(57)【要約】  本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに有効な量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を被験体に投与することを含む、被験体におけるＳＬＥを治療する方法に関する。本発明は、薬学的に許容可能な担体中で製剤化されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、ＳＬＥの治療のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与に関する指示を示す添付文書とを含む、医薬製品にも関する。さらに、本発明は、ＳＬＥの治療のための薬剤の調製のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに有効な量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を被験体に投与することを含む、被験体におけるＳＬＥを治療する方法。
【請求項２】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアタザナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がロピナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がサクイナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がインジナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せを投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、リトナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、又はネルフィナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与前に、ＳＬＥを患っていると前記被験体が診断される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与前に、ＳＬＥを患っていると前記被験体を診断することを更に含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＳＬＥを患っていると診断された前記被験体が抗二本鎖ＤＮＡ抗体を有する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗二本鎖ＤＮＡ抗体がＩｇＧクラスに属する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
６未満若しくは６に等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコア、又はＳＬＥ疾患活動指数における同等スコアを有すると判断されることによってＳＬＥを患っていると前記被験体が診断される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１６】
治療すべき前記被験体が、抗二本鎖ＤＮＡ抗体を有し、前記被験体が６未満若しくは６に等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコア、又はＳＬＥ疾患活動指数における同等スコアを有するかを判断することによってＳＬＥを患っていると診断し、前記被験体が６未満若しくは６に等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコア、又はＳＬＥ疾患活動指数における同等スコアを有すればＳＬＥを患っていると前記被験体を診断する、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１７】
（ｉ）薬学的に許容可能な担体中で製剤化されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、（ｉｉ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与に関する指示を示す添付文書とを含む、医薬製品。
【請求項１８】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項１９】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアタザナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２０】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がロピナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２１】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がサクイナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２２】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２３】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がインジナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２４】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである、請求項１７に記載の製品。
【請求項２５】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せを含む、請求項１７に記載の製品。
【請求項２６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、リトナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、又はネルフィナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項１７に記載の製品。
【請求項２７】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のための薬剤の調製のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用。
【請求項２８】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアタザナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がロピナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３１】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がサクイナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３３】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がインジナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３４】
前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである、請求項２７に記載の使用。
【請求項３５】
前記薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せを含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３６】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、ネルフィナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、リトナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３８】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療に使用されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項３９】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４０】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアタザナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４１】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がロピナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４２】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がサクイナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４３】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がリトナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４４】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がインジナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４５】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がダルナビルである、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４６】
