(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）；2014507465.tif 000089の化合物；本発明の化合物の製造方法、およびその治療上の使用を提供する。本発明はさらに薬理学的に活性な薬剤の組み合わせおよび医薬組成物を提供する。
2014507465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014507465.tif 000087
［式中、
Ｆはフルオロであり、該フルオロはフェニル環の２、４または６位に置換されており;
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはともに、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、２、３または４つの環炭素原子をさらに含む、完全飽和環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく、
該飽和環は１または２つのメチル置換基で置換されてよく、そして
Ｒ１ｃはＨであるか、
または、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはともに、それらが結合している原子と一緒になって、さらに５つの環炭素原子を含む完全飽和有橋環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく;
ｎおよびｍはともに１であるか、またはともに２であり;
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３は、以下：
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２
［式中、該ヘテロ環式２は、環炭素原子および、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４つの環ヘテロ原子を含む、４、５、６、７、８または９員の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和した環または環系であり、ここで、
環Ｓ原子の総数は１つを超えず、環Ｏ原子の総数は１つを超えず、該ヘテロ環式２はオキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５およびヒドロキシから独立して選択される、１、２、３または４つの置換基で置換されてよく、ここで、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルはそれぞれ１もしくは２つのヒドロキシ置換基および／または１、２もしくは３つのフルオロ置換基で置換されてよい］、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、
−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＨ２（ｐ）−ＮＲ４Ｒ５
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル
［式中、−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルの、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される、１、２、３または４つの置換基で置換されてよい］
から選択されるか、
または、
Ｒ２およびＲ３はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、環炭素原子と：
１つまたは２つの環Ｎ原子、
１つの環Ｎ原子と１つの環Ｏ原子、または
２つの環Ｏ原子
のいずれかとを含む、５員の飽和ヘテロ環を形成し、ここで、
該ヘテロ環は、環炭素原子において、オキソ置換基で置換されており、
ｐは０または１であり;
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、
該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される１、２または３つの置換基で置換されてよい。］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがともに、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、さらに２、３または４つの環炭素原子を含む、完全飽和環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく、そして、
Ｒ１ｃはＨであるか、
または、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはともに、それらが結合している原子と一緒になってさらに５つの環炭素原子を含む、完全飽和有橋環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく;
Ｒ３は以下：
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２、
［式中、該ヘテロ環式２は、環炭素原子および、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を含む、６、７もしくは８員の飽和環または環系であって、ここで、
環Ｓ原子の総数は１つを超えず、環Ｏ原子の総数は１つを超えず、
該ヘテロ環式２はオキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１、２、３または４つの置換基で置換されてよく、ここで、
該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１または２つのヒドロキシ置換基で置換されてよい。］、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２−ＯＨ
から選択されるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、ともにそれらが結合している炭素と一緒になって、環炭素原子と：
１つまたは２つの環Ｎ原子
１つの環Ｎ原子および１つの環Ｏ原子もしくは
２つの環Ｏ原子
のいずれかとを含む、
５員の飽和ヘテロ環を形成し、ここで、
該ヘテロ環は環炭素原子において、オキソ置換基で置換され；
ｐは０または１であり;
かつ、
Ｒ４がＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｆがフルオロであり、該フルオロがフェニル環の２または４位に置換されている、請求項１または２に記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し、そして、Ｒ１ｃがＨである、請求項１、２または３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃがともに、それらが結合している原子と一緒になって、重水素化されてよい、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル環系を形成する、請求項１、２、または３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項６】
ｎおよびｍがともに１である、請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ３が、
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２
［式中、該ヘテロ環式２は、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであって、各チオモルホリニル、ピペラジニルまたはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルは、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で置換されてよく、
該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルは１つのヒドロキシで置換されてよい］、
ヒドロキシメチル−または、
−ＣＨ２（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ３がともに、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化２】
2014507465.tif 000088
［式中、＊は結合部位を示す。］
を形成する、
請求項１〜６のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項９】
本願明細書中の実施例に開示されている、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物と、１以上の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物と、１以上の治療上有効な助剤とを含む組み合わせ。
【請求項１２】
対象における、ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患の処置方法であって、該対象に、治療上有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
医薬として用いるための、請求項１〜９のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物。
【請求項１４】
ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれかに記載の、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物；該化合物の製造方法；所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた該化合物を含む医薬組成物；所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた該化合物；増殖性疾患、特に腫瘍疾患などの疾患または障害を処置するための、所望により１種以上の他の薬学的に活性な化合物を組み合わせた該化合物（哺乳動物、特にヒトにおけるかかる疾患の処置方法も含む）；および疾患または障害、特に増殖性疾患、例えば腫瘍を処置する医薬組成物（医薬）の製造における該誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）シグナル伝達は、典型的に、ＩＧＦ−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）を優勢因子として癌に関与している。ＩＧＦ−１Ｒは、典型的に、形質転換および悪性細胞生存に重要であるが、典型的に正常細胞増殖には一部しか関与していない。ＩＧＦ−１Ｒを標的とするのは、癌治療のための有望な選択肢であることが示唆されている（非特許文献１）。
【０００３】
特許文献１は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有する、特定の６，６−二環置換ヘテロ二環式誘導体を開示している。特許文献２は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての治療活性を有する、特定のイミダゾピラジン誘導体を開示している。特許文献３は、チロシン蛋白質キナーゼ阻害剤として治療活性を有する特定のピロロピリミジン誘導体を開示している。特許文献４は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤として治療活性を有する特定のピロロピリミジン誘導体を開示している。非特許文献２は、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としての特定のイミダゾピラジンを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ ２００５／０９７８００
【特許文献２】ＷＯ ２００５／０３７８３６
【特許文献３】ＷＯ ９７／０２８１６１
【特許文献４】ＷＯ ２００２／０９２５９９
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Larsson et al.、Br. J. Cancer 92：2097−2101（2005）
【非特許文献２】Mulvihill et al.（Bioorg. Med. Chem. Lett. 17（2007）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
疾患に関連した、ＩＧＦ−１Ｒの役割が明らかになってきたために、ＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患を処置および予防するのに有用であり得る化合物が継続して必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
薬剤のよい候補である、インスリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）のチロシンキナーゼ活性の新規阻害剤を提供することが必要とされている。本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒ受容体に強く結合し、他の受容体には低い親和性を示す。本発明の特定の化合物は、好ましい薬物動態性質を有し、毒性がなく、副作用もほとんど示さない。さらに、理想の薬剤候補は、安定で、吸湿性でなく、容易に製剤できる物理的形態で存在し得る。
【０００８】
本発明の化合物は、選択的なＩＧＦ−１Ｒ阻害剤である。具体的には、他のキナーゼ受容体に対してよりも、ＩＧＦ−１Ｒに対して強い親和性を示す。
【０００９】
したがって、本発明の化合物は、広範囲の疾患、特にがん、または他の疾患および障害、例えば急性肺傷害および肺線維症ならびに糖尿病性網膜症の処置に有用であり得る。
【００１０】
がんの処置は、使用が期待されている。全ての型のがんは、本明細書内で記載する特定のサブタイプを含む本発明の化合物によって、処置が可能であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014507465.tif 000003
［式中、
Ｆはフルオロであり、該フルオロは、フェニル環の２、４または６位に置換されており;
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはともに、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、さらに２、３または４つの環炭素原子を含む完全飽和環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく、
該飽和環は１または２つのメチル置換基により置換されていてよく、そして
Ｒ１ｃがＨであるか、
または、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、ともにそれらが結合している原子と一緒になって、さらに５つの環炭素原子を含む完全飽和有橋環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく;
ｎおよびｍはともに１であるか、ともに２であり;
Ｒ２はＨまたはＯＨであり、
Ｒ３は、
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２
［式中、該ヘテロ環式２は、環炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、１、２、３または４の環ヘテロ原子を含む、４、５、６、７、８または９員の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和した環または環系であり、ここで、
環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、
該ヘテロ環式２はオキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５およびヒドロキシから独立に選択される１、２、３、または４つの置換基によって置換されてよく、
ここで、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルはそれぞれ、１または２のヒドロキシ置換基および／または１、２、または３つのフルオロ置換基によって置換されてよい］、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、
−ＣＨ２−ＯＨ、
−ＣＨ２（ｐ）−ＮＲ４Ｒ５、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
［式中、−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルの、該Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ６シクロアルキルはそれぞれ、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されてよい］
からなる群から選択されるか、
または、
Ｒ２およびＲ３はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、環炭素原子と：
１つまたは２つの環Ｎ原子、
１つの環Ｎ原子および１つの環Ｏ原子、または
２つの環Ｏ原子
のいずれかとを含む、５員の飽和ヘテロ環を形成し、ここで、
該ヘテロ環は、環炭素原子において、オキソ置換基で置換されており;
ｐは０または１であり;
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、ここで、
該Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される１、２または３つの置換基によって置換されてよい。］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１２】
とくにことわらない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）の化合物およびその部分式、そのプロドラッグ、該化合物および／またはプロドラッグの塩、該化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識した化合物（重水素置換物を含む）、ならびに固有に形成された基（例えば、多形、溶媒和物および／または水和物）をさす。
【００１３】
本発明の様々な態様が本明細書内に記載されている。各態様における特定の特徴は、他の特定の特徴と組み合わせて、さらなる態様を提供してよいことは理解されるであろう。
【００１４】
本発明の態様の一において、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂはともに、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、さらに２、３または４つの環炭素原子を含む完全飽和環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては重水素で置換されてよく、
Ｒ１ｃはＨであるか、
または、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃはともに、それらが結合している原子と一緒になって、さらに５つの環炭素原子を含む、完全飽和有橋環を形成し、ここで、
該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつかまたは全ては重水素で置換されてよく;
Ｒ３は、
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２
［式中、該ヘテロ環式２は、環炭素原子および、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、１、２または３の環ヘテロ原子を含む、６、７または８員の飽和環または環系であり、ここで、
環Ｓ原子の総数は１を超えず、
環Ｏ原子の総数は１を超えず、
該ヘテロ環式２は、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されてよく、ここで、
該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１または２のヒドロキシ置換基で置換されてよい。］、
−ＣＨ２（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−ＣＨ２−ＯＨ、
から選択されるか、
または、
Ｒ２およびＲ３はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、環炭素原子と、
１つまたは２つの環Ｎ原子、
１つの環Ｎ原子および１つの環Ｏ原子、または、
２つの環Ｏ原子
のいずれかとを含む５員の飽和ヘテロ環を形成し、ここで、
該ヘテロ環は、環炭素原子において、オキソ置換基で置換されており、
ｐは０または１であり;
Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。］
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１５】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｆがフルオロであり、該フルオロがフェニル環の２または４位で置換されている化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１６】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、３つまたは４つの環炭素原子をさらに含む完全飽和環を形成し、該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつかまたは全ては重水素で置換されてよく、該飽和環は、１または２のメチル置換基で置換されてよく、Ｒ１ｃがＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１７】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、３つまたは４つの環炭素原子をさらに含む完全飽和環を形成する、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１８】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれらが結合している炭素原子および酸素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニルを形成し、Ｒ１ｃがＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００１９】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、さらに５つの環炭素原子を含む完全飽和有橋環を形成し、該環炭素原子に結合している水素原子の１つ、いくつか、または全ては、重水素で置換されてよい、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２０】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、重水素化されていてよい、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル環系を形成する、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２１】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、完全重水素化７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル環系を形成する、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２２】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中のｎおよびｍがともに１である、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２３】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中でＲ２がＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２４】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中で、Ｒ３は−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２であり、ここで、該ヘテロ環式２は、環炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３つの環ヘテロ原子を含む６、７または８員の飽和環または環系であって、環S原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、該ヘテロ環式２は、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により置換されてよく、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルは１つまたは２つのヒドロキシ置換基により置換されてよい、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２５】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ３は、
−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２
［式中、該ヘテロ環式２はチオモルホリニル、ピペラジニルまたはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、各チオモルホリニル、ピペラジニルまたはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルは、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから独立して選択される１または２の置換基によって置換されてよく、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルは、１つのヒドロキシによって置換されてよい］、 
ヒドロキシメチル−または
−ＣＨ２（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２６】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ３が−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２であり、ここで、該ヘテロ環式２はチオモルホリニル、ピペラジニルまたはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり、各チオモルホリニル、ピペラジニルまたはチア−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルはオキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される、１または２つの置換基で置換されてよく、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルは１つのヒドロキシによって置換されてよい、
化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２７】
特定の態様において、式（Ｉ）の化合物であって、
【化２】
2014507465.tif 000004
が、
【化３】
2014507465.tif 000005
［式中、
Ｒ６は、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５およびヒドロキシから選択される１つの置換基により置換されてよく、該−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルはそれぞれ１または２つのヒドロキシ置換基および／または１、２または３つのフルオロ置換基によって置換されてよい。］
を形成する、化合物を提供する。
【００２８】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ３は−ＣＨ２（ｐ）−ヘテロ環式２であって、ここで該ヘテロ環式２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３により置換されてよい、ピペラジニルである、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００２９】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ３はヒドロキシメチル−および−ＣＨ２（ｐ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００３０】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ２およびＲ３はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、５員の飽和ヘテロ環を形成し、該飽和ヘテロ環は、環炭素原子と：
・１つまたは２つの環Ｎ原子、
・１つの環Ｎ原子および１つの環Ｏ原子または、
・２つの環Ｏ原子
のいずれかとを含み、
該ヘテロ環は環炭素原子において、オキソ置換基にで置換されている、
化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００３１】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ２およびＲ３はともに、それらが結合している炭素と一緒になって、
【化４】
2014507465.tif 000006
［式中、＊は結合部位をさす。］
を形成している、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００３２】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物であって、式中、Ｒ４はＨである、化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を提供する。
【００３３】
他の態様において、本発明の個々の化合物は、下記の実施例の部分に記載されているものである。
【００３４】
「その塩および／またはその溶媒和物」は、その塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物を含む。
【００３５】
他の態様において、本明細書中の態様のいずれかに記載されている式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【００３６】
「１または２つのヒドロキシ置換基および／または１、２または３つのフルオロ置換基によって置換されてよい」とは、ヒドロキシおよびフルオロ置換基の両方による置換、ヒドロキシ置換基のみによる置換およびフルオロ置換基のみによる置換を含む。
【００３７】
Ｆはフルオロである。
【００３８】
本明細書中で用いる用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別々の化合物をさす。また、本明細書中で用いる用語「光学異性体」または「立体異性体」は、特定の本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置のいずれかをさし、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせられない性質を有する分子をさし、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ね合わせ得る分子をさす。したがって、本発明は、本発明の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかに特定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で特定され得る。本明細書に記載された特定の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、そのため、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。
【００３９】
出発物質および方法の選択に依存して、本発明の化合物は、可能な異性体の１つまたはその混合物、例えば純粋な光学異性体の形態で、または、異性体混合物、例えば不斉炭素の数に依存してラセミ体およびジアステレオアイソマー混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むかかる可能な異性体を全て含むことを意図している。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子またはキラル試薬を用いて製造し得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割し得る。本発明の化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本発明の化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有していてもｔｒａｎｓ配置を有していてもよい。また、全ての互変異体形態を含むことが意図されている。
【００４０】
本明細書で用いる用語「塩（複数の場合を含む）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をさす。「塩」は、具体的には、「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持した塩であって、典型的には生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくない点がないものをさす。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはこれらと同様の基の存在によって、酸／およびまたは塩基の塩を形成することができる。
