(57)【要約】  アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及びアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶が、それらを含有する医薬組成物と同様に開示されている。本発明の組成物及び共結晶は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール組成物、及び１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶である。アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶は、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、又は中毒に関連する障害を処置する又は予防するために、アプレピタントと同じ様式で使用され得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール組成物、及び１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール組成物から選択される、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物。
【請求項２】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶、及び１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶から選択される、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物。
【請求項３】
請求項１に記載のアプレピタントＬ−プロリン組成物又は請求項２に記載のアプレピタントＬ−プロリン共結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の治療有効量のアプレピタントＬ−プロリン組成物又は請求項２に記載のアプレピタントＬ−プロリン共結晶を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防する方法。
【請求項５】
治療有効量の請求項３に記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防する方法。
【請求項６】
嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防するための、請求項１に記載のアプレピタントＬ−プロリン組成物又は請求項２に記載のアプレピタントＬ−プロリン共結晶の使用。
【請求項７】
嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防するための、請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項８】
７．１、９．１、１０．５、１６．４、２１．６及び２１．９°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、
図１に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターン、並びに
１００ＫにおけるＰ２１２１２１空間群
の少なくとも１つを特徴とする、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶。
【請求項９】
請求項８に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項８に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶又は請求項９に記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防する方法。
【請求項１１】
嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防するための、請求項８に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２】
７．２、９．１、１０．４、１６．２、２１．６及び２２．０°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、
図９に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターン、並びに
１００ＫにおけるＰ２１２１２１空間群
の少なくとも１つを特徴とする、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶。
【請求項１３】
請求項１２に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１２に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶又は請求項１３に記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防する方法。
【請求項１５】
嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防するための、請求項１２に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶又は請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
６．３、７．１、９．０、１０．４、１３．７及び１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、
図１４に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターン、並びに
１００ＫにおけるＰ２１２１２１空間群
の少なくとも１つを特徴とする、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶。
【請求項１７】
請求項１６に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１６に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶又は請求項１７に記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防する方法。
【請求項１９】
嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、中毒に関連する障害を処置する又は予防するための、請求項１６に記載の１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶又は請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１１月２５日に出願された米国出願第６１／５６３，６４７号に対する優先権を請求し、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、アプレピタントを含有する、新しいアプレプリタント（ａｐｒｅｐｒｉｔａｎｔ）組成物及び結晶性化合物に関する。より詳細には、本発明は、溶媒和化合されたアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶の治療的使用並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
悪心及び嘔吐症は、がん患者がそれらの疾患及び処置の途中で一般的に経験する。悪心及び／又は嘔吐症は、がんそれ自体又はその処置の結果であり得る。以下に示されたアプレピタント、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）−フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、中等度及び高度催嘔吐性化学療法に伴う急性及び遅発性の悪心及び嘔吐症を予防するため及び術後悪心嘔吐症（ＰＯＮＶ）を予防するために使用される、サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗薬である。
【化１】
