(57)【要約】  １つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドを含む溶融加工されている固体分散体からなり、製剤化されていない結晶質クルクミノイドと比較して改善された経口生体利用性を与えるクルクミノイド製剤；前記製剤の製造方法；前記製剤で強化した栄養製品；癌、炎症反応を伴う状態、神経障害、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成及び寄生虫感染の治療または予防において使用するための前記製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１つ以上のクルクミノイド、
ｂ）栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、及び
ｃ）ホスファチド
を含む溶融加工されている固体分散体を含む、クルクミノイド製剤。
【請求項２】
固体分散体は、更に通常固体のポリオールを含む、請求項１に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項３】
クルクミノイドは、実質的に非結晶状態で存在している、請求項１または２に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項４】
溶融加工されている固体分散体は、
ａ）０．１〜５０重量％のクルクミノイド、
ｂ）２０〜９５重量％の栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、
ｃ）５〜５０重量％のホスファチド、及び
ｄ）０〜５０重量％の通常固体のポリオール
を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項５】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、セルロース誘導体、高分子ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリ（アルキレングリコール）骨格及び該骨格にグラフトされている酢酸ビニル／Ｎ−ビニルカプロラクタムコポリマーからなるグラフトコポリマー、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー、ポリビニルアルコール、オリゴ糖及び多糖、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアミノ酸、タンパク質及びポリペプチド、並びにその混合物からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項６】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、セルロース誘導体から選択される、請求項５に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項７】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項６に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項８】
通常固体のポリオールは、糖アルコールである、請求項２〜７のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項９】
通常固体のポリオールは、イソマルトである、請求項８に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１０】
ホスファチドは、レシチンである、請求項１〜９のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１１】
ラット被験体に対して２０ｍｇのクルクミノイドに相当する用量の製剤を１回経口投与後のＡＵＣ０−６ｈとして測定した該被験体の血液中のクルクミノイドの量が同一量の製剤化されていない結晶質クルクミノイドの経口投与後よりも少なくとも２倍高い、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のクルクミノイド製剤で強化した栄養製品。
【請求項１３】
癌、炎症反応を伴う状態、神経障害、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成及び寄生虫感染の治療または予防において使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１４】
ａ）１つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドをブレンドし；
ｂ）前記ブレンドを加熱して、均質メルトを得；
ｃ）こうして得たメルトを１つ以上のノズルに通し；
ｄ）前記メルトを凝固させて、固体分散体を得る；
ことを含む、請求項１〜１１のいずれかに記載のクルクミノイド製剤の製造方法。
【請求項１５】
ステップｂ）を押出機において実施し、ブレンドを前記押出機のミキシングセクションにおいて混合作用にかける、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
クルクミンは、ショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）の一員である良く知られたインドスパイスのターメリックの主要なクルクミノイドである。他の天然に存在するクルクミノイドはデスメトキシクルクミン及びビス−デスメトキシクルクミンである。クルクミノイドはポリフェノールであり、ターメリックの黄色のもととなる。クルクミノイドはケト及びエノールの少なくとも２つの互変異性体の形態で存在し得る。エノール型は固相及び溶液中でエネルギー的により安定である。クルクミンは酸性及び中性ｐＨで水に実質的に不溶性であり、アルカリｐＨでは迅速に分解する。クルクミンは乾燥状態で安定であり、熱に対しても比較的安定である。
【０００２】
クルクミンは非常に強力な抗酸化剤である。その抗酸化効果はビタミンＥよりも８倍強力であると報告されている。多数の研究が天然に存在するクルクミノイド及び合成クルクミノイド誘導体の治療特性、特にその抗癌活性の証拠を示している（例えば、Ｐｉｓａｎｏら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，３；９（１）：１３７；Ｂｉｓｈｔら，Ｊ．Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００７，５：３）。クルクミンの抗微生物効果及び抗炎症効果を含めた他の薬理学的活性に関する報告もある（Ｂｅｇｕｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００８，３２６（１）：１９６−２０８）。
【０００３】
