(57)【要約】本発明はβ‐セクレターゼ酵素活性の調節ならびにアルツハイマー病（ＡＤ）および関連疾患を含むβ‐セクレターゼ介在性疾患の治療に有用な新しい部類の化合物を含む。１つの実施形態では、それらの化合物は一般式Ｉを有し、式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｌ、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺが本願において定義される。本発明は、β‐セクレターゼタンパク質の活性に関連する障害および健康状態の治療処置または予防処置のための医薬組成物におけるこれらの化合物の使用法も含む。そのような障害には、例えば、アルツハイマー病、認知欠損、認知障害、統合失調症、ならびに脳でのプラークの形成および／または沈着に関連する、および／またはそれによって引き起こされる他の中枢神経系の病気が含まれる。本発明はまた、式Ｉの化合物の調製にとって有用な式Ｉのさらなる実施形態、中間体および製造法も含む。2014526560.tif 000123
2014526560.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014526560.tif 000116
の化合物であって、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が場合により１〜３個の置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、その中で、各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群より選択される環であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である
前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2014526560.tif 000117
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が場合により１〜３個の置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−か−Ｓ−のどちらかであるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａ１がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ２がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮであり、
Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、ＳＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜８−シクロアルキルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、メチル、ＯＣＨ３、ＣＮまたはＯＨであり、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、
ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、    
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ２がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２である
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ２がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２である
請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
一般式Ｉ−Ａ
【化３】
2014526560.tif 000118
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙが−ＣＨ２であり、そして、
ＺがＣＨ２である
請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
一般式Ｉ−Ｂ
【化４】
2014526560.tif 000119
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
一般式Ｉ−Ｃ
【化５】
2014526560.tif 000120
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−（２−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｒ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象の脳脊髄液中のβ‐アミロイドペプチドのレベルを低下させる方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効投与量を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項１９】
対象においてアルツハイマー病、認知障害またはそれらの組合せを治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効投与量を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項２０】
対象において軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血症、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、核上性麻痺に伴う認知症、皮質基底核変性症に伴う認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはそれらの組合せからなる群より選択される神経障害を治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効投与量を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項２１】
対象の脳でのプラークの形成を遅らせる方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の有効投与量を前記対象に投与することを含む前記方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
【化６】
2014526560.tif 000121
式中、式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺが請求項１において定義されている通りである化合物２０を、
【化７】
2014526560.tif 000122
、またはＲ７−Ｂ（ＯＨ）２という構造を有する化合物であって、式中、Ｒ７が請求項１において定義されている通りである化合物と反応させて請求項１に記載の化合物を調製するステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年９月２１日に提出された米国仮特許出願第６１／５３７，４６１号の利益を請求するものである。その仮出願は全体の参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は全般的に薬学的活性が有る化合物、医薬組成物およびそれらの化合物と組成物の両方の、限定されないが、アルツハイマー病および他のアミロイドプラーク関連障害を含むβ‐セクレターゼ介在性疾患および疾病を治療するための使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
世界中で１２００万人を超える、年老いていく人々がアルツハイマー病（ＡＤ）に冒されている。ＡＤは６０歳以降に臨床的に診断された認知症の大部分の原因である。ＡＤは一般に記憶力、推理力、判断力、および方向感覚の低下の進行を特徴とする。その疾患が進行すると、感覚能力と言語能力が冒されて多数の認知機能の全般的な障害に行き着く。認知機能の喪失は徐々に起き、通常、自分自身、家族、および友人の認知の喪失に至る。重症の認知障害を有し、および／または末期ＡＤと診断された患者は一般に寝たきりであり、排泄を制御できず、介護ケアに依存する。ＡＤの患者は最終的には最初の診断から平均で約９年から１０年で死亡する。ＡＤの社会生活を不能にさせ、一般に屈辱的であり、究極的には死に至る影響のため、ＡＤを診断して効果的に治療する必要性が存在する。
【０００４】
ＡＤは脳における２つの主要な生理的変化を特徴とする。第１の変化であるβ‐アミロイドプラーク形成は、ＡＤが特徴的なβ‐アミロイドペプチド（Ａ‐β）またはそのＡ‐β断片の形成、脳（β‐アミロイド「プラーク」または「プラーク沈着物」と一般に呼ばれる）および脳血管（β‐アミロイド血管症）における沈着物によって引き起こされると考える「アミロイドカスケード仮説」を支持する。β‐アミロイドと付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理学の中心であり、この難治性の神経変性障害において初期の役割を果たす可能性があることが十分な証拠により示唆されている。ＡＤにおける第２の変化はタウタンパク質の凝集体からなる神経細胞内濃縮体の形成である。ＡＤの患者において見つかる外に、神経細胞内濃縮体は他の認知症誘導性障害においても見いだされる。Joachim  et  al.,  Alz.  Dis.  Assoc.  Dis.,  6:7-34  (1992)  .
【０００５】
Ａ‐βの進行性脳沈着がＡＤの発病における将来的な役割を果たし、そして、その沈着が認知症状に数年または数十年も先んじることがあり得ると、いくつかの証拠が示している。Selkoe,  Neuron,  6:487  (1991).  培養された神経細胞からのＡ‐βの放出、ならびに正常な個体およびＡＤの患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ‐βの存在が示されている。Seubert  et  al.,  Nature,  359:325-327  (1992).  ＡＤの患者の生検によって、記憶と認知にとって重要であると考えられているヒトの脳の領域にこれらの２つの要因を含む多数の病巣が示された。
【０００６】
より限定的な解剖学的分布ではこれらの病巣の数が少なくなることが、臨床上のＡＤではない大半の老化したヒトの脳で見いだされている。アミロイド含有プラークと血管性アミロイドアンギオパシーはダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血症（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障を有する個体の脳においても見つかった。
【０００７】
Ａ‐βの形成はＡＤの発生において原因となる前駆体または因子であるという仮説が立てられている。より具体的には、認知因子に関する脳の領域におけるＡ‐βの沈着がＡＤの発生における主要な要因であると考えられている。β‐アミロイドプラークは主にアミロイドβペプチド（Ａ‐βペプチド）から構成される。Ａ‐βペプチドは大膜貫通アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による切断から得られ、そして、そのペプチドは約３９〜４２アミノ酸残基の範囲にあるペプチドである。Ａ‐β４２（４２アミノ酸長）はアルツハイマー病患者の脳におけるこれらのプラーク沈着物の主要な成分であると考えられている。Citron,  Trends  in  Pharmacological  Sciences,  25(2):92-97  (2004).
【０００８】
類似のプラークはいくつかの変異型のレビー小体認知症および筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβは、脳アミロイド血管症において脳血管を被覆する凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質ミスフォールディング病と関連するプリオンなどの他のペプチドに共通するタンパク質の折り畳みである、規則的に配列したアミロイド線維と呼ばれる線維性凝集体の濃縮体から構成される。実験用ラットでの研究から、二分子可溶型のそのペプチドはアルツハイマー病の発生の原因因子であり、そして、その二分子型は可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス傷害性種であると示唆されている。Shankar,  G.M.,  Nature  Medicine  (２００８年６月２２日)  オンライン  doi  10:1038  nm  1782.  
【０００９】
いくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセッシングまたは切断に関与してＡ‐βペプチドが形成されると考えられている。β‐セクレターゼ（ＢＡＣＥ、メマプシンとも一般に呼ばれる）はまずＡＰＰを切断して２つの断片、すなわち、（１）１つ目のＮ末端断片（βＡＰＰ）と（２）２つ目のＣ−９９断片を形成すると考えられており、そのＣ−９９断片が後にγセクレターゼによって切断されてＡ‐βペプチドを形成する。ＡＰＰはα‐セクレターゼによって切断されて、β‐アミロイドプラークを形成することがない分泌型のＡＰＰであるα‐ｓＡＰＰを形成することもわかった。この交互の経路によってＡ‐βペプチドの形成が不可能にされる。ＡＰＰのタンパク質分解性プロセッシング断片についての記述は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、第５，７１２，１３０号および第５，９４２，４００号に見出される。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１アミノ酸を含み、β‐セクレターゼ特異的切断部位におけるＡＰＰのプロセッシングに関するアスパルチルプロテアーゼ酵素である。ＢＡＣＥは、ＡＰＰの特異的切断部位に応じて名付けられたＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２という２つの型で存在する。β‐セクレターゼは  Sinha  et  al.,  Nature,  402:537-554  (1999)  (p510)  およびＰＣＴ出願国際公開第２０００／１７３６９号において説明されている。Ａ‐βペプチドはＢＡＣＥによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積することが提唱された。また、β‐セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのインビボプロセッシングはＡ‐β産生の律速段階であると考えられている。  Sabbagh,  M.  et  al.,  Alz.  Dis.  Rev.  3:1-19  (1997).  したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害はＡＤの治療にとって望ましい。
【００１１】
研究により、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療につながり得ることが示されている。ＢＡＣＥ酵素はβ‐アミロイドまたはＡ‐βの形成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはβ‐アミロイドを産生せず、そして、そのマウスには神経細胞の脱落およびある特定の記憶欠損を含むアルツハイマー関連病態が無い。Cole,  S.L.,  Vasser,  R.,  Molecular  Degeneration  2:22,  2007.  ＡＰＰを過剰発現する遺伝子導入マウスと交雑すると、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は脳抽出物中に対照動物と比べて減少した量のＡ‐βを示す(Luo  et  al.,  Nature  Neuroscience,  4:231-232  (2001))。ＢＡＣＥがβ‐アミロイドの形成を開始するという事実、およびこの疾患ではＢＡＣＥのレベルが上昇するという観察結果が、ＢＡＣＥ阻害を目標とし、そうしてβ‐アミロイドとその関連の傷害性を減少させる治療法を開発する直接的で説得力がある理由を提供する。この目的のため、β‐セクレターゼ活性の阻害とそれに対応する脳におけるＡ‐βの減少によってＡＤ、および他のβ‐アミロイドまたはプラーク関連障害を治療するための治療方法が提供されるはずである。
【００１２】
ＡＤおよびプラーク関連障害を治療する可能性があるいくつかのアプローチがとられてきた。一つのアプローチはＢＡＣＥの活性の阻害または低下により脳でのプラークの形成を減少させる試みである。例えば、次のＰＣＴ国際公開第０９／０９１０１６号、第０８／１０８３７８号、第０９／１３４６１７号、第０５／０９７７６７号、第０８／０９２７８５号、第０６／１３８２６５号、第０８／１０３３５１号、第０６／１３８２３０号、第０８／２００４４５号、第０６／１１１３７０号、第０７／２８７６９２号、第０５／０５８３１１号、ＥＰ０１９４２１０５号、第０８／１３３２７３号、第０８／１３３２７４号、第０７／０４９５３２号、第ＵＳ２００７００２７１９９号、第０７／０３８２７１号、第ＵＳ２００７００７２９２５号、第ＵＳ２００７０２０３１１６号、第０８／１１８３７９号、第０６／０７６２８４号、第ＵＳ２００７０００４７８６号、第０６／０８３７６０号、第０７／０１１８１０号、第０７／０１１８３３号、第１１／００９９４３および第０８／０５４６９８号のそれぞれがＡＤおよび他のβ‐セクレターゼ介在性障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害剤について記述している。
【００１３】
リソソーム性アスパルチルプロテアーゼであるカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は真核生物において広範に発現する。ＣａｔＤ活性は、エンドソーム区画内および飲食作用、貪食作用、または自己貪食作用により送達されたその中のリソソーム区画内におけるタンパク質基質の酸依存的完全タンパク質分解または部分タンパク質分解の達成に必須である。ＣａｔＤは細胞質および細胞外環境において生理的ｐＨで小さいサイズの基質に作用することもあり得る。マウスおよびショウジョウバエのＣａｔＤノックアウトモデルによって、組織の恒常性維持と器官発生におけるＣａｔＤの多重病態生理学的役割が強調されてきている。
【００１４】
カテプシンＤタンパク質の阻害が望ましくない副作用と関係しているとされている。例えば、カテプシンＤの阻害が悪性の網膜発生と網膜萎縮症につながると考えられている。特に、マウスでは、カテプシンＤは網膜光受容細胞の代謝維持に必須であり、そして、カテプシンＤの不足によりその細胞のアポトーシスが誘導され、一方、ＩＮＬニューロンの脱落はミクログリア細胞由来の一酸化窒素（ＮＯ）により仲介されることが分かった。しかしながら、そのまさに同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬを欠損するマウスの網膜に萎縮性の変化は検出されなかったことも分かった。Mol.  Cell.  Neurosci,  2003,  Feb  22(2):146-161.さらに、カテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠損の動物モデルは、バッテン病としてまとめて知られる一群の小児神経変性疾患である神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）において観察される表現型に似た進行性で過酷な神経変性表現型を特徴とする。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失によってアポトーシスのマーカーが妨げられるが、ＣａｔＤ欠損により誘導される神経死と神経変性は妨げられないことが示された。このことは、マクロオートファジー・リソソーム性分解経路の変化が、アポトーシスが存在しない中でＮＣＬ／バッテン病における神経死を介在し得ることを示唆する。Autophagy,  2007,  Sept-Oct;  3(5):474-476.  最後に、ＣａｔＤの阻害の副作用は２０１１年７月１日に出版されたPLoS  One,  2011;  6(7):e21908に提示されているデータから明らかである。そのＰＬｏＳ  Ｏｎｅの論文の筆者らは、カテプシンＤのノックダウンがゼブラフィッシュにおいて網膜色素上皮に影響を与え、浮袋の個体発生を損ない、そして、早期死亡を引き起こすことを見つけた。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンにより生じた主な表現型の変化は、１．眼と網膜色素上皮の異常発生、２．浮袋の不在、３．皮膚色素沈着過剰、４．成長の低下と早期死亡であった。救出実験により、ＣａｔＤのこれらの表現型の変化に至る発生過程における関与が確認された。
【００１５】
また、ＣａｔＤの阻害に関連すると考えられるそのような毒性の発見が、ヒトＢａｃｅ介在性アルツハイマー病臨床試験の停止において役割を果たした。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社は、３か月間に投与されたより高い用量の化合物がラットの眼の色素上皮を破壊したことがラットの毒性試験により示された後にＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を停止した。その網膜層は封入物と広範な損傷を有した。Ｌｉｌｌｙ社は第Ｉ相投与を停止し、人々に視力検査を行った。その検査はどのような異常も示さなかった。（スペイン、バルセロナにおける２０１１年３月のＡＤ／ＰＤ会議でのＭａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎの発表について報告する２０１１年３月３１日付のアルツハイマー病研究フォーラムニュース）
【００１６】
したがって、おそらくＣａｔＤ経路の干渉のため、またはカテプシンＤタンパク質の減少および／または直接阻害のために望ましくない網膜の副作用に苦しまずにＢＡＣＥの活性を調節する化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５４４１８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５７１２１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５９４２４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／０１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２００９／０９１０１６号
【特許文献６】国際公開第２００８／１０８３７８号
【特許文献７】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献８】国際公開第２００５／０９７７６７号
【特許文献９】国際公開第２００８／０９２７８５号
【特許文献１０】国際公開第２００６／１３８２６５号
【特許文献１１】国際公開第２００８／１０３３５１号
【特許文献１２】国際公開第２００６／１３８２３０号
【特許文献１３】国際公開第２００８／２００４４５号
【特許文献１４】国際公開第２００６／１１１３７０号
【特許文献１５】国際公開第２００７／２８７６９２号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０５８３１１号
【特許文献１７】欧州特許出願公開第１９４２１０５号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献１９】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献２０】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２１】米国特許出願公開第２００７／００２７１９９号明細書
【特許文献２２】国際公開第２００７／０３８２７１号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００７／００７２９２５号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００７／０２０３１１６号明細書
【特許文献２５】国際公開第２００８／１１８３７９号
【特許文献２６】国際公開第２００６／０７６２８４号
【特許文献２７】米国特許出願公開第２００７／０００４７８６号明細書
【特許文献２８】国際公開第２００６／０８３７６０号
【特許文献２９】国際公開第２００７／０１１８１０号
【特許文献３０】国際公開第２００７／０１１８３３号
【特許文献３１】国際公開第２０１１／００９９４３号
【特許文献３２】国際公開第２００８／０５４６９８号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Joachim  et  al.,  Alz.  Dis.  Assoc.  Dis.,  6:7-34  (1992)
【非特許文献２】Selkoe,  Neuron,  6:487  (1991)
【非特許文献３】Seubert  et  al.,  Nature,  359:325-327  (1992)
【非特許文献４】Citron,  Trends  in  Pharmacological  Sciences,  25(2):92-97  (2004)
【非特許文献５】Shankar,  G.M.,  Nature  Medicine  (２００８年６月２２日)  オンライン  doi  10:1038  nm  1782
【非特許文献６】Sinha  et  al.,  Nature,  402:537-554  (1999)  (p510)
【非特許文献７】Sabbagh,  M.  et  al.,  Alz.  Dis.  Rev.  3:1-19  (1997)
【非特許文献８】Cole,  S.L.,  Vasser,  R.,  Molecular  Degeneration  2:22,  2007
【非特許文献９】Luo  et  al.,  Nature  Neuroscience,  4:231-232  (2001)
【非特許文献１０】Mol.  Cell.  Neurosci,  2003,  Feb  22(2):146-161
【非特許文献１１】Autophagy,  2007,  Sept-Oct;  3(5):474-476
【非特許文献１２】PLoS  One,  2011;  6(7):e21908
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、ＣａｔＤに起因する網膜の悪性副作用が生じるどのような可能性も最小化、低下、または排除しつつβ‐セクレターゼ活性を調節するのに有用な新しい部類の化合物を提供する。この目的のため、本発明の化合物はＡ‐βペプチドの形成の制御または減少に有用であり、結果として、脳でのβ‐アミロイドプラーク形成の制御および／または減少に有用である。したがって、それらの化合物はアルツハイマー病ならびに他のβ‐セクレターゼおよび／またはプラーク介在性障害の治療に有用である。例えば、それらの化合物は、ＡＤおよび脳でのβ‐アミロイドペプチドの沈着または蓄積、およびプラークの形成を伴う他の疾患または健康状態の短期および／または長期にわたる予防および／または治療に有用である。加えて、本発明の化合物はほとんど、または完全にＣａｔＤへの活性が無く、それにより網膜の悪性副作用の可能性を減少または排除する。
【００２０】
本発明により提供される化合物は、それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩、誘導体またはプロドラッグを含み、全般的に式Ｉ
【化１】
2014526560.tif 000003
により定義されており、
式中、式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｌ、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺは下で説明される。本発明はその下位の式の化合物の作製方法、ならびにそのような方法において有用な中間体も提供する。
【００２１】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を使用するβ‐セクレターゼ介在性疾患、例えばＡＤの治療方法をさらに提供する。例えば、かつ、１つの実施形態では、本発明は式Ｉの化合物の有効投与量を少なくとも１種類の薬学的に許容可能な賦形剤と併せて含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
前述の事は本発明のある特定の態様を要約するだけのものであり、本発明を多少なりとも限定するものと意図されたわけではなく、そのように解釈されるべきでもない。本明細書において列挙される全ての特許および他の刊行物はそれらの全体の参照によりここに組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含み、全般的に式Ｉ：
【化２】
2014526560.tif 000004
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物もしくは薬学的に許容可能な塩によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘは−ＣＲ１０Ｒ１０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、その中で、各Ｒ１０は独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群より選択される環であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式ＩＩ
【化３】
2014526560.tif 000005
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−か−Ｓ−のどちらかであるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式ＩＩＩ
【化４】
2014526560.tif 000006
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式Ｉ−Ａ
【化５】
2014526560.tif 000007
によって定義されており、式中、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれが式Ｉに関して上で定義されている通り、または下に独自に定義されている通りである。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式Ｉ−Ａによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ａによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ｂ、
【化６】
2014526560.tif 000008
によって定義されており、
式中、Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ｂによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ｃ、
【化７】
2014526560.tif 000009
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ｃによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢまたはＩ−Ｃのいずれかによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙが−ＣＨ２であり、そして、
ＺがＣＨ２である。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式ＩＩ−Ａ
【化８】
2014526560.tif 000010
によって定義されており、
式中、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＸおよびＹのそれぞれは式ＩＩに関して上で定義されている通り、または下に独自に定義されている通りである。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式ＩＩ−Ａによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式ＩＩ−Ａによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式ＩＩ−Ｂ、
【化９】
2014526560.tif 000011
によって定義されており、
式中、Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式ＩＩ−Ｂによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式ＩＩ−Ｃ
【化１０】
2014526560.tif 000012
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は化合物、またはその溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、それは式ＩＩ−Ｃによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩ
【化１１】
2014526560.tif 000013
によって定義される化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ１、Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜３−アルキル、−ＮＨＣ１〜３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３−アルキルであり、その中で、前記のＣ１〜３−アルキルならびに−ＯＣ１〜３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜３−アルキル、−ＮＨＣ１〜３−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３−アルキルのＣ１〜３−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ４がＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜３−アルキル、−ＮＨＣ１〜３−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３−アルキルであり、その中で、前記のＣ１〜３−アルキルならびに−ＯＣ１〜３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜３−アルキル、−ＮＨＣ１〜３−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３−アルキルのＣ１〜３−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＮであり、
Ａ４がＣＨまたはＣＦであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｏＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＮであり、
Ａ４がＣＨまたはＣＦであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８、のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３またはＣＮであり、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩は式ＩＩＩ−Ａ
【化１２】
2014526560.tif 000014
によって定義されており、式中、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは式ＩＩＩに関して上で定義された通り、または下に独自に定義されている通りである。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩ−Ａによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ｏＣＨ３、−ＮＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩ−Ａによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８、のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３またはＣＮであり、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＯＣＨ３またはＣＦであり、
Ａ４がＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｙが−Ｏ−である。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は式ＩＩＩによって定義される化合物、ならびにそれらの溶媒和化合物、互変異性体、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＮであり、
Ａ４がＣＨまたはＣＦであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、またはジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９により独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｙが−Ｏ−である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含む化合物を提供し、それらは全般的に式ＩＩＩ−Ａによって定義されており、
【化１３】
2014526560.tif 000015
式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、式中、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、それらの化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含み、全般的に式ＩＩＩ−Ａによって定義されており、式中、
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、式中、前記の−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであり、
Ｒ７がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはチアゾリルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、それらの化合物は、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を含み、式ＩＩＩ−Ａによって一般的に定義されており、式中、
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、その中で、前記の−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはチアゾリルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ‐オキセタニルであり、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含む化合物を提供し、それらは全般的に式ＩＩＩ−Ａ−ａ
【化１４】
2014526560.tif 000016
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨまたはＦであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、式中、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびチエニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含む化合物を提供し、それらは全般的に式ＩＩＩ−Ａ−１
【化１５】
2014526560.tif 000017
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、式中、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ４がＨ、ＯＣＨ３またはＦであり、
Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはチアゾリルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびチアゾリルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含む化合物を提供し、それらは全般的に式ＩＩＩ−Ａ−２
【化１６】
2014526560.tif 000018
によって定義されており、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、式中、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３がＨまたはＦであり、
Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはチアゾリルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびチアゾリルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は式ＩＶ
【化１７】
2014526560.tif 000019
によって定義される化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ１、Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が所望により１〜３置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は式ＩＶによって定義される化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和化合物もしくは薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれは所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００５９】
本発明の別の実施形態では、それらの化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含み、式ＩＶ−Ａ
【化１８】
2014526560.tif 000020
によって一般的に定義されており、
式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ａ１がＣＨまたはＣＦであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、式中、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはチアゾリルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびチアゾリルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されており、そして、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、それらの化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩を含み、式ＩＶ−Ａによって一般的に定義されており、式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、その中で、前記の−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはチアゾリルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルであり、そして、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００６１】
本発明の別の実施形態では、それらの化合物は、立体異性体および薬学的に許容可能な塩を含み、式ＩＶ−Ａによって一般的に定義されており、式中、
Ｒ１、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨであり、
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、その中で、前記の−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびチアゾリルであり、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ‐オキセタニルであり、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であるときＸがＯまたはＳである化合物を包含する。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であるときＹがＯまたはＳである化合物を包含する。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＸがＯであり、ＹおよびＺがそれぞれＣＨ２である化合物を包含する。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＸがＳであり、ＹおよびＺがそれぞれＣＨ２である化合物を包含する。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ＹがＯである化合物を包含する。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＸおよびＺがそれぞれ−ＣＨ２−であり、ＹがＳである化合物を包含する。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である化合物を包含する。
【００６９】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣ（ＨＣＨ３）である化合物を包含する。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＺがＣＨ２またはＣ（ＣＨ３）である化合物を包含する。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、上または下の実施形態のどれかと併せて、ＺがであるＣＨ２化合物を包含する。
【００７２】
本発明は、それぞれ個々の可変項目Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺの下記の多種多様な実施形態が、下で説明されるように、「その他の｛上および下の｝実施形態のどれかと併せて」適用されて前記の一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、ならびにそれらの下位の各式の、本明細書において文字によっては記載されていない、様々な実施形態を作成することができることを企図する。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ１がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物包含する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ１がＣＨである化合物包含する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ１がＣＦである化合物包含する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ１がＮである化合物包含する。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ２がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物包含する。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ２がＣＨである化合物包含する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ２がＣＦである化合物包含する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ２がＮである化合物包含する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物包含する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ３がＣＨである化合物包含する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ３がＣＦである化合物包含する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ３がＮである化合物包含する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物包含する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ４がＣＨである化合物包含する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ４がＣＦである化合物包含する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ４がＮである化合物包含する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ５がＣＨ、Ｒ１がＦであるＣＲ１、Ｂｒ、または
