(57)【要約】  本発明は、ボセンタン塩基の精製に有用であるボセンタンの安定した酸付加塩に関する。特には、前記ボセンタン酸付加塩は、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから選択される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ボセンタンの酸付加塩。
【請求項２】
前記酸のｐＫａが３超である、請求項１に記載のボセンタン酸付加塩。
【請求項３】
前記塩が固体形状である、請求項１に記載のボセンタン酸付加塩。
【請求項４】
前記塩が結晶形状である、請求項３に記載のボセンタン酸付加塩。
【請求項５】
前記酸付加塩が、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから選択されている、請求項１に記載のボセンタン酸付加塩。
【請求項６】
前記塩が、結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択されている、請求項５に記載のボセンタン酸付加塩。
【請求項７】
ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、ａ）ボセンタン塩基と、ｐＫａが３超の酸を有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、ｂ）ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、ｃ）前記沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法。
【請求項８】
前記酸を、クエン酸及び酒石酸の群からから選択する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒を、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトリル、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒を、アセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ボセンタンを精製する方法であって、ａ）請求項７〜１０に記載のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、ｂ）ボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、ｃ）所望に応じて、有機溶媒を用いて再結晶させることと、ｄ）ボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、ｅ）ボセンタン塩基を単離することを含む方法。
【請求項１２】
ボセンタン塩基が本質的には非晶質である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒を、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトライト、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒を、アセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記変換工程が、前記ボセンタン酸付加塩を有機又は無機塩基と有機溶媒中で接触させることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記変換工程の前に、ボセンタンの前記単離済み酸付加塩を再結晶させることをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセス。
【請求項１８】
ボセンタンクエン酸塩。
【請求項１９】
ボセンタン酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボセンタンの塩の調製、及びその塩の実質的に純粋な塩基の単離のための効率的なプロセス、並びに、このプロセスに関与する実質的に純粋な結晶中間体の単離を説明する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、ボセンタンの酸付加塩と、この塩を用いてボセンタン塩基を精製する方法と、非晶質ボセンタンに関する。本発明の酸付加塩は、ボセンタン塩基の精製に有用である。さらに、本発明の酸付加ボセンタン塩は、安定した固体状態の形状で得ることができ、それにより、精製及び大量貯蔵に有用となる。
【０００３】
ボセンタンは化学的に、下記の構造式−１を有する４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２’−ビピリミジン］−４−イル］ベンゼンスルホンアミドとして知られている。
【０００４】
【化１】
2014530248.tif 000002
【０００５】
ボセンタンは、肺動脈性肺高血圧症の治療に有用な医薬活性化合物（エンドセリン受容体拮抗剤）であり、式（Ｉ）で表される。
【０００６】
潜在的なエンドセリン阻害剤としてのボセンタン及びその類縁体は、米国特許第５，２９２，７４０号に最初に開示された。この特許では、これらの化合物を調製する方法も開示された。この方法の１つは、ナトリウムメトキシドの存在下で、ジエチル（２−メトキシフェノキシ）マロネートをピリミジン−２−カルボキシアミジンと縮合させてジヒドロキシ誘導体を得て、この誘導体を還流オキシ塩化リンでの処理によってジクロロ誘導体に変換することを含む。このジクロロ誘導体の塩素の１つを４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドに置換する。スキーム−１に示されているように、モノナトリウムエチレングリコレートを用いて、残りの塩素をエチレングリコールに置換して、ボセンタンを得る。
【０００７】
スキーム−１：
【０００８】
【化２】
2014530248.tif 000003
【０００９】
【化３】
2014530248.tif 000004
【００１０】
【化４】
2014530248.tif 000005
【００１１】
【化５】
2014530248.tif 000006
