(57)【要約】  【解決手段】2014503602.tif 000012  ベンダムスチン塩酸塩の調製及び精製に対する改良方法が記載されている、例えば式ＨＢＩの化合物を塩化チオニルと接触させる工程を有する、ベンダムスチン塩酸塩の調製法。  【選択図】      なし
2014503602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンダムスチン塩酸塩
2014503602.tif 000010
を調製する方法であって、
（ａ）式ＨＢＩの化合物
2014503602.tif 000011
を約２５℃で有機溶剤の存在下、塩化チオニルと少なくとも約２０時間接触させる工程であって、第１の生成物溶液を形成するものである、前記接触させる工程と、
（ｂ）前記第１の生成物溶液を塩酸水溶液と混合する工程であって，二相混合物を形成するものである、前記混合する工程と、
（ｃ）前記二相混合物から有機相を除去する工程であって、第１の水性混合物を提供するものである、前記除去する工程と、
（ｄ）前記第１の水性混合物を８５℃〜９０℃で４〜５時間加熱する工程と、
（ｅ）前記第１の水性混合物を５０℃〜６０℃で蒸留する工程であって、前記第１の水性混合物から６５〜７５％の塩酸水溶液を除去し、第２の水性混合物を提供するものである、前記蒸留する工程と、
（ｆ）前記第２の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第１の部分を結晶化させる工程と、
（ｇ）前記第２の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第１の部分を単離する工程と、
（ｈ）ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分をアセトン中で加熱する工程であって、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を提供するものである、前記加熱する工程と、
（ｉ）ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を単離する工程と
を有し、この方法は、エタノールを使用したベンダムスチン塩酸塩の再結晶を有する工程を含まないものである、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記有機溶媒はクロロホルムである方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、接触させる工程（ａ）は２０〜２４時間行われるものである方法
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記塩酸水溶液は、約３２％塩酸水溶液である方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、加熱する工程（ｄ）の前に木炭が前記第１の水性混合物に添加されるものである方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法において、蒸留する工程（ｅ）の前に前記木炭が前記第１の水性混合物から濾過されるものである方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、蒸留する工程（ｅ）は減圧下で行われるものである方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、加熱する工程（ｈ）は少なくとも１時間行われるものである方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、加熱する工程（ｈ）は少なくとも３回連続して行われるものである方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、加熱する工程（ｈ）は４回連続して行われるものである方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記単離する工程はそれぞれ、濾過を介するものである方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、この方法は、さらに、
