(57)【要約】【解決手段】薬物送達組成物の製造方法は、少なくとも薬学的活性組成物を提供すること；疎水性マトリックスを提供すること；および、前記の疎水性マトリックスと薬学的活性組成物を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  少なくとも薬学的活性組成物を提供すること；
−  疎水性マトリックスを提供すること；および
−  前記疎水性マトリックスと前記薬学的活性組成物を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること、
を含む、方法。
【請求項２】
請求項1に記載の方法であって、前記疎水性マトリックスを提供することが、少なくとも疎水性固体成分と疎水性液体成分を混合することを含む、方法。
【請求項３】
請求項1または2に記載の方法であって、
−  前記薬学的活性組成物を、乾燥薬学的活性組成物粉末として提供すること；および
−  前記疎水性マトリックスを前記乾燥薬学的活性組成物粉末と均一に混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれかに記載の方法であって、
−  前記薬学的活性組成物を、溶解した状態で提供すること；および
−  前記疎水性マトリックスを前記の溶解した薬学的活性組成物と均一に混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれかに記載の方法であって、前記薬学的活性組成物が、少なくとも薬学的活性化合物と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質等の多糖類、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも1つの添加剤とを含む、方法。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれかに記載の方法であって、前記薬学的活性組成物が少なくとも薬学的活性化合物を含み、いずれの添加剤も含まない、方法。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれかに記載の方法であって、前記のペースト状または半固体状の薬物送達組成物の形成が、疎水性マトリックスと薬学的活性組成物との混合物の、アルゴリズム的方法での加圧および折り畳みを繰り返すサイクルを含む、方法。
【請求項８】
請求項4〜7のいずれかに記載の方法であって、前記疎水性マトリックスと前記薬学的活性組成物との混合物の繰り返しの加圧および折り畳みを含む混合の間、前記の溶解した薬学的活性組成物を段階的に添加する、方法。
【請求項９】
請求項7または8に記載の方法であって、前記加圧が、106 N・m-2以下の圧力を適用する、方法。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれかに記載の方法であって、前記薬学的活性組成物が、疎水性マトリックスと混合される前に水溶液に溶解される、方法。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれかに記載の方法であって、
−  少なくとも疎水性固体成分、疎水性液体成分、および水溶液に溶解した前記薬学的活性組成物を同時に混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること；および
−  少なくとも疎水性固体成分および疎水性液体成分を混合して、疎水性マトリックスを形成し、水溶液に溶解した薬学的活性組成物を疎水性マトリックスに添加して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項１２】
請求項3に記載の方法であって、前記薬学的活性組成物粉末が、約100 nmから約50μmまでの範囲の大きさの粒子を含む、方法。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれかに記載の方法であって、前記疎水性マトリックスが固体成分および液体疎水性成分を含み、
前記固体成分が、ろう状物質、フルーツワックス、カルナウバワックス、蜜ろう、ろう様アルコール、植物ワックス、大豆ワックス、合成ろう、トリグリセリド、脂質；長鎖脂肪酸およびステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム等のそれらの塩；長鎖脂肪酸のエステル、パルミチン酸セチル等の長鎖アルコールのエステル、ろう様アルコールのエステル；セチルアルコール等の長鎖アルコール；オキセチル化(oxethylated)植物油；オキセチル化脂肪族アルコールから選択され、および、
前記液体疎水性分成分が、植物油、ひまし油、ホホバ油、大豆油、シリコン油、パラフィン油、および鉱物油、クレモフォア、オキセチル化植物油、オキセチル化脂肪族アルコール、トコフェロール、脂質、リン脂質から選択される、
方法。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の方法であって、前記薬学的活性組成物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、タンパク質、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、アプタマーおよびシュピーゲルマーを含むデオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、およびコルチコステロイドよりなる群から選択される薬学的活性化合物を含む、方法。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれかに記載の方法であって、前記薬学的活性組成物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質抑制剤(adenocorticostatic)、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される薬学的活性化合物を含む、方法。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれかに記載の方法であって、
−  前記薬物送達組成物を適用可能な形態に形成すること
をさらに含む、方法。
【請求項１７】
−  少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含む、ペースト状または半固体状の混合物
を含む、薬物送達組成物。
【請求項１８】
請求項17に記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が粒子形態の疎水性マトリックス中に分散される、組成物。
【請求項１９】
請求項17または18に記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が、溶解状態の疎水性マトリックス中に分散される、組成物。
【請求項２０】
請求項19に記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が、水および電解質を含む溶液中に溶解される、組成物。
【請求項２１】
請求項19または20に記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が、水、電解質、および、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質等の多糖類、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物の少なくとも一つを含む溶液中に溶解される、組成物。
【請求項２２】
請求項17〜21のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記のペースト状または半固体状の混合物が、少なくとも10-4 N・mm-2の弾性係数を有する、組成物。
