(57)【要約】  本発明は、（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（フィンゴリモド）およびその薬学的に許容される塩、ならびにそのようなプロセスで形成される中間体の調製のためのプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって以下の工程：
ａ）オクチルベンゼンと式Ａの３−ニトロプロパン酸誘導体：
【化１】
2014503478.tif 000038
であって、式中、Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌ、または無水物である誘導体とを反応させて、式（１２）の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン：
【化２】
2014503478.tif 000039
を得る工程と；
ｂ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）を還元剤で還元して３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールを得る工程と；
ｃ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールのヒドロキシル基を保護して化合物（１３Ａ）：
【化３】
2014503478.tif 000040
であって、式中Ｐがヒドロキシ保護基である化合物を得る工程と；
ｄ）化合物（１４）：
【化４】
2014503478.tif 000041
を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物を用いる化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去と；
ｅ）化合物（１４）をフィンゴリモド（１）に還元する工程と；
ｆ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項２】
工程（ａ）が、フリーデル・クラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記フリーデル・クラフツ触媒が、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２およびＢＦ３から選択され；有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり；かつプロトン酸がＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈおよびイオン交換樹脂、好ましくはＮａｆｉｏｎまたはゼオライトから選択される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
工程（ｂ）の前記還元剤がＮａＢＨ４である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
化合物（１３Ａ）中の前記ヒドロキシ保護基Ｐがアセチル（ＣＯＣＨ３）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
工程（ｃ）における３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールの保護が、塩基の存在下における無水酢酸または塩化アセチルによるアシル化によって行われる、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールへの前記還元、および化合物（１３Ａ）へのその変換が、中間体の単離なしに一工程で行われる、請求項１〜６のいずれかに記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ｄ）における、化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
工程（ｄ）における、化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化および化合物（１４）への脱保護が、中間体の単離なしに一工程で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記還元工程（ｅ）が、触媒の存在下において化合物（１４）をフィンゴリモド（１）に水素化することを包含する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｅ）中の前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（１）のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）３−ニトロプロピルベンゼンと式Ｂのオクタン酸誘導体：
【化５】
2014503478.tif 000042
であって、式中Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌ、または無水物である、誘導体とを反応させて、式（１７）の１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）ノナン−１−オン：
【化６】
2014503478.tif 000043
を得る工程と；
ｂ）式（１８）の化合物：
【化７】
2014503478.tif 000044
を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物による化合物（１７）のビス−ヒドロキシメチル化と；
ｃ）化合物（１８）をフィンゴリモド（１）に還元する工程と；
ｄ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項１３】
工程（ａ）が、フリーデル・クラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記フリーデル・クラフツ触媒が、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２およびＢＦ３から選択され；有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり；かつプロトン酸がＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈおよびイオン交換樹脂、好ましくはＮａｆｉｏｎまたはゼオライトから選択される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
工程（ｃ）の前記還元剤が、触媒の存在下において化合物（１８）をフィンゴリモド（１）に水素化することを包含する、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１６】
工程（ｃ）中の前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
工程（ｂ）における化合物（１７）のビス−ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１８】
式（１）のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（１９）の化合物：
【化８】
2014503478.tif 000045
を生成するための触媒の存在下における、ホルムアルデヒドまたはその等価物での３−ニトロプロピルベンゼンのビス−ヒドロキシメチル化と：
ｂ）式（２０Ａ）の構造：
【化９】
2014503478.tif 000046
であって、ここでＲ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの化合物（１９）の変換と；
ｃ）化合物（２０Ａ）と式Ｂ
【化１０】
2014503478.tif 000047
のオクタン酸誘導体であって、式中Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌまたは無水物である誘導体とを反応させ、それによって式（２１Ａ）の化合物：
【化１１】
2014503478.tif 000048
を得る工程と；
ｄ）化合物（２１Ａ）を還元し、それに続いてケタールまたはアセタール基を除去してフィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｅ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項１９】
工程（ｃ）が、フリーデル・クラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で行われる、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記フリーデル・クラフツ触媒が、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２およびＢＦ３から選択され；有機酸の金属塩が、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラートであり；かつプロトン酸がＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈおよびイオン交換樹脂、好ましくはＮａｆｉｏｎまたはゼオライトから選択される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記還元工程（ｄ）が、触媒の存在下において化合物（２１Ａ）をフィンゴリモド（１）に水素化することを包含する、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２２】
工程（ｄ）中の前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
式中、Ｒ１およびＲ２が各々ＣＨ３である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２４】
工程（ａ）における３−ニトロプロピルベンゼンのビス−ヒドロキシメチル化が、塩基の存在下において、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで行われる、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（１）のフィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（２４Ａ）のアルデヒド
【化１２】
2014503478.tif 000049
と、式（２３Ａ）のウィッティヒ試薬または式（２５Ａ）のリン酸塩；
【化１３】
2014503478.tif 000050
であって、式中
ＹがＯまたはＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４が各々独立してアルキルまたはアリールであり；
Ｐ’が窒素保護基であり；かつ
Ｚが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを；
