(57)【要約】本発明は、埋込み型医療用デバイスの１つ以上の表面を１つ以上のジケトピペラジン（ＤＫＰ）と接触させることに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者に埋め込むための埋込み型医療用デバイスを調製する方法であって、前記デバイスをジケトピペラジン（ＤＫＰ）と接触させることを含む方法。
【請求項２】
ＤＫＰは、下式
【化１】
2014530063.tif 000011
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、前記アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもそれぞれ独立に‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、前記アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸の側鎖、グルタミン酸の側鎖、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２はいずれも疎水性側鎖または疎水性側鎖誘導体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であるか、
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成するか、または、
（ｃ）Ｒ１はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であり、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成する、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１はグリシンの側鎖であり、Ｒ２はロイシンの側鎖である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はフェニルアラニンの側鎖である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはこれらの側鎖の誘導体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
埋込み型医療用デバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、乳房インプラント、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートおよびペースメーカーからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステントは、心臓ステント、動脈ステントおよび避妊用ステントからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
補綴物は、人工股関節、人工膝関節および人工足関節からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ポンプはインスリンポンプである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
埋込み型医療用デバイスは、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチック、およびセラミックスからなる群から選択された材料から構成されている、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に付着させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に含浸される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面上にコーティングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
埋込み型医療用デバイスは、ＤＫＰを含む溶液であって前記埋込み型医療用デバイスに付着する溶液と接触させられる、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
ＤＫＰは約１μＭ〜約５００μＭの量である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＤＫＰは約５０μＭ〜約１００μＭの量である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約１ｎｇ／ｃｍ２〜約２００ｎｇ／ｃｍ２である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約５０ｎｇ／ｃｍ２である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
医療用デバイスを埋め込む方法であって、対象者の体内に、医療用デバイスであってその表面にＤＫＰを含むデバイスを埋め込むことを含む方法。
【請求項３１】
ＤＫＰは、下式
【化２】
2014530063.tif 000012
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、前記アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもそれぞれ独立に‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、前記アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸の側鎖、グルタミン酸の側鎖、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１およびＲ２はいずれも疎水性側鎖または疎水性側鎖誘導体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
（ａ）Ｒ１およびＲ２は同じであっても異なっていてもよく、各々はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であるか、
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成するか、または、
（ｃ）Ｒ１はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であり、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成する、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１はグリシンの側鎖であり、Ｒ２はロイシンの側鎖である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はフェニルアラニンの側鎖である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはこれらの側鎖の誘導体である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
埋込み型医療用デバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、乳房インプラント、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートおよびペースメーカーからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
ステントは、心臓ステント、動脈ステントおよび避妊用ステントからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
補綴物は、人工股関節、人工膝関節および人工足関節からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
