(57)【要約】  新規な置換された二環式アザ複素環サーチュイン調節化合物およびその使用方法が本明細書に提供される。サーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を延ばすために、かつ、例えば、加齢もしくはストレスに関連する疾病もしくは疾患、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固疾患、炎症、癌および／または潮紅、ならびに増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患を含む多種多様な疾病および疾患を治療および／または予防するために使用できる。サーチュイン調節化合物を他の治療剤と組み合わせて含んでなる組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）により表される化合物またはその塩：
【化１】
2014530869.tif 000533
（式中、
ＤとＥの一方がＮであり、他方はＣであり、かつ
ＤがＮである場合、ＡとＢの一方はＮであり、他方はＣＲであり、かつ
ＥがＮである場合、ＢはＮであり、ＡはＮまたはＣＲであり、
各Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、ＥとＡの一方または両方がＮである場合、Ｒは、さらに、ハロ置換メチルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択することができ、
Ｒ１は、芳香族複素環または縮合炭素環であり、ここでＲ１は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲｘＲｘ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ＣＲｘＲｘ、フェニル、Ｏ−フェニル、第２の複素環、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＳ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は炭素環または複素環であり、ここでＲ２は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ＥがＮである場合、Ｒ２の置換基は、さらに、第２の複素環から選択することができ、ＤおよびＡの両方がＮである場合、Ｒ２の置換基は、さらに、フェニルおよび第２の複素環から選択することができ、ここでＲ２の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＳ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素ならびにＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
二つのＲ３は、それらが結合している窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和複素環を形成し、ここで二つのＲ３により形成される複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、
二つのＲｘはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一または二つのヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の炭素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環または複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、かつ
ＤがＮであり、ＡがＣＲであり、ＢがＮである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†から選択され、かつ
ＥがＮであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたはＣＲである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−から選択され、かつ
ＤがＮであり、ＡがＮであり、ＢがＣＲである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ†、およびＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１に結合する位置を表し、かつ
各Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３から独立して選択される）。
【請求項２】
ＥおよびＢの両方がＮであり、ＡがＮまたはＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣＲである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＤおよびＢの両方がＮであり、かつＡがＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＡおよびＤの両方がＮであり、かつＢがＣＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｒ３、および４〜８員の非芳香族複素環から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されていてもよい下記から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物：
【化２】
2014530869.tif 000534
【請求項９】
Ｒ１が下記から選択される、請求項８に記載の化合物：
【化３】
2014530869.tif 000535
2014530869.tif 000536
2014530869.tif 000537
2014530869.tif 000538
2014530869.tif 000539
【請求項１０】
Ｒ１が下記から選択される、請求項９に記載の化合物：
【化４】
2014530869.tif 000540
【請求項１１】
Ｒ２が、置換されていてもよい下記から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
【化５】
2014530869.tif 000541
【請求項１２】
Ｒ２が、下記から選択される、請求項１１に記載の化合物：
【化６】
2014530869.tif 000542
2014530869.tif 000543
2014530869.tif 000544
2014530869.tif 000545
【請求項１３】
Ｒ２が、下記から選択される、請求項１２に記載の化合物：
【化７】
2014530869.tif 000546
【請求項１４】
Ｒ２が、置換されていてもよい炭素環および置換されていてもよい非芳香族複素環から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、置換されていてもよい芳香族炭素環および置換されていてもよい非芳香族複素環から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、置換されていてもよい非芳香族炭素環および置換されていてもよい非芳香族複素環から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が置換されていてもよい非芳香族複素環である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｒ２の窒素原子により化合物の残部に結合する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）†である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、化合物番号１４、９４、９７、９８、９９、１００、１０５、１１９、１４３、１５９、１６４、１６５、２２４、２２５、２２６、２３０、２３３、３０１、３０８、３１８、３４２、３４４、３５５、３７０、３７９、４２４、４７４、４７９、５３７、５７７、５８１、５８６、６０１、６３８、６６１、６６５、６６８、６８４、７０３、７６１、８０１、８０６、８１１、８１２、８７０、８８０、８９０、９１８、９２４、９２５、９２８、９４５、９５３、９５７、９５８、９５９、９６６、９６８、９６９、９７０、９７４、９７８、９７９、９８６、９９０、９９４、９９８、９９９、１０００、１００１、１００５、１００７、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０２０、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０６０、１０６２、１０６３、１０６４、１０６６、１０６９、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７７、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８５、１０８６、１０８７、１０９２、１０９６、および１０９８のいずれか一つである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２３】
薬学的に許容可能な担体または希釈剤と、下記構造式（ＩＩ）により表される化合物またはその塩とを含んでなる、医薬組成物：
【化８】
2014530869.tif 000547
（式中、
各Ｒ’は、水素、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、
各Ｒ’’は、水素、ハロ、Ｃ≡Ｎ、クロロまたはブロモ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、
Ｒ１は芳香族複素環であり、ここでＲ１は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲｘＲｘ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ＣＲｘＲｘ、フェニル、Ｏ−フェニル、第２の複素環、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）により置換されていてもよく、
Ｒ２は炭素環または複素環であり、ここでＲ２は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素ならびにＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
二つのＲ３は、それらが結合している窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和複素環を形成し、ここで二つのＲ３により形成される複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、
二つのＲｘはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一または二つのヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の炭素環または複素環を形成し、前記炭素環または複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）の一つ以上で置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、かつ
Ｘは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ†、およびＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１に結合する位置を表し、かつ
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３である）。
【請求項２４】
追加の活性薬剤をさらに含んでなる、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項２２または２３に記載の組成物と、細胞とを接触させる工程を含んでなる、細胞中のサーチュイン−１活性を増加させる方法。
【請求項２６】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症に罹患しているか、罹患しやすい対象を治療する方法または対象のインスリン感受性を増加させる方法であって、請求項２２または２３に記載の組成物を、その必要のある対象に投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
サイレント情報調節因子（ＳＩＲ）ファミリーの遺伝子は、古細菌から真核生物にわたる生物のゲノムに存在する高度に保存された遺伝子の群である。コードされたＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングからＤＮＡ修復まで多岐にわたるプロセスに関与している。このファミリーの詳細に特徴づけられた遺伝子は、Ｓ．セレビシエ(S.cerevisiae)ＳＩＲ２であり、酵母接合型、テロメア位置効果、および細胞老化を規定する情報を含むＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与する。酵母のＳｉｒ２タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによりコードされたタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメイン中で高い配列保存性を示す。サルモネラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)中のＳｉｒ２ホモログ、ＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼとして作用する。
【０００２】
Ｓｉｒ２タンパク質は、ＮＡＤを補助基質として使用するクラスＩＩＩデアセチラーゼである。多くが遺伝子サイレンシングに関与している他のデアセチラーゼとは異なり、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）などのクラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ阻害剤に反応しない。
【０００３】
Ｓｉｒ２によるアセチルリジンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解に密接に結び付き、ニコチンアミドおよび新規のアセチルＡＤＰリボース化合物を生み出す。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性はその機能に必須であり、その生物学的役割を酵母中の細胞代謝と結びつけることができる。哺乳動物のＳｉｒ２ホモログは、ＮＡＤ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する。
【０００４】
生化学的な研究により、Ｓｉｒ２が、ヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端尾部を容易に脱アセチル化でき、２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）およびニコチンアミドを形成することが示された。ＳＩＲ２の追加のコピーを持つ系統は、ｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％長い寿命を示す。Ｃ．エレガンス(C.elegans)ＳＩＲ２ホモログ、ｓｉｒ−２．１、およびＤ．メラノガスター(D.melanogaster)ｄＳｉｒ２遺伝子の追加のコピーが、それらの生物において寿命を延ばすことも示された。これは、ＳＩＲ２依存性の老化の調節経路が進化の初期に起こり、良好に保存されてきたことを意味する。今日では、Ｓｉｒ２遺伝子は、生物の健康およびストレス耐性を増進して苦難を生き抜く機会を増すように発達したと考えられている。
【０００５】
ヒトでは、Ｓｉｒ２の保存された触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子がある（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ７）。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２に最も高度な配列類似性を有する核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ−κＢ、およびＦＯＸＯ転写因子を含む、複数の細胞標的を脱アセチル化により制御する。
【０００６】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物において保存されているＳＩＲＴ１のホモログである。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する独特なドメインにより、ミトコンドリアクリステを標的とする。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質デアセチラーゼ活性を有し、いたるところで、特に代謝活性のある組織中で発現する。ミトコンドリアに移行すると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）により、より小さい活性のある形態に開裂すると考えられている。
【０００７】
カロリー制限が健康を増進し哺乳動物の寿命を延ばすことが７０年間知られてきた。酵母の寿命も、後生動物の寿命と同様に、低グルコースなどのカロリー制限に似た介入により延びる。ＳＩＲ２遺伝子を欠く酵母とハエが両方とも、カロリー制限される場合、より長くは生きないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が、カロリー制限された食餌の有益な健康効果を媒介している証拠を与える。さらに、酵母のグルコース反応性ｃＡＭＰ（アデノシン３’，５’−モノホスフェート）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる突然変異は、野生型細胞の寿命を延ばしたが、突然変異体のｓｉｒ２株ではそうではなく、ＳＩＲ２が、カロリー制限経路の主な下流成分である可能性を示している。
【発明の概要】
【０００８】
新規なサーチュイン調節化合物およびその使用の方法が本明細書に提供される。
【０００９】
一面において、本発明は、以下に詳細に説明される構造式（Ｉ）および（ＩＩ）のサーチュイン調節化合物を提供する。
【００１０】
他の面において、本発明は、サーチュイン調節化合物またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を使用する方法を提供する。特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに多種多様な疾病および疾患、例えば、加齢またはストレスに関する疾病または疾患、糖尿病、肥満、神経変性疾患、化学療法誘発性神経障害、虚血性事象と関連する神経障害、眼の疾病および／または疾患、心血管疾患、血液凝固疾患、炎症、および／または潮紅などの治療および／または予防を含む種々の治療用途に使用できる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう対象の疾病または疾患を治療するために、筋肉の性能を向上させるために、筋ＡＴＰレベルを増加させるために、または低酸素症もしくは虚血と関連する筋組織の損傷を治療もしくは予防するためにも利用できる。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物は、ストレスに対する細胞感受性増加、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲の刺激、および／または体重増加の刺激などを含む種々の治療用途に使用できる。以下にさらに記載されるとおり、前記方法は、薬剤的に有効な量のサーチュイン調節化合物を、その必要のある対象に投与することを含んでなる。
【００１１】
特定の面において、サーチュイン調節化合物は、単独で、または他のサーチュイン調節化合物または他の治療剤を含む他の化合物と組み合わせても投与してもよい。
【発明の具体的説明】
【００１２】
１．定義
本明細書では、以下の用語および語句は、以下に述べる意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書に使用される技術用語および科学用語は全て、当業者に通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００１３】
用語「薬剤」は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部、例えば、ペプチドなど）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳動物）の細胞もしくは組織などの生物学的材料から製造された抽出物を意味するように本明細書で使用される。
【００１４】
化合物に言及する場合の用語「バイオアベイラブルな」は当分野で認識されており、投与された化合物の量の全てまたは一部が、化合物が投与された対象または患者により吸収され、取り込まれ、または他の方法で生理学的に利用可能にすることができる化合物の形態を意味する。
【００１５】
「サーチュインの生物学的活性部分」は、脱アセチル化する能力（「触媒活性」）などの生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部を意味する。サーチュインの触媒活性のある部分は、サーチュインのコアドメインを含んでなることがある。例えば、ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有するＳＩＲＴ１の触媒活性のある部分は、限定はされないが、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のポリヌクレオチドによりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４０−６６４または２４０−５０５を含み得る。従って、この領域は、コアドメインと呼ばれることもある。コアドメインと呼ばれることがあるＳＩＲＴ１の触媒活性のある他の部分は、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１から４４７、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２から４９３、またはジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４から４９５を含む。ＳＩＲＴ１の他の「生物学的活性」部分は、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２−２９３または１８３−２２５であり、それは、化合物結合部位にとって重要なコアドメインに対してＮ末端のドメインを含んでなる。
【００１６】
用語「伴侶動物（コンパニオンアニマル）」は、ネコおよびイヌを意味する。本明細書では、用語「イヌ（複数可）」は、カニスファミリアリス(Canis familiaris)種の任意のメンバーを意味し、多くの異なる品種がある。用語「ネコ（複数可）」は、イエネコおよびネコ科ネコ属の他のメンバーを含むネコ科の動物を意味する。
【００１７】
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期の高血糖状態または耐糖能の低下から生じた慢性の全般的な代謝異常を意味する。「糖尿病」は、その疾病のＩ型とＩＩ型（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の形態のどちらも包含する。糖尿病の危険因子には、以下の因子がある：男性で４０インチ超または女性で３５インチ超の腰回り、１３０／８５ｍｍＨｇ以上の血圧、１５０ｍｇ／ｄｌ超の中性脂肪、１００ｍｇ／ｄｌ超の空腹時血糖、または男性で４０ｍｇ／ｄｌ未満、女性で５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質。
【００１８】
用語「ＥＤ５０」は、当分野で認識されている有効な投与量の尺度を意味する。特定の実施形態において、ＥＤ５０は、その最大の反応または効果の５０％を生み出す薬物の投与量、あるいは、単離された組織または細胞などの試験対象物または調製物の５０％に所定の反応を生み出す投与量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、当分野で認識されている致死量の尺度を意味する。特定の実施形態において、ＬＤ５０は、試験対象物の５０％に致死的である薬物の投与量を意味する。用語「治療指数」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬物の治療指数を意味する当分野で認識されている用語である。
【００１９】
用語「高インスリン血症」は、血中のインスリンのレベルが正常より高い個人の状態を意味する。
【００２０】
用語「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンが、インスリン抵抗性を有さない対象における生物学的反応に対して正常以下の生物学的反応を生み出す状態を意味する。
【００２１】
本明細書で議論される「インスリン抵抗性疾患」は、インスリン抵抗性により起こるか、またはインスリン抵抗性が一因であるあらゆる疾病または病態を意味する。例には以下がある：糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、高血圧(high blood pressure)、高血圧(hypertension)、高血中コレステロール、脂質異常症、高脂血症、脳卒中、冠動脈疾患、または心筋梗塞を含むアテローム硬化性疾患、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、耐糖能異常、インスリン放出遅延、糖尿病性合併症、例えば、冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、数種の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠の合併症、女性の性と生殖に関する健康の低下（月経不順、不妊、不規則な排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、リポジストロフィー、胆石、胆嚢炎、および胆石症などのコレステロール関連疾患、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸、および呼吸器病、変形性関節症、および骨喪失、例えば、特に骨粗鬆症。
【００２２】
用語「家畜動物」は家畜化された四足動物を意味し、肉および種々の副製品のために育てられるものを含み、例えば、畜牛およびウシ属の他のメンバーを含むウシに類する動物、飼いならされたブタおよびイノシシ属の他のメンバーを含むブタに類する動物、ヒツジおよびヒツジ属の他のメンバーを含むヒツジに類する動物、飼いならされたヤギおよびヤギ属の他のメンバー、荷物運搬用動物としての使用などの特殊な仕事のために育てられる飼いならされた四足動物、例えば、飼いならされたウマおよびウマ科ウマ属の他のメンバーを含むウマに類する動物がある。
【００２３】
用語「哺乳動物」は当分野において公知であり、例示的な哺乳動物には、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなど）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、および齧歯動物（例えば、マウスおよびラット）がある。
【００２４】
「肥満の」個人または肥満を患う個人は、一般的に、体格指数（ＢＭＩ）が少なくとも２５またはそれを超える個人である。肥満は、インスリン抵抗性を伴う場合も伴わない場合もある。
【００２５】
用語「非経口投与」および「非経口的に投与された」は当分野で認識されており、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、通常注射によるもので、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内の注射および注入があるがこれらに限定されない。
【００２６】
「患者」、「対象」、「個人」または「宿主」は、どれもヒトまたはヒトではない動物を言う。
【００２７】
用語「薬学的に許容可能な担体」は当分野で認識されており、任意の主題組成物またはその成分の輸送または運搬に関与する、薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、カプセル化材料を意味する。各担体は、主題組成物およびその成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなくてはならない。薬学的に許容可能な担体として機能できる材料のいくつかの例には下記がある：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン類、（３）セルロースならびに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテートなどのその誘導体、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油類、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン除去水、（１７）等張性食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）医薬製剤に利用される他の非毒性で適合性のある物質。
【００２８】
用語「予防する」は当分野で認識されており、局所的な再発などの病態（例えば、疼痛）、癌などの疾病、心不全などの症候群複合体、または他の医学的病態に関連して使用される場合、当分野によく理解されており、組成物を服用しない対象に比べて、対象において、医学的病態の症状の頻度を低減し、発症を遅くする組成物の投与を含む。そのため、癌の予防には、例えば、予防的な治療を受け取る患者の集団において、未治療の対照集団に比べて、検出できる癌腫数を減らすこと、および／または未治療の対照集団に対して治療された集団の検出できる癌腫の出現を、例えば、統計的および／または臨床的に有意な量、遅らせることを含む。感染の予防には、例えば、未治療の対照集団に対して治療された集団における感染の診断の数を減らすことおよび／または未治療の対照集団に対して治療された集団における感染の症状の発症を遅延することを含む。疼痛の予防は、例えば、未治療の対照集団に対して治療された集団中の対象により経験される痛覚の大きさを低減するか、あるいは痛覚を遅延することを含む。
【００２９】
用語「予防的な」または「治療的な」治療は当分野で認識されており、宿主への薬物の投与を意味する。それが、望まれない病態（例えば、疾病または宿主動物の望ましくない状態）の臨床徴候の前に投与される場合、その治療は予防的であり、すなわち、それは、宿主を望ましくない病態の発生から保護しており、その一方で、望ましくない病態の徴候の後で投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、それは、既存の望ましくない病態またはそれから生じる副作用を少なくし、改善し、または維持することが意図されている）。
【００３０】
組成物に関連する用語「パイロジェン除去」は、組成物が投与された対象に有害作用（例えば、刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸器の障害、エンドトキシンショックなど）を起こすだろう量でパイロジェンを含まない組成物を意味する。例えば、この用語は、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）などのエンドトキシンを含まないか、または実質的に含まない組成物を包含するものとする。
【００３１】
細胞の「複製寿命」は、個々の「母細胞」により生じた娘細胞の数を意味する。一方で、「暦年齢」または「経時寿命(chronological lifespan)」は、栄養素が奪われたときに非分裂細胞の集団が生存可能なままでいる時間の長さを意味する。細胞または生物に適用される「細胞の寿命を増加させる」または「細胞の寿命を延ばす」は、一つの細胞により生じる娘細胞の数を増やすこと、細胞もしくは生物がストレスに対処し、例えば、ＤＮＡ、タンパク質に対する損傷と戦う能力を増加させること、および／または細胞もしくは生物が特定の状態、例えばストレス（例えば、ヒートショック、浸透圧ストレス、高エネルギー線、化学的に誘導されたストレス、ＤＮＡ損傷、不適切な塩のレベル、不適切な窒素レベル、または不適切な栄養素レベル）のもとで生き抜き、生きた状態でより長く存在する能力を増加させることを意味する。寿命は、本明細書に記載される方法を利用して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または２０％から７０％、３０％から６０％、４０％から６０％またはそれ以上増やすことができる。
【００３２】
「サーチュイン調節化合物」は、サーチュインタンパク質のレベルを増加させ、および／またはサーチュインタンパク質の少なくとも一つの活性を増加させる化合物を意味する。好ましい実施形態において、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも一つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上増加させることがある。サーチュインタンパク質の例示的な生物学的活性には、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化、寿命の延長、ゲノム安定性を増加させること、転写の抑制、および母細胞と娘細胞の間の酸化されたタンパク質の分離の制御がある。
【００３３】
「サーチュインタンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリー、または好ましくはｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味し、酵母Ｓｉｒ２（ジェンバンク受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンス(C.elegans)Ｓｉｒ−２．１（ジェンバンク受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、およびヒトＳＩＲＴ１（ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質がある。他のファミリーメンバーには、「ＨＳＴ遺伝子」（ホモログオブサーツー(Homologue of Sir two)）と称される４つの追加の酵母Ｓｉｒ２様遺伝子ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３、およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒトの相同なｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６、およびｈＳＩＲＴ７(Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888 and Frye et al. (1999) BBRC 260:273)がある。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２とよりも、ＳＩＲＴ１、すなわちｈＳＩＲＴ１と、かつ／またはＳｉｒ２とより多く類似性を共有するもの、例えば、ＳＩＲＴ３が有するような、ＳＩＲＴ１に存在しＳＩＲＴ２に存在しないＮ末端配列の少なくとも一部を有するメンバーなどである。
【００３４】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味する。特定の実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質は、酵母Ｓｉｒ２（ジェンバンク受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）Ｓｉｒ−２．１（ジェンバンク受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、ならびにこれらの等価物および断片を含む。他の実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質は、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に述べられたアミノ酸配列からなる配列、またはその配列から本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ１タンパク質は、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に述べられているアミノ酸配列、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に述べられており、１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５以上の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列の全てまたは一部を含んでなるポリペプチドおよびこれらの機能的断片を含む。本発明のポリペプチドは、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、バリアント、または断片も含む。
【００３５】
本明細書では、「ＳＩＲＴ２タンパク質」、「ＳＩＲＴ３タンパク質」、「ＳＩＲＴ４タンパク質」、「ＳＩＲＴ５タンパク質」、「ＳＩＲＴ６タンパク質」、および「ＳＩＲＴ７タンパク質」は、特におよそ２７５アミノ酸保存触媒ドメインにおいてＳＩＲＴ１タンパク質に相同な、他の哺乳動物、例えば、ヒトのサーチュインデアセチラーゼタンパク質を意味する。例えば、「ＳＩＲＴ３タンパク質」は、ＳＩＲＴ１タンパク質に相同なサーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバーを意味する。特定の実施形態において、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ヒトＳＩＲＴ３（ジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、またはＮＰ＿００１０１７５２４）およびマウスＳＩＲＴ３（ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにこれらの等価物および断片を含む。他の実施形態において、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に述べられたアミノ酸配列からなる配列、またはその配列から本質的になる配列を含んでなるポリペプチドを含む。ＳＩＲＴ３タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に述べられたアミノ酸配列、ジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に述べられ、１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５以上の保存的アミノ酸置換を有するアミノ酸配列、ジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列の全てまたは一部を含んでなるポリペプチドおよびその機能的断片を含む。本発明のポリペプチドは、ジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、バリアント、または断片も含む。特定の実施形態において、ＳＩＲＴ３タンパク質は、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＩＰ）による切断により生じるＳＩＲＴ３タンパク質の断片を含む。
【００３６】
本明細書での用語「立体異性体(steroisomer)」は当分野で認識されており、同じ分子構成を有しその原子群の空間における三次元(three-diemnsional)配置のみが異なる二つ以上の異性体のいずれかを意味する。本明細書において化合物または化合物の種類の説明に使用される場合、立体異性体は、化合物の任意の部分または化合物全体を含む。例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマーは立体異性体である。
【００３７】
用語「全身投与」および「全身的に投与される」は当分野で認識されており、主題組成物、治療薬、または他の物質の腸内または非経口の投与を意味する。
【００３８】
本明細書での用語「互変異性体」は当分野で認識されており、互変異性の結果として存在し得る可能な択一的構造のいずれかを意味し、ある構造が、特に酸素に結合した水素の位置に関連して、二つ以上の構造的な配置に存在し得る構造異性の一形態を意味する。本明細書において、化合物または化合物の種類の説明に使用される場合、「互変異性体」が容易に相互変換可能であり、平衡に存在していることがさらに理解される。例えば、ケトおよびエノール互変異性体は、ある所与の状態またはある組の状態に対して平衡位置により決定される比率で存在する：
【００３９】
【化１】
2014530869.tif 000002
【００４０】
用語「治療剤」は当分野で認識されており、対象中で局所的または全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性のある物質を意味する。前記用語は、疾病の診断、治癒、緩和、治療、もしくは予防において、または動物もしくはヒトにおいて所望の肉体的もしくは精神的な発達および／もしくは状態の増進において使用を意図される任意の物質も意味する。
【００４１】
用語「治療効果」は当分野で認識されており、薬理学的に活性のある物質により起こる、動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトにおける、有益な局所的または全身的な効果を意味する。語句「治療上有効な量」は、任意の治療に適用可能な適度なベネフィット／リスク比で、いくらかの望まれる局所または全身性効果を生み出すそのような物質の量を意味する。そのような物質の治療上有効な量は、治療される対象および疾病状態、対象の体重および年齢、疾病状態の重症度、投与の方法などにより変わるだろうが、当業者により容易に決定できる。例えば、本明細書に記載される特定の組成物は、そのような治療に適用可能な適度なベネフィット／リスク比で望まれる効果を生み出すのに充分な量で投与することができる。
【００４２】
病態または疾病を「治療すること」は、治癒ならびに病態または疾病の少なくとも一つの症状の改善を意味する。
【００４３】
用語「視力障害」は減少した視力を意味し、多くの場合、治療しても（例えば、手術）部分的にしか元に戻らないか、または元に戻らない。特に重症の視力障害は「失明」または「視力喪失」と称され、視力の完全な喪失、矯正レンズにより改善できない２０／２００より悪い視力、または直径２０°（半径１０°）未満の視野を意味する。
【００４４】
２．化合物
一面において、本発明は、例えば、加齢またはストレスに関連する疾病または疾患、糖尿病、肥満、神経変性疾患、眼の疾病および疾患、心血管疾患、血液凝固疾患、炎症、癌、および／または潮紅などを含む多種多様な疾病および疾患を治療および／または予防するための新規な化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物などの主題化合物は、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう対象の疾病または疾患の治療のために、筋肉の性能を向上させるために、筋ＡＴＰレベルを増加させるために、または低酸素症もしくは虚血と関連する筋組織の損傷を治療もしくは予防するためにも利用できる。本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される医薬組成物および／または一つ以上の方法における使用に好適になり得る。
【００４５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（Ｉ）により表される化合物またはその塩である：
【００４６】
【化２】
2014530869.tif 000003
（式中、
ＤとＥの一方がＮであり、他方はＣであり、かつ
ＤがＮである場合、ＡとＢの一方はＮであり、他方はＣＲであり、かつ
ＥがＮである場合、ＢはＮであり、ＡはＮまたはＣＲであり、
各Ｒは、水素、ハロ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、ＥとＡの一方または両方がＮである場合、Ｒは、さらに、ハロ置換メチルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択することができ、
Ｒ１は、芳香族複素環または縮合炭素環であり、ここでＲ１は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲｘＲｘ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ＣＲｘＲｘ、フェニル、Ｏ−フェニル、第２の複素環、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＳ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は炭素環または複素環であり、ここでＲ２は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ＥがＮである場合、Ｒ２の置換基は、さらに、第２の複素環から選択することができ、ＤとＡの両方がＮである場合、Ｒ２の置換基は、さらに、フェニルおよび第２の複素環から選択することができ、ここでＲ２の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＳ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素ならびにＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
二つのＲ３は、それらが結合している窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和複素環を形成し、ここで二つのＲ３により形成される複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、
二つのＲｘはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される１または二つのヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の炭素環または複素環を形成し、ここで前記炭素環または複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、かつ
ＤがＮであり、ＡがＣＲであり、ＢがＮである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†から選択され、かつ
ＥがＮであり、ＢがＮであり、ＡがＮまたはＣＲである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、およびＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−から選択され、かつ
ＤがＮであり、ＡがＮであり、ＢがＣＲである場合、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ４Ｒ５−†、Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ†、およびＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで
†は、ＸがＲ１に結合する位置を表し、かつ
各Ｒ４およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３から独立して選択される）。
【００４７】
特定の実施形態において、ＥおよびＢは両方ともＮである。特別な実施形態において、Ｅ、Ｂ、およびＡはＮである。そのような実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）により表される：
【００４８】
【化３】
2014530869.tif 000004
（Ｉａ）
【００４９】
他の実施形態において、ＥおよびＢはＮであり、ＡはＣＲである。そのような実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉｂ）により表される：
【００５０】
【化４】
2014530869.tif 000005
【００５１】
特定の実施形態において、ＤおよびＢは両方ともＮであり、ＡはＣＲである。そのような実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉｃ）により表される：
【００５２】
【化５】
2014530869.tif 000006
【００５３】
特定の実施形態において、ＤおよびＡは両方ともＮであり、ＢはＣＲである。そのような実施形態において、構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉｄ）により表される：
【００５４】
【化６】
2014530869.tif 000007
【００５５】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、各出現でのＲは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から選択されるものなど、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｒ３、４〜８員の非芳香族複素環から選択してよい。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ１は、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、およびピリダジンなどの、置換されていてもよい芳香族複素環から選択してよい。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ１は、置換されていてもよい
【００５６】
【化７】
2014530869.tif 000008
から選択してよい。
【００５７】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ１は、
【００５８】
【化８】
2014530869.tif 000009
2014530869.tif 000010
2014530869.tif 000011
2014530869.tif 000012
2014530869.tif 000013
から選択してよい。
【００５９】
より特別な実施形態において、Ｒ１は
【００６０】
【化９】
2014530869.tif 000014
から選択される。
【００６１】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ２は、置換されていてもよい炭素環および任意に置換されていてもよい非芳香族複素環から選択してよい。特に、Ｒ２は、置換されていてもよい芳香族炭素環および置換されていてもよい非芳香族複素環から選択してよい。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ２は、置換されていてもよい非芳香族炭素環および置換されていてもよい非芳香族複素環から選択してよい。例えば、Ｒ２は置換されていてもよい非芳香族複素環から選択してよく、Ｒ２は、Ｒ２の窒素原子により化合物の残部に結合してよい。
【００６２】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ２は、フェニルなどで置換されていてもよい芳香族炭素環から選択してよい。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ２は、置換されていてもよい非芳香族複素環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、およびアゼチジンなどの窒素含有複素環から選択してよい。
【００６３】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｒ２は、置換されていてもよい
【００６４】
【化１０】
2014530869.tif 000015
から選択してよい。
【００６５】
特に、Ｒ２は、
【００６６】
【化１１】
2014530869.tif 000016
2014530869.tif 000017
2014530869.tif 000018
2014530869.tif 000019
から選択してよい。
【００６７】
より特別な実施形態において、Ｒ２は、
【００６８】
【化１２】
2014530869.tif 000020
から選択される。
【００６９】
構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）のいずれでも、Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†またはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）†などのアミドから選択してよい。特別な実施形態において、ＸはＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である。特別な実施形態において、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†である。
【００７０】
上記実施形態のいずれにおいても、各出現でのＲは、水素、ハロ、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ２−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から選択でき、ＥとＡの一方または両方がＮである場合、Ｒは、さらに、ハロ置換メチルおよびＣ３−Ｃ４シクロアルキルから選択できる。
【００７１】
特定の実施形態において、前記化合物は、表１の化合物番号１４、９４、９７、９８、９９、１００、１０５、１１９、１４３、１５９、１６４、１６５、２２４、２２５、２２６、２３０、２３３、３０１、３０８、３１８、３４２、３４４、３５５、３７０、３７９、４２４、４７４、４７９、５３７、５７７、５８１、５８６、６０１、６３８、６６１、６６５、６６８、６８４、７０３、７６１、８０１、８０６、８１１、８１２、８７０、８８０、８９０、９１８、９２４、９２５、９２８、９４５、９５３、９５７、９５８、９５９、９６６、９６８、９６９、９７０、９７４、９７８、９７９、９８６、９９０、９９４、９９８、９９９、１０００、１００１、１００５、１００７、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０２０、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０６０、１０６２、１０６３、１０６４、１０６６、１０６９、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７７、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８５、１０８６、１０８７、１０９２、１０９６、および１０９８のいずれか一つである。
【００７２】
本発明は、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、もしくは（Ｉｄ）、または別の方法で先に述べられた化合物のいずれかの医薬組成物を含む。構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物の医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなることがある。
【００７３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、下記構造式（ＩＩ）またはその塩により表される：
【００７４】
【化１３】
2014530869.tif 000021
（式中、
各Ｒ’は、水素、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、
各Ｒ’’は、水素、ハロ、Ｃ≡Ｎ、クロロまたはブロモ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、および４〜８員の非芳香族複素環から独立して選択され、
Ｒ１は芳香族複素環であり、ここでＲ１は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｏ−Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲｘＲｘ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、ＣＲｘＲｘ、フェニル、Ｏ−フェニル、第２の複素環、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ１の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）により置換されていてもよく、
Ｒ２は炭素環または複素環であり、ここでＲ２は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ８、Ｏ−Ｒ３、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＲ３、＝Ｏ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ＳＯ２Ｒ３、Ｓ−Ｒ３、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＣＲ３Ｒ３−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）、Ｏ−フェニル、Ｏ−（第２の複素環）、３，４−メチレンジオキシ、ハロ置換３，４−メチレンジオキシ、３，４−エチレンジオキシ、およびハロ置換３，４−エチレンジオキシから独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、ここでＲ２の任意のフェニル、飽和複素環、または第２の複素環置換基は、ハロ、Ｃ≡Ｎ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｓ−（ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＮ（Ｒ３）（Ｒ３）から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されていてもよく、
各Ｒ３は、水素ならびにＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ハロ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択されるか、または
二つのＲ３は、それらが結合している窒素または炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される一つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の飽和複素環を形成し、ここで二つのＲ３により形成される複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、およびＮ（メトキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の一つ以上により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、
二つのＲｘはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから独立して選択される１または二つのヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員の炭素環または複素環を形成し、前記炭素環または複素環は、任意の炭素原子で、ＯＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）の一つ以上により置換されていてもよく、任意の置換可能な窒素原子で、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよく、かつ
Ｘは、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−†、ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＲ４Ｒ５−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−†、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＨ†、およびＣＲ４Ｒ５−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで
†は、ＸがＲ１に結合する位置を表し、かつ
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、または（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３である）。
【００７５】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換基は、例えば、一つ、二つ、もしくは三つのメトキシ基または一つのメトキシ基と一つのエトキシ基などの一つ以上のアルコキシ置換基を含み得る。例示的なＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシがある。
【００７６】
上記実施形態のいずれにおいても、ヒドロキシ置換基は、二つまたは三つのヒドロキシ基など一つ以上のヒドロキシ置換基を含み得る。
【００７７】
上記実施形態のいずれにおいても、「ハロ置換」基は、一つのハロ置換基からペルハロ置換までを含む。例示的なハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルには、ＣＦＨ２、ＣＣｌＨ２、ＣＢｒＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＢｒ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ３、ＣＨＣｌＣＨ３、ＣＨＢｒＣＨ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ２ＣＨＢｒ２、ＣＨ（ＣＦ３）２、およびＣ（ＣＦ３）３がある。ペルハロ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルには、例えば、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＣｌ２ＣＦ３、およびＣＢｒ２ＣＦ３がある。
【００７８】
上記実施形態のいずれにおいても、「炭素環」基は、単環式炭素環実施形態および／または縮合した、橋架けした、もしくは二環式炭素環実施形態などの多環式炭素環実施形態を意味し得る。本発明の「炭素環」基は、芳香族炭素環実施形態および／または非芳香族炭素環実施形態をさらに意味することがあり、あるいは多環式実施形態の場合には、一つ以上の芳香族環および／または一つ以上の非芳香族環の両方を有する炭素環を意味し得る。多環式炭素環実施形態は、二環式環にも、縮合環にも、橋架け二環にもなり得る。非限定的な例示的炭素環には、フェニル、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセン、アマンタジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、アダマンタン、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ノルボルナン、デカリン、スピロペンタン、メマンチン、ビペリデン、リマンタジン、カンファー、コレステロール、４−フェニルシクロヘキサノール、ビシクロ［４．２．０］オクタン、メマンチン、および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、およびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンがある。
【００７９】
上記実施形態のいずれにおいても、「複素環」基は、単環式複素環実施形態および／または縮合した、橋架けした、もしくは二環式の複素環実施形態などの多環式複素環実施形態を意味し得る。本発明の「複素環」基は、芳香族複素環実施形態および／または非芳香族複素環実施形態もさらに意味し得るが、多環式実施形態の場合、一つ以上の芳香族環および／または一つ以上の非芳香族環の両方を有する複素環を意味し得る。多環式複素環実施形態は、二環式環でも、縮合環でも、橋架け二環でもよい。非限定的な例示的複素環には、ピリジル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、ラクタム、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、アデニン、グアニン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、ヘキサミン、およびメテナミンがある。
【００８０】
本発明の特定の化合物は、特別な幾何学的または立体異性体的形態で存在し得る。本発明は、そのような化合物全てを、シス−およびトランス−異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにその他の混合物を含めて、本発明の範囲にあるものとして企図する。追加の非対称の炭素原子がアルキル基などの置換基に存在することがある。そのような異性体の全て、ならびにその混合物は、本発明に含まれるものとする。
【００８１】
本発明の新規化合物を含む本発明の化合物はまた、本明細書に記載される方法に使用できる。
【００８２】
本明細書に記載される化合物およびその塩は、対応する水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）、または溶媒和物として存在することもある。溶媒和物および水和物の調製のための好適な溶媒は、一般に当業者により選択できる。
【００８３】
化合物およびその塩は、非晶形態でも、結晶（共結晶および多形体を含む）形態でも存在し得る。
【００８４】
本発明のサーチュイン調節化合物は、有利なことに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を調節する。
【００８５】
上記性質とは別に、または上記性質に加えて、本発明の特定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質）の脱アセチル化活性を調節するのに効果的である化合物の濃度で、以下の活性の一つ以上を実質的に有さない：ＰＩ３−キナーゼの阻害、アルドレダクターゼ(aldoreductase)の阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張、または鎮痙活性。
【００８６】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和している直鎖または分岐鎖の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖または分岐鎖のアルキル基は、他に定義されない限り、１から約２０の炭素原子を、好ましくは１から約１０の炭素原子を有する。直鎖および分岐鎖のアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、およびオクチルがある。Ｃ１−Ｃ４直鎖または分岐鎖のアルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００８７】
用語「アルケニル」（「アルケン」）および「アルキニル」（「アルキン」）は、長さおよび可能な置換において上述のアルキル基に類似しているが、それぞれ少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を意味する。
【００８８】
用語「芳香族炭素環」は、少なくとも一つの芳香族環を含む芳香族炭化水素環系を意味する。環は、他の芳香族炭素環または非芳香族炭素環に縮合しても、他の方法で結合していてもよい。芳香族炭素環基の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環芳香族基がある。
【００８９】
「アザビシクロ」は、環の骨格中に窒素原子を含む二環式分子を意味する。二環の二つの環は、互いに結合している二つの原子で縮合してよく、例えばインドールがあり、原子の配列を越えて縮合してもよく、例えばアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンがあり、単一の原子で結合してもよく、例えばスピロ環がある。
【００９０】
「二環」または「二環式」は、一、二、または三つ以上の原子が二つの環に共有される二環系を意味する。二環には、二つの隣接する原子が二つの環のそれぞれにより共有される縮合二環、例えば、デカリン、インドールがある。二環には、二つの環が単一の原子を共有するスピロ二環、例えば、スピロ［２．２］ペンタン、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンもある。二環には、さらに、少なくとも三つの原子が二つの環に共有されている橋架け二環、例えば、ノルボルナンがある。
【００９１】
「橋架け二環」化合物は、少なくとも三つの原子が系の両環により共有されている二環式環系であり、すなわち、それらは、二つの橋頭原子を接続する一つ以上の原子の少なくとも一つの橋を含む。橋架けアザビシクロは、環の少なくとも一方に窒素原子を含む橋架け二環式分子を意味する。
【００９２】