（ｊ）ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を塩酸水溶液中に溶解する工程であって、第３の水性混合物を形成するものである、前記溶解する工程と、
（ｋ）前記第３の水性混合物を８５℃〜９０℃で４〜５時間加熱する工程と、
（ｌ）前記第３の水性混合物を５０℃〜６０℃で蒸留する工程であって、前記溶媒の最大で半分を除去し、第４の水性混合物を提供するものである、前記蒸留する工程と、
（ｍ）前記第４の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第３の部分を結晶化する工程と、
（ｎ）前記第４の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第３の部分を単離する工程と、
（ｏ）ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分をアセトン中で加熱する工程であって、ベンダムスチン塩酸塩の第４の部分を提供するものである、前記加熱する工程と、
（ｐ）ベンダムスチン塩酸塩の第４の部分を単離する工程と
を有するものである方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、溶解する工程（ｊ）は、さらに、木炭を前記第３の水性混合物に添加する工程を含むものである方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法において、蒸留する工程（ｌ）の前に前記木炭が前記第３の水性混合物から濾過されるものである方法。
【請求項１５】
請求項１２に記載の方法において、前記単離する工程はそれぞれ、濾過を介するものである方法。
【請求項１６】
ベンダムスチン塩酸塩から不純物を除去する方法であって、
（ａ）ベンダムスチン塩酸塩を塩酸水溶液中で加熱する工程であって、混合物を形成するものである、前記加熱する工程と、
（ｂ）前記混合物から塩酸水溶液の少なくとも一部を蒸留する工程と、
（ｃ）ベンダムスチン溶液を形成するために水を添加する工程と、
（ｄ）前記ベンダムスチン溶液からベンダムスチン塩酸塩を結晶化する工程と、
（ｅ）前記ベンダムスチン溶液から前記ベンダムスチン塩酸塩を単離する工程と、
（ｆ）前記単離したベンダムスチン塩酸塩をアセトン中で加熱する工程と
を有する方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ａ）は、８５℃〜９０℃で行われるものである方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ａ）は、少なくとも４〜５時間行われるものである方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法において、蒸留する工程（ｂ）は、約５０℃〜６０℃で行われるものである方法。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法において、蒸留する工程（ｂ）は、減圧下で行われるものである方法。
【請求項２１】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ｆ）は還流温度で行われるものである方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ｆ）は少なくとも１時間行われるものである方法。
【請求項２３】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ｆ）は少なくとも３回行われるものである方法。
【請求項２４】
請求項１６に記載の方法において、加熱する工程（ｆ）は４回行われるものである方法。
【請求項２５】
請求項１６に記載の方法において、この方法は、さらに、
加熱する工程（ａ）の前記混合物に活性炭を添加する工程を有するものである方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法において、この方法は、さらに、
蒸留する工程（ｂ）の前に活性炭を濾過する工程を有するものである方法。
【請求項２７】
請求項１６に記載の方法において、前記単離する工程は濾過を介するものである方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はベンダムスチン塩酸塩を調整する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンダムスチン塩酸塩、即ち、４−｛５−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾリル｝酪酸の塩酸塩：
