(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物または医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメートもしくは塩およびそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩（式中、Ｒ１〜Ｒ９は、明細書で定義した意味を有する）は、エストロゲン受容体リガンドとして有用である。    【化１】2014527047.tif 000116
2014527047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩およびそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩
【化１】
2014527047.tif 000115
（式中、
Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、フェニル、もしくはナフチル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、最大３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル、およびハロゲンから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、Ｎ（ＲＢ）２、Ｎ（ＯＨ）２、ＮＨＳＯ２ＲＤ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）２、ＳＯ３Ｈ、シアノＣ１〜６アルキル、および場合により置換された、１〜３個の窒素原子を含有する５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルＣ１〜４アルキル、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、および場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ７はＯＲＡであり、
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基を形成することができ、前記５、６、または７員の環式基は、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されており、
それぞれのＲＡ、それぞれのＲＢ、それぞれのＲＣ、それぞれのＲＤ、およびそれぞれのＲＥは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている）。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、ハロゲン原子およびメチル基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、ハロゲン原子およびメチル基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されたイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピロリジニル基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、Ｎ（ＯＨ）２、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、シアノＣ１〜６アルキル、および場合により置換された、１〜３個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、シアノ、またはピラゾリルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、トリハロＣ１〜６アルキル、フェニル、またはフェニルＣ１〜２アルキルを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれが、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれが、水素、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＯＲＡを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がＯＨを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれが、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基を形成し、前記５、６、または７員の環式基が、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれが、水素およびハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６およびＲ７が、これらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基を形成する、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の化合物：
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−ブロモ−３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−ブロモ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−ブロモ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−ヨード−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５’−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”，５’−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
５−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−ヨード−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−２”−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（チオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（キノリン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（ピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
４”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（１−フェニルビニル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（イソキノリン−６−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンズイミドアミド
３’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３’−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジクロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−３’−メチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２’，３’−ジフルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２’，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−アリル−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−ブロモ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（チアゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−（チアゾール−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−イソブチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−アリル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルバルデヒドオキシム
５’−プロピル−３’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール
５−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
６’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’，６’−ジプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−６’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
６’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−フェニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
６’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−６’−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”，６’−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”，６’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
４−ヒドロキシ−６’−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルバルデヒドオキシム
５”，６’−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”，６’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
６’−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
６’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
６−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
６’−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
６−フルオロ−４’−ヒドロキシ−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（２，４−ジメチルチオフェン−３−イル）−６−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
６’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’，６’−ジクロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−エチニル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５’−ビス（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−メチル−３’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール
３”，５”−ジフルオロ−５’−プロピル−３’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−フェニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ベンジル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−フェネチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２，３”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２，３”，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”−クロロ−２，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−２，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
２”−エチニル−２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−２−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５’−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３”，５’−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３”−クロロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５”−ジメチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５’，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−５’，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−４−ヒドロキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”−クロロ−４−ヒドロキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
２”，５”−ジクロロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
２”−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−クロロ−２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−クロロ−３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−４”，５’−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，４”，５’−トリメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，４”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，５”−ジクロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”，５’−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メチル−２”−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５’−ジメトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−２−（２−メチルピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，４”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（２，５−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（ベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（４−フルオロベンゾフラン−７−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３”，４”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−２”，４”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−２”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３”，４”，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”，４”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”，４”，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（４−メチルピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’，５”−ジクロロ−２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”，５’−ジクロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−４”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，４”−ジメトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−４−ヒドロキシ−２”，４”−ジメトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル
５−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−（２，５−ジメチルピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（２，５−ジメチルピリジン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（ナフタレン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（イソキノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（キノリン−６−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−４’−ヒドロキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド
５’−ブロモ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−３”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，５”−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メトキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−４”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２”−エチニル−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
５’−ブロモ−５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−３”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−２”−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−４”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−２”，５”−ジクロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−ブロモ−２”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３，５’−ジクロロ−３”，５，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３’−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
３−クロロ−３”，５，５”−トリフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３−クロロ−５，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３−クロロ−５−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”，３−ジメチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−３−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−３−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
５’−クロロ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−３−イソプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−イソプロピル−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
４−アミノ−５’−イソプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
３”，５”−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５’−イソプロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド
２−（３−シアノフラン−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２”−シアノ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
２−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（ヒドロキシメチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール
５’−シアノ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
３’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２’−メトキシ−５’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
５’−クロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
２’，５’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，５’−ジフルオロ−６−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
４’−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２’−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３’−メチル−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，４’，５’−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
３’，４’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド
２’，４’−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシミドアミド
のうちのいずれか１つ、または医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩およびそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
同時の、逐次の、または別個の投与のための、さらなる治療剤と一緒になった、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
医薬として許容可能な担体と一緒に、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
薬物として使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防において使用するための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防用薬物の製造のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
哺乳動物におけるエストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１８に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の診断用診断薬としての、標識された形態での、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
エストロゲン受容体のリガンドの同定方法における参照化合物としての、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項２５】
前記エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、良性前立腺過形成、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性および神経障害性疼痛、卵巣癌、黒色腫、リンパ腫、アテローム性動脈硬化、左室肥大、うっ血性心不全、中皮腫、胆嚢癌、および肝外胆管癌から選択される、請求項２０に記載の化合物もしくは組成物、請求項２１もしくは２３に記載の使用、または請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
エストロゲン受容体活性に関連した疾患または障害に関連した状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、良性前立腺肥大症、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性疼痛および神経因性疼痛、卵巣癌、黒色腫、リンパ腫、アテローム性動脈硬化、左室肥大、うっ血性心不全、中皮腫、胆嚢癌、ならびに肝外胆管癌から選択される、請求項２０に記載の化合物もしくは組成物、請求項２１もしくは２３に記載の使用、または請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、およびエストロゲン受容体に関係する疾患、例えば、抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮および前立腺の癌の治療における、そのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関係した代謝産物である。エストロゲン受容体へのエストラジオールの結合により、受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体は、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥより下流のＤＮＡのｍＲＮＡへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このｍＲＮＡは、最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、最も顕著にはｆｏｓとｊｕｎの媒介を通して間接的となり得る。数多くの遺伝子の発現は、エストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は、多くの細胞型において発現されるので、天然ホルモン、または合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に対して大きな影響を及ぼす場合がある。
【０００３】
歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−αと、つい最近発見されたＥＲ−βの両方は、様々な組織中に広く分布しているが、これらは、顕著に異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−β選択的のいずれかである合成リガンドは、望ましくない副作用のリスクを低減すると同時に、エストロゲンの有益な効果を保存することができる。
【０００４】
エストロゲンは、メスの性的発育に重要である。さらに、エストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、神経保護効果も有するように思われる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、いくつかの疾患、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつおよび認知障害などに関連している。反対に、乳癌および子宮癌などのある特定の種類の増殖性疾患ならびに子宮内膜症は、エストロゲンによって刺激され、したがって、抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性を有する。
