(57)【要約】  本発明は、バルーンおよび拘束要素を有する血管形成術用のカテーテルであって、少なくともその表面の一部の上に、タキサンまたはタキサン調製物および少なくとも一種の親油性抗酸化剤をタキサンの１００重量％に対する少なくとも一種の親油性抗酸化剤の３〜１００重量％の比率で担持している、カテーテルに関する。好ましい親油性抗酸化剤は、プロピルガレートである。医療装置としてのスコーリングバルーンまたはカッティングバルーンは、除外されている。
2014530067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠位端の膨脹可能なバルーンと前記膨脹可能なバルーンの拡張を拘束する拘束構造とを有するカテーテルシャフトであって、前記拘束構造は、膨張前の非拡張形態および前記バルーンの拘束されていない大きさよりも小さい拡張形態を有しており、これによって、前記構造は、複数の交差する溝ラインに沿って前記バルーンの膨張を拘束するようになっている、カテーテルシャフトによって特徴付けられた血管形成術用のバルーンカテーテルであって、前記バルーンカテーテルは、少なくともその表面の一部の上に、タキサンまたはポリマー非含有タキサン調製物および少なくとも一種の親油性抗酸化剤を前記タキサンの１００重量％に対する前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤の３〜１００重量％の比率で担持しており、前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤は、プロピルガレート、ノルジヒドログアイアレチン酸、またはレスベラトロールから選択されるようになっており、医療装置としてのスコーリングバルーンまたはカッティングバルーンは除外されている、バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記拘束構造は、周方向において互いに離間した複数の軸方向ストラットと、前記軸方向ストラットに取り付けられ、軸方向において互いに離間した多数の半径方向に拡張可能なリングとを備えており、前記軸方向ストラットは、前記半径方向に拡張可能なリングと交差している、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記血管形成術用のバルーンカテーテルは、遠位端の膨張可能なバルーンと前記膨張可能なバルーンに組み合わされた拘束構造とを有するカテーテルシャフトを有しており、  前記拘束構造は、前記バルーンの拘束されていない大きさよりも小さい拡張形態を有しており、これによって、前記構造は、複数の交差する溝ラインに沿って前記バルーンの膨張を拘束するようになっている、請求項２に記載の医療装置。
【請求項４】
前記個々のストラットは、各々、引張弾性を有しており、これによって、前記バルーンが膨張したときに延伸するようになっている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項５】
前記親油性抗酸化剤は、プロピルガレートである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項６】
前記タキサンは、パクリタキセル、プロタキセル、またはドセタキセルから選択されるようになっており、好ましくは、パクリタキセルである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項７】
前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤は、タキサンの１００重量％に対して、５〜１００重量％の比率、好ましくは、１０〜１００重量％の比率、さらに好ましくは、２０〜１００重量％の比率、さらに一層好ましくは、５０〜１００重量％の比率で含まれている、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項８】
前記抗酸化剤の装填量は、被覆された装置表面の１０μｇ／ｍｍ２以下である、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項９】
前記タキサンおよび前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤が均一に混合されないような方法によって、前記タキサンおよび前記抗酸化剤によって、ポリマーを含まずに、順次被覆されるようになっている、請求項１〜８のいずれか１つに記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療装置の表面に緩く付着している薬剤の体内の部位、通常、疾患した血管内への移送に関する。最も多い用途は、経皮的腔内血管形成術（ＰＴＡ）または経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）中の局部薬剤治療である。これらのインターベンションは、狭窄または閉塞した血管内、通常、動脈内の血流を回復させるために、行われる。カテーテルは、主幹動脈内に導入される。カテーテルは、その遠位端に、極めて小径の折り畳まれた状態にある円筒バルーンを有している。この状態で、バルーンは、血管の狭窄または閉塞した部分に進入または通過することができるようになっている。いったんその狭くなった部分に位置決めされたなら、バルーンは、低圧または高圧で膨張され、血管の内腔をその元の直径に拡大することになる。同時に、損傷した血管壁の過増殖による早発性および遅発性の再狭窄を防ぐために、薬剤が血管壁に移送されるようになっている。
【背景技術】
【０００２】
医療装置は、装置の耐性、有効性、または生体内寿命のいずれかを改良するために、薬剤を含んでいてもよいし、または装置が薬剤の担体として機能するようになっていてもよい。いずれにしても、用量密度（例えば、ｍｇ薬剤／ｍｇ装置、またはｍｇ薬剤／ｍｍ２装置表面）、化学安定性、付着性、放出速度、および放出される全量は、重要であり、しばしば、製剤の重要な特徴とみなされることがある。これらの特性は、装置の製造中および使用中の要件が大きく変わるほど、または互いに相反するほど、ますます重要になる。血管形成術用の薬剤被覆カテーテルは、代表的な例であり、この場合、薬剤被膜は、（バルーンの折り畳み、ステントの圧着、包装を含む）製造中、顧客への移送中、および（狭い止血弁、導入シース、またはガイドカテーテルを通って、曲がりくねった狭い血管内を可変距離にわたって前進する）最終的な使用中、機械的ストレスに耐えるために、しっかりと付着していなければならない。一方、バルーンが膨張すると、薬剤は、１分以内に可能な限り迅速かつ完全に放出されるべきである。この問題は、Cremersらによって、実例に基づいて説明されている（「ブタの冠状動脈の再狭窄モデルにおける２つの異なるパクリタキセル被覆バルーンカテーテルの比較」と題する非特許文献１）。この文献において、Cremersらは、ブタの冠状動脈において、拡張後の１分間にバルーンから用量の５０％を超える分を回収しているが、同一用量の同一の薬剤を異なる処方によって被覆した他のカテーテルは、用量の９５％を超える分を放出している。「パクリタキセルバルーン被膜−再狭窄の予防および治療のための新規の方法」と題する非特許文献２では、殆ど完全な結果（すなわち、用量のわずか１０％の損失および動脈内における拡張後のバルーン上の約１０％の残留薬剤）が、剛性を有するプロトタイプのバルーンによって、達成されている。しかし、同一の被膜組成物をより柔軟な最新バルーンカテーテルに対して塗布した場合、薬剤の時期尚早の損失が大きくなるという問題が生じている。あらゆる種類のバルーンカテーテルは、バルーン上への薬剤の被覆、十分な付着性、または迅速かつ完全な放出に関して、特有の課題を有している。
