(57)【要約】  ２型糖尿病における低血糖を予防する方法であって、  （ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに  （ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩を、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病における低血糖を予防する方法であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を、それを必要とする対象者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２】
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩を皮下投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
メトホルミンを経口投与する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
メトホルミンの投与に対する上乗せ療法において、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容しうる塩を投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
処置される対象者が肥満である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
対象者が少なくとも３０の肥満度指数を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
処置される対象者が成人の対象者である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
２型糖尿病がメトホルミン単独で十分にコントロールされない、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
３ヵ月間、少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミン単独の用量を用いた処置では、２型糖尿病が十分にコントロールされない、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
処置される対象者が、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
低血糖が６０ｍｇ／ｄＬより下、５０ｍｇ／ｄＬより下、４０ｍｇ／ｄＬより下、又は３６ｍｇ／ｄｌより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
低血糖が症候性低血糖である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
症候性低血糖が発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つの症状に関連する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
低血糖が重度の症候性低血糖である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
低血糖が３６ｍｇ／ｄＬより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
重度の症候性低血糖が急性神経障害に関連する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
急性神経障害が傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２型糖尿病患者における低血糖の予防に使用するための
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
を含む、薬学的組合せ。
【請求項１９】
２型糖尿病患者における低血糖を予防する薬剤を製造するための
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、メトホルミンの投与に対する上乗せ療法としてＡＶＥ００１０（リキシセナチド）を用いた２型糖尿病を処置する方法である。
【背景技術】
【０００２】
メトホルミンは、食事の変更に反応しない２型糖尿病の処置に用いられるビグアニド血糖降下剤である。
【０００３】
メトホルミンは、インスリン感受性を改善することによって血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。しかし、メトホルミンによる肥満患者の２型糖尿病のコントロールは、不十分なことがある。従って、これらの患者では、２型糖尿病をコントロールするさらなる手段が必要となりうる。
【０００４】
低血糖は、短期及び長期の両方の糖尿病の血糖マネージメントにおける重大な制限因子（limiting factor）である。糖尿病の血糖マネージメントにおける絶え間ない改善にもかかわらず、集団ベースのデータは、低血糖が１型及び２型糖尿病の両方の人々にとって主要な問題であり続けていることを示している（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】American diabetes association, workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5), 2005, 1245-1249
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、２型糖尿病を処置する方法であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、又は／及び
その薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法である。
【０００７】
特に、その方法は、２型糖尿病患者における低血糖を予防する方法である。より具体的には、その方法は、２型糖尿病患者における症候性低血糖又は重度の症候性低血糖を予防する方法である。
【０００８】
より具体的には、本発明の方法は、低血糖のリスクが増加している２型糖尿病患者、特に少なくとも１つの低血糖事象を経験した２型糖尿病患者における低血糖を予防する方法である。低血糖事象は、症候性低血糖事象又は重度の症候性低血糖事象であることができる。
【０００９】
本発明において、低血糖は、２型糖尿病患者が６０ｍｇ／ｄＬより下（すなわち３．３ｍｍｏｌ／Ｌより下）、５０ｍｇ／ｄＬより下、４０ｍｇ／ｄＬより下、又は３６ｍｇ／ｄＬより下の血漿グルコース濃度を経験する状態である。
【００１０】
本発明の方法によって、本明細書に記載したように、リキシセナチドとメトホルミンとの組合せを投与された２型糖尿病患者の低血糖は、１２％より下、１１％より下、１０％より下、９％より下、８％より下、７％より下、６％より下又は５％より下に低下させることができる。
【００１１】
本発明において、「症候性低血糖」又は「症候性低血糖事象」は、低血糖から生じた臨床症状に関連する状態であり、血漿グルコース濃度が６０ｍｇ／ｄＬより下（すなわち３．３ｍｍｏｌ／Ｌより下）、５０ｍｇ／ｄＬより下、又は４０ｍｇ／ｄＬより下である状態である。臨床症状は、例えば、発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害（transient sensory defects）、一過性運動障害（transient motor defects）、錯乱、痙攣、及び昏睡であることができる。本発明の方法において、本明細書に示した症候性低血糖の１つ又はそれ以上の臨床症状は、選択することができる。症候性低血糖は、経口炭水化物投与後に即時回復を伴うことがある。
【００１２】
本発明において、「重度の症候性低血糖」又は「重度の症候性低血糖事象」は、低血糖から生じた、本明細書に示したような臨床症状を伴う状態であって、血漿グルコース濃度が３６ｍｇ／ｄＬより下（すなわち２．０ｍｍｏｌ／Ｌより下）にある、状態である。重度の症候性低血糖は、低血糖事象から生じた急性神経学的障害を伴うことがありうる。重度の症候性低血糖では、患者は、例えば、急性神経障害のため、患者自身で処置するか又は助かることができない場合、他の人に援助を求めてもよい。重度の症候性低血糖の定義には、神経学的障害が自己処置を予防するのに十分に重度であり、そのため、患者自身又は他の人に対して損傷のリスクがあるところに患者が置かれると考えられる、すべてのエピソードが含まれうる。急性神経障害は、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つであってもよい。
【００１３】
重度の症候性低血糖は、経口炭水化物、静脈内グルコース、又は／及びグルカゴンを投与した後に即時回復を伴うことがある。
【００１４】
