(57)【要約】  主題発明は、医薬活性成分を保有するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、オープンマトリックスネットワークがレバンとイヌリンの両多糖を含む医薬組成物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分を保有するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、オープンマトリックスネットワークがレバン及びイヌリンを含む、医薬組成物。
【請求項２】
医薬活性成分を保有するマトリックスを含む医薬組成物であって、マトリックスが水性媒体又は唾液と接触すると急速に崩壊し、前記マトリックスがレバン及びイヌリンを含む、医薬組成物。
【請求項３】
マトリックスがマンニトールをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
マトリックスがトレハロースをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
マトリックスがラフィノースをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内に溶解する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に１０秒以内に溶解する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の引張り強さと、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内に溶解するような急速な溶解速度とを有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
水性媒体又は唾液に１０秒以内に溶解する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
経口剤形である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
舌下投与に適合させた、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
活性成分並びにレバン及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
昇華が前記調製物をフリーズドライすることによって行われる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
活性成分が酢酸デスモプレシンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分がロラチジンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
活性成分がファモチジンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分がモンテルカストナトリウムである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
活性成分がオンダンセトロンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬活性成分並びにレバン及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させるステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２０】
（ａ）単位投与量の前記液体調製物を開いているブリスターパックの凹部に導入するステップと、
（ｂ）前記調製物を昇華させて、前記凹部内に固体単位剤形を得るステップと
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
昇華が前記調製物をフリーズドライすることによって行われる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
溶媒が水である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
活性成分がデスモプレシンである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
活性成分がロラチジンである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
活性成分がファモチジンである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
活性成分がモンテルカストナトリウムである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
活性成分がオンダンセトロンである、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
（ａ）レバン、イヌリン、及び活性成分を溶媒中に含む溶液を調製するステップと、
（ｂ）前記溶液を凍結するステップと、
（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させるステップと
を含み、こうして得られた医薬組成物が水性溶液又は唾液と接触すると３０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法。
【請求項２９】
水性溶液又は唾液と接触すると１０秒以内に崩壊する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
組成物が請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
主題発明は、速溶性医薬組成物、それらの製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトの疾患の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔において活性成分を放出するように設計された速溶性医薬剤形は周知であり、多様な薬物を送達するのに使用することができる（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２１（６）：４３３−４７５（２００４）；Ｓｅａｇｅｒ  Ｈ．（１９９８）、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３７５−３８２；Ｂａｎｄａｒｉら（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８）、Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２−１１）。
【０００３】
速溶性剤形において、薬物は、例えばマンニトール及び魚ゼラチン（ＥＰ１５０１５３４、ＥＰ１１６５０５３）、変性デンプン（ＵＳ６５０９０４０）、アミノ酸と組み合わせたプルラン（ＥＰ１８０３４４６）、又はソルビトールと組み合わせたマルトデキストリン（ＵＳ２００４／０２２８９１９）からなるマトリックスに物理的に閉じ込められ得る。薬物及び担体材料の溶液、懸濁液又は分散体をブリスターキャビティに充填し、凍結し、その後凍結乾燥され得る。しかし、このようにして製造された剤形は、ほとんどの場合脆くて壊れやすく、物理的強度が限られており、少しの圧力にも耐えることができない。さらに、こうして製造された投与単位の包装及び取り出しは難しい。
