(57)【要約】本開示は概して、カルボン酸基を含有するモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマーに関するものであって、該ポリマーは、ポリマー中のカルボン酸基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有する。本開示はまた、前記ポリマー、前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および剤形の調製方法、ならびに、イオンおよび/または体液不均衡を伴うものを含むさまざまな疾患または障害を治療するための前記ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形の使用方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a．カルボキシレート基を含むモノマー、ならびに
b．カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオン
を含む架橋型カチオン結合性ポリマーであって、
該カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、該ポリマー中の約15％〜約35％のカルボキシレート基に対する対イオンであり、かつ
該ポリマーが、該ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む、
ポリマー。
【請求項２】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約20％〜約30％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項1記載のポリマー。
【請求項３】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約21％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項1記載のポリマー。
【請求項４】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約22％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項1記載のポリマー。
【請求項５】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約25％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項1記載のポリマー。
【請求項６】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約29％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項1記載のポリマー。
【請求項７】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、カルシウムカチオンからなる、請求項1〜6のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項８】
カルシウム、マグネシウムまたはナトリウムでない対イオンが水素である、請求項1記載のポリマー。
【請求項９】
カルボキシレート基に対する対イオンが、カルシウムおよび／またはマグネシウム対イオン、ならびに水素対イオンからなる、請求項1〜8のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１０】
前記モノマーが、アクリル酸、アクリル酸誘導体、またはそれらの塩である、請求項1〜9のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１１】
前記モノマーが、アクリル酸またはその塩である、請求項10記載のポリマー。
【請求項１２】
ジエチレングリコールジアクリレート（ジアクリルグリセロール）、トリアリルアミン、テトラアリルオキシエタン、アリルメタクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート（TMPTA）、およびジビニルベンゼンから選択される架橋剤によって架橋されている、請求項1〜11のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１３】
架橋された前記ポリマーが、アクリル酸モノマーおよびTMPTAから得られる、請求項12記載のポリマー。
【請求項１４】
それ自体の重量の少なくとも約20倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１５】
それ自体の重量の少なくとも約30倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１６】
それ自体の重量の少なくとも約40倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載のポリマー。
【請求項１７】
a．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマー、および
b．塩基
を含む組成物であって、
該塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり最大約0.8当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、組成物。
【請求項１８】
前記塩基が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.3当量〜約0.6当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記塩基が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.35当量〜約0.5当量の塩基の量で存在する、請求項17記載の組成物。
【請求項２０】
前記ポリマーが、該ポリマー中の約20％〜約30％のカルボン酸基に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含み、かつ前記塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.35当量〜約0.5当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項17〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
前記ポリマーが、該ポリマー中の約25％のカルボン酸基に対する対イオンであるのに十分な量でカルシウムカチオンを含み、かつ前記塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.5当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項17〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
前記塩基が、薬学的に許容される塩基、その塩、またはそれらの組み合わせである、請求項17〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、有機塩基、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、オキサロ酢酸塩、ピルビン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、安息香酸塩、酸化物、シュウ酸塩、水酸化物、アミン、クエン酸水素、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項22記載の組成物。
【請求項２４】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも約20倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項17〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも約30倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項17〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも40倍のインビトロ食塩水吸収能力を有する、請求項17〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
前記ポリマーがポリアクリレートポリマーである、請求項17〜26のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
前記ポリマーがTMPTAによって架橋されている、請求項17〜27のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
前記塩基が炭酸カルシウムである、請求項17〜28のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
a．カルボン酸基ならびにカルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンを含むアクリル酸反復単位を含む、架橋型ポリアクリレートポリマーであって、該カルシウムカチオンが、該ポリマー中の約15％〜約35％のカルボキシレート基に対する対イオンであり、かつ該ポリマーが、該ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む、架橋型ポリアクリレートポリマー、ならびに
b．炭酸カルシウム
を含む組成物であって、
該炭酸カルシウムが、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり最大約0.8当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、組成物。
【請求項３１】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約20％〜約30％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約21％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３３】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約22％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３４】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約25％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３５】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中の約29％のカルボキシレート基に対する対イオンである、請求項30記載の組成物。
【請求項３６】
カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンが、カルシウムカチオンからなる、請求項30〜35のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３７】
カルボキシレート基に対する残りの対イオンが水素イオンからなる、請求項36記載の組成物。
【請求項３８】
カルボキシレート基に対する対イオンが、カルシウムおよび／またはマグネシウム対イオン、ならびに水素対イオンからなる、請求項30〜37のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３９】
炭酸カルシウムが、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.3当量〜約0.6当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項30〜38のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４０】
前記塩基が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.35当量〜約0.5当量の塩基の量で存在する、請求項30〜38のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４１】
前記ポリマーが、該ポリマー中の約20％〜約30％のカルボン酸基に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含み、かつ前記塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.35当量〜約0.5当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項30〜38のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４２】
前記ポリマーが、該ポリマー中の約25％のカルボン酸基に対する対イオンであるのに十分な量でカルシウムカチオンを含み、かつ前記塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.5当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、請求項41記載の組成物。
【請求項４３】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも20倍のインビトロ食塩水結合能力を有する、請求項30〜42のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４４】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも30倍のインビトロ食塩水結合能力を有する、請求項30〜42のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４５】
前記ポリマーが、それ自体の重量の少なくとも40倍のインビトロ食塩水結合能力を有する、請求項30〜42のいずれか一項記載の組成物。
【請求項４６】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物を含む、剤形。
【請求項４７】
a．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマー、および
b．塩基
を含む剤形であって、
該塩基が、該ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり最大約0.8当量の塩基を提供するのに十分な量で存在する、剤形。
【請求項４８】
前記塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、有機塩基、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、オキサロ酢酸塩、ピルビン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、安息香酸塩、酸化物、シュウ酸塩、水酸化物、アミン、クエン酸水素、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項47記載の剤形。
【請求項４９】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤
をさらに含む、請求項46〜48のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５０】
錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、懸濁剤、経口懸濁剤、粉剤、ゲルブロック（gel block）、ゲルパック（gel pack）、糖剤、チョコレートバー、フレーバーバー（flavored bar）、プディング、またはサシェ剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５１】
約1 g〜約30 gのポリマーを含むサシェ剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５２】
約4 g〜約15 gのポリマーを含むサシェ剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５３】
約8 g〜約15 gのポリマーを含むサシェ剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５４】
約8 gのポリマーを含むサシェ剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５５】
約0.1 g〜約1 gのポリマーを含むカプセル剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５６】
約0.25 g〜約0.75 gのポリマーを含むカプセル剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５７】
約0.5 gのポリマーを含むカプセル剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５８】
約0.1 g〜約1.0 gのポリマーを含む錠剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項５９】
約0.3 g〜約0.8 gのポリマーを含む錠剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６０】
約1 g〜約30 gのポリマーを含む、サシェ剤、フレーバーバー、ゲルブロック、ゲルパック、プディング、または粉剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６１】
約4 g〜約20 gのポリマーを含む、サシェ剤、フレーバーバー、ゲルブロック、ゲルパック、プディング、または粉剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６２】
約4 g〜約8 gのポリマーを含む、サシェ剤、フレーバーバー、ゲルブロック、ゲルパック、プディング、または粉剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６３】
懸濁剤1 mLあたり約0.04 g〜約1 gのポリマーを含む懸濁剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６４】
懸濁剤1 mLあたり約0.1 g〜約0.8 gのポリマーを含む懸濁剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６５】
懸濁剤1 mLあたり約0.3 gのポリマーを含む懸濁剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６６】
約1 g〜約30 gのポリマーを含む懸濁剤である、請求項46〜49のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６７】
懸濁剤が経口懸濁剤である、請求項63〜66のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６８】
1つまたは複数の追加的な剤をさらに含む、請求項46〜67のいずれか一項記載の剤形。
【請求項６９】
1つまたは複数の追加的な剤が、血清カリウムを増加させることが知られている、請求項68記載の剤形。
【請求項７０】
1つまたは複数の追加的な剤が、第三級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド（mineralocorticosteroid）、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、VAP阻害薬、アミロリド、トリアムテレン、カリウム補給剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド（pentamide）、カリウム保持利尿薬、アミロリド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項68記載の剤形。
【請求項７１】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の心不全を治療する方法。
【請求項７２】
a．対象が心不全を有することを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の心不全を治療する方法。
【請求項７３】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、前記対象における1つもしくは複数のイオンのベースラインレベル、該対象に関連するベースライン全体重、該対象に関連するベースライン全身水分レベル、該対象に関連するベースライン全細胞外水分レベル、および該対象に関連するベースライン全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程、ならびに
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における1つもしくは複数のイオンの第2のレベル、該対象に関連する第2の全体重、該対象に関連する第2の全身水分レベル、該対象に関連する第2の全細胞外水分レベル、および該対象に関連する第2の全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程
をさらに含み、
該第2のレベルが、該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項71または72記載の方法。
【請求項７４】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、およびマグネシウムから選択される、請求項73記載の方法。
【請求項７５】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項72〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
ポリマーまたは組成物の投与後の対象に関連する血圧レベルが、ポリマーまたは組成物の投与前の該対象に関連するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い、請求項72〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
血圧レベルが、収縮期血圧レベル、拡張期血圧レベル、および平均動脈圧レベルのうちの1つまたは複数である、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
ポリマーまたは組成物の投与後に決定される、対象に関連する体液過負荷の症状が、組成物の投与前に決定されるベースラインレベルと比較して減少する、請求項72〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
前記症状が、臥位時の呼吸困難、正常の身体活動に伴う呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、体重増加、末梢性浮腫、および肺水腫のうちの1つまたは複数である、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
対象が同時の利尿療法を受けている、請求項72〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
組成物の投与後に、利尿療法が低減または中止される、請求項80記載の方法。
【請求項８２】
血清カリウムレベルを増加させることが知られている剤を対象に同時投与する工程をさらに含む、請求項72〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
前記剤が、第三級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、VAP阻害薬、アミロリド、トリアムテレン、カリウム補給剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド、カリウム保持利尿薬、アミロリド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
ポリマーまたは組成物の投与後に、前記剤の用量が増加される、請求項82記載の方法。
【請求項８５】
対象が血圧薬を同時投与される、請求項72〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
ポリマーまたは組成物の投与後に、血圧薬の用量が低減される、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の末期腎不全を治療する方法。
【請求項８８】
a．対象における末期腎不全を同定する工程、または対象が末期腎不全を発症するリスクを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の末期腎不全を治療する方法。
【請求項８９】
対象が透析を受けている、請求項87または88記載の方法。
【請求項９０】
対象が心不全も有する、請求項87〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
ポリマーまたは組成物の投与後に、透析を受けている対象における透析間体重増加が減少する、請求項89記載の方法。
【請求項９２】
ポリマーまたは組成物の投与後に、透析中低血圧の1つまたは複数の症状が減少する、請求項89または91記載の方法。
【請求項９３】
前記1つまたは複数の症状が、嘔吐、失神、血圧の急激な低下、発作、めまい、重度の腹部けいれん、四肢の重度の筋けいれん、間欠的視覚消失、輸注、投薬、透析セッションの中断、および透析セッションの中止から選択される、請求項92記載の方法。
【請求項９４】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、対象における1つまたは複数のイオンのベースラインレベルを決定する工程、および
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における該1つまたは複数のイオンの第2のレベルを決定する工程
をさらに含み、
1つまたは複数のイオンの該第2のレベルが、1つまたは複数のイオンの該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項87〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、およびアンモニウムから選択される、請求項94記載の方法。
【請求項９６】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項87〜95のいずれか一項記載の方法。
【請求項９７】
a．ポリマーまたは組成物の投与前に、対象に関連するベースライン透析前-透析後血圧低下を決定する工程；および
b．ポリマーまたは組成物の投与後に、該対象に関連する第2の透析前-透析後血圧低下を決定する工程
をさらに含み、
該第2の血圧低下が、該ベースライン血圧低下より小さい、
請求項89、91または92記載の方法。
【請求項９８】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の慢性腎疾患を治療する方法。
【請求項９９】
a．対象が慢性腎疾患を有することを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の慢性腎疾患を治療する方法。
【請求項１００】
ポリマーまたは組成物の投与後に、体液過負荷の症状が減少する、請求項98または99記載の方法。
【請求項１０１】
前記症状が、安静時の呼吸困難、正常の身体活動の間の呼吸困難、浮腫、肺水腫、高血圧、末梢性浮腫、下肢浮腫、腹水症、および／または体重増加のうちの1つまたは複数である、請求項100記載の方法。
【請求項１０２】
ポリマーまたは組成物の投与後の対象に関連する血圧レベルが、組成物の投与前の該対象に関連するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い、請求項98〜101のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０３】
血圧レベルが、収縮期血圧レベル、拡張期血圧レベル、および平均動脈圧レベルのうちの1つまたは複数である、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
慢性腎疾患の併存症が、組成物の投与後に減少または軽減する、請求項98〜103のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０５】
併存症が、体液過負荷、浮腫、肺水腫、高血圧、高カリウム血症、過剰な体内総ナトリウム、および尿毒症のうちの1つまたは複数である、請求項104記載の方法。
【請求項１０６】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、前記対象における1つもしくは複数のイオンのベースラインレベル、該対象に関連するベースライン全体重、該対象に関連するベースライン全身水分レベル、該対象に関連するベースライン全細胞外水分レベル、および該対象に関連するベースライン全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程、ならびに
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における該1つもしくは複数のイオンの第2のレベル、該対象に関連する第2の全体重、該対象に関連する第2の全身水分レベル、該対象に関連する第2の全細胞外水分レベル、および該対象に関連する第2の全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程
をさらに含み、
該第2のレベルが、該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項98〜105のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０７】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、およびアンモニウムから選択される、請求項106記載の方法。
【請求項１０８】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項98〜107のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０９】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の高血圧を治療する方法。
【請求項１１０】
a．対象が高血圧または高血圧を発症するリスクを有することを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の高血圧を治療する方法。
【請求項１１１】
ポリマーまたは組成物の投与後の対象に関連する血圧レベルが、組成物の投与前の該対象に関連するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い、請求項109または110記載の方法。
【請求項１１２】
血圧レベルが、収縮期血圧レベル、拡張期血圧レベル、および平均動脈圧レベルのうちの1つまたは複数である、請求項111記載の方法。
【請求項１１３】
ポリマーまたは組成物の投与後に決定される、対象に関連する体液過負荷の症状が、ポリマーまたは組成物の投与前に決定されるベースラインレベルと比較して減少する、請求項109〜112のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１４】
前記症状が、臥位時の呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、体重増加、末梢性浮腫、および肺水腫のうちの1つまたは複数である、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
対象が同時の利尿療法を受けている、請求項109〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１６】
ポリマーまたは組成物の投与後に、利尿療法が低減または中止される、請求項115記載の方法。
【請求項１１７】
対象が、食塩感受性高血圧および治療抵抗性高血圧のうちの1つまたは複数を有する、請求項109〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１８】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の高カリウム血症を治療する方法。
【請求項１１９】
a．対象が高カリウム血症または高カリウム血症を発症するリスクを有することを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の高カリウム血症を治療する方法。
【請求項１２０】
ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、対象におけるカリウムレベルを決定する工程をさらに含み、該カリウムレベルが、該対象の正常カリウムレベルの範囲内である、請求項118または119記載の方法。
【請求項１２１】
マンニトール、ソルビトール、酢酸カルシウム、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、第三級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、VAP阻害薬、アミロリド、トリアムテレン、カリウム補給剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド、カリウム保持利尿薬、アミロリド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数を対象に同時投与する工程をさらに含む、請求項118〜120のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、対象におけるカリウムのベースラインレベルを決定する工程、および
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象におけるカリウムの第2のレベルを決定する工程
をさらに含み、
カリウムの該第2のレベルが、カリウムの該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項118〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項118〜122のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２４】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象のナトリウムレベルの異常高値を治療する方法。
【請求項１２５】
a．対象に関連するナトリウムレベルの上昇を同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象のナトリウムレベルの異常高値を治療する方法。
【請求項１２６】
ナトリウムレベルの異常高値が、脱水症によるものではない、請求項124または125記載の方法。
【請求項１２７】
ナトリウム貯留を引き起こすことが知られている剤を対象に同時投与する工程をさらに含む、請求項124〜126のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２８】
前記剤が、エストロゲン含有組成物、ミネラルコルチコイド、ループ系利尿薬、チアジド系利尿薬、浸透圧性利尿薬、ラクツロース、瀉下薬、フェニトイン、リチウム、アンホテリシンB、デメクロサイクリン、ドーパミン、オフロキサシン、オーリスタット、イホスファミド、シクロホスファミド、高浸透圧性X線造影剤、シドフォビル、エタノール、ホスカルネット、インジナビル、リベンザプリル、メサラジン、メトキシフルラン、ピモジド、リファンピン、ストレプトゾトシン、テノフィル（tenofir）、トリアムテレン、コルヒチン、およびナトリウム補給剤のうちの1つまたは複数である、請求項127記載の方法。
【請求項１２９】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、ベースライン体内総ナトリウムを決定する工程、および
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、対象における第2の体内総ナトリウムを決定する工程
をさらに含み、
該第2の体内総ナトリウムが、該ベースライン体内総ナトリウムよりも実質的に少ない、請求項124〜128のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３０】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の体液過負荷状態を治療する方法。
【請求項１３１】
a．対象における体液過負荷状態または体液過負荷状態を発症するリスクを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の体液過負荷状態を治療する方法。
【請求項１３２】
体液過負荷状態または体液過負荷状態を発症するリスクが、対象に関連する臥位時の呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、体重増加、末梢性浮腫、および肺水腫のうちの1つまたは複数を評価する工程によって決定される、請求項130または131記載の方法。
【請求項１３３】
対象が同時の利尿療法を受けている、請求項130〜132のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３４】
ポリマーまたは組成物の投与後に、利尿療法が低減または中止される、請求項133記載の方法。
【請求項１３５】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、前記対象における1つもしくは複数のイオンのベースラインレベル、該対象に関連するベースライン全体重、該対象に関連するベースライン全身水分レベル、該対象に関連するベースライン全細胞外水分レベル、および該対象に関連するベースライン全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程、ならびに
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における該1つもしくは複数のイオンの第2のレベル、該対象に関連する第2の全体重、該対象に関連する第2の全身水分レベル、該対象に関連する第2の全細胞外水分レベル、および該対象に関連する第2の全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程
をさらに含み、
該第2のレベルが、該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項130〜134のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、およびマグネシウムから選択される、請求項135記載の方法。
【請求項１３７】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項130〜136のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３８】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の体液不均等分布状態を治療する方法。
【請求項１３９】
a．対象における体液不均等分布状態または体液不均等分布状態を発症するリスクを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の体液不均等分布状態を治療する方法。
【請求項１４０】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の浮腫を治療する方法。
【請求項１４１】
a．対象における浮腫状態または浮腫状態を発症するリスクを決定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の浮腫を治療する方法。
【請求項１４２】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、前記対象における1つもしくは複数のイオンのベースラインレベル、該対象に関連するベースライン全体重、該対象に関連するベースライン全身水分レベル、該対象に関連するベースライン全細胞外水分レベル、および該対象に関連するベースライン全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程、ならびに
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における1つもしくは複数のイオンの第2のレベル、該対象に関連する第2の全体重、該対象に関連する第2の全身水分レベル、該対象に関連する第2の全細胞外水分レベル、および該対象に関連する第2の全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程
をさらに含み、
該第2のレベルが、該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項140または141記載の方法。
【請求項１４３】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、およびマグネシウムから選択される、請求項142記載の方法。
