(57)【要約】  多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物で治療する方法であって：一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における患者の遺伝子型を決定する工程と；前記決定されたＳＮＰ遺伝子型に基づいて、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは非応答者として同定する工程と；前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程を具備する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物で治療する方法であって：
ｉ．下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における患者の遺伝子型を決定する工程と： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs230
5623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051；
ｉｉ．前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである； rs12524041もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである； rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである； rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである； rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである； rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである； rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである； rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである； rs11618546 もしくはrs860722；
または 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである； rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 ；
ｉｉｉ．前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる前記医薬組成物を投与することは、前記ヒト患者に対して、７日間に亘り、前記医薬組成物の３回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を置いて投与することを含んでなる方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記医薬組成物は、４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含んでなる１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の方法であって、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含んでなる１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である方法。
【請求項５】
請求項１または２に記載の方法であって、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含んでなる０．５ｍＬの水溶液の単位投与量形態である方法。
【請求項６】
多発性硬化症に罹患した患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として、または予測される非応答者として同定する方法であって、該方法は、下記からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051,
・前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである：  rs12524041 またはrs780626;
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs11618546 もしくはrs860722；または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである： rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913；
・また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され：  
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである：rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである：rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864；または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである： rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995；
・それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法。
【請求項７】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含んでなる前記医薬組成物が、単一療法として投与される方法。
【請求項８】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法であって、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含んでなる前記医薬組成物が、少なくとも一つの他の多発性硬化症薬と組み合わせて投与される方法。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、下記からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定される方法： rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 および rs17807327。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、下記からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定される方法： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰである rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939において決定される方法。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs4344916、rs12639443、rs17087180および rs17771939において決定される方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、更に、前記遺伝子型がＳＮＰであるrs9508834 またはrs17807327において決定される方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、更に、前記遺伝子型がＳＮＰであるrs9508834 およびrs17807327において決定される方法。
【請求項１５】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記ＳＮＰのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４以上において前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記ＳＮＰのうちの４、６、１０、１１、１２、または１３において前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなる方法。
【請求項１７】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298において決定される方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型にスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表７ａ〜７ｆに示す通りである方法。
【請求項１９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064において決定される方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表９ａ〜９ｆに示す通りである方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表１０に示す通りである方法。
【請求項２２】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、rs17771939、rs2511064、および rs2521644において決定される方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表９ａ〜９ｆに示す通りである方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表１１に示す通りである方法。
【請求項２５】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項２６】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913において決定される方法。
【請求項２７】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項２８】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
【請求項２９】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項３０】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、および rs6097801において決定される方法。
【請求項３１】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項３２】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
【請求項３３】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、および rs9944913において決定される方法。
【請求項３４】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、および rs9944913において決定される方法。
【請求項３５】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項３６】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項３７】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
【請求項３８】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801において決定される方法。
【請求項３９】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項４０】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834において決定される方法。
【請求項４１】
請求項１〜９または請求項１５〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913において決定される方法。
【請求項４２】
請求項９〜４１の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表１８ａ〜ｓおよび表１９ａ〜ｈに示す通りである方法。
【請求項４３】
請求項９〜４１の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰに対して相対的な重みが割り当てられ、該相対的な重みは概ね表２０〜表３６に示す通りであり、該選択される表は遺伝子型が決定されたＳＮＰに対応する方法。
【請求項４４】
請求項１４〜４３の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型は、前記患者から得られている核酸含有サンプルから決定される方法。
【請求項４５】
請求項１〜４４の何れか１項に記載の方法であって、前記遺伝子型を決定することは、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用することを含んでなる方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法であって、前記遺伝子型は、少なくとも一対のＰＣＲプライマーおよび少なくとも一つのプローブを使用して決定される方法。
【請求項４７】
請求項４５に記載の方法であって、前記アレイは、遺伝子アレイ、遺伝子チップ、ＤＮＡアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、ＴａｑＭａｎオープンアレイ、およびビーズアレイからなる群から選択される方法。
【請求項４８】
請求項４５に記載の方法であって、前記アレイがＴａｑＭａｎオープンアレイである方法。
【請求項４９】
請求項１〜４３の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上のＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは、
（ｉ）前記患者から得られたサンプルからＤＮＡを得ることと；
（ｉｉ）任意に該ＤＮＡを増幅することと；
（ｉｉｉ）前記ＤＮＡまたは増幅されたＤＮＡを、前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法にかけること
を含んでなる方法。
【請求項５０】
請求項４７に記載の方法であって、前記アレイは、前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなる方法。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は未処置の患者である方法。
【請求項５２】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は以前に酢酸グラチラマーを投与されたことがある方法。
【請求項５３】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の方法であって、前記ヒト患者は、以前に酢酸グラチラマー以外の多発性硬化症薬を投与されたことがある方法。
【請求項５４】
請求項１〜５３の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型は、前記１以上のＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰにおいて、前記患者の遺伝子型を決定することによって間接的に得られる方法。
【請求項５５】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択されるＳＮＰに特異的な少なくとも一つのプローブを含んでなるキット： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
【請求項５６】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択されるＳＮＰを含むＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマーを含んでなるキット： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。 
【請求項５７】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、該キットは、下記からなる群から選択される少なくとも一つののアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）からなる群から選択される方法を実施するための試薬を含んでなるキット： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。
【請求項５８】
請求項５５または請求項５６に記載のキットであって、該キットは、
（ｉ）下記からなる群から選択されるＳＮＰを含むＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも１対のＰＣＲプライマーと： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277
431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051；
（ｉｉ）下記からなる群から選択されるＳＮＰについて特異的な少なくとも一つのプローブ； rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051
を含んでなるキット。
【請求項５９】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、下記からなる群から選択される少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するために設計されたＴａｑＭａｎオープンアレイ検定のための試薬を含んでなるキット： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、および rs998051。
【請求項６０】
請求項５５〜５９の何れか１項に記載のキットであって、更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するための指示書を含んでなるキット。
【請求項６１】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）が下記からなる群から選択されるキット：： rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327。
【請求項６２】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）が下記からなる群から選択されるキット：： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
【請求項６３】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）が下記からなる群から選択されるキット：： rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
【請求項６４】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
【請求項６５】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
【請求項６６】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298。
【請求項６７】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064。
【請求項６８】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644。
【請求項６９】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834。
【請求項７０】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913。
【請求項７１】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【請求項７２】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項７３】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834。
【請求項７４】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801。
【請求項７５】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【請求項７６】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項７７】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項７８】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項７９】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834。
【請求項８０】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【請求項８１】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項８２】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801。
【請求項８３】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834。
