(57)【要約】本明細書の開示は、コレステロール生合成経路を調節している酵素を阻害する酵素阻害剤でがん細胞を処置することによる、細胞膜脂質組成を改変する段階を含む、がんを含む疾患の処置のための新規および改良された療法である。方法はまた、薬剤耐性に対抗し、併用療法の治療効果を高めるための既存の化学療法剤との組み合わせであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効量のコレステロール生合成経路阻害剤の投与を含む、血液がんの処置方法。
【請求項２】
がんが治療耐性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
阻害剤がコレステロール生合成経路を調節する酵素を阻害する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酵素がオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼ、およびスクアレンシンターゼまたはそれらの組み合わせから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
阻害剤がオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
阻害剤がスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
阻害剤がスクアレンシンターゼ阻害剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
阻害剤がＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
血液がんが白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
がんがリンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
リンパ腫がバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
がんが白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
白血病が急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
がんが骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
骨髄腫が多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
がんが治療耐性である、請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効量の、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼ、またはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素の阻害剤を投与することを含む疾患の処置方法。
【請求項１８】
疾患ががんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
がんが治療耐性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
阻害剤が、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
阻害剤が、スクアレンシンターゼ阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
阻害剤が、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
がんが血液がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
血液がんが白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
がんがリンパ腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
リンパ腫がバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
がんが白血病である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
白血病が急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
がんが骨髄腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
骨髄腫が多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
がんが治療耐性である、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
がんが固形がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
固形がんが乳がんである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
乳がんが治療耐性である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
がん細胞の膜脂質組成を改変する段階を含む、がん細胞増殖または生存を減少させる方法であって、
がん細胞が血液がん細胞であるか；または
改変段階がスクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはスクアレンシンターゼ阻害剤の投与によって実施される、
のいずれかである、方法。
【請求項３６】
がんが治療耐性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
改変された段階と連続してまたは同時に、既存の化学療法薬または治療モノクローナル抗体でがん細胞を処置する段階をさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
改変がコレステロール生合成経路を阻害することにより達成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
阻害段階がコレステロール生合成経路を調節する酵素を阻害する段階をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
酵素がオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
阻害剤が、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
・膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素の阻害剤；および
・追加の、化学療法剤、
の、共にまたは連続しての、投与を含むがんの治療方法。
【請求項４３】
阻害剤がコレステロール生合成経路阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
阻害剤がオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素を標的とする、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
阻害剤がオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
阻害剤がスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
阻害剤がスクアレンシンターゼ阻害剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
阻害剤がＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
追加の、化学療法剤が血液悪性腫瘍を処置するための剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
追加の、化学療法剤がＤＮＡ合成阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５１】
追加の、化学療法剤がプリンアナログである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
追加の、化学療法剤がフルダラビンである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
追加の、化学療法剤がＣＤ−２０標的モノクローナル抗体である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５４】
追加の、化学療法剤がオクレリズマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
追加の、化学療法剤がアルキル化抗新生物薬剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５６】
追加の、化学療法剤がフルダラビンおよびクロラムブシルから選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
追加の、化学療法剤がアロマターゼ阻害剤である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５８】
追加の、化学療法剤がアナストロゾールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
追加の、化学療法剤がエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストまたは選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項６０】
追加の、化学療法剤がタモキシフェンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
・膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素の阻害剤；および
・追加の、化学療法剤、
を、医薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項６２】
阻害剤がコレステロール生合成経路阻害剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
阻害剤がオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素を標的とする、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
阻害剤がオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
阻害剤がスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
阻害剤がスクアレンシンターゼ阻害剤である、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
阻害剤が、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体またはそれらのいかなる組み合わせから選択される、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
追加の、化学療法剤が血液がんを処置するための剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
血液がんが白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される、請求項６８に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
がんがリンパ腫である、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
リンパ腫がバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
がんが白血病である、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
白血病が急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
がんが骨髄腫である、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
骨髄腫が多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される、請求項７４に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
がんが治療耐性である、請求項６１〜７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
追加の、化学療法剤が固形がんの処置のための剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
固形がんが乳がんである、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
乳がんが治療耐性である、請求項７８に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
追加の、化学療法剤がＤＮＡ合成阻害剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
追加の、化学療法剤がプリンアナログである、請求項８０に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
追加の、化学療法剤がフルダラビンから選択される、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
追加の、化学療法剤が、ＣＤ−２０標的モノクローナル抗体である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
追加の、化学療法剤がオクレリズマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される、請求項８３に記載の医薬組成物。
【請求項８５】
追加の、化学療法剤がアルキル化抗新生物薬剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項８６】
