(57)【要約】  一態様では、本発明は、ＢＴＫキナーゼの阻害剤として有用である、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体、それらの誘導体、および関連する化合物、その化合物を作製するための合成方法、それらの化合物を含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を使用して、ＢＴＫキナーゼ機能不全に関連する疾患を治療する方法に関する。本要約書は、当該特定の技術分野における調査のための選別手段として意図されており、本発明を限定することを意図するものではない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2014512357.tif 000322
によって表わされる構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２】
2014512357.tif 000323
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体。
【請求項２】
Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物の前記複素環式環は、任意に置換されたピラゾール環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式
【化３】
2014512357.tif 000324
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化４】
2014512357.tif 000325
によって表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化５】
2014512357.tif 000326
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ１はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化６】
2014512357.tif 000327
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化７】
2014512357.tif 000328
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって前記疾患を治療するステップを含む、方法。
【請求項１０】
無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記哺乳動物は、前記投与ステップ前に、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
無制御な細胞増殖の前記疾患は、タンパク質キナーゼ機能不全と関連し、前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼのうちのＴｅｃファミリーのメンバーである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無制御な細胞増殖の前記疾患は、癌である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に、式
【化８】
2014512357.tif 000329
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化９】
2014512357.tif 000330
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、
Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって前記疾患を治療するステップを含む、方法。
【請求項１７】
炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物は、前記投与ステップ前に、炎症性疾患の治療を必要とすると診断されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性疾患は、関節炎疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、リウマチ性関節炎から選択される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国仮出願第６１／４７１，０７４号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景技術
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞の増殖、ゲノム修復、アポトーシス、移動、および浸潤を含む、腫瘍発達において極めて重要な細胞の機能を調節する生化学過程の大部分において、重要な役割を果たす。これらのタンパク質は、多くの場合、リン酸化反応の過程を通して標的タンパク質の活性を調節する分子「スイッチ」として機能する。正常な細胞生理機能では、複数のキナーゼの調節は、厳密に調節された過程であり、細胞が設計されているように機能するのを可能にする。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼは、腫瘍発生過程において顕著な役割を果たす。正常な細胞生理機能は、重要なシグナル伝達経路を耐容レベル内に維持するために、キナーゼとホスファターゼ活性との間の適切なバランスに依存する。これらのタンパク質をコードする遺伝子における突然変異は、しばしば、細胞機能の変化の基礎となる異常なシグナル伝達をもたらす。多くのタンパク質キナーゼ経路の変化は、最終的に、腫瘍表現型の特徴である経路に影響を及ぼす細胞機能の脱制御をもたらす。
【０００３】
Ｔｅｃファミリーの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーであるブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞シグナル伝達経路において、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激と下流の細胞内の反応とを結び付ける、重要な役割を果たしている。ヒトにおけるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の表現型およびマウスにおける比較的軽度のＸ連鎖免疫不全表現型（ＸＩＤ）をもたらすＢｔｋ遺伝子の突然変異によって証明されるように、ヒトおよびマウスにおけるＢリンパ球の正常な発達および機能に必要である（例えば、Ｄ．Ａ．Ｆｒｕｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：１−３）。Ｂｔｋは、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞を除くすべての造血性細胞型において発現し、マクロファージにおけるリポ多糖類（ＬＰＳ）誘発ＴＮＦ−α産生を含む多くのＴＬＲおよびサイトカイン受容体シグナル伝達経路に関与し、免疫調節におけるＢＴＫに対する一般的役割を示唆している。
【０００４】
ＢＴＫは、アミノ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、続いて、Ｔｅｃ相同（ＴＨ）ドメイン、調節Ｓｒｃ相同（ＳＨ３、ＳＨ２）ドメイン、およびＣ末端キナーゼ（ＳＨ１）ドメインを含有する。未刺激Ｂ細胞では、Ｂｔｋは細胞質に局在し、そこでは、おそらく活性部位への基質のアクセスを遮断するキナーゼドメインとＳＨ２および／またはＳＨ３ドメインとの間の分子内相互作用から生じる三次構造により、触媒的に不活性である。ＢＣＲ刺激後、ＢＴＫは、Ｎ末端ＰＨドメインと細胞膜ホスホイノシチドとの相互作用により細胞膜に動員される。次いで、細胞膜関連ＢＴＫは、Ｓｒｃファミリーキナーゼにより活性化ループ内のＴｙｒ５５１でリン酸化される。その後、Ｔｙｒ２２３でのＢＴＫの自己リン酸化は、活性立体配座を安定させ、ＢＴＫキナーゼ活性を完全に活性化する。活性化したＢＴＫは、ホスホリパーゼ（ＰＬＣγ）をリン酸化し、カルシウム動員を開始し、二次シグナルとして、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を生成し、最終的には、転写活性化およびＢＣＲ刺激の増幅をもたらす。
【０００５】
要約すると、ＢＴＫは、哺乳動物の癌において頻繁に変化する幾つかのシグナル伝達経路の主要な活性剤であり、治療的介入の魅力的な標的となる。このため、ＢＴＫの有効な阻害剤が、当該技術分野において大いに必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明に具体化され、広く記載される本発明の目的（複数可）によれば、本発明は、一態様では、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物、ＢＴＫの阻害剤として有用な化合物、それらを作製する方法、それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらを使用して、無制御な細胞増殖の疾患を治療する方法に関する。
【０００７】
式
【化１】
2014512357.tif 000002
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２】
2014512357.tif 000003
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体が開示される。
【０００８】
また、治療上有効量の開示される化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も開示される。
【０００９】
また、合成方法も開示され、本方法は、式
【化３】
2014512357.tif 000004
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ16は、水素、保護基であるか、または式
【化４】
2014512357.tif 000005
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｍは、
【化５】
2014512357.tif 000006
および
2014512357.tif 000007
から選択され、
式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、第１の化合物を提供するステップと、式
【化６】
2014512357.tif 000008
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｘ1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化７】
2014512357.tif 000009
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第２の化合物とカップリングさせるステップと、を含み、カップリングは、パラジウム（０）触媒の存在下で、式
【化８】
2014512357.tif 000010
によって表される構造を有する生成物を得るのに十分な時間および温度で行われる。
【００１０】
また、以下の合成方法も開示される。その方法は、式
【化９】
2014512357.tif 000011
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１０】
2014512357.tif 000012
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第１の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
【化１１】
2014512357.tif 000013
によって表される構造を有する生成物を得るステップと、を含む。
【００１１】
また、治療上有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物も開示される。
【００１２】
哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１２】
2014512357.tif 000014
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１３】
2014512357.tif 000015
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【００１３】
哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法であって、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１４】
2014512357.tif 000016
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲン  ＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１５】
2014512357.tif 000017
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【００１４】
また、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるための方法も開示され、本方法は、当該哺乳動物に、式
【化１６】
2014512357.tif 000018
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１７】
2014512357.tif 000019
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【００１５】
また、少なくとも１つの細胞におけるキナーゼ活性を減少させるための方法も開示され、本方法は、当該少なくとも１つの細胞を、式
【化１８】
2014512357.tif 000020
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１９】
2014512357.tif 000021
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【００１６】
また、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるために、式
【化２０】
2014512357.tif 000022
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２１】
2014512357.tif 000023
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用も開示される。
【００１７】
また、式
【化２２】
2014512357.tif 000024
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２３】
2014512357.tif 000025
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに（ａ）キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、または（ｄ）無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書のうちの１つ以上を含む、キットも開示される。
【００１８】
また、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬剤を製造するための方法も開示される。
【００１９】
また、哺乳動物におけるキナーゼ機能不全に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、開示される化合物または開示される生成物の使用も開示される。
【００２０】
本発明の態様は、システム法定分類等の特定の法定分類において、記載され、特許請求され得るが、これは便宜上のものにすぎず、当業者であれば、本発明のそれぞれの態様が、任意の法定分類において、記載され、特許請求され得ることを理解するであろう。別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述される任意の方法または態様は、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の請求項が、その請求項または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきことを特記していない場合には、どのような観点においても、順序が推論されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、または本明細書に記載される態様の数またはタイプを含む、解釈のための可能性のあるいかなる明示的ではない根拠にも適用される。
【００２１】
本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図は、本発明のいくつかの態様を例示説明し、発明を実施するための形態と一緒に、本発明の原則を説明する機能を果たす。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】Ｂ細胞活性化のシグナル伝達ネットワークの略図を示す。
【図２】ＢＴＫの阻害から骨髄における多発性骨髄腫細胞および活性化した破骨細胞への二重効果のモデルの概略図を示す。
【図３】ＢＴＫ阻害剤の構造に基づく設計のためのワークフローアルゴリズムを示す。
【図４】代表的な基準フラグメントに基づくスクリーニングを示す。
【図５】ＢＴＫアッセイにおいてスクリーニングされた代表的なフラグメントを示す。
【図６】阻害剤活性に寄与するＢＴＫ活性部位およびアミノ酸の三次元モデルを示す。
【図７】（パネルＡ）ＢＴＫの活性部位のモデルへの示された化合物のドッキング、およびＣｙｓ４８１の位置が強調される、（パネルＢ）Ｃｙｓ４８１でＢＴＫタンパク質への共有結合性の非可逆的付着を形成する、開示された化合物の部分のタイプ等のマイケル受容体に対する反応スキーム、ならびに（パネルＣ）代表的な開示された化合物とＢＴＫのＣｙｓ４８１との反応を示す。
【図８】ＢＴＫの活性部位のモデルに対して示された化合物のドッキングを示す。
【図９】標的タンパク質に対する代表的な化合物の共有結合付加を示す代表的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータを示す。
【図１０】ＢＴＫを過剰発現する細胞と比較して、内因性レベルのＢＴＫ発現を有する細胞の生存（ＯＰＭ２細胞）に対する代表的な化合物の活性を示す。
【図１１】ある種のタンパク質のリン酸化レベルに対する代表的な化合物の活性を示す。（パネルＡ）リン酸化したＢＴＫ（「ｐＢＴＫ」）のレベルに対する代表的な化合物の活性を示す。（パネルＢ）リン酸化したＰＬＣγ２のレベルに対する代表的な化合物の活性を示す。
【図１２】代表的な開示される化合物のキナーゼプロファイリングの代表的なデータを示す。
【図１３】野生型ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）における代表的な化合物の活性の代表的なデータを示す。
【図１４】突然変異型ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）における代表的な化合物の活性の代表的なデータを示す。
【図１５】ＬＰＳで処置した動物におけるＩＬ−１０レベルに対する代表的な化合物の効果についての代表的なデータを示す。
【図１６】ＬＰＳで処置した動物におけるＧＭＣＳＦレベルに対する代表的な化合物の効果についての代表的なデータを示す。
【図１７】ＬＰＳで処置した動物におけるＴＮＦαレベルに対する代表的な化合物の効果についての代表的なデータを示す。
【図１８】動物に静脈内投与した代表的な化合物の血漿および骨内分布における代表的なデータを示す。
【００２３】
本発明のさらなる利点は、以下に続く説明に部分的に記述され、その説明から部分的に明白となるか、または本発明の実践によって知られ得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせを用いて実現され、達成されるであろう。前述の概要および次の詳細な説明の双方は、例示および説明にすぎず、特許請求される本発明を制限しないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、本発明の次の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例への参照によってより容易に理解され得る。
【００２５】
本化合物、組成物、物品、体系、デバイス、および／または方法が開示および記載される前に、それらが、別途明記されない限り具体的な合成法に、または別途明記されない限り特定の試薬に限定されず、したがって当然のことながら、異なり得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためのものにすぎず、限定するようには意図されないこともまた理解されたい。本明細書に記載される方法および材料と同様または同等の任意の方法および材料を、本発明の実践または試験で使用することができるが、例となる方法および材料がここで記載される。
【００２６】
本明細書で言及されるすべての刊行物は、刊行物を引用するものに関連する方法および／または物質を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で考察される刊行物は、本願の出願日前の開示に対してのみ提供される。本明細書には、先願発明に基づいて本発明がかかる刊行物に先行する権利がないことが認められると解釈されるものは何もない。さらに、本明細書に提供される刊行物の日付は、実際の刊行日とは異なる可能性があり、独立して確認する必要があり得る。
Ａ．定義
【００２７】
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む、化合物に対する命名は、命名のために一般的名称、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、またはＣＡＳ推奨を使用して与えられ得る。１つ以上の立体化学的特徴が存在するとき、立体化学的順位、Ｅ／Ｚ表記等を指定するために、立体化学についてのカーン・インゴルド・プレローグ則が用いられ得る。当業者は、名称を与えられれば、命名規則を使用した化合物構造の系統的な縮小（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）によって、またはＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）等の市販のソフトウェアによってのいずれかで、化合物の構造を容易に確かめることができる。
【００２８】
本明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含む。故に、例えば、「官能基」、「アルキル」、または「残基」への言及は、２個以上のかかる官能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【００２９】
範囲は、「約」１つの特定値から、および／または「約」別の特定値までとして、本明細書に表すことができる。かかる範囲が表されるとき、さらなる態様は、一方の特定値から、および／または他方の特定値までを含む。同様に、「約」という先行詞の使用によって、値が近似値として示されるとき、特定値は、さらなる態様を形成することが理解されよう。範囲の各々の終点は、他方の終点に関連して、かつ他方の終点から独立して、有意であることがさらに理解されよう。本明細書に開示される幾つかの値が存在し、各値がまた、その値自体に加えて「約」その特定値として本明細書に開示されることもまた理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。２つの特定の単位の間の各単位がまた、開示されることもまた理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３、および１４もまた、開示される。
【００３０】
本明細書および結びの特許請求の範囲における、組成物中の特定の要素または構成成分の重量部への言及は、重量部が表される組成物または物品中の、その要素または構成成分と、任意の他の要素または構成成分との間の重量関係を表す。故に、２重量部の構成成分Ｘおよび５重量部の構成成分Ｙを含有する化合物中において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる構成成分が化合物中に含有されているかどうかに関わらず、かかる比で存在する。
【００３１】
構成成分の重量パーセント（重量％）は、特にそれとは反対の定めのない限り、構成成分を含む製剤または組成物の総重量に基づく。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」という用語は、後述の事象または状況が生じる可能性も生じない可能性もあり、その説明が、該事象または状況が生じる事例、およびそれが生じない事例を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「ＢＴＫ」、「受容体チロシンキナーゼＢＴＫ」、および「ＢＴＫ受容体チロシンキナーゼ」という用語は、相互交換可能に使用され、Ｘｑ２１．３−ｑ２２の遺伝子マップ遺伝子座を有するＢＴＫ遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼを指す。ＢＴＫという用語は、約７６２８１Ｄａの分子量を有する６５９アミノ酸を有する天然タンパク質を指す。この用語は、ＥＣ番号２．７．１０．２を有するそのタンパク質を指す。ＢＴＫという用語は、スプライスイソ型を含み、また、当業者によって使用される、無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ、ＡＧＭＸ１、ＡＴ、ＡＴＫ、Ｂ細胞前駆キナーゼ、ＢＰＫ、Ｂ細胞前駆キナーゼ、ブルトン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ、ブルトンチロシンキナーゼ、ＢＴＫ；優性阻害キナーゼ機能不全ブルトンチロシンキナーゼ、ＩＭＤ１、ＭＧＣ１２６２６１、ＭＧＣ１２６２６２、ＰＳＣＴＫ１、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、およびＸＬＡ等の代替的な表示も含む。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾病または疾患に罹患している対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、タンパク質キナーゼの阻害を必要とすると診断されている。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、「対象」という用語は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類等の脊椎動物であり得る。故に、本明細書に開示される方法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、または齧歯類であり得る。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。故に、オスであれメスであれ、成体および新生の対象、ならびに胎仔が包含されることが意図される。一態様では、対象は、哺乳動物である。患者は、疾病または疾患に罹患した対象を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学的対象を含む。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている。開示される方法の幾つかの態様では、対象は、投与するステップ前に、タンパク質キナーゼの阻害を必要とすると診断されている。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾病、病的状態、または疾患を治癒させる、寛解させる、安定化する、または予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語は、積極的治療、つまり、特定的に疾病、病的状態、または疾患の改善を目的とする治療を含み、また、原因治療、つまり、関連する疾病、病的状態、または疾患の原因の除去を目的とする治療も含む。加えて、この用語は、一時緩和治療、つまり、疾病、病的状態、または疾患の治癒よりもむしろ症状の軽減のために設計される治療；予防的治療、つまり、関連する疾病、病的状態、または疾患の発達を最小化するまたは部分的もしくは完全に阻害することを目的とする治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾病、病的状態、または疾患の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療；ならびに支持治療、つまり、関連する疾病、病的状態、または疾患の改善を目的とする別の具体的な療法を補充するために用いられる治療を含む。種々の態様では、その用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）を含む対象の任意の治療を包含し、（ｉ）疾病の素因があり得るが、それを有すると未だに診断されていない対象において疾病が生じるのを予防すること、（ｉｉ）疾病を阻害すること、すなわち、その発症を止めること、または（ｉｉｉ）疾病を軽減すること、すなわち、疾病の退縮を引き起こすことを含む。一態様では、対象は、霊長類等の哺乳動物であり、さらなる態様では、対象は、ヒトである。「対象」という用語はまた、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、畜牛、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含む。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「予防する」または「予防すること」という用語は、とりわけ事前行為によって、何かが起こることを排除する、回避する、未然に防ぐ、食い止める、停止する、または妨げることを指す。低減、阻害、または予防が本明細書で使用される場合、別途具体的な記載のない限り、残りの２つの語の使用もまた明示的に開示されることが理解される。
【００３８】
本明細書で使用されるとき、「診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による検査を受け、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「無制御な細胞増殖の疾患であると診断された」は、当業者、例えば、医師による検査を受け、タンパク質キナーゼを阻害することができる化合物または組成物によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。さらなる例として、「タンパク質キナーゼの阻害に必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による検査を受け、タンパク質キナーゼ機能不全を特徴とする病態を有することが見出されたことを意味する。かかる診断は、本明細書で考察される、無制御な細胞増殖の疾患、癌等の疾患を参照し得る。例えば、「タンパク質キナーゼ活性の阻害に必要であると診断された」という用語は、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼ活性の阻害によって診断または治療され得る病態を有することが見出されたことを意味する。例えば、「タンパク質キナーゼ機能不全に関連する１つ以上の無制御な細胞増殖の疾患の治療に必要であると診断された」とは、当業者、例えば、医師による身体検査を受け、タンパク質キナーゼ機能不全に関連する１つ以上の無制御な細胞増殖の疾患を有することが見出されたことを意味する。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、「疾患に対する治療を必要とすることが特定される」等の句は、疾患の治療に対する必要性に基づく対象の選択を指す。例えば、対象は、当業者による先の診断に基づいて、疾患（例えば、タンパク質キナーゼ活性の機能不全に関連する疾患）の治療を必要とするとして特定され、その後、その疾患に対する治療を受け得る。特定は、一態様では、診断を行う人物とは異なる人物によって行われ得ることが企図される。さらなる態様では、投与は、その後投与を行う人物によって行われ得ることもまた企図される。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「投与すること」および「投与」という用語は、薬学的調製物を対象に提供する任意の方法を指す。かかる方法は、当業者に周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、経鼻投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、および皮下投与等の注射剤を含む、非経口投与を含むが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。種々の態様では、調製物は、治療的に投与することができ、つまり、既存の疾病または病態を治療するために投与される。さらなる種々の態様では、調製物は、予防的に投与することができ、つまり、疾病または病態の予防のために投与される。
【００４１】
