(57)【要約】  開示されるのは、インペラの先端部のところで実質的に同等の最大せん断速度を達成し、生体培養処理に必要な単位作業容積およびｒｐｍ当たりの電力のある範囲における平均もしくはバルクせん断速度を達成する使い捨て型バイオリアクタバッグである。バッグ設計のせん断プロファイルにおける均一さにより、スケールダウンまたはスケールアッププラットフォームとして使用される場合に独自の利点がモータらされる。さらに開示されるのは、拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施する際に使用する直線的拡張性を有する使い捨て型バイオリアクタシステムであり、このシステムは、異なる容積の２つの使い捨て型バイオリアクタバッグを備え、作業容積の高さＨとタンクまたはバッグの直径Ｄとの比Ｈ／Ｄは、約１．５に等しく、バッグのそれぞれにおけるバルクせん断力は実質的に一定である。【選択図】図２
2014501537.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
柔軟な壁、約２リットルから約１０リットルまでの作業容積、および最大作業容積における約１．５の高さ対直径の比を有するバイオプロセスバッグと、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項２】
単位容積当たりの電力の値の前記範囲は１立方メートル当たり約２ワットから１立方メートル当たり約３６ワットまでである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項３】
前記最大作業容積は約１０リットルである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項４】
動作中の前記バイオプロセスバッグの前記最大せん断速度または前記インペラせん断速度は、同じ前記単位容積当たりの電力で動作しているより大規模のバイオプロセスシステムの最大せん断速度またはインペラせん断速度より小さい、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項５】
前記バイオプロセスバッグの前記柔軟な壁は、ポリエチレンを含む、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項６】
前記インペラは、前記インペラ板の中心に装着されるピッチブレードインペラである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項７】
前記インペラの下に位置決めされた拡散表面を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項８】
センサを備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項９】
前記バイオプロセスバッグの内容物を加熱または冷却するための手段を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１０】
排出空気ガスを捕集および凝縮し、その後前記ガスを濾過するための手段を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１１】
構成可能なソフトウェアプラットフォームを備えた測定および制御システムを具備し、前記制御システムはリアルタイムで動作することができ、測定入力を受け入れ、バイオリアクタシステムの少なくとも１つのコンポーネントを制御することができる、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１２】
デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、およびリモート制御デバイスのうちから選択されたデバイス上のタッチスクリーンベースのインターフェースを通じて人間がシステムと相互作用するための手段を備えた、請求項１０に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１３】
前記タッチスクリーンベースのインターフェースは、ユーザーが設定点を入力し、現場デバイスを較正し、アラーム管理し、オペレータ識別およびアクセスレベルを構成し、時間を追ってプロセス値をグラフで表示することができるように構成された、請求項１１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１４】
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
第１の容積、第１の柔軟な壁、および第１のＨ／Ｄに等しい前記第１のバッグの最大作業容積における第１のバッグ高さと第１のバッグ直径とのアスペクト比を有する第１のバイオプロセスバッグと、
前記第１の柔軟な壁の第１の内面に取り付けられている第１のインペラ板に装着され、前記第１のインペラのＤｉと前記第１のバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の直径の値に等しい第１のインペラと、
前記第１のバイオプロセスバッグの前記第１の容積より大きい第２の容積、第２の柔軟な壁、およびアスペクト比を有し、前記第２のバッグの最大作業容積における第２のバッグ高さと第２のバッグ直径とのアスペクト比が第２のＨ／Ｄに等しく、前記第１のＨ／Ｄおよび前記第２のＨ／Ｄは互いに実質的に等しい、第２の使い捨て型バイオプロセスバッグと、
前記第２の柔軟な壁の第２の内面に取り付けられている第２のインペラ板に装着され、前記第２のインペラ直径Ｄ２ｉと前記第２のバイオプロセスバッグの直径Ｄ２ｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の値に等しくない、第２のインペラと
を備え、前記第１のインペラおよび前記第２のインペラは同じタイプであり、それぞれ、実質的に同じガス拡散／曝気コンポーネント上に位置決めされ、また前記インペラに関して同様に位置決めされ、それぞれ前記第１のバッグおよび前記第２のバッグ内で動作するように構成されて、前記第１のバイオプロセスバッグおよび前記第２のバイオプロセスバッグ内の同じ流体を使用するバイオプロセス処理において、類似の条件の下で、同じ単位容積当たりの電力で、第１のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値は、前記第２のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値の±２５パーセントの範囲内にある、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１４】
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのせん断および電力／単位容積特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項１５】
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つのシステムの同じプロセス制御システムを使用するか、またはプロセス制御システムを実質的にシミュレートする１０リットルのバイオリアクタプロセス制御システムを有する直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラと、
プロセス測定システムと、
現場作動デバイスまたは現場アクチュエータのシステムと、
データ操作およびデータ格納のため測定システム入力を変換して前記測定システムの入力を監視コントローラまたは人間機械入力デバイスに渡し、前記監視コントローラまたは前記人間機械入力デバイスからの前記測定システムの入力を前記現場作動デバイスまたは前記現場アクチュエータの操作に変換するように構成されたローカルの処理ユニットおよび関連するソフトウェアロジックとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項１６】
コンピュータマウス、キーボード、およびタッチスクリーンのうちの少なくとも１つを備えた人間機械インターフェースおよび関連するソフトウェアプログラミングと、
プロセス入力、設定点、アラーム、およびこれらの組み合わせから選択された特定の構成可能なパラメータに基づき動作しうる監視コントローラおよびソフトウェアプログラミングとを備えた、請求項１５に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項１７】
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのコンポーネントのそれぞれのポリマ化学特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項１８】
前記バイオプロセスバッグは、フィルム状のポリエチレンを備えた、請求項１７に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項１９】
