(57)【要約】【課題】本発明は、優れた持続性を有する、ピオグリタゾンまたはその塩を活性成分として含有する徐放性製剤を提供する。【解決手段】ピオグリタゾンまたはその塩を含有し、３７℃のｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒを試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２５−５８％、および、４時間時点で平均６０−１００％、となることを特徴とする、徐放性製剤。ピオグリタゾンまたはその塩、ヒドロキシポリマー、およびゲル形成促進剤を含有する徐放性製剤。【選択図】なし
2014530802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピオグリタゾンまたはその塩を含有し、３７℃のｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒを試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２５−５８％、および、４時間時点で平均６０−１００％となることを特徴とする、徐放性製剤。
【請求項２】
０．１〜８ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項３】
０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする請求項１に記載の徐放性製剤。
【請求項４】
ピオグリタゾンまたはその塩が、塩酸ピオグリタゾンである請求項１〜３のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項５】
ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成ポリマー、およびゲル形成促進剤を含有する徐放性製剤。
【請求項６】
ゲル形成ポリマーが、ポリエチレンオキサイドである請求項５に記載の徐放性製剤。
【請求項７】
ポリエチレンオキサイドが、
１）１種のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中のポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（７×Ｍ＋１５００）ないし（１４．５×Ｍ＋５４１０）（式中、Ｍはポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有され；
２）平均分子量の異なる２種以上のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中の平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（１４×Ｍ−３００）ないし（１９×Ｍ＋６７００）（式中、Ｍは使用されるポリエチレンオキサイドのうち平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有される、
請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項８】
ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が１００万以上、４００万未満であり、製剤中の５０〜８０重量％の割合で含有される請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項９】
ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が４００万以上１０００万以下であり、製剤中の５〜７０重量％の割合で含有される請求項６に記載の徐放性製剤。
【請求項１０】
ゲル形成促進剤が、水溶性の親水性基剤または水不溶性の親水性基剤である請求項５〜９のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１１】
水溶性の親水性基剤が、乳糖、グルコース、マンニトール、もしくはトレハロースから選択される１種または２種以上の組み合わせであり、水不溶性の親水性基剤がデンプン、部分α化デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースから選択される１種または２種以上の組み合わせである請求項１０に記載の徐放性製剤。
【請求項１２】
錠剤である、請求項５〜１１のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１３】
錠剤重量が６０〜６００ｍｇである請求項１２に記載の徐放性製剤。
【請求項１４】
ピオグリタゾンまたはその塩が、塩酸ピオグリタゾンである請求項５〜１３のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１５】
ピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径が、１ないし２５μｍである請求項５〜１４のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１６】
ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物を圧縮成型する工程；
ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物にピオグリタゾンまたはその塩を混合し、得られた混合物を圧縮成型する工程；または、
ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物を圧縮成形する工程；
を含む徐放性製剤の製造方法。
【請求項１７】
アルツハイマー病の予防および／または発症の遅延もしくは進展の抑制のための請求項１〜１５のいずれかに記載の徐放性製剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の徐放性製剤を、その投与を必要とする対象者に投与することからなる、アルツハイマー病の予防および／または発症の遅延もしくは進展の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピオグリタゾンまたはその塩を含有する徐放性製剤に関する。
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１には、治療有効量の薬物；可溶化剤；および、放出モジュレーター；を含み、該薬物と該可溶化剤との放出が同調している、医薬組成物を開示している。しかし、該文献には、ピオグリタゾンに関するマトリクス錠タイプの徐放性製剤に関する記載はない。
【０００３】
特許文献２には、少なくとも１つの水溶性活性成分、少なくとも１つの脂質からなる脂質システム、少なくとも１つの水不溶性放出制御因子、少なくとも１つのチャネル形成因子、場合によっては１つ以上の医薬添加物、１つ以上の被覆因子、からなる核成分からなる製剤を開示している。しかし、該文献には、ピオグリタゾンに関するマトリクス錠タイプの徐放性製剤に関する記載はない。
【０００４】
特許文献３には、少なくとも（１）一種以上の薬物、（２）製剤内部に水を浸入させるための添加剤、および（３）ハイドロゲルを形成する高分子物質からなり、消化管上部の胃および、小腸滞留中に製剤がほぼ完全にゲル化する能力を有し、かつ消化管下部の結腸において薬物の放出能を有するハイドロゲル徐放性製剤を開示している。しかし、該文献には、ピオグリタゾンに関するマトリクス錠タイプの徐放性製剤に関する記載はない。
特許文献３の製剤では、結腸においても良好に薬物が溶出および吸収され安定した徐放効果が達成される。ピオグリタゾンは結腸での吸収性が低いため、直接適用することは妥当ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表第２００８−５４０４５１号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０５４９７６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９４／０６４１４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
塩酸ピオグリタゾンは、治療効果、安全性の両面において極めて優れた抗糖尿病薬として長年に渡って広く医療の現場で使用され、高い評価を獲得している。具体的には、速放性製剤として、医療の現場に提供されている。
塩酸ピオグリタゾンを、アルツハイマー病の発症の遅延に適用することが検討されている。本発明者らは、アルツハイマー病についての予防的な使用も含めて長期的に塩酸ピオグリタゾンが患者に投薬されることを考慮して、徐放性製剤の検討を行うこととした。
【０００７】
徐放性製剤については、以下のような効果が望まれる。
（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮をもたらすことができる。
（２）最高薬物濃度（以下、Ｃｍａｘと記載する場合がある）をコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。
（３）加えて、速放性製剤に比較して遜色のない血漿中濃度−時間曲線下面積（以下、ＡＵＣと記載する場合がある）を達成できれば、十分な薬効の発揮をもたらすことができる。
（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待できる。
本発明は、上記（１）〜（４）の効果を有するピオグリタゾンまたはその塩を含有する徐放性製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成ポリマー、およびゲル形成促進剤を含有した製剤が、上記課題を解決できることを見出して、本発明を完成するに至った。さらに、ピオグリタゾンまたはその塩を含有し、後述の特定の溶出特性を有する製剤が、アルツハイマー病の予防および／または治療の観点から特に好ましいことを併せて見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の通りである。
［１］ピオグリタゾンまたはその塩を含有し、３７℃のｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒを試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２５−５８％、および４時間時点で平均６０−１００％、好ましくは、２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％となることを特徴とする、徐放性製剤。
［２］０．１〜８ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする上記［１］に記載の徐放性製剤。