正常血糖とは、６０ｍｇ／ｄＬから１４０ｍｇ／ｄＬまで（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ〜７．８ｍｍｏｌ／Ｌに相当する）のグルコースの血漿濃度のことであってもよい。
【００１５】
驚くべきことに、臨床試験では、メトホルミンと組み合わせてリキシセナチドを用いて２型糖尿病患者を処置する間、患者の５％にしか、症候性低血糖事象がなかったのに対して、比較試験では、同じ期間中、エキセナチドとメトホルミンとの組合せで処置した２型糖尿病患者の１４．６％で症候性低血糖が報告されたことがわかった。この結果は、リキシセナチドとメトホルミンとの組合せが、低血糖の予防に用いることができることを示している。
【００１６】
本明細書に記載したようなリキシセナチドとメトホルミンとの組合せは、２型糖尿病患者における抗糖尿病処置の副作用の低下又は／及び予防にも用いることができる。
【００１７】
本発明では、リキシセナチドとメトホルミンとの組合せの副作用を、メトホルミンと組み合わせたリキシセナチドを用いた２型糖尿病患者の処置の臨床試験において研究した（実施例２）。この試験では、副作用は、処置中に発生した有害事象（treatment emergent adverse events）（ＴＥＡＥ）によって記述する。
【００１８】
副作用は、胃腸の運動性及び排便状態、例えば下痢、非感染性の下痢、消化管アトニー及び運動低下障害（gastrointestinal atonic and hypomotility disorder）ＮＥＣ、便秘、胃食道逆流症であってもよい。
【００１９】
また、副作用は、胃腸の徴候及び症状、例えば消化不良の徴候及び症状、消化不良、鼓腸、鼓脹、膨満、腹部膨満、胃腸痛及び腹痛（例えば、口及び咽喉の疼痛を除く）、腹痛、上腹部痛、腹部不快感、悪心又は／及び嘔吐の症状、悪心又は嘔吐あってもよい。特に、副作用は、悪心又は嘔吐である。より特定すると、副作用は、悪心である。
【００２０】
驚くべきことに、臨床試験では、エキセナチドとメトホルミンとの組合せを用いた２型糖尿病患者の処置の比較試験と比較して、副作用、例えば悪心が低下することが見いだされた（例えば、実施例２の表２９参照）。
【００２１】
また、副作用は、膵炎であってもよい。臨床試験の処置期間の間、リキシセナチド処置患者５人（１．６％）及びエキセナチド処置患者９人（２．８％）において、「疑わしい膵炎」のための膵酵素又はリパーゼ又はアミラーゼにおける変化の事象が報告された（実施例２の表２３及び２４）。しかしながら、急性膵炎の事例は、観察されなかった。
【００２２】
副作用は、血中カルシトニン濃度の上昇であってもよい。臨床試験では、８人の患者（各群に４人［１．３％］）において、カルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌが報告された（表２５）。≧５０ｎｇ／Ｌの値は、報告されなかった。リキシセナチド群の５人（１．８％）の患者及びエキセナチド群の８人（３．０％）の患者では、処置期間中に≧２０ｎｇ／Ｌのカルシトニン値を有した（表２６）。
【００２３】
これらの結果は、リキシセナチドとメトホルミンとの組合せが、２型糖尿病患者における抗糖尿病処置の副作用の低下又は／及び予防に用いることができることを示している。特に、これらの結果は、リキシセナチドとメトホルミンとの組合せが悪心、膵炎又は／及び血中カルシトニン濃度上昇の低下又は／及び予防に用いることができることを示している。
【００２４】
（ａ）及び（ｂ）の化合物は、処置効果を誘導するのに十分な量で、それを必要とする対象者に投与してもよい。
【００２５】
化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、配列番号：９３として開示されている：
配列番号：１
ＡＶＥ００１０（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−ｌ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ2
配列番号：２
エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ2
【００２６】
エキセンジンは、血糖濃度を低下させることができるペプチドの一群である。エキセンジン類似体ＡＶＥ００１０は、天然エキセンジン−４配列のＣ末端トランケーションを特徴とする。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４に存在しない６つのＣ末端リシン残基を含む。
【００２７】
本発明の文脈の中では、ＡＶＥ００１０は、その薬学的に許容しうる塩を含む。ＡＶＥ００１０の薬学的に許容しうる塩は、当業者に知られている。本発明に用いるＡＶＥ００１０の好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸塩である。
【００２８】
ＡＶＥ００１０（ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2）又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、皮下注射によって投与してもよい。適した注射器具、例えば、活性成分を含むカートリッジと、注射針とを含む、いわゆる「ペン」が知られている。ＡＶＥ００１０又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、適量、例えば１日１回、用量当たり１０〜１５μｇ又は用量当たり１５〜２０μｇの範囲の量で投与してもよい（１０μｇ／日から１５μｇ／日まで、そして２０μｇ／日まで漸増。２０μｇは、有効維持量である）。
【００２９】
本発明において、ＡＶＥ００１０又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、１日１回、１０〜１５μｇの範囲又は１５〜２０μｇの範囲の日用量で投与してもよい（１０μｇ／日から１５μｇ／日まで、そして２０μｇ／日まで漸増。２０μｇは、有効維持量である）ＡＶＥ００１０又は／及びその薬学的に許容しうる塩は、１日当たり１回の注射によって投与してもよい。
【００３０】
本発明においては、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む液体組成物を用いてもよい。非経口投与に適したＡＶＥ００１０の液体組成物は、当業者に知られている。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有してもよい。酸性ｐＨは、好ましくは、ｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲にある。生理学的ｐＨは、好ましくは、ｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲にある。ｐＨは、薬学的に許容しうる希釈された酸（典型的にＨＣｌ）又は薬学的に許容しうる希釈された塩基（典型的にＮａＯＨ）によって調整してもよい。好ましいｐＨは、ｐＨ３，５〜５，０の範囲にある。
【００３１】
液体組成物は、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩を含有してもよい。好ましくは、それは、５μｇ／ｍＬまで、４μｇ／ｍＬまで又は２μｇ／ｍｌまでの量で酢酸塩緩衝剤を含有することができる。
【００３２】
本発明の液体組成物は、適した防腐剤を含んでもよい。適した防腐剤は、フェノール、ｍ−メタクレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−オキシ安息香酸エステルから選択してもよい。好ましい防腐剤は、ｍ−メタクレゾールである。
【００３３】
本発明の液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。適した等張化剤は、グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウム又はマグネシウム含有化合物、例えばＣａＣｌ2から選択してもよい。グリセロール、ラクトース、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であってもよい。ＮａＣｌの濃度は、１５０ｍＭまでであってもよい。好ましい等張化剤は、グリセロールである。
【００３４】
さらに、液体組成物は、０，５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬまで、好ましくは１μｇ／ｍＬから５μｇ／ｍＬまでのＬ−メチオンを含有してもよい。好ましくは、液体組成物は、Ｌ−メチオニンを含有する。
【００３５】
メトホルミンは、１,１−ジメチルビグアニドの国際一般名（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）である。
【００３６】