本明細書での用語「炭素環」および「炭素環式」は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和の環を意味する。用語炭素環は、芳香族炭素環と非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、炭素原子が全て飽和しているシクロアルカン環と少なくとも一つの二重結合を含むシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」には、５〜７員の単環式環と８〜１２員の二環式環がある。二環式炭素環の各環は、非芳香族環および芳香族環から選択できる。炭素環には、１、２、または３以上の原子が二つの環で共有される二環式分子がある。用語「縮合炭素環」は、環のそれぞれが、二つの隣接する原子を他の環と共有する二環式炭素環を意味する。縮合炭素環の各環は、非芳香族芳香族環から選択できる。好ましい実施形態において、芳香族環、例えばフェニルは、非芳香族環にも、芳香族環にも、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンにも縮合してよい。非芳香族環と芳香族二環式環の、原子価が許すあらゆる組み合わせが、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」には、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、およびアダマンタンがある。例示的な縮合炭素環には、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、およびビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンがある。「炭素環」は、水素原子を持つことができる任意の一つ以上の位置で置換されていてよい。
【００９３】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和している（非芳香族）環状炭化水素である。典型的には、シクロアルキル基は、他に定義されない限り、３から約１０の炭素原子、より典型的には、３から８の炭素原子を有する。「シクロアルケニル」基は、一つ以上の二重結合を含む環状炭化水素である。
【００９４】
「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００９５】
「ハロゲン置換」または「ハロ」置換は、一つ以上の水素のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによる置換を意味する。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、置換または非置換の芳香族単環構造、好ましくは５員から７員の環、より好ましくは５員から６員の環を含み、環構造が、少なくとも一つのヘテロ原子、好ましくは１から４つのヘテロ原子、より好ましくは一つから二つのヘテロ原子を含むものを含む。用語「ヘテロアリール」は、一つまたは二つの環を有する環系であって、例えば、環の少なくとも一方が複素芳香族であり、他方の環状環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、芳香族炭素環、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルでよいものを含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンがある。
【００９７】
本明細書での用語「複素環」および「複素環式」は、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｂ、およびＳ原子、好ましくはＮ、Ｏ、またはＳから選択される一つ以上のヘテロ原子を含んでなる非芳香族または芳香族の環を意味する。用語「複素環」は、「芳香族複素環」と「非芳香族複素環」の両方を含む。複素環には、４〜７員の単環式環および８〜１２員の二環式環がある。複素環は、一、二、または三つ以上の原子が二つの環で共有されている二環式分子も含む。二環式複素環の各環は、非芳香族環および芳香族環から選択できる。用語「縮合複素環」は、環のそれぞれが二つの隣接する原子を他の環と共有している二環式複素環を意味する。縮合複素環の各環は、非芳香族環および芳香族環から選択できる。好ましい実施形態において、芳香族環、例えばピリジルは、非芳香族環にも芳香族環にも、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、ピロリジン、２，３−ジヒドロフラン、またはシクロヘキセンに縮合してよい。「複素環」基には、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、キノリン、ラクトン、およびラクタムがある。例示的な「縮合複素環」には、ベンゾジアゼピン、インドール、キノリン、プリン、および４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾールがある。「複素環」は、水素原子を持つことができる任意の一つ以上の位置で置換されていてよい。
【００９８】
「単環式環」には、５〜７員の芳香族炭素環またはヘテロアリール、３〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、および５〜７員の非芳香族ヘテロシクリルがある。例示的な単環式基には、置換または非置換の複素環または炭素環、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル(thiiranyl)、オキシラニル、アジリジニル、およびチオモルホリニルがある。
【００９９】
本明細書では、「置換（された）」は、構造中の水素原子を、水素以外の原子または分子で置き換えることを意味する。「置換可能な窒素」などの置換可能な原子は、水素原子を少なくとも一つの共鳴形態で有する原子である。水素原子は、ＣＨ３基またはＯＨ基などの他の原子または基に置換され得る。例えば、ピペリジン分子中の窒素原子は、窒素が水素原子に結合している場合置換可能である。例えば、ピペリジンの窒素原子が水素以外の原子に結合している場合、窒素は置換可能でない。なんらかの共鳴形態で水素原子を有することができない原子は置換可能でない。
【０１００】
本発明により構想される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物を形成するもののみである。本明細書では、用語「安定な」は、製造を可能にするほど充分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的に有用であるほど充分な期間化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【０１０１】
本明細書に開示される化合物は、部分的および完全に重水素化された変形体も含む。特定の実施形態において、重水素化された変形体は速度論の研究に使用できる。当業者は、そのような重水素原子が存在する位置を選択することができる。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩も本発明に含まれる。充分に酸性、充分に塩基性、または両方の官能基を有する本発明の化合物は、数多くの無機塩基ならびに無機酸および有機酸のいずれとも反応して、塩を形成することができる。あるいは、四級窒素を持つものなど本質的に電荷を持つ化合物は、適切な対イオン（例えば、臭化物、塩化物、またはフッ化物、特に臭化物などのハライド）と共に塩を形成できる。
【０１０３】
酸付加塩の形成に通常使用される酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸である。そのような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などがある。
【０１０４】
塩基付加塩には、無機塩基から誘導されるもの、例えば、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などがある。そのため、本発明の塩の調製に有用なそのような塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウムなどがある。
【０１０５】
他の実施形態によると、本発明は、上記に定義された化合物を製造する方法を提供する。化合物は従来の技術を利用して合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に利用できる出発物質から簡便に合成できる。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および方法論は当分野において公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)、 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)、 L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994)、 and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)に記載されているものがある。
【０１０７】
好ましい実施形態において、治療化合物は、細胞の細胞膜を通過できる。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％、または９５％の細胞透過性を有する。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物は、下記の特性の一つ以上も有することがある：前記化合物は、細胞または対象にとって、基本的に非毒性になり得る、前記化合物は、有機分子、または２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の小分子であり得る、化合物は、通常の大気条件下で、少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の半減期を有し得る、前記化合物は、溶解状態で少なくとも約３０日、６０日、１２０日、６ヶ月または１年の半減期を有し得る、化合物は、溶解状態で、レスベラトロールより少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍安定であり得る、化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進し得る、化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得る、化合物は、全般的な代謝回転率を増やし、ＴＮＦ誘導アポトーシスに対する細胞の感受性を強化し得る。
【０１０９】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するのに効果的である濃度（例えば、インビボで）で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、および／またはＨＤＡＣクラスＩＩを阻害する実質的な能力を全く有さない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン調節化合物はサーチュイン調節化合物であり、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害のＥＣ５０の少なくとも５分の１、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、さらには１０００分の１である、サーチュインデアセチラーゼ活性を活性化させるＥＣ５０を有するように選択される。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩ活性を試験する方法は当分野に周知であり、そのようなアッセイを実施するキットは、商業的に購入できる。例えば、BioVision, Inc. (Mountain View, CA、 world wide web at biovision.com)およびThomas Scientific (Swedesboro, NJ、 world wide web at tomassci.com)を参照されたい。
【０１１０】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、サーチュインホモログを調節する実質的な能力を全く有さない。特定の実施形態において、ヒトサーチュインタンパク質のアクチベーターは、ヒトのサーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するのに効果的である濃度で（例えば、インビボ）、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体由来のサーチュインタンパク質を活性化する実質的な能力を全く有さないことがある。例えば、サーチュイン調節化合物は、Ｓｉｒ２などの酵母のサーチュイン（カンジダ(Candida)、Ｓ．セレビシエ(S.cerevisiae)など）を活性化させるＥＣ５０の少なくとも５分の１、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、またはさらには１０００分の１である、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトのサーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化させるＥＣ５０を有するように選択できる。他の実施形態において、低級真核生物、特に酵母またはヒトの病原体由来のサーチュインタンパク質のインヒビターは、低級真核生物由来のサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を阻害するのに効果的な濃度で（例えばインビボ）、ヒト由来のサーチュインタンパク質を阻害する実質的な能力を全く有さない。例えば、サーチュイン阻害化合物は、Ｓｉｒ２などの酵母のサーチュイン（カンジダ(Candida)、Ｓ．セレビシエ(S.cerevisiae)など）を阻害するＩＣ５０の少なくとも５分の１（at least 5 fold less）、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、またはさらには１０００分の１である、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトのサーチュインのデアセチラーゼ活性を阻害するＩＣ５０を有するように選択できる。
【０１１１】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、例えば、ヒトのＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の一つ以上など、一つ以上のサーチュインタンパク質ホモログを調節する能力を有し得る。いくつかの実施形態において、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１タンパク質とＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。
【０１１２】
他の実施形態において、ＳＩＲＴ１調節因子は、ヒトのＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するのに効果的である濃度（例えばインビボ）で、他のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトのＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の一つ以上を調節する実質的な能力を全く有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトのＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の一つ以上を調節するＥＤ５０の少なくとも５分の１、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、またはさらには１０００分の１である、ヒトのＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を調節するＥＤ５０を有するように選択できる。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＴ１調節因子は、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節する実質的な能力を全く有さない。
【０１１３】
他の実施形態において、ＳＩＲＴ３調節因子は、ヒトのＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性を調節するのに効果的である濃度（例えばインビボ）で、他のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトのＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の一つ以上を調節する実質的な能力を全く有さない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトのＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の一つ以上を調節するＥＤ５０の少なくとも５分の１、さらにより好ましくは少なくとも１０分の１、１００分の１、またはさらには１０００分の１である、ヒトのＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性を調節するＥＤ５０を有するように選択できる。いくつかの実施形態において、ＳＩＲＴ３調節因子は、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節する実質的な能力を全く有さない。
【０１１４】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ以下のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有することがある。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のその基質またはＮＡＤ＋（または他の補因子）に対する見かけのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、または１００倍、減少させることも（アクチベーター）、増加させることもできる（インヒビター）。特定の実施形態において、Ｋｍ値は、本明細書に記載される質量分析アッセイを利用して決定される。好ましい活性化化合物は、サーチュインのその基質または補因子に対するＫｍを、類似の濃度でレスベラトロールにより起こるよりも大幅に低下させるか、またはサーチュインのその基質または補因子に対するＫｍを、より低濃度でレスベラトロールにより起こるものに類似して低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、または１００倍増加させることができる。サーチュイン調節化合物は、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１−１０ｎＭ、約１０−１００ｎＭ、約０．１−１μＭ、約１−１０μＭ、または約１０−１００μＭの、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を調節するＥＤ５０を有し得る。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を、細胞アッセイまたは細胞ベースアッセイにより測定して、少なくとも約５、１０、２０、３０、５０、または１００倍調節することができる。サーチュイン調節化合物は、同濃度のレスベラトロールに比べて、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍高いサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の誘導を起こすことができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３を調節するよりも少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍高い、ＳＩＲＴ５を調節するＥＤ５０を有し得る。
【０１１５】
３．例示的な用途
特定の面において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節する方法およびその使用方法を提供する。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明は、サーチュインタンパク質を活性化させる、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用方法を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命を延ばすこと、ならびに、例えば、加齢またはストレスに関連する疾病または疾患、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固疾患、炎症、癌、および／または潮紅などを含む多種多様な疾病および疾患を治療および／または予防することを含む種々の治療用途に有用になり得る。前記方法は、薬学的に有効な量のサーチュイン調節化合物、例えば、サーチュイン調節化合物を、その必要のある対象に投与することを含んでなる。
【０１１７】
理論に拘束されることは望まないが、本発明のアクチベーターが、サーチュインと、サーチュインタンパク質内の同じ位置（例えば、活性部位または活性部位のＫｍもしくはＶｍａｘに影響する部位）で相互作用し得ると考えられる。このために、特定のクラスのサーチュインアクチベーターおよびインヒビターがかなりの構造上の類似性を有し得ると考えられる。
【０１１８】
特定の実施形態において、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物は、単独でも、他の化合物と組み合わせても服用できる。特定の実施形態において、２種以上のサーチュイン調節化合物の混合物を、その必要のある対象に投与することができる。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、下記化合物の１種以上と共に投与することができる：レスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノール、またはクェルセチン。好ましい実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ニコチン酸またはニコチンアミドリボシドと組み合わせて投与してよい。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を低下させるサーチュイン調節化合物は、下記化合物の１種以上と共に投与することができる：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン、ＮＦ０２３（Ｇタンパク質拮抗剤）、ＮＦ２７９（プリン作動性受容体拮抗剤）、トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）、（−）−エピガロカテキン（３，５，７，３’，４’，５’の部位でヒドロキシ）、没食子酸（−）−エピガロカテキン（ヒドロキシ部位５，７，３’，４’，５’および３で没食子酸エステル）、塩化シアニジン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）、デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）、ミリセチン（カンナビスセチン、３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）、３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン、ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール、およびスプリトマイシン。さらに他の実施形態において、１種以上のサーチュイン調節化合物は、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、潮紅、肥満、加齢、ストレスなどを含む種々の疾病の治療または予防のための１種以上の治療剤と共に投与してよい。種々の実施形態において、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法は、（１）１種以上のサーチュイン調節化合物を１種以上の治療剤（例えば、本明細書に記載される１種以上の治療剤）と組み合わせて含んでなる医薬組成物、および（２）１種以上のサーチュイン調節化合物と１種以上の治療剤の同時投与であって、サーチュイン調節化合物と治療剤が同じ組成物中に製剤されなかったもの（しかし、同じキットまたはブリスターパックもしくは他のマルチチャンバーパッケージなどの包装、使用者により分離可能な、連結して別に密封されている容器（例えば、ホイルパウチ）、または化合物（複数可）および他の治療剤（複数可）が別な容器にあるキット内に存在し得る）を意味し得る。別な製剤を利用する場合、サーチュイン調節化合物は、他の治療剤の投与と同時でも、間欠的にでも、ずらしても、その前にでも、その後にでも、またはこれらを組み合わせても投与できる。
【０１１９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物を利用する、疾病または疾患を低減、予防、または治療する方法は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／またはＳＩＲＴ３、もしくはそのホモログなどのサーチュインのタンパク質レベルを増加させることも含んでなることがある。タンパク質レベルの増加は、細胞中に、サーチュインをコードする核酸の一つ以上のコピーを導入することにより達成できる。例えば、サーチュインのレベルは、哺乳動物細胞にサーチュインをコードする核酸を導入することにより、例えば、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０に述べられたアミノ酸配列をコードする核酸を導入してＳＩＲＴ１のレベルを増加させることにより、かつ／またはジェンバンク受託番号ＡＡＨ０１０４２に述べられたアミノ酸配列をコードする核酸を導入してＳＩＲＴ３のレベルを増加させることにより、哺乳動物細胞において増加させることができる。
【０１２０】
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質の配列に少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一であるタンパク質をコードできる。例えば、前記タンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例えば、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例えば、ジェンバンク受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸に、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％同一になり得る。前記核酸は、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３タンパク質をコードする核酸にハイブリダイズする核酸でもあり得る。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび６５℃での０．２×ＳＳＣの中での洗浄を含み得る。野生型サーチュインの断片であるタンパク質など、野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質をコードする核酸を使用する場合、前記タンパク質は、好ましくは生物学的に活性があり、例えば、脱アセチル化が可能である。生物学的に活性のあるサーチュインの部分を細胞内に発現することのみが必要である。例えば、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有する野生型ＳＩＲＴ１と異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を含む。コア構造は、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７から９３２によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２−２９３を意味することがあるが、それは、ＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインは、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２６１から４４７、ジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によりコードされる、ジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２４２から４９３、またはジェンバンク受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によりコードされるジェンバンク受託番号ＮＰ＿０３６３７０の約アミノ酸２５４から４９５を指すことがある。タンパク質が、生物学的機能、例えば、脱アセチル化能力を保持するかどうかは、当分野において公知である方法により決定できる。
【０１２１】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物を使用して疾病または疾患を低減、予防、または治療する方法は、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／またはＳＩＲＴ３、もしくはそのホモログなどのサーチュインのタンパク質レベルを低下させることも含んでなることがある。サーチュインタンパク質レベルを低下させることは、当分野において公知である方法により達成できる。例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはサーチュインを標的とするリボザイムを、細胞内に発現させることができる。優性阻害型サーチュイン変異体、例えば、脱アセチル化できない変異体も使用できる。例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137に記載されているＳＩＲＴ１のＨ３６３Ｙ変異体を使用できる。あるいは、転写を阻害する薬剤を使用できる。
【０１２２】
サーチュインタンパク質レベルを調節する方法は、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節する方法、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化する方法、および当分野において公知である方法も含む。
【０１２３】
加齢／ストレス
一実施形態において、本発明は、細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物に接触させることにより、細胞の寿命を延ばし、細胞の増殖能力を高め、細胞の加齢を減速させ、細胞の生存を促進し、細胞中の細胞老化を遅らせ、カロリー制限の効果を模倣し、ストレスに対する細胞の耐性を増加させ、あるいは、細胞のアポトーシスを阻害する方法を提供する。好ましい実施形態において、前記方法は、細胞をサーチュイン調節化合物と接触させることを含んでなる。
【０１２４】
本明細書に記載される方法を利用して、細胞、特に初代細胞（すなわち、生物、例えば、ヒトから得られた細胞）が、細胞培養中で生き続ける時間の量を増加させることができる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにそれから分化した細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により処理して、細胞またはその子孫を培養中に、より長期間維持することができる。そのような細胞は、例えば、エクスビボ修飾の後に、対象への移植にも使用できる。
【０１２５】
一面において、長期間保存されることが意図される細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により処理できる。細胞は、懸濁していても（例えば、血球、血清、生物学的培地など）、組織または臓器中でもよい。例えば、輸血の目的で個人から集められた血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により処理して、血球をより長期間保存できる。さらに、法医学目的で使用されるべき血液も、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を利用して保存できる。寿命を延ばすため、またはアポトーシスから保護するために処理できる他の細胞には、消費のための細胞、例えば、非ヒト哺乳動物由来の細胞（肉など）または植物細胞（野菜など）がある。
【０１２６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、発生および／または成長プロセスを、例えば、変化させ、妨げ、または加速させるために、哺乳動物、植物、昆虫、または微生物の発生および成長段階の間にも適用できる。
【０１２７】
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば、固形組織移植片、臓器移植、細胞懸濁液、幹細胞、骨髄細胞などを含む移植または細胞療法に有用な細胞を処理できる。前記細胞または組織は、自家移植片でも、同種異系移植片でも、同系移植片でも、異種移植片でもよい。細胞または組織は、サーチュイン調節化合物により、対象への投与／移植の前でも、投与／移植と同時にでも、投与／移植の後にでも処理できる。細胞または組織は、ドナー個人から細胞を除去する前にも、ドナー個人からの細胞または組織を除去した後のエクスビボでも、レシピエントへの移植後にも処理できる。例えば、ドナーまたはレシピエント個人を、サーチュイン調節化合物により全身治療しても、細胞／組織のサブセットが、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により局所的に処理されてもよい。特定の実施形態において、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個人）を、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管新生因子など、移植片の生存を長くするのに有用な他の治療剤により、さらに処理してもよい。
【０１２８】
さらに他の実施形態において、細胞をインビボでサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により処理して、例えば、その寿命を延ばすことも、アポトーシスを予防することもできる。例えば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により処理することにより、皮膚を加齢（例えば、しわの発生、弾力性の喪失など）から保護できる。好ましい実施形態において、皮膚を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または化粧品組成物と接触させる。本明細書に記載される方法により治療できる例示的な皮膚の病気または皮膚の状態には、炎症に関連するか、もしくは炎症により起こる疾患もしくは疾病、日光による損傷、または自然な加齢がある。例えば、前記組成物は、接触性皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、日光角化症、角化疾患（湿疹を含む）、表皮水疱症（天疱瘡を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（多形紅斑および結節性紅斑を含む）、日光または他の光源により起こる損傷、円板状紅斑性狼蒼、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌、および自然な加齢の作用の予防または治療に有用である。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、第一度、第二度、もしくは第三度火傷および／または熱傷、化学火傷、もしくは電気熱傷を含む、傷および／または火傷の治療に利用して治癒を促進できる。前記製剤は、局所的に、皮膚または粘膜組織に投与できる。
【０１２９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種以上のサーチュイン調節化合物を含んでなる局所製剤は、予防組成物として、例えば、化学予防組成物としても使用できる。化学予防的な方法に使用される場合、病気になりやすい皮膚は、特定の個人における目に見える病態の前に処理される。
【０１３０】
サーチュイン調節化合物は、局所的にも、全身的にも対象に送達できる。特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、注射、局所製剤などにより、対象の組織または臓器に局所的に送達される。
【０１３１】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、対象の細胞の老化により誘導または悪化する疾病または病態を治療または予防するために、例えば、老化の始まりの後、対象の老化の速度を低下させる方法、対象の寿命を延ばす方法、寿命に関連する疾病または病態を治療または予防する方法、細胞の増殖能力に関連する疾病または病態を治療または予防する方法、および細胞の損傷または細胞死から生じる疾病または病態を治療または予防する方法に利用できる。特定の実施形態において、前記方法は、対象の寿命を短くする疾病の発生率を低下させることにより作用するのではない。特定の実施形態において、方法は、癌などの疾病により起こる致死率を低下させることにより作用するのではない。
【０１３２】
さらに他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、全般に対象の細胞の寿命を増加させ、その細胞をストレスおよび／またはアポトーシスに対して保護するために、対象に投与することができる。本明細書に記載される化合物による対象の治療は、ホルミシス、すなわち生物にとって有益で、その寿命を延ばし得る軽度のストレスに対象を曝すことに類似であると考えられている。
【０１３３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を対象に投与して、脳卒中、心臓病、心不全、関節炎、高血圧、およびアルツハイマー病などの加齢および加齢関連の結果または疾病を予防できる。治療可能な他の病態には、例えば、眼の加齢に関連する眼疾患、白内障、緑内障、および黄斑変性などがある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、細胞を細胞死から保護するために、疾病、例えば、細胞死に関連する慢性病などの治療のためにも対象に投与できる。例示的な疾病には、神経細胞の死、ニューロン機能不全、または筋細胞の死もしくは機能不全に関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、および筋ジストロフィー、ＡＩＤＳ、劇症肝炎、脳の変性に関連した疾病、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeld-Jakob disease)、色素性網膜炎、および小脳変性症、再生不良性貧血などの骨髄形成異常、心筋梗塞および脳卒中などの虚血性疾患、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎などの肝臓病、変形性関節症などの関節病、アテローム性動脈硬化、脱毛症、紫外線による皮膚に対する損傷、扁平苔癬、皮膚の萎縮、白内障、および移植片拒絶がある。細胞死は、手術、薬物療法、化学曝露、または放射線曝露によっても起こり得る。
【０１３４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、急性の疾病、例えば、臓器もしくは組織に対する損傷を患っている対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞を患っている対象、または脊髄損傷を患っている対象にも投与できる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、アルコール依存症患者の肝臓の修復にも利用できる。
【０１３５】
心血管疾患
他の実施形態において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、その必要のある対象に投与することによる、心血管疾患を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１３６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を利用して治療または予防できる心血管疾患には、心筋症または心筋炎、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬剤性心筋症、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症などがある。本明細書に記載される化合物および方法を利用して治療可能または予防可能なのは、大動脈、冠動脈、頸動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、および膝窩動脈などの主要血管のアテローム性疾患（大血管疾患）である。治療または予防可能な他の血管病には、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心臓細動脈、および関連する目、腎臓、心臓の毛細血管床、ならびに中枢神経および末梢神経系に関するものがある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、個人の血漿中のＨＤＬレベルを上昇させるのにも利用できる。
【０１３７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により治療できるさらに他の疾患には、例えば、冠動脈介入後の再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常なレベルに関連する疾患がある。
【０１３８】
特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、他の心血管薬剤との併用療法の一部として投与され得る。特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、抗不整脈剤との併用療法の一部として投与され得る。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、他の心血管薬剤との併用療法の一部として投与され得る。
【０１３９】
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、ある線量の放射線または毒素を最近受け取ったか、受け取りそうな対象に投与できる。特定の実施形態において、その線量の放射線または毒素は、業務関連または医療処置の一部として受け取られ、例えば、予防的手段として投与される。他の実施形態において、放射線または毒素曝露は、誤って受け取られる。そのような場合、前記化合物は、好ましくは、アポトーシスおよびその後の急性放射線症候群の発生を抑制するために、曝露の後にできるだけ早く投与される。
【０１４０】
サーチュイン調節化合物は、癌の治療および／または予防にも利用できる。特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、癌の治療および／または予防にも利用できる。カロリー制限は、癌を含む加齢関連疾患の発生の低減に関連してきた。従って、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増加は、例えば癌などの加齢関連疾患の発生を治療および／または予防するのにも有用になり得る。サーチュイン調節化合物を使用して治療できる例示的な癌は、脳と腎臓の癌、乳癌、前立腺癌、精巣癌、および卵巣癌を含むホルモン依存性癌、リンパ腫および白血病である。固形腫瘍に関連する癌において、調節化合物を、腫瘍中に直接投与できる。血球の癌、例えば、白血病は、調節化合物を血流中に、または骨髄に投与することにより治療できる。良性の細胞増殖、例えば、いぼも治療できる。治療可能な他の疾病には、自己免疫疾患、例えば、自己免疫細胞が除去されるべき全身性エリテマトーデス、強皮症、および関節炎がある。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、ならびにＨＴＬＶ−１関連の悪性および良性の疾患などのウイルス感染もサーチュイン調節化合物の投与により治療できる。あるいは、細胞を、対象から得て、エクスビボで処理して望ましくない細胞、例えば癌細胞を除き、同じ対象または異なる対象に戻して投与することができる。
【０１４１】
化学療法剤を、抗癌活性を有し本明細書に記載される調節化合物、例えば、アポトーシスを誘導する化合物、寿命を短くする化合物、または細胞をストレスに対して敏感にさせる化合物と同時投与してよい。化学療法剤を、細胞死を誘導し、または寿命を短くし、またはストレスに対する感受性を増加させると本明細書に記載されているサーチュイン調節化合物と共に単独で使用することができ、および／または他の化学療法剤と組み合わせて使用できる。
【０１４２】
従来の化学療法剤に加えて、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物を、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉ、または他のポリヌクレオチドと共に使用して、望ましくない細胞増殖の一因となる細胞成分の発現を阻害できる。
【０１４３】
サーチュイン調節化合物および従来の化学療法剤を含んでなる併用療法は、当分野において公知である併用療法よりも有利になり得るが、その理由は、組み合わせにより、従来の化学療法剤がより低い用量でより大きな効果を発揮できるからである。好ましい実施形態において、サーチュイン調節化合物と組み合わせて使用される場合、化学療法剤または複数の従来の化学療法剤の組み合わせの有効量（ＥＤ５０）は、化学療法剤単独のＥＤ５０の少なくとも２分の１、さらにより好ましくは５分の１、１０分の１、またはさらには２５分の１である。逆に、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物と組み合わせて使用される場合、そのような化学療法剤またはそのような複数の化学療法剤の組み合わせの治療指数（ＴＩ）は、従来の化学療法投薬計画単独のＴＩの少なくとも２倍、さらにより好ましくは５倍、１０倍、またはさらには２５倍になり得る。
【０１４４】
ニューロン病／疾患
特定の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄、または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または機械的損傷を患っている患者を治療できる。神経変性疾患は、典型的には、ヒトの脳の質量および体積の減少を含むが、これは脳細胞の萎縮および／または死によることがあり、加齢に起因する健康な人間のものよりもはるかに顕著である。神経変性疾患は、特定の脳の領域の進行性の変性（例えば、神経細胞機能不全および死）により、長期間の正常な脳の機能の後に徐々に発展し得る。あるいは、神経変性疾患は、外傷または毒素に関連するものなど急速な発症を有することがある。脳の変性の実際の発症は、臨床的な表現よりも何年も前であることがある。神経変性疾患の例には、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、びまん性レビー小体病、舞踏病有棘赤血球症、原発性側索硬化症、眼病（眼性神経炎）、化学療法誘導性神経障害（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブから）、糖尿病誘発性神経障害およびフリードライヒ運動失調症があるが、これらに限定されない。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、これらの疾患および以下に記載される他の疾患の治療に使用できる。
【０１４５】
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、人格変化、および思考能力の低下をもたらすＣＮＳ疾患である。これらの喪失は、特定な種類の脳細胞の死およびそれらの間の結合および支持するネットワーク（例えば、グリア細胞）の破壊に関連している。初期の症状には、近時記憶の喪失、不完全な判断、および人格の変化がある。ＰＤは、制御不能な体の動き、硬直、震戦、および運動障害をもたらすＣＮＳ疾患であり、ドーパミンを産生する脳の領域における脳細胞の死に関連している。ＡＬＳ（運動ニューロン病）は、脳を骨格筋とつなぐＣＮＳの要素である運動ニューロンを冒すＣＮＳ疾患である。
【０１４６】
ＨＤは、制御不能な動き、知能の喪失、および情緒障害を起こす、もう一つの神経変性疾患である。ティ・サックス病およびサンドホフ病は、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ−ヘキソサミニダーゼの関連糖脂質基質が神経系中に蓄積し、急性の神経変性を引き起こす糖脂質蓄積病である。
【０１４７】
アポトーシスが免疫系におけるＡＩＤＳの病因に重要な役割を果たしていることは周知である。しかし、ＨＩＶ−１は神経性疾患も誘発し、これは本発明のサーチュイン調節化合物により治療できる。
【０１４８】
ニューロン喪失は、ヒトのクロイツフェルト・ヤコブ病、畜牛のＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクレイピー病、ネコの猫海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン病の顕著な特徴である。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、これら上記疾病によるニューロン喪失の治療または予防に有用になり得る。
【０１４９】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、軸索障害を含む疾病または疾患を治療または予防できる。遠位軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンの代謝性または毒性の障害から生じる１種の末梢神経障害である。それは、代謝性または毒性の障害に対する神経のもっともよくみられる反応であり、それ自体、糖尿病などの代謝性疾患、腎不全、栄養失調およびアルコール依存症などの欠乏症候群によっても、毒物または薬物の作用によっても起こり得る。遠位軸索障害の人間は、通常、対称的なグローブストッキング状感覚運動障害を呈する。患部では、深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も失われるか、または低下する。
【０１５０】
糖尿病性神経障害は、糖尿病に関連する神経障害疾患である。糖尿病性神経障害に関連し得る、比較的よくみられる病態には、第３脳神経麻痺、単神経障害、多発性単神経炎、糖尿病性筋萎縮症、有痛性の多発性神経障害、自律神経障害、および胸腹神経障害がある。
【０１５１】
末梢神経障害は末梢神経系の神経の損傷の医学的用語であり、神経の疾病によっても、全身性の病気の副作用からも起こり得る。末梢神経障害の主な原因は、発作、栄養欠乏、ＨＩＶであるが、糖尿病が最もあり得る原因である。
【０１５２】
例示的な実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、再発性ＭＳおよび単一症状ＭＳを含む多発性硬化症（ＭＳ）ならびに他の脱髄性疾患、例えば、慢性炎症性脱髄性神経障害（ＣＩＤＰ）など、またはそれに関連する症状を治療または予防できる。
【０１５３】
さらに他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、神経に対する外傷、例えば、疾病による外傷、創傷（外科的処置含む）、または環境的な外傷（例えば、神経毒、アルコール依存症など）を治療できる。
【０１５４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、種々のＰＮＳ疾患の症状を予防、治療、または緩和するのにも有用になり得る。用語「末梢神経障害」は、脳および脊髄以外の神経−末梢神経−が損傷を受けた幅広い疾患を包含する。末梢神経障害は末梢神経炎とも称されることがあり、多くの神経が関与している場合、用語多発性神経障害または多発神経炎が使用されることがある。
【０１５５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物により治療可能なＰＮＳ疾患には、下記がある：糖尿病、ハンセン病、シャルコー・マリー・ツース病、ギラン・バレー症候群、および腕神経叢神経障害（頸部および胸髄神経根、神経幹、索、および腕神経叢の末梢神経性神経成分の疾患）。
【０１５６】
他の実施形態において、サーチュイン調節化合物を使用して、ポリグルタミン病を治療または予防できる。例示的なポリグルタミン病には、球脊髄性筋萎縮（ケネディー病）、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ホー・リバー症候群）、脊髄小脳性運動失調症１型、脊髄小脳性運動失調症２型、脊髄小脳性運動失調症３型（マシャド・ジョセフ病）、脊髄小脳性運動失調症６型、脊髄小脳性運動失調症７型、および脊髄小脳性運動失調症１７型がある。
【０１５７】
特定の実施形態において、本発明は、中枢神経系細胞を治療して、細胞に対する血流の低下に反応する損傷を予防する方法を提供する。典型的には、予防され得る損傷の重症度は、主に、細胞への血流の低下の程度および低下の期間によるだろう。特定の実施形態において、アポトーシス性または壊死性の細胞死が予防され得る。なおさらなる実施形態において、細胞毒性浮腫または中枢神経系組織無酸素症などの虚血性媒介損傷が予防され得る。各実施形態において、中枢神経系細胞は、脊髄細胞でも、脳細胞でもよい。
【０１５８】
他の面は、サーチュイン調節化合物を対象に投与して、中枢神経系虚血性病態を治療することを包含する。いくつかの中枢神経系虚血性病態は、本明細書に記載されるサーチュイン調節化合物により治療できる。特定の実施形態において、虚血性病態は、アポトーシス性もしくは壊死性細胞死、細胞毒性浮腫、または中枢神経系組織無酸素症などのあらゆる種類の虚血性中枢神経系損傷をもたらす脳卒中である。脳卒中は脳のどの領域にも影響を与えることがあり、脳卒中を発生させると通常知られているどの病因によっても起こり得る。この実施形態の一代替において、脳卒中は脳幹脳卒中である。この実施形態の他の代替において、脳卒中は小脳の脳卒中である。さらに他の実施形態において、脳卒中は塞栓症脳卒中である。さらに他の代替において、脳卒中は出血性脳卒中である。さらなる実施形態において、脳卒中は血栓性脳卒中である。
【０１５９】
さらに他の面において、サーチュイン調節化合物を、中枢神経系虚血性病態の後の虚血中心部の梗塞の大きさを低下させるために投与できる。さらに、サーチュイン調節化合物を、中枢神経系虚血性病態の後の虚血周辺または移行領域の大きさを低下させるためにも、有益に投与できる。
【０１６０】
特定の実施形態において、配合剤投薬計画は、神経変性疾患またはこれらの疾患に関連した二次病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。そのため、配合剤投薬計画は、１種以上のサーチュインアクチベーターおよび１種以上の抗神経変性剤を含み得る。
【０１６１】
血液凝固疾患
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血液凝固疾患（または止血障害）を治療または予防することができる。本明細書で交換可能に使用されるとおり、「止血」、「血液凝固(blood coagulation)」、および「血液凝固(blood clotting)」は、血管収縮および凝固の生理学的性質を含む、出血の制御を意味する。血液凝固は、創傷、炎症、疾病、先天異常、機能不全、および他の混乱の後、哺乳動物の循環の完全性を維持することを支援する。さらに、血餅の形成は、創傷の場合に出血を制限するだけでなく（止血）、重要な動脈または静脈の閉塞により、アテローム硬化性疾患の状況において重篤な臓器損傷および死をもたらし得る。このように、血栓症は、間違った時間および場所での血餅形成である。
【０１６２】
従って、本発明は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈の病気による手足の喪失または肺動脈塞栓症などの血液凝固疾患を予防または治療するために、血餅の形成を阻害する目的で抗凝固および抗血栓症治療を提供する。
【０１６３】
本明細書で交換可能に使用されるとおり、「止血を調節することまたは止血の調節」および「止血を制御することまたは止血の制御」は、止血の誘導（例えば、刺激または増加）、ならびに止血の阻害（例えば、低下または減少）を含む。
【０１６４】
一面において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与することにより、対象における止血を低減または阻害する方法を提供する。本明細書に開示される組成物および方法は、血栓性疾患の治療または予防に有用である。本明細書では、用語「血栓性疾患」は、過剰もしくは望まれない凝固または止血活性、または凝固性亢進状態により特徴づけられる、どのような疾患または病態も含む。血栓性疾患は、血小板密着および血栓形成を含む疾病または疾患を含み、血栓を形成する傾向の増加、例えば、血栓の数の増加、若年での血栓症、血栓症になる家族的な傾向、および普通でない部位での血栓症として現れることがある。
【０１６５】
他の実施形態において、配合剤投薬計画は、血液凝固疾患またはこれらの病態に関連した二次病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。そのため、配合剤投薬計画は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種以上のサーチュイン調節化合物ならびに１種以上の抗凝固剤または抗血栓症剤を含み得る。
【０１６６】
体重制限
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、対象の体重増加または肥満を治療または予防するために使用してもよい。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、例えば、遺伝性肥満、食事による肥満、ホルモンが関連する肥満、薬の投与に関連する肥満を治療または予防し、対象の体重を減らし、または対象における体重増加を減少又は予防できる。そのような治療が必要な対象は、肥満であり、肥満になりそうであり、体重過多であり、体重過多になりそうな対象であり得る。肥満または体重過多になりそうな対象は、たとえば、家族歴、遺伝、食事、活動レベル、薬の摂取、またはこれらの種々の組合せに基づいて特定することができる。
【０１６７】
さらに他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、対象の体重減少を促進して治療または予防可能な種々の他の疾病および疾患を患っている対象に投与できる。そのような疾病には、例えば、高血圧(high blood pressure)、高血圧(hypertension)、高血中コレステロール、脂質異常症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈性心疾患、狭心症、鬱血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、および呼吸器病、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺、および結腸など）、妊娠の合併症、女性の性と生殖に関する健康の低下（月経不順、不妊、不規則な排卵など）、膀胱の制御問題（ストレス性失禁など）、尿酸腎結石症、精神障害（うつ病、摂食障害、体型に関する間違ったイメージ、および低い自尊心など）がある。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に対する反応でリポジストロフィーまたはインスリン抵抗性を起こすことがある。
【０１６８】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、インビトロでもインビボでも、脂肪形成または脂肪細胞分化の阻害に使用できる。そのような方法は、肥満の治療または予防に利用できる。
【０１６９】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、食欲の低減および／または飽満の増加に使用して、それにより体重減少を起こし、または体重増加を避けることができる。そのような治療を必要とする対象は、体重過多、肥満である対象、または体重過多もしくは肥満になりそうな対象であり得る。前記方法は、毎日、または一日おき、または週に一度、例えば、丸剤の形態の投与量を対象に投与することを含んでなることがある。前記投与量は、「食欲を低減する投与量」であり得る。
【０１７０】
好ましい実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、体重増加または肥満を治療または予防するための併用療法として投与してよい。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種以上のサーチュイン調節化合物を、１種以上の抗肥満剤と組み合わせて投与してよい。
【０１７１】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与して、薬物が誘発する体重増加を低減できる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、食欲を刺激し、または体重増加、特に水分貯留以外の因子による体重増加を起こし得る医薬品と共に併用療法として投与できる。
【０１７２】
代謝疾患／糖尿病
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病性状態、ＩＩ型糖尿病、および／またはこれらの合併症などの代謝疾患の治療または予防に利用できる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与は、対象のインスリン感受性を高め、かつ／またはインスリンレベルを低下させ得る。そのような治療を必要とする対象は、インスリン抵抗性もしくは他のＩＩ型糖尿病の前駆症状を有する対象、ＩＩ型糖尿病の対象、またはこれら病態のいずれかを発症しそうな対象であり得る。例えば、対象は、インスリン抵抗性を有する対象、例えば、インスリンの高い循環レベルならびに／または関連する病態、例えば、高脂血症、脂肪生成不全(dyslipogenesis)、高コレステロール血症、耐糖能異常、高血糖レベル、シンドロームＸの他の発現、高血圧、アテローム性動脈硬化、およびリポジストロフィーなどを有する対象であり得る。
【０１７３】
例示的な実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、代謝疾患を治療または予防するための併用療法として投与できる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種以上のサーチュイン調節化合物を、１種以上の抗糖尿病剤と組み合わせて投与できる。
【０１７４】
炎症性疾患
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、炎症に関連する疾病または疾患を治療または予防できる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の発症の前でも、炎症の開始時でも、炎症の開始の後でも投与してよい。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは炎症性の反応または症状の前に与えられる。化合物の投与により、炎症性反応または症状を予防または弱めることができる。
【０１７５】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギーおよび呼吸器病態を治療または予防できる。前記化合物を使用して、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染を治療できる。
【０１７６】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症、例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む関節炎、ならびに臓器組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫病（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）、グレーブス病を治療できる。
【０１７７】
特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１種以上のサーチュイン調節化合物を、単独でも、炎症の治療または予防に有用な他の化合物と組み合わせても服用できる。
【０１７８】
潮紅
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、疾患の症状である潮紅および／またはほてりの発生または重症度を低減するために使用できる。例えば、主題方法は、単独または他の薬剤と組み合わせた、癌患者の潮紅および／またはほてりの発生または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。他の実施形態において、前記方法は、閉経期および閉経後の女性の潮紅および／またはほてりの発生または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０１７９】
他の面において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、他の薬物療法の副作用、例えば薬物誘発性潮紅である、潮紅および／またはほてりの発生または重症度を低減するための療法として利用できる。特定の実施形態において、薬物誘発性潮紅を治療および／または予防する方法は、その必要がある患者に、少なくとも１種の潮紅誘発性化合物ならびにサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる少なくとも１種のサーチュイン調節化合物を含んでなる製剤を投与することを含んでなる。他の実施形態において、薬物誘発性潮紅を治療する方法は、例えば、サーチュイン調節化合物および潮紅誘発性薬剤が同じ組成物に製剤されなかった場合の、１種以上の潮紅を誘発する化合物および１種以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを含んでなる。別々な製剤を利用する場合、サーチュイン調節化合物は、（１）潮紅誘発性薬剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発性薬剤と間欠的に、（３）潮紅誘発性薬剤の投与とずらして、（４）潮紅誘発性薬剤の投与の前に、（５）潮紅誘発性薬剤の投与の後に、かつ（６）これらの種々の組み合わせで投与できる。例示的な潮紅誘発性薬剤には、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗うつ剤、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネルブロッカー、および抗生物質がある。
【０１８０】
特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、血管拡張剤または高脂血症薬（抗コレステロール薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減できる。好ましい実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、ナイアシンの投与に関連した潮紅を低減できる。
【０１８１】
他の実施形態において、本発明は、潮紅副作用を低減しながら高脂血症を治療または予防する方法を提供する。他の代表的な実施形態において、前記方法は、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。他の代表的な実施形態において、前記方法は、抗うつ剤または抗精神病剤の潮紅副作用を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取込み阻害剤、または５ＨＴ２受容体拮抗剤と組み合わせて（別々または一緒に投与）使用できる。
【０１８２】
特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取込み阻害剤（ＳＲＩ）による治療の一部として使用して、潮紅を低減できる。さらに他の代表的な実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法剤の潮紅副作用を低減できる。
【０１８３】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、アムロジピンなどのカルシウムチャネルブロッカーの潮紅副作用を低減できる。
【０１８４】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、抗生物質の潮紅副作用を低減できる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物をレボフロキサシンと組み合わせて使用できる。
【０１８５】
眼疾患
本発明の一面は、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは代謝誘導体から選択される、治療用量のサーチュイン調節因子を患者に投与することにより、視力障害を阻害し、低減し、または他の方法で治療する方法である。
【０１８６】
本発明の特定の面において、視力障害は、視神経または中枢神経系の損傷によりおこる。特定の実施形態において、視神経損傷は、緑内障により作られるものなど、高い眼内圧により起こる。他の特定の実施形態において、視神経損傷は視神経の腫脹により起こり、それは、感染または視神経炎などの免疫（例えば自己免疫）反応にしばしば関連する。
【０１８７】
本発明の特定の面において、視力障害は網膜損傷により起こる。特定の実施形態において、網膜損傷は、眼への血流の障害により起こる（例えば、動脈硬化症、血管炎）。特定の実施形態において、網膜損傷は、黄斑の障害により起こる（例えば、滲出性または非滲出性の黄斑変性）。
【０１８８】