［３］０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする上記［１］に記載の徐放性製剤。
［４］ピオグリタゾンまたはその塩が、塩酸ピオグリタゾンである上記［１］〜［３］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［５］さらに、ゲル形成ポリマーおよびゲル形成促進剤を含有することを特徴とする上記［１］〜［４］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［６］ゲル形成ポリマーが、ポリエチレンオキサイドである上記［５］に記載の徐放性製剤。
［７］ポリエチレンオキサイドが、
１）１種のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中のポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（７×Ｍ＋１５００）ないし（１４．５×Ｍ＋５４１０）（式中、Ｍはポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有され；
２）平均分子量の異なる２種以上のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中の平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（１４×Ｍ−３００）ないし（１９×Ｍ＋６７００）（式中、Ｍは使用されるポリエチレンオキサイドのうち平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有される、
上記［６］に記載の徐放性製剤。
［８］ゲル形成促進剤が、水溶性の親水性基剤または水不溶性の親水性基剤である上記［５］〜［７］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［９］水溶性の親水性基剤が、乳糖、グルコース、マンニトール、もしくはトレハロースから選択される１種または２種以上の組み合わせであり、水不溶性の親水性基剤がデンプン、部分α化デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースから選択される１種または２種以上の組み合わせである上記［８］に記載の徐放性製剤。
［１０］錠剤である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［１１］錠剤重量が６０〜６００ｍｇである上記［１０］に記載の徐放性製剤。
［１２］ピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径が、１ないし２５μｍである上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［１３］ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成ポリマー、およびゲル形成促進剤を含有する徐放性製剤。
［１４］ゲル形成ポリマーが、ポリエチレンオキサイドである上記［１３］に記載の徐放性製剤。
［１５］ポリエチレンオキサイドが、
１）１種のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中のポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（７×Ｍ＋１５００）ないし（１４．５×Ｍ＋５４１０）（式中、Ｍはポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有され；
２）平均分子量の異なる２種以上のポリエチレンオキサイドが使用される場合には、製剤中の平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積が、（１４×Ｍ−３００）ないし（１９×Ｍ＋６７００）（式中、Ｍは使用されるポリエチレンオキサイドのうち平均分子量の最も大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００で計算される値を示す。）となるように徐放性製剤中に含有される、
上記［１４］に記載の徐放性製剤。
［１６］ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が１００万以上、４００万未満であり、製剤中の１０〜９０重量％の割合で含有される上記［１４］に記載の徐放性製剤。
［１７］ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が１００万以上、４００万未満であり、製剤中の５０〜８０重量％の割合で含有される上記［１４］に記載の徐放性製剤。
［１８］ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が４００万以上１０００万以下であり、製剤中の５〜７０重量％の割合で含有される上記［１４］に記載の徐放性製剤。
［１９］ゲル形成促進剤が、水溶性の親水性基剤または水不溶性の親水性基剤である上記［１３］〜［１８］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［２０］水溶性の親水性基剤が、乳糖、グルコース、マンニトール、もしくはトレハロースから選択される１種または２種以上の組み合わせであり、水不溶性の親水性基剤がデンプン、部分α化デンプン、クロスポビドン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースから選択される１種または２種以上の組み合わせである上記［１９］に記載の徐放性製剤。
［２１］錠剤である、上記［１３］〜［２０］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［２２］錠剤重量が６０〜６００ｍｇである上記［２１］に記載の徐放性製剤。
［２３］０．１〜８ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１〜８ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする上記［１３］〜［２２］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［２４］０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有することを特徴とする上記［２３］に記載の徐放性製剤。
［２５］ピオグリタゾンまたはその塩が、塩酸ピオグリタゾンである上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［２６］ピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径が、１ないし２５μｍである上記［１３］〜［２５］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［２７］ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびゲル形成ポリマーを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物を圧縮成型する工程；
ゲル形成促進剤およびゲル形成ポリマーを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物にピオグリタゾンまたはその塩を混合し、得られた混合物を圧縮成型する工程；または、
ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびゲル形成ポリマーを含む混合物を圧縮成形する工程；
を含む徐放性製剤の製造方法。
［２８］ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物を圧縮成型する工程； 
ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物にゲル形成促進剤を含む水溶液あるいは分散液を噴霧して造粒し、得られた造粒物にピオグリタゾンまたはその塩を混合し、得られた混合物を圧縮成型する工程；または、
ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成促進剤およびポリエチレンオキサイドを含む混合物を圧縮成形する工程；
を含む徐放性製剤の製造方法。
［２９］アルツハイマー病の予防および／または治療（発症の遅延、進展の抑制を含む）のための上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の徐放性製剤。
［３０］上記［１］〜［２６］のいずれかに記載の徐放性製剤を、その投与を必要とする対象者に投与することからなる、アルツハイマー病の予防および／または治療（発症の遅延、進展の抑制を含む）方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のピオグリタゾンまたはその塩を含有する徐放性製剤は、以下の効果を有する。（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮が期待できる。（２）最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）をコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。（３）速放性製剤に比較して遜色のない血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成することができる。（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、実験例１における結果を示す。
【図２】図２は、実験例２における結果を示す。
【図３】図３は、実験例３における結果を示す。
【図４】図４は、実験例４における結果を示す。
【図５】図５は、実験例５における結果を示す。
【図６】図６は、実験例１０における結果を示す。
【図７】図７は、実験例１１および１２における結果を示す。
【図８】図８は、実験例１１および１２における結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明の徐放性製剤で用いられる「ピオグリタゾンまたはその塩」において、ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、ピオグリタゾンは、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
