(57)【要約】  本開示は、セファロスポリンセフトロザンを含む医薬組成物による院内肺炎肺感染症の治療を含む、肺内細菌感染症の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．０ｇのセフトロザンを含む医薬組成物を、治療を要する対象に約８時間毎に静脈内投与する工程を含む、肺内感染症を治療する方法。
【請求項２】
前記医薬組成物が更にタゾバクタムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬組成物がセフトロザン及びタゾバクタムを含み、前記感染症がグラム陰性菌を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
セフトロザンを含む医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む、肺内感染症を治療する方法。
【請求項５】
前記肺内感染症が肺の感染症を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記肺内感染症が肺炎である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記肺内感染症が院内肺炎である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記医薬組成物が非経口投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、８時間毎に約１回、点滴として静脈内投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、６０分間点滴静脈内投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記感染症が緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記感染症が、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記感染症が、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
対象の気道上皮被覆液中に肺内感染症を治療するための有効量のタゾバクタム又はセフトロザンを与える方法であって、セフトロザンを含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
前記医薬組成物がタゾバクタムを更に含み、前記医薬組成物がＣＸＡ−２０１である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムを８時間毎に投与することを含む、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
肺内感染症を治療するために有効な前記対象の気道上皮被覆液（ＥＬＦ）中のセフトロザンの量が少なくとも約８μｇ／ｍＬである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＥＬＦ中のセフトロザンの前記ＥＬＦ濃度が、前記医薬組成物の投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達する、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象が、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者が、換気装置肺炎又は院内感染性肺炎を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
３．０ｇのセフトロザンを含む医薬組成物を、治療を要する対象に８時間毎に静脈内投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用。
【請求項２４】
前記医薬組成物が更にタゾバクタムを含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬組成物がセフトロザン及びタゾバクタムを含み、前記感染症がグラム陰性菌を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
セフトロザンを含む医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用。
【請求項２７】
前記肺内感染症が肺の感染症を含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記肺内感染症が肺炎である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記肺内感染症が院内肺炎である、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬組成物が非経口投与される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬組成物が、８時間毎に約１回、点滴として静脈内投与される、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬組成物が、６０分間点滴静脈内投与される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記感染症が緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記感染症が、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記感染症が、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
セフトロザンを含む医薬組成物を静脈内投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用であって、タゾバクタム又はセフトロザンが、肺内感染症を治療するための有効量で対象の気道上皮被覆液中に与えられる使用。
【請求項３９】
前記医薬組成物がタゾバクタムを更に含み、前記医薬組成物がＣＸＡ−２０１である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
全体で約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムを８時間毎に投与することを更に含む、請求項３８又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
肺内感染症を治療するために有効な前記対象の気道上皮被覆液（ＥＬＦ）中のセフトロザンの量が少なくとも約８μｇ／ｍＬである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＥＬＦ中のセフトロザンの前記ＥＬＦ濃度が、前記医薬組成物の投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達する、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記対象が、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである、請求項３８〜４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記患者が、換気装置肺炎又は院内感染性肺炎を有する、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
肺内感染症を治療する方法において使用するためのセフトロザン。
【請求項４６】
セフトロザンをタゾバクタムと併用して投与することを含む、肺内感染症を治療する方法において使用するための請求項４５に記載のセフトロザン。
【請求項４７】
タゾバクタムをセフトロザンと併用して投与することを含む、肺内感染症を治療する方法において使用するためのタゾバクタム。
【請求項４８】
肺内感染症を治療する方法において、同時に、別々に、又は逐次使用するための複合製剤としてのセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項４９】
