(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ及びＲ〜Ｒ３は、明細書及び特許請求の範囲に定義されている］の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用され得る。
2014533711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８１】
2014533711.tif 000188
［式中、
Ａは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか又は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、（ハロ）（ハロアルキル）フェニル、（ハロ）（アルコキシ）フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、（アルキル）（アルキルスルホニル）ヘテロアリール、（ハロ）（アルキルアミノ）ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ３は、ハロゲン又は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか；
あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ａが、アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか又は存在しない、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、アルキレンである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、メチレン、エチレン又は−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、tert.−ブチルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エタノール；
５−tert−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フェネチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−フェニル−エタノン；
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキセタン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−２−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；及び
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フェネチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ａ）：
【化１８２】
2014533711.tif 000189
で示される化合物の
Ｒ１−Ａ−Ｘ及び塩基の存在下での、又は光延条件下のＲ１−Ａ−ＯＨの存在下での反応を含む［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、請求項１〜１２のいずれか一項により定義されており、そしてＸは、ハロゲン又はＳＯ２である］、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の調製のための方法。
【請求項１６】
請求項１５の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に定義されたとおりの化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防に特に有用である。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2014533711.tif 000003
［式中、
Ａは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか又は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、（ハロ）（ハロアルキル）フェニル、（ハロ）（アルコキシ）フェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、（アルキル）（アルキルスルホニル）ヘテロアリール、（ハロ）（アルキルアミノ）ヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルアミノヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、トリアゾリル又はオキシピリジニルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ３は、ハロゲン又は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか；
あるいはＲ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ及びアルキルカルボニルアミノより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体の一クラスである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）及びカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と称される２つの公知のサブタイプが存在する。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系において、そしてより少ない量で末梢において、発現される。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分が末梢で、マクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞上で（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び胃腸管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）において発現される。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞において見出されるが、神経細胞では見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００４】
過去１０年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０件の特許出願／年）、その理由は、幾つかの初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多くのヒト疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されているという事実によるものである。
【０００５】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス及び他の血管手術ならびに臓器移植などの状態において生じる組織損傷の主要な原因であり、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末端器官損傷の主要機序でもある。これらの状態は全て、不十分な組織酸素化をもたらす、正常な血液供給の崩壊によって特徴付けられる。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織酸素化を回復するための最終的な処置である。しかしながら、血液からの酸素及び栄養分の欠乏は、循環の回復がさらなる組織損傷をもたらす状態を作り出す。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに戻った血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００６】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性防御能力を利用する戦略を表す。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流が、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性を付与するという興味深い現象を説明するものである。臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流が防御を付与する、その実際の機序は、現在のところ分かっていないが、幾つかの仮説が提唱されている。
【０００７】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ又はまだ同定されていない体液性因子などの幾つかの他のもの）が血流に侵入し、そして標的組織においてそのそれぞれの受容体を活性化し、そしてそれによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路を回復すると提唱する。
【０００８】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びそれらの受容体、特にＣＢ２が、プレコンディショニングに関与し、そして炎症反応のダウンレギュレーションにより再灌流傷害を防ぐのに寄与し得ることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究が、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）においてＩ／Ｒ傷害を減じることに対する、この概念の有効性を実証した。
【０００９】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が、亜慢性及び慢性状況においても関心事となり得ることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特異的アップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、線維症の進行の原因である細胞、筋線維芽細胞におけるＣＢ２の関連発現と関係していることが示されている。
【００１０】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果を発揮することが示されており（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、そしてＣＢ２受容体が、実験的皮膚線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要な標的として浮上した。
【００１１】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合し、そして該受容体を調節し、そしてより低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチル、より特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert.−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びtert.−ブチルである。
【００１３】
本明細書において、用語「アルキレン」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキレン基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキレン基の例は、メチレン又はエチレン、より特には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、そして特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロヘキシル又はシクロプロピルである。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−の基（ここで、用語「アルキル」は、先に示された意味を有する）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.ブトキシ及びtert.ブトキシ、特にメトキシを意味する。
【００１６】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、そして特にフッ素、塩素又は臭素、より特にはフッ素及び塩素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合されて、該基の少なくとも１個のハロゲンでの置換、特に、１〜５個のハロゲン、特に１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定のハロゲンは、フッ素、臭素及び塩素、より特にはフッ素及び塩素である。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１９】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に、１〜５個のハロゲン、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、アルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
【００２０】
用語「ハロフェニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特に１〜３個のハロゲンで置換されている、フェニル基を示す。特定の「ハロフェニル」は、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル及びクロロジフルオロフェニルである。
【００２１】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
【００２２】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２３】
用語「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２４】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を意味する。
【００２５】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−ＳＯ２−基を意味する。
【００２６】
Ｒ１の定義における特定のヘテロシクリル基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チエタニル及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニルである。
【００２７】
Ｒ３及びＲ４の定義における特定のハロピロリジニルは、ジフルオロピロリジニル及びテトラフルオロピロリジニルである。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の面でも望ましくないものではない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、そして有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製されてよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩を非限定的に含む。式（Ｉ）の化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２９】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで変換して親化合物に戻ることができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルを含む。加えて、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価物は、本発明の範囲内である。
【００３０】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個以上の官能基を含有する場合、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されるような）を、当技術分野において周知の方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載されている標準方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３２】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３３】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化２】
2014533711.tif 000004
［式中、