【化１９】
2014526560.tif 000021
である、またはＡ５がＮである化合物包含する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ５がＣＨである化合物包含する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ５がＮである化合物包含する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮである化合物包含する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ６がＣＨである化合物包含する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ６がＣＦである化合物包含する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ａ６がＮである化合物包含する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロプロピルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、その中で、前記のＣ３〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＣ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、その中で、前記のＣ２〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピル、ピロリジニルおよびピペリジニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、シクロプロピル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２が２−フルオロ−４−ピリジル、２−メチル−４−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、４−ピリジル、２−フルオロ−２−メチルプロポキシル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、３−メチル−３−オキセタニル−エチン−１−イル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジフルオロフェニル、２，２−ジメチルプロポキシル、２，２−ジメチル−２−シアノ−プロポキシル、３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル、４−モルホリニルまたはシクロプロピルである化合物を包含する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２および環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、その中で、前記の−ＯＣ１〜６アルキル、シクロプロピル、ジヒドロピラニルまたはテトラヒドロピラニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ２がピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フェニル、ジヒドロピランおよびモルホリンからなる群より選択される環である、またはＲ２が−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキニルであり、その中で、前記の環、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキニルが所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ３がＨまたはＦである化合物を包含する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ３がＦである化合物を包含する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ４がＨまたはＦである化合物を包含する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ４がＦである化合物を包含する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはチアゾリルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびチアゾリルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７がＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジル、２−ピラジニル、チアゾリルまたは２−ピリダジニルであり、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、３−ピリジル、５−ピリミジル、２−ピラジニル、チアゾリルおよび２−ピリダジニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲよって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、フェニル、３−ピリジル、５−ピリミジル、１，３−チアゾリルまたは２−ピラジニルから選択される環であり、上または下の実施形態のどれかと併せて、前記の環が所望により１〜５置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７がフェニル、３−ピリジル、５−ピリミジル、１，３−チアゾリルまたは２−ピリダジニルであり、上または下の実施形態のどれかと併せて、それらのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、ＳＣ１〜６−アルキル、オキセタニルまたはＣ２〜３アルキニルによって置換されている化合物を包含する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７が３−ピリジル、２−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−シアノフェニル、５−フルオロ−３−ピリジル、３，４−ジフルオロフェニルまたは１，３−チアゾリルである化合物を包含する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７が２−フルオロ−３−ピリジル、３−ピリジル、５−フルオロ−３−ピリジル、２，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである化合物を包含する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７がピリジンおよびフェニルからなる群より選択される環であり、その中で、上または下の実施形態のどれかと併せて、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、上または下の実施形態のどれかと併せて、それらのそれぞれが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｒ７がであり、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルまたはピリダジニル、その中で、前記のＣ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルおよびピリダジニルが所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−である化合物を包含する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である化合物を包含する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−である化合物を包含する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である化合物を包含する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−である化合物を包含する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−ＮＨ−である化合物を包含する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、Ｌが−Ｏ−である化合物を包含する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶまたはそれらの下位の式の化合物を包含し、式中、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロプロピルまたは８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよび８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨであり、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリルおよびチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が所望により１〜３置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、スピロ‐オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２である（Ｚは式Ｉにのみ存在する）。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ８が独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、オキセタニルまたはＣ２〜３アルキニルである化合物を包含する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが所望により１〜５置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、Ｃ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルキニルまたはオキセタニルによって独立して置換されている化合物を包含する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシルまたはオキセタニルである化合物を包含する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ‐オキセタニルである化合物を包含する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ９が独立してＦ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、スピロ‐オキセタニルまたはＣ２〜３アルキニルである化合物を包含する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、上または下の実施形態のどれかと併せて、各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはスピロ‐オキセタニルである化合物を包含する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、表Ｉにおいて説明および記載される個々の化合物から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、ならびにそれらの下位の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を個別的および集合的に提供する。
【０１３５】
別の実施形態ＳＰ１では、本発明は、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−（２−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｒ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、および
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド
から選択される式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、
（５Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−Ｎ〜７〜−（３−メチル−２−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン、
（４Ｓ）−Ｎ〜２〜’−（３−エトキシ−２−ピリジニル）−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２，２’−ジアミン、
（４Ｓ）−Ｎ〜２〜’−（３−（ベンジルオキシ）−２−ピリジニル）−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，２’−ジアミン、および
（４Ｓ）−Ｎ〜２〜’−（３−エトキシ−２−ピリジニル）−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，２’−ジアミン
から選択される式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３７】
別の実施形態ＳＰ２では、本発明は、表ＩＩにおいて説明および記載される個々の化合物から選択される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ、ならびにそれらの下位の式の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を個別的および集合的に提供する。
【０１３８】
別の実施形態ＳＰ３では、本発明は、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０１３９】
式Ｉの化合物の様々なＲ基について本明細書に記載されているあり得る実施形態の全てを適切な方法で式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびにそれらのあらゆる下位の式の化合物に適用することができる。例えば、式Ｉ中のＲ２について記載されている実施形態を式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびそれらの下位の式の中のＲ２のために含むこともできるし、その逆もできる。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される例となる化合物、およびそれらの立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容可能な塩、誘導体またはプロドラッグ、および関連の中間体のそれぞれを提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は本明細書に記載される例となる化合物、およびそれらの各々の薬学的に許容可能な塩形態を提供する。
【０１４２】
定義
次の定義によって本明細書に記載される本発明の理解が支援されるだろう。
【０１４３】
「含む（comprising）」という用語は、拡張可能、すなわち、すなわち、対象範囲が非常に広く、非限定的であることを意味する。その用語は「含む（including）」または「有する（having）」と同義的に本明細書において使用され得る。「含む（comprising）」は表示または列挙された各成分または要素の全てを含むものとするが、他のどのような成分または要素も排除しない。
【０１４４】
「Ｃα〜βアルキル」という用語は、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語の内部で使用されるとき、α個〜β個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ６、またはＣ１〜Ｃ４）直鎖または分岐ラジカルを包含する。別途明示されない限り、「アルキル」ラジカルの１つ以上の炭素原子は、例えば、シクロアルキル部分によって置換され得る。「アルキル」ラジカルの例にはメチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１４５】
「Ｃα〜βアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αとβの範囲の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素間二重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを包含する。アルケニルラジカルには２個〜約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルおよび、例えば、２個〜約４個の炭素原子を有するそれらのラジカルが含まれる。アルケニルラジカルの例にはエテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、当業者が理解するように、「ｃｉｓ」および「ｔｒａｎｓ」の配向、または代わりに、「Ｅ」および「Ｚ」の配向を有するラジカルを包含する。
【０１４６】
「Ｃα〜βアルキニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αとβの範囲の数の炭素原子を有する部分に少なくとも１つの炭素間三重結合を有する直鎖または分岐ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例には２個〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルおよび、例えば、２個〜約４個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルが挙げられる。そのようなラジカルの例にはエチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
「Ｃα〜β−アルキル」、「Ｃα〜β−アルケニル」および「Ｃα〜β−アルキニル」という用語は、「式中、前記Ｃα〜β−アルキル、Ｃα〜β−アルケニルまたはＣ２α〜β−アルキニルの１個、２個、または３個の炭素原子が所望によりＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子によって置換される」など、他の用語と共に使用されるとき、炭素原子のうちの１つ以上がヘテロ原子によって置換され得る直鎖または分岐ラジカルを包含する。そのような「アルキル」ラジカルの例には−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などが挙げられる。したがって、そのようなラジカルには、Ｒ７がＣα〜β−アルキルと定義され得る−ＯＲ７によって包含され得るラジカルも含まれる。そのような「アルケニル」ラジカルの例には−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などが挙げられる。当業者が理解するように、類似の例がそのような「アルキニル」ラジカルについて存在する。
【０１４８】
「Ｃα〜βアルコキシル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれα個〜β個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖または分岐酸素含有アルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれ１つ以上の炭素原子を有するアルキルおよび置換アルキルを有する直鎖または分岐酸素含有ラジカルを包含する。そのようなラジカルの例にはメトキシ（−ＯＣＨ３）、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシラジカルは１個以上のハロ原子、例えば、フルオロ、クロロまたはブロモによってさらに置換されて、「ハロアルコキシル」ラジカルを提供することができる、または他の置換によって置換され得る。そのようなラジカルの例にはフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシが挙げられる。
【０１４９】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１個、２個、または３個もの環を含む炭素環芳香族部分を意味し、そのような環は融合して互いに結合している場合があり得る。「アリール」多環系の全ての環は必ずしも芳香族ではなく、芳香環に融合した前記の環は部分的または完全に不飽和であり得、そして、それらの環には窒素、酸素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子が含まれる。したがって、「アリール」という用語はフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどのような芳香族ラジカルを包含する。「アリール」基は、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどを含む１〜５置換基によって置換され得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−によって置換されたフェニルはアリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１５０】
「炭素環」という用語は本明細書において「シクロアルキル」とも呼ばれ、または、単独または組み合わせて使用されるとき、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）または３個もの（「三環式」）環を含む部分的または完全に飽和した環部分を意味し、そのような環は融合して互いに結合し、そして、炭素原子から形成される場合があり得る。「Ｃα〜βシクロアルキル」という用語はそれぞれα個〜β個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルを意味する。飽和炭素環ラジカルの例にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンなどの飽和３員〜６員単環式基が含まれる。炭素環は本明細書に記載されるように置換され得る。
【０１５１】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、構造中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有する構造に１個、２個、または３個もの環を含む部分的または完全に飽和したシクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例にはＣ３〜Ｃ６環、例えば、限定されないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンを含む化合物が挙げられる。その用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２つ以上の炭素間二重結合を有する炭素環基も包含する。シクロアルキルジエニル基の例にはシクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
「ハロ」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、フッ素（Ｆ）原子、塩素（Ｃｌ）原子、臭素（Ｂｒ）原子またはヨウ素（Ｉ）原子などのハロゲンを意味する。
【０１５３】
「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、アルキル炭素原子のうちのいずれか１個以上が上で定義したようなハロによって置換されているＣ１〜６アルキルラジカルを包含する。例えば、この用語はモノハロアルキルラジカル、ジハロアルキルラジカルおよびペルハロアルキルなどのポリハロアルキルラジカルを包含する。モノハロアルキルラジカルは、例えば、そのラジカル内にヨード原子、ブロモ原子、クロロ原子またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロアルキルラジカルおよびポリハロアルキルラジカルは２個またはそれより多くの同一のハロ原子または異なるハロラジカルの組合せを有し得る。ハロアルキルラジカルの例にはフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ペルフルオロアルキル」は、本明細書において使用される場合、全ての水素原子がフルオロ原子によって置換されたアルキルラジカルを指す。例にはトリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１５４】
「ハロアルコキシル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、アルコキシル炭素原子のうちのいずれか１個以上が上で定義したようなハロによって置換されているＣ１〜６アルコキシルラジカルを包含する。例えば、この用語はモノハロアルコキシルラジカル、ジハロアルコキシルラジカルおよびペルハロアルコキシルなどのポリハロアルコキシルラジカルを包含する。ハロアルコキシルラジカルの例にはフルオロメトキシル、ジフルオロメトキシル、トリフルオロメトキシル（−ＯＣＦ３）、クロロメトキシル、ジクロロメトキシル、トリクロロメトキシル、ペンタフルオロエトキシル、ヘプタフルオロプロポキシル、ジフルオロクロロメトキシル、ジクロロフルオロメトキシル、ジフルオロエトキシル、ジフルオロプロポキシル、ジクロロエトキシルおよびジクロロプロポキシルが挙げられる。
【０１５５】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において単独または組み合わせて使用される場合、炭素原子から形成され、そして、窒素、酸素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香）環部分を意味する。その環部分または環系は１個（「単環式」）、２個（「ニ環式」）または３個もの（「三環式」）環を含むことがあり得、そのような環は融合して互いに結合している。「ヘテロアリール」環系の全ての環は必ずしも芳香族ではなく、そして、それ（複素芳香環）に融合した前記の環は部分的または完全に飽和し、そして、所望により窒素、酸素およびイオウから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む場合があり得る。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−という環員を有する環を含まない。
【０１５６】
不飽和ヘテロアリールラジカルの例には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾールを含む、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員複素単環式基；例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなどを含む、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和７員〜１０員複素二環式基；１個の酸素原子を含有する不飽和５員〜６員複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；１個のイオウ原子を含有する不飽和５員〜６員複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和５員〜６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１５７】
「複素環式」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１個、２個、または３個もの環を含み、そのような環は融合して互いに結合している場合があり得、炭素原子から形成され、そして、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、部分的または完全に飽和した環部分を意味する。飽和複素環ラジカルの例には１〜４個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３員〜６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和複素環ラジカルの例にはジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１５８】
「複素環」という用語は、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル、すなわち、１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；および１〜２個の酸素またはイオウ原子を含有する飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。複素環ラジカルの例には５〜１０員の融合または非融合ラジカルが挙げられる。
【０１５９】
部分飽和および完全飽和ヘテロシクリールの例にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが１つのアルキルラジカルによって独立して置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルがさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノラジカルの例にはＮ−メチルアミノ、およびＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【０１６１】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノラジカルが２つのアルキルラジカルによって独立して置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルがさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノラジカルの例にはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０１６２】
「カルボニル」という用語は、単独で用いられるにしても、「アミノカルボニル」のように他の用語と共に用いられるにしても、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「カルボニル」はまた「オキソ」という用語と同義的に本明細書において使用される。
【０１６３】
「アミノカルボニル」という用語は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【０１６４】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有し、二価のイオウ原子に結合した直鎖または分岐アルキルラジカルを含有するラジカルを包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１６５】
「本発明の化合物」という用語は式Ｉの化合物を包含するものとし、それらの化合物は、今度は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物、ならびに、どれでもそれらの下位の式、例えば式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂなどの化合物を包含する。
【０１６６】
「薬学的に許容可能な」という用語は、式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物に言及して使用されるとき、投与するのに安全である形態のその化合物を指すものとする。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩形態、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、または誘導体形態であって、行政組織または規制当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって経口摂取または他の投与経路による哺乳類への使用について承認されているものは薬学的に許容可能である。
【０１６７】
式Ｉ〜ＩＶ、式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物の中に遊離塩基化合物の薬学的に許容可能な塩形態が含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語はアルカリ金属塩の形成、および遊離酸または遊離塩基の付加塩の形成のために一般的に使用される塩を包含する。当業者が理解するように、塩はイオン結合、荷電間相互作用、共有結合、錯体生成、配位などから形成され得る。その塩の性質は、薬学的に許容可能であることを条件として、重要ではない。
【０１６８】
式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物の適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸または有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸系、およびスルホン酸系の部類の有機酸から選択され得、それらの有機酸の例にはギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイン（palmoic）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリンサン、ピバルプロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（algenic）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉ〜ＩＶの化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩にはアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩などの金属塩、または第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンを含む置換アミン、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンを含むが、これらに限定されない有機塩基から作製される塩が含まれる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉ〜ＩＶの化合物と反応させることにより、対応する本発明の化合物から従来法によって調製され得る。
【０１６９】
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハリド、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハリド、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアラルキルハリド、および他の物のような薬剤によって四級化され得る。それによって、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の製品が獲得される。
【０１７０】
そのような塩のその他の例は、Berge  et  al.,  J.  Pharm.  Sci.,  66:1  (1977)に見出され得る。従来法を用いてそれらの塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、その所望の化合物の遊離塩基を所望の溶媒または混合溶媒の中で所望の化学量論量のリン酸と所望の温度、通常（溶媒の沸点による）温度より下の温度で混合することにより作製され得る。その塩は、当業者が理解するように、（緩慢または急速）冷却されると沈殿され得、そして、結晶化し得る（すなわち、もともと結晶性の場合）。複数の対イオンが本発明の化合物の塩を形成し得る。したがって、本発明の化合物のヘミ塩形態、モノ塩形態、ジ塩形態、トリ塩形態、およびポリ塩形態も本明細書において企図されている。例えば、その塩はモノイオン性塩、ジイオン性塩またはトリイオン性塩、例えば一塩酸塩または二塩酸塩、ビス−メタンスルホン酸塩またはモノフマル酸塩であり得る。同様に、それらの化合物のヘミ水和物形態、モノ水和物形態、ジ水和物形態、トリ水和物形態およびポリ水和物形態、それらの塩および誘導体も本明細書において企図されている。
【０１７１】
「誘導体」という用語は、患者に投与されると本発明の化合物、またはその代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することができ、酵素を調節する能力を特徴とする本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステル、またはあらゆる他の化合物を包含するものとする。
【０１７２】
「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能である誘導体を意味する。
【０１７３】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用される場合、対象または患者に投与されると本発明の化合物を（直接的または間接的に）提供することができる化合物を意味する。プロドラッグの例には、エステル基またはヒドロキシル基がインビボで、例えば腸で切断されて式Ｉ〜ＩＶによる化合物を生成するエステル化化合物またはヒドロキシル化化合物が含まれる。「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、薬学的に許容可能であるプロドラッグを意味する。当業者は式Ｉ〜ＩＶの化合物に対する薬学的に許容可能な修飾を容易に理解する。
【０１７４】
式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物は、その化合物を医薬組成物として投与することによって対象を治療するために使用され得る。この目的のため、その化合物は、本明細書においてより詳細に説明されるが、適切な組成物を形成するための担体、希釈剤またはアジュバントを含むが、これらに限定されない１つ以上の賦形剤と混合され得る。
【０１７５】
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用される場合、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外のあらゆる薬学的に許容可能な添加物、担体、アジュバント、または他の適切な成分であって、通常製剤目的および／または投与目的のために含まれるものを意味する。「希釈剤」および「アジュバント」は本明細書において後で定義される。
【０１７６】
「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」および「治療（therapy）」という用語は、本明細書において使用される場合、根治療法、予防療法（prophylactic  therapy）、および防護的療法（preventative  therapy）を含むが、これらに限定されない療法を指す。予防処置は一般に個体における障害の発症の全体的な予防か、または障害の前臨床明白病期の開始の遅延化のどちらかを構成する。
【０１７７】
「有効投与量」という語句は、各薬剤の量を示すものとし、その量は各薬剤からなる処置それ自体により目標となる障害の重症度の改善と発症率の改善を達成し、一方、別の治療法に通常伴う悪性副作用を回避する。したがって、この用語は単一の用量に限定されず、対象において治療的応答または予防的応答を引き起こすために必要とされる複数の投与量を含み得る。例えば、「有効投与量」は一つのカプセルまたは錠剤に限定されず、一つより多くのカプセルまたは錠剤を含むことがあり得、それは資格を有する医師または医療提供者によって処方された対象に対する用量である。
【０１７８】
「脱離基」（「ＬＧ」とも示される）という用語は一般に、求核試薬によって脱離され得る基を指す。そのような脱離基は当技術分野において公知である。脱離基の例にはハリド（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシレート、トシレート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（hydroxsuccinimide）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。求核試薬は、脱離基の結合部位で分子を攻撃して脱離基の脱離を引き起こすことができる種である。求核試薬は当技術分野において公知である。求核基の例にはアミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
一般的な合成方法
本発明は式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物の調製方法をさらに含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物は次のスキーム１および２に記載される方法に従って合成され得、その中で、置換基はさらに言及される場合を除いて上の式Ｉ〜ＩＶについて定義された通りである。下に記載される合成方法は代表的なものであるにすぎず、本発明の化合物は、当業者が理解するように、別の合成戦略を利用する別の経路によって合成されることもあり得る。
【０１８０】
明細書を通じて使用される略語についての次の表は次のものを表し、そして、本発明の理解を手助けするだろう。
【表１】
2014526560.tif 000022
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【０１８１】
スキーム１
【化２０】
2014526560.tif 000026
【０１８２】
スキーム１は式Ｉ〜ＩＶの化合物７を調製するための例となる方法を説明し、式中、ＸはＳであり、ＹはＣＨ２であり、（適用可能な場合ではＺはＣＨ２であり、）Ａ１はＣＲ６であり、ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれＨであり、およびＬは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。示されているように、適切な塩基、例えば炭酸セシウムと併せて銅試薬を適切な条件で使用してブロモ安息香酸１をブロモフェノール２に結合させることができる。次にその結合したエーテル３を酸、例えば硫酸で処理して閉環をもたらして対応するブロモ−キサンテン４にすることができる。示されているように適切な条件で、例えば、塩化ビニルマグネシウムとチオ尿素をＨＣｌなどの酸の存在下で使用してキサンテン４のケトンを対応するスピロアミノ−チアジン５に変換することができる。アジドなどの反応性中間体を介したブロミドの部位でのハロゲン−アミン交換により、ブロモ中間体５（Ｒ２がメトキシなどの所望の基である）をアミノ化合物６に変換することができる。化合物６中のブロミドの位置に第一級アミンを挿入する例となる条件について、本明細書に記載される実施例３２、３４、３６および３７を参照のこと。次に、例えば、カルボジイミド、酸塩化物、またはそれどころかホスホン酸無水プロパン（ＰＰＰＡ）などの従来の公知のカップリング試薬の存在下で所望の酸と反応させることによるアミド結合の形成を介して化合物６を所望の最終化合物７に変換することができる。
【０１８３】
スキーム２
【化２１】
2014526560.tif 000027
【０１８４】
Ｌが所望のＲ７基へのアミンリンカーである式Ｉ〜ＩＩＩ、およびそれらの下位の式の所望の化合物７をスキーム３において一般的に記載されているように作製することができる。示されているように、適切なパラジウム触媒の存在下で適切な条件でＸＰｈｏｓを使用して所望のＲ７アミンを臭化物中間体１４に結合させて所望の生成物１５を生じさせることができる。例えば、実施例３１および３３に記載されている方法を参照のこと。
【０１８５】
同様に、本明細書中の上のスキーム１に記載されている条件のような条件を用いて化合物１４を対応するアミン１６に転換することができる。次に、従来のアミド結合条件の存在下で化合物１６を所望の酸と反応させて所望の化合物１７を生じさせることができる。
【０１８６】
スキーム３
【化２２】
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【０１８７】
Ｒ２基が−ＯＲ８である式Ｉ、および式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの下位の式の所望の化合物１３をスキーム３において一般的に記載されているように作製することができる。示されているように、三臭化ホウ素などの公知の試薬を使用してブロモ−メトキシ中間体９をＯ−ｄ−メチル化してアルコール生成物１０を生じさせることができる。アルコール１０のブロミドを上でスキーム１において説明されているように結合させて所望のＲ７基中間体１１を提供することができる。中間体１１のアルコールを所望により、例えば、示されているようなアルキル化、すなわち、示されているように炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下でのアルキルハリドとの反応により官能化して最終的な所望の生成物１３を生じさせることができる。
【０１８８】
この例での「ＬＧ」は、ヨージド、ブロミド、クロリド、またはフルオリドなどのハリドであり得る「脱離基」である。ＬＧはスルホン酸アルキル、または親電子種（Ｅ＋）を一般に形成する他の公知の基などの非ハリド部分でもあり得る。結合反応は一般に複数の溶媒のうちの１つの溶媒、または複数の溶媒の混合液と塩基の中でより容易に起こる。適切な溶媒には一般にトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのような非求核性無水溶媒が含まれる、これらに限定されない。当業者が理解するように、溶媒は極性において様々であり得る。適切な塩基には、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの第三級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩基、ＮａＨ、ＫＨなどのようなヒドリド、ＮａＯＣＨ３などのようなアルコキシドが含まれる。その塩基自体は溶媒として働くこともあり得る。これらのカップリング反応は一般に速やかであり、変換は通常環境条件で起こる。しかしながら、当業者が理解するように、特定の基質に応じて、そのような反応は加熱を必要とする場合があり得る。
【０１８９】
あるいは、その所望の芳香族Ｒ２基は、本明細書においてさらに考察されるように、対応するコア臭化物中間体とのＲ２−臭素酸を介した鈴木または鈴木様カップリング反応を介して導入され得る。
【０１９０】
ボロン酸エステル中間体は次の参照文献に記載される方法によって調製され得る：（１）「ｐ３８キナーゼ阻害剤としての融合ヘテロアリール誘導体の調製」という表題のＰＣＴ国際特許出願公開第２００５０７３１８９号、または（２）「炎症および関連疾患の治療用の、タンパク質キナーゼ、特にｐ３８キナーゼの阻害剤としてのフタラジン、アザ−およびジアザ−フタラジン化合物の調製」という表題のＰＣＴ国際特許出願公開第２００６０９４１８７号。また、所望のボロン酸をカタログで購入することができ、または供給業者もしくは当業者が特別に作製することができる。
【０１９１】
鈴木方法は、ボロン酸７またはジオキサボロラン（示されていない）のようなエステルなどのボラン試薬、およびＢｒ−キサンテン（Ｂｒは適切なハロゲン脱離基「ＬＧ」である）などの適切な脱離基含有試薬を使用する反応である。当業者が理解するように、鈴木反応はパラジウム触媒も活用する。適切なパラジウム触媒にはＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が含まれるが、これらに限定されない。ＬＧがハリドである場合、そのハリドはヨージド、ブロミド、またはそれどころかクロリドであり得る。クロロ−ピリジル環（Ａ１＝Ｎである）ではＰｄ触媒の存在下で鈴木反応が起きる。他のＬＧも適切である。例えば、鈴木カップリングは脱離基としてのトリフルオロメタンスルホナートのようなスルホナートと起こることが知られている。
【０１９２】
鈴木反応の反応条件は変わり得る。例えば、鈴木反応は一般にトルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水性溶媒と有機溶媒の混合液または二相系の溶媒などの適切な溶媒の中で炭酸塩基、重炭酸塩基または酢酸塩基などの適切な塩基の存在下で行われる。さらに、当業者が理解するように、その反応は特定の臭化物および／またはボロン酸またはボロン酸エステルに応じて加熱を必要とすることがあり得る。加えて、その臭化物がフェニルなどの芳香族部分である場合、その反応は加熱によって短時間で完了することがあり得る。
【０１９３】
