(57)【要約】  式（１）の化合物［式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は明細書内に示される意味を有する］は、４型および５型ホスホジエステラーゼの新規の有効な阻害剤である。
2014519519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2014519519.tif 000085
［式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］
の化合物、または前記化合物の立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（１）の化合物であって、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
請求項１に記載の式（１）の化合物、または前記化合物の立体異性体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（１）の化合物であって、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素である、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
請求項１または２に記載の式（１）の化合物、または前記化合物の立体異性体。
【請求項４】
請求項３に記載の式（１）の化合物であって、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、エトキシである、
Ｒ２は、メトキシである、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素である、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素である、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素である、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである、ここで
Ｒ８は、メトキシまたはフッ素である、且つ
Ｒ９は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にメチレンジオキシ基を形成する、
請求項３に記載の式（１）の化合物、または前記化合物の立体異性体。
【請求項５】
請求項４に記載の式（１）の化合物であって、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、エトキシである、
Ｒ２は、メトキシである、
Ｒ３は、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
Ｒ５は、メトキシまたはフッ素である、且つ、
Ｒ６は、メトキシまたはフッ素である、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである、ここで
Ｒ８は、メトキシまたはフッ素である、且つ
Ｒ９は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にメチレンジオキシ基を形成する、
請求項４に記載の式（１）の化合物、または前記化合物の立体異性体。
【請求項６】
請求項５に記載の式（１）の化合物であって、３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、および１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンからなる群から選択される、請求項５に記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
式（３）または（４）：
【化２】
2014519519.tif 000086
［式中、
Ｒ３およびＲ７は請求項１〜５のいずれかにおいて定義された意味を有する］
の化合物、および式（３）の化合物の塩。
【請求項８】
疾患の治療または予防において使用するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物の少なくとも１つまたはそれらの立体異性体を、少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物の少なくとも１つまたはそれらの立体異性体、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤、および
少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤
を含む、固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツ。
【請求項１１】
４型ホスホジエステラーゼおよび５型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物の製造における請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはそれらの立体異性体の使用。
【請求項１２】
急性または慢性の気道疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造における請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはそれらの立体異性体の使用。
【請求項１３】
急性または慢性の気道疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症に関連するＣＯＰＤからなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
急性または慢性の気道疾患の治療または予防において使用するための、請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物またはそれらの立体異性体。
【請求項１５】
急性または慢性の気道疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺高血圧症に関連するＣＯＰＤからなる群から選択される、請求項１４に記載の式（１）の化合物またはそれらの立体異性体。
【請求項１６】
４型ホスホジエステラーゼおよび５型ホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患の治療または予防方法であって、治療に有効な量の請求項１から６までのいずれか１項に記載の式（１）の化合物または該化合物の立体異性体を、必要とする患者に投与することを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、製薬産業において医薬組成物の製造のために使用される新規３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物に関する。
【０００２】
背景技術
国際特許出願ＷＯ２００６０２７３４５号において、３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物は、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬として記載されている。国際特許出願ＷＯ２０１１０７３２３１号も、４型および５型ホスホジエステラーゼ阻害薬である３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物を記載している。
【０００３】
発明の概要
以下でより詳細に説明される３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物が、意外且つ特に有利な特性を有することが、この度、判明した。
【０００４】
本発明は、以下の式（１）の化合物、または該化合物の立体異性体に関する：
【化１】
2014519519.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４によって置換されたフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］。
【０００５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルである。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基である。例は、エチルおよびメチルである。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を含有する基である。この文脈において言及できる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシである。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜２個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基を含有する基である。例は、エトキシおよびメトキシである。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−］、およびエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］基を意味する。
【００１０】
全部または大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、および特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、その中で、ジフルオロメトキシ基が好ましい。この文脈における「大部分が」とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子によって置換されていることを意味する。
【００１１】
全部または大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシは、例えば、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ基であり、その中で、ジフルオロメトキシ基が好ましい。この文脈における「大部分が」とは、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子によって置換されていることを意味する。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシを表し、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシが好ましく、前記は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシまたはシクロペンチルオキシを表す。
【００１３】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシまたはシクロヘプチルメトキシを表し、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシが好ましく、前記は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシまたはシクロペンチルメトキシを表す。
【００１４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、フッ素、塩素または臭素が好ましく、且つ、フッ素および塩素がより好ましい。
【００１５】
フェニル環Ｒ３の置換基Ｒ４は、２位、３位、または４位においてフェニル環に、好ましくは３位または４位においてフェニル環に結合できることが理解される。さらに、フェニル環Ｒ３の置換基Ｒ４およびＲ５は、２位および３位において、２位および４位において、２位および５位において、２位および６位において、３位および４位において、３位および５位において、および３位および６位においてフェニル環に結合できることが理解される。好ましくは、置換基Ｒ４およびＲ５は、３位および４位においてフェニル環に結合できる。フェニル環Ｒ３が、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６によって置換される場合、それらの置換基は、２位、３位および４位において、２位、３位および５位において、２位、３位および６位において、２位、４位および５位において、２位、４位および６位において、２位、５位および６位において、３位、４位および５位において、３位、４位および６位において、３位、５位および６において、および４位、５位および６位においてフェニル環に結合できる。好ましくは、置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、３位、４位および５位において、２位、３位および４位において、または２位、４位および５位においてフェニル環に結合できる。
【００１６】
Ｒ４およびＲ５によって置換された、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換された例示的なフェニル環Ｒ３であって、挙げられるものは、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル、２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニルまたは２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【００１７】
フェニル環Ｒ７の置換基Ｒ８は、２位、３位、または４位においてフェニル環に結合でき、好ましくは、Ｒ８は２位または４位においてフェニル環に結合できることがさらに理解される。さらに、フェニル環Ｒ７がＲ８およびＲ９によって置換される場合、それらの置換基は、２位および３位において、２位および４位において、２位および５位において、２位および６位において、３位および４位において、３位および５位において、および３位および６位においてフェニル環に結合できる。好ましくは、Ｒ８およびＲ９は、２位および４位において、または２位および５位においてフェニル環に結合でき、より好ましくはＲ８およびＲ９は２位および４位においてフェニル環に結合できる。Ｒ８およびＲ９がＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する場合、この基は２、３位において、または３、４位において、好ましくは３、４位においてフェニル環に結合できる。
【００１８】
Ｒ８によって置換された、またはＲ８およびＲ９によって置換された例示的なフェニル環Ｒ７であって、挙げられるものは、２−フルオロ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニルまたは３，４−メチレンジオキシ−フェニルである。
【００１９】
「または該化合物の立体異性体」という句の一部としての「立体異性体」とは、式（１）の化合物において、ＡがＳ（Ｏ）を表す場合に、２つの立体異性体が存在し、且つ、その２つの立体異性体の両方が本発明の範囲（それぞれ、特定の請求項の範囲内）に含まれることを意味する。４ａ位および１０ｂ位における立体中心での式（１）の化合物の絶対配置は固定されており、且つ、４ａ位におけるＲおよび１０ｂ位におけるＲである。
【００２０】
好ましい実施態様において、本発明は、式（１）において以下のとおりである化合物、または該化合物の立体異性体に関する：
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］。
【００２１】
他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）において以下のとおりである化合物、または該化合物の立体異性体に関する：
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、または大部分もしくは全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである、
または、
Ｒ１とＲ２とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンである、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素であり、且つ
Ｒ９は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］。
【００２２】
さらに他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）において以下のとおりである化合物、または該化合物の立体異性体に関する：
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、エトキシである、
Ｒ２は、メトキシである、
Ｒ３は、非置換のフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素である、
Ｒ５は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素である、且つ、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素であり、好ましくはフッ素または塩素である、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである、ここで
Ｒ８は、メトキシまたはフッ素である、且つ
Ｒ９は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にメチレンジオキシ基を形成する］。
【００２３】
さらに他の好ましい実施態様において、本発明は、式（１）において以下のとおりである化合物、または該化合物の立体異性体に関する：
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2である、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）であり、且つ、メタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されている、
Ｒ１は、エトキシである、
Ｒ２は、メトキシである、
Ｒ３は、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルであり、ここで
Ｒ４は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
Ｒ５は、メトキシまたはフッ素である、且つ、
Ｒ６は、メトキシまたはフッ素である、
Ｒ７は、非置換のフェニル、Ｒ８によって置換されたフェニル、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである、ここで
Ｒ８は、メトキシまたはフッ素である、且つ
Ｒ９は、メチル、メトキシまたはフッ素である、
または、
Ｒ８とＲ９とが、一緒にメチレンジオキシ基を形成する］。
【００２４】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、且つ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ７が上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００２５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、且つ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３が非置換のフェニルである、式（１）の化合物に関する。
【００２６】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、且つ、Ｒ３並びにＲ７が非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物に関する。
【００２７】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が非置換のフェニルであり、且つＲ７がＲ８によって置換された、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここでＲ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。この場合において、Ｒ７がＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルなら、Ｒ８は好ましくはＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、より好ましくはメトキシを表し、且つ、Ｒ９は好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素を表す。Ｒ８およびＲ９は、好ましくは２位および４位においてフェニル環に結合されている。
【００２８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３がＲ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００２９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ７は非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物に関する。Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって置換されているならば、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメトキシ、メチルまたはフッ素を表す。より好ましくは、Ｒ４はフッ素を表し、且つＲ５はメトキシまたはメチルのいずれかを表す。さらには、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは３位および４位においてフェニル環に結合されている。Ｒ３が、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されているならば、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメトキシ、メチルまたはフッ素を表す。より好ましくは、置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちのいずれか２つがフッ素を表し、且つ、第三の置換基がメトキシであるか、または置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つがメトキシを表し、且つ第三の置換基がフッ素である。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、３位、４位および５位において、２位、３位および４位において、または２位、４位および５位においてフェニル環に結合されている。
【００３０】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、且つＲ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルを表し、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００３１】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、且つ、Ｒ３が好ましくはＲ４およびＲ５によって置換されており、且つ、Ｒ７がＲ８によって置換されている、式（１）の化合物に関する。Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメトキシまたはフッ素を表し、且つ、Ｒ８はフッ素、塩素、臭素またはＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、好ましくはフッ素またはメトキシを表す。より好ましくは、Ｒ４はフッ素であり、且つＲ５はメトキシである。置換基Ｒ４およびＲ５は、好ましくは３位および４位においてフェニル環に結合されており、且つ、置換基Ｒ８は好ましくは２位または４位においてフェニル環に結合されている。
【００３２】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳであり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３がＲ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されており、且つ、Ｒ７がＲ８およびＲ９によって置換されている、式（１）の化合物に関する。Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって置換されているならば、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメトキシ、メチルまたはフッ素を表す。より好ましくは、置換基Ｒ４またはＲ５の１つがフッ素であり、且つ、他の置換基がメトキシまたはメチル、好ましくはメトキシを表す。Ｒ４およびＲ５は、好ましくは３位および４位においてフェニル環に結合されている。Ｒ３が、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されているならば、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素、好ましくはメトキシ、メチルまたはフッ素を表す。より好ましくは、置換基Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つがフッ素を表し、且つ、第三の置換基がメトキシである。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは２位、３位および４位において、または３位、４位および５位においてフェニル環に結合されている。置換基Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキル、フッ素、塩素または臭素を表すか、または、Ｒ８とＲ９とが一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する。好ましくは、Ｒ８およびＲ９は互いに独立して、メトキシ、メチルまたはフッ素を表すか、または、好ましくはＲ８とＲ９とが一緒にメチレンジオキシ基を形成する。Ｒ８およびＲ９は、好ましくは２位および４位において、または２位および５位においてフェニル環に結合されている。Ｒ８とＲ９とが一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する場合、相応の結合は、好ましくは、３位および４位においてフェニル環に対して生じる。
【００３３】
なおもさらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、且つ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ７が上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３４】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、且つ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３が非置換のフェニルである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、且つ、Ｒ３並びにＲ７が非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３６】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が非置換のフェニルであり、且つＲ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここでＲ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３７】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３がＲ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ７が非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００３９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、且つＲ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルを表し、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００４０】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が好ましくはＲ４およびＲ５によって置換されており、且つＲ７が、Ｒ８によって置換されており、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ８は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００４１】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されており、且つＲ７が、Ｒ８およびＲ９によって置換されており、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００４２】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、且つ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ７が上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００４３】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３が非置換のフェニルである、式（１）の化合物に関する。