前記セフトロザン及び／又はタゾバクタムが非経口投与される、請求項４５若しくは４６に記載のセフトロザン、請求項４７に記載のタゾバクタム、又は請求項４８に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５０】
前記セフトロザン及び／又はタゾバクタムが静脈内投与される、請求項４５、４６、及び４９のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７若しくは４９に記載のタゾバクタム、又は請求項４８若しくは４９に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５１】
前記セフトロザン及び／又はタゾバクタムが、８時間毎に約１回、点滴として投与される、請求項４５、４６、及び４９のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７若しくは４９に記載のタゾバクタム、又は請求項４８若しくは４９に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５２】
セフトロザン及び／又はタゾバクタムが、６０分間点滴静脈内投与される、請求項５１に記載のセフトロザン、タゾバクタム、又はセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５３】
前記肺内感染症が肺の感染症を含む、請求項４５、４６及び４９〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５２のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５４】
前記肺内感染症が肺炎である、請求項４５、４６及び４９〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５２のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５５】
前記肺内感染症が院内肺炎である、請求項４５、４６及び４９〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５２のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５２のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５６】
前記肺内感染症が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項４５、４６及び４９〜５５のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５５のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５５のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５７】
前記肺内感染症が緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む、請求項４５、４６及び４９〜５６のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５６のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５６のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５８】
前記肺内感染症が、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項４５、４６及び４９〜５７のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５７のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５７のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項５９】
前記肺内感染症が、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含む、請求項４５、４６及び４９〜５７のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５７のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５７のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項６０】
対象の気道上皮被覆液中に肺内感染症を治療するための有効量のタゾバクタム又はセフトロザンを与える方法であって、セフトロザンを静脈内投与する工程を含む方法において使用するためのセフトロザン。
【請求項６１】
セフトロザンがタゾバクタムと併用して投与される、請求項６０に記載のセフトロザン。
【請求項６２】
ＣＸＡ−２０１の投与を含む、請求項６１に記載のセフトロザン。
【請求項６３】
全体で約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムの８時間毎の投与を含む、請求項６１又は６２に記載のセフトロザン。
【請求項６４】
肺内感染症を治療するために有効な前記対象のＥＬＦ中のセフトロザンの量が、少なくとも約８μｇ／ｍＬである、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載のセフトロザン。
【請求項６５】
前記ＥＬＦ中のセフトロザンの前記ＥＬＦ濃度が、セフトロザンの投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達する、請求項６０〜６４のいずれか一項に記載のセフトロザン。
【請求項６６】
前記対象が、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである、請求項６０〜６５のいずれか一項に記載のセフトロザン。
【請求項６７】
前記患者が、換気装置肺炎又は院内感染性肺炎を有する、請求項６６に記載のセフトロザン。
【請求項６８】
セフトロザンが、その遊離塩基の形態のＣＸＡ−１０１である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の使用、請求項４５、４６及び４９〜６７のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５９のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５９のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項６９】
セフトロザンが、その塩の形態のＣＸＡ−１０１である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の使用、請求項４５、４６及び４９〜６７のいずれか一項に記載のセフトロザン、請求項４７及び４９〜５９のいずれか一項に記載のタゾバクタム、又は請求項４８〜５９のいずれか一項に記載のセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項７０】
セフトロザンが、その硫酸水素塩の形態のＣＸＡ−１０１である、請求項６９に記載の方法、使用、セフトロザン、タゾバクタム、又はセフトロザン及びタゾバクタム。
【請求項７１】
前記治療が、８時間毎にセフトロザンを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記医薬組成物が更にタゾバクタムを含む、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、発明の名称が「肺内感染症の治療方法（Methods for Treating Intrapulmonary Infections）」である２０１１年９月９日出願の米国仮特許出願第６１／５３２，９１４号、及び発明の名称が「肺内感染症の治療方法（Methods for Treating Intrapulmonary Infections）」である２０１２年６月８日出願の米国仮特許出願第６１／６５７，３８６号に基づく優先権を主張するものである。本明細書の全体を通じて引用されるすべての特許、特許出願、及び参照文献の内容をそれらの全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本開示は、セファロスポリンによる院内肺炎感染症の治療を含む、肺内細菌感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
