(57)【要約】  本発明は、以下の式、一実施形態において、本明細書に記載されている（挿入式Ｂ、Ａ、Ｉ、ＣおよびＥ）による新規なテトラヒドロナフタレン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、および選択的Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって有益に処置される疾患および状態を処置する方法における、こうした組成物の使用も提供する。2014527962.tif 000057
2014527962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｅ
【化３８】
2014527962.tif 000054
の化合物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素または重水素であり；またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている３員の炭素環式環を形成し；
ただし、ＲｄおよびＲｅが各々独立して水素または重水素であるならば、Ｒｆは、ＯＲｃ(Ｒｃは−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される)であるという条件；
ならびにＲｄおよびＲｅが、それらが結合されている炭素と一緒になって３員の炭素環式環を形成するならば、Ｒｆは水素または重水素であるという条件であり；
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され；
Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され；
Ｙ８は、水素および重水素から選択され；
Ｙ９は、水素および重水素から選択され；
Ｒ１は、−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択され；
Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂの各々は同じであり、水素または重水素のいずれかである］。
【請求項２】
化合物が
【化３９】
2014527962.tif 000055
であり、重水素として指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項１に記載の式Ｅの化合物。
【請求項３】
化合物が
【化４０】
2014527962.tif 000056
であり、重水素として指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項１に記載の式Ｅの化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、パイロジェンフリー医薬組成物。
【請求項５】
それを必要とする対象に請求項４に記載の組成物を投与するステップを含む、対象における狭心症、虚血、不整脈、うっ血性心不全、高血圧、心不全、疼痛、内臓痛および糖尿病性合併症から選択される疾患または状態を処置する方法。
【請求項６】
重水素として指定されていない任意の原子が、その天然同位体存在度で存在する、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月２日に出願された米国仮出願第６１／３０９，６７２号および２０１０年６月４日に出願された米国仮出願第６１／３５１，５００号に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権を主張する２０１１年３月２日に出願された米国実用出願第１３／０３８，５３３号の一部継続である２０１１年９月７日に出願された米国実用出願第１３／２２７，０４７号に対する優先権を主張する。前述の出願の各々は、参照により本明細書においてその全体を組み込む。
【背景技術】
【０００２】
多くの現在の医薬は、それらのより広い使用を妨げるかまたは特定の適応症においてそれらの使用を制限する不十分な吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）の特性という問題を有する。不十分なＡＤＭＥ特性は、臨床試験における薬物候補の失敗の主要な理由でもある。製剤化技術およびプロドラッグ戦略が特定のＡＤＭＥ特性を改善する一部の場合において用いることができるが、これらの手法は、しばしば、多くの薬物および薬物候補に存在する根本的なＡＤＭＥ問題には対処できない。１つのこうした問題は、そうでなければ疾患を処置するのに非常に有効であろういくつかの薬物が身体からあまりにも急速に排除される原因となる急速な代謝である。急速な薬物クリアランスに対する可能な解決法は、薬物の十分に高い血漿レベルを達成するための頻繁なまたは高用量の投薬である。これは、しかしながら、投薬レジメンへの不十分な患者コンプライアンス、より高い用量でより急性になる副作用、および処置の増加コストなどいくつかの潜在的な処置問題を誘導する。急速に代謝される薬物は、患者に望ましくない毒性または反応性の代謝物を曝露させる可能性もある。
【０００３】
多くの医薬に影響する別のＡＤＭＥ制限は、毒性または生物学的反応性の代謝物の形成である。結果として、薬物を投与される一部の患者が毒性を経験する可能性があるか、またはこうした薬物の安全な投薬が制限されることで患者が最適以下の量の活性薬剤を投与される可能性がある。特定の場合において、投薬間隔または製剤化手法を修正することは臨床的な有害作用を低減する助けとなり得るが、しばしば、こうした望ましくない代謝物の形成は化合物の代謝に固有である。
【０００４】
一部の選択された場合において、代謝阻害剤は、あまりにも急速に排除される薬物と同時投与される。こうしたことは、ＨＩＶ感染症を処置するのに使用される薬物のプロテアーゼ阻害剤クラスにも当てはまる。ＦＤＡは、これらの薬物が、それらの代謝の典型的な原因である酵素であるシトクロムＰ４５０酵素３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）の阻害剤であるリトナビルと共投薬されることを推奨している（Kempf, D.J.ら.、Antimicrobial agents and chemotherapy、1997、41(3): 654〜60を参照されたい）。リトナビルは、しかしながら、有害作用の原因となり、すでに異なる薬物の組合せを服用しなければならないＨＩＶ患者のピル負荷を増大させる。同様に、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤キニジンは、偽性球麻痺情動の処置においてデキストロメトルファンの急速なＣＹＰ２Ｄ６代謝を低減する目的で、デキストロメトルファンに添加されてきた。キニジンは、しかしながら、潜在的な組合せ治療におけるその使用を大きく制限する望まれない副作用を有する（Wang, L.ら、Clinical Pharmacology and Therapeutics、1994、56 (6 Pt 1): 659〜67；およびFDA label for quinidine at www.accessdata.fda.govを参照されたい）。
【０００５】
一般に、薬物とシトクロムＰ４５０阻害剤とを組み合わせることは、薬物クリアランスを減少するための満足のいく戦略ではない。ＣＹＰ酵素の活性の阻害は、その同じ酵素によって代謝される他の薬物の代謝およびクリアランスに影響し得る。ＣＹＰ阻害は、他の薬物が身体において毒性レベルに蓄積する原因となり得る。
【０００６】
薬物の代謝特性を改善するための潜在的に魅力的な戦略は重水素修飾である。この手法において、人は、薬物のＣＹＰ媒介代謝を遅くすること、または１個もしくは複数の水素原子を重水素原子と置き換えることによって、望ましくない代謝物の形成を低減することを試みる。重水素は、水素の安全で安定な非放射性同位元素である。水素と比較して、重水素は、炭素とのより強い結合を形成する。選択された場合において、重水素によって付与された結合強度の増加は、薬物のＡＤＭＥ特性に有利な影響を与え、薬効性、安全性および／または耐容性の改善に潜在的可能性をもたらすことができる。同時に、重水素のサイズおよび形状が水素のそれらと本質的に同一であるので、重水素による水素の置き換えは、水素だけを含有する本来の化学実体と比較した場合に薬物の生化学的な効力および選択性に影響すると予想されない。
【０００７】
過去３５年にわたり、代謝の速度に対する重水素置換の効果は、ごくわずかな承認された薬物について報告された（例えば、Blake, MIら、J Pharm Sci、1975、64: 367〜91； Foster、AB、Adv Drug Res 1985、14:1〜40 (「Foster」)；Kushner, DJら、Can J Physiol Pharmacol 1999、79〜88； Fisher, MBら、Curr Opin Drug Discov Devel、2006、9:101〜09 (「Fisher」を参照されたい）。結果は可変であり予測不可能であった。一部の化合物について、重水素化は、インビボにおける代謝クリアランスの減少を引き起こした。他の化合物については、代謝における変化はなかった。また他の化合物は、代謝クリアランスの増加を実証した。重水素効果における可変性により、専門家は、有害な代謝を阻害するための実行可能な薬物設計戦略として重水素修飾を疑問視するかまたは退けるようになった（Fosterの35ページおよびFisherの101ページを参照されたい）。
【０００８】
薬物の代謝特性に対する重水素修飾の効果は、重水素原子が代謝の公知部位で組み込まれる場合でさえ予測可能ではない。重水素化薬物を実際に調製および試験することによってのみ、人は、代謝の速度がその非重水素化対応物のそれと異なるかどうか、およびどのように異なるかを決定することができる。例えば、Fukutoら（J. Med. Chem. 1991、34、2871〜76）を参照されたい。多くの薬物は、代謝が可能である複数の部位を有する。重水素置換が必要とされる部位（単数または複数）および代謝に対する効果を見るのに必要な重水素化の程度は、あるとしても、各薬物について異なる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、新規なテトラヒドロナフタレン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩に関する。本発明は、本発明の化合物を含む組成物、ならびに選択的Ｔ型カルシウムチャネル遮断薬を投与することによって有益に処置される疾患および状態を処置する方法におけるこうした組成物の使用も提供する。
【００１０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（２−ベンズイミダゾリルプロピル）メチルアミノ）エチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソプロピル−２−ナフチルメトキシアセテート二塩酸塩としても知られているミベフラジルは、Ｔ型カルシウムチャネルを選択的および強力に遮断すること、および脱エステル化代謝物を介してＬ型カルシウムチャネルも遮断することが知られているカルシウムチャネル遮断薬（blocker）である（Massie、B.M.、Am J Cardiol.、1997年11月6日、80(9A):23I〜32I）。脱エステル化代謝物の薬理的活性は、親物質の活性のおよそ１０％である（http://www.drugs.com/mmx/mibefradil-dihydrochloride.html）。
【００１１】
ミベフラジルは、他のカルシウムチャネル遮断薬より少ない末梢性浮腫効果で、軽度、中等度および重度の高血圧を有する患者における強い血圧低減効果を実証し（Lacourciere, Y.ら、Am J Hypertens. 1997年2月;10(2):189〜96;）、慢性安定狭心症を有する患者において運動耐容能を改善するとともに虚血エピソードを低減するのに有効であることを証明した（上記Massieを参照されたい）。ミベフラジルは、ＦＤＡによって1997年に、高血圧、狭心症（angina）および心不全の処置について承認され、次いでその強いＣＹＰ３Ａ４／５阻害に大きく起因する他の薬物療法との強力な薬物−薬物相互作用により、および潜在的にさらにＰＧＰ阻害により、1998年に自発的に撤退した（Wandel, C.ら、Drug Metabolism and Disposition、2000、28(8): 895〜898）。ＣＹＰ３Ａ阻害の正確な機序は知られていないが、それが、ミベフラジルのベンズイミダゾール部分の酸化に起因することが示唆された（Fontan, Eら、Curr Drug Metab 2005、6:413〜43）。
【００１２】
ミベフラジルは、２つの代謝経路：エステル側鎖のエステラーゼ触媒加水分解（Ｒｏ４０−５９６６として知られているアルコール代謝物を生成する）；およびシトクロムＰ４５０  ３Ａ４触媒酸化を介して代謝を受けることが知られている。脱エステル化を起因とするアルコール代謝物の血漿濃度は慢性投薬中に増加し、１００ｍｇの用量で親ミベフラジルの血漿濃度を超える。代謝物の薬理的効果は、親物質の薬理的効果のおよそ１０％である（http://www.drugs.com/mmx/mibefradil-dihydrochloride.html）。ミベフラジルおよびＲｏ−４０−５９６６のＣＹＰ  ３Ａ４代謝は、優勢には、２つの分子部位で、最も顕著にはテトラヒドロナフタレンのベンジル部位で、およびさらにＮ−メチルまたはプロピルベンズイミダゾール基の除去につながるアルファから第三級アミンまでの有意な程度まで生じる。ＣＹＰ  ３Ａ４触媒代謝も、４位および５位の両方にてミベフラジルのベンズイミダゾール環上で限られた程度まで生じる（Wiltshire, H.R.ら、Xenobiotica、1997、27(6): 539〜556）。
【００１３】
健康な男性ボランティアに静脈内投与される場合、ミベフラジルは、全ての場合においてビリルビンの用量依存的増加、および２つの場合において血漿ハプトグロビンの重度の減少を引き起こした（Kleinbloesem C.H.ら、Journal of Cardiovascular Pharmacology、1995、25(6): 855〜858）。
【００１４】
ミベフラジルの有益な活性にもかかわらず、前述の疾患および状態を処置するための新たな化合物が継続して必要とされる。
【００１５】
定義
「処置する」という用語は、疾患（例えば、本明細書において描写されている疾患または障害）の発生または進行を減少、抑制、減弱、軽減、停止または安定化すること、疾患の重症度を小さくすること、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【００１６】
「疾患」は、細胞、組織または臓器の正常機能を損傷または干渉する任意の状態または障害を意味する。
【００１７】
カルボシクリルという用語は、シクロアルキルおよびフェニルなどの単環式炭化水素環系を指す。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は、単環式一価飽和または非芳香族不飽和の炭化水素環系を指す。「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」という用語は、環炭素原子の数が３個から６個であるシクロアルキルを指す。シクロアルキル基のより特別な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテン−２−イル、シクロブテン−３−イルなどが挙げられる。
【００１９】
炭素環式環という用語は、飽和環または非芳香族不飽和環を指す。３〜６員炭素環式環という用語は、環炭素原子の数が３個から６個である炭素環式環を指す。炭素環式環は、例えば、２つの遊離原子価を有する環であってよく、これは、以下の環
【００２０】
【化１】
2014527962.tif 000003
など同じ炭素で２つの遊離原子価であってよい。
【００２１】
天然同位体存在度（natural isotopic abundance）の一部変動が、合成において使用される化学材料の起源に依存する合成化合物中で生じることは認識されよう。したがって、ミベフラジルの調製物は、本質的に、少量の重水素化アイソトポローグ（isotopologue）を含有する。この変動にもかかわらず天然に豊富で安定な水素および炭素の同位体の濃度は、本発明の化合物の安定な同位体置換の程度と比較して小さく、取るに足らない。例えば、Wada, Eら、Seikagaku、1994、66:15； Gannes, LZら、Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol、1998、119:725を参照されたい。
【００２２】
