(57)【要約】  本明細書に開示するのは一般式（Ｉ）の新規なジ芳香族化合物である。2014527046.tif 000031さらに、新規な化合物を含む医薬組成物と、エストロゲン受容体に関連する疾患および障害の処置および予防における、新規な化合物の使用とを開示する。さらに、新規な化合物の投与により、エストロゲン受容体に関連する疾患および障害を処置および予防する方法も開示する。
2014527046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一の異性体、異性体の混合物または異性体のラセミ混合物としての下記式（Ｉ）：
2014527046.tif 000029
式中：
Ｒは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８アリール、置換または非置換Ｃ３〜８ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３〜８ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以下に定義される基から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から個別に選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々以下に定義される基から個別に選択され；または
隣接する炭素上のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ３（以下に定義）の２つは、それらが結合している２個の介在する炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から個別に選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々以下に定義される基から個別に選択され；または
隣接する炭素上の２つのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それらが結合している２個の介在する炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は水素、ＯＲ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ４、スルホニル、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以下に定義される基から選択され；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から個別に選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ  シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜６ヘテロシクロアルキルは各々独立に−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から独立に選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている、
の化合物；またはその溶媒和物もしくは多形、またはその代謝物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から個別に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から個別に選択され；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；
Ｒ３は水素およびハロゲンからなる群から選択される
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａまたはＲ１ｂの一方はハロゲンであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方は水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；
Ｒ３は水素およびハロゲンからなる群から選択される
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロから個別に選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒは水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方はフルオロまたはクロロであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方は水素であり；
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はハロゲンであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は水素であるか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素であり；
Ｒ３は水素である
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方はフルオロであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの他方は水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、
2014527046.tif 000030
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は化合物８、化合物９および化合物１０からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的に許容される量の化合物、および少なくとも１つの生理学的に許容されるキャリア、希釈液または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺炎、間質性膀胱炎、骨密度低下、高コレステロール血症、脂質異常症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、神経変性障害、脊髄損傷、認知機能低下、脳卒中、不安症、鬱病、膣萎縮、外陰萎縮、萎縮性膣炎、腟乾燥、掻痒症、性交疼痛症、頻尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症状、関節炎、乾癬、皮膚炎、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、敗血症、出血性ショック、ＩＩ型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、急性疼痛、慢性疼痛、肺障害、眼障害、肥満症およびフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患、障害または状態の処置または予防に使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患、障害または状態はアルツハイマー病、アルツハイマー病に関連するまたはアルツハイマー病により引き起こされる症状、脳卒中、ハンチントン病、ハンチントン病に関連するまたはハンチントン病により引き起こされる症状、パーキンソン病、パーキノン病に関連するまたはパーキノン病により引き起こされる症状、鬱病、不安症、多発性硬化症、多発性硬化症に関連するまたは多発性硬化症により引き起こされる症状、および急性または慢性疼痛からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
前記疾患、障害または状態はアロディニアである、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
前記アロディニアは化学療法または化学療法剤により引き起こされるアロディニアである、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺炎、間質性膀胱炎、骨密度低下、高コレステロール血症、脂質異常症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、神経変性障害、脊髄損傷、認知機能低下、脳卒中、不安症、鬱病、膣萎縮、外陰萎縮、萎縮性膣炎、腟乾燥、掻痒症、性交疼痛、頻尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症状、関節炎、乾癬、皮膚炎、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、敗血症、出血性ショック、ＩＩ型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、急性疼痛、慢性疼痛、肺障害、眼障害、肥満症およびフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患、障害または状態を処置または予防する医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患、障害または状態はアルツハイマー病またはアルツハイマー病に関連するもしくはアルツハイマー病により引き起こされる症状である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記疾患、障害または状態はハンチントン病またはハンチントン病に関連するもしくはハンチントン病により引き起こされる症状である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患、障害または状態はパーキンソン病またはパーキンソン病に関連するまたはパーキンソン病により引き起こされる症状である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
前記疾患、障害または状態は鬱病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患、障害または状態は不安症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患、障害または状態は多発性硬化症または多発性硬化症に関連するもしくは多発性硬化症により引き起こされる症状である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２３】
前記疾患、障害または状態は急性または慢性疼痛である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２４】
前記疾患、障害または状態はアロディニアである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記アロディニアは化学療法または化学療法剤により引き起こされるアロディニアである、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
炎症性腸症候群、クローン病、潰瘍性直腸炎、潰瘍性大腸炎、前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌、脳腫瘍、前立腺炎、間質性膀胱炎、骨密度低下、高コレステロール血症、脂質異常症、循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、神経変性障害、脊髄損傷、認知機能低下、脳卒中、不安症、鬱病、膣萎縮、外陰萎縮、萎縮性膣炎、腟乾燥、掻痒症、性交疼痛症、頻尿、尿失禁、尿路感染症、血管運動症状、関節炎、乾癬、皮膚炎、喘息、胸膜炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、敗血症、出血性ショック、ＩＩ型糖尿病、急性炎症、慢性炎症、自己免疫疾患、急性疼痛、慢性疼痛、肺障害、眼障害、肥満症およびフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患、障害または状態を処置または予防する方法であって、
前記処置または予防を必要とする被検体に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的有効量の化合物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与すること
を含む方法。
【請求項２７】
前記疾患、障害または状態はアルツハイマー病またはアルツハイマー病に関連するもしくはアルツハイマー病により引き起こされる症状である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患、障害または状態はハンチントン病またはハンチントン病に関連するもしくはハンチントン病により引き起こされる症状である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患、障害または状態はパーキンソン病またはパーキンソン病に関連するもしくはパーキンソン病により引き起こされる症状である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患、障害または状態は鬱病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患、障害または状態は不安症である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患、障害または状態は多発性硬化症または多発性硬化症に関連するもしくは多発性硬化症により引き起こされる症状である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患、障害または状態は急性または慢性疼痛である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患、障害または状態はアロディニアである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記アロディニアは化学療法または化学療法剤により引き起こされるアロディニアである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学、薬化学、生化学、分子生物学および医学の分野に関する。特に本明細書は、エストロゲン受容体βのモジュレーターであり、エストロゲン受容体βに関連する疾患および障害の予防および／または処置に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、核ホルモン受容体のファミリーに属する。核ホルモン受容体は、リガンド活性化転写因子のスーパーファミリーを規定する（Ｅｖａｎｓ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：８８９）。このファミリーのメンバーは典型的には、保存されたモジュールドメイン、すなわち、受容体とＤＮＡ部位の特異的応答配列との相互作用の引き金となるジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と、ＤＢＤに隣接するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と、それぞれリガンド非依存性およびリガンド依存性の２つの転写活性化ドメインＡＦ−１およびＡＦ−２とが存在することを特徴とする（Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００２，ＳＥＲＭｓ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ：Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ，３）。リガンドが受容体に結合すると、ＬＢＤ内で立体構造変化が起こり、ＡＦ−２ドメインが接近してコアクチベーターのリクルートメントを可能にする。コアクチベーターは、核ホルモン受容体と転写装置の成分との間に、標的遺伝子の転写調節を行う物理的相互作用を引き起こす。
【０００３】
エストロゲン受容体は２つのサブタイプ、すなわちＥＲα（ＥＲα、ＮＲ３Ａ１）（Ｇｒｅｅｎ，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ  ３２０：１３４；Ｇｒｅｅｎｅ，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１：１１５０）およびＥＲβ（ＥＲβ、ＮＲ３Ａ２）（Ｋｕｉｐｅｒ，１９９６，ＰＮＡＳ  ９３：５９２５）が同定されている。どちらの受容体も同等の高親和性で内因性の天然リガンド１７βエストラジオールと結合し、古典的なエストロゲン応答配列を介して標的遺伝子の転写活性を調節する（Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００５，Ｂａｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ，９６：１５に概説されている）。最近になって、エストロゲン受容体は、非古典的作用（Ｏｓｂｏｒｎｅ，２００５，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ８：１６１６に概説されている）、すなわち、（１）ＥＲが代替の制御ＤＮＡ配列（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）でコアクチベーターとして働く非古典的転写制御、（２）ＥＲが迅速な細胞質シグナル伝達を惹起する非ゲノムの、すなわち膜で開始されるステロイドシグナル伝達、および（３）受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とのクロストーク、を仲介し得ることが立証された。興味深いことに、ＥＲのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）は、５６％のアミノ酸同一性を共有しているに過ぎないことから、ＥＲが異なるリガンドを取り込み、したがって異なる作用、あるいはさらには反対の作用を仲介し得ることが示唆される（Ｋｕｉｐｅｒ，１９９７，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ，４１０：８７）。さらに、２つの受容体は分布パターンがまったく異なる（Ｍａｔｈｅｗｓ，２００３，Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ  ３：２８１に概説されている）。どちらのＥＲも、末梢および脳の両方に広く分布し、種々の組織で特徴的なパターン、場合によっては重複するパターンを示す。ＥＲαは、主に子宮、肝臓、腎臓および心臓に発現する。一方、ＥＲβは、主に卵巣、前立腺、肺、胃腸管、膀胱、造血系および中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する。ＥＲβがＣＮＳで特異的に局在するのは、海馬および視床を含む（Ｏｓｔｅｒｌｕｎｄ，２００１，Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ６４：２５１；Ｏｓｔｌｕｎｄ，２００３，Ａｎｎ  ＮＹ  ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １００７：５４）。ＥＲαおよびＥＲβは、乳腺、精巣上体、甲状腺、副腎、骨および脊髄の後根神経節および脳の大脳皮質に共発現する。
【０００４】
