(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物を提供する。当該化合物は、医薬品として有用であり、特に、線維性疾患、癌および疼痛の治療において有用である。【化１】2014530902.tif 000018  式中、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール１、ヘテロシクリル１およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール１ａおよびヘテロシクリル１ａから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル１およびヘテロシクリル１ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、  Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝であってよい）を表し、  Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、  Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、  Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝で、任意にＯＨまたはＣＦ３で置換されていてよい）を表し、  Ｒ４は、フェニル、ヘテロアリール４、ヘテロシクリル４およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、  ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール４ａおよびヘテロシクリル４ａから選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、ヘテロアリール１、ヘテロアリールｌａ、ヘテロアリール４およびヘテロアリール４ａは、独立に５員または６員のヘテロアリール基（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）を表し、ならびにヘテロシクリル１、ヘテロシクリル１ａ、ヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは、独立に５員または６員のヘテロシクリル（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）【選択図】なし
2014530902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物；
【化１】
2014530902.tif 000015
式中、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール１、ヘテロシクリル１およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール１ａおよびヘテロシクリル１ａから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル１およびヘテロシクリル１ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝であってよい）を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝で、任意にＯＨまたはＣＦ３で置換されていてよい）を表し、
Ｒ４は、フェニル、ヘテロアリール４、ヘテロシクリル４およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、
ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール４ａおよびヘテロシクリル４ａから選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、ヘテロアリール１、ヘテロアリールｌａ、ヘテロアリール４およびヘテロアリール４ａは、独立に５員または６員のヘテロアリール基（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）を表し、ならびにヘテロシクリル１、ヘテロシクリル１ａ、ヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは、独立に５員または６員のヘテロシクリル（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）を表す。
【請求項２】
Ｒ１が１または２つのフッ素原子によって置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項３】
ＸがＣＨ２または結合を表す、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がＨを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３がＨを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項６】
ＹがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）を表す、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４がメトキシ、ハロゲン原子、メチルまたはエチルで４位を置換されたフェニルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項８】
製剤に使用する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項９】
疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、内臓痛、手術後疼痛を包含する侵害受容性疼痛、ならびに癌性疼痛、背部痛と口腔顔面痛とを包含している内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関する混合性疼痛型、から選択される疾患の治療に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項１０】
癌（卵巣癌、乳癌および前立腺癌を包含する）、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的な障害、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、疼痛（月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、クラスターおよび緊張性頭痛と関連する）、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、ならびに下部尿路機能障害の状況、から選択される治療に使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項１１】
肺線維症、硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維化症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症／全身性硬化症、アテローム線維症および癒着性関節包炎を包含している線維性疾患の治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬処方物。
【請求項１３】
請求項９または請求項１０に記載の疾患の治療のための１以上の追加活性薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬処方物。
【請求項１４】
請求項９または請求項１０に記載の疾患の治療において、分離投与、同時投与または連続投与用の組み合わせた製剤として請求項１〜１１のいずれか１項記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物および１以上の追加活性薬剤を含む製剤キット。
【請求項１５】
請求項９または請求項１０に記載の疾患の治療を必要としている哺乳動物へ、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の治療上有効量の投与を含む、哺乳動物における治療方法。
【請求項１６】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩのアミンとを反応させることを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の製造プロセス。
【化２】
2014530902.tif 000016
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１に規定されている。
【化３】
2014530902.tif 000017
式中、Ｙ、Ｒ３よびＲ４は請求項１に規定されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療において有用なピリダジン誘導体の調製プロセス、ピリダジン誘導体含有組成物、およびピリダジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明のピリダジン誘導体は、いくつかの治療、特に、疼痛の治療に利用できる。これは、ピリダジン誘導体が酵素オートタキシンの阻害剤である結果であると考えられている。
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ１−７）の１つであり、ＮＰＰ２とも呼ばれる（非特許文献１）。それは、４つの有望なＮ−グリコシル化サイトであり、プレ酵素前駆体（ｐｒｅ−ｐｒｏｅｎｚｙｍｅ）として合成され、そして２つのＮ末端開裂（２７個および８個のアミノ酸）の後に細胞外間隙に分泌される（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００４】
ＡＴＸは、ホスホリパーゼＤ活性を有する構成的活性型の酵素である。ＡＴＸは、リゾリン脂質（ＬＰＣ）の頭部基をリゾホスファチジン酸（１−または２−アシル−ｓｎ−グリセロール−３−リン酸、ＬＰＡ）に加水分解し、スフィンゴシルホスフォリルコリンにも作用し、スフィンゴシン−１−リン酸（ＳＩＰ）を生成する（非特許文献４、非特許文献５）。ＬＰＡおよびＳＩＰは両方とも、報告されているＡＴＸ基質よりおよそ１０００倍高い酵素への親和性を有する強いＡＴＸ阻害剤である（非特許文献６）。
【０００５】
オートタキシンの発現は、脳、卵巣、肺、腸管、および腎臓において検出される。オートタキシンタンパク質は、血液、脳脊髄、精液、尿および唾液において検出されている。（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００６】
ＡＴＸは、血液ＬＰＡ（〜０．１μＭ血漿および〜１μΜ血清）の主原料であるが、ＳＩＰではない（非特許文献１２、非特許文献１３）。ＬＰＣおよびスフィンゴシルホスフォリルコリンに加えて、ＡＴＸはＡＴＰを加水分解する。しかしながら、ＡＴＰの親和性は、リゾリン脂質より少なくとも５０倍低い（非特許文献１４、非特許文献１５）。
【０００７】
ＡＴＸ、ＬＰＡの主な産出物は、具体的なＧ−タンパク質共役型受容体（ＬＰＡ１／Ｅｄｇ２、ＬＰＡ２／Ｅｄｇ４、ＬＰＡ３／Ｅｄｇ７、ＬＰＡ４／ＧＰＲ２３／Ｐ２Ｙ９、ＬＰＡ５／ＧＰＲ９２、ＬＰＡ６／Ｐ２Ｙ５）を通してターゲット細胞に作用する。ＬＰＡ受容体は体全体（ニューロン、末梢および中枢；血小板）にわたって広く発現され、例えば、線維症（腎臓、肝臓、肺）、癌（卵巣および乳房）、ならびに変形性関節症を包含している病態において発現上昇している（非特許文献１６、非特許文献１７）。疾患におけるＬＰＡ受容体の幅広い分布およびＡＴＸ発現中の対応する増加は、ＡＴＸを、線維症（例えば、腎臓、肺、および肝臓）、癌（卵巣癌、前立腺癌および乳癌を包含している）、疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、糖尿病性神経障害、神経障害および炎症状態を包含しているいくつかの病状の治療のための優れた薬剤標的にする。結果的に、選択的なＡＴＸ阻害剤は、ＬＰＣ／ＬＰＡ  ＡＴＸ経路に関する様々な疾患を治療する可能性がある。