セファロスポリン（６Ｒ，７Ｒ）−３−［５−アミノ−４−［３−（２−アミノエチル）ウレイド］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−２−イウム−２−イルメチル］−７−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ］アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（「ＣＸＡ−１０１」とも呼ばれ、以前にはＦＲ２６４２０５と表記されていたもの）は、抗菌剤である。ＣＸＡ−１０１は、図１に示される化合物として提供され得る。ＣＸＡ−１０１の抗菌活性は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）との相互作用により細菌の細胞壁の生合成を阻害し、これにより細菌の複製を停止させる作用により生じるものと考えられる。ＣＸＡ−１０１は、タゾバクタムなどのβ−ラクタマーゼ阻害剤（「ＢＬＩ」）と組み合わせる（例えば混合する）ことができる。タゾバクタムは、活性β−ラクタム抗生物質と組み合わせた場合にｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性がよく確立されているクラスＡ及び一部のクラスＣ  β−ラクタマーゼに対するＢＬＩである。ＣＸＡ−１０１とタゾバクタムとを重量比２：１で組み合わせることで、非経口投与用の抗生医薬組成物（ＣＸＡ−２０１）となる。ＣＸＡ−２０１は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、一般的なグラム陰性菌及び選択されたグラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を示す。ＣＸＡ−２０１は、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ耐性（ＭＩＣ９０＝１μｇ／ｍＬ）を発現する株を含む腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、及び多剤耐性株（ＭＩＣ９０＝２μｇ／ｍＬ）を含む緑膿菌（シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）（P. aeruginosa））に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有する、広域スペクトルの抗菌剤である。ＣＸＡ−２０１は、緑膿菌（P. aeruginosa）により引き起こされる院内肺炎を含む肺内感染症を引き起こすことが知られている多くのグラム陰性病原体に対する活性を有する複合型抗菌剤である。
【０００４】
院内肺炎などの肺内感染症、特に緑膿菌（P. aeruginosa）などの薬剤耐性病原体によって引き起こされる感染症は、依然として罹患率及び死亡率の主因となっている。抗生物質の全身投与による肺内感染症の治療における課題の１つは、肺内の気管支粘膜面上の感染部位に対し、治療上安全かつ有効な濃度の抗生物質（すなわち、気管支分泌物中の抗生物質）を与える、抗生物質用量を決定することである。多くの抗生物質は、血流から気管支に透過する拡散性が低いことから［例えば、Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｅ．，「Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎｔｏ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ，」Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ３（１）：６７〜７３（１９８１）］、全身性の感染症に対して処方されるよりも高用量の抗生物質が投与される場合がある。更に、感染患者の特徴である膿性痰により、多くの抗生物質の有効性が低下する傾向がある（例えば、Ｌｅｖｙ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  ｉｎ  ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｓｐｕｔｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｏｒ  ｂｒｏｎｃｈｉｅｃｔａｓｉｓ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ，」Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １４８（６）：１０６９〜７６（１９８３）を参照）。場合によっては、その結果、肺内感染症を治療するために全身投与される抗生物質が大量に処方されることになる。
【０００５】
抗生物質の有効性は、作用部位における薬物の濃度に一部依存する。抗菌治療を有効なものとするには、細菌感染部位において抗生物質濃度が適当である必要があり、一部の専門家の間では、気道上皮被覆液（ＥＬＦ）濃度が、肺炎などの肺内感染症を治療するために有効な濃度を予測するための妥当な代用となるものと考えられている。多くの抗生物質では、ＥＬＦ濃度を臨床転帰と関連付ける臨床データは存在せず、抗生物質の肺浸透率の差の臨床的意義は不明であり、すなわち特性評価があまり行われていない。血漿中の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対するＥＬＦ中のＡＵＣの比（ＡＵＣ（ＥＬＦ）／ＡＵＣ（血漿）比）として測定される、肺内へのβ−ラクタム剤の浸透率を定量化した試験はほとんどない。発表されている一部の研究では、肺のＥＬＦ中で測定された抗生物質の濃度は大きく変化している。例えば、報告されている健康なヒトの志願者におけるテラバンシンの浸透比は、０．４３〜１．２４の間で大きく変化している（Ｌｏｄｉｓｅ，Ｇｏｔｔｆｒｅｉｄ，Ｄｒｕｓａｎｏ，２００８  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）。したがって、構造、分子量、サイズ及び溶解度に基づいてＥＬＦ中への薬物の浸透率を演繹的に予測することは、物理化学的性質が薬物の肺浸透率に対し示す影響に関する、利用可能なデータが限られているために困難である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅｖ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  ３（１）：６７〜７３（１９８１）
【非特許文献２】Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  １４８（６）：１０６９〜７６（１９８３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、肺内感染症、特に院内肺炎の治療における特定の薬物の有効性は、特定の細菌に対するその薬物の活性に関するデータなどといった、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのデータのみに基づいて予測することは不可能である。こうしたデータは、薬物が、肺の気管支粘膜面の感染部位に対し治療上安全かつ有効な濃度（すなわち、気管支分泌物中濃度）で蓄積するか否かに関しては何ら指標を与えるものではない。例えば、グリシルサイクリン系の抗菌剤であるチゲサイクリンは、グラム陽性菌及び緑膿菌（P. aeruginosa）を含むグラム陰性菌の多くの種に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を有し、ＦＤＡにより、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、複雑性腹腔内感染症、及び市中肺炎の治療用に承認されている。