(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ及びＲ１からＲ７は本明細書及び請求項で定義されたとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は医薬として使用することができる。
2014533707.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６９】
2014533707.tif 000074
［式中、
Ａは、カルボニルであるか、又は存在せず；
Ｒ１は、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか；
又はＲ２及びＲ３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９又はベンゾオキサゾリルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びモルホリニルから選択され；そして
Ｒ８及びＲ９の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル又はテトラヒドロピラニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロフェニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、クロロフェニルシクロプロピル、クロロフルオロフェニルシクロプロピル、ブロモフェニルシクロプロピル、ブロモフルオロフェニルシクロプロピル又はクロロフルオロピリジニルシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素及びアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、クロロ又はトリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素、クロロ又はトリフルオロエトキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素であり、そして、他方が、アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素であり、そして、他方が、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（フェネチルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、酸化剤の存在下で、式（ＩＩ）：
【化７０】
2014533707.tif 000075
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ７は、請求項１〜１２のいずれか一項に定義されるとおりである）
で表される化合物を反応させることを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、システインプロテアーゼカテプシン、特にシステインプロテアーゼカテプシンＳ又はＬの優先的阻害剤である化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2014533707.tif 000003
［式中、
Ａは、カルボニルであるか、又は存在せず；
Ｒ１は、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか；
又はＲ２及びＲ３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９又はベンゾオキサゾリルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ及びモルホリニルから選択され；そして
Ｒ８及びＲ９の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル又はテトラヒドロピラニルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物は、システインプロテアーゼカテプシン（Ｃａｔ）、特にカテプシンＳ又はカテプシンＬの優先的阻害剤であり、したがって、糖尿病のような代謝疾患、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糸球体腎炎、加齢黄斑変性症、糖尿病腎症及び糖尿病性網膜症を処置するのに有用である。更に、関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、紅斑性狼瘡、神経因性疼痛、Ｉ型糖尿病、喘息、及びアレルギー等の免疫介在疾患、ならびに皮膚関連免疫疾患が、カテプシンＳ阻害剤で処置するのに適した疾患である。本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物及びその前述の塩自体、並びに治療活性物質としてのこれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物を製造するための方法、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩を含有する医薬、疾病の予防及び／又は治療のための、特に、糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、及び糖尿病腎症の治療又は予防における、前記化合物及び塩の使用、ならびに糖尿病、アテローム性動脈硬化、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少及び糖尿病腎症を治療又は予防のための医薬を製造するための前記化合物及び塩の使用である。
【０００４】
哺乳類のカテプシンは、生物学的及び病理学的事象の重要な段階に関与するシステイン型プロテアーゼである。カテプシンは、小分子による酵素活性の阻害が実現可能であるので、扱いやすい創薬標的と考えられ、したがって、医薬品業界において注目されている（Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14）。
【０００５】
カテプシンＳは、マクロファージ及び樹状細胞等の抗原提示細胞ならびに平滑筋細胞において顕著に発現する（Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。カテプシンＳは、正常な動脈組織では弱くしか発現しないが、アテローム性動脈硬化症の動脈では強いアップレギュレーションがみられる（Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83）。
【０００６】
適切なマウスモデルにおいて試験したとき、カテプシンＳ欠損マウスは減少したアテローム性動脈硬化−表現型を有することから、カテプシンＳの機能がアテローム性動脈硬化にとって重要であることが前臨床データによって示唆されている。ＬＤＬ−Ｒｅｃ欠損マウスでは、脂質蓄積の減少、エラスチン繊維の崩壊、及び慢性動脈炎が報告されている。ＡＰＯＥ欠損マウスでは、急性プラーク崩壊イベントの有意な減少が報告された。ＣａｔＳ／ＩｎＡＰＯ−Ｅ欠損マウスに慢性腎疾患を導入した場合、動脈及び心臓弁における抗アテローム性動脈硬化活性に加えて、石灰化促進の強い減少がみられる（Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906）。これは、カテプシンＳの潜在的阻害剤が、細胞外マトリックス破壊の低減により、炎症促進性状態の低減により、並びに石灰化促進及びその後の臨床徴候の低減により、動脈硬化性プラークを安定化させることを示唆する。
【０００７】
アテローム性動脈硬化モデルに記載されているこれら表現型は、カテプシンＳの公知の細胞機能に一致している。第１に、カテプシンＳは、プラークを安定化させる細胞外マトリックスの分解に関与している。特に、カテプシンＳは、強力なエラスチン溶解活性を有し、そして、中性のｐＨでこの活性を発揮しうる。これは、カテプシンＳと他の全てのカテプシンとを区別する特徴である。第２に、カテプシンＳは、抗原のプロセシング、特に抗原提示細胞におけるインバリアント鎖の切断に関与する主なプロテアーゼであり、アテローム性動脈硬化性組織の慢性炎症に対するＴ細胞の寄与を低減する。高度の炎症は、更に酸化的及びタンパク質分解的により組織に損傷、次いでプラークの不安定化をもたらす（Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95）。
【０００８】
また、ＣａｔＳ阻害剤の抗炎症特性及び抗エラスチン分解特性により、ＣａｔＳ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患の主な標的となっている（Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32）。更に、マトリクス分解におけるその細胞外機能に起因して、カテプシンＳの阻害は、新生内膜形成及び血管新生に影響を与える（Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9）。したがって、カテプシンＳの阻害剤は、幾つかの異なる疾患セッティング（desease settings）において有用であるであろう。
【０００９】
また、カテプシンＳは、Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)によって記載されている通り、腫瘍増殖及び腫瘍細胞侵入の減少においても何らかの役割を果たしている。更に、腎臓を摘出したカテプシンＳノックアウトマウスは、腎臓を摘出した野性型マウスに比べて動脈石灰化の有意な減少を示した。これは、カテプシンＳの阻害が慢性腎疾患の患者における心血管系イベントの減少について有益な効果を有しうることを示す（Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794）。
【００１０】
カテプシンＬは、カテプシンＳよりも広い発現プロファイルを示し、また、アテローム性動脈硬化におけるカテプシンＬの役割を示唆するデータが存在する。例えば、ＬＤＬｒｅｃ及びＣａｔＬ欠損マウスは、減少したアテローム性動脈硬化性表現型を示す（Kitamoto, S., et al. (2007), 'Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice', Circulation, 115 (15), 2065-75）。更に、ＣａｔＬは、脂肪形成及び末梢耐糖能を制御するので、代謝症候群に関与していることも示唆されていた。腎疾患では、カテプシンＬは、ダイナミンをタンパク質分解的にプロセシングすることによって有足細胞の機能を制御して、タンパク質尿症を引き起こすと記載されている（Sever, S., et al. (2007), 'Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease', J Clin Invest, 117 (8), 2095-104）。
【００１１】
組織のリモデリング、細胞外マトリックス分解、活性神経ペプチドの生成及び胸腺上皮細胞での抗原提示における役割は、カテプシンＬについて記載された細胞活性である（Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006）。
【００１２】
本説明において、用語「アルキル」は、単独で又は組合せて、１〜８個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を、好ましくは１〜６個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を、そして特に好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖状及び分岐鎖状Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性ペンチル類、異性ヘキシル類、異性ヘプチル類及び異性オクチル類である。特定のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組合せて、３〜８個の炭素原子を持つシクロアルキル環を、そして好ましくは３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル環を意味する。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。特定のシクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に与えられた意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシを示す。特定のアルコキシは、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシである。
【００１５】
用語「オキソ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００１７】
用語「ハロアルキル」、「ハロシクロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」、「ハロピリジニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、好ましくは、１〜５個のハロゲン、好ましくは、１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、フェニル基及びピリジニル基を表す。特定のハロアルキルは、トリフルオロメチルである。特定のハロアルコキシは、トリフルオロエトキシ及びトリフルオロイソプロポキシである。
【００１８】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００１９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、好ましくは塩酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２０】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２１】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２３】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２４】