追加の、化学療法剤がフルダラビンおよびクロラムブシルから選択される、請求項８５に記載の医薬組成物。
【請求項８７】
追加の、化学療法剤がアロマターゼ抑制剤である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項８８】
追加の、化学療法剤がアナストロゾールである、請求項８７に記載の医薬組成物。
【請求項８９】
追加の、化学療法剤がエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストまたは選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）である、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項９０】
追加の、化学療法剤がタモキシフェンである、請求項８９に記載の医薬組成物。
【請求項９１】
以下の例１〜３５に示される組み合わせから選択される剤の組み合わせを含む、請求項６１に記載の医薬組成物：
【表１】
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【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１１年１０月２０日に出願された米国仮出願番号６１／６２７，９０１号および２０１２年８月２３日に出願された６１／６９２，４４４号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本明細書の開示は、種々の腫瘍細胞を化学療法に感受性にするための、がんを含む疾患のための医薬および処置、特にメバロン酸経路における酵素を標的とする酵素阻害剤、である。
【背景技術】
【０００３】
メバロン酸経路における酵素
スタチンは、メバロン酸経路で酵素ＨＭＧＣｏＡレダクターゼを阻害することによって、ヒトのコレステロールを低下させるために使用されている。しかしながら、メバロン酸経路は他の主要な代謝経路により共有されるため、経路のこの段階でのコレステロールの阻害は、それがコレステロールに加えて、メバロン酸経路での、プレニル化タンパク質、ヘムＡ、ドリコール、ユビキノン、および他の副産物の合成を阻害するように、多くの副作用を示す。スクアレンシンターゼ、スクアレンエポキシダーゼ、およびオキシドスクアレンシクラーゼなどの酵素は、（図１に示されているように）、より選択的にコレステロール合成を調節する、メバロン酸経路の後期段階に関与する。
【０００４】
抗真菌薬および脂質低下化合物を開発する研究の間、メバロン酸経路の多くの異なった酵素阻害剤が報告されている。例えば、ＢＩＢＢ５１５およびＲｏ−４８−８０７１は、知られているオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤であり、ＬＤＬ生産の阻害により、ラット、ハムスター、リスザル、およびミニ豚モデルで脂質低下を示し；テルビナフィン、スクアレンエポキシダーゼ抑制剤は、ヒトにおいて菌性の感染を処置するために使用される活性試薬であり；さらにＹＭ−５３６０１、スクアレンシンターゼ阻害剤は、いくつかの動物種において、脂質低下を研究するために使用された。これらの例示的な阻害剤はラット研究において毒性の報告がなく、比較的安全である。しかしながら、いかなる種類のがん治療における、これらの酵素阻害剤の用途も報告されていない。
【０００５】
がん処置および治療
がんと戦うため、多くの生化学的、および、機械的なアプローチがあった。いくつかのがん細胞はまた、化学療法薬の効力をなくすか、効力を弱くする、既存の化学療法薬への抵抗性を生じた。しかしながら、直接処置アプローチとして、または既存の薬剤の治療効果を高めるため、がん細胞膜脂質組成を改変することに関する研究は全くない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、がん細胞膜脂質組成を改変することによる、抗がん治療に関する新規で改良された方法が必要である。また、既存の化学療法剤処置と組み合わせてがん細胞膜脂質組成を改変することによる抗がん処置が抵抗性を克服するように新規で改良された併用療法を提供する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書の開示は、がん細胞膜脂質組成を改変することによる抗がん処置ための新しい方法である。方法は、メバロン酸経路の後期段階でコレステロール生合成経路を調節している酵素の阻害剤で細胞を処理することによってがん細胞膜脂質組成を改変する段階を含む。方法はさらに、連続的にまたは同時のいずれかで、既存の化学療法薬と共にコレステロール生合成経路阻害剤でがん細胞を処置する段階を含み得る。本発明の一の実施形態によると、酵素はオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼ、およびスクアレンシンターゼおよびそれらのいかなる組み合わせからなる群から選択され得る。本発明の他の実施形態によると、阻害剤はＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５および、それらの誘導体または組み合わせからなる群から選択され得る。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、メバロン酸経路の流れ図である。
【０００９】
【図２】図２は、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）単独、フルダラビン（ＦＬＵ，１０μＭ）単独、および両方の組み合わせで処置されたＭｅｃ−２細胞におけるＣＤ−２０およびＣＤ−５４のフローサイトメトリー分析であり；染色の強度をＹ軸に示す。
【００１０】
【図３】図３は、２４時間および７２時間でのＢＩＢＢ５１５および組み合わせ処置後のＭｅｃ−２細胞生存を示し；パーセント生存細胞をＹ軸に示す。
【００１１】
【図４】図４は、ＢＩＢＢ５１５、ならびにフルダラビン（ＦＬＵ、１０μＭ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）を含む様々な処置の組み合わせの後の細胞生存データを示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１２】
【図５】図５は、テルビナフィン（ＴＢ）およびフルダラビン（ＦＬＵ、１０μＭ）と組み合わせた処置の後の細胞生存データを示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１３】
【図６】図６は、Ｒｏ−４８−８０７１（ＲＯ）およびフルダラビン（ＦＬＵ、１０μＭ）と組み合わせた処置の後の細胞生存データを示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１４】
【図７】図７は、ＹＭ−５３６１（ＹＭ、１００ｎＭ）およびフルダラビンと組み合わせた処置の後の細胞生存データを示し；吸収×１０００をＹ軸に示す。
【００１５】
【図８】図８はＢＩＢＢ５１５、ならびにフルダラビン（ＦＬＵ、１０μＭ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）を含む様々な処置の組み合わせの後のＷａｃ−３細胞の細胞生存データを示す。
【００１６】
【図９】図９は、７２時間での、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ、様々な濃度）およびＢＩＢＢとフルダラビン（ＦＬＵ）との組み合わせでの処置の後のＲａｊｉ細胞生存を示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１７】
【図１０】図１０は、７２時間での、テルビナフィン、およびフルダラビン（ＦＬＵ）との組み合わせでの処置の後のラジー（Ｒａｊｉ）細胞生存性を示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１８】
【図１１】図１１は、いくつかの濃度での、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）、タモキシフェン（ＴＡＭ）、アナストラゾール（アラミデックス、ＡＲＩ）およびそれらの種々の組み合わせでの処理の後のＭＣＦ−７細胞増殖データを示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００１９】
【図１２】図１２は、Ｒｏ−４８−８０７１（ＲＯ）およびフルダラビンを別々におよび組み合わせての処置の後の多発性骨髄腫細胞株Ｕ２２６Ｂ１に関する細胞増殖データを示し；細胞増殖をＹ軸に示す。
【００２０】
【図１３】図１３は、ＴＡＫ−４７５、ならびにフルダラビン（ＦＬＵ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）を含む様々な処置の組み合わせの後のＭｅｃ−２細胞生存データを示し；５７０ｎＭの吸収をＹ軸に示す。
【００２１】
【図１４】図１４は、ＴＡＫ−４７５（ＴＡＫ）、ならびにフルダラビン（ＦＬＵ、５μＭ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）を含む様々な処置の組み合わせの後のＷａｃ−３細胞生存データを示す。
【００２２】
【図１５】図１５は、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ、１０μＭ）単独、およびロムスチン（１００ｎＭ）と組み合わせた処置の後のイヌリンパ腫細胞の細胞生存データを示し；吸収×１００をＹ軸に示す。
【００２３】
【図１６】図１６は、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ、１０μＭ）単独、およびクロラムブシル（１００ｎＭ）と組み合わせた処置の後のイヌリンパ腫細胞の細胞生存データを示し；吸収×１００をＹ軸に示す。
【００２４】
【図１７】図１７は、コレステロール阻害剤（ＢＩＢＢ５１５、ＹＭ、ＴＡＫ−４７５およびＲｏ−４８−８７０１）単独、およびフルダラビン（ＦＬＵ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）と組み合わせた処置の後の患者（ｎ＝６）のＣＬＬ細胞の細胞生存データを示し；細胞生存をＹ軸に示す。
【００２５】
【図１８】図１８は、ＴＡＫ−４７５（ＴＡＫ）単独、およびフルダラビン（ＦＬＵ）およびリツキシマブ（ＲＩＴ）と組み合わせた処置の後の患者（ｎ＝４）のＣＬＬ細胞の細胞生存データを示し；細胞生存をＹ軸に示す。
【００２６】
【図１９】図１９は、質量分析で測定された、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）およびＹＭ−５３６０１（ＹＭ）によるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）の減少を示し；ナノモル／３００万細胞をＹ軸に示す。
【００２７】
【図２０】図２０は、質量分析で測定された、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）およびＹＭ−５３６０１（ＹＭ）によるホスファチジルコリン（ＰＣ）の増加を示し；ナノモル／３００万細胞をＹ軸に示す。
【００２８】
【図２１】図２１は、質量分析で測定された、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）およびＹＭ−５３６０１（ＹＭ）によるスフィンゴミエリン／ジヒドロスフィンゴミエリンの増加を示し；ナノモル／３００万細胞をＹ軸に示す。
【００２９】
【図２２】図２２は、質量分析で測定された、ＢＩＢＢ５１５（ＢＩＢＢ）およびＹＭ−５３６０１（ＹＭ）によるエーテル結合ホスファチジルコリンの増加を示し；ナノモル／３００万細胞をＹ軸に示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
本明細書に開示された方法は、直接処置アプローチ、または、既存の薬剤の治療効果を高めることに至る、膜脂質プロフィールの改変によってがん細胞防衛機構を破壊する利点を活用する。本発明のある態様は、膜の流動性および／または透過率における改変がさまざまな細胞過程、例えばタンパク質いかだ（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒａｆｔ）、細胞表面受容体、有糸分裂の固定点（ｍｉｔｏｔｉｃ  ａｎｃｈｏｒａｇｅ  ｐｏｉｎｔ）、分裂溝、細胞表面マーカーの調節、および最も重要にはＷＮＴおよびＥＮＴ輸送体を通じた薬剤流入、ならびに多剤耐性関連タンパク質輸送体、すなわちＭＲＰサブファミリーおよびＰ−糖タンパク質を通じた流出、を混乱させていることを示す。
【００３１】
本発明のある態様は、オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼなどのコレステロール生合成経路（図１に示すようなメバロン酸経路の終端段階）を調節する酵素、の活性を阻害することが、がん細胞増殖および生存を抑制する明白な効果を有することを教示する。ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＴＡＫ−４７５、およびＹＭ−５３０１を含むそのような酵素阻害剤は、あるがん細胞株の処置におけるがん細胞増殖を抑えることにおける単独で有効な剤であることが見出された。研究はまた、コレステロール生合成経路を標的とする酵素阻害剤が、がんの細胞膜の上のＣＤ−２０およびＣＤ−５４を上方制御することを示し；したがって、コレステロール生合成経路抑制剤による誘導の後に抗−ＣＤ−２０および抗−ＣＤ−５４で細胞を標的とすることは、処置のための実行可能な戦略であり得る。コレステロール生合成経路を標的とする酵素阻害剤は、連続して、または同時に、既存の化学療法薬と組み合わせてさらに研究される。研究によって、酵素阻害剤で薬剤耐性がん細胞株を処置すると、がん細胞が化学療法薬に応答するようにがん細胞が感受性となることが見出される。さらに、酵素阻害剤での、薬剤耐性でないがん細胞株の処置は、がん細胞をあらかじめ調整するため、がん細胞は既存の化学療法薬についてより低投与量で応答する。したがって、結果は、コレステロール生合成経路を阻害することは、がん細胞を化学療法薬に感受性にし、既存の薬物の治療効果を高めることを示す。
【００３２】
従って、本明細書の開示は、それらのいくらかはコレステロール生合成経路を阻害する、および／または、細胞膜の脂質構成を改変することが見出されている、化合物の新規な組み合わせ、組み合わせ医薬組成物を含む新規な医薬組成物、とともに、患者に化合物を投与することによる、がんなどの疾患の処置のための方法を含む化合物の使用方法である。
【００３３】
本発明のある態様および実施形態は以下に開示される。化合物または組成物を使用する、疾患の処置方法または細胞表現型（例えば、細胞増殖を減少させる）における変化を有効にする方法のため、対応する、疾患の処置における化合物または組成物の使用、ならびに疾患の処置のための薬剤の製造における使用のための化合物または組成物が熟考される。