【０００３】
［先行技術：薬剤の時期尚早な放出からの保護］
バルーンからの薬剤の時期尚早の放出は、種々の方法によって対処されてきている大きな問題である。これらの対処のいくつかは、機械的なもの、例えば、保護チューブ、保護スリーブ、保護エンベロープの使用である。例えば、特許文献１〜３は、バルーンが膨張する前に後退するようになっている種々の保護シースを開示しており、特許文献４は、バルーンの拡張中に裂けるようになっているカバーを提案している。別の手法も、用いられている。例えば、特許文献５は、小さい空洞を有する構造化されたバルーン薄膜を開示しており、特許文献６は、被膜の付着性を高めるために粗面化されたバルーン薄膜を開示しており、より最近の特許文献７は、バルーン上の薬剤包含層を保護する袋を提案しており、特許文献８は、折畳まれたバルーンの折目の下に薬剤を選択的に配置する方法を開示している。これらの方法は、有効であるが、製造の複雑さおよびコストを増大させ、装置の取扱いをより困難にし、または（狭窄病変部の通過を容易にするために、可能な限り小さく保たれていなければならない）装置の直径を増大させるという欠点を有している。いくつかの実施形態では、保護薄膜または孔付き薄膜は、組織への薬剤の均一な移送を妨げるか、または患者を危険に晒すことになる。
【０００４】
他の手法は、バルーン表面からの薬剤の放出を制御するために、物理的方法または化学的方法のいずれかを用いている。例えば、特許文献９は、誘発媒介に晒された後でのみ薬剤を放出するヒドロゲルを記載している。特許文献１０は、熱活性化によるものを記載している。特許文献１１によれば、親油性の「水和抑制剤」が、水溶性薬剤を時期尚早の放出から保護するようになっている。特許文献１２によれば、粘性のマトリックスが、薬剤の時期尚早の放出を保護するようになっている。しかし、この場合、粘性のマトリックスは、血管の狭窄部分の通過中、シースによって保護されねばならない。これらの方法のいずれも、実際に試験されておらず、目標組織への迅速、確実、かつ完全な薬剤移送の要件を満たすことが実証されていない。
【０００５】
標準的な血管形成術用のバルーンカテーテルの薄膜は、ポリアミド、ポリエステル、ポリエーテル、ペバックス、などからなっている。特別に構造化されていない表面は、極めて滑らかである。構造化された表面の例は、極めてわずかである。ある事例では、構造化された表面上のパクリタキセル被膜は、動物実験（非特許文献１）および比較臨床試験（「小冠血管のＰＣＩ中のパクリタキセル被覆バルーン対薬剤溶出ステント−予測ランダム化臨床試験」と題する非特許文献３）において、薬剤放出が不十分であることによって、所望の薬理的効果を発揮していない。
【０００６】
いくつかの血管形成術用のバルーンは、バルーン薄膜とは別の材料から作製された特定の構造物、例えば、バルーン薄膜に一体化されておらず、バルーン薄膜の一部でもない金属と組み合わされている。これらの例として、カッティングバルーンおよびスコーリングバルーン、ならびに膨張中にバルーンによって拡張する拘束要素によって取り囲まれるようになっている最近開発されたバルーン（特許文献１３）が挙げられる。バルーンを特定の薬剤によって直接被覆するかまたはマトリックスまたはマイクロカプセルを用いて被覆するかの選択肢が、特許文献１３に記載されている（段落「００１５」、「００３５」、「００３８」参照）。これらのより複雑な装置の薬剤被覆は、特定の方法および特定の組成物を必要としている。被膜は、製造の適切な段階、例えば、追加的な構造物がバルーンに取り付けられる前またはバルーンに取り付けられた後に施されねばならない。被膜の付着、放出、および化学的安定性は、異なる材料によって、異なる影響を受けることになる。付着および放出は、幾何学的な構造、ならびに折目および拘束要素の相対的な移動に依存している。これらの特性のいずれも、通常、種々の材料の組合せが被覆されねばならない場合、著しく変動することになる。
【０００７】
薬剤を徐放する数多くの方法が知られており、実際に成功裏に使用されているが、わずか数秒または数分しか目標組織に接触しない医療装置に対しては、適用することができない。薬剤の徐放は、通常、薬剤をポリマー内に埋設することによって達成されるようになっている。この場合、ポリマーは、表面への拡散速度を制限し、これによって、隣接する組織への移送を制御することになる。
【０００８】
従って、製造中、取扱中、および病変部に向かう途中において被膜を時期尚早の損失から保護し、さらにユーザーによって決定される位置および時点において活性成分の即時のかつ完全な放出を可能にする方法または製剤が、依然として必要とされている。
【０００９】
医療装置、例えば、血管形成術用バルーンに対する薬剤の付着および放出を制御するための有利な方法は、適切な製剤を選択し、かつ（薬剤の放出を誘発するための装置の通常の操作、例えば、折畳まれたバルーンの膨張を除いて）機械的な保護または被膜に対する追加的な物理的または化学的な相互作用を必要としない被覆を選択することである。使用前の完全な付着と作用部位における即時の放出という互いに矛盾する目的が望まれ、かつ種々の試みがなされているにも関わらず、このような目的の達成は、困難である。多種多様の特許出願が、薬剤の選択、特定の被覆プロセスの選択、または種々の添加物を含む製剤の選択のいずれかによって、この問題を解消する手段、組成物、および装置を開示しているが、その内容は、曖昧である。多くの化合物が化学、薬理学、または薬学の教本から引用されているが、それに伴う広範な実験の開示は、当業者が進歩性のない満足できる解決策に達することを可能にするほど、十分に明瞭ではない。先行技術の例として、特許文献１４は、過剰な数の物質および物質類を列挙しており、特許文献１５は、「水和抑制剤」の使用を開示している。しかし、後者の水和抑制剤は、例えば、特許文献１６に開示されているように、「水和増強剤」または「拡散および溶解増強剤」を必要とする好ましい種類の極めて親油性の高い薬剤に適用することができない。（「水和増強剤」とみなされる）親水性添加物は、特定のバルーン薄膜には極めて効果的である（非特許文献２）が、これらの添加物に混合された薬剤の種々の最新ＰＴＡまたはＰＴＣＡバルーンに対する付着は、非常に弱いかまたは非常に強いかのいずれかであり、その結果、薬剤の大部分が時期尚早に失われるかまたは目標部位において不完全に放出されることになる。
