(57)【要約】  本発明は、活性成分としてのメサラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を制御放出する、メサラジンと、異なる粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の混合物からなる親水性マトリックスを含んでなる核と、ｐＨ依存的放出性ポリマーを含んでなる胃耐性外側被覆と、薬学的に許容可能な賦形剤とを有する経口用医薬錠剤を提供する。  本発明はまた、前記経口用医薬錠剤を得るための製法、および潰瘍性大腸炎を治療するためのメサラジンを制御放出する前記経口用医薬錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
核と胃耐性外側被覆とを有する、メサラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として制御放出するための経口用医薬錠剤であって、前記核が、
ｉ）前記錠剤の総重量に基づいて４０重量％から９０重量％までのメサラジン、および
ｉｉ）１０：１から１：１０の間の重量比の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とからなる親水性マトリックスであって、前記錠剤の総重量に基づいて１重量％から２０重量％までで存在する親水性マトリックス
を含んでなり、かつ、前記胃耐性外側被覆が
ｉｉｉ）ｐＨ依存的放出性ポリマー
を含んでなり、前記外側被覆層が前記錠剤の総重量に基づいて５％から２５％まで存在する、前記経口用医薬錠剤。
【請求項２】
前記錠剤の総重量に基づいて５０重量％から９０重量％まで、好ましくは６０重量％から８０重量％までメサラジンが存在する、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項３】
前記錠剤の総重量に基づいて１重量％から１５重量％まで、好ましくは２重量％から１０重量％まで、および、より好ましくは３重量％から５重量％まで前記親水性マトリックスが存在する、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項４】
前記錠剤の総重量に基づいて１０％から２０％まで前記外側被覆層が存在する、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項５】
前記親水性マトリックスが、１：１の重量比の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とからなる、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項６】
前記錠剤の総重量に基づいて１重量％から１５重量％まで、好ましくは２重量％から１０重量％まで、および、より好ましくは３重量％から５重量％まで前記親水性マトリックスが存在する、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項７】
前記錠剤の外側被覆層の１５重量％から７５重量％までの量で前記ｐＨ依存的放出性ポリマーが存在する、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項８】
前記核が、充填剤、結合剤、抗粘着剤、滑沢剤または崩壊剤から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項９】
前記錠剤の外側被覆層が、抗粘着剤、可塑剤または着色剤から選択される薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１０】
前記充填剤が、前記錠剤の総重量の０．５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から８重量％まで、および、より好ましくは１重量％から５重量％までの量で存在する、請求項８に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１１】
前記結合剤が、前記錠剤の総重量の０．１重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から９重量％まで、および、より好ましくは１重量％から７．５重量％までの量で存在する、請求項８に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１２】
前記抗粘着剤が、前記錠剤の総重量に基づいて０．１重量％から５重量％まで、好ましくは０．１重量％から３．５重量％まで、より好ましくは０．１重量％から１．５重量％までの量で、および、前記外側被覆層の総重量に基づいて３０重量％まで、好ましくは５重量％から３０重量％までの量で存在する、請求項８および９に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１３】
