(57)【要約】  本発明は、オキサゾリジノン化合物のシラアナログ、医薬組成物、及び式Ｉのオキサゾリジノン誘導体の合成を開示する。本発明は更に、化合物を用いてメチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含むグラム陽性病原体を患っている対象を処置する方法、血液凝固カスケードの凝固特性の調節、又は本発明のオキサゾリジノン誘導体の組成物に関する。
2014530232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014530232.tif 000065
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ個々に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択されるか、Ｒ1及びＲ2は、４〜８員の脂環式環又は異種原子を更に含む芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ｐ−トルエンスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ、アルキル（クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換されていてよい）、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され；
「Ａ」は以下からなる群から独立して選択され：
【化２】
2014530232.tif 000066
Ｒ4は、水素；クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ−ＯＲ’から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル；アリール、ヘテロアリール、アラルキル；ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、Ｎ3から選択される）
のオキサゾリジノン誘導体のシラアナログ又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、幾何異性体、２量体、溶媒和物、水和物、若しくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（１２）：（ＮＤＳ  １００２４）、
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：（ＮＤＳ−１００５７）、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）エチル）プロピオンアミド（１３）：（ＮＤＳ  １００３３）、
（Ｓ）−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバマート（（１４）：（ＮＤＳ−１００６１）、
（Ｓ）−Ｏ−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバモチオアート（１５）：（ＮＤＳ−１００６２）、
（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（（１７）：（ＮＤＳ−１００５９）、
（Ｒ）−（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルメタンスルホナート（１８）、
（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１９）、
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（（２１）（ＮＤＳ−１００６０）、
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（（２２）：（ＮＤＳ−１００５４）、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（（２３）：（ＮＤＳ−１００２８）、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（（２４）：（ＮＤＳ−１００５６）、
（Ｓ）−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバマート（（２５）：（ＮＤＳ−１００５３）、
（Ｓ）−Ｏ−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバモチオアート（（２６）：（ＮＤＳ−１００５５）、
（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２７）：（ＮＤＳ−１００５２）、
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（（２８）：（ＮＤＳ−１００５８）、
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（（２９）：（ＮＤＳ−１００７０）、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（３０）：（ＮＤＳ−１００６８）、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（３１）：（ＮＤＳ−１００６９）、
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（３２）：（ＮＤＳ−１００７１）、
を含んでなる、請求項１に記載の式Ｉのオキサゾリジノン誘導体のシラアナログ。
【請求項３】
前記化合物が、黄色ブドウ球菌（S.aureus）、表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）、フェカリス菌（E.faecalis）、フェシウム菌（E.faecium）、及び大腸菌（E.coli）の株に対する抗菌活性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、結核菌Ｈ37Ｒｖの株に対する抗結核活性を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（ｉ）一般式（ａ）
【化３】
2014530232.tif 000067
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルである）
の１，４−アザシリナン塩酸塩化合物を、トリエチルアミンを含む酢酸エチルの存在下、温度２０〜４５℃でフルロニトロフェニルと反応させて、一般式（ｂ）
【化４】
2014530232.tif 000068
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルであり、１又は２個のＲ２はＦ又はＨである）
のＮ−アリール−１，４−アザシリナン化合物を得ること、
（ｉｉ）圧力３５〜５０ｐｓｉにてＴＨＦ中で化合物（ｂ）をＨ2−Ｐｄ／Ｃと反応させてアミノ化合物を得て、反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液にＣＢｚＣｌを加え、室温で５時間撹拌して、一般式（ｃ）
【化５】
2014530232.tif 000069
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルであり、Ｒ２はＦ又はＨである）
の化合物ベンジル４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバマートを得ること、
（ｉｉｉ）化合物（ｃ）を、温度０〜２５℃、ＬｉＯtＢｕ中で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバマートと反応させて、一般式（ｄ）
【化６】
2014530232.tif 000070
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルであり、Ｒ２はＦ又はＨである）
の化合物（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを得ること、
（ｉｖ）化合物（ｄ）を、式ＲＣＯＣｌ（式中、Ｒはアルキルである）の酸塩化物及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と反応させて、対応するアミド化合物
【化７】
2014530232.tif 000071
を得ること、
（ｖ）メタノール存在下でＣＤＩ及びトリメチルアミンと反応させることにより化合物（ｄ）を化合物１４（Ｓ）−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバマートの対応するエステルに変換すること、
（ｖｉ）メタノール存在下でＣＳＣｌ2と反応させて化合物（ｄ）を式１５の化合物（Ｓ）−Ｏ−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバモチオアートに変換して、式１５の化合物を得ること、
を含んでなる、オキサゾリジン誘導体のシラアナログの調製方法。
【請求項６】
化合物１７〜２１の調製方法（スキーム４）であって、以下のステップ、
ｉ．温度約２５℃でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉの存在下で一般式（ｃ）の化合物を化合物１６のグリシジルブチラートと反応させて式１７
【化８】
2014530232.tif 000072
の化合物（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを得るステップ、
ｉｉ．トリメチルアミン存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させることにより前記ヒドロキシ化合物１７を対応するミシラートに変換した後、ジアゾ化して、式１９
【化９】
2014530232.tif 000073
のアジド化合物（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを生成するステップ、
ｉｉｉ．還流温度下でアジド化合物１９をビシクロジエンと反応させて式２１
【化１０】
2014530232.tif 000074
の化合物（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを生成するステップ、
を含んでなる、調製方法。
【請求項７】
必要に応じて１又は複数の医薬補形剤と共に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
前記組成物が、治療レジメンに相乗効果を与えるためにバンコマイシン、ドキシサイクリン、ペニシリン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン等の１又は複数の好適な抗菌薬を必要に応じて含んでなる、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１又は複数の医薬担体と共に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる、対象において微生物感染症を治療又は防止する方法。
【請求項１０】
対象における微生物感染症の治療又は防止に有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、幅広い病原体に対する潜在的抗微生物活性を有する新規なオキサゾリジノン誘導体及び血液凝固カスケードの凝固特性の調節に関する。より具体的には、本発明は、オキサゾリジノン化合物のシラアナログ（sila analog）、医薬組成物、及びオキサゾリジノン誘導体の合成に関する。本発明は更に、化合物を用いてメチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含むグラム陽性病原体を患う対象を処置する方法、血液凝固カスケードの凝固特性の調節、又は本発明のオキサゾリジノン誘導体の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及びフェシウム菌（Enterococcus faecium）等のグラム陽性病原体の従来の抗生物質に対する耐性の増大により、良好な活性を有する新たなクラスの化合物が導入された。オキサゾリジノンは他の抗生物質とは異なる固有の作用機序を有する。オキサゾリジノンの抗菌活性の正確な機序は確かめられていないが、一般的に静菌的にタンパク質合成の初期段階を妨げることにより阻害活性を発揮しているようである。
【０００３】
リネゾリドは、新規なクラスのオキサゾリジノン化合物に属する最初の抗生物質であり、１９９０年代に開発され、２０００年に使用が最初に承認され、メチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含む幅広いグラム陽性病原体に対する優れた抗菌活性を有する最初の市販の１，３−オキサゾリジノン抗生物質である。リネゾリドは、（Ｓ）−Ｎ−（｛３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミドと化学的に命名される合成オキサゾリジノン抗微生物剤である。リネゾリドは結核菌（Mycobacterium tuberculosis）に対する高いインビトロ抗菌活性を示し、複数のプログラムで耐性ＴＢの併発性の症例を処置するために用いられてきた。リネゾリドの推奨量は１日２回、６００ｍｇで２８日までに制限されているが、薬物耐性ＴＢはそれよりはるかに長い処置期間（約２年間）を必要とするので、副作用のリスクが高くなる。この薬物は薬物動態特性が良くないので、高用量、すなわち１日２回となる。また、リネゾリド耐性が生じたケースが複数ある。このケイ素切り換えアプローチにより、薬物動態特性が向上し、それにより薬物の用量を低減させることができると予想することができる。より重要なことに、新規なシラアナログには構造的違いがあるので、耐性発生の問題に取り組むことができる。