本明細書で使用される「接触させること」という用語は、開示される化合物および細胞、標的タンパク質キナーゼ、または他の生物学的実体を、化合物が、標的（例えば、スプライソソーム、細胞等）の活性に、直接的に、すなわち、標的自体と相互作用することによって、または間接的に、すなわち、標的の活性が依存している別の分子、補因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによって影響を及ぼし得るような様態で、一緒にすることを指す。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「有効量」および「有効な量」という用語は、所望の結果を達成する、または所望でない病態に対して効果を有するのに十分な量を指す。例えば、「治療上有効量」は、所望の治療的結果を達成する、または所望でない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に、有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。いずれの特定患者のための具体的な治療上有効用量レベルも、治療されている疾患および疾患の重症度；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活；投与時間；投与経路；用いられる具体的な化合物の排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含む、多様な要因、ならびに医療分野において周知の同様の要因に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために要求される用量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、当該技術分野の技術の範囲に十分に入る。所望される場合、有効な１日用量は、投与の目的で複数の用量に分割することができる。結果的に、単回用量組成物は、１日用量を構成するために、かかる量またはその約数を含有し得る。いかなる禁忌症の場合にも、投薬量は、個々の医師によって調整することができる。投薬量は、変動し得、１回以上の用量投与で毎日、１日以上にわたって投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物のために適切な投薬量についての指針は、文献で見出すことができる。さらなる種々の態様では、調製物は、「予防上有効量」、つまり、疾病または病態の予防のために有効な量で投与することができる。
【００４３】
本明細書で使用されるとき、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素のまとまりを意味する。一緒に、構成要素は、所与の目的のための機能単位を構成する。個々の成員の構成要素は、一緒にまたは別個に、物理的にパッケージ化されてもよい。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々の成員の構成要素と共に説明書を物理的に含む場合も、含まない場合もある。代わりに、説明書は、別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、「説明書（複数可）」は、キットに関する関連材料または手法を説明する文書を意味する。これらの資料には、次のうちのいずれの組み合わせも含まれてよい：背景情報、構成要素の一覧およびそれらの可用性情報（購入情報等）、キットを使用するための簡便なまたは詳細なプロトコル、トラブルシューティング、参考文献、技術サポート、ならびに任意の他の関連文書。説明書は、キットと共にまたは別個の成員の構成要素として、紙形態で、またはコンピュータ可読メモリデバイス上に供給されるか、もしくはインターネットウェブサイトからのダウンロードされ得る、電子形態で、あるいは記録されたプレゼンテーションのいずれかとして、供給され得る。説明書は、１つまたは複数の文書を含み得、将来の更新を含むことが意図される。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、「治療剤」という用語は、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与されるとき、局所および／または全身作用によって、所望の薬理的、免疫原性、および／または生理的効果を誘発する、任意の合成または天然に生じる生物学的に活性な物質の化合物または組成物を含む。その用語はしたがって、伝統的に薬物として見なされる化合物または化学物質、ワクチン、およびタンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子構築物等の分子を含む生物製剤を包含する。治療剤の例は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）等の周知の参考文献に記載され、それらには、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾病もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗生物質および抗ウイルス剤等の抗感染薬；鎮痛剤および鎮痛剤組み合わせ、食欲低下薬、抗炎症剤、抗てんかん剤、局所および全身麻酔薬、催眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経緩解剤、抗うつ薬、抗不安剤、アンタゴニスト、ニューロン遮断薬、抗コリン作動薬およびコリン様作動薬、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作動薬、抗不整脈薬、血圧降下剤、ホルモン、および栄養素、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗ヒスタミン薬、抗嘔吐薬、抗悪性腫瘍薬、鎮痒薬、解熱剤；鎮痙薬、心血管用調製物（カルシウムチャネル遮断薬、ベータ−遮断薬、ベータ−アゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、血圧降下剤、利尿剤、血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物；鬱血除去薬；診断薬；ホルモン；骨成長刺激薬および骨再収阻害剤；免疫抑制薬；筋弛緩薬；精神刺激薬；鎮静剤；精神安定剤；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に生じる、化学的に合成される、または組み換え生成されるかに関わらず）；ならびに核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子構築物、発現ベクター、アンチセンス分子等を含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれかである、２つ以上のヌクレオチドの重合型）、小分子（例えば、ドキソルビシン）、および例えば、タンパク質および酵素等の、他の生物学的に活性な高分子を含むが、これらに限定されない、主要な疾患領域のすべてにおいて使用するための化合物または組成物を含む。薬剤は、獣医学を含む医療用途において、および農業において、例えば植物と共に、ならびに他の領域において使用される、生物学的に活性な薬剤であってもよい。治療剤という用語にはまた、限定なしに、薬；ビタミン；ミネラル栄養補助食品；疾病もしくは病気の治療、予防、診断、治癒、もしくは軽減に使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を及ぼす物質、または既定の生理学的環境に配置された後、生物学的に活性もしくはより活性となるプロドラッグが含まれる。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％アゴニズムまたは活性化のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。一態様では、ＥＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義される、インビボでの５０％アゴニズムまたは活性化のために要求される物質の濃度を指すことができる。さらなる態様では、ＥＣ50は、ベースラインと最大反応との中間まで反応を誘発するアゴニストまたは活性剤の濃度を指す。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」は、生物学的過程の、またはタンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む、過程の構成要素の、５０％阻害のために要求される物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ50は、本明細書の他の箇所でさらに定義される、インビボでの５０％阻害のために要求される物質の濃度を指すことができるか、またはこの阻害が、インビトロで測定される。代替として、ＩＣ50は、物質の最大半量（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。この阻害は、Ｒａｍｏｓ（ＲＡ−１）、Ｇｒａｎｔａ−５１９、ＢｘＰＣ−３、またはＯＰＭ−２等の細胞株において測定することができる。なおさらなる態様では、この阻害は、突然変異体または野生型哺乳動物タンパク質キナーゼ、例えばＢｔｋでトランスフェクトされた、細胞株、例えば、ＨＥＫ−２９３またはＨｅＬａにおいて測定される。
【００４８】
「薬学的に許容される」という用語は、生物学的にまたは他の方法で望ましくないことのない、すなわち、許容し難いレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な様態で相互作用することもない、物質を説明する。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構造を有し、その構造が、本明細書で開示される構造に十分に類似しており、その類似性に基づいて、当業者によって、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を示すこと、または前駆体として、特許請求される化合物と同じもしくは同様の活性および実用性を誘導することが予想されるであろう、化合物を指す。例示的な誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩、およびＮ−酸化物が含まれる。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される担体」という用語は、滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に滅菌注射液もしくは分散液に再構成するための滅菌粉末を指す。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材の使用によって、分散液の場合には要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等のアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むこともまた望ましい可能性がある。注射用剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン等の薬剤の組み込みによってもたらすことができる。注射用デポー形態は、薬物のマイクロカプセル封入マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を、ポリラクチド−ポリグリコライド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物）等の生分解性重合体中に形成することによって作製される。薬物対重合体の比および用いられる特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に封入することによって調製することができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは他の滅菌注射剤媒体中に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。好適な不活性担体は、ラクトース等の糖類を含み得る。望ましくは、活性成分の粒子の少なくとも９５重量％は、０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効粒径を有する。
【００５１】
本明細書および結びの特許請求の範囲で使用される、化学種の残基は、特定の反応スキームまたはその後の製剤もしくは化学生成物における化学種の結果として生じる生成物である、部分を指し、その部分が実際に化学種から得られたかどうかに関わらない。故に、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指し、エチレングリコールを使用してポリエステルを調製したかどうかに関わらない。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指し、その残基が、セバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることによって得られるかどうかに関わらない。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の、非環式および環式の、分岐したおよび分岐していない、炭素環式および複素環式の、ならびに芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。例示説明となる置換基には、例えば、後述のものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物のために、１つ以上であり、同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる様態でも限定されるようには意図されない。また、「置換」または「で置換された」という用語は、かかる置換が、置換原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物、例えば、再編成、環化、排除等によって自発的に形質転換を経ない化合物をもたらすこと、という暗黙の但し書きを含む。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基がさらに任意に置換され得る（すなわち、さらに置換されるか、または置換されない）こともまた企図される。
【００５３】
種々の用語を定義する際、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、および「Ａ4」は、本明細書で、種々の具体的な置換基を表すための包括記号として使用される。これらの記号は、本明細書で開示される置換基に限定されない任意の置換基であり得、それらが１つの事例で、ある種の置換基であるように定義されるとき、それらは、別の事例では、何らかの他の置換基として定義され得る。
【００５４】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、直鎖（すなわち、分岐していない）、分岐鎖、または環式（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってもよく、完全に飽和していてもよく、または１つ以上の不飽和単位を含有してもよいが、芳香族ではない、炭化水素部分を表す。別途明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基には、直鎖または分岐鎖の、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基、ならびに（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等の、それらのハイブリッドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等の、１〜２４個の炭素原子の、分岐したまたは分岐していない飽和炭化水素基である。アルキル基は、分岐しているか、または非分岐であり得る。アルキル基はまた、置換されているか、または置換されていない可能性がある。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１〜６個の（例えば、１〜４個の）炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。
【００５６】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、およびシクロプロピルから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、およびシクロブチルから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、およびシクロヘキサンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、およびシクロオクタンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオへキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカン、およびシクロドデカンから、またはその部分集合から選択され得る。ある特定の態様では、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、任意に、さらに置換され得る。
【００５７】
本明細書全体を通じて、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すように使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書で、アルキル基上の具体的な置換基（複数可）を特定することによって具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。代替的に、「モノハロアルキル」という用語は、単一のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ポリハロアルキル」という用語は、２つ以上のハロゲン化物で独立して置換されているアルキル基を具体的に指し、すなわち、それぞれのハロゲン化物置換基が、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、ハロゲン化物置換基の複数の事例が、同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、後述の１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アミノアルキル」という用語は、１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が１つの事例で使用され、「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語が別の事例で使用されるとき、「アルキル」という用語が「ヒドロキシアルキル」等の具体的な用語までは指さないことを暗示するようには意図されない。
【００５８】
この慣習はまた、本明細書に記載される他の基についても使用される。つまり、「シクロアルキル」等の用語は、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指すが、置換部分は、加えて、本明細書で具体的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」と称され得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」と称され得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」であり得、その他も同様である。また、「シクロアルキル」等の一般的用語および「アルキルシクロアルキル」等の具体的な用語を使用する慣習は、一般的用語が具体的な用語までは含まないことを暗示するようには意図されない。
【００５９】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６０】
本明細書で使用される「ポリアルキレン基」という用語は、互いに結合された２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−によって表すことができ、式中、「ａ」は、２〜５００の整数である。
【００６１】
エーテル結合を介して結合されるアルキル基またはシクロアルキル基、つまり、「アルコキシ」基を指すように本明細書で使用される「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、−ＯＡ1として定義することができ、式中、Ａ1は、上に定義されるアルキルまたはシクロアルキルである。「アルコキシ」はまた、既述の通り、アルコキシ基の重合体も含み、つまり、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3等のポリエーテルであり得、式中、「ａ」は、１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、アルキル基および／またはシクロアルキル基である。
【００６２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）等の不斉構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、不斉アルケンが存在する本明細書における構造式において推定され得るか、またはそれは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示され得る。アルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６３】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であるか、あるいは本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６５】
本明細書で使用される「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、非芳香族炭素系環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換または非置換であり得る。シクロアルキニル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６６】
本明細書で使用される「芳香族基」という用語は、分子の平面の上および下に非局在π電子の環式の雲を有する環構造を指し、ここでπの雲は、（４ｎ＋２）のπ電子を含有する。芳香族性のさらなる考察は、「Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ」と題される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（５ｔｈ  Ｅｄ．，１９８７），Ｃｈａｐｔｅｒ  １３，ｐａｇｅｓ  ４７７−４９７に見出され、参照により本明細書に組み込まれる。「芳香族基」という用語は、アリール基およびヘテロアリール基の両方を含む。
【００６７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセン等を含むが、これらに限定されない、任意の炭素系芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ2、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、アリール基の具体的な種類であり、「アリール」の定義に含まれる。加えて、アリール基は、単環構造であり得るか、または縮合環構造であるか、もしくは炭素−炭素結合等の１つ以上の架橋基を介して結合されるかのいずれかである、多環構造を含み得る。例えば、ビアリールは、ナフタレンにあるように、縮合環構造を介して一緒に結合されるか、またはビフェニルにあるように、１つ以上の炭素−炭素結合を介して結合される、２個のアリール基を指す。
【００６８】
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通じて、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略記法である。
【００６９】
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、水素、または本明細書に記載される、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。アミノの具体的な例は、−ＮＨ2である。
【００７０】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される「モノアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。代表的な例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（−アルキル）2によって表され、式中、アルキルは、本明細書に記載される通りである。アルキル基は、最大Ｃ１−Ｃ２４アルキルまでおよびそれを含む、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル等でもあり得る。アルキル基はそれぞれ、独立して、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等の代表的な化合物において異なり得ることが理解される。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００７４】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエステル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって生成される基を説明するために使用される用語としてのものである。
【００７５】
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「ポリエーテル」という用語は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００７６】
本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」という用語は、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００７７】
本明細書で使用される「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」、または「擬ハロ」という用語は、交換可能に使用され得、ハロゲン化物と実質的に同様に作用する官能基を指す。かかる官能基には、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキル、およびペルフルオロアルコキシ基が含まれる。
【００７８】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。好適なヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、およびＳが含まれるが、これらに限定されず、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基について上に定義されるように置換され得る。
【００７９】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＮ−酸化物、硫黄酸化物、および二酸化物は、許容されるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロアリール環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。
【００８０】
種々のヘテロアリール基が当該技術分野において公知であり、それらには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合へテロ原子含有環、縮合へテロ原子含有環、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環の非限定例には、フリル環、ピロリル環、ピラゾリル環、イミダゾリル環、トリアゾリル環、ピリジル環、ピリダジニル環、ピリミジニル環、ピラジニル環、アゼピニル環、トリアジニル環、チエニル環、オキサゾリル環、チアゾリル環、オキサジアゾリル環、オキサトリアゾリル環、オキセピニル環、チエピニル環、ジアゼピニル環、ベンゾフラニル環、チオナプセン環、インドリル環、ベンザゾリル（ｂｅｎｚａｚｏｌｙｌ）環、ピラノピロリル環、イソインダゾリル環、インドキサジニル環、ベンゾオキサゾリル環、キノリニル環、イソキノリニル環、ベンゾジアゾニル環、ナフチルリジニル環、ベンゾチエニル環、ピリドピリジニル環、アクリジニル環、カルバゾリル環、およびプリニル環が挙げられる。
【００８１】
本明細書で使用される「単環式ヘテロアリール」という用語は、芳香族であり、環原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子である、単環式環系を指す。単環式ヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールを含むオキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、および１，３，４−チアジアゾールを含む１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンを含むトリアジン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン等の、例示的な基が挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００８２】
本明細書で使用される「二環式ヘテロアリール」という用語は、二環式環系を含み、２つの環のうちの少なくとも１つが芳香族であり、２つの環のうちの少なくとも１つがヘテロ原子を含有する、環系を指す。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環で縮合されるか、または芳香環が非芳香環で縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合されるか、またはピリジン環が１、２、もしくは３個の環へテロ原子を含有する５もしくは６員環に縮合される、環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチルリジニル、およびプテリジル（ｐｔｅｒｉｄｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００８３】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環の炭素原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリン酸等であるが、これらに限定されない、ヘテロ原子で置き換えられる、３〜８個の原子の単環ならびに二環式および三環式環系を含む、脂肪族の、部分的に不飽和のまたは完全に飽和の、３〜１４員の環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、窒素および硫黄へテロ原子は、任意に酸化され得、窒素へテロ原子は、任意に置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルのような例示的な基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基という用語は、最大Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまでおよびそれを含む、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキル等でもあり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルには、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）等を含むが、これらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。代替的に、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルには、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル等を含むが、これらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能である場合の環中のヘテロ原子、またはヘテロシクロアルキル環を含む炭素のうちの１つのいずれかを介して結合されてもよいことが理解される。ヘテロシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００８４】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−ＯＨによって表される基を指す。
【００８５】
本明細書で使用される「ケトン」という用語は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００８６】
本明細書で使用される「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−Ｎ3によって表される基を指す。
【００８７】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、式−ＮＯ2によって表される。
【００８８】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、相互交換可能に使用され得、式−ＣＮによって表される基を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3によって表され、式中、Ａ1、Ａ2、およびＡ3は、独立して、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。
【００９０】
本明細書で使用される「スルホ−オキソ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書全体を通じて、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略記法である。「スルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指すように本明細書で使用され、式中、Ａ1は、水素であるか、または本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホン」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1およびＡ2は、独立して、本明細書に記載されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【００９１】
本明細書で使用される「チオール」という用語は、式−ＳＨによって表される。
【００９２】
