(57)【要約】  本発明において提供されているのは、ゲラニルゲラニルアセトン誘導体およびそれらを使用する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４５】
2014530810.tif 000063
の化合物
［式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑは、
【化４６】
2014530810.tif 000064
からなる群から選択され、
Ｘが単結合を介して結合されている場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ７−または−ＣＲ８Ｒ９−であり、Ｘが二重結合を介して結合されている場合、Ｘは−ＣＲ８−であり、
Ｙ１は水素または−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｙ２は−ＯＲ１１または−ＮＨＲ１２であるか、またはＹ１およびＹ２は接合されることで、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）、または置換もしくは非置換のビニリデン（＝ＣＲ１６Ｒ１７）を形成し、
Ｒ６は、１〜３個のアルコキシ基または１〜５個のハロ基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているか、または各アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはニトロ基で置換されており、
Ｒ７は水素であるか、またはＲ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１または−ＣＯ２Ｒ８１であるか、またはＲ８は、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、介在する炭素原子および酸素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているヘテロ環を形成し、
Ｒ１３は、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されており、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであるか、または２つのＲ１５基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、１〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯであるか、またはＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであり、
各Ｒ８１は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、式：
【化４７】
2014530810.tif 000065
（式中、Ｌは０、１、２または３であり、Ｒ１７はＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであるか、または−ＣＨ２ＯＨである）
の化合物は除外される］。
【請求項２】
式：
【化４８】
2014530810.tif 000066
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は、請求項１における通りに定義されている］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化４９】
2014530810.tif 000067
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、請求項１における通りに定義されている］
の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化５０】
2014530810.tif 000068
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹ２は、請求項１における通りに定義されている］
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１およびＲ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１およびＲ２がメチル、エチルまたはイソプロピルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜６員環を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化５１】
2014530810.tif 000069
である環を形成する、請求項１から４および７のいずれか一項に記載の化合物
【請求項９】
各Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＮＲ７である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が水素である、請求項１から１０または１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成する、請求項１から１０または１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−ＣＲ８Ｒ９−である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ８およびＲ９が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＣＯ２Ｒ８１である、請求項１から１０および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が水素であり、Ｒ９が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−ＣＯ２Ｒ８１である、請求項１から１０および１５から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が水素である、請求項１から１０および１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から１０および１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９がメチルである、請求項１から１０および１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が−ＣＯ２Ｒ８１である、請求項１から１０および１５から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ８が、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６がメチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたは第三級ブチルである、請求項１から２１および２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が、アルコキシ基またはハロ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６がＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６がＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項１から２１および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６がＣ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
部分：
【化５２】
2014530810.tif 000070
が、構造：
【化５３】
2014530810.tif 000071
［式中、Ｒ９が水素、アルキル、または−ＣＯ２Ｒ８１であり、ｎが１、２または３である］
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙ２が−Ｏ−Ｒ１１である、請求項１および４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｙ１およびＹ２が接合されることで（＝ＮＲ１３）を形成する、請求項１から２および５から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ１およびＹ２が接合されることで（＝Ｏ）を形成する、請求項１から２および５から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｍが１であり、ｎが１である、請求項１および５から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項３９】
（ｉ）神経傷害または神経死のリスクがあるニューロンの神経保護、
（ｉｉ）ニューロンの軸索成長を増加させること、
（ｉｉｉ）ニューロン細胞死に感受性のニューロンの細胞死を阻害すること、
（ｉｖ）ニューロンの神経突起成長を増加させること、ならびに／または
（ｖ）ニューロン由来の１種または複数の神経伝達物質の発現および／もしくは放出を増加させることを含む神経刺激
の１つまたは複数を必要とするニューロンを処置するための方法であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８に記載の組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む方法。
【請求項４０】
接触前のニューロンが、
（ｉ）軸索成長能力における低減、
（ｉｉ）１種または複数の神経伝達物質の発現レベルの低減、
（ｉｉｉ）シナプスの形成における低減、および／または
（ｉｖ）電気的興奮性における低減
の１つまたは複数を呈する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
神経刺激が、
（ｉ）ニューロンのシナプス形成を増強または誘発すること、
（ｉｉ）ニューロンの電気的興奮性を増加または増強すること、
（ｉｉｉ）ニューロン中のＧタンパク質の活性をモジュレートすること、および
（ｉｖ）ニューロン中のＧタンパク質の活性化を増強すること
の１つまたは複数をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
認知症のリスクがあるか、または初発性もしくは部分性の認知症を患うが一部の認知技能を保持している哺乳動物における認知能力の損失を阻害するための方法であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む方法。
【請求項４３】
ニューロンの間、外側または内側のいずれかで、病原性タンパク質凝集体の形成またはさらなる形成によるニューロンの死滅を阻害するための方法であって、前記病原性タンパク質凝集体を発生するリスクがある前記ニューロンと、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物のタンパク質凝集体阻害量とを接触させることを含む前記方法。
【請求項４４】
前記病原性タンパク質凝集体が、前記ニューロンの間、外側および／または内側から凝集する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物の有効量とβ−アミロイドペプチドとを接触させることによって、β−アミロイドペプチドの神経毒性を阻害するための方法。
【請求項４６】
β−アミロイドペプチドがニューロンの間または外側にあるか、またはβ−アミロイドプラークの一部である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
神経疾患を患う哺乳動物における神経死を阻害し、および／または神経活性を増加させるための方法であって、前記神経疾患の病因がニューロンに病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、前記方法が、病原性タンパク質凝集が核内でないという条件でさらなる前記病原性タンパク質凝集を阻害する、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物のある量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４８】
ＡＬＳまたはＡＤを患う哺乳動物における神経死を阻害し、および／または神経活性を増加させるための方法であって、前記ＡＬＳまたはＡＤの病因がニューロンに病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、前記方法が、病原性タンパク質凝集がＳＢＭＡに関連しないという条件でさらなる前記病原性タンパク質凝集を阻害する、請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物のある量を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４９】
ＧＧＡの前記量が、存在する病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変えるか、または病原性タンパク質凝集体の形成を防止する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物の治療有効量を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物において発作中の神経死を防止するための方法。
【請求項５１】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物と細胞とを接触させることを含む、細胞における熱ショックタンパク質またはｍＲＮＡの発現を増加させるための方法。
【請求項５２】
請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物または請求項３８の組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における熱ショックタンパク質またはｍＲＮＡの発現を増加させるための方法。
【請求項５３】
熱ショックタンパク質がＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０またはＨＳＰ２７からなる群から選択される、請求項５１または請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
熱ショックタンパク質がＨＳＰ７０である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＨＳＰ７０のｍＲＮＡが少なくとも４％増加される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＨＳＰ７０のｍＲＮＡが少なくとも１５％増加される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記化合物が、
【化５４】
2014530810.tif 000072
からなる群から選択され、有効量が１μＭ未満である、請求項３９に記載の方法。
【請求項５８】
有効量が１００ｎＭ未満である、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１１年１０月４日に出願された米国仮出願第６１／５４３１８２号に対する優先権を主張し、この内容を本明細書に参照によりその全体を組み込む。
【０００２】
本発明は、ゲラニルゲラニルアセトン誘導体、こうした誘導体を含む医薬品組成物、およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧＡ）は、式：
【０００４】
【化１】
2014530810.tif 000002
を有し、神経保護および関連の効果を有することが報告されている。例えば、参照によりその全体を本明細書に組み込むＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００７１号を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、神経保護および関連の効果を呈するＧＧＡ誘導体の発見を対象とする。これらの誘導体は、血液脳関門透過の増加、活性の増強、血清半減期の改善、および／またはより低い毒性などの１つまたは複数の特性を有し得ることが企図される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化２】
2014530810.tif 000003
の化合物
［式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑは、
【０００８】
【化３】
2014530810.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｘが単結合を介して結合されている場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ７−または−ＣＲ８Ｒ９−であり、Ｘが二重結合を介して結合されている場合、Ｘは−ＣＲ８−であり、
Ｙ１は水素または−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｙ２は−ＯＲ１１または−ＮＨＲ１２であるか、またはＹ１およびＹ２は接合されることで、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）、または置換もしくは非置換のビニリデン（＝ＣＲ１６Ｒ１７）を形成し、
Ｒ６は、１〜３個のアルコキシ基または１〜５個のハロ基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているか、または各アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはニトロ基で置換されており、
Ｒ７は水素であるか、またはＲ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１または−ＣＯ２Ｒ８１であるか、またはＲ８は、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、介在する炭素原子および酸素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１３は、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されており、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであるか、または２つのＲ１５基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、１〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯであるか、またはＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであり、
各Ｒ８１は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、式：
【０００９】
【化４】
2014530810.tif 000005
（式中、Ｌは０、１、２または３であり、Ｒ１７はＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであるか、または−ＣＨ２ＯＨである）
の化合物は除外される］
を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、本発明において提供されるＧＧＡ誘導体および薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、（ｉ）神経傷害または神経死のリスクがあるニューロンの神経保護、（ｉｉ）ニューロンの軸索成長を増加させること、（ｉｉｉ）ニューロン細胞死に感受性のニューロンの細胞死を阻害すること、（ｉｖ）ニューロンの神経突起成長を増加させること、ならびに／または（ｖ）ニューロン由来の１種または複数の神経伝達物質の発現および／もしくは放出を増加させることを含む神経刺激の１つまたは複数を必要とするニューロンを処置するための方法であって、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む方法を提供する。
【００１２】
一実施形態において、接触前のニューロンは、（ｉ）軸索成長能力における低減、（ｉｉ）１種または複数の神経伝達物質の発現レベルの低減、（ｉｉｉ）シナプスの形成における低減、および／または（ｉｖ）電気的興奮性における低減、の１つまたは複数を呈する。別の実施形態において、神経刺激が、（ｉ）ニューロンのシナプス形成を増強または誘発すること、（ｉｉ）ニューロンの電気的興奮性を増加または増強すること、（ｉｉｉ）ニューロン中のＧタンパク質の活性をモジュレートすること、および（ｉｖ）ニューロン中のＧタンパク質の活性化を増強すること、の１つまたは複数をさらに含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、認知症のリスクがあるか、または初発性もしくは部分性の認知症を患うが一部の認知技能を保持している哺乳動物における認知能力の損失を阻害するための方法であって、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ニューロンの間、外側または内側のいずれかで、病原性タンパク質凝集体の形成またはさらなる形成によるニューロンの死滅を阻害するための方法であって、前記病原性タンパク質凝集体を発生するリスクがある前記ニューロンと、本発明において提供される化合物または組成物のタンパク質凝集体阻害量とを接触させることを含む方法を提供する。病原性タンパク質が、前記ニューロンの間、外側および／または内側から凝集する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本発明において提供される化合物または組成物の有効量とβ−アミロイドペプチドとを接触させることによって、β−アミロイドペプチドの神経毒性を阻害するための方法を提供する。別の実施形態において、β−アミロイドペプチドがニューロンの間または外側にあるか、またはβ−アミロイドプラークの一部である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、神経疾患を患う哺乳動物における神経死を阻害し、および／または神経活性を増加させるための方法であって、前記神経疾患の病因がニューロンに病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、前記方法が、病原性タンパク質凝集が核内でないという条件でさらなる前記病原性タンパク質凝集を阻害する、本発明において提供される化合物または組成物のある量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、ＡＬＳまたはＡＤを患う哺乳動物における神経死を阻害し、および／または神経活性を増加させるための方法であって、前記ＡＬＳまたはＡＤの病因がニューロンに病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、前記方法が、病原性タンパク質凝集がＳＢＭＡに関連しないという条件でさらなる前記病原性タンパク質凝集を阻害する、本発明において提供される化合物または組成物のある量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明において提供される化合物の量が、存在する病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変えるか、または病原性タンパク質凝集体の形成を防止する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、本発明において提供される化合物または組成物の治療有効量を投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における発作中の神経死を防止するための方法を提供する。
【００１９】
特定の好ましい実施形態において、該化合物の治療有効量は、１〜１２ｍｇ／ｋｇである。特定のより好ましい実施形態において、治療有効量は１〜５ｍｇ／ｋｇまたは６〜１２ｍｇ／ｋｇである。特定のまたより好ましい実施形態において、治療有効量は３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、または１２ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】
本発明は、ゲラニルゲラニルアセトン誘導体およびその使用に関する。しかしながら、より詳細に本発明を記載する前に、以下の用語を最初に定義する。
【００２１】
本明細書で使用される場合および添付の請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、別段に文脈が明確に指示していない限り、複数の参照対象が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「単数の溶媒」への言及には、複数のこうした溶媒が含まれる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」または「含む（comprises）」という用語は、組成物および方法には列挙されている要素が含まれるが他者を除くものではないと意味することが意図される。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、記述されている目的のための組合せに対して任意の本質的に重要な他の成分を除くことを意味するものとする。したがって、本明細書において定義されている通りの要素から本質的になる組成物は、特許請求されている発明の基本的および新規な特徴（単数または複数）に対して実質的に影響しない他の材料またはステップを除くものではない。「からなる」は、他の成分および実質的な方法ステップのわずかでもより多くの要素を除くことを意味するものとする。これらの移行用語の各々によって定義されている実施形態は、本発明の範囲内である。
【００２３】
別段に指示されていない限り、明細書および請求項において使用されている成分、反応条件、その他もろもろの量を表わす全ての数は、全ての例において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、それと反対に指示されていない限り、以下の明細書および添付の請求項において説明されている数値パラメータは近似値である。各数値パラメータは少なくとも、報告される有意な桁数に照らして、および通例の四捨五入法を適用することによって解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ６またはＣ１〜Ｃ４などのＣｍ〜Ｃｎは、基の前に使用される場合、ｍ個からｎ個の炭素原子を含有する基を指す。