ＥＲαまたはＥＲβを欠損したマウスの特性評価から、エストロゲン受容体の生理機能に関する知見が得られてきた（Ｈｅｗｉｔｔ，２０００，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：３４５；Ｃｏｕｓｅ，１９９９，Ｅｎｄｏｃ  Ｒｅｖ  ２０：３５８に概説されている）。ＥＲαヌルマウスの雌雄は、それぞれ精子形成および排卵の機能障害のため、どちらも不妊である。さらに、ヌルの雌は、性行動が見られず、攻撃性が高まり、仔殺しを行う。ヌルの雄は、乗駕行動を示すものの、挿入および射精がまったく見られない。ヌルの雄はさらに攻撃性も低下する。一方、ＥＲβヌルの雌マウスは受胎性が低下し、同腹仔数が減少する。ＥＲβヌルの雄マウスは、生殖器系に明らかな欠陥を示さない。ＥＲαヌルマウスでは神経内分泌系が著しく変化する。これに対しＥＲβヌルマウスは、どのような障害も示さない。さらに、マウスのＥＲαをノックアウトすると、乳房組織の発生がなく、骨密度が低下し、耐糖能異常が見られる。ＥＲβノックアウトの研究の結果は、見解が一致しておらず、骨密度に対する作用を認めることができない研究もあれば（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，２００２，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ  Ｒｅｓ  １７：５５５）、一方で骨吸収の減少により雌のみで海綿骨量の増加を示唆する報告もある（Ｗｉｎｄａｈｌ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃ  Ｍｅｔａｂ，１３：１９５に概説されている）。興味深いことに、ＥＲβを欠損しているマウスの脳では、ニューロンの生存の障害により（Ｗａｎｇ，２００３，ＰＮＡＳ  １００：７０３）、形態学的変化が明らかである（Ｗａｎｇ，２００１，ＰＮＡＳ  ９８：２７９２）ことから、ＥＲβは、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性障害、さらに場合によっては外傷および心血管傷害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｓｕｌｔ）に起因する神経変性障害からの保護に重要な役割を果たし得ると推測される。このことは、エストロゲンの神経栄養および神経保護における役割を示す実験研究によりさらに裏付けられる（Ｗｉｓｅ，２００２，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １３：２２９；Ｂｅｈｌ，２００３，Ｊ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ８３：１９５に概説されている）。
【０００５】
その後、比較的選択的なＥＲβアゴニストを使用して、このサブタイプの炎症における顕著な役割が明らかになった（Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１およびサイジョウ（Ｓａｉｊｏ）ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ  １４５，５８４−５９５）。炎症性腸疾患およびアジュバント誘発関節炎の動物モデルでは、有益な作用が認められた。実際、ＥＲβは腸および免疫細胞の両方に発現する。さらに、ＥＲβヌルの研究からは、胸腺機能における役割（Ｅｒｌａｎｄｓｓｏｎ，２００１，Ｉｍｍｕｎｏｌ  １０３：１７）のほか、肺炎症における役割（Ｐａｔｒｏｎｅ，２００３，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２５：８５４２）が示唆されてきた。一方、興味深いことに、このＥＲβアゴニストを使用しても、古典的エストロゲン機能に関連する作用は、明らかにならなかった（Ｈａｒｒｉｓ，２００３，Ｅｎｄｏｃ  １４４：４２４１）。特に、そのリガンドは、インビボアッセイではプロラクチン産生細胞、骨密度および排卵において作用しなかった。このデータは、骨および排卵ホメオスタシスにおけるＥＲβの役割を主張する、ヒト多型、ノックアウト動物、組織分布を含む種々の研究とやや異なるものである。前立腺癌および乳癌、自己免疫疾患、結腸癌、免疫系の悪性腫瘍、神経変性、心血管系機能、骨機能など選択的ＥＲβアゴニストの他の治療的な役割も提唱されてきた（Ｋｏｅｈｌｅｒ，２００５，Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，ＤＯＩ  １０．１２１０に概説されている）。
【０００６】
これらの知見から、エストロゲン受容体βの活性を調節する化合物が発見されると、エストロゲン受容体βに関連する多くの疾患および障害の処置に有益であると考えられることが示唆される。
【０００７】
本出願に記載される文書の開示内容はすべて本明細書に援用する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に開示される一実施形態は、単一の異性体、異性体の混合物または異性体のラセミ混合物としての式（Ｉ）：
2014527046.tif 000003
式中：
Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３〜８アリール、置換または非置換Ｃ３〜８ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ３〜８ヘテロアリシクリル、Ｃ１〜６ハロアルキル、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）、および−ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ４からなる群から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以下に定義される基から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から個別に選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々以下に定義される基から個別に選択され；または
隣接する炭素上のＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ３（以下に定義）の２つは、それらが結合している２個の介在する炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から個別に選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは各々以下に定義される基から個別に選択され；または
隣接する炭素上の２つのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それらが結合している２個の介在する炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＲ４、スルホニル、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｚ）ＯＲ４、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは以下に定義される基から選択され；
Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキルからなる群から個別に選択され；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル基またはＣ２〜６ヘテロシクロアルキル基を形成し；
ＺはＯ（酸素）またはＳ（硫黄）であり；
Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの様々な選択肢として上述した前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ  シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ２〜６ヘテロシクロアルキルは各々独立に−ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜６ハロアルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換されている、
の化合物；またはその溶媒和物もしくは多形、またはその代謝物もしくはプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
本発明の一態様は、
2014527046.tif 000004
からなる群から選択される化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
他に記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解していると同じ意味を持つ。複数の定義が存在する場合、他に記載がない限り、このセクションの定義が優先する。
【００１１】
本明細書に記載される特許、特許出願、公開された特許出願および他の刊行物は、その全体を援用する。
【００１２】
「被検体」という用語は、処置、観察または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいう。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、霊長類、たとえばサル、チンパンジーおよび類人猿、ならびにヒトからなる群から選択することができる。
【００１３】
「治療有効量」という用語は、表示された生物学的反応または薬効反応（ｔｈｅ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｏｒ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）を引き出す活性化合物または医薬品の量を示すのに使用する。研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めているこの反応は、組織において起きても、系において起きても、動物において起きても、あるいはヒトにおいて起きてもよく、処置されている疾患の症状の緩和を含む。
【００１４】
「医薬組成物」という用語は、本明細書に開示された化合物と、他の化学成分、たとえば希釈液またはキャリアとの混合物をいう。医薬組成物を用いると、化合物を生体に投与しやすくなる。化合物を投与する技術は、以下に限定されるものではないが、経口投与、注射投与、エアロゾル投与、非経口投与、および局所投与など当該技術分野において多数存在する。また、医薬組成物は、化合物を無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸および同種のものと反応させることにより得ることができる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「ＥＣ５０」は、アッセイにおいて特定の被検化合物により誘導、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存的反応を惹起する特定の被検化合物の投与量、濃度または量をいう。こうした反応を測定するアッセイとしては、たとえば本明細書に記載のＲ−ＳＡＴ（商標）およびルシフェラーゼアッセイがあるが、これに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書において「からなる群から個別に選択される」という表現は、その表現の前に記載された置換基または他の成分の各々が、その他の置換基が何であるかに関係なく、その表現の後に記載されたリストから個別に独立に選択することができることを意味する。たとえば、「Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から個別に選択される」は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄが各々、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄの他の３つとは完全に独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル（Ｃ３〜６シクロアルキル）、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｃ（Ｒ４）＝ＮＲ４ａ、−ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ＝ＣＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂ、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４および−ＯＣ（＝Ｚ）Ｒ４からなる群から選択されることを意味し、同様に「ハロゲンが各々クロロ、ブロモおよびフルオロから個別に選択される」は、あるハロゲンが、たとえばクロロであってもよい一方、残りのハロゲンは、クロロ、ブロモおよびフルオロのどれを選択してもよいことを意味する。
【００１７】
他に記載がない限り、ある基が「任意選択的に置換されて」いると記載されるときはいつでも、あるいは、ある基が「非置換または置換の」と記載されるときは、その基は、非置換でも、あるいはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式複素環、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニルおよびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、およびこれらの保護された誘導体から個別に独立に選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよい。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、その全体を本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９などの参考文献で確認することができる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、「ｍ」および「ｎ」が整数である「Ｃｍ〜ｎ」は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素原子の数、またはシクロアルキル基またはシクロアルケニル基の環の炭素原子の数をいう。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環またはシクロアルケニルの環は、「ｍ」以上「ｎ」以下の炭素原子を含んでもよい。このため、たとえば、「Ｃ１〜４アルキル」基は、１〜４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３ＣＨ−をいう。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基に関して「ｍ」および「ｎ」が記載されていない場合、これらの定義について本明細書に記載の最も広い範囲を想定することができる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、完全に飽和した（二重結合または三重結合でない）炭化水素基を含む直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。本発明のアルキル基は、１〜２０個の炭素原子を含んでもよい。本明細書のアルキル基はまた、１〜１０個の炭素原子を有する中型のアルキル基であってもよい。現時点では、本発明のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルであると好ましい。アルキル基の例としては、以下に限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲをいい、式中、Ｒは上記のように定義されるアルキル、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アモキシ、ｔｅｒｔ−アモキシおよび同種のものである。
【００２１】
本発明のアルキル基は、置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。置換されている場合、水素原子が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、保護されたＣ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、−ＮＲ１ａＲ１ｂおよび保護されたアミノから独立に選択される１つまたは複数の基置換基で置換されている。
【００２２】
「低級アルキレン基」は、直鎖の連結基（ｔｅｔｈｅｒｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）であり、その末端炭素原子を介して分子フラグメントを連結する結合を形成する。例として、メチレン（−ＣＨ２−）基、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）基、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）基およびブチレン（−（ＣＨ２）４−）基があるが、これに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、π電子系が完全に非局在化した炭素環式（すべてが炭素の）環または２つ以上の縮合環（隣接する２つの炭素原子を共有する環）をいう。アリール基の例として、ベンゼン、ナフタレンおよびアズレンがあるが、これに限定されるものではない。アリール基は、任意選択的に置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル，（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらのこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、アリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびヘテロシクリルを形成してもよい。好ましいアリール基は、Ｃ４〜８アリール基、すなわち４〜８員アリール環である。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち、炭素以外の元素、以下に限定されるものではないが、窒素、酸素および硫黄を含む単環式または多環式芳香環系（π電子系が完全に非局在化した環系）、１つまたは複数の縮合環をいう。ヘテロアリール環の例として、フラン、チオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンがあるが、これに限定されるものではない。ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されていてもよい。置換されている場合、水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（ヘテロアリシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、エステル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロゲン、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、およびアミノ、たとえばモノ−およびジ−置換アミノ基、ならびにこれらの保護された誘導体から独立に選択される１つまたは複数の基である置換基で置換されている。置換されている場合、ヘテロアリール基上の置換基は、アリール基に縮合した非芳香環、たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびヘテロシクリルを形成してもよい。好ましいヘテロアリール基は、Ｃ２〜７ヘテロアリール基、すなわち３〜８員ヘテロアリール環である。
【００２５】