【請求項１４４】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項140〜142のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４５】
ポリマーまたは組成物の投与後の対象に関連する血圧レベルが、組成物の投与前の該対象に関連するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い、請求項140〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
血圧レベルが、収縮期血圧レベル、拡張期血圧レベル、および平均動脈圧レベルのうちの1つまたは複数である、請求項145記載の方法。
【請求項１４７】
ポリマーまたは組成物の投与後に決定される、対象に関連する浮腫の症状が、ポリマーまたは組成物の投与前に決定されるベースラインレベルと比較して減少する、請求項140〜146のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４８】
前記症状が、臥位時の呼吸困難、息切れ、末梢性浮腫、および下肢浮腫のうちの1つまたは複数である、請求項147記載の方法。
【請求項１４９】
対象が同時の利尿療法を受けている、請求項140〜148のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５０】
ポリマーまたは組成物の投与後に、利尿療法が低減または中止される、請求項149記載の方法。
【請求項１５１】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の腹水症を治療する方法。
【請求項１５２】
a．対象における腹水状態または腹水状態を発症するリスクを決定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の腹水症を治療する方法。
【請求項１５３】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、対象に関連するベースラインカリウムレベルを決定する工程、および
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象に関連する第2のカリウムレベルを決定する工程
をさらに含み、
該第2のカリウムレベルが、該ベースラインカリウムレベルよりも実質的に低い、請求項151または152記載の方法。
【請求項１５４】
血清カリウムレベルを増加させることが知られている剤を対象に同時投与する工程をさらに含む、請求項151〜153のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５５】
前記剤が、第三級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、VAP阻害薬、アミロリド、トリアムテレン、カリウム補給剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド、カリウム保持利尿薬、アミロリド、トリアムテレン、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数である、請求項154記載の方法。
【請求項１５６】
利尿薬を対象に投与する工程をさらに含む、請求項151〜155のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５７】
ポリマーまたは組成物の投与後に、利尿薬の投与を低減または中止する工程をさらに含む、請求項156記載の方法。
【請求項１５８】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象のネフローゼ症候群を治療する方法。
【請求項１５９】
a．対象がネフローゼ症候群またはネフローゼ症候群を発症するリスクを有することを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象のネフローゼ症候群を治療する方法。
【請求項１６０】
a．ポリマーまたは組成物を投与する工程の前に、前記対象における1つもしくは複数のイオンのベースラインレベル、該対象に関連するベースライン全体重、該対象に関連するベースライン全身水分レベル、該対象に関連するベースライン全細胞外水分レベル、および該対象に関連するベースライン全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程、ならびに
b．ポリマーまたは組成物を投与する工程の後に、該対象における1つもしくは複数のイオンの第2のレベル、該対象に関連する第2の全体重、該対象に関連する第2の全身水分レベル、該対象に関連する第2の全細胞外水分レベル、および該対象に関連する第2の全細胞内水分レベルのうちの1つまたは複数を決定する工程
をさらに含み、
該第2のレベルが、該ベースラインレベルよりも実質的に低い、請求項159または160記載の方法。
【請求項１６１】
1つまたは複数のイオンが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、およびマグネシウムから選択される、請求項160記載の方法。
【請求項１６２】
対象に関連する酸／塩基平衡が、ポリマーまたは組成物の投与から約1日以内に有意な変化をしない、請求項159〜161のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６３】
ポリマーまたは組成物の投与後の対象に関連する血圧レベルが、ポリマーまたは組成物の投与前の該対象に関連するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い、請求項159〜162のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６４】
血圧レベルが、収縮期血圧レベル、拡張期血圧レベル、および平均動脈圧レベルのうちの1つまたは複数である、請求項163記載の方法。
【請求項１６５】
ポリマーまたは組成物の投与後に決定される、対象に関連する体液過負荷の症状が、ポリマーまたは組成物の投与前に決定されるベースラインレベルと比較して減少する、請求項159〜164のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６６】
前記症状が、臥位時の呼吸困難、息切れ、末梢性浮腫、および下肢浮腫のうちの1つまたは複数である、請求項165記載の方法。
【請求項１６７】
対象が同時の利尿療法を受けている、請求項159〜166のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６８】
ポリマーまたは組成物の投与後に、利尿療法が低減または中止される、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の過剰な透析間体重増加を治療する方法。
【請求項１７０】
a．対象に関連する過剰な透析間体重増加または過剰な透析間体重増加を発症するリスクの上昇を同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の過剰な透析間体重増加を治療する方法。
【請求項１７１】
前記リスクの上昇が、対象の病歴、透析中の血圧低下の頻繁な発症、透析セッション間のIDWG増加の証拠記録、対象における透析間体重増加の1つもしくは複数の症状の診断、または過剰な透析間体重増加を発症するリスクの上昇を通常伴う対象のための治療レジメンの同定の任意の組み合わせによって同定される、請求項170記載の方法。
【請求項１７２】
請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物を対象に投与する工程を含む、治療を必要とする対象の疾患または障害を治療する方法。
【請求項１７３】
a．対象における疾患もしくは障害を同定する工程、または対象が疾患もしくは障害を発症するリスクを同定する工程、および
b．請求項1〜16のいずれか一項記載のポリマーまたは請求項17〜45のいずれか一項記載の組成物の有効量を該対象に投与する工程
を含む、治療を必要とする対象の疾患もしくは障害を治療する方法。
【請求項１７４】
前記疾患または障害が、心不全、腎機能不全症、末期腎不全、肝硬変、慢性腎機能不全、慢性腎疾患、体液過負荷、体液不均等分布、浮腫、肺水腫、末梢性浮腫、血管神経性浮腫、リンパ浮腫、ネフローゼ性浮腫、特発性浮腫、腹水症、肝硬変腹水症、慢性下痢、過剰な透析間体重増加、血圧上昇、高カリウム血症、高ナトリウム血症、体内総ナトリウムの異常高値、高カルシウム血症、腫瘍崩壊性症候群、頭部外傷、副腎疾患、アジソン病、塩喪失性の先天性副腎過形成症、低レニン性低アルドステロン症、高血圧、食塩感受性高血圧、治療抵抗性高血圧、副甲状腺機能亢進症、腎尿細管疾患、横紋筋融解症、電撃熱傷、熱傷、挫滅傷、腎不全、急性尿細管壊死、インスリン欠乏、高カリウム血性周期性四肢麻痺、溶血、悪性高熱、心原性病態生理に続発する肺水腫、非心原性の肺水腫、溺水、急性糸球体腎炎、吸引吸入、神経原性肺水腫、アレルギー性肺水腫、高山病、成人呼吸促迫症候群、外傷性浮腫、心原性浮腫、アレルギー性浮腫、蕁麻疹性浮腫、急性出血性浮腫、乳頭浮腫、熱射病性浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫、血管浮腫、脳浮腫、強膜浮腫、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、腎静脈血栓症、および／または月経前症候群のうちの1つまたは複数である、請求項172または173記載の方法。
【請求項１７５】
ポリマーまたは組成物が3日ごとに1回〜1日あたり約4回投与される、請求項71〜174のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７６】
ポリマーまたは組成物が1日あたり1〜4回投与される、請求項71〜174のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７７】
ポリマーまたは組成物が1日あたり1〜2回投与される、請求項71〜174のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年1月10日に提出された米国仮出願第61／431,428号の恩典を主張し、それはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本開示の分野
本開示は、概して、カルボキシレート基を含むモノマーとカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンとを含む架橋型カチオン結合性ポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり、かつポリマーがポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む、架橋型カチオン結合性ポリマーに関する。また、本開示は、前記ポリマーまたは前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および/もしくは剤形の調製方法、ならびにさまざまな疾患または障害（イオンおよび/または体液不均衡が関わるものを含む）を処置するために前記ポリマーまたは前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および/もしくは剤形を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
数多くの疾患および障害が、イオン不均衡（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症、高カルシウム血症および高マグネシウム血症（hypermagnesia））および／または体液貯留増加（例えば、心不全および末期腎不全（ESRD））と関連性がある。例えば、カリウムレベルの上昇（例えば、高カリウム血症）を患っている患者は、倦怠感、動悸、筋力低下から、重症例における心不整脈までの範囲にわたる、種々の症状を呈し得る。ナトリウムレベルの上昇（例えば、高ナトリウム血症）を患っている患者は、嗜眠、脱力、易刺激性、浮腫、ならびに重症例での発作および昏睡を含む、種々の症状を呈し得る。体液貯留を患っている患者は、多くの場合、浮腫（例えば、肺水腫、末梢浮腫、下肢浮腫など）および血中の老廃物蓄積（例えば、尿素、クレアチニン、他の窒素性老廃物、およびナトリウム、リン酸およびカリウムなどの電解質または無機質）に罹患している。
【０００４】
イオン不均衡および／または体液貯留増加と関連性のある疾患または障害の治療は、イオン平衡を回復させ、体液貯留を減少させることを目指す。例えば、イオン不均衡と関連性のある疾患または障害の治療は、イオン平衡を回復させるためのイオン交換樹脂の使用を伴うことがある。体液貯留増加と関連性のある疾患または障害の治療は、利尿法の使用（例えば、利尿薬の投与、および／または血液透析もしくは腹膜透析などの透析、ならびに体内に蓄積する老廃物の浄化）を伴いうる。追加的または代替的に、イオン不均衡および／または体液貯留増加に対する治療は、電解質および水分の食事摂取制限を含みうる。しかし、現在の治療による有効性および／または患者コンプライアンスは、求められているものよりも低い。
【発明の概要】
【０００５】
本開示の概要
本開示は、概して、カルボキシレート基を含有するモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（例えばカルシウムカチオンもしくはマグネシウムカチオンまたはその混合物）をさらに含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり（あるいは、ポリマーがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％、例えば約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み）、かつナトリウムカチオンがポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下（あるいは、約4％、約3％、約2％、または約1％、約0.5％、約0.05％、または約0.01％以下）に対する対イオンである、架橋型カチオン結合性ポリマーに関する。
【０００６】
いくつかの態様では、ポリマーの少なくとも一部が、アクリル酸モノマーまたはアクリル酸誘導体モノマーから誘導される。いくつかの態様では、ポリマーの全部または実質的に全部が、アクリル酸モノマーまたはアクリル酸誘導体モノマーから誘導される。いくつかの態様では、ポリマーが架橋ポリアクリレートである。いくつかの態様では、ポリマーがカルシウムカチオンを含む。また、本開示は、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸の調製方法であって、ポリマーがカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンをさらに含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり（あるいは、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％、例えば約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み）、かつポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下（あるいは、約4％、約3％、約2％、または約1％、約0.5％、約0.1％、または約0.05％以下）に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる方法に関する。本明細書に開示する組成物を調製するには、アクリル酸またはその誘導体など、当技術分野において公知の任意の適切なカルボン酸含有モノマーを使用し得る。アクリル酸は好ましいモノマーである。
【０００７】
また、本開示は、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸を含む組成物、製剤、および/または剤形であって、ポリマーがカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンをさらに含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり（あるいは、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％、例えば約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み）、かつポリマーが、任意で、カルボキシレート基の約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、または約1％未満に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる、組成物、製剤、および/または剤形に関する。いくつかの態様では、本開示の組成物、製剤、および/または剤形が、任意で、添加塩基（例えば炭酸カルシウム）をさらに含みうる。添加塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基を与えるような量で含まれうる。もう一つの態様では、本開示の組成物、製剤、および/または剤形が、添加塩基を含まない。
【０００８】
任意の適した塩基、または2つ以上の塩基の組み合わせを、本明細書に開示されたような、開示されているポリマーと添加塩基とを含む組成物を調製するために用いることができる。いくつかの態様において、組成物は、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、有機塩基、またはそれらの組み合わせなどの塩基を含む。いくつかの態様において、塩基は、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、酸化カルシウム、またはそれらの組み合わせなどのカルシウム塩基である。いくつかの態様において、塩基は、酸化マグネシウムなどのマグネシウム塩基である。いくつかの態様において、塩基は、リジン、コリン、ヒスチジン、アルギニン、またはそれらの組み合わせなどの有機塩基である。
【０００９】
本開示はまた、ポリマーおよび組成物の調製方法、製剤、ならびに／またはポリマーを含む剤形にも関する。
【００１０】
本開示はまた、本明細書に開示されたポリマー、組成物、および／または製剤の1つまたは複数を含む剤形（例えば、経口剤形）にも関する。
【００１１】
本開示はまた、イオン不均衡および／または体液不均衡（例えば、過負荷）を伴うものを含むさまざまな疾患または障害を治療するために、開示されたポリマー、組成物、および／または剤形を用いる方法にも関する。いくつかの態様において、疾患は心不全である。いくつかの態様において、疾患は慢性腎疾患を伴う心不全である。いくつかの態様において、疾患は末期腎不全である。いくつかの態様において、疾患は心不全を伴う末期腎不全である。いくつかの態様において、疾患は慢性腎疾患である。いくつかの態様において、疾患は高血圧である。いくつかの態様において、疾患は食塩感受性高血圧である。いくつかの態様において、疾患は治療抵抗性高血圧である。いくつかの態様において、疾患は、高カリウム血症、高ナトリウム血症、高カルシウム血症などのイオン不均衡を伴う。いくつかの態様において、疾患または障害は、浮腫または腹水症などの、体液不均等分布または体液過負荷状態を伴う。
【００１２】
いくつかの態様において、疾患または障害は、別の剤（例えば、薬物）の投与の結果であるか、またはそれと関連性がある。例えば、本開示による組成物、製剤、および／または剤形は、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬などのような、カリウムレベルの上昇を引き起こすことが公知である剤（例えば、薬物）と同時投与されると、対象のカリウムレベルの上昇を治療するのに有用である。
【００１３】
これらの態様および他の態様について、以下の詳細な説明および実施例によってさらに説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
本開示は、概して、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ならびに前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形であって、ポリマーがカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（すなわちカルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、またはカルシウムカチオンとマグネシウムカチオンとの混合物）をさらに含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンである（すなわちポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを与えるのに十分な量のカルシルウムカチオン、マグネシウムカチオン、またはカルシウムカチオンとマグネシウムカチオンとの混合物を含む）ものに関する。あるいは、ポリマーは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、約25％〜約35％、約15％〜約20％、約20％〜約25％、または約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、または約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む。いくつかの態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンが、カルシウムカチオンからなる。別の態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンが、マグネシウムカチオンからなる。さらなる態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、カルシウムカチオンとマグネシウムカチオンとの混合物からなる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約4％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約3％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約2％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約1％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の1％未満に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約60％〜約90％に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてカルシウムおよび/または��グネシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである（例えばカルシウムでもマグネシウムでもナトリウムでもない対イオンは水素である）。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン（phosphorous）、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００１５】
いくつかの態様では、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ならびに前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形であって、ポリマーがカルシウムカチオンをさらに含み、カルシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンである（すなわちポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを与えるのに十分な量のカルシウムカチオンを含む）ものが提供される。あるいは、ポリマーは、約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含む。ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約20％、約20％〜約25％、または約25％〜約30％。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、または約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含む。いくつかの態様では、カルシウム対イオンが、カルシウムカチオンからなる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約4％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約3％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約2％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約1％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の1％未満に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約60％〜約90％に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである（例えばカルシウムでもナトリウムでもない対イオンは水素である）。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００１６】
いくつかの態様では、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ならびに前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形であって、ポリマーがマグネシウムカチオンをさらに含み、マグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンである（すなわちポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対するマグネシウム対イオンを与えるのに十分な量のマグネシウムカチオンを含む）ものが提供される。あるいは、ポリマーは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、約25％〜約35％、約15％〜約20％、約20％〜約25％、または約25％〜約30％に対する対イオンであるマグネシウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、または約35％に対する対イオンであるマグネシウムカチオンを含む。いくつかの態様では、マグネシウム対イオンがマグネシウムカチオンかなる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約4％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約3％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約2％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約1％に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の1％未満に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのマグネシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％までに対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約60％〜約90％に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのマグネシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである（例えばマグネシウムでもナトリウムでもない対イオンは水素である）。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００１７】
いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムでもマグネシウムでもない対イオンは水素である（例えばカルシウムでもマグネシウムでもない対イオンは水素である）。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００１８】
いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてカルシウムカチオンを含み、カルシウムでない対イオンは水素である（例えばカルシウムでない対イオンは水素である）。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてカルシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００１９】
いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてマグネシウムカチオンを含み、マグネシウムでない対イオンは水素である（例えばマグネシウムでない対イオンは水素である）。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてマグネシウムカチオンを含み、水素カチオン（例えばプロトン）が、ポリマー上のカルボキシレート基の残りまたは実質的に残りに対する対イオンである。これらの水素カチオンは本質的に水素であり、少量（例えば約10,000ppm未満）の非水素元素、例えば鉄、銅、アルミニウム、ヒ素、水銀、マンガン、リン、鉛、セレン、チタン、および/または亜鉛を含みうると、当業者には理解される。
【００２０】
いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンとを含む。そのような態様では、ポリマーが、さらに、カルシウムおよびナトリウムが対イオンでないカルボキシレート基（例えば「遊離カルボキシレート」）の全部または実質的に全部、例えば遊離カルボキシレートの約95％、遊離カルボキシレートの約96％、遊離カルボキシレートの約97％、遊離カルボキシレートの約98％、遊離カルボキシレートの約99％、遊離カルボキシレートの約99.5％、または遊離カルボキシレートの約100％に対する対イオンとして、水素カチオン（例えばプロトン）を含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、遊離カルボキシレートの全部または実質的に全部に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。
【００２１】
いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのマグネシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンとを含み、さらに、マグネシウムまたはナトリウムが対イオンでないカルボキシレート基（例えば「遊離カルボキシレート」）の全部または実質的に全部、例えば遊離カルボキシレートの約95％、遊離カルボキシレートの約96％、遊離カルボキシレートの約97％、遊離カルボキシレートの約98％、遊離カルボキシレートの約99％、遊離カルボキシレートの約99.5％、または遊離カルボキシレートの約100％に対する対イオンとして、水素カチオン（例えばプロトン）を含む。いくつかの態様では、ポリマーは、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、遊離カルボキシレートの全部または実質的に全部に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。
【００２２】
本明細書に開示するようにカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを含む架橋型ポリマー、例えば架橋型ポリアクリレートポリマーは、ナトリウム溶液（例えば食塩水または生理食塩水などのナトリウム塩の溶液、例えば0.154Mの総ナトリウム濃度）などの液体中で、その質量の少なくとも約20倍、30倍、もしくは40倍またはそれ以上を吸収し得る。例えば、開示の架橋型カチオン結合性ポリマーの食塩水保持能力は、緩衝食塩水、例えばpHを約7に維持する緩衝食塩水中で、決定することができる。
【００２３】
本明細書に記載するポリマーおよび前記ポリマーを含有する組成物は、個体（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与した場合に、予想外のカチオン結合および/もしくは除去特性ならびに/または体液との結合および/もしくは体液の除去特性を有し、それゆえに、さまざまな疾患または障害（イオンおよび/または体液不均衡（例えば過負荷）が関わるものを含む）の処置に有用である。驚いたことに、個体（例えばヒト）においてポリマーの（例えばカリウムおよび/またはナトリウムに関する）カチオン結合および/もしくは除去特性ならびに/または体液との結合および/もしくは体液の除去特性を維持するために最適化されたカルシウムイオンの範囲が発見されたので、それを本明細書に開示する。いくつかの態様では、ポリマー上のカルシウムおよび/またはマグネシウムイオンの包含が、ポリマーの投与によるアシドーシス効果を最小化または防止する。いくつかの態様では、中性または実質的に中性の酸/塩基状態が、対象（例えばヒト対象）の体内で維持される。いくつかの態様では、本明細書において記載するようにポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後、例えば総血清CO2、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、対象に関する酸/塩基平衡が変化しない。また、本開示は、上述のポリマーならびに前記ポリマーを含有する組成物、製剤、および剤形の調製方法に関する。また、本開示は、本明細書に開示するさまざまな疾患または障害（例えば心不全（例えば慢性腎臓疾患を伴うものまたは慢性腎臓疾患を伴わないもの）、末期腎不全（例えば心不全を伴うものまたは心不全を伴わないもの）、慢性腎臓疾患、高血圧症（例えば食塩感受性および食塩抵抗性を含む）、高カリウム血症（例えば任意の起源）、高ナトリウム血症（例えば任意の起源）、および/または体液過負荷状態（例えば浮腫または腹水症）を含む）を処置するために、上述のポリマーおよび/または組成物を、例えば剤形で使用する方法に関する。
【００２４】
いくつかの態様では、塩基（例えば炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基）と、カルボキシレート基を含むモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋型ポリアクリレートポリマーとを含む組成物、製剤、および/または剤形であって、ポリマーがさらにポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（あるいは、カルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン）を含むものが提供される。いくつかの態様では、ポリマーが、カルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、または約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む。
【００２５】
本明細書に記載するポリマーを製造するための適切なカルボン酸含有モノマーの非限定的な例には、例えば、アクリル酸およびその塩、メタクリル酸およびその塩、クロトン酸およびその塩、チグリン酸およびその塩、2-メチル-2-ブテン酸（Z）およびその塩、3-ブテン酸（ビニル酢酸）およびその塩、1-シクロペンテンカルボン酸およびその塩、2-シクロペンテンカルボン酸およびその塩;ならびに不飽和ジカルボン酸およびそれらの塩、例えばマレイン酸、フマル酸、イタコン酸、グルタコン酸、およびそれらの塩が含まれる。ポリマーは、上記モノマーのコポリマーを含みうる。他の架橋カチオン結合性多価電解質ポリマーは、スルホン酸およびそれらの塩、ホスホン酸およびそれらの塩、またはアミンおよびそれらの塩、例えばアクリル酸とスルホン酸もしくはその塩、ホスホン酸もしくはその塩、またはアミンおよびそれらの塩に基づきうる。モノマーの選択とは無関係に、本開示において有用なポリマーは、複数のカルボン酸（-C（O）OH）および/またはカルボキシレート（-C（O）O-）基を含有する。本開示のポリマーは架橋されている。当技術分野において公知の任意の架橋剤を使用し得る。本明細書における使用が考慮される架橋剤には、例えばジエテリエングリコールジアクリレート（ジアクリルグリセロール）、トリアリルアミン、テトラアリルオキシエタン、アリルメタクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート（TMPTA）、およびジビニルベンゼンが含まれる。使用する架橋剤の量は、所望の吸収特徴に依存して変動し得る。例えば、架橋剤の量を増加させると、架橋度が増加したポリマーが得られるだろう。架橋度の高いそのようなポリマーは、液体吸収が不必要な場合には、架橋度の低いポリマーより好ましいであろう。本開示のポリマーについては、所望のインビトロ食塩水吸収能力、例えばそれ自体の重量の少なくとも約20、30、もしくは40倍、またはそれを上回る食塩水吸収性を有するポリマーを与える架橋の量を選ぶことができる。いくつかの態様では、本開示のポリマーを架橋するために使用される架橋剤の量が約0.08mol％〜約0.2mol％の範囲にありうる。
【００２６】
一定の例示的な態様では、例えば組成物、製剤および/または剤形に含めるための、および/または本明細書に記載するさまざまな疾患または障害を処置するための方法において使用するための、および/または本明細書に記載するカチオン結合および/もしくは除去ならびに/または体液との結合および/もしくは体液の除去の方法において使用するための、記載の架橋型カチオン結合性ポリマーは、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む架橋型ポリアクリレートポリマー（すなわちアクリル酸モノマーまたはその塩から誘導されるもの）であって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものである。例えば、ポリマーは、約0.08mol％〜約0.2mol％の架橋剤によって架橋されたポリアクリレートポリマーであってよく、かつ、例えば、それ自体の重量の少なくとも約20倍（例えば、ポリマー1グラムあたり少なくとも約20グラムの食塩水、または「g／g」）、それ自体の重量の少なくとも約30倍、それ自体の重量の少なくとも約40倍、それ自体の重量の少なくとも約50倍、それ自体の重量の少なくとも約60倍、それ自体の重量の少なくとも約70倍、それ自体の重量の少なくとも約80倍、それ自体の重量の少なくとも約90倍、それ自体の重量の少なくとも約100倍、またはそれを上回るインビトロ食塩水吸収能力を含みうる。いくつかの態様において、架橋型ポリアクリレートポリマーは、個々の粒子、または集塊になって（例えば、凝集して）より大きな粒子を形成した粒子を含み、ここで、個々の粒子または集塊化した粒子の直径は、約1〜約10,000ミクロン（あるいは、約1ミクロン〜約10ミクロン、約1ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約50ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約1000ミクロン、約500ミクロン〜約1000ミクロン、約1000〜約5000ミクロン、または約5000ミクロン〜約10,000ミクロンである。一つの態様において、ポリアクリレートポリマーは、凝集して直径約1ミクロン〜約10ミクロンの集塊化した粒子を形成する、小さな粒子の形態にある。
【００２７】
いくつかの態様において、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む上述の架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものの投与は、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、それを投与された個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。いくつかの態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものが、添加塩基（例えばポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの添加塩基）と共に投与され、ポリマーおよび塩基のそのような投与は、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、それを投与された個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。いくつかの態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む上述の架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものを、任意で、本明細書に記載する添加塩基と共に、体液および/またはイオン、例えばナトリウムおよび/またはカリウムカチオンを除去するために個体に投与することができ、そのような投与は、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。
【００２８】