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明は、ボセンタンの酸付加塩と、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、ａ）ボセンタン塩基と、ｐＫａが３超の酸を有機溶媒中で化合させて溶液を形成させることと、ｂ）ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、ｃ）沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法と、ボセンタンを精製する方法であって、ａ）上述のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、ｂ）ボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、ｃ）所望に応じて、有機溶媒を用いて再結晶させることと、ｄ）ボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、ｅ）ボセンタン塩基を単離することを含む方法と、上記の固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスと、ボセンタンクエン酸塩と、ボセンタン酒石酸塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
本発明を容易に理解し、実用的な効果を発揮できるようにするために、以下では、添付の図面を参照して示されているような例示的実施形態を参照していく。図面は、後述の詳細な説明とともに、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成し、本開示に従って、実施形態をさらに例示し、各種の原理及び利点を説明する役割を果たす。
【図１】図１は、結晶ボセンタンクエン酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は、結晶ボセンタン酒石酸塩のＸＲＰＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明はボセンタンの酸付加塩に関する。
【００１５】
本発明の一実施形態では、前記酸のｐＫａは３超である。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、前記塩は固体形状である。
【００１７】
本発明のさらに別の実施形態では、前記塩は結晶形状である。
【００１８】
本発明のさらに別の実施形態では、前記酸付加塩は、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから選択する。
【００１９】
さらに別の実施形態では、前記塩は、結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択する。
【００２０】
本発明はさらに、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、ａ）ボセンタン塩基とｐＫａが３超の酸を有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、ｂ）ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、ｃ）沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することを含む方法に関する。
【００２１】
一実施形態では、前記酸は、クエン酸及び酒石酸の群から選択する。
【００２２】
別の実施形態では、前記有機溶媒は、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトリル、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する。
【００２３】
さらに別の実施形態では、前記有機溶媒は、アセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する。
【００２４】
本発明はさらに、ボセンタンを精製する方法であって、ａ）上述のいずれかの方法に従って、ボセンタンの酸付加塩を調製することと、ｂ）ボセンタンの前記酸付加塩を有機溶媒から単離することと、ｃ）所望に応じて、有機溶媒を用いることによって再結晶させることと、ｄ）ボセンタン酸付加塩をボセンタン塩基に変換することと、ｅ）ボセンタン塩基を単離することを含む方法に関する。
【００２５】
一実施形態では、ボセンタン塩基は本質的には非晶質である。
【００２６】
別の実施形態では、前記有機溶媒は、ケトン、塩素化炭化水素、炭化水素、アルコール、エステル、脂肪族ニトライト、エーテル、及びこれらの混合物からなる群から選択する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、前記有機溶媒は、アセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混合物からなる群から選択する。
【００２８】
さらに別の実施形態では、前記変換工程は、前記ボセンタン酸付加塩を有機溶媒中で有機又は無機塩基と接触させることを含む。
【００２９】
さらに別の実施形態では、前記方法はさらに、前記変換工程の前に、ボセンタンの前記単離済み酸付加塩を再結晶させることを含む。
【００３０】
本発明はさらに、上記のような固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスに関する。
【００３１】
本発明はさらに、ボセンタンクエン酸塩に関する。
【００３２】
本発明はさらに、ボセンタン酒石酸塩に関する。
【００３３】
本発明は、ボセンタン塩基の精製に有用であるボセンタンの安定した酸付加塩の発見に関する。したがって、本発明の第１の態様は、ボセンタンの酸付加塩であって、前記塩が固体状態であり、前記酸のｐＫａ値が３超であるボセンタンの酸付加塩に関する。この酸は、有機酸、好ましくは酒石酸及びクエン酸から選択できる。得られる固体形状は本質的には結晶である。特には、このボセンタン酸付加塩は、クエン酸ボセンタン及び酒石酸ボセンタンから、好ましくは結晶クエン酸ボセンタン及び結晶酒石酸ボセンタンから選択する。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、ボセンタンの酸付加塩を作製する方法であって、ボセンタン塩基と、ｐＫａが３超の酸を有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させることと、ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることと、所望に応じて、沈殿させたボセンタン酸付加塩を精製することを含む方法に関する。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、ボセンタンを精製する方法であって、粗ボセンタンと、ｐＫａが３超の酸を第１の溶媒中で化合させて、ボセンタンの酸付加塩を得ることと、ボセンタンの前記酸付加塩を前記第１の溶媒から単離することと、所望に応じて、この酸付加塩を第２の溶媒中で精製することと、前記純粋なボセンタン酸付加塩を第３の溶媒中でボセンタン塩基に変換することと、前記ボセンタン塩基を前記第３の溶媒から単離することを含む方法に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、ボセンタン塩を精製するプロセスであって、固体ボセンタン酸付加塩を有機溶媒に溶解させることと、前記塩を沈殿させて、精製固体ボセンタン酸付加塩を得ることを含むプロセスに関する。
