(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有する、式（Ｉ）のＮ−（３−（２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル）−アミド、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。本発明の活性物質は、例えば、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に有用である。
2014526534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４７】
2014526534.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２が、ハロゲンであり；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、請求項１に記載の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール；
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５が、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、請求項１に記載の式１の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、それぞれ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１〜２個のＣ１−６−アルキルにより置換されているオキサゾリルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピラジニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリミジニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、メチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、−ＣＨ２Ｆである、請求項１〜１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７ａＳ）−２−（Ｒ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１８】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに定義される式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
【化４８】
2014526534.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１〜１６のいずれかに定義されるとおりである）
式XIIIで表される化合物を式XIVで表される化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２２】
請求項２１に定義される方法によって製造される、請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２４】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２０に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜２０のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑の出現及び神経原線維の変化によって特徴づけられる（Hardy et al.1,Selkoe2）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙に生じ；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）が産生する。
【０００３】
ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片が産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al.3）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al.4, Roberds et al.5）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al.6）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００４】
血液脳関門は、脳内に治療薬が侵入するのを妨害する。Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、腸、脳及び腎臓を含む多くの組織における流出輸送体である。Ｐ−糖タンパク質は、治療物質を細胞外に能動輸送することができるので、それは、特定の治療薬の脳内への透過に関与していると考えられている。流出比（ＥＲ）は、Ｐ−ｇｐの阻害度に使用することができる高感度パラメーターである。
【０００５】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【０００６】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用である。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性（例えば低いＥＲ値）を有する。
【０００７】
本発明は、ＢＡＣＥ１阻害性を有するＮ−（３−（２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−フェニル）−アミドであって、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用に、式Ｉの新規化合物を提供する。
【０００８】
発明の分野
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014526534.tif 000003
［式中、置換基及び変換は、以下及び請求の範囲に記載したとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００９】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の製造法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１活性の阻害に関連する疾患及び障害（例えばアルツハイマー病）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用である。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１１】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１２】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基を表し、ここでアルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を包含する。特定の「Ｃ１−６−アルキル」基は、１〜５個の炭素原子を有する。具体的な基は、メチル、エチルおよびｔ−ブチルである。最も具体的な基は、メチルである。
【００１３】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１つ又は複数のシアノ、特に、１〜５個のシアノ、より特定的には、１個のシアノにより置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルキル」を指す。例は、シアノ−メチル等である。
【００１４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１つ又は複数のハロゲン、特に、１〜５個のハロゲン、より特定的には、１〜３個のハロゲン、最も特定的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルキル」を指す。特定のハロゲンは、フルオロである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、−ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨＦ２である。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１つ又は複数の「Ｃ１−６−アルコキシ」、特に、１個の「Ｃ１−６−アルコキシ」により置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルキル」を指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピル等である。
【００１６】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１つ又は複数の「Ｃ３−６−シクロアルキル」、特に、１個の「Ｃ３−６−シクロアルキル」により置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルキル」を指す。例は、シクロプロピル−メチル、シクロヘキシル−メチル等である。
【００１７】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１８】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体例は、Ｆである。
【００１９】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に、６〜１０個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香環又は複数の縮合環（少なくとも１つの環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環式基を指す。「アリール」の例としては、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等が含まれる。特定の「アリール」基は、フェニルである。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に、Ｎ及びＯから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する単一の４〜８員環又は複数の縮合環を有する、芳香族炭素環式基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）等が含まれる。特定の「ヘテロアリール」基は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルである。具体的な基は、ピリジン−２−イルである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を表し、ここで、アルキル基は、一般に、１〜６個の炭素原子、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を包含する。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的な基は、メトキシ、エトキシ及びエチオキシ（ethyoxy）である。
【００２２】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１つ又は複数の「ハロゲン」、特に、フルオロにより置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルコキシ」を指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」基は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体例は、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−である。
【００２３】
用語「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１つ又は複数の「Ｃ２−６−アルキニル」により置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルコキシ」を指す。特定の「Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ」基は、５−ブタ−２−イニルオキシである。
【００２４】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書に定義される１つ又は複数の「Ｃ３−６−シクロアルキル」、特に、１個の「Ｃ３−６−シクロアルキル」により置換されている、本明細書に定義される「Ｃ１−６−アルコキシ」を指す。例は、シクロプロピル−メトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル）、シクロヘキシル−メトキシ等である。
【００２５】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるもの（即ち、２つの環を分離する橋が単結合又は１個若しくは２個の炭素原子の鎖である）を意味する。特定の「Ｃ３−６−シクロアルキル」基は、単環式である。単環式基の例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］へプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。特定の基は、シクロプロピルである。
【００２６】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。「Ｃ２−６−アルキニル」の例としては、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル及びｎ−ブチニルが含まれる。具体的な基は、エチニル及びプロピニルである。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する塩を指す。無機及び有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
【００２８】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」という用語は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
【００２９】