本発明は、特に、下記に関する：
Ａが、カルボニルであるか、又は存在せず；
Ｒ１が、アルコキシ、ニトロフェニル、アルキル及びシクロアルキルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、アルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、フェニルシクロアルキル、ハロフェニルシクロアルキル、ピリジニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルアルキルから選択されるか；
又はＲ２及びＲ３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９又はベンゾオキサゾリルであり；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；そして
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素又はアルキルであり、そして、他方が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニルアルキル又はナフチルアルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル；
【００２５】
Ｒ１が、ハロフェニルシクロアルキル又はハロピリジニルシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００２６】
Ｒ１が、tert−ブトキシ、ニトロフェニル、メチル及びシクロブチルで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロアルキル、クロロフェニルシクロプロピル、ブロモフェニルシクロプロピル、ヨードフェニルシクロプロピル、クロロフルオロフェニルシクロプロピル、ブロモフルオロフェニルシクロプロピル、ピリジニルシクロアルキル又はクロロフルオロピリジニルシクロプロピル又はブロモフルオロピリジニルシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００２７】
Ｒ１が、クロロフェニルシクロプロピル、クロロフルオロフェニルシクロプロピル、ブロモフェニルシクロプロピル、ブロモフルオロフェニルシクロプロピル又はクロロフルオロピリジニルシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００２８】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素及びアルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
【００２９】
Ｒ２及びＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル及びブチルから選択される、式（Ｉ）の化合物；
【００３０】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、ハロゲン、ハロアルキル及びハロアルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物；
【００３１】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、独立して、水素、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロエトキシから選択される、式（Ｉ）の化合物；
【００３２】
Ｒ５が、メチル、トリフルオロメチル又はクロロである、式（Ｉ）の化合物；
【００３３】
Ｒ５が、クロロ又はトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３４】
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物；
【００３５】
Ｒ７が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロエトキシ又はトリフルオロプロポキシである、式（Ｉ）の化合物；
【００３６】
Ｒ７が、水素、クロロ又はトリフルオロエトキシである、式（Ｉ）の化合物；
【００３７】
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素であり、そして、他方が、アルキル又はシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３８】
Ｒ８及びＲ９の一方が、水素であり、そして、他方が、エチル、プロピル、ブチル又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３９】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（フェネチルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物；
【００４０】
下記：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；及び
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【００４１】
本発明の化合物は、例えば、後述する一般的な合成手順によって調製することができる。
【００４２】
下記のスキーム及び説明において、Ｒ１〜Ｒ７及びＡは、特に指示のない限り、上記に定義されるＲ１〜Ｒ７及びＡの意味を有する。
【００４３】
略語：
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド；
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン；
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００４４】
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルなどのオルトゴナルに（orthogonally）保護されたcis−４−ヒドロキシ−プロリン誘導体Ａのヒドロキシ官能基は、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化スルホニルと反応させることによって適切な脱離基に変換されて、化合物Ｂを生成する（スキーム１）。ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下でＢとチオフェノールを反応させると、Ｃ型の化合物が生成する。得られたチオエーテルの酸化は、Ｈ２Ｏ２、Oxone、ＭＣＰＢＡなどの適切な酸化剤によって達成され、スルホンＤを生成する。保護基ＰＧの性質に依存し適切な条件下で脱保護すると、Ｅが得られる。Ｅは、置換基Ｒ１−Ａ−の性質に依存し当業者に公知であろう多種多様な条件によって、Ｆに変換することができる。例えば、Ｒ１−Ａ−がアリールアルキルカルボニル置換基である場合、その変換は、Ｅと、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどの様々なカップリング試薬の１つによって活性化された適切なカルボン酸の反応によって達成することができる。ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基による鹸化によって、化合物Ｇが生成する。Ｇと「弾頭先行体（warhead predecessor）」Ｏ又はＹのアミドカップリングは、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどの様々なカップリング試薬の１つによって達成され、Ｈが得られる。デス−マーチンペルヨージナンなどの酸化剤でＨを酸化すると、最終生成物Ｉが得られる。当業者に明らかなように、反応シーケンスの異なる段階で基Ｒ５、Ｒ６及びＲ７を変換することができる。例えば、ハロゲンは、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で適切なアルコールと反応させることによってアルコキシ置換基に変換することができる。
【００４５】
【化２】
2014533707.tif 000004
【００４６】
「弾頭先行体」Ｏは、様々な条件によって調製することができるが、本明細書において、「Ｂｏｃ−Passerini経路」（スキーム２）及び「Ｂｎ−アミドカップリング経路」（スキーム３）と呼ばれる後述の一般的な合成手順を例に挙げる。当業者に明らかなように、化合物Ｏは、これらの手順の変形によって、特に、代わりの保護基を含む手順によっても調製することができる。
【００４７】
２−アミノアルカノールＪは、例えば、塩基の存在下で二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることによって対応するカルバミン酸tert−ブチルに変換される。Swern条件などの好適な条件下で酸化すると、アルデヒドＬが得られる。イソシアニド及び酢酸と反応させると、Passerini反応として公知である変換によって、化合物Ｍが得られる。ＮａＯＨなどの塩基による鹸化によって、化合物Ｎが得られ、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸）下でＢｏｃ−脱保護によって、最終的に「弾頭先行体」Ｏ１に変換される。
【００４８】
【化３】
2014533707.tif 000005
【００４９】
あるいは、「弾頭先行体」Ｏは、スキーム３（「Ｂｎ−アミドカップリング経路」）に概説するように調製してもよい。
【００５０】
塩基の存在下でアミノ酸Ｐと過剰なハロゲン化ベンジルを反応させると、化合物Ｑが得られ、これを、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基によって鹸化して、化合物Ｒにすることができる。次に、Ｒのカルボン酸官能基は、化合物Ｔにあるようなアルデヒドに還元される。これは、いくつかの方法、例えば、Ｒの「Weinrebアミド」Ｓへの変換、その後のＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤との反応によって達成して、Ｔを得ることができる。亜硫酸水素ナトリウムなどの亜硫酸水素塩及びシアン化カリウムなどのシアン化物塩との反応は、２−ヒドロキシニトリルＵを生じる。化合物Ｕは、酸性条件下で鹸化して、カルボン酸Ｖにすることができる。次に、酸Ｖを、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ；ＤＣＣ／ＨＯＢＴなどの様々なカップリング試薬の１つを使用して、第一級又は第二級アミンとカップリングさせると、アミドＷが得られる。最終工程において、この化合物を、適切な条件下で水素化分解することによって、例えば、Pearlman触媒などの触媒の存在下、高圧下で水素と反応させることによって脱保護すると、「弾頭先行体」Ｏ２が得られる。
【００５１】
【化４】
2014533707.tif 000006
【００５２】
ベンゾオキサゾール含有「弾頭先行体」の調製は、スキーム４に概説するように達成することができる。適切にＮ−保護されたアミノ−アルデヒドＭを、ベンゾオキサゾールと塩化イソプロピルマグネシウムなどのメタル化剤の反応によって調製されうるベンゾオキサゾールのカルボアニオン等価体と反応させる。次に、得られたＮ−保護アミノアルコールＸを適切な条件下で脱保護すると、「弾頭先行体」Ｏ３が得られる。
【００５３】
【化５】
2014533707.tif 000007
【００５４】
本発明は、また、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、酸化剤の存在下で、式（ＩＩ）：
【化６】
2014533707.tif 000008
（式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ７は、上記に定義されるとおりである）
で表される化合物を反応させることを含む、方法に関する。
【００５５】
好適な酸化剤は、当業者に公知である。特に、本発明の方法は、デス−マーチンペルヨージナン、ＣｒＯ３、ＰＤＣ（二クロム酸ピリジニウム）、Ｏ２／Ｖ２Ｏ５、ＮａＩＯ４、ＮａＯＣｌ／２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル又はＩＢＸ（２−ヨードキシ安息香酸）の存在下で行うことができる。
【００５６】
上記方法は、−２０℃〜１５０℃の温度で実施することができる。
【００５７】
本発明の方法のための好適な溶媒は、ジクロロメタン、ピリジン、トルエン、ＤＭＳＯ、アセトン、水又は酢酸である。
【００５８】
上記方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物も本発明の１つの目的である。
【００５９】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【００６１】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【００６２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【００６３】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６４】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００６５】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００６６】
従って、本発明は、また、特に、下記に関する：
【００６７】
治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物；
【００６８】
式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物；
【００６９】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物の使用；
