(57)【要約】本発明は式Ｍ−Ｌ−Ｍ’（式中、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）に表される単量体部分であり、Ｌはリンカーである）の化合物を提供する。本二量体化合物は急速に分裂する細胞においてアポトーシスを促進するのに効果的であることがわかっている。2014501235.tif 000041
2014501235.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物で、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）
【化１】
2014501235.tif 000036
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，重水素化メチルまたは水素、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素、もしくは
Ｒ１またはＲ２は、Ｒ１またはＲ２が結合している水素とともに、Ｒ３と一緒にアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ４は
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリール、または
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン，ここでＲ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリール
であり、該Ｒ４および該Ｒ４ａはハロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３の置換基で置換されていてよく、式中で該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の一つはオキソまたはチオンにより置き換えられていてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮ、
Ａ、ＤおよびＥはＣＲ５でＢがＮ、
Ｂ、ＤおよびＥはＣＲ５でＡがＮ、
ＡとＢは両方Ｎ、およびＤとＥが両方ＣＲ５、
ＡとＥは両方Ｎ、およびＢとＤが両方ＣＲ５、または
ＢとＥは両方Ｎ、およびＡとＤが両方ＣＲ５であり、ここでＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＣＨ３または−ＣＦ３から選択される、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣｌまたはＣＮで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくともひとつはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
ＭおよびＭ’が式（Ｉ）または（ＩＶ）で示される単量体部分である場合、Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−、
ＭおよびＭ’が式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される単量体部分である場合、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで
Ｒ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり
Ｘ１は、
（ｉ）    結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−または（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、９Ｈ−フルオレン−９−オニレン、９，１０−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−９，１０−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和した（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、またはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該フェニレンは、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルに融合していてよいか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは、結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−Ｓ＝Ｓ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンであり、
該フェニレンはフェニルに融合していてよいか、
（ｖ） （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓは、それぞれ独立して０、１または２であり、
Ｚ１は、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンであり、ここで、
該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む，５〜６員のヘテロアリーレンと融合してよいか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンもしくは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−であり、ここで、
該アルキレンは、アルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在する１〜２のフェニレン基を含んでいてよく、
または、
Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−の場合、Ｘ１は、Ｒ８基が結合している窒素と一緒になって、一つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレン、（４〜６員のヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（４〜６員のヘテロシクリル）もしくはビス−（４〜６員のヘテロシクレン）を形成してよく、ここで、
該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含んでよく、
Ｘ１およびＲ８は、オキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｉｉ）の基は、それぞれ独立して１つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環から選択される１〜２の置換基で置換され、ここで、
該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環はそれぞれ独立してハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の基は、それぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、アミノ、−ＯＨ，ベンジルまたは融合５〜６員シクロアルキルから選択される１〜４の置換基で置換されてよく、ここで、
該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル，該（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ，および該融合シクロアルキルはハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の該（ｖ）の基は、それぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはフェニルから選択される１〜３の置換基により置換されてよい］
で表される単量体部分、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン，式中のＲ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルもしくはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であり、ここで、
該Ｒ４および該Ｒ４ａはそれぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄはそれぞれＨであり、
Ｒ６ｃはＦである、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５で、ＥがＮであり、各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが結合または−ＣＨ２−である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＭおよびＭ’が式（Ｉ）で示される単量体部分であり、Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１が
（ｉ）    結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンまたは（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１もしくは２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレンまたは完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンであるか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンもしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであるか、
（ｖ）  （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２、Ｚ１は−Ｏ−であるか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む、
または、
Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−の場合、Ｘ１はＲ８基が結合している窒素と一緒に、1つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレンを形成してよい；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｌが−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１−Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、
−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化２】
2014501235.tif 000037
または、
【化３】
2014501235.tif 000038
である請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＭおよびＭ’は式（ＩＩ）で表される単量体部分であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１、２、３、４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｘ１が
（ｉ）    結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンまたは（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレンもしくは完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンであるか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）、ここでＧは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンもしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであるか、
（ｖ）  （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２であり、Ｚ１は−Ｏ−であるか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む、
または、
Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である場合、Ｘ１はＲ８基が結合している窒素と一緒になって、1つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレンを形成してよい、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｘ’が−フェニレン−Ｇ−フェニレン−であり、Ｇが結合である請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−２−アザヘニコサン−２１−イル）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（オクタン−１，８−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，４Ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）および
Ｎ４，Ｎ４’−ビス（２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）ビフェニル−４，４’−ジカルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−２−アザヘニコサン−２１−イル）−２−フルオロベンズアミドである化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される単体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
さらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌ、またはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
かかる少なくとも一つの付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の請求項１〜２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項２６】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に治療的有効量の請求項１〜２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれかで定義した化合物の、腫瘍もしくはがん細胞でのアポトーシスの誘導もしくは亢進のための使用。
【請求項２８】
医薬として使用するための請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のための請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３１】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための方法であって、かかる処置を必要としている患者に
（ｉ）  請求項１〜２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ） 少なくとも一つの付加的な薬剤
を投与する工程を含む方法。
【請求項３２】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤が同時に投与される請求項３１、３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
かかる化合物またはその薬学的に許容される塩とかかる付加的な薬剤が連続して投与される請求項３１、３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に請求項１〜２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項３７】
該組成物がさらに少なくとも一つの付加的な薬剤を含む請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法であって、かかる処置を必要としている患者に
（ｉ）  請求項１〜２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体を含む第一の組成物、および
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な薬剤と薬学的な担体を含む第二の組成物
を投与する工程を含む方法。
【請求項４１】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
かかる付加的な薬剤がパクリタキセルである請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物が同時に投与される請求項４０、４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
かかる第一の組成物およびかかる第二の組成物が連続して投与される請求項４０、４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
式（Ｉ−１ｃ）
【化４】
2014501235.tif 000039
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルもしくは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素もしくはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ここでＲ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａはそれぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで、
各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択され、
Ｗは結合であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦであり、ここで少なくともＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。］
で表される化合物。
【請求項４６】
Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はアミノ保護基であり、
Ｒ３はメチルであり、
Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄはそれぞれＨであり、
Ｒ６ｃはＦである、
請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５で、ＥがＮであり、ここで各Ｒ５が独立してＨまたはＦから選択される請求項４５または４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで各Ｒ５が独立してＨまたはＦから選択される請求項４５または４６に記載の化合物。
【請求項４９】
５−［５−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−安息香酸である化合物。
【請求項５０】
式（Ｉ−２ａ）
【化５】
2014501235.tif 000040
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はＨまたはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、または
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、該Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であり、
該Ｒ４および該Ｒ４ａはそれぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで、
各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択され、
Ｗが結合であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ８はＨである。］
で示される化合物。
【請求項５１】
Ｒ１がメチルもしくは重水素化メチルであり、
Ｒ２がアミノ保護基であり、
Ｒ３がメチルであり、
Ｒ４がイソプロピルもしくはシクロヘキシルであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄはそれぞれＨであり、
Ｒ６ｃがＦである、
請求項４２に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ、ＢおよびＤがＣＲ５でＥがＮであり、各Ｒ５が独立してＨまたはＦから選択される、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ、ＢおよびＥがＣＲ５でＤがＮであり、各Ｒ５が独立してＨまたはＦから選択される、請求項５０または５１に記載の化合物。
【請求項５４】