【００３４】
一の態様において、本明細書では治療上有効量のコレステロール生合成経路阻害剤の投与を含むがん細胞の処置の方法を提供する。
【００３５】
ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００３６】
ある実施形態において、阻害剤はコレステロール生合成経路の酵素調節を阻害する。
【００３７】
ある実施形態において、酵素はオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせである。
【００３８】
ある実施形態において、がんは血液がんである。さらなる実施形態において、血液がんは白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。ある実施形態において、がんはリンパ腫である。さらなる実施形態において、リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、がんは白血病である。さらなる実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される。ある実施形態において、がんは骨髄腫である。さらなる実施形態において、骨髄腫は多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される。ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００３９】
他の実施形態において、がんは非血液型である。ある実施形態において、がんは固形がんである。ある実施形態において、固形がんは乳がんである。さらなる実施形態において、乳がんは治療耐性である。
【００４０】
また、本明細書により提供されることは、治療上有効量の、オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼ、またはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素の阻害剤を投与することを含む疾患の処置方法である。ある実施形態において、酵素はスクアレンエポキシダーゼ、スクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される。
【００４１】
ある実施形態において、疾患はがんである。さらなる実施形態において、がんは治療耐性である。
【００４２】
ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせである。
【００４３】
ある実施形態において、がんは血液がんである。さらなる実施形態において、血液がんは白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。ある実施形態において、がんはリンパ腫である。さらなる実施形態において、リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、がんは白血病である。さらなる実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される。ある実施形態において、がんは骨髄腫である。さらなる実施形態において、骨髄腫は多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される。ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００４４】
ある実施形態において、がんは固形がんである。ある実施形態において、固形がんは乳がんである。さらなる実施形態において、乳がんは治療耐性である。
【００４５】
また、本明細書で提供されることは、細胞の膜脂質組成を改変する段階を含む、細胞増殖または生存を減少させる方法である。一の態様において、本明細書で提供されることは、がん細胞の膜脂質組成を改変する段階を含む、がん細胞増殖または生存を減少させる方法である。ある実施形態において、がん細胞は治療耐性である。ある実施形態において、方法は改変された段階と連続してまたは同時に、既存の化学療法薬または治療モノクローナル抗体でがん細胞を処置する段階をさらに含む。
【００４６】
ある実施形態において、改変はコレステロール生合成経路を阻害することにより達成される。ある実施形態において、この阻害段階はコレステロール生合成経路を調節する酵素を阻害する段階をさらに含む。ある実施形態において、酵素はオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせから選択される。
【００４７】
また、本明細書で提供されることは、
・膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素の阻害剤；および
・追加の、化学療法剤、
の、共にまたは連続しての、投与を含むがんの治療方法である。
【００４８】
ある実施形態において、阻害剤はコレステロール生合成経路阻害剤である。さらなる実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素を標的とする。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせから選択される。
【００４９】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は血液悪性腫瘍を処置するための剤である。
【００５０】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はＤＮＡ合成阻害剤である。ある実施形態において、追加の、化学療法剤はプリンアナログである。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はフルダラビンである。
【００５１】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は、ＣＤ−２０標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はオクレリズマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される。またさらなる実施形態において、剤はリツキシマブである。他の実施形態において、追加の、化学療法剤はＣＤ−５２標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、追加の、剤はアレムツズマブである。
【００５２】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はアルキル化抗新生物薬剤である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はフルダラビンおよびクロラムブシルから選択される。
【００５３】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はアロマターゼ阻害剤である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はアナストロゾールである。
【００５４】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストまたは選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はタモキシフェンである。
【００５５】
また、本明細書で提供されることは、膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素の阻害剤の治療上有効量の投与を含む、がん細胞の薬物耐性を減少させる方法、およびがん細胞における薬物耐性を克服するための方法である。
【００５６】
ある実施形態において、阻害剤は、コレステロール生合成経路を調節する酵素を阻害する。ある実施形態において、酵素は、オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせから選択される。
【００５７】
ある実施形態において、がんは血液がんである。さらなる実施形態において、血液がんは白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。ある実施形態において、がんはリンパ腫である。さらなる実施形態において、リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、がんは白血病である。さらなる実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される。ある実施形態において、がんは骨髄腫である。さらなる実施形態において、骨髄腫は多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される。ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００５８】
他の実施形態において、がんは非血液型である。ある実施形態において、がんは固形がんである。ある実施形態において、固形がんは乳がんである。さらなる実施形態において、乳がんは治療耐性である。
【００５９】
また、本明細書で提供されることは、治療上有効量のコレステロール生合成経路阻害剤の投与を含む、がん細胞で効果を上げるための方法であって、効果は、ＣＤ２０の上方制御、ＣＤ５４の上方制御、リゾホスファチジルコリンの減少、ジアシルホスファチジルコリンの減少、ホスファチジルコリン（ＰＣ）の増加、スフィンゴ糖脂質の増加、ジヒドロスフィンゴ糖脂質の増加、エーテル結合ホスファチジルコリンの増加、および脂質いかだ密度（ｌｉｐｉｄ  ｒａｆｔ  ｄｅｎｓｉｔｙ）の増加から選択される、方法である。ある実施形態において、効果はＣＤ２０の上方制御である。ある実施形態において、効果はＣＤ５４の上方制御である。ある実施形態において、効果はリゾホスファチジルコリンの減少である。ある実施形態において、効果はジアシルホスファチジルコリンの減少である。ある実施形態において、効果はホスファチジルコリンの増加である。ある実施形態において、効果はスフィンゴ糖脂質の増加である。ある実施形態において、効果はジヒドロスフィンゴ糖脂質の増加である。ある実施形態において、効果はエーテル結合ホスファチジルコリンの増加である。ある実施形態において、効果は脂質いかだ密度の増加である。
【００６０】
ある実施形態において、阻害剤は、コレステロール生合成経路を調節する酵素の阻害剤である。ある実施形態において、酵素は、オキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせから選択される。
【００６１】
ある実施形態において、がんは血液がんである。さらなる実施形態において、血液がんは白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。ある実施形態において、がんはリンパ腫である。さらなる実施形態において、リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、がんは白血病である。さらなる実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される。ある実施形態において、がんは骨髄腫である。さらなる実施形態において、骨髄腫は多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される。ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００６２】
他の実施形態において、がんは非血液型である。ある実施形態において、がんは固形がんである。ある実施形態において、固形がんは乳がんである。さらなる実施形態において、乳がんは治療耐性である。
【００６３】
また、本明細書で提供されることは、
・膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素の阻害剤；および
・追加の、化学療法剤、
を、医薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物である。
【００６４】
ある実施形態において、阻害剤はコレステロール生合成経路阻害剤である。
【００６５】
さらなる実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ、スクアレンエポキシダーゼおよびスクアレンシンターゼまたはそれらのいかなる組み合わせから選択される酵素を標的とする。ある実施形態において、阻害剤はオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤はスクアレンシンターゼ阻害剤である。ある実施形態において、阻害剤は、ＢＩＢＢ５１５、Ｒｏ−４８−８０７１、テルビナフィン、ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５およびそれらのいかなる誘導体または組み合わせから選択される。
【００６６】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は血液がんを処置するための剤である。
【００６７】
ある実施形態において、血液がんは白血病、リンパ腫、および骨髄腫から選択される。ある実施形態において、がんはリンパ腫である。さらなる実施形態において、リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫から選択される。ある実施形態において、がんは白血病である。さらなる実施形態において、白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病から選択される。ある実施形態において、がんは骨髄腫である。さらなる実施形態において、骨髄腫は多発性骨髄腫および形質細胞腫から選択される。ある実施形態において、がんは治療耐性である。
【００６８】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は固形がんの処置のための剤である。ある実施形態において、固形がんは乳がんである。さらなる実施形態において、乳がんは治療耐性である。
【００６９】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はＤＮＡ合成阻害剤である。ある実施形態において、追加の、化学療法剤はプリンアナログである。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はフルダラビンである。