【００４１】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成される。例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロナート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４２】
塩が由来し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００４３】
塩が由来し得る有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００４４】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成され得る。
【００４５】
塩が由来し得る無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および、周期表のＩ〜ＸＩＩの行の金属を含む。特定の態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する。特に適当な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００４６】
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第１級、第２級および第３級アミン類、天然由来の置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００４７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分から、慣用の化学的手法によって合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、実用可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences」, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., （1985）；および「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties、Selection、and Use」、 StahlおよびWermuthによる（Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002）において見出され得る。
【００４８】
また、本明細書で示された式はいずれも、本発明の化合物の同位体標識されていない形態ならびに同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外、本明細書で示された式によって表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書中で定義する種々の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または２Ｈおよび１３Ｃのように非放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は、代謝試験（１４Ｃにて）、反応速度試験（例えば２Ｈまたは３Ｈにて）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む検出または造影技術、例えば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または、患者の放射性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用方法によって、または本明細書中の実施例および製造に開示されているものに類似の方法によって、使用した同位体標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用することで製造され得る。
【００４９】
さらに、重同位元素、特に重水素（すなわち２ＨまたはＤ）との置換によって、インビボ半減期の延長または必要な投与量の減少または治療指数の改善などの、より高い代謝安定性に由来する治療上の特定の利点が得られる。本明細書の内容において、重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。かかる重同位元素、特に重水素の濃度は、同位体富化因子によって規定され得る。本明細書で用いる用語「同位体富化因子」は、特定の同位体についての、同位体の存在量と天然の存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を表すならば、このような化合物は、示された重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（示された重水素原子それぞれについて５２.５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７.５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２.５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３.３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６.７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または、少なくとも６６３３.３（９９.５％重水素取り込み）の同位体富化因子を有する。
【００５０】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのように、同位体置換されていてよいものを含む。
【００５１】
本発明の化合物すなわち、水素結合の供与体および／または受容体として作用し得る特定の基を含む式（Ｉ）の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、公知の共結晶形成手法により製造し得る。かかる手法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解または、溶液中にて、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ ２００４／０７８１６３に記載されたものを含む。したがって、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００５２】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される担体」は、当業者には公知である、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、18th Ed. Mack Printing Company、1990、pp.1289−1329を参照のこと）。いずれの慣用の担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００５３】
用語本発明の化合物の「治療上有効量」は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素または蛋白質の活性を低下させるもしくは阻害する、徴候を寛解させる、症状を緩和する、疾患の進行を減速もしくは遅延させる、または疾患を予防する、などを生じさせる本発明の化合物の量をさす。非限定的な態様の一において、用語「治療上有効量」は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＩＧＦ−１Ｒを介する、（ｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒ活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＩＧＦ−１Ｒの（正常または異常な）活性を特徴とする、症状、障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に、緩和、阻害、予防、および／または寛解させる；または、（２）ＩＧＦ−１Ｒの活性を低下させるもしくは阻害する；または（３）ＩＧＦ−１Ｒの発現を低下させる、もしくは阻害する上で有効な、本発明の化合物の量をさす。
【００５４】
他の非限定的な態様において、用語「治療上有効量」は、細胞もしくは組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与した場合に、ＩＧＦ−１Ｒ活性を少なくとも部分的に低下させるかもしくは阻害する、またはＩＧＦ−１Ｒの発現を少なくとも部分的に低下させるかもしくは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量をさす。
【００５５】
本明細書で用いる用語「対象」は、動物をさす。典型的には、動物は哺乳類である。また、対象は、例えば霊長類（例えばヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などをさす。特定の態様において、対象は、霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００５６】
本明細書で用いる用語、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、特定の症状、徴候、障害または疾患の軽減もしくは抑制、または、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の著しい低下をさす。
【００５７】
本明細書で用いる用語、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」は、態様の一において、該疾患または障害を寛解させる（すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床徴候の進行を遅らせる、停止させるまたは減少させる）ことをさす。他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、患者に認識されなくてよいものを含む、身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることをさす。また、他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的（例えば認識可能な徴候の安定化）、生理学的（例えば身体的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で調節することをさす。さらに他の態様において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発症、発達もしくは進行を予防するまたは遅延させることをさす。がんの場合、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、がん細胞の数の減少；腫瘍サイズの低下；軟組織および骨を含む末梢器官へのがん細胞濾過の阻害（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止）；腫瘍転移の阻害（すなわち、ある程度の減速および好ましくは停止）;腫瘍成長の、ある程度の阻害;罹病率および死亡率の低下;クオリティ・オブ・ライフ問題の改善；および／またはがんに伴う１つ以上の徴候のある程度の軽減、をさす。
【００５８】
本明細書において、対象が、処置により、生物学的、医学的にまたはクォリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、対象はかかる処置を「必要」としている。
【００５９】
本明細書において、本発明の文脈（特に特許請求の範囲の文脈）で用いる用語「単数表現」および同様の用語は、特にことわらない限り、または、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。
【００６０】
本明細書中に記載される全ての方法は、特にことわらない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で行われてよい。本明細書中の、任意の、および全ての例または例示的表現（例えば「のような」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特にことわらない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６１】
本発明の化合物の全ての不斉原子（例えば炭素など）は、ラセミで存在しても、または例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置のエナンチオマーについて富化していてもよい。特定の態様において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置について、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−（Ｚ）−型またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−型で存在し得る。
【００６２】
したがって、本明細書で用いるとき、本発明の化合物は、可能性のある異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体のいずれか１つまたはそれらの混合物の形態で、例えば実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在し得る。
【００６３】
生じた異性体混合物はいずれも、構成要素の物理化学的な相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何もしくは光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
【００６４】
生じた、最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法、例えば、光学活性な酸または塩基と共に生じたジアステレオマー塩を分離し、そして光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離することによって、光学的対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成される塩の分別結晶によって、本発明の化合物をその光学的対掌体に分割するのに用い得る。また、ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割され得る。
【００６５】
さらに、その塩を含む、本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と共に溶媒和物を形成し得る；したがって、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の双方を包含することを意図している。用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体をさす。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に用いられる、受容者に無毒であることが知られているものであり、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である該複合体をさす。その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多型を形成し得る。
【００６６】
典型的に、式（Ｉ）の化合物は本明細書中に記載のスキームに従って製造され得る。
【００６７】
本発明はさらに、任意の段階で得られる中間生成物が出発物質として用いられて残りの工程が行われる、または出発物質がその場で反応条件下にて形成される、または反応組成物がその塩もしくは光学的に純粋な物質を形成するのに用いられる、本発明の方法の任意の変形を包含する。
【００６８】
本発明の化合物および中間体は、当業者には一般的に公知の方法により、お互いに変換され得る。
【００６９】
他の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物と、１以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７０】
他の局面において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物と、１以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
他の局面において、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または障害の処置のための医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物を有効成分として含む、医薬組成物を提供する。
【００７２】
該医薬組成物は、経口投与、非経腸投与、および直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含むが、これらに限定されない）、または液体形態（液剤、懸濁剤または乳化剤を含むが、これらに限定されない）で製造され得る。医薬組成物は、滅菌のような慣用的な薬学操作を受けてよく、ならびに／または慣用的な不活性希釈剤、滑剤または緩衝剤ならびにアジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【００７３】
典型的に、医薬組成物は有効成分を、
a）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
b）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコールとともに含み；錠剤についてはさらに
c）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；および所望ならば
d）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
e）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００７４】
錠剤は、当該分野の公知の方法により、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかをされていてよい。
【００７５】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、トローチ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒、乳化剤、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口投与を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当該分野で公知の、任意の方法により製造され、かかる組成物は、薬学的に洗練されており、のみやすい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の剤を含んでいてよい。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含んでよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間作用を維持するために、公知の方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質が用いられてよい。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている、硬ゼラチンカプセル剤、または有効成分が水または油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として、提示されてよい。
【００７６】
特定の注射可能な組成物は、水性等張液剤または懸濁剤であり、坐剤は脂肪性乳化剤または懸濁剤から有利に調製できる。かかる組成物は滅菌されてよく、ならびに／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤（solution promoters）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含んでよい。さらに、該組成物は他の治療上価値のある物質を含んでいてもよい。該組成物はそれぞれ慣用的な混合方法、造立方法またはコーティング方法により調製され、有効成分を約０.１〜７５%、または１〜５０%、含有している。
【００７７】
経皮適用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、適当な担体とともに含む。経皮送達に適した担体は、宿主の皮膚の通過を助けるために、吸収性の、薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物を任意で担体とともに含む貯蔵部分、任意で、宿主の皮膚に、調節した、予め決定した速度でより長い期間にわたって化合物を送達するための速度調節バリアおよび皮膚に該デバイスを固定する手段を含む、バンデージの形態である。
【００７８】
局所適用、例えば目や皮膚への適用に、適当な組成物は、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲルまたはスプレー可能な製剤、例えばエアロゾルなどによる送達を含む。かかる局所送達系は、特に皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止めクリーム、ローション剤、スプレー剤などでの予防用使用に適している。したがって、該組成物は特に、当該分野で十分公知の、化粧品を含む、局所的製剤に適当である。これらは、可溶化剤、安定剤、張性増加剤、緩衝剤および保存剤を含んでよい。
【００７９】
本明細書中で、局所適用は、また、吸入または鼻腔内適用にも関する。それらは、乾燥散剤吸入器から出る乾燥散剤（単独で、または混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物で、もしくは例えばリン脂質などとの混合構成粒子）の形態で、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーから出る、適当な噴射剤を用いても用いなくてもよい、エアロゾルスプレーの形態で都合良く送達し得る。
【００８０】
本発明の化合物の、局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤を含む。有効化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および、所望のものであり得る、任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合してよい。
【００８１】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲルは、本発明の有効化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物を含んでよい。
【００８２】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の組み合わせを含んでよい。スプレー剤はさらに慣用的な噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含んでよい。
【００８３】
経皮パッチは、本発明の化合物の体への調節された送達を提供するという、さらなる利点を有する。かかる剤形は、該化合物を適当な媒体に溶解もしくは分散することにより製造し得る。該化合物の皮膚を通しての流動を上昇させるために、吸収賦活剤を用いてもよい。かかる流動の速度は速度調節膜を提供するか、有効化合物をポリマーマトリクスまたはゲルに分散させることによって調節し得る。
【００８４】
点眼用製剤、眼用軟膏剤、散剤、液剤などもまた本発明の範囲に含まれると考えられる。
【００８５】
本発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む、無水の医薬組成物および剤形を提供する。これは、水が特定の化合物の分解を促進し得るためである。
【００８６】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水もしくは含有する水分が少ない成分および、低水分もしくは低湿度条件を用いて調製される。無水医薬組成物はその無水性が維持されるように調製され、保存されてよい。したがって、無水組成物は適切な処方キットに含まれるように、水への曝露を防ぐことが知られている物質を用いて包装されてよい。適当な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位服用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、ストリップパックであるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。かかる薬剤を、本明細書中で「安定剤」とよび、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、有益な薬理学的性質、例えば、次のセクションの試験で示すようなＩＧＦ−１Ｒを調節する性質を示し、そのため、治療に用いることが示唆されている。
【００８９】
本発明の化合物は、がん、例えば、癌腫、リンパ腫、芽腫および白血病；がんのより具体的な例は、以下に挙げられるがこれらに限定されない：慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、非小細胞（ＮＳＣＬＣ）肺がんを含む肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮頚がん、子宮内膜がん、前立腺がん、結腸直腸がん、腸管カルチノイド、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、肝臓（肝細胞）がん、肝芽腫、食道がん、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頸部癌、扁平上皮細胞癌、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺がん、黒色腫、基底細胞がん（ＢＣＣ）、副腎皮質がん（ＡＣＣ）、髄芽腫およびデスモイド；多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫（滑膜）、肝細胞がん、ユーイング肉腫、副腎皮質がん（ＡＣＣ）または、骨肉腫、黒色腫、乳がん、腎臓がん、前立腺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、卵巣がん、膵臓がん、肺がん、子宮がん、または消化器がんから選択される固形腫瘍、および／または急性肺傷害および肺線維症ならびに糖尿病性網膜症などの非癌性の適応症であって、かかる適応症は、全てＩＧＦ−１Ｒを介し得るような適応症の例であるものから選択される、適応症の処置に使用し得る。
【００９０】
薬剤ががん細胞の増殖を防ぎ得るおよび／または存在するがん細胞を死滅させ得る限り、該薬剤は、細胞増殖抑制および／または細胞毒性であり得る。
【００９１】
用語「がん」は、制御されない細胞成長／増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳類における病理学的状態をさす。
【００９２】
したがって、さらなる態様として、本発明は以下を提供する：
・医薬としての／医薬として使用するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物；
・１つ以上のＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患を処置するための／処置するのに使用するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物；
・ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患を処置する医薬の製造のための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の使用；
・ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患の処置のための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の使用；
・ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害するための、本明細書で定義した式Ｉの化合物の使用；
・多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫（滑膜）、肝細胞がん、ユーイング肉腫、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、または、骨肉腫、黒色腫、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、肺癌、子宮癌または胃腸腫瘍から選択される固形腫瘍から選択される障害または疾患を処置するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の使用；
・急性肺傷害、肺線維症および糖尿病性網膜症から選択される障害または疾患を処置するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物の使用；
・対象においてＩＧＦ−１Ｒ活性を調節する方法であって、対象に、治療上有効量の本明細書で定義した式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法；
・ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患を処置する方法であって、対象に、治療上有効量の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む方法；
・細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、当該細胞を有効量の本明細書で定義した式Ｉの化合物と接触させることを含む方法；
・ＩＧＦ−１Ｒを介する障害または疾患ががんである、上記の方法、使用または使用するための化合物。
【００９３】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、単位投与量が、約５０〜７０kgの対象については約１〜１０００mgの有効成分または約１〜５００mg、または約１〜２５０mg、または約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mg、または約１〜５０mgの有効成分であってよい。化合物、その医薬組成物または組み合わせの治療上有効量は、対象の種、体重、年齢、個々の症状、処置する障害もしくは疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医であれば、障害もしくは疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な、それぞれの有効成分の有効量を容易に決定しうる。
【００９４】
上述した用量の性質は、哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織およびその標本を有利に用いて、試験管内および生体内試験で示すことができる。本発明の化合物は、試験管内では、液剤、例えば水性液剤の形態で、および生体内では、経腸、非経腸、または有利に静脈内に、例えば懸濁剤または水性液剤の形態で適用し得る。試験管内での用量は約１０−３Ｍ〜１０−９Ｍ濃度で変わりうる。生体内での治療上有効量は、投与経路に依存して、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲で変わり得る。
【００９５】
本発明の化合物は１以上の他の治療剤と同時、またはその前もしくは後に投与してよい。本発明の化合物は、他の薬剤と別々に、同一のもしくは異なる投与経路で、または同じ医薬組成物内で一緒に投与してよい。
【００９６】
態様の一において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物と１以上の治療上有効な助剤を含む組み合わせを提供する。医薬組成物は、上述したように、薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。
【００９７】
態様の一において、本発明は、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療剤とを、同時に、別々もしくは連続的に治療に使用するための組み合わせ製剤として含む製品を提供する。態様の一において、治療とは、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患もしくは症状の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、同じ医薬組成物内に式（Ｉ）の化合物と他の治療剤をともに含む組成物か、または式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを別々の形態、例えばキットの形態で含む、組成物を含む。
【００９８】
態様の一において、本発明は、２つ以上の別々の医薬組成物であって、そのうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含むキットを提供する。態様の一において、該キットは該組成物を別々に保持する手段、例えば容器、別々に分けたビン、分けたホイル小包を含む。かかるキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いる、ブリスターパックである。
【００９９】
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口と非経腸での投与、別々の組成物の異なる間隔での投与、または別々の組成物をお互いに用量を決定するのに用いてよい。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与のための指示書を含む。