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルである化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアポトーシス阻害蛋白質（ＩＡＰ）の阻害剤として作用する二量体化合物ならびにその医薬組成物、使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム細胞死は細胞数の調節および正常組織からストレスもしくは損傷を受けた細胞を除去する上で重大な役割を果たす。実際、ほとんどのタイプの細胞に固有であるアポトーシスシグナル機構のネットワークはヒトのがんの発達および進行に対する主要なバリヤーをもたらす。最も一般的に用いられている放射線照射および化学療法はがん細胞を殺すのにアポトーシス経路の活性化に依存しているため、プログラム細胞死を逃れられる腫瘍細胞が処置に耐性を示すようになることはしばしばである。
【０００３】
アポトーシスシグナルネットワークはデスレセプター−リガンドの相互作用を介する場合は外因性に、細胞のストレスおよびミトコンドリアの透過化を介する場合は内因性に分類される。どちらの経路も最終的には個々のカスパーゼ、システイン−アスパラギン酸プロテアーゼに収束する。ひとたび活性化すると、カスパーゼは多数の細胞死関連基質を切断し、細胞の崩壊をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
腫瘍細胞はアポトーシスを回避するため多数の戦略を講じている。最近報告された一つの分子機構はＩＡＰ（アポトーシス阻害蛋白質）ファミリーのメンバーの過剰発現に関するものである。ＩＡＰはカスパーゼとの直接の相互作用および中和によりアポトーシスを妨げる。ＩＡＰの原型、ＸＩＡＰおよびｃＩＡＰは３つの機能的なドメインを有し、これらはＢＩＲ１、２および３ドメインとよばれる。ＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９と直接相互作用し、天然基質であるプロカスパーゼ３への結合能および切断能を阻害する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
アポトーシス促進性のミトコンドリア蛋白質Ｓｍａｃ（ＤＩＡＢＬＯとしても公知）、はＢＩＲ３の表面にあるペプチド結合ポケット（Ｓｍａｃ結合部位）に結合し、それによりカスパーゼ９との相互作用を妨げることによりＸＩＡＰおよび／またはｃＩＡＰを中和することができる。Ｓｍａｃ由来のペプチドが結合することによって自己触媒的なポリユビキチン化、およびそれに続くプロテオソーム介在性のｃＩＡＰ１分解が引き起こされることも報告されている。本発明は急速に分裂する細胞内において、Ｓｍａｃ結合ポケットに結合し、それによりアポトーシスを引き起こす治療分子に関する。かかる治療分子はがんを含む増殖性疾患の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
要約
本発明は急速に分裂している細胞においてアポトーシスを促進するのに効果的であることがわかっている式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物を提供する。有利なことに、本発明の化合物は異常な細胞、例えば正常細胞よりも急速に増殖している細胞、特にヒトの腫瘍細胞またはがん細胞により強い毒性を選択的に示す。したがって、本発明の化合物は細胞増殖を特徴とする疾患や病状の処置に有用である。
【０００７】
以下の態様のそれぞれにおいて、ＭとＭ’は好ましくは両方同じである。
本発明の一の態様において、式 Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物であり、式中でＭおよびＭ’はそれぞれ独立に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１】
2014501235.tif 000003
［式中、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、重水素化メチルまたは水素、
Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは水素、もしくは
Ｒ１またはＲ２はＲ１またはＲ２が結合している窒素と一緒になって、Ｒ３とともにアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成し、
Ｒ４は
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環、またはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールまたは、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、式中Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、それぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜９員のヘテロアリールであり、該Ｒ４および該Ｒ４ａはハロ、ヒドロキシル、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−、−ＳＯ２、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３の置換基で置換されていてよく、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環部分の環員の１はオキソまたはチオンによって置き換えられていてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、
Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮ、
Ａ、ＤおよびＥはＣＲ５でＢがＮ、
Ｂ、ＤおよびＥはＣＲ５でＡがＮ、
ＡとＢはともにＮでＤとＥがともにＣＲ５、
ＡとＥはともにＮでＢとＤがともにＣＲ５、または
ＢとＥはともにＮでＡとＤがともにＣＲ５であり、ここでＲ５はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、−ＣＨ３または−ＣＦ３から選択される；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＣｌまたはＣＮであり、ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄのうちすくなくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｗは結合または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり、
ＭおよびＭ’が式（Ｉ）または（ＩＶ）で示される単量体部分である場合、Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−であり、かつ
ＭおよびＭ’が式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）で示される単量体部分である場合、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでＲ８はそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｘ１が
（ｉ）    結合、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−もしくは（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ｑは０、１もしくは２である、
（ｉｉｉ）フェニレン、ナフチレン（napthylene）、フルオレニレン、９Ｈ−フルオレン−９−オニレン、９，１０−ジヒドロアントラセニレン、アントラセン−９，１０−ジオニレン、部分的もしくは完全に飽和である（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリーレンであり、該フェニレンは（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルに融合してよい、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）、ここでＧは結合、Ｏ、Ｓ、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ＝Ｓ−、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールまたは、それぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む部分的もしくは完全に飽和した５〜６員のヘテロシクレンであり、ここで該フェニレンはフェニルに融合していてよい、
（ｖ） （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓまたは（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン）ｓ、ここでｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２であり、Ｚ１は−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン、フェニレン、ビスフェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレンまたはそれぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンで、該ヘテロアリーレンおよび該ヘテロシクレンは、フェニル、フェニレン、それぞれ独立してＯ、ＳまたはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン、またはそれぞれ独立してＯ、ＳもしくはＮから選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリーレンと融合してよいかまたは
（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンまたは−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレン）−ＮＨ−、ここで該アルキレンはアルキレン鎖内に散在した１〜６の酸素原子を含み、そしてアルキレン鎖内に散在した１〜２のフェニレン基を含んでいてよく、
またはＬが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である場合、Ｘ１は１つもしくは両方のＲ８基とともに、Ｒ８基が結合している窒素と一緒に４〜１４員のヘテロシクレン、（４〜６員ヘテロシクリル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（４〜６員ヘテロシクリル）、またはビス−（４〜６員ヘテロシクレン）を形成してよく、該ヘテロシクレンおよび該ヘテロシクリル部はＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３のさらなるヘテロ原子を含んでよく、Ｘ１およびＲ８はオキソまたはそれぞれ独立してヒドロキシルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基で置換されてよい、
ここで、Ｘ１の上記（ｉｉ）の基は１つ以上のフルオロ原子、またはそれぞれ独立してハロ、オキソ、アミノ、フェニル、ナフチル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはＯ、ＮもしくはＳからそれぞれ独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロ環から選択される１〜２の置換基でそれぞれ独立して置換され、ここで該フェニル、該シクロアルキルおよび該ヘテロ環は、それぞれ独立してハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはトリフルオロメチルから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ｘ１の上記（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の基はそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロ、アミノ、−ＯＨ、ベンジルまたは５〜６員の融合シクロアルキルから選択される１〜４の置換基で置換されてよく、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、該（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび該融合シクロアルキルはハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
Ｘ１の上記（ｖ）の基はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシもしくはフェニルから選択される１〜３の置換基で置換されてよい。］
の単量体部分またはその薬学的に許容される塩である。
【０００８】
特定の一態様において、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４は
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、ここでＲ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であり、
ここで該Ｒ４および該Ｒ４ａはそれぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されていてよい、また
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦであり、ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄのうち少なくとも一つはＨもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチル、Ｒ２はＨ、Ｒ３はメチル、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシル、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄはそれぞれＨ、およびＲ６ｃはＦである。
【００１０】
また別の特定の態様において、Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５であり、ＥはＮで、各Ｒ５は独立してＨもしくはＦから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
また別の特定の態様において、Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でありＤはＮで、各Ｒ５はそれぞれ独立してＨまたはＦから選択される、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
上記の態様のいずれにおいても、Ｗは好ましくは結合または−ＣＨ２−である。
【００１３】
特定の一態様において、ＭおよびＭ’は式（Ｉ）で表される単量体部分であり、Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
好ましくは、Ｘ１は
（ｉ） 結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンまたは（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレンまたは完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、
Ｇは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであるか、
（ｖ）  （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１または２、およびＺ１は−Ｏ−であるか、もしくは、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンであり、該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む、
または、
Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−の場合には、Ｘ１はＲ８基が結合している窒素と一緒に一つまたは両方のＲ８基とともに４〜１４員のヘテロシクレンを形成してよい、
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
好ましくは、Ｌは、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）４−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−（（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン）−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−（フェニレン）−（フェニレン）−ＣＨ２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（シクロヘキシレン）−ＮＨ−、
【化２】
2014501235.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
別の特定の態様においてＭおよびＭが式（ＩＩ）で表される単量体部分であり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
好ましくは、Ｘ１は、
（ｉ） 結合であるか、
（ｉｉ） （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレンまたは（（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン）−（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｑ−であり、ここで、
ｑは０、１または２であるか、
（ｉｉｉ） フェニレン、ナフチレン（napthylene）または完全飽和（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレンであるか、
（ｉｖ） （フェニレン）−Ｇ−（フェニレン）であり、ここで、
Ｇは結合、Ｏ、−ＳＯ２−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニレンであるか、
（ｖ） （（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｒ−Ｚ１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン）ｓであり、ここで、
ｒおよびｓはそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ１は−Ｏ−であるか、または、
（ｖｉ） （Ｃ１〜Ｃ２０）アルキレンで該アルキレンはアルキレン鎖内に散在する１〜６の酸素原子を含む、
または、
Ｌが−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である場合は、Ｘ１はＲ８基が結合している窒素とともに一つもしくは両方のＲ８基とともに４〜１４員ヘテロシクレンを形成してよい、
もしくはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
好ましくは、Ｘ’は−フェニレン−Ｇ−フェニレン−で、ここでＧは結合である、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
代表的な化合物は以下を含む：
５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−２−アザヘニコサン−２１−イル）−２−フルオロベンズアミド、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（オクタン−１，８−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，４Ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）、
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）、および
Ｎ４，Ｎ４’−ビス（２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）ビフェニル−４，４’−ジカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
好ましい化合物は、５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−２−アザヘニコサン−２１−イル）−２−フルオロベンズアミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
さらに他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）−ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）またはその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）またはその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
