(57)【要約】本発明は、DPP-4阻害剤及び/又はSGLT-2阻害剤、及びメトホルミンXRの多剤混合薬を含む医薬組成物、その製造工程、及び特定の病気を治療するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)及び1つ以上の賦形剤を含む徐放性内部コアを含み；
b)中間のシールコーティングを含んでもよく；及び
c)DPP-4阻害剤、好ましくはリナグリプチン、及びSGLT-2阻害剤、好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンから選択される少なくとも1つの医薬品有効成分、ならびに1つ以上の賦形剤を含む即時放出外側コーティング
を含む医薬組成物。
【請求項２】
徐放性内部コアa)が、メトホルミン塩酸塩、膨潤性及び/又は徐放性ポリマー、ならびに1つ以上のさらなる賦形剤を含む処方である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
即時放出外側コーティングc)が、リナグリプチン、安定剤としてのL-アルギニン、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、及び流動促進剤を含んでいてもよいフィルムコート処方である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
L-アルギニン対リナグリプチンの重量比が、約2：1〜約1：1の範囲内であり、又は最大約0.2：1までである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
即時放出外側コーティングc)が、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、及び流動促進剤を含んでいてもよいフィルムコート処方である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フィルムコーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース(Hypromellose)2910、メトセル(Methocel)E5又はメトセル(Methocel)E15である、請求項3、4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
可塑剤がポリエチレングリコール、例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000である、請求項3、4、5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
可塑剤がプロピレングリコールである、請求項3、4、5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
流動促進剤がタルクである、請求項3、4、5、6、7又は8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
シールコーティングが存在する、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シールコーティングが、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、ならびに流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色料を含んでいてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シールコーティングが存在しない、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
メトホルミン塩酸塩が、500、750、850、1000又は1500mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リナグリプチンが0.5、1、2.5又は5mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンが、5、10、12.5又は25mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与のための錠剤である、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
外側フィルムオーバーコートをさらに含む、請求項16に記載の錠剤。
【請求項１８】
外側フィルムオーバーコートが、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、ならびに流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色料を含んでいてもよい、請求項17に記載の錠剤。
【請求項１９】
高血糖治療薬を用いた治療を以前していなかった2型糖尿病患者、
又はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1つ又は2つの従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分である2型糖尿病患者のいずれかにおける、
代謝病、特に2型糖尿病及びそれに関連する症状(例えば糖尿病性合併症)の治療及び/又は予防(進行を減速させること及び/又は発症を遅延させることを含む)に使用するための、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
DPP-4阻害剤(特に1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン、リナグリプチンとも称される)及び/又は
SGLT-2阻害剤(特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、本明細書では化合物"A"とも称される)、
及び
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態(メトホルミンXR)
を含む多剤混合薬(FDC)を含有する医薬組成物、その製造工程及び特定疾患を治療するためのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、徐放性形態のメトホルミン塩酸塩の多剤混合薬を含む医薬組成物に関し、シールコートされていてもよく、さらに即時放出形態の1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(リナグリプチン)及び/又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(化合物"A")で被覆されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
さらに本発明は、
a)メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)及び1つ以上の賦形剤を含む徐放性内部コアを含み；
b)中間のシールコーティングを含んでもよく；及び
c)DPP-4阻害剤、好ましくはリナグリプチン、及びSGLT-2阻害剤、好ましくは化合物"A"から選択される少なくとも1つの医薬品有効成分、ならびに1つ以上の賦形剤を含む即時放出外側コーティング
を含むか、又はこれらから本質的になる医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
さらに詳細な側面において、本発明は、選択的(selected)ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤(好ましくはリナグリプチン、特に即時放出形態)及びメトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態(メトホルミンXR)の医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。この側面の1つの態様において、本発明は、徐放性形態のメトホルミン塩酸塩を含み、シールコートされていてもよく、さらに即時放出形態のリナグリプチンで被覆された、多剤混合薬を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
別のさらに詳細な側面において、本発明は、選択的(selected)SGLT-2阻害剤(好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、特に即時放出形態)及びメトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態(メトホルミンXR)の医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。この側面の1つの態様において、本発明は、徐放性形態のメトホルミン塩酸塩を含み、シールコートされていてもよく、さらに即時放出形態の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンで被覆された、多剤混合薬を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
【０００３】
さらに詳細な側面において、本発明は、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態及び1つ以上の賦形剤を含む第1の成分、部分又は組成物、ならびに
選択的ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤(好ましくはリナグリプチン)(特に即時放出形態)及び1つ以上の賦形剤を含む第2の成分、部分又は組成物
を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
特に、本発明は、徐放性形態のメトホルミン塩酸塩を含み、シールコートされていてもよく、さらに即時放出形態のリナグリプチンで被覆された、医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
別のさらに詳細な側面において、本発明は、
メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態及び1つ以上の賦形剤を含む第1の成分、部分又は組成物、ならびに
選択的SGLT-2阻害剤(好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン)(特に即時放出形態)及び1つ以上の賦形剤を含む第2の成分、部分又は組成物
を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
特に、本発明は、徐放性形態のメトホルミン塩酸塩を含み、シールコートされていてもよく、さらに即時放出形態の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンで被覆された、医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