他のカップリング方法が知られている。例えば、金属触媒カップリング化学、例えば、スティルカップリング方法、熊田カップリング方法、根岸カップリング方法などをキサンテンコア５に用いて所望の環状生成物６を調製することができる。加えて、ＸがＳである化合物について、当業者が理解するように、遊離アミノ基がＲ２基またはＲ７基のどちらかを導入する効果的なカップリング反応のために保護される必要があり、後に脱保護化されて所望の最終化合物６を生じさせることができる。
【実施例】
【０１９４】
本明細書において下に記載される実施例は様々な例となる出発物質，中間体および式Ｉ〜ＩＶの化合物を示し，それらは本発明の範囲のよりよい理解と認識、および式Ｉ〜ＩＶの化合物の合成に用いられ得る様々な方法のよりよい理解と認識を支援するだろう。本明細書における実施例の中で使用される出発物質および中間体は、２０１１年３月１４日に提出された係属中の米国特許出願番号第１３／０４７，６９３号に記載されている方法を用いても調製され得る。その仮出願の明細書と開示はここにその全体の参照により本明細書に組み込まれる。上記の方法および下記の具体的な実施例は支援と本発明の理解を目的とした単なる例示であると理解されるべきであり、多少なりとも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１９５】
クロマトグラフィー：別途指示されない限り、粗生成物含有残基は、粗製品または濃縮物をＩＳＣＯブランドのシリカゲルカラム（充填済み、またはＳｉＯ２を用いて個別に充填）に通過させ、そして、表示されるような溶媒の濃度勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製された。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記述は生成物が、適切な溶媒の濃度勾配、例えばヘキサン中の０％〜４０％のＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
【０１９６】
分取ＨＰＬＣ方法：
別途指示されない限り、本明細書に記載される化合物は、次の機器、すなわち、島津、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用し、次の２本のＨＰＬＣカラム、すなわち、（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラムまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの１本を利用する逆相ＨＰＬＣにより精製された。
【０１９７】
その機器による典型的なクロマトグラフィーには、水（０．１％のＴＦＡ）の中の１０％（体積／体積）〜１００％のＭｅＣＮ（０．１％体積／体積のＴＦＡ）の線形濃度勾配による１０分にわたる４５ｍｌ／分での溶出が含まれる。条件を変えて最適な分離を達成することができる。
【０１９８】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別途指示されない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ機器で行った。そのように特徴解析される場合、全ての観察されたプロトンは表示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１９９】
マススペクトル（ＭＳ）
別途指示されない限り、出発物質、中間体および／または例となる化合物についての全てのマススペクトルデータは（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）比として報告される。報告された分子イオンは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（ＥＳＩ  ＭＳと一般に呼ばれる）により得られた。当業者が理解するように、臭素などの同位体原子を有する化合物は一般に検出された同位体パターンに従って報告される。
【０２００】
本明細書において開示および記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅにおいて利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０ソフトウェアまたはそれ以降の版によって提供される命名規則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）によって提供される命名規則のどちらかを用いて命名された。
【０２０１】
実施例１（方法Ａ）
【化２３】
2014526560.tif 000029
【０２０２】
中間体１の合成
ステップ１：還流濃縮器を取り付けたＲＢＦに２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（４３０ｇ、１．８６１４ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３２２ｇ、１．８６１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１４．５ｇ、３．７  ２２８ｍｏｌ）およびＣｕＯＴｆ−トルエン複合体（２４．０８ｇ、０．０４６５３ｍｏｌ）を入れた。ＥｔＯＡｃ（９．０ｍｌ０．０９６７９ｍｏｌ、０．０５２）およびトルエン（１．３Ｌ）を注意深く少しずつ添加した。ＲＴで１０分間撹拌した後、その混合物を３０分間で５０℃にまで加熱し、次に２０時間で１１０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、そして、２ＮのＨＣｌで酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３．０Ｘ２Ｌ）で抽出し、そして、セライトに通して濾過した。混合した抽出物をＮａＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮して５９０ｇの褐色の固形物が生じ、これをさらに精製せずに次に続けた。
【０２０３】
ステップ２：硫酸（１．６Ｌ）を２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（５３０ｇ、１．６４０１ｍｏｌ）にＲＴで添加した。その結果生じた黒ずんだ混合物を１時間で６０℃まで加熱した。褐色の溶液をＲＴまで冷却し、撹拌しながら氷に注いだ。その結果生じた黄褐色の沈殿物濾過により回収し、水（２Ｌ）、１ＮのＮａＯＨ（２．０Ｌ）およびエタノール（８００ｍＬ）で順次洗浄した。得られた固形物を２Ｌのアセトンに懸濁し、１時間激しく撹拌した。その混合物を濾過し、真空下で乾燥して白色の固形物として１．３ｋｇの２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンが生じた。
【０２０４】
実施例２（方法Ｂ）
【化２４】
2014526560.tif 000030
【０２０５】
中間体２の合成
ステップ１：２，５−ジブロモ安息香酸（１２４４ｇ、４．４４ｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−２−クロロピリジン（６６３．３ｇ、５．１２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２８９３．３ｇ、８．８８ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で２０分間撹拌した。この泥状物にトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（５９．７ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、トルエン（９Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３９ｍＬ）を添加した。その結果生じた懸濁液を１０５℃にまで加熱し、２時間撹拌した後にＲＴまで冷却した。容器を傾けてトルエンを取り出し、そして、水（８Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（８Ｌ）を添加した。その結果生じた混合物を固形物が完全に溶けるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、６ＮのＨＣｌを使用して水層のｐＨをｐＨ２〜３に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮して褐色の固形物として１．２８Ｋｇの５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸が生じた。この物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２０６】
ステップ２：無水ＤＣＭ（８Ｌ）中の化合物５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（１．２８Ｋｇ、４．４４ｍｏｌ）、ＤＥＡ（４６１ｍＬ、４．４４ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６００ｇ、４．４４ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４７Ｌ、８．８８ｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、そして、ＥＤＣＩ（８５１．２ｇ、４．４４ｍｏｌ、１等量）を添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、塩水および水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。その結果生じた粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチル）により精製して黄色の油として９５０ｇの５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドが生じた。
【０２０７】
ステップ３：５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４５７．５ｇ、１．２３ｍｏｌ、１等量）を無水ＴＨＦ（３Ｌ）に溶解し、そして、−７８℃まで冷却した。温度を−７０℃よりも低く保ちつつ、この溶液にＬＤＡの溶液（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中に２Ｍ、２．２５Ｌ、４．５ｍｏｌ、３．６５等量）を添加した。添加完了後、その溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌したアセトンドライアイスバスを取り外し、温度を１０℃よりも低く保ちつつＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１Ｌ）を使用して反応を抑制した。別のバッチの５−ブロモ−２−（６−クロロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（４５７．５ｇ）を、同じプロトコルを用いて処理した。両方の反応に由来する粗製反応混合物を混合し、層の分離を行った。水層を酢酸エチル（３Ｘ５Ｌ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして、シリカゲルパッドに通した。濾過物を蒸発させ、そして、ＤＣＭを使用して残留物を研和して７０ｇの７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンが生じた。母液を蒸発させ、そうして得られた固形物を、ＤＣＭ／ヘキサンを使用する再結晶化により精製して１８０ｇの７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンが生じた。
【０２０８】
実施例３（方法Ｃ）
【化２５】
2014526560.tif 000031
【０２０９】
中間体３の合成
ステップ１：頭上撹拌機、温度計、濃縮器および窒素注入口を取り付けた１２Ｌの３口フラスコにＮａＨ（１８６．１ｇ、４．６５３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）を入れた。その泥状物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（１５００ｍＬ）中の４−ヨードフェノール（４８８．６ｇ、２．２２１ｍｏｌ）の溶液を添加した。この添加の間、反応混合物の温度を２５〜３０℃よりも低く保った。添加完了後、冷却槽を直ちに取り外し、その混合物がＲＴで１時間撹拌し続けた。次に少しずつ５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（５００ｇ、２．１１５ｍｏｌ）を泥状物に添加した。反応混合物を一晩で１１５℃まで加熱した。暗褐色の反応混合物を２０℃まで冷却し、そして、水（２Ｌ）で希釈した。ＨＯＡｃ（８４５ｍｌ）を使用して反応混合物を酸性化した。黒色の均一な溶液（ｐＨ＝５）をＲＴで１時間撹拌させ、そして、氷冷水（２０Ｌ）にゆっくりと注いだ。その泥状物をＲＴで濾過し、水（２×２Ｌ）で洗浄し、そして、風乾して薄い橙色の固形物として７６５ｇの５−ブロモ−２−（４−ヨードフェノキシ）−ニコチン酸が生じた。
【０２１０】
ステップ２：頭上撹拌機、温度計および窒素注入口を取り付けた５Ｌの３口フラスコにＰＰＡ（４Ｋｇ、１９４２ｍＬ）（１１５％のＨ３ＰＯ４）を入れ、１１５〜１２０℃に加熱した。５−ブロモ−２−（４−ヨードフェノキシ）ニコチン酸（４００ｇ、９５２ｍｍｏｌ）を熱ＰＰＡに少しずつ加えた。次に、粘性が有る混合物を１１５〜１２０℃で一晩（１６〜１８時間）撹拌させた。黒ずんだ粘性が有る混合物を６０〜６５℃まで冷却し、そして、機械的に撹拌しつつ氷（３０００ｇ）と水（２０００ｍＬ）の混合物にゆっくりと注いだ。薄い褐色の泥状物を一晩撹拌させ、そして、ＲＴで濾過した。湿ったケークを水（２×１０００ｍＬ）、続いてＩＰＡ（１５００ｍＬ）およびヘキサン（２×１０００ｍＬ）．で洗浄した。固形物を乾燥して灰色の固形物として３２６．４ｇの３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。
【０２１１】
実施例４（方法Ｄ）
【化２６】
2014526560.tif 000032
【０２１２】
中間体４の合成
ステップ１：添加漏斗、還流濃縮器、固形物添加システムおよび温度プローブを取り付けられた乾燥した１００Ｌのジャケット付きガラス反応器に２，５−ジブロモ安息香酸（２６８５ｇ、９．６ｍｏｌ）およびトリフラート銅（Ｉ）トルエン錯体（２：１、５０．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を入れた。次にトルエン（３０Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を入れ、続いて２−メトキシ−４−フルオロフェノール（１５００ｇ、１０．６ｍｏｌ）を入れた。激しく撹拌しながら炭酸セシウム（６２５８ｇ、１９．２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を４時間で９０℃まで加熱した。その混合物を３５℃まで冷却し、そして、水（１５Ｌ）を添加した。撹拌してから１５分後に相分離を行い、水相をトルエン（７．５Ｌ）で洗浄した。内部温度を３０℃よりも低く保ちつつ、撹拌しながらＥｔＯＡｃ（１５．０Ｌ）をその水相に添加し、続いて６ＭのＨＣｌ（５．６Ｌ）を添加した。層の分離を行い、そして、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。セライトパッドによる濾過と濃縮によって固形物が生じ、その固形物を９１５ｍＬのＥｔＡＯｃと９．２Ｌのヘプタンの中に再度泥状に懸濁した。撹拌を１時間続けた後に固形物を濾過し、そして、ヘプタンで洗浄した。乾燥によってクリーム色の固形物として２５６０ｇの５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸が生じた。
ステップ２：添加漏斗、還流濃縮器および温度プローブを取り付けられた乾燥した１００Ｌのジャケット付きガラス反応器に５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）安息香酸（２３４０ｇ、６．９ｍｏｌ）を入れた。ＴＦＡ（１１．７Ｌ）を注意深く添加し、続いてＴＦＡＡ（１１４４ｍＬ）を添加した。次に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８５ｍＬ、０．６８ｍｏｌ）を注意深く添加した。撹拌を４時間まで続け、その時点で反応物を、０℃に冷却した３５．１Ｌの水を含有する別の１００Ｌのガラス反応器に移動した。その結果生じた泥状物をＲＴまで温め、且つ、１時間撹拌させた。固形物を濾過し、そして、水（４．７Ｌ）および３ＮのＮａＯＨ（２×３．５Ｌ）および水（７Ｌ）で洗浄した。固形物を２２Ｌの反応器に移動し、アセトン（４．７Ｌ）を添加した。固形物を１．５時間懸濁して泥状にし、濾過し、そして、アセトン（４．７Ｌ）でよく洗浄した。アセトン（６．４Ｌ、４５℃の）による別の泥状化により、わずかに灰色がかった白色の固形物として１３１０ｇの７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンが生じた。
【０２１３】
実施例５（方法Ｅ）
【化２７】
2014526560.tif 000033
【０２１４】
中間体５の合成
ステップ１：無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（８２８ｍＬ、５．８５ｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、３６６０ｍＬ、５．８５ｍｏｌ）を添加し、その溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、内部温度を−６０℃よりも低く保ちつつ、無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の２−クロロ−６−フルオロピリジン（７００ｇ、５．３２ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、次に内部温度を−６０℃よりも低く保ちつつ、無水ＴＨＦ（６２０ｍＬ）中のホウ酸トリイソプロピル（１２２１ｍＬ、５．３２ｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。添加後、反応混合物をＲＴまで温め、そして、一晩撹拌した。水（３Ｌ）を添加し、その混合物を激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＯＨ（１０Ｍ、１６１０ｍＬ、１６．０ｍｏｌ）と５０％Ｈ２Ｏ２（３９２ｍＬ、６．９２ｍｏｌ）の冷水溶液で処理し、一晩撹拌した（注記：内部温度はゆっくりと５℃から６０℃まで上昇した）。その混合物のｐＨが約５になるまで氷と４ＮのＨＣｌを使用して反応混合物をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を添加し、そして、よく撹拌した。相分離の後、水層をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮して灰色がかった白色の固形物として６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オールが生じた。
【０２１５】
ステップ２：６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−オール（１．４Ｋｇ、９．４９ｍｏｌ）の溶液をアセトン（１３Ｌ）に溶解し、そして、Ｋ２ＣＯ３（１５７４ｇ、１１．３９ｍｏｌ、１．２等量）およびＭＯＭＣｌ（８４０ｇ、１０．４４ｍｏｌ、１．１等量）で処理した。その混合物を６０℃で２時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物を濾過しで無機塩を除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つのステップにわたって８０％の収率絵無色の油として６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１４９６ｇ）が生じた。
【０２１６】
ステップ３：無水ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１１００ｍＬ、７．７２ｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、３０８７ｍＬ、７．７２ｍｏｌ）を滴下しながら添加し、そして、その溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして、内部温度を−６０℃よりも低く保ちつつ、無水ＴＨＦ（２Ｌ）中の６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン（１３４４ｇ、７．０２ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その結果生じた溶液を−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１．７Ｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１４３０ｇ、７．０２ｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。添加完了後、反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴまで温め、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３Ｌ）を用いてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）を添加し、その混合物を激しく撹拌した。相分離の後、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物として２１２８ｇの（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノールが生じた。
【０２１７】
ステップ４：水（５．９Ｌ）中のＫＢｒ（６５．１ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（５．９Ｌ）中の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノール（２１５７ｇ、５．４７ｍｏｌ）の溶液に添加した。その結果生じた二相性混合物を５℃まで冷却した。ＴＥＭＰＯ（８．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。次亜塩素酸ナトリウム（６１７０ｍＬ、６．０１ｍｏｌ、１．１等量）中のＮａＨＣＯ３（１０６ｇ、１．２６ｍｏｌ、０．２３等量）の溶液を、内部温度を１０℃よりも低く保ちつつ、ゆっくりと添加した。添加完了後、有機相を分離した。水層をＤＣＭ（４Ｌ×２）で抽出した。混合した有機層をピロ亜硫酸ナトリウムの５％水溶液（６Ｌ×１）、塩水（３Ｌ×１）で洗浄し、そして、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮して黄色の固形物として２２００ｇの（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノンが生じた。
【０２１８】
ステップ５：ＴＨＦ（４．８Ｌ）中の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）ピリジン−４−イル）メタノン（１２００ｇ、３．０６ｍｏｌ）の溶液に６ＮのＨＣｌ水溶液（１６００ｍＬ、９．１７ｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を５時間で６０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、次に水（３Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（３Ｌ）を添加した。相分離を行った後、水層をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。混合した有機層を塩水（２Ｌ×１）で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮した。残留物を熱ＭＴＢＥ（約７００ｍＬ）に溶解した。ヘキサンを使用して固形物が沈殿し始めるまでその溶液を研和した。泥状物をＲＴまで一晩冷却した。固形物を濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、そして、乾燥して黄色の固形物として８２１ｇの（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタノンが生じた。
【０２１９】
ステップ６：ジオキサン（６Ｌ）中の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（６−クロロ−２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン−４−イル）メタノン（７３０ｇ、２．１０ｍｏｌ）の溶液をＣｓ２ＣＯ３（１０２４ｇ、３．１４ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５時間で１００℃まで加熱し、次にＲＴまで冷却した。水（９Ｌ）を添加し、その混合物を激しく撹拌した。その結果生じた固形物を濾過し、水（１Ｌ×２）、ヘキサン（１Ｌ×１）、およびＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で洗浄して薄い黄色の固形物として６０２ｇの７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンが生じた。
【０２２０】
実施例６（方法Ｆ）
【化２８】
2014526560.tif 000034
【０２２１】
中間体６の合成
ステップ１：還流濃縮器を取り付けたＲＢＦに４−ブロモフェノール（１５．５ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、２，５−ジヨード安息香酸（２５．７００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（０．３３７ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１００ｍＬ）を入れた。Ｃｓ２ＣＯ３（４４．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ添加した。ＲＴで１分間撹拌した後、その混合物を４０分間で５０℃にまで加熱し、次に２０時間で１００℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させた。その混合物をセライトに通して濾過し、そして、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を使用して酸性化し、そして、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機画分を減圧下で濃縮して、静置すると固形化する黄褐色の油として粗製２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヨード安息香酸（３１．１ｇ）が生じた。
【０２２２】
ステップ２：Ｈ２ＳＯ４（７３．３ｍｌ、１３７５ｍｍｏｌ）をＲＴで２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ヨード安息香酸（２８．８００ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）に添加した。その結果生じた黒ずんだ混合物を４５分間で６０℃まで加熱した。その褐色の溶液を撹拌しながら氷冷水（１Ｌ）にゆっくりと注いだ。その結果生じた黄褐色の沈殿物を濾過により回収し、水、１ＮのＮａＯＨの溶液、再び水で洗浄し、そして、減圧下で乾燥してさらに精製することなく使用される黄褐色の固形物として２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２３．４ｇ）が生じた。
【０２２３】
実施例７（方法Ｇ）
【化２９】
2014526560.tif 000035
【０２２４】
中間体７の合成
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘプタン中の２．７Ｎ；１６５ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そして、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７７ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌させた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロピリジン（５０．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下しながら添加した。さらに３０分間撹拌した後、ＣＯ２を反応混合物に１０分間通して泡立てることにより反応混合物をクエンチした。反応混合物をＲＴまで温め、そして、ＣＯ２をさらに３０分間通して泡立てた。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、ＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解した。４−ブロモ−３−フルオロフェノール（７２．６ｇ、３８０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（６８．３ｇ、４９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩で１２０℃まで加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、４ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗製残留物をイートン試薬（７００ｍＬ、５４．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）に溶解し、そして、反応混合物を一晩で１２０℃まで加熱した。反応混合物を氷とＭｅＯＨの混合物に注いだ。その結果生じた固形物を濾過し、そして、水で洗浄した。その固形物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）とシクロプロピルメチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物に懸濁し、そして、濾過した。灰色の固形物をヘキサンで洗浄し、そして、乾燥して異性体の約４：１混合物として７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（５３．７６ｇ、１６４ｍｍｏｌ、４３．０％の収率）が生じた。
【０２２５】
実施例８（方法Ｈ）
【化３０】
2014526560.tif 000036
【０２２６】
中間体８の合成
ステップ１：フラスコに２，４−ジブロモフェノール（５０．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）およびアセトン（５００ｍＬ）を入れた。その懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、次に滴下しながらクロロメチルエチルエーテル（１９ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで３時間後、その混合物を濾過し、そして、濾過物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、溶媒を減圧下で除去して５４．２ｇの２，４−ジブロモ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンが生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２７】
ステップ２：Ｅｔ２Ｏ（１４０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４０．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そして、窒素雰囲気下でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ；６０．２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を使用して処理した。３０分後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（２７．９ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物をその温度で４５分間撹拌し、次に塩化アンモニウム飽和溶液を使用して低温でクエンチした。その混合物をＥｔ２Ｏと水の間で分配した。有機相を分離し、水、塩水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して４９ｇの２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチルが生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２２８】
ステップ３：フラスコに（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７６４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を入れ、そして、ヨウ化ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１０．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。その混合物をＲＴで１５分間撹拌し、そして、２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。８時間後に塩化アンモニウム飽和水溶液を使用して反応混合物をクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ、水および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して０．６７５ｇの（Ｓ）−エチル２−（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）酢酸が生じた。
【０２２９】
実施例９（方法Ｉ）
【化３１】
2014526560.tif 000037
【０２３０】
中間体９、１０、１０Ａおよび１０Ｂの合成
ステップ１：Ａ５００ｍＬのＲＢＦに７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（１２．３７８９ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）、トリメチルスルホニウムヨージド（８．９５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１９９ｍＬ）を入れた。その結果生じた泥状物を５分間激しく撹拌して黄褐色の泥状物を生じさせ、その後にカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（４．９２ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その結果生じた赤みがかった橙色の溶液をrtに２時間維持し、その時点でアジドトリメチルシラン（１０．４９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。不均質な混合物は２〜３時間後に均一になった。その溶液をＲＴに一晩維持した後にＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（５００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移動した。層の分離を行い、そして、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水および塩水で順次洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を真空下で濃縮して橙色の油が生じ、この油がＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）から蒸発させられて５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンが生じ、これをさらに精製することなく次に続けた。得られたＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の泡状物質の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の２Ｍ）（３９．９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）は。その反応物を０℃に２時間維持し、次に３０分間でＲＴまで温めさせた。反応物を１５０ｍＬのＴＨＦで希釈し、そして、硫酸ナトリウム１０水和物（３８．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。添加完了後、泥状物をＲＴで１．５時間撹拌した後にセライトパッドに通して濾過した。そのフィルターパッドをＴＨＦで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して褐色の泡が生じた。その泡をＤＣＭから二回濃縮し、そして、一晩真空化に置いた。固形物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解し、沸騰するまで１分間加熱した。その混合物をＲＴまで冷却し、次に冷蔵庫に１時間静置した。固形物を濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、そして、乾燥して薄い橙色の固形物として（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（８．９４ｇ）が生じた。
【０２３１】
ステップ２：機械式撹拌機を取り付けた３０００ｍＬの４口ＲＢＦに（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２９．４３ｇ、８６ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．８５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４３１ｍＬ）、およびブロモアセトニトリル（３０．０ｍＬ、４３１ｍｍｏｌ）を入れて透明で褐色の溶液が生じた。その結果生じた溶液を５分間激しく撹拌し、次に２ＮのＮａＯＨの水溶液（４３１ｍＬ、８６２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その混合物を一晩撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間で分配した。層の分離を行い、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、そして、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、そして、シリカゲルの短パッドに通して濾過した。濾過物を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリルが生じた。
【０２３２】
ステップ３：フラスコに窒素雰囲気下で２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４６０ｍＬ）およびＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（５５．２ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩で１００℃まで加熱した。その混合物をＲＴまで冷却し、そして、濾過した。フィルターケークをジオキサンおよびエーテルで順次洗浄した。回収物を乾燥させて１５．７２ｇのクリーム色の固形物が生じ、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７５０ｍＬ）に溶解した。その混合物をＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮して灰色がかった白色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（中間体１、１４．６３ｇ）が生じた。
【０２３３】
ステップ４：７−ブロモ−３−クロロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（５０×１５０ｍｍ、５μｍ）に対して超臨界状態のＣＯ２（２５％のＭｅＯＨと０．２％のＤＥＡを添加）を使用し、３００ｍｌ／分の流速で溶出するクロマトグラフィーにかけた（１００バールの圧力、４０℃のカラム温度）。第１のピーク（滞留時間＝１．６分）は（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（実施例９Ｂ；中間体１０Ａ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供し、第２のピーク（滞留時間＝２．４分）は（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（実施例９Ａ；中間体１０Ｂ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供した。
【０２３４】
実施例１０（方法Ｊ）
【化３２】
2014526560.tif 000038
【０２３５】
中間体１１、１１Ａおよび１１Ｂの合成
ステップ１：２５０ｍＬのＤＭＳＯ中の３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２０．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホニウムヨージド（１１．１７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下でリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［ヘプタンなかの１Ｎ（５４．７ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）］を滴下しながら４０分にわたって添加した。さらに３０分間撹拌した後、トリメチルシリルアジド（１３．２１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留溶液を水で希釈した。その結果生じた固形物を濾過し、そして、水で洗浄した。固形物を２−ＭｅＴＨＦに溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。粗製残留物を２００ｍＬのＴＨＦに溶解し、０℃まで冷却し、そして、ＬＡＨ（１．８８８ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、冷却槽を取り外し、そして、反応混合物をさらに３０分間撹拌させた。次に反応混合物を０℃まで冷却し、そして、硫酸ナトリウム１０水和物（３２．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を使用してクエンチした。反応混合物を１時間激しく撹拌し、セライトのプラグに通して濾過し、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０〜８０％の（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］による粗製残留物の精製によって（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノールが生じた（８．８０ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、４０．８％の収率）。
【０２３６】
ステップ２：２５ｍＬのＴＨＦ中の（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（１０．００ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（１２．０６ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃まで加熱した。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［ＴＨＦ中の１Ｎ（１７３ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）］を添加漏斗により５時間にわたって滴下しながら添加した。添加完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［０〜８０％の（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘプタン］により精製して２−（（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリルが生じた（５．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、５１．２％の収率）。
【０２３７】
ステップ３：窒素雰囲気下で１００ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の２−（（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（５．５８ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）の溶液をトリメチルアルミニウム［ヘプタン中の２Ｎ（７．９８ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）］で処理した。ＲＴで１０分間撹拌した後、反応混合物を９０分間で８０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、ＭｅＯＨを使用してクエンチした。反応混合物をロッシェル塩飽和溶液で処理し、そして、さらに１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０〜８０％の（９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］による粗製残留物の精製によって３−ブロモ−７−ヨード−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンが生じた（中間体２、２．９７ｇ）。
【０２３８】
ステップ４：中間体（Ｒ）−３−ブロモ−７−ヨード−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（１１Ａ）および（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（１１Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の３−ブロモ−７−ヨード−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンから得られた。
【０２３９】
実施例１１（方法Ｋ）
【化３３】
2014526560.tif 000039
【０２４０】
中間体１２の合成
ステップ１：アルゴン雰囲気下で１５０ｍＬのＤＭＳＯ中の７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（１０．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホニウムヨージド（６．８３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液をrtでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）により処理した。７５分後、トリメチルシリルアジド（８．０８ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を一晩撹拌させた．次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水で洗浄した。その懸濁液を濾過し、濾過物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。粗製残留物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、そして、０℃まで冷却した。ＬＡＨ（１．１５５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を３０分間撹拌させた。氷浴を取り外し、そして、反応混合物をさらに３０分間撹拌させた。次に反応混合物を再度０℃まで冷却し、そして、硫酸ナトリウム１０水和物（９．８１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を使用してクエンチした。１時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０〜８０％の（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］による粗製残留物の精製によって（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノールが生じた（２．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、２５．９％の収率）。
