(57)【要約】本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾患、障害、及び病状を治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間生成物、並びに、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物の使用方法、そのようなキナーゼが介在する細胞内信号交換伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。本発明の化合物は式Ｉを有する：2014510151.tif 000115式中、変数は本明細書に定義される通りである。
2014510151.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化６９】
2014510151.tif 000093
又はその製薬上許容される塩であって、式中、
環Ｄは、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、
環Ａは、５〜６員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、ここにおいて前記ヘテロアリール環は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、
Ｊは、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて前記Ｃ１〜６アルキルの０〜１個のメチレン単位は−Ｏ−で置き換えられ、
Ｊ１は、ハロ又は−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜１０アルキルであり、ここにおいて前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＲ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は３〜６員の飽和若しくは部分不飽和脂環式基又はヘテロシクリルであり、ここにおいて前記ヘテロシクリルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、ここにおいて前記Ｃ１〜３アルキルの０〜１個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−で置き換えられ、
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり、
Ｊ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｊ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環を形成し、又は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環又は架橋環を形成し、ここにおいて前記単環、二環、又は架橋環は所望によりハロ又はＣ１〜３アルキル１〜２個で置換され、
Ｊ４は、ＣＮ、ＯＨ、又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、化合物。
【請求項２】
前記式中、
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここにおいて前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて前記Ｃ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈであり、
Ｊ３が、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、かつ
ｐは、０又は１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環
【化７０】
2014510151.tif 000094
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａがフェニル又はチエニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａがフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ１〜６アルキルであり、１つのメチレン単位がＮＨ又は−Ｏ−で置き換えられている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｏ−であり、ＹがＨ又はＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２ＮＨ−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＨ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯ及びＮからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環ヘテロシクリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＣ１〜４アルキル、シクロプロピル、又はテトラヒドロフラニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ１が、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−（ピペラジニル）、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、
【化７１】
2014510151.tif 000095
ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（オキセタニル）、ＣＨ２ＮＨＣＨ２（オキセタニル）、ＣＨ２ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、−Ｏ−（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２（ピロリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｏ−ピロリジニル、ＮＨ−（アゼチジニル）、−Ｏ−（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（ここにおいて前記アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、所望によりＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２又はＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、又はＮ（ＣＨ３）２で置換される）、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（オキセタニル）、又はピペラジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｐが１であり、Ｊがハロ、ＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪとＪ１が一緒に合わせられて、１個の窒素原子を有する５〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ａが、ＪとＪ１と一緒に合わせられて、インドール環、イソインドリン環、又はテトラヒドロイソキノリニル環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
環
【化７２】
2014510151.tif 000096
が、式Ｉａ又はＩｂ：
【化７３】
2014510151.tif 000097
に示すように結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
環
【化７４】
2014510151.tif 000098
であり
環Ａがフェニルであり、かつ
ＸがＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて１つのメチレン単位がＮＨ又は−Ｏ−で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
環
【化７５】
2014510151.tif 000099
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｊ４がＣＮである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｊ４がＬ−Ｚである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｊ２がＨ、Ｃ１〜４アルキルであり、かつＪ３がＣ１〜４アルキルである、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｊ２とＪ３が、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の完全飽和単環を形成する、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｊ２が水素、メチル又はエチルであり、Ｊ３がメチル又はエチルであり、あるいはＪ２とＪ３が一緒に合わせられて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルを形成する、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＬがＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、ＺがＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｒ）２、（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＲ、ＯＲであり、あるいは式中、２つのＲ基が所望により同じ窒素原子に結合してＱを形成し、
Ｑはアゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルである、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｊ４が、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
【化７６】
2014510151.tif 000100
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又は
【化７７】
2014510151.tif 000101
である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｊ２がメチルであり、Ｊ３がメチルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｊ２とＪ３が一緒に合わせられて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルを形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１の化合物であって、式中、
環
【化７８】
2014510151.tif 000102
であり、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、
Ｊ２はメチルであり、Ｊ３はメチルであり、
Ｊ４はＣＮであり、
ｐは０であり、
ｑは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
環
【化７９】
2014510151.tif 000103
である、請求項１、２０、又は３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
下記：
【化８０】
2014510151.tif 000104
から選択される化合物。
【請求項３４】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
【表４−１】
2014510151.tif 000105
【表４−２】
2014510151.tif 000106
【表４−３】
2014510151.tif 000107
【表４−４】
2014510151.tif 000108
【表４−５】
2014510151.tif 000109
【表４−６】
2014510151.tif 000110
【表４−７】
2014510151.tif 000111
【表４−８】
2014510151.tif 000112
【表４−９】
2014510151.tif 000113
【表４−１０】
2014510151.tif 000114
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、患者において癌を治療する方法。
【請求項３７】
ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬を前記患者に投与することを更に含み、前記追加治療薬は治療される疾患に適切なものであり、かつ、前記追加治療薬が、前記化合物と単一用量形態として一緒に投与されるか、又は複数の用量形態の一部として前記化合物とは別個に投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、化学療法又は放射線治療から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、又は抗生物質から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、又はスルホン酸アルキルから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、及びアロプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害薬が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害薬が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンから選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、又は５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＤＮＡ損傷剤がプラチナ製剤又は電離放射線である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記代謝拮抗薬がゲムシタビンである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＤＮＡ損傷剤が電離放射線である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ製剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、エトポシドから選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化剤である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５０】
前記追加治療薬が、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、次の癌：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫、から選択される固形腫瘍である、請求項３６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、及び脳癌から選択される、請求項３６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される、請求項３６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌が、肺癌又は膵臓癌から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記追加治療薬がゲムシタビンであり、かつ前記癌が膵臓癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記化合物が化合物Ｉ−５３である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、ゲムシタビン、放射線療法、又はゲムシタビンと放射線療法の併用から選択される追加治療薬と組み合わせて患者に投与することを含む、膵臓癌を治療する方法。
【請求項５８】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌療法に対する膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法。
【請求項５９】
前記化学療法がゲムシタビンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記癌療法がゲムシタビンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記癌療法が放射線である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記癌療法がゲムシタビンと放射線である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、ゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線（６Ｇｙ）と組み合わせて投与することを含む、膵臓癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法。
【請求項６４】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、化学放射線療法と組み合わせて投与することにより、化学放射線療法に対する膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項６５】
前記化学放射線療法がゲムシタビンと放射線である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の放射線感受性を高める方法。
【請求項６７】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、化学療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項６８】
前記癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ癌細胞である、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、損傷誘発による細胞サイクルチェックポイントを破壊する方法。
【請求項７０】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法。
【請求項７１】
前記化合物が患者に投与される、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記化合物が膵臓癌細胞に投与される、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記膵臓癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて患者に投与することを含む、非小細胞肺癌を治療する方法。
【請求項７５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて患者に投与することを含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
【請求項７７】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する方法。
【請求項７８】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を、生物学的サンプルに接触させる工程を含む、該生物学的サンプル中のＡＴＲを阻害する方法。
【請求項７９】
前記生物学的サンプルが細胞である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法。
【請求項８１】
前記細胞が、ＡＴＭ信号カスケードにおいて１つ以上の欠陥を有する癌細胞である、請求項３６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の、変化された発現又は活性である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の、変化された発現又は活性である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷を起こす癌遺伝子を発現している癌細胞である、請求項３６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の、変化された発現又は活性を有する、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌、癌細胞、又は細胞が、塩基除去修復タンパク質に欠陥を有する、請求項３６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
追加治療薬を前記患者に投与することを更に含み、前記治療薬が塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項３６〜８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰｏｌＢから選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記治療薬が、オラパリブ（別名ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６）、イニパリブ（別名ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０）、ベリパリブ（別名ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（別名ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
放射線増感剤又は化学療法増感剤としての、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９６】
癌治療のための単剤（単剤療法）としての、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９７】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９８】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＢｕｔ  Ｓ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの変異又は欠損である、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の変異又は欠損である、請求項９７に記載の使用。
【請求項１００】
癌治療のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０１】
前記化合物が、請求項３８〜５０及び９０〜９４のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わせられる、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
前記癌が、請求項８１〜８９及び９７〜９９に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項１００又は１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０４】
癌治療のための単剤（単剤療法）として使用するための薬剤の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０５】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための薬剤の製造のための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０６】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの変異又は欠損である、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の変異又は欠損である、請求項１〜３４に記載の使用。
【請求項１０８】
癌治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜３４に記載の化合物の使用。
【請求項１０９】
前記化合物が、請求項３８〜５０及び９０〜９４のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わせられる、請求項１０５又は１０８に記載の使用。
【請求項１１０】
前記癌が、請求項８１〜８９及び９７〜９９に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項１０５又は１０８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＡＴＲ（「ＡＴＭ及びＲａｄ３関連物」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼ及び数多くの他のタンパク質と協働して、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答の調節を行う。これは一般にＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を稼ぐ。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷剤によって生じるＤＮＡ障害によって容易に細胞死する。
【０００２】
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭ信号）における欠陥を内包しており、よって、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。
【０００３】
加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってＤＮＡ損傷が起こる。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、又はＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用することによって、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにＤＮＡ修復メカニズムが重要であり、ＡＴＲ阻害剤はこのＤＮＡ修復メカニズムをシャットダウンするからである。
【０００４】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単独剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
【０００５】
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる（例えば、非特許文献１、また非特許文献２、非特許文献３、及び非特許文献４を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ，ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８（２００２年５月１４日）
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３〜９５５（２００６年３月１０日）
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４年２月）ｐ１２９２〜１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９９，１８，６７０７〜６７１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらのすべての理由から、癌治療のための、単独剤使用として、又は放射線療法若しくは遺伝子毒性化学療法との併用療法として、有効かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾患、障害、及び病状を治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間生成物、並びに、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物の使用方法、そのようなキナーゼにより媒介される細胞内信号交換伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。本発明の化合物は、ＡＴＲ阻害アッセイにおいて驚くべきほど有効である。これらの化合物は単剤として癌を治療する予想外の能力を有する。これらの化合物はまた、シスプラチン又はゲムシタビンなどの他の抗癌剤との併用療法において驚くべき相乗効果を呈する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化１】
2014510151.tif 000003
又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
環Ｄは、イソキオサゾリル又はオキサジアゾリルであり、
環Ａは、５〜６員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、ここにおいてこのヘテロアリール環は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、
Ｊは、ハロ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜１個のメチレン単位は−Ｏ−で置き換えられ、
Ｊ１は、ハロ又は−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜１０アルキルであり、ここにおいてＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＲ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は３〜７員の飽和若しくは部分不飽和脂環式基又はヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、ここにおいてこのＣ１〜３アルキルの０〜１個のメチレン単位は−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、又は−ＣＯ−で置き換えられる。
ｐは、０、１、又は２であり、
ｑは、０又は１であり、
Ｊ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｊ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環を形成し、又は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環又は架橋環を形成し、ここにおいてこの単環、二環、又は架橋環は所望によりハロ又はＣ１〜３アルキル１〜２個で置換され、
Ｊ４は、ＣＮ、ＯＨ、又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、かつ
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである。
【００１１】
別の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１２】
【化２】
2014510151.tif 000004
又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
環Ｄは、イソキオサゾリル又はオキサジアゾリルであり、
環Ａは、５〜６員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、ここにおいてこのヘテロアリール環は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換される。
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換される。
ｐは、０、１、又は２であり、
ｑは、０又は１であり、
Ｊ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｊ３は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和単環を形成し、ここにおいてこの単環は所望によりハロ又はＣ１〜３アルキル１〜２個で置換される。
