(57)【要約】本発明は、式(I)：(式(I)；式中、A、R1、R2、R3I、V、X、およびZは本明細書で定義されるカリウムチャネル阻害剤である)で表される化合物を提供する。また、本発明は、式(I)で表される化合物からなる医薬組成物および治療におけるその使用、とりわけKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療における使用を提供する。2014533259.tif 000081
2014533259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
2014533259.tif 000079
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体であって、
式中、
AはOまたはSであり、
XはNまたはCR3IIであり、
VはNまたはCR3IIIであり、
ZはNまたはCR3IVであり、
また、V、X、およびZのうちの一つまたは二つはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択され、
R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択され、
その場合、R3Iは-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRaRb)-J、および/またはR3II、R3III、およびR3IVのうち少なくとも一つが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRcRd)-Jを表わす。
RaおよびRbは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。また、架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0、1、または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2、または3であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択され、
Wが置換されていてもよいシクロアルキルであるとき、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよく、また
Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるとき、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよく、
または、L=-N(G)-のとき、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
zは0、1、または2である。
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6およびR7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成する。あるいは共に=Oを形成してもよい。
また、R14は置換されていてもよいアルキルであり、
その任意の置換基としては独立して、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2NH2、-C1-6アルキレン-SO2NHC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2N(C1-6アルキル)2、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)を表わす。
該化合物は以下ではない。
2-ベンジル-5-メチル-4-モルホリン-4-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[1-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン
1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン
1-(5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン
1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン
1-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン
1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン
1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-オン
1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン
1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン
2-{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール
2-{1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール
2-{1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール
1-ベンジルオキシ-3-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロパン-2-オール、
2-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-シクロヘキサノール、
5-メトキシ-2-{[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール、
ビス-(2-フルオロ-ベンジル)-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミン、
2-フルオロ-6-{1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール、
2-({1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルアミノ}-メチル)-6-フルオロ-フェノール、
2-フルオロ-6-{[1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール(3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-塩化アンモニウム、
4-{4-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル-モルホリン-4-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン、
4-{4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシメチル)-モルホリン-4-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン、または
6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシメチル)-4-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-モルホリン-3-オン、
であることを特徴とする化合物またはその薬学的に許容される誘導体。
【請求項２】
AがSであり、ZがNであり、VはCR3IIIである請求項1記載の化合物。
【請求項３】
XがNである請求項1または請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1がフェニルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2がH、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(0)2R14から選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R3Iがトリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、置換されていてもよいシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R3IIIがH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、NR6-C(O)R7、NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-Jおよび-(NRcRd)-Jから選択される前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R3Iが-(NRaRb)-Jである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R3Iが-(NRaRb)-J、VがCR3IIIであり、R3IIIがHまたは-(NRcRd)-Jであり、少なくとも1つの例において、Jは-(CR12R13)qLMWである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
qが0または1である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
qが1である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
tが0、1または2である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
tが2である前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
LがOである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Lが-N(G)-である請求項1乃至13のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
R12およびR13がそれぞれHである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記請求項のいずれかに記載の化合物および任意に一種以上の薬学的に許容される賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項１９】
治療において使用される請求項1乃至18のいずれかに記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
式(I)で表される少なくとも一つの有効量の化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物および任意の一種以上の薬学的に許容される賦形剤からなる組成物を患者に投与することを特徴とする、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療法。
【化２】
2014533259.tif 000080
式中、
AはOまたはSであり、
XはNまたはCR3IIであり、
VはNまたはCR3IIIであり、
ZはNまたはCR3IVであり、
また、V、X、およびZのうちの一つまたは二つはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択され、
R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択され、その場合、R3Iは-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRaRb)-J、および/またはR3II、R3III、およびR3IVのうち少なくとも一つが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRcRd)-Jを表わす。
RaおよびRbは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。また、架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0、1、または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2、または3であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択され、
Wが置換されていてもよいシクロアルキルであるとき、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよく、また
Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるとき、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよく、
または、L=-N(G)-のとき、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
zは0、1、または2である。
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6およびR7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成する。あるいは共に=Oを形成してもよい。
また、R14は置換されていてもよいアルキルであり、
その任意の置換基としては独立して、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2NH2、-C1-6アルキレン-SO2NHC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2N(C1-6アルキル)2、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)であり、
【請求項２１】
治療法が、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全、および洞房結節(SAN)機能不全などの心血管疾患、AFおよびAFLなどの上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止と除細動、洞結節機能不全の治療、AV遮断等のAV結節機能不全の治療、心伝導機能不全の治療、心房構造性およびイオン性リモデリングの予防または逆進、脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症、および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮力の改善、真性糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調整、下垂体ホルモンの分泌の調整、痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、およびてんかんなどの神経学的および神経精神病学的障害の治療、および乳がん等のがんの治療法である請求項20記載の治療法。
【請求項２２】
請求項20記載の治療法において、式(I)で表される少なくとも一つの有効量の化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる組成物を患者に投与することを特徴とする、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療法において使用される化合物または組成物。
【請求項２３】
治療法が、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全、および洞房結節(SAN)機能不全などの心血管疾患、AFおよびAFLなどの上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止と除細動、洞結節機能不全の治療、AV遮断等のAV結節機能不全の治療、心伝導機能不全の治療、心房構造性およびイオン性リモデリングの予防または逆進、脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症、および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮力の改善、真性糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調整、下垂体ホルモンの分泌の調整、痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、およびてんかんなどの神経学的および神経精神病学的障害の治療、および乳がん等のがんの治療法である請求項22記載の化合物または組成物。
【請求項２４】
Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための薬剤の製造のための請求項20記載の化合物の使用。
【請求項２５】
薬剤が、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全、および洞房結節(SAN)機能不全などの心血管疾患、AFおよびAFLなどの上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止と除細動、洞結節機能不全の治療、AV遮断等のAV結節機能不全の治療、心伝導機能不全の治療、心房構造性およびイオン性リモデリングの予防または逆進、脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症、および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮力の改善、真性糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調整、下垂体ホルモンの分泌の調整、痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、およびてんかんなどの神経学的および神経精神病学的障害の治療、および乳がん等のがんの治療法を目的とする請求項24記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式(I)で表される化合物に関する。また、該化合物からなる医薬組成物、治療におけるその使用、および該化合物を用いた治療法についても提供する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重膜に広がるタンパク質であり、Na+、K+、Ca2+、およびCl-等の特定のイオンを通すことのできる水系経路を与える(Hille他、1999)。カリウムチャネルは、イオンチャネルの最大かつ最も多様な下位群を代表し、膜電位、細胞容積、細胞興奮性を制御するシグナル伝達の規制に中心的な役割を果たす(ArmstrongとHille、1999)。カリウムチャネルは、アミノ酸配列と生物物理学的特性に基づいて遺伝子ファミリーに分類されてきた(学名は(Gutman他、2003)およびhttp://www.iuphar-db.org/
DATABASE/ReceptorFamiliesForward?type=IC)参照)。
【０００３】
カリウムチャネルを調整する化合物には、心血管、神経、腎臓、新陳代謝、内分泌、聴覚、痛み、呼吸器、免疫学、炎症、胃腸、再生、癌、細胞増殖など多くの分野/障害で多様な治療的適応がある(詳細は(Ehrlich、2008；WulffとZhorov、2008；小林と池田、2006；MathieとVeale、2007；Wulff他、2009；Camerino他、2008；Shieh他、2000；Ford他、2002；Geibel、2005参照)。具体的には、Kir3.x、Kv4.x、Kir2.x、Kir6.x、Kvl1.x、Kv7.x、KCa、K2P、Kvl.xとこれらの補助的サブユニットで形成したもの等のカリウムチャネルは、心筋細胞の活動電位の再分極相に関与する(Tamargo他、2004)。これらのカリウムチャネルの亜型は、心房性不整脈、心室性不整脈、心筋症、肥大型QT延長症候群、QT短縮症候群、ブルガダ症候群などの心血管疾患および障害と関連し、これらのすべてが心不全および心臓死を引き起こす可能性がある(Marban、2002；Novelli他、2010；Tamargo他、2004)。
【０００４】
内向き整流カリウムチャネルは、Kirl.x~Kir7.xで構成される大スーパーファミリーに属している。Kir3.xサブファミリーは、Kirl.x~Kir7.xの4つの哺乳類サブユニットで構成されるGタンパク質結合内向き整流カリウムイオンチャネルである。これらのサブユニットは、膜を介したカリウムフラックスに関与するホモまたはヘテロ四量体イオンチャネルを形成する。Kir3.xイオンチャネルは心血管系(Kir3.1とKir3.4)、中枢神経系(Kir3.1、Kir3.2、Kir3.3>Kir3.4)、胃腸管(Kir3.1およびKir3.2)で発現し、不整脈、痛み、パーキンソン病、ダウン症、てんかん/発作、中毒、うつ、運動失調など多くの疾患分野に関連する(LuscherとSlesinger、2010；tamargo他、2004)。
【０００５】
ヒトGタンパク質結合内向き整流カリウムチャネルのサブユニットKir3.1とKir3.4はほとんどが上室領域(心房、結節組織、肺スリーブなど)および心臓の伝導系で発現し、複数の異なる理由で心房細動の管理のための治療機会を提供すると言われている(詳細は(Ehrlich、2008)参照)：
【０００６】
（１）IKAChの根底となるKir3.1/3.4：類似の生物物理学的特性(Krapivinsky他、1995；Duprat他、1995；CoreyとCLAPHAM、1998；Corey他、1998)および薬理学的特性(JinとLu、1998；Jin他、1999；JinとLu、1999；Drici他、2000；Cha等、2006；Dobrev他、2005；Voigt他、2010b)から、Kir3.1および/またはKir3.4サブユニットの四量体集合が心臓内の心臓アセチルコリン/アデノシン感受性内向き整流カリウム電流(以下、IKAChと称する)の根底となっていることが証明されている(詳細は(日比野他、2010；Belardimelli他、1995)参照)。
【０００７】
（２）IKAChはAFに関与：Kir3.1サブユニットは機能性ホモ四量体を形成できないかまたは膜へ流れることができないため(Philipson他、1995；Hedin他、1996；Woodward他、1997)、結果としてマウスのKir3.4遺伝子の遺伝子ノックアウトは心房で機能性IKACh欠乏をもたらす(Wickman他、1998)。このIKAChを遺伝的除去することによって、心房細動に対する抵抗性を引き起こすことができる(Kovoor他、2001)。これらのデータによって、Kir3.1/3.4の構築の概念およびAFの開始と持続におけるIKAChの重要性が支持される。さらに、Kir3.4遺伝子の単一ヌクレオチド多相性は中国人母集団における発作性孤立性AFと相関した(Zhang他、2009)。しかしながら、どの機能もこれらの多相性に属するものとは考えられない。
【０００８】
（３）IKAChは心房特定対象：高レベルのKir3.1およびKir3.4遺伝子発現(Gaborit他、2007b)と大きなIKAChはヒトの左右両心房で見られるが(Dobrev他、2001；Dobrev他、2005；Voigt他、2010b；Wettwer他、2004；Bosch他、1999；Voigt他、2010a)、このことは、mRNA(Gaborit他、2007b)と電流発現がかなり小さいヒトの心室と対照的であり、IKAChを発現する細胞の数とAch感度は心房と比べて小さい(KoumiとWasserstrom、1994；Koumi他、1994)。低密度の副交感神経刺激伝達(Kent他、1974)と関連して、ヒトの心室におけるIKAChの機能的役割に反する(BroddeとMichel、1999；Belardinelli他、1995)。さらにこれは in vitro (Cha他、2006)および in vivo (橋本他、2006；橋本他、2008；町田他、2011)でのイヌ試験において心室再分極には選択的IKACh阻害剤の効果が欠乏したことによって支持される。心房に対する心室でのIKAChの優勢発現によって、心室再分極を阻害したり致死的心室不整脈を潜在的に誘発することなく心室再分極を調整するメカニズムが提供される(橋本他、2006)。
【０００９】
（４）慢性AFにおけるIKAChの恒常的活性化：慢性AF患者からの心房細胞から記録されたカルバコール誘発IKAChは洞調律のある患者からのものより小さいが、この現象は当初、Kir3.4 mRNAとタンパク質レベルの減少から引き起こされると考えられていた(Bosch他、1999；Brundel他、2001a；Brundel他、2001b；Dobrev他、2001)。しかしその後、作動薬の非存在下ではIKAChが構造的に活発になり、そのためカルバコールへの応答が鈍くなると立証された(Dobrev他、2005)。同様の結果がAFの頻脈ペーシングされたイヌのモデルにおける心室と肺静脈で報告された(Cha他、2006；Ehrlich他、2004；Voigt他、2008；Makary他、2011)。IKAChの恒常的活性化等のイオンリモデリング(詳細は(Schotten他、2011；Workman他、2008)参照)は、ヒトの慢性AF患者(Dobrev他、2001；Dobrev他、2005；Bosch他、1999；Wettwer他、2004)および頻脈ペーシングイヌ心房細胞(Ehrlich他、2004；Ehrlich他、2007；Cha他、2006)に見られる活動電位期間の短縮化に貢献するが、同様に不整脈の発生に至る心房有効不応期の減少を引き起こす(Brundel他、2002b；Brundel他、2002a；Workman他、2008)。加えて、心房を通る恒常的活性型IKACh(Dobrev他、2005；Cha他、2006；Ehrlich他、2004)の不均質分布(Gaborit他、2007a；Lomax他、2003；Sarmast他、2003；Voigt他、2010b)は、心房再分極/対化性の分散を増加(LiuとNattel、1997；Kabell他、1994；Schauerte他、2000；Chiou他、1997)させ、同様に短期心房性不整脈への脆弱性を増加させる(LiuとNattel、1997；Kabell他、1994)。薬理学的研究によって、IKAChの選択的阻害がリモデリングイヌ心房におけるより明らかな活動電位期間延長効果を有することがわかった(Cha他、2006；Ehrlich他、2007)。IKAChまたは恒常的IKAChを阻害して活動電位期間を延長すると、心室不応性を変化させることなく心房不応期間を延長しながら、慢性心房細動や心房粗動等の心房性不整脈を防ぐ薬理学的介入を、従来のクラスIII抗不整脈薬に比べてより安全に提供することができる(Cha他、2006；田中と橋本、2007；橋本他、2007；町田他、2011)。
【００１０】
（５）AFにおけるIKACh阻害剤：クラスIII抗不整脈薬は好ましい不整脈治療法として広く報告されてきた(Colatsky他、1990)。従来および新規のクラスIII抗不整脈カリウムチャネル遮断薬にはKir3.1/3.4またはIKAChの直接調整を含む作用機序があると報告されている。既知の不整脈薬ドロネダロン(Altomare他、2000；Guillemare他、2000)、アミオダロン(渡辺他、1996；Guillemare他、2000)、プロパフェノン(Voigt他、2010a)とフレカイニド(Voigt他、2010a)、イブチリド(Borchard他、2005)、キニジン(倉知他、1987；HaraとKizaki、2002)、ベラパミル(日比野他、2010)、AVE0118 (Gogelen他、2004；Voigt他、2010a)、NIP-142(松田他、2006；橋本他、2007；田中と橋本、2007)、NIP-151(橋本他、2008)、NTC-801(町田他、2011)はすべて心房細胞におけるKir3.1/3.4またはIKAChのカリウムチャネル遮断薬として報告されている。ベンゾピラン誘導体NIP-142は、in vivo イヌモデルにおいて他の心臓チャネルよりも有利な選択性をもつKir3.1/3.4を優先的に遮断し、心房不応期を延長し、心房細動や粗動を停止させる(永沢他、2002；田中と橋本、2007)。同じ化学薬品クラスでは、NIP-151およびNTC-801は共に高選択的IKACh阻害剤であり、AFの迷走神経誘発およびアコニチン誘発イヌモデルでAF停止に効果的であることがわかっている(橋本他、2008；町田他、2011)。後者のNTC-801では、心房がヒト慢性AFに類似した電気的リモデリングを示す持続性AFの心房性頻脈ペーシングイヌモデル(AT-AF) (町田他、2011)においてAFの誘発を阻害することもわかっている(Cha他、2006；Ehrlish他、2004；Voigt他、2008；Makary他、2011)。選択的IKACh阻害剤ペプチドTertiapin (JinとLu、1998；Drici他、2000)もまたAFのイヌの迷走神経誘発およびアコニチン誘発両モデルにおいてAF停止に効果的であることがわかっている(橋本他、2006)。上記の薬剤において、治療に適切な投与量では心室再分極(QTcまたはVERP)への悪影響を示さなかった。これらのデータから、心室機能に作用することなく心臓除細動およびAFと心房粗動等の上室性不整脈の再発を防止するIKACh阻害剤の利用が支持される。抗不整脈薬と他のイオンチャネル調整薬の併用も、非選択的抗不整脈薬アミオダロン/ドロネダロンとラノロジン(Burashnikov他、2010；Sicouri他、2009)およびIKr阻害剤ソタロールとIKur阻害剤BMS-394136 (Sun他、2010)の併用と同様に、心房性不整脈の治療においてより大きな(相乗的な)有用性を提供することが可能である。このように、選択的IKACh阻害剤と他のイオンチャネルまたはイオン交換体調整薬との併用で臨床的有用性が提供され得る。
【００１１】
（６）AFの脳卒中予防におけるIKACh阻害：心房細動は脳卒中リスクの5倍の増加に関連し、米国では全脳卒中のおよそ15%~25%がAFに起因するとされている(Steinberg、2004)。不整脈治療への対処(率、律動、除去)にかかわらず、血栓塞栓症の予防が心房性不整脈の臨床治療の基礎である。AFの頻脈ペーシング心房イヌモデルにおいて、IKAChの恒常的活性化がAFと関連のある収縮不足に貢献すると報告された。IKAChの阻害は、低収縮性関連血栓塞栓性合併症を予防する新たな対象となり得る(Koo他、2010)。IKACh阻害剤単独または他の抗血小板療法あるいは抗凝固療法との併用によってAFの脳卒中と血栓塞栓症のリスクが有意に減少する可能性がある。
【００１２】
（７）AFにおける自律神経系の役割：臨床的観察(Coumel、1994；Coumel、1996；Pappone他、2004；Tan他、2006；山下他、1997；Huang他、1998)および実験的観察(LiuとNattel、1997；小川他、2007；Sharifov他、2004；Jayachandran他、2000；Scherlag他、2005；堀川-田並他、2007；Po他、2006)において、自律神経系の重要性、とりわけAFの副交感神経/迷走神経活性化が明らかになる。AFの電気生理学的基質は迷走神経活性化までは潜在的であることが多いが、IKACh活性化を通じたAFの誘発と維持には十分である。IKACh阻害剤は、神経性(迷走神経性)成分による発作性AFの治療効果が期待される。
【００１３】
（８）AFの起始後の自律神経系：肺静脈と肺スリーブ(PV)から生じる異所性活動は、AFの起始と維持に顕著な役割を果たすことがわかっている(Haissaguerre他、1998；Pappone他、2000)。肺静脈隔離術は、肺静脈から生じる誘因を除去するため高い頻度で用いられる。副交感神経および/または交感神経刺激後のPVスリーブから開始される電気活動がAFの起始における潜在的な誘因として提案されている(BurashnikovとAntzelevitch、2006；Patternson他、2005；Patterson他、2006；Wongcharoen他、2007；Lo他、2007)。動物モデルを使った試験において、AT-AFイヌの肺スリーブにおいて時間依存性IKAChの増加が見られた(Ehrlish他、2004)。自律神経刺激によってPVスリーブ活動電位期間が減少し、ムスカリン用コリン受容体の遮断で抑制される肺静脈起源異常興奮が引き起こされる(Patterson他、2005)。迷走神経刺激に反応した細動サイクル長の短縮化によってPV駆動体に対するACh効果が示される(高橋他、2006)。つまり、IKACHを阻害することによって、AFを起始および維持する迷走神経性が強化されたPV駆動体が除去することが可能となる。
【００１４】
（９）心房リモデリングにおける自律神経系：ムスカリン性M2受容体に対する自己抗体は、ウサギの心臓においてKir3.1とKir3.4 mRNAおよびKir3.4タンパク質の発現を増加させ、その結果電気的および構造的リモデリングでAF用基質が形成されることが知られている(Hong他、2009)。増加した迷走神経活性によって心房頻脈ペーシングイヌにおける心房の電気的リモデリングが促進されることがわかっており、この効果はアトロピンでは部分的に逆進し、コリン作動性遮断と血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)拮抗剤との併用では完全に逆進した(Yang他、2011)。臨床試験からも、副交感神経遮断が迅速な心房ペーシングに関係するAERP短縮からの回復を促進する可能性のあることがわかっている(宮内他、2004)。これらの観察の基礎となるメカニズムは十分に解明されてはいないが、IKACHの阻害のみまたは他の薬剤との併用でAF関連心房リモデリングが予防または逆進できる可能性がある。
【００１５】
心房性不整脈の治療における使用以外にも、Kir3.1/3.4阻害剤にはその他多くの適応症に使用可能である。
【００１６】
（１）IKAChならびに洞房および心房心室結節機能：アセチルコリン(ACh)は迷走神経の刺激で放出される心機能における重要な神経調節剤である。副交感神経刺激時のACh放出に関連する心血管特性としては、陰性変時作用および陰性変伝導作用が挙げられる。哺乳類の心臓においては、コリン作動性副交感神経繊維は洞結節、心房、心房伝導(AV)結節に外延的に分布している。迷走神経刺激により、心臓に陰性変時作用および陰性変伝導作用が生じ、心房性ERPの短縮による心房性不整脈を誘発またはその素因となる可能性がある。迷走神経刺激はAV-ERPを増加させ(ALANIS他、1958；ALANIS他、1959)、心房伝導時間を延長させ(Martin、1977)、陰性変伝導作用を引き起こす。Tertiapinの使用によるIKAChの選択的阻害が変伝導性を阻害し、心臓でAChの変伝導作用を鈍らせ、AV遮断を緩和することがわかっている(Drici他、2000)。Kir3.1とKir3.4の存在量は洞結節と心房筋とで同等であると報告されている(Tellez他、2006)。IKAChの活性化は自発活動の低下、最大拡張期電位の過分極、AChの陰性変伝導作用に貢献するSA結節の拡張期脱分極率の低下を引き起こす(Dobrzynski他、2007；HanとBolter、2011；Rodriguez-Martinez他、2011)。心房細動は心房の構造とイオンリモデリング(詳細は(Schotten他、2011；Workman他、2008)参照)およびSANの損傷(Thery他、1977)に関連がある。臨床試験によって、洞不全症候群が高い頻度でAFと心房粗動に関係することがわかっている(Ferrer、1968；Gomes他、1981)。洞心房結節機能不全は、持続性徐脈、頻脈、卒倒、動悸、眩暈などの症状を伴う様々な上室性不整脈を特徴とする病因未知の異質な要素からなる障害である。調律異常が起こるメカニズムは完全には解明されていないが、ムスカリン拮抗剤の一種であるアトロピンが、洞不全症候群の治療において使用される。しかしながら、副作用があるためその長期投与が阻まれる(1973)。これらのデータは、総体として、SANとAVNにおけるIKAChの存在と機能的重要性の両方を浮き彫りにし、さらに高迷走神経緊張症または早期下壁心筋梗塞に伴うAV伝導を調整するIKACh阻害剤の可能性を示唆し(Drici他、2000)、洞結節機能不全の治療における新規なメカニズムを提供する。
【００１７】
（２）Kir3.1/3.4阻害剤と血栓塞栓症の予防：血栓塞栓症の予防に対する現在のアプローチとしては、抗血小板療法(例えばアスピリン)またはビタミンK拮抗剤ワルファリンの使用を含む抗凝固療法および直接トロンビン阻害薬(ダビガトランやキシメラガトランなど)や因子Xa阻害剤(アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバンなど)、ベトリキサバンおよびYM150などの経口薬剤の投与が挙げられる(詳細は(Ezekowitz他、2010)を参照)。損傷を受けた血管、赤血球、血小板がADPを放出し、血小板凝集を誘発する。病的な血栓症形成は血管閉塞につながり、虚血発作を招く可能性がある。P2Y12と称する血小板ADP受容体は、クロピドグレルのような抗血栓剤の対象であるが、Gi/oタンパク質を介してKir3.xチャネルを活性化する(Hollopeter他、2001)。ウェスタンブロットによって、ヒト血小板はKir3.1とKir3.4の両タンパク質を発現することがわかっている(Shankar他、2004)。SCH23390とエトスクシミドのようなKir3.1/3.4阻害剤はADP媒介およびトロンビン媒介血小板凝集を阻害する(Shanker他、2004；小林他、2009)。したがって、Kir3.1/3.4阻害剤は血栓症および、脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患等の血栓塞栓症性疾患の予防に効果的である可能性がある(小林と池田、2006)。
【００１８】
（３）Kir3.4と膵臓機能：心臓に優勢に発現するが、Kir3.4はヒト膵臓からクローン発生し(Chan他、1996)、マウス膵臓のα、β、δ細胞内で検出された(吉本他、1999；Ferrer他、1995；IwanirとReuveny、2008)。電気生理学的試験において、ソマトスタチンとα2-アドレナリン受容体アゴニストがGタンパク質依存メカニズムによってスルホニル尿素無依存K+チャネルを活性化し、それによってKir3.4発現β-細胞の活性を阻害する(Rorsman他、1991)、(吉本他、1999)ことがわかった。これはKir3チャネルの活性化がインシュリン分泌を阻害する可能性があることを示唆している。さらに、δ細胞から放出されたソマトスタチンはグルカゴン発現α細胞内のKir3チャネルを活性化する(吉本他、1999)。マウス膵臓細胞のアドレナリン誘発過分極がTertiapin依存内向き整流カリウム電流となることがわかっている(IwanirとReuveny、2008)。したがって、膵臓Kir3.4チャネルは膵臓ホルモン分泌制御と関係があり、真性糖尿病単独の治療またはスルホニル尿素および他の経口薬剤との併用における用途がある(小林と池田、2006)。
【００１９】
（４）中枢神経系におけるKir3.1/3.4：心臓での発現に加えて、Kir3.1とKir3.4 mRNAは脳の数カ所において検出されている(Wickman他、2000；MarkとHerlitze、2000；日比野他、2010)。向精神薬および抗うつ薬の多くがKir3.1/3.4チャネルを阻害することがわかっており、たとえば、パロキセチン(小林他、2006)、フルオキセチン(小林他、2003)、ロボキセチン(小林他、2010)、アトモキセチン(小林他、2010)、ミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、マプロチリン、シタロプラム(小林他、2004)、エトスクシミド(小林他、2009)等が挙げられる。このことは、CNSに関係する治療効果の中にはKir3.x阻害に起因するものがあることを示唆している。したがって、Kir3.1/3.4阻害は、痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、てんかんなど、神経学的および神経精神病学的障害疾患の治療において使用できる。
【００２０】
（５）Kir3.1/3.4と脳下垂体機能：興奮分泌連関に潜在的に重要な役割を果たすKir3.1とKir3.4は、ラットの脳下垂体細胞内で検出された(Gregerson他、2001；Wulfsen他、2000)。このように、Kir3.1/3.4阻害剤は神経内分泌機能と脳下垂体ホルモンの分泌を調節するのに使用可能である。しかしながら、現在、ヒトに関する裏付けデータは報告されていない。
【００２１】
（６）Kir3.1/3.4と癌：さらに、他の報告によると、ヒトの乳がん細胞株からKir3.1とKir3.4がクローン発生し(Wagner他、2010)、細胞内信号伝達とがんに関与している可能性が示唆されている(DharとPlummer、III、2006；Plummer、III他、2004)。因果関係の確立には更なるデータが必要であるが、Kir3.1/3.4を対象とすることは乳がんの治療に有用であるといえる。
【００２２】
日産化学工業は、心房特異的抗不整脈薬として一連の置換ベンゾピランを報告している。
【００２３】
WO01/21610において、日産は、モルモットの心房組織の体外調剤において機能性不応期を増加させることを特徴とする心房特異的抗不整脈薬として潜在的用途を有する一連のベンゾピラン誘導体を開示している。
【００２４】
WO02/064581、WO03/000675およびWO2005/080368において、日産は、迷走神経誘発心房細動の in vivo イヌモデルにおいて心房不応期を選択的に延長することを特徴とする心房特異的抗不整脈薬としての潜在的用途を有する一連の4-アミノ置換ベンゾピラン誘導体を開示している。
【００２５】
WO2008/0004262において、日産は、迷走神経誘発心房細動の in vivo イヌモデルにおいて心房不応期を選択的に延長することを特徴とする心房特異的抗不整脈薬としての潜在的用途を有する一連の縮合三環式ベンゾピラン誘導体を開示している。
【００２６】
上記の日産特許は、生物学的対象は明記していないが、続く公報(橋本他、2008)において、上記文書に記載された化合物をKir3.1/3.4チャネルの遮断薬およびIKACh心臓電流として開示している。
【００２７】
WO2010/0331271において、とりわけ心臓アセチルコリン活性化電流(IKACh)の遮断薬であることを特徴とする心房特異的抗不整脈薬としての潜在的用途を有する一連のフラボンアカセチン誘導体を開示している。
【００２８】
WO2009/104819において、大塚製薬は、Kir3.1/3.4チャネルの遮断薬であることを特徴とする心房特異的抗不整脈薬としての潜在的用途を有する一連のベンゾヂアゼピン誘導体を開示している。
【００２９】
チエノピリミジン、フラノピリミジン、およびチエノピリジンは、GPCRsと同様にリガンド開口型および電位依存性イオンチャネルを調節することが示された。
【００３０】
米国特許2005/0222175および2005/0222176には、肺動脈高血圧症、心不全、高血圧症の治療において、5-HT受容体、特に5-HT2b受容体を調節する4-ピペリジラミノ置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００３１】
米国特許2007/0287717(バーテックス)には、てんかんおよび神経障害性疼痛など様々な障害の治療において、電位依存性ナトリウムおよびカルシウムチャネルを調節する2-フェニル置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００３２】
米国特許2009/0270405とWO2011/053292には、情動障害および神経変性障害の治療において、アルファ-2-ニコチニックアセチルコリン受容体を調節するキヌクリジン置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００３３】
WO2004/11057(ゼンション)には、心房細動の治療におけるKv1.5電位依存性カリウムチャネルの遮断薬として4-アルキルアミノおよび4-アルコキシチエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００３４】
WO2005/121149(ゼンション)には、心房細動の治療におけるKv1.5電位依存性カリウムチャネルの遮断薬としてフラノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００３５】
WO2007/066127(ゼンション)には、心房細動の治療におけるKv1.5電位依存性カリウムチャネルの遮断薬として、また自己免疫異常の治療におけるKv1.3電位依存性カリウムチャネルの遮断薬として、4-アミノアルキルおよび4-アルコキシ置換チエノ[3,2-c]ピリジンが開示されている。
【００３６】
WO2006/061642(ゼンション)には、心房細動の治療におけるKv1.5電位依存性カリウムチャネルの遮断薬として、また自己免疫異常の治療におけるKv1.3電位依存性カリウムチャネルの遮断薬として、4-アルキルアミノ置換チエノ[2,3-b]ピリジンが開示されている。
【００３７】
Ramakrishnaらは、5-HT6受容体の拮抗剤として作用する縮合チエノ[2,3-d]ピリミジンと4-アルコキシチエノ[2,3-d]ピリミジンを開示している。
【００３８】
Modicaら(2004)は、5-HT3受容体の競合的拮抗剤として作用する4-ピペラジニルチエノ[2,3-d]ピリミジンを開示している。
【００３９】
チエノピリミジンは他の生物学的対象に対しても有用であると示された。
【００４０】
米国特許2003/0153556には、血栓症の治療における4-ピペラジニルおよび4-ホモピペラジニル置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４１】
WO2006/079916、WO2006/103555、WO2006/103545、WO2006/103544、およびWO2006/100591(ファーマシアおよびアップジョン)には、ADP媒介血小板凝集を阻害する2-アミノ-4-ピペリジル置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４２】
米国特許2011/0166121(LGライフサイエンス)には、血小板凝集を阻害する縮合4-ピペリジニルおよび4-ピペラジニルチエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４３】
米国特許2011/029054(ミシガン大学)には、メニンと原癌遺伝子混合系統白血病(MLL)の相互作用を阻害する4-ピペラジニルおよび4-ホモピペラジニルチエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４４】
WO2004/014850(プレディックスファーマシューティカルズ)には、ニューロキニン拮抗剤として4-(アミノピペリジル)置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４５】
WO2004/065391(アルミラルプロデスファルマ)には、T-細胞媒介免疫異常症の治療におけるPDE7の阻害剤として4-アミノ-6-カルボニトリル置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４６】
WO2006/030031(ジャンセン/アデックス)には、mGluR2受容体の正のアロステリック調節剤として4-アルキルアミノ置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４７】
WO2006/071988(メモリー・ファーマシューティカルズ)には、PDE10の阻害剤として4-アルコキシ、4-アルキル、および4-アミノアルキルチエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４８】
WO2009/007115(シンジェンタ)には、殺虫剤としての有用性があることを特徴とする4-トロパニル置換チエノ[2,3-d]ピリミジンが開示されている。
【００４９】
Gorja他(2011)は、慢性骨髄白血病(CML)細胞系に対する細胞毒性活性が試験された4-アルキニル置換三環式チエノ[2,3-d]ピリミジンを開示している。
【００５０】
Jang他(2010)は、混合リンパ球反応(MLR)分析での免疫抑制活性が試験された一連の4-N-ピペラジニルチエノ[2,3-d]ピリミジンを開示している。
【００５１】
Tasler他(2010)は、β3-アドレナリン受容体の作動薬として作用する一連の4-(4-アミノピペリジル)置換チエノ[2,3-d]ピリミジンを開示している。
【発明の開示】
【００５２】
本発明の第一の態様は式(I)
【化１】
2014533259.tif 000003
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体で、式中、
AはOまたはSであり、
XはNまたはCR3IIであり、
VはNまたはCR3IIIであり、
ZはNまたはCR3IVであり、
また、V、X、およびZのうちの一つまたは二つはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択され、
R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択され、
その場合、R3Iは-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRaRb)-J、および/またはR3II、R3III、およびR3IVのうち少なくとも一つが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRcRd)-Jである。
RaおよびRbは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。また、架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0、1、または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2、または3であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択され、
Wが置換されていてもよいシクロアルキルであるとき、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよく、また
Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるとき、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよく、
または、L=-N(G)-のとき、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
zは0、1、または2である。
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6およびR7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成する。あるいは共に=Oを形成してもよい。
また、R14は置換されていてもよいアルキルであり、
その任意の置換基としては独立して、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2NH2、-C1-6アルキレン-SO2NHC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2N(C1-6アルキル)2、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
で表される化合物またはその薬学的に許容される誘導体を提供する。
【００５３】
