(57)【要約】【課題】新規なガン処置方法を提供すること。【解決手段】治療有効量のＴＨ‐３０２または他の低酸素によって活性化するプロドラッグまたはその医薬的に許容され得る塩を、治療有効量のＤＮＡの相同組換え修復（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｐａｉｒ）(HDR)をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用で、その必要性のある患者に投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンを処置する方法であって、治療有効量の下記式Ｉの化合物：
【化１】
2014509658.tif 000017
（式中、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、ＮＣＯＲ６またはＮＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、２−ハロアルキル、２−アルキルスルホニルオキシアルキル、２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、２−アリールスルホニルオキシアルキルおよび２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１は式Ｌ−Ｚ３を有し、
ＬはＣ（Ｚ１）２であり、
それぞれのＺ１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Ｌは、
【化２】
2014509658.tif 000018
であり、
Ｚ３は、
【化３】
2014509658.tif 000019
からなる群から選択される式を有する生物還元基であり、
それぞれのＸ１は独立して、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｘ２は、ＮＲ７、ＳまたはＯであり、
それぞれのＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである）
またはその医薬的に許容され得る塩を、治療有効量のＤＮＡの相同組換え修復（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｐａｉｒ）(HDR)をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用で、その必要性のある患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物がＴＨ−３０２である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ガンが、血液ガン、ＧＩＳＴ、膵臓ガンまたは肺ガンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
下記の式Ｉの化合物：
【化４】
2014509658.tif 000020
（式中、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、ＮＣＯＲ６またはＮＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、２−ハロアルキル、２−アルキルスルホニルオキシアルキル、２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、２−アリールスルホニルオキシアルキルおよび２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１は式Ｌ−Ｚ３を有し、
ＬはＣ（Ｚ１）２であり、
それぞれのＺ１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Ｌは、
【化５】
2014509658.tif 000021
であり、
Ｚ３は、
【化６】
2014509658.tif 000022
からなる群から選択される式を有する生物還元基であり、
それぞれのＸ１は独立して、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｘ２は、ＮＲ７、ＳまたはＯであり、
それぞれのＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである）
またはその医薬的に許容され得る塩と、ＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤とを含む医薬的に許容され得る製剤。  
【請求項６】
ＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項５に記載の医薬的に許容され得る製剤。
【請求項７】
式Ｉの化合物がＴＨ−３０２である、請求項５または６に記載の医薬的に許容され得る製剤。
【請求項８】
治療有効量の式Ｉの化合物を含有する、請求項５〜７のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る製剤。
【請求項９】
治療有効量のＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤を含有する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬的に許容され得る製剤。
【請求項１０】
ガンを処置するための医薬品の製造における、下記の式Ｉの化合物：
【化７】
2014509658.tif 000023
（式中、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、ＮＣＯＲ６またはＮＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、２−ハロアルキル、２−アルキルスルホニルオキシアルキル、２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、２−アリールスルホニルオキシアルキルおよび２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１は式Ｌ−Ｚ３を有し、
ＬはＣ（Ｚ１）２であり、
それぞれのＺ１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Ｌは、
【化８】
2014509658.tif 000024
であり、
Ｚ３は、
【化９】
2014509658.tif 000025
からなる群から選択される式を有する生物還元基であり、
それぞれのＸ１は独立して、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｘ２は、ＮＲ７、ＳまたはＯであり、
それぞれのＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである）
またはその医薬的に許容され得る塩の、ＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤との併用での使用。
【請求項１１】
ＤＮＡの相同組換え修復をダウンレギュレーションまたは阻害する薬理学的薬剤が、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物がＴＨ−３０２である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
ガンが、血液ガン、ＧＩＳＴ、膵臓ガンまたは肺ガンである、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６１／４７０，９２１号（２０１１年４月１日出願）の米国特許法第１１９条（ｅ）の下で優先権を主張する（その内容は参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【０００２】
本発明は、低酸素活性化プロドラッグおよび相同組換え修復（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｐａｉｒ）阻害剤を用いた併用ガン処置に関連する。
【背景技術】
【０００３】
ＴＨ−３０２は、ガンを処置するための臨床開発段階にある低酸素活性化プロドラッグである。ＰＣＴ公開番号２００７／００２９３１（特許文献１）、同２００８／０８３１０１（特許文献２）、同２０１０／０４８３３０（特許文献３）、同２０１２／００６０３２（特許文献４）および同２０１２／００９２８８（特許文献５）、ならびに、米国特許出願第６１／４７５，８４４号（２０１１年４月１５日出願、特許文献６）を参照のこと（それぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる）。ＴＨ−３０２は低酸素条件下においてＤＮＡ架橋性のブロモ−イソホスホラミダートマスタード（Ｂｒ−ＩＰＭ）を遊離する。ＴＨ−３０２は、ＤＮＡの架橋をもたらすＤＮＡアルキル化がその作用機構に含まれる低酸素活性化プロドラッグ（ＨＡＰ）である。有望な報告が、単独療法および他の抗ガン剤との併用療法の両方で、ＴＨ−３０２の抗ガン有効性に関する臨床試験から得られている一方で、ＴＨ−３０２および他の低酸素活性化プロドラッグを使用するガン処置の有効性を増大させることが依然として求められている。本発明は、この要求を満たすものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報第２００７／００２９３１号
【特許文献２】国際公開公報第２００８／０８３１０１号
【特許文献３】国際公開公報第２０１０／０４８３３０号
【特許文献４】国際公開公報第２０１２／００６０３２号
