(57)【要約】【化１】2014526535.tif 000034  本発明は一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１＝−Ｃｌ−Ｃ２４  アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４  アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ８  シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ８  シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルアリール（直鎖および分枝）、Ｃ１−Ｃ２４  アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキル−ヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４−アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ２４−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルモルホリノ、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルピペリジノ、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキルピペラジノ、−Ｃ１−Ｃ２４  アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキル］で表されるアルキルアミドチアゾールに関する。本発明は更に１種以上のアルキルアミドチアゾールを有効含有量で有する化粧もしくは皮膚科学的製剤およびそれらを好ましくない皮膚色素沈着の化粧または皮膚科学的治療および／または予防で用いることにも関する。
2014526535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または化粧的および皮膚科学的に使用可能な塩のいずれかとして存在していてもよい一般式
【化１】
2014526535.tif 000026
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、異なるか、ある程度同じか或は完全に同じであってもよく、互いに独立して、下記を意味してもよく：
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ24−ヒドロキシアルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、
Ｘ＝−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ24−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−Ｃ1−Ｃ24−ヘテロアリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、
Ｙ＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ24−アリール、−Ｃ1−Ｃ24−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリール、かつ
Ｘ、Ｙは場合によりまた縮合芳香族であってもよく、かつ
ＸおよびＹは互いに一緒になって環形成原子数がｎ以下の芳香もしくは脂肪族単素もしく
は複素環系を形成していてもよく、かつ数ｎは５から８の値を取ってもよくかつ個々の環系はｎ−１個以下のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、硫黄含有置換基、エステル基および／またはエーテル基で置換されていてもよい］
で表されるアルキルアミドチアゾール。
【請求項２】
Ｘが置換フェニル基から成る群より選択されそしてＹ、Ｒ1およびＲ2が請求項１記載の特性を有することを特徴とする請求項１記載のアルキルアミドチアゾール。
【請求項３】
Ｘが置換フェニル基から成る群より選択されかつ置換基（Ｚ）が基−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルから選択されてもよくかつ同一もしくは異なっていてもよくそしてＹ、Ｒ1およびＲ2が請求項１記載の特性を有することを特徴とする請求項２記載のアルキルアミドチアゾール。
【化２】
2014526535.tif 000027
【請求項４】
下記の構造：
【化３】
2014526535.tif 000028
［ここで、
置換基（Ｚ）は基−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮから選択されてもよくそしてＹ、Ｒ1およびＲ2は請求項１記載の特性を有する］
で表されることを特徴とする請求項３記載のアルキルアミドチアゾール。
【請求項５】
Ｘ＝
【化４】
2014526535.tif 000029
Ｙ＝Ｈ
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ
24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、
Ｚ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチル、
であることを特徴とする前請求項の１項記載のアルキルアミドチアゾール。
【請求項６】
Ｘ＝
【化５】
2014526535.tif 000030
Ｙ＝Ｈ
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−アリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、
であることを特徴とする前請求項の１項記載のアルキルアミドチアゾール。
【請求項７】
下記の構造：
【化６】
2014526535.tif 000031
【化７】
2014526535.tif 000032
【化８】
2014526535.tif 000033
の中の１つで表されることを特徴とする前請求項の１項記載のアルキルアミドチアゾール。
【請求項８】