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サブスタンスＰ（ニューロキニン−１：ＮＫ−１）用の神経ペプチド受容体は、哺乳類の神経系、循環系及び末梢組織の至る所に分布しており、嗅覚、視覚、疼痛、血管拡張、胃運動性及び運動制御の知覚を含む幾つかの生物学的プロセスの調節に関与している。サブスタンスＰ拮抗薬は、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛（偏頭痛を含む）、皮膚疾患、喘息並びにその他の呼吸器疾患及び嘔吐に対するそれらの有用性に関して研究されている。サブスタンスＰは、かゆみとしても一般的に知られた掻痒症の主要なメディエーターであることが知られている。研究は、サブスタンスＰ拮抗薬としてのアプレピタントが、掻痒症の処置における治療的効果を有し得ることが報告されてきた（Ｓ．Ｓｔａｎｄｅｒ．「アプレピタントを用いたニューロキニン受容体１のターゲッティング：新規な止痒戦略（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ｗｉｔｈ  ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｐｒｕｒｉｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）」ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１０年；５（６）ｅ１０９６８）。かゆみ又は皮膚刺激の種類としては、限定されるわけではないが、ａ）乾癬性掻痒症、血液透析によるかゆみ、水因性掻痒症、及び、皮膚障害（例えば、接触皮膚炎）、全身性障害、ニューロパチー、心因性の因子又はこれらの混合により起きるかゆみ、ｂ）アレルギー反応、昆虫刺咬症、過敏症（例えば、乾皮症、座瘡、湿疹、乾癬）、炎症性状態又は怪我により起きるかゆみ、ｃ）外陰部前庭炎に伴うかゆみ、並びに、ｄ）例えば抗生物質、抗ウイルス剤及び抗ヒスタミン薬等の別の治療薬の投与からの皮膚刺激又は炎症性効果が挙げられる。
【０００４】
ＮＫ１受容体が幅広い範囲の腫瘍細胞において過剰発現されること、及び、アプレピタント等のＮＫ１受容体拮抗薬が、これらの受容体に結合する際に腫瘍細胞の腫瘍細胞増殖、血管新生及び遊走を阻害し得ることが実証されてきた。インビトロ研究は、悪性黒色種、神経芽細胞種、膵臓癌、胃癌及び結腸癌の細胞系を含むある範囲のがん細胞系における、アプレピタントの有効性を示してきた。これらの研究は、広域スペクトル抗腫瘍薬物としてのアプレピタントの潜在性を示唆している（Ｍ．Ｍｕｎｏｚ．「広域スペクトル抗腫瘍薬物としてのＮＫ−１受容体拮抗薬アプレピタント（Ｔｈｅ  ＮＫ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ  ａｓ  ａ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｄｒｕｇ）」Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０年４月；２８（２）：１８７−９３）。
【０００５】
サブスタンスＰは、ストレスに対する応答、並びに報酬関連行動に関係があるとされてきた（Ｐ．Ｗ．Ｍａｎｔｙｈ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１９８７年、３０７、１４７〜１６５頁）。臨床試験が現在、サブスタンスＰ拮抗薬としてのアプレピタントが、アルコール、コカイン、オピオイド、大麻及びタバコ等の中毒性物質に伴う渇望及び依存性に肯定的効果を及ぼし得るか否かを調査するために続行中である。
【０００６】
アプレピタントは、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）により、低溶解度及び低透過性のＡＰＩであることを示すクラスＩＶ薬物として分類されている。乏しい水溶解度を有するＡＰＩは通常、低い吸収及び乏しいバイオアベイラビリティを特徴とする。アプレピタントは、エタノール及びイソプロピルアセテート中にやや溶けにくく、アセトニトリル中に極めて溶けにくいが水にはほとんど溶けない、白色からオフホワイトの結晶性固体である。アプレピタントは、ＣＡＳ登録番号：１７０７２９−８０−３により識別されている。アプレピタントは、その調製のためのプロセスと共に、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／１６６７９において開示されている。米国特許５，７１９，１４７、米国特許６，０４８，８５９、及び米国特許６，２３５，７３５もまた参照されたい。米国特許６，０９６，７４２は、アプレピタントの多形形態を記述している。
【０００７】
アプレピタントは現在、化学療法に伴う悪心及び嘔吐症の予防用、更には術後悪心嘔吐症の予防用に承認されている。アプレピタントは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．により、経口投与用の４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１２５ｍｇのアプレピタントを含有するカプセルとして販売されている。アプレピタントは、その乏しい溶解度／透過性特性を克服するためにナノ粒子製剤として開発されて、現在販売されている。例えば、米国特許５，１４５，６８４を参照されたい。しかし、ナノ粒子状製剤を用いたとしても、アプレピタントの平均絶対バイオアベイラビリティは、依然として６０〜６５％にすぎない。
【０００８】
したがって、改善された溶解、溶解度及び／又は増大されたバイオアベイラビリティを有する、新しい形態のアプレピタントを開発する必要性がある。本発明のアプレピタント組成物及び共結晶は、このような必要性に応える。
【０００９】
ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４２１０は、ＷＯ０２８９３７Ａ１として公開されており、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ組成物及び共結晶を記述している。この特許出願の開示は、参照により本明細書に組み込む。
【００１０】
治療有効性は医薬品有効成分（ＡＰＩ）における主な関心事であるが、薬物候補の塩及び固体状態形態（即ち、結晶性又は非晶質形態）は、バイオアベイラビリティ等のその薬理学的特性、及び、実現可能なＡＰＩとしてのその開発にとって決定的であり得る。最近、ＡＰＩの結晶性形態は、特定的なＡＰＩの物理化学的特性を改変するために使用されている。薬物候補の各結晶性形態は、異なる固体状態（物理的及び化学的）特性を有し得る。ＡＰＩ（元々の治療用化合物の共結晶又は多形等）の新規な固体形態により示される物理的特性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造において重要）、並びに溶解度及び溶解速度（バイオアベイラビリティの決定における重要な因子）等の薬学的パラメータに影響する。これらの実用的な物理的特性は、ＡＰＩの結晶性形態の固体状態特性により影響されるため、ＡＰＩとしての化合物の選択、最終的な薬学的剤形、製造プロセスの最適化、及び身体中への吸収に顕著に影響し得る。更に、更なる薬物開発のために最も適切な固体状態形態を発見することは、薬物開発の時間及びコストを低減し得る。
【００１１】
ＡＰＩの結晶性形態を得ることは、薬物開発において極めて有用である。それは、薬物候補の化学的及び物理的特性のより良好な特性決定を可能にする。ＡＰＩ及び共形成物（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）の共結晶を形成することにより、特定的なＡＰＩの所望の特性を達成することもまた可能である。結晶性形態は、しばしば、その非晶質状態におけるフリーベース（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）よりも良好な化学的及び物理的特性を有する。このような結晶性形態は、本発明の共結晶と同様に、より好ましい薬学的及び薬理学的特性を有し得、又は、ＡＰＩそれ自体の公知の形態より加工するのが容易であり得る。例えば、共結晶は、ＡＰＩそれ自体と異なる溶解特性及び溶解度特性を有し得、ＡＰＩを治療的に送達するために使用され得る。所与のＡＰＩの共結晶を含む新しい薬物製剤は、その既存薬物製剤より優れた特性を有し得る。それらはまた、より良好な貯蔵安定性も有し得る。
【００１２】
ＡＰＩに関する別の潜在的に重要な固体状態特性は、水性流体中へのその溶解速度である。患者の胃液中への有効成分の溶解の速度は、経口投与される有効成分が患者の血流に到達し得る速度に影響するため、治療的結果をもたらし得る。
【００１３】