【０００５】
様々な形態の抑うつ病の治療に対する、天然エストロゲンである１７β−エストラジオールの効力も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、および引き続くセロトニン合成によって媒介され得ることが示された（例えば、Ｌｕ  Ｎ  Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ  Ｔ  Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  Ｓ  Ｅ、Ｌｙｌｅ  Ｒ  Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ  Ｃ  Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７〜２６７、１９９９を参照されたい）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮および卵巣組織への増殖効果のリスクの増大のため、その普及した、より長期的な使用を妨げる。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖効果の非存在下で、所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定するための手段が提供された。したがって、ＥＲβ選択性を有する治療剤(therapeutic agents)は、抑うつの治療において潜在的に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当技術分野で必要とされるものは、負の副作用を伴うことなく、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせることができる化合物である。また、身体の様々な組織に対して、選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【０００７】
一連の多置換ビフェニル化合物の合成、およびヒト組換えエストロゲン受容体αに対するこれらの結合親和性(binding affinity)が、Ｄ．Ｌｅｓｕｉｓｓｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００１、１１、１７０９〜１７１２に開示されている。一連の４−ヒドロキシ−ビフェニル−カルバルデヒドオキシム誘導体、ならびにエストロゲン受容体（ＥＲ）サブタイプＥＲαおよびＥＲβに対するこれらの結合親和性が、Ｃ．Ｙａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００４、１２、２５５３〜２５７０およびまたＷＯ２００４／０９９１２２に開示されている。さらに、アリール−カルバルデヒドオキシム誘導体、およびエストロゲン様物質としてのこれらの使用が、ＷＯ２００４／１０３９４１に記載されている。ある特定の他のビフェニル化合物、および多発性硬化症の治療におけるこれらの使用が、ＷＯ２００６／１０５４４２に開示されている。
【０００８】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、それ自体は、エストロゲン機能に関係する様々な状態の治療または予防に有用となり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩およびそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩を提供し、
【００１０】
【化１】
2014527047.tif 000003
式中、
【００１１】
Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキル、場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、フェニル、もしくはナフチル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、最大３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル、およびハロゲンから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
【００１２】
Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）-２、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、−ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、Ｎ（ＲＢ）-２、Ｎ（ＯＨ）-２、ＮＨＳＯ２ＲＤ、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（ＲＥ）-２、ＳＯ３Ｈ、シアノＣ１〜６アルキル、および場合により置換された、１〜３個の窒素原子を含有する５〜１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）-２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
【００１３】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルＣ１〜４アルキル、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、および場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
【００１４】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
【００１５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
【００１６】
Ｒ７はＯＲＡであり、
【００１７】
あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基を形成することができ、前記５、６、または７員の環式基は、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されており、
【００１８】
それぞれのＲＡ、それぞれのＲＢ、それぞれのＲＣ、それぞれのＲＤ、およびそれぞれのＲＥは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれは場合により１〜３個のハロゲン原子で置換されている。
【００１９】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることが驚いたことに判明した。したがってこの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防において使用される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の化合物は、キラル（不斉）中心を含有することができ、または分子全体がキラルとなり得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００２１】
本発明のある特定の化合物はオキシム基を含有し、これは、（Ｅ）または（Ｚ）オキシム異性体として存在することができる。個々の（Ｅ）および（Ｚ）オキシム異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内である。本明細書全体にわたって、オキシム構造が波線の結合で示されている場合、これは、単一の異性体が存在するが、立体配置は未知であること、または両異性体の混合物が存在することを示す。
【００２２】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドである化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を網羅することが意図されている。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的となることができ、または混合したＥＲαとＥＲβの活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。本発明の化合物は、ＥＲβ選択的アゴニズムを示すエストロゲン受容体リガンドであることが好ましい。
【００２３】
以下で実施形態Ｒ１（Ａ）と呼ぶ一実施形態では、Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。
【００２４】
以下で実施形態Ｒ１（Ｂ）と呼ぶ別の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたフェニルまたはナフチル基を表し、前記フェニルまたはナフチル基が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。実施形態Ｒ１（Ｂ）の中で、好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されたフェニル基を表す。
【００２５】
以下で実施形態Ｒ１（Ｃ）と呼ぶ別の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ３〜８シクロアルキルまたは場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル基を表し、前記Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ１〜５アルケニル、Ｃ１〜５アルキニル、最大３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜５アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜５アルキル、およびハロゲンから選択される、１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００２６】
以下で実施形態Ｒ１（Ｄ）と呼ぶ別の実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルを表し、基の前記フェニル部分が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。
【００２７】
Ｒ１がＣ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、またはトリハロＣ２〜８アルケニル基を表す場合、これは例えば、Ｃ２〜６アルケニル、ハロＣ２〜６アルケニル、ジハロＣ２〜６アルケニル、またはトリハロＣ２〜６アルケニル基であってもよい。Ｒ１がＣ３〜８シクロアルキル基を表す場合、これは例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル基であってもよい。Ｒ１がＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルケニル基を表す場合、これは例えば、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルケニル基であってもよい。Ｒ１がＣ５〜６シクロアルケニル基を表す場合、これは例えば、シクロペンテニル基であってもよい。
【００２８】
Ｒ１がヘテロシクリル基を表す場合、このヘテロシクリル基は飽和していても、不飽和であってもよく、１つまたは複数のＯ、Ｎおよび／またはＳ原子を含有することができる。適当なヘテロシクリル基として、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、モルホリニル、ベンゾフリル、キノリニル、ジオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびピペリジルが挙げられる。好適な一実施形態では、ヘテロシクリル基は、６員、または特に５員であり、これは、不飽和の、特に芳香族であっても、飽和していてもよい。フリル、ピロリル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびピリジルが好ましいヘテロシクリル基であり、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、およびピロリジニルが特に好ましい基である。別の実施形態では、ヘテロシクリル基は、９員または１０員とすることができ、例えば、これは、ベンゾフリル、ジオキサゾリル、またはベンゾイミダゾリル基とすることができる。ヘテロシクリル基Ｒ１は、１〜５個、例えば、１〜３個、特に１個または２個の置換基を含む場合がある。好ましい置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、およびＯＲＡ（ＲＡは、好ましくは水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表す）から選択される。さらにより好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、およびトリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）から選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン、シアノ、およびＣ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、特にハロゲン、およびＣ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）から選択される。好適な一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子ならびにメチルおよびエチル基から独立に選択される最大３個、例えば１個または２個の置換基で場合により置換されたイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、またはピロリジニルである。別の実施形態では、Ｒ１は、２個のメチル基で置換された５員の芳香族ヘテロシクリル基である。前記基が１個の環ヘテロ原子のみを含有する場合、追加の置換基、例えば、ハロゲン原子も存在してもよい。
【００２９】
フェニル、ナフチル、またはフェニルＣ２〜４アルケニル基のＲ１は、１〜５個、例えば、１〜３個、特に１個または２個の置換基を含むことができる。フェニル、ナフチル、またはフェニルＣ２〜４アルケニル基Ｒ１に対する好ましい置換基には、ヘテロシクリル基Ｒ１について上述したものが含まれる。
【００３０】
フェニル、ナフチル、またはフェニルＣ２〜４アルケニル基Ｒ１に対するさらに好ましい置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｃ２〜４アルケニル（特にエテニル）、Ｃ２〜４アルキニル（特にエチニル）、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＯＲＡ（ＲＡは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはトリハロＣ１〜４アルキル基を表す）から選択される。さらにより好ましい置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｃ２〜４アルケニル（特にエテニル）、Ｃ２〜４アルキニル（特にエチニル）、トリフルオロメチル、およびＯＲＡ（ＲＡは、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルを表す）から選択される。特に好ましい置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、メチル、メトキシ、およびトリフルオロメチルから選択される。
【００３１】
好ましくは、Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたＣ５〜６シクロアルケニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、前記Ｃ５〜６シクロアルケニル基が置換されている場合、これは、ハロゲン原子およびメチル基から選択される１個または２個の置換基で置換されている（以下で実施形態Ｒ１（Ｅ）と呼ぶ）。より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、シクロペンテニル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルもしくはフェニル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル、シクロペンテニル、およびＣ２〜６アルケニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルもしくはフェニル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される（以下で実施形態Ｒ１（Ｆ）と呼ぶ）。
【００３２】
以下で実施形態Ｒ１（Ｇ）と呼ぶ好適な一実施形態では、Ｒ１は、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル（例えば、場合により置換された５員もしくは６員のヘテロシクリル、例えば、ピリジル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、チエニル、もしくはフリル基、特にイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、もしくはピロリジニル基、または場合により置換された９員もしくは１０員のヘテロシクリル、例えば、ベンゾルフリル（ｂｅｎｚｏｌｆｕｒｙｌ）、ジオキサゾリル、もしくはベンゾイミダゾリル基など）を表し、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択され、それぞれのＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキルを表す。この実施形態では、Ｒ１は、例えば、２個のメチル基で置換された５員の芳香族ヘテロシクリル基（例えば、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、チエニル、またはフリル基）を表すことができる。特に好適な実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン原子ならびにメチルおよびエチル基から独立に選択される最大３個、例えば、１個または２個の置換基で場合により置換されたイソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、またはピロリジニルを表す（以下で実施形態Ｒ１（Ｈ）と呼ぶ）。代替の実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３，５−ジメチルイソチアゾール−４−イル、２−フルオロ−３，５−ジメチル−ｆｕｒ−４−イル、３，５−ジメチル−ｆｕｒ−４−イル、または３，５−ジメチル−チオフェン−４−イルを含むことができる。
【００３３】
代替の好適な実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたフェニル基を表し、前記フェニル基が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態では、より好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されたフェニル基を表し、前記フェニル基が置換されている場合、これは、１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｃ２〜４アルケニル（特にエテニル）、Ｃ２〜４アルキニル（特にエチニル）、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＯＲＡ（ＲＡは、好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはトリハロＣ１〜４アルキル基を表す）からなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されたフェニル基を表し、前記フェニル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｃ２〜４アルケニル（特にエテニル）、Ｃ２〜４アルキニル（特にエチニル）、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、およびＯＲＡ（ＲＡは、好ましくは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、またはトリハロＣ１〜４アルキル基を表す）からなる群から独立に選択される（以下で実施形態Ｒ１（Ｉ）と呼ぶ）。
【００３４】
以下で実施形態Ｒ１（Ｊ）と呼ぶ特に好適な実施形態では、Ｒ１は、１個または２個の置換基で場合により置換されたフェニル基を表し、それぞれの置換基は、ハロゲン（特にフッ素または塩素）、Ｃ１〜４アルキル（特にメチルまたはエチル）、Ｃ２〜４アルケニル（特にエテニル）、Ｃ２〜４アルキニル（特にエチニル）、トリフルオロメチル、およびＯＲＡ（ＲＡは、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルを表す）からなる群から独立に選択される。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたナフチル基を表し、任意選択の置換基および好適な置換基は、場合により置換されたフェニル基について上記に示した通りである（以下で実施形態Ｒ１（Ｋ）と呼ぶ）。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたフェニルＣ２〜４アルケニル基を表し、フェニル部分上の任意選択の置換基および好適な置換基は、場合により置換されたフェニル基について上記に示した通りである（以下で実施形態Ｒ１（Ｌ）と呼ぶ）。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２〜８アルケニル、ハロＣ２〜８アルケニル、ジハロＣ２〜８アルケニル、トリハロＣ２〜８アルケニル、またはＣ３〜８シクロアルキルＣ２〜４アルケニル基を表す（以下で実施形態Ｒ１（Ｍ）と呼ぶ）。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ１は、シクロペンテニル基を表す（以下で実施形態Ｒ１（Ｎ）と呼ぶ）。
【００３９】
以下で実施形態Ｒ２（Ａ）と呼ぶ一実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）２、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（ＣＯ２Ｈ）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ−Ｃ１〜４アルキル）＝ＮＨ、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−）、Ｎ（ＯＨ）２、−Ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−Ｓ−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、シアノＣ１〜６アルキル、および場合により置換された、１〜３個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル基が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ２、または場合により置換された、１〜３個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロシクリルを表す（以下で実施形態Ｒ２（Ｂ）と呼ぶ）。より好ましくは、Ｒ２は、Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シアノ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、または場合により置換された、１〜２個の窒素原子を含有する５員のヘテロシクリル、例えば、場合により置換されたピロリルもしくはピラゾリル基、特に非置換のピラゾリルなどを表す（以下で実施形態Ｒ２（Ｃ）と呼ぶ）。最も好ましくは、Ｒ２は、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、またはシアノを表す（以下で実施形態Ｒ２（Ｄ）と呼ぶ）。
【００４０】
Ｒ２についての上記好適な実施形態、特に実施形態Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄは、特定の実施形態のいずれか、例えば、上記Ｒ１について述べた実施形態Ｒ１Ａ〜Ｒ１Ｎのいずれか１つ、特に実施形態Ｒ１Ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄのいずれか１つと一緒に存在することができる。
【００４１】
以下で実施形態Ｒ３（Ａ）と呼ぶ一実施形態では、Ｒ３は、好ましくは水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル、および場合により置換されたフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記フェニル基または基の一部が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態では、より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択される（以下で実施形態Ｒ３（Ｂ）と呼ぶ）。この実施形態では、Ｒ３は、最も好ましくは、水素、ハロゲン（特に塩素または臭素）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、フェニル、またはフェニルＣ１〜２アルキルを表す（以下で実施形態Ｒ３（Ｃ）と呼ぶ）。例えば、Ｒ３は、水素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、トリフルオロメチル、フェニル、またはフェニルＣ１〜２アルキル、特に、水素、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはトリフルオロメチルを表すことができる（以下で実施形態Ｒ３（Ｄ）と呼ぶ）。
【００４２】
代替の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルＣ１〜４アルキル、場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリル、および場合により置換された５〜１０員のヘテロシクリルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記フェニルもしくはヘテロシクリル基、または基の一部が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態では、Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、場合により置換されたフェニル、および場合により置換されたフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、前記フェニル基または基の一部が置換されている場合、これは、１〜３個の置換基で置換されており、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態では、Ｒ３は、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン（特に塩素または臭素）、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、トリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）、フェニル、またはフェニルＣ１〜２アルキルを表す。例えば、Ｒ３は、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、トリフルオロメチル、フェニル、またはフェニルＣ１〜２アルキル、特に、塩素、臭素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、またはトリフルオロメチルを表すことができる。
【００４３】
Ｒ３についての上記好適な実施形態、特に実施形態Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、およびＲ３Ｄは、上記Ｒ１および／またはＲ２について述べた特定の実施形態のいずれかと一緒に存在することができる。
【００４４】
好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される（以下で実施形態Ｒ４（Ａ）と呼ぶ）。より好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキル（特にトリフルオロメチル）からなる群から選択される（以下で実施形態Ｒ４（Ｂ）と呼ぶ）。最も好ましくは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される（以下で実施形態Ｒ４（Ｃ）と呼ぶ）。
【００４５】
Ｒ４についての上記好適な実施形態、特に実施形態Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、およびＲ４Ｃは、上記Ｒ１および／またはＲ２および／またはＲ３について述べた特定の実施形態のいずれかと一緒に存在することができる。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３が水素を表す場合、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００４７】