一実施形態において、AはSを、ZはNを、VはCR3IIIである。さらに一実施形態においては、XはNである。さらに一実施形態において、R1はフェニルである。さらに一実施形態において、R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。さらに一実施形態において、R3Iはトリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。さらに一実施形態において、R3IIIはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。さらに一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jである。さらに一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jを、VはCR3IIIを、R3IIIはHまたは-(NRcRd)-Jであり、少なくとも一つの例では、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。さらに一実施形態において、qは0または1である。さらに一実施形態において、qは1である。さらに一実施形態において、tは0、1、または2である。さらに一実施形態において、tは2である。さらに一実施形態において、LはOを表し、または別の実施形態において、Lは-N(G)-である。さらに一実施形態において、R12およびR13は各例においてHである。さらに一実施形態において、Wは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００５４】
本発明の第二の態様は、式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる医薬組成物と、任意で、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤を提供する。
【００５５】
本発明の第三の態様は、治療において使用される式(I)で表される化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる組成物を提供する。
【００５６】
本発明の第四の態様は、式(I)で表される少なくとも一つの有効量の化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる組成物を患者に投与することを特徴とする、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療法を提供する。
【００５７】
本発明の第五の態様は、式(I)で表される少なくとも一つの有効量の化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる組成物を患者に投与することを特徴とする、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療法において使用される、式(I)で表される化合物または式(I)で表される少なくとも一つの化合物からなる組成物を提供する。
【００５８】
本発明の第六の態様は、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療において使用される医薬の製造のための式(I)で表される化合物の用途を提供する。
【００５９】
本発明の第一、第二、および第三の態様において、式(I)で表される化合物は以下の化合物ではない。
2-ベンジル-5-メチル-4-モルホリン-4-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、
[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
[1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
[1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
[1-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、
1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン、
1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン、
1-(5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン、
1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン、
1-(5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミン、
1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン、
1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-オン、
1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン、
1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-オン、
2-{1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール、
2-{1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール、
2-{1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ}-シクロヘキサノール、
1-ベンジルオキシ-3-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-プロパン-2-オル、
2-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-シクロヘキサノール、
5-メトキシ-2-{[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール、
ビス-(2-フルオロ-ベンジル)-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-アミン、
2-フルオロ-6-{1-(6-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール、
2-({1-[5-(4-ブロモ-フェニル)-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イルアミノ}-メチル)-6-フルオロ-フェノール、
2-フルオロ-6-{[1-(5-p-トリル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イルアミノ]メチル}-フェノール(3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-塩化アンモニウム、
4-{4-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル-モルホリン-4-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン、
4-{4-[2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシメチル)-モルホリン-4-イル]-ピペリジン-1-イル}-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン、または
6-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルオキシメチル)-4-[1-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-モルホリン-3-オン
【００６０】
上述のとおり、Kir3.1および/あるいはKir3.4(またはそのヘテロ多量体)の阻害には以下の意味を含む。
・心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全、および洞房結節(SAN)機能不全など、心血管疾患の診断と治療
・AF、AFLなど、上室性不整脈の再発予防
・洞調律の維持
・上室性不整脈の停止と除細動
・洞結節機能不全の治療
・AV遮断等のAV結節機能不全の治療
・心伝導機能不全の治療
・心房構造性およびイオン性リモデリングの予防または逆進
・脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症、および血栓塞栓性疾患の予防
・心収縮力の改善
・真性糖尿病など、代謝性疾患の治療
・神経内分泌機能の調整
・下垂体ホルモンの分泌の調整
・痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、およびてんかんなど、神経学的および神経精神病学的障害の治療
・乳がん等のがんの治療
【００６１】
発明の詳細な説明
本発明に係る化合物の置換基は、本明細書の様々な箇所に基ごとまたは範囲ごとに開示している。具体的には、本発明にはそのような基または範囲の各々およびすべて個々の部分的組合せが含まれることを意図する。たとえば、本発明における「C1-6アルキル」とは具体的に個々にメチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを意味する。
【００６２】
変数が一度以上表出する本発明に係る化合物については、各変数はその変数を定義するマーカッシュ群より選択された異なる部分となることができる。たとえば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する2つのR基をもつと記載されていれば、この2つのR基はRについて定義されたマーカッシュ群から選択された異なる部分を表すことができる。
【００６３】
さらに正しく理解するため、明確には、異なる実施形態に記載された本発明の特徴は単一の実施形態に組み合わせて提供されることもある、ということである。逆にいえば、簡潔には、単一の実施形態に記載された本発明の様々な特徴は別々にまたは適宜部分的な組合せで提供されることある。
【００６４】
しかしながら、特徴の組合せは、そのような組合せが安定した化合物を形成する場合にのみ許容される。本発明に係る化合物は、通常、室温および室圧で安定し分離可能である。「安定した」化合物は、反応混合物から有用な程度で精製するための分離および有効な治療薬への調合に十分に耐える。
【００６５】
一実施形態において、AはSである。一実施形態において、AはOである。
【００６６】
一実施形態において、ZはNである。一実施形態において、XはNである。一実施形態において、ZはNであり、VはCR3IIIである。一実施形態において、ZはN、XはNで、VはCR3IIIである。一実施形態において、ZはN、XはCR3II、VはCR3IIIである。
【００６７】
一実施形態において、VはN、XはCR3II、ZはCR3IVである。一実施形態において、XはN、VはCR3III、ZはCR3IVである。一実施形態において、ZはN、VはN、XはCR3IIである。一実施形態において、VはN、XはN、ZはCR3IVである。
【００６８】
ある実施形態において、AはS、ZはN、XはN、VはCR3IIIであり、すなわち、この化合物はチエノピリミジンである。
【００６９】
一実施形態において、R3Iは-C≡C-Jまたは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3II、R3III、R3IVのうち少なくとも一つが-C≡C-Jまたは-(NRcRd)-Jとして存在する。一実施形態において、R3Iは置換されていてもよいシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3II、R3III、R3IVのうち少なくとも一つがシクロアルキル-Jまたは-(NRcRd)-Jとして存在する。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3II、R3III、R3IVのうち少なくとも一つが-(NRcRd)-Jとして存在する。
【００７０】
一実施形態において、R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。さらに一実施形態において、R3Iはトリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。一実施形態において、R3IはH、-(NRaRb)-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-C≡C-Jより選択される。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jおよび-C≡C-Jより選択される。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jおよび置換されていてもよいシクロアルキル-Jより選択される。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jより選択される。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jであり、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。
【００７１】
一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、-NR10R11、-C≡C-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。もう一実施形態では、R3IIおよびR3IVはHである。一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは独立して-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3IIIは、H、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3IIIは独立してH、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3IIIは-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3IIIはシクロアルキル-Jおよび-(NRcRd)-Jより選択される。一実施形態において、R3IIIは-(NRcRd)-Jである。
【００７２】
一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-J、VはCR3III、R3IIIは-(NRcRd)-Jである。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-J、VはCR3III、R3IIIは-(NRcRd)-Jであり、少なくとも一つの例では、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。一実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-(CR12R13)q-L-M-W、VはCR3III、R3IIIは-(NRcRd)-Hである。
【００７３】
一実施形態において、XがNである場合、R3Iは-NR8R9ではない。一実施形態において、XがCR3IIかつZがNである場合、R3IはH、ハロ、または-NR8R9ではない。
【００７４】
一実施形態において、R3II、R3III、およびR3IVは各々独立して-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-C≡C-J、および置換されていてもよいシクロアルキル-Jより選択される。一実施形態において、VがNである場合、R3IIおよびR3IVは独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
【００７５】
一実施形態において、R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいアリールより選択される。一実施形態において、R1は置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいアリールより選択される。一実施形態において、R1は置換されていてもよいヘテロアリールおよび置換されていてもよいアリールより選択される。一実施形態において、R1は置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいフェニルより選択される。一実施形態において、R1は置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、置換されていてもよいi-プロピル、および置換されていてもよいフェニルより選択される。一実施形態において、R1はメチル、エチル、i-プロピル、およびフェニルより選択され、フェニルはハロ、-NO2、-SO2N(C1-6アルキル)2のうちの一つ以上で置換されていてもよい。一実施形態において、R1はメチル、エチル、i-プロピル、およびフェニルより選択され、フェニルはF、-NO2、および-SO2NMe2のうちの一つ以上で置換されていてもよい。一実施形態において、R1は置換されていてもよいフェニルである。一実施形態において、R1はフェニルである。一実施形態において、R1は置換されたフェニルである。一実施形態において、R1はメチル、エチル、およびi-プロピルより選択される。R1が置換されたフェニルである実施形態において、2-、3-、4-、5-および/または6-位で置換されていてもよい。一実施形態において、R1は2-置換フェニルであり、別の実施形態において、その2-置換基はメトキシである。
【００７６】
一実施形態において、R2はハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。一実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。一実施形態において、R2はH、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。一実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいアルキル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5より選択される。一実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいメチル、エチル、およびi-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、ならびに-CONR4R5より選択される。一実施形態において、R2はH、ブロモ、-CN、メチル、エチル、i-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5より選択される。一実施形態において、R2はH、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5より選択される。一実施形態において、R2はHおよび-CONR4R5より選択される。一実施形態において、R2はHである。一実施形態において、置換されていてもよいオキサゾリニルは置換されていてもよい2-オキサゾリニルである。
【００７７】
一実施形態において、R2は-CNを表わさない。一実施形態において、R2が-CNである場合、R3IIIは置換されたアルキルを表わさない。
【００７８】
ある実施形態において、R1がフェニルを、R2はHである。
【００７９】
一実施形態において、NRaRbは式(II)：
【化２】
2014533259.tif 000004
式中、
nは0、1、または2であり、
Dは-CH2-、-CHJ-、または-O-である
で表わされる架橋および置換されていてもよい環を形成する。
【００８０】
一実施形態において、Dは-CHJ-である。一実施形態において、nは0または1である。  一実施形態において、nは1である。一実施形態において、nは0である。
【００８１】
一実施形態において、NRaRbは結合、-CH2-、-C2H4-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRaRbは結合、-CH2-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRaRbは結合、-CH2-、-C2H4-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRaRbは結合、-CH2-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRaRbは架橋されない。
【００８２】
一実施形態において、NRaRbは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいアザビシクロヘキサニル、置換されていてもよいアザビシクロヘプタニル、および置換されていてもよいアザビシクロオクタニルより選択される。一実施形態において、NRaRbは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、置換されていてもよいアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および置換されていてもよいアザビシクロ[3.2.1]オクタニルより選択される。一実施形態において、NRaRbは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、置換されていてもよい2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および置換されていてもよい8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルより選択される。一実施形態において、NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルより選択される。一実施形態において、NRaRbはピロリジニルおよびピペリジニルより選択される。一実施形態において、NRaRbはピロリジニルである。一実施形態において、NRaRbはピペリジニルである。
【００８３】
一実施形態において、R3Iがシクロアルキル-Jまたは、NRaRbがピペリジニルである-(NRaRb)-Jであり、qは0で、Lは-N(G)-である場合、R3IIIはH、置換されていてもよいC1-4アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキル-Jを表わさない。一実施形態において、R3Iが、NRaRbがピペリジニルである-(NRaRb)-Jであり、qは0で、Lは-N(G)-である場合、R3IIIはH、置換されていてもよいC1-4アルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルーJを表わさない。一実施形態において、R3Iが、NRaRbがピペリジニルである-(NRaRb)-Jであり、qは0で、Lが-N(G)-である場合、R3IIIはHを表わさない。一実施形態において、R3Iが、NRaRbが置換されたピペリジニルである-(NRaRb)-Jである場合、R3IIIはHを表わさない。
【００８４】
Jは環上の原子または、存在すれば、架橋に結合してもよい。一実施形態において、NRaRbはピペリジニルであり、Jは3位に位置する。一実施形態において、NRaRbはピペリジニルであり、Jは4位に位置する。
【００８５】
RcおよびRdは結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。Jは環上の原子または、存在すれば、架橋に結合してもよい。一実施形態において、NRcRdはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-チエアゼパニル、および1,4-ジアゼパニルからなる群より選択された架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。一実施形態において、NRcRdは式(II)：
【化３】
2014533259.tif 000005
式中
nは0、1、または2であり、
Dは-CH2-、-CHJ-、-O-、-N(H)-または-N(J)-である。
で表される架橋および置換されていてもよい環を形成する。
【００８６】
一実施形態において、Dは-CHJ-および-N(J)-より選択される。一実施形態において、nは0または1である。一実施形態において、nは1である。一実施形態において、nは0である。
【００８７】
一実施形態において、NRcRdは結合、-CH2-、-C2H4-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRcRdは結合、-CH2-、または-CHJ-で架橋されていてもよい。一実施形態において、NRcRdは結合、-CH2-、-C2H4-、または-CHJ-で架橋される。一実施形態において、NRcRdは結合、-CH2-、または-CHJ-で架橋される。一実施形態において、NRcRdは架橋されない。
【００８８】
一実施形態において、NRcRdは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいアザビシクロヘキサニル、置換されていてもよいアザビシクロヘプタニル、および置換されていてもよいアザビシクロオクタニルより選択される。一実施形態において、NRcRdは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、置換されていてもよいアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および置換されていてもよいアザビシクロ[3.2.1]オクタニルより選択される。一実施形態において、NRcRdは置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよい3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、置換されていてもよい2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および置換されていてもよい8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルより選択される。一実施形態において、NRcRdは置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルより選択される。一実施形態において、NRcRdはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルより選択される。一実施形態において、NRcRdはピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルより選択される。一実施形態において、NRcRdはピロリジニルおよびピペリジニルより選択される。一実施形態において、NRcRdはピロリジニルである。一実施形態において、NRcRdはピペリジニルである。
【００８９】
Jは環上の原子または、存在すれば、架橋に結合してもよい。一実施形態において、NRcRdはピロリジニルであり、Jは3位に位置する。一実施形態において、NRcRdはピペリジニルであり、Jは4位に位置する。
【００９０】
一実施形態において、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。一実施形態において、JはHである。一実施形態において、一つ以上のJ群が存在する場合、少なくとも一つの例では、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wとして存在する。
【００９１】
一実施形態において、qは0または1である。一実施形態において、qは1または2である。一実施形態において、qは0または2である。一実施形態において、qは0である。一実施形態において、qは1である。一実施形態において、qは2である。一実施形態において、qは1または2で、R12およびR13は独立してHおよびアルキルより選択される。一実施形態において、qは1または2で、R12およびR13は共にHである。一実施形態において、qは1で、R12およびR13は共にHである。
【００９２】
一実施形態において、LはOである。一実施形態において、Lは-N(G)-である。
【００９３】
一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいアゼチニジル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリニジル、または置換されていてもよいモルホリニルを形成する。一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、M、およびWは結合して、アゼチニジル、ピロリジニル、ピペリニジル、またはモルホリニルを形成し、ピロリジニル、ピペリニジル、およびモルホリニルは各々ハロ、トリハロメチル、-OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキレン-OH、アリール、ハロアリール、-C(=O)NH2、および-C3-6ヘテロシクロアルキルより選択された一つ以上の基で置換されていてもよい。一実施形態において、Lは-N(G)-であり、G、M、およびWは結合して、ピロリジニル、-OH、-F、-Me、-OMe、-CH2OH、-CF3、-NMe2、フェニル、F-フェニル、-CONH2より選択された一つ以上の基で置換されたピロリジニル、ピペリニジル、またはモルホリニルを形成する。
【００９４】
一実施形態において、Gは水素および置換されていてもよいアルキルより選択される。一実施形態において、GはH、置換されていてもよいメチル、および置換されていてもよいエチルより選択される。一実施形態において、GはH、メチル、およびエチルより選択され、エチルは-OHまたは-O-C1-6アルキルで任意に置換される。一実施形態において、GはH、メチル、およびエチルより選択され、エチルは-OHまたは-O-Meで置換されていてもよい。一実施形態において、GはHおよびメチルより選択される。
【００９５】
一実施形態において、tは0、1、または2である。一実施形態において、tは0である。一実施形態において、tは1である。一実施形態において、tは2である。一実施形態において、tは3である。一実施形態において、Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロアルキル-、-CHOH-CH2-、-CH2-CHOH-、-CH2-C(アルキル)2-、-(CH2)-C(=O)-、および-C(=O)-(CH2)-より選択される。一実施形態において、Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロペンチル-、-CHOH-CH2-、-CH2-C(Me)2-、および-(CH2)-C(=O)-より選択される。一実施形態において、Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、および-(CH2)3-より選択される。
【００９６】
一実施形態において、Wは置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなる群より選択される。一実施形態において、Wは置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいモルホニジル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンより選択される。一実施形態において、Wはハロ、-OH、-NH2、-N(C1-6アルキル)2、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニジル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンより選択された一つ以上の基で置換されたアルキルより選択され、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホニジルは各々ハロ、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、および=Oより選択された一つ以上の基で置換されていてもよい。一実施形態において、Wは-F、-OH、-NH2、および-N(Me)2、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、、ピペラジニル、モルホニジル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンより選択された一つ以上の基で置換されたアルキルより選択され、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホニジルは各々-F、-Me、-Et、-iPr、-C(=O)Me、-CO2tBu、-NHC(=O)Me、-C(=O)NH2、および=Oより選択された一つ以上の基で置換されていてもよい。一実施形態において、Wはシクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、およびピペリジニルより選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは各々-Me、-Et、および-iPrのうちの一つで置換されていてもよい。一実施形態において、Wはピロリジニルおよびピペリジニルより選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルは各々-Me、-Et、および-iPrのうちの一つで置換されていてもよい。一実施形態において、Wは1-メチルピロリジン-2-イルである。
【００９７】
一実施形態において、zは0である。一実施形態において、zは1である。一実施形態において、zは2である。
【００９８】
一実施形態において、R4およびR5は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。一実施形態において、R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、置換されていてもよいi-プロピル、および置換されていてもよいピロリジニルより選択される。一実施形態において、R4およびR5は、各例において、独立してH、メチル、エチル、i-プロピル、および=Oで置換されていてもよいピロリジニルより選択される。
【００９９】
R6およびR7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、基-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7において、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
【０１００】
一実施形態において、R6は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。一実施形態において、R6はHである。
【０１０１】
一実施形態において、R7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。一実施形態において、R7はアルキルである。一実施形態において、R7はメチルである。
【０１０２】
一実施形態において、R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。一実施形態において、R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。一実施形態において、R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
【０１０３】
一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、および置換されていてもよいi-プロピルより選択される。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立して置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、および置換されていてもよいi-プロピルより選択される。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、メチル、エチル、およびi-プロピルより選択され、メチル、エチル、およびi-プロピルは各々-OH、-O-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、および-C(=O)NH2のうちの一つ以上の基で置換されていてもよい。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、メチル、エチル、およびi-プロピルより選択され、メチル、エチル、およびi-プロピルは各々-OH、-OMe、シクロプロピル、ピロリジニル、および-C(=O)NH2のうちの一つ以上の基で置換されていてもよい。一実施形態において、R10およびR11は、各例において、独立してH、メチル、エチル、およびi-プロピルより選択され、メチル、エチル、およびi-プロピルは各々-OH、-OMe、シクロプロピル、ピロリジニル、および-C(=O)NH2のうちの一つ以上の基で置換される。一実施形態において、R10ではHである。
【０１０４】
一実施形態において、R12はHであり、R13は、各例において、独立してヒドロキシおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、またはR12およびR13は結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するか、または共に=Oを形成する。一実施形態において、R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択される。一実施形態において、R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、置換されていてもよいメチル、および置換されていてもよいエチルより選択される。一実施形態において、R12およびR13は、各例において、Hである。
【０１０５】
一実施形態において、R14はアルキルである。一実施形態において、R14はメチルである。
【０１０６】
一実施形態において、本化合物はWO2004/014850またはWO2004/065391に記載された化合物ではない。
【０１０７】
一実施形態において、本化合物は
【化４】
2014533259.tif 000006
あるいはその塩酸塩、
【化５】
2014533259.tif 000007
、または
【化６】
2014533259.tif 000008
式中、R1は置換されていてもよいアリールであり、R2はHまたは置換されていてもよいアルキルである。
ではない。
［具体的な実施形態］
【０１０８】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
VはCR3IIIであり、
ZはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択される、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択され、
R3IIIはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択され、
R3Iが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3IIIが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRcRd)-Jである場合、
式中、RaおよびRbは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。その架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
式中、RcおよびRdは、結合して、置換されていてもよい4~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0、1、または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2、または3であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択され、
Wが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよく、
また、Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである場合、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
または、L=-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、あるいは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよい。
zは0、1、または2であり；
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
R6は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するか、または共に=Oを形成してもよい。
また、R14は置換されていてもよいアルキルであり、
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１０９】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
VはCR3IIIであり、
ZはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択される。
R2はH、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。
R3IIIはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
R3Iが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3IIIが-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、あるいは-(NRcRd)-Jである場合、
RaおよびRbは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。その架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0、1、または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2、または3であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択される。
Wが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよく、
また、Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである場合、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
または、L=-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、あるいは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよい。
zは0、1、または2である。
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するよう連結されるか、または共に=Oを形成してもよい。
R14は置換されていてもよいアルキルであり、
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１１０】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
VはCR3IIIであり、
ZはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択される。
R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。
R3Iはトリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jより選択される。
R3IIIはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
R3Iが置換されていてもよいシクロアルキル-Jあるいは-(NRaRb)-Jであり、および/またはR3IIIが置換されていてもよいシクロアルキル-Jあるいは-(NRcRd)-Jである場合、
RaおよびRbは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。その架橋および置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択され、
式中
qは0または1であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、または2であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択される。
Wが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンにより架橋されていてもよい。
また、Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである場合、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
または、L=-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、あるいは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよい。
zは0、1、または2である、
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するよう連結されるか、または共に=Oを形成してもよい。
R14は置換されていてもよいアルキルである。
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１１１】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
VはCR3IIIであり、
ZはNであり、
R1は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールより選択される。
R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、置換されていてもよいオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14、および-S(O)2R14より選択される。
R3Iは-(NRaRb)-Jである。
R3IIIはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、置換されていてもよい-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-NR10R11、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
RaおよびRbは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。その任意に架橋され、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル環はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、アゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、および1,4-チエアゼパニルからなる群より選択される。
RcおよびRdは、結合して、置換されていてもよい4ないし7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wより選択される。
式中、
qは0または1であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、または2であり、
Wは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および-NR8R9からなる群より選択される。
Wが置換されていてもよいシクロアルキルである場合、結合または置換されていてもよいC1-2アルキレンで架橋されていてもよい。
Wが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである場合、結合、置換されていてもよいC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-で架橋されていてもよい。
または、L=-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニル、あるいは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよい。
zは0、1、または2である。
R4およびR5は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R7は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択される。
R8およびR9は、各例において、独立して置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルより選択される。
R12およびR13は、各例において、独立してH、ヒドロキシ、および置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいシクロアルキル環を形成するか、または共に=Oを形成してもよい。
R14は置換されていてもよいアルキルである。
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１１２】
一実施形態において、
AはSであり、
ZはNを、VはCR3IIIであり、
R3IはH、-(NRaRb)-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-C≡C-Jより選択される。
R3II、R3III、およびR3IVは各々独立してH、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
R1は置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいフェニルより選択される。
R2はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいアルキル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5より選択される。
NRaRbおよびNRcRdは各々式(II)：
【化７】
2014533259.tif 000009
式中、nおよびDは上記の各場合に定義される。
Jは-(CR12R13)q-L-M-Wとして少なくとも一つの例で存在する。
で表される架橋および置換されていてもよい環を形成する。
qは1または2である。
GはH、置換されていてもよいメチル、および置換されていてもよいエチルより選択される。
Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロアルキル-、-CHOH-CH2-、-CH2-CHOH-、-CH2-C(アルキル)2-、-(CH2)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)-より選択される。
Wは置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいモルホリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンより選択される。