【００４４】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、且つ、Ｒ３並びにＲ７が非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物に関する。
【００４５】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位においてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が非置換のフェニルであり、且つＲ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここでＲ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００４６】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００４７】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位においてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記で定義されたとおりであり、且つ、Ｒ７が非置換のフェニルを表す、式（１）の化合物に関する。
【００４８】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルであり、且つＲ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルを表し、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００４９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が好ましくはＲ４およびＲ５によって置換されており、且つＲ７が、Ｒ８によって置換されており、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ８は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００５０】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位のいずれかにおいてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ１がエトキシであり、Ｒ２がメトキシであり、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されており、且つＲ７が、Ｒ８およびＲ９によって置換されており、ここでＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物に関する。
【００５１】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位においてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルを表し、Ｒ７が非置換のフェニルを表し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００５２】
さらに好ましい実施態様において、本発明は式（１）において、ＡがＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、ＸがＣ（Ｏ）であり且つメタ位またはパラ位においてフェニルに、好ましくはパラ位においてフェニルに結合されており、Ｒ３が、Ｒ４およびＲ５によって、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたいずれかのフェニルを表し、Ｒ７が、Ｒ８によって、またはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルを表すか、またはＲ８とＲ９とが一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基、好ましくはメチレンジオキシ基を形成し、且つ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は上記で定義されたとおりである、式（１）の化合物またはそれらの立体異性体に関する。
【００５３】
式（１）の化合物は、チオフェナントリジン環系の４ａおよび１０ｂ位での立体中心を含む。ＡがＳ（Ｏ）を表す場合、さらなる立体中心が、チオフェナントリジン環系の２位において生じることがある。４ａおよび１０ｂ位での立体中心での絶対配置は固定されており、且つ、４ａ位におけるＲおよび１０ｂ位におけるＲである（「Ｒ」および「Ｓ」は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  ｐｒｅｌｏｇの規則による命名法）。
【００５４】
従って、ＡがＳまたはＳ（Ｏ）2を表す場合、１つだけの立体異性体が存在する。この立体異性体の立体中心４ａおよび１０ｂでの絶対配置は、４ａ位におけるＲおよび１０ｂ位におけるＲである。
【００５５】
ＡがＳ（Ｏ）を表す場合、２つの立体異性体が存在する。立体中心２、４ａおよび１０ｂでの絶対配置は、（２Ｒ、４ａＲ、１０ｂＲ）または（２Ｓ、４ａＲ、１０ｂＲ）であってよい。チオフェナントリジン環系の番号付けを、以下の式１*に示す。
【００５６】
【化２】
2014519519.tif 000004
【００５７】
本発明はさらに、上記の純粋な立体異性体、並びに上記の立体異性体の全ての混合物を割合とは無関係に含む。
【００５８】
本発明による化合物を、反応スキーム１〜６に従って調製できる。
【００５９】
反応スキーム１に示されるとおり、式１の化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上述の意味を有し、且つ、Ｒ７は非置換のフェニルである）を、式２の安息香酸化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２は上記の意味を有する）と、式３の二級アミン（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有し、且つ、Ｒ７は非置換のフェニルを表す）とを、任意の標準的なアミドカップリング法を使用して、例えばカップリング剤、例えばＨＢＴＵ、ＣＯＭＵまたはＨＡＴＵを使用して、または活性化された酸化合物、例えば酸無水物またはエステルを使用して、カップリングすることによって調製できる。適したアミド結合カップリング法のレビューは、例えばＣ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，  Ｖ．  Ｆａｌｑｕｅ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ６１  （２００５），  １０８２７〜１０８５２内で見つけることができる。
【００６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（反応スキーム２：  化合物Ｂ２；  実験の部−例Ｂ２）の調製を、反応スキーム２、並びにこの出願の実験の部に記載する。
【００６１】
第一の段階において、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（６）を、チオホスゲンと、次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、適切な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、０〜５℃、好ましくは０℃で反応させる。得られるｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［２−メトキシカルボニル）−５−フェニル−３−チエニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−実施例Ｂ１；  反応スキーム２：  化合物Ｂ１）を、適切な溶剤、例えばメタノール中で、高められた温度で、好ましくは還流条件下にて、ナトリウムメトキシドで処理して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−例Ｂ２；  反応スキーム２：  化合物Ｂ２）をもたらす。
【００６２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された式４の化合物（前記式中、Ｒ３は上述の意味を有し、且つＲ７は非置換のフェニルである）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−例Ｂ２；  反応スキーム１：  化合物Ｂ２）と、式５の化合物（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有し、且つＬＧは適した脱離基、例えばハライド、好ましくは塩素または臭素、またはメシルまたはトシル基を表す）とを反応させることによって調製できる。該反応を、適切な溶剤、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、且つ、好ましくは８０〜１００℃の範囲の高温、より好ましくは１００℃で行う。式５の化合物は市販されているか、または、当該技術分野で公知の方法によって、またはそれに類似して調製することができる。
【００６３】
反応スキーム１：
【化３】
2014519519.tif 000005
【００６４】
反応スキーム２：
【化４】
2014519519.tif 000006
【００６５】
式３の二級アミン（前記式中、Ｒ３が上記の意味を有し、且つＲ７が非置換のフェニルである）を、相応のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された式４の化合物から、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去するための標準的な条件、例えば、適切な溶剤、例えばジオキサンまたはジクロロメタン中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用して、適宜、カチオン捕捉剤、例えばアニソールまたはチオフェノールの存在下で調製できる。ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基を除去するためのさらなる選択的な反応条件を、例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９内で見つけることができる。
【００６６】
式２の安息香酸化合物の調製を、以下の反応スキーム５に記載する。
【００６７】
式１の化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、且つＲ７は非置換のフェニルである）の調製のための代替的な経路を、反応スキーム３に記載する。
【００６８】
さらには、反応スキーム３に記載された調製経路は、式１の化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有し、且つＲ７はＲ８によって置換されたフェニルまたはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである）の調製のために特に適している。反応スキーム３によれば、式１の化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７が上述の意味を有する）を、式２の安息香酸化合物（前記式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）と、式３の二級アミン（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有し、且つ、Ｒ７は非置換のフェニル、またはＲ８によって置換されたフェニルまたはＲ８およびＲ９によって置換されたいずれかのフェニルである）とを、任意の標準的なアミドカップリング法を使用して、例えばカップリング剤、例えばＣＯＭＵ、ＨＢＴＵおよびＨＡＴＵを使用して、または活性化された酸化合物、例えば酸無水物またはエステルを使用して、カップリングすることによって調製できる。
【００６９】
式３の二級アミン（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有し、且つＲ７は、Ｒ８によって置換されたフェニルまたはＲ８およびＲ９によって置換されたフェニルである）の調製を、式３の二級アミン（Ｒ７は非置換のフェニルを表す）の調製のための上記の方法によって調製できる。
【００７０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護された式４の化合物（前記式中、Ｒ３およびＲ７は上記の意味を有する）を、例えばパラジウム触媒されたカップリング反応を使用することによって調製できる。
【００７１】
式８の化合物（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有する）を、式７のフェニルボロン酸またはフェニルボロン酸エステル（前記式中、Ｒ７は上記の意味を有し、且つ、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであってよいか、または２つのＲ基が一緒にアルキレンブリッジを形成し、随意にさらにメチル基によって置換されている（例えばピナコールエステルを形成する））と、不活性溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサン中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムの水溶液、およびパラジウム触媒、例えばジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムの存在下で、６０℃〜１６０℃の範囲の温度、好ましくは約１５０℃で、且つ、追加的にマイクロ波を照射して反応させる。
【００７２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護された式８の化合物を、反応スキーム１に記載されたとおり、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−例Ｂ５；  反応スキーム３：  化合物Ｂ５）と、式５の化合物（前記式中、Ｒ３は上記の意味を有し、且つＬＧは適した脱離基、例えばハライド、好ましくは塩素または臭素、またはメシルまたはトシル基を表す）とを反応させることによって調製できる。該反応を、適切な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンの存在下で、且つ、好ましくは８０〜１００℃の範囲の高温、より好ましくは１００℃で行う。
【００７３】
反応スキーム３：
【化５】
2014519519.tif 000007
【００７４】
式（４）の化合物を調製するためのさらなる代替的な方法は、反応スキーム３内に明確に示されていない。この代替的な方法も化合物Ｂ５を用いて出発するが、しかし、Ｒ３−ＣＨ2−基およびＲ７基の導入順序が、反応スキーム３と比較して逆になる。この代替的な方法のために適した反応条件は、実験の部において、化合物Ｂ６の調製の説明において記載される。
【００７５】
式（３）および（４）の化合物（反応スキーム３に図示された式）（前記式中、Ｒ３は、非置換のフェニル、またはＲ４によって置換されたフェニル、Ｒ４およびＲ５によって置換されたフェニル、またはＲ４、Ｒ５およびＲ６によって置換されたフェニルのいずれかを表し、且つ、Ｒ７は、Ｒ８によって置換されたフェニル、Ｒ８およびＲ９によって置換されたフェニル、または非置換のフェニルであり、且つ、Ｒ８およびＲ９は上記の意味を有する）は、式（１）による化合物の合成のための重要な中間生成物である。相応のフェニル環への、置換基Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の全ての（好ましい）取り付け、並びに、式（１）の化合物についての上記のそれらの（好ましい）意味は、式（３）および（４）の化合物にも該当することが理解される。従って、本発明の他の態様は、式（３）の化合物およびその塩、および式（４）の化合物、および式（１）の化合物の合成のためのそれらの使用に関する。挙げることができる式（３）および（４）の例は、実験の部に示され、即ち、化合物Ｂ８〜Ｂ４３である：
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ  ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−６−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，��−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）ジオンヒドロクロリド；  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  １−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  １−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］  ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  １−ベンジル−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド；  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド。
【００７６】
式１の化合物のために適した塩は、全ての酸付加塩である。薬学において慣例的に使用される無機および有機の酸を特に挙げることができる。酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸またはトリフルオロ酢酸との、水溶性および水不溶性の酸付加塩であるものが適しており、前記酸は、塩調製物中で、一塩基酸に関係するか多塩基酸に関係するかに依存して、且つ、どの塩が望ましいかに依存して、等モルの定量的な割合で、またはそこから異なって用いられる。
【００７７】
専門家の知識により、本発明の化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶の形態で単離されている場合、様々な量の溶剤を含有できる。従って、式Ｉの化合物の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物、並びに式１の化合物の塩の全ての溶媒化合物および特に全ての水和物が本発明の範疇に含まれる。
【００７８】
反応スキーム４において、化合物Ｂ５の合成が記載される。中間生成物メチル３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（化合物Ｂ３）は、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７  （２００７）  ２５３５−２５３９）内に記載される手順に従って得られ、トリフルオロ酢酸無水物を用いて、メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートをメチル３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートに変換し、次に、ｎ−ブチルリチウムおよび１，２−ジブロモエタンを使用したリチウム化／臭素化シーケンスによって、メチル５−ブロモ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートをもたらし、それを、炭酸カリウムを使用した塩基性条件下で加水分解して、メチル３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（化合物Ｂ３）が得られる。
【００７９】
化合物Ｂ５の合成は、反応スキーム２に既に記載されたものと類似して実施される：
化合物Ｂ３を、チオホスゲンと、次に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、適切な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で、低温で、好ましくは０℃で反応させる。得られるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−例Ｂ４；  反応スキーム４：  化合物Ｂ４）を、適切な溶剤、例えばメタノール中で、高められた温度で、好ましくは還流条件下にて、ナトリウムメトキシドで処理して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験の部−例Ｂ５；  反応スキーム４：  化合物Ｂ５）をもたらす。
【００８０】
反応スキーム５において、式２の酸化合物（前記式中、ＡがＳであり、且つＲ１およびＲ２は上記の意味を有する）の調製が示される。
【００８１】
（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ置換、または非置換の）アリールエタンアミン、例えば好ましくは（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン、または（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを用いた、式１５のテトラヒドロチオピラノン誘導体（前記式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の変換は、当業者に公知の縮合反応についての標準的な手順に従って、好ましくは適した触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、適切な溶剤、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン中の水分離条件下で、高められた温度で、好ましくは使用される溶剤の沸点で行われる。
【００８２】
式１４ａ／１４ｂの得られたイミン／エナミン（前記式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の水素化は、当業者に公知の標準的な方法によって、例えば炭素上の白金触媒の存在下で、適した溶剤、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンを使用して、約１００ｍｂａｒの水素圧力下で、且つ、高められた温度、好ましくは４０〜８０℃で行われる。
【００８３】
反応スキーム４：
【化６】
2014519519.tif 000008
【００８４】
選択的に、式１４ａ／１４ｂの得られたイミン／エナミン（前記式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の水素化は、水素移動試薬、例えばアルカリ金属のホウ化水素、アルカリ金属のシアンホウ化水素、アルカリ金属のトリアセトキシホウ化水素、またはアルカリ金属のアシルオキシホウ化水素の存在下で、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦを溶剤として使用して、好ましくはＲＴで行われる。アルカリ金属のアシルオキシホウ化水素は、例えばＮａＢＨ4および様々なカルボン酸（例えば２−メチルヘキサン酸）から、当業者に公知の方法によって、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３７  （１９９６），  ３９７７〜３９８０内に記載されるように調製される。
【００８５】
反応スキーム５：
【化７】
2014519519.tif 000009
【００８６】
式１３の化合物からの水素化による（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されたまたは非置換の）アリールエチル基の開環は、当業者に公知の標準的な方法によって、好ましくは１〜１．２等量の濃塩酸および炭素上のパラジウム触媒の存在中で、アルコール、例えばメタノールまたはエタノールを溶剤として使用して、約０．１〜１０ｂａｒ、好ましくは０．１〜１ｂａｒの水素圧力下で、高められた温度、好ましくは４０〜６０℃でも行われる。
【００８７】
選択的に、（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは非置換の）アリールエチル基の分離は、希釈されていない（ｎｅａｔ）トリフルオロ酢酸または希釈されていないギ酸を使用した酸性条件下で、高められた温度、好ましくは５０〜１００℃で行われる。
【００８８】
生じる式１２の化合物（前記式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）を、式１１の化合物（前記式中、Ｘは適した脱離基、例えばハライド、好ましくは塩素または臭素である）と反応させる。このベンゾイル化は、例えばアインホルン法、ショッテン−バウマンの変法によって、または、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ  Ｃ，  １９７１，  １８０５〜１８０８内に記載されるとおりに行われる。
【００８９】
式１０の化合物の環化縮合は、当業者に公知のとおり、例えばＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ  （例えばＪ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １９５６，  ４２８０〜４２８２内に記載）またはＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉの変法（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ６０  （２００３），  Ｎｏ．  １２，  ２７０７〜２７１５内に記載）によって、適した縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リン、塩化チオニルまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物および４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、適した不活性溶剤中、例えば塩素化された炭化水素、例えばジクロロメタン中、または環式炭化水素、例えばトルエンまたはキシレン中で、または他の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、好ましくは高められた温度、特に使用される溶剤の沸点で行われる。
【００９０】
最終的に、式９の化合物（前記式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）は、適した塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、適した溶剤、例えば水、水−メタノール、水−ジオキサンまたは水−２−プロパノール中で鹸化されて、式２の相応の酸化合物をもたらす。
【００９１】
反応スキーム６は、式１５のテトラヒドロチオピラノン誘導体（Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の調製を示す。