製剤であって、前請求項の１項記載のチアゾール１種または２種以上がハロゲン化物、
炭酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酢酸塩および／または燐酸塩の形態であることを特徴とする製剤。
【請求項９】
化粧もしくは皮膚科学製剤であって、前請求項のいずれか１項記載の１種以上のアルキルアミドチアゾールを含有する製剤。
【請求項１０】
前請求項の１項記載の１種以上のアルキルアミドチアゾールを製剤の総重量を基準にして０．０００００１から１０重量％、特に０．０００１から３重量％、非常に特別には０．００１から１重量％含有する請求項８記載の製剤。
【請求項１１】
前請求項記載の１種以上のアルキルアミドチアゾールまたは１種以上の前記アルキルアミドチアゾールを含有する製剤の使用であって、好ましくない皮膚色素沈着を化粧または皮膚科学的に治療および／または予防するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なアルキルアミドチアゾール、１種以上の前記アルキルアミドチアゾールを含有する化粧または皮膚科学的製剤および前記アルキルアミドチアゾールまたは前記アルキルアミドチアゾールを含有して成る製剤を好ましくない皮膚色素沈着の治療または予防で用いることに関する。
【０００２】
メラニン細胞が皮膚の色素沈着の一因になっていて、それらは色素形成細胞としての表皮の最下層、基底層に加えて基底細胞に存在し、それらは皮膚の種類に応じて個別または様々な大きさの集団のいずれかとして存在する。
【０００３】
メラニン細胞はメラノソームを特徴的な細胞小器官として含有していて、その中でメラニンが形成される。メラニンはとりわけ紫外線の刺激によってより大きな度合で生じる。これは生きている表皮層（ケラチン生成細胞）経由で運ばれて最終的に角質層（角質細胞）に至ることで多少とも明白な褐色がかった色から褐色−黒色の皮膚色をもたらす。
【０００４】
メラニンは酸化プロセスの最終段階として生じ、その段階でチロシンがチロシナーゼ酵素の相互作用下でいくつかの中間体を経由して褐色から褐色−黒色のユーメラニン（ＤＨＩＣＡおよびＤＨＩメラニン）に変化するか、或は硫黄含有化合物が関与することで赤色がかった褐色メラニンに変化する。ＤＨＩＣＡおよびＤＨＩメラニンは共通の中間体であるドーパキノンおよびドーパクロムを経由して生じる。後者は時にはさらなる酵素の関与を伴ってインドール−５，６−キノンカルボン酸またはインドール−５，６−キノンのいずれかに変化し、それから２種類の特定のユーメラニンが生じる。
【０００５】
褐色メラニンの生成はとりわけ中間体であるドーパキノンおよびシステイニルドーパを経由して進行する。メラニン合成酵素の発現は特定の転写因子（小眼球症関連転写因子、ＭＩＴＦ）によって調節される。この記述した酵素によるメラニン合成プロセス以外にまたメラノソーム内で起るメラニン形成にとってさらなる蛋白質も重要である。ここで重要な役割はいわゆるｐ−蛋白質に起因する役割であると思われるが、正確な機能はまだ明確ではない。
【０００６】
メラニン細胞内で起こる上述したメラニン合成プロセスばかりでなく、また、メラノソームの移動、それらが表皮に存在することおよびまたそれらの分解およびメラニンの分解も皮膚色素沈着にとって決定的に重要である。メラノソームがメラニン細胞からケラチン生成細胞に行く移動にはＰＡＲ−２受容体が重要であることが示された（非特許文献１）。
【０００７】
加うるに、メラノソームの大きさおよび形状が光散乱特性に影響を与え、従って皮膚の色外観に影響を与える。例えば、アフリカ系黒人にはより大きな個別の回転楕円状メラノソームが存在する一方、白色人種にはより小さなメラノソームが集団として存在することが分かっている。
【０００８】
皮膚の色素過剰沈着に関する問題には幅広く多様な原因がありそして／またはそれは数多くの生物学的プロセスの現象、例えば紫外線（例えばそばかす、Ｅｐｈｅｌｉｄｅｓ）、遺伝的素質、創傷治癒もしくは瘢痕化中に起こる皮膚の不適切な色素沈着（炎症後の色素過剰沈着）または皮膚老化（例えば老人性色素斑）を伴う。
【０００９】
炎症反応を起こした後の皮膚の色素沈着系は反応を起こして時には反対の反応が起こる。これによって炎症後色素過剰沈着または低色素沈着のいずれかがもたらされる可能性がある。炎症後のメラニン欠乏症はしばしばとりわけアトピー、エリテマトーデスおよび乾癬に関連して生じる。炎症現象の結果として起こるヒト皮膚の色素沈着系の様々な反応形態は完全には理解されていない。
【００１０】
炎症後色素過剰沈着に関する問題はしばしばより黒い色の種類の皮膚で起こる。特に黒人男性の場合にはプソイドフォリクリティス・バルバエ（Ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｋｕｌｉｔｉｓ  ｂａｒｂａｅ）の問題が知られており、それは化粧的に好ましくない不適切な色素沈着を伴いそして／またはそれをもたらす。特にアジア血統の女性の顔および襟ぐり領域に起こる黒皮症の形態およびまた皮膚の様々な形態の不規則な色素沈着もまた炎症後色素過剰沈着の種類である。加うるに、また、目の周りのくまも１つの形態の炎症後色素過剰沈着であると見なされており、その場合、たいていは下層の炎症が臨床症状無しに進行する。
【００１１】
多くの場合、炎症後に起こるこの種類の不適切な色素沈着は太陽光（紫外光）の作用によって更に増加するが、結果として紫外線で誘発される炎症（日焼け）を伴うとは限らない。
【００１２】
皮膚色素沈着に対抗する有効成分および製剤は公知である。これらは実際の使用時に本質的にヒドロキノンが基になった製剤ではあるが、一方では、それらが効果を示すのは塗布してから数週間後のみであり、かつ他方では、それらを過度に長期間塗布しておくことは毒物学的な理由で容認されない。Ａｌｂｅｒｔ  Ｋｌｉｇｍａｎ他はいわゆる“トリフォーミュラ（ｔｒｉｆｏｒｍｕｌａ）”を開発したが、それは０．１％の量のトレチノイン、５．０％の量のヒドロキノン、０．１％の量のデキサメタゾンの組み合わせから成る（非特許文献２）。しかしながら、このような配合物もまた皮膚の色素沈着系を不可逆的に変化させる可能性があることが理由でかなりの異論がある。
【００１３】
加うるに、皮膚をはがす方法（化学的および物理的に“はがす”）も用いられているが、それによってしばしば炎症反応が起こり、その結果として生じる可能性のある炎症後色素過剰沈着が理由で、色素沈着を軽減するのではなく色素沈着の度合が大きくなることさえ起こり得る。炎症後色素過剰沈着の治療でも用いられているこのような通常の方法は全て顕著な副作用を伴うことを特徴とする。