【００１０】
［先行技術：抗酸化剤］
理論的には、抗酸化剤は、疾患した組織のほぼ普遍的な特徴、すなわち、「活性酸素種」に対処するものであり、広範な医療用途を有しているはずである。しかし、実際には、極めてわずかの制御された臨床試験しか抗酸化剤の有利な効果を示していない（「治療用の抗酸化剤：何故、わずかな薬剤しか臨床的に用いられていないのか？」という標題の非特許文献４）。抗酸化剤は、狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化プラーク、および不安定プラークのような局所的血管疾患を治療するための有用な薬剤として、具体的には、添加物を含まない形態（特許文献１７）、血管平滑筋細胞におけるアポトーシス誘導剤（特許文献１８）、活性薬剤または「水和抑制剤」（特許文献１９）として、記載されている。特許文献２０では、プロバコール（アテローム硬化症に対する周知の危険因子である高脂肪血症の治療に対して承認されている薬剤）が、単独でまたはラパマイシンまたは他の抗再狭窄剤と組合せて徐放性製剤の形態で用いられるステント被膜の活性成分として、提案されている。特許文献２１は、冠動脈インターベンション後の種々の血管病理を予防または治療するための有効な用量のレスベラトロールを含む薬剤組成物を主張している。同様に、特許文献２２は、レスベラトロールを含む種々の生理活性剤を含む局部送達システムを開示している。この文献において、単独でまたは特定の組合せで用いられるレスベラトロールは、異常な管腔細胞増殖を治療または予防するのに適すると見なされている。前述のいずれの文献も、親油性薬剤の放出速度を遅延させるための添加物として使用することを推奨するデータを含んでおらず、目標病変部に到達する前の薬剤の付着および必要とされる時の即時放出についての前述の問題に対処するどのような特定の組成物も開示していない。
【００１１】
一般的に、わずかな比率の抗酸化剤が、薬剤または栄養素を酸素による分解、すなわち、酸化から保護するために、用いられている。その用途として、例えば、移植可能な医療装置、例えば、ステントへの薬剤塗布（特許文献２３，２４）、またはバルーンカテーテルへの薬剤塗布（特許文献２５、および特許文献２６、特に段落「１０５」）が提案されている。しかし、抗酸化剤は、一般的に、薬剤の１００重量％に対して１重量％の割合で用いられている。通常、可能な限り少ない抗酸化剤、すなわち、薬剤の１００重量％に対して０．１重量％未満の抗酸化剤を用いることが意図されている（非特許文献５）。特許文献２５は、異常に高い割合の抗酸化剤を必要とするポリマーマトリックス内の選択された薬剤に関する特定の例を開示している。
【００１２】
ここでも、前述の文献は、いずれも、安定的な（すなわち、耐酸化性の）薬剤と組み合わされた抗酸化剤、および／または治療作用または予防作用をもたらさないレベルの用量の抗酸化剤を用いる利点に対して、なんらの示唆も提示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，３７０，６１４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，３０６，１６６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６１６，６５０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４１９，６９２号明細書
【特許文献５】米国特許第５，８９３，８４０号明細書
【特許文献６】国際特許出願公開第９４／２３７８７号パンフレット
【特許文献７】米国特許第７，１０８，６８４号明細書
【特許文献８】国際特許出願公開第２００９／０６６３３０号パンフレット
【特許文献９】米国特許第５，３０４，１２１号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１９９，９５１号明細書
【特許文献１１】米国特許第７，４４５，７９２号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，３７０，６１４号明細書
【特許文献１３】国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３号パンフレット
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００８／０１１８５４４号明細書
【特許文献１５】米国特許第７，４４５，７９５号明細書
【特許文献１６】国際特許出願公開第２００４／０２８５８２号パンフレット
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００９／０１３６５６０号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，５７１，５２３号明細書
【特許文献１９】国際特許出願公開第２００４／０２２１２４号パンフレット
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００８／０２４１２１５号明細書
【特許文献２１】米国特許第６，２２１，２４７号明細書
【特許文献２２】米国特許出願公開第２００７／００３７７３９号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００７／００２０３８０号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２００９／０２４６２５３号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００５／００３７０４８号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２００９／０２４６２５２号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｒｅｍｅｒｓ  Ｂ，  Ｂｉｅｄｅｒｍａｎｎ  Ｍ，  Ｍａｈｎｋｏｐｆ  Ｄ，  Ｂｏｅｈｍ  Ｍ，  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，  “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃａｔｈｅｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ”，  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００９；  ９８：  ３２５−３３０