【発明の概要】
【０００４】
主題発明は、改良された速分散性剤形を提供する。
主題発明は、典型的には単位剤形の新しい速溶性経口医薬組成物、典型的には経口凍結乾燥物（口腔内崩壊錠とも呼ばれる）を提供する。本発明の速溶性剤形は、一方では比較的大きな引張り強さ（すなわち、３点曲げ試験において、錠剤を破壊するのに要する力）を有し、他方では速い崩壊／溶解時間を有する。とりわけ、この比較的大きな引張り強さによって、組成物を崩壊させることなく、その容器（典型的には、ブリスターパック）から容易に取り出すことが可能になる。本発明の単位剤形は、典型的には従来の圧縮錠剤と同様に取り扱うことができ、水性液体又は口内の唾液と接触したときしか崩壊しない。
【０００５】
一実施形態において、本発明は、医薬活性成分を保有するオープンマトリックスネットワーク（ｏｐｅｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を含む医薬組成物であって、オープンマトリックスネットワークがレバンとイヌリンとから構成される、医薬組成物を提供する。
【０００６】
別の実施形態において、本発明は、医薬活性成分を保有するマトリックスを含む医薬組成物であって、マトリックスが水性溶液又は唾液と接触すると急速に崩壊し、前記マトリックスがレバン及びイヌリンを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明の医薬組成物は、一方では比較的大きな引張り強さを有し、他方では水性媒体又は唾液中で急速に溶解するという点で独特である。
【０００８】
比較的大きな引張り強さによって、特に本組成物が保持されている包装、例えばブリスターパックから、指と指の間で剤形を損傷させる危険性なしに取り出すことを含めて、本組成物を通常の圧縮錠剤と同様に取り扱うことが可能になる。この引張り強さにもかかわらず、本発明の組成物は、水性媒体又は唾液と接触したときに急速に崩壊し、特に組成物は経口摂取されたときに急速に崩壊する。消費時における水性媒体又は口腔（この場合、それは唾液との接触で崩壊する）中での崩壊は、典型的には３０秒未満内、より典型的には１０秒未満内であり、時には９、８、７、６、５、４、３、２秒未満、さらに１秒未満である。
【０００９】
したがって、本発明は、医薬活性成分を含む医薬組成物であって、消費者が（典型的には単位剤形の）組成物を圧縮錠剤と同様に取り扱うことが可能になるような引張り強さを有する医薬組成物をさらに提供する。本発明の医薬組成物は、典型的には約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に３０秒未満、時には１０秒未満、さらには９、８、７、６、５、４、３、２又は１秒未満で崩壊するような急速な溶解速度とを有する。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、活性成分及び（複数の）マトリックス形成剤を溶液状態で含む液体調製物から、溶媒（例えば、水）を例えばフリーズドライ工程で昇華させることによって得ることがある。一実施形態によれば、単位投与量の液体調製物が凹部に導入され、次いで昇華し、それによって（昇華後に）単位剤形の医薬組成物が得られる。凹部は、開いているブリスターパックの凹部であってもよく、昇華ステップを行い、それによって凹部で組成物の固体単位剤形が形成された後、密封用フィルム又は箔を凹部に被せて、密封されたブリスターパックが形成される。
【００１１】
本発明は、医薬活性成分並びにレバン及びイヌリンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させるステップを含む、医薬組成物の調製方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、（ａ）レバン及びイヌリン並びに活性成分を溶媒中に含む溶液を調製するステップと、（ｂ）前記溶液を凍結するステップと、（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させるステップとを含み、こうして得られた医薬組成物が、水性溶液又は唾液と接触すると３０秒未満内に崩壊する速分散性剤形である、医薬組成物の調製方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
主題発明は、通常は単位剤形として調製及び提供される速溶性、典型的には口腔内分散性の医薬組成物、典型的には経口凍結乾燥物であって、活性成分及び１種又は複数の賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。賦形剤、通常はマトリックス形成主剤（ｍａｉｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の少なくとも２種は、多糖のレバンとイヌリンである。
【００１４】
以下は、本特許明細書及び特許請求の範囲の上記及び下記で使用される用語の一部である。
【００１５】
用語「活性成分」又は「医薬活性成分」は、本明細書では同義に使用される。
【００１６】
用語「医薬組成物」及び「組成物」は、本発明の医薬組成物を表すために本明細書では同義に使用される。
【００１７】
本明細書では、用語「単位剤形」又は「剤形」は、標的個体へ単一用量として投与するための用量における、ある量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を用いて製剤された前記組成物を表すために使用される。単位剤形は、活性成分の性質、適応症、病期、及びそれ自体公知の様々な他の要因に応じて、１日１回、２回、３回、又は任意の他の回数の投与に適合させてもよい。
【００１８】
用語「保有する」は、マトリックスが一定量の活性成分を保持及び／又は含有し、それを、マトリックスの崩壊時に水性媒体又は唾液に放出することが可能になる、活性成分とマトリックスとの間の任意の形態の相互作用を包含すると理解されるべきである。
【００１９】
用語「マトリックス」は、活性成分のための固体担体媒体を表すと理解されるべきである。マトリックスは少なくとも２種の賦形剤を含む。マトリックスを形成する複数の賦形剤は、本明細書では時には「複数のマトリックス形成剤」と呼ばれることがあり、前記複数の賦形剤のそれぞれは「マトリックス形成剤」と呼ばれることがある。
【００２０】
用語「オープンマトリックスネットワーク」は、間隙が全体に分散している水溶性又は水分散性担体材料（（複数の）マトリックス形成剤）のマトリックスを包含すると理解されるべきである。マトリックスは、水性溶液又は唾液と接触すると急速に崩壊する。
【００２１】
一実施形態において、レバン及びイヌリンは本組成物中のマトリックス形成剤である。別の実施形態において、１種又は複数のマトリックス形成補助剤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が組成物中に存在してもよい。
【００２２】