好ましくは、Ｒ７は、ＯＲＡを表し、ＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキル、例えば、エチルもしくはメチルを表す（以下で実施形態Ｒ７（Ａ）と呼ぶ）。より好ましくは、Ｒ７は、ＯＨを表す（以下で実施形態Ｒ７（Ｂ）と呼ぶ）。実施形態Ｒ７（Ａ）およびＲ７（Ｂ）では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、好ましくは、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。さらにより好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、ハロＣ１〜４アルキル、例えば、クロロ−またはフルオロメチル、ジハロＣ１〜４アルキル、例えば、ジクロロ−またはジフルオロメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えば、トリクロロ−またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。なおより好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチルまたはエチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えば、トリクロロ−またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、メチル、トリフルオロメチル、または特に、水素もしくはハロゲン、特にフッ素を独立に表す。なおより好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素およびハロゲンからなる群から独立に選択される。好適な一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素を表す。代替の好適な実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つは、フッ素を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９の残りは、水素を表す。Ｒ６およびＲ５、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９についての上記好適な実施形態は、上記Ｒ１および／またはＲ２  Ｒ３および／またはＲ４について述べた特定の実施形態のいずれかと一緒に存在することができる。
【００４８】
本発明の別の態様（以下で実施形態Ｒ６／７（Ａ）と呼ぶ）では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒に、好ましくは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基を形成し、前記５、６、または７員の環式基は、ＯＲＡ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されている。より好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含有する５、６、または７員の環式基、特に５員または６員の環式基を形成し、前記５、６、または７員の環式基は、ＯＨ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されている（以下で実施形態Ｒ６／７（Ｂ）と呼ぶ）。最も好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒に、ＯおよびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を場合により含有する５員の環式基を形成し、前記５員の環式基は、ＯＨ、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルから選択されるより多くの基の１つで場合により置換されている（以下で実施形態Ｒ６／７（Ｃ）と呼ぶ）。この態様では、好ましくは、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＲＡ、Ｎ（ＲＢ）２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。より好ましくは、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、例えば、メチル、ハロＣ１〜４アルキル、例えば、クロロ−またはフルオロメチル、ジハロＣ１〜４アルキル、例えば、ジクロロ−またはジフルオロメチル、およびトリハロＣ１〜４アルキル、例えば、トリクロロ−またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチル、特に水素およびハロゲンからなる群から独立に選択される（以下で実施形態Ｒ６／７（Ｄ）と呼ぶ）。
【００４９】
Ｒ６／７およびＲ５、Ｒ８およびＲ９についての上記好適な実施形態は、上記Ｒ１および／またはＲ２  Ｒ３および／またはＲ４について述べた特定の実施形態のいずれかと一緒に存在することができる。
【００５０】
それぞれのＲＡは、好ましくは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。より好ましくは、それぞれのＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、およびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択される。最も好ましくは、それぞれのＲＡは、水素またはＣ１〜４アルキルを独立に表し、さらにより好ましくは水素、メチル、またはエチル、特に水素またはメチルを独立に表す。
【００５１】
それぞれのＲＢは、好ましくは、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。好適な一実施形態では、それぞれのＲＢは、Ｃ１〜４アルキルである。別の実施形態では、それぞれのＲＢは、好ましくは、水素またはＣ１〜４アルキル、より好ましくは水素およびＣ１〜３アルキル、特にメチルまたはエチルからなる群から選択される。好適な一実施形態では、それぞれのＲＢは、水素である。
【００５２】
それぞれのＲＣは、好ましくは、水素およびＣ１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択される。
【００５３】
それぞれのＲＤは、好ましくは、水素およびＣ１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択される。
【００５４】
それぞれのＲＥは、好ましくは、水素およびＣ１〜４アルキル、特にメチルからなる群から独立に選択される。
【００５５】
化合物の特に好適なサブグループは、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、およびＲ２Ｄの１つ、特にＲ２Ｄ、ならびにＲ６ＡおよびＲ７Ｂの１つ、特にＲ７Ｂと一緒に、Ｒ１がＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄの１つであるものである。したがって、化合物の特に好適なサブグループは、Ｒ２ＤおよびＲ７Ｂと一緒に、Ｒ１がＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、およびＲ１Ｄの１つであるものである。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物には、それだけに限らないが、本明細書の実施例において具体的に述べた化合物、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、もしくは塩、およびそのようなエステル、アミド、もしくはカルバメートの塩が含まれる。
【００５７】
実施例における化合物において、化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣ、ならびに／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００、および／もしくはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０２に従って作成した。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物中に存在する置換基に応じて、化合物は、エステル、アミド、カルバメートおよび／または塩を形成することができる。医薬において使用するのに適した、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが医薬として許容可能であるものである。しかし、医薬として許容可能でない対イオンを有する塩であっても、例えば、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬として許容可能な塩、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として使用する場合も本発明の範囲内にある。用語「生理的機能性誘導体」とは、例えば、体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。エステル、アミド、およびカルバメートが、生理的機能性誘導体の例である。
【００５９】
本発明による適当な塩には、有機または無機の酸もしくは塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による、酸で形成される適当な塩として、鉱酸、非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、ヒドロキシカルボン酸など、アミノ酸など、または非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが挙げられる。医薬として許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。それ自体は医薬として許容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその医薬の許容可能な酸付加塩を得ることにおいて、中間体として有用となり得る。
【００６０】
医薬として許容可能な塩基塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン（ｇｌｕｃｏｍｉｎｅ）、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンが挙げられる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、エステル、アミド、またはカルバメートに転換される適切な基を有することができる。したがって、式Ｉの化合物中の酸性基から形成される一般的なエステルおよびアミド基には、−ＣＯＯＲＧ、−ＣＯＮＲＧ２、−ＳＯ２ＯＲＧ、または−ＳＯ２Ｎ（ＲＧ）２が含まれ、一方、式（Ｉ）の化合物中の−ＯＨまたは−ＮＨＲＧ基から形成される一般的なエステルおよびアミドおよびカルバメート基には、−ＯＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＮＲＧＣ（Ｏ）ＲＧ、−ＮＲＧＣＯ２ＲＧ、−ＯＳＯ２ＲＧ、および−ＮＲＧＳＯ２ＲＧが含まれ、ＲＧは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜８アルキル、ハロＣ１〜８アルキル、ジハロＣ１〜８アルキル、トリハロＣ１〜８アルキル、フェニル、およびフェニルＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、より好ましくは、ＲＧは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００６２】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物は、これらが反応する、またはこれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。水和物などの溶媒和物は、薬剤物質(drug substance)が、化学量論または非化学量論量で結晶格子中に水などの溶媒を組み込んでいる場合存在する。水和物は、薬物製造プロセスの任意の段階で、または薬剤物質(drug substance)もしくは剤形の貯蔵の際に現出する場合があるため、薬剤物質(drug substance)は、水和物の存在について定期的にスクリーニングされる。溶媒和物は、Ｓ．Ｂｙｒｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２（７）、１９９５、９５４〜９５４、およびＷａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、２版、Ｒ．Ｌｉｕ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、５５３頁に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。したがって、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのエステル、アミド、カルバメート、および／または塩は、したがって、溶媒和物の形態で存在することができることが当業者によって理解されるであろう。医薬において使用するのに適した式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、関連する溶媒が医薬として許容可能であるものである。例えば、水和物は、医薬として許容可能な溶媒和物の一例である。しかし、医薬として許容可能でない関連する溶媒を有する溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにこれらの医薬として許容可能なそのエステル、アミド、カルバメート、および／または塩の調製における中間体として用途を見出すことができる。
【００６３】
レシピエントに投与すると、上述した式（Ｉ）の化合物、またはその活性な代謝産物、もしくは残基に転換されることができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって体内で転換されて、医療効果を有する活性形態になることができる。医薬の許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）の１４巻（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。
【００６４】
以下の定義は、特定の場合において別に制限されていない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基が挙げられる。非分岐アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基の中では、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピルおよび１−エチルブチル基を挙げることができる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキル基を意味し、「アルキル」は、上述した通りに使用される。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。他の例として、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびブタ−２−エニルが挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。好ましいアルキニル基として、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環系における飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式とすることができる。二環式の基は、例えば、縮合または架橋することができる。単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルが含まれる。シクロアルキル基は、単環式であることが好ましい。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上記に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が挙げられ、ジハロアルキル基の例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が挙げられ、トリイハロアルキル（ｔｒｉｉｈａｌｏａｌｋｙｌ）基の例として、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が挙げられる。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される、１個または複数個のヘテロ原子によって置換されている、芳香族または非芳香族の炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式とすることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環、または環のうちの１つのみに１個または複数個のヘテロ原子が存在することができる。ヘテロ原子はＳ、Ｏ、またはＮであってもよく、ＯまたはＮであることが好ましい。適当な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。
【００７３】
単環式の非芳香族へテロシクリル基（単環式へテロシクロアルキル環とも呼ばれる）の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００７４】
環のうちの１つが非芳香族である、二環式ヘテロシクリル基の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。
【００７５】
単環式の芳香族へテロシクリル基（単環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられ、好ましい単環式の芳香族へテロシクリル基は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルである。
【００７６】
二環式の芳香族ヘテロシクリル基（二環式ヘテロアリール基とも呼ばれる）の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。
【００７７】
好ましいヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジニルおよびインドリルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基には、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、イソキサゾリルおよびイミダゾリルも含まれる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を通じて結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は、上記に概説した意味を有すると理解される。
【００７９】
上述したように、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとなり得る。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種類の好ましい化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。
【００８０】
本発明は、薬物として使用するための、本発明による化合物、または医薬として許容可能な担体と一緒に本発明による化合物を含む組成物も提供する。
【００８１】
したがって、本発明の化合物、または本発明の化合物を含む組成物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療において使用することができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが適応される疾患または障害の治療において使用することができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが適応される疾患または障害の治療において使用することができる。
【００８２】
アゴニストまたは部分アゴニストが適応される臨床状態として、それだけに限らないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、リンパ腫、ならびに／またはエストロゲン機能に関係する障害が挙げられる。
【００８３】
本発明の化合物は、以下のもの、すなわち、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、年齢関連性軽度認知障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、および胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）の治療または予防において特定の用途を見出す。本発明の化合物はまた、以下のもの、すなわち、良性前立腺肥大症、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性疼痛および神経因性疼痛、卵巣癌、黒色腫、リンパ腫（Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫）、アテローム性動脈硬化、左室肥大、うっ血性心不全、中皮腫、胆嚢癌、および肝外胆管癌の治療または予防において特定の用途を見出す。
【００８４】
好ましくは、本発明の化合物は、以下のもの、すなわち、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、躁うつ病、認知症、強迫的行動、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、睡眠障害、被刺激性、衝動性、アンガーマネジメント、聴覚障害、脊髄損傷、脳卒中、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧、網膜変性症、肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、前立腺癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）と命名された胆管癌（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃａｎｃｅｒ）、良性前立腺肥大症、下部尿路症状、過活動膀胱、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症状、膣萎縮、創傷治癒、慢性疼痛、敗血症、炎症性疼痛および神経因性疼痛、卵巣癌、黒色腫、リンパ腫、アテローム性動脈硬化、左室肥大、うっ血性心不全、中皮腫、胆嚢癌、ならびに肝外胆管癌の治療または予防において用途を見出す。
【００８５】
血管運動症状を誘発することが知られている薬剤と組み合わせて、本発明の化合物は、以下、すなわち、ＳＥＲＭによって誘発される血管運動症状を軽減するために、乳癌の治療のためのその使用におけるタモキシフェン、ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防のために使用されるラロキシフェンなどのＳＥＲＭと組み合わせて；アロマターゼ阻害剤によって誘発される血管運動症状を軽減するために、乳癌または子宮内膜症を治療するのに使用されるアロマターゼ阻害剤と組み合わせて；アンドロゲン遮断療法を受けた男性の前立腺癌患者において、有用性を見出す。
【００８６】
本発明の一実施形態では、本化合物は、抑うつ、閉経期うつ病、産後抑うつ、月経前症候群、および躁うつ病の治療または予防において特定の用途を見出す。
【００８７】
男性におけるのぼせ（ｈｏｔ  ｆｌａｓｈ）（または顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ））の治療または予防は、前立腺癌を治療するためにアンドロゲン除去をした患者にとって好ましい。
【００８８】
語句「抑うつ」として、それだけに限らないが、大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害、一般的な医学的状態による気分障害、物質誘発性気分障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、産後抑うつ、および月経前不快気分障害が挙げられる。
【００８９】
本発明は、哺乳動物におけるエストロゲン受容体活性に関連した疾患または障害に関連した状態の治療または予防方法も提供し、これは、治療有効量の、本発明による化合物、または医薬として許容可能な担体と一緒に本発明による化合物を含む組成物を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。
【００９０】
本発明は、エストロゲン受容体活性に関連した疾患または障害に関連した状態の治療または予防用薬物の製造のための、本発明による化合物の使用も提供する。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、好ましくは上述したものである。
【００９１】
治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、種類、種、年齢、体重、性別を含めた、治療下にある対象、対象の医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療中の特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変動することになる。通常に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防止する、進行に対抗する、または進行を停止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００９２】
示した効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、成人について、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲となる。経口投与については、組成物は、治療される患者への投与量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する別個の単位で提供される、錠剤の形態、または他の提示形態で提供されることが好ましい。薬物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を一般に含有する。静脈投与では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回の１日量で投与することができ、または全１日投与量は、１日に２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する、経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投与量投与は、もちろん、投与計画全体を通して、断続的ではなく、連続的となる。
【００９３】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は、医薬製剤または医薬組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物、および医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ばれる）を含む医薬製剤または組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に説明される医薬製剤の形態をとることができる。
【００９４】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内［ボーラスまたは注入］、および関節内を含めて）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成することができる微粒子ダストまたはミストを含めて）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含めて）の投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
【００９５】
製剤は、適宜単位剤形として存在することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００９６】
経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ピル、または錠剤として提供することができ、それぞれは、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、例えば、エリキシル剤、チンキ、懸濁液もしくはシロップとして、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして含有する。活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提供することができる。
【００９７】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不活性希釈剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤または分散剤と混合した、易流動性形態、例えば粉末または顆粒などとしての活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングする、または切れ目を入れることができ、錠剤中の活性成分が緩徐放出または徐放されるように製剤化することができる。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適当な医薬組成物の使用、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物は、リポソームで投与することもできる。