または、L=-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R4およびR5は、各例において、独立してHおよび置換されていてもよいアルキルより選択されるか、または結合して、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
R6はHである。
R7はアルキルである。
R10およびR11は、各例において、独立してH、置換されていてもよいメチル、置換されていてもよいエチル、および置換されていてもよいi-プロピルより選択される。
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１１３】
一実施形態において、
AはSである。
ZはNを、VはCR3IIIである。
R3Iは-(NRaRb)-Jおよび-C≡C-Jより選択される。
R3IIおよびR3IVはHである。
R3IIIは独立してH、-NR10R11、-C≡C-J、置換されていてもよいシクロアルキル-J、および-(NRcRd)-Jより選択される。
R1はメチル、エチル、i-プロピル、およびフェニルより選択され、フェニルはハロ、-NO2、および-SO2N(C1-6アルキル)2のうちの一つ以上の基で置換されていてもよい。
R2はH、ブロモ、-CN、メチル、エチル、i-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5より選択される。
NRaRbは置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルより選択される。
NRcRdは置換されていてもよいピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラニジル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルより選択される。
Jは-(CR12R13)q-L-M-Wとして少なくとも一つの例で存在する。
qは1である。
GはH、メチル、およびエチルより選択され、エチルは-OHまたは-O-C1-6アルキルで置換されてもよい。
Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロペンチル-、-CHOH-CH2-、-CH2-C(Me)2-、-(CH2)-C(=O)-より選択される。
Wはハロ、-OH、NH2、および-N(C1-6アルキル)2、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリニジル、ピペラニジル、モルホリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンより選択され、ピロリジニル、ピペリニジル、ピペラニジル、およびモルホリニルは各々ハロ、-C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、CO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、および=Oより選択された一つ以上の基で置換されていてもよい。
または、Lが-N(G)-である場合、L、G、M、およびWは結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルを形成してもよく、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルは各々ハロ、トリハロメチル、-OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキレン-OH、アリール、ハロアリール、-C(=O)NH2、および-C3-6ヘテロシクロアルキルより選択された一つ以上の基で置換されていてもよい。
R4およびR5は、各例において、独立してH、メチル、エチル、i-プロピル、および=Oで置換されていてもよいピロリニジルより選択される。
R6はHである。
R7はメチルである。
R10およびR11は、各例において、独立してH、メチル、エチル、およびi-プロピルより選択され、メチル、エチル、およびi-プロピルは各々-OH、-O-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、および-C(=O)NH2のうちの一つ以上の基で置換されていてもよい。
その任意の置換基は独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、またはC(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHより選択され、Ztは独立してO、S、NH、またはN(C1-6アルキル)である。
【０１１４】
一実施形態において、
AはSである。
ZはNを、XはNである。
R3Iは-(NRaRb)-J、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。
R3IIおよびR3IVはHである。
R3IIIは-(NRcRd)-Jである。
R1はフェニルである。
R2はHである。
NRaRbおよびNRcRdは各々ピロリジニルおよびピペリジニルより選択される。
Jは-(CR12R13)q-L-M-Wとして少なくとも一つの例で存在する。
qは1である。
GはHおよびメチルより選択される。
Mは結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、および-(CH2)3-より選択される。
Wはピロリジニルおよびピペリニジルより選択され、ピロリジニルおよびピペリニジルは各々-Me、-Et、および-iPrのうちの一つの基で置換されていてもよい。
または、Lが-N(G)-の場合、L、G、M、およびWは結合して、ピロリジニル、-OH、-Fe、-Me、-OMe、-CH2OH、-CF3、-NMe2、フェニル、F-フェニル、および-CONH2より選択された一つ以上の基で置換されたピロリジニル、ピペリニジル、またはモルホリニルを形成してもよい。
【０１１５】
一実施形態において、本発明の化合物は以下より選択される。
4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-メチル-4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5,6-ジメチル-4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
[4-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[4-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-3-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]プロパン-1-アミン
4-[4-(シクロブトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エタンアミン
4-[4-[(1-メチルピロリジン-3-イル)オキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[4-[4-(2-ジメチルアミノエチルオキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[4-(イソプロポキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル4-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-エチル-6-メチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-(6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-(5-エチル-6-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
5-エチル-6-メチル-4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
6-イソプロピル4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
4-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピペラジン-2-オン
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-[1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
4-[4-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-エチル6-メチル-4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-l-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-l-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[6-(2-ピロリジン-1-イルメトキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[6-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[6-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[6-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
(2R)-1-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
(2S)-1-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-4-[4-[4-(2-ピロリジン-1-イルメトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
(2R)-1-[2-[[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
5-(4-ニトロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルメトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(4-フルオロフェニル)-4-[6-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-[2-[[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
1-シクロプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]メタンアミン
4-[4-[(3-メチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1-アミン
2,2-ジフルオロ-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
[1[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]シクロペンチル]メタノール
1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-オール
2-フェニル-4-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]モルホリン
3-フェニル-2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]プロパン-1-オール
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-メチル-2-モルホリノ-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1-アミン
N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
1-(2-フリル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]メタンアミン
N’N’-ジイソプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタン-1,2-ジアミン
N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタン-1,2-ジアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-,1-(2-ピリジル)メタンアミン
(3S,4S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-4-ピロリジン-1-イル-ピロリジン-3-オール
4-[4-[(3-メトキシピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-1-(2-チエニル)メタンアミン
4-[4-[[3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N,N’-トリメチル-N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-エタン-1,2-ジアミン
N,N,N’-トリメチル-N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1,3-ジアミン
4-[4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロプロパンアミン
N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-4-アミン
5-フェニル-4-[4-[(3-ピロリジン-1-イルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロプロパンアミン
N-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
1-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-N,N-ジメチルピペリジン-3-アミン
2-(1-メチル-2-ピペリジル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
(3R)-N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
t-ブチル2-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]エチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
N-メチル-1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]-N-(ピロリジン-2-イルメチル)メタンアミン
N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]-1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタンアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-ピロリジン-2-イル-エタンアミン
N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-2-ピロリジン-2-イル-エタンアミン
2-(1-エチルピロリジン-2-イル)-N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)-N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
1-[2-[2-[メチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-アミノ]エチル]ピロリジン-1-イル]エタノン
(3R)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
1-メチル-4-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]ピロリジン-2-オン
4-[4-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[メチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロプ-2-エン-1-アミン
[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-イル]メタノール
N-[1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]エチル]シクロプロパンアミン
1-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-4-アミン
4-[4-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
N-メチル-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エタンアミン
2-シクロプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-(1-メチルピロリジン-3-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
(2S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
2-[2-ヒドロキシエチル[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]アミノ]エタノール
4-[4-(イソプロピルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[(2-メトキシメチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N,1-ジメチル-N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
N,1-ジメチル-N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
[1-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチルアミノ]シクロペンチル]メタノール
N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
N,N-ジメチル-1-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
4-[4-[[3-(ヂメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N-(2-メトキシエチル)-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
2-[メチル-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]アセトアミド
N-[[1-[2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチル-ピロリジン-3-アミン
1-[4-[4-[[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[4-[[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-N-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-N-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
1-[4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-2-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
N-メチル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-イソプロピル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-イソプロピル-N,N-ジメチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-イソプロピル-N-メチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-(3-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[23-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-メチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン
2-ブロモ-3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン
3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
(2R)-1-[2-[4-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-2-[3 -(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-yl]チエノ[2,3-d]ピリミジン
(3R)-1-[2-[4-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-yl]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
2-[4-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
5-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド
1-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-イソプロピル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-イソプロピル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-[(1-メチルピロリジン-3-イル)メトキシ]プロプ-1-イニル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド
1-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-フェニル-4-[(1S,5R)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
[8-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
N-ベンジル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-アミン
N,N-ジメチル-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
1-(2-エチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-アミン
2-[1-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]エタノール
4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N’,N’-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン
4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-(4-メトキシフェニル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-シクロヘキシル-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-(3-ベンジルオキシピロリジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
5-フェニル-4-[4-(3-ピリジルオキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(1-ピペリジル)ピロリジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]エタノール
2-[2-ヒドロキシエチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]エタノール
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-2-アミン
1-[4-[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール
1-[5-フェニル-2-(2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-オール
(3S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-オール
[1-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]メタノール
2-メトキシ-N-[[1-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3 -イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
5-シクロヘキシル-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-ピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール
N-[[1-(5-シクロヘキシルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-2-アミン
4-[[1-(5-シクロヘキシルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2,6-ジメチル-モルホリン
4-[4-[(3-メチルピロリジン-1-イル)メチル]-2-フェニル-ピロリジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-(2-フェニルピロリジン-1-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
1-[[1-(5-シクロヘキシルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-オール
9-[[1-(5-シクロヘキシルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エタノール
N,1-ジメチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]テトラヒドロフラン-3-アミン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]エタンアミン
N,1-ジメチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]ピロリジン-3-アミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-ピロリジン-1-イル-エタンアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
N-[[5-メチル-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]メチル]-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-5-フェニル-ピロリジン-3-イル]メチル]エタンアミン
1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
5-フェニル-4-[4-[[3-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペラジン-2-オン
4-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
(3S)-N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
(3R)-N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
N’,N’-ジメチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1,3-ジアミン
5-フェニル-4-[4-[[3-(1-ピペリジル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]メチル]エタンアミン
N-[[1-(5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
N,N-ジメチル-1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]ピペリジン-4-アミン
1-メチル-N-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]ピペリジン-4-アミン
N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[2-ジメチルアミノエチル(メチル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-[1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
N-メチル-1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3 -イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
N,N-ジエチル-1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
(2R)-1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
4-[4-(4-メチルピペラジン-1-yl)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3 -イル)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-アミン
N-[[1-(5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-1-メチル-ピペリジン-4-アミン
N-[[1-(5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-(1-メチル-2-ピペリジル)エタンアミン
1-[[1-(5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-アミン
1-[4-[4-[[4-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3 -イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシアミド
1-[5,6-ジメチル-4-[4-[[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エチルアミノ]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-メチル-N-[1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-4-ピペリジル]アセトアミド
N-[[1-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-(1 -メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
1-[[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン
1-[5-イソプロピル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N,N-ジエチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
N-メチル-N-[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
1-メチル-4-[メチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]ピロリジン-2-オン
N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
2-[シクロブチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-N-メチル-アセトアミド
N-[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
(2S)-N,N-ジメチル-2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]プロパン-1-アミン
1-[4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-[1-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
1-[4-[4-(2-モルホリノエトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-[1-[4-[4-(2-モルホリノエトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
N-メチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]シクロブタンカルボキシアミド
1-[4-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ] エチル]ピペラジン-1-イル]エタノン
5-フェニル-4-[(3R)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-yl]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[(3S)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-yl]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,5-ジイソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-イソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(6-ブロモ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチル-ピロリジン-3-アミン
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピロリジン-1-yl]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピロリジン-3-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)アゼチジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
4-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン
(2S)-1-[2-[[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
5-(4-フルオロフェニル)-4-[6-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-(2-ヒドロキシエチル)-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]メタノール
N-メチル-N-(1-メチルピロリジン-3 -イル)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
5-シクロヘキシル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-(2-モルホリノエチル)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-イソプロピル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-イソプロピル-4-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[2-[[2-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[5-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-[2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]-2-オキサ-5 -アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
(2R)-1-[2-[[2-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
4-[5-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イルエトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[5-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシ]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-イソプロピル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
[8-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
8-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
4-[2-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン
8-[2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
3-メチル-N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ブタンアミド
2-メチル-N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]プロパンアミド
4-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
1-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン
1-[4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[3-(ヒドロキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
5-(4-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
5-(3-フリル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-(3-チエニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-t-ブチル-2-メチル-4-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ブト-3-アン-2-アミン
5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(2-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-シクロブチル-8-(2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
4-[3-(アゼチジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]シクロブタンアミン
5-(3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-シクロブチル-8 -(5 -フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
4-[3-(アゼチジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-イソプロピル-8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
5-(2-イソプロポキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-2-[4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ベンゾアミド
5-(2-エトキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-3-[4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ベンゾアミド
2-メチル-N-[[8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]プロパン-2-アミン
N-[[8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]プロパン-2-アミン
5-フェニル-4-[3-(ピロリジン-1-イルメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン
1-[4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル
4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-シクロブチル-8-[5-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-メチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-シクロブチル-8-[5-(o-トリル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
N-シクロブチル-8-[5-(5-フルオロ-2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
4-[3-[シクロブチル(メチル)アミノ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
8-[2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1 ]オクタン
N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
N-シクロブチル-8-[5 -(2-メトキシ-3 -ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-シクロブチル-8-[5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
2-シクロプロピル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-メチル-5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-yl]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-(2-メトキシフェニル)-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-2-[4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ベンゾアミド
[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-[[8-[5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]シクロブタンアミン
1-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]イミダゾリジン-2-オン
2-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-1,2-チアゾリジン-1,1-ジオキサイド
1-(2-エチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-アミン
[8-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
8-[4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
1-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
8-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
1-[4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
8-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-inethオキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
4-[4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
8-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
1-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3 -カルボキシアミド
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-2-[3-(ヒドロキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
4-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボキシアミド
8-[2-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
8-[2-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボキシアミド
1-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
8-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
1-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
8-[5-(2-メトキシフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
1-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール
4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル
4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル
2,4-ビス(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
4-[4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[2-[3-(ヒドロキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-2-オン
1-[2-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-カルボキシアミド
4-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8 -イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-2-カルボキシアミド
4-[5-(2-メトキシフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
4-[5-(2-メトキシフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]モルホリン-2-カルボキシアミド
8-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
1-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
8-[5-(2-クロロフェニル)-2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
8-[5-(2-クロロフェニル)-2-モルホリノ-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1-[5-(2-クロロフェニル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール
N-[[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]シクロブタンアミン
【０１１６】
一実施形態において、本発明の化合物は以下の化合物ではない。
2-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-1,2-チアゾリジン1,1-ジオキサイド
1-(2-エチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチル-ピペリジン-4-アミン
【０１１７】
一実施形態において、本発明の化合物は以下より選択される。
4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-メチル-4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5,6-ジメチル-4-[4-[2-(1 -メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[4-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-3-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]プロパン-1-アミン
