(57)【要約】  本発明は治療薬の脈管への一貫した「オンデマンド」送出を可能にする放出性医療器具を対象とする。本発明の医療器具は拡張性部材、その拡張性部材又は構造層の近くの少なくとも１つの治療薬を含む親水性被覆材、及び浸透性が変化し得る微小構造を有するシースを備える。本願において開示される計画及び方法によって、基本的に拡張性部材が拡張している間にのみ治療薬の送出が起こることが確保され、血流への被覆材及び／又は治療薬の流失が最少にされ、そして、治療部位への制御送出がもたらされる。
2014533551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．拡張性部材と、
ｂ．前記拡張性部材の周囲に配置された治療薬を含む被覆材と、
ｃ．内面と外面を有するシースであって、該シースが実質的な閉鎖型微小構造有するときに前記シースからの前記治療薬の意図せぬ移動を最初は制限する浸透性が変化し得る微小構造を備えるシースと、
を備える医療器具であって、
ｄ．前記被覆材が前記シースの内面に配置されており、
ｅ．前記拡張性部材と前記シースとが拡張すると、前記シースが開放型微小構造を有し、前記治療薬の前記シースの外部領域への移動を可能とすることを特徴とする医療器具。
【請求項２】
前記被覆材と前記治療薬を前記シースの外部領域へ移動させることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記シースが、前記被覆材と前記治療薬の前記シースの外部領域への急速な移動を可能とすることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記シースが湿潤剤で処理されることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項５】
前記湿潤剤が、ヘパリン被覆材、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアセテート‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリテトラフルオロエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリルアミド共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリル酸‐ポリアクリルアミジン共重合体、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びそれらの共重合体からなる群より単独で、又は組合せて選択されることを特徴とする請求項４に記載の医療器具。
【請求項６】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールであることを特徴とする請求項５に記載の医療器具。
【請求項７】
前記シースは拡張前に湿潤するが、拡張していない状態では前記シースが前記治療薬の前記シースの外部領域への移動を実質的に制限することを特徴とする請求項４に記載の医療器具。
【請求項８】
挿入前の準備手続きの結果として前記シースが湿潤することを特徴とする請求項７に記載の医療器具。
【請求項９】
浸透性が変化し得る微小構造を備える前記シースが、前記シースが引き伸ばされていないときには実質的な閉鎖型微小構造を有し、前記シースが引き伸ばされているときには開放型微小構造を有することを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記医療器具がカテーテルを備えることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記シースが約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を制限することを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記拡張性部材が医療用バルーンであることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記シースが拡張中に急速に湿潤し、そして、前記シースが前記被覆材と前記治療薬の急速な移動を可能にすることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記拡張性部材と前記シースが拡張していない状態であり、そして、脈管の内部の所望の位置に送出されている間に前記シースが脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受けることを特徴とする請求項１３に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記シースが拡張すると体液が前記シースを大いに湿潤することを特徴とする請求項１３に記載の医療器具。
【請求項１６】
前記シースの外側の液体が前記シースに流され、そして、前記治療薬と接触することを特徴とする請求項１５に記載の医療器具。
【請求項１７】
前記シースが拡張すると前記被覆材も前記シースを湿潤することを特徴とする請求項１６に記載の医療器具。
【請求項１８】
前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤することを特徴とする請求項１３に記載の医療器具。
【請求項１９】
前記シースが血管壁と接触すると前記シースの湿潤が促進されることを特徴とする請求項１３に記載の医療器具。
【請求項２０】
前記シースが、フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びトリメチレンカーボネートからなる群に由来する少なくとも１つの物質を含むことを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性医療器具に関する。
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年３月１日に提出された米国特許部分継続出願第１３／４０９，８４３号であり、２０１１年１１月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／５６０，６５９号の優先権を主張するものであり、これら全ての出願の内容が、本明細書に参照により全体として援用される。
【背景技術】
【０００２】
治療薬の全身投与によって、治療される疾患が一部に限定されている場合であっても、身体が全体として治療される。局所的疾患のいくつかの事例では、薬剤が治療される予定ではない身体の部分への好ましくない作用を有することがあるので、又は、全身投与によっては達成されないことがあり得る高い濃度の薬剤が身体の疾患部位の治療に必要とされるので、全身投与は望ましくないことがある。
【０００３】
それ故、多くの場合、身体の限定された部位のみに治療薬を投与することが望ましい。これが必要とされる一般的な例には、身体の管腔内の局所的疾患（例えば、冠動脈性心疾患）及び閉塞、傷害、又は他の疾患の事例が挙げられる。局所的薬物送出のためのいくつかの器具及び方法が知られている。一例では、そのような器具は薬物送出用バルーンであり、それらを使用する方法は、バルーンカテーテルに取り付けられたバルーンを薬物と担体マトリックスで被覆するステップ、そのカテーテルを血管に挿入するステップ、所望の位置までそのバルーンを持ち込むステップ、及び周囲の組織に対してそのバルーンを拡張させて意図した治療部位で薬物を局所的に移動させるステップを含む。
【０００４】
局所的薬物送出の可能性が有る欠点のうちの一つは薬物、担体マトリックス、及び／又は薬物／担体マトリックス混合物の早すぎる、又は意図せぬ放出の可能性である。これは、薬物送出器具を治療部位に運び、設置する間、及び送出後にその器具を身体から引き出す時に起こることがある。そのような意図せぬ放出は、薬物の拡散、治療部位近くの領域との装置の接触、又は血流に起因する送出器具の面からの薬物の流出により生じ得る。このことは、その器具が治療部位の外側の組織又は血液に放出されることが意図されていない種類又は投与法の治療薬を含むとき、特に懸念される。
【０００５】
好ましくない様式で放出される薬物又は被覆成分は粒子状又は溶液状であり得る。望ましくない粒子の放出は「粒子溶出」として知られている。大きい粒子の粒子溶出は組織内の虚血、特に細径の脈管によって必要物が供給される組織内の虚血などの問題を生じることがある。さらに、結果生じるそのような粒子の生体分布の作用はよく分かっておらず、そして、有害作用を引き起こし得る。
【０００６】
薬物を移植可能器具と組み合わせるとき、その薬物は（微粒子又は結晶として）固形状であり得るが、可溶化分子としてその器具から放出されることが好ましい。可溶化薬物の局所的送出の利点は治療部位での薬物の均一な分布、周知の薬物生体分布、及び粒子溶出の回避であると考えられている。
【０００７】
現行の局所的薬物送出を考えると、所望の投与が起こることを確保しつつ、粒子溶出及び早すぎる薬物の放出、又は目的の治療部位から離れた意図せぬ薬物の放出を回避する、哺乳類の身体の特定の治療部位への薬剤、特に可溶性薬剤の局所的制御送出を可能にする器具と方法の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，７４３，３８８号明細書
【特許文献２】米国特許第８，０４８，５０３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，４７６，５８９号明細書
【特許文献４】米国特許第７，８７１，６５９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，８１０，７８４号明細書
【特許文献６】米国特許第６，５５９，１３１号明細書
【特許文献７】米国特許公開第２０１００２３３２６６号明細書
【特許文献８】米国特許第５，８７４，１６５号明細書
【特許文献９】米国特許公開第２０１２／００３５２８３号明細書
【特許文献１０】米国特許公開第２００８／０１１８５４４号明細書
【特許文献１１】米国特許第７，８７１，６５９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，８９７，９５５号明細書
【特許文献１３】米国特許第６，１２０，４７７号明細書
【特許文献１４】米国特許第８，０４８，４４０号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，８１４，４０５号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，４６１，６６５号明細書
【特許文献１７】米国特許公開第２０１００２３３２６６号明細書
【特許文献１８】米国特許第３，９９６，９３８号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，６５０，４６６号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，２２２，９７１号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，０７４，３３９号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，９０６，２４４号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，４０６，４５７号明細書
【特許文献２４】米国特許第６，２８４，３３３号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，１７１，２７８号明細書
【特許文献２６】米国特許第６，１４６，３５６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，９５１，９４１号明細書
【特許文献２８】米国特許第５，８３０，１８２号明細書
【特許文献２９】米国特許第５，５５６，３８３号明細書
【特許文献３０】米国特許第５，４４７，４９７号明細書
【特許文献３１】米国特許第５，４０３，３４０号明細書
【特許文献３２】米国特許第５，３４８，５３８号明細書
【特許文献３３】米国特許第５，３３０，４２８号明細書
【特許文献３４】米国特許第４，４９０，４２１号明細書
【特許文献３５】米国再発行特許第ＲＥ３２，９８３号明細書
【特許文献３６】米国再発行特許第ＲＥ３３，５６１号明細書
【特許文献３７】米国特許第５，３４８，５３８号明細書
【特許文献３８】米国特許第７，０２０，５２９号明細書
【特許文献３９】米国特許公開第２００８０１２５７１０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、治療薬を脈管又は他の内腔に送出する拡張性医療器具であって、その器具が所望の治療部位に運ばれているときに前記治療薬を実質的に溶出又は放出しない一方で、その薬剤の一貫した「オンデマンド」送出を可能にする拡張性医療器具を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の医療器具は、拡張性部材上で基材として機能する構造層を有する、又は有しない前記拡張性部材、その拡張性部材又は構造層上の少なくとも１つの治療薬を含む少なくとも１つの親水性被覆材、及び浸透性が変化し得る微小構造を備えるシースを備える。使用中、基部の親水性被覆材が水和、又は部分的に水和され、そして、シースからの液体輸送を促進する。しかしながら、拡張していない状態での前記シースの閉鎖型微小構造が前記治療薬の好ましくない早期放出を防ぐ。拡張すると、拡張性部材又は構造層の上に配置されたシースが閉鎖型微小構造から開放型微小構造に変形し、水和、又は部分的に水和された被覆材と前記治療薬を外側に移動させる（例えば、押し出す）。その水和、又は部分的に水和された親水性被覆材が一度シースを通り抜けると、その治療薬が治療部位に送出される。別の実施形態では、その水和、又は部分的に水和された被覆材は可溶性治療薬を含んでなり、一旦、シースが拡張すると、その治療薬がシースから移動する。別の実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、拡張性部材、前記拡張性部材の周囲に配置された治療薬を含む被覆材、前記被覆材の周囲に配置されたシースを備える医療器具を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、前記シースからの治療薬の意図せぬ移動を最初は防ぐ、又は制限する浸透性が変化し得る微小構造を有し、前記の被覆材と治療薬は拡張性部材の面とシースの間に配置され、そして、前記シースが非拡張状態にあるときは約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を妨げる一方で前記拡張性部材とシースが拡張すると、前記シースが前記被覆材と治療薬の前記シースの外部領域への急速な移動を可能にする。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。１つの実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記医療器具はカテーテルを備える。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤するので前記シースが前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に運ばれている間に前記シースが脈管内でわずか顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが改変され、そのシースの少なくとも一部の中、及び／又は前記シースの外面の一部若しくは全体の上に局在する親水性成分を含む。別の実施形態では、前記シースの前記親水性成分も、前記シースが拡張する前、及び拡張するときにそのシースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張する（すなわち、前記シースの公称直径又は呼び径まで拡張する）ときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張する前、及び拡張するときに前記シースの外側の液体が前記シースに流され、そして、前記治療薬と接触する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、シースが患者に挿入される前に規定された準備手続きによって湿潤される。別の実施形態では、前記シースは、細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を備える。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節及び／又は細線維の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースは延伸した高分子、例えばポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸カルシウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記の被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、シースの微小構造が変化する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、拡張性部材、前記拡張性部材の周囲に配置された治療薬を含む被覆材、内面と外面を有するシースを備える医療器具を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、前記シースが実質的な閉鎖型微小構造を有するときには前記シースからの前記治療薬の意図せぬ移動を最初は制限する浸透性が変化し得る微小構造を含んでなり、前記被覆材は前記シースの内面に配置されており、そして、前記拡張性部材とシースが拡張すると、前記シースが開放型微小構造を有し、そして、前記治療薬の前記シースの外部領域への移動を可能とする。様々な実施形態では、そのシースは、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぎ得る。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。１つの実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記医療器具はカテーテルを含む。別の実施形態では、前記シースが拡張の直前、及び／又は拡張中に急速に湿潤するので前記シースが前記の被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に運ばれている間に前記シースが脈管内でわずか顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが改変され、そのシースの少なくとも一部の中、及び／又は前記シースの外面の一部若しくは全体の上に局在する親水性成分を含む。別の実施形態では、前記シースが拡張する前、及び拡張するときに前記シースの前記親水性成分がそのシースの湿潤を助ける。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張する（すなわち、前記シースの公称直径又は呼び径まで拡張する）ときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張する前、及び拡張するときに前記シースの外側の液体が前記シースに流され、そして、前記治療薬と接触する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、シースが患者に挿入される前に規定された準備手続きによって湿潤される。別の実施形態では、前記シースは、細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を備える。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節及び／又は細線維の方向、サイズ、又は立体構造が変化する。別の実施形態では、前記シースは延伸された高分子、例えば延伸化ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）を含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルを含む。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記の被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、シースの微小構造が変化する。上記実施形態の構成において、被覆材をシースの外面に塗布することができる。一度塗布すると、シースをめくり返すことができ、そうして外面が内面になり、拡張性部材の近くに配置される。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、バルーンの外面の周りに配置された被覆材と治療薬を含む前記バルーン、前記バルーンの周りに配置されたシースを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、その実施形態の中で前記シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を有し、そして、拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ特徴を有し、前記の被覆材と治療薬がバルーンの面とシースの間に配置されており、そして、前記バルーンとシースが拡張すると、前記シースの実質的に全体が急速に湿潤し、シースからの前記被覆材の急速な移動が可能となる。１つの実施形態では、前記被覆材が前記シースから標的組織上、又は標的組織中に移動する。１つの実施形態では、拡張すると、前記被覆材が水和、又は部分的に水和された状態で前記シースから移動する。別の実施形態では、バルーンと治療部位の間の接触が実質的に取り除かれた後に前記被覆材が１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態にあり、脈管内の所望の位置に運ばれている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記被覆材もそのシースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節が広がって離れる、すなわち、前記結節の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維の間にある距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記の結節及び／又は細線維の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記バルーンは構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記の被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記バルーンが拡張するとそのシースの微小構造が変化する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、バルーンの外面の周りに配置された被覆材と治療薬を含む前記バルーン、前記被覆材の周りに配置された第１シース、及び前記第１シースの周りに配置された第２シースを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、その実施形態の中で前記第２シースは拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防がず、前記第１シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を有し、拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ特徴を有し、そして、前記バルーンとシースが拡張すると、前記第１シースが基部の被覆材の区域を曝露する開口部を形成し、シースからの前記被覆材の急速な移動を可能とする。ある実施形態では、前記第１シースは開口部を形成するために分裂又は開裂するように構成されている。別の実施形態では、拡張するまでその厚みを通して複数の開口部が曝露されないように前記第１シースは折り畳まれるか、そうでなければバルーンの上に構成され得る。１つの実施形態では、前記被覆材は前記第２シースから標的組織上又は標的組織中に移動する。１つの実施形態では、拡張すると前記被覆材が水和、又は部分的に水和された状態で前記第２シースから移動する。別の実施形態では、バルーンと治療部位の間の接触が実質的に取り除かれた後に前記被覆材が１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。ある実施形態では、前記第２シースが血管壁と接触すると、その水和、又は部分的に水和された被覆材の前記移動が促進される。別の実施形態では、前記第１シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記第２シースもフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記第１シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記バルーンは構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、拡張性部材、及び前記拡張性部材の周りに配置された管腔を備えるシースを備える医療器具を備える。前記シースはその管腔の内側に位置する被覆材を備える。その被覆材は治療薬を含む。ある実施形態では、前記シースは拡張性部材の周りをらせん状に巻き付けられ得る。別の実施形態では、前記シースは、拡張性部材の近くに配置された円環形を含んでなり得る。ある実施形態では、シースは長手方向に配置され得る。別の実施形態では、複数の前記シースが拡張性部材の周りに、又は拡張性部材に沿って配置され得る。ある実施形態では、前記シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を有し、そして、前記シースが拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ特徴を有し、その実施形態の中で前記被覆材と治療薬はそのシースの管腔の内側に配置されており、そして、前記拡張性部材が拡張すると、前記シースの実質的に全体が急速に湿潤し、前記被覆材のシースからの急速な移動を可能とする。１つの実施形態では、前記被覆材は前記シースから標的組織上又は標的組織中に移動する。１つの実施形態では、拡張すると前記被覆材が水和、又は部分的に水和された状態で前記シースから移動する。別の実施形態では、拡張性部材と治療部位の間の接触が実質的に取り除かれた後に前記被覆材が１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースが脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記被覆材もそのシースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記拡張性部材の長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記拡張性部材の長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節が広がって離れる、すなわち、前記結節の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維の間にある距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節及び／又は細線維の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースの微小構造が変化する。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースが引き伸ばされ、水和、又は部分的に水和された被覆材のそのシースからの移動を促進する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、拡張性部材、及び前記拡張性部材の周りに配置された管腔を備える絞ることができるシースを備える医療器具を備える。前記シースはその管腔の内側に位置する被覆材を備える。さらなる実施形態において、第２被覆材は拡張性部材と絞ることができるシースの間に位置し得る。両方の被覆材は治療薬を含むことができ、その治療薬は同じであっても異なっていてもよい。ある実施形態では、前記の絞ることができるシースは拡張性部材の周りをらせん状に巻き付けられ得る。別の実施形態では、前記シースは、拡張性部材の近くに配置された円環形を含んでなり得る。ある実施形態では、シースは長手方向に配置され得る。別の実施形態では、複数の前記シースが拡張性部材の周りに、又は拡張性部材に沿って配置され得る。ある実施形態では、前記シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を有し、そして、前記シース拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ特徴を有し、そして、その実施形態の中で前記拡張性部材が拡張すると、前記シースの実質的に全体が急速に湿潤し、前記被覆材のシースからの急速な移動を可能とする。１つの実施形態では、前記被覆材は前記シースから標的組織上又は標的組織中に移動する。ある実施形態では、拡張中にシースを絞ることでそのシースからの水和、又は部分的に水和された被覆材の排出が促進される。別の実施形態では、拡張すると、絞ることができるシースの断面が縮小して周囲の組織に基部の第２被覆材の少なくとも一部を曝露する。１つの実施形態では、拡張すると、両方の被覆材が水和、又は部分的に水和された状態で前記組織に移動する。別の実施形態では、拡張性部材と治療部位の間の接触が実質的に取り除かれた後に前記被覆材が１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースが脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、両方の被覆材もそのシースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記拡張性部材の長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記拡張性部材の長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節が広がって離れる、すなわち、前記結節の間の距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維の間にある距離が増加する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節及び／又は細線維の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースの微小構造が変化する。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースが引き伸ばされ、水和、又は部分的に水和された被覆材のそのシースからの移動を促進する。
【００１７】