Ａは、アルキレン、ヒドロキシアルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか又は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル又はシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ３は、ハロゲン又は−ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４及びＲ５の一方は、水素又はアルキルであり、そして他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そしてここで、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル及びシアノより独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００３４】
本発明は、さらに、以下：
Ａが、アルキレン、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか又は存在しない、式（Ｉ）の化合物；
Ａが、アルキレンである、式（Ｉ）の化合物；
Ａが、メチレン、エチレン又は−ＣＨ（ＣＨ３）−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル又はピリジニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、オキセタニルであり、そしてここで、ヘテロアリールは、ピリジニル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、オキセタニル、ピリジニル、ハロピリジニル又はアルキルフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が、トリフルオロメチル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、クロロピリジニル、メチルフラザニル又はトリフルオロメチルフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が、tert.−ブチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が、−ＮＲ４Ｒ５である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はハロピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル又はジフルオロピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ハロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；及び
Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ジフルオロピロリジニル又はヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物
に特に関する。
【００３５】
本発明は、また、以下：
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エタノール；
５−tert−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フェネチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−フェニル−エタノン；
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキセタン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
より選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００３６】
本発明は、また、以下：
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−２−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；及び
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
より選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００３７】
本発明は、さらに、以下：
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フェネチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
より選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００３８】
本発明は、また、以下：
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
より選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書において先に与えられた意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される方法によるか、実施例に示される方法によるか又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のために適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載される反応に影響を与える、文献に記載されている反応条件に関しては、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照されたい。我々は、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見出す。反応又は係わる試薬に悪影響を与えず、かつ試薬を少なくともある程度は溶解することができるのであれば、使用される溶媒の性質に特定の制限はない。記載される反応は、広い温度範囲にわたって起こることができ、そして正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。−７８℃〜還流の間の温度範囲で、記載される反応を実施することは好都合である。反応に必要とされる時間も、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変わり得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、通常、記載される中間体及び化合物を生成するために十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスは、自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示される方法と同様の方法によるか、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によるか、又は当技術分野において公知の方法によって、調製することができるかのいずれかである。
【００４０】
【化３】
2014533711.tif 000005
【００４１】
ａ）ハロゲン化物ＩＩは、市販されているか、あるいは当技術分野において公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらのハロゲン化物ＩＩを、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦ）中でアジ化ナトリウムと好都合に反応させて、アジド誘導体ＩＩＩを得る。
【００４２】
ｂ）トリアゾール誘導体ＩＶは、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）の存在下、２−シアノアセトアミドを用いるアジド誘導体ＩＩＩの［２＋３］付加環化によって調製することができる。
【００４３】
ｃ）トリアゾール誘導体Ｖは、塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジン等）の存在下、アシル−ハロゲン化物を用いるＩＶのアシル化によって得ることができる。
【００４４】
ｄ）トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩは、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン及びトルエン）を用いるか又は用いないかのいずれかで塩基（例えば、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及び水）の存在下でのトリアゾール誘導体Ｖの分子内環化によって調製することができる。
【００４５】
ｅ）塩化物ＶＩＩは、適切な塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジン）の存在下、塩素化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２）を用いるＶＩの反応によって得ることができる。
【００４６】
ｆ）ＶＩＩを、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦ）中、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン（trietylamine）、ＤＩＥＡ又はＤＢＵ）の存在下、種々の求核試薬、特にアミンと好都合に反応させて、トリアゾロ−ピリミジン誘導体ＶＩＩＩを生成する。
【００４７】
ｇ）ＶＩＩＩの脱保護を、適切な条件下、ＰＧ＝ＭＰＭの場合、酸性条件下（ＴＦＡ等）で、Ｐｄ触媒を使用した水素化又は酸化的切断（ＤＤＱ又はＣＡＮ等）により行って、ＩＸを生成する。
【００４８】
ｈ）トリアゾール誘導体ＩＸを、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエン）中、適切な塩基（例えば、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３、特にＡｇ２ＳＯ４）の存在下、ハロゲン化物（又はスルホン酸塩）と、あるいは代替的に光延反応条件下、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン）中、適切なジアゾジカルボン酸塩（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等）及びホスフィン（例えば、ＰＢｕ３又はＰＰｈ３）を使用してアルコールと、好都合に反応させて、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉを得る。
【００４９】
したがって、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法に関し、この方法は、式（Ａ）：
【化４】
2014533711.tif 000006
で示される化合物の
Ｒ１−Ａ−Ｘ及び塩基の存在下での、又は光延条件下のＲ１−Ａ−ＯＨの存在下での反応を含む［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ３は、先に定義したとおりであり、そしてＸは、ハロゲン又はＳＯ２である］。
【００５０】
したがって、上記の工程ｈ）の反応条件を、本発明の方法において使用することができる。
【００５１】
本発明は、また、本発明の方法に従って製造された場合の、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明は、以下：
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性同種移植片拒絶、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はぶどう膜炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む方法
に特に関する。
【００５５】
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の別の目的である。
【００５６】
慢性疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
【００５７】
本発明は、また、疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明は、さらに、本発明による方法に従って製造された場合の、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
疼痛、特に慢性疼痛、アテローム性動脈硬化、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、うっ血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も、本発明の目的である。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用の方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、そして所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲に及ぶ。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物としてか、凍結乾燥製剤としてか、又は水溶液として保存してよい。
【００６２】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に一致する方法で、製剤化、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。
【００６３】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内投与、ならびに局所処置が望まれる場合の病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与されてよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００６４】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【００６５】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するためか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでよい。
【００６６】
ここで、本発明が以下の実施例により説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００６７】
実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；Ａｃ＝アセチル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｐｈ＝フェニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＭＰＭ＝ｐ−メトキシフェニルメチル；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシ−ベンジル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン。
【００６８】
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール（実施例１２４、工程ａ）のキラル分離により、それぞれのエナンチオピュアなＲ及びＳ誘導体を得た。しかしながら、明確な立体化学帰属は、未決定のままである。したがって、エナンチオピュアな実施例１２４〜１３３についての立体化学帰属は与えられていない。
【００６９】
実施例１
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５ｄ］ピリミジン
【化５】
2014533711.tif 000007
【００７０】
ａ）５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６】
2014533711.tif 000008
アセトニトリル（２５５mL）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２０．０ｇ、１２８mmol）及びアジ化ナトリウム（１２．５ｇ、１９２mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で５時間還流した。混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７１】
エタノール（２５６mL）中の、先の粗残留物、２−シアノアセトアミド（１０．８ｇ、１２８mmol）及びナトリウムエタノラート（８．７１ｇ、１２８mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２１時間還流した。混合物を、減圧下で濃縮し、４M ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを淡橙色の固体（２６．５ｇ、２工程で８４％）として得た。MS(m/e): 248.1 (MH+).