4-[4-(cyc1obutオキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N-ジメチル-2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エタンアミン
4-[4-[(1-メチルピロリジン-3 -イル)オキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[4-[4-(2-ジメチルアミノエチルオキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[4-(イソプロポキシオキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-(テトラヒドロフラン-3 -イルオキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-エチル-6-メチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-(6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[4-[2-(3 -フルオロピロリジン-1-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[1-(5-エチル-6-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]モルホリン
5-エチル-6-メチル-4-[4-[2-(1 -メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
6-イソプロピル-4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-(3,3 -diフルオロピロリジン-1-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
4-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピペラジン-2-オン
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
N-[1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-イル]アセトアミド
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
4-[4-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-エチル-6-メチル-4-[4-[2-(1-メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-[2-(1 -メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(3-フルオロフェニル)-4-[4-[2-(1 -メチル-2-ピペリジル)エトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]モルホリン
4-[6-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[6-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[6-[2-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
(2R)-1-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
(2S)-1-[2-[[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-4-[4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]ベンゼンスルホンアミド
(2R)-1-[2-[[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
5-(4-ニトロフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(4-フルオロフェニル)-4-[6-[2-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-[2-[[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
1-シクロプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]メタンアミン
4-[4-[(3 -メチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1-アミン
2,2-ジフルオロ-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]シクロペンチル]メタノール
1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-オール
2-フェニル-4-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]モルホリン
3-フェニル-2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]プロパン-1-オール
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-メチル-2-モルホリノ-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1-アミン
N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
1-(2-フリル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]メタンアミン
N’,N’-ジイソプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタン-1,2-ジアミン
N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタン-1,2-ジアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-2-イル]メタノール
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-1-(2-ピリジル)メタンアミン
(3S,4S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-4-ピロリジン-1-イル-ピロリジン-3-オール
4-[4-[(3 -メトキシピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-1-(2-チエニル)メタンアミン
4-[4-[[3 -(4-フルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N,N,N’-トリメチル-N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタン-1,2-ジアミン
N,N,N’-トリメチル-N’-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロパン-1,3-ジアミン
4-[4-(アゼチジン-1-イルメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロプロパンアミン
N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-4-アミン
5-フェニル-4-[4-[(3 -ピロリジン-1-イルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロプロパンアミン
N-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
1-[[1-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-N,N-ジメチル-ピペリジン-3-アミン
2-(1-メチル-2-ピペリジル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
(3R)-N,N-ジメチル-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
t-ブチル-2-[9-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]エチル]ピロリジン-1-カルボキシレート
N-メチル-1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]-N-(ピロリジン-2-イルメチル)メタンアミン
N-[(1-メチルピロリジン-2-イル)メチル]-1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタンアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-ピロリジン-2-イル-エタンアミン
N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピペリジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-ピロリジン-2-yl-エタンアミン
2-(1-エチルピロリジン-2-イル)-N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-(1-イソプロピルピロリジン-2-イル)-N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
1-[2-[2-[メチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]エチル]ピロリジン-1-イル]エタノン
(3S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
1-メチル-4-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]ピロリジン-2-オン
4-[4-[[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[メチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]プロプ-2-エン-1-アミン
[1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-イル]メタノール
N-[1-[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]エチル]シクロプロパンアミン
1-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-4-アミン
4-[4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[4-[[4-(トリフルオロメチル)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
N-メチル-2-(1 -メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-テトラヒドロフラン-2-イル-エタンアミン
2-シクロプロピル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-(1-メチルピロリジン-3-イル)-N-[[1-(5 -フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチルアミノ]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン
(2S)-1-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
2-[2-ヒドロキシエチル-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]アミノ]エタノール
4-[4-[(イソプロピルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[(2-メトキシエチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-ylエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N,1-ジメチル-N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
N,1-ジメチル-N-[[1-(5-フェニル-2-ピペラジン-1-イル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]ピロリジン-3-アミン
[1-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチルアミノ]シクロペンチル]メタノール
N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
N,N-ジメチル-1-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]ピペリジン-3-アミン
N-[[1-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
4-[4-[[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N-(2-メトキシエチル)-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
2-[メチル-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]アセトアミド
N-[[1-[2-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチル-ピロリジン-3-アミン
1-[4-[4-[[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
4-[4-[[3-(ジメチルアミノ)-1-ピペリジル]メチル]-1-ピペリジル]-N-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペラジン-2-オン
4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-N-(2-メトキシエチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン
1-[4-[4-[(シクロブチルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]-5 -フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3 -イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-2-カルボキシアミド
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
N-メチル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3 -イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-イソプロピル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-イソプロピル-N,N-ジメチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-イソプロピル-N-メチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N,N-ジメチル-4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-(3-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
5-(3-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
N-メチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン
2-ブロモ-3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン
3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボニトリル
5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
(2R)-1-[2-[4-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド
5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-2-[3 -(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
(3R)-1-[2-[4-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
9-[4-[9-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]エトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-(4-フルオロフェニル)-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
5-[2-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-4-ピペリジル]メトキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド
1-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-イソプロピル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
1-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-イソプロピル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル1チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-[(1-メチルピロリジン-3 -イル)メトキシ]プロプ-1-イニル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
N-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド
1-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシエチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]ピロリジン-2-オン
5-フェニル-4-[(1S,5R)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
[8-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
N-ベンジル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-アミン
2-(1-エチルピロリジン-2-イル)-N-メチル-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン
【０１１８】
［化学基］
【０１１９】
ハロ
「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード)を意味する。
【０１２０】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル等
「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」または「アルキニル」は、本明細書では直鎖および分枝鎖の両方の非環式型を意味する。それらの環式類似体はシクロアルキル等と呼ばれる。
「アルキル」は、一価の直鎖または分枝鎖飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルキルは、C1-10アルキル、C1-6アルキルまたはC1-4アルキルである。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびs-ペンチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、一価の飽和環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキルはC3-10シクロアルキルまたはC3-6シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは「架橋」されていてもよく、その場合環炭素原子はさらに、結合または一個以上の炭素原子によって結合されている。典型的な架橋は一個または二個の炭素原子であり、例えばメチレン基またはエチレン基が挙げられる。環が架橋されている場合、環について列挙した上記置換基が架橋上に存在していてもよい。
「アルコキシ」は、アルキル-O-を意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を炭素鎖に沿った任意の位置で持つ一価の直鎖または分岐鎖不飽和非環式ヒドロカルビル基を含み、場合によっては炭素-炭素三重結合を持たない。アルケニルは、C2-10アルケニル、C2-6アルケニル、またはC2-4アルケニルである。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を持つ一価の部分的に不飽和の環式ヒドロカルビル基を含み、場合によっては炭素-炭素三重結合を持たない。シクロアルケニルはC3-10シクロアルケニルまたはC5-10シクロアルケニルである。例としては、シクロヘキセニルとベンゾシクロヘキシルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を炭素鎖に沿った任意の位置で持つ一価の直鎖または分岐鎖不飽和非環式ヒドロカルビル基を含み、場合によっては炭素-炭素二重結合を持たない。アルキニルは、C2-10アルキニル、C2-6アルキニルまたはC2-4アルキニルである。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
「アルキレン」は、二価の直鎖または分枝鎖飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルキレンはC1-10アルキレン、C1-6アルキレンまたはC1-4アルキレンであって、例えばメチレン基、エチレン基、n-プロピレン基、i-プロピレン基またはt-ブチレン基が挙げられる。
「アルケニレン」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を持つ二価の、直鎖または分岐不飽和非環式ヒドロカルビル基を含み、場合によっては炭素-炭素三重結合を持たない。アルケニレンは、C2-10アルケニレン、C2-6アルケニレンまたはC2-4アルケニレンである。
【０１２１】
ヘテロアルキルなど
「ヘテロアルキル」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子または一個の炭素原子をもつアルキル基であって、少なくとも一つのアルキル炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)z (zは0, 1または2)あるいはNで置換される。ヘテロアルキル基は、C-結合またはヘテロ結合していてもよい。つまり、炭素原子またはO、S(O)zまたはNを介して分子の残部に結合してもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子または一個の炭素原子をもつシクロアルキル基であって、少なくとも一つのアルキル炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。ヘテロシクロアルキルの例としては、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4-ジオキサニル、1,4-オキサチアニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,3-オキサジニル、1,4-ジチアニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1,4-チアザニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チエアゼパニル、1,4-ジアゼパニル等が挙げられる。アルキル基は、C-結合またはN-結合されていてもよい。つまり、炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に結合してもよい。ヘテロシクロアルキルは「架橋」されていてもよく、その場合環炭素原子または窒素原子はさらに、結合または一個以上の原子(例えばC、O、NまたはS)によって結合されている。典型的な架橋は一個の炭素原子、二個の炭素原子、一個の窒素原子、二個の窒素原子および炭素-窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。環が架橋されている場合、環について列挙した上記置換基が架橋上に存在していてもよい。ヘテロ原子(すなわちO、NまたはS)等の一つまたは複数の原子によって架橋されたシクロアルキルは、炭素架橋を有するヘテロシクロアルキルと見なすことができる。架橋ヘテロシクロアルキル基の例としては、アザビシクロヘキサニル、(例えば3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル)、アザビシクロヘプタ(例えば2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、アザビシクロオクタニル(例えば8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)および2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(または5-アザ-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン)が挙げられる。
本明細書記載の「4ないし7員のヘテロシクロアルキル環」等の用語に与えられた数値は、具体的には環中に存在する原子数を表わし、すべての「架橋している」原子はそれぞれ別々に数えられる。
「ヘテロアルケニル」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子、または一個の炭素原子をもつアルケニル基であって、少なくとも一つのアルケニル炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。ヘテロアルケニル基は、C-結合またはヘテロ結合していてもよい。つまり、炭素原子またはO、S(O)zまたはNを介して分子の残部に結合してもよい。
「ヘテロシクロアルケニル」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子、または一個の炭素原子をもつシクロアルケニル基であって、少なくとも一つのシクロアルケニル炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。ヘテロシクロアルケニル基の例としては3,4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5-6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロピリジニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基はC-結合またはN-結合していてもよい。つまり、炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に結合してもよい。
「ヘテロアルキニル」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子、または一個の炭素原子をもつアルキニル基であって、少なくとも一つのアルキニル炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。ヘテロアルキニル基は、C-結合またはヘテロ結合していてもよい。つまり、炭素原子またはO、S(O)zまたはNを介して分子の残部に結合してもよい。
「ヘテロアルキレン」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子、または一個の炭素原子をもつアルキレン基であって、少なくとも一つのアルキレン炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。
「ヘテロアルケニレン」は、最大三個の炭素原子、最大二個の炭素原子、または一個の炭素原子をもつアルケニレン基であって、少なくとも一つのアルケニレン炭素原子が存在する場合、それらは独立してO、S(O)zあるいはNで置換される。
「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヘテロシクロアルキル-O-を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【０１２２】
アリール
「アリール」は、一価の芳香族環式ヒドロカルビル基であって、例えばフェニルまたはナフチル(例えば、1-ナフチルまたは2-ナフチル)等である。一般に、アリール基は単環式または多環式の縮合環芳香族基であってもよい。好ましいアリール基としては、C6-14アリールが挙げられる。
アリール基の他の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレン、ピラントレンおよびルビセンの一価の誘導体が挙げられる。
「アリールアルキル」は、ベンジル等のアリール基に置換されたアルキルを意味する。
【０１２３】
ヘテロアリール
「ヘテロアリール」は、一価のヘテロ芳香族環式ヒドロカルビル基であって、さらにはO、S、NおよびNRNから独立して選択された一個以上のヘテロ原子を含む。この場合、RNは、H、アルキル(すなわちC1-6アルキル)およびシクロアルキル(すなわちC3-6シクロアルキル)から選択される。一般に、ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり(例えば、二環)、環ヘテロ芳香族基と縮合している。ヘテロアリール基は、5ないし13環員(好ましくは5ないし10員)および、O、S、NおよびNRNから独立して選択される一個、二個、三個または四個の環ヘテロ原子を含むか、または5、6、9または10員環であってもよく、例えば、5員の単環式、6員の単環式、9-員の縮合二環式または10員の縮合二環式が挙げられる。
単環式ヘテロ芳香族基としては、五個または六個の環員および、O、S、NおよびNRNから選択される一個、二個、三個または四個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基が挙げられる。
5員の単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。
6員の単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
二環式ヘテロ芳香族基の例としては、9個ないし13個の環員および、O、S、NおよびNRNから選択される一個、二個、三個または四個以上のヘテロ原子を含む縮合環複素芳香族が挙げられる。
9員の縮合二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピロロ[2,3-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-c]ピリジニル、ピロロ[3,2-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-b]ピリジニル、イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,2-a]ピリジニル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニルおよびイミダゾ[1,2-c]ピリミジニルが挙げられる。
10員の縮合二環式ヘテロアリール基の例としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピリジンピラジニル、ピリド[3,4-b]ピラジニル、ピリミド[5,4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2,3-b]ピラジニルおよびピリミド[4,5-d]ピリミジニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。
【０１２４】
一般
特に断りのない限り、本明細書において、例えばアリールアルキルのように複数の基を組み合わせて一つの基を構成する場合、基が分子の残部に結合するための原子が最後に置かれた基に含まれる。
参考として、アルキル基やその他の基における炭素原子がO、S(O)zまたはNで置換される場合、以下を意図しているものとする。
【化８】
2014533259.tif 000010
が
【化９】
2014533259.tif 000011
に置換される。
-CH=が-N=に置換される。
=C-Hが≡Nに置換される。
-CH2-が-O-,-S(O)z-または-NRN-に置換される。
さらに詳しく述べると、基を有する上記のヘテロ原子(例えばヘテロアルキル)において、C3-6ヘテロアルキル等のように炭素数を表わす数値が付けられているが、これは3ないし6の鎖炭素原子のうち一個以上がO、S(O)2またはNに置換されていることを意味する。したがって、C3-6ヘテロアルキル基は、例えば、3ないし6個未満の鎖炭素原子を含む。
【０１２５】
置換
本発明の化合物の基(例えばアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキルエン、ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールヘテロアルキルなどの基)は置換または非置換化合物である。一般に、置換とは特定の原子(例えば炭素原子や窒素原子)上の一つ以上の水素原子を一つ以上の置換基で置換することを意味する(その際、該特定の原子の原子価を超えない)、または=Oによる置換の場合、二つの水素原子と置換することを意味する。あるいは、C1-6アルキレンジオキシ等の2価の置換基の場合、その置換の概念としては、特定の原子上の水素原子と置換基と隣接する原子上の水素原子の置換を意味する。
「置換されていてもよい」基が実際に置換されている場合、一個ないし五個の置換基、一個ないし三個の置換基、一個または二個の置換基または一個の置換基が存在することになる。
置換基は各々独立してハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロエチル、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6、アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキレンジオキシ、=O，-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6alkyl、-C(=O)N(C1-6alkyl)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6-シクロアルキル、または-C(=O)-NHC1-6アルキレン-ZtHであり、このときZtは、独立してO、S、NHまたはN(C1-6アルキル)を表わす。上記置換基中の「C1-6アルキル」および「C1-6アルキレン」はそれぞれ「C1-6ヘテロアルキル」および「C1-6ヘテロアルキレン」に置換されていてもよい。
一実施形態において、置換基はハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、C1-6アルキレンジオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダソリジノン-3-イル、1-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、C1-6アルコキシアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキルおよび-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHからそれぞれ独立に選択され、Ztはそれぞれ独立してO、S、NHまたはN(C1-6アルキル)より選択される。上記置換基中の「C1-6アルキル」および「C1-6アルキレン」はそれぞれ「C1-6ヘテロアルキル」および「C1-6ヘテロアルキレン」に置換されていてもよい。
一実施形態において、置換基はハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、アリール、ハロアリール、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtHおよび-Zt-C3-6シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され、Ztはそれぞれ独立してO、S、NHまたはN(C1-6アルキル)より選択される。
基が置換可能な位置を少なくとも2つ有する場合、その基は環状部分を形成するアルキレンまたはヘテロアルキレン鎖の両末端で置換されていてもよい。本発明の化合物の分子量は適宜決定され、1000g/モル未満、または950g/モル未満、900g/モル未満、850g/モル未満、800g/モル未満、750g/モル未満、700g/モル未満、650g/モル未満、600g/モル未満、550g/モル未満または500g/モル未満である。
本発明の化合物は、化合物中に含まれる原子の任意の同位体を含むことができ、例えば2Hと3H、および13Cと14Cが挙げられる。
【０１２６】
薬学的に許容される誘導体
「薬理学的に許容される誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む。一実施形態では、薬理学的に許容される誘導体は、本発明の化合物の薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。
「薬理学に許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用した際に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こさない化合物、物質、組成物および/または剤形を指し、合理的な薬理/リスク比に見合うもの指す。
【０１２７】
薬学的に許容される塩
「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機酸や塩基等の薬学的に許容される非毒性の酸または塩基で調製される塩である本発明の化合物の誘導体を含む。
アミノ基等の塩基性基をもつ本発明の化合物は酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例としては、例えば、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸)、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等の無機酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば脂肪族、芳香族、カルボン酸およびスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または酪酸などの脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸またはコハク酸などのジカルボン酸、安息香酸、p-クロロ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸などの芳香族カルボン酸、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸または3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸などの芳香族ヒドロキシ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては他に、アスコルビン酸、グリコール酸、グルクロン酸、葉酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン(パモ酸)、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸およびガラクツロン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
カルボキシ基等の酸性基をもつ本発明の化合物は塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。一実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩)および亜鉛またはアルミニウム塩などの金属塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンまたはエタノールアミン(例えば、ジエタノールアミン)のような複素環式塩基と形成される塩、ベンジルアミン、N-メチルグルカミン、アミノ酸(例えばリジン)またはピリジンが挙げられる。
ヘミ硫酸塩等の酸および塩基のヘミ塩を形成することも可能である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、そのような塩は、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基と化学量論量の適宜の塩基または酸とを水または有機溶媒中またはその混合物中で反応させることによって得られる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容される塩の詳細については、StahlとWermuth「Hangbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, ワインハイム、ドイツ、2002年)」を参照のこと。
【０１２８】
溶媒和物および水和物
本発明の化合物は、非溶媒和物および溶媒和物の両方で形で存在することができる。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、例えば水または、エタノール等のC1-6アルコールなどの一つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子とからなる分子複合体(例えば結晶)を意味する。「水和物」は、溶媒が水である「溶媒物」を意味する。
【０１２９】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとは、生体内で投与された場合、本発明の化合物に変換することが可能な本発明の化合物の誘導体である(薬理活性はほとんど有しないか、全く有していない場合が)。
プロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、生体内で代謝されて本発明の化合物を形成する適切な基と置換することにより得られる。プロドラッグの設計は、Bundgaard「Design of Prodrugs」(1985) (Elsevier)、「The Practice of Medicinal Chemistry」 (2003) 第2版、561-585頁、Leinweber「Drug Metab. Res.」(1987): 379、に記述されているとおり、当技術分野で周知である。
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、本発明の化合物のエステルおよびアミドが挙げられる。例えば、本発明の化合物がカルボン酸基(-COOH)を含む場合、カルボン酸基の水素原子が置換され、エステルを形成してもよい(例えば、水素原子がC1-6アルキルで置換されてもよい)。本発明の化合物がアルコール基(-OH)を含む場合、アルコール基の水素原子が置換されてエステルを形成してもよい(例えば、水素原子が-C(O)C1-6アルキルに置換されてもよい)。本発明の化合物が一級または二級アミノ基を含む場合、一つまたは複数の水素原子が置換されてアミドを形成してもよい(例えば、一つ以上の水素原子が、-C(O)1-6アルキルに置換されてもよい)。
【０１３０】
非晶形および結晶形
本発明の化合物は、非晶質から結晶形に至るまでの固体状態で存在する。「非晶質」は、固体状態の分子、原子および/またはイオンにおいて結晶性でないこと意味する。異なる結晶形態(多形体)は、同じ化学組成であるが、結晶を構成する分子、原子および/またはイオンの空間的配置が異なっている。本発明はそのような固体形態のすべてを含む。
【０１３１】
純度
本発明の化合物は、調製後、単離精製することによって、化合物含有量が99重量%以上の化合物を得ることができる(「実質的に純粋な」化合物)。以下の記述で使用または調製される。
【０１３２】
異性体
本発明の化合物は、1つ以上の幾何学、光学、鏡像、偏左右または互変異性異性体として存在し得る。例えば、シスおよびトランス型、EおよびZ-形、R、Sおよびメソ型、ケトおよびエノール形が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このような異性体はすべて本発明に含まれる。また、このような異性体は、異性体的に純粋または高含有形(例えば、エナンチオマーが過剰に存在することがあり、スカレミック混合物として知られている)として、または異性体混合物として存在する(例えばラセミ体またはジアステレオマー混合物)。
一つのエナンチオマーが対応するエナンチオマーより多量に存在する場合、鏡像体過剰率は、全体のパーセンテージとして表されてもよい。例えば、一つのエナンチオマーと他のエナンチオマーの98:2混合物は、前者のエナンチオマーに対して96％鏡像体過剰率となる。鏡像体過剰率は、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％または最大100％(すなわち純度の検出限界まで、鏡像異性的に純粋)である。
従って、本発明は、以下を提供するものである。
・本発明の化合物の立体異性体の混合物
・本発明の化合物の高ジアステレオマー含有またはジアステレオマー的に純粋な異性体
・本発明の化合物の高鏡像異性体含有または鏡像異性体的に純粋な異性体
製造において、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として使用することができる。適切な場合には、異性体は、公知の方法を適用または採用することによって調製することができる(例えば不斉合成)。偏差左右異性または鏡像異性物を調製する場合、それらは、クロマトグラフィーまたは部分結晶方等の汎用の方法によって分離可能である。
【０１３３】
同位体標識
本発明は、薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、それらは一つまたは複数の原子が、同じ原子番号をもつが原子質量または質量数が一般のそれとは異なる原子と置換されている。
本発明の化合物に含むに適した同位体としては、例えば、2Hおよび3Hのような水素同位体、11C、13Cおよび14Cのような炭素同位体、36CIのような塩素同位体、18Fのようなフッ素同位体、123Iと125Iのようなヨウ素同位体、13Nと15Nのような窒素同位体、15O、17Oと18Oのような酸素同位体、32Pのようなリン同位体、35Sにような硫黄同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および/または基質の組織分布試験において有用である。放射性同位体3Hおよび14Cは、組み込みおよび検出の迅速な手段と容易さの観点から、この目的に特に有用である。2Hなどの比較的重い同位体との置換することによって、代謝安定性が向上するという利点がある。例えば、生体内半減期の延長または投与用量の減少は、場合によっては好ましい。
11C、18F、15Oや13N等の陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有率を調査する陽電子放射断層撮影(PET)研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、当該技術分野において汎用の方法で調製され得、または本明細書に記載された類似の方法を用いて、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
【０１３４】
疾患および状態の治療
本発明の化合物は、Kir3.1および/またはKir3.4の阻害剤である。
本発明は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。本発明はさらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療法を提供し、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する工程が含まれる。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療における医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための方法における使用のための本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物において、Kir3.1/3.4の電気生理学法(後述)におけるIC50が、<100μM、<10μM、<3μM、<1μＭ，<100nMまたは<10nMであるものが好ましい。
【０１３５】
Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態
本発明は、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療において有用であり。特に、ヘテロ多量体がヘテロ四量体である場合に有用である。したがって、本発明には以下の用途がある。
・心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全、および洞房結節(SAN)機能不全など、心血管疾患の診断と治療
・AF、AFLなど、上室性不整脈の再発予防
・洞調律の維持
・上室性不整脈の停止と除細動
・洞結節機能不全の治療
・AV遮断等のAV結節機能不全の治療
・心伝導機能不全の治療
・心房構造性およびイオン性リモデリングの予防または逆進
・脳卒中、心筋梗塞、抹消血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症、および血栓塞栓性疾患の予防
・心収縮力の改善
・真性糖尿病など、代謝性疾患の治療
・神経内分泌機能の調整
・下垂体ホルモンの分泌の調整
・痛み、うつ、不安感、注意力障害/多動性障害、およびてんかんなど、神経学的および神経精神病学的障害の治療
・乳がん等のがんの治療
【０１３６】
治療的定義