しかしながら、チゲサイクリンは、院内肺炎の治療患者においては、他の薬物と比較して、チゲサイクリンの使用時に高い死亡率が伴うことを考慮して、院内肺炎の治療用には承認されていない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、セフトロザンを含む医薬組成物の全身投与により、院内肺炎を含む肺内感染症を治療するための方法を提供する。本発明は、院内肺炎の治療に適応されるピペラシリン／タゾバクタムと比較してＣＸＡ−２０１のＥＬＦ浸透率を評価するように設計された、ヒト臨床試験の結果に一部基づいたものである。本明細書に述べられる試験は、血漿中の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対する気道上皮被覆液（ＥＬＦ）中のＡＵＣの比（ＡＵＣ（ＥＬＦ）／ＡＵＣ（血漿）比）として測定される、肺内へのＣＸＡ−２０１の浸透率を定量化した。この試験の結果は、ＣＸＡ−２０１は、セフトロザンのＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比０．４８で、ヒト患者のＥＬＦ中に浸透することを示している。測定されたセフトロザンのＥＬＦ濃度は、投与間隔８時間の場合に６０％で、現在の調査データに基づいて９９％の緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を阻害すると予測されている濃度である８μｇ／ｍＬを上回った。
【０００９】
この試験により、健康な志願者のＥＬＦ中に、ＣＸＡ−２０１が、下気道感染症の治療に広く使用されている薬剤であるピペラシリン／タゾバクタムと比較して効果的に浸透したことが示された。この試験で測定された肺内の薬物動態は、院内肺炎又は他の下気道感染症のような肺内感染症を治療するための非経口（例えば静脈内）抗生物質としてのＣＸＡ−２０１の使用を支持するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】セフトロザン硫酸水素塩の塩の化学構造である。
【図２Ａ】ＣＸＡ−２０１のセフトロザン硫酸水素塩のＥＬＦ濃度−時間プロファイルを示すグラフ（中央値及び範囲）である。
【図２Ｂ】ＣＸＡ−２０１のタゾバクタムのＥＬＦ濃度−時間プロファイルを示すグラフ（中央値及び範囲）である。
【図３Ａ】ピペラシリン／タゾバクタム比較用薬剤（ＺＯＳＹＮ（登録商標））のピペラシリンの（比較用）ＥＬＦ濃度−時間プロファイルを示すグラフ（中央値及び範囲）である。
【図３Ｂ】ピペラシリン／タゾバクタム比較用薬剤（ＺＯＳＹＮ（登録商標））のタゾバクタムの（比較用）ＥＬＦ濃度−時間プロファイルを示すグラフ（中央値及び範囲）である。
【図４Ａ】セフトロザン硫酸水素塩を調製するための合成スキームである。
【図４Ｂ】セフトロザン硫酸水素塩を調製するための合成スキームである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本開示は、セフトロザン及びタゾバクタムを含む医薬組成物を治療上有効な量で非経口投与するなど、セフトロザンを含む医薬組成物を全身投与することによる、院内肺炎を含む肺内感染症の治療に関する。本明細書において使用するとき、用語「セフトロザン」は、遊離塩基又は塩の形態、好ましくは硫酸水素塩の形態（図１に示される）のＣＸＡ−１０１を意味する。一実施形態では、セフトロザンは、その遊離塩基の形態のＣＸＡ−１０１である。別の実施形態では、セフトロザンは、その塩の形態、好ましくは硫酸水素塩の形態のＣＸＡ−１０１である。
【００１２】
好ましい一実施形態では、セフトロザン（遊離塩基又は塩の形態、好ましくは硫酸塩の形態）及びタゾバクタムの重量比は２：１（セフトロザン：タゾバクタム）である。一部の実施形態では、本明細書において、セフトロザン硫酸水素塩及びタゾバクタムを２：１の重量比で含む医薬組成物を全身投与することにより、院内肺炎を含む肺内感染症を治療する方法が提供される。セフトロザン硫酸水素塩とタゾバクタムの重量比２：１の組み合わせを、本明細書及び実施例において「ＣＸＡ−２０１」と呼ぶ。
【００１３】
一態様では、本発明は、セフトロザンを含む医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む、肺内感染症を治療する方法を提供する。前記方法は、セフトロザンをタゾバクタムと共に含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【００１４】
別の態様では、本発明は、３．０ｇのセフトロザンを含む医薬組成物を、治療を要する対象に約８時間毎に静脈内投与する工程を含む、肺内感染症を治療する方法を提供する。前記方法は、セフトロザンをタゾバクタムと共に含む医薬組成物を投与することを含み得る。一実施形態では、前記方法はＣＸＡ−２０１を投与することを含み、前記感染症はグラム陰性菌を含む。別の態様では、本発明は、３．０ｇのセフトロザンを含む医薬組成物を、治療を要する対象に８時間毎に静脈内投与する工程を含む、肺内感染症を治療する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、対象の気道上皮被覆液中に肺内感染症を治療するための有効量のタゾバクタム又はセフトロザンを与える方法であって、セフトロザンを含む医薬組成物を前記対象に静脈内投与する工程を含む、方法を提供する。前記方法は、必要に応じてタゾバクタムを更に含む医薬組成物を投与することを含んでよく、前記医薬組成物はＣＸＡ−２０１である。前記方法は、合計して約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムを８時間毎に投与することを含み得る。一実施形態では、肺内感染症を治療するための前記対象のＥＬＦ中のセフトロザンの有効量は、少なくとも約８μｇ／ｍＬである。ＥＬＦ中のセフトロザンのＥＬＦ濃度は、前記医薬組成物の投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達し得る。前記対象は、典型的には、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである。一部の実施形態では、前記対象（又は患者）は、換気装置肺炎又は院内肺炎を有し得る。
【００１６】
別の態様では、本発明は、セフトロザンを含む医薬組成物を治療上有効な量で投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用を提供する。前記使用は、セフトロザンをタゾバクタムと共に含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【００１７】
別の態様では、本発明は、３．０ｇのセフトロザンを含む医薬組成物を、治療を要する対象に８時間毎に静脈内投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用を提供する。前記使用は、セフトロザンをタゾバクタムと共に含む医薬組成物を投与することを含み得る。一実施形態では、前記使用はセフトロザン及びタゾバクタムを投与することを含み、前記感染症はグラム陰性菌を含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は、セフトロザンを含む医薬組成物を静脈内投与することを含む、肺内感染症の治療用の薬剤の製造におけるセフトロザンの使用であって、タゾバクタム又はセフトロザンが、肺内感染症を治療するための有効量で対象の気道上皮被覆液中に与えられる、使用を提供する。前記使用は、必要に応じてタゾバクタムを更に含む医薬組成物を投与することを含んでよく、前記医薬組成物はＣＸＡ−２０１である。前記使用は、約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムを８時間毎に投与することを含み得る。一実施形態では、肺内感染症を治療するための、前記対象のＥＬＦ中のセフトロザンの有効量は、少なくとも約８μｇ／ｍＬである。ＥＬＦ中のセフトロザンのＥＬＦ濃度は、前記医薬組成物の投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達し得る。前記対象は、典型的には、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである。一部の実施形態では、前記対象（又は患者）は、換気装置肺炎又は院内肺炎を有し得る。本発明の方法及び使用においては、医薬組成物は非経口的に投与することができる。医薬組成物は静脈内投与することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、８時間毎に約１回、点滴として静脈内投与される。医薬組成物は、６０分間点滴静脈内投与することができる。
