(57)【要約】  エーロゾル生成システムは、第1波長と第2波長で信号を供する光源装置を有する。検出された光信号は記録される。前記検出された光信号は、少なくともエーロゾルの粒径を示す値を得るように処理される。これは、従来測定されてきた他のパラメータ−具体的には前記エーロゾルの濃度と流速−と併用されて良い。よって光学測定（場合によっては空気流測定と共に）が、前記粒径のみならず前記エーロゾルの放出量を推定するのに用いることができる。
2014530736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーロゾル流を生成する流量装置；
光源装置及び前記エーロゾル流と相互作用した光を検出する光検出器；
前記光源装置の制御と光信号を解釈する制御装置
を有し、
前記制御装置は、
前記光源装置に第1波長の第1信号を供させ、かつ、第1検出光信号を記録するように制御し、
前記光源装置に第2波長の第2信号を供させ、かつ、第2検出光信号を記録するように制御し、かつ、
前記エーロゾルの粒径を示す値を得るように、前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理する、
ように構成される、
エーロゾル生成システム。
【請求項２】
前記光検出器が、前記エーロゾル流を通過した光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
エーロゾル液体に加えられる色素をさらに有する、請求項2に記載のシステム。
【請求項４】
前記光検出器が、前記エーロゾル流によって反射又は散乱された光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
【請求項５】
エーロゾル液体に加えられる蛍光添加物をさらに有する、請求項4に記載のシステム。
【請求項６】
前記制御装置はさらに、前記の検出された光信号から前記エーロゾル濃度を得るように構成される、請求項1乃至5のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記光源装置が、前記エーロゾル流に沿った様々な位置に存在する複数の光源を有し、
各光源用に検出器が供され、
前記制御装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で検出された光信号から前記エーロゾルの速度を導出するように構成される、
請求項6に記載のシステム。
【請求項８】
前記制御装置が、時間遅延を変化させて、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で受信された信号に交差相関を適用し、その結果各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延を決定する、請求項7に記載のシステム。
【請求項９】
前記光検出器が、偏光の寄与と非偏光の寄与とを分離することで散乱量を決定するように構成される、請求項1乃至8のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記流量装置を制御する流量装置用制御装置；及び、
前記流量装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するためのフィードバックループ；
を有する、請求項1乃至9のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
エーロゾル流を生成する段階；
光源装置を制御して第1波長の第1信号を供し、かつ、第1検出光信号を記録する段階；
光源装置を制御して第2波長の第2信号を供し、かつ、第2検出光信号を記録する段階；
前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理することで前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階；
を有する、エーロゾルを生成する方法。
【請求項１２】
前記エーロゾル流を通過した光を検出する段階、又は、前記エーロゾル流によって反射若しくは散乱された光を検出する段階を有する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記の検出された光信号から前記エーロゾル濃度を得る段階を有する、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
時間遅延を変化させて、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で受信された信号に交差相関を適用することによって、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で前記光信号から前記エーロゾルの速度を導出することで、各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延を決定する段階を有する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記流量装置を制御することで前記流量装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するフィードバックループを利用する段階をさらに有する、請求項11乃至14のうちいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエーロゾル流の解析と制御に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザーは、エーロゾルによる肺への薬剤供給システムで、かつ、病気−たとえば嚢胞性線維症、COPD、及びぜんそく−を治療するのに用いられる。多数の企業が、エーロゾルによる呼吸器ドラッグデリバリー用の装置を作っている。その装置は、小型で、携帯可能で、バッテリーで動作し、かつ、計量であることが好ましい。
