(57)【要約】  本発明は、がんおよび過剰増殖性疾患の治療において有用な、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、またはＤＮＭＴ３ｂを含む）の活性を阻害する、プリニル部分を含むヘテロアリール化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、Ｎ−オキシド、薬学的に許容可能な塩または溶媒和物： 
【化１】
2014530910.tif 000029
（式中、
ＡおよびＢは独立して、水素、ハロゲンまたはＯＨを表し；
Ｒ１は水素またはＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
ＤはＣＨまたはＮを表し；
ＷはＣＨ、Ｎ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ハロゲンを表し；
ＸはＣＨ、Ｎ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ハロゲンを表し；
ＹおよびＱは独立して、結合、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、
【化２】
2014530910.tif 000030
または
【化３】
2014530910.tif 000031
を表し；
ｎは１〜５から選択される整数を表し；
ｐおよびｑは独立して、０〜３から選択される整数を表し；
Ｚは：
【化４】
2014530910.tif 000032
、
【化５】
2014530910.tif 000033
、または
【化６】
2014530910.tif 000034
を表し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；ならびに
Ｒ１１は水素、フッ素または塩素を表し；
Ｒａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）０−４−フェニル、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロアリール）、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）１−４−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）０−４−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）０−４−Ｒｚ、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘ−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２ＮＲｘＲｙおよび−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２基を表し；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロアリール）、１つまたは複数のハロで所望により置換されたＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−４−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒおよび−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒを表し、ならびに窒素または炭素またはリンまたはケイ素原子と結合した場合、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまた２つのヘテロ原子を含む、３〜７員の環を構成してもよく；ならびに
ｒは、０〜２から選択される整数を表す）。
【請求項２】
ＡおよびＢがともにＯＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＨ２を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＤがＮを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＮを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＳを表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＱがＮＨを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が水素を表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−（ＣＨ２）２−を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが：
【化７】
2014530910.tif 000035
または
【化８】
2014530910.tif 000036
を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが：
【化９】
2014530910.tif 000037
、
【化１０】
2014530910.tif 000038
または
【化１１】
2014530910.tif 000039
を表す、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１１が水素または塩素を表す、請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が塩素を表す、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ水素を表す、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩： 
【化１２】
2014530910.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｌ、ＱおよびＺは、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の通りである）。
【請求項１８】
式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩： 
【化１３】
2014530910.tif 000041
（式中、Ｚは、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の通りである）。
【請求項１９】
以下：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例３）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例４）；
Ｎ−（２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）エチル）アクリルアミド（実施例５）；
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、Ｎ−オキシド、薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２１】
治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
がんまたは過剰増殖性障害の治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することにより、がんまたは過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項２４】
前記がんが、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、または卵巣組織のがんである、請求項２２または２３に記載の化合物または方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化１４】
2014530910.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｘ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＹおよびＬは、請求項１に記載の通りである）を、式Ｚ−Ｌ１の化合物（式中、Ｚは請求項１に記載の通りであり、およびＬ１は塩素などの好適な脱離基を表す）と反応させることにより、ＱがＮＨを表す式（Ｉ）の化合物を製造すること；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護すること；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体へ相互変換すること；ならびに、
（ｄ）所望により、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を形成すること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）の活性を阻害する、プリニル部分を含むヘテロアリール化合物、ならびにそれに関連する組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、がんおよび過剰増殖性疾患の治療において有用な、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）（ＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、またはＤＮＭＴ３ｂを含む）の活性を阻害する、プリニル部分を含むヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん（および他の過剰増殖性疾患）は、制御されない細胞増殖を特徴とする。この、細胞増殖の正常な制御の喪失は、細胞周期による進行を制御する細胞経路への、遺伝的損傷の結果と考えられることが多い。このような損傷には、悪性細胞における異常なＤＮＡのメチル化、特に、腫瘍抑制遺伝子のメチル化が含まれる。（Robertson, K. D., et al., Oncogene, 2001, 20, 3139-3155; Jones P. A., et al., Nat. Rev. Genet., 2002, 3, 415-428）。
【０００３】
ＤＮＡメチル化は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）により媒介される。腫瘍におけるＤＮＭＴ１、３ａおよび３ｂの活性は、成長制御遺伝子における遺伝子サイレンシングを永続させるために不可欠である。腫瘍におけるＤＮＡメチルトランスフェラーゼの上昇したレベルは、腫瘍抑制遺伝子の不適当な新規メチル化およびサイレンシングにより、腫瘍形成に寄与する（Linhart H. G., et al., Genes Dev., 2007, 21, 3110-3122）。例えば、ＤＮＭＴ３ｂタンパク質の過剰発現は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者におけるがん生存率を予測するための、独立した予後因子として報告された（Amara, K., et al., Cancer Sci., 2010, 101, 1722-1730）。別の例においては、ＤＮＭＴ３aの欠乏が、肝細胞癌細胞において、細胞増殖を抑制し、ＰＴＥＮを回復させることが示された（Zhao Z., et al., J. of Biomed. & Biotech., Volume 2010, Article ID 737535, 10 pages）。
【０００４】
デシタビンなどのＤＮＡ低メチル化剤が、がんの治療において有用であることが証明されている。ＤＮＭＴ機能の阻害は、ＤＮＡの低メチル化段階をもたらす。従って、ＤＮＭＴの小分子阻害剤は、制御されない細胞増殖に関連する疾患、および特にがんの治療において、有用であるはずである（Sippl, W., et al., Methods and Principles in Medicinal Chemistry Volume 42, Epigenetic Targets in Drug Discovery, Chapter 8, 2009, 163-183）。
【０００５】
ＤＮＭＴ阻害剤を設計する１つの手法は、コファクター（Ｌ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）またはその代謝産物（Ｌ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＳＡＨ）を模倣することである。このような手法は種々の刊行物に記載されている（Wehhab A., et al., US2008/0132525; Isakovic L., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2742-2746; Saavedra O. M., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 2747-2751）。本発明は、ＳＡＭまたはＳＡＨ模倣体に着目している。これらの模倣体は、ＤＮＡ結合領域、特にシトシン結合ポケットと相互作用するために好適な官能基を含む。同様に、アデノシン模倣体として機能し得る、新規な官能基も記載する。このような小分子は、共有結合または非共有結合的にＤＮＭＴと結合し、次いで酵素を阻害することができる。このような小分子は、制御されていない細胞増殖を含む疾患、特にがんの治療のために有用であるはずである。
【０００６】
ＵＳ２００８／０１３２５２５およびＷＯ２００６／０７８７５２は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤を記載している。ＣＡ２０３０８７５は、ヌクレオシド輸送体を検出するための方法およびプローブ、ならびにプローブの製造方法を記載している。ＵＳ７，５６０，４６７は、インダゾロ−テトラヒドロピリミジン−カルボキサミド誘導体キナーゼ阻害剤を記載している。ＵＳ２００２／００６８７３４、ＵＳ６，４７２，３９１およびＵＳ６，７５０，２１８は、窒素含有複素環化合物を記載している。ＵＳ６，１６９，０８８およびＵＳ６，２０７，６６７は、血小板由来増殖因子受容体の阻害活性を有する、１，３ジアジンを記載している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、治療、より詳細には、がんおよび過剰増殖性疾患の治療において有用な化合物を提供する。式の化合物は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）活性の阻害剤、特にＤＮＭＴ１、ＤＮＭＴ３ａ、またはＤＮＭＴ３ｂの阻害剤であり得、かつＤＮＭＴにより媒介される状態の治療において有用であり得る。
【０００８】
本発明の第１の面によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、Ｎ−オキシド、薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が提供される。
【化１】
2014530910.tif 000002
（式中：
ＡおよびＢは独立して、水素、ハロゲンまたはＯＨを表し；
Ｒ１は水素またはＮＲ３Ｒ４を表し；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
ＤはＣＨまたはＮを表し；
ＷはＣＨ、Ｎ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ハロゲンを表し；
ＸはＣＨ、Ｎ、Ｃ−アルキルまたはＣ−ハロゲンを表し；
ＹおよびＱは独立して、結合、ＣＲ５Ｒ６、Ｏ、ＳまたはＮＲ７を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；
Ｌは結合、−（ＣＨ２）ｎ−、
【化２】
2014530910.tif 000003
または
【化３】
2014530910.tif 000004
を表し；
ｎは１〜５から選択される整数を表し；
ｐおよびｑは独立して、０〜３から選択される整数を表し；
Ｚは
【化４】
2014530910.tif 000005
、
【化５】
2014530910.tif 000006
、
または
【化６】
2014530910.tif 000007
を表し；
