(57)【要約】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、説明および特許請求の範囲で定義したとおりである］は、薬物として用いることができる。【選択図】なし
2014530225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014530225.tif 000084
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；または、置換されていないかハロゲンにより４−置換されているピロリジン−３−イルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＮＨ−である］；
ならびに、薬学的に許容しうるその塩および立体異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が、
【化２】
2014530225.tif 000085
であり；そして
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＮＨ−である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；そして、Ｒ１およびＲ２が、請求項１〜３のいずれか一項で定義したとおりである、
請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−であり；そして、Ｒ１およびＲ２が、請求項１〜３のいずれか一項で定義したとおりである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−であり；そして、Ｒ１およびＲ２が、請求項１〜３のいずれか一項で定義したとおりである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が、アミノプロピル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニルまたはアミノオキセタニルメチルである、
請求項５に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項７】
以下から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容しうるその塩
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｓ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（±）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジ���ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン、およびＮ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン。
【請求項８】
以下の段階の１つを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法：
（ａ）
【化３】
2014530225.tif 000086
の存在下における式（Ａ）の化合物
【化４】
2014530225.tif 000087
の反応；
（ｂ）
【化５】
2014530225.tif 000088
塩基およびリガンドの存在下における式（Ｂ）の化合物
【化６】
2014530225.tif 000089
の反応；
（ｃ）塩基の存在下における式（Ｃ）の化合物
【化７】
2014530225.tif 000090
の反応；
これに関し、Ｒ１およびＸは、請求項１〜７のいずれか一項のように定義され；Ｒ３、Ｒ４は、独立して水素およびハロゲンから選択されるか；または、Ｒ３、Ｒ４はメチルで、それらが付着している酸素原子と一緒になって、オキセタニルを形成することができ；Ｗは、（ＣＨ２）２−６、−（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）０−６−、−（ＣＨ２）０−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６−、または−（ＣＨ２）１−６Ｃ（オキセタニル）（ＣＨ２）０−６−であり；Ｙは、水素またはハロゲンである。
【請求項９】
薬物として用いるための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
呼吸器合胞体ウイルス感染の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
呼吸器合胞体ウイルス感染の処置または予防用の薬物を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
呼吸器合胞体ウイルス感染の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
呼吸器合胞体ウイルス感染を処置または予防するための方法であって、該方法が、請求項１〜７のいずれか一項で定義した化合物を有効量投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
上記発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害物質である化合物であって、ＲＳＶ感染の処置または予防に有用な化合物に関する。
本発明は、とりわけ、（ｉ）式（Ｉ）の化合物
【０００２】
【化１】
2014530225.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、アミノ（ＣＨ２）２−６；アミノ（ＣＨ２）１−６ジフルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６フルオロメチル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）０−６オキセタニル（ＣＨ２）１−６；アミノ（ＣＨ２）１−６オキセタニル（ＣＨ２）０−６；または、置換されていないかハロゲンにより４−置換されているピロリジン−３−イルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＮＨ−である］；
ならびに、薬学的に許容しうるその塩および立体異性体に関する。
【背景技術】
【０００４】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科に属する。ヒトＲＳＶは、乳児および小児における急性上下気道感染の主な原因である。ほぼすべての小児は３才までに少なくとも１回はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒト自然免疫は不完全である。健常な成人および年長児では、ＲＳＶ感染は主として上気道症状に関連する。ＲＳＶ感染の重症例はしばしば細気管支炎および肺炎を引き起こし、入院が必要になる。下気道感染の高リスク因子としては、早産、先天性心臓疾患、慢性肺疾患、および免疫無防備状態が挙げられる。幼齢での重症感染は、反復性喘鳴および喘息を引き起こすことがある。高齢者の場合、ＲＳＶ関連の致死率は、年齢が上がるほど高くなる。
【０００５】
サブユニットワクチンおよび弱毒化生ワクチンのアプローチに多くの試みがなされてきたが、ヒトでの使用に利用可能なＲＳＶワクチンはない。リバビリンのエアゾール形であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染を処置するために承認されている唯一の抗ウイルス薬である。しかしながら、これは、有効性が限定的で副作用が起こりうるため、臨床的にほとんど用いられていない。２つの市販の予防抗体が、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（米国カリフォルニア州）により開発されている。
【０００６】
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（商標名ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、病院で毎月７５０ｍｇ／ｋｇ注入することにより投与される多クローン性高濃度ＲＳＶ中和抗体である（Ｗａｎｄｓｔｒａｔ  ＴＬ，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）；８３−８）。つづいて、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリビズマブ（商標名Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））により広く取って代わられた。パリビズマブは、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体であり、１９９８年に高リスク乳児における予防に承認された。ＲＳＶのシーズン期間中に月に１回１５ｍｇ／ｋｇを筋肉内投与すると、パリビズマブは、選択された乳児において、ＲＳＶ感染により引き起こされる入院率を４５〜５５％低下させた（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７；Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染の処置には効果がない。より新しい種類のモノクローナル抗体であるモタビズマブは、パリビズマブの考えうる代替品として設計されたが、最近の第ＩＩＩ相臨床試験ではパリビズマブを超える追加的利益を示すことができなかった（Ｆｅｌｔｅｓ  ＴＦ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年４月２５日、印刷物に先立ちＥｐｕｂ）。
【０００７】
いくつかの小分子ＲＳＶ阻害物質が開発されている。それらのうち、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験に達したものはほんの一部だけだった。Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現在、英国のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの系列企業）は、２０１０年２月までに幹細胞移植患者におけるヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害物質ＲＳＶ−６０４の５年にわたる第ＩＩ相試験を完了したが（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）、最終結果は公表されていない。他の小分子のほとんどは、さまざまな理由で延期された。
【０００８】
ＲＳＶに対するＲＮＡｉ療法も十分に研究されている。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶの接種前２日間および接種後３日間投与した鼻内噴霧により、成人ボランティアの感染率が低下した（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５）。自然感染した肺移植患者を用いた他の第ＩＩ相の試験では、抗ウイルス効果の結論を得るには結果は不十分であったが、ある種の健康上の利益が観察されている（Ｚａｍｏｒａ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８）。同様の患者母集団におけるＡＬＮ−ＲＳＶ０１の追加的な第ＩＩｂ相臨床試験が継続中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）；８３−８
【非特許文献２】Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７
【非特許文献３】Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０
【非特許文献４】Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ．２０１１年４月２５日、印刷物に先立ちＥｐｕｂ
【非特許文献５】ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
【非特許文献６】Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５