塩基の存在下において反応させ、それによって、式（２６Ａ）の化合物；
【化１４】
2014503478.tif 000051
であって、ここでＲ１、Ｒ２、ＹおよびＰ’が上記のとおりである化合物を得る工程と
を得る工程と；
ｂ）化合物（２６Ａ）を還元して、化合物（２７Ａ）
【化１５】
2014503478.tif 000052
を得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
前記還元工程（ｂ）が、触媒の存在下において、化合物（２６Ａ）をフィンゴリモド（１）に水素化することを包含する、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
工程（ｂ）における前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記窒素保護基Ｐ’がＢｏｃである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２９】
請求項２５に記載のプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（２４）のアルデヒド
【化１６】
2014503478.tif 000053
と、式（２３）のウィッティヒ試薬または式（２５）のリン酸塩
【化１７】
2014503478.tif 000054
とを、塩基の存在下において反応させて、式（２６）の化合物
【化１８】
2014503478.tif 000055
であって、式中Ｐ’が上記のとおりである、化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（２６）を還元させて化合物（２７）
【化１９】
2014503478.tif 000056
を生成し、
続いて、ケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する、プロセス。
【請求項３０】
フィンゴリモドの前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
スフィンゴシン−１−リン酸塩レセプター（Ｓ１Ｐ−Ｒ）を修飾するために請求項１〜３０のいずれかのプロセスに従って生成されるフィンゴリモドの使用。
【請求項３２】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）を処置するための請求項１〜３０のいずれかに記載のプロセスに従って生成されたフィンゴリモドの使用。
【請求項３３】
以下の構造：
【化２０】
2014503478.tif 000057
によって提示され、
式中、Ｐが、ヒドロキシル保護基であり、かつＲがアルキルである、化合物。
【請求項３４】
以下の構造：
【化２１】
2014503478.tif 000058
によって提示され、
式中、Ｐが、ヒドロキシル保護基であり、かつＲがアルキルである、化合物。
【請求項３５】
Ｒがオクチルである、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｐがアセチル（ＣＯＣＨ３）である、請求項３３または３４に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の構造：
【化２２】
2014503478.tif 000059
によって提示され、
式中、Ｒが、ヘプチルである、化合物。
【請求項３８】
以下の構造：
【化２３】
2014503478.tif 000060
によって提示され、
式中、Ｒが、Ｈ、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ３（ＣＨ２）７−から選択される、化合物。
【請求項３９】
以下の構造：
【化２４】
2014503478.tif 000061
によって提示され、
式中、Ｐ’が、窒素保護基であり；かつ
Ａ−Ｂのいずれかが、ＣＨ＝ＣＨおよびＲ＝ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ａ−Ｂは、ＣＨ２−ＣＨ２であり、かつＲがＣＨ３（ＣＨ２）７−である、化合物。
【請求項４０】
式中、Ｐ’がＢｏｃである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式（２３Ａ）または（２５Ａ）の構造
【化２５】
2014503478.tif 000062
によって示され、式中
ＹがＯまたはＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が各々独立してアルキルまたはアリールであり；かつ
Ｚが対イオン、好ましくはハロゲンである、化合物。
【請求項４２】
ＹがＯであり、Ｒ３がフェニルであり、Ｒ４がエチルであり、かつＺがハロゲン、好ましくは臭素である、請求項４１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ））およびその薬学的に許容される塩、ならびにこのようなプロセスにおいて形成される中間体の調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
フィンゴリモドはまた、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３−プロパンジオールとしても公知であり、これは、その塩酸塩として上市されており、かつ二次リンパ組織への循環リンパ球の隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）を通じてリンパ球減少症を誘導することによって、それにより移植組織または他の影響された組織へのリンパ球の動きを妨げることによって、免疫調節因子として機能するスフィンゴシン−１−リン酸塩レセプター（ＳＩＰ−Ｒ）修飾因子である。フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）は、再発寛解型多発性硬化症（Ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  Ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＲＲＭＳ）の画期的な経口の処置である。ＭＳを有する患者は、脳、脊髄および視神経を含む中枢神経系（ＣＮＳ）の脱髄から生じるある範囲の症状を呈する。神経細胞を囲む防御的ミエリン鞘の破壊は、炎症性Ｔ細胞の影響に起因すると考えられる。
【０００３】
開発されるべき最初の経口のＳ１Ｐ−Ｒ修飾因子フィンゴリモドは、循環およびＣＮＳの炎症性Ｔ細胞の数を減らし、その際、それらの細胞が神経細胞を損傷する可能性を減じる。従って、ＭＳにおけるフィンゴリモドの抗炎症性効果に加えて、この新規な療法は、神経変性を減らし、同様に、ＣＮＳの内因性の修復を促進する能力を有し得る。現在では、ＭＳに関して市販の処置で再ミエリン化を促進できるものはない。
【０００４】
日本国特許第１１３１０５５６号、米国特許第５，６０４，２２９号、米国特許第５，９５２，３１６号、米国特許出願公開第２００１／００８９４５号、米国特許出願公開第２００９／０８２４７１号、ＷＯ００／２７７９８、ＷＯ００／５３５６９、ＷＯ２００５／０４１８９９、ＷＯ２００９／０６１３７４、独国特許第１０３５５１６９号、および中国特許第１５２８７３８号は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体、それらの薬理学的活性、および２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体を調製するためのプロセスを開示する。代表的な調製スキームを下にまとめる（スキーム１Ａ）：
【化１】
2014503478.tif 000002
【０００５】
しかし、スキーム１に記載されるプロセスは、それらが、多くの複雑な工程を含み、かつそれらが油状の物質または種々の異性体混合物として中間体を生じるという点で不利である。結果として、クロマトグラフィーのような従来法による中間生成物の単離および精製が必要であり、この結果として、複雑な操作および大量の有機溶媒の使用につながった。
【０００６】
中国特許第１７６５８７２号は、スキーム１Ｂによるフィンゴリモド調製のためのプロセスを開示する。
【化２】
2014503478.tif 000003
【０００７】
しかし、いくつかのプロセス段階は、利用可能な文献（主に３−ニトロ−１−ｐ−オクチルフェニルプロパン−１−オンを、３−ブロモ−１−ｐ−オクチルフェニルプロパン−１−オンと、ＤＭＦに含有される亜硝酸ナトリウムとを反応することによってこのプロセスの重要なシントンとして調製する工程）を考慮すれば、その実行が危ぶまれる。中国特許第ＣＮ１７６５８７２号によれば、この反応は、室温で７２％の収率の３−ニトロ−１−ｐ−オクチルフェニルプロパン−１−オンを生じる。
【０００８】
ハロゲン化アルキル類と金属亜硝酸塩類との反応は、ニトロアルカン類の調製のための重要な方法である。金属亜硝酸塩類としては、亜硝酸銀（ビクター・マイヤー（Ｖｉｃｔｏｒ−Ｍｅｙｅｒ）反応）、亜硝酸カリウムまたは亜硝酸ナトリウム（コーンブルム（Ｋｏｒｎｂｌｕｍ）反応）が用いられることが多い。この生成物は、ニトロアルカン類および亜硝酸アルキル類の混合物であることが報告されており、これが次に、蒸留またはクロマトグラフィーによって分離される。
ＲＸ＋ＮＯ２――――→ＲＮＯ２＋ＲＯＮＯ
スキーム１Ｃ
【０００９】
一級および二級のヨウ化アルキル類および臭化物類、ならびに硫酸エステル類は、亜硝酸陰イオンの双性の特徴に主に起因して、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中での亜硝酸ナトリウムによる処理の際に極めて少ない収率でのみ対応するニトロ化合物を生じる。実際、対応するハロゲン化アルキル類からニトロアルカン類を調製するための効率的な測定可能な高収率の手順は、今まで文献には決して出現していない。例えば、４−（３−ブロモプロピル）−１，２−ジメトキシベンゼンとＤＭＦに含有される亜硝酸ナトリウムとの室温での反応（中国特許第１７６５８７２号によって教示される同じ反応条件を利用する）は、亜硝酸エステル形成が最小限であり、かつ１，２−ジメトキシ−４−（３−ニトロプロピル）ベンゼンのその対応するニトロール酸へのニトロソ化に有意に影響しないポイントで反応を停止することによって、所望のニトロアルカンをわずか５４％の収率で生じた。有意な量の出発材料が回収できたが、得られた混合物のクロマトグラフィー分離は、どうしても必要であることが見出された。中国特許第１７６５８７２号の教示に関連する他の実際上の問題は、油状物としての３−ニトロ−１−（ｐ−オクチルフェニル）プロパン−１−オールの形成であって、そのせいで、生成段階の操作が困難であり、ホルミル化（５６％）および水素化（６６％）工程の収率が抑えられ、全体的な収率が低下する（約２０％）。  
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、費用効果的であり、利用可能な試薬に基づき、容易に測定可能であり、かつ産業上実現可能である、フィンゴリモドを得るためのプロセスを開発する必要性が存在する。本発明者らは、本明細書において、このようなプロセスを開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、フィンゴリモドを調製するためのいくつかのプロセス、およびこのようなプロセスで形成される特定の新規な中間体を提供する。