本明細書で使用される「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ｎは整数である）は、独立して、上に列挙される基のうちの１個以上を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１個は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で任意に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は、第２の基の内に組み込まれ得るか、または代替的に、第１の基は、第２の基に対してペンダント（すなわち、結合される）であり得る。例えば、「アミノ基を含むアルキル基」という語句では、アミノ基は、アルキル基の主鎖内に組み込まれ得る。代替的に、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基（複数可）の性質が、第１の基が第２の基に埋め込まれるか、それとも結合されるかを決定する。
【００９３】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含有してもよい。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語に続くか否かに関わらず、指定の部分の１個以上の水素が好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別途指定されない限り、「任意に置換された」基は、基のそれぞれの置換可能な位置で好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造における１つを超える位置が、特定の基から選択される１個を超える置換基で置換され得るとき、その置換基は、あらゆる位置で同じであっても、異なってもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。ある特定の態様では、それとは反対の明示的指示がない限り、個々の置換基がさらに任意に置換（すなわち、さらに置換または非置換）され得ることもまた企図される。
【００９４】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、化合物の生成、検出、およびある特定の態様では、本明細書で開示される目的のうちの１つ以上のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にするための条件に供されるとき、実質的に変化させられていない化合物を指す。
【００９５】
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ（それはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ（それはＲ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（それはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル（それはＲ○で置換され得る）；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；または−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2であり、式中、それぞれのＲ○は、下に定義されるように置換されてもよく、かつ独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員のヘテロアリール環）であるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記の定義にもかかわらず、Ｒ○の２つの独立した出現は、それらの介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、３〜１２員の飽和環、部分的不飽和環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、それらは下に定義されるように置換され得る。
【００９６】
Ｒ○（またはＲ○の２つの独立した出現をそれらの介入原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、式中、それぞれのＲ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００９７】
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が含まれ、式中、Ｒ*のそれぞれの独立した出現は、水素、下の定義されるように置換され得るＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００９８】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2が含まれ、式中、それぞれのＲ●は、非置換であるか、あるいは「ハロ」に続く場合、１つ以上のハロゲンのみで置換され、かつ独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈであるか、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分的不飽和環、もしくはアリール環である。
【００９９】
2014512357.tif 000026
【０１００】
2014512357.tif 000027
【０１０１】
「脱離基」という用語は、結合電子と共にして安定な種として置き換えることができる、電子吸引能力を有する原子（または原子の群）を指す。好適な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、およびヨードを含むハロゲン化物、ならびにトリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、およびブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）を含む擬ハロゲン化物（スルホン酸エステル）が挙げられる。ヒドロキシル基部分は、光延反応によって脱離基に変換され得ることも企図される。
【０１０２】
「保護基」という用語は、特定の化合物の保護誘導体を生み出す化合物の１つ以上の官能基を保護する基を意味する。保護され得る官能基には、例として、アミノ基、ヒドロキシル基等が含まれる。保護基は、当業者にはよく知られており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９、およびそこに引用された参照文献において記載されている。
【０１０３】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基における所望ではない反応を妨げるために適切な保護基を意味し、これには、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ジフェニルメチル  ナフチルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基における所望ではない反応を妨げるために適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等のトリ（１−６Ｃ）−アルキルシリル基を含むシリル基；ホルミル、アセチル等の（１−６Ｃ）−アルカノイル基を含むエステル（アシル基）；ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）等のアリールメチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば、塩基性または酸性条件下で、加水分解を経ることができる官能基を指す。加水分解性残基の例としては、酸ハロゲン化物、活性カルボン酸、および当該技術分野で既知の種々の保護基が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照されたい）。
【０１０６】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、上に定義される炭素含有基、残基、またはラジカルを含むが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有するか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合され得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１０７】
「残基」という用語に非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、それは本明細書および結びの特許請求の範囲で使用されるとき、分子がどのように調製されるかに関わらず、本明細書に記載される分子の断片、基、または部分構造を指す。例えば、特定の化合物中の２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物の調製に用いられているかに関わらず、構造
【化２４】
2014512357.tif 000028
を有する。幾つかの実施形態では、ラジカル（例えば、アルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」がそこに結合されたことによって、さらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。本明細書の他の箇所でそれとは反対の指示がない限り、所与のラジカル中の原子の数は、本発明には重要ではない。
【０１０８】
「有機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様では、有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子のうちの少なくとも幾つかに結合された水素を有する。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。幾つかの実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む、そこにまたはその中に結合された、１〜１０個の無機ヘテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式、または置換複素環式ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルの少数の非限定的例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１０９】
「無機ラジカル」は、その用語が本明細書で定義され、使用されるとき、炭素原子を含有せず、したがって、炭素以外の原子のみを含有する。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウム、ならびにフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素等のハロゲンから選択される、原子の結合された組み合わせを含み、それは個々に存在するか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合され得る。無機ラジカルは、一緒に結合された、上に列挙される１０個以下の、または好ましくは１〜６個もしくは１〜４個の無機原子を有する。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および同様の一般的に知られている無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、その中に結合された、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属等）を有さないが、かかる金属イオンは時に、硫酸塩、リン酸塩等の陰イオン性無機ラジカル、または同様の陰イオン性無機ラジカルのために、薬学的に許容される陽イオンとしての機能を果たすことができる。本明細書の他の箇所で特に別途指示しない限り、無機ラジカルは、ボロン、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、もしくはテルル等の半金属元素、または貴ガス元素を含まない。
【０１１０】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含有し得、故に、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、ならびに他の立体配座異性体を生じさせる可能性がある。反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある異性体、ならびにかかる異性体の混合物を含む。
【０１１１】
反対の定めのない限り、実線としてのみ示され、くさび形または破線としては示されない化学結合を有する式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、それぞれの鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミまたは非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物等の異性体の混合物を企図する。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じさせる可能性がある。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、すべての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特異的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくはエピ化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１１２】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を明示するために用いられる。例えば、（−）またはｌの接頭辞が付いた化合物は、化合物が左旋性であることを意味し、（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は、化合物が右旋性であることを意味する。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれる、これらの化合物は、それらが互いに重ね合わせ不可能な鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称され得、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性体混合物と称される。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、異なる鏡像異性型で存在し得る。所望される場合、キラル炭素を、アスタリスク（*）で表記することができる。キラル炭素への結合が開示される式中で直線として図示されるとき、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）両方の配置、故にその鏡像異性体および混合物の両方が式内に包含されることが理解される。当該技術分野で使用されるように、キラル炭素の周りの絶対配置を明記することが所望されるとき、キラル炭素への結合の一方は、くさび形として示すことができ（平面より上の原子への結合）、他方は、一連のまたはくさび形の短い平行線として示すことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグ系を使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【０１１３】
本明細書に記載される化合物は、それらの天然の同位体存在度および非天然の存在度の両方での原子を含む。開示される化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるという事実を除いて記載されるものと同一である、同位体標識されるか、同位体置換された化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、該化合物または該プロドラッグの薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃ等の放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち3Ｈ、および炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈのようなより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少等に起因するある特定の治療上の利点を得ることが可能であるため、幾つかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を行うことによって、同位体標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０１１４】
本発明に記載される化合物は、溶媒和物として存在し得る。幾つかの場合、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液であり、そのためその溶媒和物は、しばしば水和物と称される。化合物は、水和物として存在し得、それは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、またはいずれの任意数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と組み合わさり、溶媒和物および水和物を形成し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある溶媒和物を含む。
【０１１５】
「共結晶」という用語は、それらの安定性を非共有結合性の相互作用から受ける、２つ以上の分子の物理的会合を意味する。この分子錯体の１つ以上の構成要素は、結晶格子における安定なフレームワークを提供する。ある特定の事例では、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子中に組み込まれ、例えば、“Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？”  Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照されたい。共結晶の例は、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸を含む。
【０１１６】
本明細書に記載されるある特定の化合物は、互変異性体の平衡として存在し得ることもまた理解される。例えば、α−水素を有するケトンは、ケト型およびエノール型の平衡で存在し得る。
【化２５】
2014512357.tif 000029
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型およびイミド酸型の平衡で存在し得る。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある互変異性体を含む。
【０１１７】
化学物質は、多形型または修飾と称される、異なる秩序の状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の異なる修飾は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明による化合物は、異なる多形型で存在し得、それによって特定の修飾が準安定性であることが可能となる。それとは反対の定めのない限り、本発明は、すべてのかかる可能性のある多形型を含む。
【０１１８】
幾つかの態様では、化合物の構造は、式
【化２６】
2014512357.tif 000030
によって表され得、
式
【化２７】
2014512357.tif 000031
と同等であると理解され、
式中、ｎは、典型的には、整数である。つまり、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、１つの場合にＲn(a)がハロゲンである場合、Ｒn(b)は、その事例において必ずしもハロゲンであるわけではない。
【０１１９】
本明細書で開示されるある特定の物質、化合物、組成物、および構成要素は、商業的に得られるか、当業者に一般に既知の技法を使用して容易に合成することができる。例えば、開示される化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）等の参考文献に述べられる手順に従って、当業者に知られている方法によって調製される。
【０１２０】
別途明示的な定めのない限り、本明細書に記述されるいかなる方法も、そのステップが具体的な順序で行われることを必要とするものとして解釈されることは決して意図されない。したがって、方法の特許請求が、そのステップによって従われるべき順序を実際に列挙しない場合、または特許請求の範囲または説明において、ステップが具体的な順序に限定されるべきであるという別途具体的な定めのない限り、どのような観点においても、順序が推定されることは決して意図されない。これは、ステップまたは作業フローの配置に関する論理上の事柄、文法構成もしくは句読点から生じる明白な意味、および本明細書に記載される実施形態の数またはタイプを含む、解釈についてのいずれの可能性のある非明示的根拠にも適用される。
【０１２１】
本発明の組成物を調製するために使用される構成要素、ならびに本明細書で開示される方法内で使用される組成物自体が開示される。これらのおよび他の物質が本明細書に開示されているが、これらの物質の組み合わせ、部分集合、相互作用、群等が開示されるとき、これらの化合物のそれぞれの種々の個々のおよび集合的な組み合わせおよび置換の具体的な参照が明示的に開示されない可能性があるが、それぞれが具体的に企図され、本明細書に記載されることが理解される。例えば、特定の化合物が開示および考察され、また化合物を含む幾つかの分子に対して行うことができる幾つかの修飾が考察される場合、特にそれとは反対の指示がない限り、化合物のありとあらゆる組み合わせおよび置換、ならびに可能な修飾が具体的に企図される。故に、分子Ａ、Ｂ、およびＣのクラス、ならびに分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスが開示され、また組み合わせ分子Ａ−Ｄの一例が開示される場合、たとえそれぞれが個々に列挙されていなくても、それぞれは個々にかつ集合的に企図され、つまり、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが考慮されており、開示されていることを意味する。同様に、これらのいずれの部分集合または組み合わせもまた開示される。故に、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群が、開示されていると見なされる。この概念は、本発明の組成物を作製および使用する方法におけるステップを含むが、これらに限定されない、本出願のすべての態様に適用される。故に、行われ得る多様な追加的ステップが存在する場合、これらの追加的ステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の具体的な実施形態または実施形態の組み合わせと共に行われ得ることが理解される。
【０１２２】
本明細書で開示される組成物は、ある特定の機能を有することが理解される。開示される機能を行うためのある特定の構造上の必要条件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を行うことができる多様な構造が存在し、これらの構造は典型的に同じ結果を達成するであろうことが理解される。
Ｂ．化合物
【０１２３】
一態様では、本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様では、これらの化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤として有用である。さらに、一態様では、本発明の化合物は、無制御な細胞増殖の疾患の治療に有用である。さらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌または腫瘍である。さらなる態様では、本発明の化合物は、炎症の疾患の治療に有用である。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、本明細書にさらに記載される、ＢＴＫ機能不全に関連する。
【０１２４】
それぞれの開示される誘導体は、任意にさらに置換され得ることが企図される。いずれか１つ以上の誘導体が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される化合物は、開示される方法によって提供され得ることが理解される。開示される化合物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０１２５】
１．構造
一態様では、本発明は、式
【化２８】
2014512357.tif 000032
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２９】
2014512357.tif 000033
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１２６】
一態様では、本発明は、式
【化３０】
2014512357.tif 000034
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化３１】
2014512357.tif 000035
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員もしくは６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体に関する。
【０１２７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３２】
2014512357.tif 000036
によって表される構造を有する。
【０１２８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３３】
2014512357.tif 000037
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ１はハロゲンである。
【０１２９】
さらなる態様では、化合物は、
【化３４】
2014512357.tif 000038
、
2014512357.tif 000039
、および
2014512357.tif 000040
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１３０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３５】
2014512357.tif 000041
によって表される構造を有する。
【０１３１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３６】
2014512357.tif 000042
によって表される構造を有する。
【０１３２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３７】
2014512357.tif 000043
によって表される構造を有する。
【０１３３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３８】
2014512357.tif 000044
によって表される構造を有する。
【０１３４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化３９】
2014512357.tif 000045
によって表される構造を有する。
【０１３５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４０】
2014512357.tif 000046
によって表される構造を有する。
【０１３６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４１】
2014512357.tif 000047
によって表される構造を有する。
【０１３７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４２】
2014512357.tif 000048
によって表される構造を有する。
【０１３８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４３】
2014512357.tif 000049
によって表される構造を有する。
【０１３９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４４】
2014512357.tif 000050
によって表される構造を有する。
【０１４０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４５】
2014512357.tif 000051
によって表される構造を有する。
【０１４１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４６】
2014512357.tif 000052
によって表される構造を有する。
【０１４２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４７】
2014512357.tif 000053
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１４３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４８】
2014512357.tif 000054
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１４４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化４９】
2014512357.tif 000055
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０１４５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化５０】
2014512357.tif 000056
によって表される構造を有する。
【０１４６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化５１】
2014512357.tif 000057
によって表される構造を有する。
【０１４７】
さらなる態様では、化合物は、
【化５２】
2014512357.tif 000058
、
2014512357.tif 000059
、
2014512357.tif 000060
、および
2014512357.tif 000061
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１４８】
さらなる態様では、化合物は、
【化５３】
2014512357.tif 000062
、
2014512357.tif 000063
、
2014512357.tif 000064
、および
2014512357.tif 000065
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１４９】
さらなる態様では、化合物は、
【化５４】
2014512357.tif 000066
、
2014512357.tif 000067
、
2014512357.tif 000068
、および
2014512357.tif 000069
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１５０】
さらなる態様では、化合物は、
【化５５】
2014512357.tif 000070
、
2014512357.tif 000071
、
2014512357.tif 000072
、および
2014512357.tif 000073
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１５１】
さらなる態様では、化合物は、
【化５６】
2014512357.tif 000074
、
2014512357.tif 000075
、
2014512357.tif 000076
、および
2014512357.tif 000077
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１５２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化５７】
2014512357.tif 000078
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１５３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化５８】
2014512357.tif 000079
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１５４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化５９】
2014512357.tif 000080
によって表される構造を有する。
【０１５５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６０】
2014512357.tif 000081
によって表される構造を有する。
【０１５６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６１】
2014512357.tif 000082
によって表される構造を有する。
【０１５７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６２】
2014512357.tif 000083
によって表される構造を有する。
【０１５８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６３】
2014512357.tif 000084
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１５９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６４】
2014512357.tif 000085
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１６０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６５】
2014512357.tif 000086
によって表される構造を有する。
【０１６１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６６】