Ｊ４は、ＣＮ、ＯＨ、又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである。
【００１３】
更に別の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化３】
2014510151.tif 000005
又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
環Ｄは、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、
環Ａは、５〜６員単環式アリール又はヘテロアリール環であり、ここにおいてこのヘテロアリール環は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここにおいてＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換される。
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換される。
ｐ及びｑは、それぞれ独立に０又は１であり、
Ｊ２は、Ｈ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｊ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和単環を形成し、ここにおいてこの単環は所望によりハロ又はＣ１〜３アルキル１〜２個で置換される。
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルであり、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、
Ｒは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである。
【００１５】
請求項１の化合物であって、式中、
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈであり、
Ｊ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、かつ
ｐは、０又は１である、化合物。
【００１６】
一実施形態により、
Ｊは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４アルコキシであり、
Ｊ１は、−（Ｘ）ｑ−Ｙであり、
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルであり、ここにおいてＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位はＮＨ、Ｏ、又はＳで置き換えられ、Ｘは所望によりＣ１〜３アルキル又はハロ１〜２個で置換され、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換される。
あるいはＪとＪ１は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｌは、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、
Ｚは、（Ｕ）ｔ−Ｑ又はＣ１〜６アルキルで、ここにおいてこのＣ１〜６アルキルの０〜２個のメチレン単位がＯ又はＮＲで置き換えられ、
Ｕは、Ｃ１〜２アルキルであり、
ｔは、０又は１であり、
Ｑは、Ｃ３〜６シクロアルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和若しくは部分飽和ヘテロシクリルであり、
かつＲは、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである。
【００１７】
別の一実施形態により、
Ｊ４は、ＣＮ又はＬ−Ｚであり、
Ｊ５は、Ｈであり、
Ｊ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｙは、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和若しくは部分不飽和ヘテロシクリルであり、ここにおいてこのヘテロシクリルは所望により、ハロ又はＣ１〜３アルキル１個で置換され、かつ
ｐは、０又は１である。
【００１８】
いくつかの実施形態により、環
【００１９】
【化４】
2014510151.tif 000006
である。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニル又はチエニルである。他の実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００２０】
本発明の別の一態様は、Ｊ１が−（Ｘ）ｑ−Ｙである化合物を提供する。いくつかの実施形態において、ｑは１である。他の実施形態において、ＸはＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて１つのメチレン単位がＮＨ又は−Ｏ−で置き換えられている。更に別の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ＹはＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは−ＣＨ２ＮＨ−である。
【００２１】
別の一態様は、ＹがＨ、Ｃ１〜４アルキル、又はＯとＮからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和単環ヘテロシクリルである化合物を提供する。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピル、又はテトラヒドロフラニルである。
【００２２】
更に別の一実施形態により、Ｊ１は、Ｈ、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−（ピペラジニル）、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、
【００２３】
【化５】
2014510151.tif 000007
ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロピラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（オキセタニル）、ＣＨ２ＮＨＣＨ２（オキセタニル）、ＣＨ２ＮＨ（テトラヒドロピラニル）、−Ｏ−（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２（ピロリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２（ピロリジニル）、−Ｏ−ピロリジニル、ＮＨ−（アゼチジニル）、−Ｏ−（アゼチジニル）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、ＮＨＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである（ここにおいてアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルは、所望によりＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２又はＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、又はＮ（ＣＨ３）２で置換される）。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｊ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ−シクロプロピル、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ−（テトラヒドロフラニル）、ＣＨ２ＮＨ−（オキセタニル）、又はピペラジニルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ｐは０である。他の実施形態において、ｐは１であり、Ｊは、ハロ、ＣＨ３、ＯＨ、又はＯＣＨ３である。更に別の実施形態において、ＪとＪ１は、一緒に合わせられて、窒素原子１個を有する５〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【００２６】
いくつかの実施形態において、環Ａは、ＪとＪ１と共に、インドール環、及びイソインドリン環、又はテトラヒドロイソキノリニル環を形成する。いくつかの実施形態において、環Ａは、ＪとＪ１と共に、インドール環又はテトラヒドロイソキノリニル環を形成する。
【００２７】
いくつかの実施形態により、環
【００２８】
【化６】
2014510151.tif 000008
は式Ｉａ又はＩｂ：
【００２９】
【化７】
2014510151.tif 000009
に示すように結合している。
【００３０】
いくつかの実施形態において、環
【００３１】
【化８】
2014510151.tif 000010
であり、
環Ａはフェニルであり、かつＸはＣ１〜６アルキルであり、ここにおいて１つのメチレン単位がＮＨ又は−Ｏ−で置き換えられている。
【００３２】
本発明の別の一態様により、Ｊ４はＣＮ又はＬ−Ｚである。いくつかの実施形態において、Ｊ４はＣＮである。他の実施形態において、Ｊ４はＬ−Ｚである。
【００３３】
本発明の別の一態様により、Ｊ２はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、Ｊ３はＣ１〜６アルキルであり、あるいは、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和単環を形成し、ここにおいてこの単環は所望によりハロ又はＣ１〜３アルキル１〜２個で置換される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｊ２はＨ、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｊ３はＣ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｊ２とＪ３は、一緒に合わせられて、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の完全飽和単環を形成する。更に別の一実施形態において、Ｊ２は水素、メチル又はエチルであり、Ｊ３はメチル又はエチルであり、あるいはＪ２とＪ３は一緒に合わせられて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルを形成する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｊ２はメチルであり、Ｊ３はメチルである。他の実施形態において、Ｊ２とＪ３は一緒に合わせられてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルを形成する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＬはＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ（Ｏ）ＮＲであり、ＺはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル）−Ｎ（Ｒ）２、（Ｃ１〜４アルキル）−ＯＲ、ＯＲであり、あるいは式中、２つのＲ基が所望により同じ窒素原子に結合してＱを形成する。いくつかの実施形態において、Ｑはアゼチジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はピペリジニルである。
【００３７】
別の一実施形態において、Ｊ４は、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
【００３８】
【化９】
2014510151.tif 000011
Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、又は
【００３９】
【化１０】
2014510151.tif 000012
である。
【００４０】
別の一実施形態は、式Ｉの化合物を提供し、式中、
環
【００４１】
【化１１】
2014510151.tif 000013
であり、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、
Ｊ２はメチルであり、Ｊ３はメチルである。
Ｊ４はＣＮであり、
ｐは０であり、かつ
ｑは１である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、環
【００４３】
【化１２】
2014510151.tif 000014
である。他の実施形態において、環
【００４４】
【化１３】
2014510151.tif 000015
である。
【００４５】
別の一実施形態は、下記の表から選択される化合物を提供する：
【００４６】
【表１−１】
2014510151.tif 000016
【００４７】
【表１−２】
2014510151.tif 000017
【００４８】
【表１−３】
2014510151.tif 000018
【００４９】
【表１−４】
2014510151.tif 000019
【００５０】
【表１−５】
2014510151.tif 000020
【００５１】
【表１−６】
2014510151.tif 000021
【００５２】
【表１−７】
2014510151.tif 000022
【００５３】
【表１−８】
2014510151.tif 000023
【００５４】
【表１−９】
2014510151.tif 000024
【００５５】
【表１−１０】
2014510151.tif 000025
【００５６】
別の一実施形態は、下記：
【００５７】
【化１４】
2014510151.tif 000026
から選択される化合物を提供する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、変数は、上の表の化合物に含まれる開示化合物内に表示されている通りである。
【００５９】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６０】
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【００６１】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、所与の構造中の水素ラジカルを特定されている置換基のラジカルで置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された基はその基がそれぞれ置換可能な位置での置換基となることができ、任意の構造における複数の位置が、特定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明に構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
【００６２】
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合できることを意味する。下の例ｉにおいて、例えばＪ１は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置から結合できることを示す。例下の例ｉｉにおいて、えばＪ１は５員環（例えば窒素原子上）と６員環に結合することができる。
【００６３】
【化１５】
2014510151.tif 000027
【００６４】
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、その製造、検出、回収、精製、及び本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にするような条件に置かれたときに、実質的に変化しないような化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００６５】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているか、あるいは１つ以上の不飽和単位を含み、分子の残りの部分に結合する単一の点を有するものを意味する。
【００６６】
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状若しくは分枝状の、置換若しくは無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるがこれらに限定されない。脂肪族基はまた環状であってよく、あるいは直鎖状又は分枝状と環状の基との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
用語「脂環式基」（又は「炭素環」又は「炭素環の」）は、Ｃ３〜Ｃ８単環炭化水素、又はＣ８〜Ｃ１２の二環炭化水素で、完全に飽和しているか、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族であり、そのような二環系において個々の環が３〜７員であるときに分子の残りの部分に結合する単一の点を有するものを指す。脂環式基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるがこれらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６８】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、かつ系内の各環が３〜７環員である。
【００６９】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７０】
環状基（例えば脂環式基及びヘテロシクリル基）は、線形的に融合、架橋、又はスピロ環状であり得る。
【００７１】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
【００７２】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であっても、完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるがこれらに限定されない。完全に不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全に不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７３】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、前に定義したアルキル基が、酸素（「アルコキシ」）原子又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合しているものを指す。
【００７４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、可能である場合に、アルキル、アルケニル、又はアルコキシが、１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【００７５】
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル（hal）」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００７６】
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、あるいはより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環、及び三環系を指し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
【００７７】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、あるいはより大きな部分「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環、及び三環系を指し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の少なくとも１つの環が１個以上のヘテロ原子を含み、かつ系の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７８】
用語「ヘテロアリール」には、２つの形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンとピリジノン（及び同様に、ヒドロキシピリミジンとピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。
【００７９】
【化１６】
2014510151.tif 000028
【００８０】
用語「保護基」（「protecting  group」及び「protective  group」、互換可能）は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくはすべてを有する：ａ）ある官能基に良好な収率で選択的に付加して、保護された基質を生じ、これが、ｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）良好な収率で試薬によって選択的に除去可能であり、この試薬が、再生され脱保護された官能基を攻撃しない。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置き換えられる。そのような原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−が挙げられるがこれらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのようなより大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは例えばＨ又はＣ１〜６脂肪族）が挙げられるがこれらに限定されない。これらの基は、一重結合、二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、所望による置換（この場合は窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端で、この所望による置換は三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この場合、末端窒素は他の原子に結合していないことが理解されよう。
【００８２】
用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に記される「メチレン単位」を置換する窒素原子（例えばＮＲ）によって、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］が生じ得る。そのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、ここで「ＮＲ」の「Ｒ」は欠如していることが当業者には理解されよう。
【００８３】
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。所望による置換は、鎖内及び／又は鎖のいずれかの端（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により２つの窒素原子で置き換えられて−Ｃ−Ｎ≡Ｎを形成することができる。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ−で置き換えられて、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成してもよい。
【００８４】
別途記載のない限り、置換が末端位置で生じる場合、置換原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が所望により−Ｏ−で置き換えられる場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子に自由価電子が含まれていない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
【００８５】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体）も含むことが意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【００８６】
【化１７】
2014510151.tif 000029
として描かれる置換基は、
【００８７】
【化１８】
2014510151.tif 000030
をも表わす。
【００８８】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【００８９】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
【００９０】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置き換えられていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置き換えられていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【００９１】
製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在していてよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在していてもよい。
【００９２】
「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の非毒性塩であり、レシピエントに投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、あるいはその阻害剤活性のある代謝産物又は残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「その阻害剤活性のある代謝産物又は残留物」は、その代謝産物又は残留物もまた、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００９３】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。
【００９４】
製薬上許容される塩の例として、非毒性の酸付加塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）又は有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸）とともに形成されるアミノ基の塩、又は例えばイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成される。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（camphorate）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【００９５】
塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。
【００９６】
更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【００９７】
略語
下記の略語が使用される：
【００９８】
【表２】
2014510151.tif 000031
【００９９】
化合物の使用
本発明の一態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、よって、ＡＴＲが関与する疾患、病状、又は障害において、その疾患、病状、又は障害を治療する、あるいは程度を軽くするのに有用である。
【０１００】
本発明の別の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾患、障害及び病状の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾患には、増殖性又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性又は過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性障害が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、この化合物は式Ｉの化合物からなる群から選択される。用語「癌」には、下記の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、有毛状細胞白血病、リンパ様障害、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。他の実施形態において、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌から選択される。更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【０１０３】
よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記の病状のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【０１０４】
用語「骨髄増殖性障害」には、例えば真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、及び造血障害などの障害が含まれ、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。
【０１０５】
製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。
【０１０７】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０８】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」には、本発明の化合物の製薬上許容される任意のエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができるか、あるいはその抑制的な活性がある代謝産物又は残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区分（例えば脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を強化するものである。
【０１０９】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
医薬組成物
本発明は更に、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。
【０１１１】
本発明の一態様は、本明細書に記述される化合物の任意のものを含む、製薬上許容される組成物を提供し、所望により、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含む。
【０１１２】
製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、所望の具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらすか、又は他の有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【０１１３】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定されず、並びに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０１１４】
併用療法
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者において癌を治療する方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加治療薬との投与を含む。いくつかの実施形態において、この方法には、この化合物又はその製薬上許容される塩と、追加治療薬との、連続的投与又は同時投与が含まれる。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、この追加治療薬は抗癌剤である。他の実施形態において、この追加治療薬はＤＮＡ損傷剤である。更に別の実施形態において、この追加治療薬は、放射線療法、化学療法、又は放射線療法若しくは化学療法と一般に併用されるその他の薬剤（例えば放射線増感剤及び化学療法増感剤）から選択される。更に別の実施形態において、この追加治療薬は電離放射線である。
【０１１６】