【００２５】
「約」という用語は、数値の名称、例えば範囲を含めて温度、時間、量および濃度の前に使用される場合、（＋）または（−）１０％、５％または１％変動し得る近似値を指示する。
【００２６】
本明細書で使用される場合、「ＡＤ」という用語は、アルツハイマー病を指す。
【００２７】
「アルキル」という用語は、１個から１０個の炭素原子（即ち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、または１個から６個の炭素原子（即ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または１個から４個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの線状および分岐ヒドロカルビル基が含まれる。置換基で置換されているアルキルは、最大５個まで、好ましくは最大４個まで、およびさらにより好ましくは最大個３までの置換基で置換されているアルキル基を指し、１個または２個の置換基で置換されているアルキル基が挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子または２個から６個の炭素原子、および１個または複数の、好ましくは１個の炭素炭素二重結合を有する一価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルケニルの例としては、ビニル、アリルおよびジメチルアリルなどが挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は−Ｏ−アルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義されている通りである。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、２個から１０個の炭素原子または２個から６個の炭素原子、および１個もしくは複数の、好ましくは１個の炭素炭素三重結合−（Ｃ≡Ｃ）−を有する一価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルケニルの例としては、エチニル、プロパルギル、およびジメチルプロパルギルなどが挙げられる。
【００３１】
「アリール」という用語は、６〜１０個の環炭素原子を有する一価の芳香族単環または二環式環を指す。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。縮合環は、芳香族であってもまたはそうでなくてもよく、ただし、結合点が芳香族炭素原子であるという条件である。例えば、および限定せずに、以下がアリール基である
【００３２】
【化５】
2014530810.tif 000006
【００３３】
本明細書で使用される場合、「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症疾患を指す。
【００３４】
「軸索」という用語は、シナプスを介して他の細胞にシグナルを伝えるニューロンの突起を指す。「軸索成長」という用語は、軸索先端の成長円錐を介する軸索突起の伸長を指す。
【００３５】
「−ＣＯ２Ｈエステル」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基とアルコール、好ましくは脂肪族アルコールとの間に形成されるエステルを指す。好ましい例としては、−ＣＯ２ＲＥが挙げられ、ここで、ＲＥはアルキル基またはアリール基である。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の環炭素原子を有する一価の、好ましくは飽和ヒドロカルビル単環、二環または三環式環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和ヒドロカルビル環を指す一方で、本明細書で使用される場合、それには１〜２個の炭素−炭素二重結合を含有する環も含まれる。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどが挙げられる。縮合環は、非芳香族ヒドロカルビル環であってもまたはそうでなくてもよく、ただし、結合点がシクロアルキル炭素原子であるという条件である。例えば、および限定せずに、以下がシクロアルキル基である。
【００３７】
【化６】
2014530810.tif 000007
【００３８】
「細胞質」という用語は、動物細胞の核の外側であるが外側細胞壁内にある空間を指す。
【００３９】
「Ｇタンパク質」という用語は、細胞の外側で化学シグナルを伝達すること、および細胞の内側で変化を引き起こすことに関与するタンパク質のファミリーを指す。Ｇタンパク質のＲｈｏファミリーは、アクチン細胞骨格の動態、細胞運動、運動性、転写、細胞生存および細胞成長を調節するのに関与する小さいＧタンパク質である。ＲＨＯＡ、ＲＡＣ１およびＣＤＣ４２は、Ｒｈｏファミリーの最も研究されているタンパク質である。活性Ｇタンパク質は細胞膜に局在性であり、ここで、それらはそれらの最大の生物学的有効性を発揮する。
【００４０】
「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
【００４１】
「ヘテロアリール」という用語は、２〜１４個の環炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＳおよびＰ、ならびにＮ、ＳおよびＰの酸化形態から好ましくは選択される１〜６環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環または三環式環を指し、ただし、環が少なくとも５個の環原子を含有するという条件である。ヘテロアリールの非限定的な例としては、フラン、イミダゾール、ピリジンおよびキノリンなどが挙げられる。縮合環は、芳香族環を含有するヘテロ原子であってもまたはそうでなくてもよく、ただし、付着点がヘテロアリール原子であるという条件である。例えば、および限定せずに、以下がヘテロアリール基である。
【００４２】
【化７】
2014530810.tif 000008
【００４３】
「ヘテロシクリル」またはヘテロ環という用語は、２〜１０個の環炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、ＳおよびＰ、ならびにＮ、ＳおよびＰの酸化形態から好ましくは選択される１〜６個の環ヘテロ原子を含有する非芳香族単環、二環または三環式環を指し、ただし、環が少なくとも３個の環原子を含有するという条件である。ヘテロシクリルは、好ましくは飽和環系を指す一方で、それには、１〜３個の二重結合を含有する環系も含まれ、ただし、環が非芳香族であるという条件である。ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。縮合環は、非芳香族のヘテロ原子含有環を含有してもまたは含有していなくてもよく、ただし、結合点がヘテロシクリル基であるという条件である。例えば、および限定せずに、以下がヘテロシクリル基である。
【００４４】
【化８】
2014530810.tif 000009
【００４５】
「核内の」または「核内に」という用語は、動物細胞の核区画の内側の空間を指す。
【００４６】
「神経疾患」という用語は、ニューロンの細胞生存能を損なう疾患を指す。病因がニューロンに対して病原性であるタンパク質凝集体の形成を含むがタンパク質凝集体がＳＢＭＡ疾患と関連せず核内にないという条件である神経疾患としては、これらに限定されないが、ＡＬＳ、ＡＤ、パーキンソン病、多発性硬化症、ならびにクールー、クロイツフェルト・ヤコブ疾患、致死性家族性不眠症およびゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群などのプリオン病が挙げられる。これらの神経疾患は、それらがポリグルタミン反復を含有しないという点でＳＢＭＡとも異なる。神経疾患は、組織培養細胞中にてインビトロで繰り返す恐れがある。例えば、ＡＤは、予備凝集されたβ−アミロイドペプチドを細胞に付加することによってインビトロでモデル化され得る。ＡＬＳは、ＡＬＳ疾患関連タンパク質のＴＤＰ−４３を欠乏させることによってモデル化され得る。神経疾患は、毒性ストレスを細胞に提供することを介してタンパク質凝集体を作ることによってもインビトロでモデル化され得る。一方これは、ドーパミンと神経芽腫細胞などのニューロンとを混合することによって達成することができる。これらの神経疾患は、マウスモデル中でもインビボで繰り返され得る。突然変異体Ｓｏｄ１タンパク質を発現するトランスジェニックマウスは、ＡＬＳを持つヒトと同様の病状を有する。同様に、ＡＰＰを過剰発現させるトランスジェニックマウスは、ＡＤを持つヒトと同様の病態を有する。
【００４７】
「ニューロン（単数）」または「ニューロン（複数）」という用語は、中枢および末梢神経系を構成する全ての電気的興奮性細胞を指す。ニューロンは、動物の体内の細胞、または動物の体の外側で培養された細胞であり得る。「ニューロン（単数）」または「ニューロン（複数）」という用語は、哺乳動物由来の神経系細胞から誘導される樹立もしくは初代の組織培養細胞株、またはニューロンに分化させるために作製される組織培養細胞株も指す。「ニューロン（単数）」または「ニューロン（複数）」は、染色体外または染色体内のいずれかで特別なタンパク質を発現するために修飾もされた細胞の上記の型の任意のものも指す。「ニューロン（単数）」または「ニューロン（複数）」は、神経芽腫細胞などの形質転換ニューロンおよびグリアなど脳内の支持細胞も指す。
【００４８】
「神経保護の」という用語は、アッセイにおいてインビトロで測定した通りのニューロンの毒性低減を指し、ここで、分解に感受性のニューロンは、対照と比較すると、分解に対して保護されている。神経保護効果は、組織診断切片におけるニューロンをカウントすることによってインビボで評価することもできる。
【００４９】
「神経伝達物質」という用語は、シグナルをニューロンから標的細胞へ伝達する化学物質を指す。神経伝達物質の例としては、これらに限定されないが、グルタメート、アスパルテート、セリン、γ−アミノ酪酸およびグリシンなどのアミノ酸；ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ヒスタミン、セロトニンおよびメラトニンなどのモノアミン；ならびにアセチルコリン、アデノシン、アナンダミドおよび一酸化窒素など他の分子が挙げられる。
【００５０】
「タンパク質凝集体」という用語は、部分的または全体的にミスフォールドされ得るタンパク質の収集物を指す。タンパク質凝集体は可溶性または不溶性であってよく、細胞間の空間において細胞の内側または細胞の外側にあり得る。細胞の内側のタンパク質凝集体は、それらが核の内側にある核内であるか、またはそれらが核の外側であるがまた細胞膜内の空間にある細胞質内であってよい。本発明に記載されているタンパク質凝集体は、顆粒タンパク質凝集体である。
【００５１】
「タンパク質凝集体阻害量」という用語は、タンパク質凝集体の形成を少なくとも部分的または全体的に阻害するＧＧＡの量を指す。明記されていない限り、該阻害は細胞の内側または細胞の外側のタンパク質凝集体を対象とされ得る。
【００５２】
「病原性タンパク質凝集体」という用語は、疾患状態を伴うタンパク質凝集体を指す。これらの疾患状態としては、これらに限定されないが、細胞の死滅または２つ以上の細胞間のニューロンシグナル伝達の部分的または完全な損失が挙げられる。病原性タンパク質凝集体は、細胞の内側に位置する例えば病原性細胞内のタンパク質凝集体、または細胞の外側に位置する例えば病原性細胞外のタンパク質凝集体であり得る。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「ＳＢＭＡ」という用語は、疾患の球脊髄延髄筋萎縮症を指す。球脊髄延髄筋萎縮症は、核内での病原性アンドロゲン受容体タンパク質蓄積によって引き起こされる疾患である。
【００５４】
「シナプス」という用語は、ニューロン間の接合部を指す。これらの接合部は、１つの細胞から別の細胞への化学シグナルの通過を可能にする。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置する」という用語は、エクスビボまたはインビトロで、患者におけるニューロンまたはニューロンに関連する疾患もしくは状態の任意の処置を意味し、疾患または状態に対して予防または保護すること、つまり、例えばこうした疾患または状態を患うリスクのある対象またはニューロンにおいて関連症状を発生させず、それによって疾患または状態の発症を実質的に防ぐこと；疾患または状態を阻害すること、つまり、関連症状の発生を停止または抑制すること；および疾患または状態を軽減すること、つまり、関連症状の後退を引き起こすことの１つまたは複数を含める。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
ゲラニルゲラニルアセトン誘導体
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００５７】
【化９】
2014530810.tif 000010
の化合物
［式中、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
各Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑは、
【００５８】
【化１０】
2014530810.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｘが単結合を介して結合されている場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ７−または−ＣＲ８Ｒ９−であり、Ｘが二重結合を介して結合されている場合、Ｘは−ＣＲ８−であり、
Ｙ１は水素または−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｙ２は−ＯＲ１１または−ＮＨＲ１２であるか、またはＹ１およびＹ２は接合されることで、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）、オキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）、または置換もしくは非置換のビニリデン（＝ＣＲ１６Ｒ１７）を形成し、
Ｒ６は、１〜３個のアルコキシ基または１〜５個のハロ基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているか、または各アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基またはニトロ基で置換されており、
Ｒ７は水素であるか、またはＲ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１または−ＣＯ２Ｒ８１であるか、またはＲ８は、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員のシクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ１５、または−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であるか、またはＲ１０およびＲ１１は、介在する炭素原子および酸素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜６員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１３は、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであり、
Ｒ１４は、水素、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されており、
各Ｒ１５は独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであるか、または２つのＲ１５基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、１〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨＯであるか、またはＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであり、
各Ｒ８１は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり
ただし、式：
【００５９】
【化１１】
2014530810.tif 000012
（式中、Ｌは０、１、２または３であり、Ｒ１７はＣＯ２Ｈもしくはそのエステルであるか、または−ＣＨ２ＯＨである）
の化合物は除外される］
を提供する。
【００６０】
一実施形態において、ｍは０である。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
【００６１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
【００６２】
【化１２】
2014530810.tif 000013
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＱは、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００６３】
一実施形態において、提供される化合物は、式：
【００６４】
【化１３】
2014530810.tif 000014
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００６５】
別の実施形態において、提供される化合物は、式：
【００６６】
【化１４】
2014530810.tif 000015
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＸおよびＹ２は、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００６７】
別の実施形態において、提供される化合物は、式：
【００６８】
【化１５】
2014530810.tif 000016
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００６９】
別の実施形態において、提供される化合物は、式：
【００７０】
【化１６】
2014530810.tif 000017
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＱは、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００７１】
別の実施形態において、提供される化合物は、式：
【００７２】
【化１７】
2014530810.tif 000018
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎ、ＸおよびＲ６は、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００７３】
別の実施形態において、提供される化合物は、式：
【００７４】
【化１８】
2014530810.tif 000019
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎおよびＲ１５は、本発明の任意の態様または実施形態における通りに定義される。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉａ：
【００７６】
【化１９】
2014530810.tif 000020
の化合物を提供し、
式中、各Ｒ１およびＲ２は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｑは、
【００７７】
【化２０】
2014530810.tif 000021
からなる群から選択され、
Ｘが単結合を介して結合されている場合、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ７−または−ＣＲ８Ｒ９−であり、Ｘが二重結合を介して結合されている場合、Ｘは−ＣＲ８−であり、
Ｙ１は存在しないか、または水素もしくは−Ｏ−Ｒ１０であり、Ｙ２は−ＯＲ１１または−ＮＨＲ１２であり、あるいはＹ１およびＹ２は接合されることで、オキソ基（＝Ｏ）、イミン基（＝ＮＲ１３）またはオキシム基（＝Ｎ−ＯＲ１４）を形成し、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、１〜３個のアルコキシ基もしくは１〜５個のハロ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ７は水素であるか、またはＲ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成し、
各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＯ２Ｒ８１であり、またはＲ８はＲ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成し、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは−ＣＯＮ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ１４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１５は独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、または２つのＲ１５基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員のヘテロ環を形成し、
Ｒ８１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ただし、該化合物が、式：
【００７８】
【化２１】
2014530810.tif 000022
の化合物を除くという条件である。
【００７９】
別の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチルまたはイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜６員環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００８０】
【化２２】
2014530810.tif 000023
である環を形成する。
【００８１】
別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の１つはアルキルであり、残りは水素である。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の２つはアルキルであり、残りは水素である。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素である。別の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はメチルである。
【００８２】
別の実施形態において、ＸはＯである。別の実施形態において、Ｘは−ＮＲ７である。別の実施形態において、Ｒ７は水素である。別の実施形態において、Ｒ７は、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている５〜７員環を形成する。別の実施形態において、Ｘは−ＣＲ８Ｒ９−である。別の実施形態において、Ｘは−ＣＲ８−である。別の実施形態において、各Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１または−ＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態において、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＲ８１または−ＣＯ２Ｒ８１である。
【００８３】
別の実施形態において、Ｒ９は水素である。別の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９はメチルである。別の実施形態において、Ｒ９は−ＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態において、Ｒ９は−ＣＯＲ８１である。
【００８４】
別の実施形態において、Ｒ８は、Ｒ６および介在する原子と一緒になって、５〜７員環を形成する。別の実施形態において、「Ｑ」である部分：
【００８５】
【化２３】
2014530810.tif 000024
は、構造：
【００８６】
【化２４】
2014530810.tif 000025
を有し、式中、Ｒ９は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは−ＣＯ２Ｒ８１であり、ｎは１、２または３である。これらの実施形態内で、特定の実施形態において、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一実施形態において、Ｒ９は水素である。別の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００８７】
別の実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６はメチル、エチル、ブチル、イソプロピルまたは第三級ブチルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１〜３個のアルコキシ基または１〜５個のハロ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、アルコキシ基で置換されているアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１〜５個、好ましくは１〜３個のハロ基、好ましくはフルオロ基で置換されているアルキルである。
【００８８】
別の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ６はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはアダメンチル（adamentyl）である。別の実施形態において、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、少なくとも１個の酸素原子を含有する５〜７員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたはＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、ここで、各アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜Ｃ６アルキル基で任意選択により置換されている。
【００８９】