本発明の他の実施形態は、脈管内の所望の位置に治療薬を送出する方法であって、治療薬を有する被覆材を備える拡張性部材、前記拡張性部材の周りに配置されたシースを備えるカテーテルを脈管内に挿入することを備える方法を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、拡張していない状態において前記シースの実質的に全体から前記被覆材が移動することを防ぐ、浸透性が変化し得る微小構造を有し、そして、前記被覆材と治療薬が拡張性部材の面とシースの間に配置されて、前記脈管内の所望の位置へ前記カテーテルを進め、そして、前記脈管内の所望の位置で拡張性部材とシースを拡張し、そして、前記シースが拡張していない状態にあるときに前記シースの実質的に全体が約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぎつつ、拡張性部材の面とシースの間から前記シースの外部領域への前記被覆材と治療薬の移動を可能にする。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。１つの実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤するので前記シースが前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記の肉眼レベルの湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、そのシースは、細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を備える。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節が拡張（伸長）し、前記シースが拡張する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると前記結節が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維がほどかれ、真っ直ぐにされ、又はそれらの方向が再設定される。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記被覆材は親水性である。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースの微小構造が変化する。別の実施形態では、治療薬を含有する水和、又は部分的に水和された親水性被覆材は組織接着性であり、従って、拡張性部材がその部位から取り除かれた後でさえ、その被覆材と薬物がその部位から消散するまで薬物が組織に吸収され続ける。このアプローチによって、組織への総薬物送出時間が効果的に増加する。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、前記被覆材は１つ以上の可溶化剤によって複合体化又は捕捉される疎水性薬物を含有する。別の実施形態では、前記可溶化剤が前記疎水性薬物の標的組織への移動を補助する。別の実施形態では、前記可溶化剤は、目的の組織部位に送出されると、前記薬物から解離し、そして、その薬物が組織に結合する。
【００１９】
本発明の別の実施形態はバルーンを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、そのバルーンは、薬剤よりも速く水和又は溶解する被覆材物質と組み合わさった、又はその被覆材物質に懸濁されたミセルの形状の比較的に溶解性が低い治療薬、リポソーム、微小凝集体、ナノスフェア、ミクロスフェア、ナノ粒子、ミクロ粒子、微結晶、又は封入複合体；前記バルーンの外面の周りに配置されている薬剤と被覆材；前記バルーンの周りに配置されたシースを含んでなり、その実施形態の中で前記被覆材と治療薬がバルーンの面とシースの間に配置されており、そして、前記シースが湿潤され、前記被覆材が水和し、かつ、前記薬剤の形状が基本的に変わらずにいるとき、そして、前記バルーンとシースが拡張するとき、水和した被覆材と薬剤の前記シースから標的組織上又は標的組織中への移動が起こる。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の近くに配置された被覆材の周りに配置されたシースを含んでなり、そのシースは意図的に直径を小さく、又は大きくしてそのシースからの液体移動をさらに調節する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の近くに配置された被覆材の周りに配置されたシースを含んでなり、そのシースは湿潤剤で意図的に修飾され、拡張していない状態における前記シースの湿潤を促進する。しかしながら、前記修飾型シースは、湿潤しているときでさえ、拡張していない状態において前記シースからの薬物移動を妨げる。
【００２２】
別の実施形態では、ステント又はステントグラフトなどの拡張性器具を本発明の「オンデマンド」薬剤溶出構造体に搭載し、その拡張性器具を拡張させる身体の部位に送出し、そして、本発明の構造体を使用して設置することができる。本願の利点は、治療薬が別の治療器具と共に治療部位に送出され得ることである。
【００２３】
別の実施形態では、本発明の「オンデマンド」薬剤溶出構造体を用いる治療処置の後に、ステント、ステントグラフト、又は他の内部人工器官のような拡張性器具を治療領域に設置することができ、そして、その器具の少なくとも一部が拡張する程度を「修正する」、そうでなければ改変するために本発明の構造物を使用する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明の治療薬溶出構造体を用いる内部人工器官の設置及び／又は「修正」はその構造体から内部人工器官への（例えば、吸収性移動による）治療薬の移動を含んでよく、それによってその内部人工器官は後に短期又は長期にわたって治療効果がある薬物溶出性内部人工器官となる。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態を添付の図面と併せて説明する。添付の図面は、本発明をさらに理解できるように含まれており、本明細書の一部に組み込まれており、そして、本明細書の一部を構成し、本発明の実施形態を例示し、そして、本明細書と共に本発明の原理を説明するように機能する。図は縮尺に合せて描かれてはいない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】バルーンが付いた細長い管状体を有する一般的なバルーンカテーテルを示す図である。
【図２Ａ】本発明の薬物送出バルーンの第１の拡張していない状態を示す断面図である。
【図２Ｂ】本発明の薬物送出バルーンの第２の完全に拡張した状態を示す断面図である。
【図３Ａ】ｅＰＴＦＥを含む２つの異なるシースの走査電子顕微鏡図（ＳＥＭ）であって、図３Ａは閉鎖型微小構造を有する第１状態におけるシース１のＳＥＭである。
【図３Ｂ】ｅＰＴＦＥを含む２つの異なるシースの走査電子顕微鏡図（ＳＥＭ）であって、図３Ｂは開放型微小構造を有する第２状態におけるシース１のＳＥＭである。
【図３Ｃ】ｅＰＴＦＥを含む２つの異なるシースの走査電子顕微鏡図（ＳＥＭ）であって、図３Ｃは閉鎖型微小構造を有する第１状態におけるシース２のＳＥＭである。
【図３Ｄ】ｅＰＴＦＥを含む２つの異なるシースの走査電子顕微鏡図（ＳＥＭ）であって、図３Ｄは開放型微小構造を有する第２状態におけるシース２のＳＥＭである。
【図４Ａ】最初の拡張した状態の三次元面を有する薬物溶出バルーンの側面図を示す図である。
【図４Ｂ】最初の拡張した状態の三次元面を有する薬物溶出バルーンの側面図を示す図である。
【図５】図２Ａに類似の、構造層を加えた本発明の薬物溶出バルーンの断面図を示す図である。
【図６】複数の用量を送出することができる薬物溶出バルーン構造体の断面図を示す図であって、構造層とシースとそれらの間に配置された被覆材がバルーンの近くに位置し、バルーンから離れた位置にある構造層とシースの続きの部分を示し、この余長がバルーンの上をスライドして薬物溶出カバーの新しい区分と共にバルーンを「再装填」することができることを示す図である。
【図７Ａ】長手方向の中央で最初に拡張し、その後徐々に近位末端及び遠位末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図７Ｂ】長手方向の中央で最初に拡張し、その後徐々に近位末端及び遠位末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図７Ｃ】長手方向の中央で最初に拡張し、その後徐々に近位末端及び遠位末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図８Ａ】近位末端又は遠位末端で最初に拡張し、その後徐々に他方の末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図８Ｂ】近位末端又は遠位末端で最初に拡張し、その後徐々に他方の末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図８Ｃ】近位末端又は遠位末端で最初に拡張し、その後徐々に他方の末端に向かって拡張するバルーンの断面図を示す図である。
【図９Ａ】治療薬を送出するために使用され得るカテーテル構造体を示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａのカテーテル構造体の断面図を示す図である。
【図９Ｃ】図９Ａのカテーテル構造体を使用する方法を示す図である。
【図９Ｄ】図９Ａのカテーテル構造体を使用する方法を示す図である。
【図９Ｅ】図９Ａのカテーテル構造体を使用する方法を示す図である。
【図９Ｆ】図９Ａのカテーテル構造体を使用する方法を示す図である。
【図１０Ａ】治療薬を送出するために使用され得る薬物溶出スリーブ構造体を示す図である。図１０Ｃはそのスリーブの断面図を示す。
【図１０Ｂ】治療薬を送出するために使用され得る薬物溶出スリーブ構造体を示す図である。
【図１０Ｃ】スリーブの断面図を示す。
【図１０Ｄ】薬物溶出スリーブ実施形態を使用する方法を示す。
【図１０Ｅ】薬物溶出スリーブ実施形態を使用する方法を示す。
【図１０Ｆ】薬物溶出スリーブ実施形態を使用する方法を示す。
【図１０Ｇ】薬物溶出スリーブ実施形態を使用する方法を示す。
【図１１Ａ】親水性被覆材を有する器具（器具８ａ）を拡張していない状態で血液中に入れた後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１１Ｂ】被覆材を有しない器具（器具８ｂ）を拡張していない状態で血液中に入れた後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１２Ａ】親水性被覆材を有する器具（器具８ａ）を（偽脈管として働く）堅いチューブの中で血液中に入れ、６気圧まで１分間拡張させ、次に収縮させ、そして、すすいだ後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１２Ｂ】被覆材を有しない器具（器具８ｂ）を（偽脈管として働く）堅いチューブの中で血液中に入れ、６気圧まで１分間拡張させ、次に収縮させ、そして、すすいだ後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１３Ａ】親水性被覆材を有する器具（器具８ａ）を堅いチューブの中で血液中に入れ、１２気圧まで拡張させた後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１３Ｂ】被覆材を有しない器具（器具８ｂ）を堅いチューブの中で血液中に入れ、１２気圧まで拡張させた後のそれらの湿潤の程度を示す図である。
【図１４Ａ】器具９に塗布されたＰＶＡ被覆材のフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）干渉図形を示す図である。
【図１４Ｂ】拡張後に器具９から放出されるＰＶＡ被覆材のフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）干渉図形を示す図である。
【図１５Ａ】拡張していないときの器具９の湿潤の程度を示す図である。
【図１５Ｂ】脈管へ接触せずに血液中で１．２１５９ＭＰａまで拡張したときの器具９の湿潤の程度を示す図である。
【図１５Ｃ】脈管への接触を提供するために偽脈管として働く堅いチューブの中の血液中で１．２１５９ＭＰａまで拡張したときの器具９の湿潤の程度を示す図である。
【図１６】シースを有する、及びシースを有しない被覆バルーンの粒子溶出を示す図である。
【図１７Ａ】拡張していない器具１２の湿潤の程度を示す図である。
【図１７Ｂ】動脈の中で拡張した器具１２の湿潤の程度を示す図である。
【図１８Ａ】動脈の組織学的断面を示す図であって、実施例１２の対照動脈の組織学的断面の光学顕微鏡像を示す図である。
【図１８Ｂ】図１８Ａに示される対照動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡像を示す図である。
【図１８Ｃ】テキサスレッド標識デキストランを含む本発明の構造体との接触後の実施例１２の試験動脈の組織学的断面の光学顕微鏡像を示す図である。
【図１８Ｄ】図１８Ｃに示される試験動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡像を示す図である。
【図１９Ａ】拡張していない状態でイヌの動脈内でインビボインキュベーションした後の器具１３の湿潤の程度を示す図である。
【図１９Ｂ】拡張した状態でイヌの動脈内でインビボインキュベーションした後の器具１３の湿潤の程度を示す図である。
【図２０Ａ】動脈の組織学的断面を示す図であって、実施例１３の対照腸骨動脈の組織学的断面の光学顕微鏡像を示す。
【図２０Ｂ】図２０Ａに示される対照腸骨動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡像を示す図である。
【図２０Ｃ】テキサスレッド標識デキストランを含む本発明の構造体との接触後の実施例１３の試験腸骨動脈の組織学的断面の光学顕微鏡像を示す図である。
【図２０Ｄ】図２０Ｃに示される試験腸骨動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡像を示す図である。
【図２１Ａ】血液中で事前に水和せずに堅いチューブの中の血液中で０．６０８ＭＰａまで拡張した後の実施例１４の器具１４を示す図である。
【図２１Ｂ】血液中で事前水和せずに堅いチューブの中の血液中で１．２１５９ＭＰａまで拡張した後の実施例１４の器具１４を示す図である。
【図２２Ａ】第１状態において事前に水和し、次に堅いチューブの中の血液中において０．６０８ＭＰａで１分間拡張した後の器具８ａの湿潤の程度を示す図である。
【図２２Ｂ】第１状態において事前水和し、次に堅いチューブの中の血液中において０．６０８ＭＰａで１分間拡張し、そして次に堅いチューブの中の血液中において１．２１５９ＭＰａで１分間拡張した後の器具８ａの湿潤の程度を示す図である。
【図２３】イヌの大腿動脈においてインビボで拡張した後の実施例１５の器具１５の湿潤の程度を示す図である。
【図２４Ａ】拡張していないときの器具１６の湿潤の程度を示す図である。
【図２４Ｂ】血液中で堅いチューブの中において０．６０８ＭＰａまで拡張したときの器具１６の湿潤の程度を示す図である。
【図２４Ｃ】血液中で堅いチューブの中において１．２１５９ＭＰａまで拡張したときの器具１６の湿潤の程度を示す図である。
【図２５】実施例１８に記載されるように本発明の構造体によって処置された組織の近位の組織区域、治療部位内の組織区域、その組織の遠位の組織区域、又はその組織から遠く離れた組織区域における平均治療薬物濃度（組織のグラム（ｇ）数当たりの薬物のナノグラム（ｎｇ）数、治療当たりｎ＝３の動脈）を示す図である。
【図２６】実施例２１に記載されるように本発明の構造体によって処置された組織の近位の組織区域、治療部位内の組織区域、その組織の遠位の組織区域、又はその組織から遠く離れた組織区域における２４時間処置平均治療パクリタキセル濃度（組織のｇ数当たりの薬物のｎｇ数、治療当たりｎ＝２の動脈）を示す図である。
【図２７】実施例２１に記載されるように本発明の構造体によって処置された組織の近位の組織区域、治療部位内の組織区域、その組織の遠位の組織区域、又はその組織から遠く離れた組織区域における１時間処置平均治療パクリタキセル濃度（組織のｇ数当たりの薬物のｎｇ数、治療当たりｎ＝３の動脈）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明のある特定の実施形態は、哺乳類の身体の所望の部位へ少なくとも１つの治療薬を送出するための薬剤溶出構造体を備えるカテーテルを対象とする。本発明の治療薬溶出構造体は、標的部位への器具の運搬中にあまり薬物を失うことなく、そして、薬剤の粒子溶出を起こさずに標的部位への薬物送出を確実にするその他の構造を備える。１つの実施形態では、前記薬剤溶出構造体は拡張性部材を備える。別の実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。（本明細書において使用される場合、バルーン及び医療用バルーンは、特記されない限り、互換的に使用される）。
【００２８】
明確にするために記すと、図、記述、及び例は、医療用バルーンを備える薬剤溶出構造体を説明及び叙述する。しかしながら、本発明はこの１つの実施形態に限定されるものとしない。以下に記載するように、他の拡張性部材が本発明の一部として想定されている。
【００２９】
これより本発明の実施形態の詳細に言及し、それらの例を添付の図面に例示する。
【００３０】
図１は、バルーン１０４が付いた細長い管状体１０２を有するバルーンカテーテル１００を示す。１つの実施形態では、バルーン１０４は長さ調節可能なバルーンであり得る。長さ調節可能なバルーンは当技術分野において公知の構造体を含んでなり得る。ある実施形態では、めくり返すことができるバルーンを使用して長さを調節することができる。
【００３１】
細長い管状体１０２は近位制御末端１０６及び遠位機能性末端１０８を有する。バルーンカテーテルは、細長い管状体１０２の全長を通って延び、ガイドワイヤーポート１１２における遠位末端に出る近位ガイドワイヤールーメン１１０も有する。示されているバルーンカテーテルは、当技術分野において一般に知られている「オーバーザワイヤー」式である。あるいは、そのカテーテルは近位末端と遠位末端の中間に位置するガイドワイヤーポートを有し、従って、当技術分野において一般に知られている「ラピッドエクスチェンジ」式を有することができただろう。バルーンカテーテル１００は、拡張ポート１１４とバルーン１０４の管腔の間の液体の連絡を可能にする近位拡張ポート１１４も組み入れている。その管状体の長さ及び内径及び外形はその医療器具の所望尾用途に基づいて選択される。その管状体は概して円形の断面を有する。しかしながら、楕円系又は他の断面の形状を用いることもできる。１つの実施形態では、前記バルーンカテーテルは０．９６５２ｍｍ（０．０３８インチ）の、０．８８９０ｍｍ（０．０３５インチ）の、０．４５７２ｍｍ（０．０１８インチ）の、又は０．３５５６ｍｍ（０．０１４インチ）の、０．０１０ｍｍ（０．０１０インチ）の、又は同様の従来のガイドワイヤーと互換性がある。
【００３２】
その管状体は、挿入したときに折れ曲がったり、ガクガク動いたりせずに遠位の脈管の位置にその医療器具が進むことができるように充分な構造上の完成度を有していなくてはならない。その管状体を製造するための様々な技術が知られている。１つの実施形態では、その管状体は生体適合性重合体の押出し成型によって製造される。
【００３３】
本発明は、拡張性医療器具であって、その器具が脈管構造内の所望の位置に運ばれている間に治療薬を実質的に溶出又は放出せずに、一貫した「オンデマンド」送出を用いて脈管中の部位に治療薬を送出する拡張性医療器具を対象とする。本発明の医療器具は、拡張性部材の上に構造層又は基材総を有する（又は有しない）その拡張性部材、その拡張性部材又は構造層の上に配置された少なくとも１つの治療薬を含む少なくとも１つの親水性被覆材、及び浸透性が変化し得る微小構造を備えるシースを備える。使用中、基部の親水性被覆材が水和、又は部分的に水和され、そして、シースからの液体輸送を促進する。しかしながら、拡張していない状態での前記シースの閉鎖型微小構造が、拡張していない状態における前記治療薬の好ましくない早期放出を防ぐ。拡張すると、拡張性部材の上に配置されているシースを備えるその物体の微小構造の方向又は形状が実質的な閉鎖型微小構造から実質的な開放型微小構造に転換し、その水和、又は部分的に水和された被覆材の外側への移動を可能とする。その物体の微小構造のこの特徴が、浸透性が変化し得る微小構造を有する物体の１つの実施形態である。水和、又は部分的に水和された親水性被覆材が一度シースを通り抜けると、治療薬が治療部位に送出される。１つの実施形態では、その水和、又は部分的に水和された被覆材は治療薬を含んでなり、一旦、シースが拡張すると、その治療薬がシースから移動する。別の実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記シースは、そのシースに対して張力が存在していないときに比較的に閉鎖型の微小構造を有する。別の実施形態では、前記シースは、前記シースが引き伸ばされている（すなわち、正反対に引き伸ばされている）ときにより開放型の微小構想を有する。前記シースに対する張力は拡張時に前記拡張性部材によって発現され得る。
【００３４】
本発明の薬剤溶出構造体は、拡張性部材からの治療薬の制御送出に役立ついくつかの態様を備える。図２Ａはバルーンを備える薬剤溶出構造体のそのバルーンの第１の拡張していない状態での断面図である。その構造体はバルーン２０４、バルーン２０４上の親水性被覆材２５０、及びシース２２０を備える。親水性被覆材２５０は少なくとも１つの治療薬２３０をさらに備える。そのバルーンの全長を通って延びるガイドワイヤールーメン２１０も示されている。１つの実施形態では、脈管構造への器具の挿入前では前記親水性被覆材は実質的に乾燥している。あるいは、他の実施形態では、身体への導入前に前記被覆材は事前に溶媒和又は水和されている。様々な実施形態では、シース２２０は、浸透性が変化し得る微小構造を有する材料から作製されている。別の実施形態では、シース２２０は、第１の拡張していない直径において、親水性被覆材２５０の上に巻き付けられる、又は折り畳まれている。
【００３５】
浸透性が変化し得る微小構造を提示し得る材料が当技術分野に知られている。これらには、延伸化フルオロポリマー（例えば、延伸化ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ））又は延伸化ポリエチレンなどの繊維状構造体（特許文献１の米国特許第６，７４３，３８８号明細書に記載されており、そして、参照により本明細書に組み込まれる）；繊維構造体（織った、又は編んだ布など）；不織ファイバー、ミクロファイバー、又はナノファイバーマット；電界紡糸又はフラッシュ紡糸などの処理から作製された材料；フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）などのような融解又は溶解処理可能材料からなる高分子材料；処理中に作製された開口部（レーザー孔又は機械加工穴など）を有するフィルム；連続気泡フォーム；フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＴＭＣなどのような材料から作製された微細孔膜；多孔性ポリグリコリド‐トリメチレンカーボネート共重合体（ＰＧＡ：ＴＭＣ）材（特許文献２の米国特許第８，０４８，５０３号明細書に記載され、そして、参照により本明細書に組み込まれる）；又は上記のものの組合せが含まれるが、これらに限定されない。上記の材料の処理が、第１の閉鎖した状態と第２の拡張した状態の間の膜透過性を調節、増強、又は制御するために用いられ得る。そのような処理が第１状態においてその微小構造の閉鎖（従って、より低い膜透過性）に役立ち、第２状態におけるその微小構造の開放に役立ち、又は両方の組合せに役立つことがあり得る。微小構造の閉鎖に役立ち得るそのような処理にはカレンダ加工、（断続的又は連続的）被覆、圧縮、高密度化、融合、熱循環、又は収縮などが含まれ得るが、これらに限定されない。微小構造の開放に役立ち得るそのような処理には拡張、穿孔、切り込み、パターン高密度化及び／又は被覆などが含まれ得るが、これらに限定されない。別の実施形態では、前記材料は、例えばｅＰＴＦＥにおいて、細線維によって相互接続された結節の間に微細孔を備える。別の実施形態では、前記材料は、特許文献３の米国特許第５，４７６，５８９号明細書に記載されるように、基本的に結節が無いｅＰＴＦＥに微細孔を備える。その米国特許は、あらゆる目的のため、その特許の全体の参照によりここに組み込まれる。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、シース材料の面又は外側の形状は、しぼ、突出物、ワイヤー、刃物、棘、スコアラ、くぼみ、溝、被覆材、粒子などを用いて修飾され得る。本発明の別の実施形態では、シース材料の面又は外側の形状は針、カニューレなどを用いて修飾され得る。これらの修飾は、治療薬が送出される（又は、送出された）組織を修飾すること、本発明のシステムの設置を制御すること、及び液体輸送を管理することなど、様々な目的に役立ち得る。そのようなしぼは、治療薬のより深い所にある組織へのより深い、及び／又はそれらの組織中への輸送の向上に役立ち得る。所望により、被覆材は前記シース材料の顕微鏡レベルの湿潤、又は肉眼レベルの湿潤の強化に役立ち得る。１つの実施形態では、前記シース材料の前記被覆材は架橋ポリビニルアルコールを含む（例えば、特許文献４の米国特許第７，８７１，６５９号明細書を参照のこと）。前記の浸透性が変化し得る微小構造材料の前記被覆材も特許文献５の米国特許第４，８１０，７８４号明細書及び特許文献６の第６，５５９，１３１号明細書に記載されるもののようなヘパリン被覆材を含んでなり得る。これらの両方の特許が、あらゆる目的のため、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、浸透性微小構造の位置は様々であり得る。例えば、シースの微小構造の一部分のみで浸透性が変わるように、そのシースを構成することができる。そのような形状は、液体輸送が、例えば、本発明の拡張性医療器具の一端又は両端で起こることが望まれていない場合に望ましいことがあり得る。これは、複数の薬物溶出性器具が特定の解剖術において使用され、そして、治療部位が重なり合うこと、すなわち、特定の部位に多すぎる薬物を送出することが望まれない場合に望ましいことがあり得る。
【００３８】
別の実施形態では、そのシースはＸ線不透過性マーカーを含有し得る、又はＸ線不透過性マーカーで印をつけられ得る、又はそのシースの全体がＸ線不透過性であるように構成され得る。そのようなＸ線不透過性指標は本発明の拡張性医療器具を正確に追跡し、設置するために臨床医によって使用される。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「浸透性が変化し得る微小構造」という用語は、構造体又は物体であって第１状態における液体輸送に対する抵抗性が第２状態のその同じ構造体又は物体のその抵抗性よりも高く、その２つの状態の間でその抵抗性が異なる構造体又は物体を指す。当業者は、第１状態における試験で得られた膜透過性と第２状態において行われた試験で得られた膜透過性を比較する、膜透過性の変化の特徴を分析する様々な方法を理解する。これらの方法には、所与の圧力差における微小構造からの気体の流動又は液体の流動の特徴分析、水分侵入圧又は沸点圧などの様々な液体が微小構造を染み透る圧量差を決定する特徴解析、多孔性の特徴解析、及び（例えば、走査電子顕微鏡又は光学顕微鏡からの）画像より測定される結節間間隔又は細線維間間隔などの視覚的特徴の特徴解析が含まれるが、これらに限定されない。浸透性が変化し得る材料の１つの非限定的な実施形態は、引き伸ばされていないときには実質的な閉鎖型微小構造を有し、引き伸ばされているときにはより開放型の微小構造を有する材料を備える。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「微細孔」及び「微細孔性」という用語は、材料、例えば、ｅＰＴＦＥ結節と細線維の間の領域にある開口部を指す。通常、ｅＰＴＦＥの場合のように、これらの微細孔は、その材料が「湿潤していない」ときは空気を含有する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「湿潤する」、「湿潤する」及び「湿潤した」という用語は、微細孔性材料中にある空気の液体による置き換えを指す。物質の湿潤が次に起こる液体輸送に対する抵抗性を低下させ、その微細孔性材料からの液体の移動を促進する。さらに、これらの微細孔性材料は連続気泡構造体であることが意図され、それは、微細孔が相互接続しており、独立気泡構造体ではないことを意味する。これにより、液体がその材料を通って流れることが可能になる。毛管効果も、湿潤が生じたときのその材料、特に非常に多孔性の相互接続した小孔を有する材料を通る液体の移動において重要な役割を果たし得る。シースのその微小構造は、これは最適な薬物輸送をもたらす第２直径での微小構造の獲得と競合し得ることを認識して、水和を改善するために毛管効果を最大にするように選択され得る。湿潤はその液体に添加される１つ以上の界面活性剤の支援を得て達成され得る。その界面活性剤は液体‐気体接触面、固体‐液体接触面、及び固体‐気体接触面に吸収されることができ、それが次に疎水性材料の湿潤挙動を改変する。その湿潤はその液体の粘度にも依存する。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「被覆材」という用語は基材の面に配置されている１つ以上の物質を指す。本発明において、その基材は構造層又は基材又は拡張性部材又はシースを含み得る。前記被覆材は完全にその面に存在し得る、又は基材中に存在する開口部又は孔の中に全体的又は部分的に組み入れられ得る。後者の被覆形状は一般に当技術分野において「被吸収」物質又は「被充填」物質と言及される。
【００４３】
本明細書において使用される場合、「乾燥被覆材」又は「脱水化被覆材」という用語は、その被覆材のみでは微細孔性材料中にある空気の置き換えによりシースを充分に湿潤することができないことを指す。いくつかの乾燥被覆性実施形態は、その純粋な形状で液体であるときには湿潤を引き起こすことができるが、他の成分と混合されると乾燥被覆材になってしまう少なくとも１つの成分を用いて処方され得る。対照的に、本明細書において使用される場合、「事前水和された」という用語は、身体への導入の前に水和又は部分的に溶媒和される被覆材を指す。事前水和被覆材はシースの事前湿潤を必要としないことがある。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「脈管」という用語は、これらの構造体を活用することができる、身体内のあらゆる管腔構造又は管状構造を指す。これには血管、動静脈の奇形、動脈瘤、又はその他などの血管障害、リンパ系の脈管、食道、腸の解剖構造、曲がりくねった腔、子宮、又はその他を含むが、これらに限定されない。本発明の実施形態は脈管内の、又は脈管に関連した悪性疾患（すなわち、癌）の治療にも適切である。
【００４５】
図２Ｂは、薬剤溶出構造体が、その構造体の第２の拡張した状態にあることを除いて図２Ａと同じ構造体を示す。この図は拡張したバルーン２０４、バルーン２０４上の親水性被覆材２５０、及びシース２２０を示し、より開放型の微小構造を示す（例えば、前記シースがｅＰＴＦＥを含む場合、前記開放型微小構造は結節間の増加した距離、及び／又は細線維間の増加した距離、及び／又は細線維及び／又は結節の方向の変化（細線維及び／又は結節の方向の再設定）を備える）。親水性被覆材２５０は少なくとも１つの種類の治療薬２３０をさらに含む。そのバルーンの全長を通って延びるガイドワイヤールーメン２１０も示されている。この図に見られるように、治療薬２３０はバルーン２０４の面からシース２２０の中に入り、それを通って、そのバルーン構造体の外へ通り抜ける。親水性被覆材２５０は、いくつかの実施形態では、シース２２０の中に入り、それを通って、そのバルーン構造体の外へ通り抜け得ることが理解される。別の実施形態では、拡張すると、親水性被覆材２５０は水和、又は部分的に水和された状態でシース２２０の中に入り、それを通り抜ける。別の実施形態では、シース２２０は拡張後に湿潤する。別の実施形態では、前記シースは拡張前に完全に湿潤する。別の実施形態では、前記シースは拡張前に部分的に湿潤する。別の実施形態では、被覆材２５０は、一度シース２２０の外に出ると、組織接着性であり、その器具が取り除かれた後でさえ、その標的組織に接着したままである。この実施形態が、同時係属中であり、本発明の譲受人に譲渡された特許文献７の米国特許公開第２０１００２３３２６６号明細書に記載されるように、その組織接着性被覆材がその標的組織から消散するまで、その組織接触面でその接着性被覆材からの継続的な薬物移動を可能とする。別の実施形態では、その被覆材は揺変性ゲルを含む。
【００４６】
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、及び３Ｄは、ｅＰＴＦＥを含む浸透性が変化し得る微小構造を有する２つの異なるシースの走査電子顕微鏡像（ＳＥＭ）である。具体的に、図３Ａと３Ｃはそれぞれ、これらの薬剤溶出構造体がそれらの第１の拡張していない状態にあるときのシース１とシース２を示す。３Ａと３Ｃに見られるように、これらのシースの微小構造は、互いに近接した位置にある細線維と結節のため、比較的に密である。これらの構造体においては非常に少ない、及び／又は非常に小さい微細孔が存在する。
【００４７】
図３Ｂ及び３Ｄはそれぞれ図３Ａと３Ｃの、それらの第２の拡張した状態のシース１とシース２を示す。これらの顕微鏡像に示されるように、それらの微小構造はこの時図３Ａと３Ｃに見られるものよりもかなり開いている。言い換えると、結節間の距離及び／又は細線維間の距離が増加している。これらの図に見ることができるように、結節間の距離が増加し、細線維の方向が変化している。結果として、微細孔は（図３Ａ及び３Ｃと比較して）より大きい。図３Ｂと３Ｄの微細孔は図３Ａと３Ｂの微細孔よりも大きいので、液体が透過し、微細孔内の空気を（少なくとも部分的に）置き換えることができる。これが起こると、シースが湿潤する。