ＡＰＩの共結晶は、ＡＰＩ及び共形成物（単数又は複数）の独特な化学的組成物であり、一般には、ＡＰＩ及び共形成物（単数又は複数）のものと個別に比較したとき、独特な結晶学的及び分光学的特性を有する。結晶性形態の結晶学的及び分光学的特性は、典型的に、技法の中でもとりわけ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）及び単結晶Ｘ線結晶解析により測定される。共結晶はまた、しばしば、独特な熱挙動も示す。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の技法により、実験室内で測定される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶、並びに、これらの組成物又は共結晶及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及び共結晶は、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、又は中毒に関連する障害を処置する又は予防するために、アプレピタントと同じ様式で使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１６】
【図２】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＯＲＴＥＰ図面を示す図である。
【００１７】
【図３】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の充填図を示す図である。
【００１８】
【図４】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関して計算されたＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１９】
【図５】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関するＤＳＣトレースを示す図である。
【００２０】
【図６】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関するＴＧＡトレースを示す図である。
【００２１】
【図７】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００２２】
【図８】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関するＧＶＳ等温線グラフを示す図である。
【００２３】
【図９】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２４】
【図１０】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関するＤＳＣトレースを示す図である。
【００２５】
【図１１】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関するＴＧＡトレースを示す図である。
【００２６】
【図１２】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【００２７】
【図１３】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関するＧＶＳ等温線グラフを示す図である。
【００２８】
【図１４】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００２９】
【図１５】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のＯＲＴＥＰ図面を示す図である。
【００３０】
【図１６】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶の充填図を示す図である。
【００３１】
【図１７】１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶に関して計算されたＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００３２】
【図１８】１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶に関するＧＶＳ等温線グラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、アプレピタントの物理化学的及び／又は薬学的特性の改善に関する。新しいアプレプリタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及び共結晶が、本明細書中で開示されている。本組成物は、溶媒がメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、及びｎ−プロパノール（ｎ−ＰｒＯＨ）、並びにこれらの組成物の共結晶性形態になっている、１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物である。より具体的には、本発明の組成物及び共結晶は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール組成物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール組成物、及び１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−プロパノール共結晶である。本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及び共結晶の治療的使用は、それらを含有する治療的組成物と同様に後述されている。共結晶及びそれらを特性決定するために使用される方法は、後述されている。
【００３４】
それらは化学的組成が異なるが、それらの結晶性形態において、本発明の新しい１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶は、同形であるように見え、ほとんど同じＸＲＰＤパターンを有する。メタノール及びエタノール共結晶は、事実上同一のＸＲＰＤパターンを有する。図１、図８及び図１５を参照されたい。単結晶Ｘ線特性決定により示されたように、１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶のすべては、１００Ｋにおいて同じ空間群（Ｐ２１２１２１）に属する。対照的に、１：１：１アププレピタント（ａｐｐｒｅｐｉｔａｎｔ）Ｌ−プロリン水和物は、低温、１００Ｋにおいて異なる空間群（Ｐ２１）にあるが、室温、２９４Ｋにおいては（Ｐ２１２１２１）を示す。ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４２１０を参照されたい。
【００３５】
アプレピタント組成物及び共結晶の治療的使用
【００３６】
本発明は、上述された嘔吐、例えば、嘔吐症及び／又は悪心を処置する又は予防するための、本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及び共結晶の治療的使用に更に関する。本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶はまた、同様に上述された神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛（偏頭痛を含む）、がん、皮膚疾患、かゆみ、喘息及びその他の呼吸器疾患、アルコール症等の中毒障害を処置するために使用されてもよい。したがって、本発明は、治療有効量の本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物を、それを必要としている患者に投与するステップ、又は、本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶を含有する治療的組成物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む、このような障害を処置する方法に関する。メタノール溶媒和化合物は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンメタノール組成物又は共結晶から実際に投薬されるメタノールのレベルが治療的組成物中のメタノールに関して許容されるレベルより低いため、治療薬として使用され得る。ここで開示されたアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物／共結晶の中でも、ｎ−プロパノール溶媒和化合物、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨが一般に好ましい。