【０００３】
ネブライザーはエーロゾル流を生成する。患者は、特定の量の小さな液滴（エーロゾル）の薬剤を受ける。前記小さな液滴（エーロゾル）は一般的には、小さな穴を有する薄い金属板であるメッシュに薬剤を通すことによって生成される。
【０００４】
ある体積（典型的には0.2〜2ml）の噴霧される薬剤が装置に投与される。その装置は、周知の手段−たとえば上述の振動メッシュ、又は、共振器中の振動ホーン若しくは振動板−によってエーロゾルを生成する。必要とされる超音波振動は、アクチュエータ−一般的には圧電性結晶−によって生成される。処置中に患者に到達する薬剤の量は、供給された薬剤の投与量から、装置内に堆積したエーロゾルと、処置が終了した後に装置内に残った薬剤の残りを差し引いた量に等しい。
【０００５】
ネブライザーの適切な薬剤の投与量は基本的に、放出体積に依存する。しかし正しい投与量は、薬剤が溶解するエーロゾルの粒径にも依存しうる。放出量はネブライザーの放出メッシュの使用年数と共に変化する。その理由はメッシュは、たとえば何千もの小さな穴（〜2.5μmの錐体穴）がふさがれることで時間と共に劣化するからである。薬剤の粘性もまた温度によって変化しうる。その結果放出量が変化する。
【０００６】
患者の呼吸パターンもまた重要である。現在のシステムでは、エーロゾル濃度や粒径は測定されておらず、ましてやシステム又は患者へのフィードバックを与えるのにも用いられていない。この結果、過小投与、過剰投与、薬剤の浪費、不必要な環境の汚染、及び高コストにつながる恐れがある。
【０００７】
薬物による処置では、投与量が厳密に決められることだけではなく、薬剤が供給される割合−具体的にはエーロゾル放出量−も厳密に決められることが必要となることがある。ネブライザーは一般的に、圧電性駆動システムに印加される電力及び駆動周波数によって放出量を制御する。
【０００８】
エーロゾル放出量は、印加される電力に基づいて厳密に予測することができない。複数のエーロゾル生成システムは、たとえば装置とメッシュの許容度、温度、及びメッシュの清浄度に起因して、各異なる効率（単位電力あたりに生成されるエーロゾルの量）を有し得る。
【０００９】
エーロゾル濃度を測定することによってエーロゾルの放出量を推定するシステムが提案された。よってこのシステムは、電力を調節するためにフィードバック制御ループ内で用いられる。エーロゾル濃度は、エーロゾルビームに対して垂直な光ビームによって測定されて良い。光ビームは、発光ダイオード(LED)によって生成されて良い。LEDからの光のビーム形状は発散する。光ビームは、1つ以上のレンズ又はミラーを用いることによって（略）平行なビームにコリメートされて良い。ビームは、円形又は長方形のダイアフラムを用いることによってさらに整形されて良い。
【００１０】
光ビームは、エーロゾルビームと交差し、かつ、（任意でダイアフラムを通り抜け、かつ、任意で1つ以上のレンズを用いて集光されて）光センサに衝突する。光学系が、エーロゾルが存在しないときにLEDをオフにした状態（「暗信号」）とLEDをオンにした状態（「明信号」）でセンサ信号を測定することによって校正されて良い。エーロゾルビームが存在する場合、光ビームの光線は液滴によって散乱される。その結果光センサへ衝突する光は減少することで、光センサで測定される出力信号も減少する。光路中で液滴によって引き起こされるセンサに衝突する光の減少は吸光と呼ばれる。吸光度は、パラメータ（（「光信号」−「測定信号」）/(「光信号」−「暗信号」)）によって定量的に表すことができる。
【００１１】
吸光度は、エーロゾルビーム内での液滴濃度及び光がエーロゾルビームを通り抜ける距離の関数である。たとえば（微分圧力センサ又は流量センサを用いることによって）別個の空気流測定によってエーロゾルビームの粘性が既知である場合、エーロゾル放出量は、エーロゾル濃度及び単位時間あたりに光ビームを通過させるエーロゾルビームの体積から計算することができる。体積は、エーロゾルビームの断面積とエーロゾルビームの速度の積から計算することができる。
【００１２】
吸光度の大きさ自体は、エーロゾル濃度の値も粒径の値も与えない。粒径が既知である場合にのみ、エーロゾル濃度を吸光度から得ることができる。実際には、粒径はほとんど場合、完成品としてのエーロゾル発生装置の設計及び構成からあらかじめ決まっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】"Miniaturized  multiple  Fourier-horn  ultrasonic  droplet  generators  for  biomedical  applications"  by  Chen  Tsai  et  al,  Lab  Chip  2010,  10,  pp2733-2740  and  H.C.  van  de  Hulst,"  Light  scattering  by  small  particles",  (Dover,  New  York,  1981