「アラルキル基」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基である。アラルキルのアリール基は、置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。例として、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルがあるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
「ヘテロアラルキル基」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基と理解されよう。ヘテロアラルキルのヘテロアリール基は、置換されていても、あるいは置換されていなくてもよい。例として、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、ならびにこれらの置換アナログおよびベンゾ縮合アナログがあるが、これに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−をいい、式中、Ｒは、低級アルキルなどのアルキルである。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−をいい、式中、Ｒは、以下に限定されるものではないが、フェニルなどのアリールである。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の二重結合を含むアルキル基をいう。本発明のアルケニル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に開示した同じ基から選択することができる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「アルキリデン」は、別の基の１個の炭素に結合して二重結合を形成している＝ＣＲ’Ｒ’’などの二価の基をいう。アルキリデン基には、メチリデン（＝ＣＨ２）およびエチリデン（＝ＣＨＣＨ３）があるが、これに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「アリールアルキリデン」は、Ｒ’およびＲ’’のいずれかがアリール基であるアルキリデン基をいう。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐炭化水素鎖に１つまたは複数の三重結合を含むアルキル基をいう。本発明のアルキニル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に開示した同じ基から選択することができる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「アシル」は、上記で定義したＲを含む「ＲＣ（＝Ｏ）−」基をいう。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合がない）単環式または多環式環状炭化水素環系をいう。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ１０の範囲であってもよく、他の実施形態では、本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ６の範囲であってもよい。シクロアルキル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に示した基から選択することができる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」は、環に１つまたは複数の二重結合を含むシクロアルキル基をいう。ただし、２つ以上が存在する場合、それらは、環内に完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、この基は、本明細書で定義した「アリール」になると考えられる）。本発明のシクロアルケニル基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、アルキル基の置換に関して上記に開示された基から選択することができる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員環をいう。本発明において、「脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」は、縮合環系または架橋環系を含み得る単環式でも、二環式でも、三環式でも、あるいは四環式環系でもよく；「脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」の窒素原子、炭素原子および硫黄原子は、任意選択的に酸化されていてもよく；窒素は任意選択的に四級化されていてもよく；環はさらに１つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、ただし環は完全に非局在化したπ電子系を形成していない。本発明の「脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」は、アリールまたはヘテロアリールと縮合していてもよい。本発明の「脂環式複素環」基、「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロアリシクリル」基は、非置換でも、あるいは置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、アルキルスルホンアミドおよびトリフルオロメタンスルホンアミドからなる群から独立に選択される１つまたは複数の基であってもよい。こうした「脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」の例として、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキシラニル、ピペリジニルＮ−オキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、２−オキソピロリジニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、およびチアモルホリニルスルホン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、インドリンがあるが、これに限定されるものではない。好ましい脂環式複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロアリシクリル」は、安定な３〜８員環である。
【００３６】
シクロアルキル基、脂環式複素環（ヘテロアリシクリル）基およびシクロアルケニル基の環系は、１つの環環からなっても、あるいは縮合、架橋またはスピロ結合によって一緒になっていてもよい２つ以上の環からなってもよい。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ（フルオロ）、Ｃｌ（クロロ）、Ｂｒ（ブロモ）またはＩ（ヨード）をいう。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、水素原子の１つまたは複数がハロゲンで置換されているアルキル基をいう。こうした基として、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルがあるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「ハロアルコキシ」は、Ｒがハロアルキル基であるＲＯ−基をいう。こうした基として、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブチオキシがあるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「パーハロアルキル」は、すべての水素がハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル基をいう。その例としてトリハロメチル、たとえばトリフルオロメチルがある。
【００４１】
「Ｏ−カルボキシ」基は、上記で定義したＲを含む「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基をいう。
【００４２】
「Ｃ−カルボキシ」基は、上記で定義したＲを含む「−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ」基をいう。
【００４３】
「アセチル」基は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−基をいう。
【００４４】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基をいう。
【００４５】
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基をいう。
【００４６】
「イソシアネート」基は、「−ＮＣＯ」基をいう。
【００４７】
「チオシアネート」基は、「−ＣＮＳ」基をいう。
【００４８】
「イソチオシアネート」基は、「−ＮＣＳ」基をいう。
【００４９】
「スルフィニル」基は、上記で定義したＲを含む「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基をいう。
【００５０】
「スルホニル」基は、上記で定義したＲを含む「ＳＯ２Ｒ」基をいう。
【００５１】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲ１ｂを含む「−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ」基をいう。
【００５２】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、上記で定義したＲおよびＲ１ａを含む「ＲＳＯ２Ｎ（Ｒ１ａ）−」基をいう。
【００５３】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、ハロゲンとしてのＸおよび上記で定義したＲを含む「Ｘ３ＣＳＯ２Ｎ（Ｒ）−」基をいう。
【００５４】
「Ｏ−カルバミル」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲ１ｂを含む「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ」基をいう。
【００５５】
「Ｎ−カルバミル」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲを含む「ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ａ−」基をいう。
【００５６】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲ１ｂを含む「−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ１ａＲ１ｂ」基をいう。
【００５７】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲを含む「ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ１ａ−」基をいう。
【００５８】
「Ｃ−アミド」基は、上記で定義したＲ１ａおよびＲ１ｂを含む「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ」基をいう。
【００５９】
「Ｎ−アミド」基は、上記で定義したＲおよびＲ１ａを含む「ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ１ａ−」基をいう。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「エステル」は、上記で定義したＲを含む「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基をいう。
【００６１】
本明細書で使用する場合、「アミド」は、上記で定義したＲ１ａおよびＲ１ｂを含む「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ」基をいう。
【００６２】
当業者によく知られた技術を用いて、本明細書の化合物の任意の未置換または一置換アミン基はアミドに変換してもよく、任意のヒドロキシル基はエステルに変換してもよく、任意のカルボキシル基はアミドあるいはエステルに変換してもよい（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９を参照されたい）。
【００６３】
置換基の数が明記されていない場合（たとえばハロアルキル）、置換基は１つまたは複数存在してもよい。たとえば「ハロアルキル」は、同一または異なるハロゲンを１つまたは複数を含んでもよい。もう１つの例として、「Ｃ１〜３アルコキシフェニル」は、１個、２個または３個の原子を含む同一または異なるアルコキシ基を１つまたは複数含んでもよい。
【００６４】
本明細書で使用する場合、任意の保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は、他に記載がない限り、それらの一般的な用法、認められた略語、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに従う（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２−９４４（１９７２）を参照されたい）。
【００６５】
本明細書で使用する場合、２つの「Ｒ」基に言及する際の「一緒になって」という語句は、「Ｒ」基が一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリル基を形成することを意味する。たとえば、以下に限定されるものではないが、ＮＲ１ａＲ１ｂ基のＲ１ａおよびＲ１ｂが「一緒になって」いると記載されている場合、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらの末端原子で互いに共有結合して下記の環： 
2014527046.tif 000005
を形成していることを意味する。
【００６６】
１つまたは複数のキラル中心を有する本発明の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されていない場合、各中心は独立にＲ配置でも、あるいはＳ配置でも、あるいはこれらの混合物でもよいことことが理解されよう。このため、本明細書に提供される化合物は、エナンチオマーとして純粋であっても、あるいは立体異性体またはジアステレオマーの混合物であってもよい。さらに、ＥまたはＺと定義できる幾何異性体を作る１つまたは複数の二重結合を有する本発明の任意の化合物において、各二重結合は独立にＥでも、あるいはＺでも、あるいはこれらの混合物でもよいことも理解されよう。同様に、すべての互変異性体を含むことを意図している。
【００６７】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、化合物が投与される患者に著しい刺激を与えることなく、かつ化合物の生物活性および特性を阻害しない化合物の塩をいう。薬学的塩は、本明細書に開示された化合物と酸または塩基との反応により得ることができる。塩基により形成された塩としては、以下に限定されるものではないが、アンモニウム塩（ＮＨ４＋）；アルカリ金属塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機塩基の塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコースアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン；およびアミノ酸のアミノ基との塩、たとえば、以下に限定されるものではないが、アルギニンおよびリジンが挙げられる。有用な酸系の塩としては、以下に限定されるものではないが、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートおよびサリチレートが挙げられる。
【００６８】
本発明による化合物、固形製剤の「多形」および／または「溶媒和物」は、化学的および物理的性質、たとえば融点、化学反応性、見掛けの溶解度、溶解速度、光学的および電気的特性、蒸気圧ならびに密度を変化させる目的で使用することができる。
【００６９】
溶媒和物は、結晶構造に取り込まれた化学量論量あるいは非化学量論量の溶媒を含む結晶性固体付加物（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｓｏｌｉｄ  ａｄｄｕｃｔ）である。取り込まれた溶媒が水である場合、溶媒和物は一般に、水和物としても知られる。
【００７０】
薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、化合物と、水分子の１つもしくは複数の溶媒、または１〜約１００個または１〜約１０個または１〜約２、３もしくは４個の溶媒分子または水分子との複合体である。
【００７１】
本明細書で使用する場合、「代謝物」という用語は、インビボ投与時に別の化合物が変換される化合物をいう。こうした代謝物は、別の化合物の代謝物である化合物の代謝物であってもよい。
【００７２】
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、薬理活性がなくてもよいが、インビボ投与時に活性薬剤に変換される化合物をいう。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性または輸送特徴を変化させるように、副作用または毒性をマスクするように、薬剤の風味を改善するように、または薬剤の他の特徴もしくは特性を変化させるようにように設計してもよい。プロドラッグは、親薬剤より投与しやすい場合があるため、多くの場合、有用である。プロドラッグは、たとえば、経口投与による吸収性があり得るのに対し、親薬剤は吸収性がない。プロドラッグはまた、医薬組成物に対して活性親薬剤より優れた溶解性を有していてもよい。以下に限定されるものではないが、プロドラッグの例には、透過性（ｍｏｂｉｌｉｔｙ）にとって水溶性が有害である細胞膜を通り吸収されやすいようにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝によりヒドロキシル（フェノール）（活性物質）に加水分解される本明細書に開示された化合物が考えられる。プロドラッグのさらなる例として、ペプチドがインビボで代謝されて活性親化合物を放出する、ヒドロキシル基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）を挙げることができる。インビボでの薬力学的過程および薬物代謝に関する知識に基づき、当業者は、医薬活性化合物が分かれば、化合物のプロドラッグを設計することができる（たとえばＮｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい）
【００７３】
本発明の一実施形態は、上記で定義し、添付の特許請求の範囲内にある式Ｉの化合物であって、Ｒは水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮ、、およびＣ１〜６アルコキシからなる群から個別に選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＣＮおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から個別に選択され；Ｒ３は水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される化合物に関する。
【００７４】
本発明の一実施形態は、上記で定義し、添付の特許請求の範囲内にある式Ｉの化合物であって、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素およびハロゲンからなる群から個別に選択され；Ｒ３は水素およびハロゲンからなる群から選択される化合物に関する。
