(57)【要約】【課題】非標的組織に対する損傷を防ぐか、もしくは最小限に抑えるための選択的処置および／または処置部位の局部的な冷却と併せて、低温の長期処置時間方法で脂肪細胞を破壊することによって、脂肪沈着物を改善する組織リモデリングのシステムを提供する。【解決課題】患者の組織処置領域を覆う患者の皮膚に入射するように選択的にエネルギを付与する、エネルギ源およびこのエネルギ源に付随する送達アセンブリであって、付与されたエネルギの少なくとも一部が、皮膚と、皮膚および組織処置領域との間に介在する組織とを通過して、処置領域に伝播する、エネルギ源および付随送達アセンブリと、組織処置領域の少なくとも一部の温度を示す温度信号を生成する温度装置と、温度信号に応じて、皮膚に対する前記エネルギの付与を制御する制御装置とを備える。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の組織内の処置部位に十分なエネルギを送達して、この組織を４０℃よりも高い平均温度に加熱し、
前記処置部位内および前記処置部位の近位における温度を４７℃未満に維持して、前記処置部位の近位にある上皮組織または血管組織に実質的な損傷を与えずに、前記処置部位内の脂肪細胞に損傷を与えることを含む組織処置方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、８００ｎｍ〜１２００ｎｍの範囲の波長を有するレーザ放射線で行われる、方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、１０６４ｎｍの波長を有するレーザ放射線で行われる、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、約１〜１０Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を有するレーザ放射線で行われる、方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、約４〜６Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を有するレーザ放射線で行われる、方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、エネルギが、周期的なパルス放射線として、前記処置部位に供給される、方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内および前記処置部位の近位にて温度を４７℃未満に維持する工程は、前記処置部位の時間関数として前記温度を測定し、それに応じて前記エネルギ源からのエネルギの前記供給を調整することによって、少なくとも部分的に達成される、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法において、前記温度を測定する工程は、熱画像センサによって、達成される、方法。
【請求項９】
請求項７に記載の方法において、前記処置部位内および前記処置部位の近位にて温度を４７℃未満に維持する工程は、前記エネルギ源からのエネルギの前記供給を調整することによって、少なくとも部分的に達成される、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、約２分〜約６０分間行われる、方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記処置部位内の組織の前記加熱は、前記処置部位における組織を同時に冷却することをさらに含む、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、冷却がエネルギ供給の間、断続的である、方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、
エネルギの供給終了前に、患者の皮膚を操作して前記処置部位辺りにホールドを設けて、前記処置部位が前記患者の皮膚の２つの重なり部分の間に配置される工程をさらに含む方法。
【請求項１４】
患者の標的組織内の処置部位に、１つ以上の外因性発色団を送達し、該外因性発色団は、該処置部位中の内因性発色団より少なくとも２倍大きいエネルギ吸収係数を有し、
エネルギを前記処置部位に付与して、前記外因性発色団を含む前記標的組織を、前記発色団を有さない近位組織とは異なるように加熱し、
加熱が、前記外因性発色団から前記処置部位の前記標的組織へと行われて、前記組織がリモデルされる組織処置方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法において、前記エネルギは、レーザを用いて供給される、方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法において、前記外因性発色団は、前記レーザの波長におけるまたはその近傍のエネルギを選択的に吸収する、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記外因性発色団の１つは、シアニン色素である、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法において、前記外因性発色団の１つはインドシアニングリーンであり、供給されるレーザの波長は近赤外スペクトル内である、方法。
