(57)【要約】  特定の実施形態では、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、i)ゲル化剤を含むコア、(ii)コアを被包する任意選択のバリア層、および(iii)コアまたはバリア層を被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層、および(iv)任意選択の制御放出性賦形剤を含み、剤形が、即時放出または制御放出を提供し、約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、非経口または経鼻投与に適していない、剤形が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含むコア、
(ii)コアを被包するバリア層、および
(iii)バリア層を被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項２】
約2個〜約75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含むコア、
(ii)コアを被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも85%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項３】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含む圧縮コア、
(ii)コアを被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層、および
(iii)活性層中に含まれているかまたは活性層上に層形成されている制御放出性賦形剤、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、1時間で薬物の約10%〜約30%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項４】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含む圧縮コア、
(ii)コアを被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
活性層形成粒子が、制御放出性マトリックス中に分散しており、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、1時間で薬物の約10%〜約30%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項５】
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した被粉砕剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項６】
粘度が、約10cP〜約100Cpである、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項７】
粘度が、約25cP〜約75Cpである、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項８】
ゲル化剤の量が、薬物の量以下である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項９】
ゲル化剤の量が、薬物の量未満である、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１０】
ゲル化剤の量が、薬物の量より多い、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１１】
ゲル化剤対薬物の比が、約5:1〜約1:5である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項１２】
ゲル化剤対薬物の比が、約3:1〜約1:3である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項１３】
ゲル化剤対薬物の比が、約1:1〜約1:1.5である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項１４】
ゲル化剤対薬物の比が、約1:1.25である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項１５】
ゲル化剤対薬物の比が、約1.5:1〜約1:1である、請求項1から4のいずれかに記載の放出性剤形。
【請求項１６】
ゲル化剤対薬物の比が、約1.25:1である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項１７】
ゲル化剤が、糖、糖由来のアルコール、セルロース誘導体、ガム、ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１８】
ゲル化剤が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１９】
バリア層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドンまたはそれらの混合物を含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項２０】
複数の粒子が、治療有効量の薬物を含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項２１】
薬物が、オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項２２】
薬物が、オピオイドアゴニストである、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項２３】
オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載の剤形。
【請求項２４】
オピオイドアゴニストが、オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項22に記載の剤形。
【請求項２５】
約5mgのオキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、請求項24に記載の剤形。
【請求項２６】
コアが圧縮錠剤の形態である、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項２７】
約2個〜約75個の粒子を含む、請求項26に記載の剤形。
【請求項２８】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項26に記載の剤形。
【請求項２９】
約15個〜約25個の粒子を含む、請求項26に記載の剤形。
【請求項３０】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項26に記載の剤形。
【請求項３１】
コアが、球状ビーズの形態である、請求項1から41のいずれかに記載の剤形。
【請求項３２】
約50個〜約500個の粒子を含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項３３】
約75個〜約350個の粒子を含む、請求項32に記載の剤形。
【請求項３４】
約100個〜約300個の粒子を含む、請求項32に記載の剤形。
【請求項３５】
約150個〜約250個の粒子を含む、請求項32に記載の剤形。
【請求項３６】
約25%〜約99%のコアを含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項３７】
約50%〜約95%のコアを含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項３８】
約65%〜約85%のコアを含む、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項３９】
バリア層が、約1%(w/w)〜約10%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに塗布される、請求項1に記載の剤形。
【請求項４０】
バリア層が、約4%(w/w)〜約7%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに塗布される、請求項1に記載の剤形。
【請求項４１】
非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストをさらに含む、請求項22に記載の剤形。
【請求項４２】
各粒子が、
(iv)活性層を被包する第2のバリア層、および
(v)第2のバリア層を被包する、非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む第2の活性層
をさらに含む請求項1に記載の剤形。
【請求項４３】
複数の粒子が、薬学的に許容されるカプセル内に含まれている、請求項1から4のいずれかに記載の剤形。
【請求項４４】
薬学的に許容されるカプセル内に含有されている希釈剤をさらに含む、請求項43に記載の剤形。
【請求項４５】
希釈剤がサッカライドである、請求項44に記載の剤形。
【請求項４６】
サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項44に記載の剤形。
【請求項４７】