【００１９】
本発明の方法及び使用においては、肺内感染症は、肺の感染症であり得る。肺内感染症は肺炎であり得る。好ましい一実施形態では、肺内感染症は、院内肺炎である。肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含み得る。典型的に、肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。肺内感染症は、ＣＸＡ−２０１の最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。肺内感染症は、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。
【００２０】
別の態様では、本発明は、肺内感染症を治療する方法において使用するためのセフトロザンを提供する。一実施形態では、セフトロザンは非経口的に投与される。典型的には、セフトロザンは静脈内投与される。一部の実施形態では、セフトロザンは、８時間毎に約１回、点滴として投与される。一部の実施形態では、セフトロザンは、６０分間点滴静脈内投与される。
【００２１】
一実施形態では、セフトロザンは、肺内感染症を治療する方法において使用するためのものであり、肺内感染症は肺の感染症を含む。肺内感染症は肺炎であり得る。好ましい一実施形態では、セフトロザンは、院内肺炎を治療する方法において使用するためのものである。肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含み得る。典型的には、肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。肺内感染症は、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。肺内感染症は、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。
【００２２】
本発明は、セフトロザンをタゾバクタムと併用して投与することを含む、肺内感染症を治療する方法において使用するためのセフトロザンを更に提供する。一実施形態では、セフトロザン及び／又はタゾバクタムは、非経口投与される。典型的には、セフトロザン及び／又はタゾバクタムは、静脈内投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及び／又はタゾバクタムは、８時間毎に約１回、点滴として投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及び／又はタゾバクタムは、６０分間点滴静脈内投与される。一実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムはいずれも非経口投与される。別の実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムはいずれも静脈内投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムはいずれも、８時間毎に約１回、点滴として投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムはいずれも６０分間点滴静脈内投与される。一実施形態では、セフトロザンは肺内感染症を治療する方法において使用するためのものであり、肺内感染症は肺の感染症を含む。肺内感染症は肺炎であり得る。好ましい一実施形態では、セフトロザンは、院内肺炎を治療する方法において使用するためのものである。肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含み得る。典型的には、肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。肺内感染症は、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。肺内感染症は、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。
【００２３】
別の態様では、本発明は、タゾバクタムをセフトロザンと併用して投与することを含む、肺内感染症を治療する方法において使用するためのタゾバクタムを提供する。一実施形態では、タゾバクタム及び／又はセフトロザンは、非経口投与される。典型的には、タゾバクタム及び／又はセフトロザンは、静脈内投与される。一部の実施形態では、タゾバクタム及び／又はセフトロザンは、８時間毎に約１回、点滴として投与される。一部の実施形態では、タゾバクタム及び／又はセフトロザンは、６０分間点滴静脈内投与される。一実施形態では、タゾバクタム及びセフトロザンはいずれも非経口投与される。別の実施形態では、タゾバクタム及びセフトロザンはいずれも静脈内投与される。別の実施形態では、タゾバクタム及びセフトロザンはいずれも、８時間毎に約１回、点滴として投与される。別の実施形態では、タゾバクタム及びセフトロザンはいずれも、６０分間点滴静脈内投与される。
【００２４】
一実施形態では、タゾバクタムは、肺内感染症を治療する方法において使用するためのものであり、肺内感染症は肺の感染症を含む。肺内感染症は肺炎であり得る。好ましい一実施形態では、タゾバクタムは、院内肺炎を治療する方法において使用するためのものである。肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含み得る。典型的には、肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。肺内感染症は、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。肺内感染症は、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。
【００２５】
別の態様では、本発明は、肺内感染症を治療する方法において、同時に、別々に、又は逐次使用するための複合製剤としてセフトロザン及びタゾバクタムを提供する。一実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムは非経口投与される。典型的には、セフトロザン及びタゾバクタムは、静脈内投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムは、８時間毎に約１回、点滴として投与される。一部の実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムは、６０分間点滴静脈内投与される。
【００２６】
一実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムは、肺内感染症を治療する方法において使用するためのものであり、肺内感染症は肺の感染症を含む。肺内感染症は肺炎であり得る。好ましい一実施形態では、セフトロザン及びタゾバクタムは、院内肺炎を治療する方法において使用するためのものである。肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、又はこれらの組み合わせを含み得る。典型的には、肺内感染症は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）を含む。肺内感染症は、セフトロザン及びタゾバクタムの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。肺内感染症は、セフトロザンの最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体を含み得る。
【００２７】