マトリックス形成補助剤として有用な糖、糖アルコール、単糖、二糖、三糖、多糖、タンパク質、アミノ酸、ガムなどの非限定的な例として、限定されるものではないが、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、イノシトール、プルラン、スクロース、ラクトース、デキストロース、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、イソマルト、アラニン、アルギニン、トレオニン、グリシン、システイン、セリン、ヒスチジン、バリン、プロリン、リシン、アスパラギン、グルタミン、リボース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、マルトトリオース、グアーガム、キサンタンガム、トラガカントゴム、ビーガムなどが挙げられる。
【００２３】
通常、処方の残部はマトリックスであり得る。したがって、レバンとイヌリンのマトリックスのパーセンテージは１００％に近い値であり得る。本発明に従って有用なマトリックス形成補助剤の量は約０〜約９０％の範囲であってもよい。
【００２４】
本発明の一実施形態において、レバンは本組成物中のマトリックス形成主剤である。別の実施形態において、イヌリンは本組成物中のマトリックス形成主剤である。さらに別の実施形態において、本組成物はマトリックス形成補助剤としてマンニトール若しくはラフィノース若しくはトレハロース又はこれらの組合せをさらに含む。
【００２５】
一実施形態において、レバン及びイヌリンがマトリックス形成剤であり、本組成物の全重量の１０〜９９．９９％を占める。別の実施形態において、レバン及びイヌリンは本組成物の全重量の３０〜８５％を占める。さらに別の実施形態において、レバン及びイヌリンは本組成物の全重量の４０〜７０％を占める。さらに別の実施形態において、レバン及びイヌリンは本組成物の全重量の５０〜６５％を占める。
【００２６】
他の実施形態において、マンニトール若しくはトレハロース若しくはラフィノース又はこれらの組合せがマトリックス形成補助剤として用いられ、本組成物の全重量の０〜８９．９９％を占める。一実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は本組成物の全重量の１５〜５０％を占める。別の実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は本組成物の全重量の２５〜５０％を占める。
【００２７】
したがって、本発明の組成物は、レバン及びイヌリンをマトリックス形成主剤として含み、マンニトール又はトレハロース又はラフィノース（又はこれらの組合せ）をマトリックス形成補助剤として含み、レバン及びイヌリンは１０〜９９．９９％（成分の％は全てｗ／ｗであり、組成物の全ての構成要素を合わせた重量のうちの記載の成分の重量を意味する）を構成し、マトリックス形成補助剤は０〜８９．９９％、典型的には２５〜５０％を成す組成物とすることができる。活性成分の含有量は、活性成分の性質に応じて、限定的ではないが典型的には、全組成物の９０％まで、典型的には０．０１〜７０％の範囲であってもよい。一実施形態において、活性成分は本組成物の全重量の０．０１〜１％を占める。別の実施形態において、活性成分は本組成物の全重量の０．５〜２％を占める。さらに別の実施形態において、活性成分は本組成物の全重量の５〜３０％を占める。他の実施形態において、活性成分は本組成物の全重量の２０〜４０％を占める。さらに他の実施形態において、活性成分は本組成物の全重量の６０〜９０％を占める。
【００２８】
一実施形態において、本発明の組成物は魚ゼラチンを含有しない。別の実施形態において、本発明の組成物は変性デンプンを含有しない。別の実施形態において、本発明の組成物はアミノ酸と組み合わせたプルランを含有しない。別の実施形態において、本発明の組成物はソルビトールと組み合わせたマルトデキストリンを含有しない。
【００２９】
「崩壊時間」及び「溶解時間」は本明細書において同義で使用され、本発明の組成物を、水性溶液に又は口腔内の唾液で溶解又は崩壊させるのに要した時間を意味すると理解されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用される「口腔内溶解時間」は、本発明の組成物を口腔で溶解させるのに要した時間を意味すると理解されるべきである。
【００３１】
本明細書で使用される「急速／速い崩壊／溶解」は、本発明の組成物の少なくとも８０％、典型的には組成物の９０％、より典型的には１００％が、水性媒体又は（口腔内の）唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内、時にはさらには９、８、７、６、５、４、３、２、又は１秒以内に崩壊することを包含すると理解されるべきである。
【００３２】
本明細書で使用される水性媒体の例は、水又は緩衝液（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ナトリウム）又はＭｏｒｊａｒｉａら（Ｍａｙ  ２００４）、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２−１５に記載されている人工唾液である。
【００３３】
本明細書で使用される唾液は、哺乳動物、特にヒトの口腔における唾液を表す。
【００３４】
本明細書で使用される「引張り強さ」は、錠剤を破壊するのに必要とされる力であると理解されるべきであり、錠剤に曲げ応力をかける３点曲げ試験によって測定される（Ｍｏｈｄら（２００２）、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２８（７）：８０９−８１３）。
【００３５】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は約０．０５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は約０．１〜０．３Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度を有すると予想される。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも９０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度を有する。
【００３７】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、医薬活性成分を含み、かつ約０．０５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する医薬組成物を提供する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、医薬活性成分を含み、かつ約０．１〜０．３Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する医薬組成物を提供する。
【００４０】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも９０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、医薬活性成分を含み、かつ約０．０５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも９０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する医薬組成物を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、医薬活性成分を含み、かつ約０．１〜０．３Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さと、組成物の少なくとも９０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内、典型的には１０秒以内に溶解するような急速な崩壊／溶解速度とを有する医薬組成物を提供する。