本明細書における「治療」は、治療的、調節的(すなわち、病状の進行を予防する)および予防的治療を含む。本明細書における「患者」は治療を必要とするヒトなどの哺乳動物などの動物を意味する。
本発明の化合物の投与量は、化合物またはその誘導体が疾患または状態の治療またはその調節ための治療的有効量および疾患または状態の予防のための予防的有効量である必要がある。
本明細書における「治療的有効量」とは、標的疾患または症状を治療または改善するために必要な化合物の量を意味する。本明細書における「予防有効量」とは、標的疾患または状態を予防するために必要な化合物の量を意味する。正確な投与量は、一般に、投与時の患者の状態に依存するであろう。投薬量を決定する際に考慮する要因は、疾患状態の重篤度、患者の総合的な健康状態、患者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間、頻度および方法、薬の組み合わせ、反応感受性および治療に対する患者の許容度や反応などである。正確な投与量は、通常の実験を行うことにより決定することができるが、最終的には臨床医の判断によることが多い。一般的に、有効量は、0.01mg/kg/day(患者の質量に対する薬剤の質量)から1000mg/kg/dayの範囲、例えば1mg/kg/dayから100mg/kg/dayである。
本発明の化合物は、一日一回の用量で投与されてもよく、または一日の全用量を、一日二回、3回または4回に分けて投与することもできる。有効成分の一日の経口投与量は、3~600mgの範囲で一日一回投与または分割して一日二回投与してもよい。あるいは、有効成分を、10~20mgを一日二回または40~100mgを一日一回投与してもよい。あるいは、有効成分を、12.5mgを一日二回または75mgを一日一回投与してもよい。あるいは、有効成分は、3、10、30、100、300および600mgの用量を一日一回または二回投与してもよい。組成物は患者に単独で投与してもよく、または他の薬剤、薬物またはホルモンと併用して投与することもできる。
【０１３７】
［投与および製剤］
一般
薬学的使用において、本発明の化合物は薬剤として、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸内、膣内および局所(口腔および舌下を含む)に、経腸的または非経口的経路で投与することができる。本発明の化合物は、提案されている適応症の治療に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性(pH含む)、透過性などの生物薬剤学的特性について検討評価される必要がある。
本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。本発明の化合物は、1つ以上の他の薬物と組み合わせて、または本発明の1つ以上の他の化合物と単独で、または組み合わせて(またはその任意の組み合わせなど)投与することができる。一般に、これらは、一つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤の形で投与される。「賦形剤」は、機能的(例えば、薬物放出速度制御)および/または非機能的(例えば、加工助剤または希釈剤)特性を付与できる本発明の化合物以外の任意の成分を意味する。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、および剤形の性質などの要因に大きく依存する。
典型的な薬学的に許容される賦形剤は以下のものが挙げられる。
・希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン
・潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール
・結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン
・崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物
・吸収剤、着色剤、香料および/または甘味料
の徹底的な議論は、Gennaro, Remington「The Science and Practice of Pharmacy 2000」(2000)、第20版 (ISBN：0683306472)において、 薬学的に許容される賦形剤について十分な議論がなされている。
従って、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、小型単層膜ベシクル、大型単層膜ベシクルおよび多層膜ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、標的運搬担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが挙げられる。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出を制御するのに有用な生分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステルのコポリマー、ポリアセタール、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体と結合することができる。
剤形(医薬組成物)は、投薬単位あたり、有効成分を約1mgから約500mgまでの範囲で含有することができる。これらの医薬組成物において、有効成分は一般的には組成物の総重量に対して約0.5~95重量％の量で存在する。
【０１３８】
経口投与
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下、そして/または化合物が口から直接血流に入る頬側、舌側または舌下投与がある。
経口投与に適した製剤としては、例えば、錠剤などの固体プラグ、固体微粒子、半固体と液体(複数の相または分散システムを含む)、多粒子もしくはナノ粒子を充填した軟質または硬質カプセル、液体(例えば水溶液または大豆油、綿実油またはオリーブ油の溶液を含む)、乳液または粉末、トローチ(液体注入タイプも含む)、咀嚼剤、ゲル、即席分散型剤形、粉末、顆粒、フィルム、胚珠、スプレーおよび頬/粘膜付着性パッチが挙げられる。
経口投与に適した製剤はさらに、即時放出するように、または一定の持続速度で薬物を送達するように調製することができ、それによって薬物放出プロフィールを遅らせ、パルス化し、持続させ、あるいは遅延および持続させ、または本発明の化合物の治療有効性が最適化するように調節することができる。一定の持続速度で化合物を送達する方法は当技術分野で公知であり、前記化合物の放出を制御するために徐放性ポリマーを配合して製剤化することができる。
速度維持ポリマーとしては、例えば、拡散、または拡散とポリマー浸食の組み合わせにより前記化合物を放出するために使用される分解性および非分解性ポリマーが挙げられ、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
液体製剤(複数の相および分散したシステムを含む)としては、乳液、懸濁液、溶液、シロップ、チンキ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は軟カプセルまたは硬カプセル中の充填剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)として存在することがあり、一般的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油と、一つまたは複数の乳化剤および/または懸濁化剤からなる。液体製剤は、サッシェ等の固体から再構成することにより調製することができる。
本発明の化合物はまた、速溶性および速崩壊性製剤として用いることも可能であり、それらはLiangとChen「Expert Opinion in Therapeutic Patents」(2001), 11 (6): 981-986に記載されている。
錠剤の処方は、H. LiebermanとL. Lachman「Pharmacy Dosage Forms: Tablets 1980」, vol. 1 (Marcel Dekker, NewYork)に記載されている。
【０１３９】
非経口投与
本発明の化合物は、非経口的に投与することができる。
本発明の化合物は、直接血流内に、皮下組織内に、筋肉内に、または内臓内投与することができる。投与のための適切な手段としては、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が挙げられる。投与のための適切な器具としては、例えば、注射器、無針注射器および注入技法(極微針を含む)が挙げられる。
非経口製剤は、一般的には、水性または油性溶液であり、担体として、水、適切な油、生理食塩水、水溶性デキストロース(グルコース)および関連糖溶液、および/または、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールを含む場合がある。溶液が水性である場合、糖(グルコース、マンニトール、ソルビトールに限定される)、塩、炭水化物および緩衝剤(好適なpHは3~9)などの賦形剤が挙げられるが、適用によっては、無菌非水溶液または乾燥形態として調製し、無菌の発熱性物質除去蒸留水(WFI)などの適切なベシクルと併用して使用することができる。
非経口投与で使用する溶液は有効成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含むことができる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸などの抗酸化剤は単独または組み合わせて使用することができる適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さらに、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
非経口製剤は、ポリエステル(すなわちポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル、およびポリ無水物などの分解性ポリマーから誘導されたインプラントを含むことができる。
これらの製剤は、皮下組織、筋肉組織または特定器官への直接に外科的切開を介して投与することができる。
無菌条件下での非経口製剤の調製は、例えば、凍結乾燥により行うことができ、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解性は、界面活性剤、ミセル構造、およびシクロデキストリンなどの共溶媒および/または溶解性改善剤を加えるなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０１４０】
吸入および鼻腔内投与
本発明の化合物は、一般的には乾燥粉末の形態で(単独で、または他との併用で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの形態で、または混合成分粒子、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質との混合で)、加圧容器からのエアロゾルスプレーのような乾燥粉末吸入器から、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは微細なミストを生成する電気力学を利用したアトマイザー)、またはネブライザーから、1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴出剤を伴っても伴わずに、または点鼻剤として、鼻腔内投与または吸入により投与することができる。鼻腔内の使用では、粉末は、例えばキトサンまたはシクロデキストリンのような生体接着剤を含んでもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、本発明の化合物を含む溶液または懸濁液を含み、それらは例えばエタノール、水性エタノール、または有効成分を分散、可溶化、放出を持続する適当な代替剤、溶媒としての噴射剤、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸等の任意の界面活性剤からなる。
乾燥粉末または懸濁液製剤の使用に先立って、薬物製剤は、吸入による送達に適した大きさ(一般的には5ミクロン未満)に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成できる超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の適当な粉砕方法によって行うことができる。
カプセル(例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよび吸入器または注入器で使用するためのカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、およびロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能調整材を含有して製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってもよいが、後者のほうが好ましい。
他の適当な賦形剤としては、例えば、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
吸入/鼻腔内投与用製剤は、即時および/または調整放出、例えばPGLAを利用して製剤化することができる。放出調節製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が挙げられる。
【０１４１】
経皮投与
経皮適用に適した製剤としては、担体と治療有効量の本発明の化合物の併用が挙げられる。好適な担体はとしては、受容者の皮膚の通過を助けるための吸収可能な薬学的に許容される溶媒が挙げられる。経皮デバイスとしては湿布剤が特徴的なものとして挙げられ、バッキング部材、本発明の化合物と担体とを含むリザーバー、場合によっては、長期間にわたって所定の一定の速度で受容者の皮膚に化合物を送達するよう制御する律速的バリア、および皮膚にデバイスを固定するための手段から構成される。
【０１４２】
併用療法
本発明の化合物は単独で投与され得るか、または別の治療薬(つまり本発明の化合物とは異なる薬剤)と組み合わせて投与することができる。本発明および他の治療薬の化合物は、治療的有効量で投与されるものとする。
本発明の化合物は、他の治療薬と同時に、または他の治療薬投与の前後に投与できる。本発明の化合物および他の治療薬は、同じまたは異なる投与経路から別々に投与するか、あるいは同じ医薬組成物中で一緒に投与することができる。
一実施形態において、本発明は、治療において同時、別途、または逐次使用のための組み合わせ製剤としての本発明の化合物と他の治療剤とを含む製品を提供する。一実施形態において、治療は、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態の治療である。併用製剤として提供される製品は、例えば、同じ医薬組成物中に本発明の化合物および他の治療薬をともに含む組成物、またはキットのような本発明の化合物および他の治療薬が別個の形態である場合を含む。
本発明は、本発明の化合物および別の治療薬を含む医薬組成物を提供する。
場合によっては、「投与および製剤」の項で上述したように、医薬組成物は任意に薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
本発明は、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する二つ以上の別途調製された医薬組成物からなるキットを提供する。キットは、組成物を分けて保存するための手段を備える。例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットが挙げられる。そのようまキットの例としては、一般的に錠剤やタブレット等を包含するブリスターパックが挙げられる。
本発明のキットは、異なる投与間隔で各々の組成物を投与する目的で、または他方の組成物に対して一方を滴定する目的で、例えば経口、非経口といった異なる剤形で使用することができる。服薬遵守を補佐する目的で、本発明のキットは通常、投与の説明を添付する。
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療薬は、同一または異なる製造業者によって製造および/または製剤化することができる。さらに、本発明の化合物および他の治療薬をまとめて併用療法とする時、以下の場合が考えられる。(I)組合せ製品が医師に届く前(つまり本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)、(II)医師自身が(または医師の指導の下で)投与の直前、(III)患者自身によって、例えば、本発明および他の治療剤の化合物の連続的な投与など。本発明の化合物と他の治療薬は同一の投与ユニットで組み合わせてもよい。必要であれば、本発明の化合物および他の治療薬は、有効成分が同一投与ユニットで組み合わされるが、成分間の物理的接触が最小限になるように処方してもよい。例えば、有効成分は、腸溶性コーティングされていてもよい。有効成分を腸溶性コーティングすることによって、有効成分の接触を最小限にすることが可能であるばかりでなく、胃腸管におけるこれらの一方の有効成分の放出を制御することができ、結果としてその有効成分を胃ではなく、腸で放出するように調製することができる。一方の有効成分は、胃腸管全体にわたって持続放出させる作用を有し、組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質でコーティングしてもよい。さらに、持続放出成分は、さらに成分の放出が腸でのみ起こるようにコーティングすることもできる。他の別のアプローチとしては、例えば、一方の成分を持続性および/または腸内放出ポリマーでコーティングし、他方の成分を低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのポリマーや当技術分野で公知の他の適当な材料でコーティングすることによって、
有効成分をさらに分離する製剤法が挙げられる。このポリマー塗布は、その他の成分との相互作用に対してさらにバリアを形成するのに役立つ。
従って本発明は、本発明の化合物を、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための薬剤の製造への使用を提供するものであり、ここで薬剤とは、別の治療剤と共に投与するために調製されるものである。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための薬剤の製造に別の治療剤を使用することも提供し、ここで薬剤とは、本発明の化合物と共に投与するために調製されるものである。
本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための方法に使用するために、本発明の化合物を提供するものでもあり、ここで本発明の化合物とは、別の治療剤と共に投与用に調製されるものである。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための方法に使用するために、別の治療剤を提供するものでもあり、ここで別の治療剤とは、本発明の化合物と共に投与用に調製されるものである。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための方法に使用するために、本発明の化合物を提供するものでもあり、ここで本発明の化合物とは、別の治療剤と共に投与されるものである。本発明はまた、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための方法に使用するために、別の治療剤を提供するものでもあり、ここで別の治療剤とは、本発明の化合物と共に投与されるものである。
本発明はまた、本発明の化合物を、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための薬剤の製造への使用を提供するものでもあり、ここで患者は、過去に(例えば、24時間以内に)別の治療剤で治療されている。
本発明はまた、別の治療薬を、Kir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体で媒介されるか、またはKir3.1および/あるいはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または状態を治療するための別の治療剤を提供するものでもあり、ここで患者は、過去に(例えば、24時間以内に)別の治療剤で治療されている。
一実施形態によると、他方の治療薬は、Vaughan-Williams分類の第I群、第II群、第III群または第IV群の薬剤等のその他の抗不整脈薬、或いはその他の循環器系薬剤から選ばれる。
【０１４３】
合成
化学式(I)の化合物は従来の反応経路、例えば、以下に示す反応機構1~21で調製できる。
【０１４４】
反応機構1
【化１０】
2014533259.tif 000012
化学式(ii)の化合物、式中R3Iは、NR8R9、-(NRaRb)-J (例：
【化１１】
2014533259.tif 000013
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中、R1、R2、R8、R9、n、DおよびJは上記で定義のとおりである、は4-クロロ置換基を好適な求核性種で置換することで、化学式(i)の化合物から、反応機構1に従って調製できる。通常、この反応を、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、実施できる。
【０１４５】
反応機構2
【化１２】
2014533259.tif 000014
化学式(iv)の化合物、式中R3mは、NR10R11、-(NRcRd)-J (例：
【化１３】
2014533259.tif 000015
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中、R1、R2、R3I、R10、R11、n、DおよびJは上記で定義のとおりである、は2-クロロ置換基を好適な求核性種で置換することで、化学式(iii)の化合物から、反応機構2に従って、調整できる。通常、この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、実施できる。
【０１４６】
反応機構3
【化１４】
2014533259.tif 000016
化学式(vi)の化合物は、化学式(v)の化合物の反応により、反応機構3に従って調製でき、式中、L＊は好適な脱離基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、トシラート、またはメシラートである。通常、この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、または炭酸カリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、実施できる。化学式(vii)の化合物は既知の化合物であるか、当業者に既知の標準的な公知方法で調製できる。
【０１４７】
反応機構4
【化１５】
2014533259.tif 000017
化学式(vi)の化合物、式中qは0または1である、は対応するアルデヒド(viii)またはケトン(ix)から、反応機構4に従って、還元的なアミノ化によっても調整できる。この反応は、イミンのその場生成を伴うワンポット法および還元、または2段階プロセスで実施でき、イミンは、還元前に単離精製される。イミンの生成は、酸触媒作用下で実施でき、好適な触媒としては酢酸が挙げられる。この還元は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒中での反応といった、標準的な方法を用いて、-10°Cから還流温度の温度範囲で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤で実施でき、この還元はまた、接触水素化またはフェニルシランおよびジブチル錫ジクロリドの存在下でも実施できる。化学式(vii)の化合物は既知の化合物であるか、当業者に既知の標準的な公知方法によって調製できる。
【０１４８】
反応機構5
【化１６】
2014533259.tif 000018
(viii)および(ix)等の化合物は、対応するアルコール類(x)から、反応機構5に従って、酸化を経て調製できる。通常、この反応は、酸化剤、例えば、クロロクロム酸ピリジニウムまたはデス・マーチンペルヨージナン等の存在下で、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、-10°Cから還流温度の温度範囲、またはマイクロ波照射により、実施できる。
【０１４９】
反応機構6
【化１７】
2014533259.tif 000019
化学式(xii)の化合物は、化学式(v)の化合物の反応により、反応機構6に従って調製でき、式中L＊は、好適な脱離基、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、トシラートまたはメシラートとして定義される。(v)がヒドロキシル基を有し、(xi)が脱離基を有するという逆の場合があることを理解すべきである。通常、この反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、水、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒、或いはトルエン/水等の溶媒混合物中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲、またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xi)の化合物は、既知の化合物であるか、当業者に既知の標準的な公知方法によって調製できる。
【０１５０】
反応機構7
【化１８】
2014533259.tif 000020
化学式(v)の化合物、式中L＊はハロゲンである、は化学式(x)の化合物から、好適なハロゲン化剤との反応を経て、反応機構7に従って調製できる。例えば、L＊が臭素を表わす場合、好適な試薬として三臭化リンまたはオキシ塩化リンが挙げられ、或いはL＊が塩素を表わす場合、好適な試薬として五塩化リン、オキシ塩化リン、または塩化チオニルが挙げられる。このハロゲン化反応はまた、L＊が臭素の場合、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン、またはL＊が塩素の場合、四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンの存在下で、Appel(Appel R、1975)条件を用いても実施できる。ハロゲン化を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエン等の溶媒、または未希釈の試薬中で、-10°C~還流温度の温度範囲で実施してもよい。
化学式(v)の化合物、式中L*はO-アルキルまたはO-アリールスルホニル脱離基である、は化学式(x)の化合物から合成できる。通常、この反応は、塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニル等の好適な塩化スルホニルの存在下、およびトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジクロロメタン等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、-10°Cから還流温度の温度範囲で、実施できる。
【０１５１】
反応機構8
【化１９】
2014533259.tif 000021
化学式(x)の化合物は、反応機構8に従って、化学式(xii)の化合物から調製できる。通常、この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xiv)の化合物は、既知の化合物であるか、当業者に既知の標準的な公知方法によって調製できる。
【０１５２】
反応機構9
加水分解
【化２０】
2014533259.tif 000022
化学式(xvii)の化合物は、反応機構9に従って、化学式(xv)の化合物の、化学式NHR4R5のアミン類との反応を介して、調製できる。通常、この反応は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または2-(7-アザ-1H-ベンズトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATV)等のカップリング剤を用いて、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xv)の化合物は、反応機構9に従って、アルキルエステルの加水分解を経て、調製できる。通常、この反応は、水性酸または塩基を用いて、常温から還流温度の温度範囲で、実施できる。好適な酸類として、塩酸が挙げられ、好適な塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。
化学式(xvii)の化合物はまた、化学式(xvi)の化合物と化学式NHR4R5のアミン類から直接合成してもよい。通常、この反応は、トリメチルアルミニウムを用いて、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xvi)の化合物は、学式(xviii)の化合物から、有機リチウム塩基との反応、およびクロロ炭酸塩、好ましくはクロロギ酸メチルとの臭素/リチウム交換から誘導される生成アニオンの反応を経て合成できる。化学式(xviii)の化合物は、WO2004/111057に記載の手順を適用して合成してもよい。
【０１５３】
反応機構10
【化２１】
2014533259.tif 000023
化学式(xx)の化合物は、Buchwaldらの手順を用いて、反応機構10に従い、化学式(xviii)の化合物と化学式HNC(O)R7のアミド類との反応を経て、調製できる。通常、この反応は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウムカップリング試薬を用いて、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
【０１５４】
反応機構11
【化２２】
2014533259.tif 000024
化学式(xxiii)の化合物、式中R3IIIはNR10R11、-(NRcRd)-J (例：
【化２３】
2014533259.tif 000025
)、-CNまたはアルコキシ基であり、同じく式中、R1、R2、R10、R11、n、D、およびJは上記で定義のとおりであり、は反応機構11に従い、化学式(xxi)の化合物から、2-クロロ置換基を好適な求核性種で置換することで、調製できる。通常、この反応は、塩基の存在下、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いて、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xxii)の化合物は、反応機構11に従い、化学式(xxi)の化合物から、4-クロロ位置の選択的還元を経て、調製できる。通常、この反応は、還元金属、例えば亜鉛の存在下で、水性アンモニアの存在下でのエタノール等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
【０１５５】
反応機構12
【化２４】
2014533259.tif 000026
化学式(xxvi)の化合物は、反応機構12に従い、薗頭カップリング(Chinchillaら、2007；Bergら、2006)を用いて、化学式(xxiv)の化合物の化学式(xxv)の化合物のアセチレン化合物との反応を経て、調製できる。通常、この反応は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム等のパラジウムカップリング試薬を用いて、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
【０１５６】
反応機構13
【化２５】
2014533259.tif 000027
化学式(xxxii)の化合物は、反応機構13に従い、化学式(xxx)の化合物の化学式(xxxi)の化合物との反応を経て、調製できる。通常、この反応は、塩基、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xxx)の化合物は、反応機構13に従い、化学式(xxix)の窒素化合物の脱保護を経て、調製できる。好適な窒素保護基(PG)は、当業者に既知であり、ベンジル、およびベンジルオキシカルボニル(CBZ)等の水素化で除去されるもの、或いはtert-ブトキシカルボニル(BOC)等の酸による処理で除去されるものが挙げられる。好適な保護基のリストはGreeneら(1999)の記載にある。
化学式(xxix)の化合物は、反応機構13に従い、化学式(xxvii)の化合物の化学式(xxviii)の化合物との反応により調製でき、式中L＊は好適な脱離基として定義され、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、トシラート、またはメシラートが挙げられる。(xxviii)がヒドロキシル基を有し、(xxvii)が脱離基を有する逆の場合があることを理解すべきである。通常、この反応は、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下での、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒、またはトルエン/水等の水の混合物中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xxviii)の化合物は、既知の化合物であるか、当業者に既知の標準的な公知方法によって調製できる。
【０１５７】
反応機構14
【化２６】
2014533259.tif 000028
化学式(xxiii)の化合物、式中R1はアリールまたはヘテロアリールである、は化学式(xxxiv)の化合物から、有機金属クロスカップリング反応を経て調製できる。この変換に好適な反応として、鈴木カップリング(式中D＊はボロン酸、ボロン酸エステル、またはホウ酸塩)、或いはStilleカップリング(式中D＊はトリアルキル錫部分)が挙げられる。
通常、この反応は、パラジウムカップリング試薬、例えば テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下、触媒作用下で、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xxxiv)の化合物は、化学式(xxxv)の化合物から、WO2004/111057で引用されている方法を用いて、臭素原子の塩基触媒された移動を経て、調製できる。好適な塩基として、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の溶媒中のリチウムジイソプロピルアミド有機リチウム化合物が挙げられる。この反応を-78°C~0°Cの温度範囲で実施する。
【０１５８】
【化２７】
2014533259.tif 000029
化学式(xvii)の化合物は、反応機構15に従い、化学式(xv)の化合物の化学式NHR4R5のアミン類との反応を経て、調製できる。通常、この反応は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または2-(7-アザ-1H-ベンズトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等のカップリング試薬を用いて、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲で、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基の存在下で、実施できる。
化学式(xv)の化合物は、反応機構15に従い、アルキルエステルの加水分解を経て、調製できる。通常、この反応は、水性酸または塩基を用いて、常温から還流温度の温度範囲で、実施される。好適な酸類として塩酸、好適な塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。式中R3IIIが置換アルコキシ基であり、反応機構2に記載される置換が強塩基条件下で行われる場合、付随する6-エステルの加水分解で(xv)を直接得ることもできる。化学式(xvii)の化合物はまた、化学式(xvi)の化合物と化学式NHR4R5のアミン類から直接合成できる。通常、この反応は、トリメチルアルミニウムを用いて、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xvi)の化合物は、化学式(xxxvi)の化合物から、反応機構1または2に記載の方法を用いて、調製できる。
化学式(xxxvi)の化合物は、化学式(xxxvii)の化合物から、例えば、テトラヒドロフラン等の溶媒中の有機リチウム塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで、-78°Cから0°Cの温度範囲において、処理し、クロロ炭酸塩、通常はクロロギ酸メチルで得られるアニオンを停止して調製できる。化学式(xxxvii)の化合物は、WO2004/111057に記載の方法に従って調製できる。
【０１５９】
反応機構16
【化２８】
2014533259.tif 000030
化学式(xliii)の化合物、式中R3IIIはNR10R11、-(NRcRd)-J(例えば、
【化２９】
2014533259.tif 000031
)、CNまたはアルコキシであり、同じく式中R1、R2、R3I、R10、R11、n、DおよびJは上記で定義のとおりである、は反応機構16に従い、化学式(i)の化合物または(xlii)の化合物から、4-クロロまたは4-トリフルオロスルホネート置換基等の公的な脱離基を好適な求核性種で置換することで、調製できる。通常、この反応は、塩基の存在下、例えば、トリエチルアミンまたは炭酸カリウム、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xlii)の化合物は、化学式(xl)の化合物のトリフルオロメタンスルホン酸無水物との、溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中での、塩基、例えばピリジンの存在下での、反応により調製できる。化学式(i)(a)の化合物は、化学式(xl)の化合物の、例えば、オキシ塩化リンまたはジフェニルホスホリルクロリド等の好適な塩素化剤との反応で、調製できる。
通常、この反応は、塩素化試薬の未希釈の溶液中で、50°Cから還流温度の温度範囲で、実施できる。化学式(xl)の化合物は、化学式(xxxviii)の化合物の環化と化学式(xxxix)のアミド化とで、調製できる。通常この反応物は、好適な溶媒、例えばエタノール中で、その溶媒の還流温度で、実施できる。
化学式(i)の化合物は、例えば三塩化リン等の塩素化剤存在下での、化学式(xxxviii)の化合物の、化学式(xli)の一級アミドとの環化で、調製できる。通常、この反応は、例えばトルエン等の溶媒中で、60°Cから還流温度の温度範囲で、実施できる。
【０１６０】
反応機構17
【化３０】
2014533259.tif 000032
化学式(xlvi)の化合物は、式中R3IIIは、NR10R11、-(NRcRd)-J (例えば、
【化３１】
2014533259.tif 000033
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中、R1、R2、R3I、R10、R11、n、DおよびJは上記で定義のとおりであり、反応機構17に従って、化学式(xlv)の化合物から、例えばアルキルスルホン等の好適な脱離基(L＊)を好適な求核性種で置換することで、調製できる。
通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。
化学式(xlvii)の化合物は、化学式(xliv)の化合物から、化学式(xlv)の化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤を用いて、例えばエタノール等の溶媒中で、処理することで、調製できる。通常、この反応は、0°Cから25°Cの温度範囲で実施される。
化学式(xlv)の化合物は、式中R3IはNR8R9,-(NRaRb)-J (例
【化３２】
2014533259.tif 000034
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中、R1、R2、R8、R9、n、DおよびJは上記で定義のとおりであり、反応機構17に従い、化学式(xliv)の化合物から、例えばアルキルスルホンといった好適な脱離基(L)を好適な求核性種で置換して、調製できる。通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施できる。化学式(xliv)の化合物は、WO2005/121149に記載の方法により調製できる。
【０１６１】
反応機構18
【化３３】
2014533259.tif 000035
化学式(lii)の化合物は、反応機構18に従い、化学式(li)の化合物から、例えばメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ヨード、ブロモまたはクロロ基といった好適な脱離基L＊を、例えばアミノまたはアルコキシ基といった好適な求核性Nuc-Hで置換することで、調製できる。通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムといった塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施される。化学式(li)の化合物は、式中L＊が例えばメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ヨード、ブロモ、またはクロロ等の好適な脱離基として定義される場合、化学式(l)の化合物から、例えば塩化スルホニルとの或いは塩化チオニルまたは三臭化リン等の好適なハロゲン化剤との反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、調製できる。
化学式(l)の化合物は、式中R3IはNR8R9、-(NRaRb)-J (例
【化３４】
2014533259.tif 000036
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中R1、R2、R8、R9、n、DおよびJは上記で定義のとおりであり、反応機構18に従い、化学式(xlix)の化合物から、例えばアルキルスルホン等の好適な脱離基を好適な求核性種で置換することで、調製できる。通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射により、実施される。化学式(xlix)の化合物は、化学式(xlviii)の化合物を還元して、調製できる。好適な還元剤として、-78°Cから0°Cの温度範囲における、通常テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の無水溶媒中の水素化リチウムアルミニウムが挙げられる。化学式(xlviii)の化合物は、WO2004/111057に記載の方法に従い、調製できる。
化学式(lv)の化合物は、化学式(liv)の化合物から、アミド生成を経て、調製できる。通常この工程は、塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の好適な塩素化剤で、例えばジクロロメタンといった溶媒を適宜存在させて、処理し、化学式(liv)の化合物をそれらの対応する酸クロリド誘導体に変換することで、実施できる。その後、この酸クロリドは、塩基、通常ピリジンの存在下で、例えばジクロロメタン等の溶媒を適宜存在させて、アミンで処理して、アミド(lv)を得る。或いは、化学式(lv)の化合物は、化学式(liv)の化合物の、化学式NHR4R5のアミン類との反応で、調製できる。通常、この反応は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)または2-(7-アザ-1H-ベンズトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)等のカップリング試薬を用いて、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基の存在下で、常温から還流温度の温度範囲での、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、実施される。
化学式(liv)の化合物は、反応機構18に従い、アルキルエステル(liii)の加水分解を経て、調製できる。通常、この反応は、水性酸または塩基を用いて、常温から還流温度の温度範囲で、実施される。好適な酸類として塩酸、好適な塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。
化学式(liii)の化合物は、式中R3IはNR8R9、-(NRaRb)-J (例：
【化３５】
2014533259.tif 000037
)、-CNまたはアルコキシであり、同じく式中R1、R2、R8、R9、n、DおよびJは上記で定義のとおりであり、反応機構xに従い、化学式(xlviii)の化合物から、例えば4-クロロ等の好適な脱離基の好適な求核性種による置換を経て、調製できる。通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中の反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、実施される。
【０１６２】
反応機構19
【化３６】
2014533259.tif 000038
化学式(lvii)の化合物は、反応機構19に従い、化学式(lxvi)の化合物と化学式NHR4R5のアミン類との反応を経て、Buchwaldらの手順により、調製できる。通常、この反応は、パラジウムカップリング試薬の存在下で、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、実施される。
【０１６３】
反応機構20
【化３７】
2014533259.tif 000039
化学式(lviii)の化合物は、反応機構20に従い、化学式(lvix)の化合物から、例えばクロロ基等の好適な脱離基の、例えば置換アミノまたはアルコキシ基等の好適な求核性Nuc-Hによる置換で、調製できる。通常、この反応は、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中での反応といった、当業者に既知の標準的な方法を用いることで、実施される。
【０１６４】
反応機構21
【化３８】
2014533259.tif 000040
化学式(lx)の化合物は、化学式(lvi)の化合物(a)から、触媒条件下でのシアノ基の導入を経て、調製できる。通常シアノ基源はシアン化亜鉛であり、触媒はパラジウム錯体から形成され、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムとジフェニルホスフィノフェロセンの組合せで形成される。この反応は、溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で、常温から還流温度の温度範囲またはマイクロ波照射で、実施される。
【０１６５】
一般
「からなる」なる用語は、「を含む」および「から構成される」という意味を網羅し、例えば、X「からなる」組成物は、「Xのみを含む」或いは「それ以外の別成分を含む」場合、例えばX+Yである場合も含む。
「実質的に」という語は、「完全」という意味を排除しない。例えば、Yを「実質的に」含まない組成物は、全くYを含まない可能性もある。必要に応じて、本発明の定義から「実質的に」という語を省略していることもある。
数値xについて「およそ」の語を使用している場合、例えば、x±10%を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１６６】
［実験］
以下に記載の反応で引用されている出発物質の多くは、購入可能であるか、参考文献で引用の方法により生成できる。合成法は報告等に記載されている。例えば、チエノ[2,3-d]ピリミジン類については、WO2004/111057での引用文献およびHanら(2010)の参考文献に記載されている。
【０１６７】
チエノ[2,3-d]ピリジン類の合成法は、WO2006/061642、およびGewaldら(1979)、Munchofら(2004)、Barkerら(1985)、Charvatら(1995)、およびそれらの引用記事等の参考文献に記載されている。
【０１６８】
以下の出発物質を、WO2004/111057に記載の方法により合成した。
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-(3-フルオロフェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
メチル4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
6-ブロモ-4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5、6-ジメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2,4-ジクロロ-5-シクロヘキシル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-2-エチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-5-シクロヘキシル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2,4-t-ジクロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
メチル2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アセテート
【０１６９】
以下の出発物質を、WO2006/061642に記載の方法により合成した。
4-クロロ-3-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン
【０１７０】
以下の出発物質を、WO02005/121149に記載の方法により合成した。
2,4-ビスメチルスルホニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]-ピリミジン
【０１７１】
［分析方法］
HPLC分析を以下の手法で行った。
【０１７２】
AGILENT 6110/1200 LCMSシステム
【０１７３】
溶媒：[H2O-0.1% HCO2H：MeCN-0.05% HCO2H：H2O-0.1% HCO2H]、10-95% 勾配 3分、 95% 3-5分、5.5-5.8分 95%-20%勾配；6分 5%； カラム： Phenomenex社製Gemini 50×内径4.6mm、3ミクロン C18逆相； 流量： 0.75mL/分UV検出 220/254nm、MSエレクトロスプレー(+veおよび-veモード)
【０１７４】
分取HPLC精製を以下のようにして行った。
【０１７５】
溶媒：[MeCN-0.05% HCO2H：H2O-0.1% HCO2H]、5-95% 勾配12分、95% 3分；Waters社製X-Bridge 100×内径19mm、C18逆相；流量：特に記載のない限り、16mL/分。
【０１７６】
HPLC：Agilent社製HPLCとWaters社製XBridge C18カラム、5μm、100mm×内径19mm、および流量16mL/分。付属品：G1361A分取ポンプ2個、G2258Aデュエルループオートサンプラー、G1315ダイオードアレイ検出器およびG3064B分取画分回収器。ChemStation3で解析。溶媒,(酸性法)水/0.01%ギ酸、およびアセトニトリル/0.05%ギ酸、或いは(塩基性法)水/0.1%アンモニアおよびアセトニトリル。
【０１７７】
方法a：
時間(分)                    0      12     15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      95     95     5
【０１７８】
方法b：
時間(分)                    0      1.5    13.5   14     15     15.5   16