ピオグリタゾンまたはその塩は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ピオグリタゾンまたはその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。
【００１３】
通常粉体は種々の大きさからなる粒子の集合体であるため、粒子の大きさは平均粒子径として表示される。この平均粒子径として、メジアン径、モード径、算術平均径などが用いられる。メジアン径はｄ５０とも表現され、重量分布または個数分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。本明細書で用いられる平均粒子径は、主にこのメジアン径で表示される。
粉体の測定法にはレーザー回折法、動的光散乱法、遠心沈降法、ＦＦＦ法、電気的検知帯法などがある。レーザー回折法粒度分布測定装置には、マスターサイザー２０００（マルバーン社製）、ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（ＳＹＭＰＡＴＥＣ社製）、ＳＡＬＤ２２００（島津製作所製）、ＬＡ−９２０（堀場製作所製）などがある。本明細書記載の平均粒子径は、レーザー回折法を応用したマスターサイザー２０００を用いて測定した値である。
本発明の徐放性製剤において、原薬として用いられるピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径は、通常１〜２５μｍ、好ましくは２〜２１μｍ、さらに好ましくは２〜１０μｍである。このような平均粒子径を採用することにより、吸収性に優れた製剤が得られる。
なお、上記の好適な平均粒子径は、本発明の徐放性製剤を製造する際の原薬（徐放性製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品などを含む）として用いられるピオグリタゾンまたはその塩に適用される。すなわち、ピオグリタゾンまたはその塩の平均粒子径は、本発明の徐放性製剤を製造する過程、あるいは製造後の徐放性製剤を保存する過程で、ピオグリタゾンまたはその塩の凝集などにより上記範囲を超えて変化していてもよい。なお、粉砕は、例えば、乳鉢、ジェットミル、ハンマーミル、スクリーンミルなどの製剤機械を用いて行われる。
本発明の徐放性製剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、徐放性製剤の剤型、対象疾患、疾患の重篤度、などにより異なるが、ピオグリタゾンとして、通常０.１〜４５ｍｇ、好ましくは０．１〜３０ｍｇ、より好ましくは０．１〜１５ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ、よりさらに好ましくは０．１〜８ｍｇに相当する量である。該含有量は、例えばアルツハイマー病の予防および／または治療に適している。当該製剤を、１日１〜３回（好ましくは、１回）投与すればよい。
より具体的には、本発明の徐放性製剤としては、例えば、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇのピオグリタゾン；またはピオグリタゾンとして０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、２．８ｍｇまたは５．２ｍｇに相当するピオグリタゾンの塩を含有する製剤が挙げられる。当該製剤は、好ましくは、１日１回投与される。
本発明の徐放性製剤中のピオグリタゾンまたはその塩の含有量は、ピオグリタゾンとして、通常０．０５〜２０重量％、好ましくは０．０６〜１５重量％、さらに好ましくは０．０８〜１０重量％が挙げられる。
【００１４】
本発明の徐放性製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩を含有し、３７℃のｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒを試験液とする回転数５０ｒｐｍのＵＳＰ（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）パドル法による溶出試験において、ピオグリタゾンの溶出率が、２時間時点で平均２５−５８％、および、４時間時点で平均６０−１００％、好ましくは、２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％である製剤を提供することができる。
該特定の溶出特性を有することで、前述の（１）〜（４）の効果を有するとともに、アルツハイマー病の予防および／または治療に有用な製剤が提供できる。
【００１５】
本発明は、ピオグリタゾンまたはその塩、ゲル形成ポリマー、およびゲル形成促進剤を含有する徐放性製剤にも関する。
本発明で用いられるゲル形成ポリマーとしては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、などが挙げられ、ポリエチレンオキサイドが好ましい。
【００１６】
本発明で用いられるポリエチレンオキサイドは、重量平均分子量が、通常１０万〜１０００万、好ましくは３０万〜８００万である。
本発明において、ポリエチレンオキサイドは、市販品を用いてもよく、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０８（平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０３（平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｃｏａｇｕｌａｎｔ（平均分子量５００万、粘度：５５００−７５００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−３０１（平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ（平均分子量：２００万、粘度：２０００−４０００ｃｐｓ（２％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１２Ｋ（平均分子量：１００万、粘度：４００−８００ｃｐｓ（２％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−１１０５（平均分子量：９０万、粘度：８８００−１７６００ｃｐｓ（５％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  ２０５（平均分子量：６０万、粘度：４５００−８８００ｃｐｓ（５％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−７５０（平均分子量：３０万、粘度：６００−１２００ｃｐｓ（５％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０（平均分子量：２０万、粘度：６５−１１５ｃｐｓ（５％  水溶液２５℃））、Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ  Ｎ−１０（平均分子量：１０万、粘度：３０−５０ｃｐｓ（５％  水溶液２５℃））、ＵＣＡＲＦＬＯＣ  Ｐｏｌｙｍｅｒ３１０（平均分子量：１０００万、粘度：１５０００ｃｐｓ以上（１％  水溶液２５℃））、ＵＣＡＲＦＬＯＣ  Ｐｏｌｙｍｅｒ３０９（平均分子量：８００万、粘度：１００００−１５０００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、ＵＣＡＲＦＬＯＣ  Ｐｏｌｙｍｅｒ３０４（平均分子量：７００万、粘度：７５００−１００００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、ＵＣＡＲＦＬＯＣ  Ｐｏｌｙｍｅｒ３０２（平均分子量：５００万、粘度：５５００−７５００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））、ＵＣＡＲＦＬＯＣ  Ｐｏｌｙｍｅｒ３００（平均分子量：４００万、粘度：１６５０−５５００ｃｐｓ（１％  水溶液２５℃））等が挙げられる。
本発明において、１種のポリエチレンオキサイドを使用し、およびピオグリタゾンの溶出率が「２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％」である徐放性製剤（以下、「Fast処方」と略称する場合がある）を得るためには、１）本発明の徐放性製剤中のポリエチレンオキサイドは、製剤中のポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積の上限が、好ましくは（１４．５×Ｍ＋５４１０）、より好ましくは（１４．５×Ｍ＋４９７０）、さらに好ましくは（１４．５×Ｍ＋４５３０）、よりさらに好ましくは（１４．５×Ｍ＋４０９０）、２）その下限が、好ましくは（７×Ｍ＋１５００）、より好ましくは（７×Ｍ＋１５４５）、さらに好ましくは（７×Ｍ＋１５９０）、よりさらに好ましくは（７×Ｍ＋１６００）（Ｍは、「ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量」×「１／１００００」で計算される値を示す。）となるような量で使用される。
例えば、ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量が１，０００，０００（Ｍ＝１００）の場合、製剤中のポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有量（％）の積の上限は、よりさらに好ましくは１４．５×１００＋４０９０＝５５４０であり、およびその下限は、よりさらに好ましくは７×１００＋１６００＝２３００である。徐放性製剤（実施例１）において、ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量は１，０００，０００、ポリエチレンオキサイドの製剤中含有量は３０％であるので、製剤中ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有量（％）の積は１００００００×１／１００００×３０（％）＝３０００であり、これは２３００−５５４０の範囲に入る。
本発明において、平均分子量の異なる２種以上のポリエチレンオキサイドを組合せて使用し、およびピオグリタゾンの溶出率が「２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％」である徐放性製剤を得るためには、１）本発明の徐放性製剤で使用するポリエチレンオキサイドのうち最も平均分子量の大きいポリエチレンオキサイドは、製剤中の、使用するポリエチレンオキサイドのうち最も平均分子量の大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量×１／１００００と含有率（％）の積の上限が、好ましくは（１７×Ｍ＋７７００）、より好ましくは（１７×Ｍ＋６４００）、さらに好ましくは（１７×Ｍ＋５１００）、よりさらに好ましくは（１７×Ｍ＋３５００）、２）その下限が、好ましくは（１４×Ｍ−３００）、より好ましくは（１４×Ｍ−１００）、さらに好ましくは（１４×Ｍ＋９０）、よりさらに好ましくは（１４×Ｍ＋２７０）（Ｍは、「使用するポリエチレンオキサイドのうち最も平均分子量の大きいポリエチレンオキサイドの重量平均分子量」×「１／１００００」で計算される値を示す。）となるような量で使用される。