クルクミノイドの各種治療及び予防用途が示唆されているが、この開発の大きな障害は経口投与したクルクミンの生体利用性が非常に低いことである。例えば、２ｇのクルクミンのみを経口投与した後のヒト中の血清レベルは不検出であるかまたは非常に低かったと報告されている。この影響の原因となる理由は、クルクミンの消化管での安定性が低く、吸収が悪いこと、並びにその代謝が特に肝臓で迅速であり、全身排泄が迅速なことである。よって、クルクミンの所望の有利な効果を引き出すのに十分な血清クルクミンレベルは、タウメリックを食品で消費するだけでは達成され得ない。薬物代謝に関与する酵素の阻害剤であるピペリンを同時に投与すると、クルクミン吸収が高まり、よってクルクミンの血清濃度が高まることが判明している。しかしながら、このアプローチの重大で不利な面は、薬物代謝をピペリンによリ阻害すると、特に他の薬物を服用したときに望ましくない作用が生ずる恐れがあることである（Ａｎａｎｄら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，２００７，４（６）：８０７−１８；Ｓｈｏｂａら，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．，１９９８，６４（４）：３５３−６）。
【０００４】
クルクミンの低い水性溶解度及び／または経口生体利用性を解消するためにクルクミンの各種製剤が開発されている。２００７年に、Ｂｉｓｈｔら（Ｊ．Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００７，５：３）は、粒度が１００ｎｍ未満のクルクミン（「ナノクルクミン」）のポリマーナノ粒子をカプセル化した製剤は水性媒体中に容易に分散されて、ヒト癌細胞株モデルにおいて遊離クルクミンに匹敵する効力を示すことを報告した。Ｂｅｇｕｍら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００８，３２６（１）：１９６−２０８）は、「脂質化」クルクミン製剤が経口投与後等量のクルクミン粉末またはクルクミン−ピペリン抽出物と比較して１１倍高い血漿クルクミンレベル及び脳において４倍高いレベルをもたらすことを記載している。ＷＯ２０１０／０１０４３１には、ラットに経口投与後クルクミンの水性懸濁液と比較して改善された生体利用性を示すＰＥＧ脂肪酸エステルの脂質担体系をベースとする液体及び半固体自己乳化性クルクミン製剤が記載されている。クルクミンナノ粒子及びキトサンナノ粒子に結合したクルクミンにより、オリーブ油を用いて経口投与したクルクミンと比較してマウスにおけるクルクミンの経口生体利用性が改善されたことが記載されている（ＷＯ  ２０１０／０１３２２４）。Ｐａｒａｄｋａｒら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，２７１（１−２）：２８１−６）は、純粋なクルクミンまたは物理的クルクミン混合物と比較して速い溶解速度を示した噴霧乾燥により得られるクルクミン−ＰＶＰ固体分散物を記載している。Ｏｎｏｕｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，９９（４）：１８７１−８１）は、ヒドロキシプロピルセルロース中のナノ結晶固体分散物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の非晶質固体分散物、及びＰＥＧ４００を含む溶媒混合物中のナノエマルジョンを含めたクルクミン製剤を記載している。これらの３つのクルクミン製剤の各々は、改善された水中溶解度、並びにラットにおいて純粋な結晶質クルクミンと比較して経口投与後より高い血漿クルクミン濃度を示すことが報告されている。
【０００５】
上記した各種アプローチにもかかわらず、経口投与したときにクルクミンの生体利用性を最適とするクルクミン製剤を提供することが依然として強く要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０１０４３１号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０１３２２４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐｉｓａｎｏら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，３；９（１）：１３７
【非特許文献２】Ｂｉｓｈｔら，Ｊ．Ｎａｎｏｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００７，５：３
【非特許文献３】Ｂｅｇｕｍら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００８，３２６（１）：１９６−２０８
【非特許文献４】Ａｎａｎｄら，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．，２００７，４（６）：８０７−１８
【非特許文献５】Ｓｈｏｂａら，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．，１９９８，６４（４）：３５３−６
【非特許文献６】Ｐａｒａｄｋａｒら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００４，２７１（１−２）：２８１−６
【非特許文献７】Ｏｎｏｕｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０１０，９９（４）：１８７１−８１
【発明の概要】
【０００８】
よって、本発明は、
ａ）１つ以上のクルクミノイド、
ｂ）栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、及び
ｃ）ホスファチド
を含む溶融加工されている固体分散体からなるクルクミノイド製剤を提供する。
【０００９】
固体分散体は栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーとホスファチドのマトリックスを含み、このマトリックス中にクルクミノイドが均質に分散されている。クルクミノイド製剤は、固体分散体の他に１つ以上の他の成分、例えば添加物または他の栄養的に所望される成分を含み得る。
【００１０】
本発明は、更に
ａ）１つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドをブレンドし；
ｂ）ブレンドを加熱して、均質メルトを得；
ｃ）こうして得たメルトを１つ以上のノズルに通し；
ｄ）メルトを凝固させて、固体分散体を得る；
ことを含む本明細書中に記載されているクルクミノイド製剤の製造方法を提供する。
【００１１】
本発明は、本明細書中に記載されているクルクミノイド製剤で強化した栄養製品、及び疾患及び状態、例えば癌、炎症反応を伴う状態、神経障害、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成及び寄生虫感染の治療または予防において使用するための本明細書中に記載されているクルクミノイド製剤をも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１−１】クルクミノイドを経口投与後のラット血漿中のクルクミノイド濃度を例示するグラフを示す。４〜５匹のラットに２０ｍｇのクルクミノイドを含む量のクルクミノイド製剤＃１．１、＃１．２を投与した（図１Ａ，１Ｂ）。
【図１−２】クルクミノイドを経口投与後のラット血漿中のクルクミノイド濃度を例示するグラフを示す。４〜５匹のラットに２０ｍｇのクルクミノイドを含む量のクルクミノイド製剤＃２．１、＃２．２を経口投与した（図１Ｃ，１Ｄ）。