アセトニトリル濃度%         5      40     65     98     98     5      5
【０１７９】
方法c：
時間(分)                    0      1.5    14     14.5   15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     75     95     95     5
【０１８０】
方法d：
時間(分)                    0      1.5    14     14.5   15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     65     95     95     5
【０１８１】
方法e：
時間(分)                    0      11     12     15     15
アセトニトリル濃度%         5      35     95     95     5
【０１８２】
方法f：
時間(分)                    0      1.5    12     15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     95     95     5
【０１８３】
方法g：
時間(分)                    0      11     11.5   14.5   15
アセトニトリル濃度%         5      55     95     95     5
【０１８４】
HPLC：Agilent社製HPLCおよびPhenomenex社製Gemini-NX、5μm、100mm×内径30mmカラム、および流量40mL/分。付属品：G1361A分取ポンプ2個、G2258Aデュエルループソートサンプラー、G1315ダイオードアレイ検出器、およびG3064B分取画分回収器。ChemStation3で解析。溶媒、(酸性法)水/0.01%ギ酸、およびアセトニトリル/0.05%ギ酸、或いは(塩基性法)水/0.1%アンモニアおよびアセトニトリル。
【０１８５】
方法1：
時間(分)                    0      12     15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      95     95     5
【０１８６】
方法2：
時間(分)                    0      1.5    13.5   14     5      15.5   16
アセトニトリル濃度%         5      40     65     98     98     5      5
【０１８７】
方法3：
時間(分)                    0      1.5    14     14.5   15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     75     95     95     5
【０１８８】
方法4：
時間(分)                    0      1.5    14     14.5   15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     65     95     95     5
【０１８９】
方法5：
時間(分)                    0      11     12     15     15
アセトニトリル濃度%         5      35     95     95     5
【０１９０】
方法6：
時間(分)                    0      1.5    12     15     15.5
アセトニトリル濃度%         5      50     95     95     5
【０１９１】
方法7：
時間(分)                    0      11     11.5   14.5   15
アセトニトリル濃度%         5      55     95     95     5
【０１９２】
プロトンおよび炭素NMRをBroker Advance300を用いて、300および75mHzでそれぞれ行った。
【０１９３】
方法A
2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4ピペリジル]エタンアミンの合成(実施例58)
【０１９４】
i)[4-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタノール  
【０１９５】
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1g、4.05mmol)をエタノール(15mL)に溶解し、黄色溶液とした。この溶液に、トリエチルアミン(1.7mL、12.2mmol)と4-ピペリジンメタノール(0.58g、5mmol)を加えた。この反応混合物を50°Cに加熱し、4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジンの存在がTLCでなくなるまで、1.5時間撹拌した。この反応混合物を、氷水(混合比50：50)に注ぐ前に、室温まで冷却させた。得られた沈殿物を濾取し、淡黄色固体(1.23g、収率90%)を得た。LCMS：RT=4.05分、M+1=326。
【０１９６】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メタノール
[1-[5-(4-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
[3-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メタノール
[1-[5-(3-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
[1-(5-エチル-6-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
[1-(6-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
[1-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール
[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]メタノール
[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メタノール
[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-1-イル)-3-ピペリジル]メタノール
[5-フェニル-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メタノール
[5-メチル-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メタノール
[1-(5,6-ジメチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール
[1-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
[8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-オール
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-e-イル]ピロリジン-4-オール
[3-[5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]メタノール
[(3R)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]メタノール
2-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-オール
2-(5-シクロヘキシルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-オール
[(3S)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]メタノール
[1-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]メタノール
【０１９７】
ii) 4-(4-ブロモメチル-ピペリジン-1-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０１９８】
[4-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタノール(8g、24.6mmol)とテトラブロモメタン(12.2g、36.9mmol)を乾燥ジクロロメタン(40mL)に0°Cで溶解し、黄色溶液を得た。この溶液にトリフェニルホスフィン(0.089g、0.338mmol)を数回に分けて加えた。この反応混合物を、茶色溶液が残る前に氷で冷却し2.5時間撹拌した。この後、LCMSまたはTLCで[4-(5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-メタノールが存在しなくなった。この反応混合物を、シリカで濾過し、真空下で溶媒を除去して粗混合物(14.24g)を得た。この混合物をシリカのプラグで精製し、ジエチルエーテルで溶出させ、その後フラッシュクロマトグラフィーでさらに精製した。生成物を回収し、濃縮してクリーム色固体(7.63g、収率80%)を得た。LCMS：RT=5.3分、M+1：389.8。
【０１９９】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
4-[3-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-(ブロモメチル)アゼチジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(ブロモメチル)-2-フェニル-ピロリジン-1-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5,6-ジメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-(ブロモメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
4-[3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２００】
iii)2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]エタンアミン(実施例58)
【０２０１】
4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(13.8g、35.5mmol)、2(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(5.47g、42.6mmol)、および炭酸カリウム(7.37g、53.3mmol)をアセトニトリル(100mL)中、マイクロ波で150°Cで、8×20mLのマイクロ波用ガラス瓶にて30分間加熱した。これらの反応混合物をDCM(250mL)で希釈した。有機層を水(250mL)で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残留物を、目的化合物(4.0g)と混合画分が得られるように、DCMから90：10：1 DCM/MeOH/NH4OHの勾配で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LCMS [M+H]+=436.0
【０２０２】
適切な出発物質を用いて例(iii)について記載された方法Aによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２０３】
方法B
1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミドの合成(実施例120)
【０２０４】
i) [1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール
【０２０５】
4-ピペリジンメタノール(987mg、8.57mmol)を、2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(2g、7.14mmol)およびトリエチルアミン(2.18 mL,15.7mmol)の乾燥エタノール(15mL)の撹拌懸濁液に室温で加えた。反応物を40°Cまで温め、得られた溶液を約2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却させ、氷/水(50mL)に注いだ。得られた懸濁液を濾過し、固体を真空オーブンにて40°Cで乾燥した。所望の化合物を淡黄色固体として得た(2.4g、93%)。LCMS：(M+1) 360、RT=4.69分
【０２０６】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
[1-(2-クロロ-5,6-ジメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール
[1-(2-クロロ-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール
【０２０７】
ii) 1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド
【０２０８】
クロロクロム酸ピリジニウム(898mg、4.17mmol)を、[1-(2クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール(1g、2.78mmol)の乾燥ジクロロメタン(15mL)の撹拌溶液に室温で加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、その後シリカ製パッド(溶出酢酸エチル)で溶出した。溶媒を蒸発させ、1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒドを淡黄色固体(1g、定量的収率)として得た。生成物をさらに精製することなく、その後の反応に用いた。LCMS：(M+H)+358、RT=4.98分
【０２０９】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
1-(2-クロロ-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルバルデヒド
1-(2-クロロ-5,6-ジメチル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-カルバルデヒド
【０２１０】
iii) N-[[1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチル-ピロリジン-3-アミン
【０２１１】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.54g、7.28mmol)を1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルバルデヒド(1.3g、3.64mmol)、N,N’-ジメチル-3-アミノピロリジン(519μL、4.00mmol)および酢酸(240μL、4.00mmol)の乾燥ジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に室温で加えた。この溶液を、反応終了後、さらに2時間撹拌した。水(20mL)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタン(×3)で抽出し、混合有機物を塩水で洗浄後、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~5% 7.0M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液)で精製した。N-[[1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチル-ピロリジン-3-アミンを淡色油状物として単離した(1.25g、76%)。LCMS：(M+H)+456.2、RT=2.99
【０２１２】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
[1-[(1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4ピペリジル)メチルアミノ]シクロペンチル]メタノール
N-[(1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン
N-[(1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン
1-[(1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル)メチル]-N,N-ジメチルピペリジン-3-アミン
【０２１３】
iv) 1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド(実施例120)
【０２１４】
N-[[1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]-N,1-ジメチルピロリジン-3-アミン(100mg、0.219mmol)およびピロリジン-3-カルボキシアミド(300mg、2.63mmol)を乾燥アセトニトリル(1.5mL)中で撹拌し、マイクロ波にて140°Cで0.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0~5% 7.0M NH3/MeOHのジクロロメタン溶液)で精製して、1-[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2イル]ピロリジン-3-カルボキシアミドをオフホワイト色固体(25mg、21%)として得た。m/z (M+H)+534.3、RT=2.69分
【０２１５】
適切な出発物質を用いて例(iv)について記載された方法Bによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２１６】
方法C
N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)シクロヘキシル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドの合成(実施例135)
【０２１７】
i) メチル5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０２１８】
メチル-4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.850g、2.80mmol)の撹拌THF(50mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.73mL、4.20mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(0.890g、4.20mmol)を一度に加え、さらに2時間室温で撹拌して反応させた。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この反応物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。この粗物質をDCM：MeOH(0-25%)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(1.012g、75%)を得た。m/z[M+H]+481；RT=3.03分
【０２１９】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
メチル 5-イソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
メチル5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
メチル5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０２２０】
ii) N,N-ジメチル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)シクロヘキシル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド(実施例135)
【０２２１】
メチル 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.200g、0.42mmol)の撹拌DCM(4mL)溶液をトリメチルアルミニウム(0.63mL、1.26mmol、2Mヘキサン溶液)に加え、反応物を15分間室温で撹拌した。ジメチルアミン(0.63mL、1.26mmol、2M THF溶液)を加え、反応物をマイクロ波にて、100°Cで2時間加熱した。反応物をDCM(20mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を分離した。水層をさらにDCM(2×10mL)で抽出し、混合抽出物を硫酸ナトリウムで抽出し、濾過、および減圧濃縮した。この粗物質を高速液体クロマトグラフィーで精製し、これらの純画分を混合し、減圧下で蒸発して、目的の生成物(0.044g、22%)を得た。m/z[M+H]+494；RT=2.62分
【０２２２】
適切な出発物質を用いて例(ii)について記載された方法Cによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２２３】
方法D
N-イソプロピル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドの合成(実施例139)
【０２２４】
i) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸
【０２２５】
水酸化リチウム一水和物(0.08g、1.9mmol)をメチル5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.44g、0.91mmol)の撹拌THF(10mL)および水(10mL)の溶液に加えた。この混合物を2時間撹拌した。この有機溶媒を蒸発させ、残りの水性混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。この水層を濃塩酸で酸性化(pH3まで)し、その後DCM/MeOH4：1(3×25mL)で抽出した。この混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸発して目的化合物(0.08g)を薄橙色固体として得た。m/z[M+H]+467.0。遅延時間2.80分(LCMS法+ve6分)。
【０２２６】
この水層を蒸発乾固した。残留物をDCMおよびMeOH(1：1)と混合し、超音波処理し、濾過した。濾過物を蒸発して、目的化合物(424mg)を黄色固体として得た。
【０２２７】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
5-イソプロピル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-1-ピペリジルjチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸
【０２２８】
ii) N-イソプロピル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド(実施例139)
【０２２９】
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボキシ酸(70mg、0.15mmol)、HATU(114mg、0.30mmol)、イソプロピルアミン(30μL、0.35mmol)およびトリエチルアミン(63μL、0.45mmol)の混合物のDMF(5mL)溶液を室温で三晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAc(5mL)および水(5mL)に溶解した。これらの層を分離し、水性分をEtOAc(2×5mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸発して、茶色固体を得た。これを分取HPLCで精製した。目的化合物を含有する画分を混合し、蒸発して、目的化合物(24.3mg)を茶色固体として得た。m/z[M+H]+508；RT=2.94分
【０２３０】
適切な出発物質を用いて例(ii)について記載された方法Dによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２３１】
方法E
N-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-1-ピペリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド(実施例162)
【０２３２】
i) 6-ブロモ-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２３３】
6-ブロモ-4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.820g、2.52mmol)の撹拌THF(50mL)溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.65mL、3.78mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(0.801g、3.78mmol)に一度に加え、反応物を室温で一晩撹拌放置した。この反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。この反応物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。この粗物質をDCM：MeOH(0-25%)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(0.828g、66%)を得た。
【０２３４】
ii) N-[5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド(実施例162)
【０２３５】
窒素雰囲気下でマイクロ波用試験管に密封した6-ブロモ-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.075g、0.15mmol)、炭酸セシウム(0.102g、0.30mmol)、アセトアミド(0.019g、0.23mmol)、キサントホス(0.014g、0.023mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.007g、0.008mmol)の撹拌混合物を、アセトニトリル(2mL)および1,4-ジオキサン(2mL)に加えた。この反応物を150°Cで1時間マイクロ波反応炉に加えた。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濾過および濃縮した。この粗物質を高速液体クロマトグラフィーで精製し、純画分を混合し減圧下で蒸発し、目的の生成物(0.012g、17%)を得た。LCMS [M+H]+=480；RT=2.82分
【０２３６】
適切な出発物質を用いて例(ii)について記載された方法Eによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２３７】
方法F
1) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例5)
【０２３８】
i) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例5)
【０２３９】
[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メタノール(100mg、0.31mmol)を窒素雰囲気下で無水DMF(2mL)に溶解した。水素化ナトリウム(50mg、1.25mmol、60%w/w鉱油分散液)を加え、この混合物を5分間撹拌した。1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(105mg、0.62mmol)を加え、この混合物を二晩撹拌した。更なる分量の水素化ナトリウム(50mg、1.25mmol、60%w/w鉱油分散液)および1-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(105mg、0.62mmol)を加え、この混合物を一晩撹拌した。MeOHで希釈した後、濃縮した。この残留物をEtOAc(5mL)および水(5mL)で抽出した。これらの層を分離し、水性分をEtOAc(2×5mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸発して、茶色油を得た。これをLCUV(塩基性法F)で精製した。回収した画分をLCMSで分析し、目的化合物を含む画分を混合し蒸発して、目的化合物(62mg)を白色固体として得た。m/z[M+H]+423.0。 RT=3.20分。1H NMR(CDCl3)：δ=0.64(2H,qd)、1.38(2H,d)、1.44-1.80(5H,m)、2.38-2.53(6H,m)、2.57(2H,t)、3.04(2H,d)、3.42(2H,t)、3.75(2H,d)、7.14(1H,s)、7.25-7.42(5H,m)、8.51(1H,s)
【０２４０】
適切な出発物質を用いて例(i)について記載された方法Fによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２４１】
2) 5-[2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成(実施例292)
【０２４２】
i) t-ブチル 5-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０２４３】
t-ブチル-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.5g、7.0mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.35g、0.70mmol)を水酸化ナトリウム(10M)(30mL、1600mmol)/トルエン(30mL)中で撹拌し、60°Cに加熱した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(4.4g、21mmol)を4回に分け、2時間かけて加え、加熱を一晩続けた。さらに2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(1当量)を加え、この反応物をさらに3時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して黄色油を得た。この反応混合物をDCM、そして90/10DCM/MeOHで溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、t-ブチル-5-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.08g)を得た。
【０２４４】
ii) 2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)エタノール
【０２４５】
t-ブチル-5-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.08g、3.16mmol)を5M塩酸(30mL、990mmol)/THF(30mL)中で一晩撹拌した。この反応混合物をNaOHで塩基性化し、DCMで洗浄した。この有機物をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)エタノール(350mg)を得た。LCMS  RT=0.57分。M+1=158
【０２４６】
iii) 2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5イル]オキシ]エタノール
【０２４７】
4-クロロ-5-イソプロピル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.35g、1.6mmol)、2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)エタノール(0.39g、2.5mmol)、トリエチルアミン(0.50g、0.70mL、4.9mmol)およびエタノール(3.95g、5mL、85.6mmol)を混合し、50°Cに一晩加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をDCMに吸収させ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エタノール(562mg)を得た。LCMS RT：3.47分。M+1=334
【０２４８】
iv) 2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5イル]オキシ]メタンスルホン酸エチル
【０２４９】
2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エタノール(0.56g、1.7mmol)をDCM(13.25g、10mL、156.0mmol)中0°Cで撹拌した。トリエチルアミン(0.52g、0.71mL、5.0mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.29g、0.20mL、2.5mmol)を滴下し、反応物をゆっくり室温まで温め、一時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]メタンスルホン酸エチル(0.747g)。LCMS RT=3.94分。M+1=412
【０２５０】
(v) 5-[2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(実施例292)
【０２５１】
2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]メタンスルホン酸エチル(0.11g、0.27mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(0.072g、0.53mmol)および炭酸カリウム(0.11g、0.80mmol)をメチルエチルケトン(2mL)/DMF(1mL、12.8)中で混合し、30分間180°Cでマイクロ波で加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性分取HPLC(方法2)で精製して、5-[2-[[2-(5-イソプロピルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]オキシ]エチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンを無色ゴム(20mg)として得た。LCMS RT=4.33分。M+1=415
【０２５２】
適切な出発物質を用いて例(v)について記載された方法Fによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２５３】
方法G
5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3d]ピリミジンの合成(実施例148)
【０２５４】
i) 2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２５５】
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1g、3.56mmol)および亜鉛末(2.34g、35.6mmol)を混合し、エタノール(10mL)中で撹拌した。NH4OH(1mL)を加え、反応物を加熱して2時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチル(50mL)で希釈し、セライトで濾過した。この濾過物を水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を石油エーテルから90/10石油エーテル/酢酸エチルの勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3d]ピリミジン(260mg)を得た。
1H NMR(250MHz、CDCl3) 9.12(1H,d)、7.52(5H,m)
【０２５６】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
5-イソプロピル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０２５７】
ii) 5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例148)
【０２５８】
2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(150mg、0.61mmol)、4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(293mg、0.92mmol)および炭酸カリウム(253mg、1.83mmol)をアセトニトリル(2mL)中で混合し、マイクロ波にて150°Cで30分間加熱した。この反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥、および減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性分取HPLCで精製して、5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(67mg)を得た。LCMS [M+H]+=423.2
【０２５９】
適切な出発物質を用いて例(ii)について記載された方法Gによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２６０】
方法H
5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジニル-1-イルエトキシ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例161)
【０２６１】
i) 1-(2-プロプ-2-インオキシエチル)ピロリジン
【０２６２】
プロパルギルアルコール(1.40g、25mmol)のトルエン(30mL)溶液を1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(8.55g、50mmol)、10N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(150mg、1.2mmol)で処理し、90°Cで18時間加熱にした。これらの層を分離して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してゴムを得た。このゴムをクーゲルロールにて160°C、22mbarで蒸留し、2画分を得た。高沸点分である画分1(4.01g、25mmol)は、所望の化合物である1-(2-プロプ-2-インオキシエチル)ピロリジンといくらかのトルエンおよび2-ピロリジン-1イルエタノールとの混合物であることがわかった。画分2(2.7g)は、主に2ピロリジン-1-イルエタノールおよびトルエン、そして微量の所望化合物1-(2-プロプ-2-インオキシエチル)ピロリジンであることがわかった。画分1の一部(1g)を、15カラム体積を回収する100gシリカ上での2-12%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で、シリカ上にてクロマトグラフィーで再精製した。1-(2-プロプ-2-インオキシエチル)ピロリジンを黄色油(0.419g)として単離した。
【０２６３】
ii) 5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジニル-1-イルエトキシ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例161)
【０２６４】
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1g、4.06mmol)、1-(2-プロプ-2-インオキシエチル)ピロリジン(1.53g、10mmol)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(ll)ジクロリド(180mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)、ヨウ化銅(I)(75mg、0.4mmol)の混合物のTHF(20mL)溶液に窒素を5分間バブリングした。その後、この反応物を100°Cで60分間マイクロ波にて加熱した。この反応物を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈し、振とうした。そして、この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮してゴムとした。このゴムをシリカ上で2-15%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配でクロマトグラフィーにかけた。ピークを約8-12%メタノールのジクロロメタン溶液で溶出し、5-フェニル-4-[3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)プロプ-1-イニル]チエノ[2,3-d]ピリミジンをゴムとして得た。(55mg、0.15mmol、3.7%)。LCMS [M+H]+=364；RT=3.04分
【０２６５】
適切な出発物質を用いて例(ii)について記載された方法Hによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２６６】
方法I
1) 3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3b]ピリジンの合成(実施例142)
【０２６７】
i) t-ブチル 4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
【０２６８】
t-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5g、0.023モル)、1-(2クロロエチル)ピロリジン(7.82g、0.046モル)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.741g、2.3mmol)をトルエン/水(1：1、60mL)中90°Cで一晩加熱した。この反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をDCMから90/10DCM/メタノールの勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、t-ブチル 4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.28g)を得た。LCMS [M+H]+=313.2
【０２６９】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
t-ブチル 5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
ベンジル3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
t-ブチル 4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-(2-モルホリノエトキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
ベンジル3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
t-ブチル 3-メトキシ-8-アザビシクロ[3. 2.1]オクタン-1-カルボキシレート
【０２７０】
ii) 4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン
【０２７１】
t-ブチル 4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.28g、0.017モル)をTFA/DCM(1：1、40mL)中にて室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をSCXカラムで精製し、4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(2.63g)を得た。LCMS [M+H]+=213.2
【０２７２】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1-[2-(ピロリジン-3-イルメトキシ)エチル]ピロリジン
4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシメチル]ピペリジン
4-(2-モルホリノエトキシメチル)ピペリジン
3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【０２７３】
iii) 3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジンの合成(実施例142)
【０２７４】
iv) 4-クロロ-3-フェニル-チエノ[2,3-b]ピリジン(150mg、0.462mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(150mg、0.706mmol)を混合し、リアクティバイアル中で170°Cで一晩加熱した。この反応混合物室温まで冷却させ、塩基性分取HPLCで精製して、3-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1ピペリジル]チエノ[2,3-b]ピリジン(21mg)を得た。LCMS [M+H]+=422.2
1H NMR(250MHz、CDCl3) 8.39(1H,d)、7.39(5H,m)、7.24(1H,s)、6.80(2H,d)、3.55(2H,t)、3.22(2H,d)、3.06(2H,d)、2.82(7H,m)、2.52(2H,t)、1.90(4H,m)、1.49(1H,m)、1.34(2H,d)、0.47(2H,q) 。
【０２７５】
適切な出発物質を用いて例(iii)について記載された方法Iによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２７６】
v) 5-フェニル-4-[(1S,5R)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例164)
【０２７７】
マイクロ波用試験管に、3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.145g、0.608mmol)、4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(100mg、0.405mmol)およびN-エチルジイソプロピルアミン(0.0794g、0.608mmol)を加えた。この反応物を150°Cに30分加熱した。溶媒を除去し、残留物をDCM(50mL)に溶解した。この溶液を水(2×50mL)で洗浄して、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、目的化合物を茶色油として得た。収量=43mg；LCMS [M+H]+=449、RT=3.09分。
【０２７８】
適切な出発物質を用いて例(iv)について記載された方法Iによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２７９】
2) 5-フェニル-4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例369)
【０２８０】
水素化ナトリウム(8mg、0.16mmol)を乾燥THF(0.5mL)中に懸濁した。これに、2-(1-ピペリジル)エタノール(16μL、0.12mmol)を加え、反応物を泡立ちがなくなるまで10分撹拌した。こののち、4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(20mg、0.08mmol)の乾燥THF(0.5mL)溶液を加え、反応物を室温で撹拌放置した。この反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を分取TLC(溶離液：10%MeOHのDCM溶液)で精製して、5-フェニル-4-[2-(1-ピペリジル)エトキシ]チエノ[2,3-d]ピリミジンを黄色油(19.4mg、72%)として得た。LCMS RT=3.03分。M+1=340
【０２８１】
方法J
1) [8-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン-3-イル]メタノールの合成(実施例165)
【０２８２】
i) 4-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン
【０２８３】
2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(2g、7.112mmol)、モルホリン(0.9294g、10.67mmol)およびトリエチルアミン(1.454g、2.00mL、14.22mmol)をエタノール(23.7g、30mL、493mmol)中で混合し、50°Cに1時間加熱した。この反応混合物室温まで冷却させた。溶媒体積を半分に減らし、得られる沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空下で40°Cにて乾燥して、4-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリンを白色固体として得た。
収量=2.31g。LCMS [M+H]+=332.2。RT=4.64分。
【０２８４】
適切な出発物質を用いて記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
2-(1-[2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]エタノール
1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N’N-ジメチル-ピペリジン-4-アミン
1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-オール
1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキシアミド
2-クロロ-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
4-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン
4-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキシアミド
[8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
5-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
2-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