【非特許文献７】ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
【発明の概要】
【００１０】
それにもかかわらず、ＲＳＶ疾患のための安全で効果的な処置が緊急に必要とされている。
本発明の化合物はＲＳＶ感染を処置または予防するためのＲＳＶ阻害物質の新規化学物質クラスに属することを見いだした。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染の処置または予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。好ましい“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１２】
本明細書で用いる場合、“−（ＣＨ２）０−６−”という用語は、化学結合、水素、または１〜６個の炭素原子を含有する飽和線状アルキル鎖を意味し、好ましくは、該用語は、水素、または１〜４個の炭素原子を含有する線状アルキル鎖を意味する。
【００１３】
本明細書で用いる場合、“−（ＣＨ２）１−６−”という用語は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する飽和線状アルキル鎖を意味する。
本明細書で用いる場合、“−（ＣＨ２）２−６−”という用語は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する飽和線状アルキル鎖を意味する。
【００１４】
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくはフッ素または塩素、より好ましくはフッ素である。
“アミノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨ−）または第三級アミノ
【００１５】
【化２】
2014530225.tif 000004
【００１６】
をさす。
“オキセタニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基
【００１７】
【化３】
2014530225.tif 000005
【００１８】
をさす。
式Ｉに従った化合物は、ｓｐ３混成炭素原子が窒素原子２個により二置換されているか、窒素原子１個および酸素原子１個により同時に二置換されているものを、包含しない。
【００１９】
本発明に従った化合物は、その薬学的に許容しうる塩の形で存在することができる。“薬学的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるものと、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。薬学的化合物から塩への化学修飾は、化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０００，４，４２７−４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（１９９５年），１９６および１４５６−１４５７頁に記載されている。式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が好ましい。
【００２０】
１つまたはいくつかのキラル中心を含有する一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはショウノウスルホン酸などの光学活性酸との反応によりラセミ混合物から形成されることが好ましい。
【００２１】
本発明の他の態様は、（ｉｉ）態様（ｉ）に従った式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩であって、
Ｒ１が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が、
【００２２】
【化４】
2014530225.tif 000006
【００２３】
であり；そして
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−ＣＨ２−、−ＣＦ２−または−ＮＨ−であるものである。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩であって、
Ｘが、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり；残りの置換基がすべて、態様（ｉ）または（ｉｉ）で先に定義したとおりであるものである。
【００２５】
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩であって、
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）−であり；残りの置換基がすべて、（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかの態様で先に定義したとおりであるものである。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、（ｖ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩であって、
Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−であり；残りの置換基がすべて、態様（ｉ）〜（ｉｉｉ）で先に定義したとおりであるものである。
【００２７】
本発明のさらなる態様は、（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩であって、
Ｒ１が、水素またはメチルであり；
Ｒ２が、アミノプロピル；アミノメチルジフルオロメチルメチル；アミノメチルオキセタニルまたはアミノオキセタニルメチルであり；そして、残りの置換基がすべて、態様（ｖ）で先に定義したとおりであるものである。
【００２８】
本発明の特定の態様（ｖｉｉ）は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうるその塩である：
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｒ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｓ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（±）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジ���ドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン；Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン、およびＮ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン。
【００２９】
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物の合成に適した方法およびその出発材料を、以下のスキームおよび実施例に示す。すべての置換基、とりわけ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、特記しない限りスキームに定義するとおりである。さらに、明白に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
略語
ＲＳＶ：呼吸器合胞体ウイルス
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られるＡ亜型ＲＳＶ株
ｇ：グラム
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察されるときの化合物の濃度
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
クロロホルム−ｄ：重水素化クロロホルム
メタノール−ｄ４：重水素化メタノール
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
Ｌ：リットル
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｏｂｓｄ．：観察値
μｍ：マイクロメートル
Ｍ：モル毎リットル
μＭ：マイクロモル毎リットル
Ｎ：規定度
ｍｍ：ミリメートル
ｍｉｎ：分
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
式Ｉａの一般的合成経路（スキーム１）
【００３０】
【化５】
2014530225.tif 000007
【００３１】
目的化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩＩをプロパン−１，３−ジアミンＶａと結合させると、２−クロロ−４−アミノチエノピリミジンＩＩａが得られる。２−クロロ−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩａをＩＶでアミノ化すると、目的化合物Ｉａが得られる。
【００３２】
２−クロロ−４−アミノチエノピリミジンＩＩａは、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩＩを２当量のプロパン−１，３−ジアミンＶａと結合させることにより調製することができる。反応は、０℃〜３０℃の温度、典型的には室温において、適した塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン、メタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
【００３３】
２，４−ジアミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩａは、２−クロロ−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩａを５当量の化合物ＩＶと結合させることにより調製することができる。反応は、１２０℃〜１８０℃の温度、典型的には１６０℃において、マイクロ波照射下、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物などの溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
式ＩｂおよびＩｃの一般的合成経路（スキーム２）
【００３４】
【化６】
2014530225.tif 000008
【００３５】
目的化合物ＩｂおよびＩｃは、スキーム２に従って調製することができる。２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩＩをＶｂと結合させると、２−クロロ−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩｂおよびＩＩｃが得られる。化合物ＩＶをＩＩｂおよびＩＩｃと反応させると、目的化合物ＩｂおよびＩｃが得られる。
【００３６】
２−クロロ−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩｂおよびＩＩｃは、２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩＩを２当量のＶｂと結合させることにより調製することができる。反応は、０℃〜３０℃の温度、典型的には室温において、適した塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタン、メタノールまたはそれらの混合物などの溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
【００３７】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩｂおよびＩｃは、２−クロロ−４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩｂおよびＩＩｃを５当量のＩＶと結合させることにより調製することができる。反応は、１２０℃〜１８０℃の温度、典型的には１６０℃において、マイクロ波照射下、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物などの溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