【０００４】
さらにより詳細な側面において、本発明は、
a)メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)及び1つ以上の賦形剤を含む徐放性内部コアを含み、
b)シールコーティングを含んでもよく、及び
c)選択的ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)阻害剤(好ましくはリナグリプチン)及び1つ以上の賦形剤を含む即時放出外側コーティング
を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
さらにより詳細な側面において、本発明は、
a)メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)及び1つ以上の賦形剤を含む徐放性内部コアを含み、
b)シールコーティングを含んでもよく、及び
c)選択的SGLT-2阻害剤(好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン)及び1つ以上の賦形剤を含む即時放出外側コーティング
を含む医薬組成物、特に固形製剤(例えば、経口固形製剤の形態、例えば錠剤)に関する。
特に、本発明の医薬組成物は、膨潤性及び/又は徐放性材料を含むメトホルミン塩酸塩の内部コア処方を含む。
ある態様において、本発明の医薬組成物は、メトホルミン塩酸塩、膨潤性及び/又は徐放性材料、及び1つ以上のさらなる賦形剤を含む処方(例えば、マトリックス処方)である、徐放性内部コアを含む。
特に、本発明の医薬組成物は、即時放出ポリマーフィルムにおける医薬品有効成分(API)(リナグリプチン及び/又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン)の外側コートを含む。
さらに、本発明は、コーティング工程(例えば、コーティング技術及び工程条件)、ならびに医薬品有効成分(API)を高用量(一般的に500〜1500mgの用量)で含む錠剤コアの最上部における、好ましくは、しかし非限定的に、徐放性錠剤の上における、低用量(一般的に0.5〜25mgの用量)の医薬品有効成分(API)の即時放出コーティング処方に関する。いずれにせよ、本発明の処方及び工程の主要部分は、記載される設定を用いて他の多剤混合薬にも適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明の目的は、選択的DPP-4阻害剤(好ましくはリナグリプチン、特に即時放出形態)、及びメトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態の組み合わせを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、選択的SGLT-2阻害剤(好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、特に即時放出形態)及びメトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)の徐放性形態の組み合わせを含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的は、以下を適切に提供しながら、メトホルミンXRコアの最上部における、例えばリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの被覆の適切な処方及び工程条件を特定することである：
-  APIフィルムコートにおけるAPI(特にリナグリプチン)の化学的安定性、
-  APIフィルムコートにおけるリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの分析(例えば、95-105%)、
-  APIフィルムコートにおけるリナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの含量均一性(例えばRSD＜3%)、
-  コーティング工程中のAPIフィルムの低欠陥率、
-  リナグリプチン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの即時放出性を有するAPIコーティングによる、APIフィルムコートからのAPIの速い溶解、及びXRメトホルミン塩酸塩の不変の溶解、
-  コーティング工程/技術、工程条件及び即時放出のAPI(リナグリプチン又は化合物"A")のコーティング処方(APIフィルムコート)の工程側面、
-  メトホルミン徐放性錠剤の最上部におけるコーティング工程/技術、工程条件及び即時放出のAPI(リナグリプチン又は化合物"A")のコーティング処方の工程側面。
【０００６】
本発明の特別な目的は、非常に広範囲の医薬品成分(リナグリプチン又は化合物"A")/医薬品成分(メトホルミン)比1:400〜1:40である医薬組成物及び適切なコーティング工程を提供することである。また、非常に低用量API、例えば1mg又は2.5mgのリナグリプチン対1000mg以上の非常に高用量のメトホルミンの比である。そして高用量の徐放性メトホルミンを有する低用量APIの適切な即時放出性溶解である。
本発明の多剤混合薬に組み込むためのメトホルミン塩酸塩の単位用量強度は、500、750、850又は1000ミリグラム、又はさらに多い量(例えば1500mg)である。
メトホルミン塩酸塩のこれらの用量強度は、2型糖尿病を治療するための、米国において販売用に承認された用量強度を表す。
本発明の多剤混合薬に組み込むためのリナグリプチンの単位用量強度は、2.5又は5ミリグラム、又はさらに少ない量(例えば0.5mg又は1mg)である。
本発明の多剤混合薬に組み込むための1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの単位用量強度は、5、10、12.5又は25ミリグラムである。
【０００７】
本発明の多剤混合薬中のリナグリプチン及びメトホルミン塩酸塩の用量強度の具体的な態様は以下のとおりである：
(1)5ミリグラムのリナグリプチン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(2)2.5ミリグラムのリナグリプチン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(3)2.5ミリグラムのリナグリプチン及び750ミリグラムのメトホルミン塩酸塩。
本発明の多剤混合薬中の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及びメトホルミン塩酸塩の用量強度の具体的な態様は以下のとおりである：
(1)25ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(2)12.5ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(3)12.5ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び750ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(4)10ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(5)10ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び750ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(6)5ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び1000ミリグラムのメトホルミン塩酸塩；
(7)5ミリグラムの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン及び750ミリグラムのメトホルミン塩酸塩。
【０００８】
(a)メトホルミン部分：
本発明の第1の部分は、徐放性形態のメトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)、特にメトホルミンの徐放性処方を含む部分(組成物、特に固形組成物、例えば経口投与のための固形医薬組成物、例えば錠剤)である。
例示的なメトホルミンの徐放性処方は、US 6,340,475；US 6,488,962；US 6,635,280；US 6,723,340；US 7780987；US 6,866,866；US 6,495,162；US 6,790,459；US 6,866,866；US 6,475,521；及びUS 6,660,300に開示され、これらの開示はそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
メトホルミンの特別な徐放性処方は、US 6,723,340に開示され、この開示はその全体において本明細書に組み込まれる。
【０００９】
ある態様において、本発明の多剤混合薬の生成物は、第1の部分として、その中に分散されたメトホルミン塩酸塩の内部コアマトリックス処方を含み、前記マトリックス処方は徐放性材料を含有する。マトリックス処方は、錠剤形態に圧縮される。
特に、本発明の多剤混合薬の生成物は、第1の部分として、メトホルミン塩酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む徐放性内部コア処方を含む。
メトホルミンの特別な徐放性処方は、US 6,723,340に以下のように記載されている。
ある態様において、マトリックスの徐放性材料は、ポリ(エチレンオキシド)及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を含み、好ましくはポリ(エチレンオキシド)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の組み合わせを、好ましくはマトリックスを胃液との接触により胃貯留を提供するのに十分に大きな寸法になるまで膨張させる重量比において含む。
【００１０】
マトリックスのポリ(エチレンオキシド)成分は、薬物の初期放出を制限し、膨張により胃貯留を提供することができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)成分は、必要とされるポリ(エチレンオキシド)の量を低減できるが、それでも膨張を生じさせることができる。
好ましくは、ポリ(エチレンオキシド)は、約2,000,000〜約10,000,000ダルトン、より好ましくは約4,000,000〜約7,000,000ダルトンの粘度平均分子量を有する。
好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、2%水溶液で測定された際、約4,000センチポアズ〜約200,000センチポアズ、より好ましくは約50,000〜約200,000センチポアズ、さらにより好ましくは80,000センチポアズ〜約120,000センチポアズの粘度を有する。
