(57)【要約】２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドの結晶形、その入手方法、その製造における薬学中間体、それを含む医薬組成物および医学的処置におけるその使用。2014527955.tif 000031
2014527955.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドのフォームＢ (「化合物（Ｉ）のフォームＢ」)である結晶形。
【請求項２】
波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ (度)に９.２、１７.４および２１.５のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１記載の化合物（Ｉ）のフォームＢ。
【請求項３】
波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ (度) に９.２、１１.８、１５.７、１７.４および２１.５にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１記載の化合物（Ｉ）のフォームＢ。
【請求項４】
かかるフォームが、実質的に図１に示すＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１記載の、化合物（Ｉ）のフォームＢ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢと、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
治療に用いるための、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢ。
【請求項７】
呼吸性の症状の処置用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢの使用。
【請求項８】
ＣＯＰＤの処置用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢの使用。
【請求項９】
ぜんそくの処置用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢの使用。
【請求項１０】
哺乳類（例えばヒト）における呼吸性症状の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢを有効量投与することを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳類（例えばヒト）におけるＣＯＰＤの処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢを有効量投与することを含む、方法。
【請求項１２】
哺乳類（例えばヒト）におけるぜんそくの処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢを有効量投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物（Ｉ）のフォームＢと、以下から選択される１つ以上の薬剤との組合せ剤:
・  PDE４阻害剤;
・  選択的β２副腎受容体作動薬;
・  ムスカリン受容体拮抗剤;
・  ステロイド;
・  ケモカイン受容体の機能の阻害剤;
・  p３８キナーゼ機能の阻害剤;
・  マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、最も好ましくはＭＭＰ−２、−９またはＭＭＰ−１２を標的とする阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼ阻害剤、最も好ましくは好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の新規な固体状態の形態、それを含む医薬組成物、その入手方法、ならびに、かかる新規の固体状態の形態およびそれを含む組成物の医学処置への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤組成物の製剤において、薬剤物質は、都合良く操作および加工しうる形態であることが望ましい。これは、商業的に実行可能な製造方法を得るという点だけでなく、それに続く、有効化合物を含む医薬製剤の製造の面からも重要である。具体的には、吸入投与用に製剤される医薬組成物は、適切な加工技術、例えば微粒子化を可能にし、適当な輸送デバイス、例えばドライパウダー吸入器、定量噴霧式吸入器、ネブライザーまたは経鼻輸送デバイスを用いた輸送を可能にする形態でなければならない。
【０００３】
有効成分の化学的安定性、固体状態の安定性および「貯蔵寿命」もまた、非常に重要な要因である。薬剤物質、およびそれを含む組成物は、適当な期間の間、有効組成物の物理化学的な性質（例えば、その化学組成、密度、融点、吸湿性および溶解度）の有意な変化を示さずに、効率的に保存することが可能であるべきである。
【０００４】
さらに、薬剤を、できる限り化学的に純粋な形態で提供できることが望ましい。
【０００５】
さらに、結晶性の薬剤化合物は、患者への投与後に、より信頼性および再現性の高い血漿濃度プロファイルを提供することが示されている。
【０００６】
さらに、化合物の結晶形が異なれば、示される物理化学的な性質、例えば融点、溶解度および吸湿性は変わりうる。
【０００７】
さらに、化合物の結晶形が異なれば、示される薬物動態学的な性質、例えば全肺への曝露、全肺での保持、全血液への曝露、血漿への曝露のピークおよび経口バイオアベイラビリティは変わりうる。
【０００８】
さらに、製造もしくは製剤過程の間、または患者への投与の間もしくは後に、他の形態に変換する危険性を防ぐかまたは最小化するため、薬剤物質は熱力学的に安定な形態であることが望ましい。
【０００９】
アモルファス、または半アモルファス物質は、この点に関して重要な問題を示しうる。例えば、かかる物質は典型的に、操作および製剤が難しく、提供する溶解度は信頼性がなく、しばしば、不安定でかつ化学的に不純であることがわかる。
【００１０】
当業者であれば、薬剤が安定な結晶形で存在すれば、上述の問題は解決しうることは理解するであろう。
【００１１】
したがって、商業的に実行可能であり、薬学的に許容される薬剤組成物の製造において、可能であればいずれの場合においても、薬剤を実質的に結晶性の安定な形態で提供することが望ましい。
【００１２】
しかしながら、この目標は常に達成できるものではないことは留意すべきである。実際、分子構造のみから、化合物の結晶化の挙動がどのようなものになるかを予測することは典型的にはできない。これは通常、経験によってのみ決定されうる。
【００１３】
国際特許出願第ＷＯ２００８/０７６０４８号には、糖質コルチコイド受容体の修飾因子として有用であることが判明した多数の化合物が記載されており、該修飾因子は、一般式（Ｉ）:
【化１】
2014527955.tif 000003
(式中、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｘ、Ａ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ＷＯ２００８/０７６０４８に記載されたものと同じ意味である。)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
ＷＯ２００８/０７６０４８は、実施例６に特定の化合物である２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (本明細書中、以下、「化合物（Ｉ）」と称する)を開示している。当文献中に記載されている以下の手法にしたがって得られる化合物（Ｉ）は、結晶性ではない。
【化２】
2014527955.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００８/０７６０４８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本出願人らは、化合物（Ｉ）を、新規な、熱力学的に安定の、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の結晶形を含む、結晶形で製造しうることを見出した。
【００１７】
したがって、本発明の局面の一によって、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の、実質的に結晶性である形態を提供する。
【００１８】
本発明の他の局面において、化合物（Ｉ）の実質的に結晶性である形態を提供する。
【００１９】
本発明の他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＡを提供する。
【００２０】
本発明の局面の一において、化合物（Ｉ）のフォームＡは、実質的に結晶性である。
【００２１】
本発明の他の局面において、フォームＡの化合物（Ｉ）は結晶性である。
【００２２】
本発明の他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢを提供する。
【００２３】
本発明の局面の一において、化合物（Ｉ）のフォームＢは実質的に結晶性である。
【００２４】
本発明の他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは結晶性である。
【００２５】
化合物（Ｉ）のフォームＡおよびＢは本明細書中でさらに詳細に後述する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
化合物（Ｉ）の結晶形が溶媒和物として存在しうる限り、かかる溶媒和物は本発明の一部をなす。化合物（Ｉ）の溶媒和物は、水和物およびアルコール和物（例えばプロパノールおよびイソプロパノール溶媒和物）を含む。
【００２７】
本発明のさらなる局面によって、実質的に結晶性である、無水形態の化合物（Ｉ）を提供する。さらなる局面において、化合物（Ｉ）は、塩の形態ではない。なおさらなる局面において、化合物（Ｉ）は、溶媒和物の形態ではない、すなわち、「非溶媒和物」である。したがって、用語「無水物」は、「非溶媒和物」を含む。
【００２８】
本出願人らは、化合物（Ｉ）が、天然で、実質的に結晶性である形態で入手しうることを見出した。本明細書中において、本発明の化合物が結晶である場合、Ｘ線粉末回折データによって決定される結晶化の度合いは、好ましくは例えば約６０%より大きい、例えば約８０%より大きく、具体的には約９０%より大きく、より具体的には、約９５%より大きい。本発明の複数の態様において、Ｘ線粉末回折データによって決定される結晶化度は、約９８%より大きく、ここで、結晶化度の%は、結晶性である試料の全質量の重量%である。
【００２９】
化合物（Ｉ）は、無水物である結晶形で製造されうることを上述した。これは、該結晶形が、化合物（Ｉ）の水和物形態（例えば一水和物）を、１０％より低い割合で含むことを意味する。
【００３０】
本発明のさらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢは、無水和物の結晶形である。
【００３１】
化合物（Ｉ）のフォームＢ
他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ(度)に、９.２、１７.４および２１.５のピークを有する、Ｘ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３２】
さらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ(度)に、９.２、１１.８、１５.７、１７.４および２１.５のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３３】
なおさらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ (度)に、本明細書中の以下に記載する表１に示すピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３４】
なおさらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した場合、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを特徴とし、そのため、かかるフォームは、該Ｘ線粉末回折パターンを特徴とし得る。
【００３５】
さらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、１分につき５℃の加熱速度で、閉鎖したアルミニウムカップ中にて、水素雰囲気下で、約１０９℃の、融解吸熱の開始温度を示す、示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００３６】
さらなる局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、実質的に図２に示すような示差熱量測定曲線を、特徴とする。
【００３７】
他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、１分につき５℃の加熱速度で、閉鎖したアルミニウムカップ中にて、窒素雰囲気下で、約１０９℃の融解吸熱開始温度を示す、示差走査熱量測定曲線および／または、波長１.５４１８ÅのＸ線を用いて測定した、２−シータ (度)に、９.２、１１.８、１５.７、１７.４および２１.５のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００３８】
他の局面において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、図２に示すような、示差走査熱量曲線によっておよび／または図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを実質的に特徴とする。
【００３９】
本発明の化合物の、結晶性変態は、該化合物の他の結晶性変態を実質的に含まないのが適当である。例えば、態様の一において、化合物（Ｉ）のフォームＢは、実質的に化合物（Ｉ）のフォームＡを含まない。該化合物の他の結晶性変態を実質的に含まない、記載されている化合物（Ｉ）の結晶性変態は、該化合物の他の結晶形を、例えば２０%、１５%、１０%、５%、３%または、具体的には、１重量%未満しか含まないのが適当である。
【００４０】
化合物（Ｉ）の結晶性無水物は、本明細書中に記載するように、化合物（Ｉ）を、１つ以上の適当な溶媒またはその混合物から結晶化することにより製造しうる。無水物は、実質的に水を含まない溶媒系（乾燥していてよい、ならびに／または、結晶化過程の間に乾燥させてよい）から結晶化によって製造しうる。溶媒は、結晶化過程の間に、例えば、適当な有機溶媒／水性溶媒中の、結晶化させる該化合物の混合物の、水分含有量を減少させることによって（例えば、存在する有機溶媒の量を増加させることによって、および／または連続的な蒸留によって共沸混合物を形成させることで水を除去することによって）乾燥させうる。しかしながら、化合物（Ｉ）の、結晶性無水物は、水および／または、水／アルコール混合物からも製造しうる。
【００４１】
無水物である、本発明の化合物は、典型的に２%、具体的には１%、より具体的には０.５%、さらに具体的には０.２% (w/w) 以下しか水を含まず、これは、かかる水が結合している（結晶水または他の方法で）か否かによらない。
【００４２】
本明細書中に記載の結晶形が、他の結晶形の非存在下で製造されていることを確実にするために、結晶化は、他の結晶形の核および／または種結晶の非存在下で、所望の結晶形の核および／または種結晶をシードすることによって、行いうる。
【００４３】
当業者ならば、結晶化させる化合物の、溶液中の濃度および用いる溶媒系が、結晶化の温度および結晶化の時間に影響を及ぼしうることは理解するであろう。
【００４４】
結晶形が異なれば、任意の特定の温度における、異なる有機溶媒中の溶解度も異なりうる。この点において、上述した、または他の溶媒は、「貧溶媒(antisolvent)」（すなわち、本発明の化合物が溶けにくいが、本発明の化合物がそれより溶けやすい他の溶媒と混和性である溶媒）として採用され得、それにより結晶化過程を助けうる。
【００４５】
当業者であれば理解するであろうが、得られる結晶形は、結晶化過程の動態学および熱力学に依存する。特定の熱力学的な条件（溶媒系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）において、ある結晶形は他の結晶形（または実際は他の任意の結晶形）よりも安定でありうる。しかし、比較すると比較的熱力学的な安定性が低い、他の結晶形が動態学的には好まれうる。さらに、動態学的な要因、例えば、時間、不純度プロファイル、撹拌、シードの存在等も、どのフォームが現れるかに影響を及ぼしうる。したがって、本明細書中で述べる方法は、当業者によって、適切であれば化合物（Ｉ）の特定の結晶形を得るのに適用しうる。
【００４６】