【請求項１９】
請求項１４に記載の方法において、前記１つ以上の外因性発色団は、エネルギの付与前に、前記標的組織に経皮的に供給される、方法。
【請求項２０】
請求項１４に記載の方法において、加熱が、前記外因性発色団から前記処置部位の前記標的組織へと、前記標的組織の平均温度を約４０℃より高い温度に上げるように行われる、方法。
【請求項２１】
請求項１４に記載の方法において、前記標的組織の近位にある組織が、エネルギ供給の間冷却される、方法。
【請求項２２】
Ａ．患者の組織処置領域を覆う該患者の皮膚に入射するように選択的にエネルギを付与する、エネルギ源およびこのエネルギ源に付随する送達アセンブリであって、前記付与されたエネルギの少なくとも一部が、前記皮膚と、前記皮膚および前記組織処置領域との間に介在する組織とを通過して、前記処置領域に伝播する、エネルギ源および付随送達アセンブリと、
Ｂ．前記組織処置領域の少なくとも一部の温度を示す温度信号を生成する温度装置と、
Ｃ．前記温度信号に応じて、前記皮膚に対する前記エネルギの付与を制御する制御装置であって、これにより、
ｉ．前記組織処置領域の温度が約４０℃〜約４７℃であり、
ｉｉ．前記組織処置領域の近位にある介在組織の温度が約４０℃未満である、制御装置とを備え、
前記組織処置領域内の脂肪細胞は、前記付与されたエネルギによって実質的に損傷を受け、前記組織処置領域の近位にある上皮組織および血管組織は、前記付与されたエネルギによって実質的に損傷を受けない組織処置システム。
【請求項２３】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記エネルギ源が、８００ｎｍ〜１２００ｎｍの範囲の波長を有する放射線として前記エネルギを生成するレーザである、システム。
【請求項２４】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記エネルギ源が、実質的に１０６４ｎｍの波長を有する放射線として前記エネルギを生成するレーザである、システム。
【請求項２５】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記エネルギ源が、約１〜１０Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を有する放射線として前記エネルギを生成するレーザである、システム。
【請求項２６】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記エネルギ源が、約４〜６Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を有する放射線として前記エネルギを生成するレーザである、システム。
【請求項２７】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記制御装置が、パルス放射線となるように前記付与されるエネルギを制御する、システム。
【請求項２８】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記温度装置が、前記処置領域の温度のモデルを測定し、この測定した温度のモデルから前記温度信号を生成する温度モデルプロセッサを有する、システム。
【請求項２９】
請求項２２に記載のシステムにおいて、前記温度装置が、前記患者の少なくとも一部の温度を検出し、この検出した温度から前記温度信号を生成する温度センサを有する、システム。
【請求項３０】
請求項２９に記載のシステムにおいて、前記制御装置が、前記温度信号に応じて前記付与されるエネルギを調整する、システム。
【請求項３１】
請求項２９に記載のシステムにおいて、さらに、
Ｄ．前記制御装置に応答して前記処置領域から熱を取り出す冷却装置を備えた、システム。
【請求項３２】
請求項３１に記載のシステムにおいて、前記冷却装置が、前記患者の前記皮膚近傍の熱伝達面に配置された熱交換器を有し、前記組織処置領域がこの熱交換器と熱伝達する、システム。
【請求項３３】
請求項３２に記載のシステムにおいて、前記制御装置が、前記エネルギ生成器および前記冷却装置を制御し、前記制御装置は、前記温度信号に応じて、前記エネルギ装置による前記皮膚への前記エネルギの付与および前記処置領域の冷却を制御し、これにより、
ｉ．前記組織処置領域の温度が約４０℃〜約４７℃であり、
ｉｉ．前記組織処置領域の近位にある介在組織の温度が約４０℃未満である、システム。
【請求項３４】
請求項３１に記載のシステムにおいて、前記制御装置は前記エネルギ生成器および前記冷却装置を制御し、前記制御装置は、前記温度信号に応じて、前記エネルギ装置による前記皮膚への前記エネルギの付与および前記処置領域の冷却を制御し、これにより、
ｉ．前記組織処置領域の温度が約４０℃〜約４７℃であり、