【００４３】
オープンマトリックスネットワークでは、液体が間隙を通って剤形に入り、その内部に浸透することが可能になる。水性媒体（例えば、唾液、水など）の浸透によって、剤形の内部及び外部の両方の担体材料が水性媒体又は唾液の作用に曝され、担体材料のネットワークが急速に崩壊／溶解する。
【００４４】
オープンマトリックス構造は多孔性であり、（顆粒状及び圧縮）錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、及び膣坐剤など通常の固形状医薬剤形に比べて、剤形の崩壊を促進する。急速な崩壊によって、マトリックスによって保有された活性成分が急速に放出される。
【００４５】
主題発明において、オープンマトリックスネットワークの担体材料は、レバン又はその誘導体をイヌリン又はその誘導体と組み合わせたものである。
【００４６】
レバン（別名レバン（ｌｅａｖｅｎ）、レブロサン、ポリフルクトサン、ポリフルクトース、及びポリレブラン）は、フルクトースＣ6Ｈ12Ｏ6のポリマーである。レバンは、フルクトース環間にβ−（２→６）結合を有する多糖であり、ここで、数字はフルクトース環の連結している炭素原子を表し、βは立体化学的関係を表す。レバンはまた、Ｄ−フルクトフラノシドモノマー単位間の主なグリコシド結合がβ−（２→６）であるフルクタンとしても記載されている。レバンは、通常微生物によって生成され、植物中では高分子量化合物としては存在しない。イネ科植物では、１００，０００ダルトン未満の分子量を有するいくつかの低分子量レバンが存在し得る。
【００４７】
本明細書で使用される「レバン」は、Ａ．インディカス（Ａ．ｉｎｄｉｃｕｓ）、Ａ．ベルシコロル（Ａ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、アセトバクター・スボキシダンス（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｏｘｙｄａｎｓ）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アクチノマイセネス属種（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｎｅｓ  ｓｐ．）、アクチノマイセス・ビスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、アエロバクター・アエロゲネス（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、アエロバクター・レバニカム（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｅｖａｎｉｃｕｍ）、アスペルギルス・シドウィ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ）、アゾトバクター・クロオコッカム（Ａｚｏｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃｈｒｏｏｃｏｃｃｕｍ）、バチルス・ポリミクサ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ）、バチルス・リケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バチルス・マセランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍａｃｅｒａｎｓ）、バチルス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｈｅｒｉｕｍ）、バチルス・メセンテリカス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｕｓ）、バチルス・サブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルス・ブルガタス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、コリネバクテリウム・レバニフォルマンス（Ｃｏｒｙｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｅｖａｎｉｆｏｒｍａｎｓ）、エルウィニア・ヘルビコラ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｈｅｒｂｉｃｏｌａ）、グルコノバクター・オキシダンス（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｄａｎｓ）、ロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、オドントマイセス・ビスコサス（Ｏｄｏｎｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、フィトバクテリウム・ビトロサム（Ｐｈｙｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｔｒｏｓｕｍ）、フィトモナス・プルニ（Ｐｈｙｔｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉ）、シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・シリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｓｙｒｉｎｇａｅ）、シュードモナス・プルニコラ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉｃｏｌａ）、ロチス・デントカリオサ（Ｒｏｔｈｉｓ  ｄｅｎｔｏｃａｒｉｏｓａ）、セラチア・キリエンシス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｋｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、キサントモナス・カンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）、キサントモナス・プルニ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉ）、ザイモモナス・モビリス（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ  ｍｏｂｉｌｉｓ）など１種又は複数の任意の供給源に由来するレバンを包含するが、これらに限定されないと理解されるべきである。特定の実施形態において、レバンは、ザイモモナス属種及びバチルス属種から得られる。さらに特定の実施形態において、レバンはザイモモナスモビリスから得られる。
【００４８】