【００７０】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は、ＣＤ−２０標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はオクレリズマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される。またさらなる実施形態において、剤はリツキシマブである。他の実施形態において、追加の、化学療法剤はＣＤ−５２標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、追加の、剤はアレムツズマブである。
【００７１】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はアルキル化抗新生物薬剤である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はフルダラビンおよびクロラムブシルから選択される。
【００７２】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はアロマターゼ抑制剤である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はアナストロゾールである。
【００７３】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はエストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はタモキシフェンである。
【００７４】
ある実施形態において、本明細書で提供されることは、コレステロール生合成経路阻害剤などの、膜コレステロールまたは膜脂質組成を調節する酵素を阻害する剤、および化学療法剤である追加の剤を組み合わせて投与することを含む、疾患、例えばがんを含む増殖性疾患、の治療方法である。２つの剤は、適切な場合に、共にまたは連続して、および別個にまたは単一の処方の一部として、与えられ得る。例として以下を含む：
【表１】
2014530879.tif 000002
【００７５】
これらの例は、コレステロール生合成経路における、ある酵素を阻害することによる膜脂質含量の改変が、疾患を治療するだけではなく、がん細胞などの、ある異常細胞を、処置に抵抗力を有するようになった場合でも、化学療法剤感受性にもすることができるという概念を例証する。本明細書で示された研究のように、コレステロール生合成経路阻害剤および化学療法剤の併用投与の利益は、付加的、および、さらには相乗的とすることができる。追加の、コレステロール生合成経路阻害剤および化学療法剤は、当業者に知られているか、または特定可能であり、疾患の処置に効力を有すると予想される。
【００７６】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はＤＮＡ合成阻害剤である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はプリンアナログである。またさらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はフルダラビンである。
【００７７】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は、ＣＤ−２０標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、剤はオクレリズマブ、オファツムマブ、およびリツキシマブから選択される。またさらなる実施形態において、剤はリツキシマブである。他の実施形態において、追加の、化学療法剤はＣＤ−５２標的モノクローナル抗体である。さらなる実施形態において、追加の、化学療法剤はアレムツズマブである。
【００７８】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は、アナストロゾール（アリミデックス）、レトロゾール（フェマラ）、エキセメスタン（アロマシン）、ボロゾール（リビゾール）、フォルメスタン（レンタロン）、およびファドロゾール（アフェマ）などのアロマターゼ抑制剤である。
【００７９】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤はエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストまたは選択的ＥＲモジュレーター（ＳＥＲＭ）である。さらなる実施形態において、剤はタモキシフェンである。
【００８０】
ある実施形態において、追加の、化学療法剤は、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロールエサミン、ウラムスチン、メルファラン、イフォスファミド、ニトロソウレア、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、アルキルスルホン酸塩、ブスルファン、チオテパおよびそのアナログ、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩、プロカルバジン、アルトレタミン、およびテトラジン（ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド）などのアルキル化抗新生物薬剤である。さらなる実施形態において、剤はクロラムブシルである。
【００８１】
また、本明細書で提供されることは、本明細書に開示されるような疾患の処置における使用のための、本明細書に開示されるような化合物または組成物である。
【００８２】
また、本明細書で提供されることは、本明細書に開示されるような疾患の処置のための薬剤の製造における使用のための、本明細書に開示されるような化合物または組成物である。
【００８３】
本明細書に用いられるように、以下の用語は示される意味を有する。
【００８４】
値の範囲が開示される場合、「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１からｎ２の間」といった表示が使用され、ｎ１とｎ２は数であり、特定されない限り、この表示は、数自体およびそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端部の値の間およびそれらを含めて整数であり、あるいは連続的である。例証として、範囲「２から６までの炭素」は、炭素が整数単位で供給されるので、２、３、４、５、６の炭素を含むことが意図される。例証として比較すると、範囲「１から３μＭ（マイクロモル）」は、１μＭ、３μＭおよび有効数字の任意の数までの１μＭと３μＭ間にあるすべて（たとえば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される。ｎが、「０炭素原子」の文脈で０に設定される場合、それは結合またはゼロであることを意図する。
【００８５】
本明細書で使用される用語「約」は、加減する数値を定量することが意図され、誤差の限界の範囲内での変数のような値を示す。グラフまたは表のデータにある平均値に対する標準偏差のような、誤差の特定の限界が言及されない場合、用語「約」は、言及された値を包含する範囲、および有効数字を考慮に入れて、同様にその数字に四捨五入することによって含められる範囲を意味するように理解されるべきである。
【００８６】
本明細書で使用される用語「疾患」は、すべて、正常な機能を損傷するヒトまたは動物の体またはその一部の異常な症状を反映するという点で用語「障害」及び「症状」（医学症状のような）と一般に同義であり、相互交換可能に使用され、兆候および症状を識別することによって通常明らかにされ、ヒトまたは動物に生命の持続期間または質の低下をもたらす原因となる。
【００８７】
用語「オキシドスクアレンシクラーゼ」またはＯＳＣは、「ラノステロールシンターゼ」と同義、すなわち、２，３−オキシドスクアレンのラノステロールへの環化を触媒する酵素、であることを意味する。
【００８８】
用語「スクアレンエポキシダーゼ」は、「スクアレンモノオキシゲナーゼ」と同義、すなわち、ＮＡＤＰＨおよび分子酸素を使用してスクアレンを２，３−オキシドスクアレンに酸化する、ステロール生合成の第一の酸素化段階を触媒する酵素、であることを意味する。
【００８９】
用語「スクアレンシンターゼ」またはＳＱＳは、「ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＤＦＴ１）」と同義、すなわち、２単位のファルネシルピロリン酸をスクアレンに変換することによるステロール合成の第一の専用段階を触媒する酵素、であることを意味する。
【００９０】
本明細書で使用される、「ＴＡＫ−４７５」は、下記の構造を有する市販されたラパキスタットと同義である：
【化１】
2014530879.tif 000003
【００９１】
本明細書で使用される、「ＹＭ−５３６０１」は、市販され、下記の構造を有する：
【化２】
2014530879.tif 000004
【００９２】
本明細書で使用される、「Ｒｏ−４８−８０７１」は、市販され、下記の構造を有する：
【化３】
2014530879.tif 000005
【００９３】
本明細書で使用される、「テルビナフィン」（商品名はラミシールおよびテルビネックスを含む）は、市販され、下記の構造を有する：
【化４】
2014530879.tif 000006
【００９４】
用語「併用療法」は、本開示に記載される治療的な症状または障害を処置するための２以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、有効成分の固定比を有する単一のカプセルで、または各有効成分のための複数の別々のカプセルで実質的に同時方式におけるこれら治療剤の同時投与を包含する。さらに、そのような投与はまた、順次方式における各種の治療剤の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書で開示される症状または障害を処置することにおいて薬剤併用の有益な効果を提供する。
【００９５】
語句「治療上有効な」は、疾患または障害の治療で使用される有効成分の量に条件を付けることが意図される。この量は、該疾患または障害を軽減するまたは排除する目標を達成する。
【００９６】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応なしで患者の組織への接触に使用するのに好適であり、理に適った利益／リスクの比と釣り合った、およびその用途に有効である化合物（または塩、多形体、プロドラッグ、互変体、両性イオンの形態など）を指す。
【００９７】
本明細書で使用される、患者の「処置」への参照は、予防を含むことが意図される。用語「患者」は、ヒトを含む哺乳類を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。好ましくは患者はヒトである。
【００９８】
用語「治療耐性がん」−大部分の実施形態における「薬剤耐性がん」−は、例えば、トリプルネガティブ乳がんなどの本質的に治療耐性であるものおよび化学療法の１以上の治療単位の後に治療耐性を獲得したがんの療法を指す。当業者（例えば、臨床医または腫瘍学者）は、がんが治療耐性であるか、またはなったときを認識するであろう。例えば、ａ）以前に患者において有効であった、またはｂ）がんの平均的な患者集団に有効である、薬剤の投与にもかかわらず、がんの進行が継続するとき、がんは治療耐性であり得る。
【００９９】
用語「プロドラッグ」は、生体内でさらに活性を持つようにされる化合物を指す。本明細書で開示される特定の化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  （Ｔｅｓｔａ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ  ２００３）に記載されたようなプロドラッグとして存在してもよい。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて化合物を提供する、化合物の構造的に修飾された形態である。さらに、プロドラッグは、生体外環境での化学的方法または生化学的方法によって化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬と共に経皮貼付剤リザーバに置かれた場合、化合物にゆっくり変換することができる。プロドラッグは、場合によっては化合物や親薬剤よりも投与しやすいので、有用である場合が多い。たとえば、それらは、経口投与によって生体利用能であってもよいが、親薬剤はそうではない。プロドラッグは、親薬剤を上回って医薬組成物にて改善された溶解度も有してもよい。例えば、プロドラッグの加水分解開裂又は酸化的活性化を基にするもののような、多種多様なプロドラッグ誘導体が当該技術で既知である。プロドラッグの一例は、限定しないで、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで有効実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
【０１００】
本明細書で開示される化合物は治療上許容される塩として存在することができる。本発明は、上記に列挙した化合物の、酸添加塩を含む塩の形態を含む。好適な塩は有機および無機酸で形成されたものを含む。そのような酸添加塩は普通、薬学上許容されるである。しかしながら、薬学上許容されない塩の塩は当該化合物の調製および精製で有用であってもよい。塩基付加塩も形成されてもよく、薬学上許容可能であってもよい。塩の調製及び選択のさらに完全な議論については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，  Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，  ２００２）を参照のこと。
【０１０１】
本明細書で使用される、用語「治療上許容される塩」は、水溶性または油溶性または分散可能である、本明細書で規定されるように治療上許容可能である、本明細書で開示される化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することができ、または遊離の塩基の形態での適当な化合物を好適な酸と反応させることによって別に調製することができる。
【０１０２】
化合物の塩を、遊離塩基の形態の、適切な化合物と適切な酸との反応、または適切な塩基との遊離酸の反応によって作製できる。
【０１０３】