本発明において、「メトホルミン」という用語は、その任意の薬学的に許容しうる塩を含む。本発明において、メトホルミンは、経口投与してもよい。経口投与による２型糖尿病の処置に適したメトホルミンの製剤は、当業者に知られている。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与してもよい。経口投与のため、メトホルミンを、固体剤形、例えば錠剤又は丸剤に処方してもよい。
【００３７】
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容しうる塩を、メトホルミンの投与に対する上乗せ療法において投与する。
【００３８】
本発明において、用語「上乗せ」、「上乗せ処置」及び「上乗せ療法」とは、メトホルミン及びＡＶＥ００１０を用いる２型糖尿病の処置のことをいう。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、２４時間の間隔で投与してもよい。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、それぞれ１日１回の投薬で投与してもよい。メトホルミン及びＡＶＥ００１０は、異なる投与経路によって投与してもよい。メトホルミンは経口投与してもよく、そしてＡＶＥ００１０は皮下投与してもよい。
【００３９】
２型糖尿病を患っている、本発明の方法によって処置される対象者は、肥満の対象者であってもよい。本発明において、肥満の対象者は、少なくとも３０の肥満度指数を有してもよい。
【００４０】
本発明の方法によって処置する対象者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。
【００４１】
本発明の方法によって処置される対象者は、少なくとも８％のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。特に、本発明の方法によって処置される対象者は、８％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。
【００４２】
本発明の方法によって処置される対象者は、８％より下のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。特に、本発明の方法によって処置される対象者は、７％〜８％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。
【００４３】
本発明の方法によって処置される対象者は、成人の対象者であってもよい。対象者は、１８〜５０年の範囲の年齢を有してもよい。
【００４４】
本発明の方法は、好ましくは、２型糖尿病が、メトホルミン単独、例えば、少なくとも１．０ｇ／日のメトホルミン又は少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミンの用量で３ヵ月間の処置によって適切にコントロールされない、２型糖尿病を患っている対象者の処置方法である。本発明において、２型糖尿病が適切にコントロールされない対象者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有してもよい。
【００４５】
本発明の別の態様は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩を含む薬学的組合せ、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
である。
【００４６】
好ましくは、本発明の組合せは、２型糖尿病の処置に使用するためにある。好ましくは、本発明の組合せは、２型糖尿病患者において、本明細書に記載したような低血糖の予防に使用するためにある。
【００４７】
より好ましくは、本発明の組合せは、低血糖のリスクが増加している２型糖尿病患者、特に、少なくとも１つの低血糖事象を経験した２型糖尿病患者において、低血糖の予防に使用するためにある。低血糖事象は、症候性低血糖事象又は重度の症候性低血糖事象であることができる。
【００４８】
好ましくは、本発明の組合せは、２型糖尿病患者における、本明細書に記載したような抗糖尿病処置の副作用の予防に使用するためにある。特に、副作用は、悪心、膵炎又は／及び血中カルシトニン濃度の上昇である。
【００４９】
本発明の組合せは、本発明の方法に関して本明細書に記載したように投与してもよい。本発明の組合せの化合物（ａ）及び（ｂ）は、本発明の方法に関して本明細書に記載したように処方してもよい。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、２型糖尿病を処置する薬剤を製造するための、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
を含む組合せの使用である。
【００５１】
薬剤は、本明細書に記載したように、別々の製剤にｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2及びメトホルミンを含む。
【００５２】
本発明の組合せは、２型糖尿病患者における、本明細書に記載したような低血糖を予防する薬剤の製造に用いることができる。
【００５３】
本発明の組合せは、本明細書に記載したように、２型糖尿病患者における抗糖尿病処置の副作用を予防する薬剤の製造に用いることができる。特に、副作用は、悪心、膵炎又は／及び血中カルシトニン濃度の上昇である。
【００５４】
本発明を、以下の実施例及び図面によってさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】実施例２の研究デザイン。
【図２】任意の理由のため、処置中止までの時間のカプラン−マイヤー（Kaplan-Meier）プロット−無作為化集団。
【図３】来院による及びエンドポイントでの、ベースラインからのＨｂＡ１Ｃにおける平均変化（％）のプロットｍＩＴＴ集団。ＥＯＴ＝処置における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察値延長（Last observation carry forward）。注：分析では、レスキュー投与の導入後及び／又は処置停止の３日後に得られた測定値を排除した。週２４（ＬＯＣＦ）について、分析は、通院１１（週２４）における若しくはその前の、又は通院１１（週２４）が利用できない場合、日１６９における、被験薬注射の最終投与後の３日までに得られた測定値を含んだ。
【図４】来院による及びエンドポイントでの、ベースラインからの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＥＯＴ＝処置における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察値延長。注：分析では、レスキュー投与の導入及び／又は処置停止に３日加えた後に得られた測定値を排除した。週２４（ＬＯＣＦ）について、分析は、通院１１（週２４）における若しくはその前の、又は通院１１（週２４）が利用できない場合、日１６９における、被験薬注射の最終投与の１日後までに得られた測定値を含んだ。
【図５】通院による及びエンドポイントでの、ベースラインからの体重における平均変化（ｋｇ）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＥＯＴ＝処置における最終値（ＬＯＣＦ）。ＬＯＣＦ＝最終観察値延長。注：分析では、レスキュー投与の導入及び／又は処置停止に３日加えた後に得られた測定値を排除した。週２４（ＬＯＣＦ）について、分析は、通院１１（週２４）における若しくはその前の、又は通院１１（週２４）が利用できない場合、日１６９における、被験薬注射の最終投与の３日後までに得られた測定値を含んだ。
【００５６】
［実施例１］
メトホルミンに対する上乗せとしてリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）をシタグリプチンと比較する２４週の研究
本実施例の主題は、５０歳より若く、かつメトホルミンで適切にコントロールされない肥満した２型糖尿病患者において、メトホルミンに対する上乗せとして、リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）の有効性及び安全性を、シタグリプチン（ＣＡＳ番号４８６４６０−３２−６）と比較する、無作為化二重盲検二重ダミー２群平行群多施設２４週研究である。シタグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）の阻害剤として作用してグルカゴン様ペプチド１のレベルを高め、それによって糖尿病患者の血糖値を低下させる、抗糖尿病薬である。
【００５７】
研究の主要な目的
本研究の主要な目的は、５０歳より若い肥満した２型糖尿病患者において２４週の期間にわたって、メトホルミンに対する上乗せ処置としてシタグリプチンとの比較において、血糖コントロール（ＨｂＡ１ｃ）及び体重の複合エンドポイントにおけるリキシセナチドの有効性を評価することである。
【００５８】
研究の副次的な目的は、以下におけるリキシセナチドの効果の評価である：
・ＨｂＡ１ｃ及び体重における絶対変化
・空腹時血漿グルコース
・２時間の標準化食事試験中の血漿グルコース、インスリン、Ｃペプチド、グルカゴン及びプロインシュリン