本発明の化合物は、標準的な技術を用いて乾燥させうる。乾燥温度および乾燥時間が、本発明の化合物の固体状態の性質および／または固体状態の形態に影響を及ぼしうることは当業者ならば理解することである。例えば、脱水は低湿度および／または高温および／または減圧において起こり得る。したがって、本発明の化合物の結晶性無水物は、水和物の脱水によって形成しうる。
【００４７】
化合物（Ｉ）の結晶形の製造
本発明のさらなる局面において、本発明の化合物の製造方法であって、適当な溶媒系を用いて、化合物（Ｉ）の溶液、懸濁液またはスラリーより、化合物（Ｉ）を結晶化させることを含む、方法を提供する。かかる方法において、該溶液、懸濁液またはスラリーを、十分な時間の間、混合しながら静置することが重要である。時間の長さは、飽和レベルに依存し、これは飽和度の高い溶液は、数時間または１日もしくは２日で結晶化するが、あまり飽和していない溶液はより長い時間（例えば、１週間かそれ以上）を必要とするためである。
【００４８】
適当な混合、例えば撹拌による混合、が重要であると考えられているが、これは混合によって一次ならびに二次の核形成部位を形成し、それにより、結晶化過程の速さを上げるためであると考えられる。一度入手できるようになると、（結晶化するフォームの）種結晶を溶液、懸濁液またはスラリーに添加すると、一次の核形成の時間が短縮されるため、結晶化過程の速度が上昇する。したがって、本発明のさらなる方法は、本発明の化合物の製造であって、化合物（Ｉ）を、適当な溶媒で、結晶化を開始および／または促進するために、関連化合物のシードを用いて、該化合物の溶液、懸濁液またはスラリーから結晶化することを含む、製造を提供する。適当な溶媒は、アルコール（例えば、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水系およびそれらの混合（例えば、水／プロパノール、水／イソプロパノール）を含む。他の適当な溶媒は、エーテル性の溶媒（例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を含む。貧溶媒（例えばヘプタン）は適当であれば使用しうる。本発明の特定の方法は、結晶の凝集を支持する２つの溶媒系の使用、すなわち、良溶媒および貧溶媒、例えば良溶媒である１−プロパノールおよび貧溶媒であるｎ−ヘプタン、または良溶媒であるメチルｔｅｒｔ−ブチルおよび貧溶媒であるｎ−ヘプタンを使用することを含む。
【００４９】
化合物（Ｉ）のフォームＢは、適当な溶媒系中で、アモルファス形態の化合物（Ｉ）の結晶化によって製造しうる。したがって、本発明の局面の一において、アモルファス形態の化合物（Ｉ）を、適当な溶媒系中で懸濁またはスラリー化（または部分的に溶解）し、その後、該懸濁液またはスラリーを加熱した後、冷却する。他の局面において、該懸濁液またはスラリーを、化合物（Ｉ）が溶解するのに十分な温度に加熱した後、冷却する。さらなる局面において、該懸濁液またはスラリーを少なくとも７５℃(例えば、少なくとも８０℃、例えば約８７℃)に加熱する。他の局面において、該溶媒系は、室温では化合物（Ｉ）の溶媒和物を形成させない、任意の適当な溶媒または溶媒の混合物を含む。他の局面において、該溶媒系は、化合物（Ｉ）が部分的にのみ（または少なくとも部分的に）溶解するものを含みうる。さらなる局面において、該溶媒系は、良溶媒と貧溶媒を含む二溶媒系を含む。なおさらなる局面において、該溶媒系は、極性である有機溶媒、例えばアルコール（例えば低級アルキルアルコール、例えばＣ１〜６アルコール、例えば１−プロパノールまたはイソプロパノール）またはアセテート（例えば酢酸イソプロピル）およびアルキル貧溶媒、例えばヘプタンを含む。またさらなる局面において、該溶媒系は、酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンを含む。なおさらなる局面において、ｎ−ヘプタンは、溶媒系で用いる全溶媒の少なくとも７５%w/w（例えば、少なくとも８５%、例えば約９０%）をなす。すなわち、該溶媒系は、最大で２５%w/w(例えば最大で１５%または約１０%) の酢酸イソプロピルを含みうる。
【００５０】
化合物（Ｉ）のフォームＢの結晶化は、（入手可能になれば）フォームＢの種結晶を添加することで促進しうる。したがって、本発明の一の局面において、かかるシード化方法により入手可能な結晶を提供する。フォームＢをこの方法により得るために、アモルファス形態の化合物（Ｉ）を、適当な溶媒系（溶媒系Ｖ）中に懸濁またはスラリー化（または少なくとも部分的に溶解）させ、その後、フォームＢのシード（例えば０.２〜１.５% w/w、例えば ０.５〜１.０% w/w、例えば０.５% w/w）を添加し、その後、貧溶媒（貧溶媒Ｗ）を添加してもよい。本発明のさらなる局面において、溶媒系Ｖは、化合物（Ｉ）の溶媒和物を形成しない、適当な任意の溶媒または溶媒の混合物を含む。他の局面において、溶媒系Ｖは、化合物（Ｉ）が、部分的にのみ（または少なくとも部分的に）、溶解できるものを含みうる。さらなる局面において、溶媒系Ｖは、良溶媒と貧溶媒を含む、二溶媒系を含む。
【００５１】
態様の一において、溶媒系Ｖは、極性である有機溶媒、例えばアルコール (例えば低級アルキルアルコール、例えばＣ１〜６アルコール) およびアルキル貧溶媒、例えばヘプタンを含む。さらなる局面において、溶媒系Ｖは、１−プロパノールおよびｎ−ヘプタンを含む。さらなる局面において、ｎ−ヘプタンは、溶媒系Ｖ中に用いる溶媒系全体の少なくとも５０% w/w (例えば、少なくとも６０%、例えば約７０%) をなす。すなわち、溶媒系Ｖは、最大５０% w/w (例えば最大４０%または約３０%)の１−プロパノールを含みうる。さらなる局面において、貧溶媒Ｗは、アルキル貧溶媒、例えばｎ−ヘプタンである。本発明のなおさらなる局面において、溶媒系Ｖを加熱した後、冷却し、その後、種結晶を添加し、混合物をさらに冷却した後、貧溶媒Ｗを添加する。さらなる局面において、溶媒系Ｖを、少なくとも５５℃(例えば少なくとも６０℃、例えば約６５℃) に加熱した後、４０℃〜５０℃(例えば４５℃〜５０℃、例えば約５０℃)に冷却し、その後、フォームＢの種結晶を添加し(例えば０.２〜１.５% w/w、例えば０.５〜１.０% w/w、例えば０.５% w/w)、該混合物を徐々に少なくとも室温（少なくとも２５℃、例えば少なくとも１５℃、例えば少なくとも８℃)に冷却した。
【００５２】
本発明のさらなる態様において、溶媒系Ｖは、エーテル性である有機溶媒およびアルキル貧溶媒、例えばヘプタンを含む。さらなる局面において、溶媒系Ｖは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびｎ−ヘプタンを含む。さらなる局面において、ｎ−ヘプタンは、溶媒系Ｖ中に用いる溶媒系全体の少なくとも２０% w/w (例えば約３０%)をなす。すなわち、溶媒系Ｖは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを最大８０% w/w (例えば、最大約７０%) 含みうる。さらなる局面において、貧溶媒Ｗは、アルキル貧溶媒、例えばｎ−ヘプタンである。本発明のなおさらなる局面において、溶媒系Ｖを加熱した後冷却し、その後、種結晶を添加した。さらなる局面において、溶媒系Ｖを少なくとも３０℃(例えば約３５℃) に加熱した後、２０℃〜２５℃(例えば約２１℃)に冷却し、その後フォームＢの種結晶を添加した。
【００５３】
本発明のさらなる態様において、本明細書中に記載の、化合物（Ｉ）のアモルファス形態は、実施例１、工程(ii)〜(vii)に記載の経路を介して合成される。
【００５４】
用語「懸濁した」および「スラリー化した」（または「部分的に溶解した」）は、当業者には良く理解されている。例えば、懸濁液またはスラリーを形成するためには、固体物質を、溶媒中の溶解度に比べて過剰量を添加し、「懸濁」または「スラリー化」の操作の間を通じて、溶媒系中に、（溶解しない）固体があるようにする。
【００５５】
化合物（Ｉ）の結晶性のフォームＢもまた、溶媒系中に、化合物（Ｉ）のフォームＢのシードとともに、化合物（Ｉ）の別のフォーム（以下本明細書中では、「フォームＡ」とよぶ）の懸濁液をシードすることにより製造しうる。化合物（Ｉ）のフォームＡの製造は、実施例４および実施例５にて後述する。フォームＡのＸ線粉末回折パターンのピークの特徴は、以下の表２に示し、Ｘ線粉末回折ディフラクトグラムは、以下の図３に示す。化合物（Ｉ）のフォームＡの、特徴的な示差走査熱量曲線は、以下図４に示す。
【００５６】
さらに、かかる（結晶化）変換方法により入手しうる結晶形を提供する。当業者は、懸濁過程は、実質的に「スラリー化」過程であるか、または少なくとも部分的に（しかし完全ではない）溶媒系への溶解を伴う過程であることは理解するであろう。
【００５７】
したがって、本発明の局面の一において、化合物（Ｉ）の１つの結晶形 (例えば、１つの無水物形態) の、他の結晶形への変換を提供する。具体的には、フォームＡは、フォームＢに変換しうる。したがって、かかる（結晶化）変換方法により入手しうる結晶形を提供する。
【００５８】
この方法で化合物（Ｉ）のフォームＢを得るために、フォームＡを適当な溶媒系に懸濁またはスラリー化（または少なくとも部分的に溶解) し、その後、フォームＢのシード(例えば、１.０〜２.５% w/w，例えば２% w/w)を添加しうる。本発明の局面の一において、化合物（Ｉ）のフォームＢを懸濁またはスラリー化によって得る（すなわち、化合物（Ｉ）のフォームＡの、フォームＢへの変換を達成する）のに用いる溶媒系は、化合物の溶媒和物を形成しない、任意の適当な溶媒または複数の溶媒の混合を含む。他の局面において、溶媒系は、化合物（Ｉ）が部分的にのみ（または少なくとも部分的に）、溶解できるものを含みうる。さらなる局面において、溶媒系は、良溶媒と中程度の溶媒を含む二溶媒系を含む。なおさらなる局面において、溶媒系は、極性である有機溶媒、例えばアルコール（例えば低級アルキルアルコール、例えばＣ１〜６アルコール）および水を含む。なおさらなる局面において、溶媒系はイソプロパノールと水を含む。さらなる局面において、水は、フォームＢを得るのに用いる全溶媒系の少なくとも６０% w/w (例えば、少なくとも７５%、例えば約８０%) を構成する。すなわち、該溶媒系は、最大で４０% w/w (例えば、最大で２５%、または約２０%) のイソパノールを含みうる。
【００５９】
化合物（Ｉ）のフォームＢを得るための、溶媒系中での相変換は、何時間または何日もかかりうる（例えば、４日、本明細書中実施例３を参照）が、時間の長さは、例えば該方法の温度によって（または低い温度で操作を行うとより時間がかかりうる）か、または溶液の温度などによって、減少させうる。しかし、当業者であればフォームＢへの変換にかかる時間を容易に決定しうる。
【００６０】
本出願人らは、化合物（Ｉ）のフォームＢは、先に製造された化合物（Ｉ）の他の形態（例えば、アモルファスの遊離塩基形態またはフォームＡ）と比較して、物理学的性質が改善していることを見出した。例えば、化合物（Ｉ）のフォームＢは、アモルファスの遊離塩基形態とは異なる吸湿性のプロファイルを示し、これは本発明の化合物を含む製剤において有用でありうる。さらに、化合物（Ｉ）のフォームＢは、フォームＡと比較して、（様々な溶媒、例えば緩衝水性系またはプロパノール／ヘプタン系において）異なる溶解度プロファイルおよび／または溶解速度を有し、フォームＡと比較して、異なる融点を有し、これは、製造方法および本発明の化合物を含む製剤において有用でありうる。さらに、本出願人らは、本明細書中に記載の結晶化または変換方法を用いることで、化合物（Ｉ）のフォームＢを高い化学純度で製造できることを見出した。
【００６１】
さらに、本出願人らは、化合物（Ｉ）のフォームＡが、本明細書中に記載の変換方法において、化合物（Ｂ）に変換されることを見出し、このことは、フォームＢが、少なくとも関連のある温度範囲において、化合物（Ｉ）の、熱力学的により安定な形態であり、医薬としての使用に特に有利でありうることを示している。
【００６２】
さらに、本出願人らは、化合物（Ｉ）のフォームＢが、化合物（Ｉ）の他の形態（例えばフォームＡ）に比べて、異なる薬物動態学的な性質を示すことを見出した。化合物（Ｉ）のフォームＢは、フォームＡと比較して、肺への曝露の全体のレベル（「曲線下面積」またはＡＵＣと表す）の上昇を示す。さらに、化合物（Ｉ）のフォームＢは、フォームＡと比較して、血液レベルのピーク（Ｃｍａｘとして表す）の減少を示す。薬物動態学的な性質の差異は、薬理学的な有効性の差異につながり、安全域を改善しうる。
【００６３】
本明細書中で用いる、「安全性」という用語は、化学的安定性および固体状態の安定性を含む。
【００６４】
「化学的安定性」という用語は、化合物が単離された固体形態、または該化合物が薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合として提供されうる固体製剤の形態で、通常の保存条件下で、化学分解（degradation）または分解(decomposition)がわずかな程度しか起こらない状態で、保存しうるということを含む。
【００６５】
「固体状態の安定性」という用語は、化合物が、単離された固体状態、または該化合物が薬学的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントとの混合として提供されうる固体製剤の形態で、通常の保存条件下で、固体状態の変質（例えば、結晶化、再結晶化、結晶性の損失、固体状態の相転移、水和、脱水、溶媒和、または脱溶媒和）がわずかな程度しか起こらない状態で、保存しうるということを含む。
【００６６】
「通常の保存条件」の例は、−８０〜＋５０℃の温度（好ましくは、０〜４０℃で、より好ましくは環境温度、例えば１５〜３０℃）、０.１〜２barの圧力 (好ましくは大気圧)、および／または４６０luxのＵＶ/可視光への、長い期間（すなわち、６ヶ月以上）に渡る曝露を含む。本発明の化合物は、適切であれば、かかる条件下で化学的に分解した、または固体状態が変質したのは、約１５％未満、より好ましくは約１０%未満、特に約５%でありうる。当業者ならば、上述の、温度および圧力の上限および下限が、通常の保存条件の極値を表しており、これらの極値の特定の組合せ（例えば、５０℃の温度と０．１bar）の圧力は、通常の保存では経験しないものであることを理解するであろう。
【００６７】
「通常の保存条件」という用語はまた、５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）の相対湿度を含みうる。しかし、本発明の特定の結晶形の場合、水和および／または脱水による立体構造または結晶構造の変化は、通常の温度／圧力下で、特定の相対湿度の極値に長い間さらされたことの結果として起こり得る。
【００６８】
本発明の化合物（すなわち、結晶形）は、塩の形態でないのが好ましいが、言及されうる塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。
【００６９】
本発明の化合物の製造および特徴づけは、本明細書中で後述する。本発明の化合物の異なる結晶形は、Ｘ線粉末回折 (ＸＲＰＤ)方法を、例えば本明細書中で後述するように用いて、簡単に特徴付けを行いうる。標準的なDSC技術もまた使用しうる。
【００７０】
当業者ならば理解するであろうが、得られる結晶形は、結晶化させる該化合物を製造するのに行う合成方法の影響を有意に受けうる。具体的には、反応物の性質、試薬の性質、溶媒の性質および（あれば）前の任意の工程（および特に最後から２番目のおよび／または直前の工程）で用いる精製技術の性質は全て、得られる結晶形に影響を及ぼしうる。
【００７１】
本出願人らは、化合物（Ｉ）の製造についての他の合成方法（ＷＯ２００８/０７６０４８には記載されていない)により、信頼できるフォームＢの製造が可能になることを見出した。したがって、本発明のさらなる態様において、化合物（Ｉ）の他の製造方法を提供する。
【００７２】
したがって、本発明の局面の一において、化合物（Ｉ）のフォームＢの製造方法を提供する。
【００７３】
化合物（Ｉ）の製造
他の局面において、化合物（Ｉ）の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2014527955.tif 000005
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【化４】
2014527955.tif 000006
［式中、Ｌ１は、アルコキシまたはトリフルオロアセトキシ基である。］
のアシル化剤とカップリングさせることを含む、方法を提供する。さらなる局面において、該アシル化剤は、トリフルオロ酢酸エチルである。なおさらなる局面において、化合物（ＩＩ）は、塩酸塩形態である。
【００７４】
式 (ＩＩＩ) の化合物は市販されているか、または市販されている出発物質からよく知られている化学反応により製造しうる。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物をカップリングさせるのに用いうる方法は、当該分野ではよく知られている。例えば、カップリング反応は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を適当な溶媒（例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルのようなエーテル性の溶媒）中で、適当な塩基（例えば、トリエチルアミンのような有機塩基）の存在下で、適当な温度（例えば環境温度）にて、適当な時間（例えば、２４時間）混合することにより起こり得る。