「医薬組成物」という用語は、所定の量又は割合の特定の成分を含む製品、更には直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。特に、これは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、更には直接若しくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成若しくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００３０】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合、結合を減少又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少又は妨害する化合物を表す。
【００３１】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、in vitroで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる７。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、ある受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
【００３２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。
【００３３】
用語「本明細書に定義される」及び「本明細書に記載される」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、並びに存在するならば、特定的な定義、より特定的な定義及び最も特定的な定義がその言及によって包含される。
【００３４】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を製造することを意味する。表示及び／又は目的生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００３５】
用語「芳香族」は、文献、特に、ＩＵＰＡＣに定義されるような芳香族性の従来の概念を表す８。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ、非毒性の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を表す。
【００３７】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は、必ずそのキラル炭素を有する全ての立体異性体が、その構造に包含されることが意図される。
【００３８】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物の製造方法を提供する。
【００３９】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００４０】
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
【化２】
2014526534.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４１】
本発明のある実施態様は、
Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２が、ハロゲンであり；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
本発明のある実施態様は、
Ｒ１が、
ｉ）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、及び
iv）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、及び
iii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５が、
ｉ）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４３】
本発明のある実施態様は、式Ｉａ：
【化３】
2014526534.tif 000005
で表される化合物である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、ヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、アリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される、１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される、１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により各々置換されているピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル又は１Ｈ−ピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、  −トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル又は５−クロロ−ピリミジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ２−６−アルキニル−Ｃ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イル、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン２−イル、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イル、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル又は５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル又は５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、１−２個のＣ１−６−アルキルにより置換されているオキサゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、２−メチル−オキサゾール−４−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピラジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イル、５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−イル又は５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−メトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−メトキシ−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている１Ｈ−ピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル又は４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されているピリミジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル又は５−クロロ−ピリミジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が、  −クロロ−ピリミジン−２−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、メチル、−ＣＨＦ２又は−ＣＨ２Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、−ＣＨ２Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、メチル、−ＣＨＦ２である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、水素又は−ＣＨ２Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、−ＣＨ２Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−ピリミジンｅ−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７ａＳ）−２−（Ｒ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸  ［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、５−トリフルオロメチル−ピリミジンｅ−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、２−メチル−オキサゾールｅ−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７ａＳ）−２−（Ｒ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５９】
本発明のある実施態様は、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６２】
本発明のある実施態様は、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６３】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物を合成する方法であって、
【化４】
2014526534.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書に記載されるとおりである）
式XIIIで表される化合物と式XIVで表される化合物を反応させることを含む、方法を提供する。
【０１６４】
本発明のある実施態様は、上記の製造法により調製される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６５】
本発明のある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。 
【０１６６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６７】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６９】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【０１７０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７２】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７３】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７５】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１７８】
更に本発明は、全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更にはこれらの溶媒和物を包含する。
【０１７９】
当業者であれば、式Ｉの化合物が、互変異性体形態、例えば、下記の互変異性体形態で存在することができることが理解されよう。
【化５】
2014526534.tif 000007
【０１８０】
全ての互変異性体形態が本発明に包含される。
【０１８１】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成法及びそれらのクロマトグラフィー分離法は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉの化合物の異性体のある例は、特に式Ｉｃの化合物（残留物は、いずれかの実施態様に記載の意味を有する）であり、式Ｉｂの化合物又は式Ｉｃの化合物である。
【化６】
2014526534.tif 000008
【０１８２】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体、特に、＞９５重量％の目的異性体、又はより特定的には、＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法によって、又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。
【０１８４】
一般スキーム１
ニトロ化合物（II）を、ベンゼン又はトルエン、特に、ベンゼン又はアルキルエーテル、特に、ジエチルエーテル等の溶媒中、例えば、イソシアネート、特に、フェニルイソシアネート等の活性化剤及び触媒量の塩基、特に、アルキルアミン、より特定的には、ＮＥｔ３の存在下でオレフィン（III）と反応させて、ジヒドロイソオキサゾール（IV）を得る。
【０１８５】
ジフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（VI）を得るためのジヒドロイソオキサゾール（IV）のフッ素化は、溶媒、特に、不活性溶媒、より特定的には、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｖ）の存在下で実施される。
【０１８６】
イソオキサゾリジン（VIII）は、エーテル、特に、ＴＨＦとトルエンからなる溶媒混合物中、ルイス酸、特に、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃で、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリール、例えば、臭化アリール（VII）とアルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉを反応させて、アリールリチウム種を得て、これを、ジヒドロイソオキサゾールＶＩと反応させることによって調製される。
【０１８７】
キラルなイソオキサゾリジン（IX）を得るためのラセミ体のイソオキサゾリジン（VIII）の分割は、Ｎ−ヘプタンとエタノールの混合物中、Chiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０１８８】
アミノアルコール（Ｘ）へのキラルなイソオキサゾリジン（IX）の水素化分解は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素、及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用する転移水素化分解によって最もよく達成することができる。
【０１８９】
オキサジン（XI）は、アルコール、特に、エタノール等の溶媒中、高温で、アミノアルコール（Ｘ）とシアン化臭素を反応させることによって調製することができる。あるいは、反応は、例えば、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒の存在下、シアン化臭素及び例えば酢酸ナトリウム等の緩衝液を使用し、続いて、エーテル、特に、１，４−ジオキサン等の溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化する２連続工程で実施することができる。