ポンプはインスリンポンプである、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
埋込み型医療用デバイスは、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチック、およびセラミックスからなる群から選択された材料から構成されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項５１】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に付着させられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項５２】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に含浸される、請求項３０に記載の方法。
【請求項５３】
ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面上にコーティングされる、請求項３０に記載の方法。
【請求項５４】
埋込み型医療用デバイスは、ＤＫＰを含む溶液であって前記埋込み型医療用デバイスに付着する溶液と接触させられる、請求項３０に記載の方法。
【請求項５５】
ＤＫＰは約１μＭ〜約５００μＭの量である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
ＤＫは約５０μＭ〜約１００μＭの量である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約１ｎｇ／ｃｍ２〜約２００ｎｇ／ｃｍ２である、請求項３０〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約５０ｎｇ／ｃｍ２である、請求項３０〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
対象者は哺乳動物である、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
哺乳動物はヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
デバイスへの対象者の免疫寛容はＤＫＰの存在によって高められる、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
埋込み型医療用デバイスであって、前記デバイスの表面がＤＫＰを含む、デバイス。
【請求項６３】
ＤＫＰは、下式
【化３】
2014530063.tif 000013
を有し、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、前記アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもそれぞれ独立に‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、前記アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項６４】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、アスパラギン酸の側鎖、グルタミン酸の側鎖、またはアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項６５】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６６】
Ｒ１は、アスパラギン酸の側鎖であるか、またはアスパラギン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６７】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６８】
Ｒ１は、グルタミン酸の側鎖であるか、またはグルタミン酸の側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた誘導体であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項６９】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項７０】
Ｒ１はアスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖であり、Ｒ２はチロシンの側鎖である、請求項６４に記載のデバイス。
【請求項７１】
Ｒ１およびＲ２はいずれも疎水性側鎖または疎水性側鎖誘導体である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項７２】
（ａ）Ｒ１およびＲ２は同じであっても異なっていてもよく、各々はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であるか、
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成するか、または、
（ｃ）Ｒ１はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンもしくはフェニルアラニンの側鎖であり、かつＲ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成する、
請求項７１に記載のデバイス。
【請求項７３】
Ｒ１はグリシンの側鎖であり、Ｒ２はロイシンの側鎖である、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項７４】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はフェニルアラニンの側鎖である、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項７５】
Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成し、Ｒ２はアラニンの側鎖である、請求項７２に記載のデバイス。
【請求項７６】
Ｒ１、Ｒ２または両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはこれらの側鎖の誘導体である、請求項６３に記載のデバイス。
【請求項７７】
Ｒ１はメチオニンの側鎖であり、Ｒ２はアルギニンの側鎖である、請求項７６に記載のデバイス。
【請求項７８】
埋込み型医療用デバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、乳房インプラント、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートおよびペースメーカーからなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項７９】
埋込み型医療用デバイスは、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチック、およびセラミックスからなる群から選択された材料から構成されている、請求項６２に記載の方法。
【請求項８０】
ＤＫＰはデバイスの表面に付着させられる、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項８１】
ＤＫＰはデバイスの表面に含浸される、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項８２】
ＤＫＰはデバイスの表面上にコーティングされる、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項８３】
デバイスを、ＤＫＰを含む溶液であって前記デバイスに付着する溶液と接触させることによって生産される、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項８４】
ＤＫＰは約１μＭ〜約５００μＭの量である、請求項８０〜８３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８５】
