(57)【要約】本発明は、新規の結晶形態の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸、その塩酸塩、新規の結晶形態の塩酸塩、それらの調製のための方法、それらの医薬組成物およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置におけるこれらの使用に関する。本発明の別の実施形態は、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、上記医薬組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）
【化２１】
2014510139.tif 000027
の塩酸塩。
【請求項２】
結晶形態での、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩。
【請求項３】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項４】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１３．０°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での、請求項３に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項５】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１０．４、１２．１、１８．８、１９．８、２２．１および２２．４°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での、請求項４に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項６】
図１に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項７】
Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項８】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項９】
１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項２に記載の結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１０】
１７１．０ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）の化学シフトピークをさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での、請求項９に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１１】
１５８．７、１５４．２、１５０．５および２８．７ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での、請求項１０に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１２】
１３３．０、１２９．８、１２８．８、１２５．８、１１８．５、１１５．９、１１０．７、７８．１、７２．２および６５．２ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での、請求項１１に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１３】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１４】
図３に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１５】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１６】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、９．７、１２．０および１２．６°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での、請求項１５に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１７】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１６．２、１６．８、１８．３および２１．０°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での、請求項１６に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１８】
Ｂ型と表示された図４に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項１９】
Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ｂ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項２０】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ｂ型での、請求項２に記載の化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩。
【請求項２１】
結晶形態での、以下の
【化２２】
2014510139.tif 000028
化合物（Ｉ）。
【請求項２２】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２３】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１２．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２２に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２４】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１０．３、１２．３、１４．３、１８．９、１９．４、１９．８および２１．６°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２３に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２５】
図５に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２６】
１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２７】
１５８．５、１５０．５、１４８．１、１４７．９および１４４．９の化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２６に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２８】
２８．６ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）の化学シフトピークをさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項２９】
１３２．０、１３１．０、１２９．５、１２９．２、１２７．０、１１８．６、１１８．２、１１０．７、７５．７、７１．６および６５．４の化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２８に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３０】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンならびに１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、請求項２１に記載の結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３１】
図６に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３２】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３３】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１０．５、１０．９および１６．７°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの、請求項３２に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３４】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１２．５、１７．８、１９．８および２１．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの、請求項３３に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３５】
図８に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３６】
図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３７】
６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３８】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項３９】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、９．７、１０．０、１０．５、１０．９、１１．８、１２．２、１３．５、１３．８、１４．８、１５．６、１７．０、１７．６および１９．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項３８に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４０】
図１０に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４１】
図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４２】
５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４３】
１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４４】
１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１および１４２．７ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項４３に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４５】
２８．５および２３．１ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項４４に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４６】
１３６．４、１３２．９、１３１．９、１３０．６、１２９．８、１２８．６、１２７．７、１２６．８、１２６．１、１１７．８、１１７．４、１１５．８、１１０．７、１０９．４、７５．８、７５．５、７４．２、７１．７、６９．８および６６．７ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項４５に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４７】
ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトル、ならびに１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４８】
図１２に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの、請求項２１に記載の結晶性化合物（Ｉ）。
【請求項４９】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５０】
請求項２１から４８のいずれか一項に記載の結晶性化合物（Ｉ）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項５１】
少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項４９または５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
ＨＩＶ感染しているまたは感染するリスクがあるヒトにおける前記感染の処置のための、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５３】
請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た前記混合物をゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）抗溶媒をゆっくりと加えるステップ；および
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得た固形物を収集することによって、請求項３から１４のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩を得るステップ
を含むプロセス。
【請求項５４】
請求項３から１４のいずれか一項に記載の結晶形態Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）化合物（Ｉ）を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ；
（ｂ）場合によって、溶液容量を調整するステップ；
（ｃ）溶液温度を冷却するステップ；
（ｄ）水中または脂肪族アルコール中の希ＨＣｌを加えるステップ；
（ｅ）請求項３から１４のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ；
（ｆ）水中、または脂肪族アルコール中の希ＨＣｌの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を継続するステップ；
（ｇ）非極性溶媒の添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ；ならびに
（ｈ）濾過および乾燥することによって、請求項３から１４のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶をもたらすステップ
を含むプロセス。
【請求項５５】
請求項１５から２０のいずれか一項に記載の結晶形態Ｂ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）前記溶媒を除去するステップ；
（ｉｉｉ）適切な結晶化溶媒を、ステップ（ｉｉ）で得た残渣に加えるステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）の塩酸塩を得るステップ
を含むプロセス。
【請求項５６】
請求項２２から３１のいずれか一項に記載の結晶形態Ｉの結晶性化合物（Ｉ）を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）混合物をある期間の間撹拌するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の前記混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、前記混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得た前記混合物をゆっくりと冷却するステップ；
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ；および
（ｖｉ）前記結晶を単離することによって、溶媒と共に、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）を得るステップ
を含むプロセス。
【請求項５７】