・ＨＯＭＡ−ＩＲによって評価したインスリン抵抗性
・ＨＯＭＡ−ベータによって評価したベータ細胞機能
・リキシセナチドの安全性及び忍容性を評価すること
・集団ＰＫアプローチを用いてリキシセナチドＰＫを評価すること及び抗リキシセナチド抗体発生を評価すること
【００５９】
特に影響を受けやすい集団：
避妊法を用いている妊娠の可能性がある女性。
【００６０】
選択基準
スクリーニング来院時に、少なくとも１年間、診断されており、スクリーニング来院より前の少なくとも３ヵ月間、少なくとも１．５ｇ／日の維持用量のメトホルミンでコントロール不十分である、ＷＨＯ（２１）によって定義されたような、２型糖尿病の患者（男性及び女性）。肥満（ＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ2）し、かつ１８歳から５０歳未満までの年齢の患者。
【００６１】
除外基準
・スクリーニング時にＨｂＡ１ｃ＜７．０％又はＨｂＡ１ｃ＞１０％
・１型真性糖尿病
・妊娠期間又は授乳期
・有効な避妊法を用いていない妊娠の可能性がある女性
・スクリーニング時の空腹時血漿グルコース＞２５０ｍｇ／ｄＬ（＞１３．９ｍｍｏｌ／Ｌ）
・スクリーニング来院前の３ヵ月中に５ｋｇを超える体重変化
・原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵切除、腹部／胃の手術、炎症性腸疾患の病歴
・スクリーニング前の１年以内に糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの病歴、
・スクリーニング時より前の３ヵ月以内に異常ヘモグロビン症又は溶血性貧血又は血液若しくは血漿製品の受入れ
・スクリーニング前の最後の６ヵ月以内に、入院を必要とする心筋梗塞、脳卒中又は心不全の病歴
・スクリーニング時より前の６ヵ月以内に薬物又はアルコール乱用の既往歴
・研究者又は任意の副次的研究者の判断で、本研究の安全な完了を妨げるか又は有効性評価を制約すると考えられる、身体的検査、臨床検査、ＥＣＧ又はスクリーニング時のバイタルサインにおいて特定される任意の臨床的に有意な異常、例えば主な全身性疾患、研究期間中にレーザー処置を必要とするおそれがある、臨床的に有意な糖尿病性網膜症の存在又は黄斑浮腫の存在
・スクリーニング時に、安静時の収縮期血圧又は拡張期血圧、それぞれ＞１８０ｍｍＨｇ又は＞１１０ｍｍＨｇを有する、コントロールされない又はコントロールが不十分である高血圧
・スクリーニング時の検査所見：
- アミラーゼ及び／又はリパーゼ＞正常な検査範囲の上限の３倍
- 総ビリルビン：＞正常な検査範囲の上限の１．５倍（ギルバート症候群の場合を除く）
- ヘモグロビン＜１１ｇ／ｄＬ及び／又は好中球＜１，５００／ｍｍ3及び／又は血小板＜１００，０００／ｍｍ3
- Ｂ型肝炎表面抗原及び／又はＣ型肝炎抗体の陽性試験
- 妊娠の可能性がある女性の陽性血清妊娠試験
・スクリーニング時より前の３ヵ月前以内に、メトホルミンとは別の経口又は注射可能な抗糖尿病薬又は血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、エキセナチド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリンなど）の使用
・スクリーニング時より前の３ヵ月前以内に不規則な食事又は不規則な抗肥満処置
・スクリーニング時より前の３ヵ月前以内に１週間又はそれを超える全身性グルココルチコイドの使用（局所適用又は吸入形態を除く）
・スクリーニングより前の３ヵ月以内に任意の被験薬の使用
・スクリーニング時より前の６ヵ月以内の、医学処置を必要とする胃不全麻痺及び胃食道逆流症を含むが、それらに限定されない、持続性の悪心及び嘔吐を伴う胃腸疾患の臨床的に関連する病歴
・リキシセナチドを用いた任意の以前の処置（例えばリキシセナチドを用いた以前の研究への参加）
・過去における任意のＧＬＰ１−アゴニスト（例えばエキセナチド、リラグルチド）又はメタクレゾールに対するアレルギー反応
・シタグリプチンに対する重篤な過敏性反応の病歴
・中等度又は重度の腎臓障害（５０ｍｌ／分より劣るクレアチニンクリアランス）
【００６２】
対象者当たりの研究期の期間
最大期間
２７週±７日（３週のスクリーニング＋２４週の二重盲検二重ダミー実薬対照処置＋３日のフォローアップ）
【００６３】
【表１】
2014509314.tif 000002
【００６４】
【表２】
2014509314.tif 000003
【００６５】
【表３】
2014509314.tif 000004
【００６６】
［実施例２］
無作為化非盲検実薬対照２群平行群多施設２４週研究に続く、メトホルミンで適切にコントロールされない２型糖尿病の患者における、メトホルミンに加えた、エキセナチドに対するＡＶＥ００１０の有効性及び安全性の延長評価
概要
２型糖尿病患者におけるメトホルミンに対する上乗せ処置として、エキセナチドと比較してリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化非盲検実薬対照２群平行群多施設多国間研究を実施した。患者当たりのおよその最小研究期間は、７８週（最長２週のスクリーニング＋２４週の主要処置＋可変的な延長＋３日のフォローアップ）であった。本研究は、１８カ国の１２２カ所の施設で行った。本研究の主要な目的は、２４週の期間にわたって、ＨｂＡ１ｃ低下に関して、エキセナチドと比較して、血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性（絶対変化）を評価することであった。
【００６７】
合計６３４人の患者を、２つの処置群の一方に無作為化した（リキシセナチド群には３１８人及びエキセナチド群には３１６人）。すべての無作為化患者を、研究処置に暴露した。人口統計及びベースライン特性は、一般に処置群全体で類似していた。有効性分析では、ベースライン後の有効性データの欠如のため、ｍＩＴＴ集団から１８人の患者（リキシセナチドでは７人の患者及びエキセナチドでは１１人の患者）を除いた。全研究処置期間の間に、１９８人（３１．２％）の患者が、研究処置を早期に中止した。処置を中止した患者のパーセンテージは、処置群間で類似していた（リキシセナチドでは３２．１％及びエキセナチドでは３０．４％）。処置中止の主要な理由は、「有害事象」（各群において１４．２％）、続いて「他の理由」（リキシセナチドでは９．１％及びエキセナチドでは９．８％）、「有効性の欠如」（リキシセナチドでは６．０％及びエキセナチドでは１．９％）及びプロトコールに対する低いコンプライアンス（リキシセナチドでは２．２％及びエキセナチドでは４．１％）であった。
【００６８】
ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから週２４までの最小二乗（ＬＳ）平均の変化は、リキシセナチド群では−０．７９％であり、そしてエキセナチド群では−０．９６％であった（エキセナチドに対するＬＳ平均差＝０．１７％）。ＬＳ平均差の両側９５％ＣＩの上限が所定の非劣性マージン０．４％未満であったため、エキセナチドと比較したリキシセナチドの非劣性が示された。エキセナチドを超えるリキシセナチドの優位性は、示されなかった。
【００６９】
リキシセナチドは、十分に許容された。処置中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の全発生率は、２つの処置群間で同程度であった。６人の患者（各処置の３人の患者）が、処置におけるＳＡＥから死亡した。全研究の処置中期間の間に４８例の重篤なＴＥＡＥが生じ、各投与群における発生率は類似していた（リキシセナチドでは８．２％及びエキセナチドでは７．０％）。最も多く報告されたＴＥＡＥは、悪心であった（リキシセナチド処置患者では２８．６％、エキセナチド処置患者では３７．７％）。１６人（５．０％）のリキシセナチド処置患者では、処置中期間の間に、プロトコールに定義されたような症候性低血糖事象があったのに対して、４６人（１４．６％）のエキセナチド処置患者では、同じ期間の間に症候性低血糖が報告された。症候性低血糖事象は、いずれも重度でなかった。合計９人の患者（６人［１．９％］のリキシセナチド処置患者及び３人［０．９％］のエキセナチド処置患者）では、アレルギー反応評価委員会（Allergic Reaction Assessment Committee）（ＡＲＡＣ）によってアレルギー反応として判定される事象が報告されたが、それらは、おそらく被験薬と関係がないと判定された。
【００７０】
１．目的
１．１  主要な目的
本研究の主要な目的は、２型糖尿病患者において２４週の期間にわたるＨｂＡ１ｃ低下に関して、メトホルミンに対する上乗せ処置として、エキセナチドと比較して血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性を評価することである。
【００７１】
１．２  副次的な目的
・以下においてエキセナチドと比較してリキシセナチドの有効性を評価すること：
- ＨｂＡ１ｃ＜７％又はＨｂＡ１ｃ≦６．５％に達する患者のパーセンテージ、
- ＦＰＧ、
- 体重、
・リキシセナチドの安全性及び忍容性を評価すること、