サッカライドがラクトースである、請求項44に記載の剤形。
【請求項４８】
希釈剤がポリエチレングリコールである、請求項44に記載の剤形。
【請求項４９】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項５０】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項５１】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項５２】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項５３】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約98%を放出する、請求項1または2に記載の剤形。
【請求項５４】
複数の粒子を含む即時放出性経口剤形を調製する方法であって、
(i)ゲル化剤を含む複数のコアを調製するステップと、
(ii)コアを被包するバリア層を塗布するステップと、
(iii)バリア層を被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層を塗布するステップと
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記方法。
【請求項５５】
複数の粒子を含む即時放出性経口剤形を調製する方法であって、
(i)ゲル化剤を含む複数のコアを圧縮するステップと、
(ii)コアを被包するバリア層を場合により塗布するステップと、
(iii)バリア層を被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層を塗布するステップと
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記方法。
【請求項５６】
約2個〜約75個の粒子を含む即時放出性経口剤形を調製する方法であって、
(i)ゲル化剤を含む複数のコアを調製するステップと、
(ii)コアを被包するバリア層を場合により塗布するステップと、
(iii)バリア層を被包する、乱用されやすい薬物を含む活性層を塗布するステップと
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記方法。
【請求項５７】
薬学的に許容されるカプセルに複数の粒子を含有させるステップをさらに含む、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
複数の粒子を含有するカプセルに希釈剤を加えるステップをさらに含む、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
複数の粒子と希釈剤とを混合するステップと、薬学的に許容されるカプセルに混合物を含有させるステップとをさらに含む、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６０】
希釈剤がサッカライドである、請求項58に記載の方法。
【請求項６１】
サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
サッカライドがラクトースである、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
希釈剤がポリエチレングリコールである、請求項58に記載の方法。
【請求項６４】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、60分以内に薬物の少なくとも約98%を放出する、請求項54から56のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から53のいずれかに記載の剤形を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項７０】
疼痛の処置方法であって、それを必要とする患者に、請求項22から25および請求項41または42のいずれかに記載の剤形を投与するステップを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不正改変および乱用が起こりにくい医薬剤形（pharmaceutical dosage form）の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、乱用の対象となることがある。例えば、ある特定の用量のオピオイドアゴニストを非経口投与する場合、同一用量を経口投与する場合と比較すると、より効力が高いことがある。一部の製剤は、不正改変されて、製剤中に含有されるオピオイドアゴニストが不正使用される恐れがある。経口用途のオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者により粉砕されるかまたは溶媒(例えば、エタノール)により抽出されて、製剤中に含有されるオピオイドが処方箋なく不正使用(例えば、経鼻投与または非経口投与)されることがある。
【０００３】
当技術分野において、オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を管理するための試みが以前から行われてきた。例えば、ペンタゾシンとナロキソンとの組合せが、米国において入手可能な錠剤で利用されており、Sanofi-Winthrop社からTalwin(登録商標)Nxとして市販されている。Talwin(登録商標)Nxは、50mg塩基に相当するペンタゾシン塩酸塩および0.5mg塩基に相当するナロキソン塩酸塩を含有している。Talwin(登録商標)Nxは、中度から重度の疼痛軽減用に適応されている。この組合せ中に存在しているナロキソンの量は、経口摂取の場合低い活性を有しており、また、ペンタゾシンの薬理作用への干渉は最小限である。しかし、非経口的に投与されるこのナロキソンの量は、麻薬性鎮痛剤に対して深刻な拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの含有は、この剤形を溶解および注射する場合に起こる、経口用ペンタゾシンを誤用する形態を抑制するように意図されている。したがって、この1回服用量は、以前の経口用ペンタゾシン製剤よりも、非経口により誤用する可能性は低い。1978年以来、ドイツにおいてチリジン(50mg)およびナロキソン(4mg)を含む所定の組合せ治療が重度の疼痛を管理するため利用可能となっている(Valoron(登録商標)N、Goedecke)。これらの薬物を組み合わせる論理的根拠は、有効な鎮痛軽減、およびモルヒネ受容体におけるナロキソン誘発性の拮抗作用によるチリジンの薬物依存の予防である。疼痛処置のために、ブプレノルフィンとナロキソンの所定の組合せが、ニュージーランドにおいて、1991年に導入された(Temgesic(登録商標)Nx、Reckitt & Colman)。
【０００４】
非経口乱用および／または経鼻乱用が起こりにくい、乱用されやすい薬物を含有する剤形が、当技術分野において必要とされている。オピオイド鎮痛剤の場合、非経口乱用および／または経鼻乱用を阻止するために製剤中にアンタゴニストを含有させることのみに頼るだけではない不正改変抵抗性製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の特定の実施形態の目的は、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む、不正改変抵抗性の即時放出性または制御放出性固形経口剤形を提供することである。
【０００６】
本発明の特定の実施形態の目的は、他の剤形より非経口による乱用がなされにくい活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む即時放出性または制御放出性固形経口剤形を提供することである。
【０００７】
本発明の特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用がなされにくい活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む即時放出性または制御放出性固形経口剤形を提供することである。
【０００８】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、他の剤形より流用がなされにくい活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む即時放出性または制御放出性固形経口剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、ヒト患者における疾患または状態(例えば、疼痛)の処置であって、本明細書で開示されている即時放出性または制御放出性固形経口剤形を、それを必要とするヒト患者に投与することによる処置である。
【００１０】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、剤形が乱用される可能性を低減しながらも、オピオイド鎮痛剤を含む即時放出性または制御放出性固形経口剤形によりヒト患者における疼痛を処置する方法を提供することである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、本明細書で開示されている活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の即時放出性または制御放出性固形経口剤形を製造する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、疾患状態(例えば、疼痛)を処置するための、本明細書で開示されている不正改変抵抗性剤形の製造における医薬(例えば、オピオイド鎮痛剤)の使用を提供することである。
