(57)【要約】式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝物及び薬学的に許容しうる塩を含む）は、ＰＩ３Ｋのδアイソフォームを阻害するために、そして、炎症、免疫障害及び癌などの、脂質キナーゼにより媒介される障害を処置するために有用である。哺乳類細胞又は関連する病態におけるそのような障害のin vitro、in situ及びin vivo診断、予防又は治療のための式Ｉの化合物を使用する方法を開示する。
2014509611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３４９】
2014509611.tif 000412
［式中、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち０（ゼロ）、１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｓ（Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール、
−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ａは、５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及び５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４−メチルピペラジン−１−イル及び４−モルホリニルから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されているか；
又はＲ１０及びＲ１１、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル環又は５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されており；そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ及び−ＯＲ１０から独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている］
から選択される化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩（ここで、Ｐ１１０δに対するＩＣ５０結合活性は、ｐ１１０αに対する結合活性より１０倍以上小さい）。
【請求項２】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２が、ＣＲ２であり；
Ｚ３が、ＣＲ３であり；そして
Ｚ４が、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１が、Ｎであり；
Ｚ２が、ＣＲ２であり；
Ｚ３が、ＣＲ３であり；そして
Ｚ４が、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２が、Ｎであり；
Ｚ３が、ＣＲ３であり；そして
Ｚ４が、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２が、ＣＲ２であり；
Ｚ３が、Ｎであり；そして
Ｚ４が、ＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１が、ＣＲ１であり；
Ｚ２が、ＣＲ２であり；
Ｚ３が、ＣＲ３であり；そして
Ｚ４が、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１及びＺ４が、ＣＨである、請求項１、２、４及び５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルが、場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピペラジン−２−オン、モルホリニル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２及びＲ３が、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、フラニル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３，４−ジヒドロキノリニル及びベンゾ［ｄ］チアゾールから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、構造式：
【化３５０】
2014509611.tif 000413
（式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド、−ＣＨ２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され；そして、波線は、結合部位を示す）
から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、場合により置換されている１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、場合により置換されているピリド−２−イル又はピリド−３−イルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
（cis）−２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
（trans）−２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン、
９−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−スルホンアミド、
２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド、
Ｎ−ベンジル−２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）アセトアミド、
１０−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（３−モルホリノアゼチジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン、
１０−（ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エトキシ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルチオ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エトキシ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
９−（１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エトキシ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
３−（１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イルオキシ）エチル）ベンゾニトリル、
２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−（４−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルチオ）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−（１−（２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール、
（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルチオ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１’−メチル−２，４’−ビピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルアゼパン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（１−イソプロピルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
１−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１’−メチル−２，４’−ビピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１’−メチル−２，４’−ビピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−（２−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン、
１−tert−ブチル−４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボニル）ピペラジン−２−オン、
９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−メチル−５−（９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール、
２−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−２−オン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イルオキシ）−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
２−（３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
２−（５−（９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール、
９−（１−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）シクロプロポキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−イソプロピル−５−メチルピペリジン−３−イルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−イソプロピル−３−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（１−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−メチル−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（３−（５−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−（１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、及び
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン。
【請求項１８】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
９−［２−（１−tert−ブチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−（３−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
１−［４−［１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピロリジン−２−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−２−オール、
（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）−［９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−イル］メタノン、
１−［４−［１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピロリジン−２−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−２−オール、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピル−３−フェニル−アゼチジン−３−イル）オキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−イル］−（１−メチル−４−ピペリジル）メタノール、
９−［５−［（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−イソプロピル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−［１−イソプロピル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［５−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［３−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
［９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−イル］−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピペラジン−１−イル］メタノン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１，２，６−トリメチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−［３−（シクロプロピルメチル）−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル］オキシ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−［３−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−［１−（３−メチルオキセタン−３−イル）−３−ピペリジル］ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｒ）−２−（３−（５−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（３−（５−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
１−［２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−２−オール、
［１−イソプロピル−５−［９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メタノール、
（Ｒ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−イソプロピル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
１−イソプロピル−５−［９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−２−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
（Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−（３−イソブチル−１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル）オキシ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−［２−（１−エチル−４−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−４−ピペリジル）アゼチジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−［３−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オール、
２−［３−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−１−ピペリジル］−２−メチル−プロパン−１−オール、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−３−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［３−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−２−メチル−イミダゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−３−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−（７−メチル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−３−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−３−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）ピロリジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
５−［９−［２−（１−tert−ブチル−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−２−イル］−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、
１０−［１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル］−９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｒ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｒ）−１−（４−（１−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｓ）−１−（４−（１−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
９−（７−イソプロピル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（（Ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
Ｎ−イソプロピル−２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メチル−１０−［１−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
１−［１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン、
（Ｒ）−２−（４−（１−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
１−［１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］ピロリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン、
１−［４−［１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−イル］エチル］ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（４−（１−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｒ）−２−（３−（５−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
２−［４−［９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−１０−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｒ）−２−（３−（５−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン、
９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１０−［５−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１０−［５−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［５−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［５−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
２−［４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン−９−イル］−２−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−アミン、
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−２−（４−（１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール、
９−［５−（４−イソプロピル−１−メチル−ピペラジン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−［５−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メチル−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
１０−［（１Ｒ）−１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［２−（１−イソプロピル−３−ピペリジル）イミダゾール−１−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（５−（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
１０−［（１Ｓ）−１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル］−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−９−［５−（４−イソプロピルモルホリン−２−イル）−１−メチル−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、
９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１０−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン、及び
１０−［１−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−９−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
化学療法剤をさらに含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容しうる担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
【請求項２２】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームにより媒介される疾患又は障害を有する患者に、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、疾患又は障害を処置する方法。
【請求項２３】
疾患又は障害が、免疫障害である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患又は障害が、全身及び局所炎症、関節炎、免疫抑制に関連する炎症、臓器移植拒否反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
疾患又は障害が、関節リウマチである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患又は障害が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃（stomach）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓（pancreas）癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（bladder carcinoma）、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵（pancreatic）癌、骨髄疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、口腔（buccal cavity）癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃部（gastric）癌、グリオーマ／グリア芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂癌、膀胱（urinary bladder）癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔（oral cavity）及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫ならびに絨毛結腸腺腫から選択される癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
疾患又は障害が、白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄性細胞白血病（ＭＣＬ）から選択される造血器悪性腫瘍である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームにより媒介される状態を処置するためのキットであって、
ａ）請求項１９に記載の第一の医薬組成物；及び
ｂ）使用説明書
を含むキット。
【請求項３０】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームにより媒介される疾患又は障害の処置において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、炎症、免疫及び癌などの、脂質キナーゼにより媒介される障害を処置するための化合物、より具体的には、ＰＩ３キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明は、また、哺乳類細胞又は関連する病態のin vitro、in situ及びin vivo診断又は処置のための該化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜に見出されるリン脂質であるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）は、細胞内シグナル伝達において重要な役割を担っている。３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症及び免疫に関係している（Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の産生に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ又はＰＩ３Ｋとも呼ばれる）は、当初、ウイルス性癌タンパク質に関連する活性を有し、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）及びそのリン酸化誘導体をイノシトール環の３’−ヒドロキシルでリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼとして同定された（Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60）。
【０００３】
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスホイノシトールのイノシトール環の３−ヒドロキシル残基で脂質をリン酸化する脂質キナーゼである（Whitman et al (1988) Nature, 332:664）。ＰＩ３キナーゼにより産生される３’−リン酸化リン脂質（ＰＩＰ３）は、Ａｋｔ及びホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ１）などの脂質結合ドメイン（プレクストリン相同（ＰＨ）領域を含む）を有するキナーゼを動員するセカンドメッセンジャーとして作用する。膜ＰＩＰ３へＡｋｔが結合することによって、Ａｋｔが原形質膜へ移動し、Ａｋｔの活性化の原因であるＡｋｔとＰＤＫ１の接触が起こる。腫瘍抑制ホスファターゼであるＰＴＥＮは、ＰＩＰ３を脱リン酸化し、それによって、Ａｋｔ活性化の負の調節因子として作用する。ＰＩ３キナーゼＡｋｔ及びＰＤＫ１は、細胞周期の調節、増殖、生存、アポトーシス及び運動性を含む、多くの細胞プロセスの調節に重要であり、癌、糖尿病及び免疫炎症などの疾患の分子機構の重要な構成要素である（Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41）。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼは、ｐ８５及びｐ１１０サブユニットからなるヘテロダイマーである（Otsu et al (1991) Cell 65:91-104; Hiles et al (1992) Cell 70:419-29）。それぞれ異なる１１０ｋＤａの触媒サブユニット及び調節サブユニットからなる、ＰＩ３Ｋα（アルファ）、β（ベータ）、δ（デルタ）及びγ（ガンマ）と称する、４種の異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定されている。より具体的には、３種の触媒サブユニット、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β及びｐ１１０δは、それぞれ、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用するが；ｐ１１０γは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。ヒトの細胞及び組織におけるこれらのＰＩ３Ｋの各々の発現パターンもまた異なっている。
【０００５】
ｐ１１０δアイソフォームは、Ｂ細胞受容体、Ｔ細胞受容体からのシグナル伝達、肥満細胞及び単球／マクロファージのＦｃＲシグナル伝達ならびに破骨細胞機能／ＲＡＮＫＬシグナル伝達を含む、免疫炎症性疾患に関連する生物学的機能に関係している（Berndt et al (2010) Nature Chemical Biology; Williams et al (2010) Chem. & Biol. 17:123-134; Chantry et al (1997) Jour. of Biol. Chem. 272(31):19236-19241; Deane J and Fruman D A (2004) Annu. Rev. Immunol. 2004. 22:563-98; Janas et al. (2008) The Journal of Immunology, 180:739-746; Marone R et al. (2007) Biochim. Biophy. Acta, 1784:159-185）。ＰＩ３Ｋδ遺伝子の欠損又はＰＩ３Ｋδの触媒不活性な変異体の選択的導入によって、Ｂ細胞の増殖及びシグナル伝達がほとんど完全に消失し、さらにＴ細胞を介したシグナル伝達の機能障害を引き起こす。
【０００６】
発明の概要
本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害活性を有し、且つ、ｐ１１０αアイソフォームへの結合と比べてｐ１１０δアイソフォームに選択的に結合する、式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩は、以下の構造式：
【化１】
2014509611.tif 000003
を有する。種々の置換基は、本明細書において定義されるとおりである。
【０００８】
ｐ１１０δに対する式Ｉの化合物のＩＣ５０結合活性は、ｐ１１０αに対する結合活性より１０倍以上小さい。
【０００９】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうる担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の別の態様は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、ＰＩ３キナーゼにより媒介される疾患又は障害を処置する（ｐ１１０δアイソフォームの選択的阻害によるものを含む）ための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１１】
本発明は、また、哺乳類細胞、生物又は関連する病態、例えば、癌、全身及び局所炎症、免疫炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒否反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬のin vitro、in situ及びin vivo診断又は処置のために、ならびに一般的な関節保護効果のために式Ｉの化合物を使用する方法に関する。
【００１２】
本発明の別の態様は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δ、β又はαアイソフォームにより媒介される疾患又は障害を有する患者に、式Ｉの化合物を投与することを含む、疾患又は障害を処置する方法を提供する。本方法は、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤及び免疫不全障害を処置するための薬剤から選択される追加の治療薬剤を投与することをさらに含んでもよい。
【００１３】
癌が、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃（stomach）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓（pancreas）癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（bladder carcinoma）、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵（pancreatic）癌、骨髄疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、口腔（buccal cavity）癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃部（gastric）癌、グリオーマ／グリア芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂癌、膀胱（urinary bladder）癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔（oral cavity）及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫又は絨毛結腸腺腫である、癌を処置する方法が含まれる。
【００１４】
本発明の別の態様は、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームにより媒介される状態を処置するためのキットであって、式Ｉの化合物を含む第一の医薬組成物；及び使用説明書を含むキットを提供する。
【００１５】
本発明の他の態様は、（ｉ）そのような処置を必要とする被験体における、ＰＩ３Ｋキナーゼ酵素の活性化により媒介される状態、障害又は疾患を予防又は治療するための方法であって、前記被験体に、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、医薬品として遊離形態又は薬学的に許容しうる塩形態で、本明細書に示すいずれかの方法で投与することを含む、方法；（ｉｉ）本明細書に記載のいずれかの方法において医薬品として使用するための、特に、１つ又は複数のホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）媒介疾患において使用するための、遊離形態又は薬学的に許容しうる塩形態の式Ｉの化合物；（ｉｉｉ）本明細書に示すいずれかの方法における、特に、１つ又は複数のホスファチジルイノシトール３キナーゼ媒介疾患の処置のための、遊離形態又は薬学的に許容しうる塩形態の式Ｉの化合物の使用；（ｉｖ）本明細書に示すいずれかの方法における、特に、１つ又は複数のホスファチジルイノシトール３キナーゼ媒介疾患の処置のための医薬を製造するための、遊離形態又は薬学的に許容しうる塩形態の式Ｉの化合物の使用を含む。
【００１６】
スキームの簡単な説明
スキーム１は、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド４から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物１２への合成経路を示す。
【化２】
2014509611.tif 000004
【００１７】
スキーム２は、７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン１６及び７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン１９への合成経路を示す。
【化３】
2014509611.tif 000005
【００１８】
スキーム３は、（Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン２３への合成経路を示す。
【化４】
2014509611.tif 000006
【００１９】
スキーム４は、１０−ブロモ−２−フェニル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２７及び１０−ブロモ−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン３０への合成経路を示す。
【化５】
2014509611.tif 000007
【００２０】
スキーム５は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル２０から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物９５への合成経路を示す。
【化６】
2014509611.tif 000008
【００２１】
スキーム６は、（Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン２３と２−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン３６の反応から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物９５への合成経路を示す。
【化７】
2014509611.tif 000009
【００２２】
スキーム７は、８−アゼチジン−３−イル−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩４７から、３−（３−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−１−イル）オキセタン−３−カルボキサミド５６への合成経路を示す。
【化８】
2014509611.tif 000010
【００２３】
スキーム８は、４−置換及び５−置換−２−ヒドロキシベンズアルデヒド中間体から、９−置換及び１−置換５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバメート化合物への合成経路を示す。
【化９】
2014509611.tif 000011
【００２４】
例示的実施態様の詳細な説明
ここで、本発明のある実施態様について詳細に言及するが、その例は、付随する構造式及び化学式で例証する。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載しているが、それらが本発明をこれらの実施態様に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。これに対して、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、改変及び等価物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施で使用される本明細書に記載されるものと類似又は等価な多くの方法及び材料を理解するであろう。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されるものでは決してない。組み入れられる文献、特許及び類似の資料の１つ又は複数が、非限定的に、定義された用語、用語の使用、記載の技術などを含む本願と異なっている又は矛盾する場合は、本願が優先する。
【００２５】
定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和の直鎖又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す（ここで、アルキルラジカルは、後述する１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい）。別の実施態様においては、アルキルラジカルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２）の飽和の直鎖又は分岐鎖二価炭化水素ラジカルを指す（ここで、アルキレンラジカルは、後述する１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい）。別の実施態様においては、アルキレンラジカルは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）又は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指し（ここで、アルケニルラジカルは、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい）、そして、「cis」及び「trans」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指し（ここで、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよい）、そして、「cis」及び「trans」配向、あるいは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。例としては、エチレニレン又はビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを指す（ここで、アルキニルラジカルは、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されていてもよい）。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「アルキニレン」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する、２〜８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ８）の直鎖又は分岐鎖の二価炭化水素ラジカルを指す（ここで、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい）。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（プロパルギレン、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「環式炭素環」及び「シクロアルキル」は、単環式として３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）又は二環式として７〜１２個の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置されていてもよく、そして、９又は１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置されていてもよい。１つ又は複数の第四級炭素原子を含むスピロ炭素環もまた、この定義の範囲内に含まれる。単環式炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンタニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリール」は、親芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基は、「Ａｒ」として例示構造で表される。アリールは、飽和、部分不飽和環又は芳香族環式炭素環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリール基としては、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されている。
【００３３】
「アリーレン」は、親芳香環系の２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）の二価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリーレン基は、「Ａｒ」として例示構造で表される。アリーレンは、飽和、部分不飽和環又は芳香族環式炭素環に縮合した芳香環を含む二環式ラジカルを含む。典型的なアリーレン基としては、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリーレン基は、場合により置換されている。
【００３４】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書において互換的に使用され、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、リン及び硫黄より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜約２０個の環原子の飽和又は部分不飽和（すなわち、環内に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環ラジカルを指す（ここで、１つ又は複数の環原子は、後述する１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されている）。複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環式、又は７〜１０環員（４〜９個の炭素原子及びＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環式、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系であってもよい。複素環は、Paquette, Leo A.; 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」 (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」 (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に、１３、１４、１６、１９及び２８巻；ならびに、J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環ラジカルが飽和、部分不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環と縮合したラジカルを含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル（piperidonyl）、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル及びＮ−ピリジルウレアが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。スピロヘテロシクリルラジカルとしては、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イルが含まれる。２個の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されている。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、５、６又は７員環の一価の芳香族ラジカルを指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する、５〜２０個の原子の縮合環系（その少なくとも１つは芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニル（furopyridinyl）である。ヘテロアリール基は、本明細書に記載の１つ又は複数の置換基で独立して場合により置換されている。
【００３６】
複素環又はヘテロアリール基は、炭素（炭素連結）結合型、又は可能であれば窒素（窒素連結）結合型であってもよい。非限定的な例として、炭素結合型複素環又はヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位で結合している。複素環又はヘテロアリール基の環窒素原子は、酸素と結合して、Ｎ−オキシドを形成してもよい。
【００３７】
非限定的な例として、窒素結合型複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリジン、３−イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位で結合している。
【００３８】
用語「処置する（treat）」及び「処置（treatment）」は、治療的処置及び防止的（prophylactic）又は予防的（preventative）手段の両方を指し、その目的は、癌の発症又は転移などの望ましくない病的変化又は障害を予防又は遅延（減少）させることである。本発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果として、検出可能であるか、検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の縮小、病態の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の進行の遅延又は延滞、病態の改善又は緩和、及び部分的又は全体的な寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」は、また、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間が延長することを意味することができる。処置を必要とするものには、既にその状態又は障害を有するものだけではなく、その状態又は障害を有する傾向があるもの、又はその状態又は障害が予防されるべきであるものが含まれる。
【００３９】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は除去、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少；腫瘍のサイズを減少；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度遅延、好ましくは、停止）；腫瘍成長をある程度阻害；及び／又は癌に関連する１つ又は複数の症状をある程度緩和することができる。薬物が生存する癌細胞の増殖を抑制及び／又は死滅させることができる範囲では、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性である可能性がある。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価及び／又は反応速度（ＲＲ）を決定することにより有効性を測定することができる。
【００４０】
本明細書において使用される「炎症性障害」は、過剰又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失をもたらす、あらゆる疾患、障害又は症状を指すことができる。「炎症性障害」は、また、白血球の流入及び／又は好中球走化性により媒介される病理的状態を指す。
【００４１】
本明細書において使用される「炎症」は、傷害性物質と傷害を受けた組織の両方を破壊、希釈又は取り囲む（隔離する）ように作用する、組織の傷害又は破壊により引き起こされる局所的な防御反応を指す。炎症は、とりわけ、白血球の流入及び／又は好中球走化性と関連している。炎症は、病原体及びウイルスによる感染から、ならびに外傷又は心筋梗塞もしくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応及び自己免疫反応などの非感染手段から生じうる。従って、式Ｉの化合物で処置することが可能である炎症性障害は、特異的防御系の反応ならびに非特異的防御系の反応と関連した障害を包含する。
【００４２】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例としては、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患及びＴ細胞により媒介される遅発型過敏症反応が挙げられる。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄移植の拒絶反応、ならびに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
【００４３】
本明細書において使用される用語「非特異的防御系」は、免疫記憶が不可能な白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）により媒介される炎症性障害を指す。非特異的防御系の反応から少なくとも部分的に生じる炎症の例としては、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系の炎症性障害、例えば、卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血後症候群；及びサイトカイン誘発毒性などの状態を伴う炎症が挙げられる。
【００４４】
本明細書において使用される「自己免疫疾患」は、組織傷害が、体自体の成分に対する体液又は細胞媒介性応答を伴う任意の障害の群を指す。
【００４５】
本明細書において使用される「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じるあらゆる症状、組織損傷又は組織機能の喪失を指す。本明細書において使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変により特徴付けられる任意の疾患を指す。本明細書において使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症により特徴付けられる任意の大きな皮膚疾患ファミリーを指す。本明細書において使用される「移植片拒絶反応」は、移植された及び周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加及び血小板減少によって特徴付けられる、器官又は細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して生じる任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症性細胞活性化と関連する障害の処置方法を含む。
【００４６】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（非限定的に、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）による誘発、可溶性メディエーター（非限定的に、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作動性アミンを含む）の産生、又は炎症性細胞（非限定的に、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含む）における、新しい又は増加した数のメディエーター（非限定的に、主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、永続化又は悪化に寄与しうることが、当業者にとって明らかであろう。
【００４７】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、「非ステロイド性抗炎症性薬」の頭字語であり、そして、鎮痛性、解熱性（上昇した体温を低下させ、そして、意識障害を伴うことなく疼痛を軽減する）の治療薬剤であり、より高い用量では、抗炎症性効果（炎症を低下させる）を有する。用語「非ステロイド系」は、これらの薬物をステロイドと区別するために使用され、これは、広範な他の効果の中でも、類似のエイコサノイド抑制、抗炎症性作用を有する。鎮痛剤として、ＮＳＡＩＤは、これらが非麻酔性であるという点で珍しい。ＮＳＡＩＤとしては、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンが含まれる。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性状態の処置に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般的に、下記の状態の症状軽減に適応される：関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨疼痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度〜中度の疼痛、発熱、腸閉塞ならびに腎疝痛。ほとんどのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）イソエンザイムとシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）イソエンザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体は、ホスホリパーゼＡ２により細胞のリン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成を触媒する。プロスタグランジンは、中でも、炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブを含む。
【００４８】
用語「癌」は、典型的には、未制御の細胞増殖により特徴付けられる哺乳類における生理学的状態を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１つ又は複数の癌化細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のさらなる具体例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃部又は胃癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（kidney）又は腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、頭頸部癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫ならびに絨毛結腸腺腫が挙げられる。
【００４９】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤のクラスとしては、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤は、「標的療法」及び従来の化学療法において使用される化合物を含む。化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Genentech/OSI Pharm.）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Sanofi-Aventis）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、CAS No. 51-21-8）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Lilly）、ＰＤ−０３２５９０１（CAS No. 391210-10-9, Pfizer）、シスプラチン（cis−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、CAS No. 15663-27-1）、カルボプラチン（CAS No. 41575-94-4）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、CAS No. 85622-93-1、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Schering Plough）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤならびにラパマイシンが挙げられる。
【００５０】
化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Sanofi）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Millennium Pharm.）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Pfizer）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Novartis）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Novartis）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Exelixis、WO 2007/044515）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Array BioPharma、Astra Zeneca）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Novartis）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、AstraZeneca）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Wyeth）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Glaxo Smith Kline）、ロナファルニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Schering Plough）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Bayer Labs）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、AstraZeneca）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Pfizer）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Johnson & Johnson）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、AstraZeneca）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（SU 5271；Sugen）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Wyeth）、パゾパニブ（GlaxoSmithKline）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Telik）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミン及びメチルメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ジネマイシン、ジネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン（nemorubicin）、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけ、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒ���−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Roche）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００５１】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタニン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Novartis）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、Ｍｅｋ阻害剤（WO 2007/044515）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓなどの、異常な細胞増殖に関係しているシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、Genta Inc.）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管形成剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体である。
【００５２】
また、「化学療法剤」の定義に含まれるものは、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Bexxar、Corixia）及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Wyeth）である。
【００５３】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて化学療法剤として治療可能性を有するヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ及びビジリズマブが含まれる。
【００５４】
用語「造血器悪性腫瘍」は、白血球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞、形質細胞ならびに好中球及び単球などの骨髄性細胞などの細胞が関与する血液生成の間に生じる癌又は過剰増殖性障害を指す。造血器悪性腫瘍には、ヒト造血器悪性腫瘍のＷＨＯ分類；造血器及びリンパ系組織の腫瘍（Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (Eds.) (2001): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon）に国際疾病分類（ＩＣＤ−Ｏ）の形態学コードで記載されている疾患が含まれる。状態は、悪性腫瘍を／３で、そして、悪性度が低いか又は不明確な病変のものを／１で表した。
【００５５】
造血器悪性腫瘍には、以下のものが含まれる：
Ｉ．慢性骨髄増殖性疾患
慢性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７５／３
慢性好中球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９６３／３
慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群−ＩＣＤ−Ｏ９９６４／３
真性赤血球増加症−ＩＣＤ−Ｏ９９５０／３
慢性特発性骨髄線維症−ＩＣＤ−Ｏ９９６１／３
本態性血小板血症−ＩＣＤ−Ｏ９９６２／３
未分類の慢性骨髄増殖性疾患−ＩＣＤ−Ｏ９９７５／３
ＩＩ．骨髄異形成／骨髄増殖性疾患
慢性骨髄単球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９８０／３
非定型慢性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７６／３
若年性骨髄単球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９４６／３
未分類の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患−ＩＣＤ−Ｏ９９７５／３
ＩＩＩ．骨髄異形成症候群
不応性貧血−ＩＣＤ−Ｏ９９８０／３
環状鉄芽球を伴う不応性貧血−ＩＣＤ−Ｏ９９８２／３
複数系統の異形成を伴う不応性血球減少症−ＩＣＤ−Ｏ９９８５／３
芽球増加を伴う不応性貧血−ＩＣＤ−Ｏ９９８３／３
単独ｄｅｌ（５ｑ）染色体異常を伴う骨髄異形成症候群−ＩＣＤ−Ｏ９９８６／３
未分類の骨髄異形成症候群  ＩＣＤ−Ｏ９９８９／３
ＩＶ．急性骨髄性白血病
再発性の細胞遺伝学的異常を伴う急性骨髄性白血病
ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１／ＥＴＯ−ＩＣＤ−Ｏ９８９６／３
ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）又はｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１−ＩＣＤ−Ｏ９８７１／３
急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴うＡＭＬ、ＰＭＬ−ＲＡＲａ及び変異体）−ＩＣＤ−Ｏ９８６６／３
１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬ−ＩＣＤ−Ｏ９８９７／３
多系列の異形成を伴う急性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８９５／３
治療関連急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群−ＩＣＤ−Ｏ９９２０／３
他に分類できない急性骨髄性白血病
最未分化型急性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７２／３
未分化型急性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７３／３
分化型急性骨髄性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７４／３
急性骨髄単球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８６７／３
急性単芽球性及び単球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８９１／３
急性赤白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８４０／３
急性巨核芽球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９１０／３
急性好塩基球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８７０／３
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症−ＩＣＤ−Ｏ９９３１／３
骨髄性肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９９３０／３
系統が不明確な急性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８０５／３
Ｖ．Ｂ細胞性腫瘍
前駆造血系腫瘍
前駆Ｂリンパ芽球性白血病／−ＩＣＤ−Ｏ９８３５／３
リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７２８／３
成熟造血器腫瘍
慢性リンパ性白血病／−ＩＣＤ−Ｏ９８２３／３
小リンパ球性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６７０／３
造血性前リンパ球性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８３３／３
リンパ形質細胞性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６７１／３
脾発性辺縁帯リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６８９／３
ヘアリー細胞白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９４０／３
形質細胞骨髄腫−ＩＣＤ−Ｏ９７３２／３
孤立性骨形質細胞腫−ＩＣＤ−Ｏ９７３１／３
節外性形質細胞腫−ＩＣＤ−Ｏ９７３４／３
粘膜関連リンパ組織の節外性濾胞辺縁帯造血性リンパ腫（ＭＡＬＴ−リンパ腫）−ＩＣＤ−Ｏ９６９９／３
節性濾胞辺縁帯造血性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６９９／３
濾胞性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６９０／３
マントル細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６７３／３
びまん性大細胞型造血性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６８０／３
縦隔（胸腺）大細胞型リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６７９／３
血管内大細胞型造血性リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６８０／３
原発性浸出液リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６７８／３
バーキットリンパ腫／−ＩＣＤ−Ｏ９６８７／３
白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８２６／３
不確定な悪性度の造血性増殖
リンパ腫様肉芽腫症−ＩＣＤ−Ｏ９７６６／１
移植後多形リンパ増殖性疾患−ＩＣＤ−Ｏ９９７０／１
ＶＩ．Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍
前駆Ｔ細胞腫瘍
前駆Ｔリンパ芽球性白血病／−ＩＣＤ−Ｏ９８３７／３
リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７２９／３
芽球型ＮＫ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７２７／３
成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍
Ｔ細胞性前リンパ性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８３４／３
Ｔ細胞性大型顆粒性リンパ性白血病−ＩＣＤ−Ｏ９８３１／３
侵攻性ＮＫ細胞白血病−ＩＣＤ−Ｏ９９４８／３
成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９８２７／３
鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７１９／３
腸症型Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−０９７１７／３
肝脾Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７１６／３
皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７０８／３
菌状息肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９７００／３
セザリー症候群−ＩＣＤ−Ｏ９７０１／３
皮膚原発未分化大細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７１８／３
非特異型末梢性Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７０２／３
血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７０５／３
未分化大細胞リンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９７１４／３
不確定な悪性度のＴ細胞増殖
リンパ丘疹症−ＩＣＤ−Ｏ９７１８／１
ＶＩＩ．ホジキンリンパ腫
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６５９／３
古典的ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６５０／３
結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６６３／３
リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６５１／３
混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６５２／３
リンパ球減少型古典的ホジキンリンパ腫−ＩＣＤ−Ｏ９６５３／３
ＶＩＩＩ．組織球腫瘍及び樹枝状細胞性腫瘍
マクロファージ／組織球腫瘍
組織球性肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９７５５／３
樹枝状細胞性腫瘍
ランゲルハンス細胞組織球症−ＩＣＤ−Ｏ９７５１／１
ランゲルハンス細胞肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９７５６／３
指状嵌入樹枝状細胞肉腫／腫瘍−ＩＣＤ−Ｏ９７５７／３／１
濾胞樹枝状細胞肉腫／腫瘍−ＩＣＤ−Ｏ９７５８／３／１
他に特定できない樹枝状細胞肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９７５７／３
ＩＸ．肥満細胞症
皮膚肥満細胞症
無痛性全身性肥満細胞症−ＩＣＤ−Ｏ９７４１／１
クローン血液学的非肥満細胞系統疾患を伴う全身性肥満細胞症−ＩＣＤ−Ｏ９７４１／３
侵襲性全身性肥満細胞症−ＩＣＤ−Ｏ９７４１／３
肥満細胞白血病−ＩＣＤ−Ｏ９７４２／３
肥満細胞肉腫−ＩＣＤ−Ｏ９７４０／３
真皮外肥満細胞腫−ＩＣＤ−Ｏ９７４０／１
【００５６】
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内の代謝を介して生産される産物である。化合物の代謝物は当技術分野で公知のルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載されるような試験を用いて決定することができる。そのような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的開裂などから生じうる。従って、本発明には、本発明の化合物と哺乳類を、代謝産物が得られるのに十分な期間接触させることを含むプロセスにより生成する化合物を含む、本発明の化合物の代謝物が含まれる。
【００５７】
用語「パッケージ挿入物」は、適応、用法、用量、投与法、禁忌及び／又は治療薬品の使用に関する注意についての情報を含む、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用される。
【００５８】
用語「キラル」は、その鏡像と重なり合わない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、その鏡像と重なり合う分子を指す。
【００５９】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。
【００６０】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。ジアステレオマーには、幾何異性体、cis／trans及びＥ／Ｚ異性体ならびにアトロプ異性体が含まれる。