【００３７】
本発明の別の態様は、式−２の５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニルジオール化合物と、式−３の４，６−ジクロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル化合物と、式−４の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド化合物と、式−５の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドクエン酸塩化合物と、式−６の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］ベンゼン−１−スルホンアミドクエン酸塩化合物という結晶形状のボセンタン中間体を固体状態で、収率よく、高純度で、操作しやすい形で提供することである。この中間体はさらに、ＸＲＤ、ＤＳＣ、及びＦＴＩＲのような充分に確立された技法によって特徴付けられる。
【００３８】
【化６】
2014530248.tif 000007
【００３９】
【化７】
2014530248.tif 000008
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、２θ値９．８１５±０．２度、１１．６８５±０．２度、１１．９８０±０．２度、１２．５８７±０．２度、１４．６６４±０．２度、１５．０１６±０．２度、１６．２６１±０．２度、１９．５９１±０．２度、２０．４３５±０．２度、２１．３８７±０．２度、２２．３７１±０．２度、２３．４１２±０．２度、２４．１８４±０．２度、２４．９０４±０．２度、２５．３１２±０．２度、２５．９４４±０．２度、２６．５９１±０．２度、２７３２７±０．２度、２８．０４７±０．２度、２８．７０８±０．２度、２９．１３９±０．２度、２９．６０５±０．２度、３０．３８４±０．２度、３０．８９６±０．２度、３１．２２０±０．２度、３２．３３９±０．２度、３２．７１７±０．２度、３３．３８１±０．２度、３４．１１３±０．２度、３４．５１１±０．２度、３４．９５８±０．２度、３５．３９９±０．２度、３５．９２±０．２度、３７．１８８±０．２度、３７．７６８±０．２度、３８．３４０±０．２度、３９．３２３±０．２度、３９．８３８±０．２度、４０．１９７±０．２度、４２．０１３±０．２度、４３．４６６±０．２度、４４．３８４±０．２度、４５．４１２±０．２度、４６．１３８±０．２度、４７．８３７±０．２度、４８．３４４±０．２度、４９．５４２±０．２度、５０．９３２±０．２度、５１．８６６±０．２度、５２．９６７±０．２度、５４．０７７±０．２度、５４．８３０±０．２度、５８．５１０±０．２度、５９．５６５±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する式−２の結晶形状を提供する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、３２５４ｃｍ-1、３１５１ｃｍ-1、２８４２ｃｍ-1、１７９６ｃｍ-1、１６６３ｃｍ-1、１６１９ｃｍ-1、１６０３ｃｍ-1、１５７８ｃｍ-1、１５６５ｃｍ-1、１５１６ｃｍ-1、１５０１ｃｍ-1、１４７２ｃｍ-1、１４４８ｃｍ-1、１４３４ｃｍ-1、１４０２ｃｍ-1、１３５７ｃｍ-1、１３２２ｃｍ-1、１２９８ｃｍ-1、１２５３ｃｍ-1、１２３２ｃｍ-1、１２１３ｃｍ-1、１１８０ｃｍ-1、１１６６ｃｍ-1、１１５６ｃｍ-1、１１４８ｃｍ-1、１１１４ｃｍ-1、１０８８ｃｍ-1、１０５８ｃｍ-1、１０５２ｃｍ-1、１０２２ｃｍ-1、９４６ｃｍ-1、８３５ｃｍ-1、８１７ｃｍ-1、８０７ｃｍ-1、７６３ｃｍ-1、７２３ｃｍ-1、７１３ｃｍ-1、６８７ｃｍ-1、６７７ｃｍ-1、６４４ｃｍ-1、６３５ｃｍ-1、５９８ｃｍ-1、５５５ｃｍ-1、５０６ｃｍ-1、４５８ｃｍ-1にピークがある、式−２の結晶形状のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、吸熱ピークが１７０．３４℃である、式−２の結晶形状のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、２θ値６．３９４±０．２度、８．６１０±０．２度、９．８７７±０．２度、１１．０６８±０．２度、１１．９６９±０．２度、１３．９０７±０．２度、１４．７５２±０．２度、１５．５４７±０．２度、１７．２５５±０．２度、１８．４８５±０．２度、１９．８２４±０．２度、２０．４７３±０．２度、２２．２１３±０．２度、２２．７１８±０．２度、２３．５７７±０．２度、２４．１０６±０．２度、２４．８２３±０．２度、２５．８９３±０．２度、２６．３０７±０．２度、２６．５７８±０．２度、２７．２９５±０．２度、２７．５３２±０．２度、２７．７９０±０．２度、２８．２１１±０．２度、２９．３１５±０．２度、３０．０６４±０．２度、３０．７９２±０．２度、３１．４９０±０．２度、３２．０２８±０．２度、３２．４１５±０．２度、３３．５９４±０．２度、３４．２７３±０．２度、３４．８５１±０．２度、３５．２０８±０．２度、３５．６８１±０．２度、３６．４４４±０．２度、３７．４１７±０．２度、３８．５４５±０．２度、３９．０１６±０．２度、４０．２６６±０．２度、４０．６３８±０．２度、４１．５５１±０．２度、４１．９１８±０．２度、４３．０９３±０．２度、４３．４５８±０．２度、４３．８１１±０．２度、４４．３９３±０．２度、４５．２６５±０．２度、４７．３５０±０．２度、４５．９９５±０．２度、４９．０１２±０．２度、４９．４２６±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する式−３の結晶形状を提供する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、１７２２ｃｍ-1、１５８７ｃｍ-1、１５７８ｃｍ-1、１５６６ｃｍ-1、１５．