2-クロロ-4-(3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-01
8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
【０２８５】
ii) [8-(4-モルホリノ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール(実施例165)
【０２８６】
4-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(0.2g、0.6028mmol)、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメタノール(0.1277g、0.9042mmol)および炭酸カリウム(0.2499g、1.808mmol)をアセトニトリル(3mL)中で混合し、150°Cにマイクロ波で30分間加熱した。この反応物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性分取HPLC(方法6)で精製して、目的化合物を得た。収量=103mg。LCMS [M+H]+=437。RT=3.91分。
【０２８７】
2) 8-[2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-A-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの合成(実施例349)
【０２８８】
i) 8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
【０２８９】
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.1064g、0.7112mmol)のエタノール(2mL)スラリーを2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.1g、0.3556mmol)に加えた。トリエチルアミン(0.250mL、1.778mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(2mL)を加えて、完全な溶液とした。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留した。残留物をDCM(2mL)および水(2mL)に溶解した。これらの層を分離し、水層をDCMで抽出した(2×2mL)。混合有機層を蒸留して、茶色油を得た。質量：162mg。これをシリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ；溶離液：ガソリン/酢酸エチル0~15%；全送出分を回収)により精製し、第二の溶出ピークを単離して、8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを白色固体(111mg)で得た。LCMS：RT=4.95分。M+1=358。
【０２９０】
ii) t-ブチル 5-[4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
【０２９１】
水素化ナトリウム(0.02481g、0.6203mmol、60質量%)を5-ヒドロキシ2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシ酸 t-ブチルエステル(0.1023g、0.4652mmol)の乾燥THF(2mL)溶液に加えた。この混合物を10分間撹拌した後、8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.111g、0.3101mmol)の乾燥THF(3mL)溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ナトリウム(0.02481g、0.6203mmol、60質量%)の第二バッチを加え、混合物を一晩撹拌した。5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシ酸 t-ブチルエステル(0.1023g、0.4652mmol)および水素化ナトリウム(0.02481g、0.6203mmol、60質量%)のさらなるバッチを加え、この混合物を三晩撹拌した。これをメタノールに注いで、反応を止め、その後、溶媒を蒸留した。この残留物をEtOAc(10mL)および水(10mL)に溶解した。これらの層を分離し、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水で洗浄(1×10mL)し、疎水フリットで濾過し、蒸留して、t-ブチル-5-[4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを茶色固体(269mg)として得、さらにこれを精製することなく次の段階に使用した。LCMS RT=4.23分。M+1=535。
【０２９２】
iii) 8-[2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(実施例349)
【０２９３】
t-ブチル 5-[4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(269mg、0.503mmol)をDCM(2mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解した。この混合物を室温で2時間撹拌し、その後蒸留した。残留物を水(2mL)とDCM(2mL)に溶解した。固体炭酸水素ナトリウムを加えた残留酸を中和した。これらの層を分離し、水性分をDCMで抽出した(2×2mL)。これらの混合有機層を蒸留して、茶色固体を得た。これを分取HPLC(酸性法1)で精製した。目的化合物を含有する(LCMSによる)画分を混合し、蒸留した。この残留物をメタノールに溶解し、SCXカートリッジ(2g、メタノールで平衡化)に適用した。このカートリッジをメタノール(2カラム体積)、続いて0.5Mアンモニアのメタノール(2カラム体積)溶液で洗浄した。このアンモニア溶液を蒸留して、8-[2-(2-アザビシクロ[2.2.l]ヘプタン-5-イルオキシ)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを白色固体(6mg)として得た。LCMS T=3.16分。M+1=435。
【０２９４】
3) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミンの合成(実施例314)
【０２９５】
2-クロロ-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.4g、0.9mmol)をNMP(2mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(0.3g、4mmol)を加え、この反応物を150°Cにマイクロ波で30分間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性分取HPLC(方法6)で精製して、5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-アミンを茶色ガム(81mg)として得た。LCMS RT=2.8分。M+1=438。
【０２９６】
適切な出発物質を用いて例1、2、3について記載された方法Jによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０２９７】
方法K
N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミドの合成(実施例166)
【０２９８】
i) 1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシ酸
【０２９９】
4-クロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.5g、6.1mmol)、ピペリジン-4-カルボキシ酸(0.86g、6.7mmol)およびトリエチルアミン(2.6mL、18mmol)を乾燥エタノール(15mL)に懸濁した。この反応物を140°Cでマイクロ波で10分間加熱した。この反応物を水およびDCMで分別した。生成物を10%メタノールのDCM溶液から100%メタノールの勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物をオフホワイト色の固体(収量2.1g)として得た。LCMS [M+H]+=440。 RT=4.04分。
【０３００】
適切な出発物質を用いて、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシ酸
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキシ酸
【０３０１】
ii) N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシアミド
【０３０２】
塩化チオニル(26μL、0.35mmol)を(1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシ酸(100mg、0.294mmol)の乾燥DCM溶液に0°Cで加えた。この反応物を30分間撹拌した後、2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(173μL、0.294mmol)およびトリエチルアミン(82μL、0.588mmol)を加え、この反応物をさらに10分間0°Cで撹拌し、その後室温で1時間撹拌した。この反応物を真空下で乾固させ、残留物を分取HPLC(塩基性、方法F)で精製し、所望の化合物をオフホワイト色の固体として得た。収量=70mg。LCMS [M+H]+=450。RT=3.01分。
【０３０３】
iii) N-(2-モルホリノエチル)-1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシアミド
【０３０４】
O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.23099g、0.58928mmol)を1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキシ酸(0.1g、0.29464mmol)のアセトニトリル(2mL)懸濁液に加えた。トリエチルアミン(0.123mL、0.089443g、0.88391mmol)および2-モルホリノエタンアミン(0.0773mL、0.076718g、0.58928mmol)を加え、この混合物を4時間室温で撹拌した。この溶媒を蒸留し、この残留物を酢酸エチル(2mL)および水(25mL)で希釈した。これらの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(1×10mL)水溶液で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、濾過および蒸留して茶色油を得た。質量0.275g。これを分取HPLC(塩基性方法1)で精製した。主ピークに対応する画分を混合し、蒸留して黄色油を得た。収量=92mg。LCMS [M+H]+=452。RT=2.89分。
【０３０５】
適切な出発物質を用いて、記載された方法Kによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３０６】
方法L
N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミドの合成(実施例155)
【０３０７】
i) 6-ブロモ-2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３０８】
2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.5g、2.03mmol)を酢酸(10mL)中で撹拌した。ブロミン(0.65g、0.21mL、4.06mmol)を滴下し、反応を室温で週末撹拌させた。この反応混合物を飽和アスコルビン酸水溶液に注いだ。得られた固体を濾過し、真空下で40°Cで乾燥し、6-ブロモ-2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(567mg)を得た。LCMS [M+H]+=323.3。
【０３０９】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
2-クロロ-5-シクロヘキシル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３１０】
ii) 6-ブロモ-5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３１１】
4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(0.567g、1.74mmol)、6-ブロモ-2-クロロ-5フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.554g、2.61mmol)および炭酸カリウム(7.21g、7.7mmol)を混合し、アセトニトリル中で30分間150°Cでマイクロ波で加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をDCM-92/8/2 DCM/MeOH/NH4OH勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6-ブロモ-5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(374mg)を得た。LCMS [M+H]+=501.1。
【０３１２】
iii) N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド(実施例155)
【０３１３】
6-ブロモ-5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.125g、0.25mmol)、アセトアミド(0.022g、0.37mmol)、炭酸セシウム(0.163g、0.5mmol)、キサントホス(0.022g、15モル%)、Pd2(dba)3(0.010g、5モル%)およびMeCN(2mL)を混合し、150°Cに30分間加熱した。この反応物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、減圧濃縮した。得られた残留物を塩基性分取HPLCで精製し、N-[5-フェニル-2-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル]アセトアミド(22mg)を得た。LCMS [M+H]+=480.2。
【０３１４】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Lによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３１５】
方法M
5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリルの合成(実施例167)
【０３１６】
密封したマイクロ波用試験管内で、6-ブロモ-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.150g、0.30mmol)、シアン化亜鉛(0.035mg、0.30mmol)、およびジフェニルホスフィノフェロセン(0.031g、0.042mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液を窒素で30分間室温にてバブリングした。この撹拌反応物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.019g、0.021mmol)を加え、容器を密封し、180°Cで20分間マイクロ波反応器中で加熱した。この反応物を酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。この粗物質を高速液体クロマトグラフィーで精製し、この純画分を混合して減圧蒸留し、ジフェニルホスフィノフェロセンリガンドが混入した指定の生成物を得た。この不純生成物をメタノールに溶解し、SCX-SAXキャッチアンドリリースカートリッジに入れ、メタノール溶出の後7Nメタノールのアンモニア溶液で溶出した。これらのアンモニア画分を減圧濃縮し、指定の純物質を得た(0.0214g、16%)。
【０３１７】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Mによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３１８】
方法N
N-ベンジル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-アミンの合成(実施例168)
【０３１９】
窒素雰囲気下でマイクロ波用試験管に密閉された6-ブロモ-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.300g、0.60mmol)、炭酸セシウム(0.390g、1.20mmol)、ベンジルアミン(0.10mL、0.90mmol)、キサントホス(0.042g、0.072mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.022g、0.036mmol)の撹拌混合物に、アセトニトリル(5mL)および1,4-ジオキサン(5mL)を加えた。この反応物を150°Cで1時間マイクロ波反応器に入れた。反応物を減圧濃縮し、酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。この粗物質を、DCM：メタノール(0-25%)を溶離液として溶出して、カラムクロマトグラフィーで一部精製し、この生成物含有画分を混合および減圧蒸留し、指定の生成物および微量の不純物(0.435g)を得た。この一部精製された成物(0.100g)のごく一部を高速液体クロマトグラフィーでさらに精製し、分析的に純粋な試料を得た(0.006g)。
【０３２０】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Nによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３２１】
方法O
1) 5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例316)
【０３２２】
i) 5-ブロモ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３２３】
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(828mg、3.33mmol)の乾燥アセトニトリル(13mL)溶液を4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(1.057g、5.0mmol)および炭酸カリウム(687mg、5.0mmol)で処理し、110°Cで30分間マイクロ波で加熱した。この後、この反応物を酢酸エチル(50mL)および水(30mL)に注ぎ、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、5-ブロモ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(1.322g、3.11mmol、93%)を得た。LCMS RT=2.91分。 M+1=427。
【０３２４】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
5-ブロモ-4-[(1S,5R)-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8イル]チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３２５】
(ii) 5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3d]ピリミジン(実施例316)
【０３２６】
5-ブロモ-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(100mg、0.23mmol)のジメトキシエタン(3.5mL)溶液を2-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(89mg、0.7mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg)、トリフェニルホスフィン(12mg)、および炭酸水素ナトリウム溶液(2M溶液の1.5mL)で処理し、この混合物を85°Cで1時間激しく撹拌しながら、マイクロ波反応器中で加熱した。その後、この反応物を酢酸エチルおよび水で分割した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しおよび真空下で濃縮し、ゴムとした。このゴムを1：1 DMSO/メタノールに溶解し、分取HPLCで精製した。この主ピーク分を回収および真空下で濃縮し、5-(2-メトキシ-3-ピリジル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジンを無色ゴム(49mg、46%)として得た。1H NMR(CDCl3)δ：0.6(2H,m)、1.45(2H,d,J=12Hz)、1.6(1H,br m)、1.8(4H,br s)、2.2(1H,br s)、2.52(6H,br s)、2.65(2H,t,J=4 Hz)、3.1(2H,d,J=4Hz)、3.5(2H,t,J=4Hz)、3.7(2H,br d,J=12Hz)、3.9(3H,s)、7.0(1H,dd,J=4Hz、J=8Hz)、7.3(1H,s)、7.5(d,J=4Hz)、8.2(1H,d,J=4Hz)、8.55(1H,s)。
【０３２７】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Oによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３２８】
方法P
1) N-イソプロピル-8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの合成(実施例327)
【０３２９】
i) 8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【０３３０】
4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1.00g、4.05mmol)、ノルトロピノン塩酸塩(0.983g、6.08mmol)およびトリエチルアミン(1.71mL、12.2mmol)の混合物のTHF(20mL)溶液を70°Cに一晩加熱した。エタノール(20mL)を加え、この混合物を70°Cに3時間加熱した。ノルトロピノン塩酸塩(0.983g、6.08mmol)およびトリエチルアミン(1.71mL、12.2mmol)の更なるバッチを加え、この混合物を70°Cに一晩加熱した。ノルトロピノン塩酸塩(0.983g、6.08mmol)およびトリエチルアミン(1.71mL、12.2mmol)のさらなるバッチを加え、この混合物を70°Cに三晩加熱した。これを室温まで冷却し、ジクロロメタン(40mL)および水(40mL)で希釈した。これらの層を分離し、その水性分をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水(1×40mL)で洗浄し、疎水性フリットで濾過し蒸留して、茶色油を得た。質量3.21g。これを、シリカクロマトグラフィー(100gカートリッジ、溶離液：ガソリン/酢酸エチル0~40%)で精製した。主ピークに対応する画分を混合および蒸留し、8-(5フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを白色固体(0.99g)として得た。LCMS RT=4.43分。M+1=336。
【０３３１】
適切な出発物質を使用して、記載の方法に従い、以下の化合物を合成した。
1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オン
【０３３２】
ii) N-イソプロピル-8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(実施例327)
【０３３３】
イソプロピルアミン(0.0385mL、0.4472mmol)を8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(0.05g、0.1491mmol)のDCM(2mL)溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.1663g、0.7454mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。イソプロピルアミン(0.0385mL、0.4472mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.1663g、0.7454mmol)の第二バッチを加え、この混合物を一晩撹拌した。イソプロピルアミン(0.0385mL、0.4472mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.1663g、0.7454mmol)の第三バッチを加え、この混合物三晩撹拌した。メタノール(2mL)を加えて、反応を停止した。溶媒を蒸留し、残留物をジクロロメタン(2mL)および水(2mL)に溶解した。これらの層を分離し、水性分をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を蒸留して、無色油を得た。質量77mg。これをシリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ、溶離液：0~10%ジクロロメタン/0.5M アンモニアのメタノール溶液。全送出物を回収)で精製した。目的化合物(TLCおよびLCMSによる；広いピーク)を含有する画分をを混合および蒸留して、N-イソプロピル-8-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンを白色固体として得た(19mg)。LCMS RT=3.04分。M+1=379。
【０３３４】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Pによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３３５】
方法Q
1) 2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例358)
【０３３６】
i) 4-クロロ-2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０３３７】
エチル 2-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)チオフェン-3-カルボキシレート(1g、3.606mmol)、シクロプロパンカルボキシアミド(0.3069g、3.606mmol)および三塩化リン(V)(0.6723mL、7.212mmol)を混合し、リアクティバイアル中で100°Cに週末加熱した。この反応混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(2×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、石油エーテルから50/50石油エーテル/酢酸エチルの勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、4-クロロ-2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジンを得た(0.51g)。LCMS：純度100%。RT=4.63分。M+1=317.0。
【０３３８】
ii) 2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例358)
【０３３９】
4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(0.10g、0.47mmol)、トリエチルアミン(0.089mL、0.63mmol)および4-クロロ-2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.10g、0.32mmol)を混合し、50°Cにエタノール(10mL)中で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM(20mL)中に吸収させ、水(20mL)で洗浄し、有機分をNa2SO4で乾燥しおよび減圧濃縮した。得られた残留物を、DCMからDCM/MeOH/NH4OH=90/10/1の勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、2-シクロプロピル-5-(2-メトキシフェニル)-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジンを得た(0.03g)。LCMS：純度100%。
RT=3.62分。M+1=493.1。
【０３４０】
2) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例340)
【０３４１】
(i) 5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【０３４２】
エチル 2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシレート(2g、8.087mmol)およびトリフルオロアセトアミジン(4.531g、40.44mmol)をエタノール(20mL)中で混合し、加熱して一晩還流した。さらにトリフルオロアセトアミジン(4.531g、40.44mmol)を加え、およびこの反応物を加熱してさらに18時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却させた。得られた沈殿物を濾取し、エタノール(5mL)で洗浄し、真空下で40°Cで乾燥して、5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.195g)を得た。LCMS：純度99%。RT=4.11分。M+1=297。
【０３４３】
(ii) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例340)
【０３４４】
5-フェニル-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(0.20g、0.67mmol)をジクロロメタン(5mL)中0°Cで撹拌した。ピリジン(0.11mL、1.3mmol)、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.14mL、0.81mmol)を加え、撹拌を30分続け、この混合物を室温まで温めた。4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(0.29g、1.3mmol)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。 得られた残留物を石油エーテルから50/50 石油エーテル/酢酸エチルの勾配で溶出してフラッシュクロマトグラフィーで精製し、5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.16g)を得た。LCMS：純度98%。RT=4.28分。M+1=491.2。
【０３４５】
3) N-シクロブチル-8-(2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンの合成(実施例321)
【０３４６】
i) 8-(2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【０３４７】
4-クロロ-2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(0.30g、1.05mmol、ex エナミン)、ノルトロピノン塩酸塩(0.25g、1.57mmol)およびトリエチルアミン(0.44mL、3.14mmol)の混合物のエタノール(4mL)溶液を140°Cに30分間マイクロ波で加熱した。加熱を繰り返した。さらなる量のトリエチルアミン(0.44mL、3.14mmol)およびノルトロピノン塩酸塩(0.25g、1.57mmol)を加え、この混合物を室温で三晩撹拌した。これを酢酸エチル(20mL)および水(20mL)で希釈した。これらの層を分離し、水性分を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水(1×20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して茶色油(512mg)を得た。これをシリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ。溶離液：0~100%石油エーテル40-60/酢酸エチル。全送出物を回収)で精製し、8-(2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンを黄色固体(0.15g)として得た。m/z [M+H]+376.0。保持時間：4.98分(LCMS法+ve 6分)。
【０３４８】
ii) N-シクロブチル-8-(2-シクロプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(実施例321)
【０３４９】
シクロブチルアミン(0.023mL、0.27mmol)を、8-(2-シクロプロピル-5フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(50mg、0.133mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(89mg、0.40mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる量のシクロブチルアミン(0.023mL、0.27mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(89mg、0.40mmol)を加え、この混合物を室温で三晩撹拌した。メタノール(2mL)を加えて反応を停止した。溶媒を蒸留し、残留物を水(2mL)および酢酸エチル(2mL)に溶解した。これらの層を分離し、水性層を酢酸エチル(3×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して黄色油を得た(70mg)。これをLCUV(酸性法1)で精製した。得られた画分を混合および蒸留した。残留物をメタノールに溶解し、SCXカートリッジ(2g、メタノールで湿潤)に適用した後、メタノール(2カラム体積)で洗浄し、7Mアンモニアのメタノール溶液(2カラム体積)で溶出した。このアンモニア溶液を蒸留して、目的化合物を白色固体として得た(38mg)。m/z[M+H]+431.1。保持時間3.29分(LCMS法+ve 6分)。
【０３５０】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Qによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３５１】
方法R
1) N,N-ジメチル-5-フェニル-4-(3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドの合成(実施例353)
【０３５２】
i) メチル4-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０３５３】
メチル 4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(3.231g、10.59mmol)およびDIPEA(2.39mL、15.89mmol)の室温でのTHF(60mL)撹拌溶液に、ノルトロピン(1.682g、15.89mmol)を加え、この反応物を一晩撹拌放置した。この反応物を水(60mL)で希釈し、これらの層を分離した。水性層をpHまで酸性化し、3：1クロロホルム/IPAで繰り返し抽出した。これらの混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮し、メチル4-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを得た(1.839g、44%)。LCMS：Rt=4.23、396(M+1)。
【０３５４】
ii) メチル4-(3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０３５５】
メチル4-(3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.940g、2.38mmol)の室温でのDCM(100mL)撹拌溶液に、一部分のデス・マーチンペルヨージナン(1.310g、3.094mmol)を加え、この反応物を一晩撹拌放置した。この反応物を濾過し、濾過物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮して、メチル4-(3-オキソ-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した(0.935g、100%)。LCMS：Rt=4.46, 394(M+1)。
【０３５６】
iii) 5-フェニル-4-(3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸
【０３５７】
マイクロ波用バイアルに入った、メチル4-(3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.935g、2.38mmol)、ピロリジン(0.40mL、4.758mmol)およびジブチル錫ジクロリド(0.072g、0.238mmol)のTHF(10mL)溶液に、一部分のフェニルシラン(0.366mL、2.975mmol)を加えた。この反応物を密封し、マイクロ波にて100°Cで1時間加熱した。この反応物を水(20mL)および酢酸エチル(30mL)で希釈し、この水性物をさらに酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、この混合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および減圧濃縮した。この反応物をDCM：MeOH(0-25%)を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体メチルエステル(Rt=3.12、449M+1)を得た。この混合濃縮中間体をTHF(10mL)および水(10mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.201g、4.758mmol)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、水性物を濃塩酸を用いてpH3まで酸性化し、3：1クロロホルム/IPAを用いて繰り返し抽出した。この混合抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮してさらに粗酸を得、これをさらに精製することなく使用した(0.984g、95%)。LCMS：Rt=2.93。435(M+1)。
【０３５８】
iv) N,N-ジメチル-5-フェニル-4-(3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド(実施例353)
【０３５９】
5-フェニル-4-(3-ピロリジン-1-イル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸(0.150g、0.346mmol)、HATU(0.262g、0.691mmol)およびDIPEA(0.12mL、0.691mmol)のDMF(2mL)撹拌溶液に、2MジメチルアミンのTHF(0.52mL、1.037mmol)溶液を一度に加えた。この反応物を室温で週末撹拌し、濾過し、塩基性溶離液を用いて分取クロマトグラフィーで精製して、目的の生成物の主要異性体(0.0294g、19%)、LCMS：Rt=2.95、462(M+1)および微量異性体(0.0125g、8%) LCMS：Rt=2.96、462(M+1)を得た。
【０３６０】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Rによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３６１】
方法S
1) N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.I]オクタン-3-アミンの合成(実施例351)
【０３６２】
i) 8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【０３６３】
5-ブロモ-4-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(2.11g、8.5mmol)の乾燥アセトニトリル(100mL)溶液を8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン3-オール(1.34g、10.6mmol)、および炭酸カリウム(3.519g、25.5mmol)で処理し、撹拌して加熱して4時間還流した。この反応物を酢酸エチル(200mL)およびジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オールを黄色固体として得た(2.890g、8.5mmol、100%)。これをさらに精製することなく、直接次の段階で使用した。1H NMR(CDCl3)δ：1.83(2H,d,J=12Hz)、2.0(2H,br s)2.28(2H,d,J=6 Hz)、2.45(2H,d,J=8 Hz)、4.15(1H,br s)、4.7(2H,br s)、7.35(1H,s)、8.45(1H,s)。
【０３６４】
ii) 8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【０３６５】
8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(1.87g、5.5mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液をデス・マーチンペルヨージナン(3.5g、8.25mmol)で処理し、室温で一時間撹拌した。この反応物を10%炭酸カリウム溶液(25mL)で洗浄し、ジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で濃縮し、ゴム状固体を得た。これをジクロロメタン(15mL)に溶解して、2粒の100gシリカカラムサンプレットに適用した後、2×100gシリカカラムで、25-50%酢酸エチルのガソリン溶液の勾配でクロマトグラフィーを行った。第一ピーク分を回収および真空下で濃縮して、真空下で乾燥した8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンの無色結晶性固体(1.4833g、4.388mmol、79%)を得た。1H NMR(CDCl3)       δ：1.82(2H,dd、J=6Hz、J'=4Hz)、2.1(2H、br s)、2.35(2H,d,J=12Hz)、2.97(2H,dd、J=12hz、J'=3Hz)、4.85(2H,br s)、7.35(2H,s)、8.5(1H,s)。
【０３６６】
iii) 8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
【０３６７】
8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(1.5g、4.43mmol)のトルエン(60mL)溶液をシクロブチルアミン(3.145g、44.3mmol)で処理し、撹拌しながら加熱して2時間還流した。エタノール(100mL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.347g、44.3mmol)を加え、この反応物を撹拌し、30°Cで3日間加温した。その後、この反応物を真空下で濃縮してゴムを得、酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で希釈し、振とうした。その後、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しおよび真空下で濃縮して、8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンを黄色固体として得た(1.799g、3.97mmol、89%)。1H NMR(CDCl3)δ：1.5(3H,d,J=12Hz)、1.65(3H,br s)、1.93(2H,br s)、2.1(2H,d,J=6Hz)、2.22(2H,m)、2.4(2H,m)、3.0(1H,br s)、3.3(1H,m)、4.63(2H,br s)、7.3(1H,s)、8.45(1H,s)。
【０３６８】
iv) 8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
【０３６９】
8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(200mg、0.5mmol)のホルマリン溶液(5mL)およびギ酸(5mL)を80°Cに1時間加熱した。その後、この反応物を真空下で濃縮してゴムを得、酢酸エチル(50mL)および10%炭酸カリウム溶液(10mL)で希釈し振とうした。その後、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しおよび真空下で濃縮し、無色ゴムを得た。このゴムを、2-15%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で、25gシリカカラムでクロマトグラフィーを行った。スローピーク分を回収して、8-(5ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3アミンを得た(165mg、0.405mmol、81%)。1H NMR(CDCl3)δ：1.35(2H,t,J=12Hz)、1.5-1.7(4H,m)、1.8-2.0(6H,m)、2.1(3H,s)、2.5(2H,br m)、3.1(2H,br m)、4.7(2H,br m)、7.3(1H,s)、8.4(1H,s)。
【０３７０】
v) N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(実施例351)
【０３７１】
8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N-シクロブチル-N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン(82.5mg、0.20mmоl)のジメトキシエタン(4mL)および2M炭酸水素ナトリウム溶液(1mL)の溶液を(2-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(134mg、0.75mmol)、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.053mmоl)、およびトリフェニルホスフィン(12mg)で処理し、この反応物を85°Cで1時間撹拌した。その後、この反応物を酢酸エチル(25mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)で希釈し、振とうした。その後、酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ゴムを得た。このゴムをDMSO/水1：1(2.5mL)に溶解し、逆相HPLCで精製した。主ピーク分を回収し、真空下で濃縮し、N-シクロブチル-8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-N-メチル-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミンをゴムとして得た(32mg、0.073mmоl、36%)。LCMS RT=4.76分。M+1=436。1H NMR(CDCl3)δ：1.1(2H,t,J=12 Hz)、1.3-1.9(11H,m)、1.9(3H,s)、2.2(1H,br m)、2.9(1H,br m)、3.9(3H,s)、4.3(2H,br s)、7.0(1H,q,J=6 Hz, J'=4Hz)、7.25(1H,s)、7.55(1H,d,J=6Hz)、8.2(1H,d,J=4Hz)、8.5(1H,s)。
【０３７２】
2) N-[[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]シクロブタンアミンの合成(実施例427)
【０３７３】
i) 3-[8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
【０３７４】
アセトニトリル(25mL)に加えた5-ブロモ-4-クロロ-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1.0g、4.0mmоl)を8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメタノール(705mg、16mmоl)および炭酸カリウム(2.208g、16mmоl)で還流下4時間処理した。その後、この反応物を真空下で濃縮してゴムにし、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)で分配した。酢酸エチルを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥および真空下で濃縮し、黄色ゴムを得た。このゴムを、100gカラムで、2-8%メタノールのジクロロメタン溶液の勾配で、シリカ上でカラムにかけた。主要第一画分を回収および真空下で濃縮し、ゴムとした。このゴムをジエチルエーテル(20mL)で粉砕し、数分間放置して結晶化させた。このジエチルエーテルを静かに移した後、結晶を真空乾燥して、3[8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3イル]メタノールを得た(1.297g、3.66mmоl、91%)。1H NMR(CDCl3)δ：1.42(2H,dd,J=12Hz, J’=4Hz)、1.67(2H,d,J=4Hz)、1.82(1H,br s)、1.98(3H,br m)、2.48(2H,q,J=4Hz)、3.64(2H,d,J=4Hz)、4.7(2H,br s)、7.32(1H,s)、8.45(1H,s)。
【０３７５】
ii) 3-[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール
【０３７６】
3[8-(5-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール(350mg、1.0mmоl)の1,2-ジメトキシエタン(12mL)溶液を、2Mの炭酸ナトリウム水溶液(3mL)、(2-メトキシ-3-ピリジル)ボロン酸(612mg、4.0mmоl)、酢酸パラジウム(40mg)およびトリフェニルホスフィン(40mg)で処理し、マイクロ波で85°Cで1時間加熱した。その後、この反応物を酢酸エチル(100mL)および水(50mL)に注ぎ、振とうした。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しおよび真空下で濃縮し、ゴムを得た。このゴムを分取HPLC(方法6a)で精製した。この主要ピーク分を回収して、3[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノールを、ゴムとして得た(352mg、0.93mmоl、93%)。1H NMR(CDCl3)δ：1.18(2H,d,J=6Hz)、1.4(2H,d,J=6Hz)、1.56(2H,m)、3.45(2H,J=4Hz)、3.9(3H,s)、4.2(2H,m)、7.0(1H dd,J=4Hz,J'=4Hz)、7.27(1H,s)、7.55(1H,d,J=4Hz)、8.15(1H,d,J=4 Hz,)、8.5(1H,s)。
