(57)【要約】【構成】治療上有効な量の配位子を含む、重金属毒性および／または酸化ストレスを緩和するための方法及び製剤処方である。化学式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキルからなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式の化合物：
2014507470.tif 000070
（ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。）の治療上有効な量を哺乳類動物に投与することからなる哺乳動物における重金属毒性を緩和することを特徴とする方法。
【請求項２】
ｍ＝２である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基からなる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも一つのＸが、グルタチオンからなる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも一つのＲ３が、カルボン酸、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項３に記載の方法。
【請求項６】
２つのＲ２が水素からなり、２つのＲ３がカルボキシル基からなり、２つのＸがグルタチオンからなり、そして２つのｎが１である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１がベンゼンである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
経口投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、座薬投与、静脈内投与、およびこれらを組み合わせた投与形態からなる群から選択される少なくとも一つの投与経路を選択する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
投与量が、哺乳動物全体重１ｋｇ当たり前記化合物約０．５〜１００ｍｇである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
投与量が、哺乳動物全体重１ｋｇ当たり前記化合物約０．５〜６０ｍｇである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
下記化学式の化合物：
2014507470.tif 000071
（ただし、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。）の治療上有効な量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物における酸化ストレスを緩和することを特徴とする方法。
【請求項１２】
ｍ＝２である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも一つのＲ３が、カルボキシル基からなる請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも一つのＸが、グルタチオンからなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも一つのＲ３が、カルボン酸、メチルエステルまたはエチルエステルからなる請求項１３に記載の方法。少なくとも一つのＲ３がカルボキシル基からなる請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１がベンゼンである請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
経口投与、経粘膜投与、経皮投与、経鼻投与、座薬投与、静脈内投与、およびこれらを組み合わせた投与形態からなる群から選択される少なくとも一つの投与経路を選択する請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
投与量が、哺乳動物全体重１ｋｇ当たり前記化合物約０．５〜１００ｍｇである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
投与量が、哺乳動物全体重１ｋｇ当たり前記化合物約０．５〜６０ｍｇである請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１０年９月２８日を出願日とする米国特許出願第１２/８９２，４６４号の一部継続出願であり、そしてこの米国出願はさらに２０１０年９月２８日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ/ＵＳ１０/５０５１２号の継続であり、これら出願明細書の開示内容全体を援用するものとする。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、広範囲にわたる金属および主族元素への共有結合に利用される化合物に関し、より具体的にはイオウ含有配位子およびこれらを利用して、固体、液体および気体から汚染物を除去することに関する。
【背景技術】
【０００３】
重金属汚染および主族元素汚染は、世界的に存在し、拡大しつつある問題である。過去数十年、連邦政府および州政府は、表面水および地下水を汚染物質から保護するために環境条例を定めてきている。これら条例要件に応えて、表面水、地下水および土壌から汚染物を沈殿させるために数多くの製品が開発されている。水および土壌から金属を沈殿させるさいに利用されている組成物および方法の実例については、ＵＳＰ６，５８６，６００に詳しい説明がある。この公報の開示全体は、ここに援用するものとする。
【０００４】
金属および主族元素を結合できる配位子を汚染改善に利用できる産業上・環境上の分野が多数ある。例えば、廃棄物処理施設、塩素を含有するアルカリ産業施設、金属仕上げ加工産業施設およびある種の都市埋立地から出る廃水を原因とする汚染問題がある。同様に、採掘を行っている鉱山および廃山の両者から出てくる水の金属含有量も、重金属産業をもつ地理学的領域では大きな環境問題である。また、天然ガスポンプハウス付近にある土地や表面水にも同様な金属汚染問題がある。石炭火力発電プラントや都市廃棄物や医療廃棄物の焼却から排出されるガスは水銀を含有している。このように、ガス、水溶液、非水性溶液や固体基質から金属や主族元素に結合し、これらを除去できる配位子が求められている。
【０００５】
イオウ含有化合物を使用して、重金属を結合することは公知である。例えば、Ｔｈｉｏ−Ｒｅｄ（登録商標）は、水から２価の重金属を沈殿処理するために使用されている化学試薬である。この試薬は、（カリウムを含むこともある）ナトリウムチオカーボネート、硫化物およびその他のイオウ種からなる複雑な水溶液である。Ｔｈｉｏ−Ｒｅｄ（登録商標）は、金属チオカーボネートではなく、むしろ金属硫化物（即ちＣｕＳ、ＨｇＳ、ＰｂＳ、ＺｎＳなど）の生成を通じて水溶液から最終的にＣｕ、Ｈｇ、Ｐｂ、Ｚｎを除去するものである。ＨＭＰ−２０００（登録商標）などのナトリウムジアルキルジチオカルバメート、カリウムジアルキルジチオカルバメートも、金属沈殿剤として広く利用されている。ところが、産業上現在利用されている多くの試薬の、重金属に対して安定な共有結合を形成できる力が制限されているため、汚染改善に関しては大きな懸念がある。十分な、即ち金属特異性をもつ結合サイトが欠いている試薬の場合、経時的に不安定で、かつある種のｐＨ条件下で不安定になる金属沈殿物を形成する恐れがある。このような不安定な沈殿物は結合した金属を環境中に放出する場合があり、汚染処理剤または汚染改善剤としては満足のいくものではない。さらに、これら試薬は、単純な金属硫化物を形成する場合があり、これら金属硫化物は細菌によりメチル化することがある（Ｈｇの場合、水溶性カチオンＭｅＨｇ＋が生成する）。従って、金属や主族元素に結合するだけでなく、広範な環境条件において、また長期間にわたって汚染元素を保持する安定な不溶沈殿物を形成するようにこれら元素に結合する配位子が求められている。
【０００６】
同様に、金属をキレート化する各種キレーター（ｃｈｅｌａｔｏｒ）を利用することも公知である。現在行われている多くの研究は、住民の水銀やその他の毒性重金属への暴露が増加していることを反映している。水銀中毒などの重金属中毒を治療するために現在承認されている結合剤の実例は、ジメルカプトプロパンスルホネート（ＤＭＰＳ）やジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）であり、これらは作業員などの重金属への暴露に対処するために第２次世界大戦時に導入されたものである。“キレーター”とも呼ばれることがあるＤＭＰＳやＤＭＳＡなどの従来の化合物は、語の化学的に意味においては真のキレーターではない。これは、隣接炭素原子のイオウ間のスペースが十分でないため、大きな金属原子が、真の“キレート”を形成するための必要条件である、同時に２つのイオウに結合することができないからである。むしろ、ＤＭＰＳやＤＭＳＡは金属とともに結合サンドイッチ錯体を形成する。この場合、例えば２つの結合分子が一つの水銀原子に結合する。この結合力は、チオール（−ＳＨ）基とＨｇ２＋との間に２つの結合を形成する真のキレーターの場合よりも弱い。また、負電荷特性に基づいて、ＤＭＰＳ、ＤＭＳＡやＥＤＴＡなどの結合剤は必須金属であるＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋などを始めとするすべての金属イオンに対して非特異的な吸引を示す。尿を通じて体内からこれら結合剤が直ちに排泄されるため、体内からこれら必須金属を奪う否定的な作用はない。死は、キレーション治療と呼ばれている過程で荷電結合化合物により必須金属が奪わることによって生じるため、この治療は、経験のある医者によって行われる必要がある。
【０００７】
水銀などの重金属は典型的な脂質可溶性物質であり、従って、Ｍ２＋としての在来の２価金属イオンキャリア（例えばＣａ２＋、Ｍｇ２＋）を介して細胞膜を透過する物質であるため、細胞間で濃縮する場合があり、無制限に中枢神経系を始めとする脂肪質、即ち脂肪、組織や脂質濃度が高い他の組織において濃縮する。実際、水銀やその他の重金属は、哺乳類、魚類などの疎水性部位において、例えば脂肪組織、細胞膜、細胞の内部の脂質含有部位において優先的に分布し、そこで濃縮を起こす。
【０００８】
このように、現在利用でき、承認されている重金属結合剤には、金属および/または主族元素に対する高い親和性、尿ではなく便を通じての排泄などのより安全な排泄特性をもつ設計のすぐれた真のキレーターの合成によって改善できると考えられる化学的性質全体についていくつかの欠点がある。このような設計のすぐれた真のキレーターの場合、電荷のない化合物であって、脂質可溶性または疎水性化合物であるのが望ましいと思われる。あるいは、体内において水溶性（血液流によって送るのに好適である）から脂質可溶性化合物に転換し、水銀やその他の重金属負荷が主に存在する脂肪（疎水性）組織に分布する化合物である。さらに、このようなキレーターは、重金属暴露がない場合、単独では哺乳類に対して毒性が低く、場合によってはさらに望ましいことに毒性を示さない。また、これらは、重金属および主族元素に例外的に強く結合するため、毒性作用がなく、または身体の任意の器官に毒性を放出することもなく、毒性が濃縮することもない真のキレーターと考えられる。さらに、このような真のキレーターの場合、腎臓（重金属暴露に非常に弱い器官）による尿ではなく、肝臓の胆汁輸送系による便として排泄されるのが望ましいと考えられる。さらにまた、水溶性形態と脂質可溶性形態との間で容易に転換できるため、所望の排泄ルートで排泄できる、即ち水溶性形態では腎臓を通じて、脂質可溶性形態では肝臓の胆汁輸送系を通じて排泄できる改良キレーターも求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＵＳＰ６，５８６，６００
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃａｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ．２００７，２６８，８２
【非特許文献２】Ｊｙｏｔｈｉ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ；Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２８８１
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一つの実施態様の場合、キレート配位子は以下の一般式をもつ。
2014507470.tif 000002
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン（ｐｈｙｔｏｃｈｅｌａｔｉｎ）、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
【００１２】
本発明の一つの態様の場合、本発明は、出発原料から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明方法では、安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記のようなイオウ含有キレート配位子を出発原料に接触させることからなり、これら金属錯体および／または主族元素錯体は、酸性ｐＨ価および塩基性ｐＨ価の所定範囲において本質的に不可逆的に上記配位子に結合した状態を維持する。
【００１３】
本発明の別な態様の場合、本発明は、ヒトおよび／または動物の体内にある脂質含有組織から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明方法では、所定量の上記のようなイオン含有キレート配位子を静脈投与し、配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成し、そしてこれら錯体を体外に排泄する。本発明では、例えばＵＳＰ６，５８６，６００（発明者：Ａｔｗｏｏｄ等）に開示されているような従来の電荷のない疎水性化合物のうちある種のものが、試験動物に注射投与した場合に、あるいは試験動物が摂取した場合に、例外的に低い毒性を示すことを見出した。不利な点は、これら疎水性化合物が水に不溶なため、静脈投与の対象になりにくい点である。静脈（ＩＶ）投与の利点は、全体的な投与速度にあり、また意識のない患者を治療できる点である。従って、本明細書においては、最初は電荷をもつ水溶性化合物として提供することができる、電荷のない非毒性キレーターの同族体について説明する。これら水溶性化合物は、血液内で電荷をもたない脂質可溶性化合物に転換するため、細胞膜や細胞およびその他の疎水性部位に入り込むことができ、ブラッドブレインバリヤ（ｂｌｏｏｄ  ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ）に対してすら突き抜けることができる。
【００１４】
さらに、本発明は、一度は水溶性キレーターに取りこまれた細胞内酵素によって転換できる、電荷のない非毒性脂質可溶性同族体を提供するものである。これら同じ化合物を酵素（エステラーゼ）で外部処理すると、ＩＶに好適な水溶性にすることができる。これは、特に細胞に入り込まず、またブラッドブレインバリヤを突破せず、にもかかわらず高い重金属および／または主族元素親和性を保持する治療が必要な場合に有用である。
【００１５】