【００１４】
更に、皮膚美白効果があることが記述されている他の様々な物質も公知である。ここではとりわけヘキサデセン−１，１６−ジカルボン酸、コウジ酸および誘導体、アルブチン、アスコルビン酸および誘導体、ブラボノイド、エラグ酸および誘導体、トラネキサム酸および様々なレゾルシノール誘導体、例えば４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−ｎ−ヘキシルレゾルシノールおよび４−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールなどを挙げる。
【００１５】
Ｊ．Ｍ．Ｒｅａｄｙは非特許文献３の中でとりわけ置換チアゾール誘導体がきのこチロシナーゼの阻害に有効であることを記述している。
【００１６】
皮膚美白用の置換チアゾールアミンおよびヒドロチアゾールアミンが特許文献１に記述されている。
【００１７】
上述した従来技術に記述されている物質が示す効果はわずかでありそして／またはガレン製薬安定性が劣っている。
【００１８】
目の周りのくまも同様に色素沈着障害の結果として生じる可能性があり、加うるに、目の周りのくまはまた一般的なストレスに対する反応、例えば寝不足または単純に目の酷使などの結果としても現れる。若い人の場合の症状は夜間に充分な休息を取ることで再びなくなるが、その状態が長引くと慢性的になりかつ患者にとって非常に厄介なことになる可能性がある。また、そのような皮膚現象を治療するに充分な将来性のある有効成分も治療任意選択も不足している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】資生堂による特許出願（ＷＯ２００９／０９９１９５）
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｍ．Ｓｅｉｂｅｒｇ他、２０００、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．、１１３：３０９３−１０１
【非特許文献２】Ａ．Ｋｌｉｇｍａｎ、１９７５、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１１：４０−４８
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒ  １７（２００７）６８７１−６８７５
【発明の概要】
【００２１】
従って、以下に示す本発明の目的は欠点を有する従来技術の改善策を提供することにあった。
【００２２】
本発明の基礎となる問題解決法は一般式
【００２３】
【化１】
2014526535.tif 000003
【００２４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、ＸおよびＹは、異なるか、ある程度同じか或は完全に同じであってもよく、互いに独立して、下記を意味してもよく：
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ１−Ｃ２４−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖
および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ24−ヒドロキシアルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、
Ｘ＝−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ24−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−Ｃ1−Ｃ24−ヘテロアリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮで一置換もしくは多置換されてもよい）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、
Ｙ＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ24−アリール、−Ｃ1−Ｃ24−ヘテロアリール、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリール、かつ
Ｘ、Ｙは場合によりまた縮合芳香族を意味してもよく、かつ
ＸおよびＹは互いに一緒になって環形成原子数がｎ以下の芳香もしくは脂肪族単素もしくは複素環系を形成していてもよく、かつ数ｎは５から８の値を取ってもよくかつ個々の環系はｎ−１個以下のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、硫黄含有置換基、エステル基および／またはエーテル基で置換されていてもよい］
で表されるアルキルアミドチアゾールにある。
【００２５】
前記チアゾールは遊離塩基または塩のいずれかの形態：例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩または燐酸塩、特にハロゲン塩、例えば塩化物および臭化物などの形態であってもよい。
【００２６】
その上、本発明は１種以上の上述したアルキルアミドチアゾールを有効な含有量で含有する化粧または皮膚科学的製剤であってもよいことも有利に理解されるべきである。
【００２７】
また、本発明に従い、上述したアルキルアミドチアゾールを好ましくない皮膚色素沈着の治療および／または予防で用いる。
【００２８】
ここで、好ましくない皮膚色素沈着の治療および／または予防は化粧分野および製薬学的分野の両方であり得る。
【００２９】
これに関連して、製薬学的（または皮膚科学的）治療は主に病気になった皮膚の状態の治療であると理解する一方、好ましくない皮膚色素沈着の化粧的治療および／または予防は主に健康な皮膚に関するものである。
【００３０】
有利には、Ｘを置換フェニルから成る群より選択し、この場合の置換基（Ｚ）は基−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルから選択可能でありかつ同一もしくは異なってもよい。
【００３１】
【化２】
2014526535.tif 000004
【００３２】
