(57)【要約】【課題】ランソプラゾールの放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される、打錠時における細粒の破損が抑制され、且つランソプラゾールの放出を長時間にわたって制御し治療有効濃度の持続を可能にし  口腔内での優れた崩壊性を有する口腔内崩壊錠を提供する。【解決手段】(i)医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が80重量％より高く300重量％以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒と、(ii)医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒とを含有し、細粒(i)及び細粒(ii)の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が80重量％より高く300重量％以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒と、
(ii)医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒
とを含有し、細粒(i) 及び細粒(ii)の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠。
【請求項２】
(i)医薬活性成分を含有し、（a）メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒と、
(ii)医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒
とを含有し、細粒(i) 及び細粒(ii)の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠。
【請求項３】
細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層が、可塑剤を含有する請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
細粒（i）の被覆層の膜厚が、35〜70μｍである請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
医薬活性成分が、ランソプラゾールの光学活性R体である請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
更に、添加剤を含有する請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
添加剤が水溶性糖アルコールである請求項６記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層が、中間層上に形成されていることを特徴とする請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項９】
ポリエチレングリコールを含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層が、細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層上に更に形成されていることを特徴とする請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の放出が制御された口腔内崩壊錠に関する。
【０００２】
（発明の背景）
人口の高齢化及び生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、水なしで容易に何時、何処でも随時服用することのできる、水なしで服用可能な口腔内崩壊錠の開発が要望されている。
医薬活性成分、その他の添加剤が苦味を呈する物質である場合は、服薬遵守性の観点から、これを被覆して苦味をマスキングすることが好ましい。医薬活性成分が酸によって分解されやすい物質である場合は、これを被覆して、胃酸による分解を防止し、十分に腸に到達させる必要がある。このような課題に対しては通常コーティング錠剤やカプセル剤等が用いられている。
これらの要求を満たすものとして、従来から、被覆された細粒を含有する錠剤が開発されてきている。例えば、医薬活性成分が被覆された微粒子等の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤（特許文献１参照）、被覆された細粒を含有する口腔内崩壊錠（特許文献２および３参照）が開示されている。
被覆された細粒を含有する錠剤などの固形製剤の製造においては、打錠時に細粒の被覆層の一部が破壊されるなど、細粒が破損することがあり、これにより前記の苦味マスキングの効果が低減する、耐酸性が低下するといった問題がある。
また、近年はＱＯＬ向上の観点から１日１−２回投与で薬効が持続する経口投与製剤の開発が要望されており、製剤的な工夫により持続性製剤を設計し動態を修正する試みがなされている。経口持続性製剤の剤形としては、放出制御膜やマトリックスによる化合物拡散制御による放出制御剤、マトリックス（基剤）の浸食による化合物の放出制御剤、ｐＨ依存的な化合物の放出制御剤、一定のラグタイム後化合物を放出させる時限放出制御剤など種々の放出制御システムが開発され応用されている（特許文献４参照）。
また、プロトンポンプ阻害作用を有するベンズイミダゾール系化合物のような酸に不安定な特性を有する薬物を活性成分とする製剤では、腸溶性被膜を施す必要がある。一方、小腸では速やかに崩壊することが必要であるため、錠剤よりも表面積が大きく、速やかに崩壊または溶解しやすい顆粒ないし細粒として製剤化されることが好ましく、錠剤の場合も小型の錠剤にすることが望ましい（特許文献５参照）。
錠剤、顆粒および細粒は経口投与された後、それ自身が消化管を胃、十二指腸、空腸、回腸、大腸と活性成分を放出しながら移動して、その間に活性成分はそれぞれの吸収部位において吸収される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表平６−５０２１９４号公報
【特許文献２】特開２０００−２８１５６４号公報
【特許文献３】特開２０００−１０３７３１号公報
【特許文献４】特開２００４−２９２４２７号公報
【特許文献５】特開昭６２−２７７３２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊錠の製造において、打錠時における細粒の破損を抑制し、かつ医薬活性成分の溶出性を制御することができる口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち、本発明は、
[1](i)医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が80重量％より高く300重量％以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒（本明細書において、「細粒(i)」と称することがある）と、
(ii)医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒（本明細書において、「細粒(ii)」と称することがある）
とを含有し、細粒(i) 及び細粒(ii)の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠（本明細書において、「錠剤(I)」と称することがある）、
[2](i)医薬活性成分を含有し、（a）メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒（本明細書において、「細粒(i)」と称することがある）と、
(ii)医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒（本明細書において、「細粒(ii)」と称することがある）
とを含有し、細粒(i)及び細粒(ii)の平均粒子径が500μm以下であり、及び医薬活性成分がランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である口腔内崩壊錠（本明細書において、「錠剤(II)」と称することがある）、
[3]細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層が、可塑剤を含有する前記[1]又は[2]記載の口腔内崩壊錠、
[4]細粒（i）の被覆層の膜厚が、35〜70μｍである前記[1]記載の口腔内崩壊錠、
[5]医薬活性成分が、ランソプラゾールの光学活性R体である前記[1]又は[2]記載の口腔内崩壊錠、
[6]更に、添加剤を含有する前記[1]又は[2]記載の口腔内崩壊錠、
[7]添加剤が水溶性糖アルコールである前記[6]記載の口腔内崩壊錠、
[8]細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層が、中間層上に形成されていることを特徴とする前記[1]又は[2]記載の口腔内崩壊錠、
[9]ポリエチレングリコールを含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層が、細粒（i）及び細粒（ii）の被覆層上に更に形成されていることを特徴とする前記[1]又は[2]記載の口腔内崩壊錠
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒（即ち、錠剤(I)に含有される「細粒(i)」及び「細粒(ii)」、並びに錠剤(II)に含有される「細粒(i)」及び「細粒(ii)」）の破損が抑制されているため、ランソプラゾールのような酸性下において不安定な薬剤の耐酸性を保持でき、医薬活性成分の放出を所望通りに制御することができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、医薬活性成分の放出性が異なる２つの細粒を含有することにより、医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができ、治療有効濃度の持続を可能にすることができる。そのため、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性及び血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減を図ることができる。
本発明の口腔内崩壊錠は、錠剤として有すべき硬度を有する一方、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性をも有しているため、例え水なしであっても高齢者、小児までもが手軽に服用できる製剤として治療に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒がザラツキ感や粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良い。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、試験例１の結果を示す図である。
【図２】図２は、試験例２の結果を示す図である。
【図３】図３は、試験例３の結果を示す図である。
【図４】図４は、試験例４の結果を示す図である。
【図５】図５は、試験例５の結果を示す図である。
【図６】図６は、試験例６の結果を示す図である。
【図７】図７は、試験例７の結果を示す図である。
【図８】図８は、試験例８の結果を示す図である。
【図９】図９は、試験例９の結果を示す図である。
【図１０】図１０は、試験例１０の結果を示す図である。
【図１１】図１１は、試験例１１の結果を示す図である。
【図１２】図１２は、試験例１２の結果を示す図である。
【図１３】図１３は、試験例１３の結果を示す図である。
【図１４】図１４は、試験例１４の結果を示す図である。
【図１５】図１５は、試験例１５の結果を示す図である。
【図１６】図１６は、試験例１６の結果を示す図である。
【図１７】図１７は、試験例１７の結果を示す図である。
【図１８】図１８は、試験例１８の結果を示す図である。
【図１９】図１９は、試験例１９の結果を示す図である。
【図２０】図２０は、試験例２０の結果を示す図である。
【図２１】図２１は、試験例２１の結果を示す図である。
【図２２】図２２は、試験例２２の結果を示す図である。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明について以下詳細に説明する。
本発明で用いられる医薬活性成分は、ランソプラゾールすなわち２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。なお、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。特に（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが好ましい。
また、本発明において、医薬活性成分はランソプラゾールまたはその光学活性体の塩であってもよい。このような塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
ランソプラゾールは、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号公報、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号公報、ＷＯ９８／２１２０１に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性体は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えば、ランソプラゾールＲ体の場合は、ＷＯ００／７８７４５、ＷＯ０１／８３４７３、ＷＯ０１／８７８７４およびＷＯ０２／４４１６７に記載の方法に従って製造することもできる。
医薬活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。
前記した医薬活性成分は、その総量として、本発明の製剤１００重量部に対して、例えば約０．０１〜約５０重量部、好ましくは約０．０５〜約３０重量部用いられる。
【０００９】
本発明において「医薬活性成分含有細粒」とは、「核」上に医薬活性成分のコーティング層を有する粒子、または医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤、高分子などを用いて得られる粒子を示し、その粒子上に「中間層」を有していてもよい。「核」および「中間層」については後述する。
本発明において、錠剤(I)に含有される「細粒(i)」及び「細粒(ii)」、並びに錠剤(II)に含有される「細粒(i)」及び「細粒(ii)」（以下、これらをまとめて「細粒」と称することがある）は医薬活性成分の放出が制御された細粒であり、医薬活性成分含有細粒に放出制御被膜を被覆した粒子を示す。
本発明における「細粒」は、第十五改正日本薬局方で規定される（散剤のうち、７５μｍの篩を通過するものが全量の１０％以下のもの）ものを意味するが、本発明の製剤における「細粒」の平均粒子径は、本発明の錠剤を服用時にザラツキ感や粉っぽさを感じないようにするため、約５００μｍ以下である。好ましくは約４００μｍ以下にするのが望ましい。例えば約１００〜約５００μｍ、好ましくは約１００〜約４００μｍである。
「平均粒子径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。
【００１０】
本発明の錠剤(I)に含有される「細粒(i)」は、医薬活性成分を含有し、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量が８０重量％より高く３００重量％以下である被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒である。
言い換えれば、錠剤(I)の「細粒(i)」は、医薬活性成分の放出が制御された粒子であって、医薬活性成分含有細粒に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量は８０重量％より高く３００重量％以下、好ましくは８０重量％より高く２５０重量％以下、より好ましくは８５重量％より高く２００重量％以下、さらに好ましくは９０重量％より高く１５０重量％以下であり、別の態様としては、８０重量％より高く３００重量％以下、好ましくは８０重量％より高く２５０重量％以下、より好ましくは８５重量％以上２００重量％以下、さらに好ましくは８５重量％以上１７０重量％以下である。
このような放出制御被膜の例としては、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）が挙げられる。
医薬活性成分含有細粒が核を有する場合、「核」に対するメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆量は、３５０重量％より高く１３５０重量％以下、好ましくは３５０重量％より高く１１５０重量％以下、より好ましくは３７５重量％より高く９００重量％以下、さらに好ましくは４００重量％より高く７００重量％以下であり、別の態様としては、３５０重量％より高く１３５０重量％以下、好ましくは３５０重量％より高く１１５０重量％以下、より好ましくは３７５重量％以上９００重量％以下、さらに好ましくは４００重量％以上８００重量％以下である。
また、錠剤(I)の「細粒(i)」におけるメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体の被覆層の膜厚は、好ましくは約３５〜約７０μｍ、より好ましくは約３５.５〜約６０μｍ、さらに好ましくは３６〜５５μｍであり、別の態様としては、好ましくは約３５〜約７０μｍ、より好ましくは約３５.５〜約６７．５μｍ、さらに好ましくは約３６〜約６５μｍである。
「膜厚」とは、下記のようにして求められる理論計算値のことを示す。
１：レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）により測定された核となる粒子の平均粒子径から核となる粒子の体積を算出する。
２：体積の増加率が粒子重量の増加率と同じであるとして、核となる粒子に対して被覆層を被覆した粒子の体積を算出する。
３：核となる粒子に対して被覆層を被覆した粒子の体積からその粒子径を算出する。
４：核となる粒子の粒子径と核に対して被覆層を被覆した粒子の粒子径から被覆層の膜厚を算出する。
例えば、ノンパレル（フロイント社製、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品）を核として、その上に医薬活性成分をコーティングした時に、医薬活性成分含有層の膜厚を算出する場合を記載する。
レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ  ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）により測定されたノンパレルの平均粒子径からその体積を算出する。ノンパレル２０ｍｇ、医薬活性成分含有層４０ｍｇを含有する医薬活性成分含有細粒の場合、体積の増加率が粒子重量の増加率と同じであるとして、ノンパレルの体積に６０/２０を乗じて、医薬活性成分含有細粒の体積が算出される。当該算出された体積から医薬活性成分含有細粒の半径を算出し、核粒であるノンパレルの半径を差し引けば医薬活性成分含有層の厚みが算出される。本発明でいうところの「膜厚」はこのような方法によって求められる理論計算値のことを示す。
【００１１】
本発明の錠剤(I)及び錠剤(II)に含有される「細粒(ii)」は、医薬活性成分を含有し、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上（好ましくは１から２種）のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒である。
言い換えれば、錠剤(I)及び錠剤(II)の「細粒(ii)」は、医薬活性成分の放出が制御された粒子であって、医薬活性成分含有細粒に対して、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上（好ましくは１から２種）のポリマーを含有する放出制御被膜を被覆した粒子である。
このようなポリマーの例としては、(a)アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、(b)メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレートがあげられる。
錠剤(I)及び錠剤(II)の「細粒(ii)」において、（a）との組み合わせとして(b)の好ましい範囲としては、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、より好ましくは、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、さらに好ましくはメタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)が挙げられる。
錠剤(I)及び錠剤(II)の「細粒(ii)」において、放出制御被膜としてもっとも好ましい組み合わせとしては、（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体の組み合わせである。（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は、重量比で(a):(b)=０〜２０：１００〜８０（但し、(a)が０である場合を含まない）、好ましくは(a):(b)=０〜１５：１００〜８５（但し、(a)が０である場合を含まない）、さらに好ましくは(a):(b)=５〜１５：９５〜８５である。
【００１２】
本発明の錠剤(II)に含有される「細粒(i)」は、医薬活性成分を含有し、（a）メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される１種以上（好ましくは１から２種）のポリマーを含有する被覆層を有する医薬活性成分の放出が制御された細粒である。
言い換えれば、錠剤(II)の「細粒(i)」は、医薬活性成分の放出が制御された粒子であって、医薬活性成分含有細粒に対して、（a）メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアセテート及びエチルセルロースからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する放出制御被膜で被覆した粒子である。
このようなポリマーの例としては、(a)メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、(b)アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、エチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ、ＦＭＣ社製）、ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）があげられ、(a)との組み合わせとして(b)の好ましい範囲としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）、より好ましくはアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）が挙げられる。
錠剤(II)の「細粒(i)」において、放出制御被膜としてもっとも好ましい組み合わせは、(a)メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体と、(b)アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体の組み合わせである。組み合わせるポリマーの割合は、特に限定はされないが、(a)のポリマーと(b)のポリマーの重量の合計を１００重量％とした時に(b)のポリマーの重量が７０重量％以下（好ましくは１０から７０重量％、より好ましくは２０から６０重量％、さらに好ましくは３０から５０重量％）であればよい（但し、(ｂ)が０重量％である場合を含まない）。
【００１３】
本発明において、放出制御被膜層は、フィルム状の被覆層のみならず、より大きな厚みを持つ被覆層も含み、さらに、完全に内部の医薬活性成分含有細粒もしくは層を被覆する被覆層のみならず、部分的には被覆しない部分はあるが、内部の医薬活性成分含有細粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層をも含む。内部の医薬活性成分含有細粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層とは、内部の医薬活性成分含有細粒もしくは層の表面の少なくとも８０％以上、好ましくは全体を被覆する被膜である。
本発明における「細粒」は、ｐＨ依存的に医薬活性成分を放出する。ｐＨ依存的な医薬活性成分の放出の制御は、本発明でいうところの「医薬活性成分含有細粒」を前記放出制御被膜で被覆することによって行う。放出制御被膜は複数の層（好ましくは２から４層）で形成されていてもよい。また、医薬活性成分の放出制御を上記の放出制御被膜に加えて、医薬活性成分含有細粒を製造する際に、医薬活性成分を放出制御性マトリックス中に分散することによって行う常法と組み合わせても良い。
【００１４】
本発明における「細粒」は、ポリエチレングリコールを含有し、(a)アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、(b)メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート及びセルロースアセテートフタレートからなる群から選択される１種以上のポリマーを含有する被覆層を更に形成していてもよい。
当該ポリエチレングリコールを含有する被覆層において、(a)との組み合わせとして(b)の好ましい範囲としては、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、より好ましくは、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ  信越化学(株)製）、さらに好ましくはメタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)が挙げられる。（a）アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体と、（b）メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体の好ましい混合比は、重量比で(a):(b)=０〜２０：１００〜８０（但し、(a)が０である場合を含まない）、好ましくは(a):(b)=０〜１５：１００〜８５（但し、(a)が０である場合を含まない）、さらに好ましくは(a):(b)=５〜１５：９５〜８５である。
該ポリエチレングリコールの含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約１〜約３０重量％、好ましくは約３〜約２５重量％、より好ましくは約５〜約２０重量％である。
このようなポリエチレングリコールを含有する被覆層は、例えば、錠剤(I)及び錠剤（II）の「細粒（i）」及び「細粒（ii）」の被覆層（即ち、放出制御被膜）上に更に形成されていることが好ましい。
ポリエチレングリコールを含有する層の膜厚は本発明の効果が得られる限り特に限定はされない。例えば、好ましくは０．５μｍ以上２０μｍ以下があげられる。
また、このようなポリエチレングリコールを含有する被覆層は複数の層（好ましくは２から４層）で形成されていてもよい。複数層形成される場合、異なる組成で重ねても良いし、他の被覆層といずれの順序でも複数回被覆してもかまわない。例えば、医薬活性成分含有細粒に被覆した放出制御被膜上に、ポリエチレングリコールを含有する被膜を被覆し、再び放出制御被膜を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する被膜を被覆する方法等が挙げられる。
【００１５】
本発明において「医薬活性成分の放出が制御された」とは、薬物の放出挙動が異なる２種類の細粒のうち、一方からの溶出が、緩衝液試験(５ｍＭ Ｔｗｅｅｎ ２０含有５０ｍＭ リン酸緩衝液(ｐＨ６．０)，１５０ｒｐｍ，９００ｍＬ)を用いた溶出試験（バスケット法、USP Apparatus 1）の場合において、試験１５分後に５０〜６０％以上、好ましくは試験１５分後に７０％以上、試験３０分後に１００％であり、もう一方の細粒からの溶出が、緩衝液試験(５ｍＭ Ｔｗｅｅｎ ２０含有５０ｍＭ リン酸緩衝液(ｐＨ７．２)，１５０ｒｐｍ，９００ｍＬ)を用いた溶出試験（バスケット法、USP Apparatus 1）の場合において、試験３０分後に１５％以下、試験１２０分後に６０〜７０％以上であるように薬物の放出が制御されていることを意味する。
本発明においては、例えば、錠剤(I)及び錠剤（II）の「細粒（i）」におけるメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体を含有する被覆層が溶解し始める好ましいｐHは、ｐH6.0以上7.5以下であり、より好ましくはｐH6.5以上7.3以下であり、「細粒（ii）」におけるアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体を含有する被覆層が溶解し始める好ましいｐHは、ｐH5.0以上6.0以下である。
【００１６】
錠剤(I)及び錠剤(II)の「細粒(i)」及び「細粒(ii)」の被覆層は、可塑剤を含有することが好ましい。
該「可塑剤」としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、トリアセチン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ヒマシ油等が挙げられ、好ましくはクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、より好ましくはクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、さらに好ましくはクエン酸トリエチルである。
該可塑剤の含有量は、被覆層中のポリマー固形分重量に対し、約１〜約３０重量％、好ましくは約３〜約２５重量％、より好ましくは約５〜約２０重量％である。
【００１７】
本発明における医薬活性成分含有細粒は、以下の方法で製造することができる。つまり、前記したように、（1）不活性担体を核として、その上に医薬活性成分をコーティングすることにより、または（2）医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤、高分子などを用いて粒子を創製することにより得られる。
（1）不活性担体を核として、その上に医薬活性成分をコーティングする製造法
核を被覆する場合、例えば、医薬活性成分および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混合液を用いて調製できる。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する医薬活性成分の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、医薬活性成分および添加剤の割合により異なるが、通常、約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％である。
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、医薬活性成分や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の医薬活性成分濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を約０．１〜約５０重量％含む限り、約０．１〜約５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、医薬活性成分を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層（好ましくは２から３層）としてもよい。
乾燥した後、篩過することにより粒度の揃った医薬活性成分含有細粒が得られる。医薬活性成分含有細粒の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものから選別することにより、医薬活性成分含有細粒が得られる。
不活性担体の核上に医薬活性成分をコーティングすることにより医薬活性成分含有細粒を得る場合には、被覆量のバラツキを小さくするために核はできる限り均一な球状であることが好ましい。「コーティング法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ（フロイント社製）、ＭＰ−０１（パウレック(株)製）、ＭＰ−１０特２型（パウレック(株)製））を用いる方法である。該遠心転動造粒法の具体例としては、遠心転動造粒装置（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、フロイント社製）を用いる方法である。前記の２種の装置を組み合わせて２段階でコーティングしてもよい。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式、側方スプレー方式の何れであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。
【００１８】
（2）医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤、高分子などを用いる製造法
不活性担体の核を用いない場合には、医薬活性成分を含有する核粒子は、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と医薬活性成分をヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。なお、前記コーティング方法は、核粒子以外の粒子へのコーティングにも利用できる。