ＤＫＰは約５０μＭ〜約１００μＭの量である、請求項８０〜８３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８６】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約１ｎｇ／ｃｍ２〜約２００ｎｇ／ｃｍ２である、請求項６２〜８３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項８７】
身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約５０ｎｇ／ｃｍ２である、請求項６２〜８３のいずれか１項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、埋込み型医療用デバイスの１つ以上の表面を１つ以上のジケトピペラジン（ＤＫＰ）と接触させることに関する。
【背景技術】
【０００２】
患者の体内への医療用デバイスの埋込みは、該埋込み物の受容にとって脅威でありデバイスの故障をもたらす可能性のある、患者の身体による異常な免疫応答を引き起こすことがある。患者にとっては、これは、炎症の拡大、感染リスクの上昇、および、合併症に加えて不快感の原因となりうる組織集積を生じる可能性がある。これらの作用は患者の回復を遅延させ、多くの場合はさらなる医学的介入をもたらすことになる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、対象者に埋め込むための埋込み型医療用デバイスを調製する方法であって、該デバイスをＤＫＰと接触させることを含む方法を提供する。
本発明はさらに、医療用デバイスを埋め込む方法であって、対象者の体内に、医療用デバイスであってその表面にＤＫＰを含むデバイスを埋め込むことを含む方法を提供する。
【０００４】
１つの態様では、該方法は、下式
【０００５】
【化１】
2014530063.tif 000002
を有するＤＫＰを含み、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもそれぞれ独立に‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である。
【０００６】
埋込み型医療用デバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、乳房インプラント、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートおよびペースメーカーから選択されうる。１つの態様では、ステントは心臓ステント、動脈ステントおよび避妊用ステントから選択されうる。別の態様では、補綴物は人工股関節、人工膝関節および人工足関節から選択されうる。さらに別の態様では、ポンプはインスリンポンプであってよい。またさらに別の態様では、埋込み型医療用デバイスは、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチックおよびセラミックスから選択された材料から構成される。
【０００７】
１つの態様では、ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に付着させられる。別の態様では、ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面に含浸される。さらに別の態様では、ＤＫＰは埋込み型医療用デバイスの表面上にコーティングされる。またさらに別の態様では、埋込み型医療用デバイスは、ＤＫＰを含む溶液であって該デバイスに付着する溶液と接触させられる。
【０００８】
いくつかの実施形態では、埋込み型医療用デバイスの表面に付着させられるか、または埋込み型医療用デバイスの表面に含浸されるかもしくは埋込み型医療用デバイスの表面上にコーティングされるＤＫＰは、約１μＭ〜約５００μＭの量であってよい。さらに別の態様では、その量は約５０μＭ〜約１００μＭの量であってよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約１ｎｇ／ｃｍ２〜約２００ｎｇ／ｃｍ２である。別の態様では、身体に触れる埋込み型医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約５０ｎｇ／ｃｍ２である。
【００１０】
該方法の対象者はヒトを含む哺乳動物であってよい。
いくつかの実施形態では、デバイスへの対象者の免疫寛容はＤＫＰの存在によって高められる。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、埋込み型医療用デバイスであって、該デバイスの表面がＤＫＰを含むデバイスに関する。１つの態様では、該デバイスは、下式
【００１２】
【化２】
2014530063.tif 000003
を有するＤＫＰを含み、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、もしくは、Ｒ１およびＲ２はいずれもそれぞれ独立に‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である。
【００１３】
該デバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、乳房インプラント、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートおよびペースメーカーから選択されうる。さらに別の態様では、該デバイスは、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチックおよびセラミックスから選択された材料から構成されている。
【００１４】
１つの態様では、ＤＫＰはデバイスの表面に付着させられる。別の態様では、ＤＫＰはデバイスの表面に含浸される。さらに別の態様では、ＤＫＰはデバイスの表面上にコーティングされる。またさらに別の態様では、デバイスは、ＤＫＰを含む溶液であって該デバイスに付着する溶液と接触させられる。
【００１５】
いくつかの実施形態では、デバイスの表面に付着させられるか、またはデバイスの表面に含浸されるかもしくはデバイスの表面上にコーティングされるＤＫＰは、約１μＭ〜約５００μＭの量であってよい。さらに別の態様では、ＤＫＰ量は約５０μＭ〜約１００μＭの量であってよい。
【００１６】
いくつかの実施形態では、身体に触れるデバイスの表面上のＤＫＰの濃度は約１ｎｇ／ｃｍ２〜約２００ｎｇ／ｃｍ２である。別の態様では、身体に触れるデバイスの表面上のＤＫＰの濃度は約５０ｎｇ／ｃｍ２である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、埋込み型医療用デバイスの１つ以上の表面を、１つ以上のジケトピペラジン（ＤＫＰ）と、（例えばコーティング、含浸などによって）接触させることに関する。ＤＫＰは、埋込み医療用デバイスに対する対象者の免疫応答を抑制することが可能であり、免疫修飾性ＤＫＰと称される場合もある。埋込みデバイスの表面にＤＫＰを導入することにより、そのようなデバイスに対する免疫応答に関連した問題（デバイスの故障および患者の合併症）は低減される可能性がある。理論に束縛されるものではないが、埋込み型医療用デバイスをＤＫＰでコーティングするかまたはＤＫＰと接触させることによって、ＤＫＰの存在が該デバイスに対する対象者の免疫寛容を高めると考えられる。
【００１８】
本発明の様々な実施形態は、対象者における埋込み型医療用デバイスをＤＫＰと接触させることにより、該デバイスを調製する方法を含む。別の実施形態は、医療用デバイスであってその表面にＤＫＰを含むデバイスを対象者の体内に埋め込むことにより、医療用デバイスを埋め込む方法である。本発明のさらなる実施形態は、埋込み型医療用デバイスであって該デバイスの表面がＤＫＰを含む、デバイスである。
【００１９】
埋込み型医療用デバイスの、および／または医療用デバイスの埋込みに対する免疫寛容を高めるために、該デバイスおよび該デバイスの表面のうち少なくともいずれかは、下式：