【００９８】
経口投与用の例示的組成物として、例えば、バルクを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてのメチルセルロース、および当技術分野で既知のものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁液、ならびに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトース、および／または当技術分野で既知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、
コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤として、制限することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、舌下および／または頬側投与による口腔を通じて送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、本化合物（複数も）を、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどと製剤化しているものが含まれる。高分子量賦形剤、例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などもそのような製剤に含めることができる。そのような製剤は、粘膜付着を助長するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）など、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための作用剤も含むことができる。滑剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために加えることができる。これらの剤形に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与については、経口薬剤成分は、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などの形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【０１００】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を加えるだけが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｓｅｄ））状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および以前に説明した種類の錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは、例えば、適当な無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液など、あるいは合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含めた他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有することができる。
【０１０１】
経鼻、エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、生理食塩水溶液が含まれ、これは、例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、および／または当技術分野で既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含有することができる。
【０１０２】
直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどを含む坐剤として提供することができる。そのような担体は、常温で一般に固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。
【０１０３】
口内、例えば頬側または舌下での局所投与用の製剤には、スクロース、およびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース、およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体が含まれる。
【０１０４】
好ましい単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、先に述べたような有効用量、またはその適切な一部の活性成分を含有するものである。
【０１０５】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤の種類を考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解するべきである。
【０１０６】
本発明の化合物は、薬物中の唯一の活性成分として使用することができるが、この化合物を、１つまたは複数の追加の治療剤(therapeutic agents)と組み合わせて使用することも可能である。したがって、本発明は、同時の、逐次の、または別個の投与のための、さらなる治療剤(therapeutic agent)と一緒になった本発明による化合物も提供する。そのような追加の治療剤(therapeutic agents)は、本発明による追加の化合物とすることができ、あるいはこれらは、異なる治療剤(therapeutic agents)、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、癌の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬として活性な物質とすることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネート、またはカテプシンＫ阻害剤などと組み合わせて有効に投与することができる。好適な一実施形態では、本発明の化合物は、有効量の抗うつ剤と組み合わせて有効に投与することができる。抗うつ剤の限定しない例として、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン再取込みエンハンサー（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウムおよび異型抗精神病薬が挙げられる。ＳＳＲＩの分類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例は、ベンラファキシン、シタロプラム、パロキセチン、エスシタロプラム、フルボキサミンであり、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡの分類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。異型抗精神病薬の例として、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンおよびドーパミン部分アゴニストが挙げられる。抗不安薬の限定しない例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例として、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが挙げられる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツレートおよびメプロバメートが含まれる。これらの追加の抗うつ剤の１つまたは複数を、組み合わせて使用することができる。
【０１０７】
抗癌剤の例には、乳癌の治療において使用される、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤が含まれる。
【０１０８】
のぼせが特定の治療によって誘発される場合、本発明の化合物は、そのような治療の薬剤とともに併用療法で使用することができる。そのような併用療法の非限定例として、乳癌のタモキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物、乳癌のアロマターゼ阻害剤治療と組み合わせた本発明の化合物、または骨粗鬆症のラロキシフェン治療と組み合わせた本発明の化合物が挙げられる。
【０１０９】
上記有機ビスホスホネートの限定しない例として、アデンドロネート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい有機ビスホスホネートには、アレンドロネート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。アレンドロネート一ナトリウム三水和物が最も好ましい。
【０１１０】
ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネートの経口効力（ｏｒａｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および身体的要因とともに変動することになる。したがって、正確な医薬有効量は、前もって特定することはできないが、介護者または臨床医によって容易に求めることができる。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から、日常的な実験によって求めることができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収疎外作用を得るように選択され、すなわち、ビスホンスホナートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの有効経口用量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇであり、体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇが好ましい。
【０１１１】
アレンドロネート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物については、単位投与量は、一般に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち、対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程の間、異なる時間に別々に投与するか、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のすべてのそのような投与法を包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに応じて解釈される。本発明の化合物の、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、原理的には、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤(therapeutic agents)は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示された量、またはさもなければ当業者によって決定される量で使用することができる。
【０１１４】
本発明の化合物が、同時または逐次的に、１つまたは複数の治療剤(therapeutic agent(s))と組み合わせて利用される場合、以下の組合せの比および投与量の範囲が好ましい。
【０１１５】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤と組み合わされる場合、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の、追加の薬剤との重量比で使用することができる。
【０１１６】
上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連した疾患または障害に関連した状態の診断用診断薬として、場合により、標識された形態でも使用される。例えば、そのような化合物は、放射能標識することができる。
【０１１７】
場合により標識された形態での、上述した本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドを同定する（すなわち、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストを発見する）方法において、参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、エストロゲン受容体のリガンドを同定する方法を提供し、これは、参照化合物としての、本発明の化合物、または標識された形態での本発明の化合物の使用を含む。例えば、そのような方法は、競合的結合実験を伴うことができ、この実験において、本発明の化合物の、エストロゲン受容体への結合は、エストロゲン受容体結合特性、例えば、当該の本発明の化合物よりも強いエストロゲン受容体結合特性を有する、追加の化合物の存在によって低減される。
【０１１８】
本発明の化合物への多数の合成経路は、任意の当業者によって考案することができ、以下に説明される可能な合成経路により、本発明は限定されない。ビフェニルの合成についての文献、例えば、Ｍｅｔａｌ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，２００４；Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９５，７，２４５７−２４８３；Ｄ．Ｌｅｓｕｉｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１７０９−１７１２；Ｃ．Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１２，２５５３−２５７０；ＷＯ２００９／１３０４３４号およびＷＯ２００６／１０５４４２号において、多くの方法が存在する。いくつかの可能な合成経路を以下に概略的に示す。適切な場合、本発明による任意の最初に生成される化合物は、既知の方法によって、本発明による別の化合物に転換することができる。
【０１１９】
一般的な方法Ｉ
【０１２０】
【化２】
2014527047.tif 000004
上記反応スキームに示した一般的な方法Ｉを、一般的な方法ＩＩ〜ＶＩで使用する中間体の合成のために使用した。中間体の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、中間体ＡおよびＢにおいて記載する。
【０１２１】
一般的な方法ＩＩ
【０１２２】
【化３】
2014527047.tif 000005
【０１２３】
上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＩを、以下の実施例１〜１４、８５、および１０３〜１０５、２９７、２９８、３００〜３０３、３１２〜３１８、３２０、３２１、３２８、３４３、３４４、３４６、および３５２〜３６０の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１および３２８に示す。
【０１２４】
一般的な方法ＩＩＩ
【０１２５】
【化４】
2014527047.tif 000006
【０１２６】
上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＩＩを、以下の実施例１５〜４９、５９〜６６、７２、７５〜８４、８６〜９１、９３〜１０２、１０６〜１１６、１２２〜２９６、３０４〜３０９、および３２２〜３２７の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例１５〜１８、５９、６１、７２、２７７、２８４、２８７〜２８９、３２２、３２６、および３２７に示す。
【０１２７】
一般的な方法ＩＶ
【０１２８】
【化５】
2014527047.tif 000007
【０１２９】
上記反応スキームに示した一般的な方法ＩＶを、以下の実施例５０〜５８、２９９、３１０、３２９〜３４２、３４５、３４７、３４８、および３５０の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例５０および５１に示す。
【０１３０】
一般的な方法Ｖ
【０１３１】
【化６】
2014527047.tif 000008
上記反応スキームに示した一般的な方法Ｖを、以下の実施例６７〜７１および１１９〜１２１の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例６７に示す。
【０１３２】
一般的な方法ＶＩ
【０１３３】
【化７】
2014527047.tif 000009
【０１３４】
上記反応スキームに示した一般的な方法ＶＩを、以下の実施例７３および９２の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例７３に示す。
【０１３５】
一般的な方法ＶＩＩ
【０１３６】
【化８】
2014527047.tif 000010
上記反応スキームに示した一般的な方法ＶＩＩを、以下の実施例７４、１１７および１１８の合成のために使用した。これらの実施例の最終化合物の合成のために適用可能な一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細を、実施例７４に示す。
【０１３７】
中間体Ａの合成
【０１３８】
【化９】
2014527047.tif 000011
【０１３９】
ステップ（ａ）：２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、プロピルボロン酸（７８．０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２３．６８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８７．６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（２ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−５−プロピルベンゾニトリル１７．１ｍｇを、黄色がかった油状物として得た。
【０１４０】
ステップ（ｂ）：２−アミノ−５−プロピルベンゾニトリル（７１．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させた。ヨウ素（１１３．１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＯ４（１３８．９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５：９５）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−３−ヨード−５−プロピルベンゾニトリル９９．７ｍｇを、麦わら色の固体として得た。
【０１４１】
中間体Ｂの合成
【０１４２】
【化１０】
2014527047.tif 000012
【０１４３】
ステップ（ａ）：２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（７６５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（１１６０ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。冷却浴を取り除き、この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭを使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル７５０ｍｇを得た。
【０１４４】
ステップ（ｂ）：２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンゾニトリル（２１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、プロピルボロン酸（８０．５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４２．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６３３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（３ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１２０℃で２０分間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。２−アミノ−４−クロロ−５−プロピルベンゾニトリル１００ｍｇを得た。
【０１４５】
ステップ（ｃ）：２−アミノ−４−クロロ−５−プロピルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３．６ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（９１．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−３−ブロモ−４−クロロ−５−プロピルベンゾニトリル１１７ｍｇを得た。
【０１４６】
中間体Ｃの合成
【０１４７】
【化１１】
2014527047.tif 000013
【０１４８】
ステップ（ａ）：２−ブロモ−６−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：１：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で２０分間加熱した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカプラグを通して濾過した。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２．５〜５％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３−ブロモ−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン１９９ｍｇを、白色の固体として得た。
【０１４９】
ステップ（ｂ）：３−ブロモ−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（５４．１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＮＭＰ（１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１７５℃で３０分間、次いで１８０℃で７５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＮＨ３ＯＨ（２５％、水溶液）およびブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濃縮し、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル１３８ｍｇを、黄色の油状物として得た。
【０１５０】
以下の実施例は、本発明を例示する。
［実施例１］
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１）
【０１５１】
【化１２】
2014527047.tif 000014
【０１５２】
ステップ（ａ）：２−アミノ−３−ヨード−５−プロピルベンゾニトリル（９９．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１５８．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．８２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３２．５ｍｇ、０．０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２４０．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（５ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５〜１０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１７．１ｍｇを、麦わら色の油状物として得た。
【０１５３】
ステップ（ｂ）：２−アミノ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（９１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１５２．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（３５．２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭを使用してシリカを通して濾過した。２−ブロモ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１１３ｍｇを、黄色がかった油状物として得た。
【０１５４】
ステップ（ｃ）：２−ブロモ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３（１．７１ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を、０℃で０．５時間、次いで室温で０．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４１５  ｌ）を０℃で加えることによって反応をクエンチした。ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ、飽和）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、相を分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１０２．１ｍｇを、無色の固体とし得た。
【０１５５】
ステップ（ｄ）：２−ブロモ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（２２．４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１４．７６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５４．６３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（１ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル９．７ｍｇを得た。
【０１５６】
ステップ（ｅ）：４’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（９．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で、ヒドロキシルアミン（２００当量、１６Ｍ、水溶液）で処理した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１２０℃で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１）
ES/MS m/z: 367.4(M+H), 365.2(M-H); 1H NMR(MeOD3, 500MHz): δ 7.33(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=4.8Hz), 6.92(m, 2H), 6.68(d, 1H, J=4.8Hz), 6.59(m, 2H), 2.69(t, 2H, J=7.5Hz), 1.74(s, 3H), 1.72(m, 2H)および1.00(t, 3H, J=7.4Hz).を、固体として得た。表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例２〜１４］
【０１５７】
実施例２〜１４を、上記実施例１を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１に記載されている。実施例２、３、および６〜１４については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０１５８】
【化１３】
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［実施例１５］
【０１５９】
２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１５）
【０１６０】
【化１４】
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【０１６１】
ステップ（ａ）：２−アミノ−３−ヨード−５−プロピルベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２２．６１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１４４．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、４０：１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、飽和）で洗浄した。この混合物を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−アミノ−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１２２ｍｇを得た。
【０１６２】