【００７５】
さらなる局面において、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）:
【化５】
2014527955.tif 000007
［式中、
Ｒ１はアルキル(非置換であるか、またはシリルアルキルにより置換されている)、ジアルキルアミノ、アリール (非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている) またはヘテロアリール(非置換であるかまたはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている)である。］
の化合物の脱保護を含む、方法を提供する。なおさらなる局面において、Ｒ１はアリール(非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている。) である。
【００７６】
式（ＩＶ）の化合物の脱保護に用いうる方法は、当該分野ではよく知られている。例えば、Ｒ１がアリールである場合、かかる脱保護は、式（ＩＶ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、アセトニトリルのような有機溶媒）中で、適当な塩基（例えば炭酸カリウムのような無機塩基）の存在下で、適当な脱保護剤、例えばチオール求核剤（例えばチオグリコール酸）を用いて、適当な温度(例えば、６０〜１００℃、例えば７５℃)にて、適当な時間 (例えば１８時間)混合することにより行いうる。あるいは、かかる脱保護は、他の十分公知の脱保護剤、例えば強酸（例えば臭化水素酸または硫酸）、強力な還元剤（例えばマグネシウム粉または液体アンモニア中のナトリウムまたはナトリウムナフタレンまたは水素化トリブチルすず) またはヨウ化サマリウムを用いて実行しうる。この脱保護を行う別の方法は、標準的な化学の文献、例えば、Greene， T.W. & Wuts， P.G.M. (2006)， Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley−Interscience; or Kocienski, P. (2005)， Protecting Groups, Thiemeに記載されている。
【００７７】
さらなる局面において、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式(Ｖ):
【化６】
2014527955.tif 000008
の化合物を、当該分野で十分公知の方法、例えば本明細書中で上述の方法または実施例に記載の方法を用いて脱保護することを含む、方法を提供する。
【００７８】
本発明のさらなる局面において、式 (ＩＶ)の化合物の製造方法であって、保護されたアジリジン(Ｘ) を、アミノ−アルコール (ＶＩ)からその場形成した後、ヒドロキシインダゾール(ＸＩ)によってその場でアジリジンを開環することを含む、方法
【化７】
2014527955.tif 000009
［式中、
Ｒ１はアルキル (非置換であるか、またはシリルアルキルにより置換されている)、ジアルキルアミノ、アリール (非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている) またはヘテロアリール (非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている)である。］
を提供する。なおさらなる局面において、Ｒ１はアリール(非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている)である。
【００７９】
式(ＶＩ)の化合物（すなわち、塩形態ではない）の遊離塩基形態を得る方法は、ＷＯ２００８/０７６０４８ (実施例６ｂ)に記載されている。式(ＶＩ)の化合物の塩酸塩の製造は、本明細書中の実施例に記載されている。式(ＶＩＩ)の化合物は、市販されているか、または市販されている出発物質から、十分公知の化学反応により製造しうる。式(XI)の化合物を得る方法は、ＷＯ２００８/０７９０７３ (実施例１)および本明細書中の実施例に記載されている。式 (ＩＶ)の化合物を形成するのに用いうる方法は、当該分野で十分既知であり、例えば本明細書の実施例に記載の方法である。
【００８０】
本発明のなおさらなる局面において、式(Ｖ)の化合物の製造方法であって、保護されたアジリジン(ＸＶ)を、アミノ−アルコール(ＶＩ)からその場で形成した後、その場でヒドロキシインダゾール(ＸＩ)を用いてアジリジンを開環することを含む方法:
【化８】
2014527955.tif 000010
を提供する。
【００８１】
式(ＶＩ)の化合物の遊離塩基形態（すなわち、塩形態ではない）を得る方法は、ＷＯ２００８/０７６０４８ (実施例６ｂ)に記載されている。式(ＶＩ)の化合物の塩酸塩の形成は、本明細書中の実施例に記載されている。式(ＸＩＩ)の化合物は市販されている。式 (ＸＩ)の化合物を得る方法は、ＷＯ２００８/０７９０７３ (実施例１)および本明細書中の実施例に記載されている。
【００８２】
式(Ｖ)の化合物に用いうる方法は、当該分野でよく知られている。例えば、式(ＸＩＩＩ)の化合物は、式(ＶＩ)の化合物および式(ＸＩＩ)の化合物を、適当な溶媒（例えば、２−メチルテトラヒドロフランのような有機溶媒）中で、適当な塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基）の存在下で、適当な温度（例えば環境温度）にて、適当な時間（例えば１時間）混合することによって製造しうる。式 (ＸＩＶ)の化合物は、メタンスルホニルクロリドを、式(ＸＩＩＩ)の化合物と適当な塩基（例えばＮ−メチルモルホリンのような有機塩基）とを含む反応混合物に、適当な温度（例えば４０℃）で、適当な時間（例えば１６時間）直接添加することにより製造しうる。式(ＸＶ)の化合物は、適当な溶媒（例えば２−メチルテトラヒドロフランのような有機溶媒）中で、適当な温度（例えば、環境温度）にて、適当な塩基（例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基）を、式(ＸＩＶ)の化合物に添加することにより製造しうる。あるいは、かかる適当な塩基（例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基）を、当業者には十分公知の操作方法（例えば、塩酸のような水性酸性溶液での洗浄後、水で洗浄）の後、式(ＸＩＶ)の化合物を含む反応溶液に直接添加しうる。式 (Ｖ)の化合物は、式(ＸＩ)の化合物を、式(ＸＶ) の化合物と適当な塩基(例えば、水酸化ナトリウムなどの無機塩基)とを含む反応混合物に、適当な温度(例えば４０℃)にて、適当な時間(例えば１７時間)、直接添加することによって製造しうる。
【００８３】
本発明の方法およびそれにより得られる生成物についてのさらなる情報は、本明細書中の実施例に記載されている。
【００８４】
本発明のさらなる態様において、式(ＩＶ)の化合物:
【化９】
2014527955.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、アルキル(非置換であるか、またはシリルアルキルにより置換されている)、ジアルキルアミノ、アリール (非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている) またはヘテロアリール (非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上により置換されている)である。］
を提供する。さらなる局面において、本明細書中で定義するように、式(ＩＶ)の化合物またはその塩の、薬学的中間体としての使用を提供する。
【００８５】
なおさらなる局面において、Ｒ１は、アリール(非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、アルキルまたはＮＯ２のうち１つ以上で置換されている)である。
【００８６】
本発明の他の態様において、式(Ｖ)の化合物を提供する。さらなる局面において、本明細書中で定義するように、式(Ｖ)の化合物またはその塩の、薬学的中間体としての使用を提供する。
【化１０】
2014527955.tif 000012
【００８７】
本発明のさらなる態様において、塩酸塩形態の、式(ＩＩ)の化合物(化合物(ＸＶＩ))を提供する。さらなる局面において、本明細書中で定義する、式 (ＸＶＩ)の化合物の、薬学的中間体としての使用を提供する。
【化１１】
2014527955.tif 000013
【００８８】
アルキル基および部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、１〜６ (例えば１〜４)個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８９】
アリール基および部分は、例えば、６〜１４ (例えば６〜１０)個の炭素原子を含む、単環式または多環式の芳香族炭素環である。アリール基の例は、フェニルまたはナフチルである。
【００９０】
ジアルキルアミノは、アルキルが上で定義したとおりである、−Ｎ(アルキル)２基をさす。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
【００９１】
ハロアルキルは、１つ以上のハロ原子により置換されている、上で定義したとおりであるアルキル基をさす。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチルである。
【００９２】
シリルアルキルは、アルキルが上で定義したとおりである、−Ｓｉ(アルキル)３基をさす。シリルアルキル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルである。
【００９３】
本出願人らは、化合物（Ｉ）の新規の合成方法には、先にＷＯ２００８/０７６０４８に記載されている方法に比べ、多数の利点があることを見出した。大規模のクロマトグラフィーの必要がなくなり、精製の時間、資源配分および費用が有意に削減される。さらに単離を行う必要がなく、その場で中間体を形成することにより、操作および反応混合物操作の必要が有意に減少する。さらに、ＷＯ２００８/０７６０４８に記載されている比較的収量の低い、銅促進カップリング工程がなくなり、酸素に対する窒素の選択性が上昇し、全体の反応制御がよりよくなる。さらに、本出願人らは、本明細書中に記載されている、この新規の合成方法および結晶化工程は、化合物（Ｉ）のフォームＢを高い信頼性で提供することを見出した。
【００９４】
医学的使用
本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体に結合できるために、抗炎症剤として有用であり、抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用を示しうる。したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、哺乳類（例えばヒト）における、以下に示す病的症状 (病態)のうちの１つ以上の処置または予防に用いうる:
（Ｉ）  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う、肺疾患:
任意の起源の慢性閉塞性肺疾患、主に気管支ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)
様々な起源の気管支炎
成人呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性呼吸促迫症候群
気管支拡張症
全ての形態の拘束性肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
全ての形態の肺浮腫、主に毒性肺浮腫（toxic pulmonary edema）
サルコイドーシスおよび肉芽腫症、例えばベック病
(ii)   炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う、リウマチ性疾患/自己免疫性疾患/変性関節疾患:
全ての形態のリウマチ性疾患、特に、リウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、膠原病、ベーチェット病
反応性関節炎
他の起源の炎症性軟組織疾患
変性関節疾患における関節炎性の症候(関節症)
外傷性関節炎
他の起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、皮膚硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎
シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
白斑
軟部組織リウマチ
(iii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴うアレルギー:
全ての形態のアレルギー反応、例えばクインケ浮腫、昆虫刺症、薬剤物質、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキーショック、蕁麻疹、アレルギー性血管疾患
アレルギー性血管炎
炎症性血管炎
(iv)  血管炎症(血管炎)
結節性動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑
結節性動脈周囲炎
ウェゲナー肉芽腫症
巨細胞性動脈炎
(v)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う腎症:
ネフローゼ症候群
全ての腎炎、例えば、糸球体腎炎
【００９５】
(vi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う肝臓疾患:
急性肝細胞分解（acute liver cell decomposition）
様々な起源の急性肝炎、例えばウイルス性、毒性または薬剤誘導性肝炎
慢性劇症および／または慢性間欠性肝炎
(vii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う胃腸疾患:
限局性腸炎(クローン病)
胃炎
逆流性食道炎
潰瘍性大腸炎
他の起源の胃腸炎、例えば天然スプルー
(viii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う肛門疾患:
肛門湿疹
裂傷
痔核
特発性直腸炎
(ix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う眼疾患:
アレルギー性角膜炎、葡萄膜炎虹彩炎
結膜炎
眼瞼炎
視神経炎
脈絡膜炎
交感性眼炎
(x)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う耳鼻咽喉部位の疾患:
アレルギー性鼻炎、枯草熱
外耳道炎、例えば接触性皮膚炎、感染などにより引き起こされる外耳道炎
中耳炎
【００９６】
(xi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う神経性疾患:
脳浮腫、主に腫瘍誘導性の脳浮腫
多発性硬化症
急性脳脊髄炎
様々な形態のけいれん、例えば幼児点頭けいれん
髄膜炎
脊髄損傷
脳卒中
(xii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う血液疾患:
後天性溶血性貧血
血小板減少症、例えば特発性血小板減少症
ホジキンリンパ腫もしくは非ホジキンリンパ腫、
血小板血症、
赤血球増加症
(xiii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う腫瘍疾患:
急性リンパ性白血病
悪性リンパ腫
リンパ肉芽腫症
リンパ肉腫
広範囲の転移、主に乳がんおよび前立腺がん
(xiv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う内分泌疾患:
内分泌性眼症
甲状腺クリーゼ
ドゥケルバン甲状腺炎
橋本甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
バセドウ病
肉芽腫性甲状腺炎
リンパ節様甲状腺腫
(xv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う移植;
【００９７】
(xvi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う重傷なショック状態、例えばアナフィラキーショック
(xvii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う、以下の疾患の補充療法:
生得的原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群
後天性原発性副腎機能不全、例えばアジソン病、自己免疫副腎炎、後感染性、腫瘍、転移など
生得的続発性副腎機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症
後天性続発性副腎機能不全、例えば後感染性、腫瘍など
(xviii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程を伴う嘔吐:
例えば、細胞分裂阻害剤誘導性嘔吐における、５−ＨＴ３−拮抗剤との組合せ
(xix)  炎症性起源の疼痛、例えば腰痛
【００９８】
本発明の化合物は、また、上述にとらわれず、以下のような障害の処置にも用いうる：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ギランバレー症候群、経皮的腔内血管形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性および慢性の疼痛、動脈硬化症、再還流傷害、熱損傷、外傷後の多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎および血液透析に伴う症候群、白血球フェレーシス、顆粒球輸血、コニー（Conies）症候群、原発性および特発性の高アルドステロン症、ナトリウム貯留の増加、マグネシウムおよびカリウム排出の増加（利尿）、水分貯留の増加、高血圧 (収縮期（isolated systolic）および収縮期／拡大期（combined systolic/diastolic）)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰レベルのカテコールアミンに伴う障害、拡大期および収縮期の鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性腎障害、浮腫および腹水を伴う硬変、食道静脈瘤、筋力低下、皮膚のメラニン色素沈着の増加、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶、白血病およびリンパ腫のような悪性種、リウマチ熱、肉芽腫多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫性増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１/Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎疾患、高カルシウム血症、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、先天性副腎過形成、リトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、変形性関節症、血管神経性浮腫、腱炎、滑液包炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変（cinhosis）、脂肪織炎、炎症嚢胞、壊疽性膿皮症、好酸球性筋膜炎、再発性多発軟骨炎、サルコイドーシススウィート病、１型反応性ハンセン病、毛細管血管腫、扁平紅色苔癬、結節性紅斑ざ瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形紅斑、精神病、認知障害 (例えば記憶障害) 気分障害 (例えばうつおよび双極性障害)、不安障害および人格障害。
【００９９】
本明細書中で用いる、「鬱血性心不全(ＣＨＦ)」または「鬱血性心疾患」という用語は、心臓が効率的に、体組織および器官系の必要量を満たすのに十分な量の血液を送り込むことができない、心血管系の病態をさす。典型的にはＣＨＦは、左心室不全（収縮不全）および肺の中の液体貯留を特徴とし、その根底にある原因は、冠状動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症および心筋症を含む、１つ以上の心臓または心血管の疾患によるものである。「拡大期鬱血性心不全」という用語は、心臓が適切に弛緩し、血液を満たす能力に障害があることを特徴とする、ＣＨＦの状態をさす。逆に、「収縮期鬱血性心不全」という用語は、心臓が適切に収縮し、血液を放出する能力に障害があることを特徴とする、ＣＨＦの状態をさす。
【０１００】
当業者ならば理解するであろうが、生理学的な障害は、「慢性」の症状か、または「急性」の発症として表しうる。本明細書中で用いる、「慢性」という用語は、進行が遅く、長く持続する症状をさす。慢性の症状は、そうであると診断されると処置をされるが、処置は該疾患の経過を通じて継続する。反対に、「急性」という用語は、短期間の経過の、悪化発症または発作の後、寛解器官があることをさす。したがって、生理学的な障害は、急性の発症および慢性の症状の両方が意図される。急性の発症においては、化合物は、症候の発症時に投与され、症候が消えると休止される。
【０１０１】
他の局面において、本発明は、治療（例えば上述の治療）に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０２】
さらに他の局面において、本発明は、糖質コルチコイド受容体介在性の病態（例えば上述の疾患）の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０３】
さらなる局面において、本発明は、炎症性の症状（例えば関節炎）の処置に用いる医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０４】
さらなる局面において、本発明は、呼吸性の症状（例えば、上述の肺疾患）の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物または薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０５】
なおさらなる局面において、ぜんそくの処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０６】
他の局面において、本発明は、ＣＯＰＤの処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０７】
他の局面において、本発明は、アレルギー性鼻炎の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０８】
他の局面において、本発明は、過敏性腸症候群の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０１０９】
他の局面において、本発明は、炎症性の症状、ぜんそく、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎または過敏性腸症候群の処置に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１０】
なお他の局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、糖質コルチコイド受容体介在性病態（例えば上述の病態）の処置方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１１】
他の局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、炎症性の症状（例えば関節炎）の処置方法であって、かかる処置を必要としている哺乳類に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１２】
他の局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、呼吸性の症状（例えば上述の肺疾患）の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１３】
なおさらなる局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、ぜんそくの処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１４】
なおさらなる局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、ＣＯＰＤの処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
なおさらなる局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、アレルギー性鼻炎の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
なおさらなる局面において、本発明は、哺乳類（例えばヒト）における、過敏性腸症候群の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１７】
本発明はさらに、哺乳類（例えばヒト）における、糖質コルチコイド受容体介在性病態（例えば上述の病態）、炎症性症状、ぜんそく、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎および／または過敏性腸症候群の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
本願明細書の文脈において、「治療」および「処置」という用語は、特にことわりがない限り、予防(prophylaxis)および防止(prevention)をも含む。「治療的な」および「治療学的に」という用語は同様に解釈されるべきである。
【０１１９】
本願明細書において、特にことわりがない限り、「阻害剤」および「拮抗剤」という用語は、任意の方法によって、一部または完全に、作動剤による応答の生成につながる伝達経路を遮断する化合物をさす。作動剤は、完全なものであっても部分的なものであってもよい。
【０１２０】
「障害」という用語は、特にことわりがない限り、糖質コルチコイド受容体活性に関連する任意の症状および疾患をさす。
【０１２１】
医薬組成物
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、哺乳類の治療的な処置に用いるためには、かかる有効成分は、通常、標準的な薬学的習慣にしたがって、医薬組成物として製剤される。
【０１２２】
したがって、他の局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（有効成分）と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。態様の一は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、糖質コルチコイド受容体介在性の病態（例えば上述の病態）、炎症性症状、ぜんそくおよび／またはＣＯＰＤの処置用の医薬組成物の使用に関する。
【０１２３】
本発明のさらなる局面は、該有効成分と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体との混合を含む、かかる医薬組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存するが、該医薬組成物は、０.０５〜９９%w（重量％）、例えば０.０５〜８０%w、例えば０.１０〜７０%w (例えば０.１０〜５０%w)の有効成分を含んでいてよく、重量％は全て組成物全体に基づく。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法で病態に投与され、例えば局所（例えば肺および／または気道または皮膚に）、経口、経腸または非経口投与によって処理することが望ましい。したがって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、例えば、エアロゾル、散剤（例えば乾燥または分散性）、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒剤、水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤、（脂質）乳剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ドロップ剤、または滅菌の注射可能な水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤の形態に製剤しうる。
【０１２５】
本発明の適当な医薬組成物は、単位剤形の、経口投与に適したもの、例えば有効成分を０.１mg〜１０g含む錠剤またはカプセル剤である。
【０１２６】
他の局面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、関節内または筋肉内注射に適したものである。
【０１２７】
態様の一において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。
【０１２８】
他の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、吸入投与される。
【０１２９】
他の態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、経鼻投与される。
【０１３０】
吸入（特に経口吸入）は、呼吸性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）またはぜんそくを処置する場合に、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）の、特に有用な投与方法である。経口吸入により投与する場合、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、有効成分としての本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、１日の投与量が、μgの範囲で、例えば、５００μgまで、例えば、０.１〜５０μg、０.１〜４０μg、０.１〜３０μg、０.１〜２０μgまたは０.１〜１０μgで、効果的に用いてよい。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、任意の適当な形態で、任意の適当な吸入デバイスを用いて、経口吸入により投与しうる。適当な吸入デバイスは、当業者には公知であり、手動または呼吸によって起動しうる。本発明の医薬組成物は、適当な吸入デバイスによる経口吸入投与用の、乾燥散剤、懸濁剤（液体または気体中）または液剤（液体中）として製剤しうる。
【０１３２】
肺投与に適当な吸入デバイスは、定量吸入器(ＭＤＩ)、ドライパウダー吸入器(ＤＰＩ)、ネブライザーおよびソフトミスト吸入器を含む。マルチチャンバーデバイスは、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）と、さらに１つ以上の有効成分（あれば）の送達を可能にするのに用いうる。
【０１３３】
好ましい定量吸入デバイスは、加圧定量吸入器(ｐＭＤＩ)である。
【０１３４】
ｐＭＤＩで用いる医薬組成物は、有効成分と１つ以上の賦形剤を含む液剤または懸濁剤の形態で提供され得、かかる賦形剤は有効成分が溶解または分散している適当な噴霧剤を含む。適当な噴霧剤は、当業者には公知であり、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカン噴霧剤、またはかかる任意の噴霧剤の混合物を含む。噴霧剤の例としては、１，１，１，２，−テトラフルオロエタン (ＨＦＡまたはＨＦＣ１３４a)および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン (ＨＦＡまたはＨＦＣ２２７)が挙げられ、これらはそれぞれ、単独または他の噴霧剤および／または他の賦形剤と組み合わせて用いうる。
【０１３５】
ｐＭＤＩデバイスは、加圧容器内に、医薬組成物を含む。有効成分は、ｐＭＤＩデバイスの容器の、バルブを起動することにより送達される。起動は手動であっても呼吸起動であってもよい。手動により起動するｐＭＤＩでは、デバイスは使用者が、吸入時に、例えばｐＭＤＩデバイス上の適当な放出機構を押すことによって、起動する。呼吸起動ｐＭＤＩデバイスは、使用者がｐＭＤＩのマウスピースを通して吸入すると、自動的に起動する。ｐＭＤＩデバイスの例は、例えば、Rapihaler（登録商標）、Vannair（登録商標）、Ventolin（登録商標）HFA、Evohaler（登録商標）、Maxair（登録商標）、Autohaler（登録商標） およびEasi−Breathe（登録商標）を含む。
【０１３６】
定量吸入デバイス(例えばｐＭＤＩ) は、スペーサーデバイスと組み合わせて使用しうる。適当なスペーサーデバイスは、当業者には公知であり、Nebuchamber（登録商標）またはVolumatic（登録商標）を含む。
【０１３７】
ドライパウダー吸入デバイスで使用するための医薬組成物は、有効成分と１つ以上の賦形剤とを含む乾燥散剤の形態で提供され、かかる賦形剤は、典型的に、適当な担体および／または希釈剤および／または被覆剤を含む。有効成分は、吸入可能な形態で提供され、好ましくは、有効成分の顆粒は、空気動力学的粒経は、約１０μmよりも小さく、より好ましくは、約５μmより小さく、例えば１〜５μmである。当業者は、公知の標準的な技術を用いて空気動力学的粒経を測定しうる。有効成分の、吸入可能な形態は、様々な技術、例えば噴霧乾燥、凍結乾燥および微粒子化を含む方法により製造しうる。