【００３７】
用語「処置」又は「処置する」は、哺乳類における状態又は障害の任意の処置を意味し、状態又は障害に抗して予防する又は保護すること、即ち、臨床的症状が発展しないようにすること、状態又は障害を阻害すること、即ち、臨床的症状の発展を停止させる又は抑制すること、及び／又は、状態又は障害（状態又は障害に伴う不快感の軽減を含む）を軽減すること、即ち、臨床的症状の退行を起こすことを含む。ヒト用薬剤においては、１つ又は複数の最終的な誘発事象が未知であり得、潜在性であり得、又は、患者が１つ又は複数の事象の出現からかなり後になるまで確定されないため、「予防する」と「抑制する」とを区別することが常に可能ではないことは、当業者には理解される。したがって、本明細書中で使用されるとき、用語「予防法」は、状態又は障害を「予防すること」及び「抑制すること」の両方を包含するための、「処置」の一要素として意図されている。用語「保護」は、「予防法」を含むことを企図されている。
【００３８】
アプレピタント組成物及び共結晶を含有する医薬組成物
【００３９】
本発明はまた、治療有効量の本発明によるアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶及び薬学的に許容される担体（薬学的に許容される賦形剤としても知られている）を含む、医薬組成物にも関する。上述したように、これらの医薬組成物は、嘔吐、神経精神疾患、炎症性疾患、疼痛、がん、皮膚疾患、かゆみ、呼吸器疾患、又は中毒に関連する上述されたもの等の障害を処置する又は予防するために、治療的に有用である。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、本発明によるアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶を含有する、任意の医薬形態であってもよい。本医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体懸濁物、注射剤、局所用剤、又は経皮用剤であってもよい。本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物を含む、液体医薬組成物が調製され得る。本医薬組成物は一般に、例えば約１重量％から約９９重量％までの本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶、及び、例えば９９重量％から１重量％までの少なくとも１つの適切な医薬賦形剤を含有する。一実施形態において、本組成物は、本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶の約５重量％から約７５重量％の間であり得、残りは、後述されるように、少なくとも１つの適切な医薬賦形剤又は少なくとも１つのその他の補助剤であり得る。
【００４１】
「治療有効量の本発明によるアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶」は、約２５〜約２５０ｍｇのアプレピタントそれ自体に相関するものである。上述されたように、アプレピタントは、４０ｍｇ、８０ｍｇ及び１２５ｍｇカプセル又は１１５ｍｇ注射剤として、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によりＥｍｅｎｄ（登録商標）の商標の下で販売されている。Ｅｍｅｎｄ（登録商標）製品は、化学療法に関する初日の悪心及び嘔吐症を予防するために処方され、処置から最大５日後に起こり得る遅発性の悪心を予防するために継続される。典型的な用量は、第１日目における化学療法の１時間前に約１２５ｍｇ、次いで、第２日目及び第３日目における化学療法の１時間前に８０ｍｇである。ＥＭＥＮＤ（登録商標）添付文書。
【００４２】
任意の特定的な状態又は障害又は任意の特定的な患者の処置のために要求される実際の量は、種々の因子に依存し得、例えば、処置される疾患状態及びその重症度、用いられる具体的な医薬組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事、投与の様式、投与の時間、投与の経路、及びアプレピタントの排泄の速度、処置の持続期間、用いられる具体的な化合物と組み合わせて又は同時に使用される任意の薬物、並びに医療技術分野において周知なその他のこのような因子が挙げられる。これらの因子は、参照により本明細書に組み込む、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１０版、Ａ．Ｇｉｌｍａｎ、Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ及びＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編集、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ、１５５〜１７３頁、２００１年において論述されている。
【００４３】
医薬組成物の種類に応じて、薬学的に許容される担体は、当技術分野において公知な担体のいずれか１つ又は組合せから選択してもよい。薬学的に許容される担体の選択は、使用しようとする薬学的形態及び所望の投与の方法に依存する。本発明の医薬組成物、即ち本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶を有するもののために、結晶性形態を維持する担体が選択され得る。言い換えると、担体は、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶を実質的に改変すべきでない。そうでなければ、担体はまた、何らかの望ましくない生物学的効果を生成すること、そうでなければ医薬組成物の任意のその他の成分（単数又は複数）と有害な様式で相互作用すること等により、使用されたアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶と非相溶性になるべきではない。一旦溶解したら、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶は、アプレピタントの再沈殿無しで溶液中に残留し、したがって、本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物は、アプレピタントの液体製剤を調製するために使用され得る。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、薬学的製剤技術分野において公知な方法により調製されてよく、例えば、参照により本明細書に組み込む、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．、１９９０年）を参照されたい。固体剤形において、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶は、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、又は（ａ）例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤若しくは増量剤、（ｂ）例えばセルロース誘導体、デンプン、アリギナート（ａｌｉｇｉｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム等の結合剤、（ｃ）例えばグリセロール等の保湿剤、（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合シリカート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えばパラフィン等の溶解遅延剤、（ｆ）例えば第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えばセチルアルコール、及びグリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウム及び同類物等の湿潤剤、（ｈ）例えばカオリン及びベントナイト等の吸着剤、並びに（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、若しくはこれらの混合物等の潤滑剤と混合され得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。経口投与に適したその他の製剤は、カプセル、サシェ、若しくはロゼンジのような個別単位の形態、粉末若しくは顆粒の形態、エタノール若しくはグリセロール等の水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁物の形態、又は、水中油型エマルション又は油中水型エマルションの形態であってもよい。ボーラス、舐め薬又はペーストもまた、適切であり得る。適切なオイルは、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油等の食用オイルであってもよい。水性懸濁物に適した分散剤又は懸濁化剤としては、トラガカント、アルギナート、アカシア、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー及びポリビニルピロリドン等の合成又は天然ゴムが挙げられる。
