(57)【要約】式１の化合物を本明細書に記載する。これらの化合物を、疼痛または他のＦＡＡＨ介在状態の苦痛の治療のために、患者に投与することができる。  【化１】2014512392.tif 000132                  式１【選択図】なし
2014512392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014512392.tif 000105
により表される化合物であって、式中、破線は、結合の有無を示し、
Ｒ1は、アシルスルホンアミド部分またはＣＯ2Ｈであり、
Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、アルキル、ハロ、またはアルキルオキシであり、
Ｒ3は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｙは、ＣＯまたは（ＣＨ2）nであり、式中、ｎは、１、２、または３である、化合物。
【請求項２】
さらに、式：
【化２】
2014512392.tif 000106
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣＯＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7であり、式中、Ｒ7は、Ｈ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ7である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
さらに、式：
【化３】
2014512392.tif 000107
により表され、式中、Ｒ7は、Ｈ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
さらに、式：
【化４】
2014512392.tif 000108
により表され、式中、Ｒ7は、Ｈ、ヘテロアリール、ジアルキルアミノ、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7がアルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、またはハロアルキルである、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フルオロプロピル、トリフルオロメチル、クロロチエニル、またはジメチルアミノである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
さらに、式：
【化５】
2014512392.tif 000109
により表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3であるか、またはＲ2・・・Ｒ4が、Ｏ（ＣＨ2）Ｏである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2がＯＣＨ3である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が（ＣＨ2）nＲ5であり、式中、ｎは、３、４、５、６、７、８、または９であり、Ｒ5は、Ｈまたはシクロヘキシルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がシクロヘキシル部分である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、−（ＣＨ2）4−シクロヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、またはｎ−オクチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
【化６】
2014512392.tif 000110
【化７】
2014512392.tif 000111
【化８】
2014512392.tif 000112
【化９】
2014512392.tif 000113
【化１０】
2014512392.tif 000114
【化１１】
2014512392.tif 000115
【化１２】
2014512392.tif 000116
【化１３】
2014512392.tif 000117
【化１４】
2014512392.tif 000118
【化１５】
2014512392.tif 000119
【化１６】
2014512392.tif 000120
【化１７】
2014512392.tif 000121
【化１８】
2014512392.tif 000122
【化１９】
2014512392.tif 000123
【化２０】
2014512392.tif 000124
【化２１】
2014512392.tif 000125
【化２２】
2014512392.tif 000126
【化２３】
2014512392.tif 000127
【化２４】
2014512392.tif 000128
【化２５】
2014512392.tif 000129
【化２６】
2014512392.tif 000130
または
【化２７】
2014512392.tif 000131
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｎ−アルキル−２−（１−（  −２−（３−オキソ−３−（ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドである、治療的活性化合物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、治療組成物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、投与剤形。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項２２】
脂肪酸アミドを阻害する量の請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、組成物、投与剤形、または医薬品を投与することを含む、ＦＡＡＨにより介在される状態を有する患者を治療する方法。
【請求項２３】
ＦＡＡＨにより介在される状態の前記治療のための医薬品の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記状態が疼痛関連の状態である、請求項２２に記載の方法、または請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、脂肪酸アミド加水分解酵素阻害活性およびＰＧ受容体での拮抗活性の両方を有する、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項２６】
前記状態がＦＡＡＨおよび少なくとも１つのＰＧ受容体により介在される、請求項２５に記載の方法または使用。
【請求項２７】
前記状態が少なくとも２つのＰＧ受容体により介在される、請求項２６に記載の方法、または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月２２日出願の米国仮特許出願第６１／４７８２２５号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に記載の実施形態は、疼痛、および他の疾患、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系（ＰＮＳ）の状態を治療する方法であって、そのために治療を必要とする患者の体内の脂肪酸アミド加水分解酵素の作用を阻害し、それによりアナンダミドなどの天然のエンドカンナビノイドの分解を調節することにより、それらを治療する方法に関する。さらに、プロスタノイド受容体の遮断が、さらなる利点をもたらす。
【背景技術】
【０００３】
脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）細胞の脂質膜にある特定の脂肪シグナル分子を分解することにより、疼痛の知覚、認識、摂食、睡眠、および運動などの中枢神経系（ＣＮＳ）機能を調節する酵素である。
【０００４】
この酵素の構造は、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの研究者により、学術雑誌Ｓｃｉｅｎｃｅに記載された。Ｓｃｒｉｐｐｓの研究者は、ＦＡＡＨが、細胞膜からこのような分子を「すくいあげ」、それらを「かみ砕く」ことによる特異なメカニズムを介してこれらの脂肪シグナル分子の作用を調節することを報告した。
【０００５】
研究者は、明確に定義された空洞を有する深いポケットが、その時点で利用可能な強結合阻害剤を取り込み、かつこれらの特異性および薬物動態特性を改良する指示を出すと推測した。
【０００６】
研究者は、ＦＡＡＨに特異的な阻害剤が、主に任意の副作用のない疼痛緩和をもたらたすことができることも推測した。
【０００７】
疼痛をやわらげるだけでなく、急速、効果的、および可能な限り持続的に、かつ望ましくない副作用がなく作用する化合物が現在継続して求められているが、鎮静剤から催眠術、電気ショック、香油にわたる全ての鎮痛剤は、副作用を有する。
【０００８】
マリファナの活性成分である、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）は、体が末梢の疼痛刺激に反応してシグナルカスケードにおいて産生する、天然の哺乳類動物のエンドカンナビノイドの作用を模倣することにより、鎮痛剤として作用する。ＴＨＣは、脳の疼痛調節の中心部である、吻側延髄腹側部にある細胞の「ＣＢ−１」受容体と結合し、疼痛に対する感受性を低下させる。
【０００９】
しかし、ＴＨＣが結合する受容体はまた、海馬の記憶および情報を処理する中心部などの脳の他の部分に広く発現する。海馬の神経細胞および体内のどこかにある他の細胞に結合して、ＴＨＣは、知覚の歪み、問題解決の困難さ、協調失調、ならびに心拍数および血圧の増加、不安およびパニック発作を含む、ＣＢ−１介在シグナルを活性化するときの様々な副作用を生じる。
【００１０】
ＴＨＣおよび他のカンナビノイドによりこうして提示される課題は、有害な副作用がなく、疼痛を効果的に長時間緩和するように、これらを使用する方法を見つけることである。
【００１１】
解決策は、体が疼痛感覚を調節するために産生する天然の内因性カンナビノイド（「エンドカンナビノイド」）の効果を増大させることが示唆されている。
【００１２】
このようなエンドカンナビノイドの活性の大きさおよび期間は、これらがどのような速さで分解するかにより調節される。
【００１３】
特に、体は、アナンダミドと呼ばれる内因性カンナビノイドを放出する。体が疼痛を感じるときに、アナンダミドはＣＢ−１と結合し、シグナルを遮断することにより疼痛を消し去る。しかし、ＦＡＡＨがアナンダミドを急速に代謝するため、つまり化合物の半減期がインビボで数分のみであるため、この効果は弱く、短時間である。
【００１４】
いくつかの点で、ＴＨＣは、ＦＡＡＨにより容易に代謝されないため、疼痛緩和因子としてアナンダミドより優れている。しかし、ＴＨＣは、全身のカンナビノイド受容体と相互作用し続け、それが制御物質となるため、ＴＨＣは、ＦＡＡＨに比べ、治療薬の開発において魅力のない標的物質である。
【００１５】
ＦＡＡＨは、ＦＡＡＨを阻害することにより、アナンダミド分子の生存期間を増大させ、つまり、これらの分子の分解を阻止し、継続してある程度の自然な疼痛緩和をもたらすことを可能にするため、疼痛治療のかなり魅力的な標的物質である。
【００１６】
したがって、体が疼痛を感じ、アナンダミドを放出するときにＦＡＡＨの作用を制御する特異的な阻害剤を作製することは、非常に望ましい。
【発明の概要】
【００１７】
いくつかの実施形態は、式１：
【化１】
2014512392.tif 000003
式１
により表され、式中、破線は、結合の有無を示し、Ｒ1は、アシルスルホンアミド部分またはＣＯ2Ｈであり、Ｒ2およびＲ4は、独立してＨ、アルキル、ハロ、またはアルキルオキシであり、Ｒ3は、Ｈまたはアルキルであり、Ｙは、ＣＯまたは（ＣＨ2）nであり、式中、ｎは、１、２、または３である、化合物を含む。
【００１８】
ヒトの脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）および多数のプロスタノイド受容体の活性を阻害し、それにより疼痛の知覚、認識、摂食、睡眠、および運動などの中枢神経系（ＣＮＳ）機能を調節する方法も本明細書に記載する。いくつかの方法は、有効量の本明細書に記載の化合物、例えば、式１または本明細書の別の式の化合物（集合的に「本化合物」と称される）で、治療を必要とする患者を治療することにより、ＣＮＳ細胞の脂質膜にある特定の脂肪シグナル分子の分解を減弱させるよう機能する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記述の意味を有する。
【００２０】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素部分を含む。いくつかの実施形態において、ヒドロカルビル部分は、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、または１〜７個の炭素原子を有する。
【００２１】
「置換ヒドロカルビル」は、１つ以上であるが全てではない水素および／または炭素原子を、１つ以上のハロゲン、窒素、酸素、硫黄、もしくはリン原子、または例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、リン酸、チオールなどのハロ、窒素、酸素、硫黄、もしくはリン原子を含む部分により置き換えられる、ヒドロカルビル部分を含む。
【００２２】
「アルキル」は、直鎖状、分岐鎖状、または環状飽和脂肪酸炭化水素を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜２０個の炭素、１〜１２個の炭素、または１〜１０個の炭素を有する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、ならびにシクロアルキル−ｎ−アルキル基、例えば、シクロヘキシル−ｎ−ブチルを含む。アルキル基は、１つ以上の置換基、例えば、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロ、ジメチルアミノ、およびＳＨと任意に置換することができる。ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン置換基、例えば、フルオロアルキル（例えば、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｆなど）を有するアルキルを含む。