・生活の質における消化管忍容性の影響を評価すること（上部消化管障害の患者評価−生活の質（Patient Assessment of upper GastroIntestinal disorders - Quality Of Live）、ＰＡＧＩ−ＱＯＬ）。
【００７２】
２  試験デザイン
これは、３００人のリキシセナチド処置患者及び３００人のエキセナチド処置患者で計画された、無作為化非盲検実薬対照２群平行群多施設多国間研究であった。
患者を、ＨｂＡ１ｃ（＜８．０％、≧８．０％）及び肥満度指数（ＢＭＩ＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ2）のスクリーニング値によって層別化した。
プロトコール改訂４（２０１０年１月１８日付）に従って、患者当たりのおよその最小研究期間は、７８週（最長２週のスクリーニング＋２４週の主要非盲検処置＋可変的な延長＋３日のフォローアップ）であった。２４週の主要非盲検期間を終了した患者は、可変的な非盲検延長期間を受け、それは、すべての患者について、最後の無作為化患者の週７６来院（visit）（Ｖ２４）予定日付近で終了した。
研究処置を早期に中止した患者は、研究完了予定日まで本研究にとどまった。それらの患者は、プロトコール改訂で規定された研究手順に従ってフォローアップした（３日の安全性処置後フォローアップ及びＰＡＧＩ−ＱＯＬアンケートを除く）。
【００７３】
３  主要及び重要な副次的エンドポイント
３．１  主要エンドポイント
主要な有効性変数は、ベースラインから週２４までのＨｂＡ１ｃにおける絶対変化であり、それは、週２４のＨｂＡ１ｃ−ベースラインのＨｂＡ１ｃとして定義された。
患者が、早期に処置を中止したか、又は主要２４週非盲検処置期間の間にレスキュー療法を受けたか、又は週２４の来院時にＨｂＡ１ｃ値を有しなかった場合、主要２４週処置中期間の間の、ベースライン後の処置中の最終ＨｂＡ１ｃ測定値を、週２４のＨｂＡ１ｃ値として用いた（最終観測値延長（Last Observation Carry Forward）［ＬＯＣＦ］法）。
【００７４】
３．２  副次的エンドポイント
３．２．１  有効性エンドポイント
評価欠損／早期中止の取扱いと同じ手法を主要エンドポイントに適用した。副次的有効性変数は、以下のとおりであった：
・週２４でＨｂＡ１ｃ＜７％を有する患者のパーセンテージ、
・週２４でＨｂＡ１ｃ≦６．５％を有する患者のパーセンテージ、
・ベースラインから週２４までの空腹時血漿グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）における変化（中央検査機関による）、
・ベースラインから週２４までの体重（ｋｇ）における変化、
・主要２４週処置期間の間にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージ、
・週２４で≧５％の体重減少（ｋｇ）を伴う患者のパーセンテージ。
処置終了後のすべての副次的エンドポイントは、記述統計学によってのみ評価することになっていた（ＣＳＲで示す）。
【００７５】
３．２．２  安全性エンドポイント
安全性分析は、症候性低血糖及び重度の症候性低血糖、注射部位の局所忍容性、アレルギー性事象（ＡＲＡＣによって判定される）、疑わしい膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ並びに臨床検査を含む、報告されたＴＥＡＥ及び他の安全性情報に基づいた。
また、心血管判定委員会（Cardiovascular Adjudication Committee）（ＣＡＣ）によって主要な心血管事象が集められ、そして判定された。本研究及び他のリキシセナチド第２〜３相研究からＣＡＣによって判定及び確認された事象は、分析用に蓄積され、そしてリキシセナチドの全体的な心血管評価のための統計分析プランに基づいて別の報告にまとめられる。ＫＲＭ／ＣＳＲは、本研究からの判定及び確認されたＣＶ事象の概要を示すわけではない。
【００７６】
３．２．３  健康関連の生活の質の変数（ＰＡＧＩ−ＱＯＬアンケート）
評価欠損／早期中止の取扱いと同じ手法を主要エンドポイントに適用した。健康関連の生活の質における消化管忍容性の結果を、ＰＡＧＩ−ＱＯＬアンケートによって評価した。そのアンケートは、３０の質問からなり、そして日常活動、衣類、食事及び食習慣、関係性、並びに心理的安寧及び苦痛を含む５種の特質（dimensions）を取り扱っている。総スコアは、５種の特質スコア（サブスケールスコア）の平均をとることによって算出され、そして０から５までの範囲であり、スコアが低いほど、より良好な生活の質を示している。ベースラインから週２４までのＰＡＧＩ−ＱＯＬの総スコアにおける変化を分析した。
【００７７】
４  サンプルサイズ計算仮定
サンプルサイズ／検出力計算を、主要変数、ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから週２４までの変化に基づいて実施した。標準偏差が１．３であり、かつリキシセナチドとエキセナチドとの間の真の差がＨｂＡ１ｃにおいて０であると仮定すると、６００人（各群３００人の患者）のサンプルサイズにより、リキシセナチドとエキセナチドとの間の調整平均値差についての両側９５％信頼区間の上側信頼限界が、９６％検出力で０．４％ＨｂＡ１ｃを超えないことが保証された。標準偏差は、早期の脱落者を考慮して、以前に実施された糖尿病研究（類似的に設計された研究の公開されたデータ及び非公開の内部データに基づく）から保存的手法で推定した。
【００７８】
５  統計的方法
５．１  分析集団
修正された処置意図による（modified intent-to-treat）（ｍＩＴＴ）集団は、非盲検被験薬（ＩＰ）の少なくとも１用量を受け、かつ有効性変数のベースライン評価及び少なくとも１回のベースライン後の評価の両方を有する、無作為化されたすべての患者からなる。
安全性集団は、研究薬物の少なくとも１用量を摂取した、すべての無作為化された患者として定義した。
【００７９】
５．２  主要有効性分析
主要エンドポイント（ベースラインから週２４までのＨｂＡ１ｃにおける変化）は、処置に伴う共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデル、スクリーニングＨｂＡ１ｃ（＜８．０、≧８．０％）の無作為化層、スクリーニングＢＭＩ（＜３０、≧３０ｋｇ／ｍ２）の無作為化層及び固定効果として国を用い、そして共変量としてベースライン値を用いて分析した。
【００８０】
リキシセナチドとエキセナチドとの間の差及び両側９５％信頼区間は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワークの範囲内に推定された。非劣性を評価するため、リキシセナチドとエキセナチドとの間の、ベースラインから週２４までのＨｂＡ１ｃにおける調整平均変化の差についての両側９５％ＣＩの上限を、０．４％ＨｂＡ１ｃの所定の非劣性マージンと比較した。ｍＩＴＴ集団におけるリキシセナチドとエキセナチドとの間の差についての両側９５％ＣＩの上限が、≦０．４％であった場合、非劣性が示された。非劣性が確定された場合、対応する統計的優位性のチェックを主要エンドポイントについて実施することになっていた。
【００８１】
主要有効性変数の主要分析は、ｍＩＴＴ集団及び有効性変数について主要２４週処置中の期間に得られた測定値に基づいて実施した。主要２４週処置中の期間は、ＩＰの初回投与から、Ｖ１１／週２４（又はＶ１１／週２４の来院がない場合、Ｄ１６９）の来院における若しくはその前のＩＰ注射の最終投与後３日までの（１日までであった、中央検査機関によるＦＰＧは除く）、又はレスキュー療法の導入までの、いずれか早い方までの時間として定義された。週２４の前にＩＰ中止の場合、中止時にＨｂＡ１ｃを評価した。この最後の入手可能なベースライン後の処置中のＨｂＡ１ｃ測定値（レスキュー療法の場合の新たな投薬開始前）を、週２４のＨｂＡ１ｃ値として採用することによってＬＯＣＦ手法を用いた。
【００８２】
５．３  副次的有効性分析
正式な統計的検定は、任意の副次的有効性エンドポイントについて実施しなかった。主要有効性エンドポイントの主要分析について上に記載したような類似のアプローチ及びＡＮＣＯＶＡモデルを用いて、３．２．１節に記載されたような週２４でのすべての連続的な副次的有効性変数を分析した。リキシセナチドとエキセナチドとの間の処置平均差の調整推定値及び両側９５％信頼区間を提供した。週２４での以下のカテゴリーの副次的有効性変数を分析した：
・週２４でＨｂＡ１ｃ＜７．０％を有する患者のパーセンテージ；
・週２４でＨｂＡ１ｃ≦６．５％を有する患者のパーセンテージ；
・主要２４週処置期間の間にレスキュー療法を必要する患者のパーセンテージ。
週２４でベースラインから≧５％の体重減少を有する患者の数及びパーセンテージを処置群ごとに示した。
処置終了後のすべての副次的エンドポイントは、記述統計学（ＣＳＲに提供された平均、標準偏差、中央値及び範囲）によってしか評価しなかった。
【００８３】
５．４  安全性分析