【０２４１】
ステップ２：１６ｍＬのＴＨＦ中の（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタノール（２．８３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（５．４８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃まで加熱し、そして、滴下しながら４時間の期間にわたってリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド［ＴＨＦ中の１Ｎ（７９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）］で処理した。添加完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０〜４０％の（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］による粗製残留物の精製によって２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリルが生じた（１．３６２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４３．４％の収率）。
【０２４２】
ステップ３：窒素雰囲気下で１０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦ中の２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（１．３６３ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルアルミニウム［ヘプタン中の２Ｎ（３．４２ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）］を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を一晩で８０℃まで加熱した。次に反応混合物をＲＴまで冷却させ、そして、ＭｅＯＨを使用してクエンチした。ロッシェル塩飽和溶液を添加し、そして、反応混合物をさらに１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー［０〜８０％（９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ］による粗製残留物の精製によって７−ブロモ−３−クロロ−８−フルオロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンが生じた（０．４２２ｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、３１．０％の収率）。
【０２４３】
実施例１２（方法Ｌ）
【化３４】
2014526560.tif 000040
【０２４４】
中間体１３、１３Ａおよび１３Ｂの合成
ステップ１：ＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）／ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２５．００ｇ、７７ｍｍｏｌ）とトリメチルスルホニウムヨージド（２３．６８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。ＲＴで１５分後、トリメチルシリルアジド（２０．５４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４０分間撹拌し、次に１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加し、そして、層の分離を行った。有機層を水（３×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して黄色の残留物を獲得し、その残留物を２５０ｍｌのＴＨＦに溶解した。その溶液を０℃まで冷却し、そして、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。０℃で５分後、反応混合物をＲＴまで温め、反応混合物を再度０℃まで冷却し、そして、硫酸ナトリウム１０水和物（２１．９８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その混合物を５分間撹拌し、そして、１００ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮して黄色の泡状物質を獲得し、それをＤＣＭから再結晶化して白色の固形物として（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノールが生じた。
【０２４５】
ステップ２：ＴＨＦ（４６．３ｍＬ）中の（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（９．８３ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴでリチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ）（３０．５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（２．９０ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）で順次処理した。２．５時間の反応時間の後、さらに０．５等量のリチウムｔ−ブトキシドと２−ブロモアセトニトリル（１．５ｍＬ）を添加した。４時間の反応時間の後、さらに０．２５等量のリチウムｔ−ブトキシドとブロモアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を添加した。５時間の反応時間の後、別の０．２５等量のリチウムｔ−ブトキシドとブロモアセトニトリル（０．７５ｍＬ）を混合物に添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。その水性残留物を濾過し、固形物を水で二回洗浄し、減圧下で乾燥し、そして、エタノール中に再懸濁した。固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、そして、減圧下で乾燥して２−（（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メトキシ）アセトニトリルが生じた。
【０２４６】
ステップ３：ＤＣＥ（１１５ｍＬ）中の２−（（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メトキシ）アセトニトリル（７．７２ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでトリメチルアルミニウム（トルエン中の２Ｍ）（１９．６３ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次に１時間で７５℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、硫酸ナトリウム１０水和物を使用してクエンチした。反応混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、一晩撹拌した。その混合物をセライトパッドに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して油性残留物を獲得し、それが結晶化してクリーム色の固形物として７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミン（７．４９ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、９７％の収率）が生じた。
【０２４７】
ステップ４：中間体（Ｒ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミン（１３Ａ）および（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミン（１３Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性生成物である７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミン（中間体１３）から得られた。
【０２４８】
実施例１３（方法Ｍ）
【化３５】
2014526560.tif 000041
【０２４９】
中間体１４の合成
ステップ１：塩化ビニルマグネシウム（６．８６ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃、窒素雰囲気下でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。反応混合物をゆっくりと−１０℃まで温めさせ、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を使用して反応を抑制した。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、続いてＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の溶媒混合液で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に対する濾過により精製して白色の固形物として２．１４ｇの２−ブロモ−７−ヨード−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オールが生じた。
【０２５０】
ステップ２：酢酸（２．００ｍＬ）中の２−ブロモ−７−ヨード−９−ビニル−９Ｈ−キサンテン−９−オール（０．５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（０．１８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４．００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出し、続いてＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨ（３：１）の溶媒混合液で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物として０．３６ｇの２’−ブロモ−７’−ヨード−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミンが生じた。
【０２５１】
実施例１４（方法Ｎ）
【化３６】
2014526560.tif 000042
【０２５２】
中間体１５、１５Ａおよび１５Ｂの合成
ステップ１：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２４時間で７０℃まで加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに２４時間加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに８時間加熱した。反応混合物を、塩水（１５０ｍＬ）を使用してクエンチした。その結果生じた懸濁液をセライトに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して橙色の固形物としてラセミ性のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、５７．１％の収率）。
【０２５３】
ステップ２：塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ；１１６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、５９．１％の収率）が生じた。
【０２５４】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４．８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を０℃まで温め、この温度に１時間保った。反応混合物を、ロッシェル塩飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、１５時間激しく撹拌した。有機層を分離し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄しそして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物としてＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（５．８ｇ、８９％の収率）。
【０２５５】
ステップ４：乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）／塩化アセチル（２０ｍｌ）の混合液を添加した。その結果生じた反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液を使用してクエンチした。ＤＣＭを添加し、有機相を分離し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形泡状物質として２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（４．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、８８％の収率）。
【０２５６】
ステップ５：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（４．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にカリウム酢酸（２．２０７ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化シアン（ＤＣＭ中の３．０Ｍ溶液；４．５０ｍＬ、１３．４９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その結果生じた反応混合物をＲＴで１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、続いてジオキサン（１５ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた（中間体１１、１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、２９．０％の収率）。
【０２５７】
ステップ６：中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１５Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１５Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンから得られた。
【０２５８】
実施例１５（方法Ｏ）
【化３７】
2014526560.tif 000043
【０２５９】
中間体１６の合成
ステップ１：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２４時間で７０℃まで加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに２４時間加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに８時間加熱した。反応混合物を、塩水（１５０ｍＬ）を使用してクエンチした。その結果生じた懸濁液をセライトに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して橙色の固形物としてラセミ性のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、５７．１％の収率）。
【０２６０】
ステップ２：塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ；１１６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そして、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、５９．１％の収率）。
【０２６１】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４．８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を０℃まで温め、この温度に１時間保った。反応混合物を、ロッシェル塩飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、１５時間激しく撹拌した。有機層を分離し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄しそして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物としてＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（５．８ｇ、８９％の収率）。
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．５０ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロベンゾイルエステルイソチオシアナート（０．３０６ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物をＲＴで２５分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３０４ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＲＴまで温め、そして、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そして、炭酸カリウム（０．５５５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で洗浄し、そして、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして、溶媒を減圧下で除去した。残留物をクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた（０．４５ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、８２％の収率）。
【０２６２】
実施例１６（方法Ｐ）
【化３８】
2014526560.tif 000044
【０２６３】
中間体１５、１５Ａおよび１５Ｂの合成のための代替法
ステップ１：塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ；６７０ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）に０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（５５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その結果生じた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮して黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた（６６．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ、８９％の収率）。
【０２６４】
ステップ２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（６６ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、続いて水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；１８０ｍｌ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その結果生じた反応混合物を０℃まで冷却し、そして、２時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オールが生じた（４８ｇ、１２８ｍｍｏｌ、８６％の収率）。
【０２６５】
ステップ３：ＴＨＦ（５８ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（４８ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液にアジドトリメチルシラン（３４．０ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３１．６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間で６０℃まで加熱した。さらなるアジドトリメチルシラン（３４．０ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３１．６ｍｌ、２５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして、加熱を３時間継続した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して淡い黄色の固形泡状物質として２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（４１ｇ、１０３ｍｍｏｌ、８０％の収率）。
【０２６６】
ステップ４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液；９０ｍｌ、９０ｍｍｏｌ）の溶液にrtでＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（２４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その結果生じた混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物を使用してクエンチし、そして、３０分間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過物を減圧下で濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して無色の油として２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（１６．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）。
【０２６７】
ステップ５：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（５．７１ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化シアン（ＤＣＭ中の３．０Ｍ溶液；１３．９２ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その結果生じた混合物をＲＴで５日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で洗浄し、そして、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そして、トルエンにより共沸乾燥した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、そして、ＴＦＡ（４０ｍＬ）をその溶液に添加した。その結果生じた混合物をＲＴで３０分間撹拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して注意深くクエンチし、そして、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して薄い黄色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた（６．２ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、４４．７％の収率）。
【０２６８】
ステップ６：中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１５Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１５Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンから得られた。
【０２６９】
実施例１７（方法Ｑ）
【化３９】
2014526560.tif 000045
【０２７０】
中間体１７、１７Ａおよび１７Ｂの合成
ステップ１：乾燥ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、そして、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ溶液；１０７ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗により１０分にわたって添加した。添加完了後、内部温度を３０℃よりも低く保ちつつ、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１２５ｍＬ）を撹拌されている反応混合物にゆっくりと添加した。水を添加し、そして、その混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後に減圧下で濃縮して７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オールが生じた（３４．３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）。
【０２７１】
ステップ２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（５０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１９．９５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間で５０℃まで加熱した。その反応物をＲＴまで冷却し、そして、Ｋ２ＣＯ３（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後に濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、結果生じた粗製物質をＤＣＭで洗浄した。固形物を濾過により回収して７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンが生じた（３３．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、６９．６％の収率）。
【０２７２】
ステップ３：ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（３３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴで水（６９．２ｍＬ）、ヨウ素（５１．３ｇ、２０２ｍｍｏｌ）および酸化銀（ＩＩ）（４６．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した後にＫ２ＣＯ３（４１．９ｇ、３０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、セライトパッドに通して濾過した。フィルターケークをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。混合した濾過物を減圧下で濃縮し、それにより白色の固形物が沈殿した。固形物を濾過した。濾過物を減圧下でさらに濃縮して残留物を獲得し、エーテルを使用してその残留物を研和して白色の沈殿物が生じた。固形物を濾過し、最初の固形物と混合し、そして、減圧下で乾燥して７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２’−オキシラン］が生じた（２３．５６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）。
【０２７３】
ステップ４：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，２’−オキシラン］（２３．５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）の溶液にアジドトリメチルシラン（５４．６ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。さらなるアジドトリメチルシラン（５４．６ｍＬ、４１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＬｉＣｌ飽和水溶液および塩水で順次洗浄した後に硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮して（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールが生じた（２６．１２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、９９％の収率）。
【０２７４】
ステップ５：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２５．１ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、そして、ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；６５．１ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１．５時間の期間にわたって滴下しながら添加した。添加が完了したところで反応混合物を−１０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を滴下しながら添加してクエンチした。反応物を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールが生じた（２１．７４ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、９３％の収率）。
【０２７５】
ステップ６：３口ＲＢＦに（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール（２０．７ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。そのフラスコに、それぞれリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（６．８２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）の溶液を入れた２つの添加漏斗を取り付けた。その２つの溶液を外界温度で撹拌されている溶液に３時間の期間にわたって同時に添加した。添加が完了したところでそれらの添加漏斗にそれぞれＴＨＦ中の１．０Ｍのリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（９８ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）中のブロモアセトニトリル（６．８２ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）の溶液を再度入れた。その２つの溶液を外界温度で撹拌されている溶液に３時間の期間にわたって同時に添加した。塩化アンモニウム飽和水溶液を使用して反応を抑制し、そして、１６時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃで二回抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮し、そして、結果生じた黒色の固形物を、エーテルを使用して研和し、そして、濾過して褐色の沈殿物が生じた。濾過物をさらに濃縮し、そして、クロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。研和、およびクロマトグラフィーによる精製によって得られた固形物を混合して２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリルが生じた（１７．９ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）。
【０２７６】
ステップ７：トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中の２．０Ｍ；７．３２ｍｌ、１４．６４ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴ、窒素雰囲気下でＤＣＥ（１４．００ｍｌ）中の２−（（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メトキシ）アセトニトリル（３．８９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下しながら添加した。添加が完了したところで反応混合物を１０分間で７０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を使用してクエンチした。反応混合物を１時間激しく撹拌した後でＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、および水層をさらなるＥｔＯＡｃで二回洗浄した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃを残留物に添加し、そして、結果生じた溶液を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフィー（２０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンが生じた（中間体７、１．５３９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、３７％）。
【０２７７】
ステップ８：中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（１７Ｂ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（１７Ａ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンから得られた。
【０２７８】
実施例１８（方法Ｒ）
【化４０】
2014526560.tif 000046
【０２７９】
中間体１８、１８Ａおよび１８Ｂの合成
ステップ１：添加漏斗および還流濃縮器を取り付けられた３口ＲＢＦに亜鉛末（３７．９ｇ、５８０ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（３００ｍｌ）を入れた。臭素（１．５４４ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）をＲＴで撹拌されている懸濁液に滴下しながら添加した。５分後、２−ブロモ酢酸エチル（３２．３ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１時間の期間にわたって滴下しながら添加した。反応混合物を加熱して１時間還流した。７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３０ｇ、９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＴＨＦ（２００ｍｌ）を添加した。４０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）を使用してクエンチした。反応混合物を１時間撹拌した後にＥｔＯＡｃで希釈し、そして、セライトパッドに通して濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮してエチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（４０．３ｇ）が生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８０】
ステップ２：トルエン（４００ｍｌ）中のエチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（３８．５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下でアジドトリメチルシラン（３８．４ｍｌ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（２４．４８ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮してエチル２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（４０．８２ｇ）が生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２８１】
ステップ３：ＴＨＦ（４００ｍｌ）中のエチル２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（４０．８２ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；１１６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で９０分の期間にわたって滴下しながら添加した。添加が完了したところで反応混合物をＲＴまで温め、そして、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物（５０ｇ）を使用してクエンチし、そして、ＲＴで２０分間撹拌した。セライトを反応混合物に添加し、そして、その懸濁液を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、粗製残留物をクロマトグラフィー［１〜２％の（ＭｅＯＨ中の２Ｍのアンモニア）／ＤＣＭ］により精製して２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（１７．３ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、５０．５％の収率）。
【０２８２】
ステップ４：ＴＨＦ（１５．２７ｍｌ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．７８２ｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでベンゾイルエステルイソチオシアナート（０．３２５ｍｌ、２．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後に反応物を減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物をＡＣＮ（１５．２７ｍｌ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（０．０３１ｍｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．４７６ｇ、２．３０９ｍｍｏｌ）を続けて添加した。反応混合物を２時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、減圧下で濃縮して乾燥させた。その結果生じた残留物をＭｅＯＨ（１５．２７ｍｌ）およびＴＨＦ（３．０５ｍｌ）に懸濁し。ＮａＯＨの溶液（水の中の１．０Ｍ；１０．６７ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間で７０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、減圧下で濃縮した。その結果生じた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー［１〜５％の（ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア）／ＤＣＭ］により精製して７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた（中間体１０、０．４９２ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、５８．８％の収率）。
ステップ５：中間体（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１８Ａ）および（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（１８Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンから得られた。
【０２８３】
実施例１９（方法Ｓ）
【化４１】
2014526560.tif 000047
【０２８４】
中間体１９の合成
ステップ１：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３０００ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で−３０℃まで冷却した。イソプロペニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液；４８．３ｍＬ、２４．１５ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して薄い黄色の固形物として生成物が生じた（３．２ｇ）。その生成物をさらに精製することなく次の反応ステップに持ち越した。
【０２８５】
ステップ２：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−５−（プロプ−１−エン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（３．２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴ、窒素雰囲気下でボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；７２．６ｍＬ、７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌させた。水（１０ｍＬ）を添加し、続いて２ＭのＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。次に過酸化水素（Ｈ２Ｏ中の３５重量％溶液；２２．２５ｍＬ、７２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。Ｅｔ２Ｏを添加し、続いて水を添加した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の生成物である７−ブロモ−３−クロロ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２．５３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、７５％の収率）を白色の固形物として（ジアステレオ異性体の１：１混合物）として単離した。
【０２８６】
ステップ３：アジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（２０００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を６６℃まで加熱した。１２時間の反応時間後、さらなるアジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を６５℃まで継続して加熱した。２４時間の反応時間後、さらなるアジドトリメチルシラン（１．４３２ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテラート（１．３６８ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を６５℃まで継続して加熱した。３２時間の反応時間後、反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、重炭酸塩飽和水溶液を注意深く添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（１．３２ｇ、８５％の純度）を白色の固形物として単離し、さらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０２８７】
ステップ４：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（１３００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、８５％の純度）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液；３．６１ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。セライトとＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの混合物を添加した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色の固形物として所望の生成物である２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オールが生じた（０．８５ｇ、２．３００ｍｍｏｌ、７０．０％の収率）。
【０２８８】
ステップ５：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オール（０．８５ｇ、２．３００ｍｍｏｌ）の懸濁液に無水酢酸ナトリウム（０．３７７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭化シアン（３．０ＭｉｎＣＨ２Ｃｌ２；０．９２０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。懸濁液をＲＴで４８時間撹拌した。さらなる臭化シアン（０．８ｍＬ、０．６等量）とＮａＯＡｃ（１８０ｍｇ、１．０等量）を添加した。反応混合物をＲＴで３日間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で洗浄し、そして、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、トルエンにより共沸乾燥した。白色の固形物を獲得し、それをＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下しながら添加したところで反応混合物が透明で黄色に変化した。その結果生じた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。その懸濁液を濾過し、そして、７−ブロモ−３−クロロ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンを白色の固形物として得た（３０５ｍｇ）。濾過物を分液漏斗に移動した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してさらなる７−ブロモ−３−クロロ−５’−メチル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンを得た（３００ｍｇ）。
【０２８９】
実施例２０（方法Ｔ）
【化４２】
2014526560.tif 000048
【０２９０】
中間体２０、２０Ａおよび２０Ｂの合成
ステップ１：２−メチル−ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液にＲＴで塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ；１８６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次に１時間で４５℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を使用してクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、そして、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去してやや黄色の固形物が生じ、それをベンゼン（２００ｍＬ）に溶解した。アジドトリメチルシラン（１２．３０ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（７．８４ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍｌ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、セライトに通して濾過し、そして、減圧下で濃縮して黄色の残留物が生じ、それをＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却し、そして、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ；９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）をこの温度で滴下しながら添加した。反応混合物をＲＴまで温め、そして、硫酸ナトリウム１０水和物（２０ｇ）の添加によりクエンチした。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、次にセライトを通して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃで二回洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー［ＤＣＭ中の５〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）］により精製して２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノールが生じた（１０．９９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）。