【特許文献５】国際公開公報第２０１２／００９２８８号
【特許文献６】米国特許出願第６１／４７５，８４４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、低酸素活性化プロドラッグおよび相同組換え修復（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｒｅｐａｉｒ）阻害剤を用いた併用ガン処置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの局面において、本発明は、ＴＨ−３０２、または、同一もしくは類似の作用機構を有する別の低酸素活性化プロドラッグを用いてガンを処置する方法であって、治療有効量のＴＨ−３０２または別の低酸素活性化プロドラッグを、治療有効量のＤＮＡの相同組換え修復（ＨＤＲ）をダウンレギュレーション（または阻害）する薬物（ＦＤＡまたは別の規制当局により承認された薬物を含む）（これは本明細書中では「ＨＤＲ阻害剤」ということがある）との併用で投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
様々な実施態様において、低酸素活性化プロドラッグは、下記式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩である：
【化１】
2014509658.tif 000002
（式中、
Ｙ２は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、ＮＣＯＲ６またはＮＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、２−ハロアルキル、２−アルキルスルホニルオキシアルキル、２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキル、２−アリールスルホニルオキシアルキルおよび２−ヘテロアルキルスルホニルオキシアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１は式Ｌ−Ｚ３を有し、
ＬはＣ（Ｚ１）２であり、
それぞれのＺ１は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり、
または、Ｌは、
【化２】
2014509658.tif 000003
であり、
Ｚ３は、
【化３】
2014509658.tif 000004
からなる群から選択される式を有する生物還元基であり、
それぞれのＸ１は独立して、ＮまたはＣＲ８であり、
Ｘ２は、ＮＲ７、ＳまたはＯであり、
それぞれのＲ７は独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
かつ、Ｒ８は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アリール、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアシル、アロイルまたはヘテロアロイルである）。様々な態様において、本発明の方法に使用される化合物は、ＴＨ−２８１、ＴＨ−３０２、およびＴＨ−３０８（その構造は、下記に示される）からなる群より選択される式Ｉの化合物である。
【０００８】
１つの実施態様において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２である。様々な態様において、ＴＨ−３０２は、国際公開公報第２００７／００２９３１号、第２００８／０８３１０１号、２０１０／０４８３３０号、第２０１２／００６０３２号、および第２０１２／００９２８８号、および米国特許出願第６１／４７５，８４４号（２０１１年４月１５日出願）（これらの文献のそれぞれは、本明細書に参照によって援用されている（組み込まれている）。いくつかの態様において、ＴＨ−３０２は、２４０ｍｇ／ｍ２または３４０ｍｇ／ｍ２の用量で週１回、典型的には、４週のサイクルで、ＴＨ−３０２が、第１、８および１５日目に投与される。
【０００９】
他の態様において、低酸素活性化プロドラッグは、ＰＲ１０４、ＡＱ４Ｎ、チラパザミン、またはＣＥＮ―２０９である。
【００１０】
様々な態様において、本発明の方法で使用されるＨＤＲ阻害剤は、プロテオソーム阻害剤（限定はされないがボルテゾミブを含む）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（限定はされないが、ＳａＨａとしても知られているボリノスタットを含む）、およびチロシンキナーゼ阻害剤（限定はされないが、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブを含む）からなる群より選択される。
【００１１】
様々な態様において、処置される患者は、ＨＤＲ活性のレベルが低いガンを有すると同定された患者である。本発明によって示されるように、細胞中のＨＤＲ活性が低いと、ＴＨ−３０２または他の同様の機構による低酸素活性化プロドラッグによる治療に対して、そのガンは感受性が高く、細胞中のＨＤＲ活性が高いほど、ＴＨ−３０２またはその他の低酸素活性化プロドラッグによる処置に対して、ガンは感受性が低い。しかし、反対に、ＨＤＲ活性レベルが高い患者は、ＨＤＲ阻害剤を排除した低酸素活性化プロドラッグを含む処置と比較して、本発明の方法によって利益を享受する。従って、本発明の方法による治療に適する患者には、ＨＤＲ活性の検出できるレベルのガンを有する患者を含む。本発明の方法には、公知のＨＤＲ活性の評価の為の方法の使用が適する。
【００１２】
様々な態様において、本発明では、ガンの処置の方法が提供される。このような方法は、式Iの化合物の治療有効量を、治療有効量のＨＤＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、ＨＤＲ阻害剤は、限定はされないが、ボルテゾミブ、ボリノスタット、イマチニブ、ゲフィチニブまたはエルロチニブからなる群より選択される。所定の態様において、化学式Iの化合物は、ＴＨ−３０２である。様々な態様において、低酸素活性化プロドラッグおよびＨＤＲ阻害剤に加えて、抗がん剤が投与される。いくつかの実施態様において、この追加的な薬剤は、ドセタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、またはペメトレキセドである。
【００１３】
いくつかの態様において、ガンは、白血病、リンパ腫、などのような血液ガン、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、膵臓ガン、肉腫、または肺ガンである。本発明のこれらおよび他のガンは、ここに記載されている。いくつかの態様において、ガンは、白血病やリンパ腫のような血液のガンではない固形ガンである。
【００１４】
他の態様では、本発明は、本発明の方法での使用に適切な医薬的に許容し得る調剤およびユニット用量を提供する。１つの態様において、低酸素活性化プロドラッグおよびＨＤＲ阻害剤は、別々に調合され、別々のユニット用量形態となる。他の態様では、低酸素活性化プロドラッグおよびＨＤＲ阻害剤は、一緒に調合され、混合剤または他の組み合わせの薬学的な調剤としておよび組み合わせのユニット用量形態として調剤される。様々な態様において、調剤中およびユニット用量形態中の低酸素活性化プロドラッグは、ＴＨ−３０２である。いくつかの態様において、医薬的に許容できる調合剤およびユニット用量形態は、さらに、少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む。適切な医薬的に許容され得る賦形剤は当業者に公知である。
【００１５】
所定の態様では、医薬的に許容され得る調剤およびユニット用量形態は、治療上有効量の式Iの化合物、例えば、ＴＨ−３０２を含む。ある他の態様では、医薬的に許容され得る調剤およびユニット用量形態は、さらに、治療上有効量のＨＤＲ阻害剤を含む。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によって、抗ガン活性および／または治療効果を有するＴＨ−３０２を投与するための新しい方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本技術の実施には、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来技術（これらは当該技術分野の技能の範囲内である）の使用が含まれる。
【００１８】
定義
本明細書および下記の特許請求の範囲では、下記の意味を有することが定義されるものとする数多くの用語が参照されるであろう。すべての数値設計（例えば、ｐＨ、温度、時間、濃度および重量）は、それぞれの範囲を含めて、典型的には、０．１、１．０または１０．０の刻みによる（＋）または（−）の変動を必要に応じて有し得る概数である。すべての数値設定は、用語「約」が先行するとして理解され得る。本明細書中に記載される試薬は例示であり、当該試薬の同等物がこの技術分野では知られ得る。
【００１９】
単数形態（“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”）は、文脈が明らかに示す場合を除き、複数の言及物を包含する。
【００２０】
用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含む）は、示された要素はどれもが必ず含まれ、かつ、他の要素が場合により含まれ得ることを意味する。“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ”（から本質的になる）は、示された要素はどれもが必ず含まれ、列挙された要素の基本的かつ新規な特徴に実質的な影響を与えるかもしれない要素は除外され、そして、他の要素が場合により含まれ得ることを意味する。“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ”（からなる）は、列挙される要素とは異なるすべての要素が除外されることを意味する。これらの用語のそれぞれによって定義される実施形態が本発明の範囲に含まれる。