この態様の一つの実施態様の場合、上記キレーターは、芳香族環構造を含み、そしてさらに有機環構造および／またはペンダントチオール鎖に付加的な官能基を有するチオール/チオレート化合物である。これら化合物の代表的な構造式を以下に示す。式中、ＺおよびＹは限定するわけではないが、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲンなどを始めとする有機基、有機金属基および無機基を各種組み合わせたものであればよい。Ｘとしては水素、ハロゲン、チオエーテルおよび関連誘導体を与える有機基、または限定するわけではないが、元素の周期律表の第１族および第２族から選択される金属のうち一種か２種以上であればよく、また限定するわけではないが、グルタチオン、システイン、ホモシステイン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）を含む末端スルフヒドリルを含む電荷をもつ分子を有するものでもよい。ｎは１〜１０の整数であればよい。他の芳香族基としては、上記したナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどがある。
2014507470.tif 000003
【００１６】
さらに、本発明の具体的な態様は、薬学的に（治療上）有効な量および組成のこのようなキレーターを使用してヒトおよび/または動物の体組織から金属および/または主族元素を除去することに、例えば酸化ストレスを緩和し、重金属毒やその他の金属毒による症状を治療し、ダイエットサプルメントのように生体内のグルタチオンレベルを上げることなどを対象とするものである。薬学的に（治療上）有効な量の本発明化合物は、制限するわけではないが、経口剤、経皮剤、経鼻剤、静脈投与剤、座薬などの適宜選択される投与方法で投与することができる。
【００１７】
ダイエットサプルメントの投与方法のうち経口投与の場合、現在時点における哺乳動物体重１ｋｇ当たり本化合物を約０．５〜約４０．０ｍｇ/日の量で摂取することができるが、毒性がないため、摂取量をより多くすることができる。場合にもよるが、本化合物には一種かそれ以上の酸化防止剤またはキレーターを配合してもよい。制限するわけではないが、サプルメント的な酸化防止剤の実例はビタミンＥ、ビタミンＤ、システイン、シスチン、グルタチオン、リポイン酸であり、これらは組み合わせて配合してもよい。
【００１８】
哺乳動物組織から重金属またはその他の毒素を除去する方法では、現在時点における全体重の１ｋｇ当たり本化合物を約０．５〜約６０．０ｍｇ/日の量で摂取することができるが、毒性がないため、摂取量をより多くすることができる。
【００１９】
同様に、酸化ストレスを緩和する方法では、適当な投与手段を利用することができ、例示すると経口剤、経皮剤、経鼻剤、静脈投与剤、座薬などの適宜選択される投与を利用することができる。現在時点における全体重の１ｋｇ当たり本化合物を約０．５〜約１００．０ｍｇ/日の量で摂取することができるが、毒性がないため、急性毒性や高い酸化ストレスの場合には摂取量をより多くすることができる。本化合物は、アセトアミノフェン、生体異物、老化、感染症、物理的傷病や疾病などのほぼあらゆる原因から発症する酸化ストレスを治療するために利用することができるが、本発明はこれら例示に限られない。
【００２０】
当業者ならば、本発明の他の態様についても、本発明の例示的な実施態様が開示されている以下の説明から明らかになるはずである。同様に、本発明ではさらに別な実施態様も可能であり、またそのいくつかの細部は、本発明から逸脱することなく変更が可能である。従って、添付図面および説明は例示的なもので、制限を意図するものではない。
【００２１】
本発明の具体的な実施態様の以下の詳細な説明については、以下の図面を参照して読めば理解が進むはずである。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行ったＳｉ６０の熱重量分析における減量結果を示す図である。
【図２】空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行ったＳｉＮＨ２の熱重量分析における減量結果を示す図である。
【図３】空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行った第１実験におけるＳｉＡＢ９の熱重量分析の減量結果を示す図である。
【図４】空気雰囲気中２０℃/分の加熱速度および１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量で、３０℃〜１，０００℃の温度範囲において行った第２実験におけるＳｉＡＢ９の熱重量分析の減量結果を示す図である。
【図５】ミクロな環境内において親水性キレーターに転換された、本発明の各種疎水性キレーターの化学構造を示す図である。
【図６ａ】親水性状態で体内に導入し、体内で疎水性状態に状態変化させて脂質が豊富な領域に配分してから、体内で親水性状態に酵素の作用により戻すことができる本発明の各種の化学構造を示す図である。
【図６ｂ】親水性状態で体内に導入し、体内で疎水性状態に状態変化させて脂質が豊富な領域に配分してから、体内で親水性状態に酵素の作用により戻すことができる本発明の各種の化学構造を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
上記に概略を述べたように、本発明は、金属および/または主族元素に結合して、広範囲なｐＨ価において安定な状態を維持する配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する新規なイオウ含有キレート配位子に関する。配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成するさい、本発明の新規な配位子は、多くの酸性または塩基性条件では分解することができない金属および／または主族元素との共有結合を形成できる。本発明の配位子は正の酸化状態にある、あるいは正の酸化状態に置くことができる金属および／または主族元素、限定するわけではないが、例えばイットリウム、ランタン、ハフニウム、バナジウム、クロム、ウラン、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、カドミウム、水銀、鉛、スズなどに結合するために好適である。また、本発明の配位子は、正の酸化状態にある、あるいは正の酸化状態に置くことができる主族元素、例えば限定するわけではないが、ガリウム、インジウム、タリウム、ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、セレン、テルル、ポロニウム、ビスマス、モリブデン、トリウム、プルトニウムなどに結合するために好適である。
【００２４】
本発明の一つの態様の場合、本発明は、イオウ含有基を末端基とする少なくとも一つのアルキル鎖が依存する有機基からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は以下の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000004
式中、Ｒ１は限定するわけではないが、例示すればベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよび（ＣＨ２）ｙ（ｙ＝２〜８）などのアルキル基を含む群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、限定するわけではないが、例示すればアシルやアミドなどの有機基および限定するわけではないが、例示すればアミノ酸やシステインなどの蛋白質などの生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、限定するわけではないが、例示すればアシルやアミドなどの有機基および限定するわけではないが、例示すれば蛋白質やシステインなどのアミノ酸などの生物学的基を含む群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基を含む群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質を含む群から選択される基であればよい。一部の実施態様では、ｎは他と無関係に１〜６または１〜４であればよい。一部の実施態様では、ｍは他とは無関係に１〜２または４〜６であればよく、ある種の興味のある実施態様では、ｍは２である。ｍ≧２の実施態様では、複数のアルキル鎖のイオウ原子が単独のＸ構成成分を共有する場合がある。このような実施態様では、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択することができる。
【００２５】
特定の理論には拘るつもりはないが、本発明の配位子の利用を通じて形成される金属錯体および/または主族元素錯体の安定性は、金属および/または主族元素原子と配位子のイオウおよび/または窒素原子との複数の相互作用から誘導されるものと考えられる。従って、イオウおよび/または窒素原子が、金属および/または主族元素原子と多座配位結合配列を形成するものと考えられる。複数のアルキル鎖を有する配位子の実施態様（即ちｍ≧２）では、金属および/または主族元素原子が、配位子の複数のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて結合することができる。また、単独のアルキル鎖を有する配位子の実施態様（即ちｍ＝１）では、金属および/または主族元素原子が、複数の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて結合することができる。ところが、金属および/または主族元素原子は、複数のアルキル鎖を有するいくつかの配位子のイオウおよび/または窒素原子によっても結合することができる。従って、配位子は、金属および/または主族元素原子と単独の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて金属錯体および/または主族元素錯体を形成することができるだけなく、金属および/または主族元素原子と複数の配位子のイオウおよび/または窒素原子との相互作用を通じて金属錯体および/または主族元素錯体を形成することができる。
【００２６】
本発明化合物は、Ｒ３の位置で支持物質Ｙに結合することができる。ｍの値に応じて、Ｙはポリマー、シリカ、シリカ担持基質または水素からなっていればよい。ｍ＝１の場合、Ｙは水素、ポリマー、シリカ、シリカ担持基質、アルミナおよび他の酸化金属物質からなる群から選択することができる。ｍが＞１の場合、各Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカ、シリカ担持基質、アルミナ、およびその他の酸化金属物質からなる群から選択することができる。ｍ＞１では、本発明化合物は、単独のＲ３の位置、すべてのＲ３基の位置、あるいはこれらの複合位置で支持物質Ｙに結合することができる。さらに、Ｙとしてはろ過ビーズや、ろ過媒体に埋設または含浸処理したビーズも使用することができる。例えば、一つの実施態様の場合、Ｙとして、イオウ含有化合物が汚染物をろ過するためにポリスチレンビーズに担持されるようにポリスチレンビーズを使用することができる。
【００２７】
本発明の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000005
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であるが、Ｒ１がアルキル基を表わす場合、少なくとも一つのＸが同時に水素を表わすことはない。
【００２８】
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000006
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００２９】
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に依存する有機構造からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000007
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３０】
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に依存する有機構造からなるキレート配位子に関する。なお、この実施態様では、２つのアルキル鎖の２つのイオウ原子は一つのＸ構成成分を共有する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000008
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３１】
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に依存する有機構造からなるキレート配位子に関する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000009
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基あればよい。ＵＳＰ６，５８６，６００に開示されているように、Ｒ３基（だけでなくＲ２基も）が水素からなり、２つのｎが１であり、そして２つのＹが水素からなる上記一般式のキレート化合物は“Ｂ９”と呼ぶことができる。
【００３２】
Ｂ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000010
式中、ｎは他とは無関係に１〜１０である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＢ９”と略記することができる。
【００３３】
ＧＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000011
【００３４】
本発明の別な有用な実施態様の場合、本発明はイオウ含有基を末端基とした２つのアルキル鎖に依存する環状構造からなるキレート配位子に関する。なお、この実施態様では、２つのアルキル鎖の２つのイオウ原子は一つのＸ基を共有する。これらキレート配位子は次の一般式で表わすことができる。
2014507470.tif 000012
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘはベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３５】
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000013
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。これら一般式のキレート配位子は“酸Ｂ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＡＢ９”と略記することができる。
【００３６】
ＡＢ９の一つの有用な実施態様では、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000014
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３７】
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000015
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３８】