【００２０】
【化３】
2014530063.tif 000004
を有する本発明のジケトピペラジン（ＤＫＰ）と接触させることが可能であり、上記式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、各々は：
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸はグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノイソ酪酸、２，４‐ジアミノ酪酸、２，３‐ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ‐アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミンもしくはオルニチンであり；ただし、Ｒ１がアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖である場合、Ｒ２はリジンもしくはオルニチンの側鎖ではなく、またＲ１がリジンもしくはオルニチンの側鎖である場合、Ｒ２はアスパラギンもしくはグルタミンの側鎖ではないことを条件とする、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成し、かつ／または、Ｒ２は‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐もしくは‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＯＨ）‐ＣＨ２‐であって隣接する環窒素とともにプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；または、
（ｃ）アミノ酸の側鎖の誘導体であって、該アミノ酸は（ａ）に列挙されたもののうちの１つであり、誘導体化された側鎖は：
（ｉ）‐ＮＨＲ３もしくは‐Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた‐ＮＨ２基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＮＨ２基；
（ｉｉ）‐Ｏ‐ＰＯ３Ｈ２もしくは‐ＯＲ３基に置き換えられた‐ＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＯＨ基；
（ｉｉｉ）‐ＣＯＯＲ３基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ３はそれぞれ独立に置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｉｖ）‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた‐ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４はそれぞれ独立にＨ、もしくは置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキルもしくはヘテロアリールである、‐ＣＯＯＨ基；
（ｖ）‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨもしくは‐Ｓ‐Ｓ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ（ＮＨ２）‐ＣＯＯＨに置き換えられたＳＨ基；
（ｖｉ）‐ＣＨ（ＮＨ２）‐もしくは‐ＣＨ（ＯＨ）‐基に置き換えられた‐ＣＨ２‐基；
（ｖｉｉ）‐ＣＨ２‐ＮＨ２もしくは‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられた‐ＣＨ３基；および
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合したＨ；
のうち少なくともいずれかを有する誘導体であるか、
または、これらの生理学的に許容可能な塩である。
【００２１】
「置き換えられた」によって示されるのは、アミノ酸側鎖の式に関して、指定された基がその他の指定された基に置き換えられることである。例えば、イソロイシン側鎖の式は‐ＣＨ（ＣＨ３）‐ＣＨ２‐ＣＨ３である。仮に末端の‐ＣＨ３基が‐ＣＨ２‐ＯＨ基に置き換えられると、結果として生じる誘導体化イソロイシン側鎖の式は‐ＣＨ（ＣＨ３）‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＯＨとなる。別の例として、アラニン側鎖の式は‐ＣＨ３である。仮に水素原子のうちの１つが塩素原子に置き換えられると、結果として生じる誘導体化アラニン側鎖は‐ＣＨ２‐Ｃｌとなる。グリシンの側鎖は‐Ｈであり、仮にこのＨが塩素（または他のハロゲン）原子に置き換えられると、結果として生じる側鎖は‐Ｃｌとなり、該塩素原子は環炭素に結合していることに留意されたい（例えばＲ１＝‐Ｃｌ）。
【００２２】
好ましいのは、Ｒ１、Ｒ２もしくは両方がアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の側鎖であるか、またはそのような側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基もしくは‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基（Ｒ３およびＲ４は上記に定義されている）に置き換えられた誘導体であるジケトピペラジンである。この化合物群の中で最も好ましいのは、アスパラギン酸およびアラニンの側鎖を含むジケトピペラジン（Ａｓｐ‐Ａｌａ  ＤＫＰまたはＤＡ‐ＤＫＰ）、グルタミン酸およびアラニンの側鎖を含むジケトピペラジン（Ｇｌｕ‐Ａｌａ  ＤＫＰまたはＥＡ‐ＤＫＰ）、チロシンおよびアスパラギン酸の側鎖を含むジケトピペラジン（Ｔｙｒ‐Ａｓｐ  ＤＫＰまたはＹＤ‐ＤＫＰ）、チロシンおよびグルタミン酸の側鎖を含むジケトピペラジン（Ｔｙｒ‐Ｇｌｕ  ＤＫＰまたはＹＥ‐ＤＫＰ）、ならびに、これら４種のジケトピペラジンのアスパラギン酸側鎖またはグルタミン酸側鎖の誘導体であって‐ＣＯＯＨ基が‐ＣＯＯＲ３基または‐ＣＯＮ（Ｒ４）２基（Ｒ３およびＲ４は上記に定義されている）に置き換えられた誘導体を含むジケトピペラジンである。
【００２３】
さらに、Ｒ１およびＲ２がいずれも疎水性側鎖（例えばフェニルアラニンの側鎖）または疎水性側鎖誘導体であるジケトピペラジンが好ましい。「疎水性側鎖誘導体」という語によって、誘導体化された側鎖であって該側鎖が疎水性であることが意味される。特に、好ましいのは、Ｒ１およびＲ２は同じであっても異なっていてもよく、Ｒ１およびＲ２のうち少なくともいずれかがそれぞれグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α‐アミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であること、ならびに、Ｒ１およびＲ２のうち少なくともいずれかが‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐であって隣接する窒素原子とともにプロリンを形成すること、のうち少なくともいずれかであるジケトピペラジンである。この化合物群の中で最も好ましいのは、グリシンおよびロイシンの側鎖を含むジケトピペラジン（Ｇｌｙ‐Ｌｅｕ  ＤＫＰまたはＧＬ‐ＤＫＰ）、プロリンおよびフェニルアラニンの側鎖を含むジケトピペラジン（Ｐｒｏ‐Ｐｈｅ  ＤＫＰまたはＰＦ‐ＤＫＰ）、ならびにアラニンおよびプロリンの側鎖を含むジケトピペラジン（Ａｌａ‐Ｐｒｏ  ＤＫＰまたはＡＰ‐ＤＫＰ）である。
【００２４】
さらなる好ましいジケトピペラジンは、Ｒ１、Ｒ２または両方がメチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖、またはこれらの側鎖の誘導体であるものである。この群の中で最も好ましいのは、Ｒ１がメチオニンの側鎖でありＲ２がアルギニンの側鎖であるジケトピペラジン（Ｍｅｔ‐Ａｒｇ  ＤＫＰまたはＭＲ‐ＤＫＰ）である。
