(57)【要約】  本発明は、以下の一般式(I)に相当する新規二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、さらにはケモカイン媒介性疾患を処置するためのこれらの化合物およびこれらの組成物の使用に関する。
2014530894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)に相当する二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物
【化１】
2014530894.tif 000046
(式中、
R1は、水素原子またはメチルを表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)、(3)および(4)
【化２】
2014530894.tif 000047
(式中、R5、R7a、XおよびX'は、これ以降に示される意味を有する)
から選択される、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
【化３】
2014530894.tif 000048
(式中、R7、R7a、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(a)から(o)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
【化４】
2014530894.tif 000049
(式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、これ以降に示される意味を有する)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、または-R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2NR16、-SO2R16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、-OH基、または-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一の窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つ。
【請求項２】
上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)および(3)
【化５】
2014530894.tif 000050
(式中、R5、R7a、XおよびX'は、これ以降に示される意味を有する)
から選択される5員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
【化６】
2014530894.tif 000051
(式中、R7、R7a、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(a)、(b)および(d)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
【化７】
2014530894.tif 000052
(式中、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR15は、これ以降に示される意味を有する)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
上記の式(I)中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)
【化８】
2014530894.tif 000053
(式中、R5およびXは、これ以降に示される意味を有する)
を有する、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
【化９】
2014530894.tif 000054
(式中、R7、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(d)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
【化１０】
2014530894.tif 000055
(式中、R8、R9、R10、R11、およびR12は、これ以降に示される意味を有する)
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す
ことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
有効量の請求項1に記載の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される溶媒または支持体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
α-ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物、または請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項７】
好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、移植後拒絶反応、嚢胞性線維症および皮膚がんを含む群からなる疾患の処置に使用するための、請求項6に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項８】
好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡および酒さなどの皮膚疾患の処置に使用するための、請求項6に記載の化合物または医薬組成物。
【請求項９】
以下を含むリストから選択される、請求項1に記載の化合物。
1/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
3/- メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
4/- イソプロピル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
5/- エチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
6/- メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
7/- メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
8/- 2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
9/- メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
10/- 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
11/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
12/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
13/- 3-(3,4-ジオキソ-2-{[フェニル(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
14/- 3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
15/ メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
16/ 3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
17/ 3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)-メチル]-アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン
18/ (-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
19/ メチル(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
20/ メチル(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボキシレート
21/ (-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
22/ (-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、さらにはケモカイン媒介性疾患を処置するためのこれらの化合物およびこれらの組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインまたはサイトカインは、小さな可溶性タンパク質である。それらの最も周知の役割は、免疫系細胞の誘引、およびこの細胞の活性化状態の制御である。すべてのケモカインは、Gタンパク質共役型受容体に結合することによりそれらの機能を発揮する。一部のケモカインは、炎症誘発性であると考えられている。これらのケモカインの分泌は、感染部位における免疫系細胞の到達を促進するために、免疫応答中に誘発される恐れがある。
【０００３】
ケモカインには2つのタイプが存在している。すなわち、炎症誘発性ケモカインおよび構成的ケモカインである。
【０００４】
炎症誘発性(または「誘発可能な」)ケモカインは、病原性剤と接触した後に、浸透した組織細胞または白血球により炎症部位で産生される。
【０００５】
構成的(または「ホメオスタシスの」)ケモカインは、リンパ器官、ならびに皮膚および粘膜などのある種の非リンパ器官中で産生される。それらは、リンパ球トラフィキング、およびリンパ生成中におけるこれらの器官内でのリンパ球の局在化を調節するが、免疫監視を維持するためでもある。
【０００６】
これらのケモカイン受容体の命名は、そのリガンドが所属するケモカイン群に基づいている。すなわち、CXC群のケモカインに対応する受容体は、例えば、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4などと呼ばれ、また、CC群のケモカインに対応する受容体は、例えば、CCR1、CCR2、CCR3などと呼ばれる。これらの受容体はすべて、類似した三次構造を有しており、それらはGタンパク質に共役している。したがって、それらは、GPCR(Gタンパク質共役型受容体)スーパーファミリーの一部である。
【０００７】
インターロイキン8またはIL-8(CXCL-8としても知られている)は、CXCケモカインファミリーのメンバーであり、これは炎症部位への好中球の動員に必須の役割を果たしている。2つの受容体、CXCR1およびCXCR2は、特に、IL-8によって活性化されることが知られている。CXCR2は、IL-8、ならびにCXCL6、CXCL5、CXCL3、CXCL2およびCXCL1などの関連ケモカインに対して強力な親和性を伴って結合する一方、CXCR1はIL-8にしか結合しない。炎症性ざ瘡の病変において、IL-8および関連ケモカイン(CXCL5、CXCL2およびCXCL1)のレベルが高いことが記載されている(J Invest Dermatol.2006年、126巻、1071〜9頁、Am J Pathol. 2005年、166巻(6号)、1691〜9頁、Diagn Pathol.2007年、1月30日、2:4)。
【０００８】
第1の適応症は、炎症性ざ瘡における、CXCR2の発現を実証している(Trivediら、J Invest Dermatol. 2006年、126巻(5号)、1071〜9頁)。すなわち、CXCR1およびCXCR2の二重アンタゴニストは、IL-8媒介性炎症応答の悪影響を迅速に軽減することを可能にし得る。
【０００９】
特許出願WO 02/083624(Schering社/Pharmacopeia社)は、CXCタイプのケモカイン受容体の活性化、より詳細にはCXCR1およびCXCR2受容体の活性化を調節することができる、より具体的な置換1,2-シクロブテンジオン化合物を開示している。これらの化合物の中で、Navarixinとも呼ばれる化合物SCH-527123(281頁の実施例360.71に対応する)は、慢性閉塞性肺疾患(またはCOPD)を処置するために開発過程(第II相)にあるものである。この化合物はまた、喘息および乾癬において第II相試験の対象でもあったが、これらの開発は停止している。
【００１０】
炎症型の多くの病理がケモカインにより媒介されることが、現在では公知である。しかし、皮膚科分野、例えば、ざ瘡、酒さ、あるいは好中球性皮膚症、特に乾癬において、対象となる病変の炎症性要素を処置する必要があるが、現在のところ満たされていない。
【００１１】
同様に、ケモカイン受容体アンタゴニストを使用する、ケモカイン媒介性疾患を処置するための新しい有効な治療法を得る見込みも満たされていない。実際に、いくつかの臨床試験が、第II相において失敗している。これらの失敗を説明することができる理由の1つは、病理状態において誘発される様々なケモカインの生物的作用の重複である。現在まで、標準的な創薬プロセスの目的は、標的外作用を伴わず、特定の受容体を標的とする分子を同定することである。この手法は、複雑な炎症性疾患を処置するのに最も適していることに疑いがないものである。手法がますます増えるのは、広域作用スペクトルを有するアンタゴニスト分子(無差別化合物)を探索するには都合がよいように思われ、こうして、この手法は、複雑かつ多因子性の疾患の処置においてより効果的であることが証明される可能性がある(Franz S.Drug discovery:playing dirty. Nature、2005年10月13日、437巻(7061号)、942〜3頁、Roth BL、Sheffler DJ、Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004年、4月、3巻(4号)353〜9頁)。
【００１２】
偶然にも、出願人は、CXCR1およびCXCR2タイプの受容体に関してアンタゴニスト活性ばかりか、ケモカイン受容体、特にCCR6およびCXCR3受容体に関して強力なアンタゴニスト活性も有する、新規な化合物を発見した。これらの新規化合物は、驚くべきことに多重薬理を示し、この多重薬理は、ケモカイン媒介性病変、より具体的には皮膚科タイプの病変の処置における既に公知の化合物と比較すると、本化合物をさらに興味深いものにしている。
【００１３】
さらに、これらの新規化合物は、CXCR1およびCXCR2受容体、例えばSCH-527123化合物の活性化を遮断することができる、既に記載されている化合物の肝臓安定性よりもかなり低い安定性を示す。具体的なこの特性は、皮膚科タイプの病理の局所処置により適したプロファイルを驚くほど有する、新規化合物を有するという利点をもたらす。実際に、それらの肝臓不安定性により、全身性暴露が低下され、またはゼロにさえなり、したがって、副作用が制限される。
【００１４】
本発明において記載される化合物の別の特殊な点は、CXCR1およびCXCR2タイプの受容体に関するそれらの解離定数であり、この定数は、特許出願WO 02/083624において記載されている化合物、例えばSCH-527123の定数よりもかなり低い。実際に、SCH-527123分子は、約22時間の解離時間(偽不可逆解離)を有すると記載されており(Pharmacological Characterization of SCH-527123、a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist.、JPET 322巻、477〜485頁、2007年)、一方、本発明の化合物の解離時間はかなり短い。
【００１５】