【００２１】
式Ｉに関連するある特定の用語を下記において定義する。
【００２２】
「アシル」は−ＣＯ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００２３】
「アロイル」は−ＣＯ−アリールをいい、ここで、アリールは本明細書中で定義される通りである。
【００２４】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００２５】
「アルケニル」は、接頭辞において示される数の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を含有するが、最大でも３つの二重結合を含有する線状の一価の炭化水素基または分岐した一価の炭化水素基をいう。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルには、エテニル、プロペニルおよび１，３−ブタジエニルなどが含まれる。アルケニルは場合により、様々な置換基により置換されることが可能であり、そのような置換基には、例えば、重水素（“Ｄ”）、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エチニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニルオキシまたはヘテロアルキルスルホニルオキシ、および、アリールスルホニルオキシまたはヘテロアリールスルホニルオキシが含まれる。
【００２６】
「アルキル」は、接頭辞において示される数の炭素原子を有する線状の一価の飽和炭化水素基または分岐した一価の飽和炭化水素基をいう。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合により、様々な置換基により置換されることが可能であり、そのような置換基には、例えば、重水素（“Ｄ”）、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エテニル、エチニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロアルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはヘテロアリールスルホニルオキシが含まれる。
【００２７】
（Ｃ１〜Ｃｑｑ）、Ｃ１〜ｑｑおよびＣ１〜Ｃｑｑ（式中、ｑｑは２〜２０の整数である）の各接頭辞は同じ意味を有する。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチルなどが含まれる。本明細書中における定義のそれぞれ（例えば、アルキル、アルケニル、アルコキシなど）について、接頭辞が、アルキル部分における主鎖炭素原子の数を示すために含まれないとき、その基または部分は６個以下の主鎖炭素原子を有することになる。
【００２８】
「アルキルアミノ」またはモノ−アルキルアミノは−ＮＨ−アルキルをいい、ここで、アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００２９】
「アルキニル」は、接頭辞において示される数の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１つの三重結合を含有するが、最大でも２つの三重結合を含有する線状の一価の炭化水素基または分岐した一価の炭化水素基をいう。例えば、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルには、エチニルおよびプロピニルなどが含まれる。アルキニルは場合により、様々な置換基により置換されることが可能であり、そのような置換基には、例えば、重水素（“Ｄ”）、ヒドロキシル、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ハロ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルエーテル、シアノ、ニトロ、エテニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボキサミド、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミドまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホニルオキシまたはヘテロアルキルスルホニルオキシ、および、アリールスルホニルオキシまたはヘテロアリールスルホニルオキシが含まれる。
【００３０】
「アリール」は、１個〜８個の置換基により独立して置換される、例えば、重水素（“Ｄ”）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲｘＲｙ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルから選択される）から選択される５個の置換基のうちの１個、２個、３個、４個により独立して置換される、６個〜１０個の環原子からなる一価の単環芳香族炭化水素基または二環芳香族炭化水素基をいう。１つの実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、アリールの用語には、フェニル、ビフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、ならびに、それらの置換された形態が含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３個〜７個の環原子からなる一価の環式炭化水素基をいう。シクロアルキル基は１つ以上の二重結合を有することができ、かつ、アルキル、場合により置換されるフェニル、または、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ（式中、Ｒｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたは場合により置換されるフェニルである）から選択される１個、２個、３個または４個の置換基により独立して置換されることもまた可能である。より具体的には、シクロアルキルの用語には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキサミドシクロヘキセニルおよび２−ジメチルアミノカルボニル−シクロヘキシルなどが含まれる。
【００３２】
「ジアルキルアミノ」またはジ−アルキルアミノは−Ｎ（アルキル）２をいい、ここで、アルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００３３】
「ヘテロアルキル」は、シアノ、−ＯＲｗ、−ＮＲｘＲｙおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲｚ（式中、ｐは０〜２の整数である）から独立して選択される１個、２個または３個の置換基を有する本明細書中で定義されるようなアルキル基をいい、ヘテロアルキル基の結合点がヘテロアルキル基の炭素原子を介してであることが理解される。Ｒｗは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、または、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイルである。Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリールまたはアラアルキル（ａｒａａｌｋｙｌ）である。Ｒｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノアルキルカルバモイルもしくはジアルキルカルバモイル、または、アルキルスルホニルである。Ｒｚは、水素（ただしｐは０である）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アラアルキル、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルである。代表的な例には、例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、２−シアノエチルおよび２−メチルスルホニル−エチルが含まれる。上記のそれぞれについて、Ｒｗ、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚはさらに、アミノ、ハロ、フルオロ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ＯＨまたはアルコキシによって置換されることが可能である。加えて、炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０）は、シアノ部分、−ＯＲｗ部分、−ＮＲｘＲｙ部分または−Ｓ（Ｏ）ｐＲｚ部分を除いたヘテロアルキル基の部分における炭素原子の総数をいう。１つの実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【００３４】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１つの芳香族環を有する、５個〜１２個の環原子からなる一価の単環基、二環基または三環基をいい、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上であることが理解される。