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000016
式中、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００３９】
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000017
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＡＢ９”と略記することができる。
【００４０】
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000018
式中、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であればよい。
【００４１】
ＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、ＡＢ９は下記の構造で担持された物質とすることができる。
2014507470.tif 000019
上記構造の場合、ＰＳはポリスチレンでもよく、あるいはポリスチレン含有共重合体でもよい。より具体的には、ＰＳはクロロメチル化ポリスチレン−コジビニルベンゼン（２％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュ）であればよい。
【００４２】
ＡＢ９担持物質の一つの具体的な実施態様の場合、ＡＢ９またはその等価体を添加する前にこの物質を誘導体化して、次式の構造にしてもよい。
2014507470.tif 000020
【００４３】
あるいは、アミン官能価シリカ（シリカ−ＮＨ２）にＡＢ９を担持してもよい。一つの例示的な実施態様では、シリカ−６０（Ｓｉ６０）上にγ−アミノプロピルトリエトキシシランを結合することによって得たシリカ−ＮＨ２をＡＢ９のエタノール溶液中で還流処理して次式の構造を得ることができる。
2014507470.tif 000021
【００４４】
別な製造例では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在中でＳｉＮＨ２をＡＢ９で処理して、ＡＢ９のＰＳアミンへのカップリングを促進してもよい。
【００４５】
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000022
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。これら一般式のキレート配位子は“メチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＭＥＡＢ９”と略記することができる。
【００４６】
ＭＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000023
2014507470.tif 000024
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。
【００４７】
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000025
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基であればよい。
【００４８】
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000026
式中、Ｙはメチル基である。
【００４９】
ＭＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000027
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンメチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＭＥＡＢ９”と略記することができる。
【００５０】
ＧＭＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000028
式中、Ｙはメチル基である。
【００５１】
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000029
2014507470.tif 000030
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、システインおよびグルタチオンからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはメチル基である。この一般式のキレート配位子は“エチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＥＥＡＢ９”と略記することができる。
【００５２】
ＥＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000031
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係にベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウムからなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。
【００５３】
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000032
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。
【００５４】
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000033
式中、Ｙはエチル基である。
【００５５】
ＥＥＡＢ９の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000034
2014507470.tif 000035
式中、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、そしてＹはエチル基である。この一般式のキレート配位子は“グルタチオンエチルエステルＡＢ９”と呼ぶことができる。あるいは、“ＧＥＥＡＢ９”と略記することができる。
【００５６】
ＧＥＥＡＢ９の一つの有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000036
2014507470.tif 000037
式中、Ｙはエチル基である。
【００５７】
本発明の別な有用な実施態様の場合、キレート配位子の式は次の通りである。
2014507470.tif 000038
式中、Ｒ１はベンゼン、ピリジン、ピリジン−４−オン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンおよびアルキル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２は他とは無関係に水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｒ３は他とは無関係にアルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、有機基および生物学的基からなる群から選択される基であり、Ｘは他とは無関係に水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、フランシウム、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、システイン、ホモシステイン、グルタチオン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトキラチン、チオサリチル酸塩（エステル）、有機基および生物学的基を含む群から選択される基であり、ｎは他とは無関係に１〜１０であり、ｍは１〜６であり、Ｙは他とは無関係に水素、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基であり、そしてＺは水素、アルキル、アリール、カルボキシル基、カルボキシレートエステル、ヒドロキシル基、ＮＨ２、ＨＳＯ３、ハロゲン、カルボニル基、有機基、生物学的基、ポリマー、シリカおよびシリカ担持基質からなる群から選択される基である。
【００５８】
本発明の一つの代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘがアセチル基、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
2014507470.tif 000039
【００５９】
本発明の別な代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
2014507470.tif 000040
【００６０】
本発明の別な代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がピリジン−４−オン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
2014507470.tif 000041
【００６１】
また、本発明は、Ｚ基、Ｙ基、ｎ基およびＸ基の異なる組み合わせで製造した他の新規な化合物をその範囲に含むものである。例えば、合成過程でシステインを利用した一つの代表的な化合物は以下に示すように、Ｒ１がベンゼン、Ｒ２が水素、Ｒ３がカルボキシル基、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
2014507470.tif 000042
【００６２】
当業者ならば理解できるように、ベンゼンやピリジン以外の芳香族基を利用しても、チオール基およびチオレート基を導入することができる。例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレンなどが利用できる。例えば、代表的なこのような化合物は、Ｒ１がナフタレン、Ｒ２が水素、Ｒ３が水素、ｍ＝２、ｎ＝１、Ｘが水素、Ｙが水素、そしてＺがヒドロキシル基からなる化合物である。
2014507470.tif 000043
【００６３】
従って、本発明の新規な配位子は、金属および／または主族元素に結合し、これらを除去する必要がある各種の環境状態に対処するために利用することも可能である。例示すると、石炭火力発電プラント排ガスから金属および／または主族元素を除去する煙道ガス脱硫（ＦＧＤ）スクラバー装置の添加配合剤、あるいは産業廃水処理、酸性の鉱山廃水処理、土壌改良などである。同様に、当業者ならば理解できるように、本発明の目的を実現するために、本発明のキレート配位子は単独で利用してもよく、あるいは複数組み合わせて利用してもよい。
【００６４】
本発明の一つの態様の場合、出発物質から金属および／または主族元素を除去する方法に関する。本発明の方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を出発原料（気体、液体または固体）に接触させる。この、あるいはこれらの配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、所定の酸性ｐＨ値および塩基性ｐＨ値の所定範囲にわたって安定な状態を維持することができる。換言すれば、上記配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、所定の酸性ｐＨ値および塩基性ｐＨ値の所定範囲にわたって汚染元素を実質的な量で放出しない。例えば、Ｂ９−Ｈｇ錯体沈殿物の場合、約１〜１３のｐＨ範囲において実質的な量の水銀を放出することはない。なお、一般的にいって、配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体は、約６〜８のｐＨ範囲では実質的な量の汚染物元素を放出することはない。
【００６５】
本発明の別な態様の場合、金属および／または主族元素を含有する表面水、地下水や廃水などの水の処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記水と混合し、形成した錯体をこの水から分離する。
【００６６】
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する酸性の鉱山廃水、あるいは実操業時の採掘過程からの廃水の処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記の酸性鉱山廃水または実操業時の採掘過程からの廃水と混合し、形成した錯体をこの水から分離する。
【００６７】
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する土壌の改良方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を上記土壌と混合する。このように処理した土壌はその場に放置してもよく、あるいは除去して廃棄処理してもよく、いずれの場合にも上記金属および／または主族元素が環境中に漏出する懸念はない。
【００６８】
本発明のさらに別な態様の場合、ソフトな重金属および／または主族元素を含有する発電プラントからの排ガスなどのガス処理方法に関する。この方法では、少なくとも一つの安定な配位子−金属錯体および／または配位子−主族元素錯体を形成する十分な時間、有効作用量の上記の新規なイオウ含有キレート配位子を利用したフィルター装置に送り、上記錯体を上記ガスからろ過する。
【００６９】
本発明のさらに別な態様の場合、上記のイオウ含有キレート配位子を用いてヒトおよび／または動物を治療する方法、キレーターが配分される組織に応じてキレーターの疎水性または親水性を調節する方法、およびこれら方法を実施するために合成した各種キレート配位子に関する。これらキレーターは、限定するわけではないが、例示すると水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、スズ、ビスマス、インジウム、ニッケル、銅、タリウム、金、銀、白金、ウラン、鉄、モリブデン、トリウム、ポロニウム、プルトニウム、アンチモンなどの各種の重金属および／または主族元素に結合し、これらを取り除く用途に使用できる。
【００７０】
広い上位概念では、本発明は上記のキレート配位子を選択し、キレーターの配分対象組織に従って配位子を目的の疎水性または親水性状態に調節することに関する。さらに、本発明方法では、投与後に、初期の親水性キレーター誘導体が疎水性化し、細胞間領域および脂質含有組織により有効に配分できるように、このようなキレーターを調節する。さらに、本発明は、初期に疎水性であるため、脂質含有組織に配分され排便ルートを通じて排泄され、この配分後に親水性化されるため、腎臓を通じて排泄されるキレーター誘導体を提供することも意図している。
【００７１】
さらにまた、本発明は、静脈ルートなどによって体内に均一に送り込めるように初期には親水性である電荷をもたない、エステル含有キレート配位子を提供することも意図している。送り込まれた後、キレーターは疎水状態になり、脂質含有領域に配分される。細胞内での局在化後、疎水性キレート配位子が再び親水性状態になる。なお、この態様の場合、（ＩＶなどによって）体内全体に均一に送り込むことができるため、重金属が濃縮している脂質含有領域に配分され、腎臓ルートおよび排便ルートの両ルートを通じて排泄されるキレート配位子にも関する。これは作用機序において、疎水性で電荷をもたない有機分子を酸化し、水溶性化合物（例えばグルタチオン、硫酸塩（エステル）など）の添加によって酸化された分子を次に水溶性形態に転換して自然設計系を通じて除去される例えばＰ４５０無毒化酵素の作用機序と同様である。