請求項３２から３７のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩの結晶性化合物（Ｉ）を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒（複数可）中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た前記溶液をゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの前記混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、溶媒を伴う、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）を得るステップ
を含むプロセス。
【請求項５８】
請求項３８から４８のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩの結晶性化合物（Ｉ）を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）形態ＩＩを水中でスラリー化するステップ；
（ｉｉ）混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、前記混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た前記スラリーをゆっくりと冷却するステップ；および
（ｉｖ）結晶を単離することによって、請求項３８から４８のいずれか一項に記載の化合物（Ｉ）を得るステップ
を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年４月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４７１，６５５号および２０１１年５月３日に出願された米国仮特許出願第６１／４８１，９０８号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（背景）
（分野）
本発明は、本明細書中に記載されているような、新規の塩形態の化合物（Ｉ）、新規の結晶形態の化合物（Ｉ）および新規の結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩、それらの調製のための方法、それらの医薬組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の処置におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
化合物（Ｉ）、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸は、ＨＩＶ非触媒部位インテグラーゼ阻害剤である。
【０００４】
【化１】
2014510139.tif 000002
化合物（Ｉ）は、特許文献１に開示されているＨＩＶ阻害剤の範囲内に入る。化合物（Ｉ）は、特許文献２において化合物番号１１４４として具体的に開示されている。化合物（Ｉ）は、参考として本明細書に援用されている、および特許文献２において見出される一般的手順に従い調製することができる。
【０００５】
創薬において、厳しい薬学的要求事項および仕様を満たすための製剤化を可能にすることができる化合物を生成することが必要である。これは通常、薬物の安定した結晶形態の使用を通して達成される。非溶媒和物の安定した結晶形態を生成することも望ましい。薬物が溶媒和物形態として存在する場合、薬物形態中の溶媒の量を制御する必要がある。容易に製造され、大規模で、コスト効率の高い方式で生産され得る薬物形態を選択することが望ましい。本発明は、これらの必要性を満たし、関連するさらなる利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００７／１３１３５０号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００９／０６２２８５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（簡単な要旨）
本発明は、ＨＩＶ感染の処置に有用な新規の塩形態の化合物（Ｉ）、新規の結晶形態の化合物（Ｉ）および新規の結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を提供する。
【０００８】
【化２】
2014510139.tif 000003
本発明のさらなる目的は、当業者にとって、以下の記載および実施例から生じる。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）の塩酸塩を対象とする。
【００１０】
【化３】
2014510139.tif 000004
上記塩酸塩形態の化合物（Ｉ）は、非結晶性または結晶性の状態であってよく、これらのそれぞれは、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。本発明の一実施形態では、化合物（Ｉ）の塩酸塩は結晶形態である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、１３．０、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、１３．０、２８．４、２８．６、１０．４、１２．１、１８．８、１９．８、２２．１および２２．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、図１に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、１７１．０、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、１７１．０、１５８．７、１５４．２、１５０．５、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、２８．７および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、１７１．０、１５８．７、１５４．２、１５０．５、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１３３．０、１２９．８、１２８．８、１２５．８、１２３．１、１２１．４、１１８．５、１１５．９、１１０．７、７８．１、７２．２、６５．２、２８．７および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、図３に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶Ａ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９、９．７、１０．７、１２．０および１２．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９、９．７、１０．７、１２．０、１２．６、１６．２、１６．８、１８．３および２１．０°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、Ｂ型と表示された図４に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶Ｂ型での化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩である。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、溶媒和物または非溶媒和物のいずれかとしての結晶形態での化合物（Ｉ）である。
【００３０】
【化４】
2014510139.tif 000005
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３１】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４および１２．８°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１０．３、１１．４、１２．３、１２．８、１４．３、１８．９、１９．４、１９．８および２１．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、図５に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５８．５、１５５．８、１５０．５、１４８．１、１４７．９、１４４．９、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５８．５、１５５．８、１５０．５、１４８．１、１４７．９、１４４．９、１４２．３、１３５．５、２８．６、２７．６および２３．９ｐｐｍ  ｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５８．５、１５５．８、１５０．５、１４８．１、１４７．９、１４４．９、１４２．３、１３５．５、１３２．０、１３１．０、１２９．５、１２９．２、１２７．０、１１８．６、１１８．２、１１０．７、７５．７、７１．６、６５．４、２８．６、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、図６に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態Ｉでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７、１０．５、１０．９、１３．５および１６．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７、１０．５、１０．９、１２．５、１３．５、１６．７、１７．８、１９．８および２１．８°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、図８に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０、９．７、１０．０、１０．５、１０．９、１１．８、１２．２、１３．５、１３．８、１４．８、１５．６、１７．０、１７．６および１９．８°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、図１０に示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００４９】
本発明の別の実施形態は、図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有し、図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１および１４２．７ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１、１４２．７、２８．５および２３．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．０、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１、１４２．７、１３６．４、１３２．９、１３１．９、１３０．６、１２９．８、１２８．６、１２７．７、１２６．８、１２６．１、１１７．８、１１７．４、１１５．８、１１０．７、１０９．４、７５．８、７５．５、７４．２、７１．７、６９．８、６６．７、２８．５および２３．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン、ならびに１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、図１１に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶形態ＩＩＩでの結晶性化合物（Ｉ）である。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、結晶形態の化合物（Ｉ）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、上に記載したような医薬組成物である。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、ＨＩＶ感染しているまたは感染するリスクがあるヒトにおける前記感染の処置のための、上に記載したような医薬組成物の使用である。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、上に記載したような結晶形態での化合物（Ｉ）、または結晶形態での化合物（Ｉ）を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置または予防する方法を含む。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、非結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩、または非結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置または予防する方法を含む。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩、または結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも１種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるＨＩＶ感染を処置または予防する方法を含む。
【００６４】
ヒトにおけるＨＩＶ感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような結晶形態での化合物（Ｉ）の使用もまた本発明の範囲内である。
【００６５】
ヒトにおけるＨＩＶ感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような非結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩の使用もまた本発明の範囲内である。
【００６６】
ヒトにおけるＨＩＶ感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩の使用もまた本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、結晶形態Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒（複数可）中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）抗溶媒をゆっくりと加えるステップ；および
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得た固形物を収集することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を得るステップ
を含むプロセスである。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、結晶形態Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）化合物（Ｉ）を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ；
（ｂ）場合によって、溶液容量を調整するステップ；
（ｃ）溶液温度を冷却するステップ；
（ｄ）水中または脂肪族アルコール中の希ＨＣｌを加えるステップ；
（ｅ）化合物（Ｉ）の塩酸塩のＡ型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ；
（ｆ）水中または脂肪族アルコール中の希ＨＣｌの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を継続するステップ；
（ｇ）非極性溶媒の添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ；ならびに
（ｈ）濾過および乾燥することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型の結晶をもたらすステップ
を含むプロセスである。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、結晶形態Ｂ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒（複数可）中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）溶媒を除去するステップ；
（ｉｉｉ）適切な結晶化溶媒を、ステップ（ｉｉ）で得た残渣に加えるステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型を得るステップ