当業者には知られているように、放射線増感剤は、放射線療法と組み合わせて使用することができる薬剤である。放射線増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を放射線療法に対してより感受性を高くする、放射線療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、放射線療法に対する追加として作用する、又は周囲の健康な細胞を放射線療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるがこれらに限定されない。同様に、化学療法増感剤は、化学療法と組み合わせて使用できる薬剤である。同様に、化学療法増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を化学療法に対してより感受性を高くする、化学療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、化学療法に対する追加として作用する、又は周囲の健康な細胞を化学療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１７】
本発明の化合物と併用し得るＤＮＡ損傷剤の例には、プラチナ製剤、例えばカルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及びその他の誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体、代謝抵抗物質、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及びその他の誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例を挙げれば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、全身放射性アイソトープ治療など）、内分泌治療、生物応答調節療法（例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法と低温療法、副作用を軽減する薬剤（例えば制吐剤）、並びにその他の認可された化学療法薬が挙げられ、これには、ここに列記されているＤＮＡ損傷剤、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１９】
本発明の化合物は更に、下記の治療薬のいずれかと併用した癌治療に有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（bevacuzimab）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・カプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・ゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビン・リポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキン・ディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デキストラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシン・リポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンα  ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピボブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸（maleate）スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１２０】
最新の癌治療についての総合的な議論はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡ承認抗癌剤リストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、及び「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ」第１７版（１９９９年）を参照のこと。これらは内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
被験者に投与するための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に調剤することができる。これらの医薬組成物は、本明細書に記述されている疾患又は病状を治療又は予防するのに有効な量のＡＴＲ阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これが本発明の別の一実施形態である。
【０１２２】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験者の種、年齢、及び全身状態、感染の程度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験者によって異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び用量の均一性のために、用量単位の形態で製剤される。本明細書で使用される表現「用量単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の１日合計投与量は、健全な医学的判断の範囲で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に従って選択することができる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、これらの組成物は所望により、１つ以上の追加治療薬を更に含む。例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合わせることができる既知の薬剤の例は、「併用療法」の項ならびに本明細書全体にわたって列記されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。
【０１２４】
投与方法と用量形態
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口又は非経口で、所望の治療効果を得るために、１日に１回又はそれ以上、被験者の体重当たり１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与することができる。
【０１２５】
経口投与の液体用量形態には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又はその他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。
【０１２６】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０１２７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１２８】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物のポリマーに対する比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１２９】
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋、これらは室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出する）と混合することによって調製され得る。
【０１３０】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。
【０１３１】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene  glycols）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
【０１３２】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形態は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、活性成分を所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な埋め込み組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための用量形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形態は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１３４】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０１３５】
本発明の化合物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として便利に利用される。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えば、オリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される用量形態の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の用量形態の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的で使用することができる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口用量形態で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に追加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１３７】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体である（したがって、直腸内で溶けて薬剤を放出する）好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０１３９】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１４０】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４１】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤することができ、あるいは好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むか又は含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１４３】
１回分用量形態を形成するために担体材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、この組成物が与えられる患者に投与することができるように、製剤されるべきである。
【０１４４】
また、任意の特定の患者についての具体的な用量と治療レジメンは、様々な要素に依存し、これには採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤併用、並びに治療担当医師の判断と、治療対象の具体的な疾患の程度が挙げられることが理解されよう。阻害剤の量はまた、組成物中の具体的な化合物に依存する。
【０１４５】
他の薬剤と共に投与
治療又は予防の対象となる具体的なプロテインキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加の薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０１４６】
この追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の用量形態の一部とすることができる。
【０１４７】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者において癌を治療する方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、抗癌剤との連続投与又は併用投与を含む。いくつかの実施形態において、この抗癌剤は、プラチナ製剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプララチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及びその他の誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばカンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体、代謝抵抗物質、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン系（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物）、ピリミジン系（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及びその他の誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線から選択される。
【０１４８】
別の一実施形態は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する追加治療薬と共に、本発明の化合物を投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢから選択される。更に別の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、この薬剤は、オラパリブ（別名ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６）、イニパリブ（別名ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０）、ベリパリブ（別名ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（別名ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される。
【０１４９】
生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物と、その生物学的サンプルとを接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又はその他の体液若しくはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。用語「本明細書に記述される化合物」には、式Ｉの化合物が含まれる。
【０１５０】
生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に周知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
プロテインキナーゼの研究
本発明の他の一態様は、生物学的及び病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼが介在する細胞内信号交換伝達経路の研究、及び新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５２】
化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株において分析することができる。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する阻害剤の能力を定量し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を分離し、放射標識結合物の量を判定するか、競合実験を実施して新しい阻害剤が既知の放射性配位子に結合するようキナーゼでインキュベートすることにより、測定することができる。ＡＴＲ阻害剤として本発明に利用される化合物を分析する際の詳細な条件は、後述の実施例に記述されている。
【０１５３】
本発明の他の一態様は、本明細書に記述される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法を提供する。
【０１５４】
治療方法
一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼが疾患状態に関与している疾患、病状又は障害を治療若しくはその程度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているＡＴＲキナーゼ疾患、病状又は障害を治療若しくはその程度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾患、病状又は障害を治療若しくはその程度を軽減するための方法を提供する。別の一態様は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性を、ＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾患、病状又は障害を治療若しくはその程度を軽減するための方法を提供する。
【０１５５】
本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関しており、この方法は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、増殖性及び過剰増殖性疾患（例えば癌など）から選択される病状を治療又は予防するのに使用される。
【０１５６】
本発明の別の一態様は、増殖性又は過剰増殖性疾患を治療、予防、又は程度を軽減するための方法を提供し、これは有効量の化合物、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、それらを必要としている被験者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この被験者は患者である。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を伴うタイプの癌の治療又は予防に使用される。更に別の一実施形態において、この癌は下記の癌から選択される：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳房、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記述される癌から選択される。いくつかの実施形態において、この癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌である。他の実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。
【０１５９】
更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【０１６０】
特定の実施形態において、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾患を治療するために効果のある量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、この疾患を治療又は程度を軽減するために有効な、任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。
【０１６１】
一態様は、本明細書に記述される化合物を本明細書に記述されるように投与することを含む、患者におけるＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記述される化合物を患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供し、ここにおいて変数は本明細書に定義される通りである。
【０１６２】
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬をこの患者に投与することを含み、ここにおいてこの追加治療薬は治療される疾患に適切なものであり、かつ、この追加治療薬は、単一用量形態として前述の化合物と一緒に投与されるか、あるいは、複数の用量形態の一部として前述の化合物とは別個に投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線類似作用ネオカルチノスタチン、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗薬、又は抗生物質から選択される。他の実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される。
【０１６４】
プラチナ製剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他のプラチナ製剤には、ロバプラチン、及びトリプラチンが挙げられる。その他のプラチナ製剤には、四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダク、及びアロプラチンが挙げられる。
【０１６５】
トポイソメラーゼＩ阻害薬の例には、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他のトポイソメラーゼＩ阻害薬にはベロテカンが挙げられる。
【０１６６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドが挙げられる。
【０１６７】
代謝拮抗薬の例には、葉酸系、プリン系（プリン拮抗薬）、又はピリミジン系（ピリミジン拮抗薬）が挙げられる。葉酸系の例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物が挙げられる。プリン系の例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物が挙げられる。ピリミジン系の例には、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物が挙げられる。
【０１６８】
代謝拮抗薬のその他の具体的な例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１６９】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン及びアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、及び類縁物が挙げられる。ニトロソウレアの例には、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例には、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。スルホン酸アルキルの例には、ブスルファンが挙げられる。
【０１７０】
アルキル化剤の他の具体的な例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンが挙げられる。
【０１７１】
抗生物質の例には、ミトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び誘導体が挙げられる。アントラセンジオンの例には、ミトキサントロン及び類縁物が挙げられる。ストレプトミセス系の例には、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、及びアクチノマイシンが挙げられる。
【０１７２】
いくつかの特定の実施形態において、前述のプラチナ製剤はシスプラチン又はオキサリプラチンであり、前述のトポイソメラーゼＩ阻害薬はカンポトテシンであり、前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬はエトポシドであり、前述の抗生物質はミトマイシンである。他の実施形態において、前述のプラチナ製剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択される。前述の代謝拮抗薬は、葉酸系、プリン系、又はピリミジン系の中から選択される。アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択される。前述の抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、追加治療薬は電離放射線である。他の実施形態において、追加治療薬はシスプラチン又はカルボプラチンである。更に別の実施形態において、追加治療薬はエトポシドである。更に別の実施形態において、追加治療薬はテモゾロミドである。
【０１７４】
いくつかの特定の実施形態において、追加治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される。
【０１７５】
他の一実施形態は、ＡＴＲ阻害剤を、他の既知の膵臓癌治療と併用して投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。本発明の一態様には、本明細書に記述される化合物をゲムシタビンと併用して投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１の細胞株のうち１つを含む。他の一態様により、癌は、原発性腫瘍細胞株Ｐａｎｃ−Ｍ又はＭＲＣ５のうち１つを含む。
【０１７６】
本発明の他の一態様は、本明細書に記述される化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を放射線治療と組み合わせて投与することにより、放射誘起されたＧ２／Ｍチェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１７７】
他の一態様は、本明細書に記述される化合物を、１つ以上の癌治療と組み合わせて、膵臓癌細胞に投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は化学放射線、化学療法、及び／又は放射線療法と組み合わせられる。当業者には理解されるように、化学放射線は、化学療法（例えばゲムシタビンなど）と放射線との両方を含む治療レジメンを指す。いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１７８】
更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を癌治療と組み合わせて投与することにより、ゲムシタビン又は放射線療法から選択された癌治療に対する、膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法を提供する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、この癌治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、この癌治療は放射線療法である。更に別の一実施形態において、この癌治療は化学放射線療法である。
【０１８０】
別の一態様は、膵臓癌細胞中のＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、これは、膵臓癌細胞に対してゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線照射（６Ｇｙ）による治療を行った後、本明細書に記述される化合物を投与することを含む。
【０１８１】
別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、放射線療法と組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の放射線感受性を高める方法を提供する。
【０１８２】
更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、ゲムシタビンと組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１８３】
別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、化学放射線療法と組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、ＰＳＮ−１及びＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１８４】
別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、放射線療法と組み合わせて膵臓癌細胞に投与することにより、損傷誘発による細胞サイクルチェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１８５】
別の一態様は、化学放射線療法、化学療法、及び放射線療法のうち１つ以上と組み合わせて、本明細書に記述される化合物から選択されるＡＴＲ阻害剤を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１８７】
別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、ゲムシタビン及び放射線療法と組み合わせて投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される。
【０１８９】
他の実施形態において、膵臓癌細胞は、癌患者体内にある。
【０１９０】
本発明の別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて患者に投与することを含む、非小細胞肺癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態は、本明細書に記述される化合物を、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、シスプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。別の実施形態において、この組み合わせは、カルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。
【０１９１】
別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞における細胞死を促進する方法を提供する。
【０１９２】
更に別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する方法を提供する。更に別の一実施形態は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって生じる細胞修復を阻害する方法を提供する。
【０１９３】
別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭ信号カスケードに欠陥を有する癌細胞に使用される。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の、変化された発現又は活性である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の、変化された発現又は活性である。
【０１９５】
別の一実施形態により、この方法は、癌、癌細胞、又はＤＮＡ損傷を起こす癌遺伝子を発現している細胞に使用される。別の一実施形態において、この細胞は、ＤＮＡ損傷を起こす癌遺伝子を発現している癌細胞である。いくつかの実施形態において、この癌細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の、変化された発現又は活性を有する。
【０１９６】
別の一実施形態により、この方法は、癌、癌細胞、又は、塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復の欠陥を有しているかどうかを判定するには、当該技術分野においてたくさんの方法が知られている。例えば、各塩基除去修復遺伝子のゲノムＤＮＡ又はｍＲＮＡ生成物いずれかの配列（例えばＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、又はＬＩＧ１）は、遺伝子生成物の機能又は発現を調節すると考えられる変異が存在するかどうかを確立するため、腫瘍サンプルに対して実施することができる（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４８２４（１９９２））。変異による不活性化に加え、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによって調節を行い、遺伝子発現の低減をもたらし得る。これは、メチル化固有のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて、関心対象の塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量化することで、最も一般的に評価されている。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０１９７】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）及び免疫組織化学（immunhohistochemistry）（ＩＨＣ）などの標準技法を用いて、各遺伝子のｍＲＮＡ及びタンパク質生成物のレベルを直接定量することによって評価することができる（Ｓｈｉｎｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である。