請求項３８に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤であって、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せにおいて使用される、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４７】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、ネルフィナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項４６に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【請求項４８】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の前記組合せが、リトナビル及びこれと別のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とを含む、請求項４６に記載のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を用いた全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１０年１２月２２日付けで出願された米国仮出願第６１／４２６，２２１号（その内容は全て引用することにより本明細書の一部をなすものとする）の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus:ＳＬＥ）は、世界中で推定５百万人の主に若い女性に発症する慢性自己免疫疾患である。ＳＬＥは、多くが核抗原、とりわけ二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡに指向性を有する病原性自己抗体の存在を特徴とする。臨床試験及びアニマルモデルは、抗ｄｓＤＮＡ抗体が腎疾患、及び狼瘡(lupus)の他の合併症の一因となることを示している。抗ｄｓＤＮＡ抗体のサブセットが、ニューロン上及び腎臓中でＮメチルＤアスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）と交差反応する。これらの自己抗体は、神経毒性かつ腎毒性であり、狼瘡患者血清のおよそ３０％〜４０％に、またＳＬＥの中枢神経系（ＣＮＳ）症状を伴う患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中に存在する。本発明は、狼瘡の治療に使用することができる小分子化合物に関する要求に対処するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに有効な量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を被験体に投与することを含む、被験体におけるＳＬＥを治療する方法に関する。
【０００５】
本発明は、薬学的に許容可能な担体中で製剤化されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のための前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与に関する指示を示す添付文書とを含む、医薬製品にも関する。
【０００６】
さらに、本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療に関する薬剤の調製のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用に関する。本発明の更なる目的は、以下の記載から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
上述のとおり、本発明は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに有効な量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を被験体に投与することを含む、被験体におけるＳＬＥを治療する方法に関する。
【０００８】
本明細書中で使用される場合、被験体においてＳＬＥを治療するとは、被験体におけるＳＬＥの兆候又は症状を安定化、低減又は排除することを意味する。ＳＬＥは、ほとんどの場合、心臓、関節、皮膚、肺、血管、肝臓、腎臓及び神経系を傷つける。ＳＬＥを患う被験体は、発熱、倦怠感、関節痛、筋肉痛、疲労及び認知能力の喪失を起こすことがある。ＳＬＥ患者は、例えば、典型的な頬部発疹（すなわち蝶型紅斑）等の皮膚症状；貧血及び鉄欠乏症、並びに血小板数及び白血球数の低下等の血液症状；心膜炎、心筋炎及び心内膜炎等の心臓の様々な部位の炎症；肺及び胸膜の炎症；血尿又はタンパク尿；並びに、頭痛、認知機能障害、気分障害、脳血管障害、発作、多発性神経障害、不安障害及び精神病等の神経精神症状を患うことがある。本明細書中における治療方法は、ＳＬＥのフレアの予防をもたらし、又はＳＬＥのフレアの程度若しくは期間を低減させ、又は、ＳＬＥのフレアの頻度を低減させることができる。一実施形態において、ＳＬＥは、被験体におけるＳＬＥに関連する腎毒性を治療又はその程度を低減することによって治療される。一実施形態において、ＳＬＥは、被験体におけるＳＬＥに関連する神経毒性を治療又はその程度を低減することによって治療される。また、本明細書中に開示される方法は、特に腎性ループス(lupus)の症状又は神経精神ループスの症状の治療を行うのに使用することができる。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ネルフィナビル、アタザナビル、ロピナビル、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル及びチプラナビル等の市販のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、並びにこれらの化合物のいずれかの誘導体及び類似体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００１０】
より詳細には、本発明で使用されるＨＩＶプロテアーゼとしては、アタザナビル（Bristol Myers）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，８４９，９１１号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルチオニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−イソ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルトニル−（Ｌ）−Ｓ−メチルシステイニル）−アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−エトキシカルボニル）−（Ｌ）−バリル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−イソ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−２，５−ビス−［Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）−アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−イソ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（ピリジン−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−２，５−ビス−［Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（ピリジン−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メ��キシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（ピリジン−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ−５（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−バリル）アミノ−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（チアゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−２，５−ビス−［Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）−アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサン；１−［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−２，５−ビス−［Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサン；又は１−［４−（ピリジン−２−イル）−フェニル］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−２，５−ビス−［Ｎ−（Ｎ−メトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシル）−アミノ］−６−フェニル−２−アザヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、ロピナビル（Abbott）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，９１４