(57)【要約】式（Ｉ）［式中、置換基は、明細書に開示されたそれらのとおりである］で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、例えば、喘息及びＣＯＰＤのような炎症性疾患及び障害の処置に有用である。
2014522407.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２５】
2014522407.tif 000131
［式中、
Ａｒは、
非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、非置換のヘテロアリールもしくは低級アルキルで置換されているヘテロアリールで独立に一置換もしくは二置換されている、フェニル；
非置換であるか、又は−ＯＨ、低級アルキル、−ＳＣＨ３もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換もしくは二置換されている、ビフェニル；又は
非置換であるか、あるいは非置換のフェニルで又は低級アルキル、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルで独立に置換されている、ピリジンであり；そして
Ｒ１は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａｒが、非置換であるか又はフッ素、塩素、臭素、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−ピリジン−メチルで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、非置換であるか又は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換もしくは二置換されているビフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、非置換のフェニルで、又は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルで、独立に置換されているピリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下：
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；又は
｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項に定義したとおりの化合物の有効量をそれを必要とする患者に対して投与する工程を含む方法。
【請求項１４】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における炎症性疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にアリールスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ−酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物ならびにＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【０００２】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の発症に関連がある。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の１つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、及び好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現される（Nagata, K. et al. FEBS Lett. 1999, 459, 195-199）。Ｔｈ２細胞、好酸球、及び好塩基球のＰＧＤ２刺激走化性を仲介することが示されている（Hirai, H. et al. J. Exp. Med. 2001, 193, 255-261）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バースト及び好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervais, F. G. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 982-988）、Ｔｈ２細胞における炎症誘発性サイトカインの産生を誘起し（Xue, L. et al. J. Immunol. 2005, 175, 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshimura-Uchiyama, C. et al. Clin. Exp. Allergy 2004, 34, 1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に異なる影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異は、喘息に関連していることが示されている（Huang, J.-L. et al. Hum. Mol. Genet. 2004, 13, 2691-2697）。循環するＣＲＴＨ２発現Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmi, L. et al. Eur J Immunol 2000, 30, 2972-2979）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎のような障害を処置するために有用であると考えられる。
【０００３】
本発明の１つの実施態様において、一般式（Ｉ）：
【化１】
2014522407.tif 000003
［式中、
Ａｒは、
非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、非置換のヘテロアリールもしくは低級アルキルで置換されているヘテロアリールで独立に一置換もしくは二置換されている、フェニル；
非置換であるか、又は−ＯＨ、低級アルキル、−ＳＣＨ３もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換もしくは二置換されている、ビフェニル；又は
非置換であるか、あるいは、非置換のフェニルで又は低級アルキル、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルで独立に置換されている、ピリジンであり；そして
Ｒ１は、水素又は低級アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００４】
本発明のさらなる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）による化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明のまたさらなる実施態様において、喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）による化合物をそれを必要とする患者に対して投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
以下で引用されるか又は依拠されるすべての文書は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００７】
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる次の特定の用語及び句は、以下のように定義される。
【０００８】
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
【０００９】
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖のアルキルラジカルを指す。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のような、ラジカルで例示される。
【００１０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、さらに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル等のようなラジカルにより例示される。好適な実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されえ、該置換基は、その後さらに置換されないものと理解される。各置換基は、特段の指定のない限り独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）でありうる。シクロアルキル部分の例は、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチル等、又は本明細書において具体的に例示されるものを非限定的に含む。
【００１１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その炭素環原子の１、２又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子で置き換えられている単環式又は多環式のアルキル環を表す。ヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル等を非限定的に含む。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよく、結合は、必要に応じて、それらの炭素フレームを介してであるか又はそれらのヘテロ原子を介してでありえ、該置換基は、その後さらに置換されないものと理解される。
【００１２】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。このような基の例は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニル等を非限定的に含む。
【００１３】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２原子の芳香族単環式又は多環式ラジカルを指す。このような基の例は、ピリジン、チアゾール及びピラニルを非限定的に含む。
【００１４】
上記のアルキル、低級アルキル、アリール及びヘテロアリール基は、１、２又は３個の置換基で独立に置換されえ、該置換基は、その後さらに置換されないものと理解される。置換基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを包含しうる。
【００１５】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして「アルコイル（alkoyl）」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１つ以上のアルキル基で置換されえ、該置換基は、その後さらに置換されないものと理解される。
【００１６】
本明細書で使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素ラジカル、好ましくはフッ素、塩素又は臭素ラジカル、そしてより好ましくはフッ素又は塩素ラジカルを意味する。
【００１７】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えばラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得られうる。本発明は、これらの形態すべてを包含する。
【００１８】
本明細書で使用する「薬学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む薬学的に許容しうる非毒性の酸及び塩基から製造されうる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）塩及びアルミニウム塩を包含する。
【００１９】
本発明の方法の実施において、本発明の化合物のいずれか１つ又は本発明の化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩のいずれかの組み合わせの有効量は、当技術分野において公知の通常の許容しうる方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせて投与される。したがって、化合物又は組成物は、錠剤及び懸濁液を含む固体、液体又は気体の剤形で、経口（例えば、口腔）投与、舌下投与、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）投与、直腸投与（例えば、坐剤又は洗液によって）、経皮投与（例えば、皮膚エレクトロポレーション）されうるか、又は吸入によって（例えば、エアロゾルによって）投与されうる。投与は、適宜、持続的療法での単一単位剤形で又は単回投与療法で行われうる。治療組成物は、パモン酸などの脂肪親和性塩と併せて油乳剤もしくは分散剤の形態又は皮下投与もしくは筋肉内投与のための生体分解性持続放出組成物の形態でもありうる。
【００２０】
本発明の組成物の調製に有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体でありうる。従って、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティング製剤又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合、又は脂質−タンパク質ベシクルへの封入）、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態をとりうる。担体は、石油、動物油、植物油又は合成起源の油、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油、などを含む様々な油から選択されうる。
【００２１】
水、食塩水、水性デキストロース及びグリコールは、特に（血液と等張の場合）注射剤に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体の活性成分を水に溶解させて水溶液を作製し、この溶液を滅菌にすることによって調製される活性成分の滅菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、保存剤、安定化剤、湿潤化剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝液などの通常の薬学的添加剤に供されうる。適切な薬学的担体及びそれらの製剤化は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。このような組成物は、いずれの場合も、有効量の活性化合物を、レシピエントへの適切な投与に適切な剤形を調製するための適切な担体と一緒に含むであろう。
【００２２】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、被験体の年齢及び体重並びに処置されるべき被験体の病状などの多数の要因に依存し、最終的には、主治医又は獣医によって決定されるであろう。主治医又は獣医によって決定される活性化合物のこのような量は、本明細書及び特許請求の範囲において「治療有効量」と称される。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、約１〜約１０００mg/日の範囲である。好ましくは、治療有効量は、約１mg/日〜約５００mg/日の量である。
【００２３】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
2014522407.tif 000004
［式中、
Ａｒは、
非置換であるか、又はハロゲン、低級アルキル、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、非置換のヘテロアリールもしくは低級アルキルで置換されているヘテロアリールで独立に一置換もしくは二置換されている、フェニル；
非置換であるか、又は−ＯＨ、低級アルキル、−ＳＣＨ３もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換もしくは二置換されている、ビフェニル；又は
非置換であるか、あるいは、非置換のフェニルで又は低級アルキル、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルで独立に置換されている、ピリジンであり；そして
Ｒ１は、水素又は低級アルキルである］
を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２４】
本発明の他の態様において、Ａｒが、非置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３もしくは−ピリジン−メチルで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２５】
本発明の他の態様において、Ａｒが、非置換であるか、又は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＨ、−ＳＣＨ３もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換もしくは二置換されているビフェニルである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２６】
本発明の他の態様において、Ａｒが、非置換のフェニルで又は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで独立に一置換もしくは二置換されているフェニルで独立に置換されているピリジンである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様において、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２８】
本発明の他の態様において、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００２９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、以下：
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸；
［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸；及び
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸を含む。
【００３０】
本発明の他の態様において、治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）で示される化合物が提供される。
【００３１】
本発明の他の態様において、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の他の態様において、喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための、式（Ｉ）による化合物の使用が提供される。
【００３３】
本発明の他の態様において、喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）による化合物の使用が提供される。
【００３４】
本発明の他の態様において、喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための式（Ｉ）による化合物が提供される。
【００３５】
本発明の他の態様において、以下の方法により製造された場合の、式（Ｉ）による化合物が提供される。
【００３６】
本発明の他の態様において、喘息又はＣＯＰＤの治療もしくは予防のための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）で示される化合物をそれを必要とする患者に対して投与する工程を含む方法が提供される。
【００３７】
本発明の他の態様において、先に記載の発明が提供される。
【００３８】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を与えることができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産出できる、生理的に許容され、代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００３９】
本発明の化合物は、市販されている出発原料から始めるか又は当業者に公知の一般合成技術及び手順を利用することにより調製されうる。化学物質は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR、Lancaster、Princeton、Alfa、Oakwood、TCI、Fluorochem、Apollo、Matrix、Maybridge又はMeinoahなどの企業から購入されうる。クロマトグラフィー用品及び装置は、例えば、AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Palo Alto, CA及びMultigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DEなどの企業から購入されうる。Biotage、ISCO、Analogixカラムは、標準クロマトグラフィーで使用されるシリカゲル充填済みカラムである。最終化合物及び中間体は、MDL ISIS Draw アプリケーションのAutoNom2000 featureを用いて命名される。
【００４０】
本発明は、また、炎症性又はアレルギー性の疾患及び障害の処置のために、治療有効量の式Ｉの化合物を、他の薬物又は活性薬剤と組み合わせるか又は会合させて投与することに向けられる。一つの実施態様においては、本発明は、ヒト又は動物に、同時に、連続的に又は別々に、治療有効量の式Ｉの化合物及び他の薬物又は活性薬剤（例えば、他の抗炎症性又は抗アレルギー性薬物もしくは薬剤）を投与することを含む、かかる疾患又は障害の治療及び／又は予防のための方法に関する。これらの他の薬物又は活性薬剤は、同一、類似又は完全に異なる作用機序を有しうる。適切な他の薬物又は活性薬剤は、β２−アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロール又はサルメテロール）；コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン又はフルチカゾン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト）；抗ＩｇＥ抗体治療剤（例えば、オマリズマブ）；抗感染薬（例えば、フシジン酸）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；抗真菌剤（例えば、クロトリマゾール）（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；免疫抑制剤（例えば、タクロリムス及びピメクロリムス）；他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト（例えば、ＤＰアンタゴニスト）；ホスホジエステラーゼ４型の阻害剤（例えば、シロミラスト）；サイトカイン産生を調節する薬物（例えば、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤）；Ｔｈ２サイトカインＩＬ−４及びＩＬ−５の活性を調節する薬物（例えば、遮断モノクローナル抗体及び可溶性受容体）；ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾン）；並びに５−リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジレウトン）を非限定的に含む。
【００４１】
好ましくは、式Ｉの化合物は、以下の一般反応スキームにより調製されうる。
【００４２】
一般的合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製されうる。これらの化合物を合成するための適切な方法は、実施例に提供されている。一般に、式Ｉの化合物は、以下に示すスキームに従って調製されうる。例えば、本発明の特定の化合物は、スキーム１に略述した手法を用いて製造されうる。
【００４３】
【化３】
2014522407.tif 000005
【００４４】
スキーム１に従って、式２の化合物である、ベンゾスベロン（これは、供給業者、例えば、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA 及び TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USAから購入されうる）を臭素化して、式３のブロモ−誘導体を与える。次に式３の化合物を、パラジウム触媒によるヒドロキシル化反応に付し、式４の化合物を与えて、これをアルキル化して、式５の化合物を与える。次にケトンの還元アミノ化は、式６のアミンを与えて、これを、式３４のアリール−スルホニルクロリドと反応させて、式７の化合物を与える。次にtert−ブチル保護基の除去が、式８の本発明の化合物を与える。あるいは、式７の化合物をメチル化して、式９の化合物を与えて、続いてtert−ブチル保護基を除去して、式１０の本発明の化合物を与えうる。
【００４５】
ベンゾスベロンの化合物の臭素化（式２の化合物）は、公知の反応であり、本反応は、文献に報告されている条件を用いてか、又は有機合成の当業者に自明のこれらの条件の変形を用いて実施されうる。例えば、本反応は、式２の化合物を臭素と一緒に、アルミニウムクロリドの存在下、約７５〜８０℃の温度で加熱することにより実施され、所望の化合物、１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン；異性体化合物、３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン；及び二置換化合物、１，３−ジブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンの混合物を与えうる。本反応の実施に適切な条件の例は、文献、例えば、McCormick, K. D. et al. WO 2010042475；Cornelius, L. A. M. and Combs, D. W. Synth. Commun. 1994, 24, 2777-2788；又は以下の実施例に見出されうる。生成物の混合物は、以下の実験の部に記載したように、蒸留により又は好ましくは超臨界流体クロマトグラフィーにより分離されうる。
【００４６】
あるいは、式３の化合物は、Gruber, R. et al. Bull. Chem. Soc. France 1983, 96-104に記載されているように、約１５０℃の温度でのポリリン酸を用いた５−（２−ブロモ−フェニル）−ペンタン酸の環化により調製されうる。
【００４７】
式３の化合物の式４のフェノールへの変換は、パラジウム触媒ヒドロキシル化反応を用いて好都合に実施されうる。本反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（これは、例えば、次の供給業者から購入されうる：Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA；及びTCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USA）及び２−ジ−tert−ブチル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（これは、例えば、次の供給業者から購入できる：Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA；及びStrem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA, USA）の存在下、水及びジオキサンの混合物中、式３の化合物を水酸化カリウムと、約８０℃〜約１００℃の温度で加熱することにより実施されうる。この反応に有用な条件の一例は、文献Anderson, K. et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694-10695に見出されうる。
【００４８】
あるいは、式３の化合物は、Ito, F. et al. JP 2006063064（ここでは、１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−５−オンは、酢酸及び４８％臭化水素酸水溶液の混合物中、還流下で加熱することにより加水分解されうる）に記載されている手順を用いて製造されうる。１−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロベンゾシクロヘプテン−５−オンの多工程調製は、da Conceicao, C. M. M. et al. J. Chem. Res. 1995, 347に記載されている。
【００４９】
式４のフェノールのアルキル化は、任意の従来の手段を用いて実施されうる。例えば、本反応は、無機塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＣＨ３ＣＮ又はアセトン又は２−ブタノン）中、約２０℃〜約８０℃の温度で、フェノールをtert−ブチルブロモアセタートで処理することにより好都合に行われうる。適切な条件の例は、文献、例えば、Blanc, J.-B. et al. US20100041714；Firooznia, F. et al. US 20100041713；Isaad, J. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 2748-2764；Matsumoto, T. et al. Chem. Lett. 1988, 1399-1402；Akahane, A. et al. US 6,355,640；又はOhkawa, S. et al. US 6,248,766に見出されうる。
【００５０】
式５のケトンの還元アミノ化は、有機合成の技術分野における平均的な当業者によく知られている数々の反応の任意のものを用いて実施されうる。例えば、反応は、還元剤（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリド）の存在下、不活性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、約室温で、式５のケトンを、アンモニアの酸付加塩（例えば、酢酸アンモニウム）で処理することにより、好都合に実施されうる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Blanc, J.-B. et al. US 20100041760；Chow, K. et al. WO 2009023757；及びGross, M. F. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 3063-3066に見出されうる。あるいは、式５のケトンは、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ中、還流下、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又は酢酸ナトリウム）の存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩と一緒に加熱して対応するオキシムに変換し、続いてオキシムを、金属溶解条件下で処理することにより、例えば、プロパノール中、還流下、ナトリウム金属で処理することにより、式６のアミンを与えることができる。この反応に有用な具体的な条件の例は、例えば、Bhandari, K. et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4189-4196の文献に見出されうる。あるいは、式５のケトンは、ＭｅＯＨ中、室温でＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、続いて得られたオキシムエーテルをＴＨＦ中、約６０℃で、ボラン−ＴＨＦ錯体で処理し、式６のアミンを与えることができる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Sorensen, U. S. et al. US 7,737,167に見出されうる。
【００５１】
式６の化合物のスルホニル化は、有機合成の分野で周知の手順を用いて行われうる。例えば、式６の化合物は、適切な塩基（例えばピリジン（これは溶媒としても使用されうる））の存在下、アリールスルホニルクロリドで処理されうる。反応は、また、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）の存在下、第三級アミンを塩基として用いること；又は水溶液中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を塩基として用いることにより実施されうる。反応は、約室温〜約８０℃の温度、好ましくは約室温で好都合に実施される。この反応の実施に適切な条件の例は、文献、例えば、Gillespie, J. et al. WO 2009147167;Allerton, C. M. M. WO 2007057775；Firooznia, F. et al. US 20100041713；及びGuianvarc'h, D. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 2365-2374に見出されうる。
【００５２】