【００７５】
本発明の一実施形態では、Ｒ１ｂはハロゲン、たとえばクロロまたはフルオロである。
【００７６】
本発明の一実施形態では、Ｒは水素またはメチルである。
【００７７】
本発明の一実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは水素であり；Ｒ１ｂはフルオロまたはクロロであり；Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは水素であり；Ｒ２ａは水素またはハロゲン、たとえばフルオロであり；Ｒ３は水素である。
【００７８】
本発明の一実施形態では、化合物は以下の化合物： 
2014527046.tif 000006
からなる群から選択される。
【００７９】
本発明の一実施形態では、化合物は、式８の化合物、式９の化合物、式１０の化合物および式１４の化合物から選択される。
【００８０】
本発明の一実施形態では、化合物は式８の化合物である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、化合物は化合物８、化合物１０、化合物１２または化合物１４のプロドラッグであってもよい。いくつかの実施形態では、化合物８のプロドラッグは化合物９であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１０のプロドラッグは化合物１１であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１２のプロドラッグは化合物１３であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物１４のプロドラッグは化合物１５であってもよい。
【００８２】
本明細書に開示された他の実施形態は、炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎または大腸炎；前立腺肥大；子宮平滑筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；メラノーマ；前立腺癌；結腸癌；脳腫瘍、たとえばグリオブラストーマ、星状細胞腫、神経膠腫または髄膜腫；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下、たとえば骨粗鬆症または骨減少症；高コレステロール血症；脂質異常症；循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または加齢、疾患もしくは外傷により引き起こされる脳の変化に起因する、認知機能（認知）障害に至る他の認知症；脊髄損傷；認知機能低下；脳卒中；不安症；鬱病；膣萎縮；外陰萎縮；萎縮性膣炎；腟乾燥；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動症状、たとえば潮紅またはホットフラッシュ；関節炎、たとえば関節リウマチ、変形性関節症または関節症子宮内膜症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ）；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症（炎症状況およびミエリン形成の両方に関する）；全身性エリテマトーデス；ぶどう膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性炎症；自己免疫疾患；急性または慢性疼痛、たとえば特にアロディニアおよび神経因性疼痛、たとえば糖尿病性末梢神経障害；肺障害、たとえば喘息または慢性閉塞性肺疾患；眼科障害、たとえば緑内障、ドライアイまたは黄斑変性；肥満症、ならびにフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患、障害または状態の処置における上述の化合物の使用に関する。
【００８３】
本明細書に開示された他の実施形態は、炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎または大腸炎；前立腺肥大；子宮平滑筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；メラノーマ；前立腺癌；結腸癌；脳腫瘍、たとえばグリオブラストーマ、星状細胞腫、神経膠腫または髄膜腫；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下、たとえば骨粗鬆症または骨減少症；高コレステロール血症；脂質異常症；循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または加齢、疾患もしくは外傷により引き起こされる脳の変化に起因する、認知機能（認知）障害に至る他の認知症；脊髄損傷；認知機能低下；脳卒中；不安症；鬱病；膣萎縮；外陰萎縮；萎縮性膣炎；腟乾燥；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動症状、たとえば潮紅またはホットフラッシュ；関節炎、たとえば関節リウマチ、変形性関節症または関節症子宮内膜症；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症（炎症状況およびミエリン形成の両方）；全身性エリテマトーデス；ぶどう膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性炎症；自己免疫疾患；急性または慢性疼痛、たとえば特にアロディニアおよび神経因性疼痛、たとえば糖尿病性末梢神経障害；肺障害、たとえば喘息または慢性閉塞性肺疾患；眼科障害、たとえば緑内障、ドライアイまたは黄斑変性；肥満症、ならびにフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患または障害の予防における上述の化合物の使用に関する。
【００８４】
本明細書に開示される別の実施形態は、炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎または大腸炎；前立腺肥大；子宮平滑筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；メラノーマ；前立腺癌；結腸癌；脳腫瘍、たとえばグリオブラストーマ、星状細胞腫、神経膠腫または髄膜腫；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下、たとえば骨粗鬆症または骨減少症；高コレステロール血症；脂質異常症；循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または加齢、疾患もしくは外傷により引き起こされる脳の変化に起因する、認知機能（認知）障害に至る他の認知症；脊髄損傷；認知機能低下；脳卒中；不安症；鬱病；膣萎縮；外陰萎縮；萎縮性膣炎；腟乾燥；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動症状、たとえば潮紅またはホットフラッシュ；関節炎、たとえば関節リウマチ、変形性関節症または関節症子宮内膜症；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症（炎症状況およびミエリン形成の両方）；全身性エリテマトーデス；ぶどう膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性炎症；自己免疫疾患；急性または慢性疼痛、たとえば特にアロディニアおよび神経因性疼痛、たとえば糖尿病性末梢神経障害；肺障害、たとえば喘息または慢性閉塞性肺疾患；眼科障害、たとえば緑内障、ドライアイまたは黄斑変性；肥満症、ならびにフリーラジカルによる病状からなる群から選択される疾患、障害または状態を処置または予防する方法であって、
処置または予防を必要とする被検体を特定すること；および
薬学的有効量の下記式Ｉの化合物：
2014527046.tif 000007
（式中、各Ｒ基は上記および添付の特許請求の範囲に定義されている）を単一の異性体、異性体の混合物としてもしくは異性体のラセミ混合物として；溶媒和物または多形として；またはその代謝物もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩として被検体に投与すること
を含む方法である。
【００８５】
いくつかの実施形態では、障害は炎症性腸症候群、クローン病、および潰瘍性直腸炎または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、障害は前立腺肥大、子宮平滑筋腫、乳癌、子宮内膜癌、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜ポリープ、良性乳房疾患、腺筋症、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、結腸癌および脳腫瘍、たとえばグリオブラストーマ、星状細胞腫、神経膠腫および髄膜腫からなる群から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、障害は前立腺炎および間質性膀胱炎からなる群から選択される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、障害は骨粗鬆症および骨減少症を含む骨密度低下である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、障害は高コレステロール血症および脂質異常症からなる群から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態では、障害は循環器疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、末梢血管疾患、再狭窄および血管痙攣からなる群から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、障害は、神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または加齢、疾患もしくは外傷により引き起こされる脳の変化に起因する、認知機能（認知）障害に至る他の認知症である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、障害は脊髄損傷である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、障害は認知機能低下、脳卒中および不安症からなる群から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、障害は鬱病である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、障害は膣萎縮、外陰萎縮、萎縮性膣炎、腟乾燥、掻痒症、性交疼痛症、頻尿、尿失禁および尿路感染症からなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、障害は１つまたは複数の血管運動症状、たとえば潮紅およびホットフラッシュである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、障害は子宮内膜症である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、障害は関節炎、たとえば関節リウマチ、変形性関節症または関節症である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、障害は乾癬および皮膚炎からなる群から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、障害は喘息および胸膜炎からなる群から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、障害は多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ぶどう膜炎、敗血症および出血性ショックからなる群から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、障害はＩＩ型糖尿病である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、障害は急性炎症および慢性炎症からなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、障害は自己免疫疾患である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、障害は肺障害、たとえば喘息および慢性閉塞性肺疾患である。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、障害は眼障害、たとえば緑内障、ドライアイおよび黄斑変性である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、障害はフリーラジカルによる病状である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、障害は急性または慢性疼痛である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、疼痛はアロディニアである。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、疼痛は化学療法により引き起こされるアロディニアである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、疼痛は化学療法剤により引き起こされるアロディニアである。
【０１１２】
一実施形態では、疼痛は神経因性疼痛である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、障害は肥満症である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、障害はパーキンソン病の精神病（ＰＤＰ）である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、障害はアルツハイマー病の精神病（ＡＤＰ）である。
【０１１６】
他の実施形態は、ホルモン補充療法の方法；コレステロール、トリグリセリドまたはＬＤＬのレベルを低下させる方法；１つまたは複数のエストロゲン受容体を調節するまたは特異的に作動させる方法；ならびに認知障害を処置するまたは神経保護を与える方法であって、
ホルモン補充を必要とする被検体を特定すること；および
薬学的有効量の下記式Ｉの化合物：
2014527046.tif 000008
（式中、各Ｒ基は上記および添付の特許請求の範囲に定義されている）を単一の異性体、異性体の混合物としてもしくは異性体のラセミ混合物として；溶媒和物または多形として；またはその代謝物もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩として被検体に投与すること
を含む方法である。
【０１１７】
本明細書に開示される別の実施形態は、受胎を防止する方法であって、薬学的有効量の下記式Ｉの化合物：
2014527046.tif 000009
（式中、各Ｒ基は上記および添付の特許請求の範囲に定義されている）を単一の異性体、異性体の混合物としてもしくは異性体のラセミ混合物として；溶媒和物または多形として；またはその代謝物もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩として被検体に投与することを含む方法である。
【０１１８】
本明細書に開示される別の実施形態は、炎症性腸症候群；クローン病；潰瘍性直腸炎または大腸炎；前立腺肥大；子宮平滑筋腫；乳癌；子宮内膜癌；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜ポリープ；良性乳房疾患；腺筋症；卵巣癌；メラノーマ；前立腺癌；結腸癌；脳腫瘍、たとえばグリオブラストーマ、星状細胞腫、神経膠腫または髄膜腫；前立腺炎；間質性膀胱炎；骨密度低下、たとえば骨粗鬆症または骨減少症；高コレステロール血症；脂質異常症；循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；高血圧；末梢血管疾患；再狭窄；血管痙攣；神経変性障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、または加齢、疾患もしくは外傷により引き起こされる脳の変化に起因する、認知機能（認知）障害に至る他の認知症；脊髄損傷；認知機能低下；脳卒中；不安症；鬱病；膣萎縮；外陰萎縮；萎縮性膣炎；腟乾燥；掻痒症；性交疼痛症；頻尿；尿失禁；尿路感染症；血管運動症状、たとえば潮紅またはホットフラッシュ；関節炎、たとえば関節リウマチ、変形性関節症または関節症子宮内膜症；乾癬；皮膚炎；喘息；胸膜炎；多発性硬化症（炎症状況およびミエリン形成の両方）；全身性エリテマトーデス；ぶどう膜炎；敗血症；出血性ショック；ＩＩ型糖尿病；急性または慢性炎症；自己免疫疾患；急性または慢性疼痛、たとえば特にアロディニアおよび神経因性疼痛、たとえば糖尿病性末梢神経障害；肺障害、たとえば喘息または慢性閉塞性肺疾患；眼科障害、たとえば緑内障、ドライアイまたは黄斑変性；肥満症、ならびにフリーラジカルによる病状からなる群から選択される障害を処置または予防する方法であって、
処置または予防を必要とする被検体を特定すること；および
薬学的有効量の式Ｉの化合物（式中、各Ｒ基は上記および添付の特許請求の範囲に定義されている）を単一の異性体、異性体の混合物としてもしくは異性体のラセミ混合物として；溶媒和物または多形として；またはその代謝物もしくはプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩として被検体に投与すること
を含む方法を含む。
【０１１９】
本明細書に開示される別の実施形態は、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物と、生理学的に許容されるキャリア、希釈液もしくは賦形剤、またはこれらの２つまたはいくつかの組み合わせとを含む医薬組成物である。
【０１２０】
本明細書に記載の医薬組成物は、それ自体ヒト患者に投与しても、あるいは併用療法の場合のようにそれを他の活性成分または好適なキャリアもしくは賦形剤と混合した医薬組成物として投与してもよい。本出願の化合物の製剤および投与の技術については、その全体を本明細書に援用する「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９０で確認することができる。
【０１２１】
このため、本開示に従い使用される医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物として加工しやすくする賦形剤および助剤を含む１種または複数種の生理学的に許容されるキャリアを従来の方法で使用して製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路によって異なる。好適であり、かつ当該技術分野において理解されているような、たとえば、上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されているようなよく知られた技術、キャリアおよび賦形剤のいずれを使用してもよい。
【０１２２】