さらに他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）またはその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
他の好ましい化合物は、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））−ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
さらに他の好ましい化合物は、（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））−ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の他の局面において、上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。その医薬組成物はさらに少なくとも一つの付加的な薬剤（後述）を含みうる。具体的に、かかる少なくとも一つの付加的な薬剤はパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、少なくとも一つの付加的な薬剤はパクリタキセルである。
【００２８】
本発明のさらに別の局面において、対象におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要とする対象に治療的有効量の上記の化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【００２９】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要とする対象に治療的有効量の上記の化合物のいずれかひとつまたはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【００３０】
さらに別の局面において上記の化合物のいずれか一つの使用は腫瘍またはがん細胞におけるアポトーシスを誘導または亢進するために提供される。
上記化合物のいずれか一つは治療に用いられ得る。
【００３１】
ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置するための医薬の製造における上記化合物のいずれか一つの使用もまた記載されている。
【００３２】
他の局面において、上記化合物のいずれか一つの使用は１つ以上のＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状の処置のために提供される。
【００３３】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者に、
（ｉ）   上記で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩、および
（ｉｉ） 少なくとも一つの付加的な薬剤（後述する）、
を投与する工程（複数も含む）を含む。
【００３４】
付加的な薬剤は特に、パクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。
【００３５】
化合物またはその薬学的に許容される塩と付加的な薬剤は、同時にまたは連続して投与しうる。
【００３６】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状の処置方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者に上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む。かかる方法の組成物はさらに少なくとも一つの付加的な薬剤（後述）を含みうる。具体的には、かかる付加的な薬剤はパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。
【００３７】
さらに別の局面において、ＩＡＰを介する疾患、障害または病状を処置する方法が提供されており、その方法はかかる処置を必要としている患者に
（ｉ）  上記化合物のいずれか一つまたはその薬学的に許容される塩と薬学的な担体を含む第一の組成物、および
（ｉｉ）少なくとも一つの付加的な薬剤および薬学的な担体を含む第二の組成物
を投与する工程（複数も含む）を含む。具体的には付加的な薬剤はパクリタキセル、ＰＩ３Ｋ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、Ｔｒａｉｌ抗体、組み換えＴｒａｉｌまたはＴｒａｉｌ受容体アゴニストである。より具体的には、付加的な薬剤はパクリタキセルである。第一の組成物および第二の組成物は同時もしくは連続して投与しうる。
【００３８】
本発明の別の局面において、式（Ｉ−１ｃ）
【化３】
2014501235.tif 000005
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２は水素またはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン（Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環である）
であり、ここで、
該Ｒ４および該Ｒ４ａは、それぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基で置換されてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮ、もしくはＡ、ＢおよびＥがＣＲ５でＤがＮであり、各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択され、
Ｗは結合であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦであり、ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄのうち少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。］
で表される化合物のような中間体が提供される。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２はアミノ保護基であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄは、それぞれＨ、ならびにＲ６ｃはＦである。
【００４０】
特定の一態様において、Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥがＮであり、ここで各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される。
【００４１】
他の特定の態様において、Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５でＤがＮであり、ここで各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される。
【００４２】
好ましい中間体は５−［５−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−安息香酸である化合物である。
【００４３】
他の特定の態様において、式（Ｉ−２ａ）
【化４】
2014501235.tif 000006
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは重水素化メチルであり、
Ｒ２はＨまたはアミノ保護基であり、
Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４は、
（ｉ）  （Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、またはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環または、
（ｉｉ）  Ｒ４ａ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンで、Ｒ４ａは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルまたはそれぞれ独立してＯ、ＮもしくはＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロ環であり、ここで、
該Ｒ４および該Ｒ４ａはそれぞれ独立してハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される１〜３の置換基により置換されてよく、
Ａ、ＢおよびＤはＣＲ５でＥはＮ、またはＡ、ＢおよびＥはＣＲ５かつＤがＮであり、ここで、
各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択され、
Ｗは結合であり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄはそれぞれ独立してＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはＦ、ここでＲ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄの少なくとも一つはＨまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ８はＨである。］
で表される化合物が提供される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１はメチルまたは重水素化メチルであり、Ｒ２はアミノ保護基であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４はイソプロピルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｄはそれぞれＨ、およびＲ６ｃはＦである。
【００４５】
特定の一態様において、Ａ、ＢおよびＤがＣＲ５かつＥがＮであり、ここで各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される。
【００４６】
他の特定の態様において、Ａ、ＢおよびＥはＣＲ５かつＤがＮであり、ここで各Ｒ５は独立してＨまたはＦから選択される。
【００４７】
好ましい中間体は、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである化合物である。
【００４８】
定義
本明細書で使用する用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素部をさす。アルカン基は直鎖もしくは分岐でありうる。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は１〜１０個の炭素原子を含む一価の、直鎖もしくは分岐した脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）をさす。同様に、アルコキシのアルキルの部分（すなわちアルキル部）は上記と同じ定義を有する。「置換されてよい」と示される場合、アルカンの基またはアルキル部は１つ以上の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキルのようなハロゲン置換基の場合を除き一般的に１〜３の置換基）により置換されないまたは置換されうる。「ハロ置換アルキル」は少なくとも一つのハロゲン置換を有するアルキル基をさす。
【００４９】
用語「アルケニル」はアルキル基に少なくとも一つの不飽和を含むアルキル部をさす。アルケニル基は直鎖もしくは分岐でありうる。例えばビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、アレニル、２−メチルプロプ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ブタジエニルなどである。
【００５０】
用語「アルキニル」は少なくとも一つの三重結合を含むアルキル部をさす。アルキニル基は直鎖または分岐でありうる。例えば、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、
Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−などである。
【００５１】
用語「アルキレン」または「アルキレニル」はそこに２つの結合部位を持つアルキル部をさす。アルキレン基は直鎖（例えば−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−）または分岐（例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−など）でありうる。適当なアルキレン部は、１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外はアルキルについて上述したものと同じである。
【００５２】
用語「アルケニレン」または「アルケニレニル」は２つの結合部位を持つアルケニル部をさす。例えば−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などである。適当なアルケニレン部は、１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外はアルケニルについて上述したものと同じである。
【００５３】
用語「アルキニレン」または「アルキニレニル」は２つの結合部位を持つアルキニル部をさす。例えば、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。適当なアルキニレン部は１つだけではなく２つの結合部位を有するということ以外はアルキニルについて上述したものと同じである。
【００５４】
用語「アリール」は、単一（例えばフェニル）または融合環系（例えばナフタレン、アントラセン、フェナンスレンなど）を有する芳香族部をさす。典型的なアリール基は６〜１４員の芳香族炭素環系（複数も含む）である。融合芳香環系はまた部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルに融合したフェニルを含みうる。例えば、２，３−ジヒドロインデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２−ジヒドロナフタレニル、２，３−ジヒドロナフタレニル、９，１０−ジヒドロアントラセニル、フルオレニルなどである。
【００５５】
用語「アリーレン」は２つの結合部位を有する炭素環式芳香族部をさす。適当なアリーレンは１つではなく２つの結合部位を有するということを除きアリール部について上述した基を含む。例えば１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，４−ナフチレン（napthylene）、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、３，４−ナフチレン、３，５−ナフチレン、３，６−ナフチレン、３，７−ナフチレンなどである。融合アリーレン系上の２つの結合部位は同じ環もしくは異なる環上にありうる。
【００５６】
用語「部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキル」は完全に水素化された炭素環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）または部分的に水素化された炭素環（例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニルなど）をさす。炭素環は単一環（上記の通り）、二環（例えばオクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキス−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクト−２−エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２，５−ジエニルなど）またはスパイラル環（例えばスピロ［２．２］ペンタニルなど）などでありうる。
【００５７】
用語「部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキレン」は、炭素環内に不飽和がない（完全に水素化されている）または少なくとも一つの不飽和がある（部分的に水素化されている）芳香族でない炭素環をさし、２個の結合部位を持つ。適当な環系は１つではなく２つの結合部位を有することを除き、部分的もしくは完全に飽和したシクロアルキルについて上述したものを含む。例えば、１，２−シクロプロピル、１，２−シクロプロプ−１−エニル、１，２−シクロブチル、１，３−シクロブチル、１，２−シクロブタ−１−エニル、３，４−シクロブタ−１−エニル、３，５−シクロペント−１−エニル、１，４−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，５−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，２−シクロペンタ−１，３−ジエニル、１，３−シクロペンタ−１，３−ジエニルなどである。炭素環は単一環、二環、融合環（例えばデカヒドロナフタレン）またはスパイラル環であってよく、ここで二環およびスパイラル環上の２つの結合部位は同じまたは異なる環上にありうる。例えば以下の図解を参照のこと。
【化５】
2014501235.tif 000007
【００５８】
用語「部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環」は部分的もしくは完全に水素化された非芳香環をさし、単一環、二環（融合環を含む）またはスパイラル環として存在しうる。特にことわらない限り、ヘテロ環は一般的に硫黄、酸素、および／または窒素から独立して選択される１〜３のヘテロ原子（好ましくは１つまたは２つのヘテロ原子）を含む３〜１４員の環である。部分的に飽和した、または完全に飽和したヘテロ環はエポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、１，４，７−トリアゾナン、ジアゼパニル、１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、デカヒドロ−２，７−ナフチリジニルなどの基を含む。部分的に飽和したヘテロ環はまた、ヘテロ環がアリールまたはヘテロアリール環に融合した基（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）を含む。スパイラル環の例は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどを含む。
【００５９】
用語「部分的もしくは完全に飽和したヘテロシクレン」は１つではなく２つの結合部を持つことを除き、部分的もしくは完全に飽和したヘテロ環（上記の通り）をさす。ヘテロシクレン環は単一環、二環またはスパイラル環であってよく、ここで二環（融合環を含む）およびスパイラル環上の２つの結合部位は同じ環もしくは異なる環上にありうる。例えば、以下の図解を参照のこと。
【化６】
2014501235.tif 000008
【００６０】
用語「ヘテロアリール」は５〜１０員の芳香環系内に少なくとも一つのヘテロ原子（heteratom）（例えば酸素、硫黄、窒素またはそれらの組み合わせ）を含む芳香族基（例えばピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）をさす。ヘテロ芳香族基は単一もしくは融合環系からなりうる。典型的な単一ヘテロアリール環は独立して酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の環であり、典型的な融合ヘテロアリール環系は酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む９〜１０員の環系である。融合ヘテロアリール環系は共に融合した２個のヘテロアリール環またはアリール（例えばフェニル）に融合したヘテロアリールからなってよい。
【００６１】
用語「ヘテロアリーレン」は１つではなく２つの結合部位を有するヘテロアリールをさす。適当なヘテロアリーレン基は１つではなく２つの結合部位を有する、ヘテロアリールについて上記されたものを含む。
【００６２】
特にことわらない限り、用語「本発明の化合物」は式（Ｍ−Ｌ−Ｍ’）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の二量体化合物およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）回転異性体、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに固有に形成される部分（例えば多形、溶媒和物および／または水和物）をさす。この発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は一般的に組成物と考えられる。
【００６３】
詳細な記述
本発明はアポトーシス阻害が疾患の病因に寄与する疾患、病状および／または障害の処置に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００６４】
本発明の化合物は、具体的には本明細書内での記載を踏まえ、化学分野で公知のものに類似した方法を含む合成経路により合成しうる。出発物質は一般的に商業的供給源、例えばAldrich Chemicals（Milwaukee、Wis．）から入手可能であるか、当業者に公知の方法を用いて容易に製造される（例えば一般的にLouis F．FieserとMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v．1-19、Wiley、New York（1967-1999 ed．）またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl．ed．Springer−Verlag、Berlin（補足を含む）（Beilsteinオンラインデータベースからも入手可能）に記載されている方法により製造される）。