より好ましくは、ポリ(エチレンオキシド)は、約4,000,000〜約7,000,000ダルトンの粘度平均分子量を有し、かつヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)は、2%水溶液で測定された際、約80,000センチポアズ〜約120,000センチポアズの粘度を有する。
ある態様において、ポリ(エチレンオキシド)対ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の重量比は、約1：3〜3：1、好ましくは1：2〜2：1の範囲内である。
さらなる態様において、ポリ(エチレンオキシド)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の組み合わせにおける重量比は、メトホルミン部分の約15重量%〜約90重量%、又は約30重量%〜約65重量%、又は約40重量%〜約50重量%を構成する。
【００１１】
本発明の錠剤コアは、製剤製造の技術分野において当業者により一般に実施されかつ周知である、混合段階、粉砕段階及び加工段階を含む、一般的な打錠方法によって調製することができる。それらの技術の例は、以下である。
(1)適切な穿孔機及び押し抜き機(一般に、適切な回転式打錠圧縮機に適合されている)を用いた直接圧縮；
(2)注入又は圧縮成形；
(3)流動床、低せん断造粒若しくは高せん断造粒又はローラー圧縮、その後の圧縮による造粒；及び
(4)ペーストの鋳型への押し出し又は成形品への押し出し後、各長さへの切断。
錠剤が直接圧縮により製造される場合、潤滑剤の添加が有用であることがあり、粉体流の促進及び圧力が開放された際の錠剤の破壊予防に重要なときがある。一般的な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム(混合粉体中、約0.25重量%〜3重量%、好ましくは約1重量%以下の濃度)、ステアリン酸(0.5重量%〜3重量%)、及び水素化植物油(約1重量%〜5重量%、より好ましくは約2重量%における、好ましくはステアリン酸及びパルチミン酸の水素化精製トリグリセリド)である。
追加の賦形剤、例えば、造粒補助剤(例えば2-5重量%の低分子量HPMC)、結合剤(例えば微結晶性セルロース)、ならびに粉体流動性、錠剤硬さ及び錠剤もろさを向上させるための、及び押し抜き機の壁への粘着性を低減させるための添加剤を加えることができる。
【００１２】
例示的な徐放性メトホルミン錠剤コアは、メトホルミン塩酸塩、膨潤性徐放性錠剤のマトリックスとしてポリ(エチレンオキシド)及びヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)K100M)の組み合わせ、結合剤としての微結晶性セルロース、造粒補助剤としての低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)E5)、及び潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む。
代表的なメトホルミンコア錠剤の組成物は以下のように提供される：
メトホルミン塩酸塩、例えば第1の部分の49.97重量%、
ポリ(エチレンオキシド)、例えば第1の部分の26.50重量%、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)K100M)、例えば第1の部分の16.08重量%、
微結晶性セルロース、例えば第1の部分の4.99重量%
低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)E5)、例えば第1の部分の1.70重量%、及び
ステアリン酸マグネシウム、例えば第1の部分の0.75重量%。
【００１３】
錠剤は、メトホルミン塩酸塩及び低分子量HPMC(例えばメトセル(Methocel)E5)ならびに上記の残りの賦形剤を含む造粒物をドライブレンドし、その後打錠圧縮機で圧縮することにより製剤化できる。
メトホルミンのそのような徐放性マトリックス処方は、US 6,723,340(例えば実施例3)に開示され、この開示はその全体において本明細書に組み込まれる。
潤滑剤フマル酸ステアリルナトリウムのさらなる例が言及されうる(例えば約0.25-3重量%において)。
さらなる態様において、メトホルミンの徐放性処方は、上部の消化(GI)管へのメトホルミンの標的化された制御送達を可能にする。さらなる態様において、メトホルミンの徐放性処方は、ヒドロゲルマトリックス系で、膨張性親水性ポリマー及びさらなる賦形剤を含み、これによりメトホルミン錠剤コアをおよそ8〜9時間にわたり胃で保持(「胃貯留」)させることができる。この時間、錠剤コアのメトホルミンは、薬物の潜在的な刺激性の「破裂」を起こすことなく、所望の割合及び時間で、上部のGI管に徐々に送達される。この段階的な徐放性は、一般にメトホルミン薬物のより多くを上部のGI管に吸収させ、下部のGI管を通過する薬物量を最少にすることができる。
【００１４】
(b1)リナグリプチン部分：
1つの変形において、本発明の第2の部分は、即時放出形態のリナグリプチンを含む部分(組成物、特にフィルムコート)である。
特別な態様において、本発明の多剤混合薬の生成物は、第2の部分として、リナグリプチンのフィルムコート処方を含み、前記フィルムコート処方は、リナグリプチン、リナグリプチンを安定化させるための安定剤(例えば塩基性及び/又は求核性賦形剤、好ましくは安定剤としてのL-アルギニン)、フィルムコーティング剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース(Hypromellose)2910、メトセル(Methocel)E5、又はメトセル(Methocel)E15)、可塑剤(例えばポリエチレングリコール、例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000、又はプロピレングリコール)を含み、及び流動促進剤(例えばタルク)を含んでいてもよい。
ある態様において、L-アルギニン対リナグリプチンの重量比は、約2：1〜約1：1の範囲内であり、最大約0.2：1までである。
【００１５】
代表的なリナグリプチン含有フィルムコートの組成物は、以下のように提供される：
-  リナグリプチン、例えば2.5mg又は5mg；
-  L-アルギニン、例えば安定剤の量の必要性に応じて、例えば約0.5mg〜約10mgの範囲内(例えば5mg)；
-  ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)E5、メトセル(Methocel)E15、又はファーマコート(Pharmacoat)603又は606)、例えば約25mg〜約40mg(特に34.5mg〜38mg、又は34.5mg)；
-  ポリエチレングリコール(例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000)、例えば約0〜約12mg；
-  プロピレングリコール、例えば約0mg〜約15mg(特に9mg)；及び
-  タルク、例えば約0mg〜約15mg(特に9mg)。
安定剤の必要性に応じて、L-アルギニンの量は0.5mg〜10mgの範囲でありうる。異なる用量及び異なるアルギニンの量により、アルギニンの量はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)により置き換えることができる。
ある態様において、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールは、上記組成物において相互排他的であり、すなわち、ポリエチレングリコールが存在する場合にはプロピレングリコールは存在せず、又はプロピレングリコールが存在する場合にはポリエチレングリコールは存在しない。
【００１６】
代表的なリナグリプチン含有フィルムコート懸濁液の組成物は、さらに水を、例えば約240mg〜約1440mg、特に904mg〜1440mgの範囲において含む。懸濁液の総固形分濃度は、約4w/w%〜約12.5w/w%、特に4w/w%〜6w/w%である。粘度は約10mPas〜110mPas(例えば46-56mPas)でありうる。
リナグリプチンのコーティング懸濁液の総固形分は、約50mg〜約120mgである。例えば総固形分は、2.5mgのリナグリプチンにおいてフィルムコーティング懸濁液の60mgの固形分量であり、また5mgのリナグリプチンにおいてはフィルムコーティング懸濁液の120mgの総固形分量である。したがって、リナグリプチンの同じ処方と2倍のコーティング時間(すなわち2倍量のコーティング懸濁液)によって、より高い用量範囲のリナグリプチンを調製することが可能である。よって、異なる用量強度は、コーティング(噴霧)時間を変えることにより達成することができる。
【００１７】
(b2)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン部分：
別の変形において、本発明の第2の部分は、即時放出形態の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含む部分(組成物、特にフィルムコート)である。
別の特別な態様において、本発明の多剤混合薬の生成物は、第2の部分として、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのフィルムコート処方を含み、前記フィルムコート処方は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、フィルムコーティング剤(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース(Hypromellose)2910、メトセル(Methocel)E5、又はメトセル(Methocel)E15)、可塑剤(例えばポリエチレングリコール、例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000、又はプロピレングリコール)を含み、及び流動促進剤(例えばタルク)を含んでいてもよい。
【００１８】
代表的な1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含有するフィルムコートの組成物は、以下のように提供される：
-  1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、例えば5mg、10mg、12.5mg又は25mg；
-  場合により、L-アルギニン、例えば約5mg〜約25mg；
-  ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばメトセル(Methocel)E5、メトセル(Methocel)E15、又はファーマコート(Pharmacoat)603又は606)、例えば約25mg〜約40mg(特に34.5mg〜38mg、又は34.5mg)；