【化１】
2014503602.tif 000003
【０００３】
は、最初１９６３年にドイツ民主共和国（Ｇｅｒｍａｎ  Ｄｅｍｏｃｒａｔｉｃ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ）（ＧＤＲ）で合成され、商品名Ｃｙｔｏｓｔａｓａｎ（登録商標）で１９７１年から１９９２年までそこで市販されていた。例えば、以下を参照、Ｗ．Ｏｚｅｇｏｗｓｋｉ  ａｎｄ  Ｄ．Ｋｒｅｂｓ、ＩＭＥＴ  ３３９３、γ−［１−メチル−５−ビス−（β−クロロエチル−アミノベンズイミダゾロ−（２）］−ブチリルクロリド、ベンズイミダゾール系ナイトロジェンマスタード・グループの新しい細胞増殖抑制剤。ベンダムスチン塩酸塩１水和物の合成を記述するＺｂｌ．Ｐｈａｒｍ．１１０．（１９７１）Ｈｅｆｔ  １０，１０１３〜１０１９。当時以来、このもの、商品名Ｒｉｂｏｍｕｓｔｉｎ（登録商標）でドイツで販売されており、現在米国では商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販売されている。ベンダムスチンは、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および乳癌などの疾患の治療で治療的有用性を有することが示されているアルキル化剤である。
【０００４】
ベンダムスチン塩酸塩の商業的合成は、９個若しくははそれ以上の工程と数回の再結晶を必要とする。合成の際、ベンダムスチン塩酸塩の不純物プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）を許容限度内に維持することが望ましい。ベンダムスチン塩酸塩の合成を改善する方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ベンダムスチン塩酸塩の製造方法を記載する。本発明の方法は、
（ａ）式ＨＢＩの化合物
【化２】
2014503602.tif 000004
【０００６】
を約２５℃で有機溶剤の存在下，塩化チオニルと少なくとも約２０時間接触させ、第１の生成物溶液を形成する工程と、
（ｂ）前記第１の生成物溶液を塩酸水溶液と混合させ，二相混合物を形成する工程と、
（ｃ）前記二相混合物から有機相を除去し、第１の水性混合物を提供する工程と、
（ｄ）前記第１の水性混合物を８５℃〜９０℃で４〜５時間加熱する工程と、
（ｅ）前記第１の水性混合物を５０℃〜６０℃で蒸留し、前記第１の水性混合物から６５〜７５％の前記塩酸水溶液を除去し、第２の水性混合物を提供する工程と、
（ｆ）前記第２の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第１の部分を結晶化させる工程と、
（ｇ）前記第２の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の第１の部分を単離する工程と、
（ｈ）ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分をアセトン中で加熱し、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を提供する工程と、
ｉ）前記ベンダムスチン塩酸塩第２の部分を単離する工程とを有し、
前記方法は、エタノールを使用する、ベンダムスチン塩酸塩の再結晶を包含する工程を含まない方法である。
【０００７】
ベンダムスチン塩酸塩の精製方法も、本発明の範囲内にある。これらの方法は、（ａ）ベンダムスチン塩酸塩を塩酸水溶液中加熱し混合物を形成し、（ｂ）前記混合物から塩酸水溶液の少なくとも一部を留去し、（ｃ）水を添加して、ベンダムスチン溶液を形成し、（ｄ）前記ベンダムスチン溶液からベンダムスチン塩酸塩を結晶化し、（ｅ）前記ベンダムスチン溶液からベンダムスチン塩酸塩を単離し、かつ（ｆ）前記単離したベンダムスチン塩酸塩をアセトン中加熱する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
現在のベンダムスチン塩酸塩の商業的製法は、塩化チオニルを使用し、次いで塩酸の存在下で加熱して、ＨＢＩ酪酸エチルをベンダムスチンに変換することを含む。
【０００９】