【００４５】
薬学的製剤技術分野において公知な薬学的に許容される補助剤はまた、本発明の医薬組成物中に使用してもよい。これらとしては、限定されるわけではないが、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、着香剤、芳香剤、乳化剤、及び分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、及び同類物の組み入れにより確実にされ得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、及び同類物を含むことが望ましいこともある。所望ならば、本発明の医薬組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤、及び同類物等、少量の補助物質、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエン等も含有してもよい。
【００４６】
上述された固体剤形は、当技術分野においた周知な腸溶性コーティング等のような、コーティング及び外殻を付けて調製してもよい。それらは、安定化剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有していてもよく、腸管の特定部分の中に単数又は複数の活性化合物を遅延式で放出するような組成物であってもよい。使用され得る埋込み型組成物の非限定的な例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物はまた、適当ならば、上述された賦形剤の１つ又は複数によってマイクロカプセル封入された形態であってもよい。
【００４７】
懸濁物は、活性化合物の他にも、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル等の懸濁化剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物、並びに同類物を含有していてもよい。液体剤形は、水性であってよく、薬学的に許容される溶媒、並びに、限定されるわけではないが緩衝剤、着香料、甘味料、保存料、及び安定剤を含む当技術分野において公知な慣例的な液体剤形賦形剤を含有していてもよい。
【００４８】
直腸投与用の組成物は、例えば、アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物又は共結晶を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール又は座剤ワックス等の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製され得る座剤であり、常温において固体であり得るが体温においては液体であり得、したがって、適切な体腔中にある間に溶融して、その中に活性成分を放出する。
【００４９】
局所投与に適した組成物としては、当技術分野において知られているように、リニメント剤、ローション、ゲル、及びアプリカント（ａｐｐｌｉｃａｎｔ）等の液体又は半液体調製物、クリーム、軟膏、ペースト若しくは泡等の水中油型若しくは油中水型エマルション、又は、滴下剤等の溶液若しくは懸濁物が挙げられる。局所投与を意図した本発明の組成物の場合、担体は、溶液、エマルション、軟膏又はゲル基剤を適切に含んでいてもよい。担体又は基剤、例えば、下記の１つ又は複数を含んでいてもよい：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱物油、水及びアルコール等の希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤。増粘剤が、局所投与用の医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与用に意図されているならば、本組成物は、経皮パッチ又はイオンフォトレーシス用デバイスを含んでいてもよい。局所用製剤は、約０．１％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）までの濃度の本発明の化合物を含んでいてもよい。
【００５０】
アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶性形態が調製中に維持され得るため、固体剤形が、本発明の医薬組成物用に好ましい。カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒を含む、経口投与用の固体剤形が使用され得る。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体としても知られている）と混合され得る。本発明によるアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物組成物及び共結晶はまた、液体又は注射用医薬組成物を製剤化に関しても使用されてもよい。純粋な形態における又は適当な医薬組成物におけるアプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ組成物又は共結晶の投与は、許容される投与の様式、又は同様の効用を提供するための作用物質のいずれかにより実施され得る。したがって、投与は、例えば錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁物、若しくはエーロゾル、又は同類物等の固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体の剤形の形態で、例えば正確な投薬量の簡単な投与に適した単位剤形等において、例えば経口式、頬側式、経鼻式、非経口式（静脈内、筋肉内、又は皮下）、局所式、経皮式、膣内式、膀胱内式、全身内式、又は直腸式であってもよい。投与の一経路は、処置しようとする状態の重症度の度合いに応じて調節され得る好都合な１日分投薬量レジメンを用いた、経口投与であってもよい。
【００５１】
化学的中間体としてのアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物
【００５２】
本発明の共結晶等、化合物の結晶性形態を得ることは、薬物開発において極めて有用である。上述されたように、化合物の固体状態形態（結晶性又は非晶質）は、異なる物理的及び化学的特性、例えば、溶解度、安定性、又は複製能力を有し得る。これらの特性は、しばしば、特に結晶性中間体が得られる製造プロセスの最適化を可能にする。本明細書中で記述されたもの等の多段階合成において、中間体が調製され、望まれない副生成物又は不純物は、より早期のステップから持ち越され得る。しばしば、濾過、分離、及び／又は精製ステップが、望まれない副生成物又は不純物を除去するために導入される。このようなステップを導入することは、製造コストを増大させ得るだけでなく、合成の全体的収率もまた減少させ得る。多段階合成中に結晶性中間体を有することは、これらの問題に対処し得る。結晶性中間体は、高純度中間体がその他の精製ステップの必要性を低減し得、合成プロセスのコストを低減し得るといった、特定の利点を提供する。
【００５３】
本発明のアプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶はまた、その他の溶媒和化合物及び水和物の調製における高純度化学的中間体として、貴重及び有用でもある。例えば、溶媒和化合物は、対応する所望の溶媒中で共結晶をスラリー化することにより、対応する溶媒和化合物に転化することができ、例えば、アプレピタントＬ−プロリンエタノール共結晶は、ｎ−プロパノール中でスラリー化することによりｎ−ＰｒＯＨ共結晶に転化することができ、又は、水又は別の水性溶媒系中でスラリー化することにより水和物に転化することができる。１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物組成物及び共結晶は、その利点と一緒に、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４２１０において記述されている。