ヘテロアリール環は場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲｘＲｙ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される１個〜８個の置換基（好ましくは、１個、２個、３個または４個の置換基）により独立して置換される。１つの実施形態において、ＲｘおよびＲｙは一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。より具体的には、ヘテロアリールの用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ピロロピリミジニル、インドリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ピロロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、ピラゾロテトラジニル、ヘキサアザ−インデニル（ｈｅｘａａｚａ−ｉｎｄｅｎｌｙ）およびヘプタアザ−インデニル、ならびに、これらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。別途示される場合を除き、環内におけるヘテロ原子の配置は、構成する環原子に特徴的な結合によって許容される配置であれば、どれもが可能である。
【００３５】
「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」は、１個〜４個の環原子が、Ｏ、ＮＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、Ｐ（＝Ｏ）ＯＲｗまたはＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残る環原子がＣであり、ここで、１個または２個のＣ原子が場合により、カルボニル基によって置換されることが可能である、３個〜８個の環原子からなる飽和または不飽和の非芳香族環式基をいう。ヘテロシクリル環は場合により、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲｘＲｙ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素またはアルキルであり、ＲｘおよびＲｙは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルである）から選択される１個、２個、３個または４個の置換基により独立して置換されることが可能である。より具体的には、ヘテロシクリルの用語には、テトラヒドロピラニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、２−ピロリドン−１−イル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１Δ６−チオピラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、イミダゾリニル、ピペラジニルおよびピペリジン−２−イル、ならびに、これらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えば、Ｃ３〜Ｃ１０）は、当該数のヘテロ原子を除いたシクロヘテロアルキル基またはヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を示す。
【００３６】
「ヘテロアシル」は−ＣＯ−ヘテロアルキルをいい、ここで、ヘテロアルキルは本明細書中で定義される通りである。
【００３７】
「ヘテロアロイル」は−ＣＯ−ヘテロアリールをいい、ここで、ヘテロアリールは本明細書中で定義される通りである。
【００３８】
「Ｒｓｕｌスルホニルオキシ」はＲｓｕｌ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−をいい、これには、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロアルキルスルホニルオキシ、シクロアルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクリルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシおよびヘテロアリールスルホニルオキシが含まれ、ここで、Ｒｓｕｌがそれぞれ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールであり、かつ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは本明細書中で定義される通りである。アルキルスルホニルオキシの例には、Ｍｅ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、Ｅｔ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−およびＣＦ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−などが含まれ、アリールスルホニルオキシの例には、下記のものが含まれる：
【化４】
2014509658.tif 000005
式中、Ｒａｒは、Ｈ、メチルまたはブロモである。
【００３９】
「置換基」は、上記基のそれぞれの定義において特に記載される置換基とともに、重水素、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、ペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される置換基であって、ゼロから当該基における開いている結合価の総数にまで及ぶ数での置換基をいい、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、非置換のアリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１〜４アルキル、ならびに、非置換アリールオキシ−Ｃ１〜４アルキル、１個〜３個のハロゲンにより置換されるアリール、非置換のＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ基もしくはＣ１〜８チオアルコキシ基、または、非置換アリール−Ｃ１〜４アルキル基から選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合するとき、Ｒ’およびＲ’’はその窒素原子と一緒になって、３員環、４員環、５員環、６員環または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することが意味される。他の好適な置換基には、１個〜４個の炭素原子のアルキレン鎖によって環原子に結合する上記アリール置換基のそれぞれが含まれる。アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つが場合により、式−Ｔ２−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ３−（式中、Ｔ２およびＵ３は独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基により置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つが場合により、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基により置き換えられ得る。そのように形成される新しい環の単結合のうちの１つが場合により、二重結合により置き換えられ得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基のうちの２つが場合により、式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ５−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｓおよびｔは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ５は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基により置き換えられ得る。−ＮＲ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または非置換Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００４０】
本発明において利用されるいくつかの化合物は、非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体（例えば、別々のエナンチオマー）はすべてが、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の化合物はまた、非天然割合の原子同位体を、当該化合物を構成する原子の１つ以上において含有し得る。例えば、本発明の化合物は、放射性同位体により、例えば、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などにより放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体変化体は、それらが放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲に包含されることが意図される。