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４は独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールを表し、ここでシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、１つまたは複数のＲａ基により所望により置換されてもよく；ならびに
Ｒ１１は水素、フッ素または塩素を表し；
Ｒａはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）０−４−フェニル、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロアリール）、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｏ−Ｒｚ、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）１−４−ＯＲｚ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、Ｓｉ（Ｒｘ）４、−（ＣＨ２）０−４−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｚ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＲｘＲｙ）０−４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）Ｒｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＯＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ−（ＣＨ２）０−４−Ｒｚ、−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｚ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＲｘ−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２−Ｒｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）０−４−ＳＯ２ＮＲｘＲｙおよび−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｘ）２基を表し；
Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−４−Ｃ３−８シクロアルケニル、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロシクリル）、−（ＣＨ２）０−４−（ヘテロアリール）、１つまたは複数のハロで所望により置換されたＣ１−６アルカノール、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）１−４−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）０−４−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−（ＣＨ２）０−４−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒ、−（ＣＨ２）０−４−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＳＯ２−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒおよび−（ＣＨ２）０−４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（Ｈ）２−ｒ（Ｃ１−６アルキル）ｒを表し、ならびに窒素または炭素またはリンまたはケイ素原子と結合した場合、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、所望によりＯ、Ｎ、ＳおよびＮまたはＳの酸化型から選択される１つまた２つのヘテロ原子を含む、３〜７員の環を構成してもよく；ならびに
ｒは、０〜２から選択される整数を表す）。
【０００９】
本発明のさらなる面においては、本明細書に記載の疾患または状態の予防(propylaxis)または治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【００１０】
定義
文脈が他の意味を示さない限り、本明細書のすべての節（本発明の使用、方法および他の面を含む）における式（Ｉ）への言及には、本明細書に定義される全ての他の副次的な式（sub-formula）、サブグループ、選択肢、実施態様および例への言及が含まれる。
【００１１】
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に論じる意味を有する。
【００１２】
「アルキル」は、飽和直鎖または分岐炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等、好ましくはメチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルが挙げられる。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれ；一方、飽和分岐アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が含まれる。環状アルキルは、本明細書において「シクロアルキル」と呼ばれる。「Ｃ０−４アルキル」は、０、１、２、３、または４個の炭素原子を有するアルキルを指す。０個の炭素原子を有するＣ０−４アルキルは、末端の場合は水素原子であり、結合している場合は、直接結合である。
【００１３】
「シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素ラジカルを指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００１５】
「アリール」は、完全共役π電子系を有する、炭素原子６〜１２個の、全炭素単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）の基を指す。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルである。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、およびさらに完全共役π電子系を有する、５〜１２個の環原子からなる、単環または縮合環（すなわち、隣接する原子の対を共有する環）を指す。非置換ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
【００１７】
「ヘテロシクリル」は、１、２または３個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、ここで１つまたは２つのＣ原子が、所望によりカルボニル基により置換され得る、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和または芳香族環系である。「ヘテロシクリル」と言う用語には、特に指示がない限り、ヘテロアリールが含まれる（例えば、「飽和ヘテロシクリル」）。
【００１８】
置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが、安定なまたは化学的に可能な化合物（すなわち、４０℃以下に少なくとも１週間保管した場合に、実質的に変化しないもの）をもたらす場合に限り、許容される。
【００１９】
本発明の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、一般的に、本発明の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば５００以下である。
【００２０】
「所望による」または「所望により」は、その後に記載される事象または状況が、必ずしもではないが生じ得ること、および前記記載には、前記事象または状況が生じる場合と、生じない場合が含まれるということを意味する。例えば、「アルキル基で所望により置換されたヘテロシクリル基」は、アルキルが、必ずしもではないが存在し得ることを意味し、前記記載には、前記ヘテロシクリル基がアルキル基で置換された状態、および前記ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されていない状態が含まれる。
【００２１】
「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグのうちの１つもしくは複数と、他の化学的成分、例えば薬学的に許容可能な賦形剤などの混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物に対する化合物の投与を促進することである。
【００２２】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される、不活性な物質を指す。賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類および各種デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００２３】
「治療的有効量」は、治療される障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。がんの治療に関して、治療的有効量は：（１）腫瘍のサイズを減少させる；（２）腫瘍の転移を阻害する；（３）腫瘍の増殖を阻害する；および／または（４）がんに付随する１つまたは複数の症状を軽減する効果を有する量を指す。
【００２４】
本明細書で使用される「ＤＮＭＴに媒介される状態」または「疾患」と言う用語は、ＤＮＭＴが役割を果たすことが知られるあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。「ＤＮＭＴに媒介される状態」または「疾患」と言う用語はまた、ＤＮＭＴ阻害剤による治療によって緩和される、疾患または状態をも意味する。このような状態には、限定されないが、がんおよび他の過剰増殖性障害が含まれる。ある実施態様において、がんは、結腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、または卵巣組織のがんである。
【００２５】
本明細書で使用される「ＤＮＭＴ活性に媒介される状態」または「疾患」と言う用語は、ＤＮＭＴ活性が役割を果たすことが知られる、あらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。「ＤＮＭＴ活性に媒介される状態」と言う用語はまた、ＤＮＭＴ阻害剤による治療によって緩和される疾患または状態をも意味する。
【００２６】
状態（condition）、すなわち、状態（state）、障害または疾患の治療に関して、本明細書で使用される「治療」という用語は、一般的に、ヒトまたは動物のいずれかに関わらず（例えば、獣医学用途において）、例えば状態の進行の阻害などの、いくらかの所望の治療効果が達成される治療および療法に関連し、ならびに進行の速度の低減、進行の速度の停止、状態の回復、治療される状態に付随するかまたは起因する少なくとも１つの症状の軽減または緩和、および状態の治癒を含む。例えば、治療は障害の１つまたはいくつかの症状の軽減、または障害の完全な根絶であり得る。
【００２７】
状態（condition）、すなわち、状態（state）、障害または疾患の治療に関して、本明細書で使用される「予防」（すなわち、予防的措置としての化合物の使用）と言う用語は、一般的に、ヒトまたは動物のいずれかに関わらず（例えば、獣医学用途において）、例えば疾患の発症の予防または疾患からの保護において、いくらかの所望の予防的効果が達成される、予防または防止に関連する。予防には、不確定期間、障害の全ての症状を完全かつ全体的に阻止すること、疾患の１つもしくはいくつかの症状の発症を単に遅延すること、または疾患が起きる可能性をより低くすることが含まれる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「投与する」または「投与」は、ＤＮＭＴ関連障害の予防または治療の目的のための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の、生物に対する送達を指す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
一実施態様において、ＡおよびＢは独立して、水素またはＯＨを表す。さらなる実施態様において、ＡおよびＢはともにＯＨを表す。
【００３０】
一実施態様において、Ｒ１はＮＲ３Ｒ４を表す。さらなる実施態様において、Ｒ１はＮＨ２を表す。
【００３１】
一実施態様において、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素またはアルキルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ３およびＲ４はともに水素を表す。
【００３２】
一実施態様において、Ｒ２は水素、ハロゲンまたはアルキルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ２は水素を指す。
【００３３】
一実施態様において、ＤはＮを表す。
【００３４】
一実施態様において、ＷはＮを表す。
【００３５】
一実施態様において、ＸはＣＨまたはＣ−ハロゲンを表す。さらなる実施態様において、ＸはＣＨを表す。
【００３６】
一実施態様において、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ７を表す。さらなる実施態様において、ＹはＳを表す。
【００３７】
一実施態様において、ＱはＯ、ＳまたはＮＲ７を表す。さらなる実施態様において、ＱはＮＲ７を表す。さらなる実施態様において、ＱはＮＨを表す。
【００３８】
一実施態様において、Ｒ７は水素またはアルキルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ７は水素を表す。
【００３９】
一実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−を表す。さらなる実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）３−を表す。さらなる実施態様において、Ｌは−（ＣＨ２）２−を表す。
【００４０】
一実施態様において、ｎは１〜３から選択される整数を表す。さらなる実施態様において、ｎは２を表す。
【００４１】
一実施態様において、Ｚは：
【化７】
2014530910.tif 000008
または
【化８】
2014530910.tif 000009
を表す。
【００４２】
さらなる実施態様において、Ｚは：
【化９】
2014530910.tif 000010
を表す。
【００４３】
一実施態様において、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３はＣＨを表し、およびＭ４はＮを表す。別の実施態様において、Ｍ１、Ｍ３およびＭ４はＣＨを表し、およびＭ２はＮを表す。
【００４４】
さらなる実施態様において、Ｚは：
【化１０】
2014530910.tif 000011
または
【化１１】
2014530910.tif 000012
を表す。
【００４５】
一実施態様において、Ｒ１１は水素または塩素を表す。さらなる実施態様において、Ｒ１１は塩素を表す。
【００４６】
一実施態様において、Ｚは：
【化１２】
2014530910.tif 000013
を表す。
【００４７】
一実施態様において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素またはアルキルを表す。さらなる実施態様において、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素を表す。
【００４８】
さらなる本発明の面によれば、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１３】
2014530910.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｌ、ＱおよびＺは、本明細書に定義される通りである）。
【００４９】
本発明のさらなる面によれば、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される：