別の態様では、本発明は、対象の気道上皮被覆液中に、肺内感染症を治療するための有効量のタゾバクタム又はセフトロザンを与える方法であって、セフトロザンを静脈内投与する工程を含む方法において使用するためのセフトロザンを提供する。一部の実施形態では、セフトロザンは、タゾバクタムと併用して投与される。好ましくは、ＣＸＡ−２０１が投与される。好ましい実施形態では、約１．５ｇのセフトロザン及びタゾバクタムが８時間毎に投与される。一実施形態では、肺内感染症を治療するための、前記対象のＥＬＦ中のセフトロザンの有効量は、少なくとも約８μｇ／ｍＬである。ＥＬＦ中のセフトロザンのＥＬＦ濃度は、セフトロザンの投与後に少なくとも約８μｇ／ｍＬに達し得る。前記対象は、典型的には、院内肺炎を有するか又は有するリスクがあると考えられるヒトである。一部の実施形態では、前記対象（又は患者）は、換気装置肺炎又は院内感染性肺炎を有し得る。
【００２８】
ＣＸＡ−２０１による肺内感染症の安全かつ有効な治療は、気道上皮被覆液（ＥＬＦ）中にＣＸＡ−２０１抗生物質の治療上の有効量を与えるように選択された量のＣＸＡ−２０１を投与することを含む。ピペラシリン／タゾバクタム比較用薬剤と比較したＥＬＦ中のＣＸＡ−２０１の浸透率を、健康な成人志願者における第Ｉ相臨床試験で評価した。ピペラシリン／タゾバクタム比較用薬剤は、ピペラシリン／タゾバクタムを８：１の重量比で、ピペラシリン１ｇ当たり合計して２．７９ミリ当量のナトリウムと共に含む、商品名ＺＯＳＹＮ（登録商標）（ゾシン）としてＦＤＡにより承認されているものである。試験結果は、血漿中の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）に対する気道上皮被覆液（ＥＬＦ）中のＡＵＣの比（ＡＵＣ（ＥＬＦ）／ＡＵＣ（血漿）比）として測定される、健康なヒトの肺に静脈内投与されたＣＸＡ−２０１の浸透率を評価するものである。
【００２９】
この試験では、４．５ｇ量のピペラシリン／タゾバクタムが、１．５ｇのＣＸＡ−２０１と同じ用量のタゾバクタム（０．５ｇ）を含む。この試験では、評価に先立ち、検体の濃度が血漿及びＥＬＦ中で安定状態に達するように複数回投与レジメンを用いた。被験者集団を標準化し、活動的な疾病患者を用いることに伴う変動を最小化するために健康な志願者を選択した。この試験の目的としては、（１）健康な成人志願者におけるピペラシリン／タゾバクタムと比較したＣＸＡ−２０１の複数回静脈内投与のＥＬＦ：血漿濃度比の決定及び比較、（２）健康な成人志願者におけるＣＸＡ−２０１の複数回静脈内投与の安全性及び忍容性の評価がある。
【００３０】
試験は、５０名の健康な成人志願者の第Ｉ相、前向き、無作為化（１：１）、比較対照非盲検試験とした。健康な志願者のそれぞれに、ＣＸＡ−２０１（６０分間点滴として８時間毎に１．５ｇ）又はピペラシリン／タゾバクタム（３０分間点滴として６時間毎に４．５ｇ）を３回投与した。被験者に試験薬を３回投与し、所定の血漿採取時点において連続採血を行い、予定した時点の１つで気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）法を１回行った（表１）。
【００３１】
【表１】
2014526468.tif 000002
【００３２】
ＣＸＡ−２０１群で２５名、及びピペラシリン／タゾバクタム群で２６名の全体で５１名の被験者に参加してもらった。試験の選択基準は、（１）１８才以上、５０才以下の健康な成人男子又は妊娠していない女性、（２）ボディマス指数１８．５〜３０、及び（３）１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）≧８０％とした。試験の除外基準は、（１）妊娠又は授乳中、（２）臨床的に重要な全身性疾患又はＣＸＡ−２０１の分配、代謝若しくは分泌を妨げうるあらゆる外科的若しくは医学的状態の存在、（３）喘息又はあらゆる拘束性若しくは閉塞性肺疾患の既往歴、（４）喫煙歴又は睡眠薬若しくはアルコールの濫用歴、（５）ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎表面抗原、又はＣ型肝炎抗体について陽性の検査結果、（６）気管支鏡検査が望ましくないあらゆる状態若しくは状況、及び（７）腎機能障害（ＣｒＣｌ＜９０ｍＬ／分）とした。
【００３３】
健康な成人志願者におけるピペラシリン／タゾバクタムと比較したＣＸＡ−２０１の複数回静脈内投与のＥＬＦ：血漿濃度比の決定
血漿及びＢＡＬのデータポイントを使用し、各時点における平均濃度を用いてＥＬＦ中の１つの濃度−時間プロファイルを作成した。投与後、１つのＥＬＦ試料を、５つの予定された時点（５名の被験者／時点／処理群）の１つにおいてそれぞれの健康な志願者から、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により得た。複数回投与時のＥＬＦ：血漿濃度を求めた。一連の血漿試料を、６時間（ピペラシリン／タゾバクタム）又は８時間（ＣＸＡ−２０１）にわたって処置前及び処置後に採取した。血漿及びＢＡＬ中の尿素濃度を用いてＥＬＦ薬物濃度を計算した（表１を参照）。ＥＬＦの薬物動態パラメータを、各時点における平均濃度を用いてノンコンパートメント解析により計算した。ＥＬＦ中へのＣＸＡ−２０１の肺内浸透率を、ＥＬＦ  ＡＵＣ０−ｔを平均血漿ＡＵＣ０−ｔで除することによって求めた。
【００３４】
ＥＬＦ中のＣＸＡ−２０１及びピペラシリン／タゾバクタムの濃度を、ＢＡＬ液中の薬物の濃度、採取したＢＡＬ液の体積、及び、血漿中の尿素濃度に対するＢＡＬ液中の尿素濃度の比から推定した。ＥＬＦ体積の計算は、ＢＡＬにより回収されたＥＬＦの内因性マーカーとして尿素を用い、尿素希釈法によって求めた。ＥＬＦ中のＣＸＡ−２０１及びピペラシリン／タゾバクタムの濃度を、ＢＡＬ液中の薬物の濃度、採取したＢＡＬ液の体積、及び、血漿中の尿素濃度に対するＢＡＬ液中の尿素濃度の比から推定した。以下の式はこれらの計算を表す。
ＣＸＡ−２０１（ＣＸＡ／Ｔ）＝［ＣＸＡ／Ｔ］ＢＡＬ×ＶＢＡＬ／ＶＥＬＦ
［ＣＸＡ／Ｔ］ＢＡＬは、ＢＡＬ液中のＣＸＡ−２０１の濃度であり、ＶＢＡＬは、吸引されたＢＡＬ液の体積（全体）であり、ＶＥＬＦは、ＶＢＡＬ×［尿素］ＢＡＬ／［尿素］血漿であり、ただし、［尿素］ＢＡＬは、ＢＡＬ液（上清）中の尿素の濃度であり、［尿素］血漿は、血漿試料中の尿素の濃度である。
【００３５】
ピペラシリン／タゾバクタム＝［ＰＩＰ／Ｔ］ＢＡＬ×ＶＢＡＬ／ＶＥＬＦ
［ＰＩＰ／Ｔ］ＢＡＬは、ＢＡＬ液中のピペラシリン／タゾバクタムの濃度であり、ＶＢＡＬは、吸引されたＢＡＬ液の体積（全体）であり、ＶＥＬＦは、ＶＢＡＬ×［尿素］ＢＡＬ／［尿素］血漿であり、ただし、［尿素］ＢＡＬは、ＢＡＬ液（上清）中の尿素の濃度であり、［尿素］血漿は、血漿試料中の尿素の濃度である。
【００３６】
抗生物質の経口投与による治療は行わない。安全性は、バイタルサインの評価、臨床検査及び物理検査、及び有害事象（ＡＥ）の発生により監視した。試験薬剤を３回投与し、ＢＡＬ及び血漿試料の両方を採取した被験者を、薬物動態（ＰＫ）分析集団に組み入れた。任意の用量（部分用量を含む）の試験薬剤を投与した無作為化した被験者のすべてを、安全性解析集団に組み入れた。
【００３７】
試験結果（表２）は、ＣＸＡ−２０１がＥＬＦ中に効果的に浸透したことを示している。ＣＸＡ−２０１のセフトロザン成分のＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比は、ピペラシリン／タゾバクタムのピペラシリン成分の０．２６に対して０．４８であった。セフトロザンのＥＬＦ濃度は、８時間の投与間隔のうち６０％で８μｇ／ｍＬを上回った。セフトロザンの血漿濃度は、この用量で以前に見られたものと一致していた。
【００３８】
ＣＸＡ−２０１のセフトロザン及びタゾバクタム成分のＥＬＦ濃度−時間プロファイルを図２Ａ及び２Ｂにそれぞれ示す。比較用薬剤のピペラシリン及びタゾバクタム成分のＥＬＦ濃度−時間プロファイルを示した比較用データを、図３Ａ及び３Ｂにそれぞれ示す。ＥＬＦ：血漿浸透比を表２に示す。
【００３９】
ＰＫパラメータは、ノンコンパートメンタルＰＫ解析によって求めた。Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ  ６．１（ファーサイト（PHARSIGHT）社（登録商標）、カリフォルニア州マウンテンビュー）を使用して、各被験者についてすべてのＰＫの個々の測定値を導出した。各時点における５名の被験者の平均濃度を取り、試料採取の時間にわたって１つのプロファイルを作成することによってＥＬＦのＰＫパラメータを計算した。血漿又はＥＬＦ中で測定された尿素濃度が定量可能限界を下回り、濃度の推定値しか与えられない場合には、これらの値は、その時点における平均濃度の計算には使用しなかった。血漿中及びＥＬＦ中で計算したセフトロザン、ピペラシリン、及びタゾバクタムのＰＫパラメータは、以下の通りである。