ｉｉ．前記組織処置領域の近位にある介在組織の温度が約４０℃未満である、システム。
【請求項３５】
請求項３２に記載のシステムにおいて、前記熱交換器は、ある材質のブロックを有し、
ｉ．前記材質は、相対的に高い熱伝導率を有し、
ｉｉ．前記材質は、前記エネルギに対して相対的に高い光透過性を有し、
ｉｉｉ．前記ブロックは、前記熱伝達面と相対的に良好に熱伝達し、
ｉｖ．前記ブロックは、それを貫通する１つ以上の経路を有し、該経路は、液体の熱伝導剤を通過させ、該熱伝導剤は、前記熱伝達面と相対的に良好に熱伝達する、システム。
【請求項３６】
請求項３５に記載のシステムにおいて、前記熱交換器の前記経路が、前記熱伝達面と略平行である、システム。
【請求項３７】
請求項３６に記載のシステムにおいて、前記熱交換器の経路が、互いに平行である、システム。
【請求項３８】
請求項３５に記載のシステムにおいて、前記熱交換器の経路が、互いに平行である、システム。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、2010年12月3日に出願された米国仮出願第61/419,440の優先権および利益を主張するものであり、その内容全体を参照により、本明細書中に援用する。
【技術分野】
【０００２】
本開示は、美容医療処置に関する。詳細には、本開示は、脂肪沈着物を改善することによる組織リモデリングのシステムおよび方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
不要な体脂肪の除去が、健康と美容の両方の観点から重要となっている。脇腹、腹部および大腿部などの様々な解剖学的部位におけるこれらの不要な脂肪沈着物（例えば、「ウエスト周りの余分な脂肪」）の低減は、その人自身のイメージにプラスの効果を与えるとともに、健康全般を改善することが示されている。ダイエットや運動などの常套手段は体脂肪を低減できるが、体の特定の部位はこのような手段に反応しない場合があり、脂肪蓄積の低減は、外科的処置や物理的除去なしでは達成が困難となり得る。脂肪吸引は、この状況に対しては妥当な治療の選択肢である。劇的な臨床改善が、この外科的処置で達成され得るが、術後の長い回復期間と金銭的な出費を伴う。そのため、迅速な術後の回復と低副作用プロファイルを伴う非侵襲または最小侵襲の処置にかなりの需要がある。局部的な脂肪を破壊する様々な方法が、従来の脂肪吸引の代わりとして登場している。レーザ、焦点式超音波、高周波装置、および選択的冷却融解を用いて、非侵襲的に達成される脂肪低減が開発されている。波長６３５ｎｍのレーザを脂肪細胞に照射する脂肪除去が主張されているが、この方法をさらに確立するためには、組織学的研究を含むさらなるエビデンスが依然必要とされる。焦点式超音波装置や高周波装置は、急激な加熱に依存するため、局所的な領域において深部の脂肪に熱損傷を与え、深部の小結節や長引く痛みが副作用として度々報告されている。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書に開示される発明は、皮下脂肪組織を破壊する低温処置の装置および方法に関する。これらの処置は、組織リモデリングおよび美容用途に適する。本発明は、処置部位における最適な温度範囲を維持するように、熱保存と冷却とのバランスを取ることを意図する。詳細には、本発明の組織処置方法は、患者の組織内の処置部位に十分なエネルギを送達して、該組織を４０℃よりも高い平均温度に加熱し、上記処置部位内および上記処置部位の近位における温度を４７℃未満に維持し、これにより、上記処置部位の近位にある上皮組織または血管組織にほとんど損傷を与えずに、上記処置部位内の脂肪細胞に損傷を与える。上記処置部位内の組織の加熱は、例えば約８００ｎｍ〜約１２００ｎｍの範囲の近赤外スペクトル、例えばこれに限定されるわけではないが１０６４ｎｍのレーザのような、深部組織への侵入が可能な波長を有するレーザ放射線で達成される。処置時間は、約２分〜約６０分の範囲でもよく、固有のフルエンス値によって決まる。したがって、そのような処置のための有用な出力密度範囲は、約１〜１０Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度、好ましくは、約４〜６Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を含む。
【０００５】