【０００８】
本発明のピリダジン誘導体は、広範な範囲の疾患、特に、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、内臓痛、手術後疼痛を包含する侵害受容性疼痛、ならびに癌性疼痛、背部痛と口腔顔面痛とを包含している内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関する混合性疼痛型、の疾患の治療に使用するのに、潜在的に有益である。本発明のピリダジン誘導体で治療されてよい他の症状は、癌（卵巣癌、前立腺癌および乳癌を包含している）、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、多発性硬化症、線維性疾患（肺線維症、硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維化症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症／全身性硬化症、粥状線維症および癒着性関節包炎を包含する）、神経変性障害、過敏性腸症候群、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、疼痛（月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、クラスターおよび緊張性頭痛と関連する）、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、ならびに下部尿路機能障害の状況を包含している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｔｅｆａｎら、“ＮＰＰ−ｔｙｐｅ  ｅｃｔｏｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ：ｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ”、  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、３０巻、１０号、ｐ．５４２−５５０（２００５年）
【非特許文献２】Ｓｔｒａｃｋｅら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｉｓ  ａｎ  Ｎ−ｌｉｎｋｅｄ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｕｔ  ｔｈｅ  ｓｕｇａｒ  ｍｏｉｅｔｉｅｓ  ａｒｅ  ｎｏｔ  ｎｅｅｄｅｄ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ”、Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５巻、４号、ｐ．２０３−２０９、（１９９５年）
【非特許文献３】Ｊａｎｓｅｎら、“Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  （ＮＰＰ２），  ａ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１８巻、１４号、ｐ．３０８１−３０８９（２００５年）
【非特許文献４】Ｙｕｅｌｌｉｎｇら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ  （ＡＴＸ）：ａ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｌｙｓｏＰＬＤ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８１巻、９号、ｐ．５２５−５３０（２００８年）
【非特許文献５】Ｎａｋａｎａｇａら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ−Ａｎ  ＬＰＡ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｗｉｔｈ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４８巻、１号、ｐ．１３−２４（２０１０年）
【非特許文献６】Ｙｕｅｌｌｉｎｇら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ（ＡＴＸ）：ａ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｌｙｓｏＰＬＤ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｍａｔｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８１巻、９号、ｐ．５２５−５３０（２００８年）
【非特許文献７】Ｓｕｇｉｕｒａら、“Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ，  ａ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｌｉｐｉｄ，  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓａｌｉｖａ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４３巻、１２号、ｐ．２０４９−２０５５（２００２年）
【非特許文献８】Ｔａｎａｋａら、“Ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｄｅｇｒａｄｅｓ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｓｅｍｉｎａｌ  ｐｌａｓｍａ”、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５７１巻、１−３号、ｐ．１９７−２０４（２００４年）
【非特許文献９】Ｍａｓｕｄａら、“Ｓｅｒｕｍ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ａ  ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ  ｍａｒｋｅｒ  ｆｏｒ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ”、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、１４３巻、１号、ｐ．６０−７０（２００８年）
【非特許文献１０】Ｎａｋａｍｕｒａら、“Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｒｕｍ  ａｎｄ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ／ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｉｎ  ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ”、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４６巻、１号、ｐ．１５０−１５１（２００８年）
【非特許文献１１】Ｎａｋａｍｕｒａら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｓａｍｐｌｅｓ”、Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、４０５巻、１−２号、ｐ．１６０−１６２（２００９年）
【非特許文献１２】Ｔａｎａｋａら、“Ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｂｙ  ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８１巻、３５号、ｐ．２５８２２−２５８３０（２００６年）
【非特許文献１３】Ａｌｖａｒｅｚら、“Ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ”、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１８巻、８号、ｐ．３００−３０７（２００７年）
【非特許文献１４】Ｇｉｊｓｂｅｒｓら、“Ｔｈｅ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ｂｙ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  （ＮＰＰ２）ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｉｔｅ”、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５３８巻、１−３号、ｐ．６０−６４（２００３年）
【非特許文献１５】Ｖａｎ  Ｍｅｅｔｅｒｅｎら、“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ−ＬＰＡ  ａｘｉｓ”、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４６巻、２号、ｐ．１４５−１６０（２００７年）
【非特許文献１６】Ａｏｋｉら、“Ｔｗｏ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｒ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ”、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７８１巻、９号、ｐ．５１３−５１８（２００８年）
【非特許文献１７】Ｏｋｕｄａｉｒａら、“Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｔｓ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ”、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、９２巻、６号、ｐ．  ６９８−７０６（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
良好な薬剤候補である新しいＡＴＸ阻害剤を提供する需要がある。特に好ましい化合物は、好ましからざる副作用を引き起こし得る他の受容体および酵素にほとんど親和性を示さず、ＡＴＸ酵素に強く結合すべきであり、そしてＡＴＸ阻害剤として機能活性を示すべきである。ＡＴＸ阻害剤は消化管から十分に吸収され、代謝的に安定かつ望ましい薬物動態特性を有するべきである。ＡＴＸ阻害剤は無毒であり、ほとんど副作用を示さない。さらに、理想的な薬剤候補は、安定、非吸湿性かつ容易に製剤化される物理的形態で存在するだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（本願明細書において「本発明の化合物」とも称する）を与える。
【化１】
2014530902.tif 000003
式中、
Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール１、ヘテロシクリル１およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、
ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール１ａおよびヘテロシクリル１ａから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル１およびヘテロシクリル１ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、