【非特許文献２】Ｓｃｈｅｌｌｅｒ  Ｂ，  Ｓｐｅｃｋ  Ｕ，  Ａｂｒａｍｊｕｋ  Ｃ，  Ｂｅｒｎｈａｒｄｔ  Ｕ，  Ｂｏｈｍ  Ｍ，  Ｎｉｃｋｅｎｉｇ  Ｇ，  “Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｃｏａｔｉｎｇ−ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ”，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｉｏｎ  ２００４；  １１０：  ８１０−８１４
【非特許文献３】Ｂ．  Ｃｏｒｔｅｓｅ，  Ａ．  Ｍｉｃｈｅｌｉ，  Ａ．  Ｐｉｃｃｈｉ，  Ａ．  Ｃｏｐｐｏｌａｒｏ，  Ｌ．  Ｂａｎｄｉｎｅｌｌｉ，  Ｓ．  Ｓｅｖｅｒｉ，  Ｕ．  Ｌｉｍｂｒｕｎｏ，  “Ｐａｃｔｉｔａｘｅｌ−ｃｏａｔｅｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｒｕｇ−ｅｌｕｔｉｎｇ  ｓｔｅｎｔ  ｄｕｒｉｎｇ  ＰＣＩ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｖｅｓｓｅｌｓ，  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ”，  Ｔｈｅ  ＰＩＣＣＯＬＥＴＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｈｅａｒｔ，  ２０１０，  ９６，１２９１−１２９６
【非特許文献４】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ，  “Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ：  Ｗｈｙ  ａｒｅ  ｏｎｌｙ  ａ  ｆｅｗ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｓｅ？”，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００９；  ６１：  ２８７−２８９
【非特許文献５】Ｖｏｉｇｔ  Ｒ．  Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ．  ５  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ−Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  Ｆｌｏｒｉｄａ−Ｂａｓｅｌ，  １９８４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、目的部位における薬剤の放出に悪影響を及ぼすことなく、薬剤の改良された付着性をもたらす医療装置を提供することである。特に、本発明の課題は、短時間の使用に適し、例えば、血管形成術に適する、種々の材料からなる医療装置であって、目標部位における薬剤の放出に悪影響を及ぼすことなく、薬剤の改良された付着性をもたらす医療装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この課題は、請求項１による医療装置によって解決されることになる。換言すれば、この課題は、医療装置であって、少なくともその表面の一部に、少なくとも一種の酸化非感受性薬剤またはポリマー非含有酸化非感受性薬剤調製物および少なくとも一種の親油性抗酸化剤を薬剤の１００重量％に対する少なくとも一種の抗酸化剤の３〜１００重量％の比率で担持し、少なくとも一種の酸化非感受性薬剤は、タキサン、好ましくは、パクリタキセルであり、少なくとも一種の親油性抗酸化剤は、ノルジヒドログアイアレチン酸、レスベラトロール、プロピルガレートから選択され、好ましくは、プロピルガレートであり、医療装置としてスコーリングバルーンまたはカッティングバルーンは、除外されている、医療装置によって解決されることになる。「ポリマー非含有」という用語は、どのような付加的なポリマーも、被膜の一部をなしていないことを意味している。好ましい実施形態は、従属請求項に開示されている。通常、抗酸化剤は、酸化感受性薬剤を酸素による分解に対して安定化させるために用いられている。もし薬剤が酸化分解に対して安定であるなら、すなわち、もし薬剤が酸化非感受性であるなら、抗酸化剤は、この点に関して役に立たないとみなされる。以下、本発明に関して、「酸化非感受性薬剤」、「活性薬剤」、および「薬剤」という用語は、同義語として用いられており、全て、酸化非感受性薬剤を意味するものとする。
【００１７】
多種多様の被覆方法および添加物と薬剤との組合せの試験中に、驚くべき発見がなされた。すなわち、程度の差はあってもほぼ親油性でかつほぼ水溶性の薬剤（細胞増殖の抑制剤または新血管形成の抑制剤のような酸化非感受性薬剤）に特定の親油性抗酸化剤を所定の質量比で添加することによって、取扱中および目標病変部に向かう途中において、種々の最新バルーン薄膜への薬剤の付着性が著しく増大するという発見がなされた。この付着性の増大は、たとえ目標病変部が装置が最初に進入する部位から遠く離れており、装置が血液充填導入シース、ガイドカテーテル、または急速に流れる血液を含む血管を通る場合であっても、得られることになる。このような理由によって、３〜１００重量％の少なくとも一種の親油性抗酸化剤が、医療装置を血管系に導入するこの最初のステップ中に医療装置に被覆された薬剤に対して付着性を向上する付着向上剤として、用いられることになる。「少なくも一種の親油性抗酸化剤」という表現は、単一種の抗酸化剤のみならず、種々の抗酸化剤の混合物も含んでいる。安定性、他の医薬的要件、耐用性、などに関する要求を満たすように製品の特性をさらに調整するために、他の物質または医薬化合物が添加されてもよい。
【００１８】
スコーリングバルーンカテーテルまたはカッティングバルーンカテーテルは、医療装置として、明確に除外される。
【００１９】
活性薬剤の例とし、タキサン、好ましくは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびプロタキセルのような細胞増殖の抑制剤が挙げられる。もし別の薬理学的作用または放出形態が必要とされるか、または有効性または耐用性が改良されることになるなら、これらの薬剤は、他の薬剤と組み合わされてもよい。従って、「少なくとも一種の薬剤または薬剤調製物」という表現は、単一種の薬剤のみならず、種々の薬剤の混合物も含むことを意味している。好ましい薬剤は、親油性である（ｎ―ブタノールと水との間の分配係数が１０を超えるか、または極めて弱い水溶性（２０℃で１ｍｇ／ｍＬ未満）を示すかのいずれかである）。好ましいには、抗酸化剤を添加することなく、長期の保存中に乾燥状態で化学的に安定である薬剤、例えば、パクリタキセルおよび他のタキサン類である。とりわけ、好ましいのは、パクリタキセル、プロタキセル、およびドセタキセルであり、パクリタキセルが最も好ましい薬剤である。薬剤は、被覆バルーンの可撓性などの技術的特徴を損なうことなく、所望の効果をもたらす用量範囲内で用いられねばならない。好ましい用量範囲は、１〜１０μｇ／ｍｍ２バルーン表面であり、最も好ましくは、最大で６μｇ／ｍｍ２バルーン表面である。