【請求項２３】
請求項17〜22のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記のペースト状または半固体状の混合物が、少なくとも100 mPa・sの粘度を有する、組成物。
【請求項２４】
請求項17〜23のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、タンパク質、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、アプタマー、シュピーゲルマー、ステロイド、およびコルチコステロイドよりなる群から選択される、組成物。
【請求項２５】
請求項17〜24のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物が、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質抑制剤(adenocorticostatic)、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される、組成物。
【請求項２６】
請求項17〜25のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記疎水性マトリックスが、少なくとも疎水性固体成分と疎水性液体成分を含み、前記疎水性固体成分の前記疎水性液体成分に対する質量比が100：1未満、特に20：1未満、より具体的には2.8：1未満である、組成物。
【請求項２７】
請求項17〜26のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物の質量が、ペースト状または半固体状の混合物の総質量の25%（w/w）以下である、組成物。
【請求項２８】
請求項17〜27のいずれかに記載の薬物送達組成物であって、前記薬学的活性化合物の質量が、前記のペースト状または半固体状の混合物の総質量の少なくとも0.01%（w/w）である、組成物。
【請求項２９】
薬物送達組成物の送達方法であって、
−  少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含むペースト状または半固体状の混合物を含む、薬物送達組成物を提供すること；および
−  前記薬物送達組成物を、ヒトまたは動物の体に適用すること
を含む、方法。
【請求項３０】
請求項29の方法であって、前記混合物をヒトまたは動物の体に適用することが、
−  混合物をヒトまたは動物の体に注入または注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に眼内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に皮下注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に筋肉内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に腹腔内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に静脈内注射すること
−  混合物をヒトまたは動物の体に吸入投与すること；および
−  混合物をヒトまたは動物の体に鼻腔内投与すること
のうちの少なくとも1つを含む、方法。
【請求項３１】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される3,000ダルトン以上の薬学的活性高分子薬物の粉末を含む、水性薬物懸濁液を得るために少なくとも水と混合されている、水性薬物懸濁液を提供すること；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供すること、但し、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下である；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび懸濁液を混錬して、疎水性マトリックス全体にわたって粒子として均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、ペースト状または半固体状薬物送達組成物を形成すること、但し、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、かつ粒子の平均径が100 nmおよび5μmの間である；
−  前記混錬が、前記組成物からの水の部分的除去下で、前記疎水性マトリックスと前記懸濁液を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施することを含むこと
を含む、方法。
【請求項３２】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  少なくとも水、および生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬物、および水を含む、薬物水溶液を提供すること、但し、水と薬剤の重量比が4：1以上100：1以下である；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供すること、但し、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下である；
−  疎水性マトリックス全体にわたって粒子として均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、ペースト状または半固体状薬物送達組成物を形成するために、周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび薬物溶液を混錬すること、但し、前記薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、かつ前記混錬が、前記組成物からの水の部分的除去下で、前記疎水性マトリックスと前記薬物溶液を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施することを含むこと
を含む、方法。
【請求項３３】
薬物送達組成物の製造方法であって、
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される、薬学的活性高分子薬物の粉末を提供すること；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供すること、但し、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下である；
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび粉末を混錬して、疎水性マトリックス全体にわたって均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、半固体状または弾性薬物送達組成物を形成すること、但し、前記薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、かつ前記混錬が、前記疎水性マトリックスと前記粉末を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施すること含むこと
を含む、方法。
【請求項３４】
投与形態であって、
−  周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される、液体疎水性相または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックス、但し、前記固体疎水性相と前記液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下である；