【００７２】
ｂ）５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化７】
2014533711.tif 000009
ピリジン（２０．２mL）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、４０．４mmol）及び塩化ピバロイル（７．４７mL、６０．７mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物に、８M 水酸化ナトリウム水溶液（１５．２mL、１２１mmol）及びメタノール（２０．２mL）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、２M ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗１−（４−メトキシベンジル）−５−ピバルアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド及びＮ−（４−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７３】
Ｈ２Ｏ（２４２mL）中の、先の粗残留物及びＫＨＣＯ３（１２．１ｇ、１２１mmol）の混合物を、１８時間還流した。反応混合物を、１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（４．４４ｇ、２工程で３５％）を得た。MS(m/e): 314.2 (MH+).
【００７４】
ｃ）４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン
【化８】
2014533711.tif 000010
ＰＯＣｌ３（１０００μL、１０．９mmol）中の５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５０．０mg、１６０μmol）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５０．８μL、３１９μmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７５】
アセトニトリル（２５０μL）中の、先の粗残留物、モルホリン（２８．０μL、３２０μmol）及びＤＩＥＡ（５５．９μL、３２０μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ４５：５５％〜５：９５％。ＷＬ：２８０nm  流速：３０mL／分間）により直接精製して、標記化合物を白色の固体（４７．７mg、２工程で７８％）として得た。MS(m/e): 383.4 (MH+).
【００７６】
ｄ）５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（４９．０mg、１２８μmol）及びＴＦＡ（１０００μL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
【００７７】
ＤＭＦ（５００μL）中の、先の残留物の部分（８５．３μmol）、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２２．１μL、１７１μmol）及びＤＢＵ（２５．７μL、１７１μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ６５：３５％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流速：３０mL／分間）により直接精製して、標記化合物を白色の固体（８．０mg、２４％）として得た。MS(m/e): 387.4 (MH+).
【００７８】
実施例２
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９】
2014533711.tif 000011
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｄ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．１mg、３０％）として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
【００７９】
実施例３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０】
2014533711.tif 000012
【００８０】
ａ）５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１】
2014533711.tif 000013
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例１、工程ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から調製し、そして白色の固体（５．１mg、３０％）として単離した。MS(m/e): 405.4 (MH+).
【００８１】
ｂ）５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２６４mg、６５６μmol）及びＴＦＡ（５．００mL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製しないで次の反応に使用した。
【００８２】
ＤＭＦ（２５０μL）中の、先の残留物の部分（４１．０μmol）、ヨードエタン（６．６３μL、８２．０μmol）及びＤＢＵ（１２．４μL、８２．０μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ６０：４０％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流速：３０mL／分間）により直接精製して、標記化合物を白色の固体（４．２mg、３３％）として得た。MS(m/e): 311.3 (MH+).
【００８３】
実施例４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２】
2014533711.tif 000014
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから調製し、そして明黄色のガム状物（４．５mg、３２％）として単離した。MS(m/e): 341.3 (MH+).
【００８４】
実施例５
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−エタノール
【化１３】
2014533711.tif 000015
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモエタノールから調製し、そして白色の固体（１．９mg、１４％）として単離した。MS(m/e): 327.3 (MH+).
【００８５】
実施例６
５−tert−ブチル−２−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４】
2014533711.tif 000016
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから調製し、そして白色の固体（６．１mg、３９％）として単離した。MS(m/e): 379.4 (MH+).
【００８６】
実施例７
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１５】
2014533711.tif 000017
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（４．８mg、２９％）として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
【００８７】
実施例８
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６】
2014533711.tif 000018
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．１mg、３１％）として単離した。MS(m/e): 407.4 (MH+).
【００８８】
実施例９
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１７】
2014533711.tif 000019
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．５mg、３０％）として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
【００８９】
実施例１０
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2014533711.tif 000020
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．３mg、２９％）として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
【００９０】
実施例１１
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2014533711.tif 000021
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（４．６mg、２５％）として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
【００９１】
実施例１２
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０】
2014533711.tif 000022
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．８mg、３２％）として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
【００９２】
実施例１３
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２１】
2014533711.tif 000023
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物（５．５mg、３２％）として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
【００９３】
実施例１４
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２】
2014533711.tif 000024
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−クロロ−２−（クロロメチル）−３−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体（５．４mg、３１％）として単離した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
【００９４】
実施例１５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−２−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2014533711.tif 000025
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色のガム状物（５．０mg、３３％）として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
【００９５】
実施例１６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−３−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2014533711.tif 000026
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物（２．２mg、１４％）として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
【００９６】
実施例１７
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−ピリジン−４−イルメチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２５】
2014533711.tif 000027
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして橙色の固体（４．１mg、２７％）として単離した。MS(m/e): 374.4 (MH+).