【化１４】
2014530910.tif 000015
（式中、Ｚは本明細書に定義される通りである）。
【００５０】
一実施態様において、本発明は、以下の化合物から選択されるかまたはこれらの化合物のうちの１つである、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体もしくは立体化学的異性体の形態、Ｎ−オキシド、薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を提供する：
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例１）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例２）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例３）；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例４）；
Ｎ−（２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）エチル）アクリルアミド（実施例５）。
【００５１】
誤解を避けるために説明すると、１つの置換基の各一般的および特定の選択肢、実施態様および例は、本明細書に記載される１つまたは複数の、好ましくは全ての他の置換基の各一般的および特定の選択肢、実施態様および例と組み合わせ得るということ、ならびに全てのそのような実施態様は本出願に包含されるということが理解される。
【００５２】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループへの言及はまた、イオン形態、塩、溶媒和物、異性体（幾何異性体および立体化学異性体を含む）、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体、および、例えば以下に論じるそれらの保護形態：好ましくは、それらの塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；ならびにより好ましくは、それらの塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、さらにより好ましくはそれらの塩または互変異性体または溶媒和物をも含む。
【００５３】
塩
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩、例えば酸付加塩、または、ある場合には有機および無機塩基の塩、例えばカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形態で存在し得る。全てのそのような塩は、本発明の範囲に含まれ、式（Ｉ）の化合物への言及には、前記化合物の塩形態も含まれる。
【００５４】
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、例えば、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載される方法などの、従来の化学的方法により、合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で、適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができ、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの、非水性媒体が使用される。
【００５５】
酸付加塩（一塩または二塩）は、無機および有機両方の多様な酸で形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラム酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂により形成される、一塩または二塩が挙げられる。
【００５６】
塩の１つの特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。１つの特定の塩は塩酸塩である。
【００５７】
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性になり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）を有する場合、有機または無機塩基を用いて、好適なカチオンを生成させ、塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、限定されないが、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属カチオン、ならびにＡｌ３＋またはＺｎ＋などの他のカチオンが挙げられる。好適な有機カチオンの例としては、限定されないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては：メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものが挙げられる。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、当業者に公知の方法に従い、例えばアルキル化剤との反応により、第四級アンモニウム塩を形成することができる。このような第四級アンモニウム化合物も、式（Ｉ）の範囲に含まれる。本発明の化合物は、塩を形成する酸のｐＫａに応じて、一塩または二塩として存在し得る。
【００５９】
本発明の化合物の塩形態は、一般的に、薬学的に許容可能な塩であり、薬学的に許容可能な塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に論じられている。しかしながら、薬学的に許容可能でない塩を、中間体形態として調製し、次いでそれを薬学的に許容可能な塩に変換することもできる。例えば、本発明の化合物の精製または分離において有用であり得る、このような、薬剤的に許容されない塩形態もまた、本発明の部分を成す。
【００６０】
本発明の一実施態様においては、式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載されるそのサブグループおよび例を、１０ｍｇ／ｍｌを超える、一般的には１５ｍｇ／ｍｌを超える、および好ましくは２０ｍｇ／ｍｌを超える濃度の、塩形態で含む溶液（例えば水溶液）を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６１】
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はまた、Ｎ−オキシドも形成し得る。本明細書における、アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物への言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合には、１つまたは２つ以上の窒素原子を酸化して、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの特定の例は、窒素含有複素環の３級アミンまたは窒素原子のＮ−オキシドである。
【００６２】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で処理することにより形成し得る。例えばAdvanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照のこと。より詳細には、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる、L.W.Deady（Syn. Comm. 1977, 7, 509-514）の手順により、Ｎ−オキシドを作製することができる。
【００６３】
幾何異性体および互変異性体
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体の形態で存在することができ、式（Ｉ）の化合物への言及には、全てのそのような形態が含まれる。誤解を避けるために説明すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体の形態の１つとして存在することができ、一つのみが具体的に記載されるかまたは示される場合にも、他のすべてのものが、やはり式（Ｉ）に包含される。
【００６４】
例えば、あるヘテロアリール環は、以下に示すＡおよびＢなどの２つの互変異性体の形態で存在し得る。簡単に説明すると、式は、１つの形態を例示し得るが、両方の互変異性体形態を包含するものと考えられる。
【００６５】
【化１５】
2014530910.tif 000016
または
【化１６】
2014530910.tif 000017
【００６６】
互変異性体の形態の他の例としては、例えば、以下の互変異性体の対：ケト／エノール（以下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／エンジアミン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロにおける、ケト−、エノール−、およびエノラート形態が挙げられる。
【００６７】
【化１７】
2014530910.tif 000018
【００６８】
立体異性体
特に言及または指示がない限り、化合物の化学的名称は、すべての可能性のある立体化学的異性体形態の混合物を表す。
【００６９】
立体中心は、例えば：
【化１８】
2014530910.tif 000019
などの、「点」線または「楔形」線を使用して、通常の様式で示される。
【００７０】
化合物が、２つのジアステレオ異性体／エピマーの混合物として記載される場合、立体中心の立体配置は指定されず、直線により表される。
【化１９】
2014530910.tif 000020
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含み、かつ２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、文脈上他の意味しない限り、式（Ｉ）の化合物への言及には、その全ての光学異性体（例えばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）が、個々の光学異性体、または２つ以上の光学異性体の混合物（例えばラセミ混合物）のいずれかとして含まれる。
【００７２】
光学異性体を、それらの光学的活性により特徴づけ、かつ識別することができ（すなわち、＋および−異性体として、またはｄおよびｌ異性体として）、またはそれらを、Cahn、IngoldおよびPrelogにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用して、それらの絶対的な立体化学の観点から特徴づけることができる；Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114、およびCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415も参照のこと。
【００７３】
光学異性体を、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術により分離することができ、そのような技術は当業者に公知である。
【００７４】
キラルクロマトグラフィーの代替として、例えば（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸などのキラル酸でジアステレオ異性体塩を形成し、優先晶出法によりジアステレオ異性体を分離し、次いで塩を分離して、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることにより、光学異性体を分離することができる。
【００７５】
さらに、鏡像異性的に純粋なキラル補助基を、化合物に共有結合させ、次いでクロマトグラフィーなどの従来の方法を使用して、ジアステレオ異性体の分離を実施することにより、エナンチオマーの分離を達成することができる。その後、前述の共有結合を切断することにより、適切な、鏡像異性的に純粋な生成物を精製する。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物が、２つ以上の光学異性型として存在する場合、エナンチオマー対の１つのエナンチオマーが、例えば、生物活性の観点から、他方のエナンチオマーよりも優位性を示す場合が有る。このように、ある状況においては、エナンチオマー対のうちの１つのみ、または複数のジアステレオ異性体のうちの１つのみを、治療薬として使用することが望ましい場合が有る。従って、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含み、式（Ｉ）の化合物のうちの少なくとも５５％（例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が、単一の光学異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する、組成物を提供する。１つの一般的な実施態様においては、式（Ｉ）の化合物の総量のうちの９９％以上（例えば実質的にすべての）が、単一の光学的異性体（例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在し得る。
【００７７】
二重結合を含む化合物は、前記二重結合において、Ｅ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を有し得る。二価環状または（部分的）飽和ラジカル上の置換基は、シス−またはトランス−立体配置のいずれかを有し得る。本明細書で使用される場合、シスおよびトランスという用語は、ケミカルアブストラクト命名法（Chemical Abstracts nomenclature）（J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867）に基づいており、および環部分上の置換基の位置を指す。
【００７８】
特に興味深いものは、立体化学的に純粋な、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物が、例えばＲと指定される場合、これは、前記化合物が実質的にＳ異性体を含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと指定される場合、これは、前記化合物が実質的にＺ異性体を含まないことを意味する。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺという用語は、当業者に公知である。
【００７９】
同位体変種
本発明は、すべての薬学的に許容可能な同位体標識された本発明の化合物、すなわち、１つまたは複数の原子が、同一の原子番号を有するが、通常自然界にみられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００８０】
本発明の化合物に含有させるために好適な同位体の例は、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体を含んでなる。
【００８１】
例えば、放射性同位元素を組み込んだものなどの、ある同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、薬剤および／または基質の組織分布の研究において有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、標識化合物と他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素または受容体の間の錯体の形成を検出または識別するためにそれらを使用し得るということにおいて、貴重な診断特性を有する。検出または識別方法では、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質（例えば、ルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼ）などの標識剤で標識された化合物を使用することができる。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ（Ｔ）、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ、および検出の手早い手段であるという点から、この目的において特に有用である。
【００８２】