例示的な網膜疾病には、滲出性の加齢黄斑変性、非滲出性加齢黄斑変性、電子人工網膜(Retinal Electronic Prosthesis)およびＲＰＥ移植加齢黄斑変性、急性多発性斑状色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分岐閉塞、網膜静脈分岐閉塞、癌に伴い関連する自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞、網膜中心静脈閉塞、中心性漿液性脈絡網膜症、イールズ病、黄斑上膜、格子状変性、細動脈瘤、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴァイン・ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎、非偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫(Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema)、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、色素性網膜炎、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、散弾状(Birdshot)網膜症、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、ヘモグロビン異常症性網膜症、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群、および白点症候群がある。
【０１８９】
他の例示的な疾病には、眼の細菌感染（例えば、結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染（例えば、眼単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたは他のＨＩＶ関連疾患に付随する進行性網膜外層性壊死および他の免疫不全関連眼疾病がある。さらに、眼疾患には、真菌感染（例えば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原虫感染（例えば、トキソプラズマ症）、ならびに眼トキソカラ症およびサルコイドーシスなど他のものがある。
【０１９０】
本発明の一面は、化学療法薬（例えば、神経毒性薬、またはステロイドなど眼内圧を上げる薬物）による治療を受けている対象の視力障害を抑え、低減し、または治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示される治療用量のサーチュイン調節因子を投与することによる方法である。
【０１９１】
本発明の他の面は、眼の手術または脊髄手術などうつぶせの姿勢で実施される他の手術を含む手術を受ける患者の視力障害を抑え、低減し、治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示される治療用量のサーチュイン調節因子を投与することによる方法である。目の手術には、白内障、虹彩切開、およびレンズ交換がある。
【０１９２】
本発明の他の面は、白内障、ドライアイ、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜損傷などを含む加齢関連眼疾患の抑制および予防的な治療を含む治療であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示される治療用量のサーチュイン調節因子を投与することによる治療である。
【０１９３】
本発明の他の面は、ストレス、化学的損傷、または放射線により起こる眼の損傷の予防または治療であって、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示される治療用量のサーチュイン調節因子を投与することによる予防または治療である。目に対する放射線または電磁気的損傷には、ＣＲＴにより起こるものまたは日光もしくは紫外線への曝露を含み得る。
【０１９４】
特定の実施形態において、配合剤投薬計画は、眼疾患またはこれらの疾患に関連する二次的病態の治療または予防のための薬物または化合物を含み得る。そのため、配合剤投薬計画は、１種以上のサーチュインアクチベーターおよび眼疾患の治療のための１種以上の治療剤を含み得る。
【０１９５】
特定の実施形態において、サーチュイン調節因子は、眼内圧を低下させる療法と組み合わせて投与できる。他の実施形態において、サーチュイン調節因子は、緑内障を治療および／または予防する療法と組み合わせて投与できる。さらに他の実施形態において、サーチュイン調節因子は、視神経炎を治療および／または予防する療法と組み合わせて投与できる。特定の実施形態において、サーチュイン調節因子は、ＣＭＶ網膜症を治療および／または予防する療法と組み合わせて投与できる。他の実施形態において、サーチュイン調節因子は、多発性硬化症を治療および／または予防する療法と組み合わせて投与できる。
【０１９６】
ミトコンドリア関連疾病および疾患
特定の実施形態において、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、その必要のある対象に、治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。増加したミトコンドリア活性は、ミトコンドリアの全体数（例えば、ミトコンドリア質量）を維持しながらミトコンドリアの活性を増加させること、ミトコンドリアの数を増やしてそれによりミトコンドリア活性を増加させること（例えば、ミトコンドリア生合成の刺激により）、またはこれらの組み合わせを意味する。特定の実施形態において、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病および疾患には、ミトコンドリア機能不全に関連する疾病または疾患がある。
【０１９７】
特定の実施形態において、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患を治療する方法は、ミトコンドリア機能不全を患っている対象の特定を含んでなることがある。ミトコンドリア機能不全を診断する方法は、分子遺伝学、病理的および／または生化学的分析を含み得る。ミトコンドリア機能不全に関連する疾病および疾患は、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損が哺乳動物のそのような疾病または疾患の病態生理の進行の一因である疾病および疾患を含む。増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患には、一般に、例えば、フリーラジカル媒介酸化損傷が組織の変性につながる疾病、細胞が不適切にアポトーシスを受ける疾病、および細胞がアポトーシスを受けられない疾病がある。
【０１９８】
特定の実施形態において、本発明は、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患を治療する方法であって、その必要のある対象に、１種以上のサーチュイン調節化合物を、他の治療剤、例えば、ミトコンドリア機能不全を治療するのに有用な薬剤、またはミトコンドリア機能不全を含む疾病または疾患に関連する症状を低減するのに有用な薬剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１９９】
例示的な実施形態において、本発明は、対象に治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することにより、増加したミトコンドリア活性から利益を得るだろう疾病または疾患を治療する方法を与える。例示的な疾病または疾患には、例えば、神経筋疾患（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、ニューロンの不安定性の疾患（例えば、発作性疾患、片頭痛など）、発達遅延、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、腎尿細管性アシドーシス、加齢関連の神経変性および認知の低下、化学療法の疲労、加齢関連もしくは化学療法誘発性の更年期または月経周期もしくは排卵の不規則性、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリア損傷（例えば、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素症など）、およびミトコンドリアの脱制御がある。
【０２００】
筋ジストロフィーは、神経筋の構造および機能の低下を含む疾病のファミリーを意味し、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨格筋の萎縮および心筋の機能不全を生じることが多い。特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、筋ジストロフィーの患者の筋機能能力の低下速度を低減するために、かつ筋機能状態を向上させるために利用できる。
【０２０１】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリアミオパチーの治療に有用になり得る。ミトコンドリアミオパチーは、外眼筋のゆっくりと進行する軽度な衰弱から、重症で致死的な乳児型ミオパチーおよび多系統脳筋症(multisystem encephalomyopathies)までがある。いくつかの症候群が定義されてきたが、一部は互いに重複している。筋に影響する確立された症候群には、進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳性運動失調症、および感音難聴を伴う）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様エピソード）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌスてんかんおよび赤色ぼろ繊維）、肢帯分布の衰弱、および乳児ミオパチー（良性または重症で致死的）がある。
【０２０２】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘発性毒性損傷、または低酸素症による毒性損傷などのミトコンドリアに対する毒性損傷を患っている患者を治療するのに有用になり得る。
【０２０３】
特定の実施形態において、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリアの脱制御に関連する疾病または疾患を治療するのに有用になり得る。
【０２０４】
筋性能
他の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のサーチュイン調節化合物を投与することにより、筋性能を向上させる方法を提供する。例えば、サーチュイン調節化合物は、肉体的持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動などの肉体的作業を実施する能力など）の向上、肉体疲労の抑制または遅延、血中酸素レベルの上昇、健康な個人におけるエネルギーの増大、作業能力および持久力の向上、筋疲労の低下、ストレスの減少、心臓および心血管機能の向上、性的能力の向上、筋ＡＴＰレベルの上昇、ならびに／または血中の乳酸の低下に有用になり得る。特定の実施形態において、前記方法は、ミトコンドリア活性を増加させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、かつ／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン調節化合物を投与することを含む。
【０２０５】
スポーツ性能は、スポート活動に参加しているときアスリートの筋肉が働く能力をいう。向上したスポーツ性能、強さ、速さ、および持久力は、筋肉の収縮強さの増加、筋収縮の大きさの増加、刺激と収縮の間の筋反応時間の短縮により測定される。アスリートは、任意のレベルのスポーツに参加し、その性能において向上したレベルの強さ、速さ、および持久力を達成することを求める個人を意味し、例えば、ボディビルダー、自転車選手、長距離走者、短距離走者などがある。向上したスポーツ性能は、筋疲労を克服する能力、より長時間活動を維持する能力、およびより効率的な運動を持つ能力により明らかになる。
【０２０６】
アスリートの筋性能の領域において、長期間、より高いレベルの抵抗での競争または練習を可能にする状態をつくることが望ましい。
【０２０７】
本発明の方法が、急性サルコペニア、例えば、火傷、ベッドでの療養、肢の固定化、または胸部、腹部、および／もしくは整形外科の大きな手術に関連した筋萎縮および／またはカヘキシーを含む筋関連の病的状態の治療にも効果的であることが企図される。
【０２０８】
特定の実施形態において、本発明は、サーチュイン調節因子を含んでなる新規の食事組成物、それらの調製方法、およびスポーツ性能の向上のための前記組成物の使用方法を提供する。従って、持久力が要求されるスポーツおよび反復する筋肉の運動が要求される労働を含む、幅広く定義された活動に関与する人々のための、肉体的持久力の向上および／または肉体疲労の抑制の作用を有する治療用組成物、食品、および飲料が提供される。そのような食事組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物などをさらに含んでなることがある。
【０２０９】
他の用途
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染（インフルエンザ、ヘルペス、またはパピローマウイルスによる感染など）を治療もしくは予防するために、または抗真菌剤として使用することができる。特定の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス疾患の治療のための他の治療剤との配合剤療法の一部として投与されることがある。他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、他の抗真菌剤との配合剤療法の一部として投与されることがある。
【０２１０】
本明細書に記載のとおり治療され得る対象には、哺乳動物などの真核生物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウス、およびラットがある。処理され得る細胞には、真核細胞、例えば、上述の対象から得たもの、または植物細胞、酵母細胞、および原核細胞、例えば、細菌細胞がある。例えば、調節化合物は、家畜がその飼養条件により長く耐える能力を高めるために家畜に投与することができる。
【０２１１】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、植物の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する抵抗性を増加させることもできる。特定の実施形態において、化合物は、植物に、例えば周期的に適用され、または真菌に適用される。他の実施形態において、植物は、ある化合物を産生するように遺伝子修飾されている。他の実施形態において、植物および果物を、収穫および出荷の前に化合物により処理して、出荷の間の損傷に対する耐性を高めることができる。植物の種を、本明細書に記載される化合物に接触させて、例えば、それらを保存することもできる。
【０２１２】
他の実施形態において、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、酵母細胞の寿命を調節するために使用できる。酵母細胞の寿命を延ばすことが望ましくなり得る状況には、酵母が使用される任意のプロセス、例えば、ビール、ヨーグルト、およびパン類製品、例えば、パンの製造がある。寿命の延びた酵母を使用し、使用する酵母を減らし、より長期間酵母が活性を持つようにできる。遺伝子組み換えによりタンパク質を産生するのに使用される酵母または他の哺乳動物細胞を、本明細書に記載のとおり処理してもよい。
【０２１３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を使用して、昆虫の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する抵抗性を増加させることもできる。この実施形態において、化合物は、有用な昆虫、例えば、ハチおよび植物の受粉に関与する他の昆虫に適用されるだろう。具体的な実施形態において、化合物は、蜂蜜の生産に関与するハチに適用されるだろう。一般的に、本明細書に記載される方法は、どのような生物にも、例えば、商業的に重要な真核生物にも適用できる。例えば、それらは、魚（水産養殖）にも、鳥（例えば、ニワトリおよび家禽）にも適用できる。
【０２１４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるより高い投与量のサーチュイン調節化合物を、発現抑制された遺伝子の制御および発生の間のアポトーシスの制御に干渉することにより殺虫剤として使用することもできる。この実施形態において、化合物は、植物に対してではなく昆虫の幼虫に対して化合物が確実にバイオアベイラブルである当分野に公知である方法を利用して、植物に適用できる。
【０２１５】
少なくとも生殖と長寿の間の結びつきを鑑みると、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、昆虫、動物、および微生物などの生物の生殖に影響を与えるように適用できる。
【０２１６】
４．アッセイ
本明細書に企図されるさらに他の方法は、サーチュインを調節する化合物または薬剤を同定するスクリーニング方法を含む。薬剤は、アプタマーなどの核酸でよい。アッセイは、細胞ベースでも、細胞フリーのフォーマットでも実施できる。例えば、アッセイは、サーチュインを調節することが知られている薬剤によりサーチュインが調節され得るような条件下で、サーチュインを試験薬剤と共にインキュベート（または接触）すること、および試験物質の非存在下に比べた試験薬剤の存在下でのサーチュインの調節のレベルをモニタリングまたは決定することを含んでなることがある。サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化するその能力の決定により決定できる。例示的な基質は、BIOMOL(Plymouth Meeting,PA)から得られるアセチル化ペプチドである。好ましい基質には、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドがある。特に好ましい基質は、Fluor de Lys-SIRT1 (BIOMOL)、すなわちアセチル化ペプチドＡｒｇ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓである。他の基質は、ヒトのヒストンＨ３およびＨ４由来のペプチドまたはアセチル化アミノ酸である。基質は蛍光発生性でよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１でも、Ｓｉｒ２でも、ＳＩＲＴ３でも、これらの一部でもよい。例えば、リコンビナントなＳＩＲＴ１をＢＩＯＭＯＬから得ることができる。反応を約３０分間実施して、例えばニコチンアミドにより停止することができる。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／薬物発見キット(AK-500,BIOMOL Research Laboratories)を使用して、アセチル化のレベルを決定できる。類似のアッセイは、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節のレベルを、本明細書に記載される１種以上の化合物（別々または同時）の存在下でのサーチュインの調節のレベルと比較することができ、これは陽性対照としても陰性対照としても作用し得る。アッセイに使用するサーチュインは、完全長サーチュインタンパク質でも、その一部でもよい。活性化化合物がＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用するらしいことが本明細書に示されたので、アッセイに使用するタンパク質は、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１の約アミノ酸１−１７６または１−２５５、Ｓｉｒ２の約アミノ酸１−１７４または１−２５２を含む。
【０２１７】
特定の実施形態において、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインがアセチル化された基質を脱アセチル化するのに適切な条件下で、サーチュインを試験薬剤および前記基質と接触させること、および（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを決定することを含んでなるが、この場合、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下でのより低いレベルの基質のアセチル化は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下でのより高いレベルの基質のアセチル化は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２１８】
他の実施形態において、スクリーニングアッセイは、サーチュイン媒介性ＮＡＤ依存性脱アセチル化の２’／３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース生成物の形成を検出することができる。このＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース生成物は、サーチュイン脱アセチル化反応の脱アセチル化されたペプチド生成物と等モルの量で形成される。従って、スクリーニングアッセイは、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインがアセチル化された基質を脱アセチル化するのに適切な条件下で、サーチュインを試験薬剤および前記基質と接触させること、および（ｉｉ）Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の量を決定することを含み得るが、この場合、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の増加は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下でのＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース形成の減少は、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。
【０２１９】
インビボでサーチュインを調節、例えば刺激する薬剤を特定する方法は、（ｉ）試験薬剤の非存在下でサーチュインが基質を脱アセチル化するのに適切な条件下で、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害剤の存在下で、細胞に侵入することのできる基質と試験薬剤に細胞を接触させること、および（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを決定することを含んでなることがあるが、この場合、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のより低いレベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示し、試験薬剤の非存在下に比べて試験薬剤の存在下での基質のアセチル化のより高いレベルは、試験薬剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示す。好ましい基質は、アセチル化ペプチドであり、好ましくは、本明細書にさらに記載されるとおり蛍光発生性でもある。前記方法は、細胞を溶解させて、基質のアセチル化のレベルを決定することをさらに含んでなることがある。基質は、約１μＭから約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭから１ｍＭ、さらにより好ましくは約１００μＭから１ｍＭ、例えば約２００μＭなどの範囲の濃度で細胞に加えてよい。好ましい基質は、アセチル化リジン、例えば、ε−アセチルリジン(Fluor de Lys, FdL)またはFluor de Lys-SIRT1である。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害剤はトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、約０．０１から１００μＭ、好ましくは約０．１から１０μＭ、例えば１μＭの範囲の濃度で使用できる。試験化合物および基質との細胞のインキュベーションは、約１０分から５時間、好ましくは約１〜３時間実施してよい。ＴＳＡはクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣ全てを阻害し、特定の基質、例えば、Fluor de LysはＳＩＲＴ２の劣った基質であり、ましてやＳＩＲＴ３〜７の基質でないので、そのようなアッセイを利用して、インビボでＳＩＲＴ１の調節因子を特定することができる。
【０２２０】
５．医薬組成物
本明細書に記載される化合物は、１種以上の生理学的または薬学的に許容可能な担体または賦形剤を使用して従来の方法で製剤化できる。例えば、化合物ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば、注射（例えば、皮下、筋肉内、腹腔内）、吸入もしくは吹送（口または鼻のいずれかによる）による投与用にも、経口、頬側、舌下、経皮、鼻腔内、非経口、もしくは直腸投与用にも製剤化することができる。特定の実施形態において、化合物は標的細胞が存在する部位で、すなわち、特定の組織、臓器、または流体（例えば、血液、脳脊髄液など）に、局所的に投与できる。
【０２２１】
化合物は、全身性および局所または局在的な投与を含む種々の投与様式のために製剤化できる。技術および製剤は全般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PAに見出すことができる。非経口投与には、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射が好ましい。注射には、化合物は、液体溶液、好ましくは、ハンクス液またはリンゲル液などの生理学的に適合した緩衝液に製剤化できる。さらに、化合物を固体形態に製剤化して、使用直前に再溶解または懸濁させることができる。凍結乾燥された形態も含まれる。
【０２２２】
経口投与には、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化されたメイズデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤とともに、従来の手段により調製された、例えば、錠剤、ロゼンジ、またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当分野において周知である方法により被覆してもよい。経口投与用の液体調合物は、例えば、液剤、シロップ剤、または懸濁剤の形態をとることがあり、あるいは、使用前に水または他の好適なビヒクルにより構成するための乾燥製品としても呈することができる。そのような液体調合物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または水素化された食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状のエステル、エチルアルコール、または分留された植物油）、および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤と共に従来の手段により調製できる。調合物は、緩衝塩、着香剤、着色剤、および甘味剤も必要に応じて含んでよい。経口投与用の調合剤は、活性化合物の制御放出を与えるように好適に製剤化できる。
【０２２３】
吸入による投与（例えば、肺送達）には、化合物は、簡便には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー体裁の形態で送達できる。加圧されたエアゾールの場合には、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを与えることにより決定することができる。吸入器または吹送器に使用するための、化合物とラクトースまたはスターチなどの好適な粉末基剤の粉末混合物を含む、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジを製剤化できる。
【０２２４】
化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続的な注入による非経口投与用に製剤化できる。注射用の製剤は、保存剤が加えられて、単位剤形、例えば、アンプルまたは多用量容器に呈することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルション剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含んでよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌されたパイロジェン除去水と共に構成される粉末形態でもよい。
【０２２５】
化合物は、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中にも製剤化できる。
【０２２６】
先に記載された製剤に加えて、化合物はデポ製剤として製剤化できる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与できる。そのため、例えば、化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性の材料と共に（例えば、許容できる油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化できる。制御放出処方は、パッチ剤も含む。
【０２２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）への送達のために製剤化できる（Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004）中に概説されている）。ＣＮＳへの薬物送達の従来の手法には下記がある：神経外科戦略（例えば、脳内注入または脳室内注入）、ＢＢＢの内因性輸送経路の一つを活用する目的での薬剤の分子操作（例えば、それ自体ＢＢＢを通過できない薬剤と組み合わせた、内皮細胞表面分子に対する親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の製造）、薬剤の脂質溶解度を高めるように設計された薬理学的戦略（例えば、水溶性薬剤の脂質またはコレステロール担体への連結）、および高浸透圧性混乱によるＢＢＢの完全性の一時的な混乱（マンニトール溶液の頸動脈への注入またはアンジオテンシンペプチドなどの生物活性薬剤の使用から生じる）。
【０２２８】
リポソームは、容易に注射できるさらなる薬物送達系である。従って、本発明の方法において、活性化合物は、リポソーム送達系の形態でも投与できる。リポソームは当業者に周知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの種々のリン脂質から形成できる。本発明の方法に利用可能なリポソームは、小さい単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクルを含むがこれらに限定されない全種類のリポソームを包含する。
【０２２９】
本明細書に記載される化合物の製剤、特に液剤を製造する他の方法は、シクロデキストリンの使用によるものである。シクロデキストリンとは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、引用により本明細書に組み込まれるPitha et al., U.S. Pat. No. 4,727,064に詳細に記載されている。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーである。これらの化合物は、親油性物質を求めるシクロデキストリン分子の空洞に合う分子の薬剤と共に、包接錯体を形成する。
【０２３０】
迅速に崩壊または溶解する剤形は、薬剤的に活性な薬剤の迅速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。即溶(Fast melt)剤形は、老齢の患者および小児科の患者などの患者に有益であるが、このような患者は、カプレットおよび錠剤などの典型的な固体剤形を飲み込むのが困難である。さらに、即溶剤形は、例えば、チュアブル剤形と関連する欠点を回避するが、チュアブル剤形では、活性薬剤が患者の口内にとどまる時間の長さが、味のマスキングの量および患者が活性薬剤の喉にざらつく感じに不満を持ち得る程度を決定するのに重要な役割を果たす。
【０２３１】
医薬組成物（化粧用調合物を含む）は、０．００１から１０重量％または０．１％から５重量％などの約０．００００１から１００重量％の本明細書に記載される１種以上の化合物を含んでなることがある。他の実施形態において、医薬組成物は下記を含んでなる：（ｉ）０．０５から１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ｉｉ）０．１から２グラムの１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、一般的に局所薬物投与に合う局所担体を含み、当分野に公知であるそのような物質を含んでなる局所製剤に組み込まれる。局所担体は、例えば、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルション剤、ゲル剤、油剤、液剤など、所望の形態の組成物を与えるように選択することができ、天然由来または合成由来の材料から構成されていてよい。選択された担体が、局所製剤の活性薬剤または他の成分に悪影響を与えないことが好ましい。本明細書において使用する好適な局所担体の例には、水、アルコール、および他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどがある。
【０２３３】
製剤は、無色無臭の軟膏剤でも、ローション剤でも、クリーム剤でも、マイクロエマルション剤でも、ゲル剤でもよい。
【０２３４】
化合物は、軟膏剤に組み入れることができるが、軟膏剤は、典型的にはペトロラタムまたは他の石油誘導体に基づく、一般に半固体の調合物である。使用すべき具体的な軟膏基剤は、当業者に認識されるとおり、最適な薬物送達を与え、好ましくは、他の所望な特性、例えば、エモリエント性なども同様に与えるものである。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定しており、非刺激性、かつ非感作性でなくてはならない。
【０２３５】
化合物はローション剤に組み入れることができるが、ローション剤は、一般に、摩擦なく皮膚表面に塗るべき調合物であり、典型的には、活性薬剤を含む固体粒子が水またはアルコール基剤中に存在する液体または半液体調合物である。ローション剤は、通常、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油状エマルションを含んでなることがある。
【０２３６】
化合物はクリーム剤に組み入れることができるが、一般的に、水中油型と油中水型のいずれかである、粘性の液体または半固体エマルションである。クリーム基剤は水洗性であり、油相、乳化剤、および水相を含む。油相は、一般に、ペトロラタムおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成され、水相は、必ずではないが通常、体積が油相を上回り、一般に保湿剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のRemington’sに説明されている通り、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。
【０２３７】
化合物は、マイクロエマルションに組み入れることができるが、マイクロエマルションは、界面活性剤分子の界面膜により安定化された、一般に熱力学的に安定な、油と水などの二つの非混和性液体の全方向で透明な分散液である(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9)。
【０２３８】
化合物はゲル製剤に組み入れることができるが、ゲル製剤は、一般に、小さい無機粒子（２相系）または担体の液体に実質的に均質に分布している大きい有機分子（単相ゲル）からできているいずれかの懸濁液からなる半固体系である。ゲルは一般に水性の担体液体を利用するが、アルコールおよび油も同様に担体液体として使用できる。
【０２３９】
他の活性薬剤も製剤に含めることができ、例えば、他の抗炎症剤、鎮痛剤、抗微生物剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、酸化防止剤、日焼け止め製剤に通常みられる日焼け止め剤、限定はされないが例えば、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキしンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、オクチルサリチレート）がある。
【０２４０】
特定の局所製剤において、活性薬剤は、製剤のおよそ０．２５重量％から７５重量％の範囲、好ましくは、製剤のおよそ０．２５重量％から３０重量％の範囲、より好ましくは、製剤のおよそ０．５重量％から１５重量％の範囲、最も好ましくは、製剤のおよそ１．０重量％から１０重量％の範囲の量で存在する。
【０２４１】
目の病態は、例えば、化合物の全身性、局所、筋肉内注射または化合物を放出する持続放出装置の挿入により、治療または予防できる。化合物は、前眼房、後眼房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、レンズ、脈絡膜／網膜、および強膜などの目の角膜および内部領域に化合物が浸透するのが可能であるほど充分な期間目の表面と接触したまま化合物が維持されるように、薬学的に許容可能な眼科用ビヒクル中で送達できる。薬学的に許容可能な眼科用ビヒクルは、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化物質でよい。あるいは、本発明の化合物は、硝子体液および房水に直接注射することもできる。さらなる代替において、化合物は、眼の治療のために、静脈内注入または注射など、全身的に投与してもよい。
【０２４２】
本明細書に記載される化合物は、酸素のない環境に保存できる。例えば、組成物は、Pfizer, Inc.のCapsugelなど経口投与用の気密性のあるカプセルに調製できる。
【０２４３】
例えば、本明細書に記載される化合物によりエクスビボで処理された細胞は、対象にグラフトを投与する方法により投与できるが、例えば、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡの投与を伴うことがある。医薬製剤の全般的原則について、読者は、Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996、 and Hematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000を参照されたい。
【０２４４】
化合物の毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物の標準的な医薬手順により決定できる。ＬＤ５０は、集団の５０％に致死的である投与量である。ＥＤ５０は、集団の５０％に治療上有効な投与量である。毒性作用と治療効果の投与量比率（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は治療指数である。大きな治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物が使用されることがあるが、感染していない細胞に対する潜在的な損傷を最低限にし、それにより副作用を低減するために、罹患した組織の部位にそのような化合物を標的化する送達系を設計するように注意しなければならない。
【０２４５】
細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに用いる用量の範囲の処方に使用できる。そのような化合物の用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含むある範囲の循環濃度の中にあり得る。用量は、利用される剤型および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変わり得る。どのような化合物でも、治療上有効な投与量は、細胞培養アッセイから最初に見積もることができる。投与量は、細胞培養において決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む血漿循環濃度範囲を達成するように動物モデルで処方できる。そのような情報を利用して、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定できる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定できる。
【０２４６】
６．キット
キット、例えば、治療目的のキットまたは細胞の寿命を調節するキット、またはアポトーシスを調節するキットも本明細書に提供される。キットは、本明細書に記載される１種以上の化合物を、例えば、あらかじめ計量された投与量で含んでなることがある。キットは、任意に、細胞を化合物と接触させる装置および使用の説明書を含んでなることがある。装置には、シリンジ、ステント、および化合物を対象（例えば、対象の血管）に導入する他の装置、またはそれを対象の皮膚に塗る他の装置がある。
【０２４７】
さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物および他の治療剤（併用療法および組み合わせ組成物で使用されるものと同じもの）を別々な剤形だが、互いに関連して含んでなる組成物を提供する。本明細書での用語「互いに関連した」は、別々な剤形が同じ投薬計画の一部として販売され投与されるものであることが明らかであるように、別々な剤形が一緒に包装されるか、または他の方法で互いに結び付けられていることを意味する。化合物および他の薬剤は、好ましくは、ブリスターパックもしくは他のマルチチャンバーパッケージに一緒に包装されているか、または利用者により分けることができる（例えば、二つの容器の間の切れ目で裂くことにより）連結した別々の密封容器（ホイルパウチなど）として包装される。
【０２４８】
さらに他の実施形態において、本発明は、別な容器内に、ａ）本発明の化合物、およびｂ）本明細書の他の場所に記載されるものなどの他の治療剤を含んでなるキットを提供する。
【０２４９】
本方法の実施は特記されない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子導入生物学、微生物学、リコンビナントＤＮＡ、および免疫学の従来の技術を利用するだろうが、それらは当分野の技術内にある。そのような技術は文献に完全に説明されている。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)、 DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)、 Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984)、 Mullis et al.  U.S.  Patent No: 4,683,195、 Nucleic Acid Hybridization (B. D Hames & S. J. Higgins eds. 1984)、 Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)、 Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)、 Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)、 B.  Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)、 the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)、 Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)、 Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular B
iology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)、 Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)、 Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)を参照されたい。
【実施例】
【０２５０】
本発明は全般的に説明されたので、本発明の特定の面および実施形態を説明する目的のみで含まれるが本発明を決して限定するものではない、以下の実施例を参照してより容易に理解されるだろう。
【０２５１】
実施例１．Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４）の調製：
工程１．６−クロロピリダジン−３−アミンの合成：
【０２５２】
【化１４】
2014530869.tif 000022
【０２５３】
３，６−ジクロロピリダジン（２３．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の２５％アンモニア水溶液（５０ｍＬ）中の懸濁液を、ＰＴＦＥライニング圧力反応器中で１００℃で約１２時間加熱した。室温に冷却し、生じた結晶性固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、６−クロロピリダジン−３−アミンを得た（２０．０ｇ、９６％）．ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ３の計算値：１２９．０。
【０２５４】
工程２．エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートのカリウム塩の合成：
【０２５５】
【化１５】
2014530869.tif 000023
【０２５６】
ギ酸エチル（６．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）およびエチルクロロアセテート（９．８９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を２−イソプロポキシプロパン（２００ｍＬ）中に含む混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）（９．０７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、生じた黄色固体をエトキシエタンで洗浄し、エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートのカリウム塩を得た（８．８８ｇ、５８％）。
【０２５７】
工程３．エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０２５８】
【化１６】
2014530869.tif 000024
【０２５９】
６−クロロピリダジン−３−アミン（１．５５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）およびエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートのカリウム塩（６．７６ｇ、３５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に含む混合物を、１０時間還流下で撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（１．５ｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２２５．０３、測定値：２２６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
工程４．エチル６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０２６１】
【化１７】
2014530869.tif 000025
【０２６２】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３２ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を４：１：１のジオキサン／水／エタノール（１０ｍＬ）中に含む混合物を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、エチル６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（１．５ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．０９、測定値：３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６３】
工程５．６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０２６４】
【化１８】
2014530869.tif 000026
【０２６５】
ＮａＯＨ（０．３６ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）およびエチル６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を１：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中に含む混合物を、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、充分な２％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨ＝５に調整した。生じた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（１．１ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３０７．０６、測定値：３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６６】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸またはボロン酸エステル部分に替えることにより、種々の６−（３−置換フェニル）および６−（２，６−二置換フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを調製できるだろう。
【０２６７】
工程６．Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０２６８】
【化１９】
2014530869.tif 000027
【０２６９】
以下の一般的なアミドカップリング手順を利用した。６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４９５．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−アミン（７３．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３３６．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出後、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（３０．０ｍｇ、１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３８３．１０、測定値：３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、ピリジン−２−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の６−（３−トリフルオロメチルフェニル）、６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）、６−（３−モルホリン）、６−（３−（メチルスルホニル）フェニル、および６−（２−フルオロ−６−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０２７１】
実施例２．Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１９）の調製：
工程１．エチル６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０２７２】
【化２０】
2014530869.tif 000028
【０２７３】
ジオキサン（無水、３０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を、エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（７．４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８．１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。次いで、混合物をＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）に加え、反応物をマイクロ波中で１３０℃に加熱した。混合物を濾過した。室温に冷却した後、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（４．３ｇ、収率：５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．１。
【０２７４】
工程２．６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０２７５】
【化２１】
2014530869.tif 000029
【０２７６】
化合物エチル６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２．２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（４．２９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２０分間７０℃で撹拌し、濃ＨＣｌを使用してｐＨを３に調整した。室温に冷却した後、濾液は、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（１．８４ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．１。
【０２７７】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸またはボロン酸エステルに替えることにより、種々の６−（２−置換フェニル）、６−（３−置換フェニル）、６−（２，５−二置換フェニル）、６−（２，４−二置換フェニル）、６−（３，４−二置換フェニル）、６−（３，５−二置換フェニル）、６−（２，３−二置換フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を調製できるだろう。
【０２７８】
工程３．Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０２７９】
【化２２】
2014530869.tif 000030
【０２８０】
２ｍＬのＤＭＦに、６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン（２４．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を７０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、生成物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６２．０ｍｇ、７８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４８２．１、測定値：４８３．０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８１】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）、６−（２−トリフルオロメトキシフェニル）、６−（３−トリフルオロメチルフェニル）、６−（３−クロロフェニル）、６−（３−フルオロフェニル）、６−（２，５−ジフルオロフェニル）、６−（２，４−ジフルオロフェニル）、６−（３，４−ジフルオロフェニル）、６−（３，５−ジフルオロフェニル）、６−（２，３−ジフルオロフェニル）、６−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）、６−（２−（メチルスルホニル）フェニル、および６−（２−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０２８２】
実施例３．Ｎ−（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの調製：
【０２８３】
【化２３】
2014530869.tif 000031
【０２８４】
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２４５．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。この懸濁液に、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミン（９３．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ）を加え、反応物を６０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、５３．０ｍｇ（３３％）のＮ−（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４８０．１、測定値：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
この一般的カップリング手順を利用すれば、Ｎ−（２−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドも調製できるだろう。
【０２８６】
実施例４．Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物２７８）の調製：
【０２８７】
【化２４】
2014530869.tif 000032
【０２８８】
Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを、上記の一般的なカップリン方法を利用して調製した。最終生成物（Ｎ−（２−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド）中のオキセタンの開環は、分取ＨＰＬＣ精製の間に起こった。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：５０２．１。
【０２８９】
実施例５．Ｎ−（６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４２３）の調製：
工程１．Ｎ−（６−（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０２９０】
【化２５】
2014530869.tif 000033
【０２９１】
Ｎ−（６−（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを、化合物１９の調製に記載されたのと同じ手順に従い、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と６−（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−アミンのＨＡＴＵ媒介性カップリングから得た（４０．０ｍｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２８Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５６１．１。
【０２９２】
工程２．Ｎ−（６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０２９３】
【化２６】
2014530869.tif 000034
【０２９４】
Ｎ−（６−（（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ：３ＮのＨＣｌ（３：１、７ｍＬ）に溶解させ、８０℃に２時間加熱した。室温に冷却し溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（６−（（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１２．０ｍｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：４７３．１、測定値４７４．２。
【０２９５】
実施例６．Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物２１２）の調製：
工程１．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：
【０２９６】
【化２７】
2014530869.tif 000035
【０２９７】
ＮａＨ（２．３ｇ、鉱油中６０％、５７．５ｍｍｏｌ）を、６−クロロピリジン−２−アミン（２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびソルケタール（６．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）溶液の０℃の混合物に加えた。温度を１２０℃に一晩上げ、固体を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを得た（１．３ｇ、収率：３７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２２４．１２。
【０２９８】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミン、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミン、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミン、５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミン、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミン、および２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリジン−４−アミン部分を調製できるだろう。
【０２９９】
工程２．Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの調製：
【０３００】
【化２８】
2014530869.tif 000036
【０３０１】
６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（１１０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４７．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（８４．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。生じた反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、中間体Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを茶色固体として得た（８０．０ｍｇ）。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて固体を得て、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３と共に撹拌して、酸を中和した。生じた固体を濾過しし、Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１０１．０ｍｇ、６５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：４７３．１、測定値：４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、適切な６−（２−（置換）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸から出発することにより、種々のＮ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−４−イル）、Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−２−イル）、Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）、Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｄ））フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、６−（２−置換）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、６−（２−置換（ｓｕｂｓｔｉｕｔｅｄ））−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−置換）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３０３】
実施例７．Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７５）の調製：
【０３０４】
【化２９】
2014530869.tif 000037
【０３０５】
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とカルボキシジイミダゾール（１６２．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を７０℃に１時間加熱した。次いで、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（３３７．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１００℃で１７時間続けた。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ：３ＮのＨＣｌ（３：１）に溶解させた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１時間還流した。溶媒を蒸発させ分取ＨＰＬＣにより精製した後、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドが得られた（１１８．０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：４７３．１、測定値：４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０６】
この一般的な手順を利用して、Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メチルピリミジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドも調製できるだろう。
【０３０７】
実施例８．（Ｓ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物５５６）の調製：
工程１．（Ｒ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３０８】
【化３０】
2014530869.tif 000038
【０３０９】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニルクロリド（３２０．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に１０分間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。白色固体を濾過により回収し、洗浄し、乾燥させ、（Ｒ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２５０．０ｍｇ、収率５４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：５１４．４。
【０３１０】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３１１】
【化３１】
2014530869.tif 000039
【０３１２】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、室温の濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、５０ｍＬの冷ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。撹拌後、白色固体が分離し、濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させ、（Ｓ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２００．０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４７４．１。
【０３１３】
この一般的手順を利用すれば、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピラジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、および（Ｓ）−Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−メチルピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３１４】
実施例９．６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物３３）の調製：
