(57)【要約】全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、過敏症のすべての形態を含むアレルギー性状態等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、乾癬、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態の治療のための置換二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。本発明は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、および乳癌等の固形腫瘍を含むが、これらに限定されないｐ１１０活性により媒介されるか、ｐ１１０活性に依存するか、またはｐ１１０活性に関連する癌を治療するための方法も可能にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014501261.tif 000052
を有する化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、またはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、前記環の前記利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各出現例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基は、共に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない０もしくは１個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換されており、前記環の前記利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、共に、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換されており、前記環の前記利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、共に、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、前記炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択されるか、あるいはＲ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、前記環の前記利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、前記環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されており、
Ｒａは、独立して、各出現例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各出現例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されており、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分飽和の４、５、もしくは６員環であり、前記環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、
化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症を治療する方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介されるか、ｐ１１０δ活性に依存するか、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療する方法。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２０１０年１２月２３日出願の米国仮出願第６１／４２６，７８９号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびそのような物質の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介するシグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関連付けられている（概説については、Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）を参照のこと）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）は、元来、ウイルス性癌タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体に関連する活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２））。
【０００４】
ＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）のレベルは、様々な刺激物で細胞を処理するときに増加する。これは、成長因子の大部分、ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質、および抗原に対する受容体を介するシグナル伝達を含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も優勢でなくとも、哺乳類細胞表面受容体活性化に関連する１つのシグナル変換事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞成長、遊走、分化、およびアポトーシスを含む幅広い細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）、Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化後に生成されるリン酸化脂質の下流標的は、完全には特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有およびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が様々なホスファチジルイノシトール脂質に結合するときに活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）、Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。ＰＨドメインを含有するＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群、すなわちＴＥＣファミリーのチロシンキナーゼのメンバーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼのメンバーが、免疫細胞シグナル伝達との関連において研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、およびＥｔｋが含まれる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性にとって重要である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって制御されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ばれる）、ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある特定のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴには３つのアイソフォームが存在し、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、ＰＤＫ１は、それを膜に動員する３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインも有し、膜ではそれがＡＫＴと相互作用する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４））。生体外で、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のいくつかのアイソフォームは、ＰＩＰ３によって直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（���９９５））。
【０００５】
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３つのクラスに分類されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸塩、およびホスファチジルイノシトール−４，５−重リン酸塩（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸塩（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−重リン酸塩、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩を産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸塩をリン酸化するが、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
【０００６】
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングにより、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかになった（Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２））。それ以来、４つのはっきりと異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定されており、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと命名され、それぞれ、はっきりと異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび制御サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δがそれぞれ、同一の制御サブユニットｐ８５と相互作用する一方で、ｐ１１０γは、はっきりと異なる制御サブユニットｐ１０１と相互作用する。以下に記載されるように、ヒト細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンもはっきり異なる。近年、ＰＩ３キナーゼの一般的な細胞機能についての豊富な情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームが果たす役割は完全には理解されていない。
【０００７】
ウシｐ１１０αのクローニングが記載されている。このタンパク質は、サッカロマイセス・セレビシエタンパク質、すなわち、液胞タンパク質プロセシングに関与するタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連するものとして同定された。組換えｐ１１０α産物が、ｐ８５αと会合して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性をもたらすことも示された。Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０，４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
【０００８】
ｐ１１０βと命名された第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングが、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）に記載されている。ｐ１１０β  ｍＲＮＡが、多数のヒトおよびマウス組織、ならびにヒト臍静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胚腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ヒーラ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞で発見されているため、このアイソフォームは、細胞中のｐ８５と会合し、かつ遍在的に発現するとされる。そのような幅広い発現は、このアイソフォームがシグナル伝達経路において広範囲に重要であることを示唆する。
【０００９】
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織限定的な様式で発現されることが観察された。これは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現され、免疫系におけるＰＩ３キナーゼ媒介シグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６））。Ｐ１１０δが乳腺細胞、メラニン細胞、および内皮細胞においてより低いレベルで発現されることも示されており（Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６））、それ以来、乳癌細胞への選択的遊走特性の付与に関与するとされている（Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、同第５，８２２，９１０号、および同第５，９８５，５８９号で見出すこともできる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）、および国際公開第ＷＯ９７／４６６８８号も参照されたい。
【００１０】
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、そのＳＨ２ドメインの標的タンパク質中のリン酸化チロシン残基（適切な配列関係において存在する）との相互作用によってＰＩ３キナーゼを形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５））。３つの遺伝子によってコードされるｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、およびｐ５０α）が同定されている。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α、およびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））。ｐ８５αが遍在的に発現される一方で、ｐ８５βは、脳およびリンパ組織で主に見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットとの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要とされるようである。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
【００１１】
ｐ１１０γのクローニングは、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性を明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関連するが（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）、言及されたように、標的化サブユニットとしてｐ８５を使用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１制御サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγに対するｐ１０１制御サブユニットは、元来、ブタにおいてクローニングされ、その後、ヒトオルソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用が、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。近年、ｐ１０１相同体である、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定されている（Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）、Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役型受容体のｐ１１０γ下流の活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓において高度に発現され、ＰＩ３Ｋγ心臓機能に極めて重要であり得る。
【００１２】
構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開第ＷＯ９６／２５４８８号に記載されている。この刊行物は、インターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２残基フラグメントがリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端に融合されるキメラ融合タンパク質の調製を開示する。ｐ８５のｉＳＨ２ドメインは、外見上、無傷ｐ８５に匹敵する様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４））。
【００１３】
したがって、ＰＩ３キナーゼを、それらのアミノ酸同一性またはそれらの活性によって定義することができる。この増大する遺伝子ファミリーのさらなるメンバーには、サッカロマイセス・セレビシエのＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２を含むより遠縁の脂質およびタンパク質キナーゼ（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等のそれらの哺乳類相同体）、血管拡張性失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）、ならびにＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットが含まれる。概説は、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照されたい。