ステップ（ｂ）：２−アミノ−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１２２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＢｒ２（２０１．６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（４６．５４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−ブロモ−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル７１．６ｍｇを得た。
【０１６３】
ステップ（ｃ）：２−ブロモ−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（７１．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（５９．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．５４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（２ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル２５ｍｇを得た。
【０１６４】
ステップ（ｄ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１５）４．０ｍｇを得た。ES/MS m/z: 384.24(M+H), 382.24(M-H); 1H NMR(MeOD, 500MHz): δ 7.66(t, 1H, J=1.5Hz), 7.48-7.43(m, 3H), 7.25(m, 1H), 2.68(t, 2H, J=7.7Hz), 2.35(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.70(m, 2H)および0.97(t, 3H, J=7.2Hz).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例１６、１７、および１８］
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（Ｅ１６）
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１７）
２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（Ｅ１８）
【０１６５】
【化１５】
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【０１６６】
ステップ（ａ）：実施例１５のステップ（ａ）に類似して得た２−アミノ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１４４．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｉ２（３０５７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で、乾燥ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（６４．７４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で１時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭを加え、この混合物を、ＮａＨＳＯ３（水溶液）で洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／イソヘキサン（５０〜１００％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１０１ｍｇを得た。
【０１６７】
ステップ（ｂ）：４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、メチル３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フラン−２−カルボキシレート（１９．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（４．３７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（０．７ｍＬ、５：２）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０〜２．５％のＭｅＯＨ）を使用してシリカ上で精製した。メチル４−（３−シアノ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−２−イル）−３，５−ジメチルフラン−２−カルボキシレート６．０ｍｇを得た。
【０１６８】
ステップ（ｃ）：４−（３−シアノ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−２−イル）−３，５−ジメチルフラン−２−カルボキシレート（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ＭＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ、２Ｍ）を加えた。この反応混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）を加えることによって酸性化した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をキノロン（０．５ｍＬ）中のＣｕ２Ｏ（２．２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を、電子レンジ内で、１９５℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、ＤＣＭを加え、混合物をＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）で洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭを使用してシリカプラグを通して濾過した。２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（Ｅ１６）を得た。ES/MS m/z: 332.23(M+H), 330.2(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.64(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(d, 1H, J=1.8Hz), 7.18(q, 1H, J=1.1Hz), 7.04(m, 2H), 6.77(m, 2H), 2.74,(t, 2H, J=7.5Hz), 1.95(s, 3H), 1.75(m, 2H), 1.61(d, 3H, J=1.1Hz)および0.99(t, 3H, J=7.3Hz).
【０１６９】
ステップ（ｄ）：２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルおよびヒドロキシルアミン（０．１１ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１２０℃で３０分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜６０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２−（２，４−ジメチルフラン−３−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ１７）１．１ｍｇES/MS m/z: 365.27(M+H), 363.36(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.30(d, 1H, J=2.0Hz), 7.25(d, 1H, J=2.0Hz), 7.05(q, 1H, J=1.2Hz), 6.97(m, 2H), 6.71(m, 2H), 2.67,(t, 2H, J=7.7Hz), 1.86(s, 3H), 1.71(m, 2H), 1.60(d, 3H, J=1.2Hz)および0.99(t, 3H, J=7.3Hz)および2-(2,4-ジメチルフラン-3-イル)-4’-ヒドロキシ-5-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキサミド(E18) ES/MS m/z: 350.25(M+H), 348.28(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.41(d, 1H, J=1.8Hz), 7.28(d, 1H, J=1.8Hz), 7.07(q, 1H, J=1.3Hz), 6.97(m, 2H), 6.72(m, 2H), 2.68,(t, 2H, J=7.6Hz), 1.87(s, 3H), 1.72(m, 2H), 1.63(d, 3H, J=1.3Hz)および0.99(t, 3H, J=7.5Hz)を得た。実施例１７については、表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例１９〜４９］
【０１７０】
実施例１９〜４９を、上記実施例１５〜１８を合成するのに使用したものに類似の方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１５〜１８に記載されている。実施例１９〜４９については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０１７１】
【化１６】
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［実施例５０］
３’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボキシミドアミド（Ｅ５０）
【０１７２】
【化１７】
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【０１７３】
ステップ（ａ）：２−アミノ−３−ブロモ−５−プロピルベンゾニトリル（２９６．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｉ２（１６５７ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で、乾燥ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（２５５．３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０℃で０．５時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭを加え、この混合物をＮａＨＳＯ３（水溶液）で洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／イソヘキサン（２５％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。３−ブロモ−２−ヨード−５−プロピルベンゾニトリル３２０ｍｇを得た。
【０１７４】
ステップ（ｂ）：２−アミノ−３−ヨード−５−プロピルベンゾニトリル（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３−メチルチオフェン−２−イルボロン酸（３０．６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２．６３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７４．６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．５１ｍＬ、４０：１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１２５℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。混合物を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／イソヘキサン（１０〜５０％のイソヘキサン）を使用してシリカ上で精製した。３−ブロモ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンゾニトリル３２ｍｇを得た。
【０１７５】
ステップ（ｃ）：３−ブロモ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、４０：１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。混合物を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１５％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３’−クロロ−５’−フルオロ−４’−メトキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル２１ｍｇを得た。
【０１７６】
ステップ（ｄ）：３’−クロロ−５’−フルオロ−４’−メトキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．２６ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を、０℃で０．５時間、室温で２時間、次いで４℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）およびＨ２Ｏを加えることによって反応をクエンチし、水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３’−クロロ−５’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル１５．０ｍｇを得た。
【０１７７】
ステップ（ｅ）：３’−クロロ−５’−フルオロ−４’−ヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜６０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。３’−クロロ−５’−フルオロ−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ５０）４．０ｍｇを得た。ES/MS m/z: 419.1(M+H), 417.14(M-H); 1H NMR(MeOD, 500MHz): δ 7.34(d, 1H, J=1.7Hz), 7.33(d, 1H, J=1.7Hz), 7.26(d, 1H, J=5.2Hz), 6.88(t, 1H, J=1.8Hz), 6.74-6.72(m, 2H), 2.70(t, 2H, J=7.4Hz), 1.80(s, 3H), 1.73(m, 2H)および1.00(t, 3H, J=7.3Hz).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例５１］
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンズイミドアミド（Ｅ５１）
【０１７８】
【化１８】
2014527047.tif 000028
【０１７９】
ステップ（ａ）：３−ブロモ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（４３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、４０：１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。混合物を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート１２ｍｇを得た。
【０１８０】
ステップ（ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−シアノ−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解させた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水溶液、飽和）を加え、水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させ、３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンゾニトリル９．０ｍｇを粗混合物として得た。
【０１８１】
ステップ（ｃ）：３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンゾニトリルおよびヒドロキシルアミン（０．３ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜６０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−５−プロピルベンズイミドアミド（Ｅ５１）２．５ｍｇを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１．２５（Ｍ＋Ｈ）；表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例５２〜５８］
【０１８２】
実施例５２〜５８を、上記実施例５０を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例５０に記載されている。実施例５２〜５８については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０１８３】
【化１９】
2014527047.tif 000029
2014527047.tif 000030
2014527047.tif 000031
［実施例５９］
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ５９）
【０１８４】
【化２０】
2014527047.tif 000032
【０１８５】
ステップ（ａ）：実施例１５のステップ（ａ）に類似して得た２−アミノ−４’−ヒドロキシ−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥ＭｅＣＮ中に溶解させた。３−ブロモ−２−メチルプロペン（８０．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（１４．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭを加え、この混合物をＨ２Ｏで洗浄し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。４’−ヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル４．０ｍｇを得た。
【０１８６】
ステップ（ｂ）：４’−ヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．１ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜６０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（２−メチルアリル）−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ５９）１．０５ｍｇを得た。ES/MS m/z: 325.28(M+H), 323.36(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.19(d, 2H, j=2.1Hz), 7.13(m, 2H), 7.03(d, 1H, J=2.1Hz), 6.84(m, 2H), 4.67(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.44(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=7.5Hz), 1.66(m, 2H), 1.56(s, 3H)および0.94(t, 3H, J=7.3Hz).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例６０］
２−アリル−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ６０）
【０１８７】
【化２１】
2014527047.tif 000033
【０１８８】
実施例６０を、上記実施例６０を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例６０に記載されている。ES/MS m/z: 311.28(M+H), 309.29(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.16(d, 1H, J=1.9Hz), 7.11(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=1.9Hz), 6.87(m, 2H), 5.83(m, 1H), 4.76(m, 1H), 4.64(m, 1H), 3.51(m, 2H), 2.58(t, 2H, J=7.4Hz), 1.64(m, 2H)および0.94(t, 3H, J=7.2Hz).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例６１］
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ６１）
【０１８９】
【化２２】
2014527047.tif 000034
【０１９０】
ステップ（ａ）：実施例１６のステップ（ａ）に類似して得た４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−プロピルビフェニル−３−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリブチルエテニルスタンナン（３４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．８７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ジオキサン（１．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。混合物を、相分離器を通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。４’−ヒドロキシ−５−プロピル−２−ビニルビフェニル−３−カルボニトリル９．０ｍｇを得た。
【０１９１】
ステップ（ｂ）：４’−ヒドロキシ−５−プロピル−２−ビニルビフェニル−３−カルボニトリル（７．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中のヒドロキシルアミン（０．１ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）で処理した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−プロピル−２−ビニル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ６１）１．０５ｍｇES/MS m/z: 297.23(M+H), 295.29(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.16-7.13(m, 3H), 7.08(d, 1H, J=1.9Hz), 6.87(m, 2H), 6.69(dd, 1H, J=17.9, 11.6Hz), 5.31(dd, 1H, J=17.9, 2.1Hz), 5.14(dd, 1H, J=11.6, 2.1Hz), 2.60(t, 2H, J=7.6Hz), 1.66(m, 2H)および0.95(t, 3H, J=7.3Hz)を得た。表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例６２〜６６］
【０１９２】
実施例６２〜６６を、上記実施例６１を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例６１に記載されている。実施例６２〜６６については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０１９３】
【化２３】
2014527047.tif 000035
2014527047.tif 000036
［実施例６７］
【０１９４】
５’−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ６７）
【０１９５】
【化２４】
2014527047.tif 000037
【０１９６】
ステップ（ａ）：実施例１のステップ（ａ〜ｄ）に類似して得た５’−ブロモ−４−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（１４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（１１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．９０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３．７３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（０．５５ｍＬ、１０：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１４０℃で２０分間加熱し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水性混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル６．３０ｍｇを得た。
【０１９７】
ステップ（ｂ）：５’−エチル−４−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（５．７０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．２３ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１３０℃で３０分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−エチル−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ６７）５．３０ｍｇを得た。ES/MS m/z: 333.28(M+H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.28(d, 1H, J=2.0Hz), 7.24(d, 1H, J=2.0Hz), 7.15-7.09(m, 5H), 6.85(m, 2H), 6.61(m, 2H), 2.72(q, 2H, J=7.6Hz)および1.28(t, 3H, J=7.6Hz).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例６８〜７１］
【０１９８】
実施例６８〜７１を、上記実施例６７を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例６７に記載されている。実施例６８〜７１については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０１９９】
【化２５】
2014527047.tif 000038
2014527047.tif 000039
［実施例７２］
【０２００】
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ７２）
【０２０１】
【化２６】
2014527047.tif 000040
【０２０２】
ステップ（ａ）：２−アミノ−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヘキサン−２，５−ジオン（１６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、２００℃で６０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／イソヘキサン（２５〜７５％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル１７ｍｇを得た。
【０２０３】
ステップ（ｂ）：２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−カルボニトリル（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．３８ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ  １：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１２０℃で４５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２５〜５５％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ７２）６．３０ｍｇを得た。ES/MS m/z: 390.27(M+H), 388.34(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.98(m, 1H), 7.86(m, 1H), 6.96(m, 2H), 6.76(m, 2H), 5.77(s, 2H)および1.85(s, 6H).