特に有利には、Ｘを１個以上のヒドロキシ基で置換されているフェニル基から成る群より選択し、この場合の置換基（Ｚ）は基−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチルから選択可能であり、そして下記の一般構造が好適であり、ここで、Ｙ、Ｒ1およびＲ2はこの上で定義した特性を有していてもよい。
【００３３】
【化３】
2014526535.tif 000005
【００３４】
特に有利な化合物は、
Ｘ＝
【００３５】
【化４】
2014526535.tif 000006
【００３６】
Ｙ＝Ｈ
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、
Ｚ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ2、−ＣＮ、アセチル、
である化合物である。
【００３７】
特に、
Ｘ＝
【００３８】
【化５】
2014526535.tif 000007
【００３９】
Ｙ＝Ｈ
Ｒ1＝−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルケニル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ8−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキルアミン（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−アリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキルヘテロアリール（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24−アルキル−Ｏ−Ｃ1−Ｃ24−アルキル（直鎖および分枝）、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−モルホリノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペリジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ、−Ｃ1−Ｃ24 アルキ−ピペラジノ−Ｎ−アルキル、
Ｒ2＝Ｈ、
である化合物が好適である。
【００４０】
化合物
【００４１】
【化６】
2014526535.tif 000008
【００４２】
【化７】
2014526535.tif 000009
【００４３】
【化８】
2014526535.tif 000010
【００４４】
が本発明に従って好適である。
【００４５】
驚くべきことに、本発明に従うアルキルアミドチアゾールの方が相当するアルキルアミノチアゾールに比べて高いガレン製薬安定性を有しそして／または高い効果を有することを示すことができた。
【００４６】
表１および表２を参照。
【００４７】
安定性を調査する方法の説明：
アミンおよびアミドを製剤に組み込む目的でそれらをブチレングリコールに場合により加熱しながら溶解させそして乳液に添加した後、最初の均一化を約６５℃で実施した。あらゆる有効成分を実験バッチ中０．１％の濃度になるように混合した。
【００４８】
その乳液を貯蔵試験の目的で２０ｍｌのガラス瓶に注ぎ込んだ後、様々な標準条件下で貯蔵した（室温、光および４０℃）。
【００４９】
安定性を調査する目的で１４日間貯蔵した後のサンプルを分析した。
【００５０】
分析／回収：
測定を受けさせるべきサンプルをメタノール／水混合物［７０：３０］に入れて抽出を実施した後、ＨＰＬＣ−ＤＡＤで測定を実施した。その測定を外部標準較正を用いて実施した［参照章］。評価を２９６ｎｍで実施した。
【００５１】
【表１】
2014526535.tif 000011
【００５２】
【表２】
2014526535.tif 000012
【００５３】
効果を評価する方法の説明：
チアゾールが示す効果を酵素試験を用いて実証したが、この試験ではヒトチロシナーゼによるＬ−ドーパからＬ−ドーパキノンへの変換を測定した。この文献で公知の方法（Ｗｉｎｄｅｒ、Ａ．Ｊ．およびＨａｒｒｉｓ、Ｈ．、Ｎｅｗ  ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｌａｓｅ  ａｎｄ  ｄｏｐａｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９１）、１９８、３１７−２６）では、反応生成物であるＬ−ドーパキノンをＭＢＴＨ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリンヒドラゾン）と反応させてピンク色の物質を生じさせるが、その色の増加を経時的に４９０ｎｍの所の吸収で測定する。表１に例として請求する物質のいくつかが示した効果データを示す。これによって本発明に従う物質は極めて有効な色素沈着抑制物質であると結論付けることができる。
【００５４】
【表３】
2014526535.tif 000013
【００５５】
例として選択したアルキルアミドチアゾールの合成手順：
２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノン：
【００５６】
【化９】
2014526535.tif 000014
【００５７】
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ、Ｄａｖｉｄ；Ｄｏｅｃｋｅ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｗ．；Ｈａｙ、Ｌｙｎｎｅ  Ａ．；Ｋｏｅｎｉｇ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｍ．；Ｗｉｒｔｈ、Ｄａｖｉｄ  Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９５
【００５８】