本発明の徐放性製剤中のポリエチレンオキサイドの含量は、通常、製剤中の１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％、さらに好ましくは３０〜８０重量％である。
【００１７】
本発明で用いられるヒプロメロースは、重量平均分子量が、通常２〜５０万、好ましくは２万〜２５万である。
本発明において、ヒプロメロースは、市販品を用いてもよく、例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００（平均分子量：２．６万、２％粘度：１００ｍＰａ・ｓｅｃ）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ４Ｍ（平均分子量：８．６万、２％粘度：４０００ｍＰａ・ｓｅｃ）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１５Ｍ（平均分子量：１２万、２％粘度：１５０００ｍＰａ・ｓｅｃ）、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｋ１００Ｍ（平均分子量：２４．６万、２％粘度：１０００００ｍＰａ・ｓｅｃ）等が挙げられる。
本発明の徐放性製剤中のヒプロメロースの含量は、ピオグリタゾンの溶出率が「２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％」である徐放性製剤を得ることを目的とする際には、平均分子量２．６万の場合、好ましくは製剤中の１０〜６０重量％（より好ましくは３０〜５０重量％、さらに好ましくは３０〜４０重量％）、平均分子量８．６万の場合、好ましくは製剤中の１０〜５０重量％（より好ましくは２０〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜３０重量％）、平均分子量１２万の場合、好ましくは製剤中の１０〜５０重量％（より好ましくは、２０〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜３０重量％）、平均分子量２４．６万の場合、好ましくは製剤中の１０〜５０％（より好ましくは、１０〜３０重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％）である。
ピオグリタゾンの溶出率が、後記の実験例２に示された実施例４の製剤が有する溶出パターンを示す徐放性製剤（以下、Middle処方と略称する場合がある）を得ることを目的とする際には、ポリエチレンオキサイドの平均分子量が１００万以上、４００万未満であり、製剤中の５０〜８０重量％の割合で含有されることが好ましい。
ピオグリタゾンの溶出率が、後記の実験例２に示された実施例５の製剤が有する溶出パターンを示す徐放性製剤（以下、Slow処方と略称する場合がある）を得ることを目的とする際には、ポリエチレンオキサイドの平均分子量が４００万以上、１０００万以下であり、製剤中の５〜７０重量％の割合で含有されることが好ましい。
【００１８】
本明細書において、ゲル形成促進剤とは、ゲル形成ポリマーがゲル化する前に製剤中への水の浸透を促進する働きをもつ賦形剤を意味し、そのような働きを示す賦形剤であれば特に限定されない。本発明の徐放性製剤において、ゲル形成促進剤の一部は、表面改質剤としての機能も有する。
本明細書において、表面改質剤とは、ゲル形成ポリマーの表面改質により、ゲル形成ポリマーのゲル化を速やかにする働きをもつものであれば特に限定されない。
本発明で用いられるゲル形成促進剤としては、例えば、水溶性の親水性基剤、または水不溶性の親水性基剤が挙げられる。
本発明で用いられる水溶性の親水性基剤としては、例えば、乳糖、グルコース、マンニトール、トレハロース、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、白糖、マルトース、ラクチュロース、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖等の糖および糖アルコール類、ポリエチレングリコール（例えば、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００（いずれも日本油脂社製））、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ（登録商標）Ｋ３０（ＢＡＳＦ社製））等の水溶性高分子、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０（ＢＡＳＦ社製）、ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ社製））、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えばプルロニック（登録商標）Ｆ６８（旭電化社製）等）またはポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ８０（関東化学社製）等）等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の塩類、クエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミン等のアミノ糖類等が挙げられ、１種または２種以上を組み合せて用いてもよい。
本発明で用いられる水不溶性の親水性基剤としては、例えば、デンプン、デンプンを含む穀粉（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン）、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドン、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ、ＫＧ１０００、ＰＨ１０１Ｄ、ＰＨ３０１Ｄ、ＰＨ３０１Ｚ、ＵＦ７０２、ＵＦ７１１（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製）、微結晶セルロースと呼ばれているもの）、微粒子無水ケイ酸（疎水化処理を施されていない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロン以下の非晶質シリカ微粒子）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３、ＬＨ−Ｂ１、ＮＢＤ−０２０、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２２（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］等が挙げられ１種または２種以上を組み合せて用いてもよい。
本発明の徐放性製剤中のゲル形成促進剤の含量は、通常製剤中２．５〜８０重量％、好ましくは５〜８０重量％、さらに好ましくは１５〜８０重量％である。
【００１９】
本発明の徐放性製剤においては、ピオグリタゾンとして１ｍｇを含有する徐放性製剤のビーグル犬への絶食条件下（ペンタガストリン処理）経口投与後のＣｍａｘが、速放錠と比較して通常５〜９０％の範囲内にあるものが好ましく、１０〜８０％の範囲内にあるものがより好ましく、２０〜７０％の範囲内にあるものがさらに好ましい。同条件下で速放錠と比較してＡＵＣが、３０〜１５０％の範囲内にあるものが好ましく、４０〜１２０％の範囲内にあるものがより好ましく、５０〜１１０％の範囲内にあるものがさらに好ましい。
さらに本発明の徐放性製剤においては、ピオグリタゾンとして１ｍｇを含有する徐放性製剤のビーグル犬への摂食条件下（投与前日から１８時間以上の絶食後に、固形飼料約５０ｇに飲水約８０ｍｌを含ませた餌を与え、給餌後約１時間後に錠剤を強制経口投与し、飲水６０ｍｌを与える）での経口投与後のＣｍａｘが、速放錠と比較して通常１０〜１２０％の範囲内にあるものが好ましく、３０〜１２０％の範囲内にあるものがより好ましく、５０〜１２０％の範囲内にあるものがさらに好ましい。同条件下で速放錠と比較してＡＵＣが、通常５０〜１５０％の範囲内にあるものが好ましく、６０〜１４０％の範囲内にあるものがより好ましく、７０〜１３０％の範囲内にあるものがさらに好ましい。
なお、上記の数値は、速放錠として後述の比較例１の製剤を使用して、本願徐放性製剤との間で、実験例３および４に記載された試験方法に従って行われた場合の評価結果に基づいて算出される。
加えて本発明の徐放性製剤（ピオグリタゾンとして１ｍｇを含有する）をペンタガストリン処理したビーグル犬へ絶食下で経口投与した場合の最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）の平均値は、好ましくは１０〜１３０（ｎｇ／ｍＬ）であり、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値は、好ましくは７０〜４７０（ｎｇ・ｍｉｎ／ｍＬ）である。
【００２０】
本発明の徐放性製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、甘味料、香料、流動化剤、帯電防止剤、遮光剤、酸化防止剤、還元剤、キレート剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ゼラチン、軽質無水ケイ酸（例えば、疎水化処理を施していない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロンよりも大きい非晶質シリカ微粒子）、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。なかでも、結晶セルロースが好ましい。
結晶セルロースとしては、例えばセオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。