３７ｃｍ-1、１５０１ｃｍ-1、１４７５ｃｍ-1、１４５６ｃｍ-1、１４２８ｃｍ-1、１３９０ｃｍ-1、１３５９ｃｍ-1、１３４８ｃｍ-1、１３２９ｃｍ-1、１３１９ｃｍ-1、１２９５ｃｍ-1、１２８８ｃｍ-1、１２７６ｃｍ-1、１２５５ｃｍ-1、１２２１ｃｍ-1、１１９９ｃｍ-1、１１８７ｃｍ-1、１１７８ｃｍ-1、１１６５ｃｍ-1、１１５７ｃｍ-1、１１１４ｃｍ-1、１０５８ｃｍ-1、１０４８ｃｍ-1、１０３６ｃｍ-1、１０２２ｃｍ-1、８７３ｃｍ-1、８４０ｃｍ-1、８２８ｃｍ-1、８１５ｃｍ-1、７９６ｃｍ-1、７８１ｃｍ-1、７７３ｃｍ-1、７６５ｃｍ-1、７５８ｃｍ-1、７５２ｃｍ-1、７０９ｃｍ-1、７００ｃｍ-1、６７０ｃｍ-1、６６１ｃｍ-1、６４８ｃｍ-1、６３２ｃｍ-1にピークがある、化合物−２の結晶形状のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、１６０．１８℃に吸熱ピークがある、式−３の結晶形状のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、２θ値６．５８０±０．２度、７．５８６±０．２度、９．２９９±０．２度、１２．００６±０．２度、１３．１７２±０．２度、１３．６８８±０．２度、１４．７４６±０．２度、１５．１９７±０．２度、１７．８６２±０．２度、１８．６７１±０．２度、１９．０５４±０．２度、１９．８７３±０．２度、２０．１８２±０．２度、２０．８７７±０．２度、２２．２５２±０．２度、２２．８９４±０．２度、２３．２０１±０．２度、２３．９１０±０．２度、２４．１７５±０．２度、２４．８２２±０．２度、２５．０３２±０．２度、２５．９２１±０．２度、２６．５３０±０．２度、２６．７９７±０．２度、２７．３９４±０．２度、２８．２４２±０．２度、２９．２４４±０．２度、２９．７１８±０．２度、３０．７１０±０．２度、３１．２０７±０．２度、３２．１３５±０．２度、３３．３６８±０．２度、３４．９２１±０．２度、３５．５２２±０．２度、３６．１７０±０．２度、３６．７５４±０．２度、３８．６９７±０．２度、４０．５１３±０．２度、４３．１８９±０．２度、４４．３３１±０．２度、４４．９０７±０．２度、４５．４１４±０．２度、４６．４５７±０．２度、４９．５１２±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する粗い式−４の結晶形状を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、２９６７ｃｍ-1、１８５０ｃｍ-1、１５９３ｃｍ-1、１５８４ｃｍ-1、１５４６ｃｍ-1、１５１４ｃｍ-1、１５００ｃｍ-1、１４８５ｃｍ-1、１４６０ｃｍ-1、１４２５ｃｍ-1、１３９２ｃｍ-1、１３５９ｃｍ-1、１３４２ｃｍ-1、１３０３ｃｍ-1、１２８１ｃｍ-1、１２７６ｃｍ-1、１２５３ｃｍ-1、１２２７ｃｍ-1、１２２０ｃｍ-1、１２０５ｃｍ-1、１１９０ｃｍ-1、１１６８ｃｍ-1、１１３３ｃｍ-1、１１１２ｃｍ-1、１０９４ｃｍ-1、１０８４ｃｍ-1、１０６０ｃｍ-1、１０１０ｃｍ-1、１００４ｃｍ-1、９４９ｃｍ-1、９０１ｃｍ-1、８８２ｃｍ-1、８６８ｃｍ-1、８４９ｃｍ-1、８１５ｃｍ-1、７８２ｃｍ-1、７７１ｃｍ-1、７２４ｃｍ-1、６９９ｃｍ-1、６７８ｃｍ-1、６３０ｃｍ-1、６０５ｃｍ-1、５８７ｃｍ-1、５７６ｃｍ-1、５６６ｃｍ-1、５５２ｃｍ-1、５４５ｃｍ-1、５３３ｃｍ-1、５１７ｃｍ-1にピークがある、化合物−２の結晶形状のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、２３１．１７℃に吸熱ピークがある、粗い式−４の結晶形状のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、２θ値３．３５７±０．２度、６．７２６±０．２度、８．３３０±０．２度、８．７３５±０．２度、９．２１９±０．２度、１０．３１３±０．２度、１３．５６０±０．２度、１５．２４８±０．２度、１５．５０４±０．２度、１５．９９０±０．２度、１６．４３４±０．２度、１６．７６９±０．２度、１７．５５０±０．２度、１７．７８８±０．２度、１８．３３７±０．２度、１８．６４７±０．２度、１９．４０７±０．２度、２０．２３１±０．２度、２０．７１６±０．２度、２１．３７３±０．２度、２１．７４６±０．２度、２２．５７７±０．２度、２２．９６９±０．２度、２３．７７１±０．２度、２４．２５３±０．２度、２４．５６１±０．２度、２５．１２０±０．２度、２５．７３１±０．２度、２６．２４９±０．２度、２６．５７４±０．２度、２７．１３８±０．２度、２７．８９１±０．２度、２８．９３３±０．２度、３１．７４８±０．２度、３２．３６６±０．２度、３３．６２６±０．２度、３６．０４３±０．２度、３７．３６９±０．２度、３７．７５６±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する精製した式−５の結晶形状を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、２９６０ｃｍ-1、２１５２ｃｍ-1、１７１４ｃｍ-1、１６６５ｃｍ-1、１６２０ｃｍ-1、１６０６ｃｍ-1、１５７８ｃｍ-1、１５２０ｃｍ-1、１５０１ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４０５ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１３４２ｃｍ-1、１２９９ｃｍ-1、１２５６ｃｍ-1、１１８７ｃｍ-1、１１７２ｃｍ-1、１１５４ｃｍ-1、１１４２ｃｍ-1、９１２．７８ｃｍ-1、８２７ｃｍ-1、８０２ｃｍ-1、７５１ｃｍ-1、７４０ｃｍ-1、７１６ｃｍ-1、７０６ｃｍ-1、６５９ｃｍ-1、６２５ｃｍ-1、６０８ｃｍ-1、５７０ｃｍ-1にピークがある、精製した式−５の結晶形状のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、１５０．９７℃に吸熱ピークがある、精製した式−６の結晶形状のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、２θ値３．３５７±０．２度、６．７２６±０．２度、８．３３０±０．２度、８．７３５±０．２度、９．２１９±０．２度、１０．３１３±０．２度、１３．５６０±０．２度、１５．２４８±０．