【００１４】
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性が、抗原に応答したＴ細胞の活性化にとって重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８を介するＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの影響は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子の転写の増加に関連している（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１））。もはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないといったＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始不全につながり、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重要な役割を示唆する。
【００１５】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、すなわちＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広く使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを識別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８））。したがって、個々のクラスＩのＰＩ３キナーゼの役割を研究する際のこれらの化合物の実用性は限定される。
【００１６】
ウォルトマンニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能がＧタンパク質共役型受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの側面にも必要とされることが証明されている（Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキシド放出をブロックすることが示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの様々なアイソフォームを識別しないため、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームがこれらの現象に関与し、かつ一般にどの機能を異なるクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が正常組織および罹患組織の両方において果たすかは、これらの研究からは依然として不明なままである。大部分の組織におけるいくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、最近まで、それぞれの酵素の活性を分離するための試みを混乱させてきた。
【００１７】
様々なＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発、ならびに異なるアイソフォームのうちのいくつかに対してより選択的な阻害剤の開発により進歩している。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが生成されており、双方ともに胚性致死であり、これらのマウスからｐ１１０αおよびβの発現および機能に関する情報はほとんど得ることができない（Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）、Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。最近になって、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を保存するＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフにおける単一点変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが生成された。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチは、シグナル伝達複合体化学量論性、足場機能を保存し、小分子アプローチをノックアウトマウスよりも現実的に模倣する。ｐ１１０αノックアウトマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合型マウスは、胚性致死である。しかしながら、ヘテロ接合型マウスは、生存可能かつ増殖可能であるが、インスリンの重要な調節因子であるインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリン様成長因子−１、およびレプチン作用を介する極度に鈍化したシグナル伝達を示す。これらのホルモンへの応答不全は、高インスリン血、耐糖能障害、過食症、体脂肪蓄積の増加、およびヘテロ接合体における全体的な成長低下につながる（Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究は、インスリンおよびレプチンシグナル伝達であるＩＧＦ−１における、他のアイソフォームによって置換されない中間体として、ｐ１１０αの明確な重複しない役割を明らかにした。我々は、このアイソフォームの機能をさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスの説明を待たなければならない（マウスは作製されているが、依然として公開されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスの両方が生成されており、全体的に、先天性免疫系の細胞の遊走における一次欠陥およびＴ細胞の胸腺発達における欠陥を有する同様かつ軽度の表現型を示す（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４））。
【００１８】
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋδノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスが作製されており、生存可能であり、軽度で同様の表現型を有する。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異ノックインマウスは、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不可能なＢ細胞発生および機能、ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるδの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広範囲にわたって研究されており、免疫系においてδが果たす様々な役割を解明している。Ｔ細胞依存性およびＴ細胞非依存性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて極度に弱まり、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。近年ｐ１１０δにおける変異を有するヒト患者についても説明されている。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全およびγ−低グロブリン血症を有する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１においてｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１においてミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の特定された変異は有さず、この患者の表現型は、研究されている限りでは、マウスにおけるｐ１１０δ欠損と一致している（Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
【００１９】
アイソフォーム選択的小分子化合物が開発されており、すべてのクラスＩのＰＩ３キナーゼアイソフォームに対する効果は様々である（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。ｐ１１０αにおける変異がいくつかの固形腫瘍において同定されているため、αに対する阻害剤が望ましく、例えば、αの増幅変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、および乳癌の５０％と関連しており、活性化変異は、腸癌の５０％超および乳癌の２５％において説明されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬は、αおよびδを等効力で阻害し、かつそれぞれ、βおよびγに対するよりも８倍および２８倍選択的な化合物ＹＭ−０２４を開発している（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２０】
Ｐ１１０βは、塞栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、このアイソフォームに対して特異的な小分子阻害剤は、凝固障害を含む適応症用に考慮される（ＴＧＸ−２２１：βに対して０．００７μＭ、δに対するよりも１４倍選択的であり、γおよびαに対するよりも５００倍超選択的である）（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
【００２１】
ｐ１１０γに対する選択的な化合物が、いくつかのグループによって自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０が、リウマチ性関節炎のマウスモデルにおいて効果的であり（Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５））全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させる（Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２０５））ことが示されている。
【００２２】
δ選択的阻害剤も近年説明されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル範囲（３桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対するよりも１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対するよりも５２倍選択的であるが、ｐ１１０γと比しては選択性を欠く（約８倍）。これは、試験されたいかなるタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６））。δ選択的化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化において重要や役割を果たすことに加えて、δは、好中球遊走および刺激された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与し、抗原ＩｇＥ媒介マスト細胞脱顆粒の部分的なブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むが、これらに限定されない異常な炎症状態に関与することでも知られている多くの重要な炎症応答の重要な調節因子として浮上している。この概念を支援するために、遺伝的手段および薬理学的物質の両方を用いた研究から得られたｐ１１０δ標的検証データが増えている。したがって、δ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））は、δがアレルギー性疾患を有するマウスモデルにおいて重要な役割を果たすことを実証している。機能するδの不在下で、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が著しく減少し、これはアレルゲンＩｇＥ誘発性のマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４でのδの阻害が、オボアルブミン誘発性気道炎症性の喘息を用いたマウスモデルにおける炎症および疾患を著しく改善することが示されている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループにより、アレルギー性気道炎症を有する同一のモデルを用いて、ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
【００２３】
炎症および自己免疫設定におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けが必要とされている。さらに、ＰＩ３Ｋδに対する我々の理解は、細胞中でのその制御サブユニットおよび他のタンパク質の両方とのｐ１１０δの構造的相互作用のさらなる詳細を必要とする。アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）の活性に関連した可能性のある毒性を回避するために、より強力で選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤も依然として必要とされている。特に、選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求し、かつアイソザイムの活性を調節するためのより優れた医薬品を開発するのに望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【特許文献５】国際公開第９６／２５４８８号
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２：３５８−６０（１９９２）
【非特許文献３】Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−１６５７（２００２）
【非特許文献４】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１）
【非特許文献５】Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）
【非特許文献６】Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５）
【非特許文献７】Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）
【非特許文献８】Ｌｅｍｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７）
【非特許文献９】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００）
【非特許文献１０】Ｄｅａｎｅ  ａｎｄ  Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４）
【非特許文献１１】Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５）
【非特許文献１２】Ｏｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）
【非特許文献１３】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２）
【非特許文献１４】Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）
【非特許文献１６】Ａｌ−Ａｌｗａｎ  ｅｔｌ  ａｌ．ＪＩ  １７８：２３２８−２３３５（２００７）
【非特許文献１７】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ  ＪＩ，１７７：５１２２−５１２８（２００６）
【非特許文献１８】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６）
【非特許文献１９】Ｖｏｇｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）
【非特許文献２０】Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３）
【非特許文献２１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９４：４３３０−５（１９９７）
【非特許文献２２】Ｒａｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５）
【非特許文献２３】Ｖｏｌｉｎｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２）
【非特許文献２４】Ｓｔｏｙａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５）
【非特許文献２５】Ｋｒｕｇｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９）
【非特許文献２６】Ｖｏｉｇｔ  ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）
【非特許文献２７】Ｓｕｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５）
【非特許文献２８】Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４）
【非特許文献２９】Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）
【非特許文献３０】Ｐａｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）
【非特許文献３１】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６）
【非特許文献３２】Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５１：３１３−１６（１９９１）