本発明の化合物において、特別な同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すと意味される。別段に明記されていない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、該位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。その上、別段に明記されていない限り、位置が「Ｄ」または「重水素」として具体的に指定されている場合、該位置は、０．０１５％である重水素の天然存在度より少なくとも３３４０倍大きい存在度で重水素を有すると理解される（即ち、少なくとも５０．１％の重水素組込み）。
【００２３】
「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書において使用される場合、同位体存在度と特定された同位体の天然存在度との間の比を意味する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明の化合物は、各々指定されている重水素原子について、少なくとも３５００（各々指定されている重水素原子で５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００２５】
「アイソトポローグ」という用語は、化学構造が、本発明の特定の化合物と、その同位体組成においてだけ異なる種を指す。
【００２６】
「化合物」という用語は、本発明の化合物を指す場合、分子の構成原子の中で同位体変化があり得ることを除いて同一化学構造を有する分子の収集物を指す。したがって、表示されている重水素原子を含有する特別な化学構造によって表される化合物が、その構造において１つまたは複数の指定されている重水素位置で水素原子を有するアイソトポローグの量をより少なく含有することも、当業者に明らかであろう。本発明の化合物におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、および化合物を調製するのに使用される様々な合成ステップにおける重水素組込みの効率を含める因子のいくつかに依存する。しかしながら、上記で説明されている通り、全体におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物の４９．９％未満である。他の実施形態において、全体におけるこうしたアイソトポローグの相対量は、化合物の４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満または０．５％未満である。
【００２７】
本発明は、本発明の化合物の塩も提供する。
【００２８】
本発明の化合物の塩は、酸とアミノ官能基など化合物の塩基性基との間、または塩基とカルボキシル官能基など化合物の酸性基との間で形成される。別の実施形態によると、該化合物は薬学的に許容される酸付加塩である。
【００２９】
出願書の全体にわたって、「式Ａの化合物」または「式Ｉの化合物」または「式Ｂの化合物」または「式Ｂ−Ｉの化合物」または「式Ｃの化合物」または「式Ｅの化合物」または「本発明の化合物」または「請求の化合物」への全ての言及には、各々のこうした用語の範囲内で、こうした化合物の合成的に実現可能な薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３０】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などがないヒトおよび他の哺乳動物の組織と接触する使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応する構成成分を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントへの投与時に、直接的または間接的のいずれかで、本発明の化合物を提供できる任意の非毒性塩を意味する。「薬学的に許容される対イオン」は、レシピエントへの投与時に塩から放出される場合に毒性ではない塩のイオン部分である。
【００３１】
薬学的に許容される塩を形成するのに通例用いられる酸としては、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにパラトルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸、ならびに関連の無機酸および有機酸が挙げられる。こうした薬学的に許容される塩としては、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−1，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酢酸フェニル、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、および他の塩が挙げられる。一実施形態において、薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸および臭化水素酸などの鉱酸で形成されるもの、および特にマレイン酸などの有機酸で形成されるものが挙げられる。
【００３２】
本発明の化合物（例えば、式Ｂ、Ｂ−Ｉ、Ａ、Ｃ、Ｅまたは式Ｉの化合物）は、例えば重水素置換または他の結果として、不斉炭素原子を含有してよい。そのままで、本発明の化合物は、個々のエナンチオマーまたは２種のエナンチオマーの混合物のいずれかとして存在することができる。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物もしくはスカレミック混合物のいずれかとして、または別の可能な立体異性体が実質的に無い個々のそれぞれの立体異性体として存在してよい。「他の立体異性体が実質的に無い」という用語は、本明細書において使用される場合、他の立体異性体が２５％未満、好ましくは他の立体異性体が１０％未満、より好ましくは他の立体異性体が５％未満、および最も好ましくは他の立体異性体が２％未満存在することを意味する。所定の化合物に関する個々のエナンチオマーを得るまたは合成する方法は、当技術分野において知られており、実行可能な場合、最終化合物または出発原料もしくは中間体に適用することができる。
【００３３】
別段に表示されていない限り、開示されている化合物は、立体化学を特定することなく構造によって名付けられるかまたは描写されており、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは、該化合物の全ての可能な立体異性体を表すと理解される。
【００３４】
「安定な化合物」という用語は、本明細書において使用される場合、それらの製造を可能にするのに十分な安定性を持つとともに、本明細書において詳述されている目的（例えば、治療用製品への製剤化、治療用化合物の生成における使用のための中間体、分離可能または貯蔵可能な中間体化合物、治療剤に応答性の疾患または状態を処置すること）に有用である時間の十分な期間の間、化合物の保全性を維持する化合物を指す。
【００３５】
「Ｄ」および「ｄ」は両方ともに重水素を指す。「立体異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両方を指す。「ｔｅｒｔ」および「ｔ−」は各々第三級を指す。「ＵＳ」はアメリカ合衆国を指す。
【００３６】
「重水素で置換」は、対応する数の重水素原子での１個または複数の水素原子の置き換えを指す。
【００３７】
この明細書の全体にわたって、可変物は、一般に（例えば、「各Ｒ」）称され得るか、または詳細に（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）称され得る。別段に表示されていない限り、可変物が一般に称される場合、その特別な可変物の全ての詳細な実施形態が含まれると意味される。
【００３８】
図面の簡単な説明
図１．重水素化ミベフラジル、化合物５００および化合物７０３ａのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）におけるＣＹＰ３Ａ４機序に基づく阻害（mechanism-based inhibition）（ＭＢＩ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
治療化合物
本発明は、式Ｂ
【００４０】
【化２】
2014527962.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈおよび−ＣＤ３から選択され、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素または重水素であり、またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている３〜６員の炭素環式環を形成し、
ただし、ＲｄおよびＲｅが各々独立して水素または重水素であるならば、Ｒｆは、ＯＲｃ（Ｒｃは−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から選択される）であるという条件、
ならびにＲｄおよびＲｅが、それらが結合されている炭素と一緒になって３〜６員の炭素環式環を形成するならば、Ｒｆは水素または重水素であるという条件であり、
Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、各々独立して、水素、重水素およびフッ素から選択され、
Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ６ａおよびＹ６ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ７ａおよびＹ７ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ８は、水素および重水素から選択され、
Ｙ９は、水素および重水素から選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から選択され
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ａ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８およびＹ９の各々が水素である場合、Ｒ１は少なくとも１つの重水素を含むという条件である］。
【００４１】
一実施形態において、本発明は、式Ａ
【００４２】
【化３】
2014527962.tif 000005
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から選択され、
Ｙ１ａおよびＹ１ｂは、各々独立して、水素、重水素およびフッ素から選択され、
Ｙ２ａおよびＹ２ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ４ａおよびＹ４ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ６ａおよびＹ６ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ７ａおよびＹ７ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ８は、水素および重水素から選択され、
Ｙ９は、水素および重水素から選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＤＨ２、−ＣＤ２Ｈ、および−ＣＤ３から選択され、
ただし、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ａ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ａ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａ、Ｙ７ｂ、Ｙ８およびＹ９の各々が水素である場合、Ｒ１は少なくとも１つの重水素を含むという条件である］。
【００４３】
一実施形態において、式Ａの化合物は、式Ｉ
【００４４】
【化４】
2014527962.tif 000006
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４５】
一実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｂ−Ｉ
【００４６】
【化５】
2014527962.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々−ＣＨ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じであり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々水素である。別の態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々フッ素である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂａは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの各々が水素である場合、Ｒ１は−ＣＤ３である。
【００４８】
式Ｂ−Ｉの化合物の一実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々−ＣＨ３であり、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは同じであり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じであり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々水素である。別の態様において、Ｙ１ａおよびＹ１ｂは各々フッ素である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ１ａ、Ｙ１ｂ、Ｙ２ａおよびＹ２ｂの各々が水素である場合、Ｒ１は−ＣＤ３である。
【００４９】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々−ＣＨ３であり、Ｙ１ａはフッ素であり、Ｙ１ｂは水素および重水素から選択され、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じであり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｙ１ｂは重水素である。別の態様において、Ｙ１ｂは水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。
【００５０】
式Ｂ−Ｉの化合物の一実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々−ＣＨ３であり、Ｙ１ａはフッ素であり、Ｙ１ｂは水素および重水素から選択され、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じであり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｙ１ｂは重水素である。別の態様において、Ｙ１ｂは水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。
【００５１】
式Ｉの化合物の一実施形態において、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは各々−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。
【００５２】
式Ｂ−Ｉの化合物の一実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される。この実施形態の一態様において、Ｒ１は−ＣＨ３である。別の態様において、Ｒ１は−ＣＤ３である。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。
【００５３】
実施形態の別のセットにおいて、上記で説明されている実施形態のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００５４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、下記表１ａにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００５５】
【表１】
2014527962.tif 000008
【００５６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、下記表１ｂにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００５７】
【表２】
2014527962.tif 000009
【００５８】