【００４１】
本発明に関連する他の用語が下記において定義される。
【００４２】
患者に薬物を「投与する」または患者への薬物「の投与」（およびこの表現の文法的等価表現）は、直接的投与（これは、医療専門家による患者への投与であってもよく、または、自己投与であってもよい）および／または間接的投与（これは、薬物を処方するという行為であってもよい）をいう。例えば、薬物を自己投与することを患者に指示し、かつ／または、患者に薬物の処方箋を与える医師は、薬物を患者に投与している。
【００４３】
「ガン」は、成長が潜在的には制限されない悪性の固形腫瘍、同様にまた、浸潤によって局所的に、また、転移によって全身に広がり得る、骨髄のガン幹細胞に由来し得る様々な血液ガンをいう。ガンの例には、副腎、骨、脳、乳房、気管支、結腸および／または直腸、胆嚢、胃腸管、頭部および頸部、腎臓、咽頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、副甲状腺、皮膚、胃ならびに甲状腺のガンが含まれるが、これらに限定されない。ガンの他の例には、腺ガン、腺腫、基底細胞ガン、子宮頸部異形成および上皮内ガン、ユーイング肉腫、類表皮ガン、巨細胞腫、多形神経膠芽細胞腫、毛様細胞腫瘍、腸神経節神経腫、増殖性角膜神経腫瘍、膵島細胞ガン、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性黒色腫、悪性高カルシウム血症、マルファン症候群様体質腫瘍、髄様ガン、転移性皮膚ガン、粘膜神経腫、骨髄異形成（ｍｙｅｌｏｄｉｓｐｌａｓｔｉｃ）症候群、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、骨原性肉腫および他の肉腫、卵巣腫瘍、クロム親和性細胞腫、真性赤血球増加症（ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｒｍｉａ  ｖｅｒａ）、原発性脳腫瘍、小細胞肺腫瘍、潰瘍化型および乳頭型の両方の扁平上皮ガン、セミノーマ、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍または腎細胞ガン、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ  ｃｅｌｌ  ｓａｒｃｏｍａ）、ならびに、ウィルムス腫瘍が含まれる。ガンの例にはまた、星状膠細胞腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠腫または神経膠芽細胞腫、腎細胞ガン（ＲＣＣ）、肝細胞ガン（ＨＣＣ）および膵臓神経内分泌ガンが含まれる。
【００４４】
「併用療法」または「併用処置」は、ガンを処置するために、２つ以上の薬物を治療において使用すること、すなわち、本明細書中に記載されるような低酸素活性化プロドラッグを１つ以上のＨＤＲ阻害剤および場合により他の抗ガン剤（１つまたは複数）と一緒に使用することをいう。「併用」での投与は、２つ以上の薬剤（例えば、ガンを処置することについては、低酸素活性化プロドラッグおよびＨＤＲ阻害剤、そして、場合により、１つ以上の抗ガン剤）が、両者の薬理学的効果が同時に患者において明白であるいずれかの様式で投与されることをいう。したがって、併用での投与は、単一の医薬組成物、同じ投薬形態物もしくは同じ投与経路が両方の薬剤の投与のために使用されること、または、上記２つの薬剤が正確に同時に投与されることを必要としない。例えば、また、限定されないが、ＨＤＲ阻害剤が併用療法として本発明による低酸素活性化プロドラッグと一緒に投与され得ることが意図される。
【００４５】
「過剰増殖性疾患」は、細胞の過剰増殖（例えば、細胞増殖の異常に増大した速度および量）によって特徴づけられる疾患をいう。ガンは過剰増殖性疾患の１つである。ガン以外の過剰増殖性疾患の例には、アレルギー性血管炎およびアレルギー性肉芽腫症（チャーグ・ストラウス病）、石綿症、喘息、萎縮性胃炎、良性前立腺肥大、水疱性類天疱瘡、セリアック病、慢性気管支炎および慢性閉塞性気道疾患、慢性副鼻腔炎、クローン病、脱髄性神経障害、皮膚筋炎、湿疹（アトピー性皮膚炎を含む）、エウスタキオ（ｅｕｓｔａｃｈｅａｎ）管疾患、巨細胞性動脈炎、移植片拒絶、過敏性肺炎、過敏性血管炎（ヘノッホ・シェンライン紫斑病）、刺激性皮膚炎、炎症性溶血性貧血、炎症性好中球減少症、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、鼻ポリープ、鼻涙管疾患、新生物性脈管炎、膵炎、尋常性天疱瘡、原発性糸球体腎炎、乾癬、歯周病、多発性嚢胞腎疾患、結節性多発動脈炎、多発性血管炎（ｐｏｌｙａｎｇｉｔｉｓ）オーバーラップ症候群、原発性硬化性胆管炎、関節リウマチ、血清病、手術癒着、狭窄または再狭窄、強膜炎、強皮症、胆管の狭窄、狭窄症（十二指腸、小腸および結腸の狭窄）、珪肺症および他の形態の塵肺症、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎、結合組織障害に伴う脈管炎、補体系の先天性欠乏症に伴う脈管炎、中枢神経系の脈管炎、ならびに、ヴェーゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
「低酸素活性化プロドラッグ」は、酸素正常状態のもとでは低酸素下もしくは無酸素下よりも活性が小さいか、または、活性がない薬物をいう。低酸素活性化プロドラッグには、限定されないが、一電子転移酵素（例えば、シトクロームＰ４５０レダクターゼなど）および二電子転移酵素（またはヒドリド転移）酵素を含めて、様々な還元剤および還元酵素によって活性化される薬物が含まれる（米国特許出願公開第２００５／０２５６１９１号、同第２００７／００３２４５５号および同第２００９／０１３６５２１号、ならびに、ＰＣＴ公開番号２０００／０６４８６４、同２００４／０８７０７５および同２００７／００２９３１を参照のこと。それぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる）。本発明の方法において有用である低酸素活性化プロドラッグには、式Ｉの化合物（これには、その式によって定義されるように、Ｚ３が２−ニトロイミダゾール部分である化合物が含まれるが、これに限定されない）、同様にまた、ＨＤＲ系によって修復可能なＤＮＡ損傷を誘導する他の低酸素活性化プロドラッグが含まれる。本発明の方法において有用である特定の低酸素活性化プロドラッグの例には、限定されないが、ＴＨ−２８１、ＴＨ−３０２およびＴＨ−３０８が含まれる。ＴＨ−３０２および式Ｉの他の化合物を合成する方法、配合する方法および使用する方法が、ＰＣＴ公開番号２００７／００２９３１、同２００８／０８３１０１、同２０１０／０４８３３０、同２０１２／００６０３２および同２０１２／００９２８８、ならびに、米国特許出願第６１／４７５，８４４号（１１年４月１５日出願）（１５  Ａｐｒ．１１）に記載される（それぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる）。他の低酸素活性化プロドラッグの例には、限定されないが、ＰＲ１０４、ＡＱ４Ｎ、ＣＥＮ−２０９（これはまた、ＳＮ３００００として知られている）およびチラパザミンが含まれる。ＰＲ１０４を合成する方法が米国特許出願公開第２００７／００３２４５５号に記載される（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。チラパザミン、ＣＥＮ−２０９およびＡＱ４Ｎを作製するための様々な方法が当業者には広く知られている。
【００４７】
「患者」または「対象」は哺乳動物（特にヒト）をいい、したがって、これには、獣医学および研究において関心のある動物、例えば、ガンまたは別の過剰増殖性疾患を有するサル、ウシ、ウマ、イヌ、ネコおよび齧歯類などが含まれる。
【００４８】
「医薬的に許容され得る」は、本発明に従って患者に投与するために好適である安全かつ無毒性の物質をいう。
【００４９】
「医薬的に許容され得る塩」は、この技術分野では広く知られている様々な有機対イオンおよび無機対イオンに由来する医薬的に許容され得る塩をいい、そのような塩は、分子が酸性の官能性を含有するときには、例としてのみであるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムを含み、分子が塩基性の官能性を含有するときには、有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩などを含む。好適な塩には、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（２００２）に記載される塩が含まれる。
【００５０】
ＴＨ３０２またはＴＨ−３０２は、下記式：
【化５】
2014509658.tif 000006
の化合物をいい、その医薬的に許容され得る塩を包含する。ＴＨ−３０２の作用機構と同一または類似の作用機構を有する化合物には、ＤＮＡをアルキル化することができる他の低酸素活性化プロドラッグが含まれる；その限定されない例には、ＴＨ−２８１およびＴＨ−３０８が含まれる。
【００５１】
ＴＨ２８１またはＴＨ−２８１は、下記式：
【化６】
2014509658.tif 000007
の化合物をいい、その医薬的に許容され得る塩を包含する。
【００５２】
ＴＨ３０８またはＴＨ−３０８は、下記式：
【化７】
2014509658.tif 000008
の化合物をいい、その医薬的に許容され得る塩を包含する。
【００５３】
薬物または薬剤の「治療有効量」は、ガンまたは別の過剰増殖性疾患を有する患者に投与されたとき、その意図された治療効果（例えば、当該患者におけるガンまたは別の過剰増殖性疾患の１つ以上の症状発現の軽減、改善、緩和または除去）を有するであろう薬物または薬剤の量をいう。治療効果は１回の服用によって生じるとは限らず、一連の服用の後でのみ生じる場合がある。したがって、治療有効量を１回以上の投与によって投与することができる。