［実施例７３］
４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルバルデヒドオキシム（Ｅ７３）
【０２０４】
【化２７】
2014527047.tif 000041
【０２０５】
ステップ（ａ）：４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。水素化ジイソブチルアルミニウム（９０．７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を−７８℃で、液滴で加えた。この反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、水溶液）を加え、この混合物を室温に到達させ、次いで相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド１８ｍｇを得た。
【０２０６】
ステップ（ｂ）：４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．３５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ／ｉ−ＰｒＯＨ（０．４ｍＬ  １：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１３０℃で２０分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（３０〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。４−ヒドロキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルバルデヒドオキシム（Ｅ７３）１５ｍｇを得た。ES/MS m/z: 332.27(M+H), 330.33(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.75(d, 1H, J=1.8Hz), 7.31-7.23(m, 4H), 7.06(m, 2H), 6.89(m, 2H), 6.63(m, 2H), 2.69(m, 2H), 1.73(m, 2H)および1.00(t, 3H, J=7.3Hz).
［実施例７４］
５’−プロピル−３’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール（Ｅ７４）
【０２０７】
【化２８】
2014527047.tif 000042
【０２０８】
ステップ（ａ）：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の４−プロピルアニリン（２２００ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（２０５０ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷却した。ヨウ素（４１３０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、少し冷却しながら２０分にわたって分けて加えた。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮した。２−ヨード−４−プロピルアニリン４１００ｍｇを、茶色がかった固体として得た。
【０２０９】
ステップ（ｂ）：２−ヨード−４−プロピルアニリン（２０００ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１１６４ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２３４ｍｇ、３０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１：１）中で混合した。この反応混合物を、５分間Ｎ２で脱気し、次いで電子レンジ内で、１１０℃で４０分間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜１０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン１．１７ｍｇを、黄色の油状物として得た。
【０２１０】
ステップ（ｃ）：４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン（１１７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（８６３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を分けて加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いでＨ２ＯとＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜５％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３−ブロモ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン８４０ｍｇを、橙色の油状物として得た。
【０２１１】
ステップ（ｄ）：３−ブロモ−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン（２６１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９４．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、１：１）中で混合した。この反応混合物にＮ２を１０分間流し、次いで、電子レンジ内で、１１０℃で２時間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜４０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン２９４ｍｇを、黄褐色の油状物として得た。
【０２１２】
ステップ（ｅ）：３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−２−アミン（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中に溶解させた。ＣＨ２Ｉ２（８２１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、その後亜硝酸ｔ−ブチル（１８８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、５０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜１０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。１−ベンジル−４−（２−ヨード−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール１７８ｍｇを、黄色がかった半固体として得た。
【０２１３】
ステップ（ｆ）：１−ベンジル−４−（２−ヨード−４’−メトキシ−５−プロピルビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７．７９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．６８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、１：１）中で混合した。この反応混合物にＮ２を１０分間流し、次いで、電子レンジ内で、１３０℃で３０分間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、水性混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で濃縮した。１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾールを粗混合物として得た。
【０２１４】
ステップ（ｇ）：１−ベンジル−４−（４−メトキシ−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．２５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を、０℃で１６時間撹拌した。氷を加えることによって反応をクエンチし、その後ＤＣＭを加えた。層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。３’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール１３ｍｇを、オフホワイトの固体として得た。
【０２１５】
ステップ（ｈ）：３’−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５’−プロピル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール（７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。シクロヘキセン（１ｍＬ）を加え、その後Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％ｗｔ、１５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を、８０℃で２７時間加熱し、次いでこれを室温で４８時間撹拌した。触媒を、ＰＴＦＥフィルターを使用して除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。５’−プロピル−３’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール（Ｅ７４）３．２ｍｇを、白色の固体として得た。ES/MS m/z: 355.28(M+H), 353.32(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): δ 7.40(d, 1H, J=1.9Hz), 7.17-7.14(m, 3H), 7.10-7.08(m, 3H), 6.99-6.96(m, 2H), 6.90(m, 2H), 6.61(m, 2H), 2.68(t, 2H, J=7.6Hz), 1.75(m,2H)および1.01(t, 3H, J=7.4Hz).
［実施例７５］
【０２１６】
実施例７５を、上記実施例１５を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１５に記載されている。１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２１７】
【化２９】
2014527047.tif 000043
2014527047.tif 000044
［実施例７６〜１１６］
【０２１８】
実施例７６〜１１６を、上記実施例１および１５〜１８を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１および１５〜１８に記載されている。実施例７６〜９０、９２、９３、９６、９７、１００、および１０２〜１１６については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２１９】
【化３０】
2014527047.tif 000045
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［実施例１１７および１１８］
【０２２０】
実施例１１７および１１８を、上記実施例７４を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例７４に記載されている。
【０２２１】
【化３１】
2014527047.tif 000053
2014527047.tif 000054
［実施例１１９〜１２１］
【０２２２】
実施例１１９〜１２１を、上記実施例６７を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例６７に記載されている。実施例１１９〜１２１については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２２３】
【化３２】
2014527047.tif 000055
2014527047.tif 000056
［実施例１２２〜２７６］
【０２２４】
実施例１２２〜２７６を、上記実施例１および１５を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１および１５に記載されている。実施例１２２〜１２９、１３２、１３４〜１３８、１４０〜１５９、１６２〜１７２、１７４〜１７８、１８２〜１８４、１８６、１８８、１９０〜１９８、２００〜２２４、２２６、２２８〜２５７、２５９、２６１、２６３〜２６７、２６９〜２７３、および２７５については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２２５】
【化３３】
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［実施例２７７］
５’−ブロモ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２７７）
【０２２６】
【化３４】
2014527047.tif 000082
【０２２７】
ステップ（ａ）：実施例１５のステップ（ａ）〜（ｃ）に類似して得た５’−クロロ−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＮｉＢｒ２（１８．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１７０℃で２５分間加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−ブロモ−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル８．０ｍｇを得た。
【０２２８】
ステップ（ｂ）：５’−ブロモ−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．２５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１３０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−ブロモ−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メトキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２７７）２．０ｍｇを得た。ES/MS m/z: 431.16(M+H), 431.21(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.57(d, 1H, J=2.3Hz), 7.51(d, 1H, J=2.3Hz), 6.95-6.90(m, 3H), 6.81-6.77(m, 2H), 6.65(m, 2H)および3.53(s, 3H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例２７８〜２８３］
【０２２９】
実施例２７８〜２８３を、上記実施例２７７を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１５および２７７に記載されている。実施例２７８〜２８３については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２３０】
【化３５】
2014527047.tif 000083
2014527047.tif 000084
［実施例２８４］
５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８４）
【０２３１】
【化３６】
2014527047.tif 000085
【０２３２】
ステップ（ａ）：臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびリチウム２−メチルプロパン−２−オレート（２５．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で混合した。この混合物を３０分間撹拌した。実施例１５のステップ（ａ）〜（ｃ）に類似して得た５”−フルオロ−２”−ホルミル−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。次いで、この反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２ＯおよびＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１〜２％のＭｅＯＨ）を使用してシリカ上で精製した。５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル４．０ｍｇを得た。
【０２３３】
ステップ（ｂ）：５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（４．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．１５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１２０℃で２０分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（１５〜４０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−２”−ビニル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８４）２．３ｍｇを得た。
ES/MS m/z: 417.21(M+H), 415.28(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.56(d, 1H, J=2.2Hz), 7.48(d, 1H, J=2.2Hz), 6.98(dd, 1H, J=8.5, 2.1Hz), 6.90(m, 2H), 6.79(d, 1H, J=2.1Hz), 6.71(d, 1H, J=8.5Hz), 6.62(m, 2H), 3.52(s, 3H)および2.13(s, 3H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例２８５および２８６］
【０２３４】
実施例２８５および２８６を、上記実施例２８４を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１５および２８４に記載されている。実施例２８５および２８６については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２３５】
【化３７】
2014527047.tif 000086
2014527047.tif 000087
［実施例２８７］
２”−エチニル−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８７）
【０２３６】
【化３８】
2014527047.tif 000088
【０２３７】
ステップ（ａ）：実施例１５のステップ（ａ）〜（ｃ）に類似して得た５”−フルオロ−２”−ホルミル−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（９９．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（６６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、相分離器を通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜８０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２”−エチニル−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル５．０ｍｇを得た。
【０２３８】
ステップ（ｂ）：２”−エチニル−５”−フルオロ−４−ヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．１５ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＳＯ（０．４５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、窒素下で、７０℃で２時間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（１５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２”−エチニル−５”−フルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８７）５．２１ｍｇを得た。ES/MS m/z: 415.23(M+H), 413.29(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.78(d, 1H, J=1.6Hz), 7.68(d, 1H, J=1.6Hz), 7.38(m, 1H), 7.03-6.99(m, 4H), 6.68(m, 2H)および3.44(s, 1H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例２８８］
４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド（Ｅ２８８）
【０２３９】
【化３９】
2014527047.tif 000089
【０２４０】
ステップ（ａ）：実施例１５のステップ（ａ）および（ｂ）に類似して得た４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１Ｍ、５．１４ｍＬ）、および過酸化水素（１２Ｍ、０．４３ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を加え、水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を減圧下で蒸発させた。４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド４０７ｍｇを得た。
【０２４１】
ステップ（ｂ）：４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ボロン酸（１６．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．４５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、４：１：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１３０℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（０〜２０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。４−ヒドロキシ−２”−メトキシ−５”−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキサミド（Ｅ２８８）７．６ｍｇを得た。ES/MS m/z: 402.2(M+H), 400.4(M-H); 1H NMR(MeOD, 500MHz): 7.73(d, 1H, J=1.6Hz), 7.64(d, 1H, J=1.6Hz), 7.03(m, 1H), 6.88(m, 2H), 6.80(d, 1H, J=2.0Hz), 6.74(d, 1H, J=8.4Hz), 6.57(m, 2H), 3.54(s, 3H)および2.15(s, 3H).