【００１２】
一実施形態では、本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、本明細書において「プロセス１」と命名され、本明細書において下のスキーム２で図示されるプロセスを提供する。このプロセスは、以下の工程：
ａ）オクチルベンゼンと、式Ａの３−ニトロプロパン酸誘導体：
【化３】
2014503478.tif 000004
であって、式中、Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌ、または無水物である誘導体とを反応させ、それによって式（１２）の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン：
【化４】
2014503478.tif 000005
を得る工程と；
ｂ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）を還元剤で還元して３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールを得る工程と；
ｃ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールのヒドロキシル基を保護し、それによって化合物（１３Ａ）：
【化５】
2014503478.tif 000006
であって、式中Ｐがヒドロキシ保護基である化合物を得る工程と；
ｄ）触媒の存在下でホルムアルデヒドまたはその等価物を用いる化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去によって化合物（１４）：
【化６】
2014503478.tif 000007
を得る工程と；
ｅ）化合物（１４）をフィンゴリモド（１）に還元する工程と；
ｆ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【００１３】
いくつかの実施形態では、工程（ａ）は、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）触媒（例えば、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２およびＢＦ３）の存在下で行われる。他の実施形態では、工程（ａ）は、有機酸の金属塩（例えば、金属トリフラート、好ましくはハフニウムトリフラートまたはセリウムトリフラート）の存在下で行われる。他の実施形態では、工程（ａ）は、プロトン酸（例えば、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈおよびイオン交換樹脂、好ましくはＮａｆｉｏｎまたはゼオライト）の存在下で行われる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、工程（ｂ）の還元剤は、ＮａＢＨ４である。この工程に用いられ得る他の還元剤としては、他の複雑なヒドリド還元試薬、例えば、リチウム、カルシウム、または亜鉛のホウ素水素化物、または水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００１５】
ヒドロキシ保護基Ｐは、当該分野で公知の任意のヒドロキシル保護基であってもよい。現在好ましいヒドロキシル保護基は、アセチル（ＣＯＣＨ３）である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、工程（ｃ）、すなわち、３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールの保護は、塩基の存在下における、塩化アセチルまたは無水酢酸でのアシル化によって行われる。３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールへの還元、およびその化合物（１３Ａ）への保護（例えば、アシル化）は、遊離のヒドロキシルを有する中間体の単離なしに、一工程で行われ得ることが有利である。
【００１７】
いくつかの実施形態では、化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化（工程ｄ）は、例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンであってもよい、式（ＣＨ２）ｎＯのホルムアルデヒド誘導体を用いて行われる。いくつかの実施形態では、この反応は、塩基の存在下で行われる。他の実施形態では、化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化および化合物（１４）への脱保護は、一工程で行われる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、還元工程（ｅ）は、触媒の存在下において、化合物（１４）をフィンゴリモド（１）に水素化する工程を包含する。特定の実施形態では、この水素化工程は、触媒としてＰｄ／Ｃの存在下で行われる。
【００１９】
このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であって、本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、本明細書に記載されるような式（１３Ａ）の保護された誘導体に、さらに一般的には、以下の構造：
【化７】
2014503478.tif 000008
によって示される化合物に関し、
式中、Ｐは、ヒドロキシル保護基であり、かつＲはアルキルである。一実施形態では、Ｐは、アセチル（ＣＯＣＨ３）である。別の実施形態では、Ｒはオクチルである。さらに別の実施形態では、Ｐはアセチル（ＣＯＣＨ３）であり、かつＲはオクチルである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（１４）の中間体またはさらに一般的には、以下の構造：
【化８】
2014503478.tif 000009
によって示される化合物に関し、
式中、Ｐはヒドロキシル保護基であり、かつＲはアルキルである。別の実施形態では、Ｒはオクチルである。さらに別の実施形態では、Ｐはアセチル（ＣＯＣＨ３）である。別の実施形態では、Ｐはアセチル（ＣＯＣＨ３）であり、かつＲはオクチルである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００２１】
あるいは、別の実施形態では、本発明は、フィンゴリモド、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、本明細書において「プロセス２」と命名され、本明細書において以降でスキーム３において図示される、プロセスを提供する。このプロセスは、本明細書において「プロセス２Ａ」および「プロセス２Ｂ」と命名される別の実施形態によって行われ得る。プロセス２Ａは、以下の工程：
ａ）３−ニトロプロピルベンゼンと式Ｂのオクタン酸誘導体：
【化９】
2014503478.tif 000010
であって、式中Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌ、または無水物である、誘導体とを反応させて、式（１７）の１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）ノナン−１−オン：
【化１０】
2014503478.tif 000011
を得る工程と；
ｂ）式（１８）の化合物：
【化１１】
2014503478.tif 000012
を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物を用いた化合物（１７）のビス−ヒドロキシメチル化と；
ｃ）化合物（１８）をフィンゴリモド（１）に還元する工程と；
ｄ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【００２２】
プロセス２Ｂは、本明細書において以降では、スキーム３でも図示されており、以下の工程：
ａ）式（１９）の化合物：
【化１２】
2014503478.tif 000013
を生成するための触媒の存在下における、ホルムアルデヒドまたはその等価物を用いた３−ニトロプロピルベンゼンのビス−ヒドロキシメチル化と：
ｂ）式（２０Ａ）の構造：
【化１３】
2014503478.tif 000014
であって、ここでＲ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの化合物（１９）の変換と；
ｃ）化合物（２０Ａ）と式Ｂ
【化１４】
2014503478.tif 000015
のオクタン酸誘導体であって、式中Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌまたは無水物である誘導体とを反応させ、それによって式（２１Ａ）の化合物：
【化１５】
2014503478.tif 000016
を得る工程と；
ｄ）化合物（２１Ａ）を還元し、それに続いてアセタールまたはケタール基を除去してフィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｅ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【００２３】
化合物（１６）（３−ニトロプロピルベンゼン）または（２０Ａ）とオクタン酸誘導体とを反応させる工程は、フリーデル・クラフツ触媒、有機酸の金属塩、またはプロトン酸の存在下で、プロセス１について上記した条件と同じまたは同様の条件を用いて行われ得る。
【００２４】
さらに、化合物（１７）または化合物（１９）のビス−ヒドロキシメチル化は、式（ＣＨ２）ｎＯのホルムアルデヒド誘導体、例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンを用いて、好ましくは  塩基の存在下において、プロセス１について上記した条件と同じまたは同様の条件を用いて行われ得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、化合物（２０Ａ）または（２１Ａ）のＲ１およびＲ２は各々ＣＨ３である。
【００２６】
このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、式（１７）の化合物、すなわち、以下の構造：
【化１６】
2014503478.tif 000017
によって示され、式中Ｒが、ヘプチルである化合物に関する。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、式（２０Ａ）または（２１Ａ）によって提示される化合物に、さらに具体的には以下の構造：
【化１７】
2014503478.tif 000018
によって示される化合物であって、式中、Ｒが、Ｈ、ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−およびＣＨ３（ＣＨ２）７−から選択される化合物に関する。
【００２８】