【００１３】
本発明の上記の目的および他の目的は、特定の実施形態において、複数の粒子を含む即時放出性固形経口剤形であって、各粒子が(i)ゲル化剤を含むコア、(ii)コアを取り囲む任意選択のバリア層および(iii)バリア層を取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層を含む剤形を対象とする本発明により実現することができる。
【００１４】
特定の実施形態では、複数の粒子は、薬学的に許容されるカプセル内に含有されている。特定の他の実施形態では、複数の粒子は、錠剤に圧縮されている。特定の実施形態では、カプセルまたは錠剤は、薬学的に許容される希釈剤をさらに含有している。
【００１５】
特定の実施形態では、本発明は、単位用量の即時放出性または制御放出性固形経口剤形であって、前記単位用量が約2個〜約75個の粒子を含んでおり、各粒子は、(i)ゲル化剤を含むコア、および(ii)コアを取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層を含む、単位用量を対象としている。特定の実施形態では、単位用量は、薬学的に許容されるカプセル内に含有されている。特定の他の実施形態では、単位用量は粒子の圧縮から形成される錠剤である。特定の実施形態では、単位用量は、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、単位用量の即時放出性または制御放出性固形経口剤形であって、前記単位用量が約2個〜約75個の粒子を含んでおり、各粒子は、(i)ゲル化剤を含むコア、および(ii)コアを取り囲むバリア層、および(iii)コア上のバリア層を取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層を含む、単位用量を対象としている。特定の実施形態では、単位用量は、薬学的に許容されるカプセル内に含有されている。特定の他の実施形態では、単位用量は粒子の圧縮から形成される錠剤である。特定の実施形態では、単位用量は、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む。
【００１７】
制御放出性固形経口剤形を対象とする実施形態では、制御放出性賦形剤は、活性層に含むことができるか、または活性層を取り囲む別の層中に含むことができる。他の実施形態では、活性層形成粒子は、制御放出性マトリックスに組み入れることができる。
【００１８】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約85重量%、または少なくとも約90重量%、または少なくとも約95重量%の薬物を45分以内に放出する。
【００１９】
特定の実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約90重量%、または少なくとも約95重量%、または少なくとも約98重量%の薬物を60分以に放出する。
【００２０】
他の実施形態では、本明細書に開示されている固形経口剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpm、その後37℃、pH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解により測定した場合、制御放出性製剤(例えば、12時間毎または24時間毎の投与向け)を示すインビトロ放出速度を有する。
【００２１】
他の実施形態では、単位用量の剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む即時放出性固形経口剤形を調製する方法であって、(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアがゲル化剤を含むステップ、および(ii)各コアを取り囲むよう、乱用されやすい薬物を含む活性層を塗布するステップ、を含む方法を対象とする。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む即時放出性固形経口剤形を調製する方法であって、(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアがゲル化剤を含むステップ、(ii)各コアを取り囲むよう、バリア層を塗布するステップ、および(iii)各コア上のバリア層を取り囲むよう、乱用されやすい薬物を含む活性層を塗布するステップ、を含む方法を対象とする。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む制御放出性固形経口剤形を調製する方法であって、(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアがゲル化剤を含むステップ、および(ii)乱用されやすい薬物および制御放出性賦形剤を含む活性層を、各コアを取り囲むよう塗布するステップ、を含む方法を対象とする。任意選択のバリア層は、コアと活性層との間、および/または活性層の表面とすることができる。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む制御放出性固形経口剤形を調製する方法であって、(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアがゲル化剤を含むステップ、(ii)乱用されやすい薬物を含む活性層を、各コアを取り囲むよう塗布するステップ、および(iii)制御放出性賦形剤を含む制御放出性層を、各活性層形成コアを取り囲むよう塗布するステップ、を含む方法を対象とする。任意選択のバリア層は、コアと活性層との間、活性層と制御放出層との間、および/または制御放出層の表面とすることができる。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む制御放出性固形経口剤形を調製する方法であって、(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアがゲル化剤を含むステップ、(ii)乱用されやすい薬物を含む活性層を、各コアを取り囲むよう塗布するステップ、および(iii)複数の活性層形成コアを制御放出性マトリックスに分散させるステップ(例えば、コアと制御放出性賦形剤を混合して錠剤に圧縮することにより)、を含む方法を対象とする。任意選択のバリア層は、賦形剤と混合する前の、コアと活性層との間、および/または活性層の表面とすることができる。
【００２７】
特定の実施形態では、本方法は、薬学的に許容されるカプセル内に粒子を含有させて単位用量を形成するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、本方法は、粒子を錠剤に圧縮して単位用量を形成するステップをさらに含む。特定の実施形態では、単位用量は、約2個〜約75個の粒子を含む。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約85重量%、もしくは少なくとも約90重量%、または少なくとも約95重量%の薬物を45分以内に放出する、本明細書に開示されている剤形を調製する方法を対象とする。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約90重量%、もしくは少なくとも約95重量%、または少なくとも約98重量%の薬物を60分以に放出する、本明細書に開示されている固形経口剤形を調製する方法を対象とする。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpm、その後37℃、pH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解により測定した場合、制御放出性製剤(例えば、12時間毎または24時間毎の投与向け)を示す活性薬剤を放出する、本明細書に開示されている固形経口剤形の調製法を対象とする。
【００３１】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されている剤形の調製法であって、単位用量の剤形(被粉砕または未粉砕物)に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する、方法を対象としている。
【００３２】
特定の実施形態では、本発明は、疾患または状態(例えば、疼痛、下痢または便秘)を処置する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で開示した即時放出剤形を投与するステップを含む、方法を対象とする。
【００３３】