【００７２】
上記方法の一つの実施態様の場合、上記のようなキレート配位子は、スルフィドリル基を末端基とする電荷をもつ分子にカップリングして、親水性誘導体を送り込むことができる。静脈投与などによる誘導体の配分後、血液流中の還元過程を通じて誘導体が親水性に戻り、元の疎水性キレート配位子および既にカップリングされた電荷をもつ分子を放出することになる。この態様のより具体的な実施態様の場合、電荷をもつ分子は、体内において簡単に還元されるジスルフィド結合を介して出発キレート配位子化合物に、そして脂質含有組織に配分される疎水性キレート配位子にカップリングされる。このような電荷をもつ化合物は、遊離チオール基をもつ毒性のない天然化合物でなければならない。
【００７３】
組織のミクロな環境内に一旦置かれると、疎水性のキレート配位子は脂質含有組織に配分され、体内に蓄積された重金属の大部分に近接して存在し、このような近接によってキレーターの効能が改善する。本発明では、スルフィドリルを末端基とする各種の、電荷をもつ天然、合成分子（例えばグルタチオン、システイン、ホモシステイン、リポ酸、ジヒドロリポ酸、チオリン酸塩（エステル）、Ｎ−アセチルシステイン、メルカプト酢酸、メルカプトプロピオン酸、γ−グルタミルシステイン、フィトケラチンやチオサリチレート）を対象とする。
【００７４】
細胞または組織のミクロな環境では、細胞エストラーゼが電荷のないエステル基を加水分解し、これを電荷のあるカルボン酸にする。この転換によって、キレーターが親水性になり、腎臓を通じて直ちに排泄できる。本発明のキレート配位子は単なる結合剤ではなく、真のキレーターであるため、腎臓ルート経由の排泄では、キレート化治療の他の方法に使用され、現在承認を受けている金属結合剤の場合に見られる腎臓への結合金属放出の危険はない。
【００７５】
本発明の組成物および方法は、以下の実施例において説明する各種の手段によって実現することができる。これら実施例は例示のみを目的とし、従って当業者にとって明らかなように、数多くの変更および改変が可能である。実施例１〜８は上記に詳しく説明したキレート配位子に関し、そして実施例９〜１８は上記に詳しく説明したキレート配位子を担持した物質の実施態様に関する。
実施例１
【００７６】
本実施例では、下記の合成スキームによるＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
2014507470.tif 000044
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から入手した塩酸Ｌ−システイン（５．０ｍｍｏｌ）０．７８ｇを１００ｍＬの脱イオン水に溶解した。以下“ＴＥＡ”と略記するトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ）１．０２ｇおよびＴＣＩ（登録商標）から入手した塩化イソフタロイル０．５ｇをそれぞれ別々にＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（登録商標）から入手した、以下“ＴＨＦ”と略記するテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した。ＴＨＦに溶解したＴＥＡを塩酸Ｌ−システインの脱イオン水溶液にゆっくり添加し、Ｎ２ガス流れの下フラスコ内で撹拌した。５〜１０分間の撹拌後、ＴＨＦに溶解した塩化イソフタロイルをフラスコにゆっくり添加した。反応が進行している間、反応混合物の色が淡黄色に変化した。反応混合物の撹拌を１６〜１８時間続けた。１６〜１８時間の終わりに、１００ｍＬの酢酸エチルを使用して水性層を抽出した。次に、硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥し、ろ過処理し、乾燥固体になるまで真空排気した。生成物を淡黄色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例２
【００７７】
本実施例では、下記の合成スキームによるＭＥＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
2014507470.tif 000045
塩酸Ｌ−システインメチルエステル（１５ｍｍｏｌ）２．５７ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ；２．０７ｍＬ）１．５２ｇを２５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩化イソフタロイル（５ｍｍｏｌ）１．０ｇを４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩酸Ｌ−システインメチルエステル溶液にＴＥＡ溶液および塩化イソフタロイル溶液をゆっくり添加した。反応では、２４時間撹拌を行った。次に反応溶液をろ過処理し、ろ液を１０％のＯｍｎｉｔｒａｃｅ（登録商標）塩酸２００ｍＬで三回洗浄処理した。洗浄処理後、ＣＨＣｌ３層を再度ろ過処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３を次に真空下除去し、粘度の高い油状液体として生成物を得た。この油状液体を再度ＣＨＣｌ３に溶解し、次にＣＨＣｌ３を真空下除去した。この操作を２回繰り返し、生成した白色の固体を次に２回ジエチルエーテルで洗浄処理した。残った溶剤を除去し、固体を真空下乾燥した。生成物を白色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例３
【００７８】
本実施例では、下記の合成スキームによるＥＥＡＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
2014507470.tif 000046
塩酸Ｌ−システインエチルエステル（１５ｍｍｏｌ）２．７２ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ；２．０２ｍＬ）１．４８ｇを２５ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩化イソフタロイル（５ｍｍｏｌ）１ｇを４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。塩酸Ｌ−システインエチルエステル溶液にＴＥＡ溶液および塩化イソフタロイル溶液をゆっくり添加した。反応では、２４時間撹拌を行った。次に反応溶液をろ過処理し、ろ液を２０％のＯｍｎｉｔｒａｃｅ（登録商標）塩酸１．５Ｌで洗浄処理した。洗浄処理後、ＣＨＣｌ３層を再度ろ過処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨＣｌ３を次に真空下除去し、粘度の高い油状液体として生成物を得た。この油状液体を再度ＣＨＣｌ３に溶解し、次にＣＨＣｌ３を真空下除去した。この操作を２回繰り返し、生成した白色の固体を次に２回ジエチルエーテルで洗浄処理した。残った溶剤を除去し、固体を真空下乾燥した。生成物を白色固体として回収した。生成物はＣＨＣｌ３、アセトン、エタノールおよび水に可溶であった。
実施例４
【００７９】
本実施例では、下記の合成スキームによるＧＢ９の一つの非制限的な実施態様の合成を詳しく説明する。
2014507470.tif 000047
０．７６ｇのグルタルチオンを含有するテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）/Ｈ２Ｏ（５０：５０  ｖ：ｖ）に０．２８４ｇ（１ｍＭ）のＢ９を溶解した。１ｍＬの１０％Ｈ２Ｏ２を撹拌しながら添加し、室温で一夜反応させた。水酸化物としての反応混合物をジエチルアミノエチル−セルロース（ＤＥＡＥセルロース）カラム（２ｃｍ×２０ｃｍ）にポンプにより送り込み、２００ｍｌの蒸留水で洗浄処理した。０〜４００ｍＭ勾配の重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）緩衝液を使用して、結合物質を溶離し、１０ｍＬの分画を回収した。Ｂ９含有生成物の溶離については、紫外線フロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）装置で経過観察した。ＤＥＡＥセルロースに結合し、溶離緩衝液で溶離された物質に唯一のピークが検出された。メタノール/水により同時蒸発を４回行って、紫外線吸光度をもつ回収分画を乾燥固化するまで蒸発処理し、ＴＥＡＢを除去した。得られた物質は白色微粉であり、水に易可溶性であり、出発物質（Ｂ９）に非常に近い紫外線スペクトルが認められた。（ＧＢ９と略記する）この化合物の構造は上述した通りである。この物質について薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、即ち異なるＴＬＣ試験方法によって試験した。５０：５０ＴＨＦ/エタノールによって展開したシリカゲルマトリックス上で得られた出発物質および目的物質のＲｆ値はそれぞれ０．５および０．０５であった。また、０．４Ｍ重炭酸アンモニウム溶液で展開したＰＥＩ−セルロースマトリックス上で得られたＢ９およびＧＢ９のＲｆ値はそれぞれ０．０および０．７５であった。
【００８０】
さらに、ＧＡＢ９、ＧＭＥＡＢ９およびＧＥＥＡＢ９も同様な方法で合成することができる。
実施例５
【００８１】
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した２．８０ｇのＡＢ９(７．５ｍｍｏｌ)を、１００ｍＬの脱イオン水に溶解した２．０ｇのＣｄ（Ｃ２Ｈ３Ｏ２）２・２Ｈ２Ｏ（７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｃｄである白色の沈殿物を得た。混合物を７〜８時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を２．１３ｇの収量で得た。化合物の融点は２４１〜２４４℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例６
【００８２】
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した０．９９ｇのＡＢ９(２．６６ｍｍｏｌ)を、１００ｍＬの脱イオン水に溶解した０．７１ｇのＨｇＣｌ２（２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を６時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回ずつ洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を０．９７ｇの収量で得た。化合物の融点は１５３〜１５５℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例７
【００８３】
９５％エタノール７５ｍＬに溶解した２．０ｇのＡＢ９(５．４ｍｍｏｌ)を、１５０ｍＬの脱イオン水に溶解した１．５ｇのＰｂＣｌ２（５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＡＢ９−Ｐｂである白色の沈殿物を得た。混合物を７〜８時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。１００ｍＬの脱イオン水および１００ｍＬの９５％エタノールを使用して、得られた白色化合物を三回ずつ洗浄した。次に、化合物を真空下乾燥し、生成物を１．６８ｇの収量で得た。化合物の融点は２２０〜２２５℃であった。また、化合物は水、エタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、クロロホルムおよびヘキサンに不溶であった。
実施例８
【００８４】
２０ｍＬのエタノールに溶解した１９２ｍｇのＭＥＡＢ９(０．５ｍｍｏｌ)を、２０ｍＬの脱イオン水に溶解した１３０ｍｇのＨｇＣｌ２（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＭＥＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を５時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ２００ｍＬの脱イオン水および２００ｍＬのエタノールを使用して、得られた白色化合物を洗浄した。次に、化合物を空気下乾燥し、生成物を０．１６ｇの収量で得た。化合物の融点は１６６〜１６９℃であった。また、化合物はジメチルスルホキシドおよび塩基度の高い水に可溶であった。
実施例９
【００８５】
エタノールに溶解した２００ｍｇのＥＥＡＢ９(０．５ｍｍｏｌ)を、脱イオン水に溶解した０．７１ｇのＨｇＣｌ２（０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。これら両溶液を混合して、化合物ＥＥＡＢ９−Ｈｇである白色の沈殿物を得た。混合物を５時間撹拌してから、真空下ろ過処理した。それぞれ１５０ｍＬの脱イオン水および１５０ｍＬのエタノールを使用して、得られた白色化合物を洗浄した。次に、化合物を空気下乾燥し、生成物を０．２０ｇの収量で得た。化合物の融点は１５０〜１５３℃であった。また、化合物はジメチルスルホキシドおよび塩基度の高い水に可溶であった。
実施例１０
【００８６】
（上記実施例３で詳しく説明した）ＥＥＡＢ９を、体重１ｋｇにつき１．５ｍｍｏｌの高レベルでラットに皮下注射した。これは、重金属中毒症のキレート治療で使用されることが考えられる濃度の１００〜１，０００倍である。物理的活性および体重増によって判断する限り、否定的な作用効果は検出できなかった。
実施例１１
【００８７】
体重１ｋｇにつき３００、４００および１，５００μｍｏｌの濃度で（上記実施例３で詳しく説明した）ＥＥＡＢ９を３日おきにラットに注射した。毒性作用または体重減は認められなかった。これは、１０日間にわたる体重１ｋｇにつき２，７００μｍｏｌ以上の暴露量に相当し、この場合も毒性作用は認められなかった。
実施例１２
【００８８】
２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラスコ内に、１０ｍＭの塩化ナトリウムを含有する２００ｍｌの水に金魚を個別に入れた（ｐＨ７．００）。ポンプによって空気をフラスコに送り込み、健全な供給量の酸素を維持した。２４時間の一日を１２時間の明期/暗期の光周期に分割した。金魚は、実験を行う前１週間環境に順化させ、毎日水を換えた。水を換える前に毎日１５分間金魚に標準的な魚用餌を給餌した。
【００８９】
フラスコに加える前に、キレート配位子をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、０．５ｍｌ）に溶解した。実験結果の評価を下記の表１に示すが、酢酸水銀、Ｂ９、ＥＥＡＢ９、ＧＢ９、ＧＥＥＡＢ９およびＤＭＳＯを表１に示す量で使用した。水に加える前に、Ｂ９およびＥＥＡＢ９をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶解した。溶解時沈殿物を形成しなかった。酢酸水銀水溶液を加えると、沈殿物が形成した。表１に示すように、キレーターのない酢酸水銀に暴露された金魚は３０分以内で死んだが、本発明のキレート配位子に暴露された金魚は、致死量の酢酸水銀に暴露された場合でも死ななかった。
表１：キレーターを使用した、および使用しなかった酢酸水銀への金魚の暴露試験
2014507470.tif 000048
実施例１３
【００９０】
