(57)【要約】  本発明は、４−アミノ−５フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくはその互変異性体又はそれらのうちいずれか１つの塩を投与することにより、癌治療の必要がある患者における癌を治療する方法であって、該患者が中等度の肝障害患者である、方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくはその互変異性体又はそれらのうちいずれか１つの塩を投与することにより、癌治療の必要がある患者における癌を治療する方法であって、前記患者が中等度の肝障害患者である、方法。
【請求項２】
−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくはその互変異性体又はそれらのうちいずれか１つの塩が、１日当たり３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇの用量で投与され、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記中等度の肝障害患者が、１．５×ＵＬＮ＜ＴＢＬ≦３．０×ＵＬＮ、並びに／又は、ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＵＬＮ（式中、ＵＬＮは正常値上限を意味し、ＴＢＬは総ビリルビンを意味し、ＡＳＴはアスパラギン酸トランスアミナーゼを意味し、ＡＬＴはアラニントランスアミナーゼを意味する）の血漿性状を特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくはその互変異性体が、乳酸塩形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記乳酸が、Ｄ，Ｌ−乳酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸が、Ｂ型結晶である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくはその互変異性体又はそれらのうちいずれか１つの塩（化合物Ｉ）を投与することにより、癌治療の必要がある患者における癌を治療する方法であって、該患者が中等度の肝障害患者である、方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記説明は、読者の理解を助けるために提示されるものである。本明細書において提供される情報及び引用される参考文献はいずれも、本発明の技術に対する先行技術であると認めたものではない。
【０００３】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、式Ｉ：
【０００４】
【化１】
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に示される構造を有する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、チロシン受容体タンパク質キナーゼなどの多様なタンパク質キナーゼを阻害する。本化合物、及びモノ乳酸塩を含めたその塩の使用及び調製については、米国特許第６，６０５，６１７号、同第６，７７４，２３７号、同第７，３３５，７７４号及び同第７，４７０，７０９号、並びに米国特許出願番号第１０／９８２，７５７号、同第１０／９８２，５４３号及び同第１０／７０６，３２８号、並びにＰＣＴ出願国際公開第２００６／１２７９２６号（２００６年１１月３０日公開）及び同第２００９／１１５５６２号（２００９年９月２４日公開）に記載されている（これらの文献はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。結晶体及びその調製は、とりわけＢ型について、米国特許出願番号第１１／９１５００５号に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
第Ｉ相試験及び第ＩＩ相試験で得られた化合物ＩのＰＫ及び安全性のデータに基づいて、治療群１（正常肝機能）及び治療群２（軽度の肝障害）には、これら２つの群の癌患者にとって最適な全身曝露量を確保するために、５００ｍｇ／日を５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールで投与することが選択されてきた。実にその特性のために、化合物Ｉは、連日投与法（continuous daily dosing regimen）を行った際、試験された２５〜６００ｍｇの用量すべてにおいて時間依存的な血漿中薬物動態を示し、４００ｍｇ／日以上の用量では、化合物Ｉの持続的で比例量を超えた（over-proportional）曝露が認められた。５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールは、用量漸増に伴い化合物Ｉの曝露量がそのように持続的に且つ比例量を超えて蓄積することを防ぐために導入されたのである。