(57)【要約】有機亜鉛試薬を作製するための方法が開示され、これは、（Ａ）有機マグネシウムまたは有機亜鉛錯体を、（Ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、任意に、亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンおよび／またはハロゲン化物イオンと組み合わせて反応させる工程を含み、該ハロゲン化物イオンは、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、該有機亜鉛錯体は、該配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含み、該反応は、反応物（Ａ）が少なくとも１つの有機マグネシウム錯体を含むとき、少なくとも１つの配位化合物と錯化した亜鉛の存在下で行われる。得られた有機亜鉛試薬は、任意に、溶媒から単離されて、固体試薬を得てもよい。該試薬は、根岸クロスカップリング反応によって、またはアルデヒドおよび／もしくはケトン酸化的付加反応によって有機化合物を作製するために使用することができる。該有機亜鉛試薬は安定性があり、それらの高い選択性により、クロスカップリング中の、アルデヒド等の敏感な官能基の維持が可能になる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機亜鉛試薬を作製するための方法であって、（Ａ）少なくとも１つの有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体を、（Ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、任意に、亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンおよび／またはハロゲン化物イオンと組み合わせて反応させる工程を含み、前記ハロゲン化物イオンは、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、前記有機亜鉛錯体は、前記配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含み、前記反応は、反応物（Ａ）が少なくとも１つの有機マグネシウム錯体を含むとき、少なくとも１つの配位化合物と錯化した亜鉛の存在下で行われる、方法。
【請求項２】
前記有機マグネシウム錯体が、ワンポット法で有機亜鉛試薬を作製するための方法と同時にインサイチュで作製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体が、酸化的付加、ハロゲン−マグネシウム交換、またはＣ−Ｈ活性化によって作製される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体が、ニトリル、ニトロ、エステル、ケトン、保護アルコール、保護アルデヒド、保護アミン、および保護アミドから選択される１つ以上の官能基を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記官能基が、前記方法によって生成される前記有機亜鉛試薬中に維持される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの有機亜鉛錯体を少なくとも１つの配位化合物と、任意に、リチウムイオンと組み合わせて反応させる工程を含み、前記配位化合物が１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む、請求項１、４、および５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記配位化合物がリチウムピバレートまたはリチウムｔｅｒｔ−ブトキシレートである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
有機亜鉛試薬を作製するための前記方法が、実質的にマグネシウムの不在下で行われる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
有機亜鉛試薬を作製するための方法であって、少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物を、任意にハロゲン化リチウムの存在下で、金属マグネシウムおよび亜鉛配位錯体と接触させる工程を含み、前記ハロゲン化物が、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、前記亜鉛配位錯体が、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物を含む、方法。
【請求項１０】
有機亜鉛試薬を作製するための方法であって、
マグネシウム−ハロゲン交換反応の生成物と、式中、Ｘ'が、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン化物を表すＺｎＸ'２との金属交換反応を行う工程、
任意に、マグネシウム塩を沈殿させる工程、および
次いで、前記生成物を配位錯体と反応させる工程
を含み、前記配位錯体は、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物ならびに亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンを含む、方法。
【請求項１１】
任意に配位性溶媒を含む有機溶媒中で行われ、前記有機亜鉛錯体が固体残渣として前記溶媒から単離されるまで、前記有機亜鉛試薬を生成した後に前記有機溶媒が除去される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
固体有機亜鉛試薬を作製するための方法であって、（Ａ）少なくとも１つの有機マグネシウム錯体および／または有機亜鉛錯体を、（Ｂ）少なくとも１つの配位化合物と錯化する工程、ならびに、前記溶媒を蒸発させて、固体有機亜鉛試薬を得る工程を含み、前記反応は、反応物（Ａ）が少なくとも１つの有機マグネシウム錯体を含むときに、少なくとも１つの配位化合物と錯化した亜鉛の存在下で行われる、方法。
【請求項１３】
亜鉛イオンと、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、リチウムイオンと、ハロゲン化物イオンとを含み、前記ハロゲン化物が塩化物、臭化物、またはヨウ化物である、亜鉛配位錯体。
【請求項１４】
前記配位化合物が、式（Ｉ）によって表され、
Ｒ１Ｔｑ                              （Ｉ）
式中、
それぞれのＴが独立して、−ＣＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲ'Ｒ"を表し、式中、それぞれのＲ'およびＲ"が独立して、１〜６個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を表し、これは任意に１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、前記へテロ原子は、プロトン化されないか、またはＲ'およびＲ"が一緒に連結されて、−ＮＲ'Ｒ"の窒素原子と置換もしくは非置換の５もしくは６員の複素環式環を形成してもよく、
Ｒ１が、１個以上の炭素原子、および任意に１個以上のヘテロ原子を含む有機残基を表し、前記有機残基がプロトン化したＯ、Ｎ、またはＳを含まず、
「ｑ」が、正の整数を表す、請求項１３に記載の亜鉛配位錯体。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１４に記載の亜鉛配位錯体。
【請求項１６】
（ａ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と錯化した少なくとも１つの有機亜鉛化合物、（ｂ）任意に、マグネシウムイオン、任意に、（ｃ）リチウムイオン、ならびに、任意に（ｄ）ハロゲン化物イオンを含み、前記ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、前記有機亜鉛化合物は、前記配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含む、有機亜鉛試薬組成物。
【請求項１７】
前記有機亜鉛化合物が、１つ以上の官能基置換基を有するアリール、ヘテロアリール、またはベンジルを含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記官能基置換基が、ニトリル、ニトロ、エステル、およびケトンから選択される官能基を含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｌｉ＋と、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される少なくとも１つのハロゲン化物とを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
固体形態である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
有機化合物を作製するための方法であって、求核的脱離基で置換された有機化合物を、（ａ）マグネシウムイオン、（ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物、ならびに（ｃ）クロスカップリング触媒の存在下で、有機亜鉛化合物と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記求核的脱離基で置換された有機化合物の反応物が、前記反応の生成物中に保持される１つ以上のアルデヒドおよび／またはケトン置換基をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
有機化合物を作製するための方法であって、クロスカップリング触媒の不在下で、アルデヒドおよび／またはケトンで置換された有機化合物を、（ａ）マグネシウムイオン、ならびに（ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物の存在下で有機亜鉛化合物と反応させて、アルデヒドおよび／またはケトン付加反応によって前記有機化合物を形成する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、クロスカップリング反応、特に根岸カップリングにおける有機亜鉛試薬およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
有機金属の遷移金属触媒によるクロスカップリング反応は、有機合成において重要な変換法である。それらの広範囲の用途は、小分子単位の合成から有機材料および錯体天然生成物の構築に及ぶ。さらに、熊田−コリューカップリング、鈴木−宮浦カップリング、および根岸クロスカップリング反応は、様々な化学および薬物製造用途において非常に重要である。
【０００３】
根岸カップリングにおいて使用される有機亜鉛試薬は、金属亜鉛の有機ハロゲン化合物への直接酸化的付加によって、簡便かつ安価な方法で調製することができる。様々な官能性アリール、ヘテロアリール、およびベンジル亜鉛試薬を、良好な収率でのそのようなクロスカップリング反応によって利用することができる。有機金属亜鉛によるクロスカップリング反応は、広範囲の求電子試薬を用いた穏やかな条件下で、良好な収率で行うことができる。したがって、有機亜鉛試薬は、工業用途のための注目に値する関心事である。それらは、著しく活性を失うことなく、数週間不活性ガス雰囲気下でＴＨＦ中の溶液として保存することができる。
【０００４】
しかしながら、工業規模における保存、ならびに輸送および操作において、固体材料として有機亜鉛を使用することが有利であると考えられる。これまでのところ、亜鉛試薬の組成物、ＲＺｎＸ、ＲＺｎＸ・ＬｉＣｌ、およびＲＺｎＸ・ＭｇＣｌ２・ＬｉＣｌ（Ｒ＝アリール、ヘテロアリール、ベンジル、アルキル、およびＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、溶媒の蒸発後、高粘性油としてのみ得られ、したがって、固体として得られていない。
【０００５】