一実施形態において、式Ａの化合物は、下記表１ｃにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００５９】
【表３】
2014527962.tif 000010
【００６０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、下記表２において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６１】
【表４】
2014527962.tif 000011
【００６２】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｙ１ａおよびＹ１ｂを持つ炭素における立体化学が（Ｒ）である上記表２において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｙ１ａおよびＹ１ｂを持つ炭素における立体化学が（Ｓ）である上記表２において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６４】
一実施形態において、式Ｂ−Ｉの化合物は、下記表３において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６５】
【表５】
2014527962.tif 000012
【００６６】
一実施形態において、式Ｂ−Ｉの化合物は、下記表４において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６７】
【表６】
2014527962.tif 000013
【００６８】
一実施形態において、式Ｂ−Ｉの化合物は、Ｙ１ａおよびＹ１ｂを持つ炭素における立体化学が（Ｒ）である上記表４において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００６９】
一実施形態において、式Ｂ−Ｉの化合物は、Ｙ１ａおよびＹ１ｂを持つ炭素における立体化学が（Ｓ）である上記表４において説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００７０】
本発明の一実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｃ
【００７１】
【化６】
2014527962.tif 000014
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である［式中、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素または重水素であり、またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている３員の炭素環式環を形成し、
ただし、ＲｄおよびＲｅが各々独立して水素または重水素であるならば、Ｒｆは、ＯＲｃ(Ｒｃは−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される)であるという条件、
ならびにＲｄおよびＲｅが、それらが結合されている炭素と一緒になって３員の炭素環式環を形成するならば、Ｒｆは水素または重水素であるという条件であり、
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ８は、水素および重水素から選択され、
Ｙ９は、水素および重水素から選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択され
Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂの各々が同じであり、水素または重水素のいずれかである］。
【００７２】
一実施形態において、式Ｃの化合物は、下記表５ａにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００７３】
【表７】
2014527962.tif 000015
【００７４】
一実施形態において、式Ｃの化合物は、下記表５ｂにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択される、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００７５】
【表８】
2014527962.tif 000016
【００７６】
一実施形態において、式Ｂの化合物は、下記表６ａにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００７７】
【表９】
2014527962.tif 000017
【００７８】
一実施形態において、式Ｂの化合物は、下記表６ｂにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００７９】
【表１０】
2014527962.tif 000018
【００８０】
一実施形態において、式Ｂの化合物は、下記表６ｃにおいて説明されている化合物（Ｃｍｐｄ）の任意の１種、またはその薬学的に許容される塩から選択され、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００８１】
【表１１】
2014527962.tif 000019
【００８２】
本発明の一実施形態において、式Ｂの化合物は、式Ｅ
【００８３】
【化７】
2014527962.tif 000020
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である［式中、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素または重水素であり、またはＲｄおよびＲｅは、それらが結合されている炭素と一緒になって、重水素で任意選択により置換されている３員の炭素環式環を形成し、
ただし、ＲｄおよびＲｅが各々独立して水素または重水素であるならば、Ｒｆは、ＯＲｃ(Ｒｃは−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択される)であるという条件、
ならびにＲｄおよびＲｅが、それらが結合されている炭素と一緒になって３員の炭素環式環を形成するならば、Ｒｆは水素または重水素であるという条件であり、
Ｙ３ａおよびＹ３ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ５ａおよびＹ５ｂは、各々独立して、水素および重水素から選択され、
Ｙ８は、水素および重水素から選択され、
Ｙ９は、水素および重水素から選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３および−ＣＤ３から選択され、
Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂの各々が同じであり、水素または重水素のいずれかである］。
【００８４】
式Ｅの化合物の一実施形態において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じである。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ６ａおよびＹ６ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ６ａおよびＹ６ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ７ａおよびＹ７ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ７ａおよびＹ７ｂは各々水素である。
【００８５】
式Ｂ−Ｉの化合物の一実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々−ＣＨ３であり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは同じである。この実施形態の一態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ２ａおよびＹ２ｂは各々水素である。この実施形態の一態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々重水素である。別の態様において、Ｙ３ａおよびＹ３ｂは各々水素である。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、化合物６２２またはその薬学的に許容される塩を対象とし、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００８７】
【化８】
2014527962.tif 000021
【００８８】
一実施形態において、本発明は、化合物８０８ａまたはその薬学的に許容される塩を対象とし、ここで、その中で説明されている化合物のいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００８９】
【化９】
2014527962.tif 000022
【００９０】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩａ−ｄの化合物またはその塩を対象とする
【００９１】
【化１０】
2014527962.tif 000023
［式中、ＩＩｃにおけるＰＧは、（ｉ）ベンジルなどの（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）ＣＨ２−、または（ｉｉ）Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）などのＣ１〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）−などの保護基である］、
および
【００９２】
【化１１】
2014527962.tif 000024
［式中、ＩＩｄにおけるＺは、ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ６アルキルがハロゲンで任意選択により置換されている（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ３；およびＣ６〜Ｃ１０アリールがアルキル、ハロゲンまたはそれらの組合せで任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）−ＳＯ３などの脱離基であり、ただし、（ａ）ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃにおいて、各Ｙが水素であるならば、Ｒ１は少なくとも１つの重水素を含む；ならびに（ｂ）ＩＩｄにおいて、少なくとも１つのＹは重水素であるという条件である］。一実施形態において、ＩＩａ〜ＩＩｄのいずれにおいても重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【００９３】
式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物の合成は、本明細書に開示されている例示的な合成および実施例を参照することにより、当技術分野の合成化学者によって容易に達成し得る。式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物およびそれらの中間体の調製のために使用するものに類似した関連手順は、例えば米国特許第４，８０８，６０５号、米国特許第５，８０８，０８８号およびＰＣＴ公開第ＷＯ９８／４９１４８号に開示されている。
【００９４】
こうした方法は、本明細書において描写されている化合物を合成するための対応する重水素化のおよび任意選択により他の同位体含有の試薬および／または中間体を利用するか、または同位体原子を化学構造に導入するための当技術分野において知られている標準的な合成プロトコールを行って実施することができる。
【００９５】
例示的な合成
式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物は、好都合には、米国特許第４，８０８，６０５号（「’６０５特許」）に記載されているものと類似した方式において、該’６０５特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することができる。例えば、該’６０５特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物である。７列７行目〜１２列５７行目に示されている該’６０５特許のスキーム、および１６列１行目〜４０列５１行目に示されている該’６０５特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物は、好都合には、米国特許第５，８０８，０８８号（「’０８８特許」）に記載されているものに類似した方式において、該’０８８特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによって調製することもできる。例えば、該’０８８特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。１列６５行目から３列２行目；３列３行目〜６列６０行目の該’０８８特許の開示、および６列６１行目〜９列５７行目に示されている該’０８８特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物は、好都合には、ＰＣＴ公開第ＷＯ９８／４９１４８号（「’１４８特許」）に記載されているものに類似した方式において、該’１４８特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料を、本明細書において開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、該’１４８特許のスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。２ページ４行目〜４ページ７行目；４ページ１０行目〜９ページ３５行目の該’１４８特許の開示、および１０ページ１行目〜１５ページ２６行目に示されている該’１４８特許の実施例を、参照により本明細書に組み込む。式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物は、Casasら、Drugs of the Future 1997、22巻、1091〜1102ページに記載されているものと類似した方式において、スキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料を、本明細書に開示されている重水素化パターンを有するミベフラジルの誘導体を得るための適当な重水素化対応物で置き換えることによっても、調製することができる。例えば、Casasらのスキームおよび実施例に記載されている試薬および／または出発原料の重水素化対応物は、市販されている重水素化化合物であってよい。1091ページおよび1092ページ（スキーム１）におけるCasasらの開示を、参照により本明細書に組み込む。こうした手法は、限定することを意図するものではない。
【００９６】
下記スキーム１は、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物を調製するための一般経路を概略している。
【００９７】
スキーム１：式Ｂの化合物への一般経路。
【００９８】
【化１２】
2014527962.tif 000025
【００９９】
スキーム１は、Hengartner, U.ら、ＵＳ４，６８０，３１０；および該’１４８特許の一般的方法に従った式Ｂの化合物への一般経路を描いている。重水素化カルボン酸１０は酸塩化物に変換され、Hengartner, U.ら、ＵＳ４，６８０，３１０によって記載されている手順を使用して重水素化エチレン１１とカップリングされることで、ケトン１２を得ることができる。残りのステップは、該’１４８特許によって前に記載されている条件下で行うことができる。１２と重水素化エステル１３（式中、Ｙ１０、Ｙ５ａおよびＹ５ｂは同じであり、水素または重水素のいずれかである）のリチウムエノラートとの縮合で、アルコール１４が得られる。ギ酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸開裂、塩化ピバロイルを用いる混合酸無水物の形成、および重水素化アミン１６（式ＩＩｂの化合物）とのカップリングで、アミド１７が得られる。Ｒｅｄ−Ａｌを用いるカルボニル基の還元除去、続いてアルコール部分と酸塩化物１８とのカップリングで、式Ｂの化合物が得られる。当業者は、重水素化された溶媒および試薬が適切な場合に置換されることで、重水素置換の異なるパターンを持つ式Ｂの化合物が得られることを認められよう。
【０１００】
例として、スキームＩに示されている経路は、各Ｙ１および各Ｙ４が重水素である式Ａの化合物を得るのに有用であり得る。
【０１０１】