【００２３】
「シクロアルキル」は、環状飽和脂肪族炭化水素基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素、４〜７個の炭素、または５もしくは６個の炭素を有する。
【００２４】
「アリール」は、芳香族基、例えば、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基を含む。アリール基は、１つ以上の置換基、例えば、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ＣＯＯＲ6、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｎ（Ｒ6）2、ＣＯＮ（Ｒ6）2、ＳＲ6、スルホキシ、スルホン、ＣＮ、およびＯＲ6であって、式中、Ｒ6がアルキルである、置換基と任意に置換することができる。
【００２５】
「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を含む。
【００２６】
「ヘテロアリール」または「複素環式アリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子を含有する５〜１２個の環原子の単環式または融合環（すなわち、隣接する原子対を共有する環）基を含み、残りの環原子が炭素であり、さらに、完全に抱合されたπ電子系を有する。ヘテロアリール基の限定されない例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジン、およびカルバゾールである。ヘテロアリール基を置換してもよく、または置換しなくてもよい。
【００２７】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（シクロアルキル）、または−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を指す。代表的な例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ジオキソール、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むがそれらに限定されない。
【００２９】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００３０】
「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは、フッ素または塩素を指す。
【００３１】
「ジアルキルアミノ」は、各Ｒが、独立して上記のアルキルまたはシクロアルキル基である、残基−ＮＲＲ、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１−メチルエチル）−エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなどを含む。
【００３２】
「任意の」または「任意に」は、続いて記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、および記載に、事象または状況が起こる例、およびそれが起こらない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基と任意に置換される複素環基」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要はなく、かつ記載に、複素環基がアルキル基と置換される状態および複素環基がアルキル基と置換されない状態を含むことを意味する。
【００３３】
特に明記されない限り、構造、名称、または任意の他の手段による本明細書の化合物の任意の参照として、薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム、カリウム、およびアンモニウム塩、プロドラッグ、例えば、エステルプロドラッグ、代替固体形態、例えば、多形、溶媒和物、水和物など、互変異体、または化合物が本明細書に記載のように使用される条件下において本明細書に記載の化合物に迅速に変換され得る任意の他の化学種がある。
【００３４】
本明細書において使用される化合物の任意の構造または名称は、化合物の任意の立体異性体または化合物を含む立体異性体の任意の混合物を指し得る。
【００３５】
化合物は、上記の式１または以下の式２〜７：
【化２】
2014512392.tif 000004
式２
【化３】
2014512392.tif 000005
式３
【化４】
2014512392.tif 000006
式４
【化５】
2014512392.tif 000007
式５
【化６】
2014512392.tif 000008
式６
【化７】
2014512392.tif 000009
式７
のいずれかにより表されることができ、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹは、上記に定義の通りである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｙは、ＣＯまたはＣＨ2である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ7）ＳＯ2Ｒ7またはＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ7である。
【００３８】
Ｒ7は、Ｈ、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、置換もしくは非置換アリール、またはジアルキルアミノであってよい。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、アルキル、ジアルキルアミノ、またはアリールであってよく、この場合、アルキルおよびアリールは、ハロ、例えば、アルキル、フルオロ置換アルキル、ジメチルアミノ、ヘテロアリール、およびフルオロ置換ヘテロアリール、例えば、フルオロ置換チエニルと置換することができる。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、フルオロプロピル、トリフルオロメチル、クロロチエニル、またはジメチルアミノである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、アルキル、例えば、メチルまたはエチルである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、ハロ、ＯＲ7、またはＯＣ（Ｒ7）2Ｏである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3およびＯ（ＣＨ2）Ｏからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ2は、ＯＣＨ3である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ3は、シクロアルキル−ｎ−アルキル部分、例えば、（ＣＨ2）nＲ5を含むアルキルであり、式中、ｎは、３、４、５、６、７、８、または９であり、Ｒ5は、Ｈまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、シクロヘキシル−ｎ−アルキル部分である。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、シクロヘキシル−ｎ−ブチルである。
【００４１】
いくつかの実施形態は、以下の化合物：
【化８】
2014512392.tif 000010
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−カルボキシプロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化９】
2014512392.tif 000011
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１０】
2014512392.tif 000012
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−クロロ−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１１】
2014512392.tif 000013
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１２】
2014512392.tif 000014
Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−｛［６−（３−オキソ｛［（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１３】
2014512392.tif 000015
２−｛１−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１４】
2014512392.tif 000016
２−｛１−［５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１５】
2014512392.tif 000017
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−ペンチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１６】
2014512392.tif 000018
２（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（フルオロプロピルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１７】
2014512392.tif 000019
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（イソプロピルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１８】
2014512392.tif 000020
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（５−クロロチエニルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１９】
2014512392.tif 000021
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（Ｎ−ジエチルスルファミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２０】
2014512392.tif 000022
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（エチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２１】
2014512392.tif 000023
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化２２】
2014512392.tif 000024
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化２３】
2014512392.tif 000025
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化２４】
2014512392.tif 000026
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（フルオロプロピル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
2014512392.tif 000027
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（イソプロピル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
2014512392.tif 000028
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（クロロチエニル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２７】
2014512392.tif 000029
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（ジメチルアミノ）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２８】
2014512392.tif 000030
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（エチル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化２９】
2014512392.tif 000031
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（メチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
の１つを含む。
【００４２】
疼痛、認識および運動の欠損、摂食、睡眠の問題などを治療する方法を、有効量の本明細書に記載の化合物で、治療を必要とする患者を治療することにより行うことができる。
【００４３】