中等度の肝障害を有する患者にも正常肝の患者及び軽度の肝障害患者と同じ用量で化合物Ｉを投与できるか否かについては、利用可能なデータがない。肝障害患者の場合、化合物Ｉを排除する能力が低下しているリスクが高い可能性がある。臓器機能障害の結果として薬物クリアランスが低下すると、全身曝露量が増加して毒性発現の可能性が生じる恐れがある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、本発明を用いて現在の課題を解決しようとするものである。本発明は、癌治療の必要がある患者における癌の治療において使用するための化合物Ｉであって、前記患者が中等度の肝障害患者であり、投与される用量が１日当たり４００ｍｇであり、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、化合物Ｉに関する。
【０００８】
本発明は、癌治療の必要がある患者における癌の治療において使用するための化合物Ｉであって、前記患者が中等度の肝障害患者であり、投与される用量が１日当たり５００ｍｇであり、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、化合物Ｉに関する。
【０００９】
本発明は、癌治療の必要がある患者における癌の治療において使用するための化合物Ｉであって、前記患者が中等度の肝障害患者であり、投与される用量が１日当たり３００ｍｇであり、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、化合物Ｉに関する。
【００１０】
本発明は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくは互変異性体又はそれらのうちいずれかの塩を投与することにより癌患者を治療する方法であって、該患者が中等度の肝障害患者であり、用量が１日当たり３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇであり、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、方法に関する。
【００１１】
本発明は、癌の治療用の医薬を調製するための４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン若しくは互変異性体又はそれらのうちいずれかの塩の使用であって、該患者が中等度の肝障害患者であり、投与される用量が１日当たり３００ｍｇ又は４００ｍｇ又は５００ｍｇであり、投与スケジュールが５日間投与２日間休薬である、使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明により治療される癌としては、充実性腫瘍、例えば、腎臓癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌及び多発性骨髄腫が挙げられる。
【００１３】
本発明によれば、中等度の肝障害患者は、１．５×ＵＬＮ＜ＴＢＬ≦３．０×ＵＬＮ、並びに／又は、ＡＳＴ及びＡＬＴ≦５×ＵＬＮ（式中、ＵＬＮは正常値上限を意味し、ＴＢＬは総ビリルビンを意味し、ＡＳＴはアスパラギン酸トランスアミナーゼを意味し、ＡＬＴはアラニントランスアミナーゼを意味する）の血漿性状を有する患者である。
【００１４】
アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）は、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ）とも呼ばれ、肝細胞（hepatocyte）（肝臓細胞（liver cell））中に存在する酵素である。細胞は損傷されるとＡＬＴを血液中に漏出させるため、血液中のＡＬＴを測定する。ＡＬＴ値は、ウイルス性肝炎、又は、パラセタモール（アセトアミノフェン）の過量投与などによる急性肝損傷に罹患している場合には、劇的に高くなる。上昇の程度は、多くの場合、正常値上限（ＵＬＮ）の倍数単位で測定される。ＡＬＴの参照範囲は、９〜４０ＩＵ／Ｌ（１リットル当たりの国際単位）である。
【００１５】
アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）は、血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ）とも呼ばれ、肝実質細胞（liver parenchymal cell）に関連する別の酵素であるという点で、ＡＬＴと類似している。ＡＳＴ値は、急性肝損傷に罹患している場合には高くなっている。ＡＳＴの基準範囲は、１０〜３５ＩＵ／Ｌである。
【００１６】