前記滑沢剤が、前記錠剤の総重量に基づいて０．１重量％から５重量％まで、好ましくは０．１重量％から３重量％まで存在する、請求項８に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１４】
前記崩壊剤が、前記錠剤の総重量に基づいて１重量％から１０重量％まで、好ましくは１重量％から８重量％まで、より好ましくは２．５重量％から７．５重量％まで存在する、請求項８に記載の経口用医薬錠剤。
【請求項１５】
前記可塑剤が、前記外側被覆層の総重量に基づいて２０重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までの量で存在する、請求項９に記載の経口用医薬制御放出性錠剤。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口用医薬錠剤を得るための製法であって、以下の工程：
ａ）メサラジンと、１：１０から１０：１の間の重量比の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するＨＰＭＣ微結晶性セルロース（ＨＰＭＣ）および２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる前記親水性マトリックスと、前記崩壊剤および前記結合剤が存在するのであれば前記崩壊剤および前記結合剤とを混合して、調合混合物を得、
ｂ）水、または、工程ａ）において結合剤が存在するときは予め調製された前記結合剤の水溶液を用いて、工程ａ）において得られた調合混合物を造粒し
ｃ）工程ｂ）において得られた前記顆粒を乾燥し、
ｄ）滑沢剤が存在するときは前記乾燥顆粒を滑沢化しかつ圧縮して前記核を得、かつ
ｅ）前記ｐＨ依存性ポリマーと残りの薬学的に許容可能な添加剤とを共に含んでなる水性分散体を調製しかつ前記核を被覆して前記外側被覆層を得、かつ前記錠剤を得ること
を実施する、製法。
【請求項１７】
工程ｂ）において、ポリビニルピロリドンの水溶液が調製される、請求項１６に記載の製法。
【請求項１８】
工程ｃ）において、流動層乾燥機にて前記乾燥が実施される、請求項１６に記載の製法。
【請求項１９】
工程ｄ）において、前記乾燥顆粒を滑沢化するために滑沢剤が添加され、その後、該混合物が圧縮されて核を得る、請求項１６に記載の製法。
【請求項２０】
工程ｅ）において、前記核を被覆するために、抗粘着剤と前記ｐＨ依存性ポリマーと可塑剤とのアルコール溶液の水性分散体を調製し、その後、前記外側被覆層を得る、請求項１６に記載の製法。
【請求項２１】
潰瘍性大腸炎の治療のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の、メサラジンまたはその薬学的に許容可能な塩を制御放出するための経口用医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メサラミンまたは５‐アミノサリチル酸という名称でもある、メサラジンを活性成分として制御放出する経口用医薬錠剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、前記経口用医薬錠剤を得るための製法、および潰瘍性大腸炎を治療するためのメサラジンの経口用医薬制御放出錠剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は一連の慢性特発性炎症性の腸疾患である。ＩＤＢは、下痢、腹痛、出血、貧血および体重の減少を含む、著しい消化管症状の原因となる。ＩＢＤは、関節炎、強直性脊椎炎、硬化性胆管炎、ブドウ膜炎、虹彩炎、壊疽性膿皮症および結節性紅斑を含む、一連の腸外での症状(mainfestation)とも関係する。
【０００４】
ＩＢＤは２つの主要なサブタイプ、潰瘍性大腸炎およびクローン病に分けられる。潰瘍性大腸炎は、肛門縁で始まり、様々な程度で近位に拡がる大腸の融合性粘膜炎(confluent mucosal inflammation)（例えば、直腸炎、左側結腸炎、または汎大腸炎）を特徴とする。対照的にクローン病は消化管のあらゆる部位、しかし、最も一般的には回盲弁に隣接する領域の貫壁性炎症を特徴とする。
【０００５】
軽度から中程度の潰瘍性大腸炎の第一線の治療法は一般にメサラジン（５−アミノサリチル酸または５−ＡＳＡ）を必要とする。メサラジンは抗炎症性特性を有するアミノサリチル酸（５−アミノサリチル酸）である。メサラジンは、軽度から中程度の活動性の潰瘍性大腸炎を有する患者で寛解を誘導することが示されている。その化学名は５‐アミノ‐２ヒドロキシ安息香酸であり、その構造式は：
【化１】
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である。