【００９７】
実施例１８
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２６】
2014533711.tif 000028
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルから調製し、そして明黄色の固体（３．０mg、２０％）として単離した。MS(m/e): 365.3 (MH+).
【００９８】
実施例１９
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２７】
2014533711.tif 000029
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンから調製し、そして無色のガム状物（６．２mg、３４％）として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
【００９９】
実施例２０
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2014533711.tif 000030
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体（７．０mg、３８％）として単離した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
【０１００】
実施例２１
２−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２９】
2014533711.tif 000031
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物（６．９mg、３７％）として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
【０１０１】
実施例２２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2014533711.tif 000032
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製し、そして無色のガム状物（８．５mg、４７％）として単離した。MS(m/e): 441.4 (MH+).
【０１０２】
実施例２３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2014533711.tif 000033
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンから調製し、そして無色のガム状物（６．６mg、４０％）として単離した。MS(m/e): 403.4 (MH+).
【０１０３】
実施例２４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３２】
2014533711.tif 000034
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物（７．３mg、３９％）として単離した。MS(m/e): 457.4 (MH+).
【０１０４】
実施例２５
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ベンゾニトリル
【化３３】
2014533711.tif 000035
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから調製し、そして白色の固体（６．１mg、３７％）として単離した。MS(m/e): 398.3 (MH+).
【０１０５】
実施例２６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−フェネチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３４】
2014533711.tif 000036
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２−ブロモエチル）ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物（７．３mg、４６％）として単離した。MS(m/e): 387.4 (MH+).
【０１０６】
実施例２７
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−フェニル−エタノン
【化３５】
2014533711.tif 000037
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンから調製し、そして褐色のガム状物（０．８mg、５％）として単離した。MS(m/e): 401.4 (MH+).
【０１０７】
実施例２８
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2014533711.tif 000038
ＴＨＦ（２５０μL）中の５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（４１．３μmol）、（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（１２．９mg、８２．６μmol）及びＰＰｈ３（２１．７mg、８２．６μmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（１３．１μL、８２．６μmol）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini 5um C18 110A 75 x 30mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ５０：５０％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流速：３０mL／分間）により直接精製して、標記化合物を白色の固体（３．５mg、２０％）として得た。MS(m/e): 421.4 (MH+).
【０１０８】
実施例２９
５−tert−ブチル−２−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３７】
2014533711.tif 000039
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２８）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールから調製し、そして白色の固体（３．７mg、２１％）として単離した。MS(m/e): 421.4 (MH+).
【０１０９】
実施例３０
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３８】
2014533711.tif 000040
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物（４．９mg、２８％）として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
【０１１０】
実施例３１
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2014533711.tif 000041
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物（４．０mg、２３％）として単離した。MS(m/e): 425.3 (MH+).
【０１１１】
実施例３２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキセタン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４０】
2014533711.tif 000042
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモオキセタンから調製し、そして明褐色の固体（２．８mg、２０％）として単離した。MS(m/e): 339.3 (MH+).
【０１１２】
実施例３３
５−tert−ブチル−２−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2014533711.tif 000043
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.2 (MH+).
【０１１３】
実施例３４
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４２】
2014533711.tif 000044
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
【０１１４】
実施例３５
５−tert−ブチル−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４３】
2014533711.tif 000045
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
【０１１５】
実施例３６
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2014533711.tif 000046
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
【０１１６】
実施例３７
５−tert−ブチル−２−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2014533711.tif 000047
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，５−ジクロロ−３−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
【０１１７】
実施例３８
５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2014533711.tif 000048
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
【０１１８】
実施例３９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2014533711.tif 000049
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
【０１１９】
実施例４０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2014533711.tif 000050
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
【０１２０】
実施例４１
５−tert−ブチル−２−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2014533711.tif 000051
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−２−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
【０１２１】
実施例４２
５−tert−ブチル−２−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５０】
2014533711.tif 000052
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
【０１２２】
実施例４３
５−tert−ブチル−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５１】
2014533711.tif 000053
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
【０１２３】
実施例４４
５−tert−ブチル−２−（２，４−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５２】
2014533711.tif 000054
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明緑色の固体として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
【０１２４】
実施例４５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５３】
2014533711.tif 000055
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１１．６mg、４１．１μmol）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（７．２４mg、６．６μL、８２．２μmol）及びトリフェニルホスフィン（２１．６mg、８２．２μmol）の混合物を、ＴＨＦ（２５０μL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。溶液に、ＤＥＡＤ（１４．３mg、１３．０μL、８２．２μmol）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。粗物質を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 ３．１mg（２１％）を無色のガム状物として得た。MS(m/e): 353.3 (MH+).
【０１２５】
実施例４６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５４】
2014533711.tif 000056
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例４５）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから無色のガム状物として調製した。MS(m/e): 353.3 (MH+).
【０１２６】
実施例４７
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン
【化５５】
2014533711.tif 000057
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１１．６mg、４１．１μmol）、２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（１１．５mg、７．１９μL、４９．３μmol）及びＤＩＰＥＡ（１０．６mg、１４．４μL、８２．２μmol）の混合物を、ＤＣＭ（２５０μL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物 １．９mg（１１％）を黄色のガム状物として得た。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０１２７】
実施例４８
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５６】
2014533711.tif 000058
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 459.3 (MH+).
【０１２８】
実施例４９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2014533711.tif 000059
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 451.3 (MH+).
【０１２９】
実施例５０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５８】
2014533711.tif 000060
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
【０１３０】
実施例５１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５９】
2014533711.tif 000061
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ヨードメチル）−３−メチルオキセタンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 367.3 (MH+).