工程１．エチル６−（２−ホルミルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３１５】
【化３２】
2014530869.tif 000040
【０３１６】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（９０３．０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、２−ホルミルフェニルボロン酸（７２０．０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１．０２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）と共に、５ｍＬのジオキサン／水（４：１）に溶解させた。生じた反応混合物を、マイクロ波反応器中で、１２０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却し、混合物を塩化メチレン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、６−（２−ホルミル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た（７００．０ｍｇ、５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：２９５．１０、測定値：２９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１７】
工程２．エチル６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３１８】
【化３３】
2014530869.tif 000041
【０３１９】
６−（２−ホルミル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（７．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（６．０５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の０℃の溶液を加えた。生じた反応混合物を、穏やかな還流下で、４８時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーにより精製し、６−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３１７．１０、測定値：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
工程３．６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸：
【０３２１】
【化３４】
2014530869.tif 000042
【０３２２】
６−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（６．０Ｎ、１５ｍＬ）の溶液を加えた。生じた反応混合物を、還流下で９０分間撹拌した。室温に冷却し、混合物をｐＨ＝４に酸性化し、次いで減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、６−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（９７０．０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：２８９．０７、測定値：２９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
工程４．６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３２４】
【化３５】
2014530869.tif 000043
【０３２５】
６−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（０．３ｍｍｏｌ）およびチアゾール−２−アミン（０．３６ｍｍｏｌ）を、上述の同じ一般的なアミドカップリング手順に付して、６−（２−ジフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸チアゾール−２−イルアミドを調製した（収率６１．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１１Ｆ２Ｎ５ＯＳの計算値：３７１．０７、測定値：３７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２６】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、チアゾール−２−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３２７】
実施例１０．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物５４）の調製：
工程１．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０３２８】
【化３６】
2014530869.tif 000044
【０３２９】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１：３、９ｍＬ）中の溶液に、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（４０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２７．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、固体をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１０６．０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加え、混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３ＮのＨＣｌによりｐＨ４に酸性化した。揮発物を減圧下で蒸発させ、固体をＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）でトリチュレートした。濾過し、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸が得られた（３３１．０ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４Ｏ３の計算値：２５８．１、測定値：２５８．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３０】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸を適切なボロン酸またはボロン酸エステル部分に替えることにより、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、６−（２−メチルピリジン−３−イル）、６−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）、６−（２−メチルピリジン−３−イル）、６−（２，４−ジメチルチアゾール）、６−（２，３，４−トリフルオロメチルフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（２−クロロフェニル）６−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）、および６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を調製できるだろう。
【０３３１】
工程２．６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３３２】
【化３７】
2014530869.tif 000045
【０３３３】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン（７２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、室温で１５時間撹拌した。固体が沈殿するまでＨ２Ｏを加え、それを濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４４．０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２の計算値：４０３．１、測定値：４０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３４】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）、６−（２−メチルピリジン−３−イル）、６−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）、６−（２，４−ジメチルチアゾール）、６−（２，３，４−トリフルオロメチルフェニル）、６−（２−フルオロフェニル）、６−（２−クロロフェニル）、６−（２−フルオロ−３−クロロフェニル）、および６−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３３５】
実施例１１．６−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の調製：
【０３３６】
【化３８】
2014530869.tif 000046
【０３３７】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（６１９．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１７時間８０℃に加熱した。室温に冷却した後、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）中のＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、４時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、６−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏから沈殿させた（１６４．０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：２４６．０２。
【０３３８】
６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドについて上述されたこの一般的なアミドカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物６４）を調製できるだろう。
【０３３９】
実施例１２．６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物３６７）の調製：
工程１．エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３４０】
【化３９】
2014530869.tif 000047
【０３４１】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１８３．０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４２．０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０２．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、２時間還流した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物質を真空蒸留により精製し、エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（１２０．０ｍｇ、４７．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の計算値：２８３．１。
【０３４２】
工程２．エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３４３】
【化４０】
2014530869.tif 000048
【０３４４】
エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２５．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２７．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中で、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５の計算値：３９７．２。
【０３４５】
工程３．６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０３４６】
【化４１】
2014530869.tif 000049
【０３４７】
エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を、上述の一般的手順に従って、６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸に加水分解した（１．３ｇ、６９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ５の計算値：３６９．３７。
【０３４８】
工程４．６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３４９】
【化４２】
2014530869.tif 000050
【０３５０】
化合物１９の調製に関して上述されたＨＡＴＵ媒介性の一般的なアミドカップリング手順を利用して、６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と６−モルホリノピリジン−２−アミンをカップリングし、６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５０．０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ５の計算値：５３０．２。
【０３５１】
この一般的手順を利用すれば、工程１において２−ヒドロキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸に替え、工程２において（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを適切なアルコールに替えることにより、（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）、（Ｒ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）、６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）、および６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を調製できるだろう。
【０３５２】
工程５．６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３５３】
【化４３】
2014530869.tif 000051
【０３５４】
６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えて、反応物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を洗浄しＮａ２ＣＯ３溶液に溶解させて、生じた固体を濾過し、６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４０．０ｍｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ６Ｏ５の計算値：４９０．２、測定値４９１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３５５】
この一般的手順を利用すれば、種々の６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（置換）、６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（置換）、および６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３５６】
実施例１３．（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４８７）の調製：
工程１．（Ｓ）−エチル６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３５７】
【化４４】
2014530869.tif 000052
【０３５８】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（５５７．０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分配し、有機層を分離して濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−エチル６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（３００．０ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２７８．１２。
【０３５９】
工程２．（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０３６０】
【化４５】
2014530869.tif 000053
【０３６１】
（Ｓ）−エチル６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１７２．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ、１：１）中の混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、２％ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨを３に調整した。混合物を濃縮し、（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（２４０．０ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２５０．０９。
【０３６２】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、工程１において（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を適切なアミン部分に替えることにより、種々の６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）、６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）、６−（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）、６−（３−ジメチルピロリジン−３−アミン）、６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）、６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、６−（３−メチルピロリジン−１−イル）、６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）、６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）、６−（モルホリン−１−イル）、６−（３−メチルモルホリン−１−イル）、６−（３，５−ジメチルモルホリン−１−イル）、および６−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）、６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを調製できるだろう。この一般的手順を利用すれば、工程１においてエチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートをエチル６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートに替えることにより、（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸も調製できるだろう。
【０３６３】
工程３．（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３６４】
【化４６】
2014530869.tif 000054
【０３６５】
（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、６−モルホリノピリジン−２−アミン（１０７．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０３．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０４．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間加熱した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４５．０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４１１．１８、測定値：４１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６６】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、６−モルホリノピリジン−２−アミンを適切なアミン部分に替え、（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を適切なカルボン酸部分に替えることにより、種々の６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）、６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）、６−（３−ジメチルピロリジン−３−アミン）、６−（ピロリジン−１−イル）、６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）、６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）、６−（３−メチルピロリジン−１−イル）、６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）、６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）、６−（モルホリン−１−イル）、６−（３−メチルモルホリン−１−イル）、６−（３，５−ジメチルモルホリン−１−イル）、６−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イル）、および６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、ならびに６−（置換）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。カルボン酸部分が保護されたグリセロール基を含む場合、先の実施例のように余分な脱保護工程が利用される。
【０３６７】
実施例１４．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの調製：
工程１．エチル６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３６８】
【化４７】
2014530869.tif 000055
【０３６９】
ＤＭＳＯ中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（１９．９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、不活性雰囲気下室温で１時間撹拌した。エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、カップリングが完了するまで反応物を１００℃に温めた。精製後、エチル６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートが得られた（１．２ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：３０３．０８。
【０３７０】
工程２．６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０３７１】
【化４８】
2014530869.tif 000056
【０３７２】
エチル６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の水／ＴＨＦ（１：１）中の溶液に、ＬｉＯＨ（４７４．０ｍｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）を加えた。加水分解が完了するまで、反応物を室温で撹拌した。精製後、６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸が得られた（０．９ｇ、８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：２７５．０５。
【０３７３】
工程３．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３７４】
【化４９】
2014530869.tif 000057
【０３７５】
６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させた。ＤＭＦ（１滴）および塩化オキサリルを加え、混合物を１時間以上撹拌した。３−アミノピリジンおよびＤＩＥＡを加え、カップリングが完了した後、精製し、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６０．０ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：３５１．０９。
【０３７６】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、３−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々の６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３７７】
実施例１５．２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４６２）の調製：
工程１．エチル６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０３７８】
【化５０】
2014530869.tif 000058
【０３７９】
６−クロロピリダジン−３−アミン（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（２．５３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を２４時間還流した。混合物を室温に冷却し、反応物を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（４８０．０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２３９．０５。
【０３８０】
工程２．２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸：
【０３８１】
【化５１】
2014530869.tif 000059
【０３８２】
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５．２６ｇ、２２ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸（６．２６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１：１、１００ｍＬ）中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間還流した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（０−１０％ＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨ）。この物質をＴＨＦに溶解させ、Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（１．５８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を３ＮのＨＣｌによりｐＨ３に酸性化した。この水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨ）、２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（４．５ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３２１．１、測定値３２２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８３】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸またはボロン酸エステル部分に替えることにより、種々の２−メチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）、２−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）、２−メチル−６−（２−トリフルオロメトキシフェニル）、２−メチル−６−（２−ジフルオロメチルフェニル）、２−メチル−６−（２−メチルフェニル）、２−メチル−６−（３−メチルフェニル）、２−メチル−６−（３−フルオロフェニル）、２−メチル−６−（２−フルオロフェニル）、２−メチル−６−（２−ブロモフェニル）、および２−メチル−６−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを調製できるだろう。
【０３８４】
工程３．２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３８５】
【化５２】
2014530869.tif 000060
【０３８６】
２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させた。ピリダジン−３−アミン（５３０．０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３ｍＬ）を加え、生じた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（１２ｍＬ）を加え、固体を濾過により分離した。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ＋ＭｅＯＨ  ０−５％）、２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５７０．０ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：３９８．１、測定値：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８７】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、ピリダジン−３−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の２−メチル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）、２−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシフェニル）、２−メチル−６−（２−トリフルオロメトキシフェニル）、２−メチル−６−（２−ジフルオロメチルフェニル）、２−メチル−６−（２−メチルフェニル）、２−メチル−６−（３−メチルフェニル）、２−メチル−６−（３−フルオロフェニル）、２−メチル−６−（２−フルオロフェニル）、２−メチル−６−（２−クロロフェニル）、２−メチル−６−（２−ブロモフェニル）、および２−メチル−６−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３８８】
実施例１６．Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物６０２）の調製：
【０３８９】
【化５３】
2014530869.tif 000061
【０３９０】
圧力管にＣＤＩ（７５．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を入れた。２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン：ＤＭＡ（１：１、２ｍＬ）溶液を加え、混合物を１００℃に１５時間加熱した。次いで、６−メトキシピリミジン−４−アミン（１１７．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を３日間続けた。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−５％  ＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨ）、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（７１．０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：４２８．１、測定値：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９１】
この一般的手順を利用すれば、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよびＮ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３９２】
実施例１７．Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４３３）の調製：
【０３９３】
【化５４】
2014530869.tif 000062
【０３９４】
圧力管中で、２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（９７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解させた。５−クロロピリジン−２−アミン（５７．４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を加え、反応物を１５時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、固体を濾過により分離し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（８０．０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏの計算値：４３１．０８、測定値：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９５】
この一般的手順を利用すれば、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０３９６】
実施例１８．（Ｒ）−６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７７２）の調製：
工程１．（Ｓ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０３９７】
【化５５】
2014530869.tif 000063
【０３９８】
（Ｓ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（３７．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を、化合物１９の調製について上述されたＨＡＴＵ媒介性の一般的なアミドカップリング手順を利用してカップリングし、（Ｓ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５０．０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４の計算値：４５９．２。
【０３９９】
この手順を利用すれば、６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを３−ヒドロキシフェニルボロン酸と反応させることにより、（Ｓ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および（Ｒ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を調製できるだろう。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値３８３．１５。
【０４００】
工程２．（Ｒ）−６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４０１】
【化５６】
2014530869.tif 000064
【０４０２】
（Ｓ）−６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ：３ＮのＨＣｌ（３：１、４ｍＬ）に溶解させた。この透明な溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２０．０ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４の計算値：４１９．１、測定値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０３】
この一般的手順を利用すれば、２−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々の６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４０４】
実施例１９．（Ｒ）−６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物８１５）の調製：
工程１．エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４０５】
【化５７】
2014530869.tif 000065
【０４０６】
脱気したジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５０ｍＬ）に、エチル６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３．８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（３．２８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９７．０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．３８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）、エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（２．０ｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：２９７．１。
【０４０７】
工程２．（Ｓ）−エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４０８】
【化５８】
2014530869.tif 000066
【０４０９】
エチル６−（２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−クロロメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、１：１）を混合物に加えた。生じた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）、（Ｓ）−エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（２．０ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５の計算値：４１１．２。
【０４１０】
工程３．（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４１１】
【化５９】
2014530869.tif 000067
【０４１２】
（Ｓ）−エチル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．９７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ、５：１）中の溶液を５０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、１ＮのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを４に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させると（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（１．４ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値：３８３．１。
【０４１３】
この一般的手順を利用すれば、２−ヒドロキシフェニルボロン酸を３−ヒドロキシフェニルボロン酸に替えることにより、６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を調製できるだろう。
【０４１４】
工程４．（Ｒ）−６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４１５】
【化６０】
2014530869.tif 000068
【０４１６】
（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（４９．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９８．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＨ：３ＮのＨＣｌ（３：１）に溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相分取ＨＰＬＣを使用してさらに精製し、（Ｒ）−６−（２−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た（１６．４ｍｇ、２工程で収率１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ４の計算値：４１９．１、測定値４２０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１７】
実施例２０．（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７７４）の調製：
工程１．（Ｓ）−４−ニトロフェニル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４１８】
【化６１】
2014530869.tif 000069
【０４１９】
（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８００．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（３８２．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ）（６００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。室温で２時間撹拌した後、４−ニトロフェノール（２９４．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、室温で１８時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、水層を酢酸エチルで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ、水層が無色になるまで）、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮し、粗製固体を与え、それを石油エーテル：酢酸エチル（４：１）中でトリチュレートし、（Ｓ）−４−ニトロフェニル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た（０．１５ｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ７の計算値：５０４．２。
【０４２０】
この一般的手順を利用すれば、６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸から出発することにより、（Ｓ）−４−ニトロフェニル６−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを調製できるだろう。
【０４２１】
工程２．（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４２２】
【化６２】
2014530869.tif 000070
【０４２３】
４−アミノピリミジン（１７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間撹拌した。（Ｓ）−４−ニトロフェニル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粗生成物を得た。分取ＴＬＣによりさらに精製し、（Ｓ）−４−ニトロフェニル６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（３０．２ｍｇ、収率８７％）。この物質をＥｔＯＨ：３ＮのＨＣｌ（３：１）に溶解させ、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、白色固体として（Ｓ）−６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１５．０ｍｇ、２工程の収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ４の計算値：４２０．１、測定値：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２４】
この一般的手順を利用すれば、４−アミノピリミジンを適切なアミンを変えることにより、種々の６−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）および６−（３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−２−メチル−Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４２５】
実施例２１．８−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物１９３）の調製：
工程１．６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン（および６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−アミン）の合成：
【０４２６】
【化６３】
2014530869.tif 000071
【０４２７】
化合物３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（２０．０ｇ、１２２．７ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウムの水（８６．６０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）溶液を約３０時間還流した。混合物を濃縮し、精製せずに次の工程に使用した。
【０４２８】
工程２．エチル６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（およびエチル６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート）の合成：
【０４２９】
【化６４】
2014530869.tif 000072
【０４３０】
上記手順を利用して調製したエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートのカリウム塩（１３．１４ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミン、および６−クロロ−４−メチルピリダジン−３アミン（５．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を濃硫酸（３．４２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させた。混合物を約３０時間還流し、その後室温に冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、位置異性体のエチル６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートとエチル６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを分離し、それらを単一の位置異性体として先に送った。
【０４３１】
工程３．エチル８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４３２】
【化６５】
2014530869.tif 000073
【０４３３】
エチル６−クロロ−８−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．３８ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．０８ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ）中の溶液を１００℃で約３０時間加熱した。水を加え、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３４９．１０。
【０４３４】
工程４．８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４３５】
【化６６】
2014530869.tif 000074
【０４３６】
エチル８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．１８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２％ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを３にした。固体を濾過により分離し、８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３２１．１。
【０４３７】
工程５．８−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４３８】
【化６７】
2014530869.tif 000075
【０４３９】
化合物１９について上述された一般的なアミドカップリング反応を利用して、８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と４−アミノピリジン（１６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をカップリングし、８−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１８ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３９７．１、測定値：３９７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４０】
この一般的手順を利用すれば、４−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々の８−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４４１】
実施例２２．７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物２２３）の調製：
工程１．エチル７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４４２】
【化６８】
2014530869.tif 000076
【０４４３】
上記で調製したエチル６−クロロ−７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．９５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．６６ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（４ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で約１２時間加熱した。室温に冷却し減圧下で濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３４９．１０。
【０４４４】
工程２．７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４４５】
【化６９】
2014530869.tif 000077
【０４４６】
８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の調製について上述された一般的手順を利用して、エチル７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加水分解し、７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３２１．１。
【０４４７】
工程３．７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４４８】
【化７０】
2014530869.tif 000078
【０４４９】
上述の一般的なアミドカップリング反応を利用して、７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と４−アミノピリジン（２３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をカップリングし、７−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（４５．０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３９７．１、測定値：３９７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５０】
この一般的手順を利用すれば、４−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々の７−メチル−Ｎ−（置換）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４５１】
実施例２３．（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物３８７）の調製：
工程１．エチル６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４５２】
【化７１】
2014530869.tif 000079
【０４５３】
濃硫酸（１．１４ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３９ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（７．８１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のカリウム塩を加え、次いで６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン（２．１１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温に５分間温め、次いで４時間還流加熱した。混合物を冷却し、真空中で濃縮した。水を加え（５０ｍＬ）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ペンタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）、エチル６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（１．４１ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２５３．０６、測定値：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５４】
工程２．エチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４５５】
【化７２】
2014530869.tif 000080
【０４５６】
エチル６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５６２．０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬマイクロ波バイアルに量り入れた。ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（９７．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．８８ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をジオキサン（３．６ｍＬ）および水（０．３６ｍＬ）に懸濁させた。混合物を５分間窒素でパージし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０８．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分以上窒素によりパージした。バイアルを密封し、反応物をマイクロ波発生器中で１．５時間１２０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ペンタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）、エチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（７２６．０ｍｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３６３．１２、測定値：３６４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５７】
工程３．７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４５８】
【化７３】
2014530869.tif 000081
【０４５９】
エチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（７２６．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）に溶解させた。水を加え（４７ｍＬ）、それに続いてＬｉＯＨ（２３９．０ｍｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１．０ＮのＨＣｌ水溶液（１０．１ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（７００．０ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．０９、測定値：３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６０】
工程４．（Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４６１】
【化７４】
2014530869.tif 000082
【０４６２】
上記の一般的なアミドカップリング手順により、７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（８２．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をカップリングし、（Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１９７．０ｍｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５４１．１９、測定値：５４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６３】
この一般的手順を利用すれば、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを適切なアミンに替えることにより、種々のＮ−（置換）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４６４】
工程５．（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４６５】
【化７５】
2014530869.tif 000083
【０４６６】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（１９７．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．８ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（水溶液）を加え（０．１２ｍＬ）、反応物を室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）−７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５３．０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５０１．１６、測定値：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６７】
実施例２４．２，８−ジメチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物４２８）の第一の調製：
工程１．エチル６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（およびエチル６−クロロ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート）の合成：
【０４６８】
【化７６】
2014530869.tif 000084
【０４６９】
６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−アミンと６−クロロ−４−メチルピリダジン−３アミンの混合物（５０．０ｇ、３４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解させた。エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（１１４．０ｇ、６８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間還流し、それに続いて濃縮した。水（５００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル異性体を分離し、純粋なエチル６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（９．４ｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２５３．０６、測定値：２５３．９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７０】
工程２．エチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４７１】
【化７７】
2014530869.tif 000085
【０４７２】
エチル６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３ｇ、３ｍｍｏｌ）をジオキサン：水（４：１）プラス１０滴のＥｔＯＨの混合物に溶解させた。混合物を７５℃に５時間加熱し、次いで濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、これをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製し、エチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（８．０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３６３．１２。
【０４７３】
工程３．２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４７４】
【化７８】
2014530869.tif 000086
【０４７５】
エチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（８．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた。水（１００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。ＨＣｌ水溶液によりｐＨを５に調整した。混合物を再び濾過し、固体を真空下で乾燥させ、２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（６．２ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．０９、測定値：３３５．９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７６】
この一般的なカップリング手順に次いでエステル加水分解を利用すれば、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を適切なボロン酸またはボロン酸エステル部分に替えることにより、２，８−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）および２，８−ジメチル−６−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを含む種々のカルボン酸エステルを調製できるだろう。
【０４７７】
工程４．２，８−ジメチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４７８】
【化７９】
2014530869.tif 000087
【０４７９】
２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（２５５．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３１２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。３−アミノピリダジン−ＨＣｌ（５９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中でスラリー化し、反応混合物に加えた。これを６０℃に温め、窒素雰囲気下で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え（６ｍＬ）、次いで水を加えた（１０ｍＬ）。これをＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨの勾配を利用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２，８−ジメチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１９．６ｍｇ、１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値：４１２．１３、測定値：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８０】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、３−アミノピリダジンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の２，８−ジメチル−６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）および２，８−ジメチル−６−（２−トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４８１】