を含むプロセスである。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物（Ｉ）形態Ｉを調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒（複数可）中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）この混合物をある期間の間撹拌するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ；
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ；および
（ｖｉ）結晶を単離することによって、溶媒（複数可）と共に、化合物（Ｉ）形態Ｉを得るステップ
を含むプロセスである。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩを調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒（複数可）中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た溶液をゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、溶媒（複数可）と共に、化合物（Ｉ）形態ＩＩを得るステップ
を含むプロセスである。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）化合物（Ｉ）形態ＩＩを水中でスラリー化するステップ；
（ｉｉ）この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得たスラリーをゆっくりと冷却するステップ；および
（ｉｖ）結晶を単離することによって、化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを得るステップ
を含むプロセスである。
【００７３】
当業者であれば理解しているように、前述の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【００７４】
本発明のさらなる目的は、当業者に対して、以下の記載および実施例から生じる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】図１は、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型のＸＲＰＤである。
【図２】図２は、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型およびＢ型のＤＳＣ（示差走査熱量測定）である。
【図３】図３は、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型の１３Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、結晶性化合物（Ｉ）Ａ型およびＢ型のＸＲＰＤである。
【図５】図５は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩのＸＲＰＤである。
【図６】図６は、結晶性化合物（Ｉ）形態Ｉの１３Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルである。
【図７】図７は、異なる溶媒系から得た結晶性化合物（Ｉ）形態ＩのＤＳＣである。
【図８】図８は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩのＸＲＰＤである。
【図９】図９は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩのＤＳＣである。
【図１０】図１０は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩＩのＸＲＰＤである。
【図１１】図１１は、結晶性化合物（Ｉ）形態ＩＩＩのＤＳＣである。
【図１２】図１２は、化合物（Ｉ）形態ＩＩＩの１３Ｃ−固体ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
（詳細な説明）
定義：
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する：
化合物（Ｉ）、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−２−メチルキノリン−３−イル）酢酸：
【００７７】
【化５】
2014510139.tif 000006
は、代わりに、
【００７８】
【化６】
2014510139.tif 000007
と描写され得る。
【００７９】
さらに、当業者であれば理解するように、化合物（Ｉ）は、代わりに、両性イオン形態で描写され得る。
【００８０】
「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた溶媒の量を含有する結晶性固体を指す。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、水和物を含む。
【００８１】
「非溶媒和物」という用語は、いずれの溶媒分子も具体的な結晶学的位置を占有していない結晶性固体を指す。
【００８２】
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比で釣り合いが取れており、物質が医薬組成物中で使用された場合、意図された使用に対して効果的である物質を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性または塩基性塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａエデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと形成され得る（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ、Ｂｉｒｇｅ，Ｓ．  Ｍ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、（１９７７年）、６６巻、１〜１９頁もまた参照されたい）。
【００８４】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣用的化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
【００８５】
上述のもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた本発明の一部を構成する。
【００８６】
患者における疾患状態の処置に関して「処置する」という用語は、（ｉ）患者における疾患状態を阻害もしくは改善する、例えば、その発症を止めるもしくは遅延させること；または（ｉｉ）患者における疾患状態を緩和する、すなわち、疾患状態の退化もしくは治癒を引き起こすことを含む。ＨＩＶの場合、処置は、患者におけるＨＩＶウイルス負荷レベルを減少させることを含む。
【００８７】
「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製を阻害するのに効果的な剤を意味することが意図され、これらに限定されないが、ヒトにおけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルスの機序を妨げる剤を含む。「抗ウイルス剤」という用語は、例えば、以下からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ触媒部位阻害剤：ラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）；エルビテグラビル（Ｇｉｌｅａｄ）；ドルテグラビル（ｓｏｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；およびＧＳＫ１２６５７４４（ＧＳＫ；ＶｉｉＶ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）；ＧＳＫ）、ジダノシン（ＶＩＤＥＸ（登録商標）；ＢＭＳ）、テノホビル（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）；Ｇｉｌｅａｄ）、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｓｈｉｒｅ）、スタブジン（ＺＥＲＩＴ（登録商標）；ＢＭＳ）、ジドブジン（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標）；ＧＳＫ）、エルブシタビン（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、およびフェスティナビル（Ｏｎｃｏｌｙｓ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標）；ＢＩ）、エファビレンツ（ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標）；ＢＭＳ）、エトラビリン（ＩＮＴＥＬＥＮＣＥ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）、リルピビリン（ＴＭＣ２７８、Ｒ２７８４７４；Ｊ＆Ｊ）、フォスデビリン（ＧＳＫ／ＶｉｉＶ）、およびレルシビリン（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶｉｉＶ）；以下からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：アタザナビル（ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）；ＢＭＳ）、ダルナビル（ＰＲＥＺＩＳＴＡ（登録商標）；Ｊ＆Ｊ）、インジナビル（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）、ロピナビル（ＫＥＬＥＴＲＡ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）、ネルフィナビル（ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）、サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、チプラナビル（ＡＰＴＩＶＵＳ（登録商標）；ＢＩ）、リトナビル（ＮＯＲＶＩＲ（登録商標）；Ａｂｂｏｔｔ）、およびホスアンプレナビル（ＬＥＸＩＶＡ（登録商標）；ＧＳＫ／Ｖｅｒｔｅｘ）；以下から選択されるＨＩＶ侵入阻害剤：マラビロック（ＳＥＬＺＥＮＴＲＹ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ）、エンフュービルタイド（ＦＵＺＥＯＮ（登録商標）；Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）、およびＢＭＳ−６６３０６８（ＢＭＳ）；ならびに以下から選択されるＨＩＶ成熟化阻害剤：ベビリマット（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）を含む。
【００８８】
化合物（Ｉ）の塩酸塩
化合物（Ｉ）の塩酸塩は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
【００８９】
化合物（Ｉ）の塩酸塩は、本明細書で「Ａ型」および「Ｂ型」と指定されている結晶性多形形態を含む結晶性多形形態として単離することができる。
【００９０】
Ａ型
Ａ型は、非溶媒和物結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩である。Ａ型は熱的に安定しており、２００℃までの加熱中の重量の減少が最小である。Ａ型は、湿気収着／脱離測定に基づき非吸湿性である。Ａ型は、応力条件下で物理的および化学的安定性を示す。Ａ型は、ｐＨ２、４．５および６．８において２４ｍｇ／ｍｌを超える溶解度を有し、ｐＨ２．０緩衝液中で４５２８μｇ／［ｃｍ２×分］の固有溶出速度を有する。Ａ型のＸＲＰＤパターンは図１に示されている。Ａ型に対する図１のＸＲＰＤパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表１に示されている：
【００９１】
【表１】
2014510139.tif 000008
図２は、ＤＳＣが圧着カップ内で毎分１０℃の加熱速度で実施されている、Ａ型結晶のＤＳＣ熱曲線を示す。
【００９２】
本発明の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９３】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、上に記載したように、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、１３．０°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９４】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、上に記載したように、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、１０．４、１２．１、１３．０、１８．８、１９．８、２２．１および２２．４°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含む、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９５】
別の実施形態は、図１に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９６】
別の実施形態は、Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９７】
別の実施形態は、上に記載したように、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、Ａ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線も示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【００９８】
図３は、結晶性多形の化合物（Ｉ）Ａ型の１３Ｃ−固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルである。
【００９９】
本発明の実施形態は、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．０ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．０、１５８．７、１５４．２、１５０．５および２８．７ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有し、１７１．０、１５８．７、１５４．２、１５０．５、１３３．０、１２９．８、１２８．８、１２５．８、１１８．５、１１５．９、１１０．７、７８．１、７２．２、６５．２および２８．７ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０３】
別の実施形態は、上に記載したように、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターン、または１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０４】
別の実施形態は、上に記載したように、８．１、９．３、１１．２、２８．４および２８．６°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターン、さらに１４６．７、１４０．４、１３６．９、１２３．１、１２１．４、および２１．８ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルも有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０５】
別の実施形態は、図３に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を対象とする。
【０１０６】
別の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の分量を対象とし、前記物質の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤまたは１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなＡ型の結晶性多形の形態で存在する。化合物（Ｉ）の塩酸塩の分量におけるこのような量のＡ型の存在は通常、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