【０１３１】
実施例５２
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン
【化６０】
2014533711.tif 000062
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（実施例４７）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンから調製し、そして黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０１３２】
実施例５３
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン
【化６１】
2014533711.tif 000063
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（実施例４７）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０１３３】
実施例５４
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン
【化６２】
2014533711.tif 000064
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン（実施例４７）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
【０１３４】
実施例５５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６３】
2014533711.tif 000065
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３，４−トリクロロベンゼンから調製し、そして明赤色の固体として単離した。MS(m/e): 475.2 (MH+).
【０１３５】
実施例５６
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６４】
2014533711.tif 000066
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 475.3 (MH+).
【０１３６】
実施例５７
５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６５】
2014533711.tif 000067
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 455.3 (MH+).
【０１３７】
実施例５８
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６６】
2014533711.tif 000068
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
【０１３８】
実施例５９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６７】
2014533711.tif 000069
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
【０１３９】
実施例６０
５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６８】
2014533711.tif 000070
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 509.3 (MH+).
【０１４０】
実施例６１
５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６９】
2014533711.tif 000071
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 442.3 (MH+).
【０１４１】
実施例６２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７０】
2014533711.tif 000072
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−チエタン１，１−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 387.3 (MH+).
【０１４２】
実施例６３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７１】
2014533711.tif 000073
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−テトラヒドロ−チオフェン１，１−ジオキシドから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 401.3 (MH+).
【０１４３】
実施例６４
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化７２】
2014533711.tif 000074
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩から調製し、そして褐色の固体として単離した。MS(m/e): 402.3 (MH+).
【０１４４】
実施例６５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７３】
2014533711.tif 000075
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
【０１４５】
実施例６６
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2014533711.tif 000076
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）−３−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 408.3 (MH+).
【０１４６】
実施例６７
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７５】
2014533711.tif 000077
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
【０１４７】
実施例６８
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７６】
2014533711.tif 000078
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 379.3 (MH+).
【０１４８】
実施例６９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７７】
2014533711.tif 000079
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
【０１４９】
実施例７０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2014533711.tif 000080
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ヨードメチル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 456.3 (MH+).
【０１５０】
実施例７１
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
【化７９】
2014533711.tif 000081
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン臭化水素酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 451.4 (MH+).
【０１５１】
実施例７２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８０】
2014533711.tif 000082
【０１５２】
ａ）５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８１】
2014533711.tif 000083
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１５３】
ｂ）５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＴＦＡ中の粗５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びトリエチルシランを、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を蒸発させて、標記化合物を白色の固体として得た。MS(m/e): 431.3 (MH+).
【０１５４】
実施例７３
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８２】
2014533711.tif 000084
【０１５５】
ａ）（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８３】
2014533711.tif 000085
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン（実施例１、工程ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンから、ＰＯＣｌ３での塩素化及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オールでの求核置換の後、明緑色の粘性油状物として調製し、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１５６】
ｂ）トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル
【化８４】
2014533711.tif 000086
ＴＦＡ中の（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール及びトリエチルシランの混合物を、７０℃で２２時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１５７】
ｃ）（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で１時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
【０１５８】
実施例７４
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８５】
2014533711.tif 000087
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製し、そして褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
【０１５９】
実施例７５
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８６】
2014533711.tif 000088
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
【０１６０】
実施例７６
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８７】
2014533711.tif 000089
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び３，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 422.3 (MH+).
【０１６１】
実施例７７
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８８】
2014533711.tif 000090
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 388.3 (MH+).
【０１６２】
実施例７８
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化８９】
2014533711.tif 000091
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
【０１６３】
実施例７９
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９０】
2014533711.tif 000092
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 421.3 (MH+).
【０１６４】
実施例８０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９１】
2014533711.tif 000093
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 431.3 (MH+).
【０１６５】
実施例８１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９２】
2014533711.tif 000094
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 391.3 (MH+).
【０１６６】
実施例８２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９３】
2014533711.tif 000095
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 378.3 (MH+).
【０１６７】
実施例８３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９４】
2014533711.tif 000096
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
【０１６８】
実施例８４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９５】
2014533711.tif 000097
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン１−オキシドから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 404.3 (MH+).
【０１６９】
実施例８５
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９６】
2014533711.tif 000098
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 422.2 (MH+).
【０１７０】
実施例８６
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９７】
2014533711.tif 000099
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
【０１７１】
実施例８７
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９８】
2014533711.tif 000100
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.5 (MH+).
【０１７２】
実施例８８
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化９９】
2014533711.tif 000101
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
【０１７３】
実施例８９
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１００】
2014533711.tif 000102
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.2 (MH+).
【０１７４】
実施例９０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１０１】
2014533711.tif 000103
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 358.3 (MH+).
【０１７５】
実施例９１
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１０２】
2014533711.tif 000104
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 371.3 (MH+).
【０１７６】
実施例９２
５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０３】
2014533711.tif 000105
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして赤色のガム状物として単離した。MS(m/e): 405.3 (MH+).
【０１７７】
実施例９３
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−２−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール
【化１０４】
2014533711.tif 000106
ジオキサン（５００μL）中の（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−２−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（５．７０mg、１４．７μmol）（実施例７５）、７−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（３．１８mg、１７．６μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．３５mg、１．４７μmol）、キサントホス（２．５５mg、４．４１μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（９．５８mg、２９．４μmol）の混合物を、１２０℃に加熱し（マイクロ波）、そして２０分間撹拌した。粗物質を濾過し、濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物 ３．１mg（４０％）を、赤色の固体として単離した。MS(m/e): 532.4 (MH+).