【００６１】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６２】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付けられた化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を有さない。
【００６３】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合している電子の再構成による相互変換が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の介在を含んでもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に複数の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。ここで、薬学的に許容しうる塩は、１つ又は複数の荷電原子及び／又は１つ又は複数の対イオンを有することができる。
【００６５】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などの有機酸で処理することにより調製することができる。
【００６６】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容しうる塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基で処理することにより調製することができる。好適な塩の実例としては、アミノ酸、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミンならびに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
語句「薬学的に許容しうる」は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分及び／又はそれにより処置される哺乳類と化学的及び／又は毒性学的に適合する必要があることを指す。
【００６８】
「溶媒和物」は、１つ又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「本発明の化合物（compound of this invention）」及び「本発明の化合物（compounds of the present invention）」及び「式Ｉの化合物」には、式Ｉの化合物ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物及び薬学的に許容しうる塩及びプロドラッグが含まれる。
【００７０】
式Ｉの化合物を含む、本明細書において与えられる任意の式又は構造式は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形ならびにそれらの混合物を表すことを意図する。
【００７１】
式Ｉの化合物を含む、本明細書において与えられる任意の式又は構造式は、また、その化合物の同位体標識形態ならびに非標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている以外は本明細書に与えられる式により記述される構造式を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の様々な同位体標識化合物として、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものがある。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出又はイメージング技術、例えば、薬物又は基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放出コンピュータ化断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、又は患者の放射線治療において有用でありうる。本発明のジュウテリウム標識又は置換治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性が改善されている。より重い同位体、例えば、ジュウテリウムでの置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減をもたらすことができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用でありうる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、後述するスキーム又は実施例及び調製に開示される手順を実施することにより、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置換することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点、例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減又は治療指数の改善をもたらすことができる。これに関して、ジュウテリウムが式（Ｉ）の化合物中の置換基とみなされることを理解されたい。そのようなより重い同位体、具体的には、ジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により定義してもよい。本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が、「Ｈ」又は「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素を天然に豊富な同位体組成で有するものとして理解される。
【００７２】
本発明のベンゾオキサゼピン化合物
式Ｉの化合物は、式：
【化１０】
2014509611.tif 000012
［式中、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち０（ゼロ）、１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｓ（Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール、
−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ａは、５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及び５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４−メチルピペラジン−１−イル及び４−モルホリニルから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されているか；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル環又は５〜２０個の環原子を有するヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されており；そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ及び−ＯＲ１０から独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている］
を有する化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩を含み、ここで、Ｐ１１０δに対するＩＣ５０結合活性は、ｐ１１０αに対する結合活性より１０倍以上小さい。
【００７３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、式：
【化１１】
2014509611.tif 000013
［式中、
Ｚ１は、ＣＲ１又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；
Ｚ４は、ＣＲ４又はＮであり；
ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうち０（ゼロ）、１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｒ１及びＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及びＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１、−Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、−ＮＲ１２（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｒ１０、
Ｃ１−Ｃ１２アルキル、
Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、
Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、
Ｃ６−Ｃ２０アリール、
Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、
−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、
−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０Ｒ１１、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）ＯＲ１０、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクリル）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＲ１０−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）-ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
ここで、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、Ｈではなく；
Ａは、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリールであり；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル）、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２-Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ２０アリール及びＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールから独立して選択され、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、＝Ｏ（オキソ）、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、ピロリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、４−メチルピペラジン−１−イル及び４−モルホリニルから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されているか；
又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル環又はＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールを形成し、その各々は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＨ、オキソ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨから独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されており；そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、オキソ及び−ＯＲ１０から独立して選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている］
を有する化合物ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び薬学的に許容しうる塩を含み、ここで、Ｐ１１０δに対するＩＣ５０結合活性は、ｐ１１０αに対する結合活性より１０倍以上小さい。
【００７４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
（ｉ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｉ）Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｉｉ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、Ｎであり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｖ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、Ｎであり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；又は
（ｖ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、Ｎである、場合を含む。
【００７５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｚ１及びＺ４が、ＣＨである場合を含む。
【００７６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル、−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルが、場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピペラジン−２−オン、モルホリニル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルである場合を含む。
【００７７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択される場合を含む。
【００７８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（５〜２０個の環原子を有するヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）、−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）及び−Ｏ−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（３〜２０個の環原子を有するヘテロシクリル）から独立して選択される場合を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、フラニル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３，４−ジヒドロキノリニル及びベンゾ［ｄ］チアゾールから選択される場合を含む。
【００８０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、構造式：
【化１２】
2014509611.tif 000014
（式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド、−ＣＨ２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され；そして、波線は、結合部位を示す）
から選択される場合を含む。
【００８１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ９が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である場合を含む。
【００８２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、場合により置換されている１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである場合を含む。
【００８３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、場合により置換されているピリド−２−イル又はピリド−３−イルである場合を含む。
【００８４】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、
（ｉ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｉ）Ｚ１が、Ｎであり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｉｉ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、Ｎであり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；
（ｉｖ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、Ｎであり、そして、Ｚ４が、ＣＲ４である；又は
（ｖ）Ｚ１が、ＣＲ１であり、Ｚ２が、ＣＲ２であり、Ｚ３が、ＣＲ３であり、そして、Ｚ４が、Ｎである、場合を含む。
【００８５】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｚ１及びＺ４が、ＣＨである場合を含む。
【００８６】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）及び−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）から独立して選択され、ここで、ヘテロシクリルが、場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピペラジン−２−オン、モルホリニル、テトラヒドロピラニル又はオキセタニルである場合を含む。
【００８７】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）及び−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）から独立して選択される場合を含む。
【００８８】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ２及びＲ３が、ＯＲ１０、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ６−Ｃ２０アリール）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）及び−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル）から独立して選択される場合を含む。
【００８９】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、フラニル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６（１Ｈ）−オン、テトラゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、インダゾリル、３，４−ジヒドロキノリニル及びベンゾ［ｄ］チアゾールから選択される場合を含む。
【００９０】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、構造式：
【化１３】
2014509611.tif 000015
（式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、１−メチルピペリド−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−モルホリニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド、−ＣＨ２（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル及びテトラヒドロフラニルから独立して選択され；そして、波線は、結合部位を示す）
から選択される場合を含む。
【００９１】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ｒ９が、−ＣＨ（ＣＨ３）２である場合を含む。
【００９２】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、場合により置換されている１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルである場合を含む。
【００９３】
式Ｉの化合物の例示的実施態様は、Ａが、場合により置換されているピリド−２−イル又はピリド−３−イルである場合を含む。
【００９４】
本発明の式Ｉの化合物は、不斉又はキラル中心を含有することができ、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。
【００９５】
また、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉの化合物が二重結合又は縮合環を含有する場合、cis型及びtrans型ならびにその混合物が本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体と位置異性体の混合物の両方もまた、本発明の範囲内である。
【００９６】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学が実線又は点線により具体的に示され、特定の立体配置を表す場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。
【００９７】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物形態で存在してもよく、そして、本発明が、溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。
【００９８】
本発明の化合物は、また、異なる互変異性体形態で存在してもよく、そして、そのような形態の全てが本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合している電子の再構成による相互変換を含む。
【００９９】
本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、本発明の同位体標識化合物を包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、従って、ある状況では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。
【０１００】
生物学的評価
酵素活性（又は生物学的活性）の阻害剤としての式Ｉの化合物の相対的有効性は、各々の化合物が所定の範囲においてその活性を阻害する濃度を決定し、次に、その結果を比較することにより確立することができる。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当技術分野において公知の従来の技術を使用して達成することができる。一般的に、ＩＣ５０は、様々な濃度の試験阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次に、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％の酵素活性（いかなる阻害剤も存在しない場合の活性と比較して）を示す阻害剤の濃度をＩＣ５０値として採用する。同様にして、他の阻害剤濃度を適切な活性の決定により定義することができる。例えば、一部の設定においては、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０などを確立することが望ましい場合がある。
【０１０１】
従って、「選択的ＰＩ３Ｋδ阻害剤」は、少なくとも他のクラスＩ  ＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれか又は全てに対するＩＣ５０値よりも少なくとも１０倍小さい、ＰＩ３Ｋδに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すものと理解することができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物のＰＩ３キナーゼ活性の活性の決定は、多くの直接的及び間接的な検出方法により可能である。本明細書に記載の特定の例示化合物について、ＰＩ３Ｋα、β、γ及びδアイソフォームを阻害する能力をアッセイした（実施例９０１）。ＰＩ３Ｋδの阻害の場合のＩＣ５０値の範囲は、１nM（ナノモル）未満〜約１０μM（マイクロモル）であった。本発明の特定の例示化合物は、１０nM未満のＰＩ３Ｋδ阻害ＩＣ５０値を有していた。本化合物は、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δ（デルタ）アイソフォームに対して、他のクラスＩａ ＰＩ３キナーゼよりも選択的であり、従って、ｐ１１０α（アルファ）アイソフォームとｐ１１０β（ベータ）アイソフォームの両方よりも、ｐ１１０δアイソフォームに選択的である。特に、これらは、ｐ１１０α（アルファ）よりも、ｐ１１０δ（デルタ）に選択的である。本化合物は、また、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γ（ガンマ）よりも、ｐ１１０δアイソフォームに選択的である。本発明の式Ｉの化合物により示される、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０α（アルファ）アイソフォームよりも、ｐ１１０δ（デルタ）に対するその選択性は、生化学なＩＣ５０値の比により実証されるように少なくとも１０倍である（実施例９０１）。
【０１０３】
特定の式Ｉの化合物は、癌などの過剰増殖性障害を処置するための抗増殖活性を有しうる。式Ｉの化合物は、哺乳類において腫瘍成長を阻害し、そして、ヒトの癌患者の処置に有用でありうる。式Ｉの化合物について、WO 2006/046031; US 2008/0039459; US 2008/0076768; US 2008/0076758; WO 2008/070740; WO 2008/073785（参照により本明細書に組み入れられる）の方法に従って、in vitro細胞増殖活性及びin vivo腫瘍成長阻害を試験してもよい。
【０１０４】
本発明の化合物による薬物誘導免疫抑制の評価は、in vivo機能試験、例えば、誘発関節炎の齧歯類モデル、ならびに疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）及び遅発型過敏症（ＤＴＨ）を評価するための治療的又は予防的処置を使用して実施してもよい。感染に対する生体防御又は腫瘍耐性のマウスモデルを含む、他のin vivo系（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）を、観察される免疫抑制の性質又は機序を解明するために考慮してもよい。in vivo試験系は、免疫能を評価するためのよく確立されたin vitro又はex vivo機能アッセイによって補完することができる。これらのアッセイは、マイトジェン又は特異的抗原に応答するＢ細胞又はＴ細胞の増殖、Ｂ細胞もしくはＴ細胞又は不死化Ｂ細胞株もしくはＴ細胞株におけるＰＩ３Ｋ経路を介するシグナル伝達の測定、Ｂ細胞又はＴ細胞シグナル伝達に応答する細胞表面マーカーの測定、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、肥満細胞活性、肥満細胞脱顆粒、マクロファージの食作用又は殺傷活性ならびに好中球酸化的バースト及び／又は走化性を含んでもよい。これらの試験の各々で、特定のエフェクター細胞（例えば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の決定を含んでもよい。in vitro及びex vivoアッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血を使用して前臨床試験と臨床試験の両方に適用することができる（House RV. 「Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology」 (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. 「Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro」 (1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29）。
【０１０５】
ヒト関節炎を模倣する自己免疫機序を用いた６週間のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の詳細な研究；ラット及びマウスモデル（実施例９０２）。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の最も一般的に使用される動物モデルの１つである。ＣＩＡの動物で発症する関節の炎症は、ＲＡの患者において観察される炎症と非常によく似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の遮断は、ＲＡ患者の処置において非常に効果的な治療法であるのと同様にＣＩＡの効果的な処置法である。ＣＩＡは、Ｔ細胞と抗体（Ｂ細胞）の両方により媒介される。マクロファージは、疾患の発症段階における組織損傷の媒介に重要な役割を担っていると考えられている。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化させたコラーゲンで動物を免疫化することにより誘発される。これは、通常、ＤＢＡ／１マウス株で誘発されるが、その疾患は、また、Lewisラットでも誘発させることができる。
【０１０６】
Ｂ細胞が、自己免疫及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を担っている十分な証拠がある。リツキサンなどのＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療薬は、関節リウマチなどの自己抗体が引き起こす炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球及び好酸球を含む白血球における初期の活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイ（実施例９０３）は、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで表面ＩｇＭを架橋することによって活性化したヒト全血中のＢリンパ球による、ＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を決定する。
【０１０７】
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性作用を研究する必要がある場合の免疫機能試験のための予測アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を使用するＩｇＭプラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在広く認められ検証されている標準的試験である。ＴＤＡＲは、米国国家毒性プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づいて、マウス成体の曝露免疫毒性を検出する非常に予測性の高いアッセイであると証明されている（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）。このアッセイの有用性は、免疫応答のいくつかの重要な成分が関与する総合的な測定であるという点に由来する。ＴＤＡＲは、以下の細胞内コンパートメントの機能に依存する：（１）抗原提示細胞、例えば、マクロファージ又は樹状細胞；（２）応答の発生ならびにアイソタイプスイッチにおいて重要な役割を果たすヘルパーＴ細胞；及び（３）最終エフェクター細胞であり、且つ、抗体産生に関与しているＢ細胞。コンパートメントのいずれか１つにおいて化学的に誘導された変化が、ＴＤＡＲ全体において大きな変化をもたらしうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡとして（R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175）又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイとして（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出するために実施される。選択される抗原は、全細胞（例えば、ヒツジ赤血球）又は可溶性タンパク質抗原のいずれかである（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135）。
【０１０８】
表１中の式Ｉの例示化合物を作製し、特徴付け、そして、本発明の方法に従ってＰＩ３Ｋδの阻害及び選択性を試験したが、これらは、下記の構造式及び対応する名称を有する（ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA）。
【０１０９】
【表１】
2014509611.tif 000016
2014509611.tif 000017
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【０１１０】
【表２】
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【０１１１】
式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、処置される状態に適切な経路により投与してもよい。好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が挙げられる。局所的免疫抑制処置の場合、本化合物は、移植の前に移植片と阻害剤を灌流あるいは接触させることを含む、病巣内投与により投与してもよい。その投与経路は、レシピエント、すなわち、ヒト患者の状態に応じて変更してもよい。本化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化してもよい。本化合物が非経口投与される場合、それは、後述するように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に、単位用量の注射剤形で製剤化してもよい。
【０１１２】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物約１０mg〜約１０００mgの範囲であってもよい。典型的な用量は、本化合物約１００mg〜約３００mgであってもよい。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はより高頻度に投与してもよい。また、毒性因子は、投薬量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口投与の場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤を、所定の期間にわたって毎日又はより少ない頻度で摂取させてもよい。その投与計画は、多数の治療サイクルで繰り返してもよい。
【０１１３】
式Ｉの化合物での処置方法
本発明の式Ｉの化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特に、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δ（デルタ）アイソフォームに関連する異常な細胞増殖、機能又は挙動から生じる疾患又は障害、例えば、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経学的障害に罹患しているヒト又は動物患者を処置するために有用であり、従って、上記で定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。癌に罹患しているヒト又は動物患者は、また、上記で定義される本発明の化合物を患者に投与することを含む方法により処置してもよい。それによって、患者の状態は改善又は寛解しうる。
【０１１４】
式Ｉの化合物は、哺乳類細胞、生物又は関連する病態、例えば、全身及び局所炎症、免疫炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、免疫抑制、臓器移植拒否反応、アレルギー、潰瘍性大腸炎、クローン病、皮膚炎、喘息、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強皮症／全身性硬化症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）血管炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬のin vitro、in situ及びin vivo診断又は処置のために、ならびに一般的な関節保護効果のために有用でありうる。
【０１１５】
式Ｉの化合物は、関節炎疾患、例えば、関節リウマチ、単関節関節炎、変形性関節症、痛風関節炎、脊椎炎；ベーチェット病；敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症及び毒素性ショック症候群；敗血症、外傷又は出血に続発する多臓器傷害症候群；眼障害、例えば、アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎及び甲状腺関連眼病；好酸球性肉芽腫；肺障害又は呼吸器障害、例えば、喘息、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、ＡＲＤＳ、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺症、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、血管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症及び肺酸素毒性；心筋、脳又は四肢の再灌流傷害；線維症、例えば、嚢胞性線維症；ケロイド形成又は瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化症；自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病のいくつかの形態及びレイノー症候群；及び移植片拒絶反応障害、例えば、ＧＶＨＤ及び同種移植拒絶反応；慢性糸球体腎炎；炎症性腸疾患、例えば、慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎及び壊死性腸炎；炎症性皮膚疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬又は蕁麻疹；感染に起因する発熱及び筋肉痛；中枢又は末梢神経系炎症性障害、例えば、髄膜炎、脳炎及び軽度の外傷に起因する脳又は脊髄損傷；シェーグレン症候群；白血球漏出を伴う疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介疾患；血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性及び遅発性過敏症；白血球の悪液質及び転移に起因する疾患状態；熱傷；顆粒球輸血後症候群；ならびにサイトカイン誘発毒性などの疾患を処置するために有用でありうる。
【０１１６】
本発明の方法は、再灌流傷害、すなわち、組織又は器官が、虚血の後、再灌流を受ける状況から生じる傷害に曝される又は曝されうる被験体の処置に利用することができる。用語「虚血」は、動脈血の流入の閉塞に起因する局所的な組織の貧血を指す。一過性の虚血とそれに続く再灌流によって、特徴的には、患部において好中球の活性化及び血管の内皮細胞を介した移動が生じる。活性化好中球の蓄積によって、反応性酸素代謝物が生成され、それによって、関与する組織又は器官の成分が損傷する。この「再灌流傷害」の現象は、通常、血管発作（全虚血及び局所虚血を含む）、出血性ショック、心筋虚血又は梗塞、臓器移植及び脳血管攣縮などの状態と関連している。例証として、再灌流傷害は、心臓バイパス手術の最後又は血液の受け入れが停止した後に、心臓が再灌流を開始するときの心停止中に起こる。ＰＩ３Ｋδ活性の阻害は、そのような状況において再灌流傷害の量を減少させうることが期待される。
【０１１７】
本発明の方法は、式Ｉの化合物で癌を処置することを含み、ここで、癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、胃（stomach）癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓（pancreas）癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌（bladder carcinoma）、肝臓癌及び胆汁道癌、腎臓癌、膵（pancreatic）癌、骨髄疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞癌、口腔（buccal cavity）癌、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管癌、肝細胞癌、胃部（gastric）癌、グリオーマ／グリア芽腫、子宮内膜癌、黒色腫、腎臓及び腎盂癌、膀胱（urinary bladder）癌、子宮体癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔（oral cavity）及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、黒色腫ならびに絨毛結腸腺腫である。
【０１１８】
本発明の方法は、白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型造血性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄性細胞白血病（ＭＣＬ）から選択される造血器悪性腫瘍を処置するために、式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０１１９】
一実施態様は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害から選択され、且つ、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームにより媒介される疾患又は障害の処置において使用するための、式Ｉの化合物に関する。
【０１２０】
一実施態様は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１２１】
一実施態様は、癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経学的障害を処置するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１２２】
医薬製剤
ヒトを含む哺乳類の治療的処置（防止的処置を含む）のために式Ｉの化合物を使用するために、これは、通常、標準的な薬務に従い医薬組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と併せて含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、糖質、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するだろう。溶媒は、一般的に、当業者によって哺乳動物に安全（ＧＲＡＳ）に投与されると認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水溶性溶媒、及び水に可溶性又は混和性の他の非毒性の溶媒である。好適な水溶性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）など及びそれらの混合物が含まれる。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料及び他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１２４】
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製してもよい。例えば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物又はその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤との複合体））を、上述の１つ又は複数の賦形剤の存在下で好適な溶媒中に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、医薬投与形態に製剤化することで、容易に制御可能な投与形態の薬物を得て、それによって、患者が規定の投与計画を順守できるようになる。
【０１２５】
適用のために医薬組成物（又は製剤）は、薬物投与のために使用される方法に応じて様々な方法で包装してもよい。一般的に、流通用の物品としては、医薬製剤が適切な形態で収容される容器が挙げられる。好適な容器は当業者によく知られており、ビン（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器は、また、包装の内容物への不注意な混入を防止するための不正開封防止構成部が設けられていてもよい。また、容器には、容器内容物が記載されているラベルが貼られている。また、そのラベルには適切な注意事項が付記されていてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物の医薬製剤は、様々な投与経路及び投与形態用に調製してもよい。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物は、場合により、凍結乾燥製剤、粉砕粉末又は水溶液の形態で、薬学的に許容しうる希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合してもよい（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.）。製剤化は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより実施してもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲でよい。酢酸緩衝液中、ｐＨ５での製剤化が適切な実施態様である。
【０１２７】
本化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するような量、濃度、計画、治療単位（course）、ビヒクル及び投与経路で製剤化、調合及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の「治療有効量」は、そのような考慮事項により影響され、そして、過剰増殖性障害を予防、改善又は処置するための必要最少量である。
【０１２９】
一般的な提案として、非経口投与される阻害剤の用量あたりの初期医薬有効量は、約０．０１〜１００mg/kg、すなわち、１日あたり、患者の体重１kgあたり、約０．１〜２０mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。
【０１３０】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、そして、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖、二糖及び他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性な医薬成分は、また、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションの、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入してもよい。そのような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980) に開示されている。
【０１３１】
式Ｉの化合物の徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例には、式Ｉの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスが挙げられるが、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（US 3773919）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１３２】
本製剤には、本明細書に詳述した投与経路に適するものが含まれる。製剤は、単位投薬形態で提供することが都合よく、そして、薬学分野においてよく知られている任意の方法により調製してもよい。技術及び製剤化は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。そのような方法は、活性成分を１つ又は複数の補助成分を構成する担体と混ぜ合わせる工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体又は微粉末固体担体又はその両方と、均一、且つ、密接に混ぜ合わせ、次に、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０１３３】
経口投与に適する式Ｉの化合物の製剤は、所定量の式Ｉの化合物をそれぞれ含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの分割ユニットとして調製してもよい。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの自由流動性形態の活性成分を好適な機械で圧縮して調製されるが、場合により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と混合してもよい。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を好適な機械で成形することにより作製してもよい。錠剤は、場合により、コーティング又は切り込みを付けてもよく、そして、場合により、活性成分をそこから持続放出又は制御放出させるために製剤化してもよい。錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を経口使用のために調製してもよい。経口使用を目的とする式Ｉの化合物の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製してもよく、そして、そのような組成物は、口当たりのいい調製物を調製するために、甘味剤、香味料、着色剤及び防腐剤を含む１つ又は複数の薬剤を含有してもよい。活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムもしくはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、非コーティングであっても、又は消化管内での崩壊及び吸着を遅延させるために、マイクロカプセル化を含む公知の技術でコーティングされていてもよく、それによって、長期わたりに徐放作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独で、又はワックスと共に用いてもよい。
【０１３４】
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の処置のために、製剤は、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量で含有する局所軟膏又はクリーム剤として適用してもよい。軟膏中に製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系又は水混和性の軟膏基剤と共に用いてもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に製剤化してもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにその混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通過して活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含む。そのような皮膚浸透増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連類似体が挙げられる。本発明の乳剤の油相は、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油、又は脂肪と油の両方との混合物を含む、公知の成分から公知の様式で構成されていてもよい。脂溶性乳化剤と一緒に含まれる親水性乳化剤は、安定剤として作用する。併せて、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そして、ワックスは油及び脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤での使用に適する乳化剤及び乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３５】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、活性物質を水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合物で含有する。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば、天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤は、また、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなどの１つ又は複数の防腐剤、１つ又は複数の着色剤、１つ又は複数の香味料ならびに１つ又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１３６】
式Ｉの化合物の医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌の注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化してもよい。無菌の注射用調製物は、また、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であるか、又は凍結乾燥粉末として調製してもよい。中でも、用いることができる許容しうるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張食塩液である。また、無菌の固定油を、溶媒又は懸濁媒体として用いることが都合がよい。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意の無菌固定油を用いてもよい。また、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用してもよい。
【０１３７】
単位投薬形態を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与形態に応じて変更されるだろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変更してもよい適切で簡便な量の担体材料と配合した、約１〜１０００mgの活性物質を含有してもよい。医薬組成物は、投与するために容易に測定可能な量を提供するために調製することができる。例えば、静脈点滴を意図した液剤は、適切な容量で約３０mL／時間の速度の点滴を行うことができるように、溶液１ミリリッターあたり約３〜５００μgの活性成分を含有してもよい。
【０１３８】
非経口投与に適する製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射用液剤；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０１３９】
眼への局所投与に適する製剤には、また、活性成分が好適な担体、特に、活性成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼薬が含まれる。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中に、約０．５〜２０％w/w、例えば、約０．５〜１０％w/w、例えば、約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１４０】
口腔内の局所投与に適する製剤には、活性成分を香味基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に含む芳香錠；ならびに活性成分を好適な液体担体中に含む洗口剤が含まれる。
【０１４１】
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバター又はサリチル酸を含む好適な基剤を用いて坐剤として提供することができる。
【０１４２】
肺内又は経鼻投与に適する製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどのミクロン単位で０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、又は肺胞嚢に達するように鼻腔を介する急速吸入により、口腔を介する吸入により投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性液剤が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末の投与に適する製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、そして、後述のような障害の治療又は予防において従来使用される化合物などの他の治療薬と共に送達してもよい。
【０１４３】
膣内投与に適する製剤は、活性成分の他に、当技術分野で公的であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１４４】
製剤は、単位用量又は多用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装してもよく、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時注射用液剤及び懸濁剤は、先に記載した種類の無菌の粉剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬製剤は、本明細書において上記するような、活性成分の１日用量又は１日分割用量、又はその好適な画分を含有するものである。
【０１４５】
本発明は、さらに、上記で定義されるような少なくとも１つの活性成分をそのための獣医学的担体と一緒に含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野において他の点では不活性であるか又は許容しうるもので、そして、活性成分と適合する固体、液体又は気体材料であってもよい。これらの獣医学的組成物は、非経口、経口又は任意の他の所望の経路により投与してもよい。
【０１４６】
併用療法
式Ｉの化合物は、炎症又は過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で、又は他の治療薬剤と組み合わせて用いてもよい。ある実施態様においては、式Ｉの化合物は、医薬併用製剤又は併用療法としての投薬計画において、抗炎症性又は抗過剰増殖性を有するか、あるいは炎症、免疫応答障害又は過剰増殖障害（例えば、癌）の治療に有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第二の治療薬剤は、化学療法剤であってもよい。医薬併用製剤又は投薬計画の第二の化合物は、好ましくは、互いに有害な効果を及ぼさないように式Ｉの化合物に相補的な活性を有する。そのような化合物は、好適には、意図する目的に効果的な量で組み合わされて存在する。一実施態様においては、本発明の組成物は、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬剤との組み合わせで含む。
【０１４７】
併用療法は、同時又は連続投与計画として投与してもよい。連続投与される場合、併用薬は２回以上投与してもよい。併用投与には、分割製剤又は単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序での連続投与が含まれ、両方（又は全て）の活性薬剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【０１４８】
上記の同時投与される薬剤のいずれかに適する投薬量は、現在使用されているものであり、そして、新たに同定された薬剤と他の治療薬剤又は処置の組み合わせ作用（相乗作用）によって低下させてもよい。
【０１４９】
併用療法は、「相乗効果」をもたらし、そして、「相乗的」であると証明されうるが、これは、併せて使用される活性成分が本化合物を別々に使用したときに得られる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果である。相乗効果は、活性成分が、（１）同時処方され投与されるか、又は組み合わせた単位投薬製剤として同時に送達される場合；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達される場合；又は（３）他の治療計画によって達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、本化合物が、例えば、別々のシリンジで異なる注射剤、別々の丸剤もしくはカプセル剤、又は別々の点滴により連続的に投与又は送達される場合に達成されうる。一般的に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分は、連続的に、すなわち、逐次的に投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１５０】
療法の特定の実施態様においては、式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグは、本明細書に記載のような他の治療薬、ホルモン剤又は抗体薬と組み合わせて、また外科治療及び放射線療法と組み合わせてもよい。従って、本発明の併用療法は、少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグの投与、ならびに少なくとも１つの他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用療法効果を達成するために選択されるだろう。
【０１５１】
式Ｉの化合物の代謝物
また、本発明の範囲内に包含されるものは、本明細書に記載の式Ｉのin vivo代謝産物である。そのような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素的開裂などから生じうる。従って、本発明は、代謝産物が得られるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳類と接触させることを含むプロセスにより生成する化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝物を含む。
【０１５２】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、これを、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で非経口的に投与して、十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）代謝させ、そして、その変換産物を尿、血液又は他の生物試料から単離することにより同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（その他のものは、代謝物中に生存するエピトープに結合可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来法、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者によく知られた従来の薬物代謝研究と同様にして行われる。代謝産物は、これらがin vivoで見出されない限りは、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１５３】
製造品
本発明の別の実施態様においては、上述の疾患及び障害の処置に有用な材料を含有する製造品又は「キット」が提供される。一実施態様においては、キットは、式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随してラベル又はパッケージ挿入物をさらに含んでもよい。用語「パッケージ挿入物」は、適応、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はそのような治療薬品の使用に関する注意についての情報を含む、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが含まれる。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製であってもよい。容器は、状態を処置するために効果的な式Ｉの化合物又はその製剤を含み、そして、無菌接続ポートを有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有する静脈注射用輸液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤が、式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、本組成物が癌などの選択される状態を処置するために使用されることを表示する。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、処置される患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛もしくは神経外傷性疾患又は事象などの障害を有する者であることを表示してもよい。一実施態様においては、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を処置するために使用することができることを表示する。ラベル又はパッケージ挿入物は、また、本組成物が他の障害を処置するために使用することができることを表示してもよい。あるいは又は追加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容しうる緩衝液を含む第二の容器をさらに含んでもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０１５４】
キットは、式Ｉの化合物、及び存在する場合、第二の医薬製剤を投与するための指示書をさらに含んでもよい。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物及び第二の医薬製剤を含む場合、キットは、第一と第二の医薬組成物を、それを必要とする患者に、同時、連続又は別々に投与するための指示書をさらに含んでもよい。
【０１５５】
別の実施態様においては、キットは、式Ｉの化合物の固形経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤の送達に適している。そのようなキットは、好ましくは、多くの単位投薬量を含む。そのようなキットは、投薬をそれらの意図する使用順序に配置されたカードを含むことができる。そのようなキットの例は、「ブリスター包装」である。ブリスター包装は包装産業においてよく知られており、そして、医薬単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望であれば、例えば、数字、文字又は他のマークの形態で、あるいは投薬を実施することができる処置計画における日を指定するカレンダー挿入物で記憶補助を提供することができる。
【０１５６】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式Ｉの化合物が含有される第一の容器；及び場合により、（ｂ）第二の医薬製剤が含有される第二の容器を含んでもよく、第二の医薬製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは又は追加的に、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容しうる緩衝液を含む第三の容器をさらに含んでもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
【０１５７】
キットが式Ｉの組成物及び第二の治療薬剤を含むある他の実施態様においては、キットは、分割されたビン又は分割されたホイルパケットなどの別々の組成物を含有するための容器を含んでもよいが、別々の組成物は、また、単一の非分割容器内に含有させてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示書を含む。キットの形態は、別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましく投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組み合わせ剤の個々の成分の用量設定を処方医師が望む場合に特に有利である。
【０１５８】
式Ｉの化合物の調製
式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物は、特に、本明細書に含まれる説明に照らして、化学分野においてよく知られたプロセスと類似のプロセスを含む合成経路により合成してもよい。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, WI）などの市販業者から入手可能であるか、又は当業者によく知れらた方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.）、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺版を含む）（また、Beilsteinオンラインデーターベースから入手可能）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１５９】
ある実施態様においては、式Ｉの化合物は、ベンゾオキセピン化合物（Sekhar et al (1989) Sulfur Letters 9(6):271-277; Katsura et al (2000 J. Med. Chem. 43:3315-3321; Rueeger et al (2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457; Reiter et al (2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17:5447-5454; Banaszak et al (2006) Tetrahedron Letters 47:6235-6238)、及び他の複素環類（Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990）に記載されている）を調製するためのよく知られた手順を用いて容易に調製することができる。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、１個ずつ、あるいは少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物、又は１０〜１００種の化合物を含む、化合物ライブラリーとして調製してもよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、あるいは液相又は固相化学のいずれかを使用した多段階並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製してもよい。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１６１】
例示を目的として、一般手順は、式Ｉの化合物ならびに重要な中間体の調製に適用することができる一般的な方法を示す。スキーム及び実施例の部は、個々の反応工程のより詳細な説明を含む。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を使用してもよいことが明らかであろう。特定の出発物質及び経路をスキーム、一般手順及び実施例に記載しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を与えるために他の類似の出発物質及び経路に置き換えることができる。また、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１６２】
式Ｉの化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となる可能性がある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明は、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Third Ed., 1999 を参照されたい。
【０１６３】
式Ｉの化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は当技術分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 及びその続版に記載されるものを含む。
【０１６４】
例示を目的として、スキーム１〜８は、式Ｉのベンゾオキサゼピン化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、一般手順及び実施例の部を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を使用してもよいことが明らかであろう。特定の出発物質及び試薬を一般手順、実施例及びスキームに記載し、考察しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることができる。また、記載の方法により調製される多くの例示化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに改変することができる。
【０１６５】
分離方法
式Ｉの化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利となりうる。それぞれの工程又は一連の工程の所望の生成物を、当技術分野で共通の技術により、所望の均一度に分離及び／又は精製する。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒又は溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧力液体クロマトグラフィー法及び装置；小スケール分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、あらゆる方法を含むことができる。
【０１６６】
別の種類の分離方法としては、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物などに結合するか、又はこれらを分離可能にするように選択された試薬で混合物を処理することを含む。そのような試薬には、例えば、活性炭、モレキュラーシーブス、イオン交換媒体などの吸着剤又は吸収剤が含まれる。あるいは、その試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば、抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えば、クラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などでありうる。適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質、例えば、蒸留及び昇華では沸点及び分子量、クロマトグラフィーでは極性官能基の存在又は非存在、多相抽出では酸性及び塩基性媒体中の材料の安定性などに依存する。
【０１６７】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者によく知られた方法により、その物理化学的相違に基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これは本発明の一部として考慮される。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することができる。
【０１６８】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を用いて、ラセミ混合物を分割することにより得てもよい（Eliel, E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds,」 John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の好適な方法により分離及び単離することができる。例えば、「Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology」, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993) を参照されたい。
【０１６９】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、エナンチオピュアなキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基、例えば、カルボン酸及びスルホン酸を有する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩を分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離させてもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸を付加させることより、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１７０】
あるいは、方法（２）により、分割する物質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオピュアなキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させて形成し、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを得ることができる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチル、又はMosherエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１ＨＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（WO 96/15111）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離することができる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより分離することができる（「Chiral Liquid Chromatography」 (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New   York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。濃縮された又は純粋なエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法により、例えば、旋光度及び円二色性により区別することができる。
【実施例】
【０１７１】