実施例２５．（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７７３）の調製：
工程１．６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンの合成：
【０４８２】
【化８０】
2014530869.tif 000088
【０４８３】
６−クロロピリダジン−３−アミン（１０．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２９．３ｇ、１５４．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコに加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（５０．３ｇ、１５４．４ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、およびＸＰｈｏｓ（１．８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてジオキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃に３時間加熱し、それに続いて室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させた。有機層を重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ２：１）により精製し、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンを得た（１４．０ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３の計算値：２３９．０７。
【０４８４】
工程２．４−ブロモ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンの合成：
【０４８５】
【化８１】
2014530869.tif 000089
【０４８６】
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（３．０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させた。Ｂｒ２を室温で滴加した（３．０ｇ、０．９６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）に注ぐと、その後沈殿物が形成した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、４−ブロモ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンを得た（３．８ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦ３Ｎ３の計算値：３１６．９８。
【０４８７】
工程３．エチル８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０４８８】
【化８２】
2014530869.tif 000090
【０４８９】
４−ブロモ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（５００．０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させた。エチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（２８５．０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下で２２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）、エチル８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（２４６．０ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４２７．０１、測定値：４２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９０】
工程４．８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０４９１】
【化８３】
2014530869.tif 000091
【０４９２】
エチル８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２４６．０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．０ｍＬ）に溶解させた。水を加え（１３．０ｍＬ）、それに続いて水酸化リチウムを加えた（５５．０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）。反応物を室温で３．５時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、２．４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（２４２．０ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３９８．９８。
【０４９３】
工程５．８−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４９４】
【化８４】
2014530869.tif 000092
【０４９５】
８−ブロモ−２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をバイアル中でＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１０７．０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４．０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、および３−アミノピリダジン（５４．０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、５０℃に１時間加熱し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムを加えた（４ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、８−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５３．０ｍｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ６Ｏの計算値：４７６．０２、測定値：４７７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９６】
この一般的手順を利用すれば、３−アミノピリダジンを適切なアミンに替えることにより、種々の８−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０４９７】
工程６．（Ｓ）−８−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０４９８】
【化８５】
2014530869.tif 000093
【０４９９】
水素化ナトリウム（油中６０％、１４．０ｍｇ、３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に懸濁させた。（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４６．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。８−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５３．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで１．５時間還流加熱し、それに続いて室温に冷却した。水を加え（１０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、（Ｓ）−８−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５０．０ｍｇ、８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：５２８．１７、測定値：５２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５００】
工程７．（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０５０１】
【化８６】
2014530869.tif 000094
【０５０２】
（Ｓ）−８−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．１ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（０．０３１ｍＬ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌し、その間に橙色の沈殿物が形成した。重炭酸ナトリウムおよび水を加え（それぞれ５ｍＬ）、沈殿物を溶解させ、それに続いて新沈殿物（白色）が形成した。さらに水を加え（３５ｍＬ）、混合物を１０分間放置した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。次いで、固体をＥｔＯＨによるトリチュレーションによりさらに精製し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６．５ｍｇ、１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値：４８８．１４、測定値：４８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０３】
この一般的手順を利用すれば、上述の工程５において３−アミノピリダジンを適切なアミンに替えることにより、種々の８−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチル−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０５０４】
実施例２６．２−メチル−８−モルホリノ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７３８）の調製：
工程１．４−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５０５】
【化８７】
2014530869.tif 000095
【０５０６】
４−ブロモ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（１００．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）に溶解させた。モルホリンを加えた（０．２７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）。反応物を密封し、室温で１時間撹拌し、それに続いて１８時間１１０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加えた（１５ｍＬ）。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、４−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミンを与え（１１９．０ｍｇ、定量的）、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：３２４．１２、測定値：３２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０７】
工程２．エチル２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０５０８】
【化８８】
2014530869.tif 000096
【０５０９】
４−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−アミン（５９．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびエチル−２−クロロアセトアセテート（３３．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で２６時間還流加熱した。反応物を室温に冷却し、沈殿物を形成させた。固体を濾過により回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、エチル２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（２６．０ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４３４．１６、測定値：４３５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１０】
工程３．２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【０５１１】
【化８９】
2014530869.tif 000097
【０５１２】
エチル２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２６．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させた。水酸化リチウムを加え（７．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、混合物を３時間還流加熱し、それに続いて室温に冷却した。ＨＣｌを加え（１．０Ｎ、０．３５ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た（２３．０ｍｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３の計算値：４０６．１３、測定値：４０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１３】
工程４．２−メチル−８−モルホリノ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０５１４】
【化９０】
2014530869.tif 000098
【０５１５】
２−メチル−８−モルホリノ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２３．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および３−アミノピリダジン（１６．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（３２．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１４ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密封し、５０℃に１時間加熱し、次いで８０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出したが（３×５ｍＬ）、有機層に沈殿物があった。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、２−メチル−８−モルホリノ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（８．０ｍｇ、２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：４８３．１６、測定値：４８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１６】
実施例２７．２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの調製：
工程１．エチル６−クロロ−２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０５１７】
【化９１】
2014530869.tif 000099
【０５１８】
６−クロロピリダジン−３−アミン（２．０ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびジエチル２−クロロマロネート（４．５１ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を４８時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、６−クロロピリダジン−３−アミンとエチル６−クロロ−２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの２：１混合物を与え、それをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ３の計算値：２４１．０３。
【０５１９】
工程２．エチル２−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【０５２０】
【化９２】
2014530869.tif 000100
【０５２１】
エチル６−クロロ−２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（７８６．０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８７８．０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＸ−Ｐｈｏｓ（１９７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を１３０℃に２４時間加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル２−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：３５１．１。
【０５２２】
工程３．２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０５２３】
【化９３】
2014530869.tif 000101
【０５２４】
エチル２−ヒドロキシ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）とピリジン−２−アミン（５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中で２４時間還流した。次いで、ＮａＨ（１４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、還流をさらに２時間続けた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（５５ｍｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：３９９．１、測定値３９９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２５】
この一般的なカップリング方法を利用すれば、ピリジン−２−アミンを適切なアミンに替えることにより、種々の２−ヒドロキシ−Ｎ−（置換）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０５２６】
実施例２８．６−モルホリノ−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの調製：
工程１．ベンジル６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメートの合成：
【０５２７】
【化９４】
2014530869.tif 000102
【０５２８】
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．７０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアミド（１．２０ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。ベンジルアルコール（６３０μｌ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１６時間続けた。混合物をクエン酸（５％水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）で溶離させるＭＰＬＣにより精製し、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（１．０７ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４１２．１１、測定値：４１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２９】
工程２．６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５３０】
【化９５】
2014530869.tif 000103
【０５３１】
Ｐｄ／Ｃ１０重量％（２００ｍｇ）を、ベンジル６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメート（１．０７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ、１：１）中の脱気した溶液に加えた。混合物を、バルーン圧力下２５℃で１６時間水素化した。触媒を濾去し、混合物を濃縮した。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）で溶離させるＭＰＬＣにより精製し、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（６５１ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２７８．０８、測定値：２７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３２】
工程３．５−メチル−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物２１９）の合成：
【０５３３】
【化９６】
2014530869.tif 000104
【０５３４】
ＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．０．２９ｍｍｏｌ）を、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（３７．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（７８μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（７ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させた。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）で溶離させるＭＰＬＣにより精製した。生成物を、ＣＨ３ＣＮからの再結晶化によりさらに精製し、５−メチル−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た（５５．０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９８．１１、測定値：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３５】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、５−メチルピラジン−２−カルボン酸を適切なカルボン酸部分に替えることにより、種々の６−（２−トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０５３６】
実施例２９．６−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの調製：
【０５３７】
【化９７】
2014530869.tif 000105
【０５３８】
ＨＡＴＵ（２０３．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（９３．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（８１μｌ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７２時間還流加熱した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させた。粗製の残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶化し、６−ヒドロキシ−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを得た（７３．０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４００．０９、測定値：４０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５３９】
実施例３０．（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製：
工程１．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：
【０５４０】
【化９８】
2014530869.tif 000106
【０５４１】
ＨＡＴＵ（２００．０ｍｇ、０．０．５３ｍｍｏｌ）を、６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（９１．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（１２５．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１５０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）（６ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させた。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）により溶離させるＭＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１３．０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値（ｍ／ｚ）：５１４．１６、測定値：５１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４２】
工程２．（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩の合成：
【０５４３】
【化９９】
2014530869.tif 000107
【０５４４】
３ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（１１３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物が均質になるまで、混合物を６０℃で加熱し、次いで、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の残渣をＣＨ３ＣＮから再結晶化し、（Ｓ）−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド塩酸塩を得た（８７．０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏ４の計算値（ｍ／ｚ）：４７４．１３、測定値：４７５［Ｍ＋Ｈ］。
【０５４５】
この一般的なカップリング手順とそれに続いて酸の脱保護を利用すれば、工程１において（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を適切な酸部分に替えることにより種々の（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）置換カルボキサミドを調製できるだろう。
【０５４６】
実施例３１．Ｎ−（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの調製：
工程１．２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５４７】
【化１００】
2014530869.tif 000108
【０５４８】
２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（３．５０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアミド（４．５０ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２０ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により回収し、２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（２．０ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２９２．０９。
【０５４９】
この一般的手順を利用すれば、適切に置換されたカルボン酸部分で出発することにより、種々のＮ−（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）およびＮ−（２−メチル−６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを調製できるだろう。
【０５５０】
工程２．Ｎ−（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０５５１】
【化１０１】
2014530869.tif 000109
【０５５２】
２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（７５．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２４．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を６０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え（３０ｍＬ）、生じた沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、Ｎ−（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（３８．０ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９７．１２、測定値：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５５３】
この一般的手順を利用すれば、ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々のＮ−（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）、Ｎ−（２−メチル−６−（２−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］置換アミドを調製できるだろう。グリセロール部分を含む場合、余分な脱保護工程が必要である（前記調製の工程２参照）。
【０５５４】
実施例３２．Ｎ−（８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物４０７）の調製：
工程１．８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５５５】
【化１０２】
2014530869.tif 000110
【０５５６】
８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（３．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアミド（３．８５ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により回収した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（１．５０ｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２９２．０９。
【０５５７】
工程２．Ｎ−（８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０５５８】
【化１０３】
2014530869.tif 000111
【０５５９】
８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（６３．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２６０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏを加えた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（８−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（５５．０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９７．１２、測定値：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６０】
この一般的手順を利用すれば、ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々のＮ−置換−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。このカルボン酸がグリセロール部分を含む場合、余分な脱保護工程が必要である（先に示した通り）。
【０５６１】
実施例３３．Ｎ−（７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物４４１）の調製：
工程１．７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５６２】
【化１０４】
2014530869.tif 000112
【０５６３】
７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアミド（１．９３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７０９．０ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により回収した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（６５０．０ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２９２．０９。
【０５６４】
工程２．Ｎ−（７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０５６５】
【化１０５】
2014530869.tif 000113
【０５６６】
７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（４５．０ｍｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９７．１２、測定値：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５６７】
この一般的手順を利用すれば、ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々のＮ−（７−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。
【０５６８】
実施例３４．６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物４２２）の調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメートの合成：
【０５６９】
【化１０６】
2014530869.tif 000114
【０５７０】
７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（４２０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（２．６ｍＬ）およびトルエン（２．６ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてジフェニルホスホリルアミドを滴加した（０．４５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）。混合物を６５℃に１時間温め、次いで１７時間還流加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ペンタン）、ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメートを得た（２８０．０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４０６．１６、測定値：４０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７１】
工程２．７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５７２】
【化１０７】
2014530869.tif 000115
【０５７３】
Ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメート（２８０．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、反応物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をペンタンによりトリチュレートし、固体を真空下で乾燥させ、７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（１８２．０ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４の計算値：３０６．１１、測定値：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７４】
工程３．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０５７５】
【化１０８】
2014530869.tif 000116
【０５７６】
７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（４５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸（３８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、一般的なアミドカップリング手順によりカップリングし、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（６０．０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５４１．１９、測定値：５４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５７７】
この一般的手順を利用すれば、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々の置換−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。
【０５７８】
工程４．６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０５７９】
【化１０９】
2014530869.tif 000117
【０５８０】
６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミド（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．４ｍＬ）に溶解させた。濃ＨＣｌ（水溶液）（０．０４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。水（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯ２中の最低限のＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（７，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（３０．０ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ４の計算値：５０１．１６、測定値：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８１】
実施例３５．Ｎ−（２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミド（化合物５８９）の調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメートの合成：
【０５８２】
【化１１０】
2014530869.tif 000118
【０５８３】
１：１のｔ−ＢｕＯＨ／トルエン（６．４ｍＬ）中に懸濁されている２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．６８６ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてジフェニルホスホリルアミド（０．５３７ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。混合物を２時間５５℃に温め、次いで１９時間還流加熱し、それに続いて冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に再懸濁させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ペンタン中０−１００％の勾配のＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメートを得た（０．２２ｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４０６．１６。
【０５８４】
工程２．２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５８５】
【化１１１】
2014530869.tif 000119
【０５８６】
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルカルバメート（２２０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．７８４ｍＬ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）ならびに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。ペンタン（５×１０ｍＬ）によりトリチュレートし、真空乾燥し、２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（０．１５８ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ４の計算値：３０６．１１、測定値：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５８７】
工程３．Ｎ−（２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミドの合成：
【０５８８】
【化１１２】
2014530869.tif 000120
【０５８９】
６−メトキシピコリン酸（４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１４７．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（７９．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２．１ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させ、反応混合物に加え、次いで、それを４時間５０℃に温めた。混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加えた。橙色の沈殿物が形成し、混合物をガラスフリットに通して濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、それに続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％勾配のＭｅＯＨ）、Ｎ−（２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メトキシピコリンアミドを得た（２４．０ｍｇ、２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４４１．１４、測定値：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９０】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（２，８−ジメチル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシピコリンアミドを調製できるだろう。
【０５９１】
実施例３６．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミド（化合物５６５）の調製：
工程１．（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンの合成：
【０５９２】
【化１１３】
2014530869.tif 000121
【０５９３】
（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（６００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアミド（７０７．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３４６．０ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を２５％ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、生じた沈殿物を濾過により回収した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンを得た（２５０．０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１２ＦＮ５の計算値（ｍ／ｚ）：２２１．１１。
【０５９４】
工程２．（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミドの合成：
【０５９５】
【化１１４】
2014530869.tif 000122
【０５９６】
（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン（４４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−メチルピコリン酸（３３．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵのＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を６０℃で３時間加熱した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−６−メチルピコリンアミドを得た（３０ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３４０．１４、測定値：３４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０５９７】
この一般的手順を利用すれば、６−メチルピコリン酸を適切なカルボン酸部分に替えることにより、種々のＮ−（６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。
【０５９８】
実施例３７．Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物２４０）の調製：
工程１．エチル５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０５９９】
【化１１５】
2014530869.tif 000123
【０６００】
Ｃｓ２ＣＯ３（６４．２０ｇ、１９７．２０ｍｍｏｌ）を、エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２０．４０ｇ、１３１．４０ｍｍｏｌ）およびエチル−３−エトキシアクリレート（２８．６ｍＬ、１９７．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）を加えてｐＨを４に調整した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１０００ｍＬ、１：１）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させ、沸騰まで加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨですすぎ、次いでＥｔ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させ、エチル５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（２５．１６ｇ、９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ３の計算値（ｍ／ｚ）：２０７．０６、測定値：２０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０１】
工程２．エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６０２】
【化１１６】
2014530869.tif 000124
【０６０３】
エチル５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５．７０ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（５０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２と氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（５．４０ｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２２５．０３。
【０６０４】
工程３．エチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６０５】
【化１１７】
2014530869.tif 000125
【０６０６】
エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（５．４０ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１３０ｍＬ、２０：３：３）中の溶液に窒素をバブリングした。２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６．８０ｇ、３５．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．８０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５．６０ｇ、４７．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に注ぎ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃ（０−１００％）により溶離させるＭＰＬＣにより精製し、エチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（６．３０ｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３３５．０９、測定値：３３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０６０７】
工程４．５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成：
【０６０８】
【化１１８】
2014530869.tif 000126
【０６０９】
ＬｉＯＨ（９０２．０ｍｇ、３７．６０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、エチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６．３０ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。３ＮのＨＣｌ（１３ｍＬ）を加えてｐＨを３に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）から再結晶化し、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（４．２０ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｚ）の計算値：３０７．０６、測定値：３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１０】
工程５．Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成：
【０６１１】
【化１１９】
2014530869.tif 000127
【０６１２】
４−アミノピリジン（１２２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０５μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４９．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に加え、反応物を７２時間還流加熱した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させた。粗製の残渣を、ＣＨ３ＣＮからの再結晶化により精製し、Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（９１．０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３８３．１０、測定値：３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１３】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（ピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６１４】
実施例３８．Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物２６５）の調製：
【０６１５】
【化１２０】
2014530869.tif 000128
【０６１６】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（４０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８４．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８６．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空下で乾燥させた。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（６５．０ｍｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３８３．１０、測定値：３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６１７】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、適切なカルボン酸で出発し、２−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々のＮ−（置換）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）およびＮ−（置換）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６１８】
実施例３９．Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物５３３）の調製：
【０６１９】
【化１２１】
2014530869.tif 000129
【０６２０】
５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−アミノピリミジン（７１．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１５．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２３５．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を７０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２０．０ｍｇ、収率８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４００．０９、測定値：４０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２１】
実施例４０．Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物７２３）の調製：
【０６２２】
【化１２２】
2014530869.tif 000130
【０６２３】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５−メチルピラジン−２−アミン（３６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｂ（ＯＨ）３（３６．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリメチルベンゼン（３ｍＬ）溶液を２００℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（２：３）により溶離させる分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（１３．０ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９８．１１、測定値：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０６２４】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６２５】
実施例４１．Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物２６６）の調製：
工程１．５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドの合成：
【０６２６】
【化１２３】
2014530869.tif 000131
【０６２７】
塩化オキサリル（１８６．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（５ｍＬ）溶液に加え、それに続いてＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を２５℃で８時間撹拌し、次いで乾固まで濃縮し、粗製の５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドを与え、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３２５．０２。
【０６２８】
工程２．Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成：
【０６２９】
【化１２４】
2014530869.tif 000132
【０６３０】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（１６０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（６０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を１６時間２５℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、混合物を濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（４０．０ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３８４．０９、測定値：３８５［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３１】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（ピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（ピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（ピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６３２】
実施例４２．Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物４８５）の調製：
【０６３３】
【化１２５】
2014530869.tif 000133
【０６３４】
クロロトリメチルシラン（３２．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（４８．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨですすぎ、乾燥させ、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（３５．０ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３９９．０９、測定値：４００［Ｍ＋Ｈ］。
【０６３５】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、およびＮ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６３６】
実施例４３．Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミドの調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメートの合成：
【０６３７】
【化１２６】
2014530869.tif 000134
【０６３８】
ジフェニルホスホリルアジド（６７４．０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２９．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１時間２５℃で撹拌し、次いで、２時間還流加熱した。ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．２２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏに注いだ。生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させた。粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（１０％）により溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメートを得た（２７０．０ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３７８．１３。
【０６３９】
工程２．５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン塩酸塩の合成：
【０６４０】
【化１２７】
2014530869.tif 000135
【０６４１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメート（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン塩酸塩を得た（９０．０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２７８．０８。
【０６４２】
工程３．Ｎ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０６４３】
【化１２８】
2014530869.tif 000136
【０６４４】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（２７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８３．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６４．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨですすぐとＮ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（６０．０ｍｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３８３．１０、測定値：３８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０６４５】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々のＮ−（５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）およびＮ−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。
【０６４６】
実施例４４．Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物５５１）の調製：
工程１．エチル２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６４７】
【化１２９】
2014530869.tif 000137
【０６４８】
ナトリウムエトキシド（４．０２ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）を、エチル５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルウラシル（８．２８ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解させ、ｐＨを７に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、エチル２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（１０．０ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３の計算値（ｍ／ｚ）：２２１．０８。
【０６４９】
工程２．エチル２−メチル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６５０】
【化１３０】
2014530869.tif 000138
【０６５１】
エチル２−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ）の三塩化ホスホリル（５０ｍＬ）中の混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をＨ２Ｏに溶解させ、ｐＨを７に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、エチル２−メチル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（１０．００ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２３９．０５。
【０６５２】
工程３．エチル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６５３】
【化１３１】
2014530869.tif 000139
【０６５４】