【０２００】
上記の方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化及びｍＲＮＡ発現）は、例えば腫瘍により発現しているＤＮＡ損傷癌遺伝子、又は細胞のＡＴＭ信号カスケード内の欠陥など、関心のある他の遺伝子又はタンパク質の状態（例えば発現又は変異）を特性付けるのにも使用することができる。
【０２０１】
更に別の一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤としての、本明細書に記述される化合物の使用を提供する。
【０２０２】
更に別の実施形態は、癌治療のために式Ｉの化合物を単剤（単剤療法）として使用することを提供する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療に使用される。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの変異又は欠損である。
【０２０３】
使用する化合物及び組成物
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。別の一実施形態は、癌治療に単剤（単剤療法）として使用するための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。
【０２０４】
別の一実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの変異又は欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の変異又は欠損である。
【０２０５】
他の一実施形態は、癌治療のための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記述される追加治療薬と更に組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記述されるＤＮＡ損傷剤と更に組み合わせられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記述される経路に欠陥を有する。
【０２０７】
薬剤の製造
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための薬剤の製造のために、本明細書に記述される化合物又は組成物を使用することを提供する。別の一実施形態は、癌治療の単剤（単剤療法）として使用するための薬剤の製造のために、本明細書に記述される化合物又は組成物を使用することを提供する。
【０２０８】
更に別の一実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための薬剤の製造のために、本明細書に記述される化合物又は組成物を使用することを提供する。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの変異又は欠損である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の変異又は欠損である。
【０２１０】
別の一実施形態は、癌治療に使用するための薬剤の製造のために、本明細書に記述される化合物又は組成物を使用することを提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記述される追加治療薬（例えばＤＮＡ損傷剤）と組み合わせられる。別の一実施形態において、癌は、本明細書に記述される経路に欠陥を有する。
【０２１１】
スキームと実施例
本開示の化合物は、当業者に一般的に周知の工程を用いた仕様を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独ＭＳモードで分析した。
【０２１２】
【化１９】
2014510151.tif 000032
【０２１３】
スキームＡは式Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂの化合物を製造するための一般的な方法を示し、式中、環Ａはイソオキサゾールである。化合物Ａ−ｉはアミン保護基ＰＧと、アルキン保護基ＰＧ’を含む。好適なアミン保護基ＰＧは、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）であり得るが、これに限定されない。ＰＧに直交する好適なアルキン保護基ＰＧ’は、ＴＭＳ、ＴＥＳ又はＴＩＰＳであり得るが、これに限定されない。ピリジン環系が、金属媒介カップリング条件下でアミノピラジンコアの５位置に導入され、これには、Ａ−ｉを適切なボロン酸／エステルと鈴木カップリングさせて式Ａ−ｉｉの中間体を提供することが含まれるがこれに限定されない。式Ａ−ｉｉの中間体を次に、当業者に周知の標準条件下で選択的に脱保護し、これには例えば、Ｋ２ＣＯ３又はフッ素化物などの塩基処理によりアルキン保護基ＰＧ’を除去して、式Ａ−ｉｉｉの中間体を得ることが挙げられるがこれらに限定されない。中間体Ａ−ｉｉｉの末端アセチレンを、塩基条件下で、適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化することにより、式Ａ−ｉｖの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体が得られる。当業者に周知の標準条件下で、アミン保護基ＰＧを式Ａ−ｉｖの化合物から除去する。これには、ＨＣｌ又はＴＦＡ（Ｂｏｃ保護基の場合）での処理が含まれるがこれらに限定されず、これによって、本発明の式Ｉ−Ａの化合物（ここにおいて環Ａはイソオキサゾール）を得る。
【０２１４】
若干異なる手順において、式Ａ−ｉの化合物は、上述の標準条件を利用して選択的に脱保護され、アルキン保護基ＰＧ’を除去して、式Ａ−ｖの中間体を得る。式Ａ−ｖの中間体を、上記の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、式Ａ−ｉｉｉの中間体を形成する。
【０２１５】
中間体Ａ−ｖの末端アセチレンを、塩基条件下で、適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化することにより、式Ａ−ｖｉの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体が得られる。式Ａ−ｖｉの中間体を、上記の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、式Ａ−ｉｖの中間体を形成する。加えて、中間体Ａ−ｖｉを上述のようにアミン保護基の脱保護を行って、次に上述の適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）との金属媒介カップリングを行い、本発明の式Ｉ−Ａの化合物を形成することができる。
【０２１６】
中間体Ａ−ｖの末端アセチレンを適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化し、ここにおいてクロロオキシムビルディングブロックは塩基条件下で適切な脱離基（Ｘ）で官能基化され、式Ａ−ｉｘの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体が得られる。好適な脱離基には、ハロゲン、メシラート、又はトリフレートが挙げられるがこれらに限定されない。イソオキサゾール中間体Ａ−ｉｘは、アミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による脱離基（Ｘ）の求核置換によって更に官能基化され、式Ａ−ｖｉｉｉの中間体を形成する。式Ａ−ｖｉｉｉの中間体を、上記の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、式Ａ−ｘの中間体を形成する。式Ａ−ｘの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行われ、これにより本発明の式Ｉ−Ｂ（式中、環Ａはイソオキサゾール）の化合物が提供される。
【０２１７】
式Ａ−ｖｉｉｉ及びＡ−ｉｘの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行うことができ、これによりそれぞれ、式Ａ−ｘｉｉｉ及びＡ−ｘｉの中間体を提供することができる。イソオキサゾール中間体Ａ−ｘｉは次に、脱離基（Ｘ）のアミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による求核置換によって更に官能基化され、式Ａ−ｘｉｉｉの中間体を形成する。式Ａ−ｘｉｉｉの中間体を次に、上述の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、本発明の式Ｉ−Ｂの化合物（式中、環Ａはイソオキサゾール）を提供する。
【０２１８】
式Ａ−ｉｘ及びＡ−ｘｉの中間体は、上述の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、それぞれ式Ａ−ｘｉｉ及びＡ−ｘｉｖの中間体を提供することができる。式Ａ−ｘｉｉの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行うことができ、これにより式Ａ−ｘｉｖの化合物が提供される。イソオキサゾール中間体Ａ−ｘｉｖは、アミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による脱離基（Ｘ）の求核置換によって更に官能基化され、本発明の式Ｉ−Ｂの化合物（式中、環Ａはイソオキサゾール）を形成する。
【０２１９】
中間体Ａ−ｉｉｉの末端アセチレンを適切なクロロオキシムで１，３−双極子付加環化し、ここにおいてクロロオキシムビルディングブロックは塩基条件下で適切な脱離基（Ｘ）で官能基化され、式Ａ−ｘｉｉの所望の３，５−二置換イソオキサゾール中間体を提供し得る。好適な脱離基には、ハロゲン、メシラート、又はトリフレートが挙げられるがこれらに限定されない。イソオキサゾール中間体Ａ−ｘｉｉは次に、脱離基（Ｘ）のアミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による求核置換によって更に官能基化され、式Ａ−ｘの中間体を形成することができる。式Ａ−ｘの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行うことができ、これにより本発明の式Ｉ−Ｂ（式中、環Ａはイソオキサゾール）の化合物が提供される。
【実施例】
【０２２０】
調製１〜８及び実施例１〜６はスキームＡに関する。
調製１。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメートの合成
【０２２１】
【化２０】
2014510151.tif 000033
【０２２２】
工程１：ジオキサン中（８０ｍＬ）の２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（８．５４９ｇ、３１．４２ｍｍｏｌ）、ビス（ジピナコラト）ジボロン（１０．１２ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（カリウムイオン（１））（９．０２４ｇ、９１．９５ｍｍｏｌ）。反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気し、次にＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（２．１ｇ、２．８４５ｍｍｏｌ）で処理し、再び脱気し、窒素下１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１７ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１３．０１ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）／水（５５ｍＬ）混合液で洗った。このこの反応混合物を減圧／窒素サイクル５回で脱気し、次にＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）で処理し、更に減圧／窒素サイクルで５回脱気し、窒素下６０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、次に酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム（sodium  bicarbonate）／塩化ナトリウム水溶液で洗った。有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して暗色の油を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６００ｍＬ）により、１０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、琥珀色の油を得た（１６ｇ）。これを、石油エーテル（５０ｍＬ）で希釈した高温の酢酸エチル（１０ｍＬ）に再び溶かし、結晶化させて、無色の粉末を得た（７．２ｇ、３７．９％）。母液をシリカゲルにあらかじめ吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６００ｍＬ）により、２０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］カルバメートを無色固体として得た（５．３４ｇ、２８．１％）。合計収量（１２．５４ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０９〜１．１５（ｍ，２１Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）、１．８０（ｓ，６Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）及び９．４２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程２：テトラヒドロフラン（２４１．９ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル［５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−（２−トリイソプロピルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（１１．８５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を氷浴で撹拌し、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍを１９．１２ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で５分間撹拌し、次に氷／酢酸エチルを加えた。分離し、食塩水で洗い（２回）、次にメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い（鈴木反応で残るＰｄ種があればそれを不活性化させるため）（１回）、次に炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い（１回）、次に食塩水で洗った（１回）。有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色のゴム状物を得た。このゴム状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２５〜３５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメートを、自然に固化した青白いゴム状物として得た（７．７０ｇ、８６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３９（ｓ，１８Ｈ）、１．８０（ｓ，６Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）及び９．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
調製２。ｔｅｒｔ−ブチル（４−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エチニル−ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート）の合成
【０２２５】
【化２１】
2014510151.tif 000034
【０２２６】
工程１：炭酸ナトリウム（２Ｍを７７．３０ｍＬ、１５４．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（６０．６ｇ、１２８．８ｍｍｏｌ）懸濁液に加え、７５℃で４５分間加熱した。この反応混合物を冷まし、水で希釈した（３倍容、９００ｍＬ）。３０分間置いて沈殿させ、濾過により分離して、この沈殿を水（３００ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥させた。この黄色の粉末をフラスコに移し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で粉砕して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（４−ヨード−２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色粉末として得た（４８．３９ｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４３（ｓ，１８Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（４−ヨード−２−ピリジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９３４．０ｍｇ、３．６７８ｍｍｏｌ）に溶かし、次に酢酸カリウム（７２１．９ｍｇ、７．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気した。［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（１９９．６ｍｇ、０．２４４４ｍｍｏｌ）を次に加え、この反応物を９０℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．１５０ｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）と、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを３．６６６ｍＬ、７．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで３回脱気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８３．２ｍｇ、０．２４５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気し、次に９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル／水で希釈した。この水層を酢酸エチルで抽出し（１回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い（２回）、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム）により、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせて、減圧下で濃縮し、サブタイトル標記生成物をベージュ色の固体として得た（７４９ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３３（ｓ，１８Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｄｔ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，２Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、４．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）及び９．４０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
調製３。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル）カルバメートの合成
【０２２９】
【化２２】
2014510151.tif 000035
【０２３０】
工程１。ジエチルアミド（１６．５６ｍｇ、２２．８１μＬ、０．１６３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２６．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−［５−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−エチニル−ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１２４０ｍｍｏｌ）と（（Ｚ）−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（２４．３８ｍｇ、０．１５６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次に６５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、ジクロロメタンと水で希釈した。相分離カートリッジを使用して、有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで抽出し、この有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の粗生成物を得た。これを次の工程にそのまま使用した（９１．９８ｍｇ、収率１００％と仮定）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例１：４−（４−（５−アミノ−６−（３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２８の合成
【０２３２】
【化２３】
2014510151.tif 000036
【０２３３】
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル）カルバメート（９１．９８ｍｇ、０．１２４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、次にトリフルオロ酢酸（５００μＬ、過剰量）加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、次に窒素流下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって化合物を精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、４−（４−（５−アミノ−６−（３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２８を黄色の固体として得た（２３．３ｍｇ、収率３３．８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５５−２．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｔｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）及び９．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；Ｆ  ＮＭＲ（３７６．０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ−１１３．１０ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
下記の化合物は、調製２〜３及び実施例１において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（３−メチル−２−チエニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２４
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（ｏ−トリル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２５
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２６
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２７
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−メトキシ−６−メチル−フェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−２９
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（２−チエニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−３０
４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−３１
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−３２
【０２３５】
調製４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−エチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］カルバメートの合成
【０２３６】
【化２４】
2014510151.tif 000037
【０２３７】
工程１：トリエチルアミン（２５２．５ｍｇ、３４７．８μＬ、２．４９５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（８２８ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）−２−フルオロエチル）カルバメート（６５８．５ｍｇ、２．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下で加え、この反応混合物を６５℃（外部温度）で２．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（１回）及び食塩水（２回）で洗った。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。乾燥したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム）により、０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−エチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートをクリーム色の固体として得た（８０９ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（ｓ，１８Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）、４．２９〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４８〜４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．８３〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）及び８．９６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７９．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
下記の中間体が、上述の手順に類似の手順を用いて調製された。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，１８Ｈ）、１．５１（ｄ，９Ｈ）、２．８４〜２．９１（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）及び８．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（ｓ，１８Ｈ）、７．５５〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０１〜８．０４（ｍ，２Ｈ）及び９．０４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３０（ｓ，１８Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）及び９．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３イル］フェニル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１８Ｈ）、１．５０（ｓ，１８Ｈ）、３．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３−５．３２（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．８７−７．８５（ｄ，２Ｈ）及び８．６５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２３９】
工程２：ジオキサン（１．０８９ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（９９．０４ｍｇ、０．３６３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−エチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１５２ｍｇ、０．２２４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを５４６．０μＬ、１．０９２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２．０５ｍｇ、０．０３６３９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで更に５回脱気し、この反応混合物を窒素下、９０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温に冷まし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。この有機抽出物を分離し、食塩水（１回）で洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記化合物を黒色油として得た。更なる精製なしに次の工程で使用した（１６６．６ｍｇ、収率１００％と仮定）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４．４８、６８８．４０、５８８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
下記の化合物は、調製４及び実施例１において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−５
４−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−６
４−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−７
２−［４−［５−アミノ−６−［３−（３−メチル−２−チエニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−８
３−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボニトリル化合物Ｉ−１２
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−１６
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン化合物Ｉ−２０
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）プロパンアミド化合物Ｉ−２１
５−［２−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−４−ピリジル］−３−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−２２
５−［２−［１−メチル−１−（４−ピペリジルスルホニル）エチル］−４−ピリジル］−３−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−２３