【００４８】
大半の微小孔性材料は最終的には移植後に体液で湿潤する。しかしながら、この過程はかなりの時間（数時間から数日）を必要とし得る。いくつかのフルオロポリマー、例えばｅＰＴＦＥの場合、そのフルオロポリマーの疎水性が、空気を液体で置き換える過程を大いに遅らせることがあり得、そのことがシースの下層にある被覆拡張性部材、例えば、バルーンからの治療薬の放出を遅らせる、又は完全に制限することがあり得る。しかしながら、微細孔が大き過ぎるときに起こり得るのだが、ｅＰＴＦＥがあまりに急速に湿潤する場合、バルーンカテーテルが所望の場所に位置する前に早すぎる薬物の放出が起こり得る。
【００４９】
１つの実施形態では、開示された発明のうちの１つが、拡張性部材の拡張機能として薬物の溶出を制御する「スイッチ」機構を用いることによりこの難問に対処している。この制御性スイッチ機構はシースの下層にある親水性脱水化被覆材とシース内の拡張性微細孔性材料の新しい組合せにより生じる。１つの実施形態では、一度その親水性被覆材が水和し始めると、又は完全に水和されると、図３Ａ及び３Ｃに示されるような、シースのその第１状態における目が詰まった多孔性が水和、又は部分的に水和された被覆材及び／又はそれに付随した治療薬に対する大きな液体輸送障壁として機能する。しかしながら、拡張すると（すなわち、医療用バルーンの拡張）、図３Ｂ及び３Ｄに示されるような微細孔の開放、圧力によって引き起こされる拡張、及びシースの少なくとも一部の中の空気を急速に置き換える水和、又は部分的に水和された親水性被覆材（すなわち、被覆材がシースを湿潤する）、被覆材又は被覆材と治療薬の移動が組み合わさって起こる。そのような移動は粒子溶出を起こさずに生じる。同時に、シースが拡張すると、体液もシース内の空気に置き換わり、体液の流入を可能とし、それが被覆材をさらに水和し、次にその被覆材によるシース内の空気の置換を支援する。この実施形態では、その親水性被覆材は、親水性であり、シース材料と適合もしてシースの湿潤に影響し、後にシースの微小構造への、及びその微小構造を通り抜ける効率的な被覆材の移動をもたらす群より選択される。そのようなシース材料に対する被覆材の適合性は所望の湿潤特性に合うように調整され得る（例えば、特許文献８の米国特許第５，８７４，１６５号明細書を参照のこと。その特許はあらゆる目的のため、その特許の全体の参照によりここに組み込まれる）。
【００５０】
この「スイッチング」現象は、浸透性が変化し得、拡張性のシースと共に治療薬を含有する親水性脱水化被覆材の特徴的な組合せのため、可能性がある。その組合せによって、第１状態においては治療薬の移動を防ぐが、薬剤溶出構造体がシースの孔径の増加を示す、そのシースの第２状態においては治療薬の移動を可能とする薬剤溶出構造体がもたらされる。特定の理論に捉われるものではないが、治療薬の移動は２つの主な原動力と関連付けられ得る。それらは、湿潤剤として作用する親水性被覆材、及び拡張が起きたときのシースと被覆材の接触面におけるせん断力である。
【００５１】
そのスイッチ機構は、シースの浸透性が変化し得る微小構造が湿潤及び／又は拡張力に応答して変化するときのダイナミックな連続体を表す。前記拡張力に応答してその微小構造が開放型になるとき、液体輸送を引き起こす充分な力も存在する。これが起こるとき、本発明の薬剤溶出構造体は、治療薬及び／又は被覆材がシースを通り抜けることができない「オフ」状態から、それができる「オン」状態に「スイッチした」と言われる。本発明の薬剤溶出構造体はその構造体の働き方の点で二つの成分からなっている訳ではないことが理解される。その代わり、液体輸送は別個の時点で開始され得るが、移動速度はシースの微小構造が変化する程度（及び時点）に応じて、例えば、開いているか、及び／又は閉じているか、湿潤しているか、又は部分的に湿潤したままでいるか、などに応じて変化する。そのような変化は、例えば、半伸展性拡張性部材の圧力を変えることにより制御され得る。そのような移動速度もシースの面の全域で様々に分布し得る。例えば、ある領域において、別の領域と比べて異なる孔径又は細孔密度を提供するシース材料を選択することによって、各領域間の移動速度が異なる。別の例では、シースは、それぞれが固有の細孔特性を有する複数の材料からなる複合材又は混合体を含んでなり得る。基本的に均一な孔径と細孔密度を有するシースは、例えば、シースのある面領域に微小孔を形成し、残りの領域を修飾せずに残すことによって、修飾されて様々に分布伝達をもたらすこともできる。本明細書において使用される場合、微小孔はシースを真っ直ぐ突き抜ける、形成された孔であり、あらゆる公知の技術、例えば、レーザー穿孔によって形成され得る。対照的に、微細孔は通常曲がりくねっており、その材料の微小構造の一部である。
【００５２】
拡張性部材がバルーンであり、シースがｅＰＴＦＥを含む実施形態では、バルーンがその第１状態にあるとき、ｅＰＴＦＥを含むシースは、前記バルーンの周りに前記シースが縮められているので、図３Ａ及び３Ｃに示されるような実質的な閉鎖型微小構造を有する。従って、微細孔は非常に小さく、そして、体液がシースを実質的に横断することは容易にできない、（水和又は部分的に水和されていても）基部の被覆材の液体輸送は容易にできない、又は治療介入の通常の臨床利用法の最中に治療薬及び／又は被覆材を粒子溶出することは容易にできない。（下で説明されるように、シースへの湿潤剤の付加により増強された、シースから内側への少量の液体輸送による基部の被覆材の部分的及び／又は完全な水和が存在し得る）。本発明の薬物送出バルーンが患者の身体の所望の場所にあれば、そのバルーンが拡張され、そうしてシースを拡張して図３Ｂ及び３Ｄに示されるような開放型微小構造にする。その微小構造が拡張すると、微細孔が大きくなり、体液（例えば、血液、漿液）がその微小構造内の空気と置き換わり、そして、これらの液体がシースから内側へ流れ始める。この時点で基部の親水性被覆材が前記体液の流入に曝される。体液が親水性被覆材を水和すると、その被覆材が次に体液によるシースの急速な湿潤を促進する。特定の理論に捉われるものではないが、この機構が、シースの急速な湿潤と親水性被覆材の水和を分け与えるフィードバックループをもたらす。シースが湿潤し、そして、親水性被覆材が水和すると、バルーンが拡張されたときに大量のその水和、又は部分的に水和された被覆材の流動によって治療薬がシースから輸送される。次に、これがｅＰＴＦＥのさらなる湿潤を引き起こし、そして、治療薬の移動に対する障壁をさらに低下させる。この実施形態によって標的部位（例えば、身体脈管）への一貫した制御性オンデマンド薬物送出が可能になる。別の実施形態では、その水和、又は部分的に水和された被覆材は、拡張するバルーンによりかけられた圧力によってシースから押し出される。
【００５３】
他の実施形態では、シースと拡張性部材の間の空間は点滴ルーメンと液体が連絡した状態にあり得る。そのような実施形態では、前記被覆材は、周囲の体液からシースを通って内側へ輸送された液体よりもむしろ注入された液体によって、又はその液体に加えて注入された液体によって水和又は溶媒和され得る。様々な実施形態では、構造層は、拡張性部材の外面近くの点滴液の分布を促進する本明細書に記載されるウィック材を含んでなり得る。加えて、治療薬は前記点滴ルーメンを介して送出され得る。別の実施形態では、その液体は治療薬を含むゲル又は粘液を含んでなり得る。
【００５４】
別の実施形態では、カバーが本発明の薬物溶出バルーンカテーテルの全体又は一部を取り囲んでよい。そのようなカバーは、出荷及び保管の間に、又は使用中に、例えば、そのカテーテルの治療部位へ持ち込む間にバルーンカテーテルの面を外部環境から隔離するように働き得る。１つの実施形態では、そのカバーは、縫い合わせることにより、例えば、米国特許第６，３５２，５５３号に開示されるように縫い合わせることによって所定の位置に保持されるフィルムを備える。別の実施形態では、そのカバーは、薬物溶出バルーンからめくり返され得るフィルムを備える。
【００５５】
別の実施形態では、拡張性器具、例えばステント又はステントグラフトは、本発明の薬剤溶出構造体に搭載され、その拡張性器具が拡張及び設置される身体内の部位に送出され得る。本願の利点は、前記拡張性器具が送出されている時と同時に治療薬が治療部位に送出され得ることである。これにより、臨床医はステント送出バルーンと薬物送出バルーンの間の切り替えを行わなくてはならないことから阻止される。１つの実施形態では、前記ステントはバルーン拡張性材料、例えばステンレススチールからできている。別の実施形態では、前記ステントは自己拡張性材料、例えばニチノールからできている。別の実施形態では、前記ステントは生物分解性材料、例えば生物分解性重合体、金属又は合金からできている。別の実施形態では、前記ステントは移植片を備える。別の実施形態では、前記移植片はｅＰＴＦＥを含む。
【００５６】
別の実施形態では、治療薬と組み合わせる親水性被覆材又は親水性被覆材は非連続的に拡張性部材のわずか一部、例えば、バルーンの面に塗布される。「スイッチング」が起こると、その被覆材及び／又は治療薬はシースの外側の分散した部位又はより限定された部位に送出される。対照的に、被覆材及び／又は治療薬が拡張性部材の面全体によく分散された状態で塗布されているとき、拡張（例えば、「スイッチング」）によりその拡張性部材の周囲全体からのその被覆材及び／又は治療薬の均一な送出が可能となる。
【００５７】
下の実施例において説明されるように、シースからの液体輸送は拡張しているシースを血管壁に接触させることによっても支援される。この状況では、シースの脈管との接触が、周囲の体液圧がシースの液体侵入圧を超える原因となり得る。言い換えると、脈管がシースの外側の液体をシースの微細孔の中に押し込むことができる。従って、１つの実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、シースの液体輸送が促進される。
【００５８】
下の実施例においても説明されるように、シースは、液体輸送の調節に役立つ、基部の拡張性部材の呼び径よりも小さい、又は大きい第２直径を以て調製され得る。例えば、ある実施形態では、シースのその第２直径は基部の拡張性部材の呼び径よりも小さい。従って、シースは基部の拡張性部材、例えば、バルーンの呼び径を越える拡大に対して抵抗性をもたらし得る。次に、これがシースの急速な湿潤の促進に役立つことがあり得、それが液体／被覆材／治療薬のシースからの移動に役立つ。従って、１つの実施形態では、バルーンが呼び径まで拡張すると、水和、又は部分的に水和された被覆材が拡大しつつある基部のバルーンとそのような拡大に抵抗しているシースとの間にせき止められる。これがシースから水和、又は部分的に水和された被覆材を大量に液体輸送するための駆動力のうちのいくらを提供する。さらなる実施形態では、液体輸送を調節するためにもシース材料の伸展性を変えることもできる。
【００５９】
同様に、医療器具は、シースの全長に沿って張力を提供するように構成され得る。拡張性部材の拡張前、拡張中、又は拡張後に、張力（例えば、軸力）をシースにかけることができ、それがそのシースの径方向寸法を減少させることができ、基部のバルーンに対して圧力の増加をもたらす。この圧力の増加が、拡張性部材と引き伸ばされたシースとの間の圧力の増加に起因する液体／被覆材／治療薬のシースからの移動にさらに役立ち得る。例えば、ある実施形態では、シースの近位末端及び遠位末端は２つの異なる伸長部材に取り付けられうる。これらの２つの伸長部材は軸を同じくし、そして、互いに対してスライドできる。この構造体は、外側伸長部材に対して内側伸長部材を伸ばすことによってシースの全域に張力をかけるために使用され得る。さらなる実施形態では、シースは、軸力がかけられると「すぼまる」ように構成され得る。例えば、そのシースは編組部材又は２つの反対方向のらせん状ラップを含んでなり得る。張力がかけられると、編組要素又はらせん状ラップと長手方向の軸線の間の角度が減少し、それに対応して直径が減少する。
【００６０】
加えて、バルーンが治療部位まで運搬されるとき、及び、拡張している間のシースの微小構造の寸法のため、約２５μｍよりも大きい被覆材粒子であって放出される被覆材粒子は実質的に無い。別の実施形態では、非常に少量の約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、又は約２５μｍよりも大きい被覆材粒子がシースから放出される。従って、薬物及び／又は被覆材マトリックスの粒子溶出が最小となる。別の実施形態では、前記シースは拡張するが、裂けも破れもしない。
【００６１】
従って、本発明の１つの実施形態は、拡張性部材、例えばバルーンなどの拡張性部材であって、構造層及び／又は基材を含んでなり得る拡張性部材、少なくとも１つの治療薬を含有する少なくとも１つの脱水化又は部分的脱水化親水性被覆材であって、その拡張性部材又は構造層及び／又は基材に位置する前記被覆材、及びその拡張性部材によって拡張可能であるシースであって、浸透性が変化し得る微小構造を有するシースを備える薬物送出系を備える。シースの拡張していない状態では、そのシースはより低い膜透過性を有する。それが拡張すると、そのシースはより浸透するようになる。１つの実施形態では、その親水性被覆材は、シースが拡張する前に少なくとも部分的に水和するが、その被覆材と治療薬は外側の拡張していないシースを通り抜けない（又は、実質的に通り抜けない）。別の実施形態では、シースを越えてその被覆材を移動させるのに充分な駆動力が必要である。別の実施形態では、シースが拡張し、そのシースの微小構造が開くとき、水和、又は部分的に水和された被覆材がシースの液体侵入圧を低下させ、そして、これが、シースの孔径の増加と拡張性部材により供給されるより高い駆動力と組み合わさって、シースからの被覆材及び／又は治療薬の液体輸送を引き起こす。一旦、水和、又は部分的に水和された親水性被覆材がシースを通り抜けると、被覆材中の治療薬が治療部位に送出される。本発明の別の実施形態では、シースの液体侵入圧の低下は前記シースに塗布された湿潤剤によるそのシースの湿潤を介してもたらされる。別の実施形態では、前記シース上の湿潤剤はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）又はヘパリン被覆材を備える。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、シースの液体侵入圧は、本発明に従って機能する湿潤剤を必要としない適切な親水性多孔性材料を選択することによって決定され得る。例えば、延伸化機能性ＴＦＥ共重合体を含む親水性膜はシースを構成するために使用され得る。そのような膜は特許文献９の米国特許公開第２０１２／００３５２８３号明細書において開示され、その特許公開の全体の参照によりここに組み込まれる。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、疎水性薬物は、目的の組織部位に送出されるとその薬物が可溶化剤から解離し、そして、組織に結合するように、１つ以上の可溶化剤によって捕捉されている、又は複合体化されている。様々な実施形態では、被覆材は可溶化剤、例えば捕捉剤、界面活性剤、ヒドロトロープ、又は湿潤剤を含んでなり得る。可溶化剤は当技術分野において公知である（例えば、特許文献１０の米国特許公開第２００８／０１１８５４４号明細書を参照のこと。その特許公開の全体の参照によりここに組み込まれる）。
【００６４】
図４Ａ及び４Ｂを参照して、所望により、基部の拡張性部材１４０４又は構造層１４４０は第１直径まで拡張すると三次元面をとるように構成され得、前記面は、水和しているときに、又は水和されると被覆材が集まる少なくとも１つの突起１４０６とその突起の周囲又はそれらの突起の間の領域（「チャンネル」１４０８）を備える。その三次元面は、拡張性部材１４０４又は構造層１４４０をｗｉｔｈ拡張中に基部のバルーン１４０４又は構造層１４４０が突き出て来る開口部を規定する複数の拘束物（例えばファイバー又はワイヤー）又はテンプレート１４０７と重ね合わせることによって形成され得る。そのような拘束物又はテンプレート１４０７は通常基部の拡張性部材１４０４よりも伸展性が低い。ある実施形態では、拡張性部材１４０４内の圧力はある特定の閾値圧力まで上昇することができ、その圧力で拘束物又はテンプレート１４０７の拘束力が克服され、そうして拘束領域のサイズが増大するにつれて突起１４０６の減少又は除去が引き起こされる。それらのチャンネルに集められた液体は次にシース１４２０に移動する。テンプレート又は拘束物１４０７は、例えば、ある特定の閾値圧力において解放するように設定されている壊れやすい材料から構成され得、それによって突起を除去する。ある実施形態では、テンプレート又は拘束物１４０７は様々な拡張圧力において解放するように構成され得る。ある実施形態では、これらの拘束物１４０７の上の位置にある拡張性部材１４０４の面に保持される被覆材は拘束物１４０７の解放により送出され、続いて起こる治療薬の送出を可能とする。別の実施形態では、本明細書に記載されるように張力をシース１４２０にかけることができ、それにより、突起１４０６の高さの低下又は除去が引き起こされ、そして、被覆材の放出が引き起こされる。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材、前記拡張性部材の周囲に配置された治療薬を含む被覆材、前記被覆材の周囲に配置されたシースを備える医療器具を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、前記シースからの治療薬の意図せぬ移動を最初は防ぐ、又は制限する浸透性が変化し得る微小構造を有し、前記被覆材と治療薬は拡張性部材の面とシースの間に配置され、そして、前記拡張性部材とシースが拡張すると、前記シースは約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぐ一方で前記シースの外部領域への前記被覆材と治療薬の移動を可能とする。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。１つの実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記医療器具はカテーテルを備える。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤し、そして、前記シースが前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張しているときに体液がシースを実質的に湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張しているときに前記親水性成分もそのシースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースの外側の液体が前記シースに流され、そして、前記治療薬と接触する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、前記シースの前記湿潤が促進される。本発明の別の実施形態では、前記シースに塗布された湿潤剤によってそのシースの湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースの湿潤剤はポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）又はヘパリン被覆材を備える。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、シースは、細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を備える。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると前記結節が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維がほどかれ、真っ直ぐにされ、又はそれらの方向が再設定される。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態で���、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセル又はタキサンドメイン結合性薬物である。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースの微小構造が変化する。
【００６６】
いくつかの実施形態では、シース及び／又は構造層が薄膜から構成され、前記フィルムが細線維によって相互接続された結節からなる微小構造を備える場合、押出し成形されたチューブと異なり、前記結節が前記構造層及び／又はシースの厚み全体を貫通することはない。前記結節はその膜と同じ厚みでしかない。従って、フィルムからできたいくつかの通り道が存在するフィルムチューブ（すなわち、フィルムを巻いて作製したチューブ）の厚みに沿って、そのフィルムと同じ厚みでしかなく、前記フィルムチューブの厚みに沿って無作為に設置されている多数の結節が存在する。本発明の目的について、「周方向に配置された結節」という用語は、多数の結節が前記結節の幅よりも長い長さを有する場合、巻き付き管状構造体、例えば構造層及び／又はシースの周方向に前記結節の全長が配置されることを意味する（例えば、図３Ｃを参照のこと）。本発明の目的について、「長手方向に配置された結節」という用語は、多数の結節が前記結節の幅よりも長い長さを有する場合、巻き付き管状構造体、例えば構造層及び／又はシースの長手方向の軸線に対して前記結節の全長が配置されることを意味する。別の実施形態では、管状構造体が、細線維によって相互接続された結節からなる微小構造を備えるフィルムから作製され、そして、前記結節が周方向に配置されている場合、前記チューブが放射状に拡張すると、前記結節の長さが増加する。フィルムからチューブを作製する方法を下で説明する。
【００６７】
第２直径において流れ抵抗が低下するように、浸透性が変化し得る微小構造を選択することができる。様々な実施形態では、第２直径におけるその浸透性が変化し得る微小構造は、カバー面積あたりの減少した表面積を有することができ、それによって大量の治療薬の流動に対する抵抗性を低下させる。拡張によって浸透性が変化し得る微小構造が開き、そして、引き伸ばされるとき、カバー面積当たりの特定の表面積が減少する。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の上に配置された被覆材の周りに配置されたシースを含んでなり、そのシースは意図的に直径を小さく、又は大きくしてそのシースからの液体移動をさらに修飾する。「小さくされた」という言葉によって、引き伸ばされることなく、基部の拡張性部材の呼び径よりも大きく拡張することが無いシースを意味する。これによってバルーンの破裂を防ぐことができ、被覆材及び／又は治療薬の体積を抑えることもできるので、これは有用であり、シースからの被覆材及び／又は治療薬の移動を引き起こすことに役立つ。「大きくされた」という言葉によって、基部の拡張性部材の呼び径よりも大きい直径を越えて拡張し得る（又は、その直径に構成される）シースを意味する。
【００６９】
別の実施形態では、シースの浸透性が変化し得る微小構造が選択又は制御されて拡張圧力が治療薬の放出に影響する様式を修飾することができる。例えば、狭い範囲の拡張圧力にわたって被覆材及び／又は治療薬の移動を可能にするシースが選択され得る。逆に、より広い範囲の拡張圧力にわたって移動をもたらすシースが構成され得る。加えて、拡張圧力の変化に起因する薬剤溶出性器具の直径の変化と併せて移動を調整するようにシースを構成することができる。例えば、シースのための様々な材料、及び／又は前記材料の様々な厚み、及び／又は前記材料の様々な方向、及び／又は前記材料の様々な処理を用いることによって所望の変動性を達成することができる。
【００７０】
本明細書において使用される場合、「急速な」及び「急速に」という用語は臨床的に適切な時間枠、例えば約５．０分未満を指す。別の実施形態では、「急速な」及び「急速に」という用語は、本明細書において、約９０秒、約６０秒、約５０秒、約４５秒、約３０秒、約２０秒、又は約１０秒を意味すると定義される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、シースは完全には湿潤しない。下でさらに説明するように、シースの非常に小さい、顕微鏡レベルの領域が湿潤し得る。本明細書において使用される場合、「顕微鏡レベルの湿潤」という用語は、シースの小領域が湿潤している（すなわち、空気が液体によって置き換えられている）が、これらの湿潤領域は非常に小さいので、（材料によるが）その湿潤した材料の半透明性によって示され得るそのような湿潤は肉眼では見えない、そのシースの小領域を指す。１つの実施形態では、シースは、顕微鏡レベルの湿潤を受けることができるｅＰＴＦＥから構成され、そうして、そのシースは半透明にならない。顕微鏡レベルの湿潤は、シースがその第１直径の状態にあるときに起こることができ、そして、被覆材の事前水和の原因になり得る。下でさらに説明されるように、微細孔が、液体による空気の置換が可能であるほど充分大きい場合に、湿潤がシースの領域で起こり得る。
【００７２】
本明細書において使用される場合、「肉眼レベルの湿潤」という用語は、シースが湿潤すると、肉眼によって、例えば、ｅＰＴＦＥを含むシースの少なくとも一部が半透明になることによって湿潤が検出され得ることである。
【００７３】
いくつかの例では、シースは、設計によって、又は製造上のばらつきのため、液体による顕微鏡レベルの湿潤を可能とする孔を有し得る。これにより、液体がシースに侵入して被覆材まで達し、そうして被覆材を事前水和することが可能になる。従って、本発明の薬剤溶出構造体が所望の場所へ運ばれているときに、体液が脱水化又は部分脱水化親水性被覆材を事前水和することができる。下の実施例は、シースの急速で完全な湿潤を達成するために本発明のバルーン構造体を予浸することが有用であり得ることを示唆する。従って、本発明の１つの実施形態は、本発明の薬剤溶出構造体が標的部位へ運ばれているときに体液によりもたらされる親水性被覆材の事前水和に備えている。本明細書において使用される場合、「事前水和」という用語は、拡張性部材及びシースがそれらの第１の拡張していない状態にある間に親水性被覆材が水和、又は部分的に水和されることを意味する。この実施形態では、それらの第１の拡張していない状態において、大量の被覆材及び／又は治療薬がシースの外部領域に放出されることはない。当業者は、患者への導入前の器具の準備中に全体的又は部分的に事前水和が達成され得ることを理解する。
【００７４】
考察したように、親水性被覆材の事前水和を、特に、被覆材及び／又は治療薬製剤に応じて有するため、シース中への、及びシースを通り抜けるいくらかの液体輸送を有することが有益であり得る。しかしながら、微小孔性構造体、例えばｅＰＴＦＥの製造上のばらつきによる孔に依存することは、親水性被覆材の事前水和と拡張中のシースの急速な湿潤を誘導するには充分ではないことがあり得る。従って、１つの実施形態では、シース（外部区域）の一部が湿潤剤で処理される。適切な湿潤剤には親水性被覆材又は当技術分野において周知の他のものが含まれる。その湿潤剤を「吸収した」、その湿潤剤によって「充填された」、又はその湿潤剤によって処理されたシースのその部分は、体液が接触すると即座に（すなわち、約１０秒未満で）湿潤する（「点湿潤」）。次に、これによって、前記体液がシースを通り抜けて親水性被覆材中に達し、そうして前記被覆材の水和又は部分的水和を引き起こすことが可能になる。別の実施形態では、その親水性被覆材は、そのような「点湿潤」が用いられるとしても、完全に水和する。これは、その被覆材と接触している少量の体液でさえ、急速にその被覆材を通って輸送され、被覆材をある程度まで水和するからである。シースの残りの部分は拡張せずにいる、及び／又は湿潤せずにいるので、今では水和、又は部分的に水和された被覆材は、上で説明された機構によりシースが拡張するまで、そのシースの内側に実質的に残っている。別の実施形態では、前記液体はシースを通り抜け、脱水化被覆材上で濃縮することができる蒸気である。この実施形態では、シースは湿潤しないが、被覆材が水和される。別の実施形態では、シースへの湿潤剤の着け方を、前記シースの湿潤が不均一であるようにそのシースの長さ及び表面積を通して変える、及び／又はパターン化することができる。これが湿潤速度、送出速度及び／又は送出される前記治療薬／被覆材の量の調節に役立ち得る。１つの実施形態では、「即座に近い」（すなわち、約２０秒未満での）湿潤を可能とするため、シースの面に沿ってあるパターンでシースに部分的に湿潤剤が着けられている。
【００７５】
他の実施形態では、特許文献１１の米国特許第７，８７１，６５９号明細書、及び特許文献１２の米国特許第５，８９７，９５５号明細書に記載されるように、水性媒体との接触後にシースが即座に（すなわち、約１０秒未満で）湿潤することを可能にするために、シース全体が架橋され得る湿潤剤で処理される、その湿潤剤で被覆される、その湿潤剤を吸収する、及び／又はその湿潤剤で充填される。それらの特許の両方が、あらゆる目的のため、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。１つの実施形態では、前記湿潤剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヘパリン被覆材（米国特許第６，４６１，６６５号に記載されるものなど）、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアセテート‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリテトラフルオロエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリルアミド共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリル酸‐ポリアクリルアミジン共重合体、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びそれらの共重合体を単独で、又は組合せて含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、前記湿潤剤はグリコール類、脂肪酸塩、及び脂肪族アルコール、及びそれらの組合せを含む。しかしながら、シースの第１の拡張していない状態では、シースは閉鎖型微小構造を有しているので、及び／又は水和、又は部分的に水和された被覆材を外側へ移動させる（例えば、押し出す）背圧が存在しないので、水和、又は部分的に水和された被覆材及び／又は治療薬はシースから実質的に移動しない（又は、少量しか移動しない）。
【００７６】
他の実施形態では、湿潤剤で処理される、湿潤剤で被覆される、湿潤剤を吸収する、及び／又は湿潤剤で充填されるシースが湿潤剤の塗布前にシース材料の減少した厚みを示す。
【００７７】
別の実施形態では、前記シースは、バルーンが第１状態にある間に血流中にどのような治療薬又は被覆材粒子も実質的に放出させることなく、体液が親水性被覆材を事前水和することを可能にする小穿孔、穴、切り込み、より大きい孔、又は他のどのような不完全部分も有する。別の実施形態では、基部のバルーンからの拡張性媒体の制御放出もその被覆材の事前水和に役立ち得る。別の実施形態では、拡張性部材とシースの間のシールの意図的な漏出により事前水和が生じる。別の実施形態では、前記シースは拡張中に開裂又は分離しない。上で説明したように、及び実施例中のデータによって示唆されるように、シースが拡張するとき、事前水和がシースの急速で完全な湿潤を補助し得る。しかしながら、これは被覆材の配合処方に依存することがあり得る。
【００７８】
別の実施形態では、シースの微小孔性及び／又は「湿潤性」をそのシース一部のみ、又はそのシースの複数の部分にわたって分布させることができる。例えば、微小孔性シース材料の面上のある特定の位置を別の材料（例えば、シリコン及び／又はポリウレタン）で埋めて、その位置を非微小孔性及び／又は非湿潤性にすることができるが、埋められていない領域は微小孔性のままである。同様に、シースの面構造を（例えば、その面の「パターン化」から）位置について選択的に変化させて湿潤可能ではないシースの領域を造り出すこともできる。そのようなシースに対する修飾は、シースからの治療薬の輸送がシースのある特定の位置のみから起こる場合に有用であり得る。１つの実施形態では、このアプローチは、シースの一部のみから治療薬を送出するために、例えば、偏心性病変が存在する場合に特に有用である、血管の直径の一部のみの治療のために用いられ得る。そのような病変は、全ての流動制限性血管内病変のうちの約７０％の原因となる。別の実施形態では、前記の分散された湿潤性が、前記シースが湿潤する速度を制御し得る。従って、前記シースはシース全体を通して異なる膜透過性を有するように修飾され得る、又はシースの全体を通して異なる位置に異なる膜透過性を可能とするようにパターン化され得る。この実施形態は治療薬及び／又は被覆材の不均一な送出、及び／又はパターン化した送出を可能とする。