【００６５】
例証目的のため、以下に描かれている反応スキームは本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成する可能な経路を提供する。個々の反応段階のより詳細な記述については、以下の実施例のセクションを参照のこと。当該分野の当業者には本発明の化合物の合成には他の合成経路も使われうることが理解されるであろう。特定の出発物質および試薬がスキームに表されかつ以下で議論されているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および試薬に容易に置換され得る。さらに、以下に記載された方法で製造した化合物の多くは、当業者に公知の慣用化学を用い、本発明の詳細な記述を踏まえることで、さらに変更しうる。
【００６６】
本発明の化合物の製造においては、中間体の遠隔官能性の保護（例えば第一級または第二級アミノまたはカルボキシル基）が必要になりうる。かかる保護が必要かどうかは遠隔官能性の性質および製造方法の条件によってかわりうる。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）はアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。適当なカルボキシル保護基（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｐｇ）はアルキルエステル（例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル）、ベンジルエステル、シリルエステルなどを含む。かかる保護が必要かどうかは当業者によって容易に決定しうる。保護基およびその使用の一般的な記述についてはT．W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991、を参照のこと。
【００６７】
スキーム（以下に示す）は式 Ｍ−Ｌ−Ｍの化合物を生成するための可能な経路を記載している。ここでＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（Ｉ）で示される単量体ユニットであり、Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である。
【化７】
2014501235.tif 000009
【００６８】
所望のピロリジン出発物質（ＳＭ−１）の窒素原子は最初に標準的なペプチドカップリング条件を用いて、所望のアミノ−保護されたアミノ酸誘導体（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＲ４）−ＮＨ−Ｐｇ、例えばＢｏｃ−Ｌ−バリン、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−シクロヘキシル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−モルホリノ酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニル酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−メチルペンタン酸、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸および２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸）と結合しうる。カップリング反応の一般的な活性剤はカルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）およびジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ））、トリアゾール（例えば１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ））、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）および−Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）、トリアジン（例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム塩化物（ＤＭＴＭＭ））を含む。一度カップリングが完了すると、アミノ酸保護基を除去し、第二のアミノ酸（例えばＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり、Ｒ２がＨの場合は、Ｂｏｃのようなアミノ保護基が用いられる）を同一または異なる標準的なペプチドカップリング条件を用いて、付加しうるようになってよい。
【００６９】
あるいは、２つのアミノ酸誘導体は出発物質ＳＭ−１のピロリジン窒素上に縮合されるのに先だってカップリングされていてよい。
【００７０】
ひとたび所望のアミノ酸基がカップリングされて中間体（Ｉ−１ｂ）が形成されると、所望の３−カルボキシフェニルボロン酸または３−カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体（ＳＭ−２）をカップリング剤（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物）の存在下で、不活性雰囲気および高温下で中間体Ｉ−１ｂに添加する。
【００７１】
市販されている、または文献的な製法から製造しうる適当な３−カルボキシフェニルボロン酸または３−カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体は、３−カルボキシ−４−フルオロフェニルボロン酸、５−ボロノ−２，３−ジフルオロ−安息香酸、３−ボロノ−５−メチル−安息香酸、３−ボロノ−２−フルオロ−安息香酸、３−ボロノ−５−フルオロ−４−メチル−安息香酸、３−（カルボキシメチル）フェニルボロン酸、［３−（１−カルボキシエチル）フェニル］ボロン酸、［３−（１−カルボキシ−１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸、［３−（２−メチルプロピオン酸）フェニル］ボロン酸、［３−（２−カルボキシエチル）フェニル］ボロン酸、３−ボロノ−ベンンゼンブタン酸、３−ボロノ−ベンゼンペンタン酸、３−ボロノ−２，４，６−トリフルオロ−ベンゼンペンタン酸などを含む。さらなる有用な３−カルボキシフェニルボロン酸誘導体はCombi-Blocks，Incorporated（San Diego、California、USA）、BoroChem SAS（Caen、France）およびBoron Molecular（Research Triangle、North Carolina、USA）から購入できる。当業者にはさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法および市販されている材料にどのように変更をすればよいかわかるであろう。
【００７２】
２つの単量体ユニット（Ｉ−１ｃ）はその後、二量体化合物（Ｉ−Ａ）を生成するのに、当業者にとって公知の標準のペプチド形成手法により、所望のジアミノリンカー（ＳＭ−３）を用いて連結させうる。保護基をＲ２部位で用いる場合、アミノ保護基を、その後でＲ２が一つまたは両方の単量体ユニットでＨである二量体化合物（Ｉ−Ａ）をもたらすのに用いる特定のアミノ保護基に相応の条件により除去しうる。
【００７３】
市販されている、または文献的な製法から容易に製造される適当なジアミノリンカー化合物（Ｈ−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−Ｈ）は２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン、４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン−１，１９−ジアミン、３，３’−オキシジプロパン−１−アミン、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン、３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン、２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ジエタンアミン、３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジプロパン−１−アミン、プロパン−１，３−ジアミン、ブタン−１，４−ジアミン、４−［２−（４−アミノフェニル）エチニル］アニリン、１，４−ビス（３−アミノフェニル）ブタジイン、１，４−ジアミノ−２−ブチン、ヘキス−３−イン−２，５−ジアミン、ヘキサ−２，４−ジイン−１，６−ジアミン（例えばJeon、J．H．；Sayre，L．M．，Biochem．Biophys．Res． Commun．2003，304（4），788−794を参照のこと。）、Ｎ１，Ｎ４−ジエチルブタ−２−イン−１，４−ジアミン、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ４−ジエチルブタ−２−エン−１，４−ジアミン、シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、１，１’−エチレンジピペラジン、１，５−ジエチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、１−エチル−５−メチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール、１−エチル−５−メチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、４，１０−ジアザ−１２−クラウン−４−エーテル、１，５，９−トリアザシクロドデカン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール、４，４−ビピペリジン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン、１，５−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン、２，８−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン、デカヒドロ−２，７−ナフチリジン、１，４，７−トリアザシクロノナン、６，６−ジメチル−１，４−ジアゼパン、（Ｓ）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、シス−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、１，５−ジアザシクロオクタン、６−メチル−［１，４］ジアゼパン、３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、ホモピペラジン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ピペラジン、（３ａＳ，７ａＲ）−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ｐ、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ｐ、１−（フラン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）メタンアミン、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）エタンアミン、Ｎ−（（モルホリン−２−イル）メチル）エタンアミン、メチル−モルホリン−２−イルメチル−アミン、メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミン、エチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン、メチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン、Ｎ−メチル−３−アゼチジンメタンアミン、および（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メタンアミンを含む。当業者にはさらなる誘導体をつくるには文献的な製法または市販されている化合物をどのように変更すればよいかわかるであろう。
【００７４】
式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の二量体化合物であって、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（ＩＶ）で示される単量体ユニットであり、Ｌは−ＮＲ８−Ｘ１−ＮＲ８−である化合物は、ＳＭ−１を２−カルボキシフェニルボロン酸または２−カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体で置換することにより、スキームＩで上述した方法を用いて製造しうる。適当な２−カルボキシフェニルボロン酸および２−カルボキシアルキルフェニルボロン酸誘導体は市販されている、または文献的な製法から製造しうるものを含む。例えば、２−ボロノ−４−クロロ−安息香酸、２−ボロノ−５−クロロ−安息香酸、２−ボロノ−５−フルオロ−安息香酸、２−ボロノ−ベンゼン酢酸および２−ボロノ−４−フルオロ−安息香酸である。付加的で有用な２−カルボキシフェニルボロン酸誘導体はCombi-Blocks，Incorporated（San Diego、California、USA）、BoroChem SAS（Caen、France）およびBoron Molecular（Research Triangle、North Carolina、USA）から購入できる。当業者ならば、さらなる誘導体をつくるのに文献的な製法および市販されている材料にどのように変更をすればよいかわかるであろう。
【００７５】
スキーム２（以下に示す）は、式 Ｍ−Ｌ−Ｍ’の二量体化合物（ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（ＩＩ）で示される単量体部分であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−である）を生成するための可能な経路を記載している。
【化８】
2014501235.tif 000010
【００７６】
所望の２−アミノフェニルボロン酸または２−アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体（ＳＭ−４）がカップリング剤（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム二塩化物）存在下で、不活性雰囲気および高温下で、中間体（Ｉ−２ａ）を生成するために、中間体Ｉ−１ｂ（Ｒ２がＨの場合、Ｒ２アミノ保護基で置き換える）を添加する。
【００７７】
市販されている（例えばAmerican Custom Chemical Corporation、San Diego、CA）か、または公知の文献的な製法を用いて製造しうる適当な２−アミノフェニルボロン酸または２−アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体は、２−アミノメチルフェニルボロン酸、２−アミノメチル−４−フルオロフェニルボロン酸、２−アミノメチル−５−フルオロフェニルボロン酸および２−アミノメチル−６−フルオロフェニルボロン酸を含む。当業者ならばさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法にどのように変更をすればよいかわかるであろう。
【００７８】
２つの単量体ユニット（Ｉ−２ａ）（同じまたは異なっていてよい）を、その後、二量体化合物（Ｉ−Ｂ）を生成するのに、所望のジカルボン酸リンカー（ＳＭ−５）を用いて、当業者に公知の標準的なペプチド形成手法により連結させうる。保護基をＲ２部位で用いる場合、アミノ保護基は、その後、二量体化合物（Ｉ−Ｂ）（一つまたは両方の単量体ユニットにおいてＲ２がＨである）を提供するのに用いる特定のアミノ保護基に相応の条件を用いて除去しうる。
【００７９】
市販されている適当なジカルボン酸リンカー化合物（ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）は、ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））二酢酸、２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））二酢酸、４，７，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１，１５−二酸、２，２’−（２，２’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（２，１−フェニレン））ビス（オキシ）二酢酸および２，２’−（２，２’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ）ビス（２，１−フェニレン））ビス（オキシ）二酢酸を含む。
【００８０】
もしくは、ジカルボン酸化合物を適切な試薬（例えば塩化チオニル、三塩化リンまたは五塩化リン）で処理することにより、その相当する酸塩化物に変換しうる。ジカルボン酸化合物はまた、カルボン酸部のヒドロキシル基を、単量体ユニットへの連結をつくるためにその後置換されうる脱離基にすることにより修飾されうる。
【００８１】
市販されているジカルボン酸塩化化合物は、二塩化オキサリル、ピリジン−２，４−ジカルボニルジクロリド、（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−フェニレン）ビス−２−プロピオニルクロリド、二塩化マロニル、ピラジン−２，３−ジカルボニルジクロリド、ドデカンジオイルジクロリド、フマル酸ジクロリド、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボニルジクロリド、シクロヘキサン−１，４−ジイルビス（メチレン）ジカルボノクロリダート、スクシニルジクロリド、チオフェン−２，５−ジカルボニルジクロリド、（３Ｒ，６Ｒ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジカルボノクロリダート、ビス（クロロカルボニル）メチルアミン、（Ｅ）−オクロ−４−エンジオイルジクロリド、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルボノクロリダート、２，２−ジメチルマロニルジクロリド、シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリド、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロペンタンジオイルジクロリド、グルタロイルジクロリド、オクタンジオイルジクロリド、ビフェニル−２，２’−ジカルボニルジクロリド、２，２’−オキシジアセチルクロリド、ブタン−１，４−ジイルジカルボノクロリダート、ビフェニル−４，４’−ジカルボニルジクロリド、シクロブタン−１，２−ジカルボニルジクロリド、２−ブロモテレフタル酸ジクロリド、アジピン酸ジクロリド、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２，３−ジカルボニルジクロリド、４−ブロモイソフタル酸ジクロリド、エタン−１，２−ジイルジカルボノクロリダート、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボニルジクロリド、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボニルジクロリド、１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボニルジクロリド、４−メチルチアゾール−２，５−ジカルボニルジクロリド、４，４’−オキシジベンゾイルクロリド、１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボニルジクロリド、ノナンジオイルジクロリド、２，３−ジフェニルフマル酸ジクロリド、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボニルジクロリド、２，２，３，３−テトラフルオロスクシニルジクロリド、（Ｅ）−４，４’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ジベンゾイルクロリド、２，２−ジエチルマロン酸ジクロリド、２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルボノクロリダート、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロヘキサンジオイルジクロリド、３−メチルヘキサンジオイルジクロリド、４−メトキシイソフタル酸ジクロリド、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジクロリド、２，２−ジメチルペンタンジオイルジクロリド、（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ジブタノイルクロリド、（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ジベンゾイルクロリド、ヘプタンジオイルジクロリド、デカンジオイルジクロリド、４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジカルボノクロリダート、イソフタル酸ジクロリド、１Ｈ−インドール−３，５−ジカルボニルジクロリド、４，５−ジブロモフタル酸ジクロリド、テレフタル酸ジクロリド、ヘキサン−１，６−ジイルジカルボノクロリダート、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジカルボニルジクロリド、フタル酸ジクロリド、２−ベンジルスクシニルジクロリド、４，４’−（シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジカルボノクロリダート、ピリジン−３，５−ジカルボニルジクロリド、ナフタレン−２，３−ジカルボニルジクロリド、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド、ピリジン−２，６−ジカルボニルジクロリド、ナフタレン−２，６−ジカルボニルジクロリド、ピリジン−３，４−ジカルボニルジクロリドおよび５−アミノイソフタル酸ジクロリドを含む。