６０ｇ（３６９ミリモル）の２，４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび１８６ｍｌのトリエチルアミンを９００ｍｌのテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した後、９３ｍｌのクロロ蟻酸メチルを４００ｍｌのテトラヒドロフランに入れてゆっくりと滴下した。白色の沈澱物が生じる。撹拌を室温で３時間実施すると反応が完了する（ＴＬＣコントロール）。その沈澱物を吸引濾過で取り出した後、多量のテトラヒドロフランで洗浄した。その濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾固させ、酢酸エチルで取り上げ、１ＮのＨＣｌそしてＮａＣｌ溶液（飽和）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを用いて濾過した後、酢酸エチルをロータリーエバポレーターで蒸発させて濃縮を実施した。これによって１０５ｇの２，４−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、６Ｈ）。この生成物をさらなる精製無しに用いた。１０５ｇの２，４−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンをクロロホルム（１０００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に６３ｇ（３９２ミリモル）の臭素を４５０ｍｌのクロロホルムに入れて３時間かけて滴下した。次に、その反応物を室温で更に１５分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。その残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに入れて撹拌した後、その結果として生じた沈澱物を吸引濾過で取り出した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを用いた再結晶化で１００ｇの２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；融点７３−７４℃。
【００５９】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピバラミド：
【００６０】
【化１０】
2014526535.tif 000015
【００６１】
１２６ｇ（１．６６ミリモル）のチオ尿素をトルエン（１０００ｍｌ）に入れた後、１００ｇ（８２９ミリモル）の塩化ピバロイルを滴下した。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させると、その間に２相が生じた。上方の相をデカンテーションで取り出して冷却した。沈澱した無色の針状物を吸引濾過で取り出し、シクロヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：６４ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【００６２】
１０７．７ｇ（３１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを４９．７ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−ピバロイルチオ尿素および３９．２ｇ（４６６ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に１．２ｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、５０．６ｇ（１．２７モル
）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を室温で３０分間実施した後の反応溶液を３００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌで中和した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。８０ｇのチアゾールを得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１１．７７（ｂｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ；融点２５７−２５９℃。
【００６３】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソブチラミド：
【００６４】
【化１１】
2014526535.tif 000016
【００６５】
１１４ｇ（１．５モル）のチオ尿素をトルエン（８００ｍｌ）に入れた後、８０ｇ（０．７５モル）のイソブチリルクロライドを滴下した。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させたが、その間に２相が生じた。上方の相をデカンテーションで取り出して冷却した。沈澱した白色結晶を吸引濾過で取り出し、トルエンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：６２ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１１．０３（ｂｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．０３（２、６Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
８９ｇ（２６０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを３７．５ｇ（２６０ミリモル）のＮ−イソブチリルチオ尿素および３２ｇ（３８０ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に１０００ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、４１ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を室温で３０分間実施した後の反応溶液を３００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。その結果として生じた沈澱物濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。５６ｇのチアゾールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．１６（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｂｓ、１Ｈ）、９．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ；融点２４３−２４５℃。