前記バイオプロセスバッグ、前記インペラ板、および前記インペラのそれぞれは、５０リットルから５０００リットルまでのバイオプロセスシステムのうちの１つの前記バイオプロセスバッグ、前記インペラ板、および前記インペラのポリマと同じクラスのポリマからそれぞれなる、請求項１８に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【請求項２０】
前記インペラは、ＰＥＥＫ（商標）、ポリカーボネート、およびステンレス鋼から選択された材料を含む、請求項１７に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、生物由来物質（biological materials）を処理するためのバイオリアクタシステム（bioreactor systems）および方法に関するものである。いくつかの実施形態では、開示されているバイオリアクタシステムは、ディスポーザブルコンポーネントを備える。
【背景技術】
【０００２】
[0002]細胞培養は、生物学的製剤を製造する際の必須工程である。哺乳類細胞は、例えば、チャイニーズハムスター（ＣＨＯ）細胞は、多くの場合、治療用タンパク質を生産することを目的として培養される。このようなタンパク質としては、例えば、モノクローナル抗体（ＭＡｂｓ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびインターフェロンが挙げられる。哺乳類細胞は、核酸、ワクチンに使用するウイルス、および抗体を生産するためにも培養される。微生物細胞、例えば、細菌もしくは酵母は、医薬品で使用するための組み換えタンパク質の生産にも使用される。
【０００３】
[0003]実験室ベンチトップバイオリアクタからより大きな商業生産バイオリアクタに培養をスケールアップする（scaling up）際に、哺乳類細胞および微生物細胞、つまり微生物のいくつかの違いを考慮することが重要である。微生物細胞とは対照的に、例えば、哺乳類細胞は、頑丈な外壁を欠いている。哺乳類細胞は、典型的には、約１０マイクロメートル（１０μｍ）の直径を有するが、大半の微生物細胞は、典型的には、１マイクロメートル（１μｍ）以下の直径にすぎない。サイズが大きいほど、また頑丈な外壁を欠いていることで、哺乳類細胞は微生物細胞に比べてせん断に対してより敏感であり、脆弱である。バイオリアクタ内の材料は、妥当な期間内に十分に、かつ均等に分散されていることが確実であることが重要である。せん断を最小にし、脆弱な細胞を保護するために、哺乳類細胞を培養するように設計されたバイオリアクタは、細胞培養懸濁液または付着細胞によるマイクロキャリアの懸濁液を軽く混ぜるインペラを有する。バイオ技術／医薬品製造業界では、研究もしくは開発レベル、つまり、小規模生産から、大規模な商業生産に至る、例えば、細胞培養などの生物医薬品プロセスの「テクノロジートランスファ」とも称される「技術移転」（これ以降、「テックトランスファ」（tech transfer）と称する）は、一般的に、複雑であり、高コストであり、また時間もかかるプロセスである。
【０００４】
[0004]開発レベルのプロセスでは自由度が多いためテックトランスファプロセスに困難がつきまとうことが多いが、大規模なプロセスは、厳格に制御されたパラメータを必要とする場合がある。小規模なプロセスは、実験室ではうまくゆくとしても、容積の大きな、またはスケールアップされたプロセスではうまくいかないことがある。多くの場合、小規模な容積から単一の大規模な容積へのテックトランスファが行われた後、完全なプロセス再設計が必要になる。さらに、小規模なプロセスは、商業生産に不可欠な現行適正製造基準（ｃＧＭＰ）の認証を受けた機器を使用せずに開発されている。
【０００５】
[0005]したがって、高いロバスト性を有し、ｃＧＭＰに適合し、実質的に再試験およびプロセスのさらなる開発および改良を必要とすることなく、大規模生産への容易な、信頼性の高い、そして反復性のあるテックトランスファを行える拡張の容易なシステムおよびプロセスに関する生物医薬品開発ならびに製造が必要であることは今も変わらない。テックトランスファは、小規模に使用される技術におけるプロセスプロトコル、ドキュメンテーション、データ、安定性データ、およびトレーニングが含まれることが多い。しかし、ロバストで、より大規模な生産プロセスおよびシステム向けに使用可能なプロトコルを実現するために、小規模のプロトコルにおいて、広い範囲にわたる時間のかかる修正が緊急に必要になることが多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]そこで、本発明対象の発明者らは、商業生産のためにプロセスをモデル化し、スケールアップする際に認識されている問題点の多くを解決する拡張性を有する哺乳類細胞生物学的製造を実施するための直線的拡張性を有する（linearly scalable）、使い捨て型のバイオリアクタシステムおよび方法を発見している。開示されているシステムおよび方法を使用することでリスクを最小限度に抑えられ、スケールアップされたプロセスのロバスト性、純度、および有効性が小規模開発プロセスに匹敵することが保証される。開示されているシステムを使用するテックトランスファは、高コストで、時間もかかるプロセス再設計を行うことなく、最適な結果をもたらし、安全で、ｃＧＭＰに適合するスケールアップされた製造プロセスを実現することができる。要するに、開示されている１０Ｌのバイオリアクタシステムは、同じ容器幾何学的形状、ガス拡散システム、インペラの形状およびタイプ、柔軟なバッグ／コンポーネント、プロセス制御システムのポリマ組成物、および５０リットルから５０００リットルと大きなシステム内でのようなせん断速度を使用して、またはそれと同じものを実質的にシミュレートすることによって「直線的拡張性」を実現する。本発明は、就中、以下のものを、単独で、または組み合わせて含む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]一態様では、本発明は、拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムに関するものであり、システムは、柔軟な壁、約２リットルから約１０リットルまでの作業容積、および約１．５の最大作業容積における高さ対直径の比を有するバイオプロセスバッグ（bioprocessing bag）、柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着されたインペラとを備え、インペラの直径Ｄｉとバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる。
【０００８】
[0008]別の態様では、本発明は、拡張性を有する生物製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムに関するものであり、システムは、第１の容積、第１の柔軟な壁、および第１のＨ／Ｄに等しい第１のバッグの最大作業容積における第１のバッグ高さと第１のバッグ直径とのアスペクト比を有する第１のバイオプロセスバッグと、第１の柔軟な壁の第１の内面に取り付けられている第１のインペラ板に装着され、第１のインペラ直径Ｄｉと第１のバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の値に等しい第１のインペラと、第１のバイオプロセスバッグの第１の容積より大きい第２の容積、第２の柔軟な壁、および第２のＨ／Ｄに等しい第２のバッグの最大作業容積における第２のバッグ高さと第２のバッグ直径とのアスペクト比を有し、第１のＨ／Ｄおよび第２のＨ／Ｄは互いに実質的に等しい、第２のバイオプロセスバッグと、第２の柔軟な壁の第２の内面に取り付けられている第２のインペラ板に装着され、第２のインペラ直径Ｄ２ｉと第２のバイオプロセスバッグの直径Ｄ２ｔとの比が意図的に約０．６から約０．７までの範囲の値に等しくない、第２のインペラとを備え、第１のインペラおよび第２のインペラは同じタイプであり、それぞれ拡散表面の上に位置決めされ、それぞれ第１のバッグおよび第２のバッグ内で、第１のバイオプロセスバッグおよび第２のバイオプロセスバッグ内で同じ流体を利用するバイオプロセス動作において、類似の条件の下で、同じ単位容積当たりの電力を使用して、第１のバイオプロセスバッグ内の流体の平均もしくはバルクせん断速度の値が第２のバイオプロセスバッグ内の流体の平均もしくはバルクせん断速度の値の±２５パーセント以内に収めて動作するように構成される。
【０００９】
[0009]本発明の別の実施形態は、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムであり、これは、柔軟な壁を設けられているバイオリアクタバッグを備える５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのせん断および電力／単位容積特性を実質的にシミュレートし、１０リットルのバイオプロセスシステムは、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、柔軟な壁と、柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着されたインペラとを備え、インペラの直径Ｄｉとバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる。
【００１０】