上記処置部位の熱制御は、複数のアプローチを個別に、また組み合わせて採用して達成される。一実施形態では、エネルギが、周期的なパルス放射線からなり、上記処置部位に送達される。一実施形態では、上記処置部位内および上記処置部位の近位における温度を４７℃未満に維持する工程は、上記処置部位の時間関数として上記温度を判定し、それに応じて上記エネルギ源からのエネルギの上記供送達を調整することによって、少なくとも部分的に達成される。温度判定は、例えば、熱画像センサによって達成される。いくつかの実施形態では、上記処置部位内および上記処置部位の近位における温度を４７℃未満に維持する工程は、上記エネルギ源からのエネルギの上記送達を調整することによって、少なくとも部分的に達成される。温度を制御するいくつかの有用な方法は、接触冷却機のような外部冷却手段を適用するようなアプローチ、または上記処置部位を１つ以上の相対的に低温の気流にさらすことに基づいた対流冷却で行われる。冷却は、処置と同時に行われてもよく、また処置後の炎症や痛みを低減するために、処置の終了から適切な時間行ってもよい。冷却は、エネルギ送達の間、断続的であってもよく、例えば温度センサで得られた温度情報に基づいて、処置中に冷却システムを作動させてもよい。冷却は、上記処置部位を操作して上記処置部位の近位にある組織の面積を増加させ、それによって、上記処置部位の近位にある組織の冷却速度を早めることによって行われてもよい。例えば、エネルギ送達の終了前に、患者の皮膚が操作されて上記処置部位辺りにホールド（褶曲構造、つかまれた部分）を設けて、上記処置部位が上記患者の皮膚の２つの重なり部分の間に配置されてもよい。
【０００６】
別の構成では、組織処置方法は、患者の標的組織内の処置部位に、１つ以上の外因性発色団を送達し、該外因性発色団は、該処置部位中の内因性発色団よりも少なくとも２倍大きいエネルギ吸収係数を有し、エネルギを上記処置部位に付与して、上記外因性発色団を含む上記標的組織を、上記発色団を有さない近位組織とは異なるように加熱する。加熱は、上記外因性発色団から上記処置部位の上記標的組織に行われて、これにより、上記組織がリモデルされる。一実施形態では、上記外因性発色団は、レーザの波長のエネルギまたはその波長の近傍のエネルギを選択的に吸収する。特定の実施形態では、上記外因性発色団の１つは、供給されるレーザ波長が近赤外スペクトル内である場合に有用であるインドシアニングリーンのようなシアニン色素である。上記外因性発色団は、レーザエネルギの付与前に、上記標的組織に経皮的に送達される。加熱が、上記外因性発色団から上記処置部位の上記処置部位の組織に行われ、上記標的組織の平均温度を約４０℃よりも上昇させる。上記標的組織の近位にある組織が、エネルギ送達の間、４７℃未満の平均温度に冷却される
【０００７】
別の構成では、本発明は、組織処置システムを提供する。上記システムは、患者の組織処置領域を覆う該患者の皮膚に入射するように選択的にエネルギを付与するエネルギ源と、このエネルギ源に接続された送達アセンブリとを備えてもよい。上記付与されたエネルギの少なくとも一部が、上記皮膚と、上記皮膚および上記組織処置領域との間に介在する組織とを通って、上記処置領域に伝播する。上記システムは、上記組織処置領域の少なくとも一部の温度を示す温度信号を生成する温度装置と、上記温度信号に応じて上記皮膚への上記エネルギの付与を制御する制御装置とをさらに備えてもよい。上記組織処置領域の温度は、約４０℃〜約４７℃であり、上記組織処置領域の近位にある介在組織の温度は、約４０℃未満である。したがって、上記組織処置領域内の脂肪細胞は、上記付与されたエネルギによってかなり損傷を受け、上記組織処置領域の近位にある上皮組織および血管組織は、上記付与されたエネルギによってほとんど損傷を受けない。
【０００８】
上記システムは、以下の特徴のうちの１つ以上を含んでもよい。上記エネルギ源は、８００ｎｍ〜１２００ｎｍの範囲、例えばこれに限定されるわけではないが１０６４ｎｍの波長を有する放射線からなり、上記エネルギを生成するレーザであってもよい。上記エネルギ源は、約１〜１０Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度、好ましくは、約４〜６Ｗ／ｃｍ２の平均出力密度を有する放射線からなる上記エネルギを生成するレーザであってもよい。また、上記制御装置は、パルス放射線としての上記付与されるエネルギを制御してもよい。上記温度装置は、上記処置領域の温度のモデルを判定し、これから上記温度信号を生成する温度モデルプロセッサを備えてもよい。上記温度装置は、上記患者の少なくとも一部の温度を検出し、これから上記温度信号を生成する温度センサをさらに備えてもよい。例えば、上記制御装置は、上記温度信号に応じて上記付与されるエネルギを調整してもよい。
【０００９】
上記システムは、上記制御装置に応答して上記処置領域から熱を取り出す冷却装置を、さらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、上記冷却装置は、上記患者の上記皮膚近傍の熱伝達面に配置された熱交換器を備えてもよい。これにより、上記組織処置領域は上記熱交換器と熱伝達する。いくつかの実施形態では、上記制御装置は、上記エネルギ生成器および上記冷却装置を制御する。これにより、上記制御装置は、上記温度信号に応じて、上記エネルギ装置による上記皮膚への上記エネルギの付与および上記処置領域の冷却を制御する。これにより、上記組織処置領域の温度は約４０℃〜約４７℃であり、上記組織処置領域の近位にある介在組織の温度は約４０℃未満である。上記熱交換器は、相対的に高い熱伝導率および上記エネルギに対して相対的に高い光透過を有する物質のブロックを備えもよい。該ブロックは、上記熱伝達面と相対的に良好に熱伝達する。上記ブロックは、それを貫通する１つ以上の経路を備える。該経路は、該剤が上記熱伝達面と相対的に良好に熱伝達するように、液体熱伝導剤を通過させる。いくつかの実施形態では、上記熱交換器の経路は、上記熱伝達面とほぼ平行であり、かつ／または上記熱交換器の複数の経路は互いに平行である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】皮膚発色団と、濃度が６５マイクロモルと６５０マイクロモルのＩＣＧ溶液との吸収係数を示す図である。