安全性分析は、主として研究全体の処置中の期間に基づいた。研究全体の処置中の期間は、レスキュー状態に関係なく、全研究期間の間の、非盲検ＩＰ注射の初回投与から非盲検ＩＰ投与の最終投与の３日後までの時間として定義した。ＩＰの半減期（半減期の約５倍）に基づいて３日間隔を選択した。
さらに、２４週処置期間について安全性分析を、ＣＳＲにまとめる。
安全性結果（記述統計学又は度数表）の概要を、処置群ごとに示した。
【００８４】
５．５  健康関連の生活の質の分析
ＰＡＧＩ−ＱＯＬの総スコアについては、正式な統計的検定を実施しなかった。
主要有効性エンドポイントの主要分析について上に記載したのと類似のアプローチ及びＡＮＣＯＶＡモデルを用いて、週２４のＰＡＧＩ−ＱＯＬの総スコアを分析した。
【００８５】
６  結果
６．１  研究患者
６．１．１  患者の説明責任
研究は、１８カ国（アルゼンチン、オーストリア、ブラジル、コロンビア、デンマーク、フィンランド、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、オランダ、ノルウェー、ポーランド、プエルトリコ、ロシア連邦、スペイン、スウェーデン及び米国）の１２２カ所の施設で行った。合計１２４３人の患者をスクリーニングし、そして６３９人を２つの処置群の一方に無作為化した。５人の患者（８人のスクリーニングされた患者から）を無作為化したドイツの１つの施設（＃２７６９０５）では、プロトコールに対する有意な服薬不履行があることがわかった。データベースロック前に、すべての有効性及び安全性分析からこれらの患者を除くことを決定し、その後、このことをＵＳＦＤＡに伝達した。この施設からの安全性データは、ＣＳＲにおいて別に報告する。スクリーニング欠損の主な理由は、定められたプロトコール範囲外でのスクリーニング来院時のＨｂＡ１ｃ値であった（上記のドイツの施設を除いて、１２３５人のスクリーニングした患者のうち４２６人［３４．５％］）。
【００８６】
６３４人の無作為化された患者が分析に含まれており（リキシセナチド群では３１８人及びエキセナチド群では３１６人）、そしてすべての患者を研究処置に暴露させた。ベースライン後の有効性データがないため、１８人の患者（リキシセナチド群では７人の患者及びエキセナチド群では１１人の患者）を、有効性分析のためのｍＩＴＴ集団から除いた。表１は、各分析集団に含まれる患者の数を提供する。
【００８７】
【表４】
2014509314.tif 000005
【００８８】
６．１．２  研究の素因
表２は、各投与群について患者の素因の概要を提供する。全処置期間の間、１９８人（３１．２％）の患者が、研究処置を早期に中止した。処置を中止した患者のパーセンテージは、処置群間で類似していた（リキシセナチドでは３２．１％及びエキセナチドでは３０．４％）。処置中止の主な理由は、「有害事象」（各群において１４．２％）、続いて「他の理由」（リキシセナチドでは９．１％及びエキセナチドでは９．８％）、「有効性の欠如」（リキシセナチドでは６．０％及びエキセナチドでは１．９％）及び「プロトコールに対する低いコンプライアンス」（リキシセナチドでは２．２％及びエキセナチドでは４．１％）であった。全処置期間について、任意の理由による処置中止までの時間を図２に示す。２つの処置群間の差は観察されなかった。類似の結果は、２４週の処置期間について観察され、ここで、合計８６人（１３．６％）の患者が研究処置を早期に中止し、主な理由は有害事象であった（リキシセナチドでは９．１％及びエキセナチドでは９．８％）。
【００８９】
【表５】
2014509314.tif 000006
【００９０】
６．１．３  人口統計及びベースライン特性
人口統計学的特性及び患者のベースライン特性は、一般に安全性集団についての２つの処置群間で類似していた（表３）。研究集団の年齢の中央値は５７．５歳であった。多くの患者は、コーカサス人であった（９２．７％）。エキセナチド群の男性患者のパーセンテージ（５９．２％）は、リキシセナチド群のパーセンテージ（４７．５％）より高かった。
【００９１】
【表６】
2014509314.tif 000007
【００９２】
【表７】
2014509314.tif 000008
【００９３】
糖尿病病歴を含む疾患特性は、一般に２つの処置群間で同程度であった（表４）。メトホルミン処置の平均期間は、リキシセナチド群（３．７９年）よりもエキセナチド群（４
．２１年）においてわずかに長かった。
【００９４】
【表８】
2014509314.tif 000009
【００９５】
【表９】
2014509314.tif 000010
【００９６】
【表１０】
2014509314.tif 000011
【００９７】
ベースラインでのＨｂＡ１ｃ及びＦＰＧは、安全性集団についての２つの処置群間で同程度であった（表５）。リキシセナチド群（９４．０１ｋｇ）と比較してエキセナチド群（９６．０９ｋｇ）では、ベースラインでのより高い平均体重が観察された。
【００９８】
【表１１】
2014509314.tif 000012
【００９９】
上位消化管障害の患者評価−ベースラインでの生活の質（ＰＡＧＩ−ＱＯＬ）総スコアは、２つの処置群間で類似していた（表６）。
【０１００】
【表１２】
2014509314.tif 000013
【０１０１】
６．１．４  用量及び期間
平均的処置暴露は、２つの処置群間で類似していた（リキシセナチド群では４９４．８日（７０．６週）及びエキセナチド群では４８３．０日（６９週））［表７］。６３４人の患者のうち、５３６人（リキシセナチド群の８５．２％及びエキセナチド群の８３．９％）は、少なくとも１６９日（２４週）の処置を受け、そして３４５人（リキシセナチド群の５５．０％及びエキセナチド群の５３．８％）は、少なくとも５４７日（１８ヵ月）の処置を受けた。５人の患者の処置期間（リキシセナチド群の４人の患者及びエキセナチド群の１人の患者）は、処置終了日が欠損したため、まとめられなかったことに留意すべきである。
【０１０２】
リキシセナチド群では、２９５人（９２．８％）の患者及び２９３人（９２．１％）の患者が、それぞれ、２４週処置期間の終了時に、及び処置の終了時に、２０μｇの目標総日用量であった（表８及び９）。エキセナチド群では、２６３人（８３．２％）の患者及び２１７人（６８．７％）の患者が、それぞれ、２４週処置期間の終了時に、及び処置の終了時に、目標総日用量２０μｇであった。（表８及び９）。
【０１０３】
【表１３】
2014509314.tif 000014
【０１０４】
【表１４】
2014509314.tif 000015
【０１０５】
【表１５】
2014509314.tif 000016
【０１０６】
６．２  有効性
６．２．１  主要有効性エンドポイント
主要分析
表１０に主要有効性パラメーターの結果、ＡＮＣＯＶＡ分析を用いたＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから週２４（ＬＯＣＦ）までの変化をまとめる。
ＨｂＡ１ｃにおけるベースラインから週２４までのＬＳ平均変化は、リキシセナチド群では−０．７９％であり、そしてエキセナチド群では−０．９６％であった（エキセナチドに対するＬＳ平均差＝０．１７％）。予め明記された主要分析に基づいて、ＬＳ平均差の両側９５％ＣＩの上限は、所定の非劣性マージン０．４％未満であったため、エキセナチドに対するリキシセナチドの非劣性が示された。エキセナチドを超えるリキシセナチドの優位性は、示されなかった。
【０１０７】
【表１６】
2014509314.tif 000017
【０１０８】
図３は、全処置期間中の時間にわたるＨｂＡ１ｃにおけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を説明する（２年まで示されている）。ＨｂＡ１ｃの低下は、２４週を越える時間にわたって比較的維持された。
【０１０９】
副次的分析
表１１に、それぞれ、週２４で処置反応ＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＜７％を有する患者の比率をまとめる。週２４で、リキシセナチド処置患者の２８．５％及びエキセナチド処置患者の３５．４％が、ＨｂＡ１ｃ値≦６．５％を達成し、リキシセナチド群の患者の４８．５％及びエキセナチド群の患者の４９．８％が、ＨｂＡ１ｃ値＜７％を達成した。
【０１１０】
【表１７】
2014509314.tif 000018
【０１１１】
６．２．２  他の有効性エンドポイント
表１２及び表１３に、それぞれＦＰＧ及び体重のＡＮＣＯＶＡ分析まとめる。図４及び図５は、全処置期間中の時間にわたる、ＦＰＧ及び体重におけるベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を示す（２年まで示されている）。
【０１１２】
ＦＰＧについて、ベースラインから週２４までのＬＳ平均変化は、リキシセナチド群では−１．２２ｍｍｏｌ／Ｌであり、そしてエキセナチド群では−１．４５ｍｍｏｌ／Ｌであった（エキセナチドに対するＬＳ平均差＝０．２３ｍｍｏｌ／Ｌ）。
【０１１３】
