(57)【要約】  Ｎ−置換された２−（アセチルアミノ）−Ｎ’−ベンジル−３−メトキシプロパンアミドを製造し、続いて酸で処理する方法が記載される。この方法は、（Ｒ）−ラコサミドを製造するために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性的及びジアステレオマー的に純粋な式Ｉで表される化合物、又は対応する鏡像異性体若しくはジアステレオマーとの混合物としての式Ｉで表される化合物であって、ここで、式Ｉ：
【化１】
2014533292.tif 000053
（式中、
Ｒ１は、アリル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジ−及びトリフェニルメチル又は１−アリール−Ｒ−メチル基であり、ここで、
アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから独立して選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；
Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる）
は、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーと対応する鏡像異性体又はジアステレオマーとの混合物の両方を表す、上記化合物。
【請求項２】
鏡像異性的及びジアステレオマー的に純粋な式Ｉで表される化合物、又は対応する鏡像異性体若しくはジアステレオマーとの混合物としての式Ｉで表される化合物を製造する方法であって、ここで、式Ｉ：
【化２】
2014533292.tif 000054
が、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーと対応する鏡像異性体又はジアステレオマーとの混合物の両方を表し、
【化３】
2014533292.tif 000055
であって、化合物Ｒ１−ＮＨ２（Ｘ）（ここで、Ｒ１は、請求項１の式Ｉにおいて定義される通りである）と、酢酸、メトキシアセトアルデヒド及びベンジルイソニトリルとを反応させることを含む、上記方法。
【請求項３】
アミンＲ１ＮＨ２（Ｘ）（ここで、Ｒ１は、式Ｉにおいて定義される通りである）が、酢酸（ＶＩＩ）、メトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）及びベンジルイソニトリル（ＩＸ）の混合物に添加される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）が、式Ｒ１ＮＨ２（Ｘ）のアミン（ここで、Ｒ１は、式Ｉにおいて定義される通りである）、酢酸及びベンジルイソニトリルの混合物に添加される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式Ｘで表される化合物と酢酸を混合することによって製造される塩、及びメトキシアセトアルデヒドが、ベンジルイソニトリルに同時に又は連続的して添加される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
化合物Ｒ１ＮＨ２（Ｘ）、酢酸、メトキシアセトアルデヒド及びベンジルイソニトリルが連続フローリアクター内で混合される、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、１−アリール−１−Ｒ−メチル基−であり、ここで、アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、１−（４−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−ナフタレン−２−イル−エチル、１−ナフタレン−１−イル−エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、１−（２−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）エチル、インダン−１−イル、又は１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル（該基は、Ｒ若しくはＳ立体配置又はそれらの混合物のいずれかである）から選択される、請求項２〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニルメチル又はトリフェニルメチルである、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｉで表される化合物が、結晶化によって反応混合物から直接的に得られる、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉで表される化合物が、場合によりキラル固定相上で、製造混合物のクロマトグラフィーによって反応から得られる、請求項２〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
（Ｒ）−ラコサミドＩＩ：
【化４】
2014533292.tif 000056
を製造するための、式Ｉ：
【化５】
2014533292.tif 000057
（式中、Ｒ１は、請求項１において定義される通りである）
で表される化合物の使用。
【請求項１３】
場合により適切な溶媒中で、適切な試薬を用いて、化合物Ｉ：
【化６】
2014533292.tif 000058
（式中、化合物Ｉ中のＲ１は、請求項１において定義される通りである）
においてＲ１を除去することを含む、式ＩＩで表される（Ｒ）−ラコサミドを製造する方法。
【請求項１４】
酸を試薬として使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
酸が、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4若しくはＨ3ＰＯ4又は前述の酸のうちの少なくとも２つの混合物である、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
ルイス酸を試薬として使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ルイス酸が、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄若しくは塩化亜鉛又は前述のルイス酸のうちの少なくとも２つの混合物である、請求項１３又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
水素源及び遷移金属を試薬として使用する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
水素源が、水素、ギ酸及びその塩、シクロヘキサジエン又は前述の水素源のうちの少なくとも２つの混合物である、請求項１３又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
遷移金属が、パラジウム、ロジウム、プラチナ又はイリジウムである、請求項１３又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
酢酸、２−クロロ酢酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸若しくはピバル酸又は前述の酸のうちの少なくとも２つの混合物から選択される酸が添加される、請求項１３又は１８に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化７】
2014533292.tif 000059
（式中、Ｒ１は、アリル（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）であり、Ｉは、鏡像異性的に純粋であり、又はその鏡像異性体との混合物で存在する）
で表される化合物においてＲ１を除去することを含む、（Ｒ）−ラコサミドＩＩを製造する方法。
【請求項２３】
パラジウム又はロジウムを使用する、請求項２２に方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉで表されるＮ置換された２−（アセチルアミノ）−Ｎ’−ベンジル−３−メトキシプロパンアミドを製造するための化学的方法、及び薬物の製造における中間体としてのそれらの使用に関する。例えば、式Ｉで表される（Ｒ）−２−｛アセチル−［１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（ここで、Ｒ１は１−（４−メトキシフェニル）エチルである）は、式ＩＩで表される（＋）−（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロパンアミド（（Ｒ）−ラコサミド）を製造するための重要な中間体である。
【０００２】
【化１】
2014533292.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）ラコサミドＩＩは、てんかん発作を治療するための抗けいれん薬であり（ＵＳ５７７３４６５）、いくつかの従来技術の方法がその製造について開示されている。これらの方法は、中間体エステルＩＶを得るために二重にアルキル化された、Ｄ−セリン（Ｒ２＝Ｈ）又はＮ保護されたＤ−セリン（式ＩＩＩ）から出発して、多数の中間体を介した段階的な手法を伴う（スキーム１）。エステル加水分解、酸活性化／アミドカップリング及び保護基（Ｒ２）切断からなる３段階シーケンスによって、エステルＩＶをベンジルアミドに変換した。（Ｒ）−ラコサミドＩＩは、中間体Ｖの最終的なＮ−アセチル化によって得られた。
【０００４】
【化２】
2014533292.tif 000003
【０００５】
式ＩＩＩで表される中間体は、（Ｒ）−ラコサミドの合成における多数の方法について出発点である。例えば：Ｒ２＝ベンジルオキシカルボニル（ＣｂＺ）の使用は、ＵＳ５７７２４７５におけるＨ．Ｋｏｈｎによって報告され、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）については、ＥＰ１６４２８８９におけるＲｉｅｄｎｅｒによって報告され、Ｒ＝トリフェニルメチル（トリチル）については、ＵＳ２００９０１４３４７２における報告された。
【０００６】
さらに、式ＶＩで表される中間体（ここで、Ｒ２は、スキーム１について記載された保護基であり、Ｒ３は、ベンジル、第三ブチル又はベンゾイルのようなヒドロキシル保護基である）は、ＷＯ２０１１／０３９７８１及びＷＯ２０１１／０１５６６１７に開示されている（Ｒ３＝テトラヒドロピラニル）。式ＶＩで表される化合物は、Ｒ３の除去、Ｏ−メチル化、Ｒ２の除去及びＮ−アセチル化からなる、多段階シーケンスによってラコサミドに変換された。