[0010]別の態様によれば、本発明は、柔軟な壁を設けられたバイオリアクタバッグを備える５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つのシステムの同じプロセス制御システムを使用するか、またはそのプロセス制御システムを実質的にシミュレートするバイオリアクタプロセス制御システムを有する直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムに関するものであり、１０リットルのバイオプロセスシステムは、約２リットルから１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、柔軟な壁と、柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着されたインペラであって、インペラの直径Ｄｉとバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラと、プロセス測定システムと、現場作動デバイスまたは現場アクチュエータのシステムと、データ操作およびデータ格納のため測定システム入力を変換して測定システムの入力を監視コントローラまたは人間機械入力デバイスに渡し、監視コントローラまたは人間機械入力デバイスからの測定システムの入力を現場作動デバイスまたは現場アクチュエータの操作に変換するように構成されたローカルの処理ユニットおよび関連するソフトウェアロジックとを備える。
【００１１】
[0011]上で説明されているような１０リットルのバイオリアクタプロセス制御システムを有する直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムは、コンピュータマウス、キーボード、およびタッチスクリーンのうちの少なくとも１つを備える、人間機械インターフェースおよび関連するソフトウェアプログラミングと、プロセス入力、設定点、アラーム、およびこれらの組み合わせから選択された特定の構成可能なパラメータに基づき動作しうる監視コントローラおよびソフトウェアプログラミングを有することができる。
【００１２】
[0012]本発明のさらに別の実施形態は、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムであり、これは、柔軟な壁を設けられているバイオリアクタバッグを備える５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのコンポーネントのそれぞれの同じ高分子化学特性を使用するか、またはその高分子化学特性を実質的にシミュレートし、１０リットルのバイオプロセスシステムは、約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、柔軟な壁と、柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉとバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備える。
【００１３】
[0013]５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つのシステムのコンポーネントのそれぞれの高分子化学特性を実質的にシミュレートする、上で説明されている直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、バイオプロセスバッグは、ポリエチレンもしくは代替的にエチレン酢酸ビニル、樹脂含浸処理されたグラスファイバーもしくはカーボンファイバー、または高密度ポリエチレン、ポリアクリル酸塩、ポリカーボネート、ポリスチレン、ナイロン、または他のポリアミド、ポリエステル、フェノール性ポリマ、およびこれらの組み合わせなどの他のポリマをフィルム状で備えることができる。
【００１４】
[0014]５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つのシステムのコンポーネントのそれぞれの高分子化学特性を実質的にシミュレートする、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、バイオプロセスバッグ、インペラ板、およびインペラは、それぞれ、５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムにおけるバイオプロセスバッグ、インペラ板、およびインペラと同じクラスのポリマからなることができる。あるいは、開示されている１０リットルのバイオプロセスシステム内のインペラは、ＰＥＥＫ（商標）（英国所在Ｖｉｃｔｒｅｘ  ＰＬＣ  Ｃｏｒｐ社）、ポリカーボネート、ステンレス鋼、樹脂含浸処理されたグラスファイバー、カーボンファイバー、高密度ポリエチレン、ポリアクリル酸塩、ポリスチレン、ナイロン、ナイロン以外のポリアミド、ポリエステル、フェノール性ポリマ、およびこれらの組み合わせのうちから選択された材料を含むものとしてよい。
【００１５】
[0015]使い捨て型システムであるものとしてよい、開示されている直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムの設計は、システム内のそれぞれのバイオリアクタの動作範囲および幾何学的形状がそれぞれのバイオリアクタ内で一定のせん断力を維持することができるような設計である。
【００１６】
[0016]本発明の一実施形態では、使い捨て型バイオプロセスバッグは、本明細書では「タンク」とも称される、容器内に配設される。容器は、剛性もしくは少し剛性のある材料で形成することができ、中に配設されているバッグを支持するのに役立つ。明細書で使用されているような「直線的拡張性」という言い回しは、容器、または中に配設されているバッグの最大作業容積ＶｗにおけるＨ／Ｄ比の比較的一定の値、および１０Ｌから５０００Ｌまでの、システム内のそれぞれのバイオリアクタについてシステム内のバイオリアクタの、それぞれにわたって±２５％の一定のバルクせん断力を維持することができることを指す。容器または中に配設されているバッグに対する幾何学的相似性、および一定のバルクせん断力は、約２リットルから５０００リットルまでの、広範な作業容積にわたってシステム内のバイオリアクタ毎に維持される。この直線的拡張性は、大きなバイオリアクタの性能をより小型のバイオリアクタでモデル化する（スケールダウン）か、またはプロトコルの変更を最小限にとどめてより大きな商業規模のプロセスで使用できるように容易にスケールアップできる比較的小さなバイオリアクタで実施される開発プロセスについてその逆のモデル化を行う手段を提供する。
【００１７】
[0017]別の態様では、システムの一実施形態は、１０Ｌの柔軟な壁を有するバイオリアクタを備え、バッグおよび配管を構成する製品接触面は、小規模の、例えば、４．５Ｌおよび１０Ｌのバイオリアクタと大規模の、５０〜５０００Ｌのバイオリアクタの両方について同じポリマであるか、またはポリマの同じクラスに含まれる。例えば、製品接触面は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）もしくはＰＥＥＫ（商標）、ポリカーボネート、ステンレス鋼、樹脂含浸処理されたグラスファイバーもしくはカーボンファイバー、または高密度ポリエチレン、ポリアクリル酸塩、ポリスチレン、ナイロンまたは他のポリアミド、ポリエステル、フェノール性ポリマ、およびこれらの組み合わせなどの他のポリマを含みうる。
【００１８】
[0018]大きなバッグと小さなバッグの両方の構成に同じクラスの材料を使用することが、スケールアップおよび／またはスケールダウン処理にとって重要になる場合があるが、それは、異なる材料の使用がプロセスに及ぼす潜在的な影響を回避するか、または最小限に抑えるからである。
【００１９】
[0019]例えば、開示されているシステム内のバイオリアクタの１０Ｌのバッグは、開示されているシステム内のより大きな規模のバイオリアクタと同じポリマフィルムおよび剛性プラスチック製品接触コンポーネントを備えることができる。これにより、抽出可能物および浸出可能物、ＵＳＰ適合、およびＧＭＰ検証に関する小規模の最適化と大規模の実装との間の規制法上の断絶がなくなる。その結果、１０Ｌのシステムでは、せん断力／拡張性／性能に基づくだけでなく、検証および規制にも基づき、より大規模のシステムをモデル化する。そこで、直線的拡張性は、テックトランスファを修正することなくＣＭＰまたはｃＧＭＰ拡張性も含みうる。
【００２０】
[0020]開示されている直線的拡張性を有する使い捨て型の１０Ｌのバイオリアクタシステムの設計は、ガス拡散／曝気システムが、より大きな５０〜５０００Ｌのバイオリアクタシステムのガス送出／曝気システムと実質的に同じになるような設計であり、より小さな１０Ｌのバイオリアクタは、より大きなシステムの曝気の性能およびガス処理性能をシミュレートすることができる。直線的拡張性のこの付加的特徴は、大きなバイオリアクタの性能をより小型のバイオリアクタでモデル化するか、またはプロトコルの変更を最小限にとどめてより大きな商業規模のプロセスで使用できるように容易にスケールアップできる比較的小さな１０Ｌのバイオリアクタで実施される開発プロセスについてその逆のモデル化を行う手段を提供する。
