(57)【要約】  本発明は、非晶質アシアト酸トロメタミン塩及びその調製方法を開示する。本方法は、以下のステップ：（１）有機溶媒中にアシアト酸を溶解し；（２）トロメタミンと混合し；及び（３）撹拌しそして同様に塩形成し、その後有機溶媒を除去することを含む方法である。非晶質アシアト酸トロメタミン塩の調製方法は、容易で効果的であり、そしてそのようにして得られた非晶質アシアト酸トロメタミン塩の水溶性及び生物学的利用能は、先行技術のものと比較して非常に高い。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項２】
前記非晶質アシアト酸トロメタミン塩が、以下のステップ：
（１）有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し；
（２）前記溶液をトロメタミンと混合し；及び
（３）撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製される、請求項１に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項３】
前記アシアト酸とトロメタミンの間のモル比が、０．８：１〜１：１．５である、請求項２に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項４】
前記ステップ（１）において、前記有機溶媒が、アルコール溶媒から選択され、好ましくは、１〜５個の炭素を有する飽和１価アルコール及び７〜８個の炭素を有する芳香族アルコールからなる群から１つ以上選択され、より好ましくは、メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、ｎ‐ブチルアルコール、ｎ‐アミルアルコール、ベンジルアルコール及びｎ‐プロパノールからなる群から１つ以上選択される、請求項２又は３に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項５】
前記ステップ（１）において、前記溶解が加熱に伴って起こり、そして加熱温度が、好ましくは、前記有機溶媒の還流温度である、請求項２に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項６】
前記ステップ（２）において、前記混合温度が５０〜１００℃である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項７】
前記ステップ（３）において、前記塩形成反応の温度が、５０〜１００℃であり、前記塩形成反応の時間が、０．５〜９時間であり、前記有機溶媒を除去するための前記方法が、０．０５ＭＰ〜０．１ＭＰの圧力下での蒸発であり、蒸発温度が、好ましくは、５０〜１００℃である、請求項２に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩。
【請求項８】
以下のステップ：
（１）有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し；
（２）前記溶液をトロメタミンと混合し；及び
（３）撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む、請求項１に記載の非晶質アシアト酸トロメタミン塩の調製方法。
【請求項９】
前記ステップ（１）における有機溶媒が、請求項４に記載の有機溶媒と同一であり；及び／又は前記混合温度が、請求項６に記載の混合温度と同一である、請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記アシアト酸とトロメタミンの間のモル比が、請求項３に記載のモル比と同一であり；及び／又は前記溶解が、請求項５に記載の溶解と同一であり；及び／又は前記塩形成反応の温度及び時間が、請求項７に記載の塩形成反応の温度及び時間と同一であり；及び／又は前記有機溶媒を除去するための方法が、請求項７に記載の方法と同一である、請求項８又は９に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質アシアト酸トロメタミン塩（asiatic tromethamine salt）及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシアト酸（asiatic asid）（２α，３β，２３‐トリヒドロキシ‐ウルサ‐１２‐エン‐２８‐酸（2α,3β,23-trihydroxy-ursa-12-en-28-oic acid））は、Ｂｏｎｔｅｍｓらによってセンテラ アジアチカ（Centella asiatica）から初めて抽出された。アシアト酸の薬理作用は、非常に広範である。それは、火傷、慢性潰瘍、又は結核若しくはハンセン病に関係する皮膚変形を処置するために使用することができる。それはまた、心血管疾患、肝毒性などに対する一定の治療効果を有する。さらに、いくつかの研究では、アシアト酸が抗うつ病、抗線維症、抗生、抗腫瘍、抗酸化などに対する効果を有することを開示する。
【０００３】
分子構造中に４つの親水基（３つのヒドロキシル基及び１つのカルボキシル基）が存在するが、アシアト酸の水和性は、相対的に乏しく、そして特に水に不溶性である。物理化学的特性は、局所使用、特に親水性使用のための製剤において、特定のプロセス方法及び賦形剤を必要とする。また、皮膚吸収が主に経皮（細胞内及び経細胞）に由来し、そして主にケラチン及び水からなる角質上で有効成分の作用により主に制御されることが知られている。従って、製剤問題に加えて、上皮レベルでのアシアト酸の適切な生物学的利用能が、依然として解決されていない。
【０００４】
アシアト酸の塩は、アシアト酸及び医薬的に許容されるアルカリによって形成されるプロトン化した塩である。アシアト酸の塩の水溶性は、アシアト酸よりもよく、そのためアシアト酸の塩の開発は非常に重要である。
【０００５】