【図１−３】クルクミノイドを経口投与後のラット血漿中のクルクミノイド濃度を例示するグラフを示す。４〜５匹のラットに２０ｍｇのクルクミノイドを含む量のクルクミノイド製剤＃３．１、＃３．２を経口投与した（図１Ｅ，１Ｆ）。
【図１−４】クルクミノイドを経口投与後のラット血漿中のクルクミノイド濃度を例示するグラフを示す。４〜５匹のラットに２０ｍｇのクルクミノイドを含む量のクルクミノイド製剤＃３．３、＃４．１を経口投与した（図１Ｇ，１Ｈ）。
【図１−５】クルクミノイドを経口投与後のラット血漿中のクルクミノイド濃度を例示するグラフを示す。４〜５匹のラットに２０ｍｇのクルクミノイドを含む量のクルクミノイド製剤＃４．２、製剤化されていない結晶質クルクミノイドを経口投与した（図１Ｉ，１Ｊ）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書中で使用されている用語「クルクミノイド」は、クルクミン、並びにその誘導体及びその類似体を指す。これらには、天然及び合成誘導体のクルクミン、並びに２つ以上のクルクミノイドの任意の組合せが含まれる。
【００１４】
特に、本発明の目的で、用語「クルクミノイド」は、１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンまたは１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタ−４−エン−３−オン骨格を有し、前記フェニル基が独立して１個以上のアルコキシ残基、特に３位に１個のメトキシ残基を有していてもよい化合物を包含すると理解されるべきである。
【００１５】
天然に存在するクルクミノイドは、クルクミン（１，７−ビス−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン）、デスメトキシクルクミン（１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン）、及びビス−デスメトキシクルクミン（１，７−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘプタ−１，６−ジエン−３，５−ジオン）からなる。これらの化合物は、構造式
【００１６】
【化１】
2014503470.tif 000002
を有するケト及びエノールの少なくとも２つの互変異性体の形態で存在し得る。上記式において、クルクミンではＲ１及びＲ２はメトキシであり、デスメトキシクルクミンではＲ１は水素であり、Ｒ２はメトキシであり、ビス−デスメトキシクルクミンではＲ１及びＲ２は水素である。
【００１７】
クルクミンの類似体には、参照により特に本明細書に組み入れる米国特許６，６６４，２７２及びＰｉｓａｎｏら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，３；９（１）：１３７に開示されているこれらの誘導体が含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用されている用語「栄養的に許容され得る」は、クルクミンを含む本発明のクルクミン製剤を栄養製品のためのサプリメントとして服用するとき、または疾患及び状態、例えば癌、炎症反応を伴う状態、神経障害、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成及び寄生虫感染の治療または予防において経口投与するとき、急性毒性を引き起こさない化合物を指す。便宜的には、本発明のクルクミン製剤のすべての成分が栄養的に許容され得る。
【００１９】
本明細書中に記載されている固体分散体中に使用されている栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、固体の溶融可能な溶媒として作用することができるポリマーである。前記ポリマーはクルクミノイドの分散、特に溶解のためのマトリックスを形成する。好ましくは、前記ポリマーは水性媒体中に、便宜的には使用条件下で、すなわち特に消化管での生理的条件下で少なくとも部分的に溶解または膨潤し得る。最も好ましくは、前記ポリマーは水溶性ポリマーである。
【００２０】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、特にＮ−ビニルピロリドンのホモポリマー及びコポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー；
セルロース誘導体、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエーテルエステル、特にメチルセルロース及びエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロースまたはコハク酸セルロース、特に酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
高分子ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド、並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー；
ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー（ドイツ国ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ  ＳＥからＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲとして入手可能である）；
ポリ（アルキレングリコール）骨格及び該骨格にグラフトされている酢酸ビニル／Ｎ−ビニルカプロラクタムコポリマーからなるグラフトコポリマー（ドイツ国ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦ  ＳＥからＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）として入手可能である）；
ポリアクリレート及びポリメタクリレート、例えばメタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；
ポリアクリルアミド；
酢酸ビニルポリマー、例えば酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解したポリ酢酸ビニル（部分的にケン化した“ポリビニルアルコール”とも称される）；
ポリビニルアルコール；
オリゴ糖及び多糖、例えばカラギーナン、ガラクトマンナン及びキサンタンガム；
ポリヒドロキシアルカノエート、例えばポリヒドロキシ酪酸、ポリ乳酸及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；
ポリアミノ酸、例えばポリリシン、ポリアスパラギン；
タンパク質及びポリペプチド、例えばゼラチン；
或いは、その１つ以上の混合物；
から選択され得る。
【００２１】