エチル２−メチル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９．０６ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１４．２５ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆＣｌ２（１．５１ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０．３５ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）の脱気したジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中の溶液を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エチル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（１１．７０ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３４９．１０。
【０６５５】
工程４．２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成：
【０６５６】
【化１３２】
2014530869.tif 000140
【０６５７】
ＬｉＯＨ（１４．３０ｍｇ、３４０．０ｍｍｏｌ）を、エチル５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１１．７０ｇ、３４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１）中の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを３に調整した。生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（５．００ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３２１．０７。
【０６５８】
工程５．２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドの合成：
【０６５９】
【化１３３】
2014530869.tif 000141
【０６６０】
塩化オキサリル（８１４μｌ、９．３４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＬ２（２０ｍＬ）中の懸濁液に加え、それに続いてＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで乾固まで濃縮し、粗製の２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドを与え、さらに精製せずに使用した（１．１０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３３９．０４。
【０６６１】
工程６．Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成：
【０６６２】
【化１３４】
2014530869.tif 000142
【０６６３】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２５４．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および６−メトキシピリジン−２−アミン（１３６．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、固体を濾過により回収した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（８５．０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４２７．１３、測定値：４２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６６４】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、２−メチル−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、２−メチル−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、および２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６６５】
実施例４５．Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物７９３）の調製：
工程１．４−ニトロフェニル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【０６６６】
【化１３５】
2014530869.tif 000143
【０６６７】
ＥＤＣＩ（７２０．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８００．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４６０．０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで４−ニトロフェノール（３５０．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗製の残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）によりトリチュレートし、４−ニトロフェニル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（９６０．０ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ４の計算値（ｍ／ｚ）：４４２．０９。
【０６６８】
工程２．Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成：
【０６６９】
【化１３６】
2014530869.tif 000144
【０６７０】
水素化ナトリウム（１１．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２−メトキシピリミジン−４−アミン（３５．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、４−ニトロフェニル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０分間続けた。反応物をａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃ（４：１）によりトリチュレートし、Ｎ−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２１．０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４２８．１２、測定値：４２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７１】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、Ｎ−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−エトキシピリミジン−４−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６７２】
実施例４６．２−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物６２８）の調製：
【０６７３】
【化１３７】
2014530869.tif 000145
【０６７４】
２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−アミノピリジン（５４．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２３．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１８９．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。生じた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、２−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２６．０ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：４１１．１３、測定値：４１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７５】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、６−メチル−２−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々の２−メチル−Ｎ−（置換（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｄ））−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６７６】
実施例４７．２−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物７２２）の調製：
【０６７７】
【化１３８】
2014530869.tif 000146
【０６７８】
Ｂ（ＯＨ）３（４６．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−アミノピリジン（３３．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリメチルベンゼン（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２００℃で２４時間加熱した。反応混合物を乾固まで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）により溶離させる分取ＴＬＣにより精製し、２−メチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（１２．０ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：４１１．１３、測定値：４１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０６７９】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、２−メチル−Ｎ−（６−メチルピラジン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（３，５−ジメチルピラジン−２−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、およびＮ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０６８０】
実施例４８．Ｎ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミド（化合物５６７）の調製：
工程１．ベンジル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメートの合成：
【０６８１】
【化１３９】
2014530869.tif 000147
【０６８２】
ジフェニルホスホリルアジド（１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６７μｌ、７．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで３時間還流加熱した。ベンジルアルコール（５３２μｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（２０−１００％）により溶離させるＭＰＬＣにより精製し、ベンジル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメートを得た（１．４９ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：４２６．１３、測定値：４２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８３】
工程２．２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン塩酸塩の合成：
【０６８４】
【化１４０】
2014530869.tif 000148
【０６８５】
濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を、ベンジル２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イルカルバメート（１．４９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を２．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、混合物を乾固まで濃縮し、トルエンにより追跡(chased)し、２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン塩酸塩を得た（１．１５ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ４の計算値（ｍ／ｚ）：２９２．０９、測定値：２９３［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８６】
工程３．Ｎ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミドの合成：
【０６８７】
【化１４１】
2014530869.tif 000149
【０６８８】
５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３２．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１２９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を５０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過により回収した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）ピコリンアミドを得た（１９．０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９７．１２、測定値：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０６８９】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、ピコリン酸を適切なカルボン酸に替えることにより、種々のＮ−（２−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アミドを調製できるだろう。
【０６９０】
実施例４９．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド（化合物４５１）の調製：
工程１．エチル５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの合成：
【０６９１】
【化１４２】
2014530869.tif 000150
【０６９２】
５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（３０．０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）と硫酸（７０．０ｇ、７１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）中の混合物を、密封された管の中で、１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを得た（２０．０ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２の計算値：１５５．０７。
【０６９３】
工程２．エチル２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートの合成：
【０６９４】
【化１４３】
2014530869.tif 000151
【０６９５】
エチル５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イルオキシ）アクリラート（２０．０１ｇ、７０．９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３．０２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を、１６時間５０℃に加熱した。真空中で濃縮後、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３、４：９６ｖ／ｖ）、エチル２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートを白色固体として得た（５．０ｇ、３７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ２の計算値：２０７．０６。
【０６９６】
工程３．エチル２−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートの合成：
【０６９７】
【化１４４】
2014530869.tif 000152
【０６９８】
エチル２−オキソ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレート（８．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（５．９２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間１２０℃に加熱し、次いで室温に冷却した。真空中で濃縮後、水を加え（３００ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合物を濃縮して、精製し、エチル２−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートを得た（４．５ｇ、５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２２５．０３。
【０６９９】
工程４．エチル２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートの合成：
【０７００】
【化１４５】
2014530869.tif 000153
【０７０１】
エチル２−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレート（２．０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．０３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．７８ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、エチル２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレートを得た（０．８ｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３３５．０９。
【０７０２】
工程５．２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸の合成：
【０７０３】
【化１４６】
2014530869.tif 000154
【０７０４】
エチル２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．５１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の混合物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を１時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（２×５０ｍＬ）、有機液を廃棄した。水相をｐＨ４に調整し、その後に沈殿が起こった。沈殿物を濾過により回収し、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸を得た（１．０ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３０７．０６。
【０７０５】
工程６．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミドの合成：
【０７０６】
【化１４７】
2014530869.tif 000155
【０７０７】
２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１滴）および二塩化オキサリル（８７．０ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に、ピリジン（８ｍＬ）およびピリジン−３−アミン（３２．２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、水を加え（２０ｍＬ）、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により回収し、洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミドを得た（２４．０ｍｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３８３．１０。
【０７０８】
この一般的手順を利用すれば、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド、およびＮ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０７０９】
実施例５０．Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ピコリンアミド（化合物４５５）の調製：
工程１．２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミンの合成：
【０７１０】
【化１４８】
2014530869.tif 000156
【０７１１】
２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（３００．０ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９７．０ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、室温のジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（５３７．０ｍｇ、１．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで水（１ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加熱し、それに続いて冷却した。反応混合物を冷水（２５０ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。形成した沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミンを得た（５０．０ｍｇ、１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ４の計算値：２７８．０８。
【０７１２】
工程２．Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ピコリンアミドの合成：
【０７１３】
【化１４９】
2014530869.tif 000157
【０７１４】
２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−アミン（２５．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（１６．６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（３４．８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を１２時間６０℃に加熱した。混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。形成した沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させ、Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ピコリンアミドを得た（１９．０ｍｇ、５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値：３８３．１０、測定値：３８３．９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０７１５】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、６−モルホリノ−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ニコチンアミドおよびＮ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０７１６】
実施例５１．Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物７３）の合成：
工程１．３−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジンの合成：
【０７１７】
【化１５０】
2014530869.tif 000158
【０７１８】
３、６−ジクロロピリダジン（６．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）と２−（トリフルオロメチル）フェニル−ボロン酸（９．１８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．３５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．３３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波発生器中で、１２０℃のジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１）中で、約０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製の物質を真空蒸留により精製し、３−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジンを得た（２．８ｇ、２６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ３Ｎ２の計算値：２５８．０２。
【０７１９】
工程２．３−ヒドラジニル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジンの合成：
【０７２０】
【化１５１】
2014530869.tif 000159
【０７２１】
３−クロロ−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン（３．０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、抱水ヒドラジン（１３．６６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で約２４時間撹拌した。室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させた。粗製物質を真空蒸留により精製し３−ヒドラジニル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジンを得た（２．５ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ４の計算値：２５４．１。
【０７２２】
工程３．２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソアセチルクロリドの合成：
【０７２３】
【化１５２】
2014530869.tif 000160
【０７２４】
６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を（ＣＯＣｌ）２（２．５５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応物を１時間５０℃に加熱し、次いで室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残った固体を真空下で乾燥させ、２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソアセチルクロリドを得た（０．２６ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：２３９．１。
【０７２５】
工程４．Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−（２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジニル）アセトアミドの合成：
【０７２６】
【化１５３】
2014530869.tif 000161
【０７２７】
２−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソアセチルクロリド（１４０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解させた。次いで、３−ヒドラジニル−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン（１４９．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７０．９ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了し、反応物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−（２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジニル）アセトアミドを得た（１８０．０ｍｇ、６７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ７Ｏ２の計算値：４５７．２。
【０７２８】
工程５．Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：
【０７２９】
【化１５４】
2014530869.tif 000162
【０７３０】
Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−オキソ−２−（２−（６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリダジン−３−イル）ヒドラジニル）アセトアミド（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をキシレン（１５ｍＬ）に溶解させ、反応物を、マイクロ波発生器中で、１５０℃で６時間加熱した。室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（６．０ｍｇ、６．２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値：４３９．１、測定値：４４０．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０７３１】
この一般的手順を利用すれば、Ｎ−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド、および６−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【０７３２】
実施例５２．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒドの調製：
【０７３３】
【化１５５】
2014530869.tif 000163
【０７３４】
６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒドの調製に関して上述されたのと同じ方法を利用して、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルバルデヒドを調製した。
【０７３５】
実施例５３．６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンの調製：
工程１．エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート）の合成：
【０７３６】
【化１５６】
2014530869.tif 000164
【０７３７】
５−アミノピリジエンカルボン酸（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃のＳＯＣｌ２（１４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流した。溶媒を除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えてｐＨ＝９に調整し、濾過し、固体を得た。固体を真空中で乾燥させ、エチル５−アミノピコリネートを得た（７．５ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：１６６．１８。
【０７３８】
エチル５−アミノピコリネート（７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１９．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、２時間−２０℃に冷却した。混合物を濾過し、固体を真空中で乾燥させ、エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネートを得た（８．９ｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：（ｍ／ｚ）２６６．２９。
【０７３９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメートの合成：
【０７４０】
【化１５７】
2014530869.tif 000165
【０７４１】
窒素下のエチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート（８．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２００ｍＬ）中の撹拌している溶液に、エチルエーテル（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分にわたって加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水（１ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメートを得た（４．２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値（ｍ／ｚ）：２２４．２６。
【０７４２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメートの合成：
【０７４３】
【化１５８】
2014530869.tif 000166
【０７４４】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（４．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を３０分かけて０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を除去し、次の工程のためのさらなる精製をせずに、化合物（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを得た（５．５ｇ）。
【０７４５】
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．７０ｇ）、モルホリン（１．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）アセトニトリル（３０ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：３）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメートを得た（１．２０ｇ、２工程で７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３の計算値（ｍ／ｚ）：２９３．３６。
【０７４６】
工程４．６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンの合成：
【０７４７】
【化１５９】
2014530869.tif 000167
【０７４８】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イルカルバメート（１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３により固体をｐＨ＝９に塩基性化した。混合物を乾固まで濃縮し、ｐＨ＝１に酸性化し、ｐＨ＝９に塩基性化し、乾固まで濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し（３×２５ｍＬ）、合わせた有機層を濃縮し、６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンを得た（４５０．０ｍｇ、５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：１９３．２５、測定値１９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０７４９】
６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミン
【０７５０】
【化１６０】
2014530869.tif 000168
および２−（モルホリノメチル）ピリジン−４−アミン
【０７５１】
【化１６１】
2014530869.tif 000169
は、それぞれ６−アミノピコリン酸および２−アミノピコリン酸から出発して上記と同じ方法で調製した。
【０７５２】
５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０７５３】
【化１６２】
2014530869.tif 000170
、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミン
【０７５４】
【化１６３】
2014530869.tif 000171
、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−アミン
【０７５５】
【化１６４】
2014530869.tif 000172
、および２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−アミン
【０７５６】
【化１６５】
2014530869.tif 000173
は、６−アミノニコチン酸、６−アミノピコリン酸、５−アミノピコリン酸、および４−アミノピコリン酸から出発し、生じたメシル酸エステル中間体をピロリジンと反応させて、上記と同じ方法により調製した。
【０７５７】
実施例５４．６−モルホリノピリジン−２−アミンの調製：
【０７５８】
【化１６６】
2014530869.tif 000174
【０７５９】
６−クロロピリジン−２−アミン（１９．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）、およびモルホリン（３８．９ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の混合物を、１９０℃（油浴）で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０：１石油エーテル：酢酸エチル）、６−モルホリノピリジン−２−アミンを白色固体として得た（９．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：１７９．１１、測定値１８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０７６０】
４−モルホリノピリジン−２−アミン
【０７６１】
【化１６７】
2014530869.tif 000175
、５−モルホリノピリジン−２−アミン
【０７６２】
【化１６８】
2014530869.tif 000176
、２−モルホリノピリジン−３−アミン
【０７６３】
【化１６９】
2014530869.tif 000177
、５−モルホリノピリジン−３−アミン
【０７６４】
【化１７０】
2014530869.tif 000178
、６−モルホリノピリジン−３−アミン
【０７６５】
【化１７１】
2014530869.tif 000179
、および２−モルホリノピリジン−４−アミン
【０７６６】
【化１７２】
2014530869.tif 000180
は、それぞれ、４−クロロピリジン−２−アミン、５−クロロピリジン−２−アミン、２−クロロピリジン−３−アミン、５−クロロピリジン−３−アミン、６−クロロピリジン−３−アミン、および２−クロロピリジン−４−アミンから出発して、上記と同じ方法により調製した。
【０７６７】
２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミン
【０７６８】
【化１７３】
2014530869.tif 000181
および６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０７６９】
【化１７４】
2014530869.tif 000182
は、それぞれ、２−クロロピリジン−４−アミンおよび６−クロロピリジン−２−アミンから出発し、ピロリジンと反応させて、上記と同じ方法により調製した。
【０７７０】
実施例５５．６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：
【０７７１】
【化１７５】
2014530869.tif 000183
【０７７２】
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンを、６−クロロピリジン−２−アミンを使用して上記の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−アミンと同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：１９２．０５。
【０７７３】
実施例５６．４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミンの調製：
【０７７４】
【化１７６】
2014530869.tif 000184
【０７７５】
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミンを、４−クロロピリミジン−２アミンを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：１９３．０５。
【０７７６】
実施例５７．４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−２−アミンの調製：
【０７７７】
【化１７７】
2014530869.tif 000185
【０７７８】
４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）ピリミジン−２−アミンは、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミンを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：２０７．０６。
【０７７９】
実施例５８．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０７８０】
【化１７８】
2014530869.tif 000186
【０７８１】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−アミンを、２−クロロピリミジン−４−アミンを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：１９３．０５。
【０７８２】
実施例５９．６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：
【０７８３】
【化１７９】
2014530869.tif 000187
【０７８４】
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−アミンと同じ方法を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ６Ｆ３Ｎ３Ｏの計算値：１９３．０５。
【０７８５】
実施例６０．４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの調製：
【０７８６】
【化１８０】
2014530869.tif 000188
【０７８７】
ＮａＨ（１．１５ｇ、鉱油中６０％、２８．７ｍｍｏｌ）を、４−クロロピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）とジオキサン（１２ｍＬ）中のソルケタール（３．０７ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。温度を１５時間１２０℃に上げた。室温に冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た（１．２ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：２２５．１１。
【０７８８】
実施例６１．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンの調製：
【０７８９】
【化１８１】
2014530869.tif 000189
【０７９０】
２−ブロモピリジン−４−アミン（６５０．０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（３．９７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４５１．０ｍｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。生じた反応混合物を、還流状態で４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−アミンを薄黄色の固体として得た（２６０．０ｍｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２２４．１２、測定値２２４．８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０７９１】
実施例６２．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンの調製：
【０７９２】
【化１８２】
2014530869.tif 000190
【０７９３】
２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−４−アミンを、２−ブロモピリジン−４−アミンを使用して、上述の同じ方法を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２２４．１２。
【０７９４】
実施例６３．５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの調製：
【０７９５】
【化１８３】
2014530869.tif 000191
【０７９６】
５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンは、５−ブロモピラジン−２−アミンを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：２２５．１１。
【０７９７】
実施例６４．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）６−メチルピリジン−４−アミンの調製：
工程１．２−ブロモ−６−メチルピリジン１−オキシドの合成：
【０７９８】
【化１８４】
2014530869.tif 000192
【０７９９】
２−ブロモ−６−メチルピリジン（４０．０ｇ、２３３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３ＣＯ３Ｈ（１７５ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を加え、温度を５０℃より低く維持した。添加の完了後、混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に冷却した。砕いた氷を加え、４０％ＫＯＨ水溶液によりｐＨを１２に調整した。ＣＨＣｌ３での抽出後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ペンタン＝１：１を、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１を使用して、粗生成物をシリカゲルにより精製し、２−ブロモ−６−メチルピリジン１−オキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯの計算値：１８８．９６。
【０８００】
工程２．２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシドの合成：
【０８０１】
【化１８５】
2014530869.tif 000193
【０８０２】
固体の２−ブロモ−６−メチルピリジン１−オキシド（１６．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を入れたフラスコを０℃に冷却した。これに、発煙硝酸（８０ｍＬ）を加え、それに続いてＨ２ＳＯ４（９８％、３０ｍＬ）を加えた。混合物を、９０℃で９０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。砕いた氷を加え、３０％ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを１２に調整した。固体を濾過し、２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（１６．０ｇ、８１％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ３の計算値：２３２．０。
【０８０３】
工程３．２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンの合成：
【０８０４】
【化１８６】
2014530869.tif 000194
【０８０５】
２−ブロモ−６−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（１６．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液を、粉末鉄（２５．８ｇ、４６０ｍｍｏｌ）により処理し、混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、この温度に２時間保ち、次いで室温に冷却し、濾過した。溶媒の蒸発後、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１を使用して、残渣をシリカゲルにより精製し、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２の計算値：１８５．９８、測定値：１８６．９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０８０６】
工程４．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）６−メチルピリジン−４−アミン：
【０８０７】
【化１８７】
2014530869.tif 000195
【０８０８】
２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）６−メチルピリジン−４−アミンを、２−ブロモ−６−メチルピリジン−４−アミンを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値：２３８．１３。
【０８０９】
各個別のエナンチオマーも上記と同様に調製した。
【０８１０】
【化１８８】
2014530869.tif 000196
【０８１１】
（Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）６−メチルピリジン−４−アミンの製造には、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用した。
【０８１２】
【化１８９】
2014530869.tif 000197
【０８１３】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）６−メチルピリジン−４−アミンの製造には、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用した。
【０８１４】
実施例６５．４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミンの製造：
【０８１５】
【化１９０】
2014530869.tif 000198
【０８１６】
ソルケタール（４９．５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を、ＮａＨ（１５．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃の懸濁液に加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（１８．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物をジエチルエーテル／ヘキサン（１０：１）で洗浄し、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミンを得た（１９．０ｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３の計算値：２３９．１。
【０８１７】
実施例６６．４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの調製
【０８１８】
【化１９１】
2014530869.tif 000199
【０８１９】
これは、溶媒を使用せず、加熱が１１０℃で３日間であったこと以外、４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミンと同じ方法を利用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２２４．１。
【０８２０】
実施例６７．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８２１】
【化１９２】
2014530869.tif 000200
【０８２２】
ソルケタール（３４．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１０．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−アミノピリミジン（１５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１−１０：１）、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンを油として得た（１８．２ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：２２５．１１。
【０８２３】
実施例６８．（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの調製：
【０８２４】
【化１９３】
2014530869.tif 000201
【０８２５】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンを、６−クロロピラジン−２−アミンおよび（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用して、上記と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値：２２５．１１。
【０８２６】
実施例６９．５−モルホリノピリジン−２−アミンの調製：
【０８２７】
【化１９４】
2014530869.tif 000202
【０８２８】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（０．０９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で、８０℃で３０時間撹拌した。水を加え、濾過により分離した固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン）を得た。
【０８２９】
４−（６−ニトロピリジン−３−イル）モルホリン（０．７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケル（０．２０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物をＨ２バルーン下で約１２時間撹拌した。濾過および溶媒の濃縮の後、５−モルホリノピリジン−３−アミンが得られ、さらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１７９．１１。
【０８３０】
実施例７０．３−モルホリノピリジン−２−アミンの調製：
【０８３１】
【化１９５】
2014530869.tif 000203
【０８３２】
３−モルホリノピリジン−２−アミンを、上述の同じ２工程手順を利用して３−ブロモ−２−ニトロピリジンから調製した。
【０８３３】
実施例７１．４−モルホリノピリジン−３−アミンの調製：
【０８３４】
【化１９６】
2014530869.tif 000204
【０８３５】
４−クロロピリジン−３−アミン（０．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（１０ｍＬ）溶液を、２００℃で３０時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−モルホリノピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１７９．１１。
【０８３６】
実施例７２．２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８３７】
【化１９７】
2014530869.tif 000205
【０８３８】
４−アミノ−２−クロロピリミジン（３００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ）を加えた。反応物を１５時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。濾過後、固体をＣＨ２Ｃｌ２＋ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、カラムクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに吸着させ、２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−アミンを得た（１６０．０ｍｇ、３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏの計算値：１９２．１。
【０８３９】
実施例７３．６−（エチルアミノ）ピリジン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成：
【０８４０】
【化１９８】
2014530869.tif 000206
【０８４１】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノピリジン−２−イル）カルバメート（２０９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（０．０６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水性混合物をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ペンタン：酢酸エチル＝１０−３０％）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメートを得た（１００．０ｍｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：２３７．２。
【０８４２】
工程２．６−（エチルアミノ）ピリジン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートの合成：
【０８４３】
【化１９９】
2014530869.tif 000207
【０８４４】
Ｔｅｒｔ−ブチル（６−（エチルアミノ）ピリジン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、４ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空ポンプで乾燥させ、６−（エチルアミノ）ピリジン−２−アミニウム２，２，２−トリフルオロアセテートが固体として得られた（２２０．０ｍｇ、収率定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：２５１．１。
【０８４５】
実施例７４．２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８４６】
【化２００】
2014530869.tif 000208
【０８４７】
ＮａＨ（油中６０％、２．４７ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をペンタンで２回洗浄し、真空下で乾燥させた。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え、それに続いて（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（６．１ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加した。これを、室温で１時間撹拌してから、１５ｍＬ以上のＴＮＦおよび４−アミノ−２−クロロピリミジン（４．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを８に下げるのに充分な飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×７５ｍＬ）、合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンを得た（１．８４ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：１９５．１０、測定値：１９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０８４８】
実施例７５．４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの調製：
【０８４９】
【化２０１】
2014530869.tif 000209
【０８５０】
ＮａＨ（油中６０％、２．２３ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）をペンタンで２回洗浄し、真空下で乾燥させた。ＴＨＦ（３５ｍＬ）を加え、それに続いて（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（５．５ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を滴加した。これを室温で１時間撹拌してから、５ｍＬ以上のＴＨＦおよび４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（４．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。水を加え（５０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×７５ｍＬ）、合わせた有機液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏによりトリチュレートし、白色固体を真空下で乾燥させ、４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た（２．４２ｇ、４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の計算値：２０９．１２、測定値：２１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５１】
実施例７６．６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの調製：
【０８５２】
【化２０２】
2014530869.tif 000210
【０８５３】
ＮａＨ（油中６０％、１．２４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をペンタンで２回洗浄し、真空下で乾燥させた。ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、それに続いて（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（３．０ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。これを室温で２時間撹拌してから、６−クロロピラジン−２−アミン（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。水を加え（５０ｍＬ）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×７５ｍＬ）、合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンを得た（３．０２ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：１９５．１０、測定値：１９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５４】
実施例７７．２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８５５】
【化２０３】
2014530869.tif 000211
【０８５６】
ＮａＨ（油中６０％、１２６．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をペンタンで２回洗浄し、真空下で乾燥させた。ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加え、それに続いてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロ−４−アミノピリミジン（３１４．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ｐＨを８に下げるのに充分な飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と共に水を加えた（５ｍＬ）。最低限のＥｔＯＡｃを加えたが（２ｍＬ）、層の間に沈殿物があったので、混合物全体を濾過し、固体を水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、清浄な２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンを得た（２２０．０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値：１９５．１０、測定値：１９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０８５７】
実施例７８．（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８５８】
【化２０４】
2014530869.tif 000212
【０８５９】