【非特許文献３３】Ｆｒｕｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献３４】Ｔｈｅｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献３５】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）
【非特許文献３６】Ｂｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９）
【非特許文献３７】Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６）
【非特許文献３８】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）
【非特許文献３９】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）
【非特許文献４０】Ｐａｔｒｕｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４）
【非特許文献４１】Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）
【非特許文献４２】Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２）
【非特許文献４３】Ｊｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６）
【非特許文献４４】Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７）
【非特許文献４５】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献４６】Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５）
【非特許文献４７】Ｒｕｅｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６）
【非特許文献４８】Ｃａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５）
【非特許文献４９】Ｂａｒｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５）
【非特許文献５０】Ｋｎｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６）
【非特許文献５１】Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）
【非特許文献５２】Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２）
【非特許文献５３】Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２）
【非特許文献５４】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）
【非特許文献５５】Ｎａｓｈｅｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
【発明の概要】
【００２６】
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物学的活性を阻害するのに有用な、一般式：
【化１】
2014501261.tif 000002
を有する新規のクラスの化合物を含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能力を有する一方で、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによって、ＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介される疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の一態様は、構造：
【化２】
2014501261.tif 000003
を有する化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、ＯまたはＳであり、
ｎは、０、１、２、もしくは３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、またはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルから選択され、
Ｒ４は、独立して、各出現例において、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはなく、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、
Ｒ５は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基は、共に、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、このＣ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０もしくは１個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、共に、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されており、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、あるいはＲ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されており、
Ｒａは、独立して、各出現例において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各出現例において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、そのフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００２８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。
【化３】
2014501261.tif 000004
【００２９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。
【化４】
2014501261.tif 000005
【００３０】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。
【化５】
2014501261.tif 000006
【００３１】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。
【化６】
2014501261.tif 000007
【００３２】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、化合物は、以下の構造を有する。
【化７】
2014501261.tif 000008
【００３３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｘ１は、Ｎである。
【００３４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｙは、Ｎ（Ｒ８）である。
【００３５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合された飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によってさらに置換されている。
【００３６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合された不飽和の６員の単環式環である。
【００３７】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらはすべて、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルである。
【００３９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、これらはすべて、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されている。
【００４０】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルである。
【００４１】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ２は、Ｈである。
【００４２】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ３は、Ｈおよびハロから選択される。
【００４３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ５は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルである。
【００４４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はＣ１−６アルキルである。
【００４５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５はメチルである。
【００４６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｒ）−メチルである。
【００４７】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、一方のＲ５はＨであり、他方のＲ５は（Ｓ）−メチルである。
【００４８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ６は、ＮＨＲ９である。
【００４９】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ７は、シアノである。
【００５０】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ８は、共に、−Ｃ＝Ｎ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換されており、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されている。
【００５１】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ９は、共に、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換されている。
【００５２】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ７およびＲ９は、共に、−Ｎ＝Ｃ−架橋を形成し、この炭素原子は、Ｈまたはハロによって置換されている。
【００５３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１１は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびシアノから選択される。
【００５４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１１は、独立して、各出現例において、Ｈ、ハロ、およびＣ１−６アルキルから選択される。
【００５５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、この環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換されており、この環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されている。
【００５６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１１は、フェニルである。
【００５７】
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害を治療する方法に関する。
【００５８】
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、２型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある実施形態では、対象は、ヒトである。
【００５９】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介されるか、ｐ１１０δ活性に依存するか、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、上記または下記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、上記の実施形態のいずれかに従う化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに従う化合物の薬剤としての使用に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における上記の実施形態のうちのいずれかに従う化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有することができ、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。
【００６７】
別途指示されない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲で見られる用語に適用される。
「Ｃα−βアルキル」は、分枝、循状、もしくは線状関係にあるか、またはこれら３つの任意の組み合わせの、最小α個の炭素原子および最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。本項に記載のアルキル基は、１個もしくは２個の二重または三重結合も含有し得る。Ｃ１−６アルキルの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化８】
2014501261.tif 000009
【００６８】
「ベンゾ基」は、単独または組み合わせで、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、そのうちの１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に隣接して結合されるときに、ベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
【００６９】
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおいて見られるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおいて見られるような）を表す。
【００７０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００７１】
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合される任意の数（少なくとも１個）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換される、上述のアルキル基である。
【００７２】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見られ得る複素環の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【化９】
2014501261.tif 000010
【００７３】
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の一重結合（例えば、ピペリジン）によって結合され、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す窒素原子である。
【００７４】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００７５】
「飽和、部分飽和、もしくは不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００７６】
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は、当該技術分野で周知である。そのような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフレート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて、本明細書に示される。
【００７７】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を受けないようにするために使用される、当技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて、本明細書に示される。アミノ保護基の例として、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例として、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル（これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と任意で置換されてもよい）、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、その例として、メチルシクロヘキセニル等が挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物を用いて、同一のアミノ基を保護することができ、例えば、第１級アミノ基を、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合した窒素と共に複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、そこでは、これらの複素環基は、隣接アリール環およびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等のように、一置換、二置換、または三置換されていてもよい。塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を介して、アミノ基を、酸化等の望ましくない反応に対しても保護することができる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基は、ｔｅｒｔ−ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護にも好適な基である。