【０１００】
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物と他の治療剤は、同じまたは異なる製造者によって製造もしくは製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、（ｉ）該組み合わせ製品が医師の手にわたるのに先だって（例えば、本発明の化合物と他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指示のもとで
）投与の直前に（ｉｉｉ）患者自身によって、例えば本発明の化合物と他の治療剤の連続的な投与の間に、一緒にして組み合わせ治療に用いてよい。
【０１０１】
したがって、本発明は、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤とともに投与されるように調製される使用を提供する。本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状を処置するための他の治療剤の使用であって、該医薬が式（Ｉ）の化合物とともに投与される、使用を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状の処置方法において用いるための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は他の治療剤とともに投与するように調製される。本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状を処置する方法において使用するための、他の治療剤を提供し、ここで、かかる他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するように調製される。本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状の処置方法における式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、（Ｉ）の化合物は他の治療剤とともに投与される。本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状の処置方法における他の治療剤の使用を提供し、ここで、かかる他の治療剤は式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
【０１０３】
本発明ははまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、ここで、患者は前に（例えば２４時間以内）に、他の治療剤で処置されている、使用を提供する。本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒを介する疾患または症状を処置するための他の治療剤の使用であって、ここで、患者は前に（例えば２４時間以内）に式（Ｉ）の化合物で処置されている、使用を提供する。
【０１０４】
態様の一において、他の治療剤は抗増殖剤である。
【０１０５】
用語「抗増殖剤」は、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばＰＩ３キナーゼ阻害剤、抗腫瘍性代謝拮抗薬、白金化合物、蛋白質キナーゼ活性を低下させる化合物、例えばｍＴＯＲ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、さらなる抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ベンガミド類、ビスホスホネート類およびトラスツズマブ、ならびに放射線治療を含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で用いる用語「アロマターゼ阻害剤」は、エストロゲン生成、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該用語は、ステロイド、特にエキセメスタンおよびホルメスタン、および、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、さらに特には、レトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば商品名AROMASINTMで市販されている形態で投与され得る。ホルメスタンは、例えば商品名LENTARONTMで市販されている形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば商品名AFEMATMで市販されている形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば商品名ARIMIDEXTMで市販されている形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば商品名FEMARATMまたはFEMARTMで市販されている形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば商品名ORIMETENTMで市販されている形態で投与され得る。
アロマターゼ阻害剤である抗腫瘍剤を含む本発明の組み合わせ剤が、特にホルモン受容体陽性乳癌の処置に有用である。
【０１０７】
本明細書で用いる用語「抗エストロゲン剤」は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。該用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば商品名NOLVADEXTMで市販されている形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商品名EVISTATMで市販されている形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４,６５９,５１６号に開示された通りに製剤され得るか、または、例えば商品名FASLODEXTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１０８】
本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、トポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば商品名CAMPTOSARTMで市販されている形態で投与され得る。トポテカンは、例えば商品名HYCAMTINTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１０９】
本明細書で用いる用語「トポイソメラーゼII阻害剤」は、アントラサイクリン類、すなわちドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばCAELYXTMを含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、すなわちミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、すなわちエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば商品名ETOPOPHOSTMで市販されている形態で投与され得る。テニポシドは、例えば商品名VM26−BRISTOLTMで市販されている形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば商品名ADRIBLASTINTMで市販されている形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば商品名FARMORUBICINTMで市販されている形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば商品名ZAVEDOSTMで市販されている形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば商品名NOVANTRONTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１１０】
用語「脂質キナーゼ阻害剤」または「脂質キナーゼ活性を低下させる化合物」は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＰＩ４キナーゼ阻害剤、Ｖｐｓ３４阻害剤に関する。具体的な例は、NVP−BEZ235、NVP−BGT226、NVP−BKM120、AS−604850、AS−041164、AS−252424、AS−605240、GDC0941、PI−103、TGX221、YM201636、ZSTK474、ＷＯ２００９／０８０７０５および米国特許第２００９／１６３４６９号に記載された例を含む。
【０１１１】
用語「微小管活性剤」は、タキサン類、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチンおよびビノレルビン、ディスコデルモリドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤを含むがこれらに限定されない、微小管を安定化させる薬物および微小管を不安定化させる薬物に関する。ドセタキセルは、例えば商品名TAXOTERETMで市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンブラスチンは、例えば商品名VINBLASTIN R.P.TMで市販されている形態で投与され得る。硫酸ビンクリスチンは、例えば商品名FARMISTINTMで市販されている形態で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば米国特許第５,０１０,０９９号に開示された通りに得られる。
【０１１２】
本明細書で用いる用語「アルキル化剤」は、シクロホスファミド、イホスファミドおよびメルファランを含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば商品名CYCLOSTINTMで市販されている形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば商品名HOLOXANTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１１３】
用語「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１４】
用語「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシルトランスフェラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１５】
用語「ＣＯＸ−２阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼタイプ２酵素（ＣＯＸ−２）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えばセレコキシブ（Celebrex（登録商標））およびロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））に関する。
【０１１６】
用語「ＭＭＰ阻害剤」は、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。
【０１１７】
用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳類ラパマイシン標的蛋白質（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス（Rapamune（登録商標））、エベロリムス（CerticanTM）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１１８】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗薬」は、５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよび該化合物の塩、さらにＺＤ １６９４（RALTITREXEDTM）、ＬＹ２３１５１４（ALIMTATM）、ＬＹ２６４６１８（LOMOTREXOLTM）およびＯＧＴ７１９を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
本明細書で用いる用語「白金化合物」は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば商品名CARBOPLATTMで市販されている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、商品名ELOXATINTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１２０】
本明細書で用いる用語「蛋白質キナーゼ活性を低下させる化合物」および「さらなる抗血管新生化合物」は、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）およびｃ−Ｓｒｃなどの活性を低下させる化合物、および、蛋白質キナーゼ活性を低下させる以外の作用メカニズムを有する抗血管新生化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２１】
ＶＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特に、ＶＥＧＦ受容体、特にＶＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＶＥＧＦに結合する化合物であり、特にＷＯ ９８／３５９５８（式Ｉの化合物を記載）、ＷＯ ００／０９４９５、ＷＯ ００／２７８２０、ＷＯ ００／５９５０９、ＷＯ ９８／１１２２３、ＷＯ ００／２７８１９、ＷＯ ０１／５５１１４、ＷＯ ０１／５８８９９および欧州特許第０７６９９４７号に一般的および具体的に開示された化合物、蛋白質およびモノクローナル抗体；M. Prewett et al, Cancer Research 59（1999）5209−5218、F. Yuan et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA、vol. 93, pp. 14765−14770, December 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58, 1998, 3209−3214および、J. Mordenti et al in Toxicologic Pathology、vol. 27, no. 1, pp 14−21, 1999に記載されたもの；ＷＯ ００／３７５０２およびＷＯ ９４／１０２０２に記載されたもの；M. S. O’Reilly et al、Cell 79, 1994, 315−328に記載されたアンジオスタチン；およびM. S. O’Reilly et al、Cell 88, 1997, 277−285に記載されたエンドスタチン；ソラフェニブ（ネクサバール）、スーテント（スニチニブ）、ＢＡＹ４３−９００６である。
【０１２２】
ＥＧＦの活性を低下させる化合物は、特に、ＥＧＦ受容体、特にＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、および、ＥＧＦに結合する化合物であり、特に、ＷＯ ９７／０２２６６（式ＩＶの化合物を記載）、欧州特許第０５６４４０９号、ＷＯ ９９／０３８５４、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３および特にＷＯ ９６／３３９８０に一般的および具体的に開示された化合物である。具体的なＥＧＦ受容体阻害剤の例は、タルセバ（エルロチニブ）、イレッサ（ゲフィチニブ）、タイバーブ（Tywerb）（ラパチニブ）、アービタックス（セツキシマブ）、アバスチン（ベバシズマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ（trastuzamab））、リツキサン（リツキシマブ）、ベキサール（トシツモマブ）、パニツムマブを含み、これらに限定されない。
【０１２３】
ｃ−Ｓｒｃ活性を低下させる化合物は、下記で定義するｃ−Ｓｒｃ蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物およびＳＨ２相互作用阻害剤、例えばＷＯ ９７／０７１３１およびＷＯ ９７／０８１９３に開示されたものを含むが、これらに限定されない；
ｃ−Ｓｒｃ蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物は、ピロロピリミジン、特にピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジン、ピラゾピリミジン、特にピラゾ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびピリドピリミジン、特にピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの構造クラスに属する化合物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、この用語は、ＷＯ ９６／１００２８、ＷＯ ９７／２８１６１、ＷＯ ９７／３２８７９およびＷＯ ９７／４９７０６に開示された化合物に関する；
【０１２４】
Ｒａｆキナーゼ活性を低下させる化合物は、Raf265、ソラフェニブ、BAY43−9006を含むが、これらに限定されない。
Ｒａｆキナーゼの下流のエフェクター、例えばＭＥＫを阻害する化合物。ＭＥＫ阻害剤の例は、ＰＤ ９８０５９、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−８８６）、Ｃｌ−１０４０、ＰＤ ０３２５９０１、ｕ０１２６を含む。
【０１２５】
蛋白質キナーゼ活性を低下させる以外の作用メカニズムを有する抗血管新生化合物は、例えばサリドマイド（THALOMIDTM）、ＳＵ５４１６およびセレコキシブ（CelebrexTM）を含むが、これらに限定されない。
【０１２６】
本明細書で用いる用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４,１００,２７４号に開示されており、商品名ZOLADEXTMで市販されている形態で投与され得る。
アバレリックスは、例えば米国特許第５,８４３,９０１号に開示された通りに製剤化され得る。
【０１２７】
本明細書で用いる用語「抗アンドロゲン剤」は、例えば米国特許第４,６３６,５０５号に開示された通りに製剤化され得るビカルタミド（CASODEXTM）を含むが、これに限定されない。
【０１２８】
用語「ベンガミド」は、抗増殖性を有するベンガミドおよびその誘導体に関し、ＷＯ００／２９３８２に一般的におよび具体的に開示された化合物、好ましくはＷＯ ００／２９３８２の実施例１に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書で用いる用語「ビスホスホネート」は、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エチドロン酸」は、例えば商品名DIDRONELTMで市販されている形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば商品名BONEFOSTMで市販されている形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば商品名SKELIDTMで市販されている形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば商品名AREDIATMで市販されている形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えばFOSAMAXTMで市販されている形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば商品名BONDRANATTMで市販されている形態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば商品名ACTONELTMで市販されている形態で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば商品名ZOMETATMで市販されている形態で投与され得る。
【０１３０】
「トラスツズマブ」は、例えば商品名HERCEPTINTMで市販されている形態で投与され得る。
【０１３１】
ＡＭＬを処置するために、式Ｉの化合物は、標準的な白血病治療、特にＡＭＬの処置に用いられる治療と組み合わせて用いられ得る。特に、式Ｉの化合物は、例えば、ＡＭＬの処置に用いられるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、および／または、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシンおよびカルボプラチンなどの他の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０１３２】
さらなる態様の一において、付加的な有効成分はホルモン薬である。
【０１３３】
コード番号、一般名または商品名で識別された有効成分の構造は、現行版の標準的大要「The Merck Index」または Patents International（例えばIMS World Publications）などのデータベースから取得され得る。
【０１３４】
式Ｉの化合物と組み合わせて用いられ得る上記化合物は、当技術分野で、例えば上で引用された文献で記載された通りに製造され、投与され得る。
【０１３５】
本発明の化合物の活性は、以下の試験管内および生体内の方法により評価し得る。
【０１３６】
ＩＶａ．細胞ＩＧＦ−１ＲおよびＩｎｓＲアッセイ
対応する受容体を形質導入したＨｅｋ２９３細胞におけるＩＧＦ１ＲおよびＩＮＳＲリン酸化の化合物介在性の阻害を、ＭＳＤ（Meso Scale Discovery）プラットフォームを用いてキャプチャーＥＬＩＳＡフォーマットで評価する。簡単に言えば、３０’０００個の細胞を洗浄し、飢餓培地（０.１％ ＢＳＡを含む高ブドウ糖添加ＤＭＥＭ）で希釈し、予めポリ−Ｄ−リジン（ＰＢＳ／Ｏ中０.１mg／ml）でコートした９６ウェルプレートに、ウェル当たり９０μｌで播種する。３７℃、５％ ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、１０μＭで開始する、化合物の３倍希釈系列液で用量応答効果を測定する。ビヒクルの最終濃度は、全てのウェルで０.１％ ＤＭＳＯである。化合物と共に１時間プレインキュベートした後、Ｈｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒ細胞に１.０ng／μlのＩＧＦを、およびＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲ細胞に５.０ng／μlのインスリンを１０分間曝露することによって受容体リン酸化を引き起こす。液体を吸引したウェルに、１ウェル当たり８０μｌのＭＳＤ細胞溶解緩衝液を添加し、氷上で２０分間インキュベートし、そして凍結融解サイクルによって、細胞溶解を行う。その後、約６μｇのＨｅｋ２９３−ＩＧＦ１Ｒまたは０.６μｇのＨｅｋ２９３−ＩｎｓＲ可溶化液に対応する容積を、トータル−ＩＧＦ１Ｒ抗体またはトータル−ＩｎｓＲ抗体でそれぞれ予めコートしたＭＳＤアッセイプレートに移すことによって、標的リン酸化を評価する。室温で２時間インキュベートした後、ｐＩＧＦ１Ｒ（Ｔｙｒ１１３５／１１３６）およびｐＩＮＳＲ（Ｔｙｒ１１５０／１１５１）を検出するウサギのモノクローナル抗体（CST #3024、１：１０００）にウェルを１時間曝露する。１５０μｌのＭＳＤ読み取り緩衝液の存在下で、スルホ−タグＴＭ結合抗ウサギＩｇＧ抗体によって、免疫複合体を検出する。電流の適用によって生じる６２０nmの放出光を、MSD SectorImager 6000で記録する。得られた生データ（平均Ru−ECLユニット）を、Excel分析テンプレートで処理する。プレートのブランク（ＭＳＤ細胞溶解緩衝液）を全てのデータ点から引く。特定の試験化合物濃度の受容体リン酸化に対する効果を、リガンド刺激細胞 対 刺激しない対照細胞（１００％として設定）によって規定される領域に関して表す。ＩＣ５０値［nM］を、４変数カーブフィッティング（XLfit software、V４.３.２）を用いて決定する。
上記方法を用いて生じた試験結果を、本明細書中の表にまとめる。
【０１３７】
IVb 酵素アッセイ
前述のチロシンおよびセリン／トレオニン特異的蛋白質キナーゼによって生じたリン酸化ペプチドおよび蛋白質を分析するために、２つの方法を用いた：フィルター結合（ＦＢ）アッセイの使用またはフラッシュプレート（ＦＰ）アッセイの使用のいずれかである。適切な基質への［γ３３Ｐ］ＡＴＰからの３３Ｐの取り込みを測定することによって、阻害剤の存在下または非存在下で蛋白質キナーゼの活性をアッセイした。
【０１３８】
フィルター結合アッセイ
ＦＢ法で活性をアッセイするために、９６ウェル−ポリプロピレンマイクロプレートを用いた。化合物の阻害活性を測定するために、１０μｌの化合物希釈液を９６ウェルプレートにピペットで入れ、次に１０μｌのアッセイミックスおよび１０μｌの個々の酵素を添加した。酵素の添加により、反応を開始させ、室温で継続させた。１２５ｍＭ ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ８.０）５０μｌを添加することによって、反応停止させた。酵素アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
【０１３９】
フラッシュプレートアッセイ
フラッシュプレートは、Perkin Elmerより、９６ウェル標準（ＳＴＦＰ）またはストレプトアビジン−（ＳＡＦＰ）またはニッケルコートＦＰ（ＮｉＦＰ）として購入可能である。ＳＴＦＰは、各ウェルの内部がポリスチレンベースのシンチラントの薄層で永続的にコートされている９６ウェルポリスチレンマイクロプレートである。ストレプトアビジンフラッシュプレート（ＳＡＦＰ）は、ストレプトアビジンでコートされた９６ウェルまたは３８４ウェルＳＴＦＰである。ＳＡＦＰは、ビオチン化キャプチャー分子を用いる広範囲のアッセイへの適用に適している。ＮｉＦＰまたはニッケルキレートフラッシュプレートは、ニッケルキレートでコートされた９６ウェルまたは３８４ウェルＳＴＦＰである。ＮｉＦＰは、４個または６個のヒスチジンタグ蛋白質およびペプチドを利用するインプレート放射測定アッセイ用に設計されている。
【０１４０】
全てのキナーゼアッセイを、ＳＴＦＰで、室温で６０分間行い、ＰＫＡを除いて０.５％ Ｈ３ＰＯ４５０μｌで停止させた。アッセイは、それぞれポリプロピレン ９６ウェルおよび３８４ウェルプレートで行った。ＰＫＡアッセイは、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８.０）５０μｌで停止させ、ＰＫＡ（ＳＡＦＰ）またはＮｉＦＰによって、リン酸化されたビオチン化またはヒスチジン標識ペプチドを捕捉するために、ＳＡＦＰまたはＮＩＦＰのいずれかに、５０μｌを移した。全てのウェルを０.５％ Ｈ３ＰＯ４２００μｌで３回洗浄し、プレートを室温で乾燥させた。プレートを密封し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT、TopCount NXT HTS）で計数した。酵素アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は、１％であった。
【０１４１】
蛋白質キナーゼアッセイのフォーマットおよびインキュベーション（分）
【表１】
2014507465.tif 000007
【０１４２】
ｈＥＲＢ結合アッセイ
試験化合物は、ｈＥＲＧチャネルを安定的に形質導入したＨＥＫ２９３細胞膜の粗膜画分への結合について、［３Ｈ］ドフェチリドと競合する。アッセイは９６ウェルの濾過フォーマットで行う。［３Ｈ］ドフェチリドは、１０±４.７nMの見かけ上のＫｄおよび４.７±１.６pmol／mg 蛋白質のＢｍａｘで、ｈＥＲＧ膜に結合する。「至適基準」の薬剤の結合データを出版されているパッチクランプのデータと比較すると、よい相関性が達成されていた（ｒ２＝０.７２、n＝４０）。
【０１４３】
以下を９６−ウェルMillipore GF／Cフィルタープレートの各ウェルにピペット操作により入れた：アッセイ緩衝液 １１９μl、１００% ＤＭＳＯ中の試験化合物１μl（または全体の結合を調べるために１００% ＤＭＳＯのみ）、［３Ｈ］ドフェチリド（１２.５nM、最終濃度２.５nM）４０μl；粗膜懸濁液（蛋白質 約１５μg）４０μl。インキュベートの間のDMSOの最終濃度は０.５%である。インキュベートは室温（２１〜２３℃）にて９０分間行う。非特異的な結合（ＮＳＢ）は、テルフェナジン２５μMの存在下で残っている結合と定義する。インキュベーションを、Milliporeフィルターマニフォールドによる急速濾過により終了させ、その後、氷冷したアッセイ緩衝液２００μlで３回洗浄する。濾過プレートのゴムベースプレートを取り除き、プレートを少なくとも１時間４０℃に置き、フィルターを乾燥させる。その後、透明のベースプレートを底面にとりつけ（Multiscreen liner、Wallac １４５０−４３３）、シンチラント（MicroScint−20）４０μlを添加し、プレートを密封する（Sealing Tape SI、Nunc 236366）。その後、プレートを各ウェルについてWallac MicroBeta Trilux beta−カウンターで１.５分間読み取る。化合物は３０μM〜１nM、１：３および１：３.３３３の希釈段階で、１０の濃度応答曲線で試験する。希釈曲線は、所望の最終濃度の５倍である、２.５% DMSO中で調製した。基準化合物（テルフェナジン）は、１０μM〜０.６nMの間で、１：４の希釈段階で、８つの濃度応答曲線として試験する。
【０１４４】
好ましい本発明の化合物は、ｈＥＲＢ結合アッセイにおいて好ましいプロファイルを示す。特に、本発明の化合物は先行技術の化合物よりもさらに好ましいｈＥＲＢ結合プロファイルを有する。
【０１４５】
上述の方法を用いて生じた試験結果を以下の表にまとめる。
酵素キナーゼ選択性
【表２】
2014507465.tif 000008
【表３】
2014507465.tif 000009
【表４】
2014507465.tif 000010
【０１４６】
代謝安定性
本発明の化合物は、公知のＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に比べ、有効性および耐用性が改善されたことが示されている。代謝要素が、観察されたような有効性および耐用性の進歩に寄与することは予測されていることである。
【０１４７】
代謝の効果：公知の化合物は生体内モデルにおいて、ＩＧＦ−１受容体活性の阻害により所望の効果を生み出すことが示されているが、ベンジルエーテルのメチレン基において、広範な代謝を行い、その結果、相当するフェノール代謝物Ｘを開裂させることが知られている。
【化５】
2014507465.tif 000011
【０１４８】
このことは、かかる誘導体の薬物動態学的プロファイルを限定するだけでなく、具体例Ｘのようなフェノール代謝物を産生することにもなり、かかるＸは、以下の試験で示すように複数の強力なキナーゼ活性を示す。
【表５】
2014507465.tif 000012
【０１４９】
本発明のさらに好ましい態様は、代謝安定性が進歩した、および／またはフェノール代謝物の形成が減少または回避されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１５０】
Met ID試験管内インキュベーション法
標識していない化合物の代謝は、以下の試験管内での、マウスおよびヒト由来の肝ミクロソームとのインキュベーションによって試験した。試料はcapillary−HPLC／MS（n）によって分析し、化合物の潜在的な代謝産物のスクリーニングを行った。
【表６】
2014507465.tif 000013
【０１５１】
実験：
以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、そこに限定するものとは解されない。温度はセ氏で表記する。とくにことわらない限り、反応は室温で行う。とくにことわらない限り、蒸発は全て減圧下、典型的には約１５mmHg〜１００mmHg（＝２０〜１３３mbar）で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。
【０１５２】
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市販されているか、当該分野の通常の技術を有していれば公知の有機合成方法により生成し得る（Houben−Weyl 4th Ed. 1952、Methods of Organic Synthesis、Thieme、Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示すように、当業者には公知の有機合成方法により生成し得る。
【０１５３】
【表７】
2014507465.tif 000014
【実施例】
【０１５４】
実施例：
下記の実施例は、本発明を説明するために提供され、その範囲を限定するものではない。略号は、当技術分野で慣用のものである。
【０１５５】
Ｉ 分析方法
下記のＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＭＳ法は、中間体および実施例の製造で用いられる。
【０１５６】
ＨＰＬＣ法
方法Ａ
ＨＰＬＣ直線勾配：Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１間の勾配
勾配 １：２〜１００% Ｂを４.５分および１００% Bを１分；カラム：Chromolith Performance １００mm x ４.５mm（Merck、Darmstadt、Germany）；流速 ２mL／分。２１５nMで検出。
【０１５７】
方法Ｂ
カラム：Speed ROD RP18e、５０×４.６mm
流速：１.３ml／分
移動相：Ａ）ＴＦＡ／水（０.１／１００、v／v）、Ｂ）ＴＦＡ／アセトニトリル（０.１／１００、v／v）
勾配：０％ Ｂ〜１００％ Ｂの直線的濃度勾配を６分、次に１００％ Ｂを２分
検出：ＵＶ、２１５nm
【０１５８】
ＭＳ法
方法Ｌ
Micromass Platform II
範囲 DA ２００〜９００
コーン ＋３０Vおよび−３０V