本実施例では、最初にＰＳ−ＣＨ２Ｃｌを誘導体化することによってＡＢ９担持ポリスチレン（ＰＳ−ＡＢ９）を試みた。これは、Ｒｏｓｃｏｅ，Ｓ．Ｂ.,ｅｔ．ａｌ.,Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ：Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３８，２９７９−２９９２に記載されている方法に従って行った。まず、ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔを調製した。
2014507470.tif 000049
【００９１】
ＴＨＦ中エチレンアミンの２．０Ｍ溶液を用いて２日間ＰＳビーズを撹拌し、水、ＴＨＦおよび一連の水/ＴＨＦ（２：１、１：１、１：２）（ｖ/ｖ）混合物で洗浄し、生成物を精製浄化し、次にこれを約４０℃で乾燥した。生成物を赤外線分光法によって確認したところ、スペクトルは上記文献に示されているスペクトルと一致していた。
【００９２】
次に、ＡＢ９の酸基をＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔのアミン基に結合した。
2014507470.tif 000050
【００９３】
ＡＢ９のエタノールまたはメタノール溶液を用いて約２４時間ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔを撹拌した。場合にもよるが、ピリジンなどの他の溶剤も使用可能であった。ビーズをエタノールまたはメタノールで洗浄処理し、約４０℃で乾燥処理した。生成物は赤外線分光法および元素分析によって確認した。
実施例１４
【００９４】
本実施例では、２０ｇスケールに変更して、ポリスチレンビーズを誘導体化することによってＰＳ−ＡＢ９を調製した。ＴＨＦ中１２０ｍｌの２．０Ｍエチルアミン溶液を用いて２日間ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を撹拌した。２日後、ビーズをろ過処理してから、２００ｍＬのＴＨＦ、２００ｍＬの水および一連の水/ＴＨＦ（それぞれ２：１、１：１、１：２それぞれ２００ｍｌ）（ｖ/ｖ）混合物で洗浄し、その後約４０℃で乾燥処理した。ＰＳ−ＣＨ２−ＮＨＥｔビーズ（２０ｇ）を次に３００ｍＬのエタノール中のＡＢ９（３０ｇ）とともに約２日間還流処理した。ビーズをろ過し、２００ｍＬのエタノールで約５回洗浄処理し、約４０℃で乾燥処理した。各段階の生成物を赤外線分光法によって確認した。
実施例１５
【００９５】
本実施例では、誘導体化ポリスチレン（５ｇおよび２０ｇスケール）へのＡＢ９の担持について確認した。１０ｍＬの水、１０ｍＬの濃ＨＮＯ３、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加することによって１１０℃でＰＳ−ＣＨ２−ＡＢ９ビーズ（５００ｍｇ）を温浸処理（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）した。温浸処理後、溶液をろ過処理してビーズを単離した。サンプルの最終容量は５０ｍＬであった。次に、溶液をＩＣＰによって分析し、ポリスチレン上に結合したＡＢ９の量を示すイオウ分を定量した。
ＰＳ−ＡＢ９（５ｇスケール）へのイオウ担持
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ＰＳ−ＡＢ９（２０ｇスケール）へのイオウ担持
2014507470.tif 000052
実施例１６
【００９６】
本実施例では、ＰＳ−ＡＢ９へのＨｇ結合を試験した。２５ｍｌの水中のＨｇＣｌ２（１５ｐｐｍ）にＰＳ−ＣＨ２−ＡＢ９（２０２ｍｇ、４００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で一日撹拌した。撹拌後、０．２μｍ環境エクスプレスフィルター装置によりろ過処理を行ってビーズを単離し、溶液を誘導結合プラズマ分光分析法を行うために温浸処理した。これは、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを順次添加して１１０℃で行った。
ＰＳ−ＡＢ９によるＨｇ結合
2014507470.tif 000053
実施例１７
【００９７】
本実施例では、直接反応を利用して、ＡＢ９担持ポリスチレンを試みた。この反応方法は現状ではまだ成功したとは実証されてはいないが、試薬、条件および他の変数を変更することによって成功する可能性はある。
2014507470.tif 000054
【００９８】
エタノールのＡＢ９過剰溶液をポリスチレンビーズ（クロロメチル化ポリスチレン−コジビニルベンゼン（２％ＤＶＢ）（２００〜４００メッシュ）に加えることができた。これによって、過剰のＡＢ９に各ポリスチレンビーズを反応させると、配位子の架橋を確実に防止することができる。加熱した状態で、あるいは加熱しない状態で混合物を〜２４時間撹拌でき、ＨＣｌを追い払うことができた。仮に生成溶液が酸性の場合、残っている酸があるならば、これは５％ＮａＨＣＯ３で中和できる。あるいは、加熱せずにＮＥｔ３に配位子溶液を加えると、ＨＣｌを[ＨＮＥｔ３]Ｃｌとして取り除くことができる。次に、ビーズをエタノールおよび水で洗浄処理し、〜４０℃で乾燥する。赤外線で確認したところ、ＰＳ−結合基、ＳＨ、ＮＨおよび残存カルボキシレートを確認できた。元素分析により分析したところ、ＰＳビーズに存在しているＡＢ９を定量できた。さらに、ＰＳ−ＡＢ９を希薄なＨＣｌで処理すると、ＡＢ９を単離し分析することができる。
実施例１８
【００９９】
本実施例では、ＡＢ９を結合するために、アミン−官能基化シリカ（ＳｉＮＨ２）を調製した。これは、Ｃａｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ．２００７，２６８，８２およびＪｙｏｔｈｉ，Ｔ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ；Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２８８１に記載されている方法に従って行った。シリカ−６０（２０ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）懸濁液について、クロロホルム（４０ｍＬ）中〜１００℃で４８時間γ−アミノプロピルトリエトキシシラン（１５．７０ｇ、７１．３６ｍｍｏｌ）とともに還流処理を行った。還流処理後、固体生成物をろ過処理し、ＣＨＣｌ３（５×８０ｍＬ）で洗浄処理し、真空下１２時間乾燥処理した。乾燥固体生成物を次にＭｅ３ＳｉＣｌ（３１．２８ｇ、２８６．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液に室温で２４時間浸漬した。浸漬後、固体生成物をろ過処理し、アセトン（１０×４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（１０×１５ｍＬ）で洗浄処理し、真空下１００℃で５時間乾燥処理した。この結果、２５．８１ｇの固形生成物が得られた。未反応−ＯＨが固体生成物にある場合には、Ｍｅ３ＳｉＣｌがこれに結合して−ＯＳｉＭｅ３を生成するため、シリカ表面にあるヒドロキシル基の反応性を抑えることができる。
γ−アミノプロピルトリエトキシシランを用いたシリカ表面の誘導体化
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保護されていないヒドロキシル基のＳｉＭｅ３Ｃｌ誘導体化
2014507470.tif 000056
【０１００】
文献から、シリカ粒子表面へのチオール官能価の導入は、元素分析（Ｃａi、２００７）、粉末Ｘ線回折、および走査型電子顕微鏡（中村、２００７）によって確認できる。元素分析からはシリカ粒子の窒素含有量が確認でき、Ｘ線回折を使用すると、粒子の規則性を確認できる。粒子径変化は、走査型電子顕微鏡によって求めた。
【０１０１】
赤外線分光分析（ｃｍ−１）を使用して、シリカ表面の官能価（−ＮＨ２、−ＣＨ２−、−ＯＨ）を求めた。３４３４および３０５０（−ＣＨ２−）における広いピークが認められた。３４５９におけるピーク強度はシリカ粒子のアミン処理後急激に低くなった。Ｓｉ−ＮＨ２（％）の元素分析結果はＣ７．７１；Ｈ２．４２；Ｎ２．７２；Ｏ９．３７；Ｓｉ３２．８７；Ｓ０．０３；（シリカ−６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。窒素含有量は１．９４ｍｍｏｌのＳｉＮＨ２/ｇＳｉ６０であった。
【０１０２】
図１および図２について言及すると、３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇ（入口/出口圧力）の流量、および空気雰囲気の条件でシリカ−６０およびＳｉＮＨ２について熱重量分析を行った。シリカ−６０およびＳｉＮＨ２のＴＧＡ分析から、Ｓｉ６０をγ−アミノプロピルエトキシシランで処理した場合に、減量パターンが有意味に変化することがわかった。トレース量両者の初期減量は、配位結合水の減量に相当する。ヒドロキシル基を末端基とするＳｉ６０の場合、Ｓｉ６０−ＮＨ２よりもはるかに多量の水を水素結合できる。引き続きＳｉ６０を加熱すると、末端のヒドロキシル基が縮合するため、水を除去できる。シリカ−６０−ＮＨ２にとって、質量減は、シリカ表面からの有機アミンの喪失を意味する。
実施例１９
【０１０３】
本実施例では、アミン修飾シリカ表面（ＳｉＮＨ２）へＡＢ９を結合した。なお、このシリカ表面に官能価を導入するために、２つの異なる方法を試みた。
【０１０４】
第１の方法では、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、１４．６３ｍｍｏｌ、３．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２２．８２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の存在下６時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の固体であるＳｉＮＨ２をＡＢ９（６．５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。次に、固体をろ過し、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）で洗浄処理した。洗浄処理後、固体を真空下８時間乾燥処理した。この結果、８．４１ｇの固体を単離できた。
【０１０５】
文献から、シリカ粒子表面へのチオール官能価の導入は元素分析（Ｃａｉ、２００７）、ラマン分光法分析、粉末Ｘ線回折、および走査型電子顕微鏡（中村、２００７）によって確認できた。強いラマン散乱のため、チオール基についてはラマン分光分析によって検出できる。元素分析によってシリカ粒子の窒素含有量を定量する。Ｘ線回折を利用して、粒子の規則性を求める。粒子径変化は走査型電子顕微鏡によって求めた。
【０１０６】
赤外線分光分析（ｃｍ−１）によって広いピークが３４４０に認められ、また非常に小さなピークが３０５０に認められた。１５３８（−ＮＨ）にもピークが認められた。元素分析の結果はＣ８．３４；Ｈ２．４２；Ｎ２．７５；Ｏ６．８５；Ｓｉ３４．０５；Ｓ０．２２；（Ｓｉ６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。イオウ含有量についてもＳｉ６０について０．０３４ｍｍｏｌ  ＳｉＡＢ９/ｇであった。
【０１０７】
図３について言及すると、−３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇの流量、および空気雰囲気の条件下ＤＣＣの存在下でＡＢ９処理ＳｉＮＨ２の熱重量分析を行った。ＳｉＡＢ９の熱重量分析では有意味な変化は認められなかった。これは、ＳｉＡＢ９  １ｇ当たりのＡＢ９存在量が少なかったためと考えられる。なお、ＥｔＯＨにおける還流処理によって合成したＳｉＡＢ９のＴＧＡパターンは、ＳｉＮＨ２のＴＧＡパターンとは異なっていた。これはＳｉＡＢ９  １ｇ当たりのＡＢ９の存在量が大きかったためと考えられ、イオウのＩＣＰ分析データからも明らかである。
【０１０８】
さらに、誘導結合プラズマ分光分析を行った。１０ｍＬの水、１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、１１０℃でＳｉＡＢ９ビーズ（５００ｍｇ）を温浸処理した。温浸処理後、溶液をろ過処理し、ビーズを単離した。サンプルの最終容量は５０ｍＬであった。この溶液を次にＩＣＰによって分析し、イオウ含有量を定量した。
ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
2014507470.tif 000057
ＳｉＡＢ９（１０ｇスケール）へのイオウ担持
2014507470.tif 000058
【０１０９】
第２の方法では、ＡＢ９（２２．７８ｍｍｏｌ、８．５０ｇ）のエタノール溶液（５００ｍＬ）中で２４時間ＳｉＮＨ２（９．０ｇ）を還流処理した。還流処理後、固体をろ過処理し、エタノール（１２×５０ｍＬ）で洗浄処理し、真空下乾燥処理した。この結果、８．６ｇの固体が単離した。
ＳｉＮＨ２とＡＢ９との加熱反応
2014507470.tif 000059
【０１１０】
第１の方法に使用された方法を使用して確認を行った。赤外線分光分析（ｃｍ−１）では、３４４０に広いピークが認められ、また３０５０には広いがひじょうに小さいピークが認められた。さらに別なピークが１５１５（−ＮＨ）にも認められた。元素分析結果（％）はＣ１０．３３；Ｈ２．６８；Ｎ２．８９；Ｏ１２．０４；Ｓｉ２６．８８；Ｓ０．７６；（Ｓｉ６０：Ｃ０．０５；Ｈ１．２６；Ｎ０．０１；Ｏ７．２２；Ｓｉ４２．６０；Ｓ＜０．０１）であった。イオウ含有量はＳｉＡＢ９の０．２４ｍｍｏｌ/ｇであった。ＥＡデータから、（ＥｔＯＨ還流処理を行う）第２の実験方法は（ＤＣＣおよび他の試薬を使用する）第１の実験方法よりもＡＢ９担持率が高いことがわかった。ＥｔＯＨ還流処理から得られたＳｉＡＢ９は、ビーズのＡＢ９/ｇの０．１２ｍｍｏｌ（ビーズのＳ/ｇの０．２４ｍｍｏｌ）であり、これは誘導結合プラズマ分光分析によるイオウ分析から得られた値と一致している。
【０１１１】
図４について言及すると、３０℃〜１，０００℃の温度範囲、温度上昇率２０℃/分、１１０/５５ｍｍＨｇの流量、および空気雰囲気の条件下ＥｔＯＨ還流ＡＢ９で処理したＳｉＮＨ２の熱重量分析を行った。さらに、誘導プラズマ結合分析を行った。１０ｍＬの水、１０ｍＬの１：１  ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを加え、１１０℃でＳｉＡＢ９ビーズ（５００ｍｇ）を温浸処理した。温浸処理後、溶液をろ過処理し、ビーズを単離し、サンプルの最終容量を５０ｍＬにした。次に、ＩＣＰによって溶液を分析し、イオウ含有量を定量した。
ＳｉＡＢ９（１０ｇ  ｐｒｅｐ）へのイオウ担持
2014507470.tif 000060
ＳｉＡＢ９（１０ｇ  ｐｒｅｐ）へのイオウ担持
2014507470.tif 000061
【０１１２】
Ｓｉ６０の比表面積ＢＥＴが５００ｍ２/ｇなので、ＡＢ９被覆率は０．１４ｍｍｏｌ/５００ｍ２/ｇである。
実施例２０
【０１１３】
この実施例では、Ｓｉ６０およびＳｉＡＢ９とＨｇＣｌ２とを組み合わせたものを使用して水性Ｈｇ（ＩＩ）を処理した。この結果、ＳｉＡＢ９  １ｇ当たりのＡＢ９担持率は、第２の実験方法から得られたＳｉＡＢ９の場合よりも高くなることがわかった。このため、ＥｔＯＨ還流処理により得られたＳｉＡＢ９を使用して、溶液相でＨｇを回収した。
【０１１４】