−  生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬剤であって、この薬学的活性高分子薬剤が粒子としてマトリックス全体にわたって均一に分布し、粒子の平均径が100 nmと5μmの間であるもの；
−  を含む薬物送達組成物であって、
−  前記薬物送達組成物は液状、ペースト状または半固体状であり、かつ前記疎水性マトリックスより形成される少なくとも90重量%の疎水性成分より成る、
−  ヒトおよび哺乳類への眼内注射に好適な大きさおよび形状を有する投与形態
を含む、投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御薬物放出の分野に属し、特に、薬学的活性物質または化合物を含む薬物送達組成物の製造方法、および治療目的での生体および生体組織内へのその制御送達に属する。
【背景技術】
【０００２】
殆どの治療用投与形態は、1以上の医薬品有効成分（API）と添加剤と称される追加成分との混合物を含む。APIは、生体組織または生体に薬理学的作用を及ぼす物質であり、疾病の予防、処置、または治療に使用される。APIは天然発生物質または合成物質であってもよく、組み換え法により、またはこれらのアプローチのあらゆる組み合わせによって製造され得る。
【０００３】
APIを生体内に送達するため、多数の方法が考案されており、それぞれおおよそ成功している。既存の経口の治療的投与形態としては、固体（錠剤、カプセル剤、丸剤等）および液体（液剤、懸濁剤、乳剤等）の両者が挙げられる。非経口の投与形態としては、固体および液体、並びに他の投与形態の中でも、エアロゾル（吸入器等によって投与される）、注射物質（シリンジ、マイクロニードルアレイ等によって投与される）、局所用剤（発泡体、軟膏等）、および坐剤が挙げられる。これらの投与形態は、低分子量のAPIの送達には有効であるかもしれないが、これらの多様な方法にはそれぞれに1つ以上の問題があり、例えば、バイオアベイラビリティーの欠如、並びに、APIが高分子量になる場合に、API分布の空間的または時間的成分を完全に制御できないことが挙げられる。これらの欠点は、特に、生物学的薬物、即ち薬学的活性ペプチド（例えば成長因子）、タンパク質（例えば酵素、抗体）、オリゴヌクレオチドおよび核酸（例えばRNA、DNA、PNA、アプタマー、シュピーゲルマー）、ホルモンおよび他の天然物質またはこのような物質を模倣する類似の合成物質の投与において困難であり、それは、多くの種類の薬理的活性生体分子が消化管または血液系のいずれかで少なくとも部分的に破壊され、標的部位への送達が不足するためである。
【０００４】
従って、限定されないがヒトおよび獣医薬等のライフサイエンスにおいて、改良された薬物送達方法が現在でも必要である。全ての新規な薬物送達方法の一つの重要な目標は、特定の制御可能な期間にわたり、身体の特定の部位に所望の治療薬を送達することであり、即ち、空間的および時間的方法で身体の特定の器官および組織への1以上の物質の送達を制御することである。この空間的および時間的に制御される送達を達成する方法は、制御放出薬物送達法として知られている。APIを身体の特定の器官および組織に送達することにより、患者のコンプライアンスを高めること、活性を延長すること、必要な投与量を削減すること、副作用を最小限にすること、およびより強力な治療法の使用を可能にすること等の、いくつかの潜在的利点が提供される。場合によっては、制御放出薬物送達法により、本来なら毒性が強すぎるか使用に有効ではないと思われる治療薬の投与が可能になることもあり得る。
【０００５】
制御送達の経口投与用の固体の投与形態には、大きく5つのタイプがある：リザーバーおよびマトリックス拡散溶解、浸透圧性、イオン交換樹脂、およびプロドラッグである。非経口投与では、上記の固体投与形態の殆どが利用可能であり、加えて、注射（静脈内、筋肉内等）、経皮系、および移植がある。大多数の製品が、デポー、ポンプ、マイクロおよびナノ粒子等の、経口および非経口投与の両者のために開発されている。
【０００６】
コア・リザーバーとして働くポリマーマトリックス中にAPIを取り込むことは、APIの送達を制御するための一つのアプローチである。このような薬物送達系を製剤化するための現代におけるアプローチは、技術力および適用の特定の要件によって決まる。徐放系には、主に2つの構造的アプローチがある：シェル、コート、または膜等のバリアを通る、拡散によって制御される放出、およびAPIのコア、またはコア・リザーバーの他の成分への固有の局所結合力によって制御される放出である。
【０００７】
特に生物学的薬物を送達するための、治療薬の制御送達のための別の戦略としては、共有結合または開裂可能な結合によるか、多孔性ネットワーク構造内部への捕捉または吸着によって、高分子マイクロおよびナノ粒子中にそれら薬剤を取り込むことが挙げられる。様々な粒子構造、例えばコア／シェル構造を得ることができる。代表的には、1以上のAPIが、コア中、シェル中、または両要素中に含有される。それらの濃度は、その放出パターンを修正するために、それぞれの成分全体にわたって異なることがある。高分子ナノ球体はAPIの制御送達に有効な場合もあるが、それら球体もまたいくつかの欠点がある。例えば、それらのサイズが小さいことで、標的組織の内外に拡散し、または、マクロファージによる攻撃を成功させ得る。また、ナノ粒子の静脈内の使用も、細網内皮系による迅速なクリアランスのため、制限される可能性がある。このことにもかかわらず、高分子ミクロ球体は、依然として重要な送達手段である。
【０００８】
上記に鑑み、薬物送達方法および組成物を改良する必要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法が提供される。この方法は、疎水性マトリックスおよび液体を含む、少なくとも薬学的活性組成物を提供すること；および、前記の疎水性マトリックスと薬学的活性組成物を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成すること、を含む。
【００１０】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供されるが、これは、少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含むペースト状または半固体状の混合物を含む。
【００１１】
一つの態様では、薬物送達組成物の送達方法が提供される。この方法は、少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含むペースト状または半固体状の混合物を含む薬物送達組成物を提供すること；および、前記の薬物送達組成物をヒトまたは動物の体に適用することを含む。
【００１２】
当業者は、以下の詳細な説明を読み、添付の図面を見て、さらなる特徴および利点を認識するであろう。
【００１３】
添付の図面は、本明細書に組み込まれる態様をさらに理解し、本明細書の一部を構成するために加えられる。図面は態様を説明し、説明と共に態様の原理を説明する働きをする。他の態様および態様の意図された利点の多くは、以下の詳細な説明を参照することによってより理解が進むため、容易に評価されるであろう。図面の要素は、互いに関連して拡大縮小する必要はない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図1は、室温での疎水性マトリックスからの抗体（複数）の放出を示す。
【図２】図2は、体温での疎水性マトリックスからの抗体2の放出を示す。
【図３】図3は、機械的に処理した抗体3放出疎水性マトリックスと、自己組織化抗体3放出疎水性マトリックスとの比較を示す。