本明細書に開示された医薬組成物の具体的な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態に照らして個々の医師が選択すればよい。（たとえば、その全体を本明細書に援用するＦｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．１９７５，ｉｎ「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，Ｃｈａｐｔｅｒ  １を参照）。典型的には、患者に投与される組成物の用量範囲は、約０．５〜１０００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）、または１〜５００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）、または１０〜５００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）、または５０〜１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）であってもよい。投与は、患者の必要に応じて単回でも、あるいは１日または複数日の間に２回以上連続して行われてもよい。ヒト投与量が確立されていない場合、好適なヒト投与量は、動物の毒性研究試験および有効性研究により認められているようなＥＤ５０値もしくはＩＤ５０値またはインビトロ研究またはインビボ研究から得られた他の適切な値から推測することができる。
【０１２３】
具体的な投与量は薬剤ごとに決定されるものであるが、ほとんどの場合、投与量に関してある程度一般化することができる。成人ヒト患者の１日投与レジメンは、たとえば、１日１〜４回投与される本明細書に開示された医薬組成物、または遊離塩基として算出されるその薬学的に許容される塩の各成分を、経口投与では０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、たとえば５〜２００ｍｇとしも、あるいは静脈内投与、皮下投与または筋肉内投与では各成分を０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは各成分を０．１ｍｇ〜６０ｍｇ、たとえば１〜４０ｍｇとしてもよい。あるいは、本明細書に開示された組成物は、持続点滴静注により、好ましくは各成分を１日最大４００ｍｇの用量で投与してもよい。このため、経口投与による各成分の１日の総投与量は典型的には１〜２０００ｍｇの範囲となり、非経口投与による１日の総投与量は典型的には０．１〜４００ｍｇの範囲となる。いくつかの実施形態では、化合物は、持続療法の期間、たとえば１週間以上、または数ヶ月間もしくは数年間投与する。
【０１２４】
投与量および投与間隔は、活性部分の血漿レベルが調節作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分なレベルになるように、個々に調整してもよい。ＭＥＣは、化合物ごとに異なるが、インビトロデータから推計することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個体の特徴および投与経路によって異なる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いれば、血漿中濃度を判定することができる。
【０１２５】
投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。組成物は、レジメン期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％でＭＥＣを上回る血漿レベルを維持するレジメンにより投与すべきである。
【０１２６】
投与される組成物の量は、言うまでもなく、処置されている被検体、被検体の体重、疾患の重症度、投与方法および処方する医師の判断によって異なる。
【０１２７】
本開示の精神を逸脱しない範囲で多くの様々な変更が可能であることが当業者には理解されよう。したがって、本明細書に開示された形態は単に例示であり、本開示の範囲を限定することを意図するものではないことを明確に理解すべきである。
【０１２８】
以下の実施例では、下記の添付図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】図１は、化合物８（この図では８１８６と表示）および化合物９（この図では０７０９と表示）の静脈内（ＩＶ）投与、経口（ＰＯ）投与および舌下（ＳＬ）投与の結果を示す。図のｍｐｋはｍｇ／ｋｇ体重の投与量を示す。
【図２】図２は、ゴマ油ビヒクル（Ｖｅｈ）、エストラジオール（Ｅｓｔ）、比較物質１３１（ＡＣ−１３１）、化合物８（ＡＣ−１８６）、比較物質６２３（ＡＣ−６２３）または比較物質９５７（ＡＣ−９５７）で処置したシャム（すべての処置の組み合わせ）動物および６−ヒドロキシドーパミン動物の運動能力を示す。図Ａは、１５ｍｉｎ間の自発運動セッションにおける移動距離を示す。図Ｂは、動物が試験試行でロートロッド上にとどまった時間を示す。図ＣおよびＤはそれぞれ、平衡棒を通行するのに要した出発潜時および時間を示す。これらの各運動能力について、６ＯＨＤＡ処置は成績を悪化させ、ＥＲβアゴニスト（ＡＣ−１３１、ＡＣ−１８６、ＡＣ−６２３またはＡＣ−９５７）による処置は、悪化を防止した。データは、１元配置分散分析、続いてボンフェローニの多重比較事後分析を用いて分析した。＊は、シャム処置動物と有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。＋は、ビヒクル／６ＯＨＤＡと有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。自発運動活性におけるＡＣ−６２３のデータは示していない。行動測定にＱＣが行われていなかったためである。
【図３】図３は、シャム（シャム−Ａｌｌ  Ｔｘ）動物および６−ヒドロキシドーパミン（破壊）動物の新奇物体認識課題の成績を示す。シャム処置動物は、以前見た物体の記憶を示し、したがって試験期間に新奇物体に顕著な選好を示した。これに対し、ビヒクル処置６ＯＨＤＡ動物は、以前見た物体の記憶を示さず、したがって試験期間に偶然行動（ｃｈａｎｃｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を示した（すなわち、新奇物体に選好を示さなかった、破線）。比較化合物１３１（ＡＣ−１３１）、化合物８（ＡＣ−１８６）または比較化合物６２３（ＡＣ−６２３）で処置した６ＯＨＤＡ動物は破壊対照と比較して、以前見た物体の記憶の改善を示したが、比較化合物９５７（ＡＣ−９５７）またはエストラジオールでは示さなかった。以上のようにＥＲβアゴニストによる処置は、６ＯＨＤＡ注入の認知機能を保護した。データは、１元配置分散分析、続いてボンフェローニの多重比較事後分析を用いて分析した。＊は、シャム処置動物と有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。＋は、ビヒクル／６ＯＨＤＡと有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。
【図４】図４は、シャム処置動物および６ＯＨＤＡ処置動物におけるプレパルス抑制機能を示す。プレパルス強度が増加するにつれ、動物は、驚愕反応を減弱させる（ｇａｔｅ）能力が増強される（すなわち、プレパルス抑制率の上昇）。２元配置ＡＮＯＶＡから、処置条件の主効果が有意であること、およびプレパルス強度の主効果が有意であることが示される。反復測定のボンフェローニ事後分析から、ビヒクル−６ＯＨＤＡ動物がシャム対照と比較して全プレパルス強度でＰＰＩの低下を示すことが示された。エストラジオール、比較化合物１３１（ＡＣ−１３１）、化合物８（ＡＣ−１８６）、比較化合物６２３（ＡＣ−６２３）または比較化合物９５７（ＡＣ−９５７）による前処置により、６ＯＨＤＡにより誘導されたＰＰＩの悪化は防止された。データは、２元配置ＡＮＯＶＡ、続いてボンフェローニの多重比較事後分析を用いて分析した＊は、シャム処置動物と有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。＋は、ビヒクル／６ＯＨＤＡと有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。
【図５】図５は、シャム処置または６ＯＨＤＡ処置後のＳＮにおけるチロシンヒドロキシラーゼの免疫蛍光を示す。６ＯＨＤＡでは、ＳＮにおける細胞数が減少し（図Ａ）、免疫陽性の像の割合が低下し（図Ｂ）、細胞の平均サイズが小さくなり（図Ｃ）、免疫蛍光の画素の平均画素強度が低下した（図Ｄ）。エストラジオール、比較化合物１３１（ＡＣ−１３１）、化合物８（ＡＣ−１８６）、比較化合物６２３（ＡＣ−６２３）または比較化合物９５７（ＡＣ−９５７）による処置は、細胞数の減少を防止した一方、免疫陽性の割合、細胞の平均サイズおよび平均画素強度を改善させたのは、選択的ＥＲβアゴニストのＡＣ−１３１、ＡＣ−１８６、ＡＣ−６２３またはＡＣ−９５７のみであった。データは、１元配置分散分析、続いてボンフェローニの事後比較を用いて分析した。＊は、シャムと有意差があることを示し（ｐ＜０．０５）、＋は、ビヒクル／６ＯＨＤＡと有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。
【図６】図６は、シャム処置または６ＯＨＤＡ処置後のＳＴＲにおけるチロシンヒドロキシラーゼの免疫蛍光を示す。６ＯＨＤＡでは、免疫陽性の像の割合が低下し（図Ａ）、免疫蛍光の画素の平均画素強度が低下した（図Ｂ）。ＥＲβ選択的アゴニストの比較化合物１３１（ＡＣ−１３１）または化合物８（ＡＣ−１８６）を用いて処置すると、破壊対照と比較して免疫陽性の像の割合が高まり、平均画素強度が増加した一方、エストラジオール処置では、６ＯＨＤＡにより誘導された線条体の損傷が防止されなかった。＊は、シャム（ｐ＜０．０５）と有意差があることを示す。＋は、ビヒクル／６ＯＨＤＡと有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）
【図７】図７は、ＰＢＭＣ（図ＡおよびＢ）または脳ホモジネート（図ＣおよびＤ）におけるＴＮＦα（図ＡおよびＣ）およびＭＣＰ−１（図ＢおよびＤ）を示す。６ＯＨＤＡ破壊は、ＰＢＭＣおよび脳の両方のＴＮＦαを増加させ、化合物８（ＡＣ−１８６）による処置はこの増加を阻止した。６ＯＨＤＡによりＭＣＰ−１は、ＰＢＭＣにおいて増加したが、脳では増加しなかった。ＰＢＭＣにおける増加は、ＡＣ−１８６により防げなかった。＊は、シャムと有意差があることを示し（ｐ＜０．０５）、＋は、ビヒクル  処置と有意差があることを示す（ｐ＜０．０５）。
【図８】図８は、化合物８（ＡＣ−１８６、この図ではＥＲｂ−１８６と表示）による処置が、ＣＦＡモデルにおいて痛覚過敏および炎症を阻害することを示す。図１（Ａ）は、５２℃のホットプレート試験により測定した熱性痛覚過敏に対する反応を示す。動物が処置足を熱い表面から引っ込めるのに要した時間を潜時と定義し、秒（ｓｅｃ）で表した。図１（Ｂ）は、反対側の（未処置）足に見られる変化に対して補正した処置足の浮腫を示す。ｉＣＦＡは不完全フロイントアジュバン。＊＊＊はビヒクルと比較してｐ＜０．００１。
【図９】図９は、化合物８（ＡＣ−１８６、この図ではＥＲｂ−１８６と表示）による処置が、脊髄神経結紮モデルにおいてアロディニアを消失させることを示す。用量は（ｍｇ／ｋｇ）で示す。
【図１０】図１０は、化合物８（ＡＣ−１８６、この図ではＥＲｂ−１８６と表示）による処置が、タキソール誘導神経因性疼痛に対して効果的であることを示す。用量は（ｍｇ／ｋｇ）で示す。＊ｐ＜０．０５。
【実施例】
【０１３０】
本発明の実施形態は、以下の実施例でさらに詳細に開示される。実施例は、いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３１】
合成
本発明の化合物の一般的な合成経路をスキーム１に示す。示した経路は、単に例示であり、いかなる形においても本発明の範囲を限定するものを意図するものではなく、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。当業者であれば、開示された合成の改変例を認識し、本明細書の開示に基づき代替経路を考案できるであろう。こうした改変例および代替経路は、本発明の範囲内にある。たとえば、本発明の化合物は、スキーム１に示した方法に従い得ることができる。
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【０１３２】
一般的なＬＣ−ＭＳ分析手順
分析は、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＺＭＤシングル四重極型質量分析計からなる統合型調製／分析Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｐｒｅｐ／ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ｓｙｓｔｅｍ）を用いて行った。ＨＰＬＣシステムは、オンライン脱気、２７００サンプルマネージャーおよび９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ６００グラジエントポンプで構成した。
【０１３３】
分離は、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ  ４．６×５０ｍｍカラムを用いて行った。緩衝液Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水（９５／５）。グラジエントは、１０ｍｉｎかけて１０％Ｂから１００％Ｂにし、１００％Ｂで１ｍｉｎ間保持し、６ｍｉｎ間再平衡化する。この系は１ｍＬ／ｍｉｎで行った。
【０１３４】
一部の分析では、Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、５μｍの４．６×５０ｍｍカラムで分離を行った。緩衝液Ａ：１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、緩衝液Ｂ：１０ｍＭの酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル／水（９５／５）。グラジエントは、７ｍｉｎかけて３０％Ｂから１００％Ｂとし、１００％Ｂで１ｍｉｎ間保持し、５．５ｍｉｎ間再平衡化する。この系は１ｍＬ／ｍｉｎで行った。
【０１３５】
【化９】
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（４−（ベンジルオキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（１）
（２−フルオロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（９．０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（７．１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）中で混合した。得られた混合物を７０℃で一晩（１５ｈ）振盪した。周囲温度まで冷却後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。相分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＣＯ３（３×１００ｍＬ、飽和水溶液）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて１２．１ｇ、９５％を淡黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ａｎｄ  １．２Ｈｚ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９１．９，１６３．１，１５９．７（ｄ，Ｊ＝２５１Ｈｚ），１３６．１，１３２．５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３２．３（ｄ，２Ｃ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１３０．４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１３０．４，１２８．７（２Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２７．５，１２７．５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），１２４．２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１６．１（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１１４．６（２Ｃ），７０．２。
【０１３６】
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１−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ビニル）−２−フルオロベンゼン（２）
化合物１（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（１５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を０℃まで冷却し、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ、９８％）を加えた。沈殿物が形成され、この不均一な混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相をＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ、飽和水溶液）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過し、蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した（ヘプタン：酢酸エチル６：１）。オフホワイトの固体として２．５８ｇ、６５％を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；７．４６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６０．１（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１５８．６，１４３．５，１３７．０，１３３．４，１３１．５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２９．２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２８．６（２Ｃ），１２８．０（４Ｃ），１２７．５（２Ｃ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），１１５．３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１１４．６（２Ｃ），７０．０。
【０１３７】
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２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール（３）