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし粒径を知ることは望ましい。理由は、粒径を知ることで、エーロゾル生成システムの性能を示す値が与えられること、又は、ある粒径が特定の吸収特性にとって望ましいことで、粒径がそのシステムの性能を特徴付けるパラメータとなるからである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明によると、エーロゾル生成システムが供される。当該エーロゾル生成システムは：
エーロゾル流を生成する流量装置；
光源装置及び前記エーロゾル流と相互作用した光を検出する光検出器；
前記光源装置の制御と光信号を解釈する制御装置
を有する。
【００１６】
前記制御装置は、
前記光源装置に第1波長の第1信号を供させ、かつ、第1検出光信号を記録するように制御し、
前記光源装置に第2波長の第2信号を供させ、かつ、第2検出光信号を記録するように制御し、かつ、
前記エーロゾルの粒径を示す値を得るように、前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理する、
ように構成されて良い。
【００１７】
本発明は、光センシングが、従来の粒子濃度（あるいは体積分率としても知られている）の導出のみならず、前記エーロゾルの粒径パラメータの導出に用いられ得るという認識に基づいている。特に少なくとも2種類の波長で測定を行うことによって、新たな自由度が生じ、前記粒子濃度のみならず前記粒径の決定も可能となる。
【００１８】
前記光検出器は、前記エーロゾル流を通過した光を検出することによって吸光度を測定することを目的として良い。この場合、吸収を増大させることで信号強度を増大させるために色素がエーロゾル液体に加えられて良い。
【００１９】
あるいはその代わりに、前記光検出器は、前記エーロゾル流によって反射又は散乱された光を検出することを目的としても良い。この場合、前記光源の光によって励起される蛍光添加物が、前記エーロゾル液体に加えられることで、この場合でも前記信号強度を増大させるのに用いられて良い。吸収法及び散乱法は併用されて良い。
【００２０】
前記制御装置はさらに、前記の検出された光信号から前記エーロゾル濃度を得るように構成されて良い。よって当該システムは濃度と粒径の情報を供することができる。
【００２１】
前記光源装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置に存在する複数の光源を有して良い。よって各光源用に検出器が供される。前記制御装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で検出された光信号から前記エーロゾルの速度を導出するように構成される。交差相関が、時間遅延を変化させて、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で受信された信号に適用されて良い。その結果各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延が決定される。これにより前記速度の測定が可能となる。
【００２２】
前記光検出器は、偏光の寄与と非偏光の寄与とを分離することで散乱量を決定するように構成されて良い。
【００２３】
流量装置用制御装置が、前記流量装置の制御に用いられて良い。当該システムは、前記流量装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータ（粒径、任意で1種類以上の粒子濃度、及び流速）を考慮するように、フィードバックループを有して良い。前記流量装置の制御は、電力及び/又はデューティサイクルに基づいて良い。
【００２４】
本発明はまたエーロゾルを生成する方法にも関する。当該方法は：
エーロゾル流を生成する段階；
光源装置を制御して第1波長の第1信号を供し、かつ、第1検出光信号を記録する段階；
光源装置を制御して第2波長の第2信号を供し、かつ、第2検出光信号を記録する段階；
前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理することで前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階；
を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明のエーロゾル生成システムの例を示している。
【図２】どのようにしてエーロゾル流が光検出システムと相互作用するのかを示している。
【図３】光源とその光源に対応する検出器を制御する電気回路を示している。
【図４】どのようにしてエーロゾルの透過が流量に依存するのかを説明するのに用いられる図である。
【図５】どのようにしてエーロゾルからの散乱が流量に依存するのかを説明するのに用いられる図である。
【図６】どのようにして様々なパラメータが粒径に対して変化するのかを示している。
【図７】どのようにして各異なる光の波長が、それぞれ異なる粒径に対する吸光度プロファイルを与えるのかを示している。
【図８】どのようにして各異なる粒径が、各異なる相対体積と吸光度を与えるのかを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ここで本発明の例について、添付図面を参照しながら説明する。
【００２７】
本発明はエーロゾル生成システムを供する。当該エーロゾル生成システムでは、光源装置が第1波長の信号と第2波長の信号を供し、かつ、検出された光信号が記録される。検出された光信号は、少なくともエーロゾルの粒径を示す値を得るように処理される。これは、従来測定されてきた他のパラメータ−具体的にはエーロゾルの濃度と流速−と併用されて良い。よって光学測定（場合によっては空気流測定と共に）が、粒径のみならずエーロゾルの放出量を推定するのに用いることができる。