【０１９０】
ニトロ−オキサジン（XII）を得るためのオキサジン（XI）のニトロ化は、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０１９１】
アニリン（XIII）を得るための中間体（XII）中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ炭素等の触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０１９２】
アミド（Ｉ’）を得るためのアニリン（XIII）とカルボン酸（XIV）の選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノール等の溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
【０１９３】
【化７】
2014526534.tif 000009
スキーム１：  式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝Ｈ）の化合物（Ｉ’）の合成
【０１９４】
一般スキーム２
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（XV）を、酢酸エチル等の溶媒中、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下でオレフィン（III）と反応させて、ジヒドロイソオキサゾール（XVI）を得る。
【０１９５】
ジフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XVII）を得るためのジヒドロイソオキサゾール（XVI）のフッ素化は、不活性溶媒、特に、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｖ）の存在下で実施される。
【０１９６】
アルコール（XVIII）へのジフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XVII）の還元は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、還元剤、特に、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実施される。
【０１９７】
トリフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XX）を得るためのアルコール（XVIII）のフッ素化は、不活性溶媒、特に、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（XIX）の存在下で実施される。
【０１９８】
イソオキサゾリジン（XXI）は、エーテル、特に、ＴＨＦとトルエンからなる溶媒混合物中、ルイス酸、特に、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃で、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリール、例えば、臭化アリール（VII）とアルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉを反応させて、アリールリチウム種を得て、これを、ジヒドロイソオキサゾール（XX）と反応させることによって調製される。
【０１９９】
キラルなイソオキサゾリジン（XXII）を得るためのラセミ体のイソオキサゾリジン（XXI）の分割は、Ｎ−ヘプタンとエタノールの混合物中、Chiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０２００】
アミノアルコール（XXIII）へのキラルなイソオキサゾリジン（XXII）の水素化分解は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素、及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用する転移水素化分解によって最もよく達成することができる。
【０２０１】
オキサジン（XXIV）は、アルコール、特に、エタノール等の溶媒中、高温で、アミノアルコール（XXIII）とシアン化臭素を反応させることによって調製することができる。あるいは、反応は、例えば、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒の存在下、シアン化臭素及び酢酸ナトリウム等の緩衝液を使用し、続いて、エーテル、特に、１，４−ジオキサン等の溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化する２連続工程で実施することができる。
【０２０２】
ニトロ−オキサジン（XXV）を得るためのオキサジン（XXIV）のニトロ化は、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０２０３】
アニリン（XXVI）を得るための中間体（XXV）中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ炭素等の触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０２０４】
アミド（Ｉ’’）を得るためのアニリン（XXVI）とカルボン酸（XIV）の選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノール等の溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
【０２０５】
【化８】
2014526534.tif 000010
スキーム２：  式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＨ２Ｆ、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝Ｈ）の化合物（Ｉ’’）の合成
【０２０６】
一般スキーム３
アルデヒド（XXVII）への第一級アルコール（XVIII）の変換は、酸化条件下、例えば、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルから調製される活性化ジメチルスルホキシド試薬、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下、ジクロロメタン等の塩素化溶媒中、−７８℃〜周囲温度、例えば、２０℃の温度での反応によって達成することができる。
【０２０７】
テトラフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XXVIII）を得るためのアルデヒド（XXVII）のフッ素化は、不活性溶媒、特に、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（XIX）の存在下で実施される。
【０２０８】
イソオキサゾリジン（XXIX）は、エーテル、特に、テトラヒドロフランとトルエンからなる溶媒混合物中、ルイス酸、特に、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃で、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリール、例えば、臭化アリール（VII）とアルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉを反応させて、アリールリチウム種を得て、これを、ジヒドロイソオキサゾール（XXVIII）と反応させることによって調製される。
【０２０９】
キラルなイソオキサゾリジン（XXX）を得るためのラセミ体のイソオキサゾリジン（XXIX）の分割は、Ｎ−ヘプタンとエタノールの混合物中、Chiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０２１０】
アミノアルコール（XXXI）へのキラルなイソオキサゾリジン（XXX）の水素化分解は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素、及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用する転移水素化分解によって最もよく達成することができる。
【０２１１】
オキサジン（XXXII）は、アルコール、特に、エタノール等の溶媒中、高温で、アミノアルコール（XXXI）とシアン化臭素を反応させることによって調製することができる。あるいは、反応は、例えば、ＣＨ３ＣＮ等の溶媒の存在下、シアン化臭素及び例えば酢酸ナトリウム等の緩衝液を使用し、続いて、エーテル、特に、１，４−ジオキサン等の溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化する２連続工程で実施することができる。
【０２１２】
ニトロ−オキサジン（XXXIII）を得るためのオキサジン（XXXII）のニトロ化は、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０２１３】
アニリン（XXXIV）を得るための中間体（XXXIII）中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ炭素等の触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０２１４】
アミド（Ｉ’’’）を得るためのアニリン（XXXIV）とカルボン酸（XIV）の選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノール等の溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
【０２１５】
【化９】
2014526534.tif 000011
スキーム３：  式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＨＦ２、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝Ｈ）の化合物（Ｉ’’’）の合成
【０２１６】
一般スキーム４
（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（XV）を、酢酸エチル等の溶媒中、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下でオレフィン（XXXV）（第一級ヒドロキシ基は、好ましくは、ベンジルで保護されており、そして、第二級ヒドロキシ基は、好ましくは、tert−ブチルジメチルシリル基で保護されている）と反応させて、ジヒドロイソオキサゾール（XXXVI）を得る。
【０２１７】
ジヒドロイソオキサゾール（XXXVI）中の第二級アルコールのtert−ブチルジメチルシリル基の除去は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０〜５０℃の温度、好ましくは、周囲温度で、フッ化物源、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって達成して、アルコール（XXXVII）にすることができる。
【０２１８】
ケトン（XXXVIII）への第二級アルコール（XXXVII）の変換は、酸化条件下、例えば、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルから調製される活性化ジメチルスルホキシド試薬、Ｎ−クロロスクシンイミド又は三酸化硫黄−ピリジン錯体、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下、ジクロロメタン等の塩素化溶媒中、−７８℃〜周囲温度、例えば、２０℃の温度での反応によって達成することができる。
【０２１９】
ジフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XXXIX）を得るためのケトン（XXXVIII）のフッ素化は、不活性溶媒、特に、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、モルホリノ硫黄トリフルオリド（Ｖ）の存在下で実施される。
【０２２０】
アルコール（XL）へのジフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XXXIX）の還元は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、還元剤特に、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で実施される。
【０２２１】
アルコール（XL）中の第一級アルコールのベンジル基の除去は、ジクロロメタン等の塩素化溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度、好ましくは、−７８℃から０℃まで温めて、強ルイス酸試薬、例えば、三塩化ホウ素で処理することによって達成して、ジオール（XLI）にすることができる。
【０２２２】
テトラフルオロ−ジヒドロイソオキサゾール（XLII）を得るためのジオール（XLI）のジフッ素化は、不活性溶媒、特に、ジクロロメタン中、フッ素化剤、特に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（XIX）の存在下で実施される。
【０２２３】
イソオキサゾリジン（XLIII）は、エーテル、特に、ＴＨＦとトルエンからなる溶媒混合物中、ルイス酸、特に、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、−１００℃〜−２０℃、特に、−７８℃で、ハロゲン化アリール、特に、臭化アリール、例えば、臭化アリール（VII）とアルキルリチウム試薬、特に、ｎ−ＢｕＬｉを反応させて、アリールリチウム種を得て、これを、ジヒドロイソオキサゾール（XLII）と反応させることによって調製される。
【０２２４】
キラルなイソオキサゾリジン（ＸＬＩＶａ）を得るためのラセミ体のイソオキサゾリジン（XLIII）の分割は、Ｎ−ヘプタンとエタノールの混合物中、Chiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０２２５】
アミノアルコール（XLVa）へのキラルなイソオキサゾリジン（XLIVa）の水素化分解は、アルコール、特に、エタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ触媒、特に、Ｐｄ炭素、及び水素源、例えば、ギ酸塩、特に、ギ酸アンモニウムを使用する転移水素化分解によって最もよく達成することができる。
【０２２６】
オキサジン（XLVIa）は、アルコール、特に、エタノール等の溶媒中、高温で、アミノアルコール（XLVa）とシアン化臭素を反応させることによって調製することができる。あるいは、反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒の存在下、シアン化臭素及び例えば酢酸ナトリウム等の緩衝液を使用し、続いて、エーテル、特に、１，４−ジオキサン等の溶媒中、鉱酸、特に、塩酸の存在下で中間体を環化する２連続工程で実施することができる。