ポンプ Agilent 1100 Quat、２分、０.０５ml／分、１：１ メタノール：水中１５％ メタノール、０.２％ 水酸化アンモニウム含有（２５％）
インジェクター CTC PAL
【０１５９】
方法Ｍ
Agilentg1379A 脱気装置
Agilentg1312A バイナリポンプ
Agilentg1367A ウェルプレートオートサンプラー
Agilentg1316A カラムヒーター
Agilentg1315B ダイオードアレイ検出器
Agilentg1496C ＭＳＤ
Sedex 75 蒸発光散乱検出器
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡおよびアセトニトリル＋０.０３５％ＴＦＡ
勾配：１ml／分、最初１０％ ＡＣＮ〜最後９０％ ＡＣＮを３分、１００％ Ｂを０.４９分、１００％ Ｂから最初１０％ Ｂを０.１分。インジェクションの間、〜４５秒間でカラムを再平衡化。
ＭＳスキャン：１５０〜１０００amu、１秒
ダイオードアレイ検出器：２２０nm、２５４nmおよび２８０nmでモニタリング
【０１６０】
分取ＨＰＬＣ法
方法Ｒ
ＵＶトリガー採取系を備えたGilson分取ＨＰＬＣ系
カラム：Sunfire Prep C18 OBD、５μm、３０×１００mm、温度 ２５℃
溶出液：０.０５％ 水性トリフルオロ酢酸中の５〜１００％ アセトニトリルの濃度勾配、２０分、流速 ３０ml／分
検出：ＵＶ ２５４nm
【０１６１】
方法Ｓ
装置：Waters 2525 バイナリポンプ、Waters 515 メイクアップポンプ、Waters 2767 オートサンプラー／フラクションコレクター、Waters 2487 デュアル波長ＵＶ検出器、Waters ZQ 質量分析器
マストリガー採取系
移動相：Ｈ２Ｏ＋０.０５％ ＴＦＡ（Ａ）；アセトニトリル＋０.０３５％ ＴＦＡ（Ｂ）
ＵＶ検出器：２２０nmおよび２５４nm
ＭＳスキャン：１８０〜８００amu、０.５秒
勾配：
【表８】
2014507465.tif 000015
【０１６２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法
方法Ｘ
ZQ 2000
範囲：Da １００〜９００（正側）および１２０〜９００（負側）
コーン：＋１７Vおよび−１７V
ポンプ：Agilent 1100 Bin、ランタイム３.５分、チャネルＡ：５％ アセトニトリルを含む水、チャネルＢ：０.５〜１.０％ ギ酸を含むアセトニトリル
【表９】
2014507465.tif 000016
インジェクター：CTC PAL、５μl
オーブン：Agilent 1100、５０℃
カラム：Waters XBridge、３×３０mm、２.５μm、C18
検出器：Agilent 1100 DAD、２１０〜３５０nm
【０１６３】
方法Ｙ
装置：Agilent G1379 A 脱気装置、Agilent G1312 A バイナリポンプ、Agilent G1367 A ウェルプレートオートサンプラー、Agilent G1316 A カラムヒーター、Agilent G1315 B ダイオードアレイ検出器、Agilent G1496 C MSD、Sedex 75 蒸発光散乱検出器
溶出液：
Ａ＝水＋０.０５％ ギ酸＋０.０５％ 酢酸アンモニウム（７.５Ｍ溶液）
Ｂ＝アセトニトリル＋０.０４％ ギ酸
カラム：Ascentis Express RP−アミド、２.７μm、２.１×３０mm、５０℃
勾配
流速：１.２ml／分
【表１０】
2014507465.tif 000017
ＵＶ検出：ＤＡＤ ２１０〜３５０nm
ＭＳ検出：１００〜９００m／z
【０１６４】
ＩＩ 化学合成−中間体
中間体Ａ：２−［２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化６】
2014507465.tif 000018
２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン（工程Ａ．１、７７６mg、５.５９mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１.５７６g、６.２１mmol）、酢酸カリウム（０.８３g、８.４６mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（６２mg、０.０８５mmol）のＤＭＦ（３１mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下にて、１８時間、８０℃で加熱した。その後、冷却した反応混合物を、Ｈｙｆｌｏで濾過し、ＤＭＦで洗浄し、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／メタノール勾配で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０１６５】
工程Ａ．１：２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン
【化７】
2014507465.tif 000019
３−ブロモ−２−フルオロフェニル（０.７８g、４.００mmol）、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（１.７g、９.９９mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０.７１g、５.００mmol）およびＤＭＦ（１０mL）の混合物を、１３０℃で２時間、アルゴン雰囲気下で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、その後、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δppm 7.24−7.17（m、2H）、7.11−7.06（m、1H）、4.21−4.15（m、1H）、4.10−3.99（m、2H）、3.83−3.72（m、1H）、3.71−3.61（m、1H）、2.05−1.95（m、1H）、1.92−1.78（m、2H）、1.73−1.63（m、1H）。
【０１６６】
中間体Ｂ：２−{２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化８】
2014507465.tif 000020
表題化合物を、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルメタノールを（Ｒ）−２−テトラヒドロフリルメタノールに変えて、中間体Ｃと同様の方法で製造した。
【０１６７】
中間体Ｃ：２−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化９】
2014507465.tif 000021
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン（工程Ｃ．１、３.４９g、１２.６９mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（３.２２g、１２.６９mmol）、酢酸カリウム（２.２５g、３８.１０mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８０mg、０.３８mmol）のＤＭＦ（１３mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で、１８時間１００℃で加熱した。その後、冷却した反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／メタノール勾配で溶出し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６８】
工程Ｃ．１：（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン
【化１０】
2014507465.tif 000022
室温で冷却した、３−ブロモ−２−フルオロフェニル（３.１０g、１６.２３mmol）、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルメタノール（２.３６mL、２４.３５mmol）、トリフェニルホスフィン（６.８１g、２６.０mmol）およびＴＨＦ（３２mL）の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４.４２mL、２２.７２mmol）を５分間かけて滴下した。１８時間室温で静置した後、揮発性物質を減圧下で取り除き、残渣を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。
HPLC／MS tR 1.14分、M+H 294.3および292（方法Ｘ）。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm 1.77−2.14（m、4H）、3.78−3.84（m、1H）、3.86−3.95（m、1H）、3.99−4.07（m、2H）、4.23−4.33（m、1H）、6.87−6.97（m、2H）、7.08−7.14（m、1H）。
【０１６９】
中間体Ｄ：１−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１１】
2014507465.tif 000023
１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｄ．１、２.８５g、９.４６mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（２.４０g、９.４６mmol）、酢酸カリウム（２.７９g、２８.４mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３１２mg、０.４３mmol）のＤＭＦ（１０.５mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で、１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、その後、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出し、表題化合物をオレンジ色の結晶として得た。
【０１７０】
工程Ｄ．１：１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１２】
2014507465.tif 000024
３−ブロモ−２−フルオロフェニル（２.２５g、１１.５４mmol）、１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｄ．２、５.１５g、１７.３２mmol）およびＤＭＦ（４６mL）の混合物を撹拌し、テトラブチルアンモニウムヨージド（０.２１３g、０.５８mmol）および水素化ナトリウム ６０%（０.６０g、１５.０mmol）を添加し、その後、アルゴン雰囲気下で、１６時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、その後ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出し、表題化合物を黄色結晶として得た。
1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）：δppm 7.29−7.18（m、2H）、7.10−7.04（m、1H）、4.49（t、1H）、4.35（s、2H）、1.75−1.50（m、8H）。
【０１７１】
工程Ｄ．２：１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１３】
2014507465.tif 000025
４−メチレンシクロヘキサノール（工程Ｄ．３、２.４g、２１.４mmol）およびＮ−ヨードスクシンイミド（８.８g、３７.６mmol）の無水アセトニトリル（１００mL）中の溶液を室温、暗所にて一晩撹拌した。生じた混合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出物を続いて飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し，その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。２００mbar、３０℃で濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜２０% 勾配）で精製し、表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3、400MHz）：4.66−4.62（m, 1H）、3.55（s, 2H）、1.97−1.60（m, 8H）。
【０１７２】
工程Ｄ．３：４−メチレンシクロヘキサノール
【化１４】
2014507465.tif 000026
４−メチレンシクロヘキサノン（工程Ｄ．４、２.８g、２５.４５mmol）のＭｅＯＨ（１００mL）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１.９３g、５０.９mmol）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応物をＤＣＭで抽出し、集めた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、２００mbar、３０℃で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１７３】
工程Ｄ．４：４−メチレンシクロヘキサノン
【化１５】
2014507465.tif 000027
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン（工程Ｄ．５、５.１２g、３３.２mmol）のアセトン（１５mL）および水（１５mL）中の溶液に、シュウ酸二水素化物（８.３３g、６６.１mol）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３をゆっくりと反応物に添加し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで徹底的に洗浄した。有機抽出物を合わせて２００mbar、３０℃で濃縮し、表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H−NMR（CDCl3、400MHz）：4.88（s、2H）、2.52（t、4H）、2.43（t、4H）。
【０１７４】
工程Ｄ．５：８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４.５］デカン
【化１６】
2014507465.tif 000028
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２.５M、３０mL、７５mmol）の溶液をゆっくりとメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２８.０７g、７９mmol）のＴＨＦ（１５０mL）中の懸濁液にゆっくりと−１０℃で添加した。１時間撹拌後、１、４−ジオキサスピロ［４.５］デカン−８−オン（８.０１g、５１.３mmol）を添加した。反応物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、２００mbar、３０℃で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびヘキサン（１：１）で希釈し、固体を濾過した。有機抽出物を２００mbar、３０℃で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜１０%〜２０% 勾配）により表題化合物を得た。
1H−NMR（CDCl3、400MHz）：4.69（s、2H）、3.99（s、4H）、2.30（t、4H）、1.72（t、4H）。
【０１７５】
中間体Ｅ：ｄ９−１−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１７】
2014507465.tif 000029
ｄ９−１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｅ．１、２.３６g、７.６１mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（２.３２g、９.１４mmol）、酢酸カリウム（２.２４g、２２.８２mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５６０mg、０.７７mmol）のＤＭＦ（２０mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で３.５時間、１００℃で加熱した。その後、冷却した反応混合物をセライトで濾過し、水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm 7.32−7.27（m、1H）、7.19−7.12（m、1H）、7.06−7.01（m、1H）、4.31（s、2H）、1.35（s、6H）、1.26（s、6H）。
【０１７６】
工程Ｅ．１：ｄ９−１−（３−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１８】
2014507465.tif 000030
ｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｍ．２、１７.２１g、３２.７mmol）、３−ブロモ−２−フルオロフェニル（５.０g、２６.２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（７.２４g、５２.４mmol）およびアセトニトリル（６ml）の混合物を密封した圧力容器内で、撹拌しながら１５０℃で２日間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンからの再結晶化により表題化合物を淡褐色の結晶固体として得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm 4.33（s, 2H）、6.90−6.96（m, 1H）、6.97−7.04（m, 1H）、7.09−7.16（m, 1H）。
【０１７７】
中間体Ｆ：２−［２−フルオロ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化１９】
2014507465.tif 000031
表題化合物を（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルメタノールのかわりに２−ヒドロキシメチルオキセタンを用いて、中間体Ｃと同様の方法で製造した。
【０１７８】
中間体Ｇ：２−［４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２０】
2014507465.tif 000032
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（工程Ｇ．１、３００mg、１.２６０mmol）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（０.４３mL、６２４mg、３.７８１mmol）を無水ＭｅＣＮ（３mL）に溶解した。固体Ｋ２ＣＯ３（６９７mg、５.０４１mmol）を添加した。反応容器を密封し、１２５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって取り除いた。かかる固体を、さらなるＭｅＣＮでよく洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０% ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。
TLC Rf＝0.50（3：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。MS m／z 323.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 7.33−7.18（m, 3H）、4.21−4.13（m, 1H）、4.07−3.95（m, 2H）、3.81−3.74（m, 1H）、3.71−3.64（m, 1H）、2.02−1.65（m, 4H）、1.29（s, 12H）。
【０１７９】
工程Ｇ．１：２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２１】
2014507465.tif 000033
（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８５０mg、５.４５２mmol）およびピナコール（６１２mg、５.１７９mmol）をＥｔ２Ｏ（１１mL）中に溶解した。反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムにアプライした。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を無色の油状物として得、これを真空下で静置することにより凝固させて、蝋様の白色固体とした。
TLC Rf ＝ 0.55（3：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。MS m／z 239.1（M + H+）（方法Ｍ）。
【０１８０】
中間体Ｈ：１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化２２】
2014507465.tif 000034
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（工程Ｇ．１、３００mg、１.２６０mmol）および１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｄ．２、９００mg、３.７８１mmol）を無水ＭｅＣＮ（３mL）に溶解した。固体Ｋ２ＣＯ３（６９７mg、５.０４１mmol）を添加した。反応容器を密封し、１５０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取り除いた。固体をさらなるＭｅＣＮでよく洗浄した。合わせた有機物を濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０%ヘキサン中ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。TLC Rf＝0.5（4：1 ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。MS m／z 349.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０１８１】
中間体Ｉ：２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２３】
2014507465.tif 000035
４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（工程Ｉ．１、５４４mg、２.２８５mmol）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（０.７８mL、１.１３１g、６.８５５mmol）を無水ＭｅＣＮ（５.５mL）に溶解した。固体Ｋ２ＣＯ３（１.２６３g、９.１４１mmol）を添加した。反応容器を密封し、１２５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取り除いた。固体をＥｔＯＡｃでよく洗浄した。合わせた有機物を濃縮した。生じた残渣を一部シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０% 勾配 ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物＋出発物質（工程Ｉ．１）の〜１：１混合物を透明の油状物として得た。この混合物を、さらに精製せずに次の反応で用いた。MS m／z 323.2 + 239.1（M + H+）（方法Ｍ）。
【０１８２】
工程Ｉ．１：４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
【化２４】
2014507465.tif 000036
（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８５０mg、５.４５２mmol）およびピナコール（６１２mg、５.１７９mmol）をＥｔ２Ｏ（１１mL）に溶解した。反応物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムにアプライした。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を透明の油状物として得、これを、真空下に静置することで凝固させ、蝋状の白色固体とした。
MS m／z 239.1（M + H+）（方法Ｍ）。
【０１８３】
中間体Ｊ：２−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２５】
2014507465.tif 000037
表題化合物を、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルメタノールのかわりに（Ｒ）−２−テトラヒドロフリルメタノールを用いることで、中間体Ｋと同様の方法で製造した。
【０１８４】
中間体Ｋ：２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化２６】
2014507465.tif 000038
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン（工程Ｋ．１、１.１g、４.００mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１.０２g、４.００mmol）、酢酸カリウム（０.７１g、１１.９９mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７１mg、０.１２mmol）のＤＭＦ（８mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で２.３時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物をその後、水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ＤＣＭ／メタノール勾配を用いて順相クロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物を褐色固体として得た。
【０１８５】
工程Ｋ．１：（Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−テトラヒドロフラン
【化２７】
2014507465.tif 000039
室温に冷却した、３−ブロモ−４−フルオロフェニル（２.１４g、１１.１８mmol）、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルメタノール（１.３ml、１３.４mmol）、トリフェニルホスフィン（４.１１g、１５.７mmol）およびＴＨＦ（２２ml）の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２.１７ml、１１.１８mmol）を５分間かけて滴下した。１８時間室温に静置した後、揮発性物質を減圧下で取り除き、残渣を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の酢酸エチルの勾配で溶出し、表題化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。
1H NMR（400 MHz、CDCl3）δppm 1.38−1.59（m, 1H）、1.78−2.01（m, 2H）、2.02−2.23（m, 1H）、3.67−3.74（m, 1H）、3.77−3.93（m, 3H）、4.43−4.58（m, 1H）、6.61−6.72（m, 1H）、6.93−7.09（m, 1H）、7.16−7.23（m, 1H）。
【０１８６】
中間体Ｌ：１−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化２８】
2014507465.tif 000040
１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｌ．１、２.６０g、８.５５mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（２.１７g、８.５５mmol）、酢酸カリウム（２.５２g、２５.６mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１８８mg、０.２６mmol）のＤＭＦ（９.５mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で２０時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。
【０１８７】
工程Ｌ１：１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化２９】
2014507465.tif 000041
３−ブロモ−４−フルオロフェニル（２.２５g、１１.５４mmol）、１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｄ．２、５.１５g、１７.３２mmolおよびＤＭＦ（４６mL）の混合物を撹拌し、テトラブチルアンモニウムヨージド（０.２１３g、０.５８mmol）および水素化ナトリウム ６０%（０.６０g、１５.０mmol）を添加し、その後、アルゴン雰囲気下で、１６時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で溶出し、表題化合物を黄色油状物として得た。1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）：δppm 7.33−7.24（m, 2H）、7.03−6.98（m, 1H）、4.46（t, 1H）、4.24（s, 2H）、1.73−1.49（m, 8H）。
【０１８８】
中間体Ｍ：ｄ９−１−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３０】
2014507465.tif 000042
ｄ９−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｍ．１、３.００g、９.６７mmol）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（２.５２g、９.９２mmol）、酢酸カリウム（２.８５g、２９.０mmol）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２７０８mg、０.８７mmol）のＤＭＦ（１１mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で３.５時間、１００℃で加熱した。その後、冷却した反応混合物をセライトで濾過し、水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配を用いて順相クロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た。
【０１８９】
工程Ｍ．１：ｄ９−１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシメチル）−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化３１】
2014507465.tif 000043
ｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｍ．２、５.４３g、２１.９９mmol）、３−ブロモ−４−フルオロフェニル（３.５g、１８.３２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５.０７g、３６.６mmol）およびアセトニトリル（１３mL）の混合物を密封した圧力容器内で、撹拌しながら１５０℃で２１時間加熱した。冷却後、追加量のｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０.５２g）を添加し、密封容器をさらに２４時間１５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を１M ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR（400 MHz、CDCl3）δppm 4.20（s、2H）、6.70−6.79（m、1H）、7.04（t、1H）、7.25−7.31（m、1H）。
【０１９０】
工程Ｍ．２：ｄ９−１−ヨードメチル−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン
ヨウ素（１７０g、１６８mmol）をｄ９−４−メチレン−シクロヘキサノール（工程Ｍ．３、２５.４g、１６８mmol）、炭酸ナトリウム（３１.１g、２９３mmol）およびアセトニトリル（１.７l）の混合物に室温で添加した。室温、暗所で１時間撹拌した後、反応混合物を１０%チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下で、４０℃にて蒸発させて表題化合物を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm3.54（s, 2H）。
【０１９１】
工程Ｍ．３：ｄ９−４−メチレン−シクロヘキサノール
重水素化ホウ素ナトリウム（２７.４g、６５４mmol）をｄ８−４−メチレン−シクロヘキサノン（工程Ｍ．４、３８.６８g、３２７mmol）のＴＨＦ（８２mL）中の溶液に、０℃で、少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をヘキサン中のＤＣＭの勾配を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm 4.65（s, 2H）。
【０１９２】
工程Ｍ．４：ｄ８−４−メチレン−シクロヘキサノン