【００２８】
図1と図2は本発明のシステムの例を示している。図1では、本発明のシステムは、性能試験を実行することが可能なシステムと併用される。当該システムは、ネブライザーに対して外付けされても良いし、又は、ネブライザーに内蔵されても良い。
【００２９】
当該システムは、たとえば圧電駆動するエーロゾル生成システム1であるエーロゾル生成装置1を有する。エーロゾル2はメッシュを用いて生成される。光学系は、メッシュからある距離でビーム3を生成する。
【００３０】
図1は、3A,3B,3Cの3つのとりうるビーム路を示している。
【００３１】
光学系は、光学レンズとダイアフラムを備える光源6（3つのとりうるビーム路用で、光源は6A,6B,6Cで示されている）及び光学レンズとダイアフラムを備える光検出器8（3つのとりうるビーム路用で、光検出器は8A,8B,8Cで示されている）で構成される。
【００３２】
光源6Aと検出器8Aとの間の第1ビーム路3Aは、エーロゾル流に対して垂直である。光源6Bと検出器8Bとの間の第2ビーム路3Bは、流れの方向へ光信号を導入すること、第1反射体を用いて前記光を横切る方向へ再導光すること、及び、第2反射体を用いた前記光を再度前記流れの方向に対して平行にしてセンサへ向かうように再導光することを含む。
【００３３】
光源6Cと検出器8Cとの間の第3ビーム路3Cは、光信号をエーロゾル流へ対角方向に導入することを含む。このとき反射又は散乱はセンサによって検出される。
【００３４】
各異なる流路が流れの管10内部に供される。
【００３５】
図1はまた、フィルタ12、流量計14、及びポンプ16として性能試験装置をも示している。これらはネブライザーの一部ではなく、実験装置の一部である。典型的には、通常使用時には、ポンプ16は患者の肺に置き換わる。
【００３６】
当該システムは、図1に示された1つ以上のビーム路を用いて良い。
【００３７】
エーロゾル生成システム1は、駆動回路からの信号によって駆動する。駆動信号は、低周波で変調される高周波信号であって良い。出力電力は、信号の振幅及び/又は変調のデューティサイクルによって制御されて良い。
【００３８】
駆動回路の出力電力は、電力フィードバックシステム（図示されていない）からの入力信号によって設定される。
【００３９】
光路がネブライザーの内部に存在する場合、エーロゾル発生装置のスイッチがオフになるときに何もない状態での強度校正が可能となる。
【００４０】
図1のシステムは、エーロゾル濃度の光学測定（ネフェロメータ）を実施し、加えて粒径情報を供することを目的とする。
【００４１】
図2は、光路A用の光学系の設定をマウスピースを貫通してエーロゾルと直接交差する断面積で示している。それに加えて図2は、透過と反射が監視される装置を示している。
【００４２】
この目的のため、1つの検出器6Aが存在する。一のエミッタ8A1が、透過測定用の検出器の反対側に設けられている。他のエミッタ8A2は検出器に隣接して設けられている。ただし他のエミッタ8A2と前記検出器との間には光シールド20が設けられている。これは、反射測定に用いられる。光シールドは、検出器への光の直接結合を減少させる。
【００４３】
図3は、一対の光源と検出器用の電気回路図を示している。
【００４４】
LED  IRエミッタ30はたとえば880nmのピーク波長を有する。放射線束の典型例は、100mAの順方向電流で23mWである。軸方向における放射線束は典型的には7mW/srである。図3には1つのエミッタ回路しか図示されていない（エミッタ、駆動トランジスタ30、dc電源、及び負荷抵抗器）。しかし図2に図示された2つのエミッタを実装するためには係る回路は2つ存在することになる。さらに後述するように、様々な周波数で動作させるように複数のエミッタと検出器回路の組み合わせが存在する。
【００４５】
検出器32は、エミッタ波長(880nm)でピーク感度を有するように調整されるフォトダイオードである。典型的な感度は0.65A/Wである。活性領域は2.65×2.65mm2である。
【００４６】
光電流である検出器出力は、積分器34によって積分される。A/D変換器36は、光の量に比例する積分器上での電圧の傾斜を検出する。これはたとえば、マイクロ制御装置内に組み込まれた16ビットのシグマ−デルタA/D変換器を有して良い。
【００４７】
校正測定がシステム動作前に実行される。これらは、使用される光路に依存する。図2の装置では、エミッタをオフにした状態でフォトダイオードの暗測定が記録される。参照用透過測定は、エーロゾルが存在しない状態での透過率の測定を含む。ただし透過の際、エミッタ8A1のスイッチはオンにされる。参照用反射測定は、エーロゾルが存在しない状態での反射率の測定を含む。ただし反射の際、エミッタ8A2のスイッチはオンにされる。これら3つの測定すべてが校正目的に使用される。
【００４８】
信号測定は、エーロゾルの透過が測定される透過測定、及び、エーロゾルによる反射が測定される反射測定を含む。
【００４９】
測定手順は：
−  暗測定を実行する段階；
−  参照用透過測定を実行して、参照用透過測定から前記暗測定を減じて第1透過値Trを得る段階；
−  参照用反射測定を実行して、参照用反射測定から前記暗測定を減じて第1反射値Rrを得る段階；
−  エーロゾル発生装置のスイッチをオンにする段階；
−  暗測定を実行する段階；
−  透過測定を実行して、透過測定から前記暗測定を減じて第2透過値Tを得る段階；
−  反射測定を実行して、反射測定から前記暗測定を減じて第2反射値Rを得る段階；