また、エステル、アルデヒド、ニトリル、およびニトロ等の敏感な官能基が求電子試薬中に存在することが可能であるように、クロスカップリング反応の選択性を増大させることも所望される。
【０００６】
本明細書に開示される本発明は、以下にさらに記載され、開示されるように工業規模のクロスカップリング反応で用いるのに適したメタル化試薬においてこの欠点および他の欠点に対処する。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書に記載される本発明の一態様は、有機亜鉛試薬を作製するための方法であり、これは、（Ａ）少なくとも１つの有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体を、（Ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、任意に、亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンおよび／またはハロゲン化物イオンと組み合わせて反応させる工程を含み、当該ハロゲン化物イオンは、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、当該有機亜鉛錯体は、当該配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含み、当該反応は、反応物（Ａ）が少なくとも１つの有機マグネシウム錯体を含むとき、少なくとも１つの配位化合物と錯化した亜鉛の存在下で行われる。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、有機亜鉛試薬を作製するための方法であり、これは、少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物を、任意にハロゲン化リチウムの存在下で、金属マグネシウムおよび亜鉛配位錯体と接触させる工程を含み、当該ハロゲン化物が、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、当該亜鉛配位錯体が、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物を含む。
【０００９】
本発明のなおさらなる態様は、有機亜鉛試薬を作製するための方法であり、これは、（Ａ）少なくとも１つの有機亜鉛化合物を、（Ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、任意に、亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンおよび／またはハロゲン化物イオンと組み合わせて反応させる工程を含み、当該ハロゲン化物イオンは、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される。
【００１０】
本発明の別の態様は、有機亜鉛試薬を作製するための方法であり、これは、少なくとも１つの有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体を、少なくとも１つの配位化合物と接触させること、および任意に、溶媒を蒸発させて固体有機亜鉛試薬を得ること等によって錯化する工程を含み、当該配位化合物は、好ましくは１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む。
【００１１】
本明細書に記載される本発明の別の態様は、亜鉛イオンと、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、リチウムイオンと、ハロゲン化物イオンとを含む亜鉛配位錯体であり、前記ハロゲン化物は塩化物、臭化物、またはヨウ化物である。
【００１２】
本明細書に記載される本発明のさらなる態様は、（ａ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と錯化した少なくとも１つの有機亜鉛化合物、（ｂ）任意に、マグネシウムイオン、任意に（ｃ）リチウムイオン、ならびに、任意に（ｄ）ハロゲン化物イオンを含む、有機亜鉛試薬組成物であり、当該ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、当該有機亜鉛化合物は、配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含む。
【００１３】
本明細書に記載される本発明のなおさらなる態様は、有機化合物を作製するための方法であり、これは、求核的脱離基で置換された有機化合物（即ち、求電子試薬）を、少なくとも１つの有機亜鉛試薬と反応させる工程を含み、これは、（ａ）少なくとも１つの有機亜鉛化合物と、（ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、（ｃ）任意にマグネシウムイオンと、（ｄ）任意にリチウムイオンと、任意にハロゲン化物イオン（ハロゲン化物が塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される）と、（ｅ）クロスカップリングによって有機化合物を形成するための少なくとも１つのクロスカップリング触媒とを含む。
【００１４】
本明細書に記載される本発明のなおさらなる態様は、有機化合物を作製するための方法であり、これは、クロスカップリング触媒の不在下で、アルデヒドおよび／またはケトンで置換された有機化合物を、（ａ）少なくとも１つの有機亜鉛化合物と、（ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物、任意にマグネシウムイオン、任意にリチウムイオン、ならびに任意にハロゲン化物イオン（該ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される）とを含む有機亜鉛試薬と反応させて、アルデヒドおよび／またはケトン付加反応によって有機化合物を形成する工程を含む。
【００１５】
有機亜鉛試薬は、クロスカップリング触媒の存在下で、求核的脱離基で置換された有機化合物（即ち、求電子試薬）と反応して、クロスカップリングによって有機化合物を形成し得るか、または有機亜鉛試薬は、クロスカップリング触媒の不在下で、アルデヒドおよび／またはケトンで置換された有機化合物と反応して、アルデヒドおよび／またはケトン付加反応によって有機化合物を形成し得る。
【００１６】
本発明のそれぞれの態様は、以下の項および添付した特許請求の範囲により詳細に記載されており、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】「図」として特定される図面は、以下の発明を実施するための形態において得られるＲ１、Ｒ２、Ｔ、Ｘ、Ｚ、ｑ、およびｋ群の一般的定義に基づく図式的形態において、本発明に従っていくつかの反応経路を示す。質量平衡、塩イオン、および副産物に関する特定の詳細は、図式表示を簡略化するために示されない。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される語句および略語の定義を以下に提供する。
【００１９】
「ＡｃＯＥｔ」は、「酢酸エチル」を意味する。
【００２０】
「Ｂｏｃ」は、「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル」を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される「キレートポリアミン」とは、亜鉛イオンと配位することができる２つ以上の第３級アミン基を有する有機部分を意味し、１個の窒素原子につき一対の電子を供与することによって、亜鉛イオンと配位化合物または錯体を形成する。キレートポリアミンは、二座、三座、または四座等の多座である。
【００２２】
本明細書で使用される「配位化合物」は、少なくとも１つの配位子によって亜鉛イオンと錯体を形成する化合物または配位化合物を意味する。配位化合物は、好ましくはルイス塩基であり、ここで電子供与原子は、好ましくは、Ｎ、Ｐ、Ｏ、およびＳから選択される。配位化合物は、単座、または二座、三座、四座等の多座であり得る。配位化合物が１つ以上のアルコラート基および／または第３級アミン基を含むとき、一実施形態では、配位化合物は、好ましくは、二座配位子等の多座配位子、例えば１，２−配位子によって亜鉛イオンとキレート錯体を形成し得る。第３級アミンを含む好ましい配位化合物には、ポリアミンが含まれ、これには、ジアミンが含まれ、より好ましくは、ＴＭＥＤＡ（以下の定義を参照）等の脂肪族ジアミンが含まれる。
【００２３】
「ＤＭＳＯ」とは、配位化合物として使用され得る「ジメチルスルホキシド」を指す。
【００２４】
「ＨＭＤＳ」とは、「ヘキサメチルジシラジド」を指す。
【００２５】
「ｉへキサン」とは、液体クロマトグラフィーにおいて使用されるヘキサン異性体の混合物を指す。
【００２６】
「ｉＰｒ」とは、イソプロピル基を指す。
【００２７】
「Ｍｅ」とは、「メチル基」を指す。
【００２８】
「Ｍｅ−ＴＨＦ」とは、溶媒として使用され得る「２−メチルテトラヒドロフラン」を指す。
【００２９】
「ＮＭＰ」とは、溶媒として使用され得る「Ｎ−メチル−２−ピロリドン」を指す。
【００３０】
「ＯＰｉｖ」とは、ピバレートカルボキシレート基によって、亜鉛またはマグネシウムイオン等の金属イオンで配位される「ピバレート」を指す。
【００３１】
「有機マグネシウム錯体」は、金属配位錯体結合によって、有機化合物の炭素原子に直接結合されるまたはそれで配位されるマグネシウム原子を有する有機化合物を意味する。この語句には、配位化合物の任意の存在、好ましくは、ルイス塩基、ならびにＬｉイオン、Ｍｇイオン、およびハロゲン化物イオン等の任意のイオンが含まれる。
【００３２】
「有機亜鉛錯体」および「有機亜鉛化合物」とは、金属配位錯体結合によって有機化合物の炭素原子と直接結合されるまたはそれで配位される少なくとも１個の亜鉛原子（Ｚｎ＜−Ｃ）を有する有機化合物を指す。「有機亜鉛化合物」という語句は、単に有機亜鉛部分を指し、陽イオンまたは中性であり得、一方、「有機亜鉛錯体」という語句は、Ｌｉイオン、Ｍｇイオン、およびハロゲン化物イオン等のイオンの任意の存在、ならびに配位化合物を含む。「有機亜鉛錯体」という語句は、好ましくは、有機亜鉛試薬の配位化合物を含まない。
【００３３】
「ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒ」とは、Ｙｏｒｋ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙでＭｉｋｅ  Ｏｒｇａｎ教授が協働者のＤｒ．Ｃｈｒｉｓ  Ｏ'ＢｒｉｅｎおよびＤｒ．  Ｅｒｉｃ  Ｋａｎｔｃｈｅｖと共に開発した式［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを有し、以下の化学構造を有する「ピリジン−促進前触媒調製安定化および開始」のパラジウムＮ−複素環−カルベン（ＮＨＣ）触媒系を指す（Ｏｒｇａｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｐ３−ｓｐ３  ｃｏｕｐｌｉｎｇｓ，ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  ｔｈｅ  ２３０ｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，２００５；Ａｂｓｔｒａｃｔ  ３０８）：
2014501749.tif 000002
この触媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手することができる。
【００３４】
「ピバレート」とは、「２，２−ジメチルプロパネート」または「トリメチル酢酸」としても知られている「トリメチルアセテート」を指す。
【００３５】
「Ｐｒ」とは、「プロピル」基を指す。
【００３６】
「Ｓ−Ｐｈｏｓ」とは、２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２'，６'−ジメトキシビフェニルを指す。
【００３７】
本明細書に使用される「ｔｅｒｔ−ブチレート」とは、２−メチル−２プロパノレート（ｔｅｒｔ−ブタノレートおよびｔｅｒｔ−ブトキシドとしても知られている）を指す。
【００３８】