【００５４】
［実施例］
【００５５】
下記の分析方法が、本発明の１：１：１アプレピタントＬ−プロリン溶媒和化合物共結晶を特性決定するために使用された。
【００５６】
Ｘ線粉末回折特性決定：試料に関するＸ線粉末回折パターンを、ＣｕＫａ放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８回折計、θ−２θゴニオメーター、Ｖ４受光スリット、Ｇｅモノクロメーター及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器により取得した。機器を、認証されたＣｏｒｕｎｄｕｍ  ｓｔａｎｄａｒｄ（ＮＩＳＴ１９７６）を用いて性能チェックした。データを、０．０５°２θのステップサイズ及び０．５秒のステップ時間を用いて、２°〜４２°２θの角度範囲にわたって収集した。周囲条件下で流される試料は、研磨せずに受け入れた粉末を用いて、平皿供試体として調製した。おおよそ、３５ｍｇの試料を、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハに切り込まれた空洞中に緩やかに詰めた。すべての試料を、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２又はｖ１３．０．０．２を用いて分析した。
【００５７】
単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）：データを、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却デバイスを装備した、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＳｕｐｅｒＮｏｖａ  Ｄｕａｌ  ｓｏｕｒｃｅ，Ｃｕ  ａｔ  ｚｅｒｏ，Ａｔｌａｓ  ＣＣＤ  回折計により収集した。構造は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＨＥＬＸＴＬ  プログラムを用いて解明し、Ｂｒｕｋｅｒ  ＳＨＥＬＸＴＬ  ｓｕｉｔｅの一部としてのＳＨＥＬＸＴＬ  プログラムによって精密化した。逆の記載がない限り、炭素に結合した水素原子は幾何学的に置かれ、ライディング等方性変位パラメータ（ｒｉｄｉｎｇ  ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｉｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）によって精密化することが可能になっていた。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差フーリエ合成において配置され、等方性変位パラメータによって自由に精密化することが可能になった。
【００５８】
熱分析−示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータを、５０ポジション型オートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００により収集した。熱容量の校正を、サファイアを用いて実施され、エネルギー及び温度の校正を、認証されたインジウムを用いて実施された。典型的に、０．８〜１．２ｍｇの各試料を、ピンホール付きアルミニウムパン中で、１０℃／ｍｉｎにおいて２５℃から３５０℃まで加熱した。５０ｍｌ／ｍｉｎにおける乾燥窒素のパージを、試料にわたって維持した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３であった。すべてのデータ分析を、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｖ４．３Ａソフトウェアを用いて実施された。
【００５９】
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータを、１６ポジション型オートサンプラーを装備したＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  ＴＧＡにより収集した。機器を、認証されたアルメルを用いて温度校正した。典型的に、５〜３０ｍｇの各試料を、予め風袋計量された白金るつぼ及びアルミニウムＤＳＣパンに充填し、１０℃／ｍｉｎにおいて周囲温度から３５０℃まで加熱した。６０ｍｌ／ｍｉｎにおける窒素パージを、試料にわたって維持した。機器制御ソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｆｏｒ  Ｑ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｖ２．８．０．３９２及びＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｖ４．８．３であった
【００６０】
溶液プロトンＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを装備したＪＥＯＬ  ＥＸ  ２７０ＭＨｚ分光計を用いて収集した。試料を、分析のためにｄ６−ＤＭＳＯ中に溶解した。データを、Ｄｅｌｔａ  ＮＭＲ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．３を用いて取得した。
【００６１】
重量蒸気等温線（ＧＶＳ）分析：収着等温線を、ＩＧＡｓｏｒｐ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｖ６．５０．４８により制御された、Ｈｉｄｅｎ  Ｉｓｏｃｈｅｍａ水分収着分析器（モデルＩＧＡｓｏｒｐ）を用いて得た。試料を、機器制御により一定温度（２５℃）に維持した。湿度は、２５０ｍｌ．ｍｉｎ−１の合計フローを用いて、乾燥窒素及び湿潤窒素の流れを混合することにより制御した。機器は、３つの校正されたＲｏｔｒｏｎｉｃ塩溶液（１０％、５０％、８０％）を測定することにより、相対湿度含量について確かめられた。試料の重量変化を、微量天秤（精度＋／−０．００５ｍｇ）により湿度の関数としてモニターした。規定量の試料を、風袋系計量されたメッシュステンレス鋼バスケット中に、周囲条件下で入れた。試料を、４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）において充填した。試料は、初期脱着サイクルが開始される前、最初に約８０分間５０％ＲＨに保持した。水分収着等温線を、表１において略述したように取得した（２回のスキャンが１回の完全なサイクルを与えている）。標準等温線は、一定温度（２５℃）及び１０％ＲＨインターバルにおいて、０．５〜９０％範囲（各湿度レベルについて８０分）にわたって収集された。データ分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて執り行った。
表１：ＧＶＳ実験に関する方法パラメータ
【表１】
2014533719.tif 000004
試料は、等温線の完了後に回収し、ＸＲＰＤにより再分析した。
【００６２】
（例１）
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶
【００６３】
１．１  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の調製
【００６４】
特性決定のために使用された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のバッチは、下記のように調製した。
【００６５】
アプレピタント（３００ｍｇ）を、ガラスバイアル中に量り取った。１．５ｍｌのＬ−プロリンのメタノール飽和溶液を、バイアルに加えた。得られたスラリーは、シェーカー中に入れ、５日間熟成した（８時間サイクルにおいて室温（ＲＴ）から５０℃、４時間かけて５０℃に加熱し、次いで、更に４時間かけてＲＴに冷却）。生成物を次いで、真空下で濾過し、得られた結晶は、真空オーブン内で５０℃において終夜乾燥した。
【００６６】
１．２  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＸＲＰＤ特性決定