上記スキーム１において使用することができる以下の中間体は市販されている。
【０１０２】
【化１３】
2014527962.tif 000026
追加の有用な中間体は、下記スキームにおいて概略されている通りに調製することができる。当業者は、重水素化された溶媒および試薬が適切な場合に置換されることで、重水素置換の異なるパターンを持つ中間体が得られることを認められよう。
【０１０３】
スキーム２．Ｒ１がＣＤ３であり、Ｙ２ａ、Ｙ２ｂ、Ｙ６ａ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ａおよびＹ７ｂが各々重水素である、中間体１６ａの調製。
【０１０４】
【化１４】
2014527962.tif 000027
【０１０５】
中間体１６ａは、上記スキーム２に示されている通りにピロリジノン１９ａから調製することができる。Galakatos, N. G.ら、J. Org. Chem. 1985、50、1302〜1304に記載されているプロトコールに従って、１９ａのピロリジノン環はＢａ（ＯＨ）２で開環され、その結果として得られた遊離アミンがＣＢｚＣｌで保護されることで、カルバメート２１を得ることができる。残りのステップは、Shin, K. J.ら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2008、18、4424〜4427において前に記載されている条件下で行うことができる。２１のカルボン酸部分は、クロロギ酸イソブチルで活性化され、次いでベンゼン−１，２−ジアミンとカップリングされることで、アミド２４を得ることができる。ベンズイミダゾール２５を形成するための環化は酸性条件下でもたらされる可能性があり、これに続いて、Ｐｄ／Ｃを用いるカルバメートの水素化分解で中間体１６ａが得られる。
【０１０６】
スキーム３．Ｒ１がＣＤ３であり、Ｙ２ａおよびＹ２ｂが各々重水素である、中間体１９ｂの調製。
【０１０７】
【化１５】
2014527962.tif 000028
【０１０８】
中間体１９ｂは、Djerassi, C.ら、J, Am, Chem, Soc, 1964、86、5536-5541の方法に従って上記スキーム３に示されている通りに調製することができる。ＬｉＡｌＤ４を用いる商業的に利用可能なスクシンイミド２６の単一のカルボニル基の還元、続いてＣＤ３Ｉを用いる窒素原子のアルキル化で、ピロリジノン１９ｂが得られる。１９ｂは次いで、１９ａを１６ａに変換するのに使用されるスキーム２の手順に従って、１６ｂに変換することができる。
【０１０９】
【化１６】
2014527962.tif 000029
同様に、１６ｃおよび１６ｄは、重水素化された溶媒および試薬を適切に使用して調製することができる。
【０１１０】
【化１７】
2014527962.tif 000030
【０１１１】
スキーム４ａ．Ｙ１ａおよびＹ１ｂが各々フッ素であり、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ８およびＹ９が各々水素であり、ＲａおよびＲｂが各々ＣＨ３である、中間体１２ｂの調製。
【０１１２】
【化１８】
2014527962.tif 000031
【０１１３】
フッ素化中間体１２ｂの調製は、上記スキーム４ａに示されている。Krueger, A. C.ら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2007、17、2289〜2292において前に記載されている条件に従って、ケトン１２ａ（上記スキーム１における通りに２−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−酪酸およびエチレンから調製される）は、エノールエーテル２８への変換、続いて２９への二クロム酸パラジウム媒介酸化を介してエノン２９に変換される。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いる２９の処理で、３０が得られる。エノールエーテル部分の塩基性加水分解で、１２ｂが得られる。１２ｂは次いで、上記スキーム１に従って、各Ｙ１がフッ素である式Ｂの化合物に変換することができる。
【０１１４】
スキーム４ｂ．中間体１２ｂの代替調製
【０１１５】
【化１９】
2014527962.tif 000032
フッ素化中間体１２ｂの代替調製は、上記スキーム４ｂに示されている。５１は、http://www.sigmaaldrich.com/sigma-aldrich/technical-documents/articles/chemfiles/xtalfluor-e-and-xtalfluor-m.htmlで開示されている、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−ＥまたはＸｔａｌＦｌｕｏｒ−ＭなどのＸｔａｌＦｌｕｏｒで処理されることで、５２が得られる。５２が得られるために使用することができる他のフッ素化剤は、当業者の権限内である。ＷＯ１９９６／２６１８１に記載されているものに類似した方式においてＫＭｎＯ４を用いる５２の酸化で、５３が得られる。J. Am. Chem. Soc.、107(15)、4577〜9; 1985のものに類似した方式における５３のシリル化、続いてｍＣＰＢＡを用いる酸化で５４が提供され、これは、ヨウ化イソプロピルマグネシウムを用いる処理で、５５に変換される。ＨＦ−ピリジンを用いる５５の処理で５６が与えられ、これは次いで、Ｒｕ／ＢＩＮＡＰの存在下にて水素で処理されることで、５７が得られる。他のキラル触媒が使用されても１２ｂを得ることができる。
【０１１６】
スキーム５．Ｙ８およびＹ９が各々重水素であり、ＲａおよびＲｂが各々ＣＤ３である、中間体（Ｓ）−１２ｃの調製。
【０１１７】
【化２０】
2014527962.tif 000033
【０１１８】
重水素化中間体（Ｓ）−１２ｃの調製は、上記スキーム５に示されている。Scalone, M.ら、Tetrahedron Asymm. 1997、8、3617〜3623において前に記載されているプロトコールに従って、アセトン−ｄ６に対する商業的に利用可能な３１のｉ−ＰｒＭｇＣｌ媒介アルドール添加、続いてアルドール生成物の酸触媒による脱水で、クロトン酸３２が得られる。アルケン部分のパラジウム媒介重水素添加（deuterogenation）で１２ｃが得られる。１２ｃのエナンチオマーのキラル分離で、（Ｓ）−１２ｃが得られる。
【０１１９】
スキーム６．ＲｄおよびＲｅが各々重水素であり、ＲｆがＣＤ３である、中間体１８ａの調製。
【０１２０】
【化２１】
2014527962.tif 000034
【０１２１】
重水素化中間体１８ａの調製のための可能な経路は、上記スキーム６に示されている。α−炭素における酸触媒による水素−重水素交換で、酸３４が得られる。塩化オキサリルを用いる３４の処理で、酸塩化物１８ａが得られる。
【０１２２】
本明細書においてスキームに明白に示されていない経路内のものを含めて、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃおよび式Ｅの化合物、ならびにそれらの合成前駆体を合成する追加の方法は、当業者の化学者の手段内である。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学転換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において知られており、例えば、Larock R、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers (1989)； Greene, TWら、Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons (1999)； Fieser, Lら、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1994)；およびPaquette、L、編集、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons (1995)およびそれらの後続版に記載されているものが挙げられる。
【０１２３】
本発明によって想定される置換基および可変物の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。
【０１２４】
組成物
本発明は、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅ（例えば、本明細書における式の任意のものを含める）の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩の有効量；および薬学的に許容される担体を含むパイロジェンフリーの医薬組成物も提供する。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容」され、薬学的に許容される担体の場合において、医薬中に使用される量でそのレシピエントに有害でない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルとしては、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１２６】
必要とされるならば、医薬組成物における本発明の化合物の可溶性および生物学的利用能は、当技術分野においてよく知られている方法によって増強することができる。１つの方法としては、製剤における脂質賦形剤の使用が挙げられる。「Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)」、David J. Hauss、編集、Informa Healthcare、2007；および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples」、Kishor M. Wasan、編集、Wiley-Interscience、2006を参照されたい。 
【０１２７】
生物学的利用能を増強する別の公知方法は、ＬＵＴＲＯＬ（商標）およびＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのポロキサマー、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーとともに任意選択により製剤化された本発明の化合物の非晶質形態の使用である。合衆国特許第７，０１４，８６６号；および合衆国特許公報第２００６００９４７４４号および同２００６００７９５０２号を参照されたい。
【０１２８】
本発明の医薬組成物としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含める）、腟内または非経口（parenteral）（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含める）の投与に適当なものが挙げられる。特定の実施形態において、本明細書における式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチまたはイオン導入技法を使用する）。他の製剤は、好都合には、単位剤形中、例えば錠剤、徐放性カプセル剤、およびリポソーム剤中に存在することができ、薬学の当技術分野においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD （第20版、2000）を参照されたい。
【０１２９】
こうした調製方法には、１種または複数の副成分を構成する担体などの成分を、投与されるべき分子との会合に導くステップが含まれる。一般に、該組成物は、液体担体、リポソームもしくは微粉化固体担体または両方とともに、活性成分を会合に均一および密接に導くこと、ならびに次いで、必要ならば製品を成形することによって調製される。
【０１３０】
特定の実施形態において、該化合物は経口投与される。経口投与に適当な本発明の組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；水中油型液体乳剤；油中水型液体乳剤；リポソーム剤中に充填されて；またはボーラス剤などとして存在することができる。軟ゼラチンカプセルは、有益には化合物吸収速度を増加させることができるこうした懸濁剤を含有するのに有用であり得る。
【０１３１】
経口使用のための錠剤の場合において、通例使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を添加することができる。
【０１３２】
経口投与に適当な組成物としては、香味ベース、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカント中に該成分を含むドロップ剤；ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性ベース中に該活性成分を含む芳香錠が挙げられる。
【０１３３】
非経口投与に適当な組成物としては、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射液剤；ならびに懸濁剤および増粘化剤が含まれる得る水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量または多用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中に存在することができ、滅菌液体担体、例えば注射用には水を使用直前に添加することだけを必要とする凍結乾燥させた（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即座の注射液剤および懸濁剤は、滅菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３４】
こうした注射液剤は、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁剤を使用する、当技術分野において知られている技法に従って製剤化することができる。滅菌の注射可能調製物は、非毒性の腸管外で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中に、マンニトール、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョンにおけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然型の薬学的に許容される油のように、注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有することもできる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温では固体であるが直腸温では液体である適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができ、そのため、活性構成成分を放出する直腸中で溶融する。こうした材料としては、これらに限定されないが、カカオ脂、蜜ワックスおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、経鼻のエアロゾルまたは吸入によって投与することができる。こうした組成物は、医薬製剤化の当技術分野においてよく知られている技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐薬、生物学的利用能を増強する吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当技術分野において知られている他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。例えば、Alexza Molecular Delivery Corporationへ譲渡されたRabinowitz JDおよびZaffaroni AC、米国特許第６，８０３，０３１号を参照されたい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が、局所適用によって容易にアクセス可能な領域または器官に関与する場合に、特に有用である。皮膚に局所的な局所適用のために、該医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性構成成分を含有する適当な軟膏とともに製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、これらに限定されないが、鉱物油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられる。別法として、該医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームとともに製剤化することができる。適当な担体としては、これらに限定されないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、肛門坐剤製剤によって、または適当な浣腸製剤中で下部腸管に局所的に適用することもできる。局所経皮パッチおよびイオン導入投与も、本発明に含まれる。