【図４】図4は、体温での、パルミチン酸セチルおよびα-トコフェロールを含有する疎水性マトリックスからの抗体1の放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明のある好ましい態様の以下の文言および説明は、本発明の原理をさらに理解するために提供される。しかし、本発明を制限することは意図されず、本発明の原理のさらなる改変、修正および応用もまた包含されることが理解されるであろう。
【００１６】
本明細書上、「混合」という用語は、成分の機械的処理または機械的処置を説明することを意図する。例えば、混合は、非常に強い圧縮を引き起こす加圧および折り畳みまたは同等の処理工程、および、所与の疎水性マトリックスの混合の、繰り返しのサイクルを実施することを意味し得る。薬学的活性化合物は、本書では以下、医薬品有効成分（API）と称する。
【００１７】
一つの態様では、少なくとも薬学的活性組成物またはAPIを提供すること；疎水性マトリックスを提供すること；および、前記の疎水性マトリックスと薬学的活性組成物を混合して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成することによって、薬物送達組成物が製造される。このような製造方法の利点は、放出特性が向上した医薬品有効成分の徐放製剤を得ることにある。特に、本発明の方法により、別な方法では減少または終結さえあり得る特異的生物活性によって特徴づけられる成分の、徐放のための薬物送達組成物を製造し得る。
【００１８】
一つの態様では、薬物送達組成物が製造され、ここで、疎水性マトリックスを提供することは、少なくとも疎水性固体成分と疎水性液体成分を混合することを含む。所与の液体疎水性成分を所与の固体疎水性成分と混合することによって、有利に、それらの定量的関係に応じて、広範な稠度、即ち、ペースト状または半固体状の組成物の粘度のようなレオロジー特性を調製し得る。他方で、固体疎水性成分および液体疎水性成分を慎重に選択することによって、同様の稠度、即ちペースト状または半固体状の組成物の粘度のようなレオロジー特性を達成することができる。さらに、選択されたAPIのタイプおよび量に応じて、種々の疎水性成分を、所望の特性を有するペースト状または半固体状の組成物を形成するために組み合わせ得る。
【００１９】
一つの態様では、薬物送達組成物が製造され、ここで、薬学的活性組成物は、乾燥薬学的活性粉末として提供される。ここでは、疎水性マトリックスは、前記の乾燥薬学的活性組成物粉末と均一に混合されて、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成する。このことにより、疎水性マトリックス中に均一に分布した薬学的活性組成物を有する薬物送達組成物を得ることができる。このような薬物送達組成物は、長期間にわたるAPIの送達を可能にする。
【００２０】
一つの態様では、薬物送達組成物が製造され、ここで、薬学的活性組成物粉末は、約100 nmから約50μmまでの範囲の大きさの粒子を含む。このような粒子の大きさは、例えば凍結乾燥タンパク質の適用に提供される。
【００２１】
一つの態様では、薬物送達組成物が製造され、ここで、薬学的活性組成物は、溶解した状態で提供される。これは、疎水性マトリックスと均一に混合されて、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成する。有利には、少なくとも固体疎水性物質および液体疎水性物質が溶解されたAPIと同時に混合されて、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成する。任意に、溶解されたAPIを、予め混合された疎水性物質に添加して、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成し得る。
【００２２】
一つの態様では、薬物送達組成物が上記の通り製造され、ここで、薬学的活性組成物は、少なくとも薬学的活性化合物と、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質等の多糖類、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選択される少なくとも1つの添加剤とを含む。その利点は、薬物送達ペースト状または半固体状組成物の放出特性をさらに修正することにある。
【００２３】
一つの態様では、薬物送達組成物が製造され、ここで、溶解された薬学的活性組成物は、少なくとも薬学的活性化合物を含み、いずれの添加剤も含まない。
【００２４】
一つの態様では、薬物送達ペースト状または半固体状組成物が製造され、ここで、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物の形成は、加圧および折り畳みを繰り返すサイクルを含み、例えば、疎水性マトリックス自体をアルゴリズム的方法で加圧および折り畳み、および／または、薬学的活性組成物と混合することを含む。
【００２５】
一つの態様では、疎水性固体成分を液体状態に変換するために、加熱は使用しない。特に、固体疎水性マトリックスは、機械的処理の間中、非溶融状態で保持される。
【００２６】
一つの態様では、疎水性マトリックスを、加圧および折り畳みサイクルの間中、非溶融状態で保持するために、能動冷却が使用される。このアプローチは、自己組織化プロセスが起こるのを防ぐ。
【００２７】
一つの態様では、加圧および折り畳みサイクルの間の混合物の温度は、冷却によってある温度値より低く保持し得る。有利には、このことにより、例えば混合物の温度を37℃未満、45℃未満、50℃未満、または特に60℃未満に保持することによって、タンパク質等の感受性生物活性物質を変性から保護し得る。
【００２８】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物は、疎水性物質の混合物の繰り返しの加圧および折り畳みの間に、溶解したAPIを段階的に添加して疎水性マトリックスを形成することによって製造される。APIが疎水性マトリックス中に均一に分布してこの工程に適用され得ることは、この特別な態様の利点である。
【００２９】
製造方法の一つの態様では、上述の加圧および折り畳みのサイクルの間、106 N・m-2以下の圧力が適用される。
【００３０】
一つの態様では、薬物送達ペースト状または半固体状組成物は、溶解状態のAPIを用いて製造され、ここで、薬学的活性組成物は、疎水性マトリックスと混合される前に水溶液に溶解される。
【００３１】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物が、APIおよび疎水性成分から製造され、ここで、薬学的活性組成物は水溶液に溶解され、少なくとも疎水性固体成分と疎水性液体成分と同時に混合してペースト状または半固体状の薬物送達組成物を形成するか；または、水溶液に溶解した薬学的活性組成物は、少なくとも疎水性固体成分と少なくとも疎水性液体成分を混合した後に、添加される。
【００３２】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物がAPIおよび疎水性成分から製造され、ここで、疎水性マトリックスは固体成分および液体疎水性成分を含む。ここで、固体成分は、ろう状物質、フルーツワックス、カルナウバワックス、蜜ろう、ろう様アルコール、植物ワックス、大豆ワックス、合成ろう、トリグリセリド、脂質；長鎖脂肪酸およびステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸マグネシウム等のそれらの塩；長鎖脂肪酸のエステル、パルミチン酸セチル等の長鎖アルコールのエステル、ろう様アルコールのエステル；セチルアルコール等の長鎖アルコール；オキセチル化(oxethylated)植物油；オキセチル化脂肪族アルコールから選択される。