【００８２】
式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の二量体化合物であって、ＭおよびＭ’はそれぞれ独立して式（ＩＩＩ）で示される単量体ユニットであり、かつＬは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、ＳＭ−４を所望の３−アミノフェニルボロン酸または３−アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体で置換することにより、スキームＩＩで上述した方法を用いて製造しうる。
【００８３】
市販されている（例えばAmerican Custom Chemical Corporation、San Diego、CA）か、または公知の文献的な製法を用いて製造しうる適当な３−アミノフェニルボロン酸または３−アミノアルキルフェニルボロン酸誘導体は３−アミノフェニル−ボロン酸、３−アミノ−４，５−ジフルオロフェニル−ボロン酸、５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル−ボロン酸、３−アミノ−４−フルオロフェニル−ボロン酸、５−アミノ−２−フルオロフェニル−ボロン酸、３−アミノ−４−クロロフェニル−ボロン酸、３−アミノ−４−メチルフェニル−ボロン酸、５−アミノ−２，４−ジメチルフェニル−ボロン酸、３−アミノ−４−メチルフェニル−ボロン酸、５−アミノメチル−２−フルオロフェニル−ボロン酸、３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル−ボロン酸および３−（アミノメチル）フェニル−ボロン酸を含む。当業者ならばさらなる誘導体をつくるのに文献的な製法をどのように変更すればよいかわかるであろう。
【００８４】
二量体化合物は、化合物それ自体、またはその塩として単離および使用しうる。本明細書内で使用する用語「塩（複数も含む）」は本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をさす。「塩」は具体的には「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は本発明の化合物の生物学的有効性および性質を維持し、かつ典型的に生物学的もしくは他の点で望ましくないものではない塩をさす。多くの場合、本発明の化合物はアミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸および／または塩基塩を形成することができる。
【００８５】
薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸と形成されうる。例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩である。
【００８６】
塩が由来しうる無機酸は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００８７】
塩が由来しうる有機酸は例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００８８】
薬学的に許容される塩基付加塩は無機および有機塩基と形成されうる。
【００８９】
塩が由来しうる無機塩基は例えばアンモニウム塩および周期表の第Ｉ〜第ＸＩＩ列の金属を含む。特定の態様において、塩はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し、特に適当な塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００９０】
塩が由来しうる有機塩基は例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基性または酸性部から慣用的な化学方法により合成しうる。一般的にかかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態のものを化学量論的な量の適当な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させる、またはこれらの化合物の遊離塩基形態のものを化学量論的な量の適当な酸と反応させることにより製造しうる。かかる反応は、典型的に水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物の中で行われる。一般的に、実行可能な場合は非水系媒体、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルを使用するのが望ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、20th ed．，Mack Publishing Company，Easton，Pa．，（1985）およびStahlとWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection, and Use」（Wiley−VCH、Weinheim、Germany、2002）に見られる。
【００９２】
本明細書内で示される式はまた、いずれも化合物の同位体標識形態ならびに非標識形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は１つ以上の原子が選択された原子量または質量数を持つ原子で置換されていることを除いては、本明細書内で示される式に表される構造を有する。本発明の化合物に取り込まれうる同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は本明細書内で定義される、同位体標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が中に存在する化合物を含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応力学の試験（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出もしくはイメージング技術、例えば薬剤または基質の組織内分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆまたは標識された化合物は特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましいものでありうる。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで、該スキームまたは後述する実施例および製造で開示される手法を行うことにより製造しうる。
【００９３】
さらに、重同位元素、具体的には重水素（すなわち２ＨもしくはＤ）での置換は特定の治療学的な利点を提供しうる。これは代謝安定性がより大きくなっていること、例えば生体内の半減期が大きいこと、必要な用量が少ないこと、ｃｙｐ阻害（競合性または時間に依存する）の減少または治療指数の改善によるものである。例えば、重水素での置換は重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば競合性のｃｙｐ阻害、時間依存的なｃｙｐ不活化などを変更しうる。この明細書の文脈内で、重水素は本発明の化合物（二量体の単量体部分およびリンカー部分の両方を含む）の置換基であるとみなされると理解される。かかる重同位元素、特に重水素の濃度は同位体濃縮係数により規定しうる。本明細書内で使用する用語「同位体濃縮係数」は特定の同位体の同位体存在量と自然存在量の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素をさすとき、かかる化合物は指定した重水素原子それぞれについて少なくとも３５００（各指定重水素原子について５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の存在量濃縮係数を有する。
【００９４】
同位体標識された本発明の化合物は一般的に当業者に公知の慣用的な技術または適切な同位体標識試薬を、以前用いていた非標識試薬のかわりに用いる、本明細書の実施例および製造で記載したものに類似の方法により製造しうる。
【００９５】
本発明にもとづく薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのように同位体置換されてよいものを含む。
【００９６】
当業者には本発明の化合物はキラル中心を含んでいてよく、そのようなものとして様々な異性体形で存在しうることは認識されるであろう。本明細書内で使用する用語「異性体」は、同じ分子式を持つが、原子の配列および配置が異なる様々な化合物をさす。また本明細書内で使用する用語「光学異性体」または「立体異性体」は、特定の本発明の化合物について存在しうる様々な立体異性体配置のいずれかをさし、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることは理解されている。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。
【００９７】
「エナンチオマー」は、お互いに重ね合わせることのできない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。当用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するのに用いられる。
【００９８】
「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子をもつが、お互いに鏡像体ではない立体異性体である。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓ系により特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらかにより特定されうる。その絶対配置が知られていない、分離された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）により、（＋）または（−）であると特定しうる。本明細書内で記載する化合物のうち特定のものは、１つ以上の不斉中心または不斉軸を含み、それゆえ絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と特定しうるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性形態を生じさせる。
【００９９】
とくにことわらない限り、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、かかるありうる異性体を全て含むことを意図している。光学活性のある（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラル合成素子もしくはキラル試薬を用いて製造しうるか、または慣用技術を用いて分離しうる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置をとりうる。すべての互変異性形態もまた包含されることを意図している。
【０１００】
水素結合の供与体および／または受容体として作用しうる基を含む本発明の化合物は、適当な共結晶形成剤とともに共結晶を形成することができてよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手法により本発明の化合物から製造しうる。かかる手法は、本発明の化合物を溶媒内で結晶化条件のもと共結晶剤とともに粉砕、加熱、共昇華、共融解または接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ ２００４／０７８１６３に記載されているものを含む。これゆえ、本発明はさらに本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または亢進させることがわかっており、それ故にがんの処置に有用である。したがって、本発明の化合物は対象（またはほ乳類、好ましくはヒト）におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、病状または障害を処置するための医薬の製造に用いられてよく、かかる医薬は腫瘍またはがん細胞でアポトーシスを誘導し、ＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害し、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに対して感作させるものである。その過程において、本発明の化合物はまた、細胞内で個々の、もしくは複数のＩＡＰ（特にｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２および／またはＸＩＡＰ）の分解、および細胞によってはＴＮＦαの発現を誘導しうる。
【０１０２】
本発明の化合物は、典型的に医薬組成物（例えば本発明の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体）として用いられる。本明細書内で使用する用語「薬学的に許容される担体」は、一般的に安全であると認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、塩、防腐剤、薬剤安定化剤、緩衝剤（例えばマレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）など、およびその組み合わせを含む。これは当業者には公知であろう通りである（例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed．Mack Printing Company、1990、pp．1289〜1329を参照のこと）。いずれの慣用的な担体も、有効成分と不適合でない限り、治療用組成物または医薬組成物における使用が期待される。本発明の目的のためには、溶媒和物および水和物は本発明の化合物と、溶媒（すなわち溶媒和物）もしくは水（すなわち水和物）とを含む医薬組成物とみなされる。
【０１０３】
製剤は慣用的な溶解方法および混合方法を用いて調製してよい。例えば、バルク薬剤物質（すなわち本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えばシクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体形成剤との複合体））を１つ以上の上記の賦形剤の存在下で、適当な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、容易に調節できる薬剤の用量を提供し、洗練されてかつ容易に扱うことのできる製品を患者に与えることができるように、典型的に薬剤形に製剤する。
【０１０４】
投与する医薬組成物（または製剤）は、その薬剤の投与に用いられる方法により、様々な方法で包装してよい。一般的に、流通用の物品は、医薬製剤を適切な形でその中に入れた容器を含む。適当な容器は当業者には公知のものであり、ビン（プラスチックおよびガラス）、アンプル、プラスチック袋、金属の円筒などのような物質を含む。該容器はまた、包装の中身が不用心に接近されることを防ぐために、勝手に開封のできない組み立てを含んでいてよい。さらに、該容器はその容器の中身を記載するラベルをその上にもつ。そのラベルはまた、適切な警告を含んでいてよい。
【０１０５】
治療的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物は、一般的に非経口投与に用いるために製剤する。医薬組成物（例えば静脈内（ｉｖ）製剤）は滅菌操作のような慣用的な薬学的操作をうけてよく、および／または当業者に公知のものである、慣用的な不活性希釈剤または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液のようなアジュバントを含んでいてよい。
【０１０６】
特定の例において、本発明の化合物を、少なくとも一つの付加的な薬剤（または治療剤）（例えば、典型的に化学療法で用いられる抗がん剤または補助治療）と組み合わせて投与することは有利なことでありうる。本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与してよい。もしくは、本発明の化合物は同じもしくは異なった投与経路で別々に、または他の剤（複数も含む）と同じ医薬組成物で一緒に投与してよい。
【０１０７】
適当な付加的な抗がん剤は以下の物を含む。
（ｉ） タキサン系抗悪性腫瘍剤、例えばカバジタキセル（１−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−５β，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２α，４，１３α−トリイル−４−アセテート−２−ベンゾアート−１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノアート）、ラロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）−４，１０−ビス（アセチルオキシ）−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−７，１９−シクロタキサ−１１−エン−２−イルベンゾアート）およびパクリタキセル、
（ｉｉ） 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤および抗体、例えばベバシズマブ（Avastin（登録商標）の商標名でGenentech／Rocheにより販売）、アキシチニブ（Ｎ−メチル−２−［［３−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルエテニル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧＯ１３７３６としても公知、ＷＯ ０１／００２３６９に記載）、ブリバニブアラニナート（（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノアート、ＢＭＳ−５８２６６４としても公知）、モテサニブ（Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＷＯ ０２／０６６４７０に記載）、パシレオチド（ＳＯＭ２３０としても公知、ＷＯ ０２／０１０１９２に記載）およびソラフェニブ（Nexavar（登録商標）の商標名で販売）、
（ｉｉｉ） チロシンキナーゼ阻害剤、例えば塩酸エルロチニブ（Tarceva（登録商標）の商標名でGenentech／Rocheにより販売）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、ＡＢＴ ８６９としても公知、Genentechより入手可能）、スニチニブマレアート（Sutent（登録商標）の商標名でPfizerにより販売）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知、米国特許番号６，７８０，９９６に記載）、ダサチニブ（Sprycel（登録商標）の商標名でBristol−Myers Squibbにより販売）、アルマラ（パゾパニブとしても公知、Votrient（登録商標）の商標名でGlaxoSmithKlineにより販売）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Gilvec（登録商標）およびGleevec（登録商標）の商標名でNovartisにより販売）、
（ｉｖ） Ｂｃｒ／Ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばニロチニブ塩酸塩（Tasigna（登録商標）の商標名でNovartisにより販売）、
（ｖ） ＤＮＡ合成阻害剤、例えばカペシタビン（Xeloda（登録商標）の商標名でRocheにより販売）、塩酸ゲムシタビン（商標名Gemzar（登録商標）でEli Lilly and Companyにより販売）およびネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオール（商標名Arranon（登録商標）およびAtriance（登録商標）でGlaxoSmithKlineより販売）、
【０１０８】
（ｖｉ） 抗悪性腫瘍剤、例えばオキサリプラチン（商標名Eloxatin（登録商標）でSanofi−Aventisにより販売、米国特許番号４，１６９，８４６に記載）、
（ｖｉｉ） 上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばゲフィチニブ（商標名Iressa（登録商標）で販売）、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（商標名Tovok（登録商標）でBoehringer Ingelheimにより販売）、セツキシマブ（商標名Erbitux（登録商標）でBristol−Myers Squibbにより販売）およびパニツムマブ（商標名Vectibix（登録商標）でAmgenにより販売）、
（ｖｉｉｉ） アポトーシス促進受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）、例えばデュラネルミン（ＡＭＧ−９５１としても公知、Amgen／Genentechより入手可能）、