本発明を記載する際、以下に示される通り、以下の用語が使用されることになる。本明細書で使用する場合、単数形「a」「an」および「the」には、文脈が明白に特に示さない限り、複数の指定対象(reference)も含まれる。したがって、例えば、「活性薬剤」に対する言及には、単一の活性薬剤および2種以上の異なる活性薬剤の混合物が含まれ、また、「ゲル化剤」に対する言及には、単一のゲル化剤および2種以上の異なるゲル化剤の混合物などが含まれる。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬剤」および「薬物」とは、その目的のため政府系機関により承認されているか否かに関わりなく、治療的、予防的、または他の所期の効果を生じることが意図されている任意の物質のことを指す。特定の作用剤に関するこれらの用語は、薬剤のすべての薬学的に活性な形態（薬剤の遊離塩基形態を含む）、およびすべての薬学的に許容される塩、錯体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物およびそれらの混合物であって、当該形態が薬学的に活性であるものが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「治療的に有効な(治療有効)」とは、所望の治療結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与速度のことを指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「予防的に有効な(予防有効)」とは、所望の予防結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与速度のことを指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向だけが異なる個々の分子の異性体すべてに関する一般用語である。異性体には、相互に鏡像ではない(ジアステレオマー)、1つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体が含まれる。
【００３８】
「鏡像体」または「鏡像性の」という用語は、その鏡像に重なり合わない分子を指し、それ故に光学活性であり、鏡像体は、ある度合いで偏光面を一方向に回転させ、またその鏡像は、上記と同じ度合いで反対の方向に偏光面を回転させる。
【００３９】
用語「不斉中心」とは、4つの異なる基が付着している炭素原子を指す。
【００４０】
用語「ラセミの」とは、鏡像異性体混合物を指す。
【００４１】
用語「分割」とは、ある分子の2種の鏡像体の1つを分離する、もしくは濃縮する、または除去することを指す。
【００４２】
用語「患者」とは、処置の必要性を示唆する、ある特定の症状の臨床的徴候、または症状を示しており、状態に対して防止的または予防的な処置が行われるか、または処置すべき状態と診断された対象、特にヒトを意味する。用語「対象」は、「患者」という用語の定義を含み、またあらゆる点、またはある特定の状態に関して、完全に正常な個体を除外するものではない。  
【００４３】
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など;スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;アミノ酸塩、例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など;金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など; 有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン(discyclohexylamine)塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ppm」とは、「100万分の1」を意味する。14-ヒドロキシコデイノンに関すると、「ppm」とは、ある特定の試料製品中の100万分の1の14-ヒドロキシコデイノンを意味する。14-ヒドロキシコデイノンのレベルは、当技術分野で公知の任意の方法、好ましくはUV検知を使用するHPLC分析により測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例6の溶出結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
ゲル化剤は、乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含有している剤形の乱用を阻止するために、医薬製剤における使用が考えられてきた。乱用される形態の1つに、非経口投与などまたは粘膜表面を通る吸収による不正使用のためにそこに含有されている薬物を遊離する目的で、制御放出性剤形を粉砕するというものがある。ゲル化剤を有する剤形を粉砕し、次に溶液を混合すると、注射針中に薬物を抜き取るのを阻害して、これにより非経口乱用を妨げることができる粘度が得られる。同様に、被粉砕剤形を粘膜表面(例えば、鼻腔)に適用する場合、組成物は、粘膜の水分と接触するとゲル化をすることになり、これにより吸収が阻害される。
【００４７】
乱用薬物の制御放出性剤形は、剤形を粉砕することにより、除放性(例えば、12〜24時間)を通常意図している量の活性薬剤を遊離することができるので、不正改変防止技術を開発しようと、かなりの関心がもたれてきた。
【００４８】
即時放出性剤形も、所期の経路以外により投与される場合、乱用の対象となり、また社会的な安全性問題を提示する。即時放出性剤形にゲル化剤を組み入れる際に克服すべき問題の1つは、不正使用を阻害するのに十分な量でゲル化剤を含ませると、こうした作用剤が剤形に付与することができる、制御放出性である。
【００４９】
特定の状況では、即時放出性または制御放出性剤形は、例えば、そのままの剤形を液体に接触させてその中に含有される活性薬剤を溶解することにより、粉砕することなく乱用される可能性がある。これは、こうした剤形は表面積がより大きいことおよび溶解が増大することを考慮すると、粒子形態にあるそのままの剤形は特別な問題となり得る。
【００５０】
制御放出性と即時放出性の多粒子製剤の両方とも、本発明により対処することができる、(i)製造の困難さ、(ii)活性薬剤の用量間変動、(iii)薬物動態変動、(iv)食物との投与による変動、および(v)患者間変動などの製剤化問題および薬物動態上の問題を有し得る。
【００５１】
即時放出性および制御放出性剤形は、急性および慢性状態の両方の管理(例えば、オピオイド鎮痛剤による疼痛管理)において、生命に関わる役割を果たす。したがって、所期の放出プロファイルに従い有効血漿レベルを患者にもたらすことができる実現可能な製品を得るための、制御または即時放出性剤形のいずれか一方に利用することができる、乱用しやすい薬物の不正改変抵抗性剤形を提供することは重要である。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む即時放出性固形経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含むコア、および
(ii)コアを取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85重量%を放出し、単位用量の剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する、
剤形を対象としている。
【００５３】
特定の他の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む即時放出性固形経口剤形であって、各粒子が、
(i)ゲル化剤を含むコア、
(ii)コアを取り囲むバリア層、および
(iii)コア上のバリア層を取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85重量%を放出し、
単位用量の被粉砕剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する、
剤形を対象としている。
【００５４】
他の実施形態では、本発明は、約2個〜約75個の粒子を含む、単位用量の即時放出性経口剤形であって、各粒子は、
(i)ゲル化剤を含むコア、および
(ii)コアを取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85重量%を放出し、
単位用量の剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する、
単位用量の剤形を対象としている。
【００５５】
他の実施形態では、本発明は、約2個〜約75個の粒子を含む、単位用量の即時放出性経口剤形であって、各粒子は、
(i)ゲル化剤を含むコア、
(ii)コアを取り囲むバリア層、および
(iii)コア上のバリア層を取り囲む、乱用されやすい薬物を含む活性層、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85重量%を放出し、
単位用量の剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する、
単位用量の剤形を対象としている。
【００５６】
代替実施形態では、即時放出性剤形の各粒子は、
(iv)活性層を被包する第2のバリア層、および
(v)第2のバリア層を被包する、非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストを含む第2の活性層、
をさらに含みうる。
【００５７】
さらなる実施形態では、本明細書で開示される即時放出性剤形のいずれも、活性薬剤の制御放出を実現するよう、修飾することができる。例えば、制御放出性賦形剤は活性層に含めることができるか、または活性層を取り囲む別の層中に含めることができる。他の実施形態では、活性層形成粒子は、制御放出性マトリックスに組み入れることができる。
【００５８】
制御放出性賦形剤による実施形態(例えば、本明細書で開示されている放出調節ポリマー)は、活性薬剤の所望の放出(例えば、12時間用または24時間用製剤)を提供するのに十分な量で、その下にある基材の表面にコーティングされた賦形剤を有することができる。活性薬剤は、制御放出層に含ませることができるか、または別の層として組み入れることができる。制御放出層は、例えば、製剤に約10%〜約30%または約15%〜約25%の重量増加をもたらす量で、その下になる基材に塗布することができる。