式Ｉｄの一般的合成経路（スキーム３）
【００３８】
【化７】
2014530225.tif 000009
【００３９】
目的化合物Ｉｄは、スキーム３に従って調製することができる。２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＩＩＩを加水分解すると２−クロロ−４−ヒドロキシルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンＶＩが得られ、続いてこれをＩＶａと結合させるとＶＩＩが得られる。ＶＩＩをＶｃと結合させると、目的化合物Ｉｄが得られる。
【００４０】
ＶＩは、ＩＩＩの加水分解により調製することができる。反応は、室温においてＩＩＩをＴＨＦ中の水性ＮａＯＨと一緒に数時間攪拌することにより達成することができる。
ＶＩＩは、ＶＩを２当量のＩＶａでアミノ化することにより調製することができる。反応は、１２０℃〜１８０℃の温度、典型的には１６０℃において、マイクロ波照射下、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはそれらの混合物などの溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
【００４１】
目的化合物Ｉｄは、ＶＩＩをＶｃと結合させることにより調製することができる。反応は、室温において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの適した塩基の存在下、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどの適したホスフィンリガンドを用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中で、数時間にわたり実施することができる。
式Ｉｅの一般的合成経路（スキーム４）
【００４２】
【化８】
2014530225.tif 000010
【００４３】
目的化合物Ｉｅは、スキーム４に従って調製することができる。ＶＩＩをアミンＶＩＩＩと結合させると２，４−ジアミノチエノピリミジンＩＩｄが得られ、これに続くベンゾキシカルボニルの開列により目的化合物Ｉｅが得られる。
【００４４】
２，４−ジアミノチエノピリミジンＩＩｄは、ＶＩＩをｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルまたはｔｒａｎｓ−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルとそれぞれ結合させることにより調製することができる。反応は、室温において、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンまたはトリエチルアミンなどの適した塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの適した溶媒中で、一晩実施することができる。
【００４５】
目的化合物Ｉｅは、カルバミン酸ベンジルＩＩｄの開裂により調製することができる。転化は、メタノール中のＩＩｄの溶液を、４０％水性ＫＯＨのような強塩基の存在下で数時間にわたり還流させることにより達成することできる。
【００４６】
本発明はまた、以下の段階の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する：
（ａ）
【００４７】
【化９】
2014530225.tif 000011
【００４８】
の存在下における式（Ａ）の化合物
【００４９】
【化１０】
2014530225.tif 000012
【００５０】
の反応；
（ｂ）
【００５１】
【化１１】
2014530225.tif 000013
【００５２】
塩基およびリガンドの存在下における式（Ｂ）の化合物
【００５３】
【化１２】
2014530225.tif 000014
【００５４】
の反応；
（ｃ）塩基の存在下における式（Ｃ）の化合物
【００５５】
【化１３】
2014530225.tif 000015
【００５６】
の反応；
これに関し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ＸおよびＹは、特記しない限り、上記スキームのように定義される。
【００５７】
段階（ｂ）において、塩基は、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであることができ；リガンドは、例えばベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであることができる。
【００５８】
段階（ｃ）において、塩基は、例えば水酸化カリウムであることができる。
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、薬物として用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物に関する。
本発明は、とりわけ、呼吸器合胞体ウイルス感染の処置または予防用の薬物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６０】
前記薬物は、例えば製剤の形にあり、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤または懸濁剤の形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形で直腸内に、または、例えば先に定義した化合物を有効量含む注射液の形で非経口的に、行うこともできる。
【００６１】
上記薬学的組成物は、本発明に従った化合物を薬学的に不活性な無機または有機担体と一緒に処理することにより得ることができる。例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合、担体は通常必要ない。液剤およびシロップ剤の生産に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【００６２】
さらに、該薬学的組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療的に有益な物質を含有することもできる。
【００６３】
投与量は、投与方法、種、年齢および／または個々の健康状態など、さまざまな要因に依存する。１日に投与される用量は、約５〜４００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２５〜２００ｍｇ／ｋｇであり、１回で摂取するか、数回の投与に分配することができる。
【００６４】
上記方法に従って製造される場合の式（Ｉ）の化合物も、本発明の対象である。
本発明は、ＲＳＶ感染の処置または予防用の薬物を製造するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明はさらに、呼吸器合胞体ウイルス感染を処置または予防するための方法であって、該方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法に関する。
本発明を、限定的性格を有さない以下の実施例により例示する。明白に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
【実施例】
【００６６】
中間体および最終化合物は、以下の計器の１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ  １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計器。シリカゲルの種類および粒径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ  ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録ＮＯ：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ  Ｈａｉｙａｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
【００６７】
中間体および最終化合物は、Ｘ  ＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｅｒｐ  Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ  ３０×１００ｍｍ）カラムを用いる逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６８】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｐｌａｔｅｆｏｒｍ  ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭ  ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５−ＺＱ２０００）を用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（実施時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％  ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００６９】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用する質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波が補助する反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙで実施した。
【００７０】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気の影響を受けやすい試薬を伴う反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、さらに精製することなく、商業的供給者から入手したまま用いた。
中間体１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
【００７１】
【化１４】
2014530225.tif 000016
【００７２】
段階１．  ２−スルファニル安息香酸メチルの調製
【００７３】
【化１５】
2014530225.tif 000017
【００７４】
０℃のメタノール（１．５Ｌ）中の濃硫酸（７２ｇ）の冷却溶液に、アルゴン雰囲気下で２−スルファニル安息香酸（３００ｇ、１．９５ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。攪拌しながら１８時間還流した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水（８００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で約７のｐＨまで塩基性化し、ジクロロメタン（６００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、３００ｇの２−スルファニル安息香酸メチル（収率は９０％であった）が淡黄色オイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階２．  ３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンの調製
【００７５】
【化１６】
2014530225.tif 000018
【００７６】
テトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２Ｌ、Ｖ／Ｖ＝１／１）中の２−スルファニル安息香酸メチル（２００ｇ、１．１９ｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の２−クロロエタンアミンヒドロクロリド（１３８ｇ、１．１９ｍｏｌ）、続いて数回に分けて水素化ナトリウム（１４３ｇ、３．５７ｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（９００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し（９００ｍＬ×３）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物溶液（３００ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１）中で１時間攪拌した。固体を濾過により収集し、減圧乾燥すると、１００ｇの３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オンが得られた（収率は４７％であった）。