【請求項８４】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834。
【請求項８５】
請求項５５〜６０の何れか１項に記載のキットであって、該キットは下記ＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計されるキット： rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項８６】
下記からなる群から選択されるＳＮＰの遺伝子型を同定するためのプローブ： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
【請求項８７】
下記からなる群から選択されるＳＮＰの遺伝子型を同定するためのプローブ： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
【請求項８８】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するためのキットであって：
ａ）少なくとも一つのＳＮＰについて特異的な少なくとも一つのプローブ；
ｂ）少なくとも一つのＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマー；
ｃ）少なくとも一つのＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマー、および少なくとも一つのＳＮＰについて特異的な少なくとも一つのプローブ；
ｄ）少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するための、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）からなる群から選択される方法を実施するための試薬；または
ｅ）少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するために設計されたＴａｑＭａｎオープンアレイ検定のための試薬
を含んでなり、
前記少なくとも一つのＳＮＰは下記からなる群から選択されるキット： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051。
【請求項８９】
請求項８８に記載のキットであって、前記少なくとも一つの一塩基多形（ＳＮＰ）が
ａ）下記からなる群から選択されるか： rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327；
ｂ）下記からなる群から選択されるか： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939；または
ｃ）下記からなる群から選択され： rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939、
好ましくは、前記キットは更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するために指示書を含んでなるキット。
【請求項９０】
請求項８８に記載のキットであって、前記少なくとも一つのＳＮＰが、
ａ）rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939；
ｂ）rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939；
ｃ）rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298；
ｄ）rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064；
ｅ）rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644；
ｆ）rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、および rs9508834；
ｇ）rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913；
ｈ）rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｉ）rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs994;
ｊ）rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834；
ｋ）rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801；
ｌ）rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｍ）rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913；
ｎ）rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913；
ｏ）rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913；
ｐ）rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834；
ｑ）rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｒ）rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913；
ｓ）rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801；
ｔ）rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834；
ｕ）rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834；または
ｖ）rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913であり、
好ましくは、更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するために、該キットを使用するための指示書を含んでなるキット。
【請求項９１】
下記のａ）およびｂ）の方法によって酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を治療することにおいて使用するための、酢酸グラチラマー、または酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物：
ａ）下記からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において患者の遺伝子型を決定すること： rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051；および
ｂ）前記遺伝子型が下記の通りであれば、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測された応答者として同定すること：
次のＳＮＰにおいてＡＡ： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおいてＡＴ： rs12524041 もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおいてＡＧ： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおいてＡＣ： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおいてＴＴ： rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおいてＧＴ： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおいてＣＴ： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603、
GG at rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおいてＣＧ： rs11618546 もしくはrs860722；
または
次のＳＮＰにおいてＣＣ： rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913。
【請求項９２】
請求項９１に記載の使用のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記ヒト患者に対して、７日間に亘り前記医薬組成物の３回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を置いて投与するための、下記のようにして調製された酢酸グラチラマーまたは医薬組成物：
４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬ水溶液の単位投与量形態として調製されたもの；
２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬ水溶液の単位投与量形態として調製されたもの；
２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する０．５ｍＬ水溶液の単位投与量形態として調製されたもの；
単剤療法として使用するために調製されたもの；または
少なくとも一つの他の多発性硬化症薬と併用して使用するために調製されたもの。
【請求項９３】
ヒト患者の遺伝子型を決定する方法であって、ヒト患者の遺伝子型が下記の何れであるかを同定することを含んでなる方法：
次のＳＮＰにおいてＡＡ： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおいてＡＴ： rs12524041 もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおいてＡＧ： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおいてＡＣ： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおいてＴＴ： rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおいてＧＴ： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおいてＣＴ： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603；
次のＳＮＰにおいてＧＧ： rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおいてＣＧ： rs11618546 もしくはrs860722；
次のＳＮＰにおいてＣＣ： rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913；
次のＳＮＰにおいてＡＡ： rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032；
次のＳＮＰにおいてＡＧ： rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおいてＡＣ： rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000；
次のＳＮＰにおいてＴＴ： rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913；
次のＳＮＰにおいてＧＴ： rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおいてＣＴ： rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおいてＧＧ： rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおいてＣＧ： rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくはrs933864；
または
次のＳＮＰにおいてＣＣ： rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995。
【請求項９４】
請求項９１〜９２の何れか１項に記載の使用のため、または請求項９３に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、
前記患者の遺伝子型を決定することは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４またはそれ以上の前記ＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定すること；好ましくは４、６、１０、１１、１２または１３の前記ＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり；
または
前記遺伝子型は１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定され、
ａ）は、次のＳＮＰからなる群から選択され： rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327；
ｂ）は、次のＳＮＰからなる群から選択され： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939；または
ｃ）は、次のＳＮＰからなる群から選択される； rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
【請求項９５】
請求項９１〜９４の何れか１項に記載の使用のため、または請求項９３または請求項９４に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記遺伝子型は下記のＳＮＰにおいて決定される酢酸グラチラマーまたは医薬組成物：
ａ）rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939；
ｂ）rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939 およびrs9508834；
ｃ）rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939 およびrs17807327；
ｄ）rs4344916、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs9508834 およびrs17807327；
ｅ）rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298；
ｆ）rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064；
ｇ）rs12256889、rs17771939、rs2511064、およびrs2521644；
ｈ）rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834；
ｉ）rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913；
ｊ）rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｋ）rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913；
ｌ）rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834；
ｍ）rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801；
ｎ）rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｏ）rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913；
ｐ）rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913；
ｑ）rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913；
ｒ）rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834；
ｓ）rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834；
ｔ）rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913；
ｕ）rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801;
ｖ）rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834；
ｗ）rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834；
または
ｘ）rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【請求項９６】
請求項９１〜９５の何れか１項に記載の使用のため、または請求項９３〜９５の何れか１項に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型にスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表７ａ〜ｆ、表９ａ〜ｆ、表１８ａ〜ｓおよび表１９ａ〜ｈに示され；
または
前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰに相対的な重みが割り当てられ、ここでの相対的な重みは表１０〜１１または表２０〜３６に示す通りであり；
前記選択される表は、遺伝子型が決定されたＳＮＰに対応するものである酢酸グラチラマーまたは医薬組成物。
【請求項９７】
請求項４〜１０の何れか１項に記載の使用のため、または請求項７〜１０の何れか１項に記載の方法のための酢酸グラチラマーであって、前記遺伝子型は前記患者から得られている核酸含有サンプルから決定され；
ここで、前記遺伝子型を決定することは、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用することを含み；好ましくは、前記アレイは遺伝子アレイ、遺伝子チップ、ＤＮＡアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、ＴａｑＭａｎオープンアレイおよびビーズアレイからなる群から選択され；より好ましくは、前記アレイはＴａｑＭａｎオープンアレイであり；最も好ましくは、前記アレイは１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなり；
前記遺伝子型は、少なくとも一対のＰＣＲプライマーおよび少なくとも一つのプローブを使用して決定され、
前記１以上のＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは、
ａ）前記患者から得られているサンプルからＤＮＡを得ること；
ｂ）任意に、前記ＤＮＡを増幅すること；
ｃ）前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために、前記ＤＮＡまたは前記増幅されたＤＮＡに、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を適用することを含み；
または、前記１以上のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型は、前記１以上のＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰにおいて、前記患者の遺伝子型を決定することによって間接的に得られる酢酸グラチラマー。
【請求項９８】
請求項９１〜９７の何れか１項に記載の使用または請求項９３〜９７の何れか１項に記載の方法のための、酢酸グラチラマーまたは該酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって：前記ヒト患者は未処置の患者であるか；または前記ヒト患者は以前ン委酢酸グラチラマー以外の多発性硬化症薬を投与されたことがある酢酸グラチラマーまたは医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この出願は、２０１２年４月２０日に出願された米国仮出願第６１／６３６，５６０号、および２０１１年１０月１０に出願された米国出願第６１／５４５，２８２号の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
この出願を通じて、様々な出版物を括弧内の完全な引用により参照する。これら刊行物の全目録は、特許請求の範囲の直前の明細書の最後に見ることができる。これら刊行物の開示は、ここに記載する発明の発明日における当該技術の状態をより完全に記述するために、それらの全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【発明の背景】
【０００３】
＜多発性硬化症＞
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性かつ衰弱性の自己免疫疾患であり、再発−寛解型（ＲＲ）または進行性の経過を辿って神経性の痴呆（deterioration）および能力障害へと導く。初期の診断時においてＲＲＭＳは該疾患の最も普通の形態であり（１）、これは神経学的機能不全（再発）の予期し得ない急性の発症と、それに続く多様な回復、および臨床的安定期を特徴とする。ＲＲＭＳ患者の大多数は、最終的には、重畳した再発を伴った、または伴わない二次的進行性（ＳＰ）の疾患を発症する。患者の約１５％は、開始時から彼らの神経学的機能の持続的痴呆（deterioration）を発症する；この形態は一次的進行性（ＰＰ）のＭＳと称される。単回の臨床的事象（臨床的に摘出された症候群または「ＣＩＳ」）を経験した患者、およびそれに続く磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）走査の際に、マクドナルドの基準に従って病巣播種を示す患者はまた、再発性ＭＳを有すると看做される（２）。