対象となる発明の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であってもよい一方で、それらを医薬製剤（「医薬組成物」に同じ）として提示することも可能である。従って、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される１以上の特定の化合物、塩及び多形体、または１以上薬学上許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、アミドまたはそれらの溶媒和物、それらと一緒に１以上の薬学上許容されるそれらの担体、並びに任意で１以上のそのほかの治療成分を含む医薬製剤である。製剤のそのほかの成分と相溶性であり、その受容者に有害ではないという意味で担体は「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路に左右される。当該技術、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓで好適であり、理解されるように、周知の技法、担体および賦形剤のいずれも使用してもよい。本明細書で開示される医薬組成物は、当該技術で既知の任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、製粉、乳化、内包、捕捉または圧縮の方法によって製造されてもよい。
【０１０４】
投与の、最も好適な経路は、例えば、受容者の症状および障害に左右され得るが、製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌ）、動脈内、頭蓋内、病巣内、鼻腔内、眼内、心膜内、腹腔内、胸膜内、直腸内、前立腺内、直腸内、くも膜下、気管内、腫瘍内、臍下、膣内、膀胱内、硝子体内、および髄内および髄質内を含む）、腹腔内、直腸および局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（限定されるわけではないが、皮膚、頬内、舌下、腟、直腸、鼻腔、耳、および眼内を含む）、局所（ｌｏｃａｌ）、粘膜、舌下、皮下、経粘膜、経皮、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌ）、経皮、および膣内の投与に；リポソームの、クリームで、脂質組成物で、カテーテルで、洗浄で、持続注入で、注入で、吸入で、注射で、局所的輸送、局所かん流で、標的細胞を直接浸して、またはこれらのいかなる組み合わせでの投与に好適であるものが挙げられる。製剤は好都合に単位投与形態で提示されてもよく、製薬学の技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。通常、これらの方法には、化合物または薬学上許容されるその塩、エステル、アミド、プロドラッグ若しくは溶媒和物（「有効成分）を、１以上の付属成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、有効成分を液体担体または微細分割した固体担体または両方と均一に且つ密に会合させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって製剤が調製される。
【０１０５】
経口投与に好適な、本明細書で開示される化合物、塩および多形体の製剤は、個々の単位として、例えば、それぞれ所定の量の有効成分を含有するハードまたはソフトカプセル剤、ウエハース、カシェ剤または錠剤として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体におけるシロップ、エリキシル剤、溶液または懸濁液として；または水中油液体エマルジョン、油中水液体エマルジョンまたはリポソームに分散された化合物として提示されてもよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示されてもよい。
【０１０６】
経口で使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールで作られた密封軟質カプセルが挙げられる。錠剤は、任意で１以上の付属成分と共に圧縮または成形によって作製されてもよい。圧縮錠剤は、例えば、任意で結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒のような流動形態での有効成分を好適な機械にて圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械にて成形することによって作製されてもよい。これらの錠剤は任意で被覆されてもよくまたは溝を付けられてもよく、その中での活性成分の遅延された、緩慢なまたは制御された吸収または放出を提供するように製剤化されてもよい。組成物はさらに溶解性または分散性を増強する剤を含み得る。経口投与用の製剤はすべてそのような投与に好適な投与量であるべきである。押し込み型カプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および任意で安定剤との混合物にて有効成分を含有することができる。軟質カプセルでは、有効化合物が、たとえば、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールのような好適な液体に溶解されてもよく、または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を加えてもよい。糖衣錠の芯には好適なコーティングが提供される。この目的で、濃縮糖溶液を使用してもよく、それは任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。有効成分の用量の異なった組み合わせを識別するためにまたは特徴付けるために染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１０７】
投与の経路に応じて、化合物、またはその顆粒またはその粒子は、化合物を不活性化し得る酸の活性および他の天然条件から化合物を保護するために材料中でコーティングされ得る。
【０１０８】
注射による、例えば、生体または疾患もしくは傷害部位のいずれかへのボーラス注射または連続注入による非経口投与のために化合物を製剤化してもよい。注射用製剤は、単位投与形態にて、例えば、添加した保存剤と共にアンプルでまたは複数用量の容器にて提示されてもよい。これらの組成物は、油性または水性の媒体において懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を取ってもよく、例えば、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。これらの製剤は、単位用量用のまたは複数用量の容器にて、たとえば、目盛の付いたアンプルまたはバイアルで提示されてもよく、使用直前にたとえば、生理食塩水または無菌で発熱物質を含まない水のような無菌の液体担体の添加のみを必要とする粉末形態または凍結乾燥された（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即席注射の溶液および懸濁液は、前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
【０１０９】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および意図された受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含有してもよい有効化合物の水性および非水性（油性）の無菌の注射用溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性の無菌の懸濁液が挙げられる。好適な親油性の溶媒または媒体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含有してもよい。任意で、該懸濁液はまた、好適な安定剤、または化合物、塩および多形体の溶解度を高めて高い濃度の溶液の調製を可能にする剤も含有してもよい。非経口以外の投与により治療化合物を投与するために、不活性化を防ぐための材料で化合物をコーティングするか（例えばリポソーム製剤）、または化合物を共投与することが、必要であり得る。
【０１１０】
上述の製剤に加えて、本明細書で開示される化合物をデポー調製物としても製剤化してもよい。そのような長く作用する製剤は、埋め込み（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。従って、例えば、それらの化合物、塩および多形体は、好適なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容される油におけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、またはやや溶けにくい誘導体、例えば、やや溶けにくい塩と共に製剤化されてもよい。
【０１１１】
頬内または舌下の投与については、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、薬用キャンディー、トローチまたはゲルの形態を取ってもよい。そのような組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントのような風味基剤に有効成分を含んでもよい。
【０１１２】
化合物はまた、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたはそのほかのグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する座薬または滞留浣腸剤のような直腸組成物で製剤化されてもよい。
【０１１３】
本明細書で開示される特定の化合物は、非全身性投与による、局所で投与されてもよい。これには、化合物が有意に血流に入らないように、外用に本明細書で開示される化合物を表皮または口腔に適用することならびに耳、眼および鼻に滴下することが挙げられる。それに対して、全身性投与は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与および筋肉内投与を指す。
【０１１４】
局所投与に好適な製剤には、皮膚を介して炎症部位に浸透するのに好適な液体または半液体、例えば、ゲル、塗布薬、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、および眼、耳もしくは鼻への投与に好適な滴下剤が挙げられる。局所投与用の有効成分は、該製剤の例えば、０．００１％〜１０％ｗ／ｗ（重量）を構成してもよい。特定の実施態様では、該有効成分は１０％ｗ／ｗと同程度を構成する。ほかの実施態様では、それは５％ｗ／ｗ未満を構成する。特定の実施態様では、該有効成分は２％ｗ／ｗ〜５％ｗ／ｗを構成してもよい。ほかの実施態様では、それは製剤の０．１〜１％ｗ／ｗを構成してもよい。
【０１１５】
本発明の局所点眼用、耳用、および鼻用製剤は、活性成分に加えて、賦形剤を含み得る。かかる製剤に使用される賦形剤は、一般的に等張化剤、保存料、キレート化剤、緩衝剤、および界面活性剤を含むが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定化剤、快適性増進剤（ｃｏｍｆｏｒｔ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ポリマー、皮膚軟化薬、ｐＨ調整剤、および／または潤滑剤を含む。本発明の製剤で使用されるいずれの多様な賦形剤は、水、水および水混和性溶媒剤の混合物であるＣ１−Ｃ７−アルカノール、植物油または０．５〜５％非毒性の水溶性ポリマーを含む鉱物油、天然物であるアルギン酸、ペクチン、トラガント、カラヤガム、グアーガム、キサンタンガム、カラギナン、寒天、およびアカシア等、澱粉誘導体である酢酸澱粉およびヒドロキシプロピルデンプン等、ならびに他の合成製品であるポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは架橋したポリアクリル酸、およびそれら製品の混合物等を含む。賦形剤の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１００，０００倍である。好ましい実施形態では、製剤に含まれる賦形剤は、典型的には、製剤の活性成分に関するそれらの不活性に基づき選択される。
【０１１６】
点眼用、耳用、および鼻用製剤と関連して、好適な浸透圧調整剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等が挙げられるが、これらに限定されない、好適な緩衝剤としては、リン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性界面活性剤（しかし界面活性剤が好ましい）、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０等のＲＬＭ１００、ＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８等のポロキサマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書に記載される製剤は、１つ以上の保存料を含み得る。かかる保存料の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、アルコールであるクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノール等、グアニジン誘導体であるポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、ＡＭＰ−９５等のアミノアルコール、またはソルビン酸が挙げられる。ある実施形態では、製剤は、保存剤が必要ではないように、自己保持であり得る。
【０１１８】
ある局所的な実施形態において、製剤は、製剤をｐＨ約４．５〜ｐＨ約８で維持する緩衝系を使用し調製される。さらなる実施形態において、製剤のｐＨは７〜８である。
【０１１９】
局所または経皮投与のためのゲルは、概して、揮発性溶媒剤、非揮発性溶媒剤、および水の混合物を含み得る。ある実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶剤成分は、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低級アルキルグリコール、および低級グリコールポリマーを含み得る。さらなる実施形態では、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤成分は、浸透向上として作用すると同時に、蒸発するにつれ皮膚において冷却効果をもたらすものと考えられる。緩衝溶媒系の非揮発性溶剤部分は、低級アルキレングリコールおよび低級グリコールポリマーから選択される。ある実施形態では、プロピレングリコールが使用される。非揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅らせ、ならびに緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この非揮発性溶剤成分の量は揮発性溶媒剤と共に、使用される医薬品化合物または薬物により決定される。揮発性溶剤が系において過少である場合、医薬品化合物は、揮発性溶媒剤の蒸発により結晶化され得るが、過多は、溶剤混合物からの乏しい薬物放出により生物学的利用率の欠如をもたらす。緩衝溶媒系の緩衝成分は、当該技術分野において一般的に使用される任意の緩衝剤から選択され得、ある実施形態では、水が使用される。成分の公比は、約２０％の非揮発性溶媒剤、約４０％の揮発性溶媒剤、および約４０％の水である。これらは、局所組成物へ添加され得る幾つかの任意成分である。これらは、キレート剤およびゲル化剤を含むが、これらに限定されない。適切なゲル化剤は、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）および合成ポリマー、ガラクトマンナンポリマー（ガウアおよびその誘導体等）および化粧品剤を含み得るが、これらに限定されない。