上記文献の例は、アンタゴニストの迅速な解離により、それらの毒性の低下が促進されることを示している。このことは、ドーパミンD2-受容体(Am J Psychiatry (2001年)、158巻(3号)、360〜369頁)、およびN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体(Nat Rev Drug Disc (2006年)、5巻、(2号)、160〜170頁)のアンタゴニスト、やはりまた非ステロイド系抗炎症剤(Lett Drug Des Discov (2006年)、3巻(8号)、569〜574頁およびPharm Med(2008年)、22巻(1号)、23〜34頁)について記載されている。実際に、解離時間の長いことは、代りに、副作用を誘発する傾向を有することになると思われる。迅速な解離時間により、結果的に、本発明による化合物は副作用が低減されることを示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】特許出願WO 02/083624
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】J Invest Dermatol. 2006年、126巻、1071〜9頁
【非特許文献２】Am J Pathol. 2005年、166巻(6号)、1691〜9頁
【非特許文献３】Diagn Pathol.2007年、1月30日、2:4
【非特許文献４】Trivediら、J Invest Dermatol、2006年、126巻(5号)、1071〜9頁
【非特許文献５】Franz S.Drug discovery:playing dirty. Nature、2005年10月13日、437巻(7061号)、942〜3頁
【非特許文献６】Roth BL、Sheffler DJ、Kroeze WK. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2004年、4月、3巻(4号)353〜9頁
【非特許文献７】Pharmacological Characterization of SCH-527123、a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist.、JPET 322巻、477〜485頁、2007年
【非特許文献８】Am J Psychiatry (2001年)、158巻(3号)、360〜369頁)
【非特許文献９】Nat Rev Drug Disc (2006年)、5巻、(2号)、160〜170頁)
【非特許文献１０】Lett Drug Des Discov (2006年)、3巻(8号)、569〜574頁
【非特許文献１１】Pharm Med(2008年)、22巻(1号)、23〜34頁
【非特許文献１２】「Comprehensive Organic Functional Group Transformation」、第1〜7巻、A.R.Katritzky、O. Meth-Cohn、C.W.Rees、Pergamon Press、1998年
【非特許文献１３】Mancuso, A. J.、Huang, S.-L.、Swern, D. (1978年)「Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride」J. Org. Chem. 43巻(12号)、2480〜2482頁
【非特許文献１４】Gololobov, Y. G.、(1981年)「Sixty years of staudinger reaction」、Tetrahedron、37巻(3号)437頁
【非特許文献１５】Nahm, S.、Weinreb, S. M. (1981年)「N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents」Tetrahedron Letters 22巻、3815頁
【非特許文献１６】Liu, G.ら、J. Am. Soc. Chem. 1997年、119巻、9913頁
【非特許文献１７】Han, S.-Y.、Kim, Y.-A、Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron、第60巻(11号)、2447〜2467頁
【非特許文献１８】Richardson, R. M.、R. J. Marjoram、L. S. Barak、R. Snyderman.2003年、Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J.Immunol.170巻、2904〜2911頁
【非特許文献１９】Olson KR、Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol.2007年2月、5巻(1号)、137〜44頁
【非特許文献２０】Pharmacological Characterization of SCH-527123、a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322巻、477〜485頁、2007頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明による第1の主題は、以下の一般式(I)に相当する新規二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物、
【００１９】
【化１】
2014530894.tif 000003
【００２０】
さらには、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物(式中、置換基R1、R2、R3およびR4は、これ以降の本発明の詳細説明において定義される通りである)に関する。
【００２１】
本発明による第2の主題は、有効量の一般式(I)に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩の1つ、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を、薬学的に許容される溶媒または支持体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明による第3の主題は、医薬として使用するための、上記の化合物または医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明による第4の主題は、ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための、上記の化合物または医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明による第5の主題は、好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、移植後拒絶反応、嚢胞性線維症および皮膚がんを含む群からなる疾患の処置に使用するための、上記の化合物または医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、式(III)の化合物を調製する一般的な合成経路を例示するスキームである。
【図２】図２は、式(IX)のアミンR'3-NH2を調製する既知の方法を示すスキームである。
【図３】図３は、式(IX)の一級アミンR'3-NH2を、市販の酸(X)から調製するスキームを示す
【図４】図４は、構造(XV)を有するキラル一級アミンR'3-NH2の調製を示すスキームである。
【図５】図５は、式(XVIII)の3-アミノサリチル酸のアミド誘導体を調製し、これよりさらに中間体（XIX）を経て化合物（XX）を調製する方法を示すスキーム5aと、酸誘導体(XXII)を得て、これよりさらに化合物（XXIII）を経て化合物（XX）を調製する方法を示すスキーム5ｂを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特に示さない限り、次の定義は、説明および特許請求の範囲全体に当てはまる。
【００２７】
これらの定義は、用語が単独で使用されても、または他の用語と組み合わせて使用されても、独立して当てはまる。したがって、例えば、用語「アリール」の定義は、「アリール」そのもの、と用語「アリールオキシ」の「アリール」部分の両方に当てはまる。
【００２８】
「アルキル」は、炭素原子数が指定される、直鎖または分岐の飽和炭化水素に基づく鎖を意味する。
【００２９】
炭素原子数が指定されていない場合、これはアルキル鎖が1〜20個の炭素原子を含有していることを意味する。
【００３０】
好ましいアルキル基は、1〜12個の炭素原子を含有しており、さらに一層好ましいものは、鎖中に1〜6個の炭素原子を含有している。
【００３１】
「アルコキシ」は、既に定義されているアルキル基により置換されている酸素を意味する。
【００３２】
アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシおよびn-ブトキシ基が含まれる。
【００３３】
「アリール」は、6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含む、単環式または多環式(2〜3環)芳香族環系を意味する。
【００３４】
アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニルおよびフルオレニル基を挙げることができる。
【００３５】
「ヘテロアリール」は、5〜14個の環原子、好ましくは5〜10個の環原子を含む、単環式または多環式(2〜3環)芳香族系を意味し、1個または複数の該環原子が、窒素、酸素および硫黄を含む群から選択される1個または複数(1〜5個)のヘテロ原子を表す。
【００３６】
好ましいヘテロアリールは、5個または6個の環原子、および1個〜3個のヘテロ原子を含有している。
【００３７】
ヘテロアリールという語根名の前の接頭語であるアザ、オキサ、またはチアは、少なくとも1個の窒素、1個の酸素、または1個の硫黄が、環にそれぞれ存在していることを意味する。
【００３８】
ヘテロアリールの窒素原子は、N-オキシドに場合により酸化され得る。
【００３９】
適切なヘテロアリールの例として、以下のヘテロアリールを挙げることができる。
【００４０】
ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4-トリアジニルおよびベンゾチアゾリルである。
【００４１】
「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキル部分が上記で定義した通りである基を意味する。
【００４２】
アリールアルキルの例として、ベンジル、フェネチルおよびナフタレニルメチル基を挙げることができる。
【００４３】
それが結合している構造への連結は、アルキル基を介したものである。
【００４４】
「ヘテロアリールアルキル」は、そのヘテロアリールおよびアルキル部分が上記で定義した通りである基を意味する。
【００４５】
ヘテロアリールアルキルの例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、およびピラゾリルエチル基を挙げることができる。
【００４６】
それが結合している構造への連結は、アルキル基を介したものである。
【００４７】
「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子、および1〜3個の環を有する、非芳香族性炭化水素に基づく環系を意味する。
【００４８】
好ましいシクロアルキル基は、5〜7個の環原子を含有している。
【００４９】
シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルおよびアダマンチル基を挙げることができる。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」は、そのシクロアルキルおよびアルキル部分が上記で定義した通りの基を意味する。
【００５１】
シクロアルキルアルキルの例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、ノルボルニルメチルおよびアダマンチルメチル基を挙げることができる。
【００５２】
それが結合している構造への連結は、アルキル基を介したものである。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」は、4〜10個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子、および1〜3個の環を有しており、かつ窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、非芳香族性炭化水素に基づく環系を意味する。
【００５４】
好ましいヘテロシクロアルキル基は、5〜7個の環原子を含有している。
【００５５】
ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、および7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル基を挙げることができる。
【００５６】
「フルオロアルキル」は、1つまたは複数のフッ素原子により置換されている、すでに定義したアルキル基を意味する。
【００５７】
フルオロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、および2,2,2-トリフルオロエチル基を挙げることができる。
【００５８】
「ペルフルオロアルキル」は、すでに定義したアルキル基を意味し、この場合、各水素原子はフッ素原子により置換されている。
【００５９】
ペルフルオロ基の例として、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチル基を挙げることができる。
【００６０】
したがって、本発明による第1の主題は、以下の一般式(I)に相当する新規二置換3,4-ジアミノ-3-シクロブテン-1,2-ジオン化合物に関する
【００６１】
【化２】
2014530894.tif 000004
【００６２】
(R1は、水素原子またはメチルを表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)、(3)および(4)
【００６３】
【化３】
2014530894.tif 000005
【００６４】
(式中、R5、R7a、XおよびX'は、これ以降に示される意味を有する)
から選択される、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(a)から(o)に相当する環
【００６５】
【化４】
2014530894.tif 000006
【００６６】
(式中、R7、R7a、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(a)から(o)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)から(z)、および(aa)から(ak)に相当する環
【００６７】
【化５】
2014530894.tif 000007
【００６８】
(式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、これ以降に示される意味を有する)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、または-R16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素原子または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、ハロゲン原子、-OH基、または-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)から(z)および(aa)から(ak)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13およびR14は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から独立して選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1つに関する。
【００６９】
本発明による好ましい一実施形態では、本化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物は、上記一般式(I)に相当する
(式中、R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)、(2)および(3)
【００７０】
【化６】
2014530894.tif 000008
【００７１】
(式中、R5、R7a、XおよびX'は、これ以降に示される意味を有する)