式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去は、有機合成の分野で平均的な当業者に周知の様々な条件を用いて、達成されうる。例えば、このような変換を実施するための多くの条件が、"Protective Groups in Organic Synthesis" [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y. 1991]に略述されている。例えば、式７の化合物は、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素（好ましくはジクロロメタン又はクロロホルム））中、約室温の温度で、強有機酸（好ましくはトリフルオロ酢酸）で処理されうる。このような反応のための正確な条件は、文献、例えば、Bartel, S. et al. US 20100029772；Thompson, T. and Willis, P. US 20080146612；Ford, R. et al. US 20080153850；及びHirashima, S. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 4721-4736 に見出されうる。あるいは、反応は、２，２，２−トリフルオロエタノール又はヘキサフルオロイソプロパノール中、約１００℃〜約１５０℃の温度で、マイクロ波照射を伴うか又は伴わずに式７の化合物を加熱することにより行われうる（条件の一例について、Choi, J. C.‐C. et al. US 20090203910を参照されたい）。最も好ましくは、反応は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランと水との混合物）中、約室温で、式７の化合物を、過剰なアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム又は好ましくは水酸化ナトリウム）で処理することにより達成されうる。
【００５３】
式９の化合物を与えるための、式７の化合物のメチル化は、任意の従来の手段を用いて達成されうる。例えば、反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はテトラヒドロフラン）中、約０℃〜約室温の温度で、好ましくは約室温で、式７の化合物をメチル化剤（例えば、ヨウ化メチル又は硫酸ジメチル）で処理することにより好都合に実施されうる。このような反応の条件の例は、文献、例えば、Yates, C. M. et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 4531-4544；Blanc, J.‐B. et al. US 20100041760；Kremoser, C. et al. US 20100184809；及びMailyan, A. K. et al. J. Org. Chem. 2009, 74, 8444-8447に見出されうる。
【００５４】
式１０の本発明の化合物を与えるための、式９の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００５５】
加えて、本発明の特定の化合物は、スキーム２に示すように製造されうる。
【００５６】
【化４】
2014522407.tif 000006
【００５７】
スキーム２に従って、式６の化合物（スキーム１に略述したように調製されうる）を、アリール−スルホニルクロリドと反応させて、式１１の化合物（ここで、Ｙは、貴金属を触媒とするカップリング反応（（例えば、Suzuki反応、Stille反応又はNegishi反応）において脱離基として作用することができる基、例えば、ブロモ又はヨードを表す）を与える。次に式１１の化合物を、貴金属を触媒とする反応にかけて式１２のビアリールを与えて、これを加水分解して、式１３の本発明の化合物を与えるか又はメチル化、次に、加水分解して、式１５の本発明の化合物を与える。
【００５８】
式１１（ここでＸは、Ｎ又はＣＨであり、そしてＹは、Suzuki、Stille又はNegishi反応で通常使用される基（例えば、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホニル）である）の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化は、式７の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化について、上記条件を用いて行われうる。
【００５９】
式１２のビアリール誘導体を与えるため、式１１の化合物の反応は、有機合成の分野で平均的な当業者に周知の反応を用いて達成されうる。例えば、反応は、貴金属の触媒作用を用い、かつSuzuki反応、Stille反応及びNegishi反応を含む一連の反応の一つを用いて、達成されうる。例えば、反応は、好都合な不活性溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は水）中か、あるいはまさにこれら溶媒の混合物中、インサイチューでパラジウム（０）を与えるために還元されうる触媒量の化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、場合によりさらに触媒量のホスフィンリガンド（例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン）の存在下であるか、又はあるいは、ホスフィンリガンドとあらかじめ形成されたパラジウム（０）錯体（例えば、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下、さらに無機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウム））の存在下、約室温〜約１００度、好ましくは約室温〜約５０度の温度で、式１１の化合物を式４４の化合物（ここで、Ｖは、Ｂ（ＯＨ）２又はそのピナコールエステルを表す）と反応させることにより、好都合に実施されうる。Suzuki反応は、有機合成の通常の当業者によく知られており、幾度か、特には、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483において、またより最近では、Alonso, F.; Beletskaya, I. P.; Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101で総説されている。Suzukiカップリングに有用な具体的な条件の例は、文献（Tiede, S. et al. Angew. Chem. Intl. Edn. 2010, 49, 3972-3975；Schmidt, A. and Rahimi, A. Chem. Commun. 2010, 46, 2995-2997; Lee, S. H. et al. US20100063281；及びTobisu, M. et al. J. Org. Chem. 2010, 75, 4835-4840(Supporting Information）を含む多くの参照文献に見出されうる。Stilleカップリングは、有機合成の分野の平均的な当業者に周知であり、Suzukiカップリングの代替として使用されえ、これのための条件の例は、上記されている。Stilleカップリングは、Farina, V. et al. Org. Reactions 1997, 50, 1-652において総説されている。Stille カップリングに用いられてきた具体的な条件の例は、文献、例えば、Littke, A. F. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 5343-6348；Alberati-Giani, D. et al. US7,462,617；及びRobl, J. A. US 5,072,023に見出されうる。
【００６０】
式１３の本発明の化合物を与えるための、式１２の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００６１】
式１４の化合物を与えるための、式１２の化合物のメチル化は、式７の化合物の、式９の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて達成されうる。
【００６２】
式１５の本発明の化合物を与えるための、式１４の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００６３】
加えて、本発明の特定の化合物は、スキーム３に示すように製造されうる。
【００６４】
【化５】
2014522407.tif 000007
【００６５】
スキーム３に従って、式６の化合物（スキーム１に略述したように調製されうる）を、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから購入されうる）と反応させて、式１６のスルホンアミドを与える。この化合物を、低級アルコールのナトリウム塩と反応させて、フッ素の置換とtert−ブチル保護基の加水分解とを同時に行い、式１７の本発明の化合物を与えることができる。あるいは、式１６のスルホンアミドをメチル化して、式１８の化合物を与えて、次に低級アルコールのナトリウム塩と反応させて、フッ素の置換とtert−ブチル保護基の加水分解とを同時に行い、式１９の本発明の化合物を与えることができる。
【００６６】
式１６の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化は、式７の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化についての上記条件を用いて行われうる。
【００６７】
式１７の化合物を与えるための、式１６の化合物の変換は、式１６の化合物を低級アルコールのナトリウム塩で、不活性溶媒（例えば、同じ低級アルコール又はその低級アルコールとＤＭＦとの混合物）中、溶媒の約還流温度〜約１５０℃の温度で、マイクロ波照射を伴うか又は伴わずに、処理することにより行われうる。用いる条件に依存し、tert−ブチル保護基は、式１７の本発明の化合物を直接与える反応の過程の間に脱保護されうる。しかし、tert−ブチル基が、求核置換反応の間に開裂されない場合は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いてそれを除去することができる。
【００６８】
式１８の化合物を与えるための、式１６の化合物のメチル化は、式７の化合物の、式９の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて達成されうる。
【００６９】
式１９の本発明の化合物を与えるための、式１８の化合物の変換は、式１６の化合物の、式１７の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて行われうる。
【００７０】
加えて、本発明の特定の化合物は、スキーム４に示すように製造されうる。
【００７１】
【化６】
2014522407.tif 000008
【００７２】
スキーム４に従って、式６の化合物（スキーム１に略述したように調製されうる）を、３−ブロモ−置換ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式２０のスルホンアミドを与える。この化合物は、Stilleカップリング条件下で、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ誘導体と反応させて、式２１のケトンを与えて、これを加水分解して、式２２の本発明の化合物を与えるか、又はメチル化し、加水分解して、式２４の本発明の化合物を与えることができる。
【００７３】
式２０の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化は、式７の化合物を与えるための、式６の化合物のスルホニル化についての上記条件を用いて行われうる。
【００７４】
式２１の化合物を与えるための、式２０の化合物の変換は、式２０の化合物をStilleカップリング反応に付し、ビニルエーテルを与えて、これを次に加水分解してケトンを与えることにより好都合に実施されうる。したがって、インサイチューで還元して、パラジウム（０）を与えることができる触媒量の化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、場合によりさらに触媒量のホスフィンリガンド（例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン又はトリフェニルアルシン）の存在下であるか、又はあるいは、パラジウム（０）とホスフィンリガンドとのあらかじめ形成された錯体（例えば、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はジオキサン）中、約室温〜約１００℃の温度で、好ましくは約１００℃で、式２０の化合物をトリブチル（１−エトキシビニル）スズ誘導体で処理する。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献（例えば、Qian, X. et al. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 30-34；Clawson, R. W., Jr. et al. Tetrahedron 2009, 65, 8786-8793；及びFotouhi, N. et al. US7,579,368）に見出されうる。次に中間体ビニルエーテルを、単離及び精製を伴うか又は伴わずに加水分解して、所望の式２１のケトンを与えることができる。加水分解は、不活性溶媒（例えば、Stilleカップリング反応に用いた溶媒又ＤＭＦ又はジオキサン）中、約室温で、ビニルエーテルを塩酸水溶液で処理することにより、好都合に実施される。
【００７５】
式２２の本発明の化合物を与えるための、式２１の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００７６】
式２３の化合物を与えるための、式２１の化合物のメチル化は、式７の化合物の、式９の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて達成されうる。
【００７７】
式２４の本発明の化合物を与えるための、式２３の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００７８】
加えて、本発明の特定の化合物は、スキーム５に示すように製造されうる。
【００７９】
【化７】
2014522407.tif 000009
【００８０】
スキーム５に従って、式２０の化合物（スキーム４に略述したとおりに調製されうる）を、低級アルキルスルフィン酸と反応させて、式２５のスルホンを与える。この化合物を加水分解して、式２６の本発明の化合物を与えるか、又はメチル化した後に加水分解して、式２８の本発明の化合物を与えることができる。
【００８１】
式２０の化合物の、式２５の化合物への変換は、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＮ−メチルピロリドン）中、約１００℃〜約１５０℃の温度で、式２０の化合物を式Ｒ７Ｓ（＝Ｏ）ＯＨで示される低級アルカンスルフィナートで処理することにより好都合に実施されうる。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、Chesworth, R. et al. WO 2009158467；Ivachtchenko, A. V. et al. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 782-789；Qin, Z. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 2682-2692；及び Sturino, C. F. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 794-806に見出されうる。
【００８２】
式２６の本発明の化合物を与えるための、式２５の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００８３】
式２７の化合物を与えるための、式２５の化合物のメチル化は、式７の化合物の、式９の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて達成されうる。
【００８４】
式２８の本発明の化合物を与えるための、式２７の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００８５】
加えて、本発明の特定の化合物は、スキーム６に示すように製造されうる。
【００８６】
【化８】
2014522407.tif 000010
【００８７】
スキーム６に従って、式２０の化合物（スキーム４に略述したとおりに調製されうる）を、ビニルボロン酸と反応させて、式２９のオレフィンを与える。この化合物を、水素化して、式３０の化合物を与えることができる。次にtert−ブチル基の除去は、式３１の本発明の化合物を与える。あるいは、式３０の化合物を、メチル化し、次に加水分解して、式３３の本発明の化合物を与えることができる。
【００８８】
式２０の化合物の、式２９の化合物への変換は、好都合な不活性溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）又はエーテル（例えば、ジオキサン）又は水）中か、あるいはまさにこれら溶媒の混合物中、インサイチューで還元され、パラジウム（０）を与えることができる触媒量の化合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、場合によりさらに触媒量のホスフィンリガンド（例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン又はトリ−tert−ブチルホスフィン）の存在下であるか、あるいはパラジウム（０）とホスフィンリガンドとのあらかじめ形成された錯体（例えば、ビス（トリ−シクロヘキシルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）又は［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））の存在下、さらに無機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩又はリン酸塩（例えば、リン酸カリウム又は炭酸ナトリウム））の存在下、約室温〜約１００度、好ましくは約室温〜約５０度の温度で、式２０の化合物を、ビニルボロン酸又はビニルボロン酸のエステルとのSuzukiカップリング反応に付すことにより好都合に実施されうる。Suzuki反応は、有機合成の通常の当業者によく知られており、幾度か、特には、Miyaura, N.；Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483 において、またより最近では、Alonso, F.；Beletskaya, I. P.；Yus, M. Tetrahedron 2008, 64, 3047-3101で総説されている。Suzukiカップリングに有用な具体的な条件の例は、文献（Chessari, G. et al. US7,700,625；Beck, H. et al. WO 2008030520; Grove, S. J. A. et al. US 20100210680; Wang, X. et al. Org. Lett. 2009, 11, 5490-5493；及びBeckett, R. P. et al. WO 2008157751を含む）における多くの参照文献に見出されうる。
【００８９】
式２９の化合物の、式３０の化合物への変換は、周囲圧力又は最大約５０ポンド／平方インチの圧力で、不活性溶媒（例えば、エタノール又は酢酸エチル）中、約室温で、式２９の化合物を水素ガスで処理することにより実施されうる。
【００９０】
式３１の本発明の化合物を与えるための、式３０の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００９１】
式３２の化合物を与えるための、式３０の化合物のメチル化は、式７の化合物の、式９の化合物への変換についての上に略述した条件を用いて達成されうる。
【００９２】
式３３の本発明の化合物を与えるための、式３２の化合物からのtert−ブチル基の除去は、式８の本発明の化合物を与えるための、式７の化合物からのtert−ブチル基の除去についての上記条件のいずれかを用いて達成されうる。
【００９３】
式６の化合物の、式７の化合物への変換に有用な式３４で示される多くのアリールスルホニルクロリドは、市販されており；その他の多くのものは、科学文献において知られており、当技術分野において公知の手順に従って合成されうる；そしてさらに他のものは、まだ報告はされていないものの、有機合成の分野で平均的な当業者に自明の手順を用いて製造されうる。
【００９４】
例えば、次の化合物は、以下に示す供給業者より入手できる。
【００９５】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAより：２，３，４−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド；２，３，４−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド；２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド；２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；２，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド；２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド；３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；３，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド；３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド；３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；３−クロロベンゼンスルホニルクロリド；３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；３−シアノベンゼンスルホニルクロリド；３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド；３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；４−ビフェニルスルホニルクロリド；４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド；４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド；４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド；ｍ−トルエンスルホニルクロリド；そしてペンタメチルベンゼンスルホニルクロリド。
【００９６】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAより：２，３，５，６−テトラメチルベンゼンスルホニルクロリド；２，４−ジクロロ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド；２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド；２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド；２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド；４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；そして４’−メチルビフェニル−４−スルホニルクロリド。
【００９７】
Apollo Scientific Ltd., Whitefield Road, Bredbury, Stockport, CheshireSK6 2QR, United Kingdomより：２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；そして４，５−ジクロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド。
【００９８】
Butt Park Ltd., Braysdown Works, Peasedown St. John, Bath, BA2 8LL, United Kingdomより：３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド；３−ブロモ−２−フルオロ−５−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−ヨードベンゼン−１−スルホニルクロリド；５−（トリフルオロメチル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド；２−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ベンゼンスルホニルクロリド；５−エタンスルホニル−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド；そして２−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ベンゼンスルホニルクロリド。
【００９９】
Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAより：（３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル）スルホニルクロリド；（３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル）スルホニルクロリド；（４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル）スルホニルクロリド；［３−（３，５−ジクロロフェニル）フェニル］スルホニル（sulphonyl）クロリド；３−（３，４−ジクロロフェニル）ベンゼンスルホニルクロリド；３’，４’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリド；３’，５’−ジクロロ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリド；４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホニルクロリド；そして４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリド。
【０１００】
Enamine, 23A Motrosova Street, Kiev 01103, Ukraineより：４−フルオロ−３−メタンスルホニルベンゼン−１−スルホニルクロリド；そして４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド。
【０１０１】
Maybridge, Trevillet, PL34 OHW Tintagel, Cornwall, United Kingdomより：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド；４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゼンスルホニルクロリド；そして４−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホニルクロリド。
【０１０２】
Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAより：２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；２’−４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド；２’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；２’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；２’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；２’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；２’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；２’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；２’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；３−（４−フルオロフェニル）ベンゼンスルホニルクロリド；３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ビス（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド；３，５−ジクロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド；３’−４’−ジメトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；３’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；３’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；３’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；３’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；３’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；３’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；３−フェニルベンゼンスルホニルクロリド；３−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド；３−tert−ブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド；４’−ブロモ−２’−フルオロビフェニル−４−スルホニルクロリド；４−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド；４’−ブロモビフェニル−４−スルホニルクロリド；４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド；４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド；４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリド；４’−メトキシ−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド；４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルクロリド；４’−ニトロビフェニル−４−スルホニルクロリド；５−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド；５−メタンスルホニル−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド；そして５−tert−ブチル−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド。
【０１０３】
式３４のスルホニルクロリドは、以下に略述するような、有機合成の分野で周知の反応により製造されうる。
【０１０４】
【化９】
2014522407.tif 000011
【０１０５】
例えば、式３４のスルホニルクロリドは、スキーム７に示すとおりの式３５のスルホン酸から製造されうる。式３５のアリールスルホン酸又はその塩の塩素化は、それを塩素化剤（例えば、塩化チオニル又はオキシ塩化リン又は五塩化リン）で、場合によりさらに触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、塩素化剤の反応性に応じて約０℃〜約１２０℃の温度で処理することにより好都合に達成されうる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Morikawa, A. et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 42-46；Baucherel, X. and Sheldon, R. A. US 7,019,175；Sandanayaka, V. P. et al. US 20020099035；Kunda, S. A. et al. US 6,140,505；そして Wu, C. J. Org. Chem. 1998, 63, 2348-2350に見出されうる。
【０１０６】
【化１０】
2014522407.tif 000012
【０１０７】
式３４のスルホニルクロリドは、スキーム８に示すとおりの式３６の芳香族化合物の求電子芳香族置換により製造されうる。平均的な当業者に公知のように、このプロセスは、特定の置換パターンを有するアリールスルホニルクロリドの調製（例えば、スルホニル基の導入位のベンゼン環オルト又はパラにオルト／パラ配向性置換基がある場合など）に適切である。反応は、式３６の芳香族化合物を、溶媒の非存在下、クロロスルホン酸で処理し、その後、混合物を約７０℃〜約１００℃の温度で加熱することにより好都合に実施される。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Arduini, A. et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5755-5757；Derdau, V. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 5168-5173；Wischnat, R. and Rudolf, J. WO 2003002546；Lima, L. M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3067-3073；Aboud-Gharbia, M. A. US 4,857,644；Christidis, Y. US 4,948,827；Pal, M. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3975-3984；Dollings, P. J. et al. US 6,103,708；及びClark, B. P. US 6,482,824に見出されうる。