【化３】
2014503602.tif 000005
【００１０】
得られた生成物は、エタノールから再結晶して不純物を除去する。前記エタノール再結晶工程は、妥当に精製されたベンダムスチン塩酸塩を提供する一方、ベンダムスチン塩酸塩の全合成に対して追加費用を課す。さらに、エタノールの存在は、望ましくない毒性副生成物である、付加的なベンダムスチンエチルエステル（「ＢＭ１  ＥＥ」）が形成する確率を増加させるのである。
【００１１】
【化４】
2014503602.tif 000006
【００１２】
ベンダムスチンエチルエステルの他に他の潜在性不純物の量も、許容範囲内に保たれなければならない。これらの不純物は、以下のものを含む。
【００１３】
【化５】
2014503602.tif 000007
2014503602.tif 000008
【００１４】
許容される純度プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）を有するベンダムスチン塩酸塩は、エタノールからの再結晶を付加しなくても製造し得ることを見出した。それ自体、本明細書に記載の本発明の方法は、エタノールを用いる、ベンダムスチン塩酸塩の再結晶を含む如何なる工程もはっきり除外するものである。
【００１５】
本発明の方法は、ＢＭ１ＥＥ、ｐｏｌｙ  ＨＢＩ、ｐｏｌｙ  ＢＭ１、ＨＰ１、ＮＰ１、ＨＰ２及びＢＭ１二量体をそれぞれ０．１％若しくはそれ以下有するベンダムスチン塩酸塩の製品を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＮＰ１、ＢＭ１二量体及びＢＭ１ＥＥをそれぞれ０．１％若しくはそれ以下有するベンダムスチン塩酸塩の製品を提供する。
【００１６】
また、ベンダムスチン塩酸塩は、塩酸水溶液から、選択的には木炭を用いて、再結晶化し得るとが見出された。これらの方法は、ＢＭ１ＥＥ、ｐｏｌｙ  ＨＢＩ、ｐｏｌｙ  ＢＭ１、ＨＰ１、ＮＰ１、ＨＰ２及びＢＭ１二量体をそれぞれ０．１％若しくはそれ以下有するベンダムスチン塩酸塩の製品を提供する。好ましくは、本発明の方法は、ＢＭ１二量体、ＢＭ１ＥＥ、ＨＰ１及びＨＰ２をそれぞれの０．１％若しくはそれ以下有するベンダムスチン塩酸塩生成物を提供する。
【００１７】
本発明によれば、ベンダムスチン塩酸塩の調製は、式ＨＢＩの化合物であって、
【化６】
2014503602.tif 000009
【００１８】
式中、Ｃ１〜２アルキルはメチル又はエチルを指すものである化合物を約２５℃で有機溶剤の存在下塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）と少なくとも約２０時間接触させ、第１の生成物溶液を形成することで始まる。本明細書で使用するとき、「接触」はＨＢＩと塩化チオニルの反応を促進する任意の方法を含む。例えば、前記塩化チオニルは、ＨＢＩと前記有機溶媒との溶液に添加し得、次いで該混合物を攪拌、振盪、かき回す等し得る。一つの代表的な有機溶媒はクロロホルムである。ＨＢＩの量に基づいて塩化チオニルを約２．０５〜約２．２０当量用いることが好ましく、２．１１当量が最も好ましい。塩化チオニルの添加は発熱性であるので、前記塩化チオニル添加の間、例えば、約０℃〜約５℃に冷却し、次いで約２５℃に加温し得る。本明細書で使用するとき、「約２５℃」は、２５℃±５℃の内部温度を指す。当業者が理解するように「約２５℃」は、また周囲の室温と一致する。前記ＨＢＩは、少なくとも約２０時間塩化チオニルと接触していなければならない。前記接触は、約３０時間に達する。好ましくは、塩化チオニルの添加後、前記ＨＢＩは、前記塩化チオニルと約２０〜２４時間接触しているべきである。
【００１９】
選択的に、接触工程後、過剰の塩化チオニルを、例えば窒素又はアルゴンの不活性ガスを用いて脱ガスによって除去し得る。
【００２０】
また、本発明の範囲内において、第１の生成物溶液を塩酸水溶液と混合させ、二相混合物を形成する。本明細書で使用するとき、「混合させる」は、塩酸水溶液を第１の生成物溶液と接触させ、その結果有機生成物が前記有機相から水性相に移行される任意の方法を指す。好ましくは、前記塩酸水溶液は、工業用等級の塩酸で、通常約３２％塩酸を含有する。好ましくは、ＨＢＩの初期重量の約２．８倍の塩酸水溶液を第１の生成物溶液と混合させる。当業者は、前記塩酸水溶液の量は、塩酸水溶液中の塩酸濃度に基づいて容易に修正し得ることを理解するであろう。