【００７９】
別の実施形態では、シースが患者に挿入される前に規定された準備手続きによって湿潤される。この実施形態では、前記薬剤溶出構造体は、前記構造体を用いて供給された無菌の液体（例えば、生理食塩水）の中、又は患者自身の血液の中で事前湿潤される。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、図５に示されるように、薬剤溶出構造体のその第１の拡張していない状態における断面を備える。この実施形態では、その構造体はバルーン４０４、基材又は構造層又はカバー４４０、バルーン４０４上の親水性被覆材４５０、及びシース４２０を備える。親水性被覆材４５０は少なくとも１つの治療薬４３０をさらに含む。バルーンの全長を通って延びるガイドワイヤールーメン４１０も示されている。構造層４４０は多くの機能に役立ち得る。その構造層の機能のうちの１つは、基部のバルーン４０４に親水性被覆材４５０を均一に塗布するための基材として役立つことであり得る。いくつかのバルーン材料は均一な被覆につながらないことがあり得るので、構造層は均一な被覆材を達成するための足場として役立ち得る。加えて、構造層がエラストマーを含む場合、その構造層は基部のバルーンの再圧縮を補助することができる（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの特許文献１３の米国特許第６，１２０，４７７号明細書を参照のこと。その特許は、あらゆる目的のため、その特許の全体の参照によりここに組み込まれる）。別の実施形態では、構造層は拡張性部材への設置前に前記親水性被覆材及び前記治療薬で被覆され得る。そのような事前に製作された被覆構造体を用いて、どのようなバルーンも本発明の薬剤溶出構造体に変換され得る。従って、本発明の１つの実施形態は、バルーンを薬物送出バルーンにするための被覆構造層の使用と被覆構造層のあらゆる「既製のバルーン」、すなわち、ＯＥＭバルーンへの設置を備える。別の実施形態では、親水性被覆材は構造層４４０に被覆され、その後、脱水化又は部分的脱水化される。別の実施形態では、前記脱水化又は部分的脱水化親水性被覆材は少なくとも１つの治療薬を含む。別の実施形態では、構造層４４０及び／又はシース４２０は第１非拡張直径の上に巻き付けられる、又は、折り畳まれる。
【００８１】
構造層、例えば下の実施例に従って作製されたものは、第２状態まで中心を共有して／均一に拡張する、第１状態において被覆される均一なチューブも提供する。対照的に、従来の経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）バルーンは第２状態において（それらの鋳込み形状において）被覆され、次に第１状態まで圧縮されねばならない。構造層は心軸上のカテーテル又はバルーンとは別に被覆された後にバルーンに取り付けられることができ、製造歩留りが上昇し、製造コストが低下し、そして、製品の均一性が上昇する。上で説明したように、前記構造層上の被覆材はシースによって覆われる。バルーンがその第２状態まで拡張すると、被覆材が水和又は部分的に水和する。バルーンが拡張するとその水和、又は部分的に水和された被覆材が前記構造層の周りを流れることができる。
【００８２】
その構造層は、被覆材と適合し、そして、バルーンが拡張するようにするために拡張させられ得るどのような材料からでも作製され得る。これらの材料には、ｅＰＴＦＥ、フルオロポリマー、延伸化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、エラストマー、並びにそれらの調合物、混合物、及び共重合体が含まれるが、これらに限定されず、これらの材料が全て適切である。１つの実施形態では、前記構造層はｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記ｅＰＴＦＥはエラストマー、例えばテトラフルオロエチレンとパーフルオロアルキルビニルエーテルからなる熱可塑性の共重合体を吸収しており、その共重合体は、全体の参照によりここに組み込まれる、特許文献１４の米国特許第８，０４８，４４０号明細書に記載されるような架橋単量体と硬化剤を含まずにいることがあり得る。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、構造層（又は、構造層が用いられていない場合は拡張性部材）の面又は外側の形状は、しぼ、折り目、折り込み部、陥入部、ひだ、プリーツ、突出物、棘、スコアラ、くぼみ、溝、孔、被覆材、粒子など又はそれらの組合せを含んでなり得る。別の実施形態では、前記のくぼみ、ひだ、プリーツ、溝、及び／又は孔を用いて、被覆材を設置することができる有効表面積を増大させることができる。そのような面は、有効表面積を増大させるために食刻され得る。他の実施形態では、構造層は繊維状微小構造体を含んでなり得る。その細線維は、有効表面積を増大させるための折り目／マイクロプリーツを含んでなり得る。これが溶媒和サイクル又は水和サイクルの強化に役立ち得る。そのことが医療器具全体の長さ、又は縦断面の減少にも役立ち得る。別の実施形態では、構造層はウィッキング材を含んでなり得る。ウィッキング材は被覆材の水和を促進し得る。微小湿潤が生じると、ウィッキング材は液体を散布することができる。さらなる実施形態では、ウィッキング材は、医療器具に沿って１つ以上の部位で部分的に露出され得る、すなわち、シースによって覆われずにいることがあり得る。それらの露出した部位はウィッキング材に移動し、被覆材を水和することを可能とする。ある実施形態では、そのウィッキング層が、拡張性部材の外側の源から、例えばカテーテルハブから被覆材までの液体の移動の役に立つ。ある実施形態では、ウィッキング層は、「ポリテトラフルオロエチレンからなる強固な通気性膜（Strong, Air Permeable Membranes of Polytetrafluoroethylene）」という表題のＢｒａｎｃａらによる特許文献１５の米国特許第５，８１４，４０５号明細書に記載されるもののようなＰＴＦＥからなる開気膜を有する材料を含んでなり得る。その特許は参照によりここに組み込まれ、さらなる詳細を記載する。他の適切な材料には連続気泡ポリウレタンフォーム、連続気泡シリコンフォーム、連続気泡フルオロポリマー、又は点滴を可能とするミクロチャンネル若しくはマクロチャンネルを備える他のあらゆる成形しやすい材料が含まれ得る。ウィッキング材は本明細書に記載される湿潤剤を含有して液体の分散を向上させることができる。ウィッキング材は、体表と拡張性部材の間の充分な圧力がウィッキング材から治療薬を吐き出させ、その治療薬をシースから押し出すまでその治療薬を保持するスポンジとしても役立ち得る。
【００８４】
別の実施形態では、図６を参照して、被覆材（示されていない）を備える構造層６４０、及び所望によりシース６２０が、拡張性部材６０４よりも長い長さを含んでなり得、その実施形態の中でその余分な長さは拡張性部材６０４の近位又は遠位に格納され得、臨床医の必要に応じて、拡張性部材６０４の作業長上の位置にスライドされ得る。この方式では、一度、被覆構造層の一区画が治療薬を周囲の組織に塗布すると、構造層６４０を軸線方向に移動させることによって、構造層６４０のその使用済みの区画が新しい区画によって置き換わり得る。１つの実施形態では、図６に示されているように、余分な長さ６４１は拡張性部材６０４の遠位に格納され得、そして、後退用ホイール６０９又は他のあらゆる後退機構が構造層を近位方向に引き寄せることができる。他の実施形態では、その余分な長さは拡張性部材の近位に格納され得、そして、スライド可能な同軸の伸長部材が遠位方向に伸長して遠位方向に構造層を引き寄せることができる。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、及び後に拡張性部材と組み合わされる構造層の被覆に対する代替法として、被覆材料はそれ自体、拡張性部材と組み合わされる構造性成分に形成され得る。そのような構造体は構造層それ自体の必要性を取り除くが、それでも本発明の被覆材によって提供される重要な機能を完全に保存する。そのような構造体は製造可能性も向上することができ、そして、大半のどのような拡張性部材とも、例えばバルーンと組み合わせられ得る。例えば、拡張性部材がバルーンを備える場合、管構造体が成形され得、又は他の場合では、記載された被覆材のうちの１つ以上の材料から形成され得、そして、シースの設置前にバルーンの上に配置され得る。１つの実施形態では、そのような管構造は被覆材料を溶媒和させて粘性状態にし、そして、ゲル押出し成形、一体成型、鋳造、又は溶液流延／成形などの当技術分野において公知の方法により所望の管状形態に成形されて作製される。使用される溶媒は後に除去されてそのチューブを乾燥又は部分的に乾燥し、そして、バルーンの上への配置を簡単にする。使用中、本発明に関して使用され、そして、本明細書に記載される被覆材のように、そのチューブは再水和される。
【００８６】
別の実施形態では、水性媒体との接触後に急速な（例えば、約１０秒未満での）肉眼レベルの湿潤を可能とするために、構造層は架橋され得る湿潤剤で処理されている、その湿潤剤で被覆されている、その湿潤剤を吸収している、及び／又はその湿潤剤で充填されている。そのような湿潤剤には特許文献１１の米国特許第７，８７１，６５９号明細書及び特許文献１２の米国特許第５，８９７，９５５号明細書に記載されるものが含まれ、それらの特許の両方が、あらゆる目的のため、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。１つの実施形態では、前記湿潤剤は、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヘパリン被覆材（特許文献１６の米国特許第６，４６１，６６５号明細書に記載されるものなど）、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリビニルアルコール‐ポリエチレン共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアセテート‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリテトラフルオロエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリルアミド共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリル酸‐ポリアクリルアミジン共重合体、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、及びポリスルホン、及びそれらの共重合体を単独で、又は組合せて含むが、これらに限定されない。別の実施形態では、前記湿潤剤はグリコール類、脂肪酸塩、及び脂肪族アルコール、及びそれらの組合せを含む。
【００８７】
シース及び／又は構造層は上で開示された適切な材料のいずれかより作製され得る。これらの構造体は上で記載された材料のいずれか、例えば、ｅＰＴＦＥの押出し成形により、又は重層により作製され得る。一つの層は、ある厚みの材料であって、別の厚みの上、周り、横、又は下に巻き付けられ得る、折り畳まれ得る、積まれ得る、又は編み込まれ得る材料と考えられる。長手方向の流路は、周囲の部分、又は隣接する部分と異なる領域又は区域を形成するために巻かれる特有の層の材料、又は一連の層の材料を含む。例えば、流路は長手方向の軸線と比べて所望の角度に巻かれた複数の層の材料を含んでなり得る。この例となる流路は次に長手方向の軸線に関して異なる角度で巻かれている複数の層のバルーン材料によって隣接され得、そうしてその流路の境界を定義する。これらの層はらせん状に、又は周方向に（又は、長手方向の軸線から９０度の方向に）配置され得る。加えて、シース又は構造層は低角度又は高角度でらせん状に巻き付けられ得る。低角度での巻き付きは、高角度の巻き付きよりも、他の事は全て同じだが、膨張性の巻き付き構造体を生じることができる。その巻き付きの角度は格納長／縮小の量も変更し得る。構造層及びシースを作製する一つの方法が下の実施例において説明されている。１つの実施形態では、前記構造層及び／又はシースはそれらの長手方向の軸線に沿って厚みが異なり得る。このことによって、第２の拡張した直径で異なる形状が可能となり、そして、シースより移動する被覆材及び／又は治療薬の量及び／又は割合も変更することができる。別の実施形態では、前記ｅＰＴＦＥ層の縦方向が医療器具の長手方向の軸線に沿って配置される。別の実施形態では、構造層及び／又はシースの厚みは治療薬の溶出と全体的な系の能力を調節するために、様々な材料から構成される。別の実施形態では、構造層及び／又はシースの構成は要素の長手方向の軸線に沿って不連続であり、例えば、シースの１つの区域は別の区域よりも厚く、又は別の区域と異なる材料を含んでなり、又は別の区域よりも薄い。別の実施形態では、構造層及び／又はシースが取り付けられている基部のカテーテル上の複数の点における薬剤溶出性器具のプロファイルを低下させるために構造層及び／又はシースの末端が修飾される。例えば、構造層及び／又はシースがチューブとして構成されている場合、それらの円周の一部がそのチューブを開口するために削られ得る、すなわち、そのチューブの末端をそれらの元の円周のうちのわずか一部にする。これらの末端の「タブ」を次に（下に詳述される方法を用いて）カテーテルに取り付ける。これらのタブはより少ない材料を含むので、それらのタブの結合領域におけるプロファイルが低下する。別の実施形態では、分離した穿孔がシースに開けられ、被覆材及び／又は治療薬を溶出するそのシースの能力をさらに調節する。
【００８８】
様々な実施形態では、構造層は高い圧力に耐えうる強化材料を含んでなり得る。強化ストランド、例えばファイバー、フィラメント、又はワイヤーを構造層に組み込んで使用中、特に高圧力ＰＴＡ法の下での使用中での失敗を防ぐことができる。
【００８９】
様々な実施形態では、シースは所望により構造層に所望の位置で取り付けられ得る。取り付け部位が拡張性部材上の薬物送出領域の境界を規定し得る。例えば、シースはそのシースの近位末端及び遠位末端に、拡張中にバルーンの肩部（又は「円錐部」）が形成する部位に、又はその部位の近くに構造層又はバルーンを取り付け得る。そのような構造体は、バルーンの作業長上での可溶化薬物の位置を限定し、肩部の上にあるシースへの、及びそのシースからのその可溶化薬物の流動を制限又は除去することができる。他の実施形態では、取り付け部位が、薬物送出が好まれる複数の分離した封じ込め区域又は「ポケット」を規定し得る。例えば、シースをバルーンの中間の区域及び拡張中にバルーンの肩部が生じる部位に、又はその部位の近くに取り付けることができ、バルーンの作業長の近位領域及び遠位領域に薬物送出区域を形成する。そのような構造体は、構造的及び解剖学的に変化する組織及び身体の場所、例えば、先細形状、狭窄、偏心性病変、非対称性プラークなどのような非均一的な脈管の状態を有する領域に対して均一な薬物送出を確保するのに有用であり得る。水和物した被覆材が拡張性部材とシースの間、又は構造体のカバーとシースの間にある環状部を占める実施形態と異なり、これらの実施形態における被覆材はより小さい領域に隔離される。その溶出構造体が拡張し、形状が変わり得る標的組織と接触すると、接触圧がより低い領域に被覆材が（例えば、その構造体の中央部が病変部に位置するときに遠位及び近位に）移動するよりもむしろ、被覆材は標的組織のより近位、特に比較的に高い組織接触圧を有する区域に保持される。他の実施形態では、様々な好ましい位置における構造層への取り付けが（例えば、構造層がエラストマーを含むときに）シースの再圧縮に役立ち、そうしてより小さい後退プロファイルを促進し得る。様々な実施形態では、エラストマー系の接着剤、例えば、テトラフルオロエチレンとパーフルオロアルキルビニルエーテルからなる熱可塑性の共重合体を、取り付け部位を作り出すために使用することができる。他の実施形態では、被覆材及び／又は薬物は構造体のカバー、薬物及び／又は被覆材及びシースを備える部分組み立て品内に封入され得るので、シースへの構造層の選択的取り付けが製造上の利点をもたらし得る。次にこの部分組み立て品をカテーテルに取り付けることができ、多数の利点を提供することができる。例えば、そのような製造アプローチは、部分組み立て品及びカテーテルについて異なる滅菌法を可能とし、それに続いてそれらの最終製品への無菌状態での組み立てを可能とし得る。
【００９０】
本発明の薬剤溶出構造体を作製するため、治療薬を含む親水性物質を塗布することにより、拡張性部材又は構造層の上に親水性層を形成する。その親水性層をバルーン又は構造層の面に適用する。次にその親水性物質を所望により例えば架橋によって所定の位置に結合させることができる。多孔性面について、親水性層は所望によりその面の孔の空間に吸収され得る。バルーン又は構造層を被覆するある特定の方法は下の実施例において詳細に説明される。
【００９１】
親水性被覆材にとって適切な成分は、塩化ベンゼトニウム（例えば、ハイアミン（登録商標））、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セタルコニウム、ラウルトリモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミドを含むイオン性界面活性剤；セトリミド、セトリモニウムブロミド、ステアラルコニウムクロリド、ｎ，ｎ‐ジエチルニコチンアミド、コレステロール、サリチル酸カルシウム、サリチル酸メチル、サリチル酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、α‐トコフェロール、チアミン、ナイアシンアミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルフオキシド、ポリオキソマー類（例えば、１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３、及び４０７）、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、オクトキシノール類（例えば、トリトンＸ‐１００及びトリトンＸ‐４０５）、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ、４００から５０，０００までの分子量範囲、好ましくは７００から１５，０００までの分子量範囲）、ＰＥＧ‐アミン、ＰＥＧ修飾化生物学的製剤及び／又は分子、ＰＥＧアミン（アジドＰＥＧアミン及びＰＥＧジアミンを含む）、ポリオキシアルキレンアミンであるジェファーミン（登録商標）、第四級アンモニウム化合物、１，２‐ジテトラデカノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、１，２‐ジミリストイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホ‐ｒａｃ‐（１‐グリセロール）、１，２‐ジミリストイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホコリン、ポリプロピレングリコール、ヘパリン、又はヘパリン誘導体、デキストラン、乳酸、クエン酸、パルミチン酸アスコルビル、マンニトール、パルミチン酸、ポリアクリル酸（カルボマー）、ゲンチシン酸、デオキシコール酸、グルクロン酸、アミノ酸、（例えば、ヒスチジン、リシン、アルギニン、グルタミン酸など）、アミノ酸の高分子鎖（例えば、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸）、グルコノラクトン、アガロース、ステアリン酸、ステアリルアルコール、エデト酸２ナトリウム無水エデト酸、ヘタスターチ、リン脂質、コレステロール、リポソーム；ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ）、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＣｙＤｅｘファーマスーティカルズ社の商標）、ジメチル‐β‐シクロデキストリン、α‐シクロデキストリン（αＣＤ）を含むシクロデキストリン及びその誘導体のような環状オリゴ糖などの包接体；アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリエチレングリコール‐ポリプロピレングリコール共重合体、ポリビニルアセテート‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリテトラフルオロエチレン‐ポリビニルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル‐ポリアクリルアミド共重合体、ポリ��クリロニトリル‐ポリアクリル酸‐ポリアクリルアミド共重合体、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、シクロデキストリン、γ‐シクロデキストリン、スルホブチルエーテル‐ ・‐シクロデキストリン、及びポリスルホン、多糖類、及びそれらの共重合体、シェロール酸、イプロミド、尿素を単独で、又は組合せて含むが、これらに限定されない。他の被覆材は当技術分野において公知であり、例えば、特許文献１７の米国特許公開第２０１００２３３２６６号明細書を参照のこと。その特許公開は、あらゆる目的のため、その全体の参照によりここに組み込まれ、また、本発明の一部としても用いられ得る。別の実施形態では、前記親水性被覆材はヘパリン被覆材、例えば、特許文献５の米国特許第４，８１０，７８４号明細書及び特許文献６の米国特許第第６，５５９，１３１号明細書に記載されているものなどである。
【００９２】
別の実施形態では、液体の取り込みを促進するために吸湿性物質が被覆材に組み込まれ得る。これらの物質には糖、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルフオキシド、ポリビニルアルコール、グリセロール、多くの塩、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム、塩化亜鉛、及び塩化カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。そのような吸湿性物質は吸収か吸着のどちらかにより周囲の環境から水分子を誘引及び保持し、前記脱水化被覆材の水和を補助する。そのような吸湿性物質は本明細書に記載される賦形剤及び／又は当技術分野において一般に知られている賦形剤のいずれかと組み合され得る。
【００９３】
別の実施形態では、被覆材は、薬物粒子を互いに結合させるように作用する薬物結合剤を含んでなり得る。
【００９４】
別の実施形態では、被覆材は、組織上での治療薬の滞留時間、治療薬の組織取り込み、又は薬物の効力を向上させる組織取込増強剤を含んでなり得る。組織取込増強剤にはインテグリン、レクチン、浸透圧性物質、膜崩壊物質、血管拡張物質、又はポリエチレングリコール複合物質が含まれる。そのような取込増強剤にはマンニトール、デシルメチルスルフオキシド、ジメチルスルホキシド、ヒスチジン、リシン、リシン酢酸、アルギニン、ポリアルギニン、ポリグルタミン酸、ポリ（グルタミン酸−ＰＥＧ）、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、パルミチン酸アスコルビル、パルミチン酸、ポリアクリル酸（カルボマー）、デオキシコール酸、グルクロン酸も含まれ得るが、これらに限定されない。別の実施形態では、治療薬は組織取込増強剤と複合体化され得る、又は組織取込増強剤に結合され得る。
【００９５】
他の実施形態では、被覆材は、被覆材が標的組織と接触したままである時間の量、すなわち、「滞留時間」を増加させるための揺変性薬剤、粘膜付着性薬剤又は他の薬剤を含んでなり得る。そのような揺変性薬剤又は粘膜付着性薬剤にはヘタスターチ、アルギン酸、ポリアクリル酸（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＥＧとシクロデキストリンの包接体、及び生化学的反応性ＰＥＧが含まれ得るが、これらに限定されない。別の実施形態では、治療薬の粒子を標的組織に結合させるように機能する薬剤が被覆材に組み込まれ得る。
【００９６】
別の実施形態では、被覆材は器具の「有効期間」を延長させるための安定化剤、例えば抗酸化剤又は他の公知の保存剤を含んでなり得る。
【００９７】
合成物、及び被覆材の他の物理的状態を特定及び特徴解析するために示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いることができる。フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）又は核磁気共鳴法（ＮＭＲ）も、治療薬の形態を変える複合体形成、ミセル形成、ヒドロトロフ（hydrotroph）、及び他の形成をさらに特徴解析するために、及び被覆材を特徴解析するために用いられ得る。
【００９８】
「治療薬」は、本明細書において使用される場合、「薬物」という用語と互換的に使用され、それは生物活性反応を誘導する薬剤である。そのような薬剤には、シロスタゾール、エベロリムス、ジクマロール、ゾタロリムス、カルベジロール、抗血栓剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、及びデクストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン；抗炎症剤、例えばデキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミン、シロリムス及びエベロリムス（及び関連の類似体）、抗新生物薬／抗増殖薬／抗体細胞分裂薬、例えば大タキサンドメイン結合性薬物、例えばパクリタキセル及びその類似体、エポチロン、ディスコデルモリド、ドセタキセル、アブラキサン（登録商標）などのパクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサンはアブラキシス・バイオサイエンスＬＬＣ社の登録商標である）、適切なシクロデキストリン（又は、シクロデキストリン様分子）と複合体化したパクリタキセル、ラパマイシン及びその類似体、適切なシクロデキストリン（又は、シクロデキストリン様分子）と複合体化したラパマイシン（又は、ラパマイシン類似体）、１７β−エストラジオール、適切なシクロデキストリンと複合体化した１７β−エストラジオール、ジクマロール、適切なシクロデキストリンと複合体化したジクマロール、β‐ラパコン及びその類似体、５‐フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞の増殖を阻止することができるモノクローナル抗体、及びチミジンキナーゼ阻害剤；溶菌剤；リドカイン、ブピパカイン及びロピバカインなどの麻酔薬；抗凝固剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ＨＳＰ２０を模倣するＡＺＸ１００細胞ペプチド（キャップストーン・セラピューティクス社、米国）、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチド；成長因子、転写活性化因子及び翻訳促進因子などの血管細胞成長促進剤；血管細胞成長阻害剤、例えば成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞傷害剤からなる機能消失性分子、抗体と細胞傷害剤からなる二機能性分子；タンパク質キナーゼ阻害剤及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン類、ゲニステイン、キノキサリン類）；プロスタサイクリン類似体；コレステロール低下薬；アンジオポエチン；トリクロサン、セファロスポリン類、アミノグリコシド及びニトロフラントインなどの抗菌剤；細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤及び細胞増殖作用剤；血管拡張性薬剤；内在性の血管作動性機構を妨げる薬剤；白血球動員の阻害剤、例えばモノクローナル抗体；サイトカイン；ホルモン又はそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、前記被覆材は、疎水性治療薬の溶解性を高める少なくとも１つの親水性成分を含む。本明細書において使用される場合、「疎水性治療薬の溶解性を高める」という用語は、疎水性治療薬の濃度が脱イオン純水中における、室温及び標準的な大気条件での前記治療薬の最大の溶解性よりも少なくとも１０％上の増加することを意味する。これは通常、溶解性の増強を可能にする追加的な薬剤（すなわち、前記被覆材中の親水性成分）の存在に起因する。これではまだ治療薬の一部が水に溶解されない。例えば、室温で脱イオン純水中のパクリタキセルは水中における約０．４μΜの溶解限度を有する。水中における６０％（重量／体積）の濃度でヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンを添加することで溶液中のパクリタキセルの溶解濃度が約４ｍＭまで上昇し、それは優に１０％上の溶解性の上昇である (Sharma et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 84、 1223 (1995))。
【０１００】
本明細書において使用される場合、重量パーセント（重量％）は溶媒を除いた後の被覆材及び／又は治療薬の乾燥重量である。１つの実施形態である塩化ベンゼトニウムと疎水性薬剤、例えばパクリタキセルを含む製剤では、前記疎水性薬剤にとって好ましい範囲は約１重量％から約７０重量％までである。別の実施形態では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約４０重量％から約７０重量％までの範囲にある。別の実施形態では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約２０重量％から約４０重量％までの範囲にある。別の実施形態では、前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルは約１重量％から約２０重量％までの範囲にある。別の実施形態では、塩化ベンゼトニウムと疎水性薬剤、例えばパクリタキセルからなる前記製剤では前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルが２０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、ポロキサマーの製剤及び疎水性薬剤、例えばパクリタキセルの製剤では前記疎水性薬剤、例えばパクリタキセルが約１重量％から約７０重量％まで、約１重量％から約５０重量％まで、約１重量％から約４０重量％まで、約１０重量％から約２０重量％までの範囲である。
【０１０２】
別の実施形態では、ポロキサマー、ＰＥＧ及び疎水性薬剤、例えばパクリタキセルからなる製剤では、：疎水性薬剤、例えばパクリタキセルが約１重量％から約７０重量％まで、約１重量％から約５０重量％まで、又は約８重量％から約４０重量％までの範囲であり；ＰＥＧが約１重量％から約５５重量％まで、約１重量％から約４０重量％まで、又は約５重量％から約３０重量％までの範囲であり；そして、ポロキサマー、例えば、ポロキサマー１８８が約１重量％から約７０重量％まで、約２０重量％から約７０重量％まで、約２０重量％から約６０重量％までの範囲である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０３】