２度、１５．５０４±０．２度、１５．９９０±０．２度、１６．４３４±０．２度、１６．７６９±０．２度、１７．５５０±０．２度、１７．７８８±０．２度、１８．３３７±０．２度、１８．６４７±０．２度、１９．４０７±０．２度、２０．２３１±０．２度、２０．７１６±０．２度、２１．３７３±０．２度、２１．７４６±０．２度、２２．５７７±０．２度、２２．９６９±０．２度、２３．７７１±０．２度、２４．２５３±０．２度、２４．５６１±０．２度、２５．１２０±０．２度、２５．７３１±０．２度、２６．２４９±０．２度、２６．５７４±０．２度、２７．１３８±０．２度、２７．８９１±０．２度、２８．９３３±０．２度、３１．７４８±０．２度、３２．３６６±０．２度、３３．６２６±０．２度、３６．０４３±０．２度、３７．３６９±０．２度、３７．７５６±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する精製した式−６の結晶形状を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、２９６０ｃｍ-1、２１５２ｃｍ-1、１７１４ｃｍ-1、１６６５ｃｍ-1、１６２０ｃｍ-1、１６０６ｃｍ-1、１５７８ｃｍ-1、１５２０ｃｍ-1、１５０１ｃｍ-1、１４７７ｃｍ-1、１４０５ｃｍ-1、１３７０ｃｍ-1、１３４２ｃｍ-1、１２９９ｃｍ-1、１２５６ｃｍ-1、１１８７ｃｍ-1、１１７２ｃｍ-1、１１５４ｃｍ-1、１１４２ｃｍ-1、９１２．７８ｃｍ-1、８２７ｃｍ-1、８０２ｃｍ-1、７５１ｃｍ-1、７４０ｃｍ-1、７１６ｃｍ-1、７０６ｃｍ-1、６５９ｃｍ-1、６２５ｃｍ-1、６０８ｃｍ-1、５７０ｃｍ-1にピークがある、精製した式−６の結晶形状のＦＴＩＲスペクトルを提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、１５０．９７℃に吸熱ピークがある、精製した式−６の結晶形状のＤＳＣサーモグラムを提供する。
【００５５】
本発明は、ボセンタンの安定した酸付加塩の発見に関する。これらの酸付加塩は、ボセンタン塩基の精製に有用である。本発明のボセンタン酸付加塩は、ｐＫａが３超のかなり弱い酸から作製する。「ｐＫａ」は原料酸のｐＫａを指すので、本明細書で使用する場合、付加塩に関する場合でも、ｐＫａについて言及する際には、原料酸のｐＫａを指す。好適な酸としては例えば、酒石酸及びクエン酸が挙げられる。
【００５６】
本発明のボセンタン酸付加塩は、固体状態で単離可能であり、このことは有益であり得る。得られる「固体状態」は結晶である。概して、本発明の酸付加ボセンタン塩は、安定した固体状態の形状で得ることができ、これにより、精製、大量貯蔵に有用となる。
【００５７】
本発明のボセンタン酸付加塩は典型的には一価塩、すなわち、酸：塩基比が約１：１である塩である。滴定又はイオンクロマトグラフィーのような分析方法では、例えば、微量な未結合の酸及び／又は塩基と、その分析方法と関連する固有の分散性により、単離固体形状の塩において、０．８：１〜１：１．２の酸：塩基比が示されることもある。酸：塩基比のこのような変動は、「約１：１」という酸：塩基比に包含される。
【００５８】
本発明による例示的ボセンタン酸付加塩としては、クエン酸ボセンタンと酒石酸ボセンタンが挙げられる。好ましい実施形態では、本発明のボセンタン酸付加塩はクエン酸ボセンタンと酒石酸ボセンタンである。これらの塩はそれぞれ、結晶固体状態で単離可能であり、そのボセンタン部分と酸部分のモル比は約１：１である。
【００５９】
本発明のボセンタン酸付加塩は、ボセンタン塩基と、ｐＫａが３超の酸を有機溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、溶液を形成させてから、ボセンタン酸付加塩を前記溶液から沈殿させることによって作製できる。所望に応じて、沈殿させたボセンタン酸付加塩を単離することができる。
【００６０】
酸：塩基比が約１：１であるボセンタン酸付加塩を形成させるには、典型的には、ボセンタン塩基に対してモル当量又はわずかに過剰の原料酸を用いる。
【００６１】
ボセンタン酸付加塩を形成させるのに用いるボセンタン塩基（すなわち、原料ボセンタン塩基）は、いずれかの純度においても非晶質体である。原料ボセンタン塩基は、ボセンタンの化学合成後に得られる反応混合物に存在する粗ボセンタンであることもできる。
【００６２】
用いる有機溶媒は典型的には極性有機溶媒であり、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の両方を含む。概して、溶媒の誘電率から、溶媒の極性の目安が得られ、誘電率が１５未満の溶媒は典型的には非極性とみなされる。好適な極性溶媒の例としては、炭素数３〜１０の脂肪族ケトン（例えばアセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトンなど）、炭素数１〜６の塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）、炭素数１〜６の脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、炭素数３〜１０の脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）、炭素数２〜５の脂肪族ニトリル（例えばアセトニトリル）、及び環状エーテルを含むエーテル（例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン）、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００６３】
ボセンタン塩基と酸を溶媒中で化合させて、溶液を形成させなければならない場合の明確な順序はない。概して、条件は、すべてのボセンタン（及びすべての酸）を溶媒に溶解させるようなものであるが、厳密に言うと、そのような必要はなく、すなわち、いくらかの量の固体又は非混和性ボセンタンが溶液中に存在してもよい。ボセンタン塩基の溶媒中への溶解は有益にも、昇温下で行い、この温度には溶媒の還流温度が含まれる。ボセンタン含有溶媒の酸との接触又は化合は有益にも、溶媒の還流温度を含む周囲温度以上で行う。別の実施形態では、酸を、例えば、塩基と実質的に同時に、又は塩基の前などに加えることができる。
【００６４】
ボセンタン酸付加塩の沈殿は、各種の方法で行うことができる。例えば、この沈殿は、ボセンタンを有機溶媒中で酸と接触させる際に、自然発生的に行うことができる。ボセンタン酸付加塩の沈殿は、溶液を散布すること、溶液を冷却すること、溶媒の少なくとも一部を蒸発させること、貧溶媒を加えること、及びこれらの技法の１つ以上を組み合わせることによって誘発させることもできる。