【００７０】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物；及び
【００７１】
糖尿病、アテローム性動脈硬化症、腹部大動脈瘤、末梢動脈疾患、癌、慢性腎疾患における心血管系イベントの減少、糖尿病性腎症、糖尿病網膜症又は加齢黄斑変性症の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【００７２】
本発明は、以下の実施例により説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００７３】
実施例
略語
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
Ｅｑ：当量
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＭＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；
Ｓａｔｄ．：飽和
ＲＴ：室温；
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【００７４】
中間体の合成
代表的手順Ａ（「Ｂｏｃ−Passerini経路」）：  中間体（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩の合成：
工程Ａ１：  （Ｓ）−tert−ブチル−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（５．１２ｇ、５６．３mmol、当量：１．００）を、水（２０ml）及びジオキサン（２０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。０℃で、ＮａＯＨ（２．７ｇ、６７．５mmol、当量：１．２）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（１４．７ｇ、６７．５mmol、当量：１．２）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ５０mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、無色の液体として得た（１１．６２ｇ、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００７５】
工程Ａ２：  （Ｓ）−tert−ブチル １−オキソブタン−２−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（７．０１ｇ、４．７５ml、５５．３mmol、当量：１．００）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応物を−６０℃に冷却した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）に希釈したジメチルスルホキシド（１０．８ｇ、９．８ml、１３８mmol、当量：２．５）を、−６０℃で滴下した。反応物を、−６０℃で１０分間撹拌した。次に、ＣＨ２Ｃｌ２２０mlに溶解した（Ｓ）−tert−ブチル−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート（１１．６２ｇ、５５．３mmol、当量：１．００）を、−７０℃で滴下した。反応物を−４０℃に１０分間温め、次に−７０℃に再び冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中のトリエチルアミン（１５．７ｇ、２１．６ml、１５５mmol、当量：２．８）の溶液を滴下した。反応混合物を、２時間かけて室温に温めた。反応混合物を、飽和リン酸二水素ナトリウム溶液１００mlに注ぎ、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機層をブライン（１×５０mL）で逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た（１１．１２ｇ、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１８８．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００７６】
工程Ａ３：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルアセタート
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−tert−ブチル−１−オキソブタン−２−イルカルバマート（６５０mg、３．４７mmol、当量：１．００）、イソシアノシクロプロパン（２５６mg、３．８２mmol、当量：１．１）及び酢酸（４１７mg、３９７μl、６．９４mmol、当量：２）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２４．０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の２０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。標記化合物を、褐色の油状物として得た（１．０９ｇ、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００７７】
工程Ａ４：  tert−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソペンタン−２−イルアセタート（１．０９ｇ、３．４７mmol、当量：１．００）及びＨ２Ｏ中のＮａＯＨ １N（５．２ml、５．２mmol、当量：１．５）を、メタノール（１０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ２５mLに注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明褐色の固体として得た（５４０mg、５７．２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００７８】
工程Ａ５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イルカルバマート（５４０mg、１．９８mmol）及びジオキサン中のＨＣｌ ４N（１０．４ml）を合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、褐色の固体として得た（４８０mg、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００７９】
代表的手順Ｂ（「Ｂｎ−アミドカップリング経路」）：  中間体（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドの合成
工程Ｂ１：  （Ｓ）−ベンジル ２−（ジベンジルアミノ）ブタノアート
アルゴン雰囲気下、水酸化ナトリウム（１５．５ｇ、３８８mmol、当量：２）及び炭酸カリウム（５３．６ｇ、３８８mmol、当量：２）を、０℃で水（３００ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｓ）−２−アミノブタン酸（２０ｇ、１９４mmol、当量：１．００）を、０〜５℃でゆっくりと加えた。次に、懸濁液を９０℃に加熱した。次に、臭化ベンジル（１３３ｇ、９２．１ml、７７６mmol、当量：４）を滴下した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（３００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明黄色の液体として得た（８４ｇ、９８．６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８０】
工程Ｂ２：  （Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）ブタン酸
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−ベンジル ２−（ジベンジルアミノ）ブタノアート（８４ｇ、１９１mmol、当量：１．００）を、メタノール（１３６ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。次に、冷（０℃）ＮａＯＨ溶液（水１５０ml中１５．３ｇ、３８２mmol、当量：２）を、反応混合物に一度に加えた。反応物を９０℃で４時間撹拌した。室温に冷やしてすぐに、反応混合物を水（７５ml）に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：１（２×１５０ml）で抽出し、加水分解で形成したベンジルアルコールを除去した。塩基性の水層を、ＨＣｌ（濃縮）でｐＨ２に酸性化した。次に、水層を酢酸エチル（２×２５０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、白色の固体として得た（６８．１３ｇ、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８２．３［Ｍ−Ｈ＋］）。
【００８１】
工程Ｂ３：  （Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）ブタン酸（２７ｇ、８０．０mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（２５０ml）と合わせて、白色の懸濁液を得た。０℃で、ＴＢＴＵ（３６．０ｇ、１１２mmol、当量：１．４）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。次に、Ｎ−メチルモルホリン（２４．３ｇ、２６．４ml、２４０mmol、当量：３）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．５ｇ、２００mmol、当量：２．５）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水（２×７５ml）及びブライン（５０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た（３５．５ｇ、９５．１％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２７．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８２】
工程Ｂ４：  （Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）ブタナール
アルゴン雰囲気下、−３０〜−２０℃で、ＬｉＡｌＨ４（２．３４ｇ、６１．８mmol、当量：１．２）を、ＴＨＦ（１５０ml）と合わせて、明灰色の懸濁液を得た。次に、ＴＨＦ（５０ml）で希釈した（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（２４ｇ、５１．５mmol、当量：１．００）を、−３０℃で加えた。反応物を、−３０℃で２．５時間撹拌した。過剰な試薬を、酢酸エチル及び水（１／１、約３０ml）の滴下によりクエンチした。反応物を室温で１５分間激しく撹拌した。dicaliteを通して濾過した後、混合物を水（１００ml）で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、明褐色の液体として得た（１３．４１ｇ、９７．５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８３】
工程Ｂ５：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタンニトリル
アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）ブタナール（８．５５ｇ、３２．０mmol、当量：１．００）を、ジオキサン（７０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に、水中の重亜硫酸ナトリウム（４０％、２６．５ml）を加えた。反応物を、０℃でさらに１０分間撹拌した。次に、水（３５ml）で希釈したシアン化カリウム（８．３３ｇ、１２８mmol、当量：４）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（７５ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た（６．４９ｇ、６８．９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８４】
工程Ｂ６：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタンニトリル（７．０５ｇ、２３．９mmol、当量：１．００）及びＨＣｌ（３７％、４７．２ｇ、３９．３ml、４７９mmol、当量：２０）を合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を１００℃で２．５時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ溶液の添加によりｐＨ６に調整した。次に、反応物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、褐色の泡状物として得た（６．８５ｇ、９１．３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１２．３［Ｍ−Ｈ＋］、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８５】
工程Ｂ７：  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタンアミド
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタン酸（５．８５ｇ、１８．７mmol、当量：１．００）、シクロプロパンアミン（２．１３ｇ、２．６２ml、３７．３mmol、当量：２）を、ジクロロメタン（１００ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。０℃で、ＨＯＢｔ（４．２９ｇ、２８．０mmol、当量：１．５）、ＥＤＣ（５．３７ｇ、２８．０mmol、当量：１．５）及びＮ−メチルモルホリン（３．７８ｇ、４．１ml、３７．３mmol、当量：２）を、反応物に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ml）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で逆抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ヘプタン中の０％〜６０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、明褐色の結晶体として得た（４．４２ｇ、６７．２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８６】
工程Ｂ８：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシペンタンアミド（４．４２ｇ、１２．５mmol、当量：１．００）を、３．５barの水素圧下、メタノール（５０ml）中のＰｄ（ＯＨ）２（２０％担持炭、８９０mg、１．２７mmol、当量：０．１０１）で４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（２．０９ｇ、９６．８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７３．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【００８７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第１工程（工程Ｂ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【００８８】
３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第２工程（Ａ２）においてtert−ブチル １−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
【００８９】
２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセトアミド：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第３工程（Ａ３）においてtert−ブチル １−ホルミルシクロプロピルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
【００９０】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールで出発して、標記化合物を調製した。
【００９１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オールで出発して、標記化合物を調製した。
【００９２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第２工程（Ａ２）において（Ｓ）−tert−ブチル １−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
【００９３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第３工程（Ａ３）において１−イソシアノブタンを使用して、標記化合物を調製した。
【００９４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オール、及び第３工程（Ａ３）において１−イソシアノブタンを使用して、標記化合物を調製した。
【００９５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第３工程（Ａ３）において（イソシアノメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を調製した。
【００９６】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第２工程（Ａ２）において（Ｓ）−tert−ブチル １−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマートで出発して、標記化合物を調製した。
【００９７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールで出発し、及び第３工程（Ａ３）において（イソシアノメチル）ベンゼンを使用して、標記化合物を調製した。
【００９８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ペンタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第３工程（Ａ３）において２−イソシアノペンタンを使用して、標記化合物を調製した。
【００９９】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ヘキサンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールで出発し、及び第３工程（Ａ３）において２−イソシアノペンタンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１００】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第１工程（工程Ｂ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン酸、及び第７工程（工程Ｂ７）において２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０１】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルヘキサンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第１工程（工程Ｂ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン酸、及び第７工程（工程Ｂ７）においてイソプロピルアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０２】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第３工程（Ａ３）においてイソシアノエタンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０３】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩：
代表的手順Ａの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩と同様にし、第１工程（Ａ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン−１−オールで出発し、及び第３工程（Ａ３）においてイソシアノエタンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０４】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第１工程（工程Ｂ１）において（Ｓ）−２−アミノペンタン酸、及び第７工程（工程Ｂ７）においてＮ−メチルシクロプロパンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０５】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチルペンタンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第７工程（工程Ｂ７）において２−フェニルエタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０６】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ペンタンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第７工程（工程Ｂ７）において２−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０７】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第７工程（工程Ｂ７）において２−（ナフタレン−２−イル）エタンアミン塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。
【０１０８】
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ペンタンアミド：
代表的手順Ｂの（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミドと同様にし、第７工程（工程Ｂ７）においてナフタレン−１−イルメタンアミンを使用して、標記化合物を調製した。
【０１０９】
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オール二塩酸塩の調製、「α−ケトベンゾオキサゾール先行体」構造ブロック
工程１：  tert−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート
アルゴン雰囲気下、ベンゾ［ｄ］オキサゾール（５ｇ、４２．０mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（１００ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。−５℃で、ＴＨＦ中のイソプロピル塩化マグネシウム２M（２１．０ml、４２．０mmol、当量：１．００）を滴下した。反応物を、−５℃で１．５時間撹拌した。次に、ＴＨＦ ２０mlで希釈した（Ｓ）−tert−ブチル １−オキソブタン−２−イルカルバマート（４．７２ｇ、２５．２mmol、当量：０．６）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（６ml）を反応物に加えた。ＴＨＦを真空下で蒸発させた。反応混合物をＨ２Ｏ ５０mlに注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、褐色のガム状物として得た（５．０８ｇ、３９．５％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１０】
工程２：  （２Ｓ）−２−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オール二塩酸塩
アルゴン雰囲気下、tert−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−ヒドロキシブタン−２−イルカルバマート（８００mg、２．６１mmol、当量：１．００）及びジオキサン中のＨＣｌ ４M（１７．３ml）を合わせて、暗褐色の溶液を得た。反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残留溶媒を真空下で除去した。標記化合物を、暗褐色のガム状物として得た（９１０mg、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１１】
１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程１：  １−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
アルゴン雰囲気下、５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（６ｇ、４．１７ml、４０．１mmol、当量：１．００）を、トルエン（６０．０ml）と合わせた。次に、シクロプロパンカルボニトリル（２．６９ｇ、３．０２ml、４０．１mmol、当量：１．００）を、溶液に加えた。−５℃で、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（８０．３ml、４０．１mmol、当量：１．００）を、３０分間かけて滴下した。暗褐色の反応物を、−５℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル２×１００mlで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇカラム、酢酸エチル中の１００％〜５０％ヘプタン）により精製した。標記化合物を、橙色の油状物として得た（１．５５ｇ、１３．８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１１２】
工程２：  １−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
アルゴン雰囲気下、１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（１．５５ｇ、７．８８mmol、当量：１．００）を、ＫＯＨ水溶液（０．２Ｍ、４３．４ml、８．６７mmol、当量：１．１０）に溶解した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１M）の添加によりにｐＨ６に調整した。次に、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカラム、ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、橙色の固体として得た（８００mg、４７．１％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１６．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１３】