本明細書において使用する場合、用語「カチオン」または「カチオン類」は、正味の正電荷を有する原子イオン、多原子イオン、または分子イオンを指し、そのようなカチオンの1種、または2種以上のカチオンの組み合わせを含みうる。カチオンの非限定的な例には、水素カチオン（H＋）、ナトリウムカチオン（Na＋）、カリウムカチオン（K＋）、マグネシウムカチオン（Mg2＋）、カルシウムカチオン（Ca2＋）、鉄カチオン（例えばFe2＋、Fe3＋）、およびそれらの組み合わせが含まれる。本明細書において使用する場合、用語「非水素カチオン」または「非水素カチオン類」は、水素（H＋;プロトン）以外のカチオン（類）（例えば上に定義したもの）を指す。2種以上のカチオンの混合物は、本明細書において使用する用語カチオンまたはカチオン類の範囲内にある。本明細書に記載するポリマー上のカルボキシレート基に対する対イオンはカチオンである。本明細書に開示する架橋型カチオン結合性ポリマーは、1つまたは複数のカチオンが対イオンとしての機能を果たしているカルボキシレート基のパーセンテージによって記述することができる。例えば、カルシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであることを示すために、本開示のポリマーを「25％カルシウム」ということができる。あるいは、モル比として表現するなら、本開示の「25％カルシウム」ポリマーは、ポリマー中のカルボキシレート基100モルあたり約12.5モルのカルシウムカチオン（すなわち二価Ca2＋カチオン）を含む（例えばカルシウムに関するモル分率は0.125）。もう一つの例において、本開示の「15％マグネシウム」ポリマーは、マグネシウムカチオン（すなわち二価Mg2＋カチオン）がポリマー中のカルボキシレート基の約15％に対する対イオンである（例えばマグネシウムに関するモル分率が0.05である）ことを示す。本開示の「15％カルシウム/15％マグネシウム」ポリマーは、同様に、カルシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％に対する対イオンであり、かつマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％に対する対イオンである（例えばモル分率がカルシウムについては0.075、かつマグネシウムについては0.05である）ことを示す。いくつかの態様では、水素カチオン（例えばプロトン）が、カルシウムおよび/またはマグネシウムが対イオンでないカルボキシレート基の全部または実質的に全部に対する対イオンでありうる。
【００２９】
いくつかの態様では、本開示の架橋型カチオン結合性ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、さらに、1つまたは複数の追加カチオンを含む。いくつかの態様では、1つまたは複数の追加カチオンが、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルギニン、リジン、コリン、ヒスチジン、セリンなどの一価カチオンである。いくつかの態様では、1つまたは複数の追加カチオンが、例えば鉄（II）、亜鉛、ランタノイドなどの二価カチオンである。いくつかの態様では、1つまたは複数のカチオンが、例えばアルミニウム、鉄（III）などの三価カチオンである。このように、1つまたは複数の追加カチオンを含むポリマーの命名は、1つまたは複数の追加カチオンの実体、1つまたは複数の追加カチオンのそれぞれの量、および1つまたは複数の追加カチオンのそれぞれのイオン価に依存する。例えば、「25％カルシウム/9％鉄（III）」と表示される本開示のポリマーは、カルシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであり、三価鉄カチオン（Fe3＋カチオン）がポリマー中のカルボキシレート基の約9％に対する対イオンであり、水素カチオン（例えばプロトン）がポリマー中のカルボキシレート基の約66％に対する対イオンであることを示すであろう。疑義が生じないように記載すると、本開示の「25％カルシウム/9％三価鉄」ポリマーは、ポリマー中のカルボキシレート基100モルあたり約12.5モルのカルシウムカチオンと約3モルの三価鉄カチオンと（例えば0.25当量のカルシウムカチオンと0.9当量の鉄と）を含む。
【００３０】
本明細書に開示するポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとしての機能を果たしているカチオンのパーセンテージの決定は、当技術分野において公知である任意の適切な手段によって達成することができる。ポリマーがポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとしてカルシウムを含む場合は、そのポリマーをCa-CLPと呼びうる。ポリマーがポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとしてマグネシウムを含む場合は、そのポリマーをMg-CLPと呼びうる。ポリマーがポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとしてナトリウムを含む場合は、そのポリマーをNa-CLPと呼びうる。例えば、限定するわけではないが、ポリマーは、誘導結合プラズマ（「ICP」）分光計を使って（例えば質量分析（ICP-MS）、原子発光分光法（ICP-AES）、または光学発光分光法（ICP-OES）により）、当業者に公知の方法を使って分析し得る。ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとしての機能を果たしているカチオン（例えばポリマー中のカルボキシレート基に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）のパーセンテージは、例えばICP分光法、原子吸光光度法、イオンクロマトグラフィー、または類似の分析方法によって確認することができる。そのような方法は当技術分野において周知である。
【００３１】
本明細書に開示するポリマーのカチオン含量は、ICP-AES、ICP-MS、またはICP-OESを含むICPによって決定することができる（例えば実施例6参照）。いくつかの例示的態様では、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム、および/または鉄の含量を決定し得る。ICP分析は、μgカチオン/gポリマーの形で報告することができ、これを次に重量パーセント（wt.％）に変換することができる。重量パーセントは、ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンであるカチオンの％に変換することができる。異なる測定で決定されたポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンであるカチオンの％は、±20％以下のばらつきを示し得る。例えば、ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとしての15％〜35％カルシウムカチオンの決定は、ICPによる異なる測定では、ばらつきうる（例えば15％±20％〜35％±20％）。
【００３２】
例えば、カルボキシレート基を含むアクリル酸モノマーとカルシウムカチオンとを含む、本明細書に開示する架橋カチオン結合性ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであり、ポリマーがポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含むもののICP分析が、本質的にカルシウムカチオンとプロトンとを含有するポリマーにおいて4.0〜8.9wt.％カルシウムというカルシウム含量を示す場合、それは、ポリアクリレートポリマーについては次式によって計算されるとおり、ポリアクリレートポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約15％〜約35％カルシウム（例えば約15％Ca-CLP〜約35％Ca-CLP）を表す。
［x］％Ca-CLP＝（72.06）（wt.％Ca）/（20.05-（0.19）（wt.％Ca））
ある態様において、5.7wt.％カルシウムというカルシウム含量を示すICP分析は、ポリアクリレートポリマーについては次式によって計算されるとおり、22％Ca-CLPポリマーを表す（例えばカルシウムカチオンはポリマー中のカルボキシレート基の約22％に対する対イオンである）。
［x］％Ca-CLP＝（72.06）（5.7）/（20.05-（0.19）（5.7））＝22％Ca-CLP
もう一つの態様において、5.6wt.％のカルシウム含量を示すICP分析は、21％Ca-CLP）ポリマーを表す（例えばカルシウムカチオンはポリマー中のカルボキシレート基の約21％に対する対イオンである）。もう一つの態様において、7.4wt.％のカルシウム含量を示すICP分析は、29％Ca-CLP）ポリマーを表す（例えばカルシウムカチオンはポリマー中のカルボキシレート基の約29％に対する対イオンである）。実施例13〜14では、25％Ca-CLPと呼ばれる4.0〜8.9wt.％のCa-CLP（例えば21％、22％、および29％を含む15％〜35％Ca-CLPを使用した。
【００３３】
例えば、2.5〜5.6wt.％マグネシウムというマグネシウム含量を示すICP分析は、ポリアクリレートポリマーについては次式によって計算されるとおり、ポリアクリレートポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして約15％〜約35％マグネシウム（例えば約15％Mg-CLP〜約35％Mg-CLP）を表す。
［x］％Mg-CLP＝（72.06）（wt.％Mg）/（12.15-（0.1（wt.％Mg））
【００３４】
例えば、0.030wt.％ナトリウムというナトリウム含量を示すICP分析は、ポリアクリレートポリマーについては次式によって計算されるとおり、ポリマー中のカルボキシレート基の対イオンとして約0.09％ナトリウムカチオンを表す。
［x］％Na-CLP＝（72.06）（wt.％Na）/（23.0-（0.23）（wt.％Na））
0.03wt％ナトリウムの場合、計算は次のとおりである。
［x］％Na-CLP＝（72.06）（0.030）/（23.0-（0.23）（0.030））＝ポリマー中のカルボキシレート基に対して0.09％のナトリウム対イオン
ある態様において、0.031wt.％ナトリウムというナトリウム含量を示すICP分析は、ポリマー中のカルボキシレート基の約0.10％に対するナトリウム対イオンを有するポリアクリレートポリマーを表す。
もう一つの態様において、0.035wt.％のナトリウム含量を示すICP分析は、ポリマー中のカルボキシレート基の約0.11％ナトリウムに対するナトリウム対イオンを有するポリアクリレートポリマーを表す。
上式は、ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとして、単一タイプの非水素カチオン（例えばカルシウム）が存在する場合に、カチオンパーセンテージの決定に有用である。当業者には理解されるように、カチオンタイプの組み合わせが存在する場合（例えばカルシウム、マグネシウム、および/またはナトリウム）には、上式が変更される。
【００３５】
本明細書に開示するポリマーを含む組成物、製剤、および/または剤形は、任意で、塩基（別名アルカリ）をさらに含むか、または塩基（別名アルカリ）と同時投与することができる。本明細書において使用する場合、塩基という用語は、血液または他の体液のpHを増加させる能力を有する適切な化合物または化合物の混合物を指し得る。例示的な塩基としては、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、および重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。一般に、無機塩基および有機塩基は、それらが生理学的および/または臨床的に許容される限り、使用することができる。許容されるには、具体的塩基の用量および投与経路が重要な考慮事項である。例えば、水酸化ナトリウムの経口投与は少量でも、局所組織損傷を引き起こすだろうから許容されないであろうが、少量の水酸化ナトリウムの断続的な静脈内投与は、日常的に行われている。同様に、炭酸リチウムまたは酢酸ルビジウムは許容される塩基であるだろうが、リチウムまたはルビジウムの効果ゆえに、投与経路とは無関係に少量しか使用できないだろう。
【００３６】
いくつかの態様では、本明細書に開示するポリマーを含む組成物、製剤、および/または剤形が、さらに塩基を含み、塩基は、組成物、製剤および/または剤形の調製または製剤化中に添加され、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基を与えるのに十分な量で存在する（あるいは、塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.3〜約0.6または約0.35〜約0.5当量を与えるのに十分な量で存在する;あるいは、塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.65〜約0.75、例えば約0.66、約0.70、約0.73、約0.74当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する）。例えば、組成物、製剤、および/または剤形は、カルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（すなわちポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含有する開示のポリマーと、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までを与えるのに十分な量の、組成物、製剤、および/または剤形の調製または製剤化中に添加される塩基とを含有し得る。
【００３７】
いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボン酸基1当量（例えば1モル）あたり約85当量を与えるのに十分な量で、例えば開示のポリマーを含む組成物、製剤、および/または剤形中に存在し、かつ/または開示のポリマーと同時投与される。本明細書において使用する場合、用語「当量」または「等量比」（「ER」）は、組成物中に存在する塩基の単位数（例えば当量数）と、ポリマー中のカルボン酸基の単位数（例えばモル数）の間の比を指す。一塩基性塩基は、一塩基性塩基1モルあたり1当量の塩基を与える。二塩基性塩基は、二塩基性塩基1モルあたり2当量の塩基を与える。三塩基性塩基は三塩基性塩基1モルあたり3当量の塩基を与える。例えば、1.0モルのアクリル酸モノマーの重合と架橋とから誘導されたポリマーを含む組成物は、約0.8モルまでの一塩基性塩基、例えば重炭酸塩を含有し得る。炭酸塩などの二塩基性塩基を使用する場合、1.0モルのカルボン酸基を含む組成物は、約0.425モルまでの二塩基性塩基を含有し得る。
【００３８】
いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.8モルまでの塩基、例えばポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.5モルの塩基、約0.1モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.3モルの塩基、約0.35モルの塩基、約0.4モルの塩基、約0.45モルの塩基、約0.5モルの塩基、約0.55モルの塩基、約0.6モルの塩基、約0.65モルの塩基、約0.7モルの塩基、約0.75モルの塩基、または約0.8モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する一塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.2モルの塩基から約0.8モルの塩基までの塩基、例えば約0.2モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.3モルの塩基、約0.35モルの塩基、約0.4モルの塩基、約0.45モルの塩基、0.5モルの塩基、約0.55モルの塩基、約0.6モルの塩基、約0.65モルの塩基、約0.7モルの塩基、約0.75モルの塩基、または約0.8モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する一塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.3モルの塩基から約0.6モルの塩基までの塩基、例えば約0.3モルの塩基、約0.35モルの塩基、約0.4モルの塩基、約0.45モルの塩基、約0.5モルの塩基、約0.55モルの塩基、または約0.6モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する一塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.5モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する一塩基性塩基を含む。
【００３９】
いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.425モルまでの塩基、例えばポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.05モルの塩基、約0.075モルの塩基、約0.1モルの塩基、約0.125モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.225モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.275モルの塩基、約0.3モルの塩基、約0.325モルの塩基、約0.35モルの塩基、約0.375モルの塩基、約0.4モルの塩基、または約0.425モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する二塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.1モルの塩基から約0.4モルの塩基までの塩基、例えば約0.1モルの塩基、約0.125モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.225モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.275モルの塩基、約0.3モルの塩基、約0.325モルの塩基、約0.35モルの塩基、約0.375モルの塩基、または約0.4モルの塩基の塩基を与えるのに十分な量で存在する二塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.15モルの塩基から約0.25モルの塩基までの塩基、例えば約0.15モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.225モルの塩基、または約0.5モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する二塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.25モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する二塩基性塩基を含む。
【００４０】
いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.28モルまでの塩基、例えばポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.017モルの塩基、約0.033モルの塩基、約0.05モルの塩基、0.065モルの塩基、約0.07モルの塩基、約0.075モルの塩基、約0.08モルの塩基、約0.085モルの塩基、約0.09モルの塩基、約0.095モルの塩基、約0.1モルの塩基、約0.105モルの塩基、約0.11モルの塩基、約0.115モルの塩基、約0.12モルの塩基、約0.125モルの塩基、約0.13モルの塩基、約0.135モルの塩基、約0.14モルの塩基、約0.145モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.155モルの塩基、約0.16モルの塩基、約0.165モルの塩基、約0.17モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.18モルの塩基、約0.185モルの塩基、約0.19モルの塩基、約0.195モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.205モルの塩基、約0.21モルの塩基、約0.215モルの塩基、約0.22モルの塩基、約0.225モルの塩基、約0.23モルの塩基、約0.235モルの塩基、約0.24モルの塩基、約0.245モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.255モルの塩基、約0.26モルの塩基、約0.265モルの塩基、約0.27モルの塩基、約0.275モルの塩基、または約0.28モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する三塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.065モルの塩基から約0.26モルの塩基までの塩基、例えば約0.065モルの塩基、約0.07モルの塩基、約0.075モルの塩基、約0.08モルの塩基、約0.085モルの塩基、約0.09モルの塩基、約0.095モルの塩基、約0.1モルの塩基、約0.105モルの塩基、約0.11モルの塩基、約0.115モルの塩基、約0.12モルの塩基、約0.125モルの塩基、約0.13モルの塩基、約0.135モルの塩基、約0.14モルの塩基、約0.145モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.155モルの塩基、約0.16モルの塩基、約0.165モルの塩基、約0.17モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.18モルの塩基、約0.185モルの塩基、約0.19モルの塩基、約0.195モルの塩基、約0.2モルの塩基、約0.205モルの塩基、約0.21モルの塩基、約0.215モルの塩基、約0.22モルの塩基、約0.225モルの塩基、約0.23モルの塩基、約0.235モルの塩基、約0.24モルの塩基、約0.245モルの塩基、約0.25モルの塩基、約0.255モルの塩基、または約0.26モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する三塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.1モルの塩基から約0.2モルの塩基までの塩基、例えば約0.1モルの塩基、約0.105モルの塩基、約0.11モルの塩基、約0.115モルの塩基、約0.12モルの塩基、約0.125モルの塩基、約0.13モルの塩基、約0.135モルの塩基、約0.14モルの塩基、約0.145モルの塩基、約0.15モルの塩基、約0.155モルの塩基、約0.16モルの塩基、約0.165モルの塩基、約0.17モルの塩基、約0.175モルの塩基、約0.18モルの塩基、約0.185モルの塩基、約0.19モルの塩基、約0.195モルの塩基、または約0.2モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する三塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物が、ポリマー中のカルボキシレート基1モルあたり約0.17モルの塩基を与えるのに十分な量で存在する三塩基性塩基を含む。いくつかの態様では、本開示の組成物、製剤、および/または剤形が、2種以上の塩基（例えば1つまたは複数の一塩基性塩基、1つまたは複数の二塩基性塩基、1つまたは複数の三塩基性塩基など）を含む。そのような態様では、組成物が、存在する塩基の当量の総数がポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.8当量まで、例えばポリマー中のカルボン酸基1モルあたり約0.2当量〜約0.8当量、または約0.3当量〜約0.6当量であるような量の各塩基を含む。
【００４１】
したがって、態様の一例として、1.0モルのカルボン酸基と0.1モルの重炭酸ナトリウムとを含む本発明の組成物は、約0.05モルから約0.375モルまでの二塩基性塩基、例えば炭酸マグネシウムも含みうる。そのような態様では、塩基の総当量が0.1＋（2）（約0.05〜約0.375）に等しいか、約0.2〜約0.8当量の塩基であるだろう。
【００４２】
いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.8当量までの塩基、例えば約0.05当量、約0.1当量、約0.15当量、0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、約0.8当量、約0.8当量、約0.9当量、または約0.95当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.5当量から約0.8当量までの塩基、例えば約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、約0.8当量、または約0.8当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.3当量から約0.6当量までの塩基、例えば約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、または約0.6当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.5当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。
【００４３】
いくつかの態様では、組成物、製剤、および/または剤形が、カルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含むポリマーと、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までを与えるのに十分な量の添加塩基（例えばポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形の調製または製剤化中に添加される塩基）とを含有する。一態様では、開示のポリマーが、約25％カルシウムおよび/またはマグネシウム（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含有し、ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形が、約0.5当量の添加塩基を含む。もう一つの態様では、開示のポリマーが、約25％カルシウムおよび/またはマグネシウム（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含有し、ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形が、約0.35当量の添加塩基を含む。
【００４４】
いくつかの態様では、組成物、製剤、および/または剤形が、カルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含む架橋型ポリアクリレートポリマーと、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までを与えるのに十分な量の添加塩基（例えばポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形の調製または製剤化中に添加される塩基）とを含有する。一態様では、架橋型ポリアクリレートポリマーが約25％カルシウム（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウム対イオン）を含有し、ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形が、約0.5当量の塩基を含む。もう一つの態様では、架橋型ポリアクリレートポリマーが約25％カルシウム（例えばポリマーの生産中に添加されるカルシウム対イオン）を含有し、ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形が約0.35当量の塩基を含む。
【００４５】
いくつかの態様では、開示のポリマー、例えば架橋型ポリアクリレートポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオン（すなわちポリマーの生産中に添加されるカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオン）を含み、ポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり0.05当量、約0.1当量、約0.15当量、約0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.6当量、約0.7当量、約0.75当量、または約0.8当量の添加塩基（例えばポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形の調製または製剤化中に添加される塩基）を含む。
【００４６】
いくつかの態様では、本明細書に開示するポリマーまたはポリマーを含有する組成物、製剤、もしくは剤形は、同じ組成物、製剤、または剤形中の添加塩基と共に投与されるか、ポリマーとは別の組成物、製剤、または剤形中の添加塩基と共に投与され、ここでは、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基を与えるのに十分な量で存在する（あるいは、塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.3〜約0.6または約0.35〜約0.5当量を与えるのに十分な量で存在する;あるいは、塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.65〜約0.75、例えば約0.66、約0.70、約0.73、約0.74当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する）。例えば、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを含有する開示のポリマーを、ポリマーと同じまたは別個の組成物、製剤、または剤形に入っている、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.5当量の添加塩基を与えるのに十分な量の塩基と共に投与し得る。もう一つの例では、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを含有する開示のポリマーを、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.35当量の添加塩基を与えるのに十分な量の塩基と共に投与し得る。
【００４７】
いくつかの態様では、塩基が、水酸化アルカリ金属、酢酸アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、酢酸アルカリ土類金属、炭酸アルカリ土類金属、重炭酸アルカリ土類金属、酸化アルカリ土類金属、および有機塩基の1つまたは複数である。いくつかの態様では、塩基が、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、薬学的に許容されるその塩、またはその組み合わせである。いくつかの態様では、塩基が、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、オキサロ酢酸塩、ピルビン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、硫酸塩、乳酸塩、ケイ酸塩、酸化物、シュウ酸塩、水酸化物、アミン、クエン酸二水素塩、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、塩基が、重炭酸塩、炭酸塩、酸化物、または塩酸塩である。関連する態様では、塩基が、重炭酸カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、および水酸化カルシウムの1つまたは複数である。いくつかの態様では、塩基が、上述のアニオンまたはアニオンの組み合わせのいずれかのリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、ルビジウム塩、バリウム塩、クロム塩、マンガン塩、鉄塩、コバルト塩、ニッケル塩、銅塩、亜鉛塩、アンモニウム塩、ランタン塩、コリン塩、またはセリン塩である。
【００４８】
いくつかの態様では、対象に関する特定カチオンのレベルの増加を回避するために、塩基を選択することができる。例えば、対象における高カリウム血症の処置方法は、好ましくは、カリウムカチオンを含まない塩基を、本明細書に開示するポリマーまたはポリマーを含有する組成物、製剤もしくは剤形と一緒に投与することを含むであろう。同様に、対象における高ナトリウム血症を処置することを意図した本開示の組成物は、好ましくは、ナトリウムカチオンを含まない塩基を含有するであろう。
【００４９】
いくつかの態様では、対象の疾患または状態において重要な特定カチオンの量を特異的に増加させるために、塩基を選択することができる。例えば、高カリウム血症と低ナトリウム血症を同時に患っている対象などにおける低ナトリウム血症の処置方法は、好ましくは、ナトリウムカチオンを含む塩基またはポリマーによって除去されるナトリウムカチオンが少なくなるような形でポリマー結合を変化させる塩基を含有するであろう。
【００５０】
いくつかの態様において、開示のポリマーならびに本明細書に記載するポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形は、ポリマーのカルボキシレート基が、本明細書に記載するレベルのカルシウムカチオンの代わりに水素カチオン（例えばプロトン;H＋）に結合している類似のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形と比較して、優れた生産性および加工性を有する。典型的には、大部分が中和されていないカルボキシレート基を有する（例えばカルボキシレートの約95％超が水素カチオンに結合している）ポリマーは粘着性が強く、それが、生産上の困難と、低い経口送達性または粘膜粘着性とをもたらし得る。例えば、開示のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を調製するための一定の方法では、ポリマーをある容器からもう一つの容器に移すこと、ポリマーを乾燥すること、摩砕または粉砕して粉末を形成させること、ポリマーを濾過することなどが必要になる。大部分が中和されていないカルボキシレート基を有するポリマーに付随する粘着性は、これら例示的なプロセスの1つを困難にするか、時間のかかるものにするか、費用効果を低下させるか、スケールアップに最適とは言えないものにし得る。
【００５１】
一般論として、ポリカルボキシレートポリマーの加工、カルボキシレートポリマーの取扱、およびポリカルボキシレートポリマーの経口送達性は、結合している非水素カチオン、例えばカルシウムイオンおよび/またはマグネシウムイオンのレベルを増加させると改善する。例えば、本明細書に開示するポリマーは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを有する。そのようなポリマーは、粘着性が著しく低下しているので、劇的に改善された生産可能性を特徴とする。加えて、大部分が中和されていないカルボキシレート基を有するポリマーに付随する粘着性は、唾液に曝露されると一般に素速く水和されて生体粘着性になることから、低い経口送達性をもたらす。水和物型のポリマーは、その素材を、歯を含む口内組織に粘着させ、それが刺激をもたらし得る。対照的に、ポリマー中のカルボキシレート基の約1％〜約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを有する、本明細書に開示するポリマーは、改善された経口送達性を有する。
【００５２】
いくつかの態様では、本開示のポリマーおよび/または組成物が、それ自体の重量の約20倍を上回るまたは少なくとも約20倍の（例えば、組成物1グラムあたり約20グラムを上回るもしくは少なくとも約20グラムの、または約20「g/g」を上回るもしくは少なくとも約20「g/g」の）インビトロ食塩水吸収能力を有する。関連する態様では、ポリマーおよび/または組成物が、それ自体の重量の約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約55倍、約60倍、約65倍、約70倍、約75倍、約80倍、約85倍、約90倍、約95倍、もしくは約100倍、またはそれ以上のインビトロ食塩水吸収能力を有する。本開示のポリマーおよび組成物のインビトロ食塩水保持能力の測定は、当技術分野において公知の任意の方法によって、例えば実施例8および9に記載の方法によって、達成することができる。
【００５３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００５４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００５５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００５６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００５７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００５８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００５９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【００６０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００６１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００６２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００６３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００６４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００６５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００６６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００６７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【００６８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００６９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００７０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００７１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００７２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００７３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００７４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００７５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【００７６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００７７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００７８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００７９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００８０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００８１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００８２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００８３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【００８４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００８５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００８６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００８７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００８８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００８９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００９０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００９１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【００９２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００９３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【００９４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００９５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【００９６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００９７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【００９８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【００９９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【０１００】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約5％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１０１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【０１０２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１０３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【０１０４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１０５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１０６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１０７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【０１０８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約4％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１０９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【０１１０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１１１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【０１１２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１１３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１１４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１１５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【０１１６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約3％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１１７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【０１１８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１１９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【０１２０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１２１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１２２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１２３】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【０１２４】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約2％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１２５】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.6当量の塩基である）。