【０００６】
メサラジンが経口投与されると、大量のその薬品が上部消化管から吸収され、全身性の副作用の原因となる。メサラジンの作用機序は完全には理解されていないが、局所的であると思われる。
【０００７】
したがって、メサラジンを用いる潰瘍性大腸炎の治療は、その薬品の大腸への特異的送達を必要とする。そのような特異的な送達が効力を増大させ、そして、最小有効用量を低減することを可能とする。大腸特異的薬物送達のために、様々なシステムが開発されてきている。小腸と大腸の間のｐＨの差のため、腸溶性被覆システムが大腸への薬物送達に最も一般的に使用されている。
【０００８】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）の軽度から中程度の急性憎悪の治療と寛解の維持のための、現在商品化されている放出調節性メサラジン製剤がいくつか存在する。
【０００９】
有効なメサラジンの放出調節組成物の開発が、この種類の組成物は、同じ活性成分の即放性組成物と比較すると、たいてい、より高い濃度の活性成分を含有するという事実によって妨げられている。従来の持続性放出性剤形でしばしば出くわす別の問題は、吸収ウィンドウ(absorption window)中の滞留時間を増加させることができないことである。
【００１０】
国際特許出願ＷＯ０３／０１１２０５−Ａは、投与の開始時から活性成分の０次放出で活性成分の放出をもたらす、それぞれ、１３，２７５〜２４，７８０ｍＰａ・ｓと７５，０００〜１４００００ｍＰａ・ｓの粘度を有するＨＰＭＣ  Ｋ１５ＭとＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ（表１を参照のこと）の１：１混合物からなるマトリックスを含んでなる、ニフェジピンの制御放出カプレット剤を開示する。それの投与から５時間後には、活性成分の５０％が放出される。それの投与から１０時間後には、その製剤から活性成分が完全に放出される。
【００１１】
国際特許出願ＷＯ００／７６４８１−Ａは、その中に活性成分が封入される（ｉｎｇｌｏｂａｔｅｄ）、カルナウバ蝋など、９０℃より低い融点を有する内部親油性マトリックスとヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの外側の親水性マトリックスを含んでなる、活性成分としてメサラジンを含有する制御放出錠剤を開示する。それにより生じる錠剤は、活性成分の大腸送達をもたらすために、次にポリメタクリレートでフィルムコーティングされる。
【００１２】
ＷＯ００／７６４８１−Ａは、顆粒剤を得るための活性成分と親油性物質との溶融造粒と、その次の親水性マトリックスとして作用する親水性賦形剤との混合、およびその後の成形または圧縮による錠剤の調製を開示する。それにより生じた錠剤は、活性成分の大腸送達をもたらすために、次にポリメタクリレートでフィルムコーティングされる。
【００１３】
しかしながら、活性成分の制御放出または持続性放出を達成するためにＨＰＭＣと混合される、低融点の親油性材料によって異なる結果がもたらされている。これらの系のいくつかでは、特に高濃度（１０％（重量／重量）以上）で親油性材料が使われるとき、薬物の持続放出をもたらすことができなくなることが示されている。さらに、溶融造粒法は費用がかかり、時間がかかり、そして、特別な装置の使用を必要とする。溶融造粒製法は、脂質賦形剤の部分的または完全な融解と、その後の活性成分と他の添加剤との混合、そして冷却または凝固により混合物を顆粒にする。この製法の間に活性成分は加熱され、それ故、温度が注意深く管理されていない場合、活性成分が部分的に分解する可能性がある。さらに、その後の冷却が、活性成分の放出に望ましくない変化をもたらし得る、固体化または融解機構を通しての相転移を引き起こす可能性がある。
【００１４】
本発明は、上述の製剤の欠点を避ける、代わりとなる経口用医薬錠剤を提供する。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の筆者らは、所望の放出特性を得るために異なる粘度等級のＨＰＭＣを組み合わせることにより強固なマトリックス系を提供することが可能であることを見出している。
【００１６】
驚くことに、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１０：１から１：１０の間の重量比の混合物からなる親水性マトリックスが先行技術の製剤の欠点を克服することが見いだされた。
【００１７】
有利なことに、活性成分としてメサラジンを制御放出するための新規の経口用医薬錠剤について、マトリックスからの活性成分の初期バースト放出が回避され、そして、活性成分としてのメサラジンの所望の大腸放出プロファイルが達成される。
【００１８】
本発明はまた、錠剤中の活性成分としてのメサラジンの持続性放出または制御放出のために設計された前記経口用医薬錠剤の調製方法も提供する。