不活性担体の核を用いないもう１つの場合としては、医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した医薬活性成分含有細粒が挙げられる。このような医薬活性成分含有細粒は、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどのワックス類やポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性担体中に医薬活性成分を均一に分散させることによって製造することができる。必要ならば、製剤調製に一般的に用いられる乳糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤を医薬活性成分とともに分散させてもよい。さらにこの放出制御性マトリックス中に医薬活性成分、賦形剤とともに水と接触することにより粘性のゲルを生じるポリエチレンオキサイド、架橋型アクリル酸ポリマー（ハイビスワコー（Ｒ）１０３、１０４、１０５、カーボポール）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、キトサンなどの粉末を分散させてもよい。
調製方法としては、自体公知のスプレードライ、スプレーチリング、溶融噴霧凝結、熔融造粒などの方法を使用することができる。
本発明における「細粒」も、医薬活性成分含有細粒の製造法における「コーティング法」と同様の製造法に従い、医薬活性成分の保護及び放出制御を目的として、医薬活性成分含有細粒を前記各放出制御被膜で被覆して製造される。
【００１９】
本発明における「核」とは、不活性担体を示し、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）７５〜３００μｍの球形結晶セルロース（旭化成（株）製、セルフィア）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品が挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（ｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ｉｉ）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（ｉｉｉ）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）など、（ｉｖ）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品〔例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製〕が挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を約５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを好ましくは約２０〜約５０重量％、より好ましくは約４０〜約５０重量％および乳糖を好ましくは約５０〜約８０重量％、より好ましくは約５０〜約６０重量％含有する。
該「球形結晶セルロース」としては、例えば、セルフィアＣＰ−２０３（粒子径１５０〜３００μｍ）、ＣＰ−１０２（粒子径１０６〜２１２μｍ）、ＳＣＰ−１００（粒子径７５〜２１２μｍ）（各々、旭化成(株)製）が挙げられる。
「核」の平均粒子径は、約４０〜約３５０μｍ、好ましくは約５０〜約２５０μｍ、より好ましくは約１００〜約２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜約２００μｍである。前記の平均粒子径を有する核としては、４８号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２７０号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは４ｍｌ／ｇ以下、より好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
本発明に用いられる核としては、球形結晶セルロースもしくは結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、１００〜２５０μｍの球形結晶セルロースもしくは結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
【００２０】
本発明における「医薬活性成分含有細粒」は放出制御被膜を被覆する前に高分子物質によるコーティングである中間層を有する粒子をも含む。ランソプラゾールは酸に不安定であり、中間層を設けて医薬活性成分含有層と放出制御被膜との直接の接触を遮断することは、医薬活性成分の安定性の向上を図る上で好ましい。このような中間層は複数の層（好ましくは２から３層）で形成されていてもよい。
中間層用のコーティング物質としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ-５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子物質に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合したものが挙げられる。好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、Ｄ−マンニトール、またはこれらの混合物である。中間層には、この他にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてもよい。
「医薬活性成分含有細粒」が中間層を有する粒子である場合、中間層の量は、中間層を被覆前の粒子１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
中間層の膜厚は本発明の効果が得られる限り特に限定はされない。例えば、５μｍ以上５０μｍ以下、好ましくは約１０μｍ以上４０μｍ以下があげられる。
中間層の被覆は常法によって行える。例えば、好ましい方法としては、前記の中間層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆することが挙げられる。
このような中間層は複数の層（好ましくは２から３層）であってもよい。複数層形成される場合、異なる組成で重ねても良いし、他の被覆層といずれの順序でも複数回被覆してもかまわない。例えば、医薬活性成分含有細粒に中間層を被覆し、放出制御被膜を被覆し、再び中間層を被覆し、放出制御被膜を被覆し、ポリエチレングリコールを含有する被膜を被覆する方法等が挙げられる。
より具体的には、医薬活性成分含有細粒に中間層を被覆し、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体を含有する放出制御被膜を被覆し、中間層を被覆し、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体を含有する放出制御被膜を被覆し、ポリエチレングリコールを含有する被覆層を被覆する方法が挙げられる。
【００２１】
本発明において、ランソプラゾールを製剤中で安定化するために、塩基性化合物を「細粒」中、または「医薬活性成分含有細粒」中に配合することが好ましい。塩基性化合物は、医薬活性成分に接触させることが望ましく、好ましくは医薬活性成分と均一に混合して用いられる。
塩基性化合物としては、塩基性無機塩、アミノ酸、塩基性有機物があげられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩基性無機塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム）が挙げられる。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬活性成分に対して、例えば約０.３〜約２００重量％、好ましくは約１〜約１００重量％、さらに好ましくは約１０〜約５０重量％、最も好ましくは約２０〜約４０重量％である。
該アミノ酸としては例えばアルギニン、リシンが挙げられる。
該塩基性有機物としては例えばメグルミンが挙げられる。
【００２２】
本発明における「医薬活性成分含有細粒」及び「細粒」は、必要に応じて、更に拡散制御被膜、水溶性糖アルコール、腸溶性被膜で被覆されてもよい。
該拡散制御膜としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロース、アミノアクリルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートなどが挙げられ、二種類以上を混合して用いても良い。
該水溶性糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、より好ましくはマンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトールが挙げられる。水溶性糖アルコールで「細粒」を被覆、特にオーバーコートした場合、該細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
該腸溶性被膜としては、通常、腸溶性被膜として用いられているポリマーがあげられ、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５、Ｅｖｏｎｉk社製)、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰ−５５、ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、信越化学(株)製）及びセルロースアセテートフタレートなどがあげられ、単独での使用や、２種類以上（好ましくは２から４種）を混合した使用もでき、また、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
前記二種類の細粒および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および添加剤、所望により水と混合し、打錠し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒により行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーター（ＶＧ１０（パウレック社製））、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機（ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−ＷＳＧ−６０、ＭＰ−１０特２型（パウレック社製））、Ｖ型混合機、タンブラー混合機の装置を用いて行われる。
「成形」は、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、約１０〜約７０ｋＮ／ｃｍ２、好ましくは約２０〜約６０ｋＮ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。
湿式打錠により製造する方法としては、特開平５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。加湿させた後、乾燥させて製造することもできる。その方法としては、特開平９−４８７２６号公報や特開平８−２９１０５１号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有効である。
原料粉体や粒体を打錠する場合、室温で実施してもよいが、室温以上の温度（約２５〜約４０℃）で加温打錠してもよい。本明細書中、「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０〜約２５℃をいう。
「乾燥」は、真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
【００２４】
本発明の錠剤(I)及び錠剤(II)は、「細粒(i)」及び「細粒(ii)」以外の配合成分として、更に、添加剤を含有していてもよい。
細粒以外に配合させる添加剤としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−ＨＰＣ）が用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより口腔内崩壊錠とすることができる。
水溶性糖アルコールは、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
水溶性糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、より好ましくはマンニトール、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、さらに好ましくはマンニトール、エリスリトールが挙げられる。これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。エリスリトールとしては、通常ブドウ糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。水溶性糖アルコールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜約５０重量部、好ましくは約５〜約４０重量部用いられる。
結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれるセルロースも含まれる。結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ−１０００、セオラスＫＧ−８０２、セオラスＰＨ−１０１、セオラスＰＨ−１０２、セオラスＰＨ−３０１、セオラスＰＨ−３０２、セオラスＵＦ−７０２、セオラスＵＦ−７１１が挙げられる。好ましくはセオラスＫＧ−８０２またはセオラスＵＦ−７１１が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、２種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜約５０重量部、好ましくは約５〜約４０重量部、最も好ましくは、約５〜約２０重量部程度配合すればよい。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−２２、ＬＨ−Ｂ１、ＬＨ−３１、ＬＨ−３２、ＬＨ−３３が挙げられる。これらＬ−ＨＰＣは市販品〔信越化学（株）製〕として入手することができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約１〜約５０重量部、好ましくは約３〜約４０重量部、最も好ましくは、約３〜約２０重量部程度配合すればよい。細粒以外に配合させる添加剤として使用される、ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％あるいは７.０〜９.９％のＬ−ＨＰＣは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜約５０重量部、好ましくは約１〜約４０重量部、さらに好ましくは約１〜約２０重量部用いられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランが挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹が挙げられる。本発明の製剤は好ましくは発泡剤を含まない。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、ソーマチンが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物の何れでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸が挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号の食用色素；食用レーキ色素、ベンガラ、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール（β−Ｄ−マンニトールなど）、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）、ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））、コーンスターチが挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であれば何れでもよく、通常分子量１，０００，０００以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ  Ｉｎｃ．（米国）製］、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーが挙げられる。このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば約０．１〜約２０重量部、好ましくは約１〜約１５重量部、さらに好ましくは約２〜約１０重量部用いられる。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊錠は、その直径を約６．５〜約２０ｍｍ、好ましくは約８〜約１４ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利である。別の態様として、本発明の口腔内崩壊錠は、その直径を約６．５〜約２０ｍｍ、好ましくは約８〜約１５ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利である。
本発明の口腔内崩壊錠の全重量は、医薬活性成分３０ｍｇを含有する時、約１０００ｍｇ以下、好ましくは約３００〜約９００ｍｇである。
本発明の口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液のみで固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、約９０秒以内、好ましくは約１分以内、より好ましくは約５〜約５０秒である。
本発明の口腔内崩壊錠の水中崩壊時間は、通常９０秒以内、好ましくは約１分以内である。
また、本発明の口腔内崩壊錠の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１０〜約１５０Ｎ（約１〜約１５ｋｇ）である。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともに飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。
また、本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なるが、医薬活性成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。また、本発明の口腔内崩壊錠は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー-エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)）等の治療および予防；Ｈ．ピロリ除菌または除菌の補助；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用である。ランソプラゾールまたはその光学活性体の投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、約０．５〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜約１５０ｍｇ／日である。
本発明の口腔内崩壊錠は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー-エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)）等の治療および予防などを目的として経口投与できる。
ランソプラゾールまたはその光学活性体は他の薬剤（抗腫瘍剤、抗菌剤等）と併用してもよい。とりわけ、エリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）、イミダゾール系化合物（例、メトロニダゾール等）から選ばれる抗菌剤と併用することによりＨ．ピロリ除菌に優れた効果が達成できる。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊錠において、経口投薬０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持するように放出制御された製剤が望ましい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、例えば、医薬活性成分としてＲ−ランソプラゾールまたはその塩を含有し、医薬活性成分３０ｍｇ相当を経口投与した時、最高血中薬物濃度到達時間が約５〜約８時間以内であり、１００ｎｇ／ｍＬ以上の血中薬物濃度が約４時間以上持続する製剤である。
本発明の口腔内崩壊錠は、細粒の破損が抑制されているため、酸性下において不安定な薬剤の耐酸性を保持でき、医薬活性成分の放出を所望通りに制御することができる。また、医薬活性成分の放出性が異なる２つの細粒を含有することにより、医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができ、治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数を低減でき、低投与量で有効な治療を実現できる。さらに、血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などの効果が得られる。加えて、口腔内での優れた崩壊性を有するため、例え水なしであっても高齢者、小児までもが手軽に服用できる飲み易い口腔内崩壊錠である。また、本発明の口腔内崩壊錠は、製造時の細粒の凝集を抑制でき、硬度が優れた細粒を有している。よって、工業化における大量製造にも対応できる。
【実施例】
【００２９】
以下、製造例、参考例、実施例、比較例、試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の製剤の製造例、参考例、実施例及び比較例において用いられる製剤添加剤（例、マンニトール、スクラロース）としては、第十五改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格2003適合品を用いた。また、以下の製造例、参考例において化合物Ｘは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。製造例、参考例、実施例及び比較例で得られた細粒、顆粒及び製剤の物性は、下記試験法によって評価した。
【００３０】
（１）溶出試験
バスケット法（USP Apparatus 1 法）またはフロースルーセル法（USP Apparatus 4 法）を用いた次のいずれかの方法を用いて溶出試験を行った。バスケット法では富山産業株式会社製、フロースルーセル法ではＳＯＴＡＸ社製の溶出試験器を用いた。
試験法（1）  バスケット法
耐酸性試験(０．１Ｎ ＨＣｌ，１５０ｒｐｍ，５００ｍＬ，１ｈ)後、緩衝液試験(５ｍＭ Ｔｗｅｅｎ ２０含有５０ｍＭ リン酸緩衝液(ｐＨ６．０)，１５０ｒｐｍ，９００ｍＬ)を行った。
試験法（2）  バスケット法
耐酸性試験(０．１Ｎ ＨＣｌ，１５０ｒｐｍ，５００ｍＬ，１ｈ)後、緩衝液試験(５ｍＭ Ｔｗｅｅｎ ２０含有５０ｍＭ リン酸緩衝液(ｐＨ７．２)，１５０ｒｐｍ，９００ｍＬ)を行った。
試験法（3）  フロースルーセル法
耐酸性試験(０．１Ｎ ＨＣｌ，１６ｍＬ/ｍｉｎ，３０ｍｉｎ)後、緩衝液試験（1）（０．５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム含有５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ６．０），１６ｍＬ/ｍｉｎ，５４ｍｉｎ)、緩衝液試験（2）（０．５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム含有５０ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０），１６ｍＬ/ｍｉｎ）を順に行った。
（２）硬度試験
錠剤硬度計（富山産業株式会社製）を用いて測定した。試験は１０回行い、その平均値を示す。
（３）口腔内崩壊試験
錠剤が口腔内の唾液のみで完全に崩壊するまでの時間を測定した。試験は被験者３名で行い、その平均値を示す。
（４）崩壊試験
錠剤崩壊試験機（富山産業株式会社製）を用いて崩壊時間を測定した。試験は６回行い、その平均値を示す。
【００３１】
製造例１
医薬活性成分含有細粒の製造
精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３６０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１０８０ｇ）を均一に分散させ、コーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．２５ＭＰａ、スプレーエアー量を約８０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．７ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［医薬活性成分含有細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）                  ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                                      ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                  １０ｍｇ
計                                                            ８５ｍｇ
【００３２】
製造例２
中間層被覆細粒の製造
製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（２７００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、２５２ｇ）およびマンニトール（２５２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（１０８ｇ）、タルク（１０８ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）を分散させて製造した。この中間層コーティング液（３６００ｇ）のうち規定量（３０００ｇ）を、製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（製造例１）                              ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                  ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                            ５ｍｇ
タルク                                                          ３ｍｇ
酸化チタン                                                      ３ｍｇ
マンニトール                                                    ７ｍｇ
計                                                          １１０ｍｇ
【００３３】
製造例３
中間層被覆細粒の製造
製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させて製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、製造例１で得られた医薬活性成分含有細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（製造例１）                              ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ
【００３４】
製造例４  
放出制御細粒の製造
精製水（３４７４．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２９．５５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（７３．８７ｇ）、クエン酸トリエチル（２４６．５ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．３７３ｇ）及びベンガラ（２．３７３ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（４１０．４ｇ）、クエン酸（１．２３１ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（３６９４ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２８２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（７９３４ｇ）のうち規定量（６９４２ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒６８．５４９ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                              ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                      ２４．３ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体                  ２．７ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．６４８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                １．６２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ５．４ｍｇ
クエン酸                                                ０．０２７ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０５２ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０５２ｍｇ
計                                                    ６８．５４９ｍｇ
【００３５】
製造例５  
放出制御細粒の製造
精製水（４３４３．３ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（３６．９４ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（９２．３４ｇ）、クエン酸トリエチル（３０７．８ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．９６６ｇ）及びベンガラ（２．９６６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（５１３ｇ）、クエン酸（１．５３９ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（４６１７ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２８２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（９９１８ｇ）のうち規定量（８６７８ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒７７．２５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                              ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ３０．３７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              ３．３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．８１ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ２．０２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ６．７５ｍｇ
クエン酸                                            ０．０３３７５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０６５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０６５ｍｇ
計                                                      ７７．２５ｍｇ
【００３６】
製造例６  
放出制御細粒の製造