（ｉｘ） ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても公知、ＷＯ ０９／０３６０８２および０９／０５５７３０に記載）および２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５もしくはＮＶＰ−ＢＥＺ ２３５としても公知、ＷＯ ０６／１２２８０６に記載）、
（ｘ） ＢＣＬ−２阻害剤、例えば４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］−スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても公知、ＷＯ ０９／１５５３８６に記載）、
【０１０９】
（ｘｉ） トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン（商標名Camptosar（登録商標）でPfizerにより販売）、塩酸トポテカン（商標名Hycamtin（登録商標）でGlaxoSmithKlineにより販売）、
（ｘｉｉ） トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシド（ＶＰ−１６およびリン酸エトポシドとしても公知、商標名Toposar（登録商標）、VePesid（登録商標）およびEtopophos（登録商標）で販売）およびテニポシド（ＶＭ−２６としても公知、商標名Vumon（登録商標）で販売）、
（ｘｉｉｉ） ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えばトレメリムマブ（Pfizerより入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として公知）およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体で、ＭＤＸ−０１０としても公知、ＣＡＳ登録番号４７７２０２−００−９）、
（ｘｉｖ）  ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）、例えばボリノスタット（Voninostat）（商標名Zolinza（登録商標）でMerckにより販売）およびパノビノスタット（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−（２Ｅ）−２−プロペンアミド、ＷＯ ０２／００２２５７７または米国特許番号７，０６７，５５１に記載）、
（ｘｖ） アルキル化剤、例えばテモゾロミド（商標名Temodar（登録商標）およびTemodal（登録商標）でSchering−Plough／Merckにより販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知、商標名Cosmegen（登録商標）で販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシンおよびフェニルアラニンマスタードとしても公知、商標名Alkeran（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商標名Hexalen（登録商標）で販売）、カルムスチン（商標名BiCNU（登録商標）で販売）、ベンダムスチン（商標名Treanda（登録商標）で販売）、ブスルファン（商標名Busulfex（登録商標）およびMyleran（登録商標）で販売）、カルボプラチン（商標名Paraplatin（登録商標）で販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知、商標名CeeNU（登録商標）で販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知、商標名Platinol（登録商標）およびPlatinol（登録商標）−AQで販売）、クロラムブシル（商標名Leukeran（登録商標）で販売）、シクロホスファミド（商標名Cytoxan（登録商標）およびNeosar（登録商標）で販売）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても公知、商標名DTIC−Dome（登録商標）で販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商標名Hexalen（登録商標）で販売）、イソファミド（商標名Ifex（登録商標）で販売）、プロカルバジン（商標名Matulane（登録商標）で販売）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミン（mechloroetamine）としても公知、商標名Mustargen（登録商標）で販売）、ストレプトゾシン（商標名Zanosar（登録商標）で販売）およびチオテパ（チオホスファミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知、商標名Thioplex（登録商標）で販売）、
【０１１０】
（ｘｖｉ） 抗腫瘍抗生物質、例えばドキソルビシン（商標名Adriamycin（登録商標）およびRubex（登録商標）で販売）、ブレオマイシン（商標名lenoxane（登録商標）で販売）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン（dauorubicin）、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシンとしても公知、商標名Cerubidine（登録商標）で販売）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸リポソーム、商標名DaunoXome（登録商標）で販売）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとしても公知、商標名Novantrone（登録商標）で販売）、エピルビシン（商標名EllenceTMで販売）、イダルビシン（商標名Idamycin（登録商標）、Idamycin PFS（登録商標）で販売）およびマイトマイシンＣ（商標名Mutamycin（登録商標）で販売）、
（ｘｖｉｉ） 抗有糸分裂剤、例えばドセタキセル（商標名Taxotere（登録商標）でSanofi−Aventisにより販売）、
（ｘｖｉｉｉ） プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（商標名Velcade（登録商標）で販売）、
（ｘｉｘ） 植物アルカロイド、例えば蛋白質結合パクリタキセル（商標名Abraxane（登録商標）で販売）、ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても公知、商標名Alkaban−AQ（登録商標）およびVelban（登録商標）で販売）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン、ＬＣＲおよびＶＣＲとしても公知、商標名Oncovin（登録商標）およびVincasar Pfs（登録商標）で販売）、ビノレルビン（商標名Navelbine（登録商標）で販売）およびパクリタキセル（商標名TaxolおよびOnxalTMで販売）、
（ｘｘ） 糖質コルチコステロイド、例えばヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知、商標名Ala−Cort（登録商標）、Hydrocotrisone Phospate、Solu−Cortef（登録商標）、Hydrocort Acetate（登録商標）およびLanacort（登録商標）で販売されている）、デキサメタゾン（dexamethazone）（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３，１６−トリメチル−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナンスレン−３−オン）、プレドニゾロン（商標名Delta−Cortel（登録商標）、Orapred（登録商標）、Pediapred（登録商標）およびPrelone（登録商標）で販売）、プレドニゾン（商標名Deltasone（登録商標）、Liquid Red（登録商標）、Meticorten（登録商標）およびOrasone（登録商標）で販売）およびメチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知、商標名Duralone（登録商標）、Medralone（登録商標）、Medrol（登録商標）、M−Prednisol（登録商標）およびSolu−Medrol（登録商標）で販売）、
【０１１１】
（ｘｘｉ） 腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ、Ａｐｏ２リガンドともいわれる）受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ抗体（例えばアデカツムマブ、ベリムマブ、シクスツムマブ、コナツムマブ、フィギツムマブ、イラツムマブ、レクサツムマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、ネシツムマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、プリツムマブ、プリツムマブ、ロバツムマブ、ボツムマブ、ザルツムマブおよびＴＲＡＩＬ（抗ＤＲ−５といわれる）抗体（米国特許番号７，２２９，６１７およびＷＯ ２００８／０６６８５４（これらは引用により本明細書内に包含される）に記載）および組み換えＴＲＡＩＬ（例えばデュラネルミン（ＡＭＧ ９５１（ｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ））としても公知）、および
（ｘｘｉｉ） 腫瘍血管破壊剤、例えばバジメザン（５，６−ジメチル−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−酢酸、米国特許番号５，２８１，６２０に記載）。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい抗がん剤はパクリタキセルである。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル）である。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに好ましい別の抗がん剤はＴＲＡＩＬ（または抗ＤＲ−５）抗体または組み換えＴＲＡＩＬである。
【０１１５】
補助治療に適当な治療剤はステロイド、抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、制吐薬および本明細書内で記載する疾患、病状または障害の処置を受けている患者の治療の質を改善するのに用いられることが当業者に公知である他の剤を含む。
【０１１６】
本発明の化合物またはヒトで用いるためのその医薬組成物は典型的に約１００mg／kg、７５mg／kg、５０mg／kg、２５mg／kg、１０mg／kg、７．５mg／kg、５．０mg／kg、３．０mg／kg、１．０mg／kg、０．５mg／kg、０．０５mg／kgまたは０．０１mg／kg以下の用量だが、好ましくは約０．０００１mg／kg未満でない治療用量で、点滴を介して静脈内に投与される。用量は製剤が投与される点滴の速度に依存しうる。一般的に、化合物、医薬組成物またはその組み合わせ剤の治療的有効量は対象の種、体重、年齢および処置を受けている個々の病状、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術をもった医師、薬剤師、臨床医または獣医師ならば障害または疾患の進行を予防、処置または阻害するのに必要なそれぞれの有効成分の有効量を容易に決定しうる。
【０１１７】
上記で言及した投与量の性質は、ほ乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織およびその標本を有利に用いるin vivoおよびin vitro試験で実証可能である。本発明の化合物はin vitro試験では液剤の形態、例えば水溶液で、ならびにin vivo試験では経腸もしくは非経口、有利には静脈内、のいずれかで、例えば懸濁剤として、または水溶液内で投与しうる。in vitro試験での用量は約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の濃度範囲で変わりうる。
【０１１８】
一般的に、治療的有効量の本発明の化合物は処置を必要としている患者に投与される。用語、本発明の化合物の「治療的有効量」は対象の生物学的または医学的な応答、例えば酵素または蛋白質活性の減少もしくは阻害、症状の改善、病状の軽減、疾患進行の減速もしくは遅延または疾患の予防などをひきおこす本発明の化合物の量をさす。
【０１１９】
限定しない一の態様において、用語「治療的有効量」は、対象に投与された場合に、（１）ＩＡＰを介する、またはかかるＩＡＰの介在もしくは作用の活性が正常もしくは異常であることを特徴とする病状、障害または疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防および／または改善させる、または（２）がんのプログラム細胞死（アポトーシス）を亢進させるのに効果的な本発明の化合物の量をさす。好ましくは、がん細胞もしくは組織、または非細胞性生物学的素材もしくは培地に投与される場合に、本発明の化合物は少なくとも部分的にアポトーシスを増加または亢進させるのに効果的である。特定の機構に何ら制限されるものではないが、本発明の化合物はＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害しうる、ならびに／またはＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ１および／またはｃＩＡＰ２の分解を直接的または間接的に開始しうる。
【０１２０】
一の態様において、ＩＡＰ蛋白質のカスパーゼ蛋白質への結合を阻害する方法であって、ＩＡＰ蛋白質を本発明の化合物に接触させることを含む方法が提供される。
【０１２１】
別の態様において、腫瘍またはがん細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。
【０１２２】
さらに別の態様において、腫瘍またはがん細胞をアポトーシスシグナルに感作させる方法であって、細胞内に本発明の化合物を導入することを含む方法が提供される。
【０１２３】
さらに別の態様において、ほ乳類におけるＩＡＰの過剰発現に伴う疾患、障害または病状を処置する方法であって、該ほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
さらに別の態様において、ほ乳類におけるがんを処置する方法であって、かかる処置を必要とするほ乳類に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。具体的に有用な方法は、乳がんの処置である。
【０１２５】
本明細書内で使用する用語「対象」は動物をさす。典型的に動物はほ乳類である。対象はまた、例えば霊長類（例えばヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などをさす。特定の態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
【０１２６】
本明細書内で使用する用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は特定の病状、症状または障害または疾患の軽減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な減少をさす。
【０１２７】
本明細書内で使用する用語、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」は、（ｉ）疾患または障害を改善する（すなわち疾患またはその臨床的な症状の少なくとも一つの発達を減速もしくは停止させる、または減少させる）こと、（ｉｉ）患者に認識されなくてよいものを含む身体的パラメーターを少なくとも一つ軽減または改善すること、または（ｉｉｉ）疾患または障害の発症または発達もしくは進行を予防または遅延させることをさす。一般的に、用語「処置すること」または「処置」は疾患、病状または障害とたたかうための患者の管理および世話を表し、症状や合併症の発症を予防するために、症状や合併症を軽減し、または疾患、病状もしくは障害を取り除くために本発明の化合物を投与することを含む。
【０１２８】
対象が生物学的、医学的にまたは生活の質において処置から益を得るであろう場合、本明細書内で使用するように該対象はかかる処置を「必要」としている（好ましくはヒトである）。
【０１２９】
本発明の他の局面はアポトーシスを亢進させるために同時に、別々にまたは連続して治療に用いるための複合製剤として、本発明の化合物および少なくとも一つの他の治療剤（または薬剤）を含む製品である。
【０１３０】
本発明の複合治療においては、本発明の化合物および他の治療剤は同じまたは異なった製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤（または薬剤）は（ｉ）複合製品が医師に公開されるのに先立って（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（または医師の指示のもとで）、（ｉｉｉ）患者自身によって、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与の間に、
一緒に複合治療にもたらされうる。
【０１３１】
したがって、本発明は疾患または病状をＩＡＰの阻害（またはアポトーシスの亢進）によって処置するために本発明の化合物を使用することを提供し、ここで医薬は他の治療剤とともに投与されるように調製される。本発明はまた他の治療剤の使用も提供し、ここで該医薬は本発明の化合物と他の治療剤との組み合わせとして投与される。
【０１３２】
本発明の態様は以下の実施例により例証される。しかし、当業者ならば本明細書のの開示を踏まえれば、他のバリエーションが理解できる、または明らかであろうように、本発明の態様は、これら実施例の特定の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【０１３３】
特にことわらない限り、出発物質は一般的に商業的な供給元、例えばAldrich Chemicals Co．（Milwaukee、Wis．）、Lancaster Synthesis，Inc．（Windham、ＮＨ．）、Acros Organics（Fairlawn、N．J．）、Maybridge Chemical Company，Ltd．（Cornwall、England）、Tyger Scientific（Princeton、N．J．）およびAstraZeneca Pharmaceuticals（London、England）より入手可能である。
【０１３４】
本明細書内で使用する以下の略語に相当する意味は以下の通りである：
【表１】
2014501235.tif 000011
【０１３５】
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを国際特許出願番号ＷＯ ２００８／０４５９０５ Ａ１の６１頁に記載されている手法を用いて製造した。
【０１３６】
実施例１
５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）−アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−２−アザヘニコサン−２１−イル）−２−フルオロベンズアミドの遊離塩基（１Ａ）、トリフルオロ酢酸塩（１Ａ−１）およびクエン酸塩（１Ａ−２）としての製造：
【化９】
2014501235.tif 000012
中間体５−［５−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１Ａ−１ａ）の製造；
【化１０】
2014501235.tif 000013
【０１３７】
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７７g、３．９５mmol）および３−カルボキシ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．８７１g、４．７４mmol）のトルエン（２３mL）およびエタノール（７．７mL）中の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１M、１１．８mL、１１．８mmol）を添加した。窒素を混合物に通して１５分間泡立て、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２７７g、０．３９５mmol）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。粗製反応混合物を水（３０mL）およびヘプタン（３０mL）で希釈し、セライトで濾過した。濾液の有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）および水（１０mL）で２回洗浄した。水洗液および元の濾液の水層を合わせ、１：１のヘプタンとＥｔＯＡｃで２回抽出し、その後、ｐＨ＝３になるまでＨＣｌ（１２Ｎ）処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡＣ層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として表題化合物（２．３８１g、９９％）を得、精製せずに直接次の工程で用いた。