水（５０ｍＬ）に溶解したＨｇＣｌ２（〜５ｐｐｍ）にＳｉ６０（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。溶液のｐＨは５．５〜６．０であり、Ｃｏｒｎｉｎｇ３１３ｐＨ計によってモニターした。撹拌後、０．２μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理してＩＣＰ分析を行った。１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを加えて、ＩＣＰ分析を１１０℃で行った。Ｓｉ６０によるＨｇ除去率を求めた。
Ｓｉ６０によるＨｇ除去率
2014507470.tif 000062
【０１１５】
水（５０ｍＬ）に溶解したＨｇＣｌ２（〜５ｐｐｍ）にＳｉＡＢ９（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。溶液のｐＨは５．５〜６．０であり、Ｃｏｒｎｉｎｇ３１３ｐＨ計によってモニターした。撹拌後、０．２μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理してＩＣＰ分析を行った。１０ｍＬの１：１ＨＮＯ３、５ｍＬの濃ＨＮＯ３、５ｍＬのＨ２Ｏ２および１０ｍＬの濃ＨＣｌを順次加えて、ＩＣＰ分析を１１０℃で行った。
【０１１６】
ＳｉＡＢ９によるＨｇ除去率を求めた。
ＳｉＡＢ９によるＨｇ除去率
2014507470.tif 000063
【０１１７】
Ｈｇ回収実験により、ＳｉＡＢ９担持率を高くすると、Ｈｇを約９５〜９７％回収できることが分かった。また、同時に、Ｓｉ６０担持率を高くすると、Ｈｇを２５〜５０％回収できることもわかった。これは、シリカ−６０の表面へのＨｇ吸収によるものと考えられる。
実施例２１
【０１１８】
本実施例では、ＮａＡｓＯ２のＥｔＯＨ還流処理によって合成したＳｉ６０とＳｉＡＢ９とを組み合わせたもので水性Ａｓ（ＩＩＩ）を回収した。
【０１１９】
水（５０ｍＬ）に溶解したＮａＡｓＯ２（〜２００ｐｐｂ）にＳｉ６０（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。撹拌後、０．４５μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理して誘導結合プラズマ分光分析を行った。この分析は２．５ｍＬの濃ＨＮＯ３を加えて９５℃で行った。
【０１２０】
Ａｓ（ＩＩＩ）のＳｉＡＢ９による除去率をｐＨレベル５、７、９で求めた。
ｐＨ５でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000064
ｐＨ７でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000065
ｐＨ９でのＳｉ６０によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000066
【０１２１】
（ＥｔＯＨ還流処理によって合成した）ＳｉＡＢ９でＮａＡｓＯ２からＡｓ（ＩＩＩ）を回収するさいに、水（５０ｍＬ）に溶解したＮａＡｓＯ２（〜２００ｐｐｂ）にＳｉＡＢ９（２００ｍｇおよび６００ｍｇ）を加え、室温で１日撹拌した。撹拌後、０．４５μｍフィルター（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓ社）を使用してろ過することによってビーズを単離し、溶液を温浸処理して誘導結合プラズマ分光分析を行った。この分析は２．５ｍＬの濃ＨＮＯ３を加えて９５℃で行った。
【０１２２】
Ａｓ（ＩＩＩ）のＳｉＡＢ９による除去率をｐＨレベル５、７、９で求めた。
ｐＨ５でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000067
ｐＨ７でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000068
ｐＨ９でのＳｉＡＢ９によるＡｓ除去率
2014507470.tif 000069
【０１２３】
Ｓｉ６０単独では、水性媒体からＡｓを回収できないことがわかった。一方、ＳｉＡＢ９のＡｓ除去効率は、ＳｉＡＢ９の担持率が低いと、ｐＨが高くなるに従って低下するが、担持率を高くすると、ＳｉＡＢ９のＡｓ（ＩＩＩ）除去の効率がきわめてよくなる。
実施例２２
【０１２４】
本実施例では、Ｈｇ（０）とＳｉ６０およびＳｉＡＢ９との気相結合を検討した。０．１４ｍｍｏｌのＡＢ９/ｇを担持した（ＥｔＯＨ反応からの）Ｓｉ６０−ＡＢ９を使用した。別に、ポリマーまたはその他の固体に担持した本発明の化合物の存在下で他の流体（即ち気体または液体）中でも結合を行うことができた。本実施例では、浸透管上のフィルターフリットにサンプル（３ｇ）を置いた状態で、サンプルにＨｇ（０）ガスを１００ｍＬ/分の流量で１時間流し、次にガス分散管を用いて、５％硝酸および１０％塩酸の溶液（１５０ｍＬ）を含む２つの液体トラップに送った。これによって、固体サンプルでは捕獲できなかったＨｇ（０）を捕獲できた。フィルターフリットから固体サンプルを取り出し、エタノールで洗浄処理し、物理的に吸着されたＨｇ（０）がある場合にはこれを放出した。次に、２ｇの固体サンプルをＥＰＡ３０−５０Ｂ法によって温浸処理し、温浸処理の必要ないトラップとともにＩＣＰ分析を行った。
【０１２５】
シリカ−ＡＢ９によって、その結合サイトの８５％にＨｇを充填できた。若干のＨｇ（０）蒸気が逃げ出たが、１時間当たりのＰＴＦＦを小さくするか、あるいはサンプルサイズを１時間大きくすると、目的の１００％Ｈｇ（０）蒸気捕獲率を実現できた。
【０１２６】
以上説明してきた本発明の薬剤組成物は、本化合物の薬学的に有効な量を薬学的に好適な賦形剤と併用すると製造できる。実質的にほぼすべての賦形剤を利用でき、制限するわけではないが、例示するとアルブミン、アーモンド油、アスコルビン酸、安息香酸、ステアリン酸カルシウム、カノーラ油、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒマシ油、水素添加ヒマシ油、微結晶セルロース、コーン油、シクロデキストリン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ラノリン、リノレイン酸、マグネシウムシリケート、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペクチン、コンプレッシブ砂糖、ヒマワリ油、水素添加植物油、および水である。酸化防止効果を強化するために、本発明薬剤組成物にはさらに他の酸化防止剤、制限するわけではないが例示すると、ビタミンＥ、ビタミンＤ、システイン、グルタチオン、リポイン酸であり、これらは組み合わせて配合してもよい。さらに、肝臓および腎臓の両者を通じて毒性金属を高い除去率で除去するために、本薬剤組成物には水溶性金属キレーターを配合するこができる。実質的にほぼすべての水溶性金属キレーターを使用できるが、制限するわけではないが例示すると、グルタチオン（ＧＳＨ）、ジヒドロリポイン酸（ＤＬＰＡ）、リポイン酸（ＬＰＡ）、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、スルフォン酸ジメルカプトプロパン（ＤＭＰＳ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）やこれらの混合物である。生体内のグルタチオンレベルをさらに高くするために、薬剤組成物に制限するわけではないが例示するとシステイン、グリシン、グルタメートおよびこれらの混合物から選択されるグルタチオンの先駆体を配合してもよい。さらに薬剤組成物には、グルタチオン合成を扶助するダイエットサプルメントを配合してもよい。グルタチオン合成を扶助する実質的にほぼすべてのダイエットサプルメントを利用することができ、制限するわけではないが例示すると、ホエープロテイン、Ｎ−アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、還元ニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、グリシステイン（ｇｌｙ−ｃｙｓ）、グルタミルシステイン（ｇｌｕ−ｃｙｃ）、およびこれらの混合物である。
【０１２７】
薬剤組成物にはさらに、薬剤組成物に利用できることが広く知られている各種のバインダー、保存剤、無機質サプルメント、充填剤、希釈剤、担体、香料剤を配合することができる。例えば薬剤組成物には約９５．５〜約８０重量％の活性化合物、約０．５〜約１５重量％の賦形剤を配合することができる。適宜配合する一種以上の酸化防止剤は約０〜約５０重量％の範囲内で配合することができる。また適宜水溶性金属キレーターを配合してもよく、その配合量は約０〜約２０重量％であればよく、そして適宜グルタチオンの先駆体を配合してもよく、その配合量は約０〜約５０重量％であればよい。さらに、グルタチオン合成を扶助するダイエットサプルメントを適宜配合してもよく、その配合量は約０〜約５０重量％であればよい。また適宜任意の添加剤を一種以上配合してもよい。これら適宜配合される添加剤は、最終組成物において同量％の本化合物を置換するものである。
【０１２８】
経口投与を対象とする好適な投与形態は、単離した化合物を粉末として含有する。このような粉末はさじですくい取り、食物に振りかけることができ、また飲料に混合することができるため、摂取が簡単な上に味を損なわない。純粋な化合物に、単なる溶解過程によって吸収を助けるバター、オリーブ油、コーン油、アルブミン、ホエーまたはその他の食品などのある種のダイエット成分を予め混合しておいてもよい。
【０１２９】
必要に応じて異なる組み合わせおよび比率で非経口（注射）投与、経口投与、局所投与または経鼻投与に使用できる市販の可溶化剤がいくつか存在し、例示すると（ａ）ポリエチレングリコール３００/４００、Ｍａｃｒｏｇｏｌ  ３００/４００、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ３００/Ｅ４００、プロピレングリコール、Ｓｏｌｕｐｈｏｒ  ＰおよびＮＭＰなどの共溶媒、（ｂ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ/ＥＬＰおよびＳｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５などのＰＥＧ誘導体、および（ｃ）Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｍｉｃｒｏ  ６８およびＬｕｔｒｏｌ  Ｍｉｃｒｏ  １２７等のポリオキサマーである。
【０１３０】
また、本化合物は数種類の重量形態（例えば５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ/カプセル）でカプセル化でき、経口投与に供することができる。純粋な化合物は賦形剤（例えば、微結晶セルロース、ハイパーメロース、ステアリン酸マグネシウム）と混合すると、効率よく機械カプセル化を大量生産方式で実施でき、その生産率も高い混合配合剤を与えることができる。
【０１３１】
また、本発明化合物は接着特性を引き出して錠剤形成に使用されるよく利用されている剤やバインダーと混合することによって錠剤化することも可能である。
【０１３２】
疎水性の化合物の場合には、単純なオイルに溶解し、皮膚に塗布すればよい。ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶解した化合物は、簡単に皮膚に吸収され、局部的な刺激を与えない。
【０１３３】
本発明化合物は座薬カプセルとしてもよく、形態は粉末形態かあるいはオイルに溶解した形態であればよく、投与するために蛋白質系物質（例えばヒト血清アルブミン）と混合してもよい。さらに、静脈投与のためにヒト血清アルブミンに本化合物を溶解してもよい。同様に、患者から採血して血液に本化合物を配合してから、患者に戻してもよい。
実施例２３
【０１３４】
オイル混合物。本発明化合物の場合、エミューオイル、あるいは一般に製薬級の賦形剤としては使用されていないが、化粧品および/または非逆症療法分野において有用と考えられている他のオイルと混合すると、酸化防止剤および/または解毒剤として有用なＯＳＲオイル混合物になる。
実施例２４
【０１３５】
機能性食品。本発明化合物の場合、よく知られている食品と混合すると、酸化防止剤および/または解毒剤機能性食品として有用なキレーター食品混合物になる。
実施例２５
【０１３６】
疾病治療に有用な製剤。本発明の化合物を含有する治療上有効な製剤組成物はヒトを始めとする哺乳類動物に経口投与することができ、この場合重金属毒性および/または酸化ストレスに関連していることが知られている疾病の症状を緩和することが望ましい。なお、制限するわけではないが、酸化ストレスを原因とする各疾病は、Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｇｕｔｔｅｒｉｄｇｅ  ２００７，ｏｐ．ｃｉｔ.の第９章にリストされている。なお、酸化ストレスと老化との関係を示す態様については、第１０章において論じられている。
実施例２５
【０１３７】
製剤および/または製剤投与形態。製剤および/または好適な製剤投与形態を得るためには、本化合物を以下に記載する一種かそれ以上の賦形剤と混合するか、および/または接触すると実現できる。
表２：製剤化に好適な賦形剤
アカシア
アセサルファムカリウム
氷酢酸
アセトン
クエン酸アセチルトリブチル
クエン酸アセチルトリエチル
寒天
アルブミン
アルコール
アルギニン酸
脂肪族ポリエステル類
アリターム
アーモンド油
α−トコフェロール
水酸化アルミニウムアジュバント
酸化アルミニウム
リン酸アルミニウムアジュバント
ステアリン酸アルミニウム
アンモニア溶液
アルギン酸アンモニウム
アスコルビン酸
パルミチン酸アスコビル
アスパルテーム
アタパルジャイト
ベントナイト
塩化ベンザルコニウム
塩化ベンゾトニウム
安息香酸
ベンジルアルコール
安息香酸ベンジル
ホウ酸
ブロノポル
ブチル化ヒドロキシアニソール
ブチル化ヒドロキシトルエン
ブチルパラベン
アルギン酸カルシウム
炭酸カルシウム
二塩基性無水リン酸カルシウム
二塩基性二水和物形態のリン酸カルシウム
三塩基性リン酸カルシウム
ステアリン酸カルシウム
硫酸カルシウム
カノーラ油
カルボマー
二酸化炭素
カルボキシメチルセルロースカルシウム
カルボキシメチルセルロースナトリウム
カラゲーナン
ヒマシ油
水素化ヒマシ油
微結晶セルロース
粉末セルロース
ケイ化微結晶セルロース
酢酸セルロース
酢酸フタル酸セルロース
セラトニア
セトステアリルアルコール
セトリミド
セチルアルコール
塩化セチルピリジニウム
キトサン
クロルヘキシジン
クロロブタノール
クロロクレゾール
クロロジフルオロエタン（ＨＣＦＣ）
クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）
クロロキシレノール
コレステロール
一水化物形態のクエン酸
コロイダル二酸化ケイ素
着色剤
コボビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）
コーン油
綿実油
クレゾール
クロスカルメロースナトリウム
クロスポピドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）
シクロデキストリン
シクロメチコン
安息香酸デナトニウム
デキストレート
デキストリン
デキストロース
フタル酸ジブチル
セバシン酸ジブチル
ジエタノールアミン
フタル酸ジエチル
ジフルオロエタン（ＨＦＣ）
ジメチコン
ジメチルエーテル
フタル酸ジメチル
ジメチルスルホキシド
ジメチルアセトアミド