【０００４】
２００９年現在、他のものが開発中ではあるが、リネゾリドが唯一の販売されているオキサゾリジノンである。リネゾリドは、タンパク質合成阻害剤として、細菌のタンパク質生産を妨げることにより細菌の成長を停止させる。リネゾリドはリボソームを標的とし、細菌の翻訳プロセスに必須である機能性７０Ｓ翻訳開始複合体の形成を防止することによりタンパク質合成の開始ステップを阻害し、細菌を殺す。リネゾリドは、菌血症を併発している症例、院内肺炎、併発性及び単純性の皮膚及び皮膚構造感染症（骨髄炎の併発がない糖尿病性足感染症を含む）、並びに特定の生物の感受性株により引き起こされる市中肺炎の処置を含む、バンコマイシン耐性フェシウム菌（Enterococcus faecium）の処置の用いられる。リネゾリドに対する細菌の耐性は、１９９９年に最初に検出されてから非常に低いままであるが、リネゾリド耐性発生の報告は世界中で絶えず増え続けている。
【０００５】
構造的に関連するＰＮＵ−１００４８０が薬物耐性及び感受性結核（ＴＢ）の両方の処置に現在開発中である。
【０００６】
もう１つの関連する化合物であるリバロキサバン（ＢＡＹ  ５９−７９３９）は、遊離第Ｘａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体中の結合した第Ｘａ因子の両方を阻害するように最適化されたオキサゾリジノン誘導体である。これは経口による生物学的利用能及び急速な作用開始を示す、高度に選択的な直接的第Ｘａ因子阻害剤である。第Ｘａ因子の阻害は、血液凝固カスケードの内系及び外系経路を妨げ、トロンビン形成及び血栓発生の両方を阻害する。リバロキサバンは幅広い患者で薬物動態が予測可能である。
【０００７】
従って、オキサゾリジノンは既存のものより細菌翻訳プロセスの阻害に有効であることが証明されているので、メチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含む幅広いグラム陽性病原体に対する活性を有するオキサゾリジノン属の化合物に属する有効な代替物を開発することが必要である。本発明の化合物は、ブドウ球菌（Staphylococci）、連鎖球菌（Streptococci）、及び腸球菌（Enterococci）等のグラム陽性好気性菌、Bacteroides spp.及びClostridia spp.等の嫌気性生物、並びに結核菌、Mycobacterium avium、及びMycobacterium spp.等の抗酸性生物を含む複数のヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗微生物剤である。本発明の化合物はまた、血液凝固カスケードの凝固特性の調節に有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、結核を含む種々の細菌感染症の処置に有用な又は心血管系に関連する問題の処置に有用な、幅広い病原体に対して潜在的抗微生物活性を有する新規なオキサゾリジノン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
そこで、本発明の実施形態の１つは、以下に示す式Ｉのオキサゾリジノン誘導体のシラアナログを提供することである：
【００１０】
【化１】
2014530232.tif 000003
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ個々に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択されるか、Ｒ1及びＲ2は、４〜８員の脂環又は異種原子を更に含む芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ｐ−トルエンスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ、アルキル（クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換された）、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され、
「Ａ」は、以下からなる群から独立して選択され：
【００１１】
【化２】
2014530232.tif 000004
式中、Ｒ4は、水素；クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ−ＯＲ’から選択され、
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル；アリール、ヘテロアリール、アラルキル；ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、Ｎ3から選択される。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、前記化合物が、黄色ブドウ球菌（S.aureus）、表皮ブドウ球菌（S.epidermidis）、フェカリス菌（E.faecalis）、フェシウム菌（E.faecium）、及び大腸菌（E.coli）の株に対する抗菌活性を有することである。
【００１３】
本発明の更に別の実施形態は、前記化合物が、結核菌Ｈ37Ｒｖの株に対する抗結核活性を有することが見出されていることである。
【００１４】
本発明の更に別の実施形態は、
ｉ．一般式（ａ）
【００１５】
【化３】
2014530232.tif 000005
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルである）の１，４−アザシリナン塩酸塩化合物を、トリエチルアミンを含む酢酸エチルの存在下、温度２０〜４５℃でフルロニトロフェニルと反応させて、一般式（ｂ）
【００１６】
【化４】
2014530232.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル又はフェニルであり、１又は２個のＲ２、Ｒ２はＦ又はＨである）のＮ−アリール−１，４−アザシリナン化合物を得ること、
ｉｉ．圧力３５〜５０ｐｓｉにてＴＨＦ中で化合物（ｂ）をＨ2−Ｐｄ／Ｃと反応させてアミノ化合物を得、反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液にＣＢｚＣｌを加え、室温で５時間撹拌して、一般式（ｃ）
【００１７】
【化５】
2014530232.tif 000007
（式中、Ｒ１はアルキル又はフェニルであり、Ｒ２はＦ又はＨである）の化合物ベンジル４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバマートを得ること、
ｉｉｉ．化合物（ｃ）を、温度０〜２５℃、ＬｉＯtＢｕ中で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバマートと反応させて、一般式（ｄ）
【００１８】
【化６】
2014530232.tif 000008
（式中、Ｒはアルキル又はフェニルであり、Ｒ２はＦ又はＨである）の化合物（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを得ること、
ｉｖ．化合物（ｄ）を、式ＲＣＯＣｌ（式中、Ｒはアルキルである）の酸塩化物及びＮ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と反応させて、対応するアミド化合物
【００１９】
【化７】
2014530232.tif 000009
を得ること、
ｖ．メタノール存在下でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及びトリメチルアミンと反応させることにより化合物（ｄ）を対応するエステルである化合物１４の（Ｓ）−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバマートに変換すること、
ｖｉ．メタノール存在下でＣＳＣｌ2と反応させて化合物（ｄ）を式１５の化合物（Ｓ）−Ｏ−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバモチオアートに変換して式１５の化合物を得ること
を含んでなるオキサゾリジン誘導体のシラアナログの合成プロセスである。
【００２０】
本発明の更に別の実施形態は、以下のステップを含んでなる、化合物１７〜２１の合成方法である：
（ｉ）温度２５℃、ＴＨＦ中、ｎ−ＢｕＬｉの存在下で一般式（ｃ）の化合物を化合物１６のグリシジルブチラートと反応させて式１７
【００２１】
【化８】
2014530232.tif 000010
の化合物（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オンを得るステップ、
（ｉｉ）トリメチルアミン存在下でメタンスルホニルクロリドと反応させることによりヒドロキシ化合物１７を対応するミシラートに変換した後、ジアゾ化して、式１９
【００２２】
【化９】
2014530232.tif 000011
のアジド化合物（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを生成するステップ、
（ｉｉｉ）還流温度でアジド化合物１９をビシクロジエンと反応させて式２１
【００２３】
【化１０】
2014530232.tif 000012
の化合物（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オンを生成するステップ。
【００２４】
本発明の更に別の実施形態は、新規なクラスの式Ｉの化合物及び１又は複数の医薬担体を含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００２５】
本発明の更に別の実施形態は、有効量の本発明に係る式Ｉの化合物を１又は複数の医薬担体と共に投与することを含んでなる、対象において微生物感染症を処置又は防止する方法を提供することである。
【００２６】
本発明の更に別の実施形態は、対象における微生物感染症の処置又は防止に有用な医薬の製造における本発明に係る式Ｉの化合物の使用を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
当該技術分野での継続的ニーズに鑑みて、本発明者らは、リネゾリド薬物耐性及び薬物動態（ＰＫ）特性調節の問題を克服するために、リネゾリド、リバロキサバン、又はＰＮＵ−１００４８０よりも標的特異性の高い有効な代替的オキサゾリジノン化合物を提供するために新規のオキサゾリジノン化合物を設計した。
【００２８】
従って、本発明は、以下に示す式Ｉのオキサゾリジノン誘導体のシラアナログを提供する：
【００２９】
【化１１】
2014530232.tif 000013
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ個々に、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択されるか、Ｒ1及びＲ2は、４〜８員の脂環又は異種原子を更に含む芳香環を形成してもよく；
Ｒ3は、水素、クロロ、フルオロ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ｐ−トルエンスルホニル、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、ヒドロキシ、ＯＣＯＲ、アルキル（クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで置換されていてよい）、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され、
「Ａ」は、以下からなる群から独立して選択される：
【００３０】
【化１２】
2014530232.tif 000014
式中、Ｒ4は、水素；クロロ、フルオロ、ヒドロキシで任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８のジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、若しくはアラルキルから選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮ−ＯＲ’から選択され；
Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ８ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキル；アリール、ヘテロアリール、アラルキル；ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、Ｎ3から選択される。
【００３１】
本発明に係る式Ｉの化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、幾何異性体、又は医薬的に許容される塩を包含する。
【００３２】
本発明に係る式Ｉの化合物は更に、そのエステル及び純粋な形態を包含する。
【００３３】
従って、更なる実施形態において、本発明は、以下の新規な式Ｉの化合物を包含する：
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（（１２）：（ＮＤＳ  １００２４））