【００９２】
式１７の３−（３−アルコキシ−４−アルコキシ−フェニル）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジン−４−オンのラセミ混合物の、式１５のテトラヒドロチオピラノンへの変換は、適した溶剤、例えばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、および好ましくは４−メチル−ペンタン−２−オン中で、低温、好ましくは０℃〜２０℃で、適したアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、トリフルオロメチルメタンスルホン酸メチルエステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エチルエステルと反応させることによる、ピペリジン−４−オン環の窒素原子の四級化と共に開始する。第二の反応段階において、四級窒素原子は、硫化水素ナトリウムまたはその水和物の１つ、好ましくは一水和物の存在下で、水、／トルエン、水／ジエチルエーテル、水／ジクロロメタン、または好ましくは水／４−メチルペンタン−２−オン溶剤系中で、還流温度で、Ｎａ2Ｓまたはその水和物の１つ、例えば九水和物との反応を介して、硫黄原子によって置き換えられる。
【００９３】
反応スキーム６：
【化８】
2014519519.tif 000010
【００９４】
国際特許出願ＷＯ２０１１０７３２３１号は、式１５において、
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立してＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ、または大部分または全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシを表すか、
または、Ｒ１とＲ２とが一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、
または好ましくは、Ｒ１およびＲ２が互いに独立してＣ1〜Ｃ2−アルコキシ、または、大部分または全部がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシを表すか、
または、Ｒ１とＲ２とが一緒にＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、
またはより好ましくはＲ１がエトキシであり且つＲ２がメトキシである、
式１５の化合物の調製を記載している。
【００９５】
式１５の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有する）の調製方法は、以下を特徴とする：
（ａ）  式１７の化合物の窒素環原子
【化９】
2014519519.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、且つ、ＲはＣ1〜Ｃ4−アルキル、好ましくはメチルである］
が、アルキル化剤、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルとの反応によって四級化されること、および
（ｂ）  四級化環窒素原子が、硫化水素ナトリウム、または硫化水素ナトリウムの水和物の１つの存在下でのＮａ2ＳまたはＮａ2Ｓの水和物の１つとの反応を介して、硫黄原子によって置き換えられること。
【００９６】
式１５の化合物を調製するための代替的な方法は、国際特許出願ＷＯ２００６０２７３４５号内に記載されている。式１７の化合物を、ＵＳ３８９９４９４号内に記載されるように、またはそれに類似して調製できる。
【００９７】
反応スキーム１からわかるとおり、式２の化合物（前記式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは上記の意味を有する）が、重要な中間生成物である。それらは、式１の化合物に、３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン構造を導入することを可能にする。
【００９８】
これに関連して挙げることができる式２の化合物の例は以下である：  ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；  ４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸または４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸。
【００９９】
出発化合物または中間化合物に多数の反応中心がある場合、１つまたはそれより多くの反応中心を保護基によって一時的にブロックして、所望の反応中心で特に反応を促進させなければならないことがあることは、当業者に公知である。多数の立証された保護基の使用についての詳細な説明は、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，  第三版内、またはＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００内で見つけられる。
【０１００】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去すること、および適した溶剤から得られた残留物を再結晶化すること、またはそれを慣例的な精製方法の１つ、例えば適切な担持材料上でのカラムクロマトグラフィーに供することによって、単離および精製される。
【０１０１】
当業者には理解されるとおり、本発明は、本願内に記載される特定の実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範疇内の全ての変更を含む。
【０１０２】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、より詳細に説明する。調製が明示的に記載されていない本発明によるさらなる化合物も、類似の方法で調製することができる。
【０１０３】
実施例において挙げられる化合物が、本発明の好ましい実施態様である。１つの好ましい実施態様において、本発明は式（１）の化合物に関し、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：  ３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］  ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジ��）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−��−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］−ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、および１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【０１０４】
実施例
以下の省略形が使用される：
ＣＯＭＵ：  （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート；  ＨＢＴＵ：  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；  ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；  Ｂｏｃ：  ｔ−ブトキシカルボニル；  ＡＣＮ：  アセトニトリル；  ＤＩＰ：  ジイソプロピルエーテル；  ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；  ＤＩＰＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン；  ＣＡＮ：  ジアンモニウム硝酸セリウム（ＩＶ）；  ＤＣＭ：  ジクロロメタン；  ＤＭＥ：  １，２−ジメトキシエタン；  ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル；  ＭｅＯＨ：  メタノール；  ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；  ＲＴ：  室温；  ｈ：  時間；  ｍｉｎ：  分；  ｄ：  日；  ｃａｌｃ：  計算値；  （ｖ／ｖ）：  （容積／容積）；  （ｖ／ｖ／ｖ）：  （容積／容積／容積）；  ｗ／ｗ：  質量／質量；  ＥＳＩ：  エレクトロスプレーイオン化；  ＭＳ：  質量分析；  ＨＲＭＳ：  光分解能質量分析；  ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー；  ＨＰＬＣ：  高性能液体クロマトグラフィー；  Ｍ．ｐ．：  融点。
【０１０５】
特段記載されない限り、化合物の精製はフラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、および分取ＨＰＬＣによって実施される。ＨＰＬＣ精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  （７５×３０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ６−Ｐｈｅｎｙｌ  （７５×３０ｍｍ）、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  Ａｘｉａ  （７５×３０ｍｍ）カラム、二成分勾配  （溶剤Ａ：  水、溶剤Ｂ：  アセトニトリル）、流量４０ｍｌ／分、ギ酸およびギ酸アンモニウムからなるバッファまたはバッファ系としてのギ酸、および２４０ｎｍでのＵＶ検出を使用して行われる。
【０１０６】
全ての質量スペクトルは、ＥＳＩ技術を使用して得られる。実施例１〜２１のＨＲＭＳデータは、ＭＨ+として報告される。
【０１０７】
最終生成物
化学名は、ソフトウエアＡＣＤ／ＮＡＭＥ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ＤＬＬ：  ＮＡＭＩＰＬＩＢ．ｄｌｌ；  Ｖｅｒｓｉｏｎ：  １  １．１．０．２２３７９を使用して生成されている。
【０１０８】
１．  ３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２０ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１５２ｍｇ、化合物Ｂ２１）と、ＨＢＴＵ（１２６ｍｇ）との、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、該溶剤を減圧下で除去し、且つ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３、４９／４９／２〜９／８９／２  （ｖ／ｖ／ｖ）］。留分を含有する生成物を混合し、そして溶剤を真空下で除去した。生じる残留物をジエチルエーテルで処理して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１０９】
2014519519.tif 000012
【０１１０】
２．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２００ｍｇ、化合物Ｃ２）と、１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（２５４ｍｇ、化合物Ｂ２１）と、ＣＯＭＵ（２１４ｍｇ）との、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍｌ）を該混合物に添加し、且つ、有機層を分離した。該有機層を、減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３  （ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１１１】
2014519519.tif 000013
【０１１２】
３．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１９３ｍｇ、化合物Ｂ２２）と、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）との、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出：  ＥｔＯＡｃ］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１１３】
2014519519.tif 000014
【０１１４】
４．  １−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１９３ｍｇ、化合物Ｂ２３）と、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）との、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出：  ＥｔＯＡｃ］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１１５】
2014519519.tif 000015
【０１１６】
５．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１９８ｍｇ、化合物Ｂ３４）と、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）との、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出：  ＥｔＯＡｃ］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１１７】
2014519519.tif 000016
【０１１８】
６．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１９４ｍｇ、化合物Ｂ３６）と、ＨＢＴＵ（１８２ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で７５分間撹拌した。溶剤を、減圧下で除去し、そして生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００  （ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９２／８  （ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１１９】
2014519519.tif 000017
【０１２０】
７．  １−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−ベンジル−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１６７ｍｇ、化合物Ｂ３８）と、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）との、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０／９０  （ｖ／ｖ）］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１２１】
2014519519.tif 000018
【０１２２】
８．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７３ｍｇ；  化合物Ｃ４）とＨＡＴＵ（８３ｍｇ）とのＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で４０分間撹拌し、その後、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ２８）を添加した。該反応混合物を１２時間、室温で撹拌した。全ての揮発性材料を真空中で除去し、且つ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１２３】
2014519519.tif 000019
【０１２４】
９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ２９）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７２ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８３ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１２５】
2014519519.tif 000020
【０１２６】
１０．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ３０）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７２ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８３ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１２７】
2014519519.tif 000021
【０１２８】
１１．  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ３１）を、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７１ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８１ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１２９】
2014519519.tif 000022
【０１３０】
１２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ３２）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７６ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８８ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１３１】
2014519519.tif 000023
【０１３２】
１３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ３３）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７６ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８８ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１３３】
2014519519.tif 000024
【０１３４】
１４．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２５ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１４２ｍｇ、化合物Ｂ４１）と、ＨＢＴＵ（１１９ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で７５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜２０／８０〜０／１００（ｖ／ｖ）］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１３５】
2014519519.tif 000025
【０１３６】
１５．  １−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２５ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１４２ｍｇ、化合物Ｂ４３）と、ＨＢＴＵ（１１９ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で７５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜２０／８０〜０／１００（ｖ／ｖ）］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１３７】
2014519519.tif 000026
【０１３８】
１６．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２５ｍｇ、化合物Ｃ４）と、６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１４２ｍｇ、化合物Ｂ２４）と、ＨＢＴＵ（１２８ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で７５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜２０／８０〜０／１００（ｖ／ｖ）］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１３９】
2014519519.tif 000027
【０１４０】
１７．  １−ベンジル−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（１８１ｍｇ）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１３９ｍｇ、化合物Ｃ４）と、１−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１４１ｍｇ、化合物Ｂ２５）と、ＨＢＴＵ（１３３ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で７５分間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、そして該混合物を、相分離器を使用してろ過した。有機層を減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］、その後、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１４１】
2014519519.tif 000028
【０１４２】
１８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ２６）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７４ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８５ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１４３】
2014519519.tif 000029
【０１４４】
１９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１００ｍｇ、化合物Ｂ２７）を、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の存在下で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７５ｍｇ、化合物Ｃ４）およびＨＡＴＵ（８５ｍｇ）と、実施例８に記載した手順によって反応させて、分取ＨＰＬＣによる精製後に表題の化合物が固体として得られた。
【０１４５】
2014519519.tif 000030
【０１４６】
２０．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル］カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（３１１ｍｇ）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２３９ｍｇ、化合物Ｃ２）と、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（３２８ｍｇ、化合物Ｂ２８）と、ＨＢＴＵ（２５１ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で４５分間、光から保護して撹拌した。該混合物を、ＤＣＭ（２５ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、且つ、活性炭（０．５ｇ）で処理した。セライト充填物（ｐｌｕｇ）を介したろ過後、有機層を減圧下で濃縮した。生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９４／６  （ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１４７】
2014519519.tif 000031
【０１４８】
２１．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＤＩＰＥＡ（４０３ｍｇ）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（３１０ｍｇ、化合物Ｃ２）と、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（３７７ｍｇ、化合物Ｂ２２）と、ＨＢＴＵ（３２６ｍｇ）との、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、そして、該混合物を室温で２０時間、光から保護して撹拌した。該混合物を、ＤＣＭ（８ｍｌ）および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、且つ、最初にクエン酸の半飽和水溶液（３ｍｌ）で、次いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍｌ）で抽出した。該有機相を分離し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、且つ、溶液を活性炭（０．３ｇ）で処理した。セライト充填物（ｐｌｕｇ）を介したろ過後、相分離器を通し、有機層を減圧下で濃縮した。生じる残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって［アミノ相シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／  ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００  （ｖ／ｖ）］、その後、分取ＴＬＣによって［２０×２０ｃｍ  ＴＬＣプレート（０．５ｍｍ厚）、溶出：  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3、９５／５／４  （ｖ／ｖ／ｖ）］精製して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１４９】
2014519519.tif 000032
【０１５０】
中間生成物および出発化合物
Ｂ１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルチオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のトリホスゲン（４２１ｍｇ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（１．００ｇ）溶液を、２時間のうちに添加した。該混合物を、０℃で１時間撹拌し、且つ、室温でさらに１４時間撹拌した。生じる懸濁液を０℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８６７ｍｇ）溶液を滴下した。０℃で１５分後、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、且つ、室温で２．５時間撹拌し、その後、塩化ナトリウム水溶液（５％  ｗ／ｗ、それぞれ２０ｍｌで３回）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１５１】
2014519519.tif 000033
【０１５２】