【０１０７】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物（Ｉ）の塩酸塩の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤまたは１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなＡ型の結晶性多形の形態で存在する。
【０１０８】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物（Ｉ）の塩酸塩の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤまたは１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなＡ型の結晶性多形の形態で存在する。
【０１０９】
本発明は、Ａ型を生成する条件下で、溶媒中、化合物（Ｉ）の塩酸塩を溶液から結晶化するステップを含む、Ａ型を調製するためのプロセスを提供する。Ａ型が形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【０１１０】
Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩は、以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒（複数可）中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た混合物を、例えば５℃／時間の速度でゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）抗溶媒、例えば、イソプロパノールなどをゆっくりと加えるステップ；および
（ｖ）ステップ（ｉｖ）で得た固形物を収集することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を得るステップ。
【０１１１】
ステップ（ｉ）において、本プロセスで利用し得る適切な溶媒には、脂肪族アルコール、例えば、エタノール（例えば、変性したもの、２００プルーフまたは１００％純粋なもの）、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロエタン、メチル−ｔ−ブチル−エーテルまたは水が含まれる。
【０１１２】
生成したＡ型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
【０１１３】
最終ステップ（ｖ）において、ステップ（ｉｖ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
【０１１４】
Ａ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩は、代わりに以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ａ）化合物（Ｉ）を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ；
（ｂ）場合によって、溶液容量を調整する、例えば、溶液容量を元の容量の５０〜７５％に調整するステップ；
（ｃ）溶液温度を冷却する、例えば、温度をおよそ１０〜４０℃だけ低下させ、好ましくは冷却後の温度をおよそ４０〜６０℃とするステップ；
（ｄ）水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希ＨＣｌを加えるステップ；
（ｅ）化合物（Ｉ）の塩酸塩のＡ型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ；
（ｆ）水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希ＨＣｌの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を、例えば、およそ１当量が加えられるまで継続するステップ；
（ｇ）非極性溶媒、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および他の抗溶媒、例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル、酢酸ブチルなど、好ましくはヘプタンの添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ；ならびに
（ｈ）濾過および乾燥することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型の結晶をもたらすステップ。
【０１１５】
ステップ（ａ）において、適切な溶媒は、脂肪族アルコール、好ましくはエチルアルコールまたはイソプロピルアルコール、より好ましくはエチルアルコールであってよい。室温を超える温度は、例えば５０〜９０℃、好ましくは６５〜８５℃、より好ましくは７５〜８０℃であってよい。
【０１１６】
生成したＡ型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
【０１１７】
最終ステップ（ｈ）において、ステップ（ｇ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１１８】
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１１９】
Ｂ型
Ｂ型は、溶媒和物結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩である。化合物（Ｉ）Ｂ型のＸＲＰＤパターンは図４に示されている。Ｂ型に対する図４のＸＲＰＤパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表２に示されている：
【０１２０】
【表２】
2014510139.tif 000009
図２は、ＤＳＣが圧着カップ内で毎分１０℃の加熱速度で実施されている、Ｂ型結晶に対するＤＳＣ熱曲線を示す。
【０１２１】
本発明の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）Ｂ型を対象とする。
【０１２２】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、９．７、１２．０および１２．６°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する結晶性多形の化合物（Ｉ）Ｂ型を対象とする。
【０１２３】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、９．７、１２．０、１２．６、１６．２、１６．８、１８．３および２１．０°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）Ｂ型を対象とする。
【０１２４】
別の実施形態は、図４に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）Ｂ型を対象とする。
【０１２５】
本発明の実施形態は、Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型を対象とする。
【０１２６】
別の実施形態は、上に記載したように、７．２、８．９および１０．７°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、Ｂ型と表示された図２に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線も示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型を対象とする。
【０１２７】
別の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩の分量を対象とし、前記物質の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなＢ型の結晶性多形の形態で存在する。化合物（Ｉ）の塩酸塩の分量におけるこのような量のＢ型の存在は通常、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
【０１２８】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物（Ｉ）の塩酸塩の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたようなＢ型の結晶性多形の形態で存在する。
【０１２９】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物（Ｉ）の塩酸塩の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたようなＢ型の結晶性多形の形態で存在する。
【０１３０】
本発明は、Ｂ型を生成する条件下で、溶媒中、化合物（Ｉ）の塩酸塩を溶液から結晶化するステップを含む、Ｂ型を調製するためのプロセスを提供する。Ｂ型が形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【０１３１】
Ｂ型の化合物（Ｉ）の塩酸塩は、以下のステップを含むプロセスで調製し得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ｉ）化合物（Ｉ）を適切な溶媒（複数可）中に溶解させ、次いでＨＣｌの水溶液を加えるステップ；
（ｉｉ）溶媒を除去するステップ；
（ｉｉｉ）適切な結晶化溶媒を、ステップ（ｉｉ）で得た残渣に加えるステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型を得るステップ。
【０１３２】
ステップ（ｉ）において、本プロセスで利用し得る適切な溶媒には、例えば、トルエンまたはアニソールが含まれる。
【０１３３】
生成したＢ型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
【０１３４】
最終ステップ（ｖ）において、ステップ（ｉｖ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
【０１３５】
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１３６】
化合物（Ｉ）−結晶性多形形態
化合物（Ｉ）は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶性または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
【０１３７】
化合物（Ｉ）は、「形態Ｉ」、「形態ＩＩ」および「形態ＩＩＩ」と本明細書で指定された結晶性多形形態を含めた結晶性多形形態として単離することができる。
【０１３８】
化合物（Ｉ）形態Ｉ
化合物（Ｉ）形態ＩのＸＲＰＤパターンは図５に示されている。形態Ｉは、溶媒がカプセル化された結晶形態であり、カプセル化された溶媒は、溶融するまで取り出すことができない。溶媒は、慣用的技法、例えば、乾燥、水蒸気拡散および高温スラリー法などを介して除去することはできない。形態Ｉの溶媒和物は、異なる溶媒系から生成された場合、図７に示されているように異なるＤＳＣプロファイルを有する。形態Ｉでの溶媒のカプセル化は、単結晶Ｘ線回折で確認する。形態Ｉに対する図５のＸＲＰＤパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表３に示されている：
【０１３９】
【表３】
2014510139.tif 000010
本発明の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４０】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、上に記載したように、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、１２．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４１】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、上に記載したように、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、１０．３、１２．３、１２．８、１４．３、１８．９、１９．４、１９．８および２１．６°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４２】
別の実施形態は、図５に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４３】
図６は、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉの１３Ｃ−固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルである。
【０１４４】
本発明の実施形態は、１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４５】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１５８．５、１５０．５、１４８．１、１４７．９および１４４．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４６】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１５８．５、１５０．５、１４８．１、１４７．９、１４４．９および２８．６ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４７】
本発明の別の実施形態は、１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１５８．５、１５０．５、１４８．１、１４７．９、１４４．９、１３２．０、１３１．０、１２９．５、１２９．２、１２７．０、１１８．６、１１８．２、１１０．７、７５．７、７１．６、６５．４および２８．６ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４８】
別の実施形態は、上に記載したように、１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターン、または１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１４９】
別の実施形態は、上に記載したように１１．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターン、さらに１７５．２、１５５．８、１４２．３、１３５．５、２７．６および２３．９ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルも有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１５０】
別の実施形態は、図６に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態Ｉを対象とする。
【０１５１】
別の実施形態は、化合物（Ｉ）の分量を対象とし、前記物質の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤまたは１３Ｃ−ｓｓＮＭＲで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Ｉの結晶性多形の形態で存在する。化合物（Ｉ）の分量におけるこのような量の形態Ｉの存在は通常、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
【０１５２】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤまたは１３Ｃ−ｓｓＮＭＲで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Ｉの結晶性多形の形態で存在する。
【０１５３】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Ｉの結晶性多形の形態で存在する。
【０１５４】
本発明は、形態Ｉを生成する条件下で、溶媒中、化合物（Ｉ）を溶液から結晶化するステップを含む、形態Ｉを調製するためのプロセスを提供する。形態Ｉが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【０１５５】
化合物（Ｉ）形態Ｉは、以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒（複数可）中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）この混合物をある期間の間撹拌するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ；
（ｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ；および
（ｖｉ）結晶を単離することによって、溶媒（複数可）と共に、化合物（Ｉ）形態Ｉを得るステップ。
【０１５６】
ステップ（ｉ）において、適切な溶媒は、例えば、アセトン、メタノール、エタノール（例えば、変性したもの、２００プルーフまたは１００％純粋なもの）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン／水、メタノール／水、エタノール／水またはテトラヒドロフラン／ヘプタンである。
【０１５７】
生成した形態Ｉの結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
【０１５８】
最終ステップ（ｖｉ）において、ステップ（ｖ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
【０１５９】
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１６０】
化合物（Ｉ）形態ＩＩ
形態ＩＩは溶媒和物結晶形態である。化合物（Ｉ）形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは図８に示されている。形態ＩＩに対する図８のＸＲＰＤパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表４に示されている：
【０１６１】
【表４】
2014510139.tif 000011
図９は、ＤＳＣが圧着カップ内で毎分１０℃の加熱速度で実施されている、メチル−ｔ−ブチルエーテル／水溶媒系から得た形態ＩＩの結晶に対するＤＳＣ熱曲線を示す。
【０１６２】
本発明の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩを対象とする。
【０１６３】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、１０．５、１０．９および１６．７°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩを対象とする。
【０１６４】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、１０．５、１０．９、１２．５、１６．７、１７．８、１９．８および２１．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩを対象とする。
【０１６５】
別の実施形態は、図８に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩを対象とする。
【０１６６】
本発明の実施形態は、図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩、形態ＩＩを対象とする。
【０１６７】
別の実施形態は、上に記載したように、６．０、６．７および１３．５°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、図９に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線も示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）の塩酸塩、形態ＩＩを対象とする。
【０１６８】
別の実施形態は、化合物（Ｉ）の分量を対象とし、前記物質の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態ＩＩの結晶性多形の形態で存在する。化合物（Ｉ）の分量におけるこのような量の形態ＩＩの存在は通常、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
【０１６９】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態ＩＩの結晶性多形の形態で存在する。
【０１７０】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態ＩＩの結晶性多形の形態で存在する。
【０１７１】
本発明は、形態ＩＩを生成する条件下で、溶媒中、化合物（Ｉ）を溶液から結晶化するステップを含む、形態ＩＩを調製するためのプロセスを提供する。形態ＩＩが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【０１７２】
化合物（Ｉ）形態ＩＩは、以下のステップを含むプロセスで調製されてもよいことが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ｉ）化合物（Ｉ）を室温で適切な溶媒（複数可）中に溶解させるステップ；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得た溶液を、例えば５℃／時間の速度でゆっくりと冷却するステップ；
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ；および
（ｖ）沈殿した結晶を単離することによって、溶媒を伴う化合物（Ｉ）形態ＩＩを得るステップ。
【０１７３】
ステップ（ｉ）において、適切な溶媒には、例えば、メチル−ｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル／水または酢酸ブチル、好ましくはメチル−ｔ−ブチルエーテルが含まれる。
【０１７４】
生成した形態ＩＩの結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
【０１７５】
最終ステップ（ｖ）において、ステップ（ｉｖ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
【０１７６】
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１７７】
化合物（Ｉ）形態ＩＩＩ
化合物（Ｉ）形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは図１０に示されている。形態ＩＩＩは非溶媒和物結晶形態である。形態ＩＩＩに対する図１０のＸＲＰＤパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表５に示されている：
【０１７８】
【表５】
2014510139.tif 000012
図１１は、ＤＳＣが圧着カップ内で毎分１０℃の加熱速度で実施されている、形態ＩＩＩの結晶に対するＤＳＣ熱曲線を示す。
【０１７９】
本発明の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８０】
別の実施形態は、ＣｕＫα線を使用して測定した場合、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含み、９．７、１０．０、１０．５、１０．９、１１．８、１２．２、１３．５、１３．８、１４．８、１５．６、１７．０、１７．６および１９．８°２θ（±０．２°２θ）のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８１】
別の実施形態は、図１０に示されているものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８２】
本発明の実施形態は、図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線を有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８３】
本発明の実施形態は、上に記載したように、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、図１１に示されているものと実質的に同じＤＳＣ熱曲線も示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８４】
図１２は、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩの１３Ｃ−固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）スペクトルである。
【０１８５】
本発明の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８６】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１および１４２．７ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８７】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１、１４２．７、２８．５および２３．１ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８８】
本発明の別の実施形態は、１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピークを有し、１７１．１、１５８．１、１５６．２、１５４．２、１５０．０、１４９．２、１４８．５、１４７．５、１４７．０、１４５．１、１４２．７、１３６．４、１３２．９、１３１．９、１３０．６、１２９．８、１２８．６、１２７．７、１２６．８、１２６．１、１１７．８、１１７．４、１１５．８、１１０．７、１０９．４、７５．８、７５．５、７４．２、７１．７、６９．８、６６．７、２８．５および２３．１ｐｐｍの化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）をさらに含む１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１８９】
別の実施形態は、上に記載したように、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターン、または１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１９０】
別の実施形態は、上に記載したように、５．０および１６．４°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤパターンを有し、さらに１７３．１、１７２．６、１６１．５、１６０．４、１５２．３、１５１．４、１４５．８、１４１．１、１２３．９、１１９．６、３０．３、２６．８および２５．１ｐｐｍにおいて化学シフトピーク（各ピークは±０．２ｐｐｍである）を有する１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルも有する、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１９１】
別の実施形態は、図１２に示されているものと実質的に同じ１３Ｃ−ｓｓＮＭＲスペクトルを示す、結晶性多形の化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを対象とする。
【０１９２】
本発明は、形態ＩＩＩを生成する条件下で、溶媒中、化合物（Ｉ）を溶液から結晶化するステップを含む、形態ＩＩＩを調製するためのプロセスを提供する。形態ＩＩＩが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、（ｉ）個々に行ってもよいし、または１つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、（ｉｉ）列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、（ｉｉｉ）場合によって行ってもよい。
【０１９３】
化合物（Ｉ）形態ＩＩＩは、以下のステップを含むプロセスで調製されてもよいことが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である：
（ｉ）化合物（Ｉ）形態ＩＩを水中でスラリー化するステップ；
（ｉｉ）この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ；
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得たスラリーを、例えば５℃／時間の速度でゆっくりと冷却するステップ；および
（ｉｖ）結晶を単離することによって、化合物（Ｉ）形態ＩＩＩを得るステップ。
【０１９４】
最終ステップ（ｉｖ）において、ステップ（ｉｉｉ）で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
【０１９５】
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
【０１９６】
別の実施形態は、化合物（Ｉ）の分量を対象とし、前記物質の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上述のＸＲＰＤで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態ＩＩＩの結晶性多形の形態で存在する。化合物（Ｉ）の分量におけるこのような量の形態ＩＩＩの存在は通常、化合物のＸＲＰＤ分析を使用して測定可能である。
【０１９７】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態ＩＩＩの結晶性多形の形態で存在する。
【０１９８】
追加の実施形態は、化合物（Ｉ）と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも１種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物（Ｉ）の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９９％、より好ましくは１００％が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態ＩＩＩの結晶性多形の形態で存在する。
【０１９９】
医薬組成物および方法
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを含めた上述の結晶形態の化合物（Ｉ）、非結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩、結晶形態の化合物（Ｉ）の塩酸塩（Ａ型およびＢ型を含む）は、ＨＩＶインテグラーゼに対する化合物（Ｉ）の実証された抑制活性を考慮すると、抗ＨＩＶ剤として有用である。したがって、これらの形態はヒトにおけるＨＩＶ感染の処置に有用であり、患者におけるＨＩＶ感染を処置するため、または１つもしくは複数のその症状を軽減するための医薬組成物の調製のために使用され得る。ある特定の患者に対する適当な投薬量およびレジメンは、当技術分野で公知の方法により、ならびにＷＯ２００７／１３１３５０およびＷＯ２００９／０６２２８５での開示を参照することにより決定され得る。一般的にヒトにおけるＨＩＶ感染の処置に対する治療有効量が投与される。一実施形態では、単回投与または複数回投与において、一日当たり、成人ヒト一人につき約５０ｍｇ〜ｌ０００ｍｇ、より好ましくは約５０ｍｇ〜約４００ｍｇが投与される。
【０２００】
任意の特定の患者に対する具体的な最適投薬および治療レジメンは当然、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与の時間、排せつ速度、配合製剤、感染の重症度および経過、感染に対する患者の体内動態ならびに治療医の判断を含めた様々な要素に依存することになる。一般的に化合物は、いずれの害のある副作用も有害な副作用も引き起こすことなしに、抗ウイルス性として効果的な結果を一般的に生じることになる濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
【０２０１】
選択された投薬レベルでの、結晶形態の化合物（Ｉ）またはその塩酸塩は通常、医薬組成物を介して患者に投与される。例えば、本発明で利用され得る様々なタイプの組成物に関しては、ＷＯ２００７／１３１３５０およびＷＯ２００９／０６２２８５中の記載を参照されたい。医薬組成物は、経口的に、非経口的に、または埋め込みリザーバーを介して投与してもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、および病巣内注射または注入技法が含まれる。経口投与または注射による投与が好ましい。
【０２０２】
本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、添加剤またはビヒクルを含有してもよい。場合によっては、製剤のｐＨを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整することによって、製剤化された化合物またはそのデリバリー形態の安定性を増強させてもよい。