を有する。
【００５０】
透過の大きさはT-Trと解される。反射の大きさはR-Rrと解される。これらの値は、（既知の方法で）エーロゾル濃度の情報を得るのに用いられ、かつ、（ここでも既知の方法で）放出量を求めるように流速と一緒にされて良い。
【００５１】
図4は、エーロゾル放出量に対する（透明な経路に関する）光透過率を示している。
【００５２】
エーロゾルの放出量とエーロゾル濃度は、互いに1次関数的に変化する。すべてのエーロゾルはいつでも同一のチャネルを介して来る。よって（試験プロセスの一部としての）排気速度の設定は、空気によるエーロゾルの希釈を決定するので、エーロゾル濃度とエーロゾル放出との比を決定する。
【００５３】
図5は、後方散乱効率を任意単位のエーロゾル放出量の関数として示している。
【００５４】
図4と図5は、試験設定の結果と、本発明が機能しうることを示している。
【００５５】
光検出器の情報は、粒径の値を与えない。どのようにして本発明が粒径の決定を可能にするのかを説明するため、散乱理論に基づく解析が必要である。
【００５６】
拡散的に散乱する媒体−たとえば牛乳、ミスト、（白色）塗料、また「拡散体」、「ランダム媒体」、「懸濁媒体」とも呼ばれる−は、少なくとも4つのパラメータによって特徴付けられる（非特許文献1参照）。
−  所謂消滅長lext。lextは、直接透過する（散乱されない）光における強度I=I0exp(-z/lext)の損失に特有である。I=I0exp(-z/lext)における損失は吸収と散乱の両方に起因する。ここでI0は入射強度である。実質的に白色の（非吸収性）媒体では、lextはlsca−つまり散乱平均自由行程−に置き換えられる。
−  所謂輸送平均自由行程ltra（ときに還元された散乱長(reduced  scattering  length)とも呼ばれる）。ltraは、散乱媒体中の大半の領域での実効拡散長である。ltraは、光が元の伝播方向との相関を失う固有長さである。
【００５７】
媒体の「白さ」を示す吸収長labs。
−  媒体のサイズ又は厚さd。
【００５８】
散乱平均自由行程lscaと輸送平均自由行程ltraとの差異は、異方的な散乱の帰結である。以下の関係が成立する。
ltra=lsca/(1-<cosθ>)
ここでθは散乱角である。粒子が全方向において等しい量の光を散乱する場合、散乱角の平均余弦はゼロとなるので、ltra=lscaとなる。
【００５９】
上の議論では、時間的にも空間的にも媒質が（統計的に）均一であると仮定されている。上述したすべてのパラメータは、何らかの形で媒質の光学濃度に関係する。体積がVの統計的に均一な媒体では以下の関係が成立する（ここで、rは粒子の半径、nは粒子の屈折率、nmedは媒質の屈折率、λは真空中での波長、Nは粒子数、及び、n0=N/Vは粒子の個数密度である）。
【００６０】
体積分率：f=4πr3n0/3、0<f<1、典型的には充填球であればf<0.74である。
【００６１】
サイズパラメータ：x=2πrnmed/λ
幾何学断面積：σgeo=πr2
散乱断面積：σsca
吸収断面積：σabs
合計断面積又は消滅断面積：σext=σsca+σabs
消滅長：lext=(n0σext)-1
粒子の「白さ」又はアルベド：a=σsca/σext
散乱性能係数：Qsca=σsca/σgeo
散乱平均自由行程：lsca=(n0σsca)-1
散乱係数：μs=1/lsca
非弾性長：lin=alsca/(1-a)=lext/(1-lext/lsca)=(1/lext-1/lsca)-1
放射圧力の断面積：σpr
運動量移行の性能指数：Qpr=σpr/σgeo
輸送平均自由行程：ltra=(n0σpr)-1
補正散乱係数：μs’=1/ltra
減衰長：latt=ltra/√(3(1-a)ltra/(alsca))=√(ltralin/3)
吸収係数：μa=μs(1-a)/a
減衰係数：κ=√(3μaμs’)=√(3(1-a)/(alscaltra))=√(3μs’(1/lext-1/lsca))
図6は、空気（屈折率1）中での水滴（屈折率1.33）の消滅効率Qext及び放射圧の効率Qprをサイズの関数として示している。これは、Mieの散乱理論−これは球体からの電磁波の散乱についての厳密な説明を与える−によって計算することができる。
【００６２】
消滅効率は、最初はサイズパラメータの増大に伴って急激に上昇し、複数の極大と極小をとり、振動を減衰させながら一定値へ向かって漸近しようとする。図6のグラフは、吸収の弱い場合を表している（屈折率の虚部kはk=0でアルベドaはa=1）。ここでQext=Qscaだが、水が強い吸収を示す波長での散乱特性の厳密な計算は、Mieの散乱理論の範囲内で通常である。
【００６３】
実際粒子の屈折率と媒質の屈折率のいずれも、可視光又はNIR光が空気中の水滴から散乱される場合、複素数n-ikである。いずれの場合の虚部も、実部と比較して非常に小さい。
【００６４】
色素が、吸収の増大又は蛍光の導入のために添加されて良い。これにより、感度を測定し、場合によっては感度を増大させる別なパラメータが与えられる。
【００６５】
十分に拡散しか光の場合、水/空気の混合体（ミスト）の液滴サイズが5<x<15であるときに、最も不透明なエーロゾルが見いだされる。このとき図6からわかるように、Qpr=0.6の最大値をとる。サイズパラメータはx=2πrnmed/λである。
【００６６】
このことは、液滴の直径dが1.24[μm]<d<3.72[μm]であることを示唆する。光学濃度が低い−たとえば不透明度が典型的には30%未満のネブライザーである−場合、次式のように1回散乱のみが仮定され得る。