-  ポリエチレングリコール(例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000)、例えば約0〜約12mg；
-  プロピレングリコール、例えば約0mg〜約15mg(特に9mg)；及び
-  タルク、例えば約0mg〜約15mg(特に9mg)。
異なる用量及び異なるアルギニンの量により、アルギニンの量はヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)により置き換えることができる。
ある態様において、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールは、上記組成物において相互排他的であり、すなわち、ポリエチレングリコールが存在する場合にはプロピレングリコールは存在せず、又はプロピレングリコールが存在する場合にはポリエチレングリコールは存在しない。
【００１９】
代表的な1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを含有するフィルムコート懸濁液の組成物は、さらに水を、例えば約240mg〜約1440mg、特に904mg〜1440mgの範囲において含む。懸濁液の総固形分濃度は、約4w/w%〜約12.5w/w%、特に4w/w%〜6w/w%である。
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンのコーティング懸濁液の総固形分は、約50mg〜約120mgである。例えば総固形分は、12.5mgの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンにおいて、フィルムコーティング懸濁液の60mgの固形分量であり、また25mgの1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンにおいては、フィルムコーティング懸濁液の120mgの総固形分量である。したがって、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの同じ処方と2倍のコーティング時間(すなわち2倍量のコーティング懸濁液)によって、より高い用量範囲の1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンを調製することが可能である。よって、異なる用量強度は、コーティング(噴霧)時間を変えることにより達成することができる。
【００２０】
L-アルギニンは、好ましくは、リナグリプチンの安定化のために必要である。代わりとして、メトホルミンXRコアとリナグリプチン含有フィルムコートの間にシールコートを用いてもよい。
ある態様において、シールコートは、メトホルミンXRコアとリナグリプチン含有フィルムコート(さらにL-アルギニンを含んでいてもよい)の間に存在する。別の態様においては、シールコートは、メトホルミンXRコアとリナグリプチン含有フィルムコート(さらにL-アルギニンを含んでいてもよい)の間に存在しない。
化合物"A"において、好ましくは、アルギニンは必要ではない。化合物"A"において、メトホルミンXRコアのシールコーティングは任意である。ある態様において、シールコートは、メトホルミンXRコアと化合物"A"含有フィルムコートの間に存在する。別の態様においては、シールコートは、メトホルミンXRコアと化合物"A"含有フィルムコートの間に存在しない。
【００２１】
代わりとして、API(リナグリプチン又は化合物"A")含有フィルムコートにおいて、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、又はポリビニルアルコール(PVA)及びポリエチレングリコール(PEG)の混合物を含むフィルムコート；又はカラコン(Colorcon)社より提供される調合粉末混合物である、オパドライ(Opadry)(商標)、オパドライ(Opadry)II(商標)又は他のオパドライ(Opadry)IRフィルムコートなどの市販のフィルムコートを用いることもできる。オパドライ(Opadry)II又はPVAベースのAPIコーティングにより、より高い固形分濃度及びより短いコーティング時間が可能となり、したがってそれは、10-30%の範囲、特に20%の固形分濃度において効果がある。この高い固形分濃度、例えば20%は、一般的により短いコーティング時間、例えば2-5時間をもたらす。
【実施例】
【００２２】
例えば、表1又は2の以下の原料の1つ以上を含むAPI含有フィルムコート組成物のさらなる型が、例えば表1又は2から以下のように提供されうる。
表1：メトホルミンXRコア最上部のリナグリプチンAPIコーティングの処方例
【表１】
2014507456.tif 000002
*代替品  Methocel E15
**溶媒は、最終生成物に残存しない揮発性成分である。
本発明のAPIコーティングの1つの態様において、用いられるフィルムコーティング剤は高粘性である。
本発明のAPIコーティングの別の態様において、用いられるフィルムコーティング剤は低粘性である。
【００２３】
表2：メトホルミンXRコア最上部のリナグリプチンAPIコーティングのさらなる処方例
【表２】
2014507456.tif 000003
**溶媒は、最終生成物に残存しない揮発性成分である。
【００２４】
本発明のAPI(リナグリプチン又は化合物"A")のフィルムコーティング懸濁液/溶液は、例えば以下のように、一般的な方法により調製することができる。
フィルムコーティング剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、可塑剤ポリエチレングリコール(PEG)(例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000)、又は代替の可塑剤としてプロピレングリコール(PG)、及び水を適切なミキサーにより(例えばプロペラミキサーにより)溶解及び混合し、APIを含まないコーティング溶液を作る。水に懸濁させた流動促進剤タルクを加え、得られた懸濁液を均質化する。タルクは、任意で用いることができる。
API(リナグリプチン又は化合物"A")及び、好ましくはリナグリプチンの場合、安定剤L-アルギニンを水に溶解又は懸濁して、HPMC、PEG又はPG及び任意のタルクの水溶液に加え、適切なミキサー(例えばプロペラミキサー)により分散させてAPIコーティング懸濁液を得る。
【００２５】
代わりに、フィルムコーティング剤ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)及び水を適切なミキサーにより(例えばウルトラタラックス(Ultraturrax)により)溶解及び混合する。
安定剤L-アルギニン(リナグリプチンの場合に存在し、化合物"A"の場合にはなくてもよい)、可塑剤ポリエチレングリコール(PEG)(例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000)又はプロピレングリコール(PG)、任意のタルク、及び水を、例えばウルトラタラックス(ultra turrax)を用いて例えば均質化により分散させる。
HPMC溶液の脱気後(又はHPMC溶液の作製直後)、PEG又はPG、任意のL-アルギニン及び任意のタルクの水性懸濁液をHPMC水溶液に加えて、混合/均質化する。
API(リナグリプチン又は化合物"A")を水に溶解又は懸濁させ、HPMC、PEG又はPG、任意のL-アルギニン及び任意のタルクの水溶液に加えてAPIコーティング懸濁液を得る。
【００２６】
フィルムコーティングの操作は、従来のフィルムコーターにて行う。API(リナグリプチン又は化合物"A")のコーティング懸濁液/溶液を、コーティング工程を通じてメトホルミンXRコアに被覆する。
コアの水分量を均衡化する必要性により、事前にコアの予熱が必要となることがある。
コーティングパンによる噴霧速度及び空気流を調整して、錠剤の土台の全体幅の均一な被覆及び被覆率を作り出す。塗布されるコーティング懸濁液の量は、錠剤コアの重量%の増加によって調節することができ、一般に約4〜約12.5%の範囲である。
ある側面において、この範囲は、リナグリプチンの含量均一性分析において、約2-4%の標準偏差を有し、所望の2.5mg又は5mgに近いリナグリプチンの薬物分析をもたらす。コーティング段階の継続時間は約4〜10時間である。コーティング段階の継続時間は、バッチサイズ、コーティング懸濁液の噴霧速度や固形分濃度などの工程パラメーターによって決まる。
別の側面において、この範囲は、化合物"A"の含量均一性分析において、約2-4%の標準偏差を有し、所望の5mg、12.5mg、10mg又は25mgに近い化合物"A"の薬物分析をもたらす。コーティング段階の継続時間は約4〜10時間である。コーティング段階の継続時間は、バッチサイズ、コーティング懸濁液の噴霧速度や固形分濃度などの工程パラメーターによって決まる。
【００２７】
APIコーティング懸濁液を、メトホルミンXR処方を含む錠剤コアに塗布し、APIフィルム層に堆積される固形分量を調節して所望のAPI用量を達成する。
コア及びフィルムコート錠剤の重量は、コーティング工程中の重量%の増加により調節することができる。増量法に代わって、又は増量法に加え、PAT法、例えばオンラインのNIR法又はラマン法をAPI分析のエンドポイント検出に用いることができる。
任意のシールコートは、メトホルミンXRコアをAPI含有フィルムコートから分離しうる。一般に、フィルムコート錠剤の調製においては、コーティング懸濁液を調製し、錠剤コアを標準的なフィルムコーターを用いてシールコーティング懸濁液により被覆しうる。
フィルムコーティング溶媒は、最終生成物に残存しない揮発性成分である。一般的なシールフィルムコートは、フィルムコーティング剤、可塑剤、及び任意で、流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色剤を含む。
メトホルミンXRコアは、シールコーティング剤(及び可塑剤)を用いて、例えばヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリエチレングリコール(PEG)の混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール(PEG)若しくはプロピレングリコール(PG)のいずれかの混合物、又は他の適切な即時放出フィルムコーティング剤を用いてシールコートされうる。市販のフィルムコートは、カラコン(Colorcon)社より提供される調合粉末混合物である、オパドライ(Opadry)(商標)、オパドライ(Opadry)II(商標)又は他のオパドライ(Opadry)IRフィルムコートである。場合により、シールコートはさらに流動促進剤を含んでいてもよい。
【００２８】