４−［４−［５−アミノ−６−［３−（１Ｈ−インドル−５−イル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−３３
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−３８
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパンアミド化合物Ｉ−３９
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−４０
２−［４−［５−アミノ−６−［３−（４−ピペラジン−２−イルフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−４１
２−［４−［５−アミノ−６−［３−（４−ヒドロキシフェニル）イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−５１
【０２４１】
調製５。ｔｅｒｔ−ブチル５−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］インドール−１−カルボキシレートの合成
【０２４２】
【化２５】
2014510151.tif 000038
【０２４３】
工程１：メタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２６０．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（１５μＬ、０．１９４７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（４３８．１ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）と（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３５４．３ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でゆっくりと加えた。この反応物をこの温度で１７時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム）により、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮し、サブタイトル標記生成物を白色の固体として得た（１０８ｍｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，１８Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）及び８．９４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２４４】
調製６。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートの合成
【０２４５】
【化２６】
2014510151.tif 000039
【０２４６】
工程１：トリエチルアミン（１．１２８ｇ、１．５５４ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２６．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（３．７ｇ、９．２９１ｍｍｏｌ）と（１Ｚ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドイルクロリド（１．９９４ｇ、９．７７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと水とで分配した。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の粗生成物を得た。ジクロロメタンをロードしたシリカクロマトグラフィーにより、１０〜４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物を青白い黄色の固体として得た（３．１９ｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，１８Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）及び８．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
調製７。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−［３−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル）カルバメートの合成
【０２４８】
【化２７】
2014510151.tif 000040
【０２４９】
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）と、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（塩酸（１））（８７３．５ｍｇ、７．０６８ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム（２９３．３ｍｇ、９３．７１μＬ、１．７６７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（９１３．５ｍｇ、１．２３１ｍＬ、７．０６８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を４０℃で３時間撹拌して反応を完了させた。この後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗った。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、青白い黄色の油状粗生成物を得た。シリカクロマトグラフィーにより、２〜５％のメタノール／酢酸エチル／０．２〜０．５％水酸化アンモニウムで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメートを固体として得た。この物質は完全にはクリーンではなく、その状態で次の工程で使用した（０．８４ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
下記の中間体が、上述の手順に類似の手順を用いて調製された。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−［［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１８．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程２：アセトニトリル（１．７３０ｍＬ）と水（１．７３０ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（２８６．４ｍｇ、０．４２０９ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．２８０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（２Ｍを１４０．３μＬ、０．２８０６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気した。次にＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１４．４０ｍｇ、０．０２８０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで更に５回脱気し、この反応混合物を窒素下、６０℃で８０分間撹拌した。この反応物を室温に冷まし、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。この有機抽出物を分離し、食塩水で洗い（１回）、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のゴム状物質を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、５％のメタノール／ジクロロメタン／０．５％水酸化アンモニウムで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、部分的に純粋なサブタイトル標記生成物を茶色い油として得た（７２ｍｇ、収率５６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２、５８２．２、６８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
調製８。５−ブロモ−３−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミンの合成
【０２５３】
【化２８】
2014510151.tif 000041
【０２５４】
工程１：トリフルオロ酢酸（２．５００ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（５００ｍｇ、０．８８３６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（３２３．１ｍｇ、収率１００％と仮定）を得た。これを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５５】
工程２：５−ブロモ−３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミンをエタノールに溶かし、エタノール中のメタンアミン（２．４９５ｇ、３．３００ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をマイクロ波中７０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−３−（３−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミンを油として得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０２５６】
実施例２：２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−１の合成
【０２５７】
【化２９】
2014510151.tif 000042
【０２５８】
工程１：この反応混合物を冷まし、Ｎ２を１０分間通気した。次に５−ブロモ−３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（２８．８３ｍｇ、０．０８００５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを１２０．０μＬ、０．２４０１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を更に１０分間通気し、次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９．２７８ｍｇ、０．００８０２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をマイクロ波反応槽で３０分間、１５０℃に加熱した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって化合物を精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル（トリフルオロ酢酸（１））化合物Ｉ−１を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）及び９．０５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例３：２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−１９の合成
【０２６０】
【化３０】
2014510151.tif 000043
【０２６１】
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−［３−４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル）カルバメート（７２ｍｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、次にトリフルオロ酢酸（５００μＬ、過剰量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、油状にした。ジクロロメタン／メタノールで共沸混合物とした。化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって精製し、合わせた分画を炭酸水素ナトリウムカートリッジに通し、凍結乾燥して、２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチルプロパンニトリル化合物Ｉ−１９を、青白い黄色の粉末として得た（３３ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．６５〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８０（ｓ，６Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．８２（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
下記の化合物は、調製７及び実施例２において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−エチル−ブタンニトリル化合物Ｉ−２
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ブタンニトリル化合物Ｉ−３
４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−９
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−１０
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパンアミド化合物Ｉ−１１
３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−［２−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１４
３−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−［２−（１−メチルスルホニルエチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−アミン化合物Ｉ−１５
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−１７
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−１８
１−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］シクロプロパンカルボニトリル化合物Ｉ−３４
１−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］シクロブタンカルボニトリル化合物Ｉ−３５
１−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］シクロペンタンカルボニトリル化合物Ｉ−３６
４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル化合物Ｉ−４２
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−４８
２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンニトリル化合物Ｉ−４９
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］プロパンニトリル化合物Ｉ−５０
【０２６３】
実施例３ａ：２−（４−（５−アミノ−６−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル化合物Ｉ−５３の合成
【０２６４】
【化３１】
2014510151.tif 000044
【０２６５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］−３−エチニル−ピラジン−２−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６４７２ｍｍｏｌ）と、４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１５８．５ｍｇ、０．７７６６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（９８．２４ｍｇ、１３５．３μＬ、０．９７０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６０時間撹拌した。更に、４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（５０．０ｍｇ、０．２４５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６．３０ｍｇ、５０．０μＬ、０．３５８７ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、この反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配し、層を分離した。この水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配し、層を分離した。この水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−（５−アミノ−６−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルを黄色の固体として得た。これは更なる精製なしに使用された。
【０２６６】
工程２：エタノール（４ｍＬ）中の２−（４−（５−アミノ−６−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２８０ｍｇ、０．６４９８ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロピラン−４−アミン（５２５．８ｍｇ、５．１９８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、３３９．５μＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分配した。この層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、２−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−５３のジ−ＴＦＡ塩を、青白い黄色の粉末として得た（１７５ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｂｓ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，６Ｈ）及び１．６４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例４：４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド化合物Ｉ−１３の合成
【０２６８】
【化３２】
2014510151.tif 000045
【０２６９】
工程１：４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボニトリル（トリフルオロ酢酸（１））（１８ｍｇ、０．０３００２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、次に１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１Ｍを３００．２μＬ、０．３００２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波に入れ、１００℃で４５分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって化合物を精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、４−［４−［５−アミノ−６−［３−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド化合物Ｉ−１３を黄色の固体として得た（６ｍｇ、３１．３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．７（ｍ，３Ｈ）、３．６〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．２８〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，２Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
下記の化合物は、実施例３において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−４５
【０２７１】
実施例５：３−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−１−メチル−ピペリジン−３−カルボニトリル化合物Ｉ−３７の合成
【０２７２】
【化３３】
2014510151.tif 000046
【０２７３】
工程１：ヨードメタン（１７．０９ｍｇ、７．４９６μＬ、０．１２０４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１ｍＬ）中の３−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］ピペリジン−３−カルボニトリル（５１ｍｇ、０．１２０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０．４６ｍｇ、４１．９６μＬ、０．３０１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応混合物を室温で２３時間撹拌した。ヨードメタン（２１３．６ｍｇ、９３．６８μＬ、１．５０５ｍｍｏｌ）を更に加え、この反応物を室温で更に５．５時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに再び溶かし、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配０％〜１００％  Ｂ（溶媒Ａ：水中１０ｍＭ蟻酸アンモニウム、溶媒Ｂ：１：１  ＭｅＯＨ：ＣＨ３ＣＮ中１０ｍＭ蟻酸アンモニウム）で１４分間、２５ｍＬ／分］によって精製した。目的の分画を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。層を分離し、この水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥させて、３−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−１−メチル−ピペリジン−３−カルボニトリル化合物Ｉ−３７を黄色の固体として得た（１４．１ｍｇ、収率２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９６−１．７１（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、２．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）及び８．９３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例６：２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−４６の合成
【０２７５】
【化３４】
2014510151.tif 000047
【０２７６】
工程１：２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル（９０ｍｇ、０．２３５３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に加え、次に１Ｍ水酸化ナトリウム（１Ｍを７０５．９μＬ、０．７０５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波で９０分間、１１０℃で加熱した。この反応物を室温に冷まし、酢酸エチル／水で希釈した。この有機層を食塩水で洗った（１回）。この水層を１Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗った（１回）。この抽出した有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパン酸を白色固体として得た（４０ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程２：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（１０．４０ｍｇ、０．０３２３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパン酸（１３ｍｇ、０．０３２３９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５．４４２ｍｇ、７．３３４μＬ、０．０４２１１ｍｍｏｌ）と、２−アミノエタノール（９．８９５ｍｇ、９．７７８μＬ、０．１６２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル／食塩水で希釈した。この水層を酢酸エチルで抽出し（１回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗った（１回）。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって化合物を精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−プロパンアミド化合物Ｉ−４６を黄色の固体として得た（４ｍｇ、２１．６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．８（ｓ，６Ｈ）、３．４（ｔ，２Ｈ）、３．７（ｔ，２Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．０〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．７（ｄ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
下記の化合物は、上述の手順と類似の手順を用いて調製された：２−［４−［５−アミノ−６−（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン化合物Ｉ−４７  １Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．７（６Ｈ，ｓ）、１．９〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、３．７〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８５〜３．９（２Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、８．０５〜８．１（２Ｈ，ｍ）、８．３５〜８．４（２Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｄ）、９．１（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
【化３５】
2014510151.tif 000048
【０２８０】
スキームＢは、式Ｉ−Ｃ及びＩ−Ｄの化合物（式中、環Ａはオキサジアゾール）を製造する一般的な方法を示す。化合物Ｂ−ｉは好ましくはメチルエステルであり、ヒドラジンと反応してアシルヒドラジドＢ−ｉｉを形成する。式Ｂ−ｉｉの中間体及び適切に置換された安息香酸から、塩基を用い、それぞれ対応する結合カルボヒドラジドＢ−ｉｉｉが得られる。式Ｂ−ｉｉｉの中間体の環化は、例えばＰＰｈ３Ｂｒ２、ＰＯＣｌ３、又はＴ３Ｐ（登録商標）などが挙げられるがこれに限定されない試薬を用いて得ることができ、対応する１，３，４−オキサジアゾールＢ−ｉｖが得られる。ピリジン環系は、金属媒介カップリング条件下でアミノピラジンコアの５位置に導入され、これには、Ｂ−ｉｖを適切なボロン酸／エステルと鈴木カップリングさせて本発明の式Ｉ−Ｃ化合物（式中、環Ａはオキサジアゾール）を提供することが含まれるがこれに限定されない。
【０２８１】
若干異なる手順において、式Ｂ−ｉｉの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件を利用し、適切なカップリングパートナー（例えばボロン酸／エステル）と反応させて、式Ｂ−ｖｉの中間体を形成する。式Ｂ−ｖｉの中間体及び適切に置換された安息香酸から、塩基を用い、それぞれ対応する結合カルボヒドラジドＢ−ｖｉｉが得られる。式Ｂ−ｖｉｉの中間体の環化は、例えばＰＰｈ３Ｂｒ２、ＰＯＣｌ３又はＴ３Ｐ（登録商標）などが挙げられるがこれに限定されない試薬を用いて得ることができ、対応する本発明の１，３，４−オキサジアゾールＩ−Ｃ（式中、環Ａはオキサジアゾール）が得られる。
【０２８２】
式Ｂ−ｉｖの中間体は、好適なアミン保護基ＰＧ（これには、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）が挙げられるがこれに限定されない）で保護することができ、これにより式Ｂ−ｖの中間体が得られる。式Ｂ−ｖの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件で適切なピリジンボロン酸／エステルと反応させることができ、式Ｂ−ｖｉｉｉの中間体を得る。当業者に周知の標準条件下で、アミン保護基ＰＧをＢ−ｖｉｉｉの中間体から除去する。これには、ＨＣｌ又はＴＦＡ（Ｂｏｃ保護基の場合）での処理が含まれるがこれらに限定されず、これによって、本発明の式Ｉ−Ｃの化合物（ここにおいて環Ａはオキサジアゾール）を得る。
【０２８３】
若干異なる手順において、式Ｂ−ｉｉの中間体は、適切に置換された安息香酸（これは適切な脱離基（Ｘ）で官能基化されている）と反応し、塩基を用いて、対応する結合カルボヒドラジドＢ−ｉｘが得られる。好適な脱離基には、ハロゲン、メシラート、又はトリフレートが挙げられるがこれらに限定されない。式Ｂ−ｉｘの中間体の環化は、例えばＰＰｈ３Ｂｒ２、ＰＯＣｌ３、又はＴ３Ｐ（登録商標）などが挙げられるがこれに限定されない試薬を用いて得ることができ、対応する１，３，４−オキサジアゾールＢ−ｘが得られる。式Ｂ−ｘの中間体は次に、好適なアミン保護基ＰＧ（これには、ＢＯＣが挙げられるがこれに限定されない）で保護され、これにより式Ｂ−ｘｉの中間体が得られる。式Ｂ−ｘｉの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件で適切なピリジンボロン酸／エステルと反応させることができ、式Ｂ−ｘｖの中間体を得る。オキサジアゾール中間体Ｂ−ｘｖは次に、脱離基（Ｘ）のアミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による求核置換によって更に官能基化され、式Ｂ−ｘｖｉの中間体を形成することができる。式Ｂ−ｘｖｉの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行うことができ、これにより本発明の式Ｉ−Ｄ（式中、環Ａはオキサジアゾール）の化合物が提供される。
【０２８４】
オキサジアゾール中間体Ｂ−ｘ及びＢ−ｘｉは、脱離基（Ｘ）のアミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による求核置換によって更に官能基化され、それぞれ式Ｂ−ｘｉｉ及びＢ−ｘｉｖの中間体を形成することができる。Ｂ−ｘｉｉの中間体は次に、好適なアミン保護基ＰＧ（これには、ＢＯＣが挙げられるがこれに限定されない）で保護され、これにより式Ｂ−ｘｉｖの中間体が得られる。式Ｂ−ｘｉｖの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件で適切なピリジンボロン酸／エステルと反応させることができ、式Ｂ−ｘｖｉの中間体を得る。若干異なる手順において、式Ｂ−ｘｉｖの中間体からのアミン保護基ＰＧの除去は、上述の標準条件下で行うことができ、これにより式Ｂ−ｘｉｉの中間体が得られる。式Ｂ−ｘｉｉの中間体は、上記の金属媒介カップリング条件で適切なピリジンボロン酸／エステルと反応させることができ、本発明の式Ｉ−Ｄの化合物（式中、環Ａはオキサジアゾール）を得ることができる。
【０２８５】