【００２１】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３、ＬＨ−Ｂ１、ＮＢＤ−０２０、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２２（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］が挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ（商品名、日本曹達株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、メチルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３、ＬＨ−Ｂ１、ＮＢＤ−０２０、ＮＢＤ−０２１、ＮＢＤ−０２２（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシ基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］、デキストラン、ポリビニルアルコールが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、軽質無水ケイ酸（疎水化処理を施していない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロンよりも大きい非晶質シリカ微粒子）が挙げられる。なかでも、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。
【００２２】
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄（黄ベンガラ）、三二酸化鉄（赤ベンガラ）、黒色三二酸化鉄（黒ベンガラ）、リボフラビン、リボフラビン有機酸エステル（例、リボフラビン酪酸エステル）、リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フェノールフタレイン、酸化チタン、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、（無水）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
甘味料としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸（疎水化処理を施していない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロンよりも大きい非晶質シリカ微粒子）、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２  ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学株式会社）、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル株式会社）等が挙げられる。
帯電防止剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸（疎水化処理を施していない軽質無水ケイ酸または粒径０．１ミクロンよりも大きい非晶質シリカ微粒子）が挙げられる。
遮光剤としては、例えば酸化チタンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、トコフェロールエステル（例えば、酢酸トコフェロール）、アスコルビン酸あるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
還元剤としては、例えばシスチン、システインが挙げられる。
キレート剤としては、例えばＥＤＴＡあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。
【００２３】
本発明の徐放性製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等のいずれであってもよい。
【００２４】
本発明の徐放性製剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明の徐放性製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、ゲル形成促進剤（例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖）、ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド）、および任意に添加してもよい賦形剤を混合後、ゲル形成促進剤（例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖）を溶解した水溶液あるいは分散した分散液を噴霧して造粒し、乾燥し、必要により整粒し、任意に添加してもよい滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）を混合し、得られた顆粒または混合物を圧縮成形することで、製造することができる。
上記方法において、ピオグリタゾンまたはその塩、任意に添加してもよい賦形剤は、上記造粒、乾燥後に添加してもよい。
また、例えば、本発明の徐放性製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩（例えば、塩酸ピオグリタゾン）、ゲル形成促進剤（例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖）、ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキサイド）、および任意に添加してもよい賦形剤を混合後、任意に添加してもよい滑沢剤（例えば、フマル酸ステアリルナトリウム）を混合し、得られた混合物を圧縮成形することで、製造することができる。
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行うことができる。造粒は、例えば、高速攪拌造粒機、流動層造粒乾燥機などを用いて行うことができる。圧縮成形は、例えば、単発錠剤機、ロータリー打錠機などを用い、打錠することにより行うことができる。
本発明の徐放性製剤は、素錠であっても十分な徐放性を得られるが、必要により、製剤技術分野において慣用の方法によってコーティングを行ってもよい。
また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、ショ糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤などが挙げられる。
【００２５】
本発明の徐放性製剤は、上記に説明された優れた効果に加えて、以下の効果も有する。
本発明の徐放性製剤は、ポリエチレンオキサイドなどのゲル形成ポリマーの配合量や分子量を変化させることで放出速度を制御できる。
本発明の徐放性製剤は、小型化することが可能であり０次型の薬物放出が可能である。
本発明の徐放性製剤は、配合性の悪い成分（例えば、クエン酸）を顆粒外成分として配合することにより、ピオグリタゾンまたはその塩の安定性を向上されることができる。
本発明の徐放性製剤は、水の浸透を妨げる成分（ヒドロキシポリマー、結合剤など）を顆粒中に内包させることでゲル形成能が向上し、および該水の浸透を妨げる成分を表面改質剤により被覆することで水の浸入経路を確保することにより、速いゲル化を達成することができる。その結果、０次型の薬物放出が可能となる。さらに生体内での食事による物理的刺激に耐えうる強度を付与させることが可能となる。
本発明の徐放性製剤は、ゲル形成ポリマーとしてポリエチレンオキサイドが用いられる場合には、ポリエチレンオキサイドの酸化傾向を低減可能なゲル形成促進剤を用いることにより、酸化によるポリエチレンオキサイドの分解を抑制できる。
【００２６】
本発明の徐放性製剤の重量は、特に限定されないが、通常６０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜４８０ｍｇ、より好ましくは６０〜２００ｍｇ、さらに好ましくは１００〜２００ｍｇである。
【００２７】
本発明の徐放性製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。
【００２８】
本発明の徐放性製剤は、アルツハイマー病の予防、もしくは、治療（発症の遅延、進展の抑制を含む）に用いることが出来る。アルツハイマー病は人格の変化を主な症状とする認知症の一種である。アルツハイマー病の原因はβアミロイドタンパク質の細胞内蓄積による細胞変性等の説はあるが解明には至っておらず、大脳の萎縮に伴って以下のように段階的に症状が進行する。
１）軽度認知障害(アルツハイマーの前触れ)
知的能力の低下の約２〜３年前から、不安、抑うつ、睡眠障害、幻視妄想などの軽度の人格変化が現れる。軽い物忘れが認められるものの、金銭の計算や車の運転など日常生活には支障がない。
２）アルツハイマー第一期
この第一期は別名健忘期とも言われ、健忘症状、空間的見当識障害、多動、徘徊などが認められる。細胞の変化としては大脳皮質の全般の機能が衰え始める時期で、単なる物忘れの度を越え始める時期である。
３）アルツハイマー第二期
別名混乱期とも呼ばれ、会話が困難になるなど大脳皮質の萎縮が進行して初期の症状が一層深刻化する。高度の知的障害、失語、失行、失認が現れる。錐体外路症状はパーキンソン病と間違われることもある。
４）アルツハイマー第三期
臥床期とも言われ、高度な認知症の末期で寝たきりとなり、失禁、拒食、過食、反復運動、痙攣などが生じ失語も認められる。身の回りのことができなくなるので生活全般において介護が必要となる。
このようにアルツハイマー病は徐々に症状が進行するため、早期に発症を予見し予防するために種々のバイオマーカーが提唱されている。そのバイオマーカーとして、脳脊髄液中のＡβ４２（βアミロイドタンパク質の４２残基断片）、脳脊髄液中のタウタンパク質、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ε４アレル数、等がある。一方、ＴＯＭＭ４０（ミトコンドリア外膜チャネルサブユニット、４０ｋＤａ）は、ミトコンドリア外膜に共局在化するＡｐｏＥと特異的相互作用してミトコンドリアアポトーシスを誘導することが報告されている（ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５３３７３）。
本発明の徐放性製剤は、これらのバイオマーカーによりアルツハイマー病を発症するリスクの高い患者に対し、その発症を予防するために投与することが望ましい。
【００２９】
本発明の徐放性製剤は、ピオグリタゾンまたはその塩以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、ピオグリタゾンまたはその塩と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の徐放性製剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の徐放性製剤または併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の徐放性製剤または併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の徐放性製剤または併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
