(57)【要約】  本発明は、固形医薬組成物に関し、前記組成物が、エスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで前記組成物が、顆粒形態であり、そしてここで前記組成物の少なくとも９０％の顆粒が、９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで前記組成物の少なくとも５０％の顆粒が、２５０μｍ以上の粒径を有する。本発明はまた、顆粒組成物を製造するための方法に関する。さらに本発明は、治療、特に、てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される障害の処置又は予防における前記組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形医薬組成物であって、前記組成物がエスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで前記組成物が顆粒形態であり、及びここで前記組成物の少なくとも９０％の顆粒が、９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで前記組成物の少なくとも５０％の顆粒が、２５０μｍ以上の粒径を有する、組成物。
【請求項２】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、１５０μｍ以上の粒径を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、２００μｍ以上の粒径を有する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物の少なくとも５０％の前記顆粒が、３００μｍ以上の粒径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物の少なくとも５０％の前記顆粒が、４００μｍ以上の粒径を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、１６００μｍ以下の粒径を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、１２００μｍ以下の粒径を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、８００μｍ以下の粒径を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物の少なくとも９０％の前記顆粒が、５００μｍ以下の粒径を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物の少なくとも８０％の前記顆粒が、１５００μｍの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物の少なくとも８０％の前記顆粒が、１０００μｍの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の少なくとも８０％の前記顆粒が、６００μｍの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物の少なくとも８０％の前記顆粒が、３００μｍの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項１〜３及び６〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物の少なくとも８０％の前記顆粒が、２００μｍの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項１、２及び６〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
約５重量％〜約８５重量％の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
約７重量％〜約７０重量％の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
約１０重量％〜約５０重量％の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
約５重量％〜約１５重量％の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
約１５重量％〜約９５重量％の間の充填材料を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
約３０重量％〜約９０重量％の間の充填材料を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
約５０重量％〜約８０重量％の間の充填材料を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
約７０重量％〜約８０重量％の間の充填材料を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記充填材料が、ラクトース、二塩基性二水和物リン酸カルシウム及びイソマルトの１つ以上から選択される、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記充填材料が、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はイソマルト及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はラクトース及びイソマルトである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記充填材料が、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウムである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
約５重量％〜約８０重量％の間のラクトースを含む、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
約１５重量％〜約７５重量％の間のラクトースを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
約４０重量％〜約６０重量％の間のラクトースを含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
約１５重量％〜約５０重量％の間の二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
約１５重量％〜約３０重量％の間の二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
約２重量％〜約１５重量％の間の結合剤を含む、請求項１〜３０にいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記結合剤が、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記結合剤がポビドンである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が着色剤をさらに含み、ここで前記顆粒が、それらの断面にわたって均一な色を有する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
約１重量％〜約２０重量％の間の着色剤を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物が香味剤をさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３７】
約０．０５重量％〜約５重量％の間の香味剤を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
甘味料をさらに含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
約０．１重量％〜約１０重量％の間の前記甘味料をさらに含む、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記甘味料が、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、スクロース、サッカリンナトリウム、砂糖、デキストロース、フルクトース、マンニトール及びキシリトールから選択される、請求項３８又は３９に記載の組成物。
【請求項４１】
約５重量％〜約１５重量％の間のエスリカルバゼピンアセテート、約７０重量％〜約８０重量％の間の充填材料、約２重量％〜約１５重量％の間のポビドン、及び約１重量％〜約１０重量％の間の着色剤を含む、請求項１に記載の組成物であって、ここで前記充填材料が、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含み、ここで前記組成物が、約４０重量％〜約６０重量％の間のラクトース及び約１５重量％〜３０重量％の間の二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含み、そしてここで前記顆粒が、それらの断面にわたって均一な色を有する、組成物。
【請求項４２】
医薬的に活性な薬剤を含む顆粒組成物を製造するための方法であって、前記方法が、以下のステップ：
（１）第一造粒液を使用して、医薬的に活性な薬剤及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む混合物を造粒し；
（２）（１）で形成した顆粒を乾燥し；
（３）任意により、（２）に由来する前記顆粒の大きさをキャリブレーションし；
（４）第二造粒液を使用して、（２）又は（３）に由来する前記顆粒を造粒し；
（５）（４）で形成した顆粒を乾燥し；
（６）コーティング液を使用して、（５）に由来する前記顆粒をコーティングし；並びに
（７）（６）で形成したコーティングされた顆粒を乾燥する
ことを含み、ここで製造された少なくとも９０％の前記コーティングされた顆粒が、９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで、製造された少なくとも５０％の前記コーティングされた顆粒が、２５０μｍ以上の粒径を有する、方法。
【請求項４３】
前記医薬的に活性な薬剤がエスリカルバゼピンアセテートである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記（１）における造粒が、高せん断造粒機において行われる、請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記（１）における造粒及び前記（２）における顆粒の乾燥が、流動層乾燥機において行われる、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記（１）における顆粒の乾燥が流動層乾燥機において行われる、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記（４）が流動層乾燥機において行われる、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記（６）が流動層乾燥機において行われる、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記第一造粒液、前記第二造粒液及び前記コーティング液が、着色剤を含む、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ステップの１つ以上における前記顆粒の乾燥が、前記顆粒の相対湿度が約３％以下になるまで、前記顆粒を乾燥することを含む、請求項４２〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記第一及び第二造粒液が、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択される結合剤を含む水溶液である、請求項４２〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記第一及び第二造粒液がポビドンを含む水溶液である、請求項４２〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
それぞれのステップにおける前記乾燥が流動層乾燥機において行われる場合、それぞれのステップにおける前記顆粒の乾燥が流入空気で、及び約５０℃〜約８０℃の間の顆粒温度で行われる、請求項４２〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
それぞれのステップにおける前記顆粒の乾燥が、流動層乾燥機最大流動容量（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ）の約２０％〜約９０％の間の乾燥流動で行われる、請求項４５〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
それぞれのステップにおける前記顆粒の乾燥が、前記流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約５０％の間の乾燥流動で行われる、請求項４５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記第一及び第二造粒液が、それぞれの造粒ステップの開始前に添加される、請求項４２〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記第一及び第二造粒液の導入速度が経時的に増加する、請求項４２〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