【００５９】
他の実施形態では、本明細書で開示される即時放出性製剤は、制御放出性賦形剤(例えば、本明細書で開示される放出調節ポリマー)と混合し、続いて錠剤に圧縮することができる。制御放出は、マトリックスの浸食により、すなわちマトリックスまたはその組合せによる活性薬剤の拡散により実現すると考えられる。
【００６０】
バリア層を有する実施形態では、好ましく利用される材料および/またはその量は、剤形からの活性薬剤の放出プロファイルを実質的に妨げないことになる。バリア層の材料は、例えば、アクリルポリマー、セルロースポリマーまたはビニルポリマーとすることができる。本発明の好ましいバリア層には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドンまたはそれらの混合物が含まれる。
【００６１】
他の実施形態では、複数の粒子は、薬学的に許容されるカプセル内に、好ましくは不活性な希釈剤の共封入(co-containment)により含有される。希釈剤は、サッカライド(例えば、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、およびそれらの混合物)、ポリエチレングリコール、およびセルロース材料(例えば、微結晶セルロース)から選択することができる。
【００６２】
バリア層の使用、カプセル中への希釈剤との共封入、および単位用量中の粒子数の選択はすべて、剤形の即時放出プロファイルを維持するために、インビトロまたはインビボのいずれか一方の溶解用媒体への導入時(例えば、ヒト対象への経口投与時)において、粒子凝集の低減に寄与することができる。
【００６３】
特定の実施形態では、剤形(被粉砕またはそのまま)と、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合した後の粘度は、約10cP〜約100Cp、約25cP〜約75Cp、少なくとも約20cP、少なくとも約40cPまたは少なくとも約60cPである。他の実施形態では、剤形(被粉砕またはそのまま)と、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合した後の粘度は、少なくとも約10cP、少なくとも約25cP、少なくとも約75Cp、少なくとも約100cP、少なくとも約150cPである。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明の剤形に含有しているゲル化剤の重量は、薬物の重量以下である。他の実施形態では、本発明の即時放出性剤形に含有しているゲル化剤の重量は、薬物の重量未満である。さらなる実施形態では、本発明の即時放出性剤形に含有しているゲル化剤の重量は、薬物の重量よりも多い。
【００６５】
特定の実施形態では、本発明の剤形は、ゲル化剤対薬物の重量比が、約5:1〜約1:5、約3:1〜約1:3、約1:1〜約1:1.5、約1.5:1〜約1:1、約1:1.25または約1.25:1で含有している。
【００６６】
本発明の剤形において利用されるゲル化剤は、糖、糖を由来とするアルコール(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体(例えば、微結晶セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボマー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤/湿潤剤混合系、乳化剤、他のポリマー材料およびそれらの混合物から選択することができる。特定の実施形態では、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の実施形態では、ゲル化剤はペクチンである。ペクチンまたはペクチン物質は、精製済みまたは分離ペクテート、および必要な場合、エステル化または脱エステル化(例えば、アルカリまたは酵素による)が施された、リンゴ、柑橘またはテンサイのかすなどの供給源からの粗製天然ペクチンが含まれる。このペクチンはまた、ライム、レモン、グレープフルーツおよびオレンジなどの柑橘果実に由来してもよい。好ましい実施形態では、ゲル化剤は、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６７】
本発明の単位用量の剤形は、非限定的に、約2個〜約75個の粒子、約10個〜約50個の粒子、約15個〜約25個の粒子または約10個〜約50個の粒子を含むことができる。他の実施形態では、本発明の単位用量の即時放出性剤形は、非限定的に、約50個〜約500個の粒子、約75個〜約350個の粒子、約100個〜約300個の粒子または約150個〜約250個の粒子を含むことができる。本発明の特定の実施形態では、1バッチの各単位用量は、同じ量の粒子を含んでいる。こうした実施形態は、より多量の粒子を含有することができる通常の多粒子剤形、および各単位用量中に同量の粒子を均一に含有することができない通常の多粒子剤形に対して好ましいことがある。さらに、通常の多粒子剤形は、個々の粒子の各々が均一に含有していないことがある。
【００６８】
特定の実施形態では、各粒子は治療量以下の活性薬剤を含有しているが、治療量の活性薬剤を単位剤形中にまとめて含有している。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、(i)製造の困難さ、(ii)活性薬剤の用量間変動、(iii)薬物動態変動、(iv)食物との投与による変動および(v)患者間変動などの、製剤化問題および薬物動態上の問題に対処することができる。
【００７０】
本発明の粒子は、平均径が約0.1mm〜約10mm、約0.5mm〜約8mm、約1mm〜約6mmまたは約2mm〜約4mmを有することができる。
【００７１】
製剤の粒子のコアは、粉末、顆粒、球状ビーズまたは圧縮錠剤などの適切な任意の形態とすることができる。
【００７２】
本発明の剤形は、非制限的に、約25重量%〜約99重量%のコア、約50重量%〜約95重量%のコアまたは約65重量%〜約85重量%のコアを含むことができる。
【００７３】
特定の実施形態では、バリア層は、約1%(w/w)〜約10%(w/w)または約4%(w/w)〜約7%(w/w)の重量増加をもたらす量で、コアに塗布される。
【００７４】
特定の実施形態では、本発明の即時放出性剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約85重量%、少なくとも約90重量%または少なくとも約95重量%の薬物を45分以内に放出する。
【００７５】
特定の実施形態では、本発明の即時放出性剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%または少なくとも約98重量%の薬物を60分以内に放出する。
【００７６】
追加の賦形剤
本発明の圧縮コアは、例えば、製造を補助する、付加的な不正改変抵抗を実現する、放出速度を変える、または耐アルコール性をもたらすために、追加の賦形剤を含むことができる。
【００７７】
追加の賦形剤は、膨張剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも1種の賦形剤とすることができる。
【００７８】
特定の実施形態では、剤形には、その中に含まれる活性薬剤の放出速度を変えることができるポリマーが含まれる。活性薬剤の放出を変えるために利用することができるポリマーの例としては、薬学的に許容されるセルロースポリマー、例えば、これらに限定するものではないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、このセルロースポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロースポリマーである。
【００７９】
本発明の他の実施形態では、放出調節ポリマー(release modifying polymer)は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、メタクリル酸グリシジルコポリマーおよび前記の任意の混合物から非限定的に選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーである。好ましくは、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー(例えば、Eudragit NE 30 D(登録商標)、Eudragit NE 40 D(登録商標)、またはEudragit NM 30 D(登録商標))であり、このポリマーは、剤形に耐粉砕特性をもたらすることもできる。
【００８０】
個々の圧縮コアは、美的外観の向上、粘着性(tackiness)の減少、および/または安定性の提供のためのフィルムコーティングまたはバリアも含むことができる。フィルムまたはバリアコートとして利用される材料の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムまたはバリアコートは、(i)圧縮コア表面に直接コーティングされるコーティング、(ii)最終層形成圧縮コア表面に直接コーティングされる外側コーティング、または(iii)当該剤形の任意の成分の間の中間層とすることができる。
【００８１】
制御放出製剤
特定の実施形態では、本発明の剤形は、例えば、6時間用、もしくは8時間用、または12時間用、あるいは24時間用の製剤を実現する制御放出をもたらす。
【００８２】