「ＴＨＦ」とは、溶媒として使用され得る「テトラヒドロフラン」という溶媒を指す。
【００３９】
「ＴＩＰＳ」とは、アルコールを保護するために保護基として使用され得る「トリイソプロピルシリル」を指す。
【００４０】
「ＴＭＥＤＡ」とは、テトラメチルエチレンジアミン、即ち、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、配位性溶媒としても知られている「Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン」を指す。
【００４１】
「ＴＭＰ」とは、配位アミドの「２，２，６，６，−テトラメチルピペリジル」を指す。
【００４２】
亜鉛アルコラート錯体とは、１つ以上の亜鉛イオンが、アルコラート（Ｏ−）基によって１つ以上のアルコラート基を有する１つ以上の有機化合物で錯化されるか、または配位されるものを意味する。
【００４３】
亜鉛カルボキシレート錯体とは、１つ以上の亜鉛イオンが、カルボキシレート基によって１つ以上のカルボキシレート基を有する１つ以上の有機化合物で錯化されるか、または配位されるものを意味する。
【００４４】
亜鉛第３級アミン錯体とは、１つ以上の亜鉛イオンが、１個以上のアミン窒素原子の非結合電子対によって１つ以上の第３級アミン基を有する１つ以上の有機化合物で錯化されるか、または配位されるものを意味する。
【００４５】
亜鉛配位錯体
本発明に従って有機亜鉛試薬を作製するための方法では、有機マグネシウム錯体は、亜鉛配位錯体と反応し得る。配位錯体は、少なくとも１つの亜鉛イオンならびに１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物を含む。配位化合物は、好ましくは式（Ｉ）によって表され、
Ｒ１Ｔｑ                            （Ｉ）
式中、
それぞれのＴは独立して、−ＣＯ２−、−Ｏ−、または−ＮＲ'Ｒ"を表し、それぞれのＲ'およびＲ"は独立して、１〜６個の炭素原子を有するヒドロカルビル基を表し、ヒドロカルビル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくはメチルから選択され、これは任意に、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子等の１個以上のヘテロ原子をさらに含んでもよく、当該ヘテロ原子は、好ましくは、プロトン化されず、Ｒ'およびＲ"が一緒に連結されて、−ＮＲ'Ｒ"の窒素原子と置換もしくは非置換の５もしくは６員の複素環式環を形成してもよく、
Ｒ１は、１個以上の炭素原子、および任意に１個以上のヘテロ原子を含む有機残基を表し、有機残基は、好ましくはプロトン化したＯ、Ｎ、またはＳを含まず、好ましくはＴを含まず、
「ｑ」は、正の整数を表し、この整数は、好ましくは少なくとも１であり、いくつかの実施形態では、より好ましくは少なくとも２、６以下、より好ましくは４以下、さらにより好ましくは３以下、さらにより好ましくは２以下、いくつかの実施形態では、なおより好ましくは、ｑは１に等しい。Ｔが−Ｏ−または−ＮＲ'Ｒ"であるとき、「ｑ」は、いくつかの実施形態では、好ましくは少なくとも２である。
【００４６】
ｑが２以上であるとき、共有結合によってそれぞれのＴを式（Ｉ）のすぐ隣接するＴに連結するＲ１の原子の最小数は、好ましくは少なくとも１、より好ましくは少なくとも２であり、共有結合によってＴを式（Ｉ）のすぐ隣接するＴに連結するＲ１の原子の最大数は、好ましくは６、より好ましくは４、さらにより好ましくは３、およびさらにより好ましくは２である。介在する連結原子は、好ましくは炭素原子であり、参照される共有結合は、好ましくは飽和共有結合である。
【００４７】
Ｒ１は、好ましくは１つ以上の環状基および／または１つ以上の脂肪族基を含む。
【００４８】
環状基は、シクロアルキル基およびアリール基等の炭素環式基、ヘテロアリール基等の複素環式基、ならびに部分的および完全飽和した複素環式化合物を含み得る。好ましい環状基は、少なくとも４個、より好ましくは少なくとも５個、さらにより好ましくは少なくとも６個、２０個以下、より好ましくは１５個以下、さらにより好ましくは１０個以下の炭素原子を有し、任意に、１個から好ましくは環状基中の炭素原子数に等しいヘテロ原子数以下の炭素原子を有する。ヘテロ原子は、好ましくはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、およびＳｉから選択され、より好ましくはＯ、Ｎ、およびＳから選択される。環状基は、単環式または多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系、架橋環系、および一般に１個の原子を有する環を含み得る。
【００４９】
脂肪族基は、好ましくは少なくとも２個、より好ましくは少なくとも３個、さらにより好ましくは少なくとも４個、２０個以下、より好ましくは１２個以下、さらにより好ましくは８個以下、なおより好ましくは６個以下の炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖または分岐鎖であり得、脂肪族基中の原子総数の半分以下、より好ましくは１／４以下を示す、１個以上のヘテロ原子を含み得、１つ以上の不飽和結合を含み得る。ヘテロ原子は、好ましくはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、およびＳｉから選択され、より好ましくはＯ、Ｎ、およびＳから選択される。不飽和結合は、好ましくは二重結合および三重結合である。好ましい脂肪族基には、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が含まれる。脂肪族基は、好ましくは飽和され得る（即ち、不飽和結合を含有しない）。
【００５０】
置換基は、好ましくは前述の好ましいＲ１環状基および脂肪族基、Ｆ、および非プロトン化官能基の中から選択される。
【００５１】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、少なくとも４個、好ましくは８個以下の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を表す。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（ＣＨ３）３（即ち、ｔｅｒｔ−ブチル）であり、Ｔは、好ましくはカルボキシレートもしくはアルコラートであり、そして／またはｑは、好ましくは１であり、したがって、式（Ｉ）の陰イオンは、好ましくはピバレートおよび／または２−メチル−２プロパノレート（ｔｅｒｔ−ブタノレート、ｔｅｒｔ−ブチレート、およびｔｅｒｔ−ブトキシドとしても知られている）および／または乳酸塩である。
【００５２】
したがって、好ましい亜鉛配位錯体は、一般的には、式（ＩＡ）によって表され得、
Ｒ１Ｔ＊Ｚｎ＊ＴＲ１                        （ＩＡ）
式中、ＴおよびＲ１は、式（Ｉ）と同様に定義される。
【００５３】
有機マグネシウム錯体との反応を促進させるために、亜鉛配位錯体は、好ましくはハロゲン化リチウムを含み、ハロゲン化物は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、またはＩであり、好ましくはＣｌである。ハロゲン化リチウム塩錯体は、ＴＨＦ中のメチルリチウムを用いて式（Ｉ）によって示された上述のカルボキシレートまたはアルコラートに対応する酸またはアルコールを脱プロトン化し、次いで、ハロゲン化亜鉛を用いて脱プロトン化した酸またはアルコールを金属交換反応させることによって得ることができ、このハロゲン化物は、ハロゲン化リチウムには所望のハロゲン化物（例えば、ＬｉＣｌ塩錯体が所望される場合、Ｃｌ）である。この反応は、以下の実施例において、亜鉛ピバレート錯体２ａおよび亜鉛ｔｅｒｔ−ブチレート錯体２ｂの調製の説明においてより詳細に説明される。
【００５４】
得られる好ましいリチウム塩錯体は、式（ＩＢ）によって表され得る単位を含み、
Ｚｎ（ＴｑＲ１）ｋ                  （ＩＢ）
式中、Ｔ、Ｒ１、およびｑは、式（Ｉ）におけるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含み、ｋは、Ｚｎで配位されたＴｑＲ１の単位数に対応する正の整数を表す。下付きのｋは、好ましくは１〜３、より好ましくは２である。好ましい実施形態では、ｑは１であり、ｋは、２に等しい。式（ＩＢ）の単位は、Ｔ群の性質および数に応じて中性であっても、負電荷を有してもよい。式（ＩＢ）の電荷単位は、リチウム塩錯体組成物において陽イオンによって補填され得る。
【００５５】
リチウム錯体は、好ましくはＬｉＸを含み、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩを表す。
【００５６】
リチウム配位錯体
本発明に従って有機亜鉛試薬を作製するための方法では、有機亜鉛錯体は、リチウム配位錯体と反応し得る。リチウム配位錯体は、少なくとも１つのリチウムイオンならびに１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物を含む。配位化合物は、好ましくは式Ｒ１Ｔによって表され、Ｒ１およびＴは、式（Ｉ）について上で定義されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含む。
【００５７】
したがって、好ましいリチウム配位化合物は、一般的には、式（ＩＣ）によって表され得、
Ｌｉ＊（ＴｑＲ１）ｋ                            （ＩＣ）
式中、Ｔ、Ｒ１、ｑ、およびｋは、式（Ｉ）と同様に定義され、ｑおよびｋはそれぞれ、好ましくは１〜３の整数、より好ましくは整数１または２に等しく、ｑ＋ｋは、好ましくは１または２に等しい。Ｒ１Ｔｑは、好ましくはカルボキシレートまたはアルコラートであり、より好ましくはカルボキシレートであり、さらにより好ましくは乳酸塩またはピバレートであり、さらにより好ましくはピバレートである。式（ＩＣ）の単位は、Ｔ基の性質および数に応じて中性であっても、正電荷を有してもよい。式（ＩＣ）の電荷単位は、リチウム塩錯体組成物において陽イオンまたは陰イオンによって補填され得る。
【００５８】
有機亜鉛錯体は、下述される有機マグネシウム錯体中に存在し得る官能基等の１つ以上の官能基を含み得る。特に、官能基は、ニトリル、ニトロ、エステル、ケトン、保護アルコール、保護アルデヒド、保護アミン、および保護アミド等の基を有し得る。
【００５９】
有機マグネシウム錯体
有機マグネシウム錯体は、Ｍｇでメタル化した有機化合物である。メタル化は、（１）酸化的付加によって少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物をマグネシウム金属と反応させて、マグネシウム原子を挿入することと、（２）ハロゲン−マグネシウム交換、または（３）Ｃ−Ｈ活性化によって行われ得る。
【００６０】
酸化的付加は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｚ＋Ｍｇ０→Ｒ２ＭｇＺ                        （ＩＩＡ）、
ハロゲン−マグネシウム交換は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｚ＋ＲＧＭｇＸ・ＬｉＸ→Ｒ２ＭｇＸ・ＬｉＸ＋ＲＧ−Ｚ    （ＩＩＢ）、および
Ｃ−Ｈ活性化は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｈ＋ＲＨＭｇＸ→Ｒ２ＭｇＸ＋ＲＨ−Ｈ          （ＩＩＣ）