【００６５】
沈殿させたボセンタン酸付加塩は、従来の技法、例えば濾過又は遠心分離によって、溶液から単離することができ、それを洗浄及び乾燥することができる。
【００６６】
しかしながら、単離したボセンタン酸付加塩は、所望に応じて精製することができる。例えば、上で定義した極性有機溶媒のいずれかのような溶媒に、単離した塩を昇温下（溶媒の還流温度を含む）で溶解させ（少なくとも部分的に、例えば懸濁させ）、続いて、その塩を溶媒から結晶化又は沈殿させることによって、単離塩を再結晶又は再沈殿させる。この再結晶（再沈殿）プロセスは、単離ボセンタン酸付加塩の所望の純度が得られるまで繰り返してよい。明確にするために、本明細書では、「精製する」、「精製」、「精製した」という用語、及びこれらの変形表現は、物質の品質又は純度の向上を示す目的で用いており、絶対純度に近い純度を得るという狭義の意味を意図するものではない。したがって、不純物を２．０％から１．５％に低下させることは、物質の「精製」を表す。
【００６７】
有益にも、本発明の固体状態のボセンタン酸付加塩を用いて、精製ボセンタンを得ることができる。概して、粗ボセンタンは、上記のようにボセンタン酸付加塩に変換してから、そのボセンタン塩をボセンタン塩基に変換することによって精製することができる。例えば、精製プロセスは、（ｉ）粗ボセンタンと、ｐＫａが３超の酸を第１の溶媒又は溶媒混合物中で、好ましくは極性有機溶媒中で化合させて、ボセンタンの酸付加塩を得ることと、（ｉｉ）このボセンタンの酸付加塩を第１の溶媒又は溶媒混合物から固体状態で単離することと、（ｉｉｉ）好ましくは、所要の純度が得られるまで、第２の溶媒又は溶媒混合物を用いて、ボセンタンの酸付加塩を精製することと、（ｉｖ）ボセンタン酸付加塩を第３の溶媒、好ましくは極性有機溶媒中で、アルカリ、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩のような塩基の存在下において、ボセンタン塩基に変換することと、（ｉｖ）蒸発によってボセンタン塩基を前記第３の溶媒から単離して、非晶質ボセンタンを得ることを含むことができる。粗ボセンタン中に存在する構造上関連する不純物は概して、塩を形成させる目的で用いる有機溶媒に溶解可能なので、これらの不純物は概して、固体ボセンタン酸付加塩の単離中、第１の溶液中に残存し、それにより、これらの不純物をボセンタン部分から分離させる。同様に、ボセンタン塩基への変換、特に、極性有機溶媒及び水中での塩基の存在下における変換は、水溶性不純物に関して、さらなる精製効果をもたらすことができる。「粗ボセンタン」は、純度が不充分であるボセンタン塩基又は塩を意味し、ボセンタンの化学合成後に得られる反応混合物と、医薬品グレードに近い純度を有するボセンタンを含む。実用的な見地から、粗ボセンタンは典型的には、非晶質形状のボセンタン塩基である。同様に、粗ボセンタンに対して純度又は品質が向上した生成「ボセンタン塩基」も非晶質である。上記のプロセス工程は包括的ではなく、追加の工程も含めることができる。例えば、ボセンタン塩基に変換する前に、上記のように（再）結晶化することなどによって、ボセンタンの酸付加塩自体を精製することができる。
【００６８】
第１の溶媒は概して、ボセンタン酸付加塩の作製に関して上記したような極性有機溶媒である。したがって、好適な第１の溶媒の例としては、炭素数３〜１０の脂肪族ケトン（例えばアセトン、メチルｔｅｒｔブチルケトンなど）、炭素数１〜６の塩素化炭化水素（例えばジクロロメタン）、炭素数１〜６の脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール）、炭素数３〜１０の脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）、炭素数２〜５の脂肪族ニトライト（例えばアセトニトリル）、及び環状エーテルを含むエーテル（例えばジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン）、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００６９】
沈殿前又は沈殿中に形成させることができるボセンタン酸付加塩は、利便的なことに、濾過などの既知の技法によって、第１の溶媒から固体として単離される。ボセンタンの固体状態の酸付加塩の沈殿は、上記のような技法によって行うことができる。
【００７０】
単離した固体ボセンタン酸付加塩は、いずれかの好適又は利便的な技法によって、ボセンタン塩基に変換できる。概して、この固体塩を第２の溶媒に溶解させ、好ましくは塩基の使用によって、塩基に変換する。有益には、第２の溶媒は、ボセンタン塩基が溶解可能な極性溶媒である。このような溶媒としては、水非混和性溶媒、及びそれらの組み合わせが挙げられる。ボセンタンの塩をボセンタン塩基に変換するのに用いる塩基は、有機塩基であっても、無機塩基であってもよく、第２の溶媒中に存在する酸を結合して、第２の溶媒に溶解可能な塩を形成させる塩基であるのが好ましい。好適な塩基としては、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、ＴＥＡが挙げられる。塩を含む第２の溶媒に、上記の塩基を加えると、ボセンタンは概して、有機溶媒中に抽出され、濃縮及び乾燥時に、非晶質多形に直接変換される。
【００７１】
好ましい実施形態では、上記の精製プロセスにより、不純物が０．５％未満のボセンタン塩基が得られる。
【００７２】
本発明は、先行技術における既知のプロセスに従って、式−１の化合物を調製するための方法を提供する。
【００７３】
下記の実施例によって、本発明をさらに例示するが、実施例は、いかなる形でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００７４】
特徴付け
本発明のボセンタン中間体（式−２）、（式−３）、（式−４）、（式−５）、（式−６）は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）、ＤＳＣ分析、及びＦＴＩＲスペクトル測定によって特徴付けられる。
【００７５】
ＸＲＤ：Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ社の粉末Ｘ線回折装置・シンチレーション検出器Ｄ−８  ａｄｖａｎｃｅで、ＸＲＤ回折図を取得した。走査パラメーター：ＳｃａｎＴｙｐｅ−Ｌｏｃｋｅｄ  Ｃｏｕｐｌｅｄ、Ｓｃａｎ  Ｍｏｄｅ−Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ、Ｒａｎｇｅ（２θ）−３．０°〜６０．０°、Ｒａｔｅ−３．６°／ｍｉｎ