から選択される5員環を表し、
R3は、以下の式(a)、(b)および(d)に相当する環
【００７２】
【化７】
2014530894.tif 000009
【００７３】
(式中、R7、R7a、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(a)、(b)および(d)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R4は、以下の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環
【００７４】
【化８】
2014530894.tif 000010
【００７５】
(式中、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR15は、これ以降に示される意味を有する)
からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2NR16、-SO2R16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R7aは、水素または1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、上記の式(p)、(q)、(t)、(z)、(ad)、(ag)および(ah)に相当する環からなる群から選択される芳香族環またはヘテロ芳香族環上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R13は、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、-CF3、-OCF3、-OH、-SH、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NHSO2NR16R17、-NR16R17、-NR16CONR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16または-CO2R16基からなる群から選択され、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
XおよびX'は、同一または異なっていてもよく、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す)。
【００７６】
本発明によるさらに特に好ましい一実施形態では、本化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物は、上記式(I)に相当し、式中、
R1は、水素原子を表し、
R2は、以下の構造(1)
【００７７】
【化９】
2014530894.tif 000011
【００７８】
(式中、R5およびXは、これ以降に示される意味を有する)
を有する、5個の原子を含む環を表し、
R3は、以下の式(d)に相当するヘテロ芳香族環
【００７９】
【化１０】
2014530894.tif 000012
【００８０】
(式中、R7、YおよびZは、これ以降に示される意味を有し、環(d)は複数のR7基を場合により有することができ、このR7基は同一または異なっていてもよく、こうしたR7基の総数は、環上の置換可能な原子数と多くても同数であると規定される)
を表し、
R4は、以下の式(t)に相当する芳香族環
【００８１】
【化１１】
2014530894.tif 000013
【００８２】
(式中、R8、R9、R10、R11、およびR12は、これ以降に示される意味を有する)
を表し、
R5は、水素原子、フッ素原子、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基、または1〜5個の炭素原子を含むフルオロアルキルもしくはペルフルオロアルキル基を表し、
R6は、水素原子、-COOtBu基、または-COOBn基を表し、
R7は、ハロゲン原子、またはR16、-CF3、-COR16、-OR16、-NR16R17、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-CONR16R17、-NR16CO2R17もしくは-CO2R16基を表し、
R8は、水素原子、または-OH、-SH、-CONHOR16、-CONR16OH、-NR16R17、-SO3H、-OCOR16、-NHSO2R16、-SO2NR16R17、-NHCOR16、-CONR16R17、-NR16CO2R17、-NHSO2NR16R17、-CO2R16、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基を表し、
R9、R10、R11およびR12は、同一または異なっており、水素原子、ハロゲン原子、およびアルキル、アルコキシ、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-CN、-SO2R16、-SO2NR16R17、-NR16COR17、-NR16CO2R17、-CONR16R17、-COR16、または-CO2R16基からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R9、R10、R11およびR12基の2つが、芳香族環(t)上のオルト位に存在する場合、前記2つの基が一緒になって、これらを互いに連結する結合により、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
R15は、水素原子または-OH、-SO2R16、-COR16、-CO2R16、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表し、
R16およびR17は、同一または異なっており、水素原子、次の基の1つ、すなわちアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、1〜5個の炭素原子を有するフルオロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および-CH2COOR18基(R18は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)からなる群から独立して選択されるか、
あるいは、R16およびR17が、同一窒素原子に保有されている場合、それらは3〜7個の間の環員を有する複素環であって、R16およびR17が保有されている共通の窒素原子の他に、酸素、硫黄および窒素から選択される1個または2個のヘテロ原子を場合により含む複素環を形成し、前記複素環は、1〜5個の炭素原子を有するアルキル基または-COOR18基(R18は1〜5個の炭素原子を有するアルキル基を表す)により置換されていることが可能であり、
Xは、酸素原子、硫黄原子、またはR6基により置換されている窒素原子を表し、
Yは、酸素原子、硫黄原子、またはR15基により置換されている窒素原子を表し、
Zは、炭素原子または窒素原子を表す。
【００８３】
より特に好ましい化合物の中で、例えば、以下を含むリストから選択されるものを挙げることができる。
1/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
2/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
3/- メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
4/- イソプロピル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
5/- エチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
6/- メチル(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
7/- メチル(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
8/- 2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
9/- メチル{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
10/- 6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
11/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
12/- 2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
15/ メチル(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボキシレート
18/ (-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミド
19/ メチル(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}アセテート
20/ メチル(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボキシレート
21/ (-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブタ-1-エニルアミノ)ベンズアミド
22/ (-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン。
【００８４】
本発明による第2の主題は、有効量の一般式(I)に相当する化合物、または上で定義したこの化合物の薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される溶媒または支持体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【００８５】
本発明による第3の主題は、医薬として使用するための、一般式(I)に相当する化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、あるいは他には有効量の一般式(I)に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩の1つ、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。
【００８６】
本発明による第4の主題は、α-ケモカイン媒介性疾患の処置に使用するための、一般式(I)に相当する化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、あるいは他には有効量の一般式(I)に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩の1つ、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物に関する。
【００８７】
本発明による第5の主題は、一般式(I)に相当する化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物、あるいは他には有効量の一般式(I)に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩の1つ、またはその薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物を使用して、α-ケモカイン媒介性疾患を処置する方法に関する。
【００８８】
α-ケモカイン媒介性疾患の例として、好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、移植後拒絶反応、嚢胞性線維症および皮膚がんを挙げることができる。
【００８９】
用語「好中球性皮膚症」とは、その最も広い意味では、スイート症候群「エクリン汗腺炎」、SAPHO症候群、スネドンウィルキンソン症候群、壊疽性膿皮症、持久性隆起性紅斑、乾癬、通常の乾癬、膿胞性乾癬、掌蹠膿疱症、発疹性膿疱症(AGEP)、脈管炎を伴う膿疱症、乳児の肢端膿疱症、ベーチェット病、さらには皮膚炎の形態で誘導されるヘルペス、好中性IgA皮膚症、表皮内IgA膿疱症、水疱性類天疱瘡、IgA天疱瘡、脈管炎、ローリーライターフィーリンジャー症候群(Leroy Reiter Fiellinger syndrome)、頭皮の膿疱症、p-ANCA抗体を有するシクロホスファミド誘発性骨髄形成異常(dysmyelopoiesis)を伴う、血管性免疫芽細胞性リンパ腺症に関連するアロポーおよび皮膚疾患の連続性先端皮膚炎などの、ある種の水疱性疾患を意味するものとする。
【００９０】
本発明による好ましい一実施形態では、上記の本化合物または本医薬組成物は、好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡および酒さなどの皮膚疾患の処置に使用される。
【００９１】
本発明の別の態様は、好中球性皮膚症、特に乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人における呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病および皮膚がんを含む群からなる疾患を処置する医薬を調製するための、一般式(I)に相当する化合物、さらにはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物の使用、あるいは他には有効量の一般式(I)に相当する化合物、またはその薬学的に許容される塩の1つ、または薬学的に許容される溶媒和物もしくは水和物の1つを含む医薬組成物の使用に関する。
【００９２】
本発明の一般式(I)の組成物は、以下に記載される通り、または非制限的方法でこれ以降に提供される様々な調製実施例から現れる通り、1つまたは複数の合成経路に従って調製される。
【００９３】
式(III)の化合物を調製する一般的な合成経路は、スキーム1で例示される。アルキルスクワレート中間体(A)と、アミンR'2-NH2およびR'3-NH2との連続処理により、式(III)の化合物が得られる。式(A)では、R'1はC1〜C6アルキルであり、好ましくはメチルまたはエチルである。反応は、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの不活性な極性溶媒(または溶媒の混合物)中で行われる。アミンR'2-NH2およびR'3-NH2は、遊離塩基として、または塩の形態で使用することができる。反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、および25℃または好ましくは50〜80℃の高温で行うことができる。反応時間は、完全に変換するよう、一般に1時間〜72時間の間である。
【００９４】
式(IX)のアミンR'3-NH2は、当業者に周知の、有機合成指導書、例えば「Comprehensive Organic Functional Group Transformation」、第1〜7巻、A.R.Katritzky、O. Meth-Cohn、C.W.Rees、Pergamon Press、1998年に記載されている方法を使用し、市販試薬から、スキーム2に従って調製される。
【００９５】
一級アルコール(IV)[式中、XおよびRは、一般式(I)の化合物に関する上のXおよびR5とそれぞれ同じ意味を有する]は、スワン(Swern)の条件下(Mancuso, A. J.、Huang, S.-L.、Swern, D. (1978年)「Oxidation of long-chain and related alcohols to carbonyls by dimethyl sulfoxide "activated" by oxalyl chloride」J. Org. Chem. 43巻(12号)、2480〜2482頁)、またはクロロクロム酸ピリジニウムにより、式(V)のアルデヒドに酸化される。
【００９６】