Ｘは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝であってよい）を表し、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｙは、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（直鎖または分枝で、任意にＯＨまたはＣＦ３で置換されていてよい）を表し、
Ｒ４は、フェニル、ヘテロアリール４、ヘテロシクリル４およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される環状基を表し、
各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、フェニルで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール４ａおよびヘテロシクリル４ａから選択される、１〜３個の置換基で任意に置換され、
ここで、各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、
ヘテロアリール１、ヘテロアリールｌａ、ヘテロアリール４およびヘテロアリール４ａは、独立に５員または６員のヘテロアリール基（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）を表し、ならびにヘテロシクリル１、ヘテロシクリル１ａ、ヘテロシクリル４およびヘテロシクリル４ａは、独立に５員または６員のヘテロシクリル基（１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）を表す。
【００１２】
上記定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。必須の炭素原子数を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシの基は、非分枝状または分枝状であり得る。アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを包含する。アルキレンの例は、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンを包含する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００１３】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ芳香環（例えば、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリル）から形成されるラジカルである。注目されている具体的なヘテロアリール基は、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびイソオキサゾリルを包含する。
【００１４】
「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的な飽和複素環式環（例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルおよびイミダゾリジニル）から形成されるラジカルである。注目されている具体的なヘテロシクリル基は、ピロリジニル、イミダゾリジニルおよび２−オキソイミダゾリジニル  （＝Ｏで置換されたイミダゾリジニル）を包含する。
【００１５】
好ましくは、Ｒ１は、フェニル、ヘテロアリール１およびヘテロシクリル１から選択される環状基を表し、ここで、各環状基は、ハロ、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、１〜３個のハロゲン原子で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、シアノ、ヘテロアリール１ａおよびヘテロシクリル１ａから選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで各環状基は、ベンゼン環または５員もしくは６員の複素芳香族もしくは複素環式環（それぞれ１〜３個のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有する）に任意に縮合され、各環状基が置換されるとき、置換は概して任意の縮合環系の任意の場所に生じてよく、ならびにヘテロシクリル１およびヘテロシクリル１ａは追加的に＝Ｏで置換されていてよく、
より好ましくは、Ｒ１は、ジフルオロフェニル、３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル、Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルおよびイミダゾリルから選択され、
Ｒ１は、１または２つのフッ素原子、およびそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物によって置換されたフェニルを表し、
好ましくは、Ｘは、ＣＨ２、結合、Ｃ２Ｈ４およびＣ４Ｈ８から選択され、
より好ましくは、Ｘは、ＣＨ２または結合である。
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、およびそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物、
好ましくは、Ｒ３は、ＨおよびＣ３Ｈ７から選択される。
より好ましくは、Ｒ３はＨである。
【００１６】
好ましくは、Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｃ２Ｈ４および直接の結合から選択され、より好ましくは、Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択される。
【００１７】
好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ヘテロアリール４およびヘテロシクリル４から選択され、
より好ましくは、Ｒ４は、メトキシフェニル、クロロフェニル、ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、ナフチル、ベンゾピロリジニルおよび５−メチル−３−フェニル−イソキダゾール−４−イルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ４は、メトキシフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニルおよび２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニルから選択される。
【００１８】
Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、ＹおよびＲ４の種々の好ましい実施形態は、分離して理解されるべきでなく、本発明の特に好ましい化合物は記載されている好ましい実施形態の一覧の１以上からの好ましい部位を具現化するだろう。
【００１９】
薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩は、酸の添加およびそれらの塩基塩を包含する。
【００２０】
特に好ましい本発明の化合物は、
１．  Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−６−｛［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）プロピル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド、
２．  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−｛［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド、
３．  ６−｛［１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
４．  ６−［エチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
５．  Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−６−｛［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド、
６．  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］ピリダジン−３−カルボキサミド、
７．  ６−［（３，５−ジクロロベンジル）アミノ］−Ｎ−［３−（ｌＨ−イミダゾール−１−イル）プロピル］ピリダジン−３−カルボキサミド、
８．  ６−｛［１−（４−クロロフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
９．  ６−［（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
１０．  Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−６−［（１−ナフチルメチル）−アミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド、
１１．  ６−［（２，３−ジクロロベンジル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
１２．  ６−［（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ］−Ｎ−（３，４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
１３．  ６−｛［１−（４−クロロベンジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
１４．  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−｛［（５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ピリダジン−３−カルボキサミド、
を包含する。
【００２１】
好適な酸付加塩は無毒な塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル化物およびトリフルオロアセテート塩を包含する。
【００２２】
好適な塩基性塩は無毒の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を包含する。
【００２３】
酸および塩基のヘミ塩（例えばヘミスルフェートおよびヘミカルシウム塩）も形成されてよい。
【００２４】
好適な塩の説明のため、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ（２００２年））参照。
【００２５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、以下の３つの方法：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸または塩基との反応によって、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の好適な前駆体から酸または塩基の不安定な保護基を除去することによって、もしくは好適な環状前駆体（例えば、ラクトンもしくはラクタム）の所望の酸および塩基を用いた開環によって、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の１つの塩を適切な酸もしくは塩基との反応によりまたは好適なイオン交換カラムにより別の塩へ変換することによって、
の１以上によって調製されてよい。
【００２６】