・（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン１１：（ＮＤＳ−１００５７）
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）エチル）プロピオンアミド（１３）：（ＮＤＳ  １００３３）：＿）
・（Ｓ）−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル） メチル）カルバマート（１４）：（ＮＤＳ−１００６１）
・（Ｓ）−Ｏ−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバモチオアート（１５）：（ＮＤＳ−１００６２）
・（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１７）：（ＮＤＳ−１００５９）
・（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２１）（ＮＤＳ−１００６０）：
・（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２２）：（ＮＤＳ−１００５４）
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（２３）：（ＮＤＳ−１００２８）
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（２４）：（ＮＤＳ−１００５６）
・（Ｓ）−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバマート（２５）：（ＮＤＳ−１００５３）
・（Ｓ）−Ｏ−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバモチオアート（２６）：（ＮＤＳ−１００５５）
・（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２７）：（ＮＤＳ−１００５２）
・（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２８）：（ＮＤＳ−１００５８）
・（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（２９）：（ＮＤＳ−１００７０））
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（３０）：（ＮＤＳ−１００６８）
・（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（３１）：（ＮＤＳ−１００６９）
・（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（３２）：（ＮＤＳ−１００７１）。
【００３４】
従って、本質的により正に帯電し且つ高度に親油性である、環中にケイ素を含む式Ｉのオキサゾリジノン誘導体のケイ素アナログは、標的部位へのアビディティーの増大により、効果的に結合し得るので、有意により少ない用量でより良い治療有効性を得ることができ、従って、過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｐｉｎｇ）に関連する毒性を最小限に抑え、更に、薬物耐性を遅らせ得る。更に、薬物の薬物動態を好ましく変化させることが予想される。
【００３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、例えば有機又は無機塩を提供する。一般式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸及び塩基付加塩は、幅広い有機又は無機酸及び塩基を含み、限定されるものではないが、医薬業界で頻繁に使用される生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も本発明に含まれる。そのような塩の形成に用いられる典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカノン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアラン二酸（ｈｙｄｒｏｘｙａｌａｎｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄ）、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸に由来する塩も用いられ得る。従って、そのような医薬的に許容される塩は、アセタート、フェニルアセタート、トリフルオロアセタート、アスコルバート、ベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、メチルベンゾアート、シンナマート、シトラート、ホルマート、フマラート、グリコラート、ラクタート、マラート、マレアート、ヒドロキシマレアート、マロナート、マンデラート、メシラート、ニコチナート、イソニコチナート、ニトラート、オキサラート、フタラート、テレフタラート、ホスファート、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタホフファート、ピロホスファート、プロピオラート、プロピオナート、フェニルプロピオナート、サリチラート、セバカート、スクシナート、スルファート、ビスルファート、ピロスルファート、亜硫酸塩、重硫酸塩、スルホナート、ベンゼンスルホナート、エタンスルホナート、２−ヒドロキシエタンスルホナート、メタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、タルトラート等を含む。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される補形剤、担体、又は希釈剤を更に含んでもよい、式（Ｉ）から選択される化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、必要に応じて、式（Ｉ）から選択される化合物に加えて、治療レジメンに相乗効果がもたらされるようにバンコマイシン、ドキシサイクリン、ペニシリン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、リファンピシン等の１又は複数の好適な抗菌薬を含んでよい。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、組成物を対象に投与できるようにする如何なる形態であってもよい。例えば、組成物は、固体、液体、又は気体（エアゾール）の形態であり得る。典型的な投与経路としては、限定されるものではないが、局所、非経口、経皮、腹腔内（ＩＰ）、静脈内（ＩＶ）、経口（ＰＯ）、筋肉内（ＩＭ）、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ：ＩＣ）、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ：ＩＤ）、子宮内、及び直腸内が含まれる。本発明において、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射又は注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、医薬組成物中に含まれる活性成分が、対象への組成物の投与後に生物学的に利用可能であるように、製剤化される。
【００３８】
固形製剤は、即時放出、持続放出、制御放出、改変放出、及び遅延放出プロファイル等の、種々の放出パターンの錠剤、ペレット、カプセル剤として製剤化され得る。製剤は、所望の製剤及び放出プロファイルを実現するための具体的な補形剤を用いて従来の方法で製造することができる。医薬組成物中の活性成分の最適な量は対象の種類、活性成分の具体的形態、投与方法、感染症／疾患の重症度、及び使用される製剤等の種々の要因に依存することが当業者には明らかである。一般的に、活性化合物の量は、組成物の０．５〜９０重量％である。通常、抗菌活性成分の有効な投与量は、体重１ｋｇ当たり１日約０．１〜約１００ｍｇ、より好ましくは約３．０〜約５０ｍｇである。
【００３９】
更なる実施形態では、本発明は、哺乳動物において細菌感染症を抑制する方法であって、抑制を必要とする前記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の医薬組成物中に使用される式Ｉの化合物の量は、患者の体重及び投与形態によって異なり、所望の治療効果を達成するためのあらゆる有効量であり得る。本発明の化合物は更に、疾患状態に応じて、所望により他の活性薬剤と投与することもできる。
【００４０】
以降、本発明に係る式１２と呼ぶ、式Ｉのオキサゾリジノン誘導体の好ましいケイ素アナログの１つを以下に示す。
【００４１】
【化１３】
2014530232.tif 000015
【００４２】
本発明に係る式１２の化合物は以下のスキーム１に従って製造することができる：
【００４３】
【化１４】
2014530232.tif 000016
【００４４】
ラセミ体エピクロロヒドリンから出発してスキーム１と同様な方法で化合物１２ｒを製造した。
【００４５】
以降、本発明に係る式１１と呼ぶ、もう１つの好ましい式Ｉのオキサゾリジノン誘導体のシラアナログは以下に示す通りである。
【００４６】
【化１５】
2014530232.tif 000017
【００４７】
本発明に係る式１１の化合物は以下に示すスキーム２に従って製造することができる。
【００４８】
【化１６】
2014530232.tif 000018
【００４９】
中間体３３を介して１０ａのジフルオロアナログから２２への変換を行い、単離及び精製し、生物学的活性をチェックした。
【００５０】
本発明に係る式１２から１５の化合物は以下に示すスキーム３に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。
【００５１】
【化１７】
2014530232.tif 000019
【００５２】
更に別の好ましい実施形態では、式１７、１９、及び２１の化合物が以下のスキーム４に従って製造される。
【００５３】
【化１８】
2014530232.tif 000020
【００５４】
更なる実施形態では、本発明は式２２〜式３２の化合物の合成及びそのスペクトルのキャラクタリゼーションを提供する。
【００５５】
更に別の実施形態では、本発明は、種々の微生物に対する抗微生物活性についての本発明に係る化合物の評価を提供し、それを公知のリネゾリドと比べた。本発明に係る化合物の一部は、特に表皮ブドウ球菌（S.epidermidis） ATCC 12228、黄色ブドウ球菌（S.aureus） FDA 209Pに対して、より高いＭＩＣの値を示すリネゾリドと比べて、低いＭＩＣ及び良好な有効性を示した。従って、本発明の化合物はメチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含む幅広いグラム陽性病原体に対して特に有効である。また、本発明の化合物は、リネゾリドに耐性の細菌感染症の処置に有用である。従って、本発明の化合物は、対象における種々の細菌感染症の処置に有効である。本発明に係る対象は哺乳動物であり、特に、哺乳動物はヒトである。
【００５６】
更に別の実施形態では、本発明は、抗微生物活性についての選択された化合物の評価を提供し、いくつかの化合物が特に良好な抗マイコバクテリア活性を示し、従って結核の処置に効果的に用いることができることを見出した。
【００５７】
別の更なる実施形態では、本発明は、対象における細菌／抗細菌感染症の処置に有用な医薬の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明に係る対象は哺乳動物であり、特に、哺乳動物はヒトである。
【実施例】
【００５９】
好ましい実施形態を含む以下の実施例は本発明の実施について説明するためのものであり、示されている詳細は例であり、本発明の好ましい実施形態の説明的記載を目的としたものであると理解される。
【００６０】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（クロロメチル）−４−オキソペンチル）アセトアミド（６）の製造（スキーム１に従う）：
【００６１】
【化１９】
2014530232.tif 000021
【００６２】
化合物（Ｓ）−Ｎ−（２−（クロロメチル）−４−オキソペンチル）アセトアミドを文献の方法に従って（Ｓ）−エピクロロヒドリンから製造した。単離収率は３ステップで３０％であった。（Perrault, W. R.; Pearlman, B. A.; Godrej, D. B.; Jeganathan, A.; Yamagata, K.; Chen, J. J.; Lu, C.V.; Herrinton, P. M.; Gadwood, R. C.; Chan, L.; Lyster, M. A.; Maloney, M. T.; Moeslein, J. A.; Greene, M. L.; Barbachyn, M. R. Org. Pro. Res. and Development. 2003, 7,533-546）。
【００６３】
１−ベンジル−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（３）の製造
【００６４】
【化２０】
2014530232.tif 000022
【００６５】