段階３．  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンの調製
【００７７】
【化１７】
2014530225.tif 000019
【００７８】
乾燥テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（４４ｇ、１．１７ｍｏｌ）の冷却懸濁液が入っているボトルに、０℃の３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−オン（１５０ｇ、０．８４ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。１８時間の還流後、反応混合物を０℃に冷却し、続いて水（２５ｍＬ）を滴下して加えた。その後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させると、１２５ｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンが得られ（収率は９０％であった）、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
中間体２
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド
【００７９】
【化１８】
2014530225.tif 000020
【００８０】
段階１．  １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンの調製
【００８１】
【化１９】
2014530225.tif 000021
【００８２】
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン（５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のトリエチルアミン（５．０６ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素下で０℃の無水酢酸（３．４３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度をそのまま徐々に室温に上昇させつつ、得られた溶液を１時間攪拌した。混合物をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、６．２８ｇの生成物が黄色オイルとして得られ、これを、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階２．  １−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンの調製
【００８３】
【化２０】
2014530225.tif 000022
【００８４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（６．２７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、１０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（２０．９ｇ、９０．８ｍｍｏｌ、純度７５％）の懸濁液を加えた。添加後、温度をそのまま徐々に室温に上昇させつつ、得られた混合物を１時間攪拌した。該混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）、亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で攪拌し、固体を濾過により収集し、減圧乾燥すると、６ｇの１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンが白色粉末として得られた。
段階３．  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドの調製
【００８５】
【化２１】
2014530225.tif 000023
【００８６】
エタノール（１．０Ｌ）中の１−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（２４０ｇ、１．０ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２００ｇ、５．０ｍｏｌ）および水（７００ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５００ｍＬ×４）により抽出した。有機層を合わせたものを塩酸（２０００ｍＬ、３Ｎ）により抽出した。酸性水層を酢酸エチル（１５００ｍＬ×２）で洗浄した後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でｐＨ＞７に塩基性化し、酢酸エチル（１５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を合わせたものを硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、１５１ｇの２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシドが得られた（収率は７６％であった）。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 198, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.32 - 3.30 (m, 2 H), 3.30 - 3.25 (m, 2 H), 2.64 (s, 1 H)。
中間体３
２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン１−オキシド
【００８７】
【化２２】
2014530225.tif 000024
【００８８】
段階１．  １−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンの調製
【００８９】
【化２３】
2014530225.tif 000025
【００９０】
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノン（７０ｇ、０．３３ｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のジクロロメタン（８００ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（６７ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後、同温度で反応物を１５分間撹拌した。得られた反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ×２）および亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を合わせたものをジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１〜２％メタノールで溶離）により精製すると、５７ｇの所望の生成物が得られた（収率は７７％であった）。
段階２．  ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１−オキシドの調製
【００９１】
【化２４】
2014530225.tif 000026
【００９２】
中間体３を、１−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）エタノンを用いて中間体２と同様に調製した（収率は６６％であった）。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 181, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.52 - 7.48 (m, 2 H), 7.33 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.21 - 4.11(m, 1 H), 3.82 - 3.80 (m, 1 H), 3.62 - 3.50 (m, 2 H), 3.22 - 3.19 (m, 2 H)。
中間体４
５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン
【００９３】
【化２５】
2014530225.tif 000027
【００９４】
段階１．  １−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
【００９５】
【化２６】
2014530225.tif 000028
【００９６】
０℃のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−５−オンヒドロクロリド（３３．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の冷却溶液に、トリエチルアミン（５２ｇ、０．５１ｍｏｌ）を滴下して加えた後、無水トリフルオロ酢酸（３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、得られた混合物を水（３００ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１６％酢酸エチルで溶離）により精製すると、４０ｇの所望の生成物が得られた（収率は８９％であった）。
段階２．  １−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
【００９７】
【化２７】
2014530225.tif 000029
【００９８】
三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１０４ｇ、０．４６８ｍｏｌ）中の２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−２−ベンズアゼピン−５−オン（４０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を氷水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１６％酢酸エチルで溶離）により精製すると、３３ｇの所望の生成物が得られた（収率は７６％であった）。
段階３．  ５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピンの調製
【００９９】
【化２８】
2014530225.tif 000030
【０１００】
メタノール中の１−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３３ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のアンモニアメタノール溶液（３００ｍＬ、７Ｍ）を加えた。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０〜２５％酢酸エチルで溶離）により精製すると、１８ｇの所望の生成物が紫色オイルとして得られた（収率は８３．３％であった）。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 184, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 2 H), 7.16 -7.14 (m, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 3.33 - 3.30 (m, 2 H), 2.33 - 2.24 (m, 2 H)。
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバメート
【０１０１】
【化２９】
2014530225.tif 000031
【０１０２】
段階１．  ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝カルバメートの調製
【０１０３】
【化３０】
2014530225.tif 000032
【０１０４】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルオキセタン−３−アミン（１０．０ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウムの水溶液（８．６ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ、５０ｍＬの水に溶解）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの溶液（８．９ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮して有機溶媒のほとんどを除去し、水性残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、１３．０ｇの粗生成物が得られ、これを、精製することなく次の段階に用いた。
段階２．  ｔｅｒｔ−ブチル［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］カルバメートの調製
【０１０５】
【化３１】
2014530225.tif 000033
【０１０６】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ジベンジルアミノ）オキセタン−３−イル］メチル｝カルバメート（１３．０ｇ、未処理）、炭素上の２０％水酸化パラジウム（２．０ｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で一晩攪拌した。メタノール中のアンモニア溶液で塩基性化した後、得られた混合物を濾過し、減圧濃縮すると、５．８ｇの粗生成物が得られ、これを、精製することなく次の段階に用いた。
中間体６
２−フルオロプロパン−１，３−ジアミン
【０１０７】
【化３２】
2014530225.tif 000034
【０１０８】
段階１．  ２−フルオロプロパンジアミドの調製
【０１０９】
【化３３】
2014530225.tif 000035
【０１１０】
窒素雰囲気下のメタノール（１００ｍＬ）中の１，３−ジエチル２−ジフルオロプロパンジオエート（２５ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のアンモニアの溶液（８０ｍＬ、７Ｎ、５６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を石油エーテルで粉砕すると、１６．３ｇの２−フルオロプロパンジアミドが白色固体として得られた（収率は９７％であった）。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 121。
段階２．  ２−フルオロプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０１１１】
【化３４】
2014530225.tif 000036
【０１１２】
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−フルオロプロパンジアミド（１６．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体（８００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ、１Ｍ）の溶液を加えた。反応混合物を攪拌しつつ７０℃で一晩加熱した後、氷浴中で冷却し、さらに３０分間メタノール（１００ｍＬ）と攪拌し、減圧濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を減圧濃縮した。残留物に水（１０ｍＬ）を加えた後、水溶液が飽和するまで水酸化カリウムを冷却しながら加えた。該混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）により抽出し、有機層を合わせたものを水酸化カリウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、７．５ｇの２−フルオロプロパン−１，３−ジアミンが得られた（収率は６０％であった）。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 93。
中間体７
オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン
【０１１３】
【化３５】
2014530225.tif 000037
【０１１４】
段階１．  ３，３−ビス−アジドメチル−オキセタンの調製
【０１１５】
【化３６】
2014530225.tif 000038
【０１１６】
水（６５ｍＬ）中の３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１４．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化テトラブチルアザニウム(tetrabutylazanium bromide)（１．６１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、攪拌しながら７０℃で一晩加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせたものを水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、１８．７ｇの３，３−ビス−アジドメチル−オキセタンが淡黄色オイルとして得られた。粗生成物を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
段階２．  オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミンの調製
【０１１７】
【化３７】
2014530225.tif 000039
【０１１８】
メタノール（１５ｍＬ）中の３，３−ビスアジドメチルオキセタン（１８．７ｇ）の溶液を、水素雰囲気下、室温において、炭素上の１０％パラジウム（１．８ｇ）の存在下で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮すると、オキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン（１７ｇ）が淡黄色固体として得られた。
中間体８
ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１９】
【化３８】
2014530225.tif 000040
【０１２０】
段階１．  ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１２１】
【化３９】
2014530225.tif 000041
【０１２２】
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２．５ｇ）の溶液に、水（５ｍＬ）、塩化アンモニウム（５５０ｍｇ）およびアジ化ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。得られた混合物を６５℃で２１時間加熱した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水酸化ナトリウムの１５％水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、２．７ｇのｔｒａｎｓ−（±）ベンジル−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 250。
段階２．  ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１２３】
【化４０】
2014530225.tif 000042
【０１２４】
ジクロロメタン（１１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（±）ベンジル−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ）の冷却溶液に、−７８℃の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６．８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％メタノールで溶離）により精製すると、５．７ｇのｔｒａｎｓ−（±）ベンジル−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートが生じた。
段階３．  ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１２５】
【化４１】
2014530225.tif 000043
【０１２６】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−（±）ベンジル−３−アジド−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４．３３ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（４．５ｇ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。該溶液をクエン酸の１５％水溶液（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を組み合わせ、濃水性水酸化アンモニウムで約９のｐＨに塩基性化した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせたものをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮すると、ｔｒａｎｓ−（±）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０１２７】
以下の実施例は、上記スキームに概要を示した一般的方法により調製した。それらは、本発明の意味を例示することを意図したものであり、決して本発明の意味の範囲内の限定を示すべきではない。
実施例１−１
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン
【０１２８】
【化４２】
2014530225.tif 000044
【０１２９】
段階１．  Ｎ−１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０１３０】
【化４３】
2014530225.tif 000045
【０１３１】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン（１．０７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％〜３０％メタノールで溶離）により精製すると、１．０ｇのＮ−１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンが得られた（収率は７５％であった）。MS観察値(ESI+)[(M+H) +]: 279。
段階２．  Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンの調製
【０１３２】
【化４４】
2014530225.tif 000046
【０１３３】
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中のＮ−１−（２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミン（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−５，５−ジオキシド（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で３０分間加熱し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，２−ジフルオロプロパン−１，３−ジアミンが白色固体として得られた。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.18 (br. s., 2 H), 4.52-4.65 (m, 2 H), 4.15 (t, J= 13.5 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.04 (t, J = 14.3 Hz, 2 H)。