エデト酸２ナトリウム
ドキュセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）
エデト酸
エリソルビン酸
エリスリトール
酢酸エチル
乳酸エチル
エチルマルトール
オレイン酸エチル
エチルバニリン
エチルセルロース
パルミトステアリン酸エチレングリコール
酢酸エチレンビニル
エチルパラベン
フルクトース
フマル酸
ゼラチン
液体グルコース
グリセリン
ベヘン酸グリセリル
モノオレイン酸グリセリル
モノステアリン酸グリセリル
パルミトステアリン酸グリセリル
グリコフロール
グアーガム
ヘクトライト
ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ）
ヘキセチジン
ヒドロカーボン（ＨＣ）
ヒドロ塩酸
ヒドロキシエチルセルロース
ヒドロキシエチルメチルセルロース
ヒドロキシプロピルセルロース
低置換ヒドロキシプロピルセルロース
ヒドロキシプロピルスターチ
ヒプロメロース
酢酸コハク酸ヒプロメロース
フタル酸ヒプロメロース
イミドウレア
イヌリン
酸化鉄類
イソマルト
イソプロピルアルコール
ミリスチン酸イソプロピル
パルミチン酸イソプロピル
カオリン
乳酸
ラクチトール
無水ラクトース
一水化物形態ラクトース
噴霧乾燥ラクトース
ラノリン
含水ラノリン
ラノリンアルコール類
ラウリン酸
レシチン
ロイシン
リノレイン酸
ヒドロキシステアリン酸マクロゴル１５
ケイ酸マグネシウムアルミニウム
炭酸マグネシウム
酸化マグネシウム
ケイ酸マグネシウム
ステアリン酸マグネシウム
三ケイ酸マグネシウム
リンゴ酸
マリトール
マリトール溶液
マルトデキストリン
マルトール
マルトース
マンニトール
中鎖トリグリセリド類
メグルミン
メントール
メチルセルロース
メチルパラベン
鉱油
軽鉱油
鉱油/ラノリンアルコール類
モノエタノールアミン
グルタミン酸一ナトリウム
モノチオグリセロール
ミリスチン酸
ネオヘスペリジンジヒドロカルコン
窒素
亜酸化窒素
オクチルドデカノール
オレイン酸
オレイルアルコール
オリーブ油
パルミチン酸
パラフィン
ピーナッツ油
ペクチン
ワセリン/ラノリンアルコール類
ワセリン
フェノール
フェノキシエタノール
フェニルエチルアルコール
酢酸フェニル水銀
ホウ酸フェニル水銀
硝酸フェニル水銀
リン酸
ポラクリリンカリウム
ポロキサマー
ポリカルボフィル
ポリデキストロース
ポリエチレングリコール
ポリエチレンオキシド
ポリメタクリレート類
ポリ（メチルビニルエーテル/無水マレイン酸）
ポリオキシエチレンアルキルエーテル類
ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体類
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
ステアリン酸ポリオキシエチレン類
酢酸フタル酸ポリビニル
ポリビニルアルコール
アルギン酸カリウム
安息香酸カリウム
重炭酸カリウム
塩化カリウム
クエン酸カリウム
水酸化カリウム
カリウムメタビスルフィト
ソルビン酸カリウム
ポビドン
プロピオン酸
没食子酸プロピル
炭酸プロピレン
プロピレングリコール
アルギン酸プロピレングリコール
プロピルパラベン
２−ピロリドン
ラフィノース
サッカリン
サッカリンナトリウム
サポナイト
セサミ油
シェラック
シメチコン
酢酸ナトリウム
アルギン酸ナトリウム
アスコルビン酸ナトリウム
安息香酸ナトリウム
重炭酸ナトリウム
ホウ酸ナトリウム
塩化ナトリウム
クエン酸ナトリウム二水化物
シクラミン酸ナトリウム
ヒアルロン酸ナトリウム
水酸化ナトリウム
乳酸ナトリウム
ラウリル硫酸ナトリウム
ナトリウムメタビスルフィト
二塩基性リン酸ナトリウム
一塩基性リン酸ナトリウム
プロピオン酸ナトリウム
ナトリウムスターチグリコレート
ナトリウムステアリルフマレート
亜硫酸ナトリウム
ソルビン酸
ソルビタンエステル類（ソルビタン脂肪酸エステル類）
ソルビトール
大豆油
スターチ
予めゼラチン化処理したスターチ
殺菌可能なトウモロコシスターチ
ステアリン酸
ステアリルアルコール
スクラロース
スクロース
コンプレッシブルシュガー
アイシング用粉砂糖
シュガー粒
スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン
硫酸
サンフラワーオイル
座薬用ベース、硬質脂肪
タルク
酒石酸
テトラフルオロエタン（ＨＦＣ）
タウマチン
チモール
二酸化チタン
トラガカンス
トレハロース
トリアセチン
クエン酸トリブチル
トリエタノールアミン
クエン酸トリエチル
バニリン
水素化植物油
水
アニオン乳化性ワックス
カルナウバワックス
セチルエステルワックス
微結晶ワックス
ノニオン乳化性ワックス
白色ワックス
黄色ワックス
キサンタンガム
キシリトール
ゼイン
酢酸亜鉛
ステアリン酸亜鉛
実施例２７
【０１３８】
投与形態。本発明化合物を投与する投与形態については、表３に示すリストの記載から選択すればよい。
表３：投与形態
エアゾール
定義：圧力下でパッケージされ、適切な弁システムの作用により放出される治療活性な成分を含む製剤である。対象は皮膚へのエアゾール局所投与、および局所的なエアゾール経口投与、エアゾール経鼻投与、エアゾール経肺投与である。
粉末エアゾール
定義：圧力下でパッケージされ、適切な弁システムの作用により放出される治療活性な成分を粉末として含む製剤である。
チュアブルバー錠剤
定義：通常はチュアブルな矩形状の固体投薬製剤である。
カプセル剤
定義：外皮体および充填薬剤からなる固体の経口投与剤である。外皮体は独立したシール体からなるか、あるいは合体されるか、時にはバンドでシールされる２つの部分からなる。カプセルの外皮体は、ゼラチン、スターチ、セルロースまたはその他の適当な材料で構成され、軟質硬質のどちらでもよく、注入または圧搾できる固体または液体の成分を充填する。
被覆カプセル
定義：硬質または軟質可溶性容器または適当な形態のゼラチンからなる“外皮体”のいずれかに薬剤を封入した固体投与形態であり、さらに、カプセルを指定の被覆で被覆処理する。
被覆錠剤形態のカプセル
定義：硬質または軟質可溶性容器または適当な形態のゼラチンからなる“外皮体”のいずれかに薬剤を封入した固体投与形態であり、薬剤それ自体は、異なる量の被覆を適用した粒子の形態を取る。
放出時間が長い被覆カプセル
定義：適当な形態のゼラチンからなる硬質または軟質可溶性容器または“外皮体”のいずれかに薬剤を封入した固体投与形態であり、さらに、カプセルを指定の被覆で被覆処理する。一種かそれ以上の薬剤の放出については、通常の投与形態の投与回数に比較して、少なくとも投与回数が低減するように設定する。
薬剤遅延放出カプセル
定義：薬剤が適当な形態のゼラチンからなる硬質または軟質可溶性容器に薬剤を封入した固体投与形態である。投与後即座の放出以外は、ある時点で一種かそれ以上の薬剤を放出する。腸溶性の場合、放出遅延投与形態である。
遅延放出錠剤形態のカプセル
定義：硬質または軟質可溶性容器または適当な形態のゼラチンからなる“外皮体”のいずれかに薬剤を封入した固体投与形態であり、薬剤それ自体は、腸溶性被覆を適用した粒子の形態を取り、従って腸に達してから薬剤が放出される。
放出時間が長いカプセル
定義：適当な形態のゼラチンからなる硬質または軟質可溶性容器に薬剤を封入した固体投与形態であり、一種かそれ以上の薬剤の放出については、通常の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように設定する。
放出時間が長い膜被覆カプセル
定義：適当な形態のゼラチンからなる硬質または軟質可溶性容器または“外皮体”のいずれかに薬剤を封入した固体投与形態であり、さらに、カプセルを指定の膜被覆で被覆処理する。一種かそれ以上の薬剤の放出については、通常の投与形態の投与回数に比較して、少なくとも投与回数が低減するように設定する。
ゼラチン被覆カプセル
定義：適当な形態のゼラチンからなる硬質または軟質可溶性容器に薬剤を封入した固体投与形態であり、さらに、バンドを使用して、複数層のゼラチンをカプセルに追化被覆処理し、シールを完全化する。
液体充填カプセル
定義：ソルビトールやグリセリンなどのポリオールを添加配合することによって可塑化した可溶性のゼラチン外皮体に薬剤を封入した固体投与形態であり、硬質外皮体カプセルよりもいくぶん厚く、例えば、活性成分については、液体ビヒクルに溶解または懸濁させる。
濃厚薬剤
定義：強度が強く、容積が小さい液体配合物であり、通常投与前に希釈する。
放出時間が長い目薬
定義：点眼される目薬系であり、薬剤は一定の期間にわたって一定の速度で膜に拡散する。
クリーム剤
定義：通常ビヒクルとして２０％未満の水および揮発分５および／または５０％以上の炭化水素類、ワックス類またはポリオール類を含有するエマルジョンで半固体３投与形態である。この投与形態は一般に皮膚または粘膜に外部から適用する。
強化クリーム剤
定義：クリーム投与形態は、薬剤送達を強化する形態である。強化は、この投与形態の薬剤の効能に関係ない。なお、ＣＤＥＲは“強化”について満足する必要がある具体的な基準を設定することは難しいため、この投与形態の使用の拡大を抑制するように定めている。
薬剤送達系
定義：現代技術は、薬剤の生体への均等な放出またはターゲット化を実現できる薬剤製品とともに、あるいはこの一環として利用できる。
エリクシール
定義：薬剤を溶解した澄明かつ口当たりのよい、甘み成分配合水性ヒドロアルコール液体であり、経口投与を対象とする。
エマルジョン
定義：少なくとも２種類の非混和性液体１からなるニ相系投与形態である。これら液体のうち一種が、もう一種の液体（外相または連続相）内に液滴（内相または分散相）として分散し、一般に一種かそれ以上の乳化剤で安定化されている。なお、エマルジョンの投与形態は、例えばクリーム剤、ローション剤、軟膏剤などのより具体的な用語が適用できない場合に限り適用可能である。
浣腸剤
定義：治療、診断または栄養補給を目的として使用する直腸製剤である。
エキス剤
定義：適当な溶剤でそれぞれの薬剤の活性成分を取り出し、すべてかほぼすべての溶剤を蒸発処理し、指定された基準に従って得られたもの、あるいは得られた粉末を調製することによって得られた濃厚製剤である。
放出時間が長い繊維
定義：細長い固体の糸状物質で、一種かそれ以上の薬剤の放出については、通常の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように設定した物質である。
可溶性膜
定義：液体接触時に溶解しやすい薄い層または被覆である。
溶液対象製剤
定義：投与前に溶液化する通常は固体の製剤製品である。
懸濁対象製剤
定義：投与前に懸濁化する通常は固体の製剤製品である。
放出時間の長い懸濁対象製剤
定義：投与前に懸濁化する通常は固体の製剤製品である。懸濁液剤の投与後、薬剤は具体的な期間にわたって一定の速度で放出される。
ゲル剤
定義：溶液またはコロイダル分散液４に剛性を与えるゲル化剤を含有する半固体３投与形態である。ゲルには粒子を懸濁することができる。
丸薬製剤
定義：ペレット剤または丸薬剤とも呼ばれる、純粋なスクロース、ラクトースまたはその他の多糖類からなる投与形態である。各種の大きさの小さな丸薬にし、これをバイアルに封入し、１％（ｖ/ｗ）未満の液体薬剤緩和剤を配合することによって製剤化する。振動処理後、４０℃を超えない温度で丸薬製剤を乾燥処理する。
顆粒剤
定義：小さな粒子または顆粒である。
放出遅延粒剤
定義：腸溶被覆またはその他の被覆を被覆処理した小さな薬剤粒子または顆粒であり、腸に達するまで薬剤の放出は生じない。
発泡性顆粒剤
定義：通常重炭酸ナトリウム、クエン酸、および酒石酸からなる乾式混合物内に薬剤を含有し、水との接触時にガスを放出し、発泡作用を行う小さな粒子または顆粒である。
溶液対象顆粒剤
定義：より安定な乾式形態で利用可能で、分配直前に溶剤で再構成する小さな製剤粒子または顆粒である。製剤粒子は、薬剤を含有するだけでなく、着色剤、香料およびその他の所望の薬学成分を含有して製剤化される。
懸濁対象粒剤
定義：より安定な乾式形態で利用可能で、分配直前に溶剤で再構成し懸濁液を形成する小さな製剤粒子または顆粒である。製剤粒子は、薬剤を含有するだけでなく、着色剤、香料およびその他の所望の薬学成分を含有して製剤化される。
放出時間の長い懸濁対象粒剤
定義：より安定な乾式形態で利用可能で、分配直前に溶剤で再構成し懸濁液を形成する小さな製剤粒子または顆粒である。この放出時間の長い系によって、薬剤を長期間にわたってゆっくり放出でき、また血液またはターゲット組織内の薬剤レベルを一定に保つことができる。
注射可能なリポソーム
定義：リポソーム（活性薬剤物質をカプセル化するために使用される、通常リン脂質からなる脂質二重層小胞）からなるか、これを形成する注射液である。
注射液
定義：非経口投与を意図した殺菌製剤であり、ＵＳＰによって定義されているように、５つの異なるクラスが存在する。
注射用エマルジョン
定義：非経口投与を意図するパイロゲンを含有しない殺菌製剤からなるエマルジョンである。
注射用脂質コンプレックス
定義：現在のところ定義されていない。
溶液を対象とした粉末注射剤
定義：非経口投与溶液で、再構成を意図した殺菌製剤である。
懸濁液を対象とした粉末注射剤
定義：非経口投与溶液で、再構成を意図した殺菌製剤である。
懸濁液を対象とした放出時間の長い粉末注射剤
定義：非経口的に投与され、再構成を意図した乾式製剤であり、通常の投与形態(例えば溶液)の投与回数に比較して、少なくとも投与回数が低減するように製剤化する。
リポソーム懸濁液を対象とした凍結乾燥粉末注射剤
定義：リポソーム（通常、脂質二重層か水性空間のいずれか内部において活性薬剤物質をカプセル化するために使用されるリン脂質からなる脂質二重層小胞）が再構成後に形成するように製剤化された非経口再構成を意図した殺菌凍結乾燥製剤である。
リポソーム懸濁液を対象とした注射液
定義：リポソーム（通常、脂質二重層か水性空間のいずれか内部において活性薬剤物質をカプセル化するために使用されるリン脂質からなる脂質二重層小胞）が形成するように水性相に分散されたオイル相からなる注射に好適な液体製剤である。
超音波処理懸濁液を対象とした注射剤
定義：固体粒子が溶解しない液相に分散した固体粒子からなる、注射投与に好適な液体製剤である。さらに、懸濁液のガス発泡状態で超音波処理を行い、固体粒子によってミクロスフェアを形成する。
ゼリー剤
定義：ゲルの一種であり、強く結合した構造的なマトリックスが通常は水である液体を高割合で含有する液体によって相互浸透した小さな無機粒子か大きな有機分子で構成される懸濁液からなる半固体系のゲルである。
キット
定義：関連物質の包装体である。
塗布剤
定義：外用投与を意図したオイル、石鹸のアルコール溶液、またはエマルジョンの各種物質の溶液または混合物である。
放出時間の長い液剤
定義：通常の薬剤の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように薬剤を送達する液剤である。
ローション剤
定義：液体１エマルジョン投与形態である。この投与形態は一般に皮膚２への外用塗布を対象としている。
強化ローション剤
定義：ローション剤投与形態は、薬剤送達を強化する形態である。強化は、この投与形態の薬剤の効能に関係ない。なお、ＣＤＥＲは“強化”について満足する必要がある具体的な基準を設定することは難しいため、この投与形態の使用の拡大を抑制するように定めている。
菱形糖化剤
定義：口腔内でゆっくり溶解または分解する香料入りかつ甘味剤入り基剤中に一種かそれ以上の薬剤を含有する固体製剤である。ロリポップはスティック付きの菱形糖化剤である。
口腔洗浄剤
定義：大半は脱臭効果、リフレッシュ効果または消毒効果を対象として使用される水溶液である。
オイル剤