，３３２号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−３−メチルブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３，３−ジメチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−チオニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，４，６−トリメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−イミダゾリジン−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（トランス−３−（２，６−ジメチルフェニル）プロペノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（２，６−ジメチルフェニル）プロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミジン−２−オニル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン；又は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミジ−２−オニル）−３−メチルブタノイル）アミノ−１−フェニル−６−メチルヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、サクイナビル（Roche）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，１９６，４３８号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミド；及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキサミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、リトナビル（Abbott）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，５４１，２０６号及び米国特許第５，６４８，４９７号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）アラニニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）−バリニル）アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（４−モルホリニル）−４−チアゾリル）−メトキシカルボニル）バリニル）−アミノ）−５−（Ｎ−（（５−チアゾリル）−メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（２−（１−ピロリジニル）−４−チアゾリル）メトキシカルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−メトキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）−カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−オキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソオキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン；又は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−イソオキサゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、インジナビル（Merck）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，４１３，９９９号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル（４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−（２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニ���）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペン���ンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）−イル）ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）−ペンタンアミド；Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−（（４−（（２−ヒドロキシ）−エトキシ）フェニル）メチル）−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボ���ンジルオキシ−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−（ｔ−ブチル）−４（Ｓ）−フェノキシプロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−２−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（Ｎ’−ｔ−ブチル−４（Ｓ）−１−ナフチルオキシ−プロリンアミド）イル）−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（２−（３（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロイソキノリン）イル）ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピオニル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−ベンゾイル−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド；Ｎ−（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−フェニルプロピル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド））−ピペラジニル）ペンタンアミド；又は（４（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２，２−ジオキソベンゾチオピラニル）−２−（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−アミノ−５−（１−（４−カルボベンジルオキシ−２−（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、ダルナビル（Tbotec）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，８４３，９４６号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−アセトアミドフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−アミノフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−ニトロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルブチル）（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（２−メチルプロピル）（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（４−フルオロフェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（ブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（シクロヘキシルメチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（シクロヘキシル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；フェニルメチル［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（プロピル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート；２Ｓ−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（３−メチルプロピル）（４−メトキシフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド；２Ｓ−［［（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド；２Ｓ−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−２Ｒ−ヒドロキシ−３−［（４−メチルブチル）（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−３Ｓ−メチルペンタンアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−４−ピリジンカルボキサミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２，６−ジメチルベンズアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２−メチルベンズアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２−エチルベンズアミド；Ｎ−［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］−２−クロロベンズアミド；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル、Ｎ−オキシド；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［フェニルスルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、４−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、４−ピリジルメチルエステル、Ｎ−オキシド；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−ヒドロキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、３−ピリジルメチルエステル；又は［２Ｒ−ヒドロキシ−３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル］カルバミン酸、５−ピリミジルメチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、ネルフィナビル（Agouron）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，４８４，９２６号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２’’−メチル−３’’−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２’’−メチル−３’’−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩；２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２’’−メチル−３’’−ヒドロキシフェニル）ペンチル］デカヒドロイソキノリン−３−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド−３’’−リン酸二水素塩酸塩；２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２’’−メチル−３’’−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド；及び２−［２’−ヒドロキシ−３’−フェニルチオメチル−４’−アザ−５’−オキソ−５’−（２’’−メチル−３’’−ヒドロキシフェニル）ペンチル］−オクタヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドメタンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ネルフィナビルは、以下の構造を有する：
【化１】
2014501263.tif 000002
【００１７】
一実施形態において、ネルフィナビルは、メシル酸塩であり、また［３Ｓ［２（２Ｓ＊，３Ｓ＊），３α，４αβ，８αβ］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−２−［２−ヒドロキシ−３−［（３−ヒドロキシ２−メチルベンゾイル）アミノ］−４−（フェニルチオ）ブチル］−３−イソキノリンカルボキサミドモノメタンスルホネートである。
【００１８】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、アンプレナビル（GSK）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，５８５，３９７号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。このような化合物としては、４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド及び４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイルフェニル）−アセトアミド及びＮ−（４−（（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−（（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−（３−（（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（（（ｓｙｎ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−４−フェニル−３−（（テトラヒドロ−フラン−（Ｒ）−３−イル）−オキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；４−クロロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；ベンゼン−１，３−ジスルホン酸１−アミド３−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（３−（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−イソブチル−アミド；４−クロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（シクロペンチルメチル−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−スルファモイル）−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（４−（シクロヘキシルメチル）−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−スルファモイルフェニル）−アセトアミド；Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（ｓｙｎ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；４−アミノ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロペンチルメチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド；４−アミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；２，４−ジアミノ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；４−ヒドロキシ−Ｎ−（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；Ｎ−シクロペンチルメチル−４−フルオロ−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；並びに３，４−ジクロロ−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−（（２ｓｙｎ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブチル）−ベンゼンスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼとしては、ホスアンプレナビル（GSK）のようなアンプレナビルのプロドラッグ、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第６，４３６，９８９号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられ得る。
【００２０】
更に別の実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼは、チプラナビル（Boehringer Ingelheim）、又はそれらの誘導体及び類似体、例えば、米国特許第５，８５２，１９５号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に記載される化合物が挙げられる。このような化合物としては、５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（Ｒ若しくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（Ｒ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（Ｓ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｓ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｒ若しくはＳ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ若しくはＳ）−（２−フェネチル）−６（Ｒ若しくはＳ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｒ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ）−（２−フェネチル）−６（Ｒ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｒ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｓ）−（２−フェネチル）−６（Ｓ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］−フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｓ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ）−（２−フェネチル）−６（Ｒ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［３−［１−［５，６，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（���−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３（Ｓ）−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｓ）−（２−フェネチル）−６（Ｓ）−ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−［１−（Ｓ）−［５，６，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−プロピル−６−フェネチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ若しくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ若しくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（Ｒ若しくはＳ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（Ｒ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（Ｓ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（Ｒ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｓ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６（Ｓ）−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；５−アミノ−Ｎ−［３（Ｒ若しくはＳ）−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ若しくはＳ）−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］���２−ピリジンスルホンアミド；５−アミノ−Ｎ−［３（Ｒ若しくはＳ）−（１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６（Ｒ若しくはＳ）−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−ｎ−プロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ビス（２−フェニルエチル）−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３（Ｒ若しくはＳ）−（１−［６，６−ビス（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−５−シアノ−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３（Ｒ若しくはＳ）−（１−［６，６−ビス（２−フェニル−エチル）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル）フェニル］−５−シアノ−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｒ若しくはＳ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル｝フェニル］−５−アミノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１（Ｓ若しくはＲ）−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）−プロピル｝フェニル］−５−アミノピリジン−２−スルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（Ｒ若しくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−フェネチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；５−トリフルオロメチル−Ｎ−［３−（Ｒ若しくはＳ）−［１−［４−ヒドロキシ−２−オキソ−６，６−ジ−フェネチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−プロピル］−フェニル］−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェネチル−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−シアノピリジン−２−スルホンアミド；Ｎ−［３−｛１−（４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２−オキソ−６，６−ジプロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル｝フェニル］−５−カルバモイルピリジン−２−スルホンアミド；（３Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロ���ル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｓ，６Ｒ）−Ｎ−［３−［１−［５，６，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［３−［１−［５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；Ｎ−［３−［１−（Ｓ）−［５，６，−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミド；又は（３Ｒ）−Ｎ−［３−［１−（５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−プロピル−６−フェネチル−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、ネルフィナビル、アタザナビル、ロピナビル、サクイナビル又はリトナビルであり、最も好ましくは、ネルフィナビル又はロピナビルである。
【００２２】
本発明に使用される化合物としては、上記の化合物のいずれかのラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー及びエナンチオマー、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩も挙げられる。加えて、方法、医薬製品及び使用が、２つ以上のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せを含み得ることは本発明の範囲内である。例えば、医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、数ある中でも、第１のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のバイオアベイラビリティを増大させるようなリトナビル等の第２のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤との組合せを含んでいてもよい。かかる組合せとしては、例えば、ネルフィナビルとロピナビル、アタザナビルとリトナビル、ロピナビルとリトナビル、又はサクイナビルとリトナビルが挙げられ得る。
【００２３】
本発明に使用されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の化合物は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療にかかる薬学的に許容可能な担体とともに、医薬組成物又は薬剤中で製剤化され得る。これに関連して、医薬組成物は、単位剤形、最も好ましくは経口投与用の単位剤形であることが好ましい。これに関連して、これらの実施形態に有用な医薬組成物は、所望の様式の投与に見合うように、被験体への投与に関する過度の実験を伴うことなく製剤化され得る。また、過度の実験を伴うことなく標準的な用量−応答プロトコルを用いて組成物の適切な投薬量を決定することができる。
【００２４】
一実施形態において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、２００ｍｇ〜２５００ｍｇの用量で被験体に投与される。好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、５００ｍｇ〜２２５０ｍｇの用量で被験体に投与される。最も好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、７５０ｍｇ〜２２５０ｍｇ、又は７５０ｍｇで、又はおよそ７５０ｍｇ、又は１２５０ｍｇで、又はおよそ１２５０ｍｇ、又は１５００ｍｇで、又はおよそ１５００ｍｇ、又は２２５０ｍｇで、又はおよそ２２５０ｍｇで被験体に投与される。本明細書中で使用される場合、「およそ」という用語は言及される量について、規定の言及される量の±１０％以内であることを意味する。
【００２５】
一実施形態において、必要であれば該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を投与する。一実施形態において、該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を週１回、週２回又は週３回投与する。好ましい実施形態では、該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を毎日又は日に複数回投与する。最も好ましい実施形態では、該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。