【０２０３】
医薬組成物は、無菌の注射用調製物の形態（例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁物として）であってよい。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技法に従い製剤化してもよい。
【０２０４】
医薬組成物はまた、結晶性化合物（Ｉ）形態Ｉ、形態ＩＩ、もしくは形態ＩＩＩ、化合物（Ｉ）の非結晶性塩酸塩、または化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩Ａ型もしくはＢ型と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、別個の経口医薬組成物の形態であってよい。医薬組成物はまた、結晶性化合物（Ｉ）形態Ｉ、形態ＩＩ、もしくは形態ＩＩＩ、化合物（Ｉ）の非結晶性塩酸塩、または化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩Ａ型もしくはＢ型と、１つもしくは複数のさらなる抗ウイルス剤とを含む別個の経口医薬組成物の形態であってもよい。経口医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤、液体入りカプセル剤を含めたカプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）ならびに水性懸濁剤および液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどもまた通常加えられる。カプセル剤形態での経口投与については、有用な賦形剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。使用され得る軟質ゼラチンカプセルの例には、米国特許第５，９８５，３２１号に開示されているものが含まれる。水性懸濁物が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望する場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。
【０２０５】
上に述べられた製剤および組成物に対するして他の適切なビヒクルまたは担体は、標準的な薬学テキスト、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ．、１９９５年において見出すことができる。
【０２０６】
確かに、化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩Ａ型またはＢ型が、液体ビヒクル中で製剤化される（例えば、経口投与のための液体の溶液もしくは懸濁物として、または注入により（例えば、液体入りカプセル剤が挙げられる））場合、化合物（Ｉ）の結晶性塩酸塩Ａ型およびＢ型はこれらの結晶性質を失う。しかしながら、液体ベースの最終医薬組成物は化合物（Ｉ）の新規塩酸塩を含有するので、したがってこれは、本発明に包含される別個の実施形態とみなされる。塩酸塩を安定した結晶形態で調製するための方法の発見なくして、本発明者らが塩酸塩形態を使用して効率的な薬学的加工および医薬製剤の製造を可能にすることはなかった。したがって、本発見によって可能となった塩酸塩形態を含有する最終医薬製剤は、本発明の別の態様および実施形態とみなされる。
【０２０７】
特性決定の方法
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、ＣｕＫα線（１．５４Å）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）から入手可能な、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅで行った。管の電力を４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。ステップスキャンを、１ステップ当たり０．０５°で２から３５°２θ、１ステップ当たり４秒で作動させた。参照クオーツ標準を使用することによって、装置のアライメントをチェックした。ゼロバックグラウンドクオーツホルダーを満たすことによって分析のための試料を準備した。
【０２０８】
ＤＳＣ分析
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００でＤＳＣ分析を行った。窒素流の下、圧着カップ内で１０℃に加熱した試料に対して示差走査熱量測定曲線を得た。
【０２０９】
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）
Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＮＭＲ分光器（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｉｎ，Ｉｎｃ．、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）で、９．４Ｔ（１Ｈ＝４００．４６ＭＨｚ、１３Ｃ＝１００．７０ＭＨｚ）においてｓｓＮＭＲデータを取得した。Ｋｅｌ−Ｆ（登録商標）駆動先端部を有する４ｍｍ  Ｏ．Ｄ．ジルコニアローター内に試料を充填した。Ｂｒｕｋｅｒモデル４ＢＬ  ＣＰ  ＢＢ  ＷＶＴ  プローブをデータ取得およびマジック角（５４．７４°）で試料スピンのために使用した。試料スペクトル取得は、スピン速度１４ｋＨｚを使用した。周辺温度および気圧で、プロトンチャネル上でつり上げたＨａｒｔｍａｎ−Ｈａｈｎマッチパルスと共に標準的交差分極パルスシークエンスを使用した。パルスシークエンスは５ミリ秒のコンタクトパルスおよび３秒のリサイクル遅延を使用した。２パルス相調節された（ｔｐｐｍ）デカップリングもパルスシークエンスに利用した。自由誘導減衰のフーリエ変換以前に指数関数拡大は使用しなかった。高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定し、アダマンタンの二次標準を使用して化学シフトを参照した。スピン速度５ｋＨｚで、ＫＢｒ粉末からの７９Ｂｒシグナルを使用してマジック角を設定した。
【０２１０】
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が記述されている。これらの実施例は本発明の実施形態を例示する目的のものであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解釈されてはならない。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得ることができ、または本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、もしくは当技術分野で公知の方法により市販の材料から調製してもよい。特定の出発材料は、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００７／１３１３５０号および第ＷＯ２００９／０６２２８５号に記載されている方法により得ることができる。
【０２１１】
他に特定されていない限り、溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによりそして／または再結晶により精製してもよい。
【実施例】
【０２１２】
本明細書で使用されている略語または記号は、以下を含む：
Ａｃ：アセチル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ａｃ２Ｏ：無水酢酸；Ｂｕ：ブチル；ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ｅｅ：不斉収率；Ｅｑ：当量；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＧＣ：ガスクロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ｉＰｒまたはｉ−Ｐｒ：１−メチルエチル（イソ−プロピル）；ＫＦ：Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ；ＬＯＤ：検出限界；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析法（ＥＳ：エレクトロスプレー）；ＭＴＢＥ：メチル−ｔ−ブチルエーテル；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴分光法；Ｐｒ：プロピル；ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔ−ブチル：１，１−ジメチルエチル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０２１３】
（実施例１）
【０２１４】
【化７】
2014510139.tif 000013
窒素下で、乾燥反応器内に１ａ（６００ｇ、４．１ｍｏｌ）を入れ、続いてＡｃ２Ｏ（１２５７．５ｇ、１２．３ｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。生成した混合物を４０℃で少なくとも２時間加熱した。次いで３０℃で３０分間にわたりこのバッチを冷却した。固体が観察されなかった場合、トルエン中の１ｂの懸濁液を加えることによって、このバッチに種晶を加えた。トルエン（６００ｍＬ）を３０分間にわたり加えた後で、このバッチを−５〜−１０℃に冷却し、少なくとも３０分間この温度に保持した。窒素下、固体を濾集し、ヘプタン（１２００ｍＬ）ですすいだ。真空下、室温で乾燥させた後、固体を窒素下で少なくとも２０℃未満で保存した。７７％の収率で生成物１ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１５】
（実施例２）
【０２１６】
【化８】
2014510139.tif 000014
窒素下で、２ａ（１００ｇ、５３１ｍｍｏｌ）および１ｂ（９５ｇ、５５８ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてフルオロベンゼン（１０００ｍＬ）を加えた。３５〜３７℃で４時間加熱した後、このバッチを２３℃に冷却した。バッチ温度を３５℃未満に維持しながら、濃Ｈ２ＳＯ４（２６０．８２ｇ、２６５９．３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加えた。このバッチを最初に３０〜３５℃で３０分間、次いで４０〜４５℃で２時間加熱した。温度を５０℃未満に維持しながら、４−メチルモルホリン（２１５．１９ｇ、２１２７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）をこのバッチに加えた。次いでこのバッチを４０〜５０℃で３０分間かき混ぜた。次いで、温度を５５℃未満に維持しながらＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃に２時間保持した後、もう１つの部分のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。このバッチを５０〜５５℃でもう２時間かき混ぜた。フルオロベンゼンを最小量まで蒸留した後、水（１０００ｍＬ）を加えた。さらなる蒸留を実施することによって、残っているあらゆるフルオロベンゼンを除去した。このバッチを３０℃に冷却した後、布で固体を濾集し、水（４００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下、５０℃未満で乾燥させてＫＦ＜０．１％に到達した。通常、生成物２ｂは、９８重量％が９０％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝１０．８３（ｓ，  １Ｈ），  ９．８５（ｓ，  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．５５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ４．００（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０２１７】
（実施例３）
【０２１８】
【化９】
2014510139.tif 000015
２ｂ（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）をクリーンで乾燥した反応器内に入れ、続いてＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を０℃に冷却した後、内部温度を０〜５℃に維持しながら、トルエン中のＶｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（Ｒｅｄ−Ａｌ、４７．８４ｇ、６５重量％、１５４ｍｍｏｌ）を加えた。このバッチを５〜１０℃で４時間かき混ぜた後、温度を１０℃未満に維持しながら、ＩＰＡ（９．２４ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこのバッチを、２５℃未満で少なくとも３０分間かき混ぜた。温度を４０℃未満に維持しながら、ＨＣｌのＩＰＡ溶液（８４．７３ｇ、５．５Ｍ、５１２ｍｍｏｌ）を反応器内に加えた。真空下、４０℃未満で、約１６０ｍＬの溶媒を蒸留した後、このバッチを２０〜２５℃に冷却し、次いで、温度を４０℃未満に維持しながら水性の６ＭのＨＣｌ（６０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５℃に冷却し、少なくとも３０分間かき混ぜた。固体を濾集し、４０ｍＬのＩＰＡおよび水（１Ｖ／１Ｖ）、４０ｍＬの水ならびに４０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空オーブン内で固体を６０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜０．５％に到達した。通常、生成物３ａは、９５重量％が９０〜９５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ＝１０．７（ｓ，  １Ｈ），  ９．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．６４（，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．６２（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ３．２１（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２１９】
（実施例４）
【０２２０】
【化１０】
2014510139.tif 000016
３ａ（５０ｇ、１７４．７５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）を、乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６５℃に加熱した後、内部温度を７５℃未満に維持しながら、ＰＯＣｌ３（１０７．１８ｇ、６９９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。次いでこのバッチを７０〜７５℃で５〜６時間加熱した。このバッチを２０℃に冷却した。内部温度を５０℃未満に維持しながら、水（４００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えた。このバッチを３０分間にわたり２０〜２５℃に冷却した後、固体を濾集し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。湿式ケーキを反応器内に入れ戻し、続いて１ＭのＮａＯＨ（１５０ｍＬ）を加えた。このバッチを２５〜３５℃で少なくとも３０分間かき混ぜた後、ｐＨが１２を超えていることを確認した。さもなければ、ｐＨ＞１２に調整するためにさらなる６ＭのＮａＯＨを必要とした。このバッチを２５〜３５℃で３０分間かき混ぜた後、固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン内で固体を５０℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ＜２％に到達した。通常、生成物４ａが約７５〜８０％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．９０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．１６（ｓ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ４．４４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ３．２３（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．９Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５２．９，  １５１．９，  １４４．９，  １４４．１，  １３４．６，  １１９．１，  １１７．０，  １１３．３，  １１１．９，  ６５．６，  ２８．３。