【０００７】
【化３】
2014533292.tif 000004
【０００８】
（Ｒ）−ラコサミドの合成に使用される全ての中間体ＩＩＩ−ＶＩは、Ｎ／Ｏ保護−脱保護シーケンスによって操作される非天然の高価なＤ−セリンＩＩＩ（Ｒ２＝Ｈ）を利用し、５〜６段階合成でラコサミドをもたらした。
【０００９】
ＷＯ２０１０／１０７９９３は、ジメチルスルフェートを介したＯ−メチル化、及び特定の他の反応条件がラコサミドの合成中にＯ−メチル化のために使用される場合に副産物であるラコサミドのＮ−メチル化誘導体を報告する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一の態様において、本発明は、鏡像異性的及びジアステレオマー的に純粋な式Ｉで表される化合物、又は対応する鏡像異性体若しくはジアステレオマーとの混合物としての式Ｉで表される化合物に関し、ここで、式Ｉ：
【００１１】
【化４】
2014533292.tif 000005
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、アリル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジ−及びトリフェニルメチル又は１−アリール−Ｒ−メチル基であり、ここで、
アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから独立して選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；
Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる）
は、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーと対応する鏡像異性体又はジアステレオマーとの混合物の両方を表す。
【００１３】
ハロゲンは、フルオロ（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）、好ましくはＦ又はＣｌを意味する。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ１基（ＲがＨである）は、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル又は４−メトキシベンジルから選択される。Ｒ１（Ｒがアルキルである）の別の実施形態において、Ｒ１は、１−（４−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−ナフタレン−２−イル−エチル、１−ナフタレン−１−イル−エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、１−（２−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）エチル、インダン−１−イル、又は１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル（該基は、Ｒ若しくはＳ立体配置又はそれらの混合物のいずれかである）から選択される。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、市販の材料、又は文献においてすでに報告されている化合物から出発して、それ自体は、市販の材料から容易に調製され、高い全収率と良好な純度の製造物を得るために、単一及び鏡像異性的に適合可能な試薬及び溶媒の使用によって、（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）を製造する方法を提供する。
【００１６】
これは、本発明に従って達成され、その一態様では、新規な中間体Ｉを製造する方法を提供し、更なる態様では、さらに（Ｒ）−ラコサミドＩＩに変換することができ、これは、市販の化合物、例えば、酢酸、メトキシアセトアルデヒド、ベンジルイソニトリル、並びにキラルなアミン及びその塩から出発する。
【００１７】
従って、一態様において、本発明は、鏡像異性的及びジアステレオマー的に純粋な式Ｉで表される化合物、又は対応する鏡像異性体若しくはジアステレオマーとの混合物としての式Ｉで表される化合物を製造する方法を提供し、ここで、式Ｉ：
【００１８】
【化５】
2014533292.tif 000006
【００１９】
が、純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーと対応する鏡像異性体又はジアステレオマーとの混合物の両方を表し、
【００２０】
【化６】
2014533292.tif 000007
【００２１】
であって、化合物Ｒ１−ＮＨ２（Ｘ）と、酢酸、メトキシアセトアルデヒド及びベンジルイソニトリルとを反応させることを含み、ここで、Ｒ１は、アリル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジ−及びトリフェニルメチル又は１−アリール−Ｒ−メチル基であり、ここで、
アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから独立して選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；
Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる。
【００２２】
場合により、化合物Ｉは、鏡像異性体Ｉａ（Ｒ１がアキラルである場合）又はジアステレオマー（Ｒ１がキラルである場合）Ｉａから分離される。
【００２３】
【化７】
2014533292.tif 000008
【００２４】
（鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋な形態で化合物Ｉを得るために以下に記載されている）
【００２５】
４つの成分同士の反応は可変であり、式Ｉの化合物を得るために様々な方法で行うことができる。４つの成分を同時に混合してもよく、又は特定の順序で連続的に添加されてもよい。
【００２６】
この態様の一実施形態（方法１）において、本発明は、式Ｉ：
【００２７】
【化８】
2014533292.tif 000009
【００２８】
で表される化合物を調製する方法に関し、スキーム２：
【００２９】
【化９】
2014533292.tif 000010
【００３０】
に示されるように、アミンＲ１ＮＨ２（Ｘ）（ここで、Ｒ１は、上記式Ｉにおいて定義される通りである）を、酢酸（ＶＩＩ）、メトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）及びベンジルイソニトリル（ＩＸ）の混合物に添加し、式Ｉ及びＩａで表される化合物を得ることを含む。
【００３１】
酢酸（ＶＩＩ）、メトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）及びベンジルイソニトリル（ＩＸ）の混合物は、これらの化合物を同時に又は連続して混合することによって調製されてもよい。
【００３２】
この態様のさらなる実施形態（方法２）において、本発明は、式Ｉ：
【００３３】
【化１０】
2014533292.tif 000011
【００３４】
で表される化合物を製造する方法に関し、スキーム３：
【００３５】
【化１１】
2014533292.tif 000012
【００３６】
に示されるように、アミンＲ１ＮＨ２（Ｘ）（ここで、Ｒ１は、式Ｉにおいて定義される通りである）を、酢酸及びベンジルイソニトリルの混合物に添加し、式Ｉ及びＩａで表される化合物を得ることを含む。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｘで表されるアミン及び式ＸＩＩで表される酢酸は、反応混合物に添加する前に、一緒に混合され、式ＸＩで表される塩を得ることができる。また、式ＶＩＩＩで表されるメトキシアセトアルデヒドを反応混合物に別々に添加することができる。
【００３８】
したがって、さらなる実施形態（方法３）において、本発明はまた、式Ｉ： 
【００３９】
【化１２】
2014533292.tif 000013
【００４０】
で表される化合物を製造する方法に関し、スキーム４：
【００４１】
【化１３】
2014533292.tif 000014
【００４２】
に示されるように、化合物Ｒ１ＮＨ２（Ｘ）と酢酸を混合することによって調製される塩（ＸＩ）とメトキシアセトアルデヒドを同時に又は連続してベンジルイソニトリルに添加し、式Ｉ及びＩａで表される化合物を得ることを含む。
【００４３】
上記方法１、２又は３のいずれかに従って製造される式Ｉで表される化合物の一実施形態において、Ｒ１は、１−アリール−１−Ｒ−メチル基−であり、ここで、アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる。
【００４４】
上記方法１、２又は３の一実施形態において、Ｒ１におけるＲが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである場合、Ｒ１基は、１−（４−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−ナフタレン−２−イル−エチル、１−ナフタレン−１−イル−エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、１−（２−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）エチル、インダン−１−イル、又は１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル（該基は、Ｒ若しくはＳ立体配置又はそれらの混合物のいずれかである）から選択される。
【００４５】
上記方法１、２又は３の別の実施形態において、Ｒ１におけるＲがＨである場合、Ｒ１は、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、又は３，４−ジメトキシベンジルから選択される。
【００４６】
上記方法１、２又は３の別の実施形態において、Ｒ１は、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニルメチル、又はトリフェニルメチルである。
【００４７】
上記方法１、２又は３のいずれかに従って製造される式Ｉで表される化合物の更なる実施形態において、Ｒ１は、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルであり、式Ｉｂ及びＩｃで表される化合物を得る。
【００４８】
【化１４】
2014533292.tif 000015
【００４９】