【０１２６】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１２７】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約15％〜約20％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約15％（0.15当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.80当量の塩基であり、約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基である）。
【０１２８】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１２９】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約20％〜約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約20％（0.20当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.75当量の塩基であり、約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１３０】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約30％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約30％（0.30当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.65当量の塩基である）。
【０１３１】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基であり、約35％（0.35当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.60当量の塩基である）。
【０１３２】
一態様において、カルボキシレート基を含むモノマー（例えばアクリル酸）を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは架橋ポリアクリレートであって、該ポリマーのカルボキシレート基の約25％に対する対イオンであるカルシウムカチオンを含有し、該ポリマーのカルボキシレート基に対する対イオンとして約1％以下のナトリウムカチオンを含む。いくつかの態様では、組成物、製剤および/または剤形は、塩基が全部でポリマーのカルボン酸基の約0.95当量までの量で存在する上述のポリマーを含みうる（例えば約25％（0.25当量）に対する対イオンの場合、塩基の量は約0.70当量の塩基である）。
【０１３３】
また、本開示は、本明細書に開示するポリマーならびにポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形を、添加塩基と共に、または添加塩基なしで、さまざまな疾患および障害、イオン不均衡、ならびに体液不均衡を処置するために、使用する方法に関する。
【０１３４】
いくつかの態様では、疾患または障害が、心不全、腎機能不全症、末期腎不全、肝硬変、慢性腎機能不全、慢性腎疾患、体液過負荷、体液不均等分布、浮腫、肺水腫、末梢性浮腫、血管神経性浮腫、リンパ浮腫、ネフローゼ性浮腫、特発性浮腫、腹水症、肝硬変腹水症、慢性下痢、過剰な透析間体重増加、血圧上昇、高カリウム血症、高ナトリウム血症、体内総ナトリウムの異常高値、高カルシウム血症、腫瘍崩壊性症候群、頭部外傷、副腎疾患、アジソン病、塩喪失性の先天性副腎過形成症、低レニン性低アルドステロン症、高血圧、食塩感受性高血圧、治療抵抗性高血圧、副甲状腺機能亢進症、腎尿細管疾患、横紋筋融解症、電撃熱傷、熱傷、挫滅傷、腎不全、急性尿細管壊死、インスリン欠乏、高カリウム血性周期性四肢麻痺、溶血、悪性高熱、心原性病態生理に続発する肺水腫、非心原性の肺水腫、溺水、急性糸球体腎炎、吸引吸入、神経原性肺水腫、アレルギー性肺水腫、高山病、成人呼吸促迫症候群、外傷性浮腫、心原性浮腫、アレルギー性浮腫、蕁麻疹性浮腫、急性出血性浮腫、乳頭浮腫、熱射病性浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫、血管浮腫、脳浮腫、強膜浮腫、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、腎静脈血栓症、および/または月経前症候群の1つまたは複数である。
【０１３５】
いくつかの態様において、疾患または障害は、別の薬物の投与の結果であるか、またはそれと関連性がある。例えば、本明細書に開示されたような組成物および／または剤形は、カリウムレベルの上昇を引き起こすことが公知である薬物と同時投与されると、対象のカリウムレベルの上昇を治療する上で有用である。いくつかの態様において、そのような薬物は、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬などである。
【０１３６】
架橋型カチオン結合性ポリマーの調製
例えば、ポリアクリレートポリマーなどの高分子電解質ポリマーを含む、架橋型カチオン結合性ポリマーは、懸濁法および水性単相法（aqueous one-phase method）（例えば、Buchholz, F. L. and Graham, A. T., "Modern Superabsorbent Polymer Technology," John Wiley , Sons (1998)）による、ならびに沈殿重合法（例えば、欧州特許出願EP0459373A2号を参照）によるといった、当技術分野で公知の方法によって調製することができる。そのような方法には、逆相懸濁重合法による高分子電解質ポリマーの製造が含まれうる。イオン不均衡および／または体液不均衡を伴うものを含む種々の異なる疾患および障害に対するデザイナー治療薬として有用な、種々の異なる特性を有するポリマーを調製することができる。例えば、結合した水素以外の対イオンを水素によって置き換えるために、架橋型ポリマーを酸で洗浄するための方法が提供されている。例えばポリマービーズを含むポリマー材料を、ポリマー材料を微粉砕または摩砕することによってさらに処理して粒子にすることもできる。本明細書に記載されたようなポリマーは、多くのカルボン酸基、例えばポリアクリル酸を含有することができ、それはアルカリ金属、例えばカルシウムと反応して、ポリカルボキシレート、例えばポリアクリレートを生成することができる。これらのポリカルボキシレートの多くは、0.9％食塩水（0.15Mナトリウム溶液）中にてインビトロでそれらの質量の20倍以上を吸収する超吸収性ポリマーとして作用する。例示的な方法を以下に提示する。
【０１３７】
1．架橋型カチオン結合性ポリマーの製造
架橋型ポリアクリレートおよび／またはポリアクリル酸ポリマーを含む、架橋型カチオン結合性ポリマーは、当技術分野で一般的に公知である方法によって調製することができる。1つの例示的な方法において、架橋型高分子電解質ポリマーは、炭化水素、例えば液体炭化水素中の水溶液の小滴の懸濁物として（例えば、逆相懸濁重合によって）調製することができる。
【０１３８】
架橋型ポリアクリレートポリマーは、適切な架橋剤が少量で存在する水性環境における部分中和アクリル酸の重合によって調製することができる。ポリマーが吸収すると考えられる液体の量とポリマーの架橋度との間に反比例関係が存在することを考えると、樹脂、例えば、本明細書に記載されたような方法に用いるのに適した樹脂を依然として生成することが可能な最小限の架橋を有することが望ましい。しかし、架橋度と、架橋しないポリマー鎖のパーセンテージとの間にも反比例関係が存在する。架橋していないポリマーは可溶性であり、それは液体中に溶解するため、樹脂の吸収性に寄与しない。例えば、最大限の吸収性と最小限の可溶性ポリマーとの折衷点として、生理食塩水中でそれらの質量の約35倍を吸収するようにポリアクリレートを設計することができる。
【０１３９】
逆相懸濁重合反応に用いられる反応物の量は反応器のサイズに応じて異なるため、架橋型高分子電解質ポリマー、例えばポリアクリレートなどの調製に用いられる各反応物の正確な量は当業者によって決定され得る。例えば、500ガロンの反応器では、約190〜200ポンド（およそ85〜90kg）のアクリル酸を用いることができ、一方、3リットルの反応器では150〜180gのアクリル酸を用いることができる。したがって、架橋型ポリアクリレートの調製のために用いられる各反応物の量は、アクリル酸に対する重量比として表現することができる。すなわち、アクリル酸の重量を1.0000とし、他の化合物をこの値に対して相対的に表す。逆相懸濁重合による架橋型ポリアクリレートの調製のために用いられる反応物の例示的な量は、表1に提示されている。
【０１４０】
（表１）逆相懸濁重合における反応物の例示的な量
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【０１４１】
架橋型ポリマーを形成させるための1つの例示的な逆相懸濁反応は、2つの異なる容器内で2つの混合物（例えば、疎水性混合物および水性混合物）を調製し、その後にこれらの混合物を組み合わせて反応混合物を形成させることを伴いうる。一方の容器を疎水性化合物容器と呼び、もう一方を水溶液容器と呼ぶことができる。疎水性化合物は、反応容器となるより大きな容器内で混合することができ、一方、水性溶液は反応容器への吐出を行える、より小さな容器内で調製することができる。1つの例示的な態様において、疎水性混合物は溶媒、界面活性剤および架橋剤を含有することができ、水性混合物は水、塩基、モノマー（例えば、アクリル酸）、開始剤、および任意でキレート剤を含有することができる。
【０１４２】
疎水性溶媒を反応容器に投入することができる。当業者には理解されるであろうが、疎水性溶媒（本明細書では「油相」とも称する）は、例えば、油相の密度および粘度、油相中での水の溶解度、油相と水相との間での中和型および非中和型エチレン系不飽和モノマーの分配、油相と水相との間での架橋剤および開始剤の分配、ならびに／または油相の沸点を含む、1つまたは複数の考慮事項に基づいて選択することができる。
【０１４３】
本開示における使用を想定している疎水性溶媒には、例えば、Isopar（商標）L（流動イソパラフィン）、トルエン、ベンゼン、ドデカン、シクロヘキサン、n-ヘプタンおよび／またはクメンが含まれる。Isopar（商標）Lを疎水性溶媒として選択することが好ましいが、これはその粘度の低さ、沸点の高さ、ならびにアクリル酸ナトリウムおよび／またはアクリル酸カリウムなどの中和モノマーの溶解度の低さが理由である。当業者は、水相が確実に油中に液滴として懸濁化され、その逆ではないようにするため、および、水相液滴が合体して水相の大きな塊となることを防ぐように十分に隔てるために、十分に多い体積の疎水性溶媒が用いられることを理解するであろう。
【０１４４】
1つまたは複数の界面活性剤、および1つまたは複数の架橋剤を、油（疎水性）相に添加することができる。続いて油相を攪拌して、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを吹き込むことで、油相から酸素を除去することができる。反応に用いられる界面活性剤の量が、所望のビーズのサイズおよび攪拌機の攪拌速度に依存することは理解されるであろう。界面活性剤のこの添加は、初期反応混合物中で形成される水滴を、反応が始まる前にコーティングすることを狙いとする。より大量の界面活性剤およびより速い攪拌速度によって、全表面積の大きいより小さな液滴が生成される。架橋剤および開始剤の適切な選択を用いることで、球状ないし楕円体状のビーズを調製し得ることは、当業者には理解されよう。当業者は、特定の架橋型カチオン結合性ポリマーの調製のために適切な架橋剤を決定することができるであろう。例えば、架橋剤の選択は、それが疎水性ポリマーもしくは親水性ポリマーのいずれである必要があるか、またはそれが酸性外部条件もしくは塩基性外部条件のいずれに耐える必要があるかに依存する。架橋剤の量は、どの程度の可溶性ポリマーが許容されるか、および、どの程度の食塩水保持能力が望まれるかに依存する。
【０１４５】
例示的な界面活性剤には、例えば、疎水性シリカ（エアロシル（Aerosil）（登録商標）またはPerform-O-Sil（商標）など）および糖脂質（ポリエチレングリコールジステアレート、ポリエチレングリコールジオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエートまたはオクチルグルコシドなどの）を含む、室温で固体である疎水性物質が含まれる。
【０１４６】
互いに共鳴状態にない2つまたはそれ以上のビニル基を有する架橋剤を用いることにより、分子量、水溶性および／または脂（例えば、油）溶性の点での多種多様さが可能になる。本開示における使用を想定している架橋剤には、例えば、ジエチレングリコールジアクリレート（ジアクリルグリセロール）、トリアリルアミン、テトラアリルオキシエタン、アリルメタクリレート、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート（TMPTA）、およびジビニルベンゼンが含まれる。
【０１４７】
いくつかの態様において、架橋剤は、CH2=CHCO-、CH=C(CH3)CO-およびCH2=CH-CH2-からなる基より選択される2つ〜4つの基を（1分子中に）有する1つまたは複数の化合物であり、これには例えば、限定はされないが、以下がある：エチレングリコールの、ジエチレングリコールの、トリエチレングリコールの、プロピレングリコールの、1,4-ブタンジオールの、1,5-ペンタンジオールの、1,6-ヘキサンジオールの、ネオペンチルグリコールの、トリメチロールプロパンの、およびペンタエリスリトールのジアクリレートおよびジメタクリレート、トリメチロールプロパンおよびペンタエリスリトールのトリアクリレートおよびトリメタクリレート、高エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールの、アリルメタクリレートの、およびテトラアリルオキシエタンのテトラクリレートおよびテトラメタクリレート。
【０１４８】
いくつかの態様においては、熱活性化架橋剤を、本開示による架橋型ポリマーの調製に用いることができる。熱活性化架橋剤の非限定的な例には、ポリマー上のカルボキシル基と反応するのに適した少なくとも1つのヒドロキシル官能価を含有し、かつポリマーと共有結合を形成し得る少なくとも2つの官能基を含有するヒドロキシル含有架橋剤が含まれる。そのような用途に適した熱活性化架橋剤のいくつかの非限定的な例には、ポリオールまたはポリヒドロキシ化合物と一般的に称される化合物のクラスが含まれる。ポリオールのいくつかの非限定的な例には、以下が含まれる：グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、1,6-ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリグリセリン、トリメチロールプロパン、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール-ポリエチレングリコールコポリマー。
【０１４９】
いくつかの態様においては、二様式（dimodal）架橋剤を、本開示による架橋型ポリマーの調製に用いることができる。二様式架橋剤は、1つまたは複数のヒドロキシル基および1つまたは複数のエチレン系不飽和基を同一の化合物中に含む。本開示によるポリマーを架橋するために用いるのに適した二様式架橋剤の非限定的な例には、以下が含まれる：2-ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、グリシジルメタクリレート、アリルグリシジルエーテル、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、およびヘキサプロピレングリコールモノメタクリレート。
【０１５０】
いくつかの態様においては、ポリビニル化合物を、本開示による架橋型ポリマーの調製に用いることができる。ポリビニル架橋剤の非限定的な例には、ジビニル化合物またはポリビニル化合物、例えば以下などが含まれる：ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジビニルエーテル、ジビニルケトン、トリビニルベンゼン；不飽和モノカルボン酸またはポリカルボン酸のポリオールとのジエステルまたはポリエステル、例えば以下など：エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラプロピレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリン、ポリオキシエチレングリコールおよびポリオキシプロピレングリコールなどのポリオールのジ（メタ）アクリル酸エステルまたはトリ（メタ）アクリル酸エステル；上述したポリオールのいずれかをマレイン酸などの不飽和酸と反応させることによって入手し得る不飽和ポリエステル、例えば以下など；不飽和モノ-またはポリ-カルボン酸の、C2-C10多価アルコールとヒドロキシル基1個あたり2〜8単位のC2-C4アルキレン酸化物との反応から得られるポリオールとのジエステルまたはポリエステル、例えばトリメチロールプロパンヘキサエトキシルトリアクリレートなど；ポリエポキシドをメタクリル酸と反応させることによって入手し得るジ-メタクリル酸またはトリ-メタクリル酸エステル；N,N-メチレン-ビスアクリルアミドなどのビス（メタ）アクリルアミド；トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、およびそのようなジイソシアネートを活性水素原子含有化合物と反応させることによって得られるNCO含有プレポリマーなどのポリイソシアネートをヒドロキシル基含有モノマーと反応させることによって入手し得るカルバミルエステル、例えば、上述したジイソシアネートをヒドロキシエチル（メタ）アクリレートと反応させることによって入手し得るジ-メタクリル酸カルバミルエステルなど；アルキレングリコール、グリセロール、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキレンポリオールおよび炭水化物などのポリオールのジ（メタ）アリルエーテルまたはポリ（メタ）アリルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールジアリルエーテル、アリル化デンプンおよびアリル化セルロースなど；ポリカルボン酸のジ-アリルまたはポリ-アリルエステル、例えばジアリルフタレートおよびジアリルアジペートなど；ならびに不飽和モノカルボン酸またはポリカルボン酸とポリオールのモノ（メタ）アリルエステルとのエステル、例えば、アリルメタクリレート、またはポリエチレングリコールモノアリルエーテルの（メタ）アクリル酸エステルなど。いくつかの態様において、架橋剤は、以下の式と合致する1つまたは複数の化合物であってよい：
R1-(-(R2O)n-C(O)R3)x
式中、
R1は、骨格内の1つまたは複数の酸素原子が置換されてもよく、x価を有する、直鎖または分枝鎖C1-C10ポリアルコキシ基であり；
各R2は独立にC2-C4アルキレン基であり；
各R3は独立に直鎖または分枝鎖C2-C10アルケニル部分であり；
nは1〜20の正の整数であり；かつ
xは2〜8の正の整数である。
【０１５１】
水相混合物は、水を含有する別の容器（例えば、疎水相を調製するために用いるものとは別の容器）内で調製することができる。例えば、中和または部分中和ポリマーの調製のためには、塩基およびモノマーを水に添加する。非中和型（酸性型）ポリマーの調製のためには、モノマーを、塩基を伴わずに水に添加する。容器内で用いられる塩基の量が所望のモノマーの中和度によって決まることは、当業者には理解されるであろう。中和または部分中和ポリマーに関しては、約60％〜100％の中和度が好ましい。理論にも機序にも拘束されることは望まないが、100％の中和は懸濁が失敗する見込みを最小限にはするが、高荷電モノマーがそれほど急速に反応せず、疎水性架橋剤を形成中のポリマー中に引き込まない可能性があると考えられている。中和度を選択する上での考慮事項を当業者は決定することができ、これには例えば、反応速度に対するモノマー電荷の影響（例えば、中和分子からのカチオンのイオン化によって判定）、モノマーおよび中和モノマーの油相と水相との間での分配、ならびに／または水性液滴が反応中に合体する傾向が含まれる。アクリル酸ナトリウムおよびメタクリル酸ナトリウムの水への溶解度は限られており、低温になるほど低くなる（例えば、アクリル酸ナトリウムの溶解度は70℃では約45％であるが、20℃では40％未満である）。この溶解度により、中和段階に必要な水の量の下限が定まると考えられる。水の量の上限は、反応器のサイズ、水相を液滴として確実に懸濁させるために必要な油相の量、および／またはバッチあたりのポリマーの所望の生成量に基づきうる。
【０１５２】
本開示の架橋型ポリマーを作製する方法における使用を想定している塩基には、例えば、水酸化物、炭酸水素塩または炭酸塩が含まれる。これらの塩基を用いることにより、アニオンが反応して水またはCO2を形成する際に反応混合物中に残留アニオンが残ることなく酸性モノマーの中和が可能になる。多くの場合には、架橋型ポリマーを作製する方法にはナトリウム塩基が選択される。しかし、カリウム塩基、アンモニウム塩基、およびカルシウム塩基を含む他のカチオンの塩基も、本開示における使用を想定している。
【０１５３】
反応に用いる水は、精製水、または水道水もしくは井戸水などの他の供給源からの水であってよい。用いる水が精製水でない場合には、鉄、カルシウムおよび／またはマグネシウムなどの金属が開始剤を破壊するのを抑えるためにキレート剤が必要になることがある。本開示における使用を想定しているキレート剤には、例えば、ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム（Versenex（商標）80）が含まれる。反応混合物に添加するキレート剤の量を、当業者は、水中の望ましくない金属の量の決定によって決定することができる。
【０１５４】
塩基を水に添加したところで、塩基の希釈によって放出される熱を除去するために水相溶液を冷却し、1つまたは複数のクラスのモノマー、例えば、塩基によって中和されると考えられるモノマーを添加して塩基と反応させる。当業者には理解されるであろうが、モノマーは、反応液中の塩基の量によって決まる程度まで中和されると考えられる。プレポリマー鎖、ダイマーの形成、および／または起こりうる早期重合を防ぐために、水相溶液を低温に（例えば、35〜40℃未満）、好ましくは20℃前後に保つ。
【０１５５】
モノマーを10〜70wt％または20〜40wt％の濃度で水に溶解させ、その後に水相中のフリーラジカルによって重合を開始させることができる。モノマーは酸形態（pH 2〜4）または部分中和塩（pH 5〜7）のいずれかとして重合させることができる。逆相懸濁法の目的には、酸形態にあるモノマーは、油相への溶解度が高いために望ましさが劣ると考えられる。モノマーを溶解させるために用いる水の量は、最少側では、モノマー（例えば、アクリル酸ナトリウム）のすべてが結晶化することなく水に溶解するように設定され、最大側では、（蒸留の量を最小限に抑え、かつバッチあたり最大限の収量を可能とするために）反応混合物の体積ができるだけ小さくなるように設定される。
【０１５６】
本開示における使用を想定している例示的なモノマー単位には、例えば、アクリル酸およびその塩、メタクリル酸およびその塩、クロトン酸およびその塩、チグリン酸およびその塩、2-メチル-2-ブテン酸（Z）およびその塩、3-ブテン酸（ビニル酢酸）およびその塩、1-シクロペンテンカルボン酸および2-シクロペンテンカルボン酸ならびにそれらの塩；ならびに不飽和ジカルボン酸およびそれらの塩、例えば、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、グルタコン酸およびそれらの塩などが含まれる。他の架橋型高分子電解質超吸収性ポリマーが、スルホン酸およびそれらの塩、ホスホン酸およびそれらの塩、またはアミンおよびそれらの塩をベースとしてもよい。
【０１５７】
水相を油相中に移す直前に、フリーラジカル生成剤などの1つまたは複数の開始剤を水相に添加することができる。当業者には理解されるであろうが、重合反応に用いる開始剤の量および種類は、油溶性と水溶性の比率、および、より長めの鎖長が望まれるか否かに依存する。例えば、より長めの鎖長が望ましい場合は、より少量の開始剤を重合反応に用いるとよい。
【０１５８】
いくつかの態様において、開始剤は、過硫酸塩、2,2'-アゾビス（2-アミジノ-プロパン）-二塩酸塩、2,2'-アゾビス（2-アミジノ-プロパン）-二塩酸塩および／または2,2'-アゾビス（4-シアノペンタン酸）などの熱感受性化合物であってよい。熱感受性開始剤には、高温に達するまで重合を開始しないという欠点がある。過硫酸塩では、この温度は約50〜55℃である。この反応は発熱性が高いので、水相の沸騰を防ぐために反応熱の積極的な除去が必要とされる。反応混合物をおよそ65℃に維持することが好ましい。当業者には理解されるであろうが、熱開始剤は、反応混合物に酸素が適切に注入されれば反応開始の制御が可能になるという利点を有する。
【０１５９】
いくつかの態様において、開始剤が、過硫酸塩／重硫酸塩、過硫酸塩／チオ硫酸塩、過硫酸塩／アスコルビン酸塩、過酸化水素／アスコルビン酸塩、二酸化硫黄／tert-ブチルヒドロペルオキシド、過硫酸塩／エリソルビン酸塩、tert-ブチルヒドロペルオキシド／エリソルビン酸塩、および／またはtert-ブチル過安息香酸塩／エリソルビン酸塩などの酸化還元ペアであってもよい。これらの開始剤は、室温で反応を開始することができ、それにより、熱が反応器の周りのジャケットを通じて除去されるため、反応混合物を水相の沸点まで加熱する可能性を最小限に抑えることができる。しかし、反応が始まる時までに均一な混合が実現されず、液滴の表面は急速に重合するが、材料の内部の重合ははるかに遅いことがある。
【０１６０】
いくつかの態様において、最終的な反応器の中で油相中に水相を混合させた直後には反応は始まらないが、これは水相が依然として、水中に溶解した過剰量の酸素を有するためである。過剰量の酸素が反応性の低さを引き起こし得ること、および不十分な混合が均一なサイズの液滴の成立を妨げうることは当業者には理解されるであろう。その代わりに、試薬のすべて（開始剤系を用いる場合には酸化還元ペアは除いて）を反応器の中に入れた後に、最終的な反応混合物にまず不活性ガスを10〜60分間注入する。反応器から排出される不活性ガス中で測定される酸素含有量が少なければ（例えば、15ppm未満）、反応を開始することができる。
【０１６１】
アクリレートおよびメタクリレートモノマーを用いる場合には、重合が液滴中で始まり、粒子の合体が起こる可能性がより高くなる点（「粘着相（sticky phase）」）まで進行することは、当業者には理解されるであろう。この相の間に界面活性剤（例えば、酸素を除去するために適切に脱気されたもの）の2回目の添加を行うこと、または攪拌速度を高めることが必要であると考えられる。過硫酸塩の熱開始では、この粘着相は約50〜55℃で生じうる。酸化還元開始系では、初期表面重合によって追加の界面活性剤の必要性を減らすことができるが、追加の界面活性剤が必要な場合には、発熱が認められ次第、それを加えるべきである。
【０１６２】
モノマーがポリマーへと最大限消費されるように、発熱ピークが観察された後に反応を4〜6時間続けてもよい。反応の後に、流体を除去するために遠心機もしくはフィルターに反応混合物全体を移すことによって、または、水がそれ以上除去できなくなり、かつ蒸留温度が100℃を著しく超えて上昇するまで水および油相の一部（例えば、多くの場合は共沸混合物として）をまず蒸留し、その後に遠心分離もしくは濾過のいずれかによってポリマー材料を単離することによって、ポリマー材料を単離することができる。続いて、単離された架橋型カチオン結合性ポリマー材料を、所望の残留含水量（例えば、5％未満）まで乾燥させる。
【０１６３】
例示的な架橋型カチオン結合性ポリマーであるポリアクリレートは、エチレン系不飽和カルボン酸と多官能性架橋性モノマーとを共重合させることによって形成させることができる。酸性モノマーまたはポリマーは、水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などのアルカリ金属塩で実質的または部分的に中和することができ、開始剤の添加によって重合させることができる。1つのそのような例示的なポリマーゲルは、アクリル酸／アクリル酸ナトリウムと種々の架橋剤のいずれかとのコポリマーである。
【０１６４】
例示的な架橋型カチオン結合性ポリマー、例えば架橋型ポリアクリレートなどの合成のための反応物は、以下の表2に提示されている。これらの架橋型カチオン結合性ポリマーは、500ガロン容器内に100kgのバッチとして生成させることができる。
【０１６５】
（表２）架橋型ポリアクリレートポリマーの製造に用いられる成分のリスト
2014503019.tif 000003
【０１６６】
例示的な重合反応を以下に示す。
2014503019.tif 000004
【０１６７】
2．水素対イオンを有する架橋型カチオン結合性ポリマーの調製
部分的に中和された、または完全に中和された架橋型カチオン結合性ポリマーは、ポリマーを酸で洗浄することによって酸性化することができる。本開示による使用を想定している適した酸には、例えば、塩酸、酢酸およびリン酸が含まれる。
【０１６８】
当業者は、ナトリウム原子などのカチオンを含む対イオンの水素原子による置き換えを、多くの異なる酸および酸の異なる濃度を用いて行いうることを認識しているであろう。しかし、酸および濃度の選択においては、ポリマーまたは架橋剤に対する損傷を避けるように注意を払わねばならない。例えば、硝酸および硫酸は避けられるであろう。
【０１６９】
酸で洗浄した架橋型カチオン結合性ポリマーをさらに水ですすぎ洗いし、続いて、例えば、真空オーブンまたは不活性雰囲気中で、残留する含水率が5％未満になるまで乾燥させて、架橋型ポリアクリル酸の実質的に遊離酸形態である架橋型ポリアクリル酸を生成させることができる。部分的または完全に中和された架橋型カチオン結合性ポリマーの任意の粒子形態、例えば、上記のような逆相懸濁法からの、例えば、顆粒状粉末またはビーズ状粒子を、出発点として用いることができる。任意で、部分的または完全に中和された架橋型ポリアクリレートの無傷のビーズ形態を用いる場合には、酸洗浄した架橋型高分子電解質ポリマーをオーブンから回収されるビーズ形態のままにしてもよく、またはさらに微粉砕して、架橋型高分子電解質ポリマー、例えば、低ナトリウム架橋型高分子電解質ポリマーのより小さな粒子を得てもよい。
【０１７０】
または、架橋型カチオン結合性ポリマーを、非中和型カルボン酸基を有するモノマーを用いて調製することもできる。例えば、架橋型ポリアクリレートを、アクリル酸から最初に塩基で中和することなく調製することもできる。不飽和カルボン酸モノマー（例えば、アクリル酸）を水に溶解させることによって、モノマー溶液を反応器の中で調製する。任意で、金属イオンを抑えるためにキレート剤（例えば、Versenex（商標）80）を添加してもよい。適した架橋剤（例えば、トリメチロールプロパントリアクリレートまたはジアクリルグリセロール）を反応器に添加する。架橋剤の選択は、本明細書に前述したものと同じである。モノマー溶液の温度は所望のとおりに調節する。重合開始剤を反応器に添加する。続いて反応器を閉鎖し、反応混合物に不活性ガス（例えば、窒素）のバブリングを行って、酸素の十分な除去が達成されるまで攪拌する。続いて、酸化還元カップル（例えば、第三ブチルヒドロペルオキシド／チオ硫酸塩、または過酸化水素／エリソルビン酸）が酸素によってクエンチングを受けないラジカルを生成する程度の酸素濃度に到達させるか、または温度依存的開始剤（例えば、過硫酸ナトリウム）にラジカルを生成させるために加熱するかのいずれかによって、反応を開始させる。または、開始剤の添加の前にモノマー溶液からの酸素除去を行う。反応中に起こる発熱による加熱を介して反応を進行させる。反応熱は、当業者に公知の方法によって除去および制御を行うことができる。約2〜6時間後に反応は完了し、反応生成物のゲル様の塊を反応器から取り出して、適切なサイズの小片に切り刻むことができる。乾燥の後に、粒子をサイズ別に分離するか、または微粉砕して所望のサイズを生じさせる。架橋剤による水性アクリル酸溶液の重合のその他の例は、米国特許第4,654,039号；米国特許第4,295,987号；米国特許第5,145,906号；および米国特許第4,861,849号に開示されており、それらの内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１７１】
例えば、実施例1〜5に従って調製したものを含む、例示的な架橋型カチオン結合性ポリマーは、一般に、約40g／gを上回る食塩水保持能力を有し（例えば、実施例8および9を参照）；かつ、約5,000ppm未満のナトリウム、約20ppm未満の重金属、約500ppm未満の残留モノマー、約2,000ppm未満の残留塩化物、および約20wt.％未満の可溶性ポリマーを含有する。好ましくは、本実施例に従って調製される架橋型カチオン結合性ポリマーとして有用な酸性化ポリマーは、約80g／gを上回る食塩水保持能力（例えば、実施例8および9を参照）を有し；かつ、約500ppm未満のナトリウム、約20ppm未満の重金属、約50ppm未満の残留モノマー、約1,500ppm未満の残留塩化物、および約10wt.％未満の可溶性ポリマーを含有する。
【０１７２】
アクリル酸モノマーを用いて実施例1もしくは2の方法に従って調製され、その後に実施例3に従って酸性化された架橋型カチオン結合性ポリマー、または実施例4に従って調製された架橋型カチオン結合性ポリマーを、実施例7〜15ではH-CLPまたはHCLPと称する。カルシウムまたはマグネシウムを含む架橋型カチオン結合性ポリマーをそれぞれ、Ca-CLP、CaCLP、Mg-CLP、またはMgCLPと称する。例えば、Ca-CLPは実施例5または7の方法に従って調製されてよい。
【０１７３】
3．食塩水保持能力が高められた架橋型カチオン結合性ポリマーの調製
架橋型ポリアクリレートおよび／またはポリアクリル酸ポリマーを含む、本開示の部分的に中和された、または非中和型の（例えば、酸性化された）架橋型カチオン結合性ポリマーを、その食塩水保持能力を高めるために破壊すること（例えば、微粉砕すること）ができる。食塩水保持能力は、例えば、実施例8または9に記載したようにして決定することができる。
【０１７４】
架橋型カチオン結合性ポリマーは、例えば、微粉砕または摩砕によって、より小さな粒子へと破壊することができる。破壊されたポリマー材料を、可溶性ポリマー、残留モノマーおよび／または他の不純物などの不純物を除去するために洗浄することが好ましい。適した洗浄液には、脱イオン水または蒸留水などの精製水、およびさまざまなアルコール、または水とさまざまなアルコールとの混合物が含まれる。ポリマーを乾燥させる必要があることから、乾燥ポリマー中に塩などのいかなる残留物も残らないように、容易に気化するであろう流体を使用することが望ましい。または、架橋型ポリアクリレートポリマービーズを含む、架橋型カチオン結合性ポリマーを、例えば、不純物を除去するために、精製水または他の溶媒中にポリマーを入れて、ポリマーを攪拌する（例えば、磁気攪拌子で攪拌するか、または500rpmで一晩攪拌する）ことによって破壊することもできる。このようにして、架橋型ポリマー中の残留性の可溶性ポリマーを減少させるか、または排除することができ、ポリマー材料の食塩水保持能力（例えば、ポリマー1グラムあたりで報告される）を高めることができる。
【０１７５】
架橋型カチオン結合性ポリマーをアクリル酸などの非中和型モノマーから調製する態様においては、バルクのポリマーを、微粉砕または摩砕の前に、まず小片に切り刻んで乾燥させることができる（例えば、真空オーブン内で）。
【０１７６】
架橋型ポリマーの微粉砕または摩砕の後に、あるサイズの粒子、例えば、例えば平均サイズによって特徴づけられる所望のサイズまたは粒径分布を持つ粒子を、当業者に公知の手段によって、例えば、スクリーンなどの篩を通して篩い分けを行うことによって得ることができる。スクリーンを積層して、ある範囲のサイズを有する粒子を得ることができる。スクリーンを振盪することで、粒子を篩にかけ、その直径をわずかに下回る開口を有するスクリーンの上に捕らえることができる。例えば、18メッシュスクリーンを通過して20メッシュスクリーン上に捕らえられる粒子は直径が850〜1000ミクロンである。スクリーンメッシュ、およびメッシュを通過可能な対応する粒径には、18メッシュ、1000ミクロン；20メッシュ、850ミクロン；25メッシュ、710ミクロン；30メッシュ、600ミクロン；35メッシュ、500ミクロン、40メッシュ、425ミクロン；45メッシュ、35ミクロン；50メッシュ、300ミクロン；60メッシュ、250ミクロン；70メッシュ、212ミクロン；80メッシュ、180ミクロン；100メッシュ、150ミクロン；120メッシュ、125ミクロン；140メッシュ、106ミクロン；170メッシュ、90ミクロン；200メッシュ、75ミクロン；230メッシュ、63ミクロン；および270メッシュ、53ミクロンが含まれる。このようにして、さまざまなサイズの粒子を、1つまたは複数のスクリーンの使用を通じて得ることができる。
【０１７７】
組成物、製剤、および剤形