【０１２０】
ローションは、皮膚または眼への適用に好適なものを含む。アイローションは、任意で殺菌剤含有する無菌水性溶液を含み、ならびに液滴の調製のためのものと同様の方法で調製し得る。皮膚への適用のためのローションまたはリニメント剤はまた、アルコールもしくはアセトン等の乾燥を促進するおよび皮膚を冷却する薬剤、および／またはグリセロールもしくはヒマシ油または落花生油などの油、などの保湿剤を含み得る。
【０１２１】
クリーム、軟膏剤、またはペースト剤は、外用のための活性成分の半固形製剤である。それらは、単独または溶液中もしくは水性または非水性液体中の懸濁剤中で、好適な機構の助けにより細かく分けられた、または粉末形態の活性成分をグリース状または非グリース状の塩基と混合することにより作成され得る。塩基は、硬、軟または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属せっけん等の炭化水素；粘液、アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ族、トウゴマ、またはオリーブ油等の天然油；等プロピレングリコールまたはｍａｃｒｏｇｅｌ等のアルコールを伴うステアリン酸またはオレイン酸等の羊毛脂もしくはその誘導体もしくは脂肪酸を含み得る。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体等の陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性界面活性剤のいずれの好適な表面活性剤を組み込み得る。天然ガム等の懸濁化剤、珪土（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｓ）等のセルロース誘導体または無機物質、およびラノリン等の他成分もまた含まれ得る。
【０１２２】
液滴は、減菌水性または油性溶液または懸濁液を含み得、ならびに殺菌性および／または殺真菌性剤および／または他の任意の好適な保存料の好適な水性溶液で活性成分を溶解することによって調製され得、ならびにある実施形態では、表面活性剤が含まれる。その結果得られる溶液を、次いで濾過により清澄化し、密封された好適な容器に移し、その後３０分間９８〜１００℃にて維持またはオートクレーブすることによって滅菌することができる。あるいは、溶液を、濾過により無菌化され、無菌技術により容器へと移され得る。液滴での包含に好適な殺菌性および殺真菌性剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、ベンザルコニウムクロライド（０．０１％）、およびクロルヘキシジン酢酸（０．０１％）である。油性溶液の調製に好適な溶剤は、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールを含む。
【０１２３】
口内への局所投与、例えば頬側または舌下、のための製剤は、ショ糖、およびアカシア、またはトラガント等の風味付けされた基剤の活性成分を含む薬用キャンディー、ならびにゼラチン、およびグリセリン、またはショ糖およびアカシア等の基剤の活性成分を含むトローチ剤を含む。
【０１２４】
吸入による投与に対し、化合物は、散布器、噴霧器加圧パック、またはエアゾールスプレーを送達する他の便宜的な方法から便宜に送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体等の好適な噴霧剤を含み得る。加圧エアゾールの場合では、投薬単位は、計量された量を送達するため弁を提供することによって判定され得る。交互に、吸入または散布による投与に対し、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物および乳糖または澱粉等の好適な粉末基の粉末混合の形態を取り得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または散布器の補助で投与され得る単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスター包装で提示され得る。
【０１２５】
治療化合物はまた、髄腔内のまたは大脳内に投与され得る。これらの型の投与のための分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、および油中で調製できる。保管および使用の通常の条件下で、これらの調製は微生物の成長を防ぐ予防法を含み得る。
【０１２６】
注射可能物質使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液（水溶性）または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調整のための無菌粉末を含む。すべての場合において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注射利用可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造および保管状態の下で安定でなければならず、細菌および菌類などの微生物の汚染に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール、（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、および植物油を含む、溶剤または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要な粒子径の維持および界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の活性の防止は、種々の抗菌または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで達成できる。多くの場合、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビットなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。
【０１２７】
無菌注射剤溶液は、必要量の治療化合物を、適切な溶剤中に、上記で示された１つ以上の成分またはそれらの組み合わせと共に組み込み、次いでフィルター滅菌することにより調製できる。一般に、分散液は、基本的な分散媒体を含む無菌担体に治療化合物および薬理学的となるために必要とされる他の成分を組み込むことで調製できる。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分（すなわち、治療化合物）に加えて、前述の無菌フィルター溶液からのいかなる所望の追加の成分をもたらす真空乾燥または凍結乾燥である。
【０１２８】
投与の簡便性および投与量の均一性のために、投与単位形態における非経口の組成物を形成することは特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態は、処置される対象への単位用量として適合する物理的に別個な単位を指し；各々の単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすために計算された所定量の治療化合物を含む。本発明の投与単位形態における仕様は、（ａ）治療化合物のユニークな特性および達成されるべき具体的な治療効果、および（ｂ）患者における選択された状態処置のためのそのような治療化合物を配合する差異の当分野に固有な制限、による。
【０１２９】
特に上述した成分に加えて、上述した製剤が、問題となる製剤の型に関して当分野で慣用される他の剤を含み得る、例えば、経口投与に適したものは香料を含み得ることが理解されるべきである。
【０１３０】
化合物は、一日あたり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。成人に対する用量範囲は、概して一日あたり５ｍｇ〜２ｇである。錠剤または分散単位で提供される他の提示の形態は、例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇ、を含有する同様の単位を複数として、またはかかる薬用量で効果的な１つ以上の化合物の量を便宜的に含有し得る。
【０１３１】
好ましい単位投与製剤は、本明細書下記に記載される活性成分の有効量、またはその適切な画分を含有するものである。ある実施形態において、本発明の製剤は１日に１回投与される。しかしながら、製剤はまた、週に１回、５日に１回、３日に１回、２日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、もしくは任意のさらに大きい頻度を含むいずれの投与頻度での投与に対しても調合され得る。かかる用量投薬頻度はまた、治療療法に依存し異なる持続時間の時間を維持する。特定の治療療法の持続期間は、単回投与〜何ヶ月または何年と伸張する療法と、異なり得る。製剤は、異なる薬用量で投与されるが、典型的な薬用量は、各投与におき１〜２液滴であり、もしくはゲルまたは他の製剤と匹敵する量である。当業者は、具体的表示のために治療療法が判定されることを周知であり得る。
【０１３２】
単一の投薬形態を産生するため担体物質と併用され得る活性成分の量は、治療が行われた宿主および特定の投与様式により異なり得る。同様に、患者へ投与される化合物の正確な量は、付き添い医師の責任となり得る。いずれの特定の患者に対する具体的用量レベルも、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、合剤、治療が行われる正確な障害、および重症度の徴候または治療が行われる状態を含む種々の因子次第であり得る。また、投与経路は状態およびその重症度により異なり得る。
【０１３３】
ある例では、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも１つ（または薬剤的に許容される塩、エステル、もしくはそのプロドラッグ）を別の治療薬と併せ、投与するのに適切であり得る。例としてのみ、本明細書における化合物のうちの１つを服用する上で患者が体験する副作用のうちの１つが炎症である場合、次いで、初期治療薬と併せ、抗炎症剤を投与することが適切であり得る。または、例としてのみ、本明細書に説明される化合物のうちの１つの治療有効性が、アジュバントの投与により向上され得る（すなわち、アジュバントは、それ自体では最小の治療効果しか有し得ないが、別の治療薬と併せて、患者への全体的な治療効果が向上する）。または、例としてのみ、患者が経験する利点は、治療効果も有する別の治療薬（治療療法も含む）と共に、本明細書に説明される化合物のうちの１つを投与することにより増大し得る。例としてのみ、本明細書で説明される化合物のうちの１つの投与を含む乳がんに対する治療では、乳がんに対する別の治療薬を患者に提供することによっても増大した治療効果が生じ得る。いずれの場合でも、治療が行われる疾患、障害、または状態にかかわらず、患者が経験する全体的な利点は、単に２つの治療薬の付加であり得、もしくは患者は相乗効果を経験し得る。
【０１３４】
有効な併用療法は、両方の薬剤を含む単独の組成物もしくは薬理学的製剤で達成してもよいし、または一方の組成物は本発明の化合物を含み、かつ他方の組成物は第二の薬剤を含む、同時に投与される２つの異なる組成物もしくは製剤で達成してもよい。あるいは、該療法は、数分から数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤治療に先行してもよいし、後に続いてもよい。本開示の化合物の患者への投与は、もしあれば、薬剤の毒性を考慮して、医薬の投与のための一般的なプロトコルに従うであろう。必要に応じて、処置サイクルが繰り返されるであろうことが予想される。
【０１３５】
特定の、可能な併用療法の非限定的な例は、本明細書で開示されたある化合物と、以下から選択される１つ以上の剤の使用を含む：アロマターゼ阻害薬、抗エストロゲン、抗黄体ホルモン、抗男性ホルモン、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物薬、代謝拮抗物質、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、プラチナ含有化合物、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、抗−血管新生剤、細胞分化を誘導する剤、ブラジキニン１受容体およびアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ヘパラナーゼ阻害剤、リンフォカインまたはサイトカイン阻害剤、ビスフォスファネート、ラパマイシン誘導体、抗−アポトーシス経路阻害剤、アポトーシス経路アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、Ｒａｓアイソフォーム阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、アミノペプチダーゼ阻害剤。
【０１３６】
腫瘍性疾患および固形腫瘍の処置のため、本明細書に開示された化合物は、例えば以下から選択される剤と共に投与され得る：ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルキル化剤（例えば、メルファラン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、またはゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼ１および２阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、テモゾロミド）、抗新生物薬代謝拮抗物質、またはプラチナ含有化合物、ＭＩＴＣ、ニトロソウレア、タキサン類、脂質またはタンパク質キナーゼ標的剤、タンパク質または脂質ホスファターゼ標的剤、抗−血管新生剤、ＩＭｉＤ（例えば、サリドマイド、レナリドミド）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、ＮＰＩ００５２）、ＩＧＦ−１阻害剤、ＣＤ４０抗体、Ｓｍａｃ模倣剤（例えば、テロメスタチン）、ＦＧＦ３モジュレータ（例えば、ＣＨＩＲ２５８）、ｍＴＯＲ阻害剤（ｒａｄ００１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、チューバシン（ｔｕｂａｃｉｎ））、ＩＫＫ阻害剤、Ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ）、および他のマルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）。