【００２１】
また、本発明の範囲内において、前記二相混合物から有機相が除去され、第１の水性混合物を提供する。本明細書で使用するとき、「除去される」は、前記有機相と水相が二層を形成し、続いて実質的にすべての有機相が該水相から分離されるプロセスを指す。反応装置の技術的限定およびオペレーターの技術の範囲内で、前記有機相を出来る限り多く水性相から分離するのが好ましい。水性相から有機相を分離する従来の手段は、いずれも本発明の範囲内であると想定される。当該有機相は、その除去後、業界の指針に従って廃棄し得る。
【００２２】
選択的に、木炭、好ましくは医薬品等級また活性炭を、第１の水性混合物に添加し得る。木炭を添加する場合には、ＨＢＩ重量の約０．０２倍の木炭を第１の水性混合物に添加する。第１の水性混合物は、選択的に木炭を含み、内部還流温度、好ましくは８０℃〜９０℃、好ましくは約８５℃〜９０℃の内部温度で約３〜６時間、好ましくは４〜５時間加熱される。この工程は、Ｃ１〜２アルキルエステルを少なくとも一部カルボン酸に変換する。加熱後、木炭を添加した場合には、この木炭を、好ましくは濾過により、除去し得る。塩酸水溶液をリンスに使用し得る。
【００２３】
本発明の範囲内において、第１の水性混合物を蒸留して、少なくとも塩酸水溶液を一部除去し、第２の水性混合物を提供する。該蒸留工程は、更に前記Ｃ１〜２アルキルエステルをカルボン酸に変換する。前記蒸留の時間および温度は、Ｃ１〜２アルキルエステルをカルボン酸に変換するのに役立つだけでなく、時間および温度が適切に蒸留工程の間規制されている場合は、ＢＭ１二量体の形成を最小限に抑え得ることを確認した。６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃は、蒸留工程に有利であることを認めた。また、蒸留を減圧下で行うことが好ましい。理想的には、当該圧力は、第１の水性混合物が６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃で還流する圧力であるべきである。当業者は日常的な実験を使用して、容易に前記圧力を判別し得る。
【００２４】
また、除去した塩酸水溶液の量はＢＭ１二量体形成の量に影響を与えることが観察された。塩酸水溶液総量の８２％未満若しくはそれに等しい量、好ましくは約６５〜７５％の除去が、ＢＭ１二量体の形成を最小化する。
【００２５】
また、本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分は第２の水性混合物から結晶化させる。温水の添加は、結晶化を助け得る。好ましくは、ＨＢＩ重量の約４倍の温水を添加し得る。第２の水溶液は、ベンダムスチン塩酸塩の結晶で種添加（ｓｅｅｄｅｄ）して、第２の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の結晶化を支援し得る。ベンダムスチン塩酸塩が第２の水性混合物から結晶化後、得られた懸濁液は、好ましくは、約１５〜２５℃に１〜２時間または一晩冷却し得る。
【００２６】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分は、第２の水性混合物から、好ましくは濾過によって単離されるが、他の単離方法、例えば、デカント（ｄｅｃａｎｔｉｎｇ）を使用し得る。単離したベンダムスチン塩酸塩は、水とアセトンとで洗浄し得る。好ましくは、洗浄に使用する水とアセトンは、低温、例えば約０〜５℃である。好ましくは、単離したベンダムスチン塩酸塩を、水で少なくとも一回、好ましくは、水で３回洗浄する。単離したベンダムスチン塩酸塩をアセトンで、少なくとも一回、好ましくはアセトンで、少なくとも３回洗浄することが好ましい。
【００２７】
また、本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分は、アセトン中で加熱し、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を提供する。アセトン中ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分を加熱することは、ベンダムスチンエチルエステルの除去を助けることが観察された。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩の第１の部分は、還流アセトン中で加熱される。加熱は、少なくとも１時間行うことが望ましい。前記加熱工程は、少なくとも３回、好ましくは４回、行い得る。