組成物、製剤、および/または剤形、例えば薬学的組成物、製剤、および/または剤形であって、カルボン酸基を含有するモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー（例えば架橋型ポリアクリル酸ポリマー）を含み、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムカチオンがポリマー中のカルボン酸基の約15％〜約35％に対する対イオンである（あるいは、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを含む）ものを開示する。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、または約35％に対する対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む。関連する態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、または約35％に対する対イオンである。これらのポリマー、組成物、製剤、および/または剤形は、広範囲にわたるさまざまな投与経路または投与様式を使って、対象に送達され得る。好ましい投与経路は経口または経腸である。
【０１７８】
いくつかの態様では、本明細書に開示する組成物、製剤、または剤形が、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンとポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンとを含むポリマーを含む。そのような態様では、ポリマーがさらに、カルシウムおよびナトリウムが対イオンでないカルボキシレート基（例えば「遊離カルボキシレート」）の全部または実質的に全部、例えば遊離カルボキシレートの約95％、遊離カルボキシレートの約96％、遊離カルボキシレートの約97％、遊離カルボキシレートの約98％、遊離カルボキシレートの約99％、遊離カルボキシレートの約99.5％、または遊離カルボキシレートの約100％に対する対イオンとして、水素カチオン（例えばプロトン）を含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、遊離カルボキシレートの全部または実質的に全部に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。
【０１７９】
いくつかの態様では、本明細書に開示する組成物、製剤、または剤形が、ポリマー上のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとしてのマグネシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンとを含み、さらにマグネシウムまたはナトリウムが対イオンでないカルボキシレート基（例えば「遊離カルボキシレート」）の全部または実質的に全部、例えば遊離カルボキシレートの約95％、遊離カルボキシレートの約96％、遊離カルボキシレートの約97％、遊離カルボキシレートの約98％、遊離カルボキシレートの約99％、遊離カルボキシレートの約99.5％、または遊離カルボキシレートの約100％に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）を含むポリマーを含む。いくつかの態様では、ポリマーが、ポリマー上のカルボキシレート基の約25％に対する対イオンとしてのカルシウムカチオンと、ポリマー上のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンとしてのナトリウムカチオンと、遊離カルボキシレートの全部または実質的に全部に対する対イオンとしての水素カチオン（例えばプロトン）とを含む。
【０１８０】
いくつかの態様では、本明細書に記載する組成物、製剤、または剤形が、カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む架橋型カチオン結合性ポリマーであって、さらにポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対する）対イオンであるカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含むポリマーを含み、またさらに添加塩基を含み、ここで塩基は、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.8当量までの塩基を与えるのに十分な量で存在する。関連する一例では、組成物、製剤、または剤形が、ポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.05当量、約0.1当量、約0.15当量、約0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、または約0.8当量の塩基を含有する。
【０１８１】
いくつかの態様では、本明細書に記載する組成物、製剤、および/または剤形が、カルボン酸含有モノマーとカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンとを含む架橋型カチオン結合性ポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンとして作用するのに十分な量で存在するものと、ポリマー中のカルボキシレート1当量あたり約0.8当量までの塩基（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.2〜約0.8、約0.3〜約0.6、または約0.35〜約0.5当量の塩基;あるいは、塩基は、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.65〜約0.75、例えば約0.66、約0.70、約0.73、約0.74当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する）を与えるのに十分な量の添加塩基とを含む。関連する態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％に対する対イオンとして作用するのに十分な量で存在し、添加塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.3〜約0.6または約0.35〜約0.5当量の塩基）を与えるのに十分な量で存在する。関連する態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約20％〜約30％に対する対イオンとして作用するのに十分な量で存在し、添加塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.2〜約0.8、0.3〜約0.6または約0.35〜約0.5当量の塩基）を与えるのに十分な量で存在する。関連する態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンが、ポリマー中のカルボキシレート基の約25％〜約35％に対する対イオンとして作用するのに十分な量で存在し、添加塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.2〜約0.8、約0.3〜約0.6,または約0.35〜約0.5当量の塩基）を与えるのに十分な量で存在する。
【０１８２】
本明細書に開示するどの組成物、製剤、および/または剤形中のポリマーも、（ナトリウムカチオンがもし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下、4％以下、3％以下、2％以下、1％以下、または0.5％以下に対する対イオンであるナトリウムカチオンを含みうる。
【０１８３】
いくつかの態様において、例えば、本明細書に開示された治療の方法に用いるための、例えば、個体への投与のために、組成物、製剤または剤形の中に含めるための、本明細書に開示されたポリマーは、個々の粒子、または集塊化してより大きな粒子を形成した粒子（例えば、凝集した粒子）であり、約1〜約10,000ミクロン（または、約1ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約50ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約1000ミクロン、約500ミクロン〜約1000ミクロン、約1000〜約5000ミクロンまたは約5000ミクロン〜約10,000ミクロン）の直径を有する。いくつかの態様において、粒子または集塊化した粒子は、約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1500、約2000、約2500、約3000、約3500、約4000、約4500、約5000、約5500、約6000、約7000、約7500、約8000、約8500、約9000、約9500または約10,000ミクロンの直径を有する。
【０１８４】
いくつかの態様において、例えば、本明細書に開示された治療の方法に用いるための、例えば、個体への投与のために、組成物、製剤または剤形の中に含めるための、本明細書に開示された架橋型カチオン結合性ポリマーは、架橋型ポリアクリレートポリマーである。例えば、ポリマーは、約0.08mol％〜約0.2mol％の架橋剤によって架橋されたポリアクリレートポリマーであってよく、例えば、それ自体の重量の少なくとも約20倍（例えば、ポリマー1グラムあたり少なくとも約20グラムの食塩水、または「g／g」）、それ自体の重量の少なくとも約30倍、それ自体の重量の少なくとも約40倍、それ自体の重量の少なくとも約50倍、それ自体の重量の少なくとも約60倍、それ自体の重量の少なくとも約70倍、それ自体の重量の少なくとも約80倍、それ自体の重量の少なくとも約90倍、それ自体の重量の少なくとも約100倍、またはそれを上回るインビトロ食塩水吸収能力を含みうる。いくつかの態様において、架橋型ポリアクリレートポリマーは、個々の粒子、または集塊になって（例えば、凝集して）より大きな粒子を形成した粒子の形態にあり、ここで、個々の粒子または集塊化した粒子の直径は、約1ミクロン〜約10,000ミクロン（または、約1ミクロン〜約10ミクロン、約1ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約50ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約1000ミクロン、約500ミクロン〜約1000ミクロン、約1000〜約5000ミクロンまたは約5000ミクロン〜約10,000ミクロンである。一つの態様において、ポリアクリレートポリマーは、凝集して、直径が約1ミクロン〜約10ミクロンの集塊化した粒子を形成する、小さな粒子である。
【０１８５】
組成物、製剤、または剤形が添加塩基を含むいくつかの態様において、添加塩基の成分は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酢酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属酢酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、有機塩基、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、酢酸塩、酪酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、オキサロ酢酸塩、ピルビン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、乳酸塩、安息香酸塩、硫酸塩、乳酸塩、ケイ酸塩、酸化物、シュウ酸塩、水酸化物、アミン、クエン酸水素、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、塩酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、およびそれらの組み合わせのうちの1つまたは複数である。一態様では、添加塩基は炭酸カルシウムである。
【０１８６】
いくつかの態様では、本明細書に開示する組成物、製剤、または剤形が、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％、例えばポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、または約35％に対するカルシウムおよび/またはマグネシウム対イオンを含むポリアクリレートポリマーを含み、ナトリウムカチオンは（もし存在するなら）ポリアクリレートポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンである。いくつかの態様では、組成物、製剤、または剤形が、さらに、ポリアクリレートポリマー上のカルボキシレート基あたり約0.8当量までの塩基、例えばポリアクリレートポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.05当量、0.1当量、0.15当量、0.2当量、0.25当量、0.3当量、0.35当量、0.4当量、0.45当量、0.5当量、0.55当量、0.6当量、0.65当量、0.7当量、0.75当量、または0.8当量の塩基を与える量で存在する添加塩基、例えば炭酸カルシウム塩基を含む。
【０１８７】
いくつかの態様では、上記の組成物、製剤、および/または剤形が、さらに、1つまたは複数の賦形剤、担体、または希釈剤を含む。本開示に従って使用するための組成物は、ポリマーを薬学的に使用し得る調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使って、従来の方法で製剤化することができる。適正な製剤は選択した投与経路に依存する。そのような組成物は、治療有効量のポリマーを含有することができ、薬学的に許容される担体を含みうる。薬学的に許容される担体としては、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているもの、または米国薬局方もしくは動物における使用、特にヒトにおける使用のための他の広く認識されている薬局方に掲載されているものが挙げられる。担体は活性成分（開示する組成物をその中に入れて投与するもの）を含むことができる。
【０１８８】
いくつかの態様では、組成物、製剤、または剤形が、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、懸濁剤、経口懸濁剤、粉剤、ゲルブロック（gel block）、ゲルパック（gel pack）、糖剤、チョコレートバー、プディング、フレーバーバー（flavored bar）、またはサシェ剤の形態にある。いくつかの態様では、組成物、製剤、または剤形が、約1〜約30gまたは約100gの開示するカチオン結合性ポリマーを含有する。例えば、限定するわけではないが、組成物、製剤、または剤形は、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、約15g、約16g、約17g、約18g、約19g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約27g、約28g、約29g、約30g、約35g、約40g、約45g、約50g、約55g、約60g、約65g、約70g、約75g、約80g、約85g、約90g、約95g、もしくは約100g、またはそれ以上のカチオン結合性ポリマーを含みうる。組成物、製剤、または剤形中に存在するポリマーの量とは関係なく、本開示の組成物、製剤、または剤形は、任意で、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの塩基、例えば薬学的および/または生理学的に許容される塩基、例えばポリマー中のカルボン酸基1当量あたり約0.05当量、約0.1当量、約0.15当量、0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、または約0.8当量の塩基も含みうる。いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.2当量から約0.8当量までの塩基、例えば約0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、または約0.8当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。別の態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.3当量から約0.6当量までの塩基、例えば約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量の塩基、約0.45当量の塩基、約0.5当量の塩基、約0.55当量の塩基、または約0.6当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。いくつかの態様では、塩基が、ポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.5当量の塩基を与えるのに十分な量で存在する。
【０１８９】
経口投与のために、開示のポリマーは、それらを当技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に、組成物、製剤および/または剤形に製剤化し得る。そのような担体は、本開示の組成物を、処置されるべき対象を含む対象による経口摂取のために、錠剤、チュアブル錠、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲルパック、ゲルブロック、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、オブラート剤、サシェ剤、粉剤、溶解錠などとして製剤化することを可能にする。いくつかの態様では、組成物がコーティングを有する。いくつかの態様では、組成物または組成物を含有するカプセル剤が、腸溶コーティングを有する。別の態様では、組成物または組成物を含有するカプセル剤が、腸溶コーティングを有さない。
【０１９０】
いくつかの態様では、本明細書に記載する組成物、製剤、および/または剤形が、塩基と、本明細書に記載する架橋型ポリカルボキシレートポリマー（例えば架橋型ポリアクリル酸ポリマー）とを含み（ここで、ポリマーはさらにカルシウムカチオンを含み、そのカルシウムカチオンは、ポリマー中のカルボン酸基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対する対イオン）である）、対象に1日あたり約0.01モルのカルボキシレート基から約0.5モルまたは約1.4モルのカルボキシレート基まで、例えば対象に1日あたり約0.01モル、約0.02モル、約0.03モル、約0.04モル、約0.05モル、約0.06モル、約0.07モル、約0.08モル、約0.09モル、約0.1モル、約0.11モル、約0.12モル、約0.13モル、約0.14モル、約0.15モル、約0.16モル、約0.17モル、約0.18モル、約0.19モル、約0.2モル、約0.21モル、約0.22モル、約0.23モル、約0.24モル、約0.25モル、約0.26モル、約0.27モル、約0.28モル、約0.29モル、約0.3モル、約0.31モル、約0.32モル、約0.33モル、約0.34モル、約0.35モル、約0.36モル、約0.37モル、約0.38モル、約0.39モル、約0.4モル、約0.41モル、約0.42モル、約0.43モル、約0.44モル、約0.45モル、約0.46モル、約0.47モル、約0.48モル、約0.49モル、約0.5モル、約0.6モル、約0.7モル、約0.8モル、約0.9モル、約1.0モル、約1.1モル、約1.2モル、約1.3モル、または約1.4モルのカルボキシレート基を与えるのに十分な量で投与される。好ましい一態様では、剤形が、1日あたり約0.01〜約0.25モルのカルボキシレート基を与えるのに十分な量で投与される。より好ましい一態様では、剤形が、1日あたり約0.1〜約0.25モルのカルボキシレート基を与えるのに十分な量で投与される。
【０１９１】
いくつかの態様では、剤形が、塩基と、本明細書に記載する架橋型ポリカルボキシレートポリマー（例えば架橋型ポリアクリル酸ポリマー）とを含み（ここで、ポリマーはさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、そのカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンは、ポリマー中のカルボン酸基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、または約25％〜約35％に対する対イオン）である）、1日あたり約1gから約30gまで、または約1g、または最大で約100gもしくはそれ以上のポリマー、例えば1日あたり約1g、1日あたり約2g、1日あたり約3g、1日あたり約4g、1日あたり約5g、1日あたり約6g、1日あたり約7g、1日あたり約8g、1日あたり約9g、1日あたり約10g、1日あたり約11g、1日あたり約12g、1日あたり約13g、1日あたり約14g、1日あたり約15g、1日あたり約16g、1日あたり約17g、1日あたり約18g、1日あたり約19g、1日あたり約20g、1日あたり約21g、1日あたり約22g、1日あたり約23g、1日あたり約24g、1日あたり約25g、1日あたり約26g、1日あたり約27g、1日あたり約28g、1日あたり約29g、1日あたり約30g、1日あたり約35g、1日あたり約40g、1日あたり約45g、1日あたり約50g、1日あたり約55g、1日あたり約60g、1日あたり約65g、1日あたり約70g、1日あたり約75g、1日あたり約80g、1日あたり約85g、1日あたり約90g、1日あたり約95g、または1日あたり約100gのポリマーまたはそれ以上を与えるのに十分な量で投与される。
【０１９２】
いくつかの態様において、剤形はサシェ剤であり、本開示によるポリマーまたはポリマー含有組成物を、約1g〜約30gのポリマーを提供するのに十分な量で含有する。例えば、サシェ剤は、本開示による組成物を、約1g、約1.5g、約2g、約2.5g、約3g、約3.5g、約4g、約4.5g、約5g、約5.5g、約6g、約6.5g、約7g、約7.5g、約8g、約8.5g、約9g、約9.5g、約10g、約10.5g、約11g、約11.5g、約12g、約12.5g、約13g、約13.5g、約14g、約14.5g、約15g、約15.5g、約16g、約16.5g、約17g、約17.5g、約18g、約18.5g、約19g、約19.5g、約20g、約20.5g、約21g、約21.5g、約22g、約22.5g、約23g、約23.5g、約24g、約24.5g、約25g、約25.5g、約26g、約26.5g、約27g、約27.5g、約28g、約28.5g、約29g、約29.5gまたは約30gのポリマーを提供するのに十分な量で含有することができる。
【０１９３】
いくつかの態様において、剤形は、約0.1g〜約1gのポリマーを提供するのに十分な量の本開示によるポリマーまたはポリマー含有組成物を含有するカプセルである。例えば、カプセルは、約0.1g、約0.15g、約0.2g、約0.25g、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95gまたは約1gのポリマーを提供するのに十分な量の本開示による組成物を含有することができる。
【０１９４】
いくつかの態様において、剤形は、約0.3g〜約1gのポリマーを提供する量の本開示によるポリマーまたはポリマー含有組成物を含有する錠剤である。例えば、錠剤は、約0.3g、約0.35g、約0.4g、約0.45g、約0.5g、約0.55g、約0.6g、約0.65g、約0.7g、約0.75g、約0.8g、約0.85g、約0.9g、約0.95gまたは約1gのポリマーを含有することができる。いくつかの態様において、開示される組成物は、球状または実質的に球状である錠剤として製剤化される。
【０１９５】
いくつかの態様において、剤形は、約1g〜約30gのポリマーを提供する量の本開示によるポリマーまたはポリマー含有組成物を含有する、サシェ剤、フレーバーバー、ゲルブロック、ゲルパック、プディングまたは粉剤である。例えば、サシェ剤、フレーバーバー、ゲルブロック、ゲルパック、プディングまたは粉剤は、約2g、約3g、約4g、約5g、約6g、約7g、約8g、約9g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、約15g、約16g、約17g、約18g、約19g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約27g、約28g、約29gまたは約30gのポリマーを提供する量の本開示による組成物を含有することができる。
【０１９６】
いくつかの態様において、剤形は、約1g〜約30gのポリマーを提供する量の本開示によるポリマーまたはポリマー含有組成物を含有する懸濁剤または経口懸濁剤である。例えば、懸濁液または経口懸濁剤は、約2g、約3g、約4g、約5g、約6g、約7g、約8g、約9g、約10g、約11g、約12g、約13g、約14g、約15g、約16g、約17g、約18g、約19g、約20g、約21g、約22g、約23g、約24g、約25g、約26g、約27g、約28g、約29gまたは約30gのポリマーを提供する量の本開示による組成物を含有することができる。
【０１９７】
いくつかの態様において、本開示による組成物、製剤、および／または剤形は、追加的な剤をさらに含む。関連した態様において、追加的な剤は、少なくとも一部の対象において投与の際に、あるイオンレベルの上昇を引き起こす、慣例的に引き起こす、典型的には引き起こす、引き起こすことが公知である、または引き起こす疑いのあるものである。例えば、限定はされないものの、追加的な剤は、少なくとも一部の対象において投与に際して血清カリウムレベルの上昇を引き起こすことが公知である剤であってよい。例えば、限定はされないものの、追加的な剤は、少なくとも一部の対象において投与に際して血清ナトリウムレベルの上昇を引き起こすことが公知である剤であってよい。関連した態様において、追加的な剤は、以下の1つまたは複数であってよい：第三級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド（mineralocorticosteroid）、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、VAP阻害薬、アミロリド、トリアムテレン（triamterine）、カリウム補給剤、ヘパリン、低分子量ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド（pentamide）、カリウム保持利尿薬、アミロリド、および／またはトリアムテレン。いくつかの態様において、追加的な剤は、少なくとも一部の対象において投与に際して体液の貯留および／または不均等分布を引き起こし得る。
【０１９８】
本開示のポリマー、組成物、製剤、および／または剤形は、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。本開示の組成物と同時投与し得る治療剤の選択は、一部には、治療される状態に依存すると考えられる。
【０１９９】
本開示のポリマー、組成物、製剤、および／または剤形は、対象における1つまたは複数のイオンの上昇を引き起こすか、または上昇を一般的に引き起こすことが公知である治療剤と組み合わせて投与することができる。一例に過ぎないが、本開示の架橋型カチオン結合性ポリマーは、対象のカリウムおよび／またはナトリウムレベルの上昇を引き起こすか、または上昇を一般的に引き起こすことが公知である治療剤とともに投与することができる。
【０２００】
治療用途
開示のポリマー、ならびに開示のポリマーを含む組成物、製剤、および/または剤形は、疾患および/または障害を有する対象を、例えばその疾患または障害の少なくとも1つの症状を寛解させ、緩和し、または排除するために処置することを含む、治療用途に役立ちうる。これに加えて、またはこれに代えて、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象が疾患および/または障害に冒されるのを防ぐために、予防的に使用することができる。本明細書に記載する処置方法または予防方法のいずれにおいても、塩基を、ポリマー、またはポリマーを含む組成物、製剤および/もしくは剤形と一緒に、同時にまたは逐次的に、同時投与することができる。塩基は、同じ組成物、製剤、または剤形に含めてもよいし、あるいは、ポリマー、またはポリマーを含有する組成物、製剤、もしくは剤形とは別に、例えばポリマーまたはポリマーを含有する組成物、製剤、もしくは剤形と同時に、またはその前もしくは後に同時投与される別個の組成物、製剤、または剤形に入れて、投与してもよい。
【０２０１】
いくつかの態様では、本明細書に開示するポリマー、ならびに/またはそのポリマーを含有する組成物、製剤、および/もしくは剤形を、体液の蓄積および/もしくは不均等分布、ならびに/またはイオン（例えばナトリウムおよび/またはカリウム）の蓄積および/もしくは不均衡を処置または防止するための方法において使用し得る。
【０２０２】
多くの医学的疾患および障害は、総体液量、一定の組織または器官における局所的体液蓄積、全身イオン貯蔵量、細胞内イオン貯蔵量、血清イオンレベル、または細胞外イオン貯蔵量の不均衡に起因するか、またはそれらを引き起こすか、またはそれらに関連し得る。これらの不均衡に関与するイオンには、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、水素、アンモニウム、塩化物、重炭酸、リン酸、および/またはカルシウムが含まれうる。これらの不均衡のさまざまな組み合わせがよく見られる。いくつかの疾患、障害、および状態は、カリウム、ナトリウム、および/または体液の過剰な蓄積を、これらの過負荷のさまざまな組み合わせでもたらす場合があり、過負荷は、時には、全身的過負荷として発生するか、限局的な過剰蓄積として発生する。
【０２０３】
体液不均衡は、時には、身体の体液が過少な状態（例えば脱水）、身体の体液が過多な状態（例えば体液過負荷）、局所的体液蓄積、またはそれらの組み合わせをもたらし得る。例えば慢性吸収不良性下痢は、時には、タンパク質-カロリー栄養失調を伴う全身性脱水をもたらし、その結果、四肢の浮腫（局所的体液過負荷）および/または腹水症を生じうる。この状態に関連する代謝過程は、身体における過剰なナトリウム貯蔵と全身カリウムの消耗とをもたらし得る。栄養失調が増加するにつれて病理学的機序の進行も起こりうるし、組織修復に利用できるタンパク質が少なくなり得る。消化管の内層は、そのような進行に対して、高い感受性を持ちうる。というのも、タンパク質およびエネルギーの欠如は、絨毛の通常の迅速なターンオーバーを阻害し得るからであり、それは、鈍化した絨毛構造とタンパク質吸収のさらなる阻害をもたらし得る。疾患状態を処置する試みは、時には、疾患の進行を悪化させうる。その過程の初期に介入を行わない限り、栄養素の通常の最小1日必要量を全量提供することで、時には、おそらくは対象におけるカリウム、水素、ナトリウム、および/またはカルシウムレベルの著しいシフトゆえに、突然死が起こりうる。利尿薬を使った体液除去は、時には、おそらくはループ利尿薬またはチアジド利尿薬に関連するカリウム喪失による、突然死を引き起こし得る。
【０２０４】
肝硬変は、時として、さまざまな感染（例えばA型肝炎、B型肝炎、住血吸虫症など）、さまざまな毒物（例えばエタノール、クロロホルム、イソフルランなど）、さまざまな薬物（例えば慢性鉄過負荷、メトトレキサート、テルビナフィン、ニコチン酸、アセトアミノフェン、フェノチアジン類など）に対する反応、免疫疾患（例えば原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎など）、およびさまざまな遺伝的障害（例えばウィルソン病、ヘモクロマトーシスなど）または先天異常（例えば胆道閉鎖症など）に起因し得る。肝硬変は、腹腔内臓器から心臓への血液還流を制限し得ると同時に、アルブミンの肝合成を減少させる。他の肝疾患、例えば肝細胞癌、浸潤性疾患、および貯蔵症も、アルブミン合成がはるかに長い間無傷のままである場合もありうるものの、時として、心臓への不十分な静脈還流をもたらし得る。血管内膠質浸透圧の低下を伴う腹腔内静脈系における機械的圧力の増加というこの組み合わせは、腹水症をもたらし、しかも全身血液供給を制限することになり得る。低下した全身血管体積は腎灌流を低下させ、それが体液貯留およびナトリウム貯留の引き金を引くことなる場合があり、それが、時には、体内総ナトリウム過負荷を引き起こす。肝硬変は、進行性で、肝線維症の漸増、腹腔内臓器における静脈圧の漸増、および膠質浸透圧の漸減を伴いうる。したがってこの疾患の初期では、ループ利尿薬またはチアジド利尿薬がある程度の効果を有し得るが、これらは低ナトリウム血症と低カリウム血症の両方のリスクを増加させる。スピロノラクトンまたはエプレリノン（eplerinone）などのアルドステロン拮抗薬の使用がよく行われるが、これらは一般的には高カリウム血症のリスクを孕んでいる。体液を除去するためにアミロリドを使用することはできるが、これは、高カリウム血症のリスクと低血圧のリスクを増加させうる。腹水の増加は、腹腔内臓器に対する圧力をもたらす場合があり、それが時には、疾患が悪化するにつれて、組織損傷を引き起こし得る。腹水圧は、下大静脈を通る静脈血の流れも制限して、下肢浮腫をもたらし得る。穿刺術の反復による体液の除去、または腹膜腔から上大静脈へのシャントもしくは門脈から上大動脈へのシャントの留置による体液の除去が、必要になり得る。腹腔内静脈圧が増加するにつれて、門脈体循環シャントが発達し、食道静脈瘤および直腸静脈瘤が生じて、拡がる。これらは門脈圧を低減するが、低アルブミン血症を悪化させ、破裂および出血し、体循環を毒性レベルのアンモニウムイオンで満たす。
【０２０５】
心不全は、心臓が循環全体に血液を十分にポンピングできないことと定義し得る。心不全には数種類の分類法がある。そのような分類法の1つは、不十分なポンプ性能の主要部位であるポンピングの特定部分を記述することであるが、ポンプは閉じた環状の系を通る血液を動かしているので、どの一点におけるポンプ不全も、系の残りの部分を通る流れに影響を及ぼす。この分類方法を使うと、心不全は、心膜液、心膜タンポナーデ、三尖弁狭窄、三尖弁機能不全、または心筋浸潤性疾患を含む状態に起因し得る右心房への血液の不十分な移動（右心からの後方不全を伴う心不全）に起因し得る。右心後方不全による心不全は全身静脈圧の増加とそれに続発する末梢性浮腫をもたらし得る。同時に、右心房の不十分な充填は、左心からの体液拍出量が低いために不十分な全身動脈灌流をもたらし、それが、不十分な腎灌流、尿細管におけるナトリウムおよび体液の再吸収、そして、たとえ血管内体液量が低くても、全身の体液過負荷およびナトリウム過負荷をもたらし得る。同様に、右心の前方不全を伴う心不全は、肺動脈への駆出量の減少を生じさせ、その結果、右心房の完全排出に対抗する圧力が増加し得る。これは、例えば肺動脈弁狭窄、肺性心、または肺線維症を含む疾患に起因する。体液蓄積およびナトリウム蓄積の症状および異常は、右心後方不全のものと似る場合がある。左心後方不全は、肺循環中に余分な血液を残して、肺静脈圧の増加、肺水腫、不十分な全身動脈灌流などの問題を引き起こし、その結果、体液およびナトリウムの腎貯留が起こりうる。左心後方不全の原因には、例えば肥大型心筋症、心筋浸潤性疾患、高血圧性心疾患、僧帽弁狭窄、および僧帽弁閉鎖不全が含まれうる。左心前方不全は大動脈への血液の駆出量の低下がある場合に起こりうるもので、体液およびナトリウムの腎貯留を引き起こし得る不十分な全身灌流、ならびに代謝ストレスおよび酸化ストレスをもたらし得る臓器損傷をもたらす。極度の左心前方不全は、しばしば、左心後方不全をもたらし得るが、それは、左心房からの血液を受け取る空間が減少するためでありうる。心筋の線維性置換を伴う心筋梗塞は左心前方不全の最も一般的な原因であるが、他の原因として、例えば拡張型心筋症、持続性不整脈、および大動脈弁狭窄も挙げることができる。
【０２０６】
あるいは、心不全を、収縮期心不全または拡張期心不全と分類することもできる。一般に収縮期心不全は左心室の不完全排出に関連し、次いで左心室は拡張した状態になって、それが収縮時の心室の排出の悪化につながりうる。これは心エコー法での低い左心室駆出率の所見によって診断することができ、それは、各収縮で心臓から駆出される実際の血液量の低下よりもむしろ、左心室拡張に起因し得る。この心室拡張は、逆流を起こし、肺血管系に過剰な血液、肺水腫、ならびに肺静脈系から間質腔、胸膜腔、および心膜腔への体液の滲出の可能性をもたらし得る。この過剰な体液は、ラ音、起坐呼吸への進行、発作性夜間呼吸困難への進行、および肺における不十分なガス交換と、その結果起こる低酸素症および高炭酸ガス血症への進行を引き起こし得る。
【０２０７】
心疾患の病期は、現在、肺に蓄積した体液の程度と患者の呼吸能力に対する関連効果に基づいている。ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスI心不全は、身体活動の制限がなく、通常の身体活動による過度の疲労、動悸または息切れがない心不全と定義され得る。NYHAクラスII心不全は、安静時以外は常に疲労、動悸、または呼吸困難があるので、日常の身体活動にわずかな制限がある場合に起こる。NYHAクラスIII心不全は、安静時は快適であるが、日常程度未満の身体活動でさえ疲労、動悸、または呼吸困難を来す場合に起こる。NYHAクラスIV心不全は、疲労、動悸、または呼吸困難による不快感を伴わずにはどの身体活動も行うことができず、安静時でさえこれらの症状がある場合に起こる。食事性ナトリウム制限の重要性の認識が増し、利尿を利用できるようになったことで、呼吸困難を管理することが可能になった。そのころ、この疾患は、より一般的には、「うっ血性心不全」ではなく「心不全」と呼ばれていた。これは、この分類システムの2つ目の構成要素、すなわち拡張期心不全（正常駆出率心不全とも呼ばれる）の認識を可能にした。拡張期心不全は一般に、収縮期心不全より少ない心室拡張を有し、それゆえに、駆出率の計算の分母に使用される拡張終期容積が低い。症状には、例えば疲労、不十分な運動耐容能、および心臓による過剰なエネルギー消費が含まれうる。しかし、拡張期心不全は、拡張、肥大、および/または筋細胞損失を伴う心室構造リモデリングに進行して、収縮期心不全をもたらす場合がある。
【０２０８】
心不全は進行性疾患である。筋細胞は、増加した圧力と心臓の拡張とによって損傷を受けうる。前負荷が増加するにつれて、筋細胞は完全に弛緩することができなくなり得る。後負荷が増加するにつれて、各収縮に、より多くのエネルギーが必要になり得る。この過剰な要求の結果として筋細胞が死ぬことがあり、最終的には筋細胞の置換が細胞死速度について行けなくなる。心室のサイズおよび壁厚のリモデリングが筋細胞と線維組織の両方で起こる。疾患が進行するにつれて、アドレナリン作動性心臓神経系は、筋細胞の収縮能力を改善するため（心筋収縮力を改善するため）に、ノルエピネフリンの過剰放出をもって応答する。組織灌流が正常のままであることができるように動脈圧を維持しようとして体液の腎再吸収を増加させるために、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）が活性化され得る。これは、ナトリウム貯留より多くの体液貯留をもたらし、たとえ体内総ナトリウム量が上昇しいても、低ナトリウム血症につながりうる。バソプレシン、エピネフリン、およびエンドセリン-1が増加して血管収縮を引き起こし、時には、それが体循環圧を支えうる。うまくいけば、この体循環圧の増加が左心室の筋細胞での後負荷を増加させ、増加したサイクリックAMPにより、筋細胞におけるカルシウムレベルを増加させる。筋細胞へのカルシウム流入の強化は筋細胞収縮力を改善するが、それらの弛緩を損なう（すなわち変力性は改善されるが拡張機能は損なわれる）。これが筋細胞死の増加および心臓線維症の一因になる。加えて、増加した筋細胞細胞内カルシウム濃度は、心不整脈の発生を増加させうる。不整脈が起こらないとしても、これらの神経ホルモン変化の結果として心臓のエネルギー消費が増加して、疲労、心筋細胞疲労の増加を引き起こし、最終的には、神経ホルモン変化では体循環圧を維持することができなくなる。
【０２０９】
心不全は進行性疾患であるので、さまざまな病期における処置選択肢は異なり得るし、疾患の後期では望ましくない副作用を有し得る。少なくともさらに進行した心不全を呈するまでは、ループ利尿薬またはチアジド利尿薬による従来の処置で体液貯留およびナトリウム貯留に対抗することはできるが、低カリウム血症の問題が起こる場合があり、これは、細胞内カルシウムによる過負荷状態の心筋細胞に起因し得る不整脈を増悪させうる。しかし、これらの処置は心臓線維症の進行にはほとんど効果がない。これらの伝統的利尿薬に加えて、またはこれらの伝統的利尿薬に代えて、RAAS系に関係する体液貯留およびナトリウム貯留を阻害するように設計された剤は、体液過負荷およびナトリウム過負荷を減少させるように働くだけでなく、筋細胞損傷および心臓線維症に対して防御的でもあるので、心不全患者に利することができる。そのような剤には、例えばカプトプリル、リシノプリル、またはラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）;およびロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、またはカンデサルタンなどのアンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）が含まれうる。RAAS阻害薬には、スピロノラクトンおよびエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬も含まれうる。しかしこれらの剤は、しばしば高カリウム血症を引き起こすほどにまで、血清カリウムを増加させうる。高カリウム血症は不整脈および突然死のリスクも増加させる。
【０２１０】
βアドレナリン作動性受容体遮断薬（「β遮断薬」）も心不全患者の生存時間を改善することが示されている。これらの剤は、増加したアドレナリン性入力を遮ることによって筋細胞収縮力を低下させ、それらを、拡張期におけるより良い弛緩、より少ない細胞内カルシウムシグナリング、より遅い心拍数、および減少した筋細胞の細胞死率を伴う、より生理学的な状態に戻らせる。これは、心臓リモデリングを減少させ、さらには逆戻りさせることさえあり、心室サイズを正常に戻し得る。β遮断薬には、例えばメトプロロール、カルベジロール、およびビスプロロール（bisprolol）が含まれうる。しかし、これらのβ遮断薬は、レニン放出を部分的に遮断するので、これらは血清カルシウムも増加させうる。ACE阻害薬、ARB、アルドステロン阻害薬、およびβ遮断薬の使用に関連する血清カリウムの増加は、これらの剤による患者の最適な処置を妨げうる。他の薬物治療、例えば変力薬、血管拡張薬、およびヒトB型ナトリウム利尿ペプチドも、心不全の進行のさまざまな段階で使用し得るが、体液、ナトリウム、およびカリウムの平衡を保つのには、それほど有効ではないだろう。