ビリルビンは、ヘム（赤血球中のヘモグロビンの構成要素）の分解生成物である。肝臓は、血液からのビリルビンの除去に関与している。肝臓は、これを次の機序により行う。ビリルビンは、肝細胞中に取り込まれ、抱合され（改変されて水溶性になる）、胆汁中に分泌され、この胆汁が腸中に排出される。総ビリルビンの増加は、黄疸の原因であり、いくつかの問題の徴候である可能性がある。肝臓に関連した問題は、ビリルビン代謝の欠損（例えば、肝細胞のビリルビン取込量の減少、ビリルビンの抱合障害、及び肝細胞のビリルビン分泌量の減少）として反映される。総ビリルビンの正常値は、例えば、０．２〜１．２ｍｇ／ｄＬの基準範囲である。
【００１７】
当業者には、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はＴＢＬの、血中及び／又は血漿中濃度を測定するための手段、測定方法及びキット（例えば、ＦＤＡ及び／又はＥＭＥＡの基準によるもの）は公知であり、ＡＳＴ、ＡＬＴ及び／又はＴＢＬの測定結果に基づいて患者を中等度障害患者として層化する方法も公知である。
【００１８】
化合物Ｉが塩として投与される場合、その用量は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのミリグラム量を表す。適当な塩としては、任意の薬学的に許容される塩、特に、モノ乳酸塩形態などの乳酸塩形態が挙げられる。追加的な薬学的に許容される塩は、当業者には公知である。
【００１９】
本発明によれば、化合物Ｉの乳酸塩は、米国特許出願番号第１１／９１５００５号に記載されているＢ型結晶の形態の、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩であってもよい。
【実施例１】
【００２０】
正常肝機能を有する成人癌患者と中等度の肝機能障害を有する成人癌患者とにおける、化合物Ｉ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその互変異性体、例えばそれらの乳酸塩形態）の薬物動態
主要な目的：進行性充実性腫瘍患者における化合物Ｉの薬物動態に軽度又は中等度の肝障害が及ぼす効果を、正常肝機能との対比で評価する（evaluate）こと。
副次的な目的：
軽度又は中等度の肝障害を有する成人癌患者に５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールで投与した場合の化合物Ｉの安全性及び忍容性を、正常肝機能を有する患者との比較で評価検討する（assess）こと、
中等度の肝障害を有する成人癌患者に５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールで投与した場合の化合物Ｉの薬物動態（ＰＫ）、安全性、及び忍容性を評価検討すること、
適宜、回帰分析を用いて、ＰＫと肝機能異常（すなわち、ビリルビン、（アラニンアミノトランスフェレアーゼ（alanine aminotransferease）／グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ／ＧＰＴ）／ＡＬＴ／ＡＳＴ、及びチャイルド―ピュー分類）との関係を探索すること、
治験対象とした患者母集団における化合物Ｉの予備的な抗腫瘍活性を評価すること。
探索的な目的：軽度、中等度又は重度の肝障害を有する患者における化合物Ｉ（投与前試料）の血漿タンパク質結合率を、正常肝機能を有する患者との対比で決定すること。
【００２１】
治験対象母集団：進行性充実性腫瘍（乳癌及びリンパ腫を除く）に罹患している成人患者であり、その腫瘍が、ＮＣＩガイドラインによる肝障害の重症度はさまざまであるが、標準療法に不応性であるか利用可能な療法のないものであるかのいずれかである患者、及び、マッチング対照となる、正常肝機能を有する癌患者。
患者数：約１８〜４８名。
【００２２】
治験デザインの概要：
本試験は、軽度又は中等度の肝障害を有する成人癌患者を対象に、単回投与時及び定常状態時における化合物ＩのＰＫを、正常肝機能を有する患者との比較で評価検討するための、多施設共同による非盲検試験である。本試験は、中等度の肝障害を有する患者における化合物ＩのＰＫ、安全性及び忍容性を評価検討するものでもあるが、但し、この評価検討は、軽度の肝障害群及び中等度の肝障害群の評価及び安全性の転帰に基づいて、中等度の肝障害を有する患者群を評価することは安全であると判断される場合に行われるものである。
【００２３】
化合物Ｉの単回投与時のＰＫは、正常肝機能を有する患者及び肝機能障害を有する患者から収集する。化合物ＩのＰＫは時間依存的である（ＣＹＰ１Ａ１／Ａ２が自己誘導される）ため、これらの患者において、３週間、又は（患者が来院しなかった場合、若しくは３週間投与しても十分なＰＫ試料を収集することができなかった場合には）４週間にわたり化合物Ｉを反復投与してから、化合物Ｉの定常状態時のＰＫも決定される。本試験は、４つの治療群から成り、これには、治療群１（正常肝機能）及び治療群２（軽度の肝障害）、治療群３（中等度の肝障害）が含まれる。すべての治療群には、乳癌及びリンパ腫を除く何らかの充実性腫瘍に罹患している患者が登録される。
【００２４】