Ｂ２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［２−（メトキシカルボニル）−５−フェニルチオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ；  化合物Ｂ１）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を３回にわけて室温で添加した。反応混合物を３日間還流させ、その後、室温にした。氷水（３０ｍｌ）を添加し、且つ、クエン酸を添加することによってｐＨをｐＨ４に調節した。生じる懸濁液を２時間、室温で撹拌し、その後、沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、且つ、真空中、５０℃で乾燥させた。粗製の表題の化合物をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に取り込み（ｔａｋｅ  ｕｐ）、且つ、３時間還流させた。熱い懸濁液をろ過し、且つ、ろ過ケーキを熱いＭｅＯＨで３回洗浄し、且つ、真空中、４５℃で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１５３】
2014519519.tif 000034
【０１５４】
Ｂ３．  メチル  ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート
表題の化合物を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １７，  （２００７）  ２５３５〜２５３９内に記載されるとおり、市販のメチル  ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートから出発して調製できる。
【０１５５】
Ｂ４．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリホスゲン（８．２２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３４５ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下で溶解させた。該溶液を０℃に冷却し、且つ、メチル  ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート  （１９．８ｇ；  化合物Ｂ３）の乾燥ＴＨＦ（１７３ｍｌ）中の溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら滴下した。該混合物を１４時間、室温で撹拌した。該反応混合物を再度０℃に冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１７．０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１７３ｍｌ）中の溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら１５分のうちに添加した。０℃で１５分、そして室温でさらに３時間後、水（４９５ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１２４ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、且つ、水性層をＴＨＦで３回（それぞれ１２４ｍｌ）、抽出した。混合された有機層を、塩化ナトリウムの半濃縮水溶液で３回（それぞれ２５０ｍｌ）、および塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回（２５０ｍｌ）、洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られ、それはさらなる精製をしないで使用された。
【０１５６】
Ｂ５．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７．６ｇ；  化合物Ｂ４）の無水ＭｅＯＨ（２０５ｍｌ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（６．１６ｇ）を室温で添加した。該反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、その後、クエン酸（２１．９ｇ）の氷水（９６１ｍｌ）中の溶液に注いだ。沈殿された固体をろ過除去し、氷水で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（２０５ｍｌ）中に取り込み、そして生じる懸濁液を１時間還流させた。室温への冷却後、全ての固体をろ過除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空中で乾燥させて表題の化合物が固体として得られた。
【０１５７】
2014519519.tif 000035
【０１５８】
Ｂ６．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、化合物Ｂ５）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．３０ｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２５７ｍｇ）、および炭酸セシウム水溶液（５．２３ｍｌ、２．０Ｍ）を、３つのマイクロ波管の間で区切り、且つ、ＤＭＥ（それぞれ１２ｍｌ）を添加した。反応容器を封止し、そして該混合物を連続的に、１５０℃で撹拌しながら２０分間、マイクロ波照射に供した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、そして相分離器を使用してろ過した。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１５９】
2014519519.tif 000036
【０１６０】
Ｂ７．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート  （５．００ｇ；  化合物Ｂ５）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カルシウム（１．６１ｇ）および４−（クロロメチル）−２−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２．０３ｇ）を添加した。該混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、室温にして、その後、氷水中に注いだ。生じる沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１６１】
2014519519.tif 000037
【０１６２】
Ｂ８．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（２．４９ｇ）および３−フルオロ−４−メトキシベンジルクロリド（３．１４ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を２．５時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿した固体をろ過除去し、そして水で洗浄した。その固体を酢酸エチル（４００ｍｌ）中、６５℃で溶解させ、そして該溶剤を真空下、４０℃でゆっくりと除去して、約１００ｍｌの容積にした。生じる沈殿物を超音波浴内で均質化し、室温でろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチル（４０ｍｌ）で洗浄して、表題の化合物が固体として得られた。
【０１６３】
2014519519.tif 000038
【０１６４】
Ｂ９．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（３２３ｍｇ）および３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルブロミド（５５４ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を１０時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして沈殿した固体をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０１６５】
2014519519.tif 000039
【０１６６】
Ｂ１０．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（３２３ｍｇ）および２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジルブロミド（５５４ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を１０時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして沈殿した固体をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０１６７】
2014519519.tif 000040
【０１６８】
Ｂ１１．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート  （４００ｍｇ；  化合物Ｂ６）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カルシウム（１１６ｍｇ）および４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（１７１ｍｇ）を添加した。該混合物を８０℃で７５分間、および室温で１２分間、撹拌した。該混合物を氷水中に注ぎ、そして生じる沈殿物をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１６９】
2014519519.tif 000041
【０１７０】
Ｂ１２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１１について記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ６）および（ブロモメチル）ベンゼン（１４４ｍｇ）を、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）の存在下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１７１】
2014519519.tif 000042
【０１７２】
Ｂ１３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１１９ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）、および炭酸セシウム水溶液  （０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波管内に設置し、そしてＤＭＥ（１２ｍｌ）を添加した。反応容器を封止し、そして該混合物を、１５０℃で撹拌しながら２０分間、マイクロ波照射に供した。反応混合物を氷水中に注いだ。生じる沈殿物をろ過除去し、且つ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［シリカゲル、溶出勾配：  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１７３】
2014519519.tif 000043
【０１７４】
Ｂ１４．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１３について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）および（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ）を、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１２ｍｌ）中で反応させた。反応混合物を真空中で濃縮し、そしてその残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［シリカゲル、溶出勾配：  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜２／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１７５】
2014519519.tif 000044
【０１７６】
Ｂ１５．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（１１７ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）、および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波管内に設置し、そしてＤＭＥ（１２ｍｌ）を添加した。反応容器を封止し、そして該混合物を、１５０℃で撹拌しながら２０分間、マイクロ波照射に供した。ＤＣＭを添加し、そして該反応混合物を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。相分離器を使用したろ過、および真空中での濃縮後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１７７】
2014519519.tif 000045
【０１７８】
Ｂ１６．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１５について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）を、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ）と、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中で反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１７９】
2014519519.tif 000046
【０１８０】
Ｂ１７．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１５について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）を、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１８１】
2014519519.tif 000047
【０１８２】
Ｂ１８．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１５について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）を、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、（２，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１２８ｍｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１８３】
2014519519.tif 000048
【０１８４】
Ｂ１９．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１５について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）を、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１８５】
2014519519.tif 000049
【０１８６】
Ｂ２０．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１５について記載された手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ７）を、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ）および炭酸セシウム水溶液（０．５３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９８ｍｇ）と反応させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０１８７】
2014519519.tif 000050
【０１８８】
Ｂ２１．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ；  化合物Ｂ８）の、ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（９．４ｍｌ、４．０Ｍ）を添加した。該反応混合物を２時間、室温で撹拌した。揮発分を、真空下で最終的な体積が約３５ｍｌに達するまで蒸発させ、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、その懸濁液をろ過除去し、且つ、濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄した。その固体を真空中、５５℃で乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０１８９】
2014519519.tif 000051
【０１９０】
Ｂ２２．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、化合物Ｂ９）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（１２ｍｌ、４．０Ｍ）中で溶解し、そして該反応混合物を４５分間、室温で撹拌した。その後、全ての揮発分を真空下で蒸発させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１９１】
2014519519.tif 000052
【０１９２】
Ｂ２３．  １−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２８ｇ、化合物Ｂ１０）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（１２ｍｌ、４．０Ｍ）中で溶解し、そして該反応混合物を４５分間、室温で撹拌した。その後、全ての揮発分を真空下で蒸発させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１９３】
2014519519.tif 000053
【０１９４】
Ｂ２４．  ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２４６ｍｇ；  化合物Ｂ１１）の、ＤＣＭ（８ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加した。該反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、そして生じる沈殿物をろ過除去し、ジエチルエーテルで洗浄して、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１９５】
2014519519.tif 000054
【０１９６】
Ｂ２５．  １−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２４について記載された手順に従って、ＤＣＭ（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−ベンジル−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ；  化合物Ｂ１２）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１９７】
2014519519.tif 000055
【０１９８】
Ｂ２６．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２４について記載された手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３４７ｍｇ；  化合物Ｂ１３）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０１９９】
2014519519.tif 000056
【０２００】
Ｂ２７．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２４について記載された手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ；  化合物Ｂ１４）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２０１】
2014519519.tif 000057
【０２０２】
Ｂ２８．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９９ｍｇ；  化合物Ｂ１５）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加した。該反応混合物を３日間、室温で撹拌した。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０２０３】
2014519519.tif 000058
【０２０４】
Ｂ２９．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２８について記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ；  化合物Ｂ１６）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２０５】
2014519519.tif 000059
【０２０６】
Ｂ３０．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２８について記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ；  化合物Ｂ１７）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２０７】
2014519519.tif 000060
【０２０８】
Ｂ３１．  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２８について記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２０１ｍｇ；  化合物Ｂ１８）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２０９】
2014519519.tif 000061
【０２１０】
Ｂ３２．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２８について記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ；  化合物Ｂ１９）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２１１】
2014519519.tif 000062
【０２１２】
Ｂ３３．  １−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２８について記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２７９ｍｇ；  化合物Ｂ２０）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２１３】
2014519519.tif 000063
【０２１４】
Ｂ３４．  １−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３１ｇ；  化合物Ｂ３５）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（１２．０ｍｌ、４．０Ｍ）中に懸濁させた。該反応混合物を４５分間、室温で撹拌した。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０２１５】
2014519519.tif 000064
【０２１６】
Ｂ３５．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（３２３ｍｇ）および２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンジルクロリド（４７９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を１２時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして沈殿した固体をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２１７】
2014519519.tif 000065
【０２１８】
Ｂ３６．  １−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ；  化合物Ｂ３７）のジオキサン中の溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．７５ｍｌ、４．０Ｍ）を添加した。該反応混合物を７５分間、室温で撹拌した。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０２１９】
2014519519.tif 000066
【０２２０】
Ｂ３７．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（３２３ｍｇ）および４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−メチルベンゼン（４７５ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を１２時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして沈殿した固体をろ過除去し、氷水で洗浄し（３×１０ｍｌ）、そして真空中、５８℃で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２２１】
2014519519.tif 000067
【０２２２】
Ｂ３８．  １−ベンジル−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ；  化合物Ｂ３９）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（１２．０ｍｌ、４．０Ｍ）中に懸濁させた。該反応混合物を６０分間、室温で撹拌した。全ての揮発性材料を真空中で除去して、表題の化合物が固体として得られた。
【０２２３】
2014519519.tif 000068
【０２２４】
Ｂ３９．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（１−ベンジル−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
炭酸カリウム（３２３ｍｇ）および臭化ベンジル（０．２８ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；  化合物Ｂ２）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に添加し、そして反応混合物を１２時間、１００℃、窒素雰囲気下で撹拌した。その後、該反応混合物を氷水中に注ぎ、そして沈殿した固体をろ過除去し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２２５】
2014519519.tif 000069
【０２２６】
Ｂ４０．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１１について記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ６）および５−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−２−メトキシベンゼン（１９９ｍｇ）を、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）の存在下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２２７】
2014519519.tif 000070
【０２２８】