式中、ＬｉＸが存在してもよいし、ＲＨＭｇＸのＭｇＸで配位されてもよく、式中、Ｒ２は、有機部分であり、ＲＧは、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、より好ましくは８個以下の炭素原子を有するヒドロカルビル基（例えばアルキル基、アリール基、もしくはアラルキル基等）を表し、これらは任意に、１つ以上、好ましくは４つ以下、より好ましくは２つ以下のヒドロカルビル基（例えば、１〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、アリール基、もしくはアラルキル基）と置換され得、ＲＨは、アミド部分を表し、それぞれのＸは独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン化物を表し、Ｚは脱離基である。好ましいヒドロカルビル基ＲＧには、置換基を含む炭素原子の総数が３〜１２であり、より好ましくは３〜８であり、例えば、ｉＰｒ、ｓｅｃ−ブチル、ビス−ｓｅｃ−ブチル、ビス−ｉＰｒ等のヒドロカルビル基が含まれる。好ましいアミド部分ＲＨには、ジイソプロピルアミド、ｔｍｐ、およびＨＭＤＳが含まれる。好ましい脱離基Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、ノナフラート、トシレート、スルホン酸塩、および／またはリン酸塩であり、マグネシウム原子がハロゲン−マグネシウム交換によって挿入されるとき、好ましい脱離基には、ジアリールスルホキシド類等の立体障害のあるスルホキシド類が含まれる。
【００６１】
Ｒ２によって表される好ましい有機部分はそれぞれ、上に開示される式（Ｉ）中のＲ１のそれぞれおよび全ての好ましい有機化合物を含む。これらの化合物の中では、アリール、シクロアルキル等の環状化合物、ヘテロアリール等の複素環式化合物、ならびにアルケニル等の不飽和脂肪族化合物、例えばアリル（基）およびアルキニル化合物等が好ましい。例には、置換もしくは非置換のベンジル、Ｃ４〜Ｃ２４アリール、またはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ２４ヘテロアリール、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐鎖のＣ２〜Ｃ２０アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルが挙げられる。
【００６２】
前述のものに加えて、有機部分は、官能基置換基を有し得る。官能基置換基の例には、上の反応物に関与するものよりも求核が少ない、エーテル、アミン、アゾ、トリアゼン、チオエーテル、ハロゲン、スルホン、スルホキシド、オレフィン、アルキン、アリル、シラン、シリルエーテル、ケトン、アリルエステル等のエステル、アミド、炭酸塩、カルバメート、アルデヒド、ニトリル、イミン、アセテート、ニトロ、ニトロソ、オキシラン、ジチオラン、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、ボロン酸塩、およびヒドロキシが挙げられる。
【００６３】
官能基は、好ましくは、プロトン化したＯ、Ｎ、またはＳ原子を含まない。好ましい官能基置換基は、ニトリル、ニトロ、エステル、保護アルコール、保護アルデヒド、保護アミン、および保護アミドである。エステル基は、好ましくは式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３によって表され、式中、Ｒ３は、有機部分であり、これは上の式（Ｉ）のＲ１について示されるそれぞれおよび全ての選択肢から選択され得る。保護アルコール、保護アルデヒド、保護アミン、および保護アミドは、酸素原子、炭素原子、または窒素原子に結合されるそれぞれのプロトンは、このプロトンよりも反応性が低いにもかかわらず、それぞれの基で反応を行うことができるように除去することが可能である、アルコール、アルデヒド、アミン、およびアミド基である。これらの官能基に対する保護基は、最新技術分野において公知である。好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，１９９９）において開示されており、これはその関連した開示のために参照によって本明細書に組み込まれる。一例は、アルコールおよびフェノールＯＨ基を保護するためのＴＩＰＳである。
【００６４】
したがって、有機マグネシウム錯体は、上述の官能基等の官能基を含み得る。
【００６５】
有機マグネシウム錯体の合成は、好ましくは、ＬｉＸの存在下で行われ、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン化物を表す。Ｘは、好ましくはＣｌである。ＬｉＸは、有機マグネシウム錯体の合成において、特に、有機マグネシウム錯体の合成が、有機亜鉛錯体を合成するための好ましい様式である、ワンポット法で有機亜鉛錯体の合成と同時に行われるとき、加速効果を有する。有機亜鉛錯体を合成するための特に好ましい方法では、ＬｉＸは、ワンステップで有機亜鉛錯体の合成を実行するために、上述の亜鉛カルボキシレートおよび／または亜鉛アルコラートと組み合わせて提供される。
【００６６】
代替として、有機亜鉛試薬を作製するためのワンポット法は、少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物を、任意にハロゲン化リチウムの存在下で、金属マグネシウムおよび亜鉛配位錯体と接触させる工程を含み、当該ハロゲン化物が、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、当該亜鉛配位錯体が、１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物を含む。少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物は、上で定義されるＲ２Ｚを含む、前述の説明から選択され得、これには、その好ましい態様が含まれる。亜鉛配位錯体は、前述の説明から選択され得、これには、式（Ｉ）、（ＩＡ）、および（ＩＢ）に関して上述される実施形態が含まれる。
【００６７】
ワンステップまたはワンポット法では、反応は、好ましくは、ＺｎＸ'２の存在下で行われ、Ｘ'は、上のＸと同じ意味を有し、Ｘ'はまた、好ましくはＣｌである。
【００６８】
上記のように、有機マグネシウム錯体を得るための有機化合物のメタル化はまた、少なくとも１つのハロゲン化物の存在下で、任意に、Ｌｉイオンの存在下で、マグネシウムアミドを有機化合物と反応させることによってＣ−Ｈ活性化を介して行われる。好適な金属アミドの特定の例には、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、ｔｍｐＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、およびＣｌＭｇＨＭＤＳが含まれる。
【００６９】
上記の金属アミドは、市販のものであっても、または過度の努力なしに技術のある化学者によって調製されてもよい。金属アミドｔｍｐＭｇＣｌ・ＬｉＣｌは、Ｓｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈおよびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ等の供給元から市販されている。以下の表は、他の金属アミドを作製するための手順を記載している引用の例を提供する。この引用は、それらの関連した開示に対して参照によって本明細書に組み込まれる。
2014501749.tif 000003
【００７０】
有機亜鉛錯体
有機亜鉛錯体は、Ｚｎでメタル化された有機化合物である。メタル化は、（１）酸化的付加によって少なくとも１つの脱離基を有する有機化合物を亜鉛金属と反応させて、亜鉛原子を挿入することと、（２）ハロゲン−亜鉛交換、または（３）Ｃ−Ｈ活性化によって行われ得る。
【００７１】
酸化的付加は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｚ＋Ｚｎ０→Ｒ２ＺｎＺ                            （ＩＩＩＡ）
ハロゲン−亜鉛交換は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｚ＋ＲＧＺｎＸ・ＬｉＸ→Ｒ２ＺｎＸ・ＬｉＸ＋ＲＧ−Ｚ    （ＩＩＩＢ）、および
Ｃ−Ｈ活性化は、以下のスキームに従って行われ得、
Ｒ２Ｈ＋ＲＨＺｎＸ→Ｒ２ＺｎＸ＋ＲＨ−Ｈ              （ＩＩＩＣ）
式中、ＬｉＸが存在しても、ＲＨＺｎＸのＺｎＸで配位されてもよく、Ｒ２、ＲＧ、ＲＨ、Ｘ、およびＺはそれぞれ、上の式ＩＩＡからＩＩＣにおけるものと同一に定義される。
【００７２】
反応条件
有機マグネシウム錯体、有機亜鉛錯体、および有機亜鉛試薬の合成は、好ましくは、−３０℃から、最低の熱分解温度を有する反応物の熱分解温度未満の範囲内の温度で行われる。ほとんどの場合、反応は、好ましくは、周囲（例えば、室内）温度等の１０℃から、より好ましくは２０℃から５０℃まで、より好ましくは３０℃までの範囲内の温度で行われ得る。
【００７３】
反応は、一般に、変換が完了するまでアルゴンガス等の不活性雰囲気下で、非プロトン溶媒中の酸素または空気の排除下で行われる。好適な非プロトン溶媒としては、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、ジブチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエーテル、およびジメトキシエーテル等の環状、直鎖、または分岐鎖のモノまたはポリエーテル；硫化ジメチルおよび硫化ジブチル等のチオエーテル；トリエチルアミンおよびエチルジイソプロピルアミン等の第３級アミン；ホスフィン；ベンゼン、トルエン、およびキシレン等の芳香族炭化水素；ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン（ＮＢＰ）等の複素環式芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、またはヘプタン等の脂肪族炭化水素；シクロヘキサン等のシクロアルキル；ジメチルスルホキシド等のジアルキルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＡ）等のアミド；環状、直鎖、または分岐鎖アルカンが挙げられるが、これらに限定されず、１個以上の水素原子は、ジクロロメタン、テトラクロロメタン、ヘキサクロロエタン等のハロゲン原子、Ｎ，Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）およびＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル尿素等の尿素誘導体；アセトニトリル；ならびにＣＳ２によって単独でまたは２つ以上の組み合わせのいずれかで置き換えられる。ＴＨＦおよびＭｅ−ＴＨＦ等の環状エーテルが好ましい。
【００７４】
溶媒は、上で特定された反応物および合成された生成物に対して不活性溶媒であっても、配位性溶媒であってもよい。配位性溶媒の一例は、ＴＭＥＤＡである。反応が配位性溶媒の存在下で行われるとき、亜鉛イオンのいくつかまたは全てが、それぞれ、カルボキシレートおよび／またはアルコラートに加えて、またはその代わりに配位性溶媒で配位されるように、配位性溶媒を、亜鉛イオンで配位されたカルボキシレートおよび／またはアルコラート陰イオンと交換することができる。
【００７５】
この反応は、好ましくは、水等のプロトン性溶媒の実質的な不在下で行われる。他に言及されない限り、溶媒は、水等のプロトン性溶媒の存在を最小限に抑えるために乾燥されている。反応槽、反応物、および溶媒は、好ましくは、水が反応中に存在しないことを確実にするために、使用前に乾燥または蒸留される。
【００７６】
得られた有機亜鉛試薬の結晶化度を増大させるために、亜鉛配位錯体当量の有機マグネシウム錯体または有機亜鉛錯体当量に対する比率は、好ましくは１〜３、より好ましくは１．１〜２．８である。
【００７７】
有機亜鉛試薬は、少なくとも１つの有機マグネシウム錯体を、上で定義された少なくとも１つの亜鉛配位錯体と反応させることによって上で定義された有機マグネシウム錯体を用いて作製され得る。この反応は、以下の好ましいスキームによって示され得、
Ｒ２ＭｇＺ＋Ｚｎ（ＴｑＲ１）ｋ→Ｒ２Ｚｎ（ＴｑＲ１）ｋ＋ＭｇＺ    （ＩＶ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｚ、ｑ、およびｋは、上で定義されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含む。Ｔが、カルボキシレートまたはアルコラート基を含むとき、スキーム（ＩＶ）は、好ましくは、塩化リチウム等のハロゲン化リチウムの存在下で行われる。
【００７８】