・Ｃ最大（μｇ／ｍＬ）：内挿を行わずに実験の血漿濃度−時間データから直接得られた、試料採取フェーズ全体にわたる最大血漿濃度及び最大ＥＬＦ濃度。
・Ｔ最大（時間）：内挿を行わずに実験の血漿及びＥＬＦ濃度−時間データから直接得られた、Ｃｍａｘが生じた試料採取時間。
・Ｃ最終（μｇ／ｍＬ）：点滴の終了に対して、最後の定量可能濃度が観察された時点の血漿又はＥＬＦ濃度。
・Ｔ最終（時間）：最後の定量可能濃度が観察された時間。
・ＡＵＣ０−ｔ（μｇ＊ｈｒ／ｍＬ）：投与の時点から投与間隔の終了までの濃度−時間曲線下面積。
・ＥＬＦ中への浸透率（％）：ＡＵＣ０−ｔＥＬＦと平均ＡＵＣ０−ｔ血漿との比として計算される値。
【００４０】
【表２】
2014526468.tif 000003
【００４１】
ＣＸＡ−２０１のセフトロザン成分のＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比は、比較用薬剤（ピペラシリン／タゾバクタム）のピペラシリン成分の０．２６に対して、０．４８であった。タゾバクタムのＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比は、それぞれＣＸＡ−２０１及びピペラシリン／タゾバクタムの一部として投与された場合に０．４４及び０．５４であった。セフトロザンのＥＬＦ濃度は、８時間の投与間隔のうち６０％で８μｇ／ｍＬを上回った。ピペラシリン／タゾバクタムとして投与された場合、タゾバクタムの血漿及びＥＬＦ濃度は、同じ用量がＣＸＡ−２０１として投与された場合と比較して約２倍高くなった。
【００４２】
これらの結果は、セフトロザン及びタゾバクタム（すなわち、ＣＸＡ−２０１として投与されたもの）が、下気道感染症の治療に広く使用されている薬剤であるピペラシリン／タゾバクタムと比較して、健康な志願者のＥＬＦ中に効果的に浸透したことを示している。ＣＸＡ−２０１の肺内の薬物動態学は、最小発育阻止濃度が８μｇ／ｍＬ以下である病原体によって引き起こされる感染症を含む下気道感染症を治療するための非経口（例えば静脈内）抗生物質としてのＣＸＡ−２０１の使用を支持するものである。ＥＬＦ中のセフトロザンの濃度は、６０分間点滴として８時間毎に１．５ｇのＣＸＡ−２０１レジメンの８時間の投与間隔のうち約６０％で９９％の緑膿菌（P. aeruginosa）を阻害する濃度である８μｇ／ｍＬを上回った。
【００４３】
健康な成人志願者における静脈内ＣＸＡ−２０１の複数回投与の安全性及び忍容性の評価
被験者中、５１名の内の５０名（９８％）の被験者に、３回の試験薬剤をすべて投与し、ＢＡＬ法を行った。１名の被験者は、初回の投与の際に過敏症の有害事象（ＡＥ）を発症したことから、ピペラシリン／タゾバクタムの投与を途中で中断し、試験への参加を終了させた。個体群統計及びベースライン特性を表３にまとめる。２つの治療群はよく平衡がとれていた。
【００４４】
【表３】
2014526468.tif 000004
【００４５】
この試験において、治療下発現有害事象（ＴＥＡＥ）が、ＣＸＡ−２０１を投与した被験者の２０．０％（５／２５）に、ピペラシリン／タゾバクタムを投与した被験者の２３．１％（６／２６）で起こった。いずれの処置群においても重篤なＡＥは報告されなかった。いずれのＡＥも重症度は軽度であった。ＡＥの発症及びパターンは２つの処置群で概ね同様であった（表４）。
【００４６】
【表４】
2014526468.tif 000005
【００４７】
８名の被験者が、試験薬に関連しているものとして評価されたＴＥＡＥを示した。すなわち、ＣＸＡ−２０１群中の２名（下痢及び眠気の被験者が１名ずつ）、及びピペラシリン／タゾバクタム群の６名（３名の被験者で下痢、１名の被験者で１型過敏症、１名の被験者で血中クレアチンホスホキナーゼ上昇、同じ１名の被験者でアラニンアミノトランスフェラーゼ上昇、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇、及び高カリウム血症のすべて）である。ピペラシリン／タゾバクタムで処置した被験者のうち１名が、１型過敏症の有害事象を示したために試験薬を中断した。安全性の臨床検査評価又はバイタルサインには臨床的に有意な変化は認められなかった。
【００４８】
ＣＸＡ−２０１は、健康な成人被験者の群では安全であり、忍容性が高いと考えられる。
【００４９】
適切な用量の決定
臨床試験データに基づいてモンテカルロシミュレーションを行い、集団ＰＫ／ＰＤ解析用のデータ処理及びモデリングを行うツールであるＰＨＯＥＮＩＸ（登録商標）ＮＬＭＥ（ファーサイト（PHARSIGHT）社（登録商標）、カリフォルニア州マウンテンビュー）ソフトウェアを使用して院内肺炎を治療するために有効なＣＸＡ−２０１の用量を予測した。集団薬物動態（ＰＫ）モデルを、複雑性腹腔内感染症の患者において以前に行われた第ＩＩ相試験で得られたＣＸＡ−２０１の血漿濃度−時間のデータを用いて開発した。これらの解析から、クリアランス及び分配量、並びにこれらに関連する個人間の変動の推定値を求めた。ＰＫ集団モデルから得られた出力値を、相互作用薬物モデルを定義及び試験し、試験設計の属性を探索及び伝達し、グラフィック及び統計学的なサマリーによって統計学的及び感度分析を行うツールである、ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ（登録商標）Ｔｒｉａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ（ファーサイト（PHARSIGHT）社（登録商標））ソフトウェアを使用した臨床試験シミュレーションの入力値として使用した。平均のＥＬＦ浸透データに基づき、上記に述べたセフトロザンＥＬＦ試験で計算したセフトロザンのＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比０．４８（０．２５〜０．６５の数値範囲としてモデリングしたもの）を用いて、シミュレートした各患者について、０．２５〜０．６５の範囲よりランダム／血漿ＡＵＣ比を得た。この範囲は、患者集団における潜在的な分配の控えめな推定値を反映している。ＰＫ集団モデルの結果及びＥＬＦ／血漿ＡＵＣ比を用い、このモデルにより、院内肺炎を有する１，０００名の仮想臨床試験患者について、ＣＸＡ−２０１の血漿及びＥＬＦ濃度−時間プロファイルをシミュレートした。このモデルにより、院内肺炎の３つの主要な病原体に対して３．０ｇ用量のＣＸＡ−２０１を８時間毎（ｑ８ｈ）に投与することについての臨床的成功の確率を評価した。これらの病原体のＭＩＣ分布には、２００８年の米国での調査データを利用した。臨床的成功は、与えられた患者の下気道病原体のＭＩＣよりも高いセフトロザンのＥＬＦ又は血漿濃度の達成として定義した。ｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、典型的なセファロスポリンの場合と同様、ＣＸＡ−２０１の関連ＰＫ／ＰＤ駆動パラメータは、投与間隔の間でＭＩＣを上回る時間の割合（％）であることが示されている。その目的は、各ｑ８Ｈ投与間の時間のうち４５〜５０％で病原体のＭＩＣを上回る濃度を達成することにある。このため、治療の７日目において最小発育阻止濃度を上回る時間［Ｔ＞ＭＩＣ］が５０％という閾値を用いた。血漿及びＥＬＦ濃度は、８時間毎に投与した場合の７日目に、投与後の１５の時点で推定した。これらのシミュレーションの結果を表５に示す。
【００５０】
【表５】
2014526468.tif 000006
略語：Ｔ＞ＭＩＣ＝最小発育阻止濃度を上回る時間
【００５１】
これらのシミュレーションにより、３．０ｇ用量のＣＸＡ−２０１を８時間毎に投与することで、これらの病原体によって引き起こされる下気道感染症の大部分を治療するのに適切な濃度が与えられることが予想される。
【００５２】
これらのシミュレーションに続いて、１０日間にわたって、８時間毎（ｑ８ｈ）に３．０ｇのＣＸＡ−２０１を静脈内に投与する過程の安全性及び忍容性を、健康なヒト志願者において評価した。被験者は無作為化し、３．０ｇ（２．０ｇ／１．０ｇ）のＣＸＡ−２０１（ｎ＝８）、１．５ｇ（１．０／０．５ｇ）のＣＸＡ−２０１（ｎ＝４）、又はプラシーボ（ｎ＝４）のいずれかを投与した。これらのデータにより、ＣＸＡ−２０１はこの試験では一般的に安全であり、忍容性が高いことが示された。この試験では重篤な有害事象又は死亡例は報告されなかった。