実施例に記載の化学反応は、本発明の多くの他のＰＩ３Ｋ阻害剤を調製するために容易に適合することができ、本発明の化合物を調製するための代わりの方法も、本発明の範囲内にあると考えられる。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな改変、例えば、反応性官能基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件のルーチンな改変を行うことにより成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知の他の反応も本発明の他の化合物の調製に利用可能であることが理解されるだろう。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、三重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova (400MHz)分光計を含むＮＭＲ分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にしてppmで表される。下記の略語が使用される：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０１７３】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定する高圧液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）実験を実施してもよい。分光計は、陽及び陰イオンモードで操作するエレクトロスプレー源を有していてもよい。追加の検出は、蒸発光散乱検出器を使用して達成される。
【０１７４】
キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を、エナンチオマーを分離するために使用してもよい（Liu et al (2003) Chromatographia 58(11/12):775-779）。
【０１７５】
マイクロ波実験は、シングルモード共鳴器及び動的場チューニング（両方が再現性及び制御を与える）を使用する、CEM Explorer、Smith Synthesizer又はBiotage Initiator（商標）を使用して実施した。温度は４０〜２５０℃を達成することができ、最大２０barの圧力に達することができる。
【０１７６】
特に明記しない限り、全ての反応は、不活性雰囲気下、すなわち、アルゴン又は窒素雰囲気下で実施した。
【０１７７】
一般的な調製手順
スキーム１は、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド４から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物１２への合成経路を示す。
【０１７８】
スキーム２は、７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン１６及び７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−イミン１９への合成経路を示す。
【０１７９】
スキーム３は、（Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン２３への合成経路を示す。
【０１８０】
スキーム４は、１０−ブロモ−２−フェニル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２７及び１０−ブロモ−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン３０への合成経路を示す。
【０１８１】
スキーム５は、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル２０から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物９５への合成経路を示す。
【０１８２】
スキーム６は、（Ｅ）−８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−アミン２３と２−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン３６の反応から、９−ハロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン化合物９５への合成経路を示す。
【０１８３】
スキーム７は、８−アゼチジン−３−イル−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩４７から、３−（３−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）アゼチジン−１−イル）オキセタン−３−カルボキサミド５６への合成経路を示す。
【０１８４】
スキーム８は、４−置換及び５−置換−２−ヒドロキシベンズアルデヒド中間体から、９−置換及び１−置換５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバメート化合物への合成経路を示す。
【０１８５】
略語
ＡｃＯＨ：酢酸；ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン；ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＣｕＩ：ヨウ化銅；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＥ；ジクロロエタン；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ｈ又はｈｒ：時間；ＨＡＴＵ：（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ：塩酸；ＨＣＯ２Ｈ：ギ酸；ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＭ−Ｎ：Isolute（登録商標）ＨＭ−Ｎは、水性試料を効率的に吸収することができる珪藻土の修飾形態である；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＭＳ：工業用変性アルコール；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；Ｍ：モル；ｍｉｎ：分；ｍＬ：ミリリットル；ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＨ３：アンモニア；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素；Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰｄＣｌ２｛ＰｔＢｕ２（Ｐｈ−ｐ−ＮＭｅ２）｝２：ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン；ＰｔＯ２：酸化白金；ＲＴ：室温；Ｓｉ−ＰＰＣ：プレパックドシリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Isolute（登録商標）SPE、Biotage SNAP（登録商標）又はISCO Redisep（登録商標）；SCX-2カートリッジ：強陽イオン交換カートリッジ；ＴＢＭＥ：tert−ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Xantphos：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
【０１８６】
実施例１  ２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール
【化１４】
2014509611.tif 000076
【０１８７】
工程１：  ２−（４−メルカプトピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
【化１５】
2014509611.tif 000077
Ｈ２Ｓガスを、イソプロパノール（１３mL）中の２−メチル−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）プロピオン酸メチルエステル（１．２８ｇ、６．４２mmol）の溶液に１０分間バブリングした。次に、反応混合物を密閉して、ＲＴで１８時間撹拌し、次に、ＲＴで８日間静置した。この期間の後、窒素を溶液に１０分間バブリングし、次に、ＮａＢＨ４（３６４mg、９．６３mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次に、８０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をジエチルエーテルと水で分液した。水層をジエチルエーテルでさらに抽出し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。２−（４−メルカプトピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（１．４９７ｇ、定量的収率）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.71 (3 H, s), 3.01-2.85 (2 H, m), 2.82-2.64 (1 H, m), 2.33-2.14 (2 H, m), 2.06-1.94 (2 H, m), 1.71-1.58 (2 H, m), 1.53-1.48 (1 H, m), 1.29 (6 H, s)
【０１８８】
工程２：  ２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
【化１６】
2014509611.tif 000078
ジオキサン（８mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３２６mg、０．８７１mmol）、２−（４−メルカプトピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（２８４mg、１．３０７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０mg、５mol％）、Xantphos（５０mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．６０mL、３．４８mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、反応混合物をＤＣＭ（２００mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを橙色の油状物（６１４mg、定量的収率）として得た。LCMS: RT 2.23/2.28分、[M+H]+ 511.3
【０１８９】
工程３：  ＴＨＦ（２０mL）中の２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．４８５mmol）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５mL）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（０．５mL）を加え、撹拌を１０分間続けた。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭと１０％ Rochelle塩水溶液で分液した。懸濁液を２０分間撹拌し、次に、Celite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１３％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（２２９mg、２工程で９８％）を得た。LCMS: RT 2.13/2.19分、[M+H]+ 483.2
【０１９０】
実施例２  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化１７】
2014509611.tif 000079
【０１９１】
工程１：  ４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８】
2014509611.tif 000080
ジオキサン（３mL）中の実施例１からの９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１００mg、０．２６７mmol）、４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８７mg、０．４０１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、５mol％）、Xantphos（１５mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．１９mL）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。ジオキサン（１０mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４００mg、１．０６８mmol）、４−メルカプトピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３４８mg、１．６０４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０mg、５mol％）、Xantphos（６１mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．７４５mL）の混合物を使用して同じプロセスを繰り返した。２つの粗反応混合物をＤＣＭ（２００mL）中で合わせ、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を橙色のガム状物（１．２７ｇ、定量的）として得た。LCMS: RT4.15分、[M+H]+ 511.3
【０１９２】
工程２：  ２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸
【化１９】
2014509611.tif 000081
ＴＨＦ（４mL）中の２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（５０mg、０．０９７９mmol）の溶液に、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（０．５mL）を加えた。反応混合物を最初にＲＴで６時間撹拌して、次に、ＲＴで７日間放置し、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント、Ｈ２Ｏ中２〜８０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、標記化合物を白色の固体（２０mg、４２％）として得た。LCMS: RT 2.45分、[M-H]- 495.0
【０１９３】
工程３：  ＤＣＭ（１０mL）中の４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７２２ｇ）の氷冷溶液をＴＦＡ（２mL）で処理して、ＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（０．３６８ｇ）を得た。LCMS: RT 2.08/2.14分、[M+H]+411.2
【０１９４】
実施例３  ２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
【化２０】
2014509611.tif 000082
【０１９５】
工程１：  ９−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２１】
2014509611.tif 000083
ＤＭＦ（４mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５１２mmol）、２−トリブチルスタンニルピリジン（２２６ｇ、０．６１４mmol）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６mg、０．０５mmol）及びヨウ化銅（２９mg、０．１５mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０mL）で希釈し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜８％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物をクリーム色の固体（１４０mg、８０％）として得た。LCMS: RT 2.52分、[M+H]+341.8/343.8
【０１９６】
工程２：  ２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル
【化２２】
2014509611.tif 000084
ジオキサン（１０mL）中の９−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３００mg、０．８７７mmol）、２−（４−メルカプトピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（２８６mg、１．３１５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０mg、５mol％）、Xantphos（５１mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．６１mL、３．５mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭ（１５０mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜８％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステルを橙色の油状物（０．６７４ｇ、定量的）として得た。LCMS: RT 1.88分、[M+H]+479.1
【０１９７】
工程３：  ＴＨＦ（２０mL）中の２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（０．４３８mmol）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３２mL）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（０．５mL）を加え、撹拌を１０分間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭと１０％Rochelle塩水溶液で分液した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を追加のＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を水、次に、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１３％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オールを無色のガム状物（１９０mg、２工程で９６％）として得た。LCMS: RT 1.799分、[M+H]+451.1
【０１９８】
実施例４  ４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２３】
2014509611.tif 000085
【０１９９】
工程１：  ４−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２４】
2014509611.tif 000086
ＴＨＦ（１５mL）中の４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．０ｇ、４．０４mmol）の溶液に、０℃で、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．１mL、８．０８mmol）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６９０mg、６２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.27 (5 H, m), 5.13 (2 H, bs), 4.25 (2 H, s), 3.36-3.29 (1 H, m), 2.83-2.66 (2 H, m), 1.85-1.77 (1 H, bd, J = 13.16 Hz), 1.64-1.19 (7 H, m), 0.97 (3 H, t, J = 7.41 Hz)
【０２００】
工程２：  ジオキサン（５mL）中の２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３００mg、０．９２mmol）、４−（１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３０８mg、１．１１mmol）及びトリフェニルホスフィン（４１１mg、１．３８mmol）の懸濁液に、ＤＥＡＤ（２１７μl、１．３８mmol）を滴下し、反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］プロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２８０mg、５１％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.37-7.28 (5 H, m), 6.73 (1 H, dd, J = 8.99, 2.56 Hz), 6.54 (1 H, d, J = 2.52 Hz), 5.98-5.87 (1 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.51-4.45 (2 H, m), 4.44-4.37 (2 H, m), 4.34-4.19 (2 H, bs), 4.09-4.03 (1 H, m), 2.83-2.68 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 1.88-1.78 (1 H, m), 1.75-1.61 (5 H, m), 1.58 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.38-1.30 (1 H, m), 0.97 (3 H, t, J = 7.37 Hz)
【０２０１】
実施例５  ４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２５】
2014509611.tif 000087
【０２０２】
工程１：  ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化２６】
2014509611.tif 000088
ＤＣＭ（１０mL）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６５０mg、２．０５mmol）の溶液を０℃に冷却し、ピリジン（０．１９９mL、２．４６mmol）、次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３８mL、２．２６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を水で洗浄し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（８７０mg、９４％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43-7.29 (5 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.87 (1 H, m), 4.32 (2 H, bs), 2.80 (2 H, bs), 2.24-2.12 (1 H, m), 1.91-1.75 (2 H, m), 1.56-1.39 (2 H, m)
【０２０３】
工程２：  実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３００mg、０．９２mmol）、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（８７０mg、２．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６８０mg、２．１mmol）をＤＭＦ（５mL）に懸濁して、ＲＴで２時間撹拌し、次に、８０℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２１０mg、３７％）を得た。LCMS: RT 4.04分、[M+H]+ 625.0
【０２０４】
実施例６  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２７】
2014509611.tif 000089
【０２０５】
工程１：  ９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２８】
2014509611.tif 000090
ＴＨＦ（１０mL）中の１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールとの６：４混合物、０．７５ｇ、３．６mmol）の溶液を−２５℃に冷却して、窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４５mL、３．６３mmol）で５分間かけて処理し、次に、この温度で１時間撹拌した。次に、混合物を−３０℃に冷却し、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．２２mL、２．１１mmol）を５分間かけて加えた。反応混合物を−２０℃〜−２５℃で３０分間撹拌し、次に、ＲＴまでゆっくりと温め、この温度で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、２．５５７mmol）の溶液、続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８mg、０．１２８mmol）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層をＥｔＯＡｃでさらに洗浄し、合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、１００％酢酸メチルで溶離）により精製して、標記化合物を白色の固体（２１４mg、２２％）として得た。LCMS: RT 3.50分、[M+H]+ 387.8/389.9
【０２０６】
工程２：  ジオキサン（５mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２１０mg、０．５４１mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（１２９mg、０．８１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５mg、５mol％）、Xantphos（３１mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（３８０μl、２．１６mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭ（７５mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中２〜１５％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１５〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを白色の固体／ガム状物（１４６mg、５８％）として得た。LCMS: RT 2.20分、[M+H]+467.0
【０２０７】
実施例７  ９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２９】
2014509611.tif 000091
【０２０８】
工程１：  ９−ブロモ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化３０】
2014509611.tif 000092
ＤＭＦ（４mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５１２mmol）、３−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン（２３５mg、０．６１４mmol）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６mg、０．０５１mmol）及びヨウ化銅（２９mg、０．１５３mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０mL）で希釈し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体（１３５mg、７４％）として得た。LCMS: RT 3.22分、[M+H]+ 355.9/357.9
【０２０９】
工程２：  ジオキサン（４mL）中の９−ブロモ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１０７mg、０．３０mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（７２mg、０．４５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４mg、０．０１５mmol、５mol％）、Xantphos（１７mg、０．０３０mmol、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（２１０μl、１．２０mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（７５mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを無色のガム状物（７０mg、５４％）として得た。LCMS: RT 1.83分、[M+H]+435.1
【０２１０】
実施例８  ２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール
【化３１】
2014509611.tif 000093
【０２１１】
工程１：  ９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化３２】
2014509611.tif 000094
【０２１２】
工程２：  ９−ブロモ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化３３】
2014509611.tif 000095
ＴＨＦ（１０mL）中の１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールとの６：４混合物、０．７５ｇ、３．６mmol）の溶液を−３５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４５mL、３．６３mmol）で処理した。内部温度を−３０℃〜−２０℃に維持しながら撹拌を１時間続けた。次に、混合物を−３０℃に冷却し、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．２２mL、２．１１mmol）を５分間かけて加えた。反応混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、次に、ＲＴまでゆっくりと温め、この温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０mL）中の９−ブロモ−８−フルオロ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１．０４６ｇ、２．５５７mmol）の懸濁液、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４８mg、０．１２８mmol）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００mL）と水で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３００mL）で抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、１００％ ＥｔＯＡｃ、続いて、グラジエント  酢酸メチル中０〜８％ ＭｅＯＨで溶離）により精製して、９−ブロモ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを淡黄色の固体（０．６６ｇ、６４％）として得た。LCMS: RT 4.90分、[M+H]+405.9/407.9
【０２１３】
工程３：  ２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
【化３４】
2014509611.tif 000096
ジオキサン（１０mL）中の９−ブロモ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３２０mg、０．７８８mmol）、２−（４−メルカプトピペリジン−１−イル）−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（２５７mg、１．１８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６mg、０．０３９mmol、５mol％）、Xantphos（４６mg、０．０７９mmol、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．５５mL、３．１５mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で２時間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭ（１５０mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（定量的収率）を得た。不純物であったがさらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS: RT 2.29及び2.36分、[M+H]+ 543.2
【０２１４】
工程４：  ２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸
【化３５】
2014509611.tif 000097
ＭｅＯＨ（３mL）中の２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．３９４mmol）の溶液に、２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１mL）を加えた。マイクロ波照射を用いて１００℃で１時間反応混合物を加熱した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．００３Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ中２０〜６０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸を黄色の固体（１７７mg、２工程で８５％）として得た。LCMS: RT 2.32、2.37、2.44分、[M-H]- 526.8
【０２１５】
工程５：  ２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド
【化３６】
2014509611.tif 000098
ＤＭＦ（５mL）中の２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸（１７４mg、０．３２９mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１６９μl、０．９８７mmol）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（７５mg、０．４９４mmol）及びＥＤＣＩ（９５mg、０．４９４mmol）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液し、水相をＥｔＯＡｃ（×３）でさらに抽出した。合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中３〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を無色の粘性固体（９６mg、５６％）として得た。LCMS: RT 2.16分、[M+H]+ 527.8
【０２１６】
工程６：  ＴＨＦ（２０mL）中の２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（０．３９４mmol）の氷冷溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７９mL）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１mL）を加え、撹拌を１０分間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（４０mL）と１０％Rochelle塩水溶液（５０mL）で分液した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を追加のＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、次に、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（１４８mg、２工程で７３％）を得た。LCMS: RT 2.17分、[M+H]+515.0
【０２１７】
実施例９  ８−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化３７】
2014509611.tif 000099
【０２１８】
工程１：  ８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化３８】
2014509611.tif 000100
ＤＭＦ（６mL）中の８−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３００mg、０．７６７mmol）、２−トリブチルスタンニルピリジン（３３９mg、０．９２１mmol）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４mg、０．０７７mmol）及びヨウ化銅（４４mg、０．２３mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜２％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を白色の固体（１９２mg、７３％）として得た。LCMS: RT 3.37分、[M+H]+341.9/343.9
【０２１９】
工程２：  ３−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2014509611.tif 000101
トルエン（３mL）中の３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７６mg、０．８８mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３５mg、０．８８mmol）を加え、混合物を７０℃で１５分間加熱した。ＲＴに冷ました後、８−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５８mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１mg、０．００１mmol）及びtert−ブチルXantphos（２０mg、０．０８mmol）を加え、混合物を９５℃で１８時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインで分液し、水相をＥｔＯＡｃ（×３）でさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、３−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に進めた。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+463.2
【０２２０】
工程３：  ＭｅＯＨ（４mL）の氷冷溶液に、塩化アセチル（１．５mL）を滴下し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（１mL）中の先の工程からの３−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（不純物）の溶液を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。白色の固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、２０分間、グラジエント  水中３５〜８５％の０．１％ ＮＨ４ＯＨアセトニトリル、RT 10.6分）により精製して、８−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１３mg、２工程で６％）を得た。
【０２２１】
実施例１０  ８−（１−アゼパン−４−イルエトキシ）−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化４０】
2014509611.tif 000102
【０２２２】
工程１：  １−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）エタノール
【化４１】
2014509611.tif 000103
ＴＨＦ（１５mL）中の１−ベンジルアゼパン−４−カルバルデヒド塩酸塩（１．０ｇ、３．９５mmol）の氷冷懸濁液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４mL）を滴下した。混合物をＲＴまでゆっくりと温め、次に、ＲＴで１８時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨを加え、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、ＤＣＭ中の１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させながらシリカパッドに通して濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、１−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）エタノール（６００mg、６５％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.19 (5 H, m), 3.99-3.47 (5 H, m), 2.92-2.38 (4 H, m), 2.01-1.51 (6 H, m), 1.19 (3 H, m)
【０２２３】
工程２：  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール
【化４２】
2014509611.tif 000104
【０２２４】
工程３：  ４−（１−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４３】
2014509611.tif 000105
ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）エタノール（３００mg、１．２９mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００mg）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（４２０mg、１．９３mmol）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、４−（１−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（３２０mg、定量的）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.81-3.42 (4 H, m), 3.35-3.16 (2 H, m), 1.98-1.76 (4 H, m), 1.52-1.35 (11 H, m), 1.19-1.12 (3 H, m)
【０２２５】
工程４：  ４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４４】
2014509611.tif 000106
ジオキサン（３mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（２６７mg、０．８２mmol）、４−（１−ヒドロキシエチル）アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg、１．２３mmol）及びトリフェニルホスフィン（３６５mg、１．３９mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（２７３μl、１．３９mmol）を滴下し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出して、次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を無色の油状物（６０mg、１５％）として得た。LCMS: RT 4.08分、[M+H]+ 551.2
【０２２６】
工程５：  ジオキサン（１mL）中の４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１１mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の２．５Ｍ、１mL）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、８−（１−アゼパン−４−イルエトキシ）−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、定量的）を得た。LCMS: RT 2.26分、[M+H]+ 451.2
【０２２７】
実施例１１  ４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化４５】
2014509611.tif 000107
ジオキサン（７mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（４００mg、１．２３mmol）、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４８７mg、１．８５mmol）及びトリフェニルホスフィン（５４８mg、２．０９mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（４１０μl、２．０９mmol）を滴下し、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出して、次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、ＤＣＭに懸濁して、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１４０mg、２０％）を得た。LCMS: RT 3.90分、[M+H]+ 571.0
【０２２８】
実施例１２  ９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化４６】
2014509611.tif 000108
【０２２９】
工程１：  ９−ブロモ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化４７】
2014509611.tif 000109
ＤＭＦ（４mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５１２mmol）、４−メチル−２−トリブチルスタンニルピリジン（２３５mg、０．６１４mmol）、Ｐｄ２（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６mg、０．０５１mmol）及びヨウ化銅（２９mg、０．１５３mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（３０mL）で希釈し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜３％ ＭｅＯＨ）により精製して、９−ブロモ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを無色の固体（１５９mg、８７％）として得た。LCMS: RT 2.44分、[M+H]+ 355.9/357.8
【０２３０】
工程２：  ジオキサン（５mL）中の９−ブロモ−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１４７mg、０．４１１mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（９８mg、０．６１７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９mg、５mol％）、Xantphos（２４mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（２８８μl、１．６４mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜８％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の泡状物（１３８mg、７７％）として得た。LCMS: RT 1.79分、[M+H]+435.2
【０２３１】
実施例１３  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化４８】
2014509611.tif 000110
アセトニトリル（１２mL、２３０mmol）中の２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル（３７０．１mg、１．０００mmol）、１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５４mg、１．５０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（４０．８mg、０．０５００mmol）及び２．０Ｍ酢酸カリウム水溶液（１．００mL）の混合物を脱気した。反応物に２００ワット、１４０℃で３０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を水と酢酸エチルで分液して、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中３５〜４０％酢酸エチルで溶離する１２ｇシリカカラムにより精製した。収量１１９mg（３４％）。MS:(ESI+): 353.1
【０２３２】
実施例１４  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸
【化４９】
2014509611.tif 000111
実施例１０の手順に従って、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを加水分解して、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸を得た。MS (ESI+): 339.4
【０２３３】
実施例１５  ２−（４−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化５０】
2014509611.tif 000112
【０２３４】
工程１：  ５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化５１】
2014509611.tif 000113
ナトリウムメトキシド（２．１３９ｇ、３９．６０mmol）を、エタノール（５０mL、８００mmol）中のエトキシメチレンマロンニトリル（２．１９８ｇ、１８．００mmol）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（２．２１２ｇ、２０．００mmol）の溶液に加えた。混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中２５〜３０％酢酸エチルで溶離する２５ｇシリカカラムにより精製して、５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（収量１．７７ｇ、６５％）を得た。MS (ESI+): 151.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 6.4, 1H), 4.23 (ddd, J = 19.8, 16.6, 9.8, 3H), 1.46 (d, J = 6.6, 7H)
【０２３５】
工程２：  ５−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化５２】
2014509611.tif 000114
亜硝酸アミル（１３．００ｇ、１１１．０mmol）を、−１０℃で、ジヨードメタン（５６．０mL、６９５mmol）中の５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．７７ｇ、１１．８mmol）の懸濁液に３０分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、１００℃で２時間加熱した。次に、混合物を冷却し、高真空下で濃縮して、残渣を得て、これを酢酸エチルと５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で分液した。有機層を水、０．１％ ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜３０％酢酸エチルで溶離するシリカカラムにより精製した。収量１．６８ｇ（５５％）。MS (ESI+): 262.2
【０２３６】
工程３：  ２−（トリブチルスタンニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化５３】
2014509611.tif 000115
テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、１．５mL、３．００mmol）を、室温で、テトラヒドロフラン（１２mL、１５０mmol）中の２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（７４０mg、２．００mmol）の溶液に滴下した。混合物を２．５時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（０．８１３８mL、３．０００mmol）を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘプタン中１５〜２０％酢酸エチルで溶離する２５ｇシリカカラムにより精製した。収量１６０mg（１５％）。MS (ESI+):535.2
【０２３７】
工程４：  ２−（４−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
トルエン（６．０mL、５６mmol）中の２−（トリブチルスタンニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（１５５mg、０．２９１mmol）、５−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３３mg、０．５０９mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．８mg、０．０１４５mmol）の混合物を１８時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶離する４ｇシリカカラムにより精製した。収量６５mg（５９％）。MS (ESI+): 378.2
【０２３８】
実施例１６  ２−（４−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸
【化５４】
2014509611.tif 000116
実施例１０の手順に従って、２−（４−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチルを加水分解して、２−（４−シアノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸を得た。MS (ESI+): 364.3
【０２３９】
実施例１７  １０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
工程１：  ２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
【化５５】
2014509611.tif 000117
水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（３：２、水素化ナトリウム：鉱油、２．３２ｇ）を、テトラヒドロフラン（１０．０mL、１２３mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０mL、２５８mmol）の混合物中の６−クロロ−ピリジン−３−オール（５．００ｇ、３８．６mmol）の溶液に少しずつ加えた。生じた混合物を１５分間撹拌し、クロロメチルメチルエーテル（３．６６mL、４８．２mmol）を滴下した。上記混合物を６時間撹拌し（ＬＣＭＳによりモニタリング）、水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。ヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルで溶離する４０ｇシリカカラムにより精製して、２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン６．３３ｇを得た。
【０２４０】
工程２：  ２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド
【化５６】
2014509611.tif 000118
ペンタン中のtert−ブチルリチウム（１．７Ｍ、１９．０mL）を、−７６℃で、エチルエーテル１００mL中の２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（４．８８０ｇ、２８．１１mmol）の溶液に滴下した。沈殿物がいくらか生じた。混合物を−７６℃で２０分間維持し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９３８mL、３７．９５mmol）を滴下した。混合物を−７６℃で１０分間撹拌し、次に、０℃まで１時間かけて放温した。１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド５．４９ｇを得た。MS: 202.0、172.0。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４１】
工程３：  ２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン
【化５７】
2014509611.tif 000119
粗２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（５．２０ｇ、２５．８７mmol）をメタノール６０mLに溶解し、４０％エタンジアール水溶液（１６．３１ｇ、１１２．４mmol）及びアンモニア水（１９．１５ｇ、３３７．３mmol）と混合した。混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液６０mLでｐＨ＜１に酸性化した。水溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水性物に飽和ＮａＨＣＯ３を添加して塩基性化した。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣（粗物質４．１８５ｇ）を、ヘプタン中６０〜７０％酢酸エチルで溶離する４０ｇシリカカラムにより精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン２．０６ｇ（３３％）を得た。MS (ESI+): 208（ＨＯＭｅの喪失）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.54 (d, J = 14.0, 3H)
【０２４２】
工程４：  ６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−オール
【化５８】
2014509611.tif 000120
ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、４０mL）を、塩化メチレン（４０mL、６００mmol）中の２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン２．０６ｇ（８．６０mmol）の溶液に滴下した。懸濁液を２時間撹拌し、濾過した。固体をＤＣＭ、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−オール二塩酸塩２．３１ｇ（１００％）を得た。MS (ESI+): 196.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ13.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H)
【０２４３】
工程５：  １０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化５９】
2014509611.tif 000121
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０mL中の６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−オール二塩酸塩２．３０ｇ（８．５５mmol）、１，２−ジブロモエタン（１．８４２mL、２１．３７mmol）及び炭酸セシウム（１９．４６ｇ、５９．７４mmol）の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して、１０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンを得た。重量１．８８ｇ（９９％）。MS (ESI+): 222.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.0, 1H), 7.10 (d, J = 0.9, 1H), 4.51-4.45 (m, 4H)
【０２４４】
実施例１８  １０−クロロ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６０】
2014509611.tif 000122
Ｎ−ヨードスクシンイミド（５．７７１ｇ、２５．６５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８mL、３６０mmol）中の１０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン１．８９ｇ（８．５５mmol）に加え、混合物を８０℃で４８時間加熱した。沈殿物を回収して、ＤＭＦ及びエチルエーテルで洗浄し、風乾させ、次に、高真空下で乾燥させた。重量２．８５ｇ（７０％）。MS: 473.9. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 4.45-4.38 (m, 2H)
【０２４５】
実施例１９  １０−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６１】
2014509611.tif 000123
テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ、３．３１１mL）を、−１０℃で、テトラヒドロフラン１１０mL中の１０−クロロ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２．８５０ｇ、６．０２０mmol）の溶液に滴下した。混合物を４５分間かけて１０℃に放温し、次に、冷１０％ ＮＨ４Ｃｌ２５０mLと混合した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下で濃縮して、１０−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン２．０６ｇ（９８．５％）を得た。MS: 348.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.33 (d, J = 10.1, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.46 (q, J = 5.8, 4H)
【０２４６】
実施例２０  １０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
【化６２】
2014509611.tif 000124
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０mL中の１０−クロロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２０５６mg、５．９１６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．１０Ｅ２mg、０．３００mmol）及びヘキサメチルジシラザン（７．４８８mL、３５．５０mmol）の混合物を、１atm、ＣＯバルーンでのカルボニル化に供した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨで溶離する１２ｇシリカカラムにより精製して、１３００mg（８３％）を得た。MS (ESI+): 265.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.56 (s, 4H)
【０２４７】
実施例２１  １０−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
【化６３】
2014509611.tif 000125
トルエン７０mL中の１０−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（１．２９０ｇ、４．８７５mmol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３．２３８mL、２４．３７mmol）の混合物を１時間加熱還流した。冷却した後、生成物が反応混合物から沈殿し、回収して、エチルエーテルで洗浄し、風乾させた。重量０．７０５ｇ（８５％）。MS (ESI+): 320.1
【０２４８】
実施例２２  １０−クロロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化６４】
2014509611.tif 000126
酢酸４４mL中の１０−クロロ−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド６６０mg（２．０６mmol）及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．３３２ｇ、３．００mmol）の混合物を８５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、水１５mLと混合した。沈殿物を濾別し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させた。上記固体を酢酸エチル１０mLでトリチュレートして、濾別し、酢酸エチル、エチルエーテルで洗浄して、風乾させた。収量０．７１０ｇ。MS: 331.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.76 (dt, J = 13.1, 6.6, 1H), 4.62 (q, J = 5.6, 4H), 1.50 (d, J = 6.6, 6H)
【０２４９】
実施例２３  ４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル
【化６５】
2014509611.tif 000127
実施例２２の手順に従って、３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチルをエタナール及びアンモニアとカップリングさせて、４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチルを得た。収率７８％。MS (ESI+): 219.1
【０２５０】
実施例２４  ５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化６６】
2014509611.tif 000128
実施例１７の手順に従って、４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチルを１，２−ジブロモエタンと反応させて、５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た。収率７６％。MS (ESI+): 245.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.21 (d, J = 2.2, 1H), 7.91 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.20 (t, J = 4.8, 1H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 7.00 (d, J = 0.8, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 3.91 (d, J = 5.9, 3H)
【０２５１】
実施例２５  ２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化６７】
2014509611.tif 000129
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mL中の５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル（２６７０mg、９．２９mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド（５２３０mg、２３．２mmol）の混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を水３００mLと混合し、塩化メチレン（３×１２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％重炭酸ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で少量に濃縮した。沈殿物を濾過し、塩化メチレンで洗浄して、真空下で乾燥させた。収量３．８６ｇ（８４％）。MS 497.0. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J = 2.0, 1H), 7.93 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 5.0, 2.9, 2H), 3.92 (s, 3H)
【０２５２】
実施例２６  ２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化６８】
2014509611.tif 000130
実施例２６の手順に従って、２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルに変換した。収率９５％。MS (ESI+): 370.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (d, J = 2.1, 1H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (t, J =7.9, 1H), 4.48 (dd, J = 9.5, 5.5, 2H), 4.40 (dd, J = 9.4, 5.5, 2H), 3.92 (s, 3H)
【０２５３】
実施例２７  ２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化６９】
2014509611.tif 000131
２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボキシレート（３７０．１mg、１．０mmol）及びシアン化銅（２６８．６mg、３．０００mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mL中で混合した。反応物に２００ワット、１５０℃、４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を５％アンモニア水２５mLとＥｔＯＡｃ２５mLで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）でさらに抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル２２５mgを得た。収率８１％（MS: 270.0）。
【０２５４】
実施例２８  ２−カルバモイル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化７０】
2014509611.tif 000132
２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル（２２０mg、０．８２mmol）をジメチルスルホキシド４．０mLに溶解し、水（１．６０mL、８８．８mmol）中の炭酸カリウム（１３６mg、０．９８０mmol）の溶液で処理した。０℃で冷却した後、過酸化水素（０．７５１mL、９．８０mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水２０mLで希釈し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機抽出物を５％チオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗２−カルバモイル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル１８０mg（７７％）を得た。MS (ESI+): 288.0
【０２５５】
実施例２９  ２−（（ジメチルアミノ）メチレンカルバモイル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化７１】
2014509611.tif 000133
実施例２１の手順に従って、２−カルバモイル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを２−（（ジメチルアミノ）メチレンカルバモイル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルに変換した。収率８２％。MS (ESI+): 343.1
【０２５６】
実施例３０  ２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化７２】
2014509611.tif 000134
実施例２２の手順に従って、２−（（ジメチルアミノ）メチレンカルバモイル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩とカップリングさせて、２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを得た。収率５９％。MS (ESI+): 422.1
【０２５７】
実施例３１  ２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸
【化７３】
2014509611.tif 000135
実施例１２の手順に従って、２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルを加水分解して、２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸を得た。収率７５％。MS (ESI+): 408.1
【０２５８】
実施例３２  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化７４】
2014509611.tif 000136
【０２５９】
工程１：  ９−ブロモ−２−ヨード−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化７５】
2014509611.tif 000137
【０２６０】
工程２：  ９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化７６】
2014509611.tif 000138
ＴＨＦ（５mL）中の１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールとの６：４混合物、０．２９２ｇ、１．４mmol）の溶液を−３０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．５６mL、１．４０mmol）で処理した。内部温度を−３０℃〜−２０℃に維持しながら撹拌を１時間続けた。次に、混合物を−３０℃に冷却し、塩化亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．６６mL、０．８３mmol）を２分間かけて加えた。次に、反応混合物を１時間かけてＲＴまでゆっくりと温めた。ＴＨＦ（５mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４０４mg、１．０mmol）の溶液、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８mg、０．１２８mmol）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００mL）と水で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（３００mL）でさらに抽出して、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、１００％ ＥｔＯＡｃ、続いて、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中１〜１０％ ＭｅＯＨで溶離）により精製して、標記化合物（０．１６８ｇ、３５％）を得た。LCMS: RT 3.71分、[M+H]+402.0/404.0
【０２６１】
工程３：  ジオキサン（４mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１４６mg、０．３６３mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（８７mg、０．５４５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、５mol％）、Xantphos（２１mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（２５４μl、１．４５mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で２時間加熱した。次に、反応混合物をＤＣＭ（８０mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜８％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５５％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを無色の固体（１１２mg、６４％）として得た。LCMS: RT 2.23及び2.28分、[M+H]+ 480.9
【０２６２】
実施例３３  ９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒド
【化７７】
2014509611.tif 000139
エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ、３．４７２mL）を、−３０℃で、テトラヒドロフラン２０mL中の９−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１１７３mg、３．０００mmol）の溶液に滴下した。混合物をこの温度で２０分間撹拌し、１５℃に放温した。混合物を再度−２５℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９２９．２μL、１２．００mmol）を加えた。混合物を１８時間放置した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。収量０．９２ｇ。MS: 293.1
【０２６３】
実施例３４  ９−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化７８】
2014509611.tif 000140