１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
工程１：  １−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−２，３−ジフルオロピリジン（５ｇ、２５．８mmol、当量：１．００）及びシクロプロパンカルボニトリル（１．７８ｇ、２．００ml、２５．８mmol、当量：１．００）を、トルエン（５０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を−５℃に冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５M、５１．６ml、２５．８mmol、当量：１．００）を、−５℃で滴下した。反応混合物を、−５℃で１時間、そして室温で週末にかけて撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和、５０ml）に注いだ。水層を酢酸エチル（３×６０ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、溶離剤としてヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を明褐色のロウ状の固体として得た（０．４９ｇ、７．８９％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１４】
工程２：  １−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸
アルゴン雰囲気下、１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．４９ｇ、２．０３mmol、当量：１．００）を、ＫＯＨ溶液（１％、１２．５ml）と合わせて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷やしてすぐに、ＨＣｌ（１N、３ml）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×１５ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を明褐色の固体として得た（０．４２０ｇ、６１．４％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ＋］）。本化合物を、更に精製なしで次の工程において使用した。
【０１１５】
代表的手順Ｃ：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
【０１１６】
工程Ｃ１：  （２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１０ｇ、３９．５mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（７５ml）と合わせて、無色の溶液を得た。次に、０℃で、３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．５８ｇ、４１．９mmol、当量：１．０６）を加えた。また、０℃で、トリエチルアミン（１２．０ｇ、１６．５ml、１１９mmol、当量：３．００）を、反応混合物に滴下した。反応物を０℃で１．５時間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ml）で希釈し、次に、ＨＣｌ ０．５N（２×５０ml）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液７０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液５０mlで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で撹拌し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。標記化合物を、褐色のガム状物として得た（１７．２５ｇ、定量的、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。生成物を、更に精製することなく次の工程において使用した。
【０１１７】
工程Ｃ２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロフェニルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（８．５ｇ、１９．７mmol、当量：１．００）を、プロピオニトリル（８２．０ml）と合わせて、明褐色の溶液を得た。次に、２−クロロベンゼンチオール（４．２８ｇ、３．３８ml、２９．６mmol、当量：１．５０）及びトリエチルアミン（４．００ｇ、５．５ml、３９．５mmol、当量：２．００）を滴下した。反応物を、還流下（１００℃）で一晩撹拌した。反応物を室温に冷やし、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０％）５０mlに注ぎ、そして酢酸エチル２×１００mlで抽出した。有機層を、ＨＣｌ（０．１M）５０ml及び飽和ＮａＣｌ溶液５０mlで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で撹拌し、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇカラム、酢酸エチル中の１００％〜８０％ヘプタン）により精製した。標記化合物を、黄色の油状物として得た（５．７ｇ、７７．６％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１８】
工程Ｃ３：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロフェニルチオ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（５．７ｇ、１５．３mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（８０．０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。０℃で、３−クロロベンゾペルオキソ酸（７．２１ｇ、３２．２mmol、当量：２．１０）をゆっくりと加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液８０ml及びブライン５０mlで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（７０ｇカラム、酢酸エチル中の１００％〜６０％ヘプタン）により精製した。標記化合物を、明黄色のガム状物として得た（５．７６ｇ、９３．０％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１１９】
工程Ｃ４：  （２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（５．７６ｇ、１４．３mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（３５．０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２４．４ｇ、１６．５ml、２１４mmol、当量：１５．０）を滴下した。反応物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた。粗物質を、ジクロロメタン１００mlに溶解し、次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液５０ml及びＨ２Ｏ ５０mlで抽出した。水層をジクロロメタン４０mlで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。標記化合物を、橙色の粘性油状物として得た（４．０２ｇ、９２．８％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１２０】
工程Ｃ５：  （２Ｓ，４Ｒ）−メチル １−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（１．５７ｇ、７．９mmol、当量：１．２０）を、テトラヒドロフラン（７０．０ml）と合わせて、無色の溶液を得た。次に、ＥＤＣ（３．０９ｇ、１５．８mmol、当量：２．４０）、ＨＯＢｔ（２．４７ｇ、１５．８mmol、当量：２．４０）及びトリエチルアミン（６．６６ｇ、９．１８ml、６５．８mmol、当量：１０．０）を加えた（白色の懸濁液を得た）。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１４．０ml）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．５８mmol、当量：１．００）の溶液を滴下した。反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ １M ７５mlに注ぎ、酢酸エチル２×１００mlで抽出した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液７５ml及びブライン７５mlで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカラム、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチル）により精製した。標記化合物を、明黄色の固体として得た（１．５ｇ、４７．２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１２１】
工程Ｃ６：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（１．５ｇ、３．１１mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（２０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。次に、水４ml及びメタノール４ml中の水酸化リチウム一水和物（１９６mg、４．６６mmol、当量：１．５）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応物を、酢酸エチル、Ｈ２Ｏ及びブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。標記化合物を、白色の泡状物として得た（１．５２ｇ、９７．１％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ＋］；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．１［Ｍ−Ｈ＋］）。
【０１２２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ２において２−トリフルオロメチル−ベンゼンチオール、及び工程Ｃ５において１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸／ＨＡＴＵを使用して、標記化合物を調製した。
【０１２３】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート：
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（［一般手順Ｃ、工程Ｃ１〜Ｃ３と同様にし、工程Ｃ２において２−クロロ−４−フルオロチオフェノールを使用して調製した］１．５ｇ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。２，２，２−トリフルオロエタノール（８５４mg、６１７μl、８．５３mmol、当量：２．４）及び炭酸セシウム（２．０９ｇ、６．４mmol、当量：１．８）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（０．９５ｇ、５３．２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．０９［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１２４】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸：
一般手順Ｃ、工程Ｃ４〜Ｃ６と同様にし、工程Ｃ４において（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート、及び工程Ｃ５において１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８４．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２５】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート：
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（［一般手順Ｃ、工程Ｃ１〜Ｃ３と同様にし、工程Ｃ２において２−トリフルオロメチル−４−フルオロチオフェノールを使用して調製した］０．７９ｇ、１．７３mmol、当量：１．００）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ml）と合わせて、明黄色の溶液を得た。２，２，２−トリフルオロエタノール（４１６mg、３０１μl、４．１６mmol、当量：２．４）及び炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２mmol、当量：１．８）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜４０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（６１０mg、６５．７％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１２６】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸：