【０１０８】
【化１１】
2014522407.tif 000013
【０１０９】
式３４のスルホニルクロリドは、式３７のアニリンからも、スキーム９に示すとおりのジアゾ化／スルホニル化反応シーケンスによって製造されうる。ジアゾ化反応は、式３７のアニリン又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩）を、水溶液中、鉱酸（例えば、塩酸又は硫酸）の存在下、１０℃未満の温度、好ましくは０℃前後で、亜硝酸アルカリ金属塩（例えば、亜硝酸ナトリウム）で処理することにより好都合に実施される。この方法で得られたジアゾニウム塩は、有機合成の分野で公知の様々な試薬及び条件を用いて、スルホニルクロリドに直接変換されうる。適切な試薬の例としては、P. J. Hoganの手順(US 6,531,605)による、酢酸／水中の硫黄二酸化物及び塩化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（ＩＩ）、又は塩化チオニル及び水中の塩化銅（Ｉ）もしくは塩化銅（ＩＩ）を含む。例えば、スルホニル化反応は、上記のように調製したジアゾニウム塩の溶液を、０℃前後の温度で適切な不活性溶媒（例えば、氷酢酸）中の硫黄二酸化物及び塩化銅（ＩＩ）の混合物に加えることにより実施されうる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、N. Ikemoto, N. et al. Tetrahedron 2003, 59, 1317-1325；C. Binisti, C. et al. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 809-828；Gonzalez, M. A. and Otterbacher, E. W. US 6,433,169；Gwaltney, S. L. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 871-874；Meier, M. and Wagner, R. US5,436,370；Cherney, R. J. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 1811-1823；Wagman, A. S. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 9103-9113に見出されうる。
【０１１０】
【化１２】
2014522407.tif 000014
【０１１１】
式３４のＡスルホニルクロリドは、式３８のアリールベンジルスルフィドからも、スキーム１０に示すとおりの酸化的塩素化反応により製造されうる。反応は、塩素ガスを、室温前後の温度で、適切な不活性溶媒（例えば、酢酸と水との混合物）中の式３８のアリールベンジルスルフィドの溶液又は懸濁液に泡立て入れることにより、好都合に実施される。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Andrews, S. P. and Ladlow, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 5525-5533; Baker, R. H. et al. J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 2636-2639; in Hay, J. V. et al. US 4,521,241; Howbert, J. J. and Crowell, T. A. Synthetic Commun. 1990, 20, 3193-3195; Barry, W. J. and Finar, I. L. J. Chem. Soc. 1954, 138-140; Baum, J. C. et al. Can. J. Chem. 1990, 68, 1450-1455に見出されうる。
【０１１２】
【化１３】
2014522407.tif 000015
【０１１３】
式３４のスルホニルクロリドは、スキーム１１に示すとおり、式３９のアリールブロミドからも、金属−ハロゲン交換、続いて有機金属中間体と硫黄二酸化物との反応によりアリールスルホン酸塩を与えて、続いてスルフリルクロリドとの反応によりアリールスルホニルクロリドを与えることにより製造されうる。反応は、アリールブロミドを、有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム又は好ましくはsec−ブチルリチウム）で、場合によりさらにテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジエチルエーテル）中、低温（例えば、−７８℃前後）で処理し、アリールリチウム中間体を与えることにより実施されうる。次にこれを、単離することなく、硫黄二酸化物と溶媒（例えば、ジエチルエーテル）との混合物と、再び（例えば約−７８℃〜約−６０℃のような）低温で反応させることができる。次に得られたアリールスルホン酸塩を、再び中間体を単離することなく、０℃前後の温度で、スルフリルクロリドで処理することにより、アリールスルホニルクロリドに変換することができる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Chan, M. F. et al. Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 2301-2316；Ewing, W. R. et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3557-3571；Tamura, Y. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 640-649；Raju, B. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 939-944；及びHamada, T. and Yonemitsu, O. Synthesis 1986, 852-854に見出されうる。
【０１１４】
【化１４】
2014522407.tif 000016
【０１１５】
式３４のスルホニルクロリドは、式４０のアリールチオールから、スキーム１２に示すとおりの塩素を用いて酸化することにより、製造されうる。例えば、反応は、式４０のアリールチオールを、不活性溶媒（例えば、氷酢酸）中の塩素の溶液で、０℃前後の温度で処理するか；又は塩酸水溶液とアセトニトリルとの混合物中、約２０℃未満の温度で、式４０のアリールチオールを、Ｎ−クロロスクシンイミドで処理することにより実施されうる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Curran, W. V. et al. US 3,932,440；Crich, D. and Sharma, I. Angew. Chem. Intl. Edn. 2009, 121, 7727-7730；Malecha, J. W. et al. US 20070027184；Vedejs, E. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 2309-2318；Shankar, R. B. US 4,937,350；及びLepone, G. E. US 4,454,135に見出されうる。本発明の特定の化合物の調製に特に有用な式４０のアリールチオールの一つの例は、５−ブロモ−ピリジン−２−チオールである。この化合物は、Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USA; Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA；そしてEnamine, 23 A. Motrosova Street, Kiev 01103, Ukraine を含む、数多くの様々な販売業者から市販されている。５−ブロモ−ピリジン−２−チオールは、Fuchss, T. et al. WO 2007039578に開示されている手順に従うか、又は Raeth, C. Liebigs Ann. Chem. 1931, 487, 105-119に開示されている手順に従っても合成されうる。
【０１１６】
【化１５】
2014522407.tif 000017
【０１１７】
式３４のスルホニルクロリドは、式４１のフェノールから、スキーム１３に略述した一連の反応を介して製造されうる。式４１のフェノールは、不活性溶媒中、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバモイルクロリドと反応させることにより、式４２のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートに変換されうる。得られる式４２のＯ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートは、高温（例えば、２５０℃前後）でニート（neat）を加熱することにより、式４３のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートに転位させられうる。次に式４３のＳ−アリール−Ｎ，Ｎ’−ジアルキルチオカルバマートを、適切な不活性溶媒（例えば、ギ酸と水との混合物）中、塩素を用いて０℃前後の温度で酸化することにより、式３４のスルホニルクロリドに変換することができる。この反応に有用な具体的な条件の例は、文献、例えば、Percec, V. et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 2104-2117；Allison, B. D. et al. WO 2008124524；及びDeng, X. et al. US 7,288,651に見出されうる。
【０１１８】
スキーム２における式１１のスルホンアミドの調製に特に有用な式３４の次のスルホニルクロリドは、市販されている：４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA；及びTCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USAから入手可能)；及び３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USA; Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USA；及びCombi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能)。
【０１１９】
多くの式４４のボロン酸（式中、Ｖは、式１１の化合物の、式１２の化合物への変換（スキーム２参照）に有用な−Ｂ（ＯＨ）２を表す）は、市販されており；その他の多くのものは、科学文献において知られており、当技術分野において公知の手順を使用して合成されうる；そしてさらに他のものは、まだ報告はされていないものの、有機合成の分野で平均的な当業者に自明の手順を用いて製造されうる。
【０１２０】
例えば、次の化合物は、以下に示す供給業者より入手できる。これらの市販の化合物の例は、説明のために提供されるものであって、本発明を限定することを意図しない。示される供給業者は、これらの試薬の唯一の供給業者では必ずしもなく、そしてこれら及び他の供給業者は、本発明の化合物の調製に有用な他の構築ブロックも提供する。
【０１２１】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAより：２，３，４，５−テトラフルオロフェニルボロン酸；２，３，４，６−テトラフルオロフェニルボロン酸；２，３，５，６−テトラメチルフェニルボロン酸；２，４，５−トリメチルフェニルボロン酸；２，５−ジフルオロフェニルボロン酸；２，５−ジメトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸；２−クロロ−６−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸；２−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸；３−（メチルチオ）フェニルボロン酸；３，４−ジメトキシフェニルボロン酸；３，５−ジフルオロフェニルボロン酸；３−アセチル−２−フルオロフェニルボロン酸；３−アセチルフェニルボロン酸；３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸；３−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸；３−クロロフェニルボロン酸；３−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸；３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸；３−プロポキシフェニルボロン酸；３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸；３−トリメチルシリルフェニルボロン酸；４−エトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸；４−ヒドロキシフェニルボロン酸；４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸；４−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸；４−メチルフェニルボロン酸；５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸；５−エトキシ−２−フルオロフェニルボロン酸；及び５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸。
【０１２２】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAより：２，３，５，６−テトラフルオロフェニルボロン酸；２，５−ジクロロフェニルボロン酸；２，５−ジクロロピリジン−３−ボロン酸；２−フルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸；３，４−ジフルオロフェニルボロン酸；３，５−ジクロロフェニルボロン酸；３−アセトアミドフェニルボロン酸；３−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸；３−イソプロピルフェニルボロン酸；３−メチルフェニルボロン酸；５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニルボロン酸；及び５−クロロピリジン−３−ボロン酸。
【０１２３】
ChemBridge Corporation, 16981 Via Tazon, Suite G, San Diego, CA 92127, USAより：［３−（１−メトキシエチル）フェニル］ボロン酸；［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸；及び４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸。
【０１２４】
Combi-Blocks, Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAより：５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸；（２−アミノメチル−５−フルオロ）フェニルボロン酸塩酸塩；（２−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸；（２−メチル−５−ニトロフェニル）ボロン酸；（３−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩；（３−カルバモチオイル）ベンゼンボロン酸；（３−クロロ−２−シアノフェニル）ボロン酸；（３−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸；（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸；（４−アミノカルボニル−３−クロロ）ベンゼンボロン酸；（４−クロロ−３−エトキシフェニル）ボロン酸；［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ボロン酸；２，３，４−トリクロロフェニルボロン酸；２，３，５−トリクロロフェニルボロン酸；２，３，５−トリフルオロフェニルボロン酸；２，３，６−トリフルオロフェニルボロン酸；２，３−ジクロロフェニルボロン酸；２，３−ジクロロピリジン−５−ボロン酸；２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸；２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸；２，３−ジメチルフェニルボロン酸；２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸；２，４−ジクロロ−３−シアノフェニルボロン酸；２，４−ジクロロ−３−メトキシフェニルボロン酸；２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニルボロン酸；２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸；２，５−ジメチル−４−メトキシベンゼンボロン酸；２，６−ジクロロ−３−メチルフェニルボロン酸；２，６−ジフルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−３−エトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸；２−クロロ−３−フルオロピリジン−５−ボロン酸；２−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−３−メチルピリジン−５−ボロン酸；２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシ−ベンゼンボロン酸；２−クロロ−５−ボロノベンズアミド；２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸；２−クロロ−５−シアノピリジン−３−ボロン酸；２−クロロ−５−エトキシベンゼンボロン酸；２−クロロ−５−フルオロフェニルボロン酸；２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−ボロン酸；２−クロロ−５−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸；２−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸；２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−ボロン酸；２−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸；２−クロロ−５−メチルピリジン−３−ボロン酸；２−クロロ−５−ニトロフェニルボロン酸；２−クロロ−６−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；２−エトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸；２−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸；２−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸；２−フルオロ−３−メチルピリジン−５−ボロン酸；２−フルオロ−３−ニトロフェニルボロン酸；２−フルオロ−５−イソプロピルフェニルボロン酸；２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸；２−フルオロ−５−メチルフェニルボロン酸；２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−ボロン酸；２−フルオロ−５−ニトロフェニルボロン酸；２−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸；２−メチル−３−ニトロフェニルボロン酸；３−（１−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸；３−（２−シアノエチル）フェニルボロン酸；３−（２−ヒドロキシエチル）フェニルボロン酸；３−（３−ボロノフェニル）アクリロニトリル；３−（アミノカルボニル）−４−フルオロベンゼンボロン酸；３−（アミノカルボニル）−５−フルオロベンゼンボロン酸；３−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸，塩酸塩；３−（クロロメチル）ベンゼンボロン酸；３−（ジフルオロメトキシ）−ベンゼンボロン酸；３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゼンボロン酸；３−（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸；３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸；３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸；３，４，５−トリクロロフェニルボロン酸；３，４−ジクロロ−２−メチルベンゼンボロン酸；３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸；３，４−ジフルオロ−５−メトキシベンゼンボロン酸；３，４−ジメチルフェニルボロン酸；３，５−ジクロロ−２−メチルフェニルボロン酸；３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニルボロン酸；３，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸；３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸；３，５−ジメトキシフェニルボロン酸；３，５−ジメチル−４−クロロフェニルボロン酸；３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸；３，５−ジメチルフェニルボロン酸；３−アリルオキシフェニルボロン酸；３−ボロノ−５−クロロベンズアミド；３−ボロノベンゼンスルホンアミド；３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニルボロン酸；３−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸；３−クロロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸；３−クロロ−４−シアノフェニルボロン酸；３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸；３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸；３−クロロ−５−エトキシフェニルボロン酸；３−クロロ−５−メトキシフェニルボロン酸；３−クロロ−５−メチルフェニルボロン酸；３−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸；３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸；３−シアノ−４−メチルフェニルボロン酸；３−シアノメトキシフェニルボロン酸；３−シアノメチルフェニルボロン酸；３−ジメチルアミノフェニルボロン酸塩酸塩；３−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸；３−エトキシ−５−フルオロフェニルボロン酸；３−エトキシ−５−メチルフェニルボロン酸；３−エチルフェニルボロン酸；３−エチルスルフィニルフェニルボロン酸；３−エチルチオフェニルボロン酸；３−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸；３−フルオロ−２−メトキシピリジン−５−ボロン酸；３−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸；３−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルボロン酸；３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸；３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸；３−イソプロポキシフェニルボロン酸；３−イソプロピルフェニルボロン酸；３−メルカプトフェニルボロン酸；３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸；３−メトキシ−５−メチルフェニルボロン酸；３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸；３−メトキシメチルフェニルボロン酸；３−メチルスルフィニルフェニルボロン酸；３−ニトロフェニルボロン酸；（３−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ボロン酸；３−ビニルフェニルボロン酸；４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニルボロン酸，塩酸塩；４，５−ジフルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸；４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸；４−カルバモイル−３−フルオロフェニルボロン酸；４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸；４−クロロ−３−エチルフェニルボロン酸；４−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸；４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸；４−クロロ−３−ニトロフェニルボロン酸；４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸；４−シアノ−３−メトキシフェニルボロン酸；４−エトキシ−３−メチルフェニルボロン酸；４−フルオロ−２，３−ジメチルフェニルボロン酸；４−フルオロ−２，５−ジメチルフェニルボロン酸；４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸；４−フルオロ−３−ニトロフェニルボロン酸；４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニルボロン酸；５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸，塩酸塩；５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−ボロン酸；５−（メチルチオ）ピリジン−３−ボロン酸；５−アセチル−２−クロロフェニルボロン酸；５−アセチル−２−フルオロフェニルボロン酸；５−カルバモイル−２−クロロフェニルボロン酸；５−カルバモイル−２−フルオロベンゼンボロン酸；５−クロロ−２−シアノフェニルボロン酸；５−クロロ−２−エトキシフェニルボロン酸；５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−ボロン酸；５−クロロ−２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸；５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸；５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−ボロン酸；５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸；５−クロロ−２−ニトロフェニルボロン酸；５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸；５−クロロ−６−エトキシピリジン−３−ボロン酸；５−シアノ−２−フルオロベンゼンボロン酸；５−シアノ−２−メトキシフェニルボロン酸；５−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸；５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸；５−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニルボロン酸；５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−ボロン酸；５−フルオロピリジン−３−ボロン酸；５−メトキシピリジン−３−ボロン酸；５−メチルピリジン−３−ボロン酸；５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ボロン酸；メチル ５−ボロノニコチナート；及びＮ，Ｎ，２−トリメチルアニリン−４−ボロン酸。
【０１２５】
Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USAより：２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸；３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸；３，４−ジクロロフェニルボロン酸；３−アミノカルボニルフェニルボロン酸；４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；５−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸；５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸；及び５−フルオロ−２−ニトロベンゼンボロン酸。
【０１２６】
Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAより：３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸；３，６−ジフルオロ−２−メトキシベンゼンボロン酸；３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸；３−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸；３−フルオロフェニルボロン酸；３−メトキシフェニルボロン酸；５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸；６−クロロ−２，３−ジフルオロフェニルボロン酸；６−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸；及びｍ−ｔ−ブチルフェニルボロン酸。
【０１２７】
TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USAより：２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸；２，３−ジフルオロフェニルボロン酸；２，３−ジメトキシフェニルボロン酸；２，４−ジメチルフェニルボロン酸；２，５−ジメチルフェニルボロン酸；２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸；３−シアノフェニルボロン酸；３−エトキシフェニルボロン酸；４−アセチルフェニルボロン酸；４−クロロフェニルボロン酸；４−シアノフェニルボロン酸；４−エトキシフェニルボロン酸；４−エチルフェニルボロン酸；４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸；４−イソプロピルフェニルボロン酸；４−メトキシフェニルボロン酸；４−（メチルチオ）フェニルボロン酸；４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸；４−tert−ブチルフェニルボロン酸；４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸；４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸。
【０１２８】
式４４（式中、Ｖは、−Ｂ（ＯＨ）２を表す）の化合物、すなわち式４６の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の手順を用いて合成されうる。
【０１２９】
【化１６】
2014522407.tif 000018
【０１３０】