ベンジルアミン（１７．５６ｇ、０．１６ｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、ビス（２−ブロモエチル）ジメチルシラン２（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液に加える。次いで、混合物を１６時間還流する。水を加え、水層をＤＣＭで抽出する。次いでこれを５％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮する。ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーで生成物を精製して生成物を無色の液体３（２．１ｇ）として収率５９％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.22 (m, 5 H), 3.51 (s, 2 H), 2.64 (t, J = 6.33 Hz, 4 H), 0.71 (t, J = 6.44 Hz, 4 H), 0.00 (s, 6 H).
【００６６】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩（４）の製造
【００６７】
【化２１】
2014530232.tif 000023
【００６８】
３（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ）溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去する。反応混合物をＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）と一緒に共蒸発し、ＥｔＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶化する。Ｐｄ／Ｃを含むＥｔＯＨのスラリーにこの塩酸塩のエタノール性溶液を滴下し、水素雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、２×２０ｍＬのメタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮して、粘稠性の油状物を得、これをジエチルエーテルで滴定して生成物４を白色固体（９５０ｍｇ）として収率７０％で得る。この化合物は国際公開第２００６／０６６８７２号に以前に記載されている。
【００６９】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（９）の製造
【００７０】
【化２２】
2014530232.tif 000024
【００７１】
４（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液にトリエチルアミン（９７３ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（６１２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で６時間撹拌する。次いで、水を加え、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を結晶黄色固体９（７２１ｍｇ）として単離収率７０％で得る。
1H NMR (50 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.84 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 4 H), 0.91- 0.85 (m, 4 H), 0.12 (s, 6 H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 151.12 (d, J = 246.71 Hz), 144.43 (d, J = 7.13 Hz), 137.84 (d, J = 8.59 Hz), 121.45, 115.90 (d, J = 4.61 Hz), 113.18 (J = 27.78 Hz), 49.44, 13.79, -2.85.
【００７２】
ベンジル４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（１０）の製造
【００７３】
【化２３】
2014530232.tif 000025
【００７４】
９（６１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液にＰｄ／Ｃを加え、パール社製水素化装置（ｐａｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を用いて３５ｐｓｉの圧力下で水素化する。反応混合物をセライトでろ過する。ろ液に飽和ＮａＨＣＯ3（４２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＣＢｚＣｌ（４２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５時間撹拌する。溶媒を除去し、１０ｍＬの水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、粗混合物を、ヘキサン−ＤＣＭ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物１０を粘稠性の液体（６９０ｍｇ）として収率８２％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 5 H), 6.94-6.93 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.3 (t, J = 6.38 Hz, 4 H), 0.93 (t, J = 6.08 Hz, 4 H), -0.13 (s, 6 H).
【００７５】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（１２）の製造
【００７６】
【化２４】
2014530232.tif 000026
【００７７】
８（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液にリチウム−ｔ−ブトキシド（ＬｉＯtＢｕ）（３２．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２５℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．０１ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加える。次いで、６（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２４時間撹拌する。次いで、氷酢酸を加え、有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン溶液で洗浄する。粗材料を、ヘキサン−ＥｔＯＡＣ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物１２を得る。Lu, C. V.; Chen, J. J.; Perrault, W. R.; Conway, B. G.; Maloney, M. T.; Wang, Y. Org. Pro. Res. and Development. 2006, 10, 272-277から、対応するモルホリンアナログに対する同様の方法を適応させた。
1H NMR (200 MHz, CDCl3 ): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9.
【００７８】
ビス（ブロモメチル）ジメチルシラン（２）の製造（スキーム２に従う）
【００７９】
【化２５】
2014530232.tif 000027
【００８０】
ジメチルジビニルシラン１（１０．０ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ）と過酸化ジベンゾイル（ＤＢＰ、１００ｍｇ）とのヘプタン（１００ｍＬ）溶液に０℃で３０分間ＨＢｒガスをバブリングさせる。反応混合物（ＲＭ）を室温（２５℃）で１８時間撹拌し、水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、有機相を分離する。ヘプタン層を２Ｎ  ＮａＯＨ（２１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して、生成物２を無色の液体（２４．５ｇ）として収率１００％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.58-3.49(m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4 H), .09 (s, 6H).
【００８１】
１−ベンジル−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（３）の製造：
【００８２】
【化２６】
2014530232.tif 000028
【００８３】
ベンジルアミン（２０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１５．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を、ビス（ブロモメチル）ジメチルシラン２（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に加える。次いで、混合物を１６時間還流する。次いで、５％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（ＤＣＭ、２×１００ｍＬ）で抽出する。次いで、これをブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して生成物３を淡黄色の液体（４．３ｇ）として収率５４％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.23-7.35 (m, 5H), 3.66 (s, 2H), 2.68(t,  J=6.3 Hz, 4H), 0.75 (t, J=6.3 Hz, 4H), 0.04(s, 6H).
【００８４】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩（４）の製造
【００８５】
【化２７】
2014530232.tif 000029
【００８６】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン３（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（１．７５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去する。反応混合物をＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）と共蒸発させ、ＥｔＯＨ−ジエチルエーテルから再結晶化させる。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）スラリーに、上記で調製した塩酸塩のエタノール性溶液を滴下し、水素雰囲気下、２５℃で２０時間撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、２×２０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄する。次いで、ろ液を減圧下で濃縮して粘稠性油状物を得、ジエチルエーテルでトリチュレートして、生成物４を白色固体（９５０ｍｇ）として収率７０％で得る。
【００８７】
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（９）の製造
【００８８】
【化２８】
2014530232.tif 000030
【００８９】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩４（５００ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（６１２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で６時間撹拌する。次いで、水を加え、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製して結晶黄色固体９（７７２１ｍｇ）を収率７０％で得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.93-7.84 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 4 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 4 H), 0.91- 0.85 (m, 4 H), 0.12 (s, 6 H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 151.1 (d, J = 246.71 Hz), 144.4 (d, J = 7.13 Hz), 137.8 (d, J = 8.59 Hz), 121.4, 115.9 (d, J = 4.61 Hz), 113.2 (J = 27.78 Hz), 49.4, 13.8, -2.8. IR (CHCl3): ν 2948, 2894, 1603, 1523, 1492, 1400, 1342, 1223, 983, 832, 742 cm-1, .M.P: 70-72 °C.