精製水（５２１２．２ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（４４．３２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１１０．８１ｇ）、クエン酸トリエチル（３６９．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（３．５６ｇ）及びベンガラ（３．５６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（６１５．６ｇ）、クエン酸（１．８４７ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（５５４０ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２８２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１１９０１ｇ）のうち規定量（１０４１４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒８５．９５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                              ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    ３６．４５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体                ４．０５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．９７２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                ２．４３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ８．１ｍｇ
クエン酸                                              ０．０４０５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０７８ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０７８ｍｇ
計                                                      ８５．９５ｍｇ
【００３７】
製造例７
放出制御細粒の製造
精製水（６０８０ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（５１．７１ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１２９．２８ｇ）、クエン酸トリエチル（４３０．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（４．１５３ｇ）及びベンガラ（４．１５３ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７１８．２ｇ）、クエン酸（２．１５５ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６４６４ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２８２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１３８８５ｇ）のうち規定量（１２１４９ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒９４．６５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                              ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ４２．５２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              ４．７２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      １．１３４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ２．８３５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ９．４５ｍｇ
クエン酸                                            ０．０４７２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０９１ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０９１ｍｇ
計                                                      ９４．６５ｍｇ
【００３８】
製造例８
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（１１４０ｇ）にマンニトール（１９０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例５で得た放出制御細粒（２９３５．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１３３０ｇ）のうち規定量（７９８ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒８０．２５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例５）                                ７７．２５ｍｇ
マンニトール                                                ３．０ｍｇ
計                                                      ８０．２５ｍｇ
【００３９】
製造例９  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（１１４０ｇ）にマンニトール（１９０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例７で得た放出制御細粒（３５９６．６ｇ）に、前記コーティング溶液（１３３０ｇ）のうち規定量（７９８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社、５％増し仕込量）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒９７．６５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例７）                                ９４．６５ｍｇ
マンニトール                                                ３．０ｍｇ
計                                                      ９７．６５ｍｇ
【００４０】
製造例１０  
放出制御細粒の製造
精製水（２７５．７８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２．７３４ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（６．８３４ｇ）、ポリエチレングリコール（１１．３９ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．２０２５ｇ）及びベンガラ（０．２０２５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（３７．９７ｇ）、クエン酸（０．１１３９ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（３４１．７ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例５で得られた放出制御細粒（２３１７．５ｇ）に、前記コーティング溶液（６７７ｇ）のうち規定量（４７４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒８０．２６ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例５）                                ７７．２５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ２．２７８１ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ０．２５３１ｍｇ
ポリソルベート８０                                    ０．０６０８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．１５１９ｍｇ
ポリエチレングリコール                                ０．２５３１ｍｇ
クエン酸                                              ０．００２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．００４５ｍｇ
ベンガラ                                              ０．００４５ｍｇ
計                                                      ８０．２６ｍｇ
【００４１】
製造例１１  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１０で得た放出制御細粒（２４０７．８ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を８０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１７ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒８３．２６ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１０）                              ８０．２６ｍｇ
マンニトール                                                ３．０ｍｇ
計                                                      ８３．２６ｍｇ
【００４２】
参考例１  
放出制御細粒の製造
精製水（６７７．６ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（５．７７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１４．４４ｇ）およびクエン酸トリエチル（２８．８７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（９６２．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（５７７．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１６８９．２ｇ）のうち規定量（１０１３．５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１１１．４５７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                      ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    ２４．７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                            ０．４９５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １．２３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ２．４７５ｍｇ
計                                                      １１１．４５７５ｍｇ
【００４３】
参考例２  
放出制御細粒の製造
精製水（６７７．６ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（５．７７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１４．４４ｇ）およびクエン酸トリエチル（２８．８７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（９６２．５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（３９９．８５ｇ）に、前記コーティング溶液（１６８９．２ｇ）のうち規定量（１４８１．３ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１３０．７６２５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体            
４１．２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ４．１２５ｍｇ
計                                                １３０．７６２５ｍｇ
【００４４】
参考例３  
放出制御細粒の製造
精製水（２１６．８３ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８４８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．６２ｇ）およびクエン酸トリエチル（９．２４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３０８．０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例２で得られた放出制御細粒（２０９．２２ｇ）に、前記コーティング溶液（５４０．５４ｇ）のうち規定量（２３１．６６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１５９．７２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例２）                          １３０．７６２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
２４．７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．４９５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            １．２３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ２．４７５ｍｇ
計                                                    １５９．７２ｍｇ
【００４５】
製造例１２  
放出制御細粒の製造
精製水（２１６．８３ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８４８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．６２ｇ）およびクエン酸トリエチル（９．２４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３０８．０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例２で得られた放出制御細粒（１９２．８５ｇ）に、前記コーティング溶液（５４０．５４ｇ）のうち規定量（３７４．０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約３８．６μｍであった。
［放出制御細粒１７９．０２５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例２）                          １３０．７６２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
４１．２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ４．１２５ｍｇ
計                                                  １７９．０２５ｍｇ
【００４６】
製造例１３  
放出制御細粒の製造
精製水（２１６．８３ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８４８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．６２ｇ）およびクエン酸トリエチル（９．２４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３０８．０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例２で得られた放出制御細粒（１７８．２４ｇ）に、前記コーティング溶液（５４０．５４ｇ）のうち規定量（５０５．５８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４４．５μｍであった。
［放出制御細粒１９８．３３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例２）                          １３０．７６２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
５７．７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      １．１５５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．８８７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ５．７７５ｍｇ
計                                                    １９８．３３ｍｇ
【００４７】
製造例１４  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（７７．１ｇ）にマンニトール（１３．６ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１３で得た放出制御細粒（３１７．３２８ｇ）に、前記コーティング溶液（９０．７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４５℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２０６．８３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１３）                            １９８．３３ｍｇ
マンニトール                                                ８．５ｍｇ
計                                                    ２０６．８３ｍｇ
【００４８】
製造例１５  
放出制御細粒の製造
精製水（２２９７．７ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１９．４６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４８．６６ｇ）、クエン酸トリエチル（９７．３２ｇ）、黄色三二酸化鉄（１．７０８ｇ）およびベンガラ（１．７０８ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３２４４ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（９０１．１ｇ）に、前記コーティング溶液（５７１０ｇ）のうち規定量（４９９７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約３８．１μｍであった。
［放出制御細粒２０８．１９ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
９１．１２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                    １．８２２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                          ４．５５６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    ９．１１２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．１５９９ｍｇ
ベンガラ                                              ０．１５９９ｍｇ
計                                                    ２０８．１９ｍｇ
【００４９】
製造例１６  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（８０１ｇ）にマンニトール（１３３．５ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１５で得た放出制御細粒（１８５２．８ｇ）に、前記コーティング溶液（９３４．５ｇ）のうち規定量（５６０．７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２１７．２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１５）                            ２０８．１９ｍｇ
マンニトール                                                ９．０ｍｇ
計                                                      ２１７．２ｍｇ
【００５０】
製造例１７  
放出制御細粒の製造
精製水（２８０７．８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２３．７９ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（５９．４７ｇ）、クエン酸トリエチル（１１８．９ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．０８８ｇ）およびベンガラ（２．０８８ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３９６５ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（９０１．１ｇ）に、前記コーティング溶液（６９７９ｇ）のうち規定量（６１０７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４４．７μｍであった。
［放出制御細粒２３１．９５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
１１１．３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ２．２２８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ５．５６９ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    １１．１３８ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．１９５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．１９５ｍｇ
計                                                    ２３１．９５ｍｇ
【００５１】
製造例１８
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（８４５．５ｇ）にマンニトール（１４０．９ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１７で得た放出制御細粒（２０６４．３ｇ）に、前記コーティング溶液（９８６．４ｇ）のうち規定量（５９１．９ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２４１．４５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１７）                            ２３１．９５ｍｇ
マンニトール                                                ９．５ｍｇ
計                                                    ２４１．４５ｍｇ
【００５２】
製造例１９  
放出制御細粒の製造
精製水（４３５．２２ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（４．３１５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１０．７８６ｇ）、ポリエチレングリコール（１７．９８ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３１９５ｇ）及びベンガラ（０．３１９５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（５９．９２ｇ）、クエン酸（０．１７９８ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（５３９．３ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例１５で得られた放出制御細粒（１８５２．８ｇ）に、前記コーティング溶液（１０６８ｇ）のうち規定量（３７４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２１６．１９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１５）                            ２０８．１９ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                      ６．０６ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              ０．６７３ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．１６２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ０．４０４ｍｇ
ポリエチレングリコール                                  ０．６７３ｍｇ
クエン酸                                                ０．００７ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０１２ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０１２ｍｇ
計                                                    ２１６．１９ｍｇ
【００５３】
製造例２０  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（７１２ｇ）にマンニトール（１１８．７ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例１９で得た放出制御細粒（１９２４ｇ）に、前記コーティング溶液（８３０．７ｇ）のうち規定量（４９８．４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１２ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２２４．１９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例１９）                            ２１６．１９ｍｇ
マンニトール                                                    ８ｍｇ
計                                                    ２２４．１９ｍｇ
【００５４】
製造例２１
放出制御細粒の製造
精製水（４８２．６２５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（４．４５５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１１．１３７５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１１．１３７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（３７１．２５ｇ）、クエン酸（１．１１３８ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３７１．２５ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（７４２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１２５２．９７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１１０．３４３７５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
１２．３７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            １２．３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．４９５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            １．２３７５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    １．２３７５ｍｇ
クエン酸                                            ０．１２３７５ｍｇ
計                                              １１０．３４３７５ｍｇ
【００５５】
製造例２２  
放出制御細粒の製造
精製水（２４８．１８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２．１１５２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（５．２８８ｇ）およびクエン酸トリエチル（１０．５７６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３５２．５３３３ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２１で得られた放出制御細粒（２２０．６８７５ｇ）に、前記コーティング溶液（６１８．６９６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１７２．２１ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２１）                      １１０．３４ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
５２．８８ｍｇ
ポリソルベート８０                                    １．０５７６ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ２．６４４ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ５．２８８ｍｇ
計                                                    １７２．２１ｍｇ
【００５６】
製造例２３  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９０．６７ｇ）にマンニトール（１６ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２２で得た放出制御細粒（３４４．４３ｇ）に、前記コーティング溶液（１０６．６７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４５℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１８０．２１ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２２）                            １７２．２１ｍｇ
マンニトール                                                ８．０ｍｇ
計                                                    １８０．２１ｍｇ
【００５７】
製造例２４  
放出制御細粒の製造