ｄ４−４−メチレン−シクロヘキサノン（工程Ｍ．５、４８.０g、４２０mmol）、トリエチルアミン（１３.５mL、９７mmol）、ｄ１−エタノール（１８０mL）および重水（２０mL）の混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、１２０mbarの減圧下、４０℃で体積を減少させ、次に、ジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発させ、透明の黄色油状物を得た。単離した物質に対して上述の手順をもう一度行い、表題化合物を黄色油状物として得た。
1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm4.89（s, 2H）。
【０１９３】
工程Ｍ．５：ｄ４−４−メチレン−シクロヘキサノン
シュウ酸（５３.４g、５９４mmol）をｄ４−８−メチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン（工程Ｍ．６、４３.０g、２４５mmol）、アセトン（３００mL）および水（１５０mL）の混合物に室温で添加した。重炭酸ナトリウムを添加してから８時間後に、反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２００mbarの減圧下で、３０℃で蒸発させた。単離した物質に対して再度上述の手順を行い、表題化合物を無色の油状物として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3）δppm 2.39（s, 4H）、4.89（s, 2H）。
【０１９４】
工程Ｍ．６：ｄ４−８−メチレン−１，４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン
−１０℃で冷却した、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１６１g、４４０mmol）およびＴＨＦ（１l）の混合物に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（２.５M、１６４mL、４１１mmol）を添加した。８５分後、ｄ４−１，４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン−８−オン（工程Ｍ．７、５８.９g、２９４mmol）を添加した。さらに２時間室温で撹拌した後、アセトンを添加し、その後、真空下で揮発性物質を部分的に取り除いた。ヘプタンとジエチルエーテルの１：１の混合物を用いて、シリカゲルのプラグを通して残存している反応混合物を溶出し、２００mbarの減圧下で、３５℃にて蒸発させて、表題化合物を透明な黄色油状物として得た。
1H NMR（400 MHz、CDCl3）δppm 1.69（s, 4H）、3.96（s, 4H）、4.67（s, 2H）。
【０１９５】
工程Ｍ．７：ｄ４−１，４−ジオキサ−スピロ［４.５］デカン−８−オン
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５２g、３２３mmol）、トリエチルアミン（１０mL、７１.７mmol）、ｄ１−エタノール（１５２mL）および重水（８mL）の混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、３５℃、真空下で体積を減少させ、ベンゼンを添加し、混合物を蒸発させて透明な黄色の油状物を得た。単離した物質に対して上述の手順を再度行い、表題化合物を得た。1H NMR（400 MHz、CDCl3）δppm 2.00（s、4H）、4.16（s、4H）。
【０１９６】
中間体Ｎ：５−ブロモ−７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
５−ブロモ−４−クロロ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（工程Ｎ．１、１.５３g、３.５４mmol）、水酸化アンモニウム水溶液（２５%、２０mL）および ジオキサン（２０mL）の混合物を密封容器内で、１７時間１００℃で加熱した。その後、冷却した反応混合物を濾過し、水で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。HPLC／MS tR 0.65分、M+H 414.3＆416.3（方法Ｘ）。
【０１９７】
工程Ｎ．１：５−ブロモ−４−クロロ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１.１２g、６.２０mmol）を、４−クロロ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（工程Ｎ．２、２.０g、５.６４mmol）のＤＭＦ（２０mL）中の混合物に室温で添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、その次に、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。HPLC／MS tR 1.08分、M+H 433.3＆435.3（方法Ｘ）。
【０１９８】
工程Ｎ．２：４−クロロ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド（acetadehyde）（１.２６g、６.３７mmol）をｃｉｓ−３（ｃｉ３３）−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチルアミン（工程Ｎ．３、１.２１g、５.５４mmol）のジイソプロピルエチルアミン（１.９８mL、１１.１mmol）およびエタノール（２８mL）中の溶液に室温で添加し、その後、反応混合物を還流下で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、その後、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
HPLC／MS tR 0.89分、M+H 355.4（方法Ｘ）。
【０１９９】
工程Ｎ．３：ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチルアミン
［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ベンジル（工程Ｎ．４、１３g、３６.９mmol）のエタノール溶液中の、１０% パラジウム炭素（５.４０g）の懸濁液を、水素雰囲気下で４日間撹拌した。装置を窒素でフラッシュした後、反応混合物を濾過し、蒸発させて表題化合物を得た。1H NMR（400MHz、DMSO）δppm 1.20−1.35（m、2H）、1.82−1.99（m、1H）、2.20−2.31（m、2H）、2.41−2.53（m、2H）、2.70−2.86（m、4H）、3.02−3.14（m、5H）。
【０２００】
工程Ｎ．４：［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−カルバミン酸ベンジル
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３７.６g、１５９mmol）を（ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル（工程Ｎ．５、１２.９２g、５３.２mmol）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（１４.７g、１０６mmol）およびＴＨＦ（１５０mL）の混合物に室温で、少しずつ添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭで分配し、有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。HPLC／MS tR 0.88分、M+H 353.4（方法Ｘ）。
【０２０１】
工程Ｎ．５：（ｃｉｓ−３−ホルミル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル
−７８℃に冷却した、DMSO（１１.４mL、１６０mmol）のＤＣＭ（３０mL）中溶液に、ＤＣＭ（１５０mL）中の塩化オキサリル（５.８４mL、６４.１mmol）を１５分間かけて滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、（ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル（工程Ｎ．６、１２.５６g、５３.４mmol）のＤＣＭ（７０mL）中溶液を１５分間かけて滴下し、３０分後、トリエチルアミン（２６.１mL、１８７mmol）のＤＣＭ（３０mL）中溶液を添加した。反応混合物をさらに１時間−７８℃で撹拌し、１時間かけて０℃に加温し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液とＤＣＭで分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させ、表題化合物を得た。HPLC／MS tR 0.92分、M+H 234.1（方法Ｘ）。
【０２０２】
工程Ｎ．６：（ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル
水酸化リチウム水溶液（１７９mL、１M）を安息香酸 ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル（工程Ｎ．７、２０.２g、５９.５mmol）および ＴＨＦ（５００mL）の混合物に添加し、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、その後、ブラインで洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、ＤＣＭ／ジエチルエーテル／ヘプタンの混合物から再結晶化させて表題化合物を得た。
1H NMR（400 MHz、DMSO）δppm 1.51−1.64（m, 2H）、1.88−2.05（m, 1H）、2.13−2.21（m, 2H）、3.25−3.36（m, 3H）、3.76−3.89（m, 1H）、4.46（t, 1H）、4.99（s, 2H）、7.26−7.39（m, 4H）、7.43−7.52（m, 1H）。
【０２０３】
工程Ｎ．７：安息香酸 ｃｉｓ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロブチルメチル
０℃で冷却した、安息香酸 ３−アミノ−シクロブチルメチル（J. Slade Organic Process Research & Development 2007, 11,825−835の手法にしたがって製造、１５g、７３.１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（２５.５mL、１４６mmol）およびＤＣＭ（２２５mL）の混合物に、クロロギ酸ベンジル（１５.７mL、１１０mmol）を滴下した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、５% リン酸水素カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。HPLC／MS tR 1.17分、M+H 340.1（方法Ｘ）。
【０２０４】
中間体Ｏ：３−{４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル}−４−フルオロ−フェノール
【化３２】
2014507465.tif 000044
５−ブロモ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｎ、６２１mg、１.４７mmol）、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（３５１mg、２.２０mmol）、炭酸カリウム（８１２mg、５.８８mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（１０３mg、０.１５mmol）のＤＭＦ（４.５mL）中の混合物をアルゴンでパージし、その後、アルゴン雰囲気下で、３.５時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を１M ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次に、ブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭから結晶化し、表題化合物をわずかに黄色の結晶として得た。1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 9.54（s, 1H）、8.12（s, 1H）、7.61（s, 1H）、7.12（t, 1H）、6.79−6.73（m, 2H）、6.03（bs, 2H）、5.08（m, 1H）、3.08（m, 4H）、2.91（m, 4H）、2.69（d, 2H）、2.56（m, 2H）、2.30（m, 1H）、2.17（m, 2H）。
【０２０５】
中間体Ｐ：２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（Ｅ）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
【化３３】
2014507465.tif 000045
３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アミノメチル−シクロブタノール（工程Ｐ．１、８３７mg）をＴＨＦ／ＤＭＦ（５／１）（２４mL）中に懸濁し、ＣＤＩ（４５３mg）を添加した。反応混合物を環境温度で１５０分間撹拌した。反応物を溶液中で一晩静置した。ＴＨＦを除き、水（４０mL）を添加し、得られた沈殿を濾過により単離し、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC／MS tR 0.55分、M+H 386.0（方法Ｘ）。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.73−2.96（m, 4H）、3.56（s, 2H）、5.22（m, 1H）、6.61（bs, 1H）、7.53（s, 1H）、7−71（s, 1H）、8.08（s, 1H）。
【０２０６】
工程Ｐ．１：３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アミノメチル−シクロブタノール
【化３４】
2014507465.tif 000046
３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アジドメチル−シクロブタノール（工程Ｐ．２、２２５mg、０.５８４mmol）、トリフェニルホスフィン（２３０mg、０.８７６mmol）、水酸化アンモニウム（２５%、０.３６４mL、２.３４mmol）、ＴＨＦ（１.３mL）、水（０.３３mL）およびメタノール（１.３mL）の混合物を１８時間室温で撹拌した。該反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１% 濃度のアンモニア溶液を含む、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
HPLC／MS tR 0.37分、M+H 360.1（方法Ｘ）。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.16−2.33（m, 2H）、2.39−2.54（m, 2H）、2.58（s, 2H）、5.29（m, 1H）、6.55（bs, 1H）、7.66（s, 1H）、8.06（s, 1H）。
【０２０７】
工程Ｐ．２：３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−アジドメチル−シクロブタノール
【化３５】
2014507465.tif 000047
アジ化ナトリウム（２１２mg、３.２７mmol）を、ＤＭＦ（４.１mL）中のトルエン−４−スルホン酸 ３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル（工程Ｐ.３、４２０mg、０.８１７mmol）に添加し、該混合物を、６５℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に水を添加し、表題化合物をベージュ色の固体として得、これを濾過により集めた。
MS M+H 386.1。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.23−2.46（m, 2H）、2.46−2.62（m, 2H）、3.41（s, 2H）、5.35（t, 1H）、5.61（s, 1H）、6.57（bs, 1H）、7.72（s, 1H）、8.07（s, 1H）。
【０２０８】
工程Ｐ．３：トルエン−４−スルホン酸 ３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル
【化３６】
2014507465.tif 000048
ジブチルすずオキシド（６１５mg、２.４７mmol）をＤＣＭ（３mL）、クロロホルム（６mL）およびメタノール（１mL）中の（Ｅ）−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｘ、８０９mg、２.２５mmol）に添加し、混合物を２.５時間還流した。冷却後、溶媒を真空除去し、ＤＣＭ（４２mL）、次に、塩化パラトルエンスルホニル（４７１mg、２.４７mmol）を添加した。１８時間、室温で撹拌した後、水を添加し、反応混合物をさらに３０分間、室温で撹拌し、その後、蒸発させた。メタノールで粉砕することにより、固体副生成物の除去を可能にし、液体を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、１%濃度のアンモニア溶液を含む、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
HPLC／MS tR 0.87分、M+H 515.0（方法Ｘ）。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.21−2.36（m, 2H）、2.36−2.57（m, 2H）、2.40（s, 3H）、4.06（s, 1H）、5.26（t, 1H）、5.57（s, 1H）、6.58（bs, 1H）、7.46（d, 2H）、7.60（s, 1H）、7.79（d, 2H）、8.07（s, 1H）。
【０２０９】
中間体Ｑ：５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化３７】
2014507465.tif 000049
［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］メタノール（工程Ｒ.１：３４８mg、１.０mmol）およびアセトニトリル（７０mL）の溶液を撹拌し、２−ヨードキシ安息香酸（IBX、Atlantic SciTech 86900：５６１mg、２.０mmol）を添加した。反応混合物を１時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を４０℃で濾過し、濾液を濃縮した。その後、残渣に、ＤＣＭ（５０mL）、ジイソプロピルエチルアミン（３.４３mL、２０mmol）、１−オキソ−チオモルホリン塩酸塩（３１２mg、２.０mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３７mg、３.０mmol）を、室温で撹拌しながら添加した。該反応混合物を１時間室温で撹拌し、その後、１M ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃで分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水溶液、２００：２０：１）で精製し、表題化合物２３８mgを淡黄色の結晶として得た：HPLC−MS：M+H＝446.2（Rt＝0.41）（方法Ｘ）；TLC；Rf＝0.26（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3水溶液、200：20：1）。
【０２１０】
中間体Ｒ：（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチル）−メタノール
【化３８】
2014507465.tif 000050
２−（３−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（工程Ｒ．５、１５５mg、０.４７mmol）、［３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ.１、１５４mg、０.４５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５２mg、０.０５mmol）、炭酸ナトリウム（９９mg、０.９４mmol）、水（２mL）およびＤＭＦ（４mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、暗所にて、８０℃で１６時間加熱した。冷却後、水を添加し、該混合物をＤＣＭで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノール勾配で溶出し、表題化合物を得た。HPLC／MS tR 0.91分、M+H 421.1（方法Ｘ）；1H−NMR（CDCl3、400 MHz）：8.31（s, 1H）、7.37（t, 1H）、7.12（s, 1H）、7.09−7.05（m, 2H）、6.98（dd, 1H）、5.29（ブロード s, 1H）、5.15−5.09（m, 1H）、4.61（t, 1H）、4.30（s, 2H）、3.73（d, 2H）、2.70−2.58（m, 4H）、2.52−2.44（m, 1H）、1.93−1.78（m, 4H）、1.67−1.57（m, 4H）。
【０２１１】
工程Ｒ．１：［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール
表題化合物を、ＷＯ２００５／０９７８００に記載された通りに、あるいは、下記の通りに製造した：
［３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ．２、２.０ｇ、５.５０mmol）、２５％アンモニア水溶液（１０.４ml）および１，４−ジオキサン（５ml）の混合物を、密閉管中、８０℃で１５.５時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノールの濃度勾配で溶出し、表題化合物を得た。
1H−NMR（d6−DMSO、400 MHz：8.06（s, 1H）、7.68（s, 1H）、6.57（ブロード s, 2H）、5.06−4.87（m, 1H）、4.57（t, 1H）、3.49−3.40（m, 2H）、2.45−2.35（m, 2H）、2.28−2.13（m, 2H）。
【０２１２】
工程Ｒ．２：［ｃｉｓ−３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール
ＤＣＭ（３ml）中の安息香酸 ３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル（工程Ｒ．３、１７０mg、０.３６mmol）のドライアイス／アセトン浴で冷却した懸濁液を撹拌し、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（０.７３ml、０.７３mmol）を滴下した。３０分後、反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、０℃で１時間撹拌し、シリカゲル（２ｇ）を加えた。反応混合物を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
HPLC／MS tR 1.09分、M+H 365.8（方法Ｘ）。
【０２１３】
工程Ｒ．３：安息香酸 ｃｉｓ−３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル
安息香酸 ３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル（工程Ｒ．４、１.７ｇ、４.９７mmol）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１.２３ｇ、５.４７mmol）およびＤＭＦ（９ml）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、表題化合物を濾過によって集めた。
HPLC／MS tR 3.46分、M+H 468.2および M−H 467.0（方法Ｙ）。
【０２１４】
工程Ｒ．４：安息香酸 ｃｉｓ−３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル
（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド（Astatech、１.４０ｇ、７.３１mmol）、安息香酸 ３−アミノ−シクロブチルメチル（Org. Process Res. Dev． 2007, 11, 825−835に記載された通りに製造、１.５ｇ、７.３１mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０.９５ｇ、７.３１mmol）およびエタノール（１５ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下、５.５時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発させ、ＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ＨＣｌ（４ml、４Ｍ）を添加し、室温で１時間静置した。その後、混合物の容積を真空下で減少させ、重炭酸ナトリウム水溶液で中性にし、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出して、表題化合物を得た。
HPLC／MS tR 1.52分、M+H 342.1（方法Ｘ）。
【０２１５】
工程Ｒ．５：２−（３−（（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−（ヨードメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（工程Ｄ．２、２.２４g、９.４mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４.１４g、１８.８mmol）およびＫ２ＣＯ３（５.１９g、３７.６mmol）の無水アセトニトリル（２４mL）中の混合物を圧力容器内で、１８時間１５０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１〜２０% 勾配）により表題化合物を得た。1H−NMR（CDCl3、400 MHz）：7.42−7.36（m, 2H）、7.29（t, 1H）、7.11−7.06（m, 1H）、4.64−4.59（m, 1H）、4.29（s, 2H）、1.94−1.75（m, 4H）、1.65−1.56（m, 4H）、1.34（s, 12H）。
【０２１６】
中間体Ｓ：１−{４−［３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
【化３９】
2014507465.tif 000051
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５２mg、２.６１mmol）を、３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタノン（工程Ｓ．１、５７０mg、１.７３mmol）、Ｎ−アセチルピペラジン（２６７mg、２.０９mmol）、酢酸（３１３mg、５.２１mmol）および１，２−ジクロロエタン（４mL）の混合物に、５分間かけて、室温で少しずつ添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで５回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を淡いベージュ色の固体として得た。HPLC／MS tR 0.64分、M+H 441.0（方法Ｘ）。
【０２１７】
工程Ｓ．１：３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタノン
【化４０】
2014507465.tif 000052
３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｖ、８g、２２.２mmol）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／１、v：v）４００mL中の懸濁液を撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム（７.１g、３３.３mmol、１.５当量）を添加し、該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチル／ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）で精製し、その後、ジエチルエーテル中で粉砕し、表題化合物４.３gを黄色固体として得た：ES−MS：329.1[M+H]+；Rf＝0.17（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、95：5）。
【０２１８】
中間体Ｔ：１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
【化４１】
2014507465.tif 000053
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０７mg、３.３４mmol）を、３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタノン（工程Ｓ．１、７３０mg、２.２３mmol）、Ｎ−アセチルピペラジン（３４２mg、２.６７mmol）、酢酸（４０１mg、６.６７mmol）および１，２−ジクロロエタン（４.５mL）の混合物に、５分間かけて室温で少しずつ添加した。室温で３.５時間撹拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で希釈し、さらに１０分間撹拌し、その後、濾過し、水で洗浄して、高圧下、６０℃にて乾燥させた後、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
1H NMR（400 MHz、CDCl3）δppm 1.96（s, 3H）、2.21−2.33（m, 6H）、2.44−2.66（m, 3H）、3.38−3.44（m, 4H）、4.76−4.84（m, 1H）、6.57（s, br, 2H）、7.61（s, 1H）、8.07（s, 1H）。
【０２１９】
中間体Ｕ：５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化４２】
2014507465.tif 000054
３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタノン（工程Ｓ．１；６８０mg、２.０５mmol）、１.２−ジクロロエタン（５５mL）およびジイソプロピルエチルアミン（１.７９mL、１０.２５mmol）の溶液を撹拌し、次に、１−オキソ−チオモルホリン塩酸塩（６３８mg、４.１０mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５２mg、３.０８mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水（１５０mL）とＥｔＯＡｃ（１５０mL）の撹拌した混合物に注いだ。沈殿を濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。集めた固体を真空で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。HPLC−MS：M+H＝432.1（Rt＝0.43）；TLC；Rf＝0.36（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3水溶液、200：20：1）。
【０２２０】
中間体Ｖ：３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
【化４３】
2014507465.tif 000055
Ｅ−およびＺ−３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール２：１の混合物（工程Ｖ．１、６ｇ、１５.８mmol）を、ジオキサン（３０ml）およびＮＨ３水溶液（２５％、６０ml）の混合物に懸濁し、３個のガラス製オートクレーブ用容器（５０ml）（Buechi、Flawil）に移し、１００℃で１９時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧下で濃縮し、中間体ＱおよびＲの粗製の反応混合物を得た。両方の異性体の単離した混合物を、さらに精製することなく次の反応工程に用いた。
MS（方法Ｌ）M+H＝361（100 %）。HPLC（方法Ｂ）：tR 1.83分。
TLC（ＮＨ3／ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝1：10：89）：RF＝0.33および0.31。
1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm（ピーク強度 Z／E＝1：2）8.08（E）／8.07（Z）（s／s, 1H）、7.74（Z）／7.58（E）（s／s, 1H）、6.65（s／ブロード, 2H）、5.30／4.80（t／t, 1H）、5.26／5.13（s／s, 1H）、4.84（m, 1H）、3.30（m, 2H）、2.70／2.30（t／t, 2H, Z−異性体）、2.60／2.25（t／t, 2H, E−異性体）。
【０２２１】