【００１９】
本発明の少なくとも別の課題は潰瘍性大腸炎を治療するための前記経口用医薬錠剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、本発明による錠剤を得るために外側被覆層でそれらを被覆する前のメサラジン制御放出性の核で得られた様々な溶出プロファイルを示す。１ｇのメサラジンと錠剤の総重量に基づいて１重量％の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる親水性マトリックスを含有する核の溶出プロファイルが黒四角という記号で示される（実施例２）。１ｇのメサラジンと錠剤の総重量に基づいて４．５重量％の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる親水性マトリックスを含有する核の溶出プロファイルが◆という記号で示される（実施例１）。１ｇのメサラジンと錠剤の総重量に基づいて２０重量％の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる親水性マトリックスを含有する核の溶出プロファイルが▲という記号で示される（実施例３）。
【図２】図２は、図１の核を含んでなる、本発明によるメサラジン制御放出性経口用医薬錠剤を用いて得られた様々な溶出プロファイルを示す。記号の意味は図１と同じである。
【００２１】
前記の２つの図から、核と錠剤の両方がメサラジンの同じ溶出プロファイルを維持することが観察され得る。さらに、図１は、本発明による錠剤の核の中の使用した親水性マトリックスが、メサラジン制御放出の所望のプロファイルを有する溶出効果をもたらすことを示す。
【発明の具体的な説明】
【００２２】
本発明は、核と胃耐性(gastro-resistant)外側被覆とを含んでなる、活性成分としてのメサラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の制御放出性経口用医薬錠剤を提供する。
【００２３】
本明細書において、「メサラジンの制御放出」は、メサラジンの放出が、即放性製剤と比較してある期間にわたって調節される（または、持続する）剤形を意味する。
【００２４】
本発明によれば、メサラジンは結晶質形態でも非晶質形態であってもよい。
【００２５】
したがって、本発明は、核と胃耐性外側被覆を有する、活性成分としてのメサラジンまたはその薬学的に許容可能な塩の制御放出用の経口用医薬錠剤であって、
前記核が、
ｉ）錠剤の総重量に基づいて４０重量％から９０重量％までの、好ましくは５０重量％から９０重量％までの、より好ましくは６０重量％から８０重量％までのメサラジン、および
ｉｉ）錠剤の総重量に基づいて１重量％から２０重量％まで、好ましくは１重量％から１５重量％まで、より好ましくは２重量％から１０重量％まで、およびさらにより好ましくは３重量％から５重量％まで存在する、１０：１から１：１０の間の重量比の、好ましくは１：１の重量比の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とからなる親水性マトリックス
を含んでなり、
かつ、前記胃耐性外側被覆が、
ｉｉｉ）錠剤の総重量に基づいて５％から２５％まで、好ましくは１０％から２０％まで存在する錠剤の外側被覆層の１５重量％から７５重量％までの量が存在するｐＨ依存的放出性ポリマー
を含んでなる経口用医薬錠剤を提供する。
【００２６】
驚くことに、これらの比率を有する前記の２つの粘度等級のＨＰＭＣポリマーが、様々な撹拌速度で同様の溶出プロファイルを示す、改善された物性を有する親水性マトリックスを提供する。
【００２７】
適切なＨＰＭＣポリマーには、メトセル（商標）（ダウ・ケミカル株式会社）の商標またはメトローズ（商標）（信越化学工業株式会社）の商標のもとで市販されているものが含まれる。様々なファミリーのメトセルＨＰＭＣのポリマー化学と粘度を表１に見出すことができる。各字句の後に示される数字は２重量％の水溶液の２５℃での粘度を示す。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
好ましい実施形態によれば、前記の親水性マトリックスは、粘度が８０〜１２０ｍＰａ・ｓの２％水溶液（メトセルＫ１００プレミアムＬＶ）と粘度が２６６３〜４９７０ｍＰａ・ｓの２％水溶液（メトセル（商標）Ｋ４Ｍプレミアム）の１：１の重量比の混合物からなる。
【００３０】
前記製剤の錠剤はｐＨ依存的放出性ポリマーの１つ以上の層で被覆され得る。
【００３１】
本明細書において、「ｐＨ依存的放出性ポリマー」という用語は、腸溶性ポリマーという名称でもあり、胃で見いだされる非常に酸性のｐＨでは不溶性であるが、それより酸性ではない（相対的により塩基性の）ｐＨでは急速に溶解するポリマーを意味する。本発明によれば、ｐＨ依存的放出性ポリマーは胃酸（ｐＨ  〜３）では溶解しないが、ｐＨ５．５より上の小腸に、またはｐＨ７．０より上の大腸に存在するより高いｐＨ環境では溶解する。