【０１３７】
したがって別の態様において、本発明は、対象における障害を減少または防止するのに効果的な量の本発明の化合物を、当分野で既知である障害の治療のための少なくとも１つの追加の剤と組み合わせて対象へと投与することを含む、治療を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。
【０１３８】
単剤療法または他の剤との組み合わせのいずれかで使用されて、本明細書で開示された化合物は、固形腫瘍、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含む非血液がんおよび血液がんを含む、がんの予防および／または処置に有用である。これらは胸、前立腺、肺、大腸、卵巣、すい臓、肝臓、甲状腺、胃、口、咽喉、舌、子宮、脳（例えば、神経芽腫およびグリア芽腫を含む）、皮膚、腎臓、および膀胱、ならびに血液、リンパ節、および骨髄のがんを含む。リンパ腫はバーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫を含む。白血病は急性骨髄性白血病、急性単球性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および慢性リンパ球性白血病を含む。
【０１３９】
がんは、乳がんの場合などのように、ホルモン依存またはホルモン耐性であり得る。ある実施形態において、がんは固形がんである。ある実施形態において、がんは本明細書に開示されるかまたは当分野で知られている、がんの薬剤耐性表現型である。
【０１４０】
その化合物、組み合わせ、方法、および医薬組成物が有用となる追加の疾患は、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症などの自己免疫性疾患、ならびに乾癬、本態性血小板血症ＥＴおよび真性赤血球増加症（ＰＶＲ）を含む骨髄増殖性疾患などの非腫瘍性増殖性疾患を含む。
【０１４１】
ヒト治療に有用であることに加え、本明細書で開示される特定の化合物および製剤はまた、ペット動物、外国種動物、および哺乳類、齧歯動物等を含む家畜の獣医治療にも有用であり得る。さらに好ましい動物として、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０１４２】
本出願で引用された、米国または外国のすべての参照、特許または出願は、あたかも本明細書にそれらの全体が記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。いかなる矛盾が起こる場合、本明細書に文字通り開示された内容に合わせられる。
【実施例】
【０１４３】
生物学的アッセイ
Ｉ．Ｍｅｃ−２細胞上での、コレステロール生合成経路を標的とする阻害剤での、単独および既存の化学療法剤と組み合わせての処置。
１．Ｍｅｃ−２細胞上での、フルダラビンありまたはなしでのＢＩＢＢ５１５処置によるＣＤ−２０およびＣＤ５４の上方制御。Ｍｅｃ−２細胞中のＣＤ−２０およびＣＤ−５４の、ＢＩＢＢ５１５（オキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤）単独、フルダラビン（既存の化学療法剤）単独、および両方の組み合わせのフローサイトメトリー分析である、図２を参照。Ｍｅｃ−２細胞は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病細胞（ＣＬＬ）であり、図２に示すように、フルダラビン処置に耐性であって、対照と比較して、ＣＤ−２０およびＣＤ−５４の両方を下方制御する。しかしながら、図２に示すように、ＢＩＢＢ５１５単独での処理が対照と比較して増加したＣＤ−２０細胞表面発現を誘導するだけでなく、ＢＩＢＢ５１５およびフルダラビンの併用療法がＣＤ−２０発現の約２倍の増加を誘導する。さらに、ＣＤ−５４細胞表面発現が、ＢＩＢＢ５１５単独で、対照と比較して同水準で維持された一方で、ＣＤ−５４は併用療法で適度に上方制御される。ＣＤ−２０およびＣＤ−５４の両方がリンパ球上の細胞表面マーカーであり、活動時に、ＣＤＣＴ（細胞依存細胞毒性）を生じることができた。ＣＤ−２０およびＣＤ−５４への遺伝子組換えヒト化抗体はＣＬＬおよび他の悪性の診療に現在使用される。結果はＢＩＢＢ５１５単独での、およびＣＤ−２０、ＣＤ−５２および／または、ＣＤ−５４を標的とする剤と組み合わせての、がん細胞増殖を阻害することに関してその実現の可能性を示す。
【０１４４】
２．ＢＩＢＢ５１５単独またはフルダラビンと組み合わせての処置後の細胞生存性の阻害。ＢＩＢＢ処置および併用療法の２４時間および７２時間後のＭｅｃ−２細胞生存率を示すグラフである、図３を参照。図３に示すとおり、１０μＭ（１０−５）のＢＩＢＢ５１５は、細胞生存率を７２時間後に８２％から６５％に減少し、一方で、１０μＭのフルダラビン単独は細胞生存率（８２％）を有意に減少しない。しかしながら、ともに１０μＭのＢＩＢＢ５１５およびフルダラビンの併用療法は、細胞生存率を、有意に３７％まで減少する。
【０１４５】
３．ＢＩＢＢ５１５単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの処置後の細胞生存の阻害。ＢＩＢＢ５１５と、フルダラビンおよびリツキシマブそれぞれおよび組み合わせとの併用療法後のＭＴＴアッセイでの細胞生存データを示す、図４を参照。図４に示されているように、生存細胞数をＭＴＴアッセイで測定した。ＭＴＴ（３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２、５ジフェニルテトラゾリウムブロミド）、水溶性化合物を細胞培地に添加し、生存細胞はＭＴＴを不溶性のフォルマザンに変換し、次いでそれを可溶化して濃度を５７０ｎＭの光学密度にて測定する。試験の間、Ｍｅｃ−２細胞を、ＢＩＢＢ５１５、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（診療で使用されている抗ＣＤ−２０モノクローナル抗体）で、異なる様々な濃度で処置し、細胞増殖結果を処置の７２時間後にまとめる。データからわかるように、１０μｍ（１０−５）の濃度のＢＩＢＢ５１５は細胞増殖を抑制でき、一方でＭｅｃ−２細胞はフルダラビンおよびリツキシマブに、単独で処置されたときに耐性である。細胞増殖での有意な細胞減少は、ＢＩＢＢ５１５をフルダラビン単独との、およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせの郡で使用したときに達成される。図４に示すように、ＭＴＴアッセイによる細胞増殖は、対照で０．６６０±０．０１０であり、比較として、ＢＩＢＢ５１５＋フルダラビンで０．３７±０．０１であり、ＢＩＢＢ５１５＋フルダラビン＋リツキシマブで０．２１±０．０１であり、後者の併用療法を用いる細胞増殖の６８％の下方制御を示す。
【０１４６】
４．テルビナフィン単独およびフルダラビンとの組み合わせでの処理後の細胞生存の阻害。テルビナフィン、およびフルダラビンと組み合わせての処置後のＭＴＴアッセイでの細胞生存率データを示す、図５を参照。図５に示されているように、Ｍｅｃ−２細胞の生存はテルビナフィン（コレステロール合成経路でスクアレンエポキシダーゼを標的とする阻害剤）により６０μＭの濃度のときに有意に阻害され、細胞増殖はコントロールにおける０．５から０．１６まで低下する。細胞はフルダラビン処置のみでは応答しない一方で、フルダラビンとの併用療法は細胞増殖をさらに減少させる。したがって、結果は、テルビナフィン、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、でがん細胞をあらかじめ処理して、フルダラビン感受性となったことを示す。
【０１４７】
５．Ｒｏ−４８−８０７１単独およびフルダラビンとの組み合わせでの処置後の細胞生存の阻害。Ｒｏ−４８−８０７１（他のＯＳＣ阻害剤）、およびフルダラビンと組み合わせての処置後のＭＴＴアッセイでの細胞生存率データを示す、図６を参照。図６に示されているように、Ｒｏ−４８−８０７１単独での処置がＭｅｃ−２細胞増殖を有意に阻害し、容量依存感受性が観察され、３０μＭのＲｏ−４８−８０７１が最も高い阻害を示す。併用療法はフルダラビン処置単独よりもより有効であることを示す。
【０１４８】
６．ＹＭ−５３６０１単独およびフルダラビンとの組み合わせでの処置後の細胞生存の阻害。ＹＭ−５３６０１、スクアレンシンターゼ阻害剤、単独およびフルダラビンと組み合わせての処置後の細胞生存率データを示す、図７を参照。図７に示されているように、ＹＭ−５３６０１単独での処置がＭｅｃ−２細胞増殖を中程度に減少し、フルダラビンとの併用療法が有意に細胞増殖を阻害する。従って、結果は、このクラスの酵素阻害剤ががん細胞の薬剤耐性を除去または減少させる増感剤として作用し得ることを再度示す。
【０１４９】
７．ＴＡＫ−４７５単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの処置後の細胞生存性の阻害。１０μＭ  ＴＡＫ−４７５、スクアレンシンターゼ阻害剤、単独および１０μＭフルダラビンおよび１０μｇ／ｍＬリツキシマブとの組み合わせでの処置の後の細胞生存データを示す、図１３を参照。図１３に示されているように、ＴＡＫ−４７５単独の処置は、リツキサンほどではないが、フルダラビンでの処置のように、Ｍｅｃ−２細胞増殖を中程度に減少させる。しかしながら、フルダラビンまたはリツキサンとＴＡＫ−４７５との併用療法は細胞増殖をより著しく、３種の薬剤すべての組み合わせよりさらに有意に抑制する。このデータは、ＴＡＫ−４７５がＭｅｃ−２細胞をリツキシマブ処置感受性にすることを示し、これはＴＡＫ−４７５がコレステロール生合成を阻害し、細胞膜コレステロールの濃度を下げ、ＣＤ−２０表面発現を上方制御し、その結果、細胞をＣＤ−２０阻害剤、リツキシマブにより感受性にすることを示唆し得る。データはまた、より少ないフルダラビンが処置の間必要であり得ることを示す。従って、結果は、このクラスの酵素阻害剤ががん細胞の薬剤耐性を除去または減少させる増感剤として作用し得ることを再度示す。
【０１５０】
ＩＩ．Ｗａｃ−３細胞での、阻害剤単独および既存の化学療法剤との組み合わせでの処置。
１．ＢＩＢＢ５１５単独およびフルダラビンおよびリツキサンとの組み合わせでの処置後の細胞生存の阻害。ＢＩＢＢ５１５と、フルダラビンおよびリツキシマブそれぞれおよび組み合わせとの併用療法後のＭＴＴアッセイでのＷａｃ−３細胞の細胞生存データを示す、図８を参照。Ｗａｃ−３はフルダラビンに応答するが、リツキシマブに耐性である他のＣＬＬ細胞株である。図８に示されているように、ＢＩＢＢ５１５での処置がＷａｃ−３細胞をリツキシマブ処置感受性にし、これはＢＩＢＢ５１５がコレステロール生合成を阻害し、細胞膜コレステロールの濃度を下げ、ＣＤ−２０表面発現を上方制御し、その結果、細胞をＣＤ−２０阻害剤、リツキシマブにより感受性にすることを示唆し得る。また図８に示されているように、ＢＩＢＢ５１５およびフルダラビンとの併用療法は単独でのフルダラビン処置と比較して阻害を増加させ、その結果、潜在的により少ないフルダラビンが処理の間必要となる。
【０１５１】
２．ＴＡＫ−４７５単独およびフルダラビンおよびリツキサンとの組み合わせでの処置後の細胞生存性の阻害。１０μＭ  ＴＡＫ−４７５と、５μＭフルダラビンおよび１０μｇ／ｍＬリツキシマブの単独またはとの組み合わせとの様々な併用療法での処置の後のＭＴＴアッセイでのＷａｃ−３細胞の細胞生存データを示す、図１４を参照。図１４に示されているように、リツキシマブ処置のみでは、細胞増殖の阻害の効果を全く示さなかったが、ＴＡＫ−４７５での処置が、Ｗａｃ−３細胞をリツキシマブ処置に感受性にし、これはＴＡＫ−４７５がコレステロール生合成を阻害し、細胞膜コレステロールの濃度を下げ、ＣＤ−２０表面発現を上方制御し、その結果、細胞をＣＤ−２０阻害剤、リツキシマブにより感受性にすることを示唆し得る。また図１６に示されるように、ＴＡＫ−４７５とフルダラビンとの併用療法は、フルダラビン処理単独と比較して阻害を増加し、したがって、より少ないフルダラビンが処置の間必要であり得る。
【０１５２】
３．ＹＭ−５３６０１単独およびフルダラビンおよびリツキサンとの組み合わせでの処置後の細胞生存の阻害。細胞生存はまた、Ｗａｃ−３細胞中で、１０μＭ  ＹＭ−５３６０１および１０μｇ／ｍＬアレムツズマブの別々および組み合わせ後のＭＴＴアッセイでアッセイされた。ＹＭ−５３６０１処理単独は細胞増殖を防ぐことに有効であり、対照の細胞集団が３倍よりも多くなる一方で、ＹＭ−５３６０１処置郡は２倍にもならなかった。アレムツズマブでの処理はこの細胞種で試験された濃度のときに効力がなく、併用療法は細胞集団の倍増をもたらし−ＹＭ−５３６０１だけより効果的ではないように見えた。しかしながら、アレムツズマブがＣＬＬ、ＣＴＣＬ、およびＴＣＬなどのＣＤ５２−保有がん細胞に対して効果を生じることが知られており、一方でＷａｃ−３細胞はＣＤ５２を保有しない濃度、および／または異なる細胞種における、アレムツズマブの効力を示し得る。
【０１５３】
ＩＩＩ．バーキットリンパ腫細胞の、阻害剤単独および既存の化学治療剤との組み合わせでの処置。
１．ＢＩＢＢ５１５単独およびフルダラビンとの組み合わせでの処置後のラジーの細胞生存の阻害。バーキットリンパ腫は非常に侵攻性のリンパ腫で、ラジー細胞は１０μＭの濃度でフルダラビン処置感受性である。ＢＩＢＢ５１５露出および併用療法の７２時間後のラジー細胞生存を示す、図９を参照。図９に示されているように、ラジー細胞増殖はＢＩＢＢ５１５単独の処置で、非常に低い投与量（１０−７）においてさえ減少し、併用療法で、より有意に減少する。フルダラビンは５μＭ濃度で使用された。
【０１５４】
２．テルビナフィン単独およびフルダラビンとの組み合わせでの処置後のラジーの細胞生存の阻害。テルビナフィンおよび併用療法の７２時間後のラジー細胞生存を示す、図１０を参照。図１０に示されているように、テルビナフィン単独での処置で、および併用療法ではより優位に、ラジー細胞増殖は減少する。３０μＭのテルビナフィンでの併用療法は、６０μＭでの処置よりもよりよい減少を実現し、これは、最良の増感結果を得るために、コレステロール濃度を特定の割合に制御する必要があり得ることを示し得る。また、好ましいコレステロール濃度域は異なるがん種の間で変化し得る。
【０１５５】
ＩＶ．乳がん細胞株ＭＣＦ−７の、阻害剤単独および既存の化学治療剤との組み合わせでの処置。