【０２９１】
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（７．１７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロベンゾイルエステルイソチオシアナート（４．２６ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＥＤＣ（５．６０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５４３ｍｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を順次添加し、そして、反応混合物を１時間で７０℃まで加熱した。その混合物をＲＴまで冷却し、そして、水（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、そうして沈殿物が生じ、その沈殿物を濾過し、そして、水およびＭｅＯＨで洗浄した。固形物を乾燥してＮ−（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）−４−ニトロベンズアミドが生じた（６．０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、５６．８％の収率）。
【０２９２】
ステップ３：メタノール（６０ｍＬ）中のＮ−（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）−４−ニトロベンズアミド（６．０ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃まで加熱した。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液）（４８．７ｍｌ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、結果生じた混合物を４時間で６５℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過し、水で二回洗浄し、そして、乾燥して白色の固形物として７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（３．９０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、５０．９％の収率）が生じた。
【０２９３】
ステップ４：中間体（Ｒ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２０Ａ）および（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２０Ｂ）が、中間体１０について本明細書に記載されるような類似のキラル分離条件を用いてラセミ性の７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミンから得られた。
【０２９４】
実施例２１（方法Ｕ）
【化４３】
2014526560.tif 000049
【０２９５】
中間体２１の合成
バイアル瓶に（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミン（中間体１Ｂ、１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１３．１４ｍＬ）を入れた。ナトリウムメトキシド（０．７１０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２．５時間で８０℃まで加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、そして、塩化アンモニウム飽和水溶液を使用してクエンチした。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物として（Ｓ）−７−ブロモ−３−メトキシ−２’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，３’−［１，４］オキサジン］−５’−アミンが生じた（実施例２１Ａ；０．６１１ｇ、１．６２４ｍｍｏｌ、６１．８％の収率）。
【０２９６】
実施例２２（方法Ｖ）
【化４４】
2014526560.tif 000050
【０２９７】
中間体２２の合成
ステップ１：臭素（０．０７２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）をＲＴでジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の亜鉛末（１．４１ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５分後、２−ブロモ酢酸エチル（１．２０２ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を１０分の期間にわたって滴下しながら添加し、そして、反応混合物を加熱して２時間還流した。７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＴＨＦ（２５．００ｍｌ）を添加し、そして、反応混合物を加熱して３０分間還流した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を使用してクエンチし、そして、ＲＴで３０分間撹拌した。その溶液を濾過し、そして、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去してエチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた（２．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、９７％の収率）。
【０２９８】
ステップ２：トルエン（３００ｍｌ）中のエチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（２０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液にアジドトリメチルシラン（１９．９３ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（１２．７２ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮してエチル２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた（２１ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、９９％の収率）。
【０２９９】
ステップ３：ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のエチル２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（４７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；１３３ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。添加が完了したところで反応混合物をＲＴまで温め、そして、さらに１０分間撹拌した。反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物（５０ｇ）を使用してクエンチし、そして、室温で１時間撹拌した。その懸濁液をセライトに対して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、粗製残留物を、冷ＤＣＭからヘプタンを用いて再結晶化することにより精製して２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（１６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、４０．６％の収率）。
【０３００】
ステップ４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．８ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）および４−ニトロベンゾイルエステルイソチオシアナート（１．６３９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮してＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イルカルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミドが生じた（５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）。
【０３０１】
ステップ５：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２．８４ｍｌ、２１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＮ−（（７−ブロモ−３−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミド（１２ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで８時間撹拌し、次に減圧下でその元々の体積の約５０％まで濃縮した。冷却により沈殿物が生じ、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄し、次に減圧下で乾燥して灰色がかった白色の固形物としてＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）−４−ニトロベンズアミド・ヒドロクロリドが生じた（１０．５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、８５％の収率）。
ステップ６：２ＮのＮａＯＨ溶液（２４．４７ｍｌ、４８．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）−４−ニトロベンズアミド・ヒドロクロリド（９．５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３時間で６５℃まで加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次に濾過した。固形物を水で洗浄し、そして、減圧下で乾燥して７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミンが生じた（３．９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、６０．３％の収率）。
【０３０２】
実施例２３（方法Ｗ）
【化４５】
2014526560.tif 000051
【０３０３】
中間体２３の合成
ステップ１：臭素（０．７９７ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）をＲＴでジエチルエーテル中の（１５０ｍｌ）亜鉛末（８．０９ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５分後、２−ブロモ酢酸エチル（６．８６ｍｌ、６１．９ｍｍｏｌ）を２０分の期間にわたって滴下しながら添加し、そして、反応混合物を加熱して２時間還流した。７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＴＨＦ（１００ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を加熱して３時間還流した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、そしてＲＴで２時間撹拌した。その溶液を濾過し、そして、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去してエチル２−（７−ブロモ−４−フルオロ−９−ヒドロキシ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸が生じた（１２．７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１００％の収率）。
【０３０４】
ステップ２：トルエン（２５ｍｌ）中のエチル２−（７−ブロモ−４−フルオロ−９−ヒドロキシ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸（１．０ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）の溶液にアジドトリメチルシラン（０．５６０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃まで冷却し、そして、（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（０．３０８ｍｌ、２．４３２ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物をＲＴで一晩撹拌した。その溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩水で洗浄し、次に濃縮して粗製エチル２−（９−アジド−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）酢酸が生じた（１ｇ、２．２９２ｍｍｏｌ、９４％の収率）。
【０３０５】
ステップ３：ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のエチル２−（５−アジド−７−ブロモ−３−クロロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（１３．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ；３７．１ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。１０分後、反応混合物を、硫酸ナトリウム１０水和物（２０ｇ）を使用してクエンチし、そして、ＲＴで５分間撹拌した。その懸濁液を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、そして、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ中の１０〜１００％の９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）］により精製して２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノールが生じた（８．８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）。
【０３０６】
ステップ４：ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−（９−アミノ−７−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）エタノール（８．８ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルエステルイソチオシアナート（３．２２ｍｌ、２３．９０ｍｍｏｌ）の反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮してＮ−（（７−ブロモ−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドが生じた（１２．７ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）。
【０３０７】
ステップ５：１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２．０１２ｍｌ、１５．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ−（（７−ブロモ−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）カルバモチオイル）−ベンズアミド（８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで８時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、１０分間撹拌した。有機層を分離し、そして、減圧下で濃縮して粗製Ｎ−（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）ベンズアミドが生じた（７．７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１００％の収率）。
【０３０８】
ステップ６：水酸化リチウム（２２．５０ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）の２Ｎの溶液をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中のＮ−（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）ベンズアミド（７．７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３時間で６５℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー［ＤＣＭ中の０〜７０％の９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）］により精製してラセミ性混合物として７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミンが生じた（２ｇ、２．４４３ｍｍｏｌ、３２％の収率）。
【０３０９】
実施例２４（方法Ｘ）
【化４６】
2014526560.tif 000052
【０３１０】
中間体２４の合成
ステップ１：ＴＨＦ（１６．５８ｍｌ）中のテトラエトキシチタン（３．４０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２．００ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を０℃まで冷却し、そして、臭化（２−エトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）（１４９ｍｌ、１４．９３ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。反応混合物をＲＴまで温め、そして、１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３半飽和水溶液（２０ｍＬ）を使用してクエンチし、そして、３０分間撹拌した。その溶液をセライトパッドに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃで濯いだ。有機層を分離し、そして、減圧下で濃縮してやや黄色の固形物としてエチル２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた。
【０３１１】
ステップ２：アジドトリメチルシラン（１．１０２ｍｌ、８．３２ｍｍｏｌ）をトルエン（３１．７ｍｌ）中のエチル２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２．３３ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして、（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（０．７５３ｍｌ、５．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物をＲＴまで温めた。３０分後、反応混合物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を使用し、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を使用してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで二回抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して黄色の固形物としてエチル２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた。
【０３１２】
ステップ３：ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ；６．１２ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却したＴＨＦ（４０．８ｍｌ）中のエチル２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（２．１０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、反応混合物をＲＴまで温め、そして、さらなる３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物（２．９０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を使用してクエンチし、そして、２０分間撹拌させた。その溶液をセライトパッドに通して濾過し、フィルターケークを１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、そして、濾過物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して黄色の固形物として２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた。
【０３１３】
ステップ４：ＴＨＦ（２０．８０ｍｌ）中の２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（０．９３０ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、そして、固形の４−ニトロベンゾイルエステルイソチオシアナート（０．４４２ｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して黄色の固形物としてＮ−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミドが生じた。
【０３１４】
ステップ５：１−クロロ−ｎ，ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（０．５５６ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃でＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中のＮ−（（３−ブロモ−５−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）カルバモチオイル）−４−ニトロベンズアミド（１．３６３ｇ、２．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をＲＴまで温め、そして、２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を使用してクエンチし、そして、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび５ｍＬの水でさらに希釈し、Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）−４−ニトロベンズアミドがピンク色の固形物として回収された。
【０３１５】
ステップ６：ＭｅＯＨ（２８．４ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）−４−ニトロベンズアミド（０．９０６ｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（０．１７９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱して３時間還流した。溶媒を減圧下で除去してピンク色の固形物として３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミンが生じた。
【０３１６】
ステップ７：ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７．６ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（３．３ｍｌ、１４．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍｌ）中の３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミン（６９４ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２０ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、そして、ＥｔＯＡｃ（１×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して黄色の固形物であるｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）カルバマートが生じた。
【０３１７】
実施例２５（方法Ｙ）
【化４７】
2014526560.tif 000053
【０３１８】
ステップ１：３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（６．０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。純粋なテトラエトキシチタン（９．２９ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）（０．５Ｍ、６２．７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を、カニューレを介して添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次にＲＴまで温め、そして、３０分間撹拌した。過剰な有機亜鉛試薬を、２５０ｍＬの半飽和塩水を使用して０℃でクエンチした。その混合物をセライトに通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で濯いだ。その結果生じた濾過物の有機層を分離し、そして、飽和塩水（５０ｍＬ）でさらに抽出し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．８ｇ）をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３１９】
ステップ２：１Ｌのフラスコ内でｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．８ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁した。純粋なアジドトリメチルシラン（２．９９ｍＬ、２２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、そして、ＢＦ３エーテラート（２．０９８ｍＬ、１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を氷浴中で自然に温めた。２時間後、その混合物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を使用し、次にＮａＨＣＯ３半飽和水溶液（１００ｍＬ）を使用してクエンチした。残留物を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。粗製ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した（７．２７ｇ）。
【０３２０】
ステップ３：１Ｌのフラスコ内でｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アジド−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．２７ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁し、そして、懸濁液を０℃まで冷却した。ＬＡＨのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２０．０８ｍＬ、２０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を、水（０．７５ｍＬ）、４ＭのＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ）、および水（０．７５ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。その混合物をセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）で濯ぎ、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で濯いだ。混合した濾過物を濃縮した。残留物を、Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ）を使用して非活性化したシリカゲル（４００ｍＬ）に通し、１００：１００：１のＥｔＯＡｃ−ヘキサン−Ｅｔ３Ｎを使用して精製して２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．２４ｇ）が生じた。
【０３２１】
ステップ４：２５０ｍＬのフラスコ内で２−（５−アミノ−３−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）エタノール（２．２４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ベンゾイルエステルイソチオシアナート（０．６０７ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、その混合物を濃縮した。残留物をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、触媒性のＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＣ（１．１３７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。水冷した濃縮器を取り付け、そして、その溶液を８０℃の油浴の中で２時間撹拌した。次に反応物を濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用するか、またはカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物としてＮ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミドを得た。MS  (m/z)  575.8/577.7  (M+H)+.
【０３２２】
ステップ５：１５０ｍＬの再密封可能な容器内で上記の方法に由来する粗製Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミドを１：１のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１２．０４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、そして、９０℃の油浴の中で加熱した。２時間後、反応物を濃縮してＴＨＦとＭｅＯＨの大半を除去した。その水性残留物を水（３５ｍＬ）で希釈し、そして、水層を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をシリカゲル（３００ｍＬ）に通し、３％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用して精製して中間体２５である（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン）（１．９９ｇ）が生じた。MS  (m/z)  472/474  (M+H)+.
【０３２３】
さらに、ラセミ性のＮ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（ステップ４において得られた。中間体２４の合成を参照のこと）を、Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）に対して超臨界状態のＣＯ２（３０％のＭｅＯＨと０．２％のＤＥＡを添加）を使用し、１００ｍｌ／分の流速で溶出するクロマトグラフィーにかけた（１００バールの圧力、４０℃のカラム温度）。第１のピーク（滞留時間＝２．５３分）は（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（中間体２４Ａ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供し、そして、第２のピーク（滞留時間＝３．００分）は（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（中間体２４Ｂ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供した。両方のピークについて、MS  (m/z)  575.8/577.7  (M+H)+.
【０３２４】
鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（中間体２４Ｂ）をステップ５に記載される同じ反応条件の対象として鏡像異性的に純粋な（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（中間体２５Ｂ）が生じた。MS  (m/z)  472/474  (M+H)+.
【０３２５】
実施例２６
【化４８】
2014526560.tif 000054
【０３２６】
中間体２６Ｂの合成
ステップ１：電子レンジ用バイアル瓶に（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（５００ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、中間体２５）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．１７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（１０．４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０７４ｍｌ、２．１１８ｍｍｏｌ）を入れた。そのバイアル瓶を脱気し、そして、窒素充填した。ＥｔＯＨ（２ｍｌ）、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０１９ｍｌ、０．１５９ｍｍｏｌ）および水（０．９ｍｌ）を添加した。反応混合物を一晩で５６℃まで加熱した。各試薬の追加分を添加し、そして、反応物をさらに６時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物として（Ｓ）−７−アジド−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた。
【０３２７】
ステップ２：（Ｓ）−７−アジド−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（２００ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして、水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。１時間後、さらなるＭｅＯＨ（２ｍＬ）と１０等量のＮａＢＨ４をＲＴで添加した。反応混合物を一晩撹拌させた。さらなるＭｅＯＨ（２ｍＬ）と１０等量のＮａＢＨ４を添加し、そして、反応物を１時間撹拌させた。水を添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して薄い黄色の固形物として（Ｓ）−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた。その化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した．MS  m/z  =  362.8  [M+H]+.  C15H13BrN4O2の計算値:  361.19.
【０３２８】
実施例２７（方法ＺＺ）
【化４９】
2014526560.tif 000055
【０３２９】
中間体２７の合成
ステップ１：３５０ｍＬの再密封可能な容器内で（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１１．５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）および水（３１ｍＬ）に溶解した。その容器を密封し、そして、１４０℃の油浴の中で１４時間加熱した。反応物を濃縮してＡｃＯＨの大半を除去した。反応残留物を、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を使用して中和した。残留物をセライトに通して濾過し、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（８００ｍＬ）で濯いだ。濾過物の有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。粗製（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［オキサゾリジン−４，９’−キサンテン］−２−オンをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３３０】
ステップ２：３５０ｍＬの再密封可能な容器内で（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［オキサゾリジン−４，９’−キサンテン］−２−オン（１１ｇ、２４．０２ｍｍｏｌ）を１：１のＭｅＯＨ−ジオキサン（１６０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ水溶液（５Ｍ、４８．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を密封し、そして、１０５℃の油浴の中に設置した。２４時間後、反応物を濃縮してＭｅＯＨ、およびジオキサンの大半を除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して（Ｓ）−（９−アミノ−２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノールが生じた（３．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）。
【０３３１】
ステップ３：（Ｓ）−（９−アミノ−２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）メタノール（３．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃まで冷却し、そして、ＴＥＡ（１．４２５ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）および２−クロロアセチルクロリド（０．７０７ｍＬ、９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を自然にＲＴまで温めた。１４時間後、反応物を濃縮した。残留物を１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、そして、水相を７．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１３３ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、そして、有機相を希釈塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮して粗製（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−２−クロロアセトアミドが生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０３３２】
ステップ４：５００ｍＬのフラスコ内で（Ｓ）−Ｎ−（２−ブロモ−９−（ヒドロキシメチル）−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−イル）−２−クロロアセトアミド（４．５２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコール（１２５ｍＬ）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（２．２４４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応物を濃縮した。残留物をＮＨ４Ｃｌ希釈水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、そして、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×１３３ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。その物質をシリカゲルに通し、３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５００ｍＬ）を使用して精製して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オンが生じた（１．９２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）。
【０３３３】
ステップ５：２５０ｍＬのフラスコ内で（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オン（１．４８３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に懸濁した。ローソン試薬（０．７９４ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）を添加した。空冷した濃縮器を取り付け、そして、反応容器を９０℃の油浴の中に設置した。７時間後、反応物を濃縮した。紅処理せずに残留物をクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−チオンが生じた（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）。
【０３３４】
ステップ６：３５０ｍＬの再密封可能な容器内で（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨードスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−チオン（１．２５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をアンモニアのジオキサン溶液（０．５Ｍ、６１．５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）に溶解した。固形物が溶解した後、塩化水銀（ＩＩ）（１．０４３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を密封し、そして、５５℃の油浴の中に一晩放置した。反応物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で濯いだ。その混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、そして、Ｂｏｃ２Ｏ（０．８４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５３５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、その混合物を濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して純粋ではない（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２’−ブロモ−７’−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−イルカルバマートが生じた。
【０３３５】
ステップ７：１５０ｍＬの再密封可能な容器内で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２’−ブロモ−７’−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−イルカルバマート（１．４７５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．９８９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を密封し、そして、５０℃の油浴の中に設置した。２時間後、反応物を濃縮し、そして混合物を０．５ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で中和し、そして、水相を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３×３３ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（５．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨード−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミンが生じた（１５１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）。MS  (m/z)  471/473  (M+H)+.
【０３３６】
実施例２８
【化５０】
2014526560.tif 000056
【０３３７】
中間体２８および２９の合成
ステップ１：方法ＺＺのステップ１〜４と同一の試薬および反応条件を使用して（Ｓ）−２’−ブロモ−４’−フルオロ−７’−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを（Ｓ）−２’−ブロモ−４’−フルオロ−７’−メトキシスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オンに変換した。MS  (m/z)  394/396  (M+H)+.
【０３３８】
ステップ２：方法ＺＺのステップ５〜７と同一の試薬および反応条件を使用して（Ｓ）−２’−ブロモ−４’−フルオロ−７’−メトキシスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オンを（Ｓ）−２’−ブロモ−４’−フルオロ−７’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミンに変換した。MS  (m/z)  393/395  (M+H)+.
【０３３９】
実施例２９
【化５１】
2014526560.tif 000057
【０３４０】
中間体３０および３１の合成
ステップ１：方法ＺＺのステップ１〜４と同一の試薬および条件を使用して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オンに変換した。
【０３４１】
ステップ２：方法ＺＺのステップ５〜７と同一の試薬および条件を使用して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［モルホリン−３，９’−キサンテン］−５−オンを（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−メトキシ−２，６−ジヒドロスピロ［［１，４］オキサジン−３，９’−キサンテン］−５−アミンに変換した。MS  (m/z)  375/377  (M+H)+.