例えば、この種の化合物は、式４５（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素を表す）の化合物からスキーム１４に従って好都合に合成されうる。すなわち、適切な不活性溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、反応に適切な温度（例えば、アルキルリチウムとの反応用には約−７８度で、又はマグネシウムとの反応用には約室温で）で、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）又はマグネシウム（Grignard試薬を形成するため）で処理し、続いてトリアルキルボラートで処理し、そして次に希酸で処理して、式４６の化合物を形成しうる。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、Gimeno, N. et al. Angew. Chem. Int. Edn. 2004, 43, 5235-5238 Supporting Information；Erickson-Miller, C. J. et al. US 20040019190；Sundermann, B. et al. US 20020198251；Hirano, M. et al. US 7,001,917；及びZbruyev, A. I. et al. Tetrahedron 2007, 63, 4297-4303 に見出されうる。
【０１３１】
式４４（式中、Ｖは、４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを表す）の化合物、すなわち、式４７の化合物は、有機合成の当業者に周知の手順を用いて合成されうる。
【０１３２】
【化１７】
2014522407.tif 000019
【０１３３】
例えば、この種の化合物は、式４５（式中、Ｘは、臭素又はヨウ素又はトリフルオロメタンスルホン酸を表す）の化合物からスキーム１５に従って好都合に合成されうる。式４７の化合物は、式４５の化合物を、この手順に従って、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）又はそのジクロロメタン付加物）の存在下、塩基（例えば、カリウムアセタート）の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、約８０℃〜約１００℃の温度で、ビス（ピナコラト）ジボロン（これは、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAを含む多くの販売業者から市販されている）で処理することにより、好都合に調製されうる。反応は、不活性雰囲気下、有利に実施されうる。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、Goodacre, S. C. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 35-38 Supporting Information；Bouillot, A. M. J. et al. WO 2009071504；及びAhmad, S. WO 2010104818に見出されうる。
【０１３４】
式４７の化合物もまた、スキーム１５に従って、式４５の化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン）、パラジウム触媒（例えば、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）又はそのジクロロメタン付加物又はジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、あるいはパラジウム触媒の混合物（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））の存在下、リガンド（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−１，１’−ビフェニル）の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、約８０℃〜約１００℃の温度で、ピナコールボラン（これは、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAを含む販売業者数社から市販されている）で処理することにより好都合に調製されうる。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、Baudoin, O. et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 9268-9271；Mizojiri, R. et al. US 7,659,263；Dodic, N. and Gellibert, F. US20050234029；及びWager, T. T. et al T. US 20050043354に見出されうる。
【０１３５】
式１１の化合物の式１２の化合物への変換（スキーム２参照）に有用な式４４（式中、Ｖは、−ＳｎＭｅ３又は−ＳｎＢｕ３を表す）の多くのアリールスタンナンは、市販されており；他の多くは科学文献において知られており、当技術分野において公知の手順を用いて合成されうる；さらに他のものは、まだ報告はされていないものの、報告されている手順に類似するか、又は有機合成の分野で平均的な当業者に自明の手順を用いて製造されうる。
【０１３６】
例えば、次の化合物は、以下に示す供給業者より入手できる。
【０１３７】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAより：（４−ベンジルオキシフェニル）トリブチルスタンナン；２−ブロモ−５−（トリブチルスタニル）ピリジン；２−フルオロ−３−（トリブチルスタニル）ピリジン；トリブチル（４−クロロ）フェニルスタンナン；トリブチルフェニルスズ；及びトリメチル（フェニル）スズ。
【０１３８】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAより：２−メトキシ−３−（トリブチルスタニル）ピリジン；２−メチルチオ−５−（トリブチルスタニル）ピリジン；２−モルホリノ−５−（トリブチルスタニル）ピリジン；及び３−（トリブチルスタニル）ピリジン。
【０１３９】
Maybridge, Trevillet, PL34 OHW Tintagel, Cornwall, United Kingdomより：トリブチル（４−フルオロフェニル）スタンナン及びトリブチル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スタンナン。
【０１４０】
式４４（式中、Ｖは、−ＳｎＭｅ３又は−ＳｎＢｕ３を表す）の化合物、すなわち、式４８の化合物は、有機合成の当業者に周知の手順を用いて合成されうる。
【０１４１】
【化１８】
2014522407.tif 000020
【０１４２】
例えば、この種の化合物は、式４５（ここでＸは、臭素又はヨウ素を表す）の化合物から、スキーム１６に従って、好都合に合成されうる。式４７の化合物は、この手順に従って、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）中、−７８℃で、式４５の化合物をtert−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウムで処理し、トリメチルスズクロリド又はトリブチルスズクロリドを加え、そして室温で反応を進行させることにより、好都合に調製されうる。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、John, V. et al. US20090270367；Halbert, S. M. et al. WO 2010059943；及びPellicciari, R. et al. WO 2006013085に見出されうる。
【０１４３】
式４８の化合物はまた、スキーム１６に従って、場合によりリチウムクロリド、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（これは、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAを含む販売業者数社から市販されている）の存在下、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン又はトルエン）中、約１００℃の温度又はあるいはより高い温度（例えば、約１５０℃）でマイクロ波照射下、式４５の化合物を、ヘキサメチルジスタンナン（これは、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAを含む販売業者数社から市販されている）又はヘキサブチルジスタンナン（これは、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAを含む販売業者数社から市販されている）で処理することにより、好都合に調製されうる（式４８（式中、Ｒは、それぞれメチル又はブチルを表す）の化合物を与える）。この反応に用いることができる具体的な条件の例は、文献、例えば、Ritter, T. et al. WO 2010059943；Ronen, Sabrina M. et al. US 20100062465；及びDimagno, S. WO 2010048170に見出されうる。
【０１４４】
実施例
特定の例示的な実施例が、本明細書において描写及び記載されているが、本発明の化合物は、本明細書において一般的に記載された方法及び／又は当業者が利用できる方法に従い、適切な出発原料を用いて調製されうる。
【０１４５】
一般的材料及び機器
中間体及び最終化合物を、フラッシュクロマトグラフィー及び／又は分取ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）のいずれかにより精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に断りのない限り、（１）Biotage AB社のBiotage SP1（商標）系及びQuad 12/25 カートリッジモジュール）又は（２）ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc. より）を用いて実施された。用いたシリカゲルの銘柄及び細孔径は、（１）ＫＰ−ＳＩＬ（商標）６０Å、孔径：４０〜６０ミクロン（Biotage AB社より）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、孔径：４７〜６０ミクロン；又は（３）ＺＣＸ（Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltdより）、細孔径：２００〜３００メッシュ又は３００〜４００メッシュである。分取ＨＰＬＣは、X bridge（商標）Prep C18（５μｍ、ＯＢＤ（商標）30×100mm）column（Waters Corporationより）、SunFire（商標）Prep C18（５μｍ、ＯＢＤ（商標）30×100mm）column（Waters Corporationより）又はVarian Pursuit（登録商標）C-18 column 20 X 150mm（Varian, Inc.より）を用いて逆相カラム上で行われた。
【０１４６】
質量分析（ＭＳ）又は高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Waters（登録商標）ZQ（商標）4000（Waters Corporationより)、Waters（登録商標）Alliance（登録商標）2795-ZQ（商標）2000（Waters Corporationより)、Waters（登録商標）Quattro micro（商標）API（Waters Corporationより）又はMDS Sciex（商標）API-2000（商標）n API（MDS Inc.より）を用いて実施された。マススペクトルデータは、特に記載がない限り、通常親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示された特定の中間体又は化合物について提供される。
【０１４７】
核磁気共鳴スペクトル分析（ＮＭＲ）は、Varian（登録商標）Mercury 300 NMR スペクトロメーター（３００MHzで得たＨＮＭＲスペクトルについて）及びVarian（登録商標）Inova 400 NMR スペクトロメーター(４００MHzで得たＨＮＭＲスペクトルについて）（いずれもVarian Inc.から）を用いて実施された。ＮＭＲデータは、示される特定の中間体又は化合物について提供される。
【０１４８】
マイクロ波促進反応は、Biotage Initiator（商標）Sixty（又は旧モデル）（Biotage ABより）中又はCEM Discover（登録商標）モデル（ガス添加アクセサリー付）（CEM Corporationより)を用いて実施された。
【０１４９】
キラル分離は、Multigram（登録商標）III装置（Thar Technologies, Inc.より）を用いて、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行われた。
【０１５０】
空気感受性試薬を含むすべての反応を、不活性雰囲気下で実施した。試薬は、特に断りのない限り、供給業者から受け取ったままのものを使用された。
【０１５１】
第Ｉ部：一般手順
一般手順１
（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステルのスルホニル化
【化１９】
2014522407.tif 000021
ジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；１当量）及びスルホニルクロリド（１．２当量）の溶液に０℃で加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。水（５mL）を加え、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０mL）。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し（２×３mL）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１５２】
一般手順２
（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステルのスルホニル化
【化２０】
2014522407.tif 000022
ジイソプロピルエチルアミン（２当量）及びスルホニルクロリド（１当量）を、ＴＨＦ（１０mL／mmol）中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；１当量）の溶液に、窒素下、室温で加えた。混合物を、室温で３時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤として１５〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１５３】
一般手順３
５−アリールスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルのメチル化
【化２１】
2014522407.tif 000023
ヨウ化メチル（２当量）を、ＤＭＦ（２０mL／mmol）中の５−アリールスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１当量）及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物に、窒素下、室温で加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３×５０mL／mmol）。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（アリールスルホニル−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルを与え、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１５４】
一般手順４
スズキ反応
【化２２】
2014522407.tif 000024
アリールボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３の水溶液（１M；３当量）を、ジオキサン（３０mL／mmol）中のヨードベンゼンスルホンアミド（１当量）の脱気溶液に、アルゴン下、室温で加えた。混合物を、４時間加熱還流し、次に冷却し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１５０mL／mmol）を加え、そして混合物を、水で洗浄し（２×３０mL／mmol）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１５５】
一般手順５
スズキ反応
【化２３】
2014522407.tif 000025
アリールボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３の水溶液（１M；３当量）を、ジオキサン（３０mL／mmol）中のブロモピリジンスルホンアミド（１当量）の脱気溶液に、アルゴン下、室温で加えた。混合物を、４時間で加熱還流し、次に冷却し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル（１５０mL／mmol）を加え、そして混合物を、水で洗浄し（２×３０mL／mmol）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１５６】
一般手順６
スズキ反応
【化２４】
2014522407.tif 000026
アリールボロン酸（１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３の水溶液（１M；３当量）を、ジオキサン（３０mL／mmol）中のブロモベンゼンスルホンアミド（１当量）の脱気溶液に、アルゴン下、室温で加えた。混合物を、４時間加熱還流し、次に冷却し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０mL／mmol）を加え、そして混合物を、水で洗浄し（２×３０mL／mmol）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として１０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
【０１５７】
一般手順７
５−アリールスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルの加水分解
【化２５】
2014522407.tif 000027
２N 水酸化ナトリウム水溶液（２０当量）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１；１８mL／mmol）中の５−アリールスルホニルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１当量）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを、減圧下、混合物から除去し、そしてｐＨを、１N ＨＣｌの滴下によって約７に調整した。混合物を、酢酸エチル（１００mL／mmol）で抽出し、そして有機抽出物を、水で洗浄し（３×２０mL／mmol）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、酸塩基精製によるか、有機溶媒での洗浄によるか、又は分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１５８】
第ＩＩ部：好適な中間体の調製
中間体１．０１
ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化２６】
2014522407.tif 000028
標記化合物を、Cornelius, L. A. M. and Combs, D. W. Synth. Commun. 1994, 24, 2777-2788に記載した条件と同様の条件を使用して調製した。
【０１５９】
塩化アルミニウム（１７．１８ｇ、０．１２９mol）を、アルゴン下の２５０mL容量の三口丸底フラスコ内に置いた。フラスコに、凝縮装置、オーバーヘッド攪拌器及びゴム製セプタム（隔壁）を取り付け；そして１−ベンゾスベロン（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；約７．６mL；約０．０５mol）を、３分間かけてゆっくりと加えた。混合物を、５分間撹拌し、そして次に臭素（約３．１mL、約０．０６mol）を、９分間かけてゆっくりと加えた。反応容器を、８０℃の油浴内に置き、そして５分間撹拌した。次に、反応混合物を、氷（１００ｇ）とＨＣｌ（２０mL）の混合物に注いだ。激しいガス発生が起こった。フラスコを、水ですすぎ、そして合わせたすすぎ液及び希釈した反応混合物を、約７分間撹拌した。混合物を、エーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発させて、粗物質 １２．７１ｇを与えた。クロマトグラフィーによって（溶離剤としてＴＨＦとヘキサンの混合物を使用した）そしてまた蒸留によってこの物質を精製する試みは不成功に終わった。この物質は、最終的には、２つのバッチ（６ｇ及び４．９ｇの）で、Daicel AD ５×２５cmカラムを使用しかつ２０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２で溶離する超臨界流体クロマトグラフィーによって精製された。サイクル時間は８．２分であり、そして５００mg注入を使用して、この物質を精製した。６ｇバッチを精製するために１２回の操作を行い、そして４．９ｇバッチを精製するために１０回の操作を使用した。
【０１６０】
６ｇバッチの精製が、橙色の油状物として１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン ２．７７ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.79(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1 H), 7.46(dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.17-7.32(m, 1 H), 3.03(t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.60-2.72(m, 2 H), 1.54-1.83(m, 4 H)]；３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン ２．１７ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.62-7.69(m, 2 H), 7.27(d, J=8.2 Hz, 1 H), 2.88(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.64-2.72(m, 2 H), 1.61-1.82(m, 4 H)]；及び１，３−ジブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン ０．４４ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.99(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.60-2.72(m, 2 H), 1.57-1.80(m, 4 H)]を与えた。
【０１６１】
４．９ｇバッチの精製が、１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン １．１９ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.79(dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1 H), 7.46(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H), 7.20-7.30(m, 1 H), 2.94-3.15(m, 2 H), 2.56-2.79(m, 2 H), 1.50-1.86(m, 4 H)]；３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン ２．１０ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.62-7.68(m, 2 H), 7.27(d, J=7.8 Hz, 1 H), 2.88(t, J=6.0 Hz, 2 H), 2.65-2.71(m, 2 H), 1.62-1.81(m, 4 H)]；及び１，３−ジブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン １．３８ｇ[1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:8.05(d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.55(d, J=1.8 Hz, 1 H), 2.99(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.63-2.69(m, 2 H), 1.56-1.80(m, 4 H)]を与えた。
【０１６２】
１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オンの合計収量は、３．９６ｇであった（約３３％）。
【０１６３】
中間体１．０２
ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン
【化２７】
2014522407.tif 000029
ＫＯＨペレット（６３２mg、１１．３mmol）を、２５mL容量の丸底フラスコ内に置き、そしてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；１０１mg、０．１１mmol）及び２−ジ−tert−ブチル−ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA, USAから入手可能；３８３mg、０．９mmol）を加えた。フラスコを排気し、そしてアルゴンで満たした。脱気水（２．５mL）、及びジオキサン（２．５mL）中の１−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（中間体１．０１の調製の説明に記載した第二ＳＦＣ精製より；１．１９ｇ、５．０mmol）の混合物を加えた。丸底フラスコを、８０℃の予熱した油浴内に置き、そして一晩加熱した。混合物を、室温に冷やし、そして１M ＨＣｌ（５mL）を加えた。混合物を、酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機溶液を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗物質を、２４ｇカラムを用いたAnalogix Intelliflash 280システムを使用して精製した。混合物を、４０mL／分で、ヘキサンで３分間、次に０〜２５％ 酢酸エチル／ヘキサンの傾斜で１０分間、そして最後に２５％ 酢酸エチル／ヘキサンで５分間、溶離した。生成物を含有する画分を蒸発させて、１−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（０．６９ｇ、７９％）を黄色の固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:9.64(s, 1 H), 7.04-7.12(m, 1 H), 6.93-7.00(m, 2 H), 2.86(t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.61(t, J=5.9 Hz, 2 H), 1.62-1.73(m, 4 H).
【０１６４】
中間体１．０３
（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2014522407.tif 000030
ブロモ酢酸tert−ブチル（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；２．７６ｇ、１４．２mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の１−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（これは、中間体１．０２に記載したようにして調製されうる；１．０ｇ、５．６７mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５２ｇ、１７．０mmol）の撹拌した混合物に、窒素下、室温で加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次にセライトを通して濾過した。セライトを、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で洗浄し、そして合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、ガム状物を与えた。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、そして混合物を、水で洗浄した（３×２０mL）。有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、９１％）を明黄色の粘着性物質として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.25(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.06(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.73(s, 2 H), 2.96-2.98(m, 2 H), 2.64-2.67(m, 2 H), 1.66-1.74(m, 4 H), 1.42(s, 9 H).
【０１６５】
中間体１．０４
（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化２９】
2014522407.tif 000031
酢酸アンモニウム（１３．２７ｇ、１７２．４mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL）中の（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０３に記載したようにして調製されうる；２．５ｇ、８．６２mmol）の溶液に、窒素下、室温で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、そして次に約０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ、２１．６mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により約７に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００mL）。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として２〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．４５ｇ、５８％）を無色の半固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:7.18-7.22(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.77-6.84(m, 2 H), 4.68(s, 2 H), 4.51-4.54(m, 1 H), 2.42-2.45(m, 1 H), 1.75-1.99(m, 5 H), 1.49-1.51(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.12-1.23(m, 3 H).
【０１６６】
中間体１．０５
５−ブロモ−ピリジン−２−チオール
【化３０】
2014522407.tif 000032
ローソン試薬（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；２．３２ｇ、５．７４mmol）を、脱水トルエン（５０mL）中の５−ブロモ−２（１ Ｈ）−ピリドン（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；２ｇ、１１．５mmol）の懸濁液に、窒素下で少量ずつ加えた。反応混合物を、１時間で加熱還流し、そして次に室温に冷やした。冷却して沈殿した生成物をろ過により収集し、そして高真空下で乾燥させて、５−ブロモ−ピリジン−２−チオール（２．１ｇ、９６％）を与え、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１６７】
中間体１．０６
５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド
【化３１】
2014522407.tif 000033
四塩化炭素（４０mL）及び水（８mL）中の５−ブロモ−ピリジン−２−チオール（これは、中間体１．０５に記載したようにして調製されうる；２ｇ、１０．５mmol）の懸濁液を、氷浴を使用して約０℃に冷却した。塩素ガスを、反応混合物を通して２０分間バブリングして、そして次にＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）を加えた。混合物を、ブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（１．９２ｇ、７１％）を明黄色の固体として与え、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.63(d, J=1.5 Hz, 3 H), 8.07(dd, J=8.3, 2.2 Hz, 3 H), 7.68(d, J=8.3 Hz, 3 H).