【００２８】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を分離する。好ましくは、単離は、濾過によって行われるが、前述のように他の単離法も本発明の範囲内である。
【００２９】
前述したように、本発明の方法の工程のいずれもベンダムスチン塩酸塩をエタノールから再結晶する工程を含まない。
【００３０】
ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分をさらに精製して、ＢＭ１二量体、ＢＭ１ＥＥ、ＨＰ１とＨＰ２などの不純物を除去することは望ましい。また木炭を使用して、着色不純物を除去し得る。また、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分を塩酸水溶液に溶解して、第３の水性混合物を形成する方法もそれ自体本発明の範囲内である。本明細書で使用するとき、「溶解した」は、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分の少なくとも９０％、好ましくはベンダムスチン塩酸塩の少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％が塩酸水溶液に溶解する実施形態を包含する。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分の重量の約２倍の塩酸水溶液を添加する。前記塩酸水溶液は、好ましくは工業用等級の塩酸、即ち約３２％塩酸水溶液であるが、他の濃度は、本発明の範囲内である。
【００３１】
本発明の範囲内において、第３の水性混合物は、内部還流温度、好ましくは内部温度８０℃〜９０℃、好ましくは８５℃〜９０℃に約３〜６時間、好ましくは４〜５時間、加熱する。選択的に、木炭を第３の水性混合物に添加し得る。好ましくは、木炭は、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分の量の約０．０５倍添加される。
【００３２】
また、本発明の範囲内において、第３の水性混合物を蒸留し、塩酸水溶液の少なくとも一部を除去して、第４の水性混合物を形成する。木炭が第３の水性混合物に添加されている場合、該木炭は好ましくは蒸留前に、例えば濾過によって除去される。６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃は、蒸留工程に有利であることが確認された。また、前記蒸留は、減圧下で行うことが好ましい。理想的には、当該圧力は、第１の水性混合物が６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃で還流する圧力であるべきである。当業者は日常的な実験を使用して、容易に前記圧力を判別し得る。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分の重量の０．５〜１倍の塩酸水溶液を除去する。
【００３３】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分は第４の水性混合物から結晶化させる。第４の水性混合物に水、特に温水の添加は、結晶化を助け得る。第４の水溶液は、ベンダムスチン塩酸塩の結晶で種添加（ｓｅｅｄｅｄ）して、第４の水性混合物からベンダムスチン塩酸塩の結晶化を支援し得る。ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分が第４の水性混合物から結晶化後、得られた懸濁液は、３５〜４５℃に２時間以下加温し、次いで好ましくは、約１５〜２５℃に１〜２時間冷却し得る。
【００３４】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分は、第４の水性混合物から、好ましくは濾過によって単離されるが、他の単離方法、例えば、デカント（ｄｅｃａｎｔｉｎｇ）を使用し得る。単離したベンダムスチン塩酸塩は、水とアセトンとで洗浄し得る。好ましくは、洗浄に使用する水とアセトンは、低温、例えば約０〜５℃である。好ましくは、単離したベンダムスチン塩酸塩を、水で少なくとも一回、好ましくは、水で３回洗浄する。単離したベンダムスチン塩酸塩をアセトンで、少なくとも一回、好ましくはアセトンで、少なくとも３回洗浄することが好ましい。