一実施形態では、有機マグネシウム錯体および有機亜鉛試薬の合成は、好ましくは、ワンポット法で一緒に行われる。ワンポット法とは、反応が同じ反応槽内で同時に、即ち、一斉に行われることを意味する。それによって、有機亜鉛試薬を作製するための反応物として使用される有機マグネシウム錯体は、有機亜鉛試薬を作製するための方法中、インサイチュで生成される、即ち、有機マグネシウム錯体の合成は、有機亜鉛試薬を作製するために使用される亜鉛配位錯体の存在下で行われる。全体の生成方法は、それによって簡便化される。
【００７９】
有機亜鉛試薬
上述の合成方法によって得られる有機亜鉛試薬は、少なくとも１つの有機亜鉛化合物、少なくとも１つの配位化合物、任意にマグネシウムイオン、任意にリチウムイオン、および任意にハロゲン化物イオンを含む組成物として特徴付けられ得、ハロゲン化物は、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される。反応が、配位性溶媒の存在下で行われるとき、配位化合物は、配位性溶媒によって部分的にまたは完全に置き換えられ得る。有機亜鉛化合物は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、またはベンジルを含み、任意に１つ以上の官能基置換基を有する。官能基置換基は、存在するとき、好ましくは、ニトリル、ニトロ、およびエステルから選択される少なくとも１つの官能基を含む。これらの組成物は、好ましくはＬｉ＋を含み、好ましくは塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択される少なくとも１つのハロゲン化物を含む。
【００８０】
好ましい実施形態では、有機亜鉛試薬は、好ましくはＲ２ＺｎＡによって表される少なくとも１つの有機亜鉛クラスター、任意に、ＭｇＡＡ'によって表される部分を含むマグネシウム錯体、ＬｉＡによって表される部分を含むリチウム塩、任意にＺｎＡＡ'によって表される部分を含む亜鉛塩を含み、それぞれのＡおよびＡ'は独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＲ１Ｔｑから選択され、それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｔ、およびｑは独立して、上の式（Ｉ）に定義されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含むが、但し、ＡおよびＡ'のうちの少なくとも１つはＲ１Ｔｑを表すものとする。特に好ましい実施形態では、有機亜鉛試薬は、好ましくは、Ｒ２ＺｎＡによって表される有機亜鉛クラスター、ＭｇＡＡ'によって表されるマグネシウム錯体、ＬｉＡによって表されるリチウム塩、任意にＺｎＡＡ'によって表される亜鉛塩を含み、それぞれのＲ２、Ａ、およびＡ'が、上に定義されるものと同じ意味を有するが、但し、ＡおよびＡ'のうちの少なくとも１つがＲ１Ｔｑを表し、Ｒ１、Ｔ、およびｑは、式（Ｉ）について上で開示されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含むものとする。
【００８１】
特に、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、好ましくは、置換もしくは非置換のベンジル、Ｃ４〜Ｃ２４アリール、またはＢ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ２４ヘテロアリール、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、もしくはＣ２〜Ｃ２０アルキニル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ２０シクロアルキルを表す。この置換基は、Ｒ１およびＲ２について上で特定される群から選択され得る。
【００８２】
Ｒ２の置換基は、ニトリル、ニトロ、エステル、保護アルコール、保護アミン、および保護アミド等の官能基を含み得る。上で開示されるように、エステル基は、好ましくは式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３によって表され、式中、Ｒ３は、有機部分であり、これは上の式（Ｉ）のＲ１について示されるそれぞれおよび全ての選択肢から選択され得る。
【００８３】
上の有機亜鉛試薬組成物において、Ｍｇと有機亜鉛錯体ＲＺｎＡとのモル比は、好ましくは１：１である。
【００８４】
上の有機亜鉛試薬組成物においてＬｉとＲＺｎＡとのモル比は、好ましくは少なくとも１：１および好ましくは最大５：１である。
【００８５】
ＺｎＡＡ'を表すとき、ＺｎＡＡ'とＲＺｎＡとのモル比は、好ましくは５：１を超えない。
【００８６】
有機亜鉛試薬はまた、有機亜鉛錯体を、本明細書に記載される溶媒等の溶媒中の配位化合物と錯化する工程、および任意に、この溶媒を蒸発させて、固体生成物を得る工程を含む方法によって作製または修正され得る。例えば、この反応は、周囲条件下で実行され得る。
【００８７】
配位化合物を用いて錯体を作製するために使用される有機亜鉛錯体は、化学式Ｒ２ｎＺｎＡ２−ｎによって表され得、式中、Ｒ２およびＡは、上に定義されるものと同じ意味を有し、ｎは、１または２の数字を表す。有機亜鉛錯体は、上に記載される方法によって得られてもよく、または、例えば、有機マグネシウム錯体を作製し、その反応の生成物とＺｎＸ'２との金属交換反応を行い（Ｘ'は上に定義されるもの（Ｃｌ等）と同じ意味を有する）、任意に、生成物を配位化合物と反応させる前に、反応混合物をジオキサンと接触させること等によりマグネシウム塩を沈殿させるために、上に記載されるマグネシウム−ハロゲン交換反応を行うことによって得られてもよい。配位化合物は、好ましくはルイス塩基であり、好ましくはＲ２およびＡ（存在するとき）よりも強力なルイス塩基である。
【００８８】
この反応は、以下のスキームによって示され得、
Ｒ２２Ｚｎ＋Ｚｎ（ＴｑＲ１）ｋ→２Ｒ２Ｚｎ（ＴｑＲ１）ｋ      （ＶＡ）
Ｒ２２Ｚｎ＋ｋ（Ｒ１（ＮＲ'Ｒ"）ｑ）→２Ｒ２Ｚｎ（（ＮＲ'Ｒ"）ｑＲ１）ｋ    （ＶＢ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ'、Ｒ"、およびｑは、上で定義されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含む。スキーム（ＶＡ）は、好ましくは塩化リチウム等のハロゲン化リチウムの存在下で実行される。
【００８９】
上のＲ２２Ｚｎは、少なくとも１つの有機マグネシウム化合物Ｒ２ＭｇＺを、式ＺｎＺ２を有する少なくとも１つの亜鉛化合物と反応させることによって作製され得、式中、Ｒ２およびＺは、以下の好ましいスキーム（ＶＣ）によって示されるように、上で定義されるものと同じ意味を有し、
２Ｒ２ＭｇＺ＋ＺｎＺ２→Ｒ２２Ｚｎ＋２ＭｇＺ２            （ＶＣ）
式中、Ｒ２およびＺは、上で定義されるものと同じ意味を有し、これは好ましい意味を含む。
【００９０】
有機亜鉛試薬はまた、（Ａ）少なくとも１つの有機亜鉛錯体を、（Ｂ）１つ以上のカルボキシレート基および／またはアルコラート基および／または第３級アミン基を含む少なくとも１つの配位化合物と、亜鉛イオンおよび／またはリチウムイオンと組み合わせて、任意に、ハロゲン化物イオンと組み合わせて反応させる工程を含む方法によっても作製することができ、当該ハロゲン化物イオンは、塩化物、臭化物、およびヨウ化物から選択され、当該有機亜鉛錯体は、当該配位化合物がキレートポリアミンであるとき、アリール基、ヘテロアリール基、またはベンジル基を含む。好ましい有機亜鉛錯体および好ましい配位化合物は、上で定義される好ましい有機亜鉛錯体および好ましい配位化合物から選択され得る。
【００９１】
特に、有機亜鉛試薬は、少なくとも１つの有機亜鉛錯体を少なくとも１つのリチウム配位錯体と反応させることによって作製することができる。この反応は、以下の好ましいスキーム（ＶＩ）によって示され得、
Ｒ２ＺｎＺ＋ＬｉＴＲ１→Ｒ２ＺｎＴＲ１      （ＶＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、およびＺは、上で定義されるものと同じ意味を有し、これは、好ましい意味を含む。このスキームでは、Ｚは、上で定義されるように、好ましくはＸであり、Ｔは、好ましくはピバレート等のカルボキシレート、および／またはｔｅｒｔ−ブトキシレート等のアルコラートである。
【００９２】
有機亜鉛試薬はまた、有機亜鉛錯体を、本明細書に記載される溶媒等の溶媒中の配位化合物と錯化する工程、および任意に、この溶媒を蒸発させて、固体生成物を得る工程を含む方法によって作製または修正され得る。例えば、この反応は、周囲条件下で実行され得る。
【００９３】
有機亜鉛錯体から出発する後者の方法は、Ｍｇおよび／または有機マグネシウム錯体の不在下で、または実質的にそれらの不在下で行われ得る。ニトリル、ニトロ、エステル、ケトン、保護アルコール、保護アミン、保護アミド、およびアルデヒド等の敏感な官能基を有する有機亜鉛試薬を、同一物のうちの１つ以上を含む有機亜鉛錯体から作製するために、そのような方法が好ましい。本発明者は、有機亜鉛試薬における敏感な官能基の保存が、Ｍｇおよび／または有機マグネシウム錯体の不在下で、または実質的にそれらの不在下で反応を行うことによって促進され得ることを見出している。それらの方法によって生成される有機亜鉛試薬は、化学式Ｒ２ｎＺｎＡ２−ｎＱによって表すことができ、式中、Ｒ２、Ａ、およびｎは、Ｒ２ｎＺｎＡ２−ｎについて上で定義されるものと同じ意味を有し、それぞれのＱは、配位化合物分子を表す。生成物は、任意に、穏やかな加熱および真空を適用する等によって溶媒の蒸発によって溶媒から単離することができる。例えば、表２の脚注「ｄ」および「ｆ」を参照のこと。
【００９４】
本発明による有機亜鉛試薬の重要な利点は、組成物から溶媒を蒸発させること等によって溶媒を除去することにより、固化することができることである。溶媒の除去により、工業量の有機亜鉛試薬の輸送および保存の費用および危険を軽減させ、溶媒蒸発により活性成分の濃度における変動を軽減する。粉砕されるとき、固体は、正確に測定した量で反応槽に容易に導入することができ、それによって、液体、特に、溶媒蒸発時に最先端技術の有機亜鉛試薬によって形成される粘性液体と関連する取扱問題を克服する。したがって、その調製の方法を含む固体組成物は、最先端技術に関する著しい改善である。
【００９５】
最終用途適用
本発明により得られる有機亜鉛試薬は、求電子試薬を用いてクロスカップリング反応を行うために有用である。好ましい実施形態では、求電子試薬は、上で特定される（求核的）脱離基のうちの１つ以上を有する有機化合物から選択される。好ましい実施形態では、求電子試薬は、ハロゲン化物、トリフラート、メシラート、ノナフラート、トシレート、スルホン酸塩、および／またはリン酸塩で置換された有機化合物から選択され、ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択される。求電子試薬は、クロスカップリング触媒の存在下で、上述の有機亜鉛試薬と反応させて、求電子試薬の残基を有機亜鉛試薬の有機部分と結合させることができる。
【００９６】
求電子試薬は、任意に、金属と官能基との間の副反応によりそのようなカップリング反応で用いるには有機金属錯体に敏感すぎる（即ち、反応しすぎる）と以前に見なされていた官能基を含む、１つ以上の官能基を有してもよい。そのような官能基の例には、エノール化の可能なベンジルニトリルを含むニトリル、ニトロ、エステル、ケトン、保護アルコール、保護アミン、保護アミド、およびアルデヒドが挙げられる。求電子試薬におけるアルデヒド基の存在下でカップリングを行うための能力は、本発明の独特かつ予想外の利点である。
【００９７】
触媒は、好ましくは根岸クロスカップリング反応において使用される種類のものである。適切な触媒は、公知である。好ましい触媒は、ＰＥＰＰＳＩ（商標）−ｉＰｒである。
【００９８】
カップリング反応は、好ましくは有機亜鉛試薬の合成で用いるのが好適または好ましい、上で開示される溶媒中で行われ、さらにカルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物等の他の溶媒中で実施され得る。最先端技術において使用される溶媒とは対照的に、この溶媒は、蒸留または予備乾燥することなく使用され得る。