【００９０】
ベンジル４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニルカルバマート（１０）の製造
【００９１】
【化２９】
2014530232.tif 000031
【００９２】
化合物９（６１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、パール社製水素化装置を用いて３５ｐｓｉの圧力下で８時間水素化する。反応混合物をセライトでろ過する。セライトパッドをＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄する。ろ液に飽和ＮａＨＣＯ3（４２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及びＣＢｚＣｌ（４２７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で５時間撹拌する。１０ｍＬの水を反応混合物に加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出する。次いで、粗混合物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物を粘稠性液体１０（６９０ｍｇ）として収率８２％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.37 (m, 5 H), 6.94-6.93 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 3.3 (t, J = 6.38 Hz, 4 H), 0.93 (t, J = 6.08 Hz, 4 H), -0.13 (s, 6 H).   13C NMR (50 MHz, CDCl3): 155.4 (d, 244.4 Hz), 153.6, 136.1, 135.9, 128.6, 128.5, 128.3, 120.4, 117.2 (d, 18.7 Hz), 114.7, 108.3 (20.5 Hz), 67.1, 51.4, 14.4, -3.0.   IR (CHCl3): ν 3317, 2953, 2803, 1706, 1594, 1521, 1271, 1221, 1058, 869, 759 cm-1.  M.P: 80-82 °C.
【００９３】
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（ＮＤＳ−１００５７）の製造
【００９４】
【化３０】
2014530232.tif 000032
【００９５】
１０（１．２０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（１．３５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＯtＢｕ（１．０３ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を２５℃で４５時間撹拌する。出発材料１０は完全に消費されない。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、有機相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮する。粗残渣を２０ｍＬのＤＣＭ−ＴＦＡ混合物（８：２）に溶解し、２５℃で３時間撹拌する。ＲＭを濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ層を乾燥及び濃縮する。クルードを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイトの固体（５００ｍｇ）として２ステップで４５％（出発材料からの回収率に基づく）で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 14.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.72-4.59 (m, 1H), 4.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 8.7 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.03 (dq, J = 13.6 Hz, 4.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 244.3 Hz), 154.7, 137.9 (d, J = 9.0 Hz), 132.1 (d, J = 10.3 Hz), 112.0 (d, J = 4.3 Hz), 113.8 (d, J = 3.2 Hz), 107.4 (d, J = 26.9 Hz), 73.8, 51.0, 47.8, 45.01, 14.4, -2.9.  IR (CHCl3): ν 3685, 3021, 2955, 2809, 2401, 1747, 1515, 1416, 1219, 1029, 991, 870, 771, 667 cm-1. M.P: 94-96 °C. ESI-MS:360.11 (M+Na).
【００９６】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（１２）（ＮＤＳ  １００２４）の製造
【００９７】
【化３１】
2014530232.tif 000033
【００９８】
アミン１１（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌する。更に、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（１７０ｍｇ）として収率５０％で得る。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H).  13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9.   IR (CHCl3): ν 2401, 1759, 1675, 1519, 1216, 759, 669 cm-1 M.P:123-126 °C. ESI-MS: 380.10 (M+H).
【００９９】
Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（１２ｒ）：（ＮＤＳ−１００２６）：
1HNMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.33(d, J=13.8 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.52(t, J=5.8 Hz, 1H), 4.77-4.73(m, 1H), 3.99(t, J=9.04 Hz, 1H), 3.72(dd, J=9.0 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.58(m, 2H), 3.31(t, J=5.5 Hz, 4H), 2.01(s, 3H), 0.89(t, J=5.5 Hz, 4H), 0.10(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ171.2, 155.0 (d, J = 244.3 Hz), 154.5, 138.2 (d, J = 9.3 Hz), 131.5, 119.9, 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.6 (d, J = 27.1 Hz), 71.9, 50.9, 47.7, 41.9, 23.0, 14.3, -2.9.   IR (CHCl3): ν 2401, 1759, 1675, 1519, 1216, 759, 669 cm-1
【０１００】
【化３２】
2014530232.tif 000034
【０１０１】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）エチル）プロピオンアミド（１３）（ＮＤＳ  １００３３）の製造
アミン１１（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（０．０３ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。次いで、生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（６０ｍｇ）として収率５４％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J= 14.20 Hz, 2.07 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 5.98 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.99 (t, J=9.21 Hz, 1H), 3.76-3.60 (m, 3H), 3.30 (t, J=6.16 Hz, 4H), 2.22 (q, J=7.62 Hz, 2H),  1.12 (t, J=7.62 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4 Hz), 0.09 (s, 6 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 175.0, 154.5, 155.0 (d, J=245.1 Hz), 138.2 (d, J=9.4 Hz), 131.5(d, J= 10.8 Hz), 119.9 (d, J= 3.9 Hz), 114.0 (d, J=3.1 Hz), 107.6 (d, J= 27 Hz), 72.0, 51.0, 47.7, 41.9,  29.5, 14.4, 9.8, -3.0. IR (CHCl3): ν 3449, 2401, 1753, 1672, 1516, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:135-137 °C. ESI-MS:416.09 (M+Na)
【０１０２】
（Ｓ）−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバマート（１４）（ＮＤＳ−１００６１）の製造
【０１０３】
【化３３】
2014530232.tif 000035
【０１０４】
アミン１１（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイマダゾール（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌する。次いで、反応混合物を体積３分の１に濃縮する。このクルードにＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、２５℃で２４時間撹拌する。次いで、生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（６５ｍｇ）として収率３７％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 13.8 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.09-6.91 (m, 2H), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 245.7 Hz), 154.3, 152.4, 138.2 (d, J = 9.5 Hz), 131.6 (d, J = 10.4 Hz), 119.9 (d, J = 4.2 Hz), 114.0 (d, J = 2.9 Hz), 107.6 (d, J = 26.8 Hz), 71.7, 52.6, 51.0, 47.6, 43.72, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3684, 3450, 2401, 1755, 1725, 1515, 1216, 755, 669 cm-1.
M.P: 152-154 °C. ESI-MS: 418.10 (M+Na).
【０１０５】
（Ｓ）−Ｏ−メチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバモチオアート（１５）（ＮＤＳ−１００６２）の製造
【０１０６】
【化３４】
2014530232.tif 000036
【０１０７】
アミン１１（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却する。更に、この反応混合物にチオホスゲン（０．０４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出する。更に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。次いで、得られたクルードをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、一晩還流する。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥及び濃縮する。次いで、クルードを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（７５ｍｇ）として収率４０％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, J = 13.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.07-6.91 (m, 2H), 6.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96-4.83 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95-3.76 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz,4H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 192.8, 154.4, 155.0 (d, J = 244.6 Hz), 138.2 (d, J = 9.4 Hz), 131.5 (d, J = 10.8 Hz), 119.9 (d, J = 4.4 Hz), 114.1 (d, J = 3.2 Hz), 107.6 (d, J = 26.8 Hz), 71.3, 57.7, 51.0,  47.6, 14.4, -2.9.  IR (CHCl3): ν 3685, 3400, 2953, 2401, 1755, 1515, 1216, 755, 669 cm-1. M.P:123-126 °C. ESI-MS:434.14 (M+Na).