【００５４】
状態もしくは患者を「処置する」、または、状態もしくは患者の「処置」は、臨床結果を含めて、有益な結果または所望される結果を得るための工程を取ることをいう。本発明の目的のために、有益な臨床結果または所望される臨床結果には、ガンまたは別の過剰増殖性疾患の１つ以上の症状の軽減または改善（条件つき生存、および、腫瘍量もしくは腫瘍体積の低下を含む）；疾患の範囲を小さくすること；疾患の進行を遅らせるか、もしくは遅くすること；疾患状態の改善、緩和もしくは安定化；または他の有益な結果が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
ＴＨ−３０２は、ＤＮＡの架橋をもたらすＤＮＡアルキル化がその作用機構に含まれる低酸素活性化プロドラッグである。本発明は、ＴＨ−３０２の活性がＨＤＲ障害細胞（ＨＤＲ阻害剤により処置されたそのようなモデルガン細胞）において強化され（下記の表８を参照のこと）、これに対して、他のＤＮＡ修復プロセスの阻害（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤による阻害）はＴＨ−３０２の活性を強化することができなかった（下記の表２、表４、表６および表７を参照のこと）という発見から一部が生じた。
【００５６】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２、および、（ＨＤＲ系を介して修復可能なＤＮＡ損傷を誘導する）同一の作用機構を有する他の低酸素活性化プロドラッグ）を用いてガンを処置する新しい方法を提供する。一部の実施形態において、そのような方法は、（本明細書中および上記の特許出願において記載されるような）抗腫瘍効果を有することが知られている用量および頻度でのＴＨ−３０２を、ＨＤＲをダウンレギュレーション（または阻害）する薬理学的薬剤（１つまたは複数）（ＦＤＡおよび他の規制当局により承認された薬物を含む）との併用で投与することを含む。そのような薬剤には、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、これはまた、ＳａＨａとして知られている）およびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
したがって、本発明は、現在使用されている方法を上回る高まった抗ガン活性および／または治療指数を提供するためにＴＨ−３０２を投与するための新しい方法を提供する。相同組換えＤＮＡ修復を作用機構の一部またはすべてとしてダウンレギュレーションする薬剤の臨床での組み合わせが本発明によって提供される。１つの実施形態において、ＨＤＲ阻害剤が最初に投与され、その後、ＴＨ−３０２が投与される（これは、限定されないが、修復阻害剤の投与が完了した２時間後以降を含む）。別の実施形態において、ＨＤＲ阻害剤およびＴＨ−３０２が同時に投与される。ほとんどの実施形態において、それぞれの薬物の多数回の投与が治療のなかで用いられる。例示的な投与スケジュールがより詳しくは下記において記載される。
【００５８】
低酸素活性化プロドラッグの投与
１つの局面において、本発明は、ガンを処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの低酸素活性化プロドラッグおよび治療有効量のＨＤＲ阻害剤を、そのような処置を必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態において、この併用療法は、ＨＤＲ阻害剤または式Ｉの低酸素活性化プロドラッグにより以前に処置されたことがある患者に施されるが、ガンが治療にかかわらず進行し続けているか、または、治療がガンの進行のために中断されている。他の実施形態において、患者は、何らかの抗ガン薬物により以前に処置されたことがない。他の実施形態において、患者は、ＨＤＲ阻害剤または式Ｉの低酸素活性化プロドラッグとは異なる抗ガン薬物により以前に処置されたことがある。
【００５９】
１つの実施形態において、式Ｉの低酸素活性化プロドラッグが、ＴＨ−２８１、ＴＨ−３０２およびＴＨ−３０８からなる群から選択される。１つの実施形態において、投与される低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２である。様々な実施形態において、ＴＨ−３０２または他の式Ｉの低酸素活性化プロドラッグが、１日に１回、３日毎に１回、週に１回、または、３週間毎に１回で投与される。１つの実施形態において、ＴＨ−３０２または他の式Ｉの低酸素活性化プロドラッグが非経口で投与される。別の実施形態において、ＴＨ−３０２または他の低酸素活性化プロドラッグが経口投与される（米国仮特許出願第６１／４７５，８４４号（２０１１年４月１５日出願）を参照のこと。これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
【００６０】
１つの実施形態において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２であり、これは約１２０ｍｇ／ｍ２〜約４６０ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される。一部の実施形態において、ＴＨ−３０２の１日用量が単回服用で５日間連続して投与され、その後、２日間はＴＨ−３０２の投与が行われない（すなわち、１週間サイクルの治療）。そのような１週間サイクルの治療をさらに１サイクル〜３サイクル繰り返すことができ、その後、１週間〜３週間は薬物投与が行われない。この処置レジメンが１回または複数回繰り返され得る。投与が低頻度であるほど、投与される式Ｉの低酸素活性化プロドラッグの１日用量が大きくなり得る。
【００６１】
１つの実施形態において、ＴＨ−３０２または別の低酸素活性化プロドラッグが週に１回投与される。１つの実施形態において、ＴＨ−３０２の治療有効量が、約４８０ｍｇ／ｍ２〜約６７０ｍｇ／ｍ２の週に１回の用量、または、例えば、５７５ｍｇ／ｍ２の週に１回の用量である。別の実施形態において、ＴＨ−３０２の治療有効量が、３週間のサイクルの１日目および８日目に投与される約２４０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の１日用量である。
【００６２】
様々な実施形態において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２であり、これは、週に１回与えられるか、または、１週間の休薬、その後、３週間の投薬の治療スケジュールとして、または、３週間の投薬、その後、１週間の休薬のスケジュールとして与えられる約２４０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２もしくは約５７５ｍｇ／ｍ２の用量で約３０分間にわたって静脈内投与される。様々な実施形態において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２であり、これは、２８日サイクルの８日目、１５日目および２２日目に投与される。別の実施形態において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２であり、これは、４２日サイクルの８日目、１５日目および２２日目に投与される。
【００６３】
様々な実施形態において、低酸素活性化プロドラッグはＴＨ−３０２であり、これは、Ｑ２週（２週間毎に１回）で与えられる約２４０ｍｇ／ｍ２〜約４８０ｍｇ／ｍ２の用量で、または、４週間サイクルの１日目、８日目および１５日目に投与される約２４０ｍｇ／ｍ２もしくは３４０ｍｇ／ｍ２の用量で約３０分間〜約６０分間にわたって静脈内投与される。別の実施形態において、そのようなスケジュールが、例えば、脳のガンまたは他のガンを処置するために、手術後に用いられる。
【００６４】
ＨＤＲ阻害剤が本発明による低酸素活性化プロドラッグと組み合わされるとき、ＨＤＲ阻害剤は、本明細書中下記で開示されるような量および服用頻度で、または、本開示を考慮して当業者には明らかである量および頻度で、または、ガンの処置における使用についてＦＤＡもしくは他の規制当局によって承認される量および頻度で投与されることが意図される。
【００６５】
１つの実施形態において、患者の処置されるガンは、第一選択、第二選択または第三選択の処置に対して治療抵抗性である転移性ガンまたは難治性ガンおよび／もしくは再発ガンである。別の実施形態において、処置は、第一選択、第二選択または第三選択の処置である。本明細書中で使用される場合、表現「第一選択」または「第二選択」または「第三選択」は、患者が受ける処置の順序をいう。第一選択の処置レジメンは、最初に施される処置であり、これに対して、第二選択または第三選択の処置は、第一選択の治療の後で、または、第二選択の処置の後でそれぞれ施される。したがって、第一選択の処置は、疾患または状態のための最初の処置である。ガン患者において、一次処置として、手術、化学療法、放射線治療、または、これらの治療の組み合わせが可能である。第一選択の処置はまた、一次治療または一次処置として当業者には示される。典型的には、患者には、その後の化学療法レジメンが与えられる。これは、その患者が第一選択の治療に対する肯定的な臨床応答を示さなかったか、もしくは、準臨床的な応答を示しただけであったか、または、第一選択の処置が中断されたからである。
【００６６】
別の局面において、本発明の処置方法は、ガン以外の過剰増殖性疾患を処置するために使用される。
【００６７】