Ｂ４１．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２４について記載された手順に従って、ＤＣＭ（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ；  化合物Ｂ４０）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２２９】
2014519519.tif 000071
【０２３０】
Ｂ４２．  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ１１について記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ；  化合物Ｂ６）および１−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンゼン（１９９ｍｇ）を、炭酸カリウム（１１６ｍｇ）の存在下、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２３１】
2014519519.tif 000072
【０２３２】
Ｂ４３．  １−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
化合物Ｂ２４について記載された手順に従って、ＤＣＭ（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ；  化合物Ｂ４２）を、塩化水素の１，４−ジオキサン中の溶液（２．０ｍｌ、４．０Ｍ）と反応させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２３３】
2014519519.tif 000073
【０２３４】
Ｃ１．  メチル  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル  ３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２．５８ｇ；  化合物Ｃ５）および２−クロロピリジン（０．６８ｍｌ）の、トルエン（６０ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりとＰＯＣｌ3（１．６５ｍｌ）のトルエン（６ｍｌ）中の溶液を添加した。反応混合物を１２時間、１００℃で撹拌した。該反応混合物を室温にし、その後、水（１５ｍｌ）をゆっくりと添加して急冷した。さらなる水（３０ｍｌ）を添加し、そして、水酸化ナトリウムの５Ｍの水溶液を添加することによって、ｐＨを約ｐＨ９へと調節した。有機相を分離し、且つ、水相をトルエン（３０ｍｌ）で抽出した。混合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去した。生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して［シリカゲル、溶出勾配：  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１〜１／１  （ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０２３５】
2014519519.tif 000074
【０２３６】
Ｃ２．  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
メチル  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（０．５ｇ；  化合物Ｃ１）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１２時間、撹拌した。塩化水素の水溶液（１．３ｍｌ、２．０Ｍ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を真空中で蒸発させて乾燥させ、そして生じる残留物を、さらなる精製をしないで，次の段階のために使用した。
【０２３７】
2014519519.tif 000075
【０２３８】
Ｃ３．  メチル  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル  ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２０．５ｇ；  化合物Ｃ６）および炭酸カリウム（６．６ｇ）の、ＡＣＮ（４００ｍｌ）中の懸濁液に、ゆっくりとＰＯＣｌ3（１３．２ｍｌ）のＣＡＮ（５０ｍｌ）中の溶液を０℃で添加した。引き続き、該混合物を乾留しながら１７時間、加熱した。水（３００ｍｌ）を室温で添加することにより反応を急冷し、そして、水酸化ナトリウムの４０％水溶液を添加することによってｐＨ値をｐＨ７．０に調節した。アセトニトリルを真空中で除去し、そしてジエチルエーテルを懸濁液に添加した。水酸化ナトリウムの４０％水溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液をさらに添加することによって、ｐＨをｐＨ８．６に調節した。抽出後、有機相を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤のろ過および蒸発により、固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、溶出勾配：  ｎ−ヘキサン／酢酸イソプロピル、１９／１〜１２／８  （ｖ／ｖ））、表題の化合物が固体として得られた。
【０２３９】
2014519519.tif 000076
【０２４０】
Ｃ４．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
メチル  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（５．０ｇ；  化合物Ｃ３）のジオキサン（４０ｍｌ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１８．３ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１．５時間、撹拌した。その後、塩化水素水溶液（１．８３ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、そして全ての揮発分を真空下で除去して、表題の化合物が塩化ナトリウムの一部と共に得られた。
【０２４１】
2014519519.tif 000077
【０２４２】
Ｃ５．  メチル  ３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロリド（１．８２ｇ；  化合物Ｃ７）と、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０８ｇ）と、ＨＢＴＵ（２，５０ｇ）との、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍｌ）を添加し、そして該混合物を１時間、室温で撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過後、溶剤を真空中で除去し、そして生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し［シリカゲル、溶出勾配：  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５  （ｖ／ｖ）］、表題の化合物が固体として得られた。
【０２４３】
2014519519.tif 000078
【０２４４】
Ｃ６．  メチル  ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１１．３５ｇ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の懸濁液に、５滴のＤＭＦを添加し、そして該反応混合物を２０分間、室温で、窒素雰囲気下で撹拌した。この懸濁液に、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解された塩化オキサリル（５．６７ｍｌ）を０℃でゆっくりと添加した。氷浴を除去し、そして該混合物を４時間、室温で撹拌した。ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）を該反応混合物に添加し、そして揮発分を減圧下で同時蒸発させた（３回）。最終的に全ての揮発分を真空下で除去してオイルが得られ、それをＤＣＭ（２００ｍｌ）中で溶解させ、そして（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロリド（１８．２３ｇ；  化合物Ｃ７）とＤＩＰＥＡ（４１．１ｍｌ）とのＤＣＭ（２００ｍｌ）中の溶液に０℃、窒素雰囲気下で滴下した。室温で１２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加することによって反応を急冷した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、且つ蒸発させて真空中で乾燥させた。得られる残留物をＤＩＰ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、且つ、還流下で３．５時間加熱した。該懸濁液を室温で２日間撹拌し、引き続き、０℃に冷却した（氷浴）。該懸濁液をろ過し、そしてろ過ケーキを少量のＤＩＰで洗浄し、そして真空中、で１２時間、６０℃で乾燥させて、表題の化合物が固体として得られた。
【０２４５】
2014519519.tif 000079
【０２４６】
Ｃ７．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロリド
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロリド（１．０ｇ；  化合物Ｃ８）とトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）との混合物を、還流温度で３０分間撹拌して、暗赤色の溶液が得られた。室温に冷却し、該溶液を蒸発させ、暗い粘性の残留物を、ジエチルエーテル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との混合物中で溶解し、且つ、水酸化ナトリウムの４０％水溶液を数滴添加することによって溶液のｐＨをｐＨ１０まで上げた。該混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、その後、クエン酸の２０％水溶液で２回抽出した。回収された酸水溶液のｐＨ（ｐＨ約２．４）を、ＮａＯＨの４０％溶液を添加することによってｐＨ１０まで上げ、その塩基性の混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、蒸発させて、油性の残留物が得られた。これを２−プロパノール（１０ｍｌ）中で溶解させ、その撹拌された溶液に、２−プロパノール（１ｍｌ）中の塩化水素の５〜６Ｍ溶液を室温で滴下して、自発的な結晶化を誘導した。このスラリーを濃縮して約半分の体積にし、且つ、１５時間、室温で撹拌した。結晶をろ過除去し、２−プロパノール（２ｍｌ）で洗浄し、真空中、４０℃で乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０２４７】
Ｍ．ｐ．：２３３℃（分解）
2014519519.tif 000080
【０２４８】
Ｃ８．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミンヒドロクロリド
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン  （０．６７ｇ；  化合物Ｃ９）および（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタンアミンを、室温でＤＣＭ（１２．５ｍｌ）中で溶解した。温度を約２０℃に保ちながら、クエン酸（０．３ｇ）を該溶液に滴下し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８４ｇ）を添加し、そして該混合物を室温で１５時間撹拌した。約１１ｍｌの溶剤が蒸発した後、残留物を、ジエチルエーテル（８ｍｌ）およびクエン酸の２０％水溶液（それぞれ２．５ｍｌで３回）で抽出した。回収された酸水溶液を、ジエチルエーテル（それぞれ２ｍｌ）で２回洗浄し、そして、水酸化ナトリウムの４０％水溶液を添加することによってｐＨを約ｐＨ２．４からｐＨ６．０までに上げた。その後、該溶液をジエチルエーテルで抽出し（それぞれ４ｍｌで３回）、回収された有機相を水で２回洗浄し（それぞれ２ｍｌ）、ろ過し、そして真空中で濃縮して乾燥させて、固体の残留物が得られた。これを、約６０℃で２−プロパノール（１２ｍｌ）中で溶解し、そして塩化水素の濃縮水溶液（０．３２ｍｌ）を添加した。温度を約６０℃に保ちながら、該溶液を約１時間撹拌し、ゆっくりと結晶化が起きた。その後、該懸濁液を約１時間、還流温度に加熱し、その後、ゆっくりと室温に冷却し、そしてさらに１５時間撹拌した。該懸濁液をろ過除去し、そして固体のろ過残留物を２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄して、結晶質の材料が得られた。これを２−プロパノール（１１ｍｌ）中に懸濁させ、該懸濁液を還流温度に加熱し、そして水（１．６ｍｌ）を添加して、透明な溶液が得られた。これを、連続的に撹拌しながら約７０℃にゆっくりと冷却し、自発的な結晶化を誘導した。７０℃で約１時間、さらに撹拌した後、該懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、且つ、さらに１５時間撹拌した。結晶をろ過除去し、２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄し、そして真空中、約５０℃で２４時間乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０２４９】
Ｍ．ｐ．：２１４〜２１４．５℃（分解）
2014519519.tif 000081
【０２５０】
Ｃ９．  ３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オン（０．８８ｇ）の、４−メチル−ペンタン−２−オン  ８．５ｍｌ中の懸濁液（約２℃に冷却）に、トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル（０．６ｇ）を約９分のうちに滴下した。室温で２０分間撹拌した後、硫化水素ナトリウム一水和物（０．８２ｇ）と硫化ナトリウム九水和物（０．９８ｇ）との、０．８５ｍｌの水中の混合溶液を添加し、そして撹拌された反応混合物をその後、還流温度へと４時間加熱した。室温に冷却し、撹拌を停止し、そして形成される有機相を分離した。水相をそれぞれ２ｍｌのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。回収された有機相を、それぞれ３ｍｌの水で２回洗浄し、ろ過し、そして真空中で濃縮して、固体の残留物が得られた。これを２−プロパノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、該懸濁液を還流温度に加熱し、透明な溶液が得られた。連続的に撹拌された溶液を、ゆっくりと室温に冷却して、自発的な結晶化を誘導した。室温で１５時間の撹拌後、該懸濁液を約２℃で２時間、さらに撹拌し、その後、結晶をろ過除去し、２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄し、そして真空中、約６０℃で２４時間乾燥させて、表題の化合物が得られた。
【０２５１】
2014519519.tif 000082
【０２５２】
商業用途
医療用の使用
本発明による式（１）の化合物および式（１）の化合物の立体異性体を、以下で本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に認容性である。
【０２５３】
本発明の化合物は、２つの選択的な４型／５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４／５）阻害剤として、価値のある薬学的特性を有し、そのことにより、それらは商業的に有用である。
【０２５４】
ＰＤＥ４阻害剤は、種々の疾患および障害の治療または予防において有用であると考えられている。それらは、一方では気管支の治療法として（肺炎、肺線維症のリモデリング、肺実質組織破壊、粘液線毛機能不全、酸化ストレス、肺血管のリモデリングを治療するそれらの効果を考慮して、気道閉塞の治療のために）適していると考えられ、他方では、メディエイター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエンおよびプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、または酸素フリーラジカル、およびプロテアーゼによって媒介される特に炎症性の障害、例えば気道、肌、腸、目、ＣＮＳ、および関節の障害の治療のために特に適していると考えられる。
【０２５５】
特に、ＰＤＥ４阻害剤は、例えば以下の種々の疾患および障害の治療または予防において有用であると考えられる：
急性および慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、閉鎖性気管支梢炎（ＢＯＳ）および間質性肺疾患、例えば、肺線維症；
肺高血圧症；
アレルギー性および／または慢性の、上部気道（咽頭、鼻）の領域および近接する領域（副鼻腔、目）における免疫学的な疑似反応に基づく疾患、例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ；
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、および慢性およびアレルギー性結膜炎；
特に増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚病、例えば、限定されずに、乾癬（尋常性）、毒性およびアレルギー性の接触湿疹、アトピー性皮膚炎（湿疹）、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞、および広範囲の膿皮症、内因性および外因性にきび、酒さ性座瘡、および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚病；
ＴＮＦαおよびロイコトリエンの過剰な放出が寄与し得る疾患、例えば、関節炎の類の疾患、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節炎の状態；
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕または毒性肝臓障害;
ウィルス、アルコールまたは薬物によって誘導される急性且つ劇症の肝炎、肝脂肪変性（アルコールおよび非アルコール脂肪性肝炎）；
免疫系の疾患、例えば、限定されずにＡＩＤＳ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、さらに、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の慢性移植片対宿主病（ＣＧＶＨＤ）；
悪液質、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質；
ショックの類、例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）；
胃腸領域の疾患、例えばクローン病、および潰瘍性大腸炎；
ＰＤＥ阻害剤によって治療できる心臓疾患、例えば心不全；
（早期産を治療するための）ＰＤＥ４阻害剤の組織弛緩作用、例えば腫瘍崩壊作用ゆえに治療できる疾患；
腎臓疾患、例えば腎炎、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症および尿路感染症；
尿崩症、真性糖尿病（Ｉ型、および特にＩＩ型）；  癌（特にリンパ、および骨髄性白血病）；  骨粗鬆症；
脳代謝阻害と関連する状態、例えば、限定されずに、脳老衰、老人性認知症（アルツハイマー病）、パーキンソン病または多発梗塞性認知症と関連する記憶障害；
および、中枢神経系の疾患、例えば、限定されずに、鬱病、不安状態、脊髄損傷、統合失調症または動脈硬化性認知症。
【０２５６】
ＰＤＥ５阻害剤は、様々な細胞、例えば、限定されずに、平滑筋細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞および血小板の生理学的および異常生理学的な機能に影響を及ぼすことができると考えられ、それらは広範な生理学的および異常生理学的な機構が関連している。特にＰＤＥ５阻害剤は、脈管構造の弛緩に作用できると考えられており、従って、血流を増加させ、肺の内部での血液潅流と換気との間の空間的なバランスを改善し（「再マッチング（ｒｅ−ｍａｔｃｈｉｎｇ）」作用）、それによっていわゆる低Ｖ／Ｑ領域［肺の内部で高い潅流（Ｑ）を有するが、換気（Ｖ）がないかまたは低減されている領域］、および高Ｖ／Ｑ領域（肺の内部で低い潅流を有するが、高い換気を有する領域）の量を減らし、全体として、シャントフロー誘導神経発生が低減され、血小板機能、例えば、凝結、付着およびメディエイターの放出が阻害され、従って、抗炎症作用を有する。
【０２５７】
特に、ＰＤＥ５阻害剤は、例えば以下の種々の疾患および障害の治療または予防において有用であると考えられる：
男性および女性の性的機能不全、例えば、限定されずに、男性の勃起機能障害、早発射精、ペーロニー病；
急性および慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支炎、気腫、肺血管のリモデリング、間質性肺疾患、例えば特発性の肺の肺線維症（ＩＰＦ）、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張、閉鎖性気管支梢炎、結合組織症、サルコイドーシス、脊柱後側弯、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレルギー性肺胞炎；
肺高血圧症；
炎症性の疾患、例えば、限定されずに、脈管の炎症、急性呼吸窮迫症候群、腎炎、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管炎症、アレルギー性血管炎、皮膚病（例えば、限定されずに、乾癬、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞および広範の膿皮症、内因性および外因性のにきび、酒さ性ざ瘡）、関節炎の類の疾患（例えば、限定されずに、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症）、免疫系の疾患［例えば、限定されずにＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候）、多発性硬化症］、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、ショック［例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群およびＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）］、胃腸部の炎症（例えば、限定されずに、クローン病、および潰瘍性大腸炎）；  アレルギー性および／または慢性の、免疫学的な疑似反応に基づく疾患（例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ）；
痛み、例えば、限定されずに、炎症性の痛み；
右心不全、右心肥大（肺性心）、高血圧、高コレステロール血症、高グリセリド血症；  真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）；
虚血性疾患、例えば、限定されずに、卒中、冠動脈疾患、アンギナ（限定されずに、血管攣縮性アンギナを含む）、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳血管障害、睡眠時無呼吸症、黄斑虚血、動脈および静脈閉塞、うっ血性心不全；
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、および慢性およびアレルギー性結膜炎；
糖尿病性胃不全麻痺および胃不全麻痺の症状を有する疾患；
血小板機能を抑制することが望ましい疾患または状態、例えば、限定されずに、ステント移植後（例えば、限定されずに冠動脈ステント）、バイパス手術後、肺高血圧症において、血栓疾患、血管形成後の狭窄、冠動脈疾患、梗塞（例えば、限定されずに、心筋梗塞）、不安定狭心症、卒中、および動脈および静脈閉塞疾患（例えば、限定されずに間欠跛行）；
脳血管反応性および／または神経血管カップリングの血管または機能不全を有する疾患または状態、例えば、限定されずに、動脈硬化性認知症、多発梗塞性認知症、脳老衰；
ニューロンの損傷または劣化に基づく疾患、例えば、限定されずに、卒中、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病および神経障害；
末梢動脈疾患、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性認知症（アルツハイマー病）、クロイツフェルト−ヤコブ病、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病関連脳症、毒性脳症、血管および神経性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症および子癇前症；
門脈高血圧、肝硬変、毒性肝臓障害（例えば、限定されずに、アルコール誘導肝損傷）、肝炎、門脈血栓症、バッド-キアーリ症候群、肝静脈の形成異常、肝静脈の圧迫（例えば、限定されずに、腫瘍によるもの）、動静脈瘻、脾腫と関連する疾患、住血吸虫症（住血吸虫症）、サルコイドーシスおよび他の肉芽腫性疾患、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患（例えば、限定されずに、慢性骨髄性白血病、骨骨髄線維症）、リンパ全身性疾患、膠原（例えば、限定されずに、全身性エリテマトーデス、強皮症）、オスラー病（とりわけ肝臓内の、先天性動静脈形成異常）、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、収縮性心膜炎、静脈閉塞症（VOD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）；
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕または毒性肝臓障害;
良性前立腺肥大；
胎児の発育不全を有する妊娠における不十分な子宮胎盤血流；
不充分な脳の能力、例えば、限定されずに、言語技能、注意力、集中力、演繹的思考、中央聴覚処理、認識、学習、警戒、不安や可読性（ｒｅａｇｉｂｉｌｉｔｙ）；
過活動膀胱；  ＬＵＴＡＳ＝下部尿路症状；  レイノー症候群／現象。
【０２５８】
これに関して、「肺高血圧症」という用語は、特に以下を包含する：
・  （例えば散発性または家族性の）原発性肺高血圧を含む肺動脈高血圧、および、例えば限定されずに膠原血管病、先天性の全身〜肺シャント、門脈高血圧、ヒト免疫不全ウイルス感染症、薬物または毒物（例えば限定されずに食欲抑制因子）、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧；
・  肺静脈高血圧、例えば、限定されずに、左側位心房または心室の心疾患、左側位弁膜の心疾患、中心肺静脈の外因性圧迫（例えば線維性縦隔炎、腫瘍に関連するアデノパシー）、肺静脈閉塞性疾患によるもの；
・  呼吸器系の障害または低酸素症に関連する肺高血圧症、例えば、限定されずに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高い高度への慢性的な暴露、新生児の肺疾患、肺胞−毛細血管異形成を含む；
・  近位肺動脈の血栓塞栓閉塞および遠位肺動脈の閉塞を含む慢性血栓または血栓性疾患によって引き起こされる肺高血圧症、例えば肺塞栓症（血栓、腫瘍、卵子、寄生物、または異物によるもの）、局所血栓、および鎌状赤血球疾患、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；
・  炎症性の疾患（例えば、限定されずに、住血吸虫症、サルコイドーシス）および肺毛細血管の血管腫症を含む、肺の血管系に直接影響することによって引き起こされる肺高血圧症。
【０２５９】