重水素、すなわち２Ｈ（Ｄ）などの、より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期、または減少した必要用量に起因する、ある治療上の優位性を提供することができ、従っていくつかの状況において好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射性同位元素による置換は、標的占有率を調査するための、陽電子放射断層撮影(Positron Emission Topography)（ＰＥＴ）の研究において有用であり得る。
【００８３】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または添付される実施例および調製方法に記載されるものに類似する方法により、以前に使用された標識されていない試薬の代りに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。
【００８４】
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステル、例えばカルボン酸エステル、アシルオキシエステル、およびリン酸エステルなどもまた、式（Ｉ）に包含される。エステルの例は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を含む化合物であり、式中、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。エステル基の特定の例としては、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒにより表され、式中、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１２ヘテロシクリル基、またはＣ５−１２アリール基、好ましくはＣ１−６アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例としては、限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。リン酸エステルの例は、リン酸に由来するものである。
【００８５】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の範囲内には、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルが含まれる。本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の範囲内には、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルは含まれない。
【００８６】
溶媒和物および結晶形態
化合物のあらゆる多型、および水和物、アルコラート等などの溶媒和物もまた、式（Ｉ）に包含される。
【００８７】
本発明の化合物は、例えば水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本明細書において使用される場合、「溶媒和物」と言う用語は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある例において、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれた場合、溶媒和物は単離可能となる。「溶媒和物」と言う用語は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図される。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミン等との組み合わせが挙げられる。本発明の化合物は、溶液中にある際に、それらの生物学的作用を発揮し得る。
【００８８】
溶媒和物は製薬化学において公知である。それらは、物質の調製方法（例えばそれらの精製に関して）、物質の貯蔵方法（例えばその安定性）、および物質の取り扱いの容易さにとって重要であり得、化学合成の単離または精製段階の一部として形成されることが多い。当業者は、標準的かつ長く使用されている技術を用いて、所与の化合物を調製するために使用される単離条件または精製条件により、水和物または他の溶媒和物のどちらが形成されたかを判断することができる。そのような技術の例としては、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線結晶解析（例えば単結晶Ｘ線解析または粉末Ｘ線回折測定）および固体ＮＭＲ（マジック角回転ＮＭＲまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても知られる、ＳＳ−ＮＭＲ）が挙げられる。このような技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳと同様、熟練の化学者の標準的な解析ツールキットの一部である。
【００８９】
あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒量を含む結晶化条件を使用して、意図的に溶媒和物を形成させることもできる。その後、上述の標準的な方法を使用して、溶媒和物が形成されたかどうかを確認することができる。
【００９０】
さらに、本発明の化合物は、１つまたは複数の多形または非晶質の結晶形態を有する場合があり、それ自体も本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９１】
錯体
式（Ｉ）の範囲内には、化合物の錯体（例えば、シクロデキストリン等の化合物との包接錯体もしくは包接体、または金属との錯体）もまた含まれる。包接錯体、包接体および金属錯体は、当業者に公知の方法により形成することができる。
【００９２】
プロドラッグ
式（Ｉ）にはまた、式（Ｉ）の化合物のあらゆるプロドラッグも包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な式（Ｉ）の化合物に変換される、あらゆる化合物を意味する。
【００９３】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される、代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて、活性な薬剤を生じる。このようなエステルを、例えば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれかのエステル化により形成することができ、適切な場合は、親化合物中に存在するいずれかの他の反応性基をあらかじめ保護し、その後必要に応じて脱保護する。
【００９４】
このような代謝的に不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲで表されるものが挙げられ、式中、Ｒは：Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；およびアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル(carbonxyloxyethyl)；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【００９５】
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、またはさらなる化学反応の際に、活性化合物を生じる化合物（例えば、抗原指向性酵素プロドラッグ療法（antigen-directed enzyme pro-drug therapy）（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（gene-directed enzyme pro-drug therapy）（ＧＤＥＰＴ）、およびリガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ligand-directed enzyme pro-drug therapy）（ＬＩＤＥＰＴ）等におけるものなど）をもたらす。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体であってもよく、またはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。一実施態様においては、式（Ｉ）の範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは含まれない。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本節において、本出願のすべての他の節と同様に、文脈上他を意味しない限り、式（Ｉ）への言及には、本明細書に定義される、そのすべての他のサブグループおよび例も含まれる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物を、当業者に公知の合成方法に従って、調製することができる。
【００９８】
本発明の更なる態様によれば、本明細書で先に定義される、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供され、前記方法は、以下を含んでなる：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２０】
2014530910.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｘ、Ｗ、Ａ、Ｂ、ＹおよびＬは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で先に定義される通りである）の化合物を、式Ｚ−Ｌ１（式中、Ｚは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で先に定義される通りであり、およびＬ１は塩素などの好適な脱離基を表す）の化合物と反応させることにより、ＱがＮＨを表す、式（Ｉ）の化合物を製造すること；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の保護誘導体を脱保護すること；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体を、さらなる式（Ｉ）の化合物またはその保護誘導体に相互変換すること；ならびに、
（ｄ）所望により、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を形成すること。
【００９９】
方法（ａ）は一般的に、（ＩＩ）およびＺ−Ｌ１の化合物を、トリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中で反応させることを、含んでなる。
【０１００】
ＹがＳを表し、およびＬが−（ＣＨ２）２を表す、式（ＩＩ）の化合物を、以下のスキーム：
【化２１】
2014530910.tif 000022
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＡおよびＢは、式（Ｉ）の化合物に関して、本明細書で先に定義される通りであり、およびＬ２は塩素などの好適な脱離基を表す）に従って調製し得る。
【０１０１】
ステップ（ｉ）は一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物を添加する前に、式（ＩＶ）の化合物を水および水酸化ナトリウム中に溶解し、その後溶液に窒素を通気することを含んでなる。次いで反応混合物を、一般的に、還流するまで加熱し、その後室温まで冷却する。
【０１０２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）およびＺ−Ｌ１の化合物は、公知であるかまたは公知の手順に従って調製し得る。
【０１０３】
前駆体化合物を式Ｉの化合物に変換するための、広範な公知の官能基の相互変換は、当業者に公知であり、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992に記載されている。例えば、有機スズ試薬（スティル反応）、グリニャール試薬および窒素求核試薬による反応などを使用する、可能性のある金属触媒による機能付与が、‘Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] およびHandbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]に記載されている。
【０１０４】
さらなる実施態様において、本発明は、新規な中間体を提供する。一実施態様において、本発明は式（ＩＩ）の新規な中間体を提供する。
【０１０５】
保護基
上述の反応の多くにおいて、分子上の望まれない位置で反応が起きることを防止するために、１つまたは複数の基を保護することが必要な場合もある。保護基の例、ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見出すことができる。
【０１０６】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば：ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）もしくはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルもしくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護することができる。
【０１０７】
アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれ、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）が第１級アルコールなどで処理されているアセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として、保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で、大過剰の水を使用する加水分解により、容易に再生する。
【０１０８】
アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはカルバメート（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）として；ベンジルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ）；ｔ−ブチルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロピルカルバメート（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルカルバメート（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルカルバメート（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、または２（−フェニルスルホニル）エチルカルバメート（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、保護することができる。
【０１０９】
環状アミンおよび複素環Ｎ−Ｈ基などのアミンのための他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基などのベンジル基、およびテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基が含まれる。
【０１１０】
カルボン酸基はエステルとして、例えば：Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル；パラ−メトキシベンジルエステルとして、保護することができる。チオール基は、例えば、ベンジルチオエ−テルなどのチオエ−テル（−ＳＲ）として；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として、保護することができる。
【０１１１】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物を、当業者に公知の標準的な技術に従って単離および精製することができ、そのような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー（例えばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣなどの、クロマトグラフィー技術が挙げられる。化合物の精製において特に有用な１つの技術は、クロマトグラフィーカラムから現れる精製された化合物を検出する手段として、質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