［実施例２８９］
５’−ブロモ−５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８９）
【０２４２】
【化４０】
2014527047.tif 000090
【０２４３】
ステップ（ａ）：実施例１のステップ（ａ）、（ｂ）、（ｄ）に類似して得た５”−クロロ−４−メトキシ−２”−メチル−５’−ニトロ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＳｎＣｌ２＊（Ｈ２Ｏ）２（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、還流しながら５時間加熱した。シリカを加え、溶媒を濃縮した。粗混合物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１）を使用してシリカ上で精製した。５’−アミノ−５”−クロロ−４−メトキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル４０ｍｇを得た。
【０２４４】
ステップ（ｂ）：５’−アミノ−５”−クロロ−４−メトキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（４８．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（６１．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１．７ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（２１．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１：１）を使用して、シリカを通して濾過した。５’−ブロモ−５”−クロロ−４−メトキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリルを定量的収率で得た。
【０２４５】
ステップ（ｃ）：５’−ブロモ−５”−クロロ−４−メトキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（５６．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（１．７ｍＬ）中に溶解させた。ＢＢｒ３（０．６９ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭおよびＨＣｌ（１Ｍ）を加え、相分離器を使用して相を分離した。有機相を減圧下で蒸発させた。５’−ブロモ−５”−クロロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル５０ｍｇを得た。
【０２４６】
ステップ（ｄ）：５’−ブロモ−５”−クロロ−４−ヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．４ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１３０℃で１５分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（５〜４０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−ブロモ−５”−クロロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−２”−メチル−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ２８９）１５．８ｍｇを得た。ES/MS m/z: 433.16; 435.19(M+H), 431.06(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.61(d, 1H, J=2.2Hz), 7.56(d, 1H, J=2.2Hz), 7.20(d, 1H, J=2.2Hz), 7.10(dd, 1H, J=8.3, 2.2Hz), 6.99(d, 1H, J=8.3Hz), 6.92(m, 2H), 6.66(m, 2H)および1.85(s, 3H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例２９０〜２９６］
実施例２９０〜２９６を、上記実施例２８９を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１および２８９に記載されている。実施例２９０〜２９６については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２４７】
【化４１】
2014527047.tif 000091
2014527047.tif 000092
［実施例２９７〜３０３］
【０２４８】
実施例２９７〜３０３を、上記実施例１および５０を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１および５０に記載されている。実施例２９７および２９９〜３０３については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２４９】
【化４２】
2014527047.tif 000093
2014527047.tif 000094
［実施例３０４〜３１０］
【０２５０】
実施例３０４〜３１０を、上記実施例１、１５および５０を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１、１５および５０に記載されている。実施例３０４〜３０８、および３１０については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２５１】
【化４３】
2014527047.tif 000095
2014527047.tif 000096
2014527047.tif 000097
［実施例３１１］
【０２５２】
２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（Ｅ３１１）
【０２５３】
【化４４】
2014527047.tif 000098
【０２５４】
ステップ（ａ）：２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（２．１２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３．８５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ、４：１：１）中で混合した。この反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、次いで、室温で６６時間撹拌した。混合物をブライン（飽和、３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を、相分離器を通過させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン１．３８ｇを、赤色の油状物として得た。
【０２５５】
ステップ（ｂ）：４’−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１．３８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解させた。ヨウ素（１．３７ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＡｇＳＯ４（１．６８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で４５分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１．４ｇ）を残留物に加え、得られた混合物を１６時間撹拌した。混合物を、相分離器を通して濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２．５〜５％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３−ヨード−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン１．６３ｇを、黄色がかった油状物として得た。
【０２５６】
ステップ（ｃ）：３−ヨード−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１．６３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１．８５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中で混合した。亜硝酸ｔ−ブチル（０．６４ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜５％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２’−ブロモ−３’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール１．６６ｇを、白色の固体として得た。
【０２５７】
ステップ（ｄ）：２’−ブロモ−３’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１．６６ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を０℃に冷却した。ＢＢｒ３（１８．２ｍＬ、１Ｍ）を０℃で、液滴で加えた。１０分後、冷却浴を取り除き、この反応混合物を１時間４５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、この混合物を２分間撹拌した。混合物を、相分離器を通して濾過し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭｃ／ｎ−ヘプタン（０〜７５％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。２’−ブロモ−３’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール１．４８ｇを、白色の固体として得た。
【０２５８】
ステップ（ｅ）：２’−ブロモ−３’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（６６．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．６０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．８４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１８８ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を、移動相としてＤＣＭｃ／ｎ−ヘプタン（０〜５０％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。２’−ブロモ−５’−（トリフルオロメチル）−３’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール１３６ｍｇを、無色の油状物として得た。
【０２５９】
ステップ（ｆ）：２’−ブロモ−５’−（トリフルオロメチル）−３’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（１８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（３０．７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン／水（０．８ｍＬ、１：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１２０℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ、飽和）を加え、水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／ｎ−ヘプタン（５０〜１００％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−３’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール８２ｍｇを、黄色の油状物として得た。
【０２６０】
ステップ（ｇ）：２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−３’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｕ３ＮＦ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加のＢｕ３ＮＦ（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＤＣＭ／ｎ−ヘプタン（０〜１００％のＤＣＭ）を使用してシリカ上で精製した。２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−エチニル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール４７ｍｇを、赤色の半固体として得た。
【０２６１】
ステップ（ｈ）：２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−エチニル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ３ＳｉＭｅ３（５９．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、９：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１４０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（Ｅ３１１）２．９ｍｇを得た。ES/MS m/z: 401.25(M+H), 399.3(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.73(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.82(m, 2H), 1.91(s, 3H), 1.72(s, 3H).
［実施例３１２〜３２１］
【０２６２】
実施例３１２〜３２１を、上記実施例１を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１に記載されている。中間体Ｃを、実施例３１２〜３１６を合成するのに使用した。実施例３１８〜３２１を合成するのに使用した中間体を、類似の方法によって得た。実施例３１２〜３１４および３１７〜３１９については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２６３】
【化４５】
2014527047.tif 000099
2014527047.tif 000100
2014527047.tif 000101
［実施例３２２］
【０２６４】
２−（３−シアノフラン−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ３２２）
【０２６５】
【化４６】
2014527047.tif 000102
【０２６６】
ステップ（ａ）：実施例１５に類似して得た４’−ヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（１．０ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１２０℃で２０分間加熱した。ＨＣｌ（１Ｍ）およびＤＣＭを加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド１４０ｍｇを得た。
【０２６７】
ステップ（ｂ）：Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、アセトン（１．１８ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いで濃縮して乾燥させた。ＤＣＭおよびＮａＯＨ（０．５Ｍ）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。３’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール１１７ｍｇを、白色の固体として得た。
【０２６８】
ステップ（ｃ）：３’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２’−ヨード−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）フラン−３−カルボニトリル（１６．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トリ（フラン−２−イル）ホスフィン（０．９３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．４１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１００℃で３０分間加熱した。粗混合物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（３５〜４５％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２−（３−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）フラン−３−カルボニトリル３．０ｍｇを、白色の固体として得た。
【０２６９】
ステップ（ｄ）：２−（３−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）フラン−３−カルボニトリル（３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（濃、０．０５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加えた。相を分離し、有機相を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（２０〜１００％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。２−（３−シアノフラン−２−イル）−Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ３２２）２．０ｍｇを、無色の油状物として得た。ES/MS m/z: 388.4(M+H), 386.2(M-H); 1H NMR(アセトン-d6, 500MHz): 7.92(d, J=1.3Hz, 1H), 7.82(d, J=1.1Hz, 1H), 7.69(d, J=2.0Hz, 1H), 7.02(m, 2H), 6.80(m, 2H), 6.68(d, J=2.1Hz, 1H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例３２３〜３２５］
【０２７０】
実施例３２３〜３２５を、上記実施例１５および３２２を合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１５および２８９に記載されている。実施例３２３〜３２５については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２７１】
【化４７】
2014527047.tif 000103
2014527047.tif 000104
［実施例３２６］
【０２７２】
２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（ヒドロキシメチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（Ｅ３２６）
【０２７３】
【化４８】
2014527047.tif 000105
【０２７４】
ステップ（ａ）：実施例１５に類似して得た２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．１９ｍＬ、１Ｍ）を液滴で加えた。この反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ＨＣｌ（５ｍＬ、２Ｍ）を−７８℃で加え、この混合物を室温に到達させた。水を加え、水性混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を、ブラインで、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃを使用して、シリカを通して濾過した。２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド１４７ｍｇを、黄色ガラス状の固体として得た。
【０２７５】
ステップ（ｂ）：２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４’−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（１４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（９１．７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中で混合した。Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（５〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド１６２ｍｇを、黄色ガラス状の固体として得た。
【０２７６】
ステップ（ｃ）：無水ＺｎＣｌ２（１８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１００℃で１６時間乾燥させ、次いで室温に冷却した。乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）、その後に（トリメチルシリル）メチルマグネシウムクロリド（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド（１２３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解した４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で、液滴で加え、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を加え、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール３３ｍｇを得た。
【０２７７】
ステップ（ｄ）：（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）を加え、溶媒を蒸発させた。残っている水性混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（３０〜５０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。２’−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−（ヒドロキシメチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−オール（Ｅ３２６）８．７ｍｇを、白色の固体として得た。ES/MS m/z: 364.4(M+H), 362.5(M-H); 1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.89(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.90(m, 2H), 6.73(m, 2H), 4.51(s, 2H), 2.04(s, 3H), 1.92(s, 3H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例３２７］
５’−シアノ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ３２７）
【０２７８】
【化４９】
2014527047.tif 000106
【０２７９】