【００３３】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の薬物送達組成物を製造するための薬学的活性組成物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、タンパク質、分子量が3,000ダルトン以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、アプタマー、シュピーゲルマー、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、およびコルチコステロイド、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【００３４】
一つの態様では、薬学的活性化合物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質抑制剤(adenocorticostatic)、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせの1以上であり得る。
【００３５】
一つの態様では、薬物送達組成物が上述の通り製造され、さらに、薬物送達組成物を適用可能な形態に形成することを含む。特に、得られた疎水性薬物送達体は、コロイド形成技術および他の技術的方法によって、最終的な投与形態、即ち、所望の形状、サイズおよびサイズ分布の粒子体(bodies)または微小粒子に変換し得る。コロイド形成技術は、例えば、製粉、冷間押し出し、乳化(emulgating)、分散、超音波処理(sonificating)を含む。本書に記載の方法によって形成される組成物は、数週間および数か月等の長時間、薬物放出特性を維持する。APIは、ペースト状または半固体状の混合物において保護されたままであるため、APIの固有の生物活性は維持され得る。所望により、ペースト状または半固体状の混合物の周囲にさらなるバリア層を形成してもよい。
【００３６】
一つの態様では、エチレン／酢酸ビニルコポリマーまたは眼内使用のための他の材料で作られる微細孔膜を、ペースト状または半固体状の混合物の周囲に形成し得る。さらなる選択肢としては、皮下および筋肉内注射用の生分解性ポリマー、生体内分解性多糖類、ヒドロゲル等の使用が挙げられる。
【００３７】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、これは、少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含む、ペースト状または半固体状の混合物を含む。
【００３８】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は粒子形態の疎水性マトリックス中に分散される。
【００３９】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は、溶解状態の疎水性マトリックス中に分散される。
【００４０】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は、水および電解質を含む溶液中に溶解される。
【００４１】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は、水、電解質、および、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、ヒアルロン酸、ペクチン、アラビアゴムおよび他の粘性物質等の多糖類、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物の少なくとも一つを含む溶液中に溶解される。
【００４２】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、ペースト状または半固体状の混合物は、少なくとも10-4 N・mm-2の弾性係数を有する。
【００４３】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、ペースト状または半固体状の混合物は、少なくとも100 mPa・sの粘度を有する。
【００４４】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその断片または分画を模倣した合成物質、治療用タンパク質、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、アプタマー、シュピーゲルマー、ステロイド、およびコルチコステロイド、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【００４５】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質抑制剤(adenocorticostatic)、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。
【００４６】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、疎水性マトリックスは、少なくとも疎水性固体成分と疎水性液体成分を含み、疎水性固体成分の疎水性液体成分に対する質量比は100：1未満、特に20：1未満、より具体的には2.8：1未満である。
【００４７】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物の質量は、ペースト状または半固体状の混合物の総質量の25%（w/w）以下である。
【００４８】
一つの態様では、薬物送達組成物が提供され、ここで、薬学的活性化合物の質量は、ペースト状または半固体状の混合物の総質量の少なくとも0.1%（w/w）である。
【００４９】
一つの態様では、薬物送達組成物の送達方法が提案され、これは：少なくとも疎水性マトリックスおよび薬学的活性化合物を含むペースト状または半固体状の混合物を含む、薬物送達組成物を提供すること；および、前記の薬物送達組成物を、ヒトまたは動物の体に適用すること、を含む。
【００５０】
一つの態様では、薬物送達組成物の送達方法が提案され、ここで、混合物をヒトまたは動物の体に適用することは、混合物をヒトまたは動物の体に注入または注射すること；混合物をヒトまたは動物の体に眼内注射すること；混合物をヒトまたは動物の体に皮下注射すること；混合物をヒトまたは動物の体に筋肉内注射すること；および混合物をヒトまたは動物の体に腹腔内注射すること；混合物をヒトまたは動物の体に静脈内注射すること；混合物をヒトまたは動物の体に吸入または鼻腔内投与すること；のうちの少なくとも1つを含む。
【００５１】
典型的な態様では、疎水性マトリックスの上述の処置は、固体疎水性物質および液体疎水性物質をAPIと充分に混合して、優れた制御送達特性を有するAPI含有半固体物質を得ることを含む。一つの態様では、APIは既に処置された疎水性マトリックスに添加されるか、それらの処置、即ちそれらを充分に混合する後期段階で添加される。
【００５２】
驚くべきことには、繰り返しの加圧および折り畳みのサイクルを含む機械的処置は、放出動態を減速し、APIの放出をより持続的にしている。
【００５３】
提案された、加圧および折り畳みのアルゴリズム的工程の方法は、生物学的活性化合物の製剤化に特に好適である。タンパク質、ペプチド、ポリおよびオリゴヌクレオチド等の生体高分子は、それらの環境の変化に特に敏感であり、低分子のAPIよりも容易にそれらの特異的活性を損なうことがある。合成APIおよび生体高分子を模倣した添加剤は、関連媒体にアニオン性およびカチオン性基の両者を有するか、分子骨格に様々な濃度で種々の官能基を有することもある。
【００５４】
提案されたアプローチは、疎水性マトリックスを初期に充分に混合することの利益を、微粒子の制御放出と組み合わせるが、単独で適用した場合、これらの製剤のいずれの欠点もない。
【００５５】
固体および液体成分の機械的処置によって形成されるマトリックスは、典型的には疎水性マトリックスであるが、少量の親水性添加剤／成分も含み得る。
【００５６】