【０１７８】
実施例９４
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１０５】
2014533711.tif 000107
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 385.3 (MH+).
【０１７９】
実施例９５
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１０６】
2014533711.tif 000108
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例７３）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製し、そして無色のガム状物として単離した。MS(m/e): 372.3 (MH+).
【０１８０】
実施例９６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０７】
2014533711.tif 000109
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 392.3 (MH+).
【０１８１】
実施例９７
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１０８】
2014533711.tif 000110
【０１８２】
ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１０９】
2014533711.tif 000111
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン（実施例１、工程ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンから、ＰＯＣｌ３での塩素化及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−オールでの求核置換の後、明黄色のガム状物として調製した。MS(m/e): 413.4 (MH+).
【０１８３】
ｂ）トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１１０】
2014533711.tif 000112
ＴＦＡ中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール及びトリエチルシランの混合物を、７０℃に２２時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１８４】
ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、そして混合物を、室温で１時間撹拌し、そして続いて、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣでの精製に付した。生成物含有画分の蒸発後、標記化合物を、明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.4 (MH+).
【０１８５】
実施例９８
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１１１】
2014533711.tif 000113
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール（実施例９７）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
【０１８６】
実施例９９
５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１２】
2014533711.tif 000114
【０１８７】
ａ）５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１３】
2014533711.tif 000115
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン（実施例１、工程ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンから、ＰＯＣｌ３での塩素化及び３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジンでの求核置換の後、紫色の油状物として調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１８８】
ｂ）５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１４】
2014533711.tif 000116
ＴＦＡ中の５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びトリエチルシランの混合物を、７０℃に２２時間加熱し、そして蒸発乾固させた。残留物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１８９】
ｃ）５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
【０１９０】
実施例１００
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１５】
2014533711.tif 000117
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
【０１９１】
実施例１０１
５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１６】
2014533711.tif 000118
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
【０１９２】
実施例１０２
５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１７】
2014533711.tif 000119
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして明黄色の固体として単離した。MS(m/e): 415.3 (MH+).
【０１９３】
実施例１０３
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１８】
2014533711.tif 000120
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 428.3 (MH+).
【０１９４】
実施例１０４
５−tert−ブチル−２−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１９】
2014533711.tif 000121
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして黄色のガム状物として単離した。MS(m/e): 414.3 (MH+).
【０１９５】
実施例１０５
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２０】
2014533711.tif 000122
【０１９６】
ａ）５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２１】
2014533711.tif 000123
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン（実施例１、工程ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンから、ＰＯＣｌ３での塩素化及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンでの求核置換の後、調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１９７】
ｂ）［１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロメチル−アゼチジン−３−イル］−メタノール
【化１２２】
2014533711.tif 000124
ＭｅＯＨ（３．００mL）中の６−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（３６１mg、９１５μmol）及び塩化パラジウム（ＩＩ）（８１．１mg、４５８μmol）の混合物を、Ｈ２（１atm、バルーン）雰囲気下、室温で９時間撹拌した。Ｈ２をＮ２で置き換えた後、反応混合物を、綿で濾過し、減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０１９８】
ｃ）５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２３】
2014533711.tif 000125
０℃のＴＨＦ（３．００mL）中の（１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール（２８４mg、９１５μmol）及びカリウムtert−ブトキシド（２０５mg、１．８３mmol）の混合物を、室温に撹拌し、そして室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮し、そして更に精製しないで使用した。
【０１９９】
ｄ）５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 397.3 (MH+).
【０２００】
実施例１０６
５−tert−ブチル−２−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２４】
2014533711.tif 000126
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 384.3 (MH+).
【０２０１】
実施例１０７
５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２５】
2014533711.tif 000127
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製し、そして白色の固体として単離した。MS(m/e): 443.3 (MH+).
【０２０２】
実施例１０８
５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２６】
2014533711.tif 000128
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。MS(m/e): 400.3 (MH+).
【０２０３】
実施例１０９
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１２７】
2014533711.tif 000129
【０２０４】
ａ）３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール
【化１２８】
2014533711.tif 000130
エタノール（９７．１mL）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例１、工程ａ）（７．５９ｇ、３０．７mmol）、炭酸ジエチル（４．７２ｇ、３９．９mmol）及びナトリウムエトキシド（３．７６ｇ、５５．３mmol）の混合物を、一晩加熱還流した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、そして乾燥させて、３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（８．５４２ｇ、１５．６mmol、５０．９％収率）を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 272.0 (MH+).
【０２０５】
ｂ）５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２９】
2014533711.tif 000131
０℃の３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオール（実施例１０９、ａ）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．７３mL）の混合物を、ＰＯＣｌ３（４４．４mL）で処理し、そして１２０℃に４時間加熱した。過剰量のＰＯＣｌ３を、蒸留により除去し、そして残留物を、水／氷 １００mLに注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。標記化合物を、更に精製しないで続く工程で使用した。
【０２０６】
ｃ）（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３０】
2014533711.tif 000132
ＤＣＭ中の５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１０９、ｂ）（２．９５ｇ）、（Ｓ）−ピロリジノール（１．８２ｇ、２０．９mmol）及びＤＩＰＥＡ（９．８３ｇ、７６．１mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 361.3 (MH+).
【０２０７】
ｄ）（Ｓ）−１−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３１】
2014533711.tif 000133
ＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエタノール（９３６mg、９．３５mmol）の混合物を、室温で１時間、ＮａＨで処理した。（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０９、ｃ）を加え、そして混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、１M ＨＣｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 425.4 (MH+).