精製水（６２５．６２５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（５．７７５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１４．４３７５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１４．４３７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（４８１．２５ｇ）、クエン酸（１．４４３８ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（４８１．２５ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（５７７．５ｇ）に、前記コーティング溶液（１６２４．２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１２８．９１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
２０．６２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ２０．６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    ２．０６２５ｍｇ
クエン酸                                            ０．２０６２５ｍｇ
計                                                    １２８．９１ｍｇ
【００５８】
製造例２５  
放出制御細粒の製造
精製水（２７４．４２ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２．３３８８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（５．８４７０ｇ）およびクエン酸トリエチル（１１．６９４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３８９．８ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２４で得られた放出制御細粒（２５７．８１ｇ）に、前記コーティング溶液（６８４．１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１９７．３２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２４）                            １２８．９１ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
５８．４７ｍｇ
ポリソルベート８０                                    １．１６９４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．９２３５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ５．８４７ｍｇ
計                                                    １９７．３２ｍｇ
【００５９】
製造例２６  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９６．３ｇ）にマンニトール（１７ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２５で得た放出制御細粒（３９４．６３ｇ）に、前記コーティング溶液（１１３．３ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４５℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２０５．８２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２５）                            １９７．３２ｍｇ
マンニトール                                                ８．５ｍｇ
計                                                    ２０５．８２ｍｇ
【００６０】
製造例２７  
放出制御細粒の製造
精製水（７２６．８８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（６．６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１６．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１９．８ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（４４０ｇ）、クエン酸（１．３２ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（６６０ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（４８０．９２ｇ）に、前記コーティング溶液（１８７１．１ｇ）のうち規定量（１３９５．３４ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１１９．９２ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
１９．８ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体                １３．２ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．６６ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                １．６５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        １．９８ｍｇ
クエン酸                                                ０．１３２ｍｇ
計                                                    １１９．９２ｍｇ
【００６１】
製造例２８  
放出制御細粒の製造
精製水（１７６．８５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．５０７２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３．７６８ｇ）およびクエン酸トリエチル（７．５３６１ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（２５１．２ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例２７で得られた放出制御細粒（１６０．１ｇ）に、前記コーティング溶液（４４０．８６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１８５．９７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２７）                            １１９．９２ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
５６．４５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      １．１２９ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．８２２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ５．６４５ｍｇ
計                                                    １８５．９７ｍｇ
【００６２】
製造例２９  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（６４．３ｇ）にマンニトール（１１．３ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例２８で得た放出制御細粒（２４８．２７ｇ）に、前記コーティング溶液（７５．６ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４５℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１９４．４７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例２８）                            １８５．９７ｍｇ
マンニトール                                                ８．５ｍｇ
計                                                    １９４．４７ｍｇ
【００６３】
製造例３０  
放出制御細粒の製造
精製水（８３１．１１  ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（７．４２５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１８．５６２５ｇ）およびクエン酸トリエチル（２５．９８７５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（３７１．２５ｇ）、クエン酸（１．１１３８ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（８６６．２５ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（７４２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（２１２１．６９ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１２９．６５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
２８．８７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            １２．３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    ２．８８７５ｍｇ
クエン酸                                            ０．１２３７５ｍｇ
計                                                    １２９．６５ｍｇ
【００６４】
製造例３１  
放出制御細粒の製造
精製水（２２０．７７ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８８１６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．７０４ｇ）およびクエン酸トリエチル（９．４０８０ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３１３．６ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３０で得られた放出制御細粒（２０７．４３８ｇ）に、前記コーティング溶液（５５０．３６８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１９８．４４ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例３０）                            １２９．６５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体      
５８．８ｍｇ
ポリソルベート８０                                      １．１７６ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                ２．９４ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ５．８８ｍｇ
計                                                    １９８．４４ｍｇ
【００６５】
製造例３２  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（７７．１ｇ）にマンニトール（１３．６ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例３１で得た放出制御細粒（３１７．５１ｇ）に、前記コーティング溶液（９０．７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４５℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２０６．９４ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例３１）                            １９８．４４ｍｇ
マンニトール                                                ８．５ｍｇ
計                                                    ２０６．９４ｍｇ
【００６６】
製造例３３  
放出制御細粒の製造
精製水（１１０８．７ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（９．８２９ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２４．５７ｇ）、クエン酸トリエチル（３４．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８４２６ｇ）及びベンガラ（０．８４２６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（４９１．５ｇ）、クエン酸（１．４７４ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１１４７ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（９００．１ｇ）に、前記コーティング溶液（２８１９ｇ）のうち規定量（２４６６ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４２℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．３ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１５４．１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体  
３２．２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              １３．８２ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．９２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ３．２２ｍｇ
クエン酸                                                ０．１３８ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０７９ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０７９ｍｇ
計                                                      １５４．１ｍｇ
【００６７】
製造例３４  
放出制御細粒の製造
精製水（１６３０ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１３．８１ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３４．５１ｇ）、クエン酸トリエチル（６９．０３ｇ）、黄色三二酸化鉄（１．２１１ｇ）及びベンガラ（１．２１１ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（２３０１ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３３で得られた放出制御細粒（１３６９．６ｇ）に、前記コーティング溶液（４０５０ｇ）のうち規定量（３５４４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．３ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２３０ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例３３）                              １５４．１ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
６４．７１ｍｇ
ポリソルベート８０                                      １．２９４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ３．２３５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ６．４７１ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．１１３６ｍｇ
ベンガラ                                              ０．１１３６ｍｇ
計                                                          ２３０ｍｇ
【００６８】
製造例３５  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（８００．１ｇ）にマンニトール（１３３．４ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例３４で得た放出制御細粒（２０４４．７ｇ）に、前記コーティング溶液（９３３．５ｇ）のうち規定量（５６０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．３ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１１ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２３９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例３４）                                  ２３０ｍｇ
マンニトール                                                    ９ｍｇ
計                                                          ２３９ｍｇ
【００６９】
参考例４  
放出制御細粒の製造
精製水（３７９．２４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．０３９５ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２．５９８８ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（１７３．２５ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（７４２．５ｇ）に、前記コーティング溶液（５５６．１３）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒８８．６７９２５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              ５．７７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                    ０．１１５５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                          ０．２８８７５ｍｇ
計                                                ８８．６７９２５ｍｇ
【００７０】
参考例５
放出制御細粒の製造
精製水（２５９．４ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（２．２１０９ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（５．５２７２ｇ）およびクエン酸トリエチル（１１．０５４４ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３６８．４８ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例４で得られた放出制御細粒（２１２．８３ｇ）に、前記コーティング溶液（６４６．６８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１４２．５７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例４）                          ８８．６７９２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
４６．０６ｍｇ
ポリソルベート８０                                    ０．９２１２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ２．３０３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                      ４．６０６ｍｇ
計                                                    １４２．５７ｍｇ
【００７１】
参考例６
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９５．２ｇ）にマンニトール（１６．８ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例５で得た放出制御細粒（３４２．１７ｇ）に、前記コーティング溶液（１１２ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約５０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１４９．５７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例５）                              １４２．５７ｍｇ
マンニトール                                                ７．０ｍｇ
計                                                    １４９．５７ｍｇ
【００７２】
参考例７  
放出制御細粒の製造
精製水（７１５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（６．６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１６．５ｇ）およびクエン酸トリエチル（１６．５ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（５５０ｇ）、クエン酸（１．６５ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（５５０ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例２で得られた中間層被覆細粒（６６０ｇ）に、前記コーティング溶液（１８５６．２５ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−０１、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を３０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約９０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１２８．９１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例２）                                ８２．５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ２０．６２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ２０．６２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．８２５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ２．０６２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                    ２．０６２５ｍｇ
クエン酸                                            ０．２０６２５ｍｇ
計                                                    １２８．９１ｍｇ
【００７３】
参考例８  
放出制御細粒の製造
精製水（２１９．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．８７１ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４．６７７６ｇ）およびクエン酸トリエチル（９．３５５２ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３１１．８４ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例７で得られた放出制御細粒（２０６．２５ｇ）に、前記コーティング溶液（５４７．２８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３３℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１９７．３２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例７）                                    １２８．９１ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    ５８．４７ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．１６９４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．９２３５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            ５．８４７ｍｇ
計                                                          １９７．３２ｍｇ
【００７４】
参考例９
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（７７．１ｇ）にマンニトール（１３．６ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例８で得た放出制御細粒（３１５．７１ｇ）に、前記コーティング溶液（９０．７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約５０℃、スプレー圧を約０．２ＭＰａ、スプレーエアー量を約３０Ｎｌ／ｍｉｎ、ＢＥＤ圧を約１．４ＭＰａ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約４．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で５０℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２０５．８２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例８）                              １９７．３２ｍｇ
マンニトール                                                ８．５ｍｇ
計                                                    ２０５．８２ｍｇ
【００７５】
参考例１０
医薬活性成分含有顆粒の製造
化合物Ｘ（１３２７ｇ）、炭酸マグネシウム（９７２．４ｇ）、グラニウ糖（４７１６ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７３２ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）に白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１、２２５８ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、２６．１８ｇ）溶液（２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤（７７４７．４ｇ）のうち規定量（７１６９ｇ）をコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
コーティング条件は、スプレーエアー量を約４０Ｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約６０ｇ／分、ローター回転数を約１２５ｒｐｍとした。
［医薬活性成分含有顆粒５７．７８ｍｇ中の組成］
白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１）                １３．８ｍｇ
化合物Ｘ                                                    ７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                            ５．５ｍｇ
グラニウ糖                                              ２６．６８ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ４．１４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．１６ｍｇ
計                                                      ５７．７８ｍｇ
【００７６】
参考例１１  
中間層被覆顆粒の製造
参考例１０で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（２０４２７ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、１１３１ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（６８５．２ｇ）、タルク（４５２．６ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（２２６９５．８ｇ）のうち規定量（１９８４０ｇ）を、参考例１０で得られた医薬活性成分含有顆粒（１５１２０ｇ）に、流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［中間層被覆細粒６５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有顆粒（参考例１０）                      ５７．７８ｍｇ
ヒプロメロース                                              ３．６ｍｇ
タルク                                                    １．４４ｍｇ
酸化チタン                                                ２．１８ｍｇ
計                                                            ６５ｍｇ
【００７７】
参考例１２  
放出制御顆粒の製造