定義：加温時液体か、あるいは簡単に液化し、エーテルに可溶であるが水には不溶である油質の可燃性物質である。このような物質はその起源に応じて動物油、鉱油または植物油に分類される。
軟膏剤
定義：通常ビヒクルとして２０％未満の水および揮発分５および／または５０％以上の炭化水素類、ワックス類またはポリオール類を含有する半固体３投与形態である。この投与形態は一般に皮膚または粘膜に外部から適用する。
強化軟膏剤
定義：軟膏剤投与形態は、薬剤送達を強化する形態である。強化は、この投与形態の薬剤の効能に関係ない。なお、ＣＤＥＲは“強化”について満足する必要がある具体的な基準を設定することは難しいため、この投与形態の使用の拡大を抑制するように定められている。
ペースト剤
定義：脂肪質ビヒクルに微細に分散した固体を高い割合（２０〜５０％）で含有する半固体３投与形態である。この投与形態は一般に皮膚または粘膜に外部から適用する。
トローチ剤
定義：快適な香料を添加配合することが多い芳香製剤であり、通常は口腔内で溶解するようになっている。
パッチ剤
定義：通常は生体外部部位に適用される接着支持体を含有することが多い薬剤伝達システムである。その成分はパッチの一部から受動的に拡散するか、あるいはパッチの一部から能動的に送達される。パッチに応じて、成分は生体の外表面に伝達されるか、あるいは生体内に伝達される。パッチ剤は時には“放出時間の長い膜”および“系”と同義である。
放出時間の長いパッチ剤
定義：通常の薬剤（溶液投与形態、または通常の迅速薬剤放出投与形態）の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように薬剤を放出するパッチ剤形態の薬剤送達系である。
電気的に制御された放出時間の長いパッチ剤
定義：通常の薬剤（溶液投与形態、または通常の迅速薬剤放出投与形態）の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように薬剤を放出する電流によって制御されたパッチ剤形態の薬剤送達系である。
ペレット剤
定義：顆粒形成によって得られた、あるいは圧縮および成形によって得られた（賦形剤を併用した、あるいは併用しない）高純度薬剤からなる小さな殺菌固体である。
放出時間の長い被覆ペレット剤
定義：薬剤それ自体が、異なる量で被覆処理され、通常の薬剤の投与形態の投与回数に比較して、投与回数が低減するように一種かそれ以上の薬剤を放出する顆粒形態を取る固体投与形態である。
ピル剤
定義：経口投与を対象とした薬剤を含有する小さな、円形固体投与形態である。
プラスター剤
定義：皮膚に接着し、かつ包帯に貼着するような材料からなり粘度をもつ外用を対象とした物質である。プラスター剤は保護かつ支持を与え、および／または閉塞作用および湯侵作用を与え、かつ薬剤を皮膚に密接させることを意図している。
湿布剤
定義：通常膠状の粘度からなる布に高温含侵される肉、ハーブ、種子などからなる軟質の湿布剤体である。
粉薬剤
定義：内用または外用を対象とした乾燥した微細な薬剤および／または化学物質からなる緻密な混合物である。
溶液対象粉薬剤
定義：適当なビヒクルを添加すると溶液になる乾燥した微細な薬剤および／または化学物質からなる緻密な混合物である。
懸濁対象粉薬剤
定義：適当なビヒクルを添加すると懸濁液（固体粒子が液体ビヒクルに分散した液体製剤）になる乾燥した微細な薬剤および／または化学物質からなる緻密な混合物である。
膏薬剤
定義：（粘度が軟膏剤とプラスター剤との間にある脂肪系またはワックス系製剤である）高粘度軟膏剤または蝋膏剤である。
溶液剤
定義：溶剤または相互混和性溶剤の混合物に溶解した一種かそれ以上の化学物質を含有する澄明な均質液体１投与形態である。
濃厚溶液剤
定義：溶剤または相互混和性溶剤の混合物に溶解した薬剤を含有する液体製剤（即ち、自然な状態で易流動性の物質）である。薬剤は、その非活性部分の蒸発によって濃厚化してある。
スラッシュ溶液剤
定義：洗浄によって投与され、直接投与によって（開心方式手術や腎臓手術などの状態における）局所的な低体温を誘導するために使用する軟氷を調製する溶液剤である。
ゲル形成/液滴対象溶液剤
定義：通常液滴の形で投与された後にゲルを形成する溶液剤である。
放出時間の長いゲル形成溶液剤
定義：眼液接触時にゲルを形成し、かつ少なくとも投与回数を低減できる溶液剤である。
溶液/ドロップ剤
定義：通常液滴の形で投与される溶液剤である。
座薬剤
定義：ヒトの直腸開口部に挿入される各種重量および形状の固体薬剤である。座薬剤は体温で溶け、軟化し、あるいは溶解する。
放出時間の長い座薬剤
定義：投与回数を減らすことができる座薬としての薬剤送達系である。
懸濁剤
定義：固体粒子を液体ビヒクルに分散した液体投与形態である。
放出時間の長い懸濁剤
定義：固体粒子が溶解しない液相全体に固体粒子を分散した液体製剤である。懸濁剤は、通常の薬剤（溶液投与形態、または通常の迅速薬剤放出投与形態）の投与形態の投与回数に比較して、少なくとも投与回数が低減するように製剤化する。
懸濁剤/ドロップ剤
定義：通常液滴の形で投与される懸濁剤である。
シロップ剤
定義：高濃度のスクロースまたは他の糖類を含有する口腔対象溶液剤である。この用語は、口腔対象懸濁剤を始めとする、甘みのある粘着性ビヒクルで製剤化されたその他の液体投与形態を包含する用語である。
錠剤
定義：医薬物質を含有する固体投与形態である。適当な希釈剤を併用することもあり、または併用しないこともある。
チュアブル錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有する固体投与形態であり、噛むことを対象とし、口腔内に味のよい残留物を残し、この残留物は飲み込むことが簡単な上に、苦いあるいは不快な後味を残さない固体投与形態である。
被覆錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有し、指定された被覆処理を行った固体投与形態である。
被覆粒子錠剤
定義：それぞれ被覆処理を行った医薬粒子の集塊を含有する固体投与形態である。
放出遅延錠剤
定義：投与直後以外の時期に一種かそれ以上の薬剤を放出する固体投与形態である。腸溶性被覆処理した粒子は、放出遅延投与形態である。
放出遅延粒子錠剤
定義：投与直後以外の時期に一種かそれ以上の薬剤を放出する被覆処理を行った医薬粒子の集塊を含有する固体投与形態である。腸溶性被覆処理した粒子は、放出遅延投与形態である。
分散性錠剤
定義：投与に先立って、液体に投入され、内容物がこの液体全体に均一に分配される錠剤である。なお、この“分散性錠剤”は承認薬品には現在使用されていない。この代わりに、“懸濁液対象錠剤”が使用されている。
発泡性錠剤
定義：（クエン酸や酒石酸などの）酸および重炭酸ナトリウムの混合物を含有し、水に溶解すると二酸化炭素を放出する固体投与形態である。投与前に水に溶解または分散する投与形態である。
放出時間の長い錠剤
定義：通常の薬剤の投与形態の投与回数に比較して、少なくとも投与回数を低減できる薬剤を含有する固体投与形態である。
膜被覆錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有する固体投与形態である。水不溶性または水溶性ポリマーの薄層で被覆してある。
放出時間の長い膜被覆錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有し、水不溶性か水溶性のポリマーで被覆処理した固体投与形態である。この錠剤は、摂取後長時間にわたって含有医薬が効力を発揮できるように製剤化する。
溶液対象錠剤
定義：液体への投入時溶液を形成する錠剤である。
懸濁液対象錠剤
定義：液体への投入時に懸濁液を形成する錠剤である。（以前は“分散性錠剤”と呼ばれていた。）
多層錠剤
定義：圧縮処理して多層錠剤か、あるいは内側の錠剤がコア医薬物質であり、そして外側部分が外皮体になる錠剤内錠剤を形成する医薬物質を含有する固体投与形態である。
放出時間の長い多層錠剤
定義：圧縮処理して多層錠剤か、あるいは内側の錠剤がコア医薬物質であり、そして外側部分が外皮体になる錠剤内錠剤を形成し、さらに指定された被覆処理を行った医薬物質を含有する固体投与形態である。通常の薬剤の投与形態の投与回数に比較して、少なくとも投与回数が低減するように製剤化する。
口腔内分解錠剤
定義：舌上において通常は数秒で迅速に分解する医薬物質を含有する固体投与形態である。
放出時間の長い口腔内分解錠剤
定義：舌上において通常は数秒で迅速に分解する医薬物質を含有するが、投与直後以外の時期に一種かそれ以上の薬剤を放出する固体投与形態である。
可溶性錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有し、流体への可溶性をもつ固体投与形態である。
糖衣錠剤
定義：適当な希釈剤を併用した、あるいはこれを併用しない医薬物質を含有し、着色か未着色の水溶性糖で被覆処理した固体投与形態である。
脚注
１：液体が流動可能である。即ち、室温で容器の形に従って流動する。その挙動はニュートン流動または疑似可塑流動である。
２：ローション剤の以前の定義は、“用語ローション剤は、皮膚への外用適用を対象とした多くの局所用懸濁剤、溶液剤、およびエマルジョン剤をカテゴリーとして包含していた。”である。ローション剤の現在の定義は、エマルジョン剤に限定されている。
３：半固体は流動しない。即ち、室温で容器の形にそって流動しない。また、せん断応力が低いと流動せず、またはその挙動は一般に可塑性流動である。
４：コロイダル分散液は、コロイドの大きさ（典型例を挙げると１ｎｍ〜１μｍ）の粒子が液体全体に均一に分配している系である。
５：水および揮発分の配合率％は、重量が一定化するまでサンプルを１０５℃で加熱する乾燥試験における減量によって測定する。
実施例２８
【０１３９】
投与経路。本発明の化合物を含有する投与形態の好適な投与経路は表４に掲げた経路から選択することができる。
表４：投与経路
頬
定義：一般に口腔内において頬に向かう投与経路である。
結膜
定義：眼瞼を縁取り、眼球の露出面を覆う精妙な膜である結膜に投与する経路である。
経皮
定義：皮膚に投与する経路である。
耳介（ＥＮＤＯＳＩＮＵＳＩＡＬ）
定義：頭部鼻腔に投与する経路である。
腸溶
腸溶：腸へ直接投与する経路である。
硬膜外
定義：硬膜へ外側から投与する経路である。
体外
定義：体外に投与する経路である。
血液透析
定義：血液透析液による投与経路である。
浸透
定義：投与の結果、物質が組織空間または細胞に浸透する投与経路である。
間質
定義：組織の間質または間質中に投与する経路である。
腹腔内
定義：腹腔内へ投与する経路である。
動脈内
定義：動脈内または動脈へ投与する経路である。
関節内
定義：関節内へ投与する経路である。
軟骨内
定義：軟骨内へ投与する経路である。
馬尾内（ＩＮＴＲＡＣＡＵＤＡＬ）
定義：馬尾内へ投与する経路である。
冠状動脈内
定義：冠状動脈内へ投与する経路である。
皮内
定義：皮膚内へ投与する経路である。
管内
定義：腺管内へ投与する経路である。
十二指腸内
定義：十二指腸内へ投与する経路である。
硬膜内
定義：硬膜内または硬膜下へ投与する経路である。
上皮内
定義：上皮内へ投与する経路である。
食道内
定義：食道内へ投与する経路である。
胃内
定義：胃内へ投与する経路である。
歯肉内
定義：歯肉内へ投与する経路である。
リンパ内
定義：リンパ液に投与する経路である。
骨髄内
定義：骨髄内へ投与する経路である。
脊髄膜内
定義：（脳および脊髄を覆う三種類膜である）髄膜（meninges）内へ投与する経路である。
筋肉内
定義：筋肉内へ投与する経路である。
眼内
定義：眼内へ投与する経路である。
卵巣内
定義：卵巣内へ投与する経路である。
心嚢内
定義：心嚢内へ投与する経路である。
腹腔内
定義：腹腔内へ投与する経路である。
肋膜内
定義：肋膜内へ投与する経路である。
肺内
定義：肺臓又はその気管支内へ投与する経路である。
鼻内（ＩＮＴＲＡＳＩＮＡＬ）
定義：鼻または鼻腔/眼窩周囲瘻（periorbital sinuses）内へ投与する経路である。
脊椎内（ＩＮＴＲＡＳＰＩＮＡＬ）
定義：脊椎内へ投与する経路である。
滑液嚢内
定義：関節の滑液腔内へ投与する経路である。
腱内
定義：腱内へ投与する経路である。
髄腔内
定義：脳室への注射を始めとする任意のレベルの脳脊髄軸における脳脊髄液内へ投与する経路である。
胸腔内
定義：（肋骨の内側にある）胸腔内へ投与する経路。胸内筋膜内へ投与する経路と同義である。
腫瘍内
定義：腫瘍内へ投与する経路である。
子宮内
定義：子宮内へ投与する経路である。
脈管内
定義：脈管内へ投与する経路である。
静脈内
定義：静脈内へ投与する経路である。
静脈内ボーラス
定義：静脈内に一度に全部投与する経路である。
静脈内持続注入
定義：静脈内に持続した期間投与する経路である。
心室内
定義：心室内へ投与する経路である。
膀胱内
定義：膀胱内へ投与する経路である。
硝子体内
定義：眼球硝子体内へ投与する経路である。
経鼻
定義：鼻に、または鼻を介して投与する経路である。
点眼
定義：外眼部へ投与する経路である。
経口
定義：口腔に、または口腔を介して投与する経路である。
中咽頭
定義：口腔および中咽頭へ直接投与する経路である。
異なる投与経路
定義：本リストに掲げた経路とは異なる投与経路である。
非経口
定義：注射、注入または移植による投与経路である。
経皮
定義：皮膚を経由する投与経路である。
関節周囲
定義：関節周囲に投与する投与経路である。
脊髄硬膜外
定義：脊髄硬膜外に投与する投与経路である。
神経周囲
定義：神経周囲投与する投与経路である。
歯周
定義：歯周囲に投与する投与経路である。
直腸
定義：直腸に投与する投与経路である。
呼吸（吸入）
定義：経口的に、あるいは経鼻的に局所的に、あるいは全身的に吸入して呼吸器官内に投与する投与経路である。
軟組織
定義：任意の軟組織に投与する投与経路である。
結膜下
定義：結膜下に投与する投与経路である。
皮下
定義：皮膚の下（下皮）に投与する投与経路である。皮下注射。Ｓｕｂｄｅｒｍａｌと同義である。
舌下
定義：舌の下に投与する投与経路である。
粘膜下
定義：粘膜の舌に投与する投与経路である。
局所（Ｔｏｐｉｃａｌ）
定義：身体外面の特定の部位に投与する投与経路である。Ｅ２ＢのＴｒａｎｓｍａｍｍａｒｙは局所Ｔｏｐｉｃａｌの下部概念である。
経皮
定義：皮膚の真皮層を介して拡散作用によって全身に循環する投与経路である。
経粘膜
定義：粘膜を経由する投与経路である。
【０１４０】
本開示では、“好ましくは”、“通常は”、および“例えば”などの用語を使用しているが、いずれも開示の範囲を制限するものではなく、またある種の特徴が開示の構成または作用に対して臨界的、本質的、あるいは重要であることを含意するものではない。これら用語はむしろ本開示の具体的な実施態様に場合に応じて利用することができる代替的なあるいは付加的な特徴を強調するために使用しているに過ぎない。
【０１４１】
本開示を既述しかつ定義するために、用語“実質的に”を使用したが、これは何らかの定量的比較、値、測定などに帰すことができる固有な不確実性の程度を表わすために使用したものである。また、本開示に使用した用語“実質的に”は、定量的な表現が本発明の要旨の基本的な機能を変化させることなく、本発明の記述から逸脱できる程度を表わすものでもある。
【０１４２】
以上本発明を詳しく、かつ具体的な実施態様について説明してきたが、開示の範囲から逸脱せずに多数の変更、改変が可能である。より具体的には、本開示の一部の態様について作用効果があるとしたが、本発明はこれら態様に必ずしも制限されるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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