週２４でのベースラインからのＬＳ平均体重減少は、リキシセナチド処置患者では２．９６ｋｇであり、そしてエキセナチド処置患者では３．９８ｋｇであった（エキセナチドに対するＬＳ平均差＝１．０２ｋｇ）。両処置において２４週の主要処置期間後、体重は減少を続けた（図５）。約２５．１％のリキシセナチド処置患者及び３１．４％のエキセナチド処置患者が、ベースラインから週２４までに≧５％の体重減少を有した（表１４）。週２４でレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージは、２群において小さかった（表１５）。
【０１１４】
【表１８】
2014509314.tif 000019
【０１１５】
【表１９】
2014509314.tif 000020
【０１１６】
【表２０】
2014509314.tif 000021
【０１１７】
【表２１】
2014509314.tif 000022
【０１１８】
６．３  安全性
全研究の処置中期間の間に観察された有害事象の概要を表１６に提供する。ＴＥＡＥを経験した患者の比率は、一般にリキシセナチド処置群とエキセナチド処置群との間で同程度であった。６人の患者（各投与群において３人の患者）が、処置中期間の間に死亡に至るＳＡＥを有した。全研究の処置中期間の間に４８例の重篤なＴＥＡＥが生じ、各投与群の発生率は類似していた（リキシセナチドでは８．２％及びエキセナチドでは７．０％）。処置中止に至るＴＥＡＥの患者のパーセンテージは、両群で同じ（１４．２％）であった。表１７、１８、及び１９において、それぞれ、主要ＳＯＣ、ＨＬＧＴ、ＨＬＴ及びＰＴによって、死亡に至るＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、及び処置中止に至るＴＥＡＥをまとめた。処置中止に至る最も一般的なＴＥＡＥは、両処置群において悪心であった（リキシセナチドでは１５人［４．７％］の患者及びエキセナチドでは１９人［６．０％］の患者）。
【０１１９】
付表の表２９は、任意の処置群における患者の少なくとも１％で生じる、全研究の処置中期間の間のＴＥＡＥの発生率を示す。悪心は、リキシセナチド群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥであった（９１人の患者［２８．６％］）。より高いパーセンテージのエキセナチド処置患者（１１９人の［３７．７％］患者）において悪心が報告された。リキシセナチド処置患者で２番目に頻繁に報告されたＴＥＡＥは、下痢（４８人の患者［１５．１％］）、続いて頭痛（４６人の患者［１４．５％］）であった。エキセナチド群における対応する患者数（％）は、下痢について５４人（１７．１％）及び頭痛について３１人（９．８％）であった。
【０１２０】
【表２２】
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【０１２１】
【表２３】
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【０１２２】
【表２４】
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【０１２３】
【表２５】
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【０１２４】
【表２６】
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【０１２５】
【表２７】
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【０１２６】
【表２８】
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【０１２７】
【表２９】
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【０１２８】
【表３０】
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【０１２９】
【表３１】
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【０１３０】
【表３２】
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【０１３１】
【表３３】
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【０１３２】
【表３４】
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【０１３３】
【表３５】
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【０１３４】
低血糖
プロトコール定義によれば、全研究の処置中期間の間に１６人（５．０％）のリキシセナチド処置患者が症候性低血糖事象を有したのに対して、同じ期間の間に４６（１４．６％）人のエキセナチド処置患者で症候性低血糖が報告された（表２０）。重度の強度である症候性低血糖事象はなかった。
【０１３５】
症候性低血糖
症候性低血糖は、血漿グルコース＜６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）に付随する血糖降下エピソード（例えば、発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神医学的又は視覚障害、一過性知覚又は運動障害、錯乱、痙攣又は昏睡）から生じると考えられる、又は血漿グルコース値が利用できない場合、経口炭水化物投与後に即時回復を伴う、臨床症状を有する事象として定義される。血漿グルコース≧６０ｍｇ／ｄＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌ）に付随する症状は、低血糖として報告すべきではない。
【０１３６】
症候性低血糖は、有害事象として報告されることになっている。具体的な症候性血糖降下事象の補完的形態で、さらなる情報を集めなければならない。
【０１３７】
重度の症候性低血糖
重度の症候性低血糖は、血糖降下事象及び以下の１つから直接生じる急性神経学的障害により患者自身で処置することができないため、患者が他の人に援助を必要とする低血糖から生じると考えられる、臨床症状を有する事象として定義される：
・事象は、３６ｍｇ／ｄＬ（２．０ｍｍｏｌ／Ｌ）より下の血漿グルコースレベルを伴った。
・血漿グルコース値が利用できない場合、事象は、経口炭水化物、静脈内グルコース又はグルカゴン投与後に即時回復を伴った。
【０１３８】
重度の症候性低血糖の定義には、神経学的障害が自己処置を予防するのに十分重度であり、したがって患者自身又は他者に対して損傷のリスクがあるところに患者が置かれていると考えられる、すべてのエピソードが含まれる。「援助を必要とする」とは、患者が、患者自身を救うことができないということに留意すべきである。親切な誰かが自発的に患者を助けるというのは、必ずしも「援助を必要とする」とみなさない。
【０１３９】
重度の症候性低血糖は、それがＳＡＥ基準を満たす場合にしか、ＳＡＥとみなさない。
【０１４０】
【表３６】
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【０１４１】
３６人の患者（リキシセナチドでは９．１％及びエキセナチドでは２．２％）が注射部位反応ＡＥを経験した（表２１）。注射部位反応ＡＥは、アレルギー反応判定の際にＡＲＡＣ診断から、研究者によって報告されたＡＥＰＴ又はＰＴのいずれかにおいて「注射部位」という用語を検索することによって確定された。反応は、いずれも重篤又は重度でなかった。
【０１４２】
【表３７】
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【０１４３】
合計４２の症例が、全研究の処置中期間の間に研究者によって疑わしいアレルギー性事象として報告され、そして判定のためＡＲＡＣに送られた。そのうちの１３例（６人（１．９％）のリキシセナチド処置患者及び３人（０．９％）のエキセナチド処置患者において）は、ＡＲＡＣによるアレルギー反応と判定されたが、それらの事象は、おそらくＩＰと関連性がないと判定された。
【０１４４】
【表３８】
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【０１４５】
全研究の処置中期間の間に、５人（１．６％）のリキシセナチド処置患者及び９人（２．８％）のエキセナチド処置患者で、プロトコール推奨の後、「疑わしい膵炎」についての特異的ＡＥのページの膵酵素又はリパーゼ又はアミラーゼにおける変化の事象が報告された（表２３）。リパーゼ又はアミラーゼ≧３ＵＬＮの少なくとも１つの値を有する患者を表２４にまとめる。リパーゼの増加１例及び特異的ＡＥページの膵酵素増加事象１例が報告された１人のリキシセナチド処置患者は、処置期間の間にリパーゼ値＞３ＵＬＮと同様にアミラーゼ値＞３ＵＬＮを有した。急性膵炎の症例は、本研究において観察されなかった。
【０１４６】
リパーゼ増加（≧３ＵＬＮ）を有する同数の患者（リキシセナチドでは１１人［３．５％］の患者及びエキセナチドでは１１人［３．６％］）が、各処置群において観察された［表２４］。リキシセナチド群の３人（１．０％）の患者は、アミラーゼ増加（≧３ＵＬＮ）を有し、そしてエキセナチド群では、いなかった。