全３つの反応は典型的には溶液中で実施される。得られた塩は凝結され、濾過により集められてよく、または、溶媒の蒸発により回収されてよい。得られた塩におけるイオン化の程度は完全なイオン化からほとんど非イオン化の範囲で変動してよい。
【００２７】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在してよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１以上の化学量論量の薬学的に許容できる溶媒分子（例えば、エタノール）を含む分子錯体を示すために本願明細書に用いられている。用語「水和物」は、上記溶媒が水であるときに用いられる。
【００２８】
包接化合物、薬品−ホスト包含錯体などの錯体が本発明の範囲に包含され、ここで、上述の溶媒和物と対照的に、薬品およびホストは化学量論量または非化学量論量で存在する。２以上の有機成分および／または無機成分を包含する薬品の錯体も化学量論量または非化学量論量で包含される。得られた錯体はイオン化、部分的にイオン化されていてよくまたはイオン化されてなくてよい。そのような錯体の説明のため、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４巻、８号、ｐ．１２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照。
【００２９】
前後関係にふさわしい場合、以下の式Ｉの化合物の参照は、塩、溶媒和物およびそれらの錯体ならびに溶媒和物およびそれらの塩の錯体の参照を包含する。
【００３０】
本発明の化合物は、以下において定義される全多形体およびそれらの晶癖、プロドラッグおよびそれらの異性体（光学異性体、位置異性体、互変異性体を包含する）、ならびに、式Ｉの同位体標識化化合物を包含する。
【００３１】
示されるように、式Ｉの化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内にある。したがって、それ自体にほとんどまたは全く薬理活性がないかもしれない式Ｉの化合物のある誘導体は、体内にまたは体外に投与されたとき、所望の活性（例えば、加水分解による）を有する式Ｉの化合物に変換される。そのような誘導体は「プロドラッグ」として言及される。さらに、プロドラッグの使用における情報は、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”（１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ））に見いだされるかもしれない。
【００３２】
本発明に係るプロドラッグは、例えば式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）に記載されている「プロ成分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」のような当業者に公知の特定の部分と置換することにより製造されうる。
【００３３】
本発明に係るプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物は、カルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）、それらのエステル（例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物）を含有する、
（ｉｉ）式Ｉの化合物は、アルコール官能基（−ＯＨ）、それらのエーテル（例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物）を含有する、ならびに
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物は、第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ  （Ｒ≠Ｈ））、それらのアミド（例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物）を含有する、
を包含する。
【００３４】
上記例に応じた置換基のさらなる例および他のプロドラッグ型の例は上述の参考文献に見いだされるかもしれない。
【００３５】
さらに、式Ｉの特定の化合物は、それ自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用してよい。
【００３６】
式Ｉの化合物の代謝産物、つまり上記薬品の投与によりインビボで形成される化合物も本発明の範囲に包含される。本発明に係る代謝産物のいくつかの例は、
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基、それらのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）を含有する、
（ｉｉ）式Ｉの化合物は、アルコキシ基、それらのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）を含油する、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物は、第三級アミノ基、それらの第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２  →−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）を含有する、
（ｉｖ）式Ｉの化合物は、第二級アミノ基、それらの第一級アミノ誘導体（−ＮＨＲ１  →−ＮＨ２）を含有する、
（ｖ）式Ｉの化合物は、フェニル部位、それらのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）を含有する、および
（ｖｉ）式Ｉの化合物は、アミド基、それらのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）を含有する、
を包含する。
【００３７】
１以上の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物はアルケニル基またはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的なｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が生じうる。これは、例えばイミノ基、ケト基、もしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部位を含有する化合物におけるいわゆる価数互変異性の形で生じうる。したがって、１つの化合物は、１以上の異性体を示すかもしれない。
【００３８】
複数の型の異性体およびそれらの１以上の混合物を表す化合物を含有している式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲に包含される。対イオンは、光学活性である酸付加塩または塩基性塩（例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リジン、またはラセミ体（例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）も包含する。
【００３９】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知である従来の技術（例えば、クロマトグラフィおよび分別晶出）によって分離されてよい。
【００４０】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（またはラセミ化合物の塩または誘導体）の光学分離を包含する。
【００４１】
あるいは、ラセミ化合物（または、ラセミ前駆体）は好適な光学活性な化合物（例えば、アルコール）、または式Ｉの化合物が酸性成分もしくは塩基性成分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応してよい。得られたジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／もしくは分別晶出によって分離されてよく、１つまたは両方のジアステレオ異性体は当業者に周知である手段によって対応する純粋な鏡像体に変換されてよい。
【００４２】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、クロマトグラフィ、典型的には、炭化水素から成る移動相を用いた、アシンメトリックな樹脂を上でのＨＰＬＣ、典型的には、０〜５０体積％のイソプロパノールを含有するヘプタンまたはヘキサン、典型的には、２％〜２０％のイソプロパノールを含有するヘプタンまたはヘキサン、および、０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有するヘプタンまたはヘキサンを含有する移動相を用いてエナンチオマー豊富化した形態で得られてよい。溶出物の濃度は、エナンチオマー豊富化された混合物を与える。
【００４３】
立体異性体の集合体は当業者に公知の従来技術によって分離されてよく、例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９４年）参照。
【００４４】
本発明は、式Ｉの薬学的に許容できる同位体標識化化合物（１以上の原子が同じ原子番号を有する原子によって置換されるが、原子質量または質量数は自然界に豊富な原子質量または質量数とは異なる）の全てを包含する。
【００４５】
本発明の化合物に含まれるのに好適な同位体の例は、水素の同位体（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素の同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなど）、塩素の同位体（３６Ｃｌなど）、フッ素の同位体（１８Ｆなど）、ヨウ素の同位体（１２３Ｉ、１２５Ｉなど）、窒素の同位体（１３Ｎ、１５Ｎなど）、酸素の同位体（１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなど）、リンの同位体（３２Ｐなど）、硫黄の同位体（３５Ｓなど）を包含する。
【００４６】
式Ｉの特定の同位体標識化化合物（例えば、放射性同位体を組み込む化合物）は、薬品および／または基質組織の分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、それらの組み込みの容易さおよび手早い検出手段を考慮して、この目的のために特に有用である。
【００４７】
ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体元素での置換は、より大きな代謝安定性から得られるある治療においての利点（例えば、インビボ半減期の増加または必要な投薬量の減少）を与え、ある環境において好ましいかもしれない。
【００４８】
陽電子放出同位元素（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質受容体占有を調査する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００４９】
式Ｉの同位体標識化化合物は、一般的に当業者に公知の従来の技術によりまたは添付実施例に記載されている従来技術に類似の方法によりおよび従来用いられた非標識試薬の代わりの適切な同位体標識試薬を用いる調剤により調製され得る。
【００５０】
本発明に係る薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化溶媒が、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯで同位体的に置換されてよい溶媒和物を包含する。式Ｉの化合物の全ては、以下に表されている一般的な方法に記載されている手順により、または実施例もしくは調剤セクションに記載されている具体的な方法またはそれらの日常的な変更により調製され得る。本発明は、式Ｉの化合物の調製プロセスおよびそれらに用いられる新規中間体の調製プロセスの１以上も包含する。
【００５１】