流動層乾燥機が（１）、（４）及び（６）を行うために使用される場合、前記第一及び第二造粒液、並びにコーティング液の導入速度が、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約１％の間である、請求項４５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
流動層乾燥機が（１）、（４）及び（６）を行うために使用される場合、空気が前記第一及び第二造粒液、並びにコーティング液を、流動層乾燥機内に輸送するために使用される、請求項４５〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記輸送空気の圧力が、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約６バール（６００ｋＰａ）の間である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
造粒又はコーティングの間の空気流量が経時的に段階的な態様で増加する、請求項４２〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
流動層乾燥機が（４）を行うために使用される場合、造粒の間の前記空気流量が、流動層乾燥機最大流動容量の約１０％〜約１００％の間である、請求項４２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
流動層乾燥機が（１）、（４）及び（６）を行うために使用される場合、造粒又はコーティングの間に前記流動層乾燥機に入る流入空気の温度が、約３０℃〜約８０℃の間である、請求項４２〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記（１）における造粒の間の混合物の温度、及び／又は前記（４）又は（６）における顆粒の温度が、約１０℃〜約７０℃の間である、請求項４２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記（３）が、約２ｍｍ以下の粒径を有する粒子を保証するために、（２）に由来する前記顆粒をスクリーニングすることを含む、請求項４２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記顆粒が、約０．８ｍｍ以下の粒径を有する前記粒子を保証するためにスクリーニングされる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項４２〜６６のいずれか１項に記載の方法によって製造される顆粒組成物。
【請求項６８】
治療に使用される請求項１〜４１及び６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６９】
医薬的に活性な薬剤が、てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される障害の処置又は予防において使用するために、エスリカルバゼピンアセテートである、請求項１〜４１及び６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記神経因性疼痛が、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害及び帯状疱疹後神経痛から選択される、請求項６９に記載の組成物。
【請求項７１】
前記感情障害が双極性障害から選択される、請求項６９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エスリカルバゼピンアセテート（ＥＳＬ）を含む固形医薬組成物に関し、ここで、組成物が、顆粒形態であり、そしてここで、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、約９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで、組成物の顆粒の少なくとも５０％が、約２５０μｍ以上の粒径を有する。本発明はまた、医薬的に活性な薬剤を含む顆粒組成物を製造するためのプロセスに関し、ここで、製造される顆粒の少なくとも９０％が、約９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで、製造されるコーティングされた顆粒の少なくとも５０％が、約２５０μｍ以上の粒径を有する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００９／０５４７４３号は、エスリカルバゼピンアセテートの経口組成物及びそれらの製造方法に関する。しかしながら、この文書は、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、少なくとも約９０μｍの粒径を有し、及び／又は組成物の顆粒の少なくとも５０％が、少なくとも約２５０μｍの粒径を有する顆粒組成物を開示していない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第一態様では、本発明は、経口投与のための固形医薬組成物を提供し、組成物は、エスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで、組成物は、顆粒形態であり、そして組成物の顆粒の少なくとも９０％が、少なくとも約９０μｍの粒径を有し、及び／又はここで組成物の顆粒の少なくとも５０％が、少なくとも約２５０μｍの粒径を有する。
【０００４】
組成物の顆粒は、エスリカルバゼピンアセテートの公知の粒子よりも大きい。これによって提供される利点は、よりゆっくりと溶解することである。これは、顆粒を摂取する対象が、組成物中の１つの成分に関連する不快な味を経験する可能性が低いことを意味する。例えば、組成物は、対象によってその後食べられる食品に適用することができる。より大きな顆粒は、食品が食べられた場合、食品が、組成物の１つの成分、例えば、エスリカルバゼピンアセテートの結果として不快な味を有しにくいように食品上でよりゆっくりと溶解する。
【０００５】
組成物の顆粒は、大きさについて比較的均一である、すなわち、組成物中の粒径の範囲は、比較的狭い。これは、顆粒が、例えば、より容易にそしてより均一に食品上に振りかけることができるので、より使用し易いことを意味する。
【０００６】
顆粒はまた、製造プロセスでの使用がより容易である。例えば、それらは、より容易に計量することができる。それらはまた、小袋（ｓａｃｈｅｔ）への充填がより容易である。さらに、顆粒は、例えば小袋からの注入がより容易である。これは、それらがより容易に投与することができ、そして望ましくなく表面に付着するかもしれない粉末と比べて損失を減らすことを意味する。
【０００７】
用語「顆粒（ｇｒａｎｕｌｅ）」は、多くのより小さな粒子から形成される持続性の凝集物（すなわち、造粒液を使用しそして乾燥する造粒化後、凝集形態で実質的に又は完全に維持する）である粒子を意味する。一般的に、より小さい粒子は、依然として顆粒を形成する粒子に識別することができる。用語顆粒は、顆粒を形成する粒子の大きさを何ら限定することを意味しない。しかしながら、以下でより詳細に述べるように、本発明の顆粒は、顆粒の粒径について特定の限定を有してもよい。本発明に従って、組成物の顆粒、又は９０μｍ以上の粒径を有する少なくともそれらの顆粒は、それぞれエスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。これらは、成分の全体の粒径を増加するために、エスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が一緒に造粒される造粒プロセスによって形成される。好ましくは、顆粒（すなわち、それぞれの顆粒）は、より小さい粒子に崩れにくいように、顆粒形態において、エスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を凝集しそして維持するのを助ける結合剤を含む。
【０００８】
１つの実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、少なくとも約９０μｍの粒径を有する。他の実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、少なくとも約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０又は２５０μｍの粒径を有する。
【０００９】
他の実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも５０％が、少なくとも約２５０μｍの粒径を有する。他の実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも５０％が、少なくとも約２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００又は４２０μｍの粒径を有する。
【００１０】
さらなる実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、約１６００μｍ以下の粒径を有してもよい。あるいは、組成物の顆粒の少なくとも９０％が、約１５５０、１５００、１４５０、１４００、１３５０、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１０５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４２０、４００、３５０又は３００μｍ以下の粒径を有してもよい。
【００１１】
代替的な実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも８０％が、約２０００μｍの範囲に含まれる粒径を有する。他の実施態様では、組成物の顆粒の少なくとも８０％が、約１８００、１７００、１６００、１５００、１４５０、１４００、１３５０、１３００、１２５０、１２００、１１５０、１１００、１０５０、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０又は１００μｍの範囲に含まれる粒径を有する。
【００１２】
顆粒の粒径及び粒度分布の測定は、これらのパラメータを決定するための適切な方法を知っている当業者によって容易に測定することができる。例えば、シーブバッテリー（ｓｉｅｖｅ ｂａｔｔｅｒｙ）又はレーザー回折は、そのような測定を得るために使用することができる。
【００１３】
組成物は、当業者に周知であるエスリカルバゼピンアセテート（ＩＵＰＡＣ名：（Ｓ）‐１０‐アセトキシ‐１０，１１‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン‐５‐カルボキシアミド）を含み、そしてエスリカルバゼピンアセテートの合成方法はまた、例えば、米国特許第５，７５３，６４６号から周知である。
【００１４】
１つの実施態様では、組成物は、約２重量％〜約９８重量％の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む。特定のそのような実施態様では、組成物は、少なくとも約３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％又は１５重量％のエスリカルバゼピンアセテートを含む。特定のそのような実施態様では、組成物は、約８５重量％、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％又は１５重量％までのエスリカルバゼピンアセテートを含む。特定の実施態様では、組成物中のエスリカルバゼピンアセテートの重量は、約５重量％〜約８５重量％の間、約７重量％〜約７０重量％の間、約１０重量％〜５０重量％の間、約５重量％〜約２５重量％の間、又は約５重量％〜約１５重量％の間であってもよい。
【００１５】
組成物は、充填材料を含んでもよい。１つの実施態様では、組成物は、約２重量％〜約９８重量％の間の充填材料を含む。特定のそのような実施態様では、組成物は、少なくとも約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％又は７５重量％の充填材料を含む。特定のそのような実施態様では、組成物は、９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％又は７５重量％までの充填材料を含む。特定の実施態様では、組成物は、約１５重量％〜約９５重量％の間、約３０重量％〜９０重量％の間、約５０重量％〜約８０重量％の間、約６０重量％〜９０重量％の間、又は約７０重量％〜約８０重量％の間の充填材料を含む。
【００１６】
充填材料は、任意の医薬的に許容される充填材料でもよい。当業者は、医薬製剤の分野で使用される従来の充填材料をよく知っている。例えば、充填材料は、微結晶性セルロース、無水ラクトース、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）８０（共加工７５％微結晶性セルロース及び２５％ラクトース）、イソマルト、二塩基性二水和物リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、二塩基性無水リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロースアセテート、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン、コポビドン、コーンスターチ、アルファ化デンプン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルベータデクス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、メチルセルロース、ペクチン、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリ（ＤＬ‐乳酸）、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリオキシグリセリド、ポリビニルアルコール、ポビドン、シェラック、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、糖球体（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）、スルホブチルエーテルβ‐シクロデキストリン、二酸化チタン、トレハロース、微結晶性ワックス、白蝋、黄色ワックス、キサンタンガム、キシリトール、及びゼイン、又は任意のそれらの組み合わせから選択されてもよい。