2014512357.tif 000087
によって表される構造を有する。
【０１６２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６７】
2014512357.tif 000088
によって表される構造を有する。
【０１６３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６８】
2014512357.tif 000089
によって表される構造を有する。
【０１６４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化６９】
2014512357.tif 000090
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１６５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７０】
2014512357.tif 000091
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１６６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７１】
2014512357.tif 000092
によって表される構造を有する。
【０１６７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７２】
2014512357.tif 000093
によって表される構造を有する。
【０１６８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７３】
2014512357.tif 000094
によって表される構造を有する。
【０１６９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７４】
2014512357.tif 000095
によって表される構造を有する。
【０１７０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７５】
2014512357.tif 000096
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１７１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７６】
2014512357.tif 000097
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１７２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７７】
2014512357.tif 000098
によって表される構造を有する。
【０１７３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７８】
2014512357.tif 000099
によって表される構造を有する。
【０１７４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化７９】
2014512357.tif 000100
によって表される構造を有する。
【０１７５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８０】
2014512357.tif 000101
によって表される構造を有する。
【０１７６】
さらなる態様では、化合物は、
【化８１】
2014512357.tif 000102
、
2014512357.tif 000103
、
2014512357.tif 000104
、および
2014512357.tif 000105
から選択される式によって表される構造を有する。
【０１７７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８２】
2014512357.tif 000106
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１７８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８３】
2014512357.tif 000107
によって表される構造を有する。
【０１７９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８４】
2014512357.tif 000108
によって表される構造を有する。
【０１８０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８５】
2014512357.tif 000109
によって表される構造を有する。
【０１８１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８６】
2014512357.tif 000110
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１８２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８７】
2014512357.tif 000111
によって表される構造を有する。
【０１８３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８８】
2014512357.tif 000112
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０１８４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化８９】
2014512357.tif 000113
によって表される構造を有する。
【０１８５】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９０】
2014512357.tif 000114
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１８６】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９１】
2014512357.tif 000115
によって表される構造を有する。
【０１８７】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９２】
2014512357.tif 000116
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１８８】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９３】
2014512357.tif 000117
によって表される構造を有する。
【０１８９】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９４】
2014512357.tif 000118
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１９０】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９５】
2014512357.tif 000119
によって表される構造を有する。
【０１９１】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９６】
2014512357.tif 000120
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１９２】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９７】
2014512357.tif 000121
によって表される構造を有する。
【０１９３】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９８】
2014512357.tif 000122
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０１９４】
さらなる態様では、化合物は、式
【化９９】
2014512357.tif 000123
によって表される構造を有する。
ａ．ＡＲ1基
【０１９５】
一態様では、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールである。
【０１９６】
さらなる態様では、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様では、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様では、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様では、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で置換されたフェニルである。
【０１９７】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールである。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールである。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換された単環式ヘテロアリールである。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で置換された単環式ヘテロアリールである。
【０１９８】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラジニルから選択され、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で一置換されている。
【０１９９】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピリジニルである。
【０２００】
さらなる態様では、Ａｒ1、ピリミジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリミジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピリミジニルである。
【０２０１】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピリダジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピリダジニルである。
【０２０２】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ピラジニルであり、かつハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから選択される基で一置換されたピラジニルである。
【０２０３】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、−（ＣＨ2）2ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルである。
【０２０４】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、−（ＣＨ2）2ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。
【０２０５】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、−（ＣＨ2）2ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。
【０２０６】
さらなる態様では、Ａｒ1は、ハロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、−（ＣＨ2）2ＣＩ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ3）、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、および−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2から選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、および−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3から選択される基で一置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される基で一置換されたフェニルである。
【０２０７】
さらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、および−ＣＢｒ3から選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ3、および−Ｎ（ＣＨ3）2から選択される基で一置換されたフェニルである。よりさらなる態様では、Ａｒ1は、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、および−ＣＣｌ3から選択される基で一置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、および−ＣＦ3から選択される基で一置換されたフェニルである。
【０２０８】
さらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される１〜２個の基で置換されたフェニルである。
【０２０９】
さらなる態様では、Ａｒ1は、０〜３個の−Ｆ基で置換されたフェニルである。なおさらなる態様では、Ａｒ1は、１〜３個の−Ｆ基で置換されたフェニルである。なおもさらなる態様では、Ａｒ1は、１〜２個の−Ｆ基で置換されたフェニルである。よりさらなる態様では、Ａｒ1は、−Ｆ基で一置換されたフェニルである。
ｂ．Ｒ1基
【０２１０】
一態様では、Ｒ1は、ハロゲン、ＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成する。さらなる態様では、Ｒ1は、ＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成する。
【０２１１】
さらなる態様では、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1である。
【０２１２】
さらなる態様では、Ｒ1はハロゲンである。なおさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｆおよび−Ｂｒから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ1は、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ1は−Ｆである。よりさらなる態様では、Ｒ1は−Ｃｌである。なおさらなる態様では、Ｒ1は−Ｂｒである。
【０２１３】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員または６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成する。
【０２１４】
さらなる態様では、複素環式環は５員環である。さらなる態様では、複素環式環は６員環である。さらなる態様では、複素環式環はＣ２−Ｃ４環である。さらなる態様では、複素環式環はＣ３−Ｃ５環である。さらなる態様では、複素環式環はＣ３−Ｃ４環である。さらなる態様では、複素環式環は任意に置換されたピラゾール環である。さらなる態様では、複素環式環は任意に置換されたピロール環である。
【０２１５】
さらなる態様では、複素環式環は、トリアゾリン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、およびチオフェン環から選択される任意に置換された環である。なおさらなる態様では、複素環式環は任意に置換されたピラゾール環である。なおもさらなる態様では、複素環式環は任意に置換されたピロール環である。
【０２１６】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は共有結合し、中間の炭素と一緒になって、式
【化１００】
2014512357.tif 000124
によって表される構造を有する環を構成し、
Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２１７】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は共有結合し、中間の炭素と一緒になって、式
【化１０１】
2014512357.tif 000125
によって表される構造を有する環を構成し、
Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２１８】
さらなる態様では、Ｒ1およびＲ2は共有結合し、中間の炭素と一緒になって、式
【化１０２】
2014512357.tif 000126
によって表される構造を有する環を構成し、
Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２１９】
さらなる態様では、
ｃ．Ｒ2基
【０２２０】
一態様では、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成する。さらなる態様では、Ｒ2は水素である。
ｄ．Ｒ3基
【０２２１】
一態様では、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１０３】
2014512357.tif 000127
によって表される構造を有する基である。
【０２２２】
さらなる態様では、Ｒ3は水素である。さらなる態様では、Ｒ3は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、Ｒ3は、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２２３】
さらなる態様では、Ｒ3はハロゲンである。なおさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｆおよび−Ｃｌから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｆおよび−Ｂｒから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ3は、−Ｃｌおよび−Ｂｒから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ3は−Ｆである。よりさらなる態様では、Ｒ3は−Ｃｌである。なおさらなる態様では、Ｒ3は−Ｂｒである。
【０２２４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０４】
2014512357.tif 000128
によって表される構造を有する基である。
【０２２５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０５】
2014512357.tif 000129
によって表される構造を有する基である。
【０２２６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０６】
2014512357.tif 000130
によって表される構造を有する基である。
【０２２７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０７】
2014512357.tif 000131
によって表される構造を有する基である。
【０２２８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０８】
2014512357.tif 000132
によって表される構造を有する基である。
【０２２９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１０９】
2014512357.tif 000133
によって表される構造を有する基である。
【０２３０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１０】
2014512357.tif 000134
によって表される構造を有する基である。
【０２３１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１１】
2014512357.tif 000135
によって表される構造を有する基である。
【０２３２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１２】
2014512357.tif 000136
によって表される構造を有する基である。
【０２３３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１３】
2014512357.tif 000137
によって表される構造を有する基である。
【０２３４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１４】
2014512357.tif 000138
によって表される構造を有する基である。
【０２３５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１５】
2014512357.tif 000139
によって表される構造を有する基である。
【０２３６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１６】
2014512357.tif 000140
によって表される構造を有する基である。
【０２３７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１７】
2014512357.tif 000141
によって表される構造を有する基である。
【０２３８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１８】
2014512357.tif 000142
によって表される構造を有する基である。
【０２３９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１１９】
2014512357.tif 000143
によって表される構造を有する基である。
【０２４０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２０】
2014512357.tif 000144
によって表される構造を有する基である。
【０２４１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２１】
2014512357.tif 000145
によって表される構造を有する基である。
【０２４２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２２】
2014512357.tif 000146
によって表される構造を有する基である。
【０２４３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２３】
2014512357.tif 000147
によって表される構造を有する基である。
【０２４４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２４】
2014512357.tif 000148
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２４５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２５】
2014512357.tif 000149
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２４６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２６】
2014512357.tif 000150
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２４７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２７】
2014512357.tif 000151
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２４８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２８】
2014512357.tif 000152
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２４９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１２９】
2014512357.tif 000153
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２５０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３０】
2014512357.tif 000154
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２５１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３１】
2014512357.tif 000155
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２５２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３２】
2014512357.tif 000156
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３３】
2014512357.tif 000157
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３４】
2014512357.tif 000158
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３５】
2014512357.tif 000159
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３６】
2014512357.tif 000160
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３７】
2014512357.tif 000161
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３８】
2014512357.tif 000162
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２５９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１３９】
2014512357.tif 000163
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２６０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４０】
2014512357.tif 000164
によって表される構造を有する基である。
【０２６１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４１】
2014512357.tif 000165
によって表される構造を有する基である。
【０２６２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４２】
2014512357.tif 000166
によって表される構造を有する基である。
【０２６３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４３】
2014512357.tif 000167
によって表される構造を有する基である。
【０２６４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４４】
2014512357.tif 000168
によって表される構造を有する基である。
【０２６５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４５】
2014512357.tif 000169
によって表される構造を有する基である。
【０２６６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４６】
2014512357.tif 000170
によって表される構造を有する基である。
【０２６７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４７】
2014512357.tif 000171
によって表される構造を有する基である。
【０２６８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４８】
2014512357.tif 000172
によって表される構造を有する基である。
【０２６９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１４９】
2014512357.tif 000173
によって表される構造を有する基である。
【０２７０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５０】
2014512357.tif 000174
によって表される構造を有する基である。
【０２７１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５１】
2014512357.tif 000175
によって表される構造を有する基である。
【０２７２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５２】
2014512357.tif 000176
によって表される構造を有する基である。
【０２７３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５３】
2014512357.tif 000177
によって表される構造を有する基である。
【０２７４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５４】
2014512357.tif 000178
によって表される構造を有する基である。
【０２７５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５５】
2014512357.tif 000179
によって表される構造を有する基である。
【０２７６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５６】
2014512357.tif 000180
によって表される構造を有する基である。
【０２７７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５７】
2014512357.tif 000181
によって表される構造を有する基である。
【０２７８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５８】
2014512357.tif 000182
によって表される構造を有する基である。
【０２７９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１５９】
2014512357.tif 000183
によって表される構造を有する基である。
【０２８０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６０】
2014512357.tif 000184
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６１】
2014512357.tif 000185
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６２】
2014512357.tif 000186
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６３】
2014512357.tif 000187
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６４】
2014512357.tif 000188
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６５】
2014512357.tif 000189
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８６】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６６】
2014512357.tif 000190
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８７】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６７】
2014512357.tif 000191
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。
【０２８８】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６８】
2014512357.tif 000192
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２８９】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１６９】
2014512357.tif 000193
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９０】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７０】