【０１０８】
（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１７）（ＮＤＳ−１００５９）の製造
【０１０９】
【化３５】
2014530232.tif 000037
【０１１０】
−７８℃のＣｂｚ化合物１０（８００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に２．０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４．０ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌する。更に、グリシジルブチラート１６（０．６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、２５℃で一晩撹拌する。次いで、ＲＭを飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（４２０ｍｇ）として収率５８％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dd, J = 14.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.18-3.87 (m, 4H), 3.32 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.18 (bs, 1H), 0.90 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.11 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.1 (d, J = 244.9 Hz), 154.9, 138.1 (d, J = 8.6 Hz), 131.9 (d, J = 10.1 Hz), 112.0 (d, J = 4.1 Hz), 114.0 (d, J = 3.4 Hz), 107.5 (d, J = 26.7 Hz), 73.0, 62.7, 51.0, 50.98, 14.4, -2.9. IR (CHCl3): ν 3407, 2953, 2922, 1738, 1517, 1418, 1384, 1249, 1231, 1199, 990, 870, 757 cm-1. M.P:126-129 °C.
ESI-MS: 361.08(M+Na).
【０１１１】
（Ｒ）−（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルメタンスルホナート（１８）の製造
【０１１２】
【化３６】
2014530232.tif 000038
アルコール１７（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．０６８、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。クルード（２５０ｍｇ）を直接次のステップに用いる。
【０１１３】
（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１９）の製造
【０１１４】
【化３７】
2014530232.tif 000039
【０１１５】
メシル化合物１８（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦにＮａＮ3（７８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌する。次いで、水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。クルード（２２０ｍｇ）を精製せずに以降のステップに用いる。
【０１１６】
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２１）（ＮＤＳ−１００６０）の製造
【０１１７】
【化３８】
2014530232.tif 000040
【０１１８】
アジド１９（０．６０ｍｍｏｌ）とビシクロジエン２０（０．３１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を５時間還流する。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーで更に精製して、生成物を茶色固体（６０ｍｇ）として３ステップで２６％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, 0.9 Hz, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 4.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 5.08-4.96 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.4 Hz, 6.2 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 0.08 (s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 154.9 (d, J = 245.5 Hz), 153.6, 134.5, 138.5 (d, J = 9.0 Hz), 130.7 (d, J = 10.1 Hz), 125.1, 119.9 (d, J = 4.06 Hz), 114.5 (d, J = 3.3 Hz), 108.0 (d, J = 26.7 Hz), 70.4, 52.0, 50.8, 50.8, 47.5, 14.3, -2.9.  IR (neat): 2401, 1760, 1515, 1216, 770, 669 cm-1.
M.P: 165-168 °C. ESI-MS:412.04 (M+Na).
【０１１９】
上記スキーム１〜４及び以下に記載する方法を用いて以下の化合物を製造した。
【０１２０】
【化３９】
2014530232.tif 000041
【０１２１】
【化４０】
2014530232.tif 000042
【０１２２】
【化４１】
2014530232.tif 000043
【０１２３】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン（９ａ）の製造
【０１２４】
【化４２】
2014530232.tif 000044
【０１２５】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩４（９５０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．２９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で６時間撹拌する。次いで、水を加え、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧下で除去する。得られた生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を結晶黄色固体９ａ（１．３２ｇ）として収率６３％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.69(m, 2H), 3.51(t, J=6.28 Hz, 4H), 0.90(t, J=6.28 Hz, 4H), 0.12(s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.05(dd, J=248.5 Hz, 8.40 Hz), 108.9(m), 138.96(d, J=10.98 Hz), 136.73(t, J=12.44 Hz), 51.04(t, J=4.02 Hz), 15.15, -3.07.
IR: 1606, 1515, 1335, 1216, 1110, 758 cm-1.
【０１２６】
ベンジル（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）カルバマート（１０ａ）の製造
【０１２７】
【化４３】
2014530232.tif 000045
【０１２８】
９ａ（１．３２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＰｄ／Ｃを加え、パール社製水素化装置を用いて３５ｐｓｉの圧力下で水素化する。反応混合物をセライトでろ過する。ろ液に飽和ＮａＨＣＯ3（１．１６ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）、ＣＢｚＣｌ（１．１７ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５時間撹拌する。溶媒を除去した後、１０ｍＬの水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、粗混合物を、ヘキサン−ＤＣＭ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物１０ａを粘稠性液体（１．２５ｇ）として収率６９％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34(m, 5H), 6.97-6.83(m, 2H), 6.58(bs, 1H), 5.17(s, 2H), 3.26(t, J=6.19 Hz, 4H), 0.85(t, J=6.19Hz, 4H), 0.09(s, 6H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 159.04 (dd, J = 246.9 Hz, 9.4 Hz), 153.24, 135.83, 133.56 (t, J = 13.5 Hz), 128.66, 128.47, 128.35, 126.36 (t, J = 14.6 Hz), 102.79 (d, J = 29.5 Hz), 67.24, 51.88, 15.54, -2.94.
【０１２９】
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２２）（ＮＤＳ−１００５４）の製造
【０１３０】
【化４４】
2014530232.tif 000046
【０１３１】
１０ａ（１．１０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（１．０６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＯtＢｕ（６７５ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を２５℃で４５時間撹拌する。出発材料１０ａは完全には消費されない。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、有機相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮する。粗残渣を２０ｍＬのＤＣＭ−ＴＦＡ混合物（８：２）に溶解し、２５℃で３時間撹拌する。ＲＭを濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ層を乾燥及び濃縮する。クルードを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（６５０ｍｇ）として２ステップで６５％（出発材料の回収率に基づく）で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.85 (m, 2H), 4.90-4.87 (m, 1H), 3.92 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=9.06 Hz, 6.30 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.12 (t, J=6.15 Hz, 4H), 3.05 (dd, J=13.7 Hz, 7.42 Hz, 1H), 0.69 (t, J=6.15, 4H), 0.07(s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.1 (dd, J = 244.6 Hz, 9.9 Hz), 153.3, 134.1, 125.3, 102.3 (m), 69.6, 51.4, 47.0, 41.6, 15.0, -3.1.IR (CHCl3): ν 3685, 3021, 2955, 2809, 2401, 1747, 1515, 1416, 1219, 1029, 991, 870, 771, 667 cm-1. M.P:180-182 °C. ESI-MS:378.10 (M+Na).
【０１３２】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（２３）（ＮＤＳ−１００２８）の製造
【０１３３】
【化４５】
2014530232.tif 000047
【０１３４】
アミン２２（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０６ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出する。更に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（１５０ｍｇ）として収率６７％で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.08-7.01 (m, 2H), 6.00 (t, J=5.42 Hz, 1 H), 4.79-4.73(m, 1H), 3.98 (t, J= 8.68 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.01 Hz, 4H), 2.02(s, 3H), 087 (t, J=6.01 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 171.3, 158.0 (dd, J = 245.9 Hz, 9.3 Hz), 154.2, 133.0 (t, J = 14.1 Hz), 127.1 (t, J = 14.4 Hz), 102.4 (m), 72.0, 51.7, 47.5, 41.9, 23.0, 15.5, -3.0. IR (CHCl3): ν 2400, 1757, 1675, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:136-139 °C. ESI-MS:420.09 (M+Na).
【０１３５】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（２４）：（ＮＤＳ−１００５６）の製造
【０１３６】
【化４６】
2014530232.tif 000048
【０１３７】
アミン２２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（０．０２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌する。更に、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（６０ｍｇ）として収率６３％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-6.96 (m, 2H), 6.01 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.29 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 7.65 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.65 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.02 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 175.1, 158.7 (d, J = 236.8 Hz), 154.2, 133.1,127.0,  102.3 (d, J = 30.9 Hz), 72.0, 51.8, 47.5, 41.8, 29.5, 15.4, 9.8, -3.0.
IR (CHCl3): ν 2925, 2401, 1753, 1671, 1510, 1216, 759, 669 cm-1.
M.P:144-146 °C.ESI-MS:434.15 (M+Na).