本発明の１つの態様によれば、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーはセルロース誘導体、特にヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースから選択される。
【００２２】
好ましい水溶性ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ）、ポリメタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＯ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ）、またはポリビドンである。
【００２３】
特に好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、すなわちＨＰＭＣ（ＩＮＮ名：ヒプロメロース）である。前記ＨＰＭＣは、水溶性とするのに十分なヒドロキシプロピル基及びメトキシ基を含有している。約０．８〜約２．５のメトキシ置換度及び約０．０５〜約３．０のヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは通常水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース１単位あたりに存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロキシプロピルモル置換は、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの平均数モルを指す。好ましくは、低い粘度、例えば約５ｍＰａ・ｓを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ５ｍＰａ・ｓを使用する。四桁“２９１０”中、最初の２桁はメトキシル基の概算パーセンテージを表し、３桁目及び４桁目はヒドロキシプロポキシル基の概算パーセンテージ組成を表す。５ｍＰａ・ｓは、２０℃での２％  水溶液の見かけ粘度を示す値である。適当なＨＰＭＣには、約１〜約１００ｍＰａ・ｓ、特に約３〜約１５ｍＰａ・ｓ、好ましくは約５ｍＰａ・ｓの粘度を有するものが含まれる。５ｍＰａ・ｓの粘度を有する最も好ましいタイプのＨＰＭＣは市販されているＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ・ｓである。
【００２４】
本明細書中で使用されている用語「ホスファチド」は、グリセロール部分に結合している少なくとも１個のＯ−アシル、Ｏ−アルキルまたはＯ−アルカ−１’−エニル残基、及び含窒素、グリセロールまたはイノシトール単位からなる極性ヘッドを含有するグリセロ−３リン酸の誘導体である化合物を指す。用語「ホスファチド」、「グリセロリン脂質」及び「ホスホグリセリド」は互換可能に使用されている。本発明の更なる特定実施形態では、本明細書中に記載されている固体分散体中に含まれているホスファチドはレシチンである。レシチンは特にホスファチジルコリン、すなわちリン酸、コリン及び脂肪酸から構成されているホスファチドの群である。
【００２５】
本発明の１つの態様によれば、固体分散体は更に通常固体のポリオールを含む。すなわち、「通常固体」は、ポリオールがＮＴＰ（通常の温度及び圧力、すなわち２０℃及び１気圧）で固体であることを意味する。通常固体のポリオールは、融点及び軟化点低下剤として作用し、クルクミノイドが固体分散マトリックス中に均一に配合されるのを助ける。理論に束縛されるつもりはないが、我々は、通常固体のポリオールは栄養的に許容され得るポリマーに対する可塑剤として作用し、及び／または通常固体のポリオールは最初に溶融し、他の成分は前記メルト中に溶解すると考えている。
【００２６】
通常固体のポリオールは、例えば高分子ポリエチレングリコールから選択され得る。
【００２７】
しかしながら、好ましくは、ポリオールは糖アルコールである。糖アルコールは、そのカルボニル基が第１級または第２級ヒドロキシル基に還元されている炭水化物の水素化形態である。糖アルコールはマルチトール、マンニトール、ソルビトール、ラクチトール、キシリトール、エリトリトール及びイソマルトから選択され得る。本発明の特定実施形態では、ポリオールはイソマルトであり、これは１−Ｏ−α−Ｄ−グリコピラノシル−Ｄ−マンニトールまたはパラチニットとも称される。
【００２８】
本明細書中に記載されている固体分散体は、
ａ）０．１〜５０重量％、例えば５〜３０重量％または１０〜２０重量％のクルクミノイド、
ｂ）２０〜９５重量％、例えば４０〜８０重量％の栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、
ｃ）５〜５０重量％、例えば５〜２５重量％のホスファチド、及び
ｄ）０〜５０重量％、例えば１〜３０重量％または５〜１５重量％の通常固体のポリオール
を含み得る。
【００２９】
本発明のクルクミノイド製剤には、各種添加剤、例えば滑沢剤、増量剤、崩壊剤、保存剤または安定剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー及び微生物攻撃に対する安定剤）、染料（例えば、アゾ染料）、有機または無機顔料（例えば、酸化鉄または二酸化チタン）、天然起源の染料、ｐＨ調節剤、並びにクルクミノイド製剤の香り及び／または臭いを変えるまたは隠す化合物（例えば、甘味剤、着香剤及び着臭剤）が配合され得る。
【００３０】
クルクミノイドの少なくとも一部は固体分散体のマトリックス中に均質に分散されている。固体分散体中のクルクミノイドが本質的に非結晶状態で存在していることが特に好ましい。これは、クルクミノイドの本質的に非晶質のドメインがマトリックス中に散在している状態、及びクルクミノイドがマトリックス中に分子的に分散している状態を包含する。系が（熱力学で規定されている）１つの相中に化学的物理的に均一または均質であるかまたは１つの相から構成されるように成分が分散されている場合、前記固体分散体は「固溶体」または「分子分散物」と称される。分子分散物の状態は、クルクミノイドがマトリックス中に最大可能に均質化していることに相当する。
【００３１】
固体分散物の状態を調べるために公知の分析方法、例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または広角Ｘ線散乱測定（ＷＡＸＳ測定）が使用され得る。本質的に非結晶状態のＤＳＣ分析測定は、結晶質の純粋な物質で生ずる融解ピークを欠き、通常吸熱性である。本質的に非結晶状態を同定するための別の可能性は、ＷＡＸＳ分析における典型的なＸ線回折シグナルの強度の低下及び／または不在である。
【００３２】
クルクミノイドの安定性は乾燥状態下で特に高い。従って、本発明のクルクミン製剤は、好ましくは５重量％未満、例えば１重量％未満の水しか含んでいない。本発明の特定実施形態では、クルクミン製剤は本質的に無水である。
【００３３】
固体分散体は、１つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドをブレンドし、ブレンドを加熱して均質メルトを得、メルトを凝固させて固体分散体を得ることにより製造され得る。用語「メルト」及び「溶融する」は広く解釈されるべきである。本発明の目的で、これらの用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、混合物の１つの成分が他の成分に大体均質に埋め込まれ得るガラス状態またはゴム状態への転移をも指す。特定の場合、１つの成分が溶融し、他の成分がメルト中に溶解して、冷却すると有利な溶解特性を有する固溶体を形成し得る溶液が形成される。ブレンド及び加熱を加熱のためのジャケット付ミキサーまたはニーダー中で実施されていることが好都合である。