実施例１−２
Ｎ−［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１３４】
【化４５】
2014530225.tif 000047
【０１３５】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１−オキシドと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS 観察値 (ESI+) [(M+H)+] 388, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 - 7.78 (m, 2 H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 3.50 (br. s., 2 H), 3.46 (br. s., 2 H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H)。
実施例１−３
Ｎ−［６−メチル−２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１３６】
【化４６】
2014530225.tif 000048
【０１３７】
スキーム１で２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 369, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.76 - 6.87 (m, 3 H), 4.82 (s, 2 H), 4.01 - 4.06 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.18 - 3.23 (m, 2 H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 1.91 - 1.99 (m, 2 H)。
実施例１−４
Ｎ−［２−（１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１３８】
【化４７】
2014530225.tif 000049
【０１３９】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS 観察値 (ESI+) [(M+H)+] 355 , 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 4.04 - 4.09 (m, 2 H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.20 - 3.24 (m, 2 H), 2.86 - 2.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H)。
実施例１−５
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１４０】
【化４８】
2014530225.tif 000050
【０１４１】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンおよび６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテンを用いることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 372, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.71 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.92 - 2.96 (m, 2 H), 2.87 - 2.92 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H)。
実施例１−６
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１４２】
【化４９】
2014530225.tif 000051
【０１４３】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 356, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.72 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 4.20 - 4.26 (m, 2 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.96 (m, 2 H)。
実施例１−７
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１４４】
【化５０】
2014530225.tif 000052
【０１４５】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 390, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 2 H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.41 - 2.53 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H)。
実施例１−８
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１４６】
【化５１】
2014530225.tif 000053
【０１４７】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよび（３−アミノメチル−オキセタン−３イル）−メチルアミンを用いた後、５，５−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J= 5.3 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.64 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.48 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.24 - 4.31 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.41 - 2.54 (m, 2 H)。
実施例１−９
Ｎ−［２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１４８】
【化５２】
2014530225.tif 000054
【０１４９】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１−オキシドと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS 観察値 (ESI+) [(M+H)+] 354 , 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.69 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 4 H), 4.88 (s, 2 H), 4.12 (br. s., 2 H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.00 - 3.08 (m, 2 H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.94 - 2.00 (m, 2 H), 1.83 - 1.93 (m, 2 H)。
実施例１−１０
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１５０】
【化５３】
2014530225.tif 000055
【０１５１】
スキーム１で２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 386 , 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.61 - 7.71 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.41 (br. s., 2 H), 3.75 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 4 H), 2.53 (s, 3 H), 1.84 (m, 2 H)。
実施例１−１１
Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１５２】
【化５４】
2014530225.tif 000056
【０１５３】
スキーム１で２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾキサゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 370; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.43 (d, J= 6.6 Hz, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.25 - 4.32 (m, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.49 - 2.57 (m, 3 H), 1.88 (m, 2 H)。
実施例１−１２
Ｎ−［２−（５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１５４】
【化５５】
2014530225.tif 000057
【０１５５】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、５，５−ジフルオロ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 404, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.61 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 6.78 (br, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.31 (br, 2 H), 3.73 (br. s., 2 H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.40-2.56 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H)。
実施例１−１３
Ｎ−［６−メチル−２−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１５６】
【化５６】
2014530225.tif 000058
【０１５７】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピンと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 368, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.08 - 7.15 (m, 4 H), 6.88 (br. s., 1 H), 4.85 (s, 2 H), 4.06 - 4.18 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 2 H), 3.12 (br. s., 2 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.0-2.1 (m, 2 H), 1.83-1.93 (m, 2 H)。