【０１６８】
中間体１．０７
［５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３２】
2014522407.tif 000034
１M Ｋ２ＣＯ３（０．５mL、０．５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；１７１mg、１．０２mmol）を、アルゴンで連続的にパージしながら、ジオキサン（８mL）中の［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０７に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３４mmol）の溶液に加えた。この管を密閉し、そして混合物を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷やし、そして水と酢酸エチルで分液した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２００mg、粗収率：１０７％）を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.38(br. s., 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 6.90(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.60(d, J=7.9 Hz, 1 H), 5.59(s, 1 H), 5.32(s, 1 H), 4.45-4.59(m, 3 H), 2.97-3.07(m, 1 H), 2.62-2.70(m, 1 H), 2.13(s, 3 H), 1.47-1.86(m, 4 H), 1.41(s, 9 H).
【０１６９】
中間体１．０８
［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３３】
2014522407.tif 000035
ＴＨＦ（１０mL）中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；４００mg、１．４mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６mL、２．６mmol）及び４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；４１４．４mg、１．４mmol）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、溶離剤として９％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（５００mg、６５％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.26(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.91(d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 2 H), 6.94-7.05(m, 1 H), 6.81(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.43(br. s., 1 H), 3.11-3.18(m, 1 H), 1.67-1.76(m, 1 H), 1.46-1.57(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.17-1.29(m, 1 H), 0.74-1.09(m, 1 H).
【０１７０】
中間体１．０９
［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３４】
2014522407.tif 000036
中間体１．０８の調製に記載した条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；１６８．８mg、０．５８mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２mL、１．２mmol）及び５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルクロリド（これは、中間体１．０６に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．５８mmol）と反応させて、［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、３４％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.84(s, 1 H), 8.54(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.24(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.94-7.03(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.64(t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 3.16-3.25(m, 1 H), 1.50-1.82(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.13-1.35(m, 2 H).
【０１７１】
中間体１．１０
［５−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３５】
2014522407.tif 000037
ＴＨＦ（６mL）中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．７mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３mL、１．７mmol）及び３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；１５０mg、０．５９mmol）の混合物を、窒素下、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２００mg、５７％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.31(br. s., 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.79(t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.50(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.95-7.07(m, 1 H), 6.79(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.58(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 3.07-3.12(m, 1 H), 2.54-2.64(m, 1 H), 1.71-1.79(m, 1 H), 1.47-1.57(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.21-1.31(m, 1 H).
【０１７２】
中間体２．０１
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３６】
2014522407.tif 000038
ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．８６mmol）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．１０ｇ、０．３４mmol）の撹拌した溶液に０℃で加えた。反応混合物を、この温度で１５分間撹拌し、そして次にビス−（３，５−トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；０．１２９ｇ、０．４１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次に濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（８５mg、４９％）を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.52(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.31(s, 1 H), 8.19(s, 2 H), 6.81-6.91(m, 1 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.60(t, J=6.8 Hz, 1 H), 4.35-4.52(m, 2 H), 2.81(br. s., 2 H), 1.70-1.92(m, 2 H), 1.52-1.66(m, 2 H), 1.41(s, 9 H), 1.17-1.28(m, 2 H).
【０１７３】
中間体２．０２
［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３７】
2014522407.tif 000039
中間体２．０４の調製に記載した条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２５ｇ、０．８６mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol）の存在下、３，５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；２５２mg、１．０３mmol）と反応させて、［［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１８０mg、４２％）を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.40(s, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.67(d, J=1.5 Hz, 2 H), 6.92-7.04(m, 1 H), 6.76(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.50-4.57(m, 3 H), 2.94-3.06(m, 1 H), 2.64-2.78(m, 1 H), 1.75-1.85(m, 1 H), 1.51-1.67(m, 3 H), 1.42(s, 9 H), 1.28-1.36(m, 1 H).
【０１７４】
中間体２．０３
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３８】
2014522407.tif 000040
中間体２．０４の調製に記載した条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２５ｇ、０．８６mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．１４mmol）の存在下、３−フェニルベンゼンスルホニルクロリド（Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAから入手可能；０．２６ｇ、１．０３mmol）と反応させて、［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６０mg、３７％）を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.23(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.78(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.60-7.67(m, 3 H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40-7.46(m, 1 H), 6.93-7.01(m, 1 H), 6.84(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.45-4.53(m, 1 H), 3.18(dd, J=13.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.54-2.61(m, 1 H), 1.68-1.76(m, 1 H), 1.46-1.59(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.21-1.27(m, 1 H).
【０１７５】
中間体２．０４
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2014522407.tif 000041
ビフェニル−４−スルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；０．２６ｇ、１．０３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２５ｇ、０．８６mmol）の約０℃の溶液に、窒素下、加えた。混合物を、室温で５時間撹拌し、そして次に水（５mL）を加えた。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２０mL）、そして合わせた抽出物を、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する）により精製して、［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１７０mg、３９％）を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.22(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.84(s, 4 H), 7.73(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.48-7.54(m, 2 H), 7.41-7.46(m, 1 H), 6.95-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.48(t, J=6.4 Hz, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 1.69-1.75(m, 1 H), 1.46-1.60(m, 4 H), 1.40(s, 9 H), 1.20-1.31(m, 2 H).
【０１７６】
中間体２．０５
［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４０】
2014522407.tif 000042
中間体２．０４の調製に記載した条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２５ｇ、０．８６mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５mL、２．０mmol）の存在下、３−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから入手可能；２６２mg、１．０３mmol）と反応させて、［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１８５mg、４２％）を固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.44(d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.12(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.77-7.81(m, 1 H), 6.94(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.74(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.56(s, 2 H), 4.49-4.54(m, 1 H), 3.24(s, 3 H), 3.05-3.13(m, 1 H), 2.59-2.69(m, 1 H), 1.69-1.81(m, 1 H), 1.49-1.61(m, 4 H), 1.41(s, 9 H), 1.22-1.31(m, 1 H).
【０１７７】
中間体２．０６
［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４１】
2014522407.tif 000043
一般手順２の条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；１．０ｇ、３．４mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．８９ｇ、６．９mmol）の存在下、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから入手可能；０．９ｇ、３．４mmol）と反応させて、［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（０．７ｇ、３９％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.48(br s, 1 H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.80(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.93(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.49-4.58(m, 3 H), 2.93-3.02(m, 1 H), 2.66-2.76(m, 1 H), 1.51-1.85(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.16-1.27(m, 1 H).
【０１７８】
中間体２．０７
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４２】
2014522407.tif 000044
中間体１．０８の調製に記載した条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；４００mg、１．４mmol）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、２．６mmol）の存在下、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから入手可能；４４４mg、１．４mmol）と反応させて、［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（３００mg、３８％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.45(br. s., 1 H), 8.19(br. s., 1 H), 8.04(br. s., 1 H), 7.95(s, 1 H), 6.89-6.97(m, 1 H), 6.71(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.62(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.48-4.62(m, 3 H), 1.50-1.62(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.13-1.31(s, 1 H).
【０１７９】
中間体２．０８
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４３】
2014522407.tif 000045
一般手順２の条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２ｇ、０．６９mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（２．４mL、１．４mmol）の存在下、３，５−ビス（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから入手可能；０．２２９ｇ、０．６９mmol）と反応させて、［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（０．２２ｇ、５４％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.62(d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.52(s, 1 H), 8.45(s, 2 H), 6.84-6.94(m, 1 H), 6.67(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56-4.66(m, 1 H), 4.51(s, 2 H), 2.69-2.96(m, 2 H), 1.52-1.89(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.28(m, 1 H).
【０１８０】
中間体２．０９
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４４】
2014522407.tif 000046
一般手順２の条件を使用して、（５−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０４に記載したようにして調製されうる；０．２ｇ、０．６９mmol）を、ＴＨＦ（５mL）中、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７８ｇ、１．３７mmol）の存在下、４−ビフェニルスルホニルクロリド（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；０．１７４ｇ、０．６９mmol）と反応させて、［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ、６０％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.24(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85(s, 4 H), 7.73(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.39-7.56(m, 2 H), 6.94-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 1.46-1.80(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.20-1.30(m, 1 H).
【０１８１】
中間体２．１０
［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４５】
2014522407.tif 000047
ＤＭＦ（２mL）中の［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０７に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；３５mg、０．０４mmol）、トリフェニルアルシン（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；３５mg、０．１１mmol）及びトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；０．２mL、０．６mmol）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、そして４N ＨＣｌ（０．１mL）を加えた。混合物を、室温で１０分間撹拌し、そして次に水（４mL）に注いだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０mL）。有機層を合わせ、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６５mg、８８％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.49(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 6.84-6.91(m, 1 H), 6.69(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.55(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56(d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.41-4.53(m, 2 H), 2.69-2.95(m, 2 H), 2.65(s, 3 H), 1.52-1.89(m, 5 H), 1.42(s, 9 H).
【０１８２】
中間体２．１１
［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４６】
2014522407.tif 000048
メタンスルフィン酸ナトリウム（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；８０mg、０．７８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４９mg、０．７８mmol）を、ＮＭＰ（５mL）中の［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０７に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）の脱気溶液に加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷やした。酢酸エチル（２０mL）を加え、そして混合物を、ブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤として１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（８０mg、８０％）を与えた。
【０１８３】
中間体２．１２
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４７】
2014522407.tif 000049
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；３００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（７mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８mL、０．８mmol）の存在下、３−イソプロピルフェニルボロン酸（Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから入手可能；１０６mg、０．６５mmol）と反応させて、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２８０mg、９７％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.22(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.84(s, 4 H), 7.58(s, 1 H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.42(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.32(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.94-7.04(m, 1 H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.47(br. s., 1 H), 3.16-3.23(m, 1 H), 2.99(dt, J=13.7, 6.8 Hz, 1 H), 1.45-1.78(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.22-1.31(m, 10 H).
【０１８４】
中間体２．１３
［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４８】
2014522407.tif 000050
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；３００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（７mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８mL、０．８mmol）の存在下、（３−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；１２４mg、０．６５mmol）と反応させて、［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２３０mg、７４％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.22(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.76-7.88(m, 4 H), 7.47(s, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.95-7.05(m, 1 H), 6.87(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.44-4.48(m, 1 H), 3.12-3.25(m, 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.45-1.79(m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.33(s, 9 H), 1.21-1.28(m, 3 H).
【０１８５】
中間体２．１４
［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化４９】
2014522407.tif 000051
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３６mmol）を、ジオキサン（５mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；４０mg、０．０３５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６mL、０．６mmol）の存在下、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；５８mg、０．４２mmol）と反応させて、［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１２０mg、６４％）を与えた。
【０１８６】
中間体２．１５
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化５０】
2014522407.tif 000052
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；３００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（２０mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８mL、０．８mmol）の存在下、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；８９mg、０．６５mmol）と反応させて、｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１９５mg、６９％）を与えた。
【０１８７】
中間体２．１６
［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化５１】
2014522407.tif 000053
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；３００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（７mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８mL、０．８mmol）の存在下、３−（メチルチオ）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；１０９mg、０．６５mmol）と反応させて、［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１９５mg、６５％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.24(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.85(s, 4 H), 7.55(s, 1 H), 7.41-7.51(m, 2 H), 7.33(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.96-7.02(m, 1 H), 6.86(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.45-4.49(m, 1 H), 3.16-3.22(m, 1 H), 2.56(s, 3 H), 1.45-1.78(m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.21-1.29(m, 4 H).
【０１８８】
中間体２．１７
［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化５２】
2014522407.tif 000054
一般手順４の条件を使用して、［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；３００mg、０．５４mmol）を、ジオキサン（７mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６０mg、０．０５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８mL、０．８mmol）の存在下、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；１２９mg、０．６５mmol）と反応させて、［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（２００mg、６３％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.28(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.88-8.01(m, 5 H), 7.77-7.82(m, 1 H), 6.97-7.03(m, 1 H), 6.86(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.67(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.46-4.52(m, 1 H), 1.46-1.77(m, 5 H), 1.40(s, 9 H), 1.21-1.29(m, 2 H).
【０１８９】
中間体２．１８
｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化５３】
2014522407.tif 000055
一般手順５の条件を使用して、［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０９に記載したようにして調製されうる；５００mg、０．９８mmol）を、ジオキサン中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；８０mg、０．０７mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５mL、１．５mmol）の存在下、３−イソプロピルフェニルボロン酸（Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから入手可能；０．１９２ｇ、１．１７mmol）と反応させて、｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（４５０mg、８４％）を与えた。
【０１９０】
中間体２．１９
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化５４】
2014522407.tif 000056
一般手順５の条件を使用して、［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０９に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．２９mmol）を、ジオキサン（５mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；３０mg、０．０３mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６mL、０．６mmol）の存在下、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；６５mg、０．３４mmol）と反応させて、｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１８５mg、粗収率：１０９％）を与えた。この物質を、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０１９１】
中間体２．２０
｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化５５】
2014522407.tif 000057
一般手順５の条件を使用して、［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０９に記載したようにして調製されうる；５００mg、０．９８mmol）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；８０mg、０．０７mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５mL、１．５mmol）の存在下、（３−ｔ−ブチル−５−メチルフェニル）ボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；２２０mg、１．１５mmol）と反応させて、｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（４７０mg、８３％）を与えた。
【０１９２】
中間体２．２１
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化５６】
2014522407.tif 000058
一般手順５の条件を使用して、［５−（５−ブロモ−ピリジン−２−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０９に記載したようにして調製されうる；５００mg、０．９８mmol）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；８０mg、０．０７mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５mL、１．５mmol）の存在下、３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；１９５mg、１．１７mmol）と反応させて、（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（４８０mg、８９％）を与えた。
【０１９３】
中間体２．２２
［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化５７】
2014522407.tif 000059
一般手順６の条件を使用して、［５−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．１０に記載したようにして調製されうる；４５０mg、０．８８mmol）を、ジオキサン（７mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；４０mg、０．０３mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．３５mL、１．３５mmol）の存在下、４−メチルフェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；０．２１３ｇ、１．５７mmol）と反応させて、［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（３５０mg、７６％）を与えた。
【０１９４】
中間体２．２３
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化５８】
2014522407.tif 000060
一般手順６の条件を使用して、［５−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．１０に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．４mmol）を、ジオキサン（５mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；２０mg、０．０２mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５mL、１．５mmol）の存在下、３−イソプロピルフェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；８０mg、０．５mmol）と反応させて、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１２５mg、５８％）を与えた。
【０１９５】
中間体２．２４
［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化５９】
2014522407.tif 000061
メタノール中の［５−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０７に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３８mmol）及び１０％ パラジウム担持炭（４０mg）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、そしてセライトを、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、７５％）を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.35(br. s., 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.77(s, 2 H), 6.90(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.61(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.47-4.56(m, 3 H), 3.01-3.12(m, 2 H), 2.59-2.68(m, 1 H), 1.46-1.83(m, 5 H), 1.41(s, 9 H), 1.27-1.35(m, 1 H), 1.16-1.24(m, 6 H).
【０１９６】
中間体３．０１
｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６０】
2014522407.tif 000062
ＤＭＦ（２mL）中の［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０６に記載したようにして調製されうる；０．３０ｇ、０．６mmol）、ヨウ化メチル（０．０９１ｇ、０．６４mmol）及びＫ２ＣＯ３（８８mg、０．６４mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。氷水（６mL）を加え、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５mL）。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、そして溶離剤として５〜８％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（０．２６ｇ、８４％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.13-88.17(m, 2 H), 8.00(s, 1 H), 7.08(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75(dd, J=7.7, 2.8 Hz, 2 H), 5.21(d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 4.59(s, 1 H), 3.45(dd, J=14.1, 6.7 Hz, 1 H), 2.88(s, 3 H), 2.39-2.45(m, 1 H), 1.51-1.90(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.23(s, 4 H), 1.05(br. s., 1 H).
【０１９７】
中間体３．０２
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６１】
2014522407.tif 000063
中間体３．２０の調製に記載した条件を使用して、［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０７に記載したようにして調製されうる；０．１５ｇ、０．２６mmol）を、Ｋ２ＣＯ３（７９mg、０．５７mmol）の存在下、ヨウ化メチル（０．０３４mL、０．５５mmol）と反応させて、｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、９８％）を与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:8.11(s, 1 H), 8.00(s, 2 H), 7.95(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.00(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.62(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.29(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.48(s, 2 H), 3.56(dd, J=14.4, 7.1 Hz, 1 H), 2.94(s, 8 H), 2.87(s, 8 H), 2.42(t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.89-1.96(m, 2 H), 1.52-1.69(m, 8 H), 1.47(s, 9 H), 1.21-1.31(m, 4 H).
【０１９８】
中間体３．０３
｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６２】
2014522407.tif 000064
一般手順３の条件を使用して、［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０８に記載したようにして調製されうる；０．１５ｇ、０．２６mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（７２．５mg、０．５１mmol）の存在下、ヨウ化メチル（７２．５mg、０．５１mmol）と反応させて、｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１１０mg、７２％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.66(s, 1 H), 8.63(s, 2 H), 7.05-7.11(m, 1 H), 6.72-6.76(m, 2 H), 5.30(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.46(s, 6 H), 2.91(s, 3 H), 1.42(s, 9 H), 1.20-1.30(m, 8 H).
【０１９９】
中間体３．０４
｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６３】
2014522407.tif 000065
一般手順３の条件を使用して、［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０９に記載したようにして調製されうる；０．１５ｇ、０．３０mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（８１．５mg、０．５９mmol）の存在下、ヨウ化メチル（８４mg、０．５９mmol）と反応させて、｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、６５％）を与えた。この物質を、特性決定せずに次の工程で直接使用した。
【０２００】
中間体３．０５
｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６４】
2014522407.tif 000066
一般手順３の条件を使用して、［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１０に記載したようにして調製されうる；０．１５ｇ、０．２８mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（７６．６mg、０．５５mmol）の存在下、ヨウ化メチル（７９mg、０．５６mmol）と反応させて、｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、９７％）を与えた。この物質を、特性決定せずに次の工程で直接使用した。
【０２０１】
中間体３．０６
｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2014522407.tif 000067
一般手順３の条件を使用して、［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１１に記載したようにして調製されうる；８０mg、０．１４mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（３９mg、０．２８mmol）の存在下、ヨウ化メチル（４０mg、０．２８mmol）と反応させて、｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（８０mg、９８％）を与えた。この物質を、特性決定せずに次の工程で直接使用した。
【０２０２】
中間体３．０７
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６６】
2014522407.tif 000068
一般手順３の条件を使用して、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１２に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）を、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３（２８mg、０．２mmol）の存在下、ヨウ化メチル（２９mg、０．２mmol）と反応させて、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（７０mg、６８％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.98-8.05(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71-7.77(m, 1 H), 7.50-7.59(m, 2 H), 7.41-7.47(m, 1 H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.21(br. s., 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.44-3.52(m, 1 H), 2.96-3.04(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 1.70-1.80(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.15-1.28(m, 8 H).