【００７８】
シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基によって任意で置換されるシリコン原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノシリルアミノ基またはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエテール官能基からのシリル官能基の除去は、別々の反応ステップとして、またはアルコール基との反応中に原位置でのいずれかで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはＤＭＦとのそれらの組み合わせ産物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
【００７９】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用した水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中でＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することができる。結果として得られるアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００８０】
本発明の化合物が、環式および非環式のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有してもよいことに留意されたく、それらは、以下の例に示されており、
【化１０】
2014501261.tif 000011
１つの形態が本明細書で命名され、記載され、表示され、かつ／または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、そのような命名、記載、表示、および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図される。
【００８１】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、加水分解、代謝等の生体内の生理作用を介して、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技術は、当業者に周知である。エステル類を含むプロドラッグの概説は、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされているおり、エステラーゼによって生体内で切断され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示している。
【００８２】
本明細書および特許請求の範囲は、「・・・および・・・から選択される」ならびに「は、・・・または・・・である」という言い回しを用いた種類のリストを含有する（マーカッシュグループと称されることもある）。この言い回しが本出願で使用されるとき、別途明記されない限り、そのグループを、全体として、またはその任意の単一のメンバーとして、またはその任意のサブグループとして含むものとする。この言い回しの使用は、単に簡略化目的にすぎず、必要に応じた個々の要素またはサブグループの除去を限定することを決して意図していない。
【００８３】
本発明には、同位体標識化合物も含まれ、これらは本明細書で列挙されるものと同一であるが、１個以上の原子が自然界で通常見出される原子重量または質量数とは異なる原子重量または質量数を有する原子によって置換されるという事実のために異なる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００８４】
他の原子の前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出し易さから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体による置換は、例えば、生体内半減期の増加または必要用量の減少等のより優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらすことができるため、場合によっては好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって調製することができる。
【００８５】
実験
【００８６】
【表１】
2014501261.tif 000012
【００８７】
概要
以下で使用する試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（商標）４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計上で記録した。有意なピークを、多重度（ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｒ  ｓは広域一重項）、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（複数を含む）、およびプロトンの数の順に一覧にする。質量分析結果を、質量電荷比、続いて、それぞれのイオンの相対存在量として報告する（括弧内）。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレイ質量分光計で行った。送達溶媒として０．１％のギ酸を有するアセトニトリル：水を用いて、すべての化合物を正のＥＳＩモードで分析することができた。逆相分析ＨＰＬＣを、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１２００シリーズをＡｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上で使用し、かつ０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル：水で溶出して実行した。逆相半分取ＨＰＬＣを、固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ（商標）１１００シリーズをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ  Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上で使用し、かつ０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル：水で溶出して実行した。キラル化合物を、イソプロパノール／ヘキサン勾配、ＡＤカラムを用いて精製する。キラリティーの割当は、生化学的データに基づく。
【実施例】
【００８８】
実施例１：
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製  
【００８９】
２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル
【化１１】
2014501261.tif 000013
ＥｔＯＡｃ（８．４ｍＬ）中の３−（３’−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（４５４ｍｇ、２．８ｍｏｌ）および４−アミノピリジン−３−カルボキシアルデヒド（３４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物にピペリジン（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で加熱した。生成物をＬＣＭＳによって検出し、その時点で、１５ｍＬのＤＣＭを冷却した粗混合物に添加した。白色の沈殿物を濾過して副生成物を除去し、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製して、２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
（２−（３−フルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）メタンアミン
【化１２】
2014501261.tif 000014
−７８°Ｃの１ｍＬのＤＣＭ中の２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。反応混合物を室温になるまで緩徐に加熱した。２時間後、１ＮのＨＣｌ、その後、酢酸カリウムを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得た。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、（２−（３−フルオロフェニル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）メタンアミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１３】
2014501261.tif 000015
１−ブタノール（３ｍＬ）中の６−クロロプリン（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−（２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル）エタンアミン（２０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３１３ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温になるまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ×１）ブライン（３ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ、続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−３−イル）メチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例２：４−アミノ−６−（（７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−キノキサリン−６−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
【００９３】
６−クロロ−７−ニトロキノキサリン
【化１４】
2014501261.tif 000016
Ｈ２Ｏ（５．４８ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−５−ニトロベンゼン−１，２−ジアミン（５．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびオキサルアルデヒド３０％を１５０ｍＬのＥｔＯＨ中で合わせた。懸濁を緩やかに加熱還流した。１時間時点で、溶液を室温になるまで冷却し、橙色の沈殿物を濾紙を通して濾去した。固体を真空ライン上で一晩乾燥させて、茶色の固体として６−クロロ−７−ニトロキノキサリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０７〜９．２２（２Ｈ、ｍ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン６−クロロ−７−ニトロキノキサリン、Ｒｆ値＝０．５４）。
【００９４】
６−メチル−７−ニトロキノキサリン
【化１５】
2014501261.tif 000017
６−クロロ−７−ニトロキノキサリン（１．０３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．６８４ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０３８ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの１０％１，４−ジオキサン水溶液中で合わせた。懸濁液をＮ２で約２分間スパージした後に、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）（０．４０１ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間加熱還流した後、室温になるまで冷却し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機物をＨ２Ｏ、続いて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する４０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体として６−メチル−７−ニトロキノキサリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３〜９．１２（２Ｈ、ｍ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、２．７０（３Ｈ、ｓ）。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン生成物のＲｆ値＝０．４４）
【００９５】
７−メチルキノキサリン−６−アミン
【化１６】
2014501261.tif 000018
６−メチル−７−ニトロキノキサリン（０．６２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ｉｉ）二水和物（３．７０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中で合わせて橙色の懸濁液を形成し、これを加熱還流した。２時間後、懸濁液を室温になるまで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ガス発生）で希釈し、懸濁液を１０分間撹拌し、橙色から黄色への色の変化が見られた。懸濁液を分配し、その水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の固体として７−メチルキノキサリン−６−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、５．８５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．３１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）。ＴＬＣ（ＤＣＭ生成物のＲｆ値＝０．１０）
【００９６】
６−ヨード−７−メチルキノキサリン
【化１７】
2014501261.tif 000019
７−メチルキノキサリン−６−アミン（１．４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＨ２Ｏと合わせ、これに塩酸（１．７５９ｍＬ、２１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、懸濁液を氷浴中で冷却した後に、５ｍＬのＨ２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム（０．６３７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。溶液を約０℃で３０分間撹拌し、その後、添加漏斗に移し、４０ｍＬのＣＨＣｌ３および１０ｍＬのＨ２Ｏ中のヨウ化カリウム（２．９２ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ）の活発に撹拌した溶液に２０分間にわたって滴加した。懸濁液を室温で２４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで希釈した。その層を分配し、その有機物をＮａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、１０分の１の体積になるまで真空下で濃縮した。シリカゲルを溶液に添加し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する８０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。純生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として６−ヨード−７−メチルキノキサリンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２７１．０、ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン生成物のＲｆ値＝０．３０）
【００９７】
６−メチル−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン
【化１８】
2014501261.tif 000020
炭酸カリウム（０．７６８ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、６−ヨード−７−メチルキノキサリン（０．５００ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、および２−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．５５５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび３ｍＬのＨ２Ｏ中で合わせた。溶液をＮ２でスパージした後に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ＤＣＭ（０．１４６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃になるまで４時間加熱した。ＬＣＭＳで判断したとき、一部の出発物質は残ったままであった。さらなる２−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（０．２５０ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ＤＣＭ（０．１ｇ）を添加した。溶液を５０℃で一晩加熱した。翌日、溶液を室温になるまで冷却し、その後、Ｈ２Ｏで希釈し、生成物をＤＣＭ、続いて、２０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。その茶色の油を、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する４０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ピンク色の固体として６−メチル−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値２９９．２