【００２１】
[0021]本発明の一実施形態では、使い捨て型バイオプロセスバッグは、本明細書では「タンク」とも称される、容器内に配設される。容器は、剛性もしくは少し剛性のある材料で形成することができ、中に配設されているバッグを支持するのに役立つ。この実施形態では、本明細書で使用されているような「直線的拡張性」という言い回しは、スパージャーが同様に回転するインペラブレードの影の下に同様に位置決めされている、５０〜５０００Ｌのバイオリアクタシステムのガス拡散／曝気システムと実質的に同じガス拡散／曝気コンポーネント、幾何学的形状、および多孔性を指す。この直線的拡張性により、バイオプロセスの研究者は、１０Ｌのバイオリアクタシステム内のより大規模の５０〜５０００Ｌのシステムのガス輸送速度を（細胞培地への酸素の供給および細胞培地からのＣＯ２の除去などのために）シミュレートすることができる。
【００２２】
[0022]要するに、開示されている１０Ｌのバイオリアクタシステムは、同じ容器幾何学的形状、ガス拡散システム、インペラの形状およびタイプ、柔軟なバッグ／コンポーネント、プロセス制御システムのポリマ組成物、およびより大きな５０Ｌから５０００Ｌのシステム内で使用されるようなせん断速度を使用して、またはそれと同じもの実質的にシミュレートすることによって「直線的拡張性」を実現する。開示された１０Ｌのバイオリアクタシステムは、哺乳類細胞、細菌、植物、昆虫、原生動物、器官、および／または真菌培養に非常に適している。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】[0023]本発明の一実施形態による、使い捨て型の柔軟なバッグが中に配設されている１０Ｌのバイオリアクタ容器、インペラ、磁気インペラハブ、インペラ板、および外部磁気駆動装置の概略側面切り欠き図である。
【図２】[0024]１０Ｌの柔軟なバッグのバイオリアクタシステムに対する単位作業容積当たりのバルクもしくは平均せん断速度（陰影のない正方形）対電力、および１０Ｌの柔軟なバイオプロセスバッグまたはバイオリアクタバッグに対する単位作業容積当たりのインペラの先端部における最大せん断速度（陰影付きの菱形）をグラフで示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[0025]本発明の好ましい実施形態を以下に説明する。本発明の特定の実施形態は、例示として示され、本発明を制限するものとして示されてはいないことは理解されるであろう。最初に、本発明は、その最も広い全体的態様において説明され、さらに詳細な説明を後に続ける。本発明の組成物および方法の特徴および他の詳細は、請求項においてさらに指摘される。
【００２５】
[0026]本明細書の説明および請求項全体を通して、「含む」、「備える」、およびこれら語の活用形は、「限定はしないが．．．を含む」を意味し、他の部分要素、追加要素、構成要素、整数、またはステップを除外することを意図していない（除外しない）。本明細書の説明および請求項全体を通して、単数形は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形を包含する。特に、英文中で不定冠詞が使われている場合、本明細書は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数形だけでなく単数形をも考えるものとして理解されるべきである。
【００２６】
[0027]本発明の一実施形態による直線的拡張性を有する使い捨て型のバイオリアクタシステムは、さまざまなサイズのバイオリアクタの一群における同じ使い捨て型プラットフォームにおける小規模から大規模に、例えば、２Ｌから１０Ｌの使い捨て型バイオリアクタバッグから単一の５０００Ｌの使い捨て型バイオリアクタバッグへの直線的拡張性を実現する小規模のバイオリアクタである。
【００２７】
[0028]図１は、使い捨て型の柔軟なバッグ３０が中に配設されている１０Ｌのバイオリアクタ容器または支持構造物２０、バッグの内側の底部中心のところで磁気ハブ２４に取り付けられている４０度のピッチブレードインペラ２２、バッグの内側底部に位置決めされた、磁気パック２４が回転する、インペラ板２６、および外部磁気駆動装置２８を備える開示されているバイオリアクタシステム１００の概略側面切り欠き図である。図１に示されている実施形態における、動作範囲は、最小の作業容積である約４．５Ｌから最大の作業容積である約１０Ｌまでである。タンクの直径Ｄｔは、２０．３２ｃｍ（８インチ）である。作業容積の高さＨとタンクの直径Ｄとのアスペクト比Ｈ／Ｄは、１０Ｌの作業容積で約１．５であり、４Ｌの作業容積で約０．６である。インペラの直径Ｄｉは、１０．１６ｃｍ（５．４インチ）である。Ｄｉ／Ｄｔの比は、約６．８である。最大ｒｐｍは、約３５０である。最大Ｐ／Ｖは、１４００Ｗ／ｍ３である。インペラ板２６上には４つの焼結された金属ガス拡散ディスク（図示せず）がある。代替的実施形態では、約０．５ｍｍから約１．０ｍｍまでの範囲のドリルであけた孔を拡散に使用することができる。インペラ板２６からのインペラ３２の底部間隔または高さは、図示されているように１０Ｌのバイオリアクタバッグに対して約０．２５×Ｄｉである。インペラの理想的な高さは、より大きなバッグについては可変であり、ごくふつうの実験で決定されうる。
【００２８】
[0029]開示されているシステムによる再利用可能なバイオリアクタは、一体になっている外部モータ／攪拌アセンブリ２８を有する再利用可能なポリマもしくは金属の容器スタンド、支持体、またはホルダ２０、ならびに測定および制御システム（図示せず）を備えることができる。容器スタンド、支持体、またはホルダは、金属とポリマなどの混合材料で形成されうる。ポリマまたは金属容器は、開示されている攪拌タンクの使い捨て型の柔軟なバイオリアクタバッグ３０の設計を支持することができる限りどのような形状もしくはサイズでもあってよい。例えば、本発明の一実施形態によれば、ポリマまたは金属のスタンド、支持体、またはホルダ２０は、１０Ｌの柔軟な、または折り畳めるバイオプロセスバッグアセンブリ３０を受け入れて支持することができる。
【００２９】
[0030]測定および制御システムは、構成可能なソフトウェアプラットフォーム上に構築される。測定および制御システムは、リアルタイムで動作し、温度、ＲＰＭ、ｐＨ、ＤＯ、重量、圧力などのプロセス入力（測定）を受け入れ、質量流コントローラ、ポンプ、ソレノイド弁、加熱素子、および同様のものなどの現場デバイスを制御する。一実施形態によれば、人間によるシステムのインタラクティブな操作は、インターネット上で動作しているリモートコンピュータ、またはリモート制御デバイスを介して、デスクトップ、ラップトップ、またはノートブックコンピュータに搭載されているタッチスクリーンベースのインターフェースを通じて行われる。このインターフェースを使用することで、ユーザーは、設定点を入力し、ガス拡散を管理し、現場デバイスを較正し、アラームを管理し、オペレータ識別およびアクセスレベルを構成し、時間を追ってプロセス値をグラフに示すことができる。
【００３０】
[0031]直線的拡張性は、上で説明されているように、本質的にバイオ技術／医薬品製造業界において非常に重要なファクターであるが、それは、研究レベル（小規模）から大規模の生産までテックトランスファを容易にかつ単純に行うことができるからである。上で説明されているように、幾何学的相似性、例えば、インペラのアスペクト比（Ｈ／Ｄ）およびタイプは、２リットルから５０００リットルまでスケールアップ時にバイオリアクタプロセスの性能を制御し、制御の変化を最小限度に抑えるためのキーファクターである。添付されている図のデータ、および以下の表は、２Ｌから５０００Ｌの規模に対する類似のＨ／Ｄアスペクト比を示しているので、すべてのリアクタについて同じインペラタイプおよび同じガス拡散／曝気コンポーネントおよび位置であることで、実質的に同じバルクせん断力を維持する（±２５％）とともに、直線的拡張性および高度に予測可能なスケールアップ条件のモデリングを実現しやすくなる。本明細書全体を通して、本明細書で開示されている１０Ｌ、４２．５Ｌ、５０Ｌ、２００Ｌ、５００Ｌ、１０００Ｌ、および２０００Ｌの使い捨て型バイオリアクタバッグは、それぞれＸＤＲ１０、ＸＤＲ４２．５、ＸＤＲ５０、ＸＤＲ２００、ＸＤＲ５００、ＸＤＲ１０００、およびＸＤＴＲ２０００として設計される。
以下の表１は、以下の表２、表３Ａ、および表３Ｂに表されている１０リットルから２０００リットルまでの、バイオプロセスバッグのそれぞれを生産し、構成するために使用されたスケーリングファクターを示している。
【００３１】
【表１】
2014501537.tif 000003
【００３２】
[0032]上記の表１のデータは、開示された使い捨て型バイオリアクタのいくつかの直線的なスケーリングファクターを示している。本発明の一実施形態による使い捨て型バイオリアクタバッグの作業容積「Ｖｗ」全体を通して実質的に円筒状の形状をとると仮定して、「Ｈ」は、使い捨て型バック内の作業容積の高さであり、「Ｄ」は、タンクもしくは支持するタンク内に配設される使い捨て型バックの直径である。一連の最大作業容積（例えば、１０Ｌ、２００Ｌ、５００Ｌ、１０００Ｌ、および２０００Ｌ）について、タンクもしくは中に配設されているバッグのいずれかのＨ／Ｄ比は、実質的に一定であり、値は１．５である。インペラの直径「Ｄｉ」は、変化するが、本発明の一実施形態におけるインペラのタイプは、４０度のピッチブレードであり、それぞれのシステム内で同じタイプ（米国所在モールバラ所在のＸｃｅｌｌｅｒｅｘ，  Ｉｎｃ社から入手可能なＭｏｄｅｌ  Ｍ４０Ｅ）である。インペラのブレードの数は可変であるものとしてよい。「Ｎｐ」は、インペラの「電力数」を表す。