いくつかの実施形態は、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた上記の化合物を含有する薬学組成物、および医学におけるそれらの使用、特に、ＦＡＡＨ酵素および、さらに、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3およびＥＰ4プロスタグランジン（ＰＧ）受容体のリガンドの作用により介在される状態の治療の使用を含む。化合物の一部は、トロンボキサン（ＴＰ）受容体のリガンドの作用により介在される状態を治療するためにも有用である。
【００４４】
以下の各表に示されるように、化合物の一部は、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＥＰ4、およびＴＰ受容体での特別な活性を有するが、ＥＰ2およびＩＰ受容体ではあまり活性しないＰＧ受容体のパンアゴニストでもある。したがって、これらの化合物は、ＩＰおよびＥＰ2受容体遮断と関連する潜在的な副作用および生物学的限界がなく、ＦＰ、ＤＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＥＰ4およびＴＰ受容体により介在される疾患および状態を治療するときにこれらの化合物が有用となる生物学的選択的プロフィールを有する。
【００４５】
したがって、化合物を、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰおよび／またはＥＰ4受容体介在疾患または状態、ならびにＦＡＡＨにより介在される疾患を治療するために投与することもできる。
【００４６】
例えば、状態または疾患は炎症に関連し、またはＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患は、アレルギー状態、喘息、アレルギー性喘息、無呼吸、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ブドウ膜炎、ドライアイおよび関連障害、アテローム性動脈硬化、血液凝固障害、骨障害、がん、細胞悪性形質転換、慢性閉塞性肺疾患および他の形態の肺の炎症、肺炎、うっ血性心不全、糖尿病網膜症、抗凝固治療を必要とする疾患または状態、骨形成および再吸収の制御を必要とする疾患、妊娠障害、早期分娩、子宮内膜症、緑内障、超高熱症、免疫および自己免疫疾患、炎症状態、転移性腫瘍成長、偏頭痛、粘液分泌障害、鼻閉、鼻炎、血管閉塞性疾患、高眼圧、低眼圧、骨粗鬆症、関節リウマチ、疼痛、通年性鼻炎、肺うっ血、肺低血圧症、レイノー病、臓器移植およびバイパス手術における拒絶、呼吸状態、多毛、鼻漏、ショック、睡眠障害、睡眠・覚醒周期障害、および過活動膀胱障害から選択され得る。
【００４７】
化合物を、白内障の除去および人工レンズ挿入、眼移植施術、レーザー放射状角膜切開手術、および他の眼科レーザー施術のための眼科における外科手術用補助剤として、またはスポーツ外傷ならびに筋肉および関節の全身の痛みおよび疼痛を治療するための皮膚切開、疼痛および炎症の緩和、外科手術後の瘢痕形成／ケロイドに関与する施術における外科手術用補助剤として投与することができる。ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ３、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患は、ＥＰ1および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患であり得る。
【００４８】
ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患は、アレルギー状態、例えば、皮膚アレルギー、または眼アレルギー、あるいは呼吸アレルギー、例えば、鼻閉、鼻炎、および喘息であり得る。
【００４９】
状態または疾患は、出血障害、または睡眠障害、あるいは肥満細胞症であり得る。
【００５０】
ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患は、体温の上昇、または高眼圧、および緑内障、あるいは低眼圧と関連し得る。
【００５１】
特に、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体介在状態または疾患は、疼痛に関連し得る。それゆえ、化合物を、同時に２つ以上のメカニズムにより、すなわち、同時にＦＡＡＨを阻害し、適切なＰＧ受容体を拮抗させることにより、疼痛を治療することができる。
【００５２】
疼痛関連の状態または疾患は、関節炎、偏頭痛、および頭痛からなる群から選択され得る。
【００５３】
疼痛関連の状態または疾患は、胃腸管に関連し、この場合、状態または疾患は、消化性潰瘍、胸やけ、逆流性食道炎、びらん性食道炎、非潰瘍性消化不良、ヘリコバクターピロリによる感染、喉頭炎、および過敏性腸症候群であり得る。
【００５４】
疼痛関連の状態または疾患は、痛覚過敏およびアロディニアからなる群から選択され得、または状態または疾患は、粘液分泌に関連し、この場合、粘液分泌は、胃腸であり、または鼻、洞、喉、または肺に生じる。
【００５５】
疼痛関連の状態または疾患は、腹部痙攣に関連し、例えば、状態または疾患は、過敏性腸症候群であり得る。
【００５６】
本状態は、疼痛、炎症、および他の望ましくない後遺症を治療するための外科手術法に関連し、この場合、外科手術法は、切開、レーザー手術、または移植を含む。
【００５７】
最後に、本状態は、疼痛および炎症、ならびに外科手術後の瘢痕およびケロイド形成に関連し得る。
スキーム１
【化３０】
2014512392.tif 000032
スキーム２
【化３１】
2014512392.tif 000033
【００５８】
スキーム１および２に示されるように、ある特定の化合物を、Ｎ−アルキル−２−（１−（５−置換−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドを作製する方法により調製することができ、この方法は、対応する３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸と、フッ化シアヌルおよびトリフルオロメタンスルホンアミドを反応させ、Ｎ−アルキル−２−（１−（５−置換−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドを生成することを含む。上記の方法において、３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸を、ピリジン、または他の適切な塩基の存在下において、還流にてフッ化シアヌルと反応させることができ、得られた反応混合物を、室温に冷却し、好ましくは、酢酸エチルおよび水で希釈し、有機生成物を分離し、粗製有機生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2およびＤＭＡＰに溶解させ、トリフルオロメタンスルホンアミドを添加し、得られた混合物を、窒素または他の不活性ガス下において室温にて撹拌し、Ｎ−アルキル−２−（１−（５−置換−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドを生成した。
【００５９】
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸を、対応するプロピオン酸アルキルエステル、すなわち、３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸アルキルエステルを加水分解し、３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸を生成することにより作製することができる。
【００６０】
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸アルキルエステルを、対応するアルデヒドおよびプロリンを反応させることにより作製し、すなわち、２Ｒ−ピロリジン−２−イル−オキサゾール−４−カルボン酸アルキルアミドを、３−（４−置換−２−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸アルキルエステルと反応させ、３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−アルキルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−置換−フェニル）−プロピオン酸アルキルエステルを生成することができる。
【００６１】
以下の実施例は、実施形態をさらに説明し、最良の形態を含むことを意図する。
〔実施例１〕
一般的方法１
【化３２】
2014512392.tif 000034
【００６２】
Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．４１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を、室温および窒素雰囲気下にてＤＭＦ（３ｍＬ）のフェノール（３．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下にて添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応を水（３ｍＬ）で停止させ、混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【００６３】
粗製化合物を、溶離剤として、２０％ＣＨ2Ｃｌ2／８０％イソヘキサンを使用して、２０ｇのＳＰＥカートリッジのカラムにより精製し、所望のトリフラートを黒色液（９８％）として得た。
〔実施例１ａ〕
トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−フルオロ−２−ホルミル−フェニルエステル
【化３３】
2014512392.tif 000035
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．６９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）γ−７３．１，−１１０。
〔実施例１ｂ〕
トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−クロロ−２−ホルミル
【化３４】
2014512392.tif 000036
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ−７３．２。
〔実施例１ｃ〕
トリフルオロ−メタンスルホン酸−４−メトキシ−２−ホルミル
【化３５】
2014512392.tif 000037
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．２９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、３．９０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ−７３．２。
〔実施例２〕
一般的方法２
【化３６】
2014512392.tif 000038
【００６７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）のトリフラート（一般的方法１由来）（３．３７ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．７０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2（０．０２６ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下において１６時間、還流にて加熱した。水（１０ｍＬ）を添加し、化合物をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合エーテル層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で蒸発乾固させた。
【００６８】
次いで、粗製化合物を、溶離剤として、３０％ＥｔＯＡｃ／７０％イソヘキサンを使用して、２５Ｇのシリカカートリッジのカラムにより精製し、共役エステルを淡褐色固体（４１％）として得た。
〔実施例２ａ〕
（Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化３７】
2014512392.tif 000039
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、７．６１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１０。
〔実施例２ｂ〕
（Ｅ）−３−（４−クロロ−２−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化３８】
2014512392.tif 000040
【００７０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、７．８４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、３．８２（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）。
〔実施例２ｃ〕
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ホルミル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
【化３９】
2014512392.tif 000041
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）、３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）。
〔実施例２ｄ〕
（Ｅ）−３−（６−ホルミル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化４０】
2014512392.tif 000042
【００７２】