【００９８】
６−（ブロモメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン
【化１９】
2014501261.tif 000021
６−ヨード−７−メチルキノキサリン（０．３５２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリドン−２，４−ジオン（０．２０２ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）中で合わせた。これに、ペルオキシ安息香酸無水物（２５％のＨ２Ｏ）（０．０２９ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を一晩加熱還流した。翌日、懸濁液を室温になるまで冷却し、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する４０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の発泡体として６−（ブロモメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３７７．０。
【００９９】
６−（アジドメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン
【化２０】
2014501261.tif 000022
Ｎ２下において氷浴中で冷却した１０ｍＬの無水ＤＭＦ中で、６−（ブロモメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン（０．３６６ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０６９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を合わせた。３０分間後、溶液をＨ２Ｏで希釈し、白色の沈殿物が溶液から析出した。その沈殿物を濾過して、７５ｍｇの黄色がかった固体を得た。濾液をブラインで希釈し、ＤＣＭ、続いて、１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。その有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の膜を得た。粗生成物を、１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する４０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体として６−（アジドメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３４０．２。
【０１００】
（７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−６−イル）メタンアミン
【化２１】
2014501261.tif 000023
１０ｍＬのＴＨＦ中の６−（アジドメチル）−７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン（０．２４８ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．２１１ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）および水（０．０３９ｇ、２．１９２ｍｍｏｌ）と合わせた。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。この時点で、０．５ｍＬのＨ２Ｏを添加し、結果として得られた溶液を７５℃になるまで６時間加熱した。溶液を室温になるまで冷却し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏ中に溶解した。これに、１ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加した。その層を分配し、水層をＥｔ２Ｏで洗浄し、４ＮのＮａＯＨ（ｐＨ約１４）で塩基性にした。その後、生成物を５％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。その有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて、真空下で濃縮して、薄茶色の発泡体として（７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−６−イル）メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値３１４．２。
【０１０１】
４−アミノ−６−（（７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−６−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化２２】
2014501261.tif 000024
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０４９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１４７ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）、および（７−（２−（メチルスルホニル）−フェニル）キノキサリン−６−イル）メタンアミン（０．０９０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのｎ−ブタノール中で合わせた。その後、溶液を１２０℃で３．５時間加熱した後、室温になるまで冷却し、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ、その後、４％ＭｅＯＨ／０．２％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭ〜８％ＭｅＯＨ／０．４％ＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの勾配で溶出する４０ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色の固体を得た。固体を５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する１２ｇのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）カラム上で再精製（乾燥装填）した。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として４−アミノ−６−（（７−（２−（メチルスルホニル）フェニル）キノキサリン−６−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９６〜８．９７（１Ｈ、ｍ）、８．９４〜８．９６（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８１〜７．８６（１Ｈ、ｍ）、７．７６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．２９〜４．５３（２Ｈ、ｍ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ）、Ｍ／Ｚ、Ｍ＋１：実測値４３２．１。
【０１０２】
実施例３：
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【化２３】
2014501261.tif 000025
ＥｔＯＨ（２６．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．６００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（０．３８２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−ホルミルピリジン（０．２７７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、９０℃で２時間加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：０〜０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。
【０１０４】
１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン
【化２４】
2014501261.tif 000026
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル−カルバメート（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（９９μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この時点で、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０（Ｍ＋１）。
【０１０５】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２５】
2014501261.tif 000027
ｎ−ブタノール（１．５ｍＬ）中の１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１８．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（４１．７μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で４時間撹拌した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６０％のアセトニトリル：水の勾配）によって精製して、４−アミノ−６−（（（１Ｓ，１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのラセミ混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．０Ｈｚ）、８．８３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、２．０、１．０Ｈｚ）、８．２３〜８．２８（２Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．２Ｈｚ）、７．１５〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、６．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．２５〜５．３９（２Ｈ、ｍ）、１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例４：
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【０１０７】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【化２６】
2014501261.tif 000028
ＥｔＯＨ（８．８４ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアルデヒド（０．０９２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（０．１２７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間加熱還流した。この時間後、反応物を真空中で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１：０〜０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。
【０１０８】
１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン
【化２７】
2014501261.tif 000029
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル−カルバメート（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６６．０μＬ、０．８５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この時間後、反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０（Ｍ＋１）。
【０１０９】
４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２８】
2014501261.tif 000030
ブタノール（１．５ｍＬ）中の１−（３−（ピリジン−２−イル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エタンアミン（１５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（９．２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．９μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却した。結果として得られた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、ラセミ化合物の４−アミノ−６−（（（１Ｓ、１Ｒ）−１−（３−（２−ピリジニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ、ｓ）、８．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．８Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．０Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ、ｂｓ）、１．３８〜１．４３（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．０。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例５：
４−アミノ−６−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【０１１１】
３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオール
【化２９】
2014501261.tif 000031
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸メチル（１．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸メチル（２０．１ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって分割して添加した。反応物を室温で４０分間および１００℃で４時間撹拌した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、真空中で蒸発させた。結果として得られた固体を水（２０ｍＬ）中に溶解し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。結果として得られた固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、黄褐色の固体として３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオールを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１７７．２（Ｍ＋１）。
【０１１２】
２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン
【化３０】
2014501261.tif 000032
オキシ塩化リン（４．３４ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）中の３−メチル−１，８−ナフチリジン−２，４−ジオール（０．８２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１２０℃で３時間加熱した。この時間後、反応物を室温まで冷却させ、真空中で蒸発させた。結果として得られた残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液で慎重に塩基性化してｐＨ１０超にした。結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２，４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．０Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）
【０１１３】
３−メチル−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン
【化３１】
2014501261.tif 000033