本発明の最終的な医薬組成物は錠剤である。そのような錠剤は、最終フィルムオーバーコートにより、例えば、二酸化チタン及び/又は他の着色剤、例えば酸化鉄、染料及びレーキを含む、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物；二酸化チタン及び/又は他の着色剤、例えば酸化鉄、染料及びレーキを含む、ポリビニルアルコール(PVA)及びポリエチレングリコール(PEG)の混合物；二酸化チタン及び/又は他の着色剤、例えば酸化鉄、染料及びレーキを含む、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリエチレングリコール(PEG)若しくはプロピレングリコール(PG)のいずれかの混合物；又は他の適切な即時放出フィルムコーティング剤により、さらにフィルムコートされてもよい。この被覆は、最終錠剤に味覚マスキング及び追加の安定性を提供することができる。市販のフィルムコートは、カラコン(Colorcon)社より提供される調合粉末混合物である、オパドライ(Opadry)(商標)、オパドライ(Opadry)II(商標)又は他のオパドライ(Opadry)IRフィルムコートである。
好ましくは、フィルムコート錠剤の調製においては、コーティング懸濁液を調製し、錠剤コアを標準的なフィルムコーターを用いてコーティング懸濁液により、一般的にAPIを含まないフィルムオーバーコートにおいて約2-4%、好ましくは約3%の重量増加まで被覆する。
フィルムコーティング溶媒は、最終生成物に残存しない揮発性成分である。一般的なフィルムコートは、フィルムコーティング剤、可塑剤、及び任意で、流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色剤を含む。例えば、フィルムコートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール、タルク、及び任意で、二酸化チタン及び/又は酸化鉄(例えば酸化鉄黄及び/又は赤)を含みうる。
本発明の医薬錠剤組成物は、また、製剤処方の技術分野において知られている多種の賦形剤から選択される、1つ以上のさらなる製剤原料を含んでもよい。所望の医薬組成物の特性により、原料を、錠剤組成物を調製する際のそれらの既知の用途に基づいて、単独又は組み合わせで、いくつでも選択することができる。そのような原料としては、限定されるものではないが、希釈剤、圧縮補助剤、流動促進剤、崩壊剤、潤滑剤、香味料、香味強化剤、甘味料、及び防腐剤が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用される用語「錠剤」は、あらゆる形状及び大きさの圧縮製剤処方を包含することを意味する。
本発明はまた、治療上有効量の本発明の多剤混合の医薬組成物の1つを、そのような治療を必要とする者に経口投与することにより、特に2型糖尿病を治療する方法を提供する。ある態様においては、そのような治療を必要とする者はヒトである。別の態様において医薬組成物は、錠剤の製剤形態である。多剤混合薬を含む医薬組成物は、1日1回(QD)、1日2回(BID)、1日3回(TID)又は1日4回投与されうる。
【００３０】
製造及び多形体
本明細書で用いられる用語「リナグリプチン」は、リナグリプチン、その薬学的に許容される塩、その水和物若しくは溶媒和物、又はその多形体を表す。結晶形態はWO2007/128721に記載されている。好ましい結晶形態は、その中で記載されている多形体A及びBである。特に、リナグリプチンは、遊離塩基の1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチンである。リナグリプチン又はその薬学的に許容される塩としては、リナグリプチンが好ましい。リナグリプチンの製造方法は、例えば特許出願、WO2004/018468及びWO2006/048427に記載されている。
【００３１】
1-[(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル]-3-メチル-7-(2-ブチン-1-イル)-8-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-キサンチン(リナグリプチン)：
【化１】
2014507456.tif 000004
本発明によれば、SGLT2阻害剤、特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(化合物"A")の定義には、その水和物、その溶媒和物及び多形体、及びそのプロドラッグも含まれると解される。好ましい1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンに関して、有利な結晶形態が国際特許出願WO2006/117359に記載されており、これによりその全てにおいて本明細書に組み込まれる。この結晶形態は、SGLT2阻害剤の良好な生体内利用を可能にする、良好な溶解特性を有する。さらには、結晶形態は、物理化学的に安定であり、医薬品組成物の良好な保存期間安定性を提供する。
【００３２】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン(化合物"A")：
【化２】
2014507456.tif 000005
本発明のSGLT2阻害剤及びそのプロドラッグの製造方法は当業者に既知である。有利には、本発明の化合物は、上記でも引用した特許出願などの文献に記載される合成方法を用いることにより調製することができる。特に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンの好ましい製造方法は、WO2006/120208に記載されている。
いかなる疑いをも回避するため、特定のSGLT2又はDPP-4阻害剤に関して上記で引用された前述の各文献の開示内容は、その全てが参照により具体的に本明細書に組み込まれる。
【００３３】
適用
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は投与することによって治療効果を得ることができ、例えば本明細書に記載される特定の病気、疾患又は症状の治療及び/又は予防に有用となる。
したがって、本発明の治療又は予防は、過体重及び肥満、特にクラスI肥満、クラスII肥満、クラスIII肥満、内臓型肥満及び腹部肥満からなる群より選択される1つ以上の症状と診断され、その治療又は予防を必要とする患者において有利に適切である。さらに、本発明の治療又は予防は、体重増加が禁忌である患者において有利に適切である。本発明の医薬組成物及び方法は、対応する単剤療法と比較すると、より多くの患者及びより長期の治療において、HbA1c値の所望の目標範囲、例えば＜7%、及び好ましくは＜6.5%までの低下を可能にする。
本発明の医薬組成物、特にその中の有効成分は、血糖管理に関して、とりわけ空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)の低下の観点において、非常に良好な有効性を示す。本発明の医薬組成物を投与することにより、好ましくは0.5%以上、さらにより好ましくは1.0%以上のHbA1cの低下を達成することができ、その低下は具体的には1.0%から2.0%の範囲内である。
【００３４】
さらに、本発明の方法及び/又は使用は、1つ又は2つ以上の以下の症状を示す患者において有利に適用可能である：
(a)空腹時血糖濃度又は血清グルコース濃度が110mg/dLより高い、特に125mg/dLより高い；
(b)食後血漿グルコースが140mg/dL以上；
(c)HbA1c値が6.5%以上、特に7.0%以上、とりわけ7.5%以上、さらには8.0%以上。
本発明は、また、2型糖尿病患者又は前糖尿病の初期兆候を示す患者における血糖管理を改善するための医薬組成物の使用についても開示する。よって本発明には糖尿病の予防も含まれる。したがって、前糖尿病の上記兆候の1つが見つかって直ぐに本発明の医薬組成物が血糖管理の改善に使用された場合には、明白な2型糖尿病の発症を遅らせるか又は予防することができる。
さらには、本発明の医薬組成物は、インスリン依存性患者、すなわちインスリン、インスリン誘導体若しくはインスリン代替物又はインスリン、その誘導体若しくは代替物を含む処方を用いた治療を受けている、あるいは受けたことがあるか又はその治療の必要性がある患者の治療において特に適切である。これらの患者には、2型糖尿病患者及び1型糖尿病患者が含まれる。
したがって、本発明の好ましい態様によれば、以上又は以下に定義される医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者であって耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性、代謝症候群及び/又は2型若しくは1型糖尿病と診断された患者における、血糖管理の改善のための、及び/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少させるための方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の好ましい態様によれば、患者、特に2型糖尿病の成人患者における、食事及び運動の補助としての、血糖管理の改善のための方法が提供される。
したがって、本発明の方法及び/又は使用は、1つ又は2つ以上の以下の症状を示す患者において有利に適用することができる：
(a)食事及び運動だけでは不十分な血糖管理下にある；
(b)メトホルミンを用いた経口単剤療法にもかかわらず、特にメトホルミンの最大耐量における経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖管理下にある；
(c)他の抗糖尿病薬を用いた経口単剤療法にもかかわらず、特に他の抗糖尿病薬の最大耐量における経口単剤療法にもかかわらず、不十分な血糖管理下にある。
本発明の医薬組成物の投与による血糖値の低下は、インスリン非依存性である。したがって、本発明の医薬組成物は、以下の症状の1つ以上を有すると診断された患者の治療に特に適している：
-  インスリン耐性、
-  高インスリン血症、
-  前糖尿病、
-  2型糖尿病、特に後期2型糖尿病、
-  1型糖尿病。
さらに、本発明の医薬組成物は、以下の症状の1つ以上を有すると診断された患者の治療に特に適している：
(a)肥満(クラスI、II及び/又はIII肥満を含む)、内臓型肥満及び/又は腹部肥満、
(b)血中トリグリセリド値≧150mg/dL、
(c)HDL-血中コレステロール値が、女性患者で＜40mg/dL、及び男性患者で＜50mg/dL、
(d)最高血圧≧130mmHg、及び最低血圧≧85mmHg、
(e)空腹時血糖値≧110mg/dL。
【００３６】
耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性及び/又は代謝症候群と診断された患者は、心疾患、例えば心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、心不全、血栓塞栓性事象を発症する増加リスクに悩まされると考えられる。本発明の血糖管理により、心血管リスクを低減することができる。
本発明の医薬組成物は良好な安全性プロファイルを示す。したがって本発明の治療又は予防は、他の抗糖尿病薬を用いた単剤療法が禁忌である患者及び/又は治療用量におけるそのような薬に対する不耐性を有する患者において有利な可能性がある。特に、本発明の治療又は予防は、以下の疾患の1つ以上に対する増加リスクを示すか又は有している患者において有利な可能性がありうる：腎不全又は腎疾患、心臓病、心不全、肝疾患、肺疾患、異化状態(catabolytic states)及び/又は乳酸アシドーシスの危険、又は妊娠又は授乳中の女性患者。