【００２６】
非限定的な例では、該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を、単一の単位剤形において投与してもよく、又は該用量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が複数の単位剤形からなっていてもよい。好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、ネルフィナビルであり、２５０ｍｇ若しくは６２５ｍｇの有効成分を含む錠剤又は５０ｍｇ／ｇの強さ（strength）の可溶性粉末のような経口剤形で投与される。一実施形態において、ネルフィナビルは、１日総用量２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１７５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２２５０ｍｇ又は２５００ｍｇで投与される。好ましい実施形態では、ネルフィナビルが、１日総用量７５０ｍｇ又は１２５０ｍｇ又は１５００ｍｇ又は２２５０ｍｇで投与される。一実施形態において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである場合、錠剤中のネルフィナビルは遊離塩基形態である。好ましい実施形態では、錠剤中のネルフィナビルがメシル酸塩である。
【００２７】
いずれの許容可能な経路の投与も使用することができる。例えば、経口投与、舌による投与、舌下投与、頬による投与及び口腔内投与用に設計される医薬組成物は、過度の実験を伴うことなく当該技術分野においてよく知られた手段によって、例えば不活性希釈剤又は食用担体を用いて生成することができる。組成物は、ゼラチンカプセルに封入されるか、錠剤へと圧縮されていてもよい。好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が経口投与される。治療のための経口投与を目的として、本発明の医薬組成物は賦形剤とともに組み込まれていてもよい。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等はまた、結合剤、レシピエント（recipients）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料及び着香料を含有していてもよい。結合剤の幾つかの例としては、結晶セルロース、トラガカントゴム（gum tragacanth）又はゼラチンが挙げられる。賦形剤の例としてはスターチ又はラクトースが挙げられる。崩壊剤の幾つかの例としては、アルギン酸、コーンスターチ等が挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カリウムが挙げられる。滑剤の例はコロイド状二酸化ケイ素である。甘味料の幾つかの例としては、スクロース、サッカリン等が挙げられる。着香料の例としては、ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料等が挙げられる。これらの各種組成物を調製する際に使用される材料は、薬学的に純粋なものであり、使用される量で無毒のものでなければならない。
【００２８】
好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を経口投与する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がネルフィナビルである実施形態では、それを丸薬の形態で投与することがある。ネルフィナビルは有効成分２５０ｍｇ及び有効成分６２５ｍｇの丸薬の形態でPfizer（Agouron Pharmaceuticals）から市販されている。一実施形態において、ネルフィナビルは、経口投与用の経口粉末の形態である。ネルフィナビルは、（ネルフィナビル遊離塩基として）５０ｍｇ／ｇの強さでPfizer（Agouron Pharmaceuticals）から市販されている。
【００２９】
本発明に有用な医薬組成物はまた、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射又は皮下注射等によって非経口投与することができる。非経口投与は、本発明の組成物を溶液又は懸濁液に組み込むことによって達成することができる。かかる溶液又は懸濁液はまた、注射用の水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤等の滅菌希釈剤を含んでいてもよい。非経口配合物はまた、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、及びＥＤＴＡ等のキレート化剤を含んでいてもよい。アセテート、シトレート又はホスフェート等の緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の等張化剤を添加してもよい。非経口製剤は、ガラス若しくはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、又は多回投与バイアル（multiple dose vials）に封入することができる。
【００３０】
直腸投与は、医薬組成物を直腸又は大腸に投与することを含む。坐薬配合物は当該技術分野で既知の方法によって容易に生成することができる。例えば、坐薬配合物は、グリセリンを約１２０℃に加熱し、組成物をグリセリンに溶解させ、加熱したグリセリンを混合した後、精製水を添加してもよく、この熱い混合物を坐薬の流し型に流し込むことによって調製することができる。
【００３１】
経皮投与は、皮膚を介する組成物の経皮吸収を含む。経皮配合物としては、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、膏薬等が挙げられる。
【００３２】
経鼻投与は、患者の鼻道又は鼻腔の粘膜に組成物を投与することを含む。経鼻投与用の医薬組成物としては、例えば、鼻腔用スプレー、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム又は粉末として投与される、よく知られた方法によって調製される組成物が挙げられる。組成物の投与はまた、鼻腔タンポン又は鼻腔スポンジを用いて行ってもよい。
【００３３】
本方法の一実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を予防的に投与することができる。本方法の一実施形態では、ＳＬＥのフレアを予防するために、又はＳＬＥのフレアの程度若しくは期間を低減させるために、又はＳＬＥのフレアの頻度を低減させるために、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を投与することができる。本方法の一実施形態では、投与にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の被験体による自己投与が含まれる。
【００３４】
本方法の好ましい実施形態では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与前に被験体がＳＬＥを患っていると診断される。ＳＬＥは、当該技術分野で既知のいずれの方法によっても診断することができる。一実施形態において、ＳＬＥを患っているとする被験体の診断は、被験体から採取されるサンプルにおける抗二本鎖ＤＮＡ抗体の検出を含む。一実施形態において、ＳＬＥを患っているとする被験体の診断は、被験体から採取される血清サンプルにおける又は被験体から採取される脳脊髄液サンプルにおける抗二本鎖ＤＮＡ抗体の検出を含む。最も好ましい実施形態では、抗二本鎖ＤＮＡ抗体がＩｇＧクラスに属する。最も好ましい実施形態では、被験体からのサンプルが、３０単位／ｍｌ以上で抗ｄｓＤＮＡ抗体陽性である。本発明による方法によれば、被験体はまた、６未満若しくは６に等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコア、又は別のＳＬＥ疾患活動指数における同等スコアを有すると判断されることによってＳＬＥを患っていると診断され得る。修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩ、又は全身性エリテマトーデス疾患活動指数ＳＥＬＥＮＡ修正値（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SELENA Modification）は、臨床的に使用される評価であり、例えば、米国リウマチ学会（American College of Rheumatology）のウェブサイトwww.rheumatology.orgにおいて、当該分野で広く利用可能である。修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩの代わりに他の承認を受けたＳＬＥ疾患活動指数、例えば、欧州共通狼瘡活動尺度（European Consensus Lupus Activity Measure）（ＥＣＬＡＭ）、全身性エリテマトーデス疾患活動指数（ＳＬＥＤＡＩ）、全身性エリテマトーデス活動尺度（ＳＬＡＭ）、又はブリテン諸島狼瘡評価グループ（British Isles Lupus Assessment Group）（ＢＩＬＡＧ）を使用してもよい。本発明による方法によれば、被験体はまた、（ｉ）６未満若しくは６に等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコア、又は別のＳＬＥ疾患活動指数における同等スコアを有すると判断されること、及び（ｉｉ）被験体から採取されるサンプルにおける抗二本鎖ＤＮＡ抗体の検出の両方によって、ＳＬＥを患っていると診断することができる。
【００３５】