低酸素活性化プロドラッグの調製方法および医薬組成物、ならびに、式Ｉの様々な低酸素活性化プロドラッグを投与することによってガンを処置する他の方法が、Ｄｕａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、２４１２〜２４２０、ならびに、ＰＣＴ公開番号２００７／００２９３１、同２００８／０８３１０１、同２０１０／０４８３３０、同２０１２／００６０３２および同２０１２／００９２８８に記載される（それぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる）。本発明の方法との併用で使用され得る、ガンを処置する他の方法が当業者には知られており、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｏｒａｄｅｌｌ、ＮＪの２０１０年版またはより最近版；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（編者：Ｈａｒｄｍａｎら、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＵＳ）、２０１１、第１２版）に見出される製品説明書、ならびに、米国食品医薬品局の刊行物およびＮＣＣＮガイドライン（全米総合ガン情報ネットワーク）に記載される。そのような方法は、本発明の処置方法を実施するために、本開示を考慮して当業者によって適切に変更することができる。
【００６８】
１つの実施形態において、ＴＨ−３０２が１００ｍｇバイアルにおいて提供され、凍結乾燥され、Ｄ５Ｗに溶解され、注入ポンプを介しておよそ３０分間〜６０分間にわたって静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。注入体積は、注入期間中に与えられる総用量（ｍｇの単位）に依存する。約１０００ｍｇ未満が注入される場合、約５００ｍＬのＤ５Ｗが注入のために使用される。総用量が約１０００ｍｇを超える場合、約１０００ｍＬのＤ５Ｗが注入のために使用される。
【００６９】
ＨＤＲ阻害剤およびその投与
いくつかの実施形態において、ボルテゾミブ（プロテオソーム阻害剤）が本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、ボルテゾミブと、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２または別の低酸素活性化プロドラッグ）とが、ガンを処置するために同時投与され、また、他の実施形態においては、さらなる抗ガン剤（例えば、メルファランおよびプレドニゾンなど）が使用される。例えば、ボルテゾミブと、式Ｉの化合物、例えば、ＴＨ−３０２と、メルファランと、プレドニゾンとを、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫を処置するために同時投与することができる。メルファランおよびプレドニゾンが、当業者には広く知られている方法に従って投与される。そのような実施形態において、ボルテゾミブは、ボーラス静脈内注射として、または、皮下注射としてどちらかで投与される、１．３ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。ボルテゾミブは９回までの６週間サイクルにわたって投与することができる。１回目〜４回目のサイクルにおいて、ボルテゾミブを週に２回投与することができる（１日目、４日目、８日目、１１日目、２２日目、２５日目、２９日目および３２日目）。５回目〜９回目のサイクルにおいて、ボルテゾミブを週に１回投与することができる（１日目、８日目、２２日目および２９日目）。
【００７０】
特定の他の実施形態において、ボリノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）が本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、ボリノスタットと、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２または別の低酸素活性化プロドラッグ）とが、ガンを処置するために同時投与される。例えば、ボリノスタットと、式Ｉの化合物、例えば、ＴＨ−３０２とを、Ｔ細胞リンパ腫を処置するために同時投与することができる。そのような実施形態において、ボリノスタットは、経口での１日に１回の４００ｍｇの用量で投与することができる。患者が治療に耐えられない場合、用量を、経口での１日に１回の３００ｍｇにまで減らしてもよい。必要ならば、用量をさらに、毎週５日間連続での１日に１回の３００ｍｇにまで減らしてもよい。
【００７１】
特定の他の実施形態において、イマチニブが本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、イマチニブと、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２、または、同一の作用機構を有する別の低酸素活性化プロドラッグ）とが同時投与される。本発明の方法に従って処置することができる例示的なガンには、新たに診断された成人患者および小児患者についての慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋  ＣＭＬ）；インターフェロン−アルファ治療が失敗した後での、急性転化（ＢＣ）、促進期（ＡＰ）または慢性期（ＣＰ）のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋  ＣＭＬ）；成人患者における再発後または難治性のフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋  ＡＬＬ）；成人患者における、ＰＤＧＦＲ（血小板由来増殖因子受容体）遺伝子再構成に伴う骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患（ＭＤＳ／ＭＰＤ）；成人患者における、Ｄ８１６Ｖのｃ−Ｋｉｔ変異を伴わないか、または、ｃ−Ｋｉｔ変異状態が不明である浸襲性全身性肥満細胞症（ＡＳＭ）；成人患者における、また、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼが陰性または不明である、ＨＥＳおよび／またはＣＥＬの患者についての、ＦＩＰ１Ｌ１−ＰＤＧＦＲα融合キナーゼ（ＣＨＩＣ２対立遺伝子欠失の変異分析またはＦＩＳＨ実証）を含有する好酸球増加症候群（ＨＥＳ）および／または慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）；成人患者における切除不能な再発性および／または転移性の隆起性皮膚線維肉腫（ＤＦＳＰ）；成人患者におけるＫｉｔ（ＣＤ１１７）陽性の切除不能および／または転移性の悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；ならびに、成人患者におけるＫｉｔ（ＣＤ１１７）陽性ＧＩＳＴの切除の後でのアジュバント処置が含まれる。
【００７２】
本発明に従って投与されるとき、イマチニブは下記の量で投与することができる：Ｐｈ＋  ＣＭＬ  ＣＰを有する成人、ＭＤＳ／ＭＰＤを有する成人、転移性および／または切除不能なＧＩＳＴを有する成人、ＧＩＳＴを有する成人のアジュバント処置、ならびに、軽度〜中程度の肝障害を有する患者：４００ｍｇ／日；ＡＳＭを有する成人およびＨＥＳ／ＣＥＬを有する成人：１００ｍｇ／日または４００ｍｇ／日；Ｐｈ＋  ＣＭＬ  ＡＰまたはＢＣを有する成人およびＰｈ＋  ＡＬＬを有する成人：６００ｍｇ／日；Ｐｈ＋  ＣＭＬ  ＣＰを有する小児：３４０ｍｇ／ｍ２／日；ＤＦＳＰを有する成人：８００ｍｇ／日；重篤な肝障害を有する患者：３００ｍｇ／日。
【００７３】
したがって、イマチニブは、ガンを処置するために、例えば、白血病、例えば、急性転化（ＢＣ）、促進期（ＡＰ）または慢性期（ＣＰ）のＰｈ＋  ＣＭＬ、および、Ｐｈ＋  ＡＬＬ、骨髄異形成疾患／骨髄増殖性疾患、浸襲性全身性肥満細胞症、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）および／または慢性好酸球性白血病、ならびに、ＧＩＳＴなどを処置するために、式Ｉの低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）と一緒に、また、場合により別の抗ガン剤と一緒に、１００ｍｇ〜８００ｍｇの１日量で投与することができる。特定の実施形態において、４００ｍｇまたは６００ｍｇのイマチニブが１日に１回投与される。他の実施形態において、８００ｍｇのイマチニブの１日用量が、時間をおいて別々に投与される４００ｍｇの単位服用形態で投与される。
【００７４】
特定の他の実施形態において、ゲフィチニブが本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、ゲフィチニブが、ＥＧＦＲ−ＴＫの活性化突然変異を有する局所的進行または転移性の非小細胞肺ガン（ＮＳＣＬＣ）を処置するために、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２、または、同一の作用機構を有する別の低酸素活性化プロドラッグ）と同時投与される。一部の実施形態において、ゲフィチニブが、２５０ｍｇの量で、１日に１回、経口投与される。
【００７５】