併用成分としては、アルツハイマー病の予防および／または治療剤として有用な他の薬剤が挙げられる。
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例、比較例、参考例、実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表１の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、結晶セルロース、D-マンニトール(表１中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表1中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００３２】
【表１】
2014530802.tif 000003
【００３３】
実施例２
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表２中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表２中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００３４】
【表２】
2014530802.tif 000004
【００３５】
実施例３
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表３の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表３中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR-303 、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表３中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００３６】
【表３】
2014530802.tif 000005
【００３７】
実施例４
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表４の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表４中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表４中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００３８】
【表４】
2014530802.tif 000006
【００３９】
実施例５
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表５の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール-1(表５中、D-マンニトール-１)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR-303、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表５中、D-マンニトール-２)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００４０】
【表５】
2014530802.tif 000007
【００４１】
実施例６
流動層造粒乾燥機(GPCG1、Glatt)中で、表６の処方に従い、D-マンニトール(表６中、D-マンニトール-１)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N-12K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表６中、D-マンニトール-２)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末に塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）により混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００４２】
【表６】
2014530802.tif 000008
【００４３】
実施例７
流動層造粒乾燥機(GPCG1、Glatt)中で、表７の処方に従い、D-マンニトール（表７中、D-マンニトール-１)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N-12K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール（表７中、D-マンニトール-２)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、コーミル（Quadro Comil、(株)パウレック)を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末に塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）により混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００４４】
【表７】
2014530802.tif 000009
【００４５】
実施例８
流動層造粒乾燥機(GPCG1、Glatt)中で、表８の処方に従い、D-マンニトール(表８中、D-マンニトール-１)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR-303、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表８中、D-マンニトール-２)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末に塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）により混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００４６】
【表８】
2014530802.tif 000010
【００４７】
実施例９
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表９の処方に従い、D-マンニトール（表９中、D-マンニトール-１)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N-12K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール（表９中、D-マンニトール-２)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末に塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００４８】
【表９】
2014530802.tif 000011
【００４９】
比較例１
流動層造粒乾燥機(MP-01、(株)パウレック)中で、表１０の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（粉砕品、平均粒子径約15μm）、乳糖を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にカルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(コレクト19K、菊水製作所)で7mmφの杵を用いて重量120mgに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1mg含有する素錠を3,000錠得た。
【００５０】
【表１０】
2014530802.tif 000012
【００５１】
実験例１
実施例１，２，３で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、パドル法（ＵＳＰ、以下同じ）、回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図１に示す。
【００５２】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計、測定波長：２６９ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０２、５μｍ、内径：４．６ｍｍ、長さ：１５０ｍｍ
カラム温度：２５℃
移動相：アセトニトリル：０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液：氷酢酸混液（２５：２５：１）
流量：０．７ｍＬ／分
【００５３】
実験例２
実施例４および５で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、パドル法（ＵＳＰ）、回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、実験例１と同様の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図２に示す。
【００５４】
実験例３
実施例１，２および比較例１で得られた錠剤について、ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図３および表１１に示す。
【００５５】
【表１１】
2014530802.tif 000013
【００５６】
実験例４
実施例１，２および比較例１で得られた錠剤について、ビーグル犬に摂食条件下で経口投与後の薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図４および表１２に示す。
【００５７】
【表１２】
2014530802.tif 000014
【００５８】
実験例５
実施例２,９および比較例１で得られた錠剤について、ペンタガストリン処理したビーグル犬に絶食条件下で経口投与後の薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を図５および表１３に示す。
【００５９】
【表１３】
2014530802.tif 000015
【００６０】
実施例１０