提案された方法は、他のアプローチと異なり、ペースト状または半固体状の組成物は機械的処理、即ち、繰り返しの加圧および折り畳みのサイクルによって形成される。特に、一つの態様では、ペースト状または半固体状の組成物は、混錬によって形成され、これはアルゴリズム的加圧−折り畳みサイクルの一例である。
【００５７】
一つの態様では、薬学的活性物質またはAPIは、乾燥薬学的活性化合物粉末として提供される。固体および液体疎水性成分は、乾燥薬学的活性化合物の存在下または非存在下、互いに均一に混合されて、徐放体を調製する。
【００５８】
機械的処理としては、疎水性固体および液体物質の混合物を繰り返し加圧および折り畳むことが挙げられる。機械的処理は加圧で開始して、塊をより平面的形状にし、その後、例えばブレードまたは他の好適な手段で塊を折り畳んでもよい。折り畳まれた塊は、次に、再度加圧される。これらの工程を繰り返すことにより、薬学的活性化合物（API）がマトリックス全体により良く分布され得る。
【００５９】
APIは、製造工程の全ての相の間、処理系に添加することができ、一つの態様では、確立した添加剤マトリックス系を形成した後の後期段階で添加され得る。APIを、既に均一化した疎水性成分の混合物に後期に添加することによって、APIに対する機械的混合の影響が最小限になる。
【００６０】
一つの態様では、塊の機械的処理は、圧延、ロール間のニップルからまたはニップルを通った押し出し等の、他の処理工程も含み得る。
【００６１】
塊に作用する力は、APIに影響する可能性がある過剰な機械的衝撃を避けるために制限されることがある。一つの態様では、106 N・m-2以下の圧力が塊に適用される。さらなる態様では、5×105 N・m-2以下の圧力が塊に適用される。
【００６２】
一つの態様では、疎水性マトリックス成分の機械的処理により、マトリックス内にAPIが均一に分布する。
【００６３】
APIは乾燥成分として提供されてもよく、または、APIは水溶液に溶解されてもよい。
【００６４】
一つの態様では、APIは、マイクロまたはナノ粒子等の粒子形状で提供され得る。好適な粒径は、約100 nmから約50μmまでの範囲であり、特に約500 nmから約30μmまで、より具体的には約1μmから約10μmまでの範囲である。
【００６５】
本書に記載されたアプローチでは、成分を均一な塊中に制御して混合することにより、製剤をペースト状またはパン生地状の稠度に変えるが、これは、徐放組成物の製造に適している。一つの態様では、処理過程は、第一の工程で全ての固体疎水性成分を混合し、その後機械的処理の間に液体疎水性マトリックス成分を添加して、ペースト状または半固体状の稠度とすることを含む。APIを、例えば乾燥粉末として、ペースト状の塊に添加し、機械的処理を継続して、ペースト状の塊の均一性を高める。
【００６６】
一つの態様では、APIは、小分子、ペプチド、タンパク質、治療用タンパク質、抗体、抗原、酵素、受容体リガンド、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体（アプタマーおよびシュピーゲルマー）、遺伝子または遺伝子様種、ウィルス、ウィルス様粒子、糖類または多糖類またはそれらの類似体、または生体オルガネラ、細胞、または組織成分等のあらゆる他の身体的組成物であり得る。
【００６７】
一つの態様では、添加剤は、これらの同一の分類の種の、ほぼ全ての構成員を含み得る。それらはしばしば、緩衝剤、充填剤、結合剤、浸透圧性薬剤、潤滑剤として機能し、または類似の機能を果たす。両性高分子電解質は、多価ポリマーであり、例えば水溶液である、関連性のある(relevant)媒体中で、アニオン性およびカチオン性基の両者を持つ。API、添加剤、ポリマー、および両性高分子電解質の様々な分類およびタイプは、薬物送達の当業者によく知られている。
【００６８】
一つの態様では、添加剤の例は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類から選択される糖であり得る。添加剤は、さらに、アルブミン、キトサン、コラーゲン、コラーゲン-n-ヒドロキシスクシンイミド、フィブリン、フィブリノーゲン、ゼラチン、グロブリン、ポリアミノ酸、アミノ酸を含むポリウレタン、プロラミン、タンパク質系ポリマー、コポリマーおよびそれらの誘導体、およびそれらの混合物を含み得る。
【００６９】
一つの態様では、薬学的活性化合物は、免疫グロブリン、免疫グロブリンの断片または分画、免疫グロブリンまたはその合成、半合成または生合成断片または分画を模倣した合成物質、キメラ化、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、Fab断片、融合タンパク質または受容体拮抗物質（例えば、抗TNFα、インターロイキン-1、インターロイキン-6等）、抗血管新生化合物（例えば、抗VEGF、抗PDGF等）、細胞内シグナル伝達阻害物質（例えば、JAK1、3およびSYK阻害剤）、分子量が3 kDa以上のペプチド、リボ核酸（RNA）、デオキシリボ核酸（DNA）、プラスミド、ペプチド核酸（PNA）、ステロイド、コルチコステロイド、副腎皮質抑制剤(adenocorticostatic)、抗生物質、抗欝剤、抗真菌剤、[β]抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、抗貧血剤、同化剤、麻酔剤、蘇生薬、抗アレルギー剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗生物質、抗繊維素溶解剤、抗痙攣剤、抗炎症薬、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗低血圧剤、抗凝血剤、防腐剤、抗出血剤、抗筋無力症剤、消炎剤、解熱剤、β-受容体拮抗薬、カルシウムチャネル拮抗薬、細胞、細胞分化因子、ケモカイン、化学療法薬、補酵素、細胞毒性薬、細胞毒性薬のプロドラッグ、細胞増殖抑制剤、酵素およびその合成または生合成類似物質、糖質コルチコイド、成長因子、止血剤、ホルモンおよびその合成または生合成類似物質、免疫抑制剤、免疫刺激剤、マイトジェン、マイトジェンの生理学的または薬理学的阻害剤、鉱質コルチコイド、筋弛緩剤、麻薬、神経伝達物質、神経伝達物質の前駆体、オリゴヌクレオチド、ペプチド、（パラ）交感神経作用薬、（パラ）交感神経遮断薬、タンパク質、鎮静剤、鎮痙剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ベクター、ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルス増殖抑制剤、創傷治癒物質、およびそれらの組み合わせの、1以上であり得る。
【００７０】
一つの態様では、薬物送達組成物は、植え込み型形態に組み込まれて、制御放出動態を有する植え込み型薬物送達製剤を形成し得る。新たに提案されたアプローチでは、疎水性マトリックス自体が、天然ワックス、油脂、トコフェロールおよびその誘導体、および合成物質および化学的に修飾された天然ワックス、油脂より成り得る。植え込み型薬物送達製剤は、活性化され得る。
【００７１】
本発明は、純粋な疎水性マトリックス物質の使用を包含するだけではなく、少量の水溶液も含み得る。本書に記載された方法および組成物は、治療効果を発揮し得る、あらゆる物質を使用することができ、それらの物質としては、ペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、炭水化物、および当業者によく知られている他のもの等の、小分子、合成または生体高分子が挙げられる。
【００７２】