若干異なる手順において、式Ｂ−ｘの中間体は上記の金属媒介カップリング条件で適切なピリジンボロン酸／エステルと反応させることができ、式Ｂ−ｘｉｉｉの中間体を得ることができる。オキサジアゾール中間体Ｂ−ｘｉｉｉは、アミンＨＮＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）による脱離基（Ｘ）の求核置換によって更に官能基化され、本発明の式Ｉ−Ｄの化合物（式中、環Ａはオキサジアゾール）を提供する。
【０２８６】
調製９〜１７及び実施例７は、スキームＢに関する。
調製９。３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジドの合成
【０２８７】
【化３６】
2014510151.tif 000049
【０２８８】
工程１：エタノール（５０ｍＬ）中のメチル−３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン水和物（３．２ｇ、３ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で１．５時間加熱し、濃い黄色の固体を形成した。この反応混合物を濾過し、固体を水（２０ｍＬ）及びエタノール（４０ｍＬ）で洗った。この固体を減圧下で乾燥させ、３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（２．７ｇ、収率９４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）及び９．７８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
調製１０。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートの合成
【０２９０】
【化３７】
2014510151.tif 000050
【０２９１】
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（１２．９１ｇ、５５．６４ｍｍｏｌ）と、４−［［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］安息香酸（１４．７６ｇ、５５．６４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１２．３９ｇ、１７．０７ｍＬ、１２２．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中に懸濁させ、室温で３０分間撹拌した。更に３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ほとんどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。この残留物を酢酸エチルと水で希釈した。この有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、次に食塩水で洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の粘性の固体を得た。この固体を酢酸エチルで粉砕し、ベージュ色の固体を得た（これはヒドラジド出発材料である）。粗母液を濃縮し、乾燥したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ、３３０ｇ金カラム）により、３０〜７０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製し、黄色の粘性のゴム状物質を得た。このゴム状物質を、石油エーテルで結晶化させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ベンジル（メチル）カルバメートを、黄色の粉末として得た（１４．１６ｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６〜１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜１．４５（ｂｒ  ｄ，９Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、４．０２〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９２】
工程２。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［［（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボニル）アミノ］カルバモイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７．６６ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル（１１４．９ｍＬ）に溶かし、氷浴中で冷やし、窒素雰囲気下に置いた。ジイソプロピルエチルアミン（６．１９６ｇ、８．３５０ｍＬ、４７．９４ｍｍｏｌ）をシリンジで加え、次にジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（８．７６７ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物が沈殿し始めたため、氷浴中で４５分間撹拌し続け、濾過によって沈殿物を分離して、ベージュ色の粉末を得た（４．５ｇ）。この物質を次に超音波にかけ、アセトニトリル中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、サブタイトル標記化合物を黄色の固体として得た（３．１７ｇ、４０．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３８〜１．４５（ｂｒ  ｄ，９Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、７．４８〜７．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．１０〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．１，４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
調製１１。ｔｅｒｔ−ブチル６−［［［３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−カルボニル］アミノ］カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートの合成
【０２９４】
【化３８】
2014510151.tif 000051
【０２９５】
工程１：２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．３６７５ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（２０．８７ｍｇ、０．０２８２７ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９６．９０ｍｇ、０．３８１６ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（８３．２３ｍｇ、０．８４８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．６１５ｍＬ）に入れた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気し、次に１１０℃で４時間加熱した。３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボヒドラジド（６５．６０ｍｇ、０．２８２７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１３６．７ｍｇ、０．９８９４ｍｍｏｌ）と、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（２３．０９ｍｇ、０．０２８２７ｍｍｏｌ）と、水（０．８９ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタンと水とで分配した。合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−カルボヒドラジドをベージュ色の固体として得た（４９．５ｍｇ、５７．１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
工程２：３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−カルボヒドラジド（４９．５ｍｇ、０．１６６５ｍｍｏｌ）と、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−カルボン酸（５０．８０ｍｇ、０．１８３２ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２５．８２ｍｇ、３４．８０μＬ、０．１９９８ｍｍｏｌ）と、（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（５８．８２ｍｇ、０．１８３２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９５．０μＬ）に入れ、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとで分配した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、次に０．５Ｎ塩酸で洗い、次に食塩水で洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物を得た。（９２ｍｇ、９９．２７％）ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
調製１２。ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−（３−アミノ−６−（２−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０２９８】
【化３９】
2014510151.tif 000052
【０２９９】
工程１：ＰＳ−ＰＰｈ３（１４５．６ｍｇ、０．３０４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６．２６９ｍＬ）中に懸濁させた。ヨウ素（７７．２１ｍｇ、１５．６６μＬ、０．３０４２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌してから、トリエチルアミン（６３．１０ｍｇ、８６．９１μＬ、０．６２３６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル６−［［［３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−カルボニル］アミノ］カルバモイル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１５２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３．９１９ｍＬ）中の溶液として加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。樹脂を濾過して除き、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗った。抽出された有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をそのまま次の工程に使用した。（１１８．７ｍｇ、収率１００％と仮定）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
調製１３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートの合成
【０３０１】
【化４０】
2014510151.tif 000053
【０３０２】
工程１：ジオキサン（１．１３３ｍＬ）中の２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（１０３ｍｇ、０．３７８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１７４．６ｍｇ、０．３７８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍを５６７．５μＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気した。次にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３．８５ｍｇ、０．０３７９５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで更に５回脱気し、この反応混合物をマイクロ波中、１５０℃で３０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。この有機抽出物を分離し、食塩水で洗い（１回）、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色油を得た。更なる精製なしに、次の工程で使用した（１９９．３ｍｇ、収率１００％と仮定）。
【０３０３】
実施例７。２−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−４の合成
【０３０４】
【化４１】
2014510151.tif 000054
【０３０５】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［［４−［５−［３−アミノ−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１９９．３ｍｇ、０．３７８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、次にトリフルオロ酢酸（５００μＬ、過剰量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、油状にした。ジクロロメタン／メタノールで共沸混合物とした。この化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル）で１６分間、２５ｍＬ／分］によって精製し、合わせた分画を凍結乾燥して、２−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−４を、青白い黄色の粉末として得た（モノトリフルオロ酢酸塩）（８８．６ｍｇ、収率４３．３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０（ｓ，６Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，２Ｈ）及び９．１８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
下記の化合物は、調製１０、１３及び実施例７において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
１−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］シクロブタンカルボニトリル化合物Ｉ−４３
２−［４−［５−アミノ−６−［５−［４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−４４
【０３０７】
下記の化合物は、調製１２及び実施例７において前述した手順に類似した手順を用いて調製された。
２−［４−［５−アミノ−６−［５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−２−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル化合物Ｉ−５２
【０３０８】
調製１３。５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミンの合成
【０３０９】
【化４２】
2014510151.tif 000055
【０３１０】
工程１：１Ｌの３つ口丸底フラスコに、機械的攪拌機、二次的容器として使用する冷浴、追加用漏斗、Ｊ−Ｋｅｍ温度プローブ、及び窒素流入口／流出口を取り付けた。この容器に、窒素下で、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボヒドラジド（１２ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸（１１．１２ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４６０ｍＬ、２つの試薬の量に対して２０ｍＬ／ｇ）を入れた。撹拌を開始し、フラスコ温度は２１℃であった。この懸濁液を、ジブロモ（トリフェニル）ホスホラン（９８．２２ｇ、２３２．７ｍｍｏｌ）を固体として一度に加えて処理した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し続けた。追加用漏斗にジイソプロピルエチルアミン（５４ｍＬ、３１０．３ｍｍｏｌ）を入れ、１時間かけて滴下で加え、発熱反応を起こして３０℃となった。結果として得られた薄茶色の懸濁液を室温で２０時間撹拌し続けた。この反応混合物を、ガラスブフナー漏斗で減圧濾過し、濾物を取り出し、アセトニトリル（２回×１５０ｍＬ）で洗い、次にヘキサン（２５０ｍＬ）で洗った。この物質を更に減圧下で乾燥させて、生成物５−ブロモ−３−（５−（４−（ブロモメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピラジン−２−アミンを黄色の固体として得た（１６．４ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８２（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
調製１４。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−カルバメートの合成
【０３１２】
【化４３】
2014510151.tif 000056
【０３１３】
工程１：テトラヒドロフラン（３１ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミン（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ、２．３ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次に室温まで冷まし、酢酸エチルと１Ｍ塩化水素とで分配した。この有機層を飽和重炭酸塩水溶液と食塩水で洗った。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、ジクロロメタンをロードしたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−［５−［３−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−イル］−Ｎｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（０．７ｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２９（ｓ，１８Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）及び９．７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．５、４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
調製１５。５−ブロモ−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミンの合成
【０３１５】
【化４４】
2014510151.tif 000057
【０３１６】
工程１：５−ブロモ−３−［５−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４３３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７７．３６ｍｇ、０．７２９９ｍｍｏｌ）をメタンアミン（２Ｍを１８２．５μＬ、０．３６５０ｍｍｏｌ）中に懸濁させて処理した。この反応物を６０℃で１０分間加熱した。残りの過剰のメタンアミン（２Ｍを４２５．８μＬ、０．８５１５ｍｍｏｌ）を次に加え、反応物を６０℃で更に１０分間加熱した。この反応物を冷まし、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。この有機層にＮａ２ＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２０７６ｍｍｏｌ、８５．３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
調製１６。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメートの合成
【０３１８】
【化４５】
2014510151.tif 000058
【０３１９】
工程１：Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチル（２．１１５ｇ、２．２２６ｍＬ、９．６９０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−［５−［４−（メチルアミノメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］ピラジン−２−アミン（７００ｍｇ、１．９３８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２３．６８ｍｇ、０．１９３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で加えた。この反応混合物をこの温度で２時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム）により、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物をオフホワイトの固体として得た（６７９ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１３（ｓ，１８Ｈ）、１．２１〜１．３０（２ｘ  ｓ，９Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）及び９．００（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３２０】
化合物Ｉ−５４〜Ｉ−１３４は、スキームＡ（イソオキサゾール）又はスキームＢ（オキサジアゾール）に開示されている方法に従って製造できる。
【０３２１】
【化４６】
2014510151.tif 000059
【０３２２】
スキームＣは、本発明の式Ｃ−ｖｉｉｉ及びＣ−ｉｘの中間体（式中、請求項にあるパラメーターＺはそれぞれニトリル及びアミドである）を調製する一般的な方法を示す。化合物Ｃ−ｉは、塩基（例えばＮａＨＭＤＳが挙げられるがこれに限定されない）を用いたカップリング条件下でアルキルニトリルと反応させて、式Ｃ−ｉｉ、Ｃ−ｉｉｉ又はＣ−ｉｖの中間体を得る。塩基条件下で、Ｃ−ｉｉは更に官能基化されてＣ−ｉｉｉ又はＣ−ｉｖとなり得る。更に、塩基条件下で、Ｃ−ｉｉｉは更に官能基化されてＣ−ｉｖとなり得る。式Ｃ−ｉｉ、Ｃ−ｉｉｉ及びＣ−ｉｖの中間体は、当業者に周知の標準条件（例えばビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ触媒、及び塩基での処理が挙げられるがこれに限定されない）を利用して、対応するボロン酸／エステルＣ−ｖｉｉｉに変換される。
【０３２３】
式Ｃ−ｉｉ、Ｃ−ｉｉｉ又はＣ−ｉｖの中間体はまた、塩基（例えばＮａＯＨが挙げられるがこれに限定されない）の存在下で加水分解させ、式Ｃ−ｖの酸中間体を得ることができる。式Ｃ−ｖの中間体を、当業者に周知の標準アミドカップリング条件（ＴＢＴＵと塩基での処理が挙げられるがこれに限定されない）を用いて、アミンＮＨＲ３Ｒ４（Ｒ３／Ｒ４はアルキル、Ｈ又はＰＧであり得るがこれらに限定されない）と反応させて、式Ｃ−ｖｉの中間体を得る。式Ｃ−ｖｉの中間体を次に、上述の標準条件を用いて、対応するボロン酸／エステルＣ−ｉｘに変換する。
【０３２４】
若干異なる手順において、式Ｃ−ｉｉ、Ｃ−ｉｉｉ及びＣ−ｉｖの中間体は、アミンの存在下でアミノ分解させ、式Ｃ−ｖｉｉの中間体を得る。式Ｃ−ｖｉｉの中間体を次に、上述の標準条件を利用して、対応するボロン酸／エステルＣ−ｉｘに変換することができる。
【０３２５】
調製１７〜２２はスキームＣに関する。
【０３２６】
調製１７。２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリルの合成
【０３２７】
【化４７】
2014510151.tif 000060
【０３２８】
工程１：炉で乾燥させたフラスコを、減圧し窒素で満たす作業を３回行った。このフラスコに、無水トルエン（３０．００ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（３ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）とイソブチロニトリル（８６５．９ｍｇ、１．１２５ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）を入れた。この反応混合物を０℃に冷やし、ビス（トリメチルシリル）アザニドのテトラヒドロフラン（ナトリウムイオン（１））（１Ｍを１２．５３ｍＬ、１２．５３ｍｍｏｌ）で５分間処理した。この反応混合物を室温まで温め、この温度で３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗った。この水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム）により、０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物をオフホワイトの固体として得た（２．２２ｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７０（ｓ，６Ｈ）、７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）及び８．３１（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
調製１７−１。２−（３−フルオロ−４−ヨードピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
【０３３０】
【化４８】
2014510151.tif 000061
【０３３１】
工程１：［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１Ｍを３２．４６ｍＬ、３２．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと、０℃のトルエン（１００ｍＬ）中の、２−クロロ−３−フルオロ−ピリジン（４２７０ｍｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）と２−メチルプロパンニトリル（２．２４３ｇ、２．９１３ｍＬ、３２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を入れて反応を止めた。層を分離し、この有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９／１〜１／１）により精製し、青白い黄色の油を得た。
【０３３２】
工程２：（ジイソプロピルアミノ）リチウム（１Ｍを６７０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の、２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．６０９１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＩ２（１７０．１ｍｇ、３４．５０μＬ、０．６７００ｍｍｏｌ）溶液を加えた。添加終了後、脱色が完了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭと水とで分配し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油状物を得た。これをシリカクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ９／１〜１／１）により精製した。標題生成物が白色粉末として得られた。標題生成物は、化合物Ｉ−１３８及びＩ−１３９の調製に使用することができる。
【０３３３】
調製１８。２−エチル−２−（４−ヨード−２−ピリジル）ブタンニトリルの合成
【０３３４】
【化４９】
2014510151.tif 000062
【０３３５】
工程１：粗２−（４−ヨード−２−ピリジル）ブタンニトリル（２７０ｍｇ、０．９９２３ｍｍｏｌ）を、０℃のトルエン（２ｍＬ）中の、ヨードエタン（３０９．６ｍｇ、１５８．８μＬ、１．９８５ｍｍｏｌ）とビス（トリメチルシリル）アザニド（ナトリウムイオン（１））（１Ｍを９９２．３μＬ、０．９９２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（２９７．８ｍｇ、収率１００％と仮定）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
調製１９。２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリルの合成
【０３３７】
【化５０】
2014510151.tif 000063
【０３３８】
工程１：２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（７８．８８ｍｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６．８２ｍｇ、０．１４５０ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２８．４５ｍｇ、０．２８９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気し、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（７．８６４ｍｇ、０．００９６３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、次の工程にそのまま使用した。（７８．９０ｍｇ、収率１００％と仮定）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
調製２０。２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリルの合成
【０３４０】
【化５１】
2014510151.tif 000064
【０３４１】
工程１：２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパンニトリル（１．８ｇ、６．６１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０．００ｍＬ）に溶かし、次に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍを３３．０８ｍＬ、３３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波中１００℃で２時間加熱した。この混合物を酢酸エチルと水で希釈した。この有機層を食塩水で洗った。この水層を、１Ｍ塩酸を加えてゆっくり酸性にしてｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。この有機層を分離し、少量の食塩水で洗い、回収し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。（６００ｍｇ、３１．１５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
調製２１。ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０３４３】
【化５２】
2014510151.tif 000065
【０３４４】