【図２】脂肪層の約４２℃〜約４６℃の温熱温度範囲を維持するようにパルス放射線を用いた、脂肪層内の温度プロファイルを示す図である。
【図３】組織ホールドの対向する２つの側面から照射される組織ホールドを示す図であって、処置部位を操作することによって、操作されない場合に比べて、標的組織は大幅に閉じ込められる一方、真皮組織の表面積が増加し、これによって、より大きなエネルギを標的組織に保存させながら、真皮組織をより強力に冷却できることを示す図である。
【図４】様々な出力密度を用いた腹部脂肪組織内の典型的な時間／温度プロファイルを示す図である。
【図５】処置後１ヶ月のヒトの脂肪組織を示す図であって、Ａは、壊死した脂肪組織の深層部を示す処置済み組織の組織断面を示し、Ｂは、処置済み組織からの脂肪検体を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
細胞下レベルにおいて、多くの研究によって、原形質膜（タンパク質と脂質の両方を含む）は外部熱に敏感であり、そのため原形質膜は、熱による細胞破壊処置の第一の標的であることが示されている。細胞の原形質膜に加えて、同様な脂質二重層の形態を有する他の器官／細胞小器官（構成型器官、ミトコンドリア、リボソーム、ゴルジ体、リソソーム、中心体、および小胞体を含む）、さらに細胞骨格および構造タンパク質も、細胞の損傷や破壊を生じさせる標的となり得る。通常、超生理学的な熱傷害は、複数の細胞小器官の熱による形態的および機能的な変化を伴う複雑な現象であり、多面的発現性（すなわち、複数標的の）作用を細胞に与える。
【００１２】
脂肪細胞膜の脂質二重層成分は、水和力のみによって結合しているため、脂質二重層は、熱損傷に最も弱い。生理学的な標準（すなわち、約４３℃）よりもわずか６℃高い温度であっても、脂質二重層の構造的完全性は失われる（Moussa N, Tell E, Cravalho E. 「Time progression of hemolysis or erythrocyte populations exposed to supraphysiologic temperatures」 J Biomech Eng 1979,101:213−217を参照）。1989年に、GaylorとRocchioは、超生理学的温度に対する分離細胞培養物中の哺乳類骨格筋細胞膜の安定性を、細胞内のカルボキシフルオセイン色素に対する膜透過性の変化の発生速度を定量することによって測定し、そして、細胞膜破壊についての一連の係数を提唱した。彼らは、超生理学的温度が温度依存の速度で膜に損傷を与えることと、細胞膜の溶解が、おそらく組織損傷の最初の破壊的現象であることを発見した。細胞膜は、加熱され４５℃で５分超維持されると、損傷の徴候を示す（Gaylor， D. C. 「Physical mechanism of celluar injury in electrical trauma」 Massachusetts Institute of Technology. Ph. D. Dissertation. （1989）を参照）。
【００１３】
損傷後、皮膚の表皮などの組織は完全に再生し得る。組織再生は、様々な成長因子の生成によって開始する。血管および線維芽細胞の成長因子が、新たな血管の増殖、線維芽細胞の増殖、およびコラーゲン生成を刺激し、機能する再生組織を与えて維持する。他方、脂肪組織等の組織は、長期にわたって（数年にわたって）、部分的に再生するのみである。
【００１４】
代表的な組織リモデリング処置では、皮膚表面の下の脂肪細胞が主要な標的となる。所与の経皮レーザ処置において、光は真皮を横断する必要があり、この真皮は様々な発色団を含む。そのため、深部の組織に選択的に保存され得るエネルギが低減され、そして真皮内および皮膚表面に加熱と望ましくない熱的影響を与える。
【００１５】
非標的組織への望ましくない熱的影響の問題を克服するために、我々は、いくつかの方法を開示する。１つの方法は、処置部位への経皮的な照射の前に、外因性発色団を処置部位に付与することを含み、該発色団は、該発色団を有する部位における標的組織（すなわち、深部の組織）による選択的エネルギ吸収を高める。なお、深部の組織としては、真皮層、皮下層、皮下組織および浅筋膜などがある。別の方法は、処置部位の温度制御を追及する様々な処置方法を含み、パルス放射線、組織の操作、外部冷却またはリアルタイムの温度モニタリング、ならびに外因性発色団の使用または不使用にかかわらずこれらの組み合わせの手法を含む。
【００１６】
＜外因性発色団＞
１つの例示的な方法では、外因性発色団が処置前に処置部位に導入される。この発色団は、例えば、ニードル注射器、タトゥーガン、または皮膚に浸透し標的部位に発色団を送達する高圧流体の超微細流を作り出す無針皮下注射装置などの注入を含む当技術分野で公知の様々な手法によって送達される。