別の実施形態において、Ｙ２は−Ｏ−Ｒ１１である。別の実施形態において、Ｙ１およびＹ２は接合されることで、＝ＮＲ１３を形成する。別の実施形態において、Ｙ１およびＹ２は接合されることで、＝ＮＯＲ１４を形成する。別の実施形態において、Ｙ１およびＹ２は接合されることで、（＝Ｏ）を形成する。別の実施形態において、Ｙ１およびＹ２は接合されることで、＝ＣＲ１６Ｒ１７を形成する。
【００９０】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＲ９ＣＯＲ６である。別の実施形態において、Ｒ６は、アルコキシ基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は水素である。別の実施形態において、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９はＣＯ２Ｒ８１である。別の実施形態において、Ｒ９はＣＯＲ８１である。
【００９１】
別の実施形態において、Ｑは−ＣＨ２−ＣＨ（Ｏ−ＣＯＮＨＲ１５）−Ｒ６である。別の実施形態において、Ｒ１５はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１５は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。これらの実施形態内の好ましい実施形態において、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９２】
別の実施形態において、Ｒ１４は水素である。別の実施形態において、Ｒ１４は、−ＣＯ２Ｈもしくはそのエステルで任意選択により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。別の実施形態において、Ｒ１４はＣ２〜Ｃ６アルケニルである。別の実施形態において、Ｒ１４はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１４は、１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１４は、１〜３個のアルキル基で任意選択により置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。
【００９３】
別の実施形態において、好ましくは、Ｒ１６は水素である。別の実施形態において、Ｒ１７は、ＣＯ２Ｈまたはそのエステルである。別の実施形態において、Ｒ１７は、１〜３個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１７は、１個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１７は−ＣＨ２ＯＨである。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、介在する炭素原子および酸素原子と一緒になって、式：
【００９５】
【化２５】
2014530810.tif 000026
のヘテロサイクルを形成し、式中、ｑは０または１であり、ｐは０、１、２または３であり、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９６】
別の実施形態において、ｑは１である。別の実施形態において、ｑは２である。別の実施形態において、ｐは０である。別の実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。別の実施形態において、ｐは３である。
【００９７】
別の実施形態において、本発明によって提供される化合物の例としては、下記で作表されている特定の化合物、およびこの開示を読むと当業者には明白である実施例１に記載されている特定の化合物が挙げられる。特定の公知化合物は、本発明において提供される方法におけるこれらの化合物の有用性を実証するための表に挙げられている。全ての試験化合物は、特定の神経保護活性を示す。
【００９８】
【表１】
2014530810.tif 000027
2014530810.tif 000028
2014530810.tif 000029
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2014530810.tif 000032
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2014530810.tif 000034
2014530810.tif 000035
2014530810.tif 000036
2014530810.tif 000037
【００９９】
本発明の化合物および組成物は、カイニン酸によって誘発される神経変性を軽減するそれらの能力についてインビボで試験される。例えば、上記のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００７１号を参照されたい。本発明の化合物または組成物はスプラーグドーリーラットに経口的に投薬され、カイニン酸が注入される。発作挙動は観察され、点数化される（例えば、R.J. Racine、Modification of seizure activity by electrical stimulation：II. Motor seizure、Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32 (1972) 281-294を参照されたい）。ラットの脳組織は組織診断スライド上で切片にされ、海馬組織中のニューロンはＮｉｓｓｌによって染色される。
【０１００】
ＧＧＡ誘導体の合成
本発明において提供される化合物は、当業者によく知られている方法に従って、および／またはこの開示を読むと当業者には明白となる方法に従って、本明細書において開示されている通りに合成される。例えば、上記のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０５００７１号を参照されたい。
【０１０１】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発原料から、本明細書において記載および例示されている一般的方法および手順を使用して調製することができる。最適な反応条件は、使用される特別な反応物または溶媒で変動することがあるが、こうした条件は、当業者によってルーチン的な最適化手順により決定することができる。
【０１０２】
追加として、当業者に明白である通り、従来の保護基は、特定の官能基が所望でない反応を受けることを防止するために必要であり得る。様々な官能基のための適当な保護基ならびに特別な官能基を保護および脱保護するのに適当な条件は、当技術分野においてよく知られている。例えば、多数の保護基は、T. W. GreeneおよびG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、Wiley、New York、1999、およびそこに引用されている文献に記載されている。
【０１０３】
以下の反応のための出発原料は、一般に公知の化合物であるか、または公知手順またはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、多くの出発原料は、Aldrich Chemical Co. (Milwaukee、Wis.、USA)、Bachem (Torrance、Calif.、USA)、Emka-Chemce or Sigma (St. Louis、Mo.、USA)などの市販供給者から利用可能である。他は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第１巻  １５(John Wiley and Sons、1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第１巻  ５およびSupplementals (Elsevier Science Publishers、1989)、Organic Reactions、第１巻  ４０(John Wiley and Sons、1991)、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley and Sons、第４版)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.、1989)などの標準的文献テキストに記載されている手順またはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、本発明において提供される化合物は、下記にスキームで示されている通りに合成される。
【０１０４】
【化２６】
2014530810.tif 000038
式中、ＲＥはアルキルであり、Ｌは、クロロ、ブロモもしくはヨードなどの脱離基、またはＲｓＳＯ２−などのスルホネートであり、ここで、Ｒｓは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、最大５個まで、好ましくは最大３個までのフルオロ原子で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはハロ基もしくはアルキル基で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールである。
【０１０５】
本明細書に記載されている通りのイソプレン誘導体を添加することによって化合物（ｉ）から合成される出発化合物（ｉｉｉ）は、ベータケトエステル（ｉｖ）を用いてアルコキシドなどの塩基の存在下でアルキル化されることで、化合物（ｖ）を提供する。化合物（ｖ）は、カルボキシレートまたはカルボン酸に加水分解され、熱的脱炭酸されることで、化合物（ｖｉ）を提供する。化合物（ｖｉ）は、化合物（ｖｉｉ）を用いるウィッティヒ・ホーナー反応に従って、化合物（ｖｉｉｉ）に変換される。化合物（ｖｉｉｉ）は、例えばＬｉＡｌＨ４で還元されることで、化合物（ｉｘ）を提供する。化合物（ｉｘ）は臭素化されることで、化合物（ｘ）を提供する。ＬがＲｓＳＯ２−基である化合物（ｘ）は、塩基の存在下で化合物（ｉｘ）とＲｓＳＯ２Ｃｌとを反応させることによって作製される。化合物（ｉｉｉ）から化合物（ｘ）への転換は、イソプレン誘導体を化合物に添加する方法を例示しており、この方法は、化合物（ｉｉｉ）を化合物（ｉ）から作製するのに適当である。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、化合物ＱＨと塩基とを反応させることによって発生させ得るアニオンＱ（−）と化合物（ｘ）とを反応させることによって得られる。塩基の適当な非限定的例としては、水酸化物、水素化物、アミドおよびアルコキシドなどが挙げられる。カルボニル基がイミン、ヒドラゾン、アルコキシイミン、エノールカルバメートおよびケタールなどに変換される、本発明の様々な化合物は、周知方法に従って調製される。
【０１０７】
本発明の化合物を作製するための他の方法は、下記にスキームで例示されている。
【０１０８】
【化２７】
2014530810.tif 000039
該金属化は、ジムシルアニオンなどの塩基、ジイソプロピルアミドまたはヘキサメチルジシラジドなどのヒンダードアミド塩基と該ケトンとを、対応する金属カチオンＭとともに反応させることによって行われる。塩化アミノカルボニルまたはイソシアネートは、例えば、ホスゲンまたは当業者によく知られている同等の試薬とアミン（Ｒ１４）２ＮＨとを反応させることによって調製される。
【０１０９】
【化２８】
2014530810.tif 000040
【０１１０】
ベータケトエステルは、反応条件が脱カルボキシル化に至らないことを保証しながら加水分解される。該酸は、カルボニルジイミダゾール、またはＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＢＴＵ）など、当業者によく知られている様々な酸活性化剤で活性化され、アミンと反応させる。
【０１１１】
【化２９】
2014530810.tif 000041
【０１１２】
本発明の様々な他の化合物は、本明細書において下記の非限定的な例において例示されている通りに調製される。本発明のまた他の化合物は、技術的公知方法に基づいて上記のスキームにおいて作製される化合物から調製される。
【０１１３】
医薬品組成物
別の態様において、本発明は、例えばおよび限定しない式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物など本発明において提供されるＧＧＡ誘導体、ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１１４】
こうした組成物は、投与の異なる経路のために処方することができる。経口送達に適当な組成物がおそらく最も頻繁に使用されるが、使用され得る他の経路としては、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、経鼻、腟内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内および皮下の経路が挙げられる。本発明のＧＧＡ誘導体を投与するための適当な剤形としては、タブレット、カプセル、ピル、粉末、エアロゾル、坐剤、腸管外に、ならびに懸濁液、溶液およびエマルジョンを含める経口液体が挙げられる。徐放性剤形も、例えば経皮パッチ形態において使用することができる。全ての剤形は、当技術分野において標準的である方法を使用して調製することができる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１６版、A. Oslo編集者、Easton Pa. 1980を参照されたい）。
【０１１５】
薬学的に許容される賦形剤は無毒性の補助投与であり、本発明の化合物の治療的利益に不利に影響しない。こうした賦形剤は、任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合においては、当分野の技術者に一般に利用可能である気体状賦形剤であり得る。本発明による医薬品組成物は、当技術分野において知られている方法を使用する従来の手段によって調製される。
【０１１６】
本明細書において開示されている組成物は、医薬品調製物において通常用いられるビヒクルおよび賦形剤、例えば、タルク、アラビアガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性または非水性溶媒、油、パラフィン誘導体、グリコール等の任意のものと併せて使用することができる。着色剤および香味剤も、調製物、特に経口投与のためのものに添加することができる。溶液は、水、またはエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、およびグリセリンの部分エステルなど生理的に適合性のある有機溶媒を使用して調製することができる。
【０１１７】
固体の医薬品賦形剤としては、デンプン、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウムおよび乾燥脱脂乳などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等を含めて様々な油から選択することができる。特定の実施形態において、本発明において提供される組成物は、α−トコフェロール、アラビアガムおよび／またはヒドロキシプロピルセルロースの１種または複数を含む。
【０１１８】
一実施形態において、この発明は、本発明において提供される化合物の有効量を含む薬物デポーまたはパッチなどの徐放性処方物を提供する。別の実施形態において、パッチはさらに、アラビアガムまたはヒドロキシプロピルセルロースを別々にまたは組み合わせて、アルファ−トコフェロールの存在下で含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
【０１１９】
本発明の化合物および医薬品組成物は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて使用することができる。別の薬剤とともに投与される場合、同時投与は、両方の薬理効果が患者において同時に顕性である任意の方式であり得る。したがって、同時投与は、単一の医薬品組成物、同じ剤形、または同じ投与経路さえもが、本発明の化合物および他の薬剤の両方の投与のために使用されること、または２種の薬剤が正確には同じ時に投与されることを必要としない。しかしながら、同時投与は、最も好都合には同じ剤形および同じ投与経路によって、実質的に同時に達成される。明らかに、こうした投与は、両方の活性成分を同時に、本発明による新規な医薬品組成物中で送達することによって最も有利に進む。
【０１２０】
処置方法
本発明は、神経死を阻害し、神経活性を増加させるための方法を提供する。例えばおよび限定せずに、本発明は、神経変性疾患または損傷の進行を妨げるための方法を提供する。上に記載されている医薬品組成物および／または化合物は、本明細書に記載されている方法において有用である。本発明において提供される化合物は、メマンチンまたはアリセプトと同時投与することができ、ここで、メマンチンまたはアリセプトは別々の活性成分として投与される。同時投与のため、本発明およびメマンチンまたはアリセプトの化合物は、同じ組成物に含まれ得るか、または別々の組成物として投与され得る。本発明の化合物およびメマンチンまたはアリセプトは、同時にまたは異なる時に投与され得る。
【０１２１】
一態様において、本発明において提供されるのは、ニューロンの軸索成長を、本発明において提供される化合物の有効量と前記ニューロンとを接触させることによって増加させるための方法である。神経疾患は、ニューロン間でのシグナル伝達の機能障害をもたらし得る。これは、部分的に、軸索突起の成長における低減によることがある。本発明において提供される化合物または組成物とニューロンとを接触させることで、軸索成長を増強する。本発明において提供される化合物または組成物は、神経疾患に苦しむニューロンで成長させた軸索を修復することが企図される。関連実施形態において、接触前のニューロンは、軸索成長能力における低減を呈する。
【０１２２】
本発明の別の態様は、ニューロン細胞死に感受性のニューロンの細胞死を阻害するための方法を対象とし、この方法は、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む。ニューロン細胞死に感受性のニューロンとしては、神経変性疾患の特徴を有するものおよび／または損傷もしくは毒性ストレスを受けたものが挙げられる。細胞に対する毒性ストレスを作る１つの方法は、神経芽腫細胞などのニューロンとドーパミンとを混合することによる。別の毒性ストレス源は酸化ストレスである。酸化ストレスは、ニューロンの疾患または損傷から生じ得る。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、ＭＴＴアッセイまたは当業者に通常知られている他の技法によって測定される通り、それらの死滅を阻害することが企図される。
【０１２３】
別の態様において、本発明において提供されるのは、ニューロンの神経突起成長を、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることによって増加させるための方法である。「神経突起」という用語は、軸索突起および樹状突起の両方を指す。神経疾患は、ニューロン間でのシグナル伝達の機能障害をもたらし得る。これは部分的に、軸索突起および／または樹状突起の成長における低減によることがある。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、神経突起成長を増強することが企図される。本発明において提供される化合物は、神経疾患に苦しむニューロン中で成長させた神経突起を修復することがさらに企図される。関連実施形態において、接触前のニューロンは、神経突起成長能力において低減を呈する。
【０１２４】
本明細書において開示されている方法の１つの具体的な実施形態において、該化合物は、
【０１２５】
【化３０】
2014530810.tif 000042
からなる群から選択され、ここで、細胞に接触する化合物の有効量は約１μＭ未満である。関連実施形態において、該有効量は約１００ｎＭ未満である。本発明の特定の化合物は、特定の濃度を超える活性における減少を呈する。したがって、これらの化合物は、より低い用量でより効果的であり得る。
【０１２６】
本発明の別の態様は、ニューロンからの１種または複数の神経伝達物質の発現および／または放出を、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることによって増加させるための方法を対象とする。本発明において提供される化合物の有効量とニューロンとを接触させることで、１種または複数の神経伝達物質の発現レベルを増加させることが企図される。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、ニューロンからの１種または複数の神経伝達物質の放出を増加させることも企図される。１種または複数の神経伝達物質の放出は、１種または複数の神経伝達物質を含有する分泌小胞が細胞膜に融合される開口分泌プロセスを指し、これで神経伝達物質をニューロンの外へ向ける。神経伝達物質の発現および／または放出における増加は、そうでなければ神経伝達物質の発現または放出のレベルが疾患のため低減されるニューロン中のシグナル伝達増強に至ることが企図される。それらの発現および放出における増加は、当業者に通常知られている分子技法によって測定することができる。
【０１２７】
本発明の別の態様は、ニューロンのシナプス形成を、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることによって誘発するための方法を対象とする。シナプスは２つのニューロン間の接合部である。シナプスは神経機能に必要不可欠であり、１つのニューロンから次のニューロンへのシグナルの伝達を可能にする。したがって、神経シナプスにおける増加は、２つ以上のニューロン間のシグナル伝達における増加に至る。本発明において提供される化合物の有効量とニューロンとを接触させることで、そうでなければ神経疾患の結果としてシナプス形成低減を経験するニューロンにおけるシナプス形成を増加させることが企図される。
【０１２８】
本発明の別の態様は、ニューロンの電気的興奮性を、本発明において提供される化合物または組成物の有効量と前記ニューロンとを接触させることによって増加させるための方法を対象とする。電気的興奮は、２つ以上のニューロンの間の情報伝達の１つの様式である。本発明において提供される化合物の有効量とニューロンとを接触させることで、そうでなければ電気的興奮性および他の様式の神経情報伝達が神経疾患のために損なわれるニューロンの電気的興奮性を増加させることが企図される。電気的興奮性は、当業者に通常知られている電気生理学的方法によって測定することができる。
【０１２９】
上記３つの前段落の各々において、本発明において提供される化合物または組成物の投与でニューロン間の情報伝達を増強し、したがって、認知症のリスクがあるか、または初発性もしくは部分性の認知症を患うが一部の認知技能を保持している哺乳動物における認知能力の損失を阻害する方法を提供する。哺乳動物における初発性または部分性の認知症は、哺乳動物がまた一部の認知技能を呈するが、該技能が時間の経過により失われるおよび／または減少されるものである。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、ニューロンの外側と内側との間の病原性タンパク質凝集体の形成またはさらなる形成によるニューロンの死滅を阻害するための方法を対象とし、ここで前記方法は、前記病原性タンパク質凝集体を発生するリスクがある前記ニューロンと、タンパク質凝集体形成を阻害する量の本発明において提供される化合物または組成物とを接触させることを含み、ただし、前記病原性タンパク質凝集体がＳＢＭＡに関連していないという条件である。本発明の一実施形態において、病原性タンパク質凝集体は、ニューロン間またはその外側に形成する。本発明の別の実施形態において、病原性タンパク質凝集体は、前記ニューロンの内側に形成する。本発明の一実施形態において、病原性タンパク質凝集体は、細胞に対する毒性ストレスの結果である。細胞に対する毒性ストレスを作る１つの方法は、ドーパミンと神経芽腫細胞などのニューロンとを混合することによる。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、ＭＴＴアッセイまたは当業者に通常知られている他の技法によって測定される通りそれらの死滅を阻害することが企図される。
【０１３１】
本発明の別の態様は、病原性細胞外タンパク質凝集体からニューロンを保護するための方法を対象とし、この方法は、前記ニューロンおよび／または前記病原性タンパク質凝集体と、さらなる病原性タンパク質凝集を阻害する本発明において提供される化合物のある量とを接触させることを含む。本発明の一実施形態において、前記ニューロンおよび／または前記病原性タンパク質凝集体と、本発明において提供される化合物の有効量とを接触させることで、病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変える。任意の理論に限定されることなく、ニューロンおよび／または病原性タンパク質凝集体と本発明において提供される化合物とを接触させることで、細胞の間、外側または内側に存在する病原性タンパク質凝集体の少なくとも一部分を可溶化することが企図される。ニューロンおよび／または病原性タンパク質凝集体と本発明において提供される化合物とを接触させることで、病原性タンパク質凝集体を、それらが非病原性であるようなやり方で変えることがさらに企図される。タンパク質凝集体の非病原性形態は、ニューロンの機能の死滅または損失に寄与しないものである。細胞培養または哺乳動物のいずれかにおけるニューロンの保護を測定するための、当業者に知られているアッセイが多くある。１つの例は、ＭＴＴアッセイによる細胞生存能増加の測定である。別の例は、例えばカスパーゼまたはヨウ化プロピジウムなどの細胞死表示分子に関して、インビトロまたはインビボでニューロンを免疫染色することによる。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、病原性細胞内タンパク質凝集体からニューロンを保護するための方法を提供し、この方法は、さらなる病原性タンパク質凝集を阻害する本発明において提供される化合物のある量と前記ニューロンとを接触させることを含み、ただし、前記タンパク質凝集がＳＢＭＡに関連していないという条件である。この方法は、病原性タンパク質凝集体が核内にある神経疾患またはタンパク質凝集がＳＢＭＡに関連していない疾患の負の効果を阻害または低減することが意図されるのではない。ＳＢＭＡは、病原性アンドロゲン受容体タンパク質蓄積によって引き起こされる疾患である。それは、ＳＢＭＡの病原性タンパク質凝集体がポリグルタミンを含有するとともに核内に形成されるので、この出願書に記述されている神経疾患と区別される。それは、その上、タンパク質凝集体がアンドロゲン受容体タンパク質蓄積から形成されるため、この出願書に記載されている神経疾患と区別される。本発明において提供される化合物の有効量とニューロンとを接触させることで、病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変えることが企図される。