【００２５】
アミノ酸の「側鎖」という語によって、該アミノ酸の一部分であって、上記に列挙されたアミノ酸全てに共通のＮＨ２‐ＣＨ‐ＣＯＯＨ主鎖に結合した部分が意味される。例えば、グリシンの側鎖は‐Ｈであり、アラニンの側鎖は‐ＣＨ３であり、セリンの側鎖は‐ＣＨ２ＯＨである。
【００２６】
「疎水性（の）」という語によって、生理的ｐＨにおいて荷電せず、かつ水溶液から反発を受ける側鎖または側鎖誘導体が意味される。
「アルキル」という語によって、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する飽和した直鎖状または分岐状炭化水素が意味される。「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子を含有する飽和した直鎖状または分岐状炭化水素を意味する。
【００２７】
「シクロアルキル」という語によって、各環が少なくとも３個の炭素原子を含有する少なくとも１個の環を含有する飽和環式炭化水素が意味される。好ましくは、シクロアルキルは４〜８個の炭素原子の１個の環を含有する。
【００２８】
「ヘテロシクロアルキル」という語によって、少なくとも１個の環の環炭素原子のうち１個以上がＯ、ＳまたはＮによって置き換えられたシクロアルキルが意味される。
「アリール」という語によって、少なくとも１つの芳香環を有する芳香族基（例えばフェニル）が意味される。
【００２９】
「アルキルアリール」という語によって、アリールによって置き換えられたＨを有する低級アルキル（例えば‐ＣＨ２‐Ｃ６Ｈ５または‐ＣＨ３ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ３）が意味される。
【００３０】
「アリールアルキル」という語によって、低級アルキルによって置き換えられたＨを有するアリール（例えば‐Ｃ６Ｈ４‐ＣＨ３）が意味される。
「ヘテロアリール」という語によって、少なくとも１個の環の環炭素原子のうち１個以上がＯ、ＳまたはＮによって置き換えられたアリールが意味される。
【００３１】
「置換（された）」という語によって、その部分が次の基すなわち：‐ＯＨ、ＮＨ２、‐ＳＨ、‐ＣＯＯＨおよびハロゲン原子のうち少なくともいずれかから選択された１つ以上の置換基を用いて置換されていることが意味される。
【００３２】
「ハロゲン」という語によって、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素が意味される。塩素または臭素が好ましい。
ジケトピペラジンを製造する方法は当分野において良く知られており、これらの方法は本発明のジケトピペラジンを合成するために使用されうる。例えば、米国特許第４，６９４，０８１号、同第５，８１７，７５１号、同第５，９９０，１１２号、同第５，９３２，５７９号および同第６，５５５，５４３号明細書、米国特許出願公開番号第２００４／００２４１８０号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第９６／００３９１号、同第９７／４８６８５号、ならびにスミス（Ｓｍｉｔｈ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９８年、第８巻、ｐ．２３６９−２３７４（これらの全開示内容は参照により本願に援用される）を参照されたい。
【００３３】
例えば、ジケトピペラジンは最初にジペプチドを合成することにより調製されうる。ジペプチドは、Ｌ‐アミノ酸、Ｄ‐アミノ酸、またはＤ‐アミノ酸とＬ‐アミノ酸との組み合わせを使用して当分野で良く知られた方法で合成されうる。好ましいのは固相ペプチド合成法である。当然ながら、ジペプチドは、数ある供給元から、例えば英国カーディフのディーエムアイ・シンセシス社（ＤＭＩ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）（カスタム合成）、米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（主としてカスタム合成）、米国カリフォルニア州ベルモントのフェニックス・ファーマシューティカルズ社（Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）（カスタム合成）、フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（カスタム合成）および米国ケンタッキー州ルイビルのアドバンスト・ケムテック（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ）などから市販もされている。
【００３４】
ジペプチドが合成または購入されたら、該ジペプチドはジケトピペラジンを形成するために環化される。これは様々な技法によって遂行可能である。例えば、米国特許出願公開番号第２００４／００２４１８０号明細書はジペプチドを環化する方法について説明している。簡潔に述べると、ジペプチドは有機溶媒中で加熱され、同時に蒸留により水分が除去される。好ましくは、有機溶媒は、水との低沸点共沸物、例えばアセトニトリル、アリルアルコール、ベンゼン、ベンジルアルコール、ｎ‐ブタノール、２‐ブタノール、ｔ‐ブタノール、酢酸ブチルエステル、四塩化炭素、クロロベンゼン  クロロホルム、シクロヘキサン、１，２‐ジクロロエタン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、酢酸エチルエステル、ヘプタン、メチルイソブチルケトン、３‐ペンタノール、トルエンおよびキシレンなどである。温度は、環化が生じる反応速度および使用される共沸剤の種類に応じて変化する。反応は、好ましくは５０〜２００℃で、より好ましくは８０〜１５０℃で行われる。環化が生じるｐＨ範囲は、当業者であれば容易に判定可能である。該ｐＨ範囲は好都合には２〜９、好ましくは３〜７であろう。ジペプチドのアミノ酸のうち一方または両方がその側鎖上にカルボキシル基を有するか、または有するように誘導体化される場合（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）、該ジペプチドは米国特許第６，５５５，５４３号明細書に記載されているようにして環化されることが好ましい。簡潔に述べると、側鎖カルボキシルがまだ保護されたままであるジペプチドは、中性の条件下で加熱される。典型的には、該ジペプチドは約８０℃〜約１８０℃、好ましくは約１２０℃に加熱される。溶媒は中性溶媒である。例えば、溶媒は、アルコール（例えばブタノール、メタノール、エタノール、および高級アルコールなど、ただしフェノールは除く）ならびに共沸性の共溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、またはキシレンなど）を含むことができる。好ましくは、アルコールはブタン‐２‐オールであり、共沸性の共溶媒はトルエンである。加熱は反応が完了するまで継続され、その時間は経験的に判断可能である。典型的には、ジペプチドは、約８〜２４時間、好ましくは約１８時間還流することにより環化されるであろう。最後に、該ジケトピペラジンから保護基が除去される。この時、強酸（硫酸または塩酸のような鉱酸）、強塩基（水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基）、および強力な還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）の使用は、最終化合物のキラリティを維持するために回避されるべきである。
【００３５】
固相樹脂上で作製されたジペプチドは、１ステップでの環化および樹脂からの切り離しが可能である。例えば米国特許第５，８１７，７５１号明細書を参照されたい。例を挙げると、Ｎ‐アルキル化されたジペプチドが結合している樹脂は、酢酸（例えば１％）またはトリエチルアミン（例えば４％）の存在下でトルエンまたはトルエン／エタノール中に懸濁される。典型的には、塩基性の環化条件はその環化時間がより速いので好ましい。
【００３６】