【０１１２】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物などの有機小分子の精製に使用される、標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、未精製の材料のより良い分離、およびＭＳによる試料の改善された検出を提供するために、多様であり得る。分取勾配ＬＣ法の最適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤、ならびに勾配(gradients)の変更が含まれる。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、その後それらを使用して化合物を精製するための方法は当技術分野で公知である。そのような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 および Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物およびその塩を再結晶化する方法は、当業者に公知の方法により実施することができる。例えば（P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Chapter 8, Publisher Wiley-VCH）を参照のこと。反応混合物から直接単離される場合、有機反応から得られる生成物が純粋であることは稀である。化合物（またはその塩）が固体である場合、好適な溶媒からの再結晶化により、それを精製および／または結晶化させることができる。優良な再結晶化溶媒は、精製する物質を、昇温にて適量溶解するが、より低い温度では少量のみを溶解するべきである。それは、不純物を低温で容易に溶解するか、または全く溶解しないべきである。最後に、溶媒は、精製された生成物から容易に取り除かれるべきである。これは通常、それが比較的低い沸点を有することを意味し、当業者は特定の物質のための再結晶溶媒を知るか、または、その情報が入手可能でない場合、数種の溶媒を試験するであろう。精製された材料の良好な収率を得るために、すべての純粋ではない材料を溶解するための、最小量の熱い溶媒を使用する。実際には、溶液が飽和しないように、必要とされるよりも３〜５％より多い溶媒を使用する。純粋ではない化合物が、溶媒に不溶性である不純物を含む場合には、それを濾過により除去し、その後溶液を結晶化させてもよい。さらに、純粋ではない化合物が、該化合物に本来含まれない微量の有色材料を含む場合、例えば活性炭などの少量の脱色剤を熱い溶液に添加し、それを濾過し、次いで結晶化させることにより、有色材料を除去することができる。通常、結晶化は、溶液の冷却時に自発的に生じる。そうでない場合、溶液を室温より低い温度に冷却することにより、または純粋な材料の単一の結晶（種晶）を添加することにより、結晶化を誘発することができる。再結晶化を実施することもでき、および／または貧溶媒(anti-solvent)または共溶媒の使用により、収率を最適化することもできる。この場合、好適な溶媒に化合物を昇温にて溶解し、濾過し、次いで、必要とされる化合物が低い溶解度を有する追加の溶媒を添加して、結晶化を補助する。次いで結晶を、一般的には真空濾過を使用して単離し、洗浄し、次いで、例えばオーブン中または脱水（desiccation）により乾燥させる。
【０１１４】
精製方法の他の例としては、例えばコールドフィンガー（cold finger）を使用する真空下での加熱ステップを含む昇華、および溶融結晶化（crystallization from melt）（Crystallization Technology Handbook 2nd Edition, edited by A. Mersmann, 2001）が挙げられる。
【０１１５】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬組成物（例えば製剤）として提供する事が好ましい。
【０１１６】
従って、本発明はさらに、上に定義される医薬組成物、および医薬組成物の作製方法を提供し、前記方法は少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物（および本明細書に定義されるそのサブグループ）を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、ならびに所望により本明細書に記載の他の治療薬および予防薬とともに（例えば混和すること）を含んでなる。
【０１１７】
薬学的に許容可能な賦形剤（または複数の賦形剤）を、例えば、担体（例えば固体、液体または半固体の担体）、アジュバント、希釈剤、充填剤または増量剤、造粒剤、コーティング剤、放出制御剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、香味剤、甘味剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物において慣習的に使用されるあらゆる他の賦形剤から選択することができる。多様な種類の医薬組成物のための賦形剤の例を、以下により詳細に記載する。
【０１１８】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を有することなく、合理的な利益／リスク比率に見合う、対象（例えばヒト対象）の組織との接触における使用に好適な、化合物、材料、組成物、および／または剤形に関する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合するという意味において、「許容可能な」ものでなければならない。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、公知の技術に従って製剤することができる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照のこと。
【０１２０】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、気管支内、舌下、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に好適な、あらゆる形態であり得る。組成物の非経口投与が意図される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、注入または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に、それらを製剤することができる。送達は、ボーラス投与注射、短期注入またはより長期の注入によるものであり得、および、受動的送達によるかまたは好適な注入ポンプもしくはシリンジドライバーの使用を介するものであり得る。
【０１２１】
非経口投与用に適合させた医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤、共溶媒、界面活性剤、有機溶媒混合物、シクロデキストリン錯化剤、（乳濁液製剤の形成および安定化のための）乳化剤、リポソームを形成するためのリポソーム成分、ポリマーゲル剤を形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびに、特に可溶性形態の活性成分の安定化のため、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にするための、薬剤の組み合わせを含み得る、水性および非水性の無菌注射溶液が挙げられる。非経口投与のための医薬製剤もまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性の無菌懸濁液の形態をとり得る（R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230）。
【０１２２】
密閉されたアンプル、バイアルおよび予備充填されたシリンジなどの、単位用量または多用量の容器で製剤を提供することができ、使用の直前に、注射用の水などの無菌の液体担体を添加することだけが必要な、凍結乾燥された（freeze-dried）（凍結乾燥（lyophilised））状態で保存し得る。
【０１２３】
医薬製剤を、式（I）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥することにより、調製することができる。凍結乾燥とは、組成物を凍結させて乾燥する手順を指す。従って、凍結乾燥（freeze-drying）および凍結乾燥（lyophilisation）は、本明細書において同義語として使用される。
【０１２４】
即席の注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末剤、粒剤および錠剤から調製することができる。
【０１２５】
非経口注射のための本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容可能な無菌の水性または非水性の、溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用の直前に無菌の注射液または分散液に再構成するための無菌の散剤を含んでなることもできる。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０１２６】
本発明の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含み得る。種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることにより、微生物の活動を確実に予防し得る。糖類、塩化ナトリウム等の、浸透圧を調節するための物質を含有させることが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる物質を含有させることにより、注射用医薬品形態の持続性の吸収をもたらし得る。
【０１２７】
本発明の１つの好ましい実施態様において、医薬組成物は、注射または注入などによる静脈内投与に好適な形態である。静脈内投与では、溶液をそのまま投与するか、または注入袋（０．９％生理食塩水または５％ブドウ糖などの、薬学的に許容可能な賦形剤を含む）に注入した後、投与することができる。
【０１２８】
別の好ましい実施態様において、医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０１２９】
経口投与に好適な医薬品剤形には、錠剤（コーティングされたかまたはされていない）、カプセル剤（ハードまたはソフトシェル）、カプレット剤、丸剤、トローチ剤(lozenges)、シロップ剤、溶液、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠、ウェーハ剤、または頬パッチなどのパッチ剤が含まれる。
【０１３０】
従って、錠剤組成物は、活性化合物の単位剤形を、不活性な希釈剤または担体、例えば：糖もしくは糖アルコール、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトールもしくはマンニトール；および／または非糖由来の希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースもしくはその誘導体、例えば微結晶セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチなどのデンプンとともに含むことができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えばポリビニルピロリドンなどの結合および造粒剤、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えばステアレート）、保存剤（例えばパラベン）、抗酸化剤（例えばＢＨＴ）、緩衝剤（例えばリン酸またはクエン酸緩衝剤）、およびクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤をも含み得る。このような賦形剤は公知であり、本明細書において論じる必要はない。
【０１３１】
薬剤が、胃液との接触時に放出される（即効性錠剤）か、または制御された様式で、長時間に渡るかもしくは胃腸管の特定の領域で放出される（放出制御錠剤）ように、錠剤を設計することができる。
【０１３２】
カプセル製剤は、硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンの種類であってよく、固体、半固体、または液体形態で活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたは合成もしくは植物由来のその等価物から形成することができる。
【０１３３】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセル剤等）は、コーティングされたかまたはされていないものであり得る。コーティングは、保護膜（例えば、ポリマー、蝋またはワニス）として、または薬剤放出を制御する機序として、作用し得る。胃腸管内の所望の位置で活性成分を放出するように、コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型のポリマー）を設計することができる。従って、胃腸管内のあるｐＨ条件下で分解するようにコーティングを選択し、それにより、胃において、または回腸、十二指腸もしくは結腸において、選択的に化合物を放出させることができる。
【０１３４】
コーティングの代りに、またはコーティングに加えて、胃腸管で制御された様式で化合物を放出するように適合させ得る、放出遅延剤などの放出制御剤を含んでなる固体マトリックスとして、薬剤を提供することができる。あるいは、胃腸管中の様々な酸度またはアルカリ度の条件下で、化合物を選択的に放出するように適合させ得る、ポリメタクリレートポリマーコーティングなどのポリマーコーティングを施して、薬剤を提供することができる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、剤形が胃腸管を通過するにつれて実質的に継続して侵食される、崩壊性ポリマー（例えば無水マレイン酸ポリマー）の形態をとり得る。さらなる選択肢として、化合物の放出の浸透圧調節をもたらす送達系に、活性化合物を製剤化することができる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は、当業者に公知の方法に従って調製し得る。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物を、担体とともに製剤化し、ナノ粒子の形態で投与することができる。ナノ粒子は、細胞への直接浸透の可能性を提供する。ナノ粒子薬剤送達系は、“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”, edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006に記載されている。薬剤送達のためのナノ粒子はまた、J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, およびSinha et al., Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909にも記載されている。
【０１３６】
医薬組成物は一般的に、約１％（重量／重量）〜約９５％（重量／重量）の活性成分、および９９％（重量／重量）〜５％（重量／重量）の薬学的に許容可能な賦形剤または賦形剤の組み合わせを含んでなる。好ましくは、組成物は、約２０％（重量／重量）〜約９０％（重量／重量）の活性成分、および８０％（重量／重量）〜１０％の薬学的賦形剤または賦形剤の組み合わせを含んでなる。医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含んでなる。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態などの、単位用量形態であり得る。
【０１３７】