12時間用の製剤の場合、剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)700ml中、37℃、100rpmにおいて米国薬局方バスケット法により測定した場合、活性薬剤の少なくとも約15重量%が1時間で放出され、その後に、37℃、pH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更すると、活性薬剤の約25重量%〜約65重量%が2時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が4時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約60%が8時間で放出される、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)のインビトロ溶解放出速度を例えば提供することができる。
【００８３】
24時間用の製剤の場合、剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)700ml中、37℃、100rpmにおいて1時間の米国薬局方バスケット法、およびその後に37℃でpH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更することにより測定した場合、活性薬剤の少なくとも約20重量%が4時間で放出され、活性薬剤の約20重量%〜約65重量%が8時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が12時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約80重量%が24時間で放出される、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)のインビトロ溶解放出速度を例えば提供することができる。
【００８４】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解によって測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約10%(w/w)〜約30%(w/w)となる。
【００８５】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約25%(w/w)〜約50%(w/w)となる。
【００８６】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約40%(w/w)〜約80%(w/w)となる。
【００８７】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlの変更する、インビトロ溶解によって測定すると、8時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約65%(w/w)〜約95%(w/w)となる。
【００８８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、12時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約80%(w/w)より多い。
【００８９】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解によって測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約15%(w/w)〜約25%(w/w)となる。
【００９０】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約30%(w/w)〜約40%(w/w)となる。
【００９１】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約55%(w/w)〜約75%(w/w)となる。
【００９２】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、8時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約75%(w/w)〜約85%(w/w)となる。
【００９３】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、12時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約90%(w/w)より多い。
【００９４】
特定の実施形態では、各場合で、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約10%(w/w)〜約30%(w/w)、2時間で放出される活性薬剤の量は、約25%(w/w)〜約50%(w/w)、4時間で放出される活性薬剤の量は、約40%(w/w)〜約80%(w/w)、8時間で放出される活性薬剤の量は、約65%(w/w)〜約95%(w/w)であり、12時間で放出される活性薬剤の量は、約80%(w/w)より多い。
【００９５】
特定の実施形態では、各場合で、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、1時間で放出される活性薬剤の量は、約15%(w/w)〜約25%(w/w)、2時間で放出される活性薬剤の量は、約30%(w/w)〜約40%(w/w)、4時間で放出される活性薬剤の量は、約55%(w/w)〜約75%(w/w)、8時間で放出される活性薬剤の量は、約75%(w/w)〜約85%(w/w)であり、12時間で放出される活性薬剤の量は、約90%(w/w)より多い。
【００９６】
耐アルコール性
ゲル化剤および任意選択の放出調節剤は、アルコールの存在下で、活性薬剤の用量ダンピングを阻害するために選択することができる。この特性とは、アルコールが消化管中に剤形が留まっている間に摂取されると、剤形が意図するよりも速い速度で活性薬剤を放出するのを防止するものである。特定の親水性ポリマー(例えば、ポリエチレンオキシドまたはメチルセルロース)は、剤形に耐アルコール性をもたらすことができる適切なゲル化剤である。
【００９７】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【００９８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【００９９】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１００】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１０１】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【０１０２】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【０１０３】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１０４】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１０５】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【０１０６】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【０１０７】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１０８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１０９】
不正改変抵抗性
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形に力を適用した場合(例えば、ハンマーによる打撃)、破壊することがないまたは粉々にならない不正改変抵抗特性を実証する。代わりに、固形経口剤形は、破壊または粉々になることなく扁平化する。この特性により、粉々になった錠剤の粉末を吸引する、錠剤をかむ、または粉々になった錠剤から調製される溶液を注射することによる、固形経口剤形の乱用が一層困難になる。ポリエチレンオキシドの含有により、不正改変抵抗特性を実現することができる。中性アクリルポリマーの添加も、これらの特性を実現する。
【０１１０】
特定の実施形態では、固形経口剤形を破壊することなく扁平化可能であり、この場合、扁平化後の剤形の厚みは、扁平化前の剤形の厚みの、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、または約20%以下に相当する。
【０１１１】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、扁平化された剤形から0.5時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、扁平化されていない剤形から、約20%ポイント以上、約15%ポイント以上、または約10%ポイント以上外れることはない。
【０１１２】
活性薬剤