精製水（１２６９３ｇ）にポリエチレングリコール６０００（２６８．２ｇ）、ポリソルベート８０（１２２．９ｇ）を溶解し、得られた溶液に酸化チタン（２６８．２ｇ）、タルク（８１０．３ｇ）及びをメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（８９９７ｇ）を分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例１１で得られた中間層被覆顆粒（１５２７０ｇ）に、前記コーティング溶液（２３１５９．６ｇ）のうち規定量（２０４４０ｇ）を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径８５０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［放出制御細粒７９．９２ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（参考例１１）                                  ６５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                      ９．６６ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００                            ０．９６ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．４４ｍｇ
酸化チタン                                                ０．９６ｍｇ
タルク                                                      ２．９ｍｇ
計                                                      ７９．９２ｍｇ
【００７８】
参考例１３
医薬活性成分含有顆粒の製造
化合物Ｘ（３６５２ｇ）、炭酸マグネシウム（９７２ｇ）、グラニウ糖（２３９４ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７２９ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）に白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１、２２５０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、２７ｇ）溶液（２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤（７７４７ｇ）のうち規定量（７１７３ｇ）をコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
コーティング条件は、スプレーエアー量を約４０Ｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．０ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約６０ｇ／分、ローター回転数を約１２５ｒｐｍとした。
［医薬活性成分含有顆粒１８９ｍｇ中の組成］
白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１）                    ４５ｍｇ
化合物Ｘ                                                  ６７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                              １８ｍｇ
グラニウ糖                                              ４４．４６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      １３．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．５４ｍｇ
計                                                          １８９ｍｇ
【００７９】
参考例１４  
中間層被覆顆粒の製造
参考例１３で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（２０４２０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、１１３５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（６７９．７ｇ）、タルク（４５５ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（２２６８９．７ｇ）のうち規定量（１９８６０ｇ）を、参考例１３で得られた医薬活性成分含有顆粒（１５１２０ｇ）に、流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［中間層被覆細粒２１２．６４ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有顆粒（参考例１３）                          １８９ｍｇ
ヒプロメロース                                          １１．８２ｍｇ
タルク                                                    ４．７４ｍｇ
酸化チタン                                                ７．０８ｍｇ
計                                                    ２１２．６４ｍｇ
【００８０】
参考例１５  
放出制御顆粒の製造
精製水（７８９９ｇ）と９９％エタノール（７１１００ｇ）の混液にメタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＳ１００、４１１５ｇ）、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ１００、１３７３ｇ）、クエン酸トリエチル（５４７ｇ）を溶解し、得られた溶液にタルク（２７４３ｇ）を分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例１４で得られた中間層被覆顆粒（１５３１０ｇ）に、前記コーティング溶液（８７７７７ｇ）のうち規定量（７７１６０ｇ）を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２８０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約１４０ｇ／分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径１０００μｍ〜１７００μｍの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［放出制御細粒３１４．７ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（参考例１４）                          ２１２．６４ｍｇ
オイドラギットＳ１００                                  ４７．８５ｍｇ
オイドラギットＬ１００                                  １５．９６ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ６．３６ｍｇ
タルク                                                  ３１．８９ｍｇ
計                                                      ３１４．７ｍｇ
【００８１】
参考例１６
参考例１２で得られた顆粒(７９．９２ｍｇ)と参考例１５で得られた顆粒（１０４．９ｍｇ）を混合し、さらにタルク（０．０９ｍｇ）及びエアロジル（０．０９ｍｇ）を添加した。これらをＨＰＭＣカプセル０号に充填してカプセル剤を得た。
【００８２】
参考例１７
医薬活性成分含有細粒の製造
精製水（４６８０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（３６０ｇ）を添加して溶解し、この溶液にマンニトール（２７０ｇ）、タルク（２７０ｇ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１８０ｇ）および炭酸マグネシウム（３６０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（５４０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（６６６０ｇ）のうち規定量（５５５０ｇ）を、乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、９００ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．２５ＭＰａ、スプレーエアー量を約８０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約０．７ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［医薬活性成分含有細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）                  ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                                      １５ｍｇ
マンニトール                                                ７．５ｍｇ
タルク                                                      ７．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                  １０ｍｇ
計                                                            ８５ｍｇ
【００８３】
参考例１８
中間層被覆細粒の製造
参考例１７で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（５４００ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、５０４ｇ）およびマンニトール（５０４ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２１６ｇ）、タルク（２１６ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３６０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（７２００ｇ）のうち規定量（６０００ｇ）を、参考例１７で得られた医薬活性成分含有細粒（２５５０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（参考例１７）                            ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ
【００８４】
参考例１９  
放出制御細粒の製造
精製水（１７１５．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．２６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６．２９ｇ）、クエン酸トリエチル（７２．５８ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．１６ｇ）およびベンガラ（２．１６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（２０５９ｇ）及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（３６０ｇ）を添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。参考例１８で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２６２ｇ）のうち規定量（３７３３ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１０７ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（参考例１８）                              ６７．５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
２８．６ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合                              ５ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １．７ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ３．４ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０５ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０５ｍｇ
計                                                          １０７ｍｇ
【００８５】
参考例２０
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例１９で得た放出制御細粒（１９６１．６ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１１２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例１９）                                  １０７ｍｇ
マンニトール                                                    ５ｍｇ
計                                                          １１２ｍｇ
【００８６】
参考例２１  
放出制御細粒の製造
精製水（１７１５．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．４ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６ｇ）、クエン酸トリエチル（７２ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．１６ｇ）およびベンガラ（２．１６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（２３０２ｇ）及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（１２０ｇ）を添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２６４ｇ）のうち規定量（３７３３ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１６０．５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    ４８ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合                          ２．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ５．１ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０７５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０７５ｍｇ
計                                                      １６０．５ｍｇ
【００８７】
参考例２２  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例２１で得た放出制御細粒（１９６１．６ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１６８ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例２１）                              １６０．５ｍｇ
マンニトール                                                ７．５ｍｇ
計                                                          １６８ｍｇ
【００８８】
参考例２３  
放出制御細粒の製造
精製水（１７１５．５ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１４．４ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（３６ｇ）、クエン酸トリエチル（７２ｇ）、黄色三二酸化鉄（２．１６ｇ）およびベンガラ（２．１６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（２４２２ｇ）を添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（１２１５ｇ）に、前記コーティング溶液（４２６４ｇ）のうち規定量（３７３３ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約９ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒１６０．５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
５０．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ５．１ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０７５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０７５ｍｇ
計                                                      １６０．５ｍｇ
【００８９】
参考例２４  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（９００ｇ）にマンニトール（１５０ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。参考例２３で得た放出制御細粒（１９６１．６ｇ）に、前記コーティング溶液（１０５０ｇ）のうち規定量（６３０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒１６８ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（参考例２３）                              １６０．５ｍｇ
マンニトール                                                ７．５ｍｇ
計                                                          １６８ｍｇ
【００９０】
試験例１
製造例４、６、８、９及び参考例１２、２０で得られた細粒、顆粒について溶出試験（試験法（1））を行った。結果を図１に示す。
【００９１】
試験例２  
製造例８、１１で得られた細粒について溶出試験（試験法（1））を行った。結果を図２に示す。
【００９２】
試験例３  
製造例１２、１４、参考例１、２、３、１５、２４で得られた細粒、顆粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図３に示す。
【００９３】
試験例４  
製造例１６、１８、参考例１５、２４で得られた細粒、顆粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図４に示す。
【００９４】
試験例５  
製造例１６、２０で得られた細粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図５に示す。
【００９５】
試験例６
製造例２３、２６、２９、３２、参考例１５、２４で得られた細粒、顆粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図６に示す。
【００９６】
試験例７  
製造例３５、参考例１５、２４で得られた細粒、顆粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図７に示す。
【００９７】
試験例８
製造例２３、２６、参考例６、９で得られた細粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図８に示す。
参考例６のように細粒が放出制御膜として拡散制御ポリマーであるアクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体のみから成る層を有する場合、溶出性が著しく低下した。
本発明の錠剤（II）に含有される「細粒（i）」の製造例２３及び製造例２６のように腸溶性被膜と拡散制御膜の混合層において、腸溶性被膜としてメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体を用いた場合は、参考例９のように腸溶性被膜と拡散制御膜の混合層において、腸溶性被膜としてメタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体を用いた場合と比較して、より少ない被膜量で薬物放出制御が可能であることがわかった。これは、細粒のザラツキ感や粉っぽさを感じない大きさにするために有用であり、また細粒を含有する口腔内崩壊錠を小型化し、飲みやすい大きさとすることができることを示す。
【００９８】
試験例９  
製造例８で得られた細粒及び参考例１６で得られたカプセルについて溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図９に示す。
【００９９】
試験例１０  
製造例１２、１４で得られた細粒及び参考例１６で得られたカプセルについて溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図１０に示す。
【０１００】
試験例１１  
製造例１６、１８で得られた細粒及び参考例１６で得られたカプセルについて溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図１１に示す。
【０１０１】
試験例１２
製造例２３、２６、３２で得られた細粒、参考例１６で得られたカプセルについて溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図１２に示す。
【０１０２】
製造例３６
外層成分造粒末の製造
マンニトール（２７４３ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、４３２ｇ）、結晶セルロース（４３２ｇ）、クロスポビドン（２１６ｇ）を流動層造粒機（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（２１６ｇ）およびクエン酸（４３．２ｇ）を精製水（１４４０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末（４０８２ｇ）を得た。
［外層成分造粒末３１４．０７ｍｇ中の組成］
マンニトール                                          ２２７．６６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ３３．２３ｍｇ
クロスポビドン                                          １６．６２ｍｇ
結晶セルロース                                          ３３．２３ｍｇ
クエン酸                                                  ３．３２ｍｇ
計                                                    ３１４．０７ｍｇ
【０１０３】
比較例１  
口腔内崩壊錠の製造
参考例２０で得たマンニトール被覆細粒（１２３２ｇ）、参考例２２で得たマンニトール被覆細粒（１８４８ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（３３２６ｇ）、スクラロース（１０５．６ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（３５．２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５２．８ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（６５９９．６ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する口腔内崩壊錠（６００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（参考例２０）                          １１２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（参考例２２）                          １６８ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                            ３０２．４ｍｇ
スクラロース                                                ９．６ｍｇ
フレーバー                                                  ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ４．８ｍｇ
計                                                          ６００ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ４５．６Ｎ、３５．３秒、４８秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０４】
比較例２  
口腔内崩壊錠の製造
参考例２０で得たマンニトール被覆細粒（１２３２ｇ）、参考例２４で得たマンニトール被覆細粒（１８４８ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（３３２６ｇ）、スクラロース（１０５．６ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（３５．２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５２．８ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（６５９９．６ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６００ｍｇ、１２ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１３ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する口腔内崩壊錠（６００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（参考例２０）                          １１２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（参考例２４）                          １６８ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                            ３０２．４ｍｇ
スクラロース                                                ９．６ｍｇ
フレーバー                                                  ３．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ４．８ｍｇ
計                                                          ６００ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ４３．５Ｎ、３５秒、４８秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は２時間後において２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０５】
実施例１  
口腔内崩壊錠の製造
製造例８で得たマンニトール被覆細粒（３８５．２ｇ）、製造例１６で得たマンニトール被覆細粒（１０４２．６ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（１５０７．５ｇ）、スクラロース（４８．３８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（１６．１３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２４．１９ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（３０２４ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６３０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１９．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６３０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６３０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例８）                        ８０．２５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例１６）                      ２１７．２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                          ３１４．０７ｍｇ
スクラロース                                            １０．０８ｍｇ
フレーバー                                                ３．３６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５．０４ｍｇ
計                                                          ６３０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ４７Ｎ、４３．３秒、４４秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において０．８％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０６】
実施例２  
口腔内崩壊錠の製造
製造例８で得たマンニトール被覆細粒（３６１．１ｇ）、製造例１８で得たマンニトール被覆細粒（１０８６．８ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（１５２２．４ｇ）、スクラロース（４８．９６ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（１６．３４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２４．４８ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（３０６０ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６８０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１９．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６８０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６８０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例８）                        ８０．２５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例１８）                      ２４１．５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                            ３３８．３ｍｇ
スクラロース                                            １０．８８ｍｇ