アシアト酸とヘミスクシネートとの塩、ヘミスクシネートの塩、及びアルキルアミノアルカノール及びジアルキルアミノアルカノールとの塩は、米国特許第３，３６６，６６９号によって、これまでに報告されている。中国特許第１２３８３３０Ｃ号では、アシアト酸と、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、リジン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、及び水酸化テトラメチルアンモニウムなどとの塩が開示されている。国際公開第２００９／０８９３６５号では、アシアト酸のアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、炭酸ナトリウム塩、リン酸ナトリウム塩、アミノトリアセテート塩、及びトロメタモール塩が開示されている。
【０００６】
上記化合物のすべては、局所医薬使用のための水溶液を調製するために使用することができる。
【０００７】
公知のアシアト酸の遊離酸、国際公開２００９／０８９３６５号で報告されたアシアト酸のトロメタモール塩及び他のアシアト酸の塩の溶解度は、すべて満足できるものではない。より高い溶解度及びより良い生物学的利用能を有する、ある種類のアシアト酸のトロメタモール塩の調製方法は、現在の科学者にとって常に研究課題である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により解決される技術的課題は、アシアト酸の公知の遊離酸及びトロメタモール塩の溶解度及び生物学的利用能を同時に促進することが困難である欠陥を克服することであり、ある種類の非晶質アシアト酸トロメタミン塩及びその調製方法を提供する。本発明は、非晶質を調製するための新規経路を見出し、そして本調製方法は、単純で効果的である。本方法によって得られるアシアト酸トロメタモール塩は、先行技術から得られるものよりも、より高い溶解度及び生物学的利用能を有し、本塩の適用範囲を拡大し、そして広範な応用への見通しを付与する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、非晶質アシアト酸トロメタミン塩のＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）を示す。
【図２】図２は、国際公開第２００９／０８９３６５号によって報告されたアシアト酸トロメタミン塩の結晶のＰＸＲＤを示す。
【図３】図３は、アシアト酸トロメタミン塩の非晶質及び結晶の生物学的利用能のスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を提供する。ここで、非晶質アシアト酸トロメタミン塩は、好ましくは、以下のステップ：
（１）有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し；
（２）前記溶液をトロメタミンと混合し；及び
（３）撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製することができる。
【００１１】
ここで、アシアト酸とトロメタミンの間のモル比は、当該技術分野における常法に従って選択することができ、そして一般的にトロメタミンは、過剰量である。好ましくは、アシアト酸とトロメタミンの間のモル比は、０．８：１〜１：１．５である。
【００１２】
ステップ（１）において、有機溶媒は、アシアト酸を溶解することができる当該技術分野における通常の有機溶媒から選択することができ、好ましくは、アルコール溶媒から選択され、より好ましくは、１〜５個の炭素を有する飽和１価アルコール及び７〜８個の炭素を有する芳香族アルコールからなる群から１つ以上選択され、さらにより好ましくは、メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、ｎ‐ブチルアルコール、ｎ‐アミルアルコール、ベンジルアルコール及びｎ‐プロパノールからなる群から１つ以上選択され、最も好ましくは、メタノール、無水エタノール及びイソプロパノールからなる群から１つ以上選択される。
【００１３】
ステップ（１）において、好ましくは、溶解は加熱に伴って起こり、そして加熱温度は、一般的に有機溶媒の還流温度である。
【００１４】
ステップ（１）において、有機溶媒の量は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、溶解させるアシアト酸は、一般的に、５０〜１５０ｍｌ／ｇのアシアト酸である。
【００１５】
ステップ（２）において、混合温度は、好ましくは、５０〜１００℃である。
【００１６】
ステップ（３）において、塩形成反応の温度は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、５０〜１００℃である。塩形成反応の時間は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、０．５〜９時間である。
【００１７】
ステップ（３）において、有機溶媒を除去するための方法は、当該技術分野における有機溶媒の除去のための常法であり、一般的には、０．０５ＭＰ〜０．１ＭＰの圧力下での蒸発、例えば、ロータリーエバポレーションである。蒸発温度は、好ましくは、５０〜１００℃である。
【００１８】
ステップ（３）の後、好ましくは、乾燥を行う。乾燥は、当該技術分野における常法、例えば常圧乾燥又は真空乾燥に従って行うことができる。乾燥温度は、好ましくは、５０℃〜８０℃である。
【００１９】
本発明はまた、非晶質アシアト酸トロメタミン塩の調製方法を提供し、ここで非晶質アシアト酸トロメタミン塩は、好ましくは、以下のステップ：
（１）有機溶媒中にアシアト酸を溶解することにより、アシアト酸の溶液を調製し；
（２）前記溶液をトロメタミンと混合し；及び
（３）撹拌下、塩形成反応を行い、そして前記有機溶媒を除去する
ことを含む方法によって調製することができる。
【００２０】