【０１３８】
乾燥散剤の組成物は、散剤が凝集した形態または規則混合物の形態をとりうる。
【０１３９】
乾燥散剤の組成物が規則混合物の形態を取った場合、該混合物は、ドライパウダー吸入デバイスから肺へと流れるのを手助けする担体粒子とともに製剤された、吸入可能な有効成分の粒子を含みうる。有効成分の粒子は、担体粒子に付着し、（相互作用的な）規則粉末混合物を形成する。かかる乾燥散剤組成物に含まれる適当な担体粒子は公知であり、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンを含む。適当な担体は、ラクトース粒子であり、９０μmよりも大きな空気動力学的粒経を有していてもよい。
【０１４０】
乾燥散剤組成物が、散剤が凝集した形態を取る場合、該凝集体は、１つ以上の希釈剤とともに製剤された微粒子の形態で有効成分を含みうる。適当な希釈剤は、糖、例えばラクトース、マンニトールおよびスクロースを含む。
【０１４１】
吸入用の散剤組成物中で用いる有効成分および／または賦形剤は、製剤の前、間または後に調整してよい。調整は、例えば、結晶性の回復および粒子の空気力学的な性質の維持に有用でありうる。調整方法は公知であり、粒子の、調節温度および湿度／溶媒蒸気への曝露を含む。調整方法の例は、ＷＯ９２/０１８１１０およびＷＯ９５/０５８０５に記載のものが挙げられる。
【０１４２】
ドライパウダー吸入デバイスは、単一用量、複数単位用量または複数用量（貯蔵）吸入器であってよく、乾燥散剤または散剤含有カプセルを用いてよい。
【０１４３】
単一用量ドライパウダー吸入デバイスにおいては、個々の用量は、通常、カプセル（例えばゼラチンカプセル）中で提供され、使用前にデバイスに充てんされる。これらのデバイスの例は、Spinhaler（登録商標）、Rotahaler（登録商標）、AeroliserTM、Inhalator（登録商標）およびEclipseデバイスを含む。複数単位用量ドライパウダー吸入デバイスは、個々の包装した用量を、複数のカプセル（例えばゼラチンカプセル）として、またはブリスターパック内に、多数含む。これらのデバイスの例は、Diskhaler(登録商標）、Diskus(登録商標）およびAerohaler(登録商標）デバイスを含み、ＷＯ２００５/００２６５４、ＷＯ２０１２/０１０８７７またはＷＯ２０１２/０１０８７８に記載されているように、呼吸起動性の、盤または環上に配置した散剤用の空洞を複数有する、ドライパウダー吸入デバイスを含む。複数用量（貯蔵）ドライパウダー吸入デバイスにおいて、有効成分はバルク粉末貯蔵部に貯蔵され、ここから個々の用量が定量される。これらのデバイスの例は、Turbuhaler(登録商標）、Easyhaler(登録商標）、Novolizer(登録商標）、Clickhaler(登録商標）、Spiromax(登録商標）、Airmax(登録商標）およびPulvinal(登録商標）デバイスを含む。
【０１４４】
ネブライザーデバイスは、例えば、有効成分を、水性懸濁剤または好ましくは液剤として、ｐＨおよび／または浸透圧を適当に調節して、もしくはせずに、単位用量または複数用量の製剤として投与するのに用いうる。適当なネブライザーは当業者に公知であり、eFlow（登録商標）が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）の経鼻投与は、適当な経鼻送達デバイス、例えば噴霧ポンプ、またはＭＤＩ経鼻送達デバイス、例えばRhinocort Aqua（登録商標）のスプレーを用いて提供しうる。あるいは、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）は、適当なＤＰＩデバイス、例えばRhinocort（登録商標）またはTurbuhaler（登録商標）を用いて、散剤として経鼻投与しうる。
【０１４６】
噴霧ポンプまたはＭＤＩ経鼻送達デバイスで用いるための医薬組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）を、適当な水性媒体中で、分散または好ましくは溶解した状態で含みうる。有効成分の肺への浸透を限定し、有効成分を鼻腔内にとどまらせることが望ましいが、空気動力学的粒経が約１０μmより大きい、例えば１０μm〜５０μmである有効成分の粒子を持つ有効成分の粒子を用いることが必要でありうる。
【０１４７】
緩衝剤、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールもしくはエタノール、または錯化剤、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは、製剤化を助けるのに使用しうる。
【０１４８】
上述の製剤は、医薬分野で公知の慣用的な方法により入手しうる。錠剤は、例えば酢酸フタル酸セルロースでコートするために、慣用的な方法により腸溶コートしうる。
【０１４９】
本発明はさらに、上述の任意の病態の処置のための、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、１つ以上の薬剤と同時（可能であれば同一組成物内）に、または連続して投与する、組合せ治療又は組成物に関する。
【０１５０】
例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節症、ＣＯＰＤ、ぜんそく、過敏性腸症候群またはアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる症状の処置用の１つ以上の薬剤と組み合わせて投与しうる。かかる組合せが吸入により投与される場合には、かかる１つ以上の薬剤は、以下に挙げる中から選択される：
・  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤;
・  選択的β２アドレナリン受容体作動薬、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、インダカテロール、オロダテロール、ミルベテロールまたはビランテロール;
・  ムスカリン受容体拮抗剤 (例えば、Ｍ１、Ｍ２またはＭ３拮抗剤、例えば選択的Ｍ３拮抗剤)、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピン、臭化アクリジニウムまたは臭化グリコピロニウム;
・  ステロイド (例えば、ブデソニド);
・  ケモカイン受容体の機能の調節剤 (例えば、ＣＣＲ１受容体拮抗剤);
・  p３８キナーゼ機能の阻害剤;
・  マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、最も好ましくはＭＭＰ−２、−９もしくはＭＭＰ−１２を標的とする阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼ阻害剤、最も好ましくは好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３の阻害剤。
【０１５１】
本発明の他の態様において、かかる組合せが、ＣＯＰＤ、ぜんそく、アレルギー性鼻炎の処置用である場合、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、吸入または経口経路によって投与し得、他の薬剤、例えばキサンチン（例えばアミノフィリンまたはテオフィリン）は、吸入または経口経路によって投与しうる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の薬剤、例えばキサンチンは、一緒に投与されてもよい。それらは連続的に投与されてもよい。あるいは、それらは別々に投与されてもよい。
【０１５２】
実施例
本発明を、以下の実施例および添付図で説明するが、これは本発明を限定するものではない。
以下の略語を使用しうる:
【表１】
2014527955.tif 000014
【０１５３】
基本手順
Ｘ線粉末回折分析(ＸＲＰＤ)は、標準的な方法、例えばGiacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X−Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press， London; or Klug， H. P. & Alexander, L. E. (1974)， X−ray Diffraction Procedures， John Wiley and Sons， New Yorkに記載の方法に従って調製した試料について行った。Ｘ線解析を、以下のパラメーターを有するPanalytical X’Pert PRO MPD設備を用いて行った:
CuKα (１.５４１８Å)
４５kVおよび４０mA
２°≦２θ≦４０°
４°/分、上昇０.０１６°
回転シリコンウエハ
環境条件
試験試料の約２mgを、試料ホルダーに置き、平らなテフロンの棒を用いて、シリコンウエハ上に塗り広げた。
【０１５４】
Ｘ線粉末回折パターンは、測定条件（例えば、設備、試料調製または用いる機械）によって、１つ以上の測定エラーがある状態で得られうる。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件および試料調製によって、ゆらぎが出うることは一般的に知られていることである。例えば、Ｘ線粉末回折の分野における当業者であれば、ピークの相対強度は、試験した試料の配向および用いた機器の設定によって変わりうることは理解するであろう。また、当業者ならば、反射の位置は、試料が回折計の中で置かれている正確な位置によっても影響を受けうることをも理解するであろう。試料の表面の平面さもまた、小さな影響を及ぼしうる。したがって、当業者は、本明細書中の回折パターンのデータが完全なものであると解釈すべきではないこと、ならびに本明細書中に記載したものと実質的に同一の粉末回折パターンを示す結晶形は、いずれも本発明の範囲内であることを理解するであろう。一般的に、Ｘ線粉末回折パターンにおける回折角度の測定エラーは約５%以下、典型的にはプラスまたはマイナス０.２°２−シータである。
【０１５５】
融点は、標準的な方法、例えばHohne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlinに記載の方法を用いた、示差走査熱量測定 (ＤＳＣ) によって決定した。試験試料の、温度上昇に対する熱量測定応答を、４０秒の間隔で±０.５０℃の変調で、１分につき５℃の温度変化を用いてTA Instruments Q2000変調示差走査熱量計(ＭＴＤＳＣ)によって検討した。試験試料約１mgを、窒素雰囲気下でアルミニウムカップに入れて蓋をした（圧着なし）。融点は、融解吸熱の開始温度をさす。
【０１５６】
当業者ならば、ＤＳＣにより測定した融点のわずかな変動は、試料の純度、試料調製および測定条件（例えば加熱速度）の変動の結果として起こり得るものであることを理解するであろう。読み取った融点の違いは、設備のタイプの違い、または本明細書中に記載のものとは異なる条件を用いることによって起こり得ることもまた理解されるであろう。したがって、本明細書中で引用する融点および吸熱の図は、完全な値と解するべきではなく、ＤＳＣデータを解釈する場合には、かかる測定エラーを考慮に入れるべきである。典型的には、ＤＳＣによる測定エラーは、±０.５℃以下で変わりうる。しかし、当業者ならば理解するであろうが、融点は試料の純度および試料の結晶化の度合いによって変わりうる。低いレベルであっても、不純物は融点の測定に影響を与えうる。したがって、本明細書中に記載の融点は、本明細書中で引用する値から±５℃変動し得、「約」という語を用いて融点を表している物質については、引用する値から±５℃の値を有していると解するべきである。本明細書中で開示されている融点は、融解吸熱の開始温度をさすことは理解されるべきである。当業者ならば、本明細書中に示すデータと比較可能なようにデータを回収できるように、示差走査熱量計の機器パラメーターを設定することは通常の最適化／較正を用いてできることである。
【０１５７】
当業者であればさらに、本明細書中の実施例に示す、溶解度の測定値における小さな変動は、試料の純度、多形の純度、試料調製および測定条件（例えば、温度、時間および撹拌の度合い）の結果起こり得るものであることは理解するであろう。溶解度は、本明細書で後述するものとは異なる条件を用いて測定すると異なるものになることは理解されるであろう。したがって、本明細書中で引用する、溶解度の測定値は完全な値と解するべきではない。
【０１５８】
当業者であればさらに、本明細書中の実施例で示す、吸湿性の測定値の小さな変動は、試料の純度、多形の純度、試料調製および測定条件（例えば用いる設備およびパラメーター）の変動の結果として起こり得ることは理解するであろう。本明細書中で後述するものと異なる条件を用いれば、吸湿性の測定値は変わりうることも理解するであろう。したがって、本明細書中で引用する吸湿性の測定値は完全な値と解するべきではない。
【０１５９】
陽子 (１Ｈ) 核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトルを、Varian (Inova 400 MHz) またはBruker (Avance 500またはDPX 300)分光計を、２５℃または３００Kで用いて得た。試料は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）を含んでいてもよい、適当な重水素化溶媒(ｄ６−ＤＭＳＯ−ｄ６−ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ３−d−クロロホルムまたはd６−アセトン)中の溶液として調製した。試料溶液はまた、分析物の共鳴から、（例えばマレイン酸からの）互換可能な陽子のシグナルを除くために、含有量決定用の内部標準（マレイン酸または２，３，５，６−テトラクロロニトロベンゼン）および／または添加されたトリフルオロ酢酸を含んでいてもよい。スペクトルデータは、標準的な略号(ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｍ＝マルチプレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード等)を用いて、各シグナルを記載した、化学シフト(δ、ppm)の一覧として表す。スペクトルは、ＴＭＳ (δ＝０.００ppm)、ｄ５−ＤＭＳＯ (δ＝２.５０ppm)、クロロホルム (δ＝７.２４ppm)またはd５−アセトン (δ＝２.０５ppm)と比較して表す。J−カップリング定数を測定した場合は、共鳴の記載に示す。当業者にはよく知られていることであるが、化学シフトおよびJ−カップリング定数の小さな変動は、試料の調製の変動、例えば分析物の濃度の変動および添加物（例えば、ＮＭＲアッセイの標準またはトリフルオロ酢酸）の含有または除去の結果として起こり得るものである。
【０１６０】
乾燥減量分析を、Mettler Toledo HR83 Moisture AnalyserまたはPerkiｎ−Elmer TGA7 Thermogravimetric Analyzerを用いて行った。
【０１６１】
大規模の反応は、熱伝達ジャケットおよび適当な補助設備を備えたガラスライニング鋼の反応容器内で行った。大規模の分取クロマトグラフィーは、内径１５cmの、動的軸圧縮カラムを備えたNovasep LC150分取ＨＰＬＣ系を用いて行った。標準的な研究室のガラス器具および設備を、小規模の過程に用いた。出発物質、溶媒および試薬は市販のものを購入し、供給された状態で使用した。
【０１６２】
液体クロマトグラフィー(ＬＣ) を、オクタデシルまたはフェニル結合シリカで充てんした逆相カラムで行った。ＵＶ検出器 (特にことわらない限り、λ＝２３０nm) を備えたAgilent 1100 HPLC機器を用いた。特定の分析に適当な、定常器の粒子サイズ、カラム寸法、移動相(アセトニトリルおよび水、ｐＨはトリフルオロ酢酸またはギ酸アンモニウム／アンモニアで調整)、勾配時間割、流速および温度を用いた。試料溶液は、適当な希釈剤を用いて、主要な分析物の濃度を約０.５mg mL−１に調整した。
【０１６３】
ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)は、キャリヤガスとしてヘリウムを用いて、DB−624キャピラリーカラムで行った。水素炎イオン化検出器を備えたAgilent 6890 GC機器を用いた。
【０１６４】
水の分析は、Metrohm 756 KF 電量計を用いて電量的Karl−Fischer滴定により行った。
【０１６５】
化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢの、ＸＲＰＤ分析のまとめ
本明細書中に記載の、化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢの結晶を、ＸＲＰＤにより分析した結果を、以下の表 (ＲＩは、相対強度を示す) にまとめ、各図に示す。
【０１６６】
表１は、結晶性の化合物（Ｉ）のフォームＢのＸＲＰＤディフラクトグラムにおける最も顕著なピークを示す。表２は、結晶性の、化合物（Ｉ）のフォームＡのＸＲＰＤディフラクトグラムにおける最も顕著なピークを示す。
【０１６７】