【０２０８】
ｅ）（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３２】
2014533711.tif 000134
ＴＦＡ ４．５７mL中の（Ｓ）−１−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０９、ｄ）を、８０℃に一晩加熱し、そして蒸発させた。残留物を、１M ＮａＯＨで処理し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、蒸発させて、粗標記化合物を得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS(m/e): 305.2 (MH+).
【０２０９】
ｆ）（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 429.4 (MH+).
【０２１０】
実施例１１０
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３３】
2014533711.tif 000135
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 463.4 (MH+).
【０２１１】
実施例１１１
（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３４】
2014533711.tif 000136
【０２１２】
ａ）トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１３５】
2014533711.tif 000137
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｃ）から、イソプロパノールでの求核置換及びそれに続く４−メトキシベンジル基のＴＦＡでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２１３】
ｂ）（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−イソプロポキシ−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−イソプロポキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イルエステル及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 389.3 (MH+).
【０２１４】
実施例１１２
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３６】
2014533711.tif 000138
【０２１５】
ａ）５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３７】
2014533711.tif 000139
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロ−ピロリジンから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０２１６】
ｂ）７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３８】
2014533711.tif 000140
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１１２、ａ）から、２，２−ジメチルプロパン−１−オールでの求核置換及びそれに続く４−メトキシベンジル基のＴＦＡでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２１７】
ｃ）７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 409.4 (MH+).
【０２１８】
実施例１１３
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１３９】
2014533711.tif 000141
【０２１９】
ａ）（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
【化１４０】
2014533711.tif 000142
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７イル）モルホリン／実施例１ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから調製し、そして白色の泡状物として単離した。MS(m/e): 352.4 (MH+).
【０２２０】
ｂ）（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを、Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、そして得られた（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 359.3 (MH+).
【０２２１】
実施例１１４
１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１４１】
2014533711.tif 000143
【０２２２】
ａ）１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ａ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３−オールから調製し、そして明黄色の油状物として単離した。
【０２２３】
ｂ）１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させて、明黄色の油状物として単離した。MS(m/e): 359.3 (MH+).
【０２２４】
実施例１１５
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４２】
2014533711.tif 000144
【０２２５】
ａ）７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４３】
2014533711.tif 000145
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１１２、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１１２、ａ）から、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールでの求核置換及びそれに続く４−メトキシベンジル基のＴＦＡでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２２６】
ｂ）７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 497.4 (MH+).
【０２２７】
実施例１１６
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４４】
2014533711.tif 000146
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 507.4 (MH+).
【０２２８】
実施例１１７
２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４５】
2014533711.tif 000147
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製した。MS(m/e): 464.4 (MH+).
【０２２９】
実施例１１８
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４６】
2014533711.tif 000148
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
【０２３０】
実施例１１９
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４７】
2014533711.tif 000149
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.4 (MH+).
【０２３１】
実施例１２０
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４８】
2014533711.tif 000150
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０２３２】
実施例１２１
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４９】
2014533711.tif 000151
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０２３３】
実施例１２２
７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１５０】
2014533711.tif 000152
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンから調製した。MS(m/e): 435.3 (MH+).
【０２３４】
実施例１２３
２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１５１】
2014533711.tif 000153
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 461.4 (MH+).
【０２３５】
実施例１２４−ａ及び実施例１２４−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５２】
2014533711.tif 000154
【０２３６】
ａ）１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５３】
2014533711.tif 000155
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ａ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−ピロリジン−３−オールから調製し、そしてキラルＨＰＬＣによる分離に付して、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールを得た。エナンチオピュアな中間体を、３９％及び３６％収率で単離した。
【０２３７】
ｂ）（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンと反応させた。MS(m/e): 401.4 (MH+).
【０２３８】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンと反応させた。MS(m/e): 401.4 (MH+).
【０２３９】
実施例１２５−ａ及び実施例１２５−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５４】
2014533711.tif 000156
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 435.4 (MH+).
【０２４０】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 435.4 (MH+).
【０２４１】
実施例１２６−ａ及び実施例１２６−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５５】
2014533711.tif 000157
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 445.4 (MH+).
【０２４２】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと反応させた。MS(m/e): 445.4 (MH+).
【０２４３】
実施例１２７−ａ及び実施例１２７−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５６】
2014533711.tif 000158
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンと反応させた。MS(m/e): 402.4 (MH+).
【０２４４】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンと反応させた。MS(m/e): 402.4 (MH+).
【０２４５】
実施例１２８−ａ及び実施例１２８−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５７】
2014533711.tif 000159
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２４６】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２４７】
実施例１２９−ａ及び実施例１２９−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５８】
2014533711.tif 000160
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２４８】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２４９】
実施例１３０−ａ及び実施例１３０−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１５９】
2014533711.tif 000161
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５０】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５１】
実施例１３１−ａ及び実施例１３１−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１６０】
2014533711.tif 000162
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５２】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５３】
実施例１３２−ａ及び実施例１３２−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１６１】
2014533711.tif 000163
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５４】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンと反応させた。MS(m/e): 373.4 (MH+).
【０２５５】
実施例１３３−ａ及び実施例１３３−ｂ
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化１６２】
2014533711.tif 000164
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 399.4 (MH+).
【０２５６】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１３、ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オールを水素化し、そして続いて５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールと反応させた。MS(m/e): 399.4 (MH+).
【０２５７】
実施例１３４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１６３】
2014533711.tif 000165
【０２５８】
ａ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１６４】
2014533711.tif 000166
（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｃ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５，７−ジクロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミドから調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０２５９】
ｂ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１６５】
2014533711.tif 000167
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（実施例１３４、ａ）から、２，２，２−トリフルオロ−エタノールでの求核置換及び続く４−メトキシベンジル基のＴＦＡでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２６０】
ｃ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 458.4 (MH+).