【００６７】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ブチラミド：
【００６８】
【化１２】
2014526535.tif 000017
【００６９】
１４３ｇ（１．８８モル）のチオ尿素をトルエン（１０００ｍｌ）に入れた後、１００ｇ（０．９３モル）のｎ−ブチリルクロライドを滴下した。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させたが、その間に２相が生じた。上方の相をデカンテーションで取り出して冷却した。沈澱した若干黄色がかった結晶を吸引濾過で取り出し、トルエンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：８８ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１１．０３（ｂｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３３（ｂｓ、１Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ；融点１１５−１８８℃。
【００７０】
９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを３８．７５ｇ（２６５ミリモル）のＮ−ブチリルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に９００ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、３７ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を室温で３０分間実施した後の反応溶液を３００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌで中和した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。６７ｇのチアゾールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．１８（ｂｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｂｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６５（１  ａｒｏｍ．Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３１（２  ａｒｏｍ．Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）ｐｐｍ；融点２２７−２２９℃。
【００７１】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：
【００７２】
【化１３】
2014526535.tif 000018
【００７３】
４．７１ｇ（１３．６ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを１．６１ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−アセチルチオ尿素および１．７２ｇ（２０．４ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に４５ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、２．０ｇ（５０ミリモル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を０℃で２０分間実施した後の反応溶液を３０ｍｌの水で取り上げた後、濃ＨＣｌの半分の濃度のＨＣｌで中和した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。２．７３ｇの生成物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．２０（ｂ、１Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；融点２６４−２６４℃。
【００７４】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【００７５】
【化１４】
2014526535.tif 000019
【００７６】
文献に類似した手順
ＢＡＮＹＵ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ＥＰ２０７２５１９Ａ１、２００９
収量：９６％．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１２．０３（ｂｓ、１Ｈ）、３．８５、３．８２（２×ｄ、２Ｈ）、２．５０、２．４７（２×ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、０．９５−１．９０（ｍ、９Ｈ）ｐｐｍ
【００７７】
【化１５】
2014526535.tif 000020
【００７８】
９５ｇ（０．４７モル）の４−アセトキシメチルシクロヘキサンカルボン酸を３５０ｍｌの塩化チオニルに入れて還流下に２時間加熱した。余分な塩化チオニルを真空下で除去した後、その残留物を１Ｌのトルエンで取り上げ、そして７１ｇ（０．９４モル）のチオ尿素を加えた。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させた後、熱濾過を実施した。その母液を冷却した後、その結果として生じた白色結晶を吸引濾過で取り出し、トルエンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：５９ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１１．０３、１０．９７（２×ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｂｓ、１Ｈ）、９．３５（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３、３．８２（２×ｄ、２Ｈ）、２．６１、２．４２（２×ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．３５、０．９４（２×ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ；