多数の弱いピークおよび非常に弱いピークは除いた。好ましい配向効果により、除外した弱いピークに、より有意義なものがあることはあり得ることである。
【表２】
2014527955.tif 000015
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】結晶性の化合物（Ｉ）のフォームＢの、ＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図２】結晶性の化合物（Ｉ）のフォームＢの、示差走査熱量分析プロファイル。
【図３】結晶性の化合物（Ｉ）のフォームＡの、ＸＲＰＤディフラクトグラム。
【図４】結晶性の化合物（Ｉ）のフォームＡの、示差走査熱量分析プロファイル。
【実施例】
【０１６９】
実施例１:化合物（Ｉ）のフォームＢの製造
（Ｉ） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (フォームＢ)
【化１２】
2014527955.tif 000016
実施例１、工程(ii)より得られた溶液をさらに、１−プロパノール (１７.０kg)で希釈し、６０℃に調整した。温度を６０℃に保ちながら、ｎ−ヘプタン (５０.４kg) を徐々に加えた。該溶液を５０℃に冷却し、化合物（Ｉ）のフォームＢのシード(５０g)を加えて結晶化を開始させ、徐々に８℃に冷却した。さらにｎ−ヘプタン (２５.５kg)を２０分間かけて加えた後、濾過した結晶の試料をＸＲＰＤにより分析し、フォームＢの結晶化を確認した。処理単位を約半分にわけて濾過し、２つめの部分はさらに、ｎ−ヘプタン(３.５kg)で希釈した後に濾過した。濾過ケーキを１−プロパノール (７.２kg)とｎ−ヘプタン (１８.０kg)の冷たい混合物で洗浄し、真空乾燥させた。収量9.15kg (18.7mol、77%)。99.8% 含有量(ＮＭＲ)および0.2% ＬＯＤ、ともに質量％。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 9.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H)、7.73 (m, 2H)、7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.39 (m, 2H)、7.26 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H)、7.20 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H)、7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H)、6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H)、6.95 (m, 1H)、6.83 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H)、5.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、4.25 (m, 1H)、3.72 (s, 3H)、1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１７０】
実施例１によって得られた化合物（Ｉ）のフォーム（フォームＢ）のＸＲＰＤディフラクトグラムを、以下の図１に示し、上の表１にまとめる。
【０１７１】
実施例１によって得られた化合物（Ｉ）のフォーム（フォームＢ）のＤＳＣプロファイルを、以下の図２に示す。該化合物は、１０９℃の融解吸熱開始温度を示した。
【０１７２】
工程（Ｉ）で用いた出発物質は、以下のように製造した。
【０１７３】
(ii) ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド
【化１３】
2014527955.tif 000017
トリフルオロ酢酸エチル(１４.３kg、１０１mol)、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (１１.２kg) ライン洗浄液を、(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリド (１４.１５kg、２５.１mol; 含有量＝７５.９質量%) のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (３５.９kg) およびトリエチルアミン (７.６kg、７５mol)中の懸濁液に、撹拌しながら添加した。該混合物を、２２℃で２４時間撹拌し、この時までに残存している出発物質は０.８%であることが、LC分析により示された。
【０１７４】
水酸化ナトリウム水溶液(５３kg、４５mol) を添加し、該混合物を３０分間撹拌 (この時間の間に、過剰のトリフルオロ酢酸エチルが加水分解して、トリフルオロ酢酸になる)した後、層に分離し、その後、下相（水相）を捨てた。上相（有機相）を塩酸(５０kg、５０mol) および水(５４kg)で次いで洗浄し、その後、０.６μmのフィルターを通して、清潔な容器に入れた。
【０１７５】
該溶液を溶媒(３１kg)の＜７０℃(大気圧)での留去によって濃縮した。さらに溶媒(３７kg)を＜７０℃にて、減圧下 (９００〜１００mbar) で、連続的に１−プロパノール(３５kg)と置きかえながら留去した。分析により、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (１１.８kg、２４.２mol) および１−プロパノール ７.１kg、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル＜０.０５体積%であり、水が ＜０.１体積%であることが示された。該溶液を直接、結晶化工程に用いた。収率９６%。
【０１７６】
(iii)  (１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリド
【化１４】
2014527955.tif 000018
Ｎ−[(１Ｓ，２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド (２３.３kg、３５.６mol; 含有量＝８８.１質量%)および炭酸カリウム(１９.９０kg、１４４mol; ３２５−メッシュグレード)をアセトニトリル(３２２kg)に撹拌しながら添加した。反応混合物を１時間スパージングして酸素を取り除いた後、チオグリコール酸(７.１０kg、７７.１mol)を添加し、その後、７５℃に加熱した。２４時間後、過剰のチオグリコール酸 (１.７５kg、１９.０mol)および炭酸カリウム(４.９２kg、３５.６mol)を追加した。さらに１８時間後、ＬＣ分析により、出発物質の４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの、アミン生成物への変換率が９８.７面積%であることが示された。
【０１７７】
水 (２０３.６kg) を加えた後、大気圧下で溶媒(１２６.９kg)を留去することにより該混合物を濃縮した。メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (１６５.８kg)を加え、該混合物を層に分離した後、下相（水相）を除去した。有機相を１M 水酸化ナトリウム (２３５.６kg、２２５mol)、１M 塩酸 (２２９.７kg、２４０mol) および最終的に飽和塩化ナトリウム水溶液 (２２９.６kg)で続けて洗浄した。
【０１７８】
大気圧下で溶媒(１５１.９kg)を留去することにより溶液を濃縮した後、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (３２８.１kg)で希釈し、再濃縮 (溶媒３２７.８kgを留去)し、４０℃にてさらにメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (１２３.９kg)で再び希釈した (生じた混合物の水分含有量は２１g L−１と定量された)。スラリーを２℃に冷却し、さらにメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (１５２.２kg) で希釈した後、濾過した。固体をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (３４.６kg)で洗浄した後、真空下、５０℃にて乾燥させた (最終ＬＯＤ分析０.２%)。収量 14.3kg (25.4mol、71mol%)。含有率75.9%および残留メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル2.5%、ともに質量％ (ＮＭＲ)。残りの部分の質量の大部分は塩化ナトリウムである。
1H NMR (400 MHz、d6−DMSO) δ8.09 (s, 1H)、7.68−7.63 (m, 3H)、7.35−7.29 (m, 2H)、7.30 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H)、7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H)、7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、6.96−6.92 (m, 2H)、6.84 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H)、5.62 (d, J = 3.1 Hz, 1H)、3.67 (s, 3H)、3.66 (qd, J = 3.1, 6.8 Hz, 1H)、1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。記録されたスペクトルでは、３つの交換可能なアンモニウム陽子は、(ＮＭＲ試料に添加した)マレイン酸および水の交換可能な陽子と結合している。
【０１７９】
(iv)  Ｎ−[(１Ｓ，２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2014527955.tif 000019
(１Ｒ，２Ｓ)−２−アミノ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−１−オール ヒドロクロリド (１２.２５kg、５５.９mol; 含有量９９.４質量%)と４−ニトロベンゼンスルホニド クロリド (１３.６kg、６１.４mol)との、２−メチルテトラヒドロフラン (２６０kg) 中のスラリーを４０℃に加熱した。Ｎ−メチルモルホリン (２８.４kg、２８０mol) と２−メチルテトラヒドロフラン (２３.９kg) の混合物を３０分間かけて添加した後、２−メチルテトラヒドロフラン (１２.５kg)ライン洗浄液を添加した。１時間撹拌した後、ＬＣ分析(λ＝２５４nm)により、アミン出発物質のＮ−[(１Ｓ，２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドへの変換が、９９.９面積%で起こったことが示された。
【０１８０】
メタンスルホニルクロリド (１２.６kg、１１０mol)を、４０℃にて１０分間かけて添加した後、２−メチルテトラヒドロフラン (１２.５kg)ライン洗浄液を添加した。反応混合物を、４０℃で１６時間撹拌し、[(１Ｒ，２Ｓ)−１−(３−メトキシフェニル)−２−[(４−ニトロフェニル)スルホニルアミノ]プロピル] メタンスルホネートを得た。
【０１８１】
５M 塩酸(６１.１kg、２８３mol)、次いで水 (５６.２kg)で連続して洗浄した後、１０M 水酸化ナトリウム (３０.４kg、２２３mol)を添加し、その後、水(１２.４kg)でライン洗浄し、(２Ｓ，３Ｓ)−２−(３−メトキシフェニル)−３−メチル−１−(４−ニトロフェニル)スルホニル−アジリジンを形成させた。
【０１８２】
１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−オール (１４.３２kg、６１.２mol; 含有量９７.５質量%)を添加し、反応混合物を４０℃で１７時間撹拌し、副題の化合物を得た (ＬＣ分析により、アジリジン中間体が０.８面積%残存していることが示された、λ＝２５４nm。)。
【０１８３】
該混合物を静置した後、下側の液相を除き、その後、上相（有機相）を５M 塩酸 (６０.７kg、２８４mol)、次いで水(５６.５kg)で連続的に洗浄した。溶媒 (２００kg)を大気圧下で留去した後、さらに溶媒(１２２.０kg)を留去しながらトルエン(１２９.２kg)を添加し、トルエン添加の速度と留去速度を合わせた (その後、該溶液のＧＣ分析により、２−メチルテトラヒドロフランが５.８体積%であると示された)。
【０１８４】
該溶液を、トルエン(１０９.１kg)で希釈し、５０℃に冷却し、シード(副題化合物 約２〜５g、トルエン中でスラリー化)し、さらに０℃に冷却した。最終的に、固体を濾去し、トルエン(５０.５kg)で洗浄し、真空下、４０℃にて乾燥させた(最終LOD分析 ０.６%)。収量２３.３０kg (３５.６mol、６４mol%)。含有量８８.１%およびトルエン１２.８%、ともに質量％ (ＮＭＲ)。
1H NMR (400 MHz， d6−DMSO) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H)、8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H)、8.02 (s, 1H)、7.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H)、7.74−7.68 (m, 2H)、7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.40−7.34 (m, 2H)、7.22−7.18 (m, 1H)＊、7.08 (dd， J = 2.4, 9.1 Hz, 1H)、6.84 (d, J = 7.7 Hz, 1H)、6.76−6.72 (m, 3H)、5.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H)、3.72 (dqd, J = 4.5, 6.8, 8.3 Hz, 1H)、3.65 (s, 3H)、1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。印を付けた (＊)部分は、共鳴がトルエンシグナルにより不明瞭である。
【０１８５】
(v)  １−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−オール
【化１６】
2014527955.tif 000020
５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール (１２.４kg、９１.５mol; 含有量９９質量%)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０) (１.４４kg、１.５７mol)と２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル (１.３５kg、３.１８mol) の２−メチルテトラヒドロフラン (４２.５kg)中のスラリーを製造した。ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド (１７.４５kg、１８２mol)の２−メチルテトラヒドロフラン(５３.５kg)中の溶液、１−クロロ−４−フルオロベンゼン (１２.４５kg、９５.４mol)、次いで、２−メチルテトラヒドロフラン (１０.５０kg)ライン洗浄液を、撹拌しながら混合物に連続的に加えた。該スラリーを７３℃で１５時間加熱した(その後、ＬＣ分析により、残存している５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾールが０.４面積%であることが示された、λ＝２２２nm)。
【０１８６】
５０℃に冷却後、水 (７３.５kg)、ヘプタン (１８.９kg)、１０M 塩酸 (８.８kg、７７mol)および水(１２.３kg)ライン洗浄液を加えた。相を分離後、副題化合物を有機相から水酸化ナトリウム水溶液を用いて２回に分けて抽出した。(０.７M水溶液 ９１.５kg、６２mol、次に１.０M水溶液 ５１.３kg、４８mol)。合わせた水酸化ナトリウム抽出物を、エタノール (７４.６kg)、酢酸(４.８kg、８０mol)で希釈し、次いで、酢酸 (５.５kg、９２mol)のエタノール(１９.５kg)溶液で、４５分間かけて徐々に希釈した。−１０℃に冷却後、固体を濾去し、水 (３７.１kg)とエタノール(１９.８kg)の混合物で洗浄し、真空下、４０℃にて乾燥させた (最終ＬＯＤ分析 ０.３%)。収量15.40kg (65.8mol、72mol%)。含有量97.5質量% (ＮＭＲ)。
1H NMR (500MHz, d6−アセトン) δ 8.31 (s, 1H)、8.08 (s, 1H)、7.82−7.78 (m, 2H)、7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H)、7.37−7.32 (m, 2H)、7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H)、7.10 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H)。