【０００４】
ＭＳは、罹病率が世界中で顕著に変化すると共に、成人青年における慢性の神経学的能力障害の最も共通の原因である（３，４）。アンダーソン等は、１９９０年に、合衆国には医師が診断した約３５０，０００人のＭＳ患者（人口１００，０００人当たり約１４０人）が存在すると見積もった（５）。世界中では約２５０億人が罹患していると見積もられる（６）。一般に、ＭＳの罹病率および発症は世界中で増大する傾向にあるが、この傾向についての理由は十分には理解されていない（５）。
【０００５】
現在の治療的アプローチは、ｉ）対症的治療、ｉｉ）副腎皮質ステロイドを用いた急性再発の治療、およびｉｉｉ）該疾患の経過を修飾することを目的とした治療からなっている。現在のところ承認された治療は、該疾患の炎症プロセスを標的としている。その殆どは免疫調節剤として作用すると考えられるが、それらの作用機構は未だ完全には解明されていない。従来の治療が失敗した後に、免疫抑制剤または細胞障害剤もまた幾人かの患者に使用される。ＲＲ−ＭＳの治療のために幾つかの薬剤が承認され、効果的であることが臨床的に確認されている；これにはベタステロン（BETASERON）［登録商標］、アボネックス（AVONEX）［登録商標］およびレビフ（EBIF）［登録商標］が含まれが、これらはサイトカインであるインターフェロンβの誘導体で、そのＭＳにおける作用機序は一般にその免疫調節効果に起因するものであり、炎症促進反応に拮抗し、またサプレッサー細胞を誘導することにある（７）。ＭＳの治療のための他の承認された薬物には、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）が含まれる。
【０００６】
＜酢酸グラチラマー＞
酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、コパキソン（COPAXONE）［登録商標］における活性物質であり、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）における再発の頻度低減を適応対象として認可されている。ＲＲ−ＭＳにおける再発率および能力障害の蓄積を低下させるその効果は、他の入手可能な免疫調節療法のそれに匹敵する（８，９，１０）。酢酸グラチラマーは、四つの天然に存在するアミノ酸：即ち、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リジンを含む合成ポリペプチドの酢酸塩からなっている。酢酸グラチラマーの平均分子量は、５，０００〜９，０００ダルトンである。２０ｍｇの標準１日投与量において、ＧＡは一般に良好な耐容性を示すが、該薬物に対する反応は不定である。種々の臨床試験において、ＧＡはＲＲ−ＭＳの患者における再発率および能力障害の進行を減少させた。ＧＡの治療効果は、種々の臨床センターからの磁気共鳴撮像（ＭＲＥ）所見の結果（１１）によって支持されるが、ＧＡ治療に対する応答性が確認された予測的バイオマーカーは存在しない。
【０００７】
ＧＡの可能な初期モードの作用は、ＭＨＣ分子に対する結合と、その結果として生じるＴ細胞への呈示についての、種々のミエリン抗原との競合に関連している（１２）。その作用モードの更なる側面は、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）型細胞の強力な誘導であり、これは恐らくは脳へと遊走して、インサイチューのバイスタンダー抑制（bystander suppression）に導くことができる（１３）。ＭＳにおけるＧＡ治療は、ＧＡおよび交差反応性ミエリン抗原の両者に応答して、優勢なＴｈ２発現型を備えたＧＡ特異的Ｔ細胞の誘導をもたらすことが示されてきた（１３，１４）。更に、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）と共に、ＩＬ−１０およびトランスフォーミング成長因子β（ＴＧＦ−β）のような抗炎症性サイトカインを発現するＧＡ特異的な浸潤性細胞の能力は、ＥＡＥにおけるＧＡの治療活性と相関するように思える（１５，１６，１７）。
【０００８】
ＧＡを用いた臨床実験は、完了した臨床試験および進行中の臨床試験から、並びに過去に市販されている実験から得られた情報からなっている。この臨床プログラムには、２０ｍｇ／日のＧＡで治療されたＲＲＭＳ患者における三つの二重盲検プラセボ対照研究が含まれる（１８，１９，２０）。プラセボと比較して、再発の症例数における有意な減少が見られた。最大の対照研究において、再発率は、プラセボ下での１．９８から２０ｍｇのＧＡ下での１．３４まで３２％減少した。２０ｍｇのＧＡはまた、ＲＲＭＳに関連して、ＭＲＩパラメータ上ではプラセボよりも有益な効果を示した。９月の治療期間に亘って、Ｇｄ増強病巣の中央累積数における有意な効果（プラセボ下での１７病巣に比較して２０ｍｇ群では１１病巣）が示された。
【０００９】
ＧＡを用いた臨床プログラムにはまた、慢性の進行性ＭＳ患者における一つの二重盲検研究（２１）、一次進行性患者における一つの二重冒険プラセボ対照研究（２２）、ＣＩＳ患者における一つの二重盲検プラセボ対照研究（２３）、および殆どがＲＲＭＳにおける多くの非盲検かつ人道的な使用が含まれる。ＧＡのこれら臨床的使用は広範に検討されており、また現在の文献に公表されている（２４，２５，２６，２７）。
【００１０】
米国特許第７，８５５，１７６号は、再発−寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）に罹患した患者に、２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを溶液中に含有する０．５ｍＬの医薬水溶液の皮下注射により、酢酸グラチラマーを投与することを開示している。
【００１１】
米国特許出願公開番号ＵＳ２０１１−００４６０６５Ａ１は、酢酸グラチラマーを、７日の期間に亘り、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を置いた三回の皮下注射により、再発−寛解型の多発性硬化症に罹患した患者に治療的有効量の酢酸グラチラマーを投与することを開示している（３５）。
【００１２】
＜薬理ゲノミクス＞
薬理ゲノミクスとは、遺伝子的多様性を、薬物に対する生理学的反応に関連付ける方法論である。薬理遺伝学は薬理ゲノミクスの主題であり、「薬物反応に関連したものとしてのＤＮＡ配列の多様性の研究」として定義される（ＩＣＨ  Ｅ１５; http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/ucm129296.pdf）。薬理遺伝学は、薬物代謝、薬物の作用機構、疾患タイプ、および副作用に関連した、遺伝子における遺伝的多形に焦点を当てるものである。薬理遺伝学はオーダーメード医薬の礎石であり、より効果的かつ安全な療法を得るために、特定の個人に適合するように個別化された薬物療法の開発を可能にする。
【００１３】
薬理遺伝学は、多くの薬物開発プログラムのコア要素であり、臨床試験での患者間での薬物反応の多様性を説明するために、副作用のような予期しない新たな臨床的問題に対処するために、試験の成果を最適化するように臨床試験についての適格性を決定するために（前スクリーニング）、当該療法から利益を得る可能性の高い、または可能性の低い患者、または副作用のリスクが高い患者を同定するための薬物にリンクした診断試験を開発するために、医師の治療決定をガイドするための薬物ラベルの情報を提供するために、新規な薬物または現存の薬物の作用機構または代謝機構をより良く理解するために、および疾患の機構のより良い理解を提供するために使用される。
【００１４】
一般に、薬理遺伝学の解析は、二つの方法論的アプローチの何れかで行われる：即ち、候補遺伝子調査技術、およびゲノム全般に亘る関連研究（Genome Wide Association Study；ＧＷＡＳ）である。候補遺伝子調査技術は、当該疾患、薬物の作用モード、薬物の毒性もしくは代謝に関する知識を用いて予め選択された、候補遺伝子における多形の検出に基づいている。ゲノム全般に亘る関連研究（ＧＷＡＳ）は、ゲノム全体に亘って１Ｍ（百万）を超える多形の検出を可能にする。このアプローチは、関連の遺伝子が未知であるときに用いられる。ＧＷＡＳのために使用されるＤＮＡアレイは、候補遺伝子アプローチのように、各ゲノム当たりでも解析されることができる。
【００１５】
＜薬理遺伝学研究＞
ＭＳ患者において種々の薬理遺伝学研究が行われた。例えば、ゲノム全般の関連研究（Byun et al.（３６）による）は、インターフェロンβに反応する患者（応答者）と反応しない患者（非応答者）の間での遺伝的相違を検出する能力を最大化するために、極端な臨床的発現型に焦点が当てられた。多重解析アプローチによって、幾つかのＳＮＰと治療応答性との間に有意な関連性が検出された。応答者および非応答者は、グリピカン５（glypican 5）、ＸＸＶα１型コラーゲン、ヒアルロナン・プロテオグリカン連結タンパク質、カルパスタチン、およびニューロンＰＡＳドメインタンパク質３を含む多くの遺伝子に位置するＳＮＰについて、有意に異なる遺伝子型頻度を有していた。他の研究では、ＩＦＮの応答者および非応答者のゲノムプロファイルおよび遺伝子発現プロファイルを特徴付けするために、薬理遺伝学的解析が用いられた。
【００１６】
他の薬理遺伝学的研究は、酢酸グラチラマーに対する反応性または応答性に関連した遺伝子的背景を解析した。例えば、フスコＣ等（Fusco C et al；３７）は、ＨＬＡ対立遺伝子とＧＡに対する応答性との間の可能な関連を評価した（Ｎ＝８３ＲＲＭＳ）。ＤＲＢ１＊１５０１対立遺伝子頻度は、健康な対照に比較してＭＳ患者では増大した（１０．８％ ｖｓ ２．７％；  ｐ＝０．００１）。ＤＲＢ１＊１５０１のキャリアにおける応答率は８１．８％であったのに比較して、ＤＲＢ１＊１５０１の非キャリアでの応答率は３９．４％であり、また全体の研究集団における応答率は５０％であった。グロスマン等（Grossman et al；３８）は、二つの臨床試験コホート由来のＤＮＡについて、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１と、２７の他の候補遺伝子内における６１のＳＮＰについて遺伝子型を同定した。この研究により、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１とＧＡに対する応答性の間に関連がないことが明らかになった。該研究の結果は、ＷＯ２００６／１１６６０２として刊行された国際出願の中に開示されている（３９）。
【００１７】
薬理遺伝学はオーダーメード医薬の礎石であり、より効果的かつ安全な療法を得るように、特定の個人に適合するように個別化された薬物療法の開発を可能にする。多発性硬化症は、臨床的不均一性を伴った複雑な疾患である。多発性硬化症に罹患した患者、または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患した患者において、治療が成功する可能性を決定する能力は、患者の治療管理を改善する重要なツールになるであろう。ＭＳおよびＣＩＳのための治療オプションが増大するので、誰がこの療法、特にＧＡに有利に反応するかを決定できることの重要性は、その意義がますます増大してきている。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物で治療する方法であって：
ｉ．下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における患者の遺伝子型を決定する工程と：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305
623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、 rs496486、 rs552994、 rs6015147、 rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051（以下ではグループ１という）；
ｉｉ．前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834 （以下ではグループ２という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである； rs12524041もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである； rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである；rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610、
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである； rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995（以下ではグループ３という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである； rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである； rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである； rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051（以下ではグループ４という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである； rs11618546 もしくはrs860722；
または 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである； rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 （以下ではグループ５という）；
ｉｉｉ．前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として、または予測される非応答者として同定する方法であって：該方法は、前記グループ１におけるＳＮＰからなる群から選択される一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり、
前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである：グループ２におけるＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである：  rs12524041 またはrs780626;
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： グループ３におけるＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： グループ４におけるＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs11618546 もしくはrs860722；
または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである： グループ５におけるＳＮＰの一つ；
また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され：  
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032 （以下ではグループ６という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである：rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである：rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913（以下ではグループ７という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834 （以下ではグループ９という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864；または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである： rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995 （以下ではグループ９という）；
それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を治療するための方法であって：
（ｉ）酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物の治療的量を、前記ヒト患者に投与する工程と；
（ｉｉ）グループ１の一塩基多形（ＳＮＰ）からなる群から選択される１以上のＳＮＰにおける患者の遺伝子型を決定することにより、前記ヒト患者が、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを同定する工程と；
ここで、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される：
グループ２におけるＳＮＰの一つにおける遺伝子型が、AAである；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである： rs12524041もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
グループ３におけるＳＮＰの一つがTTである；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603；
グループ４におけるＳＮＰの一つの遺伝子型がGGである：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs11618546もしくはrs860722；
グループ５における一つのＳＮＰの遺伝子型がCCである；
（ｉｉｉ）前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されれば前記医薬組成物の投与を継続し、または前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されなければ、前記ヒト患者に対する医薬組成物の投与を変更する工程を具備してなる方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するためのキットであって：
（ｉ）グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰについて特異的な少なくとも一つのプローブ
を具備してなるキットを提供する。
【００２２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するためのキットであって：グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された、少なくとも一対のＰＣＲプライマーを具備してなるキットを提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＰＣＲ増幅キットであって：
（ｉ）グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された、少なくとも一対のＰＣＲプライマーと；
（ｉｉ）前記ＤＮＡの切片を増幅するように前記ＰＣＲプライマーを使用するための指示書
を具備してなるキットを提供する。
【００２４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するためのキットであって：グループ１のＳＮＰからなる群から選択された少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するために設計された、ＴａｑＭａｎオープンアレイアッセイのための試薬を具備してなるキットを提供する。
【００２５】
本発明はまた、グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰの遺伝子型を同定するためのプローブを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、広義の発現型定義のための、大部分が富化された二つのネットワークの併合（細胞区画によって組織された）。明るい灰色の記号を持った遺伝子は、ＧＷＡＳ研究成果に由来する一方、「中抜き」の記号を持った他の遺伝子はそれら経路の特異的メンバーであり、何れのＧＷＡＳ研究によっても未だ同定されていない。
【図２】図２は、狭義の発現型定義のための、大部分が富化された二つのネットワークの併合（細胞区画によって組織された）。明るい灰色の記号を持った遺伝子は、ＧＷＡＳ研究成果に由来する一方、「中抜き」の記号を持った他の遺伝子は、それら経路の特異的メンバーであり、何れのＧＷＡＳ研究によっても未だ同定されていない。
【図３】図３は、狭義の発現型定義のための、大部分が富化された二つのネットワークの併合（細胞区画によって組織された）。明るい灰色の記号を持った遺伝子は、ＧＷＡＳ研究成果に由来する一方、「中抜き」の記号を持った他の遺伝子は、それら経路の特異的メンバーであり、何れのＧＷＡＳ研究によっても未だ同定されていない。
【発明の詳細な説明】
【００２７】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物で治療する方法であって：