I=I0exp(-z/lext)≒I0(1-z/lext)
距離zは既知である。すべてのエーロゾルはビームを通過しなければならない。よって、局所的な不透明度が多重散乱を防止するのに十分な程度に低い限り、小さな濃度差は問題にならない。光吸収は重要ではない。そのため消滅断面積と散乱断面積は等しい(Qsca=Qext)。
【００６７】
同様の理由でlext=2d/(3fQext)を導かれる。
【００６８】
よって光路配置A又はCにおいて検出器によって測定される光強度は次式のように表される。
I≒I0(1-3fQscaz/(2d))
ここでI0はビーム路中にエーロゾルが存在しない状態での検出強度である。散乱断面積は、粒径の範囲では顕著に変化せず、所与のサイズ分布ではQsca=2.4に近づく。
【００６９】
実効的に、透過光又は後方散乱光の強度を測定することで、体積分率と粒径との比であるf/dに関連する値が与えられる。
【００７０】
しかし粒径分布が十分に狭い場合には、エーロゾルの体積分率f=πd3n0/6の変化から独立に粒径の変化を推定することが可能である。ここでn0=N/V（粒子の数密度）で、Nは粒子数である。
【００７１】
これは、Qsca(λ)が同一の粒径でかなり異なる傾斜を有する−たとえばx(λ1)=13及びx(λ2)=18−ようにかなり異なる波長λ1とλ2を用いることによって実現され得る。図6は、これらの値がQext(=Qsca)関数において反対の傾斜を与えることを示している。サイズパラメータxがx=πdnmed/λでnmed=1である場合においてd=4μmの粒径では、このことは、近似的にはλ1=967nm及びλ2=698nmであることを示唆している。
【００７２】
本発明は、2種類以上の波長での吸光度（又は選ばれたビーム路に依存する反射）測定を含む。原則としては調整可能な光源が供されて良いが、実際には各選ばれた波長に対応する光源と、それと共にその光源に対応する波長での検出用に調整された検出器が供される。2種類（以上の）波長測定は同時に行われても良いし、順次行われても良い。2種類（以上の）波長測定は、エーロゾルの流路に沿って近い場所で行われることが好ましい。そのように測定が行われることで、同一の体積分率及び粒径が存在する。
【００７３】
測定間での時間は、エーロゾルの顕著な運動が起こらないように十分に小さいことが好ましい。典型的にはこれはミリ秒の範囲である。
【００７４】
分布が十分狭い場合には粒径を絶対的に測定することが可能である。分布が狭くない場合でも、粒径の変化の傾向（粒径分布の変化）を観測することができる。
【００７５】
図6は、既知のネブライザー製品のように広い粒径分布の場合ではQextが2.4に略等しいことを示している。狭い粒径分布を生成するエーロゾル発生装置を作ることも可能である（非特許文献1参照のこと）。
【００７６】
非常に狭い粒径分布の場合では、図6は、粒径変化（xの変化）の結果生じる光散乱量の変調（Qの変化）を示している。変化Qは、測定された透過強度Iの変化に変換される。後方散乱の場合、同様の変化が見られるが、符号は反対である。
【００７７】
2種類の波長を利用することは、サイズパラメータ軸に沿って2回の測定が行われることを意味する。2つの測定結果を曲線にフィッティングさせることによって、x軸に沿った位置が得られ、それにより粒径dを得ることもできる。近似的な粒径は、設計及び予想される粒径の時間発展から既知である。この情報はさらに、測定結果を図6の曲線と一致させる上で助けとなりうる。さらなる波長が、改善された結果のマッピングを理論的プロットに与えるのに用いられても良い。
ネブライザーの典型的な値は以下の通りである。
−  所望の粒径：d=4μm
−  選ばれた波長：λ=880nm（対応するサイズパラメータx=14.3）
−  光源−検出器の距離：z=14mm
体積分率fは、流体の流量をエーロゾルの流量で除した値Df/Daに等しい。つまりf=Df/Daである。典型的なエーロゾル流量はDa=30[l/min]である。典型的な流体の流量はDf=1[ml/min]である。
【００７８】
典型的な予想体積分率はf≒10-5である。典型的な予想吸光度は、1-I/I0≒104f≒0.1である。
【００７９】
図7では、市販されているネブライザー（フィリップスPorta  Neb）によって生成されるエーロゾルの粒径分布(0.9%NaCl)が、波長λ=633nmのHeNeレーザーを用いるMalvern  Mastersizerによって測定される。測定された全体の吸光度は15.8%である。D(v,0.5)=4.02μmであることがわかった。これは、粒子の分布を評価する標準的な方法である。Dは直径を表し、vは体積分率を表し、かつ、0.5は、（体積にして）50%の粒子がD−この場合では4.02μm−よりも小さいことを表している。
【００８０】
詳細な粒子体積の結果は、各与えられた粒径の吸光度を計算するのに用いられた。
【００８１】
図7は、粒径あたりのエーロゾルの体積分率（「相対体積」）及び波長633nmでの粒径あたりの吸光度を示している。実験的には、「累積吸光度」のプロットで示されているように、吸光度の総和は0.158である。各粒子がある程度の吸光度を与える。この吸光度はMieの散乱理論によって厳密に計算することができる。合計の吸光度は、エーロゾル中での個々の粒子の吸光度の総和である。
【００８２】