【０２１１】
慢性腎臓疾患、および末期腎不全（ESRD）へのその進行は、体液、カリウム、ナトリウム、および他の多くの代謝廃棄物を排泄するという腎臓の能力を損ないうる。慢性腎臓疾患は多くの異なる状態によって引き起こされ得る。これらには、例えば（1）低形成腎臓および腎動脈奇形などの先天異常、（2）多発性嚢胞腎、ポッター症候群、およびプルーンベリー症候群などの遺伝的異常、（3）心内膜炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、IgAネフロパシー、エリテマトーデス腎炎、抗糸球体基底膜抗体病、大腸菌（E.coli）志賀毒素、および巣状分節性糸球体硬化症などの感染性疾患および免疫疾患、（4）炭化水素溶媒曝露、抗新生物薬物治療、アンホテリシンBなどの抗真菌薬物治療、および重金属曝露などの毒物による損傷、（5）高血圧症、および（6）糖尿病が含まれうる。慢性腎臓疾患の原因が何であれ、体液、ナトリウム、およびカリウムを排泄する腎臓の能力の障害は、体内でのこれらの物質の不均衡をもたらす。
【０２１２】
慢性腎臓疾患（CKD）は、1分あたりのクレアチニンが除去された血液のミリリットル数で測定される腎臓によるクレアチニンクリアランスによって類別するか、または体表面積によって決定されるその人のサイズについて補正された、1分あたりの腎臓で濾過される体液のミリリットル数で表される糸球体濾過値（GFR）によって類別することができる。正常GFRは、90mL/分/1.73m2（例えば体表面積1.73平方メートルあたり1分あたり90ミリリットルの体液が濾過される）を上回りうる。CKD1は、腎臓損傷の証拠はあるがGFRがまだ90mL/分/1.73m2を上回っている場合に存在し得る。CKD2は、60〜89mL/分/1.73m2のGFRを伴う腎臓疾患の存在と定義することができる。CKD3は、GFRが30〜59mL/分/1.73m2である場合に存在し得る。CKD4（重症慢性腎臓疾患）は、GFRが15〜29mL/分/1.73m2である場合に存在し得る。CKD5はESRDとも呼ばれ、GFRが15mL/分/1.73m2未満である場合に存在する。慢性腎臓疾患の初期段階では、濾過量が少ないので体液およびナトリウムが体内に保持され得る。処置には、従来のループ利尿薬またはチアジド利尿薬の使用が含まれうる。これは、カリウム消耗による心不全について上述したものと同じ変化、低カリウム血症のリスク、低ナトリウム血症のリスク、そして最終的な利尿薬無効をもたらし得る。RAAS阻害薬を投与し得る場合もあるが、それらの使用は、高カリウム血症を誘導する可能性によって制限され得る。ESRDへの最終的な進行が完了すると、臨床的に有意な体液、ナトリウム、カリウム、または他の代謝副産物を排泄することができなくなる。患者は生き延びるために血液透析か腹膜透析のどちらかを受けなければならない。しかし血液透析と腹膜透析はどちらも、それらによる体液およびナトリウムの除去が不完全である。患者は、血液透析によって体内総水分量が安全なレベルまで十分にかつ安全に戻るように、あらゆる供給源からの水分摂取量を毎日約1000ミリリットルの水分にまで制限しなければならない。安全な血圧を維持できるように、また摂食したナトリウムを透析が十分に除去できるように、患者は、そのナトリウム摂取量を1500mg以下に制限しなければならない。しかしこれらの制限は大変な重荷である。しばしば患者は、これらの制限を守ることができず、それは、重篤な症状および考えうる健康リスク-死を含む-を患者にもたらす。患者が遵守したとしても、血液透析セッション中に大量の体液を除去する企ては、けいれん、めまい、失神、および一時的視覚消失を含む症状を伴う透析中低血圧を引き起こし得ると共に、脳卒中、腸梗塞、心筋梗塞、さらには死さえもたらし得る。
【０２１３】
高血圧症は、血管系内の増加した圧力を特徴とし得る状態である。高血圧症にはさまざまな原因が知られている。食塩感受性高血圧症は、通常は長期間にわたる高食事性ナトリウム摂取後に、腎臓が糸球体濾過液から過剰な量のナトリウムを再吸収する場合に起こりうる。動脈狭窄、特に腎動脈狭窄は、高血圧症をもたらし得る。内分泌異常は、高血圧症を引き起こす過剰なコルチコステロイドまたは抗利尿ホルモン生産をもたらし得る。高血圧症を引き起こし得る遺伝的影響が存在することは知られているが、よくは理解されていない。高血圧症の原因が何であれ、緻密斑が糸球体を過剰な圧力から保護しようとして、腎灌流が減少し得る。腎灌流の減少は身体における体液およびナトリウムの蓄積をもたらし得る。この体液およびナトリウムの蓄積は、最初は、血管周囲および間質腔で起こり、軽微な初期症状をもたらし得る。この段階では、体液平衡はそれほど重要ではなくて、ナトリウム過負荷およびカリウム不足が存在し得ることが、「高血圧を防ぐ食事方法」（Dietary Approaches to Stop Hypertension）研究（F.M.Sachs et al.,New England Journal of Medicine,vol.344,pp.3-10（2001））によって示唆されている。しかしナトリウム過負荷は最終的には体液貯留および体液過負荷を引き起こし得る。血管内体液量が増加するにつれて、左心は増加した圧力に、心室拡大、筋細胞変化、神経ホルモン改変、および心臓線維症を伴う心不全の発症をもって応答し始めうる。従来の利尿薬、β遮断薬、ACE阻害薬、ARB、またはアルドステロン阻害薬による高血圧症の早期処置は、この進行を防止することができるが、利尿薬は、排尿増加と尿意切迫とにより、不快であると患者には見られている。RAAS阻害薬およびβ遮断薬は、咳、乾燥粘膜、男性の女性化乳房、徐脈、および性機能障害を引き起こし得る。RAAS阻害薬の使用による高カリウム血症はそれらの使用を制限して、不十分な治療をもたらし得る。大半の患者は、高血圧症を管理するためのリストから複数の剤を必要とするので、大半の患者は副作用を経験する。したがって、利用可能な高血圧症の治療選択肢のコンプライアンスは極めて低い。
【０２１４】
体液、ナトリウム、および/またはカリウムの異常平衡に関連する他の疾患および状態には、アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス、熱傷、電気熱傷、溶血、胃腸出血、挫滅傷、化学療法剤処置に対する腫瘍の応答、カリウムの摂取、副腎機能不全、および横紋筋融解症の結果としての細胞内カリウムの過剰な放出に起因し得る高カリウム血症が含まれうる。高ナトリウム血症、すなわち血清ナトリウムレベルの上昇は、稀であり、通常は、水分摂取の厳しい制限、低張液の過剰な喪失（例えば抗利尿ホルモン不適合分泌症候群または熱中症など）、または過剰なナトリウム摂取でしか起こらない。厳しい水分摂取制限でも、過剰な低張液排泄でも、ナトリウムの全身貯蔵量は、上昇した血清レベルにも関わらず、正常であるか、むしろ低い場合さえありうる。しかし、体内総ナトリウム過負荷は、上述した疾患および状態ならびに炎症性腸疾患などの浮腫を引き起こす他の疾患の多くに共通している。体液過負荷および局所的体液蓄積または不均等分布は、月経前症候群、慢性静脈機能不全、血管神経性浮腫、アレルギー性浮腫、およびリンパ浮腫などの状態において存在し得る。これらの疾患および状態の多くの処置は、体液、カリウム、およびナトリウムを患者から除去するための上述の治療法と同じである。
【０２１５】
この開示から明白であるように、吸収不良性下痢、タンパク質-カロリー栄養失調、腹水症、心不全、慢性腎臓疾患、末期腎不全、高血圧症、浮腫、高カリウム血症、ならびに体液および電解質代謝の他の障害を有する患者から体液、ナトリウム、および/またはカリウムを除去するための、より効果的で、より安全な方法が必要とされている。多くの場合、これらの物質を除去する必要性は、疾患の進行の段階が異なると異なる。初期の疾患は、主として体液の除去または体液とナトリウムの除去を必要とし得るが、より進行した疾患またはACE阻害薬、ARB、アルドステロン拮抗薬、またはβ遮断薬の使用は、大量のカリウムのみ、またはカリウムと体液の除去を必要とし得る。いくつかの段階では、3つの物質すべての除去が必要とされ得る。しかし、薬物治療は、薬物治療の組み合わせによる処置を必要とし、これらの物質の管理のために新しい薬物治療を行うことが望ましくなるような破壊的副作用を有し得る。
【０２１６】
驚いたことに、本開示のポリマー、ならびにカルボン酸基を含有するモノマーを含む架橋型カチオン結合性ポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）を含む本開示の組成物、製剤、および剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、ヒトにおける（例えばカリウムおよびナトリウムに関する）ポリマーのカチオン結合および/もしくは除去特性ならびに/またはポリマーの体液との結合および/もしくは体液の除去特性を維持するのに最適であると同時に、いくつかの態様では、本組成物、製剤、または剤形を投与された個体における酸/塩基平衡の変化を最小限にするまたは排除する。したがって、本明細書に記載するポリマーならびにポリマーを含有する組成物、製剤、および/または剤形は、イオン（例えばカリウムおよび/またはナトリウム）および/または体液の不均衡（例えば過負荷）が関わるものを含むさまざまな疾患または障害の処置に有用である。
【０２１７】
カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む開示のポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、体液および/またはイオン（例えばカリウムおよび/またはナトリウム）を対象から除去するための方法において使用し得る。すなわち、カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む開示のポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、対象から体液を除去するための方法において使用し得る。
【０２１８】
カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む開示のポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、増加した体液の貯留および/またはイオン不均衡に関係する疾患または障害を処置するための方法においても使用し得る。
【０２１９】
カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む開示のポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、末期腎不全（ESRD）、慢性腎臓疾患（CKD）、うっ血性心不全（CHF）、高カリウム血症、高ナトリウム血症、または高血圧症を処置するための方法においても使用し得る。
【０２２０】
カルボン酸基を含有する繰返し単位を含む開示のポリマー（例えばポリアクリレートポリマー）、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形であって、ポリマーがさらにカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含み、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオン（あるいは、ポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約30％、約20％〜約30％、もしくは約25％〜約35％、またはポリマー中のカルボキシレート基の約15％、約20％、約25％、約30％、もしくは約35％のいずれかに対する対イオン）であり、ナトリウムカチオンが（もし存在するなら）ポリマー中のカルボキシレート基の約5％以下に対する対イオンであるものは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、および/またはアンモニウムからなる群より選択される1つまたは複数のイオンを除去するために使用し得る。
【０２２１】
いくつかの態様において、本明細書に開示されたようなポリマー、開示されたポリマーを含む組成物、および／または開示されたポリマーを含む剤形は、それが消化管（例えば、上部消化管）を通過して腸管内で働くことを可能にするコーティング、例えば、腸溶性コーティングによって、実質的にコーティングされてもよく、ここでポリマーは腸管の特定の部分で濃縮している体液および／または特定イオンを吸収することができる。他の態様において、本明細書に開示された、ポリマー、開示されたポリマーを含む組成物、および／または開示されたポリマーを含む剤形は、そのようなコーティングを含まない。いくつかの態様において、吸収剤材料、すなわち、本明細書に開示されたようなポリマーは、カプセル内に封入されていてもよい。一つの態様において、カプセルは、それが消化管を通過して腸管内で働くことを可能にするコーティング、例えば、腸溶性コーティングによって、実質的にコーティングされてもよく、ここでカプセルは、腸管の特定の部分で濃縮している体液または特定イオンを吸収するポリマーを放出することができる。もう一つの態様において、カプセルはそのようなコーティングを含有しない。ポリマーの個々の粒子もしくは粒子の群をカプセル封入してもよく、または代替的に、より多い数量のビーズもしくは粒子を一緒にカプセル封入してもよい。
【０２２２】
いくつかの態様において、カプセルの薬物装入量を増やすために、またはゲル、バー、プディングもしくはサシェ剤などの製剤に対してより優れた美味性を与えるために、本明細書に開示されたようなポリマーを微粉砕して、より微細な粒子を得ることもできる。加えて、微粉砕した粒子もしくは粒子の群、または微粉砕されていないポリマー材料（例えば、ビーズ）を、さまざまな一般的な薬学的コーティングによってコーティングすることもできる。これらのコーティングは腸溶性を有しても有しなくてもよいが、それらは口腔の組織からポリマーを隔て、それらのポリマーが組織に付着するのを防ぐという一般的な特徴を有すると考えられる。例えば、そのようなコーティングには、以下が非限定的に含まれうる：単一のポリマーまたはそれらの混合物、例えば、エチルセルロースのポリマー、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、セルロースフタレートなどのポリマー、アクリル酸をベースとするポリマーおよびコポリマー、または、可溶性、不溶性のポリマーもしくはポリマー系、ワックスおよびワックスをベースとするコーティング系の任意の組み合わせなどから選択され得るもの。
【０２２３】
いくつかの態様において、例えば、本明細書に開示されたような治療の方法に用いるための、個体への投与のための、または個体への投与のために組成物、製剤もしくは剤形の中に含めるための本明細書に開示されたポリマーは、個々の粒子、または集塊化してより大きな粒子を形成した粒子（例えば、凝集した粒子）であり、約1〜約10,000ミクロン（または、約1ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約50ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約1000ミクロン、約500ミクロン〜約1000ミクロン、約1000〜約5000ミクロンまたは約5000ミクロン〜約10,000ミクロン）の直径を有する。いくつかの態様において、粒子または集塊化した粒子は、約1、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1500、約2000、約2500、約3000、約3500、約4000、約4500、約5000、約5500、約6000、約7000、約7500、約8000、約8500、約9000、約9500または約10,000ミクロンの直径を有する。一つの態様において、粒子は約1ミクロン〜約10ミクロンの直径を有する。
【０２２４】
ある例示的な態様において、例えば、本明細書に開示されたような治療の方法に用いるための、個体への投与のための、または個体への投与のために組成物、製剤もしくは剤形の中に含めるための、記載されたような、架橋型カチオン結合性ポリマーは、カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンを含む架橋型ポリアクリレートポリマー（すなわち、アクリル酸モノマーまたはその塩から得られる）であって、カルシウムおよび／またはマグネシウムカチオンはポリマー中のカルボン酸基の約15％〜約35％に対する対イオンであり、ナトリウムイオン（存在する場合）はポリマー中のカルボン酸基の約5％以下に対する対イオンである。例えば、ポリマーは、約0.08mol％〜約0.2mol％の架橋剤によって架橋されたポリアクリレートポリマーであってよく、例えば、それ自体の重量の少なくとも約20倍（例えば、ポリマー1グラムあたり少なくとも約20グラムの食塩水、または「g／g」）、それ自体の重量の少なくとも約30倍、それ自体の重量の少なくとも約40倍、それ自体の重量の少なくとも約50倍、それ自体の重量の少なくとも約60倍、それ自体の重量の少なくとも約70倍、それ自体の重量の少なくとも約80倍、それ自体の重量の少なくとも約90倍、それ自体の重量の少なくとも約100倍、またはそれを上回るインビトロ食塩水吸収能力を含みうる。いくつかの態様において、架橋型ポリアクリレートポリマーは、個々の粒子、または集塊になって（例えば、凝集して）より大きな粒子を形成する粒子を含み、ここで、個々の粒子または集塊化した粒子の直径は、約1〜約10,000ミクロン（または、約1ミクロン〜約10ミクロン、約1ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約50ミクロン、約10ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約100ミクロン、約50ミクロン〜約200ミクロン、約50ミクロン〜約1000ミクロン、約500ミクロン〜約1000ミクロン、約1000〜約5000ミクロンまたは約5000ミクロン〜約10,000ミクロンである。いくつかの態様では、そのようなカルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものの投与は、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、それを投与された個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。いくつかの態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものが、添加塩基（例えばポリマー中のカルボキシレート基1当量あたり約0.8当量までの添加塩基）と共に投与され、そのようなポリマーおよび塩基の投与は、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、それを投与された個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。いくつかの態様では、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンを含む上述の架橋型ポリアクリレートポリマーであって、カルシウムおよび/またはマグネシウムカチオンがポリマー中のカルボキシレート基の約15％〜約35％に対する対イオンであるものを、任意で、本明細書に記載する添加塩基と共に、体液および/またはイオン、例えばナトリウムおよび/またはカリウムカチオンを除去するために、個体に投与することができ、ここでは、そのような投与が、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、個体における酸/塩基平衡を変化させないか、または有意に変化させない。
【０２２５】
いくつかの態様において、ポリマーを同じ組成物、製剤、および／または剤形中で1つまたは複数の塩基と混合させ、その剤形の中で、懸濁液またはゲルなどの液体と接触させてもよい。対象への投与の前の、架橋型カチオン結合性ポリマーと塩基成分との相互作用を防止するために、当技術分野で公知の薬学的コーティングを用いて、ポリマーと塩基との相互作用を防止または妨害するためにポリマー、塩基またはその両方をコーティングすることもできる。いくつかの態様において、薬学的コーティングが腸溶性を有してもよい。例を挙げると、薬学的コーティングには以下が非限定的に含まれる：単一のポリマー性コーティング、または複数の薬学的コーティングの混合物、例えば、エチルセルロースのポリマー、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、セルロースフタレートなどのポリマー、アクリル酸をベースとするポリマーおよびコポリマー、または、可溶性ポリマー、不溶性のポリマー、および／もしくはポリマー系、ワックスおよびワックスをベースとするコーティング系の任意の組み合わせなどから選択され得るもの。代替的な態様において、ポリマーおよび塩基は、別々の剤形中にある形で投与される。
【０２２６】
対象（例えば、個体または患者）には、本明細書に開示される場合、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトが含まれる。哺乳動物には、農用動物（ウシなど）、競技用動物、愛玩動物（ネコ、イヌおよびウマなど）、霊長動物および齧歯動物（マウスおよびラットなど）が非限定的に含まれる。治療、予後予測および／または診断の目的について、対象には、ヒト、家畜および農用動物、および動物園の動物、野生動物、競技用動物または愛玩動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む、哺乳動物として分類される、あらゆる動物が含まれる。好ましくは、治療、予後予測および／または診断のための対象はヒトである。
【０２２７】
疾患または障害には、本明細書に開示された組成物による治療によって利益を受けると考えられるあらゆる状態が含まれる。これには、対象が当該の疾患または障害になりやすくなる素因となる病的状態を含む、慢性および急性の疾患または障害が含まれる。
【０２２８】
本明細書で用いる場合、治療または治療するとは、治療される対象の自然経過を変化させようとする臨床的介入のことを指し、これは、予防的処置（例えば、予防）のために、または臨床的病態の過程（例えば、対象が疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の症状を有すると同定された後に）におけるかのいずれかに、行うことができる。治療の望ましい効果には、疾患の発生もしくは再発を予防すること、症状の軽減、疾患もしくは障害の任意の直接的もしくは間接的な病理学的帰結の縮小、疾患進行の速度の減少、障害の改善もしくは緩和、および寛解、または予後予測の好転が含まれる。治療すること（treating）／治療／治療すること（to treat）、または軽減すること（alleviating）／軽減すること（to alleviate）などの用語は、1）診断された疾患または障害（例えば、病的状態または障害）を治癒させる、遅らせる、その症状を和らげる、および／またはその進行を停止させる治療手段、ならびに2）疾患または障害（例えば、標的とする病的状態または障害）の発症を予防および／または緩徐にする予防処置的または予防的手段、の両方のことを指す。したがって、治療を必要とする者には、疾患または障害を既に有する者；疾患または障害を起こしやすい傾向がある者；および、疾患または障害を予防する必要のある者、が含まれうる。
【０２２９】
有効量とは、所望の治療的または予防処置的な結果を達成するための、必要な投与量および期間での、有効な量のことを指す。本明細書に開示された組成物の治療的有効量は、対象の障害、年齢、性別および体重、ならびに組成物が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因に応じてさまざまでありうる。治療的有効量はまた、組成物のあらゆる毒性作用または有害作用よりも、治療的に有益な効果の方が上回るもののことでもある。予防処置的有効量とは、所望の予防処置的な結果を達成するために必要な、投与量および期間での、量のことも指す。典型的には、ただし必ずしもそうとは限らないが、予防処置用量は、疾患に先立って、またはその初期段階にある対象に用いられるため、予防処置的有効量は治療的有効量よりも少ない。いくつかの態様では、治療有効量が、個体への1日あたり約1g〜約30gもしくは100gまでまたはそれ以上の、開示する架橋型ポリマーの投与を含む。いくつかの態様では、予防有効量が、個体への1日あたり約1g〜約30gもしくは100gまでまたはそれ以上の、開示する架橋型ポリマーの投与を含む。さまざまな態様では、ポリマー上のカルボン酸基に関して約0.8当量まで、例えば約0.05当量、約0.1当量、約0.15当量、約0.2当量、約0.25当量、約0.3当量、約0.35当量、約0.4当量、約0.45当量、約0.5当量、約0.55当量、約0.6当量、約0.65当量、約0.7当量、約0.75当量、または約0.8当量の塩基が、同時投与される。治療有効量または予防有効量のポリマーと塩基は、1回量で投与してもよいし、複数回で投与してもよく、例えば1日1回投与するか、毎日24回またはそれ以上（すなわち1日あたり1、2、3、4回またはそれ以上に分割して）投与してもよいし、2、3、4、5、または6日の間隔で投与するか、週に1回投与、2週間に1回投与するなどしてもよい。
【０２３０】
薬学的に許容されるには、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているもしくは承認され得る、または米国薬局方もしくはヒトを含む動物における使用のための他の広く認識されている薬局方に掲載されているが含まれる。薬学的に許容される塩には、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩が含まれる。薬学的に許容される賦形剤、担体またはアジュバントには、少なくとも1つの本開示の組成物と一緒に対象に投与することができ、その薬理学的活性を破壊することがなく、治療量または予防量の組成物を送達するのに十分な用量で投与した場合に無毒性である賦形剤、担体またはアジュバントが含まれる。薬学的に許容される媒体には、少なくとも1つの本開示の組成物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体が含まれる。
【０２３１】
ポリマー、または本明細書に開示する架橋カチオン結合ポリマーを含む組成物、製剤、および/もしくは剤形は、（例えば治療または予防において）対象に投与するために、単独で、または1つもしくは複数の他の剤と組み合わせて使用することができる。本明細書に記載するように、そのような複合治療または複合予防には、複合投与（この場合は、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形と1つまたは複数の剤とが、同じまたは別個の組成物、製剤、および/または剤形に含まれている）と、個別投与（この場合は（例えば補助的治療または介入のために）本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形の投与を、1つまたは複数の他の剤の投与前、投与と同時、および/または投与後に行うことができる）が含まれる。このように、同時投与される、または同時投与には、1つまたは複数の追加的な剤または治療の投与の前、間および/または後の本開示ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形の投与が含まれる。
【０２３２】
いくつかの態様では、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形が、疾患または障害の処置に有用である。典型的には、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形が、本明細書に記載するように、塩基と同時投与される。いくつかの態様では、疾患または障害が、心不全、腎機能不全症、末期腎不全、肝硬変、慢性腎機能不全、慢性腎疾患、体液過負荷、体液不均等分布、浮腫、肺水腫、末梢性浮腫、血管神経性浮腫、リンパ浮腫、ネフローゼ性浮腫、特発性浮腫、腹水症、肝硬変腹水症、慢性下痢、過剰な透析間体重増加、血圧上昇、高カリウム血症、高ナトリウム血症、体内総ナトリウムの異常高値、高カルシウム血症、腫瘍崩壊性症候群、頭部外傷、副腎疾患、アジソン病、塩喪失性の先天性副腎過形成症、低レニン性低アルドステロン症、高血圧、食塩感受性高血圧、治療抵抗性高血圧、副甲状腺機能亢進症、腎尿細管疾患、横紋筋融解症、電撃熱傷、熱傷、挫滅傷、腎不全、急性尿細管壊死、インスリン欠乏、高カリウム血性周期性四肢麻痺、溶血、悪性高熱、心原性病態生理に続発する肺水腫、非心原性の肺水腫、溺水、急性糸球体腎炎、吸引吸入、神経原性肺水腫、アレルギー性肺水腫、高山病、成人呼吸促迫症候群、外傷性浮腫、心原性浮腫、アレルギー性浮腫、蕁麻疹性浮腫、急性出血性浮腫、乳頭浮腫、熱射病性浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫、血管浮腫、脳浮腫、強膜浮腫、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、腎静脈血栓症、および/または月経前症候群の1つまたは複数である。
【０２３３】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象におけるイオン不均衡が関わる疾患または障害を、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形（例えば有効量）を対象に投与することによって処置するのに有用である。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様では、疾患または障害が高カリウム血症であるか、または高カリウム血症を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が高ナトリウム血症であるか、または高ナトリウム血症を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が体内総ナトリウムの異常高値であるか、または体内総ナトリウムの異常高値を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が体内総カリウムの異常高値であるか、または体内総カリウムの異常高値を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が高ナトリウム血症および高カリウム血症であるか、または高ナトリウム血症および高カリウム血症を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が体液過負荷であるか、または体液過負荷を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が体液過負荷および高カリウム血症であるか、または体液過負荷および高カリウム血症を含む。いくつかの態様では、疾患または障害が、体液過負荷および高カリウム血症および体内総ナトリウムの異常高値であるか、または体液過負荷および高カリウム血症および体内総ナトリウムの異常高値を含む。
【０２３４】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、心不全を有する対象を、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することによって処置するのに有用である。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様では、対象が、心不全と慢性腎臓疾患の両方を有する。いくつかの関連態様において、本方法はさらに、対象における体液過負荷状態の1つまたは複数の症状を軽減することを含む。対象における体液過負荷状態の症状は当業者に公知であり、例えば、限定するわけではないが、臥位時の呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、労作時の呼吸困難、体重の増加、末梢性浮腫、および/または肺水腫を含みうる。いくつかの関連態様では、対象が並行して透析治療を受けていてもよい。いくつかのさらなる関連態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、透析治療を軽減または中止し得る。いくつかの関連態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象を、心不全を有すると同定することを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与が、心不全の少なくとも1つの症状を、例えば対象の生活の質および/または身体機能に強い影響を及ぼす少なくとも1つの症状を、改善し、または寛解させる。例えば、投与は、体重の低減、呼吸困難の改善（例えば全般的および労作時の呼吸困難）、6分間歩行試験の改善、および/または末梢性浮腫の改善もしくは不在をもたらし得る。いくつかの態様では、本明細書に記載する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与が、ニューヨーク心臓協会クラスI、II、III、IV機能分類システムで、少なくとも1心不全クラス分の患者分類の軽減をもたらす。
【０２３５】
いくつかの態様では、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形が、末期腎不全（ESRD）を有する対象を、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することによって処置するのに有用である。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形が、本明細書に記載するように、塩基と同時投与される。いくつかの関連態様では、対象が、並行して透析治療を受けている。いくつかの態様では、本方法が、並行して透析治療を受けているESRD対象における血圧を低下させ、例えば透析前、透析後、および/または透析間の収縮期および拡張期血圧が低下し得る。いくつかの態様では、本方法が、並行して透析治療を受けているESRD対象における透析間体重増加を軽減する。いくつかの態様では、対象が心不全も有する。いくつかの態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、透析中低血圧の1つまたは複数の症状が改善する。例えば、限定するわけではないが、嘔吐、失神および/または血圧レベルの急落の発生が、低減し、または排除される。いくつかの態様では、対象が、緊急透析セッションの頻度の低減、不十分な透析セッションの頻度の低減、低カリウム透析槽での透析セッションの頻度の低減、および/または透析セッション中のEKGサインの頻度の低減もしくは重症度の低減の1つまたは複数を経験する。いくつかの態様では、透析中低血圧の1つまたは複数の症状が、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与後に、軽減または排除される。透析中低血圧の症状は当業者に公知であり、例えば嘔吐、失神、血圧の急激な低下、発作、めまい、激しい腹部けいれん、四肢の重度の筋けいれん、間欠的視覚消失、輸注、投薬、および透析セッションの中断または中止を含みうる。いくつかの態様では、ESRD対象が、6分間歩行試験における成績の向上によって表される身体機能の改善を経験し得る。
【０２３６】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、慢性腎臓疾患を有する対象を処置するのに有用である。いくつかの態様では、本方法は、有効量のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様では、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象を、慢性腎臓疾患を有すると同定することを含む。いくつかの関連態様では、本方法がさらに、対象における体液過負荷状態の1つまたは複数の症状を軽減することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与後に、慢性腎臓疾患の併存症が軽減され、緩和され、かつ/または排除される。慢性腎臓疾患の併存症は当業者に公知であり、例えば体液過負荷、浮腫、肺水腫、高血圧症、高カリウム血症、体内総ナトリウム過剰、心不全、腹水症、および/または尿毒症を含む。いくつかの態様では、CKD患者が、試験の継続期間（例えば1〜2年）中の血清クレアチニンの倍化の防止、透析への疾患進行の防止、ならびに/または死亡およびCKD関連入院および/もしくは合併症の防止を経験し得る。
【０２３７】
いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または本明細書に開示するポリマーを含む剤形は、高血圧症を有する対象を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象が高血圧症を有することを同定することを含む。本明細書において使用する場合、高血圧症という用語には、当業者に公知の高血圧症のさまざまなサブタイプ、例えば、限定するわけではないが、原発性高血圧症、続発性高血圧症、食塩感受性高血圧症、治療抵抗性高血圧症、およびそれらの組み合わせが包含される。いくつかの態様では、本方法が、対象の血圧を低減するのに有効である。関連する態様において、本方法はさらに、本明細書に開示する、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前、投与後または投与前と投与後の両方に、血圧レベルを決定することを含みうる。例えば本方法はさらに、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前、投与後、または投与前と投与後の両方に、対象の拡張期血圧、収縮期血圧、および/または平均動脈圧（「MAP」）を決定することを含みうる。いくつかの態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与することによって、体液過負荷状態の1つまたは複数の症状が軽減、改善、または緩和される。いくつかの関連態様では、本方法がさらに、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前、投与後、または投与前と投与後の両方に、体液過負荷状態症状を決定することを含みうる。例えば本法はさらに、対象の臥位時の呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、体重、末梢性浮腫、および/または肺水腫の改善を観察することを含みうる。いくつかの態様では、対象が、並行して利尿治療を受けている。本明細書において使用する場合、利尿治療という用語は、薬学的組成物（例えば利尿剤）の投与、および透析または水分摂取の制限などといった非化学的介入を指す。利尿剤は当業者に公知であり、例えばフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorthiazide）、アミロリドおよび/またはスピロノラクトンが含まれる。いくつかの関連態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、利尿治療を軽減または中止し得る。
【０２３８】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象における高カリウム血症を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象を、高カリウム血症を有する、または高カリウム血症を発症するリスクを有すると同定することを含む。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象におけるカリウムイオンレベルを決定することを含みうる。いくつかの関連態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、カリウムイオンレベルが正常範囲内にあるか、わずかに上昇しているか、または上昇していてよい。いくつかの態様では、対象が、カリウムレベルを増加させることが知られている薬物を処方されているか、または投与されるであろう。いくつかの態様では、対象が、カリウムレベルを増加させることが知られている薬物を、既に摂取している。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象における第2の低減されたカリウムイオンレベルを決定することを含みうる。いくつかの態様では、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、対象に関する酸/塩基平衡が、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、変化しない。