この誘導体を一般的方法２に従い調製したが、市販の芳香族臭化物から出発した。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、７．３７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ＣＨ3）、６１２（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−）、３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）。
〔実施例３〕
一般的方法３
【化４１】
2014512392.tif 000043
【００７４】
不飽和メチルエステル（一般的方法２由来）（０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物に溶解させた。パラジウム担持アルミナ触媒（３５ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素雰囲気下において、室温にて１．５時間撹拌した。
【００７５】
触媒を、Ｈｙｆｌｏによる濾過により除去し、濾液を真空下において蒸発させ、黄色固体（７０％）を得た。
〔実施例３ａ〕
３−（４−フルオロ−２−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化４２】
2014512392.tif 000044
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．３０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．６１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．３４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１０
〔実施例３ｂ〕
３−（４−クロロ−２−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化４３】
2014512392.tif 000045
【００７７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．８４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．８８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、２．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）。
〔実施例３ｃ〕
３−（４−メトキシ−２−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化４４】
2014512392.tif 000046
【００７８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．９１（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ3）、３．８３（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、２．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．６１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）。
〔実施例３ｄ〕
３−（６−ホルミル−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化４５】
2014512392.tif 000047
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．３７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６１２（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−）、３．８５（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、２．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．６３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）。
〔実施例４〕
一般的方法４
【化４６】
2014512392.tif 000048
【００８０】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）のＺ−保護−Ｌ−セリン（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、アミン（２５．１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ（６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．５５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において、１６時間、室温にて撹拌した。
【００８１】
反応混合物を、真空下において蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を、ＨＣｌの２Ｍ溶液（２×７５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２×７５ｍＬ）、ブライン（２×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶剤を蒸発させ、Ｚ−保護セリンアミドを白色固体（６４％）として得た。
〔実施例４ａ〕
（２−ヒドロキシ−１−オクチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４７】
2014512392.tif 000049
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、６．５６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５．８３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2−）、４．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、３．６７（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、１．４９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）
〔実施例５〕
一般的方法５
【化４８】
2014512392.tif 000050
【００８３】
Ｚ−保護セリンアミド（一般的方法４由来）（０．９８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）の混合物に溶解させた。次いで、Ｐｄ（ＯＨ）2（５２ｍｇ）を添加し、反応混合物を、水素雰囲気下において、室温にて１６時間、撹拌した。
水酸化パラジウムを、Ｈｙｆｌｏによる濾過により除去し、濾液を真空下において蒸発させ、遊離セリンアミドを黄色固体（９８％）として得た。
〔実施例５ａ〕
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−オクチル−プロピオンアミド
【化４９】
2014512392.tif 000051
【００８４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：３．８４−３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、３．４７（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．４９（ｂｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、１．５２（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２９（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。
〔実施例６〕
一般的方法６
【化５０】
2014512392.tif 000052
【００８５】
窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１４．８６ｍｍｏｌ）および遊離セリンアミド（一般的方法５由来）（１６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＢＴＵ（６．２ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間、室温にて撹拌した。
【００８６】
この後に、溶液を真空下において濃縮し、残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。溶液を２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下における濾過および濃縮により、所望の化合物を濃油として生成した。
〔実施例６ａ〕
２Ｒ−（２−ヒドロキシ−１−オクチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５１】
2014512392.tif 000053
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．３５（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2−）、４．４８（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨＣＯＮＨ）、４．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、４．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）、３．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＣＯ）、３．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．２０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．４９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。
〔実施例７〕
一般的方法７
【化５２】
2014512392.tif 000054
【００８８】
窒素雰囲気下において、−２５℃にて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）のアミド（一般的方法６由来）（１４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオロ（１７．０９ｍｍｏｌ）の４０％溶液を添加し、得られた混合物を、２．５時間、室温にて撹拌した。
【００８９】
この後に、ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加し、混合物を、さらなるＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離後、飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下における濾過および濃縮により、粗製化合物を濃油として生成した。
【００９０】
残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン１：１から出発し、酢酸エチル／メタノール９：１までの溶剤勾配を使用して、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を濃油（７２％）として分離した。
〔実施例７ａ〕
２Ｒ−（４−オクチルカルバモイル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５３】
2014512392.tif 000055
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．３７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）、５．１２（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2−）、４．７０−４．３０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨＣＯＮＨ＋ＣＨ2Ｏ−＋ＮＨＣＨＣＯ）、３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＣＯ）、３．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．２２（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．０５（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２６（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。
〔実施例８〕
一般的方法８
【化５４】
2014512392.tif 000056
【００９２】
窒素雰囲気下および水浴において、脱気したジクロロメタン（２１ｍＬ）の臭化銅（７．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＭＴＡ（７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＢＵ（７．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間、撹拌した。次いで、ジクロロメタン（１１ｍＬ）のオキサゾリジン（一般的方法７由来）（１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、１６時間、室温にて撹拌した。
【００９３】