【００１７】
特定の実施態様では、充填材料は、１つ以上のラクトース、二塩基性二水和物リン酸カルシウム及びイソマルトから選択される。好ましくは、充填材料は：ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はイソマルト及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はラクトース及びイソマルトである。より好ましくは、充填材料は、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウムである。
【００１８】
充填材料がラクトースを含む場合、組成物は、好ましくは、約５重量％〜約９０重量％の間のラクトースを含む。他の実施態様では、組成物は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％又は５０重量％のラクトースを含む。特定の実施態様では、組成物は、約８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％又は５５重量％までのラクトースを含む。特定の実施態様では、組成物中のラクトースの重量は、約５重量％〜約８０重量％の間、約１５重量％〜７５重量％の間、約２５重量％〜約６０重量％の間、又は約４０重量％〜約６０重量％の間であってもよい。
【００１９】
充填材料が二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む場合、組成物は、好ましくは、約１０重量％〜約５０重量％の間の二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む。より好ましくは、組成物中の二塩基性二水和物リン酸カルシウムの重量は、約１５重量％〜約５０重量％の間、約１０重量％〜約３５重量％の間、約１５重量％〜約３０重量％の間、約１５重量％〜約２５重量％の間又は約２０重量％〜約２５重量％の間である。
【００２０】
充填材料がイソマルトを含む場合、組成物は、好ましくは、約５重量％〜約９０重量％の間のイソマルトを含む。特定のそのような実施態様では、組成物は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％又は５０重量％のイソマルトを含む。特定の実施態様では、組成物は、約８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％又は５５重量％までのイソマルトを含む。特定の実施態様では、組成物中のイソマルトの重量は、約５重量％〜約８０重量％の間、約１５重量％〜約７５重量％の間、約２５重量％〜約６０重量％の間又は約４０重量％〜約６０重量％の間であってもよい。
【００２１】
組成物は、結合剤を含んでもよい。結合剤は、任意の医薬的に許容される結合剤であってもよい。当業者は、医薬製剤の分野で使用される従来の結合剤をよく知っている。例えば、結合剤は、アラビアゴム、アガー、ポビドン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギナン、微結晶性セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セラトニア、セレシン、キトサン、コポビドン、コーンスターチ、アルファ化デンプン、クロスポビドン、綿実油、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセロール、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水素添加植物油タイプ１、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、イヌリン、イソマルト、ラクトース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、メチルセルロース、ペクチン、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ステアリン酸、スクロース、ヒマワリ油、トリカプリリン、ビタミンＥ、ポリエチレングリコールスクシネート、キサンタンガム、及びゼイン、又はそれらの任意の組み合わせから選択されてもよい。
【００２２】
１つの実施態様では、結合剤は、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択される。好ましくは、結合剤はポビドンである。
【００２３】
組成物は、任意の適切な量の結合剤を含んでもよい。特定の実施態様では、組成物は、約２重量％〜約１５重量％の間の結合剤を含んでもよい。他の実施態様では、組成物中の結合剤の重量は、約５重量％〜約１２重量％の間、又は約６重量％〜約１０重量％の間であってもよい。
【００２４】
特定の実施態様では、組成物は、さらに着色剤を含んでもよい。さらに、着色剤は、顆粒がそれらの断面にわたって均一な色を有するように、組成物中に分散させてもよい。これは、顆粒を製造するために使用されるプロセスを、それが正確に行われたかを評価することを可能にする。例えば、仮に顆粒がそれらの断面にわたって均一な色を有するように、着色剤が組成物中に分散されていない場合、これは、製造プロセスが、正確に行われていないことを示す。この指示薬は、顆粒試験を行うことと比較して、検出することが比較的容易である。従って、製造プロセスにおける任意の問題は、比較的容易にそして迅速に識別することができる。
【００２５】
それぞれの顆粒が実質的に他の顆粒と同じ色であるように、顆粒はまた、全体として均一な色を有してもよい。再度、これは、製造プロセスの迅速なそして容易な評価を可能にする。仮にすべての顆粒が均一な色を有しない場合、これは、製造プロセスに関連する問題を示すことができる。
【００２６】
均一な色を有するすべての顆粒のさらなる利点は、対象に対して、特に、損傷した、すなわち崩れた顆粒をマスクする場合、顆粒をより魅力的にすることである。これは、顆粒が、対象により許容できるようになる可能性があり、そして患者のコンプライアンスに役立つかもしれないことを意味する。
【００２７】
従って、特定の実施態様では、本発明は、本明細書で開示されるような顆粒を調製するために使用されるプロセスの品質の評価方法に関し、組成物の顆粒の内側（断面）及び／又は間の色の分布の均一性を評価することを含む。
【００２８】
顆粒の着色の均一性（顆粒間の断面及び均一性の両方）は、当業者に公知の任意の適切な方法を使用して測定することができる。例えば、色の均一性は、比色分析を使用して測定することができる。
【００２９】
比色定量のために、比色分析は、例えば、色診断ソフトウェアを有するジャスコ（Ｊａｓｃｏ）Ｖ‐６５０ ＣＦＲを使用することができる。この装置は、異なる色系で結果を表示することができる：
‐ＸＹＺの各文字が、それぞれ赤、緑及び青を表すＣＩＥ １９３１ ＸＹＺ色空間‐は、ＣＩＥ（国際照明委員会）によって１９３１年に提案され；又は‐Ｌ*が色の明度を表し、ａ*が赤／マゼンダ及び緑の間の位置を表し、そしてｂ*が黄及び青の間の位置を表すＣＩＥ １９７６ Ｌ*ａ*ｂ*色空間‐は、ＣＩＥによって１９７６年に提案された。これは、結果を表示する好ましい方法である。
【００３０】
この装置では、Ｌ*ａ*ｂ*値は、同じバッチの複数のサンプルを得ることができる。これは、サンプルの着色の均一性の決定を可能にする。
【００３１】
上記２つの色系の間の機器及び変換の種類を詳細に述べるＵＳＰ試験（＜１０６１＞ ＣＯＬＯＲ‐ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＡＬ ＭＥＡＳＵＲＥＭＥＮＴ．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３１， Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６， ２００８， Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅを参照）がまた存在する。これは以下に詳細に述べる。
【００３２】
物体の観察される色は、照明のスペクトルエネルギー、物体の吸収特性、及び可視範囲での観察者の視覚感度に依拠する。同様に、広く適用することができる任意の機器による方法は、これらの同じ要素を考慮することが重要である。
【００３３】
色の任意の機器測定の基礎は、ヒトの目が、３つの「受容体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」を介して、色を検出することを示すことである。従って、すべての色は、目における３つのすべての受容体を励起するために適切に選択される３つの放射刺激の混合物に分解することができる。実際の光源の単一のセットは、すべての色を一致させるために使用することができないが（すなわち、選択された任意の３つの光のために、いくつかの色が、１つ以上の光の負の量を必要とする）、３つの任意の刺激が定義され、それは、すべての実際の色を定義することができる。普通の色覚を有するヒト対象との広範なカラーマッチング実験を通じて、分配係数が、可視波長の光によって引き起こされるそれぞれの受容体の刺激の相対量を与えるそれぞれの可視波長（４００ｎｍ〜７００ｎｍ）に関して測定される。これらの分配係数ｘ、ｙ、ｚを以下に示す。同様に、任意の色のための、目におけるそれぞれの受容体の刺激の量は、その色のための３刺激値（Ｔｒｉｓｔｉｍｕｌｕｓ ｖａｌｕｅｓ）（Ｘ、Ｙ及びＺ）のセットによって定義される。
【００３４】
分配係数（図１参照）及び３刺激値の間の関係は、以下の方程式：
【００３５】
【数１】
2014501276.tif 000002
【００３６】
で与えられ、ここで以下の方程式：
【００３７】
【数２】
2014501276.tif 000003
【００３８】
は、光源のスペクトルパワーであり、そしてｆλは、材料のスペクトル反射率（ｐλ）又はスペクトル透過率（τλ）のいずれかである。
【００３９】
一旦色の３刺激値が決定されると、それらは、視覚的に均等な色空間と呼ばれる理想３次元色空間において色の座標を計算するために使用されてもよい。色方程式の多くのセットが、そのような空間を定義するために開発されている。本明細書で与えられる方程式は、計算の容易さと理想との適合の間の歩み寄りを表す。
【００４０】
視覚的に均等な色空間における色の座標は、選択された基準点から色の逸脱を計算するために使用されてもよい。機器による方法は、標準又は整合流体の色と試験調製物の色の比較を必要とする試験の結果を決定するために使用される場合、比較されるパラメータが、視覚的に均等な色空間において、ブランクの色と試験片又は標準の色の間で異なる。
【００４１】
手順
分光光度法において、反射率又は透過率の値が、可視スペクトル全体にわたって、個別の波長で得られ、１０ｎｍ以下の帯域幅が使用されている。これらの値は、その後、重み係数の使用を介して、３刺激値を計算するために使用される（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．４１，１９５１，ｐａｇｅｓ ４３１‐４３９において報告されるように、ＡＳＴＭ Ｚ５８．７．１‐１９５１によって、典型的な重み係数は与えられる）。比色法において、重み付けは、フィルターの使用を介して行われる。
【００４２】
不透明固体のスペクトル反射率の測定において、視野角は、試験片から拡散して反射された光線のみが受容体に入るように、照明の角度から分離される。正反射及び迷光は除外される。
【００４３】
透明液体のスペクトル透過率の測定のために、検査サンプルは、その表面に対して法線の５度以内から照射され、そして測定された透過エネルギーは、法線から５度以内に制限される。溶液の色は、測定される層の厚さで変化する。特別な考慮が他に指示されない限り、厚さ１ｃｍの層を使用すべきである。本明細書に記載される方法は、濁った液体又は半透明固体には適用できない。
【００４４】
キャリブレーション
キャリブレーションの目的のために、機器形状によって必要とされる場合、以下の基準材料の１つが使用されてもよい。透過率測定のために、精製水が、白色基準として使用されてもよく、そしてすべての波長で１．０００の透過率を与えてもよい。その後、ＣＩＥソースＣのための３刺激値Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ９８．０、１００．０及び１１８．１である。反射率測定のために、不透明ポーセレンプラークは、そのキャリブレーションベースが完全拡散反射器であり、そしてその反射率特性が適切な機器形状に対して決定され、使用されてもよい（適切な商品は、ＢＹＫ‐Ｇａｒｄｎｅｒ ＵＳＡ，２４３１ Ｌｉｎｄｅｎ Ｌａｎｅ，Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ２０９１０、又はＨｕｎｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．，１１４９１ Ｓｕｎｓｅｔ Ｈｉｌｌｓ Ｒｏａｄ，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ ２２０９０から入手できる）。仮にサンプル提示の形状が、そのようなプラークの使用を不可能にする場合、圧縮された硫酸バリウム、白色反射率標準グレードが、使用されてもよい（適切な材料は、「Ｗｈｉｔｅ Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ」として、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ １４６５０から入手できる）。上記材料でキャリブレーション後、可能ならいつでも、サンプルの色に可能な限り近い標準材料を測定することが望ましい。仮に試験される材料のサンプルが、長期基準としての使用に適切でない場合、色チップが利用可能であり（Ｃｅｎｔｒｏｉｄ Ｃｏｌｏｕｒ Ｃｈａｒｔｓを、色の測定のための機器の供給業者から取得してもよい）、それは、少しずつ増えて全視覚的に均等な色空間に及ぶ。そのような標準品の使用は、機器の性能を監視する手段として、絶対的な色の決定のためにでも、奨励される。