（例えば、ＷＯ９８／０３１８４に記載されている）レバンの誘導体もレバンの代わりに使用できることが理解されるべきである。
【００４９】
イヌリンは、フルクトースＣ6Ｈ12Ｏ6のポリマーであり、典型的には末端グルコースを有する。イヌリンは、フルクトース環間にβ−（２→１）結合を有する多糖であり、ここで、数字はフルクトース環の連結している炭素原子を表し、βは立体化学的関係を表す。イヌリンは多くのタイプの植物によって産生される。
【００５０】
本明細書で使用されるイヌリンは、高濃度のイヌリンを含有する植物など１種又は複数の任意の供給源に由来するイヌリンを包含するが、これらに限定されないと理解されるべきである。高濃度のイヌリンを含有する植物としては、オオグルマ（Ｅｌｅｃａｍｐａｎｅ）（イヌラ・ヘレニウム（Ｉｎｕｌａ  ｈｅｌｅｎｉｕｍ））；タンポポ（セイヨウタンポポ（Ｔａｒａｘａｃｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ））；野生ヤマノイモ（Ｗｉｌｄ  Ｙａｍ）（ヤマノイモ属種（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ  ｓｐｐ．））；キクイモ（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ａｒｔｉｃｈｏｋｅ）（エルサレム・アーティチョーク（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ｔｕｂｅｒｏｓｕｓ））；チコリ（キクニガナ（Ｃｉｃｈｏｒｉｕｍ  ｉｎｔｙｂｕｓ））；ヒカマ（Ｊｉｃａｍａ）（クズイモ（Ｐａｃｈｙｒｈｉｚｕｓ  ｅｒｏｓｕｓ））；ゴボウ（アルクティウム・ラッパ（Ａｒｃｔｉｕｍ  ｌａｐｐａ））；タマネギ（アリウム・セパ（Ａｌｌｉｕｍ  ｃｅｐａ））；ニンニク（アリウム・サティバム（Ａｌｌｉｕｍ  ｓａｔｉｖｕｍ））；リュウゼツラン（リュウゼツラン属種（Ａｇａｖｅ  ｓｐｐ．））；ヤーコン（Ｙａｃｏｎ）（スマランサス・ソンキフォリウス属種（Ｓｍａｌｌａｎｔｈｕｓ  ｓｏｎｃｈｉｆｏｌｉｕｓ  ｓｐｐ．））；及びカマス（カマシア属種（Ｃａｍａｓｓｉａ  ｓｐｐ．））が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、イヌリンはチコリ（キクニガナ）から得られる。
【００５１】
医薬活性成分は、薬物、化合物、ペプチド、ポリペプチド、ヌクレオチドなど任意の医薬成分を包含してもよい。
【００５２】
主題発明のオープンマトリックスネットワークが保有することができる薬物の非限定的な例として、鎮痛剤、α遮断薬、抗アレルギー剤、抗喘息薬、（アレルギー性鼻炎薬、慢性じんましん薬）、抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗利尿剤、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗失禁剤、抗不眠症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗鼻炎剤、抗痙攣剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断薬、β遮断薬、抗良性肥大（ＢＨＰ）剤、心臓変力作用剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）、コルチコステロイド、咳止め、細胞毒、充血除去剤、糖尿病性胃内容鬱滞（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｔａｓｉｓ）薬、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、不妊薬、子宮内膜症薬、ホルモン補充療法薬、脂質調節剤、局所麻酔剤、神経筋作用薬、硝酸薬及び抗狭心症薬、月経異常薬、乗り物酔い薬、アンチパイン（ａｎｔｉ−ｐａｉｎ）、吐き気止め、運動障害薬、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組み換え薬、化学療法誘発及び術後の吐き気と嘔吐の防止剤、プロトンポンプ阻害剤、統合失調症薬、性ホルモン及び避妊薬、発作／パニック障害薬、性機能不全（男性及び女性）薬、殺精子剤、興奮剤、排尿機能障害剤、獣医薬などが挙げられる。
【００５３】
これらの薬物の具体的な非限定的な例として、下記が挙げられる：
α遮断薬：タムスロシン
鎮痛剤及び抗炎症剤：アスピリン、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、パラセタモール
制酸剤：水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ジメチコン
駆虫剤：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール
抗アレルギー剤：デスロラタジン（ｄｅｓ  ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン
抗不整脈薬：アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン
抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム
抗凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン
抗鬱剤：アモキサピン、シクラジンドール、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミン
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド
下痢止め剤：硫酸アトロピン、リン酸コデイン、コ−フェノトロープ（ｃｏ−ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、スファソラジン、メサラジン、オルサラジン、コルチコステロイド、プレドニゾロン
抗利尿剤：デスモプレシン、酢酸デスモプレシン
抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸
抗真菌剤：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン
抗高血圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジルタゼムＨＣｌ（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ  ＨＣｌ）、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ
抗不眠症薬：ゾルピデム
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニン
抗偏頭痛薬：リザトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、カフェイン
抗ムスカリン剤：オキシブチニン、トルテロジン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、臭化ブチルヒヨスチン、ヒヨスチアミン、メペンゾレートブロミド、オルフェナドリン、オキシフェンシルシミンＨＣｌ（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ  ＨＣｌ）、トロピカミド