工程Ｖ．１：Ｅ−およびＺ−３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（工程Ｖ．２、６.９４g、２７.４mmol）およびＮＩＳ（７.３９ｇ、３２.８mmol）をＤＭＦ（１１０ml）に溶解し、混合物を、アルゴン下、６０℃で撹拌した。２.５時間後、ＮＩＳ（０.２５ｇ、１.１mmol）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、重炭酸ナトリウム溶液（１５ml）を添加し、生じた懸濁液をＡｃＯＥｔ（３０ml、８回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ３溶液（１０ml、２回）で、そしてブライン（５ml、２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体を得た。さらにこれをヘキサンに懸濁し、洗浄し、その後、真空下で乾燥させ、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
NS（方法Ｌ）M+H＝380／382。
HPLC（方法Ｂ）：tR 2.53分。
1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm（ピーク強度 Z／E ＝ 1：2）8.61（E）／8.59（Z）（s／s, 1H）、8.25（Z）／8.12（E）（s／s, 1H）、5.40／4.86（クインテット／クインテット, 1H）、5.29／5.16（s／s, 1H）、4.80（m , 1H）、3.39／3.30（d／d, 2H）、2.70／2.30（t／t, 2H／Z−異性体）、2.60／2.25（t／t, 2H／E−異性体）。
【０２２２】
工程Ｖ．２：３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
（２，４−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−アセトアルデヒド（７.２１ｇ、３７.７mmol）、３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（工程Ｖ．３、４.４２ｇ、３７.７mmol）およびＤＩＰＥＡ（１３.１８ml、７５mmol）を、ＥｔＯＨ（１９０ml）に溶解し、還流下（油浴、９０℃）、４.５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＦＡ（２６０mmol、２０ml）を添加し、反応混合物を還流下でさらに１時間撹拌した。室温まで冷却した後、濃ＮａＨＣＯ３溶液（０.５Ｌ）を加え、減圧下でアルコールを蒸発させ、その後、該反応混合物をＡｃＯＥｔ（４回、１００ml）で抽出した。合わせた有機相を、濃ＮａＨＣＯ３溶液（５０ml）で、そしてブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、順相クロマトグラフィーによって、１２０ｇのRediSeptシリカゲルカラムで精製してSepacore Controlクロマトグラフィーシステム（Buechi、Flawil、Switzerland）によって分画し（溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ＮＨ３））、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
MS（方法Ｌ）M+H＝254／256（100 %）。
HPLC（方法Ｂ）：tR 2.24分。
1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δ ppm（ピーク強度 Z／E ＝ 1：2）8.63（E）／8.60（Z）（s／s, 1H）、8.02（Z）／7.89（E）（d／d, 1H）、6.72（Z）／6.68（E）（d／d, 1H）、3.41／2.78（クインテット／クインテット, 1H）、3.30（S／ブロード, 4H）、3.21／3.14（d／d, 2H）、2.29／1.50（m／m, 2H／Z−異性体）、1.95／1.70（t／t, 2H／E−異性体）。
【０２２３】
工程Ｖ．３：３−アミノ−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
（３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル（工程Ｖ．４、９.４９ｇ、３７.８mmol）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１５０ml）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ Engelhard 4505（１.５ｇ）の存在下、１気圧の水素下で１時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を褐色の油状物として得た。
1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）：δppm（ピーク強度 Z／E ＝ 1：2）5.40／4.86（クインテット／クインテット, 1H）、5.29／5.16（s／s, 1H）、4.85（m, 1H）、3.41／3.31（d／d, 2H）、2.75／2.40（t／t, 2H／Z−異性体）、2.68／2.30（t／t, 2H／E−異性体）。
【０２２４】
工程Ｖ．４：（３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル
ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（４０ml、１：１）に溶解した（３−メチレン−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル（工程Ｖ．５、９.９１５ｇ、４５.６mmol）を、ｔｅｒｔ−ブタノール／Ｈ２Ｏ（３６０ml、１：１）中のAD−Nix α（７０ｇ、５０.２mmol）の溶液に０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（４０ｇ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ml）を添加した後、反応混合物をＡｃＯＥｔ（１５０ml、３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
MS（方法Ｌ）：M+H＝252。
HPLC（方法Ｂ）： tR 2.32分。
TLC（NH3／MeOH／CH2Cl2＝1：10：89）：RF＝0.25。
1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm（ピーク強度 Z／E＝1：2）7.51（Z）／7.44（E）（s／s, 1H）、7.35（m, 5H）、4.95（s, 2H）、4.80（Z）／4.70（E）（s／s, 1H）、4.65／4.62（t／t, 1H）、4.12（E）／3.52（Z）（セクテット／セクテット, 1H）、3.25（Z）／3.20（E）（d／d, 2H）、2.30／1.80（t／t, 2H／Z−異性体）、1.96（t, 2H／E−異性体）。
【０２２５】
工程Ｖ．５：（３−メチレン−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジル
ジフェニルホスホリルアジド（２５.３ｇ、８９mmol）を、ジオキサン／ＭｅＣＮ（１５ml／３５ml）に溶解した３−メチレンシクロブチルカルボン酸（１０ｇ、８９mmol）およびＮＥｔ３（１５ml、１０５mmol）に、１５分かけて添加した。その後、気体を発生させながら、反応混合物の温度を７５℃まで上昇させた。反応混合物を１００℃でさらに１時間加熱した後、ベンジルアルコール（２０ml）を添加し、次に、反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をＡｃＯＥｔ（２５０ml）に溶かし、半量の濃ＮＨ４Ｃｌ溶液（８０ml）で、半飽和濃度のＮａＨＣＯ３溶液（８０ml）、およびブライン（４０ml）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、１２０ｇのRediSeptシリカゲルカラムによって、Sepacore Control chromatographic separator（Buechi）を用いて精製し（溶出液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１：９〜４：６）、表題化合物を白色の固体として得た。MS（方法Ｌ）M+H＝218。
HPLC（方法Ｂ）：tR 3.12分。TLC（AcOEt／ヘキサン＝1：4）：RF＝0.30。
1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）：δppm 7.64（d, 1H）、7.32（m, 5H）、4.99（s, 2H）、4.76（s, 2H）、3.95（セクテット, 1H）、2.85（m, 2H）、2.62（m, 2H）。
【０２２６】
中間体Ｗ：５−ヨード−７−（３−チオモルホリン−４−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
【化４４】
2014507465.tif 000056
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４２mg、１.１４mmol）を、３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブタノン（工程Ｓ．１、２５０mg、０.７６２mmol）、チオモルホリン（０.０８６mL、０.９１４mmol）、酢酸（０.２１８mL、３.８１mmol）および１，２−ジクロロエタン（３mL）の混合物に、０℃で、少量ずつ、５分間かけて添加した。室温に加温し、室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物をオレンジ色の固体として得た。
1H NMR（400MHz、DMSO−d6）δppm 2.11−2.27（m, 2 H）、2.50−2.70（m, 11 H）、4.69−4.86（m, 1 H）、6.57（s, br, 2 H）、7.59（s, 1 H）、8.06（s, 1 H）。
【０２２７】
中間体ＸおよびＹ：（Ｅ）−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよび（Ｚ）−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
【化４５】
2014507465.tif 000057
幾何異性体Ｅ−およびＺ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｖ：３４.５g、８２.５mmol）の混合物（２：１）をメタノールから数回再結晶化し、中間体Ｘ（Ｅ−異性体）を黄色の結晶として得た。母液を合わせ、濃縮し、真空で乾燥させ、富化した中間体Ｙ（Ｚ−異性体）をベージュ色の結晶として得た。
【０２２８】
あるいは、Ｅ：Ｚ混合物（中間体Ｖ）を酢酸から再結晶化し、（Ｅ）−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｘ）を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、DMSO）δppm 8.06（s, 1H）、7.56（s, 1H）、6.57（s, br, 2H）、5.29（ペンテット, 1H）、5.06（s, 1H）、4.84（t, 1H）、3.27（d, 2H）、2.58−2.50（m, 2H）、2.26−2.19（m, 2H）。
【０２２９】
中間体Ｚ：（±）−７−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
2014507465.tif 000058
（±）−７−（ｃｉｓ−４−アジドシクロヘキシル）−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程Ｚ．１、４１mg、０.０９mmol）のＴＨＦ２.０mL中の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（４５mg、０.１８mmol）およびＮａＯＨ水溶液（水中０.１N、０.３mL、０.０３mmol）を順番に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水で分配し、有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配）で精製し、表題化合物を得た。
MS m／z 426.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３０】
工程Ｚ．１：（±）−７−（ｃｉｓ−４−アジドシクロヘキシル）−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
2014507465.tif 000059
（±）−（ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシルメタンスルホン酸（工程Ｚ．２、４５mg、０.０９mmol）のＤＭＦ（２.０mL）中の溶液に、アジ化ナトリウム（６.４mg、０.１mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、その後、ＥｔＯＡｃと水で分配した。集めた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０% ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配）で精製し、表題化合物を得た。MS m／z ４５２.２（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３１】
工程Ｚ．２：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル メタンスルホン酸
【化４８】
2014507465.tif 000060
（±）−ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（工程Ｚ．３、４０mg、０.０９mmol）のＤＣＭ（１.０mL）中の溶液に、メチルスルホニルクロリド（０.０１mL、０.１３mmol）およびトリエチルアミン（０.０３mL、０.２７mmol）を順番に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＤＣＭと水で分配した。集めた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮して、さらなる精製はせずに、表題化合物を得た。
MS m／z 505.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３２】
工程Ｚ．３：（±）−ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化４９】
2014507465.tif 000061
（±）−２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ、３５mg、０.１mmol）、ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（工程Ｚ．４、２６mg、０.０７２mmol）およびＮａ２ＣＯ３（１５mg、０.１４４mmol）のＴＨＦ（２.０mL）および水（０.５mL）中の混合物を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４.２mg、０.００４mmol）を添加した。反応容器を窒素下で密封し、マイクロ波照射下で、１０分間１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水とブラインで順番に洗浄した。集めた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５%勾配 ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物を得た。
MS m／z 427.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３３】
工程Ｚ．４：ｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化５０】
2014507465.tif 000062
ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（工程Ｚ．５、１.９０g、５.０mmol）、水酸化アンモニウム水溶液（２５%、１０mL）およびジオキサン（１０mL）の混合物を密封容器内で、１７時間、１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、生じた生成物の沈殿を濾過により集めた。この集めた固体を水で洗浄し、さらなる精製はせず、表題化合物を白色固体として得た。
MS m／z 359.0（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３４】
工程Ｚ．５：ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化５１】
2014507465.tif 000063
ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（工程Ｚ．６、４.５g、１７.４mmol）のＤＭＦ（５０mL）中の溶液に、ＮＩＳ（３.９g、１７.４mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水１２５mLを反応混合物に添加し、生じた生成物の沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した。生じた固体を真空乾燥させ、さらなる精製はせず、表題化合物を得た。MS m／z 378.0（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３５】
工程Ｚ．６：ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化５２】
2014507465.tif 000064
２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（５.０g、２６.３mmol）およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３.０g、２６.３mmol）のＥｔＯＨ（６６mL）中の混合物にＤＩＥＡ（５.５mL、３１.６mmol）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却して真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０%ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配）で精製し、表題化合物を得た。MS m／z 252.0（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３６】
中間体ＡＡ：４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オン
【化５３】
2014507465.tif 000065
［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ．１：３５mg、０.１mmol）およびアセトニトリル（７.０mL）の溶液を撹拌し、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、５６mg、０.２mmol）を添加した。反応混合物を１時間８５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。生じた残渣に、ＤＣＥ（２.０mL）、ＤＩＥＡ（０.１５mL、１.０mmol）、１−メチルピペラジン−２−オン（３４mg、０.３mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５mg、０.４mmol）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空濃縮の後、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５%ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配）で精製し、表題化合物を得た。MS m／z 441.1（M+H+）（方法Ｍ）。
【０２３７】
中間体ＡＢ：（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン２−オキシド
【化５４】
2014507465.tif 000066
７−（ｃｉｓ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程ＡＢ．１、４６mg、０.１mmol）のＭｅＣＮ（２mL）中の懸濁液に、オキソン水溶液（０.１M、１mL）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳ（方法Ｍ）により反応が完了したことを示した。反応混合物を凍結乾燥により乾燥させ、オレンジ色の固体を得た。単離した粗生成物は、さらに精製せずに、次の工程で用いた。MS m／z 458.1（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２３８】
工程ＡＢ．１：７−（ｃｉｓ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５５】
2014507465.tif 000067
無水ＭｅＣＮ（１０ml）中のｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ．１、２００mg、０.５８mmol）および２−ヨードオキシ安息香酸（３２５mg、１.１６mmol）の懸濁液を８０℃で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳ（方法Ｍ）により、出発物質中の第１級アルコールの、対応するアルデヒドへの変換が完了したことが示された。MS m／z 343.1（M+H+）（方法Ｍ）。上記の反応混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３６９mg、１.７４mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（ｔｒａｎｓ−Ｌ−プロリノールから、Huang、X. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 4130−4133に記載された方法によって製造、１２４mg、０.８２mmol）、ＤＩＥＡ（９８７μｌ、２.５９mmol）およびジクロロメタン（１０ml）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。水（２０ml）を添加した。混合物をジクロロメタン（３０mlで３回）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、水（１０ml）、ブライン（１０ml）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ ジクロロメタン中ＭｅＯＨの濃度勾配）によって精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
MS m／z 442.0（M+H+）（方法Ｍ）。
【０２３９】
中間体ＡＣ：（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２，２−ジオキシド
【化５６】
2014507465.tif 000068
表題化合物を、７−（ｃｉｓ−３−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルメチル）シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（工程ＡＢ．１）と同様の方法で、ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ．１）から出発して、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２，２−ジオキシド（ｔｒａｎｓ−Ｌ−プロリノールからHuang、X. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009、19、4130−4133に記載された方法によって製造）を用いて製造した。
MS m／z 474.0（M+H+）（方法Ｍ）。
【０２４０】
中間体ＡＤ：４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）チオモルホリン １，１−ジオキシド
【化５７】
2014507465.tif 000069
［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ.１、５００mg、１.４５mmol）および２−ヨードキシ安息香酸（８１３mg、２.９mmol）の無水ＭｅＣＮ（２０mL）中の懸濁液を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことを示した。上記反応混合物の半分を、ＮＡＢＨ（ＯＡｃ）３（０.７７g、３.６３mmol）、チオモルホリン １，１−ジオキシド（０.４９g、３.６３mmol）およびＤＩＥＡ（１.２６mL、７.２８mmol）のジクロロエタン（２mL）中の懸濁液にゆっくりと添加した。室温で２時間撹拌した後、反応を水（２０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３０mL、３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０%ＤＣＭ中ＭｅＯＨ勾配）で精製し、表題化合物を淡褐色の固体として得た。MS m／z 462.0（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２４１】
中間体ＡＥ：Ｎ−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）アセトアミド
【化５８】
2014507465.tif 000070
７−（ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（工程ＡＥ．１、２７４mg、０.８mmol）、酢酸（４８mg、０.８mmol）、ＨＡＴＵ（３６７mg、０.９６mmol）およびＤＩＥＡ（０.１７ml、０.９６mmol）のＤＭＦ５.０ml中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインで分配し、集めた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１）によって精製し、表題化合物を得た。
MS m／z 386.0（M+H+）（方法Ｍ）。
【０２４２】
工程ＡＥ．１：７−（ｃｉｓ−３−アミノメチル−シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
トリフェニルホスフィン（８３３mg、３.１８mmol）を、７−（ｃｉｓ−３−アジドメチル−シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（工程ＡＥ．２、９２０mg、２.１２mmol）、水酸化アンモニウム溶液（２５％、１.３２ml、８.４７mmol）、水（１.４ml）、メタノール（７ml）およびＴＨＦ（７ml）の混合物に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１％ 濃アンモニア溶液を含むＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出して、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、DMSO）δppm 1.74（s, br, 2H）、2.06−2.18（m, 3H）、2.32−2.39（m, 2H）、2.57−2.60（m, 2H）、4.95−5.02（m, 1H）、6.59（s, br, 2H）、7.68（s, 1H）、8.08（s, 1H）。
【０２４３】
工程ＡＥ．２：７−（ｃｉｓ−３−アジドメチル−シクロブチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル（工程ＡＥ.３、１８.０ｇ、１８.１mmol）、アジ化ナトリウム（４.７０ｇ、７２.２mmol）およびＤＭＦ（６０ml）の混合物を、６５℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC／MS tR 0.97分、M+H 369.9（方法Ｘ）。
【０２４４】
工程ＡＥ.３：トルエン−４−スルホン酸 ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチルメチル
−２０℃に冷却した、［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−メタノール（工程Ｒ．１、７.０ｇ、２０.１４mmol）のピリジン（２０ml）中の溶液に、塩化パラ−トルエンスルホニル（１１.５２ｇ、６０.４mmol）を、４５分間かけて少しずつ添加した。−２５℃で１８時間後、反応混合物を、０℃に冷却した１Ｎ 硫酸とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC／MS tR1.12分、M+H 498.9（方法Ｘ）。
【０２４５】
III 化学合成−本発明の化合物
実施例１：７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
２−［２−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ａ、１７５mg、０.５４３mmol）、５−ブロモ−７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｎ、１５０mg、０.３６２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１５４mg、０.７２４mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（７７mg、０.７２４mmol）、ＤＭＦ（２０mL）および水（１ml）の混合物を、アルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１mg、０.０１８mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１.５時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次にブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、１０%濃度のＤＣＭ中アンモニア溶液を含むメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR（400MHz、DMSO−d6）：δppm 8.13（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.24−7.14（m, 2H）、7.00−6.92（m, 1H）、6.50（s, br, 2H）、5.13−5.06（m, 1H）、4.26−4.20（m, 1H）、4.14−4.01（m, 2H）、4.33−4.27（m, 1H）、4.23−4.17（m, 1H）、3.11−3.04（m, 4H）、2.93−2.85（m, 4H）、2.72−2.66（m, 2H）、2.55−2.49（m, 2H）、2.33−2.27（m, 1H）、2.20−2.14（m, 2H）、2.05−1.99（m, 1H）、1.92−1.76（m, 2H）、1.74−1.68（m, 1H）。
【０２４６】
実施例２：７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
３−{４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル}−４−フルオロ−フェノール（中間体Ｏ、９１mg、０.２０mmol）、トリフェニルホスフィン（８４mg、０.３２mmol）およびＴＨＦ（２.０mL）の溶液に、（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（２９.１mg、０.２８mmol）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４３mg、０.２０mmol）を連続して添加し、１２日間室温で撹拌した。反応混合物を１M ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで分配した（２回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−アンモニア水溶液 ３０%（２００：１０：１）で溶出し、表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.23（t, 1H）、6.98−6.93（m, 2H）、6.06（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.01−3.89（m, 2H）、3.77（m, 1H）、3.68（m, 1H）、3.08（m, 4H）、2.91（m, 4H）、2.69（d, 2H）、2.54（m, 2H）、2.32（m, 1H）、2.20（m, 2H）、1.98（m, 1H）、1.91−1.80（m, 2H）、1.66（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.75分、M+H 530.3（方法Ｘ）。
【０２４７】
実施例３：７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−５−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物は、中間体Ｏおよび（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノールを用いて、実施例２と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.23（t, 1H）、6.98−6.93（m, 2H）、6.06（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.01−3.89（m, 2H）、3.77（m, 1H）、3.68（m, 1H）、3.08（m, 4H）、2.91（m, 4H）、2.69（d, 2H）、2.54（m, 2H）、2.32（m, 1H）、2.20（m, 2H）、1.98（m, 1H）、1.91−1.80（m, 2H）、1.66（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.75分、M+H 530.3（方法Ｘ）。