ここで、アシアト酸とトロメタミンの間のモル比は、当該技術分野における常法に従って選択することができ、そして一般的にトロメタミンは、過剰量である。好ましくは、アシアト酸とトロメタミンの間のモル比は、０．８：１〜１：１．５である。
【００２１】
ステップ（１）において、有機溶媒は、アシアト酸を溶解することができる当該技術分野における通常の有機溶媒から選択することができ、好ましくは、アルコール溶媒から選択され、より好ましくは、１〜５個の炭素を有する飽和１価アルコール及び７〜８個の炭素を有する芳香族アルコールからなる群から１つ以上選択され、さらにより好ましくは、メタノール、無水エタノール、イソプロパノール、ｎ‐ブチルアルコール、ｎ‐アミルアルコール、ベンジルアルコール及びｎ‐プロパノールからなる群から１つ以上選択され、最も好ましくは、メタノール、無水エタノール及びイソプロパノールからなる群から１つ以上選択される。
【００２２】
ステップ（１）において、好ましくは、溶解は加熱に伴って起こり、それによってアシアト酸を完全に溶解し、そして加熱温度は、一般的に有機溶媒の還流温度である。
【００２３】
ステップ（１）において、有機溶媒の量は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、溶解させるアシアト酸は、一般的に、５０〜１５０ｍｌ／ｇのアシアト酸である。
【００２４】
ステップ（２）において、混合温度は、好ましくは、５０〜１００℃である。
【００２５】
ステップ（３）において、塩形成反応の温度は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、５０〜１００℃である。塩形成反応の時間は、当該技術分野における本反応の常法に従って選択することができ、好ましくは、０．５〜９時間である。
【００２６】
ステップ（３）において、有機溶媒を除去するための方法は、当該技術分野における有機溶媒の除去のための常法であり、一般的には、０．０５ＭＰ〜０．１ＭＰの圧力下での蒸発である。蒸発温度は、好ましくは、５０〜１００℃である。
【００２７】
ステップ（３）の後、好ましくは、乾燥を行う。乾燥は、当該技術分野における常法、例えば常圧乾燥又は真空乾燥に従って行うことができる。乾燥温度は、好ましくは、５０℃〜８０℃である。
【００２８】
本発明において、上記の任意の好ましい条件は、組み合わせが当該技術分野における常識に従う限り、他の好ましい条件と組み合わせることができ、そしてこの組み合わせを通じて、本発明の好ましい技術的解決方法を得てもよい。
【００２９】
本発明において使用される原料及び試薬は、すべて市販のものである。
【００３０】
本発明の実効性のある成果は、本発明が、単純な方法によって非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得て、それが結晶のものよりも、より高い溶解性及び生物学的利用能を有し、そして広範な応用への見通しを付与することである。
【実施例】
【００３１】
本発明をさらに説明するために実施例を使用する。しかしながら、本発明は、これらの実施例によって限定されるべきではない。実施例において使用される原料は、すべて市販の製品である。
【００３２】
実施例１
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と１００ｍｌの無水エタノールとを室温で混合し、そして還流温度まで溶液を加熱する。酸がエタノール中に完全に溶解したとき、０．３１ｇ（２．５５９ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして０．５時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、６０℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において５０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３３】
実施例２
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と１００ｍｌのメタノールとを室温で混合し、そして５０℃まで溶液を加熱する。酸がメタノール中に完全に溶解したとき、０．３５ｇ（２．８８９ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして３時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、常圧下、５０℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において５０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３４】
実施例３
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と１５０ｍｌのイソプロパノールとを室温で混合し、そして７０℃まで溶液を加熱する。酸がプロパノール中に完全に溶解したとき、０．３７ｇ（３．０５４ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして８時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、０．０５ＭＰの真空下、７０℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において８０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３５】
実施例４