【０１３８】
対象治療薬の適用が局所的であることで、関心対象の部位で投与され得る。注射、カテーテルの使用、トロカール、プロジェクタイル、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマー、または内部アクセスを提供する他のデバイスなど様々な技法が、関心対象の部位で対象組成物を提供するために使用され得る。
【０１３９】
したがって、なお別の実施形態によると、本発明の化合物は、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントまたはカテーテルなどの移植可能な医療デバイスをコーティングするための組成物に組み込むことができる。適当なコーティング材およびコーティングされた移植可能なデバイスの一般調製は当技術分野において知られており、米国特許第６，０９９，５６２号；同５，８８６，０２６号；および同５，３０４，１２１号に例示されている。コーティング材は、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物など典型的生体適合性ポリマー材料である。コーティング材は、任意選択により、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適当なトップコートによってさらに覆われることで、該組成物における制御放出特徴を付与することができる。侵襲性デバイスのコーティング材は、それらの用語が本明細書において使用される場合、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルの定義内に含まれるべきである。
【０１４０】
別の実施形態に従って、本発明は、移植可能な医療デバイスをコーティングする方法であって、前記デバイスと上に記載されているコーティング組成物とを接触させるステップを含む方法を提供する。該デバイスのコーティングが哺乳動物への移植より前に生じることは、当業者には明白であろう。
【０１４１】
別の実施形態に従って、本発明は、移植可能な薬物放出デバイスを含浸させる方法であって、前記薬物放出デバイスと本発明の化合物または組成物とを接触させるステップを含む方法を提供する。移植可能な薬物放出デバイスとしては、これらに限定されないが、生分解性のポリマーカプセルまたはビュレット、非分解性の拡散性ポリマーカプセル、および生分解性ポリマーウエハが挙げられる。
【０１４２】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物または化合物を含む組成物でコーティングされることで、前記化合物が治療的に活性である移植可能な医療デバイスを提供する。
【０１４３】
別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物または化合物を含む組成物を含浸または含有することで、前記化合物が前記デバイスから放出されるとともに治療的に活性である移植可能な薬物放出デバイスを提供する。
【０１４４】
対象からの切除により臓器または組織がアクセス可能である場合、こうした臓器または組織は、本発明の組成物を含有する媒体中に浸すことができるか、本発明の組成物は臓器に塗ることができるか、または本発明の組成物は任意の他の好都合な方法で適用することができる。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の組成物は、さらに、第２の治療剤を含む。第２の治療剤は、ミベフラジルと同じ作用機序を有する化合物とともに投与される場合に有利な特性を有するまたは実証することが知られている任意の化合物または治療剤から選択することができる。こうした薬剤としては、β遮断薬、アルドース還元酵素阻害剤、ＮＳＡＩＤ、５ＨＴ１Ｄアゴニスト、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、ライ麦アルカロイド、第２のカルシウムチャネル遮断薬およびニューロキニンアンタゴニストが挙げられる。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物と上に記載されている第２の治療剤の任意のものの１種または複数との別々の剤形を提供し、ここで、該化合物および第２の治療剤は互いに関連している。「互いに関連している」という用語は、本明細書において使用される場合、別々の剤形は一緒に販売および（互いに２４時間未満内に、連続して、または同時に）投与されると意図されていることが容易に明らかとなるように別々の剤形が一緒にパッケージされるか、またはそうでなければ互いに付着されることを意味する。
【０１４７】
本発明の医薬組成物において、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、適正な投薬レジメンにおいて投与される場合に標的障害を処置するのに十分である量を指す。
【０１４８】
動物およびヒトに関する投与量の相互関係（体表の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Freireichら、Cancer Chemother. Rep、1966、50: 219に記載されている。体表面積は、対象の高さおよび体重からおおよそ決定することができる。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardsley、N.Y.、1970、537を参照されたい。
【０１４９】
一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、１日当たり１０ｍｇから２００ｍｇ、５０〜１００ｍｇ／日、または２０〜５０ｍｇ／日の範囲であってよい。
【０１５０】
有効量は、当業者によって認識されている通り、処置される疾患、疾患の重症度、投与の経路、対象の性別、年齢および全般的な健康状態、賦形剤用法、他の薬剤の使用など他の治療的処置との共用法の可能性、および処置する医師の判断に依存して変動することもある。例えば、有効量を選択するためのガイダンスは、ミベフラジルに関する処方情報を参照することによって決定することができる。
【０１５１】
第２の治療剤を含む医薬組成物について、第２の治療剤の有効量は、その薬剤だけを使用する単剤治療レジメにおいて正常に利用される投与量の約２０％から１００％の間である。好ましくは、有効量は、通常の単剤治療用量の約７０％から１００％の間である。これらの第２の治療剤の通常の単剤治療投与量は、当技術分野においてよく知られている。例えば、文献の各々を参照によりそれらの全体を本明細書に組み込む、Wellsら編集、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. (2000)； PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. (2000)を参照されたい。
【０１５２】
上記で参照されている第２の治療剤の一部は、本発明の化合物と相乗的に作用することが予想される。これが生じる場合、それは、第２の治療剤および／または本発明の化合物の有効投与量が、単剤治療において必要とされるものから低減されることを可能にする。これは、第２の治療剤もしくは本発明の化合物のいずれかの有毒な副作用を最小化するという利点、効力における相乗的な改善、投与もしくは使用の簡便さの改善、および／または化合物の調製もしくは製剤化の全体的な費用の低減を有する。
【０１５３】
処置の方法
別の実施形態において、本発明は、本明細書における式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅの１種または複数の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と細胞とを接触させることを含む、細胞におけるカルシウムチャネルの活性をモジュレートする方法を提供する。
【０１５４】
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物または組成物の有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてミベフラジルによって有益に処置される疾患を処置する方法を提供する。こうした疾患としては、これらに限定されないが、狭心症（angina pectoris）、虚血、不整脈、うっ血性心不全、高血圧、心不全（cardiac insufficiency）、疼痛、内臓痛、および糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、心筋梗塞、白内障および糖尿病性心筋症など）が挙げられる。
【０１５５】
１つの特別な実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象において高血圧および狭心症から選択される疾患または状態を処置するのに使用される。
【０１５６】
別の特別な実施形態において、本発明の方法は、それを必要とする対象においてうっ血性心不全を処置するのに使用される。
【０１５７】
こうした処置の必要がある対象を同定することは、対象または医療専門家の判断であってよく、主観的（例えば意見）または客観的（例えば、試験または診断の方法によって測定可能）であってよい。
【０１５８】
別の実施形態において、処置の上記方法のいずれもが、それを必要とする対象に１種または複数の第２の治療剤を同時投与するさらなるステップを含む。第２の治療剤の選択は、ミベフラジルとの同時投与に有用であると知られている任意の第２の治療剤からすることができる。第２の治療剤の選択は、処置されるべき特別な疾患または状態にも依存性である。本発明の方法において用いることができる第２の治療剤の例は、本発明の化合物および第２の治療剤を含む組合せ組成物における使用のために上記で説明されたものである。
【０１５９】
特に、本発明は、それを必要とする対象に、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、およびβ遮断薬を同時投与するステップを含む、対象において不整脈、高血圧および狭心症から選択される疾患または状態を処置する方法を提供する。
【０１６０】
別の実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、およびアルドース還元酵素阻害剤を同時投与するステップを含む、対象において糖尿病性合併症を処置する方法を提供する。
【０１６１】
「同時投与する」という用語は、本明細書で使用される場合、第２の治療剤が、本発明の化合物と一緒に、単一剤形の一部として（本発明の化合物および上記されている通りの第２の治療剤を含む、本発明の組成物など）、または別々の複数の剤形として投与することができることを意味する。別法として、追加の薬剤は、本発明の化合物の投与より前に、それと連続して、またはそれに続いて投与することができる。こうした組合せ治療処置において、本発明の化合物および第２の治療剤（単数または複数）の両方は、従来の方法によって投与される。対象に対する、本発明の化合物および第２の治療剤の両方を含む本発明の組成物の投与は、処置のクール中における別の時間での前記対象に対する同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤または本発明の任意の化合物の別々の投与を排除しない。
【０１６２】
これらの第２の治療剤の有効量は当業者によく知られており、投薬するためのガイダンスは、本明細書において参照されている特許および公開特許出願において、ならびにWellsら編集、Pharmacotherapy Handbook、第2版、Appleton and Lange、Stamford、Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia、Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif. (2000)、および他の医学教科書において見ることができる。しかしながら、第２の治療剤の最適な有効量範囲を決定することは、十分熟練技術者の権限内である。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、第２の治療剤が対象に投与される場合、本発明の化合物の有効量は、第２の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。別の実施形態において、第２の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。この方法において、いずれかの薬剤の高用量に伴う所望でない副作用は最小化され得る。他の潜在的利点（限定せずに、投薬レジメンの改善および／または薬物コストの低減が挙げられる）は当業者に明らかであろう。
【０１６４】
なお別の態様において、本発明は、式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅの化合物または化合物の薬学的に許容される塩を、単独でまたは上に記載されている第２の治療剤の１種もしくは複数と一緒に、医薬の製造において、単一の組成物または別々の剤形のいずれかとして、上記に説明されている疾患、障害または症状を対象において処置または予防するために使用することを提供する。本発明の別の態様は、本明細書において描写されているその疾患、障害または症状を対象において処置または予防する際の使用のための式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃもしくは式Ｅの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６５】
実施例
下記実施例において、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然同位体存在度で存在する。
【実施例１】
【０１６６】
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ（deutero）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１５ｂ）の調製。
【０１６７】
スキーム７：中間体１５ｂの調製
【０１６８】
【化２２】
2014527962.tif 000035
【０１６９】
ステップ１．（Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸１０ａ（１．０５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ；Crameri, Y.ら、Tetrahedron: Asymmetry 1997、8: 3617〜3623に記載の通りに調製した）をベンゼン（１８ｍＬ、０．３Ｍ）中に溶解させ、塩化チオニル（０．７８５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。反応物を次いで、窒素のブランケット下で４時間の間穏やかな還流まで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、１Ｈ  ＮＭＲによって塩化アシルへの変換を確認するためにアリコットを除去した。塩化アシルをジクロロメタン（１５０ｍＬ、０．０４Ｍ）中に溶解させ、その結果として得られた溶液を氷浴で冷却した。反応溶媒をｄ４−エチレンガス（ＩＳＯＴＥＣ、９８％Ｄ）で３０分間飽和した。次に、三塩化アルミニウム（２．１５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を単一分量として反応物に添加し、スパージを追加の３０分間続けた。反応物を氷冷ＨＣｌ（１００ｍＬ、１Ｍ）中に注ぎ、１０分間撹拌した。水性相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤（勾配：０〜１００％）として使用するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー機器を用いる精製で、１２ｂが無色の油として得られた（５７０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、５８％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.01(m, 1H), 6.91(m, 2H), 3.05(d, J=8Hz, 1H), 2.20(m, 1H), 1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 0.81 (d, J=6.4Hz, 1H).
【０１７０】