この後に、溶液を真空下において濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と、ＮＨ4ＣｌおよびＮＨ3の１：１飽和溶液（３０ｍＬ）との間に分配した。次いで、有機層を分離し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。真空下における濾過および濃縮により、粗製化合物を濃油として生成した。
【００９４】
残渣を、酢酸エチル／イソヘキサン４０％：６０％を使用して、１０ｇのシリカＳＰＥ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として単離した（８０％）。
〔実施例８ａ〕
２Ｒ−（４−オクチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５５】
2014512392.tif 000057
【００９５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１０（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、８．０１（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．３７（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）、７．１３（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、６．８８−６．７９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ）、５．２１−４．９５（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨＣＯＮＨ＋ＰｈＣＨ2Ｏ−＋ＮＨＣＨＣＯ）、３．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2ＮＣＯ）、３．５９（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．３０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．０６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．６１（ｍ，４Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２９（ｍ，２０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ3）
〔実施例９〕
一般的方法９
【化５６】
2014512392.tif 000058
【００９６】
Ｚ−保護オキサゾール（一般的方法８由来）（０．９８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解後、Ｐｄ（ＯＨ）2（５２ｍｇ）を添加し、懸濁液を、水素下において、室温にて一晩撹拌した。水酸化パラジウムを、Ｈｙｆｌｏによる濾過により除去し、濾液を真空下において蒸発させ、黄色固体（９５％）を得た。
〔実施例９ａ〕
２Ｒ−ピロリジン−２−イル−オキサゾール−４−カルボン酸オクチルアミド
【化５７】
2014512392.tif 000059
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０３（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４６（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．２４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．３０−１．８８（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．５９（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２８（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。
スキーム３：一般的方法１０〜１２
【化５８】
2014512392.tif 000060
一般的方法１０
【化５９】
2014512392.tif 000061
【００９８】
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）のアルデヒド（一般的方法３由来）（１．４９ｍｍｏｌ）および遊離プロリン（一般的方法９由来）（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて１６時間、窒素雰囲気下において撹拌した。
【００９９】
混合物を、１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水を添加した。有機層を分離し、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させ、所望の生成物を黄色固体（８５％）として得た。
〔実施例１０ａ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化６０】
2014512392.tif 000062
【０１００】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４，ＡｒＨ）、４．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．８１（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、３．００（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．４０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１１。
〔実施例１０ｂ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化６１】
2014512392.tif 000063
【０１０１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、８．１２（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．４７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１０ｃ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化６２】
2014512392.tif 000064
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、８．１４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．４１（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１０ｄ〕
３−（６−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化６３】
2014512392.tif 000065
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、８．１６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．２８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｍｅ）、５．９６（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．４０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．９６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．３７（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１０ｅ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（オクチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化６４】
2014512392.tif 000066
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．０９（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４，ＡｒＨ）、３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．６８（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ3）、３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、３．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１１。
〔実施例１１〕
一般的方法１１
【化６５】
2014512392.tif 000067
【０１０５】
エステル（一般的方法１０由来）（１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（０．３０２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１６時間、６０℃にて加熱した。
【０１０６】
次いで、ＥｔＯＡｃを添加し（１０ｍＬ）、溶液を、ＨＣｌの２Ｍ溶液で中和した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、粗製生成物を得た。
【０１０７】
化合物を、溶離剤として、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、１０ｇのＳＰＥカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、カルボン酸を白色固体（７０％）として得た。
〔実施例１１ａ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化６６】
2014512392.tif 000068
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、６．９７（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．４０（ｍ，３Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ＋ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．２４−１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
【０１０９】
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１１
〔実施例１１ｂ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【化６７】
2014512392.tif 000069
【０１１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．４０（ｍ，３Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ＋ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．００（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．８７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．２４−１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１１ｃ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
【化６８】
2014512392.tif 000070
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、６．７７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ3）、３．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３８（ｍ，３Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ＋ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．００（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．２４−１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１１ｃ〕
３−（６−｛２Ｒ−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロピオン酸
【化６９】
2014512392.tif 000071
【０１１２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１１（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．８９（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−）、３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７，１４Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．００（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．３８（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１１ｄ〕