ｉ．下記からなる群から選択される一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における患者の遺伝子型を決定する工程と：rs1007328、rs10083547、rs10136012、rs10214633、rs10277267、rs1040194、rs1041897、rs10853605、rs10931091、rs10935015、rs10935016、rs10935019、rs10950359、rs10950371、rs10988087、rs11009827、rs11009835、rs11081859、rs11599624、rs11617134、rs11618546、rs11694344、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs11907046、rs12055694、rs12256889、rs1229542、rs1229553、rs1229555、rs1229558、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12340584、rs1234567、rs1234947、rs1237625、rs12488259、rs12494606、rs12496278、rs12524041、rs12529764、rs12532459、rs12540494、rs12593600、rs12633010、rs12637073、rs12639443、rs1264423、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13021482、rs13042992、rs1320648、rs13238613、rs13245980、rs1415557、rs1538123、rs1573706、rs1591661、rs1611185、rs1683691、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17134651、rs17575455、rs17588454、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs17807445、rs1886308、rs1892974、rs1941973、rs2033471、rs2088713、rs214526、rs2155262、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2305
623、rs2374730、rs2461319、rs2487889、rs2487896、rs2508806、rs2511064、rs2521643、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2722396、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs2937395、rs3135391、rs35831078、rs3742228、rs401618、rs4148871、rs4255033、rs4281882、rs4289164、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4435429、rs4445746、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs4578835、rs4634524、rs4799760、rs4809955、rs4811492、 rs496486、 rs552994、 rs6015147、 rs6025923、rs6025927、rs6091820、rs6097782、rs6097790、rs6097793、rs6097797、rs6097801、rs6123749、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs657302、rs6584894、rs660075、rs6713772、rs6909321、rs6971202、rs702355、rs7080507、rs7086707、rs7093143、rs7178587、rs7180867、rs7232734、rs7238006、rs7244801、rs7317000、rs751370、rs752979、rs7619350、rs7633210、rs7714122、rs7789703、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs7955917、rs7963693、rs8099595、rs8118441、rs844602、rs844608、rs844610、rs844612、rs844626、rs860722、rs873216、rs884266、rs894857、rs913882、rs9315048、rs9332420、rs933863、rs933864、rs9378319、rs9378684、rs9392358、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、rs948032、rs949298、rs9508834、rs9944913、rs9952995、およびrs998051（以下ではグループ１という）；
ｉｉ．前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定する工程と：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs10214633、rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11694344、rs12256889、rs12340584、rs12494606、rs1415557、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs17807327、rs1892974、rs2088713、rs214526、rs2374730、rs4255033、rs4306478、rs4343256、rs4344916、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs496486、rs6015147、rs6097790、rs6584894、rs6713772、rs6909321、rs702355、rs7086707、rs7180867、rs7317000、rs844608、rs844610、rs933863、rs9392358、rs948029、もしくはrs9508834 （以下ではグループ２という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである； rs12524041もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである； rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである；rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610、
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである； rs1007328、rs10931091、rs11617134、rs11709339、rs11719825、rs11761457、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12532459、rs12593600、rs1264423、rs13042992、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs2461319、rs2508806、rs2722396、rs2722398、rs2895215、rs401618、rs4369324、rs4483642、rs4565951、rs4811492、rs552994、rs6025923、rs6025927、rs6097797、rs657302、rs7232734、rs751370、rs7633210、rs7714122、rs7803164、rs7806265、rs7916897、rs8118441、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995（以下ではグループ３という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである； rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである； rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである； rs10083547、rs10136012、rs10950359、rs11599624、rs12055694、rs1229558、rs1237625、rs12496278、rs12540494、rs12633010、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs1299325、rs13245980、rs16999008、rs17104665、rs17104742、rs2033471、rs2155262、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs2521643、rs2530121、rs2530123、rs28861531、rs3135391、rs4148871、rs4289164、rs4445746、rs6097801、rs6543934、rs6558102、rs656975、rs6971202、rs7093143、rs7244801、rs752979、rs7619350、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9315048、rs9332420、rs933864、rs948032、rs949298、もしくはrs998051（以下ではグループ４という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである； rs11618546 もしくはrs860722；
または 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである； rs1041897、rs10853605、rs10935016、rs10950371、rs11009827、rs11009835、rs11618546、rs11907046、rs1229542、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12488259、rs12639443、rs13021482、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs17575455、rs17807445、rs2177073、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2685484、rs2937395、rs4281882、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs4799760、rs6091820、rs6097782、rs6097793、rs6123749、rs660075、rs7080507、rs7789703、rs7963693、rs8099595、rs844602、rs860722、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、もしくはrs9944913 （以下ではグループ５という）；
ｉｉｉ．前記患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される場合にのみ、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物を前記患者に投与する工程とを含んでなる方法を提供する。
【００２８】
幾つかの実施形態において、前記酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を投与することは、前記ヒト患者に対して、７日間に亘り、前記医薬組成物の３回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を置いて投与することを含んでいる。
【００２９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する０．５ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として、または予測される非応答者として同定する方法であって、該方法は、前記グループ１のＳＮＰからなる群から選択される一以上の一塩基多形（ＳＮＰ）における前記患者の遺伝子型を決定することを含んでなり、
・前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定され：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： グループ２のＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである：  rs12524041 またはrs780626;
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： グループ３のＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： グループ４のＳＮＰの一つ；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs11618546 もしくはrs860722；または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： グループ５のＳＮＰの一つ；
・また、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者として同定され：  
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAAである： rs1040194、rs10935016、rs10950359、rs11009827、rs11599624、rs12055694、rs1229542、rs1229558、rs1237625、rs12488259、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs13245980、rs16999008、rs17575455、rs2177073、rs2511064、rs2521643、rs4281882、rs4289164、rs4445746、rs4811492、rs6097793、rs6097801、rs6558102、rs7244801、rs7619350、rs7806265、rs7955917、rs844626、rs873216、rs894857、rs9332420、もしくはrs948032 （以下ではグループ６という）； 
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである：rs1040194、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs12055694、rs1229558、rs12340584、rs1237625、rs12494606、rs12540494、rs12637073、rs1282540、rs1282546、rs12968586、rs16999008、rs17007730、rs17087180、rs17104665、rs17104742、rs17588454、rs2374730、rs2487889、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs3742228、rs4148871、rs4343256、rs4445746、rs4809955、rs6097801、rs6713772、rs7244801、rs7619350、rs7955917、rs894857、rs933863、rs9392358、もしくはrs9508834；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである：rs10214633、rs10935016、rs11009827、rs12488259、rs2088713、rs2177073、rs4306478、rs496486、rs6097790、もしくはrs7317000；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がTTである： rs10136012、rs1041897、rs10853605、rs10950371、rs11009835、rs11907046、rs1229555、rs1229562、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs1683691、rs1892974、rs2187495、rs2277431、rs2521644、rs2530121、rs2530123、rs2685484、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4634524、rs6091820、rs6097782、rs6543934、rs660075、rs7789703、rs8099595、rs884266、rs913882、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs947603、rs948029、もしくはrs9944913（以下ではグループ７という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである： rs11719825、rs13042992、rs1886308、rs2305623、もしくはrs998051；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs1041897、rs10931091、rs11009835、rs11617134、rs11709339、rs1229553、rs1229555、rs1229563、rs1229564、rs1229568、rs1234567、rs1234947、rs12593600、rs12639443、rs1320648、rs1573706、rs1683691、rs17134651、rs17666347、rs2187495、rs2277431、rs2508806、rs2937395、rs35831078、rs4466940、rs4468448、rs4483642、rs4565951、rs552994、rs6091820、rs6097782、rs657302、rs660075、rs7232734、rs7714122、rs8099595、rs9378319、rs9378684、rs9405541、rs9405546、rs9944913、もしくはrs9952995；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGGである： rs10277267、rs10935015、rs10935019、rs10988087、rs11081859、rs11618546、rs11719825、rs12340584、rs12494606、rs12532459、rs13042992、rs17007730、rs17087180、rs17588454、rs1886308、rs2305623、rs2722398、rs3742228、rs4255033、rs4343256、rs4369324、rs4435429、rs4578835、rs4809955、rs6123749、rs6584894、rs6713772、rs7916897、rs7963693、rs9392358、もしくはrs9508834 （以下ではグループ９という）；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである： rs10083547、rs12496278、rs1299325、rs2155262、rs28861531、rs656975、rs7963693、もしくは933864；または
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCCである： rs1007328、rs10083547、rs10214633、rs10931091、rs11617134、rs11694344、rs11709339、rs11761457、rs12256889、rs1229553、rs1234567、rs1234947、rs12496278、rs12593600、rs1299325、rs1320648、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17134651、rs17666347、rs17771939、rs17807327、rs1941973、rs214526、rs2461319、rs2508806、rs2722398、rs28861531、rs2895215、rs4306478、rs4344916、rs496486、rs552994、rs6015147、rs6025923、rs6025927、rs6097790、rs6097797、rs656975、rs657302、rs7178587、rs7232734、rs7238006、rs7317000、rs751370、rs7714122、rs7803164、rs844608、rs844610、rs844612、rs9378319、もしくはrs9952995 （以下ではグループ９という）；
・それによって、前記患者を酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定する方法を提供する。
【００３３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を治療するための方法であって：
（ｉ）酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有してなる医薬組成物の治療的量を、前記ヒト患者に投与する工程と；
（ｉｉ）グループ１のＳＮＰからなる群から選択される１以上の一塩基多形における患者の遺伝子型を決定することにより、前記ヒト患者が、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを同定する工程と；
ここで、前記遺伝子型が次のものであれば、前記患者は、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定される：
グループ２におけるＳＮＰの一つにおける遺伝子型が、AAである；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がATである： rs12524041もしくはrs7806265；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がAGである： rs10277267、rs10950359、rs11599624、rs13245980、rs1415557、rs2521643、rs4255033、rs6584894、rs6909321、rs702355、もしくはrs844626；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がACである： rs12256889、rs1229542、rs214526、rs6097793、rs7086707、rs7180867、rs844608、もしくはrs844610；