特定の他の実施形態において、エルロチニブが本発明の方法に従って有用である。一部の実施形態において、エルロチニブが、式Ｉの化合物（例えば、ＴＨ−３０２、または、同一の作用機構を有する別の低酸素活性化プロドラッグ）と同時投与され、また、他の実施形態において、さらなる抗ガン剤が下記の場合については同様に投与される：疾患が４サイクルの白金系の第一選択化学療法の後で進行していない、局所的進行または転移性の非小細胞肺ガンを有する患者の維持処置；少なくとも１つの以前の化学療法レジメンが失敗した後での局所的進行または転移性の非小細胞肺ガンの処置；および、局所的に進行した切除不能または転移性の膵臓ガンを有する患者の第一選択処置（例えば、ゲムシタビンとの併用で）。一部の実施形態において、非小細胞肺ガンを本発明に従って処置するためのエルロチニブの用量は１５０ｍｇ／日である。一部の他の実施形態において、膵臓ガンを本発明に従って処置するためのエルロチニブの用量は１００ｍｇ／日である。
【００７６】
本発明による他の方法を、下記の参考文献（それぞれが参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載される方法および化合物を本明細書中の教示に従って適合化することによって実施することができる：Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙら、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌ  ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ”、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、２００９、８（１）：２０３〜２１３；Ｅｖｅｒｓ  Ｂら、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ”、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２０１０、３１（８）：３７２〜３８０；Ｈｅｌｌｅｄａｙ、“Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０１０、３１（６）：９５５〜９６０；Ｌｉら、“Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  ｂｒｅａｋｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００８、６８（２２）：９１４１〜９１４６；Ｓｉｎｇｈら、“Ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ａｆｆｅｃｔｓ  ＤＮＡ  ｂｒｅａｋ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｐａｉｒ”、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．、２０１０、７６（２）：５６６〜５７３；Ｔａｎａｋａ他、“Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｃａｐａｃｉｔｙ”、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００８、１４（４）：１２６６〜１２７３；および、Ｙａｒｄｅら、“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｆａｎｃｏｎｉ  ａｎｅｍｉａ／ＢＲＣＡ  ｐａｔｈｗａｙ  ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔｓ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ”、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００９、６９（２４）：９３６７〜９３７５。
【００７７】
本発明はまた、ガンが、ＴＨ−３０２、および、同一の作用機構を有する化合物を用いた処置に対して感受性または抵抗性であり得るかどうかを決定するための方法を提供する。これらの方法において、患者由来のガン細胞が、当該細胞におけるＨＤＲ活性のレベルを求めるために評価される。簡単に記載すると、細胞におけるＨＤＲ活性が低いほど、ガンはＴＨ−３０２に対する大きい感受性を有する（また、逆に、細胞におけるＨＤＲ活性が高いほど、ガンはＴＨ−３０２に対する低い感受性を有する）。ＨＤＲ活性を評価するための知られている方法はどれも、この方法において使用することができる。
【実施例】
【００７８】
ＴＨ−３０２、すなわち、ガンの処置のために現在臨床試験中である低酸素活性化プロドラッグは、低酸素条件下においてＤＮＡ架橋性のブロモ−イソホスホラミダートマスタード（Ｂｒ−ＩＰＭ）を遊離し、低酸素により約４００倍高まった細胞毒性をインビトロでの多数のヒトガン細胞株において示す。これらの実施例では、様々な薬理学的ツールを使用して、ＴＨ−３０２に対する細胞応答に関与するＤＮＡ修復プロセスの根本的な機構を調べた。インビトロ細胞毒性アッセイを一次読み出し情報として使用した。
【００７９】
実施例１：ＴＨ−３０２に対するＰＡＲＰ阻害剤の影響
ＴＨ−３０２活性に対するＰＡＲＰ阻害剤（ＡＢＴ−８８８）の影響を下記の３つのヒトガン細胞株において調べた：ヒト非小細胞肺Ｈ４６０、ヒト黒色腫Ａ３７５およびヒト結腸直腸ガンＨＣＴ１１６。
【００８０】
細胞を、酸素正常状態のもとで１時間、ＡＢＴ−８８８により前処理し、その後、酸素正常状態または低酸素のどちらかのもとでさらに２時間、ＴＨ−３０２と共インキュベーションした。ＡＢＴ−８８８の存在下での３日間のインキュベーションの後、細胞生存能を、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅを使用して求めた。テモゾロミド（ＴＭＺ）群については、細胞を、ＡＢＴ−８８８による１時間の前処理の後の３日間、テモゾロミドおよびＡＢＴ−８８８により同時処理した。結果を下記の表１〜表６に示す。
【００８１】
結果より、ＴＨ−３０２活性がＡＢＴ−８８８の存在によって実質的に影響されなかったことが明らかになった（表２、表４および表６を参照のこと）。対照的に、モノアルキル化剤のテモゾロミドの活性がこれらのガン細胞株においてＡＢＴ−８８８によって強化された（表１、表３および表５を参照のこと）。同様に、ＥＭ９細胞（これは塩基除去修復遺伝子ＸＲＣＣ１が欠損する）の感受性は、ＴＨ−３０２に対してではなく、テモゾロミドに対する高まった感受性を示した（表７）。
【００８２】
まとめると、これらの結果は、一本鎖切断（ＳＳＢ）ＤＮＡ修復機構がＴＨ−３０２損傷部の修復に関与していないか、または、十分に関与していないことを示している。ＴＨ−３０２に対する相同組換えＤＮＡ修復（ＨＤＲ）の役割を野生型およびＨＤＲ欠損のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において調べた。結果より、相同的組換えにより導かれる修復が欠損している系統は、親のコントロール系統よりもＴＨ−３０２に対する著しい感受性を示したことが分かる。ＴＨ−３０２活性をレダクターゼおよびＤＮＡ損傷修復経路の両方の薬理学的調節剤によって調節することができる。ＴＨ−３０２活性をフラビンレダクターゼ阻害剤ＤＰＩによって阻害することができる。ＴＨ−３０２活性がＰＡＲＰ阻害剤のＡＢＴ−８８８によって影響されなかった。これらの結果は、ＨＤＲ  ＤＮＡ修復機構がＴＨ−３０２の抗ガン細胞毒性に寄与していることを裏付けている。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【００８３】
実施例２：ＴＨ−３０２はＨＤＲ障害細胞において活性である
野生型ＡＡ８細胞ならびにＨＤＲ障害のｉｒｓ１ＳＦ細胞およびＵＶ４１細胞をＴＨ−３０２により２時間処理し、洗浄し、その後、３日間インキュベーションした。インキュベーション終了時に、生存細胞を、アラマーブルーを使用して定量化した。ＴＨ−３０２の低酸素選択的な抗ガン活性が相同組換えＤＮＡ修復（ＨＤＲ）欠損細胞株のＵＶ４１およびｉｒｓ１ＳＦにおいて認められた。これらの結果は、ＨＤＲが、ＴＨ−３０２によって開始されるＤＮＡ修復プロセスに関与し得ることを示している。これらの結果より、ＴＨ−３０２を、ＴＨ−３０２誘導ＤＮＡ損傷の修復（とりわけ、ＨＤＲ）を阻害する薬剤と組み合わせることが、臨床段階にあるこの抗ガン剤の高まった効力を生じさせるために意図されることが分かる。
【表８】
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【００８４】
特定の実施形態が前記実施例において例示および記載されているが、様々な変化および改変が、下記の特許請求の範囲において定義されるようなそのより広い局面において本発明から逸脱することなく、この技術分野における通常の技能に従って前記プロセスにおいてなされ得ることが理解されるであろう。
【００８５】
本発明が、特定の局面、実施形態および場合に応じた特徴によって具体的に開示されてはいるが、そのような局面、実施形態および場合に応じた特徴の改変、改善および変化が当業者によって用いられ得ること、そして、そのような改変、改善および変化は本開示の範囲の範囲内であると考えられることを理解されたい。
【００８６】
本発明が本明細書中において幅広く、かつ、包括的に記載されている。包括的開示に含まれるより狭い種概念および下位概念集団のそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。加えて、発明の特徴または局面がマーカッシュ群によって記載される場合、当業者は、その発明がまた、それによって、マーカッシュ群のどのような個々の要素によっても、または、マーカッシュ群の要素のどのような部分群によっても記載されることを認識するであろう。
【国際調査報告】
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