【０２０３】
中間体３．０８
｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６７】
2014522407.tif 000069
一般手順３の条件を使用して、［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１３に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（２６mg、０．１９mmol）の存在下、ヨウ化メチル（２７mg、０．１９mmol）と反応させて、｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（４５mg、４４％）を与えた。
【０２０４】
中間体３．０９
｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2014522407.tif 000070
一般手順４の条件を使用して、｛５−［（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．２０に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３５mmol）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；４０mg、０．０３５mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６mL、０．６mmol）の存在下、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；５８mg、０．４２mmol）と反応させて、｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、５２％）を与えた。
【０２０５】
中間体３．１０
（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化６９】
2014522407.tif 000071
一般手順４の条件を使用して、｛５−［（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．２０に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、ジオキサン（５mL）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；１０mg、０．０１mmol）及び１M Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．５mL、１．５mmol）の存在下、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから入手可能；２９mg、０．２１mmol）と反応させて、（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（５０mg、５３％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.79(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.96-8.07(m, 5 H), 7.11(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.75(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.14-5.19(m, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.44-3.52(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.64-2.70(m, 1 H), 2.33-2.42(m, 5 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.39(m, 3 H).
【０２０６】
中間体３．１１
｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７０】
2014522407.tif 000072
一般手順３の条件を使用して、［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１６に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（２８mg、０．２０mmol）の存在下、ヨウ化メチル（２９mg、０．２０mmol）と反応させて、｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（４５mg、４２％）を与えた。
【０２０７】
中間体３．１２
｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７１】
2014522407.tif 000073
一般手順３の条件を使用して、［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１７に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（４５mg、０．３３mmol）の存在下、ヨウ化メチル（４６mg、０．３３mmol）と反応させて、｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（９８mg、９６％）を与えた。
【０２０８】
中間体３．１３
（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化７２】
2014522407.tif 000074
中間体３．１４の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１８に記載したようにして調製されうる；１２０mg、０．２２mmol）を、ＤＭＦ中、Ｋ２ＣＯ３（３３mg、０．２４mmol）の存在下、ヨウ化メチル（３４mg、０．２４mmol）と反応させて、（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（９０mg、７３％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.13(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.39(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.03(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.48(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36-7.41(m, 1 H), 7.12(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.27(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.92(quin, J=7.3 Hz, 1 H), 2.99-3.05(m, 1 H), 2.97(s, 3 H), 2.24-2.34(m, 1 H), 1.56-1.89(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.28(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.04-1.12(m, 1 H).
【０２０９】
中間体３．１４
（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化７３】
2014522407.tif 000075
ＤＭＦ（２mL）中の｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１９に記載したようにして調製されうる；１２０mg、０．２１mmol）、ヨウ化メチル（３３mg、０．２３mmol）及びＫ２ＣＯ３（３２mg、０．２３mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。有機層を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（７５mg、６１％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.22(d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.50(dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.18(d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.07(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.85-7.90(m, 1 H), 7.78-7.83(m, 1 H), 7.12(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.28(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.49(dd, J=13.8, 6.5 Hz, 1 H), 2.97(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 2.25-2.34(m, 2 H), 1.57-1.91(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.21-1.37(m, 2 H), 1.04-1.11(m, 1 H).
【０２１０】
中間体３．１５
（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル
【化７４】
2014522407.tif 000076
中間体３．１４の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２０に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３５mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中、Ｋ２ＣＯ３（５２．５mg、０．３８mmol）の存在下、ヨウ化メチル（５４mg、０．３８mmol）と反応させて、（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、７３％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.11(s, 1 H), 8.33-8.42(m, 1 H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.46(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.12(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.27(d, J=10.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.49(dd, J=13.8, 6.7 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.41(s, 3 H), 2.21-2.35(m, 1 H), 1.55-1.91(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.35(s, 9 H), 1.03-1.12(m, 2 H).
【０２１１】
中間体３．１６
［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化７５】
2014522407.tif 000077
中間体３．１４の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２１に記載したようにして調製されうる；２００mg、０．３６mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中、Ｋ２ＣＯ３（５５mg、０．４mmol）の存在下、ヨウ化メチル（５７mg、０．４mmol）と反応させて、［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、４９％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:9.12(d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.37(dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.04(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.62-7.74(m, 2 H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.36(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.12(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.69(t, J=5.1 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.63-3.73(m, 2 H), 3.49(dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.83(t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.22-2.36(m, 1 H), 1.55-1.92(m, 4 H), 1.42(s, 9 H), 1.21-1.28(m, 2 H), 1.00-1.13(m, 1 H).
【０２１２】
中間体３．１７
｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７６】
2014522407.tif 000078
一般手順３の条件を使用して、｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２２に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（８０mg、０．５８mmol）の存在下、ヨウ化メチル（８２mg、０．５８mmol）と反応させて、｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１００mg、６５％）を与えた。
【０２１３】
中間体３．１８
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７７】
2014522407.tif 000079
一般手順３の条件を使用して、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２３に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中、Ｋ２ＣＯ３（２８mg、０．２mmol）の存在下、ヨウ化メチル（２９mg、０．２mmol）と反応させて、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（７０mg、７２％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.97-8.07(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69-7.80(m, 1 H), 7.49-7.60(m, 2 H), 7.40-7.48(m, 1 H), 7.33(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.21(br. s., 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.44-3.50(m, 1 H), 2.95-3.09(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 1.47-1.85(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.01-1.10(m, 1 H).
【０２１４】
中間体３．１９
｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７８】
2014522407.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２４に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）、Ｋ２ＣＯ３（５３mg、０．３８mmol）及びヨウ化メチル（８１mg、０．５７mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈した。混合物を、水で洗浄した（３×１０mL）。有機層を、減圧下で濃縮して、粗｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（１２０mg、１１７％粗収率）を黄色の固体として与え、これを、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２１５】
中間体３．２０
｛５−［（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル
【化７９】
2014522407.tif 000081
ＤＭＦ（２mL）中の［５−（４−ヨード−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体１．０８に記載したようにして調製されうる；２５０mg、０．４５mmol）、ヨウ化メチル（０．０６mL、０．９６mmol）及びＫ２ＣＯ３（１３８mg、１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで分液した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、｛５−［（４−ヨード−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（２１０mg、８２％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.03(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.65(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.06-7.16(m, 1 H), 6.81(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.08(d, J=9.0 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.46(dd, J=14.2, 6.8 Hz, 1 H), 2.82(s, 3 H), 2.33(t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.73-1.85(m, 2 H), 1.49-1.60(m, 1 H), 1.42(s, 9 H), 1.22-1.35(m, 2 H), 1.04(q, J=11.5 Hz, 1 H).
【０２１６】
第ＩＩＩ部：目的化合物の調製
実施例１
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８０】
2014522407.tif 000082
水（２mL）中の水酸化リチウム一水和物（１９mg、０．４５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（８mL）中の［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０１に記載したようにして調製されうる；８５mg、０．１５mmol）の溶液に、室温で加えた。反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了していないことを示したので、第二部分の水（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（１９mg、０．４５mmol）を加え、そして反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２mL）を加え、そして混合物を、酢酸エチル（３mL）で抽出した。水層を、希ＨＣｌ水溶液を使用して酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０mL）。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（４５mg、５９％）を白色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.95(br. s., 1 H), 8.52(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.19(s, 2 H), 6.87(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.57(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.56-4.65(m, 1 H), 4.40-4.54(m, 2 H), 2.81(br. s., 2 H), 1.71-1.93(m, 2 H), 1.59(br. s., 2 H), 1.11-1.51(m, 2 H).
【０２１７】
実施例２
［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８１】
2014522407.tif 000083
実施例４の調製に記載した条件を使用して、ＴＨＦ（４mL）中の［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０２に記載したようにして調製されうる；１８０mg、０．３６mmol）の溶液を、水（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（７５mg、１．８mmol）の溶液と反応させて、［５−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１３０mg、８１％）を白色の固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95(br s, 1 H), 8.37(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.85(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.73(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.49-4.54(m, 1 H), 2.93-3.01(m, 1 H), 2.64-2.74(m, 1 H), 1.33-1.86(m, 6 H). HRMS [M-H-] 実測値:442.0287, C19H18Cl2NO5Sの計算値:442.0288.
【０２１８】
実施例３
［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８２】
2014522407.tif 000084
実施例４の調製に記載した条件を使用して、ＴＨＦ（４mL）中の［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０３に記載したようにして調製されうる；１６０mg、０．３２mmol）の溶液を、水（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（６６mg、１．６mmol）の溶液と反応させて、［５−（ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１２０mg、８４％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(br s, 1 H), 8.20(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.98-7.99(m, 1 H), 7.86-7.89(m, 1 H), 7.75-7.79(m, 1 H), 7.59-7.64(m, 3 H), 7.47-7.52(m, 2 H), 7.39-7.44(m, 1 H), 6.95(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.44-4.51(m, 1 H), 3.11-3.20(m, 1 H), 2.55-2.60(m, 1 H), 1.65-1.76(m, 1 H), 1.44-1.59(m, 4 H), 1.16-1.28(m, 1 H)
【０２１９】
実施例４
［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８３】
2014522407.tif 000085
水（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（７０mg、１．６７mmol）の溶液を、ＴＨＦ（４mL）中の［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０４に記載したようにして調製されうる；１７０mg、０．３３mmol）の溶液に、室温で加えた。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（５mL）を加え、そして混合物を、５０％ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ約３に酸性化した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０mL）。有機抽出物を合わせ、水（５mL）及びブライン（５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。生成物を、ヘキサンより再結晶化させて、［５−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１００mg、６６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92(br s, 1 H), 8.20(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.82-7.86(m, 3 H), 7.70-7.74(m, 2 H), 7.52-7.38(m, 3 H), 6.95(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.45(br t, 1 H), 3.14-3.22(m, 1 H), 1.44-1.74(m, 6 H). HRMS [M+H+] 実測値:452.1532, C25H26NO5Sの計算値:452.1526.
【０２２０】
実施例５
［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８４】
2014522407.tif 000086
実施例４の調製に記載した条件を使用して、ＴＨＦ（４mL）中の［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０５に記載したようにして調製されうる；１８５mg、０．３６mmol）を、水（２mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の水酸化リチウム一水和物（６１mg、１．５mmol）の溶液と反応させて、［５−（３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（８５mg、５２％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95(br s, 1 H), 8.42(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.24(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.08-8.11(m, 1 H), 8.05-8.01(m, 1 H), 7.77(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.92(t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.45-4.52(m, 1 H), 3.22(s, 3 H), 3.02-3.11(m, 1 H), 2.54-2.64(m, 1 H), 1.78-1.24(m, 6 H). HRMS [M+H+] 実測値:454.0994, C20H24NO7S2の計算値:454.0989.
【０２２１】
実施例６
［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８５】
2014522407.tif 000087
ＴＨＦ（１mL）中の［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０６に記載したようにして調製されうる；７０mg、０．１４mmol）及び２N ＮａＯＨ溶液（１．３５mL、２．７mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残留物を、エーテルで洗浄し（２×２mL）、ＥｔＯＡｃ（１０mL）で希釈し、そして２N ＨＣｌ溶液で酸性化した。層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５mL）。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（４０mg、６４％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.48(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.96(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.73-7.88(m, 2 H), 6.94(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.72(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.53-4.60(m, 3 H), 2.89-3.05(m, 1 H), 2.61-2.81(m, 1 H), 1.75-1.86(m, 1 H), 1.05-1.73(m, 6 H). HRMS [M+Na] 実測値:484.0812,  C20H19F4NNaO5Sの計算値:484.0812.
【０２２２】
実施例７
｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化８６】
2014522407.tif 000088
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０１に記載したようにして調製されうる；６０mg、０．１１mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．１３mL、２．３mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（２０mg、３７％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.15(見かけ上のt, J=7.7 Hz, 2 H), 7.99(s, 1 H), 7.04(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.70(d, J=8.1 Hz, 2 H), 5.19(d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.36(br. s., 2 H), 3.43-3.51(m, 1 H), 2.88(s, 3 H), 2.67(br. s., 1 H), 2.29-2.45(m, 2 H), 1.72-1.86(m, 2 H), 1.56-1.63(m, 1 H), 1.19-1.46(m, 3 H), 0.99-1.10(m, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:498.0968,  C21H21F4NNaO5Sの計算値:498.0969.
【０２２３】
実施例８
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８７】
2014522407.tif 000089
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０７に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７３mL、３．５mmol）を使用して加水分解して、［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（６０mg、６６％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93(br s, 1 H), 8.42(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.18(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.94(d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.92(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.63(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.53-4.60(m, 1 H), 4.51(d, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.70-2.93(m, 2 H), 1.33-1.88(m, 6 H).
【０２２４】
実施例９
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化８８】
2014522407.tif 000090
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０２に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．２５mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７３mL、３．５mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（６０mg、４４％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.95(br. s., 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 7.08(t, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.72-6.77(m, 1 H), 5.24(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.63-4.67(m, 2 H), 3.46(dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.37-2.46(m, 1 H), 1.54-1.95(m, 3 H), 1.19-1.48(m, 4 H), 1.00-1.08(m, 1 H). HRMS [M-H-] 実測値:520.0043,  C20H18BrF3NO5Sの計算値:520.0047.
【０２２５】
実施例１０
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化８９】
2014522407.tif 000091
一般手順７の条件を使用して、［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０８に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７mL、３．４mmol）を使用して加水分解して、［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（５５mg、６１％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.59(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.51(s, 1 H), 8.45(s, 2 H), 6.85-6.92(m, 1 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.58(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.60(t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.52(s, 2 H), 1.52-1.93(m, 4 H), 1.35-1.45(m, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:554.0583, C22H27NNaO9S3の計算値:554.0583.
【０２２６】
実施例１１
｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９０】
2014522407.tif 000092
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０３に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．６５mL、３．３mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（４５mg、５０％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.66(s, 1 H), 8.63(s, 2 H), 7.08(t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.73-6.78(m, 2 H), 5.30(d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 3.46(s, 6 H), 2.91(s, 3 H), 2.31-2.44(m, 1 H), 1.63-1.91(m, 2 H), 1.32-1.54(m, 3 H), 0.93-1.11(m, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:568.0740, C21H25NNaO9S3の計算値:568.0740.
【０２２７】
実施例１２
｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９１】
2014522407.tif 000093
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０４に記載したようにして調製されうる；９０mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７mL、３．４mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（５０mg、６２％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.02(s, 4 H), 7.84(d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.56-7.63(m, 2 H), 7.49-7.56(m, 1 H), 7.12-7.23(m, 1 H), 6.91(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.17-5.25(m, 1 H), 4.72(s, 2 H), 3.55(dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.41(t, J = 12.7 Hz, 1 H), 1.76-1.95(m, 2 H), 1.63(d, J = 11.3 Hz, 1 H), 1.35-1.49(m, 2 H), 1.11(q, J = 11.8 Hz, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:488.1499, C26H27NNaO5Sの計算値:488.1502.
【０２２８】
実施例１３
［５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化９２】
2014522407.tif 000094
ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１；４mL）中の［５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．０６に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）及びＮａＯＭｅ（５２mg、０．９６mmol）の混合物を、マイクロ波反応器内、１５０℃で４５分間加熱した。ＭｅＯＨを、減圧下で蒸発させることによって除去し、そして水を加えた。混合物を、１５分間撹拌し、そしてエーテルで抽出した。水層を、１N ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（６０mg、６６％）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.37(d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.46(d, J = 11.3 Hz, 2 H), 6.89-7.00(m, 1 H), 6.61-6.78(m, 2 H), 4.45-4.61(m, 3 H), 3.85(s, 2 H), 3.05(br. s., 1 H), 2.67(br. s., 1 H), 1.12-1.90(m, 6 H). HRMS [M+Na] 実測値:496.1012, C21H22F3NNaO6Sの計算値:496.1012.
【０２２９】
実施例１４
｛５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９３】
2014522407.tif 000095
ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１：１；２mL）中の｛５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０１に記載したようにして調製されうる；６０mg、０．１１mmol）及びＮａＯＭｅ（３０．５mg、０．５６mmol）の混合物を、マイクロ波反応器内、１５０℃で４５分間加熱した。ＭｅＯＨを、減圧下で蒸発させることによって除去し、そして水を加えた。混合物を、１５分間撹拌し、そしてエーテルで抽出した。水層を、１N ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせて、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、｛５−［（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（２０mg、３６％）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:7.68(s, 1 H), 7.62(s, 2 H), 7.06-7.13(m, 1 H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 5.20(d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.94(s, 3 H), 3.47(dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.32-2.45(m, 1 H), 0.94-1.90(m, 6 H). HRMS [M+Na] 実測値 510.1170, C22H24F3NNaO6Sの計算値:510.1168.
【０２３０】
実施例１５
［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化９４】
2014522407.tif 000096
一般手順７の条件を使用して、［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１０に記載したようにして調製されうる；７０mg、０．１３mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．３mL、２．６mmol）を使用して加水分解して、［５−（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（３５mg、５６％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.48(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.36(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 8.16(s, 1 H), 6.83-6.93(m, 1 H), 6.68(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.58(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.54(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.42-4.50(m, 2 H), 2.88(br. s., 1 H), 2.73(d, J = 13.1 Hz, 1 H), 2.61-2.68(m, 3 H), 1.66-1.90(m, 2 H), 1.58(d, J = 10.3 Hz, 2 H), 1.40(br. s., 2 H). HRMS [M+Na] 実測値:508.1015, C22H22F3NNaO6Sの計算値:508.1012.