グループ３におけるＳＮＰの一つがTTである；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がGTである：  rs12532459、rs2722398、rs4369324、もしくはrs7093143；
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCTである： rs10950371、rs11761457、rs1229562、rs12529764、rs13021482、rs13238613、rs1538123、rs1591661、rs1611185、rs17807445、rs1941973、rs2461319、rs2685484、rs2895215、rs4634524、rs4799760、rs6097797、rs7080507、rs7238006、rs7789703、rs7803164、rs844612、もしくはrs947603；
グループ４におけるＳＮＰの一つの遺伝子型がGGである：
次のＳＮＰにおける遺伝子型がCGである：  rs11618546もしくはrs860722；
グループ５における一つのＳＮＰの遺伝子型がCCである；
（ｉｉｉ）前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者と同定されれば、前記医薬組成物の投与を継続し、または前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される反応者と同同定されなければ、前記ヒト患者に対する医薬組成物の投与を変更する工程を具備してなる方法を提供する。
【００３４】
幾つかの実施形態において、前記酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を投与することは、前記ヒト患者に対して、７日間に亘り、前記医薬組成物の３回の皮下注射を、毎回の皮下注射の間に少なくとも１日を置いて投与することを含んでいる
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する１ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含有する０．５ｍＬの水溶液の単位投与量形態である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定されれば、前記ヒト患者はその後、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を単剤療法として投与される。
【００３８】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者として同定されれば、前記ヒト患者はその後、酢酸グラチラマーおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を、少なくとも一つの他の多発性硬化症薬物と組み合わせて投与される。
【００３９】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、 rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定される。
【００４０】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定される。
【００４１】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939からなる群から選択される１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）において決定される。
【００４２】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939において決定される。他の実施形態において、前記遺伝子型は更に、ＳＮＰであるrs9508834 またはrs17807327において決定される。他の実施形態において、前記遺伝子型は更に、ＳＮＰであるrs9508834 またはrs17807327において決定される。
【００４３】
幾つかの実施形態において、当該方法は、前記ＳＮＰの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４個またはそれ以上において、前記患者の遺伝子型を決定することを含んでいる。
【００４４】
幾つかの実施形態において、当該方法は、前記ＳＮＰの４、６、１０、１１、１２、１３個において、前記患者の遺伝子型を決定することを含んでいる。
【００４５】
幾つかの実施形態において、当該方法は、前記ＳＮＰの６または８個において、前記患者の遺伝子型を決定することを含んでいる。
【００４６】
幾つかの実施形態において、当該方法は、６個のＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することを含んでいる。
【００４７】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298において決定される。
【００４８】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表７ａ〜ｆに示した通りである。
【００４９】
幾つかの実施形態では、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs2511064において決定される。
【００５０】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表９ａ〜ｆに示した通りである。
【００５１】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対して相対的重み付けが当てられ、該相対的重み付けは概ね表１０に示した通りである。
【００５２】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、 rs17771939、 rs2511064、 およびrs2521644において決定される。
【００５３】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対してスコアが割り当てられ、該スコアは概ね表９ａ〜ｆに示した通りである。
【００５４】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型に対して重み付けが割り当てられ、該重み付けは概ね表１１に示した通りである。
【００５５】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される。
【００５６】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、 rs12639443、 rs13238613、 rs1573706、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、rs4343256、rs4344916、 rs4369324、 rs4445746、 およびrs9944913において決定される。
【００５７】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs12639443、 rs13042992、 rs13238613、 rs1573706、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs4148871、 rs4344916、rs6097801、およびrs9508834において決定される。
【００５８】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、 rs4344916、 rs4369324、 rs6097801、rs9508834、およびrs9944913において決定される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs11617134、rs12639443、 rs13042992、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、 rs4148871、 rs4344916、 rs4445746、 rs6097801、およびrs9508834において決定される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs11617134、 rs12639443、 rs13042992、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、 rs2521644、 rs4148871、 rs4344916、 rs4445746、およびrs6097801において決定される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs12256889、 rs12639443、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、 rs4148871、 rs4344916、 rs6097801、およびrs9508834において決定される。
【００６２】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs1007328、 rs11617134、rs12639443、rs13238613、 rs1573706、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs4343256、 rs4344916、 rs9508834、およびrs9944913において決定される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12639443、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、 rs4148871、 rs4343256、 rs4344916、 rs4369324、 rs4445746、 rs6097801、 rs9508834、およびrs9944913において決定される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11617134、 rs12639443、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2487896、 rs3135391、 rs4148871、rs4344916、rs4369324、 rs6097801、 rs9508834、およびrs9944913において決定される。
【００６５】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10988087、 rs12639443、 rs13238613、 rs17087180、rs17771939、 rs2487896、 rs4148871、 rs4343256、rs4344916、およびrs9508834において決定される。
【００６６】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11617134、 rs12256889、 rs12639443、 rs13042992、 rs17087180、rs17771939、 rs17807327、 rs2177073、 rs2487896、 rs4343256、 rs4344916、 rs6097801、およびrs9508834において決定される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10950359、 rs11617134、 rs12639443、 rs17087180、 rs17771939、 rs2487896、 rs2511064、 rs3135391、 rs4148871、 rs4343256、 rs4344916、 rs9508834、およびrs9944913において決定される。
【００６８】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801において決定される。
【００６９】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs10950359、rs10988087、 rs11599624、rs12256889、 rs12639443、 rs13042992、 rs17087180、 rs17771939、 rs17807327、 rs2521644、 rs3135391、 rs4344916、および rs9508834において決定される。
【００７０】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834において決定される。
【００７１】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、ＳＮＰであるrs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、および rs9944913において決定される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、当該方法は更に、酢酸グラチラマー療法に対する応答性または非応答性を示す少なくとも一つの臨床的変数の測定を含んでなるものである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、前記少なくとも一つの臨床的変数は、患者の年齢およびＴ１脳病巣容積から選ばれる。
【００７４】
幾つかの実施形態において、前記方法は更に、前記ヒト患者の血液中のバイオマーカーの値を測定することを含んでいる。
【００７５】
幾つかの実施形態において、前記バイオマーカーは、ＩＬ−１０濃度、ＩＬ−１７濃度、ＩＬ−１８濃度、ＴＮＦ−α濃度、脳由来の神経栄養性因子濃度、カスパーゼ−１濃度、ＩＬ―１０／ＩＬ−１８比、ＩＬ―１０／ＩＬ−１７比、ＩＬ−２濃度およびＩＦＮ−γ濃度、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００７６】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は前記患者から得られた核酸含有サンプルから決定される。
【００７７】
幾つかの実施形態では、前記遺伝子型はアレイを用いて決定される。
【００７８】
幾つかの実施形態では、前記アレイは、遺伝子アレイ、遺伝子チップ、ＤＮＡアレイ、ＤＮＡマイクロアレイ、ＴＡｑＭａｎオープンアレイ（TaqMan Open Array）、およびビーズアレイからなる群から選択される。
【００７９】
幾つかの実施形態において、前記アレイはＴＡｑＭａｎオープンアレイである。
【００８０】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型を決定することは、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を使用することを含んでいる。
【００８１】
幾つかの実施形態では、前記遺伝子型は、少なくとも一対のＰＣＲプライマーおよび少なくとも一つのプローブを使用して決定される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、前記遺伝子型は、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）からなる群から選択される方法によって決定される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、前記１以上のＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは：
（ｉ）前記患者から得られたサンプルからＤＮＡを得ることと；
（ｉｉ）任意に該ＤＮＡを増幅することと；
（ｉｉｉ）前記ＤＮＡまたは増幅されたＤＮＡを、前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでなるアレイと接触させること
を含んでいる。
【００８４】
幾つかの実施形態において、前記１以上のＳＮＰにおいて前記患者の遺伝子型を決定することは：
（ｉ）前記患者から得られたサンプルからＤＮＡを得ることと；
（ｉｉ）任意に該ＤＮＡを増幅することと；
（ｉｉｉ）前記ＤＮＡまたは増幅されたＤＮＡを、前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）およびアレイ、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される方法にかけること
を含んでいる。
【００８５】
幾つかの実施形態において、前記アレイは、前記１以上のＳＮＰのアイデンティティーを決定するために適した複数のプローブを含んでいる。
【００８６】
幾つかの実施例において、前記ヒト患者は未処置の患者である。
【００８７】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者は、以前に酢酸グラチラマーを投与されたことがある。
【００８８】
幾つかの実施形態において、前記ヒト患者は、以前に酢酸グラチラマー以外の多発性硬化症用の薬物を投与されたことがある。
【００８９】
幾つかの実施形態において、前記１以上のＳＮＰにおける前記患者の遺伝子型は、前記１以上のＳＮＰとの連鎖不平衡にあるＳＮＰにおいて、前記患者の遺伝子型を決定することにより間接的に得られる。
【００９０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、グループ１におけるＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰに特異的な少なくとも一つのプローブを具備してなるキットを提供する。
【００９１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰを含んだＤＮＡを増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマーを具備してなるキットを提供する。
【００９２】
本発明はまた、ＰＣＲ増幅キットであって：
（ｉ）グループ１におけるＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマーと；
（ｉｉ）前記ＤＮＡの切片を増幅するように前記ＰＣＲプライマーを使用するための指示書
を備えてなるキットを提供する。
【００９３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、グループ１のＳＮＰからなる群から選択される少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するために、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、遺伝子チップ、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）からなる群から選択される方法を実施するための試薬を備えてなるキットを提供する。
【００９４】
幾つかの実施形態において、前記キットは、
（ｉ）グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰを含んだＤＮＡ切片を増幅するように設計された、少なくとも一対のＰＣＲプライマーと；
（ｉｉ）グループ１のＳＮＰからなる群から選択されるＳＮＰに特異的な少なくとも一つのプローブ
を具備する。
【００９５】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者もしくは予測される非応答者として同定するためのキットであって、グループ１のＳＮＰからなる群から選択される少なくとも一つのＳＮＰのアイデンティティーを決定するために設計されたＴａｑＭａｎオープンアレイ検定のための試薬を具備するキットを提供する。
【００９６】
幾つかの実施形態において、該キットは更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者を、酢酸グラチラマーに対する予測される応答者または予測される非応答者として同定するキットの使用のための指示書を具備する。
【００９７】
幾つかの実施形態において、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）は下記からなる群から選択される： rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、 rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939 およびrs17807327。
【００９８】
幾つかの実施形態において、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）は下記からなる群から選択される： rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
【００９９】
幾つかの実施形態において、前記１以上の一塩基多形（ＳＮＰ）は下記からなる群から選択される： rs4344916、rs12639443、rs17087180 および rs17771939。