【００４５】
分光光度法
３８０〜７７０ｎｍの反射率又は透過率は、１０ｎｍの間隔で決定されてもよく、そしてパーセンテージとして表される結果は、最大値１００．０である。３刺激値Ｘ、Ｙ、及びＺは、その後以下のように計算されてもよい。
【００４６】
反射材料
反射材料のためのＸ、Ｙ、及びＺの量は、以下：
【００４７】
【数３】
2014501276.tif 000004
【００４８】
であり、ここで以下：
【００４９】
【数４】
2014501276.tif 000005
【００５０】
は、材料のスペクトル反射率であり、以下：
【００５１】
【数５】
2014501276.tif 000006
【００５２】
は、それぞれの標準ソースと関連する既知の値であり（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．４１，１９５１，ｐａｇｅｓ ４３１‐４３９において報告されるように、ＡＳＴＭ Ｚ５８．７．１‐１９５１によって、典型的な重み係数は与えられ、そして適切な商品は、ＢＹＫ‐Ｇａｒｄｎｅｒ ＵＳＡ，２４３１ Ｌｉｎｄｅｎ Ｌａｎｅ，Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ２０９１０、又はＨｕｎｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．，１１４９１ Ｓｕｎｓｅｔ Ｈｉｌｌｓ Ｒｏａｄ，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ ２２０９０から入手できる）、そしてΔλは、ｎｍで表される。
【００５３】
透過材料
透過材料のために、Ｘ、Ｙ、及びＺの量は、上記のように計算され、τλ（スペクトル透過率）は、ｐλに置換される。
【００５４】
比色法
適切な比色計（適切な３刺激比色計は、ＢＹＫ‐Ｇａｒｄｎｅｒ ＵＳＡ，２４３１ Ｌｉｎｄｅｎ Ｌａｎｅ，Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ，ＭＤ２０９１０、又はＨｕｎｔｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．，１１４９１ Ｓｕｎｓｅｔ Ｈｉｌｌｓ Ｒｏａｄ，Ｒｅｓｔｏｎ，ＶＡ ２２０９０から入手できる）は、３刺激値Ｘ、Ｙ、及びＺに相当する値を得るために操作されてもよい。３刺激値を適合させるフィルター比色計から得られた結果を伴う精度は、強度に飽和された色のプラークの３刺激値を決定し、そしてこれらの値と分光光度計上のスペクトル測定から算出された値とを比較することにより示されてもよい。
【００５５】
解釈
色座標
色座標、Ｌ*、ａ*、及びｂ*は、以下：
【００５６】
【数６】
2014501276.tif 000007
【００５７】
によって定義され、ここでＸ0、Ｙ0、及びＺ0は、名目上白色又は無色の基準の３刺激値であり、そしてＹ／Ｙ0＞０．０１である。通常、それらは、Ｙ0が１００．０に相当するように固定され、基準光源の３刺激値に相当する。この場合、Ｘ0＝９８．０及びＺ0＝１１８．１である。
【００５８】
色差
全色差ΔＥは、以下：
【００５９】
【数７】
2014501276.tif 000008
【００６０】
であり、ここで、ΔＬ*、Δａ*、及びΔｂ*は、比較される検査サンプルの色座標の差である。操作変数は、結果に影響を及ぼす。
【００６１】
顆粒又は顆粒（複数）の色は、仮に、顆粒又は顆粒（複数）上又は内の特定の場所で起こる、色空間において最も離れている２つの色の間の色差（ΔＥ*（上で定義））が、２．０未満の場合、均一であると考えられる。これは、ヒトの目に、特に目立たない、又は全く目立たないかもしれないが、顆粒又は顆粒（複数）の色において多少の変動があるかもしれないことを意味する。色差（ΔＥ*）は、上記態様、例えば、ＵＳＰ試験１０６１を使用して試験されてもよい。好ましくは、色差（ΔＥ*）は、約１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６又は０．５未満である。
【００６２】
着色剤は、顆粒に色を与える任意の医薬的に許容される着色剤でもよい。当業者は、医薬製剤の分野で使用される従来の着色剤をよく知っている。例えば、着色剤は、炭酸カルシウム、酸化鉄、レーキ、酸化チタン、カラメル、アルラレッドａｃ、アマランス、アントシアニン、アゾルビン、ビートルートレッド、カンタキサンチン、カルミン、Ｄ＆Ｃレッド３３、エオシンＹＳ、エリスロシン、リソールルビン、フロキシンＢ、ポンソー４Ｒ、レッド２Ｇ、β‐カロテン、カロテン、クルクミン、Ｄ＆Ｃイエロー１０、キノリンイエローＷＳ、リボフラビン、サンセットイエローＦＣＦ、タートラジン、クロロフィル及びクロロフィリン、クロロフィル及びクロロフィリンの銅錯体、ファストグリーンＦＣＦ、グリーンＳ、ブリリアントブルーＦＣＦ、インジゴチン、パテントブルーＶ、ブリリアントブラックＢＮ、及びベジタブルカーボン、又はそれらの組み合わせから選択される色素を含んでもよい。１つの実施態様では、着色剤は、赤着色剤、例えば、Ｏｐａｄｒｙ ３１Ｋ２５０００２レッド、又はＡｑｕａＰｏｌｉｓｈ Ｄ ＲＥＤである。着色剤は、可塑剤、接着剤、及び必要に応じて塩基を含んでもよい。潤滑剤（複数）は、着色剤にまた添加してもよい。例えば、可塑剤及び／又は接着剤は、賦形剤及び／又は顆粒の外に着色剤が張り付くのを助けて、均一に着色された顆粒及び／又はコーティングを形成する。適切な可塑剤、接着剤、塩基及び潤滑剤は、当業者によく知られているが、以下のリストから選択されてもよい。
【００６３】
可塑剤は、アセチルクエン酸トリブチル、安息香酸ベンジル、クロロブタノール、デキストリン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、グリセリン、グリセリンモノステアレート、マンニトール、ミネラルオイル、ラノリンアルコール、パルミチン酸、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテート、ポリビニルアセテートフタレート、プロピレングリコール、ピロリドン、ソルビトール、ステアリン酸、トリアセチン、クエン酸トリブチル、トリエタノールアミン、及びクエン酸トリエチル、又はそれらの２つ以上の混合物から選択されてもよい。
【００６４】
接着剤は、カルボマー、デキストリン、ヒプロメロース、及びポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、又はそれらの２つ以上の混合物から選択されてもよい。
【００６５】
塩基は、アセチルクエン酸トリエチル、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナバワックス、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、セレシン、セチルアルコール、キトサン、エチルセルロース、フルクト−ス、ゼラチン、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロースフタレート、イソマルト、ラテックス粒子、グルコース、ラクトース、マルチトール、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶性ワックス、パラフィン、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ‐ＤＬ‐（乳酸）、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、塩化カリウム、ポビドン、シェラック、デンプン及びその誘導体、スクロース、酸化チタン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、バニリン、白蝋、キシリトール、及び黄色ワックス、又はそれらの２つ以上の混合物から選択されてもよい。
【００６６】
潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ロイシン、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、水素添加植物油、及びステアリン酸亜鉛、又はそれらの２つ以上の混合物から選択されてもよい。
【００６７】
組成物は、約１重量％〜約２０重量％の間の着色剤を含んでもよい。特定のそのような実施態様では、組成物中の着色剤の重量は、約１重量％〜約１５重量％の間、約１重量％〜約１０重量％の間、又は約４重量％〜約８重量％の間であってもよい。
【００６８】
組成物は、さらに香味剤を含んでもよい。香味剤は、任意の医薬的に許容される香味剤であってもよい。当業者は、医薬製剤の分野で使用される従来の香味剤をよく知っている。例えば、香味剤は、チョコレート、バブルガム、ココア、コーヒー、果物の香味料（例えば、ワイルドチェリー、ストロベリー、バナナ、グレープ、ピーチ、及びラズベリー）、ペパーミントオイル、スペアミントオイル、オレンジオイル、ミントフレーバー、アニススレーバー、ハチミツフレーバー、バニラフレーバー、ティーフレーバー、バーベナフレーバー、及び様々なフルーツ酸、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、及び酒石酸、並びにこられの混合物から選択されてもよい。組成物は、約０．０５重量％〜約５重量％の間の香味剤を含んでもよい。
【００６９】
組成物は、さらに甘味料を含んでもよい。甘味料は、任意の医薬的に許容される甘味料であってもよい。当業者は、医薬製剤の分野で使用される従来の甘味料をよく知っている。例えば、甘味料は、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、スクロース、スクラロース、サッカリンナトリウム、砂糖、デキストロース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、アリテーム、グルコース、ラクチロール、マルチトール、マルトース、シクラミン酸ナトリウム、ソルビトール、グルコン酸塩、及びチクロ、並びにそれらの混合物から選択されてもよい。組成物は、約０．１重量％〜１０重量％の間の甘味料を含んでもよい。
【００７０】
特定の実施態様では、本発明は、経口投与のための固形医薬組成物を提供し、組成物は、エスリカルバゼピンアセテート及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで、組成物は、顆粒形態であり、そして組成物の顆粒の少なくとも９０％が、約９０μｍ以上の粒径を有し、及び／又はここで組成物の顆粒の少なくとも５０％が、約２５０μｍ以上の粒径を有し、ここで組成物は、約５重量％〜約１５重量％の間のエスリカルバゼピンアセテート、約７０重量％〜約８０重量％の間の充填材料、約２重量％〜約１５重量％の間のポビドン、及び約１重量％〜約１０重量％の間の着色剤を含み、ここで、充填材料は、ラクトース及び二塩基性二水和リン酸カルシウムを含み、ここで、組成物は、約４０重量％〜約６０重量％の間のラクトース及び約１５重量％〜約３０重量％の間の二塩基性二水和リン酸カルシウムを含み、及びここで顆粒は、それらの断面のわたって均一の色を有する。
【００７１】
当業者によって理解されるように、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、医薬製剤の分野で使用することができる任意の適切な賦形剤であってもよい。例えば、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、医薬的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルであってもよい。本発明の医薬組成物において使用されてもよい医薬的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルは、医薬製剤の分野で従来使用されているものであり、そして限定されないが、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及びラノリン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、経口投与される。１つの実施態様では、組成物は、対象によって摂取される食品と組み合わせて又は振りかけてもよい。
【００７３】
本発明の組成物は、１つ以上の追加の活性な医薬成分とともに投与されてもよく、そしてそれは、組成物に組み込まれてもよく、同時又は連続的のいずれかで、別々に投与されてもよい。
【００７４】
第二態様では、本発明は、医薬的に活性な薬剤を含む顆粒組成物を製造するためのプロセスを提供し、プロセスは、以下：
（１）第一造粒液を使用して、医薬的に活性な薬剤及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む混合物を造粒し、
（２）（１）で形成した顆粒を乾燥し、
（３）任意により、（２）に由来する顆粒の大きさを測定し、
（４）第二造粒液を使用して、（２）又は（３）に由来する顆粒を造粒し、