式(V)のアルデヒドは、アリールまたはヘテロアリールグリニャール(Grignard)試薬、またはリチオ化誘導体と連続的に処理されて、式(VI)の二級アルコールを生じる。対応するアジド(VII)は、アルコール(VI)をメシレート(VIII)に変換し次いで金属アジ化物(例えば、アジ化ナトリウム)により処理することによってか、またはアルコールをジフェニルホスホリルアジド(DPPA)により処理した後、直接アジドに変換することにより、上記アルコール(VI)から調製される。アジド(VII)は、様々な触媒(例えば、パラジウム担持活性炭)の存在下で水素により、またはトリフェニルホスフィン、続いてイミドホスホラン中間体の加水分解(Gololobov, Y. G.、(1981年)「Sixty years of staudinger reaction」、Tetrahedron、37巻(3号)、437頁)により、対応するアミン(IX)に最終的に還元される。
【００９７】
あるいは、式(IX)の一級アミンR'3-NH2は、市販の酸(X)[式中、XおよびRは、一般式(I)の化合物に関する上のXおよびR5とそれぞれ同じ意味を有する]をワンイレブ(Weinreb)アミド(XI)に変換(Nahm, S.、Weinreb, S. M. (1981年)「N-methoxy-n-methylamides as effective acylating agents」Tetrahedron Letters 22巻、3815頁)することにより、該酸からスキーム3に従って調製することができ、このワンイレブアミド(XI)を、アリールもしくはヘテロアリールグリニャール試薬、またはリチオ化アリールもしくはヘテロアリール誘導体と反応させた後ケトン(XII)が得られ、これを二級アルコール(VI)に還元することができる。
【００９８】
スキーム2において記載されているステップに従うことにより、アルコール(VI)は、式(IX)のアミンR'3-NH2に場合により変換される。
【００９９】
構造(XV)を有するキラル一級アミンR'3-NH2も、光学的に純粋な2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(tert-ブタンスルフィンアミド、エルマン(Elman's)のスルフィンアミド、Liu, G.ら、J. Am. Soc. Chem. 1997年、119巻、9913頁)とアルデヒド(IV)との温和な条件下での縮合により、スキーム4に従って調製することができる。この反応により、tert-ブタンスルフィニルイミン(XIII)が得られる。tert-ブタンスルフィニル基は、グリニャール試薬の付加に対してイミンを活性化し、また高いジアステレオ選択性を有する生成物(XIV)を得るための、重要なキラル配向基として働く。穏やかな酸性条件下におけるtert-ブタンスルフィニル基の脱保護により、キラルアミン(XV)が得られる。
【０１００】
式(XVIII)の3-アミノサリチル酸のアミド誘導体は、スキーム5aに従って/3-ニトロサリチル酸(XVI)から、標準的なペプチドカップリング条件(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis Tetrahedron、第60巻(11号)、2447〜2467頁、Han, S.-Y.、Kim, Y.-A.)と、その後の適切な触媒(例えば、パラジウム担持活性炭)存在下での水素によるニトロ基のアミノ基への還元を使用して調製される。次に、誘導体(XVIII)は、市販のジメトキシスクワレートまたはジエトキシクワレートと反応して中間体(XIX)を生じ、この中間体は、一級アミンR'3-NH2との反応後、化合物(XX)に変換される。
【０１０１】
あるいは、スキーム5b/に従って、3-アミノサリチル酸(XXI)と市販のジメトキシスクワレンまたはジエトキシスクワレンとのカップリングにより、中間体の酸誘導体(XXII)が得られ、この誘導体は、一級アミンR'3-NH2との反応後に化合物(XXIII)を得ることができる。後者の化合物は、最後に、式RaRbNHのアミンとのペプチドカップリング反応に使用され、式(XX)の化合物を生じる。
【０１０２】
例示として、本発明の一般式(I)に相当する以下の化合物を、上で提示したスキームの1つに従って調製した。
【実施例１】
【０１０３】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
【０１０４】
【化１２】
2014530894.tif 000014
【０１０５】
ステップ1:
(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
10℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム16.6g(0.438mol、3当量)のジエチルエーテル100ml懸濁液に、95%の2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボン酸19.94g (0.145mol、1当量)(市販)のジエチルエーテル100mlの溶液を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。この反応媒体を冷却し、水、次いで飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して加えた。この媒体をジエチルエーテルにより抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノールが14.45g得られた。収率=86%。TLC/SiO2:CH2Cl2/MeOH(95/5)、KMnO4により着色した。
【０１０６】
ステップ2:
2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド
クロロクロム酸ピリジニウム43.0g(0.20mol、1.6当量)のジクロロメタン400ml混合物に、(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール14.44g(0.124mol、1当量)のジクロロメタン140ml溶液を滴下して加えた。15gのセライトを加え、反応媒体を周囲温度で7時間撹拌した。反応媒体をシリカ280g上でろ過し、ジクロロメタン(4.5l)により溶出した。2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド6.0gが、黄色液体の形態で得られた(第1フラクションで77%)。2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド8.4gが、オレンジ色液体の形態で得られた(第2フラクションで54%)。収率=65%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(40/60)、KMnO4により着色した。
【０１０７】
ステップ3:
(5-メチルフラン-2-イル)(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール
-70℃に冷却した2-メチルフラン5.0g(60mmol、1.5当量)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液24ml(60mmol、1.5当量)を滴下して加えた。この反応媒体を撹拌し、周囲温度に2時間もどした。反応媒体を-70℃に冷却し、次に、77%の2-メチルテトラヒドロフラン-2-カルボアルデヒド6.0g(40mmol、1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。反応媒体を飽和塩化アンモニウム溶液により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上でろ過をして蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノールが5.21g得られた。収率=66%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(60/40)、KMnO4により着色。
【０１０８】
ステップ4:
2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン
(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタノール5.21g(26.5mmol、1当量)のトルエン90ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド8.77g(31.8mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン4.75ml(31.8mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で41時間撹拌した。(不均一)反応媒体を水および酢酸エチルにより処理し、次に、沈殿させることにより分離した。有機相を1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したHPシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-200G、SpotII)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフランが2.15g得られた。収率=37%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(80/20)、KMnO4により着色。
【０１０９】
ステップ5:
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミン
10%パラジウム担持炭素(Pd/C)323mg(15重量%)の存在下、2-[アジド-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン2.51g(9.7mmol、1当量)のエタノール45ml溶液を水素大気圧で16時間撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミンが1.82g得られた。収率=96%。TLC/SiO2:ヘプタン/EtOAc(60/40)、KMnO4により着色。
【０１１０】
ステップ6:
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
3-ニトロサリチル酸30g(0.16mol、1当量)のジクロロメタン1200ml懸濁液に、塩化オキサリル42.9ml(0.50mol、3当量)を滴下して加えた。N,N-ジメチルホルムアミド30滴を加えた(大量のガスを発生、有毒な一酸化炭素蒸気を捕捉するシステムの適用)。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。反応媒体を0〜5℃に冷却し、次に、ジメチルアミンの2Nテトラヒドロフラン溶液246ml(0.49mol、3当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2日間撹拌した。反応媒体を濃縮して乾燥し、残さを1N水酸化ナトリウム300mlに溶解した。水溶液(赤色)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。水性相を氷水浴中で冷却し、約50mlの6N塩酸によりpH2に調節した。混合物(黄色になった)をジクロロメタン300mlにより3回抽出した。有機相を合わせ、水250mlにより2回、次に飽和塩化ナトリウム溶液250mlにより1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させた。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、綿状の黄色固体の形態で33.5g得られた。収率=97%。
【０１１１】
ステップ7:
3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
エタノール70ml中の10%Pd/C3.35gの懸濁液に、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド33.5gのエタノール600ml溶液を加えた。反応媒体を、2barの水素下で一晩撹拌した。TLCおよびHPLC対照(t=0.66、M+181)。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、茶色のオイル質の固体形態で29g得られた。収率=100%。
【０１１２】
ステップ8:
3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
窒素下および周囲温度において、0℃に冷却した3-アミノ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド28gのエタノール840ml溶液に、ジエトキシスクワレート39.7gを加えた(15分をかけて)。この反応媒体を0℃で2時間、および周囲温度で48時間撹拌した。エタノール700mlを加えた(これにより、期待生成物の沈殿物が増加する)。この固体をろ別し、周囲温度のエタノールにより洗浄して乾燥した。3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、淡黄土緑色の固体形態で36.9g得られた。収率=78%。
【０１１３】
ステップ9:
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1および2)
メタノール100mlに高温条件下で溶解した3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.89g(6.2mmol、1当量)に、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミン1.82g(9.3mmol、1.5当量)を加えた。反応媒体を60℃で3.5時間、加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR50SI-200G、SpotII)上で、クロマトグラフィーにより分離した。
【０１１４】
ジアステレオ異性体1、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが、ベージュ色の固体形態で1.00g得られた(Mp=127〜129℃)。LC/MS:98.41%[453]。
【０１１５】
1H NMR (DMSO, 400 MHz): 1.22 (s, 3H); 1.57-1.62 (m, 1H); 1.67-1.74 (m, 1H); 1.82-1.89 (m, 1H); 1.95-1.99 (m, 1H); 2.28 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 3.6 (q, J = 6.7 Hz, 1H); 3.8 (q, J = 7.5 Hz, 1H); 5.3 (d, J = 10 Hz, 1H); 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 3.0 Hz, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, 1H); 8.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 9.56 (s, 1H); 9.92 (s, 1H).
【０１１６】
ジアステレオ異性体2、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが1.03g得られた。(Mp=127〜129℃)、LC/MS:97.76%[453]。
【０１１７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.16 (s, 3H); 1.65-1.70 (m, 1H); 1.84-1.98 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 3.76-3.80 (m, 2H); 5.3 (d, J = 9.9 Hz, 1H); 6.06 (dd, J = 2.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H); 6.85-6.91 (m, 2H); 7.75 (dd, J = 6.9 Hz, 1H); 8.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H); 9.54 (s, 1H); 9.95 (s, 1H).