【０１３８】
（Ｓ）−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバマート（２５）：（ＮＤＳ−１００５３）の製造
【０１３９】
【化４７】
2014530232.tif 000049
【０１４０】
アミン２２（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液にＥｔ3Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を体積が３分の１になるまで濃縮する。このクルードに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、２５℃で２４時間撹拌する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（６２ｍｇ）として収率５５％で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.06-7.00(m, 2H), 5.29(bs, 1H), 4.76-4.71(m,1H), 3.96(t, J=8.85 Hz, 1H), 3.70(t, J=7.32 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.27(t, J=6.10 Hz, 4H), 0.85(t, J=6.10 Hz), 0.09(s, 6H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 246.2 Hz, 9.3 Hz), 157.5, 153.9, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 127.0 (t, J = 14.4 Hz), 102.34 (m), 71.8, 52.9, 51.7, 47.3, 43.6, 15.5, -3.0.  IR (CHCl3): ν 2924, 1746, 1512, 1250, 1124 cm-1.M.P:117-119 °C. ESI-MS: 436.09 (M+Na).
【０１４１】
（Ｓ）−Ｏ−メチル（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバモチオアート（２６）（ＮＤＳ−１００５５）の製造
【０１４２】
【化４８】
2014530232.tif 000050
【０１４３】
アミン２２（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に飽和ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却する。更に、チオホスゲン（０．０５ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間撹拌し、ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。クルードをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、一晩還流する。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、乾燥及び濃縮する。クルードを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（８０ｍｇ）として収率３３％で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.12-6.97 (m, 2H), 6.76 (t, J=6.07 Hz, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.13-3.93 (m, 6H), 3.79 (dd, J = 9.04 Hz, 6.98 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.26 Hz, 4H), 0.87 (t, J = 6.26 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H).  13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 192.9, 158.7 (dd, J = 245.9, 10.3), 154.0, 133.0 (t, J = 12.8 Hz), 127.1 (t, J = 14.6 Hz), 102.4 (m), 71.3, 57.8, 51.8, 47.4, 47.3, 15.5, -3.0. IR (CHCl3): ν 3400, 3292, 2831, 2401, 1759, 1635, 1511, 1449, 1386, 1216, 868, 751, 669 cm-1.M.P:141-143 °C.ESI-MS: 468.08 (M+K).
【０１４４】
【化４９】
2014530232.tif 000051
【０１４５】
（Ｒ）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（２７）：（ＮＤＳ−１００５２）の製造
【０１４６】
Ｃｂｚ化合物１０ａ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に−７８℃で２．０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．１５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、グリシジルブチラート１６（０．０４ｍＬ、．０．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、２５℃で一晩撹拌する。ＲＭを飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（７５ｍｇ）として収率８２％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.11-7.03(m, 2H), 4.75-4.70(m, 1H), 3.91-3.87(m, 3H), 3.74(t, J = 12 Hz, 1H), 3.28(t, J = 6.19 Hz, 4H), 0.09 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 245.6, 9.7), 154.3, 133.3 (t, J = 13.6 Hz), 126.9 (t, J = 14.7 Hz), 102.3 (m), 72.7, 62.7, 51.8, 46.2, 15.5, -3.0.
ESI-MS: IR (CHCl3): ν 3401, 2401, 1754, 1511, 1252, 1260 cm-1. M.P:126-128 °C. ESI-MS: 379.02(M+Na).
【０１４７】
（Ｒ）−（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルメタンスルホナート（１８ａ）の製造
【０１４８】
【化５０】
2014530232.tif 000052
【０１４９】
アルコール２７（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＭｓＣｌ（０．０８、１．０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で２時間撹拌する。更に、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。クルード（３２０ｍｇ）を次のステップに直接用いる。
【０１５０】
（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（１９ａ）製造
【０１５１】
【化５１】
2014530232.tif 000053
【０１５２】
メシル化合物１８ａ（３２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦにＮａＮ3（６３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌する。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。クルード（３００ｍｇ）を精製せずに以降のステップに用いる。
【０１５３】
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（２８）（ＮＤＳ−１００５８）の製造
【０１５４】
【化５２】
2014530232.tif 000054
【０１５５】
アジド１９ａ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とビシクロジエン２０（０．４０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を５時間還流する。水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を茶色固体（１４０ｍｇ）として３ステップで４０％で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.01-6.85 (m, 2H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.1 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 0.85 (t, J = 5.8 Hz, 4 H), 0.09 (s, 6 H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.7 (dd, J = 246.1, 9.4 Hz), 153.1, 134.5, 132.4 (t, J = 12.8 Hz), 125.1, 127.4 (t, J = 14.1 Hz), 102.7 (m), 70.4, 52.0, 51.7, 47.2, 15.4, -3.0. IR (CHCl3): ν 2401, 1767, 1635, 1511, 1216, 757, 669 cm-1. M.P: 149-151 °C. ESI-MS:430.09 (M+Na).
【０１５６】
【化５３】
2014530232.tif 000055
【０１５７】
１−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン（９ｂ）の製造
【０１５８】
【化５４】
2014530232.tif 000056
【０１５９】
４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン塩酸塩４（１．４５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．１７ｍＬ、２２．３７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で６時間撹拌する。次いで、水を加え、有機層を分離する。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、溶媒を減圧下で除去する。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより、生成物を結晶黄色固体９ｂ（１．９６ｇ）として収率８３％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.77-7.69(m, 2H),7.60-7.57 (m, 2H),7.39-7.33 (m, 3H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 155.24 (dd, J = 248.9 Hz, 8.2 Hz), 139.10 (t, J = 11.5 Hz), 136.93, 136.60 (t), 133.84, 129.52, 128.11, 109.06 (dd, J = 12.5 Hz, 17.5 Hz), 51.07, 13.99, -3.93. IR: 1606, 1515, 1335, 1216, 1110, 758 cm-1.
【０１６０】
ベンジル（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）カルバマート（１０ｂ）の製造
【０１６１】
【化５５】
2014530232.tif 000057
【０１６２】
９ｂ（１．９６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＰｄ／Ｃを加え、パール社製水素化装置を用いて３５ｐｓｉの圧力下で水素化する。反応混合物をセライトでろ過する。ろ液に飽和ＮａＨＣＯ3（１．９０ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）及びＣＢｚＣｌ（１．３ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５時間撹拌する。溶媒を除去し、１０ｍＬの水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、粗混合物を、ヘキサン−ＤＣＭ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、生成物１０ｂを粘稠性液体（１．８０ｇ）として収率７１％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.57 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 8H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 158.97 (dd, J = 236.3, 9.8), 153.24, 138.00, 135.86, 133.97, 133.68 (t), 129.23, 128.70, 128.52, 128.39, 127.98, 126.24 (t, J = 14.1 Hz), 102.82 (m), 67.30, 51.86, 14.38, -3.94. IR (CHCl3): ν 3325, 2925, 2827, 1741, 1707, 1598, 1509, 1429, 1281, 1228, 985, 861, 730, 698 cm-1.
【０１６３】
（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（２９）：（ＮＤＳ−１００７０）の製造
【０１６４】
【化５６】
2014530232.tif 000058
【０１６５】
１０ｂ（１．８０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバマート（１．６６ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＬｉＯtＢｕ（１．２７ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合物を２５℃で４５時間撹拌する。出発材料１０ｂは完全には消費されない。飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、有機相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮する。粗残渣を２０ｍＬのＤＣＭ−ＴＦＡ混合物（８：２）に溶解し、２５℃で３時間撹拌する。ＲＭを濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、水層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＤＣＭ層を乾燥及び濃縮する。クルードを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（７８０ｍｇ）として２ステップで６５％（出発材料の回収率に基づく）で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.17-7.01 (m, 2H), 4.73-4.60 (m, 1H), 3.97 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 8.5 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.03 (dq, J = 13.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 1.26-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): 158.6 (dd, J=246.6, 10.0 Hz), 154.4, 137.8, 133.9, 133.4 (t, J= 13.9 Hz), 129.2, 127.9, 126.7 (t, J= 14.6 Hz), 102.4-102.1(m), 72.8, 62.6, 51.7, 46.2, 14.3, -4.0 IR (CHCl3): ν 3423, 2931, 2833, 1709, 1635, 1514, 1265, 1111, 986, 863 cm-1. M.P:185-187 °C.
ESI-MS:440.13 (M+Na).