【０２３１】
実施例１６
｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９５】
2014522407.tif 000097
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０５に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．２７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（２．９mL、５．８mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３−アセチル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（７０mg、５２％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.50(s, 2 H), 8.39(s, 1 H), 7.07(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.75(t, J=8.5 Hz, 2 H), 5.23-5.33(m, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.47(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 2.37-2.47(m, 1 H), 1.54-1.88(m, 3 H), 1.21-1.44(m, 4 H), 0.98-1.10(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:500.1355, C23H25F3NO6Sの計算値:500.1349.
【０２３２】
実施例１７
［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化９６】
2014522407.tif 000098
一般手順７の条件を使用して、［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１１に記載したようにして調製されうる；２０mg、０．０３５mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．２mL、０．４mmol）を使用して加水分解して、［５−（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（５mg、２８％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.62(d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.50(s, 1 H), 8.46(s, 1 H), 8.25(s, 1 H), 6.89-6.97(m, 1 H), 6.72(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.66(t, J=6.9 Hz, 1 H), 4.53(d, J=2.8 Hz, 2 H), 2.84-2.93(m, 2 H), 2.61(s, 3 H), 1.26-1.96(m, 9 H). HRMS [M-H-] 実測値:520.0713, C21H21NO7S2の計算値:520.0717.
【０２３３】
実施例１８
｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９７】
2014522407.tif 000099
実施例４３に記載した条件と同様の条件を使用して、｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０６に記載したようにして調製されうる；８０mg、０．１３mmol）を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２：１；３mL）中の水酸化リチウム一水和物（１８mg、０．４mmol）の溶液を使用して加水分解して、｛５−［（３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（１５mg、２１％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.58(s, 1 H), 8.56(s, 1 H), 8.51(s, 1 H), 7.05(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.68-6.76(m, 2 H), 5.28-5.31(m, 1 H), 4.53(s, 2 H), 3.46(s, 3 H), 2.90(s, 3 H), 2.37-2.47(m, 1 H), 1.59-1.93(m, 2 H), 0.95-1.53(m, 4 H). 
【０２３４】
実施例１９
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化９８】
2014522407.tif 000100
一般手順７の条件を使用して、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１２に記載したようにして調製されうる；８０mg、０．１５mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．４mL、２．８mmol）を使用して加水分解して、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（２８mg、３９％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.22(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.80-7.94(m, 4 H), 7.59(s, 1 H), 7.53(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.95-7.05(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.69(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.57(s, 2 H), 4.46(br. s., 1 H), 3.14-3.25(m, 1 H), 2.99(dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1 H), 1.72(br. s., 1 H), 1.52(br. s., 4 H), 1.18-1.30(m, 8H). HRMS [M+Na] 実測値:516.1815, C28H31NNaO5Sの計算値:516.1815.
【０２３５】
実施例２０
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化９９】
2014522407.tif 000101
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０７に記載したようにして調製されうる；５０mg、０．０９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．９mL、１．８mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（２８mg、６２％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.95(s, 4 H), 7.62(s, 1 H), 7.57(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.34(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.04-7.19(m, 1 H), 6.85(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.08-5.20(m, 1 H), 4.62(s, 2 H), 3.48(dd, J=14.1, 7.0 Hz, 1 H), 3.00(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.28-2.43(m, 1 H), 1.69-1.90(m, 2 H), 1.48-1.66(m, 1 H), 1.33-1.40(m, 2 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.05(q, J=11.5 Hz, 1 H). HRMS [M+H] 実測値:508.2156, C29H34NO5Sの計算値:508.2152.
【０２３６】
実施例２１
［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１００】
2014522407.tif 000102
一般手順７の条件を使用して、［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１３に記載したようにして調製されうる；８０mg、０．１４mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．４mL、２．８mmol）を使用して加水分解して、［５−（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１３mg、１８％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.19(d, J=6.78 Hz, 1 H). 7.80-7.88(m, 4 H), 7.48(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.91-7.04(m, 1 H), 6.81(d, J=7.53 Hz, 1 H), 6.64(d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.45(br. s., 1 H), 4.34(s, 2 H), 2.38(s, 3 H), 1.37-1.57(m, 6 H), 1.33(s., 9 H), 1.17-1.27(m, 3 H).
【０２３７】
実施例２２
｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１０１】
2014522407.tif 000103
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０８に記載したようにして調製されうる；４０mg、０．０７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．７mL、１．４mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３’−tert−ブチル−５’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（２０mg、５５％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.00(s, 4 H), 7.58(s, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.18(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.19-5.24(m, 1 H), 4.69(s, 2 H), 3.55(dd, J=13.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.92(s, 3 H), 2.35-2.50(m, 4 H), 1.52-1.97(m, 3 H), 1.38-1.45(m, 11 H), 1.00-1.21(m, 1 H).
【０２３８】
実施例２３
［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１０２】
2014522407.tif 000104
ＴＨＦ（１mL）中の［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１４に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）及び２N ＮａＯＨ溶液（１．４５mL、２．９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを、減圧下で除去し、そして水を加えた。混合物を、エーテルで洗浄した。水層を、希ＨＣｌの添加によって約ｐＨ２に酸性化し、そして混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、［５−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（４５mg、５０％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:9.71(s, 1 H), 8.13(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82-6.88(m, 3 H), 6.67(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.56(s, 2 H), 4.42(br t, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 1.42-1.76(m, 6 H). HRMS [M+H] 実測値:468.1480, C25H26NO6Sの計算値:468.1475.
【０２３９】
実施例２４
｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１０３】
2014522407.tif 000105
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．０９に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．８５mL、３．７mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（４５mg、５０％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:9.76(br s, 1 H), 7.88(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.84(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.10(t, J = 8 Hz, 1 H), 6.88(d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.84(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.75(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.09-5.12(m, 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.43-3.50(m, 1 H), 2.82(s, 3 H), 2.32(t, J = 12.7 Hz, 1 H), 12.95(br s, 1 H), 1.66-1.86(m, 2 H), 1.47-1.61(m, 1 H), 1.25-1.38(m, 2 H), 0.95-1.13(m, 1 H). HRMS [M+H] 実測値:482.1640, C26H28NO6Sの計算値:482.1632.
【０２４０】
実施例２５
｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１０４】
2014522407.tif 000106
一般手順７の条件を使用して、｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１５に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．９mL、３．８mmol）を使用して加水分解して、｛５−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（６５mg、７３％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:13.00(br. s., 1 H), 8.82(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.54(s, 1 H), 8.32(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.87-7.99(m, 4 H), 7.02-7.17(m, 1 H), 6.92(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 4.54(br. s., 1 H), 3.24(br. s., 1 H), 2.61(s, 1 H), 2.46(s, 3 H), 1.80(br. s., 1 H), 1.60(d, J = 7.3 Hz, 4 H), 1.30(br. s., 1 H). HRMS [M+H] 実測値:467.1632, C25H26N2NaO5Sで計算値:467.1635.
【０２４１】
実施例２６
（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸
【化１０５】
2014522407.tif 000107
実施例４３に記載した条件と同様の条件を使用して、（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１０に記載したようにして調製されうる；４５mg、０．０８mmol）を、水酸化リチウム一水和物（１０mg、０．２４mmol）を使用して加水分解して、（５−｛メチル−［４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸（２０mg、５０％）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.79(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.97-8.03(m, 5 H), 7.11(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.15(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.64(s, 2 H), 3.44-3.53(m, 1 H), 2.86(s, 3 H), 2.40(s, 3 H), 1.73-1.85(m, 2 H), 1.55-1.61(m, 1 H), 1.33-1.39(m, 2 H), 0.95-1.13(m, 1 H). 
【０２４２】
実施例２７
［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１０６】
2014522407.tif 000108
一般手順７の条件を使用して、［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１６に記載したようにして調製されうる；５０mg、０．０９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．９mL、１．８mmol）を使用して加水分解して、［５−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１８mg、４０％収率）をオフホワイトの固体として与えた。ＨＰＬＣは、このサンプルの純度が８１％であることを示した。不純物は、ＮＭＲにおいてδ 8.06-8.08、7.96-8.00及び7.76-7.84ppmに見える。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.24-8.37(m, 1 H), 7.93(s, 4 H), 7.63(s, 1 H), 7.54-7.58(m, 1 H), 7.51(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.05(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.74(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.49-4.63(m, 3 H), 3.21-3.29(m, 1 H), 2.74(s, 1 H), 2.39(s, 1 H), 1.78-1.83(m, 1 H), 1.52-1.66(m, 3 H), 1.25-1.35(m, 2 H). 
【０２４３】
実施例２８
｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１０７】
2014522407.tif 000109
一般手順７の条件を使用して、｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１１に記載したようにして調製されうる；４０mg、０．０７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．７mL、１．４mmol）を使用して加水分解して、｛５−［メチル−（３’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（２５mg、６９％収率）を白色の固体として与えた。ＨＰＬＣは、このサンプルの純度が８２．５％であることを示した。不純物は、ＮＭＲにおいてδ 7.40, 7.09, 4.48, 2.80及び1.25ppmに見える。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:7.89(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.69(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47(s, 1 H), 7.35-7.38(m, 2 H), 7.30(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.89(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.91(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.69(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.30(d, J=9.8 Hz, 1 H), 4.63(s, 2 H), 3.49(dd, J=14.2, 7.3 Hz, 1 H), 2.93(s, 3 H), 2.55(s, 3 H), 2.45(t, J=13.0 Hz, 1 H), 1.55-1.96(m, 7 H). 
【０２４４】
実施例２９
［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１０８】
2014522407.tif 000110
一般手順７の条件を使用して、［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１７に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．６６mL、３．３mmol）を使用して加水分解して、［５−（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（７５mg、８３％収率）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:8.28(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.95(s, 2 H), 7.88-7.93(m, 2 H), 7.76-7.83(m, 1 H), 6.96-7.04(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.70(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.59(s, 2 H), 4.48(br. s., 1 H), 3.33(s, 3 H), 3.12-3.25(m, 1 H), 2.54(s, 1 H), 1.73(d, J = 4.5 Hz, 1 H), 1.54(d, J = 8.8 Hz, 4 H), 1.23(br. s., 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:552.1117, C26H27NNaO7S2の計算値:552.1121.
【０２４５】
実施例３０
｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１０９】
2014522407.tif 000111
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１２に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．６６mL、３．３mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（３０mg、３３％収率）を褐色の固体として与えた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.27(s, 1 H), 8.15(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.97-8.09(m, 5 H), 7.81(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.12(t, J=8.2 Hz, 1 H), 6.85(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.12-5.20(m, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.48(dd, J=14.05, 6.78 Hz, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.54(s, 3 H), 2.29-2.43(m, 1 H), 1.71-1.90(m, 2 H), 1.58(d, J=11.8 Hz, 1 H), 1.18-1.46(m, 3 H), 0.95-1.13(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:544.1465, C27H30NO7S2の計算値:544.1458.
【０２４６】
実施例３１
｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１１０】
2014522407.tif 000112
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１８に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．８mL、３．６mmol）を使用して加水分解して、｛５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（５５mg、６１％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:12.92(br s, 1 H), 9.00(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.26(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.59(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.98(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.68(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.99(p, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.46-1.78(m, 6 H), 1.26(d, J = 6.9 Hz, 6 H). HRMS [M+H+] 実測値:495.1959, C27H31N2O5Sの計算値:495.1948. 
【０２４７】
実施例３２
（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸
【化１１１】
2014522407.tif 000113
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１３に記載したようにして調製されうる；９０mg、０．１６mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７mL、３．４mmol）を使用して加水分解して、（５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸（４０mg、４９％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:9.13(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.39(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.10(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.54(br. s., 2 H), 3.50(dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1 H), 2.88-3.07(m, 4 H), 2.26(br. s., 1 H), 1.37-1.91(m, 5 H), 1.28(d, J=7.0 Hz, 6 H), 1.00-1.14(m, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:531.1925, C28H32N2NaO5Sの計算値:531.1924.
【０２４８】
実施例３３
｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１１２】
2014522407.tif 000114
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．１９に記載したようにして調製されうる；５０mg、０．０９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．８mL、１．６mmol）を使用して加水分解して、｛５−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（３０mg、６６％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(br s, 1 H), 9.10(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38(dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H), 8.15(s, 1 H), 8.12(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.77(t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.69(t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 3.20-3.26(m, 1 H), 1.50-1.78(m, 5 H), 1.15-1.26(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:521.1360, C25H24F3N2O5Sの計算値:521.1353.
【０２４９】
実施例３４
（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸
【化１１３】
2014522407.tif 000115
一般手順７の条件を使用して、（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１４に記載したようにして調製されうる；４０mg、０．０７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（０．７mL、１．４mmol）を使用して加水分解して、（５−｛メチル−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸（２３mg、６４％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.48(dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.84-7.87(m, 1 H), 7.78(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.25(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.48(s, 2 H), 3.52-3.44(m, 1 H), 2.21-2.30(m, 1 H), 1.88-1.44(m, 5 H), 1.04-1.12(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:535.1514, C26H26F3N2O5Sの計算値:535.1509.
【０２５０】
実施例３５
｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１１４】
2014522407.tif 000116
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２０に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．７mL、３．４mmol）を使用して加水分解して、｛５−［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（４０mg、４４％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:12.96(br s, 1 H), 8.98(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.90(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.68(t, 1 H), 4.52(s, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.38(s, 3 H), 1.50-1.80(m, 5 H), 1.32(s, 9 H), 1.15-1.25(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:523.2270, C29H35N2O5Sの計算値:523.2261. 
【０２５１】
実施例３６
（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸
【化１１５】
2014522407.tif 000117
一般手順７の条件を使用して、（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１５に記載したようにして調製されうる；１５０mg、０．２５mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（２．６mL、５．２mmol）を使用して加水分解して、（５−｛［５−（３−tert−ブチル−５−メチル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸（５０mg、３７％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:9.11(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.07(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.71(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.25(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.35-4.75(m, 2 H), 3.50(dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.40(s, 3 H), 2.28(s, 1 H), 0.84-1.99(m, 15 H). HRMS [M+H] 実測値:537.2415, C30H37N2O5Sの計算値:537.2418.
【０２５２】
実施例３７
（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸
【化１１６】
2014522407.tif 000118
実施例２３の調製に記載した条件を使用して、（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２１に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１８mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．８mL、３．６mmol）を使用して加水分解して、（５−｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニルアミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ）−酢酸（５２mg、５８％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:8.99(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.43(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.60(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.43(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.97(t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.66(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.67(br t, 2 H), 4.54(s, 2 H), 3.66(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.20-3.28(m, 1 H), 2.81(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.78-1.46(m, 6 H). HRMS [M+H+] 実測値:497.1748, C26H29N2O6Sの計算値:497.1741. 
【０２５３】
実施例３８
［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１１７】
2014522407.tif 000119
一般手順７の条件を使用して、［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１６に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１７mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．８mL、３．６mmol）を使用して加水分解して、［５−（｛５−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−スルホニル｝−メチル−アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（２０mg、２２％収率）を与えた。1H NMR(DMSO-d6) δ:9.12(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.37(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.63-7.72(m, 2 H), 7.46(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.07-7.16(m, 1 H), 6.86(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.26(d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.62(br. s., 2 H), 3.68(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.50(dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 1 H), 2.96(s, 3 H), 2.83(s, 2 H), 2.21-2.36(m, 1 H), 0.93-1.92(m, 6 H). HRMS [M+Na] 実測値:533.1717, C27H30N2NaO6Sの計算値:533.1717.
【０２５４】
実施例３９
［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１１８】
2014522407.tif 000120
一般手順７の条件を使用して、［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２２に記載したようにして調製されうる；１２５mg、０．２３mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（２．８mL、５．６mmol）を使用して加水分解した。生成物を、分取ＴＬＣにより精製して、［５−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１５mg、１３％収率）を与えた。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ:12.93(br. s., 1 H), 8.21(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.88(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.77(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57-7.67(m, 3 H), 7.46-7.54(m, 2 H), 7.42(d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.90-7.00(m, 1 H), 6.81(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J=8.2 Hz, 1 H), 4.55(s, 2 H), 4.40-4.52(m, 1 H), 3.16(dd, J=13.9, 7.2 Hz, 1 H), 1.67-1.76(m, 1 H), 1.44-1.56(m, 3 H), 1.16-1.28(m, 1 H). HRMS [M+Na] 実測値:452.1531, C26H28NO5Sの計算値:452.1526.
【０２５５】
実施例４０
｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１１９】
2014522407.tif 000121
一般手順７の条件を使用して、｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１７に記載したようにして調製されうる；１００mg、０．１９mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．８６mL、３．７mmol）を使用して加水分解して、｛５−［メチル−（４’−メチル−ビフェニル−３−スルホニル）−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（３０mg、３４％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:7.96-8.04(m, 2 H), 7.87(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69-7.78(m, 1 H), 7.63(d, J=7.8 Hz, 2 H), 7.33(d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.10(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.76(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.18(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.63(br. s., 2 H), 3.43-3.54(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.37(s, 3 H), 1.70-1.84(m, 2 H), 1.14-1.58(m, 4 H), 0.99-1.09(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:480.1847, C27H30NO5Sの計算値:480.1839.
【０２５６】
実施例４１
［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１２０】
2014522407.tif 000122
一般手順７の条件を使用して、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２３に記載したようにして調製されうる；２５mg、０．０５mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１mL、２mmol）を使用して加水分解して、［５−（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（１８mg、８０％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ:7.97(s, 1 H), 7.70(d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.42-7.48(m, 1 H), 7.30-7.40(m, 3 H), 6.85(t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.58(d, J=7.3 Hz, 1 H), 5.00(d, J=6.1 Hz, 1 H), 4.53-4.61(m, 1 H), 4.38(br. s., 2 H), 3.47(q, J=7.3 Hz, 1 H), 2.91-2.99(m, 1 H), 2.80-2.88(m, 1 H), 1.43-1.93(m, 5 H), 1.23-1.32(m, 6 H).