【０１１８】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1および2)
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1および2への分離は、CHIRALCEL(登録商標) OD-H 5μm-250×4.6mmキラルカラム上で行った。移動相:二酸化炭素/メタノール(80/20)、流量は120ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1:保持時間は3.91分
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2:保持時間は5.08分
【実施例２】
【０１１９】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
【０１２０】
【化１３】
2014530894.tif 000015
【０１２１】
ステップ1:
メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミド
テトラヒドロチオフェン-2-カルボン酸46.0g(0.35mol、1.0当量)(市販)のジクロロメタン200ml溶液に、塩化チオニル32.0ml(0.44mol、1.27当量)を周囲温度で、15分かけて滴下して加えた。これ以上ガスが発生しなくなるまで、反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化チオニルを真空下で留去し、残さをトルエン100mlで3回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン200mlに溶解し(solubilized)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩37.34g(0.38mol、1.1当量)を加えた。反応媒体を-10℃に冷却し、ジクロロメタン100ml中のトリエチルアミン116ml(0.84mol、2.4当量)の混合物を、(温度を5℃未満に維持しながら)1時間かけて滴下して加えた。添加後、反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液250mlにより洗浄した。水相をジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸水素ナトリウム水溶液200mlにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミドが、オレンジ色オイルの形態で51.0g得られた。収率=84%。
【０１２２】
ステップ2:
(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノン
-78℃に冷却した2-メチルフラン39.8ml(440.8mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン1l溶液に、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム176ml(440.8mmol、1.50当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に2時間もどし、次に-78℃に冷却した。メトキシメチルテトラヒドロチオフェン-2-カルボキシルアミド51.00g(291mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン400ml溶液を加え、この反応混合物を0℃で2時間放置した。反応媒体を酢酸エチル500mlにより希釈し、次に1N塩酸水溶液1lにより洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル500mlにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。得られた茶色オイルをシリカ上でろ過した(溶離液、ヘプタン/EtOAc90/10)。(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノンが、49.67g得られた。収率=87%。
【０１２３】
ステップ3:
(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノール
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノン30.24g(0.15mol、1.0当量)のテトラヒドロフラン300mlとメタノール50ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム6.69g(0.18mol、1.20当量)を小さな小分けにして加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。この反応媒体を酢酸エチル400mlに注ぎ入れ、次に水200mlを加えた。水相を酢酸エチルにより抽出し、次に有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノールが30.22g得られた。定量的収率。
【０１２４】
ステップ4:
2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メタノール30.21g(0.15mol、1.0当量)のトルエン350ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド39.3ml(0.18mol、1.2当量)、次に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン27.3ml(0.18mol、1.2当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に穏やかにもどし、次に2日間撹拌した。反応媒体を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/800G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン26.95gが得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=79%。
【０１２５】
ステップ5:
C-(5-メチル-フラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン
2-[アジド-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]-5-メチルフラン26.95g(0.12mol、1.0当量)のエタノール540ml溶液および10%Pd/C6.74g(25重量%)の存在下、水素大気圧で2日間、周囲温度で撹拌した。反応媒体をろ過し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI-STD/800G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。
ジアステレオ異性体1:C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミン5.52gが得られた。収率=22%。
ジアステレオ異性体2:C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミンが13.30g得られた。収率=54%。
【０１２６】
ステップ6〜8:
実施例1(ステップ6〜8)と類似の方法で、3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。
【０１２７】
ステップ9:
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)
メタノール20ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド694mg(2.28mmol、1.0当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)540mg(2.74mmol、1.2当量)との混合物を4日間、周囲温度で撹拌した。不溶性物質をろ別し、真空下50℃で乾燥した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体1)が560mg得られた。収率=54%。
【０１２８】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.63-1.68 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.97 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 6.8-2.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 0.9-3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 2.6-7.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１２９】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)
メタノール40ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド1.29g(4.22mmol、1.0当量)とC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)1.0g(5.07mmol、1.2当量)との混合物を2日半、周囲温度で撹拌した。不溶性物質をろ別し、真空下45°Cで乾燥した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(ジアステレオ異性体2)1.48gが得られた。収率=77%。
【０１３０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.82-1.86 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.86 (m, 1H), 5.2 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 1.0-3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.3-7.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
【０１３１】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(鏡像異性体1および2)
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)IC  μmのキラルカラム上で行った。移動相:二酸化炭素/エタノール(100/0.5)、流量は120ml/分。
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体1:保持時間は6.1分
ジアステレオ異性体1の鏡像異性体2:保持時間は8.0分
【０１３２】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド(鏡像異性体1および2)
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)ADH 5μmのキラルカラム上で行った。移動相:ヘプタン/エタノール(60/40)、流量は42.5ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1:保持時間は3.6分
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2:保持時間は4.7分
【実施例３】
【０１３３】
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
【０１３４】
【化１４】
2014530894.tif 000016
【０１３５】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０１３６】
ステップ6:
(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸18.51g(0.10mol、1.0当量)および塩化チオニル100mlの混合物を3時間還流した。過剰の塩化チオニルを濃縮し、次に、残さをトルエンにより2回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン250ml中に溶解した。0℃に冷却したこの混合物に、L-プロリンメチルエステル塩酸塩16.56g(0.10mol、1.0当量)、次にトリエチルアミン30.50ml(0.22mol、2.2当量)を加えた。0℃で30分、および周囲温度で1時間後、反応媒体を希釈し、1M塩酸水溶液250mlにより、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlにより洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが25.64g得られた。収率=87%。
【０１３７】
ステップ7:
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
10%パラジウム担持炭素7.0g(28重量%)の存在下、(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル25.0g(0.08mol、1.0当量)のメタノール250ml溶液を、水素大気下、周囲温度で4日間、撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、メタノール100mlにより洗浄した。ろ液を蒸発させた。(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが軽質オイルの形態で22.80g得られた。定量的収率。
【０１３８】
ステップ8:
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル20.0g(0.08mol、1.0当量)のメタノール150ml溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン21.35g(0.15mol、2.0当量)を加えた。反応媒体を50℃で3時間加熱し、濃縮した。シリカケーキ(直径15cmおよび高さ10cm)上で2lのヘプタン/酢酸エチル(2/1)、2lのヘプタン/酢酸エチル(1/2)、および2lの酢酸エチル/メタノール(95/5)により、残さを溶出した。19gの生成物が得られた。この生成物を、酢酸エチルにより溶出したシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが15g得られた。収率=53%。
【０１３９】
ステップ9:
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール25ml溶液中の(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル1.02g(2.70mmol、1.0当量)およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン640mg(3.24mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を3日半、周囲温度で撹拌した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/120G、Spot II)上で、クロマトグラフィーにより分離した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル(一組の鏡像異性体1および2)が1.01g得られた。収率=69%。
【０１４０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 5.17 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H).
【０１４１】
ステップ10:
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル(鏡像異性体1および鏡像異性体2)
鏡像異性体は、溶離液が二酸化炭素/(エタノール+1%ジエチルアミン)85/15、流量が120ml/分で、CHIRALPACK ADH 5μmカラム上で分離した。
鏡像異性体1:保持時間20.9分
鏡像異性体2:保持時間33.7分
【実施例４】
【０１４２】
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルの調製
【０１４３】
【化１５】
2014530894.tif 000017
【０１４４】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０１４５】
ステップ6:
(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
2-フルオロ-3-ニトロ安息香酸1.50g(8.10mmol、1.0当量)および塩化チオニル16mlの混合物を3時間還流した。次に、過剰の塩化チオニルを濃縮し、残さをトルエンにより2回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン25ml中に溶解した。0℃に冷却したこの混合物に、(S)-ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル1.27g(8.10mmol、1.0当量)を加えた。反応媒体を0℃で30分間、次に周囲温度で2時間撹拌した。反応媒体を希釈し、1M塩酸溶液(100ml)、次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)により洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、ろ過して蒸発させた。(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが2.12g得られた。収率=81%。
【０１４６】
ステップ7:
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
10%パラジウム担持炭素0.32g(15重量%)の存在下、(S)-1-(2-フルオロ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル2.12g(6.55mmol、1.0当量)のメタノール40ml溶液を、水素雰囲気下、周囲温度で16時間、撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、濃縮して乾燥した。(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、無色オイルの形態で1.87g得られた。収率=97%。
【０１４７】
ステップ8:
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
(S)-1-(3-アミノ-2-フルオロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル1.87g(0.08mol、1.0当量)のメタノール45ml溶液に、3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン1.80g(0.01mol、2.0当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(200gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/酢酸エチルを20/80、次に0/100)上でクロマトグラフィーにより分離した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、淡黄色の非晶質固体の形態で1.32g得られた。収率=51%。
【０１４８】
ステップ9:
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル
メタノール25ml溶液中の(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピル600mg(1.48mmol、1.0当量)およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン350mg(1.78mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を18時間、60℃で加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(75/25)で溶出したシリカゲル上で、クロマトグラフィーにより分離した。得られたペーストを、エチルエーテルから結晶化し、ろ過をして、真空下40℃で乾燥した。(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸イソプロピルが、白色固体の形態で575mg得られた。収率=67%。
【０１４９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.89 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 1.19-1.23 (m, 4H), 1.81-2.07 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.88-3.90 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 6.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.04 (t, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H).
【実施例５】
【０１５０】
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸エチルの調製
【０１５１】
【化１６】
2014530894.tif 000018
【０１５２】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０１５３】
ステップ6〜9:
実施例2(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンエチルエステル塩酸塩を使用して、(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸エチルを調製した。収率=30%。
【実施例６】
【０１５４】
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
【０１５５】
【化１７】
2014530894.tif 000019
【０１５６】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０１５７】
ステップ6:
(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
ジクロロメタン56ml中の3-ニトロサリチル酸3.74g(20.4mmol、1当量)およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート14.27g(30.6mmol、1.5当量)の混合物を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン12.3ml(71.5mmol、3.5当量)の存在下、周囲温度で5分間撹拌した。(R)-ピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩5.07g(30.6mmol、1.5当量)のジクロロメタン10ml溶液を滴下して加え、反応媒体を周囲温度で24時間撹拌した。反応媒体を、1N塩酸水溶液で3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。得られたオイルをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(800gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。
【０１５８】
(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが、黄色発泡体の形態で4.03g得られた。収率=67%。
【０１５９】
ステップ7:
(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
10%パラジウム担持炭素390mg(10重量%)の存在下、(R)-1-(2-ヒドロキシ-3-ニトロベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル4.03g(13.63mmol、1.0当量)のメタノール50ml溶液を水素大気圧で3日間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、メタノールで洗浄して蒸発させた。残さをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(200gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルが黄色オイルの形態で2.65g得られた。収率=74%。
【０１６０】
ステップ8:
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
エタノール80ml中の(R)-1-(3-アミノ-2-ヒドロキシベンゾイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル2.64g(10mmol、1当量)および3,4-ジメトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.84g(20mmol、2.0当量)の混合物を50℃で4.5時間、加熱した。残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により3回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。オイルをヘプタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(300gの事前充填カラム)上でクロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが、白色固体の形態で1.27g得られた。収率=34%。
【０１６１】
ステップ9:
(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル
メタノール15ml溶液中の(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチル463mg(1.24mmol、1当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル]メチルアミン293mg(1.48mmol、1.2当量)(ジアステレオ異性体2)の混合物を50℃で14時間、加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したHPシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-15SI/40G、puriFlash)上で、クロマトグラフィーにより分離した。(R)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルが、黄色固体の形態で538mg得られた。収率=81%。
【０１６２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.82-1.99 (m, 5H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 1.0-3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H).
【実施例７】
【０１６３】
(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
【０１６４】
【化１８】
2014530894.tif 000020
【０１６５】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1および2)を調製した。
【０１６６】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステル塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=11%。
【０１６７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.84-1.93 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H).
【０１６８】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステル塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=7%。
【０１６９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.64-1.68 (m, 1H), 1.88-1.93 (m, 4H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 5.18 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H).
【実施例８】
【０１７０】
2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドの調製
【０１７１】
【化１９】
2014530894.tif 000021
【０１７２】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1および2)を調製した。
【０１７３】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミン塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロチオフェン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを調製した。収率=8%。
【０１７４】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.83 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.96 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
【０１７５】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミン塩酸塩およびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、(S)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。収率=10%。
【０１７６】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.65 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.34 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 6.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【実施例９】
【０１７７】
[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルの調製
【０１７８】
【化２０】
2014530894.tif 000022
【０１７９】
ステップ1〜5:
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミンのジアステレオ異性体1および2を調製した。
【０１８０】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチルアミノ酢酸メチルおよびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を使用して、{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルを調製した。収率=26%。
【０１８１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
【０１８２】
ステップ6〜9:
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチルアミノ酢酸メチルおよびC-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を使用して、{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルを調製した。収率=37%。
【０１８３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.65 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.79-2.82 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 6.05 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.81 (s, 1H).