【００３４】
本発明のクルクミノイド製剤を製造するための好ましい方法は、
ａ）１つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドをブレンドし；
ｂ）ブレンドを加熱して均質メルトを得；
ｃ）こうして得たメルトを１つ以上のノズルに通し；
ｄ）メルトを凝固させて固体分散体を得る；
ことを含む。
【００３５】
ステップａ）〜ｃ）は、この目的に適した１つ以上の装置、例えば押出機または混練押出機を用いて実施し得る。ブレンドを押出機のミキシングセクションにおいて混合作用にかけることが好ましい。
【００３６】
押出機はそれ自体公知である。押出機は縦方向に幾つかのセクションに分割されているハウジングまたはバレルを含む。押出機の上流側に、クルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、ホスファチド及び任意の追加成分（例えば、通常固体のポリオール及び／または上記した添加剤）の粉末を供給するための開口部が設けられている。通常、粉末が押出機のバレルに容易に供給され得るように前記開口部にホッパーが配置されている。バレルの移送方向の最後にダイがあり、ここで分散物が吐出される。
【００３７】
押出機は少なくとも１本の回転軸を含む。或いは、押出機は２本または最高６本の回転軸を含み得る。好ましい実施形態では、押出機は二軸スクリュー押出機である。軸は共回転または逆回転であり得るが、好ましくは共回転である。隣接する軸上に配置されている加工エレメントはぴったり噛み合っている。
【００３８】
各軸は、軸方向に並べて配置されている複数の加工エレメントを有している。加工エレメントは供給・移送セクション、少なくとも１つのミキシングセクション及び排出セクションを規定する。供給・移送セクションは押出機のホッパーの近くの最も遠い上流に位置しており、少なくとも１つのミキシングセクションは供給・移送セクションの下流に位置しており、排出セクションは押出機の排出開口部の近くの最も遠い下流に位置している。本明細書中で使用されている用語「下流」は、材料が押出機中を移送される方向、すなわち移送方向を指す。
【００３９】
供給・移送セクション及び排出セクションの加工エレメントはスクリュー式エレメントにより形成される。好ましくは、これらのスクリュー式エレメントは供給方向及び均一ピッチのネジを有するエンドレススクリューを形成する。よって、供給・移送セクショでは、粉末は押出機に供給され、下流方向に例えば０．５〜１．５ｋｇ／ｈ、好ましくは０．５〜１．０ｋｇ／ｈの供給速度で移送される。
【００４０】
ミキシングセクションでは、加工しようとする材料を混合または混練により均質化する。適当には、パドル手段または混練ブロックを使用し得る。これらの混練ブロックは外周方向にある角度で相互に偏っているカムから構成されている。カムは、押出機中の通常移送方向に対して垂直である接触面を有している。或いは、ミキシングセクションは、スクリュー式エレメントに由来する混合エレメントを含む加工エレメントにより規定される。「スクリュー式エレメントに由来する」混合エレメントは、基本的形状はスクリューエレメントのものであるが、移送効果に加えてコンパウンディングまたは混合効果を発揮するように修飾されているエレメントを意味すると意図される。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態では、押出機は１つ以上、例えば３つまたは４つのミキシングセクションを含み、これらのミキシングセクションはスクリュー式エレメントにより形成される中間移送セクションに接続している。
【００４２】
押出機軸は更に１つ以上の逆ネジセンションを含み得、これは好ましくは（最後の）ミキシングセクションの後に配置されており、逆ネジエレメントにより規定されている。逆ネジエレメントは、押出機の通常移送方向を規定する供給・移送セクションに配置され得るスクリュー式エレメントに対して逆ネジを持つスクリューを有している。よって、逆ネジエレメントは押出機の通常移送方向に対して反対方向に材料を移送し、所望する程度の混合及び／または均質化が得られるように十分な背圧を生じさせるのに役立つ。逆ネジエレメントは、押出機に移送された材料を充填するように設計されている。従って、逆ネジエレメントは背圧エレメントとも称され得る。
【００４３】
押出機に供給された物質は、メルトを均質化し、クルクミノイドをマトリックス中に効率的に分散、または好ましくは溶解させるために溶融される。「溶融」は、１つの成分が他の成分中に均質に埋め込まれ得る液体またはゴム状態への転移を意味する。溶融は、通常ポリマーの軟化点を超える温度に加熱することを含む。通常、最大溶融温度は９０〜１８０℃、好ましくは１００〜１６０℃の範囲である。
【００４４】
押出機に供給した物質からメルトを形成するために押出機ハウジングを加熱する。作業温度は押出機の種類及び使用する押出機内の構成の種類によっても決定されることは認識されている。押出機において成分を溶融、混合及び溶解させるのに必要なエネルギーの一部は加熱エレメントにより与えられ得、押出機における材料の摩擦及び剪断は混合物に大量のエネルギーを与え、成分の均質メルトの形成を助け得る。
【００４５】
活性成分の均質な分布及び十分な程度の分散を得るために、クルクミノイド含有メルトを溶融押出機の加熱されているバレル中に十分な時間保持する。
【００４６】
本発明の１つの態様によれば、押出機のバレルは幾つかの加熱ゾーンに分かれている。これらの加熱ゾーンの温度は、分散物の溶融をコントロールするためにコントロールされ得る。好ましくは、第１混合エレメントまたは第１逆ネジの上流のバレルの部分は、例えば約１００〜約１５０℃に保持されている第１混合エレメントの下流のバレルの部分よりも低い温度、例えば約５０〜約１００℃の温度に維持されている。
【００４７】
押出機から出た押出物はペースト状から粘性の範囲である。押出物が凝固する前に、押出物を直接実質上所望の形状に成形してもよい。押出物の成形を表面上に相互に整合する窪みがある２つの逆回転ローラーを有するカレンダーにより実施することが好都合であり得る。窪みの形が異なるローラーを用いることにより広範囲の錠剤の形が得られ得る。ローラーがその表面上に窪みを有していないならば、フィルムが得られ得る。或いは、押出物を射出成形により所望の形状に成形する。或いは、凝固前（ホットカット）または凝固後（コールドカット）に押出物を異形押出にかけ、ピースに切断する。
【００４８】
場合により、生じた固体分散体を顆粒に微粉砕または粉砕する。次いで、顆粒を圧縮し得る。圧縮は、顆粒を含む粉末の塊を低い気孔率を有する圧縮物、例えば錠剤が得られるように高圧力下で圧縮するプロセスを意味する。粉末の塊の圧縮は通常錠剤プレスにおいて、より具体的には２つの可動パンチ間のスチールダイにおいてなされる。
【００４９】