３−（２−｛２Ｒ−［４−（オクチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イルメチル｝−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【化７０】
2014512392.tif 000072
【０１１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，９．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．４，ＡｒＨ）、３．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３６（ｍ，３Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ＋ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．８６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ＋−ＣＨ2Ｎ−）、２．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ）、２．２４−１．８０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，４Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，８Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。
【０１１４】
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−１１１。
〔実施例１２〕
一般的方法１２
【化７１】
2014512392.tif 000073
【０１１５】
窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（７ｍＬ）の飽和酸（一般的方法１１由来）（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化シアヌル（１．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を静置し、室温に冷却後、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）、次いで、飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１１６】
粗製生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）に再溶解させ、ＤＭＡＰ（０．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホンアミド（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間、窒素下において室温にて撹拌した。
【０１１７】
この後に、反応混合物を、さらなるＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＨＣｌ（５ｍＬ）の２Ｍ溶液、次いで飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄後、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１１８】
残渣を、酢酸エチルから出発し、酢酸エチル／メタノール９：１までの溶剤勾配を使用して、１０ｇのＳＰＥシリカカートリッジによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を濃油（６０％）として分離した。
〔実施例１２ａ〕
Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７２】
2014512392.tif 000074
【０１１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．２７（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．２４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．２３（ｄ，１Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、２．９９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．５９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
【０１２０】
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−７９，−１１８
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６３１。
〔実施例１２ｂ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−クロロ−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７３】
2014512392.tif 000075
【０１２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．３３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．０４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．０２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０１（ｍ，２Ｈ，−ＮＣＨ2Ａｒ＋ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−＋−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．１５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７０−２．４６（ｍ，５Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ＋−ＣＨ2Ｎ−）、２．２９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．０３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−７９δ，３００ＭＨｚ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６４７。
〔実施例１２ｃ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７４】
2014512392.tif 000076
【０１２２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．２３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、６．７５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＮＨ）、３．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７７（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨオキサゾール＋ＡｒＯＣＨ3）、３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2）、３．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．０１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．７１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．７１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．２１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２７（ｍ，１０Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８８（ｍ，５Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−７９。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６４３。
〔実施例１２ｄ〕
Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−｛［６−（３−オキソ｛［（トリフルオロメチルスルホンアミド）プロピル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−イル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７５】
2014512392.tif 000077
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．３４（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、５．８８（ｓ，２Ｈ，−ＯＣＨ2Ｏ−）、３．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．４１（ｍ，３Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−＋−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．０５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．３８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．００（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６９−１．８５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，９Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−７９．７。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６５７。
〔実施例１２ｅ〕
２−｛１−［５−フルオロ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７６】
2014512392.tif 000078
【０１２４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．３８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．０９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．３６（ｍ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−）、３．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，−ＮＣＨ2Ａｒ）、２．９８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2Ｎ−）、２．６３−２．３０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ＋−ＣＨ2−ＣＨ2−＋−ＣＨ2Ｎ−）、２．１９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、１．９２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２５−１．１９（ｍ，１２Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ3）。19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−７９．７，−１１８．５。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６０５。
【０１２５】
実施例１２ｆ〜１２ｎを、適切な反応物質と置換することにより、一般的方法１２において調製し、表題化合物を得る。
〔実施例１２ｆ〕
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝Ｎ−オクチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７７】
2014512392.tif 000079
〔実施例１２ｇ〕
２−｛１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ］プロピル）ベンジル］ピロリジン−２−イル｝−Ｎ−ペンチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７８】
2014512392.tif 000080
〔実施例１２ｈ〕
２（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（フルオロプロピルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化７９】
2014512392.tif 000081