【００６７】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の実験ＸＲＰＤパターンが、図１に示されている。表２は、図１の実験ＸＲＰＤパターンにおいて識別されたピークの角度°２θ±０．２°２θ、及び格子面間隔をリストしている。ピークの全リスト、又はこれらの部分集合は、共結晶を特性決定するのに十分であり得る。例えば、この共結晶は、７．１、９．１、１０．５、１６．４、２１．６及び２１．９°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つ以上のピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、並びに図１に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【表２】
2014533719.tif 000005
【００６８】
１．３  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＳＣＸＲＤ特性決定
【００６９】
単結晶構造決定のために使用された結晶は、下記のように調製した。
【００７０】
おおよそ２０ｍｇ（目で判断した）の先述されたように調製された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶バッチを、ガラスＨＰＬＣバイアル中に入れ、１ｍｌのＭｅＯＨを加えた。試料は、除去される前に５０℃において約３０分間シェーカー上に置いておき、清潔なガラスバイアル中に素早く濾別した。バイアルをフィルムによって覆い、その後ゆっくりとした蒸発及び結晶形成を可能にするために穴開けした。適切な単結晶を、この方法により形成された結晶から単離した。
【００７１】
１００Ｋにおいて測定された構造に関する単結晶データ及び構造精密化パラメータが、表３に報告されている。結晶構造の非対称単位中に、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の単一分子が存在する。図２は、用いられた番号付けスキームを示している、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＯＲＴＥＰ図である。非水素原子に関する異方性原子変位楕円体が、５０％確率レベルにおいて示されている。水素原子は、任意的に小さな半径によって示されている。点線として示された水素結合を有する、１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関する充填図が、図３に示されている。この図は、単位セルのａ軸の下方である。
【００７２】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関する単結晶データ及び構造に基づいて計算されたＸＲＰＤパターンが、図４に示されている。実験ＸＲＰＤパターンが室温において収集されたこと及び計算されたＸＲＰＤパターンが１００Ｋにおいて収集されたデータに由来することに起因して、ピークの幾つかにおいて、幾つかの小さな温度シフトが存在することもまた注目される。実験パターン中に存在する好ましい配向効果に起因して、小さな強度差異も存在する。
【表３】
2014533719.tif 000006
【００７３】
１．４  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＤＳＣ
【００７４】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関して得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースが、図５に示されている。２つの広範な吸熱が、温度範囲９５〜１３０℃及び１３０〜１５５℃にわたって観測されている。これらには、２２２．１℃の開始温度及び２２３．９℃のピーク最大値を有する吸熱が後続する。
【００７５】
１．４  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶のＴＧＡ
【００７６】
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、図６において、１００℃前に無視できる重量損失がある（９９．９％の重量が１００℃において残留している）ことが分かる。温度範囲１００〜１９０℃にわたって、１モルのメタノールの損失に対応する４．７％の重量損失がある。
【００７７】
１．５  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル
【００７８】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図７に示されており、下記のピークを示す：
【化２】
2014533719.tif 000007
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける１．９７ｐｐｍでのピークは、Ｌ−プロリンのピロリジン環上の２つのプロトンに対応する。このピークと、アプレピタントの芳香族プロトンの１つに対応する７．８６ｐｐｍにおけるピークとの一体性の比較は、共結晶が１：１のアプレピタント：Ｌ−プロリン化学量論比を有することを示している。
【００７９】
１．６  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析
【００８０】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶に関して得られた水分収着等温線グラフが、図８に示されている。１３．８ｍｇの試料サイズを、分析のために使用した。初期脱着サイクル中に、１．９％の重量損失が起きることが分かる。得られた生成物は、吸湿性ではなく、高い相対湿度において０．４％の水しか吸着しなかった。ＧＶＳ分析後に得られた生成物のＸＲＰＤ分析は、これが完全に、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４２１０において先述された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶であったことを確認した。１．９％の重量損失は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶への１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＭｅＯＨ共結晶の完全な転化に対応する。
【００８１】
（例２）
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶
【００８２】
２．１  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の調製
【００８３】
特性決定のために使用された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶のバッチは、下記のように調製した。
【００８４】
アプレピタント（３００ｍｇ）及びＬ−プロリン（６４．６ｍｇ）を、ガラスバイアル中に量り取った。エタノール（１．５ｍｌ）を、バイアルに加えた。得られたスラリーは、シェーカー中に入れ、５日間熟成した（８時間サイクルにおけるＲＴから５０℃まで、４時間かけて５０℃までに加熱し、次いで、更に４時間かけてＲＴに冷却）。生成物を次いで、真空下で濾過され、得られた結晶は、真空オーブン内で５０℃において終夜乾燥した。
【００８５】
２．２  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶のＸＲＰＤ特性決定
【００８６】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の実験ＸＲＰＤパターンが、図９に示されている。表４は、図９の実験ＸＲＰＤパターンにおいて識別されたピークの角度°２θ±０．２°２θ、及び格子面間隔をリストしている。ピークの全リスト、又はこれらの部分集合は、共結晶を特性決定するのに十分であり得る。例えば、この共結晶は、７．２、９．１、１０．４、１６．２、２１．６及び２２．０°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、並びに図９に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。
【表４】
2014533719.tif 000008
【００８７】
２．３  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶のＤＳＣ
【００８８】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関して得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースが、図１０に示されている。温度範囲１１２〜１３８℃及び１３８〜１５９℃にわたって２つの広範な吸熱があり、２２０．０℃の開始温度並びに２２２．１℃及び２２３．１℃のピーク最大値を有する二重吸熱が後続していることが分かる。