【００３２】
剤形が小腸と大腸の間の入り口部、またはその後の大腸に到着した頃にメサラジンが放出するように、ｐＨ依存的放出性ポリマーが選択される。その選択は小腸と大腸のｐＨプロファイルに基づく。小腸のｐＨは約５から十二指腸球部では約５．５まで、小腸の遠位部（回腸）では約７．２まで徐々に上昇する。ｐＨは回盲連結部で約６．３まで著しく低下し、そして、左結腸または下行結腸では約７まで極めて徐々に上昇する。
【００３３】
筆者らは、高粘度等級のＨＰＭＣをマトリックス形成剤として使用することによって、ゲル強度が上昇するので、核が胃液を吸収して膨潤し、数時間にわたって徐々に浸食されることが可能になることを見出している。低粘度等級のＨＭＰＣの添加によりマトリックスからの活性成分の初期バースト放出が回避され、したがって、一貫的な浸食が可能になる。剤形の表面が胃液と接触すると、浸食過程が膨潤過程と同時に開始される。浸食は、ゲルと溶液間の境界面の形成を乗り越えたポリマーの溶解を反映し、そこでは、ポリマーが十分に希釈されるので、拡散または対流(convention)によって剤形から活性成分が運び出されることができる。
【００３４】
本発明による親水性マトリックスが所望の大腸放出プロファイルを提供し、所望の吸収ウィンドウ内で活性成分の持続性放出を提供する。
【００３５】
本発明の経口用医薬錠剤を用いると、経口投与時から著しく遅れた時間で薬理活性が望ましい大腸でのメサラジンの放出が達成される。錠剤のその経口投与から大腸までの経路を考慮に入れると、本発明の経口用医薬錠剤が十分な大腸放出プロファイルを提供する。
【００３６】
好ましいｐＨ依存的放出性ポリマーは、胃と小腸の低ｐＨ環境では元の状態でいるが、６．３より上のｐＨ、好ましくは６．８から７．２の間のｐＨの水溶液中で溶解し始めるものである。好ましい腸溶性ポリマーは、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２（オイドラギット（商標）Ｓ）、および約１：１０〜約１：１、好ましくは約１：５〜約１：３の比率のポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：１（オイドラギット（商標）Ｌ）とポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）１：２（オイドラギット（商標）Ｓ）の混合物から選択される。オイドラギット（商標）Ｓおよびオイドラギット（商標）Ｌまたはそれらの混合物が特に好ましい。１：１０〜１０：１のオイドラギット（商標）Ｓとオイドラギット（商標）Ｌの混合物が特に好ましい。
【００３７】
好ましい実施形態では、錠剤の外側被覆層の１５重量％から７５重量％までの量でｐＨ依存的放出性ポリマーが存在する。
【００３８】
好ましくは、錠剤製剤の総重量に基づいて５％から２５％まで、好ましくは１０％から２０％まで外側被覆層が存在する。
【００３９】
任意選択的には、核は充填剤、結着剤(binding agent)、抗粘着剤、滑沢剤および崩壊剤を薬学的に許容可能な賦形剤としてさらに含んでなる。任意選択的には、錠剤の外側被覆層は抗粘着剤、可塑剤および着色剤を薬学的に許容可能な賦形剤としてさらに含んでなる。
【００４０】
好ましくは、本発明の錠剤は充填剤を含んでなる。充填剤として一般的に使用される物質にはデキストロース、ラクトース、ラクトース一水和物、果糖、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、粉末化セルロース、ケイ酸化セルロース、ソルビトール、ショ糖およびタルク、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい充填剤は微結晶性セルロースである。錠剤の総重量の０．５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から８重量％まで、およびより好ましくは１重量％から５重量％までの量で充填剤が存在し得る。
【００４１】
好ましくは、本発明の錠剤は結着剤または結合剤(binding agent or binder)を含んでなる。結合剤として一般的に使用される物質にはポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(hydroxypropylnethylcellulose)、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよび／またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましい結着剤はポリビニルピロリドンである。錠剤の総重量の０．１重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から９重量％まで、およびより好ましくは１重量％から７．５重量％までの量で結合剤が存在し得る。