あるいは、別の実施形態では、フィンゴリモドは、さらに異なる方法によって、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）またはホーナー・ワズワース・エモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応に基づいて、安価でかつ入手可能なトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）を出発材料として用いて調製され得る。このプロセスは、本明細書において「プロセス３」と命名され、本明細書において以降のスキーム４に図示されており、以下の工程：
ａ）式（２４Ａ）のアルデヒド
【化１８】
2014503478.tif 000019
と、式（２３Ａ）のウィッティヒ試薬または式（２５Ａ）のリン酸塩；
【化１９】
2014503478.tif 000020
であって、式中
ＹがＯまたはＨ２であり（すなわち、Ｃ＝Ｙは一緒になってメチレン（ＣＨ２）基を示す）；
Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ３およびＲ４が各々独立してアルキルまたはアリールであり；
Ｐ’が窒素保護基であり；かつ
Ｚが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを；
塩基の存在下において反応させて、式（２６Ａ）の化合物；
【化２０】
2014503478.tif 000021
であって、ここでＲ１、Ｒ２、ＹおよびＰ’が上記のとおりである化合物を得る工程と
を得る工程と；
ｂ）化合物（２６Ａ）を還元して、化合物（２７Ａ）
【化２１】
2014503478.tif 000022
を得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【００２９】
いくつかの実施形態では、上記還元工程（ｂ）は、触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下において、化合物（２６Ａ）を水素化することによって行われる。さらに、窒素保護基Ｐ’は、当該分野で公知の任意の保護基、例えば、Ｂｏｃであってもよい。
【００３０】
一実施形態では、プロセス３は、本明細書において以下のスキーム４Ａにまとめられるとおり、以下の工程：
ａ）式（２４）のアルデヒド
【化２２】
2014503478.tif 000023
と、式（２３）のウィッティヒ試薬または式（２５）のリン酸塩
【化２３】
2014503478.tif 000024
とを、塩基の存在下において反応させて、式（２６）の化合物
【化２４】
2014503478.tif 000025
であって、式中Ｐ’が上記のとおりである、化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（２６）を還元させて化合物（２７）
【化２５】
2014503478.tif 000026
を生成し、
続いて、ケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【００３１】
このプロセスの間に形成される特定の中間体は、新規であり、かつ本発明のさらなる態様に相当する。従って、一実施形態では、本発明はさらに、式（２６Ａ）または（２７Ａ）の化合物、すなわち、以下の構造：
【化２６】
2014503478.tif 000027
によって提示され、ここでＰ’が窒素保護基、例えばＢｏｃであり；かつ
Ａ−ＢがＣＨ＝ＣＨであり、かつＲ＝ＣＨ３（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ａ−ＢがＣＨ２−ＣＨ２であり、かつＲがＣＨ３（ＣＨ２）７−であるかのいずれかである化合物に関する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、式（２３Ａ）または（２５Ａ）の中間体：
【化２７】
2014503478.tif 000028
であって、式中
ＹがＯまたはＨ２であり；
Ｒ３およびＲ４が各々独立してアルキルまたはアリールであり；かつ
Ｚが対イオン、好ましくはハロゲンである、中間体に関する。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４はエチルであり、かつＺがハロゲン、好ましくは臭素である。
【００３４】
所望の場合、プロセス１、２または３のいずれかによって調製されるフィンゴリモドはさらに、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩へ、当業者に公知の方式で変換され得る。
【００３５】
さらに、本発明の実施形態および適用性の全範囲は、本明細書において以降に示される詳細な説明から明らかになる。しかし、その詳細な説明および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、例示のために示しているに過ぎないことが理解されるべきである。なぜならこの詳細な説明によれば、当業者には、本発明の主旨および範囲内の種々の変化および改変が明白になるからである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
発明の詳細な説明
出願人らは、いくつかの新規なプロセスであって、それによって市販されている出発物質から製造規模でフィンゴリモドが調製され得るプロセスを見出した。これらのプロセスは、本明細書においては、「プロセス１」、「プロセス２」および「プロセス３」と命名される。
【００３７】
化学的な定義：
「アルキル」基とは、直鎖および分岐鎖を含む任意の飽和脂肪族化合物を指す。一実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ１２−アルキルと命名される１〜１２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ６−アルキルと命名される１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、このアルキル基は、本明細書においてＣ１−Ｃ４−アルキルと命名される１〜４個の炭素原子を有する。このアルキル基は、非置換であってもよいし、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００３８】
「アリール」基は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香族環系を指す。アリール環は、単環式、二環式、三環式などであってもよい。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチルであり、これには、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどを含む。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００３９】
プロセス１：
一実施形態では、本発明は、スキーム２：
【化２８】
2014503478.tif 000029
に図示されるような、「プロセス１」として本明細書に命名される、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスを提供する。
【００４０】
プロセス１の１つの非限定的な実施形態は、スキーム２Ａ：
【化２９】
2014503478.tif 000030
に図示される。
【００４１】
プロセス１のこの非限定的な実施形態によれば、フィンゴリモドは、スキーム２またはスキーム２Ａに示され、および実験のセクションで図示されるようないくつかの工程によって式（１１）の化合物から調製され得る。
【００４２】
このプロセスは以下の工程：
ａ）オクチルベンゼンと式Ａの３−ニトロプロパン酸誘導体であって、式中Ｘがハロゲン、好ましくはＣｌ、または無水物である誘導体とを反応させて、式（１２）の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オンを得る工程と；
ｂ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）を３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールに還元剤を用いて還元する工程と；
ｃ）３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールのヒドロキシル基を保護して、化合物（１３Ａ）を得る工程であって、ここでＰがヒドロキシル保護基である工程と；
ｄ）化合物（１４）を得るための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物での、化合物（１３Ａ）の化合物（１３Ａ）のビス−ヒドロキシメチル化、およびヒドロキシル保護基の除去と；
ｅ）化合物（１４）をフィンゴリモド（１）に還元する工程と；
ｆ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；を包含する。
【００４３】
オクチルベンゼン（１１）は、本明細書において原料として用いられる市販の試薬であるか、またはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００９，Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．２，ｐ．２７７もしくはＷＯ２００９／１３３０４５（それらの各々の内容は、本明細書において参照によって援用される）に記載の周知の方法によって生成されてもよい。
【００４４】
このプロセスの工程（ａ）は、オクチルベンゼンと３−ニトロプロパン酸誘導体（例えば、無水物（Ｘ＝−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、式中のＲはアルキル、アリールなどである）またはハロ（ここでハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩから選択される）とを触媒の存在下において反応させることによって、オクチルベンゼンをフィンゴリモド中間体３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）へと変換することを包含する。３−ニトロプロパン酸誘導体による化合物（１１）の（１２）への直接の変換は、オクチルベンゼンとハロプロピオン酸誘導体とのカップリングによって、ハロ中間体を生成すること、続いて金属亜硝酸塩との反応を含む先行技術の方法（この方法は、上記で概説したとおり種々の欠点を有する）よりも有利であること言うべきである。本明細書に記載されるプロセスは、一工程で行われ、経済的にさらに魅力的である。なぜなら、このプロセスは市販の材料を用い、溶媒は１つしか使わず（これはリサイクル可能である）、そして亜硝酸塩のような有害物質の使用を回避するからである。
【００４５】
この反応は、フリーデル・クラフツ触媒、例えば、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３など；有機酸の金属塩、例えば、金属トリフラート（ハフニウムトリフラート、セリウムトリフラート、など）またはプロトン酸（例えば、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）の金属塩、イオン交換樹脂、例えば、Ｎａｆｉｏｎ、ゼオライトなどの存在下で行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４６】
アシル化反応は、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応に適切な任意の溶媒、例えば、限定するものではないが、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサン、ニトロアルカン類またはそれらの混合物中で行われる。この反応は、添加物、例えば、ＡｇＳｂＦ６、ＡｇＢＦ６、好ましくは、ＬｉＣｌＯ４の存在下で行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００４７】
この反応はさらに、イオン液体を溶媒として用いることによって、かつマイクロ波照射下で加速され得る。この反応は、任意の温度、約０℃〜約１２０℃、例えば、室温で、または還流温度で（これは用いられている溶媒次第で変化する）行われてもよい。
【００４８】
化合物（１２）は、次の工程で用いるために十分純粋であるが、必要であれば、任意の適切な技術によって、例えば、蒸留によってまたはカラムクロマトグラフィーによって、さらに精製されてもよい。
【００４９】
このプロセスの次の工程では、フィンゴリモド中間体（１３Ａ）は、還元剤を用いて化合物（１２）を還元することによって、続いてヒドロキシル基を保護することによって（例えば、アシル化による）調製される。この還元剤は、例えば、ボラン、およびそのジメチルスルフィドとの錯体、ピリジン、トリエチルアミンなど；リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムであって、ルイス酸の存在下における、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、アルミニウム−、チタニウム−もしくはコバルト−の塩化物など、またはトリメチルクロロシランもしくはオキシ塩化リンの存在下における；あるいはアルミニウム水素化物、例えば、ＡｌＨ３およびそのアミンとの錯体、ＬｉＡｌＨ４、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ）またはジイソブチルアルミニウム水素化物であってもよい。好ましくは、この還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００５０】
この中間化合物３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールは、前述の還元工程によって形成され）、脱水を受けて（加熱または酸性触媒の補助のもとで）、望ましくない３−（ニトロプロパ−１−エニル）−４−オクチルベンゼンを形成する場合があり、これは、全てが望ましくない反応である異性化、分解または重合化に供される場合がある（類似の反応は、オノ・ノボル（Ｎｏｂｏｒｕ  Ｏｎｏ），有機合成におけるニトロ基（Ｔｈｅ  ｎｉｔｒｏ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００１，ｐ．３８に記載される）。
【化３０】
2014503478.tif 000031
式中、Ｏｃｔ＝オクチルである。
【００５１】
この理由で、この化合物を取り扱うには、専門的な注意が求められ、そしてこの化合物は、製造プロセスの間に時に必要とされるような、環境条件下では長期間保存できない。さらに、３−ニトロ−１−（ｐ−オクチルフェニル）プロパン−１−オールは、蒸留することも、結晶化することも容易にできないので、精製する（クロマトグラフィーによってのみ）ことは困難である。
【００５２】
このような問題を克服するため、および中間体の安定性を増大するため、この３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オール中間体のヒドロキシル基は、保護基によって保護されて、化合物（１３Ａ）が生成され得る。適切なヒドロキシル保護基としては限定するものではないが、トリオルガノシリル、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリフェニルシリルなど、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル、４−メトキシベンジルおよび類似の基が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００５３】
１つの好ましいヒドロキシル保護基は、アシル、さらに好ましくは、アセチル（ＣＯＣＨ３）であり、これは、アシル無水物、例えば、アセチル無水物、またはハロゲン化アセチル、例えば塩化アセチルとの、塩基の存在下における反応によって３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オールのヒドロキシルに結合され得る。塩基の例としては、限定するものではないが、有機の塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドなど、または無機の塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどが挙げられる。ヒドロキシル基の保護は、結晶化に関して安定な中間体を提供し、分解なしに移行した。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００５４】
他の適切なヒドロキシル保護基およびヒドロキシル保護基試薬は、Ｇｒｅｅｎｅ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１（その内容は本明細書において参照によって援用される）に開示されている。
【００５５】
次に、式（１４）のフィンゴリモド中間体を、１−置換のフェニル−３−ニトロ−プロパン−１−オール（１３）またはさらに一般的には（１３Ａ）と、ヒドロキシメチル化試薬（ＣＨ２）ｎＯ、例えばホルムアルデヒドが含有される有機溶媒または水（ホルマリン）、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンとを反応することによって調製する。この反応は、塩基の存在下において溶媒中で行ってもよい。好ましくは、この反応は、約−１０℃〜約５０℃，さらに好ましくは、約２０〜２５℃の温度で行う。この反応は、任意の適切な溶媒中で行い、この溶媒は、例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルコール類、Ｃ２〜Ｃ７エステル類、Ｃ４〜Ｃ７エーテル類、Ｃｌ〜Ｃ５カルボン酸アミド類、水、またはこれらの溶媒の適切な混合物からなる群より選択され得る。好ましい溶媒は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、水またはそれらの混合物である。この塩基の例としては、限定するものではないが、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、およびアルコキシド類、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど；アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン  ＤＢＵ、ＤＢＮ、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、Ｐ（ＲＮＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ（ＰＡＰ）など；ＫＦ、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ、Ａｌ２Ｏ３−ＫＦ、塩基性樹脂、例えば、アンバーリスト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ−２１、アンバーライトＩＲＡ−４２０が挙げられる。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００５６】
一実施形態では、この塩基は、固体塩基、例えばアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）である。固体塩基の使用により、反応収率が増大され得、これによってこの塩基は、さらに技術的にかつ経済的に適切に仕上げられ、リサイクルさせられる。
【００５７】
この反応は、上述の塩基および相間移動触媒、例えば、ＮａＯＨおよびセチルトリメチルアンモニウムクロライド（ＣＴＡＣｌ）を用いて水中で行われてもよい。反応の終了後、保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１（その内容は本明細書において参照によって援用される）に記載の方法によって除去してもよい。好ましいアセチル保護基は、約３０℃〜約７０℃、さらに好ましくは、約４０〜５０℃の温度で、塩基性条件下で除去され得る。
【００５８】
化合物（１４）の調製は、一段階で、１−置換のフェニル−３−ニトロ−プロパン−１−オール（１３）とホルムアルデヒドとを約２０〜２５℃で反応すること、次いで、約４０〜５０℃でのヒドロキシル基の脱保護によって、同じ溶媒および塩基を用いて、中間化合物の分離および精製なしに行ってもよい。
【００５９】
最終的に、フィンゴリモドは、好ましくは有機溶媒および／または水中で、還元剤を用いる化合物（１４）の還元によって調製される。化合物（１４）の還元に用いられるべき還元剤の例としては、金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素（Ｈ２）（遷移金属、例えば、パラジウム、ロジウムまたはルテニウム系の試薬の存在下における）、例えば、Ｐｄ／Ｃ、酸化白金など；ラネーニッケル；および金属、例えば、鉄、亜鉛またはスズ（酸性媒体または塩基性媒体中）が挙げられる。化合物（１４）の化合物（１）への還元は、以下の２つの部分を含む：ヒドロキシル基の還元およびニトロ基の還元。両方の基の還元は、同じ還元剤を用いて一工程で行われてもよい（例えば、触媒の存在下においてＨ２を用いる水素化による）。あるいは、各々の還元工程は、反応中間体の単離の有無において、同じまたは異なる還元剤を用いて、任意の順序で別々に行われてもよい。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。
【００６０】
化合物（１４）の還元に用いられるべき溶媒の例としては限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
化合物（１４）の還元は一般的には、約０℃〜約７０℃の範囲の温度で進行し、ただしこの温度範囲よりも低いかまたは高い温度が必要に応じて選択されてもよい。この水素化は、約１〜約３０ａｔｍという水素圧で行われ得る。
【００６２】
このように調製されたフィンゴリモドは、その薬学的な塩（例えば、塩酸塩）に、文献、例えば、欧州特許第０９８９１１３号、米国特許第６，２８４，９１５号；およびＷＯ９９／０１４１９（その各々の内容は、本明細書において参照によって援用される）に記載の方法によって変換され得る。