【００３３】
[0033]一実施形態におけるインペラは、インペラ板上に装着され、外部モータによって磁気的に駆動される。ＸＤＲ１０およびＸＤＲ４２．５では、バッグの内側底面の中心に支柱が位置決めされる。より大きなバッグ、例えば、ＸＤＲ２００からＸＤＲ２０００において、支柱はバッグの内側底面から約１５度離れる角度を付けられる。
【００３４】
[0034]本発明の一実施形態による１０Ｌの作業容積のバッグまたは容器は、同じシステム内のより大きな規模のバイオリアクタと同じディスポーザブルもしくは使い捨て型の構成材料および硬質プラスチック製品接触コンポーネントを使用する。同じ構成材料を使用するか、または構成に同じクラスのポリマを使用することで、抽出可能物および浸出可能物、ＵＳＰ適合、および検証に関する小規模の最適化と大規模の実装との間の規制法上の断絶がなくなる。その結果、１０Ｌのシステムでは、せん断力／拡張性／性能に基づくだけでなく、法規制も順守して、より大規模のシステムをモデル化する。
【００３５】
[0035]本発明の一実施形態による４Ｌから１０Ｌのリアクタの主要な応用分野は、研究用のベンチトップバイオリアクタ、および１０Ｌを超えるプロセス容積部用のスケールダウンされたプロセス最適化が挙げられる。開示されている４Ｌまたは１０Ｌの処理バッグは、媒体最適化、クローン選択、接種スケールアップ試験を含む、スケールアップ試験に使用することができ、これらはすべて大規模の上流運転戦略を設計するうえで重要なものとなりうる。
【００３６】
[0036]本発明のさまざまな実施形態によるバイオリアクタシステムは、生産／製造におけるバイオリアクタのＧＭＰグレードの種系列内の要素としても使用されうる。開示されているシステムは、種バイオリアクタとして、ＧＭＰ上流プロセス系列の一部とすることができる。
【００３７】
[0037]開示されているバイオリアクタシステムは、スケールアップシステムと同じ機能を使用する、大型のバイオリアクタからより小型のバイオリアクタへのスケールダウンシステムおよびプロセスも備えることができる。例えば、本発明の一実施形態による４Ｌおよび１０Ｌのバッグを、「スケールダウン」実験プロセスにおいてより大型のシステムの性能モデル化するために使用することもできる。
【００３８】
[0038]開示されているシステムの撹拌タンクバイオリアクタの特徴のいくつかとして、上で説明されているように、実質的に同じ拡散表面の上近くに位置決めされた底面装着または側壁装着Ｍ４０Ｅインペラ、ＵＳＰクラスＶＩ材料、コントローラとの完全一体化、ＧＭＰ標準構成材料、例えば、同じ使い捨て型バイオリアクタシステム内の１０Ｌから２０００Ｌの、上で説明されているような、さまざまな作業タンクまたはバッグの容積における直線的拡張性が挙げられる。
【００３９】
使い捨て型バイオリアクタのスケールアップファクター
[0039]本明細書で使用されているような単位容積当たりの投入電力（Ｐ／Ｖ）は、インペラの回転を通じて作業量の培養物に伝えられる電力の量である。本明細書で与えられているＰ／Ｖ値は、１立方メートル当たり１００ワットの単位を有する。上で説明されているように、哺乳類細胞は、Ｐ／Ｖが大きすぎるとせん断されるか、または破れる脆弱な細胞膜を有する。最大のせん断力は、インペラの先端部に発生する。したがって、本明細書で使用されているような「最大せん断速度」、および「インペラゾーンせん断速度」という用語は、同義語であり、インペラの先端部におけるせん断速度である。
【００４０】
[0040]本明細書で使用されているような「バルクせん断速度」および「平均せん断速度」は、同義語として使用され、バルク流体における平均せん断速度である。そのようなものとして、運転中の単一のバイオリアクタにおいて、バルクせん断速度はインペラゾーンのせん断速度より常に低い。
【００４１】
[0041]せん断速度は、せん断力が印加される速度であり、測定単位は秒の逆数である。「せん断速度」に対するＳＩ単位は、「ｓ」である。明細書で使用されているような「せん断力」という用語は、細胞膜などの層もしくは膜上にかかる流体力学的力または歪みに一般的に関係し、歪みは層もしくは膜の上を流体が移動することによって生じる。上で述べたように、せん断速度は、インペラの先端部から遠い距離にあるのと比べてインペラの先端部に近いほど常に大きい。
【００４２】
[0042]それぞれのスケールアップパラメータは、別のパラメータに依存しているので、スケールアップ時にすべてのパラメータを保持することはできない。大半の商業用バイオプロセススケールアップまたはスケールダウンプロトコルは、スケーリングのためＰ／Ｖを一定に保持する。しかし、現在利用可能なシステムでは、Ｐ／Ｖが一定であれば、その結果として、せん断速度は可変となり、プロセスの拡張性を制限する可能性がある。
【００４３】
[0043]そこで、われわれは２つの使い捨て型バイオリアクタバッグを備えるシステムを発見したが、それぞれ同じタイプのインペラを有し、Ｖ１およびＶ２の容積を有し、Ｖ１はＶ２に等しくなく、それぞれのバイオリアクタバッグは約１．５の作業容積の高さと作業容積の直径との比を有し、バルクせん断速度は、与えられたＰ／Ｖで両方のバイオリアクタについて実質的に同じ（±２５％）である。本発明の一実施形態では、インペラは、ピッチブレードインペラである。
【００４４】
[0044]例えば、本発明の一実施形態による使い捨て型バイオリアクタに対するある範囲の作業容積にわたって同じＰ／Ｖの混合反応が、狭い範囲の、おおよそ一定のバルクせん断速度を含むことを示す以下の表２Ａおよび２Ｂに示されているデータを参照のこと。
【００４５】
【表２】
2014501537.tif 000004
【００４６】
[0045]以下の表３Ａは、与えられたＰ／Ｖについて、１０Ｌから２０００Ｌまでの使い捨て型バイオリアクタバッグのそれぞれの開示されている実施形態に対するバルクせん断速度（１／ｓ）、最低および最高のバルクせん断速度値の平均、および平均を中心とする差の最大パーセントを示している。バルクせん断速度の範囲に対する中央値および標準偏差も示されている。
【００４７】
[0046]以下の表３Ｂは、与えられたＰ／Ｖについて、１０Ｌから２０００Ｌまでの使い捨て型バイオリアクタバッグのそれぞれの開示されている実施形態に対するインペラゾーンのせん断速度（１／ｓ）、最低および最高のインペラゾーンのせん断速度値の平均、および平均を中心とする差の最大パーセントを示している。インペラゾーンのせん断速度の範囲に対する中央値および標準偏差も示されている。
【００４８】
【表３Ａ】
2014501537.tif 000005
【００４９】
【表３Ｂ】
2014501537.tif 000006
【００５０】
[0047]表３Ａに示されているように、与えられたＰ／Ｖで、約１０Ｌから約２０００Ｌまでの、一定の範囲の使い捨て型バイオリアクタバッグについて、バッグの設計は、最高値と最低値との間のバルクせん断速度±２４パーセントの差の平均値においてバルクせん断速度を一定としている。
【００５１】
[0048]表３Ｂに示されているように、与えられたＰ／Ｖで、約１０Ｌから約２０００Ｌまでの、一定の範囲の使い捨て型バイオリアクタバッグについて、バッグの設計は、４１パーセントの最高値と最低値との間の平均を中心とする最大パーセントの差でインペラゾーンのせん断速度を一定としている。
【００５２】
[0049]生物学的生産のスケールアップ（ＳＵ）および／またはスケールダウン（ＳＤ）を成功させるためには、運転の規模と規模との間で性能の同等性が得られる必要がある。開示されている拡張性を有する使い捨て型の１０Ｌのバイオリアクタ設計のＳＵおよびＳＤプラットフォームの設計では、これを実現するために独自のシステムを構成する。開示されている１０Ｌのバイオリアクタバッグ設計のような撹拌タンクリアクタ（ＳＴＲ）設計に最も一般的に使用されるＳＵ基準は、培養液の単位体積当たりのプロセス投入電力を等しく保つ、つまり、「一定のＰ／Ｖ」に維持する基準である（参考文献１）。細胞培養の業界ではこのＳＵ基準が広く受け入れられているが、それは、Ｐ／Ｖがプロセスの物質移動（ＭＴ）要求量、または酸素摂取量（ＯＵＲ）を駆動する一次変数の１つであるからである。
【００５３】
[0050]必要なプロセスＯＵＲが達成されるが、ＳＵまたはＳＤプラットフォームにおける物理的せん断力は、そのプロセスについて確立された許容可能なせん断力限界の範囲内で作用することも望ましい。せん断速度は、細胞培養に対する信頼性の高い測定基準となることが実証されている。インペラの先端部に生じる最大せん断速度は、インペラの直径、インペラの速度、インペラの設計に依存する。バルク流体中の平均せん断速度は、インペラの速度、およびインペラの設計に依存する（参考文献２）。インペラの設計ファクターは、測定値であり（参考文献３）、インペラのブレード角度およびソリディティに基づいて推定することができ、利用可能なＳＵおよびＳＤプラットフォームにおける広範なインペラのせん断速度およびバルクせん断速度を見つけることが一般的である。