フレーバー                                                ３．６３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５．４４ｍｇ
計                                                          ６８０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ５０Ｎ、４６．７秒、５１．３秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．０％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０７】
実施例３
口腔内崩壊錠の製造
製造例８で得たマンニトール被覆細粒（３６１．１ｇ）、製造例３５で得たマンニトール被覆細粒（１０７５．５ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（１４９０ｇ）、スクラロース（４８．２４ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（１６．０７ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２４．１２ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（３０１５ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６７０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１９．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６７０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６７０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例８）                        ８０．２５ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例３５）                          ２３９ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                            ３３１．１ｍｇ
スクラロース                                            １０．７２ｍｇ
フレーバー                                                ３．５７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５．３６ｍｇ
計                                                          ６７０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ４３．９Ｎ、３８．７秒、３７．５秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．１％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０８】
実施例４  
口腔内崩壊錠の製造
製造例１１で得たマンニトール被覆細粒（３９１．３ｇ）、製造例２０で得たマンニトール被覆細粒（１０５３．７ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（１５２０．３ｇ）、スクラロース（４８．８８ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（１６．３１ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２４．４４ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（３０５５ｇ）を、ロータリー式打錠機（Ｃｏｒｒｅｃｔ １９Ｋ、菊水製作所）を用いて、１錠６５０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１９．５ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６５０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６５０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例１１）                      ８３．２６ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例２０）                      ２２４．２ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                          ３２３．４７ｍｇ
スクラロース                                              １０．４ｍｇ
フレーバー                                                ３．４７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ５．２ｍｇ
計                                                          ６５０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、口腔内崩壊時間、崩壊時間は、それぞれ４５．９Ｎ、２５．３秒、２２．６秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１０９】
試験例１３  
実施例１、２、３、４、参考例１６、比較例２で得られた製剤について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図１３に示す。
【０１１０】
試験例１４  
実施例１、２、及び参考例１６、比較例１で得られた製剤について溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図１４に示す。
【０１１１】
試験例１５  
実施例３、及び参考例１６、比較例１で得られた製剤について溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図１５に示す。
【０１１２】
参考例２５
医薬活性成分含有顆粒の製造
化合物Ｘ（３６４５ｇ）、炭酸マグネシウム（９７２ｇ）、グラニウ糖（２４０１ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、７２９ｇ）をよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−６００Ｓ、フロイント産業株式会社製）に白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１、２２５０ｇ）を投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、２７ｇ）溶液（２ｗ／ｗ％）を噴霧しながら上記の散布剤（７７４７ｇ）のうち規定量（７１７３ｇ）をコーティングし、医薬活性成分含有顆粒を得た。得られた医薬活性成分含有顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、７１０μｍ〜１４００μｍの顆粒を得た。
コーティング条件は、スプレーエアー量を約４０Ｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．０ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約６０ｇ／分、ローター回転数を約１２５ｒｐｍとした。
［医薬活性成分含有顆粒５７．７８ｍｇ中の組成］
白糖／デンプン球状顆粒（ノンパレル１０１）                １５．０ｍｇ
化合物Ｘ                                                  ２２．５ｍｇ
炭酸マグネシウム                                            ６．０ｍｇ
グラニウ糖                                              １４．８２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                        ４．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                              ０．１８ｍｇ
計                                                        ６３．０ｍｇ
【０１１３】
参考例２６
中間層被覆顆粒の製造
参考例２５で得られた医薬活性成分含有顆粒に中間層コーティング液を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（２０４２０ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５ＥＷ、１１３５ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（６７９．７ｇ）、タルク（４５５．０ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（２２６８９．７ｇ）のうち規定量（１９８６０ｇ）を、参考例２５で得られた医薬活性成分含有顆粒（１５１２０ｇ）に、流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。コーティング操作終了後、得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径７１０μｍ〜１４００μｍの中間層被覆顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［中間層被覆細粒６５ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有顆粒（参考例２５）                      ６３．００ｍｇ
ヒプロメロース                                            ３．９４ｍｇ
タルク                                                    １．５８ｍｇ
酸化チタン                                                ２．３６ｍｇ
計                                                      ７０．８８ｍｇ
【０１１４】
参考例２７  
放出制御顆粒の製造
精製水（１２６００ｇ）にポリエチレングリコール６０００（２７３．０ｇ）、ポリソルベート８０（１２４．８ｇ）を溶解し、得られた溶液に酸化チタン（２７３．０ｇ）、タルク（７５９．２ｇ）及びメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（９１２６ｇ）を分散させ、均一に混合してコーティング溶液を製造した。参考例２６で得られた中間層被覆顆粒（１５３１０ｇ）に、前記コーティング溶液（２３１５６．０ｇ）のうち規定量（２０２００ｇ）を流動層コーティング装置（ＦＤ−Ｓ２、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を６０℃、スプレー圧を約０．５ＭＰａ、スプレーエアー量を約２５０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約７ｍ３／ｍｉｎ、スプレー注入速度を約７０ｇ／分とした。得られた顆粒を丸篩で篩過して、粒径８５０μｍ〜１４００μｍの放出制御顆粒を得た。得られた顆粒を４０℃で１６時間真空乾燥した。
［放出制御細粒７９．９２ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（参考例２６）                            ７０．８８ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    １０．５３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００                            １．０５ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．４８ｍｇ
酸化チタン                                                １．０５ｍｇ
タルク                                                    ２．９２ｍｇ
計                                                      ８６．９１ｍｇ
【０１１５】
比較例３  
口腔内崩壊錠の製造
参考例１５で得た放出制御顆粒（２．０９８ｇ）、参考例２７で得た放出制御顆粒（０．５７９４ｇ）、製造例３６で得た外層成分造粒末（２．９７７ｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（０．０４５６ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（５．７ｇ）を、オートグラフ打錠機（ＡＧ−ＩＳ、島津製作所）を用いて、１錠２８５ｍｇ、９ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧１０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する口腔内崩壊錠（２８５ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠２８５ｍｇ中の組成］
放出制御顆粒（参考例１５）                              １０４．９ｍｇ
放出制御顆粒（参考例２７）                              ２８．９７ｍｇ
外層成分造粒末（製造例３６）                          １４８．８５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．２８ｍｇ
計                                                          ２８５ｍｇ
得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１７．４％であった。参考例１５及び参考例２７で用いられている放出制御被膜では打錠後の耐酸性を確保できず、該被膜を有する細粒及び顆粒の口腔内崩壊錠への適用は困難であることがわかった。
【０１１６】
製造例３７
医薬活性成分含有細粒の製造
精製水（１８４．８ｋｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（１３．２ｋｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、６．６ｋｇ）および炭酸マグネシウム（１３．２ｋｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（３９．６ｋｇ）を均一に分散させ、コーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（２５７．４ｋｇ）を、乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、３９．６ｋｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７０℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５５．０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３２０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［医薬活性成分含有細粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖／結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）                  ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                                      ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                                  １０ｍｇ
計                                                            ８５ｍｇ
【０１１７】
製造例３８
中間層被覆細粒の製造
製造例３７で得られた医薬活性成分含有細粒に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング液は、精製水（１９８ｋｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１８．４８ｋｇ）およびマンニトール（１８．４８ｋｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．９２ｋｇ）、タルク（７．９２ｋｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１３．２ｋｇ）を分散させて製造した。この中間層コーティング液（２６４ｋｇ）を、製造例３７で得られた医薬活性成分含有細粒（１１２．２ｋｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約７５℃、スプレーエアー量を約１１００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５５Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１２０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２７０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約２０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径１５０μｍ〜３５０μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒１１０ｍｇ中の組成］
医薬活性成分含有細粒（製造例３７）                            ８５ｍｇ
ヒプロメロース                                                １４ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                          １０ｍｇ
タルク                                                          ６ｍｇ
酸化チタン                                                      ６ｍｇ
マンニトール                                                  １４ｍｇ
計                                                          １３５ｍｇ
【０１１８】
製造例３９    
放出制御細粒の製造
精製水（１０５．３ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１．１０２ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２．７５６ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０８８４５ｋｇ）及びベンガラ（０．０８８４５ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（１５．３１ｋｇ）、クエン酸（０．０４６ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（１３７．８ｋｇ）クエン酸トリエチル（９．１８５ｋｇ）、精製水（２１．１ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３８で得られた中間層被覆細粒（４３．７４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２９２．７ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８０℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒７７．２４８８ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３８）                            ３３．７５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ３０．３７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体              ３．３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．８１ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ２．０２５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        ６．７５ｍｇ
クエン酸                                              ０．０３３８ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０６５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０６５ｍｇ
計                                                  ７７．２４８８ｍｇ
【０１１９】
製造例４０  
放出制御細粒の製造
精製水（５２．７ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５５５２ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．３８８ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４４４２kｇ）及びベンガラ（０．０４４４２kｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．７１１ｋｇ）、クエン酸（０．０２３１３ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６９．４ｋｇ）ポリエチレングリコール（２．３１３ｋｇ）、精製水（４．２ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例３９で得られた放出制御細粒（１００．１ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１３８．５ｋｇ）のうち規定量（２０．４ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約８０℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２５０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒８０．２２０９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例３９）                          ７７．２４８８ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                      ２．２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体                ０．２５ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．０６ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                ０．１５ｍｇ
ポリエチレングリコール                                    ０．２５ｍｇ
クエン酸                                              ０．００２５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．００４８ｍｇ
ベンガラ                                              ０．００４８ｍｇ
計                                                  ８０．２２０９ｍｇ
【０１２０】
製造例４１  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２４．３ｋｇ）にマンニトール（４．０５４ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４０で得た放出制御細粒（１０４．０ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２８．３５４ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約５０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍL／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８０℃で１０分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒８３．２ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４０）                          ８０．２２０９ｍｇ
マンニトール                                          ２．９７９１ｍｇ
計                                                        ８３．２ｍｇ
【０１２１】
製造例４２
放出制御細粒の製造  
精製水（７８．０ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．８１６５ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２．０４１ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０６５３２ｋｇ）およびベンガラ（０．０６５３２ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１３６．１ｋｇ）、クエン酸トリエチル（４．０８２ｋｇ）、精製水（１５．６ｋｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３８で得られた中間層被覆細粒（４３．７４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２３６．７ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約３７．７μｍであった。
［放出制御細粒２０６．８３８ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３８）                          １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
９０．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ４．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ９．０ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．１４４ｍｇ
ベンガラ                                                ０．１４４ｍｇ
計                                                  ２０６．８３８ｍｇ
【０１２２】
製造例４３
放出制御細粒の製造
精製水（５２．８ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５５３５ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．３８４ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４４１３ｋｇ）及びベンガラ（０．０４４１３ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．６８７ｋｇ）、クエン酸（０．０２３１５ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６９．１９ｋｇ）、ポリエチレングリコール（２．３０６ｋｇ）、精製水（４．２ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例４２で得られた放出制御細粒（８９．３ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１３８．３ｋｇ）のうち規定量（１７．３ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２１４．４１７３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４２）                          ２０６．８３８ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    ５．７３８ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ０．６３７５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．１５３ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．３８２５ｍｇ
ポリエチレングリコール                                ０．６３７５ｍｇ
クエン酸                                              ０．００６４ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．０１２２ｍｇ
ベンガラ                                              ０．０１２２ｍｇ
計                                                ２１４．４１７３ｍｇ
【０１２３】
製造例４４  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２２．５ｋｇ）にマンニトール（３．７５７ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４３で得た放出制御細粒（９２．６ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２６．３ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度８０℃で１５分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２２２．７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４３）                        ２１４．４１７３ｍｇ
マンニトール                                          ８．２８２７ｍｇ
計                                                      ２２２．７ｍｇ
【０１２４】
製造例４５
放出制御細粒の製造  
精製水（８６．７ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．９０７２ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２．２６８ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０７２５８ｋｇ）およびベンガラ（０．０７２５８ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１５１．２ｋｇ）、クエン酸トリエチル（４．５３６ｋｇ）、精製水（１７．３ｋｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３８で得られた中間層被覆細粒（４３．７４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２６３．１ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４１．０μｍであった。