アミノ酸側鎖が誘導体化されている式Ｉのジケトピペラジンを調製するためには、当分野で知られているようにして、ジペプチドの合成においてアミノ酸誘導体が使用されてもよいし、ジペプチドが誘導体化されてもよいし、かつ／またはジケトピペラジンが誘導体化されてもよい。例えば上記に引用された参照文献を参照されたい。
【００３７】
ジペプチドの環化およびジケトピペラジンの製造のその他の方法は当分野で周知であり、本発明の実施に有用なジケトピペラジンの調製に使用することができる。例えば上記に列挙された参照文献を参照されたい。加えて、本発明に使用するのに適した数多くのジケトピペラジンは、タンパク質およびペプチドから下記に記載されるようにして製造されうる。さらに、本発明の実施において使用されるジケトピペラジンは、例えば英国カーディフのディーエムアイ・シンセシス社（ＤＭＩ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）から商業的に入手可能である（カスタム合成）。
【００３８】
式Ｉのジケトピペラジンは、個々のキラル中心、キラル軸またはキラル表面の構成を変えることにより得られる可能な全ての立体異性体を含む。換言すれば、式ＩおよびＩＩのジケトピペラジンは、可能な全てのジアステレオマー、同様に全ての光学異性体（エナンチオマー）を含んでいる。
【００３９】
本発明のジケトピペラジンの生理学的に許容可能な塩も、本発明の実施に使用されうる。生理学的に許容可能な塩には、通常の無毒な塩類、例えば無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）由来の塩、有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、アスコルビン酸など）由来の塩、または塩基（例えば薬学的に許容可能な金属カチオンまたはＮ，Ｎ‐ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ‐グルコサミンもしくはエチレンジアミンに由来する有機カチオンの、水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）由来の塩が挙げられる。この塩類は、従来の方法で、例えば酸を用いて遊離塩基の形態の化合物を中和することによって、調製される。
【００４０】
本発明で使用するのに適したジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリンおよびエリスロポエチンを含有するいくつかの市販の静脈注射用医薬組成物の中に存在することが分かっている。これらの医薬調製物の中に存在するジケトピペラジンは、これらの医薬組成物の生産において使用されることの多い加熱ステップによって形成される。加熱は該タンパク質の２つのＮ末端アミノ酸および２つのＣ末端アミノ酸のうち少なくともいずれかの開裂および環化をもたらして、ジケトピペラジンを形成する。
【００４１】
従って、本発明で使用されるジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチンならびにその他のタンパク質およびペプチドの溶液を加熱することによって調製されうる。例えば、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチンまたは別のタンパク質もしくはペプチドの、中性ｐＨのリン酸塩緩衝液中の溶液が調製される。好ましくは、該溶液は、Ｎ末端およびＣ末端のうち少なくともいずれかのアミノ酸のプロトン化を達成する高濃度溶液（例えば約１００〜５００ｍＭ）である。該溶液は、ジケトピペラジンの形成を引き起こすために、６０℃で約２時間〜数日間、好ましくは約４日間加熱される。タンパク質の変性は、好ましくは回避されるべきである。これは、時間をより短くすることにより、および／または、各々約０．０２Ｍとしてカプリル酸もしくはＮ‐アセチルトリプトファンを添加することにより、達成されうる。
【００４２】
本発明で使用されるジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチンまたは別のタンパク質もしくはペプチドの溶液を、該タンパク質もしくはペプチド由来の２つのＮ末端アミノ酸を開裂することができる酵素（例えばジペプチジルペプチダーゼ）、または該タンパク質もしくはペプチド由来の２つのＣ末端アミノ酸を開裂することができる酵素（例えばカルボキシペプチダーゼ）と接触させることにより、調製されてもよい。適切なジペプチジルペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼは、例えばシグマ社（Ｓｉｇｍａ）から市販されている。反応は、ｐＨ６〜８で、好ましくはリン酸塩緩衝液のような緩衝液中で、該反応を促進するには十分に高いがタンパク質が変性するほどは高くない温度（例えば３７℃）にて、行われるべきである。
【００４３】
多数のタンパク質およびペプチドのアミノ酸配列が既知であり、所望のＮ末端配列およびＣ末端配列のうち少なくともいずれかを備えたタンパク質またはペプチドが選ばれて、いずれかの方法を使用して所望のジケトピペラジンを生じることができる。さらに、所望の配列を有するペプチドがよく知られた方法によって合成されて使用されてもよい。
【００４４】
ジケトピペラジンは、該ジケトピペラジンを含有している溶液から、例えばアルブミン、免疫グロブリンおよびエリスロポエチンを含む市販の医薬組成物から、サイズ排除クロマトグラフィー（例えばＣｅｎｔｒｉｃｏｎ濾過）、アフィニティクロマトグラフィー（例えば、所望のジケトピペラジンに対する１つもしくは複数の抗体または短縮型のタンパク質もしくはペプチドに対する１つもしくは複数の抗体が結合しているビーズのカラムを使用）、陰イオン交換または陽イオン交換などのようなよく知られた方法によって、精製可能である。精製されたジケトピペラジンは上述のようにして使用されかつ医薬組成物に組み込まれうる。
【００４５】
本発明のＤＡ‐ＤＫＰ組成物は、ＤＡ‐ＤＫＰを含有する溶液から、例えばヒト血清アルブミンのようなアルブミンを含む市販の医薬組成物から、限外濾過、クロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー（例えばＣｅｎｔｒｉｃｏｎ濾過）、アフィニティクロマトグラフィー（例えば、所望のジケトピペラジンに対する１つもしくは複数の抗体、または短縮型のタンパク質もしくはペプチドに対する１つもしくは複数の抗体が結合しているビーズのカラムを使用）、陰イオン交換または陽イオン交換）、ショ糖勾配遠心、クロマトグラフィー、塩析沈殿、または音波処理などのような、溶液中のアルブミンのうち一部または全部を除去するよく知られた方法によって、調製されうる。結果として生じたＤＡ‐ＤＫＰ含有組成物が使用され、本発明の埋込み型医療用デバイスをコーティングし、含浸し、または被覆するために使用される組成物に組み込まれうる。
【００４６】
分離方法として限外濾過を使用して、アルブミンを保持する一方でＤＡ‐ＤＫＰを通過させる分画分子量を有する限外濾過膜にヒト血清アルブミン組成物を通過させ、得られる濾液または画分の中へＤＡ−ＤＫＰを移行させることが可能である。この濾液は、約５０ｋＤＡ未満、約４０ｋＤａ未満、３０ｋＤａ未満、約２０ｋＤａ未満、約１０ｋＤａ未満、約５ｋＤａ未満、約３ｋＤａ未満の分子量を有する構成成分を含むことができる。好ましくは、濾液は、約５Ｄａ未満（「＜５０００ＭＷ」とも表される）の分子量を有する構成成分を含む。この＜５０００ＭＷの画分または濾液は、ジペプチドのアスパラギン酸‐アラニンがアルブミンから開裂され、続いてジケトピペラジンへと環化された後に形成されるＤＡ‐ＤＫＰを含有する。
【００４７】
本発明の埋込み型医療用デバイスは対象者に埋め込むことが可能なデバイスである。例えば、そのようなデバイスは、グラフト、カテーテル、ステント、補綴物、インプラント（乳房インプラントなど）、ポンプ、チューブ、ピン、ロッド、スクリュー、ブレース、プレートまたはペースメーカーであってよい。ステントには、限定するものではないが、心臓ステントおよび動脈ステント（例えば動脈を広げる際に、また血流を改善するために使用するためのもの）、ならびに避妊用ステント（例えばＥｓｓｕｒｅ（商標））が挙げられる。補綴物には、限定するものではないが、人工股関節、人工膝関節または人工足関節が挙げられる。ポンプには、限定するものではないがインスリンポンプが挙げられる。