〔実施例１２ｉ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（イソプロピルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８０】
2014512392.tif 000082
〔実施例１２ｊ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（５−クロロチエニルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８１】
2014512392.tif 000083
〔実施例１２ｋ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（Ｎ−ジエチルスルファミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８２】
2014512392.tif 000084
〔実施例１２ｌ〕
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルブチル）−２−（１−（５−メトキシ−２−（３−オキソ−３−（エチルスルホンアミド）プロピル）ベンジル）ピロリジン−２−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド
【化８３】
2014512392.tif 000085
〔実施例１３〕
２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８４】
2014512392.tif 000086
【０１２６】
塩化オキサリル（１．０８ｍＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を、トルエン（３５ｍＬ）の２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２．５ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１時間５０℃にて加熱した。
【０１２７】
反応を水（３ｍＬ）で停止させ、混合物を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１２８】
次いで、反応物を、真空下において濃縮乾固し、残渣を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に再溶解させた。溶液を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を１６時間、室温にて撹拌した。
【０１２９】
この後に、水（２５ｍＬ）を添加し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、ジエチルテール（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を、真空下において蒸発させ、表題化合物を無色固体として単離した。（収率＝６３％）
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ3）、１．６３（ｓ，９Ｈ，ＣＯ2ｔＢｕ）。
〔実施例１４〕
２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−５−メトキシ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８５】
2014512392.tif 000087
【０１３１】
トルエン（２０ｍＬ）中の実施例２１（１．９３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．１ｍＬ、１０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（０．０８２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間還流した。
【０１３２】
次いで、反応物を、真空下において濃縮乾固し、残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨＣｌの２Ｍ溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させ、表題化合物を油として単離した。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ）、４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ3）、１．６４（ｓ，９Ｈ，ＣＯ2ｔＢｕ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
〔実施例１５〕
２−（（Ｅ）−２−エトキシカルボニル−ビニル）−５−メトキシ−安息香酸
【化８６】
2014512392.tif 000088
【０１３４】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）の実施例２２（６．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５．４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、およびＴＦＡ（６．７５ｍＬ、８７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分間、撹拌し、次いで２．５時間、還流した。
【０１３５】
反応物を、真空下において濃縮乾固し、残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル３：１からイソヘキサン／酢酸エチル１：３の勾配を使用して、５０Ｇのシリカカートリッジのカラムにより精製し、表題化合物を淡褐色固体（８８％）として単離した。
【０１３６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，ＡｒＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｅｔ）、４．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８８（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ3）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
〔実施例１６〕
２−（２−エトキシカルボニル−エチル）−５−メトキシ−安息香酸
【化８７】
2014512392.tif 000089
【０１３７】
実施例２３（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に溶解させた。パラジウム担持炭素触媒（１４０ｍｇ）を添加し、懸濁液を、水素雰囲気下において、室温にて１８時間撹拌した。
【０１３８】
触媒を、Ｈｙｆｌｏによる濾過により除去し、濾液を真空下において蒸発させ、黄色固体（９０％）を得た。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．１３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８５（ｓ，３Ｈ，ＡｒＯＣＨ3）、３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）。
スキーム４：実施例１７〜１９ｃの方法
【化８８】
2014512392.tif 000090
〔実施例１７〕
３−（２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
【化８９】
2014512392.tif 000091
【０１４０】
塩化オキサリル（０．０８３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を、トルエン（５ｍＬ）の実施例２４（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、１時間５０℃にて加熱した。
【０１４１】
反応を水（３ｍＬ）で停止させ、混合物を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１４２】
次いで、反応物を、真空下において濃縮乾固し、残渣を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解させた。溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド（０．２３ｇ、０．７２ｍｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、１６時間室温にて撹拌した。
【０１４３】
この後に、水（２５ｍＬ）を添加し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍＬ）を添加した。混合物を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を、真空下において蒸発させた。
【０１４４】
残渣を、イソヘキサン／酢酸エチル３：１からイソヘキサン／酢酸エチル１：５までの勾配を使用して、２０Ｇのシリカカートリッジのカラムにより精製し、表題化合物を無色固体（５０％）として単離した。
【０１４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１３（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、３．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．８０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−＋ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｅｔ）、２．９０（ｍ，２Ｈ，−ＡｒＣＯＮＣＨ2−）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｍｅ）、２．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．１１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，８Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．２２（ｍ，３Ｈ，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
〔実施例１８〕
３−（２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−シクロヘキシル−ブチルカルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸
【化９０】
2014512392.tif 000092
【０１４６】
エステル（実施例２５）（０．１４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（０．０４２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１６時間室温にて撹拌した。
【０１４７】
次いで、ＥｔＯＡｃを添加し（１０ｍＬ）、溶液をＨＣｌの２Ｍ溶液で中和した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。混合物を濾過し、溶剤を蒸発させ、粗製生成物を得た。
【０１４８】
化合物を、溶離剤として、２％ＭｅＯＨ／９８％ＣＨ2Ｃｌ2を使用して、１０ｇのＳＰＥカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、カルボン酸を白色固体（８０％）として得た。
【０１４９】
残渣を、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール９：１までの勾配を使用して、２０Ｇのシリカカートリッジのカラムにより精製し、表題化合物を無色固体（７０％）として単離した。
【０１５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＣＨ−オキサゾール）、３．８０（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．３７（ｍ，４Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ2−＋ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ，−ＡｒＣＯＮＣＨ2−）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．１１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，８Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
一般的方法１９
【化９１】
2014512392.tif 000093
【０１５１】
窒素雰囲気下において、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の飽和酸（実施例２６）（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．２ｍｍｏｌ）およびフッ化シアヌル（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間還流した。反応混合物を静置し、室温に冷却後、酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１５２】
粗製生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．６４ｍｍｏｌ）に再溶解させ、アルキルスルホンアミド（０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素下において１６時間、室温にて撹拌した。
【０１５３】