【０１３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３Ｃｌ３ 回転異性体混合物の主成分）δppm ８．７２−８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．７６、２．４６Hz、１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝６．７９、４．２５Hz、１Ｈ）、７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ．，１Ｈ）、５．２３−５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．６１−４．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０４−４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０７Hz、３Ｈ）、０．９２−１．２２（ｍ，５Ｈ）； ＬＣＭＳのＣ３３Ｈ４４ＦＮ４Ｏ６についての算出値は６１１．３で、実測値６１１．５（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ １．５４分（Insertsil Ｃ８−３、３CMＸ３mmＸ３．０μMカラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、２mL／分、２分間）。
【０１３９】
化合物１Ａの製造：
無水ＤＭＦ（１．５mL）中の５−［５−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−安息香酸（Ｉ−１Ａ−１ａ：３００mg、０．４９mmol）に０℃でＥＤＣ塩酸塩（１０２mg、０．５３２mmol）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、その後、３−［２−（２−｛２−［２−（３−アミノ−プロポキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エトキシ］−プロピルアミン（６３mg、０．２１mmol）を添加した。環境温度で３時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を連続して飽和炭酸ナトリウム水溶液、１０％クエン酸で２回、水およびブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた茶色残渣にＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）およびＴＦＡ（１．５mL）を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌して、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣ精製（Sunfire：３０Ｘ１００mmＸ５μMカラム、０．０５％ＴＦＡを含む２５〜５０％の水中アセトニトリル、１０分グラジエント）、および所望の画分の凍結乾燥の後、表題化合物をテトラＴＦＡ塩（１Ａ−１：７２mg、二工程で２０％）として得た。ＴＦＡ塩（１Ａ−１）を以下の手法によりクエン酸塩（１Ａ−２）に変換した。上記ＴＦＡ塩（１Ａ−１）（４３mg）をＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．３mL）で処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その結果得られた有機溶液を、水で２回（各２mL）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、遊離塩基（１Ａ）として泡沫状の残渣（４４mg）を得た。メタノール（０．７mL）に溶解したこの物質に対し、クエン酸（１３mg、０．０６８mmol）および水（０．７mL）を添加した。透明な溶液を５分間撹拌し、凍結乾燥させることでクエン酸塩（１Ａ−２：３．３当量）を白色固体（４１mg、７５％が変換）として得た。
【０１４０】
１９Ｆ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ） δppm−１１５．２５； １Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）、δppm ８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．４７−８．４４（ｍ，２Ｈ）、８．３２−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝９．１Hz、２Ｈ）、５．４９−５．１２（ｍ，２Ｈ）、４．６０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，２０Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．６Hz、２Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，５Ｈ）、２．５４（ｓ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ，６Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，８Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．５Hz、６Ｈ）、１．３４−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ，６Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ，２Ｈ）。クエン酸塩シグナル：２．７０−２．８７（ｍ，１３．２Ｈ）； ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ７０Ｈ９９Ｆ２Ｎ１０Ｏ１１の算出値：１２９３．７４６３； 実測値 １２９３．７４５７（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］； ｔＲ ３．１１分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mm Ｃ１８カラム： 移動相： ０．１％ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分 ７．７５分間にわたる）．純度：ＵＶ ２５４／２１４nmにより＞９８％。
【０１４１】
実施例２
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（エタン−１，２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ａ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ａ−１）およびクエン酸塩（２Ａ−２）としての製造：
【化１１】
2014501235.tif 000014
無水ＴＨＦ（２mL）中の５−［５−（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピオニルアミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル｝−ピロリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−２−フルオロ−安息香酸（（Ｉ−１Ａ−１ａ：６３３mg、０．１．０３６mmol）に窒素下でＤＩＰＥＡ（０．７５７mL、４．３３mmol）を添加した。反応フラスコを数分間氷浴で維持した。エタン−１，２−ジアミン（０．０３１mL、０．４６７mmol）、続いてＤＭＴＭＭ（４６６mg、１．６８５mmol）を添加した。環境温度で４時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、連続して０．５Mクエン酸で２回、水およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色泡沫を得た。粗製化合物をAnalogixカラムによりヘプタン：ＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（０〜２０％）を用いて精製し、ｂｏｃ保護された表題化合物（１９０mg、３３％収量、純度：ＵＶ ２５４／２１４nMにより９８％、）を得た。この産物（１８５mg、０．１４９mmol）にＣＨ２Ｃl２（４．０mL）を添加し、反応フラスコを窒素下、氷浴で維持した。ＴＦＡ（０．２８６mL、３．７１mmol）を添加した。反応混合物を環境温度で２時間撹拌した。その後減圧下で濃縮し、３０分間高真空下で乾燥させ、ＴＦＡ塩（２Ａ−１）を得た。この生成物を最小量のＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでプレウェットした２つのＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥカラムを順番に通過させた（６mLチューブに５００mg）。カラムはＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２５：７５）で重力により溶出した。洗浄液を合わせて減圧下で濃縮し、真空乾燥により遊離塩基（２Ａ：１４４mg、９３％収量、純度：ＵＶ２５４／２１４nMにより９９％）を得た。遊離塩基（２Ａ：１９０mg、０．１８２mmol）を８mL ＭｅＯＨ：２０mL ＥｔＯＡｃ溶液に溶解した。溶液を３０分間超音波破砕し、白濁を濾去した。その後、濾液に、新しく調製した、ＥｔＯＡｃ溶液中のクエン酸（０．０７Mの２．１５当量、５．５８mL、０．３９１mmol）を添加し、白色沈殿が形成された。混合物を１時間撹拌し、固体を濾去した。その後、固体残渣を３％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで洗浄し、白色粉末を得た。上記超音波破砕により生じた固体残渣（１１６mg、０．１１０mmol）をＥｔＯＨ（９mL）：水（４mL）に溶解した。次にこの溶液に新しく調製した、ＥｔＯＡｃ溶液中のクエン酸（０．０７Mの２．０当量、３．１４mL、０．２２０mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、先に単離された白色粉末と合わせ、その後、水に溶解し、凍結乾燥させて、クエン酸塩（２Ａ−２：２．１当量）を白色の綿状固体（１９０mg、７３％収量）として得た。
【０１４２】
１９Ｆ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）δppm−１１６．３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）δppm ８．６５−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４２−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８、６．０６Hz、２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝７．５８Hz、２Ｈ）、４．０５−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７１（ｍ，５Ｈ）、２．６２（ｓ，５Ｈ）、２．４１−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ，８Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Hz、５Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０７Hz、１Ｈ）、１．００−１．２６（ｍ，１０Ｈ）。クエン酸塩シグナル２．７０−２．８７（ｍ，８ Ｈ）； ＬＣ−ＨＲＭＳのＣ５８Ｈ７５Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値：１０４５．５８９３；実測値 １０４５．５８８０（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．１６分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分 ７．７５分間にわたる）； 純度：ＵＶ ２５４／２１４nMにより＞９９％。
【０１４３】
もしくは、遊離塩基を以下の手法を用い、相当するクエン酸塩に変換した。所望の二量体産物のＴＦＡ塩から得られた遊離塩基を、最初に透明な溶液を得るのにＭｅＯＨを、次いで０．０５４Mの最終溶液を得るのにＥｔＯＡｃを添加することにより１５％ ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ混合物に溶解する。次に、この溶液に、新しく調製されたＥｔＯＡｃ溶液中のクエン酸（０．０７Mの２．０当量）を添加し、白色沈殿を形成する。１時間撹拌した後、生じた白色沈殿を濾去し、その後、水に溶解し、凍結乾燥させることにより所望の二量体化合物のクエン酸塩（２当量）を白色の綿状固体として得る。
【０１４４】
以下に示す化合物は、上記実施例（１Ａ）、（１Ａ−１）、（１Ａ−２）、（２Ａ）、（２Ａ−１）または（２Ａ−２）の製造で記載したものに類似した手法により適切な出発物質を用いて製造した。
【０１４５】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｂ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｂ−１）としての製造：
【化１２】
2014501235.tif 000015
ＴＦＡ塩（４当量）を白色固体（３８mg、二工程で１６％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳのＣ６４Ｈ７９Ｆ２Ｎ１０Ｏ６についての算出値は１１２１．６１５２；実測値は１１２１．６１６８（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．１９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相： ０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分 ７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１４６】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ビフェニル−４，４’−ジイルビス（メチレン））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｃ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｃ−１）およびクエン酸塩（２Ｃ−２）としての製造：
【化１３】
2014501235.tif 000016
クエン酸塩（２．４当量）を白色固体（５１mg、三工程で１６％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳのＣ７０Ｈ８３Ｆ２Ｎ１０Ｏ６についての算出値：１１９７．６４６５； 実測値は１１９７．６４６４（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．４９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相： ０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１４７】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（デカン−１，１０−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｄ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｄ−１）およびクエン酸塩（２Ｄ−２）としての製造：
【化１４】
2014501235.tif 000017
クエン酸塩（２．２当量）を白色固体（１９mg、三工程で１０％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳのＣ６６Ｈ９１Ｆ２Ｎ１０Ｏ６についての算出値は１１５７．７０９１；実測値は１１５７．７１１５（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）； ｔＲ３．６３分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）； 純度ＵＶ ２５４／２１４nmにより９７％。
【０１４８】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ドデカン−１，１２−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｅ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｅ−１）およびクエン酸塩（２Ｅ−２）としての製造：
【化１５】
2014501235.tif 000018
クエン酸塩（２．９当量）を白色固体（４９mg、三工程で１９％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳのＣ６８Ｈ９５Ｆ２Ｎ１０Ｏ６算出値は１１８５．７４０４；実測値は１１８５．７４６１（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．８２分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより９６％。
【０１４９】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ヘキサン−１，６−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｆ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｆ−１）としての製造：
【化１６】
2014501235.tif 000019
ＴＦＡ塩（４当量）を白色固体（７２mg、二工程で２７％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６２Ｈ８３Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１１０１．６４６５； 実測値は１１０１．６５１１（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）； ｔＲ ３．１９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより９９％。
【０１５０】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（オクタン−１，８−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｇ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｇ−１）としての製造：
【化１７】
2014501235.tif 000020
ＴＦＡ塩（４当量）を白色固体（７２mg、二工程で２７％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６４Ｈ８７Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１１２９．６７７８；実測値は１１２９．６８３０（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．１９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度９８％、ＵＶ ２５４／２１４nmによる。
【０１５１】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｈ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｈ−１）としての製造：
【化１８】
2014501235.tif 000021
ＴＦＡ塩（２．５当量）を白色固体（５mg、二工程で２％）として製造した。１９Ｆ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ） δppm−１１６．０６；ＴＦＡシグナル：−７８．５０．１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）δppm ８．６８−８．８１（m，２Ｈ）、８．４５−８．６１（ｍ，２Ｈ）、７．９８−８．３７（ｍ，４Ｈ）、７．７８−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．１０−５．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−４．３０（ｍ，１８Ｈ）、２．６５（ｓ，４．６Ｈ）、２．５４（ｓ，１．４Ｈ）、１．５２−２．５２（ｍ，２０Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Hz、４．６Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Hz、１．４Ｈ）、１．０６−１．３２（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６２Ｈ８３Ｆ２Ｎ１０Ｏ８の算出値は１１３３．６３６３；実測値は１１３３．６３３９（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．９０分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより９９％。
【０１５２】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（ブタン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｉ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｉ−１）としての製造：