工程１：２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパン酸（１００ｍｇ、０．３４３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、次に［ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ（ジメチルアミノ）メチレン］−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート（１１０．３ｍｇ、０．３４３５ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（８８．７９ｍｇ、１１９．７μＬ、０．６８７０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８３．１８ｍｇ、０．４４６６ｍｍｏｌ）を加えた。少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えて溶解させた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗った（２回）。抽出した有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。残留物を、ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム）により、１００％のジエチルエーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物をオフホワイトの固体として得た（９０ｍｇ、収率５７．０３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
下記のヨードピリジン中間体は、上述の手順に類似の手順を使用して調製され、次に調製２２を用いてその場でそれぞれのボロン酸塩に変換された。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパノイル］アミノ］プロピル］カルバメートＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（４−ヨード−２−ピリジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチル−プロパンアミドＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）プロパンアミドＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
調製２２。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
【０３４７】
【化５３】
2014510151.tif 000066
【０３４８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−ヨード−２−ピリジル）−２−メチル−プロパノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．３６９ｍＬ）に溶かし、次にビス（ピナコラト）ジボロン（１１０．６ｍｇ、０．４３５４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６４．１０ｍｇ、０．６５３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を減圧／窒素サイクルで５回脱気してから、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（３５．５６ｍｇ、０．０４３５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、次の工程にそのまま使用した。（１００ｍｇ、収率１００％と仮定）。
【０３４９】
【化５４】
2014510151.tif 000067
【０３５０】
スキームＤは、式Ｄ−ｖｉの中間体（式中、Ｚはスルホン）を製造する一般的な方法を示す。市販されている化合物Ｄ−ｉを、ハロゲン化試薬（例えばＮＢＳが挙げられるがこれに限定されない）の存在下で臭素化し、式Ｄ−ｉｉの中間体を得る。式Ｄ−ｉｉの中間体を適切なナトリウムチオレートと反応させて、式Ｄ−ｉｉｉの硫化物を形成する。その後、式Ｄ−ｉｉｉの中間体を酸化剤（例えばｍＣＰＢＡが挙げられるがこれに限定されない）と反応させて、式Ｄ−ｉｖの中間体を得る。式Ｄ−ｉｖの中間体を次に、アルキルハライド及びＮａＨＭＤＳの存在下でアルキル化し、式Ｄ−ｖの中間体を得る。式Ｄ−ｖの中間体は、当業者に周知の標準条件（例えばビス（ピナコラト）ジボロン、Ｐｄ触媒、及び塩基での処理が挙げられるがこれに限定されない）を利用して、対応するボロン酸／エステルＤ−ｖｉに変換される。
【０３５１】
調製２３〜２７はスキームＤに関する。
調製２３。４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジンの合成
【０３５２】
【化５５】
2014510151.tif 000068
【０３５３】
工程１：４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）と、２−［（Ｅ）−（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−２−メチル−プロパンニトリル（９５４．７ｍｇ、５．８１４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．２４４ｇ、４０．７０ｍｍｏｌ）を、フルオロベンゼン（８ｍＬ）に加え、この混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、５０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記粗生成物を得た（７．２９４ｇ、収率１００％と仮定）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５２（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）及び８．４２（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５４】
調製２４。４−ブロモ−２−（メチルスルファニルメチル）ピリジンの合成
【０３５５】
【化５６】
2014510151.tif 000069
【０３５６】
工程１：粗４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０００ｍＬ）に溶かし、混合物を氷浴で冷却した後、メチルスルファニルナトリウム（２．０３７ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１０分間撹拌し続けた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗った。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して固体とした。残留物を、ジクロロメタンをロードしたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物を得た（０．８ｇ、１２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
調製２５。４−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジンの合成
【０３５８】
【化５７】
2014510151.tif 000070
【０３５９】
工程１：４−ブロモ−２−（メチルスルファニルメチル）ピリジン（０．８０００ｇ、３．６６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１．７９９ｇ、９．９０４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、更に３０分かけて室温まで温めた。混合物をチオ硫酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウムの５０：５０混合液で洗った。この有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体とした。ジクロロメタンをロードしたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物を固体として得た（０．８ｇ、８７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．００（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
調製２６。４−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジンの合成
【０３６１】
【化５８】
2014510151.tif 000071
【０３６２】
工程１：４−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジン（５５０ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９．９９９ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。［ビス（トリメチルシリル）アミノ］ナトリウム（１Ｍを４．３９８ｍＬ、４．３９８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下で加えた。次にヨードメタン（９３６．４ｍｇ、４１０．７μＬ、６．５９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、固体を得た。この生成物を、ジクロロメタンをロードしたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％ジエチルエーテル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、サブタイトル標記生成物を得た（２５０ｍｇ、４０．８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．００（ｓ，３Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．７（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
調製２７。４−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ピリジンの合成
【０３６４】
【化５９】
2014510151.tif 000072
【０３６５】
工程１：４−ブロモ−２−（１−メチル−１−メチルスルホニル−エチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．３５９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．２６ｍＬ）に溶かし、次にビス（ピナコラト）ジボロン（１８２．４ｍｇ、０．７１８３ｍｍｏｌ）と、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（５８．６６ｍｇ、０．０７１８３ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（１０５．７ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で３時間加熱した。これをこのまま次の工程で使用した。（１１６．９ｍｇ、収率１００％と仮定）。
【０３６６】
下記のボロン酸塩が、上述の手順に類似の手順を用いて調製された。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２イル）スルホニル）ピペリジン−１−カルボキシレートＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
【化６０】
2014510151.tif 000073
【０３６８】
スキームＥは、式Ｅ−ｖｉの中間体を製造する一般的な方法を示す。市販されている式Ｅ−ｉのブロモ中間体を、当業者に周知の標準条件（例えば一酸化炭素ガスでの処理が挙げられるがこれに限定されない）を使って、塩基の存在下、パラジウム触媒を用いてカルボニル化し、式Ｅ−ｉｉの中間体を形成する。式Ｅ−ｉｉの中間体を、当業者に周知の標準条件（例えば水素化アルミニウムリチウムでの処理が挙げられるがこれに限定されない）を用いて還元し、式Ｅ−ｉｉｉの中間体を得る。式Ｅ−ｉｉｉの中間体を、当業者に周知の標準条件（例えば二酸化マンガン、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-martin  periodane）、又はＴＰＴでの処理が挙げられるがこれに限定されない）を使って酸化させ、対応するアルデヒドにし、式Ｅ−ｉｖの中間体を得る。式Ｅ−ｉｖの中間体のヒドロキシルアミンとの反応により、式Ｅ−ｖのオキシム中間体が得られる。式Ｅ−ｖのオキシム中間体をＮＣＳと反応させることにより、式Ｅ−ｖｉの中間体を得る。
【０３６９】
調製２８〜３２は、スキームＥに関する。
調製２８。ジｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【０３７０】
【化６１】
2014510151.tif 000074
【０３７１】
工程１：トリエチルアミン（６８７．９ｍｇ、９４７．５μＬ、６．７９８ｍｍｏｌ）と、ジｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．５ｇ、３．３９９ｍｍｏｌ）と、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］ジクロロメタン（５５５．２ｍｇ、０．６７９８ｍｍｏｌ）をメタノール（４５．００ｍＬ）中に含む反応混合物に、一酸化炭素（ｇ）を通気し、この反応混合物を密封して、６５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を冷まし、セライトパッドで濾過し、触媒をメタノールで洗った。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、橙色／赤色の油を得た。乾燥したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム）により、２．５〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせて、減圧下で濃縮し、サブタイトル標記生成物を白色の固体として得た。（１．０３ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４〜１．４６（ｍ，１８Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ，５Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｍ，２Ｈ）及び８．０２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル４：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．２３。
【０３７２】
調製２９。ジｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【０３７３】
【化６２】
2014510151.tif 000075
【０３７４】
工程１：ジｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシカルボニルフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．０３ｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．３０ｍＬ）に溶かし、リチウムボラヌイド（１０６．７ｍｇ、４．８９８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この反応物を６５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、次に砕氷の上に注ぎ、撹拌しながら１Ｍ塩酸を滴下で、発泡が観察されなくなるまで加えた。混合物を１時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物をｐＨ  ８とした。この水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム）により、１０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせて、減圧下で濃縮し、サブタイトル標記生成物を白色の固体として得た。（７５４ｍｇ、収率７８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５〜１．４８（ｍ，１８Ｈ）、２．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，２Ｈ）、５．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）及び７．３３〜７．３５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．４８。
【０３７５】
調製３０。ジｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【０３７６】
【化６３】
2014510151.tif 000076
【０３７７】
工程１：ジｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７５０ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２．００ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（dioxomanganese）（１．９９３ｇ、３９６．５μＬ、２２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２２時間撹拌した。反応の後、ＴＬＣを行った。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗った。乾燥したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム）により、５〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製した。生成物分画を合わせて、減圧下で濃縮し、サブタイトル標記生成物を得た。（６９９ｍｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．４７（ｍ，１８Ｈ）、３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４３〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）及び１０．０３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）Ｒｆ＝０．６１。
【０３７８】
調製３１。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【０３７９】
【化６４】
2014510151.tif 000077
【０３８０】
工程１：ヒドロキシルアミンの５０％水溶液（５０％ｗ／ｖを２３６．５μＬ、３．５８０ｍｍｏｌ）を、室温のエタノール（２０ｍＬ）中のジｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（６９９ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に回収して、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して白色の泡状物を得た。これを次の工程にそのまま使用した（７２５．８ｍｇ、収率１００％と仮定）。
【０３８１】
下記のオキシムは、上述の手順と類似の手順を用いて調製され、その場でクロロ−オキシムに変換された。
３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）及び１１．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １４１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メチルベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３８（ｓ，３Ｈ）、７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）及び１１．２８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）及び１１．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ  Ｆ  ＮＭＲ（３７６．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１９．３９ｐｐｍ  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３９．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８０−６．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、９．７５（ｓ，１Ｈ）及び１０．８４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．０９（ｄｄ，０．４Ｈ）、７．１４（ｄｄ，０．６Ｈ）、７．２９（ｄｄ，０．４Ｈ）、７．４８（ｄｄ，０．６Ｈ）、７．５３（ｄｄ，０．４Ｈ）、７．７４（ｄｄ，０．６Ｈ）、７．８５（ｓ，０．６Ｈ）、８．３３（ｓ，０．４Ｈ）、１１．１６（ｓ，０．４Ｈ）及び１１．８７（ｓ，０．６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １２７．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メトキシベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）及び１１．２２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、１０．０９（ｓ，１Ｈ）及び１１．３２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５１（ｄ，２Ｈ）、５．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）及び１１．１６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドオキシム１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８８（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、１１．１０（ｓ，１Ｈ）及び１１．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １６１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
調製３２。ジｔｅｒｔ−ブチル２−［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシカルボンイミドイル］フェニル］ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
【０３８３】
【化６５】
2014510151.tif 000078
【０３８４】
工程１：Ｎ−クロロスクシンイミド（２３９．０ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７２５．８ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌しながら加えた。この反応物を次に５５℃で１時間加熱した。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この反応混合物を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このサブタイトル標記化合物は、更なる精製なしに次工程で直接使用した。（７８７．５ｍｇ、収率１００％と仮定）。
【０３８５】
下記のクロロ−オキシムは、上述の手順に類似の手順を用いて調製された。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−メチル−カルバメート１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．９０〜２．９９（ｍ，３Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ，２Ｈ）及び９．５０〜９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリドＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
スキームＦ
調製３３。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−２−フルオロ−エチル］カルバメートの合成
【０３８７】
【化６６】
2014510151.tif 000079
【０３８８】
スキームＦは、中間体Ｆ−ｘ、Ｂｏｃ保護された４（α−フルオロメチル）ベンジルアミンで置換されたクロロオキシムの調製を示す。
【０３８９】
工程１：ジクロロメタン中のテトラクロロチタン（１Ｍを１６．８５ｍＬ、１６．８５ｍｍｏｌ）を、０℃のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中のエチル４−アセチルベンゾエート（５．４ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（６．６４４ｇ、９．６５７ｍＬ、１１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応混合物を１５時間かけて室温まで温めた。この反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの２相混合液（４：１、１５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水相をジエチルエーテル（２回）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４／Ｋ２ＣＯ３  １０：１）、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４−（１−（イソプロピルイミノ）エチル）ベンゾエートを青白い黄色の油として得た（６．７ｇ、定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９１〜７．９７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
工程２：無水アセトニトリル（１５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−Ｎ−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（２．０２７ｇ、６．４２９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（５９２．３ｍｇ、４．２８６ｍｍｏｌ）と、４Ａ分子ふるい（２．６ｇ）（使用前に１２０℃で乾燥）の混合物を、炉で乾燥させたフラスコに入れて、窒素雰囲気下で１５分間０℃で激しく撹拌した。アセトニトリル（１ｍＬ）中のエチル４−（１−（イソプロピルイミノ）エチル）ベンゾエート（０．５ｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この反応物を０℃で更に２時間撹拌した。過剰量のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）を加え、２分後にセライトによる濾過で固体を除去し、残留物をジエチルエーテルで洗った。この濾液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、層を分離した。水相をジエチルエーテル（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２回）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４：Ｋ２ＣＯ３、１０：１）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物エチル４−（２−フルオロ−１−（イソプロピルイミノ）エチル）ベンゾエートを次の工程で直接使用した。（５７７．１ｍｇ、収率１００％と仮定）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０８（ｄ，３．６Ｈ）、１．１７（ｄ，２．４Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）、３．３７〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｍ，１Ｈ）及び７．８７〜８．０３（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３９１】
工程３：塩酸水溶液（２Ｍを１００ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のエチル４−（２−フルオロ−１−（イソプロピルイミノ）エチル）ベンゾエート（７．０５９ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を室温で４時間撹拌した。層を分離し、この水相をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。乾燥したカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム）により、０〜３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させて精製し、エチル４−（２−フルオロアセチル）ベンゾエートを黄色の固体として得た。これは更なる精製なしに使用した。（５．２０１３ｇ、収率８８．０８％と仮定）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３４（ｔ，３Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、５．８８（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）及び８．１０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；Ｆ  ＮＭＲ（３７６．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２７．２０ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
工程４：酢酸アンモニウム（３８６．２ｍｇ、３３０．１μＬ、５．０１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）／ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−４−（２−フルオロアセチル）ベンゾエート（３５１ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、結果として得られた混合物を室温で窒素下、１．７５時間撹拌した。ナトリウムシアノボラヌイド（２０９．９ｍｇ、１．６４０ｍＬ、３．３４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に２１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応物を１０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物エチル４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）ベンゾエートを、更なる精製なしに次の工程で使用した。（３３１．３ｍｇ、９３．９１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
工程５：二炭酸ジｔｅｒｔブチル（４００．９ｍｇ、４２２．０μＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル−４−（１−アミノ−２−フルオロ−エチル）ベンゾエート（３５２．８ｍｇ、１．６７０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１８５．９ｍｇ、２５６．１μＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）で洗い、食塩水（１回）で洗い、この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、２４ｇカラム）により、０〜４０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−エチル］ベンゾエートを白色固体として得た（１６６ｍｇ、３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３２（ｔ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，９Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、４．４１〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．９０〜４．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）及び７．９４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