【００３５】
また、本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分は、アセトン中で加熱し、ベンダムスチン塩酸塩の第４の部分を提供する。アセトン中ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分を加熱することは、ベンダムスチンエチルエステルの除去を助けることが観察された。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩の第３の部分は、還流アセトン中で加熱される。加熱は、少なくとも１時間行うことが望ましい。前記加熱工程は、少なくとも３回、好ましくは４回、行い得る。
【００３６】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩の第４部分を分離する。好ましくは、単離は、濾過を介して行われるが、前述のように他の単離法も本発明の範囲内である。
【００３７】
また、ベンダムスチン塩酸塩の精製方法は本発明の範囲内である。これらの方法は、本明細書に記載し、または当技術分野で公知の任意の方法を使用した方法に従って調製されたベンダムスチン塩酸塩に使用し得る。それ自体本発明の方法は、塩酸水溶液中でベンダムスチン塩酸塩混合物を加熱し、混合物を形成することを含む。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩重量の約２倍の塩酸水溶液を添加する。前記塩酸水溶液は、好ましくは工業用等級の塩酸、即ち約３２％塩酸水溶液であるが、他の濃度は、本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明の範囲内において、前記混合物は、内部還流温度、好ましくは内部温度８０℃〜９０℃、好ましくは８５℃〜９０℃に約３〜６時間、好ましくは４〜５時間、加熱する。選択的に、活性炭を該混合物に添加し得る。好ましくは、木炭をベンダムスチン塩酸塩の量の約０．０５倍添加される。
【００３９】
また、本発明の範囲内において、前記混合物を蒸留し、塩酸水溶液の少なくとも一部を除去する。木炭が前記混合物に添加されている場合、木炭は好ましくは蒸留前に、例えば濾過によって除去される。６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃は、蒸留工程に有利であることが確認された。また、前記蒸留は、減圧下で行うことが好ましい。理想的には、当該圧力は、第１の水性混合物が６５℃未満か、それに等しい内部温度、好ましくは５０〜６０℃で還流する圧力であるべきである。当業者は日常的な実験を使用して、容易に前記圧力を識別し得る。好ましくは、ベンダムスチン塩酸塩の第２の部分の重量の０．５〜１倍の塩酸水溶液を除去する。
【００４０】
本発明の範囲内において、蒸留後、水を添加して、ベンダムスチン溶液を形成する。好ましくは、該水は暖かい。
【００４１】
本発明の範囲内において、ベンダムスチン塩酸塩は、ベンダムスチン溶液から結晶化させる。ベンダムスチン塩酸塩の結晶を添加してこの結晶化を支援し得る。ベンダムスチン塩酸塩が前記ベンダムスチン溶液から結晶化後、得られた懸濁液を３５〜４５℃に２時間以下加温し、次いで好ましくは、約１５〜２５℃に１〜２時間冷却し得る。
【００４２】
本発明の範囲内において、当該ベンダムスチン塩酸塩は、ベンダムスチン溶液から、好ましくは濾過によって単離されるが、他の単離方法、例えば、デカントを使用し得る。単離したベンダムスチン塩酸塩は、水とアセトンとで洗浄し得る。好ましくは、洗浄に使用する水とアセトンは、低温、例えば約０〜５℃である。好ましくは、単離したベンダムスチン塩酸塩を、水で少なくとも一回、好ましくは、水で３回洗浄する。単離したベンダムスチン塩酸塩をアセトンで、少なくとも一回、好ましくはアセトンで、少なくとも３回洗浄することが好ましい。
【００４３】
また、本発明の範囲内において、単離したベンダムスチン塩酸塩は、アセトン中で加熱される。好ましくは、前記ベンダムスチン塩酸塩は、還流アセトン中で加熱される。加熱は、少なくとも１時間行うことが望ましい。前記加熱工程は、少なくとも３回、好ましくは４回、行い得る。
【００４４】
本発明の範囲内において、前記単離したベンダムスチン塩酸塩は、濾過して、精製ベンダムスチン塩酸塩を提供し得る。
【実施例１】
【００４５】