【０２６１】
実施例１３５
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−５−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１６６】
2014533711.tif 000168
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製した。MS(m/e): 459.4 (MH+).
【０２６２】
実施例１３６
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１６７】
2014533711.tif 000169
【０２６３】
ａ）tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１６８】
2014533711.tif 000170
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、５−クロロ−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１１２、ａ）から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く４−メトキシベンジル基のＴＦＡでの切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２６４】
ｂ）tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 456.4 (MH+).
【０２６５】
実施例１３７
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１６９】
2014533711.tif 000171
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 466.4 (MH+).
【０２６６】
実施例１３８
tert−ブチル−［２−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１７０】
2014533711.tif 000172
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから調製した。MS(m/e): 423.3 (MH+).
【０２６７】
実施例１３９
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１７１】
2014533711.tif 000173
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
【０２６８】
実施例１４０
tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン
【化１７２】
2014533711.tif 000174
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、tert−ブチル−［７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル］−アミン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから調製した。MS(m/e): 394.4 (MH+).
【０２６９】
実施例１４１
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１７３】
2014533711.tif 000175
【０２７０】
ａ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１７４】
2014533711.tif 000176
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（実施例１３４、ａ）から、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールでの求核置換及び続く４−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２７１】
ｂ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 484.4 (MH+).
【０２７２】
実施例１４２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１７５】
2014533711.tif 000177
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 518.5 (MH+).
【０２７３】
実施例１４３
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［２−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１７６】
2014533711.tif 000178
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから調製した。MS(m/e): 528.5 (MH+).
【０２７４】
実施例１４４
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化１７７】
2014533711.tif 000179
【０２７５】
ａ）Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−tert−ブチルアミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
【化１７８】
2014533711.tif 000180
（Ｓ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０８、ｅ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド（実施例１３４、ａ）から、tert−ブチルアミンでの求核置換及び続く４−メトキシベンジル基の水素化による切断を介して調製し、そして粗生成物を続く工程で使用した。
【０２７６】
ｂ）Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（２−クロロ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、Ｎ−［（Ｓ）−１−（５−tert−ブチルアミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド及び１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンから調製した。MS(m/e): 443.4 (MH+).
【０２７７】
実施例１４５
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７９】
2014533711.tif 000181
【０２７８】
ａ）（Ｓ）−１−（５−tert−ブチルアミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
【化１８０】
2014533711.tif 000182
ｄ）（Ｓ）−１−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０９、ｄ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−［５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０９、ｃ）及びtert−ブチルアミン、続くＰＭＢ保護基の切断から調製し、そして更に精製しないで続く工程で使用した。
【０２７９】
ｂ）（Ｓ）−１−［５−tert−ブチルアミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−エチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例３、工程ｂ）の合成に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−１−（５−tert−ブチルアミノ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから調製した。MS(m/e): 374.3 (MH+).
【０２８０】
実施例１４６
薬理学的試験
下記の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した：
【０２８１】
放射リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとしてそれぞれ１．５又は２．６nM ［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合を、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ及び０．５％（wt／vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４；そして、ＣＢ２受容体の場合、５０mM Ｔｒｉｓ、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt／vol）脂肪酸不含ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、総容量 ０．２mLで、３０℃で１時間振とうしながら実施した。反応を、０．５％ ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/bフィルタープレート；Packard）を通して急速濾過することにより停止させた。結合した放射能を、Ｋｉについて非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より特には１nM〜３μM、及び最も特には１nM〜１００nMの親和性で、ＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０２８２】
式Ｉの化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、特に０．５nM〜１０μM、より特には０．５nM〜３μM、そして最も特には０．５nM〜１００nMの活性を有する。
【０２８３】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、そして加湿インキュベーター内で５％ ＣＯ２そして３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーと交換し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、最終アッセイ容量 １００μLに加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、溶解試薬 ５０μL（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び検出液 ５０μL（２０μM ｍＡｂ  Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ  １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。プレートを、３５５nmでの励起そして遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒で２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５、式中、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmでのバッファー対照である。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１nMにわたるｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定される。
【０２８４】
ＥＣ５０値を、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイドアゴニストについてのＥＣ５０値は、科学文献において公表されている値と一致した。
【０２８５】
全ての化合物は、３uM未満、特に１uM未満、より特には０．５uM未満のＥＣ５０、そして少なくとも１０倍の対応するアッセイにおけるＣＢ１に対する選択性を有するＣＢ２アゴニストである。
【０２８６】
例えば、以下の化合物は、先に記載した機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【０２８７】
【表１】
2014533711.tif 000183
2014533711.tif 000184
【０２８８】
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）を、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を、製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）内、２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩のインキュベーション後、試験化合物 ５μLを加え（１％最終ＤＭＳＯ濃度）、そしてインキュベーションを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μL）を加え、そしてインキュベートを室温で６０分間続けた。次に、プレートを、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、化学発光シグナルについて分析した。
【０２８９】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来の方法で製造することができる。
【０２９０】
【表２】
2014533711.tif 000185
【０２９１】
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２９２】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来の方法で製造することができる。
【０２９３】
【表３】
2014533711.tif 000186
【０２９４】
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２９５】
実施例Ｃ
注射液剤は、以下の組成を有することができる。
【０２９６】
【表４】
2014533711.tif 000187
【０２９７】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを、酢酸の添加によって５．０に調整する。容量を、水の残量の添加によって１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【国際調査報告】
2014533711.tif 000190
2014533711.tif 000191
2014533711.tif 000192
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