2014512357.tif 000194
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９１】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７１】
2014512357.tif 000195
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９２】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７２】
2014512357.tif 000196
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９３】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７３】
2014512357.tif 000197
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９４】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７４】
2014512357.tif 000198
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０２９５】
さらなる態様では、Ｒ3は、式
【化１７５】
2014512357.tif 000199
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
ｅ．Ｒ4基
【０２９６】
一態様では、それぞれのＲ4基（すなわち、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのいずれも）は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ4aは水素である。さらなる態様では、Ｒ4aは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ4bは水素である。さらなる態様では、Ｒ4bは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ4cは水素である。さらなる態様では、Ｒ4cは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ4dは水素である。さらなる態様では、Ｒ4dは、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９７】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4c、およびＲ4dは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ4aおよびＲ4bは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ4aおよびＲ4cは、水素である。よりさらなる態様では、Ｒ4aおよびＲ4dは、水素である。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、およびＲ4dは、水素である。なおもさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4c、およびＲ4dは、水素である。よりさらなる態様では、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dは、水素である。
【０２９８】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択される。よりさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、−Ｆ、およびメチルから独立して選択される。
【０２９９】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択される。よりさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素およびメチルから独立して選択される。
【０３００】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択される。よりさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、メチルである。
【０３０１】
さらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素およびハロゲンから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒから独立して選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素、−Ｆ、および−Ｃｌから独立して選択される。よりさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素および−Ｆから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、存在するとき、水素および−Ｃｌから独立して選択される。
ｆ．Ｒ5基
【０３０２】
一態様では、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ5は水素である。さらなる態様では、Ｒ5は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３０３】
さらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ5は、水素およびメチルから選択される。
【０３０４】
さらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ5はメチルである。
ｇ．Ｒ6基
【０３０５】
一態様では、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ6は水素である。さらなる態様では、Ｒ6は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３０６】
さらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ6は、水素およびメチルから選択される。
【０３０７】
さらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ6はメチルである。
ｈ．Ｒ7基
【０３０８】
一態様では、それぞれのＲ7基（すなわち、Ｒ7aおよびＲ7bのいずれも）は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ7aは水素である。さらなる態様では、Ｒ7aはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ7bは水素である。さらなる態様では、Ｒ7bはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ6、Ｒ7a、およびＲ7bはすべて、水素である。
【０３０９】
さらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立して選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからのものである。なおもさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからのものである。よりさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、水素およびメチルからのものである。
【０３１０】
さらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルからのものである。なおさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからのものである。なおもさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、独立して、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルからのものである。よりさらなる態様では、Ｒ7aおよびＲ7aのそれぞれは、メチルである。
【０３１１】
さらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、水素およびメチルから選択される。
【０３１２】
さらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7aは水素であり、Ｒ7aはメチルである。
【０３１３】
さらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、水素およびメチルから選択される。
【０３１４】
さらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ7bは水素であり、Ｒ7aはメチルである。
ｉ．Ｒ8基
【０３１５】
一態様では、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ8は水素である。さらなる態様では、Ｒ8は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３１６】
さらなる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ8は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ8は、水素およびメチルから選択される。
【０３１７】
さらなる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ8は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ8はメチルである。
ｊ．Ｒ9基
【０３１８】
一態様では、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ9は水素である。さらなる態様では、Ｒ9は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３１９】
さらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ9は、水素およびメチルから選択される。
【０３２０】
さらなる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ9は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ9はメチルである。
ｋ．Ｒ10基
【０３２１】
一態様では、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ10は水素である。さらなる態様では、Ｒ10は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３２２】
さらなる態様では、Ｒ10は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ10は、水素、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ10は、水素およびメチルから選択される。
【０３２３】
さらなる態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イルから選択される。なおさらなる態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから選択される。よりさらなる態様では、Ｒ10はメチルである。
ｌ．Ｒ11基
【０３２４】
一態様では、それぞれのＲ11基（すなわち、Ｒ11aおよびＲ11bのいずれか）は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ11aは水素である。さらなる態様では、Ｒ11aはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ11bは水素である。さらなる態様では、Ｒ11aおよびＲ11bは共に、水素である。
ｍ．Ｒ12基
【０３２５】
一態様では、それぞれのＲ12基（すなわち、Ｒ12aおよびＲ12bのいずれも）は、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ12aは水素である。さらなる態様では、Ｒ12aはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ12bは水素である。さらなる態様では、Ｒ12aおよびＲ12bは共に、水素である。
【０３２６】
さらなる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、およびＲ12aはすべて、水素である。さらなる態様では、Ｒ11a、Ｒ11b、Ｒ12a、およびＲ12bはすべて、水素である。
ｎ．Ｒ13基
【０３２７】
一態様では、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である。さらなる態様では、Ｒ13は５員複素環である。さらなる態様では、Ｒ13は６員複素環である。さらなる態様では、Ｒ13はＣ４複素環である。さらなる態様では、Ｒ13はＣ５複素環である。さらなる態様では、Ｒ13は非置換である。さらなる態様では、Ｒ13は一置換されている。さらなる態様では、Ｒ13は二置換されている。
【０３２８】
さらなる態様では、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されている。さらなる態様では、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されている。さらなる態様では、Ｒ13は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されている。
【０３２９】
さらなる態様では、Ｒ13は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジン−１−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、１，３，５−ジオキサジナン−５−イル、１，３，５−トリアジナン−１−イル、テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル、およびチオモルホリノから選択される。さらなる態様では、Ｒ13は３−メチルイミサゾリジン−１−イル、イミサゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、およびチアゾリジン−３−イルから選択される。
ｏ．Ｒ14基
【０３３０】
一態様では、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ14は水素である。さらなる態様では、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
ｐ．Ｒ15基
【０３３１】
一態様では、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様では、Ｒ15は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、Ｒ15は水素である。さらなる態様では、Ｒ15は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、Ｒ15は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルである。さらなる態様では、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
ｑ．Ｒ16基
【０３３２】
一態様では、Ｒ16は、水素、保護基であるか、または式
【化１７６】
2014512357.tif 000200
によって表される構造を有する基である。
【０３３３】
さらなる態様では、Ｒ16は水素である。さらなる態様では、Ｒ16は保護基、例えばアミン保護基である。さらなる態様では、Ｒ16は、式
【化１７７】
2014512357.tif 000201
によって表される構造を有する基である。
ｒ．Ｒ17基
【０３３４】
一態様では、それぞれのＲ17基（すなわち、Ｒ17aおよびＲ17b）は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成する。さらなる態様では、Ｒ17aは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ17aは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、Ｒ17bは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｒ17bは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様では、Ｒ17aおよびＲ17bは共に、水素である。さらなる態様では、Ｒ17aおよびＲ17bは共に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３３５】
さらなる態様では、Ｒ17aおよびＲ17bは共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成する。さらなる態様では、Ｒ17aおよびＲ17bは共有結合し、中間のボロンと一緒になって、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸トリメチレングリコールエステル、または９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）を構成する。
ｓ．Ｒ18基
【０３３６】
一態様では、それぞれのＲ18基（すなわち、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18c）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様では、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cはすべて、ブチルである。
【０３３７】
さらなる態様では、それぞれのＲ18基（すなわち、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18c）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、および２，３−ジメチルブタン−２−イルから独立して選択される。なおもさらなる態様では、それぞれのＲ18基（すなわち、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18c）は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。なおさらなる態様では、それぞれのＲ18基（すなわち、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18c）は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルから独立して選択される。
ｔ．Ｒ31基
【０３３８】
一態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、少なくとも１つの出現は、水素であることを条件とする。さらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素である。
【０３３９】
さらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択されるが、但し、３つを超えない出現が、水素ではないということがないことを条件とする。
【０３４０】
さらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、２，３−ジメチルブタン−２−イル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2Ｉ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｂｒ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｉ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨＢｒ2、−ＣＢｒ3、−ＣＨＩ2、−ＣＩ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＢｒ2、−ＣＨ2ＣＢｒ3、−ＣＨ2ＣＨＩ2、−ＣＨ2ＣＩ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＢｒ2、−（ＣＨ2）2ＣＢｒ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＩ2、および−（ＣＨ2）2ＣＩ3から選択される。なおさらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）2ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨＣｌ2、−ＣＣｌ3、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨＣｌ2、−ＣＨ2ＣＣｌ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＦ2、−（ＣＨ2）2ＣＦ3、−（ＣＨ2）2ＣＨＣｌ2、および−（ＣＨ2）2ＣＣｌ3から選択される。なおもさらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、−Ｆ、メチル、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、および−ＣＦ3から選択される。
【０３４１】
さらなる態様では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素およびハロゲンから選択される。なおさらなる  では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素、−Ｆ、および−Ｃｌから選択される。なおもさらなる  では、Ｒ31のそれぞれの出現は、水素および−Ｆから選択される。
【０３４２】
例えば、化合物の構造は、式
【化１７８】
2014512357.tif 000202
によって表され得ることが理解され、
これは、式
【化１７９】
2014512357.tif 000203
と同等であると理解される。
つまり、Ｒ31は、８つの独立した置換基、Ｒ31a、Ｒ31b、Ｒ31c、Ｒ31d、Ｒ31e、Ｒ31f、Ｒ31g、およびＲ31hを表すことが理解される。「独立した置換基」とは、それぞれのＲ置換基が独立して定義され得ることを意味する。例えば、一事例において、Ｒ31がハロゲンである場合、その事例においてＲ31bは、必ずしもハロゲンであるわけではない。
【０３４３】
別例では、化合物の構造は、式
【化１８０】
2014512357.tif 000204
によって表され得ることが理解され、
これは、式
【化１８１】
2014512357.tif 000205
と同等であると理解される。
つまり、Ｒ31は、８つの独立した置換基、Ｒ31a、Ｒ31b、Ｒ31c、Ｒ31d、Ｒ31e、Ｒ31f、Ｒ31g、およびＲ31hを表すことが理解される。
【０３４４】
なおさらなる例では、化合物の構造は、式
【化１８２】
2014512357.tif 000206
によって表され得ることが理解され、
これは、式
【化１８３】
2014512357.tif 000207
と同等であると理解される。
つまり、Ｒ31は、８つの独立した置換基、Ｒ31a、Ｒ31b、Ｒ31c、Ｒ31d、Ｒ31e、およびＲ31fを表すことが理解される。
【０３４５】
なおもさらなる例では、化合物の構造は、式
【化１８４】
2014512357.tif 000208
によって表され得ることが理解され、
これは、式
【化１８５】
2014512357.tif 000209
と同等であると理解される。
つまり、Ｒ31は、８つの独立した置換基、Ｒ31a、Ｒ31b、Ｒ31c、Ｒ31d、Ｒ31e、およびＲ31fを表すことが理解される。
ｕ．Ｘ1基
【０３４６】
一態様では、Ｘ1は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様では、Ｘ1は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1は、ブロモまたはヨードである。さらなる態様では、Ｘ1はクロロである。一態様では、Ｘ1は、擬ハロゲン化物、例えば、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）である。さらなる態様では、Ｘ1は、遷移金属媒介性のカップリング反応を行うことができる基である。
ｖ．Ｘ2基
【０３４７】
一態様では、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化１８６】
2014512357.tif 000210
によって表される構造を有する基である。
【０３４８】
さらなる態様では、Ｘ2は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様では、Ｘ2は水素である。さらなる態様では、Ｘ2は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３４９】
さらなる態様では、Ｘ2は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様では、Ｘ2は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ2は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。さらなる態様では、Ｘ2は、ブロモまたはヨードである。さらなる態様では、Ｘ2はクロロである。一態様では、Ｘ2は、擬ハロゲン化物、例えば、トリフル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、またはブロシル酸塩（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）である。さらなる態様では、Ｘ2は、遷移金属媒介性のカップリング反応を行うことができる基である。
【０３５０】
さらなる態様では、Ｘ2は、式
【化１８７】
2014512357.tif 000211
によって表される構造を有する基である。
【０３５１】
さらなる態様では、Ｘ1およびＸ2は共に、ハロゲン化物である。さらなる態様では、Ｘ1およびＸ2は共に、クロロである。
ｗ．Ｍ基
【０３５２】
一態様では、Ｍは、遷移金属媒介性のカップリング反応を行うことができる基である。さらなる態様では、Ｍは、
【化１８８】
2014512357.tif 000212
および
2014512357.tif 000213
から選択され、
式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５３】
さらなる態様では、Ｍは、構造
【化１８９】
2014512357.tif 000214
を有する基であり、
式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成する。
【０３５４】
さらなる態様では、Ｍは、構造
【化１９０】
2014512357.tif 000215
を有する基であり、
式中、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３５５】
２．例となる化合物
一態様では、化合物は、
【化１９１】
2014512357.tif 000216
として存在し得る。
【０３５６】
一態様では、化合物は、
【化１９２】
2014512357.tif 000217
として存在し得る。
【０３５７】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９３】
2014512357.tif 000218
として存在し得る。
【０３５８】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９４】
2014512357.tif 000219
として存在し得る。
【０３５９】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９５】
2014512357.tif 000220
および
2014512357.tif 000221
として存在し得る。
【０３６０】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９６】
2014512357.tif 000222
として存在し得る。
【０３６１】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９７】
2014512357.tif 000223
として存在し得る。
【０３６２】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９８】
2014512357.tif 000224
として存在し得る。
【０３６３】
さらなる態様では、化合物は、
【化１９９】
2014512357.tif 000225
として存在し得る。
【０３６４】
さらなる態様では、化合物は、
【化２００】
2014512357.tif 000226
として存在し得る。
【０３６５】
さらなる態様では、化合物は、
【化２０１】
2014512357.tif 000227
として存在し得る。
【０３６６】
さらなる態様では、化合物は、
【化２０２】
2014512357.tif 000228
として存在し得る。
【０３６７】
さらなる態様では、化合物は、
【化２０３】
2014512357.tif 000229
として存在し得る。
【０３６８】
１つ以上の化合物が、開示される発明から任意に省略できることが企図される。
【０３６９】
３．タンパク質キナーゼ活性の阻害
本明細書で考察されるように、ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な調節因子である（例えば、Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｔ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１２：２７６−２８１およびＳｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ  Ｐ．Ｌ．Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０００）１２：２８２−２８８を参照のこと）。さらに、Ｂ細胞受容体のシグナル伝達はまた、悪性のＢ細胞の生存に関連付けられており、細胞分化、活性化、増殖、および生存の重要な調節因子としての役割も果たす（Ｒ．Ｗ．Ｈｅｎｄｒｉｋｓ，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２０１１）７：４−５）。加えて、Ｂ細胞機能におけるＢＴＫの全体的な役割を考えると、それは、Ｂ細胞活性化に関連する炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎を標的とする治療的介入の重要な標的である。Ｂ細胞のシグナル伝達経路の側面が、図１に示される。
【０３７０】
図２に図式的に示されるように、ある種の態様では、ＢＴＫを標的とすることは、骨髄腫において治療的介入の生物学的利点を有する。例えば、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、成長因子は、ＢＴＫ依存性の成長および骨髄における骨髄腫細胞の移動を誘発し得る。加えて、破骨細胞は、骨髄腫疾患の発症の一因となり、ＢＴＫは、破骨細胞において発現される。したがって、特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＢＴＫの活性を阻害し得る化合物は、骨髄腫細胞および骨髄において活性化した破骨細胞に直接作用し、この疾病の治療的介入に対して双対アプローチを提供することができる。
【０３７１】
概して、開示される化合物は、ＢＣＲシグナル伝達経路の調節を示す。さらなる態様では、この化合物は、タンパク質キナーゼの阻害を示す。
【０３７２】
さらなる態様では、このタンパク質キナーゼは、Ｔｅｃファミリーのチロシンタンパク質キナーゼのメンバーである。
【０３７３】
さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４、チロシンタンパク質キナーゼＴｅｃ、および上皮成長因子受容体（受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１）から選択される。さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、および細胞膜チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸから選択される。さらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫである。
【０３７４】
一態様では、阻害は、約１．０×１０-4Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、阻害は、約１．０×１０-5Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、阻害は、約１．０×１０-6Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、阻害は、約１．０×１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、阻害は、約１．０×１０-8Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。さらなる態様では、阻害は、約１．０×１０-9Ｍ未満のＩＣ50を有するものである。
Ｃ．化合物を作製する方法
【０３７５】
一態様では、本発明は、無制御な細胞増殖の疾患の治療に有用であり得る、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関する。さらなる態様では、このタンパク質キナーゼはＢＴＫである。
【０３７６】