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を反応させて調製されてよい。
【００５２】
【化２】
2014530902.tif 000004
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおり、式ＩＩＩのアミンを有する。
【００５３】
【化３】
2014530902.tif 000005
式中、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は、上で定義されたとおりである。
【００５４】
典型的には、式ＩＩのクロロピリダジンは有機溶媒中塩基の存在下で式ＩＩＩのアミンの溶液と、４８時間高温で処理される。好ましくは、式ＩＩのクロロピリダジンは３等量の式ＩＩＩのアミンで処理される。好適な溶媒は無水ジメチルスルホキシドを包含する。好ましい塩基は、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミンである。当該反応に好適な温度は６０℃である。
【００５５】
式ＩＩＩの化合物は、市販のもの、または公知の合成方法により調製されてよい。
【００５６】
式ＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とのカップリング反応により調製されてよい。
【００５７】
【化４】
2014530902.tif 000006
【化５】
2014530902.tif 000007
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおりである。
【００５８】
典型的には、式ＩＶの酸は、塩化チオニル、塩化オキサリル、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のような試薬、任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような触媒の存在下で活性化され、次いで、中間体の活性化された酸は、有機溶媒中、室温で式Ｖのアミンで処理される。好ましくは、式ＩＶの化合物は、無水Ν，Ν−ジメチルホルムアミド中、１．１等量のＤＣＩで１２０分間処理され、次いでΝ，Ν−ジメチルホルムアミド中式Ｖ（１等量）のアミンを添加する。好ましくは、当該反応は室温で２０時間振盪される。
【００５９】
式ＩＶの化合物は、市販され、文献において公知である。式Ｖの化合物は、市販され、文献において公知であり、または公知技法を用いて利用される。
【００６０】
活性な官能基は、本発明の化合物の合成の間、保護されまたは脱保護される必要があるかもしれないことは当業者に明らかだろう。これは従来技術（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｔｈｅｏｒｏｒａ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓ、第三版（１９９９年）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている）によって成し遂げられてもよい。
【００６１】
本発明は、式Ｉの化合物を上で定義されたとおり、または医薬品として用いられるそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物をさらに提供する。
【００６２】
本発明は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、変形性関節症、内臓痛、手術後疼痛を包含する侵害受容性疼痛、ならびに癌性疼痛、背部痛と口腔顔面痛とを包含している内臓、消化管、頭蓋組織、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関する混合性疼痛型、から選択される疾患の治療に使用するための、上で定義された通りの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物をさらに提供する。
【００６３】
本発明は、癌（卵巣癌、乳癌および前立腺癌を包含する）、アテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、多発性硬化症、神経変性障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的な障害、機能性腸疾患、炎症性腸疾患、疼痛（月経困難症、骨盤痛、膀胱炎、膵炎、片頭痛、クラスターおよび緊張性頭痛と関連する）、糖尿病性神経障害、末梢性神経障害性疼痛、坐骨神経痛、線維筋痛症、灼熱痛、ならびに下部尿路機能障害の状況、から選択される疾患の治療に使用するための上で定義されたとおりの式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物をさらに提供する。
【００６４】
本発明は、肺線維症、硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維化症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症／全身性硬化症、アテローム線維症および癒着性関節包炎を包含する線維性疾患の治療に使用するための上で定義されたとおりの式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物をさらに提供する。
【００６５】
本発明は、上で定義されたとおりの式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物、ならびに薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬処方物をさらに提供する。当該医薬処方物は、上述の疾患の治療用の１以上の追加活性剤をさらに含んでよい。
【００６６】
本発明は、上述の疾患の治療において分離投与、同時投与または連続投与するための複合型製剤として、上で定義されたとおりの式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物、および１以上の追加活性薬剤を含む製剤キットをさらに提供する。
【００６７】
本発明は、上述の疾患の治療を必要としている哺乳動物に、上で定義されたとおりの式Ｉの化合物、または、それらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物の治療上有効量の投与を含む、哺乳動物（とりわけ、ヒト）における治療方法をさらに提供する。
【００６８】
医薬品使用を意図する本発明の化合物は、結晶性製品または非晶性製品として投与されてもよい。当該化合物は、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥による固体プラグ、粉末、または膜として得られてよい。マイクロ波または高周波乾燥はこの目的のために用いられてよい。
【００６９】
本発明の化合物は、単独または１以上の他の本発明の化合物と組み合わせてもしくは１以上の他の薬品と組み合わせて（またはこれらのいずれかの組み合わせとして）投与されてもよい。一般的に、本発明の化合物は、１以上の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせた製剤として投与されるだろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本願明細書で使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性における賦形剤の効果、ならびに投薬剤形の性質などの因子に基づくだろう。
【００７０】
本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者に容易に理解される。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５年））に記載されているだろう。
【００７１】
（経口投与）
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管もしくは口腔内に入るような嚥下に関してよく、または化合物が口から血流に直接入る舌下投与が用いられてよい。
【００７２】
経口投与に好適な剤形は、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、トローチ剤（（液体充填物を包含している）、チューインガム、複合およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、膜、胚珠、スプレー、および液体製剤などの固体製剤を包含する。
【００７３】
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤を包含する。そのような製剤はソフトカプセル剤またはハードカプセル剤中の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油脂、および１以上の乳化剤ならびに／または懸濁剤）を含む。液体製剤は、固体の再構成により（例えば、サシェ剤から）調製されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、速溶性、速崩壊性剤形（“Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ”（１１巻、６号、ｐ．９８１−９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１年））に記載されているものなど）中に用いられてもよい。
【００７５】
用量に応じた錠剤剤形のため、薬品は、投薬剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬品に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、投薬剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むだろう。
【００７６】
結合剤は、一般的に錠剤製剤に凝集性を与えるために用いられる。好適な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、希釈剤（ラクトース（一水和物、スプレードライ一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基酸リン酸カルシウム二水和物など）も含有してもよい。
【００７７】
錠剤は、任意に、表面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０など）、ならびに流動促進剤（二酸化ケイ素およびタルクなど）も含んでよい。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を含んでよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を含んでよい。
【００７８】
錠剤は、一般的に、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物）も含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を含む。
【００７９】
他の可能な成分は、酸化防止剤、着色料、香味料、防腐剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００８０】
例となる錠剤は、最大約８０％の薬品、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
【００８１】
錠剤ブレンドは、錠剤を形成するため、直接またはローラーにより圧縮されてよい。錠剤ブレンドまたはブレンドの部分は、代替として、湿気粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化、溶融凝固化または錠剤化の前に押し出されまたはされてよい。得られる錠剤は１以上の層を含んでよく、被覆されてもまたは被覆されなくてもよく、されに封入されていてよい。