【００４２】
好ましくは、本発明による錠剤製剤は核に抗粘着剤を含んでなる。フィルムコーティング処理の間に粘着することを除くため、外側被覆層も抗粘着剤を含んでなることができる。
【００４３】
抗粘着剤として一般的に使用される物質にはコロイド状二酸化ケイ素およびタルクが含まれるが、これらに限定されず、核に使用されるときはコロイド状二酸化ケイ素（エーロシル）が好ましく、そして、外側被覆層に使用されるときはタルクが好ましい。
【００４４】
錠剤の総重量に基づいて０．１重量％から５重量％まで、好ましくは０．１重量％から３．５重量％まで、より好ましくは０．１重量％から１．５重量％までの量で核に抗粘着剤が存在し、外側被覆層の総重量に基づいて３０重量％まで、好ましくは５重量％から３０重量％までの量で抗粘着剤が存在する。
【００４５】
好ましくは、本発明による錠剤製剤は滑沢剤を任意選択的に含んでなる。滑沢剤として一般的に使用される物質にはステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。錠剤の総重量に基づいて０．１重量％から５重量％まで、好ましくは０．１重量％から３重量％まで滑沢剤が存在し得る。
【００４６】
好ましくは、本発明による錠剤製剤は崩壊剤を任意選択的に含んでなる。崩壊剤として一般的に使用される物質にはデンプン、アルファ化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、崩壊剤はアルファ化デンプンである。
【００４７】
錠剤の総重量に基づいて１重量％から１０重量％まで、好ましくは１重量％から８重量％まで、より好ましくは２．５重量％から７．５重量％まで、錠剤の核に崩壊剤が存在する。
【００４８】
好ましくは、外側被覆層は、均一なフィルム混合物を提供するために、可塑剤を任意選択的に含んでなる。好ましい可塑剤にはクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコールまたはセバジン酸ジブチル、好ましくはクエン酸トリエチルが含まれる。外側被覆層の総重量に基づいて２０重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までの量で可塑剤が存在し得る。
【００４９】
本発明の錠剤は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。そのような賦形剤はすべて、その医薬組成物の他の成分と適合し、そして、患者に対して有害ではないという意味で、「薬学的に許容可能」でなくてはならない。薬学的に許容可能な賦形剤には着色剤、着香剤、例えば、メントール、甘味剤、例えば、マンニトール、保存剤、安定化剤、抗酸化剤および当業者に公知の他の任意の賦形剤が含まれ得る。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、本発明による医薬錠剤は、４０重量％から９０重量％のメサラジン、１％から２０％までの、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％（重量／重量）水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１：１０〜１０：１の重量比の混合物、０．５％から１０％までの微結晶性セルロース、０．１重量％から１０重量％までのポリビニルピロリドン、および１重量％から１０重量％までのアルファ化デンプンを含んでなる核、ならびにｐＨ依存的放出性ポリマーおよび１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる外側被覆層を含んでなる。
【００５１】
より好ましい実施形態によれば、本発明における医薬錠剤は、５０重量％から９０重量％のメサラジン、２％から１０％までの、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％（重量／重量）水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１：１０〜１０：１の重量比の混合物、０．５％から８％までの微結晶性セルロース、０．５重量％から９重量％までのポリビニルピロリドン、および２重量％から８重量％までのアルファ化デンプンを含んでなる核を含んでなる核、ならびにｐＨ依存的放出性ポリマーおよび１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる外側被覆層を含んでなる。
【００５２】