本発明の疎水性物質は、任意に、広範囲の薬剤のいずれかで標識されてもよく、これらは当業者に知られている。例えば、染料、フルオロフォア、化学発光剤、アイソトープ、金属原子またはクラスター、放射性核種、酵素、抗体、またはビオチンおよびアビジン等の強力結合パートナーは、全て、検出、局在診断、イメージング、またはあらゆる他の分析または医学的目的のため、疎水性薬物送達組成物の標識に使用し得る。疎水性送達組成物、特にマトリックスの液体成分もまた、任意に、その機能を修正し、その安定性を改良し、またはAPIの放出率をさらに改良するために、幅広い種類の分子で抱合し得る。例えば、薬物送達組成物は、小分子、ホルモン、ペプチド、タンパク質、リン脂質、多糖類、ムチン等の種の共有結合的または非共有結合的に結合した層、または、ポリエチレングリコール（PEG）、デキストリン等の生体適合性ポリマー、またはあらゆる多数の相当物質でコートし得る。このように使用され得る幅広い種類の物質、およびこれらの工程を達成するための方法は、当業者によく知られている。
【００７３】
疎水性マトリックスやAPI等の様々な出発成分は、当業者によく知られている幅広い種類の方法、工程および装置を使用して、さらに操作および処理され得る。例えば、疎水性マトリックス成分は、APIを添加する前に、乳鉢と乳房を用いた粉砕またはパターソンケリー・ツインシェルブレンダーでの混合等の、多数の知られている方法および装置のいずれかを使用して、完全に混合され得る。さらに、薬物送達組成物の、幅広い種類の形状、大きさ、形態、および表面組成物が形成され得る。例えば、種々のアスペクト比を有する微粒子または円筒体を、ペースト状または半固体状またはさらに半固体状物質の、機械的製粉、成形、押出加工または類似の工程を用いて調製し得る。得られる粒子はさらに処理して、例えば薬物送達系等の特殊な用途のために調製し得る。別の例としては、混合物、ペーストまたは塊を、冷間押し出し、冷却圧力均質化、成形、および／または他のそのような確立した手法で、微粒子または微小体に変えることによって、幅広い種類の最終産物を得ることができる。別の例としては、高分子薬物送達組成物は、押出加工によって、均一な細孔形状および孔径の所定の細孔またはチャネルを有するふるいディスク（即ちダイス）を押し出され得る。
【００７４】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物の薬物送達組成物は、少なくとも10-4 N・mm-2の弾性係数を有する。一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物の薬物送達組成物は、少なくとも10-3 N・mm-2、特に少なくとも10-2 N・mm-2、より具体的には少なくとも10-1 N・mm-2の弾性係数を有する。
【００７５】
一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物は、500 mPa・s以下、特に250 mPa・s以下の粘度を有する。一つの態様では、ペースト状または半固体状の混合物は、数 mPa・s以上、例えば100 mPa・s、特に1 mPa・s以上の粘度を有する。
【００７６】
一つの態様では、薬学的活性化合物は、約100 nmから約50μm、特に約500 nmから約30μm、より具体的には約1 μmから約10μmの範囲の粒子を有する粉末として提供される。
【００７７】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法は、生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される3,000ダルトン以上の薬学的活性高分子薬物の粉末を含む、水性薬物懸濁液を得るために少なくとも水と混合されている、水性薬物懸濁液を提供すること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供することであって、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下であること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび懸濁液を混錬して、疎水性マトリックス全体にわたって粒子として均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、ペースト状または半固体状薬物送達組成物を形成することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、粒子の平均径が100 nmおよび5μmの間であること；前記の混錬が、組成物からの水の部分的除去下で、疎水性マトリックスと懸濁液を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施することを含むこと、を含む。
【００７８】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法は、少なくとも水、および生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬物、および水を含む、薬物水溶液を提供することであって、水と薬剤の重量比が4：1以上100：1以下であること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供することであって、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下であること；疎水性マトリックス全体にわたって粒子として均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、ペースト状または半固体状薬物送達組成物を形成するために、周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび薬物溶液を混錬することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、混錬が、組成物からの水の部分的除去下で、疎水性マトリックスと薬物溶液を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施することを含むこと、を含む。
【００７９】
一つの態様では、水と薬物との重量比は、4：1以上100：1以下であり、特に9：1以上100：1以下であり、より具体的には19：1以上100：1以下である。
【００８０】
一つの態様では、薬物送達組成物の製造方法は、生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される、薬学的活性高分子薬物の粉末を提供すること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスを提供することであって、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下であること；周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、疎水性マトリックスおよび粉末を混錬して、疎水性マトリックス全体にわたって均一に分布した薬学的活性高分子薬物を含む、ペースト状または半固体状薬物送達組成物を形成することであって、この薬物送達組成物が少なくとも90重量%の疎水性成分から成り、前記の混錬が、疎水性マトリックスと粉末を、アルゴリズム的方法で加圧および折り畳むことを繰り返すサイクルを実施すること含むこと、を含む。
【００８１】
一つの態様では、投与形態は、周囲温度または、周囲温度より低いが水の凝固点より高い温度で、ろう状物質、エステルおよび油よりなる群から選択される液体疎水性相、または固体疎水性相と液体疎水性相との混合物を含む、疎水性マトリックスであって、固体疎水性相と液体疎水性相の比が0以上20以下、特に0以上10以下、より具体的には0以上2.5以下であるもの；生理活性タンパク質および核酸よりなる群から選択される薬学的活性高分子薬剤であって、この薬学的活性高分子薬剤が粒子としてマトリックス全体にわたって均一に分布し、粒子の平均径が100 nmと5μmの間であるもの；液状、ペースト状または半固体状であり、疎水性マトリックスより形成される少なくとも90重量%の疎水性成分より成る薬物送達組成物、を含む薬物送達組成物を含む。この投与形態は、ヒトおよび動物への眼内注射に好適な大きさおよび形状を有する。