上記方法１、２又は３のいずれかに従って製造される式Ｉで表される化合物の更なる実施形態において、Ｒ１は、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルであり、式Ｉｄ及びＩｅで表される化合物を得る。
【００５０】
【化１５】
2014533292.tif 000016
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉで表される化合物は、上記方法１、２又は３のいずれかに従って、連続フロープロセスを用いることによって調製される。連続フロープロセスにおいて、反応は、特定の温度で維持されるミキサー内にそのままであるか又は適切な溶媒に溶解した反応物をポンピングすることによって連続的に行われる。ミキサー又はチューブ内の所与の滞留時間の後、反応は完了し、生成物は、慣用的に又は連続単離技術を用いて単離することができる。いくつかの市販及びカスタムメイドの工業的溶液を利用することができる。これは、当然に、連続的に反応を行うために、連続撹拌タンクリアクターのカスケードを用いることが同様に可能である。
【００５２】
以下は、より詳細に本発明の方法の各々における明確は方法ステップを説明する。
【００５３】
方法１によれば、式Ｉで表される新規な化合物は、適切な溶媒中で、酢酸（式ＶＩＩ）、メトキシアセトアルデヒド（式ＶＩＩＩ）、ベンジルイソニトリル（式ＩＸ）、及び式Ｘのアミンを混合することによって調製することができる。式Ｘで表されるキラルアミンについて、得られた製造物は、スキーム２〜４に示される式Ｉ及びＩａの２つの可能なジアステレオマーで形成され得る。Ｉ／Ｉａの比率は、４：１〜１：１の範囲であり、これは、アミンＸの性質と温度に依存する。アキラルなアミンＸについて、製造物Ｉは、ラセミ体として形成される。
【００５４】
使用することができる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのアルコールである。さらに、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような極性非プロトン性溶媒を用いることができる。全ての溶媒は、水と組み合わせて使用することができる。使用される水の含有量は、５〜７０パーセントの範囲である。アルコールは好ましい溶媒である。使用される温度は、−２０℃〜１００℃の範囲であり、溶媒及びそれらの混合物の凝固点及び沸点に依存し、好ましくは１０℃〜８０℃である。
【００５５】
反応ステップにおいて、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの成分の各々は、１当量、又は僅かに過剰で、例えば１．０〜２．０当量で使用され得る。式Ｉで表される化合物を得るための反応時間は、驚くべきことに短い。したがって、この事実は、連続フロープロセスを用いたマイクロリアクターシステム中で反応を実行させることができる。反応時間は、１分〜数時間で使用され、これは、当業者に知られているように、式Ｘで表されるアミンにおけるＲ１の性質、及び反応条件、例えば、溶媒及び温度（上述）に依存する。
【００５６】
式Ｉで表される製造物は、当該技術分野において知られている方法によって単離することができる。例えば、蒸留による溶媒を除去することによって、残留物は、シリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【００５７】
一つの成分を過剰に使用した場合、化合物Ｉは、適切な溶媒（酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、イソプロピルアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）又はトルエン）中での水系後処理、希釈した水性塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3）を用いた過剰な酸の洗浄除去、希釈した水性酸（例えば、ＨＣｌ、クエン酸、ＮａＨ2ＰＯ4又はＮａＨＳＯ4、好ましくはＨＣｌ）を用いたと過剰な塩基の洗浄除去、例えば、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4を用いた有機層の乾燥、及び溶媒の除去によって単離することができる。
【００５８】
さらに、製造物は、反応混合物から直接結晶によって単離することができ、又は反応に用いられる反応成分ＸにおけるＲ１の性質に応じた水系後処理の後に単離することができる。
【００５９】
方法２について、混合物は、適切な溶媒中で、最初に、連続的に酢酸（ＶＩＩ）と式Ｘで表されるアミンを混合し、続いて、ベンジルイソニトリル（ＩＸ）を混合し、最終的に、メトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を添加することによって調製されてもよい。溶媒、反応温度、当量は、方法１において記載されたのと同じである。方法２において記載された添加する順序は有益であり得る。プロセスをより安全に実行することができ、これは、酸−塩基の中和から生じるかなりの反応エンタルピーが、式Ｉで表される化合物の形成からの反応熱が発生する前に除去することができるためである。
【００６０】
一実施形態において、化合物Ｉの合成に使用される式Ｘで表されるアミンは、塩酸塩などの塩として使用することができる。遊離アミンは、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンを添加することによって放出させることができ、次に、方法１〜３に記載したように使用することができる。
【００６１】
方法３の一実施形態において、式Ｉで表される化合物は、適切な溶媒中で、酢酸（ＶＩＩ）及び式Ｘで表されるアミンを混合することによって調製される式ＸＩで表される塩とメトキシアセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）をベンジルイソニトリル（ＩＸ）に同時に添加することによって調製することができる。
【００６２】
溶媒、反応温度、当量は、方法１について記載したものと同じである。方法３に記載の添加順序は有益であり得る。方法１及び２について記載されるように、イソニトリルは、式Ｉで表される中性化合物にゆっくり添加された式ＸＩ及びＶＩＩＩで表される化合物と直接反応するため、過剰の酸又は塩基から化学的に不安定なベンジルイソニトリル（ＩＸ）を妨げる。これは、より混じりけがない変換とより高い全収率をもたらす。
【００６３】
この方法は、さらに、連続フロープロセスを用いることによって最適化することができる。連続フロープロセスの利点は、それらが非常に良好な混合及び非常に改善された熱伝達を提供することが知られているため、当業者には周知である。連続的な処理が一般的に非常に有用な戦略であるが、速い反応、従って、特に、熱が伝達されなければならない場合に、決定的に混合に依存している反応にとって最も有益である。これらの基準は、上記の反応の様々な実施形態を満たし、その結果、適切に加熱／冷却しながら、適切なミキサー内に様々な反応物をポンピングすることは、上記の反応を非常に効率的に行うことができる。添加順序を技術的に変更することは、ポンピング、パイピング及びミキサーの順序を変更することによって達成される。
【００６４】
上記の式Ｉで表される化合物は、キラルＸの場合ではジアステレオマーの混合物として、又は非キラルＸの場合ではラセミ体として得られる（化合物Ｉ及びＩａを参照されたい）。
【００６５】
キラルＸについて、ジアステレオマーへの分離は、当業者に利用可能な任意の方法によって行うことができる。ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離は、シリカゲルクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣに用いられる典型的な材料などの使用可能な他の材料上のクロマトグラフィーを用いて達成することができる。クロマトグラフィー条件の実際の選択は、Ｒ１の性質に依存する。これは、擬似移動床クロマトグラフィーシステムを用いたクロマトグラフィーを行うことが経済的に有用であり得る。
【００６６】
クロマトグラフィーとは別に、結晶化は、ジアステレオマーの分離に好ましい。２つのジアステレオマーＩ及びＩａの溶解性及び結晶性に依存して、２つのジアステレオマーへの結晶化による分離を達成することができる。
【００６７】
非キラルＸについて、製造物Ｉはラセミ体である。鏡像異性体の分離については多くの方法が存在するが、２つの鏡像異性体にＩの分離に好ましい方法は、キラル固定相上でのクロマトグラフィーの適用である。適切な溶媒（添加剤を伴う超臨界ＣＯ２であってもよい）又は溶媒混合物を含む適切なキラル固定相を使用して、２つの鏡像異性体の迅速かつ高収量の調製が可能である。クロマトグラフィー条件の実際の選択はＲ１の性質に依存する。これは、擬似移動床を用いてクロマトグラフィーシステムを行うことは経済的に有用であり得る。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、（Ｒ）−ラコサミドＩＩ：
【００６９】
【化１６】
2014533292.tif 000017
【００７０】
を製造するための式Ｉ： 
【００７１】
【化１７】
2014533292.tif 000018
【００７２】
（式中、Ｒ１は、上記で定義した通りである）
で表される化合物の使用に関する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、（Ｒ）−ラコサミドＩＩ：
【００７４】
【化１８】
2014533292.tif 000019
【００７５】
を調製するための方法に関し、該方法は、式Ｉ：
【００７６】
【化１９】
2014533292.tif 000020
【００７７】
（式中、Ｒ１は、上記式Ｉで表される化合物において定義した通りである）
で表される化合物において、場合により適切な溶媒中で、適切な試薬を用いて、Ｒ１を除去することを含む。
【００７８】
この態様における一実施形態（方法４）において、本発明は、（Ｒ）−ラコサミド（ＩＩ）： 
【００７９】
【化２０】
2014533292.tif 000021
【００８０】
を製造する方法に関し、該方法は、スキーム５：
【００８１】
【化２１】
2014533292.tif 000022
【００８２】
（式中、
Ｒ１は、アリル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジ−及びトリフェニルメチル又は１−アリール−Ｒ−メチル基であり、ここで、
アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから独立して選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；
Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる）
に示されるように、式Ｉで表される化合物と酸又はルイス酸とを反応させることを含む。
【００８３】
上述されるように、鏡像異性的に純粋な形態又は鏡像異性的に富んだ形態での化合物ＩＩを得ることができる。
【００８４】
キラルＲ１について得られたジアステレオマーは、クロマトグラフィー又は結晶化などの既知の方法によって分離することができる。アキラルＲ１について得られた鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィー技術を用いて分離することができるが、精製技術はこれらに限定されるものではない。
【００８５】
使用できる酸は、有機系酸、例えば、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸であり、好ましくは、トリフルオロ酢酸及びギ酸である。鉱酸、例えば、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、Ｈ2ＳＯ4又はＨ3ＰＯ4を用いることもできる。酸は、単独で又は前述の酸の少なくとも２種の混合物として使用することができる。これらの酸は、そのままで又は溶媒と組み合わせて使用することができる。この工程で使用できる溶媒は、非極性であり、例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はエーテル型溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アニソール又はＭＴＢＥ、又はプロトン性溶媒、例えば、水又はアルコールである。さらに、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、三塩化アルミニウム、塩化第二鉄又は塩化亜鉛を、非極性溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエン、又はエーテル型溶媒、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アニソール又はＭＴＢＥと組み合わせて、この工程で使用することができる。
【００８６】
使用される温度は０〜１００℃の範囲であって、溶媒の沸点、使用される酸の種類、並びに式Ｉで表される化合物中のＲ１の性質に依存する。（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）は、当業者に知られている方法で単離することができる。例えば、溶媒を除去することによって、残留物は、例えば、シリカのカラムクロマトグラフィー、又は結晶化によって精製することができる。（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）は、適切な溶媒（酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）、イソプロピルアセテート、ジクロロメタン又はトルエン）中での水系後処理、希釈した水性塩基（例えば、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3）を用いた過剰な酸の洗浄除去、希釈した水性酸（例えば、ＨＣｌ、クエン酸）を用いたと過剰な塩基の洗浄除去、例えば、ＭｇＳＯ4又はＮａ2ＳＯ4を用いた有機層の乾燥、及び溶媒の除去によって単離することができる。
【００８７】
ギ酸を酸として用いる場合の特別な実施形態において、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、ベンゼン又はエーテル型溶媒を添加することができ、不純物は、ギ酸／トルエンなどの二相系を用いる液／液二相抽出によって除去することができる。製造物（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）は、当業者に周知の技術を用いて、ギ酸層の濃縮後に回収することができる。
【００８８】
好ましい実施形態において、（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）は、方法４に従って、スキーム６に占めされるように、式Ｉｂ（ここで、Ｒ１は、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルである）で表される化合物の処理によって調製することができる。
【００８９】
【化２２】
2014533292.tif 000023
【００９０】
別の好ましい実施形態において、（Ｒ）−ラコサミドＲ１は、スキーム７に示されるように、式Ｉｄ（ここで、Ｒ１は、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニルである）で表される化合物の処理によって調製することができる。
【００９１】
【化２３】
2014533292.tif 000024
【００９２】
さらなる実施形態（方法５）において、（Ｒ）−ラコサミドは、適切な溶媒中、水素源及び遷移金属を用いて、式Ｉで表される化合物を処理することによって得ることができる。従って、本発明はまた、（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）：
【００９３】
【化２４】
2014533292.tif 000025
【００９４】
を製造する方法に関し、該方法は、スキーム８：
【００９５】
【化２５】
2014533292.tif 000026
【００９６】
（式中、
Ｒ１は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−アリール−Ｒ−メチル基であり、ここで、
アリール（Ａｒ）は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン又はニトロから独立して選択される１個、２個又は３個の残基によって置換されてもよいフェニル基であり；
Ｒは、Ｈ又はｎ＝１〜４個の炭素原子を有する（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基であり、ここで、ｎ＝２、３又は４の場合、Ｒは、アリール基に連結されて、芳香族又は部分的に不飽和のＣ6−Ｃ10の二環式残基を形成することができる）
に示されるように、式Ｉで表される化合物と、遷移金属の存在下で水素源とを反応させることを含む。
【００９７】
上記方法４又は５の一実施形態において、Ｒ１におけるＲが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである場合、Ｒ１は、１−（４−メトキシフェニル）エチル、１−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、１−ナフタレン−２−イル−エチル、１−ナフタレン−１−イル−エチル、１−（４−メチルフェニル）エチル、１−（２−メトキシフェニル）エチル、１−（４−ニトロフェニル）エチル、インダン−１−イル、又は１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）エチル（該基は、Ｒ若しくはＳ立体配置又はそれらの混合物のいずれかである）から選択される。
【００９８】
上記方法４又は５の別の実施形態において、Ｒ１におけるＲがＨである場合、Ｒ１は、ベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、又は３，４−ジメトキシベンジルから選択される。
【００９９】
使用可能な水素当量は、水素、ギ酸及びその塩、例えば、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサジエンであり、好ましくは水素である。使用可能な遷移金属は、パラジウム、ロジウム、プラチナ又はイリジウムであり、好ましくはパラジウムである。
【０１００】
酸開裂に関連して上述した酸は、開裂を容易にするために水素化反応で添加してもよい。特に、反応は、酢酸、酢酸、２−クロロ酢酸、メトキシ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸若しくはピバル酸又は前述の酸のうちの少なくとも２つの混合物の存在下で行うことができ、好ましくは酢酸が使用される。
【０１０１】
（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）は、当業者に周知の方法で単離することができる。例えば、濾過による触媒の除去、続く、溶媒の除去により、残留物は、シリカ上のクロマトグラフィー又は結晶化によって精製することができる。
【０１０２】
この態様のさらなる実施形態（方法６）において、本発明は、（Ｒ）−ラコサミド（ＩＩ）：
【０１０３】
【化２６】
2014533292.tif 000027
【０１０４】
を製造する方法に関し、該方法は、スキーム９に示されるように、
【０１０５】
【化２７】
2014533292.tif 000028
【０１０６】
式Ｉｆ（ここで、Ｒ１は、アリルである）と遷移金属を反応させることを含む。このプロセスにおいて使用するための遷移金属は、ロジウム又はパラジウムである。アリル基の除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，５７４−５７６に記載されている。
【０１０７】
略語
Ａｃ  アセチル
ｂｓ  ブロードな一重項
ｃａ．  およそ
ｄ  日、二重項
ｄｒ  ジアステレオマー比
ｄｅ  ジアステレオマー過剰
ＤＢＵ  １，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
Ｅｑ．  当量
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間
ｉ．ｖａｃ．  真空中
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ  多重項
Ｍ  モル濃度（モル／リットル
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＩＢＫ  メチル−イソブチルケトン
Ｍｉｎ  分
ＭＴＢＥ  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ｑ  四重項
ｒｔ  室温
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ  一重項
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１０８】