【０２２７】
ニトロ−オキサジン（ＸＬＶＩＩａ）を得るためのオキサジン（ＸＬＶＩａ）のニトロ化は、溶媒を使用することなく、原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準的な手順に従う。
【０２２８】
アニリン（XLVIIIa）を得るための中間体（XLVIIa）中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノール等のプロトン性溶媒中、Ｐｄ炭素等の触媒を使用する水素化によって達成することができる。
【０２２９】
アミド（Ｉ’’’’）を得るためのアニリン（XLVIIIa）とカルボン酸（XIV）の選択的アミドカップリングは、アルコール、特に、メタノール等の溶媒中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて実施することができる。
【０２３０】
【化１０】
2014526534.tif 000012
スキーム４：  式Ｉ（式中、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＨ２Ｆ、Ｒ４＝Ｈ及びＲ５＝ＣＨ２Ｆ）の化合物（Ｉ’’’’）の合成
【０２３１】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に既知の標準法によって、例えば、式Ｉの化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦ等の好適な溶媒に溶解して、そして、適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。この生成物は、通常、濾過によって、又はクロマトグラフィーによって単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式Ｉの化合物の変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）等］を好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ添加して、そして、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去するものである。
【０２３２】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物及び中間体生成物は、類似法によって、又は本明細書に説明される方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。
【０２３３】
当然のことながら、本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化して、in vivoで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【０２３４】
薬理試験
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
【０２３５】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％ ＢＳＡ及び洗浄による非特異結合部位のブロッキング後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１N Ｈ２ＳＯ４１容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０２３６】
【表１】
2014526534.tif 000013
2014526534.tif 000014
2014526534.tif 000015
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【０２３７】
Ｐ−ｇｐ（Ｐ−糖タンパク質）アッセイ
輸送実験に使用する細胞株
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞株（ATCC #CL-101）は、ブタの腎臓上皮細胞株である。ＭＤＲ１（ヒト多剤耐性タンパク質１）をトランスフェクトした細胞株は、Dr. A. Schinkel, The NetherlandsCancer Institute（Amsterdam, The Netherlands）から得た。全ての細胞株を、透過性インサート（９６−インサートプレートMiIllipore、面積０．１１cm2、孔径０．４μm）にて、０．７３×１０６細胞／mlで培養した。輸送測定は、播種の４日後に実施した。細胞単層の気密度を、細胞外マーカーのルシファーイエロー（１０μM）の透過性によって制御した。２５nm/sを超えるルシファーイエロー透過度を示す実験は排除した。
【０２３８】
in vitro輸送実験
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１（ヒトＭＤＲ１を外因的に発現するＬＬＣ−ＰＫ１）細胞を使用する双方向性経細胞輸送
実験は、ＴＥＣＡＮ自動液体ハンドリングシステムで実施した。簡単に述べると、全ての区画から培地を除去し、レシーバー側の培地を培養培地に置き換えた。経細胞輸送測定を、ドナー側に基質と細胞外マーカーのルシファーイエローを一緒に加えることによって開始した。阻害剤を両側に加えた（１μMエラクリダー（elacridar））。輸送実験を基底外側から頂端部方向と頂端部から基底外側方向の両方にて、それぞれ３ウェルで実施した。プレートを、Liconicインキュベーター内にて、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２時間のインキュベート後にドナー及び反対（アクセプター）側からサンプルを採取した。両区画の基質の濃度をシンチレーション計数（ジゴキシン）又はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。細胞外マーカー（ルシファーイエロー）を、スペクトラフルオプラス読取機を使用して４３０／５３５nm（Ｅｘ／Ｅｍ）で定量した。各実験で、３つの異なるインサートをそれぞれの条件で使用し、平均を算出した。
【０２３９】
データ解析
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１細胞を使用する双方向性経細胞輸送
経細胞輸送について、データの評価に下記の方程式を使用した：
【数１】
2014526534.tif 000020
式中、Ｐａｐｐ、Ａ、Ｃ０及びｄＱ／ｄｔは、それぞれ、見掛けの透過度、フィルターの表面積、初期濃度及び時間周期あたりの輸送量を表す。Ｐａｐｐ値は、単一時点（２時間）を基準にして計算した。
【０２４０】
輸送流出比（ＥＲ）は、下記のように計算した：
【数２】
2014526534.tif 000021
式中、ＰａｐｐＢＡは、基底外側から頂端部方向の透過値であり、ＰａｐｐＡＢは、頂端部から基底外側方向の透過値である。Ｐａｐｐは、細胞外マーカーのルシファーイエローのフラックスに対して補正せず、これを細胞単層の性質を評価するために使用した。
【０２４１】
ＣＹＰ阻害アッセイ
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４の阻害は、ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ選択的基質代謝反応を使用して評価した。（最終）０．２mg/mlのプールされたヒト肝ミクロソーム、５μMの基質（ＣＹＰ２Ｃ９についてジクロフェナク［４’ヒドロキシラーゼ］、ＣＹＰ２Ｄ６についてデキストロメトルファン［Ｏ−デメチラーゼ］又はＣＹＰ３Ａ４についてミダゾラム［１’ヒドロキシラーゼ］）、０．２５μLのＤＭＳＯ含有試験阻害剤及びＮＡＤＰＨ再生系を含有するように、５０μlのインキュベーションを作製した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６及び０．２μMの試験阻害剤濃度を１連で評価した。インキュベーションを事前に１０分間３７℃に温めた後、ＮＡＤＰＨ再生系を加えて開始した。５分（デキストロメトルファンの場合２０分）後、２０ng/ml ４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng/mLデキストロルファン−Ｄ３及び２０ng/mL １−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する５０μｌの冷アセトニトリルを加えて、インキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを−２０℃で少なくとも１時間保存した後、遠心（２０，０００×ｇ、２０分間）した。上清を除去し、水で１：１に希釈した後、RapidFireサンプル注入システム及びＡＰＩ４０００質量分析計を使用して分析した。基質、代謝物及び安定な標識代謝物標準のピーク面積をＭＳ／ＭＳを使用して決定した。酵素反応によって生成した代謝物と内部標準のピーク面積比をその後の計算に使用した。（ＤＭＳＯ）対照活性のパーセンテージを各インキュベートについて計算し、ＩＣ５０値を非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、各ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４の阻害実験でそれぞれ試験して、アッセイ感度及び再現性を正確にした（Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008）。
【０２４２】
PatchXpress ｈＥＲＧ阻害アッセイ
自動パッチクランプシステムPatchXpress（登録商標）7000A（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）によるｈＥＲＧチャネル阻害を定量する詳細な方法は、Guo等によって記載されている９。簡単に述べると、ヒトether-a-go-go-関連遺伝子（ｈＥＲＧ）でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２mMグルタミン及び０．２５mg/mlジェネティシンを補填したEx-cell 302培地中で培養し、ＣＯ２インキュベーター内にて３７℃で維持した。パッチクランプ電気生理のために、外部緩衝液（mM）は、１５０ ＮａＣｌ、１０ Ｈｅｐｅｓ、４ ＫＣｌ、１．２ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４、ＨＣｌで調整）を含有し、内部記録溶液（mM）は、１４０ ＫＣｌ、６ ＥＧＴＡ、５ Ｈｅｐｅｓ、ＭｇＣｌ２、５ ＡＴＰ−Ｎａ２（ｐＨ７．２、ＫＯＨで調整）を含有した。細胞を記録チャンバーにロードし、平坦なガラス電極（Sealchip（商標））を用いてギガオームシールを形成した後、細胞膜を破壊することによって全細胞構成を達成した。次に、膜電位を−８０mVでクランプし、ｈＥＲＧチャネルを０．１Ｈｚで送達される１秒間の脱分極パルスによって活性化して、−４０mVまでの５００ms再分極パルス中でｈＥＲＧ電流を測定した。許容可能なｈＥＲＧ電流記録を得た後、細胞をまずビヒクル対照として０．３％ ＤＭＳＯ、続いて、３つの上昇するフルログ間隔濃度の試験物質、最後に１μMのＥ−４０３１（陽性対照として）に曝露させて、ｈＥＲＧ電流を完全に遮断した。各試験物質を、３種以上の細胞で、３０μMまで又はBD Gentest（商標）溶解度スキャナーで決定した溶解限度までの濃度で試験した。各濃度におけるｈＥＲＧ電流の阻害を、ビヒクル対照で記録されたものに対して標準化し、Hill方程式にあてはめて、ＩＣ２０及び／又はＩＣ５０を計算した。
【０２４３】
カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般的なアッセイ原理
後述するＭＲ１２１蛍光アッセイは、ＭＲ１２１がトリプトファンと非蛍光性の基底状態複合体を形成することに基づいている。溶液中では、ミリモル濃度のトリプトファンでこの形成が起こる。このメカニズムを使用して、プロテアーゼ用の一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドのＮ末端をトリプトファンで、Ｃ末端をフルオロフォアＭＲ１２１で標識する（カテプシンＤの場合、１０アミノ酸ペプチドＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１を使用し；カテプシンＥの場合、ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを使用した）。プロテアーゼ活性が存在しない場合、基質はインタクトなままであり、ＭＲ１２１蛍光は高い局所Ｔｒｐ濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されると、ＭＲ１２１蛍光は回復する。
【０２４４】
アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥの動態アッセイを、室温にて、３８４ウェルマイクロタイタープレート（Corningの黒色で透明な平底の非結合表面プレート）中、５１μlの最終容量で実施した。試験化合物をＤＭＳＯで段階希釈し（１５種の濃度、１／３希釈段階）、１μlの希釈化合物を、アッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ５．５；最終濃度：２００nM）で希釈した４０μlのカテプシンＤ（ヒト肝臓由来、Calbiochem）、又はアッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ４．５；最終濃度：０．０１nM）で希釈した４０μlの組み換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems）と１０分間混合した。カテプシンＤアッセイ緩衝液（最終濃度：３００nM）で希釈した１０μlのカテプシンＤ基質ＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１、又はカテプシンＥアッセイ緩衝液（最終濃度：３００nM）で希釈した１０μlのカテプシンＥ基質ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを加えた後、プレートを２分間激しく振とうした。プレート中の酵素反応を、vision reader（Perkin Elmer）（励起波長：６３０nm；発光：６９５nm）にて、反応時間中のＭＲ１２１蛍光の増加を検出する動態測定により少なくとも３０分間追跡した。動態の線形範囲における傾きを計算し、試験化合物のＩＣ５０を、曲線フィッティング用の４パラメーター方程式を使用して決定した。
【０２４５】
グルタチオン抱合体の検出
グルタチオン抱合体の検出のアッセイ条件は、C.M.Dieckhaus等によって記載された手順に従う１０。
【０２４６】
結果
【表２】
2014526534.tif 000022
１）流出比：基質カテゴリー：Ａ＝基質なし又は弱い基質（ＥＲ＜３）；Ｂ＝良好な基質（３＜ＥＲ＜１０）；
２）ＮＦ＝対照と比較して、in vitroで有意な付加体形成なし；
３）Ａ＝１μMでの２０％未満の阻害；Ｂ＝１μMでの１５％未満の阻害；
４）Ａ＝３０mg/kg経口での対照の５０％未満；
５）Ａ＝ＩＣ５０＞１０μM；Ｂ＝１μM＜ＩＣ５０＜１０μM