【００９９】
好ましいエステル溶媒には、好ましくは、エステル基において、少なくとも１個、より好ましくは少なくとも２個、好ましくは１２個以下、より好ましくは８個以下、なおより好ましくは６個以下の炭素原子を有し、好ましくは、カルボン酸において、１２個以下、より好ましくは８個以下、なおより好ましくは４個以下の炭素原子を有し、ならびに好ましくは４個以下、より好ましくは２個以下、なおより好ましくは１個のカルボン酸基を有する、脂肪族炭化水素カルボン酸エステルが含まれる。好ましい実施形態では、カルボン酸エステルは、少なくとも４個の炭素原子、より好ましくは少なくとも５個の炭素原子、１０個以下の炭素原子、より好ましくは８個以下の炭素原子を有する。好ましい溶媒の一例は、酢酸エチルである。本発明者は、エステル溶媒、特に、好ましいエステル溶媒の使用が生成物収量を改善することができることが見出されている。
【０１００】
また、カップリングの温度範囲は、好ましくは有機亜鉛試薬の合成に好適であるか、または好ましい、上に開示される温度範囲内である。
【０１０１】
適切な触媒および反応条件に関する情報は、Ｍｅｔａｌ  Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００５、Ａ．Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ｖ．Ｍａｌａｋｈｏｖ，Ａ．Ｇａｖｒｙｕｓｈｉｎ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，６０４０、Ｎ．Ｂｏｕｄｅｔ，Ｓ．Ｓａｓｅ，Ｐ．Ｓｉｎｈａ，Ｃ．−Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１２３５８、およびＡ．Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｍ．Ｓｃｈａｄｅ，Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，１１０８において見出され得る。
【０１０２】
本発明によって得られる有機亜鉛試薬を、アルデヒドで置換した有機化合物のアルデヒドと反応させて、アルデヒド付加反応によって有機化合物を合成することもできる。有機亜鉛試薬が本様式に適用されるとき、アルデヒドで置換した有機化合物のいずれも、上述の求電子試薬等の求電子的脱離基を有さないか、またはこの反応は、上述のカップリング触媒の不在下で行われる。
【０１０３】
この後者の反応は、有機亜鉛試薬を合成する、および／またはクロスカップリング反応を行うために、上で既に開示されているものと同一であるかまたは類似する、溶媒中および反応条件下（例えば、温度範囲および無酸素雰囲気）で行われ得る。
【０１０４】
アルデヒドで置換した有機化合物がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、メシラート、ノナフラート、および／またはリン酸塩等の求核的脱離基を有するとき、反応は、カップリング触媒の存在または不在によって「調整」されて、脱離基またはアルデヒドのいずれかで置換を行うことができる。カップリング触媒の存在下で、有機亜鉛試薬の有機部分は、脱離基と置き換わる。カップリング触媒の不在下で、有機亜鉛試薬の有機部分は、アルデヒドでの付加反応によって、アルデヒドで置換した有機化合物に付加される。
【０１０５】
これより、本発明は、以下の実施例によって示される。
【実施例】
【０１０６】
亜鉛ピバレート２ＬｉＣｌ（２ａ）の調製
ピバル酸（２０．４ｇ、２２．６ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥した５００ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中に入れ、ピバル酸を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、メチルリチウム（１３５ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６３Ｍ、２２０ｍｍｏｌ）を滴加する。メタンガスの発生が終了した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、亜鉛ピバレート・２ＬｉＣｌ（２ａ）を、定量的収率で無色固体として得る。
【０１０７】
亜鉛ｔｅｒｔ−ブチレート・２ＬｉＣｌ（２ｂ）の調製
Ｔｅｒｔ−ブタノール（１．８５ｇ、２．３９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥した２５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中に入れ、ｔｅｒｔ−ブタノールを乾燥ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中に溶解する。溶液を０℃まで冷却し、メチルリチウム（１５．０ｍＬ、ジエチルエーテル中１．８３Ｍ、２７．５ｍｍｏｌ）を滴加する。メタンガスの発生が終了した後、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ２（１２．５ｍＬ、１．００Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、亜鉛ｔｅｒｔ−ブチレート２ＬｉＣｌ（２ｂ）を、定量的収率で無色固体として得る。
【０１０８】
実施例１  −  ３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（１ｃ）の調製
亜鉛ピバレート・２ＬｉＣｌ（上で調製した２ａ、２．６４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコに入れ、高真空内で、４００℃（ヒートガン）で５分間乾燥させ、次いで、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解する。１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｄ、１．１３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびマグネシウム屑（３０４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。この溶液を、シリンジフィルターを介してアルゴン通気済みの乾燥した５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋチューブにカニューレ挿入し、溶媒を真空内で除去する。３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（１ｄ）を、灰色固体（３．７２ｇ）として得る。
【０１０９】
活性亜鉛種の含有量を、３００ｍｇの試薬をヨウ素原液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）による滴定によって測定する。８４％の収率に相当する８８２ｍｇ／ｍｍｏｌの濃度が測定された。
【０１１０】
３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（１ｄ）の生成物は、活性の喪失なく、不活性ガス雰囲気下で、周囲温度で１週間保存することができる（エントリ１、下表１）。空気中で保存してから５分後、９５％の活性亜鉛種を滴定によって測定することができた（表１、エントリ２）。１５分後、活性は、５８％まで低下し（表１、エントリ３）、３０分および４５分後、４３％および４０％の活性を得る（表１、エントリ４〜５）。６０分間空気中保存後、活性亜鉛種を検出することができない（表１、エントリ６）。
【０１１１】
（表１）３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（１ｄ）の安定性
2014501749.tif 000004
［ａ］ヨウ素原液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）による滴定によって測定される
【０１１２】
実施例２  −  （４−メトキシフェニル）亜鉛ｔｅｒｔ−ブチレート（１ｒ）の調製
ｔｅｒｔ−ブチレート２ＬｉＣｌ（上で調製した２ｂ、２．２２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコに入れ、高真空内で、４００℃（ヒートガン）で５分間乾燥させ、次いで、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解する。４−ブロモアニソール（３ａ、９３５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびマグネシウム屑（３０４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。この溶液を、シリンジフィルターを介してアルゴン通気済みの乾燥した５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋチューブにカニューレ挿入し、溶媒を真空内で除去する。（４−メトキシフェニル）亜鉛ｔｅｒｔ−ブチレート（１ｒ）を、灰色固体（３．３３ｇ）として得る。
【０１１３】
活性亜鉛種の含有量を、２９３ｍｇの試薬をヨウ素原液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）による滴定によって測定する。６８％の収率に相当する９７７ｍｇ／ｍｍｏｌの濃度が測定された。
【０１１４】
実施例３  −  さらなる有機亜鉛錯体例
４−ブロモアニソール（３ａ）およびＴＩＰＳで保護した４−ブロモフェノール３ｂから開始して、対応する有機亜鉛試薬１ａおよび１ｂを、７８〜８４％で、上で調製した１．０当量の亜鉛ピバレート・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で実施例１と同様に調製する（表２、エントリ１〜２）。
【０１１５】
１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３ｃ）および１−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｄ）へのマグネシウム挿入は、収率７０〜８４％で、有機亜鉛種１ｃ（上の実施例１）および１ｄを生じる（表２、エントリ３〜４）。
【０１１６】
さらに、ｐ−トリメチルシリルフェニル亜鉛ピバレート（１ｅ）を、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、収率８１％で得る（エントリ５）。
【０１１７】
この手法を適用して、ニトリル基またはエステル基のような敏感な官能性を許容し得る。エチル４−ブロモ安息香酸塩（３ｆ）および４−ブロモベンゾニトリル（３ｈ）を用いて、パラ置換有機亜鉛１ｆおよび１ｇは、１．５当量の亜鉛ピバレート塩２ａの存在下で、ワンポット酸化的付加プロトコルによって５９〜６４％で利用することができる（エントリ６〜７）。
【０１１８】
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌとのハロゲン−マグネシウム交換およびそれに続くＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ、１．５当量）との金属交換反応に基づいて修正された合成手順は、収率を７１〜８９％に向上させた。溶媒の蒸発前のマグネシウム塩の沈殿および分離は、亜鉛配位錯体試薬１ｆの場合、同等の収率である７１％の収率をもたらし、配位錯体試薬１ｇについてはより低い収率（５９％）をもたらす（エントリ６〜７）。
【０１１９】
複素芳香族臭化物３ｉおよび３ｊは、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、収率６５〜７０％で（ピリジン−３−イル）亜鉛ピバレート（１ｈ）および（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）亜鉛ピバレート（１ｉ）となる（エントリ８および９）。
【０１２０】