薬学的に許容可能な賦形剤（または複数の賦形剤）を、製剤の所望の物理的形態に従って選択することができ、例えば、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；および溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、崩壊剤、緩衝剤、滑沢剤、流動補助剤、放出制御剤（例えば放出遅延または遅延ポリマーまたは蝋）、結合剤、造粒剤、顔料、可塑剤、抗酸化剤、保存剤、香味剤、味覚マスキング剤、等張化剤およびコーティング剤から選択することができる。
【０１３８】
当業者は、製剤における使用のための成分の適切な量を選択する専門知識を有する。例えば錠剤およびカプセル剤は、一般的に、０〜２０％の崩壊剤、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流動補助剤および／または０〜９９％（重量／重量）の充填剤／または増量剤（薬剤用量に応じて）を含む。それらはまた、０〜１０％（重量／重量）のポリマー結合剤、０〜５％（重量／重量）の抗酸化剤、０〜５％（重量／重量）の顔料も含み得る。緩効性錠剤はさらに、０〜９９％（重量／重量）のポリマー（用量に応じて）を含む。錠剤またはカプセルのフィルムコーティングは、一般的に、０〜１０％（重量／重量）の放出制御（例えば遅延）ポリマー、０〜３％（重量／重量）の顔料、および／または０〜２％（重量／重量）の可塑剤を含む。
【０１３９】
非経口製剤は、一般的に、０〜２０％（重量／重量）の緩衝剤、０〜５０％（重量／重量）の共溶媒、および／または０〜９９％（重量／重量）の注射用蒸留水（ＷＦＩ）（用量、および凍結乾燥されたかどうかに応じて）を含む。筋肉内デポー用製剤は、０〜９９％（重量／重量）の油も含み得る。
【０１４０】
経口投与のための医薬組成物は、活性成分を固体担体と合わせ、所望の場合には得られた混合物を造粒し、および、所望のまたは必要な場合には、錠剤、糖衣錠のコアまたはカプセル剤に適切な賦形剤を添加した後、混合物を加工することにより、得ることができる。それらを、測定された量の活性成分の拡散または放出を可能にする、ポリマーまたは蝋様のマトリックス中に組み込むことも可能である。
【０１４１】
本発明の化合物を、固体分散体として製剤することもできる。固体分散体は、２つ以上の固体の、均一な、極めて微細な分散相である。固体分散体の１種である固溶体（分子的な分散系）は、製薬技術での使用が公知であり（（Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971）を参照のこと）、難水溶性薬剤の溶解速度の増加、および生物学的利用率の増加において有用である。
【０１４２】
本発明はまた、上述の固溶体を含んでなる固体剤形も提供する。固体剤形には、錠剤、カプセル剤および咀嚼錠が含まれる。公知の賦形剤を、固溶体と混合して、所望の剤形を提供する事ができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および滑沢剤、または（ｂ）崩壊剤、滑沢剤および界面活性剤、と混合された固溶体を含み得る。さらにカプセルは、ラクトースまたは微結晶セルロースなどの増量剤を含み得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、増量剤および流動促進剤と混合された固溶体を含み得る。咀嚼錠は、増量剤、滑沢剤、および所望の場合、追加の甘味剤（例えば人工甘味剤）、および好適な香味剤と混合された固溶体を含み得る。薬剤および好適なポリマーの溶液を、糖ビーズ（「ノンパレイル（non-pareil）」）などの不活性な担体の表面に噴霧することにより、固溶体を形成することもできる。これらのビーズをその後、カプセル剤中に充填するか、または錠剤に圧縮することができる。
【０１４３】
医薬製剤を、通常はブリスターパックである単一のパッケージに、治療の全行程が含まれた「患者用パック」として、患者に提供してもよい。患者用パックは、通常患者の処方には欠けている、患者用パックに含まれる添付文書を患者が常時利用可能であるという点において、薬剤師が患者の医薬供給品をバルクの供給品から分割する従来の処方よりも、優位性を有する。添付文書を含めることにより、医師の指示に対する、患者の服薬遵守が改善することが示されている。
【０１４４】
局所使用および経鼻送達用の組成物には、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤、パッチ剤、ゲル剤、液滴剤（liquid drops）およびインサート（例えば眼内インサート）が含まれる。このような組成物を、公知の方法に従って製剤化することができる。
【０１４５】
直腸または膣内投与用の製剤の例としては、例えば、活性化合物を含む、成形された成形用材料または蝋様材料から形成し得る、ペッサリーおよび坐薬が挙げられる。
【０１４６】
吸入による投与用の組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入器またはエアロゾル分与装置（aerosol dispensing device）を使用する標準の形態で、投与することができる。このような器具は、公知である。吸入による投与においては、粉末製剤は一般的に、活性化合物を、ラクトースなどの不活性な固体粉末希釈剤とともに含んでなる。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物は、一般的に単位剤形で提供され、単位剤形は一般的に、所望のレベルの生物活性を提供するのに充分な化合物を含む。例えば、製剤は、１ナノグラム〜２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含み得る。この範囲内において、化合物の特定の部分範囲は、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば１マイクログラム〜１０ミリグラム、例としては０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）である。
【０１４８】
経口組成物において、単位剤形は、１ミリグラム〜２グラム、より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、例えば５０ミリグラム〜１グラム、例としては１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含み得る。
【０１４９】
活性化合物は、それを必要とする患者（例えばヒトまたは動物の患者）に、所望の治療効果を達成するために十分な量で投与される。
【０１５０】
好適な投与経路は、限定されないが、経口、直腸、経粘膜または腸管投与、または筋肉内、皮下、髄内、くも膜下腔内、直接脳室内（direct intraventricular）、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内投与、または眼内注射を含み得る。ある実施態様において、好ましい投与経路は、経口および静脈内投与である。あるいは、全身的にではなく局所的に、例えば、化合物を固形腫瘍に直接注射することにより、多くの場合はデポーまたは徐放性製剤として、化合物を投与してもよい。さらに、標的薬剤送達系、例えば、腫瘍特異的抗体でコーティングされたリポソームとして、薬剤を投与することができる。この方法において、リポソームは、腫瘍により標的とされ、選択的に取り込まれる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物を、当技術分野で公知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化（levigating）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスにより、製造することができる。
【０１５２】
医薬品として使用し得る調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含んでなる、１つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用するあらゆる従来の様式で、本発明における使用のための医薬組成物を製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１５３】
注射用には、本発明の化合物を、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中に、製剤し得る。経粘膜投与用には、透過させるバリアに適切な浸透剤を、製剤に使用する。このような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【０１５４】
経口投与用には、活性化合物を、当技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体と組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、患者による経口摂取用の、錠剤、丸剤、トローチ剤(lozenges)、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等として製剤することが可能となる。経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を使用し、所望により得られた混合物を摩砕し、および所望の場合は他の好適な助剤を添加した後に、粒剤の混合物を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることにより、作製することができる。有用な賦形剤は、具体的には、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプンなどのセルロース調製物；ならびにゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）などの他の材料；などの充填剤である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸などの、崩壊剤を添加し得る。アルギン酸ナトリウムなどの塩もまた使用し得る。
【０１５５】
糖衣錠コアは、好適なコーティングとともに提供される。この目的のために、所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る、濃縮糖溶液を使用してもよい。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、色素または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０１５６】
経口で使用し得る医薬組成物には、ゼラチンで作製されたプッシュ・フィットカプセル（push-fit capsule）、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作製された軟性の密封カプセルが含まれる。プッシュ・フィットカプセル（push-fit capsule）は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに所望により安定剤との混合物中に、活性成分を含み得る。軟性カプセル剤においては、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に、活性化合物を溶解するかまたは懸濁し得る。また、これらの製剤に安定剤を添加してもよい。使用され得る医薬組成物には、硬質ゼラチンカプセル剤も含まれる。活性化合物を光から保護するために、カプセル剤または丸剤を、褐色のガラスまたはプラスチック瓶にパッケージしてもよい。活性化合物のカプセル製剤を含む容器は、制御された室温（１５〜３０℃）にて保管されることが好ましい。
【０１５７】
吸入による投与用には、本発明による使用のための化合物を、加圧パックまたは噴霧器、および好適な噴霧剤、例えば、限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタンまたは二酸化炭素などを使用する、エアロゾルスプレーの形態で、都合よく送達することができる。加圧されたエアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを提供する事により、用量単位を調節し得る。化合物およびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含む、吸入器または注入器(insufflator)での使用のための、ゼラチンカプセルおよびカートリッジを製剤してもよい。
【０１５８】
化合物を、例えばボーラス注入または持続注入による、非経口化のために製剤することもできる。注射用の製剤を、例えば、保存剤を添加した、アンプルまたは複数用量容器などの単位剤形で、提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤材料を含み得る。
【０１５９】
非経口投与用の医薬組成物には、活性化合物の水溶性形態、例えば、限定されないが、塩などの水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を、親油性のビヒクル中で調製してもよい。好適な親油性ビヒクルには、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームなどの材料が含まれる。水性の注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどを含み得る。所望により、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするための好適な安定剤および／または化合物の溶解度を増加させる薬剤をも含み得る。
【０１６０】
あるいは、活性成分は、無菌のパイロジェンフリー水などの好適なビヒクルを用いて使用前に構成するための、粉末形態であってもよい。
【０１６１】
ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を使用する、坐薬または保持浣腸剤（retention enema）などの直腸用の組成物に、化合物を製剤してもよい。
【０１６２】
先に記載された製剤に加え、化合物をデポー製剤として製剤することもできる。このような長時間作用性の製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により、投与することができる。この投与経路のために、本発明の化合物を、好適なポリマーまたは疎水性材料（例えば、薬学的に許容可能な油との乳濁液中の）を用いて、イオン交換樹脂を用いて、または限定されないが、やや難溶性の塩などのやや難溶性の誘導体として、製剤してもよい。
【０１６３】
本発明の疎水性化合物のための医薬担体の非限定的な例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよびＶＰＤ共溶媒系などの水相を含んでなる、共溶媒系である。ＶＰＤは、無水エタノール中の体積に構成された、３重量／体積％のベンジルアルコール、８重量／体積％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５重量／体積％のポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％ブドウ糖水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性の化合物を良く溶解し、それ自体は全身投与の際に低い毒性をもたらす。当然、このような共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性の特徴を損なうことなく、大幅に変わり得る。さらに、共溶媒成分の同一性も変化し得る：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代りに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変わってもよく、他の生体適合性ポリマーを、ポリビニルピロリドンなどのポリエチレングリコールの代りに使用してもよく、および他の糖類または多糖類をブドウ糖の代りに使用してもよい。
【０１６４】
あるいは、疎水性医薬化合物のための他の送達系を用いてもよい。リポソームおよび乳濁液は、疎水性の薬剤のための送達ビヒクルまたは担体の公知の例である。さらに、より高い毒性という犠牲を払うことが多いが、ジメチルスルホキシドなどの、ある特定の有機溶媒もまた使用し得る。
【０１６５】