【００６３】
プロセス２：
あるいは、フィンゴリモドは、（３−ニトロプロピル）ベンゼンから、塩化オクタノイルでのアシル化、ヒドロキシメチル化および還元（「プロセス２Ａ」：１６→１７→１８→１（スキーム３））またはヒドロキシメチル化、保護、アシル化および還元（プロセス２Ｂ：１６→１９→２０Ａ→２１Ａ→１（スキーム３））によって調製され得る。これらの代替的なプロセスは以下の工程を包含する：
プロセス２Ａ：
ａ）３−ニトロプロピルベンゼンと式Ｂのオクタン酸誘導体であって、式中Ｘがハロゲン、（例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩ）、好ましくはＣｌ、または無水物である誘導体とを反応させて、式（１７）の１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）ノナン−１−オンを生成する工程と；
ｂ）式（１８）の化合物を生成するための触媒の存在下における、ホルムアムドまたはその等価物による化合物（１７）のビス−ヒドロキシメチル化と；
ｃ）化合物（１８）のフィンゴリモド（１）への還元と；
ｄ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）のその薬学的に許容される塩への変換と。
プロセス２Ｂ：
ａ）式（１９）の化合物を生成するための触媒の存在下におけるホルムアルデヒドまたはその等価物での３−ニトロプロピルベンゼンのビス−ヒドロキシメチル化と；
ｂ）式（２０Ａ）の構造によって示されるアセタールまたはケタールへ化合物（１９）を変換することであって、式中Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールである構造によって示されるアセタールまたはケタールへの変換と；
ｃ）化合物（２０Ａ）と式Ｂのオクタン酸誘導体とを反応させることであって、式中Ｘがハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩ、好ましくはＣｌ、または無水物であり、それによって式（２１Ａ）の化合物を生成すること；
ｄ）化合物（２１Ａ）を還元すること、続いて、アセタールまたはケタール基の除去であってそれによってフィンゴリモド（１）を得ることと；
ｅ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換することと。
【化３１】
2014503478.tif 000032
【００６４】
このプロセス工程（アシル化、ヒドロキシメチル化、還元）は、プロセス１（スキーム２）について示される反応について記載される条件と同様の条件下で行ってもよい。プロセス２の１つの特定であり、非限定的な実施形態は、スキーム３Ａ：
【化３２】
2014503478.tif 000033
に図示する。
【００６５】
プロセス３
あるいは、フィンゴリモドは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）および安価でかつ市販されている出発材料から、ウィッティヒ反応またはホーナー・ワズワース・エモンス反応を用いて、スキーム４に図示されるように調製され得る。このプロセスは以下の工程：
ａ）式（２４Ａ）のアルデヒドと、式（２３Ａ）のウィッティヒ試薬または式（２５Ａ）のリン酸塩であって、式中ＹがＯまたはＨ２であり（すなわち、Ｃ＝ＹがＣＨ２（メチレン）基に相当する）；Ｒ１およびＲ２が各々独立してＨ、アルキルまたはアリールであり；Ｒ３およびＲ４が各々独立してアルキルまたはアリールであり；Ｐ’が窒素保護基であり；かつＺが対イオン、好ましくはハロゲンである試薬またはリン酸塩とを；塩基の存在下において反応させて、式（２６Ａ）の化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（２６Ａ）を還元して、式（２７Ａ）の化合物を得、続いてアセタールまたはケタールおよび窒素保護基を除去して、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【化３３】
2014503478.tif 000034
【００６６】
スキーム４のＺは、対イオンであって、これは、好ましくはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。他の適切な対イオンとしては、限定するものではないが、スルホン酸塩類、トリフルオロアセテート類［Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，第２２巻、第４３５１号］などが挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、Ｙは、Ｈ２であり、すなわち、それが結合されている炭素と一緒になって、メチレン（ＣＨ２）基を形成する。各々の可能性は、本発明の別々の実施形態に相当する。  
【００６８】
プロセス３の１つの具体的でかつ非限定的な実施形態は、スキーム４Ａに図示される。このプロセスは以下の工程：
ａ）式（２４）のアルデヒドと、式（２３）のウィッティヒ試薬または式（２５）のリン酸塩とを、塩基の存在下において反応させて、式（２６）の化合物を得る工程と；
ｂ）化合物（２６）を還元させて化合物（２７）を生成し、続いて、ケタールおよび窒素保護基の除去によって、フィンゴリモド（１）を得る工程と；
ｃ）必要に応じて、フィンゴリモド（１）をその薬学的に許容される塩に変換する工程と；
を包含する。
【化３４】
2014503478.tif 000035
【００６９】
保護基Ｐ’は、任意の窒素保護基、例えば、カルバミン酸塩類、アミド類、Ｎ−ベンジル誘導体、およびイミン誘導体であってもよい。窒素−保護基の非限定的な例は、アセチル（ＣＯＣＨ３）、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、およびトリフェニルメチル（トリチル）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホエトキシカルボニルプロパルギルオキシカルボニル、ピコリニル、プレニル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、４−メトキシフェノキシメチル、グアヤコールメチル、シロキシメチル、例えばトリイソプロピルシロキシメチル、２−シアノエトキシメチル（ｃｙａｎｏｅｔｈｙｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、２−キノリニルメチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、２−［４−ニトロフェニル］エチルスルホナートなどである。他の適切な窒素保護基および窒素保護基試薬は、Ｇｒｅｅｎｅ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１（その内容は本明細書において参照によって援用される）に開示される。
【００７０】
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）は、公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，ｐ．６５３１によって化合物（２４Ａ）に変換され得る。２個のリン含有の前駆体（２３Ａ）および（２５Ａ）の調製は、それらの類似の化合物について記載された方法（有機リン試薬：化学の実際的アプローチ（Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  Ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｐ．Ｊ．Ｍｕｒｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡ，２００４，第２８８頁；有機合成における有機リン試薬（Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），編集．Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９７９，第６０８頁）によって、臭化誘導体（２２）を、出発材料として用いて（米国特許第５，６０４，２２９号）、またはさらに一般的には、式（２２Ａ）の化合物であってＸが、遊離基、例えばハロゲンまたはスルホン酸塩である化合物を用いて、達成されてもよい。これらの引用文献の各々の内容は、本明細書において参照によって援用される。特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は各々メチルであり、式（２４Ａ）の化合物は、化合物（２４）の構造によって示される。また化合物（２３Ａ）および（２５Ａ）の特定の実施形態は、それぞれ構造（２３）または（２５）によって示される（スキーム４Ａ）。
【００７１】
次に、式（２６Ａ）のフィンゴリモド中間体は、ウィッティヒ試薬（２３Ａ）またはリン酸塩（２５Ａ）とアルデヒド（２４Ａ）との、適切な溶媒中に含有される塩基の存在下における反応によって調製される。特定の実施形態では、式（２６）のフィンゴリモド中間体は、ウィッティヒ試薬（２３）またはリン酸塩（２５）とアルデヒド（２４）との反応によって調製される（スキーム４Ａ）。この反応のための溶媒の例としては限定するものではないが、エーテル類（ジエチル、ジイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アセトニトリル、トルエン、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。これらのうちでも、極性の溶媒が現在では好ましく、ＴＨＦ−ＤＭＦ混合物が現在の好ましい例である。
【００７２】
この反応のための適切な例としては、限定するものではないが、アルカリ金属およびアルカリ土類の炭酸塩、水酸化物およびアルコキシド類、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなど；アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、ＤＮＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯなど；塩基性樹脂などが挙げられる。いくつかの実施形態では、この塩基は、アルカリ金属の炭酸塩およびアルコキシド類；例えば、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。この反応は典型的には、約２０℃〜約１００℃、例えば、約４０℃〜８０℃、または約６０〜７０℃の温度範囲で行われる。
【００７３】
化合物（２６）または（２６Ａ）は、従来の手段によって、例えば、２つの相を得るための抽出、有機層を分離すること、およびこの有機層をエバポレートして残渣を得ることによって反応混合物から単離してもよい。エバポレーションは、約４５°〜約６０℃の上昇した温度で、および／または約１気圧未満の圧力で行ってもよい。この粗生成物は、必要に応じて、任意の適切な技術によって、例えば、蒸留、結晶化、またはカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【００７４】