１つの実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、塩化ベンゼトニウムを含む被覆材と疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中で前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の４０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、塩化ベンゼトニウムは乾燥被覆材の約８０重量％から約９０重量％である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、ポロキサマー１８８を含む被覆材と疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中で前記疎水性治療薬葉乾燥被覆材の６０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約３０重量％であり、前記ポロキサマー１８８は乾燥被覆材の約６０重量％から約７５重量％である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、ポロキサマー１８８とＰＥＧを含む被覆材及び疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中で前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の５０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の５０重量％未満であり、ＰＥＧは乾燥被覆材の３０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約３０重量％であり、ＰＥＧは乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、ＰＥＧは乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、そして、ポロキサマー１８８は乾燥被覆材の約５０重量％から約６５重量％である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、塩化ベンゼトニウムとＰＥＧを含む被覆材及び疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中で前記ＰＥＧは乾燥被覆材の３０重量％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の５０重量％未満である。別の実施形態では、前記ＰＥＧは乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約２５重量％である。別の実施形態では、前記ＰＥＧは乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約２５重量％であり、そして、塩化ベンゼトニウムは乾燥被覆材の約５０重量％から約６５重量％である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、塩化ベンゼトニウムとポロキサマー１８８を含む被覆材及び疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中でポロキサマー１８８は乾燥被覆材の３０重量％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の５０重量％未満である。別の実施形態では、ポロキサマー１８８は乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約３５重量％である。別の実施形態では、前記ポロキサマー１８８は乾燥被覆材の約１０重量％から約２０重量％であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆材の約１０重量％から約２５重量％であり、そして、塩化ベンゼトニウムは乾燥被覆材の約５０重量％から約６５重量％である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンを含む被覆材と疎水性治療薬を含んでなり、その実施形態の中で前記ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンは乾燥被覆材の９８重量％以下である。別の実施形態では、前記ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン乾燥被覆材の８０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体は、サリチル酸ナトリウムと疎水性治療薬を含む被覆材を含んでなり、その実施形態の中で前記サリチル酸ナトリウムは乾燥被覆材の約７５重量％から約９５重量％である。別の実施形態では、前記サリチル酸ナトリウムは乾燥被覆材の８０重量％未満である。別の実施形態では、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。
【０１１０】
本発明の系と併せて有用である治療薬は、ミセル、リポソーム、微小凝集体、ナノスフェア、ミクロスフェア、ナノ粒子、ミクロ粒子、微結晶、包接体、乳液、ゲル、泡、クリーム、懸濁液、液体、及び溶液又はそれらのどのような組合せをも含むが、これらに限定されない様々な構造形態で組織に送出され得る。１つの実施形態では、その薬剤は可溶化形態で組織に送出される。別の実施形態では、その薬剤はゲル状で組織に送出される。別の実施形態では、その薬剤は、溶液から固形形態に凝結する可溶化形態で組織に送出される。別の実施形態では、その薬剤は可溶化形態と固形形態の組合せ物として組織に送出される。
【０１１１】
本発明による「拡張性部材」はバルーン、拡張性カテーテル、ステント、ステントグラフト、自己拡張性構造体、バルーン拡張性構造体、自己拡張性構造体とバルーン拡張性構造体の組合せ物、血管移植片、又は、例えば捻じり力若しくは長手方向の力の適用によって拡張し得る機械的放射状拡張性器具であり得る。拡張性部材には空気圧又は水圧により拡張するもの、磁力により拡張するもの、エネルギー（例えば、電気エネルギー、又は超音波（圧電性）エネルギー）の適用により拡張するもの、及び浸透性により拡張するものも含まれ得る。拡張性部材は、どのような管腔（例えば、脈管）の中でも前記器具を拡張させることによって一時的に設置され得、次に捻じり力又は長手方向の力により前記器具をつぶすことによって取り除かれ得る。１つの実施形態では、構造層とシースをその器具に取り付けることでその器具が拡張すると、治療薬が送出される。別の実施形態では、前記拡張性部材は前記脈管に移植されている間に下流の脈管構造への血液の潅流を可能とする。この特徴がより長い移植時間を可能とし得る。１つの実施形態では、拡張性部材は設置器具（例えば、カテーテル）からインビボで取り外され、所望により回収され得る。例として、特許文献１８の米国特許第３，９９６，９３８号明細書、特許文献１９の米国特許第４，６５０，４６６号明細書、特許文献２０の米国特許第５，２２２，９７１号明細書、及び米国特許第６，０７４，３３９号明細書に見出され得る。１つの実施形態では、拡張性部材は医療用バルーンである。本発明において有用なバルーンはブロー成形されたものであり得、伸展性又は半伸展性又は非伸展性であり得、そして、様々な形状、例えば所謂「順応可能」又は「順応型」又は「可動型」バルーンであり得る。他の実施形態では、拡張性部材は、ラップフィルムから構成され、ファイバーが巻き付き、長さが可変であり、分割されており、及び／又は制御拡張プロファイル若しくは可変拡張プロファイルを有するバルーンを含んでなり得る。そのような拡張プロファイルは、例えば、バルーンの中央部の直径が最初に増加し、次に末端に向かう、及び最終的には末端を含む拡張が続く中〜外型；遠位末端が最初に拡張し、拡張が近位に向かって進行する遠位〜近位型；バルーンの近位末端が最初に拡張し、拡張が遠位に向かって進行する近位〜遠位型；又はバルーンの両末端が最初に拡張し、拡張がバルーンの中央に向かって進行する末端〜中央型であり得る。制御拡張プロファイル又は可変拡張プロファイルは液体をバルーンの外側からシースを通って優先的に移動させるように作用しうる。例えば、図７Ａから７Ｃを参照して、バルーン７００はそのバルーンの長手方向の中央領域で最初に拡張し、徐々に中央領域の近位及び遠位の末端に拡張が続く。そのような構造体は、治療薬のかなりの部分がシースを通り抜ける前に脈管を閉塞する、又は脈管を通る流動を制限する利点を有する。（言い換えると、一度バルーンの中央部分が周囲の組織とかみ合うと「無流動」環境又は「制限流動」環境が作られる。）加えて、この構造体は、バルーン７００が拡張すると、いくらかの基部の可溶化治療薬をそのバルーンの中央区域から近位末端及び遠位末端へ押し出す作用を有し得る。シースを基部のバルーン又は構造層の末端に取り付けることができ、障壁を作り出す。従って、シースから送出される治療薬の量は中央区域よりも近位区域及び遠位区域で多い。この方法で送出を集中することが、ステントの末端で一般的に生じるステント内再狭窄の治療の場合に有用であり得る。他の実施形態では、近位領域及び遠位領域の近くに送出を集中するためには被覆材をこれらの領域に配置するだけでよい。加えて、本明細書に記載される封じ込め区域を作り出すためにシースがバルーン又は構造層に取り付けられ得る。バルーンの末端での薬物の放出と塗布の間に血液は流れず、バルーンの末端では薬物がよく希釈されないので、これは、伝統的な末端〜中央配置と比べると、薬物のより効率的な適用法であり得る。
【０１１２】
他の実施形態では、図８Ａから８Ｃを参照して、バルーン８００は遠位領域か近位領域のどちらかで優先的に拡張することができ、反対側の領域が後に拡張する。そのような構造体は、治療薬のかなりの部分がシースを通り抜け、バルーン８００の一端でその薬物を濃縮する前に脈管を閉塞する、又は脈管を通る流動を制限する利点を提供する。（言い換えると、一度バルーン８００の遠位部分又は近位部分が周囲の組織とかみ合うと「無流動」環境又は「制限流動」環境が作られる。）加えて、この実施形態は、バルーン８００が拡張すると、いくらかの基部の治療薬及び／又は被覆材を、脈管と最初に接触するバルーン８００の領域からバルーン８００の残りの領域へ押し出し得る。そのような実施形態は、バルーン８００の一端で治療薬及び／又は被覆材を保全及び濃縮するが、その被覆材及び／又は治療薬の水和のためにはより広い面を活用するという利点を特色とする。そのような実施形態は、近位の血流が制限又は妨害されるので、被覆材及び／又は治療薬の下流への移動を減少又は阻止することもできる。そのような実施形態は同じ配置でのさらなる薬物送出に利用できるバルーンの最大表面積も保持する。
【０１１３】
制御拡張プロファイル又は可変拡張プロファイルを有するバルーンは次のように構成され得る。１つの実施形態では、フィルム膜をそのバルーンの周りに巻くことによってカバーを作り出すことができる。巻き付けられた層の数はバルーンの全長に沿って異なり、拡張が最初に起こることが望まれるバルーン上の場所により少ない層が位置する。例えば、バルーンの遠位末端及び近位末端でより大きい数の層を巻き、バルーンの中央でより少ない数の層にすることで中〜外型拡張が達成される。バルーンの拡張中にそのバルーンによってカバー層に及ぼされる圧力がこの場合ではそのバルーンの中央においてより低い抵抗に出会い、その中央部が最初に拡張することを可能とする。この同じ考えが、単に、優先的な拡張が望まれる場所でより少ない数の層が用いられるようにそのカバーを備える層を変化させることによって、遠位から近位、近位から遠位、又は末端から中央への方向での拡張を制御するために適用され得る。
【０１１４】
別の実施形態では、バルーンの一部を事前に調整することによってバルーン拡張プロファイルの制御が達成され得る。事前調整は様々な大きさの鋳型でのブロー成形の反復によって生じ得る、又は１回以上のバルーンの一部の部分的拡張又は完全拡張によって生じ得る。事前調整が直径の増大の開始に必要な力を小さくするので、バルーンの事前調整済み領域は事前調節されていない領域の前に優先的に拡張する。拘束物（例えば、堅い金属環）を、バルーンの選択された領域における拡張事前調整を阻害するための製造上補助物として用いることができる。
【０１１５】
前記薬物溶出構造体は、バルーン拡張プロファイルの制御がバルーンの最終的な（公称の）直径と無関係であり得るように構成され得る。１つの実施形態では、バルーンの複数の部分が様々な順序で拡張し得るが、そのバルーンの全ての領域が結局は同じ最終直径に達するように構造層が構成され得る。例えば、バルーンの中央部が２気圧の圧力で拡張し始めるように中〜外型拡張プロファイルを有する薬物溶出構造体が設計され得る。直径が４気圧の圧力で増大するように同じ薬物溶出構造体の末端が設計され得る。８気圧では、バルーンの末端が中央部の直径と基本的に等しくなるようにそのバルーンが構成され得る。そのような拡張圧力では、バルーンはその全長に沿って基本的に等しい直径を有する。この事は、例えば、構造層を介して拡張プロファイルを制御するが、完全拡張時に最終的な直径を制御するための基部のバルーンを使用することによって達成され得る。
【０１１６】
前記拡張性部材の物理的特徴も修飾され得、例えば、それらの部材は互いにことなる引っ張り応力値を有しうる。様々な実施形態では、医療用バルーンは長さ調節可能であり得る。
【０１１７】
本発明の薬剤溶出構造体は、構造層及び／又は拡張性部材であって、前記の構造層及び／又は拡張性部材の前記面上に被覆材（少なくとも１つの治療薬を含んでなっても、含んでならなくてもよい）を備える構造層及び／又は拡張性部材を備える。前記被覆材は前記薬剤溶出構造体を非常に堅くすることができる。前記薬剤溶出構造体はその堅さのために曲がりくねった生体構造を進むことが難しいことがあり得る。従って、１つの実施形態では、被覆材を前記の構造層及び／又は拡張性部材に塗布した後に、シースを前記の構造層及び／又は拡張性部材にはめ込み、次に、例えば前記の構造層シース構造体及び／又は拡張性部材シース構造体を拡張させる、曲げる、及び／又は捻じることによりプレストレスを与えてその被覆材にひびを入れる。被覆材基材、例えば、構造層は、非膨張性の小さい領域を有するカバー又は膨張性がより高い領域を有するカバーなど、粗面、又は被覆材の限定された区域に圧力を集中させるのに役立つ面を提供することによってひび入れを促進するように設計され得る。これにより前記薬剤溶出構造体はより順応するようになるが、どのような微粒子も治療前にシースから漏らさない。別の実施形態では、構造層及び／又は拡張性部材を完全に被覆する代わりに、前記被覆材が被覆材の「環」として塗布され、それにより前記被覆材の「環」の間において構造層及び／又は拡張性部材が順応性となり、前記の構造層及び／又は拡張性部材が被覆されていない領域で曲がることを可能とする（屈曲を可能とする）。前記の環は、水和性液体と接触している被覆材の表面積を最大化することによって、その被覆材の水和時間を減少させることもできる。水和時間の減少が全体的な系の性能（例えば、送出を果たす時間、薬物取り込みの程度など）を改善することができる。別の実施形態では、被覆材及び／又は治療薬は構造層及び／又は拡張性部材に「環」と言うよりもむしろらせん状に配置された押出された連続的なビーズとして塗布される。別の実施形態では、被覆材及び／又は治療薬は構造層及び／又は拡張性部材に「環」と言うよりもむしろ別々の点若しくは他の形、又は別々のパターンとして塗布される。別の実施形態では、前記被覆材の環は同じ治療薬及び／又は異なる治療薬及び／又は異なる被覆材を含んでなり得る。別の実施形態では、被覆材及び／又は治療薬は外面に多孔性微小構造を有する構造層に塗布される。被覆材を水和するために液体が存在するとき、被覆材の下からの水和を増大させるためにそれらの液体がこの微小構造を通って移動することができる。ある実施形態では、構造層は、被覆材が塗布されるｅＰＴＦＥ材を備える。別の実施形態では、被覆材及び／又は治療薬は非連続的に構造層及び／又は拡張性部材に塗布される。例えば、被覆材の量又は厚みはその基材の面にわたって変わることがあり得る。ステントの近位末端及び遠位末端のみにおける薬物送出が望ましい例では、例えば、被覆材は構造層の近位部分及び遠位部分にのみ塗布され、（中央部分が被覆されずにいる）拡張性部材及び／又はシースが望ましい、特にステント末端狭窄の治療又は予防に望ましい場合がある。被覆化合物及び／又は治療薬化合物も同様に厚み、及び／又は構造層及び／又は拡張性部材の領域について様々であり得る。
【０１１８】
別の実施形態では、シースからの薬物送出速度を調整するために被覆材及び／又は治療薬の粘度が選択される。所望により組織での治療薬の滞留時間を増加又は減少させるために前記粘度を変えることもできる。ある実施形態では、被覆材は増粘剤、例えば、ゲル化剤を含んでなり得る。加えて、第２直径への拡張中に膨張し、そして、粘性被覆材及び／又はゲル化被覆材の移動を可能にするようにシースの微小構造が構成される。
【０１１９】
別の実施形態では、前記薬剤溶出構造体は基部の医療用バルーン、（自由選択による）構造層、治療薬を含む被覆材、及びシースを含んでなり、その実施形態の中で前記の構成要素はカテーテルに搭載される。１つの実施形態では、前記バルーンの拡大した直径は約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍ、又は約１０ｍｍの直径であり、長さは約３０ｍｍから約１５０ｍｍまでの範囲である。別の実施形態では、前記バルーンカテーテルの長さは約９０ｃｍから約５０ｃｍまでの範囲である。別の実施形態では、本発明の前記溶出バルーンは血管、体腔又は身体の管へ導入される前では約５、６、７、８、９又は１０フレンチ（Ｆｒ）の大きさ、すなわち、直径で１．６６、２．０、２．３３、２．６６，３．０ｍｍの大きさである。
【０１２０】
別の実施形態では、前記薬剤溶出構造体は基部の医療用バルーン、（自由選択による）構造層、治療薬を含む被覆材、及びシースを含んでなり、その実施形態の中で前記の構成要素はカテーテルに搭載されるが、短期の移植又は長期の移植のためにはそのカテーテルから取り外され得る。
【０１２１】
本発明によれば、前記バルーンは、当業者に知られているあらゆる材料を用いて形成され得る。一般的に用いられる材料には熱可塑性でエラストマー系及び非エラストマー系の重合体及び熱硬化性樹脂が含まれる。
【０１２２】
適切な材料の例にはポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコン、ポリカーボネート、スチレン系重合体、それらの共重合体、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの種類のいくつかは熱硬化性樹脂としても熱可塑性重合体としても入手可能である。例えば米国特許第５，５００，１８１号を参照のこと。本明細書において使用される場合、「共重合体」という用語は２つ以上、例えば２つ、３つ、４つ、５つなどの単量体から形成されるあらゆる重合体を指すために使用されるものとする。
【０１２３】
有用なポリアミドにはナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６／９及びナイロン６／６が含まれるが、これらに限定されない。そのような材料の使用が例えば特許文献２２の米国特許第４，９０６，２４４号明細書に記載されている。
【０１２４】
そのような材料のうちのいくつかの共重合体の例にはペバックス（ＰＥＢＡＸ）（登録商標）の商標でペンシルバニア州フィラデルフィアのエルフ・アトケム・ノースアメリカ社から入手可能なポリエーテルブロックアミドが含まれる。別の適切な共重合体はポリエーテルエステルアミドである。
【０１２５】
適切なポリエステル共重合体には、例えば、ポリエチレンテレフタラート及びポリブチレンテレフタラート、ポリエステルエーテル及びハイトレル（登録商標）の商標でデラウェア州ウィルミントンのデュポン社から入手可能なもののようなポリエステルエラストマー共重合体が含まれる。
【０１２６】
スチレン末端ブロックを有する共重合体、及びブタジエン、イソプレン、エチレン／ブチレン、エチレン／プロペンなどから形成される中間ブロックを有する共重合体などのブロック共重合体エラストマーが本明細書において使用され得る。他のスチレン系ブロック共重合体にはアクリロニトリル−スチレン及びアクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレンブロック共重合体が含まれる。また、特定のブロック共重合体熱可塑性エラストマーであって、ポリエステル又はポリアミドからなる堅い部分とポリエーテルからなる柔らかい部分からブロック共重合体が構成されるブロック共重合体も本明細書において使用され得る。
【０１２７】
ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体の具体的な例は、ＤＳＭエンジニアリング・プラスチック社から入手可能であるアーニテル（登録商標）ＥＭ７４０、及び上ですでに言及したデュポン・ド・ヌムール・アンド・カンパニー社から入手可能であるハイトレル（登録商標）重合体などのポリブチレンテレフタラート‐ポリテトラメチレンオキシドブロック重合体である。
【０１２８】
バルーンの形成に使用することができる適切な材料は、例えば、特許文献２３の米国特許第６，４０６，４５７号明細書、特許文献２４の米国特許第６，２８４，３３３号明細書、特許文献２５の米国特許第６，１７１，２７８号明細書、特許文献２６の米国特許第６，１４６，３５６号明細書、特許文献２７の米国特許第５，９５１，９４１号明細書、特許文献２８の米国特許第５，８３０，１８２号明細書、特許文献２９の米国特許第５，５５６，３８３号明細書、特許文献３０の米国特許第５，４４７，４９７号明細書、特許文献３１の米国特許第５，４０３，３４０号明細書、特許文献３２の米国特許第５，３４８，５３８号明細書、及び特許文献３３の米国特許第５，３３０，４２８号明細書にさらに記載される。
【０１２９】
上記の材料の意図は例示目的のみであり、本発明の範囲に対する制限ではない。使用可能な適切な重合性材料は広範囲であり、本明細書において記載するにはあまりに数が多く、そして、当業者に知られている。
【０１３０】
公知の押出し成形、ブロー成形、及び他の成形技術を用いるどのような従来の方法でもバルーン形成を行うことができる。通常、管状予備成形物の押出し成形、バルーンの成形、及びバルーンの徐冷を含む３つの主要なステップが製法に存在する。使用されるバルーン材料に応じて、予備成形物がブローされる前にその予備成形物が軸線方向に引き伸ばされ得る。バルーン形成の技術は特許文献３４の米国特許第４，４９０，４２１号明細書、特許文献３５の米国再発行特許第ＲＥ３２，９８３号明細書、特許文献３６の米国再発行特許第ＲＥ３３，５６１号明細書、及び特許文献３７の米国特許第５，３４８，５３８号明細書に記載されている。
【０１３１】
当業者に知られている様々な結合法により管状体にバルーンを取り付けることができる。例には溶剤結合、レーザー溶接、熱接着剤結合及び熱収縮又は熱融着が含まれるが、これらに限定されない。結合技術の選択は、拡張性要素と管状体が調製される材料による。バルーンのカテーテルへの結合に関する一般的な技術についてはＷａｎｇの米国特許第７，０４８，７１３号を参照のこと。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明の実施形態の拡張要素として作用するバルーンよりもむしろ他の拡張性器具を使用してもよい。例えば、カテーテルの周囲に膨潤性ゲルチューブを配置することができる。次にそのゲルチューブの外面に被覆材及び／又は治療薬を塗布することができる。所望により、ゲルチューブと被覆材及び／又は治療薬の間に構造層を配置することができる。次にシースをその構造体の上に据え、密封するようにカテーテルに取り付ける。治療中の適切な時にそのゲルチューブを水和するためのシステムが提供される。水和すると、ゲルチューブの直径が拡大し、水和物した被覆材及び／又は治療薬をシースから追い出して治療予定の組織と接触させる。別の実施形態では、ゲルチューブの水和は被覆材及び／又は治療薬も水和し（又は、被覆材及び／又は治療薬の水和を補助し）、その被覆材及び／又は治療薬のシースからの移動を可能とする。
【０１３３】
本発明により提供される薬剤溶出構造体は、例えば、一連の身体内での医療用途を含む広範囲の用途に適切である。例となる用途には、移植される血管移植片へ移動する薬物又は移植される血管移植片の設置若しくは「修正」のためのカテーテルバルーンとしての使用、ステントとしての使用、ステントグラフトとしての使用、恒久的若しくは一時的な人工装具としての使用、又は他の種類の医療用移植物としての使用、身体内の目標の組織の治療、並びに血管、尿管、腸管、鼻腔、神経鞘、椎間領域、骨小腔、食道、子宮内空間、膵管と胆管、直腸、及び血管移植片、ステント、人工装具又は他の種類の医療用移植物を移植した以前に介入された身体の空間など、あらゆる体腔、身体の空間、又は中空性臓器の導管の治療が含まれる。その他の例には、血管からの塞栓及び血栓のような障害物の除去のための薬剤溶出構造体器具、閉塞した身体の導管に開通性を復活させる拡張性器具としての薬剤溶出構造体器具、導管又は空間を閉塞又は充填する手段を選択的に送出するための閉塞器具としての薬剤溶出構造体器具、及びカテーテルのような経管腔器具の調心機構としての薬剤溶出構造体器具が含まれる。１つの実施形態では、本発明により提供される薬剤溶出構造体はステント再狭窄の治療、又は以前に設置された薬物溶出構造体が働かなくなった場所である組織部位の治療に使用され得る。別の実施形態では、本明細書に記載される薬剤溶出構造体は動静脈内投与部位、例えば、腎臓透析の際に使用される部位の構築又は維持のために使用され得る。１つの実施形態では、前記薬剤溶出構造体は、末梢動脈の閉塞性疾患を有する患者における経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）のために使用される医療用バルーンを備える。別の実施形態では、前記薬剤溶出構造体は、経皮経管的冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）のために使用される医療用バルーンを備える。別の実施形態では、本発明により提供される薬剤溶出構造体は冠動脈狭窄又は冠動脈閉塞の治療のために使用され得る。
【０１３４】
本発明の別の実施形態は、バルーンの外面の周りに配置された被覆材と治療薬を含む前記バルーン、前記バルーンの周りに配置されたシースを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、その実施形態の中で前記シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造であって、拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ微小構造を有し、前記被覆材と治療薬はバルーンの面とシースの間に配置されており、そして、前記バルーンとシースが拡張すると、前記シースの実質的に全体が急速に湿潤し、シースからの前記被覆材の急速な移動を可能とする。１つの実施形態では、前記被覆材が前記シースから標的組織に移動する。別の実施形態では、前記被覆材はバルーンの収縮の後に１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態にあり、脈管内の所望の位置に運ばれている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると体液がそのシースを大いに湿潤する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記被覆材も前記シースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはシースの湿潤を促進するための湿潤剤を含有する。別の実施形態では、前記シースは、シースの湿潤を促進するための湿潤剤であるポリビニルアルコールを含有する。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節が拡張（延伸）し、前記シースが拡張する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると前記結節が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維がほどかれ、真っ直ぐにされ、又はそれらの方向が再設定される。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。別の実施形態では、前記バルーンは構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態���は、前記バルーンが拡張するとそのシースの微小構造が変化する。
【０１３５】
本発明の他の実施形態は、脈管内の所望の位置に治療薬を送出する方法であって、親水性被覆材を治療薬と共に含む拡張性部材、前記拡張性部材の周りに配置されたシースを備えるカテーテルを脈管内に挿入することを備える方法を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、拡張していない状態において前記シースから前記被覆材及び前記治療薬が移動することを実質的に防ぐ、浸透性が変化し得る微小構造を有し、そして、前記被覆材と治療薬拡張性部材の面とシースの間に配置されて、前記脈管内の所望の位置へ前記カテーテルを進め、そして、前記脈管内の所望の位置で拡張性部材とシースを拡張し、そして、前記の拡張したシースの実質的に全体が約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぎつつ、拡張性部材の面とシースの間から前記シースの外部領域への前記被覆材と治療薬の移動を可能とする。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。１つの実施形態では、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤し、そして、前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記の湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはシースの湿潤を促進するための湿潤剤を含有する。別の実施形態では、前記シースは、シースの湿潤を促進するための湿潤剤であるポリビニルアルコールを含有する。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、シースは、細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を備える。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節が拡張（延伸）し、前記シースが拡張する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維がほどかれ、真っ直ぐにされ、又はそれらの方向が再設定される。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデ���ストリンからなる群より選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材は構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。別の実施形態では、前記拡張性部材が拡張すると、そのシースの微小構造が変化する。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、潅流バルーンの外面の周りに配置された被覆材と治療薬を含む前記潅流バルーン、前記潅流バルーン周りに配置されたシースを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、その実施形態の中で前記シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造であって、拡張していない状態における前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ微小構造を有し、前記被覆材と治療薬がバルーンの面とシースの間に配置されており、そして、バルーン及びシースが拡張する際に、そのシースの微小構造が変化し、前記バルーンが拡張液体を潅流させる。１つの実施形態では、前記被覆材が前記シースから標的組織に移動し、その移動は前記バルーンを還流する拡張液体によって促進される。別の実施形態では、閾値圧力に達する、又は閾値圧力を超えるまで前記バルーンは潅流し始めることがない。閾値圧力は約０．１０１３〜０．２０２７ＭＰａ（１〜２ａｔｍ）もの低さ又は約６．０７９５ＭＰａ（６０ａｔｍ）もの高さの圧力であり得る。ある実施形態では、潅流バルーンは他の点では不浸透性であるバルーン材料に存在するマクロ孔を含んでなり得る。あるいは、潅流バルーンは微細孔又は微小孔性膜、例えばｅＰＴＦＥを含んでなり得る。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースが拡張すると体液がそのシースを大いに湿潤する。他の実施形態では、拡張液体は前記バルーンを潅流して被覆材を水和する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記被覆材も前記シースを湿潤する。別の実施形態では、前記シースが完全に拡張するときまでに前記シースの実質的に全体が湿潤する。別の実施形態では、前記シースが血管壁と接触すると、そのシースの前記湿潤が促進される。別の実施形態では、前記シースはシースの湿潤を促進するための湿潤剤を含有する。別の実施形態では、前記シースは、シースの湿潤を促進するための湿潤剤であるポリビニルアルコールを含有する。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節が拡張する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると前記結節が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記結節の方向が変化する。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維が広がって離れる。別の実施形態では、前記シースが拡張すると、前記細線維がほどかれ、真っ直ぐにされ、又はそれらの方向が再設定される。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。別の実施形態では、前記バルーンは、多孔性構造層であって、拡張液体がその層を通り抜けることを可能とする多孔性構造層をさらに備える。加えて、構造層は、液体がバルーンの外側の周りに均一に分散されることを確保するのに役立つウィッキング材を含んでなり得る。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、本発明の薬剤溶出構造体が、径方向に円形である構造以外の構造で適用され得る。例えば、本発明は、創傷包帯、移植可能パッチ（血管パッチ及びヘルニアパッチを含む）、経皮パッチ、フィルター、様々な機器送出部品、閉塞物、及び整形外科用インプラントなどの平面上器具と併せて用いられ得る。１つの実施形態では、本発明の系は、リード線が拡張性部材と適合することを条件として、その移植可能リード線（例えば、心臓用リード線又は神経刺激用リード線）に組み入れられてもよく、例えば、拡張性部材が位置することができるルーメン又はポケットを特徴とする。