【０２４８】
実施例４：２−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（Ｅ）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン（中間体Ｐ、４５mg、０.１１７mmol）、２−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｃ、４９mg、０.１５２mmol）、リン酸カリウム（５０mg、０.２３４mmol）、炭酸ナトリウム（２５mg、０.２３４mmol）、ＤＭＦ（０.８mL）および水（０.０４mL）の混合物に、アルゴンを室温で５分間通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６.８mg、０.００６mmol）を添加し、反応溶液をアルゴン下で密封し、８０℃で１.５時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（方法Ｒ）で精製し、画分を含む生成物をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR（400 MHz、MeOH−d4）δppm 1.82−1.89（m, 1H）、1.91−2.14（m, 3H）、3.46（td, J＝6.4＆2.9 Hz, 1H）3.54−3.59（m, 1H）、3.61（s, 1H）、3.73（s, 2H）、3.77−3.86（m, 1H）、3.86−3.97（m, 1H）4.02−4.16（m, 2H）4.31（dd, J ＝ 6.3 & 3.9 Hz, 1H）、5.38（t, J＝8.4 Hz, 1H）、6.95−7.05（m, 1H）、7.18（q, J＝7.9 Hz, 2H）、7.43（s, 1H）、8.15（s, 1H）。
【０２４９】
実施例５：５−{２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｂのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色泡沫として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.16（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.18（m, 2H）、6.96（m, 1H）、6.01（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.20（m, 1H）、4.11−4.00（m, 2H）、3.78（m, 1H）、3.69（m, 1H）、2.87（m, 4H）、2.73−53（m, 8H）、2.34（m, 1H）、2.18（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.89（m, 1H）、1.84（m, 1H）、1.71（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.56分、M+H 514.3（方法Ｘ）。
【０２５０】
実施例６：５−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｃのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色泡沫として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.16（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.18（m, 2H）、6.96（m, 1H）、6.01（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.20（m, 1H）、4.11−4.00（m, 2H）、3.78（m, 1H）、3.69（m, 1H）、2.87（m, 4H）、2.73−2.53（m, 8H）、2.34（m, 1H）、2.18（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.89（m, 1H）、1.84（m, 1H）、1.71（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.56分、M+H 514.3（方法Ｘ）。
【０２５１】
実施例７：４−［４−アミノ−７−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェノール
酵素によるバイオトランスフォーメーションにおいて、アセトニトリル（４０mL）中の（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチル）−メタノール（中間体Ｒ、４０２mg、mmol）およびＰＳＥ（５００mL）中のグリセリン（５０%、５０mL）を、ヒト組み換えＣＹＰ４５０ １Ａ１酵素を発現する細胞培養液（２l）に添加し、該混合物を３０℃で５.５時間、１０ＬのWavebag中で酸素投与（２００mL／分）しながらインキュベートした。その後、ＸＡＤ−１６樹脂（１２５g）を添加して、生成物をバイオトランスフォーメーション溶液から抽出し、３０分間撹拌した。ＸＡＤ１６を濾過によって分離し、生成物を樹脂から、メタノールおよび２−プロパノールで溶出した。蒸発させ、その後逆相クロマトグラフィーにより表題化合物を白色固体として得た。
1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 9.01（s, 1H）、8.09（s, 1H）、7.40（s, 1H）、7.06（d, 1H）、6.89−6.82（m, 2H）、6.09（s, br, 2H）、5.10−5.02（m, 1H）、4.63−4.59（m, 1H）、4.52−4.47（m, 1H）、4.29（s, 2H）、3.49−3.46（m, 2H）、2.47−2.39（m, 2H）、2.27−2.22（m, 2H）、1.75−1.67（m, 4H）、1.60−1.51（m, 4H）。
【０２５２】
実施例８：５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［cis３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を中間体Ｑと中間体Ｋのカップリングを介して実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.15（bs, 1H）、7.63（s, 1H）、7.23（t, 1H）、6.95（m, 2H）、6.05（bs, 2H）、5.08（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.00−3.90（m, 2H）、3.77（m, 1H）、3.68（m, 1H）、2.87（m, 4H）、2.75−2.53（m, 8H）、2.34（m, 1H）、2.19（m, 2H）、1.98（m, 1H）、1.87（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.67（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.59分、M+H 514.2（方法Ｘ）。
【０２５３】
実施例９：１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（中間体Ｓ、２３１mg、０.５２５mmol）、２−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｃ、２１１mg、０.６３０mmol）、リン酸カリウム（２２８mg、１.０５mmol）、炭酸ナトリウム（１１１mg、１.０５mmol）、ＤＭＦ（２.７mL）および水（０.３mL）の混合物に、室温で５分間アルゴンを通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３０.３mg、０.０２６mmol）を添加し、反応溶液をアルゴン下で密封し、１００℃で２.５時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の４% メタノールで溶出し、その後、メタノールから再結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC／MS tR 0.77分、M+H 509.4（方法Ｘ）。
【０２５４】
実施例１０：ｄ９−１−［４−（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（中間体Ｓ、１８５mg、０.４２０mmol）、ｄ９−１−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｍ、１９５mg、０.５４６mmol）、リン酸カリウム（１８３mg、０.８４０mmol）、炭酸ナトリウム（８９mg、０.８４０mmol）、ＤＭＦ（２.７mL）および水（０.３mL）の混合物に、室温で５分間アルゴンを通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２４.３mg、０.０２１mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１００℃で２.２時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の５% メタノールで溶出し、表題化合物を黄色固体として得た。
HPLC／MS tR 0.86分、M+H 544.5（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.31（s, 1H）、7.32（s, 1H）、7.13（t, 1H）、7.04−6.98（m, 1H）、6.96−6.90（m, 1H）、5.19（s, br, 2H）、5.14−5.04（m, 1H）、4.26（s, 2H）、3.70−3.62（m, 2H）、3.53−3.45（m, 2H）、2.84−2.75（m, 2H）、2.71−2.61（m, 1H）、2.43−2.24（m, 6H）、2.09（s, 3H）。
【０２５５】
実施例１１：５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｋのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.16（bs, 1H）、7.50（s, 1H）、7.23（t, 1H）、7.00−6.91（m, 2H）、6.07（bs, 2H）、4.89（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.04−3.89（m, 2H）、3.78（m, 1H）、3.68（m, 1H）、2.90−2.50（m, 11H）、2.30（m, 2H）、2.00（m, 1H）、1.88（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.66（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.60分、M+H 500.3（方法Ｘ）。
【０２５６】
実施例１２：５−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｃのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.17（bs, 1H）、7.49（s, 1H）、7.18（m, 2H）、6.97（m, 1H）、6.04（bs, 2H）、4.89（m, 1H）、4.19（m, 1H）、4.12−4.00（m, 2H）、3.78（m, 1H）、3.69（m, 1H）、2.90−2.50（m, 11H）、2.30（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.90（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.70（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.59分、M+H 500.3（方法Ｘ）。
【０２５７】
実施例１３：５−{２−フルオロ−３−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｂのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.17（bs, 1H）、7.49（s, 1H）、7.18（m, 2H）、6.97（m, 1H）、6.04（bs, 2H）、4.89（m, 1H）、4.19（m, 1H）、4.12−4.00（m, 2H）、3.78（m, 1H）、3.69（m, 1H）、2.90−2.50（m, 11H）、2.30（m, 2H）、2.01（m, 1H）、1.90（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.70（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.59分、M+H 500.3（方法Ｘ）。
【０２５８】
実施例１４：２−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
２−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−（Ｅ）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン（中間体Ｐ、９５mg、０.２４７mmol）、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ、１１５mg、０.３５７mmol）、リン酸カリウム（１０５mg、０.４９３mmol）、炭酸ナトリウム（５２mg、０.４９３mmol）、ＤＭＦ（２.３mL）および水（０.１２mL）の混合物に、室温で５分間、アルゴンを通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１４.３mg、０.０１２mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１００℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルで分配し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、０.５%濃度の水酸化アンモニウム溶液を含むＤＣＭ中のメタノール勾配で溶出し、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR（400MHz、DMSO−d6）δppm 1.52−1.70（m, 1 H）、1.74（s, br, 1H）、1.78−1.89（m, 2H）、1.89−2.09（m, 1H）、2.79−2.99（m, 4H）、3.55−3.69（m, 3H）、3.75（t, J ＝7.0 Hz, 1H）、3.81−4.01（m, 2 H）、4.03−4.22（m, 1H）5.30（t、J ＝ 8.2 Hz, 1H）、6.87−7.04（m, 2H）、7.22（t, J＝9.8 Hz, 1H）、7.53（s, 1H）、7.61（s, 1H）、8.13（s, 1H）。
【０２５９】
実施例１５：ｄ９−５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｍのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を黄色泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.15（bs, 1H）、7.51（s, 1H）、7.23（m, 1H）、7.06−6.96（m, 2H）、6.07（bs, 2H）、4.89（m, 1H）、4.27（s, 2H）、2.86（m, 2H）、2.76（m, 5H）、2.64（m, 4H）、2.30（m, 2H）。HPLC／MS tR 0.66分、M＝534.3（方法Ｘ）。
【０２６０】
実施例１６：ｄ９−５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｍのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物をベージュ色の泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.24（t, 1H）、7.04−6.98（m, 2H）、6.06（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.27（s, 2H）、2.87（m, 4H）、2.74−2.52（m, 8H）、2.35（m, 1H）、2.19（m, 2H）。HPLC／MS tR 0.63分、M＝549.3（方法Ｘ）。
【０２６１】
実施例１７：５−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｊのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.63（s, 1H）、7.23（t, 1H）、6.95（m, 2H）、6.05（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.00−3.90（m, 2H）、3.77（m, 1H）、3.68（m, 1H）、2.87（m, 4H）、2.75−2.53（m, 8H）、2.35（m, 1H）、2.19（m, 2H）、1.98（m, 1H）、1.87（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.67（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.58分、M+H 514.3（方法Ｘ）。
【０２６２】
実施例１８：ｄ９−５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｅのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を黄色泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.15（bs, 1H）、7.50（s, 1H）、7.28−7.18（m, 2H）、6.98（m, 1H）、6.06（bs, 2H）、4.90（m, 1H）、4.38（s, 2H）、2.86（m, 2H）、2.76（m, 5H）、2.64（m, 4H）、2.32（m, 2H）。HPLC／MS tR 0.66分、M＝534.4（方法Ｘ）。
【０２６３】
実施例１９：ｄ９−５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｅのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物をベージュ色の泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δ ppm 8.14（bs, 1H）、7.65（s, 1H）、7.28−7.19（m, 2H）、6.97（m, 1H）、6.05（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.38（s, 2H）、2.92−2.81（m, 4H）、2.73−2.52（m, 8H）、2.34（m, 1H）、2.18（m, 2H）。HPLC／MS tR 0.64分、M＝548.4（方法Ｘ）。
【０２６４】
実施例２０：５−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｊのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色固体として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.13（s, 1H）、7.51（s, 1H）、7.23（t, 1H）、7.02−6.90（m, 2H）、6.08（bs, 2H）、4.90（m, 1H）、4.15（m, 1H）、4.02−3.90（m, 2H）、3.77（m, 1H）、3.68（m, 1H）、2.86（m, 2H）、2.76（m, 5H）、2.64（m, 4H）、2.32（m, 2H）、2.00（m, 1H）、1.87（m, 1H）、1.83（m, 1H）、1.66（m, 1H）。HPLC／MS tR 0.60分、M+H 500.3（方法Ｘ）。
【０２６５】
実施例２１：２−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−オキサ−７−アザ−スピロ［３．４］オクタン−６−オン
表題化合物を、実施例１４と同様の方法で、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ）の代わりに２−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｊ）を用いて製造した。表題化合物はピンク色の固体として得た。HPLC／MS tR 0.71分、M+H 454.3（方法Ｘ）。
【０２６６】
実施例２２：ｄ９−１−［４−（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
表題化合物を、実施例１０と同様の方法で、ｄ９−１−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｍ）の代わりにｄ９−１−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｅ）を用いて製造した。表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H−NMR（４００MHz、DMSO−d6）：δppm 8.13（s, 1H）、7.52（s, 1H）、7.27−7.23（m, 1H）、7.23−7.17（m, 1H）、7.00−6.95（m, 1H）、6.02（s, br, 1H）、4.98−4.90（m, 1H）、4.40（s, 2H）、3.47−3.38（m, 4H）、2.70−2.58（m, 3H）、2.40−2.22（m, 6H）、1.99（s, 3H）。
【０２６７】
実施例２３：５−［２−フルオロ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
２−［２−フルオロ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｆ、１８１mg、０.４６９mmol）、５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｕ、１１０mg、０.２３５mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１０２mg、０.４６９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（５０mg、０.４６９mmol）、ＤＭＦ（１.８mL）および水（０.２mL）の混合物をアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４mg、０.０１２mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、２.２時間、１００℃で加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。HPLC／MS tR 0.64分、M+H 486.2（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.31（s, 1H）、7.32（s, 1H）、7.20−7.12（m, 1H）、7.10−6.98（m, 2H）、5.22−5.05（m, 4H）、4.77−4.63（m, 2H）、4.30−4.20（m, 2H）、3.05−2.61（m, 11H）、2.38−2.24（m, 2H）。
【０２６８】
実施例２４：５−［２−フルオロ−３−（オキセタン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例２３と同様の方法で、５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｕ）の代わりに５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｑ）を用いて製造した。表題化合物を淡黄色のガラス状物質として得た。HPLC／MS tR 0.63分、M+H 500.2（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.32（s, 1H）、7.21（s, 1H）、7.18−7.11（m, 1H）、7.09−6.95（m, 2H）、5.22−5.06（m, 4H）、4.75−4.64（m, 2H）、4.25−4.20（m, 2H）、3.14−3.04（m, 2H）、2.92−2.63（m, 8H）、2.62（d, 2H）、2.44−2.36（m, 1H）、2.21−2.10（m, 2H）。
【０２６９】
実施例２５：１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
表題化合物を、実施例１０と同様の方法で、ｄ９−１−［４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｍ）の代わりに２−{２−フルオロ−５−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｊ）を用いることで製造した。表題化合物を白色固体として得た。1H−NMR（４００ MHz、DMSO−d6）：δppm 1.59−1.71（m, 1 H）、1.74−1.92（m, 1 H）、1.92−2.05（m, 4 H）、2.18−2.39（m, 6 H）、2.55−2.69（m, 3 H）、3.36−3.50（m, 4H）、3.61−3.80（m, 2 H）、3.88−4.01（m, 2 H）、4.08−4.19（m, 1 H）、4.84−4.96（m, 1 H）、5.90−6.22（m, 2 H）、6.89−7.00（m, 2 H）、7.21（t, 1 H）、7.50（s, 1 H）、8.12（s, 1 H）。
【０２７０】
実施例２６：３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ、２８０mg、０.８６８mmol）、３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｖ、２５０mg、０.６９４mmol）、Ｋ３ＰＯ４（３０２mg、１.３９mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１４７mg、１.３９mmol）、ＤＭＦ（２.７mL）および水（０.３mL）の混合物をアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０mg、０.０３５mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を無色のガラス状物質として得た。HPLC／MS tR 0.75分、M+H 429.3（方法Ｘ）。
【０２７１】
実施例２７および２８：ｄ９−（Ｚ）−３−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノールおよびｄ９−（Ｅ）−３−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
表題化合物を、実施例２６と同様の方法で、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ）の代わりにｄ９−１−［２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｅ）を用いて製造した。単離した固体を、順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物を得た。
最初に溶出する（Ｚ）−異性体：黄色固体。HPLC／MS tR 0.78分、M+H 464.3（方法Ｘ）。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.33−2.43（m, 2H）、2.65−2.76（m, 2 H）、3.38（d, 2 H）、4.37（s, 2 H）、4.80−4.92（m, 2 H）、5.26（s, 1H）、6.93−7.01（m, 1 H）、7.14−7.29（m, 2 H）、7.65（s, 1 H）、8.11（s, 1 H）。
２番目に溶出する（Ｅ）−異性体：黄色固体。HPLC／MS tR 0.78分、M+H 464.3（方法Ｘ）。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δppm 2.22−2.36（m, 2 H）、2.55−2.72（m, 2 H）、3.11−3.29（m, 2 H）、4.36（s, 2 H）、4.87（t, 1 H）、5.09（s, 1H）、5.40（クインテット, 1 H）、6.89−7.01（m, 1 H）、7.13−7.28（m, 2 H）、7.49（s, 1 H）、8.12（s, 1 H）。
【０２７２】
実施例２９：（Ｅ）−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール
表題化合物を、実施例２６と同様の方法で、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ）の代わりに２−{２−フルオロ−３−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｃ）を用いて製造した。単離した固体を、順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中のメタノールの勾配で溶出し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H NMR（400 MHz、CDCl3） δppm 1.76−2.16（m, 4 H）、2.57−2.70（m, 2 H）、2.82−2.95（m, 2 H）、3.72（s, 2 H）、3.79−3.89（m, 1 H）、3.89−3.99（m, 1 H）、4.09（d, J ＝ 5.1 Hz, 2 H）、4.26−4.37（m, 1 H）、5.19（s, br, 2 H）、5.41（クインテット, J ＝ 8.5 Hz, 1 H）、6.91−7.05（m, 2 H）、7.07−7.17（m, 2 H）、8.29（s, 1 H）。
【０２７３】
実施例３０：５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−（ｃｉｓ−３−チオモルホリン−４−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１０と同様の方法で、１−{４−［３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（中間体Ｓ）の代わりに５−ヨード−７−（３−チオモルホリン−４−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｗ）を用いて製造した。クロマトグラフィー精製の後、メタノールから再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR（400 MHz、DMSO−d6）δ ppm 8.12（s, 1H）、7.50（s, 1H）、7.26−7.18（m, 1H）、7.05−6.94（m, 2H）、6.05（s, br, 1H）、5.94−5.83（m, 1H）、4.24（s, 2H）、2.71−2.41（m, 11H）、2.31−2.18（m, 2H）。
【０２７４】
実施例３１：５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間Ｑと中間体Ｄのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物をベージュ色の泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.65（s, 1H）、7.28−7.17（m, 2H）、6.98（m, 1H）、6.05（bs, 2H）、5.10（m, 1H）、4.52（m, 1H）、4.38（s, 2H）、2.90−2.82（m, 4H）、2.73−2.52（m, 8H）、2.34（m, 1H）、2.18（m, 2H）、1.73−1.66（m, 4H）、1.61−1.55（m, 4H）。HPLC／MS tR 0.63分、M+H＝540.2（方法Ｘ）。
【０２７５】
実施例３２：５−［２−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｄのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造した：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.13（s, 1H）、7.50（s, 1H）、7.27−7.18（m, 2H）、6.98（m, 1H）、6.06（bs, 2H）、4.90（m, 1H）、4.52（m, 1H）、4.38（s, 2H）、2.86（m, 2H）、2.76（m, 5H）、2.64（m, 4H）、2.30（m, 2H）、1.73−1.66（m, 4H）、1.61−1.55（m, 4H）。HPLC／MS tR 0.66分、M+H＝526.2（方法Ｘ）。
【０２７６】
実施例３３：５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｑと中間体Ｌのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物をベージュ色の泡沫として得た：1H−NMR（600MHz、DMSO−d6）：δppm 8.12（s, 1H）、7.64（s, 1H）、7.24（s, 1H）、7.04−6.99（m, 2H）、6.07（bs, 2H）、5.09（m, 1H）、4.50（m, 1H）、4.28（s, 2H）、2.90−2.82（m, 4H）、2.73−2.52（m, 8H）、2.35（m, 1H）、2.19（m, 2H）、1.74−1.66（m, 4H）、1.61−1.53（m, 4H）。HPLC／MS tR 0.64分、M+H＝540.2（方法Ｘ）。