【０２３９】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象におけるナトリウムレベルの異常高値、例えば高ナトリウム血症を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、本明細書に開示する有効量のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、開示のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象を、ナトリウムレベルの異常高値を有する、またはナトリウムレベルの異常高値を発症するリスクを有すると同定することを含む。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象におけるナトリウムイオンレベル、例えば体内総ナトリウムイオンレベルを決定することを含みうる。いくつかの関連態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、ナトリウムイオンレベル、例えば血清ナトリウムイオンレベルが、正常範囲内にあるか、わずかに上昇しているか、または上昇していてよい。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象における第2の軽減したナトリウムイオンレベル、例えば体内総ナトリウムイオンレベルを決定することを含みうる。いくつかの態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関する酸/塩基平衡が、例えば血清総重炭酸塩、動脈血pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、変化しない。いくつかの態様では、対象が、ナトリウムレベルを増加させることが知られている薬物、例えば限定するわけではないが、エストロゲン含有組成物、ミネラルコルチコイド、浸透圧性利尿薬（例えばグルコースまたは尿素）、バプタン（例えばトルバプタン、リキシバプタン）、ラクツロース、瀉下薬（例えばフェノールフタレイン）、フェニトイン、リチウム、アンホテリシンB、デメクロサイクリン、ドーパミン、オフロキサシン、オーリスタット、イホスファミド、シクロホスファミド、高浸透圧性X線造影剤（例えばガストログラフィン、レノグラフィン）、シドフォビル、エタノール、ホスカルネット、インジナビル、リベンザプリル、メサラジン、メトキシフルラン、ピモジド、リファンピン、ストレプトゾトシン、テノフィル（tenofir）、トリアムテレン、および/またはコルヒチン（cholchicine）を服用しているか、または服用するであろう。いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与はさらに、1つまたは複数の追加的な剤、例えばナトリウムレベルの増加を引き起こすことが知られている剤の用量を増加させることを含みうる。いくつかの態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前、投与と同時、および/または投与後に、アルドステロン拮抗薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、および/またはアンジオテンシン変換酵素阻害薬の1つまたは複数の用量を増加させることを含む。いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与はさらに、利尿薬の用量を減少させること、または利尿薬の投与もしくは同時投与を中止することを含みうる。
【０２４０】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、体液過負荷が関わる疾患または障害（例えば心不全、末期腎不全、腹水症、腎不全、腎炎、およびネフローゼなどの体液過負荷状態）を有する対象を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様では、対象が並行して利尿治療を受けていてもよい。いくつかの態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前に、対象における体液過負荷状態を同定すること、または対象が体液過負荷状態を発症するであろうリスクを同定することを含みうる。体液過負荷状態または体液過負荷状態を発症するリスクを同定する方法は当業者には公知であり、例えば限定するわけではないが、対象に関する臥位時の呼吸困難、腹水症、疲労、息切れ、体重の増加、末梢性浮腫、および/または肺水腫を評価することを含みうる。いくつかの態様では、対象に関する酸/塩基平衡が、例えば血清総重炭酸塩、動脈pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、本明細書に開示するような開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与の約1日以内に、変化しない。
【０２４１】
いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または本明細書に開示するポリマーを含む剤形は、体液不均等分布が関わる疾患または障害（例えば肺水腫、血管神経性浮腫、腹水症、高山病、成人呼吸促迫症候群、蕁麻疹性浮腫、乳頭浮腫、顔面浮腫、眼瞼浮腫、脳浮腫、および強膜浮腫などの体液不均等分布状態）を有する対象を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を対象に投与する前に、対象における体液不均等分布状態または体液不均等分布状態を発症するリスクを同定することを含みうる。
【０２４２】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象における浮腫を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象における浮腫状態または浮腫状態を発症するリスクを同定することを含みうる。いくつかの態様では、浮腫状態が腎炎性浮腫、肺水腫、末梢性浮腫、リンパ浮腫、および/または血管神経性浮腫である。いくつかの態様では、対象が、並行して利尿治療を受けている。いくつかの関連態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、利尿治療を軽減または中止し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象における1つまたは複数のイオン（例えばナトリウム、カリウム、リチウムおよび/またはマグネシウム）のベースラインレベル、対象に関するベースライン全身体重、対象に関するベースライン体内総水分レベル、対象に関するベースライン全細胞外水分レベル（例えば圧痕の深さまたはX線変化の程度によってわかる特定部位における浮腫の程度の尺度、および/または対象に関するベースライン全細胞内水分レベルの1つまたは複数を決定することを含みうる。いくつかの態様において、本方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象における1つまたは複数のイオンの第2のレベル、対象に関する第2の全身体重、対象に関する第2の体内総水分レベル、対象に関する第2の全細胞外水分レベル、および/または該対象に関する第2の全細胞内水分レベルの1つまたは複数を決定することを含みうる。いくつかの態様では、第2のレベルが対応するベースラインレベルより低い。いくつかの態様では、例えば血清総重炭酸塩、動脈pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、該対象に関する酸/塩基平衡が、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与の約1日以内に、有意に変化しない。いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与後は、対象に関する血圧レベルが、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前に決定���れた対象に関するベースライン血圧レベルより、実質的に低い。いくつかの態様では、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、浮腫の1つまたは複数の症状が軽減しかつ/または排除される。浮腫の症状は当業者に知られており、非限定的な例の一部として、臥位時の呼吸困難、息切れ、末梢性浮腫、および下肢浮腫が挙げられる。
【０２４３】
いくつかの態様において、本開示における開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象における腹水症の処置に有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を対象に投与することを含む。いくつかの態様では、開示のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、対象における腹水状態または腹水状態を発症するリスクを同定することを含みうる。いくつかの態様では、対象が、並行して利尿治療を受けている。いくつかの関連態様では、開示の組成物の投与後に、利尿治療を軽減または中止し得る。いくつかの態様では、対象が、カリウムレベルを増加させることが知られている薬物を服用していてもよく、または服用するであろう。
【０２４４】
いくつかの態様において、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形は、対象におけるネフローゼ症候群を処置するのに有用である。いくつかの態様において、本方法は、有効量の、本明細書に開示するポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を該対象に投与することを含む。いくつかの態様では、開示のポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を、本明細書に記載するように、塩基と同時投与し得る。いくつかの態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象を、ネフローゼ症候群を有するまたはネフローゼ症候群を発症するリスクを有すると同定することを含む。いくつかの態様において、本方法は、さらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象における1つまたは複数のイオン（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、および/またはマグネシウム）のレベル、対象に関する全身体重、対象に関する体内総水分レベル、対象に関する全細胞外水分レベル、および/または対象に関する全細胞内水分レベルの1つまたは複数を決定することを含みうる。いくつかの態様において、本方法はさらに、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象における1つまたは複数のイオンのレベル、対象に関する全身体重、対象に関する体内総水分レベル、対象に関する全細胞外水分レベル、および/または対象に関する全細胞内水分レベルの1つまたは複数の第2の低下したレベルを決定することを含みうる。いくつかの態様では、例えば血清総重炭酸塩、動脈pH、尿pH、および/または尿中リンによって測定した場合に、対象に関する酸/塩基平衡が、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与の約1日以内に、有意に変化しない。いくつかの態様では、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後の対象に関する血圧レベルが、投与前の対象に関するベースライン血圧レベルよりも実質的に低い。いくつかの態様では、体液過負荷の1つまたは複数の症状が、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与後に、緩和、軽減または排除される。いくつかの関連態様では、症状が、臥位時の呼吸困難、息切れ、末梢性浮腫、および/または下肢浮腫の1つまたは複数でありうる。いくつかの態様では、対象が、並行して利尿治療を受けていてもよい。いくつかの関連態様では、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与後に、利尿治療が軽減または排除され得る。
【０２４５】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、マンニトール、ソルビトール、酢酸カルシウム、炭酸セベラマー（Renvela（登録商標））、炭酸ランタン、および/または塩酸セベラマーなどの追加的な剤を対象に投与することを含みうる。
【０２４６】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、カリウムレベルを増加させることが知られている作用物質を対象に投与することを含みうる。本明細書において使用する場合、「カリウムレベルを増加させることが知られている剤」という用語は、投与時にカリウムレベル（例えば血清カリウムレベル）の増加を引き起こすことが知られているか、そのような増加を引き起こすと疑われているか、またはそのような増加と相関関係にある剤を指す。例えば、限定するわけではないが、カリウムレベルの増加を引き起こすことが知られている剤としては、3級アミン、スピロノラクトン、フルオキセチン、ピリジニウムおよびその誘導体、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロクサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、ミネラルコルチコステロイド、プロポフォール、ジギタリス、フッ化物、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、RAAS阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害薬、および/またはVAP阻害薬を挙げることができる。いくつかの態様において、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与はさらに、1つまたは複数の追加的な剤、例えばカリウムレベルの増加を引き起こすことが知られている剤の用量を増加させることを含みうる。いくつかの態様において、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与はさらに、例えば本明細書に開示するように体液過負荷を開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形で処置した結果として、利尿薬の用量を減少させること、または利尿薬の投与もしくは同時投与を中止することを含みうる。
【０２４７】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、ナトリウムレベルを増加させることが知られている剤を対象に投与することを含みうる。本明細書において使用する場合、「ナトリウムレベルを増加させることが知られている剤」という用語は、投与時にナトリウムレベルの増加を引き起こすことが知られているか、そのような増加を引き起こすと疑われているか、またはそのような増加と相関関係にある剤を指す。例えば、限定するわけではないが、ナトリウムレベルの増加を引き起こすことが知られている剤としては、エストロゲン含有組成物、ミネラルコルチコイド、浸透圧性利尿薬（例えばグルコースまたは尿素）、バプタン（例えばトルバプタン、リキシバプタン）、ラクツロース、瀉下薬（例えばフェノールフタレイン）、フェニトイン、リチウム、アンホテリシンB、デメクロサイクリン、ドーパミン、オフロキサシン、オーリスタット、イホスファミド、シクロホスファミド、高浸透圧性X線造影剤（例えばガストログラフィン、レノグラフィン）、シドフォビル、エタノール、ホスカルネット、インジナビル、リベンザプリル、メサラジン、メトキシフルラン、ピモジド、リファンピン、ストレプトゾトシン、テノフィル、トリアムテレン、および/またはコルヒチンを挙げることができる。いくつかの態様において、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与はさらに、1つまたは複数の追加的な剤、例えばナトリウムレベルの増加を引き起こすことが知られている剤の用量を増加させることを含みうる。いくつかの態様では、ポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与がさらに、利尿薬の用量を減少させること、または利尿薬の投与もしくは同時投与を中止することを含みうる。
【０２４８】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象における1つまたは複数のイオンのベースラインレベルを決定することと、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象における前記1つまたは複数のイオンの第2のレベルを決定することとを含みうる。関連する態様では、カリウムのベースラインレベルを、対象において決定する。もう一つの態様では、ナトリウムのベースラインレベルを、対象において決定する。その後、本明細書に開示する、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を対象に投与し、次に、第2のカリウムおよび/またはナトリウムレベルを決定する。いくつかの態様では、第2のカリウムおよび/またはナトリウムレベルが、ベースラインカリウムレベルより低い。
【０２４９】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象に関するベースライン全身体重を決定することと、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関する第2の全身体重を決定することとを含みうる。いくつかの態様では、第2の全身体重がベースライン全身体重より低い。対象に関する全身体重を決定するための任意の適切な方法を使用し得る。
【０２５０】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象に関するベースライン総水分レベル、例えば体内総水分レベルを決定することと、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関する第2の総水分レベル、例えば体内総水分レベルを決定することとを含みうる。いくつかの態様では、第2の総水分レベル、例えば体内総水分レベルが、ベースライン総水分レベル、例えば体内総水分レベルより低い。例えば生体インピーダンス測定による方法、または肺動脈楔入圧を測定するための中心静脈カテーテルなどといった侵襲的手法による方法など、対象に関する総水分レベルを決定するための任意の適切な方法を使用し得る。
【０２５１】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象に関するベースライン全細胞外水分レベルを決定することと、本明細書に開示するようにポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関する第2の全細胞外水分レベルを決定することとを含みうる。いくつかの態様では、第2の全細胞外水分レベルが、ベースライン全細胞外水分レベルより低い。例えば生体インピーダンス測定による方法、または肺動脈楔入圧を測定するための中心静脈カテーテルなどといった侵襲的手法による方法など、対象に関する全細胞外水分レベルを決定するための任意の適切な方法を使用し得る。
【０２５２】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与する前に、対象に関するベースライン全細胞内水分レベルを決定することと、本明細書に開示するように開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関する第2の全細胞内水分レベルを決定することとを含みうる。いくつかの態様では、第2の全細胞内水分レベルが、ベースライン全細胞内水分レベルより低い。例えば生体インピーダンス測定による方法、または肺動脈楔入圧を測定するための中心静脈カテーテルなどといった侵襲的手法による方法など、対象に関する全細胞内水分レベルを決定するための任意の適切な方法を使用し得る。
【０２５３】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、対象に関するpHレベルを決定することを含みうる。pHレベルを決定するための当技術分野において公知の任意の方法を使用し得る。例えば、限定するわけではないが、対象に関するpHレベルは、対象のpCO2、血清炭酸塩、血清pHレベル、尿中リンレベルなどを決定することによって決定し得る。いくつかの態様において、本開示の方法は、本開示に従って開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後に、対象に関するpHレベルを決定することを含む。関連する態様では、pHレベルが、その対象に関して正常範囲内にあり、かつ/またはその対象に関して臨床的に許容される範囲内にある。いくつかの態様では、本開示のポリマー、本開示のポリマーを含む組成物、および/または本開示のポリマーを含む剤形を投与した後の対象に関するpHレベルが、組成物を投与する前の対象に関するベースラインpHレベルと比較して、その対象についての正常レベルに近いか、臨床的に許容されるレベルなどに近い。いくつかの態様では、対象に関するpHレベルが、組成物の投与の約1日以内、約18時間以内、約12時間以内、約6時間以内、約4時間以内、または約2時間以内は有意に変化しない。
【０２５４】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、対象に関する酸/塩基平衡を決定することを含みうる。酸/塩基平衡を決定するための当技術分野において公知の任意の方法を使用し得る。いくつかの態様において、本開示の方法は、本開示の組成物を投与した後に、対象に関する酸/塩基平衡を決定することを含む。関連する態様において、酸/塩基平衡は、その対象に関して正常範囲内にあり、かつ/またはその対象に関して臨床的に許容される範囲内にある。いくつかの態様では、本開示に従って開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を投与した後の対象に関する酸/塩基平衡が、ポリマー、組成物、製剤、および/または剤形を投与する前の対象に関するベースライン酸/塩基平衡と比較して、その対象についての正常レベルに近いか、臨床的に許容されるレベルなどに近い。いくつかの態様では、対象に関する酸/塩基平衡が、組成物の投与の約1日以内、約18時間以内、約12時間以内、約10時間以内、約9時間以内、約8時間以内、約7時間以内、約6時間以内、約5時間以内、約4時間以内、約3時間以内、約2時間以内、または約1時間以内は、有意に変化しない。
【０２５５】
対象におけるイオンレベルを決定するための方法は当業者に知られている。イオンレベルを決定するための任意の適切な方法を使用し得る。ただし、血清ナトリウムレベルの決定は避けるべきである。というのも、そのようなレベルは、高ナトリウム血対象の場合でさえ、ほとんど変動しないからである。ナトリウムイオンレベルを所望する場合は、対象の体内総ナトリウムレベルを決定することなど、そのようなレベルを決定するための別の適切な方法を、好ましくは、使用すべきである。
【０２５６】
いくつかの態様において、本開示の方法はさらに、本開示による、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形の投与前、投与後、または投与前と投与後の両方に、血圧レベルを決定することを含みうる。対象の血圧レベルは、当技術分野において公知の任意の適切な方法を使って決定し得る。例えば、限定するわけではないが、対象の血圧レベルは、対象の収縮期血圧、対象の拡張期血圧、および/または対象の平均動脈圧（「MAP」）を測定することによって決定し得る。いくつかの態様において、対象の血圧は、処置後の方が、処置前より低い。
【０２５７】
いくつかの態様では、対象におけるイオンレベルを低減し、かつ/または対象における1つまたは複数のイオンを許容されるレベルに維持し、かつ/または対象における体液過負荷状態または体液不均等分布状態を軽減するために、本開示による、開示のポリマー、開示のポリマーを含む組成物、開示のポリマーを含む製剤、および/または開示のポリマーを含む剤形を必要に応じて投与する。いくつかの態様では、本開示の組成物を、3日ごとに1回から1日約4回までの頻度で投与する。好ましくは、本開示の組成物を、1日約1回から1日約4回まで、例えば1日1回または2回、投与する。
【実施例】
【０２５８】
以下の実施例は、単に例証を目的とするものであり、いかなる様式においても限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５９】
実施例1
本実施例は、ナトリウムで部分的に中和された架橋ポリアクリル酸等の、例示的な架橋型高分子電解質ポリマーの調製を実証する。
【０２６０】
以下の成分：モノマー（例えば、アクリル酸）、モノマー用の溶媒（例えば、親水性の例えば水）、モノマーの中和用の塩基（例えば、NaOH）、脂溶性（例えば、疎水性）の溶媒（例えば、Isopar（商標）L）、懸濁化剤（例えば、Aerosil R972等のヒュームドシリカ）、キレート剤（例えば、Versenex（商標）-80）、重合開始剤（例えば、過硫酸ナトリウム）、および架橋剤（例えば、TMPTA）とともに、逆相懸濁法を用いてよい。
【０２６１】
不飽和カルボン酸モノマー（例えば、アクリル酸）を水に溶解し、かつ水性アルカリ（例えば、NaOH）で所望の中和百分率（例えば、70％〜95％中和された）まで中和することによって、容器内でモノマー溶液を水相として調製する。この水性で、部分的に中和されたモノマー溶液を反応器に添加する直前に、重合に有利に働かない条件下で、1つまたは複数の重合開始剤（例えば、過硫酸ナトリウムのみ、またはチオスルフェートと対合したt-ブチルヒドロペルオキシド等のレドックス対）を添加する。任意で、水性混合物にキレート剤（例えば、Versenex（商標）-80）を添加して、遷移金属イオンの制御を確実にすることができる。有機相（例えば、Isopar（商標）Lまたはトルエンまたはn-ヘプタンまたはシクロヘキサン）を主反応器（水性モノマー溶液を有する容器ではなく）に入れる。疎水性懸濁化剤（例えば、Aerosil R972）を有機相に溶解または分散させる。架橋剤を添加する。架橋剤が有機相に可溶である場合には（例えば、ジビニルベンゼン、またはTMPTAとも呼ばれる1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレート）、有機相を有する反応器にそれを添加する。架橋剤が水溶性である場合には（例えば、HE-TMPTAとも呼ばれる高エトキシ化トリメチロールプロパントリアクリレート、またはジアクリルグリセロール）、水相に架橋剤を添加する。次いで、水相を反応器中の有機相に例えば混合させながら添加し、反応混合物を攪拌して、有機溶媒中に適切なサイズの水滴を生成する。同時に、反応混合物を通して不活性ガス（例えば、窒素）を通気することによって、反応混合物から酸素を除去する。十分な脱酸素の後に、反応が始まる（例えば、レドックス対の場合）か、または温度が上昇することによって始まる（例えば、過硫酸ナトリウムの場合）。重合が進んでいる最中に、疎水性懸濁化剤のさらなる添加を、すなわち粒子をさらに安定させるために、加えてもよい。反応、すなわち実質的にすべてのモノマーの反応は、それがなくなるのに十分な時間の間、上昇した温度（例えば、65℃）を維持することによって完了する（例えば、2〜4時間）。次いで、水を共沸蒸留によって除去することができ、架橋型カチオン結合性ポリマー材料を濾過または遠心分離によって単離して、残存する有機溶媒を除去することができる。ポリマー材料を新しい有機溶媒ですすぎ、かつさらなる乾燥で溶媒を喪失させることによって、測定される所望の湿度および／または有機溶媒含量まで乾燥させることができる。いくつかの態様において、500ppm未満のモノマーが重合後に残存する。ポリマーをすすいで、この残存モノマーを除去することができる。
【０２６２】
例示的な方法では、重合の開始を阻止するために温度を40℃より低く保ちながら、124.35gの50％NaOHおよび140gの脱イオン水の溶液にアクリル酸（140g）を滴加した。3.5gのVersenex（商標）80および0.70gの10％過硫酸ナトリウムの溶液を添加した。その間に、1200gのIsopar（商標）Lを主反応器内に投入した。40gのIsopar（商標）Lに溶解した0.80gのAerosil R972、および0.50gのTMPTAを主反応器に添加した。水性モノマー溶液を反応器に添加し、次いでそれを閉じた。330RPMで攪拌を始め、反応混合物を通してアルゴンを通気した。アルゴンで通気した70分後に、1分間あたり4℃の増加で反応物を急速に加熱した。温度が50℃に到達したら、別の40gのIsopar（商標）L中の0.80gのAerosil R972（アルゴンを用いて別途通気したもの）を反応混合物に添加した。恒温槽で熱を除去して反応混合物を65℃に保ちながらも、混合物は反応発熱によって次の15分間にわたり80℃に加熱された。反応混合物は加熱の始まりからおよそ60分間で70℃まで冷めた。反応混合物を65℃〜70℃に4時間保った。反応混合物を冷却した。結果として生じる架橋型カチオン結合性ポリマーを濾過によって単離し、かつ真空中105℃で乾燥させた。
【０２６３】
実施例2
本実施例は、部分的に中和されたカルボン酸モノマーの水相反応による、例示的な架橋型高分子電解質ポリマーの調製を例示する。
【０２６４】
不飽和カルボン酸モノマー（例えば、アクリル酸）を水に溶解し、かつ水性アルカリ（例えば、NaOH）で所望の中和百分率（例えば、70〜95％中和された）まで中和することによって、反応器内でモノマー溶液を調製する。任意で、キレート剤（例えば、Versenex（商標）80）を添加して、金属イオンを制御することができる。適当な架橋剤（例えば、1,1,1-トリメチロールプロパントリアクリレートまたはジアクリルグリセロール）を反応器に添加する。重合開始剤を反応器に添加する。次いで反応器を閉じ、反応混合物を、不活性ガス（例えば、窒素）を用いて通気し、かつ酸素の十分な除去が達成されるまで攪拌する。次いで、レドックス対がラジカルを生成する酸素濃度に到達することによって、または熱を加えて温度依存性開始剤（例えば、過硫酸塩）にラジカルを生成させることによって、反応が開始する。反応の間に生じる発熱による加熱によって、反応を進ませる。2〜6時間後には反応が完了し、反応生成物のゲル様の塊を反応器から取り出して適切なサイズに切断することができる。乾燥後、粒子をサイズによって分離することができ、または粉砕して所望のサイズもしくはサイズ分布を生成することができる。
【０２６５】
したがって、例示的な方法では、重合の開始を阻止するために温度を40℃より低く保ちながら、124.35gの50％NaOHおよび140gの脱イオン水の溶液に140gのアクリル酸を滴加した。次いで、3.5gのVersenex（商標）80および0.70gの10％過硫酸ナトリウムの溶液を添加した。最後に添加したものは、0.50gのTMPTAであった。反応器を閉じ、混合物を通してアルゴンを通気しながら、反応混合物を200RPMで攪拌した。アルゴンで通気した70分後に、1分間あたり4℃の温度上昇の割合で加熱することによって反応を開始した。7分後、反応物は55℃に到達し、反応混合物全体がゲルになった。攪拌を停止し、ゲルを反応器の底にゆっくりと沈殿させた。加熱槽の温度をさらに4時間65℃に維持した。次いでゲルを冷却し、細かく切断し、かつ真空中105℃で乾燥させた。
【０２６６】
実施例3
本実施例は、例えば実施例1または2に従って調製された、部分的にナトリウムで置換された架橋型ポリカルボン酸ポリマーの、ナトリウム置換の程度が低下した架橋型ポリカルボン酸ポリマー（例えば、酸性化ポリマー）への変換を例証する。
【０２６７】
ポリマーを計量し、異なるカチオン（調製の知見から、またはより好ましくはサンプルの元素分析から）の相対的含量を用いて、存在するカルボキシレートのモル数を決定する。次いで、ポリマーを過剰の（例えば、カルボキシレートのモル数の2倍またはそれを上回る）1Nの酸（好ましくはHCl）を用いてバッチでまたはカラム溶出によって洗浄する。結果として生じる酸性化ポリマーを水ですすいで、過剰分の1Nの酸を除去し、かつ真空中60℃で乾燥させる。
【０２６８】
例えば、実施例1の技術によって生成された89.65gのポリマーをビーカーに入れ、667mLの1N HClとともに2時間かき混ぜた。液体を排出し、ポリマー粒子を容器に戻した。第二のアリコートである667mLの1N HClを添加し、混合物を1時間かき混ぜた。液体を排出し、667mLの1N HClを用いた第三のすすぎを1時間実施した。液体を排出し、ポリマー材料を667mLの脱イオン水に入れ、1時間かき混ぜた。液体を排出し、別の667mLの脱イオン水を添加した。次いで、液体を排出する前に、ポリマー材料を1時間かき混ぜた。すすぎ水のpHが3を上回るまで、この水洗浄を続けた。次いで、架橋型カチオン結合性ポリマーを、真空中60℃で乾燥させた。
【０２６９】
あるいは、部分的に中和された架橋型ポリアクリレートポリマー（例えば、上記の実施例1において記載されるように調製された）等の、100gの架橋型高分子電解質ポリマーを容器に入れた。次に、約2,250mLの純粋な（例えば、微量金属またはそうでなければ少量であることが保証された金属を含む）1M HClを容器に添加し、次いでポリマーおよび酸を2時間穏やかにかき混ぜた。液体をデカントまたは濾過によって除去した。必要に応じて、容器のサイズにより、または質量収支の改善のために、2,250mLの1M HClを複数のバッチに分割し、順々に用いる。例えば、750mLを添加してポリマーとかき混ぜ、かつ除去した後に、2回またはそれを上回る回数で750mLを別々に添加した。次いで、ポリマーを2,250mLの低金属含量の水ですすいで、ポリアクリレート等の高分子電解質を取りまく過剰の酸を除去した。次いで、架橋型カチオン結合性ポリマーを乾燥させた。
【０２７０】
さらに別の方法として、架橋型ポリアクリレートポリマー等の、100gの架橋型高分子電解質ポリマーを、濾過漏斗または底面フィルターを備えたカラムに入れた。次いで、約2,250mLの純粋な（例えば、微量金属またはそうでなければ少量であることが保証された金属を含む）1M HClを用いて、ポリマーを約1時間またはそれを上回る時間すすいだ。次に、2,250mLの低金属含量の水でポリマーをすすいだ。次いで、架橋型カチオン結合性ポリマーを乾燥させた。
【０２７１】
本実施例に従って調製される架橋型カチオン結合性ポリマーとして有用な例示的な酸性化ポリマーは、概して、約40g/gを上回る食塩水保持能力を有し（例えば、実施例8および9を参照されたい）、かつ約5,000ppm未満のナトリウム、約20ppm未満の重金属、約500ppm未満の残存モノマー、約2,000ppm未満の残存塩化物、および約20重量％未満の可溶性ポリマーを含有している。好ましくは、本実施例に従って調製される架橋型カチオン結合性ポリマーとして有用な酸性化ポリマーは、約80g/gを上回る食塩水保持能力を有し（例えば、実施例5および6を参照されたい）、かつ約500ppm未満のナトリウム、約20ppm未満の重金属、約50ppm未満の残存モノマー、約1,500ppm未満の残存塩化物、および約10重量％未満の可溶性ポリマーを含有している。実施例1の方法（アクリル酸モノマーを用いた）に従って調製され、かつ本実施例の例示的な酸性化ポリマーを調製するために酸性化された架橋型カチオン結合性ポリマーを、「H-CLP」または「HCLP」と称することができる。
【０２７２】
実施例4
本実施例は、架橋型ポリアクリル酸ポリマー等の、実質的に金属を含まない（例えば、酸性形態の）架橋型高分子電解質ポリマーの調製を実証する。
【０２７３】
例示的な方法では、140gの氷アクリル酸（例えば、実施例1におけるように中和されていない）を、1M HCl等の希酸2,200〜2,500mLを有する3〜5Lの反応器に入れることによって、実質的に金属を含まない（例えば、酸性形態の）架橋型ポリアクリル酸ポリマーを調製した。所望の食塩水保持能力（例えば、20倍、30倍、40倍、またはそれを上回る）を生じるように選択された割合の1,3-ジグリセリン酸ジアクリレート（1,3-diglycerate diacrylate）等の水溶性架橋剤、および開始剤を、モノマー溶液に添加した。反応器に不活性ガス（例えば、窒素）をスパージしかつ反応混合物を攪拌した後に反応が始まり、実質的にすべてのモノマーが反応するまで2〜4時間進行させた。次いで、結果として得られる湿潤ポリマーの塊をより細かく切断し（例えば、1辺が1〜2cm）、真空中または不活性雰囲気中で乾燥させ、次いで分断して（例えば、粉砕することによって）粒子または粉末を生成した。
【０２７４】
140gのアクリル酸を反応器に入れ、326gの脱イオン水で希釈し、それに続き0.50gのTMPTAおよび0.70gの10％過硫酸ナトリウムの溶液を添加した。反応器を閉じ、反応混合物をアルゴンで通気しながら、反応混合物を250RPMで攪拌した。アルゴンで通気した70分後に、1分間あたりおよそ4℃の温度の増加を生じるように反応混合物を加熱した。7分後、温度はおよそ50℃に到達し、反応混合物全体が、攪拌を停止すると急速に反応器の底に沈殿するゲルになった。65℃での加熱を2時間続け、ゲルを一晩冷ました。次いで、ゲルを細かく切断し、真空オーブン中60℃で乾燥させた。次いで、結果として得られるポリマーの塊をより細かく切断し（例えば、1辺が1〜2cm）、真空中または不活性雰囲気中で乾燥させ、次いで分断して（例えば、粉砕することによって）粒子または粉末を生成した。
【０２７５】
本実施例に従って調製された遊離酸形態の架橋型カチオン結合性ポリマーは、H-CLPの代替形態となる。
【０２７６】
実施例5
本実施例は、H-CLPからのCa-CLPの調製を記載する。
【０２７７】
例示的な方法では、60Lの脱イオン水を100Lの被覆容器に添加し、次いで65℃に加熱することによって、Ca-CLPを調製した。適切な量のCaO（例えば、25％のカルシウム対イオンを含有するポリマーの調製のためには390gのCaO）をかき混ぜながらゆっくりと添加し、混合物をかき混ぜて溶液または懸濁液を産生した。次いで、4kgのHCLP（例えば、実施例1と実質的に同様の過程によって調製されたNaCLPから、実施例3と実質的に同様の過程によって調製されたHCLP）を溶液に添加し、混合物を65℃で4時間かき混ぜた。この4時間の後、いかなる遊離水も廃棄した。結果として生じるカルシウム含有ポリマー（本明細書において、「CaCLP」または「Ca-CLP」と称される）を次いで乾燥トレイに移し、水含量が5％未満になるまでトレイ乾燥機中にて100℃で乾燥させた。例えば、25％CaCLPの調製のために、390gのCaOを用いた。
【０２７８】
あるいは、HCLPからのCaCLPの調製のためのカルシウム供給源として、他のカルシウム塩基（例えば、CaCO3）またはカルシウム塩（例えば、CaCl2）を用いてよい。例えば、実施例1および2において記載されるように、ナトリウム塩基で部分的に中和されたポリマーを水で水和し、かつカルシウム塩（例えば、CaCl2）溶液で平衡化して、ナトリウムをカルシウムに交換することができる。カルシウム塩の新しい溶液を用いてこの平衡化を繰り返し、より完全なナトリウムとの交換をもたらし、かつ乾燥前にナトリウムを除去することができる。
【０２７９】
実施例6
ポリマー上の特定のカチオン（例えば、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、および／またはカリウム）の含量（例えば、百分率；％）を、ICP-AESおよびICP-MSによって、例えばThermoElectron Finnegan Element 2またはPerkin Elmer Elan 6000装置を用いて計測することができる。異なるICP測定法で計測されたポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンであるカチオンの百分率は、±20％またはそれ未満変動し得る。例えば、ポリマー中のカルボキシレート基に対する対イオンとしての15％〜35％というカルシウムカチオンの計測結果は、ICPによる異なる測定法で変動し得る（例えば、15％±20％〜35％±20％）。
【０２８０】
例えば、実施例5に従って調製されたポリマーのカルシウムおよび／またはナトリウム含量は、250mgのポリマーサンプルを5％硝酸溶液で総体積100mLに希釈することによって計測され得る。一晩振とうしてポリマーからカルシウムおよびナトリウムカチオンを抽出後、混合物のアリコートを1％硝酸溶液で必要に応じて希釈し、カチオンの濃度を適当な校正曲線の範囲内に収めることができる。サンプルの完全な消化を確保するために、例示的な方法は、例えば熱の適用によって；電子レンジ消化を用いて；他の酸、または、酸、過酸化水素、もしくは他の試薬の混合物を用いて；あるいは当技術分野において公知の他の方法によって、硝酸中でサンプルを十分に消化することである（例えば、溶液が透明かつ無色になるまで）。例えば、ThermoElectron Finnegan Element 2装置等を用いたICP-AESを用いる場合、ナトリウム計測には10倍希釈物を用い、カルシウム計測には100倍希釈物を用いる。例えば、Perkin Elmer Elan 6000またはThermoElement2装置等を用いたICP-MSを用いる場合、ナトリウム計測には10倍希釈物を用い、カルシウム計測には10,000倍希釈物を用いる。最終希釈物の体積は10.0mLでなければならない。複数回の実行の結果を正規化するために、スカンジウムまたはゲルマニウム等の内部標準（例えば、5％硝酸中99.999％酸化スカンジウムの10,000μg/mL 溶液、約100μL）を、分析前に10mLの希釈サンプルに添加した。
【０２８１】
例示的な方法では、実施例5に従って調製されたポリマーサンプル250.08mgを、100mLのポリプロピレンチューブに入れ、サンプルの総体積が100mLになるまで5％硝酸溶液を添加した。次いで、チューブを一晩振とうして、「混合サンプルA」を生成した。混合サンプルAを調製するのに用いた同じポリマーサンプル250.11mgを、100mLのポリプロピレンチューブに入れ、サンプルの総体積が100mLになるまで5％硝酸溶液を添加した。次いで、チューブを一晩振とうして、「混合サンプルB」を生成する。次に、混合サンプルA の3つの0.100mLアリコートを、1％硝酸溶液で希釈し、10.0mLの最終体積とした。内部標準として、5％硝酸中99.999％酸化スカンジウムの10,000μg/mL 標準溶液、102μL、101μL、および100μLを、前記3つのアリコートにそれぞれ添加した。別途、混合サンプルB の3つの0.100mLアリコートを、1％硝酸で希釈して10.0mLの最終体積とし、スカンジウム標準溶液、100μL、99.0μL、および100μLをそれぞれ加えた。カルシウム含量の分析を、メーカーの仕様書に従って、ThermoElectron Finnigan Element 2 ICP-AES装置（バージョン2.42のソフトウェアを備えた）を用いて進めた。スカンジウム内部標準の測定結果に対するカルシウムの生の測定結果の強度を正規化することによって、カルシウム濃度の6つの生の測定結果（例えば、それぞれ55,449、55,318、54,761、56,079、56,375、および55,949μg/g）を決定した。次いで、これらのカルシウム濃度の6つの生の測定結果を重量％値（例えば、それぞれ5.54、5.53、5.48、5.61、5.64、および5.59重量％Ca）に変換しかつ平均化して、5.6重量％という総合的カルシウム含量が提供された。カルシウムがポリアクリレートポリマー上でその対イオンとして働く、カルボキシレート基の百分率（例えば、「[X]％Ca-CLP」という名称）を、以下の方程式：
[X]％Ca-CLP＝(72.06)(重量％Ca)/(20.05−(0.19)(重量％Ca))