ステップ２．２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１５ｂ）：トルエン（１３ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９０６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。次に１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（４．３３ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、その結果として得られたＬＤＡ溶液を１０分間−７８℃で撹拌し、続いて０℃に３０分間温めた。溶液を次いで−７８℃に再び冷却し、ｔｅｒｔ−酢酸ブチル（１．０５ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を未希釈油として添加した。反応物を追加の３０分間撹拌することで、ｔｅｒｔ−酢酸ブチルリチウムエノラートのおよそ０．５Ｍの溶液が得られた。
【０１７１】
別のフラスコ中で、ケトン１２ｂ（４５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ、０．１８Ｍ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。次いで、前に調製した０．５Ｍエノラート溶液（９．４２ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を、１２ｂの溶液に３０分かけてシリンジポンプによって添加した。１時間後に、反応物を−２０℃に設定したクライオクール（cryocool）チラーに移し、窒素のバルーン下で１２時間の間撹拌した。反応物を氷冷した１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセテート（１４ｂ）が無色の油として得られた（０．６９８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）。
【０１７２】
中間体１４ｂ（０．６９８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をギ酸（１ｍＬ）中に溶解させ、周囲温度で４時間の間撹拌した。水（０．７５ｍＬ）を添加し、反応物を７５℃に１０分間加熱した。反応物を冷却し、凍結乾燥器で濃縮することで、中間体１５ｂが白色の固体として得られた（５１３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２つのステップで９０％の収率）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）：２６９．１６。
【実施例２】
【０１７３】
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド［３５ｂ（式ＩＩａ、式中、Ｙ８＝Ｙ９＝Ｙ５ａ／ｂ＝Ｙ３ａ／ｂ＝Ｙ２ａ／ｂ＝Ｙ６ａ／ｂ＝Ｙ７ａ／ｂ＝Ｈ、Ｙ１ａ／ｂ＝Ｙ４ａ／ｂ＝ＤおよびＲａ＝Ｒｂ＝Ｒ１＝ＣＨ３）］の調製。
【０１７４】
スキーム８．中間体３５ｂの調製。
【０１７５】
【化２３】
2014527962.tif 000036
【０１７６】
ステップ１．Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（１７ｂ）：中間体１５ｂ（８４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ．）、３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン１６ｅ（１４８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ；Lee, H. K.ら、Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2008、18: 4424〜4427に記載されている通りに調製した）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）（７８ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２．７１ｍＬ）中に溶解させた。別のフラスコ中で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１５６ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を水（２．７１ｍＬ）に溶解させた。２つの溶液を合わせ、窒素雰囲気下で１２時間の間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過および濃縮させた後、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー機器（溶出勾配：０〜１００％酢酸エチル−ヘプタン）によって粗原料を精製することで、中間体１７ｂが無色の油として得られた（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、７３％の収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：４４２．３。
【０１７７】
ステップ２．１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｂ）：トルエン（０．１２５ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）中の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）の溶液を追加のトルエン（０．５ｍＬ）で希釈し、０℃に氷浴で冷却した。１７ｂ（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．０ｍＬ）をカニューレによって導入した。３０分後、反応物を周囲温度に温まるままにし、次いで４０℃に油浴で加熱した。反応物を次いで、窒素雰囲気下にてこの温度で１２時間の間撹拌した。それを次いで冷却し、トルエンで希釈し、氷冷の水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）中に注いだ。懸濁液を周囲温度に温まるままにした。二相混合物を水とトルエンとの間で分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。０〜２０％メタノール／ジクロロメタン／５％アンモニアの溶出勾配を使用するＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー機器を用いて粗原料を精製することで、３５ｂが無色の油として得られた（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、６９％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４２８．４。
【実施例３】
【０１７８】
Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド［３５ｃ（式ＩＩａ、式中、Ｙ８＝Ｙ９＝Ｙ５ａ／ｂ＝Ｙ３ａ／ｂ＝Ｈ、Ｙ１ａ／ｂ＝Ｙ４ａ／ｂ＝Ｙ２ａ／ｂ＝Ｙ６ａ／ｂ＝Ｙ７ａ／ｂ＝Ｄ、Ｒ１＝ＣＤ３、およびＲａ＝Ｒｂ＝ＣＨ３）］の調製。
【０１７９】
スキーム９．中間体３５ｃの調製。
【０１８０】
【化２４】
2014527962.tif 000037
【０１８１】
ステップ１．Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−Ｎ−（トリジュウテロメチル）アセトアミド（１７ｃ）：上記１７ｂの手順（実施例２、ステップ１）を使用し、１５ｂ（１６２ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）およびアミン１６ａ（１３０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ；下記実施例８に記載されている通りに調製した）の合体（union）から１７ｃを調製することで、１７ｃが無色の油として提供された（１４０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、５２％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５１．４。
【０１８２】
ステップ２．（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｃ）：上記３５ｂの手順（実施例２、ステップ２）を使用し、Ｒｅｄ−Ａｌ溶液（０．２８５ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を用いる１７ｃ（１４０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の処理から３５ｃを調製することで、３５ｃが無色の油として得られた（９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、７０％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４３７．４。
【実施例４】
【０１８３】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物５００）の合成。
【０１８４】
スキーム１０．化合物５００の合成。
【０１８５】
【化２５】
2014527962.tif 000038
【０１８６】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物５００）：３５ｂ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および塩化メトキシアセチル（０．０１５ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。完了時に、反応物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで油が得られ、これをシリカゲル上で精製することで、化合物５００が無色の油として得られた（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、７０％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.44(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.91(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.72(dd, J=9.6, 2.8Hz, 1H), 4.04(d, J=3.7Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.32(brs, 1H), 3.10(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.13-1.91(m, 4H), 1.05(d, J=7.2Hz, 3H), 0.42(d, J=7.2Hz, 3H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５００．４。
【実施例５】
【０１８７】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）−アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物７０３ａ）の合成。
【０１８８】
スキーム１１．化合物７０３ａの合成
【０１８９】
【化２６】
2014527962.tif 000039
【０１９０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）−アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物７０３ａ）：実施例４に記載されている方法を使用し、３５ｃ（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から化合物７０３ａを調製した。化合物７０３ａは、無色の油として得られた（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、６９．６％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.50(m, 2H), 7.20(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.76(m, 1H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.89(s, 1H), 3.46(s, 3H), 3.29(brs, 1H), 2.94(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.05(d, J=8.0Hz, 3H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０９．４。
【実施例６】
【０１９１】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物７０４ａ）の合成。
【０１９２】
スキーム１２．化合物７０４ａの合成
【０１９３】
【化２７】
2014527962.tif 000040
【０１９４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物７０４ａ）：３５ｂ（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で撹拌した。２時間後、混合物をほぼ濃縮乾固し、残渣を５％酢酸／メタノール溶液（１ｍＬ）中に再溶解させた。混合物を周囲温度で撹拌するままにした後、反応はＬＣＭＳによって完了と見なされた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで油が得られ、これをシリカゲル上で精製することで、化合物７０４ａが無色の油として得られた（１６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、７０％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.44(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.77(m, 2H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.31(brs, 1H), 3.09(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 3H), 2.38(brs, 4H), 2.08(m, 3H), 1.93(m, 1H), 1.62(m, 2H), 1.04(d, J=8.0Hz, 3H), 0.85(m, 4H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９６．４。
【実施例７】
【０１９５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）−アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物７０７ａ）の合成。
【０１９６】
スキーム１３．化合物７０７ａの合成。
【０１９７】
【化２８】
2014527962.tif 000041
【０１９８】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）−アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物７０７ａ）：実施例６に記載されている方法に従って、３５ｃ（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）から化合物７０７ａを調製することで、化合物７０７ａが無色の油として得られた（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、５６％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.45(m, 2H), 7.18(m, 2H), 6.93(m, 1H), 6.77(m, 2H), 4.04(q, J=14Hz, 2H), 3.49(s, 1H), 3.29(brs, 1H), 3.00(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.04(d, J=8.0Hz, 3H), 0.89(m, 4H), 0.42(d, J=8.0Hz, 3H).ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０５．４。