さらに、本発明の医薬組成物の投与により、低血糖症のリスクがなくなるか又は低くなることを見いだすことができる。したがって、本発明の治療又は予防は、また、低血糖症の増加リスクを示すか又は有している患者においても有利である可能性がある。
本発明の医薬組成物は、以上又は以下に記載される病気及び/又は症状の長期にわたる治療又は予防において、特に2型糖尿病患者における長期の血糖管理において、特に適切である。
以上又は以下で用いられる用語「長期」は、12週より長い、好ましくは25週より長い、さらにより好ましくは1年より長い期間内での患者の治療又は投薬を示す。
したがって、本発明の特に好ましい態様は、2型糖尿病患者、特に後期2型糖尿病患者、特に過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIII肥満を含む)、内臓型肥満及び/又は腹部肥満とさらに診断された患者における血糖管理の改善、特に長期にわたる改善のための治療方法、好ましくは経口療法を提供する。
【００３７】
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の糖尿病合併症、例えば白内障、微小及び大血管疾患、例えば脂質異常症、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病足、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心拍障害及び血管再狭窄からなる群より選択される症状又は疾患の予防、進行の減速、遅延又は治療のための方法が提供される。特に、糖尿病性腎症の1つ以上の特徴、例えば過灌流症候群、蛋白尿及びアルブミン尿を治療し、それらの進行を減速させ又はそれらの発症を遅延又は予防することができる。用語「組織虚血」には、特に糖尿病性大血管症、糖尿病性細小血管症、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍が含まれる。用語「微小及び大血管疾患」ならびに「微小及び大血管合併症」は、本出願において区別しないで用いられる。
【００３８】
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の2型糖尿病、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満、代謝症候群、妊娠性糖尿病及び嚢胞性線維症に関係する糖尿病からなる群より選択される代謝疾患の予防、進行の減速、遅延又は治療のための方法が提供される。
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の血糖管理の改善、及び/又は空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース及び/又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cの減少のための方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、また、耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性及び/又は代謝症候群に関する病気又は症状に対する有益な病態修飾特性を有しうる。
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の耐糖能異常(IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性及び/又は代謝症候群から2型糖尿病への進行の予防、減速、遅延又は反転のための方法が提供される。
本発明の医薬組成物の使用により、血糖管理の改善を要する患者において血糖管理を改善することができ、また、血糖値増加に関する又は起因する症状及び/又は病気が治療されうる。
本発明の医薬組成物の投与により、過剰血糖値は、脂肪のような不溶性貯蔵型に転換されないが、患者の尿により排出される。脂肪の減少は実際の体重減少の大部分の主要因となりうるが、体内の水分又はタンパク質含量の顕著な変化は見られないことがわかる。したがって、体重増加がないこと又は体重の減少がその結果である。
【００３９】
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の体重及び/又は体脂肪を減少させるための方法、又は体重及び/又は体脂肪の増加を予防するための方法、又は体重及び/又は体脂肪の減少を容易にするための方法が提供される。
本発明の組み合わせ又は医薬組成物の投与により、異所性脂肪、特に肝臓の異所性脂肪の異常蓄積を減少又は抑制することができる。したがって、本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の異所性脂肪、特に肝臓の異所性脂肪の異常蓄積に起因する病気又は症状の予防、減速、遅延又は治療のための方法が提供される。肝臓脂肪の異常蓄積に起因する病気又は症状は、特に、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、過栄養誘導性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘導性脂肪肝又は中毒性脂肪肝からなる群より選択される。
【００４０】
本発明の別の側面は、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者のインスリン感受性の維持及び/又は改善、及び/又は高インスリン血症及び/又はインスリン耐性の治療又は予防のための方法を提供する。
本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の移植手術後に新規に発症した糖尿病(NODAT)及び/又は移植後代謝症候群(PTMS)の予防、進行の減速、遅延、又は治療のための方法が提供される。
本発明のさらなる側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の微小及び大血管疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症及び死亡などの、NODAT及び/又はPTMSに関連する合併症の予防、遅延、又は減少のための方法が提供される。
本発明の医薬組成物は、患者における血清総尿酸値の低下を容易にすることが可能である。したがって、本発明の別の側面によれば、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の高尿酸血症及び高尿酸血症関連症状、例えば痛風、高血圧及び腎不全を治療するための方法が提供される。
医薬組成物の投与は、グルコースの尿排泄を増加させる。この浸透圧性排泄及び水分放出の増加ならびに尿酸値の低下は、腎臓結石の治療又は予防として有益である。したがって、本発明のさらなる側面において、本発明の医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、それを要する患者の腎臓結石の治療又は予防のための方法が提供される。
本発明は、また、以上及び以下に記載される方法で使用するための、本発明の医薬組成物にも関する。
本発明は、また、以上及び以下に記載される方法で使用するための薬剤を製造するための、本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【００４１】
定義
本発明の医薬組成物の「有効成分」という用語は、本発明のSGLT2阻害剤、DPP-4阻害剤及び/又はメトホルミンを意味する。
ヒト患者の「体格指数」又は「BMI」という用語は、メートル身長の二乗で除したキログラム体重と定義され、BMIはkg／m2の単位を有する。
「過体重」という用語は、個人が25kg／m2以上30kg／m2未満のBMIを有する症状と定義される。「過体重」及び「前肥満」という用語は区別しないで用いられる。
「肥満」という用語は、個人が30kg／m2以上のBMIを有する症状と定義される。WHOの定義に従い、肥満という用語は、以下のようにカテゴリー化されてもよい：「クラスI肥満」という用語は、BMIが30kg／m2以上であるが35kg／m2未満の症状であり；「クラスII肥満」という用語は、BMIが35kg／m2以上であるが40kg／m2未満の症状であり；「クラスIII肥満」という用語は、BMIが40kg／m2以上である症状である
「内臓型肥満」という用語は、ウエスト対ヒップ比が男性で1.0以上、及び女性で0.8以上が測定される症状と定義される。それはインスリン耐性及び前糖尿病の発生のリスクを特定する。
「腹部肥満」という用語は、ウエスト周囲が男性で40インチ又は102cmより大きく、及び女性で35インチ又は94cmより大きい症状と通常定義される。日本民族又は日本人患者に関しては、腹部肥満は、男性で85cm以上、及び女性で90cm以上のウエスト周囲と定義されうる(例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照されたい)。
【００４２】
「正常血糖」という用語は、被験者が70mg/dL(3.89mmol/L)より高く、かつ100mg/dL(5.6mmol/L)未満の正常な範囲内の空腹時血糖濃度を有する症状と定義される。「空腹時」という言葉は医療用語として通常の意味を有する。
「高血糖」という用語は、被験者が正常な範囲より高い、100mg/dL(5.6mmoI/L)より高い、空腹時血糖濃度を有する症状と定義される。「空腹時」という言葉は医療用語として通常の意味を有する。
「低血糖」という用語は、被験者が正常な範囲より低い、特に70mg/dL(3.89mmol/L)より低い、さらに60mg/dlより低い、血糖濃度を有する症状と定義される。
「食後高血糖」という用語は、被験者が200mg/dL(11.1mmol/L)より高い食後2時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。
「空腹時血糖異常」又は「IFG」という用語は、被験者が100〜125mg/dl(すなわち5.6〜6.9mmol/l)、特に110mg/dLより高く126mg/dI(7.00mmol/L)未満の範囲の空腹時血糖濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する症状と定義される。「正常な空腹時グルコース」を有する被験者は、100mg/dl未満、すなわち5.6mmol/l未満の空腹時グルコース濃度を有する。