【００５４】
[0051]図２のグラフに示されているように、独自の開示されている１０Ｌの設計では結果として、細胞培養プロセスに必要な一定範囲のＰ／Ｖおよびｒｐｍに対するほぼ同等の最大およびバルクせん断速度が得られる、つまり、均一なせん断速度プロファイルが得られる。開示されている１０Ｌの設計においてせん断力プロファイルが均一であることは、ＳＤまたはＳＵプラットフォームとして使用される場合に有利である。
【００５５】
[0052]開示されている１０Ｌの使い捨て型バイオリアクタバッグに関して、図２に示されているように、広範なＰ／Ｖにわたってバルクせん断速度およびインペラせん断速度が均一であるという驚くべき、または予想外の事実がある。また、開示されている１０Ｌの使い捨て型バイオリアクタバッグのインペラゾーンのせん断速度は、同じＰ／Ｖでもより大規模のバイオリアクタシステムのインペラゾーンのせん断速度より小さいことも発見された。
【００５６】
[0053]開示されているシステムの一実施形態によれば、容器もしくは容器内に配設されているバッグに対する作業容積の範囲は、約１０ミリリットル（ｍｌ）から約５０ミリリットル（ｍｌ）まで、または約５０ｍｌから約１００ｍｌまで、または約１００ｍｌから約１０リットル（Ｌ）までとすることができる。開示されているシステム内のバイオリアクタの容器およびバッグに対する典型的な作業容積は、約４．５Ｌ、１０Ｌ、５０Ｌ、２００Ｌ、５００Ｌ、１０００Ｌ、２０００Ｌ、および５０００Ｌとすることができる。これらの容積のそれぞれにおいて一定のバルクせん断速度が維持されうる。与えられたディスポーザブルバイオリアクタバグについて、インペラに対するバルクせん断速度は、毎分低回転（ｒｐｍ）と毎分高回転とで計算することができる。システムのコントローラをバルクせん断速度の選択に使用することができ、ダイアルで入力して可変速度インペラのｒｐｍを変化させることができる。より高いバルクせん断速度を±２５％の範囲内で受けることなく、より大きなリアクタバッグの場合のように、より小さなバッグ、例えば、１０リットルのバッグで同じ作業容積当たり電力（Ｐ／Ｖ）を維持することができる。高いバルクせん断速度および／または最高せん断速度は、哺乳類細胞に対し有害である。
【００５７】
[0054]バッグにフィッティングを加えて、気泡サイズを制御するために、流体およびガスの移動を可能にする貫通部およびフィルタ、混合界面、センサ、および拡散表面などのバイオリアクタに必要な機能を使用可能にする。本発明のさまざまな実施形態において複数の拡散表面およびオプションを使用することができる。拡散表面を、バッグに酸素供給配管などのホースまたは配管を接続するように設計されたアダプタまたはバルクヘッドフィッティングとしてバイオプロセスバッグに取り付けることができる。拡散表面の多孔度および面積は変化しうる。一実施形態では、拡散表面は、単純に単一の穴であるか、または酸素ガスもしくは空気をバイオリアクタバッグに加えるように構成された複数の穴とすることができる。拡散表面は、バッグ内の媒体を通してガスが効率よく循環できるようにインペラの下に位置決めすることができ、その位置およびタイプはより大きな５０Ｌ〜５０００Ｌのシステムの位置およびタイプと実質的に同じである。
【００５８】
[0055]別の態様では、開示されているシステムの一実施形態は、使い捨て型バイオプロセスバッグを備え、システムのそれぞれのバッグ内の拡散表面からインペラまでの距離は、インペラの直径より小さくなるように維持される。インペラと拡散表面との間の間隙を最小にすることで、気泡化と酸素移動の速度を効率的なものにできる。インペラを拡散表面の上および近くに位置決めすることで、容積の小さいバッグであっても、総括酸素移動係数ＫＬａに対する高い値が得られる。本発明の一実施形態では、インペラと拡散表面との間の間隙は、約３ミリメートル（ｍｍ）から約２００ミリメートル（ｍｍ）まで、または約６ミリメートルから約１００ミリメートルまでの範囲に維持される。一実施形態では、インペラ拡散間隙は約６．２５ｍｍであり、その位置およびタイプは、より大きな５０〜５０００Ｌのシステムと実質的に同じである。
【００５９】
[0056]発明の一実施形態による直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムは、１つの温度コントローラおよび少なくとも１つのセンサおよび／またはプローブ（図示せず）を備えることができる。熱交換器を通じて温度制御するのに必要なユーティリティをなくすために、バイオプロセスバッグ上に装着された制御システムによって、または電気毛布（複数可）、またはペルチェ加熱装置によって加熱され、および／または冷却される閉ループウォータージャケットを使って熱を与えることができる。電気毛布は、バイオプロセスバッグの内容物の設定温度を制御するために温度コントローラと連携して動作する、バイオプロセスバッグの内容物の温度を感知するための熱電対（複数可）を備えることができる。熱伝導材料をバイオプロセスバッグの表面に埋め込み、必要ならばプラスチックの絶縁効果を相殺することもできる。
【００６０】
[0057]バイオプロセスバッグ上に装着された制御システムによって、またはバイオプロセスバッグを支持するタンク上のカバーもしくはジャケットを通じての標準的な熱交換によって加熱され、および／または冷却される閉ループウォータージャケットで冷却を行うことができる。冷却も、ペルチェ冷却装置を使って行うことができる。例えば、ペルチェ冷却装置を排気管路（例えば、空気を減速するため大きな容積を有し、熱交換器内に大きな表面積を設けた、小さなバッグに似たチャンバー）に付けて、排空気中のガスを凝縮し、排気フィルタが濡れるのを防ぐことができる。あるいは、排気フィルタをフィルタ加熱装置によって加熱し、排気管路からの水分の凝結を防ぐこともできる。
【００６１】
[0058]すべてのアタッチメント、貫通部、センサなどを含む、バイオプロセスバッグは、使用前に殺菌するものとしてよい（例えば、ガンマ線照射）。殺菌した後、バッグ、配管、およびコンポーネントの内側は、無菌であると考えることができ、外部の空気中浮遊汚染物質から容器の内容物を保護する「殺菌済みエンベロープ」をなす。
【００６２】
[0059]撹拌タンクバイオリアクタで使用される基本動作モードは少なくとも３つあり、開示されているバイオリアクタシステムは、これら３つのモードのうちのどれかで動作するように容易に修正することができるバイオリアクタを備えることも理解されるであろう。これら３つのモードは、以下のとおりである。
【００６３】
[0060]半連続、連続、またはかん流モード：半連続、連続、またはかん流モードでは、栄養物および支持プロセス流体は、システムに連続的に追加され、廃棄物は、連続的に、または定期的に除去され（「排出と充填」）、生成物は、間欠的に、または培養期間全体を通して収穫される。連続モードでは、十分に高い生成物滴定量を得るのは今も困難であることはよく理解されている。低い滴定量に加えて、連続モードの生成物を濃縮することが必要である。
【００６４】
[0061]バッチモード：バッチモードでは、すべての栄養物は、最初に追加され、バッチの終了まで生成物は除去されない。廃棄物は運転中に蓄積し、栄養物は使い尽くされ、バッチプロセスは多くの用途に関して不効率である。
【００６５】
[0062]供給バッチモード：供給バッチモードは、運転の終了時にのみ生成物が除去されるという点でバッチモードに類似しているが、栄養物はプロセス実行中に複数の間隔で追加されるという点で異なる。多くの生物学的療法および大半のウイルス産生、マイクロキャリア培養が、感染後に、供給バッチプロセスで実行される。
【００６６】
[0063]参考文献：
参考文献１  Ｅｄｗａｒｄ  Ｌ．  Ｐａｕｌ  （編集）、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｍｉｘｉｎｇ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （ｐｕｂ）、１０７７頁（２００３年）
参考文献２  Ｎｅｌｓｏｎ，  ＫＬ，（編集）、「ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （ｐｕｂ）、（１９９４年）、第１章（Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ  ｄｅｓｉｇｎ）、２３頁。
参考文献３  Ｂｅｅｎａｃｋｅｒｓ、ＡＣＭら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ、６（２０００年）１０９〜１４４、１１２頁。
【００６７】
[0064]本発明の特定の態様、実施形態、または実例に関して説明されている特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または化学基は、不適合でない限り、本明細書で説明されている他の態様、実施形態、または実例に適用可能であるものと理解されるべきである。本明細書（付属の請求項および要約を含む）で開示されている特徴のすべて、および／またはこうして開示されている方法もしくはプロセスの工程のすべては、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除く、任意の組み合わせに組み合わせることができる。本発明は、前記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（付属の請求項および要約）で開示されている特徴のうち新規性のある特徴、もしくは新規性のある組み合わせに、またはこうして開示されている方法もしくはプロセスの工程のうちの新規性のあるもの、または新規性のある組み合わせに拡大適用される。