アンモニア水（１６．０Ｍ、０．８１９mL）を、メタノール（１７mL、４２０mmol）及びテトラヒドロフラン（６mL、７０mmol）中の９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒド（６４０mg、２．２mmol）及びピルブアルデヒド（０．７８７ｇ、４．３７mmol）の溶液に加えた。１時間後、同じ量のピルブアルデヒド及び１６．０Ｍアンモニア水を再度加えた。混合物を２時間撹拌し、真空下で濃縮して、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣を、４ｇシリカカラムによりジクロロメタン中の酢酸エチルのグラジエントを使用して精製した。重量０．４１７ｇ。MS: 344.9
【０２６４】
実施例３５  ９−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化７９】
2014509611.tif 000141
エタンジアール（０．６８９mL、６．０１mmol）及び１６．０Ｍアンモニア水（１．５０mL）を、メタノール（３０．０mL、７４２mmol）中の９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒド（５５０mg、１．５mmol）に加えた。１時間後、追加量のエタンジアール及びアンモニアを加え、混合物を４時間撹拌した。次に、混合物を真空下で濃縮して、０．５Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルで分液した。有機抽出物を廃棄し、酸性水溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を注意深く加えて塩基性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、沈殿物を得て、これを回収し、冷ＤＣＭで洗浄して、乾燥させて、９−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。MS (ESI+) = 331.2
【０２６５】
実施例３６  ９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化８０】
2014509611.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７４mL、６１．２mmol）中の９−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．２３７ｇ、０．７１６mmol）及び炭酸セシウム（０．２８０ｇ、０．８５９mmol）の溶液に、ヨウ化イソプロピル（０．０８５９mL、０．８５９mmol）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。粗生成物を精製して、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。MS (ESI+) = 373.1
【０２６６】
実施例３７  ３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル
【化８１】
2014509611.tif 000143
４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（５ｇ、３０mmol）をメタノール（７０mL）に懸濁し、塩化チオニル（３．２９mL、４５mmol）で滴下処理した。混合物を一晩加熱還流した。濃縮乾固して、トルエン５０mLを加え、再び濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶した。合計４．８ｇ（８５％）の４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
【０２６７】
メタノール（５０mL）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．８ｇ、２７mmol）、４０％エタンジアール水溶液（１１．６ｇ、７９．９３mmol）及び５０％アンモニア水溶液（６．８ｇ、３９９mmol）の混合物を、反応が終了するまで２時間以上撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。混合物を濾過して、沈殿物を除去した。１Ｎ ＨＣｌを注意深く加えてｐＨを５〜６に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチルを黄色の固体（４ｇ、７１％）として得た。
【０２６８】
実施例３８  ５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化８２】
2014509611.tif 000144
ＤＭＦ（１００mL）中の３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸メチル（２．２ｇ、１０mmol）、１，２−ジブロモエタン（３．１２mL、３６mmol）及び炭酸セシウム（１３．１４ｇ、４０mmol）の混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、母液を真空下で濃縮して、残渣を水と酢酸エチルで分液した。懸濁液を濾過し、固体は純粋な副生成物であった。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、粗５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（２ｇ、８０％）を得た。
【０２６９】
実施例３８ａ  １０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化８３】
2014509611.tif 000145
ＴＨＦ（４０mL）中の１０−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（９ｇ、２０mmol）の溶液に、エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド（２２mL）を−２０℃で加えた。混合物を室温に放温し、ＬＣＭＳから１．５時間で完了したことが分かった。反応混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗物質をISCOクロマトグラフィーにより精製して、１０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 265 (M+H)
【０２７０】
実施例３８ｂ  １０−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化８４】
2014509611.tif 000146
ＤＭＦ（２０mL）及び水（２mL）中の１０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１４０mg、０．５３mmol）に、２−フルオロピリジン−３−ボロン酸（８９mg、０．６３２mmol）、酢酸カリウム（２０７mg、２．１１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０mg、０．０２６４mmol）を加えた。反応混合物を５分間脱気し、１００℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから所望の生成物のピークが示された。反応物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈して、薄いCeliteパッドに通して濾過した。濾液を水、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 282 (M+H)
【０２７１】
実施例３８ｃ  ３−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2014509611.tif 000147
ＤＭＥ（４mL）中の１０−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１００mg、０．４mmol）の溶液に、１０％ＨＣｌ水溶液（４mL）を加えた。反応物を撹拌して、８０℃で一晩加熱した。反応物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3, 1H), 7.72-7.50 (m, 1H), 7.47-7.21 (m, 1H), 7.15-6.86 (m, 2H), 6.29 (t, J = 6.6, 1H), 4.44 (d, J = 6.1, 4H)
【０２７２】
実施例３８ｄ  ４−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2014509611.tif 000148
実施例３８ａ〜ｃの手順に従って、４−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J= 2.5, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 7.45 (d, J = 6.8, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09 (dd, J= 16.9, 4.7, 2H), 6.57-6.36 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 11.6, 5.6, 4H)
【０２７３】
実施例３８ｅ  ５−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2014509611.tif 000149
実施例３８ａ〜ｃの手順に従って、５−（５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製した。LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J = 10.8, 1H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.21 (d, J = 8.7, 2H), 6.46 (d, J = 9.8, 1H), 4.65 (dd, J = 24.3, 4.8, 4H)
【０２７４】
実施例３９  ２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化８８】
2014509611.tif 000150
ＤＭＦ中の５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（２ｇ、８mmol）及びＮＩＳ（９．２ｇ、４１mmol）の混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。濃厚な懸濁液をガラスフィルターに通して濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、次に、ＴＨＦでさらに希釈して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ＬＣＭＳから、この溶液が純粋な生成物を含有することが示された。褐色の溶液を、１０％チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、少量に濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（３．４ｇ、収率８１％）を得た。
【０２７５】
実施例４０  ２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化８９】
2014509611.tif 000151
新しいエチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ、１．１mL）を、ＴＨＦ中の２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（１．１ｇ、２．２mmol）の懸濁液に−１５℃で滴下した。混合物を撹拌し、ＬＣ／ＭＳを用いてモニタリングした。１時間後、出発物質は残留しておらず、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。このプロセスの最後に、２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル０．７ｇ（８０％）を得た。
【０２７６】
実施例４１  ２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化９０】
2014509611.tif 000152
２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（７４０mg、２．３mmol）及びシアン化銅（５３７mg、６．９mmol）をＤＭＦ（８mL）中で混合した。反応物に、２００ワット、１５０℃で４０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を１５％アンモニア水とＥｔＯＡｃで分液した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル０．４６ｇ（収率７４％）を得た。
【０２７７】
実施例４２  ２−カルバモイル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル
【化９１】
2014509611.tif 000153
２−シアノ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（０．４６ｇ、１．７mmol）を、ＤＭＳＯ（７mL）中、炭酸カリウム（４６９mg、３．４mmol）、水（１．２mL）及び過酸化水素（４０８mg、６mmol）と共に４時間撹拌した。混合物を水７０mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮して、２−カルバモイル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−カルボン酸メチル（０．３７ｇ）を得た。
【０２７８】
実施例４３  ９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
【化９２】
2014509611.tif 000154
【０２７９】
工程１：  ５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール
【化９３】
2014509611.tif 000155
メタノール（２０mL）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、５mmol）、４０％エタンジアール水溶液（３．６ｇ、２４．８７mmol）及び５０％アンモニア水溶液（２．５ｇ）を、反応が終了するまで２時間以上撹拌した。ロータリーエバポレーションにより溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水で分液した。混合物を濾過して、沈殿物を除去した。１Ｎ ＨＣｌを注意深く加えてｐＨを５〜６に調整した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ISCOクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール０．９ｇを黄色の固体として得た。
【０２８０】
工程２：  ９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化９４】
2014509611.tif 000156
ＤＭＦ（２０mL）中の５−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（０．９ｇ、４mmol）、１，２−ジブロモエタン（１．３mL、１５mmol）及び炭酸セシウム（４．９ｇ、１５mmol）の混合物を９０℃で１２時間加熱した。混合物を水と酢酸エチルで分液した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．８ｇ）を得た。
【０２８１】
工程３：  ９−ブロモ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化９５】
2014509611.tif 000157
ＤＭＦ中の９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．８ｇ、３mmol）及びＮＩＳ（１．８７ｇ、８．３mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウム、１０％チオ硫酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄して、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、固体の残渣にまで濃縮した。ISCOクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、９−ブロモ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１．２ｇを得た。
【０２８２】
工程４：  ９−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化９６】
2014509611.tif 000158
エチルエーテル中のエチルマグネシウムブロミドの３．０Ｍ溶液（１．１mL）を、ＴＨＦ中の９−ブロモ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．１ｇ、２．２mmol）の懸濁液に−１５℃で滴下した。混合物を撹拌し、ＬＣ／ＭＳで追跡した。１時間後、出発物質は残留しておらず、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、９−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを白色の固体（０．７ｇ）として得た。
【０２８３】
工程５：  ９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
９−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．５ｇ、３．８mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４２mg、０．２０２mmol）、ＤＭＦ（４５mL）及びヘキサメチルジシラザン（４．３４mL、２０．６mmol）を混合した。溶液全体をＣＯバルーンでパージし、ＣＯバルーンを取り付けて密閉した。反応フラスコを７０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳからクリーンな変換が示された。室温に冷まして、１Ｎ ＨＣｌ（３０mL）に注いだ。５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。ＩＰＡでトリチュレートし、濾過及びＥｔＯＡｃ洗浄した後、固体を回収した。これから、９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド７３４mg（収率６２％）を黄褐色の固体として得た。LC/MS (ESI+): m/z 310 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 4.2, 1H), 7.09-6.99 (m, 1H), 4.51-4.36 (m, 4H)
【０２８４】
実施例４４  ９−ブロモ−Ｎ−ホルミル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
【化９７】
2014509611.tif 000159
ホルムアミド（２００mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１０ｇ、２５．６mmol）をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９４ｇ、１．２８mmol）及びＤＭＡＰ（３．１３ｇ、２５．６mmol）と共にＣＯバルーン下、７０℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。得られた沈殿物を乾燥して、９−ブロモ−Ｎ−ホルミル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（６．７ｇ、７８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 4H). LC-MS (ESI m/z) = 336 [M+H]+
【０２８５】
実施例４５  ２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸
【化９８】
2014509611.tif 000160
【０２８６】
工程１：  ２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル
【化９９】
2014509611.tif 000161
ＣＨ３ＣＮ（２mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３０mg、０．０９２２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５mg、０．２３mmol）及び２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（３６μL、０．２７７mmol）の混合物を還流温度で２時間加熱した。ＲＴに冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の２〜８％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステルを無色のガム状物（４０mg、定量的）として得た。LCMS: RT 3.25分、[M+H]+ 426.1
【０２８７】
工程２：  ＭｅＯＨ（１．５mL）中の２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル（３９．２mg、０．０９２２mmol）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．４６mL）を加え、マイクロ波照射を用いて１００℃で１時間混合物を加熱した。ＲＴに冷ました後、有機溶媒を真空下で除去し、１Ｍ ＨＣｌを加えて得られた混合物のｐＨを８に調整した。次に、混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２５〜４０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１〜２０％ ＭｅＯＨ）に付して、２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルプロピオン酸（３８mg、定量的）を得た。LCMS: RT 2.82分、[M+H]+ 412.0
【０２８８】
実施例４６  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド
【化１００】
2014509611.tif 000162
トルエン（５mL）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸アミド（０．２８０ｇ、０．０００９０９mol）の溶液に、ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（０．４０５mL、０．００２７３mol）を加えた。溶液を９５℃で４時間撹拌した。トルエンを真空下で除去して、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを得た。MS (ESI+) 377.1/379.1
【０２８９】
実施例４７  ［５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１０１】
2014509611.tif 000163
【０２９０】
工程１：  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０２】
2014509611.tif 000164
８−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（６．０００ｇ、０．０１５３４mol）、続いて、酢酸パラジウム（０．１７２２ｇ、０．０００７６７２mol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．８８７９ｇ、０．００１５３４mol）を、乾燥窒素を充填したフラスコに順次加えた。脱気したトリエチルアミン（１８０mL、１．３mol）及びメタノール（６０mL）を加え、反応混合物を一酸化炭素バルーンで約３分間十分にパージした。２つの一酸化炭素バルーンをフラスコに固定し、反応物を５０℃で３時間加熱した。反応物を窒素でパージし、真空下で濃縮して、シリカゲルに乾燥装填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜１００％酢酸エチル、続いて、ＤＣＭ中５〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸メチルエステル（４．２４２ｇ）を明褐色の固体として得た。MS (ESI+) 323.0/325.0
【０２９１】
工程２：  ８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸
【化１０３】
2014509611.tif 000165
テトラヒドロフラン（７．５０mL）及び水（４．５mL）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０００ｇ、０．００３０９５mol）の溶液に、水酸化リチウム（０．２９６４ｇ、０．０１２３８mol）を加えた。反応物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすいで、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（８６０mg）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI+) 309.0/311.0
【０２９２】
あるいは、ＴＨＦ（１２０mL）中の８−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１０ｇ、２５．６mmol）の溶液に、−７８℃で、Ｔｍａｘ＜−７３℃のような速度で、ｎＢｕＬｉ（１９．２mL、ヘキサン中１．６Ｍ、３０．７mmol）を加えた。添加中、紫色が消え、黄褐色の沈殿物が生じた。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ドライアイスから生成し、乾燥シリカゲルを通したＣＯ２を反応物に３０分間バブリングさせた。−５５℃に昇温させた後、−７８℃に戻した。ＣＯ２の添加中、濃厚な沈殿物がすぐさま生じた。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。水２０mLに注いで、反応物をクエンチした（注意：発泡性）。混合物をＲＴに放温した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて混合物のｐＨを〜ｐＨ８に調整し、水層を酢酸エチルで洗浄した。水性画分を回収し、ＡｃＯＨを加えてｐＨを〜ｐＨ４に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸をベージュ色の固体（４．３８ｇ、５５％）として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.51-4.47 (4H, m)。LCMS: RT = 3.67分、M+H+ = 309/311（４０％）、M+Na+= 323/325（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲから、生成物に〜５％の８−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸が含まれることが分かった。
【０２９３】
工程３：  ｛［（Ｅ）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボニルイミノ］−メチルチオメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１０４】
2014509611.tif 000166
塩化メチレン（１６．７０mL）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸（０．８３９ｇ、０．００２７１mol）及び塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、１．３６mL、０．００２７１４mol）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸塩化物を塩化メチレン（９．０mL）に再溶解した。溶液を、塩化メチレン（９．０mL）中のＮ−tert−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルプソイドチオウレア（０．５１６４ｇ、０．００２７１４mol）及びトリエチルアミン（１．１７３mL、０．００８４１４mol）の溶液に滴下した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。塩化メチレン及び水を加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。次に、飽和炭酸ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。生成物を塩化メチレン及びメタノールに再溶解し、濾過した。濾液を回収し、濃縮して、シリカゲルに乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、｛［（Ｅ）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボニルイミノ］−メチルチオメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６５８mg）をオフホワイトの固体として得た。MS (ESI+) 481.0/483.0
【０２９４】
工程４：  ［５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５０mL）中の｛［（Ｅ）−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボニルイミノ］−メチルチオメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６５８ｇ、０．００１３７mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５２４mL、０．００５４６８mol）、次に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．２２６７ｇ、０．００２０５０mol）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。水及び塩化メチレンを加え、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、［５−（８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６４２mg）を粘性の明黄色の固体として得た。その物質をさらに精製することなく次に進めた。MS (ESI+) 489.1/491.1
【０２９５】
実施例４８  ８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【化１０５】
2014509611.tif 000167
酢酸（３．０mL、０．０５３mol）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸［１−ジメチルアミノ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（０．３４０ｇ、０．０００９０１mol）の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．１１９６ｇ、０．００１０８２mol）を加えた。反応物を９５℃で３時間加熱した。酢酸を真空下で除去し、固体の生成物をシリカに装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２９３mg）を橙色の固体として得た。MS (ESI+) 388.1/390.1
【０２９６】
【化１０６】
2014509611.tif 000168
あるいは、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンは、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩（５．６７ｇ、２２．３mmol）、炭酸水素カリウム（８．９５ｇ、８９．４mmol）、ＴＨＦ（４５mL）及び水（１０mL）の混合物を加熱還流し、ＴＨＦ（１５mL）中の２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（５．５ｇ、２２．３mmol）の溶液を滴下して調製してもよい。反応混合物を１８時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過し、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートして、５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールをオフホワイトの固体（６．４ｇ、７９％）として得た。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 7.97 (1 H, t, J = 8.30 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J = 10.68, 1.92 Hz), 7.58 (1 H, dd, J = 8.42, 1.93 Hz), 5.79 (1 H, br, m), 2.26 (3 H, s), 1.44 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
【０２９７】
【化１０７】
2014509611.tif 000169
トルエン（５０mL）中の５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（２．９ｇ、７．９６mmol）の懸濁液を炭酸エチレン（２５mL）で処理して、５時間加熱還流した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカパッドに通して、ＤＣＭ、次に、ＤＣＭ中の２０％メタノールで溶離させた。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、淡い黄褐色の固体を得た。固体をジエチルエーテルでトリチュレートして、２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノールを白色の固体（２．３ｇ、７１％）として得た。LCMS: RT = 2.85分、[M+H]+= 408/410. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.16 (1 H, s), 7.67-7.20 (3 H, m), 5.83 (1 H, m), 4.05 (2 H, t, J = 5.10 Hz), 3.92 (2 H, t, J = 5.10 Hz), 2.44 (3 H, s), 1.50 (6 H, d, J = 6.65 Hz)
【０２９８】
ＤＭＦ（５０mL）中の２−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール（２．３ｇ、５．６mmol）の懸濁液を水素化ナトリウム（６０％分散物、２４７mg、６．２mmol）で５分間かけて滴下処理して、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水（２００mL）をゆっくり加えて反応物をクエンチした。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを白色の固体（１．６４ｇ、５３％）として得た。LCMS: RT = 3.43分、[M+H]+= 388/390. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.37 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.26-7.25 (2 H, m), 5.87-5.86 (1 H, m), 4.50-4.48 (2 H, m), 4.46-4.42 (2 H, m), 2.42 (3 H, s), 1.57 (6 H, d, J = 6.64 Hz)
【０２９９】
実施例４９  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化１０８】
2014509611.tif 000170
ジオキサン（４mL）中の８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１５０mg、０．３８６mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（９２mg、０．５７９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８mg、５mol％）、Xantphos（２３mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．２７mL、１．５４mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、粗混合物をＤＣＭ（７５mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜６％ ２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを無色の固体（１２７mg、７０％）として得た。LCMS: RT 3.00分、[M+H]+ 467.1
【０３００】
実施例５０  ｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロピル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化１０９】
2014509611.tif 000171
【０３０１】
工程１：  ４−ブロモ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］酪酸メチルエステル
【化１１０】
2014509611.tif 000172
ジオキサン（３０mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（２．８ｇ、８．５mmol）、４−ブロモ−２−ヒドロキシ酪酸メチルエステル（２．５ｇ、１２．７mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．７７ｇ、１４．３mmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（２．８mL、１４．３mmol）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。追加量のＤＩＡＤ（１．６７mL）及びトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）でさらに抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−ブロモ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］酪酸メチルエステル（２．５ｇ、５８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (1 H, d, J = 9.01 Hz), 7.57 (1 H, s), 6.74 (1 H, d, J = 9.15 Hz), 6.55 (1 H, d, J = 2.56 Hz), 5.95-5.83 (1 H, m), 4.92 (1 H, dd, J = 8.80, 3.97 Hz), 4.51-4.31 (4 H, m), 3.79 (3 H, s), 3.65-3.53 (2 H, m), 2.58-2.36 (5 H, m), 1.58-1.51 (6 H, m).
【０３０２】
工程２：  １−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【化１１１】
2014509611.tif 000173
カリウムtert-ブトキシド（６１１mg、５．４５mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］酪酸メチルエステル（２．５ｇ、４．９６mmol）の溶液に加え、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。粗反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、６７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (1 H, d, J = 8.98 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.75 (1 H, dd, J = 8.97, 2.58 Hz), 6.58 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 5.97-5.82 (1 H, m), 4.50-4.35 (4 H, m), 3.74 (3 H, s), 2.40 (3 H, s), 1.67-1.60 (2 H, m), 1.55 (6 H, d, J = 6.52 Hz), 1.38-1.31 (2 H, m)
【０３０３】
工程３：  １−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸
【化１１２】
2014509611.tif 000174
水酸化リチウム一水和物（１４１mg、３．４４mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）及び水（２mL）中の１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（７３０mg、１．７２mmol）の溶液に加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣に１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを４に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸（５７０mg、８１％）を得た。LCMS: RT 2.71分、[M+H]+ 410.2
【０３０４】
工程４：  ＤＭＦ（３mL）中の１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロパンカルボン酸（９０mg、０．２２mmol）、１−メチルピペラジン（２９μL、０．２６mmol）、ＨＡＴＵ（１０８mg、０．２９mmol）及びＤＩＰＥＡ（５２μL、０．３１mmol）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］シクロプロピル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（定量的）を得た。LCMS: RT 2.08分、[M+H]+492.2
【０３０５】
実施例５１  メタンスルホン酸３−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メタンスルホニルオキシ−３−メチルブチルエステル
【化１１３】
2014509611.tif 000175
【０３０６】
工程１：  ４−ベンジルオキシ−２−メチル酪酸ベンジルエステル
【化１１４】
2014509611.tif 000176
ジオキサン（１５mL）中の３−メチルジヒドロフラン−２−オン（２．０ｇ、２０．０mmol）の溶液に、ＫＯＨ溶液（１．３２ｇ、水５mL中２０．０mmol）を加え、混合物をＲＴで３０分間、次に、９０℃で１５分間撹拌した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をトルエンと共沸し、１９０℃で加熱して、白色の残渣を得た。得られた残渣をＤＭＦ（２５mL）に懸濁し、ＮａＨ（８００mg、２０mmol）をＲＴで５分間かけて加えた。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次に、ブロモメチルベンゼン（５．９４mL、５０mmol）を５分間かけて加えた。撹拌をＲＴで１８時間続け、次に、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣の半分をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  シクロヘキサン中２〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ベンジルオキシ−２−メチル酪酸ベンジルエステルを無色の油状物（０．７３８ｇ、２５％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.38-7.22 (10 H, m), 5.08 (2 H, s), 4.44 (2 H, s), 3.51-3.44 (2 H, m), 2.78-2.64 (1 H, m), 2.12-1.97 (1 H, m), 1.79-1.64 (1 H, m), 1.19 (3 H, d, J = 7.06 Hz)
【０３０７】
工程２：  ４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−２−メチル酪酸ベンジルエステル
【化１１５】
2014509611.tif 000177
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０１mL、２．５４mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．３７６mL、２．６５８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃で加えた。撹拌を−３０℃で４５分間続け、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（８mL）中の４−ベンジルオキシ−２−メチル酪酸ベンジルエステル（０．７２１ｇ、２．４１６mmol）の溶液を５分間かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。ＴＨＦ（２mL）中の四臭化炭素（ＣＢｒ４）（１．２０ｇ、３．６２mmol）の溶液を加え、３．５時間かけて混合物をゆっくり０℃に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  シクロヘキサン中３〜１８％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−２−メチル酪酸ベンジルエステル（０．４３４ｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３０８】
工程３：  ４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチル酪酸ベンジルエステル
【化１１６】
2014509611.tif 000178
ＣＨ３ＣＮ（１mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（１００mg、０．３０７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２００mg、０．６１５mmol）の懸濁液に、ＣＨ３ＣＮ（７mL）中の４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−２−メチル酪酸ベンジルエステル（０．３４５mmol）の溶液を加え、撹拌を還流温度で３時間続けた。ＲＴに冷ました後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中２〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチル酪酸ベンジルエステルを淡い橙色のガム状物（３６mg、１９％）として得た。LCMS: RT 4.28分、[M+H]+ 622.3
【０３０９】
工程４：  ４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１−オール
【化１１７】
2014509611.tif 000179
ＴＨＦ（１mL）中のＬｉＡｌＨ４（４．４mg、０．１１６mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（２mL）中の４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチル酪酸ベンジルエステル（３６mg、０．０５８mmol）の溶液を加え、撹拌をＲＴで２．５時間続けた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（０．５mL）を加え、撹拌を１０分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の３〜１２％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１−オール（２９mg、９８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (1 H, d, J = 8.83 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.39-7.27 (5 H, m), 6.81 (1 H, dd, J = 8.83, 2.41 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 2.37 Hz), 5.98-5.85 (1 H, m), 4.60-4.50 (2 H, m), 4.49-4.35 (4 H, m), 3.83-3.69 (2 H, m), 3.65-3.55 (2 H, m), 3.24 (1 H, s), 2.42 (3 H, s), 2.20-2.12 (1 H, m), 2.07-1.97 (1 H, m), 1.57 (6 H, d, J = 6.75 Hz), 1.31 (3 H, s)
【０３１０】
工程５：  ２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１，４−ジオール
【化１１８】
2014509611.tif 000180
ＩＭＳ（５mL）中の４−ベンジルオキシ−２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１−オール（２９mg、０．０５６８mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで４時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ＩＭＳ（５mL）中の得られた残渣の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０mg）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中２〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１，４−ジオールを無色のガム状物（１４mg、５６％）として得た。LCMS: RT 2.39分、[M+H]+ 428.3
【０３１１】
工程６：  ＤＣＭ（２mL）中の２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−２−メチルブタン−１，４−ジオール（１４mg、０．０３１８mmol）及びＥｔ３Ｎ（１３μL、０．０９５mmol）の溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（６．０μL、０．０８０mmol）を加え、撹拌をＲＴで１．５時間続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、メタンスルホン酸３−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メタンスルホニルオキシ−３−メチルブチルエステルを無色のガム状物（２３mg、定量的）として得た。LCMS: RT 2.99分、[M+H]+ 584.1
【０３１２】
実施例５２  メタンスルホン酸４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−５−メタンスルホニルオキシ−２−メチルペンチルエステル
【化１１９】
2014509611.tif 000181
【０３１３】
工程１：  ２−ブロモ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステル
【化１２０】
2014509611.tif 000182
塩化チオニル（４mL）を、２−メチルペンタン二酸５−エチルエステル（２．６３６mmol）に加え、混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、臭素（０．２７mL、５．２７２mmol）、続いて、ＡｃＯＨ中の４８％ ＨＢｒ（１滴）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１時間、次に、７０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた油状物を氷冷ＥｔＯＨ（５mL）に加えた。撹拌をＲＴで３時間続け、次に、揮発性物質を真空下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて、ブラインで洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  シクロヘキサン中１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステルを無色の油状物（６４０mg、８６％）として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３１４】
工程２：  ２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステル
【化１２１】
2014509611.tif 000183
ＣＨ３ＣＮ（１８mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３３０mg、１．０１３mmol）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２５mg、２．５３mmol）、続いて、ＣＨ３ＣＮ（２mL）中の２−ブロモ−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステル（６４０mg、２．２７６mmol）の溶液を加え、撹拌を還流温度で１．５時間続けた。ＲＴに冷ました後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分液した。水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の２〜８％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステルを淡黄色のガム状物（３９１mg、７３％）として得た。LCMS: RT 3.59分、[M+H]+ 526.5
【０３１５】
工程３：  ２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン−１，５−ジオール
【化１２２】
2014509611.tif 000184
ＴＨＦ（１mL）中のＬｉＡｌＨ４（８５mg、２．２３mmol）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中の２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン二酸ジエチルエステル（３９１mg、０．７４４mmol）の溶液を加え、撹拌をＲＴで２．５時間続けた。反応混合物にＥｔＯＡｃ（２mL）を加え、撹拌を３０分間続けた。次に、Rochelle塩水溶液（１０％）を加え、混合物を５分間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の３〜１８％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン−１，５−ジオールを無色のガム状物（１８１mg、５５％）として得た。LCMS: RT 2.49分、[M+H]+ 442.3
【０３１６】
工程４：  ０℃に冷却したＤＣＭ（１０mL）中の２−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−４−メチルペンタン−１，５−ジオール（９０mg、０．２０３８mmol）及びＥｔ３Ｎ（８５μL、０．６１１４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４０μL、０．５１mmol）を加え、撹拌をＲＴで１．５時間続けた。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、メタンスルホン酸４−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］−５−メタンスルホニルオキシ−２−メチルペンチルエステルを無色のガム状物（定量的）として得た。LCMS: RT 3.07分、[M+H]+598.1
【０３１７】
実施例５３  １−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール及び１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２３】
2014509611.tif 000185
ＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、１．３Ｍの４．３mL）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２０mL、０．３mol）中の４−ヨード−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５０ｇ、４．６６mmol、位置異性体の混合物）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。塩化トリブチルスズ（１．６４mL、６．０５mmol）を加え、混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて（rotovapped）、水でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して、Celiteで濾過した。水層を抽出し、粗物質の濃縮有機物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）により精製した。ＮＭＲから、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールと１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾールの比が２：１であることが分かった（類似のイミダゾール置換の参考文献から推測した）。位置異性体は分離しなかった。
【０３１８】
実施例５４  １−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール及び１−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１２４】
2014509611.tif 000186
メタノール（０．３３１mL、８．１６mmol）中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、６．８mmol）及びイソブチレンオキシド（０．６６５mL、７．４８mmol）の懸濁液に、炭酸セシウム（０．６３ｇ、１．９mmol）を加えた。密閉容器中、反応混合物を１１０℃で１．５時間注意深く加熱した。反応物を室温に冷まし、ジエチルエーテルで希釈して、水で２回洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、白色の固体を得て、これを１００％酢酸エチルでフラッシュ精製して、２種の異なる中間体を得た。主要な位置異性体は、１−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．８ｇ、収率５４％、M+1 220）であり、少量の位置異性体は、１−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．３２ｇ、収率２１％、M+1 220）であった。
【０３１９】
実施例５５  Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン
【化１２５】
2014509611.tif 000187
テトラヒドロフラン中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５０mg、１．２９mmol）及び水素化ナトリウム（６１．８mg、２．５８mmol）の溶液に、０℃で、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５５８mg、２．５８mmol）を加えた。反応物を室温まで放温し、ＬＣＭＳによりモニタリングした。９０分後、まだ反応がなく、ヨウ化カリウム（１．７１ｇ、１０．３mmol）を加え、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を大量の酢酸エチルと水で希釈し、分液した。生成物を含有する有機層をブラインで洗浄して、真空下で濃縮し、ＬＣＭＳから透明な粘性油状物が１００％純粋なＮ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミン（３４０mg、収率９０％、M+1 294.2）であることを確認した。
【０３２０】
実施例５６  １−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２６】
2014509611.tif 000188
【０３２１】
工程１：  ２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１２７】
2014509611.tif 000189
ＤＭＦ（２００mL）中の１Ｈ−イミダゾール（５０ｇ、０．７３mol）の混合物に、ＮＩＳ（３２８ｇ、１．４６mol）を滴下し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に注ぎ、濾過して、残渣を水で洗浄し、乾燥させて、２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾール１５０ｇ（収率＝４６％）を得た。
【０３２２】
工程２：  ４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１２８】
2014509611.tif 000190
ＤＭＦ（２５０mL）中、２，４，５−トリヨード−１Ｈ−イミダゾールをＮａ２ＳＯ３と反応させて、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、水に注いで、次に、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（収率＝５５％）を得た。LC-MS: m/z = 195 [M+H+]
【０３２３】
工程３：  １−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１２９】
2014509611.tif 000191
２，２−ジメチルオキシラン中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール、Ｃｓ２ＣＯ３の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、１−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（収率＝７１％）を得た。LC-M S: m/z = 266 [M+H+]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.36 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 1.22 (s, 6 H)
【０３２４】
工程４：  １−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【化１３０】
2014509611.tif 000192
１−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールをＤＣＭに溶解し、ルチジンを０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、tert−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を滴下した。混合物を室温に温め、約１時間撹拌し、次に、３０％酢酸でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（収率＝７４％）を得た。LC-MS: m/z = 381 [M+H+]
【０３２５】
工程５：  １−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１３１】
2014509611.tif 000193
ＤＣＭ中の１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−イミダゾールの混合物に、−７８℃で、エチルマグネシウムブロミドを加えた。混合物の温度を約１０℃までゆっくり放温し、再び冷却した。塩化トリメチルスズを−７８℃で滴下した。添加後、温度を室温までゆっくり放温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、次に、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（収率＝７４％）を得た。LC-MS: m/z = 419 [M+H+]. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 1.22-1.19 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 0.27 (s, 6 H), 0.02 (s, 6 H)
【０３２６】
実施例５７  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化１３２】
2014509611.tif 000194
【０３２７】
工程１：  ９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化１３３】
2014509611.tif 000195
ヨウ化イソプロピル（１６５μL、１．６５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mL中の９−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン４１７mg（１．２１mmol）及び炭酸セシウム（５３８mg、１．６５mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水と混合して、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＤＣＭ中４〜５％メタノールで溶離する４ｇシリカカラムにより精製して、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１０mgを得た。MS: 387.1
【０３２８】
工程２：  磁気撹拌子を備えた丸底フラスコ中、ジメチルスルホキシド（８．５mL、０．１２mol）中の９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．００ｇ、０．００２５８mol）及び酢酸カリウム（０．７５８ｇ、０．００７７３mol）の溶液を窒素で十分にパージした。ビスピナコールエステルボロネート（０．７１９ｇ、０．００２８３mol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．２１０ｇ、０．２５８mmol）を加え、反応物を不活性雰囲気下で８５℃に加熱した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングして、６時間後に完了した。混合物を水と塩化メチレンで分液し、混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。全てをシリカに装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、１００％ＥｔＯＡＣ）により精製して、２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（４８８mg）をベージュ色の固体として得た。MS (ESI+)436.2
【０３２９】
実施例６５  ８−アゼチジン−３−イル−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
【化１３４】
2014509611.tif 000196
【０３３０】
工程１：  ３−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３５】
2014509611.tif 000197
３−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び３−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛から、３−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様に調製した。LCMS: RT = 4.61分、M+H+ = 451
【０３３１】
工程２：  ８−アゼチジン−３−イル−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
８−アゼチジン−３−イル−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩を、３−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、８−アゼチジン−３−イル−２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩と同様に調製した。LCMS: RT = 2.44分、M+H+ = 351
【０３３２】
実施例６６  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロ酢酸塩
【化１３６】
2014509611.tif 000198
【０３３３】
工程１：  ４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１３７】
2014509611.tif 000199
４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（３．０ｇ、８．０mmol）及び４−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛（１２mmol）（３−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルヨウ化亜鉛と同様に調製した）から、３−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと同様に調製して、４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、３１％）を得た。LCMS: RT = 5.06分、M+H+ = 479
【０３３４】
工程２：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１２mL）中の４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．２ｇ、２．５１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（８mL）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレントリフルオロ酢酸塩を灰色の固体（１．３４ｇ、１００％）として得た。LCMS: RT= 2.88分、M+H+ = 379
【０３３５】
【化１３８】
2014509611.tif 000200
あるいは、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩は、８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（２．１ｇ、５．４mmol）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロン酸ピナコールエステル（２．５９ｇ、８．３mmol）及び炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９mmol）をＤＭＦ（１３mL）と混合して調製し、アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（３１０mg、０．４２mmol）を加え、繰り返しパージし、混合物を８０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分液し、有機層を分離して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  酢酸エチル中０〜２％メタノール）に付して、４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５６ｇ、９６％）を得た。LCMS: RT = 4.79、[M+H]+ = 477.  1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.45 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.19 (1 H, dd, J = 8.37, 1.80 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 1.87 Hz), 6.15 (1 H, s), 6.04-5.96 (1 H, m), 4.51-4.43 (4 H, m), 4.09 (2 H, d, J = 3.68 Hz), 3.64 (2 H, t, J = 5.64 Hz), 2.52 (2 H, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.63 Hz), 1.49 (9 H, s)
【０３３６】
４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを塩酸で処理して、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩を得た。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.08 (2 H, s), 8.37 (1 H, d, J = 8.30 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 7.06 (1 H, dd, J = 8.35, 1.80 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 1.80 Hz), 5.85 (1 H,m), 4.53 (4 H, m), 3.35 (2 H, d, J = 12.46 Hz), 2.98 (2 H, m), 2.87 (1 H, m), 1.93 (4 H, m), 1.50 (6 H, d, J = 6.57 Hz)
【０３３７】
実施例７２  ２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸
【化１３９】
2014509611.tif 000201
工程１：  ２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル
【化１４０】
2014509611.tif 000202
テトラヒドロフラン（５．４３mL、６６．９mmol）中の１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１３３ｇ、０．７４３mmol）の溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の１．６０Ｍ ｎ−ブチルリチウム（０．４６４mL）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ二塩化亜鉛（１．４８mL）を加えた。反応混合物をＲＴで３０分間温め、次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７８０ｇ、０．０６７５mmol）、ＴＨＦ２mL中の２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル（０．２５０ｇ、０．６７５mmol）溶液を加えた。反応物を２時間還流し、続いて、追加のテトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ二塩化亜鉛２．２mLで処理し、３時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、飽和Ｎａ２ＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物の２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチルをクロマトグラフィーにより精製した。MS (ESI+) = 421.2
【０３３８】
工程２：  ２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５．５６mL、６８．５mmol）及び水（５．５６mL、３０８mmol）中の２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．２３８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３９９ｇ、０．９５０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次に、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（１−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸を得た。MS (ESI+) = 407.2
【０３３９】
実施例７４  １０−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
【化１４１】
2014509611.tif 000203
【０３４０】
工程１：  １０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒド
【化１４２】
2014509611.tif 000204
１０−ブロモ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンをホルミル化して、１０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒドを得た。収率８４％。MS: 293.1
【０３４１】
工程２：  １０−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルバルデヒドを、アンモニアの存在下、エタンジアールとカップリングさせて、１０−ブロモ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。収率３７％。MS:331.0
【０３４２】
実施例８９  ５−（９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸tert−ブチル
【化１４３】
2014509611.tif 000205
工程１：  丸底フラスコ中、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．９１８ｇ、０．０１３６９mol）、エタンジアール（１．８８４mL、０．０４１０７mol）、１４．８Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（１４mL、０．２１mol）及びメタノール（３４mL、０．８４mol）を混合し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。真空下で濃縮し、ｐＨ紙でｐＨが〜８になるまで粗固体を１Ｍ ＨＣｌに溶解した。生成物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で再度濃縮した。ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜５０％酢酸エチルで精製し、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（０．９２ｇ、収率３７．７％）を得た。