この後に、反応混合物を、さらなるＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＨＣｌの２Ｍ溶液（５ｍＬ）、次いで飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を真空下において蒸発させた。
【０１５４】
残渣を、酢酸エチルから出発し、酢酸エチル／メタノール９：１までの溶剤勾配を使用して、１０ｇのＳＰＥシリカカートリッジによるカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を濃油（６０％）として単離した。
〔実施例１９ａ〕
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−エタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化９２】
2014512392.tif 000094
【０１５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＣＯＮＨ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．３７（ｍ，４Ｈ，−ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3＋ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2）、３．２４（ｍ，３Ｈ，ＮＣＨ−オキサゾール＋ＣＯＮＨＣＨ2−）、２．９０（ｍ，２Ｈ，−ＡｒＣＯＮＣＨ2−）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2）、２．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．１１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，８Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．１９（ｍ，３Ｈ，ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ3）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６１７。
〔実施例１９ｂ〕
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−メタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化９３】
2014512392.tif 000095
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＣＯＮＨ）、６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．８２（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．４４（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ−オキサゾール＋ＣＯＮＨＣＨ2＋ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2−）、３．０２（ｓ，３Ｈ，−ＮＨＳＯ2ＣＨ3）、２．９０（ｍ，２Ｈ，−ＡｒＣＯＮＣＨ2−）、２．５９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2）、２．３６（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．１１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，８Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６０３。
〔実施例１９ｃ〕
２−｛（Ｓ）−１−［２−（３−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−３−オキソ−プロピル）−５−メトキシ−ベンゾイル］−ピロリジン−２−イル｝−オキサゾール−４−カルボン酸（４−シクロヘキシル−ブチル）−アミド
【化９４】
2014512392.tif 000096
【０１５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：８．１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＣＯＮＨ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＯＣＨ3）、３．３６（ｍ，５Ｈ，ＮＣＨ−オキサゾール＋ＣＯＮＨＣＨ2＋ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2−）、２．７４（ｍ，２Ｈ，−ＡｒＣＯＮＣＨ2−）、２．３５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2＋−ＣＨ2−ＣＨ2−）、２．１１（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、１．７１−１．５５（ｍ，８Ｈ，ＮＨＣＨ2−ＣＨ2−）、１．３６（ｍ，６Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）、０．８９（ｍ，３Ｈ，−ＣＨ2−ＣＨ2−）。
【０１５８】
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ−７９．３
【０１５９】
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ+＋１）６５７
【０１６０】
実施例１２および１９の化合物を、ＦＡＡＨ阻害活性について以下のように試験した。
【０１６１】
方法１：ラット脳から得られた膜を、最終量が５００ｍＬの試験化合物の存在および非存在下において９．００〜１０．００の範囲のｐＨ値で、３７℃で、３０分間、２ｍＭの［14Ｃ］−ＡＥＡとともにインキュベートする。インキュベーションを、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１：１）での抽出により停止させ、［14Ｃ］−ＡＥＡ加水分解により生成される［14Ｃ］−エタノールアミンを含有する水性相を測定する。
【０１６２】
方法２：ヒトＦＡＡＨ組み換え体２ｍｇ／サンプルを、化合物の存在および非存在下において９．００〜１０．００の範囲のｐＨ値で、３７℃で、３０分間、２ｍＭの［14Ｃ］−ＡＥＡとともにインキュベートする。インキュベーションの最終量は、酵素−基質複合体形成を促進するために、０．２ｍＬ未満を維持する。インキュベーションを、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（１：１）での抽出により停止させ、［１４Ｃ］−ＡＥＡ加水分解により生成される［１４Ｃ］−エタノールアミンを含有する水性相を測定する。
【０１６３】
試験の結果を以下の各表に報告する。
〔表１〕
ＦＡＡＨ阻害剤としてのプロリンアシルスルホンアミド
【化９５】
2014512392.tif 000097
2014512392.tif 000098
ＦＡＡＨラット脳ＩＣ50（ｎＭ）        （ＦＬＩＰＲ）Ｋｂ（ｎＭ）、ＮＡ＝不活性
【化９６】
2014512392.tif 000099
2014512392.tif 000100
ＦＡＡＨラット脳ＩＣ50（ｎＭ）        （ＦＬＩＰＲ）Ｋｂ（ｎＭ）、ＮＡ＝不活性
【０１６４】
以下の結論を表１に報告されたデータから導くことができる。
【０１６５】
Ｒ2において、アルコキシ基が好ましいと思われる。
【０１６６】
アシルスルホンアミドを結合するエチレニル基および分子のフェニル基の不飽和は、ＦＡＡＨ阻害活性を消失させ得る。
〔表２〕
ＦＡＡＨ阻害剤としてのプロリンアシルスルホンアミド
【化９７】
2014512392.tif 000101
2014512392.tif 000102
ＦＡＡＨラット脳ＩＣ50（ｎＭ）        （ＦＬＩＰＲ）Ｋｂ（ｎＭ）、ＮＡ＝不活性
【０１６７】
以下の結論を表２に報告されたデータから導くことができる。
【０１６８】
Ｒ3は、シクロアルキル基、例えば、シクロアルキル−ｎ−アルキル基、例えば、シクロヘキシル−ｎ−ブチルが好ましいと思われる。
〔表３〕
プロリンアミド骨格
【化９８】
2014512392.tif 000103
2014512392.tif 000104
【０１６９】
以下の結論を表３に報告されたデータから導くことができる。
【０１７０】
Ｒ7は、アルキル基が好ましいと思われる。
【０１７１】
特許請求の範囲は、例示された実施形態による範囲に限定されず、これは、特定の実施形態を説明することを意図したに過ぎない。本明細書に開示される実施形態に加え、実施形態の種々の変更は、出願時の特許請求の範囲を含む、明細書を注意深く読むことにより、当業者であれば明らかであるだろう。特に、いくつかの実施形態が疼痛の治療により説明されているが、ＦＡＡＨおよび／または上記のＰＧ受容体により介在されるヒトの疾患および／または状態、特に、ＦＡＡＨ阻害活性および１つ以上のＰＧ受容体、例えば、ＤＰ1、ＦＰ、ＥＰ1、ＥＰ3、ＴＰ、および／またはＥＰ4受容体での活性の両方を遮断し、かつ拮抗させることから恩恵を受ける状態のいずれかを治療するために上記の化合物を使用する方法が、本開示により熟考される。このような修正は全て、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０１７２】
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される、成分、分子量などの特性、反応条件などの数量を表す全ての数字は、「約」という用語により全ての例において修飾されると理解される。そのため、反対のことが明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数字パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて異なり得る近似値である。最低限でも、および特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数字パラメータは、報告される有効数字の数字を考慮し、かつ通常の四捨五入による技法を適用することにより、少なくとも解釈されるものとする。広範囲を記載する数字範囲およびパラメータが近似値であるにも関わらず、特定の実施例に記載の数値は、可能な限り正確に報告される。しかし、任意の数値は、本来、各試験の測定値で見つかる標準偏差から必ず生じる特定の誤差を含有する。
【０１７３】
本発明を記載する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）において使用される用語である、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、特に本明細書において明記されない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。本明細書における値の範囲の引用は、範囲内にあるそれぞれ個々の値に対して個々に参照する簡略した方法として役立つことを単に意図する。特に本明細書において明記されない限り、それぞれ個々の値は、本明細書において個々に引用されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法を、特に本明細書において明記されない限り、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序において行うことができる。本明細書において提供される、任意の、および全ての例、または例示的用語（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、単に、本発明をさらに明らかにすることを目的とし、他に特許請求される本発明の範囲の限定を示さない。本明細書の用語は、本発明の実施に不可欠な任意の特許請求されない要素を示すと解釈されるものではない。
【０１７４】
本明細書において開示される本発明の代替えの要素または実施形態の分類は、限定として解釈されるものではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書にあるグループの他のメンバーまたは他の要素と任意に組み合わせて参照かつ主張され得る。グループの１つ以上のメンバーは、便宜上および／または特許性の理由において１グループに含まれ、または削除され得ることが理解される。任意のこのような包括または削除が生じるときに、本明細書は、修正され、それゆえ添付の特許請求の範囲に使用される全てのマーカッシュ群の記載を満たすグループを含有すると見なされる。
【０１７５】
本発明の特定の実施形態を、本発明を実施するための本発明者に公知の最良の形態を含み、本明細書に記載する。当然ながら、これらの記載の実施形態の変形例は、上記を読む上で当業者であれば明らかとなるであろう。本発明者は、当業者が適切にこのような変形例を使用することを期待し、本発明者は、本発明が、特に本明細書に記載されたものとは別に実施されることを意図している。そのため、本発明は、準拠法により認められた、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載される主題の全ての修正および等価物を含む。さらに、全ての可能な変形例の上記の要素の任意の組み合わせは、特に本明細書において明記されない限り、または特に文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明により包含される。
【０１７６】
最後に、本明細書に開示される実施形態は、本発明の本質を説明すると理解される。使用され得る他の修正は、本発明の範囲内である。したがって、例としてであるが、限定するものではなく、代替えの構成を本明細書の教示に従い利用することができる。そのため、本発明は、示され、かつ記載された通りに正確に限定されない。
【国際調査報告】
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