本発明による，ＨＢＩエチルブチレートからベンダムスチン塩酸塩の調製
ＨＢＩ−エチルブチレート（分子量＝３４９．４２ｇム／モル）をクロロホルム（ＨＢＩ−エチルブチレートの量の１０倍）に溶解した。本溶液を約０〜５℃に冷却し、塩化チオニル（分子量＝１１８．９６ｇ／モル、２．１１当量）を１〜２時間かけて添加した．さらに０．２５〜１時間撹拌後、前記混合物を２５±５℃に加温し、更に２０〜２４時間撹拌した。塩酸水溶液（３２％、ＨＢＩ−エチルブチレートの量の２．８倍）を添加し、有機相を除去した。該水相を３０℃で１５〜３０分間１００〜２００ｍｂａｒで３０分間脱気した。活性炭（ＨＢＩエチルブチレート重量の０．０２倍）の塩酸水溶液（ＨＢＩエチルブチレート重量の０．２倍）懸濁液を前記水相に添加した。該混合物を１時間以内８５〜９０℃に加熱し、還流下４〜５時間攪拌した。冷却後、前記懸濁液を濾過し、塩酸水溶液（ＨＢＩエチルブチレート重量の０．２倍）でリンスした。溶媒を≦６５℃の内部温度で減圧下蒸留した。全体の塩酸の約７０％（±５％）が留去した。温（３５〜４０℃）水（ＨＢＩエチルブチレート重量の４倍の）を加えた。結晶化が３０分以内に発生しない場合には、種添加（ｓｅｅｄｉｎｇ）が必要である。結晶化後、粘稠な懸濁液を約１５〜２５℃に冷却し、１〜２時間または、≦１５〜２５℃で一晩撹拌した。生成物を濾過し、水で（０〜５℃、水の総量＝ＨＢＩエチルブチレート重量の４倍）３回及びアセトン（０〜５℃、アセトンの総量＝ＨＢＩエチルブチレート重量の４倍）で少なくとも３回洗浄した。洗浄した生成物を少なくとも１時間還流下アセトン（ＨＢＩエチルブチレート重量の２倍）で少なくとも４回処理した。熱懸濁液を≦３５℃で濾過し、固形物を≦３５〜４０℃で乾燥させた。収量＝７５±１５％のベンダムスチン塩酸塩。
【００４６】
本発明による、塩酸からベンダムスチン塩酸塩の再結晶
この方法を使用して、ＢＭ１二量体、ＢＭ１ＥＥ、ＨＰ１、およびＨＰ２のような不純物の少なくとも一部を除去し得る。
【００４７】
精製すべきベンダムスチン塩酸塩は、塩酸水溶液（ベンダムスチン塩酸塩重量の２倍）に溶解し、少なくとも４〜５時間８５℃〜９０℃に加熱した。塩酸水溶液重量の５０〜１００％を≦６５℃で減圧留去した。温水（ベンダムスチン塩酸塩重量の４倍）を加えた。必要であれば、前記混合物は、ベンダムスチン塩酸塩結晶で種添加して、ベンダムスチン塩酸塩を結晶化し得る。結晶化後、当該懸濁液は４０±５℃で０．５〜２時間攪拌し、次いで２０±５℃に冷却した。さらに２０±５℃で１時間攪拌後、生成物を濾別し、水で３回（０〜５℃、水の総量は、ベンダムスチン塩酸塩重量の４倍である）および、少なくともアセトン（０〜５℃、アセトンの総量はベンダムスチン塩酸塩重量の４倍である）で３回洗浄した。洗浄した生成物を少なくとも１時間還流下、アセトン（毎回ベンダムスチン塩酸塩重量の２倍）で４回処理した。次いで熱懸濁液を濾過し、固体を≦４０℃で乾燥させた。収量８０±１０％。
【００４８】
本発明による、塩酸／木炭からベンダムスチン塩酸塩の再結晶
この方法は、ＢＭ１二量体、ＢＭ１ＥＥ、ＨＰ１、ＨＰ２のような不純物の少なくとも一部を除去し得る。着色不純物も、この方法を用いて除去し得る。
【００４９】
精製すべきベンダムスチン塩酸塩は、塩酸水溶液（ベンダムスチン塩酸塩重量の２倍）および活性炭（ベンダムスチン塩酸塩重量の０．０５〜０．１５倍）に溶解した。この懸濁液は、少なくとも４〜５時間８５〜９０℃に加熱した。前記活性炭は、濾別され、更なる塩酸水溶液（ベンダムスチン塩酸塩重量の０．６倍）でリンスした。塩酸水溶液重量の５０〜１００％を≦６５℃で減圧留去した。温水（ベンダムスチン塩酸塩重量の４倍）を加えた。必要であれば、前記混合物は、ベンダムスチン塩酸塩結晶で種結晶化し、ベンダムスチン塩酸塩を結晶化し得る。結晶化後、当該懸濁液は４０±５℃で０．５〜２時間攪拌し、次いで２０±５℃に冷却した。２０±℃でさらに１時間攪拌後、生成物を濾別し、水で３回（０〜５℃、水の総量は、ベンダムスチン塩酸塩重量の４倍である）および、少なくとも３回アセトン（０〜５℃、アセトンの総量はベンダムスチン塩酸塩重量の４倍である）で洗浄した。洗浄した生成物を少なくとも１時間還流下、アセトン（毎回ベンダムスチン塩酸塩重量の２倍）で４回処理した。次いで熱懸濁液を濾過し、固体を≦４０℃で乾燥させた。収量８０±１０％。
【国際調査報告】
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