本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。これらの実施例は、本発明を例証するために示されるが、その範囲を限定するものではない。本発明に記載の方法の各ステップは、バッチごと又は連続プロセス、又は半連続モードのいずれかとして動作することができ、ここで説明されるよりも大きな量に拡張可能である。
【０１０９】
ＮＭＲ帰属は、当業者によって行われるように、一次元1Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析に基づいてのみ、例示のためのものである。スペクトルのより詳細な分析は、全帰属を明確に変化させない、いくつかのＮＭＲピークのわずかな再帰属をもたらす場合がある。全ての1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、室温にて５００ＭＨｚ装置、又は３９０Ｋ（ロタメータ）にて２５０ＭＨｚ装置上で記録される。３９０ＫにてＮＨ−プロトンのいくつかは、ブロードなシグナルによって消失した。シフトは、ＴＭＳ［ｐｐｍ］を基準とする；溶媒は、通常、ＤＭＳＯ−ｄ6である。
【０１１０】
方法１に従う式Ｉで表される化合物を調製するための一般的手法１：適切なアミンＸは、ＭｅＯＨ及び水中のメトキシアセトアルデヒド、酢酸及びベンジルイソニトリルの混合物に添加した。混合物を、室温で適切な時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、相を分離し、有機層をＮａＨＳＯ4水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインの順番で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮した。
【０１１１】
方法２に従う式Ｉで表される化合物を調製するための一般的手法２：適切なアミンＸをＭｅＯＨ中に溶解した。酢酸、続いて、ベンジルイソニトリルを添加した。水中のメトキシアセトアルデヒドをゆっくり添加した。混合物を、室温で適切な時間撹拌した。ＭＴＢＥを加え、相を分離し、有機層をＮａＨＳＯ4水溶液、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインの順番で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、濃縮した。
【０１１２】
方法３に従う式Ｉで表される化合物を調製するための一般的手法３：式ＸＩで表される塩は、ＭｅＯＨ及び水中の適切なアミンＸと酢酸を混合することによって調製した。ベンジルイソニトリルをＭｅＯＨ中で溶解し、６５℃に加熱した。この混合物に、ＸＩ塩とメトキシアセトアルデヒド水溶液の溶液を同時に添加した。混合物を適切な時間で６５℃にて撹拌した。製造物は、一般的手法１及び２に記載されるように、水系後処理後、又は反応混合物からの直接結晶によって得られた。
【０１１３】
実施例１：（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドＩｄ（式Ｉで表される化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）
１２ｍｌのＭｅＯＨ／水（１：１）中の１．８４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（式Ｘで表される化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）、０．７３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の酢酸、１．２７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドは、一般的手法１に記載されるように、３０分間反応させ、３．９７ｇ（９５％）の粗製の表題化合物Ｉｄを３５／６５のジアステレオマー混合物（Ｉｄ／Ｉｅ）として得た。この試料のアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製され、純粋なマイナー（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーＩｄを無色固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  ２：１：１  ＋０．１％  ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒt＝６．６２分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ，Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒt＝３．５１分。
【０１１４】
【化２８】
2014533292.tif 000029
【０１１５】
メジャー（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーＩｅは、高度な調製用クロマトグラフィー後に油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝４．８６分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝３．６５分；ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ+  ３８５（２５０，１３５）。
【０１１６】
実施例２：（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドＩｂ（式Ｉで表される化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）
１０ｍｌの水中の４．４９ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（式Ｘで表される化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）、１．８９ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）の酢酸、３．２８ｇ（２８ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び２．６ｇ（３５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドは、一般的手法２に記載されるように、１０ｍｌのＭｅＯＨ中で３０分間反応させ、１１ｇ（定量収率）の粗製の表題化合物Ｉｂを６５／３５のジアステレオマー混合物（Ｉｂ／Ｉｃ）として得た。この試料のアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製され、純粋なメジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーＩｂを黄色油状物として得た：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ  ２：１：１  ＋０．１％  ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒt＝５．９６分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ，Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒt＝３．６５分。
【０１１７】
【化２９】
2014533292.tif 000030
【０１１８】
マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーＩｃは、高度な調製用クロマトグラフィー後に無色固体として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝４．１９分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝３．５１分。
【０１１９】
【化３０】
2014533292.tif 000031
【０１２０】
この残留物のジアステレオマー混合物（１０．８ｇ）を加熱しながら、９０ｍｌのＭＴＢＥに溶解した。４０℃に冷却した後、マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーＩｃの種結晶を加え、混合物を４日間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄して、９８：２ｄｒを有する、約３ｇのマイナー（Ｓ，Ｓ）−Ｉｃを得た。母液を濃縮し、約８ｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（上記参照）は、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーＩｂの含有量が６５：３５から８８：１２まで濃縮されたことを示した。
【０１２１】
実施例３：（Ｒ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−１−フェニル）エチル）
０．５ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（フェニル）エチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（フェニル）エチル）、０．５ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の酢酸、０．３９（３．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル、及び４．１ｍｍｏｌのメトキシアセトアルデヒドを、一般的手法１に記載される通りに、１３ｍｌのアセトニトリル／ＭｅＯＨ／水（８：４：１）中で３０分間反応させ、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）−＞ＡｃＯＥｔを用いて、４０ｇのシリカ上でカラムクロマトグラフィー後に６０／４０ジアステレオマー混合物として、０．４３ｇ（３７％）の表題化合物を得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、メジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを黄色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／８３（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ、３０℃、０．７５ｍｌ／分）：Ｒｔ＝８．１８分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝３．６７分。