治療群３（中等度の肝機能不全）は、初回用量として４００ｍｇ／日（５日間投与／２日間休薬の投与スケジュール）を選択することにより。但し、本試験中に得られた安全性、忍容性及びＰＫのデータに基づいて、中等度の肝機能不全を有する患者を対象として、他の用量段階（５００ｍｇ／日又は３００ｍｇ／日）を探索してもよい。
【００２５】
治療期間には、化合物Ｉを第１週の第１日に単回投与する単回投与ＰＫ期と、化合物Ｉの反復投与による治療期とが含まれ、反復投与は、例えば、第１週の第４日に開始して５日間投与／２日間休薬の投与法で行い、疾患の進行（例えば、ＲＥＣＩＳＴ１．１により評価検討される）、許容できない毒性の発現、死亡、又は、何らかの他の理由による治験治療の中止の時点まで続ける。
【００２６】
ベースライン／スクリーニング時点での総ビリルビン値及びＡＳＴ／ＡＬＴ値に基づいて、約１８〜４８名の患者を３つの治療群に登録する。以下の表に、各治療群について、患者の割付及び投与用量の詳細を記載する。治療群１〜３への登録は並行して行い、評価可能な患者数を１治療群当たり少なくとも６名とする。軽度の肝障害群は、６〜１２名の評価可能な患者が必要である。中等度の肝障害群は、６〜１８名の評価可能な患者が必要な場合がある。
【００２７】
少なくとも６名の患者を、同定された耐量で投与した場合の化合物ＩのＰＫについて評価する。可能な限り、治療群１（対照）への登録者は、治療群２（軽度の肝障害）及び治療群３（中等度の肝障害）への登録者と、年齢（±１０年）及び体重（±１０ｋｇ）に関して同程度である（又は類似している）ようにする。したがって、治療群１（正常肝機能）の登録は、軽度の肝障害群及び中等度の肝障害群への登録が完了して、治療群１における評価可能な患者数が最低６名となり比較のための十分な数のマッチング対照が得られるまでは、締め切らずにおく。開始用量に忍容性がない場合には、治療群２（軽度の肝障害）については４００ｍｇまで、治療群３（中等度の肝障害）については３００ｍｇまでの用量漸減が許容される。用量漸増又は用量漸減の指針とするために用量制限毒性（ＤＬＴ）基準を用いて、この試験において評価検討された用量段階に基づいて治療群２及び治療群３における化合物Ｉの耐量を同定する。評価可能な患者は、安全性（ＤＬＴ評価）及びＰＫ評価検討の双方を完了するために必要である。患者は、単回投与ＰＫ期時点及び定常状態の時点で完全なＰＫプロファイルが得られれば、ＰＫ評価可能とみなされる。患者は、計画された用量の投与を５日間投与／２日間休薬の投与法で少なくとも１６回受ける４週間にわたる化合物Ｉでの治療を完了した場合にはＤＬＴについて評価可能とみなされるが、そうでない場合は、５日間投与／２日間休薬の投与法が行われている４週間以内に、ＤＬＴを理由に、化合物Ｉでの治療を中止する。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
薬物動態（ＰＫ）及びタンパク質結合の評価検討：
ＰＫの評価検討について：化合物Ｉでの治療を開始した後、患者１名当たり１７の時点の合計で約３４ｍＬの血液を収集する。血液試料（１試料当たり２ｍＬ）は、下記の時点で採取する：
・単回投与ＰＫ期（単回投与後の第１週の第１日）：投与前、投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後、
・定常状態（５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールの３サイクル目の反復投与に続く第４週の第１日）：投与前、投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後。
・患者が来院しなかった場合、又は十分な第４週分のＰＫ試料を収集することができなかった（例えば、投与の中断、患者の嘔吐などにより）場合は、定常状態時のＰＫは、５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールの４サイクル目の反復投与に続く第５週の第１日〜第４日に収集できる）：投与前、投与の２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後、及び７２時間後。
・トラフ濃度（第７週の第１日）：投与前。
【００３０】
タンパク質結合の評価検討について：試料は、第１週の第１日の投与前、及び、第４週の第１日（又は、該当する場合、第５週の第１日）の投与前に収集する。
【００３１】
安全性及び忍容性の評価検討：
・有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）についての日常的な安全性モニタリング、
・血液学的（ヘモグロビン、ＷＢＣ、血小板及びディファレンシャル）、血清生化学（尿素／ＢＵＮ、クレアチニン、総ビリルビン及び直接ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ、アルブミン、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、リン、グルコース、ＬＤＨ、アミラーゼ及びリパーゼ）、凝固（ＰＴ／ＩＮＲ、ＰＴＴ及びフィブリノーゲン）についての臨床検査、並びに尿検査、