【０２７７】
実施例３４：５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、中間体Ｕと中間体Ｌのカップリングを介して、実施例１と同様の方法で製造し、表題化合物を白色泡沫として得た：1H−NMR（600 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.13（s, 1H）、7.51（s, 1H）、7.23（t, 1H）、7.06−6.95（m, 2H）、6.09（bs, 2H）、4.90（m, 1H）、4.50（m, 1H）、4.28（s, 2H）、2.92−2.35（m, 11H）、2.32（m, 2H）、1.70−1.53（m, 8H）。HPLC／MS tR 0.66分、M+H＝526.3（方法Ｘ）。
【０２７８】
実施例３５：１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（中間体Ｔ、５６６mg、１.２９mmol）、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｋ、５３８mg、１.６７mmol）、リン酸カリウム（５５９mg、２.５７mmol）、炭酸ナトリウム（２７３mg、２.５７mmol）、ＤＭＦ（５.４mL）および水（０.６mL）の混合物に、室温で、５分間アルゴンを通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７４.３mg、０.０６４mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１００℃で４.２時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中の１０%メタノールで溶出し、画分を含む生成物を３０：１メタノール／水の混合物から再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。 HPLC／MS tR 0.69分、M+H 509.3（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、DMSO−d6）：δppm 8.11（s, 1H）、7.50（s, 1H）、7.21（t, 1H）、6.99−6.88（m, 2H）、6.04（s, br, 2H）、5.95−5.83（m, 1H）、4.17−4.09（m, 1H）、4.00−3.89（m, 2H）、3.75（q, 1H）、3.66（q, 1H）、3.46−3.38（m, 4H）、2.68−2.51（m, 4H）、2.38−2.23（m, 5H）、2.03−1.91（m, 4H）、1.91−1.75（m, 2H）、1.71−1.59（m, 1H）。
【０２７９】
実施例３６：１−{４−［ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン
１−{４−［３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（中間体Ｓ、５６６mg、１.２９mmol）、２−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間Ｋ、５３８mg、１.６７mmol）、リン酸カリウム（５５９mg、２.５７mmol）、炭酸ナトリウム（２７３mg、２.５７mmol）、ＤＭＦ（５.４mL）および水（０.６mL）の混合物に、室温で、５分間アルゴンを通して泡立てた。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（７４.３mg、０.０６４mmol）を添加し、反応容器をアルゴン下で密封し、１００℃で４.２時間加熱した。冷却した反応混合物を水とＤＣＭで分配し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を順相クロマトグラフィーで精製しＤＣＭ中の１０% メタノールで溶出し、実施例３５の化合物、次に、画分を含む生成物を得た。画分を含む生成物をメタノールから再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。HPLC／MS tR ０.６９分、M+H ５０９.３（方法Ｘ）。1H−NMR（４００MHz、DMSO−d6）：δ ppm 8.11（s, 1H）、7.61（s, 1H）、7.21（t, 1H）、6.98−6.89（m, 2H）、6.03（s, br, 2H）、5.31−5.19（m, 1H）、4.18−4.10（m, 1H）、4.00−3.89（m, 2H）、3.75（q, 1H）、3.66（q, 1H）、3.48−3.41（m, 4H）、2.99−2.91（s, 1H）、2.60−2.44（m, 4H）、2.38−2.23（m, 4H）、2.04−1.92（m, 4H）、1.92−1.75（m, 2H）、1.71−1.60（m, 1H）。
【０２８０】
実施例３７：５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−（ｃｉｓ−３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（実施例３５、１００mg、０.１９７mmol）、４M 塩酸（１mL）およびメタノール（１mL）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。
HPLC／MS tR 0.67分、M+H 467.3（方法Ｘ）。
【０２８１】
実施例３８：５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−（ｔｒａｎｓ−３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例３７と同様の方法で、１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（実施例３５）の代わりに１−{４−［ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（実施例３６）を用いて製造した。表題化合物を白色固体として得た。HPLC／MS tR 0.66分、M+H 467.2（方法Ｘ）。
【０２８２】
実施例３９：４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−カルボン酸メチル
クロロギ酸メチル（３.１６mg、０.０３０mmol）を、５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−（ｃｉｓ−３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例３７、１３mg、０.０２５mmol）、トリエチルアミン（５.０８mg、０.０５０mmol）およびＤＣＭ（１mL）の混合物に、室温で添加した。室温で１４時間静置した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで分配し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し（方法Ｒ）、画分を含む生成物をBond Elut SCXカートリッジを通して溶出し、メタノール中のアンモニア溶液で（７M）放出し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た。HPLC／MS tR 0.78分、M+H 525.3（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.31（s, 1H）、7.34（s, br, 1H）、7.10（t, 1H）、6.97−6.84（m, 2H）、5.20−5.04（m, 3H）、4.31−4.22（m, 1H）、4.01−3.78（m, 4H）、3.56−3.46（m, 4H）、2.85−2.75（m, 2H）、2.73−2.62（m, 1H）、2.43−2.27（m, 6H）、2.12−2.90（m, 3H）、1.80−1.69（m, 1H）。
【０２８３】
実施例４０：１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−２−ヒドロキシ−エタノン
アセトキシアセチルクロリド（５.２７mg、０.０３９mmol）を、５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−７−（ｃｉｓ−３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例３７、１５mg、０.０３２mmol）、トリエチルアミン（６.５１mg、０.０６４mmol）およびＤＣＭ（１mL）の混合物に、室温で添加した。室温で１５時間静置した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭで分配し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。その後、残渣をメタノール（２mL）中に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１０mg）を添加した。さらに室温で２０時間撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭで分配し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（方法Ｒ）で精製し、画分を含む生成物を、Bond Elut SCXカートリッジを通して溶出し、アンモニアのメタノール中溶液（７M）で放出し、蒸発させて表題化合物 を白色固体として得た。HPLC／MS tR 0.86分、M+H 525.3（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.28（s, 1H）、7.36（s, 1H）、7.13（t, 1H）、6.97−6.86（m, 2H）、5.80（s, br, 2H）、5.16−5.05（m, 1H）、4.32−4.22（m, 1H）、4.17（s, 2H）、4.03−3.80（m, 4H）、3.78−3.69（m, 2H）、3.38−3.29（m, 2H）、2.89−2.67（m, 2H）、2.66−2.65（m, 1H）、2.50−2.30（m, 6H）、2.14−1.89（m, 2H）、1.84−1.69（m, 1H）。
【０２８４】
実施例４１：（Ｓ）−１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−２−ヒドロキシ−プロパン−１−オン
表題化合物を、実施例４０と同様の方法で、アセトキシアセチルクロリドの代わりに、（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリドを用いて製造した。表題化合物を白色固体として得た。HPLC／MS tR 0.86分、M+H 539.3（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.30（s, 1H）、7.37（s, 1H）、7.11（t, 1H）、6.97−6.86（m, 2H）、5.58（s, br, 2H）、5.15−5.04（m, 1H）、4.52−4.40（m, 1H）、4.31−4.22（m, 1H）、4.03−3.60（m, 6H）、3.51−3.40（m, 2H）、2.89−2.76（m, 2H）、2.76−2.63（m, 1H）、2.49−2.29（m, 6H）、2.13−1.87（m, 3H）、1.81−1.69（m, 1H）、1.35（d, 3H）。
【０２８５】
実施例４２：ｄ９−５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−（ｃｉｓ−３−ピペラジン−１−イル−シクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例３７と同様の方法で、１−{４−［ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−{２−フルオロ−５−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メトキシ］−フェニル}−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−シクロブチル］−ピペラジン−１−イル}−エタノン（実施例３５）の代わりに、ｄ９−１−［４−（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−５−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン（実施例１０）を用いることで製造した。表題化合物は褐色のガラス状物質として得た。
HPLC／MS tR 0.77分、M+H 502.6（方法Ｘ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 8.31（s, 1H）、7.32（s, 1H）、7.10（t, 1H）、7.01−6.95（m, 1H）、6.95−6.88（m 1H）、5.16−5.00（m, 3H）、4.24（s, 2H）、2.99−2.85（m, 4H）、2.82−2.71（m, 2H）、2.69−2.58（m, 1H）、2.49−2.22（m, 4H）、2.22−2.06（m, 2H）。
【０２８６】
実施例４３：（±）−７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
（±）−２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ、３５mg、０.１０９mmol）、５−ブロモ−７−［３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｎ、３０mg、０.０７２mmol）およびＮａ２ＣＯ３（１５.４mg、０.１４４mmol）の、ＴＨＦ（２.０mL）および水（０.５mL）中の混合物を窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４.２mg、０.００４mmol）を添加し、反応容器を窒素下で密封し、マイクロ波照射下で１０分間、１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順番に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。MS m／z 530.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4）：δppm 8.04（s, 1H）、7.38（s, 1H）、7.05（t, 1H）、6.89−6.91（m, 2H）、4.11−4.21（m, 2H）、3.73−3.94（m, 5H）、2.93−3.01（m, 6H）、2.65（m, 3H）、2.36（m, 2H）、2.13−2.16（m, 2H）、1.96−2.01（m, 2H）、1.86−1.89（m, 2H）、1.71−1.75（m, 1H）。
【０２８７】
実施例４４：７−［ｃｉｓ−３−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−５−［４−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）および４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）チオモルホリン １，１−ジオキシド（中間体ＡＤ）から製造した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。MS m／z 556.3（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4）：δppm 8.14（s, 1H）、7.46（s, 1H）、7.29（dd, J ＝ 2.0, 8.0 Hz, 1H）、7.21（dd, J ＝ 8.4, 11.2 Hz, 1H）、7.07（m, 1H）、5.14（m, 1H）、4.58（m, 1H）、4.43（s, 2H）、3.10（m, 4H）、3.03（m, 4H）、2.76（d, J ＝ 6.8 Hz, 2H）、2.70（m, 2H）、2.44（m, 1H）、2.24（m, 2H）、1.85（m, 4H）、1.68（m, 4H）。
【０２８８】
実施例４５：（Ｅ）−３−（５−（４−フルオロ−３−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イルメトキシ）フェニル）−４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（Ｅ）−３−（４−アミノ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−ヒドロキシメチル−シクロブタノール（中間体Ｘ）および１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）から出発して、製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。MS m／z 455.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２８９】
実施例４６：（±）−Ｎ−（ｃｉｓ−４−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキシル）アセトアミド
（±）−７−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｚ、２２mg、０.０５mmol）、酢酸（２mg、０.０５mmol）、HATU（２３mg、０.０６mmol）およびＤＩＥＡ（７.７mg、０.０６mmol）の、ＤＭＦ１.０mL中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインで分配した。集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。
MS m／z 468.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4）：δ ppm 8.16（s、1H）、7.44（s、1H）、7.17（t、2H）、6.99（m、2H）、4.69（m、1H）、4.25−4.29（m、1H）、4.16（m、1H）、3.83−4.07（m、5H）、2.08−2.15（m、3H）、2.03（s、3H）、1.88−1.94（m、5H）、1.78−1.86（m、3H）。
【０２９０】
実施例４７：（±）−４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−（２−フルオロ−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オン
（±）−２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ、３５mg、０.１０９mmol）、４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（中間体ＡＡ、３２mg、０.０７２mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（１５mg、０.１４４mmol）、ＴＨＦ（２.０mL）および水（０.５mL）の混合物を窒素でパージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４.２mg、０.００４mmol）を添加した。反応容器を窒素下で密封し、マイクロ波照射下で１０分間、１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、水とブラインで順番に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。MS m／z 509.3（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９１】
実施例４８：５−［４−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２−オキソ−２λ４−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−オキシド（中間体ＡＢ）および１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）から出発して、製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 552.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、CDCl3）：δppm 11.2（br, 2H）、8.20（s, 1H）、7.25−7.23（m, 2H）、7.13（s, 1H）、6.96−6.93（m, 1H）、5.14−5.05（m, 1H）、4.58（t, 1H）、4.38（s, 2H）、3.55−3.52（m, 2H）、2.70−2.65（m, 2H）、2.50−2.38（m, 4H）、2.23−2.10（m, 3H）、2.14−2.05（m, 2H）、1.87−1.76（m, 4H）、1.63−1.58（m, 4H）。
【０２９２】
実施例４９：５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２−オキソ−２λ４−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−オキシド（中間体ＡＢ）および２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ）から出発して、製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 526.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９３】
実施例５０：５−［４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２−オキソ−２λ４−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２−オキシド（中間体ＡＢ）および２−［４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｇ）から出発して、製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 526.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９４】
実施例５１：４−（ｃｉｓ−３−{４−アミノ−５−［４−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル）−１−メチル−ピペラジン−２−オン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、４−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−１−メチルピペラジン−２−オン（中間体ＡＡ）および１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 535.3（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4、TFA塩）：δppm 8.34（s, 1H）、7.75（s, 1H）、7.34（dd, J ＝ 2.0, 8.0 hz, 1H）、7.26（dd, J ＝ 8.4, 11.2 Hz, 1H）、7.09（m, 1H）、5.33（m, 1H）、4.58（m, 1H）、4.45（s, 2H）、3.91（s, 2H）、3.67（m, J＝5.4 Hz, 2H）、3.59（t, J ＝ 5.2 Hz, 2H）、3.47（d, J ＝ 6.8 Hz, 2H）、3.03（s, 3H）、2.87（m, 2H）、2.74（m, 1H）、2.54（m, 2H）、1.85（4H）、1.69（m, 4H）。
【０２９５】
実施例５２：５−［４−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｑ）および１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 540.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９６】
実施例５３：７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−５−［４−フルオロ−３−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２，２−ジオキシド（中間体ＡＣ）および１−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（中間体Ｈ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 568.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4）：δppm 8.13（s, 1H）、7.46（s, 1H）、7.30（dd, J ＝ 2.0, 8.0 Hz, 1H）、7.20（dd, J＝8.0, 11.2 Hz, 1H）、7.02−6.95（m, 2H）、5.15（m, 1H）、4.58（m, 1H）、 4.43（s, 2H）、3.80（t, J ＝ 3.2 Hz, 1H）、3.57（m, 2H）、3.38（m, 3H）、3.27（d, J＝11.2 Hz, 1H）、3.13（dd, J ＝ 4.4 Hz, 1H）、2.95（dd, J ＝ 3.6, 12.8 Hz, 1H）、2.83（m, 2H）、2.77（m, 2H）、2.46−2.30（m, 3H）、2.45（m, 2H）、1.84（m, 4H）、1.67（m, 4H）。
【０２９７】
実施例５４：７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）−２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２，２−ジオキシド（中間体ＡＣ）および２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 542.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９８】
実施例５５：（±）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−１λ４−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、５−ヨード−７−［ｃｉｓ−３−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）−シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（中間体Ｑ）および２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 514.2（M + H+）（方法Ｍ）。
【０２９９】
実施例５６：（±）−Ｎ−（３−ｃｉｓ−{４−アミノ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル}−シクロブチルメチル）−アセトアミド
表題化合物を、実施例１と同様の方法で、Ｎ−（（ｃｉｓ−３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブチル）メチル）アセトアミド（中間体ＡＥ）および２−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（中間体Ｉ）から製造した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｓ）により精製し、表題化合物を得た。MS m／z 454.2（M + H+）（方法Ｍ）。1H−NMR（400 MHz、MeOD−d4）：δppm 8.14（s, 1H）、7.45（s, 1H）、7.16（t, J＝9.2 Hz, 1H）、7.02−6.95（m, 2H）、5,09（m, 1H）、4.26（m, 1H）、4.04（dd, J ＝ 3.6, 10.0 Hz, 1H）、3.97（dd, J ＝ 6.4, 10.0 Hz, 1H）、3.90（m, 1H）、3.81（m, 1H）、3.33（m, 2H）、2.65（m, 2H）、2.39（m, 1H）、2.26（m, 2H）、2.09（m, 1H）、1.97（s, 3H）、1.95（m, 2H）、1.79（m, 1H）。
【０３００】
実施例５７および５８：３−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−（２Ｓ）−イルメトキシル（ylmethoxyl））フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンおよび３−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−（２Ｒ）−イルメトキシル（ylmethoxyl））フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
７−［ｃｉｓ−３−（（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジオキソ−２λ６−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル）−シクロブチル］−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例５４）をキラル分取ＨＰＬＣ（カラム：２０x２５０mm ChiralPak IA；条件： 流速 ２４mL／分、調節剤として０.１%ＤＥＡを含む、６０／３０／１０ ヘキサン／ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ、ランタイム：１５分）により、純粋な光学異性体に分離した。 分析用キラルＨＰＬＣ保持時間：以下の分析用ＨＰＬＣ条件下で、９.７２分（実施例５７）および １１.６０分（実施例５８）：分析用ＨＰＬＣ条件：カラム：４.６x２５０mm ChiralPak IA；条件：流速１mL／分、６０／３０／１０ ヘキサン／ＣＨＣｌ３／EtOH。実施例５７は初めに溶出する異性体である。MS m／z 542.3（M + H+）（方法Ｍ）。実施例５８は２番目に溶出する異性体である。MS m／z 542.3（M + H+）（方法Ｍ）。NMRデータは実施例５７および５８で同一であった。1H−NMR（400 MHz 、CDCl3）：δppm 8.28（s, 1H）、7.17（s, 1H）、7.08（d, 1H）、6.93（dd, 1H）、6.88−6.84（m, 1H）、5.18−5.12（m, 2H）、4.28−4.22（m, 1H）、3.98−3.91（m, 3H）、3.84−3.78（m, 1H）、3.72−3.66（m, 1H）、3.47（br, 1H）、3.36（dd, 1H）、3.26（d, 1H）、3.16（dd, 1H）、2.89−2.83（m, 2H）、2.75−2.67（m, 2H）、2.48（d, 1H）、2.38−2.35（m, 1H）、2.32−2.25（m, 1H）2.25−2.01（m 3H）、1.96−1.88（m, 2H）、1.77−1.68（m, 1H）。
【０３０１】
他の局面において、本発明は、本明細書中に記載した、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物の製造方法を提供する。
【０３０２】
以下の表では、式（Ｉ）の化合物を形成するためにコア二環式ヘテロ環に結合する置換基を載せる。例えば、実施例１の化合物は、上でも述べたように、以下の構造を有する。
実施例１：
【化５９】
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【表１１−１】
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【表１１−２】
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【表１１−３】
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【表１１−４】
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【表１１−５】
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【表１１−６】
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【表１１−７】
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【表１１−８】
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【表１１−９】
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【表１１−１０】
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【表１１−１１】
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【表１１−１２】
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【表１１−１３】
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【表１１−１４】
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【表１１−１５】
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【国際調査報告】
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