【０１３８】
本発明の別の実施形態は、バルーンの外面の周りに配置された被覆材と治療薬を含む前記バルーン、前記被覆材の周りに配置された第１シース、及び前記第１シースの周りに配置された第２シースを備えるバルーンカテーテルを含んでなり、その実施形態の中で前記第２シースは拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防がず、前記第１シースは細線維によって相互接続された結節から構成される微小構造を有し、そして、拡張していない状態において前記シースの肉眼レベルの湿潤を防ぐ特徴を有し、そして、前記バルーンとシースが拡張すると、前記第１シースが基部の被覆材の区域を曝露する開口部を形成し、シースからの前記被覆材の急速な移動を可能とする。ある実施形態では、前記第１シースは開口部を形成するために分裂又は開裂するように構成されている。別の実施形態では、拡張するまでその厚みを通して複数の開口部が曝露されないように前記第１シースは折り畳まれるか、そうでなければバルーンの上に構成され得る。１つの実施形態では、前記被覆材は前記第２シースから標的組織上又は標的組織中に移動する。１つの実施形態では、拡張すると前記被覆材が水和、又は部分的に水和された状態で前記第２シースから移動する。別の実施形態では、バルーンと治療部位の間の接触が実質的に取り除かれた後に前記被覆材が１分よりも長く実質的に標的組織に接着したままでいる。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。ある実施形態では、前記第２シースが血管壁と接触すると、その水和、又は部分的に水和された被覆材の前記の移動が促進される。別の実施形態では、前記第１シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記第２シースもフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して長手方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して周方向に配置されている。別の実施形態では、前記結節は前記バルーンカテーテルの長手方向の軸線に対して周方向に配置されており、前記細線維は前記軸線に対して長手方向に配置されている。別の実施形態では、前記第１シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記被覆材は親水性成分を含む。別の実施形態では、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態では、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態では、前記バルーンは構造層をさらに備える。別の実施形態では、前記構造層は前記被覆材と治療薬を含む。
【０１３９】
複数の薬物送出事象を容易にするために説明された複数の実施形態を単一のカテーテルに取り付けることができること、又は単一の器具を用いて複数の投薬量を送出することができることが熟考されている。バルーン実施形態の場合では、カテーテルは各バルーンに別々の拡張ルーメン、又は特定のバルーンに拡張を制限及び制御する他の何らかの機構を含んでなり得る。
【０１４０】
所望により、治療用の振動エネルギー、無線周波数エネルギーなどを印加して薬物送出を強化するように記載された実施形態を構成することができる。同様に、シースから周囲の組織への治療薬の移動を助けるためにイオントフォレーシスを用いることができる。様々な実施形態では、複数の圧力増加事象を作り出すために拡張性部材内の圧力レベルを規則的に拡大収縮することができ、それが治療薬の移動を容易にし得る、及び／又は複数の薬物送出事象を作り出し得る。
【０１４１】
本発明の他の実施形態は、浸透性が変化し得る微小構造を有するシースが設置される拡張性カテーテル、ステント、ステントグラフト、又は血管移植片の外面の少なくとも一部に塗布された少なくとも１つの治療薬を含む親水性被覆材を備える。送出中、又は拡張性カテーテル、ステント、ステントグラフト、若しくは血管移植片が体液に曝されると、被覆材の微小湿潤が生じる。カテーテル、ステント、ステントグラフト又は移植片が拡張すると、拡張性器具上に配置されたシースが閉鎖型微小構造から開放型微小構造に変換し、そして、水和、又は部分的に水和された被覆材が外側に移動する。ある実施形態では、被覆材は、例えば、端部再狭窄の発生率の低下、又は端部再狭窄の予防に役立つ拡張性カテーテル、ステント、ステントグラフト、又は血管移植片の近位区域及び遠位区域に位置し得る。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明の拡張性医療器具は、その器具の近位に位置するバルーンなどの閉塞器具と組み合わせられる。前記閉塞器具は治療部位から遠く離れた薬物の移動を減少させることができる。１つの実施形態では、この系によって単離される体液は、その系を取り出す前に吸引によって身体から採取され得る。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は、脱水化又は部分的脱水化被覆材を備える構造層（治療薬をさらに含む）、及び前記構造層上のシースを備えるキットを備える。そのようなキットは既製のバルーンカテーテル又はカテーテルを本発明の薬剤溶出構造体に改造することができる。さらなる実施形態において、前記キットは前記の構造層とシースをバルーンカテーテル又はカテーテルに結合させるための接着剤（テープ及び液体接着剤を含む）を備える。別の実施形態では、前記の構造層、シース及び接着剤は無菌状態であり、前記の構造層とシースを前記バルーンカテーテルに取り付ける方法を説明する取扱い指示書と共に包装箱に入っている。別の実施形態では、前記バルーンカテーテルも無菌状態である。
【０１４４】
本発明の別の実施形態は、カテーテルのかなりの長さから延びるＰＴＡバルーンカテーテルシース又はＰＴＣＡバルーンカテーテルシースを備える。遠位部分にあるシースは、ＰＴＡバルーン又はＰＴＣＡバルーンのその位置にあるＰＴＡバルーンカテーテルシース又はＰＴＣＡバルーンカテーテルシースの近くに構造層、薬物被覆材、及びシースを備える。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、大量輸送障壁と可溶化治療薬を含む医療器具を含んでなり、その実施形態の中で前記の大量輸送障壁は、体液に対しては実質的に浸透性であり、可溶化治療薬に対しては不浸透性である第１形態、及び可溶化治療薬に対しては実質的に浸透性であるが、約２５μｍよりも大きい粒子に対しては不浸透性である第２形態を有する。１つの実施形態では、前記の大量輸送障壁は上で記載されたように湿潤剤で処理される。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、大量輸送障壁を通って生物学的標的に生物活性剤を送出する方法であって、大量輸送障壁及び可溶化治療薬を含む前記方法を含んでなり、その実施形態の中で前記の大量輸送障壁は、体液に対しては実質的に浸透性であり、可溶化治療薬に対しては不浸透性である第１形態、及び可溶化治療薬に対しては実質的に浸透性であるが、約２５μｍよりも大きい粒子に対しては不浸透性である第２形態を有し、その大量輸送障壁に機械力を適用することで第１形態と第２形態の間の変化が誘導され、それによってその大量輸送障壁を通る可溶化治療薬の制御浸透が可能とされる。１つの実施形態では、前記の大量輸送障壁は上で記載されたように湿潤剤で処理される。
【０１４７】
送出される薬物のうちのいくつかの毒性のため、特定の標的に治療薬を送出することが重要である。加えて、いくつかの領域が治療薬の送出の標的とされる場合、重複治療（すなわち、いくつかの用量の治療薬を受領することがあり得る領域）の問題と複数の薬物溶出バルーンカテーテルを交換する必要性が主要な関心事であり得る。これらの欠点を克服する一つの方法が図９Ａ及び９Ｂに示されている。図９Ａは、標的領域に運搬することができ、そして、拡張性器具、例えば医療用バルーンによって拡張することもできるカテーテルを例示する。カテーテル２０００は、ガイドワイヤー２０１１とインターフェイスで接続する先端２００３を備える。ガイドワイヤー２０１１はガイドワイヤーストップ２００７をさらに含んでなり得る。ガイドワイヤーストップ２００７は先端２００３とかみ合うことができ、よりよいバルーン調整のためにカテーテルを引き伸ばさせることができる。カテーテル２０００は非被覆区域２１００、被覆区域２２００、及びより堅いチューブ区域２３００をさらに備える。図９Ａは、バルーンカテーテルの遠位末端にバルーン２００４を有する前記バルーンカテーテルをさらに示す。バルーン２００４を有する前記バルーンカテーテルを前記カテーテル２０００の内側に配置することができる。より堅いチューブ区域２３００によって前記バルーンカテーテルがより容易にカテーテル２０００に挿入されることが可能になる。
【０１４８】
図９Ｂは被覆区域２２００のＡ〜Ａ線に沿って切断した断面を示す。図９Ｂは（上で説明された構造層と同様の）拡張性層２０４０、（治療薬を含む）被覆材２０５０、シース２０２０及びガイドワイヤー２０１１を示す。
【０１４９】
図９Ｃから９Ｆはこの実施形態を用いる一つの使用法の手順のステップを示す。カテーテル２０００を運び、治療する目標の脈管に設置する。次にバルーン２００４を図９Ｃに示されるようにカテーテル２０００に入れ、カテーテル２０００内の所望の位置まで運ぶ。１つの実施形態では、標準経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）治療を実行するために、図９Ｄに示されるようにバルーン２００４を非被覆区域２１００に運び、拡張する。次に、図９Ｅに示されるように、ＰＴＡの後にバルーン２００４を収縮し、カテーテル２０００を遠位方向に進めて被覆区域２２００をＰＴＡ部位に配置し、そして、バルーン２００４を被覆区域２２００の下に再配置する。次に、図９Ｆに示しているようにバルーンを被覆区域２２００において拡張する。これにより治療薬及び／又は被覆材の脈管への送出が促進される。別の実施形態では、前記バルーンを収縮し、被覆区域の別の領域に再配置して別の用量の治療薬を送出する。別の実施形態では、臨床医による可視化を助けるため、Ｘ線不透過性マーカー又は他の画像化マーカーをカテーテル２０００及び／又はバルーンカテーテル２００４に組み込む。別の実施形態では、バルーン２００４及び／又はカテーテル２０００を再配置することによって、いくつかの用量を脈管内の異なる領域に送出することができる。カテーテルが作製され、被覆材と治療薬が負荷及び送出される機構が上で説明されている。別の実施形態では、前記カテーテルは（上で記載されたような）エラストマー系要素を備えるので、バルーン拡張の後にカテーテル２０００はそのカテーテルの送出直径まで、又はその直径近くまで再圧縮することができる。
【０１５０】
従って、本発明の１つの実施形態は、治療薬を送出する系であって、拡張性層を備えるカテーテル、前記拡張性層の周りに配置された治療薬を含む被覆材、及び前記拡張性層と前記被覆材の上のシース、医療用バルーンカテーテルを備える系を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは前記シースからの治療薬の意図せぬ移動を防ぐ浸透性が変化し得る微小構造を有し、前記医療用バルーンはカテーテルの遠位末端に位置し、前記カテーテルを用いて前記医療用バルーンを配置することができ、そして、前記医療用バルーンが前記カテーテルの中で拡張すると、そのバルーンが前記の拡張性層とシースを拡張させ、前記被覆材と治療薬を前記シースの外部領域へ急速に移動させる。１つの実施形態では、前記シースは約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぐ。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤し、そして、前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースは湿潤剤を含んでなり、そして、第１直径の時に液体と接触すると完全に湿潤する。別の実施形態では、前記シースが第１直径の状態であるとき、前記被覆材が水和する。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。
【０１５１】
複数の器具を交換する必要性を低下させることができ、曲がりくねった長い脈管の治療に有用であり得る別の類似の実施形態は、薬物溶出スリーブをそのスリーブ内に配置され、及び、そのスリーブの全長に沿ってスライド可能な拡張性部材と共に含んでなり得る。その拡張性部材はそのスリーブの全長に沿って拡張及び収縮することができ、及び／又は拡張したままでスライドして後退若しくは前進することができる。図１０Ａ及び１０Ｂは、目標の領域まで運ぶことができ、ある区域に沿って拡張性器具、例えば医療用バルーンによって拡張することもできる薬物溶出スリーブ１０００の近位末端を例示する。図１０Ｃは前記スリーブ１０００の断面図を例示する。前記スリーブ１０００は構造層１１００、被覆区域１２００、及び所望によりシース１３００を備える。前記スリーブ１０００は、そのスリーブを通って延びるルーメンを有する細長くて柔軟な形態である。拡張性部材はルーメンの全長に沿って軸線方向に再配置され得る。ある実施形態では、前記スリーブ１０００はその近位末端又は遠位末端に自己拡張性環状フレーム１３００、例えば、小自己拡張性ステントフレームを備えることもできる。そのフレームはスリーブを開放させておくように構成され、それによりスリーブのルーメンへのバルーン１００４の侵入を容易にすることができ、及び／又はスリーブ１０００のルーメンへ血液が流れることを許してスリーブが血管壁を圧迫するようにスリーブを充満させることができる。さらに、周囲の脈管との接触を容易にするために自己拡張性環状フレーム１３００がスリーブ１０００よりも大きい実施形態では、その自己拡張性環状フレーム１３００を活用して遠位〜近位配置を容易にすることができ、それによって遠位環状フレーム１３００を血管壁に配置し、一方その器具を近位方向に後退させて前記スリーブ１０００のしわを広げる、そのしわを少なくする、及び／又は前記スリーブ１０００の束になっている部分を少なくする（あるいは、同様にして近位〜遠位配置を達成することができるだろう）。さらに、自己拡張性環状フレーム１３００はその器具の全長に沿って伸長して前記スリーブ１０００の完全開放と展開を容易にし、そして、前記スリーブ１０００のしわが寄る、束になる、又はねじれる傾向を低下させることができる。そのルーメンへの血流は被覆材の裏面の湿潤に有用でもあり得る。例えば、前記スリーブ１０００は湿潤可能又は灯心現象可能な構造層１１００を基層として備える。
【０１５２】
ある実施形態では、図１０Ｄを参照して、前記スリーブ１０００は、ガイドワイヤー１０１１とインターフェイスで接続する先端１００３を含んでなり得る。ガイドワイヤー１０１１はガイドワイヤーストップ１００７をさらに含んでなり得る。ガイドワイヤーストップ１００７は先端１００３とかみ合うことができ、よりよいバルーン配置又はバルーン運搬のためにスリーブ１０００を引き伸ばさせることができる。ある実施形態では、バルーンカテーテルの遠位末端にバルーン１００４を有する前記バルーンカテーテルを前記スリーブ１０００の内側に設置することができ、そして、そのバルーンカテーテルはスリーブ１０００の全長に沿って軸線方向にスライドし、拡張及び収縮してそのスリーブを周囲の組織に堅く押し付けることができ、そして、所望の領域に治療薬を送出することができる。所望により、バルーン１００４は拡張したままであり続け、拡張した状態でそのスリーブの全長に沿って軸線方向にスライドすることができる。ある実施形態では、バルーン１００４が標準経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）治療を実行する。
【０１５３】
前記スリーブ１０００が脈管の長さに沿って正確に配置されることを確保するため、及び前記スリーブ１０００が束になる可能性を防ぐため、前記スリーブ１０００は、図１０Ｃに示されるように、器具の正確な配置を容易にするそのスリーブの相対的な堅さを増加させるためにスリーブ１０００の側壁に位置する拡張式ルーメン又はガイドワイヤールーメン１００９を含んでなり得る。拡張式ルーメン１００９はカテーテルハブと液体が連絡した状態にあり、そして、前記スリーブのしわを広げる、そのしわを少なくする、及び／又は前記スリーブの束になっている部分を少なくするのに役立つ加圧された液体を受領することができる。
【０１５４】
同様に、ある実施形態では、前記スリーブ１０００を囲む送出カテーテルを用いて前記スリーブ１０００を運搬することができる。一旦、位置に着くと、送出カテーテルが後退させられる。
【０１５５】
別の実施形態では、図１０Ｄに示されるように、そのスリーブ遠位区域をバルーン１００４の遠位側でバルーンカテーテルに取り付けることができる。従って、バルーン１００４がガイドワイヤーに沿って後退すると、それがスリーブの使用済みの区画を反転させる。
【０１５６】
さらなる実施形態において、臨床医による可視化を助けるため、Ｘ線不透過性マーカー又は他の画像化マーカーをスリーブ１０００及び／又はバルーンカテーテルに組み込む。別の実施形態では、バルーン１００４及び／又はスリーブ１０００を再配置することによって、いくつかの用量を脈管内の異なる領域に送出することができる。スリーブが作製され、被覆材と治療薬が負荷及び送出される機構が本明細書において説明されている。
【０１５７】
図１０Ｄから１０Ｇは薬物溶出スリーブ実施形態を用いる一つの使用法の手順のステップを示す。スリーブの遠位末端に位置するバルーン１００４を有する薬物溶出スリーブ１０００を備える前記実施形態は遠位方向に運ばれ、治療する目標の脈管に設置される。ある実施形態では、自己拡張性環状フレームが拡張し、そして、血液がスリーブに流れ込むことができる。１つの実施形態では、図１０Ｅに示されるように、バルーン１００４を拡張させて前記薬物溶出スリーブ１０００の第１区域を血管壁に押し付ける。これにより、前記スリーブ１０００の第１区域の近くにある脈管への治療薬及び／又は被覆材の送出が促進される。次に、図１０Ｆに示されるように、バルーン１００４を少なくとも部分的に収縮させ、バルーンが前記スリーブ１０００の第２区域に沿って配置されるような距離だけ後退させる。次に、図１０Ｇに示されるように、バルーン１００４を再度拡張させて前記薬物溶出スリーブ１０００の第２区域を血管壁に押し付ける。これを第３区域、第４区域、などに対して反復することができる。
【０１５８】
あるいは、別の実施形態では、前記バルーン１００４は、再配置されるために収縮しないが、代わりに拡張した状態でそのスリーブの全長に沿って近位方向又は遠位方向にスライドし、連続的に薬物溶出スリーブ１０００を血管壁に押し付ける。ある実施形態では、バルーンが拡張している間にこのスライドによる後退又は前進を容易にするため、スリーブ及び／又は前記バルーン１００４の外面の内面は滑らかな面又は被覆材を含んでなり得る。
【０１５９】
単一のスリーブ１０００から治療薬を放出するために拡張性部材１００４の圧力を利用するこの技術は、より長い器具が必要に応じてより短い区域を治療するために利用されることを可能とする。これによれば、２０ｃｍであり得るスリーブ１０００が、わずか１８ｃｍである疾患組織区域を治療するように調整されることが可能になるだろう。さらに、単一のスリーブ１０００によって治療される脈管の直径の範囲は、より広い範囲の直径の脈管が単一のスリーブ１０００によって治療されることを許す操作者によって選択される拡張性部材の直径に依存するだろう。すなわち、技術仕様に応じて４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ又はそれより大きい直径を治療するために直径が４ｍｍである器具を使用することができるであろう。
【０１６０】
従って、１つの薬物溶出スリーブ実施形態は、治療薬を送出する系であって、構造層を備える柔軟性スリーブ、前記構造層の外面に配置された治療薬を含む被覆材、及び所望により、前記スリーブと前記被覆材の上のシース、医療用バルーンカテーテルを備える系を含んでなり、その実施形態の中で前記シースは、前記シースからの治療薬の意図せぬ移動を防ぐ浸透性が変化し得る微小構造を有し、前記医療用バルーンはカテーテルの遠位末端に位置し、前記医療用バルーンは前記スリーブの遠位末端に位置し、そして、前記医療用バルーンが前記スリーブの中で拡張すると、そのバルーンが前記スリーブを拡張させて前記被覆材と治療薬を前記シースの外部領域へ急速に移動させる。１つの実施形態では、前記シースは約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子の前記シースからの移動を防ぐ。例えば、微小構造の第２直径での最大有効孔径は約２５ミクロン以下である。他の実施形態では、約２５ミクロンよりも大きいサイズの粒子が前記シースから移動し得る。別の実施形態では、前記シースが拡張中に急速に湿潤し、そして、前記被覆材と治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態では、前記バルーンとシースが拡張していない状態であり、脈管内の所望の位置に送出されている間に前記シースは脈管内で顕微鏡レベルの湿潤を受ける。別の実施形態では、前記シースは湿潤剤を含んでなり、そして、第１直径の時に液体と接触すると完全に湿潤する。別の実施形態では、前記シースが第１直径の状態であるとき、前記被覆材が水和する。別の実施形態では、前記シースはフルオロポリマーを含む。別の実施形態では、前記シースはｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態では、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルなどのタキサンドメイン結合性薬物、及びラパマイシンからなる群より選択される。別の実施形態では、前記被覆材は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サリチル酸ナトリウム、及びヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１つの親水性成分を含む。
【０１６１】
本発明の特定の実施形態が本明細書において例示及び説明されたが、本発明はそのような例示及び説明に限定されるべきではない。変更及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内で本発明の一部として組み込まれ、具現化され得ることは明らかである。以下の実施例が本発明を例示するためにさらに提供される。
【実施例】
【０１６２】
（実施例１）
構造カバーの調製
構造カバーを、基本的に特許文献１３の米国特許第６，１２０，４７７号明細書（Ｃａｍｐｂｅｌｌら）に教示されている方法を用いて調製した。フィルムチューブは、２０層の細線維からなる５ミクロン厚のｅＰＴＦＥフィルム（Ｂａｃｉｎｏの特許文献３の米国特許第５，４７６，５８９号明細書）をチューブの軸線に対して８３．４°の角度でらせん状に７ｍｍのステンレススチール製心軸に巻き付けることによって作製された。１０層のｅＰＴＦＥを一方向に巻き付け、１０層を反対方向に巻き付けた。その心軸をオーブンセット内において３８０℃で６分間焼いて層を融合させた。結果生じたチューブを心軸から外し、そして、２．２ｍｍ未満の直径まで（軸線方向に引き伸ばして）「絞った」。この絞られたチューブを２．２ｍｍのステンレススチール製心軸の上に設置し、その上に約５層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムを巻き付けて以降のステップにおいてそのチューブにしわが寄ることを防いだ。次に、そのチューブ構造体をその元の長さの約６５％まで均一に圧縮した。その構造体を３８０℃のオーブンセット内に１分間置き、次に犠牲的ｅＰＴＦＥ層を除去した。この構造体を心軸から外し、そして、６５．０ｍｍ長に切断した。代わりの実施形態では、この構造層は基部のバルーンの再圧縮に役立つエラストマーを含んでなり得る（例えば、Ｃａｍｐｂｅｌｌらの特許文献１３の米国特許第６，１２０，４７７号明細書を参照のこと）。
【０１６３】
（実施例２）
構造カバーのバルーンカテーテルへの取り付け
半伸展性のバルーンカテーテルをドイツ、オーバープファッフェンホーフェンのババリア・メディシン・テクノロジー社（モデル番号ＢＭＴ−０３５、物品番号０８ＰＬ−６０４Ａ、６．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法）から購入した。そのバルーンは次の仕様を有する：０．６０８ＭＰａ（６ａｔｍ）の公称拡張圧力及び１．４１８６ＭＰａ（１４ａｔｍ）の定格破裂圧力、６ｍｍの呼び径、４０ｍｍのバルーン作業長を有するナイロンバルーン、０．９ｍｍガイドワイヤー適合カテーテルに搭載される。
【０１６４】
実施例１に記載されているような構造チューブの中心を半伸展性のバルーン上で合わせ、末端をロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）で湿潤した。次に、５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを用いてそれらの末端をカテーテルに固定して取り付けた。それらの層をバルーンの末端の周りに周方向に巻き付け、一方、ロックタイト４９８１（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をフィルムに塗布した。
【０１６５】
シャーピー（登録商標）油性マーカー（スタンフォード・コーポレーション社、イリノイ州、オークブルック）を用いてその構造カバーを黒色に着色した。その構造カバーの着色は、下でより詳細に説明されるように、シースの湿潤の程度を示すために用いられた。構造チューブは、特にそれがバルーン上に配置されており、しっかり固定されているとき、本明細書において「構造カバー」としても知られている。
【０１６６】
（実施例３）
親水性被覆材の構造カバーへの塗布
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＵＳＰグレード、スペクトラム・ケミカルズ＆ラボラトリー・プロダクツ社、カリフォルニア州、ガーデナ）の５重量％水溶液を調製した。この溶液を本明細書において溶液３と呼ぶ。構造チューブを実施例２に記載されるようにバルーンカテーテル上に取り付け、そして、撹拌しながら溶液３で３０秒間浸漬被覆した。その３０秒後、その器具を溶液３から取り出した。その器具を回転させながら、ヒートガンを使用して（約４０℃の）熱風をその器具に約３分間吹きつけた。次にこの過程をさらに２回繰り返した。次に、その器具を６０℃のオーブンセットに入れて約１０分間置いた。
【０１６７】
結果生じた被覆構造体は３．２ｍｍ未満の外径（ＯＤ）を有した。
【０１６８】
（実施例４）
シースの調製
次の方法を用いてシース層を調製した。フィルムチューブは、（Ｂｒａｎｃａらの特許文献１５の米国特許第５，８１４，４０５号明細書に記載されるような）４層の薄いｅＰＴＦＥフィルムをチューブの軸線に対して７５°の角度でらせん状に６ｍｍのステンレススチール製心軸に巻き付けることによって作製された。２層のｅＰＴＦＥを一方向に巻き付け、２層を反対方向に巻き付けた。そのｅＰＴＦＥ層を備える心軸をオーブンセット内において３８０℃で６分間焼いて層を融合させた。結果生じたチューブを心軸から外し、そして、３．２ｍｍ未満の直径まで絞った。この絞られたチューブを３．２ｍｍのステンレススチール製心軸にはめ込むことによって、そのチューブを伸ばした。次にそのチューブの上に約５層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムを巻き付けて以降のステップの間にしわが寄ることを防いだ。次に、そのチューブ構造体をその元の長さの約９０％まで均一に圧縮した。次に、その構造体を３８０℃のオーブンセット内に１分間置いた。その構造体を焼いた後、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を除去した。次にそのチューブ構造体を心軸から取り外し、そして、シース層から６５ｍｍ長に切断した。
【０１６９】
（実施例５）
ｅＰＴＦＥシースの被覆バルーンカテーテルへの取り付け
次に、実施例４において調製されたシース層の中心を実施例３に記載されているバルーンの被覆区域上で合わせ、末端をロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）で湿潤した。次に、５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを用いてシース層の末端をバルーンに固定して取り付けた。具体的には、そのｅＰＴＦＥフィルム層をバルーンの末端の周りに周方向に巻き、一方、ロックタイト４９８１（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をそのフィルムに塗布した。
【０１７０】
（実施例６）
シースの非被覆バルーンカテーテルへの取り付け
次に、実施例４において調製されたシース層の中心を実施例２に記載されているバルーンの非被覆区域上で合わせ、末端をロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）で湿潤した。次に、５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを用いてシース層の末端をバルーンに固定して取り付けた。具体的には、そのｅＰＴＦＥフィルム層をバルーンの末端の周りに周方向に巻き、一方、ロックタイト４９８１（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をそのフィルムに塗布した。
【０１７１】
（実施例７）
血中でのバルーンカテーテルのインビトロ湿潤を特徴解析するための方法
上で説明したように、湿潤はｅＰＴＦＥ構造体における液体による気体の置き換えである。液体によって湿潤されていないｅＰＴＦＥは白色又は不透明な外観をしていることが当業者に知られている。液体によって肉眼レベルで湿潤されたｅＰＴＦＥは半透明な外観をしていることも当業者に知られている。従って、実施例４において調製されたバルーンカテーテルのシースが血液又は別の液体によって湿潤している場合、シースが半透明になり、基部の構造カバー（以前は黒色。実施例２を参照のこと）が見えるようになる。
【０１７２】
下に記載される試験方法を用いてバルーンカバーの湿潤を試験した。具体的には、下に記載される試験を用いて、薬剤溶出構造体の第１状態（拡張していない状態）で血液中に配置した後のそのシースの湿潤の程度、及び加圧及び偽血管壁と接触した後のそのシースの湿潤の程度を決定した。
【０１７３】
血液をイヌから採取し、凝血を防ぐためにクエン酸を添加し、そして、５０ｃｍ3のバイアル瓶に入れた。バルーンカテーテル構造体をその収縮状態（第１状態）でクエン酸添加イヌ血液中に２０分間完全に入れた。２０分後、バルーンを取り出し、生理食塩水で充分に濯いだ。
【０１７４】
シースの湿潤の徴候についてバルーン構造体を肉眼で検査した。写真を撮り、結果に「第１状態における湿潤の程度」と書き留めた。シース湿潤の視覚による徴候にはバルーンに沿う黒色の領域という外観が含まれる。これらの黒色の領域は、シースが湿潤し、半透明になり、基部の黒色の構造カバーが見えるようになると、明らかとなる。湿潤の程度を決めるために主観的な評価尺度を用い、その尺度では完全に湿潤したシースなら「１０」であり、完全に湿潤していないシースなら「０」であった。部分的湿潤は湿潤の程度に相関するランクを得た。