【０２２１】
（実施例５）
【０２２２】
【化１１】
2014510139.tif 000017
Ｚｎ粉末（５４ｇ、８２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）およびＴＦＡ（１００ｍＬ）を乾燥してクリーンな反応器内に入れた。生成した混合物を６０〜６５℃に加熱した。温度を７０℃未満に維持しながら、ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中の４ａ（１００ｇ、３３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を反応器に加えた。投入ラインをＴＦＡ（５０ｍＬ）ですすいで反応器に入れた。６５±５℃で１時間後、このバッチを２５〜３０℃に冷却した。このバッチをセライトパッドに通すことによってＺｎ粉末を濾別し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。真空下で、約４００ｍＬの溶媒を蒸留して取り除いた。このバッチを２０〜２５℃に冷却した後、２０％ＮａＯＡｃ（約３００ｍＬ）を少なくとも３０分間にわたり加えることによって、ｐＨ５〜６に到達した。固体を濾集し、水（２００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦２％に到達した。固体を乾燥反応器内に入れ、続いてルーズカーボン（１０重量％）およびトルエン（１０００ｍＬ）を加えた。このバッチを４５〜５０℃で少なくとも３０分間加熱した。カーボンを３５℃より上で濾別し、トルエン（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液をクリーンで乾燥した反応器内に入れた。真空下、５０℃未満で、約１０００ｍＬのトルエンを蒸留して取り除いた後、１０００ｍＬのヘプタンを４０〜５０℃で３０分間にわたり加えた。次いで、このバッチを３０分間にわたり０±５℃に冷却した。３０分後、固体を収集し、２００ｍＬのヘプタンですすいだ。固体を真空下、４５℃未満で乾燥させることによって、ＫＦ≦５００ｐｐｍに到達した。通常、生成物５ａが約９０〜９５％の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝８．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ８Ｈｚ），  ７．１７（ｍ  １Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  ８．０Ｈｚ），  ４．４６−４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．２３（ｍ，  ２Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ＝１５２．８，  １５１．２，  １４５．１，  １４１．０，  １３３．３，  １１８．５，  １１８．２，  １１４．５，  １１１．１，  ６５．８，  ２８．４。
【０２２３】
（実施例６）
【０２２４】
【化１２】
2014510139.tif 000018
５ａ（１．０４ｋｇ、４．１６ｍｏｌ）およびトルエン（８Ｌ）を反応器内に入れた。このバッチをかき混ぜ、−５０〜−５５℃に冷却した。内部温度を−４５〜−５０℃の間に維持しながら、ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６９Ｌ、４．２３ｍｏｌ）をゆっくりと入れた。添加後、このバッチを−４５℃で１時間かき混ぜた。トリイソプロピルボレート（０．８５ｋｇ、４．５ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１．４８ｋｇ）溶液を入れた。このバッチを、３０分間にわたり１０℃に温めた。５Ｎ  ＨＣｌのＩＰＡ（１．５４Ｌ）溶液を１０℃でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃に温め、３０分間撹拌した。これに６ａ結晶（１０ｇ）の種晶を加えた。ＩＰＡ（０．１６Ｌ）中の水性濃ＨＣｌ（０．１６Ｌ）の溶液を２０℃で、３回に分けて２０分間隔でゆっくりと入れ、このバッチを２０℃で１時間かき混ぜた。固体を濾集し、ＭＴＢＥ（１ｋｇ）ですすぎ、乾燥させることによって、６ａを得た（９４３ｇ、純度８８．７％、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  ８．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ７．０９（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２２５】
（実施例７）
【０２２６】
【化１３】
2014510139.tif 000019
水（２７０ｍＬ）中でヨウ素（５７．４ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（７３．４ｇ、０．４９ｍｏｌ）を混合することによってヨウ素原液を調製した。水酸化ナトリウム（２８．６ｇ、０．７１５ｍｏｌ）を２２０ｍＬの水の中に入れた。４−ヒドロキシ−２メチルキノリン７ａ（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を入れ、続いてアセトニトリル（２５０ｍＬ）を入れた。この混合物をかき混ぜながら１０℃に冷却した。上記ヨウ素原液を３０分間にわたりゆっくりと入れた。水（６０ｍＬ）中亜硫酸水素ナトリウム（６．０ｇ）を添加することによってこの反応をクエンチした。１時間の期間にわたり酢酸（２３ｍＬ）を入れることによって、この反応混合物のｐＨを６と７の間に調整した。生成物を濾集し、水およびアセトニトリルで洗浄し、乾燥させることによって、７ｂ（５３ｇ、９８％）を得た。ＭＳ２８６［Ｍ＋１］。
【０２２７】
（実施例８）
【０２２８】
【化１４】
2014510139.tif 000020
４−ヒドロキシ−３−ヨード−２−メチルキノリン７ｂ（２５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を１Ｌ反応器に入れた。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を入れ、続いてトリエチルアミン（２．４５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を入れた。完全に変換されるまで（約１時間）この反応混合物を加熱還流し、次いでこの混合物を２２℃に冷却した。炭酸ナトリウム（３１．６ｇ、０．３ｍｏｌ）水溶液（５００ｍＬ）を入れた。この混合物を２０分間撹拌した。水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾燥させた。アセトン（５０ｍＬ）を入れた。溶液を６０℃に加熱した。水（１００ｍＬ）を入れ、この混合物を２２℃に冷却した。生成物を濾集し、乾燥させることによって、８ａを得た（２５ｇ、９７．３％純粋、収率９１．４％）。ＭＳ３０４［Ｍ＋１］。
（注意：８ａは、ＣＡＳ＃１０３３９３１−９３−９として公知の化合物である。参考文献：（ａ）Ｊ．  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．、２００８年、７３巻、４６４４〜４６４９頁。（ｂ）Ｍｏｌｃｕｌｅｓ、２０１０年、１５巻、３１７１〜３１７８頁。（ｃ）Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｃ  Ｂ：  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、２００９年、４８Ｂ巻（５号）、６９２〜６９６頁を参照されたい。）
（実施例９）
【０２２９】
【化１５】
2014510139.tif 000021
８ａ（１００ｇ、０．３３ｍｏｌ）を反応器に入れ、続いて臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３．４ｇ、０．０１７ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（４５０ｍＬ）を入れた。このバッチを−１５〜−１２℃に冷却した。バッチ温度を＜−１０℃に維持する速度でｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１７３ｍＬ、０．３４６ｍｏｌ）を反応器内に入れた。
【０２３０】
第２の反応器内に、クロロオキソ酢酸メチル（３３ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。この溶液を−１５〜−１０℃に冷却した。バッチ温度を＜−１０℃に維持する速度で、第１の反応器（Ｇｒｉｇｎａｒｄ／銅酸塩）の内容物を第２の反応器内に入れた。このバッチを−１０℃で３０分間かき混ぜた。塩化アンモニウム水溶液（１０％、３００ｍＬ）を入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜ、２０分間静置した。水層を分離した。塩化アンモニウム水溶液（１０％、９０ｍＬ）および炭酸ナトリウム溶液（１０％、１３５ｍＬ）を反応器に入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜ、２０分間静置した。水層を分離した。ブライン（１０％、２４０ｍＬ）を反応器に入れた。このバッチを２０〜２５℃で２０分間かき混ぜた。水層を分離した。真空下、このバッチを濃縮して容量の約４分の１にした（残り約８０ｍＬ）。２−プロパノールを入れた（３００ｍＬ）。このバッチを真空下で濃縮して容量の約３分の１にし（残り約１４０ｍＬ）、５０℃に加熱した。水（７０ｍＬ）を入れた。このバッチを２０〜２５℃に冷却し、２時間撹拌し、−１０℃に冷却し、もう２時間撹拌した。固体を濾集し、冷たい２−プロパノールおよび水で洗浄することによって、乾燥後に得られた５８．９ｇの９ａを得た（６７．８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．１３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．５５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ３．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １８６．６，  １６１．１，  １５５．３，  １４８．２，  １４０．９，  １３２．０，  １２９．０，  １２８．８，  １２７．８，  １２３．８，  １２３．７，  ５３．７，  ２３．６。
【０２３１】
（実施例１０）
【０２３２】
【化１６】
2014510139.tif 000022
触媒の調製：適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体（９ａに対して８００ｐｐｍ、１８８．５ｍｇ）および配位子（９ａに対して２０００ｐｐｍ、３０６．１ｍｇ）を入れた。この系を窒素でパージし、次いで３ｍＬのアセトニトリルおよび０．３ｍＬのトリエチルアミンをこの系に入れた。生成した溶液をＲＴで４５分間以上６時間以下の間かき混ぜた。
【０２３３】
反応：適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、９ａ（１．００当量、１００．０ｇ（９９．５重量％）、３７７．４ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を窒素でパージした。反応器にアセトニトリル（ＡＣＳグレード、４Ｌ／Ｋｇの９ａ、４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．５０当量、１３２．８ｍＬ、９４３ｍｍｏｌ）を入れた。かき混ぜを開始した。９ａ溶液をＴｉｎｔ＝−５〜０℃に冷却し、次いで、Ｔｉｎｔを２０℃以下に維持する速度でギ酸（３．００当量、４５．２ｍＬ、１１３２ｍｍｏｌ）を溶液に入れた。次いでバッチ温度をＴｉｎｔ＝−５〜−０℃に調整した。バブルの細かい流れが得られるまで、多孔性ガス分散ユニット（Ｗｉｌｍａｄ−ＬａｂＧｌａｓｓ  Ｎｏ．ＬＧ−８６８０−１１０、ＶＷＲカタログ番号１４２０２−９６２）を介して窒素をこのバッチ全体にわたりバブリングした。Ｔｉｎｔ＝−５〜０℃で、上記触媒の調製からの調製した触媒溶液を撹拌溶液に入れた。バッチ全体にわたり窒素をバブリングさせながらこの溶液をＴｉｎｔ＝−５〜０℃でかき混ぜ、バッチのＨＰＬＣ分析が９８Ａ％以上の変換を表示するまでこれを継続した（２２０ｎｍ、１０〜１４時間で記録された）。反応器に酢酸イソプロピル（６．７Ｌ／Ｋｇの９ａ、６７０ｍＬ）を入れた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝１８〜２３℃に調整した。この溶液に水（１０Ｌ／Ｋｇの９ａ、１０００ｍＬ）を入れ、このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２３℃で２０分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして／または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。この溶液に水（７．５Ｌ／Ｋｇの９ａ、７５０ｍＬ）を入れ、このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２３℃で２０分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして／または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。次いで、Ｔｅｘｔを６５℃以下に維持しながら蒸留によってこのバッチを３００ｍＬ（３Ｌ／Ｋｇの９ａ）まで減少させた。このバッチをＴｉｎｔ＝３５〜４５℃に冷却し、このバッチに種晶を加えた（１０ｍｇ）。このバッチに、Ｔｉｎｔ＝３５〜４５℃で１．５時間以上にわたりヘプタン（１６．７Ｌ／Ｋｇの９ａ、１６７０ｍＬ）を入れた。１時間以上にわたり、バッチ温度をＴｉｎｔ＝−２〜３℃に調整し、このバッチをＴｉｎｔ＝−２〜３℃で１時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。濾液を使用して反応器をすすぎ（濾液は、濾過前にＴｉｎｔ＝−２〜３℃に冷却する）、固体を２時間以上吸引乾燥した。ＬＯＤが４％以下になるまで固体を乾燥させることによって、８２．７ｇの１０ａを得た（９９．６〜１００重量％、９８．５％ｅｅ、８２．５％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ：  ８．２０（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３（ｓ，  １Ｈ），  ３．９３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ：  １７３．５，  １５８．３，  １４７．５，  １４２．９，  １３０．７，  １２８．８，  １２７．７，  １２７．１，  １２５．１，  １２４．６，  ６９．２，  ５３．４，  ２４．０。
【０２３４】
（実施例１１）
【０２３５】
【化１７】
2014510139.tif 000023