流動層造粒乾燥機(CPCG1、Glatt)中で、表１４の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表１４中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表１４中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、20M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）を用い、25rpmで3分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を4,000錠得た。
【００６１】
【表１４】
2014530802.tif 000016
【００６２】
実施例１１
流動層造粒乾燥機(CPCG1、Glatt)中で、表１５の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表１５中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表１５中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、20M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）を用い、25rpmで3分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を4,000錠得た。
【００６３】
【表１５】
2014530802.tif 000017
【００６４】
実施例１２
流動層造粒乾燥機(CPCG1、Glatt)中で、表１６の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表１６中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR 303、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表１６中、D-マンニトール-2)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、20M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、V型混合機（4 Quart V-Shell Blender、GlobePharma）を用い、25rpmで3分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(Minipress、GlobePharma)で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン4mg含有する素錠を4,000錠得た。
【００６５】
【表１６】
2014530802.tif 000018
【００６６】
参考例１
表１７の処方に従い、塩酸ピオグリタゾンおよびクエン酸を精製水に溶解させ試験用溶液を調製した。
【００６７】
【表１７】
2014530802.tif 000019
【００６８】
実施例１３
流動層造粒乾燥機(LAB-1、株式会社パウレック)中で、表１８の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表１８中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表１８中、D-マンニトール-2)、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解し、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を分散した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得る。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とする。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で8.5mm x 5mmオーバルの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン0.1mg含有する素錠を20錠得る。
【００６９】
【表１８】
2014530802.tif 000020
【００７０】
実施例１４
流動層造粒乾燥機(LAB-1、株式会社パウレック)中で、表１９の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表１９中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表１９中、D-マンニトール-2)、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解し、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を分散した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得る。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とする。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で8.5mm x 5mmオーバルの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン0.3mg含有する素錠を20錠得る。
【００７１】
【表１９】
2014530802.tif 000021
【００７２】
実施例１５
流動層造粒乾燥機(WSG-60、株式会社パウレック)中で、表２０の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表２０中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表２０中、D-マンニトール-2)、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解し、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を分散した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミル（P-7S、昭和化学機械工作所）を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールを加え、タンブラー混合機（TM-400S、昭和化学機械工作所）を用い、11rpmで2分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で8.5mm x 5mmオーバルの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン0.8mg含有する素錠を1,000,000錠得た。
【００７３】
【表２０】
2014530802.tif 000022
【００７４】
実施例１６
流動層造粒乾燥機(WSG-60、株式会社パウレック)中で、表２１の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表２１中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表２１中、D-マンニトール-2)、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解し、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を分散した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミル（P-7S、昭和化学機械工作所）を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールを加え、タンブラー混合機（TM-400S、昭和化学機械工作所）を用い、11rpmで2分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で8.5mm x 5mmオーバルの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン2.8mg含有する素錠を1,000,000錠得た。
【００７５】
【表２１】
2014530802.tif 000023
【００７６】
実施例１７
流動層造粒乾燥機(WSG-60、株式会社パウレック)中で、表２２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表２２中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox WSR N12-K、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表２２中、D-マンニトール-2)、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解し、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を分散した分散液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、パワーミル（P-7S、昭和化学機械工作所）を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウム、ブチルヒドロキシアニソールを加え、タンブラー混合機（TM-400S、昭和化学機械工作所）を用い、11rpmで2分間混合し打錠用顆粒とした。この顆粒をロータリー打錠機(アクエリアス36K、菊水製作所)で8.5mm x 5mmオーバルの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン5.2mg含有する素錠を1,000,000錠得た。
【００７７】
【表２２】
2014530802.tif 000024
【００７８】
実験例６
実施例１０で得られた錠剤について、ヒトに絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を表２３に示す。
【００７９】
【表２３】
2014530802.tif 000025
【００８０】
実験例７
実施例１１で得られた錠剤について、ヒトに絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を表２４に示す。
【００８１】
【表２４】
2014530802.tif 000026
【００８２】
実験例８