【００８２】
錠剤の形成は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ”  （１巻、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０））に記載されている。
【００８３】
ヒトまたは獣医学用途の可食性膜は、典型的には、速溶性または粘膜接着因子であってよい柔軟な水溶性薄膜剤形または水膨潤性薄膜剤形であり、典型的には、式Ｉの化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度変性剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は複数の機能を有していてよい。
【００８４】
本発明の化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を含む。難溶性化合物は、組成物の大部分、典型的には、溶質の最大８８重量％含んでよい。あるいは、本発明の化合物は多粒子剤形ビーズであってよい。
【００８５】
膜形成ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、典型的には、０．０１重量％〜９９重量％、より典型的には３０重量％〜８０重量％存在する。
【００８６】
他の可能な成分は、酸化防止剤、着色料、香味料および調味料、防腐剤、唾液刺激剤、冷感剤、共溶媒（油を包含している）、皮膚軟化薬、増量剤、抗発泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【００８７】
本発明に係る膜は、典型的には、剥離可能な保護資材または紙上に被覆された薄い水性膜を蒸発乾燥することにより調製される。これは乾燥器もしくはトンネル、典型的には、複合コーター乾燥機、または凍結乾燥または真空によって行われてよい。
【００８８】
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）のために形成されてよい。放出調節製剤は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００８９】
本発明の目的の好適な放出調節製剤は米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。他の好適な放出技術（高エネルギー分散性粒子、浸透性粒子および被覆粒子）の詳細は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ”（２５巻、２号、ｐ．１−１４、Ｖｅｒｍａら（２００１年））に記載されている。制御放出を達成するチューインガムの使用は国際公開第００／３５２９８号に記載されている。
【００９０】
（非経口投与）
本発明の化合物は、血流、筋肉、内臓に直接投与されてもよい。非経口投与の好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与用の好適な装置は、注射器（マイクロ注射器を含む）、無針注射器および点滴技術を包含する。
【００９１】
非経口製剤は、典型的には、賦形剤（塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、ｐＨ３〜９））を含有してよい水溶液であるが、ある用途において、非経口製剤は、無菌非水溶液または好適なビヒクル（無菌、発熱物質を含まない水など）を併用して用いられる乾燥形態として、より好適に形成されてよい。
【００９２】
滅菌状態（例えば、凍結乾燥）下での非経口製剤の調製は、当業者に周知である標準的な製薬技術を用いて容易に行われてよい。
【００９３】
非経口溶液の調製において用いられる本発明の化合物の溶解性は、適切な製剤技術（溶解性促進剤の組み合わせなど）の使用により増加されてよい。
【００９４】
非経口投与用製剤は、即時放出および／または調節放出のために形成されてよい。放出調節製剤は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する移植デポーとしての投与用の固体、半固体またはチキソトロピー液体として形成されてよい。そのような剤形の例は、薬品被覆ステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアを包含する。
【００９５】
（局所投与）
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、つまり皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤は、ゲル、ヒドロゲル、ローション剤、溶液、クリーム、軟膏剤、ダスティングパウダー、ドレッシング、気泡、膜、皮膚パッチ、ウェーハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションを包含する。リポソームも用いられてよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透増強剤は組み込まれてよい（例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ（８８巻、１０号、ｐ．９５５−９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月））参照）。
【００９６】
他の局所投与手段は、電気穿孔、イオントフォレーシス、音波泳動法、ソノフォレーシスおよび顕微針注射または無針注射により送達することを包含する（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）、など）。
【００９７】
局所投与用製剤は、即時放出および／または調節放出のために形成されてよい。放出調節製剤は遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【００９８】
（吸入／鼻腔内投与）
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末の形態（単独、混合物（例えば、ラクトースとのドライブレンド）として、または混合成分粒子（例えば、リン脂質（ホスファチジルコリンなど）と混合されたものとして）、または高圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、粉状ミストを生成するために電気流体力学を用いた噴霧器）、もしくは好適な推進剤（１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなど）の使用を伴うまたは伴わないネブライザーからのエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入により、投与されてもよい。鼻腔内用途のため、粉末は、生体接着剤（例えば、キトサンまたはシクロデキストリン））を含んでよい。
【００９９】
高圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、溶媒および任意の界面活性剤として活性な推進剤（ソルビタントリオレート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など）の放出を分散、溶解または拡張するための、例えば、エタノール、水性エタノール，または好適な代替薬剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１００】
乾燥粉末製剤または懸濁液製剤における使用に先立って、薬品は吸入による送達に好適な大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、適切な粉砕方法（スパイラルジェットフライス加工、流動床フライス加工、ナノ粒子を形成する超臨界流体施工、高圧均一化、または噴霧乾燥など）により成し遂げられてもよい。
【０１０１】
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよび吸入器または注入器において使用するためのカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、好適な粉末ベース（ラクトースまたはデンプン）および性能改質剤（ｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含有するように製剤化されてよい。ラクトースは無水または一水和物形態であってよく、好ましくは一水和物形態である。他の好適な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１０２】
細かい霧を製造する電気流体力学を用いた噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、噴霧器の作動毎に、１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、噴霧器の作動体積は１μＬ〜１００μＬで変動してよい。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに用いてよい代替溶媒はグリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１０３】
好適なフレーバー（メントールおよびレボメントール）または甘味料（サッカリンおよびサッカリンナトリウム）は、吸入／鼻腔内投与を意図する本発明の製剤に添加されてよい。
【０１０４】
吸入／鼻腔内投与用製剤は即時放出および／または調節放出のために、例えば、ＰＧＬＡを用いて形成されてよい。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１０５】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計量値を運ぶ弁手段により決定される。本発明に係るユニットは、典型的には、１μｇ〜１０，０００μｇの本発明の化合物の計量用量またはパフを投与するように調整される。全体にわたった１日用量は、典型的には１μｇ〜１０ｍｇであり、単回投与またはより通常は、分量として、終日、投与されてもよい。
【０１０６】
（直腸／膣内投与）
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー、または浣腸の形態で、直腸にまたは経膣的に投与されてもよい。カカオバターは、伝統的な座薬ベースであるが、種々の代替が適切に用いられてよい。
【０１０７】
直腸／膣内投与用製剤は、即時放出および／または調節放出のために形成されてよい。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１０８】
（眼球／耳投与）
本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には、等張で、ｐＨの調製された、滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態で、直接投与されてもよい。眼球および耳投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生分解性インプラント（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性インプラント（例えば、シリコーン）、ウェーハ、レンズおよび微粒子または多孔質系（ニオソームまたはリポソームなど））を包含する。ポリマー（架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース誘導体ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース）、またはヘテロ多糖ポリマー（例えば、ジェランガム）は、防腐剤（塩化ベンザルコニウムなど）と一緒に組み込まれてよい。そのような製剤もイオン導入法により運ばれてもよい。
【０１０９】
眼球／耳投与用製剤は、即時放出および／または調節放出のために形成されてよい。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を包含する。