化合物２（４．０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を滴下して加え、この混合物を室温で３時間撹拌させた。混合物を０℃まで冷却し、１０％Ｈ２Ｏを含むＴＨＦ（８ｍＬ）、５．６ｇのＮａＯＨ（３０ｍＬのＨ２Ｏに溶解）、および４６ｇのＨ２Ｏ２（３５％）を連続的に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水性ＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機相をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて４．２０ｇを粗油として得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル４：１〜２：１）により半固体として３．２２ｇ、７６％を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；７．４６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ，７．０Ｈｚ），４．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（ｓ，Ｈ２０／ＯＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．０（ｄ，Ｊ＝２４６Ｈｚ），１５７．８，１３７．０，１３２．６，１２９．３，１２８．９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２８．８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１２８．６，１２８．３，１２７．９，１２７．４，１２４．２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ），１１５．１，７０．０，５４．２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４５．８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１３８】
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２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（４）
デス−マーチンペルヨージナン（５．３８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に懸濁した。２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた化合物３（３．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を撹拌させながら加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、有機相をＮａＯＨ（２×３０ｍＬ、２Ｍ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過し、蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル４：１）により精製して２．７６ｇ、８６％の４を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；９．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ  ａｎｄ  １．５Ｈｚ），７．４５−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１１（ａｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９７．６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１６０．７（ｄ，Ｊ＝２４７Ｈｚ），１５８．５，１３６．８，１３０．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１３０．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１２９．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２８．６，１２８．０，１２７．４，１２７．１，１２４．４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１５．７（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ），１１５．５（２Ｃ），７０．１，５７．１。
【０１３９】
2014527046.tif 000015
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキス−２−エノン（５）
４（２．５２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（０．６１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に加えて撹拌した溶液に、ＫＯＨ（１１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（５０ｍＬ、１０％  水溶液）を加えた。有機相をＨＣｌ（５０ｍＬ、１０％水溶液）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この粗材料をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２ｍＬ、３７％水溶液）を加えた。混合物を撹拌させながら５０℃で３０ｍｉｎ間加熱した。室温まで冷却後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物をジエチルエーテルで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ、飽和水溶液）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて２．８９ｇの粗材料を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル４：１〜２：１）により精製してオフホワイトの固体として２．４１ｇ、８２％を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；７．４４−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ａｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；１９９．０，１６１．３（ｄ，Ｊ＝２４９．６Ｈｚ），１５７．９，１５４．９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１３７．１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１３２．０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１２９．５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２９．３，１２８．８，１２８．７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１２８．２，１２８．１，１２７．７，１２４．３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１７．２（ｄ，Ｊ＝２２．７），１１５．０，７０．３，４７．３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３５．１，３５．０；
【０１４０】
2014527046.tif 000016
４−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（６）
化合物５（３００ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を加えた。フラスコに水素ガス（減圧、Ｈ２、減圧、Ｈ２）を仕込み、この混合物を室温で一晩撹拌した。この粗混合物をセライトパッドで濾過し（４０ｍＬのＥｔＯＡｃで溶出）、溶媒を減圧下で蒸発させて２３０ｍｇ、９９％の６を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  ａｎｄ  １．７Ｈｚ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，Ｈ２Ｏ／ＯＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１１．９，１６１．４（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１５４．２，１３６．７，１３２．９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１２８．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１２８．３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２７．９（ｄ，２Ｃ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２４．１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１５．３（２Ｃ），４４．２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３８．５（２Ｃ），３５．５（ｄ，２Ｃ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０８．６（ｍ）。
【０１４１】
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４−（４−（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−４−（２−フルオロフェニル）シクロヘキサノン（７）
６（２１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液にイミダゾール（１２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。この濃縮物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液をＭｇＳＯ４（４％水溶液）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗原料の収量（Ｙｉｅｌｄ  ｏｆ  ｃｒｕｄｅ）：粘稠な油として３９４ｍｇ（＞１００％）。
【０１４２】
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４−（４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）フェノール（８）
７（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした溶液にデオキソフルオル（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を慎重に加えた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、この有機溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×５ｍＬ、飽和水溶液）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に溶媒を減圧下で蒸発させて粗半固体を得た。コンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル５〜２５％、次いでヘプタン−酢酸エチル５〜１２％）により精製して３０ｍｇの８を半固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
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４−（２−フルオロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（１００）
化合物６（６７８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、２．３８ｍｇ）をアセトン（２０ｍＬ）中で混合した。ＭｅＩ（４０６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流状態で一晩加熱した。水性ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１から純粋なＥｔＯＡｃで溶出）により、２７０ｍｇの１０および３６０ｍｇの回収された６を得た。
【０１４４】
2014527046.tif 000020
１−（４，４−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル）−２−フルオロベンゼン（９）
化合物１００（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＡＳＴ（２６６μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（４μＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、２ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濾過し、蒸発させて粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：１）、９と対応するフッ化ビニルとの混合物１８５ｍｇを得た。この混合物を、ＮＭＯ（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１５μＬ、ｔＢｕＯＨに溶かした２．５％溶液）を含むアセトン：水混液（８：１、２ｍＬ）に接触させ、所望の化合物を精製しやすいようにした。この混合物を一晩撹拌した。水性ワークアップの後、カラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２  ９０：１０）に供して９０ｍｇの９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ  ａｎｄ  １．８Ｈｚ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ  ａｎｄ  １．０Ｈｚ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ  ａｎｄ  １．４），６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．５（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ），１５７．８，１３６．９，１３３．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１２８．３（Ｊ＝５．０Ｈｚ），１２７．８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１２４．０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２３．２（ａｔ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１１７．０（ｄ，Ｊ＝２４．２Ｈｚ），１１３．７，５５．１，４３．９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３２．２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝５．０Ｈｚ），３１．２（ａｔ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ）；１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１０８．５（ｍ），−９６．１（ｂｓ，２Ｆ）。
【０１４５】
2014527046.tif 000021
４−（４，４−ジフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−２−フルオロフェノール（１０）
８と対応するフッ化ビニルとの混合物（２２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させた。２，６−ジ−クロロ−Ｎ−フルオロピリジニウムトリフラート（２２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてから、コンビフラッシュ精製（ヘプタン−酢酸エチル２−２０％）を行い、２４ｍｇの１０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ  ａｎｄ  １．８Ｈｚ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．０２−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６１．４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４９Ｈｚ），１５０．７（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２３７Ｈｚ），１４１．６（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１４．２Ｈｚ），１３８．４（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝５．０Ｈｚ），１３２．２（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１０．４Ｈｚ），１２８．８（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝９．２Ｈｚ），１２８．２（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝５．０Ｈｚ），１２４．１（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝３．１Ｈｚ），１２３．０（ｄｄ，１ＪＣ，Ｆ＝２３７Ｈｚ  ａｎｄ  ２４３Ｈｚ），１２３．０（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝４．６Ｈｚ），１１７．１（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２４．２Ｈｚ），１１６．９（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝２．３Ｈｚ），１１４．２（ｄ，ＪＣ，Ｆ＝１９．２Ｈｚ），４３．９，３２．３（ｄｄ，ＪＣ，Ｆ＝１０．８Ｈｚ  ａｎｄ  ４．６Ｈｚ），３１．１（ａｔ，ＪＣ，Ｆ＝２４．０Ｈｚ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１４０．４，−１０８．５，−９６．９（ｄ，ＪＦ，Ｆ＝２３８．２），−９５．８（ｄ，ＪＦ，Ｆ＝２３４．８）。
【０１４６】
2014527046.tif 000022
ステップ１：
2014527046.tif 000023
ｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ（１．５当量）をＮ２下、−７８℃でヘキサンおよびＴＨＦに溶かした溶液に、新たに精製されたＨＮ（ｉ−Ｐｒ）２（１．２当量）を滴下して加えた。３０ｍｉｎ間の撹拌後、４，４−ジフルロシクロヘキサノン（３０ｇ、０．２２４ｍｏｌ、１当量）／ＤＭＥの溶液を加えた。１５ｍｉｎ間の撹拌後、このエノラート溶液を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いでこれを−７８℃まで冷却し、このエノラートに、Ｎ−フェニル−トリ−フリニド（１．３当量、０．２９１ｍｏｌ）／ＤＭＥの溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を０℃まで加温し、一晩撹拌した。得られた溶液を水に注ぎ、体積を真空下で減少させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。本スキームでＡＤ０３３−１と呼ぶ化合物を得て、直接使用した。