とりわけ、乳がん処置のために利用可能な化学療法薬は、タモキシフェンおよびアナストラゾールである。タモキシフェン、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）は活性代謝物質、ヒドロキシタモキシフェンを通した乳房組織におけるエストロゲン受容体アンタゴニストである。それは閉経前女性の、ホルモン受容体陽性初期乳がんのための標準的なの内分泌腺（抗エストロゲン）療法である。さらに、それは男性乳がんに関する最も一般的なホルモン療法である。それはまた、疾患進行の高いリスクの女性の乳がんの予防のためにＦＤＡによって承認される。それは反対側の（対側乳房の）がんの減少のためにさらに承認された。アロマターゼ阻害剤、例えばアナストラゾール、は最近開発された。この種類の薬物は閉経後の女性の乳がんと卵巣がんの治療に使用される。ＭＣＦ−７細胞は乳がん細胞であり、低投与量でのタモキシフェンおよびアナストラゾールでの処置に抵抗性がある。
【０１５６】
タモキシフェンおよび他のＳＥＲＭ、およびアナストラゾールおよび他のアロマターゼ阻害剤の効力へのかなりの欠点は、患者がこれらの薬物への抵抗を発生することである。しかしながら、ＢＩＢＢ５１５単独またはタモキシフェンまたはアナストラゾールとの組み合わせでの処置は比較的低い投与量のタモキシフェンまたはアナストラゾールでＭＣＦ−７細胞の細胞死を誘導する。
【０１５７】
ＢＩＢＢ５１５、タモキシフェン、アナストラゾール、およびそれらの様々な組み合わせの処置におけるＭＣＦ−７細胞増殖データを比較する図１１を参照。実験の間、ＭＣＦ−７細胞は、処置の前にチャコール処理された血清で処理され、７２時間毎に繰り返される処理と共に、生育された。細胞は、６日間生育し、７日目に細胞増殖が、ＭＴＴを添加して製造者の指示書にしたがって５７０ｎＭで読み取って測定された。図１１に示されているように、ＭＣＦ−７細胞はＢＩＢＢ５１５によって感受性にされ、エストロゲンでの細胞の増殖はＢＩＢＢ５１５で防止される。したがって、コレステロール経路を阻害すると、ＭＣＦ−７細胞におけるエストロゲン誘発細胞増殖を阻害できる。
【０１５８】
転移性／抵抗性乳がんのための新薬組み合わせとしてのアナストラゾール（または、他のアロマターゼ阻害薬）および／またはタモキシフェン（または、他のＳＥＲＭ）とＢＩＢＢ５１５／ＹＭ／ＴＡＫ−４７５との組み合わせ。結果に見られるように、ＢＩＢＢ５１５の組み合わせが抵抗性乳がん細胞を化学療法／ホルモン療法に感受性にする。アナストラゾール（アラミデックス）およびタモキシフェン耐性は、コレステロール生合成の阻害剤と結合されると、克服できる。同様に、Ｔａｋ−４７５はヒトにおいて使用でき、そのアナストラゾールおよびタモキシフェンとの組み合わせを乳がん治療計画で開発できる。タモキシフェンは、典型的に２０ｍｇ／日で、およびアラミデックスは１ｍｇ／日で、使用される。ＴＡＫ−４７５はフェーズＩＩ臨床試験で１００ｍｇ／日で使用された。しかしながら、これらの３つの剤の組み合わせでの使用は、効力を維持し、薬物耐性の発生を防止しながら、それぞれのより低い投与量での投与を許容し得ることが予期される。
【０１５９】
Ｖ．多発性骨髄腫（ＭＭ）がん細胞株の、阻害剤単独および既存の化学治療剤との組み合わせでの処置。
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄での最終分化した抗体産生細胞の蓄積で特徴づけられる、クローン性Ｂリンパ球悪性腫瘍である。現在の処置は、中央値で３年の生存だけを提供するので、開発者は、疾患と戦うために新しい治療戦略を捜し続けている。
【０１６０】
Ｒｏ−４８−８０７１、およびフルダラビンとの組み合わせでの処置の後のＭＭ細胞の細胞増殖データを示す、図１２を参照。図１２に示されているように、Ｒｏ−４８−８０７１単独での処理は細胞増殖の減少を提供し、それは、Ｒｏ−４８−８０７１が静的な疾患を維持し、生存を延長でき得ることを示唆する。
【０１６１】
ＶＩ．患者のＣＬＬ細胞の、阻害剤単独および既存の化学治療剤との組み合わせでの処置。
１．ＢＩＢＢ５１５単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの患者の細胞への阻害効果。細胞生存への処置の効果を評価するために、患者のＣＬＬ細胞はＢＩＢＢ５１５単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせで処置された。未処理ＣＬＬ患者細胞試料およびフルダラビンに曝された患者の試料が使用された。処置は、細胞がＴ２５フラスコにプレーティングされてから２４時間後に行われた。ＢＩＢＢ５１５単独は、細胞の生存を適度に減少させることができ、ＢＩＢＢ５１５でのコレステロール経路の阻害は細胞をリツキシマブおよびフルダラビン感受性にし、対照の７０％の生存率から、ＢＩＢＢ５１５／リツキシマブ処置群で４８％まで、ＢＩＢＢ５１５／フルダラビン処置群で５２％とした。有意な追加の減少をもたらさない、３者の組み合わせは、この患者が以前に、フルダラビンで処置され、それにもはや応答をし得ないという事実によるであろう。
【０１６２】
２．Ｒｏ−４８−８０７１単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの患者の細胞への阻害効果。細胞生存への処置の効果を評価するために、患者のＣＬＬ細胞はＲｏ−４８−８０７１単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせで処置された。Ｒｏ−４８−８０７１単独は、対照における８０％を超える細胞生存率を、約６５％に減少させることができた。さらに、Ｒｏ−４８−８０７１でのコレステロール経路の阻害は細胞をリツキシマブおよびフルダラビン感受性にし、対照の８０％を超える生存率から、Ｒｏ−４８−８０７１／リツキシマブ処置群で約６０％、Ｒｏ−４８−８０７１／フルダラビン処置群で６５％とした。３者の組み合わせが最も良い結果であり、対照の８０％を超える生存率から、約５５％となった。このことは、単独または他の利用可能な化学療法剤との組み合わせでのコレステロール経路の阻害が、がん細胞増殖および生存を有意に減少させることをさらに示す。
【０１６３】
３．コレステロール阻害剤（組み合わせ）処置単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの患者の細胞への阻害効果。コレステロール阻害剤（６人の患者からのＢＩＢＢ５１５、ＹＭ、ＴＡＫ−４７５、およびＲｏ−４８−８０７１の組み合わせデータ）単独およびフルダラビンおよびリツキシマブを組み合わせて処置された患者のＣＬＬ細胞の細胞生存を示す図１７を参照。図１７に示されているように、細胞増殖データが、コレステロール経路の抑制単独または他の利用可能な化学療法剤と組み合わせて、がん細胞増殖および生存を有意に減少させることをさらに示す。
【０１６４】
４．ＴＡＫ−４７５単独およびフルダラビンおよびリツキシマブとの組み合わせでの患者の細胞への阻害効果。ＴＡＫ−４７５（４人の患者からの組み合わせデータ）単独およびフルダラビンおよびリツキシマブを組み合わせて処置された患者のＣＬＬ細胞の細胞生存を示す図１８を参照。図１８に示されているように、細胞増殖データが、コレステロール経路の抑制単独または他の利用可能な化学療法剤と組み合わせて、がん細胞増殖および生存を有意に減少させることをさらに示す。
【０１６５】
ＶＩＩ．Ｍｅｃ−２細胞中のＣＤ２０発現およびスフィンゴ糖脂質密度へのコレステロール生合成経路阻害剤の効果の共焦点顕微分析。
Ｍｅｃ−２細胞が、ＢＩＢＢ５１５、ＹＭ−５３６０１、または１０μＭ  ＴＡＫ−４７５ので処置され、共焦点顕微鏡によって映像化された。共焦点顕微鏡による分析は、スフィンゴ糖脂質の増加、およびその結果として、対照と比較した脂質いかだの増加を示した；この増加はＹＭ−５３６０１で処置されたＭｅｃ−２細胞中でフローサイトメトリーで確認された。（データ示さず。）このデータが有意である一方向は、いったんリツキシマブで活性化されると、ＣＤ２０がいかだマイクロドメイン（ｒａｆｔ  ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎ）に再分配され、ＣＤ２０およびいかだ膜タンパク質組成が膜貫通シグナル機構の活性化をもたらす。これは、なぜリツキシマブがＭｅｃ−２およびＷａｃ−３細胞において制限されるかまたは効力がないことを説明し、リツキシマブおよびコレステロール生合成経路阻害剤での併用療法の効力に原理を提供するであろう。さらに、結果はＴＡＫ−４７５単独および、ＣＤ−２０とＣＤ−５２を標的とする剤と組み合わせて癌細胞増殖を阻害することの実現可能性を示唆する。
【０１６６】
ＶＩＩＩ．イヌリンパ腫細胞の、コレステロール生合成経路を標的とする阻害剤単独および既存の化学療法剤との組み合わせでの処理。
イヌで自然発生するリンパ腫には、ヒトの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）と同じ組織病理学、分子、および臨床上の特徴が多くある。ヒトで認識されたリンパ腫サブタイプの大部分は、イヌにおける病理組織学的に同一の対応を有し、最近の調査は２つの種における同様の分子的特徴を示す。同様に、イヌの自然発生リンパ腫には、ヒト患者のＮＨＬと比較して、同様の臨床像、化学療法への応答、および臨床的進展がある。これらの類似性およびより大きい対象のサイズの利点および自然疾患の存在（齧歯動物における小さい対象のサイズおよび実験的に誘導された疾患と対照的に）を考えて、犬の自然発生リンパ腫は、新規治療剤の調査を含む、ヒトでのリンパ腫の研究の優れた大型動物モデルとなる。イヌリンパ腫細胞株、ＯＳＷ、は再発した末梢Ｔ細胞リンパ腫の犬の胸部浸出から確立された。それゆえ、この細胞株を確立するために使用される細胞は、ヒト白血病／リンパ腫細胞株を確立するための強化された成功に関連するいくつかの特徴を有する。例えば、米国特許番号７８９７１５０およびＫｉｓｓｅｂｅｒｔｈ，  Ｗ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｉｎｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ：  ａ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，”  Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ，  ２００７  ３１（１２）：  ｐ．  １７０９−２を参照。
【０１６７】
１．ＢＩＢＢ５１５単独およびロムスチンとの組み合わせでのイヌリンパ腫細胞への阻害効果。ＢＩＢＢ５１５単独およびロムスチンとの組み合わせで処置されたイヌリンパ腫細胞の細胞生存を示す図１５を参照。図１５に示されているように、ＢＩＢＢ５１５単独は、細胞生存をいくらか減少させることができ、一方でＢＩＢＢ５１５でのコレステロール経路の阻害は、相乗毒性をもたらす、ＢＩＢＢ５１５／ロムスチン処置群で細胞を著しくロムスチンに感受性にする。
【０１６８】
２．ＢＩＢＢ５１５単独およびクロラムブチルとの組み合わせでのイヌリンパ腫細胞への阻害効果。ＢＩＢＢ５１５単独およびクロラムブチルとの組み合わせで処置されたイヌリンパ腫細胞の細胞生存を示す図１６を参照。図１６に示されているように、ＢＩＢＢ５１５単独は、細胞生存をいくらか減少させることができ、一方でＢＩＢＢ５１５でのコレステロール経路の阻害は、相乗毒性をもたらす、ＢＩＢＢ５１５／クロラムブチル処置群で細胞を著しくクロラムブチルに感受性にする。
【０１６９】
イヌリンパ腫細胞における研究は、コレステロール生合成阻害剤がリンパ腫および白血病の処置における、標準治療との組み合わせで有効であることをともに示す。これらの組み合わせは例外的に化学療法剤抵抗性を生じたがんで有効であり得る。
【０１７０】
ＩＸ．コレステロール生合成経路を標的とする阻害剤単独および既存の化学療法剤との組み合わせでの処置は膜脂質含量を改変する。
脂質は以下のクロロホルムおよびメタノール法で抽出された。水溶液中の０．８部の細胞に、１部のクロロホルムおよび２部のメタノールを添加し、よく振とうした後、別の１部のクロロホルム１部の水を添加し、振とうした。混合物を次に５〜１０分間、低速で遠心分離し、下層を除去した。１部のクロロホルムを３回加え、振とうおよび遠心分離して再度下層を除去した。層をその後合わせ、ＫＣｌ次いで水で洗浄した。Ｍｅｃ−２細胞から抽出された脂質を、ＢＩＢＢ（１０−５Ｍ）およびＹＭ（１０−５Ｍ）での処理の２４時間後に真空乾燥した。対照はＤＭＳＯで処理された。
【０１７１】
試料は、Ｋａｎｓａｓ  Ｌｉｐｉｄｏｍｉｃｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  （ＫＬＲＣ）により質量分析によって分析され、脂質の標準分子量との比較で同定および定量された。各々の試料はロードされ、蒸発され、電子ビームによってイオン化された。質量／電荷数（ｍ／ｚ）に従って電磁的に分離されたイオンが検出され、イオン信号が質量スペクトルに処理された。
【０１７２】
化合物は完全なイオンのｍ／ｚおよび質量分析計で形成された１個の断片の質量に基づいて同定された：典型的に、極性脂質では頭部基断片、スフィンゴ脂質では長鎖塩基または糖に特徴的な断片、中性脂肪、および特化分析ではしばしばアシル断片。定量は、通常ｍ／ｚの応答の変化のために調製した、既知の量で添加された内部標準に対する、正規化信号／（組織計量ナノモル／３００万細胞）として報告された。それゆえ、ジアシルまたはモノアシルリン脂質の正規化信号／（組織計量）として報告された定量は、ナノモル／（組織計量）と等しいとみなすことができる。
【０１７３】
ＢＩＢＢおよびＹＭでの処理は、リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびいくつかのジアシルホスファチジルコリン種を減少させ、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、スフィンゴ糖脂質／ジヒドロスフィンゴ糖脂質、およびエーテル結合ホスファチジルコリンのレベルを増加させるように見える；それぞれ、図１９〜２２を参照。処理はまた、いくつかのアルキル（アルケニル）−アシルＰＣ種を増加させることが予期される。ＬＰＣは、細胞膜（＜３％）中および血漿（８−１２％）中のマイナーなリン脂質であるが、細胞の表面性質を変えることができるので、重要である。また、エデルフォシン、ミレフォシンおよびペリフォシンなどのＬＰＣアナログは、本明細書に開示された組み合わせで役に立つと予想される。
【０１７４】
本出願で引用された、米国または外国のすべての参照、特許または出願は、あたかも本明細書にそれらの全体が記載されているかのように、参照により本明細書に援用される。いかなる矛盾が起こる場合、本明細書に文字通り開示された内容に合わせられる。
【０１７５】
本発明は、その具体的な実施形態に関連させて記載したが、さらなる改変が可能であることは理解されよう。また、本出願は、一般に、本発明の原理に従う変化、利用または改造を含むことを意図し、本発明が関係する技術内で知られた、または通例の実施内で生じるような前記の本質的な特徴に適用でき、また添付の特許請求の範囲内に従って本発明の開示からの逸脱を含むものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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