【０１００】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs9508834、rs17807327、rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs4344916、rs12639443、rs17087180 およびrs17771939。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、およびrs949298。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs2521644、rs12256889、rs214526、rs17771939、rs496486、および rs2511064。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs12256889、rs17771939、rs2511064、および rs2521644。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs11599624、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、および rs9508834。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs12256889、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、およびrs9944913。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10988087、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2177073、rs2521644、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs4445746、rs6097801、およびrs9508834。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10988087、rs11617134、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4148871、rs4344916、rs4445746、およびrs6097801。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs10988087、rs12256889、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs1007328、rs11617134、rs12639443、rs13238613、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs3135391、rs4148871、rs4344916、rs4369324、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10988087、rs12639443、rs13238613、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs4148871、rs4343256、rs4344916、およびrs9508834。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4343256、rs4344916、rs6097801、およびrs9508834。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10950359、rs11617134、rs12639443、rs17087180、rs17771939、rs2487896、rs2511064、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs9508834、およびrs9944913。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2487896、rs2521644、rs4344916、およびrs6097801。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される：rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2521644、rs3135391、rs4344916、およびrs9508834。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs1007328、rs10950359、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs4343256、rs4344916、rs947603、およびrs9508834。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、前記キットは、下記のＳＮＰにおける遺伝子型を決定するように設計される： rs11599624、rs12256889、rs12639443、rs1573706、rs17087180、rs17771939、rs17807327、rs2177073、rs2487896、rs4344916、rs6097801、rs9508834、およびrs9944913。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰの各遺伝子型にスコアが割り当てられ、ここでの該スコアは概ね表１８ａ〜ｓおよび表１９ａ〜ｈに示された通りである。
【０１２３】
幾つかの実施形態では、前記ヒト患者が酢酸グラチラマーに対する予測される応答者であるかどうかを決定する目的で、各ＳＮＰに対して相対的な重みが割り当てられ、ここでの相対的重みは概ね表２０〜表３６の一つに示した通りであり、ここで選択される表は遺伝子型が決定されるＳＮＰに対応する。
【０１２４】
ここで使用するとき、遺伝子マーカーとは、染色体上において既知の位置を有するＤＮＡ配列を言う。遺伝子マーカーの幾つかの非限定的な例は、ＳＮＰ（一塩基多形）、ＳＴＲ（短いタンデム反復）およびＳＦＰ（単一特徴多形）、ＶＮＴＲ（可変数のタンデム反復）、マイクロサテライト多形、挿入および欠失である。本発明に関連した遺伝子マーカーはＳＮＰである。
【０１２５】
ここで使用するとき、ＳＮＰまたは「一塩基多形」とは、個体間でＤＮＡ塩基に相違が存在するゲノムの特定の部位を言う。幾つかの実施形態において、該ＳＮＰは遺伝子のコード領域に位置する。他の実施形態において、該ＳＮＰは遺伝子の非コード領域に位置する。更に他の実施形態において、ＳＮＰは遺伝子間領域に位置する。
【０１２６】
幾つかの非限定的な例は、ＳＮＰまたは遺伝子に関する情報を検索できるデータベースであり、次のものが含まれる：ＫＮＣＢＩ資源、ＳＮＰコンソーシアムＬＴＤ、ＮＣＢＩ・ｄｂＳＮＰデータベース、インターナショナルＨａｐＭａｐプロジェクト、１０００ゲノムプロジェクト、グローバー変異ブラウザ、ＳＮＰＳｔａｔｓ、ＰｈａｒｍＧＫＢ、ＧＥＮ−ＳｎｉＰ、およびＳＮＰｅｄｉａ。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、本発明に関連したＳＮＰは、表１〜表３および表１６に列記した１以上のＳＮＰを含んでいる。幾つかの実施形態では複数のＳＮＰが同時に評価される一方、他の実施形態では、ＳＮＰは別々に評価される。ＳＮＰは、ここではhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/において公的に入手可能なＮＣＢＩ・ｄｂＳＮＰデータベースに従い、ｒｓ識別子番号を用いて同定される。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、ＧＡに対する応答性または非応答性と関連することが見いだされたＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰは、同様の結果を得るために有用である。
【０１２９】
ここで用いるとき、連鎖不平衡とは、一つの部位における複数のＳＮＰの非ランダムな関連を言う。連鎖不平衡の測定のための技術は、当該技術において知られている。２つのＳＮＰは、それらが一緒に遺伝するときに連鎖不平衡にあるので、それらが提供する情報は一定の範囲で相関している。モデルに含まれるＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰは、ＨａｐＭａｐまたは他の関連のデータバースのようなデータベースから、実験室で行われる実験構成から、またはコンピュータ支援のインシリコ（in-silico）実験から得ることができる。
【０１３０】
ここで特定されたＳＮＰ、例えばＮＣＢＩ・ｄｂＳＮＰのｒｓ識別子により特定されたＳＮＰ位置での患者の遺伝子型を決定することは、例えばＳＮＰの遺伝子座での各対立遺伝子のヌクレオチドのアイデンティティーを決定することによる直接的な遺伝子タイピング、および／または間接的な遺伝子タイピングを含むことができる。該間接的遺伝子タイピングは、例えば、問題のＳＮＰとの連鎖不平衡にあり、且つ問題のＳＮＰの遺伝子座での各対立遺伝子のアイデンティティーをかなりの程度の信頼性で推測することを可能にする１以上の遺伝子座において、各対立遺伝子のアイデンティティーを決定することによるものである。
【０１３１】
幾つかの場合に、間接的な遺伝子タイピングは、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９９％の確かさの確率をもって、問題のＳＮＰの遺伝子座における各対立遺伝子のアイデンティティーを推測することを可能にするように、問題のＳＮＰとの十分に高い連鎖不平衡にある１以上の遺伝子座において各対立遺伝子のアイデンティティーを決定することを含むことができる。
【０１３２】
一つのＳＮＰ位置での遺伝子型（或るＳＮＰでの遺伝子型）は、ＳＮＰでのヌクレオチドのアイデンティティーに対応する１文字により表現されてよく、ここでＡはアデニンを表し、Ｔはチミンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表す。単一のＳＮＰにおける２つの対立遺伝子のアイデンティティーは、Ａ，Ｔ，ＣおよびＧのうちの２文字の組み合わせによって表されてよく、ここでの２文字組み合わせの最初の文字は一つの対立遺伝子を表し、また２番目の文字は第二の対立遺伝子を表し、ここでＡはアデニンを表し、Ｔはチミンを表し、Ｃはシトシンを表し、Ｇはグアニンを表す。こうして、ＳＮＰにおける二つの対立遺伝子型は、例えば、それぞれＡＡ、ＡＴ、ＡＧ、ＡＣ、ＴＴ、ＴＧ、ＴＣ、ＧＧ、ＧＣ、またはＣＣとして表すことができる。
【０１３３】
本発明のＳＮＰは、多発性硬化症に罹患した患者または多発性硬化症に一致する単回臨床発作に罹患した患者における、ＧＡに対する応答性の予測指標として使用することができる。本発明の側面は、患者のＤＮＡサンプルを得ること、および１以上のＳＮＰまたは一定の組のＳＮＰにおいて該患者のサンプルを遺伝子タイピングすることを通して、ＳＮＰの存在を決定することに関する。当業者に知られた何等かの手段を介して、患者のＤＮＡサンプルを抽出することができ、また該サンプルにおいてＳＮＰを検出できると思われる。既知の技術の幾つかの非限定的例には、制限酵素断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、マイクロアレイ（平面マイクロアレイまたはビーズアレイを含むがこれらに限定されない）、遺伝子アレイ、ＴａｑＭａｎオープンアレイを含むＰＣＲアレイ、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、および変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）を介しての検出が含まれる。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、ＳＮＰは、ＳＮＰを含んでなるＤＮＡ領域のＰＣＲ増幅およびシーケンシングによって検出される。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、ＳＮＰに特異的なプローブの存在下でのＰＣＲ増幅を通して検出される。
【０１３６】
プローブおよびＳＮＰの検出においてそれを使用する方法は当業者に周知であり、例えば、文献（Barnes MR. Genetic Variation: Methods and Protocols 1st ed. New York: Humana Press, 2010）および別の文献（Komar, AA. Single Nucleotide Polymorphisms: Methods and Protocols 2nd ed. York: Humana Press, 2009）に記載されている。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、ＳＮＰは、ＤＮＡチップを含むＤＮＡマイクロアレイを使用して検出される。ＤＮＡ配列におけるＳＮＰのような遺伝子多形、変化または突然変異（一般的には遺伝子変異）の検出のためのマイクロアレイは、個体表面（典型的にはガラス）を備えており、その上には、研究すべき遺伝子変異に対して相補的な多数のＤＮＡ配列（プローブ）が固定される。アレイにプローブを適用するための標準のロボットプリンタを使用して、高密度の個々のプローブフィーチャーを得ることができ、例えば、典型的には１平方センチメータ当たり６００フィーチャー以上のプローブ密度を達成できる。アレイ上でのプローブの位置決めは、印刷装置（ロボット、インクジェットプリンタ、フォトリソグラフィーマスク等）によって正確に制御され、またプローブは格子状に整列される。アレイ上でのプローブの組織化は、その後の特異的プローブ−標的相互作用の同定を容易にする。
【０１３８】
加えて、アレイ構造を、これも格子形状の小区分（以下ではサブアレイと称する）に分割することは、普通ではあるが必要ではない。サブアレイは、典型的には３２の個別のプローブフィーチャーを含んでいるが、より少ない（例えば１６）またはより多い（例えば６４以上）フィーチャーが各サブアレイを構成することができる。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、ＳＮＰの存在のような遺伝子変異の検出は、被験サンプル由来のＤＮＡ断片中の正常な対立遺伝子および変異体対立遺伝子を特異的に認識する配列に対するハイブリダイゼーションを含んでいる。典型的には、該断片は、例えばポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用することにより増幅され、また蛍光分子で標識される。レーザを使用してチップ上で結合および標識された断片を検出でき、その正常な対立遺伝子についてホモ接合である個体を、ヘテロ接合の個体（常染色体の優勢な条件の場合はこれら個体をキャリアと称する）または変異体対立遺伝子についてホモ接合である個体から特異的に識別することができる。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、増幅反応および／または伸長反応は、マイクロアレイまたはビーズ自身の上で行われる。ディファレンシャルハイブリダイゼーションに基づく方法については、遺伝子タイピングのためのハイブリダイゼーションデータを解析するための多くの方法が存在する：ハイブリダイゼーションレベルにおける増大：正常体対立遺伝子および変異体対立遺伝子に対して相補的なプローブのハイブリダイゼーションレベルが比較される。ハイブリダイゼーションレベルの減少：対照サンプルと被験サンプルの間の配列における相違は、全体的に相補的なオリゴヌクレオチドの参照配列とのハイブリダイゼーションレベルにおける減少によって同定することができる。変異体ホモ接合個体においては約１００％に近いロスが生じるのに対して、ヘテロ接合体では約５０％のロスが生じるに過ぎない。
【０１４１】
両方の鎖の長さが「ｎ」ヌクレオチド（「オリゴヌクレオチド」）の配列の全ての塩基を調べるためのマイクロアレイにおいては、当該ヌクレオチドにおけるものを除く全ての配列において以前のオリゴヌクレオチドと重なる、最小限「２ｎ」のオリゴヌクレオチドが必要である。典型的には、オリゴヌクレオチドのサイズは約２５ヌクレオチドである。しかしながら、該オリゴヌクレオチドは、当業者に理解されるように、適切な如何なる長さであってもよいと思われる。
【０１４２】
配列を再構築するために使用されるオリゴヌクレオチドの増大した数は、ハイブリダイゼーションレベルの変動に由来するエラーを低減する。しかし、配列における正確な変化はこの方法では同定できない；幾つかの実施形態において、この方法は、変異体を同定するために配列決定と組み合わされる。増幅または伸長がマイクロアレイまたはビーズ上で行われる場合、例えば次の三つの方法が提示される：微小シーケンシング戦略においては、変異特異的プライマーがスライド上に固定され、蛍光ジデオキシヌクレオチドを用いた伸長反応の後に、当該マイクロアレイの画像がスキャナーで補足される。プライマー伸長戦略においては、二つのオリゴヌクレオチドが、それぞれ野生型および変異型の配列の検出のために設計される。その後、一つの蛍光標識されたヌクレオチドおよび残りの非標識ヌクレオチドを用いて、伸長反応が実施される。何れの場合も、出発材料はＲＮＡサンプルまたはＰＣＲにより増幅されたＤＮＡ産物であることができる。タグアレイ戦略では、伸長反応は、決定された５１配列または「タグ」を有する特異的プライマーを用いて溶液中で行われる。これら配列または「タグ」に対して相補的なオリゴヌクレオチドと共にマイクロアレイを使用することは、得られた伸長生成物の捕捉を可能にする。この例には、高密度マイクロアレイの「フレックス−フレックス（"Flex-flex"）」（アフィメトリックス社）が含まれる。イルミナ１Ｍドウ・ビーズチップアレイ（Illumina 1M Dou BeadChip array） 
(http://www.illumina.com/products/human1m_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn)においては、ＳＮＰ遺伝子型は、製造業者の標準クラスター設定を用いて蛍光強度から生成される。
【０１４３】
本発明の幾つかの側面においては、表１〜３または表１６からのＳＮＰを含む予測モデルが、ＧＡに対する応答性を予測するために使用される。
【０１４４】
本発明の幾つかの側面において、予測モデルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４以上のＳＮＰを含んでいる。
【０１４５】
本発明の幾つかの側面において、予測モデルは ４、６、１０、１１、１２、１３  または１４のＳＮＰを含んでいる。
【０１４６】
本発明の幾つかの側面において、予測モデルは、該モデルを構成する特異的な一組のＳＮＰを含んでいる。
【０１４７】
本発明のモデルを構成する幾つかの特異的なＳＮＰの組は、表５，８および１７に提示されている。
【０１４８】
本発明の幾つかの側面において、予測モデル（または「モデル」）は、特定のモデルに含まれるＳＮＰでの患者の遺伝子型に基づいて、患者の応答可能性ｐ（応答性）を計算するために使用される。
【０１４９】
本発明の幾つかの側面において、特定の閾値を超えるｐ（応答性）をもつ患者は、ＧＡに対する応答者であると予測されるのに対して、同予測閾値未満のｐ（応答性）を持った患者は、ＧＡに対する非応答者と予測される。
【０１５０】
本発明の他の側面において、第一の予測閾値（例えば０．８）を超えるｐ（応答性）を持った患者は、ＧＡに対する応答者と予測されるのに対して、第一の予測閾値よりも低い第二の予測閾値（例えば０．２）未満のｐ（応答性）を持った患者は、ＧＡに対する非応答者であると予測される。
【０１５１】
本発明の幾つかの側面において、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または０．９を超えるｐ（応答性）をもつ患者は、応答者であると予測される。
【０１５２】
本発明の幾つかの側面において、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８または０．９未満のｐ（応答性）を持つ患者は、非応答者であると予測される。
【０１５３】
本発明の一定の側面において、前記予測閾値は０．５であり、その結果として０．５を超える応答可能性ｐ（応答性）を持った患者はＧＡ治療に対する応答者であると予測され、０．５未満の（応答性）を持った患者はＧＡ治療に対する非応答者であると予測される。
【０１５４】
本発明のもう一つの側面では、前記予測閾値が０．８であり、その結果として、０．８を超える応答可能性ｐ（応答性）を持った患者はが治療に対する応答者であると予測され、０．８未満のｐ（応答性）を持つ患者はＧＡ治療に対する非応答者であると予測される。
【０１５５】
本発明の幾つかの側面では、患者をＧＡで治療すべきかどうかを決定するために、前記ｐ（応答性）が、予め定められた閾値または複数の閾値と比較される。
【０１５６】
本発明の一定の側面において、このような比較は、患者および／または介護者によって行われ、介護者にはヘルスケア提供者および家族構成員が含まれるがこれらに限定されない。或いは、医療もしくは科学の事業体によって行われ、これには病院、医学的研究所またはラボが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
本発明の他の側面においては、特定の／予め定められた一つまたは複数の予測閾値を参照することなく、患者をＧＡで治療すべきかどうかを決定するために、ｐ（応答者）は患者および／または介護者によって使用され、介護者にはヘルスケア提供者および家族構成員が含まれるがこれらに限定されない。或いは、医療もしくは科学の事業体によって行われ、これには病院、医学的研究所またはラボが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明の幾つかの側面において、前記ｐ（応答性）の計算にはキットを使用することが含まれる。
【０１５９】
本発明の幾つかの側面において、前記キットの使用には、患者の遺伝子タイピングが含まれる。
【０１６０】
本発明の幾つかの側面において、前記キットの使用には、患者のｐ（応答性）を計算することが含まれる。
【０１６１】
本発明の幾つかの側面において、前記キットの使用には、前記患者が遺伝子的に予測されるときに、ユーザ患者のｐ（応答性）を計算することが含まれる。
【０１６２】
本発明の一定の側面において、前記キットの使用には、前記患者がＧＡに対する応答者または非応答者であるかが遺伝子的に予測されるかどうかを、ユーザに指示することが含まれる。
【０１６３】
本発明の幾つかの側面において、臨床的変数の測定には、遺伝子的変数と共にＧＡに対する応答を予測する予測モデルの一部が含まれる。臨床的変数の幾つかの非限定的な例は、患者の年齢（年）、患者の性別、臨床的徴候およびＭＲＩパラメータである。「臨床的徴候」にはＥＤＳＳスコアおよび再発率が含まれるが、これらに限定されない。「ＭＲＩパラメータ」には、Ｔ１増強病巣および／またはＴ２増強病巣が含まれるが、これらに限定されない。本発明の一定の側面において、考慮に入れられる臨床的変数は、患者にとって適切な治療に関する決定の時点で測定されるもの、または臨床医、研究者または当該決定に関与する他の専門家にとって合理的と思える時点で測定されるものである。
【０１６４】
ＧＡに対する応答者または非応答者としての患者の同定は、表１〜３または表１６からの少なくとも一つのＳＮＰ、表１〜３、表５、表８、表１６または表１７からの一組のＳＮＰ、または表１〜３、表５、表８、表１６または表１７からのＳＮＰの組み合わせもしくは一組のＳＮＰの存在は、上記で述べた１以上の臨床的変数と共に、ＧＡに対する応答者を予測するために使用してよい。
【０１６５】
また、キットおよびそれを使用するための指示書もまた、本発明の範囲内である。
【０１６６】
本発明の幾つかの実施形態において、前記キットは診断キットである。
【０１６７】