【０３４２】
実施例３０
【化５２】
2014526560.tif 000058
【０３４３】
中間体４０Ａおよび４０Ｂの合成
ステップ１：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（２０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１４．７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）、およびチタン（ＩＶ）エトキシド（２５．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２４時間で７０℃まで加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに２４時間加熱した。さらなる（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．０等量）とチタン（ＩＶ）エトキシド（１．０等量）を添加し、そして、反応混合物をさらに８時間加熱した。反応混合物を、塩水（１５０ｍＬ）を使用してクエンチした。その結果生じた懸濁液をセライトに通して濾過し、そして、フィルターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して橙色の固形物としてラセミ性のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（１５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、５７．１％の収率）。
【０３４４】
ステップ２：塩化（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）の溶液（Ｅｔ２Ｏ中の０．５Ｍ；１１６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、そして、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イリジン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、続いて塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色の固形物としてｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸が生じた（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、５９％の収率）。
【０３４５】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ブロモ−３−クロロ−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸（７．５ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、そして、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４．８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を０℃まで温め、この温度に１時間保った。反応混合物を、ロッシェル塩飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、１５時間激しく撹拌した。有機層を分離し、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形物としてＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが生じた（５．８ｇ、８９％の収率）。
【０３４６】
ステップ４：乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＭｅＯＨ（８０ｍＬ）／塩化アセチル（２０ｍｌ）の混合液を添加した。その結果生じた反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３の１０％水溶液を使用してクエンチした。ＤＣＭを添加し、有機相を分離し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を減圧下で濃縮し、そして、残留物をクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して薄い黄色の固形泡状物質として２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノールが生じた（４．０ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、８８％の収率）。
【０３４７】
ステップ５：２−（５−アミノ−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノール（１０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）カルボンイソチオシアナチデート（７．５３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で混合し、そして、ＲＴで１時間撹拌した。９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）カルバマートの粗製溶液をさらに精製することなく次に持ち越した。
【０３４８】
ステップ６：ステップ５に由来する溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（３．５４ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−イル）カルバマートの粗製溶液をさらに精製することなく次に持ち越した。
【０３４９】
ステップ７：ステップ６に由来する溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（２０ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を添加してそれを１０％溶液にした。反応混合物を１時間撹拌した。その溶液を酢酸エチルで希釈し、そして、水で三回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。粗製物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に１〜５％の２ＭのＮＨ３を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を混合し、そして、０〜１０％のＥｔ２Ｏ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して白色の固形物として７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミンが生じた。
【０３５０】
ステップ８：７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミンを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）に対して超臨界状態のＣＯ２（３０％のＭｅＯＨと４０ｍＭのＮＨ３を添加）を使用し、７０ｍｌ／分の流速で溶出するクロマトグラフィーにかけた（１００バールの圧力、４０℃のカラム温度）。第１のピーク（滞留時間＝３．５分）は（Ｒ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミン（中間体４０Ａ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供し、そして、第２のピーク（滞留時間＝４．５分）は（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−２’−アミン（中間体４０Ｂ；９９％超の鏡像体過剰率）を提供した。
【０３５１】
実施例３１（方法Ａ）
【化５３】
2014526560.tif 000059
【０３５２】
（Ｓ）−Ｎ７’−（３−エトキシピリジン−２−イル）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンの合成
ステップ１：２０ｍＬの再密封可能なチューブに３−エトキシピリジン−２−アミン（１７６ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２５０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２９．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（４７．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２４４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で２分間撹拌し、次に１．５時間で１００℃まで加熱した。その溶液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、そして、濃縮した。生成物を、ヘプタン中に２０〜８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）により精製して（Ｓ）−Ｎ−（７−（（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）シアナミドが生じた（１６０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、５５．９％の収率）。MS  m/z  =  451.0  [M+H].
【０３５３】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（７−（（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ）−４−フルオロ−９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−イル）シアナミド（１６０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、そして、３滴の濃ＨＣｌを添加した。その溶液を室温で３０分間撹拌した。その溶液を、水および飽和炭酸水素ナトリウムを使用してクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。次に有機層を分離し、そして、濃縮した。その生成物をヘプタン中に５０〜１００％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）により精製して（Ｓ）−Ｎ７’−（３−エトキシピリジン−２−イル）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じた（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２５．００％の収率）。MS  m/z  =  451.0  [M+H].
【０３５４】
実施例３２（方法Ｂ）
【化５４】
2014526560.tif 000060
【０３５５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：使い捨てバイアル瓶に（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（３００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７．９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１４３ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）およびＬ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（１４．５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を入れた。ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、続いてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（３４．７μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアル瓶の蓋を閉め、そして、三回の脱気と窒素充填の対象とした。最後にそれを９０℃の油浴の中で３時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させた。過剰な水を添加し、黄褐色の沈殿物が生じた。それをブフナー漏斗により回収して黄褐色の固形物として（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミンが生じた（１７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、６２．４％の収率）。
【０３５６】
ステップ２：使い捨てバイアル瓶に（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１７０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、エタノール（１．７ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．８ｍｌ）を入れた。不均質な混合物を５分間撹拌し、そして、パラジウム炭素（４８．７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をそのバイアル瓶に添加した。その混合物を室温で一晩水素化した（バルーン）。その混合物をセライトに通して濾過し、そして、濃縮した。黒ずんだ残留物をＤＣＭで希釈し、そして、再度濃縮した。真空乾燥した後、（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（１２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、７６％の収率）が黄褐色の泡状物質として得られた。それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５７】
ステップ３：ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（５５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（３７．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸エチル中に５０重量％のホスホン酸無水プロパン溶液（０．１５２ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＲＴで撹拌した。０．５時間後、反応混合物を濃縮した。赤色の残留物を水で希釈し、そして、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して赤色の固形物として粗製物質が生じた。その粗製物質を、５分間に（ヘプタン中の４０％のＥｔＯＡｃ）の中でＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの２５％〜３５％〜５０％の濃度勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製して灰色がかった白色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−クロロピコリンアミド（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１４．２４％の収率）が生じた。
【０３５８】
実施例３３（方法Ｃ）
【化５５】
2014526560.tif 000061
【０３５９】
（Ｓ）−Ｎ７’−（３−エトキシピリジン−２−イル）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンの合成
ステップ１：（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（４００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）をジオキサン（４８８７μｌ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、続いてＢｏｃ−無水物（６８１μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、そして、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして、混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。その物質を、ヘキサン中に４５％〜６０％〜７５％のＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物として．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）カルバマートが生じた（４９０ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ、９８％の収率）。
【０３６０】
ステップ２：２〜５ｍｌの再密封可能なチューブに３−エトキシピリジン−２−アミン（２６．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５．８２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（１４．６７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（３３．２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を入れた。トルエン（６２８μｌ）を添加し、そして、その混合物をＲＴで２分間撹拌し、次に２０分間で８０℃まで加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して橙色の油として粗製物質が生じた。粗製物質を、ＤＣＭ中に０％〜１５％〜３０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの濃度勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物としてＢｏｃ−保護化生成物が生じた。そのＢｏｃ保護化生成物を１ｍＬのＤＣＭに溶解し、そして、１ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物をＲＴで４０分間撹拌した。次に溶媒を低減させ、そして、粗製生成物を、（ヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃ）の中に２０％〜３５％〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの濃度勾配を用いて溶出するクロマトグラフィーにより精製して薄い黄色の固形物として（Ｓ）−Ｎ７’−（３−エトキシピリジン−２−イル）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じた（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２１．８４％の収率）。
【０３６１】
実施例３４（方法Ｄ）
【化５６】
2014526560.tif 000062
【０３６２】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：電子レンジ用バイアル瓶に（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（中間体２４Ｂ、６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（２４．４６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および無水リン酸カリウム、（３６．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を入れた。そのバイアル瓶を脱気し、そして、窒素充填した。その方法を二回繰り返した。ジオキサン（０．２５ｍＬ）を添加し、続いてｒａｃ−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．７５μｌ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩で９５℃まで加熱した。塩化アンモニウム飽和水溶液を反応混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をさらに精製することなく次のステップに持ち越した。
【０３６３】
ステップ２：ステップ１に由来する残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、そして、水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．３１２ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間で７０℃まで加熱した。溶媒を減圧下で留去し、そして、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの０．１％ＴＦＡ、２０分にわたる１０％〜１００％の濃度勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。混合した画分を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに負荷した。生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液を用いて溶出した。１６ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが薄い黄色の固形物として得られた。MS  m/z  =  501.8  [M+H]+.  C21H15BrClN5O3の計算値:  500.73.  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)    ppm  1.61  -  1.91  (m,  2  H)  3.88  -  4.20  (m,  2  H)  5.82  -  6.02  (m,  2  H)  7.27  (d,  J=9.35  Hz,  1  H)  7.82  -  7.96  (m,  3  H)  8.11  -  8.24  (m,  2  H)  8.35  (d,  J=2.63  Hz,  1  H)  8.78  (d,  J=1.46  Hz,  1  H)  10.85  (s,  1  H).
【０３６４】
実施例３４（方法Ｅ）（代替的な合成法）
【化５７】
2014526560.tif 000063
【０３６５】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホルニウム・クロリド（２２８ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１２２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いてＴＨＦ（１．６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（１４０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで２０分間撹拌させた。希釈重炭酸塩水溶液を添加し、続いてさらなる水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。４０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが、灰色がかった白色の固形物として得られた。MS  m/z  =  501.7  [M+H]+.    C21H15BrClN5O3の計算値:  500.73.    1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)    ppm  1.82  -  1.93  (m,  1  H)  1.93  -  2.02  (m,  1  H)  4.07  -  4.19  (m,  1  H)  4.19  -  4.32  (m,  1  H)  7.31  (d,  J=8.62  Hz,  1  H)  7.71  (d,  J=2.48  Hz,  1  H)  7.73  -  7.79  (m,  1  H)  7.89  (dd,  J=8.33,  2.34  Hz,  1  H)  7.93  (d,  J=2.48  Hz,  1  H)  8.26  (d,  J=8.33  Hz,  1  H)  8.31  (d,  J=2.48  Hz,  1  H)  8.58  (d,  J=1.90  Hz,  1  H)  9.86  (s,  1  H).
【０３６６】
実施例３５（方法Ｆ）
【化５８】
2014526560.tif 000064
【０３６７】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
電子レンジ用バイアル瓶に２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３２．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミド（６４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、実施例１）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．５３ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８１ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を入れた。そのバイアル瓶を脱気し、そして、窒素充填した（手技を二回繰り返した）。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）を添加し、そして、その反応混合物に窒素を１分間充填した。そのバイアル瓶を加熱済みの油浴に設置し、そして、８５℃まで加熱した。１２時間後、全ての試薬の追加分を添加し、そして、反応混合物を４．５時間で１００℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、そして、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの０．１％ＴＦＡ、２０分にわたる１０％〜１００％の濃度勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。混合した画分を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに負荷した。生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液を用いて溶出した。１４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが黄褐色の固形物として得られた。MS  m/z  =  503.7  [M]+.  C26H22ClN5O4の計算値:  503.94.
【０３６８】
実施例３６（方法Ｇ）
【化５９】
2014526560.tif 000065
【０３６９】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：１５ｍＬのフラスコに（Ｓ）−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０１５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．０７５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を入れた。その物質をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）に懸濁した。反応物を水素雰囲気下、ＲＴで２時間撹拌した。その混合物をセライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで濯ぎ、そして、濾過物を濃縮して粗製（Ｓ）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた（８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）。
【０３７０】
ステップ２：（Ｓ）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．００８ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。５−クロロピコリン酸（４．９１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム・クロリド（８．６３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、さらなるＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、続いて。さらなる５−クロロピコリン酸（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびさらなる４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム・クロリド（４．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した１４時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、１２．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用する分取ＴＬＣにより精製して（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（３．５ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）。MS  (m/z)  422  (M+H)+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  9.88  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.27  (m,  2H),  7.89  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.82  (d,  1H,  J  =  7.4  Hz),  7.76  (m,  2H),  7.32  (d,  1H,  J  =  8.4  Hz),  7.20  (m,  1H),  4.23  (m,  1H),  4.11  (m,  1H),  1.98  (m,  1H),  1.93  (m,  1H).
【０３７１】
実施例３７（方法Ｈ）
【化６０】
2014526560.tif 000066
【０３７２】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミドの合成
（Ｓ）−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０３５ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして、４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．０１９ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム・クロリド水和物（０．０３１ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１９ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。３５分後、さらなる４−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．００９５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびさらなる４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム・クロリド水和物（０．０１５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、そして、有機層を半飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。その物質を分取ＴＬＣ（８５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミドが生じた（９．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）。MS  (m/z)  517/519  (M+H)+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)    :  8.40  (d,  1H,  J  =  14.7  Hz),  8.31  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  8.12  (t,  1H,  J  =  8.5  Hz),  7.91  (d,  1H,  J  =  2.4  Hz),  7.62  (m,  2H),  7.31  (m,  1H),  7.27  (m,  1H),  7.23  (m,  1H),  4.21  (m,  1H),  4.11  (m,  1H),  1.94  (m,  1H),  1.85  (m,  1H).
【０３７３】
実施例３８（方法Ｉ）
【化６１】
2014526560.tif 000067
【０３７４】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：電子レンジ用バイアル瓶に（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミド（２．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（０．０６７ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、そして、Ｎ２を充填し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液（８．７５ｍｌ、８．７５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を１７時間で６５℃まで加熱し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を使用してクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を濃縮し、そして、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（７−アミノ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミドである黄色の油が生じた。
【０３７５】
ステップ２：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（７−アミノ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミドをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、続いてメタノール中のアンモニアの２．０Ｍ溶液（４９．７ｍｌ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、密封したチューブ内において５０℃で１７時間加熱した。その混合物を濃縮し、そして０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンである黄色の油が生じた（０．２３ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１７％の収率）。
【０３７６】
ステップ３：（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０４８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０２５ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を充填し、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホルニウム・クロリド（０．０４６ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、そして、結果生じた反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してクエンチし、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけ、そして、ＨＰＬＣにより再精製して白色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（０．０２５８ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３７．９％の収率）。MS  m/z  =  474.0  [M+H]+.
【０３７７】
実施例３９（方法Ｊ）
【化６２】
2014526560.tif 000068
【０３７８】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：電子レンジ用バイアル瓶に（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（２．０８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．１０３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．５５０ｍｌ、１５．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３５ｍｌ、１．０４４ｍｍｏｌ）を入れた。そのバイアル瓶を密封し、Ｎ２を充填し、続いてｔｒａｎｓ−ｎ，ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２４７ｍｌ、１．５６５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（４．６ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を１．５時間で８５℃まで加熱した。その混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−７−アジド−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンである薄い黄色の固形物が生じた（０．８６ｇ、４５．７％の収率）。
【０３７９】
ステップ２：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−アジド−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（０．８６ｇ、２．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に水浴中で水素化ホウ素ナトリウム（０．４２０ｍｌ、１１．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その結果生じた混合物を水浴中に保持し、そして、１０分間撹拌した。版の王を完了し、そして、水を使用して注意深くクエンチし、ＤＣＭで希釈し、そして、９：１のＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンである淡い黄色の固形物が生じた（０．３５４ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ、４４．４％の収率）。
【０３８０】
ステップ３：ジオキサン／水（４／２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．３５４ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびリン酸３カリウム（０．６７３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ内において１３０℃で４０分間加熱した。その混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０〜５％の２ＭのＮＨ３を用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた（０．２９ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ、７２％の収率）。
【０３８１】
ステップ４：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０９５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０４３ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、０−（−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，’ｎ，’ｎ，’ｎ’−テトラメチルウロニウムｐｆ６（０．０９９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０８６ｍｌ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして、結果生じた混合物をＲＴで１５時間撹拌した。その混合物を、５滴の２ＮのＨＣｌを使用してクエンチし、そして、１分間撹拌し、続いて水を添加し、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけた。生成物をＨＰＬＣにより再精製して白色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（０．０３３４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２５．８％の収率）。  MS  m/z  =  522.0  [M+H]+.
【０３８２】
実施例４０（方法Ｋ）
【化６３】
2014526560.tif 000069
【０３８３】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１、２、および３は、対応するボロン酸を使用することを除いて、実施例３９（方法Ｊ）において記載されているものと同一である。
【０３８４】
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０８６４ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０４４ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１０６ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１分間撹拌し、そして、酢酸エチル中に５０重量％のホスホン酸無水プロパン溶液（０．３０２ｍｌ、０．５０８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を１時間継続した。反応物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけ、そして、ＨＰＬＣにより再精製して白色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１２．３１％の収率）。MS  m/z  =  480.0  [M+H]+.
【０３８５】
実施例４１（方法Ｌ）
【化６４】
2014526560.tif 000070
【０３８６】
（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−Ｎ７−（３−メチルピリジン−２−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンの合成
ステップ１：（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ピコリン（０．０５５ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２，４，６−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル（０．０３７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を充填し、続いてトルエン（２ｍＬ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２４３ｍｌ、１．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を１００℃で加熱し、３０分後に反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけた。その生成物をＨＰＬＣにより再精製して（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−１−フルオロ−７−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミドが生じた（０．０６９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２６％の収率）。
【０３８７】
ステップ２：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（３−クロロ−１−フルオロ−７−（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミド（０．０６９ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中のアンモニアの２．０Ｍ溶液（１０ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、密封したチューブ内において５０℃で１５時間加熱した。反応物を濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製して白色の固形物として（Ｓ）−３−クロロ−１−フルオロ−Ｎ７−（３−メチルピリジン−２−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた。MS  m/z  =  426.1  [M+H]+.
【０３８８】
実施例４２（方法Ｍ）
【化６５】
2014526560.tif 000071
【０３８９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：エタノール（３．５ｍｌ）中の（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（４２２ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（２０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４１ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０５ｍｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）および水（１．５ｍｌ）を添加し、そして、その混合物を９０℃で４時間撹拌した。その混合物をＲＴまで冷却し、さらなる水（２ｍｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。沈殿物質を濾過し、水で二回洗浄し、そして、窒素溜下で一晩乾燥して（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２９０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、７６％の収率）が生じ、それをさらに精製することなく使用した。
【０３９０】
ステップ２：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２９０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）の溶液にトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１Ｍ）（０．９８ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その混合物をＲＴで２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水（５ｍｌ）を添加し、そして、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を使用して乾燥し、そして、濃縮した。残留物のＤＣＭからの再結晶化により（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じた（１０２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、３８％の収率）。
【０３９１】
ステップ３：酢酸エチル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（１０２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）および５−クロロピコリン酸（５４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その混合物を２分間撹拌し、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中の５０重量％溶液）（０．３７ｍＬ、０．６１９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２時間後、その混合物を、ＮａＨＣＯ３を使用してクエンチし、そして、３ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして、残留物を、ＤＣＭ中で１０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いる１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラムに対するＦＣにより精製して（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（６８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、４７％の収率）。
【０３９２】
実施例４３
【化６６】
2014526560.tif 000072
【０３９３】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミドの合成
表題の化合物を、実施例３４に記載されている方法およびステップに類似している方法（方法Ｄ）およびステップにより、しかし、（方法Ｙに従って合成された）５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドを使用して合成した。MS  m/z  =  482.9  および  484.9  [M+H]+.  C20H15BrN6O4の計算値:  483.27.    1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.70  -  1.93  (m,  2  H)  3.97  -  4.24  (m,  2  H)  6.16  (s,  1  H)  7.24  (d,  J=8.48  Hz,  1  H)  7.76  -  7.87  (m,  2  H)  7.91  -  7.99  (m,  1  H)  8.00  -  8.05  (m,  1  H)  8.09  -  8.20  (m,  1  H)  8.36  (d,  J=2.48  Hz,  1  H)  10.37  (s,  1  H).
【０３９４】
実施例４４
【化６７】
2014526560.tif 000073
【０３９５】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
表題の化合物を、実施例３４に記載されているステップ１（方法Ｄ）と同様に、しかし、（Ｓ）−Ｎ−（３−ブロモ−７−ヨード−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−イル）ベンズアミド（８８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、中間体２４Ｂ）および５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２８．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を使用して合成した。ステップ１からの残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、そして、５０℃でアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液；１．１４５ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）を使用して処理した。１２時間後、もう一部のアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液；１．１４５ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの０．１％ＴＦＡ、２０分にわたる１０％〜１００％の濃度勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。混合した画分を濃縮した。混合した画分を濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに負荷した。生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液を用いて溶出した。灰色がかった白色の固形物として１０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドが得られた。MS  m/z  =  497.1  [M]+.  C21H17BrN6O4の計算値:  497.30.1H  NMR  (300  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  1.82  -  1.92  (m,  1  H)  1.94  -  2.04  (m,  1  H)  4.08  (s,  3  H)  4.11  -  4.18  (m,  1  H)  4.20  -  4.30  (m,  1  H)  7.31  (d,  J=9.21  Hz,  1  H)  7.69  -  7.77  (m,  2  H)  7.94  (d,  J=2.34  Hz,  1  H)  8.18  (d,  J=1.32  Hz,  1  H)  8.32  (d,  J=2.48  Hz,  1  H)  9.04  (d,  J=1.32  Hz,  1  H)  9.55  (s,  1  H)
【０３９６】
実施例４５（例７）
【化６８】
2014526560.tif 000074
【０３９７】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
中間体２６Ｂを実施例３４の方法Ｅ、続いて実施例３５の方法Ｆの変法（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが代わりに使用された）の対象とすることにより中間体２６Ｂが（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドに変換された。MS  (m/z)  504  (M+H)+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  9.86  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.27  (m,  2H),  7.89  (d,  1H,  J  =  7.1  Hz),  7.75  (m,  3H),  7.32  (m,  1H),  6.16  (s,  1H),  4.34  (m,  2H),  4.20  (m,  1H),  4.11  (m,  1H),  3.96  (m,  2H),  2.56  (m,2  H),  1.96  (m,  1H),  1.87  (m,  1H).
【０３９８】
実施例４６（方法Ｙ）
【化６９】
2014526560.tif 000075
【０３９９】
５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに５−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（０．８１１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、Journal  of  Heterocyclic  Chemistry,  19(2),  407-8;  1982に従って合成）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中の２Ｍ；２５ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を一晩で５０℃まで加熱した。反応混合物を外界温度まで冷却し、濾過し、そして、乾燥して白色の結晶性固形物として５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドが生じた。MS  m/z  =  154.0  [M+H]+.  C6H7N3O2の計算値:  153.14.
【０４００】
本明細書の表ＩおよびＩＩに提供される化合物は、本発明が提供する、下位の式を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物のさらなる代表例である。各化合物を調製するために使用される方法および中間体も、入手可能な場合は質量の実測値および生物学的データ（ＢＡＣＥ酵素、ＢＡＣＥ細胞アッセイおよびカテプシンＤアッセイについてのＩＣ５０の平均μＭ）と共に表に含まれる。それらの化合物の名称はＣｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａソフトウェアの第１１版またはそれ以降の版の命名規則を用いて作成された。実施例がラセミ性混合物である場合、その実施例の名称は両方の鏡像異性体を含む。実施例の個々の鏡像異性体は提供される名称および／または構造で表される。
【０４０１】
【表２】
2014526560.tif 000076
2014526560.tif 000077
2014526560.tif 000078
2014526560.tif 000079
2014526560.tif 000080
2014526560.tif 000081
2014526560.tif 000082
2014526560.tif 000083
【０４０２】
実施例５９（方法ＮＮ）
【化７０】
2014526560.tif 000084
【０４０３】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（２．３５６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．２０７ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）、および1（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．１２３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）をエタノール（８．５ｍｌ）および水（３．６ｍｌ）の溶液に添加した。その溶液に窒素ガスを通して１０分間泡立てることによりその溶液を脱気した。次にｔｒａｎｓ−ｎ，ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２９３ｍｌ，１．８５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２３６ｇ、１．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物を撹拌し、そして、油浴中において８５℃で３時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応物を９：１の塩化アンモニウム飽和水溶液／水酸化アンモニウム混液に注ぎ、そして、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を混合し、９：１の塩化アンモニウム飽和水溶液／水酸化アンモニウム混液で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して粗製生成物が生じ、それをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４０４】
ステップ２：水素化ホウ素ナトリウム（１．１７０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−アジド−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン（２．１２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加し、反応フラスコを水浴中に設置した。３０分後、さらなる量のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．１７０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そして、反応物を３０分間撹拌させた。反応物を氷浴中において冷却し、そして、塩化アンモニウム飽和水溶液を０℃で使用して注意深くクエンチした。発泡が静まった後に反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層の分離を行い、そして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して粗製物質が生じ、それをさらに精製することなく使用した。
【０４０５】
ステップ３：電子レンジ用反応容器にジオキサン（４ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のリン酸カリウム（三塩基）（０．６７０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．２ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、および２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３９８ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）を入れた。その容器の蓋を閉め、そして、その溶液に窒素を１０分間充填した。次にビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その容器を密封した。反応混合物を撹拌し、そして、イニシエーター・マイクロウェーブ反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｉｎｃ．、スウェーデン、ウプサラ）内において１２０℃で３５分間加熱した。反応物を水に注ぎ、そして、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して粗製物質が生じた。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の２Ｍ溶液に対してＤＣＭの２０：１の溶液を使用して溶出することにより精製して灰色がかった白色の固形物として（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた（０．１７２ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、７４．８％の収率）。
【０４０６】
ステップ４：４−（４）ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム・クロリド水和物（０．０７３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＲＴでＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０８６ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０３９ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）溶液へ一度に添加した。４０分後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を使用して反応を抑制し、そして、水およびＤＣＭで希釈した。層の分離を行い、そして、水層をＤＣＭで抽出した。混合した有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して粗製物質が生じた。粗製物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、１５分にわたる５％〜１００％の濃度勾配を用いる分取逆相ＨＰＬＣにより精製してＴＦＡ塩として（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた。その精製された化合物をクロロホルムと１０％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。層の分離を行い、そして、水層をクロロホルムで抽出した。混合した有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を濾過し、そして、真空中で濃縮して遊離塩基として（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた。MS  m/z  =  504.2  [M+H]+.