【０１３３】
本発明の一実施形態は、ニューロン中のＧタンパク質の活性をモジュレートする方法を対象とし、この方法は、本発明において提供される化合物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む。ニューロンとＧＧＡとを接触させることで細胞下局在化を変え、したがって細胞中のＧタンパク質の活性を変化させることが企図される。本発明の一実施形態において、本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、ニューロン中のＧタンパク質の活性を増強する。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、Ｇタンパク質の発現レベルを増加させることが企図される。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、それらの細胞下局在化を、それらがそれらの生物学的活性を発揮するに違いない細胞膜に変化させることによってＧタンパク質の活性を増強することも企図される。
【０１３４】
本発明の一実施形態は、死滅のリスクがあるニューロン中のＧタンパク質の活性をモジュレートまたは増強する方法を対象とし、この方法は、本発明において提供される化合物の有効量と前記ニューロンとを接触させることを含む。ニューロンは、ＡＬＳに関連の遺伝子変化の結果として死滅のリスクがあり得る。１つのこうした遺伝子突然変異は、ＴＤＰ−４３タンパク質の欠乏である。欠乏ＴＤＰ−４３またはＡＬＳを伴う他の遺伝子突然変異を有するニューロンは、本発明において提供される化合物と接触させた後でＧタンパク質の活性における増加または変化を有することが企図される。本発明において提供される化合物は、これらの細胞中のＧタンパク質の活性における増加を、それらがそれらの生物学的活性を発揮するに違いない細胞膜に、それらの細胞下局在化を変化させることによってもたらすことがさらに企図される。
【０１３５】
本発明の別の態様は、本発明において提供される化合物の有効量とβ−アミロイドペプチドとを接触させることによってβ−アミロイドペプチドの神経毒性を阻害するための方法を対象とする。本発明の一実施形態において、β−アミロイドペプチドは、ニューロン間またはその外側にある。本発明のなお別の実施形態において、β−アミロイドペプチドは、β−アミロイドプラークの一部である。本発明において提供される化合物とニューロンとを接触させることで、β−アミロイドペプチドの少なくとも一部分の可溶化をもたらし、したがってそれの神経毒性を減少することが企図される。本発明において提供される化合物は、それがもはや細胞に対して毒性でないようなやり方でそれを変えることによってβ−アミロイドペプチドの毒性を減少させることがさらに企図される。
【０１３６】
本発明において開示されている化合物は、熱ショックタンパク質を誘発するのに有用である。実施例３は、本発明において開示されている化合物による熱ショックタンパク質の誘発を実証している。ＨＳＰの誘発は、培養細胞のインビトロまたは例えばラット、マウスまたはヒトなどの対象のインビボであり得る。したがって、この発明の一態様は、本発明において開示されている化合物と細胞とを接触させることを含む、細胞における熱ショックタンパク質の発現を増加させるための方法に関する。本発明の別の態様は、本発明において開示されている化合物または組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における熱ショックタンパク質またはｍＲＮＡの発現を増加させるための方法に関する。有効量は、細胞または対象においてＨＳＰの治療的誘発を提供するものである。特定の実施形態において、ＨＳＰはＨＳＰ７０である。さらなる実施形態において、ＨＳＰ７０  ｍＲＮＡまたはタンパク質を少なくとも４％増加させる。好ましい実施形態において、ＨＳＰ７０  ｍＲＮＡまたはタンパク質を約１５％増加させる。他の実施形態において、ＨＳＰ７０は約６％、８％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２５％、３０％または４０％誘発される。ニューロンまたはグリア細胞において誘発された熱ショックタンパク質は、細胞外に伝達され、作用して細胞外タンパク質凝集体を溶解することができる。細胞生存能は、当業者に知られている標準的アッセイによって測定することができる。細胞生存能を測定するためのアッセイの１つのこうした例は、ＭＴＴアッセイである。別の例はＭＴＳアッセイである。タンパク質凝集のモジュレーションは、当業者に通常知られている免疫染色技法または組織学的染色技法によって視覚化することができる。
【０１３７】
本発明の一実施形態は、神経疾患を患う哺乳動物において神経死を阻害するとともに神経活性を増加させるための方法を対象とし、ここで、前記神経疾患の病因はニューロンに対して病原性であるタンパク質凝集体の形成を含み、この方法は、さらなる病原性タンパク質凝集を阻害する本発明において提供される化合物のある量を前記哺乳動物に投与することを含む。この方法は、神経死を阻害すること、および病原性タンパク質凝集体が核内にある神経疾患、またはタンパク質凝集がＳＢＭＡに関連する疾患における神経活性を増加させることが意図されるのではない。
【０１３８】
ＡＤおよびＡＬＳ疾患などの神経疾患は、細胞質における神経系細胞の内側または２つ以上の神経系細胞間の細胞外空間中のいずれかに、タンパク質凝集体の通常の特徴を有する。本発明は、本発明において提供される化合物を使用することでタンパク質凝集体の形成を阻害するか、または病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変えるための方法にも関する。これらの神経疾患に伴う症状の一部を減弱することが企図される。
【０１３９】
一態様において、哺乳動物は、神経疾患に苦しむヒトである。本発明の一実施形態において、阻害または低減される神経疾患の負の効果はＡＬＳである。ＡＬＳは、運動神経細胞の機能の損失を特徴とする。これにより、筋肉運動を制御することが不可能になる。ＡＬＳは、核内タンパク質凝集体を典型的に示すことがない神経変性疾患である。本発明において提供される化合物は、細胞質内にあり、核内にはなく、ＳＢＭＡに関連していない細胞外または細胞内タンパク質凝集体の形成を防止または阻害することが企図される。本発明において提供される化合物は、非病原性である形態に病原性タンパク質凝集体を変えることも企図される。ＡＬＳを診断するための方法は、当業者に通常知られている。追加として、ＡＬＳを診断するための方法を記載している特許が多数ある。これらとしては、それらの全体を参照により本明細書に組み込むＵ．Ｓ．５８５１７８３およびＵ．Ｓ．７３５６５２１が挙げられる。
【０１４０】
本発明の一態様において、阻害または低減される神経疾患の負の効果は、ＡＤに起因するものである。ＡＤは、核内タンパク質凝集体を典型的に示すことがない神経変性疾患である。ＧＧＡは、細胞外または細胞内タンパク質凝集体の形成を防止または阻害することが企図される。ＧＧＡは、非病原性である形態に病原性タンパク質凝集体を変えることも企図される。ＡＤを診断するための方法は、当業者に通常知られている。追加として、ＡＤを診断するための方法を記載している特許が多数ある。これらとしては、それらの全体を参照により本明細書に組み込むＵＳ６，１３０，０４８およびＵＳ６，３９１，５５３が挙げられる。
【０１４１】
別の実施形態において、哺乳動物は、マウスなどの実験室研究哺乳動物である。本発明の一実施形態において、神経疾患はＡＬＳである。ＡＬＳの１つのこうしたマウスモデルは、Ｓｏｄ１突然変異体遺伝子を有するトランスジェニックマウスである。ＧＧＡは、突然変異体Ｓｏｄ１遺伝子を有するマウスに投与される場合、運動技能および体重を増強することが企図される。本発明において提供される化合物をこのマウスに投与することで、Ｓｏｄ１突然変異体マウスの生存率を増加させることがさらに企図される。運動技能は、当業者に知られている標準的技術によって測定することができる。本発明のなお別の実施形態において、神経疾患はＡＤである。ＡＤに関するトランスジェニックマウスモデルの１つの例は、ＡＰＰ（アミロイドベータ前駆体タンパク質）を過剰発現させるマウスである。トランスジェニックＡＤマウスにＧＧＡを投与することで、前記マウスの学習および記憶技能を改善することが企図される。ＧＧＡは、ニューロンの内側、間または外側で見られるβ−アミロイドペプチドおよび／またはプラークの量および／またはサイズを減少させることがさらに企図される。β−アミロイドペプチドまたはプラークは、免疫染色技法または他の染色技法によって組織診断切片中で視覚化することができる。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、本発明において提供される化合物を哺乳動物に投与することで、存在する病原性タンパク質凝集体を非病原性形態に変える。本発明の別の実施形態において、本発明において提供される化合物を哺乳動物に投与することで、病原性タンパク質凝集体が形成するのを防止する。
【０１４３】
本発明の別の態様は、それを必要とする哺乳動物における発作を低減するための方法に関し、この方法は、本発明において提供される化合物の治療有効量を投与し、それによって発作を低減することを含む。発作の低減は、発作の発生および／または重症度を低減することを指す。一実施形態において、発作はてんかん性発作である。別の実施形態において、本発明の方法は、てんかん性発作中の神経死を防止する。発作の重症度は、当業者によって測定することができる。
【０１４４】
特定の態様において、本明細書に記載されている方法は、本発明において提供される化合物をインビトロで投与することに関する。他の態様において、投与はインビボである。なお他の態様において、インビボ投与は哺乳動物に対する。哺乳動物としては、これらに限定されないが、ヒトならびに例えばマウス、ラット、イヌ、ブタ、ネコおよびウサギなどの通常の実験室研究動物が挙げられる。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、本発明において提供される化合物としては、本発明における様々な化合物の態様および実施形態において提供される化合物が挙げられる。式（Ｉ）の化合物から除かれる化合物は、本発明において提供される様々な処置方法および医薬品組成物の態様および実施形態においても有用であることが企図される。
実施例
【実施例１】
【０１４６】
ＧＧＡ誘導体の合成
様々なＧＧＡ誘導体の合成を本明細書において下記に例示する。実施例において、該化合物は番号が必ずしも連続して付けられていない。
【０１４７】
２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルブロミド（２）：ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２Ｅ，６Ｅ−ファルネシルアルコール３（６．９ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、三臭化リン（０．９５ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を滴下により数分かけて添加した。反応混合物をさらに、０℃で追加の１時間の間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、その結果として得られたスラリーを水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。スラリー水溶液をｎ−ヘキサン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させることで、所望ブロミド２が得られた。収量：８．７ｇ（粗製）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．９３（ｎ−ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）；このブロミド４はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに不安定であるとわかったので、それを精製することなく次のステップでそのままで使用した。
【０１４８】
【化３１】
2014530810.tif 000043
【０１４９】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−３−カルボエトキシアセトン（４）：エタノール（１５ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（１３．８６ｍＬ、４２．８８ｍｍｏｌ；ＥｔＯＨ中２１％の溶液）の溶液に０℃で、アセト酢酸エチル（３）を５分の期間をかけて添加し、同じ温度で２０分間撹拌した。それに０℃で、ジオキサン（１５ｍＬ）中のブロミド２（８．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により５〜１０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物をおいて室温にし、次いで終夜撹拌した。反応混合物をｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、１１ｇのケトエステル４が油性残留物として得られた。その結果として得られた油性生成物は、不明な量のアセト酢酸エチル（３）および他の副生物を有しており、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中１〜３％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、無色液体のケトエステル４を得た。収量：８．７ｇ（８８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（ｎ−ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｎａ）、３３５（ＭＨ＋）。
【０１５０】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルアセトン５：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のケトエステル４（６．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、５ＮのＫＯＨ（１４ｍＬ）水溶液を添加し、次いで８０℃で２．５時間撹拌した。冷却するとすぐ、反応物を２ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）および最終的にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去することで油性残留物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いでｎ−ヘキサン中１％、３％、５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望のケトン５が無色液体として得られた。収量：３．４ｇ；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（ｎ−ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３（ＭＨ＋）。
【０１５１】
ｔｒａｎｓ−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−共役エステル７：電磁撹拌棒、Ｎ２流入口およびラバーセプタムが備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；０．５８４ｇ、  ６．３６ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）および無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を投入した。その結果として得られた懸濁液を０℃に冷却し、それに、トリエチルホスフォノアセトアセテート６（３．４９ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を慎重におよび滴下により添加した。６の添加が進むにつれて異種材料が清澄に変化していき、添加を完了させた後で完全に清澄になった。その結果として得られた清澄な溶液を別の１５分間撹拌し、次いで−３０℃に冷却した。それに、ケトン５（３．３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液として１５〜２０分の期間をかけて添加した。その結果として得られた混合物をおいて室温に温め、次いでＲＴで２日間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサンからヘキサン中１％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、これを精製した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６８（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を有する速く移動する生成物をシス異性体８と同定し、非常に副次的な生成物であるとわかった。収量：０．３ｇ、７％。単離した次の生成物をトランス異性体７として同定した。収量：３．６ｇ、９０％。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（ＭＨ＋）。
【０１５２】
ｔｒａｎｓ−アリル型アルコール９：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル７（１．８７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を置いた。０℃でＮ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、２．８２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら３０分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで、追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（４ｍＬ）で非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生させたからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させることで、１．５４ｇ（９４％）の所望のアルコール９が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ＋）。
【０１５３】
ｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド１０：ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中のアルコール９（２．３２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．７０６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下により１０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間撹拌し、これをＴＬＣで追跡した。反応進行の完了後、それを水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、所望のｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド１０（粗製、２．０２ｇ、約９０％）が得られた。該ブロミドを高真空下で乾燥させ、任意の追加精製することなく次のステップで使用することでケトエステル１１を調製した。
【０１５４】
３−ラセミ型ケトエステル１１：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、３．２４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の添加を１０分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに同じ温度で、ブロミド１０を（２．０２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液として１０〜１５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達するまでおき、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約２０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×２５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル１１および未反応／過剰のアセト酢酸エチルを含有する粗製生成物が得られた。ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってケトエステルを精製することで、無色のラセミ型ケトエステル１１、ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（／ｚ）：４０３（ＭＨ＋）が得られた。
【０１５５】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１２（５−ｔｒａｎｓ−ＧＧＡ）：３−ｒａｃ−ケトエステル１１（０．０７ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）および５ＮのＫＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ）の混合物を８０〜８５℃で２時間の間加熱し、反応をＴＬＣによって追跡した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはヘキサン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって油性粗製生成物を精製することで、無色液体の５−ｔｒａｎｓ−ＧＧＡ  １２が得られた。収量：０．０２８ｇ（５０％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（ＭＨ＋）；３５３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１５６】
【化３２】
2014530810.tif 000044
【０１５７】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセテート１３ａ（Ｒ＝メチル）：撹拌子およびＮ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、アリル型アルコール９（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンＤＣＭ（１ｍＬ）を投入し、０℃に冷却した。それに、塩化アセチル（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．４２ｍＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その結果として得られた反応物を室温で終夜、約２４時間の間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。その結果として得られた油性残留物を、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡＣを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色液体のエステル１３ａが得られた。収量：０．０５９ｍｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルプロピオネート１３ｂ（Ｒ＝エチル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９とｎ−プロピオニルクロリドとの反応で、所望の化合物１３ｂが６３％の収量（０．０６５ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（ＭＨ＋）。
【０１５９】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルｉｓｏ−ブチレート１３ｃ（Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９とｉｓｏ−ブチリルクロリドとの反応で、所望の化合物１３ｃが５７％の収量（０．０６１ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（ＭＨ＋）。
【０１６０】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロプロピオネート１３ｄ（Ｒ＝シクロプロピル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９とシクロプロパンカルボニルクロリドとの反応で、所望の化合物１３ｄが５４％の収量（０．０５７ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（ＭＨ＋）。
【０１６１】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロペンタノエート１３ｅ（Ｒ＝シクロペンチル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９とシクロペンタンカルボニルクロリドとの反応で、所望の化合物１３ｅが６１％の収量（０．０６５ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ−シクロペンカルボニル）。
【０１６２】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロヘキサノエート１３ｆ（Ｒ＝シクロヘキシル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９とシクロヘキサンカルボニルクロリドとの反応で、化合物１３ｆが６５％の収量（０．０７８ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１（ＭＨ＋）。
【０１６３】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニル−３’，５’−ジニトロベンゾエート１３ｇ（Ｒ＝３’，５’−ジニトロフェニル）：エステル１３ａの調製と同様に、アルコール９と３，５−ジニトロベンゾイルクロリドとの反応で、所望の化合物１３ｇが６０％の収量（０．１４５ｇ）で無色の油として得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４６（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．３０（ＭＨ＋）。