【図１】
2014501537.tif 000007
【図２】
2014501537.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成25年9月20日(2013.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
柔軟な壁、約２リットルから約１０リットルまでの作業容積、および最大作業容積における約１．５の高さ対直径の比を有するバイオプロセスバッグと、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項２】
単位容積当たりの電力の値の前記範囲は１立方メートル当たり約２ワットから１立方メートル当たり約３６ワットまでである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項３】
動作中の前記バイオプロセスバッグの前記最大せん断速度または前記インペラせん断速度は、同じ前記単位容積当たりの電力で動作しているより大規模のバイオプロセスシステムの前記最大せん断速度または前記インペラせん断速度より小さい、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項４】
前記バイオプロセスバッグの前記柔軟な壁は、ポリエチレンを含む、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項５】
前記インペラは、前記インペラ板の中心に装着されたピッチブレードインペラである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項６】
前記インペラの下に位置決めされた拡散表面を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項７】
センサを備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項８】
前記バイオプロセスバッグの内容物を加熱または冷却するための手段を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項９】
排出空気ガスを捕集および凝縮し、その後前記ガスを濾過するための手段を備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１０】
構成可能なソフトウェアプラットフォームを備えた測定および制御システムを具備し、前記制御システムはリアルタイムで動作することができ、測定入力を受け入れ、バイオリアクタシステムの少なくとも１つのコンポーネントを制御することができる、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１１】
デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、およびリモート制御デバイスのうちから選択されたデバイス上のタッチスクリーンベースのインターフェースを通じて人間がシステムと相互作用するための手段を備え、
前記タッチスクリーンベースのインターフェースは、ユーザーが設定点を入力し、現場デバイスを較正し、アラーム管理し、オペレータ識別およびアクセスレベルを構成し、時間を追ってプロセス値をグラフで表示することができるように構成された、請求項１０に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１２】
前記システムは、柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのせん断および電力／単位容積特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１３】
前記システムは、柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つと同じプロセス制御システムを使用するか、またはプロセス制御システムを実質的にシミュレートする１０リットルのバイオリアクタプロセス制御システムを有する直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムであり、
プロセス測定システムと、
現場作動デバイスまたは現場アクチュエータのシステムと、
データ操作およびデータ格納のため測定システムの入力を変換して前記測定システムの入力を監視コントローラまたは人間機械入力デバイスに渡し、前記監視コントローラまたは前記人間機械入力デバイスからの前記測定システムの入力を前記現場作動デバイスまたは前記現場アクチュエータの操作に変換するように構成されたローカルの処理ユニットおよび関連するソフトウェアロジックとを備えた、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１４】
前記システムは、柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのコンポーネントのそれぞれのポリマ化学特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムである、請求項１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【請求項１５】
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
第１の容積、第１の柔軟な壁、および第１のＨ／Ｄに等しい前記第１のバッグの最大作業容積における第１のバッグ高さと第１のバッグ直径とのアスペクト比を有する第１のバイオプロセスバッグと、
前記第１の柔軟な壁の第１の内面に取り付けられている第１のインペラ板に装着され、前記第１のインペラのＤｉと前記第１のバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の直径の値に等しい第１のインペラと、
前記第１のバイオプロセスバッグの前記第１の容積より大きい第２の容積、第２の柔軟な壁、およびアスペクト比を有し、前記第２のバッグの最大作業容積における第２のバッグ高さと第２のバッグ直径とのアスペクト比が第２のＨ／Ｄに等しく、前記第１のＨ／Ｄおよび前記第２のＨ／Ｄは互いに実質的に等しい、第２の使い捨て型バイオプロセスバッグと、
前記第２の柔軟な壁の第２の内面に取り付けられている第２のインペラ板に装着され、前記第２のインペラ直径Ｄ２ｉと前記第２のバイオプロセスバッグの直径Ｄ２ｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の値に等しくない、第２のインペラと
を備え、前記第１のインペラおよび前記第２のインペラは同じタイプであり、それぞれ、実質的に同じガス拡散／曝気コンポーネント上に位置決めされ、また前記インペラに関して同様に位置決めされ、それぞれ前記第１のバッグおよび前記第２のバッグ内で動作するように構成されて、前記第１のバイオプロセスバッグおよび前記第２のバイオプロセスバッグ内の同じ流体を使用するバイオプロセス処理において、類似の条件の下で、同じ単位容積当たりの電力で、第１のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値は、前記第２のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値の±２５パーセントの範囲内にある、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
[0064]本発明の特定の態様、実施形態、または実例に関して説明されている特徴、整数、特性、化合物、化学部分、または化学基は、不適合でない限り、本明細書で説明されている他の態様、実施形態、または実例に適用可能であるものと理解されるべきである。本明細書（付属の請求項および要約を含む）で開示されている特徴のすべて、および／またはこうして開示されている方法もしくはプロセスの工程のすべては、そのような特徴および／または工程の少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除く、任意の組み合わせに組み合わせることができる。本発明は、前記の実施形態の詳細に制限されない。本発明は、本明細書（付属の請求項および要約）で開示されている特徴のうち新規性のある特徴、もしくは新規性のある組み合わせに、またはこうして開示されている方法もしくはプロセスの工程のうちの新規性のあるもの、または新規性のある組み合わせに拡大適用される。
（参考発明１）
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