【化１９】
2014501235.tif 000022
ＴＦＡ塩（２当量）を白色固体（３mg、二工程で１％）として製造した。１９Ｆ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ） δppm−１１６．５０；ＴＦＡシグナル：−７８．５０．１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ）δppm ８．２６−８．８１（ｍ，５Ｈ）、７．７８−８．０５（ｍ，５Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ，２Ｈ）、５．０７−５．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４３−４．２９（ｍ，１０Ｈ）、２．６６（ｓ，４．６Ｈ）、２．５４（ｓ，１．４Ｈ）、１．５１−２．５２（ｍ，２４Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Hz、４．６Ｈ）１．０１−１．４０（ｍ，１１．４Ｈ）；ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６０Ｈ７９Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１０７３．６１５２；実測値は１０７３．６１５１（ＥＳＩｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ２．９６分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより９９％。
【０１５３】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｊ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｊ−１）およびクエン酸塩（２Ｊ−２）としての製造：
【化２０】
2014501235.tif 000023
クエン酸塩（３当量）を白色固体（１３mg、三工程で５％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６６Ｈ９１Ｆ２Ｎ１０Ｏ９の算出値は１２０５．６９３９；実測値は１２０５．６８９３（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ４．２２分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水 １mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１５４】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，４Ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジイル）ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｋ）およびトリフルオロ酢酸塩（２Ｋ−１）としての製造：
【化２１】
2014501235.tif 000024
ＴＦＡ塩（１当量）を白色固体（９mg、二工程で４％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６２Ｈ８１Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１０９９．６３０９； 実測値は１０９９．６３５６（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．０６分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相： ０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）； 純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１５５】
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（３，３’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（プロパン−３，１−ジイル））ビス（５−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド）の遊離塩基（２Ｌ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｌ−１）およびクエン酸塩（２Ｌ−２）としての製造：
【化２２】
2014501235.tif 000025
クエン酸塩（２当量）を白色固体（２９mg、三工程で８％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６４Ｈ８７Ｆ２Ｎ１０Ｏ８の算出値は１１６１．６６７６； 実測値は１１６１．６６７１（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ４．１９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）； 純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１５６】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２，６−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）の遊離塩基（２Ｍ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｍ−１）およびクエン酸塩（２Ｍ−２）としての製造：
【化２３】
2014501235.tif 000026
クエン酸塩（２当量）を白色固体（４４mg，三工程で２６％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ６１Ｈ７７Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１０８３．５９９６；実測値は１０８３．５９４８（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．９９分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水 １mL／分、７．７５分間）；純度 ＵＶ ２５４／２１４nmにより１００％。
【０１５７】
（２Ｓ，２’Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（（１Ｓ，１’Ｓ）−２，２’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（５，５’−（３，３’−（ヒドラジン−１，２−ジイルビス（オキソメチレン））ビス（４−フルオロ−３，１−フェニレン））ビス（ピリジン−５，３−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−シクロヘキシル−２−オキソエタン−２，１−ジイル））ビス（２−（メチルアミノ）プロパンアミド）の遊離塩基（２Ｎ）、トリフルオロ酢酸塩（２Ｎ−１）およびクエン酸塩（２Ｎ−２）としての製造：
【化２４】
2014501235.tif 000027
クエン酸塩（５当量）を白色固体（１３mg，三工程で３％）として製造した。ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ５６Ｈ７１Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値は１０１７．５５２６； 実測値は１０１７．５４９４（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ６．１８分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）； 純度ＵＶ ２５４／２１４nmにより９９％。
【０１５８】
実施例３
Ｎ４，Ｎ４’−ビス（２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロベンジル）ビフェニル−４，４’−ジカルボキサミド、トリフルオロアセテート（３Ａ）の製造：
【化２５】
2014501235.tif 000028
中間体［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３Ａ−３ａ）：
【化２６】
2014501235.tif 000029
【０１５９】
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソエチルカルバモイル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４００g、０．７２５mmolと２−アミノメチル−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４８g、０．７２５mmol）のトルエン（１０．９mL）およびエタノール（３．６mL）中の混合物に炭酸ナトリウム（０．４６１、４．３５mmol）を添加した。窒素を１５分間混合物に通して泡立て、その後ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．１０２g、０．１４５mmol）を添加し、混合物を８０℃で６時間加熱した。混合物を環境温度に冷却後、さらに以下の試薬を添加した：２−アミノメチル−４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７４g、０．３６mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．０５１g、０．０７３mmol）。混合物を８０℃で６時間加熱した。粗製反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回（各１０mL）抽出した。有機層をＨＣｌで２回（１Ｎ、１５および５mL）洗浄した。全ての水層を合わせ、次にＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で塩基性になるまで処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色固体（４３６mg）を得た。黄色固体は精製せずに直接次の工程で用いた。この物質はＬＣ−ＨＲＭＳ（Ｃ２６Ｈ４１Ｎ４Ｏ４の算出値は４７３．３１３０、実測値はＥＳＩｍ／ｅ ４７３．３１５９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＵＶ２５４／２１４nmによる平均２２％；ｔＲ ４．１７分）により、主たる不純物としての出発物質の脱−Ｂｒ類似体と、表題化合物（ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ３３Ｈ４７ＦＮ５Ｏ４の算出値：５９６．３６１２、実測値５９６．３６１１（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．７２分（５Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム：移動相： ０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）、純度：ＵＶ２５４／２１４nMにより平均６２％）を含む。
【０１６０】
表題化合物（３Ａ）の製造：
無水ＤＭＦ（１mL）中のビフェニル−４，４’−ジカルボン酸（３０mg、０．１２mmol）および［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［５−（２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−エチル］−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｉ−３Ａ−３ａ：粗生成物 １９２mg、０．３２２mmol）に０℃で、ＥＤＣ塩酸塩（５２mg、０．２７mmol）を添加した。混合物を０℃で１５分間、その後環境温度で１８時間撹拌した。ＤＩＥＡ（６４μL、０．３８mmol）を添加し、反応混合物をさらに環境温度で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄した。有機層を１０％クエン酸で２回、水およびブラインで続けて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、茶色残渣を得た。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１mL）およびＴＦＡ（１mL）で処理し、環境温度で２時間撹拌した。その後溶媒を真空除去した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（Sunfire：３０Ｘ１００mmＸ５μMカラム、０．０５％のＴＦＡを含む水中２５−５０％ アセトニトリル、１０分グラジエント）で精製し、所望の画分を凍結乾燥させ、テトラＴＦＡ塩として白色粉末（１４mg、６．７％）を得た。
【０１６１】
１９Ｆ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ） δppm −１１６．０１；ＴＦＡシグナル： −７８．５０。１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz、ＣＤ３ＯＤ） δ ppm ８．８９−９．０１（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、７．７２−８．１１（ｍ，１０Ｈ）、７．０９−７．４５（ｍ，６Ｈ）、５．０８−５．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．６７（ｍ，６Ｈ）、３．６５−４．１５（ｍ，６Ｈ）、２．６６（ｓ，５Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、１．５１−２．４９（ｍ，２０Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Hz、５Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Hz、１Ｈ）、０．９６−１．２５（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＨＲＭＳによるＣ７０Ｈ８３Ｆ２Ｎ１０Ｏ６の算出値：１１９７．６４６５； 実測値１１９７．６５２０（ＥＳＩ ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ＋］）；ｔＲ ３．５１分（Insertsil ＯＤＳ３、１００Ｘ３mmＣ１８カラム： 移動相：０．１％ ギ酸を含む５〜９５％ アセトニトリル／水、１mL／分、７．７５分間）；純度ＵＶ ２５４／２１４nmにより＞９９％。
【０１６２】
薬理学的データ
本明細書内で上記された化合物は細胞アッセイ（Ｐａｎｃ３．２７腫瘍細胞を用いた）およびＸＩＡＰ−ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３の結合溝における占有率について本発明の化合物とｓｍａｃ７ｍｅｒペプチドの間の競合を決定する結合アッセイを用いてプロファイルされた。
【０１６３】
細胞アッセイ−Ｐａｎｃ３．２７腫瘍細胞の二量体ＩＡＰアンタゴニスト処理
一日目、接地性Ｐａｎｃ３．２７細胞を二枚の９６穴、透明、平底プレートに播種する。Ａ列の全てのウェルは９０μLの培地を含む。Ｂ〜Ｇ列の全てのウェルはウェルごとに全量９０μLでウェルごとに４０００個のＰａｎｃ３．２７細胞株を含む。その後プレートをオーバーナイトで１８時間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。
【０１６４】
二日目には、細胞を式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物で処理する。処理は３つ組で行う。化合物をまず連続的にＤＭＳＯで希釈し、次に、細胞への添加時に最終濃度が０．２％ＤＭＳＯになるように培地中に添加する。最終濃度が１０００nM、２００nM、４０nM、８nM、１．６nM、０．３２nM、０．０６nM、０．０１３nM、０．００２６nMおよび未処理の一ウェルになるように連続して希釈した式Ｍ−Ｌ−Ｍ’の化合物１０μLで、細胞を処理する。二枚目のプレートはゼロ時点のプレートとして用いる。
【０１６５】
細胞の生存性を測定するために、５０μLのCell Titer Glo（CTG）溶液を培地のみの列Ａ、培地と細胞を含む列Ｂに添加する。CTGはPromega Corporationよりカタログ番号G7573で購入する。溶液を製造者の指示にしたがい調製する。CTGは生存細胞から放出されるＡＴＰの量を測定し、このＡＴＰ量は各ウェル内の細胞数に比例する。CTGを加えて十分間インキュベートしたのち、プレートは発光測定器を用いて波長７００nMで測定する。読み取り時間は９６穴プレートの一ウェルあたり約一秒である。
【０１６６】
五日目に、５０μLのCTGを一枚目のプレートの列Ａ−Ｇに添加し、１０分間室温でインキュベートし、発光測定器で測定する。ゼロ時点のプレートおよびバックグラウンドのノイズを考慮にいれるように、生データを調整する。三つ組の値を平均し、対照増殖％を計算する。対照増殖％を以下の論理試験を用いて計算する。良好に測定したデータポイント（ａ）がゼロ時点のデータポイント（ｔ＝０）より大きい場合、１００*［（ａ）−（ｔ＝０）］／［（７２時間総増殖）−（ｔ＝０）］または１００*［（ａ）−（ｔ＝０）］／［（ｔ＝０）］。データは化合物の濃度をｘ軸、および対照増殖％をｙ軸とした線グラフで表す。
結果を以下の表１に表す。
【０１６７】
結合アッセイ
本方法は、本発明の化合物とｓｍａｃ７ｍｅｒペプチドのＸＩＡＰ−ＢＩＲ３およびｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３の結合溝での占有率についての競合を調べるのに表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）に基づくバイオセンサー（BiacoreTM、GE Healthcare、Uppsala、Sweden）を用いることを含む。
【０１６８】
BiacoreTMは結合相互作用を検出、および測定するのに表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の現象を用いている。典型的なBiacore実験では、相互作用している分子の一つが屈曲性のデキストランマトリクス上で固定化される一方で、相互作用のパートナーが誘導体化された表面上を流される。結合相互作用により、センサー表面上の質量が増加し、それに相当するようにセンサー表面の近くの媒体の屈折率が直接変化する。屈折率またはシグナルの変化はレゾナンスユニット（Ｒ．Ｕ．）で記録される。複合体の会合または解離によるシグナルの変化は非侵襲性の方法で持続的、かつリアルタイムでモニターされ、その結果は、センサーグラムの形で報告される。
【０１６９】
溶液阻害アッセイの形式：
本明細書内で報告されている全ての実験を行うのに、BiacoreTMT100（GE Healthcare、Uppsala、Sweden）を用いた。センサー表面の準備および相互作用分析は２５℃で行った。緩衝液およびBiacore試薬はGE Healthcareから購入した。１０mM Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０mM塩化ナトリウム、１．２５mMジチオレイトール、２％ジメチルスルホキシドおよび０．０５％ポリソルベート２０を含むランニングバッファーを、全ての実験を通じて用いた。
【０１７０】
ビオチン標識したｓｍａｃ７ｍｅｒペプチドをランニングバッファーで１０nMに希釈し、ストレプトアビジン（sensor chip SA）でプレ誘導体化したセンサー表面に、ペプチド表面密度４０〜１００ Ｒ．Ｕの範囲で、キャプチャーさせた。ペプチドをキャプチャーさせた表面をPEO2−Biotin（Thermo Scientific）５００μMによりブロックした。からのフローセルも同様にPEO2−biotinでブロックし、当競合アッセイの基準のフローセルとして用いた。
【０１７１】
相互作用分析はまず、機器の立ち上げ手順の間少なくとも一時間、それぞれの化合物の１μM〜０．０６nMの範囲で、化合物の７倍希釈系列の６点以内を、１００nMのＸＩＡＰ−ＢＩＲ３または６nMのｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３のいずれかと、平衡化することにより行った。その後、蛋白質と化合物の混合物を、基準およびｓｍａｃ７ｍｅｒペプチド表面に、順番に流速６０L／分で６０秒間注入した。表面の再生は各分析サイクルの最後に、１０mMグリシン（ｐＨ２．５）、１M塩化ナトリウム、０．０５％ポリソルベート２０を３０秒間注入することで行った。さらに、表面およびアッセイの性能をモニターするために、対照の化合物試料および対照のＸＩＡＰ−ＢＩＲ３またはｃＩＡＰ１−ＢＩＲ３試料を準備し、定期的な間隔でアッセイを行った。
【０１７２】
データ分析はアッセイの質を検証するために、BiacoreTMT100評価ソフトウェア v 2.0を用いて行った。結合レベルがレポートされたポイントを、化合物濃度の対数値に対してプロットし、一部位競合モデルを用いて、非線形回帰を介してGraphpad prism 5で分析した。ＥＣ５０値を作成し、阻害剤の効力の基準として用いた。
【０１７３】
結果を以下の表１に表す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【国際調査報告】
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