【００１７】
有用な外因性発色団は、処置部位におけるヒト組織内でみられる任意の内因性発色団（例えば水、ヘモグロビン、メラニンなど）と比較して、（選ばれた治療光源の）規定された波長において、より高いエネルギ吸収を有する、任意の入手可能な医療用または食品用の色素の１つによって例示される。外因性発色団を選択する際、より高いエネルギ吸収度差が好ましい。特定の選択は、処置を受ける被験者と、処置部位の自然な色素沈着と、処置部位の生理機能や形態と、所望する処置結果（例えば、組織の積極的なリモデリングであるか、または処置部位の軽微な平坦化であるか）とに応じて異なる。副次的に配慮すべきことには、外因性発色団の光損傷の受けやすさ、および余分な発色団を処置部位から取り除く身体の能力が含まれる。処置の後、処置部位に可視量の外因性発色団が残存するのは望ましくない。
【００１８】
レーザは、現在入手可能な複数の光源のうちのいずれか１つから選択される。適切なレーザは、処置部位内の最も肉厚な箇所の真皮組織の深さに相当するか、またはそれよりも長い侵入深さのものである。この要件を満たすレーザの動作波長は不定であるが、現在の好ましいシステムは、電磁スペクトルの可視または近赤外領域の波長、より好ましくは、近赤外スペクトルの波長を用いる。好ましい波長の１つの例は、８００ｎｍである。この波長は、ヒト皮膚における主要な内因性発色団である血液および水における吸収が最小限である。さらに非限定的な例では、８００ｎｍの波長のレーザ源をエネルギ源として選択する場合、８００ｎｍ近辺で高吸収の任意の発色団が優れた第１選択である。インドシアニングリーン（ＩＣＧ）は、その吸収特性だけでなく、その商業的入手のしやすさ、およびヒト用としての安全性の実績により、外因性発色団として１つの有力な選択肢である。インドシアニングリーンは、シアニン色素であり、心拍出量、肝機能および肝臓血流の測定のため、ならびに眼部の血管造影のために医学的診断で広く使用されている。そのスペクトル吸収のピークは約８００ｎｍである。
【００１９】
上記の処置が可能な実施形態は、レーザのようなエネルギ源と、選ばれた発色団を脂肪層に送達して脂肪の光吸収を高める経皮注入システムと、必要に応じて、冷却機のような表面冷却システムと、そしておそらく、深部の組織内および皮膚表面の組織温度などの処置パラメータをモニタする、装置内の温度センサまたは手術室内の撮像システムとを含む。レーザは、処置部位の皮膚の厚さよりも深い侵入深さを有する複数の入手可能な光源のうちのいずれか１つである。上記の処置に適するレーザの好ましい動作波長は、それを用いた際の外因性発色団の吸収プロファイルに部分的に依存するが、現在の好ましい波長は、電磁スペクトルの可視または近赤外領域、より好ましくは近赤外領域のものである。現在の好ましい波長の１つの例は、８００ｎｍである。この波長は、ヒト皮膚の厚さよりも深い侵入深さを有する。脂肪層の光の吸収を高めるために、外因性発色団を１つ以上選択して経皮注入するのが、１つの選択肢である。
【００２０】
図１は、６５マイクロモルと６５０マイクロモルのＩＣＧ溶液の吸収係数と、ヒト真皮に自然に見つけられるいくつかの主要な内因性発色団の吸収係数とを比較する。８００ｎｍでは、６５０マイクロモルのＩＣＧ溶液は、血液（ヘモグロビンとデオキシヘモグロビンの両方に対して）よりも１４倍大きいエネルギ吸収を有し、そのエネルギ吸収は、水よりも７７００倍以上大きい。ヒトメラニンは、ＩＣＧ溶液と同程度の吸収係数を有するが、真皮組織の表面から１００マイクロメータ内の皮膚表皮に主に位置する。この内因性発色団は、処置ビーム経路において真皮の加熱を引き起こすため、この経路内またはその近位にある組織に熱損傷を起こす可能性があるが、必要であれば、皮膚の外面を十分に冷却することによってこの影響から保護し得る。さらに、色素のより少ない皮膚については、明るい肌タイプで体積密度が低いため、心配はほとんどない。表皮内のメラノソームの体積率（ｆｖ）は、皮膚の色によって異なり、肌の色が薄い白人はｆｖ＝１〜３％であり、よく日焼けした白人および地中海系の白人はｆｖ＝１１〜１６％であり、アフリカ系の人は、ばらつきがより大きく、ｆｖ＝１８〜４３％である。
【００２１】
＜熱制御＞
非標的組織の熱損傷を制限するための適応は、上記外因性発色団と併用されるか、またはそれら自体で用いられる。処置パラメータ、例えばレーザの位置、処置面への冷却板の接触、処置部位におけるレーザエネルギの照射期間および照射量、深部の組織内の標的部位および皮膚表面の温度などをモニタする温度センサ、撮像システム、レーザ制御システムのような機器が、参照により本明細書中に援用する我々の米国特許出願第12/135,967号に記載されている。外科的利用のための接触冷却システムは、同様に当技術分野で周知であり、本明細書に記載の方法と組み合わせると有用である。これらはすべて、処置ゾーン内の標的組織と非標的組織の両方における熱エネルギの保存を制御する方法を提供する。例えば、レーザによる周期的なパルスの発生は、参照により本明細書中に援用する我々の国際出願PCT/US2010/026211号に記載の通り、処置部位の熱の保存を調整する別の手段を提供する。