ＮａＨ（油中６０％、２２７．０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．４ｍＬ）、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（０．４５６ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−４−アミノピリミジン（５６６．０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）により、１９時間、反応を上記と同様に行った。ｐＨを８に下げるのに充分な飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２ｍＬ）と共に、水およびＥｔＯＡｃを加えた（各１０ｍＬ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、７４８．０ｍｇの粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏによりトリチュレートし、濾過した。固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｒ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンを得た（４１９ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１８１．０９、測定値：１８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６０】
実施例７９．（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８６１】
【化２０５】
2014530869.tif 000213
【０８６２】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、（Ｓ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率５３％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１８１．０９、測定値：１８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６３】
実施例８０．２−イソプロポキシピリミジン−４−アミンの調製：
【０８６４】
【化２０６】
2014530869.tif 000214
【０８６５】
イソプロパノールを使用して、２−イソプロポキシピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率２３％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏの計算値：１５３．０９、測定値：１５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６６】
実施例８１．２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８６７】
【化２０７】
2014530869.tif 000215
【０８６８】
２−メトキシエタノールを使用して、２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率７３％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６９．０９、測定値：１７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８６９】
実施例８２．６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８７０】
【化２０８】
2014530869.tif 000216
【０８７１】
４−アミノ−６−クロロピリミジンを使用して、６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率８２％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６９．０９、測定値：１７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７２】
実施例８３．（Ｒ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８７３】
【化２０９】
2014530869.tif 000217
【０８７４】
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、（Ｒ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率４５％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１８１．０９、測定値：１８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７５】
実施例８４．（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８７６】
【化２１０】
2014530869.tif 000218
【０８７７】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールを使用して、（Ｓ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミンを上記と同様に調製した。収率６８％。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１８１．０９、測定値：１８２［Ｍ＋Ｈ］。
【０８７８】
実施例８５．６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：
【０８７９】
【化２１１】
2014530869.tif 000219
【０８８０】
マイクロ波バイアルに、４−アミノ−６−クロロピリミジン（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を入れピロリジン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波発生器中で、１８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、シリカ（１５．０ｇ）を加えた。溶媒を全て真空中で除去し、残ったシリカスラリーを４０．０ｇシリカカラムに入れた。ジクロロメタン中０％から１０％のメタノールの勾配による溶離により、６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンを得た（１．２２ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１４Ｎ４の計算値：１６４．１１。
【０８８１】
実施例８６．４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンの調製：
【０８８２】
【化２１２】
2014530869.tif 000220
【０８８３】
マイクロ波バイアルに２−アミノ−４−クロロピリミジン（２．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を入れ、ピロリジン（１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波発生器中で１５０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物をメタノール（３０ｍＬ）で希釈し、シリカ（１５ｇ）を加えた。溶媒を全て真空中で除去し、残ったシリカスラリーを４０．０ｇシリカカラムに入れた。ジクロロメタン中の０％から１０％メタノール勾配による溶離により、４−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンを得た（１．７０ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１４Ｎ４の計算値：１６４．１１。
【０８８４】
実施例８７．２−（１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：
【０８８５】
【化２１３】
2014530869.tif 000221
【０８８６】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、（ホルミルメチレン）トリフェニルホスホラン（４０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を４０℃で６時間撹拌し、それに続いて真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（２３．０ｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ３の計算値：１９７．１１。
【０８８７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルチオ）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成：
【０８８８】
【化２１４】
2014530869.tif 000222
【０８８９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（９８５．０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０．０３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。チオ酢酸（０．５３５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。次いで、混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルチオ）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（１．２ｇ、８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４Ｓの計算値：２７３．１０。
【０８９０】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートの合成：
【０８９１】
【化２１５】
2014530869.tif 000223
【０８９２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アセチルチオ）−３−（２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中４Ｍ、８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、直ちに混合物は無色懸濁液になった。混合物を室温で２５分間撹拌し、次いでそれをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチした。有機相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水相にロッシェル塩の飽和水溶液（４０ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレートを黄色の油として得た（１．１ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓの計算値：２３３．１１。
【０８９３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートの合成：
【０８９４】
【化２１６】
2014530869.tif 000224
【０８９５】
ジエトキシトリフェニルホスホラン（３．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプトアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を−３０℃で加え、混合物を−３０℃で１時間撹拌し、次いで、放置して一晩かけてゆっくりと室温に温めた。１３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ６：１）、ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートを黄色の油として得た（４２０．０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２Ｓの計算値：２１５．１０。
【０８９６】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートの合成：
【０８９７】
【化２１７】
2014530869.tif 000225
【０８９８】
ｔｅｒｔ−ブチル１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（４２０．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（８５％、８３６．０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間撹拌し、それに続いて室温に温め、撹拌を３．５時間続けた。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートを無色の固体として得た（５００．０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４Ｓの計算値：２４７．０９。
【０８９９】
工程６．１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成：
【０９００】
【化２１８】
2014530869.tif 000226
【０９０１】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを白色固体として得た（４２４．０ｍｇ、およそ１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ５Ｈ９ＮＯ２Ｓの計算値：１４７．０４、測定値：１４８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０２】
工程７．２−（１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−アミンの合成：
【０９０３】
【化２１９】
2014530869.tif 000227
１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１１．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ２：１に溶解させた。この溶液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １５：１）により精製し、２−（１−（ジオキソチア）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た（９０３．０ｍｇ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値：２４０．０７、測定値：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０９０４】
実施例８８．５−モルホリノチアゾール−２−アミンの調製：
【０９０５】
【化２２０】
2014530869.tif 000228
【０９０６】
５−ブロモチアゾール−２−アミン臭化水素酸塩（７．８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１０．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４８．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−モルホリノチアゾール−２−アミンを得た（２．０ｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ１１Ｎ３ＯＳの計算値（ｍ／ｚ）：１８５．０６。
【０９０７】
実施例８９．６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【０９０８】
【化２２１】
2014530869.tif 000229
【０９０９】
メタンスルホニルクロリド（１９．０ｇ、１６５．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（３０．０ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０．０ｇ、３８７．６ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ペンタン／ＥｔＯＡｃで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（２９．５ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２４２．０８。
【０９１０】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【０９１１】
【化２２２】
2014530869.tif 000230
【０９１２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（７．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（５．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（８００．０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ペンタン（１：２）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（８．０ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３２７．１８。
【０９１３】
工程３．６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成：
【０９１４】
【化２２３】
2014530869.tif 000231
【０９１５】
ＨＣｌ（ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート（８．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に室温で２時間バブリングした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトンの混合物を加えると、沈殿物が形成し、それを濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。３回繰り返し、６−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩を得た（６．０ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１５Ｆ２Ｎ３の計算値（ｍ／ｚ）：２２７．１２。
【０９１６】
実施例９０．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の調製：
【０９１７】
【化２２４】
2014530869.tif 000232
【０９１８】
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（２．５０ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ６０重量％（８３３．０ｍｇ、２０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の室温の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６−クロロピラジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで２時間還流加熱した。室温に冷却した後、３ＮＨＣｌ（４ｍＬ）を加えてｐＨを３に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を得た（７６４．０ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ６の計算値（ｍ／ｚ）：２５４．０９、測定値：２５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０９１９】
実施例９１．（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸の調製：
【０９２０】
【化２２５】
2014530869.tif 000233
【０９２１】
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４．９８ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）をＮａＨ６０重量％（１．７ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の室温懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、エチル６−クロロピコリネート（１．４０ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを４に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を得た（１．３０ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５３．１０。
【０９２２】
実施例９２．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸の調製：
【０９２３】
【化２２６】
2014530869.tif 000234
【０９２４】
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．０７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ６０重量％（３８５．０ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の室温懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、エチル６−クロロピコリネート（５００．０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを４に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−カルボン酸を得た（５００．０ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５３．１０。
【０９２５】
実施例９３．（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸の調製：
【０９２６】
【化２２７】
2014530869.tif 000235
【０９２７】
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．８０ｍＬ、１４．９５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ６０重量％（６５３．０ｍｇ、１６．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の室温懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−ブロモ−ニコチン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを３に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸を得た（１．１６ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５３．１０。
【０９２８】
実施例９４．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸の調製：
【０９２９】
【化２２８】
2014530869.tif 000236
【０９３０】
ソルケタール（２３．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ６０重量％（７．１ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、６−ブロモピコリン酸（１２．０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間還流加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸を得た（１０．０ｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５３．１０、測定値：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３１】
実施例９５．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸の調製：
【０９３２】
【化２２９】
2014530869.tif 000237
【０９３３】
ソルケタール（３９．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、０℃のＮａＨ６０重量％（１２．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の０℃の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）中の懸濁液に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、２−ブロモニコチン酸（２０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを加え、ｐＨを２−３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＡｃＯＨ（３００：６０：１）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸を得た（６．１ｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５３．１０、測定値：２５４［Ｍ＋Ｈ］。
【０９３４】
実施例９６．６−（アゼチジン−１−イル）ピコリン酸の調製：
工程１．メチル６−（アゼチジン−１−イル）ピコリネートの合成：
【０９３５】
【化２３０】
2014530869.tif 000238
【０９３６】
メチル６−ブロモピコリネート（５．０ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（４．４０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９．７０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８８０．０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、およびＬ−プロリン（１．０６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−（アゼチジン−１−イル）ピコリネートを得た（２．８４ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：１９２．０９。
【０９３７】
工程２．６−（アゼチジン−１−イル）ピコリン酸の合成：
【０９３８】
【化２３１】
2014530869.tif 000239
【０９３９】
メチル６−（アゼチジン−１−イル）ピコリネート（５．６７ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．３６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。濃ＨＣｌ（５．００ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、固体を濾過により除去した。ＣＨ２Ｃｌ２を濃縮し、残渣をｉＰｒＯＨから再結晶化し、６−（アゼチジン−１−イル）ピコリン酸を得た（４．０１ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：１７８．０７、測定値：１７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０９４０】
実施例９７．（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製：
工程１．（Ｒ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートの合成：
【０９４１】
【化２３２】
2014530869.tif 000240
【０９４２】
メチル３−ヒドロキシベンゾエート（３．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（４．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を１６０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートを得た（３．０ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ５の計算値（ｍ／ｚ）：２６６．１２。
【０９４３】
工程２．（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートの合成：
【０９４４】
【化２３３】
2014530869.tif 000241
【０９４５】
（Ｒ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（５．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、６０ｍＬ）中の溶液を、ＬｉＯＨ（２．３ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ溶液に滴加した。混合物を４０℃で８時間撹拌し、次いで濃縮して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（２×５０ｍＬ）、３Ｎ  ＨＣｌを加えて水層をｐＨ４にした。生じた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させた。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５％）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸を得た（３．０ｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５２．１０、測定値２５１［Ｍ−Ｈ］。
【０９４６】
実施例９８．（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸の調製：
工程１．（Ｓ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートの合成：
【０９４７】
【化２３４】
2014530869.tif 000242
【０９４８】
メチル３−ヒドロキシベンゾエート（６．７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１０．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の混合物を１６０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｓ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエートを得た（１０．０ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ５の計算値（ｍ／ｚ）：２６６．１２。
【０９４９】
工程２．（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸の合成：
【０９５０】
【化２３５】
2014530869.tif 000243
【０９５１】
Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ（５．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ベンゾエート（１０．０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（２×１００ｍＬ）、３Ｎ  ＨＣｌを加えて水層をｐＨ４にした。生じた沈殿物を濾過により回収し、乾燥させた。粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）により溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）安息香酸を得た（４．９ｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１６Ｏ５の計算値（ｍ／ｚ）：２５２．１０、測定値２５１［Ｍ−Ｈ］。
【０９５２】
実施例９９．６−（モルホリノメチル）ピコリン酸の調製：
工程１．４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの合成：
【０９５３】
【化２３６】
2014530869.tif 000244
【０９５４】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８．５ｇ、０．３２３ｍｏｌ）を、６−ブロモピコリンアルデヒド（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびモルホリン（２０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを得た（３８．０ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：２５６．０２。
【０９５５】
工程２．６−（モルホリノメチル）ピコリン酸の合成：
【０９５６】
【化２３７】
2014530869.tif 000245
【０９５７】
ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（２．０ｇ、７．７８ｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＣＯ２（気体）を、反応混合物に３０分間バブリングした。揮発物を真空中で除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解させた。３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを５に調整し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により７に調整した。混合物を乾固まで濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解させ、フィルターに通し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、フィルターに通し、濃縮し、真空下で乾燥させ、６−（モルホリノメチル）ピコリン酸を得た（１．０ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ３の計算値（ｍ／ｚ）：２２２．１０、測定値２２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０９５８】
実施例１００．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸の調製：
工程１．メチル６−（クロロメチル）ピコリネートの合成：
【０９５９】
【化２３８】
2014530869.tif 000246
【０９６０】
ＳＯＣｌ２（１．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の２５℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨを９に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−（クロロメチル）ピコリネートを得た（６００．０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２の計算値（ｍ／ｚ）：１８５．０２。
【０９６１】
工程２．メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネートの合成：
【０９６２】
【化２３９】
2014530869.tif 000247
【０９６３】
Ｋ２ＣＯ３（７４６．０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を、メチル６−（クロロメチル）ピコリネート（５００．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２８８．０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０−２０％）で溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネートを得た（３３０．０ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２２０．１２。
【０９６４】
工程３．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸の合成：
【０９６５】
【化２４０】
2014530869.tif 000248
【０９６６】
メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネート（２００．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２００．０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のエタノール／水（２：１、３０ｍＬ）中の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを７に調整し、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）に溶解させ、フィルターに通し、乾固まで濃縮し、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸を得た（１８７．０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：２０６．１１、測定値２０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０９６７】
実施例１０１：５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミンの調製：
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（１０）の合成：
【０９６８】
【化２４１】
2014530869.tif 000249
【０９６９】
エチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（８、１４５．０ｇ、８４０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７５．０ｇ、１２６０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５．０ｍｇ、触媒量）のＴＨＦ（２１７５ｍＬ）中のスラリーを３０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を乾固まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１４５０ｍＬ）を加えた。有機溶媒を水で洗浄し（２×４３５ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１４５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（２２７．０ｇ、９９．２３％）を粗生成物として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値（ｍ／ｚ）：２７２．３２。
【０９７０】
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−カルボキシレート（２２７．０ｇ、８３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５１２ｍＬ）中の撹拌されている溶液を−４５℃に冷却した。スーパーヒドリドのＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１８７７ｍＬ）を１時間かけて加え、次いで反応混合物を−４５℃で２時間撹拌し、２０時間室温に温めた。反応物をブラインでクエンチし、室温に温めた。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮しリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメートを得た（１０、９５ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値（ｍ／ｚ）：２３０．２８。
【０９７１】
工程２．５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン−塩酸塩（１２）の合成：
【０９７２】
【化２４２】
2014530869.tif 000250
【０９７３】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（３７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４．２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２３１ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。メシルクロリド（２３．１６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×９３ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネートを得た（４０．０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ２の計算値（ｍ／ｚ）：３０８．３７。
【０９７４】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（４０．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、０℃のピロリジン（３７．６９ｇ、５３０ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めた。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン（９３ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮しリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミンを得た（遊離アミンとして）（３４．０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓの計算値（ｍ／ｚ）：１８３．２７。
【０９７５】
５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン（３４．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のメタノール（１２１ｍＬ）中の撹拌されている溶液にをＨＣｌ（気体）をバブリングし、全ての物質が消費されるまでＴＬＣによりモニターした。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（１２１ｍＬ）を加えると、沈殿物を形成した。混合物を濾過し、引き続いて濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミン（ＨＣｌ塩として）（２０．６ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１３Ｎ３Ｓ・ＨＣｌの計算値（ｍ／ｚ）：２１９．７３、測定値１８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０９７６】
５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミン
【０９７７】
【化２４３】
2014530869.tif 000251
を、ピロリジンをモルホリンに替えることにより、上記と同じ手順により調製した。
【０９７８】
実施例１０２．２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド９２の調製：
工程１．１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンの合成：
【０９７９】
【化２４４】
2014530869.tif 000252
【０９８０】
ＤＡＳＴ（８．７ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の混合物に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンを与え（５．４ｇ、収率９６％）、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０９８１】
工程２．２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成：
【０９８２】
【化２４５】
2014530869.tif 000253
【０９８３】
ｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を−４０℃で１時間続け、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。粗製の混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た（１．７ｇ、収率９４％）。
【０９８４】
実施例１０３．２−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリド９６の調製：
工程１．メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエートの合成：
【０９８５】
【化２４６】
2014530869.tif 000254
【０９８６】
メチル２−ホルミルベンゾエート（１０．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびビス−（２−メトキシエチル）アミノ−サルファートリフルオリド（４０．４ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を、１２時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）の間で分配した。ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを８に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエートを得た（７．０ｇ、収率６２％）。
【０９８７】
工程２．２−（ジフルオロメチル）安息香酸の合成：
【０９８８】
【化２４７】
2014530869.tif 000255
【０９８９】
メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を３０分間還流加熱した。３Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを４に調整した。生じた固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、２−（ジフルオロメチル）安息香酸を得た（６．０ｇ、収率９３％）。
【０９９０】
工程３．２−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの合成：
【０９９１】
【化２４８】
2014530869.tif 000256
【０９９２】
２−（ジフルオロメチル）安息香酸（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２５ｍＬ）溶液を、３時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させ、２−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを得た。粗製の酸クロリドをさらに精製せずに使用した。
【０９９３】
実施例１０４．３−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの調製：
【０９９４】
【化２４９】
2014530869.tif 000257
【０９９５】
３−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを、２−（ジフルオロメチル）ベンゾイルクロリドに関して報告したものと類似の手順により３２％の収率で調製した。
【０９９６】
実施例１０５．（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸の調製：
【０９９７】
【化２５０】
2014530869.tif 000258
【０９９８】
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１．８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（３９２．０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の室温の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−ブロモ−ニコチン酸（１．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流加熱した。室温に冷却した後、３Ｎ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを３に調整した。混合物をブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をペンタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸を得た（１．２ｇ、収率９２％）。
【０９９９】
実施例１０６．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸の調製：
【１０００】
【化２５１】
2014530869.tif 000259
【１００１】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸は、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸について報告したのと類似の手順により７４％の収率で調製した。
【１００２】
実施例１０７．（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸の調製：
【１００３】
【化２５２】
2014530869.tif 000260
【１００４】
（Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソニコチン酸は、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸について報告したのと類似の手順により７２％の収率で調製した。
【１００５】
実施例１０８．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸の調製：
【１００６】
【化２５３】
2014530869.tif 000261
【１００７】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸は、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸について報告したのと類似の手順により６０％の収率で調製した。
【１００８】
実施例１０９．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸の調製：
【１００９】
【化２５４】
2014530869.tif 000262
【１０１０】
６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸は、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸について報告したのと類似の手順により６６％の収率で調製した。
【１０１１】
実施例１１０．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸の調製：
【１０１２】
【化２５５】
2014530869.tif 000263
【１０１３】
２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ニコチン酸は、（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピコリン酸について報告したのと類似の手順により２３％の収率で調製した。
【１０１４】
実施例１１１．６−（モルホリノメチル）ピコリン酸の調製：
工程１．４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンの合成：
【１０１５】
【化２５６】
2014530869.tif 000264
【１０１６】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６８．５ｇ、０．３２３ｍｏｌ）を、６−ブロモピコリンアルデヒド（４０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびモルホリン（２０．９ｇ、０．２４ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）で溶離させるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリンを得た（３８．０ｇ、収率６８％）。
【１０１７】
工程２．６−（モルホリノメチル）ピコリン酸の合成：
【１０１８】
【化２５７】
2014530869.tif 000265
【１０１９】
ＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉ（５６ｍＬ、０．１４０ｍｏｌ）を、４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン（３０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、ＣＯ２（気体）を反応混合物に３０分間バブリングした。揮発物を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１：１）で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、６−（モルホリノメチル）ピコリン酸を得た（１１．０ｇ、収率４２％）。
【１０２０】
実施例１１２．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸の調製：
工程１．メチル６−（クロロメチル）ピコリネートの合成：
【１０２１】
【化２５８】
2014530869.tif 000266
【１０２２】
ＳＯＣｌ２（５７．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、メチル６−（ヒドロキシメチル）ピコリネート（４０．０ｇ、０．２３９ｍｏｌ）の室温のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨを９に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、メチル６−（クロロメチル）ピコリネートを得た（４５．０ｇ）。
【１０２３】
工程２．メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネートの合成：
【１０２４】
【化２５９】
2014530869.tif 000267
【１０２５】
Ｋ２ＣＯ３（６６．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、メチル６−（クロロメチル）ピコリネート（４５．０ｇ）およびピロリジン（３４．０ｇ、０．４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネートを得た（３６．０ｇ）。
【１０２６】
工程３．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸の合成：
【１０２７】
【化２６０】
2014530869.tif 000268
【１０２８】
メチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリネート（３６．０ｇ）およびＮａＯＨ（４０．０ｇ、１．０ｍｏｌ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）中の混合物を７５℃で１６時間撹拌した。３Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を乾固まで濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（ｖ：ｖ＝３：１）で抽出し、有機層を乾燥させ、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピコリン酸を得た（２７．０ｇ、収率５５％）。
【１０２９】
実施例１１３．Ｎ−メチルプロリンの調製：
【１０３０】
【化２６１】
2014530869.tif 000269
【１０３１】
Ｎ−メチルプロリンは、J. Org. Chem. 2003, 66, 2652に報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０３２】
実施例１１４．１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸の調製：
【１０３３】
【化２６２】
2014530869.tif 000270
【１０３４】
１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸は、J. Heterocyclic. Chem. 1991, 28, 1143に報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０３５】
実施例１１５．３−（モルホリノメチル）アニリンの調製：
【１０３６】
【化２６３】
2014530869.tif 000271
【１０３７】
３−（モルホリノメチル）アニリンは、J. Med. Chem. 1990, 33(1), 327-36に報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０３８】
実施例１１６．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
工程１．エチル６−アミノピコリネートの合成：
【１０３９】
【化２６４】
2014530869.tif 000272
【１０４０】
２−アミノ−６−ピリジンカルボン酸（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、０℃の塩化チオニル（１２．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を還流状態で１２時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。溶液のｐＨが９に達するまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、エチル６−アミノピコリネートを得た（５．５ｇ、収率７６％）。
【１０４１】
工程２．エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネートの合成：
【１０４２】
【化２６５】
2014530869.tif 000273
【１０４３】
エチル６−アミノピコリネート（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下での濃縮により除去し、ヘキサン／ジクロロメタン（１８０ｍＬ、３：１）の混合物を加えた。生じた混合物を２時間−２０℃に冷却した。生じた固体を濾過により回収し、乾燥させ、エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネートを得た（１１．０ｇ、収率９１％）。
【１０４４】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【１０４５】
【化２６６】
2014530869.tif 000274
【１０４６】
窒素下のエチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリネート（１１．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、０℃のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（４．０ｍＬ）を加えて注意深くクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーにより精製し（１：１石油エーテル：酢酸エチル）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（３．０ｇ、収率４１％）。
【１０４７】
工程４．（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートの合成：
【１０４８】
【化２６７】
2014530869.tif 000275
【１０４９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加え、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネートを、粗製物の定量的収率で得た。
【１０５０】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【１０５１】
【化２６８】
2014530869.tif 000276
【１０５２】
（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中に含む混合物を室温で１２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を減圧下で濃縮した。生じた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（０．７５ｇ、収率６２％）。
【１０５３】
工程６．６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンの合成：
【１０５４】
【化２６９】
2014530869.tif 000277
【１０５５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（７５０．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温のトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。生じた反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。溶液のｐＨが９に達するまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、生じた残渣に加えた。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンを得た（４４０．０ｍｇ、収率９２％）。
【１０５６】
実施例１１７．６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
【１０５７】
【化２７０】
2014530869.tif 000278
【１０５８】
６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−アミンは、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１０５９】
実施例１１８：（Ｒ）−６−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの製造：
【１０６０】
【化２７１】
2014530869.tif 000279
【１０６１】
（Ｒ）−６−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンは、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１０６２】
実施例１１９：（Ｓ）−６−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの調製：
【１０６３】
【化２７２】
2014530869.tif 000280
【１０６４】
（Ｓ）−６−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンは、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１０６５】
実施例１２０．６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンの調製：
【１０６６】
【化２７３】
2014530869.tif 000281
【１０６７】
６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンは、６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１０６８】
実施例１２１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
【１０６９】
【化２７４】
2014530869.tif 000282
【１０７０】
６−（ピペラジン−１−イルメチル）１９８イリジン−２−アミンのＴＨＦ溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１当量）および４−（ジメチル）アミノピリジン（触媒量）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮した。ペンタンを加え、生じた固体を濾過により回収し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【１０７１】
実施例１２２．４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロアセテートの調製：
工程１．エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレートの合成：
【１０７２】
【化２７５】
2014530869.tif 000283
【１０７３】
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水ＴＨＦに、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．６７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）と共に溶解させた。反応混合物を５０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、濃い油が得られた。ペンタンを加え、生じた結晶性物質を濾過により回収し、乾燥させ、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレートを得た（１０．５ｇ、収率６６％）。
【１０７４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメートの合成：
【１０７５】
【化２７６】
2014530869.tif 000284
【１０７６】
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート（１０．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解させ、ドライアイス−アセトニトリル浴で冷却した。次いで、１ＭのＳｕｐｅｒＨｙｄｒｉｄｅ（商標）のＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。生じた反応混合物を−４５℃で２時間撹拌した。次いで、もう一回分のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１ＭのＳｕｐｅｒＨｙｄｒｉｄｅ（商標）を加え、反応混合物を−４５℃でさらに２時間撹拌した。５０ｍＬのブラインを加えて、反応物を−４５℃でクエンチした。室温に温めると、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメートを得た（６．３９ｇ、収率７２％）。
【１０７７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イルカルバメートの合成：
【１０７８】
【化２７７】
2014530869.tif 000285
【１０７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（２．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）と共に溶解させ、０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を０℃で６０分間撹拌した。次いで、モルホリン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、希ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この物質を、シリカゲルのショートカラムに通して濾過することにより精製した。濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イルカルバメートを得た（１．８８ｇ、収率６９％）。