【０３４３】
【化１４４】
2014509611.tif 000206
工程２：  ５−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（０．９０ｇ、５．０mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL、５００mmol）に溶解した。炭酸セシウム（６．６ｇ、２０mmol）、次に、１，２−ジブロモエタン（１．７mL、２０mmol）を加え、ビグリュー濃縮カラムを取り付け、９０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＨＣｌで水層をｐＨ〜５に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで精製し、真空下で濃縮して、９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．６９ｇ、収率６７％）を得た。
【０３４４】
【化１４５】
2014509611.tif 000207
工程３：  丸底フラスコ中、９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．６９ｇ、３．４mmol）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．８３ｇ、１２．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを４日間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと水（５０／５０）で分液した。水層を酢酸エチルでもう１回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで精製して、９−フルオロ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．２５ｇ、収率８１％）を得た。
【０３４５】
【化１４６】
2014509611.tif 000208
工程４：  ９−フルオロ−２，３−ジヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１．２４ｇ、２．７４mmol）をテトラヒドロフラン（２５mL、３１０mmol）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。エーテル中の３．０Ｍエチルマグネシウムブロミド（１．３７mL）を加え、反応物を−４０℃まで放温して、４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完了を確認した。飽和塩化アンモニウム１００mLで希釈し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜４０％酢酸エチルで精製して、９−フルオロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．７９４ｇ、収率８８％）を得た。
【０３４６】
【化１４７】
2014509611.tif 000209
工程５：  ９−フルオロ−２−ヨード−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（０．７９４ｇ、２．４０mmol）を含有する丸底フラスコを窒素で十分にパージした。さらにパージしながら、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７mg、０．１２mmol）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３９mg、０．２４mmol）を順次加えた。窒素でパージしたメタノール（１０mL、２００mmol）及びトリエチルアミン（３０mL、２００mmol）を加え、反応混合物を一酸化炭素で５分間パージした。２つの一酸化炭素バルーンを取り付け、反応混合物を５０℃で４．５時間加熱した。メチルエステルが生成したことをＬＣＭＳにより確認した。反応物を窒素でパージし、真空下で濃縮した。エステルを、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで精製して、真空下で濃縮した。エステルをテトラヒドロフラン（２０mL、２００mmol）に溶解し、１Ｍ水酸化リチウム（７．２２mL）を加え、反応物を３日間撹拌した。ＬＣＭＳにより加水分解が完了したことを確認した。１Ｍ ＨＣｌでｐＨ〜５に調整し、生成物をジクロロメタン及び５％メタノールで抽出して、９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸（０．３８６ｇ、収率６４．６％）を得た。
【０３４７】
【化１４８】
2014509611.tif 000210
工程６：  ジクロロメタン（１５mL、２３０mmol）中に、９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボン酸（０．６５ｇ、２．６mmol）を懸濁し、ジクロロメタン中の２．０Ｍ塩化オキサリル（２．０mL）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８１μL）を加え、反応物がまだ溶解してなかったので、トルエン（１５mL、１４０mmol）を加え、約半分が溶解するまで混合物をヒートガンで加熱した。３０分間撹拌し、真空下で濃縮して、酸塩化物を得た。これをジクロロメタン２０mLに溶解し、ジクロロメタン（５０mL、８００mmol）中の中間体（０．５０ｇ、２．６mmol）及びトリエチルアミン（１．１mL、７．８mmol）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ＬＣＭＳによりほぼ完了を確認した。水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで精製して、アシルチオウレア中間体（０．２０ｇ、収率１８％）を得た。
【０３４８】
【化１４９】
2014509611.tif 000211
工程７：  アシルチオウレア中間体（２００mg、０．４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL、１００mmol）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２９mL、１．６６２mmol）、次に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（６８．９２mg、０．６２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中０〜１０％メタノールで精製して、５−（９−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（２００mg、収率１００％）を得た。
【０３４９】
実施例９０  １０−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド
【化１５０】
2014509611.tif 000212
【０３５０】
工程１：  ４−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール
【化１５１】
2014509611.tif 000213
丸底フラスコ中、５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、３６mmol）、エタンジアール（４．９１２mL、１０７mmol）、１４．８Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（４０mL、６００mmol）及びメタノール（９０mL、２０００mmol）を混合し、室温で一晩撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。真空下で濃縮し、ｐＨが〜８になるまで１Ｍ ＨＣＬを加えた。酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで精製して、４−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノール（２．２４ｇ、収率３５％）を得た。
【０３５１】
工程２：  実施例８９の手順に従って、４−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェノールを１０−フルオロ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミドに変換した。
【０３５２】
実施例９１  ２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【化１５２】
2014509611.tif 000214
工程１：  酢酸ヒドラジド（１００ｇ、１．３５mol）を、アセトン（９９１mL、１３．５mol）及びシクロヘキサン（１．５Ｌ）に懸濁した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱し、その間に固体が溶解して、透明な溶液が得られた。反応混合物を真空下で濃縮して、酢酸イソプロピリデンヒドラジドを白色の固体（１５３ｇ、１００％）として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.25 (1H, br s), 2.26 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.83 (3H, s)
【０３５３】
【化１５３】
2014509611.tif 000215
工程２：  ＩＭＳ（１．５Ｌ）中の酢酸イソプロピリデンヒドラジド（１５３ｇ、１．３５mol）の溶液に、酸化白金（０．６６ｇ）を加え、１Ｈ  ＮＭＲから酢酸イソプロピリデンヒドラジドが完全に消費したことが分かるまで、反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで撹拌した（〜４８時間）。反応混合物をCelite（登録商標）プラグに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、酢酸Ｎ’−イソプロピルヒドラジドを無色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた（１５４．６ｇ）。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 3.12 (1H, sept, J = 6.3 Hz), 1.96 (3H, s), 1.04 (6H, d, J = 6.3 Hz)
【０３５４】
【化１５４】
2014509611.tif 000216
工程３：  ＤＣＭ（２６０mL）中のチオオキサム酸エチル（２９．６ｇ、０．２２mol）の溶液に、ＲＴで、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（３４．５ｇ、０．２３mol）を加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。この間に、黄色が消え、粘性の白色沈殿物が生じた。ＤＣＭ（７５mL）中の酢酸Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（２７．１ｇ、０．２３mol）及びＴＥＡ（３０．９mL、０．２２mol）溶液を加え、沈殿物を溶解した。反応混合物を、還流下で５時間、次に、ＲＴで１０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、水層をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）に付して、２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた（１５．６ｇ、３２％）。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 5.49 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 4.45 (2H, t, J= 7.2 Hz), 2.43 (3H, s), 1.50 (6H, d, J= 6.7 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz)
【０３５５】
工程４：  ＴＨＦ（５００mL）中の２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１２．０９ｇ、６１．３mmol）及びジブロモメタン（８．６３mL、１２２．６mmol）の溶液に、−７８℃で、メチルリチウム（４０．９mL、１２２．６mmol、ジエトキシメタン中３Ｍ溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。酢酸（３mL）を加え、反応混合物をＲＴに放温した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノンを無色の油状物として得て、これを静置して結晶化させた（１１．２６ｇ、７５％）。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 5.41 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 4.67 (2H, s), 2.44 (3H, s), 1.49 (6H, d, J = 6.6 Hz)
【０３５６】
実施例９２  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール
【化１５５】
2014509611.tif 000217
【０３５７】
工程１：  ４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン
【化１５６】
2014509611.tif 000218
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の２−アミノ−４−クロロピリジン（１５０ｇ、０．７８mol）の溶液に、ＮＩＳ（３４１ｇ、１．５２mol）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した後、真空下で容量３００mLに濃縮した。得られた残渣を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．２Ｌ）に注ぎ、１５分間撹拌して、生じた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、次に、真空下３５℃で乾燥させて、標記化合物を淡褐色の固体（１８５ｇ、６２％）として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.33 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 4.52 (2 H, s)
【０３５８】
工程２：  ４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン
【化１５７】
2014509611.tif 000219
メタノール（１．１Ｌ）及びＴＦＡ（９３．７mL、１．２６mol）中の４−クロロ−５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（６４．２ｇ、０．２５mol）の溶液に、温度を３℃未満に維持するために、亜硝酸tert−ブチル（１５０mL、１．２６mol）を加えた。得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、ＲＴに放温して、１６時間撹拌した。水を注意深く加えて反応物をクエンチし、次に、真空下で１／４の容量に濃縮した。得られた残渣を水（１Ｌ）で処理して、生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下３５℃で乾燥させて、標記化合物（６２．３ｇ、９２％）を得た。１６％の不純物を含有する。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.56 (1 H, s), 7.20 (1 H, s), 3.86 (3 H, s)
【０３５９】
工程３：  ４−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル
【化１５８】
2014509611.tif 000220
４−クロロ−５−ヨード−２−メトキシ−ピリジン（３０．５ｇ、０．１１mol）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（７．９７ｇ、６８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．５６ｇ、５．６６mmol）及びＤＭＦ（４５０mL）の懸濁液を脱気し、次に、１２０℃で１時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で処理して、次に、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭで結晶化して、標記化合物（１０．１ｇ、５４％）を得た。母液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）に付して、次に、シクロヘキサンで結晶化して、さらなる標記化合物（５．１６ｇ、２８％、全体で８２％）を得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.45 (1 H, s), 6.90 (1 H, s), 4.01 (3 H, s)
【０３６０】
工程４：  ４−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミジン塩酸塩
【化１５９】
2014509611.tif 000221
ＴＨＦ（３００mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（１０．１ｇ、５９．７mmol）の溶液に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（６５．７mL）を滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した後、ＲＴに放温し、さらに１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応物をクエンチし（ｐＨ〜１まで）、次に、酢酸エチルで３回抽出した。水層を真空下で濃縮して、褐色の固体を得て、これをトルエンと共沸させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た。塩化アンモニウムとの混合物、標記化合物７２％重量（１５．２ｇ、８３％）。1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.68 (4 H, d, J = 15.79 Hz), 8.46 (1 H, s), 7.47 (5 H, t, J = 50.66 Hz), 7.27 (1 H, s), 3.95 (3 H, s)
【０３６１】
工程５：  ４−クロロ−５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン
【化１６０】
2014509611.tif 000222
ＴＨＦ（４２mL）及び水（８．５mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミジン塩酸塩（１８．４mmol）及び重炭酸カリウム（７．３７ｇ、７３．６mmol）の懸濁液を加熱還流し、ＴＨＦ（１４mL）中の２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（４．５３ｇ、１８．４mmol）の溶液で滴下処理した。反応混合物を１８時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた懸濁液を濾過して、残渣を水で洗浄し、次に、乾燥させて、標記化合物を褐色の固体（５．９１ｇ、９７％）として得た。LCMS: RT = 2.68分、[M+H]+= 333/335. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 10.41 (1 H, s), 9.02 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 6.87 (1 H, s), 5.91 (1 H, m), 4.00 (3 H, s), 2.41 (3 H, s), 1.55 (6 H, d, J = 6.71 Hz)
【０３６２】
工程６：  ２−［２−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール
【化１６１】
2014509611.tif 000223
トルエン（２０mL）中の４−クロロ−５−［４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン（５．９ｇ、１７．７mmol）の懸濁液を炭酸エチレン（５０mL）で処理して、１３０℃で２．５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して、次に、ＤＣＭで希釈し、シリカパッドに通して、ＤＣＭ、次に、ＤＣＭ中の２０％メタノールで溶離させた。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、得られた残渣をアセトニトリルで再結晶させて、標記化合物を淡い黄褐色の固体（２．２７ｇ、３４％）として得た。LCMS: RT = 2.53分、[M+H]+ = 377/379. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.82-5.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 4.92 Hz), 3.88 (2H, t, J = 4.92 Hz), 2.38 (3H, s), 1.48 (6H, d, J = 6.63 Hz)
【０３６３】
工程７：  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【化１６２】
2014509611.tif 000224
ＤＭＦ（３０mL）中の２−［２−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール（２．２５ｇ、５．９７mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２３９mg、５．９７mmol）で処理して、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、ＲＴに放温して、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、水（４００mL）で処理して、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄して、次に、真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１．０２ｇ、５０％）として得た。LCMS: RT = 2.68分、[M+H]+ = 341. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.15 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 6.42 (1 H, s), 5.84 (1 H, m), 4.57-4.56 (4 H, m), 3.89 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 1.46 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
【０３６４】
工程８：  ４８％ ＨＢｒ水溶液（５mL）及び酢酸（５mL）中の２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、２．９７mmol）の溶液を８０℃で７．５時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（１０mL）に懸濁し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを約６に調整した。生じた沈殿物を濾別して、水で洗浄し、次に、真空下で乾燥させて、２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールを白色の固体（１．０１ｇ、１００％）として得た。LCMS: RT = 2.01分、[M+H]+ = 327. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 5.85 (1 H, s), 5.69-5.65 (1 H, m), 4.55-4.54 (2 H, m), 4.50-4.46 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 1.44 (6 H, d, J = 6.59 Hz)
【０３６５】
実施例９３  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール
【化１６３】
2014509611.tif 000225
【０３６６】
工程１：  ４−クロロ−５−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン
【化１６４】
2014509611.tif 000226
ＴＨＦ（１２８mL）及び水（２１mL）中の４−クロロ−６−メトキシ−ニコチンアミジン塩酸塩（５０．９mmol）及び重炭酸カリウム（２０．４ｇ、２０２．５mmol）の懸濁液を加熱還流し、ＴＨＦ（２５mL）中の２−クロロ−１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（９．５５ｇ、５０．９mmol）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２４時間加熱還流した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、炭（１５ｇ）で処理して、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。固体をペンタン中１０％ジエチルエーテルでトリチュレートし、次に、真空下、５０℃で乾燥させて、４−クロロ−５−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−ピリジンを淡褐色の固体（８．７４ｇ、５４％）として得た。LCMS: RT = 2.86分、[M+H]+ = 319/321. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.03 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.26 (1 H, s) 6.88 (1 H, s), 4.01 (3 H, s), 1.58 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
【０３６７】
工程２：  ２−［２−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール
【化１６５】
2014509611.tif 000227
温めた炭酸エチレン（３４ｇ）に、４−クロロ−５−［４−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−メトキシ−ピリジン（８．７４ｇ、２７．４mmol）を加え、混合物を１３０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカ（１５０ｇ）に装填した。シリカをＤＣＭ、次に、ＤＣＭ中５％メタノールで洗浄した。メタノール性画分を合わせ、真空下で濃縮して、標記化合物を褐色の泡状物（７．５２ｇ、７５％）として得た。LCMS: RT = 2.65、[M+H]+ = 363/365. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8.27 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 6.93 (1 H, s), 5.98-5.82 (1 H, m), 4.00 (5 H, m), 3.88 (2 H, t, J = 5.11 Hz), 1.51 (6 H, d, J = 6.62 Hz)
【０３６８】
工程３：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【化１６６】
2014509611.tif 000228
ＤＭＦ（１００mL）中の２−［２−（４−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−イミダゾール−１−イル］−エタノール（７．５２ｇ、２０．７mmol）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（８０４mg、２０．１mmol）で処理して、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に、ＲＴに放温して、７２時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（１５０mg）を加え、出発物質がなくなるまで撹拌を続けた後、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、得られた溶液を飽和ブラインで３回洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をペンタン／ジエチルエーテル（５：１）でトリチュレートして、標記化合物を褐色の固体（５．３８ｇ、７９％）として得た。LCMS: RT = 2.86、[M+H]+ = 327. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.35 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.63 (1 H, s), 6.37 (1 H, s), 6.03-6.02 (1 H, m), 4.54-4.53 (2 H, m), 4.53-4.33 (2 H, m), 3.99 (3 H, s), 1.57 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
【０３６９】
工程４：  酢酸（４０mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．０ｇ、２．９７mmol）の溶液を４８％ ＨＢｒ水溶液（３７．７mL）で処理して、８０℃で５時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水（６０mL）に懸濁し、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを〜６に調整した。生じた沈殿物を濾別し、水で洗浄して、次に、真空下で乾燥させた。得られた固体をアセトンでトリチュレートし、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールをベージュ色の固体（３．５８ｇ、６９％）として得た。LCMS: RT = 2.04分、[M+H]+ = 313. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8.42 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 5.84 (1 H, s), 5.78 (1 H, m), 4.71-4.30 (4 H, m), 1.45 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
【０３７０】
実施例９４  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
【化１６７】
2014509611.tif 000229
【０３７１】
工程１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルエステル
【化１６８】
2014509611.tif 000230
ＤＭＦ（２．２mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（２３８mg、０．７６mmol）の懸濁液を水素化ナトリウム（鉱油中６５％分散物、３４mg、０．９１mmol）で処理して、反応混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次に、ＲＴに冷却した。ベンゼンビス（トリフルオロメタン）スルホンアミド（３２７mg、０．９１mmol）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、酢酸エチル（６０mL）で希釈し、ブライン（４×２０mL）で洗浄した。得られた溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、トリフルオロ−メタンスルホン酸２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルエステルを白色の固体（４４mg）として得た。トリチュレートからの母液を真空下で濃縮し、得られた残渣をメタノールで再結晶して、さらなる化合物（３９mg、合計２５％）を得た。LCMS: RT = 3.27分、[M+H]+ = 445. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.32 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 5.89 (1 H, m), 4.74 (2 H, m), 4.63 (2 H, m), 1.48 (6 H, d, J = 6.58 Hz)
【０３７２】
【化１６９】
2014509611.tif 000231
工程２：  ＤＭＦ（１．２mL）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルエステル（８３mg、０．１９mmol）及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６００μL）の混合物に、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）（６mg、０．０１mmol）、トリフェニルホスフィン（４mg、０．０１５mmol）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を脱気し、次に、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水で分液し、水性物を酢酸エチル（×３）で抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  酢酸エチル中０〜１０％メタノール）に付して、４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（４１mg、４５％）として得た。LCMS(*) RT = 3.24分、[M+H]+= 478. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9.65 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 6.84 (1 H, s), 4.60 (2 H, s), 4.50 (2 H, s), 4.18 (2 H, s), 3.67 (2 H, s), 2.62 (2H, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.50 (9 H, s)
【化１７０】
2014509611.tif 000232
【０３７３】
工程３：  ＩＭＳ（１０mL）中の４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８９mg、０．１９mmol）の混合物を酸化白金（１０mg）で処理して、反応混合物を脱気し、水素雰囲気下、ＲＴで７２時間撹拌した。さらに酸化白金（１０mg）を加え、撹拌をＲＴで１８時間続けた後、Celite（登録商標）に通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  ＤＣＭ中の０〜５％メタノール）に付して、４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５８ｇ、６４％）を得た。LCMS: RT= 2.72、[M+H]+= 480
【０３７４】
工程４：  ＤＣＭ（０．５mL）及びメタノール（０．３mL）中の４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５８mg、０．１２mmol）の溶液をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（０．８mL）で処理して、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩（６６mg、１００％）を得た。LCMS: RT = 1.68分、[M+H]+ = 380
【０３７５】
実施例９５  ９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン９５
【化１７１】
2014509611.tif 000233
９−ブロモ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド（４．９３ｇ、１６．０mmol）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２５mL、０．１８mol）及び１，２−ジメトキシエタン（６６．５mL、０．６４０mol）に溶かした。不均質な混合物を激しく撹拌し、６５℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳから、この期間の最後に出発物質が完全に消費したことが分かった。反応混合物を真空下で濃縮して、さらなる精製工程を適用することなく次の反応に進めた。先の反応からの粗生成物（５．８ｇ、１６．０mmol）を氷酢酸（５３．２mL）に懸濁し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４．３６ｇ、３９．４mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。反応容器を室温に冷まし、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をシリカゲルに乾燥装填し、ISCOクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。２工程で合計２．３ｇ（収率３９％）の９５を単離した。LC/MS (ESI+): m/z 376（Ｍ＋Ｈ、ハロゲン化物同位体を含む）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 8.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 5.85 (dt, J = 13.3, 6.6, 1H), 4.55 (d, J = 15.5, 4H), 1.48 (d, J = 6.6, 6H)
【０３７６】
あるいは、酢酸（５０mL）中の８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−カルボン酸１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（８．５２ｇ、２３．５mmol）の懸濁液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（３．３７ｇ、３０．５mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴに放冷し、水（５００mL）に注いで、生成物を沈殿させて、オフホワイトの固体として得た。生成物を濾過により回収して、水（〜２００mL）で洗浄し、真空下４５℃で１６時間乾燥させて、９５をオフホワイトの固体（７．８８ｇ、８６％）として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.97 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.86 (1H, sept, J = 6.6 Hz), 4.56-4.52 (4H, m), 1.48 (6H, d, J = 6.6 Hz)。LCMS: RT = 4.69分、M+H+= 374/376。１Ｈ  ＮＭＲから、生成物に〜５％の８−ヨード−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンが含まれることが分かった。
【０３７７】
また、あるいは：
工程１：  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
【化１７２】
2014509611.tif 000234
ＩＭＳ（８８mL）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ、１２５mmol）の懸濁液を、０〜５℃で、１０℃未満の温度を維持しながら、塩化アセチル（７１mL、１mol）で滴下処理した。反応容器を密閉し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を白色の固体（２０．３ｇ、５７％）として得た。1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 7.93-7.88 (1 H, m), 7.85-7.76 (1 H, m), 7.72-7.64 (1 H, m), 4.60 (2 H, q, J = 7.02 Hz), 1.47-1.38 (3 H, m)
【０３７８】
工程２：  ４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩
【化１７３】
2014509611.tif 000235
ＩＭＳ（２５０mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（２０．３ｇ、７２mmol）の混合物を、０〜５℃で、ＮＨ３（気体）で飽和し、フラスコを密閉した後、ＲＴに放温し、１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩を白色の固体（１８．１ｇ、１００％）として得た。1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 9.26 (4 H, s), 7.92-7.87 (1 H, m), 7.71-7.62 (2 H, m)
【０３７９】
工程３：  １−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【化１７４】
2014509611.tif 000236
ＴＨＦ中の１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３３ｇ、３００mmol）の溶液に、−１０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１４５mL、２．５Ｍ、３６０mmol）を４５分間かけて滴下し、次に、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（３５mL）を加え、混合物をＲＴに放温し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空下で濃縮して、１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノンを淡橙色の油状物（４０．１ｇ、８７％）として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.93 (1 H, s), 5.58-5.46 (1 H, m), 2.72 (3 H, d, J = 0.78 Hz), 1.49 (6 H, dd, J = 6.61, 0.78 Hz)
【０３８０】
工程４：  ２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン
【化１７５】
2014509611.tif 000237
酢酸（１mL）及びＴＨＦ（１００mL）中の１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（１０ｇ、６５．３mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１００mL）中のＰＴＴ（三臭化フェニルトリメチルアンモニウム、２４．５ｇ、６５．３mmol）の溶液を２０分間かけて加えた。反応混合物を７５℃で加熱した後、ＲＴに冷ました。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分液した。有機層を分離して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、グラジエント  シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）に付して、２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノンを油状物（５．４ｇ、３６％）として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 7.98 (1 H, s), 5.53-5.42 (1 H, m), 4.69 (2 H, s), 1.52 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
【０３８１】
工程５：  ５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１７６】
2014509611.tif 000238
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩（９．８４ｇ、３８．８mmol）、炭酸水素カリウム（１５．６ｇ、１５４．８mmol）、ＴＨＦ（９８mL）及び水（１６mL）の素早く撹拌した混合物に、還流下、ＴＨＦ（１９mL）中の２−ブロモ−１−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−エタノン（９．０ｇ、３８．８mmol）の溶液を１５分間かけて加えた。得られた混合物を還流下で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮した。得られた残渣を水で処理して、生じた固体を濾過により回収し、洗浄（水、次に、１：１  ジエチルエーテル：シクロヘキサン、次に、ジエチルエーテル）して、５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを褐色の固体（１０．１ｇ、７４％）として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.21-8.14 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.47-7.38 (2 H, m), 7.26 (1 H, s), 5.91 (1 H, br, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.63 Hz)
【０３８２】
ＤＭＦ（１００mL）中の５−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１０．０ｇ、２８．６mmol）の溶液を炭酸エチレン（５．３ｇ、６０．１mmol）及び炭酸セシウム（１３．９ｇ、４２．５mmol）で処理して、次に、１００℃で７２時間加熱した。さらに、炭酸セシウム（９．０ｇ、２７．５mmol）及び水（０．５mL）を加え、加熱を２４時間続けた後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと水で分液し、有機層を単離して、水、次に、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨ）に付して、９５をオフホワイトの固体（５．７８ｇ、５８％）として得た。1H NMR δ (ppm) (CDCl3): 8.04 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.50-7.38 (3 H, m), 5.93-5.84 (1 H, m), 4.07-4.02 (2 H, m), 3.93-3.88 (2 H, m), 1.53-1.46 (6 H, m)
【０３８３】
実施例１０５  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１０５
ＮＭＰ（０．５００mL）中の実施例１３５からの１２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１５０mg、０．４５４mmol）、ＴＥＡ（０．５００mL）及び１，２’−メチレンジピロリジン（４２０mg、２．７３mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１０５（８１mg、収率４０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 4.54分、m/z: 449.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.98-5.93 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.14 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)
【０３８４】
実施例１０６  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１０６
ＮＭＰ（０．５mL）中の実施例１３５からの１２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１６０mg、０．４８０mmol）、ＴＥＡ（０．５０mL）及び１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（１６１mg、０．９６０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間撹拌した。次に、得られた混合物を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１０６（６６mg、収率６０％）を得た。LCMS (ESI): RT = 4.11分、m/z: 463.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.90 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 7.84(t, J =10 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 20 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.45(d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.11 (d, J = 10 Hz, 3H), 1.93-1.66 (m, 8H), 1.50-1.39 (m, 7H), 1.31-1.27 (m, 3H)
【０３８５】
実施例１０８  １０−（（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１０８
工程１：  ４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸メチル
【化１７７】
2014509611.tif 000239
ＭｅＯＨ（１０．０mL）及びＴＥＡ（５０．０mL）中の１２−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（３．００ｇ、８．０４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８ｇ、０．８１mmol）、Xantphos（９３０mg、１．６１mmol）の混合物を、ＣＯ（１atm）下、８０℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸メチル（１．７ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H+]
【０３８６】
工程２：  ｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール
【化１７８】
2014509611.tif 000240
ＴＨＦ（１５０mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸メチル（１．７０ｇ、４．８２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７３２mg、１９．３mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。冷ました後、反応物を０℃にて一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル（３×３０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール（１．３０ｇ、収率８３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 326.2 [M+H+]
【０３８７】
工程３：  ４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド
【化１７９】
2014509611.tif 000241
ＥｔＯＡｃ（１００mL）中の｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール（１．３０ｇ、４．００mmol）の溶液に、２−ヨード安息香酸（４．４８ｇ、１６．０mmol）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド（８００mg、収率６２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 324.2 [M+H+]
【０３８８】
工程４：  ＥｔＯＨ（５．０mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド（５０mg、０．１６mmol）の溶液に、１−tert−ブチルピペラジン（４６mg、０．３２mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（８８mg、０．３１mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２０mg、０．３２mmol）を加え、反応混合物をさらに室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１０８（１６mg、収率２５％）を得た。LCMS (ESI): RT = 4.92分、m/z: 450.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD ):δ8.41 (d, J = 2 Hz, 1H),  7.92 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.51-2.39 (m, 8H), 1.51-1.46 (m, 6H), 0.98 (s, 9H)
【０３８９】
実施例１０９  ２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ベンゼンスルホンアミド１０９
工程１：  Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド
【化１８０】
2014509611.tif 000242
２−メチルプロパン−２−アミン（５．８ｇ、８０mmol）及びＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０mmol）をＴＨＦとＨ２Ｏの混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：５、３０mL）に溶解した。ベンゼンスルホニルクロリド（７．０６ｇ、４０．０mmol）を、上記溶液に０℃で滴下した。一晩撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（５０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０mL）、飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮した後、残渣を石油エーテル中０〜１０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（６．０ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.91 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 3H), 5.06 (br, 1H), 1.22 (s, 9H)
【０３９０】
工程２：  ２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フェニルボロン酸
【化１８１】
2014509611.tif 000243
Ｎ−tert−ブチルベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、１２．７mmol）を無水ＴＨＦ（１０mL）に溶解した。−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６．０mL）を上記溶液にゆっくり注入した。この温度でさらに１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（１１．９ｇ、６３．５mmol）を−７８℃で加えた。次に、得られた混合物を室温まで８時間かけてゆっくり放温した。１Ｎ ＨＣｌ（１０mL）を加え、ホウ酸塩を加水分解した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３９１】
工程３：  Ｎ−tert−ブチル−２−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ベンゼン−１−スルホンアミド
【化１８２】
2014509611.tif 000244
１，４−ジオキサン（５mL）中の１２−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２００mg、０．５３mmol）、２−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フェニルボロン酸（２７４mg、１．０７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．９mg、０．０５３０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３５０mg、１．０７mmol）の混合物を１００℃で８時間加熱した。濾過した後、濾液を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、Ｎ−tert−ブチル−２−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ベンゼン−１−スルホンアミド（２５０mg、収率９３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 507.2 [M+H+]
【０３９２】
工程４：  ＴＦＡ（５．０mL）中のＮ−tert−ブチル−２−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ベンゼン−１−スルホンアミド（２００mg、０．４００mmol）の混合物を８０℃で３時間加熱した。濃縮した後、残渣をｐＨ８あたりに調整し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１０９（６０mg、収率３３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 5.15分、m/z: 451.2 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44-8.41 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.97-5.95 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 4H) 1.52-1.49 (m, 6H)
【０３９３】
実施例１１０  （４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン１１０
工程１：  ４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸
【化１８３】
2014509611.tif 000245
ＭｅＯＨ（２５mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸メチル（１．４０ｇ、３．９５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．０Ｎ、１０mL）を加えた。得られた溶液を一晩加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、１Ｎ ＨＣｌを使用して残渣をｐＨ６〜７あたりに調整した。固体を回収し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物（１．０ｇ、収率７５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 340.2
【０３９４】
工程２：  ＤＭＦ（２mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸（５０mg、０．１４７mmol）の溶液に、１−tert−ブチルピペラジン（４２mg、０．２９６mmol）、ＤＩＰＥＡ（５７mg、０．４４２mmol）及びＨＡＴＵ（１１２mg、０．２９５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。得られた混合物を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中５〜９５％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、１１０（２５mg、収率３７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI): RT = 4.95分、m/z: 464.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38-7.36 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.56 (s, 4H), 3.7-3.3 (m, 4H), 2.90 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.50-1.48 (d, 6H), 1.03-1.02 (m, 11H)
【０３９５】
実施例１１１  ９−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１１１
工程１：  １２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化１８４】
2014509611.tif 000246
ＴＨＦ（３０mL）中の１２−クロロ−４−ヨード−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．００ｇ、２．８８mmol）、ピリジン−２−イル臭化亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ ＴＨＦ）（８．６０mL）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９８mg、０．４３２mmol）の混合物を３５℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をアセトンで洗浄して、１２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（７５０mg、収率８７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 299.0 [M+H+]
【０３９６】
工程２：  ＮＭＰ（０．５mL）中の１２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（３００mg、１．００mmol）、ＴＥＡ（０．５mL）及び１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（５０７mg、３．０１mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間撹拌した。冷ました後、得られた混合物を逆相コンビフラッシュにより０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離させて直接精製して、ジアステレオマー１１１：ジアステレオマーＡ１５mg及びジアステレオマーＢ１２mgを得た（合計収率４８％）。ジアステレオマーＡ：LCMS (ESI): RT = 4.48分、m/z: 431.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 4H), 4.11 (s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.70 (s, 1H), 1.50-1.35 (m, 3H), 1.30-1.19 (m, 2H)。ジアステレオマーＢ：LCMS (ESI): RT = 4.75分、m/z: 431.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.52-4.45 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 4H), 1.64 (s, 1H), 1.50-1.25 (m, 3H), 1.20-0.90 (m, 2H)
【０３９７】
実施例１１８  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−フェニル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−スルホンアミド１１８
ＴＨＦ（１０mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホン酸ナトリウム（０．２６mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（１１１μL、１．３０mmol）を加え、得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した後、ＤＭＦ（１００μL、１．２７mmol）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次に、トルエンと共沸させた。得られた残渣をＤＣＭ（１０mL）に懸濁し、ＤＣＭ（５mL）中のフェニルアミン（３６μL、０．３９mmol）及びＮＥｔ３（７２μL、０．５２mmol）の溶液にＲＴで加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、次に、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＭｅＯＡｃ中０〜１４％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、ＭｅＣＮ及びＨ２Ｏで凍結乾燥させて、１１８を白色の固体（６mg、５％）として得た。LCMS: RT 4.18 [M+H]+ 451.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.84 (1 H, d, J = 2.45 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.65 (1 H, dd, J = 8.68, 2.47 Hz), 7.17-7.16 (5 H, m), 6.99 (1 H, t, J = 7.29 Hz), 5.69-5.68 (1 H, m), 4.55-4.54 (4 H, m), 1.50 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
【０３９８】
実施例１１９  ２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド１１９
ＤＭＦ（２mL）中の実施例１２０からの［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（１００mg、０．２１mmol）、ＨＡＴＵ（９６mg、０．２５mmol）及びＮＥｔ３（６３mg、０．６３mmol）の混合物に、ＤＭＦ（０．２mL）中のフェニルアミン（２３mg、０．２５mmol）の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜８％ ＭｅＯＨ）により精製して、１１９を白色の固体（５１mg、５７％）として得た。LCMS: RT 4.09分、[M+H]+ 429.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  8.43 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.47 (2 H, d, J = 8.02 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.29-7.26 (2 H, m), 7.09-7.06 (2 H, m), 5.86-5.85 (1 H, m), 4.46-4.45 (4 H, m), 3.78 (2 H, s), 1.55 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
【０３９９】
実施例１２０  Ｎ−ベンジル−２−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）アセトアミド１２０
工程１：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸tert−ブチルエステル
【化１８５】
2014509611.tif 000247
ＴＨＦ（３０mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１．０２ｇ、２．７３mmol）、QPhos（８０mg）及びＰｄ（ｄｂａ）２（７０mg、０．１２mmol）の混合物に、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（１６mL、８．１８mmol、Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ溶液）を加え、得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。さらに、QPhos（６０mg）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５０mg、０．０９mmol）及び２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（１０mL、５．１１mmol、Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ溶液）を加え、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭとＨ２Ｏで分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製して、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸tert−ブチルエステルを桃色の固体（９７０mg、８７％）として得た。LCMS: RT 3.68分、[M+H]+410.4
【０４００】
工程２：  ［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸
【化１８６】
2014509611.tif 000248
ＤＣＭ（２０mL）中の［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸tert−ブチルエステル（９３０mg、２．２７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１０mL）を加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣は酸及び対応するメチルエステルであることが分かり、そのため、これをカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸を白色の固体（１６４mg、２１％）として得た。LCMS: RT 2.65分、[M+H]+ 354.3
【０４０１】
工程３：  ＤＭＦ（２mL）中の［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（１００mg、０．２１mmol）、ＨＡＴＵ（９６mg、０．２５mmol）及びＮＥｔ３（６３mg、０．６３mmol）の混合物に、ＤＭＦ（０．２mL）中のベンジルアミン（２７mg、０．２５mmol）の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜８％ｔＭｅＯＨ）により精製して、１２０を白色の固体（７８mg、８４％）として得た。LCMS: RT3.94分、[M+H]+ 443.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.38 (1 H, d, J = 2.31 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.27-7.19 (6 H, m), 7.04 (1 H, d, J = 8.36 Hz), 5.89-5.88 (1 H, m), 5.79 (1 H, s), 4.46-4.43 (6 H, m), 3.68 (2 H, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.62 Hz)
【０４０２】
実施例１２１  １０−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１２１
工程１：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホン酸ナトリウム
【化１８７】
2014509611.tif 000249
クロロスルホン酸（４mL）に、０℃で、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４００mg、１．３５mmol）を少しずつ加え、得られた混合物を５分間撹拌し、次に、氷に滴下した。Ｈ２Ｏ（２０mL）中のＮａＯＨ（７．２ｇ）を混合物に加え、ＲＴで１時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中０．５〜１％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、温ＭｅＯＨに抽出した。冷まして、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、無機塩が混入した２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホン酸ナトリウム（１．３２ｇ）を得た。LCMS: RT 2.14分、[M+H]+376.1
【０４０３】
工程２：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド
【化１８８】
2014509611.tif 000250
ＴＨＦ（１５mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホン酸（２２８mg、０．６１mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（２５７μL、３．０４mmol）を加え、得られた混合物をＲＴで１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＭＦ（１２６μL、１．６９mmol）を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に、さらに２時間撹拌した。反応混合物をトルエンと共沸させて、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（５００mg）を得た。
【０４０４】
工程３：  ＴＨＦ（１０mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホン酸ナトリウム（０．３４mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（１４３μL、１．６９mmol）を加え、得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次に、０℃に冷却した後、ＤＭＦ（１２６μL、１．６９mmol）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌し、次に、トルエンと共沸させた。得られた残渣をＤＣＭ（１５mL）に懸濁し、ＤＣＭ（１０mL）中のtert−ブチルピペラジン（９６mg、０．６８mmol）及びＮＥｔ３（１５７μL、１．１３mmol）の溶液にＲＴで加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中３〜２０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２５〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、１２１（２５mg、２２％）を得た。LCMS: RT 2.93、[M+H]+ 500.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.78 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.62 (1 H, dd, J = 8.62, 2.42 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.74-5.74 (1 H, m), 4.64-4.60 (4 H, m), 2.92-2.85 (4 H, m), 2.59-2.53 (4 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 0.93 (9 H, s)
【０４０５】
実施例１２２  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（３−モルホリノアゼチジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１２２
ＤＣＭ（５mL）中の４−アゼチジン−３−イルモルホリン（５２mg、０．３６mmol）及びＮＥｔ３（８４μL、０．６１mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（１００mg、０．１２mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜６％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１２２（４０mg、６５％）を得た。LCMS: RT 3.00分、[M+H]+ 500.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.62, 2.42 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.73-5.64 (1 H, m), 4.64-4.63 (4 H, m), 3.78 (2 H, t, J = 7.73 Hz), 3.58 (2 H, dd, J = 8.39, 5.80 Hz), 3.42 (4 H, t, J = 4.34 Hz), 3.03-3.01 (1 H, m), 2.15-2.09 (4 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz)
【０４０６】
実施例１２３  （Ｓ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１２３