本明細書中に開示される方法は、ＳＬＥを患っているいずれの哺乳動物に関しても使用することができる。本明細書におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の使用は、ＳＬＥを患っているいずれの哺乳動物の治療にも用いることができる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。一実施形態において、哺乳動物はＨＩＶ陽性でない。好ましくは、哺乳動物は、抗ｄｓＤＮＡ抗体の検出によりＳＬＥを患っていると診断される。
【００３６】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体中で製剤化されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の投与に関する指示を示す添付文書とを含む医薬製品を提供する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、所望の様式の投与に見合うように製剤化され得、好ましくは単位剤形における経口投与用に製剤化される。医薬組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、又は（例えば、リトナビルを使用して）バイオアベイラビリティを増大させるようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組合せを含み得る。経口投与のために、医薬製品は、事前に選択された数の錠剤、カプセル又はカプレットを含有する瓶として包装されていることが好ましい。加えて、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の治療のためのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（１又は２以上）の投与に関する指示を含む添付文書はまた、例えば、薬（複数可）の副作用、禁忌、又は薬（例えば、錠剤、カプセル又はカプレット）を食事と一緒に又は食後２時間以内に服用するといった指示等の重要な安全情報を含んでいてもよい。
【００３７】
本明細書中に記載される様々な要素の全ての組合せは、本明細書中に別段の指示がない限り又は文脈によってはっきりと否定されない限り本発明の範囲内である。
【００３８】
本発明は、続く実施例からより理解されるであろう。しかしながら、当業者は、添付の特許請求の範囲により完全に記載されるような論じられる具体的な方法及び結果が本発明の例示に過ぎないことを容易く認識するであろう。
【実施例】
【００３９】
実施例１
ＤＷＥＹＳペプチド及びペプチド模倣薬である化合物１２Ｗ（ＦＩＳＬＥ４１２；２−（（４−アミノ−１−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イルアミノ）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−オールとしても知られている）は、十分に記載される狼瘡抗ｄｓＤＮＡモノクローナル抗体であるＲ４Ａが、既知の抗原（例えば、ＤＷＥＹＳペプチド自体、ｄｓＤＮＡ及び補体成分Ｃ１ｑ）に結合することを阻害する。ヒト免疫不全ウイルスの感染を治療する抗ウイルス薬として現在販売されている数多くのプロテアーゼ阻害剤は、ＤＷＥＹＳペプチド及び化合物１２Ｗの両者と構造上の特徴を共有する。これらの抗ウイルス薬が、Ｒ４Ａ結合を阻害する可能性があるかを試験するために、ＤＷＥＹＳペプチドとの結合、ｄｓＤＮＡとの結合又はＣ１ｑタンパク質との結合により競合ＥＬＩＳＡを実施した。表１に示すように、全ての抗ウイルス薬が、狼瘡抗ｄｓＤＮＡ抗体の結合を阻害する作用を幾らか実証しており、幾つかの抗ウイルス薬は化合物１２Ｗよりも強力である。これらのＥＬＩＳＡにおける作用は、狼瘡患者において自然発生的な抗ｄｓＤＮＡ抗体との結合活性により予測されるものである。このため、抗ウイルス薬は、神経毒性機構及び腎毒性機構を含む、狼瘡における抗体を介した発症機構の有用な阻害剤であると考えられる。
【００４０】
ＥＬＩＳＡ。基本的には、述べられているように（DeGiorgio et al., 2001；Kowal et al., 2006）、ＥＬＩＳＡを実施した。抗原をマイクロタイタープレートウェル（ＰＢＳ中のＤ−ＤＷＥＹＳ（２０μｇ／ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１Ｍ、ｐＨ８．６）中の仔ウシ胸腺ＤＮＡ（１００μｇ／ｍｌ）又はＰＢＳ中の全長補体成分Ｃ１ｑ（１０μｇ／ｍｌ〜２０μｇ／ｍｌ）のいずれか）に一晩３７℃で吸着させた（Ｃｏｓｔａｒマイクロタイタープレート、カタログ番号３６９０、Costar（Corning, NY））。競合ＥＬＩＳＡは、Ｒ４Ａモノクローナル抗体（２μｇ／ｍｌ〜２０μｇ／ｍｌ）を用いて述べられているように実施した。抗体製剤は、化合物１２Ｗ又は列記した抗ウイルス薬の様々な濃度の希釈物とともに１時間３７℃でプレインキュベートした後、３７℃における１時間のインキュベーションのために９６ウェルプレートに移した。プレートを洗浄し、アルカリホスファターゼ標識ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体を１時間３７℃で添加した。基本的には、述べられているように（Gaynor et al., 1997；DeGiorgio et al., 2001；Kowal et al., 2006）、室温でｐ−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウムを用いてアッセイを展開した。阻害率はＯＤ４０５ｎｍに基づき算出した：最も効果的な化合物の濃度における（（試験抗体であるＲ４Ａ単独のＯＤ−試験抗体及び化合物のＯＤ）／試験抗体単独のＯＤ）×１００。
【００４１】
【表１】
2014501263.tif 000003
【００４２】
実施例２
陽性対照ペプチド模倣薬（１２Ｗ）と同様に、ネルフィナビルは、ＥＬＩＳＡにおいて、マウスモノクローナル抗ｄｓＤＮＡ抗体であるＲ４ＡがＤＷＥＹＳペプチドに結合することを阻害することが見出された。Ｒ４Ａ（５μｇ／ｍｌ）結合の有意な阻害は、２５μＭ及び５０μＭのネルフィナビルの存在下で観測された。初期試験では、ネルフィナビルによるＤＮＡへの狼瘡患者血清成分の結合の阻害が観測された（データは示さず）。中等度の活動性疾患及び抗ｄｓＤＮＡ抗体の高い抗体価を有する狼瘡患者から収集した血清を、ＤＮＡに対する結合についてのＥＬＩＳＡアッセイに使用した。１マイクロモル、１０マイクロモル及び１００マイクロモルの濃度のネルフィナビルの添加によって、ＤＮＡとの結合は平均４３％低減した。
【００４３】
加えて、１μＭ、１０μＭ及び１００μＭのアタザナビル、ロピナビル及びサクイナビルそれぞれによるＥＬＩＳＡにおける、Ｄ−ＤＷＥＹＳ−５ペプチドへのＲ４Ａ結合の阻害の改善が、２μｇ／ｍｌのＲ４Ａで実施される実験において見出され、最大濃度のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤で最大の阻害を示す。
【００４４】
また、陽性対照ペプチド模倣薬（１２Ｗ）と同様に、ネルフィナビルは、ＥＬＩＳＡにおいて、マウスモノクローナル抗ｄｓＤＮＡ抗体であるＲ４ＡがＤＮＡに結合することを阻害した。２５μＭ及び５０μＭのネルフィナビルの存在下におけるＲ４Ａ（５μｇ／ｍｌ）結合の有意な阻害が観測された。
【００４５】
実施例３
腎毒性：ネルフィナビルはまた、ｅｘ  ｖｉｖｏでの腎臓糸球体へのマウスモノクローナル抗ｄｓＤＮＡ抗体であるＲ４Ａの病的堆積を抑制することが見出された。試験した４つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のうち（他のものはロピナビル、アタザナビル及びサクイナビルである）、ネルフィナビルのみが蛍光標識二次抗体により検出されるＲ４Ａ結合を低減させた。方法論については、Bloom, 0. et al., (2011), PNAS 108:10255-10259及びZhang, J. et al., (2009), J. Autoimmun. 33:270-274を参照されたい。
【００４６】
実施例４
神経毒性：中枢神経系におけるＲ４Ａ誘導アポトーシスの防止をＴＵＮＥＬ染色によって評価した。ロピナビル及びネルフィナビルは、ｉｎ  ｖｉｖｏでマウスモノクローナル抗ｄｓＤＮＡ抗体であるＲ４Ａの神経毒性を遮断することを見出した。Ｒ４Ａは、ビヒクル又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とともに１５分間３７℃でプレインキュベートした。その後、該製剤を試験動物の海馬に定位的に注入した。４８時間後、注入部位における脳切片にＴＵＮＥＬ染色を施した。ビヒクルとのＲ４Ａの注入は、ＴＵＮＥＬ陽性染色によって確認されるようにＣＡ１海馬注入部位周辺の領域に神経毒性を誘発した。対照的に、自己抗体をロピナビル又はネルフィナビルのいずれかとともにプレインキュベートした場合、ニューロンは保護された。方法論としては、Bloom, 0. et al., (2011)（上記参照）及びZhang, J. et al., (2009)（上記参照）を参照されたい。
【００４７】
実施例５
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）におけるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（Ｐ１）、好ましくはネルフィナビルの免疫調節性を確認するために、臨床試験を実施する。ネルフィナビルの安全性及び許容性を、安定な疾患活動性及び抗ｄｓＤＮＡ抗体の高い抗体価を有するＳＬＥを患う患者において求める。また、抗ｄｓＤＮＡ抗体に関するネルフィナビルの阻害効果を調査する。
【００４８】
プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビルが抗ｄｓＤＮＡ自己抗体結合を著しく低減させることを実証するためにフェーズＩ二重盲検プラセボ対照用量漸増試験を行う。副次的目的は、疾患活動性を評価すること、ＳＬＥ患者におけるネルフィナビルの安全性及び許容性を評価すること、血清サイトカイン濃度（ＩＬ−Ｉ、ＩＬ−６及びＴＮＦ）におけるネルフィナビルの効果を評価すること、Ｃ３、Ｃ４及びＣＲＰの血清濃度におけるネルフィナビルの効果を評価すること、インターフェロンシグネチャにおけるネルフィナビルの効果を評価すること、及び血清抗カルジオリピン結合活性におけるネルフィナビルの効果を評価することを含む。