【実施例１０】
【０１８４】
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミドの調製
【０１８５】
【化２１】
2014530894.tif 000023
【０１８６】
ステップ1:
C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン
ジアステレオ異性体2(実施例2で調製)の鏡像異性体への分離は、CHIRALPACK(登録商標)ADH 5μmおよびCHIRALPACK(登録商標) AZ-H 5μmのセミ分取用キラルカラム上で行った。移動相:ヘプタン/エタノール(70/30)、流量は5ml/分。
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体1(-):第1溶出物
ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2(+):第2溶出物
【０１８７】
ステップ2:
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド
0℃に冷却した2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニルクロリド9.55g(31mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン200ml溶液に、トリエチルアミン12.9ml(93mmol、3.0当量)およびテトラヒドロフラン中の2Mジメチルアミン93mlを滴下して加えた。反応媒体を0℃で3時間撹拌し、次に水で処理した。この反応媒体を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミドが、ベージュ色の固体形態で9.12g得られた。収率=93%。
【０１８８】
ステップ3:
3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホン酸ジメチルアミド9.12g(28.8mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン41ml溶液に、硫酸11ml(205mmol、1.20V)および水11mlを滴下して加えた。反応媒体を、6.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、1N水酸化ナトリウム440mlを加えた(pH8)。この溶液を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、茶色固体の形態で6.94g得られた。収率=96%。
【０１８９】
ステップ4:
6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
エタノール70ml中の3-アミノ-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド6.94g(27.7mmol、1.0当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン9.42g(55.4mmol、2.0当量)の混合物を、周囲温度で2時間撹拌した(生成物が4%形成)。この反応媒体を50℃で5日間加熱した。不溶性物質をろ別し、真空下45℃で乾燥した。6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミドが、黄色固体の形態で7.67g得られた。収率=73%。
【０１９０】
ステップ5:
(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml溶液中の6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド500mg(1.33mmol、1.0当量)および(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン316mg(1.60mmol、1.2当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、少量のメタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(ジアステレオ異性体1)が、灰白色固体の形態で615mg得られた。収率=88%。
【０１９１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
【０１９２】
ステップ5a:
(+)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
メタノール20ml溶液中の6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド500mg(1.33mmol、1.0当量)および(+)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン316mg(1.60mmol、1.2当量)の混合物を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、少量のメタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。(+)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド(ジアステレオ異性体2)が、灰白色固体の形態で595mg得られた。収率=85%。
【０１９３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.98 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 6.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
【実施例１１】
【０１９４】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
【０１９５】
【化２２】
2014530894.tif 000024
【０１９６】
ステップ1:
(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミド
テトラヒドロフラン-2-カルボン酸10.0g(86.1mmol、1.0当量)のジクロロメタン50ml溶液に、塩化チオニル8.0ml(110.1mol、1.28当量)を周囲温度で、15分かけて滴下して加えた。これ以上ガスが発生しなくなるまで、反応媒体を周囲温度で2時間撹拌した。ジクロロメタンおよび過剰の塩化チオニルを真空下で留去し、残さをジクロロメタン50mlで3回共蒸発させた。得られた酸塩化物をジクロロメタン50mlに溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩9.24g(94.7mmol、1.10当量)を加えた。反応媒体を0℃に冷却し、ジクロロメタン50ml中のトリエチルアミン27.5ml(207.0mmol、2.40当量)の混合物を、(温度を5℃未満に維持しながら)90分かけて滴下して加えた。添加後、反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次に1M塩酸水溶液250mlにより洗浄した。水相をジクロロメタン50mlにより抽出した。有機相を合わせ、飽和リン酸水素ナトリウム水溶液50mlにより洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミドが、オイルの形態で8.5g得られた。収率=62%。
【０１９７】
ステップ2:
(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノン
-78℃に冷却した2-メチルフラン19.5ml(215.6mmol、1.50当量)のテトラヒドロフラン550ml溶液に、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム87ml(215.6mmol、1.50当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に2時間もどし、次に-78℃に冷却した。(R)-テトラヒドロフラン-2-メトキシメチルカルボキサミド22.88g(143.7mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン200ml溶液を加え、この反応混合物を0℃で2時間放置した。反応媒体を酢酸エチル200mlにより希釈し、次に1N塩酸水溶液300mlにより洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル200mlにより抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。得られた茶色オイルをシリカ上でろ過した(溶離液、ヘプタン/酢酸エチルを90/10)。(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノンが17.72g得られた。収率=68%。
【０１９８】
ステップ3:
(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノール
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノン9.00g(49.9mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン100ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム2.27g(59.9mmol、1.20当量)を少量の小分けにして加えた。この反応媒体を周囲温度で3時間撹拌した。この反応媒体を酢酸エチル200mlに注ぎ入れ、次に水100mlを加えた。水相を酢酸エチルにより抽出し、次に有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノールが8.10g得られた。収率=92%。
【０１９９】
ステップ4:
2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフラン
0℃に冷却した(5-メチルフラン-2-イル)-(R)-テトラヒドロフラン-2-イルメタノール8.40g(46.1mmol、1.0当量)のトルエン300ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド11.9ml(55.3mmol、1.2当量)、次に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン8.3ml(55.3mmol、1.2当量)を滴下して加えた。この混合物を周囲温度に穏やかにもどし、次に24時間撹拌した。反応媒体を水により処理し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、1Mリン酸二水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(90/10)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/300G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフランが6.0g得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=63%。
【０２００】
ステップ5:
C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン
2-((R)-アジドテトラヒドロフラン-2-イルメチル)-5-メチルフラン6.00g(29.0mmol、1.0当量)のメタノール250ml溶液を、10%Pd/C600mg(10重量%)の存在下、水素大気圧で5日間、周囲温度で撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を蒸発させた。残さを、ジクロロメタン/酢酸エチル(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI-STD/300G、puriFlash)上でクロマトグラフィーにより分離した。C-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミンが4.6g得られた(2種のジアステレオ異性体の混合物)。収率=70%。
【０２０１】
ステップ6:
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
メタノール100ml溶液中の3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド4.5g(14.7mmol、1.0当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン2.7g(14.7mmol、1.0当量)の混合物を50℃で一晩撹拌した。反応媒体を蒸発させてシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル70/30)によって精製し、ヘプタン/ジクロロメタン混合物(75/25)から再結晶した。2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(R)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが5.6g得られた。収率=54%。
【０２０２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.75-1.80 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.88-2.02 m, 1H), 2.27 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 6H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.24-4.26 (m, 1H), 5.32 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J1 = 1.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 7.77 (m, 1H), 8.84 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.95 (s, 1H).
【実施例１２】
【０２０３】
2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
【０２０４】
【化２３】
2014530894.tif 000025
【０２０５】
実施例11(ステップ1〜6)と類似の方法で、2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エチルアミノ)ベンズアミドを調製した。
【０２０６】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.50-1.80 (m, 2H); 1.84 (m, 1H); 1.98 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.93 (s, 6H); 3.60-3.80 (m, 2H); 4.24 (m, 1H); 5.20-5.40 (m, 1H); 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H); 7.77 (m, 1H); 8.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
【実施例１３】
【０２０７】
3-(3,4-ジオキソ-2-{[フェニル(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノ}-シクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドの調製
【０２０８】
【化２４】
2014530894.tif 000026
【０２０９】
市販のC-フェニル-C-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルアミンおよび3-(2-メトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを使用し、実施例1(ステップ6〜9)と類似の方法で、3-(3,4-ジオキソ-2-{[フェニル(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル]アミノシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを調製した。(ジアステレオ異性体の混合物)(Mp=120〜125℃)LC/MS:99.66%[435]。
【０２１０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.57-1.91 (m, 5H); 2.94 (s, 6H); 3.64-3.73 (m, 2H); 3.84-3.93 (m, 1H); 4.19-4.28 (m, 1H); 5.27 (t, 1H); 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.3-7.42 (m, 6H); 7.73 (dd, J = 8.1 Hz, 1H); 8.86-8.96 (dd, J = 9.6 Hz, 1H).
【実施例１４】
【０２１１】
3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド(ジアステレオ異性体1および2)の調製
【０２１２】
【化２５】
2014530894.tif 000027
【０２１３】
実施例1(ステップ3〜5)と類似の方法で、(S)-グリセルアルデヒドアセトニドを使用して、c-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-メチルアミンを調製した。収率=10%。
【０２１４】
2種のジアステレオ異性体の分離は、アジド中間体の段階(以下に記載する第2ステップ)で行った。
【０２１５】
(R)-4-[アジド-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン
粗製((S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メタノール2.67g(12.5mmol、1当量)のトルエン40ml溶液に、ジフェニルホスホリルアジド4.15g(15.0mmol、1.2当量)を滴下して加えた。反応媒体を0℃に冷却し、次に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン2.2ml(15.0mmol、1.2当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で42時間撹拌した。反応媒体(不均一)を沈殿によって分離して水により処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、1Nリン酸二水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さを、ヘプタン/酢酸エチル(95/5)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash IR-50SI/200G、Spot II、次にRediSep Rf Gold 40g、Spot II)上でクロマトグラフィーにより分離した。
【０２１６】
(R)-4-[アジド-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン(ジアステレオ異性体1)が562mg得られた。
【０２１７】
(R)-4-[アジド-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン(ジアステレオ異性体2)が257mg得られた。
【０２１８】
2C-((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-C-(5-メチルフラン-2-イル)メチルアミンのジアステレオ異性体および3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドを使用し、実施例1(ステップ6〜9)と類似の方法で、3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドのジアステレオ異性体1および2を調製した。78%(ジアステレオ異性体1)および52%(ジアステレオ異性体2)の収率。
【０２１９】
3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド(ジアステレオ異性体1)
【０２２０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.94 (s, 6H); 3.86 (m, 1H); 4.14 (m, 1H); 4.49 (q, J = 5.9 Hz, 1H); 5.43 (dd, J = 9.4 Hz, 1H); 6.06 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H); 6.87 (dd, J = 6.8 Hz, 2H); 7.76 (dd, J = 6.7 Hz, 1H); 8.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H).