親油性抗酸化剤は、４０℃までの温度で固体である。好ましい抗酸化剤は、プロピルガレートである。前記したように、「少なくとも一種の薬剤または薬剤調製物」という表現は、単一種の薬剤のみならず、種々の薬剤の混合物も意味しており、「少なくとも一種の親油性抗酸化剤」という表現は、単一種の抗酸化剤のみならず、種々の抗酸化剤の混合物も含んでいる。
【００２０】
これらの好ましい抗酸化剤と前述の薬剤との組合せは、改良された付着性を示すことになる。別の組合せ、特に、他の酸化非感受性薬剤との組合せは、著しく改良された付着性を示さず、またはバルーンの機械的性質を損なうような極めて多量（薬剤１００重量％に対して１００重量％をはるかに超える量）の抗酸化剤を必要とし、または所望の薬理学的効果をもたらさない。
【００２１】
親油性抗酸化剤は、ｎ−ブタノールと水との間の抗酸化剤の分配係数が１を超えるもの、さらに好ましくは、１０を超えるもの、さらに一層好ましくは、１００を超えるものを意味している。
【００２２】
好ましくは、薬剤は、抗酸化剤よりも親油性が高くなっている。すなわち、薬剤のｎ―ブタノールと水との間の分配係数は、抗酸化剤のｎ―ブタノールと水との間の分配係数よりも高くなっている。しかし、もし賦形剤が、医療装置からの薬剤の時期尚早の損失を防ぎ、および／または組織への迅速かつ完全な移送を増強するなら、その物理化学特性の理由から、この賦形剤は、除外されるものではない。
【００２３】
用いられる用量密度では、選択される抗酸化剤は、被覆された医療装置によって治療される疾患に対して関連する治療効果または予防効果を示さず、また選択される抗酸化剤のこの相対量は、薬剤を酸化分解から保護するのに適してもいない。これは、抗酸化剤の非生物的な用量が好ましいことを意味している。薬剤に対する抗酸化剤の用量密度および質量関係は、医療装置表面への薬剤の付着および医療装置表面からの薬剤の放出に関してのみ、最適化されることになる。医療装置への抗酸化剤のこの用量は、所望の薬理学的効果をもたらすには低すぎる量、すなわち、それ自体では薬理学的効果を発揮しない量である。医療装置上の抗酸化剤は、製造中、滅菌中、および保存中に活性薬剤（例えば、抗増殖薬剤または免疫抑制薬剤）を酸化分解から保護することが必要とされておらず、少なくとも本発明による用量または濃度では、必要とされていない。「必要とされていない」という表現は、活性薬剤が、抗酸化剤を含んでいなくても、または本発明による用量を下回る用量、用量密度、または活性薬剤に対する比率の抗酸化剤しか含んでいなくても、十分に安定であることを意味している。「十分に安定である」という表現は、もし大気温度で保存されるなら、製造後の装置の被膜と製造の１年後に患者に用いられる装置の被膜との間に、活性薬剤の５％未満しか酸化分解によって失われないこと（すなわち、薬剤または薬剤調製物は、空気−酸素暴露を含む酸化分解に対して安定であること）を意味している。結論として、本発明は、抗酸化剤と薬剤との組合せであって、薬剤は、酸化分解からの保護を必要とせず、または抗酸化剤の用量は、抗酸化剤の抗酸化作用によって薬剤を酸化から防ぐのに必要な量を少なくとも上回っている、組合せに関する。抗酸化剤は、酸化感受性の生物学的に活性な成分（薬剤）のための安定剤として機能せず、また選択された用量において治療効果または予防効果をそれ自体で示さない、添加物または賦形剤として機能することになる。
【００２４】
医療装置表面上への抗酸化剤の用量は、治療薬剤に関して規定されるとよい。好ましい関係（重量／重量）は、薬剤の重量の３〜１００％の抗酸化剤である。例えば、もし薬剤の用量密度が５μｇ／ｍｍ２装置表面であるなら、抗酸化剤の量は、０．１５〜５．０μｇ／ｍｍ２である。もし薬剤が３μｇ／ｍｍ２装置表面を下回る用量で塗布されるなら、または装置表面への薬剤の付着性がさらに改良されるなら、さらに高い割合の抗酸化剤が選択されてもよい。装置への抗酸化剤の装填量は、１０μｇ／ｍｍ２に達してもよい。より高い装填量が可能である。薬剤に対する抗酸化剤の関係における重量／重量基準での他の好ましい範囲は、薬剤１００％に対して、５〜１００％、さらに好ましくは、１０〜１００％、さらに一層好ましくは、２０〜１００％、最も好ましくは、５０〜１００％である。特に、重量／重量基準で５０〜１００％の範囲は、付着性を著しく高めることになる。より少ない量は、それに応じて付着性の改良が低くなる。すなわち、好ましい範囲内において、抗酸化剤が多いほど、それに応じて良好な付着性が得られることになる。しかし、５０％を超えると、線形相関を考慮して予期されるよりも大きく付着性が改良されることになる。この関係は、モルに関して規定されてもよい。好ましい実施形態では、抗酸化剤は、薬剤に対して、１０モル％から２００モル％の範囲内にある。より多量の抗酸化剤が有用である。しかし、もしある多量の抗酸化剤が治療される疾患に対してそれ自体で著しく大きい薬理学的な予防効果または治療効果を示すような場合には、そのような抗酸化剤の量は、排除されることになる。
【００２５】
もし２種以上の薬剤が用いられるなら、薬剤の総重量または薬剤の総モル量が、抗酸化剤の量の計算の基礎となる。もし２種以上の抗酸化剤が用いられるなら、抗酸化剤の総重量または抗酸化剤の総モル量が、抗酸化剤の計算の基礎となる。
【００２６】
被膜の機械的特性または薬理学的特性をさらに改良するために、他の耐用性の良好な認可されている添加物および／または賦形剤が加えられてもよい。ポリマー非含有の被膜組成物が好ましい。薬剤の時期尚早の放出を防ぐために、ポリマーの使用を必要としないことが、本組成物の特別の利点である。にもかかわらず、医薬的に容認されている少量のポリマー、例えば、ポリアクリル酸が、例えば、バルーン上の薬剤の分布を改良するために、または取扱中の乾燥被膜の付着性を改良するために、添加されてもよい。少量とは、薬剤１００重量％に対し、約１〜２０重量％を意味している。もしポリマーが用いられるなら、低分子量から中分子量、すなわち、２０００Ｄから５００００Ｄの物質が、好ましい。
【００２７】