本発明の化合物は、実験の項に例証される文献において既知のまたは当業者に明確な他の標準的な操作に加えて、次のスキームに示される反応を用いることによって調製することができる。明確さのために、本明細書に開示される定義の下に多数の置換基が許容される場合、単一の置換基を有する例が示される。
【０３７７】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献においてまたは当業者に既知の他の標準的な操作に加えて、次の反応スキームに示される反応を用いることによって調製される。次の例は、本発明がより完全に理解されるように提供され、それは例示説明のためであるにすぎず、限定するものとして解釈されるべきではない。
【０３７８】
一態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法の生成物を含む。さらなる態様では、開示される化合物は、本明細書に記載される合成方法により生成された化合物を含む。なおさらなる態様では、本発明は、治療上有効量の開示される方法の生成物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を含む。なおさらなる態様では、本発明は、開示される化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物、または開示される方法の少なくとも１つの生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法を含む。
【０３７９】
１．ルートＩ
一態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化２０４】
2014512357.tif 000230
【０３８０】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例が、以下に記述される。
【化２０５】
2014512357.tif 000231
【０３８１】
一例として、Ｎ−（３−（２−（（４−（３−フルオロ−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドは、ルートＩに従って調製することができる。２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−アミンから開始して、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸とのパラジウム触媒カップリング反応により、緩やかな条件下で、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを提供する。パラジウム触媒アミノリシス条件下で、この生成物と４−（３−フルオロ−４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンとの反応により、Ｎ−（３−（２−（（４−（３−フルオロ−４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを得る。
【０３８２】
２．ルートＩＩ
一態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化２０６】
2014512357.tif 000232
【０３８３】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例が、以下に記述される。
【化２０７】
2014512357.tif 000233
【０３８４】
一例として、Ｎ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドは、ルートＩＩに従って調製することができる。４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンから開始して、保護は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとの反応によって達成することができる。次いで、得られた４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、パラジウム触媒条件下で、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸と結合させて、Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを得ることができる。
【化２０８】
2014512357.tif 000234
【０３８５】
次いで、Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを、パラジウム触媒アミノリシス条件下で、３−フルオロ−４−モルホリノアニリンで処理して、Ｎ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを得、これを、弱酸性条件下で保護して、Ｎ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを提供することができる。
【０３８６】
故に、一態様では、本発明は、式
【化２０９】
2014512357.tif 000235
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ16は、水素、保護基であるか、または式
【化２１０】
2014512357.tif 000236
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｍは、
【化２１１】
2014512357.tif 000237
および
2014512357.tif 000238
から選択され、
式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、第１の化合物を提供するステップと、式
【化２１２】
2014512357.tif 000239
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｘ1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２１３】
2014512357.tif 000240
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第２の化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法に関し、カップリングは、パラジウム（０）触媒の存在下で、式
【化２１４】
2014512357.tif 000241
によって表される構造を有する生成物を得るのに十分な時間および温度で行われる。
【０３８７】
故に、さらなる態様では、本発明は、式
【化２１５】
2014512357.tif 000242
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ16は、水素、保護基であるか、または式
【化２１６】
2014512357.tif 000243
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｍは、
【化２１７】
2014512357.tif 000244
および
2014512357.tif 000245
から選択され、
式中、Ｒ17aおよびＲ17bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ17aおよびＲ17bが共有結合し、中間の原子と一緒になって、任意に置換された複素環式環を構成し、Ｒ18a、Ｒ18b、およびＲ18cのそれぞれは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、第１の化合物を提供するステップと、式
【化２１８】
2014512357.tif 000246
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｘ1は、ハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物であり、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２１９】
2014512357.tif 000247
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第２の化合物とカップリングさせるステップと、を含む、方法に関し、カップリングは、パラジウム（０）触媒の存在下で、式
【化２２０】
2014512357.tif 000248
によって表される構造を有する生成物を得るのに十分な時間および温度で行われる。
【０３８８】
さらなる態様では、Ｒ16は水素であり、本方法は、アシル化して、式
【化２２１】
2014512357.tif 000249
によって表される構造を有する生成物を得るステップ、をさらに含む。
【０３８９】
さらなる態様では、生成物は、式
【化２２２】
2014512357.tif 000250
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３９０】
さらなる態様では、生成物は、式
【化２２３】
2014512357.tif 000251
によって表される構造を有し、
【０３９１】
式中、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０３９２】
さらなる態様では、Ｘ2は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、式
【化２２４】
2014512357.tif 000252
によって表される構造を有するアリールアミンと反応するステップ、をさらに含み、
反応は、パラジウム（０）触媒の存在下で、式
【化２２５】
2014512357.tif 000253
によって表される構造を有する生成物を得るのに十分な時間および温度で行われる。
【０３９３】
さらなる態様では、Ｒ2は水素であり、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であり、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０３９４】
３．ルートＩＩＩ
一態様では、置換Ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体は、以下に示されるように、調製することができる。
【化２２６】
2014512357.tif 000254
【０３９５】
化合物は、一般的形態で表され、置換基は本明細書の他の箇所における化合物の説明に注記される通りである。より具体的な例は、以下に記述される。
【化２２７】
2014512357.tif 000255
【０３９６】
一例として、Ｎ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドは、ルートＩＩＩに従って調製することができる。４−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−アミンから開始して、塩化アクリロイルによるアシル化は、Ｎ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを提供する。弱酸性条件下での保護は、Ｎ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドをもたらす。
【０３９７】
故に、一態様では、本発明は、式
【化２２８】
2014512357.tif 000256
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２２９】
2014512357.tif 000257
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第１の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
【化２３０】
2014512357.tif 000258
によって表される構造を有する生成物を得るステップと、を含む、方法に関する。
【０３９８】
故に、さらなる態様では、本発明は、式
【化２３１】
2014512357.tif 000259
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｘ2は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２３２】
2014512357.tif 000260
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環である、第１の化合物を提供するステップと、アシル化して、式
【化２３３】
2014512357.tif 000261
によって表される構造を有する生成物を得るステップと、を含む、方法に関する。
【０３９９】
さらなる態様では、Ｘ2は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、式
【化２３４】
2014512357.tif 000262
によって表される構造を有するアリールアミンと反応するステップ、をさらに含み、
反応は、パラジウム（０）触媒の存在下で、式
【化２３５】
2014512357.tif 000263
によって表される構造を有する生成物を得るのに十分な時間および温度で行われる。
【０４００】
さらなる態様では、Ｒ2は水素であり、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であり、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０４０１】
さらなる態様では、生成物は、式
【化２３６】
2014512357.tif 000264
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４０２】
さらなる態様では、生成物は、式
【化２３７】
2014512357.tif 000265
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ2は水素である。
【０４０３】
さらなる態様では、生成物は、式
【化２３８】
2014512357.tif 000266
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ14は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ15は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。
【０４０４】
さらなる態様では、生成された化合物は、ＢＣＲシグナル伝達経路の阻害を示す。なおさらなる態様では、生成された化合物は、細胞の生存の阻害を示す。
【０４０５】
さらなる態様では、生成された化合物は、タンパク質キナーゼの阻害を示す。なおさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、Ｔｅｃファミリーのチロシンタンパク質キナーゼのメンバーである。なおもさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸ、受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−４、チロシンタンパク質キナーゼＴｅｃ、および上皮成長因子受容体（受容体チロシンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−１）から選択される。よりさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＩＴＫ／ＴＳＫ、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫ、および細胞質チロシンタンパク質キナーゼＢＭＸから選択される。なおさらなる態様では、タンパク質キナーゼは、チロシンタンパク質キナーゼＢＴＫである。
【０４０６】
さらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-4Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。なおさらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-5Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。なおもさらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-6Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。よりさらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-7Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。なおさらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-8Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。なおもさらなる態様では、生成された化合物は、約１．０×１０-9Ｍ未満のＩＣ50を有する阻害を示す。
【０４０７】
それぞれの開示される方法は、追加的なステップ、操作、および／または構成成分をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上のステップ、操作、および／または構成成分が、本発明から任意に省略され得ることもまた企図される。開示される方法を使用して、開示される化合物を提供することができることが理解される。開示される方法の生成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
【０４０８】
下の表Ｉは、具体的な化合物、ならびに実施例において以下に記載される活性アッセイにおいて決定された、実験的に決定されたＢＴＫキナーゼ活性の阻害を列挙する。表Ｉにおける化合物は、本明細書に示される方法と同一のまたは類似した方法により合成された。必須の出発物質は、市販されていたか、文献に記載されていたか、または有機合成の技術分野の専門家によって容易に合成された。
表Ｉ
【表１】
2014512357.tif 000267
2014512357.tif 000268
*アッセイ方法の詳細は、実施例において提供され、「ＡＤＰアッセイ」は、キナーゼによるＡＴＰの使用から生じるＡＤＰの産生を測定するアッセイを指し、「ＨＴＲＦアッセイ」は、実施例において記載される時間分解されたＦＲＥＴキナーゼアッセイを指す。
Ｄ．薬学的組成物
【０４０９】
一態様では、本発明は、開示される化合物を含む薬学的組成物に関する。つまり、治療上有効量の少なくとも１つの開示される化合物または開示される方法の少なくとも１つの生成物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が提供され得る。
【０４１０】
さらなる態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、式
【化２３９】
2014512357.tif 000269
によって表される化合物であって、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２４０】
2014512357.tif 000270
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含むことができる。さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、有効量の開示される合成方法の生成物と、を含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
【０４１１】
さらなる態様では、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、式
【化２４１】
2014512357.tif 000271
によって表される化合物であって、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２４２】
2014512357.tif 000272
によって表される基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を含むことができる。さらなる態様では、本発明は、薬学的に許容される担体と、有効量の開示される合成方法の生成物と、を含む、薬学的組成物に関する。さらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。さらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。さらなる態様では、化合物は、開示される化合物である。
【０４１２】
ある特定の態様では、開示される薬学的組成物は、活性成分として開示される化合物（それらの薬学的に許容される塩（複数可）を含む）、薬学的に許容される担体、および任意に、他の治療成分またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている対象となる病態の性質および重症度に依存するであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０４１３】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。かかる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級、三級アミン、ならびに天然産および合成置換アミン等の環式アミンおよび置換アミンの塩が含まれる。塩が形成され得る元となる、他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【０４１４】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される非毒性酸」という用語には、無機酸、有機酸、およびそれらから調製される塩、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸が好ましい。
【０４１５】
実際には、本発明の化合物、または本発明のそれらの薬学的に許容される塩は、従来の薬学的複合技法に従って、薬学的担体との緊密な混和物中に活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。故に、本発明の薬学的組成物は、各々が既定の量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤等の、経口投与に好適な個別的な単位として提示することができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水溶液中の懸濁液として、非水溶液として、水中油乳濁液として、または油中水液体乳濁液として、提示することができる。上述の一般的な剤形に加えて、本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩（複数可）はまた、制御放出手段および／または送達デバイスによって投与することもできる。組成物は、薬学の方法のいずれによっても調製することができる。一般に、かかる方法は、活性成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と会合するステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ緊密に混和することによって調製する。次いで、生成物は、所望の表示へと好都合に成形することができる。
【０４１６】
故に、本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体と、本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩とを含み得る。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、１つ以上のその他の治療的活性化合物と組み合わせて、薬学的組成物中に含まれ得る。
【０４１７】
用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例としては、砂糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水がある。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０４１８】
経口剤形のための組成物を調製する際、任意の好都合な薬学的媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料剤、防腐剤、着色剤等を使用して、懸濁液、エリキシル、および溶液等の経口液体調製物を形成することができる一方で、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を使用して、粉末剤、カプセル剤、および錠剤等の経口固体調製物を形成することができる。錠剤およびカプセル剤が、それらの投与の簡便性のために好ましい経口投薬量単位であり、それによって固体薬学的担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性または非水性技法によってコーティングすることができる。
【０４１９】
本発明の組成物を含有する錠剤は、圧縮またはすりこみによって、任意に１つ以上の副成分またはアジュバントと共に調製することができる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散化剤と混合された、粉末または顆粒等の自由流動形態の活性成分を、好適な機械において圧縮することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０４２０】
本発明の薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）、薬学的に許容される担体、および任意に１つ以上のさらなる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、いずれの所与の場合にも最も好適な経路は、特定の宿主、ならびに活性成分が投与されている病態の性質および重症度によって異なるであろう。薬学的組成物は、単位剤形で好都合に提示し、薬学技術分野で周知の方法のいずれによっても調製することができる。
【０４２１】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の、好適な界面活性剤を含めることができる。分散液もまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物中に調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を防止するために防腐剤を含めることができる。
【０４２２】
注射剤用途に好適な本発明の薬学的組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、組成物は、かかる滅菌注射液または分散液の即座の調製のための滅菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終的に注射可能な形態は、無菌でなければならず、容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保管の条件下で安定でなければならず、故に、好ましくは、細菌および真菌等の微生物の汚染作用から守られるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。
【０４２３】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、マウスウォッシュ、うがい薬等の、局所用途に好適な形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスにおいて使用するのに好適な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を利用して、従来のプロセス方法を介して調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製される。
【０４２４】
本発明の薬学的組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であり得る。混合物が、単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、最初に組成物を軟化または融解した担体（複数可）と混和し、続いて冷やし、型中に成形することによって好都合に形成することができる。
【０４２５】
上述の担体成分に加えて、上述の薬学的製剤は、希釈剤、緩衝液、香料剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１つ以上の追加的な担体成分を適宜含み得る。さらに、製剤に意図される受容者の血液との等張性を与えるために、その他のアジュバントを含めることができる。本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮形態で調製することもできる。
【０４２６】
代謝型グルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする治療条件下で、適切な投薬量レベルは、一般に、１日につき患者の体重１キログラム当たり約０．０１〜５００ｍｇとなり、単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬量レベルは、１日につき約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１日につき０．５〜１００ｍｇ／ｋｇとなろう。好適な投薬量レベルは、１日につき約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５〜０．５、０．５〜５．０、または５．０〜５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、治療される患者の投薬量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日につき１〜４回のレジメンに基づいて、好ましくは１日につき１回または２回投与することができる。この投薬レジメンを調整して、最適な治療反応を提供することができる。
【０４２７】
しかしながら、任意の特定患者のための具体的な用量レベルは、多様な要因に依存するであろうことが理解される。かかる要因には、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食生活が含まれる。他の要因には、投与の時間および経路、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている特定の疾患のタイプおよび重症度が含まれる。
【０４２８】
本発明は、１つ以上の開示される化合物、生成物、または組成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能不全に関連する１つ以上の神経および／または精神疾患の治療）ための薬の製造のための方法をさらに目的とする。故に、一態様では、本発明は、少なくとも１つの開示される化合物または少なくとも１つの開示される生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、薬を製造するための方法に関する。
【０４２９】
開示される薬学的組成物は、上述の病的状態の治療において通常適用される、他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０４３０】
開示される組成物は、開示される化合物から調製され得ることが理解される。開示される組成物は、開示される使用方法において用いられ得ることもまた理解される。
Ｅ．化合物および組成物を使用する方法
【０４３１】
開示される化合物は、前述の疾病、疾患、および病態の治療、予防、制御、寛解、またはその危険性の低減において、単一薬剤として、または１つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用することができ、式Ｉの化合物またはその他の薬物は、それらに対する実用性を有し、薬物を一緒に組み合わせたものは、いずれかの薬物単独よりもより安全またはより有効である。他の薬物（複数可）は、一般的に使用される経路および量によって投与することができ、したがって、開示される化合物と同時にまたは順次に投与することができる。開示される化合物が１つ以上のその他の薬物と同時に使用されるとき、かかる薬物および開示される化合物を含有する、単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、併用療法もまた、重複したスケジュールで施すことができる。１つ以上の活性成分および開示される化合物の組み合わせは、いずれかの単独薬剤としてより効果的であろうこともまた想定される。
【０４３２】
本発明の薬学的組成物および方法は、上述の病的状態の治療において通常適用される、本明細書で注記される他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０４３３】
１．治療方法
本明細書で開示される化合物は、様々な無制御な細胞増殖の疾患を治療、予防、軽減、制御するか、そのリスクを低減するのに有用である。一態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、タンパク質キナーゼ不全は、ＢＴＫの異常調節である。
【０４３４】
そのような不全に関連する疾患の例には、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍等の癌が含まれる。一態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される癌であり得る。さらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４３５】
ａ．無制御な細胞増殖の疾患の治療
一態様では、本発明は、哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２４３】
2014512357.tif 000273
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２４４】
2014512357.tif 000274
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【０４３６】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における無制御な細胞増殖の疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２４５】