【００４８】
本発明の埋込み型医療用デバイスは１つ以上の様々な材料から構成されうる。例えば、該材料は、金属、スチール、チタン、ガラス、ポリマー、プラスチックまたはセラミックスであってよい。
【００４９】
本発明のジケトピペラジンは、埋込み型医療用デバイスの表面に付着させられてもよいし、該表面に含浸されてもよいし、該表面上にコーティングされてもよい。例えば、埋込み医療用デバイスを、ＤＫＰ含有溶液であって該埋込み型医療用デバイスに付着、該デバイス中に含浸、または該デバイスをコーティングする溶液と接触させてもよい。埋込み医療用デバイスの表面に付着するかまたは該表面上にコーティングされるＤＫＰの濃度は、下限が約１μＭ、約５μＭ、約１０μＭ、約２０μＭ、約３０μＭ、約４０μＭ、約５０μＭ、約６０μＭ、約７０μＭ、約８０μＭ、約９０μＭ、約１００μＭ、約１１０μＭ、約１２０μＭ、約１３０μＭ、約１４０μＭ、約１５０μＭ、約１６０μＭ、約１７０μＭ、約１８０μＭ、約１９０μＭ、または約２００μＭである範囲内にあってよい。加えて、埋込み医療用デバイスの表面に付着するかまたは該表面上にコーティングされるＤＫＰの濃度は、上限が約５００μＭ、約４７５μＭ、約４５０μＭ、約４２５μＭ、約４００μＭ、約３７５μＭ、約３５０μＭ、約３２５μＭ、約３２０μＭ、約３１０μＭ、約３００μＭ、約２９０μＭ、約２８０μＭ、約２７０μＭ、約２６０μＭ、約２５０μＭ、約２４０μＭ、約２３０μＭ、約２２０μＭ、または約２１０μＭである範囲内にあってよい。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態では、埋め込まれた時に身体に触れる医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、下限が約１ｎｇ／ｃｍ２、約５ｎｇ／ｃｍ２、約１０ｎｇ／ｃｍ２、約１５ｎｇ／ｃｍ２、約２０ｎｇ／ｃｍ２、約２５ｎｇ／ｃｍ２、約３０ｎｇ／ｃｍ２、約３５ｎｇ／ｃｍ２、約４０ｎｇ／ｃｍ２、約４５ｎｇ／ｃｍ２、約５０ｎｇ／ｃｍ２、約５５ｎｇ／ｃｍ２、約６０ｎｇ／ｃｍ２、約６５ｎｇ／ｃｍ２、約７０ｎｇ／ｃｍ２、約７５ｎｇ／ｃｍ２、約８０ｎｇ／ｃｍ２、約８５ｎｇ／ｃｍ２、約９０ｎｇ／ｃｍ２、約９５ｎｇ／ｃｍ２、または約１００ｎｇ／ｃｍ２である範囲内にあってよい。好ましくは、埋め込まれた時に身体に触れる医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、約５０ｎｇ／ｃｍ２である。加えて、埋め込まれた時に身体に触れる医療用デバイスの表面上のＤＫＰの濃度は、上限が約２００ｎｇ／ｃｍ２、約１９５ｎｇ／ｃｍ２、約１９０ｎｇ／ｃｍ２、約１８５ｎｇ／ｃｍ２、約１８０ｎｇ／ｃｍ２、約１７５ｎｇ／ｃｍ２、約１７０ｎｇ／ｃｍ２、約１６５ｎｇ／ｃｍ２、約１６０ｎｇ／ｃｍ２、約１５５ｎｇ／ｃｍ２、約１５０ｎｇ／ｃｍ２、約１４５ｎｇ／ｃｍ２、約１４０ｎｇ／ｃｍ２、約１３５ｎｇ／ｃｍ２、約１３０ｎｇ／ｃｍ２、または約１２５ｎｇ／ｃｍ２である範囲内にあってよい。
【００５１】
本発明の対象者は、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマまたはヒトのような哺乳動物であってよい。好ましくは、対象者はヒトである。
本明細書中で使用されるように、「１つの」は１つ以上を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用されるように、「含む」「備える」「有する」は、該用語の範囲内に、「本質的に〜からなる」および「〜からなる」のようなすべての下位概念を、本明細書中において「含む」「備える」「有する」により特徴づけられる本発明の代替実施形態として含んでいる。「本質的に〜からなる」の使用に関しては、この語句は、特許請求の範囲を特定のステップおよび材料、ならびに本明細書中に開示された本発明の基本的かつ新規な特徴に物質的に（ｍａｔｅｒｉａｌｌｙ）影響しないものに限定する。
【００５３】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特性は、以下の非限定的な実施例を考察すれば当業者には明白となろう。以降の実験結果は例示を目的として提供されており、本発明の範囲を限定するようには意図されていない。
【００５４】
［実施例］
実施例１：
本実施例は、ジケトピペラジンの存在が細菌のコロニー形成と相関するかどうかを判定するための、抜去された整形外科用デバイス上のバイオフィルムの分析結果を示す。細菌は、バイオフィルム形成を開始してコロニーの成長を調節するために、低分子量のＮ‐アシルホモセリンラクトンおよびジケトピペラジンを使用する。ヒト血清アルブミンのＮ末端アミノ酸の開裂および環化によって形成された、アスパラギン酸、アラニン‐ジケトピペラジン（ＤＡ‐ＤＫＰ）は、ヒトのメモリーＴリンパ球に対しては免疫修飾作用があるがナイーブなＴリンパ球に対しては免疫修飾作用がないことが過去に実証済みである。
【００５５】
方法：
本研究は施設内治験審査委員会（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄ：ＩＲＢ）に承認された研究であった。抜釘を受ける２２名の患者が登録された。摘出された整形外科用デバイスから、メタノール／ギ酸アンモニウムを使用して表面のバイオフィルムを剥離した。≦３ｋＤ  ＭＷの材料を収集し、ジケトピペラジンのレベルを、負エレクトロスプレーイオン化質量分析に連動した陰イオン交換高圧液体クロマトグラフィーを使用して分析した。
【００５６】
結果：
３３名の患者は年齢が６〜９１歳の範囲で平均５４歳であった。男性１５名および女性１８名であった。１０個のデバイスが培養陽性であることが、臨床検査室によって報告された。５例において、主な生物はスタフィロコッカス属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）細菌であった。３例のうち１例では、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）細菌およびストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）細菌も単離された。３３例すべてにおいて、検出可能な量のＤＡ‐ＤＫＰが同定され、平均レベルは１２０ｎｇ／ｍｌであった。培養陽性のデバイスにおいては、培養陰性のデバイス（１．７８〜３４．７ｎｇ／ｍｌ）に比べて、より大量のＤＡ‐ＤＫＰ（９．７５〜２３５ｎｇ／ｍｌ）が検出された。加えて、骨髄炎の症例から摘出された１つのデバイスでは、ＤＡ‐ＤＫＰ含量が３，０６３ｎｇ／ｍｌであった。（表１を参照のこと）。
【００５７】
結論：
ＤＡ‐ＤＫＰは整形外科用インプラント上でのバイオフィルム形成における重要な免疫修飾物質である。抜去された整形外科用デバイス上に見られるバイオフィルム中にＤＡ‐ＤＫＰが存在することは、炎症／拒絶反応の存在と恐らくは相関すると思われる、埋込みデバイスに対する寛容を付与する先天性の生理学的機序を示唆している。
【００５８】
【表１】
2014530063.tif 000005
2014530063.tif 000006
実施例２：
気管内チューブ由来のペプチドおよびタンパク質の単離および特徴解析。本実施例の結果は、気管内チューブのような埋込み型医療用デバイスが対象者の体内に埋め込まれたとき、該デバイス上においてＤＫＰが生ずることをさらに実証する。これらのチューブ上におけるＤＫＰの存在は、対象者が該チューブに対する寛容を付与する助けとなる。このこともまた、気管内チューブのような埋込み型医療用デバイスを、対象者の免疫寛容を増大させるために、かつ／またはチューブに対する対象者の炎症反応を減少させるために、埋込みに先立ってＤＰＫでコーティングするという独自の発見を実証している。
【００５９】
機械で人工呼吸を施された外傷患者から取り出された気管内チューブを無菌のバイオハザードパウチ内に収集し、直ちに外傷研究所（Ｔｒａｕｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂ）に輸送する。バイオフィルムが存在しない対照として、手術中に数時間使用されただけの外科患者から取り出された気管内チューブを使用した。