【０２２１】
3-(2-{[((R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-(5-メチルフラン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド(ジアステレオ異性体2)
【０２２２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.30 (s, 3H); 1.36 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.93 (s, 6H); 3.67 (q, J = 5.5 Hz, 1H); 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1H); 4.51 (q, J = 6.6 Hz, 1H); 5.32 (dd, J = 9.3 Hz, 1H); 6.07 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.76 (dd, J = 7.1 Hz, 1H); 8.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 9.40 (s, 1H); 9.92 (s, 1H).
【実施例１５】
【０２２３】
(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルの調製
【０２２４】
【化２６】
2014530894.tif 000028
【０２２５】
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体1)を調製した。
【０２２６】
実施例2(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステル塩酸塩を使用して、(S)-1-[2-フルオロ-3-(2-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-カルボン酸メチルを調製した。
【０２２７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.66 (m, 1H), 1.85-2.05 (2m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.46-3.68 (2s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.32-4.53 (2m, 1H), 5.40 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H).
【実施例１６】
【０２２８】
3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
【０２２９】
【化２７】
2014530894.tif 000029
【０２３０】
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０２３１】
ステップ1:
3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
エタノール87ml溶液中の3-アミノピリジン-2-オール1.82g(16.5mmol、1当量)および3,4-ジエトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン3.6ml(24.8mmol、1.5当量)(3.6ml、24.8mmol)の混合物を、周囲温度で16時間撹拌し、次に沈殿物を形成させながら50℃で3日間加熱した。沈殿物の沈降(fall)を促進するため、エタノールを加え、この沈殿物をろ別してジエチルエーテルにより洗浄し、真空下45℃で乾燥した。3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、茶色固体の形態で3.47g得られた。収率=90%。
【０２３２】
ステップ2:
3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール20ml溶液中の3-エトキシ-4-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン500mg(2.1mmol、1.0当量)およびC-[(R)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-テトラヒドロフラン-2-イル]メチルアミン505mg(2.6mmol、1.2当量)の混合物を50℃で18時間加熱した。反応媒体を蒸発させ、残さをジクロロメタン/メタノール(グラジエント)で溶出したシリカゲル(カラムは、puriFlash PF-15SI/40G、puriFlash)上で、前記析出物と共にクロマトグラフィーにより分離した。固体を少量のジエチルエーテルに溶解し、ろ過をして真空下45℃で乾燥した。3-(2-ヒドロキシピリジン-3-イルアミノ)-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、灰白色固体の形態で、610mg得られた。収率=74%。
【０２３３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.79-1.84 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 5.17 (t, 1H), 6.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.23-6.28 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 6.5-1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.3-1.5 Hz, 1H), 9.00 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 11.98 (s, 1H)
【実施例１７】
【０２３４】
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
【０２３５】
【化２８】
2014530894.tif 000030
【０２３６】
実施例2(ステップ1〜5)と類似の方法で、C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(ジアステレオ異性体2)を調製した。
【０２３７】
ステップ1:
3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
実施例16(ステップ1)と類似の方法で、3,4-ジメトキシ-シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを使用して、3-メトキシ-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=50%。
【０２３８】
ステップ2:
3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
実施例16(ステップ2)と類似の方法で、3-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イルアミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオンを調製した。収率=90%。
【０２３９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.77-1.84 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 5.18 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.25-6.30 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 6.8 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H)
【実施例１８】
【０２４０】
(-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドの調製
【０２４１】
【化２９】
2014530894.tif 000031
【０２４２】
実施例10(ステップ1)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を調製した。
【０２４３】
実施例8(ステップ6〜9)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を使用して、(-)-2-ヒドロキシ-N-メチル-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンズアミドを調製した。収率=22%。
【０２４４】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.91 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 0.9 Hz, 3.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H)
【実施例１９】
【０２４５】
(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルの調製
【０２４６】
【化３０】
2014530894.tif 000032
【０２４７】
実施例10(ステップ1)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を調製した。
【０２４８】
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、メチルアミノ酢酸メチルおよび(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を使用して、(-)-{[2-ヒドロキシ-3-(2-{[(S)-(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソ-シクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]メチルアミノ}酢酸メチルを調製した。収率=25%。
【０２４９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.80-1.96 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.74-2.85 (m, 2H), 2.95 (bs, 3H), 3.67 (bs, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.00-4.35 (m, 2H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65-6.95 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 9.36 (m, 1H), 9.82 (m, 1H)
【実施例２０】
【０２５０】
(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボン酸メチルの調製
【０２５１】
【化３１】
2014530894.tif 000033
【０２５２】
実施例10(ステップ1)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を調製した。
【０２５３】
実施例6(ステップ6〜9)と類似の方法で、L-プロリンメチルエステルおよび(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を使用して、(-)-1-[2-ヒドロキシ-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンゾイル]ピロリジン-2-(R)-カルボン酸メチルを調製した。収率=7%。
【０２５４】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.87-1.97 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 4H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.56-3.70 (m, 5H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.50-4.60 (m, 1H), 5.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05-6.07 (m, 1H), 6.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 9.37 (m, 1H), 10.98 (m, 1H).
【実施例２１】
【０２５５】
(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドの調製
【０２５６】
【化３２】
2014530894.tif 000034
【０２５７】
実施例10(ステップ1)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を調製した。
【０２５８】
ステップ1:
2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
2,6-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸10.0g(42.4mmol、1当量)の塩化チオニル50ml溶液を2時間還流した。反応媒体を濃縮し、トルエンで共蒸発させた。残さをテトラヒドロフラン35mlに溶解し、次にジメチルアミンのテトラヒドロフラン48ml溶液を滴下して加えた。周囲温度で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルも同様に加えた。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色オイルの形態で11.36g得られた。定量的収率。
【０２５９】
ステップ2:
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド
0℃に冷却した水素化ナトリウム7.16g(179.01mmol、4.3当量)のテトラヒドロフラン250ml懸濁液に、水3.2ml(177.6mmol、4.2当量)および2,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド11.04g(41.96mmol、1.0当量)(41.96mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン溶液130.00mlを加えた。10分後、この反応媒体を周囲温度で19時間撹拌した。反応媒体を1N塩酸水溶液により加水分解し、酢酸エチルにより抽出した。有機相を1N塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さ(11.82g)をシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液は、ヘプタン/酢酸エチルについて、酢酸エチルを40%から80%まで、150ml/分)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミドが、黄色固体の形態で6.10g得られた。収率=59%。
【０２６０】
ステップ3:
6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド
6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-ニトロベンズアミド5.96g(24.4mmol、1当量)のメタノール100ml溶液を、酸化白金水和物0.58gの存在下、水素大気圧で3時間撹拌した。反応媒体をセライトによりろ過し、ろ液を濃縮した。得られた溶液を、3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン8.0g(48.8mmol、2当量)のメタノール50ml溶液に滴下して加えた。この反応媒体を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を留去し、残さをシリカゲル(300gの事前充填カラム、溶離液はヘプタン/アセトンについて、アセトンを50%から100%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミドが、ベージュ色固体の形態で4.42g得られた。収率=54%。
【０２６１】
ステップ4:
(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミド
メタノール50ml中の(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(実施例10のステップ1において調製した鏡像異性体1)560mg(2.83mmol、1.2当量)および6-クロロ-3-(2-エトキシ-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチルベンズアミド800mg(2.36mmol、1当量)の混合物を50℃で23時間加熱した。メタノールを留去し、残さを酢酸エチルに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さ(0.90g)をシリカゲル(120gの事前充填カラム、溶離液は、ジクロロメタン/メタノールについて、メタノールを0%から10%まで)上でクロマトグラフィーにより分離した。(-)-6-クロロ-2-ヒドロキシ-N,N-ジメチル-3-(2-{[((S)-5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}-3,4-ジオキソシクロブト-1-エニルアミノ)ベンズアミドが、茶色固体の形態で530mg得られた。収率=45%。Mp=153〜154℃。
【０２６２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.75-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.73-2.85 (m, 5H), 3.00 (s, 1H), 3.75-3.90 (m, 1H), 5.15-5.22 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 6.98 (bd, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.73-8.78 (m, 1H), 9.37 (m, 1H), 9.90-10.30 (m, 1H).
【実施例２２】
【０２６３】
(-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンの調製
【０２６４】
【化３３】
2014530894.tif 000035
【０２６５】
実施例10(ステップ1)と類似の方法で、(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(鏡像異性体1)を調製した。
【０２６６】
ステップ1:
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール
2-tert-ブチル-6-クロロベンゾオキサゾール-7-スルホニルクロリド3.0g(9.73mmol、1.0当量)(市販?)のテトラヒドロフラン45ml溶液に、トリエチルアミン1.62ml(11.68mmol、1.2当量)、続いて1-メチルピペラジン1.20ml(10.71mmol、1.1当量)を加えた。この反応媒体を周囲温度で2時間撹拌した。水を加え、この反応媒体を酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾールが、粘着性のある茶色発泡体の形態で、3.57g得られた。収率=98%。
【０２６７】
ステップ2:
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール
2-tert-ブチル-6-クロロ-7-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)ベンゾオキサゾール3.56g(0.01mol、1.0当量)の1,4-ジオキサン15ml溶液に、水4.3mlで希釈した硫酸4.27ml(0.08mol、1.20V)を滴下して加えた。反応媒体を、6.5時間還流した。反応媒体を濃縮し、1N水酸化ナトリウムを加えた(pH7になるまで)。この溶液をジクロロメタンにより抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発させた。酢酸エチル/ジクロロメタン95/5の溶離液で、得られた残さをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノールが、濃厚な茶色オイルの形態で2.0g得られた。収率=68%。
【０２６８】
ステップ3:
3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン
6-アミノ-3-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェノール1.98g(6.5mmol、1当量)および3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン2.20g(48.8mmol、2当量)の混合物をエタノール20ml溶液に入れた。この反応媒体を50℃で16時間加熱した。不溶性物質をろ別し、エタノールで洗浄し、真空下45℃で乾燥した。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、黄色固体の形態で2.05g得られた。収率=74%。
【０２６９】
ステップ4:
(-)-3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオン
メタノール20ml中の(-)-C-(5-メチルフラン-2-イル)-C-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルアミン(実施例10のステップ1において調製した鏡像異性体1)280mg(1.4mmol、1.2当量)および3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-エトキシシクロブト-3-エン-1,2-ジオン500mg(1.16mmol、1当量)の混合物を50℃で20時間加熱した。メタノールを留去し、残さをジクロロメタンに溶解し、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをジクロロメタン/メタノール(98/2)で溶出したシリカゲル上でクロマトグラフィーにより分離した。3-[4-クロロ-2-ヒドロキシ-3-(4-メチルピペラジン-1-スルホニル)フェニルアミノ]-4-{[(5-メチルフラン-2-イル)-(テトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}シクロブト-3-エン-1,2-ジオンが、茶黄色固体の形態で、410mg得られた。収率=61%。
【０２７０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.81-1.85 (m, 1H); 1.90-1.93 (m, 1H); 1.99-2.09 (m,2H); 2.26 (s, 3H); 2.41 (s,3H); 2.68 (bs, 4H); 2.74-2.84 (m, 2H); 3.36 (bs, 4H); 3.83-3.88 (m, 1H); 5.19 (t, j=9.6Hz, 1H); 6.06 (m, 1H); 6.29 (m, 1H); 6.80 (bs,1H); 7.90 (d, j=8.6Hz, 1H); 8.91 (d, j=9.6Hz, 1H); 9.48 (s, 1H); 10.00 (bs, 1H).