【０１８７】
(vi)  (１Ｒ，２Ｓ)−２−アミノ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−１−オール ヒドロクロリド
【化１７】
2014527955.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−２−オキソ−エチル]カルバメート (２４.５４kg、８７.８mol) のトルエン(８６kg)中の溶液およびイソプロパノール (５３.５kg、８９０mol)に、アルミニウムイソプロポキシド(３.７kg、１８mol) を添加した。該反応物を５０℃に加熱し、１３時間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ，２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]カルバメートを得た。
【０１８８】
１M 塩酸 (５０.６kg、５０mol) を、温度を１５〜２５℃に保ちながら１時間かけて添加した後、水(２kg)でリンスした。相を分離後、水層を酢酸エチル(各３４kg)で２回に分けて抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(５０.３kg) および飽和塩化ナトリウム水溶液(５０.３kg)で洗浄した。
【０１８９】
有機溶液を、真空濃縮して油状物とし、酢酸エチル(１１０kg)を加えた。有機溶液を、真空濃縮して油状物とし、酢酸エチル(１１０kg)を加えた。
【０１９０】
気体の塩化水素 (９.７kg、２６６mol)を、温度を０〜５℃に保ちながら４時間かけて加えた。反応物を１５℃に加熱し、１２時間撹拌した。
【０１９１】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (９０kg) を添加し、容器の中身を０℃に冷却した。スラリーを０℃にて２時間撹拌し、真空下で濾過した。湿気のある濾過ケーキを０℃にて３０分間撹拌しながらメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (７２kg)でスラリー化して洗浄した後、真空下で濾過した。濾過ケーキをメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２０kg)で洗浄した後、５０℃にて真空オーブンで乾燥させた。収量16.3kg (74.2mol、85mol%)。含有量99.1質量% (ＮＭＲ)。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO) δ 8.09 (s, 3H)、7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H)、6.94−6.91 (m, 2H)、6.87−6.83 (m, 1H)、6.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H)、4.91 (t, J = 3.5 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.38 (qd, J = 3.0, 6.7 Hz, 1H)、0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０１９２】
(vii)  Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−２−オキソ−エチル]カルバメート
【化１８】
2014527955.tif 000022
冷却 (０〜５℃)した、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル)−Ｌ−アラニン (４５.０kg、２３８mol) のジクロロメタン (５９６.５kg)中の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール (５２.５kg、３２４mol)を３時間かけて添加し、生じた溶液を、３０分間０〜５℃に維持した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン ヒドロクロリド (３１.５kg、３２３mol) を１時間３０分かけて添加し、生じた溶液を３０分間０〜５℃に維持した。
【０１９３】
１４時間、１５℃にて撹拌した後、反応混合物を１M 塩酸 (１６４.５kg、１６３molおよび１６６kg、１６４mol)で２回に分けて洗浄し、１０% 炭酸水素ナトリウム(１６４.５kg)、次いで２０% 塩化ナトリウム水溶液 (１９９kg)で連続的に洗浄し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(１Ｓ)−２−(メトキシ (メチル)アミノ)−１−メチル−２−オキソ−エチル]カルバメート (６０６kg)の有機相溶液を得た。溶液(３０３kg) の半分の溶媒を、蒸留によりテトラヒドロフラン (２２０kg)に交換した。
【０１９４】
該溶液を１０℃未満に冷却し、１.９１Mの、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウム(５４kg、約１１４mol)を、温度を１０〜１５℃に保ちながら１時間２０分かけて添加した後、テトラヒドロフラン(３kg)でリンスした。０.８６Mの、ＴＨＦ中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロミド (２０３kg、約２０２mol)を、温度を１０〜１５℃に維持しながら徐々に添加した後、テトラヒドロフラン (３kg)でリンスした。
【０１９５】
２０℃に加温後、温度を３０℃未満に維持しながら、２０%酢酸 (１０１kg) を添加した後、水 (５kg)でリンスした。相を分離後、水層を酢酸エチル(９１kg)で逆抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１０１kg)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液 (１００kg)で洗浄した。
【０１９６】
有機層の溶媒を、蒸留によりヘプタン (８０kg)と交換した後、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (６.３kg)を加え、スラリーを２０℃で６時間撹拌した。その後、固体を濾去し、ヘプタン (１５.７５kg)とメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (４.２５kg)との混合物で洗浄し、５０℃真空オーブン内で乾燥させた。収量26.2kg (93.8mol、79mol%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.55 (m, 2H)、7.38 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.13 (m, 1H)、5.61 (m, 1H)、5.27 (m, 1H)、3.85 (s, 3H)、1.39−1.46 (m, 12H)。
【０１９７】
実施例２:化合物（Ｉ）のフォームＢの種結晶の製造
【化１９】
2014527955.tif 000023
アモルファス形態の、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (７.５g) (以下の実施例４、工程 （i）〜(iv)で製造したが、工程（i）の結晶化工程を行っていない)を、９:１ v:v ヘプタン:酢酸イソプロピル (７５mL)の溶液に加えた。該溶液を８７℃に加熱し、溶解させた。溶液を１５℃に冷却した。生じた生成物を濾去し、４０℃にて真空オーブン内で、一定の重量まで乾燥させた。収量６.４０g (８５%)。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、フォームＢと一致した(表１および図１)。ＤＳＣプロファイルも、フォームＢと一致した (図２)。
【０１９８】
実施例３:化合物（Ｉ）のフォームＡの、フォームＢへの変換
（i）  化合物（Ｉ）のフォームＡの、化合物（Ｉ）のフォームＢへの変換
【化２０】
2014527955.tif 000024
化合物（Ｉ）のフォームＢのシード(２８.４g)を、水(１０１L) および２−プロパノール (２２.５L)中の化合物 （Ｉ）のフォームＡ(１.４５kg)の化合物のスラリーに、撹拌しながら加えた。該スラリーを、２０〜２５℃にて４日間撹拌し、この時点までに、フォームＢへの変換は完了していることがＸＲＰＤ分析により示された。フォームＢ生成物を濾去し、４０℃にて、真空オーブン内で一定の重量まで乾燥させた。収量1.41kg (97%)。含有量98.8% (ＮＭＲ)。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ 9.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、7.78−7.73 (m, 2H)、7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.42−7.35 (m, 2H)、7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、7.23 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H)、7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H)、7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、7.00−6.98 (m, 1H)、6.85 (ddd, J = 0.8, 2.6, 8.3 Hz, 1H)、5.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H)、4.28 (dqd, J = 6.4, 6.8, 8.5 Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０１９９】
実施例４:化合物 （Ｉ）のフォームＡの製造
（i）  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (フォームＡ)
【化２１】
2014527955.tif 000025
無水トリフルオロ酢酸(１.１４L、８.１４mol)を、(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリド (２.５８kg、５.４２mol; 含有量９０質量%)のメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル (９.３０L) およびトリエチルアミン (２.８０L、２０.１mol) 中の２０℃の懸濁液に、温度を４０℃未満に保ち、撹拌しながら４５分間かけて加えた。５分後、LC分析によって、残存しているアミン出発物質は＜０.０５面積%であることが示された。
【０２００】
該反応混合物は、水 (９.２８L)、１M 塩酸 (９.２８L、９.２８mol)、７% 炭酸水素ナトリウム水溶液(９.２８L、８.０３mol) および水(９.３０L)で連続的に洗浄した。有機相を、減圧(５００mbar)下、４０〜５０℃にて蒸発させ、２−プロパノール (９.３０L) に溶解し、再び、４０〜５０℃、５０〜５００mbarにて蒸発させた。
【０２０１】
残渣を２−プロパノール (１８.６L)に溶解し、１μmのフィルターを通して、清潔な容器内に入れ、その後、溶液が濁るまで水を加えた(１１.３Lが必要)。濁った溶液のを２つに分け (０.３２５Lおよび１.３０L)、１番目の溶液を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドのフォームＡのシード(１.１g)とともに、清潔なフラスコ内で、濃いスラリーが形成されるまで撹拌し、二番目の溶液を加え、スラリーが再び濃縮されるまで撹拌を続けた。主な結晶化容器を約６０℃に加熱し、アモルファス固体の少量の析出物を再溶解させた後、２５℃に再び冷却した。シードスラリーを、移動性を高めるために約３５℃に加温した後、主結晶化容器に加えた。スラリーを３時間撹拌しながら３０℃に加温し、粘性を減少させた。その後、水(５.７０L)を１５分間加え、温度をゆっくり３０〜３８℃の範囲で変動させながら撹拌を１６時間続けた。かかる３０℃のスラリーを濾過し、２−プロパノール (２.３０L) と水(３.５０L)との混合物で洗浄した。固体を４０℃、減圧下にて、一定の質量になるまで乾燥させた。収量2.45kg (93%)。含有量99.4% (ＮＭＲ)、0.04% 水、0.1% 2−プロパノール (全て質量％)。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO) δ 9.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.77−7.72 (m, 2H)、7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H)、7.43−7.37 (m, 2H)、7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、7.21 (dd, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H)、7.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H)、6.97−6.95 (m, 1H)、6.84 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H)、5.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H)、4.26 (dqd, J = 6.3, 6.8, 8.4 Hz、1H)、3.73 (s, 3H)、1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２０２】
実施例４によって得られた化合物（Ｉ）のフォーム（化合物（Ｉ）のフォームＡ）のＸＲＰＤディフラクトグラムは、以下図３に示す。
【０２０３】
実施例４によって得られた化合物（Ｉ）のフォーム（化合物（Ｉ）のフォームＡ）のＤＳＣプロファイルは、以下図４に示す。該化合物は、８３℃の融解吸熱開始温度を示した。
【０２０４】
(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリドである、出発物質は以下のように製造した。
【０２０５】
(ii)  (１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリド
【化２２】
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以下の実施例４、工程(iii)の方法を用いて得られた、(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン溶液 (３７.８kg、７.８９mol; 含有量８.２質量%)を、蒸発させて濃い油状物とした後、酢酸エチル(１５.５L)に再溶解させた。該溶液を１M 塩酸 (１５.４L、１５.４mol)、次いで塩化ナトリウム水溶液(１５.５L; 含有量１０質量%)で洗浄した。該溶液を蒸発させて、減圧下、４０℃にて濃い油状物にし、エタノール (６.２L)中に再溶解させた。
【０２０６】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２１.６L)を５０℃にて加えた後、該溶液を０℃に冷却した。結晶化した(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリドを濾去し、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで４回(各６.２L)に分けて洗浄し、４０℃にて、一定の質量になるまで乾燥させた。収量 2.98kg (6.27mol、79mol%)。含有量90.0質量% (ＮＭＲ)。残存メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを含む。ＬＣ純度99.9%。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO) δ8.60 (s, 3H)、8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、7.79−7.73 (m, 3H)、7.44−7.38 (m, 2H)、7.36 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H)、7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H)、7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H)、7.02−6.99 (m, 2H)、6.91−6.88 (m, 1H)、5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H)、3.75 (s, 3H)、3.68 (qd, J = 3.0, 6.8 Hz, 1H)、1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０２０７】