図8では、測定されたエーロゾルの粒径分布(0.9%NaCl)が、波長及び粒径の関数としての合計吸光度を計算するのに用いられている。4種類のプロットは、μmの単位で表されたそれぞれ異なる波長でのプロットである。波長あたりの合計吸光度は、波長405nm、633nm、880nm、及び1650nmで、それぞれ15.8%、15.8%、14.9%、及び11.4%とわずかにしか変化しないことがわかる。その理由は、Porta  Nebの粒子分布が、全体として顕著な共鳴を示すには広すぎるからである。しかし図から、係る共鳴が存在することは明らかである。つまり特定の粒径で、各異なる光の波長は、各非常に異なる吸光度測定結果を与える。それにより特定の波長が、所与の粒径でピーク吸光度を与える。
【００８３】
上述の解析は、吸光度が、少なくともサイズパラメータの変化を介さない粒径変化に敏感ではないことを示している。その理由は、サイズパラメータが波長及び粒径に同程度に依存するからである。
【００８４】
結論としては、広い粒子分布では、吸光度は主として、エーロゾルの体積分率によって決定されるように思われる。しかし狭い粒径分布では、複数の種類の波長を用いることで、各異なる波長での透過測定結果の組をまとめたものから粒径を決定することが可能となる。
【００８５】
よって広い粒径分布が存在する場合、体積分率を得ることができる。しかし存在する分布が狭い場合、実際の粒径を得ることができる。
【００８６】
複数の検出器が、マウスピース内部の輪内でエーロゾルの流れの周りに供されて良い。これにより、マウスピース内での光の散乱角の分布の測定が可能となる。よって粒径は独立に測定可能である。（たとえば配置Bでの）散乱光の測定は、波長及び粒径により敏感である。特に、大きな角度−たとえば直角付近の角度−で散乱される光を見ると、分布内の大きな粒子からの寄与が減少するので、小さな粒子の視認性が改善される。従ってこのような選択は、分布の実効的な幅を狭くする。図8では、分布の小さな粒子の端部が、波長又は粒径に対して急激に移動するため、粒径の決定をより正確に行うのに用いることができることが明らかである。配置AとBを同時に利用することで、校正と解釈が容易になる。
【００８７】
本発明の方法によって制御されうるネブライザーは、嚢胞性線維症、COPD、及びぜんそくの処置に用いられ得る。
【００８８】
本発明は、ネブライザーのマウスピース内での粒径と濃度の光センシングを可能にする。速度が得られる場合には、光学装置は、エーロゾル流量を得るのにも用いられて良い。上述したように、流量計がこの目的のために用いられて良い。
【００８９】
しかしエーロゾルの速度と体積流の両方が光学的に測定されて良い。そのためには、エーロゾル濃度が、マウスピース内の流れの方向に沿った2つの位置で測定され、かつ、エーロゾル内での外乱（ゆらぎ）の伝播が、時間遅延を変化させた信号の交差相関によって監視及び特定されて良い。従って進行する液滴の集団の平均波の速度を計算することができる。これは、一の検出器から隣の検出器までの特性信号の運動の特定に基づく。これは、時間変化するエーロゾルの集団に依拠する。このとき測定された検出器信号は、時間変化する信号である。交差相関は、（時間に対する）同一の光検出器関数が、いつエーロゾルの流れる方向における後続の地点に到達したのかを特定するのに用いられて良い。
【００９０】
上述のパラメータを要求される適切な薬剤投与量で維持するように、フィードバックが、駆動電子機器に与えられて良い。
【００９１】
これまでに概略したように、測定された光は、光の散乱、吸収、又は蛍光に基づいて良い。吸収については、色素−患者に対して無害な−を用いることで、透過におけるコントラストを改善することができる。液体が低濃度であるか、又はその当然の結果としてかなり透明である場合には、これは特に有利である。蛍光については、蛍光材料−繰り返しになるが患者に対して無害である−が用いられ、かつ、光測定が光源の波長とは異なる波長で行われる。液体が低濃度であり、かつ、信号が弱いすなわち反射光若しくは周辺光から識別するのが困難である場合に、これは特に有利である。蛍光は典型的には、励起光と比較して長い波長を有する。蛍光は全方向に放射されるので、蛍光は光源−検出器の位置設定に依存しない。よって検出器は、蛍光の波長を含む帯域のみを通過させる光学フィルタを有する。
【００９２】
すべての場合において、追加の色素が組成に加えられなければ、薬剤又はそのキャリア（通常は水）は既に要求される吸収、散乱、又は蛍光特性を有していると思われる。
【００９３】
上述の場合の多くでは、液滴の光散乱特性の知見は必要であるか、又は少なくとも有利である。これはMieの散乱理論によって与えられる。液滴は小さいので、毛管力が、液滴を球状にするのに必要である。これはまさに、この理論が非常に正確に適用される領域である。
【００９４】
別な情報が、偏光散乱の寄与と非偏光散乱の寄与とを比較することによって得られて良い。特に多重散乱の多さが、光の非偏光の程度によって推定されうる。光源の直線偏光に対して平行に偏光する散乱光と、前記直線偏光に対して垂直に偏光する散乱光との比は、特に吸光度が低い場合には、エーロゾル濃度の指標となりうる。低吸光度では、一回散乱（偏光が保存される）が起こりやすい。高濃度かつ高吸光度では、多重散乱によって偏光の方向がばらばらになる。
【００９５】
上述の例では、1つ以上のLEDからの光は、ネブライザー本体からエーロゾルを介して光検出器へ戻るように導光される。しかし代替実施例は、光ファイバ、ミラー、全内部反射を起こすように集積されたミラー、レンズ、レーザー等を有して良い。
【００９６】
ルックアップテーブルが用いられて良い。たとえば液滴と液体束の平均速度は、液滴濃度と前記平均波の速度の両方を入力パラメータとして含むルックアップテーブルから計算されて良い。
【００９７】