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形中で使用される活性薬剤は、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ-アドレナリン作動性アゴニスト、アルファ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ-アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-1-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の処置剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、5-ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の処置薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン(moncamine)酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を処置するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、活性薬剤はオピオイドアゴニストである。こうした実施形態では、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mgの量のオキシコドン、または薬学的に許容されるその塩である。
【０１１５】
活性薬剤がオキシコドン塩酸塩である本発明の特定の実施形態では、14-ヒドロキシコデイノンのレベルが、約25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満、または約0.25ppm未満を有するオキシコドン塩酸塩が使用される。
【０１１６】
それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、WO2005/097801 A1、米国特許第7,129,248号B2およびUS2006/0173029 A1は、低レベルの14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製する方法を記載している。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明の経口固形剤形は、オピオイドアンタゴニスト(オピオイドアゴニストを含むかまたは含まない)である活性薬剤を含む。こうした実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナダイド、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、レバロルファン、シクラゾシン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性薬剤を含む。こうした実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１１９】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に開示されるベンゾジアゼピン系、バルビツレート系、またはアンフェタミン系、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組合せなどの活性薬剤を利用する剤形を対象とする。
【０１２０】
本発明において使用されるベンゾジアゼピン系は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラムおよび薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物ならびにそれらの混合物から選択することができる。本発明において使用することができるベンゾジアゼピンアンタゴニストとしては、フルマゼニルおよび薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２１】
本発明において使用されるバルビツレート系としては、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよび薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明において使用することができるバルビツレートアンタゴニストとしては、アンフェタミンおよび薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２２】
本発明において使用される刺激剤としては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物、およびそれらの混合物などのアンフェタミン系が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明において使用することができる刺激剤アンタゴニストとしては、本明細書に記載されるベンゾジアゼピン系および薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２３】
製造方法
本発明はまた、本明細書で開示される、即時放出性経口剤形を調製する方法も対象としている。特定の実施形態では、本方法は、
(i)複数のコアを調製するステップであって、各コアはゲル化剤を含むステップ、および
(ii)乱用されやすい薬物を含む活性層を、各コアを取り囲むよう塗布する（apply）ステップ、
を含み、
剤形が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
単位用量の被粉砕剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する。
【０１２４】
特定の他の実施形態では、本方法は、
(i)複数のコアを調製するステップであり、各コアがゲル化剤を含むステップと、
(ii)各コアを取り囲むバリア層を塗布する（apply）ステップと、
(ii)乱用されやすい薬物を含む活性層を、各コア上のバリア層を取り囲むよう塗布する（apply）ステップと
を含み、
剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
単位用量の被粉砕剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは経鼻投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する。
【０１２５】
他の実施形態では、本方法は、
(i)ゲル化剤を含む複数のコアを圧縮(例えば、錠剤に)するステップと、
(ii)各コアを取り囲むバリア層を場合により塗布する（apply）ステップと、
(iii)乱用されやすい薬物を含む活性層を、バリア層を取り囲むよう適用するステップと
を含み、
剤形は、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定した場合、45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出し、
単位用量の被粉砕剤形に約0.5〜約10mlの水性液体を混合して得られる粘度により、非経口もしくは鼻腔投与によって薬物が吸収されるのが防止されるかまたは薬物が吸収される能力が低下する。
【０１２６】
さらなる実施形態では、本方法は、本発明によって調製される約2個〜約75個の粒子を含む即時放出性経口剤形を調製するステップを含む。
【０１２７】
複数の粒子は、例えば、カプセルに封入する、サシェまたは紙中に封入する、または錠剤に圧縮することにより、単位剤形にさらに加工することができる。
【０１２８】
粒子がカプセルに含まれる場合、特定の実施形態には、活性薬剤粒子と一緒にカプセルに希釈剤を共封入することが含まれる。希釈剤の組み入れは、粒子の凝集を低減する働きをすることができ、これにより、剤形が所望の即時放出プロファイルを維持するのを促進することができる。
【０１２９】
希釈剤は、粒子と一緒に混合して、この混合物をカプセルに加えることができる。あるいは、希釈剤は、カプセルに活性薬剤粒子を加える前またはその後に、カプセルに加えることができる。
【０１３０】
好ましい実施形態では、活性薬剤粒子は、カプセル中に含ませて希釈剤により逆充填される。
【０１３１】
希釈剤は、上記の通りとすることができ、好ましくはラクトースまたはポリエチレングリコールである。
【０１３２】
処置方法
本発明はさらに、本明細書に記載されている固形経口剤形のいずれかを、それを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患または状態を処置する方法を対象としている。特定の実施形態では、患者は、疼痛、下痢または便秘のために処置される。
【０１３３】
本発明の処置方法は、本明細書に記載されている固形経口剤形を、別の医薬組成物と組み合わせて投与するステップを含むことができる。特定の実施形態では、他の医薬組成物は、同じ状態または疾患を処置するために投与される。他の実施形態では、他の医薬組成物は、異なる状態または疾患を処置するために投与される。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明の処置方法は、患者がどのように活性薬剤を代謝するか、または患者が活性薬剤にどのように応答するかについて、患者をモニターするステップをさらに含む。特定の実施形態では、本処置方法は、前記モニタリングに応答して、固形経口剤形の用量を変えるステップをさらに含む。特定の実施形態では、患者へ固形経口剤形の投与するステップの前に、患者から特定のベースライン測定を行う。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されたものであり、本明細書において記載され、且つ特許請求されている本発明を具体的に制限するものとして解釈すべきではない。当業者の認識範囲内(within the purview)と思われる、現在のところ公知の、または今後開発される等価物のすべての代替形態を含む、本発明のこうした変形形態、および製剤の変更形態もしくは実験計画における小さな変更形態は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内に含まれるものと見なすべきである。