より好ましい実施形態によれば、本発明における医薬錠剤は、６０重量％から８０重量％のメサラジン、３％から５％までの、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と２％（重量／重量）水溶液で２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との１：１０〜１０：１の重量比の混合物、１％から５％までの微結晶性セルロース、１重量％から７．５重量％までのポリビニルピロリドン、および２．５重量％から７．５重量％までのアルファ化デンプンを含んでなる核を含んでなる核、ならびにｐＨ依存的放出性ポリマーおよび１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる外側被覆層を含んでなる。
【００５３】
本発明の第２の面は、本発明の第１の面による経口用医薬錠剤を得るための製法であって、
ａ）メサラジンと、１：１０から１０：１の間の重量比の、２％水溶液で２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有するＨＰＭＣ微結晶性セルロース（ＨＰＭＣ）と２００ｍＰａ・ｓより高い粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とからなる親水性マトリックスと、崩壊剤および結合剤が存在するのであれば崩壊剤および前記結合剤とを混合して、調合混合物を得、
ｂ）水、または、工程ａ）において結合剤が存在するときは予め調製された結合剤の水溶液を用いて、工程ａ）において得られた調合混合物を造粒し、
ｃ）工程ｂ）において得られた顆粒を乾燥し、
ｄ）滑沢剤が存在するときは乾燥顆粒を滑沢化しかつ圧縮して核を得、かつ
ｅ）ｐＨ依存性ポリマーを薬学的に許容可能な賦形剤と共に含んでなる水性分散体を調製し、かつ核を被覆して外側被覆層を得、かつ錠剤を得ること
を含んでなる製法を提供することである。
【００５４】
錠剤を被覆するために用いられる方法は、当業者に公知の任意の従来法であり得る。
【００５５】
有利なことに、工程ｂ）においてポリビニルピロリドンの水溶液が調製され；工程ｃ）において、流動層乾燥機での乾燥が実施され；工程ｄ）において、乾燥した顆粒を滑らかにするために滑沢剤が添加され、次に、混合物が圧縮されて核を得て、そして、工程ｅ）において抗粘着剤とｐＨ依存性ポリマーと可塑剤のアルコール溶液の水性分散体が、外側被覆層を得る核を被覆するために調製される。
【００５６】
別の面によれば、本発明は、潰瘍性大腸炎を治療するための本発明における錠剤に関する。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を十分に完全に例示するために示されるものである。
【実施例】
【００５８】
実施例１
【表２】
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【００５９】
メサラジン、ＨＰＭＣメトセルＫ４Ｍプレミアム、ＨＰＭＣメトセルＫ１００ＬＶプレミアムおよびアルファ化デンプンを混合し、その後、それらは純水でのポリビニルピロリドン溶液（１５％）を用いて造粒される。
【００６０】
流動層乾燥機で顆粒を乾燥する。適切なメッシュ篩に乾燥した顆粒をかける。これらの顆粒をコロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロースと混合し、そして、ステアリン酸マグネシウムを用いて滑らかにする。
【００６１】
次に、最終混合物を圧縮する。
【００６２】
胃耐性被覆懸濁液（タルク、オイドラギットＳ１００、オイドラギットＬ１００、およびクエン酸トリエチルのアルコール溶液）を用いて錠剤を被覆する。
【００６３】
実施例２〜３
実施例１に記載されるものと類似の方法を用いて、１０００ｍｇのメサラジンと表１に示される異なる量のＨＰＭＣ混合物を含有する錠剤を調製した。
【００６４】
【表３】
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【００６５】
実施例２および３に従って作製された錠剤の組成が以下に示される。
【００６６】
【表４】
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【００６７】
溶出方法
全ての実施例について、錠剤を米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩＩ装置でメサラジンの溶出について試験した。溶出液：塩酸中に２時間、ｐＨ６．４で１時間およびｐＨ７．２で９時間。
【００６８】
実施例１〜３に記載される製剤について得られた溶出プロファイルが図１に開示される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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