一般手順Ｃ、工程Ｃ４〜Ｃ６と同様にし、工程Ｃ４において（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブチル ２−メチル ４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６００．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１２７】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【０１２８】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【０１２９】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【０１３０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【０１３１】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸、及び工程Ｃ２において２−（トリフルオロメチル）チオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
【０１３２】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ２において２−（トリフルオロメチル）チオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
【０１３３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ５において１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。
【０１３４】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ２において２，４−ジクロロチオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
【０１３５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
代表的手順Ｃと同様にし、工程Ｃ２において２−クロロ−４−フルオロチオフェノールを使用して、標記化合物を調製した。
【０１３６】
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート：
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラート（２００mg、３３１μmol、当量：１．００、［一般手順Ｃ、工程Ｃ１〜Ｃ５と同様にし、工程Ｃ２において２−クロロ−４−フルオロチオフェノールを使用して調製した］）及び炭酸セシウム（１９４mg、５９５μmol、当量：１．８）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）と合わせて、無色の溶液を得た。（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９０．５mg、７９３μmol、当量：２．４）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨＣｌ（０．５M、５ml）に注ぎ、酢酸エチル（５×２０ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た（１７８mg、６７．１％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９４．０７［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１３７】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸：
一般手順Ｃ、工程Ｃ６と同様にし、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル ４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。
【０１３８】
実施例１
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７】
2014533707.tif 000009
工程１  （「カップリング」）：  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２０mg、３１３μmol、当量：１．００、U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩（９９．７mg、４０７μmol、当量：１．３）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１mg、１６４μl、９３９μmol、当量：３）及びＨＡＴＵ（２０２mg、５３２μmol、当量：１．７）を、ＤＭＦ（２ml）と合わせて、明褐色の溶液を得た。反応物を室温で一晩撹拌した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ｙｍｃ Ｃ１８（１２０Ａ）、７５×３０mm、８分でアセトニトリル／水（＋０．１％ギ酸）＝９５％−５％〜５％−９５％、流速：２５ml／分）により精製した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、明褐色の泡状物として得た（６４．３mg、３８．２％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１３９】
工程２  （「酸化」）：  （２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イルカルバモイル）−４−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６４mg、１１９μmol、当量：１．００）及びデス・マーチンペルヨージナン（５７２mg、２０２μmol、当量：１．７）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）と合わせた。反応物を室温で一晩撹拌した。デス・マーチンペルヨージナン（２８０mg）を再び加え、変換がほぼ完了するまで、５時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５ml）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製した。標記化合物を、明黄色のガム状物として得た（５２．５mg、８２．３％、ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．２４［Ｍ＋Ｈ＋］）。
【０１４０】
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ４−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８】
2014533707.tif 000010
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．１９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４１】
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９】
2014533707.tif 000011
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９７．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
実施例４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０】
2014533707.tif 000012
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−オキソペンタン−３−イル）−４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２８．２２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４３】
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロ−フェニル）−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（ベンゾオキサゾール−２−カルボニル）−プロピル］−アミド
【化１１】
2014533707.tif 000013
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）及び（２Ｓ）−２−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ブタン−１−オール二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３１．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４４】
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−（１−シクロブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２】
2014533707.tif 000014
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（U.S. Pat. Appl. US20100267722に記載のように調製した）を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６９０．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３】
2014533707.tif 000015
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１２．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１４】
2014533707.tif 000016
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２０．１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
実施例９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１５】
2014533707.tif 000017
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３４．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４８】
実施例１０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１６】
2014533707.tif 000018
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７３７．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
実施例１１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１７】
2014533707.tif 000019
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７５２．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５０】
実施例１２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１８】
2014533707.tif 000020
実施例１と同様にし、工程１において２−アミノ−１−ベンゾオキサゾール−２−イル−ブタン−１−オールを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５４．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５１】
実施例１３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１９】
2014533707.tif 000021
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３８．１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
実施例１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２０】
2014533707.tif 000022
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８４．０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例１５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２１】
2014533707.tif 000023
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６６．０８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５４】
実施例１６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２２】
2014533707.tif 000024
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５５】
実施例１７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２３】