によって、重量％カルシウム測定結果（重量％Ca）から決定することができる。したがって、本実施例の分析について、ポリマーは「21％Ca-CLP」と称される。前の段落において記載される混合サンプルAおよび混合サンプルBを用いて、ICP-AESによってナトリウム含量を以下のように決定した。混合サンプルA の3つの1.0mLアリコートを、1％硝酸溶液を用いてそれぞれ希釈し、10.0mLの最終体積とした。これらに対して、5％硝酸中99.999％酸化スカンジウムの10,000μg/mL 標準溶液、113μLをそれぞれ添加した。同様に、混合サンプルB の3つの1.00mLアリコートを希釈して10.0mLの最終体積とし、スカンジウム標準溶液、115μL、115μL、および116μLを加えた。ナトリウム含量の分析を、メーカーの仕様書に従って、ThermoElectron Finnigan Element 2 ICP-AES装置（バージョン2.42のソフトウェアを備えた）を用いて進めた。スカンジウム内部標準の測定結果に対するナトリウムの生の測定結果の強度を正規化することによって、ナトリウム濃度の6つの生の測定結果（例えば、それぞれ327、328、328、381、381、および381μg/g）を決定した。次いで、これらのナトリウム濃度の6つの生の測定結果が平均化され（354μg/g）、ここで354μg/gは0.035重量％と等価である。
【０２８２】
ナトリウムがポリアクリレートポリマー上でその対イオンとして働く、カルボキシレート基の百分率（例えば、「[X]％Na-CLP」という名称）を、以下の方程式：
[X]％Na-CLP＝(72.06)(重量％Na)/(23.0−(0.23)(重量％Na))
によって、重量％ナトリウム測定結果（重量％Na）から決定することができる。1gのポリマーあたり354μgのナトリウム、または0.035重量％ナトリウムという平均ナトリウム濃度を有する本実施例の分析について、ナトリウムカチオンは、ポリマー中の約0.11％のカルボキシレート基に対する対イオンである。
【０２８３】
マグネシウムがポリアクリレートポリマー上でその対イオンとして働く、カルボキシレート基の百分率（例えば、「[X]％Mg-CLP」という名称）を、以下の方程式：
[X]％Mg-CLP＝(72.06)(重量％Mg)/(12.15−(0.11)(重量％Mg))
によって、重量％測定結果（重量％Mg）から決定することができる。
【０２８４】
別の例示的な方法では、ポリマー上の特定のカチオン（例えば、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、または他のカチオン）の含量を、ICP-OESによって計測することができる。例えば、測定した量のポリマーを、既知体積の、微量金属グレードの硝酸の5％水溶液で希釈することによって、実施例5に従って調製されたポリマーのカルシウム含量を決定することができる。次いで、気体NO2が見えるまでポリマー混合物をまず加熱することによって、サンプルを消化する。加熱を続けながら、30〜40％過酸化水素の測定した少量のアリコートを溶液に添加する。溶液は発泡し、褐色になり得る。発泡が治まったら、さらなるアリコートの過酸化水素を添加し、かつ過酸化水素添加後の発泡が最小限になり、微粒子が見えなくなり、透明かつ無色の溶液が調製されるまで繰り返す。過酸化水素の総体積を記録する。消化過程の間、測定した体積の5％硝酸をさらに添加して、液体の適切な体積を維持してよい。適切な体積の消化されたポリマーサンプルを、5％硝酸溶液で希釈して10mLの最終体積とし、カチオン濃度を適当な校正曲線の範囲内に収め、記録された全希釈物を用いて5％硝酸中の連続希釈物を作製することができる。スカンジウム／セシウム内部標準／イオン化緩衝液をCsNO3およびスカンジウム標準物質から調製し、すべての分析に用いて、結果を正規化しかつマトリックス効果を補正した。50mgのスカンジウム標準物質（1000μg/mL）および1.48gの無水CsNO3を、1Lの5％微量金属グレードの硝酸に添加することによって、内部標準を調製した。ICP装置への注入前に、内部物質をサンプルとライン上で混合した。検量線の構築のための標準溶液を、5％硝酸中0.2、1、5、および25μg/g Caで調製した。Perkin Elmer Optima 5300 DVでのICP-OESによってサンプルを分析した。μg/gでのCa濃度を、希釈に関する補正を有する検量線から決定し、上記に記載されるように重量％に変換した。
【０２８５】
実施例7
水和ポリマーの生体接着に対するカルシウム-CLP（％）の効果を査定した。これらの調査のために、例えば実施例1および3において記載されるようにH-CLPを調製する。
【０２８６】
酸化カルシウムを表3に示される量で各サンプルに添加して、カルシウム-CLP（％）の程度、例えば5〜40％を達成した。かき混ぜて平衡化した後、過剰の溶液をCa-CLPから排出した。水和ポリマーを生体接着性の判定に用いた。
【０２８７】
カルシウムを負荷した各ビーズ調製物のサンプルをガラスビーカーに入れ、真空オーブン中で乾燥させた。これらのサンプルを、例えば実施例6において記載されるように、誘導結合プラズマ光学発光分析法（ICP-OES）の方法を用いて、カルシウム含量について分析した。
【０２８８】
（表３）CaCLPサンプル調製の概要
2014503019.tif 000005
【０２８９】
ポリマーサンプルの生体接着性は皮膚を用いて査定し、結果を表4に要約する。水和状態では、0％Ca-CLP（H-CLP）は皮膚に対して生体接着性であった。対照的に、10％〜40％Ca-CLPは皮膚に対して生体接着性でなかった。
【０２９０】
（表４）水和段階におけるCaCLPの粘着性 対 Ca置換の程度
2014503019.tif 000006
【０２９１】
実施例8
架橋型ポリアクリレートポリマー等の架橋型高分子電解質ポリマーの食塩水保持能力を、当技術分野における公知の方法によって決定することができる。
【０２９２】
例示的な方法では、0.15Mリン酸緩衝ナトリウム溶液を用いて、H-CLPに対する食塩水保持能力を以下のように決定した19.0062gを約950mLの純水に溶解し、0.15Mのナトリウム濃度を有する溶液をもたらす1Lへの最終希釈の前に、1N HClを用いて7±0.1の最終pHにpHを調整することによって、リン酸三ナトリウム（Na3PO4・12H2O；MW 380.124）のpH7バッファーを調製した。次に、架橋型カチオン結合性高分子電解質、例えば架橋ポリアクリレートCLP粒子（例えば、実施例1〜4に従って調製されたHCLP）の量（例えば、0.1±0.025g）を、重さを量ったフィルターチューブに移し、ポリマーの質量をW1として記録した。次に、チューブを秤に戻してチューブ＋サンプルの重量をW2として記録した。次いで、過剰量の（例えば、ポリマーの質量の7倍を上回る）pH7.0バッファー(例えば、10mL）を、CLPサンプルを含有しているチューブに移した。次いで、チューブを平床シェーカー上に置き、2時間、4時間、または6時間振とうさせた。振とう後、すべての過剰な液体をチューブから除去した（例えば、チューブ内に目に見える液体がない）。最後に、チューブおよびサンプルを計量し、W3として記録した。吸収された液体の質量を乾燥した架橋型ポリアクリレートポリマーの質量で割ることによって、食塩水保持能力（SHC）を算出した。例えば、SHC（g/g）＝（W3−W2）/（W1）によって、本開示によれば、本明細書において開示される方法に従って調製されたポリアクリレートCLP粒子を含む架橋型カチオン結合性ポリマーは、20g/g、30g/g、40g/g、またはそれを上回る食塩水保持能力を有した。代替的に述べれば、高分子電解質がポリアクリレートであるものを含むそのような架橋型カチオン結合性ポリマーは、食塩水中で、その質量の20倍、30倍、40倍、またはそれを上回って吸収し得る。
【０２９３】
実施例9
架橋型ポリアクリレートポリマー等の架橋型高分子電解質ポリマーの食塩水保持能力を、当技術分野における公知の方法によって決定することができる。
【０２９４】
例示的な方法では、まずポリマーを塩酸ですすいで、塩形態を酸性形態に変換することによって、架橋型カチオン結合性高分子電解質の塩、例えばCLPの架橋型ポリアクリレート塩に対する食塩水吸収能力を決定する。次いで、酸性形態の食塩水吸収能力を決定する。
【０２９５】
例えば、CaCLP粒子の食塩水吸収能力を以下のように決定することができる。19.5gのリン酸三ナトリウム十二水和物（Na3PO4・12H2O、分子量380.12）をおよそ950mLの脱イオン水に溶解して1N HClを用いて7.0にpH調整し、次いで脱イオン水で希釈して1000mLの最終体積にすることによって、50mMリン酸塩、154mM NaClのリン酸塩平衡化緩衝液を調製した。使い捨てのポリプロピレンクロマトグラフィーチューブを計量し、次いで0.1gのCaCLPのCLP粒子をチューブに移し、再計量した。サンプルを含有するチューブに10mLの1N HClを添加し、チューブを平床シェーカー上に置いて30分間振とうした。重力によって液体をチューブから排出した。さらに10mLの1N HClをチューブ内に移し、さらに30分間振とうした。重力によって液体をチューブから排出した。さらに10mLの1N HClをチューブに移し、60分間振とうした。重力によって液体をチューブから排出した。10mLの脱イオン水をチューブに移し、真空フラスコおよび真空ポンプまたは蛇口に取り付けた吸水装置を用いて、チューブ内に目に見える液体がなくなるまで、直ちにこの水を吸い出した。この水によるすすぎ工程をあと2回繰り返した。10mLのpH7.0リン酸塩緩衝液をチューブに移し、15分間振とうした。真空フラスコおよび真空ポンプ、または蛇口に取り付けた吸水装置を用いて、チューブ内に目に見える液体がなくなるように、CLP粒子内に吸収されなかった液体を吸い出した。10mLのpH7.0リン酸塩緩衝液をチューブに移し、ポリマーを30分間膨張させ、次いでチューブ内に目に見える液体がなくなるまで液体を吸い出した。これを15分間の膨張時間を有して2回、次いで3時間の膨張時間を有して繰り返し、ゆえに総膨張時間は4時間であった。液体を吸い出した後、膨張ポリマーを有するチューブを計量した。
【０２９６】
膨張ポリマーを有するチューブの重量から乾燥ポリマーを有するチューブの元の重量を差し引くことによって、ポリマーによって吸収されたリン酸緩衝生理食塩水の量を決定した。
【０２９７】
ポリマーによって吸収された食塩水の量を、本試験において用いたポリマーの重量で割ることによって、食塩水吸収能力を決定した（g/g CLP）。
【０２９８】
実施例10
本実施例は、ラットにおける糞便中および尿中イオン排泄量、ならびに糞便質量に対する、例えば実施例1および3において記載されるように調製されたH-CLP、ならびにCaCLP（例えば実施例5および7において記載されるように、製造中にCLPへカルシウム対イオンを添加することによって調製される）の効果を記載する。
【０２９９】
例示的な調査において、表5に記載されるレベルで対イオンとして製造中に添加されたカルシウムを有するCa-CLPを、真空オーブン中での乾燥を含む実施例5および7において記載される方法を用いて調製した。これらのCaCLPポリマーのそれぞれを6匹のラットの群において試験して、NaおよびKの糞便中排泄量に対する、ならびに排泄される糞便の質量に対する、CaCLP上のカルシウムの割合（％）の効果を判定した。
【０３００】
（表５）製造されたCLP形態
2014503019.tif 000007
【０３０１】
真空オーブン中での乾燥を有する実施例5および7において記載されるように、Ca-CLPを調製した。混合物をかき混ぜ、室温で放置して一晩反応させた。次いで、混合物を真空オーブン内に入れ、およそ60℃で加熱した。
【０３０２】
Ca-CLPまたはH-CLPを5％のレベルで微粉LabDiet 5012中に混合し、食糧／CLP粉末の色およびサイズが均一になるまで、混合物を食糧用ミキサーによって数回処理した。ラットの重量、ならびに24時間の食糧の摂取量、水の摂取量、尿の産出量、および糞便の産出量の、毎日の測定結果を記録した。投薬は1日目に始めた。4日目、5日目、および6日目の24時間の糞便および尿を、糞便中Na、糞便中K、および尿中PについてのICP-AES分析のために回収した。サンプルをフラスコに入れ、5％微量金属グレードの濃硝酸の水溶液を添加し、かつ加熱して煮沸することによって、ICP-AES分析のためにサンプルを消化した。次いで、溶液が透明になりかつ過酸化水素の添加による激しい発泡が終わるまで、少ないアリコートで30％過酸化水素を添加した。消化したサンプルを、糞便中ナトリウム、糞便中カリウム、および尿中リン酸塩について、ICP/AES（誘導結合プラズマ原子発光分析法）によって分析した。糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄レベルの、対照（ラット用飼料＋ポリマーなしの場合のラット）からの変化を算出した（すなわち、対照の糞便中ナトリウムを、処理群における糞便中ナトリウムから差し引いた）。
【０３０３】
表6に示されるように、糞便中ナトリウム排泄量は、34〜42％の間の減少までは、CLP上のカルシウム対イオンの百分率と比較的無関係であった。42から71％へのおよそ直線的な減少を有し、一方で、糞便中Kは0〜40％Ca-CLPの間でおよそ直線的に減少し、その後は比較的一定のままであった。
【０３０４】
毎日の尿中リン（P）排泄量および糞便質量に対するCa-CLP上の異なる量のカルシウム対イオンの効果も、対照からの変化として表6に示す（すなわち、対照の尿中リン排泄レベルを、処理群からの尿中リンレベルから差し引いた）。
【０３０５】
尿中リンは、Ca-CLP上のカルシウム対イオンの割合（％）とともにおよそ直線的に降下した。リンの尿中排泄量は、より酸性状態への移行に相関する、尿中リンの増加を有するラットの酸性／塩基性状態の測定法である。
【０３０６】
糞便重量に対するCa-CLP上のカルシウム対イオンの割合（％）の効果を判定し、毎日の糞便重量の、対照からの変化を表8に示す（すなわち、対照の糞便重量を、処理群における糞便重量から差し引いた）。糞便重量は、0〜31％Ca-CLPの間でおよそ一定であった。糞便重量は、31〜42％CaCLPの間で有意に下降し、その後、71％CaCLPまでおよそ一定になった。
【０３０７】
（表６）H-CLPまたはCa-CLPを投与されたラットにおける、毎日の糞便中ナトリウム、糞便中カリウム、尿中リン、および糞便重量の、対照からの変化
2014503019.tif 000008
【０３０８】
実施例11
本実施例は、ラットにおける糞便中および尿中イオン排泄量、ならびに糞便質量に対する、CaCO3の添加を伴うまたは伴わない、H-CLP（例えば、実施例1および3において記載されるように調製された）およびCaCLP（例えば、実施例5および7において記載されるように、CLPへのカルシウム対イオンの製造中の添加によって調製された）の効果を記載する。
【０３０９】
例示的な本調査において、NaおよびKの糞便中排泄量、糞便質量、ならびにPの尿中排泄量に対する、炭酸カルシウム塩基（TUMS（登録商標）として投与される）を伴うまたは伴わないCa-CLPまたはH-CLPの効果を、製造中に添加されたカルシウム（6.9％CaCLPまたは25％CaCLP）によるCLP中和と、餌の中にTumsとして混合されたCaCO3（0〜0.75当量）によるCLP中和とを比較して、ラットにおいて調査した。CLP粒子の真空乾燥を有する実施例9の方法を用いて、6.9％CaCLPおよび25％CaCLPを製造した。
【０３１０】
複数の群の6匹のラットに、TUMS（登録商標）（0〜0.75当量の炭酸カルシウム）と混合したCLP（H-CLP、6.9％Ca-CLP、または25％CaCLP）をそれらの毎日の食物の5重量/重量％として含有している食物を与えた。各群は、表5において記載されるように異なる処理を受けた。Ca-CLPまたはH-CLP、必要とされる場合にはTUMS（登録商標）、および微粉LabDiet 5012を混合し、次いで粉末の色およびサイズが均一になるまで、混合物を食糧用ミキサーで数回処理することによって、食物を調製した。
【０３１１】
ラットの重量、食糧の摂取量、水の摂取量、尿の産出量、および糞便の産出量の毎日の測定結果を記録した。投薬は1日目に始めた。4日目、5日目、および6日目の24時間の糞便および尿を、糞便中Na、糞便中K、および尿中PについてのICP-AES分析のために回収した。各サンプルをフラスコ内に入れ、5％微量金属グレードの濃硝酸の水溶液を添加し、かつ加熱して煮沸することによって、ICPのためにサンプルを消化した。次いで、溶液が透明になりかつ過酸化水素の添加後の激しい発泡が終わるまで、少ないアリコートで30％過酸化水素を添加した。消化したサンプルを、糞便中ナトリウム、糞便中カリウム、および尿中リン酸塩について、ICPによって分析した。糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄レベルの、対照（ラット用飼料＋ポリマーなしの場合のラット）と比較した排泄量の変化を算出しており、下記の表7に示す（すなわち、対照の糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄レベルを、処理群からの糞便中ナトリウムおよびカリウムレベルから差し引いた）。
【０３１２】
表7に示されるように、塩基を伴うまたは伴わないCLPの投与は、試験したすべての調合物について、対照と比較してナトリウムおよびカリウムの両方の糞便中排泄量を増加させた。CLP中和の程度の増加は、糞便中ナトリウム排泄量に対して有意な効果を有さず、一方で、糞便中カリウム排泄量は中和の増加とともにおよそ直線的に減少した。6.9％および25％でのカルシウム対イオンの製造中の添加によるCLPの中和、ならびに／またはCaCO3の添加によるCLPの中和は、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量に対して、ならびに尿中P排泄量に対して同様の効果を有した。
【０３１３】
表7に示されるように、塩基とのHCLPまたはCaCLPの同時投与は、尿中リンレベルを減少させた。リンの尿中排泄量は、より酸性状態への移行に相関する、尿中リンの増加を有するラットの酸性／塩基性状態の測定法である。H-CLPを塩基なしで投与した場合、尿中リンの高い値が観察された。H-CLPまたはCa-CLPを増加する量のCaCO3塩基とともに投与した場合、リンの尿中排泄量は減少し、65〜72％塩基の範囲では尿中リンは対照と違いがなかった。6.9％および25％でのカルシウム対イオンの製造中の添加によるCLPの中和、ならびに／またはCaCO3の添加によるCLPの中和は、尿中P排泄量に対して同様の効果を有した。
【０３１４】
（表７）HCLPまたはCaCLPを投与されたラットにおける、毎日の糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量、ならびに尿中リン排泄量に対する、添加されたCaCO3の効果
2014503019.tif 000009
1総カルボキシル中和とは、製造中に添加されたCa対イオンの百分率と餌の中に混合された塩基の当量との合計である。
【０３１５】
ラットの餌へのCaCO3の添加は、ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量を減少させた。総CLP中和率が等価である場合、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量、ならびに尿中P排泄量は、中和が、製造中に添加されたカルシウム塩基によるものであるか、またはCaCO3（Tums（登録商標））として添加されたカルシウム塩基によるものであるかどうかに関わらず、同様であった。
【０３１６】
実施例10および11におけるデータの比較によれば、低レベルの総中和（0から約30〜35％）の場合、CaCO3として添加された塩基または対イオンとして製造中に添加された塩基は、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量に対して同様の効果を有したことを示している。製造中に添加されたより高レベルのカルシウム対イオン（およそ30〜35％CaCLPから71％CaCLP）では、ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量は、HCLP、6.9％CaCLP、または25％CaCLPに関してCaCO3の添加で得られたCLPの総中和に対してよりも、より大きな程度で減少した。尿中リン排泄量についての中和の効果は、カルシウム対イオンが製造中に添加されたかどうか、または塩基がCaCO3として調合物中に混合されたかどうかには依存しなかった。
【０３１７】
対照と比較した糞便重量の変化を表8に示す（対照の糞便重量を、処理群における糞便重量から差し引いた）。
【０３１８】
（表８）0〜25％CaCLPを投与されたラットにおける、毎日の糞便排泄量に対する、添加されたCaCO3の効果
2014503019.tif 000010
1総カルボキシル中和とは、製造中に添加されたCa対イオンの百分率と餌の中に混合された塩基の当量との合計である。
【０３１９】
容易に比較できるように、実施例10および11におけるデータの比較を表9に提供する。ポリマー上の低レベルの反応したカルシウム（0から約30〜35％）では、CaCO3として添加された塩基または製造中に添加されたカルシウム対イオンは、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量に対して同様の効果を有した。製造中に添加されたより高レベルのカルシウム対イオン（約30〜35％から75％）では、ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量は、低レベルの反応したCa＋CaCO3またはH-CLPを有するCaCO3の混合物と比較して減少した。CaCO3として添加された塩基または製造中に添加されたカルシウム対イオンは、尿中P排泄量に対して同様の効果を有した。
【０３２０】
（表９）31〜75％中和の間の総CLPカルボキシル中和に対する、表8および9からの糞便中NaおよびK排泄量の比較
2014503019.tif 000011
1総カルボキシル中和とは、製造中に添加されたCa対イオンの百分率と餌の中に混合された塩基の当量との合計である。
【０３２１】
実施例12
5つの群に分割した25人の健康なヒト対象において、非盲検、複数回の用量漸増の臨床試験を実施した（表10）。1つの対照群は処置を受けず、1つの群は食事とともに1日あたり7.5gのH-CLPを与えられ、1つの群は食事とともに1日あたり15gのH-CLPを与えられ、1つは食事の1時間前に1日あたり15gのH-CLPを与えられ、かつ1つの群は食事とともに1日あたり25gのH-CLPを与えられた。対象は、調査の期間、臨床研究ユニットに滞在した。
【０３２２】
H-CLPを、実施例1および3に従って調製した。H-CLPポリマーを粉砕して、ビーズ構造を崩壊させかつ粒子サイズを低下させた。次いで、粉砕したH-CLPを、1カプセルあたり0.7gを有するカプセル内に充填した。
【０３２３】
臨床試験の目的には、（1）ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、鉄、銅、亜鉛、および／またはリンを除去する、すなわちそれらの糞便排泄量を変えるH-CLPの安全性、忍容性、および有効性の判定；（2）H-CLPの投与が、吸収される水分の量を変えるかどうか、すなわち投与されたH-CLP 1gあたりの変わった糞便重量変化を判定すること；（3）H-CLPの投与が、血清中総重炭酸塩、尿中pH、および尿中リンを含むアシドーシスの測定結果を変えるかどうかを判定すること；ならびに（4）H-CLPの投与が、血清中カリウムレベルを変えるかどうかを判定することが含まれた。すべての成果に関して、処置群を対照群と比較した。
【０３２４】
主要評価項目には、処置群と対照群との間で比較されるナトリウムの正味のバランスが含まれた。副次的評価項目には、処置群と対照群との間で比較される排泄物重量の変化；処置群と対照群との間で比較されるカルシウム、マグネシウム、カリウム、鉄、銅、亜鉛、およびリンの正味のバランス；対照群と比較した、処置群における消費されたおよび排泄された水分；ならびにバイタルサイン、臨床的安全性検査室（clinical safety lab）、および有害事象の審査に基づいた安全性および忍容性が含まれた。
【０３２５】
1日4回、合計9日間（合計36回の連続した投薬）、H-CLPを水とともに投与した。表10に示されるように、5人の対象の各投薬群に対して、4種の標準化された食事または軽食のそれぞれの1時間前または直後にH-CLPを投与した。各対象に対して、予定された時間（±10分間）に投薬がなされた。
【０３２６】
（表１０）用量投与における投薬群および摂食状態
2014503019.tif 000012
【０３２７】
同一の食事を取っているすべての参加者について、食物を管理した。毎日、1人の対象に相当するすべての食事および軽食をホモジナイズし、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、鉄、銅、亜鉛、およびマグネシウムの含量を計測した。カロリー数、ナトリウムのレベル（1日あたり5000mg±100mg）、繊維含量（1日あたり10〜15g）、脂肪含量、およびおおよその推奨される食物摂取基準について、対象に提供されたすべての食事を管理した。対象は、彼らの食事のすべてを消費するように要求された。完全に消費されなかった食事は、可能な金属分析のために、24時間の期間全体で回収され、計量され、かつ凍結された。
【０３２８】
対象は、スクリーニング時の少なくとも8時間、ならびに臨床検査室検査のための血液および尿サンプルの回収前の入院時の4時間絶食した。調査の間、尿および血液サンプルが採取される前に、絶食は必要とされなかった。絶食の期間中、水は自由摂取が許可された。
【０３２９】
排泄物重量、糞便中電解質、および水分バランスを毎日計測した。血清サンプルを毎日回収し、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、および二酸化炭素の濃度を計測した。すべての尿試料を回収し、体積を記録した。毎日の午後の尿サンプルのアリコートを、pHおよび浸透圧について分析した。尿サンプルを各24時間の期間プールし、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、およびマグネシウムの分析のためにアリコートをサンプリングした。
【０３３０】
管理された最初の食事の消費後に排泄されたすべての糞便を、重さを量った回収容器に個々のサンプルとして回収した。排泄物の色および硬さを書き留め、サンプルを計量し、次いで凍結し、−20℃でまたはそれより低い温度で保存した。すべての糞便回収物を、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リン、鉄、亜鉛、および銅の含量について分析した。各24時間の期間に排泄されたすべてのサンプルについての糞便重量を加算して、対象1人あたりの1日あたりの総糞便重量を決定した。
【０３３１】
各対象および各処置群に関して、毎日の糞便および尿の重量、尿の浸透圧およびpH、ならびに毎日の糞便中および尿中ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびリン（それに加えて、排泄物中のみの銅、鉄、および亜鉛）の含量および濃度を計測した。各患者および各群に対して、食物、尿、および排泄物サンプルの分析に基づき、毎日の水分バランス（水分の摂取量−産出量）、ならびにナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、およびリンの毎日の正味バランスを算出した。
【０３３２】
各H-CLP投薬群および対照群について、毎日のパラメーターを比較した。H-CLPを1日4回投与する投薬の定常状態効果は、投薬の4日後に到達された。各群に関する5〜9日目の毎日のパラメーターの平均化も行い、処置群を対照群と比較した。
【０３３３】
0〜25gの間のH-CLPの投薬について、糞便中金属排泄量（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム）を以下の表11〜14に示す。対照群についてのナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムの毎日の排泄量を表11に示す。処置群についての1〜9日目の金属カチオン排泄量の毎日の平均値を、対照群についての平均値と比較し、毎日7.5gのH-CLPについて（A群、表12）、食事の直後に服用された毎日15gのH-CLPについて（B群、表13）、および毎日25gのH-CLPについて（D群、表14）示す。H-CLPの投与前の絶食は、イオン排泄量に有意に影響を及ぼさなかった。
【０３３４】
（表１１）糞便中金属排泄量（mg/日）−0gのH-CLP（対照群）
2014503019.tif 000013
【０３３５】
（表１２）毎日7.5gのH-CLPを投与された対象（A群）についての、対照と比較した糞便中金属排泄量の変化（mg/日）
2014503019.tif 000014
【０３３６】
（表１３）毎日15gのH-CLPを投与された対象（B群）についての、対照と比較した糞便中金属排泄量の変化（mg/日）
2014503019.tif 000015
【０３３７】
（表１４）毎日25gのH-CLPを投与された対象（D群）についての、対照と比較した糞便中金属排泄量の変化（mg/日）
2014503019.tif 000016
【０３３８】
各処置群について、糞便中に排泄されたNaおよびKの量は、1〜4日目の間に増加し、その後5〜9日目にかなり一定になった。各処置群について、5〜9日目についての毎日の糞便中ナトリウムおよびカリウム平均含量の、対照群からの正味の変化を計測しており、表15に示す。
【０３３９】
（表１５）対照と比較した、5〜9日目の糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量、ならびに血清中カリウムの毎日の平均の変化
2014503019.tif 000017
【０３４０】
HCLPの投与は、ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量の用量依存的増加をもたらす。
【０３４１】
血清中カリウムレベルも毎日評価した。5〜9日目の処置群に対する平均血清中カリウムの、対照群に関する平均からの変化を表15に示す。すべての処置群において、血清中カリウムは対照の値から減少した。
【０３４２】
アシドーシスの測定には、血清中CO2および尿中リン酸塩が含まれた。5〜9日目についてのこれらのパラメーターの、対照からの平均変化を表16に示す。
【０３４３】
（表１６）5〜9日目についての酸／塩基パラメーターの、対照からの平均変化
2014503019.tif 000018
【０３４４】
すべての用量のHCLPについて、これらのパラメーターによって測定される明らかなアシドーシスが存在した。血清中総CO2および血清中総リン酸塩の、対照からの減少は、用量依存的であった。
【０３４５】
表17に示されるように、HCLPの投与は、用量依存的様式での糞便重量の増加につながった。この糞便重量の増加は、下痢を伴わなかったが、高吸水性ポリマーに取り込まれた水に起因すると予想される。
【０３４６】
（表１７）5〜9日目についての糞便重量の、対照からの平均変化
2014503019.tif 000019
【０３４７】
HCLPの投与は、血清中リン酸塩の減少、ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量の用量依存的増加、ならびに糞便重量の用量依存的増加につながった。
【０３４８】
HCLPの投与は、アシドーシスも引き起こした。
【０３４９】
実施例13
12人の健康なヒト対象において、非盲検の臨床試験を実施した。各患者は、食事の1時間前に投与される、3回の投薬に分割された、25％CaCLP（n＝6）または60％CaCLP（n＝6）のいずれかとして、15g H-CLP/日の等価物を与えられた。対象は、調査の期間、臨床研究ユニットに滞在した。
【０３５０】
実施例5に従って、25％CaCLPおよび60％CaCLPを調製した。ポリアクリレートにカルシウムを負荷するカチオン交換の後、ポリマーを粉砕して、ビーズ構造を崩壊させかつ粒子サイズを低下させた。投薬の直前に、CaCLP粉末をプディングの中に混合した。対象は、プディングのアリコート全体を食べることを求められた。
【０３５１】
臨床試験は、ベースライン期間と比較した場合に、CaCLPの投与が（1）ナトリウム、カリウム、またはリンの糞便中排泄量を変えるかどうか、（2）血清中総重炭酸塩、尿中pH、および尿中リンを含むアシドーシスの測定結果を変えるかどうか、（3）血清中カリウムレベルを変えるかどうか、ならびに（4）糞便重量を変えるかどうかを評価した。
【０３５２】
5日間のベースライン期間の後、1日3回、合計7日間（合計14回の投薬）、プディングでCaCLPを投与した。25％CaCLPについては、用量は16g（5.33gを1日3回（tid））であった。60％CaCLPについては、用量は18g（6gを1日3回）であった。16gの25％CaCLPおよび18gの60％CaCLPの投薬は、それぞれ、15gのH-CLP（208mEq）と等価のモル数のカチオン交換カルボキシル基を送達した。
【０３５３】
同一の食事を取っているすべての参加者について、食物を管理した。対象は、彼らの食事のすべてを消費することが求められた。
【０３５４】
対象は、スクリーニング時の少なくとも8時間、ならびに臨床検査室検査のための血液および尿サンプルの回収前の入院時の4時間絶食した。調査の間に採取された尿および血液サンプルの回収前に、絶食は必要とされなかった。絶食の期間中、水は自由摂取が許可された。
【０３５５】
1日24時間の排泄物および尿サンプルを毎日回収し、排泄物重量、糞便中電解質、尿中pH、および尿中リンについて評価した。毎日の血清サンプルを、血清中カリウムおよび総重炭酸塩について評価した。ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの濃度について、糞便サンプルをICPによって評価した。すべての尿試料を回収し、体積を記録した。尿サンプルを各24時間の期間プールし、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、およびマグネシウムの分析のためにアリコートをサンプリングした。
【０３５６】
3〜6日目についての毎日のパラメーターを平均化し、10〜13日目の処置に対する平均と比較するとともに、処置期間についての毎日のパラメーターをベースラインと比較した。ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量の、ベースラインからの平均変化を表18に示す。25から60％へのカルシウム対イオンの割合（％）の増加は、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量の減少、ならびに血清中カリウムのより大幅な下降をもたらした。
【０３５７】
（表１８）糞便中ナトリウム、糞便中カリウム、および血清中カリウムの、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000020
【０３５８】
アシドーシスの測定には、尿中pH、血清中総CO2、および尿中リン酸塩が含まれた。7〜13日目についてのこれらのパラメーターの、ベースラインからの平均変化を表20に示す。25％CaCLPおよび60％CaCLPについて、血清中重炭酸塩および尿中pHの、ベースラインからの変化は同様であった。25％から60％へのカルシウム対イオンの増加とともに、尿中リン排泄量は10倍減少した。これは、25％〜60％カルシウム対イオンの間における、糞便中リン排泄量の10倍の減少と似ていた。
【０３５９】
（表１９）7〜13日目についてのアシドーシスパラメーターの、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000021
【０３６０】
表18に示されるように、CaCLPの投与は、糞便重量の増加につながった。この糞便重量の増加は、下痢を伴わなかったが、高吸水性ポリマーに取り込まれた水に起因すると予想される。25から60％へのカルシウム対イオンの百分率の増加は、糞便重量を減少させた。
【０３６１】
（表２０）7〜13日目についての糞便重量の、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000022
【０３６２】
実施例14
24人の健康なヒト対象において、非盲検の臨床試験を実施した。各患者は、食事の1時間前に投与される、3回の投薬に分割された、25％CaCLPまたは50％CaCLPのいずれかとして15g H-CLP/日の等価物を与えられた。対象は、調査の期間、臨床研究ユニットに滞在した。
【０３６３】
（表２１）投薬群
2014503019.tif 000023
125％CaCLPとは、カルシウム塩基と反応した25％のカルボキシル基を有するH-CLPであり；50％CaCO3とは、等価な用量のH-CLPにおける50％のカルボキシル基を中和するであろう質量で調合物に添加されたCaCO3である。
2すべてのCLP用量は、15gのH-CLPと等価な用量のカルボキシル基を与えた。
【０３６４】
実施例5に従って、25％CaCLPおよび50％CaCLPを調製した。ポリアクリレートにカルシウムを負荷するカチオン交換の後、ポリマーを粉砕して、ビーズ構造を崩壊させかつ粒子サイズを低下させた。投薬の直前に、CaCLP粉末をプディングの中に混合した。対象は、プディングのアリコート全体を食べることを求められた。
【０３６５】
臨床試験は、ベースライン期間と比較した場合に、CLPの投与が（1）ナトリウム、カリウム、またはリンの糞便中排泄量を変えるかどうか、（2）血清中総重炭酸塩、尿中pH、および尿中リンを含むアシドーシスの測定結果を変えるかどうか、（3）血清中カリウムレベルを変えるかどうか、ならびに（4）糞便重量を変えるかどうかを評価した。
【０３６６】
表21に示されるように、5日間のベースライン期間の後、1日2回（朝食前および夕食前）、合計7日間（合計14回の投薬）、水とともにカプセルでまたはプディングでCLPを投与した。群1および3は、水とともにカプセルでCLP調合物を投与され、群2および4は、投与の直前にプディングの中にCLP調合物を混合された。すべての群は、15gのH-CLP（208mEq）と等価のモル数のカチオン交換カルボキシル基を投与された。
【０３６７】
同一の食事を取っているすべての参加者について、食物を管理した。対象は、彼らの食事のすべてを消費するように要求された。
【０３６８】
対象は、スクリーニング時の少なくとも8時間、ならびに臨床検査室検査のための血液および尿サンプルの回収前の入院時の4時間絶食した。調査の間、尿および血液サンプルが採取される前に、絶食は必要とされなかった。絶食の期間中、水は自由摂取が許可された。
【０３６９】
1日24時間の排泄物および尿サンプルを毎日回収し、排泄物重量、糞便中電解質、尿中pH、および尿中リンについて評価した。毎日の血清サンプルを、血清中カリウムおよび総重炭酸塩について評価した。ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの濃度について、糞便サンプルをICPによって評価した。すべての尿試料を回収し、体積を記録した。尿サンプルを各24時間の期間プールし、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リン、およびマグネシウムの分析のためにアリコートをサンプリングした。
【０３７０】
3〜6日目についての毎日のパラメーターを平均化し、10〜13日目の処置に対する平均と比較するとともに、処置期間についての毎日のパラメーターをベースラインと比較した。ナトリウムおよびカリウムの糞便中排泄量の、ベースラインからの平均変化を表22に示す。すべての群は、ベースラインと比較して、糞便中ナトリウムおよびカリウム排泄量の増加を有した。
【０３７１】
（表２２）糞便中ナトリウム、糞便中カリウム、および血清中カリウムの、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000024
125％CaCLPとは、カルシウム塩基と反応した25％のカルボキシル基を有するH-CLPであり；50％CaCO3とは、等価な用量のH-CLPにおける50％のカルボキシル基を中和するであろう質量で調合物に添加されたCaCO3である。
2すべてのCLP用量は、15gのH-CLPと等価な用量のカルボキシル基を与えた。
【０３７２】
アシドーシスの測定には、尿中pH、血清中総CO2、および尿中リン酸塩が含まれた。7〜13日目についてのこれらのパラメーターの、ベースラインからの平均変化を表23に示す。
【０３７３】
（表２３）7〜13日目についてのアシドーシスパラメーターの、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000025
125％CaCLPとは、カルシウム塩基と反応した25％のカルボキシル基を有するH-CLPであり；50％CaCO3とは、等価な用量のH-CLPにおける50％のカルボキシル基を中和するであろう質量で調合物に添加されたCaCO3である。
2すべてのCLP用量は、15gのH-CLPと等価な用量のカルボキシル基を与えた。
【０３７４】
表24に示されるように、CLPの投与は、糞便重量の増加につながった。この糞便重量の増加は、下痢を伴わなかったが、高吸水性ポリマーに取り込まれた水に起因すると予想される。
【０３７５】
（表２４）7〜13日目についての糞便重量の、ベースラインからの平均変化
2014503019.tif 000026
125％CaCLPとは、カルシウム塩基と反応した25％のカルボキシル基を有するH-CLPであり；50％CaCO3とは、等価な用量のH-CLPにおける50％のカルボキシル基を中和するであろう質量で調合物に添加されたCaCO3である。
2すべてのCLP用量は、15gのH-CLPと等価な用量のカルボキシル基を与えた。
【０３７６】
本開示は、種々の具体的な材料、手順、および実施例を参照することによって、本明細書において記載および例証されているが、該開示は、その目的のために選択された材料および手順の特定の組み合わせに限定されないと理解される。そのような詳細の数々のバリエーションは、当業者によって理解されるであろうと暗示され得る。以下の特許請求の範囲によって本開示の真の範囲および趣旨が表明されており、本明細書および実施例は例示的なものに過ぎないと見なされることを意図する。本出願において言及されるすべての参考文献、特許、および特許出願は、参照によりその全体として本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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