さらに、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を使用して、化合物を送達し得る。種々の徐放性材料が確立されており、かつ当業者に公知である。徐放カプセル剤は、それらの化学的性質に応じて、数週間から最大１００日間に渡り、化合物を放出し得る。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略を用いてもよい。
【０１６６】
本明細書に記載の医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでなってもよい。このような担体または賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１６７】
治療方法
本発明の化合物は、広範な治療用途に渡る有用性を有し、ＤＮＭＴ活性に媒介されるおよび／またはＤＮＭＴ活性と関連する（少なくとも部分的に）、がんなどの疾患を治療するために使用し得る。
【０１６８】
別の面において、本発明は、がんなどの、ＤＮＭＴ活性に媒介される疾患を治療または予防するための方法を提供し、前記方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療的有効量の、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含んでなる薬学的に許容可能な組成物を投与することを、含んでなる。
【０１６９】
別の面は、生体試料におけるＤＮＭＴ活性の阻害に関し、その方法は、前記生体試料を、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含んでなる薬学的に許容可能な組成物と接触させることを含んでなる。
【０１７０】
別の面は、患者においてＤＮＭＴ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、前記患者に、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含んでなる薬学的に許容可能な組成物を投与することを含んでなる。
【０１７１】
本発明における使用に好適な医薬組成物は、活性成分が、ＤＮＭＴ活性の調節および／またはＤＮＭＴ関連障害の治療もしくは予防などの、意図される目的を達成するために十分な量で含まれる、組成物を含む。より詳細には、治療的有効量は、疾患の症状を予防、緩和、または寛解させるために、または治療されている対象の生存を延長するために有効な、化合物の量を意味する。
【０１７２】
治療的有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らせば、十分、当業者の能力の範囲内である。本発明の方法において使用されるいかなる化合物に関しても、最初は細胞培養アッセイから、治療的有効量または用量を推測することができる。次いで、細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、ＤＮＭＴ活性の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む血中濃度範囲を達成するために、動物モデルでの使用のための用量を処方することができる。次いでこのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量を、より正確に決定することができる。
【０１７３】
本明細書に記載の化合物の毒性および治療的有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順により、例えば、対象化合物のＩＣ５０およびＬＤ５０（ともに、本明細書の別の箇所に記載される）を測定することにより、判断することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータを使用して、ヒトにおける使用のための用量範囲を処方することができる。用量は、用いる剤形および利用する投与経路に応じて、変わり得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して、それぞれの医師により選択され得る（例えば、GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J. et al., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46を参照のこと）。
【０１７４】
キナーゼ調節作用を維持するために十分な、活性種の血漿レベルをもたらすように、投薬の量および間隔を、個々に調節することができる。これらの血漿レベルは、最少有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、それぞれの化合物において変化するが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏデータから推測することができ、例えばキナーゼの５０〜９０％阻害を達成するために必要な濃度を、本明細書に記載のアッセイを使用して、確認することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを、血漿濃度を決定するために使用することができる。投与間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。１０〜９０％の期間、好ましくは３０〜９０％、および最も好ましくは５０〜９０％の期間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する投与計画を使用して、化合物を投与するべきである。
【０１７５】
現時点で、本発明の化合物の治療的有効量は、１日あたり約２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２の範囲であり得る。さらなる例示的な量は、０．２〜１０００ｍｇ／ｑｉｄ、２〜５００ｍｇ／ｑｉｄ、および２０〜２５０ｍｇ／ｑｉｄの範囲である。
【０１７６】
局所投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効な局所的濃度が血漿濃度に関連しない場合があり、正確な投薬量および間隔を決定するために、当技術分野で公知の他の手順を使用する場合が有る。投与される組成物の量は、当然、治療される対象、疾患の重症度、投与方法、処方医の判断などに依存する。
【０１７７】
所望の場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたは分与装置（dispenser device）として、例えばＦＤＡに承認されたキットとして、組成物を提供することもできる。パックは、金属またはプラスチック箔を含んでなる、ブリスターパックなどであってもよい。パックまたは分与装置には、投与のための説明書が添付され得る。パックまたは分配器には、医薬品の製造、使用または販売を管理する政府機関により規定された形態の、容器に関する通知が添付される場合もあり、その通知は、前記機関による、組成物の形態またはヒトもしくは獣医学的投与の承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬に対する米国食品医薬局により承認された標示、または承認された製品挿入物に関するものである場合もある。適合する医薬担体中に製剤化された本発明の化合物を含んでなる組成物を調製し、それを適切な容器に納め、指定される状態の治療のための標示を付してもよい。標示に指定される好適な状態には、腫瘍の治療、血管新生の阻害、繊維症、糖尿病などの治療が含まれ得る。
【０１７８】
上述の通り、本発明の化合物および組成物は、ＤＮＭＴ活性に媒介される疾患および状態を含む、ＤＮＭＴに媒介される広範な疾患および状態において、有用性が見出されるであろう。このような疾患の例としては、限定されないが、がん、例えば肺がん、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、燕麦細胞がん、骨肉腫、膵がん、皮膚がん、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部のがん、皮膚黒色腫もしくは眼球内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、婦人科系腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌または外陰癌）、ホジキン病、肝細胞がん、食道がん、小腸がん、内分泌系がん（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺または副腎のがん）、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、（特にホルモン難治性の）前立腺がん、慢性または急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓がんまたは尿管がん（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の腫瘍（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎軸腫瘍、髄芽細胞腫、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫）、バレット食道（前癌性症候群）、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、および良性前立腺肥大；糖尿病性網膜症、網膜の虚血および網膜血管新生などの糖尿病関連疾患、肝硬変、血管新生、アテローム性動脈硬化などの心血管疾患、自己免疫疾患などの免疫学的疾患、および腎疾患が挙げられる。
【０１７９】
本発明の化合物を、１つまたは複数の他の化学療法薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物の用量は、あらゆる薬剤−薬剤反応に対して、調節し得る。一実施態様において、化学療法薬は、以下からなる群から選択される：有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞周期阻害剤、酵素、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（イリノテカン）などのトポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２阻害剤などの血管新生阻害薬、抗アンドロゲン薬、白金配位錯体（シスプラチンなど）、ヒドロキシ尿素などの置換尿素；プロカルバジンなどのメチルヒドラジン誘導体；ミトタン、アミノグルテチミドなどの副腎皮質抑制剤；ホルモンおよびホルモン拮抗薬、例えば副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、タモキシフェンなどの抗エストロゲン薬、プロピオン酸テストステロンなどのアンドロゲン；ならびにアナストロゾール、およびＡＲＯＭＡＳＩＮ（エキセメスタン）などのアロマターゼ阻害薬。
【０１８０】
上述の方法と組み合わせて実施し得る、アルキル化剤の例としては、限定されないが、単独またはさらにロイコボリンとの組み合わせでのフルオロウラシル（５−ＦＵ）；ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビンなどの他のピリミジン類似体；ブスルファン（慢性顆粒球性白血病の治療に使用される）、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ（uredepa）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミンなどのエチレンイミンおよびメチルメラミン；ならびにクロラムブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の治療に使用される）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、ウイルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に使用される）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベンブリチン（novembrichin）、プレドニムスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣がんの治療に使用される）などのナイトロジェンマスタード；ならびにダカルバジン（軟組織肉腫の治療に使用される）などのトリアジンが挙げられる。
【０１８１】
上述の方法と組み合わせて実施し得る、代謝拮抗化学療法薬の例としては、限定されないが、メトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳がん、頭頸部がんおよび骨原性肉腫の治療に使用し得る）およびプテロプテリンなどの葉酸類似体；ならびに、急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性顆粒球性白血病の治療における使用が見いだされる、メルカプトプリンおよびチオグアニンなどのプリン類似体が挙げられる。
【０１８２】
上述の方法と組み合わせて実施し得る、天然物をベースとする化学療法薬の例としては、限定されないが、ビンブラスチン（乳がんおよび精巣がんの治療に使用し得る）、ビンクリスチンおよびビンデシンなどのビンカアルカロイド；ともに精巣がんおよびカポジ肉腫の治療において有用な、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン；ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃がん、子宮頸がん、結腸がん、乳がん、膀胱がんおよび膵がんの治療に使用される）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚がん、食道がんおよび尿生殖路がんの治療に使用し得る）などの抗菌性化学療法薬；ならびにＬ−アスパラギナーゼなどの酵素化学療法薬が挙げられる。
【０１８３】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＶＩＯＸＸ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ（paracoxib）、ロフェコキシブ、およびＣｏｘ１８９が挙げられる。
【０１８４】
有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は：国際公開第９６／３３１７２号、同第９６／２７５８３号、同第９８／０７６９７号、同第号９８／０３５１６号、同第９８／３４９１８号、同第９８／３４９１５号、同第９８／３３７６８号、同第９８／３０５６６号、同第９０／０５７１９号、同第９９／５２９１０号、同第９９／５２８８９号、および同第９９／２９６６７号、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号、同第９９３０２２３２．１号、および同第９９３０８６１７．２号、欧州特許出願公開第６０６，０４６号、同第７８０，３８６号および同第９３１，７８８号、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号、英国特許出願第９９１２９６１．１号、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号および同第５，８６１，５１０号に記載されており、そのすべての全体が、参照により本明細書に組み込まれている。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１８５】
本発明において有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ  ３２−３５５５、ＲＳ  １３−０８３０、ならびに以下：３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；から選択される化合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩および溶媒和物である。
【０１８６】
他の抗血管新生薬、他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤もまた、本発明において使用することができる。
【０１８７】