【１０８０】
工程４．４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の合成：
【１０８１】
【化２７８】
2014530869.tif 000286
【１０８２】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−イルカルバメート（１．８８ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中の２０ｍＬの２５％トリフルオロ酢酸で１８時間室温で処理した。濃縮および高真空下での乾燥により溶媒を全て除去した後、生じた残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃの混合物で処理し、４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩を白色固体として得た（１．９６ｇ、収率１００％）。
【１０８３】
実施例１２３．４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：
【１０８４】
【化２７９】
2014530869.tif 000287
【１０８５】
４−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩は、４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩について報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０８６】
実施例１２４．５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：
【１０８７】
【化２８０】
2014530869.tif 000288
【１０８８】
５−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩は、４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩について報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０８９】
実施例１２５．５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：
【１０９０】
【化２８１】
2014530869.tif 000289
【１０９１】
５−（ピロリジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩は、４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩について報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０９２】
実施例１２６．４−（ピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：
【１０９３】
【化２８２】
2014530869.tif 000290
【１０９４】
４−（ピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩は、４−（モルホリノメチル）チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩について報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０９５】
実施例１２７．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
【１０９６】
【化２８３】
2014530869.tif 000291
【１０９７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−アミノチアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−アミノピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートについて報告されたものに類似の手順により調製した。
【１０９８】
実施例１２８．２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンの調製：
【１０９９】
【化２８４】
2014530869.tif 000292
【１１００】
ソルケタール（３４．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、室温のＮａＨ（１０．４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、２−クロロ−４−アミノピリミジン（１５．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１−１０：１）、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンを油として得た（１８．２ｇ、収率７０％）。
【１１０１】
実施例１２９．６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンの調製：
【１１０２】
【化２８５】
2014530869.tif 000293
【１１０３】
６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミンは、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１０４】
実施例１３０．（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−アミノピリジンの調製：
【１１０５】
【化２８６】
2014530869.tif 000294
【１１０６】
（Ｓ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−アミノピリジンは、（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用して、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１０７】
【化２８７】
2014530869.tif 000295
【１１０８】
エナンチオマーは、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノールを使用して、上記と同様に調製した。
【１１０９】
実施例１３１．（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−アミノピリジンの調製：
【１１１０】
【化２８８】
2014530869.tif 000296
【１１１１】
（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−２−アミノピリジンは、２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１１２】
実施例１３２．（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンの調製：
工程１．（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）−１，３−ジオキソランの合成：
【１１１３】
【化２８９】
2014530869.tif 000297
【１１１４】
３−ニトロフェノール（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．５５ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器中で、１６０℃で４時間加熱した。粗製の反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、酢酸エチル：ペンタンを使用してクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン（１．９０ｇ、収率５２％）を琥珀色の油として得た。
【１１１５】
工程２．（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンの合成：
【１１１６】
【化２９０】
2014530869.tif 000298
【１１１７】
Ｆｅ粉末（２．３８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．２７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）−１，３−ジオキソラン（１．８０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物を、１８時間還流加熱した。粗製物質を、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた水層をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンを得た（１．２５ｇ、収率７６％）。
【１１１８】
実施例１３３．３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンの調製：
【１１１９】
【化２９１】
2014530869.tif 000299
【１１２０】
３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンは、（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１２１】
実施例１３４．（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンの調製：
【１１２２】
【化２９２】
2014530869.tif 000300
【１１２３】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンは、（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１２４】
実施例１３５．４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンの調製：
【１１２５】
【化２９３】
2014530869.tif 000301
【１１２６】
４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンは、（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）アニリンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１２７】
実施例１３６．２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンの製造：
【１１２８】
【化２９４】
2014530869.tif 000302
【１１２９】
２−クロロ−４−アミノピリジン（２．２９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）とピロリジン（５．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中で、２００℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾過ケーキをＫ２ＣＯ３水溶液に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを得た（２．３０ｇ、収率７９％）。
【１１３０】
実施例１３７．２−モルホリノピリジン−４−アミンの調製：
【１１３１】
【化２９５】
2014530869.tif 000303
【１１３２】
２−モルホリノピリジン−４−アミンは、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１３３】
実施例１３８．６−モルホリノピリジン−２−アミンの製造：
【１１３４】
【化２９６】
2014530869.tif 000304
【１１３５】
６−モルホリノピリジン−２−アミンは、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１３６】
実施例１３９．６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンの調製：
【１１３７】
【化２９７】
2014530869.tif 000305
【１１３８】
６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンは、２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１３９】
実施例１４０．（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの調製：
工程１．エチル６−アミノニコチネートの合成：
【１１４０】
【化２９８】
2014530869.tif 000306
【１１４１】
２−アミノ−５−ピリジンカルボン酸（１５０．０ｇ、１．０９ｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）溶液に、０℃の塩化チオニル（２５９．０ｇ、２．１８ｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えてｐＨを９に調整し、生じた固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、エチル６−アミノニコチネートを得た（１６０．０ｇ、収率８８％）。
【１１４２】
工程２．エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチネートの合成：
【１１４３】
【化２９９】
2014530869.tif 000307
【１１４４】
エチル６−アミノニコチネート（１６０．０ｇ、９６３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１．７Ｌ）およびアセトン（５６０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（２．３８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４２０．０ｇ、１．９２ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、ヘキサン／ジクロロメタン（２．５Ｌ、３：１）を加えた。混合物を２時間−２０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させ、エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチネートを得た（３００．０ｇ、収率８５％）。
【１１４５】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【１１４６】
【化３００】
2014530869.tif 000308
【１１４７】
エチル６−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチネート（３００．０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）中の撹拌されている溶液に、ＴＨＦ（３Ｌ）中のＬｉＡｌＨ４（５７．６ｇ、１．５１ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。反応混合物を６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（６０．０ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去し、濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（８５．０ｇ、収率４６％）。
【１１４８】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【１１４９】
【化３０１】
2014530869.tif 000309
【１１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（８５．０ｇ、３７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２９６．０ｇ、２．２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３０．０ｇ、１．１４ｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。混合物を１２時間室温で撹拌し、次いでＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（３０．０ｇ、収率６３％）。
【１１５１】
工程５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメートの合成：
【１１５２】
【化３０２】
2014530869.tif 000310
【１１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロメチル）ピリジン−２−イルカルバメート（９．５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（４．１９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．５９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、生じた固体を濾過により回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメートを得た（７．０ｇ、収率６１％）。
【１１５４】
工程６．（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの合成：
【１１５５】
【化３０３】
2014530869.tif 000311
【１１５６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート（７．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１５．５ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンを得た（４．５０ｇ、収率９７％）。
【１１５７】
実施例１４１．５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンの調製：
【１１５８】
【化３０４】
2014530869.tif 000312
【１１５９】
５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンは、（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１６０】
実施例１４２．６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンの調製：
【１１６１】
【化３０５】
2014530869.tif 000313
【１１６２】
６−（モルホリノメチル）ピリジン−３−アミンは、（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１６３】
実施例１４３．（Ｒ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンの調製：
【１１６４】
【化３０６】
2014530869.tif 000314
【１１６５】
（Ｒ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンは、（Ｓ）−５−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１６６】
実施例１４４．２−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−アミンの調製：
工程１．２−クロロアセトイミドアミド二塩酸塩の合成：
【１１６７】
【化３０７】
2014530869.tif 000315
【１１６８】
２−クロロアセトニトリル（３００．０ｇ、４．０ｍｏｌ）を、ナトリウム（１０．０ｇ、０．４３ｍｏｌ）のメタノール（１０００ｍＬ）溶液に加え、温度を２０℃より低く維持した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２３４．０ｇ、４．３７ｍｏｌ）を５バッチで加え、撹拌をさらに２時間続けた。溶媒を除去し、２−クロロアセトイミドアミド二塩酸塩（５２５．０ｇ、収率７９％）を与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【１１６９】
工程２．２−（クロロメチル）ピリミジン−４−アミンの合成：
【１１７０】
【化３０８】
2014530869.tif 000316
【１１７１】
２−クロロアセトイミドアミド二塩酸塩（２５０．０ｇ、１．５１ｍｏｌ）、２−クロロアクリロニトリル（１７１．０ｇ、１．９５ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４９０．０ｇ、４．８ｍｏｌ）の無水エタノール（６００ｍＬ）溶液を３０分間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ  ＭｅＯＨ＝３０：１）、２−（クロロメチル）ピリミジン−４−アミンを得た（３９．０ｇ、収率１８％）。
【１１７２】
工程３．２−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−アミンの合成：
【１１７３】
【化３０９】
2014530869.tif 000317
【１１７４】
２−（クロロメチル）ピリミジン−４−アミン（３０．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）、モルホリン（２３．７ｇ、２７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２．３ｇ、４１８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２５０ｍＬ）溶液を１６時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、メタノール（４００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、および重炭酸ナトリウム（２５．０ｇ）を加えた。撹拌を３０分間続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１００：８：０．５）、２−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−アミンを得た（２５．０ｇ、収率６２％）。
【１１７５】
実施例１４５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：
【１１７６】
【化３１０】
2014530869.tif 000318
【１１７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−アミノピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、２−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１７８】
実施例１４６．２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−アミンの調製：
【１１７９】
【化３１１】
2014530869.tif 000319
【１１８０】
２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリミジン−４−アミンは、２−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−アミンについて報告されたものに類似の方法により調製した。
【１１８１】
実施例１４７．４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンの調製：
【１１８２】
【化３１２】
2014530869.tif 000320
【１１８３】
ＮａＨ（１．２３ｇ、０．０３ｍｏｌ）をペンタンで洗浄し、真空下で１５分間乾燥させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）をＮ２下フラスコに加え、混合物を撹拌した。これに、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（３．１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。１０ｍＬのＴＨＦを室温で加え、固体をこそげおとして撹拌を促進した。高密度な混合物を室温で１時間撹拌した。４−クロロピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ中のスラリーを反応物に加え、１５時間還流した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０−１００％ＥｔＯＡｃ＋ペンタン）。回収した物質をジエチルエーテルに溶解させ、分離した固体を濾過により単離し、４−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリミジン−２−アミンを得た（１．９ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の計算値１９５．１、測定値１９６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【１１８４】
実施例１４８．６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの調製：
【１１８５】
【化３１３】
2014530869.tif 000321
【１１８６】
６−クロロピリジン−２−アミン（２．５７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（２．０４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（８．０ｇ、０．３ｍｏｌ）に、３０ｍＬのトルエンを加えた。混合物をＮ２下で４８時間還流加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンを得た（２．１ｇ、５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の計算値１９４．１１、測定値１９５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【１１８７】
実施例１４９．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−アミンの調製：
【１１８８】
【化３１４】
2014530869.tif 000322
【１１８９】
２−ブロモピリジン−４−アミン（６８０．０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３７３．０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）と共に溶解させた。生じた反応混合物を１５時間還流しながら撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製し（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１：１０））、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−４−アミンを得た（５００．０ｍｇ、６６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ７Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値１９２．０５。
【１１９０】
実施例１５０．５−モルホリノピリジン−３−アミンの調製：
【１１９１】
【化３１５】
2014530869.tif 000323
【１１９２】
５−モルホリノピリジン−３−アミンを、５−モルホリノピリジン−２−アミンの合成について上述された同じ２工程手順を利用して、３−クロロ−５−ニトロピリジンから調製した。
【１１９３】
実施例１５１．６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンの調製：
工程１．６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成：
【１１９４】
【化３１６】
2014530869.tif 000324
【１１９５】
ＫＯＨ（３３．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびｐ−トシルアミド（３７．９ｇ、０．２２ｍｏｌ）の６００ｍＬのエタノール中の溶液に、３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（６０．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を９０時間還流加熱した。溶媒を蒸発により除去し、５００ｍＬの１Ｍ  ＫＯＨを加え、白色の懸濁液を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、洗浄水が中性になるまで、白色の濾過ケーキを水ですすいだ。濾過ケーキを高真空下で乾燥させ、１０ｍｏｌ％のトシルアミドを含む３０．５５ｇの生成物を白色固体として得た。純粋な６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの全体的な収率を計算し２７．４ｇ（５８％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３Ｓの計算値：２５３．３。
【１１９６】
工程２．２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレートの合成：
【１１９７】
【化３１７】
2014530869.tif 000325
【１１９８】
６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（７．３０ｇ、２８．８ｍｏｌ）およびマグネシウム（４．９ｇ、０．２ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中で１時間超音波処理した。ほとんどすべての溶媒を、ロータリーエバポレーターで灰色の反応混合物から除去し、粘性の灰色の残渣を得た。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）および硫酸ナトリウム（１５．０ｇ）を加え、生じた薄灰色の混合物を３０分間激しく撹拌してから濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、エタノール（およそ１ｍＬ）に溶解させた無水シュウ酸（１．３ｇ、１４．４ｍｏｌ）を有機相に加えた。濃い白色の沈殿物が直ちに形成した。それを濾去し、真空下で乾燥させ、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート３．３７ｇ（８１％）を非晶質の白色固体として得た。
【１１９９】
工程３．エチル６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネートの合成：
【１２００】
【化３１８】
2014530869.tif 000326
【１２０１】
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、エチル６−ブロモピコリネート（５６．９ｇ、０．２５ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６２ｇ、０．４５４ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解させた。懸濁液を１４０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発乾固させ、生成物をゲルシリカ(gel silica)で精製し、エチル６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネートを得た（７．２ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３の計算値：２４８．１。
【１２０２】
工程４．６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸の合成：
【１２０３】
【化３１９】
2014530869.tif 000327
【１２０４】
エチル６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリネート（７．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨを５に調整し、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸を得た（４．５ｇ，７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の計算値：２２０．１、測定値：２２１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【１２０５】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成：
【１２０６】
【化３２０】
2014530869.tif 000328
【１２０７】
６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピコリン酸（４．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートを得た（４．０ｇ，７０％）。
【１２０８】
工程６．６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンの合成：
【１２０９】
【化３２１】
2014530869.tif 000329
【１２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（４．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約４時間撹拌した。溶媒を除去し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）を加えた。ｐＨを７に調整した。揮発物を蒸発させた後、６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンは、シリカゲルカラム（２．０５ｇ、７０％）での精製により得られた通りであった。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１９１．１、測定値１９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【１２１１】
実施例１５２．Ｎ−（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの調製
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートの合成：
【１２１２】
【化３２２】
2014530869.tif 000330
【１２１３】
トリメチルスルホキソニウムヨージド（８０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の乾燥ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１．４Ｌ）中の懸濁液に、５０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えると、混合物が濁った懸濁液になった。混合物をその温度で１．５時間撹拌し、その後ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２５．０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を５０℃で４８時間撹拌した。それを室温に冷却し、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２：１→０：１勾配）、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレートが得られた（８．０ｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２の計算値：１９９．１。
【１２１４】
工程２．１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩の合成：
【１２１５】
【化３２３】
2014530869.tif 000331
【１２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボキシレート（３．０ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（３４．３ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。揮発物を真空中で除去した。残渣１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンＴＦＡ塩を、さらに精製せずに使用した（２．５ｇ、８５％）。
【１２１７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成：
【１２１８】
【化３２４】
2014530869.tif 000332
【１２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモピリジン−２−イルカルバメート（８．１８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、１−オキサ−６−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタン（３．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１．６６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのトルエン中の混合物を、密封した管の中で５時間１２０℃に加熱し、冷却した。溶媒の蒸発後、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートが、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた（２．７ｇ、２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３の計算値：２９１．２。
【１２２０】
工程４．６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンの合成：
【１２２１】
【化３２５】
2014530869.tif 000333
【１２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イルカルバメート（２．０ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの塩化メチレン中の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７．８３ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、５０ｍｌの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。有機相を分離し、濃縮した。６−（１−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−アミンが、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより得られた（９００．０ｍｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏの計算値：１９１．１、測定値：１９２．２。
【１２２３】
実施例１５３．６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの調製
工程１：６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成
【１２２４】
【化３２６】
2014530869.tif 000334
【１２２５】
６−アミノピコリン酸（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中のスラリーに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０．１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル）、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを得た（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値：１８１．１。
【１２２６】
工程２：６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【１２２７】
【化３２７】
2014530869.tif 000335
【１２２８】
水素化アルミニウムリチウム（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を濾過し、濾液をとって、溶媒を全て真空中で除去し、６−アミノピコリンアルデヒドを与え、それを粗製物のままで(taken on crude)次の工程に採用した。
【１２２９】
上記アルデヒドのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１３．９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で２時間撹拌し、次いで、溶媒を全て真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中１０％メタノール）、６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを得た（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２工程で収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６１．０６。
【１２３０】
４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを２−アミノイソニコチン酸に替えることにより、６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンについて上述された同じ手順に従って調製した。
【１２３１】
実施例１５４．（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物９７３）の調製
【１２３２】
【化３２８】
2014530869.tif 000336
【１２３３】
（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発乾固させ、生じた残渣を次の工程に直接使用した。別なフラスコで、ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、上記のとおり調製した粗製の活性エステルを加え、さらに２時間撹拌し、冷水を注意深く加え、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（１２．６ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ７Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３３９．１４。
【１２３４】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、ピリミジン−４−アミンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の（Ｓ）−６−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【１２３５】
実施例１５５．６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物９８０）の調製
【１２３６】
【化３２９】
2014530869.tif 000337
【１２３７】
６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（２６９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、３−アミノピリジン（６６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を、圧力管中で、１００℃で１７時間加熱した。室温に冷却した後、水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣまたはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（収量３５ｍｇ、２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３５８．１４、測定値３５９．１［Ｍ＋Ｈ］。
【１２３８】
この一般的なカップリング手順を利用すれば、３−アミノピリジンを適切なアミン部分に替えることにより、種々の６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（置換）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３カルボキサミドを調製できるだろう。
【１２３９】
実施例１５６．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物９６６）の調製：
工程１：エチル６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの合成：
【１２４０】
【化３３０】
2014530869.tif 000338
【１２４１】
エチル６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、密封した管中で、１７３℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た（２７０ｍｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３２８．１。
【１２４２】
工程２：６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の合成：
【１２４３】
【化３３１】
2014530869.tif 000339
【１２４４】
６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を、上述の（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造に利用した同じ手順を利用して調製した（収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３００．０８。
【１２４５】
この一般的な手順とそれに続いて標準的なエステル加水分解を利用すれば、（Ｓ）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸も調製できるだろう。
【１２４６】
工程３：Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物９６６）の合成：
【１２４７】
【化３３２】
2014530869.tif 000340
【１２４８】
Ｎ−（ピリジン−３−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを、上述の（Ｓ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（６−モルホリノピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造に利用した同じ手順を利用して調製した（収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３７６．１、測定値３７７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【１２４９】
この一般的手順を利用すれば、３−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々のＮ−（置換）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【１２５０】
実施例１５７．Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（化合物９７０）の調製：
【１２５１】
【化３３３】
2014530869.tif 000341
【１２５２】
カルボキシジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を圧力管に入れ、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液を加え、１５時間１００℃に加熱した。室温に冷却した後、２−アミノピリミジン（４８ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２日間加熱を続けた。室温に冷却した後、水（２０ｍＬ）を加えると、固体が分離した。固体を濾過により分離し、ＭｅＯＨに溶解させて、加熱し、再び濾過し、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドを得た（２９ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ７Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３７７．１、測定値３７８．１［Ｍ＋Ｈ］。
【１２５３】
実施例１５８．Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物９４５）の調製：
工程１）エチル５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの合成：
【１２５４】
【化３３４】
2014530869.tif 000342
【１２５５】
エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）ピペリジン（２．５ｍＬ）中の懸濁液を、密封した管の中で、１２５℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、粗製の残渣を、ペンタン／ＥｔＯＡｃ（２０−１００％）で溶離させるＭＰＬＣにより精製し、エチル５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを得た（５７５ｍｇ、６３％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２（ｍ／ｚ）：３４２．１３。
【１２５６】
工程２）５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成：
【１２５７】
【化３３５】
2014530869.tif 000343
【１２５８】
ＬｉＯＨ（８１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を、エチル５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートカルボキシレート（５７５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（８１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９．５ｍＬ、１：１）溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏを加え、ｐＨを２に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た（４２９ｍｇ、８１％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値（ｍ／ｚ）：３１４．１０。
【１２５９】
工程３）Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物９４５）の合成：
【１２６０】
【化３３６】
2014530869.tif 000344
【１２６１】
５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０μＬｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物を１６時間還流加熱した。混合物をブラインに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０−５％）で溶離させるＭＰＬＣで精製し、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、Ｎ−（ピリジン−３−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（４８ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ６Ｏの計算値（ｍ／ｚ）：３９０．１４，測定値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【１２６２】
この一般的手順を利用すれば、３−アミノピリジンを適切なアミンに替えることにより、種々のＮ−（置換）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【１２６３】
実施例１５９．（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物１０３２）の調製：
【１２６４】
【化３３７】
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【１２６５】
（Ｓ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で室温で乾固まで濃縮し、次の工程で直接使用した。別なフラスコで、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ中のＮａＨ（＞２当量）により１５分間処理し、上記の粗製の活性化エステルを加えた。さらに１時間撹拌を続け、氷水を注意深く加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２５：１）により精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た（２８ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ６ＯＳの計算値（ｍ／ｚ）：４１０．１１，測定値：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］。
【１２６６】
この一般的手順を利用すれば、４，５−ジメチルチアゾール−２−アミンを適切なアミンに替えることにより、種々のＮ−（置換）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを調製できるだろう。
【１２６７】
実施例１６０  ６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの調製：
工程１：６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドの合成：
【１２６８】
【化３３８】
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【１２６９】
６−アミノピコリン酸（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中のスラリーに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．５２ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６．７ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．７ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルの間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（０．１％トリエチルアミンを含む酢酸エチル）、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを得た（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏの計算値：１８１．１。
【１２７０】
工程２：６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成：
【１２７１】
【化３３９】
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【１２７２】
水素化アルミニウムリチウム（１．０８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．３０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で９０分間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を濾過し、濾液をとって、溶媒を全て真空中で除去し、６−アミノピコリンアルデヒドを与え、これを粗製物のままで次の工程に採用した。上記アルデヒドのメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（１３．９ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を還流状態で２時間撹拌し、次いで全ての溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン中１０％メタノール）、６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを得た（２．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２工程で収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の計算値：１６１．０６。
【１２７３】
４−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン
【１２７４】
【化３４０】
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を、上記と同じ手順に従って調製した。
【１２７５】
実施例１６０  生物学的活性
質量分析法系のアッセイを利用して、ＳＩＲＴ１活性の調節因子を特定した。ＴＡＭＲＡ系アッセイは、以下の２０アミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−ＥＥ−Ｋ（ビオチン）−ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ−Ｋ（５ＴＭＲ）−ＥＥ−ＮＨ２（配列番号１）、ここでＫ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである。ペプチドを、Ｃ末端でフルオロフォア５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）により標識した。ペプチド基質の配列は、ｐ５３に基づき、いくつかの修飾があった。さらに、前記配列に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンに替えたが、その理由は、メチオニンは合成および精製の間に酸化を受けやすくなり得るからである。Ｔｒｐ系アッセイは、以下のアミノ酸残基を有するペプチドを利用した：Ａｃ−Ｒ−Ｈ−Ｋ−Ｋ（Ａｃ）−Ｗ−ＮＨ２（配列番号２）。
【１２７６】
ＴＡＭＲＡ系質量分析アッセイは、下記の通り実施した：０．５μＭペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−アセテートｐＨ  ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中で、１０ｎＭのＳＩＲＴ１と共に２５℃で２５分間インキュベートした。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーター含有ベクター中にクローニングして、それを形質転換してＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞中で発現させて、ＳＩＲＴ１タンパク質を得た。試験化合物を、種々の濃度でこの反応混合物に加え、生じた反応物を測定した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーションの後、１０μＬの１０％ギ酸を加えて、反応を停止させた。生じた反応物を密封し、後の質量分析のために凍結した。サーチュイン媒介性ＮＡＤ依存性脱アセチル化反応により形成した脱アセチル化された基質ペプチドの量（あるいは、生成したＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量）の決定により、試験化合物のない対照反応に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下での相対的なＳＩＲＴ１活性の正確な測定が可能であった。
【１２７７】
Ｔｒｐ質量分析法アッセイは下記の通り実施した。０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、反応緩衝剤（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、１５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中で、１０ｎＭのＳＩＲＴ１と共に２５℃で２５分間インキュベートした。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーター含有ベクター中にクローニングして、それをＢＬ２１（ＤＥ３）細菌細胞中で発現させ、以下に詳述する通り精製してＳＩＲＴ１タンパク質を得た。試験化合物を、種々の濃度でこの反応混合物に加え、生じた反応物を測定した。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーションの後、１０μＬの１０％ギ酸を加えて、反応を停止させた。生じた反応物を密封し、後の質量分析のために凍結した。ＳＩＲＴ１との２５分のインキュベーションの後、１０μＬの１０％ギ酸を加えて反応を停止させた。生じた反応物を密封して、後の質量分析のために凍結した。次いで、試験化合物のない対照反応に対して種々の濃度の試験化合物の存在下でＮＡＤ依存性サーチュイン脱アセチル化反応により形成したＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース（ＯＡＡＤＰＲ）の量（あるいは、生成した脱アセチル化されたＴｒｐペプチドの量）の測定により、相対的なＳＩＲＴ１活性を決定した。試験薬剤がＳＩＲＴ１による脱アセチル化を活性化した程度は、ＥＣ１．５（すなわち、試験化合物のない対照に対して５０％ＳＩＲＴ１活性を増加させるのに要する化合物の濃度）、および最大活性化パーセント（すなわち、試験化合物で得られる対照（１００％）に対する最大活性）により表した。
【１２７８】
サーチュイン活性の阻害の対照は、１μＬの５００ｍＭニコチンアミドを、陰性対照として反応の開始時に加えて実施した（例えば、最大サーチュイン阻害の決定を可能にする）。サーチュイン活性の活性化の対照は、１０ｎＭのサーチュインタンパク質を、化合物の替わりに１μＬのＤＭＳＯと共に使用して実施し、アッセイの直線範囲内のある時点での基質の脱アセチル化の量を決定した。この時点は、試験化合物で使用したものと同じであり、直線範囲内では、終点は速度の変化を表す。
【１２７９】
上記のアッセイでは、ＳＩＲＴ１タンパク質を、下記の通り発現させて精製した。ＳｉｒＴ１遺伝子をＴ７プロモーター含有ベクターにクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）中で形質転換した。１ｍＭ  ＩＰＴＧによる誘導により１８℃で一晩Ｎ末端Ｈｉｓ−タグ融合タンパク質としてタンパク質を発現させ、３０，０００×ｇで採取した。細胞を、リゾチームにより、溶解緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ  Ｔｒｉｓ［２−カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）中で溶解させ、超音波により１０分間さらに処理して完全に溶解させた。タンパク質をＮｉ−ＮＴＡカラム(Amersham)で精製し、純粋なタンパク質を含むフラクションをプールし、濃縮して、サイジングカラム(Sephadex S200 26/60 global)に流した。可溶性タンパク質を含むフラクションを回収し、イオン交換カラム(MonoQ)に流した。勾配溶離（２００ｍＭ〜５００ｍＭ  ＮａＣｌ）により純粋なタンパク質が生じた。このタンパク質を濃縮し、透析緩衝剤（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。タンパク質を小分けし、さらに使うまで−８０℃で凍結した。
【１２８０】
ＳＩＲＴ１を活性化した式（Ｉ）のサーチュイン調節化合物を、上述のアッセイを利用して特定し、以下の表１に示す。ＥＣ１．５値は、ＳＩＲＴ１の１５０％活性化をもたらした試験化合物の濃度を表す。式（Ｉ）の活性化化合物のＥＣ１．５値は、Ａ（ＥＣ１．５＜１μＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５  １−２５μＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５＞２５μＭ）により表される。最大活性化倍率のパーセントは、Ａ（活性化倍率≧３５０％）またはＢ（活性化倍率＜３５０％）により表される。「ＮＴ」は試験しなかったことを意味し、「ＮＤ」は決定できないことを意味する。
【１２８１】
表１．式（Ｉ）の化合物
【表１】
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【１２８２】
特定の実施形態において、前記化合物は、化合物番号１４、９４、９７、９８、９９、１００、１０５、１１９、１４３、１５９、１６４、１６５、２２４、２２５、２２６、２３０、２３３、３０１、３０８、３１８、３４２、３４４、３５５、３７０、３７９、４２４、４７４、４７９、５３７、５７７、５８１、５８６、６０１、６３８、６６１、６６５、６６８、６８４、７０３、７６１、８０１、８０６、８１１、８１２、８７０、８８０、８９０、９１８、９２４、９２５、９２８、９４５、９５３、９５７、９５８、９５９、９６６、９６８、９６９、９７０、９７４、９７８、９７９、９８６、９９０、９９４、９９８、９９９、１０００、１００１、１００５、１００７、１００９、１０１０、１０１１、１０１２、１０１３、１０１４、１０１５、１０１６、１０１７、１０１８、１０２０、１０２４、１０２５、１０２６、１０２７、１０２８、１０２９、１０３０、１０３１、１０３２、１０３３、１０３４、１０３５、１０３６、１０４６、１０４７、１０４８、１０４９、１０５０、１０６０、１０６２、１０６３、１０６４、１０６６、１０６９、１０７１、１０７２、１０７３、１０７４、１０７７、１０８０、１０８１、１０８２、１０８３、１０８５、１０８６、１０８７、１０９２、１０９６、および１０９８のいずれか一つである。
【１２８３】
等価物
本発明は、特に、サーチュイン調節化合物およびその使用方法を提供する。主題発明の特定の実施形態を議論してきたが、上記明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形が、この明細書を精査すると当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、請求項およびそれらの等価物の全範囲、ならびに明細書およびそのような変形によって決定するべきである。
【１２８４】
参照による組込み
以下に列記されるものも含み、本明細書に記載された全ての刊行物および特許は、それらの個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に示されるように引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。矛盾する場合、本明細書のいかなる定義も含めて、本願が優先する。
【１２８５】
また、公共のデータベースのエントリーに相関する受託番号を記載するいかなるポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列も、例えば、ゲノム科学研究所(The Institute for Genomic Research)(TIGR)(www.tigr.org)および／または国立生物工学情報センター(NCBI)(www.ncbi.nlm.nih.gov)により維持されるものも、その全体が引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【国際調査報告】
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