４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）および５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の阻害剤である本発明の化合物が、識別できる疾患の本体の治療において、それらの２つの酵素のうちの１つだけを阻害する化合物よりも効果的である可能性を有することは注目に値し、なぜなら、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５の阻害は、１つの疾患の状態、例えば肺線維症において生じる多様且つ異なる病態生理に取り組み得るからである。肺線維症に関して、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤が、線維症の進行の特徴である線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦ−β誘導遷移を阻害することが記載されている（Ｄｕｎｋｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５７２（１）：  １２−２２，  ２００７）。さらに、肺線維芽細胞からのマトリックスメタロプロテアーゼ生成を阻害すること  （Ｍａｒｔｉｎ−Ｃｈｏｕｌｙ  ＣＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ７５（７）：  ８２３−  ４０，  ２００４）およびそれらの細胞の化学走性を抑制すること  （Ｋｏｈｙａｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２６（６）：  ６９４−７０１，  ２００２）が記載されており、それらは、肺線維症の病態生理学的側面において重要である。さらに、選択的な４型ホスホジエステラーゼ阻害剤のロフルミラストは、予防および治療プロトコルにおいて、ブレオマイシン誘発肺線維リモデリングを軽減することがマウスおよびラットにおいて示されており、後者においては線維症の発達の阻害について、グルココルチコイドをしのぐ（Ｃｏｒｔｉｊｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １５６（３）：  ５３４−４４，  ２００９）。他方で、肺線維症に関して、選択的なＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルによるＰＤＥ５の阻害は、ＲＯＳ生成およびＰｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害によってブレオマイシン誘発性肺線維症および肺高血圧症を軽減することが示されており（Ｈｅｍｎｅｓ  ＡＲ，  Ｚａｉｍａｎ  Ａ，  Ｃｈａｍｐｉｏｎ  ＨＣ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００８  Ｊａｎ；２９４（１）：Ｌ２４−３３．  Ｅｐｕｂ  ２００７年１０月２６日）、且つ、人の臨床的な非盲検試験においては、シルデナフィルが肺の血流力学パラメータ（血管抵抗および換気血流比適合化）を改善し、且つ、肺線維症を有する患者における運動負荷を高めることが示されている（Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３６０，  ８９５−９００，  ２００２；  Ｃｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １３１  ，  ８９７−８９９，  ２００７）。
【０２６０】
従って、本発明はさらに、疾患、特に４型および５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患、特に上記で例示した疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０２６１】
好ましくは、本発明は、以下の疾患の治療または予防において使用するための本発明の化合物に関する：
急性および慢性の気道疾患、例えば、間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；
皮膚病、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎（湿疹）；
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、および慢性およびアレルギー性結膜炎；
関節リウマチ；  および
胃腸領域の炎症、例えばクローン病、および潰瘍性大腸炎。
【０２６２】
本発明は、４型および５型のホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に４型および５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患の治療または予防のための医薬組成物、好ましくは上記で例示された疾患の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０２６３】
特に、本発明は、急性および慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺高血圧症に関連するＣＯＰＤの治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２６４】
本発明は、肺高血圧症または血栓塞栓性肺高血圧症の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０２６５】
本発明は、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性喘息の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０２６６】
さらには、本発明は、皮膚病、例えば限定されずに、乾癬またはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２６７】
さらには、本発明は、眼病、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、または慢性またはアレルギー性結膜炎の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２６８】
本発明は、同様に、関節リウマチの治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２６９】
さらに、本発明は、胃腸領域の炎症、例えば、限定されずに、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療または予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０２７０】
本発明の特に好ましい実施態様においては、上記の使用における本発明の化合物は、本発明による実施例の化合物である。
【０２７１】
本発明はさらに、疾患を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０２７２】
特に、本発明は、上記の疾患の１つを治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０２７３】
特に、本発明は、４型および５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０２７４】
好ましくは、本発明は、急性または慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または肺高血圧症に関連するＣＯＰＤを治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０２７５】
本発明は、肺高血圧症、または血栓塞栓性肺高血圧症を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０２７６】
本発明は、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性喘息を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０２７７】
さらには、本発明は好ましくは、皮膚病、例えば、限定されずに、乾癬またはアトピー性皮膚炎（湿疹）を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０２７８】
さらに、本発明は好ましくは、眼病、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、または慢性またはアレルギー性結膜炎を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０２７９】
本発明は同様に、関節リウマチを治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０２８０】
さらに、本発明は好ましくは、胃腸領域の疾患、例えば、限定されずに、クローン病または潰瘍性大腸炎を治療または予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０２８１】
上記の方法において、患者は好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。さらには、上記の方法において、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することができる。好ましくは本発明の化合物の１つまたは２つを使用し、より好ましくは本発明の化合物の１つを使用する。
【０２８２】
本発明の特に好ましい実施態様において、上記の疾患の１つを治療または予防する上記の方法は、治療のために有効な量の本発明による実施例の化合物を、必要な患者に投与することを含む。
【０２８３】
医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１つを、少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤と共に含む医薬組成物に関する。
【０２８４】
好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の１つまたは２つを含む。より好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の１つを含む。
【０２８５】
本発明の特に好ましい実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の化合物を、少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤と共に含む。
【０２８６】
本発明はさらに、特に、４型および５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患の治療または予防（における使用）のために、特に、上記で例示された疾患の治療または予防のために、４型および５型のホスホジエステラーゼを阻害する本発明による医薬組成物に関する。
【０２８７】
本発明は、特に、１つまたはそれより多くの以下の疾患の治療または予防（における使用）のための、上記で定義された本発明による医薬組成物を包含する：
間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；
皮膚病、例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎（湿疹）；
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、および慢性およびアレルギー性結膜炎；
関節リウマチ；  および
胃腸領域の炎症、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎。
【０２８８】
本発明の化合物を、経口的に投与することができるにもかかわらず、経口投与は現在のところ、投与の好ましい経路であると考えられているわけではない。なぜかというと、このデータに束縛されることを意図するわけではないが、予備的な試験は、ラットにおいて体重１ｋｇあたり約１０μｍｏｌ／ｋｇの用量の本発明の化合物の水準で、ポリエチレングリコール４００（１．３％）およびヒプロメロース（４％）を用いた水性懸濁液中に配合した場合、本発明の化合物の経口投与後に、低い全身性暴露を示すように見えるからである。
【０２８９】
従って、各々、本発明の化合物、本発明の化合物を含む医薬組成物を、好ましくは、例えば外部局所的に（即ち、肌を通じて／経皮的に、または目を介して）、非経口的に（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、関節内、または筋肉内）、吸入または経鼻投与によって投与してよい。該化合物を、直腸経路を介して、例えば坐薬またはフォームの形態で投与してもよい。
【０２９０】
従って、該医薬組成物は、外部局所的に（即ち、肌を通って／経皮的に、または目を介して）、非経口的に（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、関節内、または筋肉内）、吸入または経鼻投与のために適したもの（例えばそのために適合されたもの）であってよい。該医薬組成物は、好ましくは吸入投与のために適している。吸入投与は、例えば、エアロゾルまたは乾燥粉末組成物による、肺への局所投与を含む。
【０２９１】
吸入可能且つ鼻腔内医薬組成物
吸入のための配合物は、好ましくはラクトースを含有する粉末組成物、および、例えば、水溶液または懸濁液として、またはエアロゾルとして配合することができる噴霧組成物（加圧されたパックから適した噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の適したガスを使用して放出される）を含む。
【０２９２】
従来のクロロフルオロカーボンと比較して最低限のオゾン減少作用を有すると考えられている噴射剤の類は、ハイドロフルオロカーボンを含み、且つ、かかる噴射剤系を使用した多数の医療用エアロゾル配合物は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号、およびＥＰ０５５３２９８号内に開示されている。それらの出願は全て、薬剤を投与するための加圧されたエアロゾルの製造に関しており、且つ、この新たな種類の噴射剤を使用することと関連した問題、特に製造された医薬配合物と関連する安定性の問題を乗り越えようとしている。前記出願は例えば、１つまたはそれより多くの付形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えば極性の補助溶剤または湿潤剤（例えばアルコール、例えばエタノール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化された界面活性剤およびフッ素化されていない界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレート等を含む）、または充填剤、例えば糖（例えばＷＯ０２／３０３９４号参照）、および賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えばクロモグリク酸および／またはネドクロミルを提案しており、それらは治療的におよび予防的に有効ではない濃度で含有されている（ＷＯ００／０７５６７号参照）。エアロゾルの剤形は、ポンプアトマイザの形を取ってもよい。
【０２９３】
懸濁液エアロゾルのために、本発明の化合物は、エアロゾル配合物の投与に際して、本発明の化合物の実質的に全てが肺に吸入されることを可能にするように、超微粉砕されるべきであり、従って、本発明の化合物は、粒径１００μｍ未満、望ましくは２０μｍ未満、および好ましくは１〜１０μｍの範囲（Ｄ５０値、例えばレーザー回折を使用して測定）を有する。
【０２９４】
乾燥粉末状の吸入可能な組成物：  吸入投与のために適した（例えばそのために適合された）医薬組成物のために、該医薬組成物は、例えば、乾燥粉末状の吸入可能な組成物であってよい。乾燥粉末は、微細に分割された本発明の化合物を、随意に微細に分割された薬学的に認容性の担体と共に含み、前記担体は、好ましくは存在し、且つ、乾燥粉末状の吸入組成物中の担体として公知の１つまたはそれより多くの材料、例えば単糖類、二糖類、多糖類、および糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストランまたはマンニトールを含む糖類であってよい。特に好ましい担体は、特に一水和物の形態でのラクトースである。
【０２９５】
乾燥粉末は、乾燥粉末吸入装置において使用するための、ゼラチンまたはプラスチックのカプセル中、またはブリスター中に、好ましくは本発明の化合物の単位用量で、担体と共に、各カプセル内の粉末の総質量が５ｍｇから５０ｍｇになるような量で存在してよい。選択的に、乾燥粉末は多剤投薬（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）乾燥粉末吸入装置の貯蔵器内に含有されてよい。吸入器または断熱器（ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）内で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば貼り合わせられたアルミニウム箔のブリスターを、本発明の化合物と、適した粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプン、好ましくはラクトースとの粉末混合物を含有させて処方することができる。この態様において、本発明の化合物は、乾燥粉末配合物の投与に際して、本発明の化合物の実質的に全てが肺に吸入されることを可能にするように、適切に超微粉砕され、従って、本発明の化合物は、粒径１００μｍ未満、望ましくは２０μｍ未満、および好ましくは１〜１０μｍ（Ｄ５０値、例えばレーザー回折を使用して測定）を有する。固体担体は、存在する場合、一般に最大粒子直径３００μｍ、好ましくは２００μｍを有し、且つ、適宜、平均粒径４０〜１００μｍ、好ましくは５０〜７５μｍを有する。本発明の化合物の粒径および固体担体の粒径（乾燥粉末組成物中に存在する場合）を、従来の方法、例えばエアジェットミル、ボールミル、または振動ミル内での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、冷凍乾燥または超臨界媒体からの再結晶化によって所望の水準に減少できる。
【０２９６】
本発明の組成物の吸入可能な形態が、微細に分割された微粒子状の形態である場合、吸入装置は、例えば、乾燥粉末または多剤投薬乾燥粉末吸入装置の単位用量を含有するカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を放出するために適合された乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置は当該技術分野で公知である。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）またはＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号またはＥＰ７２５７２５号（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））内に開示される乾燥粉末吸入装置である。
【０２９７】
ネブライゼーションによる吸入のための配合物を、水性の賦形剤を用いて、薬剤、例えば酸またはアルカリ、緩衝塩、等浸透圧調節剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または抗菌剤を添加して配合することができる。それらを、オートクレーブ内でろ過または加熱することによって滅菌できる。この種の投与のために適した技術は、当該技術分野で公知である。例として、Ｍｙｓｔｉｃ（登録商標）法を挙げることができる  （例えば、ＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号およびＵＳ６３０２３３１号参照）。
【０２９８】
好ましい単位用量配合物は、以下で引用される薬学的に有効な用量、またはそれらの適切な部分量の有効成分を含有するものである。従って、配合物が、計量された用量の加圧エアロゾルによって送達されるように設計されている場合、治療的に有効な用量を送達するために２回の操作が必要であるように、１回の操作のエアロゾルで治療的に有効な量の半分を送達してもよい。
【０２９９】
乾燥粉末状の吸入組成物において、本発明の化合物は、例えば、組成物の質量の約０．１％〜約７０％（例えば約１％〜約５０％、例えば約５％〜約４０％、例えば約２０％〜約３０％）で存在できる。
【０３００】
経鼻投与の場合、例えば、スプレー、および液滴の形態で適用される溶液が好ましい配合物である。経鼻スプレーまたは点鼻液を、薬剤、例えば増粘剤、緩衝塩、またはｐＨを調節するための酸またはアルカリ、等浸透圧調節剤、防腐剤または酸化防止剤を添加して、または添加しないで、水性または非水性の賦形剤と配合することができる。
【０３０１】
外部局所的投与のために適した薬学的組成物
「外部局所的」投与とは、身体の外部への局所的な投与を意味する（即ち、例えば肺または口を除外するが、唇または目は含む）。外部局所的投与（例えば皮膚を通じて／経皮的に）は、例えば、皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎または乾癬にかかった部位またはかかりやすい部位の皮膚のためであってよい。
【０３０２】
外部局所的投与（即ち、皮膚を通じて／経皮的に）の場合、適した医薬配合物は、例えば軟膏、クリーム（通常、水中油型または油中水型の医薬組成物、通常、エマルション）、ローション、ペースト、ゲル、粉末、溶液、エマルション、懸濁液、オイル、スプレー、およびパッチ（例えば限定されずに、経皮吸収治療システム）である。
【０３０３】
外部局所用の医薬組成物、例えば軟膏、または水中油型もしくは油中水型組成物において、本発明の化合物は、組成物の質量の０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜５％、より好ましくは０．１〜３％、さらにより好ましくは０．５〜約２．５％（ｗ／ｗ）で適切に存在する。
【０３０４】
（例えば目を介した）外部局所的投与は、例えば眼病、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、および慢性およびアレルギー性結膜炎にかかった目またはかかりやすい目のためであってよい。
【０３０５】
目のための医薬組成物に関して挙げることができる例は、洗眼器または洗眼液、眼用挿入物、眼用軟膏、眼用スプレー、点眼剤、眼内の用途のための調製物［例えば、硝子体中の用途、眼内注射］およびまぶた用軟膏である。
【０３０６】
経口投与または非経口投与のための医薬組成物
非経口方式の投与、例えば静脈内、皮下、または筋肉内投与のために、好ましくは、溶液（例えば限定されずに、滅菌溶液、等張液）を使用する。それらは好ましくは、注射または注入法によって投与される。
【０３０７】
非経口（例えば静脈内、皮下、または筋肉内）投与のために適した医薬組成物は、滅菌の非経口的に認容性の担体（例えば滅菌水）または非経口的に認容性の油中の本発明の化合物の溶液または懸濁液を含んでよい。選択的に、溶液を凍結乾燥させることができる。非経口的投与のために適した凍結乾燥された医薬組成物を、随意に、適した溶剤、例えば滅菌水または滅菌の非経口的に認容性の水溶液を用いて、投与の直前に還元して使用できる。
【０３０８】
上記のとおり、経口投与は好ましくない。しかしながら、経口投与のための医薬組成物は、液体または固体であってよい；  例えば、それはシロップ、懸濁液またはエマルションであってよい；  同様に、例えば錠剤、被覆された錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ、カプセル（キャプレット）、または顆粒の形態であってよい。
【０３０９】
液体配合物は、随意に、薬学的に認容性の液体担体、例えば水性溶剤、例えば水、エタノールまたはグリセリン、または非水溶性溶剤、例えばポリエチレングリコールまたは油中の本発明の化合物の懸濁液または溶液からなってよい。配合物は、さらに、懸濁化薬剤、防腐剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０３１０】
好ましくはないのだが、錠剤である経口投与のための医薬組成物は、錠剤配合物を製造するために適した１つまたはそれより多くの薬学的に認容性の補助剤（例えば担体および／または付形剤）を含んでよい。前記担体は、例えば、ラクトース、セルロースまたはマンニトールであってよいか、またはそれらを含んでよい。錠剤は、さらに（または代わりに）、１つまたはそれより多くの薬学的に認容性の付形剤、例えば結合剤、潤滑剤および／または錠剤崩壊剤を含有してよい。
【０３１１】
経口または非経口投与のための本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の単数または複数の化合物を、組成物の質量の０．１〜９９．９％、より好ましくは５〜９５％、特に２０〜８０％の総量で含有する。
【０３１２】
一般に、薬学的に認容性の助剤として、特定の医薬組成物を製造するために適していることが公知である全ての助剤を使用できる。それらの例は、限定されずに、溶剤、付形剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯化剤、崩壊剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、着色料、着香料、甘味料および染料を含む。特に、所望の配合物および所望の投与方式のために適切な種類の助剤が使用される。
【０３１３】
医薬組成物／配合物を、当業者に公知の方法において、例えば溶解、混合、粒状化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥法によって製造できる。
【０３１４】
投与量
一般に、本発明による医薬組成物を、本発明の化合物の用量が４型ホスホジエステラーゼ阻害剤について慣例的な範囲内であるように投与できる。
【０３１５】
薬学的に認容性の本発明の化合物は、好ましくは、（大人の患者に対する）一日当たりの用量において、例えば経口または非経口の用量において、１日当たり０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ、または鼻腔内または吸入の用量において、１日当たり０．００１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１日当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物が投与される（独立した化合物（＝化合物の、溶媒和されていない、水和されていない、塩ではない形態）として計算）。
【０３１６】
これに関して、用量は、例えば使用される特定の化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与の方式および時間、排出の割合、治療される疾患の重症度、および薬剤の組み合わせに依存することに留意すべきである。
【０３１７】
本発明の医薬組成物を、１日１回の用量で、または複数回の部分用量で、例えば１日２〜４回の用量で投与することができる。医薬組成物の１回の用量は、吸入投与の場合、例えば０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。１日１回の用量で医薬組成物を投与することが好ましい。
【０３１８】
組み合わせ
治療または予防されるべき特定の疾患に依存して、追加的に、通常その疾患を治療または予防するために投与される治療剤を、随意に本発明の化合物と併用投与することができる。
【０３１９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物の少なくとも１つは、以下からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と併用投与される：  コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体。
【０３２０】
これに関して、「治療剤」は、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体を、独立した化合物、薬学的に認容性のそれらの塩、薬学的に認容性のそれらの誘導体（例えば限定されずにエステル誘導体、Ｎ−オキシド等）、それらの溶媒和物（水和物）、および該化合物、塩、誘導体および溶媒和物の立体異性体の形態で含む。
【０３２１】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との併用投与を、固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツの形態で行うことができる。
【０３２２】
「固定された組み合わせ物」は、併用投与のために意図されている本発明の化合物と治療剤とが、１つの投薬単位内に、または単独の実体で存在する組み合わせとして定義される。固定された組み合わせ物の１つの例は、本発明の化合物と治療剤とが、同時投与のための混合物中に存在する医薬組成物である。固定された組み合わせ物の他の例は、本発明の化合物と治療剤化合物とが、混合されることなく、１つの投薬単位中に存在する医薬組成物である。