本発明の化合物を、他のシグナル伝達阻害剤、例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害し得る薬剤、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害剤；ならびにｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばハーセプチン（ジェネンテック社、カルフォルニア州、サウスサンフランシスコ）とともに使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、国際公開第９５／１９９７０号、同第９８／１４４５１号、同第９８／０２４３４号、および米国特許第５，７４７，４９８号に記載されており、そのような物質を、本明細書に記載されるとおり、本発明において使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤としては、限定されないが、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ  ２２Ｍａｂ（イムクローンシステムズ社、ニューヨーク州、ニューヨーク）；化合物エルロチニブ（ＯＳＩファーマシューティカルズ社、ニューヨーク州、メルヴィル）、ＺＤ−１８３９（アストラゼネカ社）、ＢＩＢＸ−１３８２（ベーリンガーインゲルハイム社）、ＭＤＸ−４４７（メダレックス社（Medarex Inc.）、ニュージャージー州、アナンデール）、およびＯＬＸ−１０３（メルク・アンド・カンパニー社、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーション）；ならびにＥＧＦ融合毒素（セラジェン社（Seragen Inc.）、マサチューセッツ州、ホプキントン）が挙げられる。これらのおよび他のＥＧＦＲ阻害剤を、本発明において使用することができる。
【０１８８】
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（スージェン社（Sugen Inc.）、カルフォルニア州、サウスサンフランシスコ）もまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、国際公開第０１／６０８１４号、同第９９／２４４４０号、同第９５／２１６１３号、同第９９／６１４２２号、同第９９／１０３４９号、同第９７／３２８５６号、同第９７／２２５９６号、同第９８／５４０９３号、同第９８／０２４３８号、同第９９／１６７５５号、同第０１／６０８１４号、同第９８／５０３５６号、および同第９８／０２４３７号、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号、ならびに米国特許第５，８３４，５０４号、同第５，８８３，１１３号、同第５，８８６，０２０号、および同第５，７９２，７８３号に記載されており、そのすべての全体が、参照により本明細書に組み込まれている。本発明において有用ないくつかの特定のＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（シトラン社（Cytran Inc.）、ワイオミング州、カークランド）；ジェネンテック社の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびリボザイム社（Ribozyme）（コロラド州、ボルダー）およびキロン社（Chiron）（カリフォルニア州、エメリービル）製の合成リボザイムである、アンジオザイム（angiozyme）である。これらのおよび他のＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書に記載されるとおり、本発明において使用することができる。さらに、ｐＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＧＷ−２８２９７４（グラクソウェルカム社（Glaxo Wellcome plc））、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（アロネックス・ファーマシューティカルズ社（Aronex Pharmaceuticals Inc.）、テキサス州、ウッドランド）および２Ｂ−１（キロン社（Chiron））を、本発明の化合物とさらに組み合わせることができ、例としては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、国際公開第９８／０２４３４号、同第９９／３５１４６号、同第９９／３５１３２号、同第９８／０２４３７号、同第９７／１３７６０号、および同第９５／１９９７０、ならびに米国特許第５，５８７，４５８号、および同第５，８７７，３０５号に記載されるものなどが挙げられる。本発明において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２８４，７６４号にも記載されている。前述のＰＣＴ出願、米国特許および米国特許仮出願に記載されるｅｒｂＢ２受容体阻害化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明に従って、本発明の化合物とともに使用することができる。
【０１８９】
本発明の化合物はまた、限定されないが、抗腫瘍免疫応答を強化し得る薬剤、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体およびＣＴＬＡ４を遮断し得る他の薬剤；ならびに抗増殖薬、例えば、米国特許第６，２５８，８２４号の「背景技術」の節に引用される参考文献に記載されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；を含む、がんの治療において有用な他の薬剤とともに使用することもできる。
【０１９０】
上述の方法を、放射線療法との組み合わせで実施することができ、ここで前記放射線療法との組み合わせにおける本発明の化合物の量は、上述の疾患の治療において有効である。放射線療法を実施するための技術は、当技術分野で公知であり、これらの技術を、本明細書に記載の併用療法において使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載される通りに決定することができる。
【実施例】
【０１９１】
本発明は、以下の非限定的な実施例を考慮することにより、さらに理解される。以下に使用される略語は、ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＤＣＭ＝ジクロロメタンまたは塩化メチレン；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｂｏｃ＝第三級−ブチルオキシカルバメート；ＨＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｍｃｐｂａ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；ｍｉｎ、ｈ、ｄ＝分、時間、日；ｒｔまたはＲＴ＝室温；ＳＭ＝出発材料；ＮＭＲ＝核磁気共鳴（法）；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；である。
【０１９２】
化学
本発明の化合物は、化学分野の当業者により、従来の合成手順を使用して、ならびに以下に記載する一般的な反応スキームおよび実施例により、作成することができる。特定の記述がなくとも、すべての溶媒および試薬は、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich）またはＶＷＲケミカルズ社（VWR Chemicals）から入手可能であり、供給されたままで、または必要に応じて標準的な実験室法により精製して使用した。ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ３００を用い、３００ＭＨｚ（１Ｈ）、２５℃にて記録した。化学シフトは、ｐｐｍで報告され、（ｄ７．２６）については残留ＣＨＣｌ３、または（ｄ３．３３）については残留ＣＨ３を内部標準とした。低解像度質量分析は、ユタ大学の質量分析およびプロテオミクスコア施設（Mass Spectrometry and Proteomics Core facility）により実施された。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｃｏｍｂｉｆａｌｓｈ（株式会社山善）で、順相シリカゲルカラム（レディセップ社（RediSep））およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ溶媒系を用いて実施した。ＴＬＣには、予備コートされたシリカゲルアルミニウムシートを使用した。
【０１９３】
一般的合成
【化２２】
2014530910.tif 000023
システアミン（８９ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）を、水（１．３ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（７００ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。次いで、溶液に窒素を３０分間通気した。その後中間体１（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流するまで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空中で水を取り除いた。次いで粗生成物を分取ＴＬＣ（２％ＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ）で精製し、白色固体の中間体２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、１Ｈ）、３．８９（ｑ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）。
【０１９４】
実施例１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（４−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｅ１）および実施例２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｅ２）
【０１９５】
【化２３】
2014530910.tif 000024
トリエチルアミン（１５２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、中間体２（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのエタノールに添加した。反応混合物を２．５時間加熱して還流し、その後室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去して未精製の油を得、それを順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。２つの生成物が、ともに１０％ＭｅＯＨで溶出し、副生成物（実施例１）が先に溶出した。カラムからの主生成物（実施例２）は９５％純粋な形態であり、唯一の不純物は塩化トリエチルアンモニウムであったが、実施例１は、多量の塩化トリエチルアンモニウムを含んでいた。実施例１をさらに精製するために、それをＭｅＯＨ中で摩砕し、次いで濾過して、ＮＭＲによれば９５％超純粋である白色固体を得た。
実施例１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）
実施例２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｅ３）
【０１９７】
【化２４】
2014530910.tif 000025
トリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジンＨＣｌ（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのエタノールに添加した。反応混合物を２４時間加熱して還流し、その後それを室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体の実施例３を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｑ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、１Ｈ）、４．０３（ｑ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）
【０１９８】
実施例４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（２−（（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）チオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（Ｅ４）
【０１９９】
【化２５】
2014530910.tif 000026
トリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体２（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのエタノールに添加した。反応混合物を、２．５時間加熱して還流し、その後それを室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。次いで粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体の実施例４を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｂｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）
【０２００】
実施例５：Ｎ−（２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）エチル）アクリルアミド（Ｅ５）
【０２０１】
【化２６】
2014530910.tif 000027
中間体２（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。次いで、トリエチルアミン（８２μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、その後塩化アクリロイル（２４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で除去し、粗生成物を順相ＭＰＬＣ（ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体の実施例５を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｂｔ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、６．２３−６．０４（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）
【０２０２】
ＤＮＭＴ阻害アッセイのプロトコル
ヒトＤＮＭＴ３ａ／３Ｌ酵素の触媒ドメインを、Ａｃｃｅｌａｇｅｎにより作成した。ヒト完全長ＤＮＭＴ１酵素を、ＢＰＳバイオサイエンス社（BPS Biosciences）から購入した。ポリ（ｄＩｄＣ）ＤＮＡ（シグマ社（Sigma））を、０．００２ｍｇ／ｍＬで使用した。Ｈ３  ＳＡＭ（パーキンエルマー社（（PerkinElmer））を、５００ｎＭで使用した。ＤＮＡ、ＤＮＭＴ酵素、および阻害剤をアッセイ緩衝剤（２０ｍＭトリス、ｐＨ８、５％グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）と混合し、ＳＡＭを加えずに３０分間プレインキュベートした。次いでＨ３  ＳＡＭを添加してメチル化反応を開始させ、該反応は３７℃で１時間継続した。その後反応混合物をフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  ＤＥ）に移し、次いで５０ｍＭのＨ２ＰＯ４および９５％エタノールで洗浄した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで、シンチレーション計測値を測定した。実施例１〜５のＤＮＭＴ阻害活性を、以下の表１に示す。
【０２０３】
【表１】
2014530910.tif 000028
【国際調査報告】
2014530910.tif 000043
2014530910.tif 000044