【実施例８】
【０１９９】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）−アミノ）エチル）−３，３，４，４−テトラジュウテロ−６−フルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（１６ａ）の合成。
【０２００】
スキーム１４．中間体１６ａの合成。
【０２０１】
【化２９】
2014527962.tif 000042
【０２０２】
ステップ１．４−（トリジュウテロメチル）アミノ）−２，２，３，３，４，４−ブタン酸（２０）：３，３，４，４，５，５−ヘキサジュウテロ−１−（トリジュウテロメチル）ピロリジン−２−オン１９ａ（２．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、９８％原子Ｄ、ＣＤＮ同位体）を塩化重水素（３ｍＬ、９９％原子Ｄ）中に溶解させ、穏やかな還流まで１２時間の間加熱した。反応物を冷却し、濃縮することで、２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロ−４−（（トリジュウテロメチル）アミノ）ブタン酸２０が粘着性の白色の半固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２０３】
ステップ２．４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−２，２，３，３，４，４−ヘキサジュウテロブタン酸（２１）：２０を、ジオキサンおよび水（１００ｍＬ）の４：１混合物中に溶解させ、０℃に冷却した。炭酸カリウム（５．６２ｇ、４０．６６）、続いてクロロギ酸ベンジル（２．８７ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に１２時間かけて温まるままにした。混合物を次いで濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。二相混合物を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することでオレンジ色の油が得られ、これをＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー機器（溶出勾配：０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製することで、中間体２１が無色の油として得られた（３．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、２つのステップで６６％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５９．２。
【０２０４】
ステップ３．ベンジル（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロ−４−オキソブチル）（トリジュウテロメチル）カルバメート（２４）：２１（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（０．２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（０．４６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度に１２時間かけて温まるままにした。混合物を濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させた。二相混合物を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで連続して洗浄した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで黄色の油が得られ、これをＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー機器（溶出勾配：０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）上で精製することで、中間体２４が無色の油として得られた（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、３３％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５１．２。
【０２０５】
ステップ４．ベンジル（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサクロロプロピル）（トリクロロメチル）カルバメート（２５）：２４（２９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）中に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を穏やかな還流まで１２時間の間加熱し、冷却し、濃縮し、直接ＩＳＣＯカラムに移した。精製（溶出勾配：０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン）で、中間体２５が無色の油として得られた（２３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、８５％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３３３．２。
【０２０６】
ステップ５．３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロ−Ｎ−（トリジュウテロメチル）プロパン−１−アミン（１６ａ）：２５（３７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）中に溶解させ、１０重量％の炭素担持パラジウム（１２０ｍｇ）を単一分量として添加した。反応物を水素のバルーン下に置き、１２時間の間撹拌するままにした。反応混合物を濃縮し、濃縮後に残留している残渣を酢酸エチル中に再溶解させ、セライトに通して濾過することで、中間体１６ａが白色の固体として得られた（１８７ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、８４％の収率）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：１９９．３。
【実施例９】
【０２０７】
（Ｓ）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１２ｂ）の合成。
【０２０８】
スキーム１５．中間体１２ｂの合成。
【０２０９】
【化３０】
2014527962.tif 000043
【０２１０】
ステップ１．７’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，１’−ナフタレン］（６１）：７−フルオロテトラロン、５１（１０．０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を１，２−エタンジチオール（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．５ｍＬ）を滴下により添加した。白色の懸濁液が黄色および均質になった。湿氷浴を除去し、反応物を周囲温度に温めた。反応物を次いで、ヘプタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムの氷冷溶液中に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することで、無色の油が得られた（１４．６９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、１００％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.60(d, J=12Hz, 1H), 6.94(t, J=4Hz, 1H), 6.84(t, J=8Hz, 1H), 3.56(m, 2H), 3.46(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.37(m, 2H), 1.99(m, 2H).
【０２１１】
ステップ２．１，１，７−トリフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（５２）：ジクロロメタン（２６０ｍＬ）中のＮ−ヨードコハク酸イミド（３２．３ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に、プラスチック丸底フラスコ中で冷却した。ピリジン（１８ｍＬ）中のフッ化水素の７０％溶液、続いてジチオラン６１（８．６５ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を、滴下により添加した。添加の完了時に、反応物を−５０℃に温め、この温度で３時間の間撹拌した。反応物を次いで、氷冷飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、続いてチオ硫酸ナトリウム（１５０ｍＬ）の飽和溶液中に注いだ。着色反応が無色および二相性になった。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮することで、黄色の油が得られた。シリカゲルクロマトグラフィーによって、勾配ヘプタ／酢酸エチル溶離剤系を用いて、ＩＳＣＯ  コンパニオン（companion）システム上で生成物を精製することで、所望の生成物が黄色の油として得られた（３．１１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、４６％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 7.05(m, 1H), 2.80(brs, 2H), 2.26(m, 2H), 1.99(m, 2H); 19F NMR(400MHz, CDCl3) δ: -91.7(s, 2H), -122.8(s, 1H).
【０２１２】
ステップ３．４，４，６−トリフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５３）：三フッ化物５２（３．１１ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２７８ｍＬ）を、硫酸マグネシウム七水和物（１２．４ｇ）の水溶液（２０９ｍＬ）で希釈した。溶液を次いで０℃に冷却し、過マンガン酸カリウム（７．９２ｇ）を少量ずつ１時間かけて添加した。反応物を周囲温度に１６時間かけて温まるままにした。５０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、続いてチオ硫酸ナトリウム（５．２１ｇ）の添加によって反応物をクエンチした。暗紫色の反応物が無色および二相性になった。揮発分を除去し、水性物を次いで、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによって、勾配ヘプタン／酢酸エチルの溶離剤系を用いて、ＩＳＣＯ  コンパニオン上で生成物を精製することで、所望の生成物が黄色の油として得られた（２．０９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６３％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.10(t, J=8Hz, 1H), 7.44(d, J=4Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 2.91(t, J=4Hz, 2H), 2.66(m, 2H).
【０２１３】
ステップ４．２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４，６−トリフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５４）：トリエチルアミン（１．９７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．６３ｍＬ）を、滴下により、ケトン５３（０．９４５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１６ｍＬ）に添加した。３０分後、反応物をシリカゲル（３．０ｇ）でクエンチし、濃縮し、ＩＳＣＯ  コンパニオン上で勾配ヘプタン／酢酸エチル溶離剤系を用いて精製することで、シリルエノールエーテルが黄色の油として得られた（１．５１ｇ）。シリルエノールエーテルをジクロロエタン（２４ｍＬ）中に溶解させ、−２０℃に冷却した。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（１．２８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（５ｍＬ）を、滴下により添加した。反応物を周囲温度に温め、９０分間撹拌した。反応物を次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、水性物をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。イミダゾール（０．４８２ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７８３ｇ）を、ジクロロメタン溶液に添加した。１２時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの水溶液中に注ぎ、水性相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン／酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ＩＳＣＯ  コンパニオンシステムによって所望の生成物を精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、６４％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.12(dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.44(dt, J=8, 4Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 4.66(ddd, J=12, 8, 4Hz, 1H), 2.95(m, 1H), 2.70(m, 1H), 0.97(s, 9H), 0.25(s, 3H), 0.16(s, 3H).
【０２１４】
ステップ５．４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ジオール（６２）：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４，６−トリフルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン５４（０．５８５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）を０℃に冷却し、ピリジン（７０％、２００μＬ）中のフッ化水素の溶液を滴下により添加した。反応物を周囲温度に１２時間かけて温まるままにし、この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチし、揮発分を除去し、混合物を酢酸エチル中に再溶解させた。水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン／酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ＩＳＣＯ  コンパニオンシステムによって、所望の生成物４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた（０．２６３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６９％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.14(dd, J=8, 4Hz, 1H), 7.48(dt, J=8, 4Hz, 1H), 7.36(m, 1H), 4.67(ddd, J=12, 8, 4Hz, 1H), 3.66(s, 1H), 3.17(m, 1H), 2.54(m, 1H).