【０３２３】
「固定されない組み合わせ物」または「キット・オブ・パーツ」は、本発明の化合物と、治療剤とが、１つより多くの投薬単位内に存在する組み合わせとして定義される。固定されない組み合わせ物またはキット・オブ・パーツにおいて、本発明の化合物および治療剤は、別々の配合物として提供される。それらは、組み合わせの治療において同時、連続的または別々に使用するために組み合わせられたパッケージの別々の化合物としてパッキングされ、且つ一緒に存在することができる。本発明の化合物および治療剤の同時または連続的な投与が好ましい。本発明の化合物および治療剤を連続的または別々に投与する場合、治療剤の投与の前または後に、本発明の化合物を投与することができる。
【０３２４】
連続的な投与は、本発明の化合物の投与と治療剤の投与との間、またはその逆の間の短い時間（例えば、１つの錠剤を他方の後に飲み込むのに必要な時間）を包含する。
【０３２５】
別々の投与は、本発明の化合物の投与と治療剤の投与との間のより長い時間を包含する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物が投与される一方で、治療剤は治療されている患者への治療作用をまだ有する（またはその逆）。
【０３２６】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との併用投与は、各々、本発明の化合物、さらなる薬剤が単独で与えられる場合に達成される治療作用の合計よりも大きい治療作用をもたらす。
【０３２７】
固定されない組み合わせ物またはキット・オブ・パーツの、本発明の化合物および治療剤の配合物の種類は同じであってよい（即ち、本発明の化合物と治療剤との両方が、例えば吸入投与のために適した粉末、溶液または懸濁液として配合される）、または、異なっていてよい（即ち、異なる投与形態に適するように、例えば本発明の化合物が吸入投与のために適した粉末、溶液または懸濁液として配合され、且つ治療剤が経口投与のための錠剤またはカプセルとして配合される）。
【０３２８】
従って、本発明は追加的に、本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と、少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤とを含む、固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツのいずれかとして示される医薬組成物に関する。
【０３２９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン受容体作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびサルブタモール、
本発明の化合物、およびミルベテロール、
本発明の化合物、およびインダカテロール、
本発明の化合物、およびカルモテロール、
本発明の化合物、およびサルメテロール、
本発明の化合物、およびホルモテロール、
本発明の化合物、およびビランテロール、または
本発明の化合物、およびオロダテロール、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３３０】
好ましい実施態様において、サルブタモールの薬学的に認容性の塩は、硫酸サルブタモールである。好ましい実施態様において、ミルベテロールの薬学的に認容性の塩は、塩酸ミルベテロールである。好ましい実施態様において、カルモテロールの薬学的に認容性の塩は、塩酸カルモテロールである。好ましい実施態様において、サルメテロールの薬学的に認容性の塩は、キシナホ酸サルメテロールである。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの薬学的に認容性の塩は、ヘミフマル酸ホルモテロール一水和物である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールである。他の好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの薬学的に認容性の塩は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−酒石酸塩である。好ましい実施態様において、ビランテロールの薬学的に認容性の塩は、ビランテロールトリフェナテートである。他の好ましい実施態様において、ビランテロールの薬学的に認容性の塩は、ビランテロールα−フェニルシンナメートである。好ましい実施態様において、オロダテロールの薬学的に認容性の塩は、塩酸オロダテロールである。
【０３３１】
好ましくは、β2−アドレナリン受容体作用薬は、長時間作用のβ2−アドレナリン受容体作用薬であり、これに関して特に好ましいのは、１２〜２４時間の時間にわたって治療作用を有するβ2−アドレナリン受容体作用薬である。さらに、β2−アドレナリン受容体作用薬は、好ましくは、吸入投与用、１日１回の投与用、および同時の吸入投与用である。
【０３３２】
好ましくは、本発明の化合物と、β2−アドレナリン受容体作用薬を含む組み合わせは、気管支喘息およびＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３３３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびブデソニド、
本発明の化合物、およびフルチカゾン、
本発明の化合物、およびベクロメタゾン、
本発明の化合物、およびモメタゾン、
本発明の化合物、およびトリアムシノロンアセトニド、または
本発明の化合物、およびシクレソニド、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３３４】
好ましい実施態様において、フルチカゾンの薬学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−プロピオネートである。他の好ましい実施態様において、フルチカゾンの薬学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−フロエートである。他の好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの薬学的に認容性の誘導体は、ベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオネートエステルである。他の好ましい実施態様において、モメタゾンの薬学的に認容性の誘導体は、モメタゾンフロエートである。
【０３３５】
本発明の化合物と、コルチコステロイドとを含む組み合わせは、好ましくは、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎または皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎の治療および予防用である。好ましくは、コルチコステロイドを外部局所投与、経鼻投与または吸入投与のために使用し、重症の場合には、コルチコステロイドを経口で使用してもよい。
【０３３６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗コリン作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、および臭化イプラトロピウム、または
本発明の化合物、および臭化ダロトロピウム、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３３７】
好ましい実施態様において、臭化グリコピロニウムの立体異性体は、（Ｒ，Ｒ）−臭化グリコピロニウムである。好ましい実施態様において、臭化チオトロピウムがその一水和物の形態で使用される。
【０３３８】
好ましくは、抗コリン作用薬は、吸入投与用である。本発明の化合物と、抗コリン作用薬とを含む組み合わせは、好ましくは、ＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３３９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、Ｈ１受容体拮抗薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびアゼラスチン、
本発明の化合物、およびオロパタジン、
本発明の化合物、およびロラタジン、
本発明の化合物、およびデスロラタジン、または
本発明の化合物、およびセチリジン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３４０】
好ましい実施態様において、アゼラスチンの薬学的に認容性の塩は、塩酸アゼラスチンである。好ましい実施態様において、オロパタジンの薬学的に認容性の塩は、塩酸オロパタジンである。好ましい実施態様において、セチリジンの薬学的に認容性の塩は、二塩酸セチリジンである。好ましい実施態様において、セチリジンの立体異性体は、レボセチリジンである。他の好ましい実施態様において、レボセチリジンの薬学的に認容性の塩は、二塩酸レボセチリジンである。
【０３４１】
本発明の化合物と、Ｈ１受容体作用薬とを含む組み合わせは、好ましくは、アレルギー性鼻炎の治療または予防用である。
【０３４２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびモンテルカスト、
本発明の化合物、およびプランルカスト、または
本発明の化合物、およびザフィルルカスト、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３４３】
好ましい実施態様において、モンテルカストの薬学的に認容性の塩は、モンテルカストナトリウムである。他の好ましい実施態様において、プランルカストは、その一水和物の形態で使用される。
【０３４４】
本発明の化合物と、ロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む組み合わせは、好ましくは、気管支喘息の治療または予防用である。
【０３４５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびジロイトン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３４６】
本発明の化合物と、５−リポキシゲナーゼ阻害剤とを含む組み合わせは、好ましくは、気管支喘息の治療または予防用である。
【０３４７】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、エンドセリン受容体拮抗薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびボセンタン、
本発明の化合物、およびアンブリセンタン、
本発明の化合物、およびアトラセンタン、
本発明の化合物、およびダルセンタン、
本発明の化合物、およびクラゾセンタン、または
本発明の化合物、およびアボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３４８】
他の好ましい実施態様において、ボセンタンは、その一水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、クラゾセンタンの薬学的に認容性の塩は、クラゾセンタンの二ナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンの薬学的に認容性の塩は、塩酸アトラセンタンまたはアトラセンタンのナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンのＲ−エナンチオマーが使用される。他の好ましい実施態様において、ダルセンタンのＳ−エナンチオマーが使用される。
【０３４９】
本発明の化合物と、エンドセリン拮抗薬とを含む組み合わせは、好ましくは、肺高血圧症およびＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３５０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、プロスタサイクリン、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に選択的な実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびイロプロスト、
本発明の化合物、およびエポプロステノール、または
本発明の化合物、およびトレプロスチニル（ｔｒｉｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３５１】
本発明の化合物と、プロスタサイクリンとを含む組み合わせは、好ましくは、肺高血圧症の治療または予防用である。
【０３５２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、カルシウムチャンネル遮断薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に選択的な実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびアムロジピン、
本発明の化合物、およびニフェジピン、
本発明の化合物、およびジルチアゼム、
本発明の化合物、およびベラパミル、または
本発明の化合物、およびフェロジピン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３５３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ベータ遮断剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびビソプロロール、
本発明の化合物、およびネビボロール、
本発明の化合物、およびメトプロロール、
本発明の化合物、およびカルベジロール、
本発明の化合物、およびアテノロール、または
本発明の化合物、およびナドロール、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３５４】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびロフルミラスト、
本発明の化合物、およびロフルミラストＮ−オキシド、
本発明の化合物、およびアプレミラスト、
本発明の化合物、およびオグレミラスト（ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）、
本発明の化合物、およびレバミラスト（ｒｅｖａｍｉｌａｓｔ）、または
本発明の化合物、および６−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−８−メチル−４−｛［３−メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−キノリンカルボキサミド（ＧＳＫ２５６０８６）
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３５５】
本発明の化合物と、さらなるＰＤＥ４阻害剤とを含む組み合わせは、好ましくは、肺高血圧症およびＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３５６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびシルデナフィル、
本発明の化合物、およびバラデナフィル、
本発明の化合物、およびタダラフィル、
本発明の化合物、およびウデナフィル、または
本発明の化合物、およびアバナフィル、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３５７】
他の好ましい実施態様において、シルデナフィルの薬学的に認容性の塩は、ヘミクエン酸シルデナフィル、クエン酸シルデナフィルおよびメシル酸シルデナフィルであり、特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。他の好ましい実施態様において、バラデナフィルの薬学的に認容性の塩は、塩酸バラデナフィルまたは二塩酸バラデナフィルである。他の好ましい実施態様において、アバナフィルの薬学的に認容性の塩は、ベシル酸アバナフィルである。
【０３５８】
本発明の化合物と、さらなるＰＤＥ５阻害剤とを含む組み合わせは、好ましくは、肺高血圧症およびＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３５９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、グアニリルシクラーゼ（ｇｕａｎｙｌ−ｃｙｃｌａｓｅ）活性剤／刺激剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本願の主題の化合物、およびＢＡＹ６３−２５２１（リオシグアト）、または
本願の主題の化合物、およびアタシグアト（Ａｔａｃｉｇｕａｔ）、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３６０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、テトラヒドロビオプテリンまたはテトラヒドロビオプテリン誘導体、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、および（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、および（６Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、および１’，２’−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、およびセピアプテリン、
本発明の化合物、および６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
本発明の化合物、および６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、または
本発明の化合物、および６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３６１】
好ましい実施態様において、（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンの薬学的に認容性の誘導体は、（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩である。
【０３６２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびロバスタチン、
本発明の化合物、およびプラバスタチン、
本発明の化合物、およびシンバスタチン、
本発明の化合物、およびアトルバスタチン、
本発明の化合物、およびフルバスタチン、
本発明の化合物、およびロスバスタチン、
本発明の化合物、およびピタバスタチン、
本発明の化合物、およびベルバスタチン、
本発明の化合物、およびダルバスタチン、または
本発明の化合物、およびグレンバスタチン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３６３】
好ましい実施態様において、プラバスタチンの薬学的に認容性の塩は、プラバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、およびヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい薬学的に認容性の塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、シンバスタチンの薬学的に認容性の塩は、シンバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、アトルバスタチンの薬学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、およびヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい薬学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物についての例として、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物およびセスキ水和物を挙げることができる。好ましい実施態様において、フルバスタチンの薬学的に認容性の塩は、フルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、ロスバスタチンの薬学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩およびヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい薬学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの他の特に好ましい薬学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、ピタバスタチンの薬学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、およびヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい薬学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
【０３６４】
本発明の化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを含む組み合わせは、好ましくは、ＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３６５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＰＰＡＲγ作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびピオグリタゾン、
本発明の化合物、およびロシグリタゾン、
本発明の化合物、およびトログリタゾン、
本発明の化合物、およびリボグリタゾン、または
本発明の化合物、およびシグリタゾン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３６６】
本発明の化合物と、さらなるＰＰＡＲγ作用薬とを含む組み合わせは、好ましくは、ＣＯＰＤおよび併存症の治療または予防用である。
【０３６７】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＡＣＥ阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびカプトプリル、
本発明の化合物、およびエナラプリル、
本発明の化合物、およびホシノプリル、
本発明の化合物、およびリシノプリル、
本発明の化合物、およびモエキシプリル、
本発明の化合物、およびベナゼプリル、
本発明の化合物、およびペリンドプリル、
本発明の化合物、およびラミプリル、
本発明の化合物、およびトランドラプリル、または
本発明の化合物、およびキナプリル、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３６８】
本発明の化合物と、さらなるＡＣＥ阻害剤とを含む組み合わせは、好ましくは、ＣＯＰＤおよび併存症の治療または予防用である。
【０３６９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびロサルタン、
本発明の化合物、およびアジルサルタン、
本発明の化合物、およびバルサルタン、
本発明の化合物、およびオルメサルタン、
本発明の化合物、およびテルミサルタン、または
本発明の化合物、およびイルベサルタン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７０】
本発明の化合物と、さらなるアンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬とを含む組み合わせは、好ましくは、ＣＯＰＤおよび併存症の治療または予防用である。好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、肺サーフアクタント、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびルスプルチド、
本発明の化合物、およびポラクタントアルファ（ｐｏｒａｃａｎｔ  ａｌｆａ）、
本発明の化合物、およびシナプルチド（ｓｉｎａｐｕｌｔｉｄｅ）、
本発明の化合物、およびベラクタント（ｂｅｒａｃａｎｔ）、
本発明の化合物、およびボバクタント（ｂｏｖａｃａｎｔ）、
本発明の化合物、およびパルチミン酸コルホスセリル、
本発明の化合物、および界面活性剤−ＴＡ、または
本発明の化合物、およびカルファクタント（ｃａｌｆａｃａｎｔ）、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７１】
本発明の化合物と、肺サーフアクタントとを含む組み合わせは、好ましくは、気管支喘息またはＣＯＰＤの治療または予防用である。
【０３７２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗生物質、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびアモキシシリン、
本発明の化合物、およびアンピシリン、
本発明の化合物、およびレボフロキサシン、
本発明の化合物、およびクラリスロマイシン、
本発明の化合物、およびシプロフロキサシン、
本発明の化合物、およびテリスロマイシン、または
本発明の化合物、およびアジスロマイシン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７３】
好ましい実施態様において、アモキシシリンは、その三水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、アンピシリンは、その三水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、アンピシリンの薬学的に認容性の塩は、アンピシリンナトリウムである。他の好ましい実施態様において、レボフロキサシンは、その半水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、シプロフロキサシンの薬学的に認容性の塩は、塩酸シプロフロキサシン一水和物である。他の好ましい実施態様において、アジスロマイシンは、その一水和物の形態で使用される。
【０３７４】
本発明の化合物と、抗生物質とを含む組み合わせは、好ましくは、気管支喘息およびＣＯＰＤに関連する増悪の治療または予防用である。
【０３７５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗凝固薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびクロピドグレル、
本発明の化合物、およびエノキサパリン、
本発明の化合物、およびシロスタゾール、
本発明の化合物、およびナドロパリン、
本発明の化合物、およびワルファリン、または
本発明の化合物、およびアブシキマブ、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、利尿薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびフロセミド、
本発明の化合物、およびブメタニド、または
本発明の化合物、およびトラセミド、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７７】
本発明の化合物と、利尿薬とを含む組み合わせは、好ましくは、嚢胞性線維症の治療および予防用である。
【０３７８】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ピルフェニドン、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびピルフェニドン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３７９】
本発明の化合物と、ピルフェニドンとを含む組み合わせは、好ましくは、肺線維症の治療および予防用である。
【０３８０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ジギタリス配糖体、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびジゴキシン、または