【０１６４】
【化３３】
2014530810.tif 000045
【０１６５】
３−ｒａｃ−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−ｎ−プロピルアセトン１５ａ（Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の溶液、０．２２６ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。それに、ベータ−ケトエステル１４（Ｒ１＝ｎ−ブチル；Ｒ２＝Ｅｔ；０．１１０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、３０分間０℃でおよび別の３０分室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに、ブロミド１０（０．１６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応物を室温で２４時間の間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油性残留物を次いで、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトエステル１５ａが得られた。収量：０．１３３ｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３９（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．５０（ＭＨ＋）。
【０１６６】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−ｎ−プロピルアセトン１６ａ（Ｒ１＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）：ケトエステル１５ａ（０．０８８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および５ＮのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を含有する反応フラスコを、８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で冷却するとすぐ、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させることで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、０．０２９ｇ（４０％）の所望のゲラニルゲラニル−１−ｎ−プロピルアセトン１６ａが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．６０（ＭＨ＋）。
【０１６７】
３−ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１，１，１−トリメチルアセトン１５ｂ（Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｒ２＝ＣＨ３）：ケトエステル１５ａの調製と同様に、ブロミド１０とメチル４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエートとの反応で、必要な化合物１５ｂが得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３７（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０１６８】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１，１，１−トリメチルアセトン１６ｂ（Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル）：１６ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｂ（０．０８８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０５１ｇ（７１％）の１６ｂが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３７３．５０（ＭＨ＋）。
【０１６９】
３−ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メチルアセトン１５ｃ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とメチルプロピオニルアセテートとの反応で、０．１２０ｇ（７５％）の所望の１５ｃが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３５（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．５０（ＭＨ＋）。
【０１７０】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メチルアセトン１６ｃ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３）：１６ａの調製のために使用したのと類似の手順を使用するによって、ケトエステル１５ｃ（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０４１ｇ（５９％）の１６ｃが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３８（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３４５．５７（ＭＨ＋）。
【０１７１】
３−ｒａｃ−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロプロパノン１５ｄ（Ｒ１＝シクロプロピル；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートとの反応で、０．１１１ｇ（５０％）の所望の１５ｄが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（ＭＨ＋）。
【０１７２】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロプロパノン１６ｄ（Ｒ１＝シクロプロピル）：１６ａの調製のために使用したのと類似の手順を使用するによって、ケトエステル１５ｄ（０．０８４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０４０ｇ（５７％）の１６ｄが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３５７．４０（ＭＨ＋）。
【０１７３】
３−ｒａｃ−カルボエトキシ−１，１−ジメチル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１５ｅ（Ｒ１＝ｉｓｏ−プロピル；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とエチル４−メチル−３−オキソペンタノエートとの反応で、０．０４３ｇ（２０％）の所望の１５ｅが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．５０（ＭＨ＋）。
【０１７４】
１，１−ジメチル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１６ｅ（Ｒ１＝ｉｓｏ−プロピル）：１６ａの調製のために使用したのと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｅ（０．０８４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０３２ｇ（４５％）の１６ｅが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３５９．６０（ＭＨ＋）。
【０１７５】
３−ｒａｃ−カルボエトキシ−１−エチル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１５ｆ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とエチル３−オキソヘキサノエートとの反応で、０．１２９ｇ（６０％）の所望の１５ｆが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．５０（ＭＨ＋）。
【０１７６】
１−エチル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１６ｆ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）：１６ａの調製のために使用したのと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｆ（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０４１ｇ（５７％）の１６ｆが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５６（５〜７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３５９．５０（ＭＨ＋）。
【０１７７】
１−アダマンチル−３−ｒａｃ−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルケトン１５ｇ（Ｒ１＝１−アダマンチル；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とエチル３−（１−アダマンチル）−３−オキソプロパノエートとの反応で、０．１５４ｇ（５９％）の所望の１５ｇが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．３０（ＭＨ＋）。
【０１７８】
１−アダマンチル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルケトン１６ｇ（Ｒ１＝１−アダマンチル）：１６ａの調製のために使用されたものと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｇ（０．１０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０４２ｇ（４６％）の１６ｇが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：４５１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
３−ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メトキシアセトン１５ｈ（Ｒ１＝ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３；Ｒ２＝ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とメチル４−メトキシ−３−オキソブタノエートとの反応で、０．０６２ｇ（３０％）の所望の１５ｈが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３０（ＭＨ＋）。
【０１８０】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メトキシアセトン１６ｈ（Ｒ１＝ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）：１６ａの調製のために使用されたものと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｈ（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０１７ｇ（３１％）の１６ｈが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３６１．３０（ＭＨ＋）。
【０１８１】
３−ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メチレンメトキシアセトン１５ｉ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３；Ｒ２＝ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とメチル５−メトキシ−３−オキソペンタノエートとの反応で、０．０５２ｇ（２４％）の所望の１５ｉが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９．３０（ＭＨ＋）。
【０１８２】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−１−メチレンメトキシアセトン１６ｉ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）：１６ａの調製のために使用されたものと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｉ（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．００８ｇ（１９％）の１６ｉが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３７５（ＭＨ＋）。
【０１８３】
１−アリル−３−ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１５ｊ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用することによって、ブロミド１０とメチル３−オキソ−６−ヘプテノエートとの反応で、０．０８９ｇ（４２％）の所望の１５ｊが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．６０（ＭＨ＋）。
【０１８４】
１−アリル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１６ｊ（Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）：１６ａの調製のために使用されたものと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｊ（０．０８４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０２２ｇ（３１％）の１６ｊが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３７１．６０（ＭＨ＋）。
【０１８５】
１−ｆｕｒ−３’−イル−３−ｒａｃ−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１５ｋ（Ｒ１＝３−フラニル；Ｒ２＝ＣＨ２ＣＨ３）：ケトエステル１５ａを調製するために使用された類似の手順を使用して、ブロミド１０とエチル３−（３−フリル）−３−オキソプロパノエートとの反応で、０．０６５ｇ（２９％）の所望の１５ｋが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３０（ＭＨ＋）。
【０１８６】
１−ｆｕｒ−３’−イル−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン１６ｋ（Ｒ１＝３−フラニル）：１６ａの調製のために使用されたものと類似の手順を使用することによって、ケトエステル１５ｋ（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の加水分解、続いて脱カルボキシル化で、０．０１４ｇ（２６％）の１６ｋが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：（ｍ／ｚ）：３８３．６０（ＭＨ＋）。
【０１８７】
【化３４】
2014530810.tif 000046
【０１８８】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−メチル−３−カルボエトキシアセトン１８ａ：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の溶液、０．２２６ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。それに、ベータ−ケトエステル１７ａ（０．１００ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、３０分間０℃でおよび別の３０分室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに、ブロミド１０（０．１６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応物を室温で２４時間の間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油性残留物を次いで、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の３−ｒａｃ−ケトエステル１８ａが得られた。収量：０．１００ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．５０（ＭＨ＋）。
【０１８９】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−メチル−３−カルボエトキシアセトン１８ｂ：ケトエステル１８ａの調製と同様に、ケトエステル１８ｂを調製した。収量：０．１３３ｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０１９０】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−メチルアセトン１９ａ：ケトエステル１８ａ（０．０８３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を含有する反応フラスコを、８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で冷却するとすぐ、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させることで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、０．０５７ｇ（８４％）の所望のゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−アセチルアセトン１９ｂが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．６０（ＭＨ＋）。
【０１９１】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−アセチルアセトン１９ｂ：ケトン１９ａの調製と同様に、ジアセチル化合物１９ｂを調製した。収量：０．６１ｇ（５５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３（ＭＨ＋）。
【０１９２】
【化３５】
2014530810.tif 000047
【０１９３】
ｒａｃ−３−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロペンタノン２１ａ：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の溶液、０．２２６ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。それに、ベータ−ケトエステル２０ａ（０．１００ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、３０分間０℃でおよび別の３０分室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに、ブロミド１０（０．１６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応物を室温で２４時間の間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油性残留物を次いで、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトエステル２１ａが得られた。収量：０．０９８ｇ（４６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．４０（ＭＨ＋）。
【０１９４】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロペンタノン２２ａ：ケトエステル２１ａ（０．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を含有する反応フラスコを、８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で冷却するとすぐ、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させることで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、０．０３６ｇ（５１％）の所望のゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロペンタノン２２ａが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．４０（ＭＨ＋）。
【０１９５】
ｒａｃ−３−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロヘキサノン２１ｂ：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の溶液、０．２２６ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。それに、ベータ−ケトエステル２０ｂ（０．１１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、３０分間０℃でおよび別の３０分室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに、ブロミド１０（０．１６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応物を室温で２４時間の間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油性残留物を次いで、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトエステル２１ｂが得られた。収量：０．１２８ｇ（５８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．５０（ＭＨ＋）。
【０１９６】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロヘキサノン２２ｂ：ケトエステル２１ｂ（０．０８８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を含有する反応フラスコに、８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で冷却するとすぐ、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させることで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、０．０３９ｇ（５３％）の所望のゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロヘキサノン２２ｂが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋アセトニトリル）。
【０１９７】
ｒａｃ−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルシクロヘプタノン２１ｃ：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％の溶液、０．２２６ｍｍｏｌ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。それに、ベータ−ケトエステル２０ｃ（０．１１２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加し、３０分間０℃でおよび別の３０分室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、それに、ブロミド１０（０．１６６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応物を室温で２４時間の間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油性残留物を次いで、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトエステル２１ｃが得られた。収量：０．１２５ｇ（５５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．５０（ＭＨ＋）。
【０１９８】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロヘプタノン２２ｃ：ケトエステル２１ｃ（０．０９２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ（０．２ｍＬ）を含有する反応フラスコを８０〜９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で冷却するとすぐ、それを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させることで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、０．０３７ｇ（４９％）の所望のゲラニルゲラニル−ｒａｃ−３−シクロヘプタノン２２ｃが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋アセトニトリル）。
【０１９９】
【化３６】