【０４０７】
実施例６０（方法ＯＯ）
【化７１】
2014526560.tif 000085
【０４０８】
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドの合成
ステップ１、２、および３は実施例１６に記載されているステップに類似している（方法Ｐを参照のこと）。
【０４０９】
ステップ４：５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．４３８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５．０９ｍｌ）に溶解した。無水ピリジン（０．４９２ｍｌ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１．４９２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして、その混合物を３０分間撹拌し、次に０℃まで冷却し、そして、（Ｓ）−２，７’−ジアミノ−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−オール（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃で４５分間撹拌し、次にＲＴまで温め、そして、さらに２時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳ（１１７２７１−２２−１）は、ＭＳ＋＝４６８（Ｍ＋１）を有する所望の生成物への完全な変換を示した。ビス−アミドは検出されなかった。水を添加して反応を抑制した。その結果の懸濁液を２５分間撹拌し、次に濾過した。フィルターケークを水で二、三回濯ぎ、次に風乾して赤色の固形物として（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドが生じた（１．２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、８５％の収率）。MS  m/z  =  468.0  [M+H].  この中間体を精製することなく次に続けた。
【０４１０】
ステップ５：ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１．２０ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．８５７ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．１００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を外界温度で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＭＳ＋＝６００（Ｍ＋１）を有する所望の生成物への完全な変換を示した。水を添加して反応を抑制した。その結果の溶液をＤＣＭ（２x）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、濾過した。濾過物を濃縮し、そしてシリカゲルカラム（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して褐色の固形物として（Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−２’−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．８３５ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、６７．８％の収率）が生じた。MS  m/z  =  600.0  [M+H].
【０４１１】
ステップ６：電子レンジ用バイアル瓶に（Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−２’−（５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０３９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０．２２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ２を５分間充填した後、炭酸カリウム（水の中の１．５Ｍ）（０．１６７ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．７５ｍｌ）を添加した。反応混合物を電子レンジにかけて１１０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳは所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を濃縮し、次に島津のＨＰＬＣにより精製して灰色がかった白色の固形物（ＴＦＡ塩）として５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］チアジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドが生じた。MS  m/z  =  534.2  [M+H].
【０４１２】
実施例６１（方法ＰＰ）
【化７２】
2014526560.tif 000086
【０４１３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４’−フルオロ−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１：再密封可能な容器にアルゴンを充填し、そして、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３８ｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．７０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、およびナトリウム（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロｘｙエチル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−オラート（０．０７２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を負荷した。dmso（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−７’−ブロモ−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．４２８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そして、カニューレを介して再密封可能な容器に移動した。水（４ｍＬ）を添加した。その容器にアルゴンを充填し、そして、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１６３ｍＬ、１．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を密封し、そして、９０℃の油浴の中で加熱した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、そしｓて、有機層を四分の一飽和塩水（２ｘ７０ｍＬ）、半飽和塩水（７０ｍＬ）および飽和塩水（７０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮して粗製（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミンが生じ、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。MS  m/z  =  356  [M+H]+.
【０４１４】
ステップ２：粗製（Ｓ）−７’−アジド−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．２９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解した。トリメチルホスフィン（３．６３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。５時間後、その混合物を、３５ｍＬの１ＭのＨＣｌ水溶液を使用してクエンチし、そして、その混合物を一晩撹拌した。次に混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７０ｍＬ）を使用して中和し、そして、水層混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮して粗製（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じ、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。MS  m/z  =  330  [M+H]+.
【０４１５】
ステップ３：粗製（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（１．１９６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をdcm（１００ｍＬ）に溶解し、そして、その溶液を０℃まで冷却した。三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１４．５３ｍＬ、１４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応物をＲＴまで温めた．１．５時間後、１２０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液と市販のＮＨ４ＯＨの１０：１混液を使用して反応を抑制した。その混合物を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮して０．９７ｇの粗製（Ｓ）−２，７’−ジアミノ−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−オールが生じ、それを精製することなく次のステップにおいて使用した。MS  m/z  =  316  [M+H]+.
【０４１６】
ステップ４：その（Ｓ）−２，７’−ジアミノ−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−オール（０．９７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（０．５３３ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、結果生じた溶液を０℃まで冷却し、そして、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．２０８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１００ｍＬのＮａＨＣＯ３四分の一飽和水溶液を使用して反応を抑制した。その混合物を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮してＮ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（０．８０ｇ）が混入した粗製（Ｓ）−２，２’−ジアミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸（１．３７ｇ）が生じた。MS  m/z  =  448  [M+H]+.混合物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０４１７】
ステップ５：電子レンジ用容器内に２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０７ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を負荷した。dmf（３．７ｍＬ）中の（Ｓ）−２，２’−ジアミノ−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸（０．２０７ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した。１．５Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．９２５ｍＬ、１．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンをその容器に注入し、その容器を密封し、そして、８５℃の油浴の中において加熱した。４時間後、反応物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして、有機層を四分の一飽和塩水（２ｘ８ｍＬ）、半飽和塩水（８ｍＬ）および飽和塩水（８ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。その物質を、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ）を使用して非活性化したシリカゲル（３５ｍＬ）に通し、０．５％体積／体積のＥｔ３Ｎを含むdcm中の３％〜６％のＭｅＯＨの濃度勾配を用いて精製して（Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じた（４８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）。MS  m/z  =  382  [M+H]+.
【０４１８】
ステップ６：その（Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（０．２３１ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。パラジウム炭素（１０％）（０．０９０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。水素で満たされた１Ｌのバルーンに針を介して通気孔を作ってフラスコへ水素を移してそのバルーンを空にした。その通気孔を取り除き、別の１Ｌのバルーンを取り付けた。反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ（６０ｍＬ）で濯いだ。濾過物を濃縮した。残留物を、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ）を使用して非活性化したシリカゲル（３５ｍＬ）に通し、１％体積／体積のＥｔ３Ｎを含むＤＣＭ中の４％〜８％のＭｅＯＨを用いて溶出して精製して（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミンが生じた（４８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）。MS  m/z  =  384  [M+H]+.  
【０４１９】
ステップ７：その（Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−２，７’−ジアミン（０．０４８ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に懸濁した。５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．０１９ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウム・クロリド（０．０３５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、もう１ｍｇのその酸（０．０５等量）と１．７５ｍｇのそのカップリング剤（０．０５等量）を添加した。２時間後、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３半飽和水溶液を使用して反応を抑制した。その物質を５％ＭｅＯＨ−dcm（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、希釈塩水（８ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濃縮した。その物質をシリカゲル（３５ｍＬ）に通し、２：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ中の１０％〜２０％のＥｔＯＨを用いて精製して（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［［１，３］オキサジン−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドが生じた（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）。MS  m/z  =  518  [M+H]+.  1H  NMR  CDCl3中δ:  9.52  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.76  (dd,  1H,  J  =  8.7,  2.4),  7.66  (d,  1H,  J  =  2.5),  7.01  (s,  1H),  6.96  (dd,  1H,  J  =  11.3,  1.8),  4.20-4.40  (m,  6H),  4.07  (s,  3H),  3.53  (m,  2H),  2.80  (m,  1H),  1.75-1.90  (m,  4H).
【０４２０】
実施例６２（方法ＱＱ）
【化７３】
2014526560.tif 000087
【０４２１】
（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジナン］−２’−イリジン）ベンズアミド（５．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール中のアンモニアの２．０Ｍ溶液（７４．６ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして、結果生じた混合物を密封したチューブ内において５０℃で１７時間加熱した。その混合物を濃縮し、そして、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて白色の固形物である（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５’，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた。
【０４２２】
ステップ２：（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５’，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミン，1（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．１０等量）、アジ化ナトリウム（３．０等量）およびヨウ化銅（i）（０．２０等量）の混合物にＮ２を充填し、続いてｔｒａｎｓ−ｎ，ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．３０等量）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。その結果生じた混合物を８５℃で１．５時間加熱した。その混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて薄い黄色の固形物である（Ｓ）−７−アジド−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５’，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンが生じた。
【０４２３】
ステップ３：水浴内のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−７−アジド−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５’，４’−［１，３］オキサジン］−２’−アミンの溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５等量）を一度に添加した。その結果生じた混合物を水浴中に保持し、そして、１０分間撹拌した。反応を完了させ、水を使用して注意深くクエンチし、ＤＣＭで希釈し、そして、９：１のＮＨ４ＯＨ／ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、０〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて白色の固形物である（Ｓ）−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５’，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた。
【０４２４】
ステップ４：ジオキサン／水（２／１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．１８３ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２２ｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ｉｉ）クロリド（０．０１９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびリン酸３カリウム（０．３３６ｇ、１．５８３ｍｍｏｌ）の混合物を電子レンジ内において１３０℃で４０分間加熱した。その混合物を水に注ぎ、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０〜５％の２ＭのＮＨ３を使用するシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけて黄色の固形物である（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミンが生じた（０．１６６ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、８０％の収率）。
【０４２５】
ステップ５：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２／０．３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−２’，７−ジアミン（０．０８０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０３５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホルニウム・クロリド（０．０６６ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。その混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用してクエンチし、そして、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するシリカゲルに対するクロマトグラフィーにかけ、そして、ＨＰＬＣにより再精製して白色の固形物である（Ｓ）−Ｎ−（２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロピコリンアミドが生じた（０．０４０１ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３７．０％の収率）。
【０４２６】
【表３】
2014526560.tif 000088
2014526560.tif 000089
2014526560.tif 000090
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【０４２７】
本発明は式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式の化合物を作製するための方法も提供する。例えば、および、本明細書に記載される方法に加えて、本発明の化合物は下で引用する参照文献に記載される方法と類似の方法により作製され得る。
【化７４】
2014526560.tif 000106
【０４２８】
本発明の１つの実施形態では、一般式Ａ
【化７５】
2014526560.tif 000107
を有する化合物の作製方法であって、化合物２０
【化７６】
2014526560.tif 000108
であって、式中、その式のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺが式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩについて本明細書において定義されている通りである化合物を、Ｒ７が本明細書において定義されている通りである構造Ｒ７−ＣＯＯＨを有する化合物と反応させて式Ａの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。
【０４２９】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ−Ａの化合物の作製方法であって、化合物２０
【化７７】
2014526560.tif 000109
であって、式中、式Ｉ−ＡのＡ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ７、Ｘ、ＹおよびＺが本明細書において定義されている通りであり、そして、ＬＧがＢｒ、Ｃｌまたは−Ｏ−保護基である化合物を、Ｒ２が本明細書において定義されている通りである構造Ｒ２−ＣＯＯＨを有する化合物と反応させて式Ｉ−Ａの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。
【０４３０】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物の作製方法であって、化合物２０
【化７８】
2014526560.tif 000110
であって、式中、式ＩＩＩ−Ａ−１のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＸが本明細書において定義されている通りである化合物を、Ｒ２が本明細書において定義されている通りである構造Ｒ２−ＣＯＯＨを有する化合物と反応させて式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物を作製するステップを含む方法が提供される。
【０４３１】
本発明の別の実施形態では、式ＩＩの化合物の作製方法であって、化合物２０
【化７９】
2014526560.tif 000111
であって、式中、式ＩＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、ＸおよびＹが本明細書において定義されている通りである化合物を、Ｒ７が本明細書において定義されている通りであるＲ７−ＮＨ２の構造を有する化合物と反応させて式ＩＩの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。
【０４３２】
本発明の１つの実施形態では、一般式ＩＩＩ−Ａ−ａ
【化８０】
2014526560.tif 000112
を有する化合物の作製方法であって、化合物２１
【化８１】
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であって、式中、化合物２１のＡ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＸが式ＩＩＩ−Ａの実施形態に関して本明細書において定義されている通りである化合物を、式ＩＩＩ−Ａの実施形態に関してＲ７が本明細書において定義されている通りである構造Ｒ７−ＣＯＯＨを有する化合物と反応させて式ＩＩＩ−Ａの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。
【０４３３】
当業者が理解できるように、上の合成スキームおよび代表例は、本願において記載および請求される化合物を合成することができる全ての方法の総合的なリストを含むとされていない。さらなる方法が当業者にとって明らかである。さらに、上に記載された様々な合成ステップを別の順序または順番で実施して所望の化合物が生じ得る。
【０４３４】
例えば、これらの方法では、ステップが、必要に応じてさらなる保護／脱保護ステップの前、または後に来ることがあり得る。特に、本発明の化合物の調製において、１つ以上の官能基が特定の反応または化学転換に加わらないとされているので、それら、例えばカルボキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が保護されている、または保護される必要がある場合、様々な公知の従来の保護基を使用することができる。例えば、複数の反応中心、不斉中心、ならびに反応試薬および／または反応条件の影響を受ける可能性がある他の部位を有する、ペプチド、核酸、それらの誘導体および糖を含む、天然化合物および合成化合物の合成に通常利用される保護基を使用することができる。
【０４３５】
本明細書に記載される阻害剤化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）は当技術分野において公知であり、そして、例えば、R.  Larock,  Comprehensive  Organic  Transformations,  VCH  Publishers  (1989);  T.W.  Greene  and  P.G.M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis,  第３版,  John  Wiley  and  Sons  (1999)、L.  Fieser  and  M.  Fieser,  Fieser  and  Fieser's  Reagents  for  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons  (1994)、A.  Katritzky  and  A.  Pozharski,  Handbook  of  Heterocyclic  Chemistry,  第２版  (2001)、M.  Bodanszky,  A.  Bodanszky,  The  Practice  of  Peptide  Synthesis,  Springer-Verlag,  Berlin  Heidelberg  (1984)、J.  Seyden-Penne,  Reductions  by  the  Alumino-  and  Borohydrides  in  Organic  Synthesis,  第２版,  Wiley-VCH,  (1997)、および  L.  Paquette編,  Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis,  John  Wiley  and  Sons  (1995)に記載されるものを包含する。
【０４３６】
塩形成基を有する、薬学的に許容可能な塩を含む、本発明の化合物の塩は従来法または当業者に知られている方法で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩を、酸または適切な陰イオン交換試薬を用いる処理により得ることができる。２個の酸分子を有する塩（例えば、ジハロゲン化物）を化合物当たり１個の酸分子を有する塩（例えば、モノハロゲン化物）に変換することもでき、これは加熱融解、すなわち、例えば、高真空下で固形物を高熱、例えば、５０℃から１７０℃までの温度で加熱することにより実施することができ、その化合物の１分子当たり１個のその酸の分子が追い出される。
【０４３７】
酸性塩は通常遊離塩基化合物に変換され得、例えば、その塩を適切な塩基性薬剤で、例えば、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、通常炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより変換され得る。例となり、そして、適切な塩、およびそれらの調製は、本明細書において、本願の定義の節に記載される。
【０４３８】
本明細書に記載される全ての合成方法は、（通常）溶媒または希釈剤が存在しないか、または存在する状態で公知の反応条件下で、有利なことには本明細書に記載される反応条件下で実施され得る。当業者が理解するように、溶媒は、使用される出発物質および他の試薬に対して不活性であるべきであり、そして、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ＋型の陽イオン交換体が有っても無くても反応物質を部分的または全体的に可溶化することが可能であるべきである。反応を可能にする、および／または反応の進行もしくは反応の速度に影響を与える溶媒の能力は一般にその溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気中などの雰囲気条件、および濃度を含む反応条件、および反応物質そのものの種類および特性に左右される。
【０４３９】
本発明の化合物を合成するための反応の実施に適切な溶媒には水；低級アルキル−低級アルカノエート、例えば、ＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテル、または環状エーテル、例えば、ＴＨＦを含むエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンを含む液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノールを含むアルコール；ＣＨ３ＣＮを含むニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４を含むハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含む酸アミド；ＤＭＳＯを含むスルフオキシド；複素環窒素塩基、例えば、ピリジンを含む塩基；低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨを含むカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などを含む無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸を含むカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどを含む環状、直鎖型または分岐型炭化水素、およびこれらの溶媒の混合物、例えば、純粋に有機溶媒の混合液、または水含有溶媒の混合液、例えば、水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒および溶媒混合物は反応の「後処理」ならびに反応物の処理、および／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいても使用され得る。
【０４４０】
精製方法は当技術分野において公知であり、そして、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体相およびガス相など）、抽出、蒸留、研和、逆相ＨＰＬＣなどを包含する。温度、実施時間、圧力、および雰囲気（不活性ガス、外界雰囲気）などの反応条件は当技術分野において公知であり、そして、反応にとって適切であるように調節され得る。
【０４４１】
本発明は、単離されるにしても、その場で（in-situ）生成され、そして、単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に、記載される合成方法により作製される構造体を含む、「中間体」化合物をさらに包含する。一時的な出発物質からステップの実施により生じる構造体、どの段階でも記載の方法から逸脱した結果生じる構造体、およびそれらの反応条件下で出発物質を形成する構造体は全て本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体または塩の形状の出発物質を使用することにより作製される構造体、または本発明に従う処理方法により得ることができる化合物により作製される構造体、および本発明の化合物の処理によりその場で（in  situ）生じる構造体も本発明の範囲内にある。
【０４４２】
本発明は新規の出発物質および／または中間体、ならびにそれらの調製方法も提供する。選択的な実施形態においてそのような出発物質が使用され、そして、所望の化合物を獲得するように反応条件が選択される。本発明の出発物質は、公知で市販のものであるか、または当技術分野において公知である方法との類似性で、またはそれらの方法に従って合成され得る。多くの出発物質を公知の製造法に従って調製することができ、そして、特に、実施例に記載された製造法を用いて調製することができる。出発物質の合成において、必要である場合、官能基を適切な保護基で保護することができる。保護基、それらの導入および除去は上に記載されている。
【０４４３】
本発明の化合物は概して１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、そして、そのため、光学異性体の形態ならびにそれらのラセミ性混合物または非ラセミ性混合物の形態で存在することができる。式Ｉ〜ＩＶにおける立体化学に関わりなく示されているが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミ性で分離した、鏡像異性体として純粋なＲ立体異性体およびＳ立体異性体、ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を包含する。
【０４４４】
それらの光学異性体は、従来の処理法に従うラセミ性混合物の分離により、光学的に活性が有る酸または塩基との処理によるジアステレオ異性体の塩の形成によって獲得され得る。適切な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイルエステル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次に結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離にこれらの塩からの光学的に活性が有る塩基の解放が続く。光学異性体の分離の異なる処理法にはそれらの鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに別の利用可能な方法には、本発明の化合物を活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによる共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成が含まれる。その合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の方法により分離され得、次に水和されて鏡像異性体として純粋な化合物をもたらす。本発明の光学的に活性が有る化合物は光学的に活性が有る出発物質を使用することにより同様に獲得され得る。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であり得る。そのような化合物の全てのそのような異性体は明確に本発明に包含される。
【０４４５】
本発明の化合物は複数の互変異性体の状態で表されることもあり得る。互変異性体は、多くの場合、互いに平衡状態で存在し、そして、環境条件および生理的条件下で相互変換する。本発明の化合物はｃｉｓ−二重結合異性体またはｔｒａｎｓ−二重結合異性体またはＥ−二重結合異性体またはＺ−二重結合異性体の状態で生じることもあり得る。本発明は、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体を明確に包含する。
【０４４６】
本明細書に記載される化合物の全ての結晶体は明確に本発明に包含される。
【０４４７】
本発明は同位体で標識された化合物も包含し、それらの化合物は本明細書において列挙された化合物と同一であるが、しかし実際には１つ以上の原子が、自然状態で通常見つかる原子の質量または質量数と異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが含まれる。
【０４４８】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は本発明の範囲内にある。ある特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は薬物組織分布アッセイおよび／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体は調製および検出が間断であるので特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体を使用する置換によって、より高い代謝上の安定性、例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少によりもたらされるある特定の治療上の利点が与えられることがあり得、それにより、ある状況では好ましくあり得る。同位体で標識された本発明の化合物は、概して、同位体で標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体で標識された試薬で置き換えることで調製され得る。
【０４４９】
生物学的評価
適切な官能性を付加することによって本発明の化合物を修飾して選択的な生物学的特性を強化することができる。化合物の薬物動態学的特性および薬力学的特性は、直接的および間接的に、その化合物の使用目的にとって有効であるその化合物の能力に関する。
【０４５０】
本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＶおよびそれらの下位の式）の薬理学的特性は構造変化によって変化するが、一般に、式Ｉ〜ＩＶの化合物が有する活性はインビトロならびにインビボの両方で実証され得る。次の例となる薬理学的アッセイは、化合物がＢＡＣＥ活性を調節し、アミロイドβ前駆タンパク質の切断を制御し、それによりアミロイドβの生産を低下させる、または阻害する能力を評価および特徴解析するために本発明による化合物を使用して実施された。
【０４５１】
インビトロ酵素的ＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイ
この評価に使用されるアッセイ用緩衝液はｐＨ４．２で０．０５Ｍの酢酸、終濃度１０％のＤＭＳＯ、１００μＭのゲナポール（非イオン性界面活性剤、その臨界ミセル濃度未満）である。β‐セクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を阻害剤と共に、典型的には約１ｕＬのＤＭＳＯ中の段階希釈された阻害剤をそれに添加して１時間前保温する。このアッセイは、ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）を添加することにより効果的に開始され、そして、その混合物を１時間保温する。そのＦＲＥＴアッセイは、トリス緩衝液を添加し、その緩衝液がｐＨを中性に上昇させることにより停止され、そして、蛍光が測定される。そのＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に市販のフルオロフォアと消光剤を有するペプチドである。そのＦＲＥＴ基質のタンパク質分解による切断によって蛍光の消光が解除される（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。
【０４５２】
入手できた場合、実施例のそれぞれについてのインビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素データが表ＩおよびＩＩにおいて提供される。
【０４５３】
インビトロＢＡＣＥ細胞ベースアッセイ
その細胞ベースアッセイは、アミロイド前駆タンパク質を発現する、試験化合物で処理された細胞の条件培地におけるＡβ４０の阻害または減少を測定する。