本発明のクルクミノイド製剤について多数の使用が考えられ得る。特に、本発明のクルクミン製剤はヒト及び非ヒト動物の両方のための栄養及び医薬部門で使用され得る。例えば、前記用途は癌、特に大腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌や前立腺癌のような固体腫瘍を含めた疾患及び状態の治療または予防におけるクルクミン製剤の使用を含む。更なる考えられる医薬用途は、炎症反応を伴う状態（例えば、関節炎）、神経障害（例えば、アルツハイマー病及びパーキンソン病）、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成、及び寄生虫感染（例えば、マラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）（例：マラリア原病原体）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）及びリーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ））の治療または予防である。これらの目的で、本発明の製剤は単独で、例えばダイエタリーサプリメントとして、または追加賦形剤、薬物と一緒に、または食品成分として投与され得る。
【００５０】
本発明の製剤を経口投与するために、液体または半固体形態（例えば、エマルジョン剤、ミクロエマルジョン剤及び懸濁液剤）及び固体形態（例えば、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、散剤または錠剤）を含めた各種剤形を使用し得る。
【００５１】
エマルジョン剤及びミクロエマルジョン剤は水中油型または油中水型であり得、本発明の製剤を連続または分散相として含有している。これらのエマルジョン剤及びミクロエマルジョン剤はこの目的で使用されることが公知の乳化剤の存在により安定化され得る。
【００５２】
顆粒剤は本発明の製剤の固体顆粒から構成され、各顆粒は粉末粒子の凝集物に相当する。顆粒を圧縮する際に滑沢剤を使用することが好ましい。適当な滑沢剤は、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００のＭｗを有する）、ステアリン酸マグネシウム及びカルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選択される。使用者は１回投与製剤、例えば小さい袋（サッシェ）、紙製バッグまたは小さい瓶中に収容した顆粒、或いは適当な寸法を要する複数回投与製剤として提供され得る。しかしながら、多くの場合、顆粒は実際の剤形に相当しないが、具体的剤形の製造における中間体、例えば錠剤に圧縮される錠剤顆粒、硬質ゼラチンカプセル中に収容されるカプセル顆粒、または服用前に水に投入される経口懸濁液剤用のインスタント顆粒である。
【００５３】
カプセル剤として、本発明の製剤は通常、一緒に嵌められる２つのピースからなる硬質シェル、または形状及び大きさが変えられ得る軟質１ピース密閉シェル中に収容される。また、本発明の製剤を適当なポリマーのマトリックス、すなわちマイクロカプセル及びマイクロスフェア中に覆う、封入、または埋め込むことができる。硬質及び軟質カプセルは主にゼラチンから構成され、後者はグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤を適当量有している。硬質ゼラチンカプセルは顆粒、粉末またはペレットのような固体の堅さを有する本発明の製剤を受容するために使用される。軟質ゼラチンカプセルは、半固体の堅さ及び所要により粘性液体の粘稠性をも有する製剤に対して特に適している。
【００５４】
ペレット剤は、直径が約０．５〜２ｍｍの範囲の粒度の本発明の製剤の顆粒である。狭い、好ましくは０．８〜１．２ｍｍの粒度分布を有するもの及び本質的に丸い形状を有するものの両方が好ましい。
【００５５】
錠剤は特に経口用の固体製剤である。本発明の範囲内の「経口投与」の意味は、特に用語「経口的投与」または「服用」の意味である。よって、錠剤は胃腸管でクルクミノイドを吸収または作用させるためのものである。具体的実施形態は、コーティング錠、層錠、ラミネート錠、クルクミノイドを調節放出する錠剤、マトリックス錠、発泡錠、チューアブル錠剤またはピル剤である。本発明の製剤は、通常必要な錠剤賦形剤の少なくとも一部、例えば結合剤、増量剤、流動促進剤及び滑沢剤、並びに崩壊剤を含んでいる。本発明の製剤の錠剤は、所要により他の適当な賦形剤、例えば滑沢剤や流動促進剤のような錠剤化を助長する賦形剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸カルシウム、タルク及びシリコーン、動物脂及び植物脂、特に水素化形態のものであり、室温で固体のものも含み得る。コーティング錠は更に適当なコーティング材料、例えばコーティング助剤を有するフィルムコーティング剤、特に以下に挙げられているものを含む。コーティング錠には、特に糖衣錠及びフィルムコーティング錠が含まれる。
【００５６】
散剤は、通常１ｍｍ未満の粒度を有する本発明の製剤の細かく分散されている固体である。顆粒剤についての先の記載がそれ相応に当てはまる。
【００５７】
本発明のクルクミノイド製剤は、製剤化されていない結晶質クルクミノイドに比して改善された経口的生体利用性を示す。経口的生体利用性は、本発明のクルクミノイド製剤（または、対応する量の製剤化されていないクルクミノイド）を被験体に経口投与し、被験体から採取した生体サンプル中のクルクミノイドのレベルを経時的に測定することを含む実験で調べることができる。前記した生体サンプルは体液（例えば、血清、血漿、全血または脳脊髄液）及び／または組織（例えば、脳、肝臓、腎臓または心臓）に由来し得る。分析のために、調べた体液または組織中のクルクミノイドレベルを時間に対してプロットし、曲線下面積（ＡＵＣ）、例えばｔ＝０（投与時）からｔ＝∞までの曲線下総面積（＝ＡＵＣ０−∞）、またはｔ＝０からｔ＝６ｈのような一定期間内の曲線下面積（＝ＡＵＣ０−６ｈ）を計算し得る。通常、製剤化されていない結晶質クルクミノイドの投与により得たＡＵＣに比してＡＵＣがより高いのは、生体利用性が改善されたことを示す。絶対生体利用性は、得られたＡＵＣデータからクルクミノイドの静脈内投与から得た対応するＡＵＣデータに基づくパーセンテージとして計算され得る。
【００５８】
本発明の特定態様では、２０ｍｇの全クルクミノイドに相当する用量の本発明のクルクミノイド製剤をヒト被験体または動物被験体、好ましくはラットに対して１回経口投与した後のＡＵＣ０−６ｈとして測定した血液中のクルクミノイドの量は、同一量の製剤化されていない結晶質クルクミノイドを経口投与した後よりも有意に高く、好ましくは少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも６倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、または少なくとも１５倍、例えば最高３０倍高い。
【００５９】
本明細書中で使用されている血液中のクルクミノイドの量が「有意により高い」とは、被験体において本発明の製剤中に含まれている２０ｍｇのクルクミノイドを経口投与後のこのパラメーターが対照（２０ｍｇの製剤化されていない結晶質クルクミノイド）と比較して統計的に有意に増加していることを意味する。ｐ値が少なくとも＜０．１、＜０．０５、＜０．０１、＜０．００５、＜０．００１、または＜０．０００１であるこの差の有意さを調べるために、ＮＯＶＡまたはスチューデントのｔ検定のような当業界で公知の統計検定を使用し得る。