【００８９】
２．４  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶のＴＧＡ
【００９０】
熱重量分析（ＴＧＡ）トレース、図１１において、１１０℃前に無視できる重量損失がある（１００％の重量が１１０℃において残留している）ことが分かる。温度範囲１１０〜１８０℃にわたって、１モルのエタノールに対応する６．６％の重量損失がある。
【００９１】
２．５  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル
【００９２】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、図１２に示されており、下記のピークを示す：
【化３】
2014533719.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける１．９７ｐｐｍでのピークは、Ｌ−プロリンのピロリジン環上の２つのプロトンに対応する。このピークと、アプレピタントの芳香族プロトンの１つに対応する７．８６ｐｐｍにおけるピークとの一体性の比較は、共結晶が１：１のアプレピタント：Ｌ−プロリン化学量論比を有することを示している。
【００９３】
２．６  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析
【００９４】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶に関して得られた水分収着等温線グラフが、図１３に示されている。８．８ｍｇの試料サイズを、分析のために使用した。初期脱着サイクル中に、４．３％の重量損失が起きることが分かる。得られた生成物は、吸湿性ではなく、高い相対湿度において０．５％の水しか吸着しなかった。ＧＶＳ分析後に得られた生成物のＸＲＰＤ分析は、これが完全に１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶であったことを確認した。４．３％の重量損失は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶への１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＥｔＯＨ共結晶の完全な転化に等価である。
【００９５】
（例３）
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶
【００９６】
３．１  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶の調製
【００９７】
特性決定のために使用された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のバッチは、下記のように調製した。
【００９８】
アプレピタント（３００ｍｇ）及びＬ−プロリン（６４．６ｍｇ）を、ガラスバイアル中に量り取った。ｎ−プロパノール（１．５ｍｌ）を、バイアルに加えた。得られたスラリーは、シェーカー中に入れ、５日間熟成した（８時間サイクルにおいてＲＴから５０℃まで、４時間かけて５０℃に加熱し、次いで、更に４時間かけてＲＴに冷却）。生成物を次いで、真空下で濾過され、得られた結晶は、真空オーブン内で５０℃において終夜乾燥した。
【００９９】
３．２  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のＸＲＰＤ特性決定
【０１００】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶の実験ＸＲＰＤパターンが、図１４に示されている。表５は、図１４の実験ＸＲＰＤパターンにおいて識別された角度°２θ±０．２°２θ、及びピークの格子面間隔をリストしている。ピークの全リスト、又はこれらの部分集合は、共結晶を特性決定するのに十分であり得る。例えば、この共結晶は、６．３、７．１、９．０、１０．４、１３．７及び１７．３°２θ±０．２°２θにおけるピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、粉末Ｘ線回折パターン、並びに図１４に実質的に類似した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし得る。材料のこのバッチのディフラクトグラムはまた、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４２１０において先述された１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物共結晶に特徴的であり得る、９．４、１４．６、１８．０、１９．４及び２０．６°２θにおけるピークも含み、物質的不純物として微量な１：１：１アプレピタントＬ−プロリン水和物共結晶が存在する可能性を示していることに留意すべきである。
【表５】
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【０１０１】
３．３  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のＳＣＸＲＤ特性決定
【０１０２】
上述したように調製された、特性決定のために使用された１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のバッチから選択された、適切な単結晶を、単結晶Ｘ線回折により分析した。
【０１０３】
１００Ｋにおいて測定された構造に関する単結晶データ及び構造精密化パラメータが、表６に報告されている。結晶構造の非対称単位中に、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＰｒＯＨ共結晶の単一分子が存在する。１個の−ＣＦ３基は、顕著な回転障害を示しており、２パートモデルによって精密化した。図１５は、用いられた番号付けスキームを示している、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶のＯＲＴＥＰ図である。非水素原子に関する異方性原子変位楕円体が、５０％確率レベルにおいて示されている。水素原子は、任意的に小さな半径によって示されている。点線として示された水素結合を有する、１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶に関する充填図が、図１６に示されている。この図は、単位セルのａ軸の下方である。
【０１０４】
１００Ｋにおける１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶に関する単結晶データ及び構造に基づいて計算されたＸＲＰＤパターンが、図１７に示されている。
【表６】
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【０１０５】
３．３  １：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析
【０１０６】
１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶に関して得られた水分収着等温線グラフが、図１８に示されている。１２．０ｍｇの試料サイズを、分析のために使用した。初期脱着サイクル中に、４．４％の重量損失が起きることが分かる。合計の脱着−吸着−脱着サイクルにわたって、６．３％の重量損失が起きる。ＧＶＳ分析後に得られた生成物のＸＲＰＤ分析は、これが完全に１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶であったことを確認した。６．３％の重量損失は、１：１：１アプレピタントＬ−プロリンＨ２Ｏ共結晶への１：１：１アプレピタントＬ−プロリンｎ−ＰｒＯＨ共結晶の転化に対応する。
【図２】
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【図３】
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【図７】
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【図１２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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