2014533707.tif 000025
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７１２．０７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
実施例１８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−ヨードフェニル）シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２４】
2014533707.tif 000026
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−ヨード−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７２６．０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例１９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２５】
2014533707.tif 000027
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６７３．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５８】
実施例２０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２６】
2014533707.tif 000028
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８７．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５９】
実施例２１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２７】
2014533707.tif 000029
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５４．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
実施例２２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２８】
2014533707.tif 000030
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６８．１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
実施例２３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化２９】
2014533707.tif 000031
実施例１と同様にし、工程１において１−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８５．０７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６２】
実施例２４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３０】
2014533707.tif 000032
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５３．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６３】
実施例２５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３１】
2014533707.tif 000033
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３９．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６４】
実施例２６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（４−（シクロプロピルアミノ）−２−メチル−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３２】
2014533707.tif 000034
実施例１と同様にし、工程１において３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２０．１３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
実施例２７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソアセチル）シクロプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３３】
2014533707.tif 000035
実施例１と同様にし、工程１において２−（１−アミノシクロプロピル）−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシアセトアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１８．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６６】
実施例２８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３４】
2014533707.tif 000036
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３２．１４［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１６７】
実施例２９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３５】
2014533707.tif 000037
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６４６．１５［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１６８】
実施例３０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３６】
2014533707.tif 000038
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８６．１９［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１６９】
実施例３１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３７】
2014533707.tif 000039
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３４．１５［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７０】
実施例３２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３８】
2014533707.tif 000040
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６４８．１７［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７１】
実施例３３
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３９】
2014533707.tif 000041
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６８．１４［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７２】
実施例３４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３，４−ジオキソブタン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４０】
2014533707.tif 000042
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシブタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０４．１１［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７３】
実施例３５
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４１】
2014533707.tif 000043
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８２．１５［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例３６
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４２】
2014533707.tif 000044
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６４８．１７［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７５】
実施例３７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（３Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（ペンタン−２−イルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４３】
2014533707.tif 000045
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１７６】
実施例３８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４４】
2014533707.tif 000046
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５６．０９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
実施例３９
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４５】
2014533707.tif 000047
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３８．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７８】
実施例４０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４６】
2014533707.tif 000048
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６７６．１２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７９】
実施例４１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４７】
2014533707.tif 000049
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３６．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８０】
実施例４２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４８】
2014533707.tif 000050
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６７０．１１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８１】
実施例４３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化４９】
2014533707.tif 000051
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシペンタンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０６．１２［Ｍ−Ｈ＋］。
【０１８２】
実施例４４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（エチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５０】
2014533707.tif 000052
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシヘキサンアミド二塩酸塩を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６２２．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
実施例４５
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５１】
2014533707.tif 000053
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７３２．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８４】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルオキシ）フェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５２】