【０１２２】
【化３１】
2014533292.tif 000032
【０１２３】
マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に黄色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝５．７３分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝３．５３分。
【０１２４】
【化３２】
2014533292.tif 000033
【０１２５】
実施例４：（Ｒ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）
０．５８ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）−エチル）、０．２２ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の酢酸、０．３９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び２．５ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．７Ｍ）を、一般的手法２に記載される通りに、３ｍｌのＭｅＯＨ中で１８時間反応させ、６０／４０のジアステレオマー混合物として１．３ｇの粗製表題化合物（定量的収率）を得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、メジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝７．１７分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝４．４６分。
【０１２６】
【化３３】
2014533292.tif 000034
【０１２７】
マイナー（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に無色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝４．９８分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝４．３２分。
【０１２８】
【化３４】
2014533292.tif 000035
【０１２９】
実施例５：（Ｒ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル）アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−エチル）
１５．４ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−エチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−エチル）、５．９ｇ（９９ｍｍｏｌ）の酢酸、１０．２ｇ（８７．０ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び５３ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．７Ｍ）を、一般的手法１に記載される通りに、１００ｍｌのＭｅＯＨ中で１４時間反応させ、６０／４０のジアステレオマー混合物として３６．５ｇの粗製表題化合物（定量的収率）を得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、メジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／９１（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（１：１）、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝９．８２分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝４．５０分。
【０１３０】
【化３５】
2014533292.tif 000036
【０１３１】
マイナー（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に無色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝４．４６分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝４．３４分。
【０１３２】
【化３６】
2014533292.tif 000037
【０１３３】
この残留物のジアステレオマー混合物（約３０ｇ）を加熱しながら、２００ｍｌのＭＴＢＥに溶解した。３５℃に冷却した後、マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーの種結晶を加え、混合物を４８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷ＭＴＢＥで洗浄して、９８％ｄｅで有する、５．２ｇのマイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーを得た。母液を濃縮し、約２５ｇの表題化合物を粘性褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ（上記参照）は、（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの含有量が６０：４０から７０：２５まで濃縮したことを示した。残留物の母液を加熱しながら１００ｍｌのヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１：１）に溶解した。３５℃に冷却後、メジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーの種結晶を加え、混合物を２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濾過し、冷ヘプタン／ＡｃＯＥｔで洗浄して、１３．４ｇ（３７％）の表題化合物を無色固体として得た。
【０１３４】
実施例６：（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル）
１．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（２−メトキシフェニル）エチル）、０．４０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の酢酸、０．７４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び４．８ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．６Ｍ）を、一般的手法２に記載される通りに、５ｍｌのＭｅＯＨ中で１８時間反応させ、４０／６０のジアステレオマーの混合物として２．３ｇ（９７％）の粗製表題化合物を得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、純粋なマイナー（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーを無色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／８３（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ（５：１）＋０．１％ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝１７．１分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝３．８０分。
【０１３５】
【化３７】
2014533292.tif 000038
【０１３６】
メジャー（Ｒ、Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に黄色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝９．７７分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝３．８３分。
【０１３７】
【化３８】
2014533292.tif 000039
【０１３８】
実施例７：（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）
５ｍｌのＭｅＯＨ中の１．４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチルアミン塩酸塩（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル）を、０．７０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで室温にて処理した。１０分間の撹拌後、０．４４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の酢酸、０．７４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び４．７ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．６Ｍ）は、一般的手法２に記載されるように、１８時間に反応させ、２．５ｇ（定量収率）の粗製の表題化合物を６５／３５のジアステレオマー混合物として得た。この試料のアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製され、純粋なメジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを黄色油状物として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒt＝９．４４分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ，Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒt＝３．６１分。
【０１３９】
【化３９】
2014533292.tif 000040
【０１４０】
マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に黄色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝５．２６分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒt＝３．５０分。
【０１４１】
【化４０】
2014533292.tif 000041
【０１４２】
実施例８：（Ｒ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピル）
０．８５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１−（フェニル）プロピルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（フェニル）−プロピル）、０．４４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の酢酸、０．７４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び４．０ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．９Ｍ）を、一般的手順２に記載される通りに、４ｍｌのＭｅＯＨ中で９０分間反応させた。混合物を濃縮し、１０ｍｌのトルエンを用いて３回蒸留し、２．３ｇ（９９％）の表題化合物を６５／３５のジアステレオマー混合物として得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、純粋なメジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを黄色油状物として得た：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ／７７（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ（５：１）、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝９．２０分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝４．０４分。
【０１４３】
【化４１】
2014533292.tif 000042
【０１４４】
マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に黄色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝５．４８分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝３．９０分。
【０１４５】
【化４２】
2014533292.tif 000043
【０１４６】
実施例９：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−アセチル−インダン−１−イル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−インダン−イル）
０．８４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−インダン−１−イルアミン）（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−インダン−１−イル）、０．４４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の酢酸、０．７４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び４．０ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．９Ｍ）を、一般的手順２に記載される通りに、４ｍｌのＭｅＯＨ中で１８時間反応させた。混合物を濃縮し、１０ｍｌのトルエンを用いて３回蒸留し、２．３ｇ（１００％）の表題化合物を５５／４５のジアステレオマー比として得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、純粋なメジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを黄色油状物として得た：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝６．８５分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝３．８８分。
【０１４７】
【化４３】
2014533292.tif 000044
【０１４８】
マイナー（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー後に黄色油状物として得られた。キラルＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝５．５１分；ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝３．８１分。
【０１４９】
【化４４】
2014533292.tif 000045
【０１５０】
実施例１０：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）
０．９３ｇ（６．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）、０．４４ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の酢酸、０．７４ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び４．０ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．９Ｍ）を、一般的手順２に記載した通りに、４ｍｌのＭｅＯＨ中で１８時間反応させた。混合物を濃縮し、１０ｍｌのトルエンを用いて３回蒸留し、２．４ｇ（１００％）の表題化合物を５０／５０のジアステレオマー比として得た。このサンプルのアリコートは、高度な調製用クロマトグラフィーによって精製し、純粋なメジャー（Ｓ，Ｒ）−ジアステレオマーを無色油状物として得た：キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／１２０（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ（１；１）、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝８．３３分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝４．１４分。
【０１５１】
【化４５】
2014533292.tif 000046
【０１５２】
（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマーは、高度な調製用クロマトグラフィー（上記参照）後に無色油状物として得られた：Ｒｔ＝６．０５分、ＨＰＬＣ（上記参照）：Ｒｔ＝４．０７分。
【０１５３】
【化４６】
2014533292.tif 000047
【０１５４】
実施例１１：（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドイド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）
１２．３ｇ（８０．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）及び５．３ｇ（８７ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍｌのＭｅＯＨ／水（１０：１）中）、９．６２ｇ（８０．５ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル（５０ｍｌのＭｅＯＨ中）及び５０ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒド（水中１．９Ｍ）を、一般的手順３に記載する通りに、６０分間６０℃で反応させた。ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）は、出発物質のほぼ完全な消費を示し、ジアステレオマー比は４５：５５（（Ｒ，Ｒ）：（Ｒ，Ｓ））であった。６０ｍｌの水及び３０ｍｌのメタノールを添加し、混合物を４０℃に放冷し、（Ｒ，Ｒ）−ジアステレオマーの種結晶を添加した。混合物を一晩室温に冷却し、次に、０℃に冷却し、固体を濾過して、９．８ｇ（３２％）の純粋な表題化合物Ｉｄ（９８％ｄｅを有する）を得た。分析データは、実施例１で得たものと同一であった。
【０１５５】
実施例１２：２−（アセチル−トリフェニルメチル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝トリフェニルメチル）
５ｍｌのＭｅＯＨ／水（１：１）中の２．１３ｇ（８．１ｍｍｏｌ）トリフェニルメチルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝トリフェニルメチル）、０．５０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の酢酸、０．９６ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び０．７０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドを、一般的手法に記載する通りに、１６時間反応させ、３．８９ｇ（９８％）の粗製表題化合物を得た。２．１１ｇ（５３％）の純粋な化合物は、ヘプタン／酢酸エチル４：１−＞１：２を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ／１２６（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（２０：１：１）＋０．１ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝５．９２分（ｅｎｔ１）、８．０１分（ｅｎｔ２）；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝５．６０分。
【０１５６】
【化４７】
2014533292.tif 000048
【０１５７】
実施例１３：２−（アセチル−ベンズヒドリル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ベンズヒドリル）