（５）（４）で形成された顆粒を乾燥し、
（６）コーティング液を使用して、（５）に由来する顆粒をコーティングし、
（７）（６）で形成したコーティングされた顆粒を乾燥すること
を含み、ここで、製造されたコーティングされた顆粒の少なくとも９０％が、９０μｍ以上の粒径を有し、ここで、製造されたコーティングされた顆粒の少なくとも５０％が、約２５０μｍ以上の粒径を有する。
【００７５】
当業者によって理解されるように、顆粒の造粒、乾燥及び／又はコーティングを行うために適切である多数の異なる種類の実験装置がある。例えば、造粒のための適切な装置部分は、高せん断造粒機、流動層乾燥機又はシングルプロットシステムを含む。顆粒を乾燥するために適切な装置部分は、流動層乾燥機、連続流動層、シングルプロットシステム、及び箱型乾燥機を含む。顆粒をコーティングするために適切な装置部分は、流動層乾燥機、コーティング機及び垂直遠心コーティング機（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｃｏａｔｅｒ）を含む。当業者は、装置のこれらの部分、それらがどのように作動するか、そしてそのような装置に関連するさまざまな設定に精通している。
【００７６】
高せん断造粒機において、造粒プロセスに影響を与えるために変更できるいくつかのパラメータは、ミキサー速度、ミキサー電流、製品温度、チョッパー（ｃｈｏｐｐｅｒ）速度及びチョッパー電流である。さらに、特定のパラメータが特定のレベルで設定される時間の長さは、変えることができ、そしてパラメータ設定の組み合わせはまた、例えば、速度の組み合わせを使用することができる。当業者は、これらのパラメータに精通しており、そして高せん断造粒機においてこれらのパラメータをどのように調節するかを十分に知っている。
【００７７】
流動層乾燥機において、造粒、乾燥及び／又はコーティングプロセスに影響を与えるために変更することができるいくつかのパラメータは、流入空気温度、製品温度、流出空気温度、乾燥流動（また空気流速）、ポンプ速度、ポンプ圧及びノズルの種類である。さらに、特定のパラメータが特定のレベルで設定される時間の長さは、変えることができ、そしてパラメータ設定の組み合わせは、例えば、温度及び／又は気流の異なる組み合わせをまた使用することができる。当業者は、これらのパラメータに精通しており、そして流動層乾燥機においてこれらのパラメータをどのように調節するかを知っている。
【００７８】
明確にするために、以下で言及するいくつかのパラメータは、以下の定義を有する。
【００７９】
「流入空気温度（ｉｎｌｅｔ ａｉｒ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」は、流動層乾燥機内に入る空気の温度を意味する。これは、流動層乾燥機の入口に取り付けられた温度計でプロセスの間、連続的に測定される。
【００８０】
「製品温度（ｐｒｏｄｕｃｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）」（又は「顆粒温度（ｇｒａｎｕｌｅ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ））は、空気の温度、そして従って流動層乾燥機中の製品（又は顆粒）の温度を意味する。それは、流動層乾燥機の内部に取り付けられた温度計で、プロセスの間、連続的に測定される。
【００８１】
「乾燥流動（ｄｒｙｉｎｇ ｆｌｕｘ）」又は「流量（ｆｌｏｗ）」は、単位時間あたりの流動層乾燥機の空間を通過する空気の量（ｍ3／ｃｍ2／ｈ）を意味し、それは、機械中の流量計によって連続的に測定される。
【００８２】
「最大流動容量（ｍａｘｉｍｕｍ ｆｌｕｘ ｃａｐａｃｉｔｙ）」は、乾燥機が提供できる最大流動又は流量を意味する。
【００８３】
「流動層乾燥機総容積／分（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｄｒｙｅｒ ｔｏｔａｌ ｖｏｌｕｍｅ/ｍｉｎｕｔｅ）」は、流動層乾燥機内への流体、例えば、造粒液の導入速度の測定であり、そして流動層乾燥機の大きさに依拠する。例えば、流動層乾燥機総容積／分の１０％の速度は、５０Ｌ流動層乾燥機に関して、５Ｌ／分に相当し、そして１０００Ｌ流動層乾燥機に関して、１００Ｌ／分に相当する。
【００８４】
（１）において造粒された混合物は、医薬的に活性な薬剤及び１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む任意の適切な混合物であってもよい。医薬的に活性な薬剤は、比較的大きい顆粒を製造することが望まれる任意の医薬的に活性な薬剤であってもよい。１つの実施態様では、医薬的に活性な薬剤は、エスリカルバゼピンアセテートである。
【００８５】
１つの実施態様では、混合物は、約２重量％〜約９８重量％の間の医薬的に活性な薬剤、例えば、エスリカルバゼピンアセテートを含む。特定のそのような実施態様では、混合物は、少なくとも約３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％の医薬的に活性な薬剤、例えば、エスリカルバゼピンアセテートを含む。特定のそのような実施態様では、混合物は、約８５重量％、７０重量％、６０重量％、５０重量％、４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％、２０重量％又は１５重量％までの医薬的に活性な薬剤、例えば、エスリカルバゼピンアセテートを含む。特定の実施態様では、混合物中の医薬的に活性な薬剤の重量は、約５重量％〜約８５重量％の間、約７重量％〜約７０重量％の間、約１０重量％〜約５０重量％の間、約５重量％〜約２５重量％の間、又は約５重量％〜約１５重量％の間であってもよい。
【００８６】
混合物は、充填材料を含んでもよい。１つの実施態様では、混合物は、約２重量％〜約９８重量％の間の充填材料を含む。特定のそのような実施態様では、混合物は、少なくとも約５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％又は７５重量％の充填材料を含む。特定のそのような実施態様では、混合物は、約９５重量％、９０重量％、８５重量％、８０重量％又は７５重量％までの充填材料を含んでもよい。特定の実施態様では、混合物は、約１５重量％〜約９５重量％の間、約３０重量％〜約９０重量％の間、約５０重量％〜約８０重量％の間、約６０重量％〜約９０重量％の間、又は約７０重量％〜約８０重量％の間の充填材料を含む。
【００８７】
充填材料は、ラクトース、二塩基性二水和物リン酸カルシウム及びイソマルトの１つ以上から選択されてもよい。好ましくは、充填材料は、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はイソマルト及び二塩基性二水和物リン酸カルシウム；又はラクトース及びイソマルトである。より好ましくは、充填材料は、ラクトース及び二塩基性二水和物リン酸カルシウムである。
【００８８】
充填材料がラクトースを含む場合、混合物は好ましくは、約５重量％〜約９０重量％の間のラクトースを含む。特定の実施態様では、混合物は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％又は５０重量％のラクトースを含む。特定の実施態様では、混合物は、約８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％又は５５重量％までのラクトースを含む。特定の実施態様では、混合物中のラクトースの重量は、約５重量％〜約８０重量％の間、約１５重量％〜約７５重量％の間、約２５重量％〜約６０重量％の間、又は約４０重量％〜約６０重量％の間であってもよい。
【００８９】
充填材料が二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む場合、混合物は、好ましくは、約１０重量％〜約５０重量％の間の二塩基性二水和物リン酸カルシウムを含む。より好ましくは、混合物中の二塩基性二水和物リン酸カルシウムの重量は、約１５重量％〜約５０重量％の間、約１０重量％〜約３５重量％の間、約１５重量％〜約３０重量％の間、約１５重量％〜約２５重量％の間、又は約２０重量％〜約２５重量％の間である。
【００９０】
充填剤がイソマルトを含む場合、混合物は、好ましくは、約５重量％〜約９０重量％の間のイソマルトを含む。特定の実施態様では、混合物は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％又は５０重量％のイソマルトを含む。特定の実施態様では、混合物は、８５重量％、８０重量％、７５重量％、７０重量％、６５重量％、６０重量％又は５５重量％までのイソマルトを含む。特定の実施態様では、混合物中のイソマルトの重量は、約５重量％〜約８０重量％の間、約１５重量％〜約７５重量％の間、約２５重量％〜約６０重量％の間、又は約４０重量％〜約６０重量％の間であってもよい。
【００９１】
いくつかの実施態様では、（１）において造粒された混合物は、さらに結合剤を含んでもよい。結合剤は、任意の適切な結合剤でもよい。場合によっては、結合剤は、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択されてもよい。１つの実施態様では、結合剤はポビドンである。
【００９２】
特定の実施態様では、第一造粒液は、結合剤を含む水溶液である。結合剤は、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択されてもよい。１つの実施態様では、第一造粒液は、ポビドンを含む水溶液である。
【００９３】
場合によっては、（１）において造粒された混合物は、さらに着色剤を含む。１つの実施態様では、第一造粒液は、着色剤を含む。
【００９４】
多くの場合、混合物はさらに、甘味料及び／香味剤を含む。第一造粒液は、甘味料及び／又は香味剤を含んでもよい。
【００９５】
混合物はさらに、１つ以上の追加の活性な医薬成分を含んでもよい。
【００９６】
（１）における造粒は、任意の適切な造粒機で行われてもよい。いくつかの実施態様では、造粒は、高せん断造粒機又は流動層乾燥機で行われる。１つの実施態様では、造粒は、高せん断造粒機で行われる。他の実施態様では、造粒は流動層乾燥機で行われる。
【００９７】
第一造粒液は、任意の適切な造粒液でもよい。１つの実施態様では、第一造粒液は水を含む。あるいは、造粒液は、アルコール、アセトン又は他の有機溶媒、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。上述したように、第一造粒液は、結合剤、着色剤、甘味料及び／又は香味剤と組み合わされる。
【００９８】
１つの実施態様では、第一造粒液は、造粒の開始前に添加される。あるいは、第一造粒液は、造粒が行われる間に添加されてもよい。特定の実施態様では、第一造粒液の導入速度は、経時的に増加する。
【００９９】
高せん断造粒機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、造粒機の速度は、約５０ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍの間であってもよい。１つの実施態様では、造粒機の速度は、約５０ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍの間、約１００ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍの間、約１５０ｒｐｍ〜約３５０ｒｐｍの間、約１００ｒｐｍ〜約３００ｒｐｍの間、又は約１５０ｒｐｍ〜約２５０ｒｐｍの間であってもよい。
【０１００】
高せん断造粒機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、チョッパー速度は、約５０ｒｐｍ〜約５０００ｒｐｍの間であってもよい。他の実施態様では、チョッパー速度は、約５０ｒｐｍ〜約４０００ｒｐｍの間、約１００ｒｐｍ〜約４００ｒｐｍの間、約１５０ｒｐｍ〜約３５００ｒｐｍの間、又は約２００ｒｐｍ〜約３０００ｒｐｍの間であってもよい。
【０１０１】
特定の好ましい実施態様では、高せん断造粒機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、チョッパー速度は、約５０ｒｐｍ〜約５００ｒｐｍの間でもよい。他の実施態様では、チョッパー速度は、約５０ｒｐｍ〜約４５０ｒｐｍの間、約１００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍの間、約１５０ｒｐｍ〜約３５０ｒｐｍの間、又は約２００ｒｐｍ〜３００ｒｐｍの間であってもよい。
【０１０２】
流動層乾燥機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、第一造粒液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約５％の間であってもよい。他の実施態様では、第一造粒液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約４％の間、約０．０２％〜約３％の間、約０．０２％〜約２％の間、又は約０．０２％〜約１％の間であってもよい。第一造粒液の導入速度は、流動層乾燥機のポンプ速度によって制御されてもよい。
【０１０３】
流動層乾燥機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、空気が、流動層乾燥機内に第一造粒液を輸送するために使用されてもよい。流動層乾燥機内に第一造粒液を輸送するために使用される空気圧は、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約６バール（６００ｋＰａ）の間、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約４バール（４００ｋＰａ）の間、約１バール（１００ｋＰａ）〜約３バール（３００ｋＰａ）の間、又は約１．５バール（１５０ｋＰａ）〜約２．５バール（２５０ｋＰａ）の間であってもよい。