ＤＣＭ（５mL）中の（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジン（３６mg、０．２３mmol）及びＮＥｔ３（５４μL、０．３９mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（６４mg、０．０８mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１２３（２２mg、５６％）を得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 512.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.01 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J = 8.65, 2.41 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.65 Hz), 5.90-5.89 (1 H, m), 4.61-4.60 (4 H, m), 3.79-3.69 (1 H, m), 3.42-3.41 (1 H, m), 3.30-3.24 (1 H, m), 2.76 (1 H, dd, J = 12.12, 4.10 Hz), 2.65-2.62 (5 H, m), 1.80-1.79 (7 H, m), 1.67-1.54 (1 H, m). 1.59 (3 H, d, J = 6.62 Hz), 1.57 (3 H, d, J = 6.58 Hz)
【０４０７】
実施例１２８  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１２８
ＤＣＭ（８mL）中の１−イソプロピルピペラジン（５０mg、０．３９mmol）及びＮＥｔ３（９０μL、０．６５mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（８mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（０．１３mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜７％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、１２８（４１mg、６５％）を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 486.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.79 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.61 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.76-5.69 (1 H, m), 4.64-4.62 (4 H, m), 2.94-2.87 (4 H, m), 2.62-2.61 (1 H, m), 2.54-2.43 (4 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 0.89 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
【０４０８】
実施例１２９  ９−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１２９
ＮＭＰ（１０mL）中の１２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２００mg、０．６７１mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１０mL）及び１−（ピロリジン−２−イルメチル）ピペリジン（１３５mg、０．８０４mmol）を加えた。反応混合物を１６０℃で２４時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中５〜９５％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、１２９を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＳ−Ｈカラム、１０％ ＥｔＯＨ定組成）によりさらに精製して、一方のエナンチオマー１５．９mgと他方のエナンチオマー７mgを分けた（合計収率８％）。LCMS (ESI): RT = 4.55分、m/z: 431.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.50-8.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 4H), 1.39-1.38 (m, 2H)
【０４０９】
実施例１３１  １−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン１３１
ＤＣＭ（１５mL）中のジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（４５mg、０．３５mmol）及びＮＥｔ３（８３μL、０．５９mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（９３mg、０．１２mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１６％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１３１（２９mg、５２％）を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.83分、[M+H]+ 486.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.79 (1 H, d, J = 2.42 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 10.74, 2.40 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.72-5.71 (1 H, m), 4.61-4.60 (4 H, m), 3.60-3.57 (2 H, m), 2.40-2.39 (2 H, m), 2.15-2.05 (1 H, m), 2.10 (6 H, s), 1.77-1.73 (2 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.46-1.37 (2 H, m)
【０４１０】
実施例１３２  １０−（ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１３２
ＤＣＭ（１５mL）中のオクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン（５０mg、０．３８mmol）及びＮＥｔ３（８３μL、０．５９mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（５mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（９３mg、０．１２mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜８％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１３２（３６mg、６２％）を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.90分、[M+H]+ 498.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.78 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.63 (1 H, dd, J = 8.63, 2.42 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 5.73-5.72 (1 H, m), 4.63-4.59 (4 H, m), 3.53 (1 H, d, J = 11.02 Hz), 3.43 (1 H, d, J = 9.07 Hz), 2.70-2.68 (2 H, m), 2.33-2.32 (1 H, m), 2.19-2.11 (1 H, m), 1.93-1.92 (3 H, m), 1.62 (1 H, d, J = 12.59 Hz), 1.57-1.52 (2 H, m), 1.49 (6 H, t, J = 6.30 Hz), 1.38-1.16 (2 H, m), 1.01-0.87 (1 H, m)
【０４１１】
実施例１３３  （Ｓ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１３３
ＤＭＳＯ（０．５mL）中の実施例９５からの９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン９５（１００mg、０．２７mmol）、（Ｓ）−ピロリジニルメチルピロリジン（２０６mg、１．３４mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１１４mg、０．５３mmol）、trans−４−ヒドロキシプロリン（１４mg、０．１１mmol）及びＣｕＩ（１０mg、０．０５mmol）の混合物を９０℃で２３時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をＤＣＭに溶解し、１０％クエン酸で洗浄して、（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜６％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填して、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１３３（２２mg、１９％）を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.81分、[M+H]+ 448.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.19 (1 H, d, J = 8.93 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.77 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 9.00, 2.43 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 5.93-5.92 (1 H, m), 4.48-4.36 (4 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.42-3.35 (1 H, m), 3.15-3.05 (1 H, m), 2.64-2.57 (2 H, m), 2.43-2.40 (4 H, m), 2.00-1.98 (4 H, m), 1.74-1.66 (4 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
【０４１２】
実施例１３４  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（４−（ペンタン−３−イル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１３４
工程１：  ４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１８９】
2014509611.tif 000251
ＤＣＭ（３０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１６mg、１．１６mmol）及びＮＥｔ３（２７２μL、１．９３mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２０mL）中の実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（２７０mg、０．３９mmol）の懸濁液を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９６mg、９３％）を白色の固体として得た。LCMS: RT4.72分、[M+H]+ 544.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.43 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.61 Hz), 7.63 (1 H, dd, J = 8.64, 2.44 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 5.75-5.71 (1 H, m), 4.67-4.57 (4 H, m), 3.44-3.38 (4 H, m), 2.91 (4 H, t, J = 4.83 Hz), 1.50 (6 H, d, J = 6.62 Hz), 1.32 (9 H, s)
【０４１３】
工程２：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペラジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化１９０】
2014509611.tif 000252
ＤＣＭ（３mL）中の４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７５mg、０．３２mmol）の溶液をＴＦＡ（３mL）で処理して、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペラジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１２６mg、８８％）を得た。LCMS: RT 2.20及び0.32分、[M+H]+ 444.3
【０４１４】
工程３：  ＤＣＥ（２mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペラジン−１−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３５mg、０．０８mmol）、ペンタノン（２５μL、０．２４mmol）、ＡｃＯＨ（９μL、０．１６mmol）及び４Åモレキュラーシーブスの混合物をＲＴで１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３mg、０．１６mmol）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した後、さらに、ペンタノン（１００μL、０．９２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９８mg、０．９６mmol）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、１３４（１０mg、２５％）を白色の固体として得た。LCMS: RT3.13分、[M+H]+ 514.4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.65 (1 H, dd, J = 8.59, 2.37 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8.60 Hz), 5.94-5.85 (1 H, m), 4.59-4.58 (2 H, m), 4.52-4.51 (2 H, m), 3.05 (4 H, s), 2.61 (4 H, s), 2.13-2.10 (1 H, m), 1.60 (6 H, d, J = 6.64 Hz), 1.46-1.35 (2 H, m), 1.29-1.27 (2 H, m), 0.83 (6 H, t, J = 7.36 Hz)
【０４１５】
実施例１３６  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１３６
工程１：  １２−クロロ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化１９１】
2014509611.tif 000253
脱水ＤＭＦ（３００mL）中の１２−クロロ−４−ヨード−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１０．０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．００ｇ、１．４４mmol）及び（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ（８６．１mmol、１４．０ｇ）を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を氷水で処理した。固体を濾過により回収し、酢酸エチル（４００mL）に溶解して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２−クロロ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（７．２０ｇ、収率９７％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 265.1 [M+H+]
【０４１６】
工程２：  １２−クロロ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化１９２】
2014509611.tif 000254
１，４−ジオキサン（３mL）中の１２−クロロ−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（０．３８０mmol、１００mg）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１．１４mmol、１４７mg）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルにより洗浄して、１２−クロロ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（８０mg、収率６８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 320.1 [M+H+]
【０４１７】
工程３：  １２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化１９３】
2014509611.tif 000255
酢酸（３mL）中の１２−クロロ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（０．２５mmol、８０mg）の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．５０mmol、５mg）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（５０mg、収率６１％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 331.1 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1 H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.86 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.61-4.59 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
【０４１８】
工程４：  ＮＭＰ（０．５mL）中の１２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１５０mg、０．４５０mmol）、ＴＥＡ（０．５mL）及び４−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（１３４mg、０．９００mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１５０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１３６を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、ｎ−ヘキサン中３０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）によりさらに精製して、（Ｒ）エナンチオマーと（Ｓ）エナンチオマー：一方のエナンチオマー２３mgと他方のエナンチオマー２８mgを分離した（合計収率２６％）。
【化１９４】
2014509611.tif 000256
LCMS (ESI): RT = 5.10分、m/z: 443.2 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.28 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6, 2H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.80(s, 1H), 5.07 (d, J = 4, 1H ), 4.46 (d, J = 4, 2H), 4.37-4.36 (m, 2H), 3.88 (d, J = 8, 1H), 3.69 (d, J = 8, 1H), 2.48 (t, J = 14, 1H), 2.08-1.69 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.5, 6H)
【０４１９】
実施例１３７  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メトキシ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン１３７
工程１：  ４−メチルベンゼンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル
【化１９５】
2014509611.tif 000257
脱水ＤＭＦ（５．０mL）中の（１−メチルピペリジン−２−イル）メタノール（１．００ｇ、７．７５mmol）の混合物に、０℃で、ＮａＨ（６２０mg、１５．５mmol、鉱油中６０％）を加えた。１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．０mL）中のＴｓＣｌ（２．９６ｇ、１５．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１０時間撹拌し、次に、氷水（２０mL）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して、粗生成物を得て、これを石油エーテル中２０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル（８００mg、収率３６．５％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 284.2 [M+H+]
【０４２０】
工程２：  アセトニトリル（５．０mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−オール（１１０mg、０．３５４mmol）、４−メチルベンゼンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル（２００mg、０．７０７mmol）及びＫ２ＣＯ３（１４６mg、１．０６mmol）の混合物を１２時間加熱還流した。固体をCeliteに通して濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、１３７（１２mg、収率８．０％）を得た。LCMS (ESI): RT = 4.45分、m/z: 424.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.04-5.03 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 2.91-2.71 (m, 3H), 2.29-2.35 (m, 4H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.60-1.83 (m, 4H), 1.54-1.47 (m, 7H)
【０４２１】
実施例１３８  ２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール１３８
ＤＣＭ（１０mL）中の２−メチル−２−ピペラジン−１−イルプロパン−１−オール（７１mg、０．４５mmol）及びＮＥｔ３（１０５μL、０．７５mmol）の溶液に、０℃で、実施例１２１からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルホニルクロリド（９７mg、０．１５mmol）を加え、１０分間後、得られた混合物をＲＴに温め、次に１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１０〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させ、次に、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１３８（２０mg、２６％）を白色の固体として得た。LCMS: RT 2.86分、[M+H]+ 516.4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.37 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.69 (1 H, s), 7.64 (1 H, dd, J = 8.60, 2.40 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 5.86-5.84 (1 H, m), 4.62-4.57 (2 H, m), 4.54-4.50 (2 H, m), 3.28-3.11 (6 H, m), 2.69 (4 H, brd s), 1.60 (6 H, d, J = 6.63 Hz), 1.03 (6 H, brd s)
【０４２２】
実施例１３９  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１３９
工程１：  １−tert−ブチルピペリジン−４−チオール
【化１９６】
2014509611.tif 000258
ｉＰｒＯＨ（１０mL）中の１−tert−ブチルピペリジン−４−オン（１．０ｇ、６．４４mmol）の溶液を硫化水素雰囲気下で６５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（３６７mg、９．７０mmol）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔ２ＯとＨ２Ｏで分液した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（９０７mg、８１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.03-4.01 (1 H, m), 3.05-2.88 (2 H, m), 2.81-2.60 (2 H, m), 2.17-2.12 (2 H, m), 2.09-1.92 (1 H, m), 1.64-1.63 (2 H, m), 1.47 (1 H, s), 1.20 (3 H, d, J = 6.11 Hz), 1.14-0.98 (5 H, m)
【０４２３】
工程２：  ジオキサン（３mL）中の９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１００mg、０．２７mmol）、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（１２０mg、０．６９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４mg、１０mol％）、Xantphos（３１mg、２０mol％）及びＤＩＰＥＡ（１８６μL、１．０７mmol）の混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波照射を用いて１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、１３９を白色の固体（１６mg、５１％）として得た。LCMS: RT3.11分、[M+H]+ 467.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.54 (1 H, d, J = 2.35 Hz), 7.94 (1 H, d, J = 0.67 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 8.49, 2.37 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.48 Hz), 5.92-5.91 (1 H, m), 4.55-4.49 (4 H, m), 3.06-3.04 (3 H, m), 2.30 (2 H, t, J = 11.23 Hz), 2.08-1.96 (2 H, m), 1.65-1.64 (2 H, m), 1.58 (6 H, d, J = 6.65 Hz), 1.08 (9 H, s)
【０４２４】
実施例１４０  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４０
ＤＣＭ（３０mL）中の９−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（また、１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンとも呼ばれる）１３９（２８０mg、０．６０mmol）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１３９μL、１．８１mmol）、続いて、ＤＣＭ（１０mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１１４mg、０．６６mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１２％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミ体の１４０を白色の固体（２２７mg、７８％）として得た。LCMS: RT2.55分、[M+H]+ 483.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.30 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J = 8.59, 2.31 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.58 Hz), 5.89-5.88 (1 H, m), 4.59 (4 H, s), 3.18 (2 H, s), 2.23 (2 H, s), 1.91 (1 H, s), 1.87 (2 H, s), 1.69-1.64 (2 H, m), 1.56 (6 H, dd, J = 6.63, 3.37 Hz), 1.07 (9 H, s)
【０４２５】
実施例１４１  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４１
トルエン（６mL）中の８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（また、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンとも呼ばれる）９５（３００mg、０．８０mmol）、１−メチル−４−ピロリジン−２−イルピペリジン（３３８mg、２．００mmol）、ＮａＯｔＢｕ（２３２mg、２．４０mmol）及びＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（２０mg、０．０４mmol）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１０〜６５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１４１（２０mg、１６％）を白色の固体として得た。LCMS: RT2.91分、[M+H]+ 462.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.18 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 6.49 (1 H, dd, J = 9.03, 2.41 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 5.94-5.93 (1 H, m), 4.45-4.40 (4 H, m), 3.74 (1 H, s), 3.45-3.43 (1 H, m), 3.14-3.11 (1 H, m), 2.78 (2 H, s), 2.12 (3 H, s), 1.99-1.72 (5 H, m), 1.71-1.51 (3 H, m), 1.47 (6 H, dd, J = 6.60, 1.90 Hz), 1.33-1.31 (3 H, m)
【０４２６】
実施例１４２  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４２
ＤＣＭ（２０mL）中の９−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（また、１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンとも呼ばれる）１３９（７０mg、０．１５mmol）及びＴＦＡ（３４μL、０．４５mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（６mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（６３mg、０．３６mmol）の溶液を加え、得られた混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて、Ｈ２Ｏで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜２５％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１４２を白色の固体（３９mg、５１％）として得た。LCMS: RT 2.75分、[M+H]+ 499.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.03 (1 H, d, J = 2.39 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J = 8.65, 2.40 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.65 Hz), 5.90-5.89 (1 H, m), 4.62-4.61 (4 H, m), 3.12-3.10 (3 H, m), 2.14 (2 H, t, J = 11.90 Hz), 2.07-2.03 (2 H, m), 1.69-1.67 (2 H, m), 1.58 (6 H, d, J = 6.64 Hz), 1.04 (9 H, s)
【０４２７】
実施例１４３  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４３
工程１：  ４−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化１９７】
2014509611.tif 000259
ジオキサン（５mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（２５０mg、０．８０mmol）、４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３３mg、０．８８mmol）及びＰＰｈ３（３１６mg、１．２０mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（２３７μL、１．２０mmol）を加え、得られた黄色の溶液をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＴＢＭＥ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、４−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２７８mg、６２％）を白色の泡状物として得た。LCMS: RT 4.08分、[M+H]+ 557.5
【０４２８】
工程２：  ２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−（１−ピペリジン−４−イルエトキシ）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化１９８】
2014509611.tif 000260
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の４−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２７８mg、０．５０mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴで１時間撹拌し、次に、５０℃で３時間加熱した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−（１−ピペリジン−４−イルエトキシ）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２１１mg、定量的）を無色の油状物として得た。LCMS: RT 2.26分、[M+H]+ 423.4
【０４２９】
工程３：  ＭｅＯＨ（２mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−８−（１−ピペリジン−４−イルエトキシ）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２１１mg、０．５０mmol）、アセトン（６mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、グラジエント  水中１０〜９０％の０．１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１４３（１６１mg、６９％）を得た。LCMS: RT3.08、[M+H]+ 465.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.29 (1 H, d, J = 8.96 Hz), 8.23 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J = 0.64 Hz), 7.85 (1 H, s), 6.77 (1 H, dd, J = 8.99, 2.54 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.51 Hz), 5.93-5.85 (1 H, m), 4.48 (4 H, s), 4.38-4.31 (1 H, m), 2.97 (2 H, d, J = 11.01 Hz), 2.87-2.86 (1 H, m), 2.30 (2 H, t, J = 11.50 Hz), 1.84 (1 H, d, J = 12.83 Hz), 1.67-1.63 (2 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 6.60 Hz), 1.44-1.29 (1 H, m), 1.21 (3 H, d, J = 6.10 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
【０４３０】
実施例１４４  （Ｒ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４４
ＤＭＳＯ（１mL）中の８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（また、９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンとも呼ばれる）９５（２００mg、０．２７mmol）、（Ｒ）−ピロリジニルメチルピロリジン（４１２mg、１．３３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（２２８mg、０．５３mmol）、ＣｕＩ（２０mg、０．０５mmol）及びＬ−４−transヒドロキシプロリン（１４mg、０．１１mmol）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中５〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで凍結乾燥させて、１４４（４１mg、３４％）を白色の固体として得た。LCMS: RT4.78分、[M+H]+ 448.4. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.19 (1 H, d, J = 8.92 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 0.63 Hz), 7.77 (1 H, s), 6.45 (1 H, dd, J = 9.00, 2.43 Hz), 6.13 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 5.96-5.93 (1 H, m), 4.47-4.36 (4 H, m), 3.89-3.81 (1 H, m), 3.40-3.38 (1 H, m), 3.14-3.04 (1 H, m), 2.64-2.57 (2 H, m), 2.50-2.34 (4 H, m), 1.98-1.96 (4 H, m), 1.74-1.66 (4 H, m), 1.47 (6 H, d, J = 6.61 Hz)
【０４３１】
実施例１４５  １−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［３，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン１４５
工程１：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ピロリジン−２−カルバルデヒド
【化１９９】
2014509611.tif 000261
実施例１３５からの１２−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（５００mg、１．５１mmol）及びピロリジン−２−イル−メタノール（１．００ｇ、９．８９mmol）の混合物を１６０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノールを白色の固体（３４５mg、収率５８％）として得た。LCMS (ESI) m/z: 396.2 [M+H+]
【０４３２】
酢酸エチル（１０．０mL）中の（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ピロリジン−２−イル）メタノール（１７３mg、０．４３６mmol）、２−ヨード安息香酸（３０５mg、１．０９mmol）の混合物を６時間還流した。濾過した後、濾液を蒸発させて、１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６，１３−トリアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ピロリジン−２−カルバルデヒド（１６０mg、収率９２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 394.3 [M+H+]
【０４３３】
工程２：  ＥｔＯＨ中の８−（２−カルバルデヒド−１−ピロリジン−）−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ，９−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１５０mg、１．００当量）、ジメチルアミン塩酸塩（９３．０mg、１．１４mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３２５mg、１．１４mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２９mg、１．１４mmol）を加え、１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、数滴の水を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣を０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜４０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１４５を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、ｎ−ヘキサン中３０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）によりさらに精製して、（Ｒ）エナンチオマーと（Ｓ）エナンチオマー：一方のエナンチオマー６mgと他方のエナンチオマー８mgを得た（合計収率２５％）。
【化２００】
2014509611.tif 000262
LCMS (ESI): RT = 4.40分、m/z: 423.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.96-5.92 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 4H),4.15 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.25 (m, 7H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
【０４３４】
実施例１４６  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４６
工程１：  １３−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２０１】
2014509611.tif 000263
ＤＭＦ（５０mL）中の１３−ブロモ−４−ヨード−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（５．０ｇ、０．０１３mol）の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（１６mL、０．０７７mol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６３９mmol）を加えた。ＣＯで３回パージした後、混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、水（１００mL）を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１３−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（３．７５ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 309.1 [M+H+]
【０４３５】
工程２：  １３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２０２】
2014509611.tif 000264
ジオキサン（３０mL）中の１３−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（２．０ｇ、６．５mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．６mL、１９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、１３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 365.1 [M+H+]
【０４３６】
工程３：  １３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２０３】
2014509611.tif 000265
ＡｃＯＨ（２０mL）中の１３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、６．１mmol）の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．７３ｇ、６．６mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。ほとんどの溶媒を除去し、水（５０mL）を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（また、１０−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンとも呼ばれる）（１．８ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 376.1 [M+H+]
【０４３７】
工程４：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボキサミド
【化２０４】
2014509611.tif 000266
丸底フラスコに、１３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．６ｇ、４．３mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２ｇ、６．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５mg、０．４３mmol）、Xantphos（０．４９ｇ、０．８５mmol）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３mmol）及びトルエン（２０mL）を加えた。ＣＯで３回パージした後、混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾別して、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボキサミド（８００mg、収率５０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 383.3 [M+H+]
【０４３８】
工程５：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オン
【化２０５】
2014509611.tif 000267
ＴＨＦ（８０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボキサミド（８００mg、２．０９mmol）の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムクロリド（３．５mL、１０．５mmol）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチした後、ほとんどのＴＨＦをロータリーエバポレーターにより除去した。残渣を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、水（３×２０mL）及び飽和ＮａＣｌ（２０mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オン（５６０mg、収率８０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 338.2 [M+H+]
【０４３９】
工程６：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール
【化２０６】
2014509611.tif 000268
ＴＨＦ（５０mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オン（５００mg、１．４８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２８２ｇ、７．３７mmol）を加え、次に、混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル（３×１０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール（４２０mg、収率８３％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 340.3 [M+H+]
【０４４０】
工程７：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート
【化２０７】
2014509611.tif 000269
ＤＣＭ（２０mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール（２００mg、０．５９０mmol）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２９６mg、２．９３mmol）及びＭｓＣｌ（１３６mg、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温に放温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）でクエンチし、得られた混合物を飽和ＮａＣｌ（２０mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（２４６mg、収率１００％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
【０４４１】
工程８：  １−メチルピペラジン（２５mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（２４６mg、０．５９０mmol）の混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中５〜９５％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、１４６を得た。エナンチオマーの分離及びキラルＨＰＬＣ（ＡＹ−Ｈカラム、５％ ＥｔＯＨ定組成）によるさらなる精製から、一方のエナンチオマー４４．３mgと他方のエナンチオマー４０．０mgを得た（合計収率３４％）。
【化２０８】
2014509611.tif 000270
LCMS (ESI): RT = 4.67分、m/z: 422.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.44-8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.29-7.27 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.60-2.20 (m, 11H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０４４２】
実施例１４９（Ｓ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４９
工程１：  １３−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２０９】
2014509611.tif 000271
ＤＭＦ（５０mL）中の１３−ブロモ−４−ヨード−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（５．０ｇ、０．０１３mol）の溶液に、ヘキサメチルジシラザン（１６mL、０．０７７mol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４５ｇ、０．６３９mmol）を加えた。ＣＯで３回パージした後、混合物を７０℃で３時間加熱した。溶媒を除去した後、水（１００mL）を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物（３．８ｇ、収率９５％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+309.1
【０４４３】
工程２：  １３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２１０】
2014509611.tif 000272
ジオキサン（３０mL）中の１３−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（２．０ｇ、６．５mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２．６mL、１９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を温ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物（２．２ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 365.1
【０４４４】
工程３：  １３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２１１】
2014509611.tif 000273
ＡｃＯＨ（２０mL）中の１３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、６．１mmol）の溶液に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（０．７３ｇ、６．６mmol）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱した。ほとんどの溶媒を除去し、水（５０mL）を加えた。固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物（１．８ｇ、収率７４％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+376.1
【０４４５】
工程４：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボキサミド
【化２１２】
2014509611.tif 000274
丸底フラスコに、１３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．６ｇ、４．３mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６２ｇ、６．４mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５mg、０．４３mmol）、Xantphos（０．４９ｇ、０．８５mmol）、ＴＥＡ（１．３ｇ、１３mmol）及びトルエン（２０mL）を加えた。ＣＯで３回パージした後、混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾別した。濾液を濃縮し、溶離剤として石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（８００mg、収率５０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 383.3
【０４４６】
工程５：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オン
【化２１３】
2014509611.tif 000275
ＴＨＦ（８０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボキサミド（８００mg、２．０９mmol）の溶液に、０℃で、メチルマグネシウムクロリド（３．５０mL、１０．５mmol）を滴下した。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチした後、ほとんどのＴＨＦを除去した。残渣を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、水（３×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを、溶離剤として石油エーテル中５０％ ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５６０mg、収率８０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 338.2
【０４４７】
工程６：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール
【化２１４】
2014509611.tif 000276
ＴＨＦ（５０mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オン（５００mg、１．４８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２８２ｇ、７．３７mmol）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾別し、酢酸エチル（３×１０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、溶離剤としてＤＣＭ中２％ ＭｅＯＨを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（４２０mg、収率８３％）を白色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]+ 340.3
【０４４８】
工程７：  １−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート
【化２１５】
2014509611.tif 000277
ＤＣＭ（２０mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール（２００mg、０．５９０mmol）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（２９６mg、２．９３mmol）及びＭｓＣｌ（１３６mg、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に、室温に放温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）でクエンチし、得られた混合物をブライン（２０mL）でさらに洗浄した。次に、有機相を乾燥させ、濃縮して、粗生成物（２４６mg、収率１００％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
【０４４９】
工程８：  １，４−ジオキサン（４mL）中の実施例１４６からの１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（１４０mg、０．３４０mmol）及び１−tert−ブチルピペラジン（２３８mg、１．７０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピンを得た。さらなる精製及びエナンチオマーの分離を、キラルＨＰＬＣ（ＯＤ-Ｈカラム、ｎ−ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により実施して、第一の溶離ピークとして２６mgの１４９と第二の溶離ピークとして２７mgの１５０を得た（合計収率３４％）。
【化２１６】
2014509611.tif 000278
１４９：  第一の溶離ピーク、２６mg、収率１７％。＞９８％ｅｅ（１５．９４分、ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成、２０分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.21 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.42(d, J = 7 Hz, 1H), 2.54-2.36 (m, 8H), 1.50 (t, J = 14 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+ 464.4. LCMS 10分 CAD グラジエント、１．２ml／分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、ＵＶ２５４により１００％であった。
【０４５０】
実施例１５０  （Ｒ）−１０−（１−（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５０
実施例１４９に従って、１５０を第二の溶離ピークとして調製した、２７mg、収率１７％。＞９３％ｅｅ（１９．３３分、ＯＤ−Ｈ、ｎ−ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成、２２．５分）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 2H), 7.21 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.84 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.42(d, J = 7 Hz, 1H), 2.54-2.36 (m, 8H), 1.50 (t, J = 14 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H)。LCMS m/z [M+H]+464.4. LCMS 10分 CAD グラジエント、１．２ml／分、Agilent 1200/G6110システム。純度は、ＵＶ２５４により１００％であった。
【０４５１】
実施例１５２  ２−（１−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール１５２
ジオキサン（１５mL）中の実施例１４６からの１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（１２３mg、０．２９５mmol）の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（４２２mg、２．９５mmol）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中５〜９５％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、１５２を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（ＯＤ−Ｈカラム、１５％ ＥｔＯＨ定組成）により分離して、一方のエナンチオマー１７．６mgと他方のエナンチオマー１３．０mgを得た（合計収率２２％）。
【化２１７】
2014509611.tif 000279
LCMS (ESI): RT = 4.86分、m/z: 465.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20-7.18 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.48-1.47 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.24-1.21 (m, 1H), 1.14-1.11 (m, 1H), 1.02 (s, 6H)
【０４５２】
実施例１５３  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５３
工程１：  ９−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２１８】
2014509611.tif 000280
ＭｅＣＮ（１mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１５０mg、０．３９mmol）、３−ピリジルボロン酸（５１mg、０．４２mmol）、ビス［ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８mg、０．０１mmol）及びＫＦ（１mL、２Ｍ水溶液）の混合物を８５℃で３０時間加熱した。さらに、３−ピリジルボロン酸（２６mg、０．２１mmol）、ビス［ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４mg、０．０１mmol）を加えた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  シクロヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１５〜６０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、９−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを白色の固体（１７mg、１８％）として得た。LCMS: RT 3.40分、[M+H]+ 342.0及び344.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.81 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 8.55 (1 H, ddd, J = 4.87, 1.80, 0.93 Hz), 8.13 (1 H, dt, J = 7.96, 1.06 Hz), 7.76 (1 H, td, J = 7.73, 1.82 Hz), 7.68 (1 H, s), 7.34 (1 H, dd, J = 8.68, 2.56 Hz), 7.17 (1 H, ddd, J = 7.49, 4.86, 1.22 Hz), 6.91 (1 H, d, J = 8.68 Hz), 4.50-4.44 (4 H, m)
【０４５３】
工程２：  ジオキサン（２mL）中の９−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３５mg、０．１０mmol）、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（５３mg、０．３０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９mg、１０mol％）、Xantphos（１２mg、２０mol％）及びＤＩＰＥＡ（７２μL、０．４１mmol）の混合物をアルゴンでパージし、１２０℃で４０分間、次に、マイクロ波照射を用いて１３０℃で１時間及び１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜２０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１５３をオフホワイトの固体（６mg、１５％）として得た。LCMS: RT2.42分、[M+H]+ 435.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.03-9.02 (1 H, m), 8.75-8.72 (1 H, m), 8.51 (1 H, dd, J = 4.82, 1.67 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 7.88 Hz), 7.35-7.33 (3 H, m), 6.99 (1 H, d, J = 8.26 Hz), 4.52-4.50 (2 H, m), 4.46-4.44 (2 H, m), 3.03-2.98 (2 H, br m), 2.20 (2 H, br m), 2.06-1.94 (3 H, br m), 1.66-1.62 (2 H, br m), 1.06 (9 H, br m)
【０４５４】
実施例１５４  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５４
ジオキサン（５mL）中の実施例３からの９−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５８mmol）、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（２０２mg、１．６９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６０mg、１０mol％）、Xantphos（６８mg、２０mol％）及びＤＩＰＥＡ（４１０μL、２．３４mmol）の混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波照射を用いて１４０℃で１時間加熱した。反応混合物をCelite（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中２〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製した。得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１５４を白色の固体（３６mg、１５％）として得た。LCMS: RT2.40分、[M+H]+ 435.1. 1H NMR (CDC3, 400 MHz): δ 8.15-8.14 (1 H, m), 7.76 (1 H, td, J = 8.52, 2.20 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.33 (1 H, dd, J = 8.45, 3.89 Hz), 7.15-7.15 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.43 Hz), 4.46-4.45 (4 H, m), 3.03-2.98 (4 H, m), 2.20 (2 H, t, J = 11.00 Hz), 2.06-1.94 (3 H, m), 1.66-1.62 (2 H, m), 1.06 (9 H, s)
【０４５５】
実施例１５５  （Ｓ）−１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５５
ラセミ体の１０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１４０のエナンチオマーをＳＦＣキラルクロマトグラフィーにより分離して、（Ｓ）エナンチオマー１５５及びその（Ｒ）エナンチオマーを得た。
【０４５６】
実施例１５７  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５７
１，４−ジオキサン（４mL）中の実施例１４６からの１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチルメタンスルホネート（２４６mg、０．５９０mmol）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（４３５mg、２．８２mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１５７を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、ｎ−ヘキサン中３０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、一方のエナンチオマー５２mgと他方のエナンチオマー４９mgを得た（合計収率４２％）
【化２１９】
2014509611.tif 000281
LCMS (ESI): RT = 5.76分、m/z: 476.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (q, J =11 Hz, 1H), 6.99 (d, J =8.5 Hz, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 4.50 (t, J = 22 Hz, 4H), 3.51 (q, J = 20 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.77 (s, J = 11 Hz, 1H), 2.42 (s, 4H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.63 (s, 4H), 1.51-1.49 (m, 6 H), 1.38 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.29 (d, J =7 Hz, 3H)
【０４５７】
実施例１５８  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５８
工程１：  ９−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２２０】
2014509611.tif 000282
ジオキサン（４mL）及びＨ２Ｏ（１mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５１mmol）、３−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１１７mg、０．５６mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（４２mg、０．０５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４１６mg、１．２８mmol）の混合物をアルゴンでパージし、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜３％ ＭｅＯＨ）により精製して、９−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（５３mg、３０％）を得た。LCMS: RT 2.21分、[M+H]+ 345.3
【０４５８】
工程２：  ジオキサン（３mL）中の９−ブロモ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（５３mg、０．１５mmol）、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（５３mg、０．３１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６mg、０．０５mmol）、Xantphos（２９mg、０．０５mmol）及びＤＩＰＥＡ（１０５μL、０．６２mmol）の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、グラジエント  水中５〜９５％の０．１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１５８（２５mg、３７％）を得た。LCMS: RT2.32分、[M+H]+ 428.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.23 (2 H, s), 7.75 (1 H, s), 7.40 (1 H, s), 7.29 (1 H, dd, J = 8.45, 2.42 Hz), 7.00 (1 H, d, J = 8.44 Hz), 4.45-4.44 (4 H, m), 3.05-3.01 (3 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.27 (2 H, t, J = 11.14 Hz), 1.94 (2 H, d, J = 12.76 Hz), 1.50-1.48 (2 H, m), 1.03 (9 H, s)
【０４５９】
実施例１５９  １０−（１−tert−ブチルピペリジン−４−イルチオ）−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１５９
工程１：  ９−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン
【化２２１】
2014509611.tif 000283