【０１７５】
順位づけの後、同じバルーンカテーテルを、クエン酸添加イヌ血液中に入れた直径５．９ｍｍの堅いチューブ（７０ｍｍ長）の中に配置した。次に、そのバルーンカテーテル（６ｍｍの公称拡張直径を有する）を０．６０８ＭＰａ（６ａｔｍ）まで１分間拡張させた。この圧力において、そのバルーンカテーテルはその堅いチューブの璧に対して完全な並置を達成した。１分間の拡張期間の後、そのバルーンカテーテルを収縮し、チューブから取り外し、そして、生理食塩水で濯いだ。濯いだ後、そのバルーンカテーテルを写真に撮り、０．６０８ＭＰａまで再拡張し、そして、肉眼で検査した。
【０１７６】
上で記載されたように、写真が撮られ、結果に０．６０８ＭＰａでの拡張における湿潤の程度と書き留めた。
【０１７７】
そのバルーンカテーテルを、クエン酸添加イヌ血液中に入れた直径５．９ｍｍの堅いチューブ（７０ｍｍ長）の中に配置した。次に、そのバルーンカテーテル（６ｍｍの公称拡張直径を有する）を１．２１５９ＭＰａ（１２ａｔｍ）まで１分間拡張させた。この圧力において、そのバルーンカテーテルはその堅いチューブの璧に対して完全な並置を達成した。その１分間の拡張期間の後、そのバルーンカテーテルを収縮し、チューブから取り外し、そして、生理食塩水で濯いだ。濯いだ後、そのバルーンカテーテルを写真に撮り、１．２１５９ＭＰａまで再拡張し、そして、肉眼で検査した。
【０１７８】
写真が撮られ、結果に１．２１５９ＭＰａでの拡張における湿潤の程度と書き留めた。
【０１７９】
（実施例８）
脈管との接触を有する血液中でのシースの湿潤に対する親水性被覆材の効果
ＰＶＡ被覆材を（実施例３に記載されるように）バルーンカテーテル上の構造カバーに塗布した。このバルーンカテーテルを本明細書において器具８ａと呼ぶ。第２のバルーンカテーテルの構造カバー（本明細書において器具８ｂと呼ぶ）は被覆せずに残した。
【０１８０】
シースを実施例４に記載されるように調製した。次にシースを実施例５に記載されるように器具８ａの上に取り付けた。次にシースを実施例６に記載されるように器具８ｂの上に取り付けた。
【０１８１】
器具８ａ及び８ｂは実施例７に記載される方法に従ってインビトロ血液湿潤試験を受けた。この実験の結果は表１及び図１１から１３に詳述されている。
【０１８２】
【表１】
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【０１８３】
図１１及び表１に示されるように、器具８ａ（図１１Ａ）と器具８ｂ（図１１Ｂ）を拡張していない状態で血液の中に入れると、これらの器具のシースは実質的に湿潤せず、そして、半透明にならなかった。従って、シースの下の着色された（黒色）構造カバーはシースから見えなかった。
【０１８４】
図１２及び表１に示されるように、器具８ａ（図１２Ａ）と器具８ｂ（図１２Ｂ）を血液の中に入れ、（上で記載されたように）０．６０８ＭＰａの圧力まで拡張すると、器具８ａ上のシースはかなり湿潤したが、器具８ｂ上のシースは部分的にしか湿潤しなかった。
【０１８５】
表１に示されるように、器具８ａ（図１３Ａ）と器具８ｂ（図１３Ｂ）を血液の中に入れ、（上で記載されたように）１．２１５９ＭＰａの圧力まで拡張すると、器具８ａのシースは完全に湿潤したが、器具８ｂのシースの湿潤は不完全であった。従って、これらのデータは、器具８ａの親水性被覆材がカバーの急速な湿潤に役立つことを示唆する。
【０１８６】
（実施例９）
バルーンカテーテルのインビトロでの湿潤の程度に対する脈管接触の効果
本明細書に記載される実験を用いてバルーンカテーテルの湿潤に対する脈管接触の効果を決定した。
【０１８７】
ＰＶＡ（すなわち、親水性被覆材）を含有する被覆材を（実施例３に記載されるように）構造カバーに塗布した。被覆処理に使用された溶液の試料をフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）により分析した。図１４Ａはこの分析の干渉図形である。（実施例４において調製された）シースを（実施例５に記載されるように）バルーンカテーテルの上に設置した。このバルーンカテーテル構造体を本明細書において器具９と呼ぶ。器具９は下に記載される方法に従ってインビトロ血液湿潤試験を受けた。
【０１８８】
血液をイヌから採取し、凝血を防ぐためにクエン酸を添加し、そして、５０ｃｍ3のバイアル瓶に入れた。器具９を第１状態（拡張していない）でその血液中に２０分間完全に入れた。２０分後、器具９をその血液から取り出し、生理食塩水で充分に濯ぎ、そして写真撮影した（図１５Ａ）。
【０１８９】
器具９（６ｍｍの公称拡張直径を有する）を再度その血液中に入れ、１．２１５９ＭＰａまで１分間拡張した。１分間の拡張期間の後、器具９を収縮し、その血液から取り出し、そして、生理食塩水で濯いだ。濯いだ後、器具９を１．２１５９ＭＰａまで再拡張し、肉眼で検査し、そして、写真撮影した（図１５Ｂ）。次に器具９を収縮した。
【０１９０】
次に、器具９を、そのイヌ血液中に入れた直径５．９ｍｍの堅いチューブ（７０ｍｍ長）に挿入した。器具９を１．２１５９ＭＰａまで１分間再拡張した。この圧力において、器具９はそのチューブの壁に対して完全な並置を達成した。１分間の拡張期間の後、器具９を収縮し、その血液から取り出し、そして、生理食塩水で濯いだ。濯いだ後、器具９を１．２１５９ＭＰａまで再拡張し、肉眼で検査し、そして、写真撮影した（図１５Ｃ）。この時点で、シースから移動したいくらかの被覆材でも収集するために器具９の最も外側の面を顕微鏡用スライドガラスで拭いた。そのスライドガラスをＦＴＩＲ、すなわち、フーリエ変換赤外分光法によって分析した。図１４Ｂはこの分析の干渉図形である。図１４Ａと１４Ｂを比較すると、そのデータは、拡張により器具９の被覆材に由来するＰＶＡがシースから輸送されたことを示唆する。
【０１９１】
図１５Ａから１５Ｃに示されるように、器具９のシースは堅いチューブと接触した後に、図１５Ｃに示されるようなより完全な血液湿潤を受けた。
【０１９２】
（実施例１０）
バルーンカテーテルからの被覆粒子溶出に対するシースの効果
ここで説明される実験は、被覆材の上にシースを有して、及びそのシースを有さずに組み立てられた被覆バルーンカテーテルからの粒子溶出を特徴解析する。
【０１９３】
４個の構造カバーを実施例１に記載されるように調製した。各構造カバーを別々に（実施例２に記載されるように）異なるバルーンカテーテルの上に取り付けた。それらの４個のバルーンカテーテルの構造カバーは下に記載される方法によって被覆された。
【０１９４】
ＰＶＡ（ＵＳＰグレード、スペクトラム・ケミカルズ＆ラボラトリー・プロダクツ社、カリフォルニア州、ガーデナ）の５重量％水溶液を調製した。この溶液を本明細書において溶液１０と呼ぶ。
【０１９５】
次に、次の添加剤を１６．３ｇの溶液１０に添加した：３．０ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．３ｇの２μｍポリスチレンミクロスフェア（ポリサイエンス社、ペンシルバニア州、ワーリントン）、０．３ｇの５μｍポリスチレンミクロスフェア（ポリサイエンス社、ペンシルバニア州、ワーリントン）、０．９ｇの１０μｍポリスチレンミクロスフェア（ポリサイエンス社、ペンシルバニア州、ワーリントン）、及び０．９ｇの２５μｍポリスチレンミクロスフェア（ポリサイエンス社、ペンシルバニア州、ワーリントン）。この結果生じる被覆材製剤を本明細書において製剤１０Ｂと呼ぶ。
【０１９６】
次に、構造カバーを取り付けられたバルーンカテーテルを製剤１０Ｂに撹拌しながら３０秒間浸漬した。その３０秒後、それらの器具を製剤１０Ｂから取り出した。それら器具を回転させながら、ヒートガンを使用して熱風（約４０℃）をそれら器具に約３分間吹きつけた。次にこの過程をさらに２回繰り返した。次にそれらの器具を６０℃のオーブンセットに入れて約１０分間置いた。
【０１９７】
被覆後、それらのバルーンカテーテルのうちの２つにシースを取り付けなかった。これらの被覆シース無バルーンカテーテルを本明細書において器具１１Ｃ及び１１Ｄと定義する。
【０１９８】
被覆後、他の２つのバルーンカテーテルにシースを取り付けた。具体的には、２つの別々のシースを実施例４に従って調製した。次にそれぞれのシースの中心をバルーンカテーテルの被覆区域上で合わせ、末端をロックタイト７７０１プライマーで湿潤した。強化フィルムラップを使用してそれらの末端を固定して取り付けた。そのフィルムラップは５層の６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥフィルムを含んでなり、それらの層はバルーンの末端の周りに周方向に巻き付けられており、一方、ロックタイト４９８１がフィルムに塗布されている。結果生じるシースが付いた被覆バルーンカテーテルを本明細書において器具１１ｅ及び１１ｆと定義する。
【０１９９】
次に、４個全ての器具を下に記載される方法を活用する粒子溶出試験の対象とした。
【０２００】
イソプロピルアルコールの２５重量％水溶液を０．２μｍフィルターに通し、清浄な１００ｃｍ3ガラスメスシリンダーに収集した。この溶液を本明細書において収集媒体と呼ぶ。試験器具をメスシリンダーの中に配置してバルーンを収集媒体の中に入れた。次に、その器具を直ちに０．６０８ＭＰａまで１分間拡張した。この後、その器具を収縮し、そして、直ちにメスシリンダーから取り出した。次に、その収集媒体中の粒子を、小体積注射可能物についての米国薬局方（ＵＳＰ）モノグラフ７８８に記載されている試験方法に従ってアキュサイザー粒子分析計（７８０／ＳＩＳ  ＰＳＳ  ＮＩＣＯＭＰ社、米国、カリフォルニア州、サンタバーバラ）により分析した。
【０２０１】
上で記載されたように、２つの処理群を処理につき２つのサンプル量で分析した。それらの処理群は被覆シース無バルーンカテーテル（器具１１ｃ及び１１ｄ）、シース付き被覆バルーンカテーテル（器具１１ｅ及び１１ｆ）であった。
【０２０２】
これらのデータは、３つの処理群についての平均粒子分布として図１６に要約されている。示されているように、シースが被覆器具の粒子溶出を低下させる。
【０２０３】
（実施例１１）
テキサスレッド被覆材の構造カバーへの塗布
ＰＶＡ（ＵＳＰグレード、Ｐ１１８０、スペクトラム・ケミカルズ＆ラボラトリー・プロダクツ社、カリフォルニア州、ガーデナ）の５％（重量／体積）水溶液を調製した。次に、０．０８３３ｇのデキストラン（１０１５０９、ＭＰバイオケミカルズ社、オハイオ州、ソロン）を５ｃｍ3の５％（重量／体積）ＰＶＡ溶液に添加した。この溶液を本明細書において溶液１１ｂと呼ぶ。次に、１０ｍｇのテキサスレッド標識デキストラン（Ｄ３３２８、インビトロジェン社、カリフォルニア州、カールスバード）を２ｇのＰＶＡ／デキストラン溶液に添加した。この溶液は本明細書において溶液１１ｃとして知られる。溶液１１ｃを約１分間ボルテックスで混合した。
【０２０４】
構造カバーを実施例１に記載されるように調製し、次に、実施例２に記載されるようにバルーンカテーテルの上に取り付けた。次に、この器具を下に記載される方法に従って溶液１１ｃで被覆した。
【０２０５】
約０．３３ｃｍ3の溶液１１ｃを撹拌しながらその器具に塗布した。次に、その器具を熱風の下で１０分間乾燥させた。次にこの過程をさらに２回繰り返した。次にその器具を４０℃で一晩乾燥させた。
【０２０６】
（実施例１２）
被覆バルーンカテーテルから体外移植脈管へのテキサスレッド標識デキストランの送出
１００ｃｍ3のウシ血清（３５０２２−ＣＶ、メディアテック社、バージニア州、マナサス）を１２．８ｃｍ3のＤＭＳＯ（Ｄ−８７７９、シグマ社、ミズーリ州、セントルイス）及び３．８６ｇのショ糖（Ｓ３９２８、シグマ社、ミズーリ州、セントルイス）と混合して凍結保護溶液を調製した。イヌ頸動脈の２断片を採取し、その凍結保護溶液を含有する別々のバイアル瓶に入れた。それらのバイアル瓶を試験の時まで−２０℃で保管した。
【０２０７】
（実施例１において調製された）構造カバーを（実施例２に記載されるように）バルーンカテーテルの上に取り付けた。次に、そのバルーンカテーテルに親水性被覆材を実施例１１に記載されるように塗布した。実施例１１で述べたように、この被覆材は蛍光性分子（テキサスレッド標識デキストラン）を含有した。次に、（実施例４によって前に調製した）シース層をその被覆バルーンカテーテルの上に（実施例５によって）取り付けた。このバルーンカテーテルを本明細書において器具１２と呼ぶ。
【０２０８】
試験時に凍結保存した動脈の断片を含有するバイアル瓶のうちの１本を温めた。その動脈をバイアル瓶から取り出し、ヘパリン処理イヌ血液（３７℃）の中に入れた。
【０２０９】
器具１２をヘパリン処理イヌ血液（３７℃）の中に５分間入れた。その５分後、器具１２は湿潤しておらず、生理食塩水で濯いだ後に写真撮影した（図１７Ａ）。
【０２１０】
次に、器具１２をその動脈に挿入し、０．６０８ＭＰａまで１分間拡張した。器具１２を収縮し、動脈から取り出し、そして、写真撮影した（図１７Ｂ）。１分間の拡張後、器具１２が湿潤していることが観察された。その動脈を２５ｃｍ3のヘパリン処理イヌ血液で５分間濯いだ。次に、その動脈を別の２５ｃｍ3（２５ｃｍ3）のヘパリン処理イヌ血液の中で５分間保温した。その後、その動脈を次に固定と貯蔵のために緩衝ホルマリン溶液（１０％中性緩衝ホルマリン、ＶＷＲ社、カタログ番号ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルバニア州、ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈を本明細書において試験動脈と定義する。
【０２１１】
凍結保存した動脈の断片を含有する２本目のバイアル瓶を温めた。この動脈をバイアル瓶から取り出し、そして、固定と貯蔵のために緩衝ホルマリン溶液（１０％中性緩衝ホルマリン、ＶＷＲ社、カタログ番号ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルバニア州、ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈は対照断片として働き、器具１２とは接触しなかった。この動脈を本明細書において対照動脈と定義する。
【０２１２】
試験動脈と対照動脈をそれぞれ別々に約１ｃｍの試料に切断し、ＯＣＴ化合物（４５８３、Ｔｉｓｓｕｅ‐Ｔｅｋ、サクラ・ファインテック社、カリフォルニア州、トーランス）中に入れた。試験動脈試料と対照動脈試料をイソペンタン／液体窒素溶液（２‐メチルブタン、Ｍ３２６３１−４Ｌ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）中で凍結した。
【０２１３】
凍結中にクリオスタットを使用して試験動脈試料と対照動脈試料の組織学的切片を得た。結果生じる試験動脈試料と対照動脈試料の組織学的切片を、フルオロマウント‐Ｇ（商標）溶液（１７９８４−２５、エレクトロン・マイクロスコピー・サイエンス社、ペンシルバニア州、ハットフィールド）を使用してスライドグラスとカバーグラスに乗せた。
【０２１４】
対照動脈と試験動脈の組織学的切片はそれぞれ図１８Ａ及び１８Ｃに示されている。これらの画像の蛍光顕微鏡像（５９６ｎｍの励起光、６１５ｎｍの蛍光）がそれぞれ図１８Ｂ及び１８Ｄに示されている。試験動脈断片は、器具１２が拡張している間のテキサスレッド標識デキストランのその動脈への移動のため、蛍光を示した（図１８Ｄ、矢印１４０１によって示される）。対照動脈断片（図１８Ｂ）は器具１２と接触せず、蛍光を示さなかった。その為、この図は暗い。
【０２１５】
（実施例１３）
被覆バルーンカテーテルからイヌ動脈へのテキサスレッド標識デキストランのインビボ送出
（実施例１において調製された）構造カバーを（実施例２に記載されるように）バルーンカテーテルの上に取り付けた。次に、そのバルーンカテーテルに親水性被覆材を実施例１１に記載されるように塗布した。実施例１１で述べたように、この被覆材は蛍光性分子（テキサスレッド標識デキストラン）を含有した。次に、（実施例４によって前に調製した）シース層をその被覆バルーンカテーテルの上に（実施例５によって）取り付けた。このバルーンカテーテルを本明細書において器具１３と呼ぶ。
【０２１６】
器具１３をイヌの大動脈に挿入し、そして、拡張せずに１５分間滞留させた。この後、器具１３をその動物から取り出し、そして、写真撮影した（図１９Ａ）。この時点では、器具１３は完全に湿潤してはいなかった。
【０２１７】
次に、器具１３を腸骨動脈に挿入した。バルーンを１．２１５９ＭＰａまで１分間拡張した。次に、器具１３を収縮し、そのイヌから取り出し、そして、写真撮影した（図１９Ｂ）。この時点では、器具１３は黒色であり、完全な湿潤を示した。
【０２１８】
その動物を約４時間生かし続けた。この後、その動物を安楽死させた。腸骨動脈のバルーンを膨らませた区域を採取し、緩衝ホルマリン溶液（１０％中性緩衝ホルマリン、ＶＷＲ社、カタログ番号ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルバニア州、ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈を本明細書において試験腸骨動脈と定義する。腸骨動脈の非処理区域を採取し、緩衝ホルマリン溶液（１０％中性緩衝ホルマリン、ＶＷＲ社、カタログ番号ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルバニア州、ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈を本明細書において対照腸骨動脈と定義する。
【０２１９】
試験腸骨動脈と対照腸骨動脈の切片を別々に作製した。試験動脈と対照動脈の光学顕微鏡像がそれぞれ図２０Ｃ及び２０Ａに示されている。蛍光顕微鏡法（５９６ｎｍの励起光、６１５ｎｍの蛍光）を用いてそれらの組織学的切片を調べ、そして、写真撮影した。試験腸骨動脈断片（図２０Ｃ）は、器具１３が拡張している間のテキサスレッド標識デキストランのその動脈への移動のため、蛍光を示した（図２０Ｄ、矢印１６０１によって示される）。対照腸骨動脈断片（図２０Ａ）は器具１３と接触せず、蛍光を示さなかった（図２０Ｂ）。その為、この図は暗い。
【０２２０】
（実施例１４）
１回目及び２回目の拡張の前のＰＶＡ被覆材の事前水和のインビトロ評価
器具１４（図２１Ａ及び２１Ｂに示される）が実施例５に従って構成され、そして、１回目の拡張の前にＰＶＡ被覆材が事前水和するどのような可能性も避けるため、その器具がその第１状態で血液中に２０分間事前浸漬されないことを除いて実施例７と同じように試験された。この実験の結果は表２及び図２１Ａ及び２１Ｂに詳述されている。
【０２２１】
その試験は堅いチューブの中の血液中における０．６０８ＭＰａまで１分間の拡張と共に開始された。この後、湿潤の程度を書き留め、そして、器具１４の写真を撮った（図２１Ａ）。その後に、堅いチューブの中の血液中における１．２１５９ＭＰａまで１分間の拡張が続いた。湿潤の程度を記録し、そして、写真（図２１Ｂ）を撮った。
【０２２２】
比較のため、表２が事前水和を有する器具及び事前水和を有しない器具（それぞれ、器具８ａ及び１４）の湿潤の程度を要約する。上で述べたように、器具８ａ（実施例８）の事前水和は、この器具を器具拡張前のその第１状態で血液の中において２０分間インキュベートすることによって促進された。器具１４は器具拡張前のその第１状態で血液の中においてインキュベートされなかった。
【０２２３】
【表２】
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【０２２４】
この例は、シースによって第１状態での２０分間の滞留の間に被覆材がある程度水和されること、及び、この水和は第１状態においてあまりにも早く過度の湿潤を引き起こすことはないが（表２）、その水和は１回目と２回目の最大の直径までの拡張の間により急速な湿潤を可能とすることを示す。
【０２２５】
（実施例１５）
被覆バルーンカテーテルから大腿動脈へのテキサスレッド標識デキストランのインビボ送出
（実施例１において調製された）構造カバーを（実施例２に記載されるように）バルーンカテーテルの上に取り付けた。次に、そのバルーンカテーテルに親水性被覆材を実施例１１に記載されるように塗布した。実施例１１で述べたように、この被覆材は蛍光性分子（テキサスレッド標識デキストラン）を含有した。次に、（実施例４によって前に調製した）シース層をその被覆バルーンカテーテルの上に（実施例５によって）取り付けた。このバルーンカテーテルを本明細書において器具１５と呼ぶ。
【０２２６】
器具１５をイヌの大腿動脈に挿入し、直ちに０．６０９ＭＰａまで１分間拡張した。この後、器具１５をその動物から取り出し、生理食塩水で濯ぎ、０．６０９ＭＰａまで再拡張し、そして、写真撮影した（図２３）。この時点で、器具１５は湿潤していた。図２４に示されるように、その器具の最も外側の面にテキサスレッド標識デキストランを見ることができた。このことは、被覆材が水和し、シースから移動したことを示す。
【０２２７】
（実施例１６）
揺変性ゲルで被覆されたバルーンカテーテルのインビトロ湿潤
この実施例は揺変性ゲル材の被覆バルーンから血管の部位への送出を説明する。
【０２２８】
第１溶液（本明細書において溶液１６Ａと呼ぶ）を、撹拌及び加熱（６０℃）してリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、インビトロジェン社、カリフォルニア州、カールスバード）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰｐＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合することによって調製した。
【０２２９】
第２溶液（本明細書において溶液１６Ｂと呼ぶ）を平均Ｍｎ＝８ｋＤａ（０．２６ｇ／ｃｍ3）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ダウ・ケミカル社、ミズーリ州、ミッドランド）をＰＢＳで溶解することによって調製した。
【０２３０】
等体積の溶液１６Ａと溶液１６Ｂを混合することで組み合わせてゲル材Ａを形成した。ゲル材Ａは濁っており、そして、不透明で白色の外観をしていた。
【０２３１】
構造カバーを実施例１に記載されるように調製し、次に、実施例２に記載されるようにバルーンカテーテルの上に取り付けた。次に、この器具（器具１６）を下に記載される方法に従ってゲル材Ａで被覆した。
【０２３２】
撹拌しながら器具１６をゲル材Ａに約１０秒間浸漬した。この後、その器具をゲル材Ａから取り出した。その器具を回転させながら、ヒートガンを使用して熱風（約４０℃）をその器具に約３分間吹きつけた。次にこの過程をさらに２回繰り返した。次に、その器具を一晩風乾させた。
【０２３３】
シースを実施例４に記載されるように調製し、次に、実施例５に記載されるように器具１６の上に取り付けた。器具１６は下に記載される方法に従ってインビトロ血液湿潤試験を受けた。
【０２３４】
血液をイヌから採取し、凝血を防ぐためにクエン酸を添加し、そして、５０ｃｍ3のバイアル瓶に入れた。器具１６を第１状態（拡張していない）でその血液の中に２０分間完全に入れた。２０分後、器具１６をその血液から取り出し、生理食塩水で充分に濯ぎ、そして写真撮影した（図２４Ａ）。
【０２３５】
器具１６（６ｍｍの公称拡張直径を有する）を血液中の直径５．９ｍｍの堅いチューブ（７０ｍｍ長）に挿入した。次に、器具１６を０．６０９ＭＰａまで１分間拡張した。その後、器具１６を収縮し、その血液から取り出し、生理食塩水で濯ぎ、そして、写真撮影した（図２４Ｂ）。濯いだ後、器具１６を血液中の直径５．９ｍｍの堅いチューブ（７０ｍｍ長）に再挿入し、１．２１５９ＭＰａまで１分間再拡張した。その後、器具１６を収縮し、その血液から取り出し、生理食塩水で濯ぎ、そして、写真撮影した（図２４Ｃ）。図２４Ｃに示されるように、器具１６はこの時点で完全に湿潤していた。
【０２３６】
この例は、揺変性ゲル被覆材製剤が本薬剤溶出発明の器具の湿潤を可能とすることを示す。
【０２３７】
（実施例１７）
追加の製剤
実施例１６において詳述された被覆材製剤を改変して１つ以上の治療薬を含むことができる。これらの改変製剤で被覆された本薬剤溶出発明の器具が実施例１６に記載された器具のように働き、有効用量の薬剤を標的組織に送出することが予期される。
【０２３８】
第１製剤（本明細書において「製剤１７Ａ」と呼ぶ）を、撹拌及び加熱（６０℃）してリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、インビトロジェン社、カリフォルニア州、カールスバード）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合し、続いて撹拌及び加熱（６０℃）してデキサメタゾン（ミシガン州、カラマズー、ファルマシア＆アップジョン社）を２０ｍｇ／ｃｍ3の濃度で添加することによって調製する。
【０２３９】
第２製剤（本明細書において「製剤１７Ｂ」と呼ぶ）を平均Ｍｎ＝８ｋＤａ（０．２６ｇ／ｃｍ3）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ダウ・ケミカル社、ミズーリ州、ミッドランド）をＰＢＳで溶解することによって調製する。
【０２４０】
等体積の製剤７Ａと製剤１７Ｂを混合することで組み合わせて本明細書において「材料Ｂ」と呼ばれるゲルを形成する。
【０２４１】
構造カバーを実施例１に記載されるように調製し、実施例２に記載されるようにバルーンカテーテルの上に取り付ける。次に、この器具（これ以降「器具１７」）を実施例１６に記載される方法に従って材料Ｂで被覆する。実施例１６に記載される方法に従って器具１７をインビトロ血液湿潤について試験する。
【０２４２】
次のように（上で詳述された）「第１製剤」の組成のみを変えてこの例を繰り返してもよい。
【０２４３】
代わりの第１製剤を、撹拌及び加熱（６０℃）してＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、インビトロジェン社）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合し、続いて１７β−エストラジオール（２０ｍｇ／ｃｍ3）（シグマアルドリッチ社）を添加し、次に撹拌及び加熱（６０℃）することによって調製することができる。
【０２４４】
別の代わりの第１製剤を、撹拌及び加熱（６０℃）してＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合し、続いて撹拌及び加熱（６０℃）してジクマロール（０．６７ｍｇ／ｃｍ3）（シグマアルドリッチ社）を添加することによって調製することができる。
【０２４５】
代わりの第１製剤を、撹拌及び加熱（６０℃）してＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合し、続いて撹拌及び加熱（６０℃）してラパマイシン（０．４０ｍｇ／ｃｍ3）（シグマアルドリッチ社）を添加することによって調製することができる。
【０２４６】
別の第１製剤を、撹拌及び加熱（６０℃）してＰＢＳ（０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を０．４０ｇ／ｃｍ3のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）及び０．２０ｇ／ｃｍ3のα‐シクロデキストリン（α‐ＣＤ）（シグマアルドリッチ社）と混合し、続いてエベロリムス（０．２０ｍｇ／ｃｍ3）（シグマアルドリッチ社）を添加し、そして、撹拌及び混合（６０℃）することによって調製することができる。
【０２４７】
（実施例１８）
インビボ薬物送出
この例は、本発明のいくつかの異なる薬物溶出バルーンカテーテルを使用するインビボ薬物送出を示す。
【０２４８】
１２個の薬物溶出バルーンカテーテルを構成し、そして、下に記載されるようにインビボで配置した。
【０２４９】
１２個の構造カバーを以下のように調製した。各構造カバーについて、拡張性吸収ポリマー性器具（INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES）という表題の同時係属中であり、本発明の譲受人に譲渡された米国特許公開第２００８０１２５７１０に記載されるエラストマー吸収ｅＰＴＦＥフィルムからフィルムチューブを作製した。２０ｃｍの幅の７層のそのフィルムを１．９ｍｍのステンレススチール製心軸に、そのフィルムの縦方向をその心軸の長手方向の軸線に対して平行にして長手方向に巻き付けた。このフィルムチューブの上に約２層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムを巻き付けて以降のステップにおいてそのチューブにしわが寄ることを防いだ。その心軸をオーブンセット内において２２５℃で１．７５分間加熱し、次に、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を取り外した。各構造カバー構造体を心軸から取り外し、そして、６．０ｃｍ長に切断した。
【０２５０】
０．４０ｇ／ｇの脱イオン水、０．５６ｇ／ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．０３ｇ／ｇのデキサメタゾン（ファルマシア＆アップジョン社、ニュージャージー州、ブリッジウォーター）を含有するデキサメタゾン被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌して調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｄｅｘ−ＡＣＤと呼ぶ。
【０２５１】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び１．４１ｍｇ／ｇのパクリタキセル（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌して調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＡＣＤと呼ぶ。
【０２５２】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び５８．５８ｍｇ／ｇのパクリタキセル（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）を含有するパクリタキセル被覆材製剤、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌して調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＭＣＤ＋と呼ぶ。
【０２５３】
０．７５ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び５９．２９ｍｇ／ｇのパクリタキセル（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）を含有するパクリタキセル被覆材製剤、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌して調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＭＮＳと呼ぶ。
【０２５４】
各構造カバー（上で記載されたように調製された）を別々に心軸にはめ込み、それを後に回転させた。カバーを回転させている間に０．１ｃｍ3（１００μｌ）の製剤Ｄｅｘ−ＡＣＤ、Ｐｔｘ−ＡＣＤ、Ｐｔｘ−ＭＣＤ＋、又はＰｔｘ−ＭＮＳのうちの１つを構造カバーの４０ｍｍ長の中央区域に表３に示されているスケジュールに従って塗布した。次に、各被覆カバーを約７５℃のオーブンの中で２０分間乾燥した。
【０２５５】
次の特徴を有するｅＰＴＦＥフィルムを得た。幅（縦方向に対して平行）：１０ｃｍ。マトリックス引張強度、縦方向：６９６，９７０６ＭＰａ（１０１，０８７ｐｓｉ）。密度：０．４１５ｇ／ｃｍ3。このフィルム材料の典型的な推定平均細線維長は３２μｍであり、その材料の走査電子顕微鏡写真の検討によりそれに至った。
【０２５６】
このｅＰＴＦＥフィルムを使用して次のように１２個のシースを調製した。各シースについて、上で特徴解析された２層のフィルムを直径２．５ｍｍの心軸に、そのフィルムの縦方向がその心軸の長手方向の軸線に対して平行にして長手方向に巻き付けることによってフィルムチューブを作製した。このフィルムの上に約１層の犠牲ｅＰＴＦＥを巻き付けた。そのフィルム被覆心軸をオーブンセット内において３８０℃で６分間加熱し、次に、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を除去した。このシース構造体を心軸から取り外し、そして、６．０ｃｍ長に切断した。
【０２５７】