抗腫瘍剤及び免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプレン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、デカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン
抗原虫剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート（ｄｉｌｏｘａｎｉｄｅ  ｆｕｒｃａｔｅ）、ジニトルミド、フラゾリドン（ｆｕｒｚｏｌｉｄｏｎｅ）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール
抗リウマチ薬：イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、ベノリレート、オーラノフィン、ペニシラミン
抗鼻炎剤、抗じんましん剤：セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、ロラチジン、モンテルカスト
抗痙攣剤：無水フロログルシノール
抗甲状腺剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル
抗ウイルス剤：アシクロビル、塩酸アマンタジン、ファムシクロビル、ジドバジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスカルネットナトリウム
不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロナゼパン、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン（ｆｌｕｎａｎｉｓｏｎｅ）、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノエート、フルフェナジンデカノエート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、フェニレフリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、スルプリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン
β遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール
心臓変力作用剤：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン
咳止め：リン酸コデイン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、グアイフェネシン、フォルコジン、ジアモルフィン、メタドン
細胞毒：イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、細胞毒性抗体、ドキソルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、ゲンシタビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド
充血除去剤：塩酸プソイドエフェドリン
利尿剤：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン
酵素：パンクレアチン、ペプシン、リパーゼ
癲癇薬：ガバペンチン
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、セレジリン、パラ−フルオロセレジリン、ラザベミド、ラサジリン、２−ＢＵＭＰ［Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン］、Ｍ−２−ＰＰ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）−プロパルギルアミン］、ＭＤＬ−７２１４５［β−（フルオロメチレン）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン］、モフェジリン、アポモルフィン、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、カベルゴリン、メテルゴリン、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロピニロール、テルグリド、キナゴリド
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、メトクロプラミド、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、エソメプラゾール、メトピマジン、パントプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、ランゾプラゾール
ヒスタミン受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリネート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン
ホルモン補充療法薬：ジドロゲステロン
高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）薬：エナラプリル
授乳：オキシトシン、オキシトシンアゴニスト
脂質調節剤：ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール
局所麻酔剤：アメトカイン、アミロカイン、ベンゾカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、カルチカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、クリブカイン、クロルメカイン、コカ、コカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン、ジペロドン、ジクロカイン、塩化エチル、ｐ−ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ヘキシルカイン、イソブタンベン、ケトカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキセサゼイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロプラノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）、トリメカイン、バドカイン
乗り物酔い薬：ジフェンヒドラミン
神経筋作用薬：ピリドスチグミン
硝酸薬及び他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリトリトール
栄養剤：ベータカロテン、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ2、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ミネラル
オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン
経口ワクチン：インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、はしか、ライム病、旅行者下痢、Ａ、Ｂ及びＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、在郷軍人病、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シャーガス病、大腸菌（Ｅ．  ｃｏｌｉ）によって引き起こされる尿路感染症、肺炎球菌による疾患、お多福風邪、チクングニヤ、枯草病、喘息、関節リウマチ、癌腫、コクシジウム症、ニューキャッスル病、地方病性肺炎（ｅｎｚｏｏｔｉｃ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫及び豚肺炎のような疾患の症状を予防する、若しくは弱めるためのもの、又は、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘモフィルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、トキソプラズモシス・ゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｇｏｎｄｉｉ）、サイトメガロウイルス、クラミジア属種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ノーウォークウイルス、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｓｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ロタウイルス、淋菌、髄膜炎菌、アデノウイルス、エプスタインバールウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスティス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉ）、単純ヘルペス、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、緑膿菌、パルボウイルス、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、リケッチア属種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、水痘帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ロスリバーウイルス、Ｊ．Ｃ．ウイルス、ロドコッカス・エクイ（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）及びパスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）によって引き起こされる疾患の症状を予防する、若しくは弱めるためのもの
排尿機能障害剤：タムスロシン、塩化トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン
タンパク質、ペプチド及び組み換え薬：組み換えホルモン及びイソホルモン、組み換えサイトカイン、組み換えプラズミノゲン、ＴＮＦ受容体融合タンパク質、モノクローナル抗体、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、糖たんぱく質及び接着分子
動物の関節炎：テポキサリン
性ホルモン及び避妊薬：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンテート、ノルゲストレル、エストラジオール、複合エストロゲン、ジドロゲステロン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルボエストロール、テストステロン、チボロン
統合失調症薬：オランザピン、ニセルゴリン
性機能不全薬：カベルゴリン、オキシトシン、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル
殺精子剤：ノノキシノール９
興奮剤：アンフェタミン、デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン
【００５４】
非限定的な特定実施形態において、活性成分は酢酸デスモプレシンである。この実施形態において、剤形を排尿の延期において、又は失禁、一次性夜尿症（ＰＮＥ）、夜尿症若しくは中枢性尿崩症の治療若しくは防止において使用することができる。一実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０１〜２．００％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０４〜１．００％ｗ／ｗを占める。
【００５５】
非限定的な特定実施形態において、活性成分はロラチジンである。この実施形態において、剤形を例えばアレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんましんの鼻又は鼻以外の症状の軽減のために使用することができる。一実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、２０〜４０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、約２５〜４０％ｗ／ｗを占める。
【００５６】
非限定的な特定実施形態において、活性成分はファモチジンである。この実施形態において、剤形を例えば胃食道逆流疾患、十二指腸及び胃の潰瘍、病的過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群及び多発性内分泌腺腫症）の治療において使用することができる。一実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、５０〜９０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、６０〜９０％ｗ／ｗを占める。
【００５７】
非限定的な特定実施形態において、活性成分はモンテルカストナトリウムである。この実施形態において、剤形を例えば喘息、アレルギー性鼻炎及び運動誘発気管支狭窄の予防及び長期治療において使用することができる。一実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、５〜４０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、５〜３０％ｗ／ｗを占める。
【００５８】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はオンダンセトロンである。この実施形態において、剤形を例えば術後吐き気及び／又は嘔吐の防止に、また吐き気の及び／又は癌化学療法及び放射線療法に伴う防止において使用することができる。一実施形態において、組成物中のオンダンセトロンの量は、１０〜３０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のオンダンセトロンの量は、約２０％ｗ／ｗを占める。