【０２４７】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２４８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチン・カプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０２４９】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０２５０】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、１個以上の式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０２５１】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日当たり、一般式Ｉの化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩について、約０．０１mg〜約１０００mgの範囲で変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２５２】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２５３】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表３】
2014526534.tif 000023
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２５４】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表４】
2014526534.tif 000024
【０２５５】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２５６】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチン・カプセルに充填する。
【０２５７】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチン・カプセル剤を製造した。
【表５】
2014526534.tif 000025
【０２５８】
【表６】
2014526534.tif 000026
【０２５９】
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチン・カプセルに充填する。充填された軟質ゼラチン・カプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２６０】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表７】
2014526534.tif 000027
【０２６１】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２６２】
例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
【表８】
2014526534.tif 000028
【０２６３】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２６４】
例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表９】
2014526534.tif 000029
【０２６５】
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２６６】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２６７】
一般手順Ａ：中間体ジヒドロイソオキサゾールＩＶの合成
エーテル（１５ml）中のニトロ化合物ＩＩ（６２．１mmol）及びオレフィンＩＩＩ（６０．９mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）（０．６mmol）を加え、続いて、フェニルイソシアネート（１２４mmol）を加えて、撹拌を２５℃で６日間続けた。懸濁液を濾過し、濾液で、ヘプタンと酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）の混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なジヒドロイソオキサゾールＩＶを得た。
【０２６８】
【化１１】
2014526534.tif 000030
中間体IV-1：ニトロエタン及びシクロペンタ−３−エノンから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−オンを黄色の油状物として得た。
【０２６９】
一般手順Ｂ：中間体ジヒドロイソオキサゾールVIの合成
ジクロロメタン（１７ml）中のジヒドロイソオキサゾール化合物IV（１２．２mmol）の撹拌溶液に、０℃で、モルホリノ硫黄トリフルオリドＶ（２６．９mmol）を加え、溶液を０℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をKugelrohr蒸留によって精製して、純粋なジヒドロイソオキサゾールVIを得た。
【０２７０】
【化１２】
2014526534.tif 000031
中間体VI-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−オンから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを黄色の固体として得た。
【０２７１】
一般手順Ｃ：中間体イソオキサゾリジンVIII及びIXの合成
ＴＨＦ（１０ml）及びトルエン（３０ml）中の臭化アリールVII（１３mmol）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、７．８ml）を１０分間かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。
【０２７２】
トルエン（７０ml）中のジヒドロイソオキサゾールVI（６．２１mmol）の溶液に、−７８℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）（１２．４mmol）を加え、続いて、温度を−７０℃未満に維持しながら、絶縁カニューレを使用して上記で調製したフェニルリチウム試薬を１０分間かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液でクエンチして、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させて、残渣で、シクロヘキサンとＡｃＯＥｔの混合物を使用したシリカクロマトグラフィーを行って、純粋なイソオキサゾリジンVIIIを得た。
【０２７３】
【化１３】
2014526534.tif 000032
中間体VIII-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−メチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールから開始して、生成物のrac−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７４】
【化１４】
2014526534.tif 000033
中間体IX-1：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを、ｎ−ヘプタン／エタノール（８５：１５）を使用し、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpak AD）で分割して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールをより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、目的の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールをより遅く溶離したエナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７５】
一般手順Ｄ：中間体アミノアルコールＸの合成
ＥｔＯＨ（８ml）中のイソオキサゾリジンIX（１．５２mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８１mg）及びギ酸アンモニウム（７６７mg）を加え、混合物の撹拌を２２℃で２．５時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、残渣をＡｃＯＥｔと飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で分液した。有機層を乾燥、蒸発させて、純粋なアミノアルコールＸを得た。
【０２７６】
【化１５】
2014526534.tif 000034
中間体X-1：（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールから開始して、生成物の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
一般手順Ｅ：中間体オキサジンXIの合成
エタノール（７．５ml）中のアミノアルコールＸ（１．４mmol）の溶液に、室温で、シアン化臭素（Ｂｒ−ＣＮ）の溶液（アセトニトリル中５Ｍ、２．８５mmol）を加え、混合物を密封反応管中で７時間加熱した。エタノールを真空下で除去した。混合物をＡｃＯＥｔと飽和炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）水溶液で分液し、有機層を乾燥、蒸発させて、残渣で、ヘプタンと酢酸エチル（４：１）の混合物を使用し、アミン−シリカクロマトグラフィーを行って、純粋なオキサジンXIを得た。
【０２７８】
【化１６】
2014526534.tif 000035
中間体XI-1：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを無色の非晶質固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
一般手順Ｆ：中間体ニトロ−オキサジンXIIの合成
濃硫酸（２ml）に２２℃でオキサジンXI（０．１mmol）を滴下し、得られた溶液を０℃に冷却して、赤発煙硝酸（ＨＮＯ３）（０．０５８ml）で処理し、撹拌を０℃で２時間続けた。反応混合物を砕いた氷にゆっくり加え、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてｐＨを１０に調整して、水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を乾燥、蒸発させて、純粋なニトロ−オキサジンXIIを得た。
【０２８０】
【化１７】
2014526534.tif 000036
中間体XII-1：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
一般手順Ｇ：中間体アニリンXIIIの合成
ＥｔＯＨ（４ml）及びＮＥｔ３（０．０９５ml）中のニトロ−オキサジンXII（０．６８mmol）の懸濁液をＰｄ／Ｃ（１０％、７２mg）で処理し、混合物を大気圧下、２２℃で１．５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、純粋なアニリンXIIIを得た。
【０２８２】
【化１８】
2014526534.tif 000037
中間体XIII-1：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
一般手順Ｈ：中間体ジヒドロイソオキサゾールXVIの合成
酢酸エチル（１１７ml）中のオレフィン（４７．５mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２３８mmol）及び（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（５７．０mmol）を加えた。混合物を室温で一晩激しく撹拌した。追加当量の（Ｚ）−エチル２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水（１２０ml）で１回洗浄した。水層を酢酸エチル（８０ml）で１回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０〜３０％）］で精製して、純粋なジヒドロイソオキサゾールXVIを得た。
【０２８４】
【化１９】
2014526534.tif 000038
中間体XVI-1：シクロペンタ−３−エノンから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８５】
一般手順Ｉ：中間体ジヒドロイソオキサゾールXVIIの合成
ジクロロメタン（２４．２ml）中のジヒドロイソオキサゾール化合物ＸＶＩ（１２．３mmol）の溶液に、窒素下、０℃で、モルホリノ硫黄トリフルオリド（２７．０mmol）を加えた。溶液を０℃で１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴下して混合物をクエンチした。水層をジクロロメタンで６回抽出した。有機層をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０〜３０％）］で精製して、ジヒドロイソオキサゾール化合物ＸＶＩＩを得た。
【０２８６】
【化２０】
2014526534.tif 000039
中間体XVII-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８７】
一般手順Ｊ：中間体ジヒドロイソオキサゾールXVIIIの合成
エタノール（２６ml）中のジヒドロイソオキサゾールXVII（６．３９mmol）の溶液を０℃に冷却した。温度を０〜５℃に維持しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１２．８mmol）を１５分間かけて滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで温めた。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム（６．３９mmol）を１度に加え、混合物を１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（６．３９mmol）を１度に加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却した。３Ｎ ＨＣｌ（９ml）を滴下してボランを破壊した。混合物を室温まで温め、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性化した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。ジクロロメタンを加えた。両方の層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜６０％）］で精製して、ジヒドロイソオキサゾール化合物XVIIIを得た。