2014530810.tif 000048
【０２００】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルメタンスルホネート２６ａ（Ｒ＝メチル−）：撹拌子およびＮ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ゲラニルゲラニルアルコール９（０．０８７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン（０．０４８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を投入した。それに、塩化メタンスルホニル２５ａ（０．０３５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによって追跡した。反応の完了後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ溶液を、２ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、続いて水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させるとすぐに蒸発させ、ｎ−ヘキサン次いでｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、所望のスルホネート２６ａが得られた。収量：０．０６６ｇ（６６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１０（Ｍ−Ｈ）。
【０２０１】
スルホネート２６ａを調製するために使用した手順に従って、以下のスルホネート２６ｂおよび２６ｃを調製した。
【０２０２】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルベンゼンスルホネート（２６ｂ；Ｒ＝フェニル）：アルコール９と塩化ベンゼンスルホニルとの反応で、必要なスルホネート２６ｂが得られた。収量：０．０８７ｇ（６８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．３０（Ｍ＋アセトニトリル）。
【０２０３】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート（２６ｃ；Ｒ＝ｐ−トルエン）：）：アルコール９と塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応で、必要なスルホネート２６ｃが得られた。収量：０．０７２ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．５０（Ｍ−Ｈ）。
【０２０４】
【化３７】
2014530810.tif 000049
【０２０５】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンヒドロキシイミン（２８ａ；Ｒ＝Ｈ）：乾燥反応フラスコに、ゲラニルゲラニルアセトン１２（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５ｍＬ）をＮ２下で置いた。それに、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ  ２７ａ（０．０１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、終夜室温で撹拌した。反応をＴＬＣによって追跡した。反応を完了させた後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｎ−ヘキサン（２×２０ｍＬ）で抽出した。ｎ−ヘキサン層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。その結果として得られた生成物はＴＬＣによって単一スポットであったので、それを高真空下で乾燥させることで、０．０２０ｇ（２８％）のヒドロキシイミン２８ａが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．３０（ＭＨ＋）。
【０２０６】
ヒドロキシイミン２８ａを調製するために使用した手順の利用することを使用することによって、以下のアルコキシイミン２８ｂから２８ｇを、ケトン１２と対応アルコキシアミン２７とを反応させることにより調製し、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０７】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンメトキシイミン（２８ｂ；Ｒ＝メチル）：ケトン１２とメチルオキシアミンとの反応で、対応するメチルオキシイミン２８ｂが得られた。収量：０．０３８ｇ（５３％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ＋）。
【０２０８】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンエトキシイミン（２８ｃ；Ｒ＝エチル）：ケトン１２とエチルオキシアミンとの反応で、対応するエチルオキシイミン２８ｃが得られた。収量：０．０５７ｇ（５１％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．４０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンアリルオキシイミン（２８ｄ；Ｒ＝アリル）：ケトン１２とアリルオキシアミンとの反応で、対応するアリルオキシイミン２８ｄが得られた。収量：０．０５５ｇ（４８％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．４０（ＭＨ＋）。
【０２１０】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシイミン（２８ｅ；Ｒ＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）：ケトン１２とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシアミンとの反応で、対応するテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オキシイミン２８ｅが得られた。収量：０．０３９ｇ（３０％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．４０（Ｍ−ＴＨＰ）。
【０２１１】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンベンジルオキシイミン（２８ｆ；Ｒ＝ベンジル）：ケトン１２とベンジルオキシアミンとの反応で、対応するベンジルオキシイミン２８ｆが得られた。収量：０．０６０ｇ（４６％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４５（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．４０（ＭＨ＋）。
【０２１２】
２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトンカルボキシメチルオキシイミン（２８ｇ；Ｒ＝カルボキシメチル）：ケトン１２とカルボメチルオキシアミンとの反応で、対応するカルボメチルオキシイミン２８ｇが得られた。収量：０．０７３ｇ（６１％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．４０（ＭＨ＋）。
【０２１３】
【化３８】
2014530810.tif 000050
【０２１４】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２，２−エチレンジオキシケタール３０ａ：撹拌子、共沸還流ユニットが備えられている乾燥反応フラスコに、ケトン１２（０．１１０ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール２９ａ（０．１０３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（１０ｍｇ）およびベンゼン（１５ｍＬ）を投入し、共沸的に８時間の間還流することで、遊離した水を除去した。その結果として得られた反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させるとすぐ、減圧下で濃縮することで、純粋なケタール３０ａが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；収量０．１１２ｇ（９０％）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１（Ｍ−  −ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）。
【０２１５】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン２，２−（１，３−プロピレンジオキシ）−ケタール３０ｂ：ケタール３０ａの調製と同様に、ケトン１２および１，３−プロペリン（propelyne）グリコール２９ｂの反応からケタール３０ｂを調製した。収量：０．１１９ｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３０（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９．４０（ＭＨ＋）、３３１（Ｍ−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）。
【０２１６】
【化３９】
2014530810.tif 000051
【０２１７】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−アセト−２−オール（３１）：撹拌子およびＮ２流入口付きの反応フラスコに、ケトン５（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１９０ｇ、５ｍｍｏｌ）の添加を１分量ずつ数分かけて行い、反応物を追加の時間の間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、所望のアルコール３１が得られた。収量：１．２５ｇ（９５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（ＭＨ＋）。
【０２１８】
エチル  ５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ａ（Ｒ＝エチル）：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、アルコール３１（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を投入した。それを０℃に冷却した後、イソシアン酸エチルを滴下により添加し、その結果として得られた反応混合物を２４時間の間撹拌したままにした。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせたｎ−ヘキサンをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、その結果として得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のカルバメート３２ａが得られた。収量：０．０３７ｇ（５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．４０（ＭＨ＋）。
【０２１９】
カルバメート３２ａを調製するために使用した手順に従って、以下のカルバメート３２ｂから３２ｊを調製した。
【０２２０】
ｉｓｏ−ブチリル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｂ（Ｒ＝ｉｓｏ−ブチリル）：アルコール３１とｉｓｏ−ブチリルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｂが得られた。収量：０．０３８ｇ（５０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（ＭＨ＋）。
【０２２１】
ｉｓｏ−プロピル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｃ（Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル−）：アルコール３１とｉｓｏ−プロピルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｃが得られた。収量：０．０３６ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．４０（ＭＨ＋）。
【０２２２】
ｎ−ペンチル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｄ（Ｒ＝ｎ−ペンチル）：アルコール３１とｎ−ペンチルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｄが得られた。収量：０．０４３ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（ＭＨ＋）。
【０２２３】
ｎ−ヘキシル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｅ（Ｒ＝ｎ−ヘキシル）：アルコール３１とｎ−ヘキシルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｅが得られた。収量：０．０４０ｇ（４９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（ＭＨ＋）。
【０２２４】
シクロペンチル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｆ（Ｒ＝シクロペンチル）：アルコール３１とシクロペンチルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｆが得られた。収量：０．０３５ｇ（４５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６．４０（ＭＨ＋）。
【０２２５】
シクロヘキシル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｇ（Ｒ＝シクロヘキシル）：アルコール３１とシクロヘキシルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｇが得られた。収量：０．０４０ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０．６０（ＭＨ＋）。
【０２２６】
シクロヘキシルメチル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｈ（Ｒ＝シクロヘキシルメチル）：アルコール３１とシクロヘキシルメチルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｈが得られた。収量：０．０３７ｇ（４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．６０（ＭＨ＋）。
【０２２７】
シクロヘプチル５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート３２ｉ（Ｒ＝シクロヘプチル）：アルコール３１とシクロヘプチルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｉが得られた。収量：０．０４３ｇ（５４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４．６０（ＭＨ＋）。
【０２２８】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシルｒａｃ−プロパ−２−イルメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチレートカルバメート３２ｊ（Ｒ＝メチル−２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチレート）：アルコール３１とメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチリルイソシアネートとの反応で、予想したカルバメート３２ｊが得られた。収量：０．４１ｇ（４９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．６０（ＭＨ＋）。
【０２２９】
【化４０】
2014530810.tif 000052
【０２３０】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅゲラニルゲラニルアセトン−２−オール（３３）：撹拌子およびＮ２流入口付きの反応フラスコに、ケトン１２（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（０．１９０ｇ、５ｍｍｏｌ）の添加を１分量ずつ数分かけて行い、反応物を追加の時間の間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで、所望のアルコール３３が得られた。収量：１．５３ｇ（９２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５（ＭＨ＋）。
【０２３１】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルｉｓｏ−プロピルカルバメート（３４ａ；Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル）：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、アルコール３３（０．０５２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０３２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を投入した。それを０℃に冷却した後、ｉｓｏ−プロピルイソシアネート（０．４９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その結果として得られた反応混合物を２４時間の間撹拌するままにした。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応完了後、それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、酸性化し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせたｎ−ヘキサンをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させ、その結果として得られた残留物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のカルバメート３４ａが得られた。収量：０．０３７ｇ（５２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２３（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．４０（ＭＨ＋）。
【０２３２】
カルバメート３２ａを調製するために使用した手順に従って、以下のカルバメート３４ｂから３４ｇを調製した。
【０２３３】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルｎ−ペンチルカルバメート（３４ｂ；Ｒ＝ｎ−ペンチル）：アルコール３３とｎ−ペンチルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｂが得られた。収量：０．０４０ｇ（４６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．６０（ＭＨ＋）。
【０２３４】
シクロペンチル５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート（３４ｃ；Ｒ＝シクロペンチル）：アルコール３３とシクロペンチルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｃが得られた。収量：０．０４１ｇ（４７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．６０（ＭＨ＋）。
【０２３５】
シクロヘキシルメチル５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート（３４ｄ；Ｒ＝シクロヘキシルメチル）：アルコール３３とｎ−シクロヘキシルメチルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｄが得られた。収量：０．０４５ｇ（４８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．６０（ＭＨ＋）。
【０２３６】
シクロヘプチル５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルカルバメート（３４ｃ；Ｒ＝シクロヘプチル）：アルコール３３とシクロヘプチルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｅが得られた。収量：０．０４８ｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．４０（ＭＨ＋）。
【０２３７】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルｎ−ヘキシルカルバメート（３４ｆ；Ｒ＝ｎ−ヘキシル）：アルコール３３とｎ−ヘキシルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｆが得られた。収量：０．０３９ｇ（４４％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．４０（ＭＨ＋）。
【０２３８】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニル−ｒａｃ−プロパ−２−イルメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチリルカルバメート（３４ｇ；Ｒ＝メチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチレート）：アルコール３３とメチル２−（Ｓ）−（−）−３−メチルブチリルイソシアネートとの反応で、所望のカルバメート３４ｇが得られた。収量：０．０４９ｇ（５１％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３７（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０．６０（ＭＨ＋）。
【０２３９】
【化４１】
2014530810.tif 000053
【０２４０】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルアセテート（３５ａ；Ｒ＝メチル）：撹拌子およびＮ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、アルコール３１（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン、ＤＣＭ（２ｍＬ）を投入し、０℃に冷却した。それに、塩化アセチル（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、０．２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、その結果として得られた反応物を室温で終夜、約２４時間の間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ抽出物を水（２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。その結果として得られた油性残留物を、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色液体のエステル３５ａが得られた。収量：０．０２９ｍｇ（４９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７９（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．４（ＭＨ＋）。
【０２４１】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルプロピオネート３５ｂ（Ｒ＝エチル）：エステル３５ａの調製と同様に、アルコール３１と塩化プロピオニルとの反応で、エステル３５ｂが得られた。収量：無色の油として０．０２４ｇ（３８％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７４（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４２】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルｉｓｏ−ブチレート３５ｃ（Ｒ＝ｉｓｏ−プロピル）：エステル３５ａの調製と同様に、アルコール３１とｉｓｏ−ブチリルクロリドとの反応で、エステル３５ｃが得られた。収量：０．０２７ｇ（４１％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７８（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４３】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルシクロプロピオネート３５ｄ（Ｒ＝シクロプロピル）：エステル３５ａの調製と同様に、アルコール３１とシクロプロピオニルクロリドとの反応で、エステル３５ｄが得られた。収量：０．０２３ｇ（３５％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７６（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４４】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルシクロペンタノエート３５ｅ（Ｒ＝シクロペンチル）：エステル３５ａの調製と同様に、アルコール３１とシクロペンタノイルクロリドとの反応で、エステル３５ｅが得られた。収量：０．０２７ｇ（３８％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．８６（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４５】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−ｒａｃ−プロパ−２−イルシクロヘキサノエート３５ｆ（Ｒ＝シクロヘキシル）：エステル３５ａの調製と同様に、アルコール３１とシクロヘキサノイルクロリドとの反応で、エステル３５ｆが得られた。収量：０．０２７ｇ（３７％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．８８（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４６】