【０１４７】
ステップ２：
2014527046.tif 000024
粗原料のＡＤ０３３−１と呼ぶ化合物、２−フルオロベンゼンボロン酸（０．２４６ｍｏｌ、４，４−ジフルオロシクロヘキサノンの１．１当量）、ＫＦ・２Ｈ２Ｏ（０．６７２ｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（０．０２４６ｍｏｌ、０．１当量）をＤＭＦに溶かした混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したとき、それを水に注ぎ、ＥＡ（酢酸エチル）抽出し、次いで有機相をセライトで濾過し、ＥＡでリンスし、これをブラインで洗浄し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーに供して、本スキームでＡＤ−０３３−２と呼ぶ化合物１７ｇを得た。２つのステップの総収率は３５％である。
【０１４８】
ステップ３：
2014527046.tif 000025
ＡＤ０３３−２と呼ぶ化合物（１７ｇ、８０ｍｍｏｌ）、フェノール（２．５当量、２００ｍｍｏｌ）およびＢＦ３Ｈ３ＰＯ４（触媒量）を混合し、室温で一晩振盪した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄し、次いで高温の飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄してフェノールの大部分を除去し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５０を含む溶離液；ＰＥは石油エーテル）で３回精製し、次いで再結晶させて化合物８（１１．２ｇ）を得た。収率４５％。Ｍｐ：８３〜８５℃。
【０１４９】
上記の合成では、ＡＤ０３３−２と呼ぶ化合物の量は、それが溶媒として使用できるように数グラムを超える量にすべきであることに留意されたい。さらに、フェノールは、高温の飽和炭酸カリウム水溶液により完全には除去できないため、慎重なカラムクロマトグラフィーが必要とされる（ＥＡ／ＰＥ＝１：５０を含む溶離液）。カラム精製後、ＴＬＣ上では、ＥＡ／ＰＥ＝１：４系を用いた３回のＴＬＣによりモニターできる所望の生成物のスポットの近くに小さなスポットが存在する。このため、純度が＞９７％であることを確認するには、ＥＡ／Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ／ＰＥ＝１：１：１：１５からの再結晶が必要である。
【０１５０】
生化学的分析の実験的記載
Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイ
Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は、細胞ベースの機能アッセイである。このアッセイは、受容体依存性の増殖応答をモニターすることを可能にするものであり、別の箇所に記載されている。この技術は、ＧＰＣＲ（Ｂｒａｅｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅ  Ｈ，Ｂｒａｎｎ  ＭＲ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６  Ｊａｎ  ４；２９５（１）：９３−１０２）、ＲＴＫ（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  Ｅ．Ｓ．，Ｈｅｓｔｅｒｂｅｒｇ  Ｄ．Ｊ．，Ｇｕｔｋｉｎｄ  Ｊ．Ｓ．，Ｂｒａｎｎ  Ｍ．Ｒ．，Ｃｕｒｒｉｅｒ  Ｅ．Ａ．ａｎｄ  Ｍｅｓｓｉｅｒ  Ｔ．Ｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９８）１７，１６１７−１６２３）、サイトカイン受容体（Ｐｉｕ  Ｆ．，Ｍａｇｎａｎｉ  Ｍ．ａｎｄ  Ａｄｅｒ  Ｍ．Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００２）２１：３５７９−９１）および核内受容体（Ｐｉｕ  Ｆ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ  Ｎ．Ｋ．，Ｏｌｓｓｏｎ  Ｒ．，Ｃｕｒｒｉｅｒ  Ｅ．Ａ．，Ｌｕｎｄ  Ｂ．Ｗ．，Ｃｒｏｓｔｏｎ  Ｇ．Ｅ．，Ｈａｃｋｓｅｌｌ  Ｕ．ａｎｄ  Ｂｒａｎｎ  Ｍ．Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）７１：１５６−６２；Ｐｉｕ  Ｆ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ  Ｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｗａｎｇ  Ｆ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５：２１８−２９）などいくつかの受容体について検証されている。このプロセスは、接触阻止および増殖因子依存性の消失による部分的な細胞の形質転換により達成される。モニタリングは、発現が恒常的発現プロモーター下にあるβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子ベクターを細胞にトランスフェクトすることにより達成される。簡単に説明すると、ＮＩＨ−３Ｔ３線維芽細胞をＤＭＥＭ１０％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中、９６ウェルプレートに一晩播種し、トランスフェクションの前に６０〜７０％コンフルエントになるまで増殖させた。製造者の指示に従いＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して一過性トランスフェクションを行った。典型的にはトランスフェクション混合物は、受容体およびβ−ガラクトシダーゼ発現ベクターからなると考えられる。トランスフェクションから１６時間後、３０％Ｕｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）および０．４％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含むＤＭＥＭ中、細胞を様々な用量のリガンドとインキュベートして用量反応曲線を得た。５日後、β−ガラクトシダーゼ基質ｏ−ニトロフェニル−Ｄ−ガラクトピラノシドＯＮＰＧ（５％ノニデットＰ−４０界面活性剤を含むリン酸塩緩衝生理食塩水中）を含む溶液を記載された通り（Ｐｉｕ  Ｆ．，Ｍａｇｎａｎｉ  Ｍ．ａｎｄ  Ａｄｅｒ  Ｍ．Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００２）２１：３５７９−９１）、洗浄した細胞に加えることにより、プレートを展開した。マイクロプレートリーダーを用いて４２０ｎｍでプレートを読み取った。Ｒ−ＳＡＴ（登録商標）アッセイのデータを式：ｒ＝Ａ＋Ｂ（ｘ／（ｘ＋ｃ））（Ａ＝最小反応、Ｂ＝最大反応から最小反応を差し引いた値、ｃ＝ＥＣ５０、ｒ＝反応、および×＝リガンドの濃度）にフィッティングさせた。曲線は、カーブフィッティングソフトウェアＥｘｃｅｌ  ＦｉｔおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して作成した。結果を表１に示す。
【０１５１】
ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ
トランスフェクションの前に、１０％ウシ血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含むＤＭＥＭ中、ＨＥＫ２９３細胞を７０％コンフルエントになるまで増殖させた。トランスフェクションの当日（１日目）に、製造者の推奨によりＰｏｌｙｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ルシフェラーゼ遺伝子の上流に合成３＊ＥＲＥを含むコンストラクト（Ｐａｎｏｍｉｃｓ）と共にＥＲαまたはＥＲβの発現ベクターをコトランスフェクトした（ＥＲＥはエストロゲン応答配列である）。トランスフェクションから１６時間後、細胞を無血清ＤＭＥＭ中でインキュベートした。３日目に、細胞を無血清ＤＭＥＭ中、被検化合物と４８時間インキュベートした。次いで細胞を溶解して抽出物を得、ルシフェラーゼ活性を測定した。これらのステップはすべて市販されているキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して行った。結果を表１に示す。
【０１５２】
結合アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞にＥＲαまたはＥＲβをコードする発現ベクターを４８時間一過性にトランスフェクトしてから、４〜６時間血清飢餓させた。次いで細胞を氷冷ＰＢＳ中で掻き取って回収し、その後１０ｍＭのトリスｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴを含む冷やした緩衝液を用いて溶解してから、ポリトロンに１０秒間２回かけた。１５０００ｇ、４℃で３０分間の遠心により細胞質抽出物を単離した。２０μＬの抽出物を、１ｎＭの３Ｈ−エストラジオール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を含む全量を１００μＬとして４℃で一晩インキュベートして、被検化合物またはエストラジオール対照の競合的結合を行った。１００μＬのデキストラン被覆チャコールを加えて結合画分を非結合画分から分離し、１０分間インキュベートし、その後１０００ｒｐｍで１０分間遠心した。次いでサンプル（１サンプル当たり１００μＬ）を液体シンチレーションにより分析した。次いでカーブフィッティングソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いてデータを分析した。結果を表１に示す。
【０１５３】
代謝安定性
さらに、一部の化合物について肝臓ミクロソームの代謝安定性も試験した。代謝安定性の低値は、化合物が代謝的に安定であることを示す。結果を表１に示す。
【０１５４】
【表１】
2014527046.tif 000026
【０１５５】
2014527046.tif 000027
【０１５６】
【表２】
2014527046.tif 000028
【０１５７】
静脈内投与および舌下投与後の雄ビーグル犬における化合物８のバイオアベイラビリティーの判定
この例では、雄ビーグル犬を用いて静脈内投与および舌下投与後の化合物８の舌下バイオアベイラビリティーを評価した。被検化合物は、それぞれ静脈内経路および舌下経路により１ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで投与した。血漿サンプルは、投与から１０ｍｉｎ後、２０ｍｉｎ後、３０ｍｉｎ後、４５ｍｉｎ後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に回収した。血漿レベルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析により判定した。研究前の標準曲線を分析してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法の定量の特異性、範囲および下限を判定した。研究サンプルは、標準通りに同様に処理した。薬物動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ４．１ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルにより推定した。
【０１５８】
１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した後の平均最高濃度（Ｃｍａｘ）は、７３８±１９９ｎｇ／ｍＬであった。クリアランスおよび分布容積の平均はそれぞれ２．８２±０．７８Ｌ／ｈｒ／ｋｇおよび３．５±０．９Ｌ／Ｋｇであった。ラットで観察されたこれらのパラメーターと比較して、Ｃｍａｘは２倍に増大したのに対し、クリアランスおよび分布容積２倍低下した。１０ｍｇ／ｋｇで舌下投与した後の平均半減期は、２．０８±０．５０時間であることが確認され、Ｃｍａｘ（１０６４±１１０ｎｇ／ｍＬ）には２０〜６０分で到達した。全体として舌下投与後の化合物８のバイオアベイラビリティー率は、４４％±１２であることが確認された。
【０１５９】
静脈内投与および舌下投与後のラットにおける化合物８および９のバイオアベイラビリティーの判定
上記の実施例と同様に、化合物８をラットにも静脈内投与、経口投与および舌下投与した。また、化合物８のプロドラッグ、すなわち化合物９も投与した。結果を図１に示す。プロドラッグ化合物９に示されたバイオアベイラビリティー（Ｆ（％））は、化合物９を投与すると変換する化合物８のバイオアベイラビリティーの測定の結果である。バイオアベイラビリティーの算出にはＡＵＣ０〜４を使用した。
【０１６０】
比較物質６２３および比較物質９５７と比較した、ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉＯｒａｌ口腔内組織を通過する化合物８の一方向の透過性
ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉＯｒａｌ口腔内組織を用いて評価した被検化合物の見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）に基づき、化合物８がカフェインのような高透過性の化合物に分類できる一方、比較物質６２３および９５７は、アテノロールと同様に低透過性を有するものとして分類できることが示される。
【０１６１】
対照化合物、アテノロールおよびカフェインは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。２４ウェルプレートに蒔いたＥｐｉＯｒａｌ→組織は、ＭａｔＴｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から入手した。アッセイ緩衝液は、塩化Ｃａおよび塩化Ｍｇを含まないダルベッコリン酸塩緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４であった。
【０１６２】
培養組織を通過する透過研究で使用したの同じものであるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ培養プレートインサートを含み、組織を含まないプレートで非特異的結合評価（ＮＳＢ）を行った。試験した化合物は各々ＤＰＢＳ緩衝液と共に１μＭで投与した。レシーバーチャンバーのサンプリング時間は投与から１２０分後とし、ドナー側は投与から０分後および１２０分後にサンプリングした。ＮＳＢ評価は、組織を含まないインサートを通過する透過速度、および実験終了時の被検化合物の物質収支の算出による回収率で構成した。回収率評価は、試験した化合物のアッセイ装置に対する非特異的結合特性の評価に使用した。
【０１６３】
各被検化合物は、２つの対照化合物と共に投与した。標的投与濃度は、各被検化合物が１０μＭ、２つの対照化合物が１００μＭであった。透過性アッセイの開始前に、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて予め加温したＥｐｉＯｒａｌアッセイ培地にて１時間３７℃で組織を前もって平衡化させた。事前平衡化の後、ＥｐｉＯｒａｌアッセイ培地を吸引し、組織をＤＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した。レシーバーチャンバーを０．７５ｍＬのＤＰＢＳ緩衝液で満たし、ドナーチャンバーには０．４ｍＬの投与液を入れた。アッセイプレートを３７℃で５％ＣＯ２インキュベーターに入れた。レシーバーのサンプル（２００μＬ）を３０分、６０分および１２０分に集め、等量の予め加温した新鮮なレシーバー緩衝液と交換した（１２０分の最終時点を除く）。ドナー側は、０分および１２０分サンプリングした。次いで被検化合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて解析した。
【０１６４】
見掛けの透過係数Ｐａｐｐ、および回収率は、以下の通り算出した：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃｉｎｉ）
回収率（％）＝［（（Ｃｒ、ｆｉｎａｌ・Ｖｒ）＋（Ｃｄ、ｆｉｎａｌ・Ｖ＝））／（Ｃｎ・Ｖｄ）］・１００
式中：
ｄＣｒ／ｄｔはμＭ／ｍｉｎ単位のレシーバーコンパートメントの経時的な累積濃度の傾きであり；
Ｖｒはレシーバーコンパートメントの体積であり；
Ｖｄはドナーコンパートメントの体積であり；
Ａは膜の拡散面積であり；
ＣｉｎｉはμＭ単位の当初ドナー濃度であり；
ＣＤ、ｆｉｎａｌは１２０分でのμＭ単位のドナー濃度であり；
Ｃｒ、ｆｉｎａｌは１２０分でのμＭ単位のレシーバー濃度であり；
ＣｎはμＭ単位の設定濃度である。
【０１６５】
比較物質６２３および９５７はどちらも回収率が低く（２２％および１８％、表１）、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）（１．１７×１０−６ｃｍ／ｓおよび０．８８１×１０−６ｃｍ／ｓ）も低いことから、２つの比較物質は試験装置にかなり固着する傾向があり、無細胞インサートを通る拡散速度が遅いことが示唆された。
【０１６６】
化合物８は、１９．８×１０−６ｃｍ／ｓのＰａｐｐ値で無細胞のインサートを通過し、回収率は５７％と中程度であった。この結果から、化合物８は、インサートを通過して自由に拡散できるだけでなく、試験装置に固着する傾向があることも示された（＜８０％回収率）。
【０１６７】
次いで、ＭａｔＴｅｋ口腔内組織を通過するＴＣの一方向の透過評価を２つの対照化合物と同時に行った。
【０１６８】
比較化合物６２３の見掛けの透過係数は３．０８×１０−６ｃｍ／ｓであったのに対し、同じ群の対照化合物が異なる透過特性を示し、アテノロールは１．９５×１０−６ｃｍ／ｓのＰａｐｐ値を有し、カフェインは２３．１×１０−６ｃｍ／ｓの速度で組織を通過した。こうした異なる観察（低透過性と高透過性）から、組織が予想通り適切に機能することはほぼ確実である。比較化合物６２３は、ＭａｔＴｅｋ  ＯｐｉＯｒａｌ口腔内組織を通過する透過性が低いものとして分類することができる。比較化合物６２３の透過性は、その低回収率のため過小評価されている可能性がある点に留意すべきである。低回収率は、（１）この化合物が試験装置に固着し、非特異的結合アッセイでの回収率がわずか２２％であった、および（２）中程度の量の化合物がインキュベーション期間の終了までに組織になおトラップされていた、という結果と考えられた。
【０１６９】
比較化合物９５７の見掛けの透過係数は３．９１×１０−６ｃｍ／ｓであったのに対し、同じ組織における対照化合物は異なる透過特性を示し、アテノロールは１．５７×１０−６ｃｍ／ｓのＰａｐｐ値を有し、カフェインは２７．５×１０−６ｃｍ／ｓの速度で組織を通過した。このため、組織が適切に機能することは明らかであった。比較化合物９５７はアテノロールのように、ＭａｔＴｅｋ  ＯｐｉＯｒａｌ口腔内組織を通過する透過性が低いものとして分類することができる。比較化合物９５７の透過性は、その低回収率のため過小評価されている可能性がある点に留意すべきである。低回収率は、（１）非特異的結合アッセイでの回収率がわずか１８％であることが明らかになったため、この化合物が試験装置に固着する傾向があったこと、および（２）かなりの量の化合物がインキュベーション期間の終了までに組織になおトラップされていたことに起因した。
【０１７０】
化合物８の見掛けの透過係数は１２．５×１０−６ｃｍ／ｓであったのに対し、同じ組織における対照化合物は異なる透過特性を示し、アテノロールは１．７３×１０−６ｃｍ／ｓのＰａｐｐ値を有し、カフェインは２２．３×１０−６ｃｍ／ｓの速度で組織を通過した。化合物８の透過係数は、アテノロールの透過係数よりカフェインの透過係数に近かった。化合物８は、ＭａｔＴｅｋ  ＯｐｉＯｒａｌ口腔内組織を通過する透過性が高いものとして分類できる。また、化合物８の透過性は、その低回収率のため過小評価されている可能性がある点に留意すべきである。低回収率は主に、（１）中程度の量の化合物がインキュベーション期間の終了までに組織にトラップされていたこと、および（２）化合物が試験装置に固着する傾向があり、非特異的結合アッセイでの回収率が５７％であったことに起因した。