通常、添加物を含む薬剤または薬剤の混合物は、本発明によれば、好ましくは、ポリマーを添加することなく、すなわち、ポリマーを含有することなく、揮発溶媒に溶解された液体製剤として、医療装置上に被覆されるようになっている。溶媒の選択は、乾燥状態の被膜の構造および薬剤の装置表面への付着および装置表面からの放出にとって、重要である。好ましい有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、および種々のアルコール類、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコール（イソプロパノール）である。通常、１％から３０％（体積／体積）の水が添加されることになる。一種または複数種の薬剤および抗酸化剤は、同一の溶媒または溶媒混合物中に溶解され、同時に塗布されるとよい。代替的に、これらは、同一の溶媒または異なる溶媒に別々に溶解され、順次塗布されてもよい。溶媒は、いずれの場合も、ポリマーを含有していない。好ましい実施形態では、医療装置は、少なくとも一種の酸化非感受性薬剤および少なくとも一種の親油性抗酸化剤によって、ポリマーを含有することなく、被覆されるようになっており、この場合、薬剤および抗酸化剤は、テトラヒドロフランまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるテトラヒドロフランを含む溶媒の混合物に一緒に溶解されてもよいし、または各々が別々に溶解されてもよく、任意選択的に、少なくとも一種の親油性抗酸化剤に対して異なる溶媒が選択されるようになっていてもよい。他の好ましい実施形態では、医療装置は、少なくとも一種の酸化非感受性薬剤および少なくとも一種の親油性抗酸化剤によって、ポリマーを含有することなく、被覆されるようになっており、この場合、薬剤および抗酸化剤は、アセトンまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるアセトンを含む溶媒の混合物に一緒に溶解されてもよいし、または各々が別々に溶解されてもよく、任意選択的に、少なくとも一種の親油性抗酸化剤に対して異なる溶媒が選択されるようになっていてもよい。さらに他の好ましい実施形態では、医療装置は、少なくとも一種の薬剤および少なくとも一種の親油性抗酸化剤によって、被覆されるようになっており、この場合、薬剤および抗酸化剤は、イソプロパノールまたは２５％（ｖ／ｖ）を超えるイソプロパノールを含む溶媒の混合物に一緒に溶解されてもよいし、または各々が別々に溶解されてもよく、任意選択的に、少なくとも一種の親油性抗酸化剤に対して異なる溶媒が選択されるようになっていてもよい。乾燥粒子、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子、結晶、カプセル、など、または液体調製物に懸濁した粒子を含む被覆も可能である。粒子を含む被覆は、医療装置の面を粗面化させるかまたは粘着性を与えることによって、促進されるようになっていてもよい。
【００２８】
医療装置上に程度の差があってもほぼ均一な層を設ける種々の被覆方法は、文献から周知であり、特許出願に開示されている。これらの方法の例として、単純な浸漬、噴霧、および（例えば、国際特許出願公開第２００９／０１８８１６号に記載されているような）正確な用量および均一な分布をもたらす方法が挙げられる。被覆は、同一組成の多数の層、または互いに異なる組成の層、例えば、薬剤の第１の層および抗酸化剤の第２の層またはその逆の順序の層のいずれかが得られるように、段階的に行われてもよい。これらの方法のいずれも、本発明の製剤に適用可能である。順次被覆によって、例えば、噴霧によって、（ａ）最初に薬剤を被覆し、（ｂ）次に薬剤がわずかしか溶解しない溶媒に溶解された抗酸化剤を噴霧することによって、実質的に別々の層が得られることになる。これは、抗酸化剤と薬剤との均一な混合物を必要とする酸化感受性薬剤を化学的に保護するための抗酸化剤の用途とは、完全に異なっている。従って、好ましい実施形態は、少なくとも一種の酸化非感受性薬剤および少なくとも一種の親油性抗酸化剤が、薬剤および抗酸化剤が均一に混合されない方法によって、ポリマーを含むことなく、順次被覆された医療装置である。
【００２９】
さらに、被覆された医療装置は、製造プロセスの種々の段階において、温度、気流、ガス組成、および圧力のような種々の条件下で乾燥されるとよい。これらの医療装置は、別に包装された水吸収剤を含む水蒸気が漏れない容器内に保存されるとよい。
【００３０】
好ましい医療装置は、スコーリングバルーンカテーテルまたはカッティングバルーンカテーテルを除くバルーンカテーテル、例えば、血管形成術または冠動脈形成術用のカテーテルである。最も好ましい医療装置は、インターベンショナル画像誘導治療中の短時間使用のためのバルーンカテーテルである。短時間使用とは、装置が移植されず、通常、１０分未満の手順が終了したとき（遅くとも、手順終了後数時間以内、好ましくは、５時間以内に）体内から取り出されることを意味している。カテーテルは、種々のポリマーおよびコポリマー、ポリアミド（ナイロン１２、ペバックス）、ポリエチレン、ポリウレタン、ラテックス、ＣｈｒｏｒｏＰｒｅｎｅＴＭ、シリコーン、種々のポリビニル、などから作製されたバルーン薄膜を含んでいるとよい。
【００３１】
材料の種類とは関係なく、薬剤の付着特性および放出特性は、選択された親油性抗酸化剤の添加によって改良されることになる。
【００３２】
医療装置は、治療される組織と密着するようになっているその表面の少なくとも一部、例えば、カテーテルシャフトの遠位端のバルーン上に、少なくとも一種の薬剤または薬剤調製物と少なくとも一種の親油性抗酸化剤とを担持している。これは、表面の少なくとも５％、好ましくは、５０％を超える、最も好ましくは、９０％を超える部分が被覆されることを意味している。好ましくは、被膜は、少なくとも最も大きい径の装置の表面上に存在している。もし装置表面の１００％未満が被覆されるなら、好ましくは、最も小さい装置直径の部分から省略されるとよい。しかし、取っ手／ハンドルまたはシャフトのような部分は、本質的に省略されることになる。好ましい医療機器であるバルーンカテーテルの一部としてのバルーンは、中央の円筒部および２つの対向する円錐端を有している。もしバルーンカテーテルの表面の１００％未満が被覆されるなら、円筒部が被覆され、完全な円錐端の少なくとも一部が被覆されないようになっていることが好ましい。
【００３３】
他の実施形態は、国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号に記載されているような拘束構造を有するバルーンである。このバルーンは、拘束構造、例えば、折畳まれたバルーンを緊密に取り囲む金属ワイヤを含む点において、従来の血管形成術用のカテーテルと異なっている。ワイヤは、バルーンと同じように折畳まれず、その外面上にのみ位置するようになっている。外部の拘束構造を有するこのようなバルーンは、国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号からすでに知られている。この文献の開示内容は、参照することによって、その全体がここに含まれるものとする。
【００３４】
要するに、好ましいバルーンカテーテルは、血管疾患の不均一な特質に適合することができる局部的な追従領域を有する仕切られた区画膨張をもたらすようにバルーンの膨張特性を調節するように、設計されている。このバルーンカテーテルは、拘束構造（ＣＳ）を備えている。ＣＳは、典型的には、表面の全体にわたって突出領域（ピロー）を形成することによって、バルーンの膨張を制御かつ制限し、バルーンの凹凸形状を調節するように機能している。これらの突出領域は、それらに隣接する突出領域によって形成されるものとは無関係に、血管の小さい領域内に局部的な膨張を生じさせることができる。このような互いに離間した突出領域は、各々、バルーンが膨張したとき、病変部の区域に個別に係合し、これによって、この区域に加えられる圧力およびバルーン膨張の程度が制御かつ制限され、その結果、病変部の全ての区域を十分に治療することを確実にしながら、外傷の危険を低減させることができる。