【０２８８】
【化２１】
2014526534.tif 000040
中間体XVIII-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから開始して、生成物のrac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノールを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８９】
一般手順Ｋ：中間体ジヒドロイソオキサゾールXXの合成
ジクロロメタン（１６．４ml）中のジヒドロイソオキサゾールＸＶＩＩＩ（４．６３mmol）の溶液に、−７０℃で、ジクロロメタン（２．０５ml）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（５．０９mmol）の溶液を滴下した。明黄色の混濁溶液を−７０℃で３０分間撹拌し、次に、室温まで温めた。混合物を３時間撹拌した。暗褐色の溶液を氷浴中で冷却し、温度を１０℃未満に維持しながら、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４１ml）でクエンチした。混合物を水（１５ml）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜３０％）］で精製して、ジヒドロイソオキサゾール化合物ＸＸを得た。
【０２９０】
【化２２】
2014526534.tif 000041
中間体XX-1：rac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノールから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２９１】
一般手順Ｌ：中間体イソオキサゾリジンXXI及びXXIIの合成
テトラヒドロフラン（２．５ml）及びトルエン（７．５ml）中の臭化アリールVII（３．５２mmol）の溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃で、温度を−７０℃未満に維持しながら、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３．３５mmol）を滴下した。添加が完了した後、明黄色の溶液を−７５℃で４５分間撹拌した。第二のフラスコ中、ジヒドロイソオキサゾール化合物XX（１．６７mmol）をトルエン（２５ml）に溶解した。溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．３５mmol）を滴下した。混合物は混濁した。上記で調製したフェニルリチウム溶液をドライアイスで冷却したカニューレで１０分間かけて加えた。明黄色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。混合物を−７０℃にて２０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ml）でクエンチし、室温まで温めた。混合物を２０％ ＮＨ４Ｃｌ溶液（２５ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜２０％）］で精製して、純粋なイソオキサゾリジンXXIを得た。
【０２９２】
【化２３】
2014526534.tif 000042
中間体XXI-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールから開始して、生成物のrac−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９３】
【化２４】
2014526534.tif 000043
中間体XXII-1：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを、ｎ−ヘプタン／エタノール（８５：１５）を使用し、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpak AD）で分割して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールをより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、目的の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールをより遅く溶離したエナンチオマーとして得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
一般手順Ｍ：中間体アミノアルコールXXIIIの合成
エタノール（１２ml）中のイソオキサゾリジンXXII（２．０７mmol）の溶液に、１０％パラジウム炭（１００mg）及びギ酸アンモニウム（１６．６mmol）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、メンブランフィルターで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ml）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉ−ＮＨ２［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜５０％）］で精製して、純粋なアミノアルコールＸＸＩＩＩを得た。
【０２９５】
【化２５】
2014526534.tif 000044
中間体XXIII-1：（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−フルオロメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールから開始して、生成物の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
一般手順Ｎ：中間体オキサジンXXIVの合成
エタノール（１０ml）中のアミノアルコールXXIII（１．９３mmol）の溶液に、窒素下、アセトニトリル中の５Ｍシアノ化臭素（２．９mmol）を加えた。混合物を８０℃の油浴中で１９時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜１００％）］で精製して、純粋なオキサジンXXIVを得た。
【０２９７】
【化２６】
2014526534.tif 000045
中間体XXIV-1：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
一般手順Ｏ：中間体ニトロ−オキサジンＸＸＶの合成
オキサジンXXIV（１．２７mmol）を硫酸（１０．２ｇ、５．５７ml、１０２mmol、Ｅｑ：８０）に溶解した。明黄色の溶液をエタノール／氷浴中で冷却した。発煙硝酸（１．７８mmol）を１分間かけて滴下した。混合物を氷浴冷却下で３０分間撹拌し、氷水（３０ml）に慎重に注いだ。混合物を５Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル［溶離：ヘプタン／酢酸エチル（０％〜５０％）］で精製して、純粋なニトロ−オキサジンXXVを得た。
【０２９９】
【化２７】
2014526534.tif 000046
中間体XXV-1：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
一般手順Ｐ：中間体アニリンXXVIの合成
メタノール（７．０ml）中のニトロ−オキサジンＸＸＶ（９６８μmol）の溶液に、１０％パラジウム炭（３４mg）を加えた。混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。器具にアルゴンをパージした。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、純粋なアニリンXXVIを得た。
【０３０１】
【化２８】
2014526534.tif 000047
中間体XXVI-1：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
最終実施例Ｉの合成のための一般手順Ｑ
メタノール（７２０μl）中の酸XIV（９５．８μmol）の溶液を０℃に冷却した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１２５μmol）を加えた。５分後、メタノール（２４０μl）中のアニリンXIII又はXXVI（９５．８μmol）の溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間、次に、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶かした。固体を濾過し、水で洗浄して、乾燥させた。粗生成物をシリカゲル（溶離：ヘプタン／酢酸エチル  ０％〜１００％）で精製して、式Ｉの最終実施例を得た。
【０３０３】
一般手順Ｒ：中間体アルデヒドXXVIIの合成
ジクロロメタン（４０ml）中の塩化オキサリル（１８．４mmol）の撹拌溶液に、−６０℃で、ジクロロメタン（７．００ml）中のジメチルスルホキシド（３６．９mmol）の溶液を滴下した。混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（３０．０ml）中のアルコールXVIII（１６．８mmol）の溶液を滴下した。混濁混合物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（８３．８mmol）を滴下し、混合物を室温まで温めた。水（７０ml）を加え、次に、水層を分離し、ジクロロメタンで２回再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗油状物をシリカゲル（溶離：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル  ０％〜５０％）で精製して、純粋なアルデヒドXXVIIを得た。
【０３０４】
【化２９】
2014526534.tif 000048
中間体XXVII-1：rac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−メタノールから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルバルデヒドを明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．０［Ｍ］＋
【０３０５】
一般手順Ｓ：中間体ジヒドロイソオキサゾールXXVIIIの合成
ジクロロメタン（５ml）中のアルデヒドXXVII（２．８５mmol）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン（２ml）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（７３１mg、６０９μl、３．１４mmol）の溶液を滴下した。５分後、混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。黄色の溶液を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６．２ml）でクエンチした。水層を分離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（室温、３００mbar）。粗生成物をシリカゲル（溶離：ｎ−ペンタン／エーテル  ０％〜３０％で１０分間）で精製した。２０℃、４００mbarで溶媒を除去した後、２０℃、２００mbarで濃縮生成物を乾燥させた。
【０３０６】
【化３０】
2014526534.tif 000049
中間体XXVIII-1：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルバルデヒドから開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−３−ジフルオロメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを明黄色の液体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ］＋
【０３０７】
中間体イソオキサゾリジンXXIX及びXXXの合成
【化３１】
2014526534.tif 000050
中間体XXIX-1は、一般手順Ｌに従って得た：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−３−ジフルオロメチル−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールから開始し、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼンと反応させて、生成物のrac−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ジフルオロメチル−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを明褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０８】
【化３２】
2014526534.tif 000051
中間体XXX-1及びXXX-2：ラセミ体の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ジフルオロメチル−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを、溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（８０：２０）を使用し、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpak AD）で分割して、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XXX-1）をより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、目的の（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XXX-2）をより遅く溶離したエナンチオマーとして得た。中間体XXX-1は、黄色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体ＸＸＸ−２は、エタノールに溶解し、炭で処理した後、無色の油状物として得た；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
中間体アミノアルコールXXXIの合成
【化３３】
2014526534.tif 000052
中間体XXXI-1は、一般手順Ｍに従って得た：（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（中間体XXX-2）から開始し、ギ酸アンモニウム及び触媒としてパラジウム炭（１０％）で還元して、生成物の（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールを無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１０】