【０１７１】
化合物８によるパーキンソン病の処置
概要
黒質（ＳＮ）の両側６−ヒドロキシドーパミン（６ＯＨＤＡ）破壊を利用して、ＥＲβアゴニストの神経保護作用を評価した。すべて選択的ＥＲβアゴニストである化合物８と３つの比較物質１３１、６２３および９５７とエストラジオールとについて、それらが６ＯＨＤＡ注入の行動上の影響および神経化学的影響を防止する能力を比較した。雄ラットを被検体として選択した。パーキンソン病（ＰＤ）の任意の実行可能な処置は、雌および雄の両方に作用しなければならず、文献に見られる大部分の研究は雌に焦点を当てていることから、ＥＲ作用の証明は雄動物の方が困難であることが示唆される。エストラジオール、化合物８および３つの比較物質１３１、６２３および９５７について、６ＯＨＤＡ破壊により誘導される障害を防止する能力を評価した。これらのＥＲβアゴニストは、ＳＮの６ＯＨＤＡ破壊と関連する運動障害、認知障害および感覚運動ゲート機構障害を防止し、ＳＮにおけるドーパミンニューロンの脱落を緩和することができた。興味深いことに、エストラジオールは、選択的ＥＲβアゴニストと同じ神経保護効果を示さなかった。これは、エストロゲンによる性特異的神経保護について概説した最近の刊行物と一致する。その刊行物では、外因性エストラジオールの雌への投与はＤＡ減少に対して保護作用を有する一方、雄における外因性エストラジオールの投与は、無視できる程度の作用を有するか、あるいはむしろ有害作用を有すると結論された。さらに、最近、テストステロンの代謝物、５α−アンドロスタン−３β，１７β，−ジオールがＥＲβ受容体を選択的に活性化することも明らかになった。興味深いことに、この代謝物は、テストロテロンからエストラジオールを与える経路と区別されるＤＨＴ経路により形成される。
【０１７２】
このクラスの化合物は、特に初回通過の第ＩＩ相変換のため、比較的高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を用いて、ＣＦＡによる慢性炎症性疼痛モデルで活性を示してきた。これは、ヒト、ラットおよびイヌ肝実質細胞のインビトロデータで裏付けられており、ヒトおよびラットの肝実質細胞において、すべての化合物が約１５ｍｉｎの半減期を有する。ラットおよびイヌの肝臓ミクロソームは、このクラスの化合物のクリアランスに関して肝実質細胞と同様に効果的であった一方、これらの化合物は、ヒト肝臓ミクロソームでは安定であった。この問題を解決するため、２つのアプローチ、すなわち、初回通過代謝を受けにくくするプロドラッグの使用と、別の投与経路の使用が行われてきた。どちらのアプローチも有益であることが立証されている。我々の３つの選択的ＥＲβアゴニストについて、ヒト口腔粘膜を通過するそれらの透過性を評価した。ＭａｔＴｅｋ  ＥｐｉＯｒａｌ口腔内組織を用いて評価された被検化合物の見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）に基づき、上記で論じたように、化合物８はカフェインのように高透過性化合物に分類できる一方、比較物質６２３および９５７はアテノロールと同様に透過性が低いものとして分類できると結論された。化合物８はこれらの膜を通過する透過性が高いことが明らかになっており、したがって口腔／舌下投与による詳細なＰＫ研究に適した候補として選択した。ラットでは、化合物８は、約８％の経口バイオアベイラビリティーを示した。ラットの舌下投与後に評価した化合物８は７９％を示した。さらに、静脈内投与および舌下投与後の雄ビーグル犬を用いて化合物８の舌下バイオアベイラビリティーを評価したところ、化合物８は４４％のバイオアベイラビリティーを示し、上記で論じたように２時間の半減期を示した。これらの結果は、主に本化合物を可溶化するという理由で選択された最適化されていないビヒクルの使用に基づく。合成された化合物８の第１のプロドラッグ、すなわち化合物９は、８％と比較して経口バイオアベイラビリティーが２０％増加し、ラットの舌下では、化合物８の８５％のバイオアベイラビリティーとなった。このため、プロドラッグ、口腔投与または両方の使用は、バイオアベイラビリティーを改善し、このクラスの化合物を臨床使用に近づける実行可能な手段であることが証明された。
【０１７３】
６ＯＨＤＡモデルのデータ：
雄ラットに、体重、運動機能（自発運動行動、ロートロッドの成績）および感覚運動ゲート機構（プレパルス抑制）のベースライン評価を行った。これらすべての基準の成績が均等化するような処置条件に被検体を割り当てた。次いで被検体を１日１回ゴマ油ビヒクル、エストラジオール（１００μｇ／ｋｇ  ｓｃ）、比較物質１３１（１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）、化合物８（１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）、比較物質６２３（１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）あるいは比較物質９５７（１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃ）で７日間処置した。処置の２日目に、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎのアトラス（Ｐａｘｉｎｏｓ，Ｇ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｃ．，Ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｐｉｒａｌ  Ｂｏｕｎｄ，１９９８）に従い、黒質（Ａ／Ｐ−５．０ｍｍ、Ｍ／Ｌ±１．６ｍｍ、Ｄ／Ｖ−８．２ｍｍ）の両側のシャム破壊または６ＯＨＤＡ破壊（８μｇを含む４μｌ）を被検体に行った。運動機能（自発運動、ロートロッドおよび平衡棒の通行）、認知（新規物体認識）および感覚運動ゲート機構（プレパルス抑制）の行動評価を処置の最終日後に開始した。行動評価の後、黒質線条体ドーパミン系が損なわれていないことを判定するためＳＮおよび線条体組織を採取した。
【０１７４】
すべての場合において、ビヒクル、エストラジオール、比較化合物１３１、化合物８、比較化合物６２３または比較化合物９５７で処置したシャム動物は、行動の違いを示さなかった。したがって、分かりやすくするため、シャム動物のデータはプールした。シャム対照と比較して、破壊動物（６ＯＨＤＡ／ビヒクル）は、自発運動活性、回転速度が徐々に高まるロートロッド上にとどまる能力、または平衡棒の通行能力により測定した運動能力障害を示した（図２）。また、破壊動物は、パーキンソンの患者に一般に観察される障害である認知障害（図３）および感覚運動ゲート機構障害（図４）も示した。６ＯＨＤＡ注入の１日前から比較化合物１３１、化合物８、比較化合物６２３または比較９５７で処置すると、比較化合物９５７がＳＮ破壊に関連する認知障害を改善させなかったのを除き、これらの行動障害の発現がすべて防止された。とりわけ、エストラジオールによる処置では、運動能力または認知能力を確実に改善することはできなかったものの、同様にプレパルス抑制障害を防止することができた。黒質線条体ドーパミンニューロンを保護する能力について、ＳＮおよび線条体（ＳＴＲ）におけるチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）免疫組織化学で測定して、比較化合物１３１および化合物８とエストラジオールとを比較した。行動プロファイルの改善と一致して、比較化合物１３１または化合物８を投与された動物は、ＳＮ（図５）およびＳＴＲ（図６）におけるチロシンヒドロキシラーゼ免疫蛍光のプロファイルが改善した。エストラジオール、比較化合物１３１または化合物８で処置すると、ＳＮにおけるチロシンヒドロキシラーゼ陽性細胞の数がビヒクル処置動物と比較して増加した。さらに、選択的ＥＲβアゴニストである比較化合物または化合物８で処置した動物では、免疫陽性細胞のサイズ（画素／細胞）、免疫陽性であった像の割合（細胞のサイズおよび大きく目視可能な線維の存在の両方を反映すると考えられる）、および免疫蛍光の強度（ＴＨ密度を反映する）がビヒクル処置動物と比較して改善したが、エストラジオールで処置した動物では改善しなかった。同様に、比較化合物１３１または化合物８によるＥＲβ受容体の選択的活性化は、免疫陽性の像の割合およびＴＨ免疫蛍光の強度に反映されたように、ＳＴＲのドーパミン神経終末を保護することができたが、エストラジオールによる非選択的活性化はそれを保護できなかった。このため、選択的アゴニストである比較化合物１３１および化合物８はエストラジオールと比較して、ＳＮおよびＳＴＲにおけるドーパミン細胞の生存能または機能性を保護するのに優れており、このことは、６ＯＨＤＡ曝露後の行動プロファイルの正常化に反映される。
【０１７５】
炎症：
最近の理論は、ＰＤにおける黒質線条体のドーパミンニューロン死が炎症機構と関連している可能性があることを示唆している。このため、ＥＲβアゴニスト処置により、ＳＮの両側６ＯＨＤＡ破壊後の炎症プロファイルが変化し得るかどうかを判定するため、化合物８を評価した。シャムまたは６ＯＨＤＡ処置動物由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）および脳組織ホモジネートを用いて、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１、ＣＣＬ２ともいう）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−１βのＥＬＩＳＡを行った。予備研究から、ＩＬ−６およびＩＬ−１βはＰＢＭＣにおいて検出できず、脳ホモジネートにおいて増加しないことが示された。ＴＮＦαおよびＭＣＰ−１はどちらも、６ＯＨＤＡ動物由来のＰＢＭＣにおいて増加した（データ示さず）。このため、これら２つのマーカーをその後の調査のために選択した。別の実験では、６ＯＨＤＡ処置により脳およびＰＢＭＣの両方でＴＮＦαレベルが上昇することが示された。化合物８で処置すると、脳およびＰＢＭＣの両方でＴＮＦαの増加が防止された（図６）。ＭＣＰ−１については、血液を手術から７日目後採取すると、６ＯＨＤＡ後のＰＢＭＣにおいて増加したが、１４日目（行動試験後）に採取した脳ホモジネートにおいては増加しなかった。化合物８処置により、行動プロファイルは正常になったとはいえ、ＰＢＭＣにおけるＭＣＰ−１の増加は防げなかった。このため、ＴＮＦαは、６ＯＨＤＡ注入により惹起され、かつ、黒質における運動障害およびドーパミンニューロン脱落をも防止するようにＥＲβアゴニストを用いた処置により防止される炎症経路のマーカーになり得る。
【０１７６】
化合物８による慢性炎症の処置
化合物８は、慢性炎症反応を特徴とする疾患の効果的な処置に使用することができることが示された。慢性炎症の広く受け入れられたモデルは、完全フロイントアジュバントモデルである（Ｇａｒｄｅｌｌ  ＬＲ，Ｈｙｌｄｔｏｆｔ  Ｌ，Ｄｅｌ  Ｔｒｅｄｉｃｉ  ＡＬ，Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ＣＢ，Ｆａｉｒｂａｉｒｎ  ＬＣ，Ｌｕｎｄ  ＢＷ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  Ｍ，Ｂｒａｎｎ  ＭＲ，Ｏｌｓｓｏｎ  Ｒ，Ｐｉｕ  Ｆ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｅｔａ  ａｇｏｎｉｓｔ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８  Ｓｅｐ  １１；５９２（１−３）：１５８−９）。
【０１７７】
ラットを完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で処置した。４日後（安定な炎症に至った時）に、ＣＦＡ処置動物を、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇ（皮下（ｓｃ））の化合物８、不完全フロイントアジュバンまたはビヒクルで処置した。反応は、薬剤投与から２４時間後に測定した。化合物８はＣＦＡモデルにおける痛覚過敏および炎症を抑制することが図８に示す結果から明らかになる。図８（Ａ）は、５２℃のホットプレート試験により測定した熱性痛覚過敏に対する反応を示す。動物が処置足を熱い表面から引っ込めるのに要した時間を潜時と定義し、秒（ｓｅｃ）で表した。図８（Ｂ）は、反対側の（未処置）足に見られる変化に対して補正した処置足の浮腫を示す。
【０１７８】
化合物８による慢性および神経因性疼痛の処置
化合物８は、慢性および神経因性疼痛を特徴とする疾患の効果的な処置において使用できることが示された。神経因性疼痛の広く受け入れられたモデルは、脊髄神経結紮モデルである（Ｋｉｍ  ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ．１９９２  Ｓｅｐ；５０（３）：３５５−６３）。
【０１７９】
ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇにより最初に記載されたように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いてＬ５／Ｌ６神経の脊髄神経結紮を行った。５０％閾値が確認されるまで手術足の足底面に軽い触覚刺激（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ）を当てることにより、アロディニアを評価した。足を急に引っ込める場合、陽性反応が記録される。８種のＶｏｎＦｒｅｙ  ｈａｉｒを使用した（３．６１、３．８４、４．０８、４．３１、４．５６、４．７４、４．９３および５．１８）。化合物８は、ｓ．ｃ．投与した。ガバペンチンは、ｉ．ｐ．投与した。結果を図９に示す。
【０１８０】
上記から、化合物８が両側６−ＯＨＤＡ破壊雄ラットにおいていくつかの有益な作用を発揮することが明らかになった。両側破壊は、運動障害、認知障害および感覚運動ゲート機構障害と関連しており、これらの障害がすべてＥＲβアゴニスト化合物である比較化合物１３１または化合物８を用いた処置により軽減された。行動に関する知見と平行して、比較化合物１３１および化合物８は、ＳＮにおいてＤＡニューロンの脱落を防止することが明らかになった。興味深いことに、これらの作用は、非選択的ＥＲアゴニストのエストラジオールにより完全には模倣されなかった。これらの作用が雄ラットで確認され、ＥＲβアゴニストが男女両方のＰＤを処置する可能性が裏付けられた点に留意することが重要である。
【０１８１】
嚥下障害を起こしている人は相当数いるため、口腔／舌下投与はＰＤ患者にとって非常に有望な経路である。化合物８は、この経路での投与に優れた特性、インビトロでのヒト細胞組織における優れた透過性および良好なバイオアバリビリティー、ならびにラットおよびイヌの両方における全体的なＰＫ特性を示している。さらに、化合物８は、ラットで妥当な期間において良好な脳／血漿濃度比も示している。初期毒性試験から、インビトロおよびインビボの両方で、この化合物は忍容性が良好であることが示された。耐用量を示す１４日間毒性試験は進行中である。
【０１８２】
さらに化合物８は、慢性炎症および疼痛モデルにおいても効果的であることが示された。選択的ＥＲβアゴニストは、神経保護に加えて、鬱病、不安症、疼痛、無嗅覚症および聴力損失などの適応症にも有効であることが示された。ＰＤ患者に見られる非運動症状、さらに最近、エストロゲンが、アルツハイマーの患者および初期認知症を伴うＰＤまたはレビー小体型認知症に見られるα−シヌクレイン（カテプシンＤ）およびＡβ−ペプチド（ネプリライシンおよびインスリン分解酵素）の分解を制御することが示唆された。
【０１８３】
化学療法剤により引き起こされるアロディニアの化合物８による処置
本例は、神経因性疼痛の別のモデル、すなわちタキソール誘導ニューロパチーモデルを使用する。このモデルは、化学療法に伴う神経因性疼痛には大きな医療ニーズがありながらもまだ十分な対策がないため、特に注目されている（Ｃａｒｌｓｏｎ  Ｋ，Ｏｃｅａｎ  ＡＪ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｃｌｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１１  Ａｐｒ；１１（２）：７３−８１）。さらに、ＥＲｂ−アゴニストは、それ自体優れた抗癌剤になる可能性もあり得（Ｎｉｌｓｓｏｎ  Ｓ，Ｋｏｅｈｌｅｒ  ＫＦ，Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ＪÅ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｏｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１１  Ｓｅｐ  １６；１０（１０）：７７８−９２）、ヒトおよびラットにおけるニューロパチーの誘導が本質的に同じ方法で達成されることを踏まえると、このモデルのヒト状態との表面妥当性および関連性は非常に高い。
【０１８４】
記載されているようにタキソールを１日４×１ｍｇ／ｋｇ連続投与して、雄ＳＤラットにニューロパチーを誘導した（Ｎａｇｕｉｂ  Ｍ，Ｄｉａｚ  Ｐ，Ｘｕ  ＪＪ，Ａｓｔｒｕｃ−Ｄｉａｚ  Ｆ，Ｃｒａｉｇ  Ｓ，Ｖｉｖａｓ−Ｍｅｊｉａ  Ｐ，Ｂｒｏｗｎ  ＤＬ．ＭＤＡ７：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８  Ｄｅｃ；１５５（７）：１１０４−１６）。研究に組み入れる前に、接触性アロディニアの存在（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント５０％反応閾値は＜５ｇ）を確認した。薬剤は、ガバペンチンを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した以外は、皮下（ｓ．ｃ．）投与した。投与はｍｇ／ｋｇ単位で行った。＊ｐ＜０．０５。
【０１８５】
５０％閾値が確認されるまで手術足の足底面に軽い触覚刺激（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ）を当てることにより、アロディニアを評価した。足を急に引っ込めた場合、陽性を記録した。８種のＶｏｎＦｒｅｙ  ｈａｉｒを使用した（３．６１、３．８４、４．０８、４．３１、４．５６、４．７４、４．９３および５．１８）。ＭＰＥ（％）を［（Ｒｄｒｕｇ−Ｒｖｅｈ）／（Ｒｓｈａｍ−Ｒｖｅｈ）］＊１００％として算出した。式中、Ｒｖｅｈは４、Ｒｓｈａｍは１３であった。反復投与（図１０Ｃ）を、表記の用量の化合物８を１日１回ｓ．ｃ．経路で投与して行った。有効性は、投与から２時間後に測定した。
【０１８６】
図１０Ａに示すように、化合物８は、タキソール誘導アロディニアを用量依存的に消失させ、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ完全に消失させた。これに対し、ガバペンチンは、このモデルにおいて比較的非効果的であり、最大効果は３９％であった（図１０Ｂ）。反復投与実験から、化合物８の有効性が５日にわたり維持されることが確認された（図１０Ｃ）。ＥＲｂ選択的アゴニスト（ＤＰＮ）はタキソール誘導神経因性疼痛に有効であるのに対し、ＥＲａ選択的（ＰＰＴ）および非選択的エストロゲン受容体アゴニスト（Ｅ２）は有効でない（図１０Ｄ）ことが立証された。これらの研究から、化合物８は第２の神経因性疼痛モデルにおいて効果的であることが立証される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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