トルエン：水（４ｍＬ：１．５ｍＬ）中の２、４−ジクロロ−３−メチル−１，８−ナフチリジン（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２８６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：０〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、３−メチル−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２９７．１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
３−（ブロモメチル）−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン
【化３２】
2014501261.tif 000034
ＣＣｌ４（８ｍＬ）中の３−メチル−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブロモスクシンイミド（１６５ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２０．４ｍｇ、０．０８４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８時間加熱還流した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ、飽和水溶液）との間に分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、３−（ブロモメチル）−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７５．０［Ｍ＋１（７９Ｂｒ）］および３７７．０［Ｍ＋１（８１Ｂｒ）］。
【０１１５】
２−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化３３】
2014501261.tif 000035
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン（３００ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフタルイミドカリウム（１４８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。この時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層をＬｉＣｌ（３０ｍＬ、１．０Ｍの水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１：０〜１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、２−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４２．０（Ｍ＋１）。
【０１１６】
（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタンアミン
【化３４】
2014501261.tif 000036
ＥｔＯＨ（２．４ｍＬ）中の２−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル）イソ−インドリン−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（２１．３μＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で４５分間加熱した。この時点で、反応物を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１２．２（Ｍ＋１）。
【０１１７】
４−アミノ−６−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３５】
2014501261.tif 000037
ブタノール（１．５ｍＬ）中の（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メタンアミン（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（１２．６μＬ、０．０７２０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８．１９ｍｇ、０．０５３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で２時間および５０℃で一晩加熱した。この時間後、反応物を室温になるまで冷却し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜６０％のアセトニトリル：水の勾配）によって精製して、４−アミノ−６−（（２，４−ジフェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．８０〜７．９２（２Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．５２〜７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．５１（３Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、５．７２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．１５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４３０．０（Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例６：
【０１１９】
３−エチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン
【化３６】
2014501261.tif 000038
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−アミノニコチンアルデヒド（３．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびブチロフェノン（３．６４ｇ、１．００当量）の混合物を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯＨ（２００ｍｇ、０．１４０当量）で液滴処理した。結果として得られた反応混合物を９０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をエチルＥｔ２Ｏで処理し、表題化合物として白色の結晶物質を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６〜７．５４（４Ｈ、ｍ）、７．６６〜７．６９（２Ｈ、ｍ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０１２０】
１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタノン
【化３７】
2014501261.tif 000039
３−エチル−２−フェニル−１，８−ナフチリジン（１．５０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、氷浴中に浸し、かつ効率的な機械的撹拌器、温度計、および滴下漏斗を装備した三つ口フラスコ内に設置した。活発に撹拌しながら硫酸（０．７９当量、０．２９ｍＬ）を添加した。その後、酢酸（２．５当量、０．９２ｍＬ）、無水酢酸（１．５当量、０．９０ｍＬ）、および最後にＣｒＯ３（１．３当量、０．８５ｇ）を、反応混合物の温度を２０〜３０℃に維持する速度で少量ずつ添加した。２４時間撹拌し続けた。この時点で、２０ｍＬの水およびＮａ２ＣＯ３固体を緩徐に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１〜１／０）によって精製して、白色の固体として１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタノンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１２１】
（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
【化３８】
2014501261.tif 000040
Ｎ２下のＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタノン（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタニウム（０．２５ｍＬ、２．０当量）を添加した。その後、固体（ｓ）−（−）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７３ｍｇ、１．０当量）を添加し、反応物を還流下で一晩加熱した。室温になるまで冷却した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。その有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１〜１／０）によって精製して白色の固体として（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５２（Ｍ＋１）。
【０１２２】
１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタンアミン
【化３９】
2014501261.tif 000041
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチリデン）−プロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３２．３ｍｇ、３．００当量）を０℃で添加した。室温になるまで加温した後、反応混合物をＨ２Ｏで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）によって精製して、淡黄色の固体として（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで１時間処理した。反応混合物を濃縮して、黄色の固体を得て、そのままの状態で次のステップで使用した。
【０１２３】
４−アミノ−６−（１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
【化４０】
2014501261.tif 000042
ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１−（２−フェニル−１，８−ナフチリジン−３−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（３１ｍｇ、１．０当量）、およびヒューニッヒ塩基（４２μＬ、１．２当量）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製し、ＴＦＡ塩として白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（３Ｈ、ｍ）、７．７７〜７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．９５〜７．９７（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８（Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例７：
【０１２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメート
【化４１】
2014501261.tif 000043
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル−カルバメート（１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を−１５℃になるまで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、２．４ｍＬ、０．９５当量）を緩徐に加えた。透明な溶液が得られた後、室温で一晩撹拌しながら塩化ベンジルマグネシウム（１．０Ｍ、４．９９ｍＬ、１．０当量）を滴加した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニル−ブタン−２−イルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６４（Ｍ＋１）。
【０１２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート
【化４２】
2014501261.tif 000044
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を−４０℃になるまで冷却し（ドライアイス／アセトニトリル）、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、１０２．２ｍＬ、０．９５当量）を緩徐に加えた。透明な溶液が得られた後（−２０℃で透明になり、−４０℃で再び乳白色になった）、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウム溶液（調製については以下を参照のこと）をカニューレを用いて液加した後、室温になるまで一晩加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、高真空下で濃縮して、黄褐色の油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメートを得た。小規模の反応物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、最大１／３）によって精製して、赤色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１２７】
ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウム
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のピコリン（３１．９ｍＬ、１．５当量）の溶液に、窒素下で、ＭｅＬｉ（２０２ｍＬ、１．６Ｍ、１．５当量）を−４０℃で滴加した。反応混合物を−２０℃になるまで加温させ、１０分間撹拌した。その後、これを−４０℃になるまで冷却し、臭化マグネシウム（５９．４ｇ、１．５当量）を３回に分割して添加した。反応混合物を室温になるまで加温させ、３０分間撹拌して、ブロモ（ピリジン−２−イルメチル）マグネシウムを得た。
【０１２８】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸
【化４３】
2014501261.tif 000045
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルカルバメート（５３３ｍｇ、１．０当量）、ＫＯＨ（３４１ｍｇ、３．００当量）、および１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２，３−ジオン（３００ｍｇ、２．００当量）を８５℃で一晩加熱した。室温になるまで冷却した後、反応物の体積を２ｍＬに減少させ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。濾液を濃縮ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４にし、混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の発泡体として２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【化４４】
2014501261.tif 000046
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、２．０当量）、メタンアミン（０．５１ｍＬ、２．０当量）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１８ｍＬ、２．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を部分的に除去し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。その水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（２ｍＬ×２）、０．５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ×３）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の減圧下での除去、その後、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）精製（２０／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ＋１）。
【０１３０】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド
【化４５】
2014501261.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−フェニル−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチル−カルバメート（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）にジオキサン（４Ｍ）中のＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた均質な混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で２時間乾燥させた。この時点で、固体をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（１１ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、４．０当量）を９０℃で添加した。室温になるまで冷却した後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（最大５０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）に供して、ＴＦＡ塩として白色の粉末を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．４４〜７．５９（５Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、５．０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２５（Ｍ＋１）。