【００６０】
方法
メタノール６０％＋５０ｍＭギ酸アンモニウム４０％からなるクロマトグラフィー分析バッファーが各々１〜２ｍｌ入っている無菌の遠心分離管内で、ピペットを用いた徹底的な洗浄およびボルテクサー（ｖｏｒｔｅｘｅｒ（登録商標））での攪拌を行うことにより、気管内チューブの基端部から、バイオフィルムおよび粘液のうち少なくともいずれかを剥離する。バイオフィルムが気管内チューブから剥離した後、堆積物を遠心分離によってペレット化し、後の細菌含量の分析のために凍結した。バイオフィルム上清は、タンパク質および大分子幅（ｌａｒｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｉｄｔｈ）ペプチドの分析のために収集される。バイオフィルム上清の部分標本を、１５，０００×ｇで遠心分離するために限外濾過スピンカラム（Ｖｉｖａｓｐｉｎ（登録商標）５００、３，０００ＭＷＣＯ、ドイツ連邦共和国ハノーバーのザルトリウス（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ））の中に設置する。濾液を分子量＜３ｋＤのペプチドの分析用に収集する。
【００６１】
より高い分子量の材料を含有する上清は、正エレクトロスプレーイオン化飛行時間型質量分析（＋ＥＳＩ‐ＴＯＦ  ＭＳ、英国のマイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ））に連動した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、米国マサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））によって分析する。各上清をｄＨ２Ｏで１：１０に希釈する。１０μＬの各試料を、水／０．１％トリフルオロ酢酸（Ａ）およびアセトニトリル／０．１％ＴＦＥ（Ｂ）を使用した２０分間の直線濃度勾配法を用いる、５０℃に加熱されたＹＭＣ‐Ｐａｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ‐ＰＲ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕのＨＰＬＣカラム（米国マサチューセッツ州ミルフォードのウォーターズ）に注入した。該ＨＰＬＣの溶出物を１：２０（ｖ：ｖ）に分割し、５００〜３５００ｍ．ｚの走査範囲、３０ｅＶのコーン電圧、１００℃のソース温度、および２５０℃のガス温度を備えた質量分析計に注入する。アルブミン（分子標準）は８．１５分に溶出し、＋４４〜＋２６の荷電に相当する１１００〜２５００ｍ／ｚの荷電状態エンベロープ（ｃｈａｒｇｅ  ｅｎｖｅｌｏｐｅ）として視覚化される。スペクトルは、ＭａｘＥｎｔ  １（英国のマイクロマス）を使用して、荷電していない元の質量へとデコンボリューション処理される。その後、元の質量スペクトルを積分して各分子種の相対的比率を計算した。
【００６２】
バイオフィルム上清の＜３０００Ｄａの濾液画分それぞれのうち５０μｌを、質量分析計（ＬＣＴ‐ＴＯＦ、英国のマイクロマス）に連動した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、２７９５システム、米国マサチューセッツ州のウォーターズ）に注入し、ストレージ（ｓｔｏｒａｇｅ）陰イオン交換カラム（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ、ＳＡＸ１  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ））、および７０：３０（ｖ／ｖ）のメタノール／水とともに移動相として２５ｍＭ酢酸アンモニウム（米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ））を使用して、１ｍｌ／分の定組成モードで定量する。ＨＰＬＣの溶出物を１：２０（ｖ／ｖ）に分割し、８０〜１０００ｍ／ｚの走査範囲、３０ｅＶのコーン電圧、１００℃のソース温度および２５０℃のガス温度を備えた負エレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計（−ＥＳＩ  ＭＳ）に注入する。ＤＡ‐ＤＫＰは、分子標準として、単一のプロトン（−Ｈ＋）を差し引いたＤＡ‐ＤＫＰに相当する質量１８５をモニタリングすることによって時間内に測定される。ＤＡ‐ＤＫＰは５．８分に溶出し、曲線下面積を積分することにより定量される。該面積を、既知濃度（５０００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ）の合成ＤＡ‐ＤＫＰ標準物（英国ウェールズ、ニューポートのディーエムアイ・シンセシス（ＤＭＩ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ））から導き出された標準曲線と比較した。該検量線は、この範囲においてＲ２が０．９９９９８以内と非常に直線性が高いことが見出された。
【００６３】
上述の方法によって検出された１００本を超える気管内チューブについてのＤＫＰの濃度は、表２に示されている。表２に提示されたＤＫＰ濃度（［ＤＫＰ］）は、バイオフィルムを溶解するために添加された体積当たりで調整済みである。下記が表２に示されている：
ＩＤ＃：対象者の識別番号
性別：対象者の性別が男性（Ｍ）であるか女性（Ｆ）であるか
年齢：対象者の年齢（歳）
［ＤＫＰ］ｎｇ／ｍｌ：バイオフィルムを溶解するために添加された体積当たりで調整済みのＤＫＰ濃度（ｎｇ／ｍｌ）
同定された細菌：気管内チューブ上に検出された細菌の種類
通気日数：気管内チューブが対象者に挿入されていた日数
同定されたタンパク質：気管内チューブ上で確認されたタンパク質
ＡＩＳ：簡易損傷スコア／スケール（Ａｂｂｒｅｖｉａｔｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｓｃｏｒｅ／ｓｃａｌｅ）。スコア１は軽症（ｍｉｎｏｒ  ｉｎｊｕｒｙ）、２＝中等症（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、３＝重症（ｓｅｒｉｏｕｓ）、４＝重篤（ｓｅｖｅｒｅ）、５＝瀕死（ｃｒｉｔｉｃａｌ）、６＝救命不能（ｍａｘｉｍｕｍ）、９＝さらなる指定なし。
【００６４】
ＩＳＳ：外傷重症度スコア（Ｉｎｊｕｒｙ  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｓｃｏｒｅ）。外傷重症度を評価し、外傷後の死亡率、有病率および入院期間と関連付ける。
ＧＣＳ：グラスゴー・コーマ・スコア／スケール（Ｇｌａｓｃｏｗ  ｃｏｍａ  ｓｃｏｒｅ／ｓｃａｌｅ）。中枢神経系の状態の評価を支援する神経学的尺度であり、対象者の外傷および精神機能の重症度を緊急に類別するために使用される。
【００６５】
ＧＯＳ：グラスゴー・アウトカム・スコア／スケール（Ｇｌａｓｃｏｗ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｓｃｏｒｅ／ｓｃａｌｅ）（Ｒ＝リハビリテーション；Ｌ＝長期急性期；１＝死亡；５＝良好な回復）。外傷性脳損傷の被害者の回復におけるある時点で該被害者に対して付与される５段階スコア。
【００６６】
【表２】
2014530063.tif 000007
2014530063.tif 000008
2014530063.tif 000009
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本発明の様々な実施形態について詳細に説明してきたが、当業者であればそれらの実施形態の改変形態および修正形態を想起するであろうことは明白である。しかしながら、明白に了解されることであるが、そのような改変形態および修正形態は、添付の模範的な請求項に述べられているように、本発明の範囲内にある。
【国際調査報告】
2014530063.tif 000014
2014530063.tif 000015