【００２２】
処置部位における平均組織温度を約４０℃よりも高く、より好ましくは約４２〜４６℃にまで上昇させる脂肪組織の温熱処置は、処置部位における脂肪細胞の熱傷を引き起こす。特に、４６℃は処置の上限ではなく、より高い温度（４７〜５０℃以上、例えば６０℃、７０℃、８０℃など）が細胞を変性させ、組織を切断さえする。また、これらより高い温度は、非標的組織の平均熱レベルを上昇させて二次的な損傷を引き起こす。このような熱による損傷は、脂肪細胞にアポトーシスまたはリポリーシスを起こさせる。残存する細胞残屑は、炎症と、その結果生じる免疫系の除去プロセスとを通して、体から次第に除去される。この除去プロセスは、部位の損傷程度に応じて数週から数ヶ月かかる。脂肪組織の再生プロセスは、極めて緩慢である（数年にもわたる）ため、処置部位内の脂肪の全体積は、存在していたとすればそのような脂肪の貯蔵部の機能を果たすであろう脂肪細胞が失われることによって低下する。
【００２３】
これを達成するために、ある期間、例えば適用する特定温度に応じて数分から数時間程度にわたって処置部位にレーザ照射を行って、処置部位において超生理学的温度（３７℃よりも高い温度）を得る。様々な好ましい実施形態は、処置における真皮温度を損傷閾値未満（すなわち、約４６〜４７℃未満）に維持しながら、温熱領域を標的組織内の脂肪層に実質的に限定しようとする。レーザパラメータ（例えば、照射パターン、フルエンス、照射時間）を選択し、皮膚表面上の冷却速度を考慮することによって、標的組織内の最適化された温度プロファイル／勾配が得られる。
【００２４】
１つの手法である選択的光加熱分解（ＳＰＴＬ）は、脱毛および表在性血管治療などの多くの光熱療法に広く用いられている。ＳＰＴＬの目標は、標的とする組織（例えば、脂肪細胞および脂質二重層構造）によって選択的または優先的に吸収される固有の波長であって、周辺組織（例えば、表皮）による吸収が少ないために周辺組織への熱的影響が少ない固有の波長を有するレーザ光のようなエネルギ源を選択することである。標的とする組織が、他の周辺組織に比べてかなり高いエネルギ吸収を有すれば、最適なＳＰＴＬが達成される。この効果は、固有の美容目的のために、特定の波長を有するレーザを選択することによって制御されることが多い。しかし、一定の処置では、波長の選択自体だけでは、標的組織と非標的組織との間に十分に大きなエネルギ吸収の差を生じさせて、周辺の非標的組織に多少の損傷を与えずに最適な治療効果を得るには十分ではない。我々は、非標的組織の二次的損傷を最小限に抑えるために、そのエネルギ吸収の差を大きくし、処置部位の加熱を制御するいくつかの方法を開発した。各方法について、順次述べる。
【００２５】
処置部位の温度を制御する１つの方法は、レーザ光をパルス状に当てることによって、放射線曝露を調整することに関する。図２に示すように、その組織透過性と、皮膚内の主要な発色団であるメラニンおよび水による吸収が相対的に低いことから、１０６４ｎｍの波長の近赤外レーザが選択される。例示的な出力密度は、１〜１０Ｗ／ｃｍ２であり、特に有用な範囲は、約４〜６Ｗ／ｃｍ２である。痛みのような過熱による望ましくない副作用を避けながら、標的組織において適切な温熱温度範囲（脂肪層において約４０〜５０℃）を維持するために、レーザをパルス化してオン／オフパターンを生じさせ、それにより温度を適切な温熱温度範囲で循環させる。レーザがオンになると、温度は、所望の範囲の上限にまで上昇する。周期的な中断によって標的部位の温度が低下し、さらに、必要に応じて外部装置を用いることによって冷却を促進することができる。レーザ照射は、組織温度が適切な温熱温度範囲よりも低下する前に再開する。パルスは、処置の期間中（例えば、図示のように約１６分）繰り返される。
【００２６】
図３は一実施形態を示し、この実施形態では、患者の組織が物理的に操作され、患者の皮膚Ｓにより囲まれ、皮下脂肪組織の内部の中心領域である「処置領域」Ｔを有する組織「ホールド（褶曲構造、つかまれた部分）」を形成する。組織処置システム１０が、処置領域Ｔを覆う領域にある患者の皮膚Ｓにエネルギを選択的に付与するように配置される。供給されたエネルギは、皮膚Ｓと、皮膚と組織処置領域の間の組織とを通過して、処置領域Ｔにまで伝播可能である。
【００２７】
組織処置システム１０は、エネルギ源および付属の送達アセンブリ１２と、制御装置１６と、冷却アセンブリ１８と、必要に応じて温度装置１４とを備える。図３の例示された実施形態では、エネルギ源は一対のレーザＬ１、Ｌ２を備え、各レーザは、ビーム形成オプティカルカプラＯＣ１、ＯＣ２からなる送達アセンブリに接続されている。他の実施形態では、異なる形態および異なる数のエネルギ源が用いられてもよい。
【００２８】
例示された随意の温度装置１４は、熱画像形成装置ＴＩからなり、処置組織近傍の皮膚Ｓの熱フットプリントに基づいて患者の組織を表す温度信号を生成する。他の実施形態では、患者の熱的モデルと、処置組織に付与されたエネルギおよび処置組織から抽出されたエネルギとに基づいて、直接的または間接的に、処置組織および近接組織の温度の推定値を生成するプロセッサを含む、他の温度信号生成形態が用いられてもよい。