(iii)  (１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン
【化２３】
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１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−インダゾール (２.２０kg、４.４０mol; 含有量６７.６質量%) のブチロニトリル (８.５L)中の溶液から、大気圧下にて共沸蒸留により水を除去し、留出物の水相を取り除いたが、有機相は容器に戻した (その後、水分含有量は１.３gL−１と定量した)。炭酸セシウム(４.６５kg、１４.３mol)および (１Ｒ，２Ｓ)−２−アミノ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−１−オール ヒドロクロリド (１.１７kg、５.２９mol; 含有量９８.４質量%)を加え、該混合物を５０〜６０℃にて６０分間、窒素でスパージした。その後、別に製造し、４０分間８０℃にて窒素でスパージした、ヨウ化銅（Ｉ） (０.２１kg、１.１０mol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン (０.２３kg、２.２３mol) およびトリエチルアミン (０.３１L、２.２２mol) のブチロニトリル (６.６L)中の溶液を加えた。該反応混合物を１０５℃で１８時間加熱した。
【０２０８】
２５℃に冷却後、該反応混合物を水（２回、各１１Ｌ）および１M 塩酸 (１１L、１１mol)で洗浄した。有機層を減圧下、６０℃にて溶媒蒸発によって濃縮し、濃い油状物とした。酢酸エチル (１１L) を加えた後、混合物を減圧下、４０℃にて溶媒蒸発により濃縮し、粗製(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン ヒドロクロリドを得た。処理単位の粗製生成物をさらに、１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−インダゾール (２.１４kg、４.３８mol; 含有量６９.３質量%)より、同じ方法により製造し、２単位用量を酢酸エチル (２１.６L)に溶解した。該溶液を０.０１Ｎエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(ＥＤＴＡ二ナトリウム)水溶液(２１.６L)と塩化ナトリウム水溶液 (３.６L; 含有量２０質量%) の混合物で洗浄した後、酢酸エチル(１.０L)で希釈した。該溶液を、０.１N ＥＤＴＡ 二ナトリウム水溶液(各２１.６L)と塩化ナトリウム (各３.６L; 含有量２０質量%)の混合物で２回洗浄した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(２１.６L; 含有量７.０質量%)、次いで塩化ナトリウム水溶液 (２１.６L; 含有量１０質量%)で洗浄した。
【０２０９】
該溶液を、少量ずつに分けて (各サイクル０.２L、５９サイクル)、 Kromasil ６０Å １０μm シリカ (２.０kg)でクロマトグラフィーにかけ、１% ジエチルアミン含有する、１５:８５ v:v エタノール:イソヘキサン (各サイクル２０L)で溶出した。各サイクルの最後に、カラムを１:１ エタノール:酢酸エチル (３L) で洗浄した後、１５:８５ v:v エタノール:イソヘキサン (４L)で平衡化した; 両方の溶液は１%ジエチルアミンを含有していた。選択した画分を減圧下で濃縮し、(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−アミン (１.２１kg、３.０９mol)を含有する溶液を得た。収量３５%、ＬＣ純度９２.５面積% (λ＝２５４nm)。
【０２１０】
(iv)  １−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−インダゾール
【化２４】
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２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド(３.７０kg、１４.２mol; 含有量９６.１質量%)と４−フルオロフェニルヒドラジン ヒドロクロリド(２.５０kg、１４.２mol; 含有量９２.４質量%)の、Ｎ−メチルピロリドン (２５L) 中の混合物を５時間、２０℃にて撹拌した。
【０２１１】
炭酸セシウム(１３.８９kg、４２.６mol) を加え、該混合物を１１５℃で３.５時間撹拌した。反応温度を８０℃に調整した後、水 (１８.３L)を加え、固体が溶解すると、該混合物を層に分離させた。下層を捨てた。
【０２１２】
上層と、Ｎ−メチルピロリドン (２L)のリンス液を、撹拌しながら水(１１.３L)中に移し、添加の間、温度を６２℃に保った。２０℃に冷却後、１−(４−フルオロフェニル)−５−ヨード−インダゾールを濾去し、２回に分けて水(１６.０Lおよび１７.５L)で洗浄し、その後、２−メチルペンタン (１６.５L)で洗浄し、２０℃にて約１８時間吸引乾燥させた。収量6.28kg (11.9mol、84mol%)。含有量64% (ＬＣ)、水20%、ともに質量％。ＬＣ純度 98.6% (λ＝254nm)。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO) δ 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H)、8.28 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H)、7.78−7.73 (m, 2H)、7.70 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H)、7.61 (ddd, J = 0.7, 0.9, 8.9 Hz, 1H)、7.45−7.38 (m, 2H)。
【０２１３】
実施例５:化合物（Ｉ）のフォームＡの種結晶の製造
【化２５】
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アモルファス形態の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド (１２５mg) (上述の実施例４に記載するように製造したが、工程（i）の結晶化工程を行っていない) を、ジクロロメタン (３ml) に溶解し、この溶液の４０μlをＬＣ−バイアルに移した。その後、有機溶媒混合物８０μl (酢酸エチル:ヘプタン (１:９９%))を、該ＬＣ−バイアルに移し、生じた混合物を４０℃で７日間撹拌した。生じた結晶をＸＲＰＤによって分析した。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、フォームＡと一致していた(図３)。ＤＳＣプロファイルは、フォームＡ (図４)と一致していた。
【０２１４】
実施例６: 他の化合物（Ｉ）のフォームＢの結晶化方法
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドを実施例１、工程(ii)〜(vii)にしたがって製造したが、工程(ii)の溶媒の交換は行わなかった(すなわち、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの留去およびその後の１−プロパノールとの交換は行わなかった)。
【０２１５】
実施例１の工程(ii)の濾過工程の直後、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液の濃度を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルをさらに添加することで、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミド １ｇあたり５.５mlに調整した。この時点で、ｎ−ヘプタン２.２ml/gをゆっくりと添加し、該溶液を３５℃に加熱した。その後、該溶液を２１℃に冷却した。溶液をフォームＢ結晶でシードした。形成した結晶のスラリーを一晩撹拌した。ｎ−ヘプタン５ml /gを添加し、５時間撹拌した後、結晶を濾去した。結晶を、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル０.４ml/gとｎ−ヘプタン０.６ml/gの混合物で洗浄した。該結晶を真空下４０℃にて乾燥させた。
結晶化収量: ８６%。ＸＲＰＤディフラクトグラムは、フォームＢと一致していた(表１および図１)。ＤＳＣプロファイルは、フォームＢと一致していた(図２)。
【０２１６】
実施例７:化合物（Ｉ）のフォームＢの溶解度
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドのフォームＢの、１.２mM クエン酸緩衝液、０.０５% ＰＳ８０および９mg/g 塩化ナトリウムを含む溶液中の懸濁液を、０.５mg/gおよび０.０５mg/gの濃度、ｐＨ３.８ (水酸化ナトリウムで調整)で２つ製造した。該懸濁液を、５℃で２ヶ月静置した後、室温に加温し、５mLバイアルに移した。各懸濁液を２回遠心し(Sigma 2−16 KCH、８０００rpm、２５℃)、遠心が終わるごとに、上清を新しいバイアルに移した。かかる上清の溶解度を、室温にてＨＰＬＣ (Agilent Technologies 1100)を用いて定量した。
フォームＢの溶解度＝７μg/mL。
【０２１７】
実施例８:化合物（Ｉ）のフォームＢの吸湿性
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｒ，２Ｓ)−１−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−１−(３−メトキシフェニル)プロパン−２−イル]アセトアミドのフォームＢの、湿度の変化に対する重量分析応答を、DVS Advantage (Surface Measurement Systems) 重量蒸気収着(ＧＶＳ: Gravimetrical Vapour Sorption) 機器を用いて測定した。試料約１０mgを、以下の条件を用いて評価した: 乾燥条件下で１２０分、その後、相対湿度９０%まで乾燥させ、湿度を１０%ずつ段階的に減少させた。
８０%相対湿度におけるフォームＢの湿度取り込み＝０.０７%。
【０２１８】
実施例９: 吸入した化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢの、ラット肺およびラット血液中の薬学動態学的性質
化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢの、吸入経路を介して投与した場合の、肺と血液への全曝露レベル（「曲線下面積」またはＡＵＣとして表す) および血液のピークレベルのレベル(Ｃmaxとして表す)を以下のプロトコルを用いて測定した。
【０２１９】
１.  吸入
吸入経路による曝露を、「flow−past」鼻部曝露チャンバー (Munster AG， Switzerland)を用いて行った。化合物（Ｉ）のフォームＡおよびＢを、ドライパウダー吸入(ＤＰＩ)としてラットに投与(１０分間曝露)し、投与後２４時間までの化合物の血漿中濃度を測定した。
【０２２０】
吸入系の較正
小動物吸入系(ＭＩＶＩＳ) を用いて、吸入量を送達し、測定した。エアロゾル濃度を測定するために、光散乱機器を用いた (Casella 950 AMS, London, UK)。曝露の前に、物質相関係数を、濾過サンプルを取って評価した(AP40 Millipore, ｎ＝2＋2)。フィルターは、動物をつないだときと同様に吸入系の中に置いた。フィルター上の化合物（Ｉ）フォームＡおよびフォームＢを、ＨＰＬＣにより分析した。かかる相関係数を用量測定プログラムで用い、該プログラムでは、粒子濃度および一回呼吸量を、吸入用量を評価するのに用いた。Casella上の標的の濃度は、１.５mg/m３ (Casella no: ０３４０２２、範囲: ０〜２０００)であった。較正を、流速０.２５L/分におけるフィルターサンプリング（２＋２）により確認した。
【０２２１】
粒子サイズの測定
吸入側に近い部分の粒子サイズを、Mercer Seven Stages Impactor (Iｎ−Tox products USA) (ｎ＝７＋１ フィルター、流速０.２５L/分)を用いて測定した。吸入粒子の分解率は、以前ラットについて報告されているものと類似していると考えられた(Raabe OG， Yeh HC， Newton GJ， Phalen RF， Velasques DJ. Deposition of inhaled monodisperse aerosols in small rodents. In: Walton WH， editor. Inhaled Particles IV. New York: Pergamon Press; 1977. p 3−21)。
【０２２２】
試験系 (ＤＰＩ)
微粒子化した化合物 （Ｉ）のフォームＡおよびB (３０% ＡＰＩ、７０% ラクトース)を中型の集塵容器中で圧力をかけ(圧力＝１.２Bar)、改変したWright Dust Feed (ＷＤＦ) によって、圧縮錠剤から１０分間該物質を削り落とすことによって、エアロゾルを作製した。ＷＤＦ(１２００〜１４００ rpm)上の速度はMotomatic IIによって調節し、ＷＤＦを通る流速は８.０L/分であった。各動物ポートへの空気の供給は０.３L/分であり、これは、２１０gのラットの分時呼吸量の約２倍であり、該動物が必要とする酸素を十分に補えると考えられる (Crosfill ML, Widdicombe JG. Physical characteristics of the chest and lungs and the work of breathing in different mammalian species. J Physiol 1961;158(1):1−14)。吸入の間、呼吸量および粒子濃度をモニターした。
【０２２３】
処理
標的の肺用量は、５０μg/kg (１０分間吸入)であった。投与は午前中に行った。該ラットは実験の間、少なくとも投与後２時間まで連続して観察した。
【０２２４】
吸入量（ＩＤ）の測定
吸入量＝ ((チャンバー濃度＊曝露時間＊分時呼吸量)/体重（kg）)
【０２２５】
体内用量(ＢＤ)の測定
体内用量＝吸入量＊体内での分解率
【０２２６】
肺用量(ＬＤ)の測定
肺用量＝吸入量＊肺での分解率
【０２２７】
２.  屠殺
動物を化合物の吸入から２４時間の間に周期的に死なせた。麻酔は、腹腔内(ip)にペントバルビタールを過量(６０mg/mL、１０mL/kg)に投与することにより行った。動物の体重を量り、最終血液試料を採取した。胸郭を開き、肺および気管を取り出した。取り出した器官の重さを量った。
【０２２８】
３.  生物分析
血液試料を、体積マーカーを含む、冷却した酸性化アセトニトリルで蛋白質を沈殿させた。遠心後、上清を移動相に合わせて希釈し、抽出物をLC−MS/MSを用いて定量した。肺試料は、まず液体窒素内で微粉砕した後、リンガー液中にadaptive focused acoustic energy (Covaris)によってホモジナイズすることで、解析用に調製した。かかる粉砕物を、体積マーカーを含む、冷却した酸性化アセトニトリルにより蛋白質を沈殿させ、遠心後、上清を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ (Agilent 1200 binary pumpおよびCTC autosamplerを備えた、Agilent 6460 triple quadropole)による分析用に、移動相に合わせて希釈した。
【０２２９】
４.  測定
実験で得た肺及び血液試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。濃度対時間のプロファイルを、WinNonlinを用いて、区画モデル (２区画)により解析した。ピーク面積(ＡＵＣ)およびＣｍａｘを測定するのに用いたパラメーターはこのようにして得た。
【０２３０】
この方法により得た、化合物（Ｉ）のフォームＡおよびフォームＢについての、肺の全曝露 (肺ＡＵＣ)、ピーク血液レベル (血液Ｃｍａｘ)および血液の全曝露(血液ＡＵＣ)の値を以下表３に示す。
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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