本発明の幾つかの実施形態において、前記キットはＰＣＲ増幅キットである。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、本発明に関連するキットは、患者サンプル内で１以上のＳＮＰを同定するためのキットである。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、キットは、特定の遺伝子座を増幅するためのプライマーを含んでよい。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、キットは、特定のＳＮＰにハイブリダイズするためのプローブを含んでよい。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、本発明に関連したキットは、本発明のＳＮＰを含むＤＮＡ切片を増幅するように設計された少なくとも一対のＰＣＲプライマーを含んでいる。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、本発明に関連したキットは、本発明のモデルを構成するＳＮＰの特定の組を増幅するように設計された、一組のＰＣＲプライマー対を含んでいる。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、本発明に関連したキットは、本発明のＳＮＰに特異的な少なくとも一つのプローブを含んでいる。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、本発明に関連したキットは、本発明のモデルを構成する特定組のＳＮＰに対して特異的な一組のプローブを含んでいる。
【０１７５】
本発明のキットは、限定するものではないが、制限断片長多形（ＲＦＬＰ）解析、マイクロアレイ（平面マイクロアレイまたはビーズアレイが含まれるが、これらに限定されない）、シーケンシング、一本鎖コンホメーション多形解析（ＳＳＣＰ）、ミスマッチの化学的開裂（ＣＣＭ）、変性高速液体クロマトグラフィー（ＤＨＰＬＣ）、ＰＣＲ増幅、および当該ＳＮＰを含むＤＮＡ領域のシーケンシングを含む検定の各々を実施するための試薬を含むことができる。
【０１７６】
本発明の幾つかの側面において、当該キットは、ＴａｑＭａｎオープンアレイ、またはＴａｑＭａｎオープンアレイ検定を実施するための試薬を含んでいる。
【０１７７】
本発明の幾つかの側面において、前記ＴａｑＭａｎオープンアレイは、本発明の遺伝子タイピングのために設計される。本発明の幾つかの側面において、前記ＴａｑＭａｎオープンアレイは、本発明のモデルを構成する特異的なＳＮＰ組を遺伝子タピングするために設計される。
【０１７８】
本発明のキットは、その中に開示されている何れかの生物学的または化学的メカニズムに関与するための、キット内容物の使用説明書を含むことができる。
【０１７９】
キットは、該キットの構成要素を単独で、またはサンプルをスクリーニングもしくは診断すること、および／または患者がＧＡに対する応答者もしくは非応答者として予測されるかどうかを決定することを補助するために、他の方法もしくは組成物と組み合わせて使用するための指示書を含むことができる。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、本発明のキットは、特定のＳＮＰにおける患者の遺伝子型に基づいて、患者のｐ（応答性）値を計算するための指示書を含んでいる。幾つかの実施形態では、該指示書には、一つまたは複数の予測閾値、並びに該計算されたｐ（応答性）値を如何にして前記閾値と比較するかの説明書もしくは推奨が含まれる。
【０１８１】
＜多発性硬化症の形態＞
ＭＳの５つの異なる疾患段階および／またはタイプが存在する：
１）良性の多発性硬化症；
２）再発−寛解性の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）；
３）二次進行性の多発性硬化症（ＳＰＭＳ）；
４）進行性再発性の多発性硬化症（ＰＲＭＳ）；および
５）一次進行性の多発性硬化症（ＰＰＭＳ）。
【０１８２】
良性の多発性硬化症は、１〜２の完全な回復を伴った増悪を特徴とする遡及的な診断であり、能力障害は継続せず、且つ最初の発病後１０〜１５年間は病気の進行がない。しかしながら、良性の多発性硬化症は、他の形態の多発性硬化症へと進行する可能性がある。
【０１８３】
ＲＲＭＳに罹患している患者は、散発性の悪化もしくは再発、並びに周期的な寛解を経験する。軸索喪失の病巣および証拠は、ＲＲＭＳ患者のＭＲＩ上で視認可能であるかもしれず、または視認不能であるかもしれない。
【０１８４】
ＳＰＭＳは、ＲＲＭＳから進化する可能性がある。ＳＰＭＳに罹患した患者は再発、寛解の際の回復程度の減少、寛解の頻度の減少、およびＲＲＭＳ患者よりも顕著な神経学的損傷を有する。脳梁、正中線中央、および脊髄の萎縮についてのマーカーである拡大した脳室が、ＳＰＭＳの患者のＭＲＩ上で視認可能である。
【０１８５】
ＰＰＭＳは、明確な発作または寛解を伴わずに増大する神経学的損傷の定常的な進行を特徴とするものである。ＰＰＭＳの患者のＭＲＩ上では、大脳病巣、拡散性脊髄損傷および軸索喪失の証拠が明らかである。ＰＰＭＳは、寛解を伴わずに増大する神経学的損傷のコースに沿って進行する一方、急性悪化の周期を有する。ＰＲＭＳに罹患した患者のＭＲＩ上では病巣が明らかである（２８）。
【０１８６】
臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）は、視神経炎、脳幹症状、および部分的脊髄炎のようなＭＳに適合した一回の単一症状発作である。二回目の臨床発作を経験するＣＩＳの患者は、一般に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると看做される。ＣＩＳおよびＭＲＩ病巣を持った患者の８０パーセント超がＭＳを発症するに至るのに対して、約２０パーセントは自己制限的プロセスを有する（２９，３０）。ＭＳに合致する一回の臨床的発作を経験するＣＩＳの患者は、臨床的に明確な多発性硬化症の発症に先立って、多発性硬化症に合致する少なくとも一つの病巣を有する可能性がある。
【０１８７】
多発性硬化症は、視神経炎、視野の曇り、複視、不随意の迅速な目の動き、失明、平衡喪失、震顫、運動失調症、眩暈、四肢のぎこちなさ、運動協調性の欠失、１以上の四肢の虚弱、異常な筋肉緊張、筋肉硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、灼熱刺痛、スピーチの遅さ、言語不明瞭、スピーチのリズム変化、嚥下障害、疲労、膀胱トラブル（逼迫尿、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸トラブル（便秘症および腸制御喪失を含む）、性交不能、性欲減退、感覚喪失、熱過敏症、短期記憶の喪失、集中力喪失、または判断力または推理力の喪失を呈する可能性がある。
【０１８８】
＜多発性硬化症の再発形態＞
再発性ＭＳの用語には次のものが含まれる：
１）ＲＲＭＳの患者
２）ＳＰＭＳおよび重畳された再発の患者；および
３）マクドナルドの基準に従って、その後のＭＲＩスキャンで病巣播種を示すＣＩＳの患者。
【０１８９】
ここで使用するとき、多発性硬化症の再発形態には次のものが含まれる：神経学的機能不全の非予測性急性発作（再発）と、不定の回復および臨床的に安定な期間を特徴とする、再発−寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）。
【０１９０】
二次的進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、ここでのＲＲＭＳを有する患者は重畳される再発を伴って、または伴わずに持続的な痴呆（deterioration）を発症する。
【０１９１】
一次的進行−再発性の多発性硬化症または進行―再発性の多発性硬化症（ＰＲＭＳ）、最初から進行性の痴呆を発症する患者が、後で再発を発症し得る珍しい形態。
【０１９２】
＜クルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）＞：
クルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）は、多発性硬化症における能力障害を定量化するための方法である。ＥＤＳＳは、ＭＳをもった人々を下方の括弧内に一団に束ねるために使用される以前の能力障害状態スケールを置き換えたものである。ＥＤＳＳは、八つの機能的システム（ＦＳ）における能力障害を定量化し、神経内科医がこれらの各々に機能システムスコア（ＦＳＳ）を割り当てることを可能にする。この機能的システムは次の通りである：錘体路、小脳、脳幹、感覚、腸および膀胱、視覚＆大脳（www.mult-sclerosis.org/expandeddisabil itystatusscaleによる）。
【０１９３】
＜臨床的再発＞：
ここでは「再発」、「確認される再発」または「臨床的に明確な再発」としても使用される臨床的再発は、１以上の新たな神経学的異常の出現、または１以上の先に観察された神経学的異常の再出現として定義される。
【０１９４】
臨床的状態におけるこの変化は、少なくとも４８時間継続しなければならず、またその直前に比較的安定な、または少なくとも３０日の改善された神経学的状態が先行していなければならない。この基準は、「再発評価」の節で詳述したように、「少なくとも２４時間の症状の持続」（３１）の増悪の臨床的定義とは異なっている。
【０１９５】
一つの事象は、患者の症状が、下記のものと一致する観察された目的の神経学的変化が付随するときにのみ、再発としてカウントされる：
ａ）ＥＤＳＳスコアにおける少なくとも０．５の増大、または７つのＦＳの２以上のスコアにおける１等級の増大（３２）；または
ｂ）以前の評価と比較したときに、一つのＦＳのスコアにおける２等級の増大。
【０１９６】
患者は、発熱または他の医学的異常のような、何らかの急性の代謝変化を経験していてはならない。腸／膀胱の機能または認識機能における変化は、全体的にＥＤＳＳまたはＦＳスコアにおける変化の原因であってはならない。
【０１９７】
ここで用いる「酢酸グラチラマーに対する予測される応答者／遺伝子的に予測される応答者」の語は、ＳＮＰ、一組のＳＮＰまたは本発明のモデルにおける患者の遺伝子型に基づいて酢酸グラチラマーに対する応答者であると予測される、多発性硬化症に罹患した、または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患したヒト患者である。同様に、患者の遺伝子型に基づいて酢酸グラチラマー療法に対する非応答者であると予測される患者は、「酢酸グラチラマーに対する予測される非応答者／遺伝子的に予測される非応答者」と称される。
【０１９８】
ここで使用するとき、「多発性硬化症薬」とは、臨床的に明確なＭＳ、ＣＩＳ、何らかの形態の神経変性的または脱髄性の疾患、または上記で述べた疾患の何れかの症状を治療することを意図した薬物または薬剤である。「多発性硬化症約」には、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤、免疫調節剤、サイトカイン、細胞毒剤、およびステロイドが含まれるがこれらに限定されず、また臨床的に明確なＭＳ、ＣＩＳまたは何れかの形態の神経変性疾患もしくは脱髄性疾患を治療することを意図した承認薬、臨床試験中の薬物、または代替治療が含まれてもよい。「多発性硬化症薬」には、インターフェロンおよびその誘導体（ベタステロン［BETASERON：登録商標］、アボネックス［AVONEX：登録商標］およびレビフ［REBIF：登録商標］を含む）、ミトキサントロン（Mitoxantrone）およびナタリズマブ（Natalizumab）が含まれるが、これらに限定されない。他の自己免疫疾患の治療のために承認された、または臨床試験中の薬剤であるが、ＭＳまたはＣＩＳを治療するためにＭＳまたはＣＩＳ患者において使用される薬剤もまた、多発性硬化症約として定義される。
【０１９９】
ここで使用するとき、「未処置の患者」とは、上記の段落で定義した何れの多発性硬化症薬でも治療されたことのない患者である。
【０２００】
酢酸グラチラマーの投与は、経口、経鼻、肺、非経腸的、静脈内、関節内、経皮、皮内、皮下、局所、筋肉内、直腸、くも膜下腔内、眼内、バッカル、または胃管栄養法であってよい。
【実験の詳細】
【０２０１】
実施例：  ＧＡに対する応答者または非応答者に分類された患者におけるＤＮＡ配列多型の分析
［方法］：
＜被験者＞
再発寛解型多発性硬化症の患者が、テバ社のＦＯＲＴＥ治験において、２０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日のＧＡで治療された
（www.medicalnewstoday.com/articles/48863.php）。薬理遺伝学研究に関するインフォームド・コンセントに署名した各被験者から血液サンプルが抽出され、以下のように分析された。
【０２０２】
後述の２つの定義、「広い定義」および「狭い定義」に基づき、臨床的再発率および１２月の治療後のＭＲＩデータ（Ｔ１およびＴ２増強病巣）を用いて、患者を応答者または非応答者と定義した。第１の分析では、以下で「広い」と定められる定義に基づき、被験者が「応答者」（Ｒ）と「非応答者」（ＮＲ）とに二分された。その後さらなる分析が、先に応答者と分類された一部の患者を除外することで、サンプル数を大幅に減らし、狭い定義を用いて行われた。さらに、第３の分析では、後述の患者の臨床データおよびＭＲＩパラメータに基づいて計算された、ＧＡに対する応答の連続測定を用いた（「連続測定」）。
【０２０３】
＜応答性の定義＞
「広い定義」すなわち「広義の発現型」：広い定義による応答者は、１２月の治療期間において再発のない治療群の患者であり、１２月（１２月の治療の終わり）において、Ｔ１増強病巣およびＴ２増強病巣が新たに観察されない患者と定義された。非応答者は、１２月の治療期間において少なくとも一度再発し、１２月に１を超える新たなＴ２増強病巣を有する患者と定義された。
【０２０４】
「狭い定義」すなわち「狭義の発現型」：狭い定義による応答者は、「広い」定義と同様に、１２月の治療期間において再発のない治療群の患者であり、１２月において、Ｔ１増強病巣およびＴ２増強病巣が新たに観察されない患者と定義された。また、健康回復時にＴ１増強病巣が観察されない患者、および実験中にＴ２病巣の量が著しく（１０００ｍｍ３まで）増加した被験者は、応答者と定義されなかった。非応答者の定義は、「広い」定義と同様である。
【０２０５】
「複合測定」、「複合発現型」、「連続測定」は、臨床およびＭＲＩパラメータ（１２月の治療での再発率ならびに１２月におけるＴ１およびＴ２増強病巣）に基づいて計算される。（「応答者／非応答者」の二分法とは対照的に）連続測定であるこの測定は、ＧＡ  Ｒ／ＮＲに関連するＳＮＰを求める定量的ＧＷＡＳで用いられた。
【０２０６】
＜再発評価＞
臨床的再発は、１以上の新しい神経学的異常が発現すること、もしくは過去に観察された１以上の神経学的異常が再発することと定義された。
【０２０７】
臨床的状態の変化は少なくとも４８時間継続し、少なくとも３０日間の比較的安定的な、もしくは改善中の神経学的状態の直後に生じた。該調査で用いた基準は、増悪の臨床的定義、「少なくとも２４時間持続する症状」とは異なっていた（３１）。「調査における」増悪の定義は客観的な神経学的評価に裏付けなければならないため（次段落参照）、神経学的欠損は擬似増悪を除外する程度に長く持続しなくてはならない。
【０２０８】
被験者の症状が、観察される客観的な神経学的変化を伴うときに限り、事象は以下の条件において再発と見なされる。
【０２０９】
ａ）ＥＤＳＳスコアの少なくとも０．５増加、または７つのＦＳ（３２）のうち２つ以上におけるスコアの１段階増加、もしくは
ｂ）過去の評価と比較して、ＦＳのうち１つにおけるスコアの２段階増加
被験者は、発熱など急性の代謝性変化、あるいは他の医学的異常を受けなかった。腸／膀胱機能および認知機能の変化は、完全にＥＤＳＳまたはＦＳスコアの変化によるものというわけではない。
【０２１０】
＜検査担当の神経科医による被験者評価＞
完全な神経学的判定が、−１（スクリーニング）、０（ベースライン）、３、６、９、１２（二重盲検期の終わり）１８、および２４月目（終了／早期中止）に行われた。
【０２１１】
＜治療担当の神経科医による再発判定＞
神経学的変化が確実に再発と看做せるか否かの決定は、検査担当の神経科医により判定された、実際の（変換されていない）ＥＤＳＳ／ＦＳスコアに基づいて、治療担当医によりなされた。
【０２１２】
次回通院時の判定に加え、再発の過程を観察するために、治療医の裁量で追跡通院が行われたが、神経学的判定は検査担当の神経科医によってなされた。
【０２１３】
＜再発評価の手順＞
被験者は、再発を示唆する症状が現れた場合、４８時間以内に治験現場に電話をするよう指示された。
【０２１４】
検査担当の神経科医は、症状出現期が４８時間以下であることを条件として、発症から７日以内に被験者を評価した。治療担当の神経科医／治療医は、再発を示唆する症状が現れた時点で、被験者を評価した。
【０２１５】
予定された通院または予定されていない通院時に再発の兆候が見られた場合、治療担当の神経科医／治療医は、被験者を検査担当の神経科医／検査医に紹介した。
【０２１６】
＜分析＞
ＧＷＡＳ用に選択されたＤＮＡチップは、イルミナ社の１Ｍドウ・ビーズチップ（  Dou BeadChip）であった
（http://www.illumina.com/products/human1m_duo_dna_analysis_beadchip_kits.ilmn）。蛍光強度から製造業者の初期クラスタ設定で（異なるホモ接合体およびヘテロ接合体を含む）ＳＮＰ遺伝子型を生み出した、イルミナ社のＧｅｎｏｍｅ  Ｓｔｕｄｉｏ  ｖ１．０．２ソフトウェアを用いて、各サンプル用に得られた正規化されたビーズ強度データが分析された。品質管理（Quality Control；ＱＣ）は、コール率評価、ならびに（１）コールなし、（２）ＭＡＦ０．０５未満、および（３）遺伝子型決定率０．９未満でのＳＮＰ確認を含んだ。これらの基準を満たさないＳＮＰは、その後の分析から除外された。欠損した遺伝子型決定が１０％を超える個体からのデータも、分析から除外された。さらなる品質管理ステップが行われ、メンデルの法則に則した誤差率（ＰＬＩＮＫ；５６）（ｖｅｒｓｉｏｎ１．０４）に基づく個体および／またはマーカーが除外された。１０％を超えるメンデルの法則に則した誤差率を含むＳＮＰ、および５％を超えるメンデルの法則に則した誤差率を含む家族も除外された。次に、ハーディ・ワインベルグ平衡（ＨＷＥ  −ｐ＜０．００００１）からの著しい逸脱を示すＳＮＰには評価のために印を付け、その後さらなる分析から除外した。
【０２１７】
二分または連続計測を分析するための適切なサブルーチンを用いたＰＬＩＮＫソフトウェア（http://pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/plink/）を利用して、ＧＷＡＳ分析が行われた。なお、結果は多重検定用に修正されなかった。上記３つの分析から、ｐ値が１０−４以下であるＳＮＰは、ＧＡ応答の予測能力を有すると考えられる。二分測定（広い定義および狭い定義）において、応答者の遺伝子型分布が非応答者と著しく異なる場合は、マーカーが選択された。
【０２１８】
＜予測モデル＞
治療に対する応答者（Ｒ）と非応答者（ＮＲ）とを区別する遺伝子型プロファイルを発見するために、狭い定義（例えばｐ値が１０−４以下）を用いて、有意差の生じたＳＮＰに後方段階的ロジスティック回帰手法を用いた。他のモデルは、組み合わせ最適化経験則に基づいて生成された。モデルのプールが生み出されると、選択されたモデルは、赤池の情報量基準（Akaike’s Information Criterion；ＡＩＣ）の低値およびモデル内の低数字のＳＮＰに基づいて選ばれた。前のステップで選ばれたモデルは、「一つ抜き」交差確認法により、ＲＯＣ曲線下面積の高値を求めた。
【０２１９】
特定患者の応答確率ｐ（応答性）は、それぞれの特定モデルに示された表および式に従って計算された。
【０２２０】
ＳＮＰはさらにＴａｑＭａｎオープンアレイ検定による遺伝子型であり、ＦＯＲＴＥコホートおよび他コホート内の予測値が評価された。いくつかの予測モデルは、同コホート内で評価された。
【０２２１】
＜結果＞
３つのＲ／ＮＲ発現型を用いたＧＷＡＳにおいて、ＧＡを用いた治療への応答に関して予測値を有する８６のＳＮＰが発見された。
【０２２２】
「方法」の項で説明した通り、上記３つの分析から、ｐ値が１０−４以下であるＳＮＰはＧＡ応答の予測能力を有すると考えられた。
【０２２３】
広い定義に基づいてＧＷＡＳ分析を行った際、ｐ値が１０−４以下である１７のＳＮＰが見つかった。これらのＳＮＰは、表１に示されている。
【０２２４】
狭い定義による応答者および非応答者に基づいて、第２の分析が行われた。この定義を用いたところ、ｐ値が１０−４以下である３１のＳＮＰが見つかった。これらのＳＮＰは、表２に示されている。
【０２２５】
複合発現型を用いた分析を行ったところ、ゲノムワイド（ＧＷ）有意性が、ｐ値が１０−４以下である３８のＳＮＰに見られた。これらのＳＮＰは、表３に示されている。
【表１】
2014530819.tif 000002
【０２２６】
2014530819.tif 000003
【０２２７】
2014530819.tif 000004
【０２２８】
2014530819.tif 000005
【０２２９】
2014530819.tif 000006
【０２３０】
2014530819.tif 000007
【表２】
2014530819.tif 000008
【０２３１】
2014530819.tif 000009
【０２３２】
2014530819.tif 000010
【０２３３】
2014530819.tif 000011
【表３】
2014530819.tif 000012
【０２３４】
2014530819.tif 000013
【０２３５】
2014530819.tif 000014
【０２３６】
2014530819.tif 000015
【０２３７】
2014530819.tif 000016
【０２３８】
表１〜３は、ＧＡへの応答に対する予測値を有すると同定されるＳＮＰ（ＧＷＡＳ有意型ＳＮＰ）に最も近い遺伝子、および「タグ付きＳＮＰ」（ＧＷＡＳ有意型ＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰ）の識別をも含む。ＧＷＡＳ有意型ＳＮＰと連鎖不平衡にあるＳＮＰ、および/または最も近い遺伝子に存在するＳＮＰは、被験者がＧＡに対する応答者もしくは非応答者であるかを予測するのに有用でもある。
【０２３９】
その後、広い定義を用いて発見したＳＮＰのｐ値を、狭い定義の分析から得られた結果と比較した。この比較により、表４に示されるように、両分析において、同じＳＮＰがＧＡへの応答に有意な関連性を有することが確認された。
【表４】
2014530819.tif 000017
【０２４０】
＜ＧＡ治療に対する応答への予測値を有するＳＮＰに基づく予測モデル＞