【００７６】
ＦＴＩＲスペクトル測定
ＦＴＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社のスペクトルメーターｓｐｅｃｔｒｕｍ−１の拡散反射技法で記録した。サンプルを臭化カリウムとともに細かく粉砕し、拡散反射アクセサリーで、臭化カリウムのバックグラウンドを用いて、スペクトルを記録した。
【００７７】
熱分析
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社のＤｉａｍｏｎｄで示差走査熱量測定を行った。分析の前に、るつぼをクリンプし、パンチで打ち抜いた。実験条件は、サンプル重量：２．０〜３．０ｍｇ、加熱速度：１０℃／分であった。
【００７８】
下記の実施例及び添付の図面の助けによって、本開示についてさらに詳述する。しかしながら、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００７９】
実施例
実施例１：５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニルジオール（式−２）の調製
不活性雰囲気下で、メタノール（６０ｍＬ）とナトリウムメトキシド（３．８ｇ、０．０７モル）を混合した混合物に、ピリミジン−２−カルボキシアミジンヒドロクロリド（３．３ｇ、０．０２モル）を加えてから、２−（２−メトキシフェノキシ）マロン酸ジエチルエステル（５ｇ、０．０２モル）を周囲温度で加え、３時間攪拌した。この濃縮反応マスに水を加え、１Ｎの塩酸を用いてｐＨを２に調節し、１時間、周囲温度で攪拌し、２時間、５〜１０℃で攪拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、１０時間真空乾燥し、２θ値１１．０６２±０．２度、１１．５１６±０．２度、１２．５２３±０．２度、１４．８８６±０．２度、１６．０８１±０．２度、１６．３６８±０．２度、１７．１２±０．２度、１８．０４±０．２度、１８．２８６±０．２度、１８．９９４±０．２度、１９．６９７±０．２度、２０．７４±０．２度、２１．３５９±０．２度、２２．５９２±０．２度、２３．２３２±０．２度、２４．０７５±０．２度、２５．０９９±０．２度、２５．７６７±０．２度、２６．０５４±０．２度、２６．６４５±０．２度、２７．３４３±０．２度、２８．０６３±０．２度、２９．０７４±０．２度、３０．３２３±０．２度、３１．４４９±０．２度、３３．０１６±０．２度、３４．６５３±０．２度、３６．０１６±０．２度、３６．７０８±０．２度、３７．１３６±０．２度、３８．３９３±０．２度、４１．２７１±０．２度、４２．４１９±０．２度、４４．６４１±０．２度、４６．６３７±０．２度、４９．０５８±０．２度、４９．４６８±０．２度、５０．０４１±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する化合物−２（４．０ｇ）を黄白色の結晶固体（９９％）として得た。
【００８０】
実施例２：４，６−ジクロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル化合物（式−３）の調製
５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニルジオール（式−２）４ｇ（０．０１２８モル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）及びコリジン（３．８８ｇ、０．０３２モル）の中に入れた。オキシ塩化リンをゆっくり加え（１９．６４ｇ、０．１２８モル）、５〜６時間還流させ、その反応マスを水でクエンチし、その生成物を酢酸エチルに抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ｎ−ヘプタンを用いて、この濃縮反応マスを単離し、得られた固体を真空乾燥し、２θ値８．５４７±０．２度、９．８６７±０．２度、１１．０６８±０．２度、１１．９７±０．２度、１３．８５１±０．２度、１４．７２６±０．２度、１５．５３９±０．２度、１７．２１３±０．２度、１８．４２８±０．２度、２０．４６３±０．２度、２２．２３２±０．２度、２２．７０４±０．２度、２３．５３６±０．２度、２３．９３７±０．２度、２４．８２７±０．２度、２６．２９１±０．２度、２６．５４５±０．２度、２７．２９４±０．２度、２７．８１５±０．２度、２８．２２３±０．２度、２９．２７８±０．２度、３０．０２２±０．２度、３０．５±０．２度、３１．４４７±０．２度、３１．９９６±０．２度、３２．４５４±０．２度、３３．４３±０．２度、３３．６４４±０．２度、３４．２５１±０．２度、３４．８９±０．２度、３５．６６２±０．２度、３６．３９３±０．２度、３７．４０２±０．２度、３８．５２３±０．２度、３９．０２２±０．２度、４０．２３８±０．２度、４０．７２４±０．２度、４１．３５±０．２度、４１．９３±０．２度、４３．７３２±０．２度、４４．２８９±０．２度、４５．２４±０．２度、４７．２６７±０．２度、４７．９７８±０．２度、４９．１２３±０．２度、４９．４３８±０．２度、５０．２２±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する３．４ｇのわずかに褐色の固体４，６−ジクロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル化合物（式−３）（９９％）を得た。
【００８１】
実施例３：式−４の４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド化合物の調製