【０２１５】
メチルリチウム（３．０５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．７５ｍＬ）を、−７８℃にドライアイス／アセトン冷却浴で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（１．４４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液をシリンジによって導入した。この混合物を１時間の間この温度で成熟するままにした。次いで、４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．２６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．７５ｍＬ）を、滴下によりシリンジポンプによって１時間かけて冷却溶液に添加した。反応物を−７８℃で４時間の間撹拌するままにし、次いで、塩化アンモニウムの水溶液に注ぐことによってクエンチし、揮発分を除去し、混合物を酢酸エチル中に再溶解させた。水性相を酢酸エチル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮することで、オレンジ色の油が得られた。勾配ヘプタン／酢酸エチル溶離剤系を用いて、シリカゲル上で、ＩＳＣＯ  コンパニオンシステムによって、所望の生成物４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを精製することで、所望の生成物４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ジオールが無色の油として得られた（０．１８９ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、６０％の収率）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65(m, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 4.32(m, 1H), 2.69(m, 2H), 1.96(q, J=8Hz, 1H) 0.98(d, J=4Hz, 1H) 0.93(d, J=4Hz, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ−、注入）２５９［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０２１６】
ステップ６．４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（６３）：ＴＰＡＰ、続いてメチルカルボノクロヂドジチオエートを用いる処理を介して、ジオール６２をケトン６３に変換する。
【０２１７】
ステップ７．（Ｓ）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（１２ｂ）：６３の別々のエナンチオマーのルーチン的キラル分離を介して、中間体１２ｂを単離する。
【実施例１０】
【０２１８】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｄ）。
【０２１９】
スキーム１６．中間体３５ｄの合成。
【０２２０】
【化３１】
2014527962.tif 000044
【０２２１】
ステップ１．２−（（１Ｓ，２Ｒ）−４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（１５ｃ）：酸１５ｂのための実施例１ステップ２のものに類似した方式で、１２ｂから、カルボン酸１５ｃを調製する。
【０２２２】
ステップ２．Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）−Ｎ−メチル−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（１７ｄ）：１７ｂのための実施例２ステップ１のものに類似した方式で、１５ｃおよび１６ｅから、中間体１７ｄを調製する。
【０２２３】
ステップ３．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｄ）：３５ｂのための実施例２ステップ２のものに類似した方式で、１７ｄから、３５ｄを調製する。
【実施例１１】
【０２２４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｅ）。
【０２２５】
スキーム１７．中間体３５ｅの合成。
【０２２６】
【化３２】
2014527962.tif 000045
【０２２７】
ステップ１．Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）−Ｎ−（トリジュウテロメチル）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）−４，４，６−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（１７ｅ）：１７ｃのための実施例３ステップ１のものに類似した方式で、１５ｃおよび１６ｅから、中間体１７ｅを調製する。
【０２２８】
ステップ２．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−オール（３５ｅ）：３５ｃのための実施例３ステップ２のものに類似した方法で、１７ｅから３５ｅを調製する。
【実施例１２】
【０２２９】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物１０４）。
【０２３０】
スキーム１８．化合物１０４の合成。
【０２３１】
【化３３】
2014527962.tif 000046
【０２３２】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物１０４）：化合物５００のための実施例４のものに類似した方法で、３５ｄから化合物１０４を調製する。
【実施例１３】
【０２３３】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物３０４）。
【０２３４】
スキーム１９．化合物３０４の合成。
【０２３５】
【化３４】
2014527962.tif 000047
【０２３６】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物３０４）：化合物７０４ａのための実施例６のものに類似した方法で、３５ｄから化合物３０４を調製する。
【実施例１４】
【０２３７】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物６２２）。
【０２３８】
スキーム２０．化合物６２２の合成。
【０２３９】
【化３５】
2014527962.tif 000048
【０２４０】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  ２−メトキシアセテート（化合物６２２）：化合物５００のための実施例４のものに類似した方法で、３５ｅから化合物６２２を調製する。
【実施例１５】
【０２４１】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物８０８ａ）。
【０２４２】
スキーム２１．化合物８０８ａの合成。
【０２４３】
【化３６】
2014527962.tif 000049
【０２４４】
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−（（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１，１，２，２，３，３−ヘキサジュウテロプロピル）（トリジュウテロメチル）アミノ）−エチル）−４，４，６−トリフルオロ−１−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル  シクロプロパンカルボキシレート（化合物８０８ａ）：化合物７０４ａのための実施例６のものに類似した方法で、３５ｅから化合物８０８ａを調製する。
【実施例１６】
【０２４５】
テストステロンをＣＹＰ３Ａ４マーカー基質として使用する、ミベフラジルおよびＤ−ミベフラジルによるＣＹＰ３Ａ４機序に基づく阻害の調査
【０２４６】
ヒト肝ミクロソーム（最終濃度０．１３ｍｇ／ｍＬ）を、試験化合物ミベフラジル、５００および７０３ａで、各々０分間、１分間、および３分間プレインキュベートした。試験化合物の濃度は、０．２μＭ、０．３μＭ、０．４μＭ、０．５μＭ、０．６μＭ、０．８μＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭおよび５μＭであった。プレインキュベートした後、試料を２００μＭのテストステロンおよび２ｍＭのＮＡＤＰＨを含有する緩衝液に１：１０で希釈し、これらの混合物をさらに１０分間インキュベートした。内部標準を含有するアセトニトリルで、インキュベーションを停止させた。試料を次いで３０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離し、上清を、６−β−ヒドロキシテストステロンの形成についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。
【０２４７】
不活性化速度定数（ｋｏｂｓ）を、ＬＮ（ＣＹＰ活性）残留対プレインキュベーション時間のプロットの初期傾きから決定した。ｋｉｎａｃｔ値およびＫＩ値を、ｋｏｂｓ対阻害剤濃度のプロットから、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ５．０１を使用する非線形回帰分析によって、下記に示されている等式に従って概算した。
【０２４８】
Ｋｏｂｓ＝ｋｉｎａｃｔ＊Ｘ／（Ｋｉ＋Ｘ）
式中、Ｘは阻害剤濃度である。
【０２４９】
［実施例１０］代謝安定性の評価
【０２５０】
ミクロソームアッセイ：ヒト肝ミクロソーム（２０ｍｇ／ｍＬ）をＸｅｎｏｔｅｃｈ、ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から得た。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート、還元形態（ＮＡＤＰＨ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
【０２５１】
代謝安定性の決定：試験化合物の７．５ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中で調製した。７．５ｍＭストック溶液をアセトニトリル（ＡＣＮ）中で１２．５〜５０μＭに希釈した。２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを、３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４、中で０．６２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。希釈したミクロソームを、９６ウェル深型ウェルポリプロピレンプレートのウェルに３連（triplicate）で添加した。１２．５〜５０μＭ試験化合物の１０μＬアリコットをミクロソームに添加し、混合物を１０分間予熱した。予熱したＮＡＤＰＨ溶液の添加によって反応を開始した。最終反応体積は０．５ｍＬであり、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム、０．２５〜１．０μＭの試験化合物、および０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液中２ｍＭのＮＡＤＰＨ、ｐＨ７．４、および３ｍＭのＭｇＣｌ２を含有していた。反応混合物を３７℃でインキュベートし、５０μＬのアリコットを０分、５分、１０分、２０分および３０分で除去し、５０μＬの氷冷ＡＣＮを内部標準とともに含有した浅型ウェル９６ウェルプレートに添加することで、反応を停止させた。プレートを４℃で２０分間貯蔵し、この後、水１００μＬをプレートのウェルに添加した後に遠心分離により沈殿したタンパク質をペレット状にした。上清を別の９６ウェルプレートに移し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ−ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ４０００質量分析計を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、残留している親物質（parent remaining）の量について分析した。式Ｂ、式Ａ、式Ｉ、式Ｂ−Ｉ、式Ｃまたは式Ｅの化合物の非重水素化した対応物、および陽性対照７−エトキシクマリン（１．０μＭ）に関して、同じ手順を続けた。試験は３連で行なった。
【０２５２】
データ分析：試験化合物に関するインビトロｔ１／２を、残留している親物質の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の関係の線形回帰の傾きから算出した。
インビトロｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ｋ＝−［残留している親物質の％（ｌｎ）対インキュベーション時間の線形回帰の傾き］
【０２５３】
データ分析はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して行った。
【０２５４】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における機序に基づく阻害（ＭＢＩ）研究の結果を図１および下記表７に示す。図１および表の両方が示す通り、化合物５００および化合物７０３ａのＣＹＰ３Ａ４機序に基づく阻害は、ミベフラジルと比較して著しく低減されている。
【０２５５】
【表１２】
2014527962.tif 000050
【０２５６】
ヒト肝ミクロソーム研究の結果を下記表に示す。
【０２５７】
【表１３】
2014527962.tif 000051
【０２５８】
【表１４】
2014527962.tif 000052
１  ＮＮＣ５５−０３９６の構造は、
【０２５９】
【化３７】
2014527962.tif 000053
である。
【０２６０】
ヒト肝ミクロソーム研究の結果は、上記表８ａに示されている通り、化合物５００の半減期（ｔ１／２）がミベフラジルよりおよそ４４％短いことを明らかにしている。この結果はさらに、ミベフラジルと比較して化合物５００に関する機序に基づく阻害の低減／除去の上記表示を裏付けている。
【０２６１】
さらに記載することなく、当業者は前述の記載および例示的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製および利用し、請求されている方法を実施することができると考えられる。前述の考察および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な記述を単に提示するものであると理解されるべきである。様々な改変物および同等物が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく作製され得ることは、当業者に明らかであろう。
【国際調査報告】
2014527962.tif 000058
2014527962.tif 000059
2014527962.tif 000060