【００８２】
一つの態様では、上記の態様の固体疎水性相と液体疎水性相との比は0以上100以下であり、特に0.5以上50以下であり、より具体的には1以上20以下であり、さらにより具体的には1以上10以下である。
【実施例】
【００８３】
以下に具体例を記載する。本書に記する「UV 280 nm法」は、UV／VIS分光光度計および石英キュベットを用い、また、異なるAPIおよび異なる濃度に対する検定を用いて、生理学的等張塩溶液（PBS）中で、ブランクに対する280 nmの吸収によって、タンパク質を検出することを含む。
【００８４】
実施例1
72 mgの抗体2（ガンマグロブリン型）溶液（25 mg/ml）を、170 mgのセチルアルコールと50 mgのヒマシ油に加えた。この混合物を機械的に処理し、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間混合した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する3.3 gの等張塩化ナトリウム溶液に加えた。抗体1の放出は、非浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図1、サンプル1参照）。
【００８５】
実施例2
72 mgの凍結乾燥抗体3（ガンマグロブリン型）を、90 mgのセチルアルコールと50 mgのヒマシ油に加えた。この混合物を機械的に処理し、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて5分間混合した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する10 gの等張塩化ナトリウム溶液に加えた。抗体3の放出は、非浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図1、サンプル2参照）。
【００８６】
実施例3
100 mgの抗体1の溶液（ガンマグロブリン型）（50 mg/ml）を、95 mgのセチルアルコールと75 mgのヒマシ油に加えた。この混合物を機械的に処理し、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間混合した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する6.4 gの等張塩化ナトリウム溶液に加えた。抗体2の放出は、非浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した。最後に測定した濃度の値の生物活性は、括弧書きの通りELISAによって測定した（図1、サンプル3参照）。
【００８７】
実施例4
76 mgの抗体2の抗体溶液（ガンマグロブリン型）（25 mg/ml）を、170 mgのセチルアルコールと45 mgの大豆油に加えた。この混合物を、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて6分間機械的に処理した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する3.3 gのリン酸緩衝液に加えた。抗体1の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した。最後に測定した濃度の値の生物活性は、括弧書きの通りELISAによって測定した（図1、サンプル4参照）。
【００８８】
実施例5
101 mgの抗体1の抗体溶液（ガンマグロブリン型）（25 mg/ml）を、101 mgのセチルアルコールと80 mgの大豆油に加えた。この混合物を、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間機械的に処理した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する5.7 gのリン酸緩衝液に加えた。抗体2の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した。最後に測定した濃度の値の生物活性は、括弧書きの通りELISAによって測定した（図1、サンプル5参照）。
【００８９】
実施例6
116 mgの抗体2の抗体溶液（ガンマグロブリン型）（25 mg/ml）を、170 mgのステアリン酸マグネシウムと78 mgの大豆油に加えた。この混合物を、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間機械的に処理した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する5.7 gのリン酸緩衝液に加えた。抗体1の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した。最後に測定した濃度の値の生物活性は、括弧書きの通りELISAによって測定した（図1、サンプル6参照）。
【００９０】
実施例7
98 mgの抗体1の抗体溶液（ガンマグロブリン型）（50 mg/ml）を、97 mgのステアリン酸マグネシウムと79 mgの大豆油に加えた。この混合物を、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間機械的に処理した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する4.2 gのリン酸緩衝液に加えた。実験期間中、サンプルは37℃で保管した。抗体の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した。最後に測定した濃度の値の生物活性は、括弧書きの通りELISAによって測定した（図2）。
機械的に処理した薬物送達マトリックスと自己組織化したマトリックスとの差を、以下の実施例8において研究し、図3に示した。
【００９１】
実施例8（自己組織化）
13 mgの凍結乾燥抗体3（ガンマグロブリン型）を、93 mgのパルミチン酸セチルと48 mgのヒマシ油に加えた。この混合物を、水浴およびマグネチックスターラーを使用した撹拌下の加熱により均一化し、溶融した塊（45℃）を形成した。冷却後、得られた固体の塊を、0.1%のアジ化ナトリウムを含有する3.0 gのリン酸緩衝液に加えた。抗体3の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図3、サンプル8参照）。
【００９２】
実施例9（機械的処理）
11 mgの凍結乾燥抗体3（ガンマグロブリン型）を、83 mgのパルミチン酸セチルと38 mgのヒマシ油に加えた。この混合物を機械的に処理し、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間混合した。最終的に、1分間混錬することにより球状の小片を形成し、0.1%のアジ化ナトリウムを含有する3.0 gのリン酸緩衝液に加えた。抗体3の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図3、サンプル9参照）。
【００９３】
実施例10
100 mgの抗体1（ガンマグロブリン型）溶液（50 mg/ml）を、287 mgのパルミチン酸セチルと26 mgのα−トコフェロールに加えた。この混合物を機械的に処理し、瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて7分間混合した。最終的に手で球状の小片を形成し、0.01%のアジ化ナトリウムを含有する1.5 gのリン酸緩衝液に加えた。実験期間中、サンプルは37℃で保管した。抗体1の放出は、浸漬条件でUV 280 nm法により、分光学的に定量した（図4参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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