中間体オキサジンXXXIIの合成
【化３４】
2014526534.tif 000053
中間体XXXII-1は、一般手順Ｎに従って得た：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｓ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−４，４−ジフルオロ−シクロペンタノールから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
中間体ニトロ−オキサジンXXXIIIの合成
【化３５】
2014526534.tif 000054
中間体XXXIII-1は、一般手順Ｏに従って得た：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１２】
中間体アニリンXXXIVの合成
【化３６】
2014526534.tif 000055
中間体XXXIV-1は、一般手順Ｐに従って得た：（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンから開始して、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
中間体ジヒドロイソオキサゾールXXXVIの合成
【化３７】
2014526534.tif 000056
中間体XXXVIは、一般手順Ｈに従って得た：（３−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ−３−エニルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン及び２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸（Ｚ）−エチルから開始して、ジアステレオ異性体のrac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−及びrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１４】
出発物質の（３−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ−３−エニルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシランは、下記のように得た：
【０３１５】
脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）中の３−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ−３−エノール（CAS 153186-83-5; Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids 26: 935-37, 2007）（５．７５ｇ、２８．１mmol）及びイミダゾール（２．８７ｇ、４２．２mmol）の溶液に、０℃で、tert−ブチルジメチルクロロシラン（５．０９ｇ、３３．８mmol）を加えた。撹拌を０℃で５分間続け、冷却浴を取り外し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を水に注ぎ、続いて、ＴＢＭＥで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると黄色の油状物が残り、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中０％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３−（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ−３−エニルオキシ）（tert−ブチル）ジメチルシラン（７．３ｇ、収率８１．４％）を無色の液体として得た。
【０３１６】
中間体ジヒドロイソオキサゾールXXXIXの合成
【化３８】
2014526534.tif 000057
中間体XXXIXは、一般手順Ｉに従って得た：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVIII）から開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１７】
出発物質のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVIII）は、下記のように得た：
【０３１８】
rac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−及びrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVII）
テトラヒドロフラン（１４５ml）中のrac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−及びrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVI）（６．３ｇ、１４．５mmol）の溶液を、０℃にて、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ；２１．８ml、２１．８mmol）の溶液で滴下処理した。反応混合物を２３℃まで温め、２時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタンと酢酸エチル（０〜８０％）の混合物を用いて、クロマトグラフィーによって精製して、２つのジアステレオ異性体混合物のrac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−及びrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（３．６ｇ、１１．３mmol、収率７８％）を明黄色の油状物として得た。
【０３１９】
rac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVIII）
脱水ジメチルスルホキシド（５０ml）中のrac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＲ）−及びrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−ヒドロキシ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXVII）（３．１ｇ、９．７１mmol）の溶液に、室温で、トリエチルアミン（５．８９ｇ、８．１２ml、５８．２mmol）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体（４．６４ｇ、２９．１mmol）を加えた。褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタンと酢酸エチル（０〜５０％）の混合物を用いて、クロマトグラフィーによって精製して、rac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５−オキソ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（２．４ｇ、収率７８％）を明褐色の油状物として得た。
【０３２０】
中間体ジヒドロイソオキサゾールXLの合成
【化３９】
2014526534.tif 000058
中間体XLは、一般手順Ｊに従って得た：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−エチル６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸（XXXIX）から開始して、生成物のrac−（（３ａＲ，６ａＲ）−６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタノールを無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】
中間体ジヒドロイソオキサゾールXLIIの合成
【化４０】
2014526534.tif 000059
中間体XLIIは、一般手順Ｋに従って得た：rac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３，６ａ−ジイル）ジメタノール（XLI）から開始して、生成物のrac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを明黄色の液体として得た（反応を完了するために、３当量のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドを６０時間かけて適用した）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ］＋
【０３２２】
出発物質のrac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３，６ａ−ジイル）ジメタノール（XLI）は、下記のように得た：
【０３２３】
ジクロロメタン（２３ml）中のrac−（（３ａＲ，６ａＲ）−６ａ−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．５２ｇ、５．１１mmol）の溶液に、−７０℃で、三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（１５．３ml、１５．３mmol）を滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、それから１時間以内に０℃まで温めた。反応混合物を−７０℃にてメタノール（１０ml）でクエンチし、室温で３０分間撹拌して、蒸発乾固した。残渣を、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合物を使用し、クロマトグラフィーによって精製して、rac−（（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−３，６ａ−ジイル）ジメタノール（８８０mg、収率８３％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
中間体イソオキサゾリジンXLIII、XLIVa及びXLIVbの合成
【化４１】
2014526534.tif 000060
中間体XXXXIIIは、一般手順Ｌに従って得た：rac−（３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLII）から開始して、生成物のrac−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾールを黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２５】
【化４２】
2014526534.tif 000061
溶離剤としてヘプタンとエタノールの７：３混合物を使用し、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラム（Chiralpak AD）でrac−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLIII）を分離して、（＋）−（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLIVa）をより速く溶離したエナンチオマーとして、そして、（−）−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLIVb）を明褐色の固体として得た。
【０３２６】
中間体アミノアルコールXLVa及びXLVbの合成
【化４３】
2014526534.tif 000062
中間体XLVa：一般手順Ｍに従って、（３Ｓ，３ａＲ，６ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLIVa）から開始し、生成物の（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４，４−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロペンタノール（XLVa）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２７】
中間体XLVb：一般手順Ｍに従って、（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３，６ａ−ビス（フルオロメチル）−３−（２−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール（XLIVb）から開始し、生成物の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４，４−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロペンタノール（XLVb）を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２８】
中間体アミノオキサジンXLVIa及びXLVIbの合成
【化４４】
2014526534.tif 000063
中間体XLVIa：一般手順Ｎに従って、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４，４−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロペンタノール（XLVa）から開始し、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIa）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２９】
中間体XLVIb：一般手順Ｎに従って、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）−４，４−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロペンタノール（XLVb）から開始し、生成物の（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIb）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
中間体ニトロ−オキサジンXLVIIa及びXLVIIbの合成
【化４５】
2014526534.tif 000064
中間体XLVIIa：一般手順Ｏに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIa）から開始し、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIIa）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