「耐糖能異常」又は「IGT」という用語は、被験者が140mg/dl(7.8mmol/L)より高く200mg/dL(11.11mmol/L)未満の食後2時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能異常、すなわち食後2時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度は、空腹後にグルコース75gを摂取した後2時間の血漿1dLあたりのグルコースのmgにおける血糖値として測定することができる。「正常な耐糖能」を有する被験者は、140mg/dl(7.8mmol/L)未満の食後2時間の血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する。
【００４３】
「高インスリン血症」という用語は、正常血糖を有し、又は有さないで、インスリン耐性を有する被験者が、正常よりも高い空腹時又は食後の血清又は血漿インスリン濃度を有する症状と定義され、インスリン耐性を有さない痩せた個人は、1.0未満(男性で)又は0.8未満(女性で)のウエスト対ヒップ比を有する。
「インスリン感受性」、「インスリン耐性改善」又は「インスリン耐性低下」という用語は同義であり、区別しないで用いられる。
「インスリン耐性」という用語は、グルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態と定義される(Ford ESら、JAMA. (2002)  287：356-9)。インスリン耐性の定量方法は、正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン対グルコースの比が、組み合わされたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で定量される。グルコース吸収が調査されたバックグラウンド集団の25％より下である場合に、インスリン耐性があるとわかる(WHO定義)。クランプ試験よりもかなり労力の少ないのが、いわゆる最小モデルであり、この場合、静脈内耐糖能試験中に、血中インスリン濃度及び血糖濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される。この方法では、肝臓インスリン耐性と末梢インスリン耐性を区別することはできない。
さらに、インスリン耐性、治療に対するインスリン耐性の患者の応答、インスリン感受性及び高インスリン血症は、「インスリン耐性についてのホメオスタシスモデル分析(HOMA-IR)」スコア、インスリン耐性の信頼できる指標を分析することにより定量されうる(Katsuki Aら、Diabetes Care 2001；24：362-5)。さらに、インスリン感受性についてのHOMA-インデックス(Matthewsら、Diabetologia 1985、28：412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比(Forstら、Diabetes 2003、52(Suppl.1)：A459)の測定方法及び正常血糖クランプ研究が参考にされる。加えて、血漿アジポネクチンレベルがインスリン感受性の潜在的な代用物としてモニタリングされうる。ホメオスタシス分析モデル(HOMA)-IRスコアによるインスリン耐性の推定は、下記の式で計算される(Galvin Pら、Diabet Med 1992；9：921-8)。
HOMA-IR＝[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]
【００４４】
一般に、毎日の臨床診療ではその他のパラメーターが使用されてインスリン耐性を分析している。増大トリグリセリドレベルがインスリン耐性の存在と有意に相関関係があるから、例えば、患者のトリグリセリド濃度が使用されることが好ましい。
IGT若しくはIFG又は2型糖尿病の発生に対する傾向を有する患者は、高インスリン血とともに正常血糖を有するものであり、定義により、インスリン耐性である。インスリン耐性を有する典型的な患者は、通常過体重又は肥満であるが、これは常には当てはまらない。インスリン耐性が検出されうる場合、これは前糖尿病が存在する特に強い兆候である。したがって、グルコースホメオスタシスを維持するために、ヒトは、何の臨床症状も生じることなく、健常者より2-3倍高い内因性インスリン産生を有しうる。
膵臓ベータ細胞の機能を調べる方法は、インスリン感受性、高インスリン血症又はインスリン耐性に関する上記方法と同様である。ベータ細胞機能の改善は、例えば、ベータ細胞機能についてのHOMA-インデックス(Matthewsら、Diabetologia 1985、28：412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比(Forstら、Diabetes 2003、52(Suppl.1)：A459)、経口耐糖能試験若しくは食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を測定することにより、又は頻繁にサンプリングされる静脈内耐糖能試験後に高血糖クランプ研究及び/又は最小モデリング(Stumvollら、Eur J Clin Invest 2001、31：380-81)を用いることにより測定することができる。
【００４５】
「前糖尿病」という用語は、個人が2型糖尿病を発症する傾向があるとされる症状である。前糖尿病は、耐糖能異常の定義を拡大して、100mg/dL以上の正常高値範囲内の空腹時血糖(J. B. Meigsら、Diabetes 2003；52:1475-1484)及び空腹時高インスリン血症(上昇した血漿インスリン濃度)を有する個人を含む。前糖尿病を重大な健康脅威と特定するための科学的かつ医学的根拠が、米国糖尿病協会(American Diabetes Association)及び国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)により共同発行された「2型糖尿病の予防又は遅延」と題する意見報告書(Diabetes Care 2002; 25:742-749)で明らかにされている。
インスリン耐性を有する可能性がある個人は、下記の特性の2つ以上を有するものである：1)過体重又は肥満、2)高血圧、3)脂質異常症、4)1人以上のIGT若しくはIFG又は2型糖尿病と診断された第一度血縁者。インスリン耐性は、HOMA-IRスコアを計算することによってこれらの個人において確認することができる。本発明の目的において、インスリン耐性は、個人が4.0より大きいHOMA-IRスコアを有するか、又は実験室実施のためのグルコース及びインスリン分析について定義された正常値の上限より上のHOMA-IRスコアを有する場合の臨床的症状として定義される。
【００４６】
「1型糖尿病」という用語は、被験者が、膵臓ベータ細胞又はインスリンに対する自己免疫の存在下で、125mg/dL(6.94mmol/L)より高い空腹時血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能試験を実施する場合、膵臓ベータ細胞又はインスリンに対する自己免疫の存在下で、糖尿病の血糖値はグルコース75gが空の胃に摂取された2時間後に血漿1dLあたりグルコース200mg(11.1mmol/l)を超えるであろう。耐糖能試験では、10-12時間の絶食後に試験される患者に対して、グルコース75gが経口投与され、血糖値がグルコース摂取の直前及びその摂取の1時間後及び2時間後に記録される。膵臓ベータ細胞に対する自己免疫の存在は、循環膵島細胞自己抗体[1A型糖尿病]、すなわち、GAD65[グルタミン酸デカルボキシラーゼ-65]、ICA[膵島細胞細胞質]、IA-2[チロシンホスファターゼ様タンパクIA-2の細胞質内ドメイン]、ZnT8[亜鉛輸送体-8]若しくは抗インスリン：又は典型的な循環自己免疫が存在しない自己免疫の他の表示[1B型糖尿病]の少なくとも1つの検出により、すなわち膵臓生検又は画像化による検出として観察されうる。一般に、遺伝性素因が存在するが(例えば、HLA、INS VNTR及びPTPN22)、いつでもあてはまるわけではない。
【００４７】
「2型糖尿病」という用語は、被験者が125mg/dL(6.94mmol/L)より高い空腹時血糖濃度又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。血糖値の測定は、日常の医療分析における標準操作である。耐糖能試験を実施する場合、糖尿病の血糖値はグルコース75gが空の胃に摂取された2時間後に血漿1dLあたりグルコース200mg(11.1mmol/l)を超えるであろう。耐糖能試験では、10-12時間の絶食後に試験される患者に対して、グルコース75gが経口投与され、血糖値がグルコース摂取の直前及びその摂取の1時間後及び2時間後に記録される。健常者においては、血糖値は、グルコース摂取前に血漿1dLあたり60〜110mgであり、グルコース摂取1時間後に1dLあたり200mg未満であり、また2時間後に1dLあたり140mg未満となるであろう。2時間後にその値が140〜200mgである場合には、これは耐糖能異常とみなされる。
「後期2型糖尿病」という用語は、二次薬失敗、インスリン治療についての指示並びに微小及び大血管合併症への進行、例えば、糖尿病性腎症、又は冠状動脈性心臓病(CHD)への進行を有する患者を含む。
「HbA1c」という用語は、ヘモグロビンB鎖の非酵素的糖化の生成物を表す。その測定は当業者に周知である。糖尿病治療のモニタリングにおいて、HbA1c値は例外的に重要である。その生成は本質的に血糖値及び赤血球の寿命に依存することから、「血糖記憶」の意味におけるHbA1cは、4-6週前の平均血糖値を反映する。集中的な糖尿病治療によりHbA1c値が一貫して良好に調節されている(すなわち、試料中＜6.5%の全ヘモグロビン)糖尿病患者は、糖尿病性微小血管症に対し有意により良好に保護される。例えば、メトホルミン自体は、糖尿病のHbA1c値の平均的改善1.0-1.5%オーダーを達成する。HbA1C値のこの低下は、全ての糖尿病において＜6.5%、及び好ましくは＜6%のHbA1cの所望の目標範囲を達成するのに充分ではない。
【００４８】
本発明の範囲内の「不十分な血糖管理」又は「不適切な血糖管理」という用語は、患者が6.5%より高い、特に7.0%より高い、さらにより好ましくは7.5%より高い、とりわけ8%より高いHbA1c値を示す症状を意味する。
「代謝症候群」は、「症候群X」(代謝障害の状況で使用される場合)とも称され、また「代謝異常症候群」とも称され、インスリン耐性である基本的特徴を有する複合症候群である(Laaksonen DEら、Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。ATP III/NCEPガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA：Journal of the American Medical Association (2001) 285：2486-2497)によれば、代謝症候群の診断は下記のリスク因子が3つ以上存在する場合になされる。
1.ウエスト周囲が、男性で40インチ又は102cmより大きく、及び女性で35インチ又は94cmより大きいと定義され、又は日本民族若しくは日本人患者に関しては、ウエスト周囲が男性で85cm以上、及び女性で90cm以上と定義される、腹部肥満、