【０１０４】
流動層乾燥機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間の気流は、流動層乾燥機最大流動容量の約１０％〜約１００％の間であってもよい。他の実施態様では、造粒の間の気流は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約９５％の間、約３０％〜約９０％の間、又は約４０％〜９０％の間、又は約７０％〜約８０％の間であってもよい。
【０１０５】
特定の実施態様では、流動層乾燥機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間の気流は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約８０％の間、約３０％〜約７０％の間、又は約４０％〜約６０％の間であってもよい。
【０１０６】
１つの実施態様では、造粒の間の気流は、経時的に段階的な態様で増加してもよい。
【０１０７】
流動層乾燥機が、（１）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間、流動層乾燥機に入る流入空気の温度は、約３０℃〜約８０℃の間、約５０℃〜約８０℃の間、又は約６０℃〜約８０℃の間であってもよい。
【０１０８】
（１）における造粒の間の混合物の温度は、約１０℃〜約７０℃であってもよい。他の実施態様では、（１）における造粒の間の混合物の温度は、約２０℃〜約６０℃の間、約２５℃〜約５０℃の間、又は約３０℃〜約５０℃の間であってもよい。
【０１０９】
（２）における乾燥は、任意の適切な乾燥機において行われてもよい。１つの実施態様では、乾燥は、流動層乾燥機において行われる。乾燥は、顆粒の相対湿度が、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下になるまで続けてもよい。顆粒の相対湿度は、湿度バランス計又は湿度分析計を使用して測定することができる。
【０１１０】
流動層乾燥機が、（２）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約４０℃〜約８０℃の間、又は約５０℃〜約８０℃の間で行われてもよい。さらに、顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約９０％の間の乾燥流動で、又は流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約７５％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１１１】
特定の実施態様では、流動層乾燥機が、（２）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約５０℃〜約８０℃の間、又は約６０℃〜約８０℃の間で行われてもよい。顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約５０％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１１２】
（３）におけるキャリブレーションは、（２）に由来する顆粒が、造粒（４）のために適切な大きさであることを保証するために使用されてもよい。必要に応じて、これは、特定の大きさを超えている顆粒を除去すること、又は特定の大きさを超えている顆粒の大きさを縮小することを含んでもよい。実際には、キャリブレーションステップは、すべての顆粒が、特定の大きさ以下であることを保証する。これは、任意の適切な方法、例えば、シーブ又はシーブバッテリーを使用して、行うことができる。いくつかの実施態様では、振動性シーブ又はシーブバッテリーは、顆粒がシーブの穴を通過するのに十分に小さくなるまで、より大きな顆粒を壊すことができる。キャリブレーションは、約２ｍｍ以下、約１．５ｍｍ以下、又は約０．８ｍｍ以下の粒径を有する粒子を保証するために、（２）に由来する顆粒をスクリーニングすることを含んでもよい。
【０１１３】
（４）における造粒は、任意の適切な造粒機で行われてもよい。１つの実施態様では、造粒は、流動層乾燥機で行われる。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、（４）において造粒された顆粒は、結合剤と造粒される。結合剤は、任意の適切な結合剤であってもよい。場合によっては、結合剤は、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択されてもよい。１つの実施態様では、結合剤はポビドンである。
【０１１５】
特定の実施態様では、第二造粒液は、結合剤を含む水溶液である。結合剤は、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択されてもよい。１つの実施態様では、第二造粒液は、ポビドンを含む水溶液である。
【０１１６】
場合によっては、（４）において造粒される顆粒は、着色剤と造粒される。１つの実施態様では、第二造粒液は、着色剤と組み合わされる。
【０１１７】
第二造粒液は、任意の適切な造粒液であってもよい。１つの実施態様では、第二造粒液は、水を含む。あるいは、造粒液は、アルコール、アセトン又は他の有機溶媒、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１１８】
１つの実施態様では、第二造粒液は、造粒ステップの開始前に添加されてもよい。あるいは、第二造粒液は、造粒が行われる間に添加されてもよい。特定の実施態様では、第二造粒液の導入速度は、経時的に増加する。
【０１１９】
流動層乾燥機が、（４）における造粒を行うために使用される場合、第二造粒液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約５％の間であってもよい。他の実施態様では、第二造粒液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約４％の間、約０．０２％〜約３％の間、約０．０２％〜約２％の間、又は約０．０２％〜約１％の間であってもよい。第二造粒液の導入速度は、流動層乾燥機のポンプ速度によって制御されてもよい。
【０１２０】
流動層乾燥機が、（４）における造粒を行うために使用される場合、空気が、流動層乾燥機内に第二造粒液を輸送するために使用されてもよい。流動層乾燥機内に第二造粒液を輸送するために使用される空気圧は、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約６バール（６００ｋＰａ）の間、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約４バール（４００ｋＰａ）の間、約１バール（１００ｋＰａ）〜約３バール（３００ｋＰａ）の間、又は約１．５バール（１５０ｋＰａ）〜約２．５バール（２５０ｋＰａ）の間であってもよい。
【０１２１】
流動層乾燥機が、（４）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間の空気流量は、流動層乾燥機最大流動容量の約１０％〜約１００％の間であってもよい。他の実施態様では、造粒の間の空気流量は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜９５％の間、約３０％〜約９０％の間、又は約４０％〜約９０％の間であってもよい。
【０１２２】
特定の実施態様では、流動層乾燥機が、（４）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間の空気流量は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約８０％の間、約３０％〜約７０％の間、又は約４０％〜約６０％の間であってもよい。
【０１２３】
１つの実施態様では、造粒の間の空気流量は、経時的に段階的な態様で増加してもよい。
【０１２４】
流動層乾燥機が、（４）における造粒を行うために使用される場合、造粒の間、流動層乾燥機に入る流入空気の温度は、約３０℃〜約８０℃の間、約５０℃〜約８０℃の間、及び約６０℃〜約８０℃の間であってもよい。
【０１２５】
（４）における造粒の間の顆粒の温度は、約１０℃〜約７０℃の間であってもよい。他の実施態様では、（４）における造粒の間の顆粒の温度は、約２０℃〜約６０℃の間、約２５℃〜約５０℃の間、又は約３０℃〜約５０℃の間であってもよい。
【０１２６】
（５）における乾燥は、任意の適切な乾燥機で行われてもよい。１つの実施態様では、乾燥は、流動層乾燥機で行われる。乾燥は、顆粒の相対湿度が約５％以下、約４％以下、又は約３％以下になるまで続けられてもよい。
【０１２７】
流動層乾燥機が、（５）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約４０℃〜約８０℃の間、又は約５０℃〜約８０℃の間で行われてもよい。さらに、顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約９０％の間の乾燥流動で、又は流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約７５％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１２８】
特定の実施態様において、流動層乾燥機が、（５）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約５０℃〜約８０℃の間、又は約６０℃〜約８０℃の間で行ってもよい。顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約５０％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１２９】
（６）におけるコーティングは、任意の適切なコーティング装置を使用して行われてもよい。１つの実施態様では、コーティングは、流動層乾燥機で行われる。
【０１３０】
コーティング液は、顆粒上にコーティングを形成するための成分を含む任意の適切な液体であってもよい。１つの実施態様では、コーティング液は、水溶液である。あるいは、コーティング液は、アルコール、アセトン又は他の有機溶媒、又はそれらの混合物を含んでもよい。
【０１３１】
流動層乾燥機が、（６）を行うために使用される場合、コーティング液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約５％の間であってもよい。他の実施態様では、コーティング液の導入速度は、流動層乾燥機総容積／分の約０．０２％〜約４％の間、約０．０２％〜約３％の間、約０．０２％〜約２％の間、又は約０．０２％〜約１％の間であってもよい。
【０１３２】
流動層乾燥機が、（６）を行うために使用される場合、空気が、流動層乾燥機内にコーティング液を輸送するために使用されてもよい。流動層乾燥機内にコーティング液を輸送するために使用される空気圧は、約０．１バール（１０ｋＰａ）〜約６バール（６００ｋＰａ）の間であってもよい。
【０１３３】
流動層乾燥機が、（６）を行うために使用される場合、コーティングの間、流動層乾燥機に入る流入空気の温度は、約３０℃〜約８０℃の間でもよい。
【０１３４】
（６）における顆粒の温度は、約１０℃〜約７０℃の間であってもよい。他の実施態様では、顆粒の温度は、約２０℃〜約６０℃の間、約２５℃〜約５０℃の間、約３０℃〜約５０℃の間であってもよい。
いくつかの実施態様では、（６）においてコーティングされる顆粒は、着色剤でコーティングされる。１つの実施態様では、コーティング液は、着色剤を含む。コーティング液が着色剤を含む場合、顆粒が飲み込まれるまで任意の不快な味、例えば、賦形剤又はエスリカルバゼピンアセテートの味による不快な味がマスキングされるように、顆粒がコーティングされてもよい。
【０１３５】
（７）における乾燥は、任意の適切な乾燥機で行われてもよい。１つの実施態様では、乾燥機は、流動層乾燥機で行われてもよい。乾燥は、顆粒の相対湿度が、約５％以下、約４％以下、又は約３％以下になるまで、続けられてもよい。
【０１３６】
流動層乾燥機が、（７）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約４０℃〜約８０℃の間、又は約５０℃〜約８０℃の間で行われてもよい。さらに、顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約９０％の間の乾燥流動で、又は流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約７５％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１３７】
特定の実施態様では、流動層乾燥機が、（７）における乾燥のために使用される場合、顆粒の乾燥は、流入空気で、そして顆粒（製品）温度約５０℃〜約８０℃の間、又は約６０℃〜約８０℃の間で行われてもよい。顆粒の乾燥は、流動層乾燥機最大流動容量の約２０％〜約５０％の間の乾燥流動で行われてもよい。
【０１３８】
（１）及び（２）、（４）及び（５）、並びに（６）及び（７）は、独立して示されるが、仮にこれらのステップが、同じ装置又は装置の一部において行われる場合、それらは同時に行われてもよく、又はこれらのステップが行われるタイミングにおいて重複してもよいことが当業者によって理解される。例えば、造粒は、顆粒が乾燥されるプロセスにある間、まだ行われていてもよい。造粒の短い期間が行われ、造粒及び乾燥の期間が続き、乾燥の期間が続いてもよい。このようにして、造粒に関連するいくつかのパラメータはまた、乾燥又はその逆に適用されてもよい。
【０１３９】
他の態様では、本発明は、上記プロセスによって得られる組成物及び／又は上記プロセスによって製造される組成物を提供する。