中間体XLVIIb：一般手順Ｏに従って、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIb）から開始し、生成物の（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIIb）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３２】
中間体アニリンXLVIIIa及びXLVIIIbの合成
【化４６】
2014526534.tif 000065
中間体XLVIIIa：一般手順Ｐに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIIa）から開始し、生成物の（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIIIa）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
中間体XLVIIIb：一般手順Ｐに従って、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−６，６−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（ＸＬＶＩＩｂ）から開始し、生成物の（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−アミン（XLVIIIb）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３４】
下記の実施例は、一般手順Ｑに従って調製した。
【０３３５】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
実施例２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−メチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３７】
実施例３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３８】
実施例４
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
実施例５
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ブタ−２−イニルオキシ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
実施例６
３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３，５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４１】
実施例７
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
実施例８
３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４３】
実施例９
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 881409-53-6］をカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
実施例１０
５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1310350-87-8］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４５】
実施例１１
５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1310350-76-5］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
実施例１２
５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1266787-40-9］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４７】
実施例１３
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1174323-34-2］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
実施例１４
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1097730-45-4］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４９】
実施例１５
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 80194-69-0］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
実施例１６
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 80194-68-9］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５１】
実施例１７
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 89402-28-8］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例１８
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５３】
実施例１９
３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1200497-81-9］をカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、４８４．４［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
【０３５４】
実施例２０
５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シアノ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［CAS 1200498-46-9］をカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
実施例２１
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1174320-98-9］をカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５６】
実施例２２
５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1174323-36-4］をカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
実施例２３
５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1174323-38-6］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
実施例２４
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1174321-06-2］をカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５９】
実施例２５
５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シクロプロピルメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1286777-19-2］をカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
実施例２６
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1174321-00-6］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
実施例２７
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６２】
実施例２８
５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1060814-50-7］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
実施例２９
５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 1262803-63-3］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６４】
実施例３０
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［CAS 40155-42-8］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６５】
実施例３１
５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−カルボン酸［CAS 944905-44-6］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６６】
実施例３２
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸［CAS 38275-61-5］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
実施例３３
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［CAS 23012-17-1］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６８】
実施例３４
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［CAS 25016-20-0］をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
実施例３５
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−４−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［CAS 1310350-99-2］をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７０】
実施例３６
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体ＸＸＸＩＶ）と５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
実施例３７
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７２】
実施例３８
５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−フルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７３】
実施例３９
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
実施例４０
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７５】
実施例４１
５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−ジフルオロメトキシ−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
実施例４２
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
実施例４３
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
実施例４４
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４−ジフルオロメチル−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−６，６−ジフルオロ−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
実施例４５
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７ａＳ）−２−（Ｒ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｒ，４ａＳ，７ａＳ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
実施例４６
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
実施例４７
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｒ，７ａＲ）−２−（Ｓ）−アミノ−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス−フルオロメチル−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
手順Ｑに従って、（４Ｓ，４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−４，７ａ−ビス（フルオロメチル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｅ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンと５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸をカップリングさせて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９１．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋
【０３８２】
1  Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6
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【国際調査報告】
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