本発明は、検出用に少なくとも2種類の異なる波長信号を用いる。精度の向上は、3種類以上の異なる波長を用いて得ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年4月30日(2014.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エーロゾル流を生成する流量装置；
光源装置及び前記エーロゾル流と相互作用した光を検出する光検出器；
前記光源装置の制御と光信号を解釈する制御装置
を有し、
前記制御装置は、
前記光源装置に第1波長の第1信号を供させ、かつ、第1検出光信号を記録するように制御し、
前記光源装置に第2波長の第2信号を供させ、かつ、第2検出光信号を記録するように制御し、かつ、
前記エーロゾルの粒径を示す値を得るように、前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理ように構成され、
前記処理は、
前記第1検出信号と第2検出信号を処理して、前記第1波長と第2波長の各々での吸光度の測定値を決定し、
前記第1波長と第2波長の各々での吸光度の測定値と、エーロゾル流による光散乱の大きさの変調を粒径変化に関連づける関数とを比較し、かつ、
前記比較の結果から前記エーロゾル粒径を示す値を得る、
ことによって行われる、
エーロゾル生成システム。
【請求項２】
前記光検出器が、前記エーロゾル流を通過した光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
エーロゾル液体に加えられる色素をさらに有する、請求項2に記載のシステム。
【請求項４】
前記光検出器が、前記エーロゾル流によって反射又は散乱された光を検出することを目的とする、請求項1に記載のシステム。
【請求項５】
エーロゾル液体に加えられる蛍光添加物をさらに有する、請求項4に記載のシステム。
【請求項６】
前記制御装置はさらに、前記の検出された光信号から前記エーロゾル濃度を得るように構成される、請求項1乃至5のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記光源装置が、前記エーロゾル流に沿った様々な位置に存在する複数の光源を有し、
各光源用に検出器が供され、
前記制御装置は、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で検出された光信号から前記エーロゾルの速度を導出するように構成される、
請求項6に記載のシステム。
【請求項８】
前記制御装置が、時間遅延を変化させて、様々な位置で受信された信号に交差相関を適用することによって、前記エーロゾル流に沿った各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延を決定する、請求項7に記載のシステム。
【請求項９】
前記光検出器が、偏光の寄与と非偏光の寄与とを分離することで散乱量を決定するように構成される、請求項1乃至8のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記流量装置を制御する流量装置用制御装置；及び、
前記流量装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するためのフィードバックループ；
を有する、請求項1乃至9のうちいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
エーロゾル流を生成する段階；
光源装置を制御して第1波長の第1信号を供し、かつ、第1検出光信号を記録する段階；
光源装置を制御して第2波長の第2信号を供し、かつ、第2検出光信号を記録する段階；
前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理することで前記エーロゾルの粒径を示す値を得る段階；
を有し、
前記第1検出光信号と前記第2検出光信号を処理する段階は、
前記第1検出信号と第2検出信号を処理して、前記第1波長と第2波長の各々での吸光度の測定値を決定し、
前記第1波長と第2波長の各々での吸光度の測定値と、エーロゾル流による光散乱の大きさの変調を粒径変化に関連づける関数とを比較し、かつ、
前記比較の結果から前記エーロゾル粒径を示す値を得る、
ことによって行われる、
エーロゾルを生成する方法。
【請求項１２】
前記エーロゾル流を通過した光を検出する段階、又は、前記エーロゾル流によって反射若しくは散乱された光を検出する段階を有する、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記の検出された光信号から前記エーロゾル濃度を得る段階を有する、請求項11又は12に記載の方法。
【請求項１４】
時間遅延を変化させて、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で受信された信号に交差相関を適用することによって、前記エーロゾル流に沿った様々な位置で前記光信号から前記エーロゾルの速度を導出することで、各異なる位置間での前記エーロゾル流の時間遅延を決定する段階を有する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
前記流量装置を制御することで前記流量装置が前記エーロゾル流の監視されたパラメータを考慮するフィードバックループを利用する段階をさらに有する、請求項11乃至14のうちいずれか一項に記載の方法。
【国際調査報告】
2014530736.tif 000011
2014530736.tif 000012
2014530736.tif 000013