【０１４０】
上記プロセスは、本発明の第一態様に記載された組成物を製造するために使用することができるので、当業者は、組成物に関して記載された多くの制限、例えば、本方法によって製造される顆粒の大きさ並びに賦形剤、充填材料及び結合剤の同一性及び量に関連する制限が、本プロセスに同様に適用できることを理解する。
【０１４１】
さらなる態様では、本発明は、治療において使用するための任意の上記組成物を提供する。
【０１４２】
さらに他の態様では、本発明は、てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される障害の処置又は予防において使用するために、任意の上記組成物を提供し、ここで、医薬的に活性な薬剤は、エスリカルバゼピンアセテートである。
【０１４３】
本発明はまた、てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される障害の処置又は予防のための医薬の製造において、任意の上記組成物の使用を提供し、ここで、医薬的に活性な薬剤は、エスリカルバゼピンアセテートである。
【０１４４】
特定の実施態様では、神経因性疼痛は、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害及び帯状疱疹後神経痛から選択される。
【０１４５】
特定の実施態様では、感情障害は、双極性障害、うつ病、月経前不快気分障害、分娩後うつ病、閉経後うつ病、神経性食欲不振症、神経性過食症、又は神経変性に関連した抑うつ症状、急激な変動（急激なサイクル）を伴う不安定な双極性障害、躁鬱病、急性躁病、気分エピソード（ｍｏｏｄ ｅｐｉｓｏｄｅ）、躁病エピソード、及び軽躁病エピソード（ｈｙｐｏｍａｎｉｃ ｅｐｉｓｏｄｅ）から選択される。
【０１４６】
本発明はまた、障害の処置又は予防方法を提供し、本方法は、それを必要とする対象に、上記組成物の有効量を投与することを含み、ここで、医薬的に活性な薬剤は、エスリカルバゼピンアセテートであり、ここで、障害は、てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される。
【０１４７】
１つの実施態様では、対象はヒトである。
【０１４８】
組成物は、他の活性な医薬成分（複数）と一緒に投与してもよい。そのような併用療法は、他の活性な医薬成分（複数）と一緒に本発明の組成物の同時及び連続投与を含む。
【図面の簡単な説明】
【０１４９】
【図１】図１は、色決定のための分配係数と３刺激値との関係を示す。
【図２】図２は、表３のＡＰＩパイロットバッチの粒度分布を示す。
【図３】図３は、錠剤の製造において使用されてもよい組成物の代表であるバッチ（バッチ２０）の粒径分布と比較した本発明に従った２つのバッチ（バッチ１８及び１９）に関する粒度分布を示す。
【図４】図４は、顆粒組成物の見かけ容積を測定するための装置を示す。
【図５】図５は、顆粒組成物の流量を測定するための漏斗の寸法（ｃｍ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５０】
発明の詳細な説明
本発明を、例のみの目的で、より詳細にここから述べる。以下の例は、限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１５１】
実施例１‐顆粒製剤の開発
実験の部
設備
製剤研究を、以下の設備：
Ｂａｌａｎｃｅ Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏモデルＰＭ１２００、コード５００６；
Ｂａｌａｎｃｅ ＡＮＤ ＧＸ‐１０００、コード５０３３；
ＩｋａミキサーＲＷ２０、コード５００２；
ＥｒｗｅｋａロータータイプＫＵ１に結合した１．６ｍｍシーブを有するＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｅｒｗｅｋａ振動造粒機タイプＦＧＳ、コード５００７；
ＥｒｗｅｋａロータータイプＡＲ４０２に結合したＬａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｖブレンダー、コード５０１５；
Ｈｅａｒｓｏｎ乾燥機；
Ｓｉｌａｓｅ ５０Ｌ二重円錐（ｂｉｃｏｎｉｃ）ブレンダー、コード５０３１；
Ｄｉｏｓｎａ Ｐ‐ＶＡＣ ６０ミキサー／造粒機、コード５０２６；及び
Ｄｉｏｓｎａ ＣＡＰ ５０流動層乾燥機、コード５０２５
で行った。
【０１５２】
以下の設備：
Ｂａｌａｎｃｅ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ、モデルＡＧ２４５、コード４１２２；
振動シーブバッテリー（ｖｉｂｒａｔｉｎｇ ｓｉｅｖｅ ｂａｔｔｅｒｙ）、コード４００８；
蠕動ポンプＶａｒｉａｎ ＶＫ ８００を通じてＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計Ｃａｒｙ ５０タブレットと結合したＶａｒｉａｎ ＶＫ７０２５溶解装置、コード５０２４；
ダイオードアレイ検出器モデル２９９６を有する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ、コード４０４０；及び
ダイオードアレイ検出器モデル２９９６を有する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ、コード５０２０
を、サンプルを試験するために使用した。
【０１５３】
パラメータ及び方法
パイロットバッチ
バッチを以下の手順の１つを使用して調製した。
手順１：
１．流動層乾燥機中で成分を混合し；
２．造粒液及び顆粒を添加し；
３．顆粒湿度が３％以下になるまで乾燥する。
手順２：
１．５０Ｌ二重円錐ブレンダー中で、エスリカルバゼピンアセテート及び主要賦形剤を混合し；
２．流動層乾燥機に混合物を移し；
３．造粒液（サッカリンと共に）及び顆粒を添加し；
４．造粒湿度が３％以下になるまで乾燥し；
５．ステップ３及び４を繰り返し（第二造粒）；
６．コーティング溶液（香味剤と共に）を添加し；
７．顆粒湿度が３％以下になるまで乾燥する。
手順３：
１．Ｄｉｏｓｎａミキサー／造粒機中で、エスリカルバゼピンアセテート及び主要賦形剤を混合し；
２．流動層乾燥機に混合物を移し；
３．流動層乾燥機に混合物を移し、そして造粒湿度が３％以下になるまで乾燥し；
４．造粒液及び顆粒を添加し；
５．造粒湿度が３％以下になるまで乾燥し；
６．コーティング溶液を添加し；
７．顆粒湿度が３％以下になるまで乾燥する。
【０１５４】
粒度分布
粒度分布を、以下のＵＳＰ手順＜７８６‐分析シーブによる粒度分布評価（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｌｙｔｉｃａl ｓｉｅｖｉｎｇ）＞を使用して行った。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３１，Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６，２００８，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅを参照のこと。
【０１５５】
顆粒ＡＰＩアッセイ及び溶解
エスリカルバゼピンアセテートアッセイを、ＨＰＬＣによって行い、そしてすべてのバッチは、満足のいく結果、すなわち、９５‐１０５％のＡＰＩアッセイを与えた。いくつかの実施態様では、バッチの組成物は、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％のアッセイ値を与えた。溶解を、回転パドル装置を使用して、７５ｒｐｍ及び１００ｒｐｍで行い、そして定量を、ＨＰＬＣを使用して行った（＜７１１‐溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）＞を参照。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３１，Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６，２００８，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅを参照）。すべてのバッチは、満足のいく結果、すなわち、４５分後、≧８５％の溶解を示した。いくつかの実施態様では、バッチの組成物は、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％又は９５％の溶解値を与えた。色の均一性を目視で評価した。
【０１５６】
原材料
【０１５７】
【表１】
2014501276.tif 000009
【０１５８】
バッチ
【０１５９】
【表２】
2014501276.tif 000010
【０１６０】
データ評価
パイロットバッチ
【０１６１】
【表３】
2014501276.tif 000011
【０１６２】
表３に示す結果から、すべてのバッチが、適切な粒度分布を示した。Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）及びｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００を含むバッチが、より高いｄ１０及びｄ９０値を示す。
【０１６３】
図２の粒度分布から、すべての顆粒が、同様の特性を有するとは限らないことが言える。より小さい粒径の顆粒は、明らかにバッチ１であり、そしてそれは、主要賦形剤としてラクトース単独で使用した唯一のものである。
【０１６４】
バッチ５、バッチ６、バッチ７及びバッチ８は、より分散した顆粒の大きさを示し、これは、造粒前の初期の湿潤が原因であるかもしれない。
【０１６５】
より大きな粒径の顆粒は、明らかにバッチ１２であり、それは、主要賦形剤としてｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００単独で使用した唯一のものである。
【０１６６】
すべての他のバッチは、同じような粒度分布を示した。
【０１６７】
【表４】
2014501276.tif 000012
【０１６８】
【表５】
2014501276.tif 000013
【０１６９】
【表６】
2014501276.tif 000014
【０１７０】
【表７】
2014501276.tif 000015
【０１７１】
【表８】
2014501276.tif 000016
【０１７２】
【表９】
2014501276.tif 000017
【０１７３】
【表１０】
2014501276.tif 000018
【０１７４】
【表１１】
2014501276.tif 000019
【０１７５】
【表１２】
2014501276.tif 000020
【０１７６】
【表１３】
2014501276.tif 000021
【０１７７】
【表１４】
2014501276.tif 000022
【０１７８】
【表１５】
2014501276.tif 000023
【０１７９】
【表１６】
2014501276.tif 000024
【０１８０】
【表１７】
2014501276.tif 000025
【０１８１】
【表１８】
2014501276.tif 000026
【０１８２】
【表１９】
2014501276.tif 000027
【０１８３】
表４の結果から判断すると、以下：
コーティング剤添加手順を変更することにより、顆粒の色均一性の結果が異なった：２つの造粒ステップと最終コーティングステップとの間のコーティング剤を分割することが、それを最終コーティングステップにおいて一度に添加するよりも、より良い顆粒の色均一性を生じた；
流入空気流動及び液体ポンプ速度を、連続から増加ステップに変更することにより、顆粒アッセイを改善した（バッチ３対バッチ４）；
造粒ステップの前に造粒液を添加することにより（初期ポンプ速度）、アッセイを増加した（バッチ３対バッチ５；バッチ４体バッチ６）；
造粒１において高せん断造粒機を使用することにより、アッセイを実質的に増加した（バッチ６対バッチ７）；
造粒ステップ前に添加される造粒液の量を増加することにより、アッセイを改善するが、粒度分布は、より均一でなくなった；
製剤中のラクトース量を増加することにより、溶解を改善した（バッチ７対バッチ１０及びバッチ１１）；
ラクトースの代わりにｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００を使用することは、より遅い溶解を引き起こしたが、より大きい粒径の顆粒を生じた；
溶解アッセイ速度を増加することにより、ｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００を含む製剤の溶解を改善した；
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）３１Ｋシリーズは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）０３Ｂシリーズよりも、より良い着色（ｃｏｌｏｒｉｚａｔｉｏｎ）及び色均一性を生じた（バッチ１５対バッチ１６）；
造粒１後の乾燥顆粒のキャリブレーションは、より均一な粒度分布を生じた（目視）（バッチ１４）；
すべてのプロセスの間の流入空気温度をより低くすることにより、顆粒の色を、明度及び均一性に関して、改善した（バッチ１４）
と言える。
【０１８４】
結論
試験製剤から、バッチ１４に対応する製剤が、最も良い結果を与えた。それは、十分な及び均一な粒径を示し、そしてまた良いアッセイ及び溶解プロファイルを示す。造粒２の間、製品温度は、３４℃〜３６℃の間であるべきであり、そしてコーティングの間の製品温度は、約３８℃であるべきであり、これは、流動層乾燥機の壁面に顆粒の付着を避け、そして顆粒の均一性を改善した。
【０１８５】
良い色均一性を得るために、コーティング剤の添加は、好ましくは、造粒とコーティングとの間に分けた。
【０１８６】
参考文献
Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ, ４th ｅｄｉｔｉｏｎ, Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ, ２００３
Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ, ６th Ｅｄｉｔｉｏｎ, ２００８, Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ
Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ３１, Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６, ２００８, Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ
【０１８７】
概要
製剤前研究を最も適切な賦形剤を評価するために行った。その後、選択した賦形剤を使用して、パイロットスケールでエスリカルバゼピンアセテート顆粒を製剤化した。
【０１８８】
製剤前研究を行うために使用した充填剤は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）、ラクトース２００Ｍ、ＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００、ラクトース８０Ｍであった。それらを結合剤（アルギン酸ナトリウム、スターチ１５００、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、ＰＥＧ ６００、ポビドン Ｋ‐３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ＰＯ）と組み合わせた。粒径に基づいて（大きい方がよい）、選んだバッチは、主要賦形剤として、ラクトース（２００Ｍ及び８０Ｍ）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）及びＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）、並びに結合剤として、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、アルギン酸ナトリウム及びポビドン Ｋ‐３０を含むものであった。これらの賦形剤を、エスリカルバゼピンアセテートと試験し、そしてすべて良い粒径結果を示した。
【０１８９】
ラクトース２００Ｍ、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）及びＧａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００／８０１を、主要賦形剤として使用した。ポビドン Ｋ‐３０を、結合剤として使用した。いくつかのＯｐａｄｒｙカラー／グレードを、その追加パラメータと同様に試験した。第一造粒における高せん断ミキサーの使用をまた試験した。以下のパラメータを研究した。
造粒１‐造粒機速度；チョッパー速度；造粒液；造粒液組成物；乾燥流量；乾燥温度；
造粒２‐流量；初期ポンプ速度；造粒液組成物；噴霧圧；初期空気温度；ポンプ速度及びポンプ周波数；乾燥流量；乾燥温度；
コーティング‐流量；噴霧圧；流入空気温度；ポンプ速度；乾燥流量；乾燥温度。
【０１９０】
以下の結論：
コーティング剤の量を増加することにより、色均一性は改善しなかった；
コーティング剤添加手順を変更することにより、顆粒の色均一性の結果が異なった：２つの造粒ステップと最終コーティングステップとの間のコーティング剤を分割することが、それを最終コーティングステップにおいて一度に添加するよりも、より良い顆粒の色均一性を生じた；
流入空気流量及び液体ポンプ速度を、連続から増加ステップに変更することにより、顆粒アッセイを改善した；
造粒ステップの前に造粒液を添加することにより（初期ポンプ速度）、アッセイを増加した；
造粒１において高せん断造粒機を使用することにより、アッセイを実質的に増加した；
造粒ステップ前に添加される造粒液の量を増加することにより、アッセイを改善するが、粒度分布は、より均一でなくなった；
製剤への崩壊剤の添加は、実質的に溶解を改善しなかった；
製剤中のラクトース量を増加することにより、溶解を改善した；
ラクトースの代わりにｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００／８０１を使用することは、より遅い溶解を引き起こしたが、より大きい粒径の顆粒を生じた；
溶解アッセイパドル回転速度を増加することにより、ｇａｌｅｎＩＱ（登録商標）８００／８０１を含む製剤の溶解を改善した
を得た。
【０１９１】
実施例２‐本発明の粒径と錠剤顆粒の粒径との比較
バッチ１８及び１９は、本発明に従って製造された顆粒組成物である。バッチ２０は、錠剤の製造において使用されてもよい組成物の粒度分布の代表例である。
【０１９２】
【表２０】
2014501276.tif 000028
【０１９３】
【表２１】
2014501276.tif 000029
【０１９４】
【表２２】
2014501276.tif 000030
【０１９５】
これらのバッチの粒度分布のグラフを、図３に示す。
【０１９６】
実施例３‐錠剤顆粒と比較した本発明の顆粒に関連する追加データ
７００小袋の実験室スケールバッチを、上記のように経口顆粒の同じ処方を使用して製造した（バッチ１９）。
【０１９７】
錠剤造粒プロセスのための製造プロセスは以下：
１‐完全な溶解を達成するまで、ポビドンと精製水とを混合し、その後サッカリンとＯｐａｄｒｙの一部を添加し、そして均一な懸濁液を達成するまで混合し（造粒溶液）；
２‐実験室ミキサー造粒機において、他の成分を混合し、
３‐造粒液を添加し、そして実験室ミキサー造粒機において造粒し；及び
４‐流動層乾燥機において顆粒を乾燥する
ことである。
【０１９８】
このバッチ（バッチ２１）を、その後、本発明のプロセスを使用して製造されたバッチ（バッチ１９）と比較した。以下の結果を得た。
【０１９９】
【表２３】
2014501276.tif 000031
【０２００】
結果を分析すると、２つのバッチの外観は、非常に異なっていた。バッチ１９を、均一な着色された赤色顆粒として認識した一方で、バッチ２１を、粒子によって、白〜赤色に着色された顆粒及び粉末として認識した。
【０２０１】
密度の値、ハウスナー比（Ｈａｕｓｎｅｒ ｒａｔｉｏ）及びカー指数（Ｃａｒｒ Ｉｎｄｅｘ）に関して、有意な差をバッチ間で見出さなかった。流速及び安息角は、その流動性が錠剤顆粒と比べて改善することを示すバッチ１９にとって有利である。
【０２０２】
粒度分布は、２つのバッチ間で非常に異なる。バッチ１９は、バッチ２１（両極端間で、１３６０．４μｍ）と比較してより狭い分布を有する（両極端間で、４８０．５μｍ）。上述の通り、バッチ１９を顆粒として認識し、そしてバッチ２１を様々な大きさの顆粒を有する粉末の混合物として認識した。
【０２０３】
要約すれば、典型的な錠剤造粒プロセスバッチ（バッチ２１）を超える本発明のプロセスバッチ（バッチ１９）のいくつかの有利な点は、以下：
均一に着色された顆粒の製造；
より狭い粒度分布；
より良い流動性
である。
【０２０４】
実験プロトコール
顆粒の溶解、流量及び見かけ容積を測定するためのプロトコールを以下に記載する。
【０２０５】
見かけ容積を測定するためのプロトコール
設備（図４参照）
Ｅｒｗｅｋａ ＳＶＷ
２ｍｌの目盛を有する２５０ｍｌビーカー
【０２０６】
手順
図４において示される設備を使用して、３連で、以下の手順を行った。
１．Ｅｒｗｅｋａ ＳＶＷ設備を作動する。
２．約１００ｇのサンプルを秤量し、値を記録し（見かけ容積の決定）、そして漏斗を使用してビーカーにサンプルを入れる。仮にビーカーに１００ｇのサンプルを入れることができない場合、見かけの容積が５０〜２５０ｍｌの間であるサンプルを選択し、そして質量を記録する。
３．初期容積を測定し（Ｖ0‐かさ容積（ｍｌ））、そして値を記録する。
４．Ｅｒｗｅｋａ ＳＶＷ上の拍動登録（ｂｅａｔ ｒｅｇｉｓｔｅｒ）を１０にプログラムし、そしてスタートを押す。
５．１０拍動後の容積を測定し（Ｖ10（ｍｌ））、そして値を記録する。
６．リセットを押し、Ｅｒｗｅｋａ ＳＶＷ上の拍動登録を４９０にプログラムし、そしてスタートを押す。
７．５００拍動後の容積を測定し（Ｖ500（ｍｌ））、そして値を記録する。
８．リセットを押し、Ｅｒｗｅｋａ ＳＶＷ上の拍動登録を７５０にプログラムし、そしてスタートを押す。
９．１２５０拍動後の容積を測定し（Ｖ1250‐タップ容積（ｍｌ））、そして値を記録する。
１０．仮にＶ500とＶ1250との間の差が２ｍｌ以上の場合、追加の１２５０拍動を行い、そして値を記録する（Ｖ2500‐ｖタップ容積（ｍｌ））。
【０２０７】
計算
前に得た結果から以下の計算を行った。
【０２０８】
【表２４】
2014501276.tif 000032
【０２０９】
流量を測定するためのプロトコール
設備
Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ（商標）‐ＰＴＧ
図５において示される寸法（ｃｍ）を有する漏斗
漏斗台
ミリメートル方眼紙
クロノメータ
キャリパー定規
【０２１０】
医薬品試験方法による決定
１．Ｐｈａｒｍａ ＴＥＳＴ（商標）‐ＰＴＧ設備を作動し、そしてプログラム１を選択する。
２．装置中に漏斗を設置する。
３．１００ｇのサンプルを秤量し、重量を記録し、仮に１００ｇのサンプルが、漏斗容量以上を占める場合は、より少ないサンプルを秤量し、そして重量を記録する。
４．スタートを押す。
５．（ｓ）におけるフロー時間（ｔ）及び角度（°）における安息角に関して記録する。
６．再度、漏斗に粉末を設置し、そしてさらに２回手順を繰り返す。重量、フロー時間及び安息角に関する平均値を計算し、そしてそれらを記録する。
【０２１１】
ＰＨ．ＥＵＲ．に記載された漏斗方法による決定
以下に記載した手順を３連で行った。
１．７ｃｍの高さでホルダーに漏斗を設置する。
２．ミリメートル方眼紙又は形成される粉末円錐底部の正確な表示を可能にする他の装置（例えば、実験カップの上部にペトリプラーク（ｐｅｔｒｉ ｐｌａｑｕｅ））を、漏斗の下に設置する。
３．１００ｇのサンプルを漏斗中に設置し、そして粉末出口を遮断する。サンプルの重量を記録する。仮に１００ｇのサンプルが、漏斗容量以上を占める場合は、より少ないサンプルを秤量し、そして重量を記録する。
４．粉末出口を開け、そしてミリメートル方眼紙上に粉末を落下させる。粉末が、漏斗を完全に空にする時間（ｔ）を秒（ｓ）で記録する。
５．粉末円錐を形成し、ペンで円錐底部を定め、そしてその直径（ｄ）をｃｍで測定する。値を記録する。
６．キャリパー定規を使用して円錐の高さをｃｍで測定し、そして値を記録する。
７．前の結果から、以下の公式：
【０２１２】
【数８】
2014501276.tif 000033
【０２１３】
を使用して、流速及び安息角を計算する。
８．前のステップをさらに２回繰り返し、そして平均値を計算し、そしてそれらを記録する。
【０２１４】
組成物からエスリカルバゼピンアセテートの溶解を測定するためのプロトコール
手順
回転パドル装置（Ｐｈ．Ｅｕｒのａｐｐａｒａｔｕｓ ２；ｓｅｃｔｉｏｎ ２．９．３及びＵＳＰのｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）撹拌
【０２１５】
【表２５】
2014501276.tif 000034
【０２１６】
器械技術
逆相‐ＨＰＬＣ‐ＵＶ検出
溶離剤Ａ  ０．４５μｍ膜を通して濾過したＭｉｌｌｉＱＰｌｕｓ ｕｌｔｒａ‐ｐｕｒｅ ｗａｔｅｒ
溶離剤Ｂ  アセトニトリルＨＰＬＣグレード
カラム  Ｍｅｒｃｋ ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ‐１８ｅ、１００‐４．６ｍｍ又は相当物
流速  １．０ｍｌ／分
検出  ２５０ｎｍ
注入量  ２０μｌ
カラム温度  ３０℃
移動相  アイソクラチック；溶離剤Ａ／溶離剤Ｂ（７０：３０）（ｖ／ｖ）
【０２１７】
実施例４‐顆粒組成物の安定性
本発明に従った顆粒組成物を、安定性に関して試験した。
【０２１８】
上記バッチ１８及び１９の安定性を、小袋の中及び外の両方で試験した。小袋を、２５℃／６０％ＲＨで、０、３、６、９及び１２月間試験した。小袋をまた、４０℃／７５％ＲＨで、０、３及び６月間試験した。顆粒は、光安定性、不純物レベル、及びＡＰＩアッセイに関して、満足のいく安定性を示した。
【０２１９】
実施例５‐顆粒組成物の色均一性
顆粒が着色剤を含む場合、この着色剤は、顆粒がそれらの断面にわたって均一な色を有するように組成物において分布することができる。
【０２２０】
この均一な色は、顆粒を製造するために使用されるプロセスが、正確に行われたかどうかの評価を可能にする。従って、製造プロセスにおける任意の問題は、比較的容易にそして迅速に確認することができる。
【０２２１】
顆粒はまた、それぞれの顆粒が他の顆粒と実質的に同じ色であるように、全体として均一な色を有してもよい。
【０２２２】
この均一な色は、かさねて製造プロセスの迅速なそして容易な評価を可能にする。仮にすべての顆粒が均一な色を有するとは限らない場合、これは、製造プロセスでの問題を示す可能性がある。
【０２２３】
隅々まで均一な色を有する顆粒は、対象により魅力的であり、そして製品品質の経験測度であることをまた示す。これは、顆粒が、対象により許容できるようになる可能性が高く、そして患者のコンプライアンスに役立つかもしれないことを意味する。
【図１】
2014501276.tif 000035
【図２】
2014501276.tif 000036
【図３】
2014501276.tif 000037
【図４】
2014501276.tif 000038
【図５】
2014501276.tif 000039
【国際調査報告】
2014501276.tif 000040
2014501276.tif 000041