2014533707.tif 000054
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド及び（２Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−４−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７４６．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８５】
実施例４７
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2014533707.tif 000055
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６４８．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８６】
実施例４８
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５４】
2014533707.tif 000056
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシヘキサンアミド及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸を使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５２．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
実施例４９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（フェネチルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2014533707.tif 000057
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−フェネチルペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６８４．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８８】
実施例５０
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2014533707.tif 000058
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ナフタレン−１−イル）エチル）ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７３４．１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８９】
実施例５１
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）エチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2014533707.tif 000059
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７３４．１８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イルメチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2014533707.tif 000060
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）ペンタンアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７２０．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
実施例５３
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１，２−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2014533707.tif 000061
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ペンタン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６４．１６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９２】
実施例５４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2014533707.tif 000062
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ペンタン酸（２−メトキシ−エチル）−アミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３８．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９３】
実施例５５
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（イソブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2014533707.tif 000063
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ペンタン酸イソブチル−アミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３６．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９４】
実施例５６
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2014533707.tif 000064
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ペンタン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７０５．１９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
実施例５７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリノフェニルスルホニル）−１−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2014533707.tif 000065
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７１９．２０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
実施例５８
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−４−メチル−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
2014533707.tif 000066
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−２−オキソ−ペンタン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５３．１４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
実施例５９
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６５】
2014533707.tif 000067
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキソ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６７．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
実施例６０
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソペンタン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2014533707.tif 000068
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ペンタン酸ブチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６５５．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
実施例６１
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ブチルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６７】
2014533707.tif 000069
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ヘキサン酸ブチルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６６９．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２００】
実施例６２
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１，２−ジオキソヘキサン−３−イル）−１−（１−（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボニル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６８】
2014533707.tif 000070
実施例１と同様にし、工程１において（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１−［１−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボニル］−ピロリジン−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ヘキサン酸ベンジルアミドを使用して、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝７０３．１５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０１】
実施例６３
カテプシン酵素阻害アッセイ
酵素活性は、フルオロフォアを含有するペプチド基質の切断によって引き起こされる、蛍光強度の増加を観測することによって測定される（その発光は、無傷ペプチドでは消光される）。
【０２０２】
アッセイバッファー：１００mM リン酸カリウム ｐＨ６．５、ＥＤＴＡ−Ｎａ ５mM、Triton X-100 ０．００１％、ＤＴＴ ５mM
酵素（全て、１nM）：ヒト及びマウスのカテプシンＳ、カテプシンＫ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
基質（２０μM):Ｚ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを使用するカテプシンＫ以外は、Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（共に、Bachem社製）
Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチル−クマリン
ＤＴＴ＝ジチオスレイトール
最終容量：１００μL
励起３６０nm、発光４６５nm
【０２０３】
酵素を９６ウェルマイクロタイタープレート中の物質希釈物に加え、基質を用いて反応を開始する。蛍光発光を２０分間にわたって測定し、その間、阻害剤の不在下では線形増加が観察される。ＩＣ５０を標準的な方法で算出する。
【０２０４】
ヒトカテプシンＳ、マウスカテプシンＳ、ヒトカテプシンＫ、マウスカテプシンＫ、ヒトカテプシンＢ、マウスカテプシンＢ、ヒトカテプシンＬ及びマウスカテプシンＬの阻害を別々に測定した。本発明の代表的化合物について、ヒトカテプシンＳ、Ｌ、Ｋ及びＢに対して得られた結果を下記表にμMで表す。
【０２０５】
【表１】
2014533707.tif 000071
2014533707.tif 000072
2014533707.tif 000073
【０２０６】
本発明の化合物は、カテプシンＳもしくはカテプシンＬで、又はカテプシンＳとカテプシンＬの両方で、０．００００１〜１００μM、好ましくは、０．００００１〜５０μM、より好ましくは、０．００００１〜２０μMのＩＣ５０を有する。本発明の特定の化合物は、カテプシンＳもしくはカテプシンＬで、又はカテプシンＳとカテプシンＬの両方で、０．０３μM未満のＩＣ５０を有する。
【０２０７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微晶質セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０２０８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
乳糖                                    ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2014533707.tif 000076
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