「除細動電極カバー（Defibrillation Electrode Cover）」という表題の本発明の譲受人に譲渡された特許文献３８の米国特許第７，０２０，５２９号明細書に基本的に記載される方法を用いてそれらの１２個のシースのそれぞれを親水性被覆材で修飾した。シースを完全に１００％イソプロピルアルコールの槽に３０秒間入れ、次に脱イオン水中に２％のポリビニルアルコール（ｇ／ｃｍ3）を含有する槽に移し、そして、２０分間滞留させた。次に、シースを脱イオン水中で１５分間濯いだ。濯ぎを完了すると、脱イオン水中に２％のグルタルアルデヒド（ｃｍ3／ｃｍ3）と１．０％の塩酸（ｃｍ3／ｃｍ3）を含有する槽にシースを移した。それらのシースをこの槽の中に１５分間留め、次に脱イオン水のすすぎに移してさらに１５分間留めた。全てのシースを環境空気中で約２時間乾燥させた。
【０２５８】
１２個のバルーンカテーテル（ババリア・メディシン・テクノロジー社、ドイツ、オーバープファッフェンホーフェン、モデル番号ＢＭＴ−０３５、６．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法を有する）を得た。１個の被覆構造カバー（下の表３を参照のこと）の中心を各バルーンの上で合わせ、薬物被覆材の遠位末端及び近位末端をバルーンマーカーバンドと整列させた。ロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をその被覆構造層の末端と周囲のカテーテルに塗布した。次に、約５層の約６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥ強化フィルムを使用してその被覆構造層の末端をバルーンカテーテルに固定して取り付けた。強化フィルム層をそれらのカバー末端の周りに周方向に巻き付け、一方、ロックタイト４９８１をそのフィルムに塗布した。
【０２５９】
次に、（この時点ではバルーンカテーテルに取り付けられている）その被覆構造カバーに１つのシースを設置し、それらの末端を整列させた。ロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をそのシースの末端と周囲のカテーテルに塗布した。次に、約５層の約６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥ強化フィルムを使用してそのシースの末端をバルーンカテーテルに固定して取り付けた。強化フィルム層をそれらのシース末端の周りに周方向に巻き付け、一方、ロックタイト４９８１をそのフィルムに塗布した。
【０２６０】
各バルーンカテーテルを下に記載されるようにブタの大腿動脈に配置した。
【０２６１】
外科手術前、各処置部位の血管造影を用いて血管の直径の測定値と長さの測定値を得、そして、約２０〜３０％余分の寸法形状に必要とされる適切なバルーン拡張圧力を決定した。各バルーンカテーテルを処置部位まで運び、そして、６０秒間拡張し、その後に収縮し、そして、その動物から取り出した。その動物を麻酔して、血液をその処置部位に流して少なくとも１時間生かしておいた。
【０２６２】
この期間の後、それぞれの動物を安楽死させた。次に、処置した動脈区域を露出させ、長手方向の保定器具に取り付け、そして、切除した。処置されていない遠隔部の動脈（頸動脈）も、遠隔部位への全身性薬物送出の可能性を評価する為に採取した。
【０２６３】
脂肪組織をそれぞれの採取した動脈断片の外膜から除去した。次に、処置動脈及び対照動脈のそれぞれから半径方向切片（１００±５０ｍｇ）を注意深く切断した。各切片の質量とその処置長におけるその切片の位置を書き留めた。処置領域の遠位及び近位の血管断片も採取した。
【０２６４】
ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって、パクリタキセルを含有する器具（表３を参照のこと）で処置された動脈をパクリタキセル濃度について分析した。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって、デキサメタゾンを含有する器具で処置された動脈をデキサメタゾン濃度について分析した。各処置動脈について、表示されている区域内の全ての切片の平均薬物濃度として近位区域、処置区域、遠位区域、及び遠隔区域における平均薬物濃度を計算した（表３）。次に、各処置群についてｎ＝３の動脈の断片平均を平均することにより処置平均（図２５）を計算した。
【０２６５】
【表３】
2014533551.tif 000005
【０２６６】
表３及び図２５に示されるように、各バルーンカテーテルを配置することによって、隣接する（近位又は遠位）脈管組織部位又は遠隔の脈管組織部位への薬物送出を最小限に抑えた処置部位への薬物の送出に成功した。
【０２６７】
（実施例１９）
代替的な製剤
この例は、実施例１８におけるものとは異なる治療薬製剤を使用する本発明の薬物溶出バルーンカテーテルを用いるインビボ薬物送出を示す。
【０２６８】
薬物溶出バルーンカテーテルを構成し、上の実施例１８に記載されるように、インビボで配置する。しかしながら、次の薬物製剤を実施例１８に記載されるものの代わりに用いてもよい。
【０２６９】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び１．４１ｍｇ／ｇの１７β−エストラジオール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有する１７β−エストラジオール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７０】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び５０．０ｍｇ／ｇの１７β−エストラジオール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有する１７β−エストラジオール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７１】
０．７５ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び５０．０ｍｇ／ｇの１７β−エストラジオール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有する１７β−エストラジオール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７２】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのジクマロール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するジクマロール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７３】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−３−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのジクマロール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するジクマロール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７４】
０．７５ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのジクマロール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するジクマロール被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７５】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのラパマイシン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するラパマイシン被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７６】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのラパマイシン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するラパマイシン被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７７】
０．７５ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのラパマイシン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するラパマイシン被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７８】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．２０ｍｇ／ｇのエベロリムス（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するエベロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２７９】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．２０ｍｇ／ｇのエベロリムス（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するエベロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２８０】
０．７５ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．２０ｍｇ／ｇのエベロリムス（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するエベロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０２８１】
（実施例２０）
微小構造の変化
次の例は、本発明の薬物溶出バルーンが拡張すると生じる微小構造の変化を示す。
【０２８２】
薬物溶出バルーンを実施例１８に記載されるように調製したが、治療薬を含有する製剤で構造カバーを被覆しなかった。図３Ｃは、組み立てた時、及び拡張する前のこのバルーンに搭載されたシースを備えるフィルムの（５００×の倍率の）走査電子顕微鏡像である。その微小構造は閉鎖型微小構造を有する第１状態にあることが示される。次に、そのバルーンをその呼び径（６．０ｍｍ）まで拡張した。前記の拡張した状態におけるシースを備えるフィルムの走査電子顕微鏡像が図３Ｄに示されている。明らかに、第２状態が拡張により生じ、すなわち、フィルムがより開放型の微小構造を有する。
【０２８３】
（実施例２１）
様々なパクリタキセル被覆製剤からのインビボ薬物送出
１４個の薬物溶出バルーンカテーテルを構成し、そして、下に記載されるようにインビボで配置した。
【０２８４】
８個の構造カバーを次のように調製した（構造カバーＩＤについては表５を参照のこと）。各構造カバーについて、拡張性吸収ポリマー性器具（INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES）という表題の同時係属中であり、本発明の譲受人に譲渡された特許文献３９の米国特許公開第２００８０１２５７１０号明細書に記載されるエラストマー吸収ｅＰＴＦＥフィルムからフィルムチューブを作製した。２０ｃｍの幅の７層のそのフィルムを１．９ｍｍのステンレススチール製心軸に、そのフィルムの縦方向をその心軸の長手方向の軸線に対して平行にして長手方向に巻き付けた。このフィルムチューブの上に約２層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムを巻き付けて以降のステップにおいてそのチューブにしわが寄ることを防いだ。心軸をオーブンセット内において２２５℃で１．７５分間焼き、次に、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を取り外した。各構造カバー構造体を心軸から取り外し、そして、６．０ｃｍ長に切断した。
【０２８５】
６個の構造カバーを次のように調製した（構造カバーＩＤについては表５を参照のこと）。各構造カバーについて、拡張性吸収ポリマー性器具（INFLATABLE IMBIBED POLYMER DEVICES）という表題の同時係属中であり、本発明の譲受人に譲渡された米国特許公開第２００８０１２５７に記載されるエラストマー吸収ｅＰＴＦＥフィルムからフィルムチューブを作製した。２０ｃｍの幅の５層のそのフィルムを１．７ｍｍのステンレススチール製心軸に、そのフィルムの縦方向をその心軸の長手方向の軸線に対して平行にして長手方向に巻き付けた。このフィルムチューブの上に約２層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムを巻き付けて以降のステップにおいてそのチューブにしわが寄ることを防いだ。心軸をオーブンセット内において２２５℃で１．７５分間焼き、次に、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を取り外した。各構造カバー構造体を心軸から取り外し、そして、６．０ｃｍ長に切断した。
【０２８６】
次のパクリタキセル被覆材製剤を調製し、表４にまとめる。
【０２８７】
０．７２ｇ／ｇのメタノール、０．２１ｇ／ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．０１ｇ／ｇのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び５８．６ｍｇ／ｇのパクリタキセル（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＭＣＤ＋と定義する。
【０２８８】
０．７０ｇ／ｇのメタノール、０．１９ｇ／ｇのサリチル酸ナトリウム（ＮＳ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．３６ｇ／ｇのＤＭＳＯ、及び６９．４ｍｇ／ｇのパクリタキセルを含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＭＮＳ４＋と定義する。
【０２８９】
０．７４ｇ／ｇのエタノール（ＥＭＤ社、マサチューセッツ州、ロックランド）、０．０７ｇ／ｇの水、２０．０ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．０７ｇ／ｇのΗΡβＣＤ、３．２ｍｇ／ｇのＤＭＳＯ、及び０．１０ｇ／ｇのポロキサマー１８８（ルトロールＦ６８、マチュラー社、ニュージャージー州、ハリントンパーク）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−Ｐｏｌ／ＣＤ／ＤＭＳＯ−３０と定義する。
【０２９０】
０．７２ｇ／ｇのエタノール（ＥＭＤ社、マサチューセッツ州、ロックランド）、０．０４ｇ／ｇの水、３０．５ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．０５ｇ／ｇのΗΡβＣＤ、１８．９ｍｇ／ｇのＤＭＳＯ、及び０．１４ｇ／ｇのポロキサマー１８８を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−Ｐｏｌ／ＣＤ／ＤＭＳＯ−４０と定義する。
【０２９１】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．２０ｇ／ｇのハイアミン（登録商標）‐１６２２（製品番号５３７５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＨＹＡと定義する。
【０２９２】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＰｏＰＥＧと定義する。
【０２９３】
撹拌を完了すると、全ての被覆材製剤が、目に見える沈殿が無い透明な溶液であった。
【０２９４】
【表４】
2014533551.tif 000006
【０２９５】
各構造カバー（上で記載されたように調製された）を別々に心軸にはめ込み、それを後に回転させた。カバーを回転させている間に０．１ｃｍ3の上で（及び表４に）記載されたパクリタキセル製剤のうちの１つを構造カバーの４０ｍｍ長の中央区域に表５に示されているスケジュールに従って塗布した。次に、各被覆カバーを約７５℃のオーブンの中で２０分間乾燥した。
【０２９６】
次の特徴を有するｅＰＴＦＥフィルムテープを得た。幅（縦方向に対して平行）：１０ｃｍ。マトリックス引張強度、縦方向：６３，４３１８ＭＰａ（９２，０００ｐｓｉ）。マトリックス引張強度、横方向：３．９３００ＭＰａ（５７０ｐｓｉ）。密度：０．５２ｇ／ｃｍ3。平均細線維長：３０μｍ、その材料の走査電子顕微鏡写真の検討によりそれに至った。
【０２９７】
このｅＰＴＦＥフィルムテープを使用して次のように１４個のシースを調製した。各シースについて、上で特徴解析された２層のフィルムテープを直径２．５ｍｍの心軸に、そのフィルムの縦方向がその心軸の長手方向の軸線に対して平行にして長手方向に巻き付けることによってフィルムチューブを作製した。このフィルムの上に約１層の犠牲ｅＰＴＦＥを巻き付けた。そのフィルム被覆心軸をオーブンセット内において３８０℃で６分間焼き、次に、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を除去した。このシース構造体を心軸から取り外し、そして、６．０ｃｍ長に切断した。
【０２９８】
次の方法を用いてそれらの１４個のシースのそれぞれを親水性被覆材で修飾した。シースを完全に１００％イソプロピルアルコールの槽に３０秒間入れ、次に脱イオン水中に２％のポリビニルアルコール（ｇ／ｃｍ3）を含有する槽に移し、そして、２０分間滞留させた。次に、シースを脱イオン水中で１５分間濯いだ。濯ぎを完了すると、脱イオン水中に２％のグルタルアルデヒド（ｃｍ3／ｃｍ3）と１％の塩酸（ｃｍ3／ｃｍ3）を含有する槽にシースを移した。それらのシースをこの槽の中に１５分間留め、次に脱イオン水のすすぎに移してさらに１５分間留めた。全てのシースを環境空気中で約２時間乾燥させた。
【０２９９】
１４個のバルーンカテーテルをババリア・メディシン・テクノロジー社（ＢＭＴ社、ドイツ、オーバープファッフェンホーフェン、モデル番号ＢＭＴ−０３５、６．０ｍｍ×４０ｍｍ又は５．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法を有する）又はクレイ・メディカルＬＴＤ社（ゴールウェイ、アイルランド、モデル番号ＰＮ０００８４−５４０Ｌ、５．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法を有する）のどちらかから得た（表５を参照のこと）。
【０３００】
１個の被覆構造カバー（表５より）の中心を各バルーンの上で合わせ、薬物被覆材の遠位末端及び近位末端をバルーンマーカーバンドと整列させた。ロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をその被覆構造層の末端と周囲のカテーテルに塗布した。次に、約５層の幅約６．４ｍｍのｅＰＴＦＥ強化フィルムを使用してその被覆構造層の末端をバルーンカテーテルに固定して取り付けた。強化フィルム層をそれらのカバー末端の周りに周方向に巻き付け、一方、ロックタイト４９８１をそのフィルムに塗布した。
【０３０１】
次に、（この時点ではバルーンカテーテルに取り付けられている）その被覆構造カバーに１つのシースを設置し、それらの末端を整列させた。ロックタイト７７０１プライマー（ヘンケルＡＧ  ＆  Ｃｏ．  ＫｇａＡ社、ドイツ、デュッセルドルフ）をそのシースの末端と周囲のカテーテルに塗布した。次に、約５層の約６．４ｍｍ幅のｅＰＴＦＥ強化フィルムを使用してそのシースの末端をバルーンカテーテルに固定して取り付けた。強化フィルム層をそれらのシース末端の周りに周方向に巻き付け、一方、ロックタイト４９８１をそのフィルムに塗布した。
【０３０２】
各バルーンカテーテルを下に記載されるようにブタの大腿動脈に配置した。
【０３０３】
外科手術前、各処置部位の血管造影を用いて血管の直径の測定値と長さの測定値を得、そして、約２０〜３０％余分の寸法形状に必要とされる適切なバルーン拡張圧力を決定した。各バルーンカテーテルを処置部位まで運び、そして、６０秒間拡張し、その後に収縮し、そして、その動物から取り出した。血液をその処置部位に流したままその動物を１時間か２４時間生かしておいた。
【０３０４】
この期間の後、それぞれの動物を安楽死させた。次に、処置した動脈区域を露出させ、長手方向の保定器具に取り付け、そして、切除した。処置されていない遠隔部の動脈（頸動脈）も、遠隔部位への全身性薬物送出の可能性を評価する為に採取した。
【０３０５】
脂肪組織をそれぞれの採取した動脈断片の外膜から除去した。次に、処置動脈及び対照動脈のそれぞれから半径方向切片（１００±５０ｍｇ）を注意深く切断した。各切片の質量とその処置長におけるその切片の位置を書き留めた。処置領域の遠位及び近位の血管断片も採取した。
【０３０６】
ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって、パクリタキセル濃度についてそれらの血管切片を分析した。各処置動脈について、表示されている区域内の全ての切片の平均薬物濃度として近位区域、処置区域、遠位区域、及び遠隔区域における平均薬物濃度を計算した（表５）。次に、各２４時間処置群についてｎ＝２の動脈（図２６）、及び各１時間処置群についてｎ＝３の動脈（図２７）の断片平均を平均することにより処置平均を計算した。
【０３０７】
表５及び図２６及び２７に示されるように、各バルーンカテーテルを配置することによって、隣接する脈管組織部位又は遠隔の脈管組織部位への薬物送出を最小限に抑えた処置部位へのパクリタキセルの送出に成功した。
【０３０８】
【表５】
2014533551.tif 000007
【０３０９】
（実施例２２）
パクリタキセル被覆製剤
次のパクリタキセル被覆材製剤を下に記載されるように調製した（そして、表６にまとめる）。
【０３１０】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４４．４ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．０９ｇ／ｇのポロキサマー１８８を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＰＯＬＯと定義する。
【０３１１】
０．８６ｇ／ｇのメタノール、４１．７ｍｇ／ｇのパクリタキセル、及び０．１０ｇ／ｇのビタミンＢ３（ナイアシンアミド、ＵＳＰグレード、スペクトラム・ケミカルズ＆ラボラトリー・プロダクツ社、ニュージャージー州、ニューブランズウィック）を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＶＢと定義する。
【０３１２】
０．８２ｇ／ｇのメタノール、３９．５ｍｇ／ｇのパクリタキセル、０．０４ｇ／ｇのビタミンＥ（・‐トコフェロール、製品番号Ｔ３２５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．１０ｇ／ｇのビタミンＢ３を含有するパクリタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、溶解するまで撹拌することによって調製した。この被覆材製剤を本明細書において製剤Ｐｔｘ−ＶＢＥと定義する。
【０３１３】
撹拌を完了すると、全ての被覆材製剤が、目に見える沈殿が無い透明な溶液であった。
【０３１４】
【表６】
2014533551.tif 000008
【０３１５】
実施例２１に記載されている方法によって、そして、表７に詳述されているように構造カバーを調製した。各構造カバーを別々に心軸にはめ込み、それを後に回転させた。カバーを回転させている間に０．１ｃｍ3（１００μｌ）の表６に記載されているパクリタキセル製剤のうちの１つを構造カバーの４０ｍｍ長の中央区域に塗布した。次に、各被覆カバーを７５℃のオーブンセットの中で２０分間乾燥した。
【０３１６】
実施例２１の方法に従い、各被覆構造カバーを薬物溶出バルーンの構成に使用した。簡単に説明すると、シースを実施例２１に記載されるように調製した。実施例２１に記載される方法を用いて各シースを親水性被覆材で修飾した。
【０３１７】
バルーンカテーテルをババリア・メディシン・テクノロジー社（ＢＭＴ社、ドイツ、オーバープファッフェンホーフェン、モデル番号ＢＭＴ−０３５、６．０ｍｍ×４０ｍｍ又は５．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法を有する）又はクレイ・メディカルＬＴＤ社（ゴールウェイ、アイルランド、モデル番号ＰＮ０００８４−５４０Ｌ、５．０ｍｍ×４０ｍｍのバルーン寸法を有する）のどちらかから得た。
【０３１８】
次に、実施例２１に記載されている方法を用いて１つのバルーンカテーテルに１つの被覆構造カバーを取り付けた。次に、（この時点ではバルーンカテーテルに取り付けられている）その被覆構造カバーに１つのシースを設置し、それらの末端を整列させた。そのシースは、実施例２１の方法によってそのバルーンカテーテルに取り付けられた。
【０３１９】
【表７】
2014533551.tif 000009
【０３２０】
（実施例２３）
代替的な製剤
次の薬物製剤を実施例２１に記載されるものの代わりに用いることができる。
【０３２１】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのラパマイシン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．２０ｇ／ｇのハイアミン（登録商標）‐１６２２（製品番号５３７５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するラパマイシン被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２２】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのラパマイシン（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するラパマイシン被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２３】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのエベロリムス（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．２０ｇ／ｇのハイアミン（登録商標）‐１６２２を含有するエベロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２４】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのエベロリムス（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するエベロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２５】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのジクマロール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．２０ｇ／ｇのハイアミン（登録商標）‐１６２２（製品番号５３７５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するジクマロール被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２６】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのジクマロール（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するジクマロール被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２７】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのゾタロリムス（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）、０．２０ｇ／ｇのハイアミン（登録商標）‐１６２２（製品番号５３７５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するゾタロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２８】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのゾタロリムス（ＬＣラボラトリーズ社、マサチューセッツ州、ウォーバン）、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するゾタロリムス被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３２９】
０．７６ｇ／ｇのメタノール、３９．６ｍｇ／ｇのドセタキセル（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．２０ｇ／ｇのハイアミン‐１６２２（製品番号５３７５１、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するドセタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３３０】
０．８７ｇ／ｇのメタノール、４３．５ｍｇ／ｇのドセタキセル（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、０．０８ｇ／ｇのポロキサマー１８８、及び０．０２ｇ／ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、Ｍw＝３３５０Ｄａ、製品番号１６６９７８、ダウ・ケミカル社、カリフォルニア州、ピッツバーグ）を含有するドセタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分を気密性ビーカーに入れ、一晩撹拌することによって調製する。
【０３３１】
０．６２ｇ／ｇの脱イオン水、０．３７ｇ／ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ΗΡβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのドセタキセル（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するドセタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０３３２】
０．７３ｇ／ｇのメタノール、０．２２ｇ／ｇのヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）、及び０．４０ｍｇ／ｇのドセタキセル（シグマアルドリッチ社、ミズーリ州、セントルイス）を含有するドセタキセル被覆材製剤を、適切な量の各成分をビーカーに入れ、室温で一晩撹拌することによって調製する。
【０３３３】
これまでの記述において、本発明の構成と機能の詳細と共に好ましい実施形態及び代替の実施形態を含む、本発明の多数の特徴と利点を示してきた。本開示は例示のみを意図しており、従って、余すところがないと意図されてはいない。特に本発明の原理の範囲内にある構造、材料、要素、成分、形態、大きさ、及び部分の配置の問題について、添付の特許請求の範囲が表現される、それらの用語の広範で一般的な意味によって表わされる最大限度まで様々な改変を行うことができることは、当業者にとって明らかである。これらの様々な改変が添付の特許請求の範囲の精神と範囲から逸脱しない限り、それらの改編は特許請求の範囲に包含されるものとする。上で記載され、下で請求される実施形態を対象とすることに加えて、本発明は、上で記載され、下で請求される特色の異なる組み合わせを有する実施形態をさらに対象とする。従って、本発明は、下で請求される従属的な特色の他のどのような可能な組み合わせをも有する他の実施形態も対象とする。
【図１】
2014533551.tif 000010
【図２Ａ】
2014533551.tif 000011
【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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