実施例１−１４
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１５８】
【化５７】
2014530225.tif 000059
【０１５９】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドと反応させることにより、表題化合物を実施例１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 418, 1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H),7.25-7.30 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 5.20 (m, 2 H), 3.98 (br, s, 2 H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 3.48 (br. s., 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H)。
実施例１−１５
Ｎ−［２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１６０】
【化５８】
2014530225.tif 000060
【０１６１】
スキーム１で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびプロパン−１，３−ジアミンを用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドと反応させることにより、表題化合物を実施例１−１と同様に調製した。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 404, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.04 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.19 (br. s., 2 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 4 H), 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.88 (m, 2 H)。
実施例２−１および実施例２−２
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１６２】
【化５９】
2014530225.tif 000061
【０１６３】
段階．１  Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６４】
【化６０】
2014530225.tif 000062
【０１６５】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３−アミノメチルオキセタン−３−イルアミン（０．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％〜３０％メタノールで溶離）により精製すると、１．０ｇのＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンが得られた（収率は７７％であった）。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 271。
段階２．  Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１６６】
【化６１】
2014530225.tif 000063
【０１６７】
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中のＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−５，５−ジオキシド（６８０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で３０分間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンが得られた。
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
【０１６８】
【化６２】
2014530225.tif 000064
【０１６９】
MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.98 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.73 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.425 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz,1 H),  5.17 (m, 2 H), 4.87 (m, 2H), 4.61 (m, 4 H),  4.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 3.51 (m, 2 H)
Ｎ−［（３−アミノメチル）オキセタン−３−イル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７０】
【化６３】
2014530225.tif 000065
【０１７１】
MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.08 (m, 2 H),   4.60 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 4.01 - 4.16 (m, 2 H), 3.73 (m, 4 H)。
実施例２−３、２−４
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−[（１Ｒ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｓ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７２】
【化６４】
2014530225.tif 000066
【０１７３】
スキーム２で２，４−ジクロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを３−アミノメチルオキセタン−３−イルアミンと一緒に用いた後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドと反応させることにより、表題ラセミ化合物を実施例２−１と同様に調製した。
【０１７４】
ラセミ化合物のキラル分離（カラム：ＩＡ；流速：１５ｍＬ／分；勾配：０．４％のトリエチルアミンを含むエタノール中の５０％ヘキサン）により以下が得られる；
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−[（１Ｒ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン。MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 2 H), 7.31-7.59 (m, 2 H), 7.31 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.08 (brs, 1 H), 4.73- 4.79 (m, 5 H), 4.31-4.50 (m, 3 H), 3.50 (s, 2 H)
およびＮ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−［（１Ｓ）−１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン：
MS観察値 (ESI+) [(M+H)+] 416 , 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.17 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 7.78-7.81 (m, 2 H), 7.31-7.59 (m, 2 H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.39 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.08 (brs, 1 H), 4.73- 4.79 (m, 5 H), 4.31-4.50 (m, 3 H), 3.50 (s, 2 H)
実施例３−１
Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１７５】
【化６５】
2014530225.tif 000067
【０１７６】
段階１．  ２−クロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０１７７】
【化６６】
2014530225.tif 000068
【０１７８】
２，４−ジクロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下の室温で攪拌した。反応が完了するまで、反応をＨＰＬＣによりモニタリングした。その後、２Ｎ水性ＨＣｌの添加により混合物をｐＨ５に中和した。固体を濾過し、乾燥すると、３８０ｍｇの２−クロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率は９２％であった）が黄色固体として得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+]: 201。
段階２．  ２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０１７９】
【化６７】
2014530225.tif 000069
【０１８０】
２−クロロ−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解した後、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−５−オキシド（３．３９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、該溶液を一晩加熱還流した。懸濁液を濾過し、固体をメタノールにより洗浄すると、４．２ｇの２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（収率は８１．１％であった）が褐色がかった固体として得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 346。
段階３．  Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１８１】
【化６８】
2014530225.tif 000070
【０１８２】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４１５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（１６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−アミノメチル−オキセタン−３−イルアミン（１５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加終了後、混合物を６０℃で一晩加熱した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンが白色固体として得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 430, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.67 - 7.80 (m, 2H), 7.45 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 5.21 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.71 (br. s., 1 H), 4.63 (d, J= 6.3 Hz, 2 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 3.30-3.49 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H)。