【００５３】
結論として、薬物動態学的シミュレーションを行い、肺内ＰＫ試験で得られた好ましいデータにより、上記に述べた第Ｉ相試験における高用量のＣＸＡ−２０１の安全性及び忍容性が実証されたことを考慮すると、これらのデータは、グラム陰性病原体によって引き起こされる院内肺炎を有する患者を治療する際に、８時間毎（ｑ８ｈ）に３．０ｇのＣＸＡ−２０１を静脈内に投与することの正当性を与えるものである。
【００５４】
ＣＸＡ−２０１の調製
ＣＸＡ−２０１は、セフトロザンとタゾバクタムを２：１の重量比で組み合わせることによって調製することができる。ＣＸＡ−２０１は、本明細書にその全容を参照により援用するところの米国特許第７，１２９，２３２号及びトダ（Toda）らにより述べられる方法を用いて得ることができる（Ｔｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｔｉ−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｌ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＦＲ２６４２０５，」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ＆  １８，４８４９〜４８５２（２００８））。
【００５５】
トダ（Toda）らにより述べられる方法によれば、セフトロザンは、図４Ａ及び４Ｂの合成スキームにより得ることができる（Ｔｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ＳＡＲ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ａｎｔｉ−ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｌ  ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＦＲ２６４２０５，」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８，４８４９〜４８５２（２００８））。図４Ａ及び４Ｂを参照すると、セフトロザンの合成は、１０℃のＤＭＡ中でメタンスルホニルクロリド及びＫ２ＣＯ３によりチアジアゾリル−オキシイミノ酢酸誘導体（Ｉ）を活性化した後、冷ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中でＥｔ３Ｎにより７−アミノセフェム（ＩＩ）とカップリングし、アミド（ＩＩＩ）を生成することで実施できる（１）。次いで、化合物（ＩＩＩ）のアリルクロリドを、ＤＭＦ中、１，３−ビス（トリメチルシリル）尿素（ＢＳＵ）及びＫＩの存在下で４−［（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）カルバモイルアミノ］−１−メチル−５−トリチルアミノピラゾール（ＩＶ）により置換することで、保護されたピラゾリウム付加物（Ｖ）が得られ、これをアニソール／ＣＨ２Ｃｌ２中でトリフルオロ酢酸により完全に脱保護した後、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ中、Ｈ２ＳＯ４で処理することにより硫酸水素塩として単離することができる（１，２）。スキーム１ピラゾリル尿素中間体（ＩＶ）は以下のようにして調製することができる。５℃の水中で、５−アミノ−１−メチルピラゾール（ＶＩ）をＮａＮＯ２／ＨＣｌにより処理することで４−ニトロソピラゾール誘導体（ＶＩＩ）が得られ、これをＨ２ＳＯ４の存在下、Ｐｄ／Ｃ上で接触水素化することにより、ジアミノピラゾール（ＶＩＩＩ）に還元することができる。化合物（ＶＩＩＩ）の４−アミノ基を、１０℃のＨ２Ｏ／ジオキサン中、ＮａＯＨの存在下でクロロギ酸フェニルにより選択的にアシル化することでフェニルカルバメート（ＩＸ）が得られる。カルバメート（ＩＸ）の遊離アミノ基を、ＴＨＦ中、Ｅｔ３Ｎの存在下でクロロトリフェニルメタンにより保護した後、得られたＮ−トリチル誘導体（Ｘ）を、ＤＭＦ中、Ｅｔ３Ｎの存在下でＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（ＸＩ）とカップリングすることでピラゾリル尿素（ＩＶ）が得られる。
【００５６】
生物活性のアッセイ
ＣＸＡ−２０１又は他の化合物の抗菌活性は、下記に述べるような改変を行った臨床・検査標準協会（Clinical and Laboratory Standards Institute）（ＣＬＳＩ）のガイドラインにしたがって行った微量液体希釈法を用いることにより測定される、各種細菌に対する化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）により測定することができる（ＣＬＳＩガイドラインは、２００９年１月に刊行されたＣＬＳＩ文献Ｍ７−Ａ８号：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎより得ることができる）。
【００５７】
ＭＩＣ試験の準備を行う際には、スタフィロコッカス（Staphylococcus）又はシュードモナス属（Pseudomonas spp）を含む凍結グリセロール材料を、５％ヒツジ血液を含有させた高栄養、非選択的、トリプチケースソイ寒天培地上（ＴＳＡＢ）上に画線し、３７℃で１８〜２４時間インキュベートすることにより、個々のコロニーを単離することができる。
【００５８】
試験の当日、ＴＳＡＢプレートから５〜１０個のコロニーを掻き取り初代培養を開始することができる。この材料を、１４ｍＬの培養チューブに入れた約５ｍＬのカチオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）に懸濁し、ＯＤ６００が０．１以上となるまで、通気（２００ｒｐｍ）しながら約２時間、３７℃でインキュベートすることができる。
【００５９】
接種菌培養液は、初代培養をＯＤ６００＝０．１に標準化し、次いで２０μＬの調整した初代培養を、シュードモナス（Pseudomonas）では１ｍＬのＣＡＭＨＢ当たり、ＭＲＳＡでは１ｍＬのＣＡＭＨＢ＋４％  ＮＡＣｌ当たりの最終接種菌密度が、約１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬとなるように加えることにより調製することができる。希釈した接種菌培養液を用いて、９６ウェル微量液体希釈アッセイプレートに、ウェル当たり５０μＬを接種することができる。２倍希釈系列により６４〜０．０６μｇ／ｍＬの範囲の濃度で化合物を含む５０μＬのＣＡＭＨＢを、ウェル当たりの最終体積が１００μＬとなるよう微量液体希釈アッセイプレートに加えてもよく、したがって最終的な培養液のＯＤ６００は約０．００１であり、ＭＲＳＡ株の最終ＮａＣｌ濃度は２％であった。
【００６０】
各プレートを通気（２００ｒｐｍ）しながら３７℃で１８〜２０時間インキュベートすることができる。インキュベート後、観測装置（鏡を下に置いたスタンド）上にプレートを置き、視覚的に増殖を確認し、更にＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ３８４プレートリーダー（モレキュラー・デバイシーズ社（Molecular Devices）、カリフォルニア州サニーベール）を使用してＯＤ６００を測定することができる。増殖は、肉眼で検出可能な濁度、又は最小のＯＤ６００が０．１に達する濁度として定義した。ＭＩＣ値は、視認可能な濁度を生じない最低濃度として定義した。
【００６１】
本明細書に記載の実施例及び例示的な実施形態は、あくまで実例として与えられるものであり、特許請求の範囲に対する更なる限定を構成するものではない。本明細書においては、特定の実施形態について図示及び説明したが、関連する技術分野における当業者には明白であるように、本明細書は、本明細書に明確に開示される実施例の様々な改変例及び代替例をも開示するものである。本明細書の代表的な実施形態は、特許請求の範囲に更なる限定を読み込むために与えられるものではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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