ステップ（ａ）：実施例１５に類似して得た５’−クロロ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で１１０分間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。５’−クロロ−３’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３”，５”−ジフルオロ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール６３ｍｇを、ガラス状の固体として得た。
【０２８０】
ステップ（ｂ）：５’−クロロ−３’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３”，５”−ジフルオロ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４−オール（１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．４７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）２（３．８７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、９９：１）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、１５０℃で６０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を、セライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。６’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４’−カルボニトリル１２．６ｍｇを、ガラス状の固体として得た。
【０２８１】
ステップ（ｃ）：６’−（５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロ−４”−ヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−４’−カルボニトリル（１２．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、濃）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和）を加え、この混合物を濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。５’−シアノ−３”，５”−ジフルオロ−Ｎ’，４−ジヒドロキシ−［１，１’：２’，１”−テルフェニル］−３’−カルボキシミドアミド（Ｅ３２７）８．９ｍｇを、白色の固体として得た。ES/MS m/z: 366.2(M+H), 364.3(M-H); 1H NMR(MeOD, 500MHz): δ 7.79(d, J=1.7Hz, 1H), 7.77(d, J=1.7Hz, 1H), 6.89(m, 2H), 6.79(m, 1H), 6.72(m, 2H), 6.65(m, 2H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例３２８］
Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ３２８）
【０２８２】
【化５０】
2014527047.tif 000107
【０２８３】
ステップ（ａ）：実施例１に類似して得た２−ブロモ−４’−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（４０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１５．９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７．４８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫＯｔＢｕ（１２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン（１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を１００℃で１６．５時間加熱した。水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜１０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル２４ｍｇを、褐色の油状物として得た。
【０２８４】
ステップ（ｂ）：４’−メトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。ＢＢｒ３（０．１２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。数滴のＭｅＯＨ、水、およびＨＣｌ（１Ｍ）を加え、相を分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（１０〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用してシリカ上で精製した。４’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリルを定量的収率で得た。
【０２８５】
ステップ（ｃ）：４’−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボニトリル（６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．０６ｍＬ、１６Ｍ、水溶液）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を、電子レンジ内で、窒素下で、１００℃で３０分間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、移動相としてＭｅＣＮ／酸性Ｈ２Ｏ（１０〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して分取ＨＰＬＣで精製した。精製を、移動相としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５〜５０％のＭｅＣＮ）を使用して繰り返した。Ｎ’，４’−ジヒドロキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシミドアミド（Ｅ３２８）０．５ｍｇを得た。ES/MS m/z: 366.23(M+H), 364.27(M-H); 1H NMR(MeOD, 500MHz): δ 7.39(d, J=2.1Hz, 1H), 7.31(d, J=2.3Hz, 1H), 7.15(m, 2H), 6.82(m, 2H), 3.03(m, 4H), 1.69(m, 4H).表題の化合物を１Ｈ−ＮＭＲによって同定し、それにより、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
［実施例３２９〜３６０］
【０２８６】
実施例３２９〜３６０を、上記実施例１、５０および２８８のステップを合成するのに使用したものと類似した方法を使用して調製した。一般的な方法の個々のステップの完全な実験的詳細は、上記実施例１、５０および２８８に記載されている。実施例３２９〜３３１、３３５〜３４３、および３４５〜３６０については、１Ｈ−ＮＭＲによる表題の化合物の同定では、オキシム生成物が単一の異性体であることが示されたが、（Ｅ）オキシム異性体が得られたのか、または（Ｚ）オキシム異性体が得られたのかどうかは確定されなかった。
【０２８７】
【化５１】
2014527047.tif 000108
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【０２８８】
結合アッセイ１：エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム標識したエストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）を使用し、および組換え発現されたビオチン標識したエストロゲン受容体結合ドメインを使用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計される。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインは、５０μＭのビオチンを補充した２×ＬＢ培地中、２２Ｃで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））において産生される。３時間のＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の後、細胞を７３００×ｇで１５分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−２０Ｃで凍結して貯蔵する。ＥＲαおよびＥＲβの抽出は、５０ｍＬの抽出緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＥＤＴＡ、４ｍＭのＤＤＴおよび０．１ｍＭのＰＭＳＦ）中に懸濁した、５ｇの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回かけ、１５，０００×ｇで６０分間遠心する。上澄みをアリコートし、−７０Ｃで貯蔵する。
【０２８９】
ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ）で、αおよびβそれぞれについて、１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は、９００ｆｍｏｌ／Ｌであるはずである。この抽出物を、０．４３ｍｇ／ｍＬの濃度で、室温で１時間、ストレプトアビジンをコーティングしたポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。
【０２９０】
試験化合物を、１５７μＭから３７．５ｐＭの濃度範囲にわたって評価してもよい。試験化合物原液は、アッセイでの試験に対して望まれる最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は、２０％になる。１８μｌの試験化合物のアリコートをアッセイプレートに加え、その後に３５μｌのプレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物を加え、最後に３５μｌの、３ｎＭの３Ｈ−Ｅ２を加える。このプレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機上で、室温で一晩平衡化する。翌朝、このプレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンター、例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘで測定する。
【０２９１】
受容体からの３［Ｈ］−Ｅ２を置換することができる化合物について、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメータロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは、結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は、最大半量の結合での阻害剤の濃度であり、Ｓは、傾き係数である）によって求めた。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ装置は、平均ｃｐｍ（カウント毎分）値／分をもたらし、検出器同士間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値をもたらす。
【０２９２】
結合アッセイ２：エストロゲン受容体結合アッセイ
ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＥＲ  α競合的結合アッセイおよびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＥＲ  β競合的結合アッセイは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から購入した。
【０２９３】
ヒトエストロゲン受容体αまたはヒトエストロゲン受容体βのＧＳＴタグ付きリガンド結合ドメインを、テルビウムキレート標識抗ＧＳＴ抗体およびエストロゲン受容体の蛍光リガンドと合わせる。
【０２９４】
テルビウムキレートを、蛍光リーダー内の光のパルスによって励起する。蛍光リガンドが近接近しているとき、それは、蛍光リガンドが受容体リガンド結合ドメインに結合しているときとなり、緩和の際にテルビウムキレートから放射されるエネルギーの一部は、光として移動し、リガンドを励起することになる。蛍光リガンドが連続的に緩和すると、エネルギーは、第２の発光波長の光として放出される。
【０２９５】
テルビウムキレートおよび蛍光リガンドから放射される光のシグナル比を計算し、標識リガンドと受容体の相互作用の測定値として使用する。非標識リガンドを試験する際、この比は、試験リガンド濃度依存様式で減少し、それは、分析の際の競合結合曲線として解釈することができる。試験化合物を除くすべての試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から購入する。このアッセイで使用される試薬濃度は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）から推奨された通りである。ＤＭＳＯ中に連続希釈した試験化合物２００ｎｌを、Ｍｏｓｑｕｉｔｏロボット（ＴＴＰ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を用いて空の低容量プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に添加する。他の試薬を、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）が提供したマニュアルに記載された通りに調製し、フラスコ内で穏やかに旋回させ、次いでＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  ３８４（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）を用いてアッセイプレートに添加する。アッセイプレートを覆い、シェーカーで迅速に混合する。周囲の室温で３時間の平衡時間の後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを測定する。
【０２９６】
トランス活性化アッセイ１：ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体αを安定にトランスフェクトされたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
発現ベクターｐＭＴｈＥＲαは、リーダーが欠失した野生型ヒトエストロゲン受容体αのインサートを含有する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーターコンストラクトは、胎盤アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびビテロゲニンエストロゲン応答要素（ＥＲＥ）の分泌型についての遺伝子を含有する。ヒト胚腎臓２９３細胞を２ステップでトランスフェクトする。第１に、選択のために、ｐＥＲＥ−ＡＬＰレポーター遺伝子コンストラクトおよびｐＳＶ２−Ｎｅｏをトランスフェクトされた安定なクローンミックス（ｃｌｏｎｅ  ｍｉｘ）を作る。第２に、選択のために安定なクローンミックスにｐＭＴｈＥＲαおよびｐＫＳＶ−Ｈｙｇ耐性ベクターをトランスフェクトする。すべてのトランスフェクションは、供給者の勧告に従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して実施する。ｐＥＲＥ−ＡＬＰおよびｐＭＴｈＥＲαの両方を有する選択されたクローンを、トランス活性化アッセイに使用する。
【０２９７】
細胞を、１０％のデキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％である。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；細胞培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ  １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。
【０２９８】
トランス活性化アッセイ２：ｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体βを安定にトランスフェクトしたヒト胚腎臓２９３細胞におけるトランス活性化アッセイ
レポーターベクターｐＥＲＥ２−ＡＬＰおよびヒトエストロゲン受容体β（ｈＥＲβ５３０）を発現する、安定なＨＥＫ２９３細胞系（ＣＲＬ−１５７３；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の生成が記載されている（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８、５４、１０５〜１１２；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３、１５５８〜１５６１）。
【０２９９】
細胞を、１０％デキストランコート木炭処理（ＤＣＣ）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含む、Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）中で、１ウェル当たり１２５００細胞で３８４ウェルプレート中に播種する。２４時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、播種培地を処分し、１．５％ＤＣＣ−ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充した２０μｌのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２  Ｃｏｏｎ改変（フェノールレッドを含まない）と置換する。選択した化合物を、３．３ｐＭから３３μＭの範囲の１２の濃度でウェルに加える。この化合物を、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解させ、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。７２時間のインキュベーション（３７℃、５％のＣＯ２）の後、化学発光アッセイによってＡＬＰ活性について培地をアッセイする；調整培地の１０μｌのアリコートを、１００μｌのアッセイ緩衝液（０．１Ｍのジエタノールアミン、１ｍＭのＭｇＣｌ２）、および０．５ｍＭの二ナトリウム３−（４−メトキシスピロ  １，２−ジオキセタン−３，２’−（５’−クロロ）−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−４−イル）フェニルホスフェート（ＣＳＰＤ）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と混合し、３７℃で２０分間、および室温で１５分間インキュベートした後、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ１４５０−０２８（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で化学発光シグナル（１ウェル当たり１秒）を測定する。ＬＣＰＳにおいて発現されるＡＬＰ活性は、細胞によって発現されるＡＬＰのレベルに直接比例する。試験化合物の最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を、ＸＬｆｉｔソフトウェアバージョン２．０（ＩＤＢＳ）またはそれ以降における４パラメータロジスティックモデルを用いて濃度−応答データにフィットした曲線から計算する。
【０３００】
実施例化合物を、トランス活性化アッセイ１および２で試験した。
【０３０１】
実施例の化合物は、以下のうちの１つまたは複数を示す：
（ｉ）トランス活性化アッセイ１における、エストロゲン受容体α−サブタイプでの１〜１０，０００ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力；
（ｉｉ）トランス活性化アッセイ２における、エストロゲン受容体β−サブタイプでの０．１〜１０，０００ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力。
【０３０２】
本発明の好ましい化合物は、上記に示したＥＣ５０の範囲内で、より低い濃度で、エストロゲン受容体β−サブタイプでの効力を示すものである。例えば、実施例１〜３、６、７、８〜１１、１３、１７、１９、２１、２２、２４、２５〜２８、３０、３２、３３、３６、３７、３９〜５０、５２、５５〜５８、６７、７０、７１、７３、７８、７９、８１、８２、８５、１０６〜１０９、１１１〜１１７、１２２〜１４０、１４２〜１５９、１６２〜１７２、１７４〜１７８、１８２〜１８４、１８６〜１９６、１９８〜２２４、２２６、２２８〜２５７、２５９〜２６１、２６３〜２６６、２６９〜２７５、２７７〜２８７、２８９〜２９９、３０１〜３０３、３０５〜３０８、３１１〜３１８、３２２〜３２９、３３１、３３５、３３７、３３９〜３４１、３４３、３４６〜３５８および３６０の化合物は、トランス活性化アッセイ２におけるエストロゲン受容体βサブタイプでの０．１〜１００ｎＭのＥＣ５０の範囲の効力を示す。
【０３０３】
本発明の好ましい化合物は、トランス活性化アッセイ１および２において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりもエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例２、３、６、７、８〜１１、１３、１４、１７、１９、２１、２５〜２７、３０、３１、３３、３７、３９〜４９、５２、５６、５７、６２、７９、８１、８２、１０６〜１０９、１１１〜１１５、１２２〜１２８、１３０〜１３２、１３４、１３５〜１３７、１３９〜１５７、１５９、１６２〜１７８、１８１〜１８６、１８８〜１９６、１９８、１９９、２０４〜２２４、２２６〜２３９、２４１〜２６１、２６３、２６５、２６９〜２７２、２７５、２７６、２７９、２８１、２８４、２８５、２９０、２９２〜２９６、２９８、３００、３０２、３０３、３０６、３０８、３１１〜３１９、３２２〜３２５、３２７、３２８、３４０、３４６〜３４９、３５１〜３５４、３５７、３５９および３６０の化合物は、トランス活性化アッセイにおいて、２０以上のエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示し、実施例２、３、８、１０、１１、１３、１４、１７、３７、４０〜４３、４５、４９、１０６〜１０９、１１１〜１１４、１２３、１２５、１２６、１３０、１３２、１３５〜１３７、１４２、１４３、１４５、１４６〜１４９、１５１、１５２〜１５７、１５９、１６２〜１６４、１６６、１６７、１６９、１７１、１７２、１７４、１７５、１７７、１７８、１８２、１８４、１８８、１８９、１９３〜１９６、１９８、２０３〜２１５、２１７〜２２０、２２２、２２３、２２６〜２３９、２４１〜２４８、２５１〜２５４、２５６、２５９、２６１、２６３、２６９〜２７２、２７９、２８１、２８４、２９０、２９２、２９４〜２９６、３０２、３０３、３０６、３１４、３１８、３２２、３２３、３２５、３４６〜３４８、３５２、３５３、３５７、３５９および３６０の化合物は、５０以上の選択性を示す。
【０３０４】
実施例化合物のいくつかも結合アッセイ１および２で試験した。試験したもののすべては、エストロゲン受容体β−サブタイプにおいて、０．１〜５，０００ｎＭの範囲内の結合ＩＣ５０（ｎＭ）を示した。例えば、実施例１０、１１、１３、４０〜４３、７２、７６、７７、７９、８２、９０、９６、９７、１００、１０２〜１０９、１１１〜１１５、１１８、１２３〜１３２、１３４、１３５、１３７、１５６〜１５９、１６３、１７５、１８４、２２８、２８１、２８６、および２９６の化合物は、０．１〜１０の結合ＩＣ５０（ｎＭ）を示す。本発明の好ましい化合物は、結合アッセイ１および２において、エストロゲン受容体α−サブタイプよりエストロゲン受容体β−サブタイプに対して選択的であるものである。例えば、実施例１０、１１、１３、４０〜４３、７２、７６、７７、７９、８２、８６、９０、９１、９３、９５〜９８、１００〜１０３、１０６〜１１６、１２３、１２６、１２８、１３０〜１３２、１３４、１３７、１５０、１５９、１６３、１７５、１７７、１８４、２８１、および２８６の化合物は、２０以上というエストロゲン受容体β−サブタイプに対する選択性を示した。
【国際調査報告】
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