ジオキサン（１２mL）及びＨ２Ｏ（３mL）中の９−ブロモ−２−ヨード−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（７５０mg、１．９１mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（５５０mg、２．１０mmol）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（１５６mg、０．１９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７７mmol）の混合物をアルゴンでパージし、８０℃で１８時間加熱した。さらに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（２２５mg、１．０５mmol）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＤＣＭ（７８mg、０．０９mmol）を加え、混合物を８５℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、９−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレンを白色の固体（２０mg、３％）として得た。LCMS: RT 4.42分、[M+H]+ 399.0及び401.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 13.65 (1 H, s), 8.57 (1 H, d, J = 2.61 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.43-7.42 (2 H, m), 7.00 (1 H, d, J = 8.71 Hz), 4.52-4.45 (4 H, m)
【０４６０】
工程２：  ジオキサン（３mL）中の９−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（７３mg、０．１８mmol）、１−tert−ブチルピペリジン−４−チオール（６３mg、０．３７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５mg、０．０６mmol）、Xantphos（３５mg、０．０６mmol）及びＤＩＰＥＡ（１２５μL、０．７３mmol）の混合物をアルゴンでパージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）、続いて、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、グラジエント  水中５〜９５％の０．１％ ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１５９（５６mg、３１％）を得た。LCMS: RT 3.11分、[M+H]+ 492.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ  8.51 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.26-8.25 (1 H, m), 8.21 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.31 (1 H, dd, J = 8.46, 2.42 Hz), 7.01 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 4.47 (4 H, s), 3.12-3.01 (1 H, m), 3.05-2.93 (2 H, m), 2.24 (2 H, t, J = 11.08 Hz), 1.92 (2 H, d, J = 12.67 Hz), 1.48-1.47 (2 H, m), 1.02 (9 H, s)
【０４６１】
実施例１６０  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１６０
工程１：  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸
【化２２２】
2014509611.tif 000284
１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ、８８．１mmol）、３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．００ｇ、１０７mmol）及びＴＦＡ（触媒、２．００mL）の混合物を５時間加熱還流した。反応の終わりに、ＮａＨ（１００mg、４．１７mmol）を加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１００）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．６ｇ、収率４９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 153.1 [M+H+]
【０４６２】
無水ＴＨＦ（３０．０mL）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１０ｇ、１３．８mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４．０mL）を−７８℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間維持した。ホウ酸トリイソプロピル（２．８５ｇ、１５．２mmol）を−７８℃で１０分間かけて加え、１時間保持した。得られた混合物を４時間かけて室温にした。激しく撹拌しながらＨＣｌ水溶液（２．００Ｍ、５５．０mL）によりクエンチした後、水相にＮａＣｌを加え、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（３．６ｇ、収率５２％）を黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 197.0 [M+H+]
【０４６３】
工程２：  ４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２２３】
2014509611.tif 000285
ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１５／３／３mL）中の１２−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２．００ｇ、５．３４mmol）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（１．５８ｇ、８．０１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３７mg、０．５３５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１６．０mmol）の混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２．２ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 446.3 [M+H+]
【０４６４】
酢酸エチル中３Ｎ  ＨＣｌの溶液（１００mL）に、−２０℃で、酢酸エチル（２０．０mL）中の１２−［１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２．２０ｇ、６．０９mmol）の溶液を滴下した。この温度で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で処理して、ｐＨを１０あたりに塩基性化した。次に、水層を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．４ｇ、収率７８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 362.0 [M+H+]
【０４６５】
工程３：  ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２２４】
2014509611.tif 000286
ＤＣＭ（５０．０mL）中のピペリジン−４−オール（３．００ｇ、２９．６mmol）、ＴＥＡ（９．００ｇ、８８．９mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．７０ｇ、４４．４mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の終わりに、溶媒を除去して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．８９ｇ、収率８２％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 146.1 [M-56+H+]
【０４６６】
ＤＣＭ（３０．０mL）中の４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．５０ｇ、２２．４mmol、１．０当量）及びＴＥＡ（１１．３ｇ、５．０当量）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（１０．０mL）中のＭｓＣｌ（５．１０ｇ、４４．５mmol、２．０当量）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、撹拌しながら３時間室温に温めた。水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．８ｇ、収率７７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 224.1 [M-56+H+]
【０４６７】
工程４：  ＣＨ３ＣＮ（５０．０mL）中の４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．００ｇ、２．７７mmol）、４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．９５ｇ、６．９２mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．８mmol）の混合物を１００℃で６０時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを逆相コンビフラッシュにより０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離させて、続いて、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、tert−ブチル−４−（５−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００mg、収率７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 545.3 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26, (dd, J = 2.5 Hz, 10.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 4H), 4.42 (s, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (s, 9H)
【０４６８】
ＴＨＦ（５．００mL）中のtert−ブチル−４−（５−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００mg、０．１８４mmol）及びＬｉＡｌＨ４（３５．０mg、０．９２１mmol）の混合物を１時間還流した。反応の終わりに、Ｈ２Ｏを加え、反応をクエンチした。濾過した後、濾液を蒸発させ、粗生成物を得て、これを逆相コンビフラッシュにより０．５％  ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離させて、続いて、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、１６０（２３mg、収率２７％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 4.93分、m/z: 459.4 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 4.57 (s, 4H), 4.15 (s, 1H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.10-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)
【０４６９】
実施例１６１  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１６１
密封管中、トルエン（２ml）中の１３−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（２００mg、０．５４０mmol）、１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（１０８mg、０．６４０mmol）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（７mg、０．０１５mmol）、ＮａＯｔＢｕ（１５５mg、１．６２mmol）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。固体をCeliteに通して濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、１６１を得た。（Ｒ）エナンチオマー及び（Ｓ）エナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム、ｎ−ヘキサン中３０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）によりさらに精製及び分離して、一方のエナンチオマー６mgと他方のエナンチオマー１１mgを得た（合計収率５％）。
【化２２５】
2014509611.tif 000287
LCMS (ESI): RT = 5.31、m/z: 462.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1 H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H), 5.92 (t, J = 13 Hz, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.26-3.18 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 5H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.71 (d, J = 12.5, 1H), 1.59-1.40 (m, 9H)
【０４７０】
実施例１６３  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）エチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１６３
工程１：  １−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−オール
【化２２６】
2014509611.tif 000288
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（０．１９mmol、８０mg）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２mmol、１０６mg）及びアゼチジン−３−オール（０．３８mmol、２８mg）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−オール（７０mg、収率９２％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 395.1 [M+H+]
【０４７１】
工程２：  １−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート
【化２２７】
2014509611.tif 000289
脱水ＤＣＭ（１０mL）中の１−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−オール（０．１６mmol、６５mg）の溶液に、ＴＥＡ（０．８０mmol、８０mg）及びＭｓＣｌ（０．３２mmol、３６mg）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）で処理し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発さて、１−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（７０mg、収率９２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４７２】
工程３：  １，４−ジオキサン（４mL）中の１−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（７０mg、０．１５mmol）及びモルホリン（２０mg、１．５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１６３を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤカラム、ｎ−ヘキサン中１０％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、一方のエナンチオマー２４mgと他方のエナンチオマー２５mgを得た（合計収率７１％）。
【化２２８】
2014509611.tif 000290
LCMS (ESI): RT = 4.53分、m/z: 464.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.44 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (q, J =10.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.00 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 20.5 Hz, 4H), 3.69-3.67 (m, 5H), 3.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.25-3.23 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.34 (s, 4H), 1.69 (q, J = 9 Hz, 6 H), 1.31 (d, J =6 Hz, 3H)
【０４７３】
実施例１６６  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１６６
工程１：  ３−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２２９】
2014509611.tif 000291
ジオキサン（５mL）中の２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３００mg、０．９６mmol）、３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１３mg、１．０６mmol）及びＰＰｈ３（３７９mg、１．４６mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（２８５μL、１．４６mmol）を加え、得られた黄色の溶液をＲＴで２時間撹拌した。さらに、３−（１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０５mg、０．５３mmol）、ＰＰｈ３（１９０mg、０．７３mmol）及びＤＩＡＤ（１４３μL、０．７３mmol）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨで分液し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、３−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１２mg、６６％）を得た。LCMS: RT 3.76分、[M+H]+495.2
【０４７４】
工程２：  ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２mL）及びＭｅＯＨ（５mL）中の３−｛１−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１２mg、０．６３mmol）の溶液をＲＴで１時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（３mL）及びアセトン（５mL）中のＰｄ／Ｃ（１５０mg）及びＮＥｔ３（０．５mL）と混合し、Ｈ２雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２ＯとＥｔＯＡｃで分液した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）、次に、逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、グラジエント  水中１０〜９０％の０．１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１６６（６３mg、２３％）を得た。LCMS: RT2.92分、[M+H]+ 437.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.60 (1 H, s), 6.74 (1 H, dd, J = 8.97, 2.56 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.52 Hz), 6.00-5.93 (1 H, m), 4.52-4.47 (3 H, m), 4.44-4.42 (2 H, m), 3.95-3.92 (2 H, m), 3.61 (1 H, t, J = 8.14 Hz), 3.44 (1 H, t, J = 8.17 Hz), 2.89-2.87 (1 H, m), 1.59 (6 H, d, J = 6.64 Hz), 1.24 (3 H, d, J = 6.14 Hz), 1.17 (3 H, d, J = 6.36 Hz), 1.14 (3 H, d, J = 6.41 Hz)
【０４７５】
実施例１６７  ９−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エトキシ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１６７
工程１：  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール
【化２３０】
2014509611.tif 000292
ジオキサン（２０mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の８−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４．０ｇ、１０．３mmol）、ＫＯＨ（１．７３ｇ、３０．９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８９mg、０．２mmol）及びXPhos（３５０mg、０．８２mmol）の混合物をアルゴンでパージし、９０℃で４５分間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈して、次に、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収した。濾液を分離し、水相をさらなるＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた固体を最初の沈殿物と合わせ、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートした。得られた固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールを白色の固体（３．０１ｇ、９０％）として得た。LCMS: RT 2.36分、[M+H]+326.2
【０４７６】
工程２：  ジオキサン（５mL）中の２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３００mg、０．９２mmol）、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エタノール（１９５mg、１．３８mmol）及びＰＰｈ３（４１１mg、１．５７mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（３２５μL、１．５７mmol）を加え、得られた黄色の溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨで分液し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、ＴＢＭＥでトリチュレートして、１６７（２２０mg、５３％）を得た。LCMS: RT 4.36分、[M+H]+ 449.3. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.47 (1 H, d, J = 1.61 Hz), 8.39-8.36 (2 H, m), 7.56 (1 H, s), 7.39-7.34 (1 H, m), 6.69 (1 H, dd, J = 8.99, 2.60 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 2.57 Hz), 5.91-5.83 (1 H, m), 5.66 (1 H, q, J = 6.47 Hz), 4.44-4.43 (2 H, m), 4.39-4.35 (2 H, m), 2.40 (3 H, s), 1.68 (3 H, d, J = 6.45 Hz), 1.55 (6 H, d, J = 6.65 Hz)
【０４７７】
実施例１６８  １−（１−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン１６８
１，４−ジオキサン（４mL）中の実施例１６２からの１−（１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチル）アゼチジン−３−イルメタンスルホネート（７０mg、０．１５mmol）及びジメチルアミン（６８mg、１．５mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１６８を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＪ-Ｈカラム、ｎ−ヘキサン中２％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、一方のエナンチオマー９mgと他方のエナンチオマー５mgを得た（合計収率２３％）。
【化２３１】
2014509611.tif 000293
LCMS (ESI): RT = 4.59分、m/z: 422.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.43 (s, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 14 Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 14 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.62-1.60 (m, 6 H), 1.31 (d, J =6 Hz, 3H)
【０４７８】
実施例１７０  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７０
１，４−ジオキサン（４mL）中の実施例１４６からの１−｛４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（２４４mg、０．５７０mmol）及び１−メチルピペラジン（２８０mg、２．８０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１７０を得た。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラム、ｎ−ヘキサン中５％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、一方のエナンチオマー２０mgと他方のエナンチオマー１６mgを得た（合計収率１５％）。
【化２３２】
2014509611.tif 000294
(LCMS ESI): RT = 5.31分、m/z: 436.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.93(t, J = 13.5 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 14.5 Hz, 4H), 2.60-2.41 (m, 7H), 2.25 (s, 6H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.80 (t, J =14.5 Hz, 3H)
【０４７９】
実施例１７２  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７２
密封管中、トルエン（６．０mL）中の９−ブロモ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（３００mg、０．７７３mmol）、１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン塩酸塩（３９５mg、１．９３mmol）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（２０mg、０．０４mmol）、Ｎａ２ＯｔＢｕ（２２３mg、２．３２mmol）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を１１０℃で１２０分間撹拌した。固体をCeliteに通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、ラセミ体の１７２を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム、ヘキサン中１５％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、（Ｒ）／（Ｓ）エナンチオマー：一方のエナンチオマー２９．０mgと他方のエナンチオマー３２．０mgを得た（合計収率１６％）。LCMS (ESI): RT = 5.25分、m/z: 476.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.74 (s, 1H), 6.49  (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.13 (s, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 4H), 3.75 (s, 1H), 3.44 (d, J = 3.5 Hz,1H), 3.14 (d, J= 8 Hz,1H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.28 (m, 17H)
【０４８０】
実施例１７５  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７５
工程１：  １−イソプロピル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン塩酸塩
【化２３３】
2014509611.tif 000295
脱水ＤＭＦ（２．０mL）中の２−（ピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００mg、１．５７mmol）の混合物に、０℃で、ＮａＨ（１３２mg、３．３０mmol、鉱油中６０％）を少量ずつ加えた。次に、反応混合物を撹拌しながらさらに１時間室温に温めた。２−ヨードプロパン（２．０mL）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に、氷水（２０mL）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ中５〜１０％ ＭｅＯＨのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３０２mg、収率６５％）を得た。飽和ＨＣｌ／ジオキサン（５mL）中の２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３０２mg、１．０２mmol）の溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を除去した後、１−イソプロピル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン塩酸塩（２３２mg、収率１００％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 197.2 [M+H+]
【０４８１】
工程２：  密封管中、トルエン（２ml）中の１２−ブロモ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（３００mg、０．８００mmol）、１−イソプロピル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン塩酸塩（１６３mg、０．８００mmol）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（２０mg、０．０４０mmol）、Ｎａ２ＯｔＢｕ（２３２mg、２．４０mol）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を１１０℃で１２０分間撹拌した。反応が完了した後、固体をCeliteに通して濾別した。濾液を濃縮して、分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、ラセミ体の１７５（４０mg、収率１０％）を得た。（Ｒ）エナンチオマーと（Ｓ）エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラム、ヘキサン中１０％ＩＰＡ定組成）により分離して、一方のエナンチオマー７．０mgと他方のエナンチオマー１０mgを得た。
【化２３４】
2014509611.tif 000296
LCMS (ESI): RT = 5.37分、m/z: 490.5 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.24 (d, J= 2 Hz, 1H), 5.98-5.93 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 4H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.06-2.80 (m, 2H),2.30-1.40 (m, 16H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
【０４８２】
実施例１７６  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルチオ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７６
ジオキサン（１０mL）中の実施例１からの９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４００mg、１．０７mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（３４０mg、２．１４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０mg、５mol％）、Xantphos（６１mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．７４５mL、４．２８mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２００mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、ＤＣＭ中０〜１３％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、０．００３Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ中２０〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮して、１７６を無色の固体（４３７mg、９０％）として得た。LCMS: RT3.01分、[M+H]+ 453.3. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.54 (1 H, d, J = 2.36 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.36 (1 H, dd, J = 8.49, 2.37 Hz), 7.02 (1 H, d, J = 8.49 Hz), 5.96-5.86 (1 H, m), 4.55-4.46 (4 H, m), 3.11-3.05 (1 H, m), 2.94-2.84 (2 H, m), 2.75-2.63 (1 H, m), 2.28 (2 H, t, J = 11.32 Hz), 2.05-1.95 (2 H, m), 1.69-1.53 (8 H, m), 1.04 (6 H, d, J = 6.57 Hz)
【０４８３】
実施例１７７  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７７
ＤＣＭ（４０mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン１７６（４１０mg、０．９１mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２１０μL、２．７２mmol）、続いて、ＤＣＭ（１０mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１７２mg、０．９９７mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて、水で洗浄して、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１３％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜１６％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、次に、Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミ体の１７７（１８１mg、４３％）を得た。LCMS: RT2.48分、[M+H]+ 469.2. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.77 (1 H, d, J = 2.30 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.59 (1 H, dd, J = 8.59, 2.31 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.58 Hz), 5.95-5.87 (1 H, m), 4.60 (4 H, s), 3.03-2.93 (2 H, m), 2.82 (1 H, tt, J = 11.83, 4.02 Hz), 2.75-2.67 (1 H, m), 2.28-2.19 (2 H, m), 1.91-1.79 (2 H, m), 1.78-1.61 (2 H, m), 1.57 (6 H, 2d, J = 6.63 Hz), 1.03 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
【０４８４】
実施例１７８  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１７８
ＤＣＭ（１０mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン１７７（２１４mg、０．４５６mmol）及びＴＦＡ（１０５μL、１．３２mmol）の溶液に、０℃で、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（９５mg、０．５４２mmol）の溶液を加え、得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、１７８を白色の固体（１１５mg、５２％）として得た。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+ 485.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.89 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.01 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.63, 2.42 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.77-5.66 (1 H, m), 4.69-4.58 (4 H, m), 3.21-3.11 (1 H, m), 2.85-2.77 (2 H, m), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.51 Hz), 1.92 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.50 (6 H, d, J = 6.61 Hz), 1.49-1.35 (2 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０４８５】
実施例１７９  １−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イルオキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタノン１７９
ＭｅＯＨ：アセトン１：１０混合物（１１mL）中の実施例５からの４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１０mg、０．３４mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液に新しい１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで４８時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＩＰＥＡ（０．７９mL、４．４２mmol）及び塩化アセチル（０．２３mL、４．０８mmol）で処理して、ＲＴで１８時間撹拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、２５分、グラジエント  水中１０〜９０％の０．１％ ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１７９（１５mg、８％）を得た。LCMS: RT 4.23分、[M+H]+ 533.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (1 H, d, J = 8.99 Hz), 7.61 (1 H, s), 6.80 (1 H, dd, J = 9.00, 2.62 Hz), 6.64 (1 H, d, J = 2.49 Hz), 5.92-5.85 (1 H, m), 4.78-4.69 (1 H, m), 4.50-4.47 (2 H, m), 4.46-4.35 (3 H, m), 3.93-3.85 (1 H, m), 3.16-3.02 (1 H, m), 2.64-2.51 (1 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.27-2.15 (1 H, m), 2.10 (3 H, d, J = 2.36 Hz), 2.05-1.93 (1 H, m), 1.89-1.75 (1 H, m), 1.64-1.44 (8 H, m)
【０４８６】
実施例１８６  ２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール１８６
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例１からの２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（２２９mg、０．４７４mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１１０μL、１．４２mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（８２mg、０．４７４mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、１８６を白色の固体（１７７mg、７５％）として得た。LCMS: RT 2.45分、[M+H]+ 499.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.59 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 8.53, 2.28 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.80-5.67 (1 H, m), 4.61-4.43 (4 H, m), 4.22-4.16 (1 H, m), 3.21 (2 H, d, J = 4.59 Hz), 3.06-2.96 (2 H, m), 2.73-2.63 (1 H, m), 2.17-2.05 (2 H, m), 1.77 (1 H, bd, J = 12.25 Hz), 1.59 (1 H, bd, J = 12.59 Hz), 1.52-1.34 (8 H, m), 0.88 (6 H, s)
【０４８７】
実施例１８７  ２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール１８７
ＤＣＭ（６mL）中の実施例１からの２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（６３mg、０．１２９mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（３０μL、０．３８８mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（１．５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（４９mg、０．２８５mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。塩基性画分を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、１８７を白色の固体（２１mg、３１％）として得た。LCMS: RT 2.67分、[M+H]+ 515.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 8.63, 2.40 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.77-5.64 (1 H, m), 4.67-4.74 (4 H, m), 4.22 (1 H, t, J = 5.39 Hz), 3.22-3.07 (3 H, m), 3.02 (2 H, d, J = 11.16 Hz), 2.09 (2 H, t, J = 11.54 Hz), 1.89 (2 H, d, J = 12.00 Hz), 1.49 (6 H, d, J = 6.61 Hz), 1.45-1.31 (2 H, m), 0.86 (6 H, s)
【０４８８】
実施例１８８  ９−（１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エトキシ）−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１８８
ジオキサン（１５mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３４５mg、１．０６mmol）、１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（２５０mg、１．５９mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．８４ｇ、３．１８mmol）の懸濁液に、ＤＥＡＤ（０．６３mL、３．１８mmol）を滴下し、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。追加量の１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）エタノール（１００mg、０．６３mmol）及びトリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．５９mmol）、続いて、ＤＥＡＤ（０．３１mL、１．５９mmol）を加え、撹拌をＲＴで７２時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＥｔＯＡｃ中０〜６％ ＭｅＯＨ、次に、Ｃ１８、グラジエント  Ｈ２Ｏ中１５〜７０％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製し、最後にIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、１８８を白色の固体（６０mg、１２％）として得た。LCMS: RT4.42分、[M+H]+ 465.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.33 (1 H, d, J = 9.33 Hz), 7.53 (1 H, s), 6.65 (1 H, dd, J = 9.33 及び 2.56 Hz), 6.46 (1 H, d, J = 2.71), 5.91-5.81 (1 H, m), 5.54-5.48 (1 H, m), 4.44-4.29 (4 H, m), 2.57 (3 H, s), 2.39 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 1.65 (3 H, d J = 6.22 Hz), 1.52 (6 H, d, J = 6.72 Hz)
【０４８９】
実施例１９０  １０−（（４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１９０
工程１：  ｛１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール
【化２３５】
2014509611.tif 000297
ＴＨＦ（１０mL）中の１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルボン酸メチル（１００mg、０．２７２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５２mg、１．３７mmol）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応物を一切れの角氷でクエンチした。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、｛１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール（９２mg、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 340.2 [M+H+]
【０４９０】
工程２：  １２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド
【化２３６】
2014509611.tif 000298
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中の｛１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝メタノール（９２mg、０．２７１mmol）の溶液に、２−ヨード安息香酸（３０４mg、１．０８６mmol）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド（６５mg、収率７１％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 338.1 [M+H+]
【０４９１】
工程３：  ＥｔＯＨ（１０mL）中の１２−メチル−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−カルバルデヒド（５５．０mg、０．１６３mmol）の溶液に、１−tert−ブチルピペラジン（４６mg、０．３２４mmol）及びチタン酸テトライソプロピル（９３mg、０．３２７mmol）を加えた。室温で１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１．０mg、０．３３３mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５mL）でクエンチした後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、水（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、１９０（１８．２mg、収率２４％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 5.67分、m/z: 464.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.45-2.36 (m, 7H), 2.27 (s, 3H), 1.51-1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.99 (s, 9H)
【０４９２】
実施例１９１  ３−（１−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イルオキシ）エチル）ベンゾニトリル１９１
ジオキサン（１０mL）中の実施例４からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール（３００mg、０．９２mmol）、３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（３９０mg、２．６５mmol）及びトリフェニルホスフィン（６００mg、２．２８mmol）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（４４９ul、２．２８mmol）を滴下し、反応混合物を、アルゴン雰囲気下、ＲＴで１８時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）中で１５分間撹拌し、次に、濾別した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、２５分、グラジエント  水中５０〜１００％の０．１％ＨＣＯ２Ｈアセトニトリル）により精製して、１９１（２９mg、７％）を得た。LCMS: RT 4.81分、[M+H]+ 455.2. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.26 (1 H, d, J = 8.97 Hz), 7.93-7.89 (1 H, m), 7.82-7.74 (3 H, m), 7.60 (1 H, t, J = 7.78 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 9.00, 2.57 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.54 Hz), 5.87-5.75 (1 H, m), 5.66 (1 H, q, J = 6.38 Hz), 4.49-4.40 (4 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.59 (3 H, d, J = 6.35 Hz), 1.45 (6 H, d, J = 6.60 Hz)
【０４９３】
実施例１９２  ２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド１９２
工程１：  ２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド
【化２３７】
2014509611.tif 000299
ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中の実施例２からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（０．２４４ｇ、０．５９４mmol）、２−ブロモ−２−メチルプロピオンアミド（０．４９４ｇ、２．９７６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７７４ｇ、２．３７６mmol）の混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃で２時間加熱した。粗混合物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド０．２６１ｇ（収率８９％）を無色の泡状物として得た。得られた残渣の一部（２８mg）をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１５〜５５％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させて、標記化合物（１３mg）を得た。LCMS: RT2.92分、[M+H]+ 496.1
【０４９４】
方法Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ（２mL）及び水（０．１mL）中の実施例２からの２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（８０mg、０．１９５mmol）、２−ブロモ−２−メチルプロピオンアミド（３９mg、０．２３４mmol）及びＡｇ２Ｏ（９０mg、０．３９mmol）の混合物を窒素でフラッシュし、次に、密閉して、８０℃で１８時間加熱した。粗混合物をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物を無色のガム状物（３８mg、４０％）として得た。LCMS: RT 2.08/2.17分、[M+H]+496.2
【０４９５】
方法Ｃ：  ＤＭＦ（１．５mL）中の２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロピオン酸（２０mg、０．０４１１mmol）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２１μl、０．１２３mmol）、ＨＯＢｔ・ＮＨ３（９mg、０．０６１６mmol）及びＥＤＣＩ（１２mg、０．０６１６mmol）を加え、反応混合物をＲＴで１８時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃと水で分液した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機層を水、続いて、ブラインで洗浄し、次に、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミドを無色のガム状物（１６mg、７７％）として得た。LCMS: RT 2.16/2.19分、[M+H]+496.1
【０４９６】
工程２：  ＤＣＭ（１０mL）中の２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド（８６mg、０．１７３５mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（４０μL、０．５２mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（６６mg、０．３８２mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、１９２を白色の固体（４３mg、４７％）として得た。LCMS: RT 2.64分、[M+H]+ 528.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.89 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.94 (1 H, d, J = 0.62 Hz), 7.72 (1 H, dd, J = 8.64, 2.42 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.64 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 3.21 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 3.15 Hz), 5.76-5.65 (1 H, m), 4.67-4.56 (4 H, m), 3.22-3.12 (1 H, m), 2.80 (2 H, bd, J = 11.03 Hz), 2.06 (2 H, bt, J = 11.43 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 11.60 Hz), 1.68-1.55 (2 H, m), 1.49 (6 H, d, J = 6.61 Hz), 1.01 (6 H, s)
【０４９７】
実施例１９３  ２−（４−（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド１９３
ＤＣＭ（２０mL）中の実施例１９２からの２−｛４−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド（２３３mg、０．４７０mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１０９μL、１．４１mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（８９mg、０．５１２mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、１９３を無色の泡状物（１１６mg、４８％）として得た。LCMS: RT 2.42分、[M+H]+ 512.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.61 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J = 8.53, 2.28 Hz), 7.26 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 3.29 Hz), 5.78-5.67 (1 H, m), 4.61-4.54 (4 H, m), 2.80 (2 H, bd, J = 10.79 Hz), 2.74-2.64 (1 H, m), 2.13-2.00 (2 H, m), 1.78 (1 H, bd, J = 12.05 Hz), 1.69-1.55 (3 H, m), 1.49 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.47 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 1.02 (6 H, s)
【０４９８】
実施例１９４  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１９４
実施例２６６の手順に従って、１９４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.93-5.71 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 6H). LCMS: 487.3
【０４９９】
実施例１９５  １−（４−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン１９５
実施例２６６の手順に従って、１９５を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43-8.37 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 5H), 3.93-3.82 (d, J= 47.1 Hz, 4H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91-1.57 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 515.3
【０５００】
実施例１９６  （４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン１９６
ジオキサン（１．５mL）中の実施例３からの９−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（４０mg、０．１１７mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（３７mg、０．２３４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５mg、５mol％）、Xantphos（６mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（７５μl、０．０４１６mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＤＣＭ中０〜２０％ ＭｅＯＨ；次に、ＤＣＭ中２０〜３０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．００３Ｍ  ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ中５〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物を０．５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離させた。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮して、１９６を無色の泡状物（１７mg、３５％）として得た。LCMS: RT 2.35分、[M+H]+ 421.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.56 (1 H, d, J = 2.38 Hz), 8.52 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.82, 0.93 Hz), 7.99 (1 H, dt, J = 7.92, 1.07 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.82 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.35 (1 H, dd, J = 8.46, 2.41 Hz), 7.23 (1 H, ddd, J = 7.46, 4.81, 1.23 Hz), 7.03 (1 H, d, J = 8.46 Hz), 4.54-4.47 (4 H, m), 3.09-2.99 (1 H, m), 2.78-2.70 (2 H, m), 2.68-2.60 (1 H, m), 2.17 (2 H, bt, J = 11.00 Hz), 1.88 (2 H, bd, J = 12.55 Hz), 1.51-1.40 (2 H, m), 0.92 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
【０５０１】
実施例１９７  ２−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール１９７
ＤＣＭ（２０mL）中の実施例３からの２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール（１８７mg、０．４１５mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１６０μL、２．０７５mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（７９mg、０．４５６mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１７％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、１９７を明褐色の泡状物（１０２mg、５２％）として得た。LCMS: RT1.87分、[M+H]+467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.82, 0.94 Hz), 8.00 (1 H, dt, J = 7.92, 1.08 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.83 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.26-7.21 (2 H, m), 4.58-4.52 (4 H, m), 4.18 (1 H, t, J = 5.42 Hz), 3.21 (2 H, d, J = 5.19 Hz), 3.07-2.98 (2 H, m), 2.72-2.62 (1 H, m), 2.17-2.04 (2 H, m), 1.78-1.72 (1 H, m), 1.48-1.41 (3 H, m), 0.89 (6 H, s)
【０５０２】
実施例１９８  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン１９８
ＤＣＭ（２０mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン１９６（２４２mg、０．５７４mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２２２μL、２．８７mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１０９mg、０．６３２mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、１９８を明桃色の泡状物（２１６mg、８６％）として得た。LCMS: RT 1.89分、[M+H]+ 437.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.81, 0.94 Hz), 8.00 (1 H, dt, J = 7.92, 1.07 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.83 (1 H, td, J = 7.70, 1.85 Hz), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.26-7.20 (2 H, m), 4.59-4.53 (4 H, m), 2.86-2.77 (2 H, m), 2.73-2.58 (2 H, m), 2.09 (2 H, bq, J = 11.88 Hz), 1.77 (1 H, bd, J = 12.25 Hz), 1.59-1.41 (3 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０５０３】
実施例１９９  ２−メチル−２−（４−（２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オール１９９
ＤＣＭ（２mL）中の２−メチル−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルフィニル）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール１９７（３０mg、０．０６４mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２５μL、０．３１８mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（０．５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１３mg、０．０７６mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製した。このように得られた生成物の氷冷ＤＣＭ（１０mL）溶液に、ＴＦＡ（１２μL）、続いて、ＤＣＭ（０．５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１３mg、０．０７６mmol）の溶液を加えた。混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填し、ＭｅＯＨで洗浄して、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、１９９を白色の固体（１４mg、４７％）として得た。LCMS: RT 2.03分、[M+H]+ 483.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.80, 0.93 Hz), 8.00-7.94 (2 H, m), 7.85 (1 H, td, J = 7.69, 1.84 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.29-7.22 (2 H, m), 4.65-4.55 (4 H, m), 4.21 (1 H, t, J = 5.42 Hz), 3.22-3.10 (3 H, m), 3.07-2.99 (2 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.55 Hz), 1.86 (2 H, bd, J = 12.02 Hz), 1.50-1.37 (2 H, m), 0.87 (6 H, s)
【０５０４】
実施例２００  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２００
ＤＣＭ（１０mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン１９８（５０mg、０．１１４５mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（４４μL、０．５７３mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（１mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（３０mg、０．１７２mmol）の溶液をゆっくり加えた。得られた混合物をＲＴで２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜３５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、２００を白色の固体（３９mg、７５％）として得た。LCMS: RT 2.05分、[M+H]+ 453.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.53 (1 H, ddd, J = 4.81, 1.80, 0.93 Hz), 8.00-7.95 (2 H, m), 7.84 (1 H, td, J = 7.69, 1.84 Hz), 7.69 (1 H, dd, J = 8.62, 2.43 Hz), 7.30-7.22 (2 H, m), 4.65-4.54 (4 H, m), 3.23-3.13 (1 H, m), 2.82 (2 H, bd, J = 11.14 Hz), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.08 (2 H, bt, J = 11.51 Hz), 1.87 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.51-1.40 (2 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
【０５０５】
実施例２０１  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０１
実施例２６６の手順に従って、２０１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.84 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.45-2.30 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 502.3
【０５０６】
実施例２０２  ２−（１−（１−（２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール２０２
工程１：  １−｛４−［４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート
【化２３８】
2014509611.tif 000300
ＤＣＭ（２mL）中の１−｛４−［４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エタン−１−オール（１０mg、０．０２８mmol）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（１４mg、０．１３９mmol）及びメタンスルホニルクロリド（６．０mg、０．０５３mmol）を加えた。反応混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣから反応が完了したことが分かった。ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）でクエンチした後、得られた混合物をＤＣＭ（３×５mL）で抽出し、ブライン（２×５mL）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１−｛４−［４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（１２mg、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなくそのまま次の工程に使用した。
【０５０７】
工程２：  ジオキサン（２mL）中の１−｛４−［４−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１３−イル｝エチルメタンスルホネート（１２mg、０．０２８mmol）の溶液に、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール（４０mg、０．２８０mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、２０２（２．５mg、収率１８％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI): RT = 5.23分、m/z: 478.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30-7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.05-7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.52 (s, 4H), 3.57 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.60 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 10H), 1.35-1.22 (m, 3H), 1.13 (s, 6H)
【０５０８】
実施例２０３  （４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン２０３
工程１：  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−ビニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【化２３９】
2014509611.tif 000301