【００２９】
冷却アセンブリ１８は、冷却器からなり、患者の皮膚Ｓの一部と密接に熱接触し、そして組織処置領域Ｔと熱伝達するように構成された面ＨＥ−Ｓを有する熱交換器ＨＥを備える。様々な実施形態では、熱交換器は、患者の皮膚を通過する液体熱伝導剤によって、または熱電性の伝熱装置などの公知の制御冷却装置によって、患者の皮膚から熱を取り出すように構成されてもよい。一構成では、液体冷却剤を用いて、この冷却剤がレーザ放射線に対して透過な構造物の管を流れる。このため、冷却構造物が組織処置領域を覆う患者の皮膚に直接配置されることが可能になる。冷却剤の温度および流速は、組織処置領域内の患者の組織の温度を所望の範囲に維持するように、制御装置によって調整可能に制御されてもよい。さらに、熱交換器は、剛体または半剛体であってもよく、皮膚表面になじむように柔軟性を有してもよい。
【００３０】
エネルギ源および接続された送達アセンブリ１２と、温度装置１４（およびその生成した温度信号）と、冷却アセンブリ１８とは、すべて制御装置１６に接続される。これらの構成要素は、制御装置１６の制御の下で動作して、患者の皮膚に対するビームＢによるエネルギの付与（および、必要に応じて、患者の皮膚からの面ＨＥ−Ｓにおけるエネルギの抽出）を制御する。これにより、
ｉ．組織処置領域の温度は約４０℃〜約４７℃であり、
ｉｉ．組織処置領域の近位にある、表皮と組織処置領域の間の組織の温度は約４０℃未満である。
これによって、組織処置領域内の脂肪細胞は付与されたエネルギによってかなり損傷を受け、組織処置領域の近位にある、上皮組織および血管組織は付与されたエネルギによってほとんど損傷を受けない。
【００３１】
処置中、患者の皮膚ホールドは、対向する外側面から、レーザビームＢを照射される（さらに、冷却される）。光路に沿って放射線を収束／重複することにより、組織ホールド中の熱束が増加し、ホールドの各側面での経皮の冷却は、単一のビームによるアプローチと同様に、作用する。これによって、脂肪組織の加熱効率が高まり、望ましくない処置部位組織の損傷を低下させつつ、より良好な脂肪低減をもたらす。組織処置システムの他の適用では、処置は同様に行われるが、ホールドを形成する患者の皮膚の操作を行わずに組織処置領域の片面のみから照射してもよい。
【００３２】
図４は、図３に示した両側処置の装置によって、１８ｍｍのスポットサイズを有する波長１０６４ｎｍのレーザを用いて処置されたヒト腹部の脂肪についての生体内での時間／温度プロファイルを示す。２つの出力密度、４．７Ｗ／ｃｍ２と５．９Ｗ／ｃｍ２を用いた。外部のサーマルカメラによってモニタしながら、皮膚表面温度を３０℃未満に維持するために外気による部位の冷却を採用した。皮下脂肪層の温度を皮膚の下約１ｃｍに挿入した熱量検出器によってモニタした。この位置は、Ｔｍａｘが観察された位置に合致する。５．９Ｗ／ｃｍ２では１３３秒後、４．７Ｗ／ｃｍ２では２５０秒後に、温度がそれぞれ４０℃を超えた。
【００３３】
図５は、処置後１ヶ月のヒト腹部の組織に対する影響を示す。１８ｍｍのスポットサイズを有し、５．１Ｗ／ｃｍ２の出力密度を採用する１０６４ｎｍレーザを３０分間の処置に用い、レーザが、処置時間の約６６％で「オン」となるようにパルスを発生させた。図５のＡは、ＨＥ染色された組織生検を示す。ここでは、真皮層の下の脂肪組織内深部において壊死した領域が明らかである。図５のＢは、脂肪検体の全体の形態を断面で示す。壊死したゾーンが、上書きした楕円内に示される組織の中央部分に見られる。いずれの組織サンプルにおいても、真皮組織は損傷を受けていなかった。
【００３４】
＜均等物＞
本発明の他の変形が可能であり、記載した発明の範囲に均等またはその範囲内であると見なされる。例えば、均一なビームレーザシステムについて説明したが、不均一なビームが用いられてもよい。このような不均一な出力ビームは、いずれも参照により本明細書中に援用する我々の米国特許第7,856,985号および国際出願PCT/US10/26432に記載されている。深部へエネルギを供給する別の均等な源は、処置部位の皮膚の厚さよりも長い焦点深度を有する焦点式超音波装置である。別の実施形態では、走査システムを備える焦点式超音波装置を用いて、焦点式超音波エネルギで処置部位全体を均一に覆ってもよい。さらに他の実施形態では、ＲＦエネルギを用いて標的組織に温熱状態を引き起こしてもよい。本システムおよび方法に対する他の変形は、本明細書に含まれる教示を考慮して、関連する医療分野における当業者に明らかになるだろう。
【符号の説明】
【００３５】
ＯＣ１，ＯＣ２    送達アセンブリ
１２              エネルギ源
１４              温度装置
１６              制御装置
【図１】
2014503255.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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