【０４５４】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定的に発現する細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中に４０Ｋ細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を、１０％のＦＢＳを添加したＤＭＥＭ中で３７℃および５％ＣＯ２において２４時間培養した。次に、１００μＭまたは１０μＭのどちらかの開始濃度を有する１０点の用量反応濃度の試験化合物を細胞に添加した。それらの化合物はＤＭＳＯ中のストック溶液から希釈され、そして、細胞に対する試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物との保温から２４時間後に上澄みの条件培地を回収し、そして、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０レベルを決定した。化合物のＩＣ５０は試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントまたはＡβ４０の阻害パーセントから算出された。
【０４５５】
Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡは９６ウェルマイクロタイタープレート内で実施され、それらのプレートをヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用された捕捉抗体と検出抗体の対は、それぞれ、親和性精製済みｐＡb４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチン化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の最適濃度は、０．０５％ツイーン２０（Ｓｉｇｍａ）を添加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中に３μｇ／ｍｌであった。検出抗体６Ｅ１０−ビオチン化の最適濃度は、２％の通常ヤギ血清と２％の通常マウス血清を添加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中に０．５μｇ／ｍｌであった。
【０４５６】
細胞上清を捕捉抗体と４℃で３時間保温し、ＴＢＳ−ツイーン（０．０５％）中での３回の洗浄ステップが続いた。検出抗体を４℃で２時間保温し、以前に記述した通りの洗浄ステップが再度続いた。ＥＬＩＳＡの最終的な読み出しは、Ｄｅｌｆｉａストレプトアビジン−ユウロピウム試薬および増強溶液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）およびＶｉｃｔｏｒ２多重標識計測器（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用する時間分解蛍光（一分当たりのカウント）である。
【０４５７】
入手できた場合、実施例のそれぞれについてのインビトロＢＡＣＥ細胞ベースデータが表ＩおよびＩＩにおいて提供される。
【０４５８】
インビトロ酵素的ＣａｔＤ（カテプシンＤ）ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイ
組換えカテプシンＤをＣＨＯ細胞内で発現した。カテプシンＤのアッセイ用緩衝液は、ｐＨ３．５の０．０５Ｍのクエン酸、終濃度１０％のＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳである。カテプシンＤ酵素（９ｎＭ）を阻害剤と共に、典型的には約１ｕＬのＤＭＳＯ中の段階希釈された阻害剤をそれに添加して１時間前保温する。そのアッセイは、様々なＦＲＥＴ基質（カテプシンＤについて２０ｎＭ）を添加することにより効果的に開始され、そして、その混合物を１時間保温する。そのＦＲＥＴアッセイは、トリス緩衝液を添加し、その緩衝液がｐＨを中性に上昇させることにより停止され、そして、蛍光が測定される。そのＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に市販のフルオロフォアと消光剤を有するペプチドである。カテプシンＤ基質ペプチドの配列はGulnik  et  al.  FEBS  Letters  v413  p379-384  1997の表１の配列番号１に基づく。そのＦＲＥＴ基質のタンパク質分解による切断によって蛍光の消光が解除される（カテプシンＤの励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。
【０４５９】
あるいは、ＣａｔＤアッセイを、Characterization  of  new  fluorgenic  substrates  for  the  rapid  and  sensitive  assay  of  cathepsin  E  and  cathepsin  D,  J.  Biochem.,  125:1137,  1999という論文に記載されている方法に従って行うこともできる。
【０４６０】
入手できた場合、実施例のそれぞれについての第１の方法によって実施されたインビトロＣａｔＤ  ＦＲＥＴアッセイのデータが表ＩおよびＩＩにおいて提供される。高マイクロモル濃度のＣａｔＤのデータ（ｃａｔＤに対して非常に低活性または不活性）によって示されるように、本発明の化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんど〜全く無いという予期せぬ特性を有する。驚くことに、それらの化合物のコアとＲ７基の間にリンカー「Ｌ」を組み込むことによりタンパク質ＣａｔＤに対して効力が著しく低下する、ほとんど無くなる、または全く無くなることが分かった。したがって、この驚くべき選択性プロファイルにより、本発明の化合物は網膜萎縮ならびに眼および網膜色素上皮の異常発生のどのようなリスクも、それがＣａｔＤの通常の機能および活性に関連するので、最小化、低減化または完全に排除すると考えられる。
【０４６１】
β‐セクレターゼのインビボ阻害
マウス、ラット、イヌ、およびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物試料の投与後のβ‐セクレターゼ活性のインビボでの阻害を評価することができる。本発明において使用される動物は野生型動物、遺伝子導入動物、または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Hsiao  et  al.,  1996,  Science  274,  99-102において記載されるように調製および実施されたＴｇ２５７６マウスモデル、および他の非遺伝子導入動物または遺伝子ノックアウト動物は、阻害性試験化合物が存在する中でのアミロイドβペプチド（Ａβ）産生のインビボ阻害の解析に有用である。一般に、２か月齢から１８か月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非遺伝子導入動物にベヒクル、例えばシクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の適切なベヒクル中に製剤された試験化合物を投与する。化合物の投与より１時間から２４時間後に動物を殺処理し、そして、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿をＡ‐βレベルと薬物または試験化合物の濃度の分析のために取り出す（Dovey  et  al.,  2001,  Journal  of  Neurochemistry,  76,173-181）。０時点より動物に標準的な従来の製剤、例えば、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％ツイーン８０中に最大で１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を経口強制投与または静脈内注射などの他の送達手段により投与する。別の群の動物は、試験化合物を含まない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％ツイーン８０のみを受容し、ベヒクル対照群の役を果たす。試験期間の最後に動物を殺処理し、そして、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳を１０倍体積の５０ｍＭのＮａＣｌ中に０．２％（重量／体積）のジエチルアミン（ＤＥＡ）（Best  et  al.,  2005,  Journal  of  Pharmacology  and  Experimental  Therapeutics,  313,  902-908）の中、または１０倍体積のトリス−緩衝生理食塩水（約７．６のｐＨ）中に０．５％のトリトンＸ−１００の中にホモジナイズする。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。次にＣＳＦまたは脳上清をＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによりＡ‐βペプチドの存在について分析する。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）および検出抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な自作の抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットへの２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％ツイーン８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物の投与から４時間後にアミロイドβペプチドレベルは、ベヒクル処理ラットで測定されたレベルと比較して、脳脊髄液と脳において、それぞれ、Ｘ％とＹ％の減少と測定される。
【０４６２】
使用される実際のベヒクル：経口用：２％ＨＰＭＣ、１％ツイーン８０、ｐＨ２．２
静脈内注射（ＩＶ）用：５％ブドウ糖溶液中に５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール
【０４６３】
本発明の化合物は、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ体重当たりのｍｇ化合物）の投与濃度のいずれかでのマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるアミロイドβペプチドの形成および／または沈着を低下させることを示し得る。次の例は、それぞれ、ラットのＣＳＦおよび脳における（別途特筆されない限り）１０ｍｐｋでの次のＡβ４０の低下のパーセントを示した。
【０４６４】
【表４】
2014526560.tif 000114
2014526560.tif 000115
【０４６５】
適応症
本発明の化合物は、β‐セクレターゼ（メマプシン２）酵素の活性を調節および特異的に阻害し、それによりアルツハイマー病（ＡＤ）の原因であると考えられているＡ‐βペプチド断片を減少させることが示されている。モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブ（bapineuzamab）は現在のところＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験の段階にある。Alzheimer’s  Research  &  Therapy,  1:2,  2009.  バピネオズマブ（bapineuzumab）はＡＤに関わるβ‐アミロイドタンパク質を標的とする。それはその疾患の進行と認知機能の低下を停止させるための臨床開発段階で最も先進的なモノクローナル抗体である。その薬品は米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）に対してファスト・トラック規制状況を有する(Medpedia,  2011)。したがって、その薬品は、根底にあるＡＤの疾患機構の検証済みのバイオマーカーを介して有益で長期にわたる効果を明確に示すにちがいない。ＡＤにおける臨床試験は現在ではＣＳＦのＡβレベル、脳アミロイド負荷、ＣＳＦタウを測定し、ＭＲＩおよびＦＤＧ  ＰＥＴスキャンにより脳体積を測定する。ＡＤの遺伝的原因のそれぞれがＡ‐βに関連する。
【０４６６】
認知症、ダウン症候群からＡＰＰの過剰産生を含む他の健康状態は全て脳でのＡ‐βの沈着と関連があると考えられている。脳アミロイド沈着を特定するための方法である陽電子放射スキャニング（ＰＥＴ）およびＡｂ４２のＣＳＦ測定によって、治療を必要とするＡＤを患う個体の特定がより簡単になりつつある。Ａ‐βの形成を減少させることによってＡＤの前処置を開始することができると固く信じられている。Vassar  et  al,  Journal  of  Neuroscience,  29  (41):12787  -  12794,  2009.  ADの治療に関する一つの公開された経路はβ‐セクレターゼの阻害である。Tirrell,  Bloomberg  News,  The  Boston  Globe,  1-7-2010;  Curr.  Alzheimer’s  Res.  2008年,  ４月  5  (2):121-131、Expert  Opin.  Drug  Discov.  (200()  4(4):319-416.  
【０４６７】
したがって、本発明の化合物および前記化合物を含む医薬組成物は、限定されないが、認知症の主因であるアルツハイマー病を含むβ‐セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用である。特に、本発明の化合物は、限定されないが、軽度から中程度のＡＤを含む様々な段階のＡＤおよびＡＤを発症しやすい前駆患者の治療に有用である。本発明の化合物はβ‐セクレターゼ酵素の活性を調節する能力を有し、それによりアミロイドβ（Ａβペプチド）の産生を制御し、そして、脳脊髄液ならびに脳の両方におけるＡβペプチドの形成と沈着を遅延化または減少化し、脳でアミロイドプラークが減少する。本発明の１つの実施形態では、対象におけるβ‐セクレターゼ酵素に関連する障害を治療する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびそれらの下位の式、例えば式ＩＩ−ＡおよびＩＩ−Ｂの化合物の有効投与量をその対象に投与することを含む方法が提供される。別の実施形態では、アミロイドβの産生を減少させ、そして、脳でのプラーク形成を遅延化する方法が提供される。別の実施形態では、対象におけるβ‐アミロイド沈着物の増加またはβ‐アミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害の治療、予防または改善のための方法であって、式Ｉ〜ＩＶ、およびそれらの下位の式のうちのいずれかによる化合物の治療上有効量をその対象に投与することを含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中程度および／または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認知低下、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性障害を治療する方法を提供する。
【０４６８】
したがって、本発明の化合物は神経障害および関連疾患の治療におけるＣＮＳ薬剤として治療に有用であろう。
【０４６９】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、β−アミロイドおよび／またはβ−アミロイドオリゴマーおよび／またはｂ−アミロイドプラークおよびさらなる沈着物のレベルの上昇を特徴とする、アルツハイマー病を含む疾患および障害の治療的処置および／または予防的処置のための医薬品または医薬組成物の製造のために提供される。別の実施形態では、本発明は、ＡＤの治療的処置および／または予防的処置のための化合物を有効投与量で提供する。したがって、本発明の化合物は、前駆患者、すなわち、ＡＤの発症のバイオマーカーおよび／またはホールマークを示す対象を治療するために使用され得る。
【０４７０】
ヒトの治療に有用であること以外に、これらの化合物は、哺乳類、げっ歯類などを含む愛玩動物、異国情緒が有る動物および家畜動物の獣医学的治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物が、本発明が提供する化合物で治療され得る。
【０４７１】
製剤および使用方法
本明細書における疾患および障害の治療は、例えば、疼痛、炎症などのためのような予防的治療を必要とすることがあり得る対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）に本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはどちらかの医薬組成物の治療的投与も含むものとする。治療は本発明の化合物、またはその薬学的塩、またはどちらかの医薬組成物の対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含する。一般に、その対象は最初に免許を受けた医師および／または認定された医療従事者によって診断され、そして、本発明の化合物または組成物の投与による予防的処置および／または治療的処置の実施計画が示唆、推奨、または処方される。
【０４７２】
投与される化合物の量、ならびに本発明の化合物および／または組成物を使用して神経障害およびβ‐セクレターゼ介在性疾患を治療するための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および健康状態、疾患の種類、その疾患の重症度、投与経路と投与頻度、および使用される特定の化合物を含む様々な要因に左右される。したがって、その投与計画は大きく変わり得るが、標準的方法を用いて日常的に決定され得る。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利であるには約０．０１と約５０ｍｇ／ｋｇの間、さらに有利であるには約０．０１と約３０ｍｇ／ｋｇの間、そして、さらに一層有利であるには約０．１と約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の一日用量が適切であり得、そして、その一日用量が、本明細書において開示される全ての使用方法にとって有用であるだろう。その一日用量を一日当たり１〜４投与で投与することができる。
【０４７３】
記載される方法において本発明の化合物のみを投与することが可能であり得るが、通常投与される化合物は医薬組成物中の有効成分として存在する。したがって、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供され、それには本明細書に記載される希釈剤、担体、アジュバントなど（本明細書において「賦形剤」物質と全体的に呼ばれる）、および、所望により他の有効成分が含まれる。本発明の医薬組成物は「有効量」の本発明の化合物または「有効投与量」の本発明の化合物を含み得る。本発明の化合物の「有効投与量」はその化合物の有効量より少ない、その有効量と同じ、またはその有効量より多い量を含む。例えば、その化合物の有効量を投与するために２個以上の錠剤、カプセル剤などの投与単位が必要とされる医薬組成物、または代わりに、その化合物の一部を投与することによってその化合物の有効量が投与される粉剤、液剤などの多重用量医薬組成物。
【０４７４】
本発明の化合物はあらゆる適切な経路によって、好ましくはそのような経路に適応した医薬組成物の形態で、そして、意図された治療にとって有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は従来の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびベヒクルを含有する投薬単位製剤の形態で、例えば、経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、例えば吸入スプレーによって肺的に、または血管内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、胸骨内的および点滴技術を含む非経口的に投与され得る。
【０４７５】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形状であり得る。医薬組成物は好ましくは特定の量の有効成分を含有する投薬単位の形状で作製される。そのような投薬単位の例は錠剤またはカプセル剤である。例えば、これらは約１ｍｇから２０００ｍｇまでの、有利であるには約１ｍｇから５００ｍｇまでの、そして典型的には約５ｍｇから１５０ｍｇまでの量の有効成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳類動物にとって適切な一日用量は、その患者の健康状態および他の要因に応じて大きく変わり得るが、もう一度言うと、その一日用量は日常の方法および慣行を用いて決定され得る。
【０４７６】
治療目的について、本発明の活性化合物は指示された投与経路にとって適切な１つ以上のアジュバントまたは他の「賦形剤」と通常混合される。用量当たり基準で経口投与される場合、それらの化合物は最終製剤を形成するためにラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され得る。例えば、活性化合物および賦形剤は簡便な投与のための公知で許容される方法によって錠剤化またはカプセル化され得る。適切な製剤の例には丸剤、錠剤、軟殻ゲルカプセル剤および硬殻ゲルカプセル剤、トローチ剤、経口溶解性剤形およびそれらの遅延放出または制御放出製剤が挙げられるが、これらに限定されない。特に、カプセル製剤または錠剤製剤は１つ以上の制御放出剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散体として活性化合物と共に含有し得る。
【０４７７】
非経口投与のための製剤は水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形状であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与のための製剤における使用について言及した担体または希釈剤のうちの１つ以上を使用して、または他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用することによって無菌粉剤または顆粒剤から調製され得る。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または様々な緩衝液に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与方式は薬学分野において十分および広く知られている。有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む適切な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化（すなわち、ツイーン８０）との組成物として注射によって投与されることもあり得る。
【０４７８】
無菌注射可能調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性非経口的受容可能希釈剤または溶媒の中の無菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能ベヒクルおよび溶媒の中に水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が存在する。加えて、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来法で使用される。この目的について、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製において使用される。
【０４７９】
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖、または水を含む適切な担体との組成物として注射によって投与されることもあり得る。一日の非経口用法量は約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ総体重まで、および好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇまでである。
【０４８０】
肺性投与について、医薬組成物はエアロゾルの形状で、または乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器を用いて投与され得る。
【０４８１】
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程の対象とされ得る、かつ／または、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含有し得る。錠剤および丸剤は腸溶性被覆材を用いてさらに調製され得る。そのような組成物は湿潤剤、甘味料、香味料、および着香料などのアジュバントを含むこともできる。したがって、本発明のさらに別の実施形態では、医薬品の製造方法であって、その医薬品を製造するために式Ｉ〜ＩＶによる化合物のある量を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む方法が提供される。
【０４８２】
さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療のための医薬品を製造する方法であって、その医薬品を製造するために式Ｉ〜ＩＶによる化合物のある量を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む方法を提供する。
【０４８３】
合剤
本発明の化合物は唯一の活性医薬品として投薬または投与され得るが、それらは１つ以上の本発明の化合物と組み合わせて、または他の薬剤と併せて使用されることもあり得る。合剤として投与されるとき、治療薬は、同時または異なる時点に順次投与される別個の組成物として製剤され得る、または治療薬は単一の組成物として投与され得る。
【０４８４】
「共治療」（または「混合治療」）という語句は、本発明の化合物および別の医薬品の使用の定義において、薬品の組合せの有益な効果をもたらす投与法での各薬品の順次投与を包含するとされ、そして、これらの薬剤の実質的に同時の、例えば、固定した比率でこれらの活性薬剤を有する単一のカプセルでの、または複数の各薬剤について別個のカプセルでの共投与も包含するとされる。
【０４８５】
具体的には、本発明の化合物は、アミロイドβの形成および／または沈着に影響すると知られている、他の場合では脳でのプラークの形成に関連があると知られているβ‐セクレターゼ、γ−セクレターゼおよび／または他の試薬の防止または処理において当業者に知られているさらなる治療法と併せて投与され得る。したがって、それらの化合物は他の治療薬と同時に、または順次共投与され得る。
【０４８６】
固定した用量として製剤される場合、そのような合剤製品は許容される投与範囲の内部で本発明の化合物を使用する。式ＩおよびＩＩの化合物は、合剤製剤が不適切であるとき、公知のＣＮＳ治療剤と順次投与されることもあり得る。本発明は投与の順序で限定されない。本発明の化合物は公知であり、使用されたＣＮＳ薬剤の投与の前、投与と同時、または投与の後のいずれかに投与され得る。
【０４８７】
前述の説明は単に本発明を例示するものであり、開示された化合物、組成物および方法に本発明を限定することは意図されていない。変異と変化は当業者にとって明らかであり、添付されている特許請求の範囲において定義されるように、本発明の範囲と本質内にあるものとする。先述の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に突き止めることができ、そして、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更と改変を行って本発明を様々な使用法と条件に適応させることができる。本明細書において列挙された全ての特許および他の刊行物はそれらの全体の参照によりここに組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月25日(2014.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014526560.tif 000124
の化合物であって、
［式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が場合により１〜３個の置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、その中で、各Ｒ１０が独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはモルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、フラニル、チエニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリルおよびオキセタニルからなる群より選択される環であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、或いは（２）Ｘが−ＣＲ１０Ｒ１０−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、並びに
ＺがＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣＨ（ＣＦ３）である］
前記化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
2014526560.tif 000125
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
［式中、
Ａ１がＣＲ６またはＮであり、
Ａ２がＣＲ５またはＮであり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ４がＣＲ３またはＮであり、
Ａ５がＣＲ１またはＮであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＲ８またはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−または−Ｏ−であり、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、それらの中で、前記のＣ１〜６−アルキルならびに−ＯＣ１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、−ＮＨＣ１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキル部分が場合により１〜３個の置換基のＦ、オキソまたはＯＨによって置換されており、
Ｒ２がＣｌ、Ｂｒ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−か−Ｓ−のどちらかであるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、或いは（２）Ｘが−ＣＨ２−であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である］
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａ１がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ２がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨ、ＣＦ、ＣＢｒまたはＮであり、
Ａ６がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１〜６−アルキル、ＳＣ１〜６−アルキル、ＮＨＣ１〜６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、そして、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である、
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ３〜８−シクロアルキルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、メチル、ＯＣＨ３、ＣＮまたはＯＨであり、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、
ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、    
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−である、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ２がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２である、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ２がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ５がＣＨであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ６がＣＨであり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２である、
請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
一般式Ｉ−Ａ
【化３】
2014526560.tif 000126
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
［式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である］
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ａ１がＣＨであり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦ、ＯＣＨ３またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｙが−ＣＨ２であり、そして、
ＺがＣＨ２である、
請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
一般式Ｉ−Ｂ
【化４】
2014526560.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
［式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である］
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、
請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
一般式Ｉ−Ｃ：
【化５】
2014526560.tif 000128
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
［式中、
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＲ４またはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ７の一方が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ２およびＲ７の他方が独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニルまたは−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジルまたはチエニルであり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＮＨＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜３アルキル）２、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ベンジル、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびチエニルが場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−である、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２、ＣＦ２またはＣＨ（ＣＨ３）である］
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ａ１がＣＲ６であり、
Ａ３がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ａ３およびＡ４のうちのわずか１つがＮであることを条件としてＡ４がＣＨ、ＣＦまたはＮであり、そして、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８のそれぞれが独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、メチルまたはＣＮであり、
Ｒ２がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＣＮ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシル、またはフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルおよび２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イルからなる群より選択される環であり、その中で、前記のＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、３−メチル−３−オキセタニル−エチニル、３−メチル−３−オキセタニル−メトキシル、３，３−ジメチル−ブチン−１−イル、３−メチル−３−ブチン−１−イル、２，２−ジメチル−３−シアノ−プロポキシル、２−フルオロ−２−メチル−プロポキシルおよび環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
Ｒ７がフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルおよびチエニルからなる群より選択される環であり、前記の環が場合により１〜３個の置換基のＲ９によって独立して置換されており、
各Ｒ９が独立してハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタニルまたはジオキソリルであり、その中で、前記のＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ−、Ｃ１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ１〜６アルコキシル、Ｃ１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタニルまたはジオキソリルのそれぞれが場合により１〜５個の置換基のＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１〜３アルキルアミノ−、Ｃ１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ１〜３チオアルコキシル、またはオキセタニルによって独立して置換されており、
Ｘが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
（１）Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｙは−ＣＨ２−であり、または（２）Ｘが−ＣＨ２であるとき、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であることを条件としてＹが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、そして、
ＺがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−（２−ブチン−１−イルオキシ）−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−ブロモ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｒ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−４−クロロ−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−メトキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−２−フルオロ−４−メトキシベンズアミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−クロロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−シクロプロピル−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メトキシ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサジン］−７−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−オキサジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−５’−フルオロ−７’−（４−モルホリニル）−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’−フルオロ−５，６−ジヒドロスピロ［１，３−チアジン−４，９’−キサンテン］−２’−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−１−フルオロ−３−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−ブロモ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−メトキシ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド、および
Ｎ−（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−フルオロ−５’，６’−ジヒドロスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］チアジン］−７−イル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象における脳脊髄液中のβ‐アミロイドペプチドのレベルを低下させるための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるアルツハイマー病、認知障害またはそれらの組合せを治療するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象における軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血症、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、核上性麻痺に伴う認知症、皮質基底核変性症に伴う認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはそれらの組合せからなる群より選択される神経障害を治療するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象における脳でのプラーク形成を遅らせるための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を調製するための方法であって、
化合物２０：
【化６】
2014526560.tif 000129
［式中、式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１に定義されている通りである］を、
【化７】
2014526560.tif 000130
または
Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２という構造を有する化合物［式中、Ｒ７は請求項１に定義されている通りである］と反応させ、請求項１に記載の化合物を調製するステップ
を含む、前記方法。
【国際調査報告】
2014526560.tif 000131
2014526560.tif 000132