【００３５】
拘束構造は、膨張前にバルーンの折目の上に密接して位置する非拡張形態と、（完全に膨張したときの）バルーンの拘束されていない大きさよりも小さい拡張形態と、を有しているとよい。これによって、拘束構造は、複数の交差する溝ラインに沿ってバルーン膨張を拘束することになる。「交差する」溝ラインという用語は、これらの溝が複数の位置において互いに交差し、これによって、相互連結された溝からなる交差マトリックスを構成することを意味している。個々の溝ラインは、軸方向または周方向に配向されているとよく、好ましくは、軸方向および周方向の両方に配向されたそれぞれの溝ラインを含んでおり、この場合、軸方向溝が周方向溝と交差することになる。代替的に、これらの溝は、ダイヤモンド状の突出領域を形成するように交差する２つ以上の互いに逆に巻かれた螺旋溝として形成されてもよい。
【００３６】
特定の好ましい実施形態では、拘束構造は、周方向において互いに離間した複数の軸方向ストラットと、軸方向ストラットに取り付けられ、軸方向において互いに離間した多数の半径方向に拡張可能なリングとを備えている。リングは、好ましくは約７５°〜１０５°の範囲内の交差角度で、ストラットに接合されている。特に好ましい実施形態では、交差角度は、９０°である。軸方向ストラットは、バルーンの遠位側および近位側の両方においてカテーテルに連結されている。いくつかの実施形態では、ストラットの遠位端および近位端の少なくとも１つは、（生じ得る短縮を調節するために）自由端になっており、バルーンが膨張したとき、カテーテルシャフト上を軸方向に並進移動するようになっている。代替的に、個々のストラットは、バルーンの近位側および遠位側の両方においてカテーテルシャフトに固定して取り付けられていてもよい。この場合、ストラットは、弾性を有しているかまたは張力によって伸縮可能になっており、これによって、バルーンが膨張したとき、ストラットが延伸することになる。例えば、軸方向ストラットは、延伸を可能にするエラストマーまたは他の弾性材料から構成することができる。より典型的には、軸方向ストラットは、該ストラットの一端または両端がカテーテルシャフに取り付けられているとき、（必要に応じて）延びを調節する特徴部、例えば、ジグザグ形状、Ｓ字状のリンク、コイルバネ、などを備えていてもよい。
【００３７】
また、半径方向に拡張可能なリングは、バルーンがリング内で膨張するにつれて伸展または延伸し、拡径することができるように、形成されている。拡張可能なリングは、本質的に弾性材料、例えば、伸縮可能なポリマー、などから形成することができる。しかし、より典型的には、拡張可能なリングは、バルーンが膨張したときにリングが拡張することを可能にする拡張可能な特徴部を有するように、形成されている。拡張可能な特徴部は、軸方向ストラットの特徴部と同じものであってもよく、例えば、ジグザグ形状、Ｓ字状湾曲、コイルバネ、などとすることができる。いずれの場合も、リングは、最大直径、すなわち、バルーンが膨張するときにリングがそれ以上拡径しない、最大直径を有することが必要である。リングが拡張可能な特徴部を有するように形成されている場合、最大のリング拡径は、これらの特徴部が完全に延伸したときに生じることになる。エラストマーまたは他の材料を用いてリングを形成する場合、非膨張性繋ぎ紐または他の膨張制限物をリング内に組み込み、これによって、リングが所望の最大直径を超えないようになっているとよい。拘束構造およびバルーン薄膜に対するその位置は、程度の差があってもほぼ追従性を有する薄膜の膨張を拘束する機能によって規定されることになる。拘束構造は、バルーン薄膜の一部である折目およびバルーン表面を覆うようになっていてもよいし、またはバルーン薄膜の内面に付着するようになっていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図１Ａ、図１Ｂ１および図１Ｂ２は、国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号の図２Ａ、図２Ｂ１および図２Ｂ２と同じであり、膨張前（図１Ｂ１）および膨張後（図１Ａおよび図１Ｂ２）のバルーン上に配置された拘束構造を示している。
【００３９】
図１Ａ、図１Ｂ１および図１Ｂ２は、国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号による例示的な拘束構造１４を示している。拘束構造１４は、複数の軸方向ストラット１６および軸方向において互いに離間した半径方向に拡張可能なリング１８を備えている。バルーン１２およびカテーテル１０が（図１Ｂ１に示されているような）非膨張状態にあるとき、バルーンは、折畳まれており、多数の互いに重なり合ったローブが生じている。拘束構造１４は、略円筒形状を有しており、その直径は、収縮したバルーン１２を覆うのにまさに十分な大きさになっている。
【００４０】
バルーン１２が膨張すると、図１Ａおよび図１Ｂ２に示されているように、半径方向に拡張可能なリング１８は、バルーンの力に応じて拡張する。しかし、リングは、最大直径に達すると、バルーンの継続する膨張または拡張と無関係に、もはやそれ以上半径方向に拡張しないように、構造化されている。軸方向ストラット１６は、半径方向に拡張可能なリング１８に取り付けられているかまたは他の方法によって連結されているので、これらのストラットの半径方向外方の移動も、リングの最大直径によって画定された距離に制限されることになる。従って、バルーンが（半径方向に拡張可能なリング１８の最大直径よりも大きい）完全に膨張した直径を有しているので、バルーンが完全に膨張すると、複数の軸方向溝２０および周方向溝２２が、それぞれ、バルーン表面に形成されることになる。（図１Ｂ２に示されているような）複数の突出領域２４が、互いに隣接する軸方向ストラット１６と半径方向に拡張可能なリング１８との間の開口または隙間に画定されることになる。
【００４１】
前述した特定の被膜組成物および被覆方法は、このカテーテルのより複雑な構造にも関わらず、これらのバルーンを被覆するのに特に適していることが見出された。問題の１つは、拘束要素が取り付けられた後、バルーンを適切な方法によって折り畳むことができないことである。もし拘束要素を取り付ける前に、拡張したバルーンまたは折り畳んだバルーン上に以下の段落に開示される組成物によって被覆が行われたなら、この被膜の極めてわずかな損失しか観察されないだろう。ワイヤが被覆されていないという事実にも関わらず、血管壁への薬剤の移送は、驚くほど均一である。（折り畳まれたバルーン上に拘束要素を有する）最終製品の被覆も可能である。十分に均質な被膜は、溶媒、賦形剤、および薬剤の適切な組合せに依存している。
【００４２】
適切な被膜組成物の例は、パクリタキセルおよびプロピルガレートの組合せである。
【００４３】