表２のＳＮＰを用いた予測モデルを、ある遺伝子型とＳＮＰとの一定の組み合わせにより、予測値を改善するために作成した。ここで強調しておきたいのは、この特異的モデルは、ある特異的な段階的後退手続きにより作成され、ゆえに発明のある一定の好ましい形態を詳述するのを目的とし、発明を限定するものではまったくないということである。当業者にとっては、他のＳＮＰのセットおよび一定の臨床的変数を伴うあるＳＮＰの組み合わせが、ＧＡへの応答に対する予測値を実証し得る、当業者にとって周知の方法によって得られることは認識され得るだろう。表１〜３および表１６のＳＮＰから作成された他の予測モデルは、表１７〜３６に示される。
【０２４１】
狭い定義による応答者および非応答者に基づいて分析が行われた。狭い定義に従って、応答者と分類される３３人の患者、および非応答者と分類される４１人の患者からデータが得られた。これらのデータは全３１のＳＮＰの遺伝子型を含む。６つのＳＮＰからなる下記予測モデルに含まれる患者は、ＦＯＲＴＥコホート中の５９９人の患者から選ばれ、５１人が応答者として分類され、６１人が非応答者として分類された。
【０２４２】
段階的後退ロジスティック回帰手順により、下記の６つのＳＮＰのセットを含む予測モデルが導かれた。６つのＳＮＰと予測値は表５に示されている。このモデルは、ＦＭ１とも称される。
【表５】
2014530819.tif 000018
【０２４３】
加えて、ＧＡ治療に対する応答を予測する、予測モデルの有効性を決定するため、感度、特異度、陽性予測値（positive predictive value；ＰＰＶ）および陰性予測値（negative predictive value；ＮＰＶ）を分析した。検査の感度は、正しく識別された臨床的応答者の比率として定義される。一方、検査の特異度は、正しく識別された非応答者の比率を測定する。検査のＰＰＶは、正しく識別された、陽性の検査結果が得られた患者の比率として定義される。一方、検査のＮＰＶは、正しく識別された、陰性の検査結果が得られた患者の比率として定義される。
【０２４４】
表５のロジスティック回帰から得られた予測値を表６に示す。
【表６】
2014530819.tif 000019
【０２４５】
このモデルに基づけば、表５中に示されている特定のＳＮＰのセットを用いて、患者がＧＡに対する応答者であるか否かを判定することができると結論づけられる。
【０２４６】
ある特定の患者の応答可能性が、モデルに従って計算された。関連するＳＮＰにおける患者の遺伝子型決定に続き、６つのＳＮＰの値が以下の表（７ａ〜ｆ）に記載のように数値に再コードされた。
【表７ａ】
2014530819.tif 000020
【表７ｂ】
2014530819.tif 000021
【表７ｃ】
2014530819.tif 000022
【表７ｄ】
2014530819.tif 000023
【表７ｅ】
2014530819.tif 000024
【表７ｆ】
2014530819.tif 000025
【０２４７】
このあと、βＸが以下の式に従って計算された。
【数１】
2014530819.tif 000026
【０２４８】
そして、応答可能性ｐ（応答性）が以下の式を用いて計算された。
【数２】
2014530819.tif 000027
【０２４９】
ｐ（応答性）が０．５より大きい患者は応答者と予測され、０．５より小さい患者は非応答者と予測された。モデルを５９９人のＦＯＲＴＥ患者の完全コホートに対して遡及的に適用したところ、遺伝的に応答者と予測された患者の年再発率（annualized relapse rate；ＡＲＲ）が、対全患者比６２％の減少を見せ、対非応答者比で７６％もの減少を見せた（ｐ＜．０００１）。モデルを７９人の患者の第２独立コホートに遡及的に適用したところ、モデルは遺伝的に応答者および非応答者と予測された部分母集団を同定し、それぞれ（応答者においては）比較的低い、および（非応答者においては）比較的高い再発率が見られた。プラセボ治療の集団においては、特異的なパターンは観察されなかった。このことは、この遺伝子モデルが特異的にＧＡに応答するものであり、ＭＳ疾病の自然過程には応答しないことを示しているようである。
【０２５０】
表５中に示されたモデルの他の２つの変種が、表８に示されるようにさらに作成された。
【表８】
2014530819.tif 000028
【０２５１】
ある特定の患者の応答可能性が、各モデルに従って計算された。関連するＳＮＰにおける患者の遺伝子型決定に続き、ＳＮＰの値が以下の表（９ａ〜ｆ）に記載のように数値に再コードされた。
【表９ａ】
2014530819.tif 000029
【表９ｂ】
2014530819.tif 000030
【表９ｃ】
2014530819.tif 000031
【表９ｄ】
2014530819.tif 000032
【表９ｅ】
2014530819.tif 000033
【表９ｆ】
2014530819.tif 000034
【０２５２】
その後、定義された数値変数のそれぞれの再コード値に、表中の係数を乗じることで、βＸが算出された（表１０はＦＭ１モデル、表１１はＦＭ２モデル）。
【表１０】
2014530819.tif 000035
【表１１】
2014530819.tif 000036
【０２５３】
そして、応答可能性ｐ（応答性）が以下の式を用いて計算された。
【数３】
2014530819.tif 000037
【０２５４】
＜複合／連続基準を用いたＧＷＡＳ＞
コパキソン応答の特定量基準内の各種基準（再発回数、新Ｔ２病巣の数、およびＴ１病巣の数）を考慮した多変量アルゴリズムを用いて、複合基準が作成された。その後、ＮＲ患者からＲを区別すると考えられるＳＮＰを探す目的で、定量的ＧＷＡＳが行われた。上記のように、複合基準を用いた分析により、表３に提示された、ｐ値が１０−４以下である３８のＳＮＰの同定に至った。
【０２５５】
＜経路分析＞
広義および狭義の発現型へのＧＷＡＳ分析によってＳＮＰ経由で同定される遺伝子のリストが作成された。表１２に２つのリストが示される。これら遺伝子に基づき、広いもしくは狭い定義を用いて、著しく富化されたいくつかの標準的経路が同定された。表１２に示された「遺伝子」のリストから始めることで、どの標準的経路が、広義の発現型（表１３）または狭義の発現型（表１４）を用いて、著しく富化されるのかを最初に発見することができた。
【表１２】
2014530819.tif 000038
【表１３】
2014530819.tif 000039
【表１４】
2014530819.tif 000040
【０２５６】
同様の富化手法を用いて、この発見が示唆する多様な経路を生成することができる。この経路は、疾患関連の経路、分子および細胞機能、生理学的システムの発達および機能に関する。表１５（ａおよびｂ）は経路知見のまとめを表す。
【表１５ａ】
2014530819.tif 000041
【表１５ｂ】
2014530819.tif 000042
【０２５７】
例として、図１および２はインジェニュイティ・システムズ社の経路分析ソフトウェアを用いて作成され、表１５で報告された幾つかの富化された経路からの一組の遺伝子が、どのように細胞レイアウトの設計図の中に配置され得るのかを、プロキシＳＮＰによるコパキソンへの反応に間接的に関連する遺伝子が如何にして働くかという、可能性のある機能的仮説を示唆するために示す。
【０２５８】
図１は広義の発現型発見に関しており、炎症反応、細胞間信号伝達・相互作用、および血液学的系統の発展と機能に関連する遺伝子を提示する（ＡＩＭ２、ＡＮＸＡ１１、ＡＳＮＳ、ＣＡＫ、ＣＹＢ５６１、ＣＹＰ２４Ａ１、ＤＤＲ２、ＤＮＡＪＢ４、ＤＮＡＪＢ６、ＤＮＡＪＢ７、ＤＮＡＪＣ１３、ＥＯＭＥＳ、ＥＳＭ１、ＧＤＰマンノース４，６−デヒドラターゼ、ＧＬＳ、ＧＭＤＳ、ＧＰＮＭＢ、Ｈ６ＰＤ、ＨＬＡクラスＩ、ＨＬＡ−ＤＭＡ、ＨＮＦ４Ａ、Ｈｓｐ７０、ＩＦＩ３０、ＩＦＮＧ、ＩＧＨ−２、ＩＬ１７ＲＢ、ＬＹ６Ａ、ＭＥＦＶ、ＭＲＣ１、ＮＤＲＧ４、ＰＴＥＮ、ＲＯＢＯ３、ＳＭＴＮ、ＴＡＣ１、ＴＡＣ４、ＴＧＦＢ１、ＴＴＣ２８、ＴＹＭＰ、ＺＦＰＭ１）。
【０２５９】
図２は狭義の発現型知見に関しており、細胞死、細胞間信号伝達・相互作用、狭義の発現型でのＧＷＡＳから結果として生じる重要なＳＮＰにより再び識別されたもう一組の遺伝子を経た細胞発生に関連する経路を提示する（ＡＬＯＸ５ＡＰ、ＡＳＮＳ、Ｂ４ＧＡＬＮＴ１、ＢＢＸ、ＢＣＫＤＨＢ、ベータ・エストラジオール、ＣＣＲＮ４Ｌ、ＣＤ２７６、ＣＥＰ５５、ＣＹＰ２４Ａ１、ＣＹＰ２６Ｃ、ＣＹＰ２６Ｃ１、ＤＥＫ、ＤＮＡＪＣ１３、ＧＣＡＴ、ＧＭＤＳ、ＧＲＩＫ４、ＨＣＧ１７８７５１９、ＨＣＲＴＲ１、ＨＲＡＳ、Ｈｓｐ９０、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ４、ＬＡＤ１、ＮＦＲＫＢ、ＮＰＹ、ＮＵＤＴ１、ＰＧＬＹＲＰ１、ＰＴＥＮ、ＳＬＣ１４Ａ１、ＳＰＲＲ２Ｂ、ＳＰＲＲ２Ｇ（ＥＧ：６７０６を含む）、ＴＡＣ１、ＴＡＣＲ３、ＴＣＲＢ−Ｖ８．３、ＴＮＦ、ＺＮＦ２６７）。
【０２６０】
インジェニュイティ・システムズ社の経路分析ソフトウェア（Ingenuity Systems Pathway Analysis software）を用いて、さらに分析が繰り返され、修正した経路分析が作成された。
【０２６１】
図３は狭義の発現型所見に関しており、細胞周期、ＤＮＡ複製・組み換え・修復、細胞の成長及び増殖に関連する別の一組の遺伝子を経た結合組織疾患、代謝性疾患、脂質代謝に関連する経路を提示する。この２つのネットワークは互いに機能的に連関し、ＴＮＦαおよびＣＥＢＰＢによって組織化された単一の大きな遺伝子調節ネットワークをともに作る。第３の独立した経路は、ＧＲＩＫ４（グルタミン酸作動性伝達）に関連している。
【０２６２】
＜Ｒ／ＮＲの広義、狭義、複合の定義を用いた予測＞
確認調査では、表１〜３からの８１のＧＷＡＳ有意型ＳＮＰ、およびこれらのＳＮＰとの連鎖不平衡にあるＳＮＰ（「タグ付きＳＮＰ」）を検査した。ＳＮＰはＴａｑＭａｎオープンアレイ検定による遺伝子型であり、ＦＯＲＴＥコホートにおける予測値が評価された。表１６は、狭い定義による応答／非応答予測に対する遺伝子型データの解釈を示唆する。広義および狭義の発現型に由来するＳＮＰおよびタグ付きＳＮＰについては、ＰＰＶ、ＮＰＶ、特異度および感度の値が与えられる。複合発現型に由来するＳＮＰおよびタグ付きＳＮＰについては、Ｒスクエアが与えられる。（ＣＯＲＡＬ調査からの）無治療患者において検査された時、ＦＯＲＴＥ調査における反応に高く関連付けられると認められたＳＮＰのいずれもが、反応に関連付けられるとは認められない。表１６ａは広義の発現型についてのデータを示し、表１６ｂは狭義および複合の発現型についてのデータを示す。
【表１６ａ】
2014530819.tif 000043
【０２６３】
2014530819.tif 000044
【０２６４】
2014530819.tif 000045
【０２６５】
2014530819.tif 000046
【０２６６】
2014530819.tif 000047
【０２６７】
2014530819.tif 000048
【０２６８】
2014530819.tif 000049
【０２６９】
2014530819.tif 000050
【０２７０】
2014530819.tif 000051
【表１６ｂ】
2014530819.tif 000052
【０２７１】
2014530819.tif 000053
【０２７２】
2014530819.tif 000054
【０２７３】
2014530819.tif 000055
【０２７４】
2014530819.tif 000056
【０２７５】
2014530819.tif 000057
【０２７６】
2014530819.tif 000058
【０２７７】
2014530819.tif 000059
【０２７８】
2014530819.tif 000060
【０２７９】
＜ＧＷＡＳ有意型ＳＮＰおよびタグ付きＳＮＰを用いた予測モデル＞
追加的なモデルが、表１６に記載された２０１のＳＮＰの中から選ばれた低いＰ値を有する３０のＳＮＰに基づいて定められた。その選ばれた３０のＳＮＰとは、rs947603、rs1007328、rs1573706、rs2177073、rs2487896、rs2511064、rs2521644、rs3135391、rs4148871、rs4343256、rs4344916、rs4369324、rs4445746、rs6097801、rs9508834、rs9944913、rs10853605、rs10931091、rs10950359、rs10988087、rs11599624、rs11617134、rs12256889、rs12639443、rs13042992、rs13238613、rs17087180、rs17575455、rs17771939およびrs17807327であった。
【０２８０】
モデル対象のプールは、組み合わせ最適化経験則に基づいて生成された。選択されたモデルは、赤池情報量基準（ＡＩＣ）の低値および低数字のＳＮＰに基づいて選ばれた。前のステップで選ばれたモデルは、「一つ抜き（Leave one out）」交差確認法により、ＲＯＣ曲線下面積の高値を求めた。
【表１７】
2014530819.tif 000061
【０２８１】
ある特定の患者の応答確率は、各モデルに応じて計算された。関連したＳＮＰでの患者の遺伝子型決定に続いて、ＳＮＰの値は、以下の表（１８ａ〜ｓ）に記載されるように、数値に再コード化された。
【表１８ａ】
2014530819.tif 000062
【表１８ｂ】
2014530819.tif 000063
【表１８ｃ】
2014530819.tif 000064
【表１８ｄ】
2014530819.tif 000065
【表１８ｅ】
2014530819.tif 000066
【表１８ｆ】
2014530819.tif 000067
【表１８ｇ】
2014530819.tif 000068
【表１８ｈ】
2014530819.tif 000069
【表１８ｉ】
2014530819.tif 000070
【表１８ｊ】
2014530819.tif 000071
【表１８ｋ】
2014530819.tif 000072
【表１８ｌ】
2014530819.tif 000073
【表１８ｍ】
2014530819.tif 000074
【表１８ｎ】
2014530819.tif 000075
【表１８ｏ】
2014530819.tif 000076
【表１８ｐ】
2014530819.tif 000077
【表１８ｑ】
2014530819.tif 000078
【表１８ｒ】
2014530819.tif 000079
【表１８ｓ】
2014530819.tif 000080
【０２８２】
次のＳＮＰのそれぞれについて、以下の表（１９ａ〜ｈ）に記載されるように、２つの新たな数値変数が定義される。
【表１９ａ】
2014530819.tif 000081
【表１９ｂ】
2014530819.tif 000082
【表１９ｃ】
2014530819.tif 000083
【表１９ｄ】
2014530819.tif 000084
【表１９ｅ】
2014530819.tif 000085
【表１９ｆ】
2014530819.tif 000086
【表１９ｇ】
2014530819.tif 000087
【表１９ｈ】
2014530819.tif 000088
【０２８３】
βＸは、定義された数値変数のそれぞれの再コード化された値に表中の係数を乗じることにより計算された（各表はモデルを定義する）。
【表２０】
2014530819.tif 000089
【表２１】
2014530819.tif 000090
【表２２】
2014530819.tif 000091
【表２３】
2014530819.tif 000092
【表２４】
2014530819.tif 000093
【表２５】
2014530819.tif 000094
【表２６】
2014530819.tif 000095
【表２７】
2014530819.tif 000096
【表２８】
2014530819.tif 000097
【表２９】
2014530819.tif 000098
【表３０】
2014530819.tif 000099
【表３１】
2014530819.tif 000100
【表３２】
2014530819.tif 000101
【表３３】
2014530819.tif 000102
【表３４】
2014530819.tif 000103
【表３５】
2014530819.tif 000104
【表３６】
2014530819.tif 000105
【０２８４】
応答確率は、数式を用いて計算された。
【数４】
2014530819.tif 000106
【０２８５】
次の４つのＳＮＰ、rs4344916、rs12639443、rs17087180およびrs17771939が全てのモデルの共通であることが認められた。２つの追加のＳＮＰ、rs9508834およびrs17807327は、上記４つのＳＮＰを含む少なくとも２５／３０のモデルに共通であった。それゆえ、rs4344916、rs12639443、rs17087180およびrs17771939を具備するＳＮＰのセットが、ＧＡへの反応を予測するのに効果的であるモデルを構成するように期待されていることを、当業者によって十分理解されるだろう。該モデルは、rs9508834、rs17807327の両方、もしくはほかのＳＮＰを含む、rs4344916、rs12639443、rs17087180およびrs17771939に加えて、ほかのＳＮＰを含んでよい。
【０２８６】
該モデルは、異なる予測閾値を用いて５９９のＦＯＲＴＥ患者の完全なコホートに遡及的に適用された。遺伝的に予測された非応答者患者（ＮＲ）における平均の年再発率（ＡＲＲ）に比較された遺伝的に予測された応答者患者（Ｒ）のＡＲＲ間の割合、および全調査対象母集団（全体）における平均ＡＲＲに比較された遺伝的に予測された応答者患者（Ｒ）で観察された平均ＡＲＲ間の割合が、各予測閾値または２つの予測閾値に応じて、表３７に示される。表３７ａは、ＦＭ１、ＦＭ２、ＦＭ１ａおよびＧＭ１００３の各モデルのためのデータを示し、表３７ｂは、ＧＭ１００６、ＧＭ１０１１、ＧＭ１０１２およびＧＭ２００４の各モデルのためのデータを示し、表３７ｃは、ＧＭ２０１４、ＧＭ２０２２、ＧＭ２０２７および２０４３の各モデルのためのデータを示し、表３７ｄは、ＧＭ２０６８、ＧＭ２０９０、ＧＭ２０９４およびＧＭ２２７７の各モデルのためのデータを示し、表３７ｅは、ＧＭ２３３８、ＧＭ３１０２、ＧＭ３１５０およびＧＭ３３３２の各モデルのためのデータを示す。
【０２８７】
ＦＯＲＴＥコホートおよびほかの２つのコホート（ヨーロッパ／カナダの調査およびＣＯＲＡＬ）における（表５〜７に示された）ＦＭ１モデルのための０．８の閾値を適用し、ＦＯＲＴＥおよびヨーロッパ／カナダの調査において、応答者として遺伝的に予測されたＧＡ治療患者の平均ＡＲＲが、ＮＲとして予測された患者よりも、それぞれ７６％および８１％低く、また全調査対象母集団よりもそれぞれ６４％および７７％低いことがわかった。それに比べて、応答者として遺伝的に予測された（それぞれヨーロッパ／カナダの調査およびＣＯＲＡＬからの）プラセボ治療患者および無治療患者のいずれかにおける平均ＡＲＲは、非応答者として予測された患者よりも、それぞれ−７％および２６％低く、全調査対象母集団よりも、それぞれ１０％および１１％低かった。ヨーロッパ／カナダの調査での応答者母集団におけるＧＡによるプラセボ治療患者への平均ＡＲＲの減少は７９％であった。
【表３７】
2014530819.tif 000107
【表３７ａ】
2014530819.tif 000108
【０２８８】
2014530819.tif 000109
【０２８９】
2014530819.tif 000110
【０２９０】
2014530819.tif 000111
【０２９１】
2014530819.tif 000112
【０２９２】
2014530819.tif 000113
【表３７ｂ】
2014530819.tif 000114
【０２９３】
2014530819.tif 000115
【０２９４】
2014530819.tif 000116
【０２９５】
2014530819.tif 000117
【０２９６】
2014530819.tif 000118
【０２９７】
2014530819.tif 000119
【表３７ｃ】
2014530819.tif 000120
【０２９８】
2014530819.tif 000121
【０２９９】
2014530819.tif 000122
【０３００】
2014530819.tif 000123
【０３０１】
2014530819.tif 000124
【０３０２】
2014530819.tif 000125
【表３７ｄ】
2014530819.tif 000126
【０３０３】
2014530819.tif 000127
【０３０４】
2014530819.tif 000128
【０３０５】
2014530819.tif 000129
【０３０６】
2014530819.tif 000130
【０３０７】
2014530819.tif 000131
【表３７ｅ】
2014530819.tif 000132
【０３０８】
2014530819.tif 000133
【０３０９】
2014530819.tif 000134
【０３１０】
2014530819.tif 000135
【０３１１】
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【０３１２】
2014530819.tif 000137
【０３１３】
＜考察＞
ＧＷＡＳを用いて、表１〜３または表１６に示された、ＧＡ応答性の予測的能力を持つＳＮＰが発見された。表１〜３または表１６からの、あるＳＮＰのセットに基づいて、ＧＡへの応答性を高精度で予測する予測モデルも作成された。ＧＡへの応答性を予測するために他のモデルを作製することができ、ここでは表１〜３または表１６からの１以上のＳＮＰが使用され、または表１〜３または表１６に示された１以上のＳＮＰと本願に記載された臨床変数あるいは当業者によって企画され得る他のものとの組み合わせが使用される。さらに、患者がＧＡへの応答者であるか、非応答者であるかを予測するために、本願のＳＮＰまたはモデルに基づくキットを使用してもよい。多発性硬化症、または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患した被験者が、表１〜３または表１６からの１以上のＳＮＰ、または表１〜３に示されたＳＮＰの臨床変数との組み合わせで、患者の遺伝子型の決定に基づいて、ＧＡへの応答者であるかを予測することは、多発性硬化症，または多発性硬化症に一致する単回の臨床的発作に罹患した患者のための効果的な治療を計画することを助けるであろう。
【参照文献】
【０３１４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2014530819.tif 000147
2014530819.tif 000148
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