【０１３１】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸
【化４６】
2014501261.tif 000048
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イルカルバメート（３９６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２−（２−ピバラミドピリジン−３−イル）酢酸エチル（Ｚｏｎｇ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，４３３４−４３３７に従って調製した）（４１７ｍｇ、１．０当量）およびＫＯＨ（３３７ｍｇ、４．０当量）の混合物を、８８℃になるまで加熱した。室温になるまで冷却した後、溶媒を除去し、水（５ｍＬ）を添加した。この水層をＤＣＭで洗浄し、濃縮ＨＣｌで酸性化してｐＨ３〜４にした。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、黄色の発泡体として２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９５（Ｍ＋１）。
【０１３２】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート
【化４７】
2014501261.tif 000049
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏｐ（９９０ｍｇ、１．５０当量）、ＴＨＦ（２．０Ｍ）中のメタンアミン（１．３ｍＬ、２．０当量）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４５ｍＬ、２．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この時点で、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）との間に分配した。この水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を水（１０ｍＬ×２）、０．５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ×２）、水（５ｍＬ×２）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去、その後、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）により、黄色の固体、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメートを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０１３３】
２−（１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−４−カルボキサミド
【化４８】
2014501261.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メチルカルバモイル）−３−（ピリジン−２−イル）−１，８−ナフチリジン−２−イル）エチルカルバメート（４４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ、７．３当量）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加した。結果として得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。白色の固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させた。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０８（Ｍ＋１）。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミンＨＣｌ塩の溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１６７ｍｇ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（０．７５ｍＬ、４．０当量）を添加した。結果として得られた混合物を１０５℃になるまで２時間加熱した。室温になるまで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３×３ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜５０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、白色の粉末としてＴＦＡ塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．７１（３Ｈ、ｓ）、５．６６（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、９．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ＋１）。
【０１３４】
生物学的アッセイ
【０１３５】
ＰＩ３Ｋの組換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識されたＰＩ３ｋα、β、およびδの全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中、バキュロウイルス発現ベクターでｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって順次精製した。精製したα、β、およびδアイソザイムを、２０ｍＭのトリス、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、５０％のグリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのコール酸ナトリウム中に−２０℃で保存した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識された切断ＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中、バキュロウイルスで発現させた。γアイソザイムをＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって順次精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、１％のエチレングリコール、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール中に−８０℃で冷凍保存した。
【０１３６】
【表２】
2014501261.tif 000051
【０１３７】
生体内酵素アッセイ
アッセイを、白色のポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中に上記の最終濃度を有する２５μＬの構成成分中で行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプターＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２  Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、これらの条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってさほど刺激されず、したがって、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応物と比較した阻害を、酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の指示に従って等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥａｓｙＬｉｔｅ）を添加して決定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
【０１３８】
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
ＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞を、ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いて単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いて精製した。
【０１３９】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中にプレートし、１５０μＬの培地は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ  Ｌａｂ．番号１０９−００６−１２９）を含有し、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５〜１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩（約１８時間）パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を回収する。
【０１４０】
ＩＬ−４により刺激されるヒトＢ細胞増殖
ヒトＢ細胞の単離：
ヒトＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコル−Ｂ細胞単離キットを用いて単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いて精製した。
【０１４１】
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中にプレートする。培地（１５０μＬ）は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ、番号２０４−ＩＬ−０２５）を含有し、化合物を含有する５０  １５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１μＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩（約１８時間）パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を回収する。
【０１４２】
特異的なＴ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを冷凍ストックから調製するか、またはＦｉｃｏｌｌ勾配を用いてヒト新鮮血液から精製する。９６ウェルの丸底プレートを使用し、２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルを培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍｍのＨｅｐｅｓ）にプレートする。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を１０μＭから０．００１μＭまで半対数増加で３重に試験した。Ｔ細胞特異的抗原である破傷風トキソイド（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベータで６日間インキュベートした。ＩＬ２  ＥＬＩＳＡアッセイのために上清を６日間後に回収し、その後、細胞を３Ｈ−チミジンで約１８時間パルスして、増殖を測定する。
【０１４３】
クラスＩａおよびクラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの阻害検出のためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａのＰＩ３Ｋによって制御される。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１は、サイトゾルから形質膜に移行する。フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。それは、ＡＫＴ（生存／成長）によってリン酸化されると細胞質性になる。ＡＫＴの阻害（停止／アポトーシス）は核へのフォークヘッド移行をもたらす。
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。その大部分は、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋの構成作用によって生成される。
【０１４４】
ＡＫＴ膜ラッフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。１０分間後に室温で固定し、撮像する。
【０１４５】
フォークヘッド移行アッセイ（ＭＤＡ  ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を成長培地中において化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
【０１４６】
クラスＩＩＩのＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ  ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
【０１４７】
３つすべてのアッセイ用の対照は、１０ｕＭのワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質性である。
フォークヘッドは核性である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。
【０１４８】
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化ヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号９０３０−０１）で刺激した。その後、９０μＬの刺激された血液を、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの様々な濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。試料を３７℃で４時間（ＣＤ６９発現の場合）から６時間（Ｂ７．２発現の場合）、一緒にインキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、それぞれ１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルのディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、それぞれ１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルのディープウェルプレートに移した。すべての染色を室温の暗所で１５〜３０分間行った。その後、血液を溶解し、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４９２０２）を用いて室温で１５分間固定した。その後、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。試料を、ＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞（ＣＤ６９染色の場合）、またはＣＤ１９陽性細胞（ＣＤ８６染色の場合）のいずれかにゲートした。
【０１４９】
γカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の前日、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計で計数し、１×１０６細胞／ｍＬ培地濃度で懸濁した。その後、１００μＬの細胞を含む培地（１×１０５細胞）を、４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８個の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、様々な濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を、細胞に３７℃で１０分間添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号２７９−ＭＣ）を培地中に希釈し、それぞれのウェルに５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。刺激を室温で２分間続けた。予温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振盪しながらそれぞれの試料に室温で１時間添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振盪しながら室温で３０分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝液中に懸濁させた。フローサイトメータ上に走らせる前に、細胞をピペッティングによって十分に分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に走らせ、前方および側方散乱にゲートして、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０１５０】
γカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）から解離し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に回収した。大腿の端部を切断し、かつ２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシュすることによって、マウス骨髄を除去した。その後、骨髄を、２１ゲージ針を用いて培地中に分散させた。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計で計数した。その後、細胞懸濁液を７．５×１０６細胞／ｍＬの培地まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中のウェルごとにアリコートし、８個の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、様々な濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中で希釈した化合物を、骨髄細胞に３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号４７９−ＪＥ）を培地中に希釈し、それぞれのウェルに５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。刺激を室温で２分間続けた。１ｍＬの３７℃に予温したＦＡＣＳ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。その後、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、番号５５３１４０）をウェルごとに室温で１０分間添加した。ブロック後、緩衝液中で希釈した５０μＬの一次抗体である、１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振盪しながらそれぞれの試料に室温で１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振盪しながら室温で３０分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞をＬＳＲ  ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に走らせ、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートし、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
【０１５１】
ｐＡＫＴ生体内アッセイ
抗ＩｇＭ  ＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）の静脈内注入（０．２ｍＬ）前に、ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌ  Ｇａｖａｇｅ  Ｎｅｅｄｌｅｓ  Ｐｏｐｐｅｒ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，ＮＹ）によって、マウス（トランスジェニック系統３７５１、１０〜１２週齢の雌、Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）に１５分間経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を介して採取し、１５ｍＬの円錐形バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で即座に固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に設置する。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機（Ｐｅｌｌｅｔ  Ｐｅｓｔｌｅ，Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）を用いて脾臓を破砕し、６．０ｍＬのＢＤ  Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液で即座に固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に設置する。組織が回収された時点で、マウスを頸部脱臼させ、死骸を処分する。１５分間後、１５ｍＬの円錐形バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に設置する。破砕された脾臓を、７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を通して別の１５ｍＬの円錐形バイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％メチルアルコール（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）中に再懸濁する。円錐形バイアルを急速に反転させながら、ＭｅＯＨを緩徐に添加する。その後、ＦＡＣＳ分析のために、細胞を染色することができるようになるまで組織を−２０℃で保存する。
【０１５２】
複数回投与によるＴＮＰ免疫化
免疫化前の０日目に、血液を眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）から回収した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）内で、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を回収し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ）中にアリコートし、ＥＬＩＳＡが行われるまで−７０℃で保存した。免疫化前に、および分子の寿命に基づいたその後の時間周期で、マウスに化合物を経口投与した。その後、マウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６０）とＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、番号３５０１）のいずれかで免疫化した。ＴＮＰ−ＫＬＨおよびミョウバン溶液は、免疫化前に、混合物を１０分間おきに１時間、３〜５回緩やかに反転させることによって調製した。５日目、最後の処理後に、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管内で、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を回収し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで−７０℃で保存した。その後、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡを用いて測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０５０）を用いて、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。一晩ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて、３８４ウェルのＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄し、１０％のＢＳＡ  ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１時間ブロックした。ブロック後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ複合体化二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製のＳｕｒｅＢｌｕｅ  Ｒｅｓｅｒｖｅ  ＴＭＢ）を用いて、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したＩｇに応じて、約５〜２０分間、ＴＭＢ溶液内で発現させた。反応を２Ｍ硫酸で停止させ、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
【０１５３】
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδ媒介性疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与量単位製剤で、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内が含まれる。
【０１５４】
例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の本明細書における疾患および障害の治療は、予防治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）への、本発明の化合物、その薬学的塩、またはそれらいずれかの薬学的組成物の予防的投与を含むことも意図される。
【０１５５】
本発明の化合物および／または本発明の組成物でのＰＩ３Ｋδ媒介性疾患、癌、および／または高血糖症の治療のための投与レジメンは、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、および採用される特定の化合物を含む様々な要因に基づく。したがって、投与レジメンは大きく異なり得るが、標準の方法を用いて慣例的に決定することができる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の投与量レベルが、本明細書に開示されるすべての使用方法に有用である。
【０１５６】
本発明の薬学的に活性な化合物を、従来の調剤方法に従って加工し、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成することができる。
【０１５７】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｍｇ、より好ましくは、約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日量は、患者の状態および他の要因によって大きく異なり得るが、この場合もやはり、慣例的な方法を用いて決定することができる。
【０１５８】
活性成分を、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体とともに、組成物として注入投与することもできる。１日当たりの非経口投与レジメンは、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
【０１５９】
注入可能な調製物、例えば、注入可能な水性もしくは油性の滅菌懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法に従って製剤化することができる。注入可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、従来、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸の注入剤の調製における使用が見出される。
【０１６０】
薬物の直腸投与用の坐薬を、常温では固体であるが、直腸温では液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。
【０１６１】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回もしくは２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約０．００１重量％〜１０重量％、例えば、製剤の約１重量％〜２重量％を含み得るが、製剤の最大１０重量％、ただし好ましくは５重量％以下、より好ましくは０．１％〜１％を含んでもよい。
【０１６２】
局所投与に好適な製剤には、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、もしくはペースト）および目、耳、または鼻への投与に好適な滴剤が含まれる。
【０１６３】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な１個以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液中に溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与様式は、薬学技術分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を単独で含むか、またはワックスもしくは当技術分野で周知の他の物質と共に含んでもよい。
【０１６４】
薬学的組成物を、固体形態（顆粒、粉末、もしくは坐薬を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、もしくはエマルジョン）で作製してもよい。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてもよく、かつ／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。
【０１６５】
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実践において見られるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０１６６】
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントも含んでもよい。
【０１６７】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体を、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸または塩基での処理によって得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学活性塩基の遊離が行われる。光学異性体分離の異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段を用いて分離し、その後、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物を、同様に、活性出発物質を用いて得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってもよい。
【０１６８】
同様に、本発明の化合物は、同一の分子式の化合物であるが、その中の原子が相互に対して異なって配置される異性体として存在してもよい。具体的には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基のそれぞれの定義において示されるように分子中に配置および挿入される。しかしながら、ある特定の場合において、当業者であれば、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆配向にある本発明の化合物を調製することが可能であることを理解する。すなわち、挿入される置換基は、分子に逆配向で挿入されることを除いて上述の置換基と同一であってもよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈されるべきであることを理解する。
【０１６９】
本発明の化合物を、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用することができる。その塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素を含有する基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等の硫酸ジアルキル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチル等のアラルキルハロゲン化物、ならびにその他等の作用物質で四級化することができる。それによって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１７０】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために採用することのできる酸の例として、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、化合物の対応する非エステル化形態の血液レベルの上昇を引き起こし、有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与時は分子の活性形態ではないが、代謝、例えば、酵素的もしくは加水分解的切断等のある生体内活性または生体内変化後に治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例として、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによって生体内で切断されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示する。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含み得る。
【０１７２】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／もしくは水和物として存在してもよい。そのような形態のすべてが同様に本発明の範囲内に入ると解釈されるものとする。
【０１７３】
本発明の化合物を単独の活性医薬品として投与することができるが、それらを１個以上の本発明の化合物または他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬を、同時に、もしくは異なった時間に投与される別個の組成物として製剤化することができるか、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。
【０１７４】
前述は、本発明の例示説明にすぎず、本発明を開示される化合物に限定することは意図していない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質の範囲内であることが意図される。
【０１７５】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明に様々な変更および修正を加えて、本発明を様々な用途および条件に適合させることができる。
【国際調査報告】
2014501261.tif 000053
2014501261.tif 000054