【０１１０】
（他の技術）
本発明の化合物は、上述の投与方法において使用するための溶解性、溶解速度、食味マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善するために、溶解性高分子実態（シクロデキストリン）およびそれらの好適な誘導体またはポリマー含有ポリエチレングリコールと結合してよい。
【０１１１】
例えば、ドラッグシクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般的に有用であるとわかっている。包含錯体および非包含錯体の両方が用いられてよい。薬を含む直接錯体化する代案として、シクロデキストリンは、助剤添加剤、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として用いられてよい。これらの目的のために最も一般的に用いられるものは、α−、β−およびγ−シクロデキストリン類であり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に記載されている。
【０１１２】
（キット部分）
活性な化合物（例えば、特定の疾患または状態を治療することを目的とする）の組み合わせを投与することが望ましいので、２以上の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つは、本発明に係る化合物を含有する）は、組成物の同時投与に好適なキットの形態で、便利に混合されてよく、本発明の範囲内にある。
【０１１３】
したがって、本発明のキットは、２以上の別個の医薬組成物で、そのうちの少なくとも１つは、本発明に係る式Ｉの化合物を含有し、容器、分離ビンまたは分離ホイルパックなどの上記組成物を分離して収容する手段を含有する。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に用いられるよく知られているブリスターパックである。
【０１１４】
本発明のキットは、異なる投薬量間隔で別個の組成物を投与するまたは他に対して別個の組成物を用量設定するために、異なる剤形（例えば、経口および非経口）を投与するのに特に好適である。適合性を補助するため、キットは、典型的には投与の指示書を含み、いわゆる記憶補助と共に与えられてよい。
【０１１５】
特に疼痛または痛みに関する障害の治療のための本発明に係る製剤または製剤キットの一部であってよい追加の活性薬剤の例は以下を包含する。
・Ｎａｖ１．７チャネル調節因子（ＷＯ２００９／０１２２４２に開示されている化合物など）、
・Ｎａｖ１．３調節因子（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８に開示される）またはＮａｖ１．８調節因子（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６に開示される）、より具体的にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）、
・神経成長因子シグナル伝達の阻害剤（ＮＧＦに結合し、ＮＧＦ生理活性および／またはＮＧＦシグナル伝達によって媒介される下流の経路を阻害する試薬（例えば、タネズマブ）、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬など）、
・エンドカンナビノイド（脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性の化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９に開示される化合物など）の量を増加させる化合物（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリドエン−１−カルボキサミド）
・オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン）、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェンアミド酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク）、
・バルビツール酸鎮静剤（例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メチルフェノバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール）、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン（例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム）
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬（例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロロフェニラミンまたはクロルシクリジン）、
・鎮静剤（グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなど）、
・骨格筋弛緩薬（例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ））、
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン））、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの混合製剤）、トピラマート、ネラメキサンまたはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、ＮＲ２Ｂ拮抗薬（例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝を包含している）、
・α−アドレナリン（例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｍｉｌ）、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン）、
・三環系抗鬱薬（例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン）、
・抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラマート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、バルプロエート）、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬（例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン受容体拮抗薬（例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン，  塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム）、
・ＣＯＸ−２の選択的な阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ）、
・コールタール鎮痛薬（特に、パラセタモール）、
・神経弛緩薬（ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、パーフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルピリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、ミラキソン（登録商標）またはサリゾタンなど）、
・バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン）または拮抗薬（例えば、カプサゼピン）、
・β−アドレナリン（プロプラノロールなど）、
・局部麻酔薬（メキシレチンなど）、
・コルチコステロイド（デキサメサゾンなど）、
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、５−ＨＴＩＢ／ＩＤ作動薬（エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン）、
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬（Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）など）、
・５−ＨＴ３拮抗薬（オンダンセトロンなど）、
・コリン作動性（ニコチン酸）鎮痛薬（イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン、
・トラマドール（登録商標）、
・ＰＤＥＶ阻害剤（５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニルスルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−α］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジハイドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなど）、
・α−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノメチルビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３  Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチルシクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸など）、
・代謝型｛たいしゃ  がた｝グルタミン酸サブタイプ−１−受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セロトニン再接種阻害剤（セルトラリン、セルトラリン代謝物質非メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン・デスメチル代謝物質）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物質デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなど）、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再摂取阻害剤（マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））など、とりわけ、選択的なノルアドレナリン再摂取阻害剤（レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなど）、
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再摂取阻害剤（ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなど）、
・誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤（Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル）；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、  ２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン，またはグアニジノエチルペルスルフィドなど）、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジルなど）、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬（Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸、
・ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ型１（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤、
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬（１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボキシル酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０など］、ならびに
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤（ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）など）。
【０１１６】
本発明に係る製剤部分または製剤キット、特に癌の治療のための追加の活性薬剤の例は、
・抗腫瘍白金ベース化合物（シスプラチンまたはカルボプラチンなど）、
・抗卵胞ホルモン性調節因子または選択的エストロゲン受容体調節因子（タモキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ラソホキシフェンまたはナフォキシデンなど）、および
・チロシンキナーゼ阻害剤（アファチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブまたはラパチニブなど）、
を包含する。
【０１１７】
（投薬量）
ヒト患者への投与のため、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、投与方法に当然に基づいて０．５ｍｇ〜３０００ｍｇである。例えば、経口投与は、３ｍｇ〜３０００  ｍｇの総１日用量を必要としてよく、静脈内用量は、０．５ｍｇ〜５００ｍｇのみを必要としてよい。総１日用量は、単一用量または分割用量で投与されてよく、医者の判断で、本願明細書に与えられる典型的な範囲に入らなくてよい。
【０１１８】
これらの投薬量は、平均的な体重約６０ｋｇ〜７０ｋｇのヒト患者に基づく。医者は、体重がこの範囲から外れた患者（幼児や年配者など）のための容量を容易に決定しうる。
【０１１９】
誤解を避けるために、本願明細書の「治療（処置）」の用語は、治療処置、緩和治療および予防的治療を言及することを包含する。
【０１２０】
（生物活性）
本発明の化合物の生物活性は以下に記載されている評価を用いて測定されてよい。
【０１２１】
（ＦＳ−３アッセイ）
オートタキシン（ＡＴＸ）は、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を、そのリゾホスホジエステラーゼ（ｌｙｓｏＰＬＤ）活性を介してリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する。ＦＳ−３は蛍光色素分子および失活剤の両方と共役されたＬＰＣ類似体である。その未変性の状態において、失活剤は、蛍光色素分子の蛍光を妨げる。一旦、オートタキシンがＦＳ−３を開裂すると、蛍光色素分子は失活剤から遊離し、結果的に蛍光が増加した。したがって、蛍光の増加はＡＴＸ活性の尺度である。オートタキシンの活性を阻害する化合物は、蛍光分析により測定され得、ＦＳ−３の存在下においてより小さい蛍光測定値を示すだろう（米国特許第７，９８９，６６３号明細書参照）。
【０１２２】
オートタキシン阻害物質スクリーニングキットは、Ｅｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国ユタ州ローガン）から入手できる［ｈｔｔｐ：／／ｅｃｈｅｌｏｎ−ｉｎｃ．ｃｏｍ／（２０１１年１０月６日アクセス可能］。Ｇｉｅｒｓｅらの［”Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｕｔｏｔａｘｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３３４巻、１号、ｐ．３１０−３１７（２０１０）（特に、ｐ．３１２の４−１４行目参照］の方法を用いて、本発明の化合物のヒトオートタキシン酵素の阻害剤としての効力は測定されてよい（ＩＣ５０の値として）。
【０１２３】
ＡＴＸ阻害剤を同定するためのＦＳ−３アッセイは、以下の通り、３μＬの標準阻害剤（上記ＧｉｅｒｓｅらにおけるＰＦ−８３８０と言及される）により行われ、試験化合物はアッセイプレートに添加された。試験化合物または標準化合物を含有する各アッセイウェルに、２４μＬのヒトオートタキシン酵素（２ｎＭ）が添加される。アッセイプレートは、その後１分間１０００ｒｐｍで遠心分離され、３７℃で３０分間培養された。各プレートの培養時間の後、蛍光プレートリーダーにおいて測定した（Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｍ５：励起：４９４ｎｍおよび発光：５２０ｎｍ）ならびにＩＣ５０値は、上記されているように、ＦＳ−３蛍光の阻害により得られる。
【実施例】
【０１２４】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１２５】
全出発物質は、市場で購入可能または文献に記載されている。温度は全て℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィはＭｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０（９３８５）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０プレート（５７２９）上で行った。「Ｒｆ」は、ＴＬＣプレート上で、化合物が移動した距離を溶媒先端が移動した距離によって割ることを表す。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ  ＭＰＤ３５０装置を用いて決定し、補正されていない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて測定した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単四重極エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ  ＡＰＣＩ質量分析計を用いて行った。
【０１２６】
以下の略語および定義が用いられてよい。
ＡＰＣＩ    大気圧化学イオン化
ＣＤＣＩ３    重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＤＭＳＯ    重水素化ジメチルスルホキシド
δ          化学シフト
ｄ          二重線
ＤＡＤ      ダイオードアレイ検出器
ＥＳＣＩ    エレクトロスプレー化学イオン化
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ    低解像度質量スペクトル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Ｍ          モル濃度
ｍ          多重線
ｍｇ        ミリグラム
ＭＨｚ      メガヘルツ
ｍｉｎ      分
ｍＬ        ミリリットル
μＬ        マイクロリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
ｍｏｌ      モル
ＭＳ        質量分析
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｑ          四重線
Ｒｔ        保持時間
ｓ          一重線
ｔ          三重線
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＳＦＣ      超臨界流体クロマトグラフィ
【０１２７】
化合物をＬＣＭＳによって分析するとき、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＬＣＭＳシステムを以下と共に用いた。
質量分析計モデル：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ
イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ
極性：正
検出器：ＵＶ−Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ；Ｖａｒｉａｎ  ＥＬＳＤ（蒸発光散乱検出器）
【０１２８】
クロマトグラフィシステム
Ａ：水中、０．１％のギ酸
Ｂ：アセトニトリル中、０．１％のギ酸
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ）（１．７ミクロン粒径）
勾配：９５−５％  Ａ（１．１２分間）、０．４３分ホールド、１ｍＬ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ−２２５ｎｍ  ＰＤＡ
温度：５０℃
【０１２９】
（実施例１〜１４）
以下の表１に示す実施例の化合物を適切なアミン出発物質を用いて、以下に示す２ステップの工程で調製した。
【０１３０】
【化６】
2014530902.tif 000008
【０１３１】
カルボニルジイミダゾール溶液（ＣＤＩ、１６５μＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１．０Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、バイアル中の３−クロロピリダジン−６−カルボン酸溶液（３００μＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ）に加えた。当該混合物を室温で２時間振盪させた。関連するアミン溶液（３００μＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、当該バイアルを室温で２０時間振盪させた。反応混合物を、真空下、乾固するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２．５ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。層を分離し、有機層を蒸発させ、得られた残渣をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１３２】
【化７】
2014530902.tif 000009
【０１３３】
上記関連するアミン溶液（９００μＬ、ジメチルスルホキシド中０．５Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ステップ１で得られた残渣に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ、２．３等量）を加え、得られた反応混合物を振盪させ、６０℃で４８時間加熱した。ジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物をＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た。
【０１３４】
【表１】
2014530902.tif 000010
【０１３５】
【表２】
2014530902.tif 000011
【０１３６】
【表３】
2014530902.tif 000012
【０１３７】
【表４】
2014530902.tif 000013
【０１３８】
（実施例１５）
当該実施例の化合物を上記オートタキシンＦＳ３アッセイにおいて試験し、以下の結果を得た。
【０１３９】
【表５】
2014530902.tif 000014
【国際調査報告】
2014530902.tif 000019
2014530902.tif 000020