【０２７１】
生物試験
【実施例２３】
【０２７２】
インビトロ親和性
CXCR1およびCXCR2受容体について、本発明の化合物のインビトロ親和性を受容体活性化タイプ後のβ-アレスチン動員の機能試験を測定した。
【０２７３】
PathHunter HEK293-CXCR2系の細胞におけるCXCR2受容体のCXCL8、またはU2OS h CXCR1  β-アレスチン系の細胞におけるCXCR1受容体のCXCL8による活性化により、β-アレスチンが動員されることが実証された(Richardson, R. M.、R. J. Marjoram、L. S. Barak、R. Snyderman.2003年、Role of the cytoplasmic tails of CXCR1 and CXCR2 in mediating leukocyte migration, activation, and regulation. J.Immunol.170巻、2904〜2911頁)。
【０２７４】
CXCR2受容体またはCXCR1受容体とβ-アレスチン2との直接的な相互作用を評価するために、DiscoveRx Corporation社により確立(Olson KR、Eglen RM. Beta galactosidase complementation: a cell-based luminescent assay platform for drug discovery. Assay Drug Dev Technol.2007年2月、5巻(1号)、137〜44頁)されている、β-ガラクトシダーゼ酵素相補性に基づく、CXCR2またはCXCR1に関するβ-アレスチン2の動員試験を使用した。CXCL8(10nM)を有するこれら2種の細胞系の刺激により、誘引因子の顕著な増加により示される通り、β-アレスチン2の動員が誘発されている。すべてのCXCR2アンタゴニストは、用量依存的方法で試験し、また50%阻害応答に相当する濃度を決定した(IC50=半数阻害濃度)。
【０２７５】
β-アレスチン動員試験:「PathHunter HEK293-CXCR2」または「U2OS hCXCR1β-アレスチン」細胞(DiscoveRx Corporation社)を、Opti MEM I培地20μl中、10 000細胞/ウェル(384-ウェルフォーマット)で一晩播種した。アンタゴニストまたはビヒクルにより37℃および5%CO2で30分間、予備インキュベートし、続いて37℃および5%CO2で、60分間CXCL8による刺激をした。次に、これらの細胞を30分間周囲温度に置いた。PathHunter検出試薬(DiscoveRx Corporation社)を加えた。周囲温度で60分のインキュベート後、β-アレスチン-CXCR2が相互作用している間の蛍光により誘発されるβ-ガラクトシダーゼを、Envision 2102 Multilabel Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)で0.3秒間測定した。データは、XLFit4利用ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形曲線手順により解析し、IC50値を決定した。
【０２７６】
【表１Ａ】
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【０２７７】
【表１Ｂ】
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【０２７８】
【表１Ｃ】
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【０２７９】
【表１Ｄ】
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【０２８０】
【表１Ｅ】
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【０２８１】
【表１Ｆ】
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【０２８２】
【表１Ｇ】
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【実施例２４】
【０２８３】
多重薬理:「受容体プロファイリング」
細胞におけるカルシウム流入の測定:実験は、Molecular Devices社からのFLIPR TETRA(登録商標)プラットフォームで行った。基底レベルを読み取った後、対象とするケモカイン受容体を発現する細胞に本化合物を加え、アゴニスト活性が10秒で読み取った。10分間さらにインキュベート後、該化合物がアンタゴニスト活性を示すかどうかを検出するために、参照アゴニストを使用してAC80に相当する当量濃度により細胞を活性化した。
【０２８４】
カルシウムシグナル伝達経路に受容体を結合させる目的で、ケモカイン受容体の組換え体、さらにまた関連Gタンパク質を安定して発現するChem-1細胞に基づいて、ケモカイン受容体を発現する各細胞系を確定した。
【０２８５】
ケモカイン受容体ファミリー(CCRおよびCXCR)に属する21種の受容体を解析した。すべてのCXCR2アンタゴニストを用量依存的方法で試験し、また50%阻害応答に相当する濃度を決定した(IC50)。
【０２８６】
一般式(1)に相当する化合物、さらにまたScheringの化合物SCH-527123を、20種のケモカイン受容体のパネル上でプロファイルした。一般式(I)に相当する化合物が多重薬理を示すことが、このプロファイリングから明らかである。例えば、実施例1の化合物(ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2)は、410nM、2.0nM、8.7μMおよび1.3nMのIC50値で、それぞれCCR4、CCR6、CCR7およびCXCR3受容体を阻害している。実施例2の化合物(ジアステレオ異性体2)は、52nM、4.4nM、1.5μM、620nM、1.7μMおよび6.5μMのIC50値で、それぞれCCR4、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR3およびFPR1受容体を阻害している。
【０２８７】
Scheringの化合物SCH-527123は、これらのすべての受容体について、不活発であるか、またはそれほど活性ではなかった。CXCR3およびCCR6に対して、実施例1の化合物(ジアステレオ異性体2の鏡像異性体2)および実施例2の化合物(ジアステレオ異性体2)に強力な活性があることも非常に興味深いことに留意されたい。
【０２８８】
【表２】
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【実施例２５】
【０２８９】
解離定数
CXCR2アンタゴニストの半解離定数(half-dissociation constant)の決定は、以前に記載されたβ-アレスチン動員のインビトロモデルに基づいた。「PathHunter HEK293-CXCR2」細胞(DiscoveRx Corporation社)を、100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCS中、20 000細胞/ウェル(96-ウェルフォーマット中)で一晩播種した。アンタゴニストまたはビヒクルにより、37℃-5%CO2で1時間の事前インキュベートを行った。次に、細胞を100μl/ウェルのOptiMEM培養培地-1%FCSにより3回洗浄し、次に、細胞を37℃-5%CO2で、様々なインキュベート(0時間-0.5時間-6時間-12時間-24時間)を行った。次に、細胞を、37℃-5%CO2で4nMのCXCL8により1.5時間刺激した。PathHunter検出試薬(DiscoveRx Corporation社)を50μl/ウェルの比で加えた。周囲温度で60分間のインキュベート後、β-アレスチン-CXCR2相互作用中に相補されるβ-ガラクトシダーゼによる基質の加水分解によって発光された蛍光を、Envision Multilabel Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences社)により0.3秒/ウェルで測定した。データは、XLFit4利用ソフトウェア(IDBS)を使用して非線形曲線手順により解析し、IC50値を決定した。半解離の時間は、アンタゴニストの飽和濃度において、タイプy=(A*(1-exp(((-1)*B)*x)))(式中、x=時間であり、y=正規化済み蛍光度)の回帰式に基づいて決定した。
【０２９０】
結果:本発明の実施例中に記載されている分子を、SCH-527123分子(偽非可逆解離性を有するとものとして記載されている)(Pharmacological Characterization of SCH-527123、a Potent Allosteric CXCR1/CXCR2 Antagonist. JPET 322巻、477〜485頁、2007頁)と比較した。
【実施例２６】
【０２９１】
A/肝ミクロソーム中における代謝安定性
肝ミクロソーム(Becton Dickinson社)を、反応培地中、0.5mg/mlのタンパク質濃度でインキュベートした。
【０２９２】
ミクロソームの反応培地は、pH:7.4、100mMのリン酸緩衝液、100mMのMgCl2(50/50)、ATP産生系(ニコチンアミドアデニン二リン酸(NADP)、1mg/mlのグルコース-6-リン酸(G6P)、および4U/mlのグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)からなる)から構成した。本化合物は、1μM(0.1%DMSO)で試験した。
【０２９３】
ミクロソームの添加後にインキュベート培地の試料を、5分、10分、15分、30分および60分の時間に採取した。各時間に、メタノール(インキュベート培地1体積/メタノール3体積)を加えることにより代謝反応を停止させた。親産生物の消失は、LC/MS/MS分析により測定した。親産生物の50%が消失する時間(T1/2)を、親産生物の消失速度から時間の関数として算出した。
【０２９４】
【表３】
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【０２９５】
B/肝細胞中における代謝安定性
ヒト肝細胞は、24-ウェルプレート中に、Biopredicにより供給された。この肝細胞を48時間培養に順応させた後、0.1%ウシ血清アルブミン含有処理培地に入れ、本化合物を1μM(0.1%DMSO)で試験した。
【０２９６】
試験化合物の添加後にインキュベート培地の試料を、t=0時間、1時間、2時間、4時間、6時間および24時間で採取した。
【０２９７】
各時間に、メタノール(インキュベート培地1体積/メタノール3体積)を加えることにより代謝反応を停止させた。親産生物の消失は、LC/MS/MS分析により測定した。親産生物の50%が消失する時間(T1/2)を、親産生物の消失速度から時間の関数として算出した。
【０２９８】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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