［放出制御細粒２１８．５７ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３８）                          １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
１００．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ２．０ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ５．０ｍｇ
クエン酸トリエチル                                        １０．０ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．１６ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．１６ｍｇ
計                                                    ２１８．５７ｍｇ
【０１２５】
製造例４６
放出制御細粒の製造
精製水（５２．7ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５５３３ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．３８３ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４４２６ｋｇ）及びベンガラ（０．０４４２６ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．６８４ｋｇ）、クエン酸（０．０２３１１ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６９．１６ｋｇ）、ポリエチレングリコール（２．３０５ｋｇ）、精製水（４．２ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例４５で得られた放出制御細粒（９４．４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１３８．２ｋｇ）のうち規定量（１９．３ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２２６．９９０９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４５）                            ２１８．５７ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    ６．３７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ０．７０８３ｍｇ
ポリソルベート８０                                        ０．１７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                              ０．４２５ｍｇ
ポリエチレングリコール                                ０．７０８３ｍｇ
クエン酸                                              ０．００７１ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．０１３６ｍｇ
ベンガラ                                              ０．０１３６ｍｇ
計                                                ２２６．９９０９ｍｇ
【０１２６】
製造例４７
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２３．２ｋｇ）にマンニトール（３．８６ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４６で得た放出制御細粒（９８．１ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２７．１ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度８０℃で１５分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２３５．５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４６）                        ２２６．９９０９ｍｇ
マンニトール                                          ８．５０９１ｍｇ
計                                                      ２３５．５ｍｇ
【０１２７】
製造例４８
放出制御細粒の製造  
精製水（９５．３ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．９９７９ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２．４９５ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０７９８３ｋｇ）およびベンガラ（０．０７９８３ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６６．３ｋｇ）、クエン酸トリエチル（４．９９ｋｇ）、精製水（１９．１ｋｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３８で得られた中間層被覆細粒（４３．７４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２８９．４ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４４．２μｍであった。
［放出制御細粒２３０．３０２ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３８）                          １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
１１０．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ２．２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ５．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                            １１ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．１７６ｍｇ
ベンガラ                                                ０．１７６ｍｇ
計                                                  ２３０．３０２ｍｇ
【０１２８】
製造例４９  
放出制御細粒の製造
精製水（５２．８ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５５１４ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．３７８ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４４２３ｋｇ）及びベンガラ（０．０４４２３ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．６５７ｋｇ）、クエン酸（０．０２３ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６８．９２ｋｇ）、ポリエチレングリコール（２．２９７ｋｇ）、精製水（４．２ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例４８で得られた放出制御細粒（９９．５ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１３７．９ｋｇ）のうち規定量（２１．２ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２３９．５６５５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４８）                          ２３０．３０２ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                    ７．０１３ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体            ０．７７９１ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．１８７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．４６７５ｍｇ
ポリエチレングリコール                                ０．７７９１ｍｇ
クエン酸                                              ０．００７８ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０１５ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０１５ｍｇ
計                                                ２３９．５６５５ｍｇ
【０１２９】
製造例５０  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２３．８ｋｇ）にマンニトール（３．９６２ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例４９で得た放出制御細粒（１０３．５ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２７．８ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度８０℃で１５分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。得られたマンニトールオーバーコート放出制御細粒を丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２４８．３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４９）                        ２３９．５６５５ｍｇ
マンニトール                                          ８．７３４５ｍｇ
計                                                      ２４８．３ｍｇ
【０１３０】
製造例５１
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４０８１０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、７１６８ｇ）、結晶セルロース（７１６８ｇ）、クロスポビドン（３５８４ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（３５８４ｇ）およびクエン酸（７１６．８ｇ）を精製水（１９９００ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。
［外層成分造粒末３１５．１５６ｍｇ中の組成］
マンニトール                                        ２２１．９７２ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ３５．８４ｍｇ
クロスポビドン                                          １７．９２ｍｇ
結晶セルロース                                          ３５．８４ｍｇ
クエン酸                                                ３．５８４ｍｇ
計                                                  ３１５．１５６ｍｇ
【０１３１】
製造例５２
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４１５３０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、７２４１ｇ）、結晶セルロース（７２４１ｇ）、クロスポビドン（３６２１ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（３６２１ｇ）およびクエン酸（７２４．１ｇ）を精製水（１９９４０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。
［外層成分造粒末３３１．４６８ｍｇ中の組成］
マンニトール                                        ２３３．９１６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ３７．５２ｍｇ
クロスポビドン                                          １８．７６ｍｇ
結晶セルロース                                          ３７．５２ｍｇ
クエン酸                                                ３．７５２ｍｇ
計                                                  ３３１．４６８ｍｇ
【０１３２】
製造例５３
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４２０８０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、７２９１ｇ）、結晶セルロース（７２９１ｇ）、クロスポビドン（３６４６ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（３６４６ｇ）およびクエン酸（７２９．１ｇ）を精製水（１９９４０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。
［外層成分造粒末３４７．７８ｍｇ中の組成］
マンニトール                                          ２４５．８６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                      ３９．２ｍｇ
クロスポビドン                                            １９．６ｍｇ
結晶セルロース                                            ３９．２ｍｇ
クエン酸                                                  ３．９２ｍｇ
計                                                    ３４７．７８ｍｇ
【０１３３】
実施例５  
口腔内崩壊錠の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１５６４０ｇ）、製造例４４で得たマンニトール被覆細粒（４１８７０ｇ）、製造例５１で得た外層成分造粒末（５９２５０ｇ）、スクラロース（１９２５ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（６７３．８ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９６２．６ｇ）をタンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２０３００ｇ）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵ３１０２９ＳＷ４ＪII（ローマ数字）、菊水製作所）を用いて、１錠６４０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２６．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６４０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６４０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）                        ８３．２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例４４）                      ２２２．７ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５１）                        ３１５．１５６ｍｇ
スクラロース                                            １０．２４ｍｇ
フレーバー                                              ３．５８４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５．１２ｍｇ
計                                                          ６４０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ４５Ｎ、３０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１３４】
実施例６  
口腔内崩壊錠の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１４９８０ｇ）、製造例４７で得たマンニトール被覆細粒（４２３９０ｇ）、製造例５２で得た外層成分造粒末（５９６６０ｇ）、スクラロース（１９３０ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（６７５．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９６４．８ｇ）をタンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２０６００ｇ）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵ３１０２９ＳＷ４ＪII（ローマ数字）、菊水製作所）を用いて、１錠６７０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２７．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（６７０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠６７０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）                        ８３．２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例４７）                      ２３５．５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５２）                        ３３１．４６８ｍｇ
スクラロース                                            １０．７２ｍｇ
フレーバー                                              ３．７５２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５．３６ｍｇ
計                                                          ６７０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ４６Ｎ、３０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．１％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１３５】
実施例７  
口腔内崩壊錠の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１４３１０ｇ）、製造例５０で得たマンニトール被覆細粒（４２７１０ｇ）、製造例５３で得た外層成分造粒末（５９８２０ｇ）、スクラロース（１９２６ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（６７４．２ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９６３．２ｇ）をタンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２０４００ｇ）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵ３１０２９ＳＷ４ＪII（ローマ数字）、菊水製作所）を用いて、１錠７００ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２７．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（７００ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠７００ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）                        ８３．２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例５０）                      ２４８．３ｍｇ
外層成分造粒末（製造例５３）                          ３４７．７８ｍｇ
スクラロース                                              １１．２ｍｇ
フレーバー                                                ３．９２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    ５．６ｍｇ
計                                                          ７００ｍｇ
得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ４５Ｎ、３０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において1.1％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１３６】
製造例５４  
放出制御細粒の製造  
精製水（２２６７．８ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１９．２２ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（４８．０６ｇ）、クエン酸トリエチル（９６．１２ｇ）、黄色三二酸化鉄（１．５３８ｇ）およびベンガラ（１．５３８ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（３２０４ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例３で得られた中間層被覆細粒（９０１．１ｇ）に、前記コーティング溶液（５６３８ｇ）のうち規定量（４９３４ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約３７．７μｍであった。
［放出制御細粒２０６．８３８ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例３）                            １０１．２５ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
９０．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ４．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                          ９．０ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．１４４ｍｇ
ベンガラ                                                ０．１４４ｍｇ
計                                                  ２０６．８３８ｍｇ
【０１３７】
製造例５５
中間層被覆細粒の製造 
精製水（１６８２．１ｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、１５６．９９６ｇ）およびマンニトール（１５６．９９６ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（６７．２８４ｇ）、タルク（６７．２８４ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、１１２．１４ｇ）を分散させて中間層コーティング液を製造した。この中間層コーティング液（２２４２．８ｇ）のうち規定量（２８０．３５ｇ）を、製造例５４で得られた放出制御細粒（１８４０．８ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４５℃、スプレー圧を約０．３５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１００Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で約４０分間乾燥し、得られた細粒を丸篩で篩過して、粒径２５０μｍ〜４２５μｍの中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒２１４．７１３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例５４）                          ２０６．８３８ｍｇ
ヒプロメロース                                          ２．２０５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    １．５７５ｍｇ
タルク                                                  ０．９４５ｍｇ
酸化チタン                                              ０．９４５ｍｇ
マンニトール                                            ２．２０５ｍｇ
計                                                  ２１４．７１３ｍｇ
【０１３８】
製造例５６  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（３７０ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒のメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体を含有する膜の膜厚は約４１．０μｍであった。
［放出制御細粒２２６．４４５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
１０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ０．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              １ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０１６ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０１６ｍｇ
計                                                  ２２６．４４５ｍｇ
【０１３９】
製造例５７  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（７３９ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４４．１μｍであった。
［放出制御細粒２３８．１７７ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
２０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      １ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ２ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０３２ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０３２ｍｇ
計                                                  ２３８．１７７ｍｇ
【０１４０】
製造例５８  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（１１０９ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約４７．１μｍであった。
［放出制御細粒２４９．９０９ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
３０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．６ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  １.５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ３ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０４８ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０４８ｍｇ
計                                                  ２４９．９０９ｍｇ
【０１４１】
製造例５９  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（１４７８ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５０．０μｍであった。
［放出制御細粒２６１．６４１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
４０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ４ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０６４ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０６４ｍｇ
計                                                  ２６１．６４１ｍｇ
【０１４２】
製造例６０  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（１８４８ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５２．９μｍであった。
［放出制御細粒２７３．３７３ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
５０ｍｇ
ポリソルベート８０                                              １ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                            ０．０８ｍｇ
ベンガラ                                                  ０．０８ｍｇ
計                                                  ２７３．３７３ｍｇ
【０１４３】
製造例６１  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（２２１７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５５．６μｍであった。