【実施例】
【００６０】
［実施例１］：クルクミノイド製剤のための固体分散体の製造及び分析
装置：
重量式フィーダー及び直径３ｍｍのストランドダイを備えた２軸スクリュー押出機ＺＳＫ  １８  ＭＥＧＡｌａｂ（Ｃｏｐｅｒｉｏｎ）。
【００６１】
スクリュー構成Ａ及びＢは下記する通りである。
【００６２】
下記する実験のために、異なるスクリュー構成を有する２つの別々のタイプの押出機軸を使用した。各タイプの軸は、３つのセクションに配置されている全軸長さにわたって軸方向に並んで配置されている多数の加工エレメントを有していた。最も遠い上流に位置している軸の約１／３に供給・移送セクションがあり、その後の約１／３は中間移送セクションに接続している幾つかのミキシングセクションを含んでいた。ミキシングセクションは相互に外周方向にある角度で偏っているカムから構成されている混練ブロックを含んでいた。最も遠い下流に位置している軸の約１／３は排出セクションであった。
【００６３】
スクリュー構成Ａは４つのミキシングセクションを含んでいた。スクリュー構成Ｂは３つのミキシングセクションを含み、混合及び／または均質化を強化するように設計された背圧エレメントが存在しているためにスクリュー構成Ａよりもより攻撃的であった。
【００６４】
押出機バレルは５つの加熱ゾーンに分かれていた。加熱ゾーン１及び２は供給・移送セクションにわたっていた。ミキシングセクション及び排出セクションは加熱ゾーン３〜５中に位置していた。
【００６５】
材料：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ２９１０  ５ｍＰａ・ｓ）
レシチン（Ｕｌｔｒａｌｅｃ（登録商標）Ｆ  レシチン）
イソマルト（Ｉｓｏｍａｌｔ  ＰＦ）
クルクミノイド（Ｃｕｒｃｕｍｉｎ  Ｃ３  Ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｓａｂｉｎｓａ）
【００６６】
手順：
ＰＥバッグ中で表１に示す成分を手動でブレンドすることにより、各々１．５ｋｇの４つの異なる粉末予混合＃１、＃２、＃３及び＃４を作成した。予混合のサンプルを別々に２軸スクリュー押出機に供給した。溶融押出を表２に要約した条件下で実施した。サンプルを押出後の残留結晶質クルクミノイドについて試験した（表３）。１０％ｗ／ｗのクルクミノイド装入量を有するサンプル＃１．１、＃１．２、＃２．１及び＃２．２を加工して得られた固体分散体では、結晶化度は検出されなかった。２０％ｗ／ｗのクルクミノイド装入量を有するサンプル＃３．１〜３及び＃４．１〜３の固体分散体は、適用した加工パラメーターに比例及び一致する残留クルクミノイドの結晶化度の各種レベルを示した。
【００６７】
【表１】
2014503470.tif 000003
【００６８】
【表２】
2014503470.tif 000004
【００６９】
【表３】
2014503470.tif 000005
【００７０】
［実施例２］ラットにおいて経口投与したクルクミノイド製剤の生体利用性
動物：
−成体Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１４〜１６週齢，平均体重２６０〜２８０ｇ）
動物はオランダ国のＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。ラットを投与前３日間研究エリア条件に順化させた。動物をポリカーボネートケージに収容し、１２時間の明暗周期の制御された環境条件で維持した。室内の温度及び湿度はそれぞれ２１〜２４℃及び５０〜７０％の範囲であった。動物には断食時を除いてラット用ペレット飼料を自由に食べさせ、新鮮な水を与えた。動物は投与前１２時間断食させた。
【００７１】
研究計画：
各投与群は５匹のラットから構成した。血液サンプリングのためにラットの頸静脈にカニューレを埋め込んだ。投与の２日前に容認されているプロトコル通りに外科処置を麻酔下で実施した。典型的な研究では、動物に試験物質を経口投与した。投与前、投与から１５、３０、６０、９０、１２０、２４０及び３６０分後に血液サンプルを採取した。抗凝固剤としてＫ２−ＥＤＴＡを使用した。いずれの場合も、血液サンプルをカニューレを挿入したラットの頸静脈から採取した。血漿を遠心により収集し、生物分析まで−８０℃で保存した。血漿サンプル中の製剤化クルクミノイドの定量生物分析をアセトニトリルでのタンパク質沈降を用いて処理し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【００７２】
試験サンプル：
−クルクミノイド製剤：実施例１に記載されているように製造し、使用まで４℃で保存したサンプル＃１．１、＃１．２、＃２．１、＃２．２、＃３．１、＃３．２、＃３．３、＃４．１及び＃４．２。
−対照：製剤化されていない結晶質クルクミノイド。
【００７３】
試験サンプルの投与：
投与日に、それぞれの試験サンプルをＨ２Ｏ中の０．２５％  カルボキシメチルセルロースと混合することにより投与溶液を調製した。各動物に２０ｍｇのクルクミノイドを含む約２．５ｍｌの投与溶液を経口投与した。
【００７４】
ラット血漿中のクルクミノイドの測定：
０．１ｍｌの血漿を内部標準としてワルファリン（１０００μｇ／ｍｌ）を含有している０．２５ｍｌのアセトニトリルを用いて沈殿させた。沈殿したタンパク質を遠心により除去し、上清画分をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。生物分析の詳細は以下の通りである。
・クルクミンＬＬＯＱ：３０．２３ｎｇ／ｍｌ，ＵＬＯＱ：３４１５ｎｇ／ｍｌ
・デスメトキシクルクミンＬＬＯＱ：９．３３９ｎｇ／ｍｌ，ＵＬＯＱ：１０５５ｎｇ／ｍｌ
・ビス−デスメトキシクルクミンＬＬＯＱ：１．６７６ｎｇ／ｍｌ，ＵＬＯＱ：１８９．０ｎｇ／ｍｌ
・ｒ２値：血漿：−０．９８００
・計器：１．４．２  ＡｎａｌｙｓｔバージョンのＡＰＩ  ４０００  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
・モード：ＥＳＩネガティブモード
・実験タイプ：ＭＲＭ
・イオン源タイプ及びイオン化モデル：ＥＳＩ
【００７５】
【表４】
2014503470.tif 000006
【００７６】
ＨＰＬＣ条件
・ＨＰＬＣタイプ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣ（ＸＲ）
・カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８；１００×４．６ｍｍ；５μ
・注入量：１５μｌ
・オートサンプラー及びカラム温度：オートサンプラー５℃；カラム温度４０℃
・移動相Ａ：０．１％  ギ酸
・移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％  ギ酸
・流速：８０：２０（２０％  ｉｎｔｏ  ｍａｓｓ）でのスプリットで１．０ｍｌ／分
・全サンプル分析時間：１０．０分
【００７７】
血漿中のクルクミノイドグルクロニド濃度の測定：