【００４９】
ネルフィナビルの錠剤は、（ネルフィナビル遊離塩基として）２５０ｍｇの強さで、透明なフィルムコーティングを有する淡青色のカプセル型錠剤として、及び（ネルフィナビル遊離塩基として）６２５ｍｇの強さで、透明なフィルムコーティングを有する白色の楕円錠剤として経口投与用にPfizer（Agouron Pharmaceuticals）から市販されている。各錠剤は、共通する不活性成分であるケイ酸カルシウム、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース及びトリアセチンを含有する。２５０ｍｇの錠剤はＦＤ＆Ｃ青色２号粉末を含有し、６２５ｍｇの錠剤はコロイド状二酸化ケイ素を含有する。ネルフィナビル経口粉末は、瓶において（ネルフィナビル遊離塩基として）５０ｍｇ／ｇの強さで経口投与用に入手可能である。経口粉末は、不活性成分である結晶セルロース、マルトデキストリン、二塩基性リン酸カリウム、クロスポビドン、ヒプロメロース、アスパルテーム、パルミチン酸スクロース、並びに天然フレーバー及び人工フレーバーを含有する。ネルフィナビルは、およそ３．５時間〜５時間の血漿中半減期を有し、薬の定常状態を６日間達成する。ネルフィナビルは、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｄ６を含む幾つかのシトクロムＰ−４５０酵素によって代謝される。
【００５０】
試験は、無作為抽出二重盲検プラセボ対照（フェーズＩ）用量漸増試験であり、これは、安定なＳＬＥ及び６未満又はこれに等しい修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコアを有し、かつスクリーニング時に抗ｄｓＤＮＡ抗体について陽性の患者におけるｄｓＤＮＡ結合に対するネルフィナビルの効果を評価するように設計される。被験体の３つのコホート群の計画を立てる。各コホート群のうち、一部の被験体には有効薬が与えられ、残りの被験体にはプラセボが与えられる。コホート群１、２及び３に関するネルフィナビルの用量はそれぞれ、１日１回、１日２回及び１日３回、経口により７５０ｍｇとする。各被験体についての試験の総期間は、最大１０週とされる。被験体は、スクリーニングされ、適格であれば、無作為化及び治療の開始（０日目）のために２８日以内に再来院するようにする。治験薬は、１４日の治療期間に投与され、その後、４週間の安全性経過観察期間が続くとされる。データ及び安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）は、各コホート群における全ての治験来院の際に盲検安全性データを調査し、次のコホート群に進むよう登録することがふさわしいか否かを決定する。
【００５１】
試験スケジュール−０日目（治療の開始）：コホート群に応じて、適格基準を満たす被験体を、１日１回、２回又は３回有効薬又はプラセボを与えるように無作為化する。病歴及び現在の投薬は調査及び更新される。被験体は身体診察を受ける。第１の用量の試験薬を与える前に、抗Ｓｍｉｔｈ／抗ＲＮＰ、抗Ｒｏ／抗Ｌａ抗体、抗カルジオリピン抗体、ＣＲＰ、サイトカイン濃度、尿検査及び抗ＤＮＡ結合のために血液を採取する。疾患活動性は修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩを用いて評価されるものとする。加えて、サイトカイン濃度、抗ＤＮＡ結合阻害、ペプチド結合阻害及びインターフェロンシグネチャを含む機構研究のために血液を採取する。６日目：全ての被験体は、有害事象の評価及び薬剤使用暦の調査、並びに機構評価及び基本的な実験室評価（鑑別を伴うＣＢＣ（CBC with differential）、包括的化学、尿検査、抗ＤＮＡ結合阻害、ペプチド結合阻害）のために６日目に再来院する。１３日目（試験薬の最終日）：被験体は有害事象の評価、薬剤使用暦の調査及び身体診察、並びに疾患活動性の評価のために１３日目に再来院するようにする。以下のラボ検査値（labs）はこの来院時に導かれるとされる：鑑別を伴うＣＢＣ、包括的代謝パネル、尿検査、Ｃ３、Ｃ４、抗ｄｓＤＮＡ、抗カルジオリピン、ＣＲＰ及び空腹時脂質プロファイル。また、このプロトコル（サイトカイン濃度、抗ＤＮＡ結合阻害、ペプチド結合阻害及びインターフェロンシグネチャ）を伴う機構研究のために血液が抜き取られるとされる。２８日目（試験薬停止後２週間）：被験体は、有害事象の評価、薬剤使用暦の調査及び疾患活動性（修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩ）のために再来院する。ラボ検査値はＣＢＣ、包括的代謝パネル、Ｃ３、Ｃ４、抗ｄｓＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体及び尿検査のために送られる。また、このプロトコル（サイトカイン濃度、抗ＤＮＡ結合阻害、ペプチド結合阻害及びインターフェロンシグネチャ）を伴う機構研究のために血液が抜き取られるとされる。４２日目（試験の終わり）：被験体は、有害事象の調査及び安全性経過観察のために再来院するようにする。基本的な実験室評価（鑑別を伴うＣＢＣ、包括的化学、尿検査）を含む。
【００５２】
主要評価項目：主要評価項目は、機構評価項目、すなわち、抗ｄｓＤＮＡ結合の阻害である。抗ｄｓＤＮＡ結合の阻害は、ベースラインから１３日目までの抗ｄｓＤＮＡ抗体の抗体価の変化を評価することによって求められる。
【００５３】
安全性は、ベースラインから４２日目までの試験過程にわたって、血液（hematology）、臨床化学及び尿検査パラメータの測定を含む有害事象及び重篤な有害事象の頻度を求めることによって評価されるものである。主要安全性評価項目は、経過観察期間にわたってグレード３（国立癌研究所(米)−共通用語規準［ＮＣＩＣＴＣＡＥ］）より大きいいずれかの有害事象を経験する、各試験群（study arm）における被験体の割合である。
【００５４】
疾患活動性−登録には被験体が安定な疾患活動性を有することが必要とされるため、試験は診査によるものであり、効能を評価するようには設計されていない。疾患の臨床指標に対するネルフィナビルの作用は記述的に評価されるものである。疾患の臨床指標は、ベースラインから１３日目までの血清Ｃ３及びＣ４補体価の変化、ベースラインから１３日目までの血清ＣＲＰの変化、ベースラインから１３日目までの修正ＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩの変化（トータルスコア）、及び血清抗カルジオリピン結合活性の変化を含むものである。
【００５５】
疾患の臨床指標は、各用量レベルの各治療群について求められるとされる。インターフェロンシグネチャ−二次分析は、ＩＦＮシグネチャの発現に対するネルフィナビルの潜在的影響を探るものである。ＩＦＮ誘導遺伝子の発現の変化は、ベースラインから１３日目まで求められる。ＩＦＮ誘導遺伝子の発現は、各用量レベルの各治療群について求められる。サイトカイン−ベースラインから１３日目までの血清サイトカイン濃度（ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦ）の変化は、各用量レベルの各治療群について求められる。
【００５６】
統計的方法−これは、安定な疾患活動性及び抗ｄｓＤＮＡ抗体の高い抗体価を有するＳＬＥを患う患者において、免疫調節性、並びにネルフィナビルの安全性及び許容性を評価するように設計される、無作為抽出二重盲検用量漸増プラセボ対照（フェーズＩ）試験である。実際に受ける治療に応じて全患者はグループ分けされる。任意の量の試験薬が与えられる全患者が分析に含まれるとされる；種々の用量レベルでプラセボにより治療された患者は全て１つの対照群に一緒にされる。結果は全て対照群及び有効用量のそれぞれについて別々に示す。連続測定にかかる記述統計は、平均、中心値、標準偏差及び変動幅を含む一方で、カテゴリーデータは頻度及びパーセンテージを用いて要約されるものとする。このように、４つの群：ネルフィナビル７５０ｍｇを毎日、７５０ｍｇを１日２回、７５０ｍｇを１日３回、及びプラセボを含むことによって、治療群は要約され、また分析されることとなる。
【００５７】
参照文献リスト
DeGiorgio, L.A., et al. A subset of lupus anti-DNA antibodies cross-reacts with the NR2 glutamate receptor in systemic lupus erythematosus. Nat Med 7, 1189-1193 (2001).
Gaynor, B., et al. Peptide inhibition of glomerular deposition of an anti-DNA antibody. Proc Natl Acad Sci USA 94, 1955-1960 (1997).
Kowal, C., et al. Human lupus autoantibodies against NMDA receptors mediate cognitive impairment. Proc Natl Acad Sci USA 103, 19854-19859 (2006).
U.S. Patent No. 5,849,911.
U.S. Patent No. 5,914,332.
U.S. Patent No. 5,196,438.
U.S. Patent No. 5,541,206.
U.S. Patent No. 5,648,497.
U.S. Patent No. 5,413,999.
U.S. Patent No. 5,843,946.
U.S. Patent No. 5,484,926.
U.S. Patent No. 5,585,397.
U.S. Patent No. 6,436,989.
U.S. Patent No. 5,582,195.
【国際調査報告】
2014501263.tif 000004
2014501263.tif 000005