【００７９】
７９ｇ（２２８ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを５９ｇ（２２８ミリモル）のＮ−（４−アセトキシメチルシクロヘキシルカルボニル）チオ尿素および２９ｇ（３４０ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に１０００ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、７３ｇ（１．８モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を室温で３０分間実施した後の反応溶液を３００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。４７ｇのチアゾールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．１５、１２．１０（２×ｓ、１Ｈ）、１０．９６（２×ｓ、１Ｈ）、９．４７
（ｂｒ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ、１Ｈ）、３．３２、３．２３（２×ｄ、２Ｈ）、２．６５、２．４４（２×ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、５Ｈ）、０．９４（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ；融点１５２−１６０℃。
【００８０】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：
【００８１】
【化１６】
2014526535.tif 000021
【００８２】
５２ｇ（０．６８モル）のチオ尿素をトルエン（５００ｍｌ）に入れた後、５０ｇ（０．３４モル）のシクロヘキサノイルクロライドを滴下した。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させたが、その間に２相が生じた。上方の相をデカンテーションで取り出して冷却した。沈澱した結晶を吸引濾過で取り出し、トルエンで洗浄した後、メタノールを用いた再結晶化を実施した。収量：３５ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１０．９８（ｂｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｓ、１Ｈ）、２．４９（ｔ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｍ、５Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを４９．４ｇ（２６５ミリモル）のＮ−シクロヘキサノイルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に９００ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、３７ｇ（９３０ミリモル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を室温で３０分間実施した後の反応溶液を３００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌで中和した。エタノールをロータリーエバポレーターでほぼ除去した。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。７０ｇのチアゾールを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．１４（ｂｓ、１Ｈ）、１１．００（ｂｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（１  ａｒｏｍ．Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、６．３０（２  ａｒｏｍ．Ｈ）、２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、ｐｐｍ；融点：２６２−２６６℃。
【００８４】
Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド：
【００８５】
【化１７】
2014526535.tif 000022
【００８６】
文献に類似した手順
ＢＡＮＹＵ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．、ＥＰ２０７２５１９Ａ１、２００９
収率：７６％．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１２．３１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
【００８７】
【化１８】
2014526535.tif 000023
【００８８】
３．７ｇ（１８ミリモル）の４−アセトキシメチルフェニル酢酸を４０ｍｌの塩化チオニルに入れて還流下に２時間加熱した。余分な塩化チオニルを真空下で除去した後、その残留物を７０ｍｌのトルエンで取り上げ、そして２．７ｇ（３６ミリモル）のチオ尿素を加えた。その反応溶液を還流下で３時間沸騰させた後、溶媒を真空下で除去した。精製をシクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）を用いたシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーで実施した。収量：２．７ｇ．1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１１．２９（ｂｓ、１Ｈ）、９．５５（ｂｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；