工程６：リチウムボラヌイド（２０８．９ｍｇ、９．５８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエチル４−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フルオロ−エチル］ベンゾエート（１．９９ｇ、６．３９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を６５℃で１５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、次に砕氷の上に注ぎ、撹拌しながら１Ｍ塩酸溶液を滴下で、発泡が観察されなくなるまで加えた。混合物を１時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて混合物をｐＨ  ８とした。この水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンをロードしたカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、１２０ｇカラム）により、０〜１００％酢酸エチル／石油エーテルで溶出させ、精製した。生成物分画を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］カルバメートを白色固体として得た（１．１５ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、４．４４〜４．４９（ｍ，４Ｈ）、４．８０〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｔ，１Ｈ）、７．２７〜７．３８（ｍ，４Ｈ）及び７．６５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
工程７：二酸化マンガン（４．４５５ｇ、８８６．４μＬ、５１．２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］カルバメート（１．１５ｇ、４．２７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を室温で６５時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ジクロロメタンで洗った。この濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−１−（４−ホルミルフェニル）エチル］カルバメートを無色の油として得た（９３０ｍｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、４．４３〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．９５〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）及び１０．００（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
工程８：ヒドロキシルアミン（５０％ｗ／ｖを４５９．６μＬ、６．９５８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−フルオロ−１−（４−ホルミルフェニル）エチル］カルバメート（９３０ｍｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に回収して、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物に、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−１−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチル）カルバメートを、不純物を含んだ白色固体として得た（１０５８．２ｍｇ、＞１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３７（ｓ，９Ｈ）、４．３８〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．８３〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）及び１１．２４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
工程９：Ｎ−クロロスクシンイミド（４６４．６ｍｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−１−（４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）エチル）カルバメート（９８２．２ｍｇ、３．４７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、この反応物を５５℃で３０分間加熱した。この反応物を室温に冷まし、水で希釈した。この混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］−２−フルオロ−エチル］カルバメートを、更なる精製なしに、環化工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．３７（ｓ，９Ｈ）、４．４０〜４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．８９〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）及び１２．４１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
【化６７】
2014510151.tif 000080
【０３９９】
式Ｇ−ｖｉの化合物は、スキームＧに概要が記載されている工程に従って製造することができる。化合物Ｇ−ｉとアミン（例えばＹ１−ＮＨ２）との還元的アミノ化により、化合物Ｇ−ｉｉが導かれる。還元的アミノ化の条件には、例えば、メタノール中で化合物Ｇ−ｉをＹ１−ＮＨ２と組み合わせて、イミン中間体を形成し、これをＮａＢＨ４で還元して化合物Ｇ−ｉｉを形成することが挙げられる。化合物Ｇ−ｉｉはこの後、当業者に周知の窒素保護基で保護することができる。例えば、化合物Ｇ−ｉｉは、ＤＣＭ中で（Ｂｏｃ）２Ｏ及びＥｔ３Ｎと組み合わせることで、化合物Ｇ−ｉｉｉを形成することができる（式中、ＰＧ＝Ｂｏｃ）。
【０４００】
化合物Ｇ−ｉｉｉは好適なオキシム形成条件下で塩酸ヒドロキシルアミンと組み合わせることで、化合物Ｇ−ｉｖを形成することができる。好適なオキシム形成条件には、１工程手順又は２工程手順のいずれかが含まれる。１工程手順には、１当量の化合物Ｇ−ｉｉｉと、１．１当量のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌを、ＴＨＦ／水が１０：１ｖ／ｖの混合液中で撹拌することが含まれる。２工程手順には、最初に、好適な脱保護条件下で化合物Ｇ−ｉｉｉのケタール基を脱保護してアルデヒドとし、次に、好適な２段階オキシム形成条件下でオキシムを形成し、化合物Ｇ−ｉｖを形成することが含まれる。
【０４０１】
化合物Ｇ−ｉｖは、好適なイソオキサゾール形成条件下で、スキームＡに示したＢＯＣ保護アミノピラジンと組み合わせることで、化合物Ｇ−ｖが形成できる。化合物Ｇ−ｉｖを変形させ、［３＋２］環状付加させることにより、イソオキサゾールＧ−ｖが形成される。この変形は１つの容器内で実施されるが、２つの異なる工程を必要とする。第１の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン（又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム）にする。この反応種が次にアルキンと［３＋２］環状付加反応し、イソオキサゾール付加物を形成する。
【０４０２】
最後に、化合物Ｇ−ｖが金属支援のカップリング反応により、化合物Ｇ−ｖｉを形成する。例えば、化合物Ｇ−ｖは鈴木クロスカップリング条件下でボロン酸と組み合わせられ、式Ｇ−ｖｉの化合物を形成することができる。
【０４０３】
実施例８：２−（４−（５−アミノ−６−（３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（化合物Ｉ−５３）の合成
【０４０４】
【化６８】
2014510151.tif 000081
【０４０５】
方法１：
ＭｅＯＨ（３．９２２Ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−アミン（１００ｇ、９８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１９６．１ｇ、９４１．６ｍｍｏｌ）を、室温で２分間かけて加えた。この反応混合物を室温で８０分間撹拌し、アルジミン形成を完了させた（ＮＭＲで確認された）。ＮａＢＨ４（４４．４９ｇ、１．１７６ｍｏｌ）を４５分間かけて慎重に加え、氷浴を使用して温度を２４℃〜２７℃に維持した。室温にして７５分間後、この反応が完了した。この反応混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１Ｌ）を加えて反応を止めた。この反応混合物を、食塩水（２．５Ｌ）とＴＢＤＭＥ（４Ｌ、次に２回×１Ｌ）とで分配した。有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮した。この粗混合物をＤＣＭ（２Ｌ）に再び溶かした。水相を分離し、有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た（２５２．９９ｇ、９１％）。
【０４０６】
方法２：
ＤＣＭ（２．５３０Ｌ）中のＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミン（２５２．９９ｇ、８６２．３ｍｍｏｌ）と無水ＢＯＣ（１９１．９ｇ、２０２．０ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、３．３℃に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８９．００ｇ、１２２．６ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）を４分間かけて加え、内部温度を５℃未満に維持した。添加終了から４５分後に、氷浴を外した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、０．５Ｍクエン酸（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で順に洗った。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た（３７２．３８ｇ、１１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
【０４０７】
方法３：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３７２．３８ｇ、９４６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５Ｌ）及び水（５００ｍＬ）に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン（７２．３４ｇ、１．０４１ｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５Ｌ）と水とで分配した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ×２回）で洗った。この有機相を減圧下で濃縮し、体積約２Ｌとした。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の無色の油を得た。これを減圧下に置いて結晶化させた。（３３４．４２ｇ、１０６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
【０４０８】
方法４：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３３４．１３ｇ、９９９．２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３．０Ｌ）に溶かした（この混合物を４０℃に温めて、固形物をすべて溶液に溶かした）。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４０．１ｇ、１．０４９ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加え、この反応混合物を５５℃に加熱した（外部ブロック温度）。５５℃に置いて４５分後、反応が完了した。この反応混合物を室温に冷ました。固形物を濾過して、酢酸イソプロピル（１Ｌ）ですすいだ。合わせた有機抽出物を、水（１．５Ｌ、５回）、食塩水で順に洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色い油を得た（３５５．９ｇ、９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）。
【０４０９】
方法５：
Ｅｔ３Ｎ（７６．９７ｇ、１０６．０ｍＬ、７６０．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、ＤＣＭ（２．３３０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２３３．０ｇ、５８５．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［（Ｚ）−Ｃ−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２６９．８ｇ、７３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。トリエチルアミンの添加中は、この混合物を氷浴中で冷却することによって発熱を安定化させ、この反応混合物を徐々に室温まで温め、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水（１．５Ｌ、３回）、及び食塩水で順に洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタン（１．５Ｌ）を加え、濃縮を続けて、５４７．６３ｇの黄橙色の固体を得た。
【０４１０】
この５４２．１２ｇを、約２倍容（１Ｌ）の酢酸エチルに溶かした。この混合物を内部７４〜７５℃に加熱し、撹拌して、すべての固体を溶液に溶かした。ヘプタン（３．２Ｌ）を、追加用漏斗から高温の溶液へとゆっくりと加え、内部温度を７１℃〜７２℃に維持した。添加の終了時に、濃茶色の溶液に、再結晶した生成物の種晶を入れ、この反応混合物を、撹拌せずに室温まで冷まし、一晩置いて結晶化させた。この固体を濾過し、ヘプタン（２回×２５０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、３０７．３８ｇの標題生成物を得た（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｓｓ
【０４１１】
方法６：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３０３ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］プロパンニトリル（１１２．９ｇ、４１４．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）中に懸濁させた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍを４１４．７ｍＬ、８２９．４ｍｍｏｌ）を加え、次にＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（２１．１９ｇ、４１．４７ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物をＮ２で１時間脱気した。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、７０℃（ブロック温度）で４時間加熱した（内部温度は６０℃〜６１℃で変動した）。この反応物を室温に冷まし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（５００ｍＬ）とで分配した。合わせた有機抽出物を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、短いセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、体積を約３Ｌとした。この溶液にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ｉＰｒＯＨ（１．５Ｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を薄茶色の泡状物質として得た（４０５ｇ）。
【０４１２】
４００ｇを約５倍容（２Ｌ）のｉＰｒＯＨに入れ、この混合物を８０℃に加熱して、すべての固体を溶液に溶かした。濃茶色の液に種晶を入れ、この反応混合物を室温までゆっくりと冷まして、一晩置いた。固体を濾過し、ｉＰｒＯＨ（２回×２５０ｍＬ）及び石油エーテル（２回×２００ｍＬ）ですすいだ。結果として得られた固体を石油エーテル（２．５Ｌ）に入れてスラリー状にし、濾過し、減圧下で乾燥させた。結果として得られた固体をＤＣＭ（２．５Ｌ）に溶かし、３０ｇのＳＰＭ３２（３−メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）を入れて１時間ゆっくりと撹拌した。シリカをフロリジルパッドで濾過し、ＤＣＭですすいだ。この手順を２回繰り返し、次にＤＣＭ溶液を減圧下で濃縮して、２３８．０２ｇの薄黄色の固体を得た。
【０４１３】
方法７：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［２−（１−シアノ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２３８ｇ、２９９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．３８０Ｌ）に溶かした。ＴＦＡ（５００ｍＬ、６．４９０ｍｏｌ）を、室温で３分間かけて加えた。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次にヘプタン（２回×３００ｍＬ）で共沸混合物とした。この油を無水ＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に入れてスラリーとし、濾過した。この固体を、エタノール（１．１９０Ｌ）と水（１．１９０Ｌ）の混合液に溶かした。炭酸カリウム（１２４．０ｇ、８９７．０ｍｍｏｌ）を水（３５７．０ｍＬ）に溶かして、この溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。
【０４１４】
この固体を濾過し、水（２．５Ｌ）で洗い、減圧下５０℃で乾燥させて、１０８．８２ｇの標題化合物を黄色の粉末として得た。（７３％）
【０４１５】
実施例９：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。ＨＴ２９細胞は、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）に１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞１４，０００個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を２５μＭとした３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭとする。
【０４１６】
ヒドロキシウレア処理から４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、４％ホルムアルデヒドＰＢＳ希釈液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、０．２％  Ｔｗｅｅｎ−２０  ＰＢＳ希釈液（洗浄緩衝液）で洗い、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳ希釈液で１０分間透過処理する（これらはすべて室温で行う）。次に、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、室温で３０分間、１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）洗浄緩衝液希釈液（ブロック緩衝液）中でブロック処理を行う。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するため、１次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）をブロック緩衝液で１：２５０に希釈し、細胞を更に１時間室温でインキュベートする。細胞を次に洗浄緩衝液で５回洗ってから、２次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗体複合体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）をそれぞれ洗浄緩衝液で１：５００及び１：５０００に希釈した混合液中で、暗域において室温で１時間インキュベートする。細胞を次に、洗浄緩衝液で５回洗い、最後に各ウェルに１００μＬ  ＰＢＳを加えてから撮像を行う。
【０４１７】
細胞は、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  Ｂｉｏｉｍａｇｅｒ及びＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を用いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８及びＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像され、これによりそれぞれ、リン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９とＤＮＡ染色の定量が行われる。倍率２０×での画像９枚のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を用いて、各ウェルについてリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の割合を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、Ｈｏｅｃｈｓｔ陽性領域で、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度が、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるものとして定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核のパーセンテージを、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０４１８】
本明細書に記述される化合物は、当該技術分野において知られる他の方法によっても試験することができる（参照：Ｓａｒｋａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；及びＣｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４））。
【０４１９】
実施例１０：ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物は、放射性リン酸塩取込みアッセイを用いて、ＡＴＲキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行った。アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）と、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と、１ｍＭ  ＤＴＴの混合液中で実施された。最終的な基質濃度は１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及び８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）であった。
【０４２０】
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施された。ＡＴＰ及び関心対象の試験化合物以外、上記のすべての試薬を含むアッセイ用ストック緩衝液を調製した。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次に、全く同一の重複を伴って、試験化合物の連続希釈（典型的には最終濃度１５μＭから、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は７％）。プレートを２５℃で１０分間予備インキュベートし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを加えて反応を開始させた（最終濃度１０μＭ）。
【０４２１】
２４時間後、２ｍＭ  ＡＴＰを含む０．１Ｍリン酸３０μＬを加えて、反応を止めた。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍリン酸１００μＬで前処理してから、停止したアッセイ混合液４５μＬを加えた。プレートを０．２Ｍリン酸５回×２００μＬで洗った。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加えてから、シンチレーション計数を行った（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）。
【０４２２】
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算した。
【０４２３】
下記の表は、本開示の化合物のＡＴＲ阻害Ｋｉ値を示す。Ｋｉ値≦１ｎＭの化合物は「＋＋＋＋」で示されている。Ｋｉ値＞５ｎＭであるが≦１ｎＭである化合物は「＋＋＋」で示されている。Ｋｉ値＞５ｎＭであるが≦２０ｎＭである化合物は「＋＋」で示されている。Ｋｉ値＞２０ｎＭであるが≦１００ｎＭである化合物は「＋」で示されている。
【０４２４】
化合物分析データとＡＴＲ阻害データ
化合物Ｉ−１〜Ｉ−１３９が、本明細書のスキーム及び実施例に記述された方法に従って合成された。
【０４２５】
【表３−１】
2014510151.tif 000082
【０４２６】
【表３−２】
2014510151.tif 000083
【０４２７】
【表３−３】
2014510151.tif 000084
【０４２８】
【表３−４】
2014510151.tif 000085
【０４２９】
【表３−５】
2014510151.tif 000086
【０４３０】
【表３−６】
2014510151.tif 000087
【０４３１】
【表３−７】
2014510151.tif 000088
【０４３２】
【表３−８】
2014510151.tif 000089
【０４３３】
【表３−９】
2014510151.tif 000090
【０４３４】
【表３−１０】
2014510151.tif 000091
【０４３５】
【表３−１１】
2014510151.tif 000092
【０４３６】
実施例１１：シスプラチン増感作用アッセイ
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、シスプラチンに対するＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞の感受性を高める能力に関してスクリーニングを行うことができる。ＨＣＴ１１６細胞は、シスプラチンに対するＡＴＭ信号の欠陥を有しており（参照：Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）；またＴａｋｅｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照）、これを、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）に、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の全基質濃度としての最高最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのＩＣ５０を少なくとも３倍（小数点以下１桁）低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
【０４３７】
実施例１２：単独薬剤ＨＣＴ１１６の活性
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。ＨＣＴ１１６細胞は、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の全基質濃度としての最高最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０値を計算することができる。
【０４３８】
実施例１３：薬物動態学
非区画薬物動態パラメーターは、血液又は血漿サンプルから、Ｗａｔｓｏｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＬＩＭＳ（バージョン７．４；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析することができる。下記のパラメーターを、次の静脈内（ＩＶ）投与量のために推定することができる：最終消失相半減期（Ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λｚ、式中、λｚは曲線の消失相（ｌｏｇ−線形）部分を伴う一次速度定数である）。
【０４３９】
曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時点から最後の測定可能濃度までの曲線下面積）。無限大に補外した曲線下面積（ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）。クリアランス（Ｃｌ；Ｃｌ＝ＤｏｓｅＩＶ／ＡＵＣ０−∞）。一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣｌａｓｔ＝投与時点から最後の測定可能濃度までの、濃度下面積×時間対時間曲線）。無限大に補外した一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ０−∞＝ＡＵＭＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ×ｔ／λｚ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ２）。平均滞留時間（ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ０−∞／ＡＵＣ０−∞）及び定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ＝ＭＲＴ×Ｃｌ）。
【０４４０】
クリアランスと分布容積は、当業者に周知の方法を用いて取得することもできる（参照：例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ｙｏｕｎｇｇｉｌ  Ｋｗｏｎ，ｐｐ１８〜２８（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ））。
【０４４１】
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、基本的な例を変化させて、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供できることは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例示目的で提示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが認識される。
【国際調査報告】
2014510151.tif 000116
2014510151.tif 000117