【０２５７】
実施例４２
｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１２１】
2014522407.tif 000123
一般手順７の条件を使用して、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１８に記載したようにして調製されうる；８０mg、０．１４mmol）を、２N ＮａＯＨ溶液（１．４mL、２．８mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３’−イソプロピル−ビフェニル−３−スルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（３０mg、４２％収率）を与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.97(br. s., 1 H), 7.98-8.06(m, 2 H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71-7.78(m, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.53(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.10(t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.83(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.20(d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.66(s, 2 H), 3.45-3.54(m, 1 H), 2.96-3.06(m, 1 H), 2.87(s, 3 H), 2.31-2.43(m, 1 H), 1.72-1.85(m, 2 H), 1.51-1.61(m, 1 H), 1.33-1.40(m, 2 H), 1.27(d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.98-1.10(m, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:508.2159, C29H34NO5Sの計算値:508.2152.
【０２５８】
実施例４３
［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸
【化１２２】
2014522407.tif 000124
水酸化リチウム一水和物（８mg、０．１９mmol）を、［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体２．２４に記載したようにして調製されうる；３０mg、０．０６mmol）、ＴＨＦ（４mL）、ＭｅＯＨ（１mL）及び水（１mL）の混合物に加えた。混合物を１６時間撹拌し、次に濃縮し、そして水（１０mL）で希釈した。混合物のｐＨを、２N ＨＣｌを加えることによって約４に調整し、そして次に混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、そして残留物を、ペンタンで洗浄して、［５−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（２３mg、８６％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:8.35(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.79(s, 2 H), 6.84-6.97(m, 1 H), 6.70(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 1 H), 4.46-4.54(m, 3 H), 3.06(dt, J=13.7, 6.7 Hz, 2 H), 2.66(d, J=11.8 Hz, 1 H), 2.54(s, 5 H), 2.33(s, 1 H), 1.77(br. s., 1 H), 1.43-1.62(m, 4 H), 1.27-1.39(m, 1 H), 1.20(dd, J=7.0, 4.5 Hz, 6 H). 
【０２５９】
実施例４４
｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸
【化１２３】
2014522407.tif 000125
実施例４３に記載した条件と同様の条件を使用して、｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（これは、中間体３．１９に記載したようにして調製された；粗物質 １２０mg、約０．１８mmol）を、水酸化リチウム一水和物（０．６４mmol）を使用して加水分解して、｛５−［（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ｝−酢酸（６０mg、６５％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ:12.97(br. s., 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.94(s, 1 H), 7.08(t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.77(d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.20(d, J=10.0 Hz, 1 H), 4.65(s, 2 H), 3.47(dd, J=14.2, 6.9 Hz, 1 H), 3.19(dt, J=13.8, 6.9 Hz, 1 H), 2.84(s, 3 H), 2.39(t, J=12.8 Hz, 1 H), 1.72-1.86(m, 2 H), 1.58(q, J=12.5 Hz, 1 H), 1.32-1.44(m, 1 H), 1.27(dd, J=6.8, 4.5 Hz, 6 H), 1.03(q, J=11.5 Hz, 1 H). HRMS [M+H+] 実測値:500.1719, C24H29F3NO5Sの計算値:500.1713.
【０２６０】
実施例４５及び４６
鏡像異性体Ａ及び鏡像異性体Ｂを与えるための［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸のキラル分離
【化１２４】
2014522407.tif 000126
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸（これは、実施例１に記載したようにして調製されうる；５０mg）のサンプルを、２２０nmでモニタリングしながら、Multigram（登録商標）III機器（Thar Technologies,Inc.より）を使用し、Daicel OJ 3×25cmカラムを使用し、そして７０mL／分の流量、１００bar背圧で８％ ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いて溶離する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。この物質 ４２mgを、各５mgの１０回注入を使用して精製して、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸  鏡像異性体Ａ（実施例４５、８．６mg、保持時間：３．４６分）及び［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１−イルオキシ］−酢酸  鏡像異性体Ｂ（実施例４６、１１．１mg、保持時間：４．２６分）を与えた。
【０２６１】
実施例４７
ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
競合放射性リガンドとして［３Ｈ］ラマトロバンを使用する全細胞受容体結合アッセイを利用して、ヒトＣＲＴＨ２に対する化合物結合活性を評価した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンを、Sugimoto et. al.(Eur. J. Pharmacol. 2005, 524, 30-37)に従って４２Ｃｉ／mmolの比放射能に合成した。
【０２６２】
ヒトＣＲＴＨ２を安定発現する細胞株を、FuGene（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を使用して、それぞれ、ヒトＣＲＴＨ２及びＧ−α１６ｃＤＮＡを含んだ２つの哺乳類発現ベクターをＣＨＯ−Ｋ１細胞にトランスフェクトすることによって、確立した。ＣＲＴＨ２を発現する安定クローンを、ヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Pharmingen（商標）、Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciencesより）で各クローンを染色することによって、選択した。細胞を、１０％ ウシ胎児血清、１００units／mL ペニシリン、１００μg／mL ストレプトマイシン、２mM グルタミン、ＣＲＴＨ２用に０．５mg／mL Ｇ４１８（ジェネテシン）、そして０．２mg／mL ハイグロマイシン−Ｂ（Ｇ−α１６用）を含有するＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地中、単層培養として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞を、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）で１回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸塩（Versene（商標）EDTA、Lonza Inc.より）を使用して解離させ、そして１０mM ＭｇＣｌ２及び０．０６％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳに１．５×１０６細胞／mLで懸濁させた。
【０２６３】
結合反応（０．２mL）を、９６ウェルプレート内、室温で、１．５×１０５細胞、１０mM ＭｇＣｌ２、０．０６％ ＢＳＡ、２０nM ［３Ｈ］ラマトロバン及び様々な濃度の試験化合物を含有するＰＢＳ中で実施した。結合反応の１時間後、細胞を、Filtermate（商標）ハーベスター（PerkinElmer, Inc.のマイクロプレートから細胞を収集し、そして洗浄する細胞ハーベスター）を使用して、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.のガラス繊維を埋め込んだマイクロタイタープレート）上で採集して、そしてＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射活性を、フィルタープレートの各ウェルにMicroscint（商標）２０シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.より） ５０μLを加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount（登録商標）NXT、PerkinElmer, Inc.より）を使用して測定した。非特異的結合からの放射活性を、反応混合物中、化合物を１０μMの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることによって、測定した。化合物の非存在下、細胞に結合した放射活性（全結合）を、反応混合物中、化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることによって、測定した。特異的結合データを、各結合データから非特異的結合の放射活性を引くことによって得た。
【０２６４】
ＩＣ５０値を、全特異的結合の５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度として定義する。ＩＣ５０値を計算するために、パーセント阻害データを、各化合物の７つの濃度について決定した。各濃度の化合物についてのパーセント阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下での特異的結合）／（全特異的結合）］×１００に従って計算した。次に、ＩＣ５０値を、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウェアＥｘｃｅｌアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］においてパーセント阻害データをＳ字形用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることによって得た。
【０２６５】
前述の実施例の酸化合物を、前記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを使用して試験した。アッセイの結果は、これらの化合物の全ては、０．００３３μM〜２．６１μMの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。例えば、以下の表は、これらの化合物についての特異的なＩＣ５０値を示す：
【表１】
2014522407.tif 000127
2014522407.tif 000128
【０２６６】
実施例４８
蛍光イメージングプレートリーダーを使用したカルシウム流アッセイ
細胞培養条件：
予めＧ−α１６をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体及びネオマイシン耐性遺伝子をトランスフェクトした。８００μg／mL Ｇ４１８（ジェネテシン）中での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、続いて、Ｃａ２＋流アッセイにおいて１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＤＧ２）（リガンド）に対するそれらの反応についてアッセイした。次に、陽性クローンを、限界希釈クローニングによってクローン化した。トランスフェクトした細胞を、１０％ ウシ胎児血清、２mM グルタミン、１００Ｕ／mL ペニシリン／１００μg／mL ストレプトマイシン、２００μg／mL ハイグロマイシンＢ及び８００μg／mL Ｇ４１８（ジェネテシン）を補足したＨａｍ’ｓ Ｆ−１２培地中で培養した。細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）を用いて採集し、そしてViaCount（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.より。これは、試薬使用者が生存細胞と非生存細胞を区別することを可能にする２種類のＤＮＡ結合色素を含有する）を使用してカウントした。細胞懸濁液容量を、完全増殖培地で２．５×１０５細胞／mLに調整した。５０μLのアリコートを、BD Falcon（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（Becton, Dickinson and Companyの一部門であるBD Biosciencesより）に分注し、そしてそのマイクロプレートを、３７℃のＣＯ２インキュベーター内に一晩置いた。次の日、このマイクロプレートを、アッセイに使用した。
【０２６７】
色素添加及びアッセイ：
色素を含有する添加緩衝液（Loading Buffer）（MDS Analytical Technologies and MDS Inc.の一部門である、Molecular DevicesからのFLIPR（登録商標）カルシウム３アッセイキットより）を、ボトル１本の内容物を２０mM ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）及び２．５mM プロベネシドを含有するＨａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液 ２００mLに溶解することによって調製した。増殖培地を、細胞プレートから除去し、そしてマルチドロップディスペンサーを使用して、２０mM ＨＥＰＥＳ、０．０５％ ＢＳＡ及び２．５mM プロベネシドを含有するＨａｎｋ’ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ） ２５μLを、各ウェルに加え、続いて希釈した色素 ２５μLを加えた。次にプレートを、３７℃で１時間インキュベートした。
【０２６８】
インキューベーションの間、試験化合物プレートを、ＨＢＳＳ／２０mM ＨＥＰＥＳ／０．００５％ ＢＳＡ緩衝液 ９０μLを段階希釈した化合物 ２μLに加えることによって、調製した。段階希釈した化合物を調製するために、化合物の２０mMストックを、１００％ ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートを、以下のように設定した：ウェル＃１は、化合物 ５μL＋ＤＭＳＯ １０μLを収容した。ウェル２〜１０は、ＤＭＳＯ １０μLを収容した。５μLを混合し、そしてウェル＃１からウェル＃２に移した。１：３段階希釈を、１０ステップ続けた。希釈した化合物 ２μLを、３８４ウェル「アッセイプレート」の二つ組のウェルに移し、そして次に緩衝液 ９０μLを加えた。
【０２６９】
インキューベーション後、細胞及び「アッセイプレート」のプレートの両方を、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR（登録商標））にかけ、そして希釈した化合物 ２０μLを、FLIPR（登録商標）によって、細胞プレートに移した。次に、プレートを、室温で１時間インキュベートした。１時間のインキューベーション後、プレートを、FLIPR（登録商標）に戻し、そして４．５×濃縮のリガンド ２０μLを、細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読取を、１．５秒毎に細胞プレートの３８４ウェル全てから同時に行った。５つの読取を行って、安定ベースラインを確立し、次に、サンプル ２０μLを、細胞プレートの各ウェルに速やかに（３０μL／秒）かつ同時に加えた。蛍光を、サンプル添加の前、間及び後、合計１００秒の経過時間の間、連続的に監視した。アゴニスト添加に続いて、各ウェル内の反応（ピーク蛍光における増大）を測定した。リガンド刺激前の、各ウェルからの初期蛍光読取を、そのウェルからのデータ用のゼロベースライン値として使用した。反応を、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要とされた化合物の濃度として定義されたＩＣ５０値を、Genedata Screener（登録商標）Condoseoソフトウェアプログラム［Genedata AGより、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を使用して、１０種の濃度についてのパーセント阻害データをＳ字形用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることによって計算した。
【０２７０】
結合アッセイで試験した特定の代表化合物を、前記のFLIPR（登録商標）アッセイを使用して試験した。例えば、以下の表は、これらの化合物についての特異的ＩＣ５０値を示す：
【表２】
2014522407.tif 000129
【０２７１】
実施例４９
Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）誘導ＩＬ−１３産生の阻害を適用して、化合物細胞能力を評価した。
【０２７２】
Ｔｈ２細胞の培養を、以下の手順に従って、健常なヒト志願者の血液から確立した。最初に、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール・ハイパック密度傾斜遠心分離によって、新鮮血液 ５０mLから単離し、続いてＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットII（Miltenyi Biotec Inc.より）を使用してＣＤ４＋細胞を精製した。次に、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、１０％ ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationからのＡＢ型血液の血清）、５０Ｕ／mLの組換え型ヒトインターロイキン−２（rhIL-2）（PeproTech Inc.より）及び１００ng／mLの組換え型ヒトインターロイキン−４（rhIL-4）（PeproTech Inc.より）を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walkersville Inc.より）中で細胞を７日間培養することによって、Ｔｈ２細胞に分化させた。Ｔｈ２細胞を、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）MicroBeadキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を使用して単離し、そして１０％ ヒトＡＢ血清及び５０Ｕ／mLのrhIL-2を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地中で２〜５週間増幅した。一般に、アッセイに使用されるＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリトリン（ＰＥ）に結合したＢＭ１６抗体（先に記載したとおりの）を使用した蛍光活性化細胞選別によって分析すると、ＣＲＴＨ２陽性である。
【０２７３】
細胞の阻害能力を決定するために、種々の濃度の化合物を、２．５×１０４個のＴｈ２細胞及び５００nM ＤＫ−ＰＧＤ２と共に、１０％ ヒトＡＢ血清を含有するX-VIVO 15（登録商標）培地 ２００μL中、３７℃で４時間インキュベートした。培地へのＩＬ−１３産生を、販売業者によって提案されている手順に従って「Instant ELISA（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を使用したＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）によって検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自然産生を、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の非存在下で測定し、そしてその値を、パーセント阻害及びＩＣ５０の計算のために各化合物の存在下での値から引いた。
【０２７４】
種々の濃度の化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生のパーセント阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下でのＩＬ−１３産生）／（０．１５％ ＤＭＳＯの存在下でのＩＬ−１３産生）］×１００に従って計算した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度として定義されたＩＣ５０値を、XLfit（登録商標）ソフトウェアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］において７種の濃度についてのパーセント阻害データをＳ字型用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることによって計算した。
【０２７５】
結合アッセイにおいて試験した代表化合物を、前述のＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイを使用して試験した（実施例１−１〜１−９、２−１、３−１〜３−３、４−１〜４−３、５−１、６−１、７−１、８−１、９−１〜９−３、１０−２、１０−５及び１０−６）。ＤＫ−ＰＧＤ２誘導ＩＬ−１３産生アッセイの結果は、以下のことを示した：実施例１−８及び１−９（これらは、１０を超えるＩＣ５０値を示した）を除いて、このアッセイにおいて試験した化合物は、０．００３２μM〜６．４２８μMの範囲のＩＣ５０値で、ＩＬ−１３産生の阻害において活性を示した。
【０２７６】
このように、本発明の化合物は、試験した化合物が前記３つのアッセイのうちの少なくとも１つにおいて幾分の活性を示すので、特異的、実質的かつ信頼できる有用性を有し（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）、そしてしたがって、この受容体に関連する疾患及び障害、例えば、喘息を処置することにおいてアンタゴニストとして有用であり得る。
【０２７７】
実施例５０
ヒトトロンボキサンＡ２受容体結合アッセイ
トロンボキサンＡ２受容体（ＴＰ）は、その異常が出血障害を招くので、止血において重要な役割を果たす。出血障害の潜在的な易罹病性を避けるために、ＴＰに対する本発明のある特定化合物の結合活性を、受容体の供給源としてヒト血小板を、そして競合放射性リガンドとして［３Ｈ］ＳＱ２９５４８（一般に、（５Ｚ）−［５，６−３Ｈ］−７−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［［２−［（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−５−ヘプテン酸と命名される。PerkinElmer Inc.より）を使用した、受容体結合アッセイによって監視した。
【０２７８】
ＴＰ結合反応（０．２mL）を、９６ウェルプレート内、室温で、５×１０７個の血小板、１０mM ＭｇＣｌ２、０．０６％ ＢＳＡ、１０nM ［３Ｈ］ＳＱ２９５４８及び種々の濃度の試験化合物を含有するＰＢＳ中で実施した。結合反応の１時間後、血小板を、ＧＦ／Ｂフィルタープレート（先に記載したとおりのPerkinElmer Inc.より）上に採取し、そしてFiltermate（商標）ハーベスター（先に記載したとおりのPerkinElmer Inc.より）を使用してＰＢＳで５回洗浄した。血小板に結合した放射活性を、Microscint（商標）２０シンチレーション液（PerkinElmer Inc.より） ５０μLを、フィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount（登録商標）NXT、PerkinElmer Inc.より）を使用して測定した。非特異的結合からの放射活性を、反応混合物中、化合物を１０μMのラマトロバン（BAY-u3405、Cayman Chemical Companyより）と置き換えることによって測定した。化合物の非存在下で血小板に結合した放射活性（全結合）を、反応混合物中、化合物を０．２５％のＤＭＳＯと置き換えることによって測定した。特異的結合データを、非特異的結合の放射活性を各結合データから引くことによって得た。
【０２７９】
ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に必要とされる試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を計算するために、パーセント阻害データを、７種の濃度の各化合物について測定した。各濃度の化合物についてのパーセント阻害を、以下の式、［１−（化合物の存在下での特異的結合）／（全特異的結合）］×１００に従って計算した。次に、ＩＣ５０値を、XLfit（登録商標）ソフトウェアExcelアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］においてパーセント阻害データをＳ字形用量反応（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることによって得た。
【０２８０】
トロンボキサンＡ２受容体結合アッセイの結果は、以下の表に要約される：
【表３】
2014522407.tif 000130
【０２８１】
特定の実施態様の変形体が製造され、かつ依然として添付の特許請求の範囲内に含まれるので、本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されないことが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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