実施例２２からの１０−クロロ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５９６mg、０．００１８０mol）及びクロロトリフルオロホウ酸カリウム（０．４８３ｇ、０．００３６０mol）をテトラヒドロフラン（７mL、０．０９mol）及び水（１mL、０．０８mol）に溶解した。炭酸セシウム（１．８ｇ、０．００５４mol）を加え、Ｎ２でバブリングしながら混合物を１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、０．０９０mmol）を加えた。反応容器を密閉し、次に、油浴中、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃で冷却した。密閉を解除した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析から、所望の生成物への変換が完了したことが分かった。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。水層を廃棄し、有機層をブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。粗残渣をＦＣＣにより精製して、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−ビニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２ｇ−ＳｉＯ２、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を得た。LCMS 323.3
【０５０９】
工程２：  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルバルデヒド
【化２４０】
2014509611.tif 000302
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−ビニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．５００ｇ、０．００１５５mol）をテトラヒドロフラン（３０mL、０．４mol）及び水（２０mL、１mol）に溶解した。四酸化オスミウム４％（重量）水溶液（０．７５８mL、０．０００１２４mol）、次に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６４ｇ、０．００３１０mol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物のＬＣ−ＭＳ分析から、所望の生成物［Ｃ］への変換が完了したことが分かった。粗反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルバルデヒドを得た。
【０５１０】
工程３：  ２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸
【化２４１】
2014509611.tif 000303
２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルバルデヒド（０．２５０ｇ、０．７７１mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL、０．０２mol）に溶解した。Oxone（登録商標）（０．５６９ｇ、０．９２５mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。明褐色の沈殿物が生じ、これを濾過により回収した。ＬＣ−ＭＳから、沈殿物が所望の生成物、２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸であることが確認され、これをさらに精製することなく次に進めた。
【０５１１】
工程４：  ［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．４１１mmol）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１８mL、０．０４１１mol）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８７mL、０．００１６４mol）、次に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１７２ｇ、０．４５２mmol）を加えた。懸濁液を１０分間撹拌した。１−tert−ブチルピペラジン（０．０８７８ｇ、０．６１７mmol）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳから生成物への変換が完了したことが分かった。反応混合物を濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、２０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.76 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 4H), 3.56 ( br d, J = 48.6 Hz, 8H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). LCMS 465.3
【０５１２】
実施例２０４  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０４
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例７からの９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（７０mg、０．１６１mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（６２μL、０．８０５mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（３１mg、０．１７７mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２０４を淡橙色の泡状物（６５mg、９０％）として得た。LCMS: RT 1.92分、[M+H]+ 451.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ8.66 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.40 (1 H, dd, J = 4.69, 1.63 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.64 (1 H, ddd, J = 7.65, 1.72, 0.84 Hz), 7.49 (1 H, dd, J = 8.50, 2.30 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.72 Hz), 7.18 (1 H, dd, J = 7.96, 4.16 Hz), 4.60-4.53 (4 H, m), 2.85-2.77 (2 H, m), 2.73-2.59 (5 H, m), 2.13-2.02 (2 H, m), 1.76 (1 H, bd, J = 12.29 Hz), 1.58 (1 H, bd, J = 12.37 Hz), 1.52-1.38 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０５１３】
実施例２０５  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０５
ＤＣＭ（１０mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン２０４（４０mg、０．０８８mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（３４μL、０．４４mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（２３mg、０．１３２mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物をＲＴで１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、２０５を白色の固体（２８mg、６８％）として得た。LCMS: RT2.04分、[M+H]+ 467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.94 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.42 (1 H, dd, J = 4.69, 1.62 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.70-7.63 (2 H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8.61 Hz), 7.20 (1 H, dd, J = 7.64, 4.66 Hz), 4.67-4.56 (4 H, m), 3.21-3.11 (1 H, m), 2.86-2.78 (2 H, m), 2.72 (3 H, s), 2.69-2.60 (1 H, m), 2.09 (2 H, bt, J = 11.50 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.09 Hz), 1.50-1.38 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
【０５１４】
実施例２０６  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０６
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例６からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１４６mg、０．３１３mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（７２μL、０．９３９mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（５９mg、０．３４４mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２０６を無色の泡状物（１３０mg、８６％）として得た。LCMS: RT 2.47分、[M+H]+ 483.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.59 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.53 (1 H, dd, J = 8.53, 2.29 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8.53 Hz), 5.71-5.58 (1 H, m), 4.62-4.50 (4 H, m), 2.8-2.75 (2 H, m), 2.74-2.58 (2 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.13-2.03 (2 H, m), 1.78 (1 H, bd, J = 12.31 Hz), 1.61 (1 H, bd, J = 12.24 Hz), 1.50-1.33 (7 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０５１５】
実施例２０８  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０８
ＤＣＭ（６mL）中の２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン２０６（３５mg、０．０７３１mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１７μL、０．３０６mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（１mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１６mg、０．０９５１mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２０８を白色の固体（２４mg、６６％）として得た。LCMS: RT 2.68分、[M+H]+ 499.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 2.40 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd, J = 10.93, 2.38 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8.63 Hz), 5.70-5.58 (1 H, m), 4.68-4.56 (4 H, m), 3.20-3.10 (1 H, m), 2.84-2.77 (2 H, m), 2.68-2.59 (1 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.09 (2 H, bt, J = 11.46 Hz), 1.91 (2 H, bd, J = 12.10 Hz), 1.54-1.34 (8 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
【０５１６】
実施例２０９  ９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルチオ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２０９
ジオキサン（１０mL）中の実施例８からの９−ブロモ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（３００mg、０．７３８mmol）、１−イソプロピルピペリジン−４−チオール（１７６mg、１．１０７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、５mol％）、Xantphos（４３mg、１０mol％）及びＤＩＰＥＡ（０．５２mL、２．９５mmol）の混合物を窒素でパージし、次に、マイクロ波照射を用いて１２０℃で１時間加熱した。粗反応混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、続いて、Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５５％ ＭｅＯＨ）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、真空下で濃縮し、得られた残渣をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２０９を白色の固体（２１７mg、６１％）として得た。LCMS: RT 3.12分、[M+H]+ 485.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.49 (1 H, d, J = 8.69 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.01 (1 H, d, J = 10.14 Hz), 5.78-5.66 (1 H, m), 4.57-4.46 (4 H, m), 3.10-3.00 (1 H, m), 2.78-2.69 (2 H, m), 2.67-2.57 (1 H, m), 2.24 (3 H, s), 2.15 (2 H, bt, J = 10.98 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.50 Hz), 1.52-1.39 (8 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.56 Hz)
【０５１７】
実施例２１０  ９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１０
ＤＣＭ（１５mL）中の８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン２０９（１９４mg、０．４０mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（９３μL、１．２０mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（７６mg、０．４４０mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２１０を白色の固体（１６７mg、８３％）として得た。LCMS: RT 2.61分、[M+H]+ 501.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.71 (1 H, d, J = 7.99 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J = 10.69 Hz), 5.69-5.57 (1 H, m), 4.66-4.51 (4 H, m), 2.89-2.76 (3 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.20-2.06 (2 H, m), 1.94-1.85 (1 H, bd, J = 12.30 Hz), 1.59-1.40 (9 H, m), 0.91 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
【０５１８】
実施例２１１  ９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１１
ＤＣＭ（８mL）中の８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン２１０（５１mg、０．１０２mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（２４μL、０．３０６mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（１mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（２１mg、０．１２２mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌した。追加のＤＣＭ（０．５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（９mg）を加え、混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント、０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中の５〜１０％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、２１１を白色の固体（２２mg、４１％）として得た。LCMS: RT2.76分、[M+H]+ 517.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.88 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J = 11.17 Hz), 5.67-5.55 (1 H, m), 4.73-4.54 (4 H, m), 3.28-3.15 (1 H, m), 2.89-2.79 (2 H, m), 2.72-2.60 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.13 (2 H, bt, J = 11.43 Hz), 1.89 (2 H, bd, J = 12.04 Hz), 1.58-1.41 (8 H, m), 0.91 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
【０５１９】
実施例２１２  ２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール２１２
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例８からの２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール（１４８mg、０．２８７mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（６７μL、０．８６３mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（５５mg、０．３１６mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製して、２１２を白色の固体（１３５mg、８８％）として得た。LCMS: RT2.58分、[M+H]+ 531.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.69 (1 H, d, J = 7.99 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J = 10.67 Hz), 5.67-5.56 (1 H, m), 4.65-4.50 (4 H, m), 4.20 (1 H, t, J = 5.39 Hz), 3.20 (2 H, d, J = 5.03 Hz), 3.09-2.97 (2 H, m), 2.84-2.73 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.21-2.07 (2 H, m), 1.90-1.82 (1 H, m), 1.56-1.38 (9 H, m), 0.88 (6 H, s)
【０５２０】
実施例２１３  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１３
工程１：  ５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
【化２４２】
2014509611.tif 000304
ＴＨＦ（１００mL）中の３−オキソピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５ｇ、７５mmol）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（４５mL）を滴下した。２０分後、ＴＨＦ（５０mL）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４２．０ｇ、１２０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を撹拌しながら室温までゆっくり１８時間放温した。濃縮した後、残渣をＥｔ２Ｏで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３×２０mL）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中０〜１０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（７．３ｇ、収率３０％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 255.0 [M+H+]
【０５２１】
工程２：  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル
【化２４３】
2014509611.tif 000305
ジオキサン（４０mL）中の５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（２．０ｇ、６．０mmol）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（０．８３ｇ、６．６０mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１８．１mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７０mg、０．６００mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中０〜２５％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（０．８０ｇ、収率５８％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 263.2 [M+H+]
【０５２２】
工程３：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２４４】
2014509611.tif 000306
ＭｅＯＨ（２０mL）中の５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（８００mg、３．００mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（８０mg）を加えた。反応混合物をＨ２（１atm）下で１６時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中０〜３０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６８ｇ、収率８６％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 265.2 [M+H+]
【０５２３】
工程４：  ３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２４５】
2014509611.tif 000307
ＴＨＦ（２０mL）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６８０mg、２．５０mmol）の溶液に、ＮＢＳ（４８６mg、２．８０mmol）を加えた。反応混合物を２時間撹拌した。濃縮した後、残渣を石油エーテル中０〜５０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．６６ｇ、収率７５％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 344.1 [M+H+]
【０５２４】
工程５：  １−tert−ブチル−５−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゾカン−２−オン
【化２４６】
2014509611.tif 000308
ジオキサン（２０．０mL）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６８０mg、１．９８mmol）の溶液に、｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝ボロン酸（６６０mg、１．８７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（７８０mg、５．７０mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１７mg、０．１９mmol）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２０mL）で希釈して、ブライン（２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を石油エーテル中０〜２０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−tert−ブチル−５−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゾカン−２−オン（５４０mg、収率５０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 573.4 [M+H+]
【０５２５】
工程６：  ４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−［１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２４７】
2014509611.tif 000309
ＭｅＯＨ（１０mL）中の１−tert−ブチル−５−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゾカン−２−オン（５４０mg、０．９４mmol）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（６．０mL）を加えた。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−［１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（３２０mg、収率７２％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 473.4 [M+H+]
【０５２６】
工程７：  ＥｔＯＨ（２０mL）中の４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−［１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（８０mg、０．１７mmol）、テトラヒドロピラン−４−オン（２５mg、０．２５mmol）及びＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（２滴）の混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、２１３（１６mg、収率１８％）を得た。LCMS (ESI): RT = 4.75分、m/z: 527.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 )δ8.42 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 5.87-5.84 (m, 1H), 4.54-4.40(m, 8H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 5H), 1.47 (d, J = 2.0 Hz, 6H)
【０５２７】
実施例２１５  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１’−メチル−２，４’−ビピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１５
ジオキサン中の実施例６からの９−ブロモ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（２００mg、０．５１mmol）、１’−メチル−［２，４’］ビピペリジニル（２３４mg、１．２８mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１４８mg、１．５mmol）及びＰｄ（Ｐ（ｔＢｕ）３）２（１３mg、０．０２６mmol）の混合物をアルゴン流で脱気し、次に、密封管中、１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、次に、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ ＭｅＯＨ、次に、ＤＣＭ中２０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製し、続いて、ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18、２５分、グラジエント  水中５０〜９５％の０．１％ ＮＨ４ＯＨアセトニトリル）で精製して、２１５（３０mg、１２％）を得た。LCMS: RT 2.98分、[M+H]+ 490.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (1 H, d, J = 8.98 Hz), 7.51 (1 H, s), 6.63 (1 H, dd, J = 9.25, 2.95 Hz ), 6.38 ( 1 H, d J = 2.95 Hz), 6.00-5.88 (1 H, m), 4.46-4.39 (2 H, m), 4.38-4.30 (2 H, m), 3.68-3.59 (2 H, m), 3.11-3.02 (1 H, m), 2.95-2.88 (1 H, m), 2.85-2.78 (1 H, m), 2.4 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 1.98-1.60 (11 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 7.15 Hz), 1.40-1.19 (2 H, m)
【０５２８】
実施例２１６  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１６
アセトン（２mL）及びＭｅＯＨ（０．５mL）中の実施例１１からの４−｛１−［２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−８−イルオキシ］エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６０mg、０．１０mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下、ＲＴで４８時間撹拌した。次に、懸濁液をCelite（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２１６（２０mg、４２％）を得た。LCMS: RT 3.03分、[M+H]+ 379.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (1 H, d, J = 8.96 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.70 (1 H, dd, J = 8.98, 2.55 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 2.51 Hz), 5.99-5.84 (1 H, m), 4.51-4.34 (4 H, m), 4.19 (1 H, m), 3.00-2.78 (2 H, m), 2.77-2.63 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.18-2.05 (3 H, m), 1.95-1.85 (1 H, m), 1.77-1.67 (1 H, m), 1.56 (6 H, d, J = 8.76 Hz), 1.52-1.32 (2 H, m), 1.28 (3 H, d, J = 8.24 Hz), 1.05 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０５２９】
実施例２１７  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−（１−イソプロピルアゼパン−４−イル）エトキシ）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１７
ＤＣＭ：ＭｅＯＨの１０：１混合物（２．２mL）中の実施例１０からの８−（１−アゼパン−４−イルエトキシ）−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、アセトン（８１μL、１．１mmol）、ＡｃＯＨ（０．０１１mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌し、次に、ＤＣＭで希釈し、水に注いだ。水層をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２１７を白色の固体（４８mg、８１％）として得た。LCMS: RT 3.16分、[M+H]+ 493.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.40 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.56 (1 H, s), 6.71 (1 H, d, J = 9.07 Hz), 6.52 (1 H, s), 5.98-5.86 (1 H, m), 4.52-4.44 (2 H, m), 4.43-4.36 (2 H, m), 4.33-4.23 (1 H, m), 2.92-2.80 (1 H, m), 2.76-2.48 (5 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.02-1.74 (5 H, m), 1.63-1.40 (7 H, m), 1.30-1.23 (3 H, m), 1.03-0.95 (6 H, m)
【０５３０】
実施例２１８  ９−（１−イソプロピルピペリジン−３−イルオキシ）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２１８
ＤＣＭ（１mL）中の実施例９からの８−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１３mg、０．０３６mmol）の溶液に、アセトン（１００μL）、ＡｃＯＨ（５０μL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．０７２mmol）を加えた。得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水に注ぎ、水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２１８を白色の固体（１１mg、７６％）として得た。LCMS: RT 2.05分、[M+H]+ 405.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.57-8.51 (2 H, m), 8.09 (1 H, dt, J = 7.95, 1.07 Hz), 7.72 (1 H, td, J = 7.72, 1.83 Hz), 7.61 (1 H, s), 7.16-7.10 (1 H, m), 6.75 (1 H, dd, J = 8.99, 2.58 Hz), 6.57 (1 H, d, J = 2.55 Hz), 4.50-4.45 (2 H, m), 4.43-4.32 (3 H, m), 3.13-3.07 (1 H, m), 2.85-2.70 (2 H, m), 2.26-2.10 (3 H, m), 1.86-1.78 (1 H, m), 1.48-1.36 (1 H, m), 1.26 (1 H, s), 1.04 (6 H, d, J = 6.57 Hz)
【０５３１】
実施例２１９  ２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルホニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール２１９
ＤＣＭ（８mL）中の２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−スルフィニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オール２１２（４１mg、０．０７６７mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（３０μL、０．３８３mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（１．５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１７mg、０．１０mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜４５％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中３〜１５％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、２１９を白色の固体（１６mg、３８％）として得た。LCMS: RT 2.72分、[M+H]+ 547.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.87 (1 H, d, J = 8.22 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J = 11.15 Hz), 5.66-5.55 (1 H, m), 4.70-4.52 (4 H, m), 4.21 (1 H, t, J = 5.47 Hz), 3.24-3.14 (3 H, m), 3.08-2.99 (2 H, m), 2.25 (3 H, s), 2.12 (2 H, bt, J = 11.72 Hz), 1.86 (2 H, bd, J = 11.95 Hz), 1.55-1.43 (8 H, d, J = 6.62 Hz), 0.88 (6 H, s)
【０５３２】
実施例２２０  ２−（４−（９−フルオロ−２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イルスルフィニル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド２２０
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例８からの２−｛４−［８−フルオロ−２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン−９−イルスルファニル］ピペリジン−１−イル｝イソブチルアミド（９６mg、０．１８３mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（４２μL、０．５４８mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（３５mg、０．２０１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。生成物を含有する画分を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜１２％ ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、２２０を白色の固体（５９mg、６０％）として得た。LCMS: RT 2.54分、[M+H]+ 544.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, d, J = 7.98 Hz), 7.93 (1 H, s), 7.17-7.09 (2 H, m), 6.86 (1 H, s), 5.68-5.56 (1 H, m), 4.67-4.50 (4 H, m), 2.88-2.74 (3 H, m), 2.26 (3 H, s), 2.19-2.04 (2 H, m), 1.92-1.84 (1 H, m), 1.76-1.51 (3 H, m), 1.50-1.42 (6 H, m), 1.03 (6 H, d, J = 4.44 Hz)
【０５３３】
実施例２２１  １−（３−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール２２１
ＥｔＯＨ（２ml）中の４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−［１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（３８mg、０．０８mmol）及び２，２−ジメチルオキシラン（０．２ml）の溶液を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離するコンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の２２１（３５mg、収率８０％）を得て、これをキラルＨＰＬＣ（ＡＤ−Ｈカラム、ヘキサン中１５％ ＥｔＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、（Ｒ）／（Ｓ）エナンチオマー：一方のエナンチオマー６．３mgと他方のエナンチオマー８．４mgを得た（合計収率３４％）。LCMS (ESI): RT = 5.49分、m/z: 545.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.35  (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01-6.99(m, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz,1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (d, J= 7.0 Hz, 6H)
【０５３４】
実施例２２３  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２２３
ＤＣＭ（２０mL）中の実施例１２からの９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１３８mg、０．３１７mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（１２２μL、１．５９mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（６０mg、０．３４９mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２２３を無色の泡状物（１１４mg、８０％）として得た。LCMS: RT 1.94分、[M+H]+ 501.0. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.70 (1 H, d, J = 2.27 Hz), 8.38 (1 H, d, J = 4.97 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.50 (1 H, dd, J = 8.51, 2.30 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8.51 Hz), 7.07 (1 H, d, J = 5.03 Hz), 4.59-4.50 (4 H, m), 2.86-2.78 (2 H, m), 2.74-2.58 (2 H, m), 2.39 (3 H, s), 2.15-2.01 (2 H, m), 1.76 (1 H, bd, J = 12.05 Hz), 1.59-1.43 (3 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.53 Hz)
【０５３５】
実施例２２４  １０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルホニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２２４
ＤＣＭ（７mL）中の９−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルフィニル）−２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン２２３（８６mg、０．１９mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（７４μL、０．９５３mmol）を加え、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（４３mg、０．２４８mmol）の溶液をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント  ０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中５〜４０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させた。さらにカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、グラジエント  ＤＣＭ中２〜８％ ２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）により精製して、２２４を白色の固体（６９mg、７７％）として得た。LCMS: RT 2.08分、[M+H]+ 467.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.95 (1 H, d, J = 2.41 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 4.98 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.70 (1 H, dd, J = 8.62, 2.44 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8.62 Hz), 7.09 (1 H, dd, J = 5.05, 1.56 Hz), 4.65-4.55 (4 H, m), 3.24-3.15 (1 H, m), 2.83 (2 H, bd, J = 11.14 Hz), 2.70-2.60 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 2.09 (2 H, t, J = 11.51 Hz), 1.88 (2 H, d, J = 12.14 Hz), 1.54-1.41 (2 H, m), 0.90 (6 H, d, J = 6.55 Hz)
【０５３６】
実施例２２５  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１０−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルフィニル）−９−メチル−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２２５
ＤＣＭ（１０mL）中の実施例３２からの２−（２−イソプロピル−５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−９−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルスルファニル）−８−メチル−４，５−ジヒドロ−６−オキサ−１，３ａ−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン（１１２mg、０．２３３mmol）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（９０μL、１．１６５mmol）、続いて、ＤＣＭ（２mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（４４mg、０．２５６mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、揮発性物質を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、グラジエント、０．５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０〜５０％ ＭｅＯＨ）により精製し、次に、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに装填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＮＨ３で溶離させて、２２５を白色の固体（１００mg、８７％）として得た。LCMS: RT 2.60分、[M+H]+ 497.1. 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.72 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 5.72-5.60 (1 H, m), 4.62-4.47 (4 H, m), 2.80 (2 H, t, J = 11.82 Hz), 2.72-2.57 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.18-2.00 (2 H, m), 1.81 (1 H, bd, J = 12.17 Hz), 1.63-1.38 (9 H, m), 0.89 (6 H, d, J = 6.54 Hz)
【０５３７】
実施例２２６  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２２６
エタノール（１０mL）中の４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−［１−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（６０mg、０．１３mmol）及びテトラヒドロピラン−４−オン（２６mg、０．２６mmol）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（７４mg、０．２６mmol）を加えた。２０℃で２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６mg、０．２６mmol）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、数滴の水を加えた。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、これを０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、２２６（３５mg、収率５０％）を得た。LCMS (ESI): RT = 4.97分、m/z: 557.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.48 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.94 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5 Hz, 4H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.35 (t, J = 25 Hz, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.00 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.51-2.54 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.12 (d, J = 11 Hz, 1H) , 1.86-1.62 (m, 6H) , 1.56-1.49 (m, 6H)
【０５３８】
実施例２３２  ９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−２−（１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２３２
工程１：  １２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２４８】
2014509611.tif 000310
脱水ＤＭＦ（３００mL）中の１２−ブロモ−４−ヨード−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１１．０ｇ、２８．７mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．４mmol）及び（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨ（１４ｇ、８６mmol）を加えた。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を氷水で処理して、濾過し、酢酸エチル（４００mL）で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（７．２ｇ、収率９７％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 308.1 [M+H+]
【０５３９】
工程２：  １２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド
【化２４９】
2014509611.tif 000311
１，４−ジオキサン（３mL）中の１２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（１００mg、０．３８０mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１４７mg、１．１４mmol）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をエーテルで洗浄して、１２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（８０mg、収率６８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ESI) m/z: 363.3 [M+H+]
【０５４０】
工程３：  １３−ブロモ−４−［１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２５０】
2014509611.tif 000312
酢酸（３mL）中の１２−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチリデン］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−カルボキサミド（８０mg、０．２５mmol）の溶液に、（テトラヒドロフラン−３−イル）ヒドラジンＨＣｌ塩（６９mg、０．５mmol）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。濃縮した後、残渣を０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜５０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１３−ブロモ−４−［１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（６１mg、収率６１％）を得た。LCMS (ESI) m/z: 402.1 [M+H+]
【０５４１】
工程４：  密封管中、トルエン（２．０ml）中の１２−ブロモ−４−［１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（４０mg、０．０１０mmol）、１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（３．０mg、０．０２０mmol）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１．０mg、０．００１０mmol）、ＮａＯｔＢｕ（２．９mg、０．０３０mmol）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１％ギ酸、１７分）により精製して、２３２（８．０mg、収率１６％）を得た。LCMS (ESI): RT=3.39分、m/z: 490.2 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1 H), 7.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 4H), 4.29 (q, J = 16 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 23 Hz, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 1H) , 3.55-3.53 (m, 1H), 3.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 21 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H), 2.29 (d, J = 12 Hz, 3H), 2.04-1.93 (m, 5H), 1.78 (s, 1H), 1.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.53-1.44 (m, 3H)
【０５４２】
実施例２３３  ２−（１−（２−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２３３
工程１：  １２−ブロモ−４−［１−（２−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン
【化２５１】
2014509611.tif 000313
脱水ＤＭＦ（２０mL）中の１２−ブロモ−４−ヨード−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．０ｇ、２．６mmol）の溶液に、アセトイミドアミド塩酸塩（２６６mg、２．８１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８mg、０．２６mmol）及びXantphos（３０５mg、０．５２０mmol）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳから、変換が完了したことが示された。酢酸（４０mL）及び（２−メトキシプロピル）ヒドラジン塩酸塩（５７７mg、５．２０mmol）を加え、得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。濃縮した後、残渣をＤＣＭ／メタノール（１００：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２−ブロモ−４−［１−（２−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（７０７mg、収率６５％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 418.3 [M+H+]
【０５４３】
工程２：  密封管中、１２−ブロモ−４−［１−（２−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（７０mg、０．０９６mmol）、１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（３２mg、０．１９mmol）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（６．０mg、０．００９６mmol）、ＮａＯｔＢｕ（２．８mg、０．０２９mmol）及びトルエン（２ml）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、２３３（１０mg、収率１２％）を得た。LCMS (ESI): RT=3.42分、m/z: 506.3 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 6.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 4H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.75 (t, J = 11 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 21 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 6H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 3H), 1.11-1.09 (m, 3H)
【０５４４】
実施例２３４  （４−tert−ブチルピペラジン−１−イル）（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メタノン２３４
実施例２６６の手順に従って、２３４を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41-8.39 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 5.82-5.48 (m, 1H), 4.62 (s, 4H), 3.56 (d, J = 107.2 Hz, 5H), 2.57 (d, J = 33.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).  LCMS: 479.3
【０５４５】
実施例２３５  １−tert−ブチル−４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボニル）ピペラジン−２−オン２３５
実施例２６６の手順に従って、２３５を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60-8.55 (m, 1H), 8.44-8.37 (m, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 5.76-5.63 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 4H), 4.31-4.23 (br s, 1H), 4.19-4.06 (br s, 1H), 3.89-3.72 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.25 (d, J = 23.3 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H).  LCMS: 493.3
【０５４６】
実施例２３７  ２−（３−メチル−５−（９−（２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノール２３７
工程１：  ２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）−tert−ブチル
【化２５２】
2014509611.tif 000314
ＤＣＭ（１００mL）中のヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（２．５ｇ、１９mmol）、ＭｇＳＯ４（１１．４ｇ、９５．０mmol）及び２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（９．９ｇ、５７mmol）の混合物を一晩加熱還流した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）−tert−ブチル（５．１ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 233.3 [M-56+H+]
【０５４７】
工程２：  ２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
【化２５３】
2014509611.tif 000315
ＭｅＯＨ（１００mL）中の２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン）ヒドラジンカルボン酸（Ｅ）−tert−ブチル（５．１ｇ、１７．７１mmol）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）の混合物を、１atmのＨ２下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（２．８ｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 235.3 [M-56+H+]
【０５４８】
工程３：  ２−ヒドラジニルエタノール塩酸塩
【化２５４】
2014509611.tif 000316
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０mL）中の２−（２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル（１００mg、０．３４５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５４９】
工程４：  ２−（５−｛１２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−イル｝−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オール
【化２５５】
2014509611.tif 000317
ＤＭＦ（５mL）中の１２−ブロモ−４−ヨード−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１００mg、０．２５６mmol）、アセトイミドアミド塩酸塩（２６．５mg、０．２８２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．９mg、０．０１２９mmol）、Xantphos（１４．８mg、０．０２５６mmol）及びＴＥＡ（７７．６mg、０．７６８mmol）の混合物を、ＣＯ（１atm）下、４０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、２−ヒドラジニルエタノール塩酸塩（５７．３mg、０．５１２mmol）及び酢酸（５mL）を加えた。得られた混合物を８０℃で０．５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、２−（５−｛１２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−イル｝−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オール（８０mg、収率８０％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 390.1 [M+H+]
【０５５０】
工程５：  ジオキサン（１０ml）中の２−（５−｛１２−ブロモ−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−４−イル｝−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタン−１−オール（８０．０mg、０．２０６mmol）、１−メチル−４−（ピロリジン−２−イル）ピペリジン（４１．５mg、０．２４７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４mg、０．０１０mmol）、XPhos（９．８mg、０．０２１mmol）及びｔ−ＢｕＯＮａ（５９．３mg、０．６１８mmol）の混合物をＮ２で３回脱気した。得られた混合物をマイクロ波管中に密閉し、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、グラジエント：ＣＨ３ＣＮ／１０mm/L  ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）により精製して、２３７（３．５mg、収率４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (ESI): RT = 4.03分、m/z: 478.4 [M+H+]. 1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.40 (m, 1H), 8.10-8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.44-6.42 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.68-4.66 (m, 2H), 4.37-4.32 (m, 4H), 3.93-3.91 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.82 (m, 6H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H)
【０５５１】
実施例２４０  ２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−９−（１−メチル−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン２４０
工程１：  ３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２５６】
2014509611.tif 000318
ＤＭＦ（５０mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２３mmol）、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５１ｇ、４６．５mmol）、ＤＩＰＥＡ（９．００ｇ、６９．６mmol）及びＨＡＴＵ（１７．６ｇ、４６．５mmol）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを石油エーテル中０〜３０％ ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６．３ｇ、収率９０％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 203.2 [M-56+H+]
【０５５２】
工程２：  ３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２５７】
2014509611.tif 000319
ＴＨＦ（１００mL）中の３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６．３０ｇ、２４．３mmol）及びＭｅＭｇＣｌ（３．０Ｍ、４０mL）の混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．６ｇ、収率６９％）を黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 158.3 [M-56+H+]
【０５５３】
工程３：  ３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２５８】
2014509611.tif 000320
３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３．６ｇ、１６mmol）、ＤＭＦ（１０mL）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（２０mL）の混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．４４ｇ、収率９７％）を褐色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 213.3 [M-56+H+]
【０５５４】
工程４：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２５９】
2014509611.tif 000321
ＭｅＯＨ（５０mL）中の３−（（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４．４４ｇ、１６．６mmol）及びメチルヒドラジン硫酸塩（１２．０ｇ、８３．３mmol）の混合物を室温で２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え反応をクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．３ｇ、収率５５％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI) m/z: 252.3 [M+H+]
【０５５５】
工程５：  ３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化２６０】
2014509611.tif 000322
ＴＨＦ（５０mL）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．３ｇ、７．０mmol）及びＮＢＳ（１．４８ｇ、８．３９mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得て、これを０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．２８ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 332.1 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.48 (s, 9H)
【０５５６】
工程６：  １−tert−ブチル−６−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゼパン−２−オン
【化２６１】
2014509611.tif 000323
ジオキサン（２０mL）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、３．１mmol）、４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−１２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン（１．１ｇ、２．５mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１０mg、０．３７９mmol）及びＮａ２ＣＯ３（１．３４ｇ、１２．６mmol）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（５０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、これを０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、１−tert−ブチル−６−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゼパン−２−オン（９２０mg、収率４６％）を白色の固体として得た。LCMS (ESI) m/z: 559.4 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.88-5.85 (m, 1H), 4.53 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.37 (s, 9H)
【０５５７】
工程７：  ＴＨＦ（５mL）中の１−tert−ブチル−６−（１−メチル−４−｛４−［３−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−９−オキサ−３，６−ジアザトリシクロ［８．４．０．０２，６］テトラデカ−１（１４），２，４，１０，１２−ペンタエン−１２−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−λ３，３−オキサゼパン−２−オン（１５０mg、０．２６９mmol）及びＬｉＡｌＨ４（５１mg、１．３mmol）の混合物を１時間還流した。ＭｅＯＨを加え、反応をクエンチした。固体を濾別し、濾液を蒸発させて、粗生成物を得て、これを０．３％ ＮＨ４ＨＣＯ３中０〜７０％ ＣＨ３ＣＮのグラジエントで溶離する逆相コンビフラッシュにより精製して、ラセミ体の２４０（６５mg、収率５１％）を得て、これをキラルＳＦＣ（セルロース−２カラム、１０％ ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）定組成）により分離して、一方のエナンチオマー２２．５mgと他方のエナンチオマー３５．５mgを得た（合計収率４６％）。LCMS (ESI): RT = 4.79分、m/z: 473.4 [M+H+]. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.77 (t, J= 7.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H ), 4.53 (s, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.65 (t, J = 9.5 Hz, J = 18.5 Hz, 1H), 2.49-2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.46 (s, 6H)
【０５５８】
実施例２４１  ４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｄ］ピリド［４，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−１０−カルボニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−２−オン２４１
実施例２６６の手順に従って、２４１を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61-8.53 (m, 1H), 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