遷移金属、例えば、パラジウム、ロジウムまたはルテニウム系の試薬、例えば、Ｐｄ／Ｃ、酸化白金などを用いる、例えば、水素化、および化合物（２７）の脱保護による、化合物（２６）または（２６Ａ）の還元後、このように調製したフィンゴリモドを、文献、例えば、欧州特許第０９８９１１３号、米国特許第６，２８４，９１５号；およびＷＯ９９／０１４１９（その各々の内容は本明細書において参照によって援用される）に記載の方法によってその薬学的な塩（例えば、塩酸塩）に変換されてもよい。
【００７５】
実験のセクション
本発明の代表である特定の化合物を、以下の実施例および反応順序のとおり調製した。いずれの反応で得られる収率を最適化する試みも行わなかった。別段注記しない限り、本実施例で用いる材料は、容易に入手可能な市販の供給業者から入手するか、または化学合成の当業者に公知の標準的な方法によって合成した。各々の工程における仕上げの処理を、典型的な方法によって適用してもよく、ここでは、単離および精製は、必要に応じて、従来の方法、例えば、結晶化、再結晶化、蒸留、分配、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣなどを選択または組み合わせることによって行う。
【００７６】
本明細書に開示される全ての引用文献は、あたかも本明細書に詳細に示されるかのようにその全体が参照によって明白に援用される。
【００７７】
プロセス１：実施例１−５
実施例１．３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）の調製
乾燥フラスコ中で、３−ニトロプロパン酸［市販されているか、またはＳｉｌｖａ，Ｐ．Ｃ；Ｃｏｓｔａ，Ｊ．Ｓ．；Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｖ．Ｌ．Ｐ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，３１，５９５に従って調製（１０．０ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（１００ｍｌ）とともに一晩撹拌した。無水トルエンの添加後、その溶液を、共沸蒸留して、過剰のＳＯＣｌ２を除去した。その残渣を、アシル化のために直接用いるか、または蒸留して（８０〜８３℃／０．１〜０．２ｍｂａｒ［ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２００９，Ｎｏ．５，ｐ．７１５］）、純粋な３−ニトロプロパノイルクロライドを透明な液体として得た。
【００７８】
ＡｌＣｌ３（１２．０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの塩化メチレンに添加して、０〜５℃に冷却し、続いて３−ニトロプロパノイルクロライド（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。オクチルベンゼン（１７．１０ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）が含有される４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を滴下して、その溶液をＴＬＣモニタリングしながら室温で撹拌した。反応終了後、その混合物を氷に注ぎ、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ２まで酸性にして、ＣＨＣｌ２を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を再度、２ＭのＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、その溶媒を減圧下で除去して、固体を得て、これを再結晶して（ヘキサン）３−ニトロ−１−フェニルプロパン−１−オン（７６％）を得た；融点５９〜６２℃，ＥＳＩＭＳ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
実施例２．３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロピルアセテート（１３）の調製
メタノール（２５ｍｌ）中の３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロパン−１−オン（１２）（５．００ｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ）を０℃で添加して、その混合物を４．５時間室温に置いた。その懸濁液を酢酸エチルで蒸留して、１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。酢酸エチル層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。この残渣にピリジン（１．５当量）、ジクロロメタン（１０ｖ）および無水酢酸（１０当量）を添加し、その混合物を室温に一晩おいた。その反応混合物に氷水を添加し、その混合物を、酢酸エチルで抽出して、１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインを用いて連続して洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。この残渣は、次の工程への変換のために十分純粋であるか、またはヘキサン−エチルアセテートを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。収率＝９４％、ＥＳＩＭＳ３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８０】
実施例３．
２−ニトロ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１４）の調製
パラホルムアルデヒド（０．１３ｍｏｌ、９当量）、４ｍｌ（１．５当量）のトリエチルアミンが含有される４０ｍｌの１，４−ジオキサンの混合物に、３−ニトロ−１−（４−オクチルフェニル）プロピルアセテート（１３）（５ｇ，０．０１５  ｍｏｌ）が含有される５０ｍｌの１，４−ジオキサンを、ＲＴで攪拌しながら滴下して、その混合物を７０℃までゆっくり加熱して、この温度で２４時間、ＴＬＣの制御下で攪拌した。この反応混合物に、水を添加して、その混合物のｐＨを約９〜１０に調節し、脱保護のために４０℃で１６時間撹拌した（ＴＬＣおよびＨＰＬＣモニタリング）。反応終了後（約２〜３時間）、混合物を酢酸エチルで抽出して、１ＮのＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄した。その酢酸エチル溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。その残渣は、次の工程への変換のために十分に純粋であるか、または結晶化またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン−エチルアセテートを、溶出液として用いることによって精製して白色固体を得た（融点８０〜８２℃、ＥＳＩＭＳ  ３７６．２［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００８１】
実施例４．
２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド）の調製
２５０ｍｌのメチルアルコール中の１４．１ｇ（０．０４ｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロ−１−（ｐ−オクチルフェニル）ブタン−１，４−ジオールに、３０ｍｌの濃塩酸を添加し、続いて、触媒（１０％のパラジウム−炭素）を添加した。その混合物を、２０ｋｇ／ｃｍ２の水素圧力で、２日間室温で撹拌した。次いでその混合物を濾過し、メチルアルコールを蒸留して、その残渣を水に溶解して、ｐＨを、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて８に調節して、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３）。その酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過してエバポレートした。その残渣を、エタノール（５０ｍｌ）中に溶解して、１Ｎの塩酸（５０ｍｌ）をそこに添加した。その混合物を１時間撹拌し、その溶媒を蒸留して、その得られた固体をエタノールから再結晶化してフィンゴリモド塩酸塩を得た。
【００８２】
実施例５：
２−ニトロ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（１４）からフィンゴリモド塩酸塩を調製するための別の方法
Ａ．（２−ニトロ−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジオール）の調製
【化３５】
2014503478.tif 000036
手順：
化合物１４（０．５ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１当量）を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ．６０％（ｗ／ｗ））および濃ＨＣｌ（１．２ｍｌ、４８ｍｍｏｌ、１０当量）が含有され得るメタノール（５０ｍｌ，３０容積）を用いて水素圧力（８０ｐｓｉ）のもとで、ＲＴで２０時間、ＴＬＣ上で出発材料が消失するまで処理した（溶媒系５０％のＥｔＯＡｃをｐｅｔエーテル中に含有、生成物Ｒｆ＝０．７）。
仕上げ：
反応の終了の際、Ｐｄ／Ｃを、セライトのベッドを通した濾過によって除去し、次いでメタノール（１５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３と反応させて、ｐＨを約８に調節し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した（５０ｍＬ×４）。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下でエバポレートして、所望の生成物２−ニトロ−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジオールを得た。
Ｂ．（２−アミノ−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩）の調製
【化３６】
2014503478.tif 000037
を得た。
手順：
２−ニトロ−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジオール（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）を、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１２ｇ．１００％（ｗ／ｗ））＆濃ＨＣｌ（１．２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、６７当量）が含有されるメタノール（１５ｍｌ，１２５容積）を用いて、水素圧力（１００ｐｓｉ）のもとで、５０℃で２０時間、ＴＬＣで出発材料が消失するまで処理した。