さらに、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、収率５０〜７１％で（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）亜鉛ピバレート（１ｊ）および（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）亜鉛ピバレート（１ｋ）を調製することが可能である（エントリ１０〜１１）。
【０１２１】
ベンジル亜鉛試薬はまた、対応するベンジルクロリドから開始する固体物質として得ることもできる。したがって、４−フルオロベンジル亜鉛ピバレート（１ｌ、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ））および２−クロロベンジル亜鉛ピバレート（１ｍ、２．０当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ））は、収率６８〜８０％で合成される（エントリ１２〜１３）。
【０１２２】
メタ−トリフルオロメチル、メタ−エチルエステル、およびメタ−メトキシで置換したベンジル亜鉛ピバレート１ｎ、１ｏ、および１ｐを、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、収率６７〜６８％で調製する（エントリ１４〜１６）。
【０１２３】
最終的に、ヘテロベンジル性（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）亜鉛ピバレート（１ｑ）を、１．５当量のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）の存在下で、収率５９％で得る（エントリ１７）。
【０１２４】
さらに、Ｚｎ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）２・２ＬｉＣｌはまた、金属交換反応剤として使用してもよい。４−ブロモアニソール（３ａ）から開始して、対応する有機亜鉛配位錯体試薬１ｒを、１．５当量の亜鉛ｔｅｒｔ−ボトキシレート・２ＬｉＣｌ（２ｂ）の存在下で、実施例３と同様に、収率６８％で調製する（表２、エントリ１８）。
【０１２５】
（表２）Ｚｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２ａ）またはＺｎ（ＯｔＢｕ）２・２ＬｉＣｌ（２ｂ）の存在下でのＭｇ挿入による固体有機亜鉛配位錯体試薬の調製
2014501749.tif 000005
2014501749.tif 000006
［ａ］ 錯化した亜鉛およびマグネシウム塩、ならびにＬｉＣｌは、明確にするために除外される。
［ｂ］ Ｚｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌの存在下で、マグネシウム挿入により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
［ｃ］ ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１当量、ＴＨＦ、−３０℃、３０分間）との交換、続いて、Ｚｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（１．５当量）との金属交換反応により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
［ｄ］ ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．１当量、ＴＨＦ、−３０℃、３０分間）との交換、続いて、ＺｎＣｌ２（０．５当量）との金属交換反応、それに続いて、ジオキサン（１０％  ｖ／ｖ）によるマグネシウム塩の沈殿およびＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（０．５当量）の付加により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
［ｅ］ ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０５当量、ＴＨＦ、０℃、２時間）との交換、続いて、Ｚｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（１．５当量）との金属交換反応により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
［ｆ］ ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０５当量、ＴＨＦ、０℃、２時間）との交換、続いて、ＺｎＣｌ２（０．５当量）との金属交換反応、それに続いて、ジオキサン（１０％  ｖ／ｖ）によるマグネシウム塩の沈殿およびＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（０．５当量）の付加により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
［ｇ］ Ｚｎ（Ｏｔブチル）２・２ＬｉＣｌの存在下で、マグネシウム挿入により、対応するハロゲン化アリールから調製される。
【０１２６】
実施例４  −  ビス−［４−エトキシカルボニル］フェニル］亜鉛−ＴＭＥＤＡ試薬（１ｓ）の調製
本実施例では、エチル−４−ヨード安息香酸塩（３ｇ）におけるヨード−マグネシウム交換反応が、ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌを用いて行われる。０．５当量のＺｎＣｌ２による金属交換反応およびジオキサンを用いて形成したマグネシウム塩の沈殿後、対応するビスアリール亜鉛試薬を形成する。０．５当量のＴＭＥＤＡの添加および溶媒の蒸発後、固体有機亜鉛−ＴＭＥＤＡ−試薬１ｓを、収率７０％で得る（スキームＶＩＩ）。
2014501749.tif 000007
ビス−［４−エトキシカルボニル］フェニル］亜鉛（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中０．３４Ｍ、３．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＭＥＤＡ（０．５１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）に添加する。反応混合物を２１℃で２４時間撹拌する。溶媒を真空内で除去する。ビス−［４−エトキシカルボニル］フェニル］亜鉛−ＴＭＥＤＡ試薬（１ｓ）を、灰色固体（１．９２ｇ）として得る。
【０１２７】
活性亜鉛種の含有量を、１２１ｍｇの試薬をヨウ素原液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）による滴定によって測定する。７０％の収率に相当する８０７ｍｇ／ｍｍｏｌの濃度が測定された。
【０１２８】
実施例４Ａ  −  ２−シアノエチル亜鉛ピバレート試薬（１ｔ）の調製
ピバル酸（５．１１ｇ、５．７４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥した２５０ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中に入れ、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、メチルリチウム（３２．４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．７０Ｍ、５５．０ｍｍｏｌ）を４５分間にわたって滴加した。溶媒を真空内で除去し、ＬｉＯＰｉｖを、定量的収率で淡黄色固体として得た。
【０１２９】
亜鉛粉末（４９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３１８ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒およびセプタムを備えたＳｃｈｌｅｎｋフラスコ中に入れ、高真空内で、４００℃（ヒートガン）で５分間乾燥させ、次いで、７．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。４滴の１，２−ジブロモエタンを添加し、亜鉛末の活性化のために沸騰するまで混合物を加熱した。２２℃まで冷却した後、３−ヨードプロピオニトリル（９０５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を２２℃で２時間撹拌した。反応混合物の撹拌を終了し、過剰な亜鉛末を沈降させた。上清溶液を、５．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の上述のように調製したリチウムピバレート（８１１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を含有する別のＳｃｈｌｅｎｋフラスコに移した。混合物を２２℃で１５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空内で除去した。（２−シアノエチル）亜鉛ピバレートを黄色固体（２．９４ｇ）として得た。活性亜鉛種の含有量について、３９８ｍｇの試薬をヨウ素原液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）による滴定によって測定した。５８％の収率に相当する１０２０ｍｇ／ｍｍｏｌの濃度が測定された。
【０１３０】
実施例４Ｂ  −  （２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−６−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛ピバレート（１ｕ）の調製
磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥したＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で、エチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）安息香酸塩（２６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中に溶解した。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．００ｍＬ、ＴＨＦ中１．２Ｍ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。１．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のＺｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（５２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２２℃までゆっくり加温した。溶媒を真空内で除去し、（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−６−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛ピバレートを橙色固体として得た。
【０１３１】
実施例５  −  ６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（４ｂ）の調製
本実施例では、パラジウム触媒による根岸クロスカップリング反応に対する固体亜鉛試薬の反応性が示される。
【０１３２】
磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥した２５ｍＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコ内で、３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（上で調製された１ｄ、７８０ｍｇ、８８２ｍｇ／ｍｍｏｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中に溶解する。６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５ｅ、１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌する。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水層をジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空内で除去する。