本発明の化合物、およびジギトキシン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３８１】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、β2−アドレナリン受容体作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、ブデソニド、およびサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびホルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびビランテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、およびオロダテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびビランテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、およびオロダテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびビランテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、およびオロダテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびビランテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、およびオロダテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、およびホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、およびビランテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、およびオロダテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、およびビランテロール、または
本発明の化合物、シクレソニド、およびオロダテロール、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３８２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン受容体作用薬、抗コリン作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、サルブタモール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、および臭化イプラトロピウム、または
本発明の化合物、オロダテロール、および臭化ダロトロピウム、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３８３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、ブデソニド、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、および臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、および臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、および臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、および臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、および臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、および臭化イプラトロピウム、または
本発明の化合物、シクレソニド、および臭化ダロトロピウム、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３８４】
上記の３つの組み合わせを、好ましくは気管支喘息またはＣＯＰＤの治療または予防において使用できる。
【０３８５】
特に、（例えばアトピー性皮膚炎または乾癬のための）外部局所投与のための例示的な組み合わせは、本発明の化合物、および免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害剤、例えばピメクロリムスまたはタクロリムスを含むことができる。
【０３８６】
従って、他の好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、または薬学的に認容性のそれらの塩である）、免疫抑制薬、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびピメクロリムス、
本発明の化合物、およびタクロリムス、
本発明の化合物、およびメトトレキサート、
本発明の化合物、およびアスコマイシン、または
本発明の化合物、およびシクロスポリンＡ、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３８７】
外部局所投与可能な免疫抑制薬を、外部局所用組成物中で、本発明の化合物とは別途に投与することができる、または投与可能であり（固定されない組み合わせ物またはキット・オブ・パーツ）、または、それを本発明の化合物と共に、組み合わせられた外部局所投与可能な組成物中に含有させてもよい（こていされた組み合わせ）。好ましい実施態様において、外部局所投与可能な組成物は、ピメクロリムスを約１％ｗ／ｗの濃度で含有するクリームである。他の好ましい実施態様において、外部局所投与可能な組成物は、タクロリムスを約０．０３％〜約０．１ｗ／ｗの濃度で含有する軟膏である。
【０３８８】
特にアトピー性皮膚炎および乾癬の治療または予防のための外部局所投与用の他の組み合わせは、本発明の化合物およびコルチコステロイドを含んでよい。上述のコルチコステロイドの組み合わせの他に、以下のコルチコステロイドの組み合わせも有用であり得る。
【０３８９】
他の好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、または薬学的に認容性のそれらの塩である）、コルチコステロイド、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびプレドニゾロン、
本発明の化合物、およびデキサメタゾン、
本発明の化合物、およびベタメタゾン、または
本発明の化合物、およびヒドロコルチゾン、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３９０】
他の好ましい実施態様において、上記のコルチコステロイドは、エステルの形態、例えばプレドニゾロン吉草酸酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン酪酸プロピオン酸エステル、またはプレドニゾロン吉草酸酢酸エステルの形態で使用される。
【０３９１】
特に乾癬の治療のための外部局所用の組み合わせのためのさらなる組み合わせは、本発明の化合物およびビタミンＤ類似体を含んでよい。
【０３９２】
従って、他の好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、または薬学的に認容性のそれらの塩である）、ビタミンＤ類似体、および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、およびカルシトリオール、
本発明の化合物、およびカルシポトリオール、または
本発明の化合物、およびタカルシトール、
および少なくとも１つの薬学的に認容性の助剤。
【０３９３】
上記の組み合わせの両方（または全て）の組み合わせ相手（本発明の化合物並びに治療剤）が、両方とも（または全てが）吸入投与のために適している場合、本発明の好ましい実施態様は、併用吸入装置を使用することによる、両方（または全て）の組み合わせ相手の同時吸入投与である。かかる併用吸入装置は、同時吸入投与のために組み合わせられた医薬組成物、特定の組み合わせの両方（または全て）の個々の化合物を含む組成物を含むことができる。
【０３９４】
選択的に、併用吸入装置は、特定の組み合わせの個々の化合物が同時に投与可能であるが、例えば別途の医薬組成物中で別途に保管される（または、３つの組み合わせについて完全または部分的に分離される）ようなものであってよい。
【０３９５】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤とを含む固定されない組み合わせ物、またはキット・オブ・パーツの場合、本発明の化合物と前記治療剤とを、同じ経路で（例えば限定されずに吸入によって、（または外部局所的に））、または異なる経路で（例えば限定されずに、本発明の化合物を例えば吸入によって投与でき、且つ前記治療剤を経口投与できる）、投与してよい。
【０３９６】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との、固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物またはキット・オブ・パーツの形態での併用投与の場合、本発明の化合物の用量および前記治療剤の用量は、単独の治療のために通常の範囲内であり、相互にプラスに影響し且つ強化する個々の作用を考慮すると、本発明の化合物と前記治療剤との併用投与の場合において、各々の用量を減少させることが可能であると期待できる。
【０３９７】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害剤、５型ホスホジエステラーゼ阻害剤、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害剤、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリンおよびテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドンおよびジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との、固定された組み合わせ物、固定されない組み合わせ物またはキット・オブ・パーツの形態での併用投与の場合、各々の医薬組成物／配合物の単独の用量単位は、経口投与または非経口投与の場合では、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ、または経鼻投与または吸入投与の場合では、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物、および０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの前記治療剤であり、使用される治療剤、治療される疾患、および選択された投与経路に依存する。好ましくは、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの治療剤は、医薬組成物／配合物中に、１０００：１〜１：１０００の質量割合で、より好ましくは１００：１〜１：１００の質量割合で、さらにより好ましくは２５：１〜１：２５の質量割合で存在する。
【０３９８】
生物学的調査
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ１  （ＧＢ  ｎｏ．Ｌ２０９６６）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）から提供された。それを、元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）から、プライマーＲｂ１８  （５’−ＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＧＧＡＴ−３’）およびＲｂ１０  （５’−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３’）を用いたＰＣＲを介して増幅し、且つｐＣＲ−Ｂａｃベクターへとクローニングした（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フローニンゲン、オランダ）。
【０３９９】
組み換え型のバキュロウイルスを、ＳＦ９昆虫細胞内で相同組換えによって作製した。発現プラスミドを、Ｂａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ  ＤＮＡ  （Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ハンブルク）を用い、標準的なプロトコル（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ハンブルク）を使用して同時トランスフェクションした。Ｗｔウィルスのない組み換えウィルス上清を、プラーク測定法を使用して選択した。その後、高力価のウィルス上清を、３回増幅することによって作製した。２×１０6個の細胞／ｍｌを、ＭＯＩ（感染の多重度）１〜１０で、無血清ＳＦ９００培地（ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスルーエ、ドイツ）内で感染させることによって、ＰＤＥ４Ｂ１をＳＦ２１細胞内で発現させた。該細胞を、２８℃で４８〜７２時間培養し、その後、それらを５〜１０分間、１０００ｘｇおよび４℃でペレット化した。
【０４００】
ＳＦ２１昆虫細胞を、氷のように冷たい（４℃）均質化緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ８．２、以下の添加物を含有：  １４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で、約１０7個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、且つ超音波によって破壊した。その後、ホモジネートを１０分間、１０００ｘｇで遠心分離し、且つ、上清を−８０℃で、次の使用（下記参照）まで保管した。タンパク質の含有率を、標準としてのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を使用して、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によって測定した。
【０４０１】
ＰＤＥ４Ｂ１活性を、９６ウェルのプラットフォーム内で、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＲＰＮＱ１０５０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を使用して測定した。第一の段階において、ＰＤＥ活性は、どの［3Ｈ］ｃＡＭＰ（基質）の［3Ｈ］５’ＡＭＰへの加水分解にも作用した。第二の段階において、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後、基質と生成物とが区別された。実際に、硫酸亜鉛の存在中で、直線状の［3Ｈ］５’ＡＭＰがビーズに結合された一方で、環状の［3Ｈ］ｃＡＭＰは結合されなかった。その際、近接の、結合された［3Ｈ］５’ＡＭＰがトリチウムからの放射を可能にしてビーズ内で光り、測定可能な信号を生じさせた一方で、未結合の、従って遠隔の［3Ｈ］ｃＡＭＰはこの信号を生成しなかった。試験容積は１００μｌであり、且つ１０〜２０％のｃＡＭＰが前記実験条件下で変換されることを確実にするため、最終的に２０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）を基質として、１μｌのそれぞれの物質のＤＭＳＯ希釈液、および充分な組み換えＰＤＥ（１０００ｘｇの上清、上記参照）が含有された。分析物中のＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は、調査されるＰＤＥの活性に対して実質的に影響しなかった。３７℃で５分間の予備インキュベーションの後、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、且つ、分析物をさらに１５分、インキュベートした。ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を終了させた。製造元の指示書に従ってＳＰＡビーズを予め水中に懸濁したが、その際、水中で１：３（ｖ／ｖ）で希釈された。この希釈された溶液はさらに、ＰＤＥ活性の完全なブロックを確実にするために、３ｍＭのＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）を含有した。ビーズが沈殿したら（＞３０分）、ＭＴＰ（微量定量プレート）を、市販の発光検出装置内で分析した。ＰＤＥ４Ｂ１活性の阻害についての化合物の相応のＩＣ50値を、濃度効果曲線から、非線形回帰によって測定した。
【０４０２】
以下の化合物について、ＰＤＥ４Ｂ１阻害値８未満、および８〜９が測定された［−ｌｏｇ  ＩＣ50（ｍｏｌ／ｌ）として測定］。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
【０４０３】
【表１】
2014519519.tif 000083
【０４０４】
ＰＤＥ５活性の阻害の測定方法
ヒトのＰＤＥ５の原料として、血小板を使用した。このために、ヒトのドナーからの、クエン酸で血液凝固阻止された新鮮血１５０ｍｌ［最終濃度０．３％（ｗ／ｖ）］を、１０分間、２００ｇで遠心分離して、いわゆる多血小板血漿（ＰＲＰ）が上清として得られた。１／１０の容積のＡＣＤ溶液（８５ｍＭのクエン酸Ｎａ3、１１１ｍＭのＤ−グルコース、７１ｍＭのクエン酸、ｐＨ４．４）を、９／１０の容積のＰＲＰに添加した。遠心分離（１４００ｇ、１０分）後、該細胞のペレットを、３ｍｌの均質化緩衝液（ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ３．８ｍＭ、ＥＧＴＡ（エチレングリコール三酢酸）  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １ｍＭ、トリス−ＨＣｌ  ２０ｍＭ、β−メルカプトエタノール１ｍＭ、ｐＨ８．２）、加えて、最終濃度０．５ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１０μＭのロイペプチン、５μＭのトリプシン阻害剤、２ｍＭのベンズアミジンおよび１０μＭのペプスタチンＡをもたらすプロテアーゼ阻害剤混合物に再懸濁させた。懸濁液を音波処理し、その後、１５分間、１００００ｇで遠心分離した。生じる上清（血小板溶解産物）を、酵素アッセイのために使用した。
【０４０５】
ＰＤＥ５活性を、９６ウェルのプラットフォーム内で、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＲＰＮＱ１０５０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を使用して測定した。第一の段階において、ＰＤＥ活性は、どの［3Ｈ］ｃＧＭＰ（基質）の［3Ｈ］５’ＧＭＰへの加水分解にも作用した。第二の段階において、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後、基質と生成物とが区別された。実際に、硫酸亜鉛の存在中で、直線状の［3Ｈ］５’ＧＭＰがビーズに結合された一方で、環状の［3Ｈ］ｃＧＭＰは結合されなかった。その際、近接の結合された［3Ｈ］５’ＧＭＰがトリチウムからの放射を可能にしてビーズ内で光り、測定可能な信号を生じさせた一方で、未結合の、従って遠隔の［3Ｈ］ｃＧＭＰはこの信号を生成しなかった。試験容積は１００μｌであり、且つ、前記実験条件下で１０〜２０％のｃＧＭＰが変換されるのを確実にするために、２０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ  （ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、1μＭのモタピゾン（ＰＤＥ３阻害剤）、１０ｎＭのＰＤＥ２阻害剤  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、０．５μＭのｃＧＭＰ  （環式グアノシン１リン酸塩）（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＧＭＰをトレーサーとして含む）（基質）、１μｌのそれぞれの化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈物、および充分なＰＤＥ５含有血小板溶解産物（１００００ｘｇの上清、上記参照）が含有された。分析物中のＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は、調査されるＰＤＥの活性に対して実質的に影響しなかった。３７℃で５分間の予備インキュベーションの後、基質（ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、且つ、分析物をさらに１５分、インキュベートした。ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を終了させた。製造元の指示書に従ってＳＰＡビーズを予め水中に懸濁したが、その際、水中で１：３（ｖ／ｖ）で希釈された。この希釈溶液も、ＰＤＥ活性の完全なブロックを確実にするために、３ｍＭの８−メトキシメチル−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有した。ビーズが沈殿したら（＞３０分）、ＭＴＰを市販の発光検出装置内で分析した。ＰＤＥ活性の阻害についての化合物の相応のＩＣ50値を、濃度効果曲線から、非線形回帰によって測定した。
【０４０６】
以下の化合物について、ＰＤＥ５阻害値８未満、および８〜９が測定された［−ｌｏｇ  ＩＣ50（ｍｏｌ／ｌ）として測定］。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
【０４０７】
【表２】
2014519519.tif 000084
【０４０８】
インビボアッセイ：  ラットにおけるＬＰＳ誘導肺炎モデル（方法Ｂ）
序文
エアロゾル化されたリポ多糖類（ＬＰＳ）にラットを曝露すると、肺の、主に好中球性の炎症を引き起こし、それを気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘導肺炎モデルは強固であり、且つ、直接の免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的なホスホジエステラーゼ４阻害剤を、ラットにおける鼻のみのＬＰＳ攻撃の１時間前に気管内注入によって投与する。選択的なホスホジエステラーゼ阻害剤の抗炎症活性を、ＬＰＳ曝露の４時間後の気管支肺胞洗浄液中の肺の白血球と好中球との合計数に基づいて評価する。
【０４０９】
材料および方法
動物
２００〜３００ｇの重さのオスのＳＤラットを使用した。ラットは実験の１週間前に納入され、水を食物に自由にアクセスしていた。
【０４１０】
化合物の気管内滴下
化合物の作製
試験化合物を、気管内滴下のために、注射用水（Ｂｒａｕｎ、メルズンゲン、ドイツ）または０．９％のＮａＣｌ（食塩水）（Ｂｒａｕｎ、メルズンゲン、ドイツ）に０．０２％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、シュネルドルフ、ドイツ）を補充したものの中に懸濁させた。試験化合物の懸濁液を、超音波浴またはＣｏｖａｒｉｓ  Ｓ２×高エネルギー超音波浴（ＫＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ホッデストンハーツ、英国）中で処理して、均質な懸濁液が得られた。目的の用量を、各々の実験における最高の用量の投与のために作製された原液の懸濁液から続けて希釈することによって作製した。
【０４１１】
化合物の滴下法
化合物の懸濁液を気管内投与した。挿管を視覚に頼って導き、且つ、短時間で、イソフルラン麻酔下で行った。化合物の懸濁液を、液体滴下によって肺に投与した。従って、気管は、鈍端カニューレ（サイズ１４Ｇ、Ｄｉｓｐｏｍｅｄ、ゲルンハウゼン、ドイツ）を含有するカテーテルからなる器具で挿管された。カテーテルの長さを、気管分岐部の破裂を避けるように調節した。化合物の懸濁液および空気で満たされた１ｍｌのシリンジを、ルアーロックアダプターを介して挿管器具に接続し、且つ、シリンジの内容物の全てを肺に直接的に投与した。
【０４１２】
化合物の投薬
化合物の懸濁液の投与された容積は０．５〜１ｍｌ／ｋｇである。コントロール動物は、プラセボとしての薬剤を含まない水／Ｔｗｅｅｎ２０またはＮａＣｌ／Ｔｗｅｅｎ２０溶液を受けた。試験化合物およびプラセボを、ＬＰＳ攻撃の１時間前に投与した。
【０４１３】
ＬＰＳ攻撃
意識があり且つ拘束された動物を、鼻のみの曝露システム（ＣＲ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＳＡ、タネー、スイス）につなぎ、ＬＰＳのエアロゾルに３０分間曝露した。ＬＰＳ含有エアロゾルを、圧縮空気駆動の投薬ネブライザ装置（Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ  Ｓｔａｒと組み合わせたＰａｒｉ  ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ、シュタルンベルク、ドイツ）を使用して生成した。ＬＰＳ溶液（大腸菌、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃  Ｌ０４８Ｋ４１２６または１０９Ｋ４０７５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ、１ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌ、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で希釈）を、３０分前に作製した。エアロゾルを分散させ、且つ、６００ｌ／ｈのシース空気流によって曝露塔に輸送した。ネガティブコントロールを除く全てのラットをＬＰＳに曝露させた。
【０４１４】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ攻撃の４時間後、動物をイソフルランによって麻酔をかけ、且つ、脊椎脱臼によって殺した。ＢＡＬを実施した。ＢＡＬのために気管を露出し且つカニューレを挿入し、次に、５ｍｌのＰＢＳ緩衝液に０．５％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ、ダルムシュタット、ドイツ）を補充したものを用いて、ｉｎ  ｓｉｔｕで穏やかに２回、肺を洗浄した。
【０４１５】
合計および細胞分画数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｓ）
ＢＡＬ液中の白血球および好中球の合計数の測定を、自動化血球計算器（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ、ノルダーシュテット、ドイツ）を用いて実施した。
【０４１６】
データ分析
以下の式に従い、各々の試料について、基線補正を行った：
基線補正された細胞数の値＝細胞数−中央値（ネガティブコントロール群）
全てのさらなる計算を、基線補正された値を用いて実施した。
【０４１７】
ＬＰＳ誘導された全細胞および好中球の肺への流入に及ぼす化合物の作用を、コントロール群の中央値に対する各々の治療群の細胞数の中央値を使用して、以下の式に従って％で計算した：
作用の％＝  （Ｙ−Ｋ）／Ｋ×１００
［式中、以下のとおり定義される：
Ｙ＝化合物で治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値
Ｋ＝プラセボで治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値］。
【０４１８】
ポジティブコントロールに対して、一元配置分散分析法およびダネットの多重比較事後試験を使用して、一次細胞数のデータにおける統計的解析を実施した。グラブス検定を使用して、統計的な異常値を検出した。
【０４１９】
方法Ｂを使用して試験された化合物についての例示的な結果（化合物の番号は実施例の番号に相応する）：
化合物３、８および１２は、１ｍｇ／ｋｇの投薬で、プラセボ群と比較してそれぞれ、全細胞数の２８〜４７％の範囲の低減、好中球の２５〜４５％の範囲の低減を示した。
【国際調査報告】
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2014519519.tif 000088