【化４２】
2014530810.tif 000054
【０２４７】
ｒａｃ−３−カルボメトキシ−５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１−メチルアセトン３７ａ（Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝メチル）：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、３．３６ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、メチルプロピオニルアセテート（３６ａ；Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝メチル）（１．４１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド２（２．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液として２０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約２０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に、所望のケトエステル３７ａ（Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝メチル）が得られた。収量：１．７９ｇ（６５％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２４８】
ｒａｃ−３−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１，１−ジメチルアセトン３７ｂ（Ｒ１＝ｉｓｏ−プロピル）：ケトエステル３７ａの調製と同様に、ブロミド２（８ｍｍｏｌ）とエチルイソブチリルアセテート（１１．２ｍｍｏｌ）との反応で、所望のケトエステル３７ｂが得られた。収量：１．７０ｇ（６０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．６０（ＭＨ＋）。
【０２４９】
ｒａｃ−３−カルボエトキシ−５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１−メチルアセトン３７ｃ（Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル）：ケトエステル３７ａの調製と同様に、ブロミド２（８ｍｍｏｌ）とエチル４，４−ジメチル−３−オキソペンタノエート（１１．２ｍｍｏｌ）との反応で、所望のケトエステル３７ｃが得られた。収量：１．７３ｇ（５７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３３（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．６０（ＭＨ＋）。
【０２５０】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１−メチル−アセトン３８ａ（Ｒ１＝エチル）：ｒａｃ−ケトエステル３７ａ（１．７ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）、５ＮのＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合物を８０〜８５℃で２時間の間加熱した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトン３８ａが得られた。収量：１．００ｇ（７２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２０（ＭＨ＋）。
【０２５１】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１，１−ジメチル−アセトン（３８ｂ；Ｒ１＝ｉｓｏ−プロピル）：ケトン３８ａの調製と同様に、３７ｂ（１．７９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の加水分解および脱カルボキシル化で、所望のケトン３８ｂが得られた。収量：１．３ｇ（９０％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５８（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．２０（ＭＨ＋）。
【０２５２】
５Ｅ，９Ｅ−ファルネシル−１，１，１−トリメチル−アセトン（３８ｂ；Ｒ１＝ｔｅｒｔ−ブチル）：ケトン３８ａの調製と同様に、３７ｃ（１．７３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の加水分解および脱カルボキシル化で、所望のケトン３８ｃが得られた。収量：１．３５ｇ（９７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．２０（ＭＨ＋）。
【０２５３】
ｔｒａｎｓ−共役エステル３９ａ（Ｒ１＝エチル）：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；０．２０２ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を投入し、続いて、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１５−クラウン−５（０．０２ｇ、触媒）を慎重に添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、それに、ホスホノアセトアセテート６（１．０９ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を滴下により１０〜２０分かけて添加した。［注意！ホスホノアセテートのより速い添加速度は、発熱を生じる恐れがある］。ホスホノアセテートの添加の最後に、異種反応混合物が均質または清澄な溶液へ変化し始めた。完全な添加後、反応物は清澄な溶液になり、同じ温度で１０〜１５分間撹拌した。清澄な溶液を次いで−３５℃から−４０℃に冷却し、それに、ケトン３８ａ（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を滴下により１０〜２０分かけ添加し、次いで、その結果として得られた反応物を室温になるままにし、２〜３日間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、これから、トランス異性体３９ａを、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。収量：１．１０ｇ（８８％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．３０（ＭＨ＋）。
【０２５４】
アリル型アルコール４０（Ｒ１＝エチル）：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル３９ａ（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１．５８ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら約２０分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで、追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させることで、０．９０ｇ（９３％）の所望のアルコール４０が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．２１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．４０（ＭＨ＋）。
【０２５５】
アリル型ブロミド４１（Ｒ１＝エチル）：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のアルコール４０（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．１０１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下により５〜１０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いで、ｎ−ヘキサン（３×約３０ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで所望のブロミド４１が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用することで、ケトエステル４３を調製した。
【０２５６】
３−ラセミ型ケトエステル４３ａ（Ｒ１＝エチル；Ｒ３＝メチル）：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、０．２１０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（１ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（０．０８７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の添加を滴下により行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド４１（０．１８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液として５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル４３ａおよび未反応／過剰のアセト酢酸エチルを含有する粗製生成物が得られた。ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってそれを精製することで、無色の３−ラセミ型ケトエステル４３ａが得られた。収量：０．１２８ｇ（６２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、および次のステップで使用することで、対応するケトン４４ａを調製した。
【０２５７】
３−ラセミ型ケトエステル４３ｂ（Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝エチル；Ｒ３＝ｉｓｏ−プロピル）：ケトエステル４３ａの調製と同様に、ブロミド４１（０．１８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とベータ−ケトエステル４２（Ｒ３＝ｉｓｏ−プロピル；Ｒ２＝エチル）との反応で、対応するケトエステル４３ｂが得られた。収量：０．１３０ｇ（５９％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６４（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２５８】
３−ラセミ型ケトエステル４３ｃ（Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝エチル；Ｒ３＝１−アダメンチル）：ケトエステル４３ａの調製と同様に、ブロミド４１（０．１８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とベータ−ケトエステル４２（Ｒ３＝１−アダメンチル；Ｒ２＝エチル）との反応で、対応するケトエステル４３ｃが得られた。収量：０．１７６ｇ（６６％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６０（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２５９】
３−ラセミ型ケトエステル４３ｄ（Ｒ１＝エチル；Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝エチル）：ケトエステル４３ａの調製と同様に、ブロミド４１（０．１８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とベータ−ケトエステル４２（Ｒ２＝メチル；Ｒ３＝エチル）との反応で、対応するケトエステル４３ｄが得られた。収量：０．１４９ｇ（７２％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２６０】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン誘導体４４ａ（Ｒ１＝エチル；Ｒ３＝メチル）：３−ｒａｃ−ケトエステル４３ａ（０．１２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）の混合物を８０〜８５℃で２時間の間加熱し、反応をＴＬＣによって追跡した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色液体のケトン４４ａが得られた。収量：６８ｍｇ（７０％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．４０（ＭＨ＋）。
【０２６１】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン誘導体（４４ｂ；Ｒ１＝エチル；Ｒ３＝ｉｓｏ−プロピル）：ケトン４４ａの調製と同様に、ケトエステル４３ｂ（０．０８８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解および脱カルボキシル化で、対応するケトン４４ｂが得られた。収量：０．０３１ｇ（４２％）、ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．４０（ＭＨ＋）。
【０２６２】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン誘導体４４ｃ；Ｒ１＝エチル；Ｒ３＝１−アダメンチル）：ケトン４４ａの調製と同様に、ケトエステル４３ｃ（０．１７０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解および脱カルボキシル化で、対応するケトン４４ｃが得られた。収量：０．０７１ｇ（７６％）、ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６４（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５．６０（ＭＨ＋）。
【０２６３】
５Ｅ，９Ｅ，１３Ｅ−ゲラニルゲラニルアセトン誘導体４４ａ；Ｒ１＝エチル；Ｒ３＝エチル）：ケトン４４ａの調製と同様に、ケトエステル４３ｄ（０．０６６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の加水分解および脱カルボキシル化で、対応するケトン４４ｄが得られた。収量：０．０４４ｇ（６２％）、ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５４（７％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．５０（ＭＨ＋）。
【０２６４】
【化４３】
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【０２６５】
共役エステル４５：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；４．６２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を投入し、続いて、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）および１５−クラウン−５（０．２ｇ、触媒）を慎重に添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、それに、ホスホノアセトアセテート６（２７．７５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下により３０〜４５分かけて添加した。［注意！ホスホノアセテートのより速い添加速度が発熱を生じる恐れがある］。ホスホノアセテートの添加の最後に、異種反応混合物が均質または清澄な溶液へ変化し始めた。完全な添加後、反応物は清澄な溶液になり、同じ温度で１０〜１５分間撹拌した。清澄な溶液を次いで−３５℃から−４０℃に冷却し、それに、シクロヘキサノン４４（１０．３４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下により約３０分かけて添加し、次いで、その結果として得られた反応物をおき室温にし、２〜３日間撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）で慎重にクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、この所望の生成物４５を分留によって減圧下で精製した。６０〜６４℃／１ｍｍのＨｇ；収量：１６．２５ｇ（９７％）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１５（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．２０（ＭＨ＋）。
【０２６６】
アリル型アルコール４６：乾燥反応フラスコに、共役エステル４５（１３．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１６０ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら約４０〜６０分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その結果として得られた油性材料を高真空下で乾燥させることで、９．６７ｇ（９６％）の所望のアルコール４６が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．０８５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９（Ｍ−ＯＨ）。
【０２６７】
アリル型ブロミド４７：ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中のアルコール４６（７．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（１．７１ｍＬ、１８．５１ｍｍｏｌ）を滴下により１０〜１５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×約２００ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで所望のブロミド４７（１０．４ｇ、９９％）が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用することで、ケトエステル４８を調製した。
【０２６８】
ケトエステル４８：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、２３．１５ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（６．９４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド４７（１０．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液として２０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約５０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル４８およびアセト酢酸エチルの混合物８ｇが得られ、これを精製することなく次のステップで使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．２０（ＭＨ＋）。
【０２６９】
ケトン４９：ケトエステル４８とアセト酢酸エチル３（８ｇ）、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、５ＮのＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）との混合物を８０〜８５℃で２時間の間加熱した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトン４９が得られた。収量：３．２ｇ（３６％、ブロミド４７から）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７．１０（ＭＨ＋）。
【０２７０】
共役エステル５０：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；１．０４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を投入し、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）および１５−クラウン−５（０．０２ｇ、触媒）を慎重に添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、それに、ホスホノアセトアセテート６（５．５５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下により３０〜４５分かけて添加した。［注意！ホスホノアセテートのより速い添加速度が発熱を生じる恐れがある］。ホスホノアセテートの添加の最後に、異種反応混合物が均質または清澄な溶液へ変化し始めた。完全な添加後、反応物が清澄な溶液になり、同じ温度で１０〜１５分間撹拌した。清澄な溶液を次いで−３５℃から−４０℃に冷却し、それに、ケトン４９（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下により約２０分かけて添加し、次いで、その結果として得られた反応物をおき室温にし、２〜３日間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で慎重にクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、所望のｔｒａｎｓ−共役エステル５０（３．２ｇ、７６％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７．２０（ＭＨ＋）。
【０２７１】
ｔｒａｎｓ−アリル型アルコール５１：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル５０（３．２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、６．７２ｍＬ、１３．４４ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら約２０分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（５ｍＬ）を非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その結果として得られた油性材料を高真空下で乾燥させることで、２．３ｇ（８８％）の所望のアルコール５１が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．０９（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．２０（ＭＨ＋）。
【０２７２】
ｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド５２：ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中のアルコール５１（２．３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．３６６ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下により１０〜１５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×約７５ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで所望のブロミド５２（２．９ｇ、９９％）が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用することで、ケトエステル５３を調製した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．７３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２７３】
ｔｒａｎｓ−ケトエステル５３：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、５．３７ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（７ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（２．０１ｍＬ、１６．５９ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド５２、（２．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液として１０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル５３および未反応アセト酢酸エチル３の混合物が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４３（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２７４】