2.トリグリセリド≧150mg/dL、
3.HDL-コレステロールが、男性で＜40mg/dL、
4.血圧≧130/85mmHg(SBP≧130又はDBP≧85)、
5.空腹時血糖≧110mg/dL。
【００４９】
NCEPの定義は実証されている(Laaksonen DEら、Am J Epidemiol. (2002) 156：1070-7)。血中トリグリセリド及びHDLコレステロールは、また、医療分析における標準的な方法によっても測定することができ、例えば、Thomas L(編者)：「Labor und Diagnose」、TH-Books Verlagsgesellschaft mbH、Frankfurt/Main、2000に記載されている。
一般的に用いられる定義によれば、高血圧は、最高血圧(SBP)が140mmHgの値を超え、かつ最低血圧(DBP)が90mmHgの値を超える場合に診断される。患者が顕在的な糖尿病を患っている場合、現在は、最高血圧を130mmHgより低い値に低下させ、かつ最低血圧を80mmHgより低下させることが推奨されている。
NODAT(移植手術後に新規に発症した糖尿病)及びPTMS(移植後の代謝症候群)の定義は、2型糖尿病についての米国糖尿病協会(American Diabetes Association)の診断基準の定義、ならびに代謝症候群についての国際糖尿病連合(International Diabetes Federation)(IDF)及び米国心臓協会(American Heart Association)/国立心肺血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)の定義にほぼ従う。NODAT及び/又はPTMSは、微小及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡についての増加リスクと関連する。いくつかの予測因子がNODAT及び/又はPTMSに関する潜在的なリスク因子として特定されており、それには移植時の高年齢、男性、移植前の体格指数、移植前の糖尿病、及び免疫低下などがある。
【００５０】
「妊娠性糖尿病」(妊娠期間の糖尿病)という用語は、妊娠期間中に発症し、通常出産直後に再び消滅する糖尿病の形態を表す。妊娠性糖尿病は、妊娠の24週目〜28週目の間に行なわれるスクリーニング試験により診断される。それは通常簡単な試験であり、50gのグルコース溶液を投与して1時間後に血糖値が測定される。この1時間の値が140mg/dlより高い場合に妊娠性糖尿病が疑われる。最終的な確認は、例えば75gのグルコースを用いた標準的な耐糖能試験により得ることができる。
「高尿酸血症」という用語は、高い血清総尿酸値の症状を表す。ヒト血液中においては、3.6mg/dL(約214μmol/L)〜8.3mg/dL(約494μmol/L)の尿酸濃度は、米国医療協会(American Medical Association)により正常と考えられる。高い血清総尿酸値又は高尿酸血症は、しばしばいくつかの疾患と関連する。例えば、高い血清総尿酸値は、痛風として知られている関節中の関節炎の類型をもたらしうる。痛風は、血流中の総尿酸値の上昇した濃度により、関節、腱及び周辺組織の関節軟骨上の尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積により生じる症状である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積がこれらの組織の炎症反応を引き起こす。尿中の尿酸飽和レベルは、尿酸又は尿酸塩が腎臓中で結晶化する際に腎臓結石の形成を生じうる。さらに、高い血清総尿酸値は、よく心疾患及び高血圧などのいわゆる代謝症候群と関連付けられる。
「低ナトリウム血症」という用語は、ナトリウム欠乏がある又はナトリウム欠乏がない水の正バランスの症状を表し、これは血漿ナトリウムが135mml/Lの値より低くなる場合に認められる。低ナトリウム血症は、水を過剰摂取する個人において単独で生じうる症状であるが、大抵は、低ナトリウム血症は、水の排泄減少をもたらす薬剤又は他の潜在的な医学的症状の合併症である。低ナトリウム血症は水中毒につながることがあり、これは、細胞外液体の正常な張度が過剰な水の保持により安全限界を下回る場合に生じる。水中毒は、脳機能における潜在的な致死性の混乱である。水中毒の典型的な症状として、悪心、嘔吐、頭痛及び倦怠感が挙げられる。
【００５１】
「治療(treatment)」及び「治療(treating)」という用語は、特に顕在的な形態において前記症状を既に発症している患者の治療的措置を含む。治療的措置は、特別な兆候を有する症状を軽減するための対症療法、又はその兆候の症状を反転若しくは部分的に反転し、又は病気の進行を停止若しくは減速させるための原因治療であってもよい。したがって本発明の組成物及び方法は、例えば、ある期間にわたる治療的措置として及び長期治療のために用いることができる。
「予防的治療(prophylactically treating)」、「予防的治療(preventivally treating)」及び「予防」という用語は、区別しないで用いられ、前記症状を発生するリスクのある患者を治療して、これにより前記リスクを低減することを含む。
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月6日(2013.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)メトホルミン(特にメトホルミン塩酸塩)を含む徐放性内部コアを含み；
b)中間のシールコーティングを含んでもよく；及び
c)DPP-4阻害剤、好ましくはリナグリプチン、及びSGLT-2阻害剤、好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンから選択される少なくとも1つの医薬品有効成分を含む即時放出外側コーティング
を含む医薬組成物。
【請求項２】
徐放性内部コアa)が、メトホルミン塩酸塩、膨潤性及び/又は徐放性ポリマー、ならびに1つ以上のさらなる賦形剤を含む処方である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
即時放出外側コーティングc)が、リナグリプチン、安定剤としてのL-アルギニン、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、及び流動促進剤を含んでいてもよいフィルムコート処方である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
L-アルギニン対リナグリプチンの重量比が、約2：1〜約1：1の範囲内であり、又は最大約0.2：1までである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
即時放出外側コーティングc)が、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、及び流動促進剤を含んでいてもよいフィルムコート処方である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
フィルムコーティング剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒプロメロース(Hypromellose)2910、メトセル(Methocel)E5又はメトセル(Methocel)E15である、請求項3、4又は5に記載の医薬組成物。
【請求項７】
可塑剤がポリエチレングリコール、例えばマクロゴール(Macrogol)400、6000又は8000である、請求項3、4、5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
可塑剤がプロピレングリコールである、請求項3、4、5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
流動促進剤がタルクである、請求項3、4、5、6、7又は8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
シールコーティングが存在する、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
シールコーティングが、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、ならびに流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色料を含んでいてもよい、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
シールコーティングが存在しない、請求項1〜9のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
メトホルミン塩酸塩が、500、750、850、1000又は1500mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
リナグリプチンが0.5、1、2.5又は5mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-[4-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼンが、5、10、12.5又は25mgの単位用量強度で存在する、請求項1〜14のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
経口投与のための錠剤である、請求項1〜15のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
外側フィルムオーバーコートをさらに含む、請求項16に記載の錠剤。
【請求項１８】
外側フィルムオーバーコートが、フィルムコーティング剤、可塑剤を含み、ならびに流動促進剤、1つ以上の顔料及び/又は着色料を含んでいてもよい、請求項17に記載の錠剤。
【請求項１９】
高血糖治療薬を用いた治療を以前していなかった2型糖尿病患者、
又はメトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン(例えばピオグリタゾン)、グリニド、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1又はGLP-1類似体、及びインスリン又はインスリン類似体から選択される1つ又は2つの従来の高血糖治療薬を用いた治療にもかかわらず血糖管理が不十分である2型糖尿病患者のいずれかにおける、
代謝病、特に2型糖尿病及びそれに関連する症状(例えば糖尿病性合併症)の治療及び/又は予防(進行を減速させること及び/又は発症を遅延させることを含む)に使用するための、請求項1〜18のいずれかに記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2014507456.tif 000006
2014507456.tif 000007
2014507456.tif 000008