【０１６６】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（３０）（ＮＤＳ−１００６８）の製造
【０１６７】
【化５７】
2014530232.tif 000059
【０１６８】
アミン２９（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（０．０４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して生成物をオフホワイト固体（１２０ｍｇ）として収率５４％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 6.08 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.34-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 171.5, 159.74 (dd, J = 245.9, 9.0), 154.3, 137.8, 133.7, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 129.2, 127.9, 126.9 (t, J = 14.2 Hz), 102.5 (m), 72.1, 51.7, 47.4, 41.8, 23.0, 14.3, -4.0. IR (CHCl3): ν 3307, 2926, 1753, 1655, 1511, 1247, 1112, 862 cm-1. M.P:112-114 °C. ESI-MS: 482.17 (M+Na).
【０１６９】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド（３１）（ＮＤＳ−１００６９）の製造
【０１７０】
【化５８】
2014530232.tif 000060
【０１７１】
アミン２９（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）との乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に塩化プロピオニル（０．０５ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２５℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ3（５．０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物をオフホワイト固体（１２５ｍｇ）として収率６１％で得る。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.13-6.98 (m, 2H), 5.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 3.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76-3.62 (m, 3H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.24 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34-0.99 (m, 7H), 0.36 (s, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ 175.2, 158.7 (dd, J = 246.2, 9.1), 154.3, 137.8, 133.9, 133.2 (t, J = 13.2 Hz), 129.2, 127.9, 126.9 (t, J = 14.3 Hz), 102.5 (m), 72.1, 51.7, 47.5, 41.8, 29.4, 14.3, 9.8, -4.0. IR (CHCl3): ν 3265, 3069, 2926, 1740, 1649, 1510, 1449, 1426, 1245, 757 cm-1. M.P:123-125 °C. ESI-MS: 496.20 (M+Na).
【０１７２】
【化５９】
2014530232.tif 000061
【０１７３】
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（４−メチル−４−フェニル−１，４−アザシリナン−１−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシルメチル）オキサゾリジン−２−オン（３２）（ＮＤＳ−１００７１）の製造
−７８℃のＣｂｚ化合物１０ｂ（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に２．０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌する。更に、グリシジルブチラート１６（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、２５℃で一晩撹拌する。ＲＭを飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥及び濃縮する。生成物を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して生成物をオフホワイト固体（７５ｍｇ）として収率４６％で得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.56 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.16-7.01 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.03-3.70 (m, 4H), 2.17 (bs, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.34-0.99 (m, 4H), 0.36 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3): 158.6 (dd, J=246.6, 10.0 Hz), 154.4, 137.8, 133.9, 133.4 (t, J= 13.9 Hz), 129.2, 127.9, 126.7 (t, J= 14.6 Hz), 102.4-102.1(m), 72.8, 62.6, 51.7, 46.2, 14.3, -4.0 IR (CHCl3): ν 3423, 2931, 2833, 1709, 1635, 1514, 1265, 1111, 986, 863 cm-1. M.P:105-107 °C. ESI-MS: 441.10 (M+Na).
【０１７４】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−（４，４−ジメチル−１，４−アザシリナン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバマート（３３）（ＮＤＳ−１００３１）の製造
【０１７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.08-7.02 (m, 2H), 4.98 (bs, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 3.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.29 (t, J=6.0 Hz, 4H),1.41 (s, 9H), 0.87 (t, J=6.0 Hz, 4H), 0.10 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3):158.7(246.6, 9.3),156.3, 154.1, 133.3 (13.8) 127.0,102.0,801.3, 71.9, 51.8, 47.2, 28.2, 15.5,-3.0 IR (CHCl3): ν 3265, 3069, 2926, 1740, 1649, 1510, 1449, 1426, 1245, 757 cm-1. ESI-MS: 478.10 (M+Na).
【０１７６】
【表１】
2014530232.tif 000062
【０１７７】
【表２】
2014530232.tif 000063
【０１７８】
ＭＩＣパネル中の株はＲＣＩカルチャーコレクション中の臨床分離株又はＡＴＣＣに由来するものである。
【０１７９】
通性細菌に対するマイクロブロス希釈法によるＮＣＥのＭＩＣ法（最小阻止濃度）：ＣＬＳＩガイドラインＭ７−Ａ７に準拠
【０１８０】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）はインビトロ抗菌活性の指標とされている。
【０１８１】
方法：
マイクロブロス希釈法
【０１８２】
培地：
１．Ｃａｔｉｏｎ  ａｄｊｕｓｔｅｄ  Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ＩＩ  Ｂｒｏｔｈ（ＭＨＢ−ＢＤ））：staphylococci spp.、enterococci spp.
【０１８３】
化合物の調製：
ＣＬＳＩのガイドラインに従い、化合物及び標準薬の１ｍｇ／ｍＬのストック溶液をジメチルスルホキシド／蒸留水／溶媒中に調製し、９６ウェル丸底マイクロタイタープレート中に更に２倍希釈を行う。
【０１８４】
接種材料の調製：
ＴＳＡ（Ｔｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙａ  Ａｇａｒ）上で１８〜２４時間生育した培養物から取った３〜４個の単離された細菌コロニーから食塩水懸濁液を調製する。
懸濁液の濁度を０．５マックファーランド標準（約１．５×１０8ＣＦＵ／ｍＬ）に調整する。培養液をＭＨＢで１００倍希釈し、希釈化合物を含むブロス５０μｌを既に含むウェル及び成長ウェル（陽性対照）に５０μｌの希釈培養ブロスを加えて約３〜７×１０5ＣＦＵ／ｍｌにする。接種材料懸濁液のＣＦＵ決定に培養液をランダムに選択する。次いで、マイクロタイタープレートを周囲空気ＢＯＤ中で３５〜３７℃で一晩インキュベートする。
【０１８５】
ＭＩＣのエンドポイントの決定：
肉眼による検出で、陽性対照（成長ウェル）と比べて生物の成長が完全に消失する最も低い薬物濃度の微小希釈ウェルとしてＭＩＣを記録する。
【０１８６】
品質管理株
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）  ATCC 29213
フェカリス菌（Enterococcus faecalis）  ATCC 29212
【０１８７】
参照文献
1.  Clinical and Laboratory Standards Institute, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard -Seventh Edition. M7-A7, Vol.26. No.2 (January 2006)
2)  Clinical and Laboratory Standards Institute, Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing-Sixteenth informational supplement, M100-S17,Vol.27 No.1 , January 2007
【０１８８】
上記表１及び２から、本発明に係る化合物のいくつかが、より高いＭＩＣ値が必要なリネゾリドよりも、特にS. epidermidis ATCC 12228、S. aureus FDA 209Pに対して良好な有効性及び低いＭＩＣを示したことは明らかである。従って、本発明の化合物は、メチシリン及びバンコマイシンに耐性のものを含む幅広いグラム陽性病原体に対して特に有効である。また、本発明の化合物は、リネゾリドに耐性の細菌感染症の処置に有用である。従って、本発明の化合物は、動物における種々の細菌感染症の処置に有用である。本発明に係る動物は哺乳動物であり、特に、哺乳動物はヒトである。
【０１８９】
選ばれた化合物の抗ＴＢ活性a
比色レサズリンマイクロタイターアッセイを用いて、３７℃、９６ウェルマイクロタイタープレート中、０．５％グリセロール及び１ｍｇ／ｍｌのトリプトンを補充した７Ｈ９−ＯＡＤＣ培地中で、Ｈ37Ｒｖに対する種々の抗生物質のＭＩＣを決定し、視覚による読取りで成長を測定する。リファンピシンを陽性薬物対照として用いる。活性を以下の表３に示す。
【０１９０】
【表３】
2014530232.tif 000064
【０１９１】
ａ．結核菌Ｈ37Ｒｖの生育阻害による
ｂ．最小阻止濃度（９０％）
【０１９２】
上記表から、ＮＤＳ−１００２４及びＮＤＳ−１００５８等の選択された化合物が良好な抗結核活性を示すことが見出され、従って、結核の処置に効果的に用いることができることが明らかである。
【国際調査報告】
2014530232.tif 000075