ｔｒａｎｓ−ケトン５４：ｔｒａｎｓ−ケトエステル５３とアセト酢酸エチル３、ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）、５ＮのＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ）との混合物を８０〜８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトン５４が得られた。収量：０．６４０ｇ（２３％、ブロミド５２から）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．２０（ＭＨ＋）。
【０２７５】
ｔｒａｎｓ−共役エステル５５：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；０．１４１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を投入し、続いて乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１５−クラウン−５（０．０１ｇ、触媒）を慎重に添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、それに、ホスホノアセトアセテート６（０．７６０ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を滴下により１５分かけて添加した。［注意！ホスホノアセテートのより速い添加速度が発熱を生じる恐れがある］。ホスホノアセテートの添加の最後に、異種反応混合物が均質または清澄な溶液へ変化し始めた。完全な添加後、反応物が清澄な溶液になり、同じ温度で１０〜１５分間撹拌した。清澄な溶液を次いで−３５℃から−４０℃に冷却し、それに、ケトン５４（０．６４０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下により約２０分かけて添加し、次いでその結果として得られた反応物をおき室温にし、２〜３日間撹拌した。水（５ｍＬ）で慎重に反応物をクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、所望のｔｒａｎｓ−共役エステル５５（０．６３０ｇ、７６％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５．３０（ＭＨ＋）。
【０２７６】
ｔｒａｎｓ−アリル型アルコール５６：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル５５（０．６０８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら約５分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（２ｍＬ）で非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その結果として得られた油性材料を高真空下で乾燥させることで、０．５００ｇ（９５％）の所望のアルコール５６が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）、ＴＬＣ特徴付けに基づいて次のステップで使用した。
【０２７７】
ｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド５７：ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のアルコール５６（０．５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液で、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．０６３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×約２０ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで所望のブロミド５７が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用することで、ケトエステル５８を調製した。
【０２７８】
ｔｒａｎｓ−ケトエステル５８：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、０．７９９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（１ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（０．３６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド５７を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約５ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル５８および未反応アセト酢酸エチル３の混合物が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３６（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２７９】
ｔｒａｎｓ−ケトン５９：ｔｒａｎｓ−ケトエステル５８とアセト酢酸エチル３、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、５ＮのＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）との混合物を８０〜８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトン５９が得られた。収量：０．１８０ｇ（３１％、ブロミド５７から）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４２（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．３０（ＭＨ＋）。
【０２８０】
ｔｒａｎｓ−共役エステル６０：撹拌子、Ｎ２流入口が備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；０．０２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を投入し、続いて乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）および１５−クラウン−５（０．００５ｇ、触媒）を慎重に添加した。反応フラスコを０℃に冷却し、それに、ホスホノアセトアセテート６（０．１５５ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。［注意！ホスホノアセテートのより速い添加速度が発熱を生じる恐れがある］。ホスホノアセテートの添加の最後に、異種反応混合物が均質または清澄な溶液へ変化し始めた。完全な添加後、反応物が清澄な溶液になり、同じ温度で１０〜１５分間撹拌した。清澄な溶液を次いで−３５℃から−４０℃に冷却し、それに、ケトン５９（０．１７０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、次いでその結果として得られた反応物をおき室温にし、２〜３日間撹拌した。水（５ｍＬ）で慎重に反応物をクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってこれを精製することで、所望のｔｒａｎｓ−共役エステル６０（０．１７０ｇ、８２％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６７（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．３０（ＭＨ＋）。
【０２８１】
ｔｒａｎｓ−アリル型アルコール６１：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル６０（０．１７０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、０．２２８ｍＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら約５分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで追加の２時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（１ｍＬ）で非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、その結果として得られた油性材料を高真空下で乾燥させることで、０．１３０ｇ（８６％）の所望のアルコール６１が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１０（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２８２】
ｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド６２：ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のアルコール６１（０．１３０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．０１２ｍＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（２ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×約１０ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで所望のブロミド６２が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用することで、ケトエステル６３を調製した。
【０２８３】
ｔｒａｎｓ−ケトエステル６３：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、０．１６４ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（０．０６９ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド６２を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液として滴下により添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約５ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル６３および未反応アセト酢酸エチル３の混合物が得られ、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３８（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）。
【０２８４】
Ｔｒａｎｓ−ケトン６４：ｔｒａｎｓ−ケトエステル６３とアセト酢酸エチル３、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）、５ＮのＫＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）との混合物を、８０〜８５℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望のケトン６４が得られた。収量：０．０２８ｇ（１７％、ブロミド５７から）；ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４１（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．４０（ＭＨ＋）。
【０２８５】
【化４４】
2014530810.tif 000056
【０２８６】
ｔｒａｎｓ−２Ｅ，６Ｅ，１０Ｅ，１３Ｅ−共役エステル６５：電磁撹拌棒、Ｎ２流入口およびラバーセプタムが備えられている乾燥反応フラスコに、ＮａＨ（油中に６０％分散；０．２７８ｇ、７ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（０．０５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を投入した。その結果として得られた懸濁液を０℃に冷却し、それに、トリエチルホスホノアセトアセテート６（１．５１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を慎重におよび滴下により添加した。６の添加が進むにつれて、異種材料が清澄に変化していき、添加を完了させた後で完全に清澄になった。その結果として得られた清澄な溶液を別の１５分間撹拌し、次いで−３０℃に冷却した。それに、ケトン１２（１．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として１５〜２０分の期間をかけて添加した。その結果として得られた混合物を室温に温めたままにし、ＲＴで２日間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で慎重にクエンチした後、ＴＨＦ層を分離し、水層をｎ−ヘキサン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することで油性材料が得られ、これからトランス異性体６５を、ｎ−ヘキサンからヘキサン中１％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離した。収量：１．７ｇ、（８５％）ＴＬＣ  Ｒｆ：０．３９（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．６０（ＭＨ＋）。
【０２８７】
ｔｒａｎｓ−アリル型アルコール６６：乾燥反応フラスコに、ｔｒａｎｓ−共役エステル６５（１．７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を置いた。０℃で、Ｎ２雰囲気下（通気孔を用いる）、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、２．１２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を滴下により注意しながら２０分かけて添加した。その結果として得られた反応物を次いで追加の１時間の間０℃で撹拌し、これをＴＬＣによってモニタリングした。反応を完了させると、それをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ（３ｍＬ）で非常に慎重にクエンチしたが、というのは、それが気体水素を発生したからである。その結果として得られたゼリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを介して固体塊を濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させることで、１．３５ｇ（９１％）の所望のアルコール６６が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．１４（１０％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．６（ＭＨ＋）。
【０２８８】
ｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド６７：ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のアルコール６６（０．８００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２下にて０℃で、三臭化物リン（０．０７０ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）を滴下により１０分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を０℃で追加の時間の間撹拌し、これをＴＬＣによって追跡した。反応進行の完了後、それを水（５ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテルを減圧下で除去し、油性残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水性材料を次いでｎ−ヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせたヘキサンをブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、所望のｔｒａｎｓ−アリル型ブロミド６７（粗製、０．８２６ｇ、約８９％）が得られた。ブロミドを高真空下で乾燥させ、任意の追加精製することなく次のステップで使用することで、ケトエステル６８を調製した。
【０２８９】
３−ラセミ型ケトエステル６８ａ（Ｒ＝メチル）：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、０．４６３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（１ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、アセト酢酸エチル３（０．１９４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド６７（０．４１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液として１０〜１５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、１〜２％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後にケトエステル６８ａが得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．４４（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（ＭＨ＋）。
【０２９０】
ケトン６９ａ（Ｒ＝メチル）：結果として得られた３−ｒａｃ−ケトエステル６８ａ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を８０〜８５℃で２時間加熱し、反応をＴＬＣによって追跡した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色液体のケトン６８ａが得られた。収量：０．１９８ｇ（５１％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５５（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．４０（ＭＨ＋）。
【０２９１】
３−ラセミ型ケトエステル６８ｂ（Ｒ＝シクロプロピル）：Ｎ２流入口、撹拌子が備えられている反応フラスコに、ＮａＯＥｔ（２１％のエタノール溶液、０．４６３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＨ（１ｍＬ）を投入した。反応フラスコを０℃に冷却した後、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（０．２２７ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の添加を数分かけて行い、その結果として得られた混合物を３０〜４５分で同じ温度で撹拌した。それに、同じ温度で、ブロミド６７（０．４１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液として１０〜１５分かけて添加した。その結果として得られた反応混合物を次いで室温に達しさせ、終夜（約１６時間）の間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（約１０ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させることで、ケトエステル６８ｂおよび未反応／過剰のエチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートを含有する粗製生成物が得られた。該粗原料を次いで使用して加水分解および脱炭酸することで、精製せずにケトン６９ｂ、ＴＬＣ  Ｒｆ：０．５２（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）を得た。
【０２９２】
ケトン６９ｂ（Ｒ＝シクロプロピル）：結果として得られた粗製の３−ｒａｃ−ケトエステル６８ｂ、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および５ＮのＫＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）の混合物を８０〜８５℃で２時間加熱し、反応をＴＬＣによって追跡した。反応混合物を冷却した後、それを２ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテル、酢酸エチルまたはヘキサン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去後、油性粗製生成物を、ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン中１〜２％のＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、無色液体のケトン６８ｂが得られた。収量：０．１９９ｇ（４８％）。ＴＬＣ  Ｒｆ：０．６６（５％のＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）；ＬＣＭＳ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．４０（ＭＨ＋）。
【実施例２】
【０２９３】
化合物はインビトロで神経保護を提供する。
ＧＧＡ誘導体を用い、Ｇタンパク質（ＧＧＴＩ−２９８）に対する阻害剤の存在または非存在下で、神経２Ａ細胞を培養した。分化を誘発した後、神経突起を伸長した細胞を、化合物の活性としてカウントした。１ｎＭ、１０ｎＭおよび１μＭでの化合物の活性を特定の類似体について算出し、表１に作表する。該活性を任意の単位で示し、各平行実験におけるＣＮＳ−１０２（ＧＧＡトランス異性体）の活性によって標準化した。表１にリストされている化合物の各々について、提供された活性データは、別段に指示されていない限り、化合物の添加なく対照実験にわたって活性における増加を示した。
【実施例３】
【０２９４】
カイニン酸によって誘発された神経変性の軽減における化合物の効力。
表示されている化合物またはビヒクル対照を、スプラーグドーリーラットに経口投薬し、カイニン酸を注入した。発作挙動を観察し、点数化した（R.J. Racine、Modification of seizure activity by electrical stimulation: II. Motor seizure, Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32 (1972) 281-294を参照されたい。該方法に修正がなされた）。ラットの脳組織を組織診断スライド上で切片にし、海馬組織中のニューロンをニッスルによって染色した。カイニン酸によって傷害されたニューロン（傷害された海馬ＣＡ３ニューロンの平均）および挙動スコア（発作挙動スコアの平均）を定量化した。これらの結果を以下の表に示す。
【０２９５】
【表２】
2014530810.tif 000057
2014530810.tif 000058
2014530810.tif 000059
【０２９６】
これらの結果は、該化合物がニューロン傷害由来のニューロンに保護を提供することを示す。ｔｒａｎｓ−ＧＧＡのこうした効果は、発作中の組織傷害、虚血性発作、および緑内障などの神経機能障害を保護するのにそれを有用な状態にもすることが企図される。
【実施例４】
【０２９７】
インビトロでの熱ショックタンパク質の発現。
１０％のＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で２４時間の間、マウス神経２Ａ神経芽腫細胞を培養した。該細胞を、示されている化合物の様々な濃度で処理した。次いで、２％のＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中においてレチノイン酸によって、分化を誘発した。Ｇタンパク質、ＧＧＴＩ−２９８に対する阻害剤をインキュベートした。インキュベーションの２４時間後、細胞を収穫し、収穫した細胞から溶菌液を調製した。これらの溶菌液の同じタンパク質量について、ウエスタンブロット分析を行い、ウエスタンシグナルを化学ルミネッセンスによって検出し、化合物の非存在下で検出したものの比較と並行して定量化した。化合物の非存在下でのウエスタンシグナルを１として標準化した。これらの結果を下記の表に示す。
【０２９８】
【表３】
2014530810.tif 000060
【実施例５】
【０２９９】
インビボでの熱ショックタンパク質の発現。
水性懸濁液処方物として５％のアラビアガム中のＧＧＡトランス異性体を、スプラーグドーリーラットに１２ｍｇ／Ｋｇ体重で経口投薬した。経口投薬後の様々な時点で、ラット脳組織を抽出した。抽出したそれらの脳組織から、ｍＲＮＡを調製し、ｃＤＮＡを生成した。ＨＳＰのｍＲＮＡを検出するために特異的に設計されたプライマーを使用することによって、ｑＰＣＲ分析を行った。ｑＰＣＲ分析によって増幅させたＨＳＰ  ｃＤＮＡの定量を比較するための対照として、ギャップＤＨ遺伝子を使用した。０時点に定量化したｃＤＮＡの量を１００％として標準化し、様々な時点のものと比較したｃＤＮＡの相対量を下記の表に示す。
【０３００】
【表４】
2014530810.tif 000061
【０３０１】
下記に作表した化合物またはビヒクル対照を、１２ｍｇ／ｋｇでスプラーグドーリーラットに経口投薬した。経口投薬後の様々な時点で、ラット脳組織を抽出した。収穫した脳組織から、溶菌液を調製した。これらの溶菌液の同じタンパク質量について、ウエスタンブロッティング分析を行い、ＨＳＰ７０のウエスタンシグナルを化学ルミネッセンスによって検出し、０時間の時点に検出したものの比較と並行して定量化した。０時間の時点のウエスタンシグナルを１００として標準化した。これらの結果を下記の表に示す。
【０３０２】
【表５】
2014530810.tif 000062
【国際調査報告】
2014530810.tif 000073
2014530810.tif 000074
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