【０１４７】
【表３９】
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【０１４８】
【表４０】
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【０１４９】
８人の患者（各群に４人［１．３％］）で「カルシトニン増加」についての特異的ＡＥのページのカルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌが報告された（表２５）。値≧５０ｎｇ／Ｌは、報告されなかった。
【０１５０】
リキシセナチド群の５人（１．８％）の患者及びエキセナチド群の８人の（３．０％）患者は、処置中期間の間にカルシトニン≧２０ｎｇ／Ｌの値を有した（表２６）。すべての患者を無作為化した後のプロトコール修正には、カルシトニン測定値を加えたことを指摘しなければならない。従って、ベースライン値は、すべての患者について欠損している。
【０１５１】
【表４１】
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【０１５２】
【表４２】
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【０１５３】
６．４  健康関連の生活の質（ＰＡＧＩ−ＱＯＬアンケート）
表２７にＰＡＧＩ−ＱＯＬ総スコアのＡＮＣＯＶＡ分析結果をまとめる。ベースラインから週２４までのＰＡＧＩ−ＱＯＬ総スコアにおけるＬＳ平均変化は、リキシセナチド群では−０．０９であり、そしてエキセナチド群では−０．０６であった（エキセナチドに対するＬＳ平均差＝−０．０３）。
【０１５４】
【表４３】
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【０１５５】
７  付表
【表４４】
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【０１５６】
【表４５】
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【０１５７】
【表４６】
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【０１５８】
【表４７】
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【０１５９】
【表４８】
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【０１６０】
【表４９】
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【０１６１】
【表５０】
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【０１６２】
【表５１】
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【０１６３】
【表５２】
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【０１６４】
【表５３】
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【０１６５】
【表５４】
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【０１６６】
【表５５】
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【０１６７】
【表５６】
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【０１６８】
【表５７】
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【０１６９】
【表５８】
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【０１７０】
【表５９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年10月11日(2012.10.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病における６０ｍｇ／ｄＬのより下の血漿グルコース濃度に関連する低血糖を予防する方法であって、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
を、それを必要とする対象者に投与することを含み、ここにおいて、処置しようとする対象者が少なくとも８％のＨｂＡ１ｃ値を有する、上記方法。
【請求項２】
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2を１日１回の注射によって投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩を皮下投与する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
メトホルミンを経口投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
メトホルミンの投与に対する上乗せ療法において、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容しうる塩を投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
処置される対象者が肥満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
対象者が少なくとも３０の肥満度指数を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
処置される対象者が成人の対象者である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
２型糖尿病がメトホルミン単独で十分にコントロールされない、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
３ヵ月間、少なくとも１．５ｇ／日のメトホルミン単独の用量を用いた処置では、２型糖尿病が十分にコントロールされない、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
処置される対象者が、１０％までのＨｂＡ１ｃ値を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
低血糖が５０ｍｇ／ｄＬより下、４０ｍｇ／ｄＬより下、又は３６ｍｇ／ｄｌより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
低血糖が症候性低血糖である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
症候性低血糖が発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つの症状に関連する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
低血糖が重度の症候性低血糖である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
低血糖が３６ｍｇ／ｄＬより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
重度の症候性低血糖が急性神経障害に関連する、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
急性神経障害が傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも１つである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
２型糖尿病患者における６０ｍｇ／ｄＬより下の血漿グルコース濃度に関連する低血糖の予防に使用するための
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩、
を含む薬学的組合せであって、処置される患者が少なくとも８％のＨｂＡ１ｃ値を有する、上記薬学的組合せ。
【請求項２０】
２型糖尿病患者における６０ｍｇ／ｄＬより下の血漿グルコース濃度に関連する低血糖を予防する薬剤を製造するための
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
（ｂ）メトホルミン又は／及びその薬学的に許容しうる塩
の組合せの使用であって、処置される患者が少なくとも８％のＨｂＡ１ｃ値を有する、上記組合せの使用。
【国際調査報告】
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