ｐ−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ、０．０１０４モル）をジメチルスルホキシドに入れ、炭酸カリウムを不活性雰囲気下で加え（２．７５ｇ、０．０１９８モル）、０．５時間攪拌した。３．４ｇの４，６−ジクロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル化合物（式−３）３．４４ｇ、０．００９モルを加え、１２０℃まで加熱し、この温度を２時間保持した。この反応マスを１Ｎの塩酸でクエンチし、２時間攪拌した。生成物が沈殿したら濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、２θ値８．５４７±０．２度、９．８６７±０．２度、１１．０６８±０．２度、１１．９７±０．２度、１３．８５１±０．２度、１４．７２６±０．２度、１５．５３９±０．２度、１７．２１３±０．２度、１８．４２８±０．２度、２０．４６３±０．２度、２２．２３２±０．２度、２２．７０４±０．２度、２３．５３６±０．２度、２３．９３７±０．２度、２４．８２７±０．２度、２６．２９１±０．２度、２６．５４５±０．２度、２７．２９４±０．２度、２７．８１５±０．２度、２８．２２３±０．２度、２９．２７８±０．２度、３０．０２２±０．２度、３０．５±０．２度、３１．４４７±０．２度、３１．９９６±０．２度、３２．４５４±０．２度、３３．４３±０．２度、３３．６４４±０．２度、３４．２５１±０．２度、３４．８９±０．２度、３５．６６２±０．２度、３６．３９３±０．２度、３７．４０２±０．２度、３８．５２３±０．２度、３９．０２２±０．２度、４０．２３８±０．２度、４０．７２４±０．２度、４１．３５±０．２度、４１．９３±０．２度、４３．７３２±０．２度、４４．２８９±０．２度、４５．２４±０．２度、４７．２６７±０．２度、４７．９７８±０．２度、４９．１２３±０．２度、４９．４３８±０．２度、５０．２２±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有する４．３ｇ（９６％）の黄白色結晶固体である式−３の４，６−ジクロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル化合物を得た。
【００８２】
所望に応じて、還流条件下でアセトニトリルを用いてこの化合物を精製し、上記のＸＲＤパターンを有する式−４の純粋な黄白色から灰白色の結晶生成物を得た。
【００８３】
実施例４：ボセンタンの調製
モノナトリウムエチレングリコレートをエチレングリコール２６．７２ｇ、０．４３０モルに溶解させ、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−クロロ５−（２−メトキシフェノキシ）［２，２］−ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド３．７ｇ（０．００７モル）を加え、１１０〜１１５℃まで５時間加熱した。この反応マスを１４１ｍｌの水でクエンチしてから、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、この生成物をジクロロメタンに抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３．５ｇの粗非晶質ボセンタンを得た。
【００８４】
実施例５：クエン酸ボセンタンの調製
ボセンタン１．０ｇ、０．００１８モルとクエン酸０．３５ｇ、０．００１８モルをアセトニトリル４ｍＬの混合物に入れ、周囲温度で８時間攪拌し、８ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。この反応混合物を３０分攪拌し、固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、９９．０％の純粋な物質を得、酢酸エチル、アセトニトリル、及びジイソプロピルエーテルの混合物を用いてさらに精製した。クエン酸ボセンタンは、２θ値３．３５７±０．２度、６．７２６±０．２度、８．３３０±０．２度、８．７３５±０．２度、９．２１９±０．２度、１０．３１３±０．２度、１３．５６０±０．２度、１５．２４８±０．２度、１５．５０４±０．２度、１５．９９０±０．２度、１６．４３４±０．２度、１６．７６９±０．２度、１７．５５０±０．２度、１７．７８８±０．２度、１８．３３７±０．２度、１８．６４７±０．２度、１９．４０７±０．２度、２０．２３１±０．２度、２０．７１６±０．２度、２１．３７３±０．２度、２１．７４６±０．２度、２２．５７７±０．２度、２２．９６９±０．２度、２３．７７１±０．２度、２４．２５３±０．２度、２４．５６１±０．２度、２５．１２０±０．２度、２５．７３１±０．２度、２６．２４９±０．２度、２６．５７４±０．２度、２７．１３８±０．２度、２７．８９１±０．２度、２８．９３３±０．２度、３１．７４８±０．２度、３２．３６６±０．２度、３３．６２６±０．２度、３６．０４３±０．２度、３７．３６９±０．２度、３７．７５６±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有していた。
【００８５】
実施例６：酒石酸ボセンタンの調製
ボセンタン１．０ｇ、０．００１８モルと酒石酸０．２７ｇ、０．００１８モルをアセトニトリル４ｍＬの混合物に入れ、周囲温度で８時間攪拌し、８ｍｌのジイソプロピルエーテルを加えた。この反応混合物を３０分攪拌し、固体を濾過し、ジイソプロピルエーテル２．０ｍＬで洗浄して、９９．０％の純粋な物質を得、酢酸エチル、アセトニトリル、及びジイソプロピルエーテルの混合物を用いてさらに精製した。クエン酸ボセンタンは、２θ値３．４１６±０．２度、６．７９９±０．２度、８．９３３±０．２度、９．２６０±０．２度、９．８４５±０．２度、１０．６３９±０．２度、１１．５６４±０．２度、１４．２２４±０．２度、１５．４６１±０．２度、１６．１９４±０．２度、１６．８８２±０．２度、１７．６１８±０．２度、１７．８４３±０．２度、１８．２６６±０．２度、１８．４５６±０．２度、１９．４２１±０．２度、２０．１４０±０．２度、２０．５９４±０．２度、２１．４２０±０．２度、２２．４６３±０．２度、２３．３３８±０．２度、２３．８３０±０．２度、２４．５６７±０．２度、２５．０６３±０．２度、２６．５００±０．２度、２７．８０２±０．２度、２９．１６１±０．２度、２９．６７７±０．２度、３１．５２８±０．２度、３１．９９８±０．２度、３３．４３５±０．２度、３６．１３７±０．２度、３６．６４４±０．２度、３７．４８６±０．２度、３９．４３７±０．２度、４２．５９６±０．２度、４５．０２１±０．２度、４６．６８１±０．２度、４７．０３１±０．２度、４７．７３０±０．２度、４９．１８８±０．２度、５１．５３６±０．２度、５７．５７３±０．２度、５９．８５８±０．２度にピークがあるＸ線回折パターンを有していた。
【００８６】
実施例７：ボセンタン塩基の調製
クエン酸ボセンタン１．０ｇ、０．００１３４モルとメチレンジクロリド８ｍｌを水８ｍｌに入れ、１％の炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨを８に調節した。このマスを周囲温度で１時間攪拌し、分離した。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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