【０３７７】
iii) 8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルバルデヒド
【０３７８】
[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メタノール(0.20g、0.52mmоl)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、をデス・マーチンペルヨージナン(0.26 g、0.62mmоl)を室温で一度に加え、得られた懸濁液を室温で48時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、濾過し、得られた濾過物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)で洗浄した。有機層を 塩水(10mL)で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過および減圧濃縮して、淡黄色ゴム(0.22g)を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10gSNAP、勾配溶出：20%酢酸エチル/石油エーテルから50%酢酸エチル/石油エーテル)にかけ、目的の生成物を無色ゴムとして得た(0.086g、0.23mmоl、43%)。LCMS：Rt=5.95、381(M+1)。
【０３７９】
iv) N-[[8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル]シクロブタンアミン
【０３８０】
窒素雰囲気下での8-[5-(2-メトキシ-3-ピリジル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルバルデヒド(0.086g、0.23mmоl)の無水テトラヒドロフラン(4.0mL)撹拌溶液に、未希釈のシクロブチルアミン(0.046mL、0.53mmоl)、ジブチル錫ジクロリド(0.008g、0.03mmol)の無水テトラヒドロフラン(0.5mL)溶液および未希釈のフェニルシラン(0.04mL、0.27mmol)を加えた。この反応混合物を、105°Cで1時間、マイクロ波反応炉を用いて加熱した。この反応混合物を水(10mL)および酢酸エチル(10mL)で分画した。水層を分離し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水(10mL)で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過および減圧濃縮して、かなり淡黄色のゴムを得た(0.25g)。この不純生成物を分取HPLCで精製し(方法P1)、目的の生成物のギ酸塩を薄茶色ゴムとして得た(52mg)。この物質を10%MeOH/DCMに溶解し、SCXカートリッジに充填し、ジクロロメタン(5mL)、メタノール(5mL)および2M NH3のメタノールで洗浄して、目的の生成物の遊離塩基を無色ゴム(47.8mg、0.11mmоl、49%)として得た。LCMS：Rt=3.61、436(M+1)。
【０３８１】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Sによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３８２】
方法T
1) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル]-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例308)
【０３８３】
i) 2-メチルスルホニル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン
【０３８４】
2,4-ビス(メチルスルホニル)-5-フェニル-フロ[2,3-d]-ピリミジン(400mg、1.14mmоl)のアセトニトリル(10.0mL)溶液を4-(2-ピロリジン-1-イルエチルオキシメチル)ピペリジン(360mg、1.7mmоl)および炭酸カリウム(219mg、1.71mmоl)で処理し、マイクロ波で120°Cで30分加熱した。この反応物を真空下で濃縮してゴムとし、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。この酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しおよび真空下で濃縮し、ゴムとした。このゴムを分取HPLCで精製し(塩基性法6)て、メチルスルホニル-5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン(96mg、0.198mmоl、17%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ：1.07(2H,m)、1.52(2H,br d,J=8Hz)、1.75(5H,br s)、2.5(4H,b s)、2.6(2H,t,J=5Hz)、2.8(2H,t,J=8Hz)、3.18(2H,d,J=4Hz)、3.35(3H,s)、3.5(2H,t、J=4Hz)、4.05(2H,d,J=8Hz)、7.4(5H,m)、7.6(1H,s)。
【０３８５】
ii) 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン(実施例308)
【０３８６】
2-メチルスルホニル-5-フェニル-4[4-2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン ピリミジン(75mg、0.15mmоl)のエタノール(5.0mL)溶液を水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.38mmоl)で20°Cで、30分連続撹拌して処理した。さらに30mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、この反応物を20°Cでさらに1時間撹拌した。さらに60mgの水素化ホウ素ナトリウムを加え、この反応物を20°Cでさらに1時間撹拌した後、真空下で濃縮してゴムとし、残留物をジクロロメタンおよび水に分配した。このジクロロメタン層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、ゴムとした。このゴムを分取HPLCで精製し、5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]フロ[2,3-d]ピリミジン(53mg、0.13mmоl、84%)を得た。1H NMR(CDCl3)δ：1.02(2H,m)、1.5(2H,m)、1.75(6H,m)、2.45-2.8(9H,m)、3.2(2H,d,J=8Hz)、3.5(2H,t,J=8Hz)、3.95(2H,d,J=12 Hz)、7.35-7.45(5H,m)、7.52(1H,s)、8.45(1H,s)。LCMS RT=5.14分。M+1=407。
【０３８７】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Tによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３８８】
方法U
1) 2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[(1S,5R)-3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドの合成(実施例366)
【０３８９】
i) メチル 2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０３９０】
ジイソプロピルアミン(0.755mL、5.33mmоl)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液を、アセトン/ドライアイス浴で、窒素雰囲気下、-55°Cに冷却した。ブチルリチウムのヘキサン類溶液(2.0mL、4.98mmоl、2.5M)を加え、および温度を0°Cまで10分間上げた。この混合物を-55°Cに冷却し、2,4-ジクロロ-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン(1.00g、3.56mmоl)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。温度を-55°Cに維持しながら、この混合物を1時間撹拌した。クロロギ酸メチル(0.561mL、7.11mmоl)を加え、この混合物を室温まで上げた。4時間撹拌した。水(20mL)を加えて、反応を停止した。これらの層を分離し、水性分を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して、茶色固体を得た(1.63g)。これをシリカクロマトグラフィー(50gカートリッジ。溶離液：0~10%石油エーテル40-60/酢酸エチル；UVトリガーで回収)で精製した。主ピークに対応する画分を混合および蒸留して、目的化合物を黄色固体として得た(1.24g)。m/z[M+H]+338.9/340.9。保持時間4.89分(LCMS法+ve 6分)。
【０３９１】
ii) メチル-2-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート
【０３９２】
3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(0.106g、0.683mmоl)をエタノール(2mL)およびジクロロメタン(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.166mL、1.18mmоl)およびメチル2,4-ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.200g、0.590mmоl)を加え、この混合物を室温で5時間撹拌した。これをジクロロメタン(2mL)および水(2mL)で希釈した。これらの層を分離し、この水層をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を蒸留し、黄色油を得た(281mg)。これをシリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ。溶離液：0~20%石油エーテル40-60/酢酸エチル。全送出物を回収)で精製した。主ピークに対応する画分を混合および蒸留して、目的化合物を黄色固体として得た(0.177g)。m/z[M+H]+458.0/460.0。遅延時間5.30分(LCMS法+ve 6分)。
【０３９３】
iii) 2-(2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イルオキシ)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N,N-ジメチル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6カルボキシアミド(実施例366)
【０３９４】
水素化ナトリウム(62mg、1.54mmоl、60w/w%鉱油液中)を、窒素雰囲気下でt-ブチル5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(165mg、0.773mmоl)のテトラヒドロフラン(2mL)撹拌溶液に加えた。この混合物を3分間撹拌した後、メチル2-クロロ-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(177mg、0.387mmоl)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を加えた。この混合物を加熱して1.5時間還流(70°C)した後、室温まで冷却した。メタノール(5mL)を加えて、この反応を停止した。ジクロロメタン(10mL)および水(10mL)を加えた。これらの層を分離し、水層をジクロロメタン(2×10mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水(1×10mL)で洗浄-処理困難な乳濁液が生成した。この混合物を真空濃縮して、有機溶媒を除去した。酢酸エチル(20mL)および水(10mL)を加えた。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して、黄色固体を得た。質量0.358g。これをメタノールに溶解し、バイオテージKP-NH2カートリッジ(10g、メタノールで平衡化)に適用した。このカートリッジを、メタノール(2カラム体積)、そして0.5Mギ酸のメタノール溶液(2カラム体積)で処理した。この酸溶液を蒸留し、黄色固体を得た。これをシリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ。溶離液：0~10%ジクロロメタン/メタノール。全送出物を回収)で精製した。主要(幅広)ピークに対応する画分を混合および蒸留して、黄色固体を得た。質量170mg。LCMSによる分析：2-[(2-tert-ブトキシカルボニル1-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)オキシ]-4-[(3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸含有混合物。m/z[M+H]+621.1。保持時間5.10分(LCMS法+ve 6分)。
【０３９５】
トリエチルアミン(0.116mL、0.8215mmоl)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.215g、0.5477mmоl)を、不純2-[(2-tert-ブトキシカルボニル1-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)オキシ]-4-[3(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシ酸(170mg)のアセトニトリル(4mL)懸濁液に加えた。ジメチルアミンのテトラヒドロフラン(0.7mL、2M)液を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留し、残留物を酢酸エチル(4mL)および飽和塩化アンモニウム溶液(4mL)に溶解した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して、茶色固体を得た(239mg)。シリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ；溶離液：20~70%石油エーテル40-60/酢酸エチル；UVトリガーにより回収)により精製した。いくつかのピークが観測され、LCMSで、全てがt-ブチル5-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを含んでいた。全ての回収された画分を混合し、t-ブチル 5-[6(ジメチルカルバモイル)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートを含む混合物を黄色固体(200mg)として得た。
【０３９６】
ジクロロメタン(2mL)およびトリフルオロ酢酸(2mL)を、t-ブチル5-[6-(ジメチルカルバモイル)-4-[3-(メトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]オキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(200mg)を含む混合物に加え、この混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸留した。残留物をメタノールに溶解し、SCXカートリッジ(10g、メタノールで平衡化)に適用した。このカートリッジをメタノール(2カラム体積)、続いて0.5Mアンモニアのメタノール(2カラム体積液)で洗浄した。このアンモニア溶液を蒸留して、黄色油を得た。質量136mg。これを、LCUV(酸性法1)で精製した。目的化合物に対応するピークをLCMSで特定し、これらの対応する画分を混合および蒸留した。残留物をメタノールに溶解し、MP-TsOHカートリッジ(1g、メタノールで平衡化)に適用した。このカートリッジをメタノール(2カラム体積)、続いて0.5Mアンモニアのメタノール溶液(2カラム体積)で洗浄した。このアンモニア溶液を蒸留して、目的化合物(22mg)を黄色油として得た。m/z[M+H]+548.2。保持時間3.07分(LCMS法+ve 6分)。
【０３９７】
適切な出発物質を用いて、方法Vによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０３９８】
方法V
1) 1-[[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オンの合成(実施例244)
【０３９９】
i) 4-クロロ-2-(クロロメチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン
【０４００】
2-(クロロメチル)-5-フェニル-3H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.50g、ex エナミン)のオキシ塩化リン(23mL)懸濁液を加熱して一晩還流(105°C)した。この反応物を冷却し、溶媒を蒸留した。トルエン(30mL)を加え、この混合物を再び蒸留した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解した。これを水(l×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過および蒸留して、目的化合物を黄色固体(1.45g)として得た。m/z[M+H]+294.8/296.8。保持時間4.99分(LCMS法+ve 6分)。これをさらに精製することなく次の段階で用いた。
【０４０１】
ii) [1-[2-(クロロメチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4-ピペリジル]メタノール
【０４０２】
4-ピペリジンメタノール(0.85g)を、4-クロロ-2-(クロロメチル)-5フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(1.45g)のエタノール(70mL)懸濁液に加えた。トリエチルアミン(1.4mL)を加え、この混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸留して、残留物を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)に溶解した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。混合有機層を塩水(1×100mL)で洗浄、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過および蒸留して、オフホワイトの泡(1.76g)を得た。これを、シリカクロマトグラフィー(50gカートリッジ。溶離液：0~50%石油エーテル40-60/酢酸エチル。UVトリガーにより回収)で精製した。主ピークに対応する画分を混合蒸留し、目的化合物を白色泡(1.10g)として得た。m/z[M+H]+373.9/375.9。保持時間4.67分(LCMS法+ve 6分)。
【０４０３】
iii) 1-[[4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン
【０４０４】
水素化ナトリウム(25mg、60w/w%鉱油液中)を窒素雰囲気下で2-ピロリジノンの乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に加えた。この混合物を10分間撹拌し、その後、[1-[2-(クロロメチル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-4ピペリジル]メタノール(100mg)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸留し、残留物を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に溶解した。これらの層を分離し、水層を酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。これらの混合有機層を塩水(1×10mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過および蒸留して、目的化合物(96mg)を黄色固体として得た。m/z[M+H]+424.0。保持時間3.95分(LCMS法+ve 6分)。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４０５】
iv) 1-[[4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン
【０４０６】
テトラブロモメタン(120mg)を1-[[4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン(102mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。ポリスチレン支持トリフェニルホスフィン(0.35g、2.04mmоl g-1)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この固体物質を濾取し、溶媒を蒸留して目的化合物を黄色固体(160mg)として得た。m/z[M+H]+484.9/486.9。保持時間4.97分(LCMS法+ve 6分)。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０４０７】
v) 1-[[4-[4-[[メチル-(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ]メチル]-1-ピペリジル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン(実施例244)
【０４０８】
1-[[4-[4-(ブロモメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン(160mg)のN,N’-ジメチルアミノピロリジン(0.5mL)溶液を、150°Cに30分間マイクロ波で加熱した(2回)。得られた濃茶色固体を酢酸エチルおよび水に溶解しようと試みたが、溶解しなかった。溶媒を蒸留し、残留物をジメチルスルホキシドおよびメタノール(1：1)に溶解し、その後、LCUV(塩基性法F)で精製した。目的化合物(LCMSによる)を含有する画分を混合および蒸留した。得られた茶色油を再びLCUV(塩基性法A)で精製し、目的化合物(12mg)を茶色ガラスとして得た。m/z[M+H]+519.0。保持時間2.88分(LCMS法+ve 6分)。
【０４０９】
適切な出発物質を用いて、記載の方法Vによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０４１０】
方法W
1) 2-[シクロブチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-N-メチル-アセトアミドの合成(実施例252)
【０４１１】
i) メチル-2-[シクロブチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]アセテート
【０４１２】
ブロモ酢酸メチル(15μL、0.158mmоl)を、室温で、N-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]シクロブタンアミン(50mg、0.132mmоl)および炭酸セシウム(51mg、0.158mmоl)の乾燥DMF(4mL)撹拌懸濁液に滴下した。この反応物を2時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した(3回)。これらの有機層を混合し、水で洗浄し、疎水性フリットを通過させて乾燥し、真空濃縮して、メチル2-[シクロブチル-[[1-(5フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]アセテートを無色油として得た(37mg)。LCMS RT=3.20。M+1=451。
【０４１３】
ii) 2-[シクロブチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-N-メチル-アセトアミド(実施例252)
【０４１４】
トリメチルアルミニウム溶液(2Mヘキサン類溶液、123μL、0.246mmоl)を、メチルアミン(2MTHF溶液、123μL、0.246mmоl)のDCM撹拌溶液に0°C窒素下で加えた。この反応物を15分間撹拌した後、室温に温めた。30分間撹拌した後、メチル-2-[シクロブチル-[[1-(5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4ピペリジル]メチル]アミノ]アセテート(37mg、0.082mmol)のDCM(0.5mL)溶液を滴下し、反応物を2時間撹拌した。さらに123μLのトリメチルアルミニウムおよびさらに123μLのメチルアミンを加え、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発し、残留物を0~5v/v%の7Mアンモニア/メタノールのDCM溶液を溶出して、カラムクロマトグラフィーで精製し、2-[シクロブチル[[1-(5フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-4-ピペリジル]メチル]アミノ]-N-メチル-アセトアミドを無色固体(6mg)として得た。LCMS RT=3.01。M+1=450。
【０４１５】
適切な出発物質を用いて、方法Wで調製したその他の化合物を表1に示す。
【０４１６】
方法X
1) [5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-ジピリミジン-6-イル]メタノール(実施例281)
【０４１７】
窒素雰囲気下0°Cで、メチル 5-フェニル-4-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(0.170g、0.354mmol)の乾燥THF(20mL)撹拌溶液に、DIBAL-Hの1M THF(1.42mL、1.42mmol)溶液をシリンジで滴下した。この反応物を、室温に温める前に、30分間撹拌した。この反応を飽和ロッシェル塩(10mL)で停止し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。この混合有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。この反応物を、塩基性溶離液を用いて、分取クロマトグラフィーで精製し、目的の生成物(0.0043g、3%)を得た。LCMS：Rt=2.76、453(M+1)。
【０４１８】
適切な出発物質を用いて、方法Xで調製したその他の化合物を表1に示す。
【０４１９】
方法Y
1) 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成(実施例184)
【０４２０】
i) エチル2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アセテート
【０４２１】
エチル2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4-H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アセテート(10g、0.0301mol)をN,N-ジエチルアニリン(50mL)およびオキシ塩化リン(150mL)中で115°Cに4.5時間加熱した。この混合物を真空濃縮して、残留物を氷水に注ぎ、一晩放置した。この水溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過後、DCMで抽出した。この反応をさらに10gのエチル2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4-H-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アセテートで繰り返し、DCM抽出物を第一バッチ分と混合した。溶媒を真空除去し、残留物を、まず石油エーテル/50：50v/vで、その後、石油エーテル/DCM25：75v/vの後、DCM(100%)で溶出して、シリカカラムクロマトフィーで精製した。さらなる画分を、上記カラムから、25%ジエチルエーテルのDCM溶液で溶出した。画分をTLCで分析し、混合濃縮して、エチル2-[4-クロロ-5-(4フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アセテートを茶色固体(14g)として得た。LCMSRT=4.83分、M+1=351。
【０４２２】
ii) 2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノール
【０４２３】
エチル2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アセテート(9.98g、0.285mol)を、窒素下で、乾燥THF(100mL)に溶解した。これに、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M THF溶液、95mL)を加えた。この反応物を、ロッシェル塩の飽和溶液を静かに加えて停止する前に、室温で5.5時間撹拌した。この混合物を1時間撹拌した後、一晩放置した。この混合物をDCM(3×700mL)で抽出した後、これらの抽出物を混合し、乾燥および真空濃縮した。この残留物をeluting withDCM、そして3：1v/vDCM/酢酸エチルで溶出して、シリカカラムクロマトグラフィーで精製した。これらの画分をTLCで分析し、混合および濃縮し、2-[4クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノールを茶色固体として得た(4g)。LCMS RT=4.25分。M+1=309。
【０４２４】
iii) 2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノール
【０４２５】
2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノール(150mg、0.0005mol)、トリエチルアミン(0.214mL、0.00154mol)および4-(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(0.091g、0.00055mol)をエタノール(5mL)に溶解し、55°Cで2時間加温した。その後、この反応物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。これらの有機物をPTFEフリットに通じて精製し真空で濃縮して、2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-[4(メトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノール(180mg)を得た。LCMS RT=4.33分。M+1=402。
【０４２６】
iv) 5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(実施例184)
【０４２７】
2-[5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エタノール(20mg、0.05mmоl)をTHF(1mL)に溶解し、これにトリエチルアミン(0.021mL、0.15mmоl)およびメタンスルホニルクロリド(0.1mmоl)を加えた。この反応物を50°Cで2時間撹拌した後、ピロリジン(18mg、0.25mmоl)を加え、この反応物を50°Cで一晩撹拌した。この反応物を水およびDCMに分配した。これらの有機物を真空濃縮し、残留物を、7.5v/v%7Mアンモニアのメタノール/DCM溶液を溶出して、分取TLCで精製し、5-(4-フルオロフェニル)-4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(10mg)を得た。LCMS RT=3.28分。M+1=455。
【０４２８】
2) 2-[4-[4-(メトキシメチル]-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの合成(実施例183)
【０４２９】
i) 2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2イル]酢酸
【０４３０】
エチル2-(4-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アセテート(100mg、0.285mmоl)、4-(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(52mg、0.314mmоl)およびトリエチルアミン(0.12mL、0.85mmоl)をエタノール(4mL)に溶解し、65°Cに6時間加熱した。その後、この反応物を150°Cにマイクロ波で10分間加熱した。この反応物を氷に注ぎ、DCMで抽出した。これらの抽出物を混合し、真空濃縮した。この残留物を非乾燥THF(2mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(48mg)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した後、もう一部の水酸化リチウム一水和物を加え(10mg)、この反応物をさらに2時間撹拌した。この反応混合物をIsolute NH2 SPEカラム(アンモニアのメタノール溶液で溶出)で精製し、2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]酢酸(107mg)を得た。
【０４３１】
ii) 2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノンの合成(実施例183)
【０４３２】
2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2イル]酢酸(24mg、0.06mmоl)、ピロリジン(5mg、0.067mmоl)、HATU(26mg)およびトリエチルアミン(0.025mL)をアセトニトリル(2mL)中50°Cで20時間撹拌した。この反応物を水およびDCMに分配した。これらの有機物を分離し、真空濃縮した。残留物を、10%メタノールのDCM溶液を溶出して、分取TLCで精製した。この単離したバンド分を、、酢酸エチルを溶出して、分取TLCで再精製し、2-[4-[4-(メトキシメチル)-1-ピペリジル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-1-ピロリジン-1-イル-エタノン(3mg)を得た。LCMS RT=4.61分。M+1=451。
【０４３３】
適切な出発物質を用いて、方法Yによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０４３４】
方法Z
1) 1-[4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミドの合成(実施例337)
【０４３５】
i) 8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
【０４３６】
テトラヒドロフラン(2mL)およびトリエチルアミン(0.10mL、0.71mmоl)を2,4ジクロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン(100mg、0.356mmоl)および8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(68mg、0.53mmоl)に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチル(2mL)および水(2mL)を加え、これらの層を分離した。水層を酢酸エチル(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過および蒸留して、茶色固体を得た(127mg)。これを、シリカクロマトグラフィー(10gカートリッジ。溶離液：0~30%石油エーテル40-60/酢酸エチル。全送出物を回収)で精製した。一組の画分を同定し、関連した画分を混合および蒸留して、茶色固体を得た(83mg)。これを再びLCUV(酸性法1)精製し、目的化合物を白色固体として得た(44mg)。m/z[M+H]+372.0/373.9。保持時間4.74分(LCMS法+ve 6分)。
【０４３７】
ii) 1-[4-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
【０４３８】
8-(2-クロロ-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(44mg、0.12mmоl)をアセトニトリル(3mL)中に懸濁した。ピロリジン-3-カルボキシアミド塩酸塩(36mg、0.24mmоl)およびトリエチルアミン(0.067mL、0.47mmоl)を加え、この混合物をマイクロ波で150°Cに30分間加熱した(2回)。さらなるバッチ分のピロリジン-3カルボキシアミド塩酸塩(36mg、0.24mmоl)およびトリエチルアミン(0.067mL、0.47mmоl)を加え、これらの混合物を150°Cに30分間マイクロ波で加熱した。溶媒を蒸留し、残留物をLCUV(酸性法1)で精製し、目的化合物を白色固体として得た(44mg)。m/z[M+H]+450.1。保持時間3.75分(LCMS法+ve 6分)。
【０４３９】
iii) 1-[4-[3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-y1]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド
【０４４０】
デス・マーチンペルヨージナン(50mg、0.12mmоl)を、1-[4-[3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3カルボキシアミド(40mg、0.089mmоl)のジクロロメタン(4mL)懸濁液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2mL)を加え、これらの層を分離した。水層をジクロロメタン(2×2mL)で抽出した。これらの混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(1×2mL)、疎水性フリットで濾過および蒸留し、目的化合物を白色固体として得た(46mg)。m/z[M+H]+448.1。保持時間3.59分(LCMS法+ve 6分)。
【０４４１】
iv) 1-[4-[3-(シクロブチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド(実施例337)
【０４４２】
ジブチル錫ジクロリド(5mg、0.016mmоl)を、1-[4-(3-オキソ-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボキシアミド(40mg、0.089mmоl)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に加えた。シクロブチルアミン(0.02mL、0.23mmоl)、続いてフェニルシラン(0.03mL、0.24mmоl)を加え、この混合物を100°Cに2時間マイクロ波で加熱した。この反応をメタノールで停止し、SCXカートリッジ(10g、メタノールで平衡化)に適用した。これをメタノール(2カラム体積)で洗浄した後、0.5Mアンモニアのメタノール(2カラム体積)溶液で溶離した。このアンモニア溶液を蒸留し、オフホワイトの固体を得た(35mg)。これをLCUV(酸性法1)で精製した。目的化合物を含有する画分をおよび蒸留して、白色固体を得、これをメタノールに溶解して、SCXカートリッジ(2g、メタノールで平衡化)に適用した。これをメタノール(2カラム体積)で洗浄し、0.5Mアンモニアのメタノール(2カラム体積)溶液で溶離した。このアンモニア溶液を蒸留し、目的化合物を白色固体として得た(16mg)。m/z[M+H]+503.1。保持時間2.99分(LCMS法+ve 6分)。
【０４４３】
方法AA
1) N-イソプロピル-4-[3-[2-(メタンスルホンアミド)エトキシメチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドの合成
【０４４４】
i) 4-[3-(2-ヒドロキシエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
【０４４５】
4-[3-(2-ヒドロキシエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド(1.87g、3.89mmоl)をDMF(20mL)中0°Cで撹拌した。トリエチルアミン(0.795g、1.10mL、7.78mmоl)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.682g、0.461mL、5.84mmоl)を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をDCM(100mL)に吸収させ、水で洗浄し(2×100mL)、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮し、4-[3-(2-ヒドロキシエトキシメチル)8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6カルボキシアミドを得た(2.67g)。LCMS：純度97%。RT=4.27分。M+1=559.20。
【０４４６】
ii) 4-[3-(2-アミノエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニルチエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
【０４４７】
2-[[8-[6-(イソプロピルカルバモイル)-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-8アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メトキシ]メタンスルホン酸エチル(0.3g、0.5mmоl)をNMP(2mL)に溶解した。アジ化ナトリウム(0.2g、3mmоl)を加え、この反応物を150°Cにマイクロ波で30分間加熱した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水で洗浄し(2×20mL)、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。得られた残留物をTHF(5mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(0.2g、0.8mmоl)を加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。これを加熱して5時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をDCMに吸収させ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を、DCMから90/10/1DCM/MeOH/NH4OHの勾配で溶出して、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、4-[(1R,5S)-3-(2-アミノエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドを得た(100mg)。LCMS：純度100%。RT=3.45分。M+1=480.20
【０４４８】
iii) N-イソプロピル-4-[3-[2-(メタンスルホンアミド)エトキシメチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド
【０４４９】
4-[3-(2-アミノエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-N-イソプロピル-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド(0.1g、0.2mmоl)をDCM(10mL)中0°Cで撹拌した。トリエチルアミン(0.04g、0.06mL、0.4mmоl)、続いてメタンスルホニルクロリド(0.04g、0.02mL、0.3mmоl)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をDCMに吸収させ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を酸性分取HPLC(方法1)で精製した。所望の画分を混合および減圧濃縮した。この残留物をDCMに吸収させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して、N-イソプロピル-4-[3-[2(メタンスルホンアミド)エトキシメチル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-5-フェニル-チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミドを得た(41mg)。
LCMS：純度100%。RT=4.10分。M+1=558.20
【０４５０】
適切な出発物質を用いて、方法Zによって調製した、その他の化合物を表1に示す。
【０４５１】
［生物学的試験］
ヘテロ四量体Kir3.1/3.4でコード化された、組換えG-タンパク質活性化内向き整流電流に対する化合物活性を、手操作によるホールセルパッチ法により評価した。このヘテロ四量体は、アセチルコリン/アデノシン-活性化カリウム電流を心臓内で伝導する孔形成チャネルを形成する。
【０４５２】
［Kir3.1/3.4電気生理学的方法］
ホールセルパッチクランプ検討のため、細胞(ラットKir3.1/3.4で安定的にトランスフェクトされたヒト胚芽腎臓293)をカバーガラスに播種して、記録を開始した。細胞は、単離細胞をパッチクランプ実験用に選択できるような密度で、滅菌済30mmペトリ皿上に播種した。これらのペトリ皿を加湿、ガス供給(5%CO2)されたインキュベーター中で、使用するまで37°Cで保存した。
【０４５３】
膜電流のホールセルパッチクランプ記録を、パルスソフトウェア(Ver.8.5x/8.6x/8.7x、HEKA、ドイツ)で制御された、HEKA EPC-9/10増幅器を用いた、パッチ電極と細胞間でのギガオームシール形成の後に、行った。細胞を播種したカバーガラスを倒立顕微鏡の試料台上に設置した記録チャンバーに入れた。この実験中、対象細胞を、細胞外溶液環境の制御を可能にするため、細胞のごく近傍に置いたカニューレを介して送達した液浴用溶液で連続的に表面かん流した。電流値が<-500pA(140mVでの電流)である細胞のみを実験に使用した。実験中、直列抵抗を最低70%補償した。
【０４５４】
電気生理電圧-ステッププロトコルおよびデータ解析を以下のように行った。データを5kHzでサンプリングし、2.5kHzの-3dBバンド幅でフィルターにかけた。細胞を-60mVの電圧で保持した。電流を、電圧ステップを+60mV(100ms)まで減極して誘発し、-140mV(100ms)までランプ再分極(0.4V.s-1)後、60mVに戻した。本実験中、このコマンド波形を10秒ごとに繰り返し与えた。-140mVにおける1~99%の時間での平均電流をパルスフィット・ソフトウェア(v8.x、HEKA社、ドイツ)を用いて解析した。この電圧プロトコルを適用して、液浴中での安定電流基準値を得、その後試験物質を調査対象細胞のごく近傍のカニューレを介して表面かん流した。この試験物質を、時間電圧プロトコルを繰り返し適用し記録する間、平衡化した。定常状態に到達時、細胞を、外的塩化カリウムを全く含まない(同一当量のNaClで置換された)、同一液浴用溶液で表面かん流した。同一の電流測定を、140mVにおける受動リークを評価するのに、カリウムの不在下で行った。リーク電流を、対照および定常状態の薬品電流値から差し引いた。リークの阻害割合(%)-試験物質存在下での差引電流を、対照-差引後リーク-プレ薬品値に対して、計算した。内部パッチ-ピペット溶液は以下の成分(mM)を含んでいた。：110KCl、20NaCl、0.9GTPyS、5Mg-ATP、5EGTA、10HEPES、KOHで補正してpH7.2.外的表面かん流組成(mM)は、以下の通りであった。150(または160)NaCl、10(または0)KCl、3CaCl2、1MgCl、10HEPES、NaOHで補正してpH7.4。
【０４５５】
［Kir3.1/3.4 Qパッチ法
Sophion Qパッチを用いた自動パッチクランプの検討のため、累積濃度反応実験を行い、イオンチャネル標的に対する組成物活性を決定した。電圧-クランプ実験を、Qパッチ-16またはQパッチ-48(Sophion Bioscience A/S)を用い、Kir3.1/3.4を安定発現しているHEK293細胞を用いて、行った。電圧波形(VHold-20mV、100msの60mVへのステップ、500ms以上の-120mVへのランプ、-120mVで100ms保持し、VHoldに戻る)を、Kir3.1/3.4電流を誘発するため、周波数0.1Hzで電圧-クランプ下で細胞に、繰り返し加えた。120mVでの平均電流を薬剤の不在下(IControl)および存在下(IDrug)で測定した。受動リークの評価を該的カリウムを除去(Izero)することで実施した。リーク電流を対照および薬剤記録から差し引いた。電流阻害(%)を[1{(IDrug-Izero)/(IControl-Izero)}]×100として計算した。データをS字状関数で近似し、IC50およびHill係数を得た。外部試験緩衝溶液は以下の通りであった(単位：mM)：40NaCl、100KCl、5CaCl2、1MgCl2、10HEPES pH7.4。内部溶液溶液の組成は以下の通りであった(単位：mM)：40K-グルコン酸塩、60KF、20NaCl、5Mg-ATP、0.9GTPgS、20EGTA、pH7.2。化合物をDMSO中に配合し、緩衝溶液中に希釈し、最終薬剤濃度を0.03~10μMおよび最終DMSO濃度を0.1~0.3%とした。
【０４５６】
電気生物的方法によって得たIC50データを表1に示し、Qパッチ法により得たIC50データを表2に示す。
【０４５７】
Aは500nM未満のIC50に対応する。
Bは500nMを超えるが3000nM未満のIC50に対応する。
Cは3000nMを超えるが10,000nM未満のIC50に対応する。
化合物のIC50が10,000nM未満の場合、その化合物を「活性」であるとみなす。
【０４５８】
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１３】
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【表１−３０】
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【０４５９】
【表２−１】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【０４６０】
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【０４６１】
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