仕上げ：
反応の終了の際、Ｐｄ／Ｃを、セライトのベッドを通した濾過によって除去し、次いでメタノール（１５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、エタノール（５ｍｌ）中に２５〜３０℃で溶解した。塩酸エーテルを、この混合物に滴下して、ｐＨ＝４に調節した。その混合物を、４５〜５５℃で、真空下で減圧して、粗生成物を得た。その粗生成物を、エタノール／エーテル（１：４、２．５ｍｌ）によって４８時間結晶化して、粗生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲをこの構造で実施した。
【００８３】
プロセス２：実施例６〜１４：
実施例６．
３−ニトロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１５）の調製
表題の化合物を、実施例２によって、ベンゼンおよび３−ニトロプロパノイルクロライドから調製して、化合物（１５）を得た（収率は７８％、融点７２−７４℃）。
【００８４】
実施例７．
３−ニトロプロピルベンゼン（１６）の調製
不活性雰囲気下で、３−ニトロ−１−フェニルプロパン−１−オン（１５）（１２．５ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１００ｍｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３０ｍｌ）に溶解した。この混合物を室温でＴＬＣおよびＧＣの制御下で撹拌した。反応終了後、その混合物を減圧下で濃縮して、残滓を真空中で蒸留して、３−ニトロプロピルベンゼン（１６）を得た（収率は、８８％、沸点１２０〜１２３℃／４ｍｍ）。
【００８５】
実施例８．
１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）オクタン−１−オン（１７）の調製
表題の化合物を、実施例２によって、３−ニトロプロピルベンゼン（１６）および塩化オクタノイルから調製して、７３％の収率で化合物（１７）を得て、これを、さらに精製することなく、次の工程に用いた。
【００８６】
実施例９．
１−（４−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロブチル）フェニル）オクタン−１−オン（１８）の調製
ａ）１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）オクタン−１−オン（１７）（１０ｍｍｏｌ）が含有されるエタノール（１５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍｌ）の混合物、１ＮのＮａＯＨ（０．０５ｍｌ）、ならびに３７％のホルムアルデヒド水溶液（１．７０ｍｌ）を、室温で一晩撹拌した。３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．５０ｍｌ）の添加後、その混合物を、５０℃で５〜６時間撹拌した。その反応混合物をエバポレートして、ＥｔＯＡｃで再構成した。その有機溶液を、水、ブラインで洗浄して、乾燥して、エバポレートした。その粗化合物を、特に精製することなく次の工程に移行した。
ｂ）化合物（１８）を、ＡｓｔｌｅおよびＡｂｂｏ［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２１，１２２８（１９５６）］に記載の手順に従って、強力に塩基性の陰イオン交換樹脂アンバーライトＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４０１（０Ｈ−）の存在下で、エタノール中の１−（４−（３−ニトロプロピル）フェニル）オクタン−１−オン（１７）に対するホルムアルデヒド（３７％水溶液）のヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）付加によって調製した。所望の精製物の収率は、６５％であった。
【００８７】
実施例１０．
フィンゴリモド塩酸塩の調製
表題の化合物は、実施例４に従って、１−（４−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−３−ニトロブチル）フェニル）オクタン−１−オン（１８）から８２％の収率で調製した。
【００８８】
実施例１１．
２−ニトロ−２−フェネチルプロパン−１，３−ジオール（１９）の調製
化合物（１９）は、実施例８ｂに従って、３−ニトロプロピルベンゼンおよびホルムアルデヒドから７２％の収率で調製した。
【００８９】
実施例１２．
２，２−ジメチル−５−ニトロ−５−フェネチル−１，３−ジオキサン（２０）の調製
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−ニトロ−２−フェネチルプロパン−１，３−ジオール（１９）（４０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（６．０ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して、一晩撹拌を続けた。その反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。その残渣は、次の工程への変換のために十分純粋であるか、またはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
【００９０】
実施例１３．
１−（４−（２−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル）フェニル）オクタン−１−オン（２１）の調製
表題の化合物は、２−ジメチル−５−ニトロ−５−フェネチル−１，３−ジオキサン（２０）および塩化オクタノイルから、実施例２によって調製して、６８％の収率で化合物（２１）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【００９１】
実施例１４．
化合物（２１）からのフィンゴリモド塩酸塩の調製
表題の化合物を、８０％の収率で、１−（４−（２−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル）フェニル）オクタン−１−オン（２１）から、実施例４によって調製した。
【００９２】
プロセス３：実施例１５〜１７：
実施例１５．
ｔｅｒｔ−ブチル［２，２−ジメチル−５−（４−オクタノイルスチリル）−１，３−ジオキサン−５−イル］カルバメート（２６，Ｘ＝Ｏ）の調製
ウィッティヒ試薬（２３，Ｘ＝Ｏ）は、相当する臭化物およびトリフェニルホスフィンが含有されるアセトンから調製した（還流，８−１０時間）。
【００９３】
ホスホン酸塩（２５，Ｘ＝０）は、相当する臭化物およびトリエチルホスファイト（１．５当量）が含有されるトルエンから調製した（還流，８−１０時間）。
【００９４】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（２４）を、Ｏｏｉら［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，７７６５−７７６８］に記載の手順によって調製した。
【００９５】
ＴＨＦ（３ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中のウィッティヒ試薬（２３，Ｘ＝Ｏ）またはリン酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、アルデヒド（２４）（０．３３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０〜７５℃で、ＴＬＣおよびＨＰＬＣモニタリングのもとで加熱した。反応の終了後、ＴＨＦをエバポレートして、反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。精製後、表題の化合物（２６）を白色固体として回収した（収率は７２％、融点８２−８３℃）。
【００９６】
実施例１６．
ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（４−オクチルスチリル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（２６，Ｘ＝２Ｈ）の調製
化合物（２６，Ｘ＝２Ｈ）を、相当するウィッティヒ試薬またはリン酸塩から、実施例１３に従って、８１％の収率で調製した。
【００９７】
実施例１７．
化合物（２６）からのフィンゴリモド塩酸塩の調製
ａ）化合物（２６，Ｘ＝Ｏ）から中間体ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（４−オクチルフェネチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（２７）の分離なしに、フィンゴリモド塩酸塩を、実施例４に従って水素化によって調製した。
ｂ）化合物（２６，Ｘ＝Ｏ）から、中間体ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−（４−オクチルフェネチル）−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（２７）を分離して、
化合物（２６，Ｘ＝Ｏ）を、水素化ホウ素ナトリウム（２．５〜３当量）が含有されるメタノールによって、５〜１０℃で、実施例２に従って還元し、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０重量％）によって、室温でおよび１ａｔｍの水素圧力で、７〜１０時間、水素化して、触媒の濾過および精製の後、白色の固体（融点６２〜６４℃）を得た。
化合物（２６，Ｘ＝２Ｈ）は、同じ方式で水素化して、化合物（２７）を白色固体として得た。
【００９８】
化合物（２７）（３０ｍｍｏｌ）が含有されるＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）、ＴＦＡ（５０ｍｌ）、および水（３０ｍｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、ＮａＨＣＯ３溶液を用いてクエンチして、酢酸エチルを用いて抽出した。その有機溶液を水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮して、フィンゴリモド遊離塩基（９５％）を白色固体として得た（融点１２０〜１２４℃）。その遊離の塩基を、実施例４によってその塩酸塩に変換した。
【００９９】
本発明を詳細に記載してきたが、当業者は、多くの改変および変更が可能であることを理解するであろう。従って、本発明は、詳細に記載された実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、本発明の範囲および概念は、添付の特許請求の範囲を参照すればさらに容易に理解されよう。
【国際調査報告】
2014503478.tif 000063
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