本研究では、クルクミノイドがラット血漿中でグルクロニドのコンジュゲートに迅速に変換されたことが観察された。クルクミノイドグルクロニドに対する参照標準を使用しなかったが、これらのコンジュゲートをインビトロでラット肝Ｓ９フラクションを用いて生成し、更に精製した。クルクミノイドグルクロニドをクルクミンについて報告されているモル吸光係数（４２０ｎｍで４．８８×１０４Ｍ−１ｃｍ−１）を用いて定量した。（精製クルクミノイドグルクロニドはクルクミノイドと同様に２５４ｎｍで吸収極大を示したという我々の知見から、グルクロニドコンジュゲーションはクルクミン分子中の発色団のスペクトル特性に影響を与えないと強く示唆される。）クルクミン及びそのグルクロニドコンジュゲートについてのＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの応答は類似でなかったので、ラット血漿で形成されたクルクミノイドグルクロニドの概算レベルを得るために６０の補正係数を適用した。（この補正係数は、類似量（約１．４ｎｇ）のクルクミン（ピーク面積カウント：６１３００７）及びそのグルクロニドコンジュゲート（ピーク面積カウント：１０１０３）について得たピーク面積カウントの比として求めた。）
【００７８】
データ分析及びＰＫパラメーターの測定：
生物分析から得たデータをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖ５．２．１）を用いて分析して、Ｋｅｌ、ｔ１／２、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−６ｈ及びＡＵＣ０−∞のような各種ＰＫパラメーターを求めた。
【００７９】
結果：
投与溶液の投与から０分後〜最長３６０分後の間に測定したラット血漿中のクルクミノイド（全クルクミノイドグルクロニド）の計算レベル及びそれぞれの薬物動態パラメーターを図１Ａ〜Ｊ及び表５に示す。
【００８０】
【表５】
2014503470.tif 000007
2014503470.tif 000008
【図１−１】
2014503470.tif 000009
【図１−２】
2014503470.tif 000010
【図１−３】
2014503470.tif 000011
【図１−４】
2014503470.tif 000012
【図１−５】
2014503470.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成25年6月13日(2013.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１つ以上のクルクミノイド、
ｂ）栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、及び
ｃ）ホスファチド
を含む溶融加工されている固体分散体を含むクルクミノイド製剤。
【請求項２】
固体分散体は、更に通常固体のポリオールを含む、請求項１に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項３】
クルクミノイドは、実質的に非結晶状態で存在している、請求項１または２に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項４】
溶融加工されている固体分散体は、
ａ）０．１〜５０重量％のクルクミノイド、
ｂ）２０〜９５重量％の栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー、及び
ｃ）５〜５０重量％のホスファチド
を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項５】
溶融加工されている固体分散体は、０〜５０重量％の通常固体のポリオールを含む、請求項２〜４のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項６】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー及びコポリマー、セルロース誘導体、高分子ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール−グラフトコポリマー、ポリ（アルキレングリコール）骨格及び該骨格にグラフトされている酢酸ビニル／Ｎ−ビニルカプロラクタムコポリマーからなるグラフトコポリマー、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、酢酸ビニルポリマー、ポリビニルアルコール、オリゴ糖及び多糖、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアミノ酸、タンパク質及びポリペプチド、並びにその混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項７】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、セルロース誘導体から選択される、請求項６に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項８】
栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項９】
通常固体のポリオールは、糖アルコールである、請求項２〜８のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１０】
通常固体のポリオールは、イソマルトである、請求項９に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１１】
ホスファチドは、レシチンである、請求項１〜１０のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１２】
ラット被験体に対して２０ｍｇのクルクミノイドに相当する用量の製剤を１回経口投与後のＡＵＣ０−６ｈとして測定した該被験体の血液中のクルクミノイドの量が同一量の製剤化されていない結晶質クルクミノイドの経口投与後よりも少なくとも２倍高い、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載のクルクミノイド製剤で強化した栄養製品。
【請求項１４】
癌、炎症反応を伴う状態、神経障害、心血管疾患、肺疾患、コレステロール胆石の形成及び寄生虫感染の治療または予防において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載のクルクミノイド製剤。
【請求項１５】
ａ）１つ以上のクルクミノイド、栄養的に許容され得る熱可塑性ポリマー及びホスファチドをブレンドし；
ｂ）前記ブレンドを加熱して、均質メルトを得；
ｃ）こうして得たメルトを１つ以上のノズルに通し；
ｄ）前記メルトを凝固させて、固体分散体を得る；
ことを含む、請求項１〜１２のいずれかに記載のクルクミノイド製剤の製造方法。
【請求項１６】
ステップｂ）を押出機において実施し、ブレンドを前記押出機のミキシングセクションにおいて混合作用にかける、請求項１５に記載の方法。
【国際調査報告】
2014503470.tif 000014
2014503470.tif 000015