【実施例】
【０１３６】
[実施例１]
コア製剤の調製
ゲル化剤を含むコアは、表1に従って調製した。
【表１】
2014530185.tif 000002
【０１３７】
成分は、次の手順に従って処理した：
1. ポリエチレンオキシドをポリエチレンの袋に加えた
2. ステアリン酸マグネシウムを加え、実質的に均一なブレンドが得られるように、十分な時間、袋をポリエチレンオキシドとブレンドした
3. このブレンドを、以下のパラメーターにより、2mmマルチチップ金型を備えたKilian/IMA錠剤圧縮器により圧縮した：
目標錠剤重量:4mg
充填深さ/設定値:3.00〜3.05mm
主要圧縮力目標:4Kn
実際の圧縮力:3.5〜4.5Kn
実際の錠剤重量:4.00〜4.20mg
実際の錠剤厚み:約1.5mm。
【０１３８】
[実施例２]
バリア層形成コア製剤の調製
実施例1のコアは、表2に従ってコーティングした。
【表２】
2014530185.tif 000003
【０１３９】
成分は、以下の手順に従って処理した：
1. 脱イオン水をミキサーに加え、渦巻きを発生させた
2. オパドライ(Opadry)を脱イオン水に加え、約1時間混合した
3. Wurster Columnを取り付けた、4リッターチャンバーである、Vector VFC-3 Fluid Bed Processorを使用して、基材表面に溶液を層形成させた
4. 加工パラメーターは以下の通りであった。導入温度設定点は約65〜約70℃とした。製品温度は約45〜約50℃とした。排出温度は約50〜約55℃とした。溶液の噴霧速度は1分あたり約4グラムとし、処理空気体積は約70cfmとした
5. オパドライ溶液は、実施例1のコア表面上に、約6%の重量増加となるよう、コーティングした。
【０１４０】
[実施例３]
活性層形成コア製剤の調製
実施例2のバリア層形成コアは、表3に従ってコーティングした。
【表３】
2014530185.tif 000004
【０１４１】
1. 脱イオン水をミキサーに加え、渦巻きを発生させた
2. ナルトレキソンHClを脱イオン水に加え、完全に分散するまで混合した
3. オパドライをナルトレキソンHCl溶液に加え、約1時間混合した
4. Wurster Columnを取り付けた、4リッターチャンバーである、Vector VFC-3 Fluid Bed Processorを使用して、サブコーティングした基材表面に溶液を層形成させた
5. 加工パラメーターは以下の通りであった。製品温度設定点は約47℃とした。製品温度は約45〜約50℃とした。排出温度は約50〜約55℃とした。溶液の噴霧速度は1分あたり約4グラムとし、処理空気体積は約80cfmとした
6. オパドライ/ナルトレキソン溶液は、実施例2のバリア層形成コア表面上に、約12.9%の重量増加となるよう、コーティングした。
【０１４２】
[実施例４]
シール層形成(seal layered)コア製剤の調製
実施例3の活性層形成コアは、表4に従ってコーティングした。
【表４】
2014530185.tif 000005
【０１４３】
1. 脱イオン水をミキサーに加え、渦巻きを発生させた
2. オパドライを脱イオン水に加え、約1時間混合した
3. Wurster Columnを取り付けた、4リッターチャンバーである、Vector VFC-3 Fluid Bed Processorを使用して、サブコーティングした基材表面に溶液を層形成させた
4. 加工パラメーターは以下の通りであった。製品温度設定点は約47℃とした。製品温度は約48℃とした。排出温度は約45〜約55℃とした。溶液の噴霧速度は1分あたり約4グラムとし、処理空気体積は約70cfmとした
5. オパドライ溶液は、実施例3の活性層形成コア表面上に、6.0%の重量増加となるよう、コーティングした。
【０１４４】
[実施例５]
活性層形成コア製剤の溶解(総量)
本発明に従って、5mgのナルトレキソンHClの錠剤製剤を複数調製した。製剤は、指定時間点において放出されたmg量に関して、SGF中で試験した。
【０１４５】
製剤Aは、ラクトース充填剤により封入した
製剤Bは、充填剤を使用しないで封入した
製剤Cは、カプセルを使用せず、溶解媒体に直接加えた
製剤Dは、ポリエチレングリコール充填剤により封入した。
【０１４６】
結果を以下の表5に説明する。
【表５】
2014530185.tif 000006
【０１４７】
[実施例６]
活性層形成コア製剤の溶解(放出%)
製剤A〜Dについて、SGF中、経時的に放出されるナルトレキソンHClの総量を試験した。結果を図1および以下の表6に説明する。
【表６】
2014530185.tif 000007
【０１４８】
[実施例７]
活性層形成コア製剤の注射可能性(Syringability)
A.材料
シンチレーションバイアル(1〜20分の手動震とう)
1ccのインスリン注射器用28 1/2の標準規格注射針
B.実施例3の活性層形成コア1つを、水1mLに入れた。注射可能性は、指定期間後に試験した。結果を以下の表7Aに説明する。
【表７】
2014530185.tif 000008
【０１４９】
C.実施例3の活性層形成コア20個を、水5mLに入れた。注射可能性は、指定期間後に試験した。結果を以下の表7Bに説明する。
【表８】
2014530185.tif 000009
【０１５０】
[実施例８]
活性多層形成コア製剤の注射可能性
本発明に従って調製される複数の錠剤の製剤を粉砕し、水2mlにより希釈して加熱した。変更は、以下の通りであった。
【０１５１】
製剤8Aは、一用量(20錠)を2本の食卓用スプーン間で粉砕し、水2mlにより希釈し、(注射針により撹拌しながら)ブタンライターを用いて2分間加熱した
製剤8Bは、二倍用量(40錠)を乳鉢および乳棒で粉砕し、スプーンに移して、(注射針により撹拌しながら)ブタンライターを用いて2分間加熱した
製剤8Cは、乳鉢および乳棒により粉砕した二倍用量であり、これをスプーンに移し、2分間加熱乾燥した。次に、水2mlを加え、この混合物を注射針により撹拌した
製剤8D〜8Hは、20mlシンチレーションバイアルに入れた40錠の錠剤を使用して、すべてを行った。水2mlをそれぞれに加え、次に、それらの各々を1、3、5、12および15分間震とうした
製剤8Dは手動で震とうした。製剤8E〜8Gを渦巻き上で混合した。製剤8Hは、リストアクション震とう器に置いた。1mlインスリン注射器を使用して液体を取り除き、次にメスフラスコ25mlに入れて、SGFにより満たした。
【０１５２】
結果を以下の表8に説明する。
【表９】
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【０１５３】
[実施例９]
制御放出性製剤の調製
(予想的)
実施例3の活性層形成コアを、以下の通り、制御放出性コーティング剤によりコーティングする。
【０１５４】
1. アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルをベースとする中性コポリマー(Eudragit NE 40 D)の水性分散液を、Wurster Columnを取り付けた、4リッターチャンバーである、Vector VFC-3 Fluid Bed Processorを用いて基材上にコーティングする
2. 加工パラメーターは以下の通りである。製品温度設定点は周囲温度に設定する。製品温度は周囲温度である。排出温度は約45〜約55℃である。噴霧速度は1分あたり約4グラムであり、処理空気体積は約70cfmである
3. Eudragit NE 40 D分散液を、実施例3の活性層形成コア表面上に、20%の重量増加となるよう、コーティングする。
【０１５５】
[実施例１０]
制御放出性製剤の調製
(予想的)
実施例3の活性層形成コアを、以下の通り、制御放出性コーティング剤によりコーティングする。
【０１５６】
1. エチルセルロース(Surelease)の水性分散液を、Wurster Columnを取り付けた、4リッターチャンバーである、Vector VFC-3 Fluid Bed Processorを用いて基材上にコーティングする
2. 加工パラメーターは以下の通りである。製品温度設定点は周囲温度に設定する。製品温度は周囲温度である。排出温度は約45〜約55℃である。噴霧速度は、1分あたり約4グラムであり、処理空気体積は約70cfmである
3. Eudragit NE 40 D分散液を、実施例3の活性層形成コア表面上に、20%の重量増加となるよう、コーティングする。
【０１５７】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例中において開示された、特定の実施形態により範囲に限定が設けられるべきではなく、また機能的に等価物となる、いかなる実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本明細書で示されたものおよび記載されたものに加えて、本発明の様々な修正が当業者には明らかとなり、さらに、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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