実施例１２で得られた錠剤について、ヒトに絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を表２５に示す。
【００８３】
【表２５】
2014530802.tif 000027
【００８４】
実験例９
参考例１で得られたSolutionについて、ヒトに絶食条件下で経口投与後のピオグリタゾンの薬物動態を測定した。投与前、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間および４８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を表２６に示す。
【００８５】
【表２６】
2014530802.tif 000028
【００８６】
実験例１０
実施例１３、１４、１５、１６、１７で得られた錠剤について、溶出性を測定した。３７℃のｐＨ２．０  ＨＣｌ／ＫＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、回転数５０ｒｐｍのＵＳＰパドル法により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、実験例１と同様の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を図６に示す。
【００８７】
実施例１８〜３９
乳鉢中で、表２７−１、２７−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【００８８】
実施例４０〜４１
流動層造粒乾燥機(MP-01、株式会社パウレック)中で、表２９の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表２８中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表２８中、D-マンニトール-2)およびヒドロキシプロピルセルロース（実施例４１のみ配合）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【００８９】
【表２７−１】
2014530802.tif 000029
【００９０】
【表２７−２】
2014530802.tif 000030
【００９１】
【表２８】
2014530802.tif 000031
【００９２】
実施例４２〜５７
乳鉢中で、表２９−１、２９−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【００９３】
【表２９−１】
2014530802.tif 000032
【００９４】
【表２９−２】
2014530802.tif 000033
【００９５】
比較例２〜１４
乳鉢中で、表３０−１、３０−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【００９６】
比較例１５〜１６
流動層造粒乾燥機(MP-01、株式会社パウレック)中で、表３１の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品、平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトール(表３１中、D-マンニトール-1)およびポリエチレンオキサイド（Polyox 各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、機内でD-マンニトール(表３１中、D-マンニトール-2）を溶解した溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、16M篩を用いて整粒を行い、整粒末を得た。この整粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加え、10Lポリ袋により手混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて重量120ｍｇに打錠し１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【００９７】
【表３０−１】
2014530802.tif 000034
【００９８】
【表３０−２】
2014530802.tif 000035
【００９９】
【表３１】
2014530802.tif 000036
【０１００】
比較例１７〜３０
乳鉢中で、表３２−１、３２−２の処方に従い、塩酸ピオグリタゾン（微粉砕品平均粒子径約5μm）、微結晶セルロース、D-マンニトールおよびポリエチレンオキサイド（Polyox各種粘度グレード、Dow chemical company）を均一に混合後、フマル酸ステアリルナトリウムを加え、さらに均一に混合し打錠用顆粒とした。この顆粒を重量120ｍｇずつ秤量し、オートグラフ（AG-1型、島津製作所）で7mmφの杵を用いて打錠し、１錠当たりピオグリタゾン1ｍｇ含有する素錠を20錠得た。
【０１０１】
【表３２−１】
2014530802.tif 000037
【０１０２】
【表３２−２】
2014530802.tif 000038
【０１０３】
実験例１１
実施例１８〜５７で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２．０  ＫＣｌ／ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、実験例１と同様の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を表３５−１から３５−５に示す。
上記結果に基づいて、「ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）の重量平均分子量×１／１００００」及び「その製剤中含有量（％）」と、ピオグリタゾンの溶出率が、「２時間時点で平均２５−５８％、４時間時点で平均６０−１００％、および６時間時点で平均８０−１１０％」の基準との関係について分析し、その結果を図７、８に示した。
図７の各プロットは、１種のＰＥＯを使用した実施例及び比較例の「ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００」と「ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００×ＰＥＯの製剤中含有量（％）」の関係を示し、上記基準に合致するものを白丸、概ね合致するものを三角、非合致のものを黒丸で示す。
上記結果より、該基準を充足し得る、「ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００」と「ＰＥＯの製剤中含有量（％）」の関係の好ましい範囲は下記計算式で示すことができることがわかった。
【０１０４】
【表３３】
2014530802.tif 000039
【０１０５】
図８の各プロットは、分子量の異なる２種のＰＥＯを使用した実施例及び比較例の「高分子量ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００」と「高分子量ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００×高分子量ＰＥＯの製剤中含有量（％）」の関係を示し、上記基準に合致するものを白丸、概ね合致するものを三角、非合致のものを黒丸で示す。「高分子量ＰＥＯ」とは、使用したＰＥＯのうち平均分子量が大きいものをいう。
上記結果より、該基準を充足し得る、「高分子量ＰＥＯの重量平均分子量×１／１００００」と「高分子量ＰＥＯの製剤中含有量（％）」の関係の好ましい範囲は下記計算式で示すことができることがわかった。
【０１０６】
【表３４】
2014530802.tif 000040
【０１０７】
実験例１２
比較例２〜３０で得られた錠剤について、溶出性を測定した。ｐＨ２．０の０．３Ｍ塩化カリウム緩衝液の９００ｍＬに、錠剤を１錠投入し、ＵＳＰパドル法により回転数５０ｒｐｍ、３７℃により評価した。錠剤投入後、経時的に溶出液をサンプリングし、非水系フィルター（０．４５μｍ）でろ過し、実験例１と同様の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて定量し溶出率を算出した。結果を表３６−１から３６−５に示す。
【０１０８】
【表３５−１】
2014530802.tif 000041
【０１０９】
【表３５−２】
2014530802.tif 000042
【０１１０】
【表３５−３】
2014530802.tif 000043
【０１１１】
【表３５−４】
2014530802.tif 000044
【０１１２】
【表３５−５】
2014530802.tif 000045
【０１１３】
【表３６−１】
2014530802.tif 000046
【０１１４】
【表３６−２】
2014530802.tif 000047
【０１１５】
【表３６−３】
2014530802.tif 000048
【０１１６】
【表３６−４】
2014530802.tif 000049
【０１１７】
【表３６−５】
2014530802.tif 000050
【産業上の利用可能性】
【０１１８】
本発明のピオグリタゾンまたはその塩を含有する徐放性製剤は、以下のような特徴を有し、医薬の分野で有用なものである。
（１）薬剤の持続的な放出を成し得る製剤であり、仮にその用量が低くても、持続的な薬剤の放出により、安定した薬効の発揮が期待できる。（２）最高薬物濃度（Ｃｍａｘ）をコントロールすることができる（例えば、速放性製剤より低く抑えることができる）。（３）速放性製剤に比較して遜色のない血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を達成できる。（４）食事による物理的刺激に耐えうる（食事の影響を受けにくい）製剤を提供することも期待される。
【０１１９】
本出願は、日本で出願された特願２０１１−２３２３０２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2014530802.tif 000051
【図２】
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【図３】
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【図４】
2014530802.tif 000054
【図５】
2014530802.tif 000055
【図６】
2014530802.tif 000056
【図７】
2014530802.tif 000057
【図８】
2014530802.tif 000058
【国際調査報告】
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2014530802.tif 000060