実施例３−２
２−フルオロ−Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１８３】
【化６９】
2014530225.tif 000071
【０１８４】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび２−フルオロ−１，３−プロパンジアミンを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 420, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1  H), 7.39 - 7.51 (m, 2H), 6.81 (s, 1 H), 5.19 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.69 (br. s., 2 H), 4.46 (br. s., 1 H), 3.71 - 3.96 (m, 2 H), 3.30-3.48 (m, 2 H), 2.80 - 3.05 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H)。
実施例３−３
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］エタン−１，２−ジアミン
【０１８５】
【化７０】
2014530225.tif 000072
【０１８６】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびエチレンジアミンを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 388, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.68-7.75 (m, 2 H), 7.41-7.51 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.65-4.81 (m, 2 H), 4.48 (br. s., 1 H),  3.68 (m, 2 H), 3.32-3.47 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H)。
実施例３−４
Ｎ−｛［３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル］メチル｝−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１８７】
【化７１】
2014530225.tif 000073
【０１８８】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび３，３−オキセタンジメタンアミンを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.74 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.43 - 7.51 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.21 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.68-4.75 (m, 1 H),  4.64 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.50 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.01 (br. s., 2 H), 3.09 (s, 2 H), 2.56 (s, 3H), 2.06 (s, 4 H)。
実施例３−５
Ｎ−［６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］プロパン−１，３−ジアミン
【０１８９】
【化７２】
2014530225.tif 000074
【０１９０】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよび１，３−プロパンジアミンを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 402, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 5.29 (m, 2 H), 3.69 - 3.83 (m, 2 H), 3.27 - 3.42 (m, 2 H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.49 - 2.58 (m, 5 H), 1.87 (m, 2 H)。
実施例４−１
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（±）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９１】
【化７３】
2014530225.tif 000075
【０１９２】
段階１．  ベンジルｔｒａｎｓ−（±）−３−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９３】
【化７４】
2014530225.tif 000076
【０１９４】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびベンジルｔｒａｎｓ−（±）−３−アミノ−４−フルオロ−１−ピロリジンカルボキシレートを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 566。
段階２．  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−（±）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０１９５】
【化７５】
2014530225.tif 000077
【０１９６】
メタノール（５ｍＬ）中のベンジルｔｒａｎｓ−（±）−３−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウムの水溶液（４０％、５ｍＬ）を加えた。該懸濁液を３０分間加熱還流した。有機溶媒を減圧濃縮により除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm  7.72 (m, 2H), 7.48 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.18-5.38 (m, 1 H), 4.66-4.99 (m, 5 H),  3.26-3.5 (m, 6 H), 2.50 (s,3 H)。
実施例４−２
６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０１９７】
【化７６】
2014530225.tif 000078
【０１９８】
段階１．  ベンジル３−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノピリミジン−４−イル］アミノ｝−ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０１９９】
【化７７】
2014530225.tif 000079
【０２００】
スキーム３で２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンおよびベンジル−３−アミノ−１−ピロリジンカルボキシレートを用いることにより、表題化合物を実施例３−１と同様に調製した。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 548。
段階２．  Ｎ−［ピロリジン−３−イル］−６−メチル−２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製
【０２０１】
【化７８】
2014530225.tif 000080
【０２０２】
メタノール（５ｍＬ）中のベンジル−３−｛［２−（１−オキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルチエノピリミジン−４−イル］アミノ｝−ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウムの水溶液（４０％、５ｍＬ）を加えた。該懸濁液を３０分間加熱還流した。有機溶媒を減圧濃縮により除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、純粋な生成物が白色固体として得られた。MS観察値(ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR (メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 5.19 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.79-4.97 (m, 3H), 4.71 (br. s., 1 H), 3.44 (d, J = 3.0 Hz, 2 H), 3.25-3.38 (m, 2 H), 3.21 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 2.54 (s, 3 H), 2.34 (td, J = 12.9, 6.9 Hz, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H)。
実施例５
ウイルス細胞変性作用（ＣＰＥ）アッセイ：化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において１ウェルあたり６×１０３細胞を９６ウェルプレートに播種する。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬでのハーフログ(half-log)系列希釈化合物の存在下で、６日後に約８０〜９０％の細胞変性作用をもたらすのに足るＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ、カタログ番号：ＶＲ−２６）に感染させる。６日後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
【０２０３】
本発明の化合物を、それらの抗ＲＳＶ活性および本明細書中に記載した活性化に関し試験した。実施例を上記アッセイで試験し、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の特定化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の他の特定化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。
【０２０４】
ＣＰＥアッセイの結果を表１に挙げる。
【０２０５】
【表１】
2014530225.tif 000081
【０２０６】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、以下の組成の錠剤を生産するために、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる。
【０２０７】
【表２】
2014530225.tif 000082
【０２０８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、以下の組成のカプセルを生産するために、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる。
【０２０９】
【表３】
2014530225.tif 000083
【国際調査報告】
2014530225.tif 000091
2014530225.tif 000092