１０ａ（２．４５ｋｇ、純度９６．８％、８．９ｍｏｌ）、６ａ（２．５ｋｇ、純度８８．７％、８．８２ｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、４０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサホスホール（３２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．１２ｋｇ、１０．５８ｍｏｌ）、１−ペンタノール（１６．６９Ｌ）、および水（８．３５Ｌ）を反応器に入れた。アルゴンを１０〜１５分間注入することによりこの混合物を脱気し、６０〜６３℃に加熱し、反応物のＨＰＬＣ分析が、合わせた２つのアトロプ異性体生成物に対して、＜１Ａ％（２２０ｎｍ）の６ａを示すまでかき混ぜた（約１５時間）。このバッチを１８〜２３℃に冷却した。水（５Ｌ）およびヘプタン（２１Ｌ）を入れた。スラリーを３〜５時間かき混ぜた。固体を濾集し、水（４Ｌ）およびヘプタン／トルエン混合溶媒（２．５Ｌトルエン／５Ｌヘプタン）で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール（２５Ｌ）中に溶解させ、生成した溶液を５０℃に加熱し、ＣＵＮＯカーボンスタックフィルターを通して循環させた。この溶液を真空下で蒸留して約５Ｌにした。トルエン（１２Ｌ）を入れた。この混合物を真空下で蒸留して約５Ｌにし、２２℃に冷却した。この内容物にヘプタン（１３Ｌ）を１時間にわたり入れ、生成したスラリーを２０〜２５℃で３〜４時間かき混ぜた。固体を濾集し、ヘプタンで洗浄することによって、乾燥後に２．５８ｋｇの１１ａを得た。（７３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２Ｈｚ），  ７．５６（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．１９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ５．３８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ５．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ４．５０（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ３．４０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４Ｈｚ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １７３．６，  １５８．２，  １５４．０，  １５０．９，  １４７．３，  １４７．２，  １４５．７，  １４１．３，  １３２．９，  １２３．０，  １２９．４，  １２８．６，  １２７．８，  １２６．７，  １２６．４，  １２５．８，  １１８．１，  １１７．３，  １０９．９，  ７０．３，  ６５．８，  ５２．３，  ２８．５，  ２４．０。
【０２３６】
（実施例１２）
【０２３７】
【化１８】
2014510139.tif 000024
窒素雰囲気下で、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１１ａ（５．４７Ｋｇ、９３．４重量％、１．００当量、１２．８ｍｏｌ）およびフルオロベンゼン（１０容量、５１．１ｋｇ）を入れ、続いてトリフルオロメタンスルホンイミド（４ｍｏｌ％、１４３ｇ、０．５１ｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０Ｋｇ）中０．５Ｍ溶液として入れた。バッチ温度を３５〜４１℃に調整し、かき混ぜることによって細かいスラリーを形成した。この混合物に、ｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート１２ｂを５０重量％溶液（２６．０Ｋｇのｔ−ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１１９．０ｍｏｌ、９．３当量）、この試薬は−４８〜５１重量％であり、溶液の残り５２〜４９重量％は約１．８：１重量：重量のヘプタン：フルオロベンゼンであった）として、Ｔｉｎｔ＝３５〜４１℃で４時間以上にわたりゆっくりと入れた。ＨＰＬＣ変換（３０８ｎｍ）が＞９６Ａ％となるまで、このバッチをＴｉｎｔ＝３５〜４１℃でかき混ぜ、次いでＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（０．１４当量、１８１ｇ、１．７９ｍｏｌ）を入れ、続いてヘプタン（１２．９Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝２０〜２５℃で１時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。反応器を濾液ですすぐことによって、すべての固体を収集した。フィルター内に収集した固体をヘプタン（１１．７Ｋｇ）ですすいだ。固体を５４．１ＫｇのＤＭＡｃと共に反応器内に入れ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝７０〜７５℃に調整した。バッチ温度をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、水（１１．２Ｋｇ）を３０分間以上にわたり入れた。水（６８０ｇ）中の１２ａの種晶（３４ｇ）をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃でこのバッチに入れた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝６５〜７５℃に維持しながら、追加の水（４６．０Ｋｇ）を２時間以上にわたり入れた。バッチ温度を２時間以上にわたりＴｉｎｔ＝１８〜２５℃に調整し、１時間以上かき混ぜた。固体を濾集し、濾液を使用して反応器をすすいだ。固体を水（３０Ｋｇ）で洗浄し、ＬＯＤ＜４％になるまで、真空下４５℃以下で乾燥させることによって、１２ａを得た（５．２７５Ｋｇ、２２０ｎｍで９９．９Ａ％、ＨＰＬＣ重量％アッセイを介して９９．９重量％、収率９０．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ：  ８．６６−８．６５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．０５（ｓ，  １Ｈ），  ４．６３−４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７（ｓ，  ９Ｈ）．    １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  １００ＭＨｚ）  δ：  １７２．１，  １５９．５，  １５３．５，  １５０．２，  １４７．４，  １４６．９，  １４５．４，  １４０．２，  １３１．１，  １３０．１，  １２８．９，  １２８．６，  １２８．０，  １２７．３，  １２６．７，  １２５．４，  １１７．７，  １１７．２，  １０９．４，  ７６．１，  ７１．６，  ６５．８，  ５１．９，  ２８．６，  ２８．０，  ２５．４。
【０２３８】
（実施例１３）
【０２３９】
【化１９】
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窒素雰囲気下、適切なクリーンで乾燥した反応器に、１２ａ（９．６９Ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）およびエタノール（２３．０Ｋｇ）を入れた。この混合物をかき混ぜ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃に維持した。２Ｍ水酸化ナトリウム（１７．２Ｋｇ）をＴｉｎｔ＝２０〜２５℃で入れ、バッチ温度をＴｉｎｔ＝６０〜６５℃で３０分間以上にわたり調整した。ＨＰＬＣ変換が＞９９．５面積％になるまで（１２ａは＜０．５面積％）このバッチをＴｉｎｔ＝６０〜６５℃で２〜３時間かき混ぜた。バッチ温度をＴｉｎｔ＝５０〜５５℃に調整し、２Ｍの水性ＨＣｌ（１４．５４Ｋｇ）を入れた。Ｔｉｎｔ＝５０〜５５℃での２Ｍの水性ＨＣｌ（０．４６Ｋｇ）のゆっくりとした投入を介して、バッチのｐＨをｐＨ５．０〜５．５（目標ｐＨは５．２〜５．３）に調整した。アセトニトリルをＴｉｎｔ＝５０〜５５℃でこのバッチ（４．４６Ｋｇ）に入れた。種晶のスラリー（１００１、１５５ｇのアセトニトリル中２０ｇ）をこのバッチにＴｉｎｔ＝５０〜５５℃で入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝５０〜５５℃で１時間以上（１〜２時間）かき混ぜた。内部温度を４５〜５５℃に維持しながら、この内容物を真空蒸留して約３．４容量（３２Ｌ）にした。このバッチの試料を取り出し、エタノール含有量をＧＣ分析で求めた。判定基準は、１０重量％以下のエタノールであった。エタノール重量％が１０％より上である場合、元の容量の追加の１０％を蒸留し、エタノール重量％用の試料を採取した。バッチ温度を、１時間以上にわたり、Ｔｉｎｔ＝１８〜２２℃に調整した。このバッチのｐＨはｐＨ＝５〜５．５であると確認され、必要に応じて、２ＭのＨＣｌまたは２ＭのＮａＯＨ水溶液をゆっくりと加えながらｐＨを調整した。このバッチをＴｉｎｔ＝１８〜２２℃で６時間以上かき混ぜ、固体を濾集した。濾液／母液を使用して反応器からすべての固体を取り出した。ケーキを水（１９．４Ｋｇ）で洗浄した（水温度は２０℃以下）。このケーキを、真空下、６０℃以下で１２時間、またはＬＯＤが４％以下になるまで乾燥させることによって、１００１を得た（９．５２Ｋｇ、９９．６Ａ％  ２２０ｎｍ、ＨＰＬＣ重量％アッセイで求めた場合９７．６重量％、収率９９．０％）。
【０２４０】
（実施例１４）
化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型
化合物（Ｉ）（２６３ｍｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）のバイアルに加え、次いで３６．５％ＨＣＬ水溶液（５９ｍｇ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱し、固形物が得られるまでこの温度で撹拌した。この混合物を１０時間にわたり２０℃に冷却した。冷却後、イソプロパノール（４００μＬ）を３時間にわたり加えた。生成した固体を収集し、化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型として特徴づけた。
【０２４１】
化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型は、エタノールの代わりにメチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロエタンおよびメチル−ｔ−ブチルエーテルを使用して、上述の手順と同じように調製した。
【０２４２】
（実施例１５）
化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型
化合物（Ｉ）（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５００μＬ）および水（１００μＬ）のバイアルに加えた。３６．５％ＨＣＬ水溶液（約１０ｍｇ）をこの混合物に加えた。バイアルを蒸発乾燥させ、トルエン（１ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩撹拌した。生成した固体を収集し、トルエンと共に化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型として特徴づけた。
【０２４３】
化合物（Ｉ）の塩酸塩Ｂ型は、トルエンの代わりにアニソールを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
【０２４４】
（実施例１６）
化合物（Ｉ）形態Ｉ
化合物（Ｉ）（１５．３６ｍｇ）を１５０μＬのアセトニトリルに室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を２℃／分の速度で７０℃に加熱し、この温度に３０分間保持した。この混合物を０．２℃／分の速度で２０℃に冷却した。この混合物を室温で約９６時間撹拌した。生成した固体を収集し、アセトニトリルを伴う化合物（Ｉ）形態Ｉとして特徴づけた。
【０２４５】
化合物（Ｉ）形態Ｉは、アセトニトリルの代わりにアセトン、メタノール、エタノールを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
【０２４６】
（実施例１７）
化合物（Ｉ）形態ＩＩ
化合物（Ｉ）（１５０ｍｇ）を１．５ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテル（１．５％水を含む）に室温で加えた。この混合物を５０℃に加熱することによって、溶液を得た。この溶液を２０℃に冷却し、４時間にわたり撹拌した。この溶液を２０℃で追加の４８時間撹拌し、撹拌しながら結晶を沈殿させた。生成した固体を収集し、メチル−ｔ−ブチルエーテルを伴う化合物（Ｉ）形態ＩＩとして特徴づけた。
【０２４７】
化合物（Ｉ）形態ＩＩは、メチル−ｔ−ブチルエーテルの代わりに酢酸ブチルを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
【０２４８】
（実施例１８）
化合物（Ｉ）形態ＩＩＩ
化合物（Ｉ）形態ＩＩ（２５０ｍｇ）を水（１５ｍＬ）に加えた。この混合物を８０℃に加熱することによって、スラリーを得た。次いでこれを８０℃で８時間撹拌した。２時間にわたり２０℃に冷却した後、固体を収集し、化合物（Ｉ）形態ＩＩＩとして特徴づけた。
【０２４９】
（実施例１９）
化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型
適切な反応器内で、化合物（Ｉ）（３０ｇ、９５．６重量％）をおよそ７８℃で１３５ｍＬのエタノール（２００プルーフ、ＳＤＡ２Ｂグレード、トルエンで変性）中に溶解させた。この溶液を研磨濾過し、減圧下（およそ６０〜６５℃および２００〜２５０Ｔｏｒｒ）で蒸留して容量およそ７５〜９５ｍＬにした。次いで溶液温度を５０±２℃に調整して、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中の塩酸希釈液を部分的に添加した。およそ１．０５当量の無水ＨＣｌ（７５ｍＬ、ＩＰＡ中０．９０５Ｍ）を添加用に調製した。希ＨＣｌ溶液の約３０〜４０％（２２〜３０ｍＬ）を入れた後、この溶液に化合物（Ｉ）の塩酸塩のＡ型結晶（およそ０．１５ｇ、０．５重量％）の種晶を加えた。種を添加した時点で結晶化がゆっくりと進行し、バッチを５０±５℃で少なくとも０．５時間熟成させた後、結晶スラリーベッドが形成された。５０±５℃で少なくとも１〜５時間にわたり、ＨＣｌ溶液の残りの６０〜７０％（４５〜５２ｍＬ）をゆっくりとこのバッチに入れた。ヘプタン（１５０ｍＬ、１０３ｇ）を５０±５℃で少なくとも１〜５時間にわたりゆっくりと添加しながら、この溶液から生成物をさらに結晶化させた。次いでこのバッチを少なくとも２〜５時間にわたり直線的に１０±５℃まで冷却し、１０±５℃で少なくとも２時間スラリーを熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを１００ｍＬのＳＤＡ２Ｂ  ＥｔＯＨ／ヘプタン混合物（１：５ｖ／ｖまたは１３．２ｇ：５７．０ｇ）で洗浄した。ケーキを６０±５℃および≦１００ｍｍＨｇで少なくとも２４時間（ＥｔＯＨ、ＩＰＡおよびヘプタンが≦０．５％（ＧＣ分析）となるまで）乾燥させることによって、２９．６９ｇの化合物（Ｉ）の塩酸塩Ａ型を得た（収率９５％、ＨＰＬＣによる純度＝９９．７６面積％および９９．８６ｅｅ）。
【０２５０】
（実施例２０）
１２ｂの調製
【０２５１】
【化２０】
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３口の乾燥した２Ｌ反応器に、窒素雰囲気下、３ｍｏｌ％（１０．２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび１．０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（３３０．５ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）を入れた。大部分の固体が溶解するまで（約１〜２時間）、このバッチをＴｉｎｔ＝５０〜６０℃で加熱した。フルオロベンゼン（３００ｍＬ）をこのバッチに入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝＜−５℃（−１０〜−５℃）に冷却し、１．０当量のトリクロロアセトニトリル（３５０ｍＬ、３．４２ｍｏｌ）をこのバッチに入れた。この添加は発熱性であったので、添加を制御することによってＴｉｎｔ＝＜−５℃を維持した。バッチ温度をＴｉｎｔ＝１５〜２０℃まで上昇させ、ヘプタン（７００ｍＬ）を入れた。このバッチをＴｉｎｔ＝１５〜２０℃で１時間以上かき混ぜた。このバッチを短いセライト（Ｃｅｌｉｔｅ  ５４５）プラグに通すことによって、１．２５６Ｋｇの１２ｂを生成した。内標準を有するプロトンＮＭＲは、５４．６重量％の１２ｂ、２７．８重量％のヘプタンおよび１６．１重量％のフルオロベンゼンを表示した（全収率：９２％）。
【０２５２】
本出願において引用されたすべての特許、特許出願、および公開を含めた各参考文献は、これらがそれぞれ個々に援用されているかのように、その全体が本明細書に参考として援用されている。さらに、当業者であれば、発明の上記教示において、本発明に特定の変更または修正を行うことができ、これらの同等物は、依然として、本出願に付随する特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内であることを理解されよう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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