2014512357.tif 000275
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２４６】
2014512357.tif 000276
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【０４３７】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０４３８】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。なおもさらなる態様では、本方法は、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、無制御な細胞増殖の疾患の治療を必要とすると診断されている。
【０４３９】
さらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。さらなる態様では、癌は、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、および大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫から選択される。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４４０】
ｂ．炎症性疾患の治療
一態様では、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２４７】
2014512357.tif 000277
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２４８】
2014512357.tif 000278
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【０４４１】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における炎症性疾患の治療のための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２４９】
2014512357.tif 000279
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２５０】
2014512357.tif 000280
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって当該疾患を治療するステップを含む。
【０４４２】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０４４３】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、本方法は、炎症性疾患の治療を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、炎症性疾患の治療を必要とすると診断されている。
【０４４４】
さらなる態様では、炎症性疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。さらなる態様では、炎症性疾患は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０４４５】
ｃ．キナーゼ活性の減少
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２５１】
2014512357.tif 000281
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２５２】
2014512357.tif 000282
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【０４４６】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、哺乳動物に、式
【化２５３】
2014512357.tif 000283
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２５４】
2014512357.tif 000284
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体を投与し、それによって哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【０４４７】
さらなる態様では、投与される化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０４４８】
さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。なおもさらなる態様では、本方法は、キナーゼ活性の減少を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、キナーゼ活性の減少を必要とすると診断されている。
【０４４９】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞増殖の疾患の治療に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４５０】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性疾患の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。さらなる態様では、炎症性疾患は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０４５１】
ｄ．細胞内のキナーゼ活性の減少
一態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞内のキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、少なくとも１つの細胞を、式
【化２５５】
2014512357.tif 000285
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２５６】
2014512357.tif 000286
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【０４５２】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの細胞内のキナーゼ活性を減少させるための方法に関し、本方法は、少なくとも１つの細胞を、式
【化２５７】
2014512357.tif 000287
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２５８】
2014512357.tif 000288
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体と接触させ、それによって細胞内のキナーゼ活性を減少させるステップを含む。
【０４５３】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。なおさらなる態様では、有効量は、治療上有効量である。なおもさらなる態様では、有効量は、予防上有効量である。
【０４５４】
さらなる態様では、細胞は、哺乳動物である。なおさらなる態様では、細胞は、ヒトである。なおもさらなる態様では、接触することは、哺乳動物への投与によるものである。さらなる態様では、本方法は、細胞内のキナーゼ活性の減少を必要とする哺乳動物を特定するステップをさらに含む。なおさらなる態様では、哺乳動物は、投与するステップ前に、キナーゼ活性の減少を必要とすると診断されている。
【０４５５】
さらなる態様では、細胞内のキナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞の疾患に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおもさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４５６】
さらなる態様では、細胞内のキナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性疾患の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。さらなる態様では、炎症性疾患は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０４５７】
２．薬の製造
一態様では、本発明は、治療上有効量の開示される化合物または開示される方法の生成物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＢＴＫの阻害のための薬の製造のための方法に関する。
【０４５８】
３．化合物の使用
一態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるために、式
【化２５９】
2014512357.tif 000289
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２６０】
2014512357.tif 000290
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。
【０４５９】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼ活性を減少させるために、式
【化２６１】
2014512357.tif 000291
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２６２】
2014512357.tif 000292
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体の使用に関する。
【０４６０】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、無制御な細胞増殖の疾患の治療に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４６１】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性疾患の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。さらなる態様では、炎症性疾患は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０４６２】
４．キット
一態様では、本発明は、式
【化２６３】
2014512357.tif 000293
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はハロゲンもしくはＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２６４】
2014512357.tif 000294
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに
（ａ）キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、または
（ｄ）無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書、のうちの１つ以上を含む、キットに関する。
【０４６３】
さらなる態様では、本発明は、式
【化２６５】
2014512357.tif 000295
によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２６６】
2014512357.tif 000296
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体、ならびに
（ａ）キナーゼ活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）キナーゼ活性を減少させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）無制御な細胞増殖の疾患を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、または
（ｄ）無制御な細胞増殖に関連する疾患を治療するための説明書、のうちの１つ以上を含む、キットに関する。
【０４６４】
さらなる態様では、化合物は、開示される化合物または化合物の開示される作製方法の生成物である。さらなる態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【０４６５】
さらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、キナーゼ不全に関連する。なおさらなる態様では、無制御な細胞増殖の疾患は、癌である。なおもさらなる態様では、癌は、白血病である。よりさらなる態様では、癌は、リンパ腫である。なおもさらなる態様では、癌は、固形腫瘍である。なおさらなる態様では、癌は、血液、脳、尿生殖路、胃腸管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、および皮膚の癌から選択される。よりさらなる態様では、癌は、前立腺癌、多形性膠芽腫、子宮内膜癌、乳癌、および結腸癌から選択される。
【０４６６】
さらなる態様では、キナーゼ活性の減少の必要性は、炎症性疾患の治療に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、タンパク質キナーゼ不全に関連する。さらなる態様では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。さらなる態様では、炎症性疾患は、関節炎疾患である。さらなる態様では、関節炎疾患は、炎症性関節炎、骨関節炎、リンパ球非依存性関節炎、およびリウマチ性関節炎から選択される。
【０４６７】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの薬剤は、共製剤化される。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの薬剤は、共同パッケージ化される。
【０４６８】
さらなる態様では、少なくとも１つの薬剤は、ホルモン療法剤である。なおさらなる態様では、ホルモン療法剤は、ロイプロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリクス、およびテストラクトンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。
【０４６９】
さらなる態様では、少なくとも１つの薬剤は、化学療法剤である。なおさらなる態様では、化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍性抗生剤、分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤、またはその他の化学療法剤からなる群のうちの１つ以上から選択される。なおもさらなる態様では、抗腫瘍性抗生剤は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、およびバルルビシンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。よりさらなる態様では、抗代謝剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサート、およびチオグアニンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。なおさらなる態様では、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチン、およびストレプトゾシンからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。なおもさらなる態様では、分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド（ｅｔｏｐｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、およびテニポシドからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。よりさらなる態様では、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリウムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）、およびテムシロリムスからなる群のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体から選択される。
【０４７０】
５．非医学的使用
また、ＢＴＫを阻害する新たな治療剤の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物における、ＢＴＫ活性の阻害剤の効果の評価のための、インビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしての開示される化合物および生成物の使用も提供される。
【０４７１】
Ｆ．実験
以下の実施例は、当業者に、本明細書に特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を提供するために提示され、それは本発明を単に例示するように意図され、発明者らが何を彼らの発明として見なすかについての範囲を限定するようには意図されない。数（例えば、量、温度等）に関する正確性を確実にするための努力がなされてきたが、幾つかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別途指示しない限り、部分は重量部であり、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【０４７２】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が、以下の実施例において例示説明される。出発物質および必須の中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従ってもしくは本明細書に示されるように調製することができる。
【０４７３】
以下の本発明の例となる化合物を合成した。実施例は、本発明を例示説明するために本明細書に提供され、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は、典型的に、ＩＵＰＡＣ命名規則に従って、遊離塩基形態で図示される。しかしながら、実施例のうちの幾つかを、塩形態で得たか、または単離した。
【０４７４】
示されるように、実施例のうちの幾つかを、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得た。化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために、当業者によって分離されてもよい。分離は、化合物のラセミの混合物を、鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングして、ジアステレオマー混合物を形成することによって行うことができ、続いて、個々のジアステレオマーの分離を、分別晶出またはクロマトグラフィー等の標準的な方法によって行う。化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物はまた、キラル固定相を使用したクロマト法によって直接分離することもできる。
【０４７５】
１．開示される化合物を開発するために使用される方法
構造に基づく計算法およびフラグメントに基づくスクリーニングを含む、複数のアプローチが開示される化合物の発生において使用された。全体の発見ワークフローを図３において説明する。
【０４７６】
コンピュータを用いた研究に対して活性なＢＴＫのモデルは、ＢＴＫの結晶構造から開発された。このモデルは、ＢＴＫキナーゼドメインに対して生成され、１５００万を超える自家製のデータベースを最小化した三次元の小分子構造を利用する仮想スクリーニングで使用された。仮想スクリーニングは、幾つかのドッキングアルゴリズムを利用する反復スクリーニングプロセス、ならびにＡＤＭＥおよびその他の薬剤様フィルタリングプロセスよりも先行する。これらのコンピュータを用いた方法は、水溶解度、細胞透過性、および代謝作用を含む２０を超える重要な医薬品化学の記述子（例えば、代表的な記述子については、図４を参照のこと）に基づく好ましい「薬剤様」特性を有する化合物に対して選択された。このプロセスを用いて、１００万個の小分子の画面情報は、数時間のうちに完了した。仮想スクリーニングから最高であると予測される結合エネルギースコアを持つ化合物が、得られるか、またはさらなる試験のために合成された。
【０４７７】
加えて、フラグメントに基づくアプローチは、ＢＴＫキナーゼ活性に対する生化学的スクリーニングを使用した自家製の収集物から化学的骨格のライブラリーをスクリーニングするためのものであった（以下のＢＴＫキナーゼアッセイを参照のこと）。自家製ライブラリーは、３００ダルトン未満の８００個を超える化合物からなり、薬学的に関連する骨格の多様な集合を表す（代表的なフラグメントについては図４を参照のこと）。ＢＴＫアッセイスクリーニングからの代表的なフラグメントのヒット（スクリーニングアッセイについては、以下のＨＴＲＦキナーゼアッセイを参照のこと）を、代表的なＩＣ50データを用いて図５に示す。また、さらなる最適化のために使用された骨格も、図５に示す。
【０４７８】
不規則なキナーゼ活性を緩和するために、開示される化合物は、マイケル受容体部分を組み込むように設計された。図６に示されるように、ＢＴＫの活性部分は、活性部位でドッキングされた代表的な化合物に良好に近接するシステイン残基（Ｃｙｓ４８１）を有することが予測される。システインＣｙｓ４８１は、Ｔｅｃファミリーのタンパク質キナーゼにおいて高度に保存され、このファミリーのキナーゼのタンパク質において同様の位置を有する。例えば、それは、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ３、およびＥｒｂ２にも存在する。ＢＴＫの予測される活性部位に対するさらなる化合物のドッキングを、図７Ａおよび８に示す。Ｃｙｓ４８１で、ＢＴＫタンパク質への不可逆的共有結合を形成する、開示される化合物の部分のタイプ等のマイケル受容体についての反応スキームを、一般的形態（図７Ｂ）および例示的な開示される化合物（図７Ｃ）の両方で図７に示す。
【０４７９】
システインスルフヒドリル求核試薬のためのマイケル受容体としての機能を果たす代表的な化合物の共有結合付加体を、図９に示す。このデータは、ＢＴＫへの開示される化合物の不可逆的な付加体と一致する。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、開示される化合物は、マイケル受容体部分を介して、ＢＴＫおよび関連するタンパク質と不可逆的に相互作用する。
【０４８０】
２．一般的方法
すべての通常の試薬および溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、入荷した時の状態で使用した。それらは、試薬用の純度が９９％以上のものであった。幾つかの供給業者から得た特殊化学物質および構成要素は、最高純度（常に９５％以上）のものであった。
【０４８１】
ＮＭＲ分光法は、５ｍｍの広帯域プローブを装備した４００ＭＨｚで動作させて、標準的なパルス系列を用いて、Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚ上で行われた。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナルと比較して百万分率（ｐｐｍ）単位で報告される。カップリング定数（Ｊ値）は、Ｈｚ単位で表される。
【０４８２】
質量分析法は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−ＩＩの３連４重極質量分析計上で行われた。すべての試料は、陽性ＥＳＩ−ＭＳによって分析され、プロトン化した分子イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）が報告される。
【０４８３】
マイクロ波支援反応は、様々な電力で、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５で行われた。
【０４８４】
水素化反応は、標準的なＰａｒｒ水素化装置において行われた。
【０４８５】
反応は、蛍光指示薬を含有する２００μｍのシリカゲルでコーティングされたＢａｋｅｒの柔軟性のある支持プレート上でＴＬＣによってモニターされた。分取ＴＬＣは、蛍光（ＵＶ２５４）指示薬を含有する１０００または２０００μｍのシリカゲル層でコーティングされた２０ｃｍ×２０ｃｍのＡｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ上で行われた。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告される。スポットの可視化は、紫外線光を用いて達成された。
【０４８６】
フラッシュクロマトグラフィーは、適切な大きさのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄまたは標準的な順相シリカまたは逆相Ｃ−１８カラムを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ２００上で行われた。粗化合物は、シリカゲル、７０〜２３０メッシュ４０Å（順相用）またはＣｅｌｉｔｅ  ５０３（逆相用）上に吸着させ、固体カートリッジに装填した。溶出混合物は、ｖ：ｖとして報告される。
【０４８７】
３．Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２６７】
2014512357.tif 000297
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後、溶媒を真空内で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０％）によって精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９  ９ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８８】
４．Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２６８】
2014512357.tif 000298
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後、溶媒を真空内で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０％）によって精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６および１０．０Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９．９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４８９】
５．４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジンの調製
【化２６９】
2014512357.tif 000299
ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ；３０．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＣＨ2Ｃｌ2の混合物（１：１、１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、２．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中に取り込み、水（２０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ、９９／１  漸増）によって精製して、淡白色油として、表題化合物（３９７ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４９０】
６．Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−ＹＬ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７０】
2014512357.tif 000300
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム（３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．４５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４６（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８４．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９１】
７．Ｎ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７１】
2014512357.tif 000301
Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（２３．００ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（５０．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２．３８６ｍｇ、２．６１μｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３．０１ｍｇ、５．２１μｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（６０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって観察した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および１５．２Ｈｚ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６および８．８Ｈｚ），６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および１０．４Ｈｚ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９２】
８．Ｎ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７２】
2014512357.tif 000302
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２８３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（３−（６−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、固体として、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４４（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および９．６Ｈｚ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９３】
９．２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミンの調製
【化２７３】
2014512357.tif 000303
５−（フェニルアミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ2（２ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を１８０℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をクラッシュアイス上に注いだ。溶液を酢酸エチルで抽出し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、有機層をブライン液で洗浄した。得られた粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９４】
１０．Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７４】
2014512357.tif 000304
２，４−ジクロロ−Ｎ−フェニルピリミジン−５−アミン（８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）−ボロン酸（７０．０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．５０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（１．４９６ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）および１Ｍの炭酸ナトリウム（７０．６ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、表題化合物までフラッシュクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４および１７．２Ｈｚ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９５】
１１．Ｎ−（３−（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７５】
2014512357.tif 000305