［放出制御細粒２８５．１０５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
６０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ６ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０９６ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０９６ｍｇ
計                                                  ２８５．１０５ｍｇ
【０１４４】
製造例６２  
放出制御細粒の製造  
精製水（１１８８．９ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（１０．０８ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（２５．２ｇ）、クエン酸トリエチル（５０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．８０６ｇ）およびベンガラ（０．８０６ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（１６８０ｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例５５で得られた中間層被覆細粒（１２８８ｇ）に、前記コーティング溶液（２９５６ｇ）のうち規定量（２５８７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．２ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約５５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５８．３μｍであった。
［放出制御細粒２９６．８３７ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例５５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
７０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                  ３．５ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ７ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．１１２ｍｇ
ベンガラ                                                ０．１１２ｍｇ
計                                                  ２９６．８３７ｍｇ
【０１４５】
製造例６３  
放出制御細粒の製造
精製水（４９４．１１ｇ）を８０℃に加温した後、ポリソルベート８０（４．８９６ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１２．２４ｇ）、ポリエチレングリコール（２０．４ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３９１７ｇ）及びベンガラ（０．３９１７ｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（６８ｇ）、クエン酸（０．２０４５ｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（６１２ｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例６２で得られた放出制御細粒（１７８１ｇ）に、前記コーティング溶液（１２１３ｇ）のうち規定量（４３８ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４５℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒３１０．７３１５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例６２）                          ２９６．８３７ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体              １０．５１８７５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体        １．１６８６９５ｍｇ
ポリソルベート８０                                    ０．２８０５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                          ０．７０１２５ｍｇ
ポリエチレングリコール                            １．１６８６９５ｍｇ
クエン酸                                          ０．０１１７１５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                      ０．０２２４４ｍｇ
ベンガラ                                            ０．０２２４４ｍｇ
計                                                ３１０．７３１５ｍｇ
【０１４６】
製造例６４  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（５９５．３ｇ）にマンニトール（９９．２ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例６３で得た放出制御細粒（１８６４ｇ）に、前記コーティング溶液（６９４．５ｇ）のうち規定量（４２７ｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−１０特２型、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を７０℃、スプレー圧を約０．４５ＭＰａ、スプレーエアー量を約１２０Ｎｌ／ｍｉｎ、給気風量を約１．５ｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約６００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１２ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で８５℃で４０分間乾燥し、最外層被覆細粒を得た。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒３２０．９ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例６３）                        ３１０．７３１５ｍｇ
マンニトール                                        １０．１６８５ｍｇ
計                                                      ３２０．９ｍｇ
【０１４７】
試験例１６  
製造例４１で得られた細粒について溶出試験（試験法（1））を行った。結果を図１６に示す。
【０１４８】
試験例１７  
製造例４４、４７、５０で得られた細粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図１７に示す。
【０１４９】
試験例１８  
実施例５、６、７で得られた製剤について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図１８に示す。
【０１５０】
試験例１９  
製造例５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２で得られた細粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図１９に示す。
【０１５１】
試験例２０  
実施例５、６、７、比較例１および参考例１６で得られた製剤について溶出試験（試験法（3））を行った。結果を図２０に示す。
【０１５２】
製造例６５
中間層被覆細粒の製造
精製水（５１ｋｇ）にヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、４．７６３ｋｇ）およびマンニトール（４．７６３ｋｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（２．０４１ｋｇ）、タルク（２．０４１ｋｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２、３．４０２ｋｇ）を分散させて中間層コーティング液を製造した。この中間層コーティング液（６８ｋｇ）のうち規定量（１３．６１ｋｇ）を、製造例４２で得られた放出制御細粒（８９．４ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を約４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、そのまま転動流動層コーティング装置内で８０℃で約１５分間乾燥し、中間層被覆細粒を得た。
［中間層被覆細粒２１４．７１３ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例４２）                          ２０６．８３８ｍｇ
ヒプロメロース                                          ２．２０５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    １．５７５ｍｇ
タルク                                                  ０．９４５ｍｇ
酸化チタン                                              ０．９４５ｍｇ
マンニトール                                            ２．２０５ｍｇ
計                                                  ２１４．７１３ｍｇ
【０１５３】
製造例６６
放出制御細粒の製造  
精製水（７０．０ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．７３２７ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．８３２ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０５８６１ｋｇ）およびベンガラ（０．０５８６１ｋｇ）を分散させた。この懸濁液(７２．６８ｋｇ)を室温になるまで冷却後、規定量(２８．７９ｋｇ)をメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（４８．３８ｋｇ）、クエン酸トリエチル（１．４５２ｋｇ）、精製水（５．５ｋｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例６５で得られた中間層被覆細粒（７４．２ｋｇ）に、前記コーティング溶液（８４．１ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５０．０μｍであった。
［放出制御細粒２６１．６４１ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例６５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
４０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          ０．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ２ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ４ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０６４ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０６４ｍｇ
計                                                  ２６１．６４１ｍｇ
【０１５４】
製造例６７
放出制御細粒の製造
精製水（５４．７ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５７２８ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．４３２ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４５８３ｋｇ）及びベンガラ（０．０４５８３ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．９５６ｋｇ）、クエン酸（０．０２３９２ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（７１．６ｋｇ）、ポリエチレングリコール（２．３８７ｋｇ）、精製水（４．４ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例６６で得られた放出制御細粒（９０．４ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１４３．２ｋｇ）のうち規定量（２３．１３ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２７４．２７２４ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例６６）                          ２６１．６４１ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                  ９．５６２５ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体          １．０６２４５ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．２５５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．６３７５ｍｇ
ポリエチレングリコール                              １．０６２４５ｍｇ
クエン酸                                            ０．０１０６５ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                        ０．０２０４ｍｇ
ベンガラ                                              ０．０２０４ｍｇ
計                                                ２７４．２７２４ｍｇ
【０１５５】
製造例６８  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２０．５ｋｇ）にマンニトール（３．４２１ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例６７で得た放出制御細粒（９４．８ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２３．９２ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度８０℃で１５分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒２８３．７ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例６７）                        ２７４．２７２４ｍｇ
マンニトール                                          ９．４２７６ｍｇ
計                                                      ２８３．７ｍｇ
【０１５６】
製造例６９
放出制御細粒の製造  
精製水（７１．３ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．７４６５ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．８６６ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０５９７２ｋｇ）およびベンガラ（０．０５９７２ｋｇ）を分散させた。この懸濁液(７４．０３ｋｇ)を室温になるまで冷却後、規定量(４３．１９ｋｇ)をメタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＦＳ３０Ｄ）（７２．５８ｋｇ）、クエン酸トリエチル（２．１７７ｋｇ）、精製水（８．３ｋｇ）に添加して均一に混合しコーティング溶液を製造した。製造例６５で得られた中間層被覆細粒（７４．２ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１２６．２ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
得られた細粒の放出制御被膜の膜厚は約５５．６μｍであった。
［放出制御細粒２８５．１０５ｍｇ中の組成］
中間層被覆細粒（製造例６５）                        ２１４．７１３ｍｇ
メタクリル酸／アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル共重合体    
６０ｍｇ
ポリソルベート８０                                          １．２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                      ３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                              ６ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                          ０．０９６ｍｇ
ベンガラ                                                ０．０９６ｍｇ
計                                                  ２８５．１０５ｍｇ
【０１５７】
製造例７０
放出制御細粒の製造
精製水（５３．９ｋｇ）を７０℃に加温した後、ポリソルベート８０（０．５６４０ｋｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．４１０ｋｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０４５１２ｋｇ）及びベンガラ（０．０４５１２ｋｇ）を分散させた。この懸濁液を室温になるまで冷却後、アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体分散液（オイドラギットＮＥ３０Ｄ）（７．８３３ｋｇ）、クエン酸（０．０２３５６ｋｇ）を添加して均一に混合し、さらにメタクリル酸アクリル酸エチル共重合体分散液（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）（７０．５ｋｇ）、ポリエチレングリコール（２．３５０ｋｇ）、精製水（４．３ｋｇ）を添加して均一に混合してコーティング溶液を製造した。製造例６９で得られた放出制御細粒（９８．５ｋｇ）に、前記コーティング溶液（１４１．０ｋｇ）のうち規定量（２４．６７ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。コーティング条件は、給気温度を４８℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。
［放出制御細粒２９８．５７８４ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例６９）                          ２８５．１０５ｍｇ
メタクリル酸アクリル酸エチル共重合体                      １０．２ｍｇ
アクリル酸エチルメタクリル酸メチル共重合体          １．１３３２８ｍｇ
ポリソルベート８０                                      ０．２７２ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                                ０．６８ｍｇ
ポリエチレングリコール                              １．１３３２８ｍｇ
クエン酸                                            ０．０１１３６ｍｇ
黄色三二酸化鉄                                      ０．０２１７６ｍｇ
ベンガラ                                            ０．０２１７６ｍｇ
計                                                ２９８．５７８４ｍｇ
【０１５８】
製造例７１  
マンニトールオーバーコート放出制御細粒の製造
精製水（２１．６ｋｇ）にマンニトール（３．６ｋｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。製造例７０で得た放出制御細粒（１０３．２ｋｇ）に、前記コーティング溶液（２５．２ｋｇ、５％増し仕込量）を転動流動層コーティング装置（ＭＰ−４００、パウレック株式会社）を用いてコーティングした。マンニトールオーバーコーティングのコーティング条件は、給気温度を５５℃、スプレーエアー量を約１２００Ｎｌ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、給気風量を約６０Ｎｍ３／ｍｉｎ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約１８０ｍＬ／ｍｉｎ／ｇｕｎ、スプレー位置を下部側方とした。得られた細粒をそのまま転動流動層コーティング装置内で給気温度８０℃で１５分間乾燥し、その後排気温度が３５℃になるまで冷却した。
［マンニトールオーバーコート放出制御細粒３０８．５ｍｇ中の組成］
放出制御細粒（製造例７０）                        ２９８．５７８４ｍｇ
マンニトール                                          ９．９２１６ｍｇ
計                                                      ３０８．５ｍｇ
【０１５９】
試験例２１  
製造例６８、７１で得られた細粒について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図２１に示す。
【０１６０】
製造例７２
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４２６７０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、７４６０ｇ）、結晶セルロース（７４６０ｇ）、クロスポビドン（３７３０ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（３７３０ｇ）およびクエン酸（７４６．０ｇ）を精製水（２０４００ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。
［外層成分造粒末３８０．３０８ｍｇ中の組成］
マンニトール                                        ２６８．１９６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ４３．１２ｍｇ
クロスポビドン                                          ２１．５６ｍｇ
結晶セルロース                                          ４３．１２ｍｇ
クエン酸                                                ４．３１２ｍｇ
計                                                  ３８０．３０８ｍｇ
【０１６１】
製造例７３
外層成分造粒末の製造
マンニトール（４２６５０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、７４８５ｇ）、結晶セルロース（７４８５ｇ）、クロスポビドン（３７４２ｇ）を流動層造粒機（ＦＤ−ＷＳＧ−６０、パウレック株式会社）に仕込み、マンニトール（３７４２ｇ）およびクエン酸（７４８.５ｇ）を精製水（２０４７０ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して造粒末を得た。
［外層成分造粒末４０４．０２８ｍｇ中の組成］
マンニトール                                        ２８４．６３６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                    ４５．９２ｍｇ
クロスポビドン                                          ２２．９６ｍｇ
結晶セルロース                                          ４５．９２ｍｇ
クエン酸                                                ４．５９２ｍｇ
計                                                  ４０４．０２８ｍｇ
【０１６２】
実施例８  
口腔内崩壊錠の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１３０６０ｇ）、製造例６８で得たマンニトール被覆細粒（４４５４０ｇ）、製造例７２で得た外層成分造粒末（５９７１０ｇ）、スクラロース（１９３４ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（６７７．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９６７．１ｇ）をタンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２０９００ｇ）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII（ローマ数字）、菊水製作所）を用いて、１錠７７０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２８．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（７７０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠７７０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）                        ８３．２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例６８）                      ２８３．７ｍｇ
外層成分造粒末（製造例７２）                        ３８０．３０８ｍｇ
スクラロース                                            １２．３２ｍｇ
フレーバー                                              ４．３１２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ６．１６ｍｇ
計                                                          ７７０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ４２Ｎ、３０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１６３】
実施例９  
口腔内崩壊錠の製造
製造例４１で得たマンニトール被覆細粒（１２２３０ｇ）、製造例７１で得たマンニトール被覆細粒（４５３５０ｇ）、製造例７３で得た外層成分造粒末（５９３９０ｇ）、スクラロース（１９２９ｇ）、フレーバー（ＳＴＲＡＷＢＥＲＲＹ  ＤＵＲＡＲＯＭＥ）（６７５．０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（９６４．３ｇ）をタンブラー混合機(ＴＭ−４００Ｓ、株式会社昭和化学機械工作所)で混合し、混合末を得た。得られた混合末（１２０５００ｇ）を、ロータリー式打錠機（ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII（ローマ数字）、菊水製作所）を用いて、１錠８２０ｍｇ、１３ｍｍφ隅角平面の杵で打錠圧２７．０ｋＮで打錠し、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊錠（８２０ｍｇ）を製造した。
［口腔内崩壊錠８２０ｍｇ中の組成］
マンニトール被覆細粒（製造例４１）                        ８３．２ｍｇ
マンニトール被覆細粒（製造例７１）                      ３０８．５ｍｇ
外層成分造粒末（製造例７３）                        ４０４．０２８ｍｇ
スクラロース                                            １３．１２ｍｇ
フレーバー                                              ４．５９２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ６．５６ｍｇ
計                                                          ８２０ｍｇ
得られた錠剤の硬度、崩壊時間は、それぞれ４１Ｎ、３０秒であった。得られた錠剤の０．１Ｎ  ＨＣｌへの薬物の溶出率は１時間後において１．２％であり、良好な耐酸性を示した。
【０１６４】
試験例２２  
実施例８、９で得られた製剤について溶出試験（試験法（2））を行った。結果を図２２に示す。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
本発明の、ランソプラゾールを含有する細粒を有する口腔内崩壊錠は、胃中のような酸の存在下での溶出が抑制され、ランソプラゾールの放出を所望の溶出プロファイルに制御できる。また、ランソプラゾールの放出を長時間にわたって制御することができるので、治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性及び血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などを図ることができる。さらに、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児が例え水なしであっても手軽に服用できる製剤として種々の疾病の治療、予防に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒が粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良く服用感の優れた製剤を提供できる。
【０１６６】
本出願は、米国仮特許出願No.61/427,384を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2014501224.tif 000002
【図２】
2014501224.tif 000003
【図３】
2014501224.tif 000004
【図４】
2014501224.tif 000005
【図５】
2014501224.tif 000006
【図６】
2014501224.tif 000007
【図７】
2014501224.tif 000008
【図８】
2014501224.tif 000009
【図９】
2014501224.tif 000010
【図１０】
2014501224.tif 000011
【図１１】
2014501224.tif 000012
【図１２】
2014501224.tif 000013
【図１３】
2014501224.tif 000014
【図１４】
2014501224.tif 000015
【図１５】
2014501224.tif 000016
【図１６】
2014501224.tif 000017
【図１７】
2014501224.tif 000018
【図１８】
2014501224.tif 000019
【図１９】
2014501224.tif 000020
【図２０】
2014501224.tif 000021
【図２１】
2014501224.tif 000022
【図２２】
2014501224.tif 000023
【国際調査報告】
2014501224.tif 000024
2014501224.tif 000025
2014501224.tif 000026
2014501224.tif 000027