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と１５０ｍｌのｎ‐ブチルアルコールとを混合し、そして１００℃まで溶液を加熱する。酸がｎ‐ブチルアルコール中に完全に溶解したとき、０．３５ｇ（２．８８９ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして３時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、０．０３ＭＰの真空下、１００℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において７０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３６】
実施例５
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と、５０ｍｌのイソプロパノール及び５０ｍｌのメタノールの混合物とを混合し、そして５０℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、０．３７ｇ（３．０５４ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして９時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、０．０４ＭＰの真空下、７０℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において６０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３７】
実施例６
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と、１００ｍｌのメタノール及び５０ｍｌのエタノールの混合物とを混合し、そして６０℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、０．３１ｇ（２．５５９ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして２時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、６０℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において５０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３８】
実施例７
１ｇ（２．０４６ｍｍｏｌ）のアシアト酸と、１００ｍｌのｎ‐アミルアルコールとを混合し、そして１００℃まで溶液を加熱する。酸が完全に溶解したとき、０．３１ｇ（２．５５９ｍｍｏｌ）のトロメタミンを溶液に添加し、そして２時間撹拌して透明な溶液を得る。その後、真空下、１００℃で溶媒を蒸発させ、生成物を、真空乾燥機において５０℃で乾燥させて、非晶質アシアト酸トロメタミン塩を得る。
【００３９】
実効性のある成果を示すための例
比較例の調製方法：本発明の比較例として、国際公開第２００９／０８９３６５号に記載された生成物を、国際公開第２００９／０８９３６５号に開示された方法に従って調製した。
【００４０】
１．ＸＲＤ分析
実施例１〜７の非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例を、それぞれＸＲＤによって分析し、そして図１及び２に結果を示す。ＸＲＤスペクトルにおいて鋭い回折ピークが存在せず、そしてそれは、実施例１〜７のアシアト酸トロメタミン塩がすべて非晶質であることを示すことが、図１から理解することができる。比較例は、半結晶であり、そしてそれは、本発明の非晶質のものと異なることが、図２から理解することができる。
【００４１】
２．溶解度分析
実施例１〜７の非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例の分析結果を表１に示す。
【００４２】
【表１】
2014519475.tif 000002
【００４３】
表１は、全体的に、非晶質アシアト酸トロメタミン塩の溶解度（水及びアルコールの両方）が、半結晶比較例の溶解度よりも高いことを示す。
【００４４】
３．生物学的利用能
【表２】
2014519475.tif 000003
【００４５】
試験サンプルの調製方法
非晶質アシアト酸トロメタミン塩、比較例、微結晶性セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンを、破砕しそして篩分けした。表２の処方に従って、非晶質アシアト酸トロメタミン塩及び比較例を、それぞれ微結晶性セルロース、架橋ポリビニルピロリドン及びアルファ化デンプンと混合し、その後、５％エタノール溶液とそれぞれ混合し、ペレット化し、乾燥し、さらにそれぞれステアリン酸マグネシウムと混合し、そして押し固めて錠剤を形成した。ここで、アシアト酸トロメタミン塩を篩分けするための篩目は、６０メッシュであり、微結晶性セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンを篩分けるための篩目は、８０メッシュである。粒径は、ペレット化した場合、２０メッシュである。３ｗｔ％未満の水分に制御するために、乾燥温度は、好ましくは、９０℃である。これらのサンプルの生物学的利用能の結果を、図３に示す。本発明により提供される非晶質塩の生物学的利用能（約１０．４％）が、比較例の生物学的利用能（約７．６％）よりも非常に高いことが、図３から理解することができる。
【図１】
2014519475.tif 000004
【図２】
2014519475.tif 000005
【図３】
2014519475.tif 000006
【国際調査報告】
2014519475.tif 000007
2014519475.tif 000008
2014519475.tif 000009
2014519475.tif 000010
2014519475.tif 000011
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