５ｍｌのＭｅＯＨ／水（１０：１）中の１．５２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のベンズヒドリルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝ベンズヒドリル）、０．５０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の酢酸、０．９６ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び０．７０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドを、一般的手法２に記載する通りに、１６時間反応させ、３．３６ｇ（１００％）の粗製表題化合物を得た。２．６４ｇ（７９％）の純粋な化合物は、ヘプタン／酢酸エチル２：１−＞１：２を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ／１２６（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ（２０：１：１）＋０．１ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝８．０２分（ｅｎｔ１）、８．８１分（ｅｎｔ２）；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝４．５８分。
【０１５８】
【化４８】
2014533292.tif 000049
【０１５９】
実施例１４：２−（アセチル−ベンジル−アミノ）−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝ベンジル）
５ｍｌのＭｅＯＨ／水（１：１）中の０．８７ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝ベンジル）、０．５０ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の酢酸、０．９６ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び０．７０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドを、一般的手法２に記載する通りに、１６時間反応させ、２．６８ｇ（９８％）の粗製表題化合物を得た。２．１７ｇ（７９％）の純粋な化合物は、ヘプタン／酢酸エチル１：１−＞１：２を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ／１２６（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ（２０：１：１）＋０．１ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝１０．４６分（ｅｎｔ１）、１１．７６分（ｅｎｔ２）；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝３．２７分。
【０１６０】
【化４９】
2014533292.tif 000050
【０１６１】
実施例１５：２−［アセチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物Ｉ、Ｒ１＝４−メトキシ−ベンジル）
２５ｍｌのＭｅＯＨ／水（１：１）中の５．６３ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−ベンジルアミン（式Ｘの化合物、Ｒ１＝４−メトキシ−ベンジル）、２．５２ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）の酢酸、４．８１ｇ（４０．２ｍｍｏｌ）のベンジルイソニトリル及び３．５２ｇ（４７．５ｍｍｏｌ）のメトキシアセトアルデヒドを、一般的手法１に記載される通りに、１６時間反応させ、１５．７２ｇ（＞１００％）の粗製表題化合物を得た。１２．１９ｇ（８２％）の純粋な化合物は、ヘプタン／酢酸エチル１：１−＞１：９を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー後に得られた。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ／１２６（２５０×４．６ｍｍ）、ヘプタン：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ（２０：１：１）＋０．１ＴＦＡ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝１４．０４分（ｅｎｔ１）、１５．２９分（ｅｎｔ２）；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝３．２５分。
【０１６２】
【化５０】
2014533292.tif 000051
【０１６３】
方法４に従う（Ｒ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（（Ｒ）−ラコサミド、式ＩＩ）の化合物を調製するための一般的手法４：式Ｉで表される化合物をギ酸に溶解し、適切な時間及び温度で撹拌した。混合物をトルエンで２回抽出した。ギ酸層を濃縮し、残渣をシリカ上で精製し、又は適切な溶媒から結晶化させた。
【０１６４】
実施例１６：方法４によるジアステレオマーに富んだ（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドＩｂからの（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）
８ｇ（８８：１２（Ｓ，Ｒ）：（Ｓ，Ｓ）：ジアステレオマー混合物）の（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドポンドＩｂ（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）を、一般的手法４に従って、５０ｍｌのギ酸中で７０℃にて１時間反応させた。粗製表題化合物を５０ｍｌのトルエン及び２０ｍｌのＡｃＯＥｔから２回結晶化し、１．８ｇの（Ｒ）−ラコサミド（９９％ｅｅを有する）を無色固体として得た。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ／９１（２５０×４．６ｍｍ）、ＥｔＯＨ、３０℃、１ｍｌ／分）：Ｒｔ＝１３．７分；ＨＰＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０−＞７０％Ｂ  １０分、４ｍｌ／分、４０℃）：Ｒｔ＝１．１５分。
【０１６５】
【化５１】
2014533292.tif 000052
【０１６６】
実施例１７：方法４による（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドからの（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）
４００ｍｇの（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドＩｄ（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）を、一般的手法４に従って、２．５ｍｌのギ酸中で７０℃にて２時間反応させた。粗製表題化合物を５ｍｌのＭＩＢＫから結晶化させ、１５０ｍｇ（５４％）の（Ｒ）−ラコサミド（９９％ｅｅ）を無色固体として得た。分析データは、実施例１６で得たものと同一であった。
【０１６７】
方法５に従う（Ｒ）−２−アセチルアミノ−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（（Ｒ）−ラコサミド、式ＩＩ）の化合物を調製するための一般的手法５：式Ｉで表される化合物を適切な溶媒に溶解し、触媒を添加し、混合物を適切な時間及び温度で撹拌した。触媒を濾過により除去し、混合物を濃縮した。粗製（Ｒ）−ラコサミドをシリカ上で精製し、又は適切な溶媒から結晶化させた。
【０１６８】
実施例１８：方法５による（Ｒ，Ｓ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドからの（Ｒ，Ｓ）−ラコサミド（式ＩＩ）
１０ｍｌの酢酸中の３６０ｍｇの（Ｒ，Ｓ）−２−［アセチル−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イル−エチル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミド（式Ｉの化合物、Ｒ１＝（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−エチル）、６０／４０ジアステレオマー混合物、及び炭素上の５０ｍｇのＰｄＯＨ2（２０ｍｇ）を、一般的手法５に従って、室温にて７日間反応させた。ＬＣＭＳは、約１０％のラコサミドを示した。ＬＣ：（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４−＞９５％Ｂ  ２分、１ｍｌ／分、３０℃）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ：ＭＨ+  ２５１。
【０１６９】
実施例１９：手法５による（（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドＩｄからの（Ｒ）−ラコサミド（式ＩＩ）
２ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの（（Ｒ）−２−｛アセチル−［（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−アミノ｝−Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−プロピオンアミドＩｄ、及び１当量のＢＦ3xＯＥｔ2を１時間室温にて反応させた。
ＬＣＭＳは、出発物質のほぼ完全な消費を示した（９６％）。ＬＣ：（ＹＭＣ  Ｊ’ｓｈｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ  Ｈ８０、Ａ：Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ、４−＞９５％Ｂ  ２分、１ｍｌ／分、３０℃）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ：ＭＨ+  ２５１。
【国際調査報告】
2014533292.tif 000060
2014533292.tif 000061