適切な被膜組成物の好ましい例は、アセトン、イソプロパノール、エタノール、および水、またはその混合物に溶解された、パクリタキセルとプロピルガレートとの組合せである。パクリタキセルが活性成分として選択され、プロピルガレートが賦形剤として選択される場合、１０：０．５から１０：１０（ｗ／ｗ）の比率が好ましく、１０：１から１０：５の比率がさらに好ましく、１０：２から１０：５の比率が最も好ましい組成である。もし２種以上の賦形剤が同一バルーンに用いられるなら、薬剤と賦形剤との間の比率は、賦形剤の合計に準用されることになる、最も好ましい組成物のいくつかが、実施例に記載されている。
【００４４】
以下、実施例によって、本発明を説明する。
【実施例１】
【００４５】
国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号の図２Ａ〜図２Ｂ２（ここでは、図１Ａ〜図１Ｂ２）による経皮的腔内血管形成術用のバルーンを、拘束要素が予め取り付けられた折畳み状態において、パクリタキセル単独またはパクリタキセルおよびプロピルガレート（ＰＧ）のいずれかによって被覆した。（使用の準備が整った乾燥状態にある）被覆バルーンを機械的ストレスに晒し、止血弁および血液充填ガイドカテーテルを通過させ、血液中に浮遊させた。パクリタキセルのみによって被覆したバルーンからの薬剤の損失を１００とした。結果は、表１に示されている。プロピルガレートは、機械的ストレスの後、損失を５０％超に低減させ、止血弁およびガイドカテーテルを通過中の損失をほぼ３分の１に低減させた。
【００４６】
【表１】
2014530067.tif 000003
【実施例２】
【００４７】
国際特許出願公開第２０１１／１１２８６３Ａ１号の図２Ａ〜図２Ｂ２（ここでは、図１Ａ〜図１Ｂ２）による経皮的腔内血管形成術用のバルーンを、拘束要素が予め取り付けられた折畳み状態において、パクリタキセルおよびプロピルガレート（ＰＧ）またはパクリタキセルおよびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のいずれかによって被覆した。被覆バルーンを、拡張したバルーン上の被膜の分布の均一性、止血弁、メドトロニック・ラウンチャーＪＬ３．５−６Ｆガイドカテーテル、および撹拌された血液（３７℃）内を一分間通過中のパクリタキセルの損失、および血管形成中の薬剤放出に関して、試験した。結果は、表２に示されている。予め取り付けられた拘束要素を有するバルーンの被覆は、驚くほど満足のいくものであった。折目とワイヤを有する構造の不均質さにも関わらず、被膜は、殆どまたは完全に均一であり、病変部に向かう経路の途中の薬剤の損失は、最小であり、ブタの冠状動脈におけるわずか１分の膨張中の放出は、ほぼ完全であった。実施例２は、実施例１に示されているプロピルガレートを有する製剤の改良された付着性が、目標部位における放出の低下を犠牲にして達成されるものではないことを示している。
【００４８】
【表２】
2014530067.tif 000004
【図１Ａ】
2014530067.tif 000005
【図１Ｂ１】
2014530067.tif 000006
【図１Ｂ２】
2014530067.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月17日(2014.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遠位端の膨脹可能なバルーンと前記膨脹可能なバルーンの拡張を拘束する拘束構造とを有するカテーテルシャフトであって、前記拘束構造は、膨張前の非拡張形態および前記バルーンの拘束されていない大きさよりも小さい拡張形態を有しており、これによって、前記構造は、複数の交差する溝ラインに沿って前記バルーンの膨張を拘束するようになっている、カテーテルシャフトによって特徴付けられた血管形成術用のバルーンカテーテルであって、前記バルーンカテーテルは、少なくともその表面の一部の上に、パクリタキセルまたはポリマー非含有パクリタキセル調製物および少なくとも一種の親油性抗酸化剤を前記パクリタキセルの１００重量％に対する前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤の３〜１００重量％の比率で担持しており、前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤は、プロピルガレート、ノルジヒドログアイアレチン酸、またはレスベラトロールから選択されるようになっており、医療装置としてのスコーリングバルーンまたはカッティングバルーンは除外されている、バルーンカテーテル。
【請求項２】
前記拘束構造は、周方向において互いに離間した複数の軸方向ストラットと、前記軸方向ストラットに取り付けられ、軸方向において互いに離間した多数の半径方向に拡張可能なリングとを備えており、前記軸方向ストラットは、前記半径方向に拡張可能なリングと交差している、請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
前記血管形成術用のバルーンカテーテルは、遠位端の膨張可能なバルーンと前記膨張可能なバルーンに組み合わされた拘束構造とを有するカテーテルシャフトを有しており、  前記拘束構造は、前記バルーンの拘束されていない大きさよりも小さい拡張形態を有しており、これによって、前記構造は、複数の交差する溝ラインに沿って前記バルーンの膨張を拘束するようになっている、請求項２に記載の医療装置。
【請求項４】
前記個々のストラットは、各々、引張弾性を有しており、これによって、前記バルーンが膨張したときに延伸するようになっている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項５】
前記親油性抗酸化剤は、プロピルガレートである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項６】
前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤は、パクリタキセルの１００重量％に対して、５〜１００重量％の比率、好ましくは、１０〜１００重量％の比率、さらに好ましくは、２０〜１００重量％の比率、さらに一層好ましくは、５０〜１００重量％の比率で含まれている、請求項１〜５のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項７】
前記抗酸化剤の装填量は、被覆された装置表面の１０μｇ／ｍｍ２以下である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項８】
前記パクリタキセルおよび前記少なくとも一種の親油性抗酸化剤が均一に混合されないような方法によって、前記パクリタキセルおよび前記抗酸化剤によって、ポリマーを含まずに、順次被覆されるようになっている、請求項１〜７のいずれか１つに記載の医療装置。
【国際調査報告】
2014530067.tif 000008
2014530067.tif 000009
2014530067.tif 000010