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（１５．２４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（３３．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（４．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3；１．５６６ｍｇ、１．７１０μｍｏｌ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．９７９ｍｇ、３．４２μｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（３０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），６．４２−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および９．６Ｈｚ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９６】
１２．Ｎ−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７６】
2014512357.tif 000306
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ、５．２１８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＮ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空内で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ：３００．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９７】
１３．Ｎ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７７】
2014512357.tif 000307
Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ））、および炭酸カリウム（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のｔ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（４０分間、２００℃、３気圧）下で加熱した。化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および９．６Ｈｚ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３９．３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９８】
１４．Ｎ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７８】
2014512357.tif 000308
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＮ−（３−（６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚおよび９．６Ｈｚ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５５．２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４９９】
１５．Ｎ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２７９】
2014512357.tif 000309
Ｎ−（３−（６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（２３．２２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（４２．４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（４．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２．３８６ｍｇ、２．６１μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．０１ｍｇ、５．２１μｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（３０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８および８．８Ｈｚ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５００】
１６．Ｎ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８０】
2014512357.tif 000310
２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２２０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のＮ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、溶媒を真空内で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、固体として、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．４８−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および９．６Ｈｚ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ：４４２．２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０１】
１７．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８１】
2014512357.tif 000311
Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、４−モルホリノアニリン（１５．１５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（２７．７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（４．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ2ｄｂａ3（１．５５７ｍｇ、１．７００μｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．９６７ｍｇ、３．４０μｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（３０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、溶媒を真空内で除去した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および９．６Ｈｚ），３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：４３６．０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０２】
１８．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８２】
2014512357.tif 000312
Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ））、および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（４ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．７ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（４０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応をＴＬＣによってモニターした。生成物をカラムクロマトグラフィー（５％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、表題化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４および９．６Ｈｚ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４９．１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０３】
１９．４−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−アミンの調製
【化２８３】
2014512357.tif 000313
２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−アミン（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）中のパラジウム／炭素（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および８ｐｓｉ（約５５ｋＰａ）で適用した水素ガスに、室温で２時間添加した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（２％  ＣＨ3ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、固体として、表題化合物（３５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０４】
２０．Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８４】
2014512357.tif 000314
４−（３−アミノフェニル）−２−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−アミン（１５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）の存在下、０℃で塩化アクリロイル（４．２４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．２６ｍｇ、収率１６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９．０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０５】
２１．Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８５】
2014512357.tif 000315
５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２００ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後、溶媒を真空内で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２０％）によって精製して、固体として、表題化合物（７．４３ｍｇ、収率２９％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９  ９ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０６】
２２．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの調製
【化２８６】
2014512357.tif 000316
Ｎ−（３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−モルホリノアニリン（３３．４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ2ＣＯ3（６６．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波適合性の密封可能な反応管中のトルエン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３．１１ｍｇ、３．４０μｍｏｌ）およびキサントホス（３．９３ｍｇ、６．８０μｍｏｌ）を添加した。この反応管を密封し、反応物をマイクロ波照射（６０分間、２００℃、３ａｔｍ）下で加熱した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後、溶媒を真空内で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（１０％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、固体として、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０および９．６Ｈｚ），３．８０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ／Ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０５０７】
２３．細胞培養
すべての細胞株は、３７℃および５％  ＣＯ2で、１０％  ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）および１％  ペニシリン／ストレプトマイシン（１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地中に培養された。さらなる補充物質を、以下の表に示す。ＡＴＣＣは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）であり、ＤＳＭＺは、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ；Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。これらの研究において一般的に使用される細胞株を、以下の表ＩＩに示す。
表ＩＩ
【表２】
2014512357.tif 000317
【０５０８】
２４．ＢＴＫキナーゼアッセイ：ＡＤＰ生成アッセイ
化合物の阻害活性についての第１のアッセイは、本明細書に記載されるＡＤＰ生成アッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、（Ｈｉｓ）6タグ付きの組み換え完全長ヒトＢＴＫキナーゼ（８１．３ｋＤａ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）とともに短時間インキュベートした。記載されるアッセイは、無地の白色壁プレートを用いた標準的な３８４ウェル形式で使用された体積に基づいている。その後、反応は、ＡＴＰおよびミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）の基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を添加することによって開始された。アッセイ反応混合物（５ｍＬ体積）の組成は、５％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、６０ｎＭ  ＢＴＫ、１．６μＭ  ＡＴＰ、および２０μＭ  ＭＢＰの基質であった。室温で６０分間インキュベートした後、５ｍＬのＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）をそれぞれのウェルに添加し、さらに４０分間インキュベートした。試薬はキナーゼ反応を停止し、消費されていないＡＴＰを枯渇させた。次いで、キナーゼ検出試薬（１０ｍＬ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をそれぞれのウェルに添加した。キナーゼ検出試薬は、ＡＤＰをＡＴＰに変換する試薬を含み、ＡＴＰを検出するためにルシフェラーゼおよびルシフェリンを提供する。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で測定された。それぞれの反応からの発光量は、ＢＴＫキナーゼ活性と直接相関する。阻害の割合およびＩＣ50値は、薬物処理されたウェル中の酵素活性を適切な対照と比較することによって計算された。
【０５０９】
２５．ＢＴＫキナーゼアッセイ：時間分解ＦＲＥＴアッセイ
化合物の活性は、規定通りに、本明細書に記載される第２のアッセイを用いて確認された。第２のアッセイは、時間分解ＦＲＥＴキナーゼアッセイであった。試験化合物は、キナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度まで希釈し、ＢＴＫキナーゼ（上述の通りに；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに短時間インキュベートする。反応は、ＡＴＰおよび酵素基質ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫ基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  ＵＳ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を添加することによって開始される。反応物（１０μＬ）の組成は、１％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、１０ｎＭ  ＢＴＫ、６０μＭ  ＡＴＰ、および１μＭ  基質であった。室温で６０分間インキュベートした後、酵素反応は、ユーロピウム標識（Ｅｕ3+−クリプテート）抗ホスホチロシン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ）およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ）も含有する、ＥＤＴＡ含有緩衝液によって停止する。ユーロピウム標識抗体は、基質がリン酸化されるとき、ストレプトアビジン複合体を通じてビオチン化したＴＫ基質に結合する、ストレプトアビジン−ＸＬ６６５を用いて、時間分解ＦＲＥＴシグナルを発生する。室温で１時間インキュベートした後、蛍光が、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー上で、３２０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの二重発光で測定された。シグナルは、ＴＲ−ＦＲＥＴ比（６６５：６１５）において表される。
【０５１０】
２６．細胞の生存アッセイ
細胞を、上述の通りに成長させ、このアッセイのために、細胞は新たに採取され、次いで、標準的な無地白色壁の３８４ウェルプレート中で、１ウェル当たり１０００個の細胞の密度で、（上述の通りに）４５ｍＬの適切な培地中に播種した。細胞は、３７℃および５％  ＣＯ2で、一晩のインキュベーションによって付着させた。試験化合物を、使用した細胞に対して適切な培地（３％  ＤＭＳＯを含有）中で１０倍濃度まで希釈し、５ｍＬのこれらの希釈液は、細胞を含有する適切なウェルであった。試験化合物は、一般的には、三重で試験を行った（すなわち、所与の濃度の化合物を三重のウェル中でアッセイした）。薬物処理された細胞および適切な対照を含有するプレートを、９６時間インキュベートした。インキュベーション終了時、４０ｍＬのＡＴＰ−ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）試薬をそれぞれにウェルに添加し、発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー上で測定した。
【０５１１】
２７．ＩＣ50算出
ＩＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェアを用いて決定される。データは、薬物のそれぞれの濃度に対する阻害の割合として、ソフトウェアにＸ-Ｙプロットとして入力した。薬物の濃度値は、対数変換され、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「Ｓ字状用量反応（可変勾配）」オプションを用いて、非線形回帰が実行され、データをモデル化し、ＩＣ50値を算出した。報告されたＩＣ50値は、５０％の阻害に達した時点の薬物の濃度である。
【０５１２】
２８．細胞の生存アッセイにおける化合物の活性
培養された細胞の生存能力を阻害する化合物の能力は、上述の細胞の生存アッセイを用いて決定された。代表的な化合物に対する活性データを、表示された細胞株（ラモスＲＡ−１、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、およびＢｘＰＣ−３）を用いて、試験された化合物に対して以下の表ＩＩＩ中に以下のように示す。ＩＣ50値は、上述の通りに決定された。ＩＣ50が「不検出」として表示される場合、それは、表示された細胞株中では決定されなかったということである。
表ＩＩＩ
【表３】
2014512357.tif 000318
2014512357.tif 000319
【０５１３】
２９．Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドおよびＮ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの薬理学的および機能的分析
２つの代表的な化合物が、標的細胞との相互作用のそれらの薬理学的機序のさらなる分析のために用いられた。下述の研究において使用された２つの化合物は、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドおよびＮ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドであった。これらの実験において使用された方法は、上の本明細書に説明されるか、または当業者に知られている通りである。
【０５１４】
化合物を、ＢＴＫの内因性レベルを発現したか、または発現構築物からＢＴＫを過剰発現したＯＰＭ２細胞中で細胞の生存アッセイについて評価した。用いた実験のデータを図１０に示し、使用された化合物は、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドである。細胞の生存または増殖は、ＡＴＰＬｉｔｅ発光アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を用いて決定され、発光活性の減少は、細胞の生存または増殖の減少低下と相関する。示されるように、ＢＴＫを過剰発現した細胞は、化合物による処理に対してかなり感受性が高かった、例えば、過剰発現したＢＴＫがない場合、ＩＣ50は、約５．０５μＭであったのに対して、過剰発現したＢＴＫがある場合、ＩＣ50は、約５８６ｎＭであった。
【０５１５】
リン酸化されたＢＴＫ（図１１Ａで「ｐＢＴＫ」として表示される）およびリン酸化されたＰＬＣγ２（図１１Ｂで「ｐＰＬＣγ２」として表示される）における化合物の効果。簡潔に述べると、ラモス細胞を、表示されるもので処理し、次いで、溶解し、タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、次いで、ウエスタン分析を、表示されたそれぞれのリン酸化されたタンパク質または総タンパク質に対する抗体（例えば、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）からのリンＢｔｋ（Ｔｙｒ２２３）抗体およびＢｔｋ（Ｃ８２Ｂ８）ウサギｍＡｂ）を用いて実行した。図に示されるように、リン酸化されたＢＴＫのレベルは、表示された化合物の濃度の増加に伴って減少した（図１１Ａを参照のこと）。同様に、リン酸化されたＰＬＣγ２のレベルは減少したが、ＰＬＣγ２の総量は、化合物の処理により影響を受けなかった（図１１Ｂ）。
【０５１６】
キナーゼ阻害の特異性は、代表的な化合物であるＮ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドを用いて、タンパク質キナーゼのパネルに対するこの試験化合物の活性を決定することによって評価された。キナーゼプロファイリングは、ＢＴＫに関するキナーゼおよびＴｅｃファミリーのタンパク質キナーゼの焦点パネルに対して行われた。このパネルは、４０個の異なるタンパク質キナーゼから成り、これらの結果を図１２に示す。Ｋmで２００ｎＭの試験化合物でＡＴＰを用いて行われた場合、活性プロファイリングは、それぞれのキナーゼに対して明らかであり、その濃度での阻害の割合が、それぞれに対して決定された。このスクリーニングからの結果は、Ｔｅｃファミリーのキナーゼ、ならびにＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ４に対して良好な活性が確認された。これらの後の２つのキナーゼは、開示される化合物のマイケル受容体との反応に適している位置でシステイン残基を有することが知られている。
【０５１７】
上述の実験において得られた結果に基づいて、代表的な化合物である（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドおよびＮ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）を、ＥＧＦＲの野生型および突然変異型（Ｔ７９０Ｍ）に対してアッセイした。これらのキナーゼに対する化合物の活性は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を用いて決定された。アッセイは、化合物の、特許Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識、ＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤の骨格（キナーゼトレーサー）と結合し、これをＥＧＦＲに置き換える活性を測定する。図１３に示されるように、ＥＧＦＲは、ＩＣ50が２５３ｎＭの（Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）および１０５ｎＭの（Ｎ−（３−（６−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド）である、これらの２つの化合物に対して感受性があった。しかしながら、ＥＧＦＲの突然変異型（Ｔ７９０Ｍ）はそれぞれ、ＩＣ５０が０．００１２ｎＭおよび２．６７ｎＭである、試験化合物（図１４を参照）に対してさらに感受性が高かった。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、データは、開示される化合物が活性部位に好適に位置するシステイン残基を有するタンパク質キナーゼにたいして活性を有することを示す。
【０５１８】
化合物はまた、炎症の動物モデル、すなわち、炎症のＬＰＳモデルにおいて評価された。簡潔に述べると、マウスに、２５および５０ｍｇ／ｋｇの表示される化合物（図１５〜１７を参照のこと）を投与し、薬物を投与してから１時間後、マウスに、１ｍｇ／ｋｇのＬＰＳを腹腔内に投与した。表示されるサイトカイン、すなわち、ＩＬ−１０（図１５）、ＧＭＣＳＦ（図１６）、およびＴＮＦα（図１７）を、免疫沈降を用いて、（図に示される通りに）ＬＰＳで処理してから２および４時間後、測定した。図１５では、データは、ＬＰＳがＩＬ−１０のレベルにおいて穏やかな効果があり、試験化合物による処理は、ＩＬ−１０のレベルをさらに増加させたことを示す。データは、ＬＰＳがＧＭＣＳＦのレベルを増加させ、５０ｍｇ／ｋｇの試験化合物による処理から４時間後、著しく無効にしたことを示す（図１６）。最後に、図１７では、データは、ＬＰＳがＴＮＦαのレベルを増加させたが、試験したレベルで試験化合物は、ＴＮＦαのレベルを調節しなかったことを示す。
【０５１９】
開示される化合物であるＮ−（３−（５−クロロ−２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミドの骨に分布する能力を決定するために、マウスにおける薬物動態学的研究が実施され、骨髄分布研究が併用された（図１８を参照のこと）。簡潔に述べると、ＣＤ１マウスに、５ｍｇ／ｋｇの試験化合物が静脈内投与（「ｉｖ」）し、時点（５分間〜８時間）ごとに３匹の動物が殺処分された。血液（血漿）および骨髄組織（大腿）をそれぞれの動物から回収し、標準ＰＫパラメータに対してＬＣ／ＭＳによって分析した。データは、この化合物がＩＶ送達により高い血漿濃度を有したことを示す。化合物は、１０分後、排出相において明らかであり、約４５分間の半減期を有した。化合物の骨髄へのベースライン分布もまた、決定された。データは、血漿中濃度と比較して、骨髄部分の試験化合物の濃度が約５０倍少ないことを示す。しかしながら、データは、試験化合物における滞留時間が、血漿と比較して骨髄において高いことを示す。
【０５２０】
３０．予期されるインビボの抗腫瘍効果
開示される化合物のインビボ効果の以下の実施例が、予測される。一般に、ＢＴＫキナーゼ阻害剤を含むＢｃｒ経路を阻害する薬剤は、癌の前臨床モデルにおいて有効性を示す。前述の実施例において記載される化合物のインビボ効果は、腫瘍異種移植片モデル等の当業者に知られている様々な癌の動物モデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは、典型的に、ラット、ほとんどの場合、マウスにおいて行われるが、研究目標に好都合であるような他の動物種において行われてもよい。本明細書に開示される化合物、生成物、および組成物は、マウス腫瘍異種移植片モデル等の当業者に知られている様々な癌の動物モデルにおいてインビボ効果を示されると予想される。
【０５２１】
化合物のインビボ効果は、マウス腫瘍異種移植片研究において評価され得、ある可能性がある研究プロトコルを、本明細書に記載する。簡潔に述べると、細胞（１００ｍＬの培養培地中の２〜５×１０6）を、無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウス（５〜６週齢、１８〜２２ｇ）の右脇腹に皮下移植した。本発明の試験化合物のために、腫瘍異種移植片研究に使用される一般的な細胞株は、ＢｘＰＣ−３であろう。これらの研究のためのその他の好適な細胞株は、ＧＲＡＮＴＡ−５１９、ＯＰＭ−２、およびラモス（ＲＡ−１）細胞である。本明細書に記載されるように、このプロトコルのために採取する前に、細胞を培養する。
【０５２２】
移植後、腫瘍を、動物が処理群（例えば、ビヒクル、陽性対照、および試験化合物の様々な用量レベル）に無作為化される前に、１００ｍｍ3まで成長させ、１群当たりの動物数は、一般に、８〜１２匹である。研究の１日目は、動物が第１の投与を受容する日に対応する。試験化合物の有効性は、研究の目的に応じて様々な長さの研究において決定され得る。一般的な研究期間は、１４、２１、および２８日間である。投与頻度（例えば、動物が、毎日、１日おきに、２日おきに、またはその他の頻度で、試験化合物を用いて投与されるかにかかわらず）は、試験化合物の毒性および効力に応じてそれぞれの研究に対して決定される。一般的な研究設計は、週末において回復させる、試験化合物を用いて、毎日（月〜金曜日）投与することを含み得る。研究を通じて、腫瘍体積および体重は、週に２回測定される。研究の終了時に、動物は、殺処分し、腫瘍を採取し、さらなる分析のために冷凍する。
【０５２３】
例えば、式
【化２８７】
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によって表される構造を有し、
式中、Ｒ1はＮＲ8Ａｒ1であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ8は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ａｒ1は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ1は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ2Ｒ9、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立して選択される０〜３個の基で置換された単環式ヘテロアリールであり、Ｒ9は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ2は、水素であるか、またはＲ1およびＲ2が共有結合し、中間の炭素と一緒になって、任意に置換された縮合５員もしくは６員のＣ２−Ｃ５複素環式環を構成し、Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または式
【化２８８】
2014512357.tif 000321
によって表される構造を有する基であり、
式中、Ｒ10は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ11aおよびＲ11bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ12aおよびＲ12bのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ13は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される０〜３個の基で置換された５員または６員のＣ３−Ｃ６複素環であり、Ｒ4a、Ｒ4b、Ｒ4c、およびＲ4dのそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ5は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ6は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ7aおよびＲ7bのそれぞれは、独立して、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形体は、かかるインビボ効果を示すことが期待される。
【０５２４】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が行われ得ることは、当業者に明らかとなろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される実践から、当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、例となるものにすぎないと見なされることが意図され、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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