柔軟な壁、約２リットルから約１０リットルまでの作業容積、および最大作業容積における約１．５の高さ対直径の比を有するバイオプロセスバッグと、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明２）
単位容積当たりの電力の値の前記範囲は１立方メートル当たり約２ワットから１立方メートル当たり約３６ワットまでである、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明３）
前記最大作業容積は約１０リットルである、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明４）
動作中の前記バイオプロセスバッグの前記最大せん断速度または前記インペラせん断速度は、同じ前記単位容積当たりの電力で動作しているより大規模のバイオプロセスシステムの最大せん断速度またはインペラせん断速度より小さい、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明５）
前記バイオプロセスバッグの前記柔軟な壁は、ポリエチレンを含む、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明６）
前記インペラは、前記インペラ板の中心に装着されるピッチブレードインペラである、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明７）
前記インペラの下に位置決めされた拡散表面を備えた、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明８）
センサを備えた、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明９）
前記バイオプロセスバッグの内容物を加熱または冷却するための手段を備えた、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１０）
排出空気ガスを捕集および凝縮し、その後前記ガスを濾過するための手段を備えた、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１１）
構成可能なソフトウェアプラットフォームを備えた測定および制御システムを具備し、前記制御システムはリアルタイムで動作することができ、測定入力を受け入れ、バイオリアクタシステムの少なくとも１つのコンポーネントを制御することができる、参考発明１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１２）
デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、ノートブックコンピュータ、およびリモート制御デバイスのうちから選択されたデバイス上のタッチスクリーンベースのインターフェースを通じて人間がシステムと相互作用するための手段を備えた、参考発明１０に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１３）
前記タッチスクリーンベースのインターフェースは、ユーザーが設定点を入力し、現場デバイスを較正し、アラーム管理し、オペレータ識別およびアクセスレベルを構成し、時間を追ってプロセス値をグラフで表示することができるように構成された、参考発明１１に記載の直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１４）
拡張性を有する生物学的製造プロセスを実施するために使用する直線的拡張性を有するバイオリアクタシステムにおいて、
第１の容積、第１の柔軟な壁、および第１のＨ／Ｄに等しい前記第１のバッグの最大作業容積における第１のバッグ高さと第１のバッグ直径とのアスペクト比を有する第１のバイオプロセスバッグと、
前記第１の柔軟な壁の第１の内面に取り付けられている第１のインペラ板に装着され、前記第１のインペラのＤｉと前記第１のバイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の直径の値に等しい第１のインペラと、
前記第１のバイオプロセスバッグの前記第１の容積より大きい第２の容積、第２の柔軟な壁、およびアスペクト比を有し、前記第２のバッグの最大作業容積における第２のバッグ高さと第２のバッグ直径とのアスペクト比が第２のＨ／Ｄに等しく、前記第１のＨ／Ｄおよび前記第２のＨ／Ｄは互いに実質的に等しい、第２の使い捨て型バイオプロセスバッグと、
前記第２の柔軟な壁の第２の内面に取り付けられている第２のインペラ板に装着され、前記第２のインペラ直径Ｄ２ｉと前記第２のバイオプロセスバッグの直径Ｄ２ｔとの比が約０．６から約０．７までの範囲の値に等しくない、第２のインペラと
を備え、前記第１のインペラおよび前記第２のインペラは同じタイプであり、それぞれ、実質的に同じガス拡散／曝気コンポーネント上に位置決めされ、また前記インペラに関して同様に位置決めされ、それぞれ前記第１のバッグおよび前記第２のバッグ内で動作するように構成されて、前記第１のバイオプロセスバッグおよび前記第２のバイオプロセスバッグ内の同じ流体を使用するバイオプロセス処理において、類似の条件の下で、同じ単位容積当たりの電力で、第１のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値は、前記第２のバイオプロセスバッグ内の前記流体の前記平均もしくはバルクせん断速度値の±２５パーセントの範囲内にある、直線的拡張性を有するバイオリアクタシステム。
（参考発明１５）
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのせん断および電力／単位容積特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明１６）
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルまでの範囲のバイオプロセスシステムのうちのどれか１つのシステムの同じプロセス制御システムを使用するか、またはプロセス制御システムを実質的にシミュレートする１０リットルのバイオリアクタプロセス制御システムを有する直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラと、
プロセス測定システムと、
現場作動デバイスまたは現場アクチュエータのシステムと、
データ操作およびデータ格納のため測定システム入力を変換して前記測定システムの入力を監視コントローラまたは人間機械入力デバイスに渡し、前記監視コントローラまたは前記人間機械入力デバイスからの前記測定システムの入力を前記現場作動デバイスまたは前記現場アクチュエータの操作に変換するように構成されたローカルの処理ユニットおよび関連するソフトウェアロジックとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明１７）
コンピュータマウス、キーボード、およびタッチスクリーンのうちの少なくとも１つを備えた人間機械インターフェースおよび関連するソフトウェアプログラミングと、
プロセス入力、設定点、アラーム、およびこれらの組み合わせから選択された特定の構成可能なパラメータに基づき動作しうる監視コントローラおよびソフトウェアプログラミングとを備えた、参考発明１６に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明１８）
柔軟な壁が設けられたバイオリアクタバッグを備えた５０リットルから５０００リットルのバイオプロセスシステムのうちの１つのシステムのコンポーネントのそれぞれのポリマ化学特性を実質的にシミュレートする直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステムにおいて、
約２リットルから約１０リットルまでの範囲の作業容積を有するバイオプロセスバッグと、
柔軟な壁と、
前記柔軟な壁の内側底面に取り付けられたインペラ板上に装着され、インペラの直径Ｄｉと前記バイオプロセスバッグの直径Ｄｔとの比は約０．６から約０．７までの範囲の値に等しく、前記バイオプロセスバッグは単位容積当たりの電力の値の範囲にわたって実質的に同じインペラせん断速度およびバルクせん断速度を示すことができる、インペラとを備えた、直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明１９）
前記バイオプロセスバッグは、フィルム状のポリエチレンを備えた、参考発明１８に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明２０）
前記バイオプロセスバッグ、前記インペラ板、および前記インペラのそれぞれは、５０リットルから５０００リットルまでのバイオプロセスシステムのうちの１つの前記バイオプロセスバッグ、前記インペラ板、および前記インペラのポリマと同じクラスのポリマからそれぞれなる、参考発明１９に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
（参考発明２１）
前記インペラは、ＰＥＥＫ（商標）、ポリカーボネート、およびステンレス鋼から選択された材料を含む、参考発明１８に記載の直線的拡張性を有する１０リットルのバイオプロセスシステム。
【国際調査報告】
2014501537.tif 000009