【０１３３】
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／Ｅｔ２Ｏ＝１：１）による精製により、無色固体として６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（６ｆ、１４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７８％）を得る。
【０１３４】
実施例６  −  さらなる根岸クロスカップリング例
２ｍｏｌ％の触媒ＰＥＰＰＳＩの存在下で、クロスカップリング反応を、良好ないし極めて優れた収率で様々な求電子試薬を用いて穏やかな条件下で行うことができる（表３）。
【０１３５】
したがって、４−メトキシフェニル亜鉛ピバレート（１ａ）を、２５℃で２時間、４−ブロモベンゾニトリル（３ｈ）と結合させて、収率８６％でビフェニル６ａを得る（エントリ１）。
【０１３６】
（４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）亜鉛ピバレート（１ｂ）を、５０℃で２時間、４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（５ａ）と反応させて、８９％でカルボニトリル６ｂを生じる（エントリ２）。
【０１３７】
４−フルオロ亜鉛ピバレート１ｃを、良好な収率で異なるハロカルボニトリルと室温で円滑に結合させることができる（エントリ３〜４）。したがって、４−クロロベンゾニトリル（５ｂ）とのカップリングは、収率８０％でカップリング産物６ｃを与える。
【０１３８】
意外なことに、４−アミノ−３−ブロモベンゾニトリル（５ｃ）中の保護されていないアミン官能基が、ワンポットカップリング法において十分に許容され、ビフェニル６ｄは収率７９％で単離された。
【０１３９】
３−（４−フルオロフェニル）キノリン（６ｅ）を、３−ブロモキノリンとのカップリングから定量的収率で得る（５ｄ、エントリ５）。
【０１４０】
また、３−（トリフルオロメチル）フェニル亜鉛ピバレート（１ｄ）を、周囲温度で６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（５ｅ）およびエチル４−ブロモ安息香酸塩（３ｆ）と反応させて、クロスカップリング生成物６ｆおよび６ｇを収率７８〜９８％で得る（エントリ６〜７）。
【０１４１】
ｐ−トリメチルシリルフェニル亜鉛ピバレート（１ｅ）は、４−ブロモアセトフェノン（５ｆ）ときれいな反応を示し、収率８３％で１−（４'−（トリメチルシリル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）エタノン（６ｈ）となる。潜在的エノラート形成またはケト官能基への添加による副生成物は観察されない（エントリ８）。
【０１４２】
エステル置換芳香族亜鉛試薬１ｆを、収率８４〜８７％で、複素環式芳香族塩素５ｇおよび保護されていないアミド５ｈと、２２℃で円滑に結合させることができる（エントリ９〜１０）。
【０１４３】
（４−シアノフェニル）亜鉛ピバレート（１ｇ）を、異なる芳香族および複素環式芳香族臭化物と十分に反応させ、対応するクロスカップリング生成物を収率５６〜８８％で得る（エントリ１１〜１３）。
【０１４４】
（ピリジン−３−イル）亜鉛ピバレート１ｈと２−クロロニコチノニトリル（５ｇ）との反応により、５０℃で、２，３'−ビピリジン６ｎを収率９１％で得る（エントリ１４）。
【０１４５】
ヘテロアリール亜鉛試薬１ｉを、４−ブロモフェニルピバレート（５ｋ）および４−ブロモニトロベンゼン（５ｌ）と反応させて、収率７１〜８０％で、アリール化したピリミジン６ｏおよび６ｐを形成する（エントリ１５〜１６）。
【０１４６】
（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）亜鉛ピバレート（１ｊ）および（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）亜鉛ピバレート（１ｋ）の両方を、定量的収率で、５０℃で４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリル（５ａ）と結合させる（エントリ１７〜１８）。
【０１４７】
（４−フルオロベンジル）亜鉛ピバレート（１ｌ）は、３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（５ｍ）とのきれいなカップリング反応を示し、アルデヒド官能性によるいかなる更なる生成物も観察されることなく、収率８２％で３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンズアルデヒド（６ｓ）を得る（エントリ１９）。
【０１４８】
さらに、２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（５ｎ）とのカップリングにより、収率７８％で２−（４−（４−フルオロベンジル）フェニル）アセトニトリル（６ｔ）を得る（エントリ２０）。
【０１４９】
（２−クロロベンジル）亜鉛ピバレート（１ｍ）を結合させ、収率７０％で、ベンゾニトリル誘導体６ｕとする（エントリ２１）。
【０１５０】
（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）亜鉛ピバレート（１ｎ）を、３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（５ｏ）および保護されていないアミン官能基を保有するベンゾカイン誘導体５ｊと、良好な収率で、円滑に反応させる（６６〜８６％、エントリ２２〜２３）。
【０１５１】
（３−（エトキシカルボニル）ベンジル）亜鉛ピバレート（１ｏ）を、収率５５〜７８％で、ブロモインドール５ｏおよび５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（３ｊ）と反応させる（エントリ２４〜２５）。
【０１５２】
磁気撹拌棒およびセプタムを備えたアルゴン通気済みの乾燥したＳｃｈｌｅｎｋのフラスコ内で、（２−シアノエチル）亜鉛ピバレート（１ｔ）（２．３５ｇ、２１５０ｍｇ／ｍｍｏｌ、１．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合物中で溶解した。４−ブロモベンゾニトリル（１６８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空内での溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉへキサン／Ｅｔ２Ｏ＝３：１）による精製により、淡黄色油として４−（２−シアノエチル）ベンゾニトリル（１１３ｍｇ、８０％）を得た（エントリ２６）。
【０１５３】
さらに、（２−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−６−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛ピバレート（１ｕ）を、２．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中で溶解し、４−ブロモベンゾニトリル（１６４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ならびにＳ−Ｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２２℃で１２時間撹拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空内での溶媒の蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉへキサン／ＥｔＯＡｃ＝１２：１〜６：１）による精製により、淡黄色油としてベンゾニトリルエチル４'−シアノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−２−カルボキシレート（２６２ｍｇ、７９％）を得た（エントリ２７）。
【０１５４】
加えて、有機亜鉛ピバレートのクロスカップリングはまた、酢酸エチル等のエステル溶媒中で行うことができる。したがって、（４−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛ピバレート（１ｆ）を、表示上９９％の純度を有するＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した技術用途グレードの酢酸エチル中のクロロ−ピリジン５ｇおよびブロモ−インドール５ｏと２５℃で２時間反応させて、事前乾燥または蒸留しないで、収率９６〜９９％で、対応するクロスカップリング生成物６ａｂおよび６ａｃを作製した（エントリ２８〜２９）。
【０１５５】
（４−（エトキシカルボニル）フェニル）亜鉛ピバレート（１ｆ）を、技術用途グレードの酢酸エチル中のエチル４−ブロモ安息香酸塩（３ｆ）と２５℃で２時間反応させて、収率９４％で、対応するクロスカップリング生成物６ａｄを作製したとき、同様の結果が得られた（エントリ３０）。
【０１５６】
（表３）固体有機亜鉛錯体の様々な求電子試薬との根岸クロスカップリング反応
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［ａ］ 錯化した亜鉛およびマグネシウム塩、ならびにＬｉＣｌは、明確にするために、除外される。
［ｂ］ 分析的に純粋な生成物の単離収率。
【０１５７】
さらに、カルボニル官能基による芳香族ハロゲン化合物に対する有機亜鉛試薬の反応性は、ＰＥＰＰＳＩ触媒の存在または不在によって調整することができる。したがって、２ｍｏｌ％のＰＥＰＰＳＩの存在下で、４−メトキシフェニル亜鉛ピバレート（３ａ）と２−ブロモベンズアルデヒド（５ｐ）とのカップリング反応を２２℃で２時間行うことが可能であり、対応するビフェニルアルデヒドｚｃ１は、収率８７％で単離することができる。同じ反応条件下でＰＥＰＰＳＩの不在下で、４−メトキシフェニル亜鉛ピバレート（３ａ）を、５ｐのアルデヒド官能基に添加し、第２級アルコールｚａ１は、収率７２％で単離することができる（スキームＶＩＩＩ、式１）。
【０１５８】
同じ様式では、３−メトキシベンジル亜鉛ピバレート（３ｍ）を、４−クロロベンゾフェノン（５ｑ）と結合させて、２ｍｏｌ％のＰＥＰＰＳＩの存在下で、収率７２％でベンジル化したベンゾフェノン誘導体（ｚｃ２）を形成することができる。ＡｃＯＥｔ中で反応を繰り返すことにより、９３％の向上した収率を生じる。ＰＥＰＰＳＩを使用しないで、アルデヒド官能基へのきれいな添加反応を行い、対応するアルコール誘導体ｚａ２は、収率８０％で単離することができる（スキームＶＩＩＩ、式２）。
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【０１５９】
これらの実施例は、固体アリール、ヘテロアリール、およびベンジル亜鉛試薬を、本発明に従って、Ｚｎ（ＯＰｉｖ）２・２ＬｉＣｌ（２）およびＺｎ（ＯｔＢｕ）２・２ＬｉＣｌの存在下で、簡便かつコスト効率の高いマグネシウム挿入によって調製することができることを示す。溶媒の蒸発後、対応する亜鉛試薬は、不活性ガス雰囲気下で固体として保存することができ、空気中での短期間の操作に対して十分に安定している。さらに、固体亜鉛試薬は、パラジウム触媒による根岸クロスカップリング反応において広範囲の求電子試薬と反応させることができる。クロスカップリング生成物は、穏やかな条件下で、良好ないし極めて優れた収率で得られる。さらに、試薬はまた、カルボニル誘導体に対するさらなる反応のために使用することもできる。
【図１】
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【国際調査報告】
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