【００８９】
３．５ｇ（１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビスメトキシカルボニルオキシアセトフェノンを２．７ｇ（１０ミリモル）のＮ−［２−（４−アセトキシメチルフェニル）アセチル］チオ尿素および１．３ｇ（１５ミリモル）のＮａＨＣＯ3と一緒に５０ｍｌのエタノールに入れて還流下で０．５時間沸騰させた。その反応溶液を冷却した後、４．０ｇ（０．１モル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水に入れたものと混合した。撹拌を６０℃で２時間実施した後の反応溶液を１００ｍｌの水で取り上げた後、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、エタノール／水を用いた再結晶化を実施した。１．３ｇのチアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１２．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、６．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｔ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ；融点２５４−２５６℃。
【００９０】
アルキルアミドチアゾールを含有させた化粧または皮膚科学的製剤およびそれらを好ま
しくない皮膚色素沈着の治療および／または予防で用いることも同様に本発明の有利な態様である。
【００９１】
そのような製剤に入れる本発明に従う１種以上のアルキルアミドチアゾールの含有量を製剤の総重量を基準にして０．０００００１から１０重量％、特に０．０００１から３重量％、非常に特別には０．００１から１重量％にするのが特に有利である。
【００９２】
本発明に従う化粧および皮膚科学的製剤の形態は様々であり得る。従って、それらは例えば溶液、無水製剤、油中水（Ｗ／Ｏ）型または水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルジョンまたはミクロエマルジョン、マルチプルエマルジョン、例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型のマルチプルエマルジョン、ゲル、固体状スティック、バルムまたはエーロゾルなどであってもよい。また、本発明に従って用いる物質および／またはそれららの誘導体をカプセル封じされた形態、例えばコラーゲンマトリクスおよび他の通常のカプセル封じ材料、例えばセルロースカプセル封じ剤など、ゼラチンまたはリポソームに封じ込められた形態などで投与するのも本発明に従って有利である。
【００９３】
また、本発明に従って用いる物質および／またはそれらの誘導体を皮膚および髪を洗浄するための水系または界面活性剤製剤に添加することも本発明の文脈の範囲内で可能でありかつ有利である。
【００９４】
脂質相は有利に下記の物質群から選択可能である：
−鉱油、鉱ろう
−油、例えばカプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなど、また天然の油、例えばヒマシ油など、
−脂肪、ろうおよび他の天然および合成脂肪体、好適には脂肪酸と低炭素数のアルコール、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロールなどのエステル、または脂肪アルコールと低炭素数のアルカン酸もしくは脂肪酸のエステル、
−安息香酸アルキル、
−シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびこれらの混合物。
【００９５】
本発明の文脈の範囲内のエマルジョン、オレオゲルまたは水分散液の油相を有利には炭素原子数が３から３０の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝のアルカンカルボン酸と炭素原子数が３から３０の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝のアルコールのエステルの群、芳香カルボン酸と炭素原子数が３から３０の鎖長を有する飽和および／または不飽和、分枝および／または非分枝のアルコールのエステルの群から選択する。その場合、そのようなエステル系油は有利にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルおよびそのようなエステルの合成、半合成および天然混合物、例えばジョジョバ油などの群から選択可能である。
【００９６】
特に、上述した溶媒の混合物を用いる。アルコール系溶媒の場合、水をさらなる成分としてもよい。
【００９７】
本発明に従うエマルジョンが有利であり、それは例えば前記脂肪、油、ろうおよび他の脂肪体を含有しかつまた水および乳化剤、例えばそのような種類の配合物で通常用いられ
る如き乳化剤を含有して成る。
【００９８】
エーロゾル容器から噴霧可能な本発明に従う製剤で用いるに適した噴射剤は、容易に揮発する一般に公知の液化噴射剤、例えば炭化水素（プロパン、ブタン、イソブテン）であり、これらはそれら自身または互いの混合物として使用可能である。また、圧縮空気も有利に使用可能である。
【００９９】
以下に示す実施例は本発明を制限することなく本発明を例示することを意図するものである。特に明記しない限り、示す量、分率およびパーセントは全部重量および総量を基準にした重量パーセントまたは当該製剤の総重量を基準にしたものである。
【０１００】
配合実施例：
【０１０１】
【表４】
2014526535.tif 000024
【０１０２】
【表５】
2014526535.tif 000025
【国際調査報告】
2014526535.tif 000035
2014526535.tif 000036
2014526535.tif 000037
2014526535.tif 000038
2014526535.tif 000039
2014526535.tif 000040
2014526535.tif 000041
2014526535.tif 000042
2014526535.tif 000043
2014526535.tif 000044