・バイタルサインの測定、一般状態、及び診察、
・ＥＣＧ評価（投与前（５〜１０分の間隔をあけて３回繰り返す）、並びに、投与の２時間後及び６時間後の時点でＰＫ試料を収集してから１時間以内）、
・ＨＣＣ患者における、ＭＵＧＡ／ＥＣＨＯスキャン、並びにＨＢＶ及びＨＣＶスクリーニング、
・有効性の評価検討は、ＲＥＣＩＳＴ１．１を用いた放射線学的な腫瘍測定（例えば、コンピューター断層撮影法又は磁気共鳴画像化法によるスキャン）に基づいて８週間毎に実施する、
・他の評価検討としては、ＦＧＦＲ及びＶＥＧＦＲ阻害についての血漿バイオマーカーの評価、並びに、血漿試料のバイオマーカー解析を介した治療が有効である可能性がある患者の同定が挙げられる。
【００３２】
データ解析：
ノンコンパートメント解析は、化合物Ｉの完全なＰＫプロファイルについて実施する。要約統計量及び平均値（ＳＤ）のプロットは、単回投与時及び定常状態時の双方について、肝臓の状態による群（hepatic group）及び用量別に、予定された各時点での化合物Ｉの血漿中濃度について示す。Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、単回投与時のＡＵＣｉｎｆ、ＨＬ、Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆなどの薬物動態パラメータを、肝臓の状態による群及び用量別に要約する。軽度の肝障害群及び中等度の肝障害群を、ＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び単回投与時のＡＵＣｉｎｆなど）について対照群（正常肝機能）と比較する。固定効果ＡＮＯＶＡモデルは、対照群、軽度の肝障害群、及び中等度の肝障害群の用量標準化された主要なＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、及び単回投与時のＡＵＣｉｎｆ）の対数変換値に適合しており、用量比例性（ＤＰ）が合理的仮定である場合には、肝機能を固定効果とする。対照群と各肝障害群との平均値の差についての点推定値及び対応する９０％信頼区間を算出する。これを真数にして、変換されていない尺度上の幾何平均比についての点推定値及び９０％信頼区間を得る。ＤＰの仮定についてさらなる証拠がある場合は、記載されているとおりに主要解析を実施する。他に、肝機能が化合物ＩのＰＫパラメータに及ぼす影響を評価検討するための他の線形及び／又は非線形モデルベースの解析を適宜用いてもよい。年齢及び体重などのベースライン共変量の効果を、必要に応じて調べる。加えて、本試験から得られるＰＫデータは、正常肝機能を有する患者又は中等度の肝機能を有する患者における化合物Ｉの探索的な母集団ＰＫについての将来的なメタ解析に寄与する。
【００３３】
安全性解析は、ＡＥの要約（度数分布表）及び一覧表、検査値異常の要約（ベースラインからベースライン後の最悪値までについてのシフトテーブル）、及び一覧表中の注目すべき値のフラグ付け、並びに、他の検査（例えば、心電図又はバイタルサイン）の一覧表から成る。安全性解析には安全性セット（Safety Set）を使用する。ＤＬＴは、用量決定用セットを用いて一覧表化する。
【００３４】
統計学的考察／症例数の算出：本試験の症例数は、本試験において評価検討された用量段階に基づいて治療群２及び治療群３における化合物Ｉの耐量を同定するために、実行可能性及び簡単な用量設定手順により主に決定される。試験には約１８〜４８名の患者が登録され、治療群１、治療群２、及び治療群３における評価可能な患者は、最低６名とする。ＡＵＣについての対象者間の変動係数（ＣＶ％）は、５００ｍｇ／日を５日間投与／２日間休薬の投与スケジュールで投与した場合には５０％前後であった。対象者間のＣＶ％の推定値を５０％、１治療群当たりの症例数を６とすると、対数目盛上での（肝機能障害）−（正常肝機能）間の比較についての９０％信頼区間（ＣＩ）の精度又は半値幅の広がりは、観察された平均値の差から０．４９４である。この算出は、第一種過誤率を１０％とした２標本ｔ検定に基づいている。多重比較については調整を行わなかった。前述の半値幅は、下記の、異なる観察比を仮定した薬物動態パラメータ比の９０％信頼区間（ＣＩ）となる。
【００３５】
【表２】
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【００３６】
特定の実施形態を例証及び記載してきたが、当技術分野における通常の技能によれば、添付の特許請求の範囲において定義される、より広範な態様での本発明の技術から逸脱することなく、これらの実施形態に変更及び改変を加えることができることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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