【００５９】
本発明の医薬剤形は、流体（水性媒体又は唾液）との接触で、崩壊し、それによって活性成分を放出する。
【００６０】
典型的には、本発明の医薬剤形は、口の中で、３０秒以内、典型的には１０秒以下以内に崩壊する口腔内分散性の医薬剤形である。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、用語「口腔内分散性」は、口の中で、（長くても）３０秒以内に、崩壊又は溶解する固体剤形を包含すると理解されるべきでる。さらなる実施形態において、口腔内分散性の剤形は、口の中で１０、９、８、７、６、５、４、３、２秒以内、さらには１秒以内で分散する。
【００６２】
主題発明の剤形に適した投与経路は経口投与である。経口投与としては、口内投与及び舌下投与が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、剤形は舌下投与される。本発明の剤形は舌の上に載せてもよく、頬又は歯肉に押しつけてもよい。
【００６３】
本発明の医薬剤形は、活性成分を、例えば、口腔に供給するようになっている。この活性剤は、投与位置の粘膜から、例えば舌下粘膜を通って、及び／又は、さもなければ、経口投与の場合には、口腔から（例えば、口内及び／又は歯肉の粘膜を通って）、及び／又は、全身への分配のために胃腸管から、吸収され得る。
【００６４】
剤形の投与の的確な用量及び計画は、必然的に、達成されようとする治療効果に依存し、特定の活性成分、投与経路、並びに医薬品が投与される個々の対象の年齢及び状態により変わり得る。患者は、時には１回の投与で２個若しくは任意の他の個数の単位剤形を、又は時には１回の投与で単位剤形の一部だけ、例えば半分若しくは４分の１を服用するように指示されることがある。
【００６５】
本発明の剤形は、性能：引張り強さ、安定性及び速い崩壊、のバランスを実現する。それは、公知の凍結乾燥物の技術によって製造され得る。それは、ブリスターに保管され（また入れられ）得るが、その引張り強さのせいで、また、ボトルに又はバルクに保管及び／又はパッケージ化できる。本発明は、顆粒化を含む複数ステップに頼る必要なしに、単一の処理ステップで、これらの結果を達成する。
【００６６】
上で論じられた成分に加えて、マトリックスは、他の賦形剤（補助剤、付加剤）も含んでもよい。他の賦形剤としては、充填剤、マトリックス形成剤、増粘剤（これらに限らないが、グアーガム及びキサンタンガムが含まれる）、結合剤、希釈剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、保護剤、粘度増強剤、ウィッキング剤、非発泡崩壊剤、発泡崩壊剤、界面活性剤、抗酸化剤、湿潤剤、着色剤、香味剤、味マスキング剤、甘味剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
一実施形態において、本発明の組成物は、溶媒中に活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択で（複数の）マトリックス形成補助剤を含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる。典型的には、液体調製物は、例えば、昇華の後、典型的には投与単位の、固体組成物が、モールド内に形成されるようにモールドに入れられる。モールドは開いているブリスターパックであってよく、固体剤形がブリスターパックの凹部内に形成され、その後密封用フィルム又は箔によって密封される。
【００６８】
一実施形態において、前記方法は、単位投与量の前記調製物を、開いているブリスターパックの凹部に導入するステップと、次いで調製物を昇華させて、前記凹部内に固体剤形を得るステップとを含む。
【００６９】
昇華は、溶媒中に活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択で（複数の）マトリックス形成補助剤を含む調製物をフリーズドライすることによって行うことができる。一実施形態において、溶媒は水である。
【００７０】
このように、本発明は、活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択で（複数の）マトリックス形成補助剤の組合せを凍結乾燥することによって、速分散性剤形を調製する方法を開示する。速分散性剤形は、活性成分と担体のレバン及びイヌリンと任意選択の（複数の）マトリックス形成補助剤のネットワークを含有する。このネットワークは、活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択の他のマトリックス形成剤を含有する液体調製物から溶媒を昇華させることによって得られる。前記調製物は、溶液でも、懸濁液でも、分散体でもよい。
【００７１】
典型的には、溶媒中に活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択で（複数の）マトリックス形成補助剤を含む初期調製物を調製した後、昇華が行われる。昇華は調製物をフリーズドライすることによって行うことができる。
【００７２】
フリーズドライの手順において、溶媒中に活性成分、レバン、イヌリン、及び任意選択の他の何らかのマトリックス形成剤を含む（液状の）調製物をモールドに充填する。各モールドには、典型的には規定量の活性成分を含むこのような溶液が規定量入っている。次いで、例えばモールドの上に気体の冷媒を通すことによって、モールド内の調製物を凍結する。調製物を凍結した後、そこから溶媒を昇華させる。昇華はフリーズドライ機で実施される。その結果として、活性成分を保有する、溶液中にレバン及びイヌリンを任意選択の他のマトリックス形成剤と一緒に含むオープンマトリックスネットワークが形成される。
【００７３】
調製物をフリーズドライ工程中にモールドに入れて、所望の任意形状の固体形態を製造する。凍結乾燥の前に、例えば液体窒素又は固体二酸化炭素を使用して、モールドを（例えば、急速凍結トンネル又は凍結乾燥機の棚で）冷却及び凍結してもよい。一実施形態において、凍結速度は０．１〜２℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は０．５〜１．５℃／分である。さらに別の実施形態において、凍結速度は１０〜２６０℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は１０〜２００℃／分である。さらなる実施形態において、凍結速度は１０〜１６０℃／分である。
【００７４】
凍結乾燥の後、フリーズドライされた組成物を必要ならモールドから取り出すことができ、又は後に使用されるまでモールドに保管することもできる。典型的には、各モールドは、組成物の単位剤形を製造するように設計される。そうして得られた組成物は速分散性であり、流体と接触すると長くても３０秒以内、典型的には１０秒未満以内に崩壊する。
【００７５】
溶媒は、典型的には水であるが、化学物質の溶解性を向上させるために共溶媒（例えば、アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコール）を任意選択で含有してもよい。
【００７６】
組成物は、剤形に調製される溶液のｐＨを２〜１０、典型的には３．５〜９．５、又は４．５〜８の範囲内に調整するためにｐＨ調整剤を含有してもよい。クエン酸、水酸化ナトリウム、及び炭酸ナトリウムをｐＨ調整剤として使用することができるが、塩酸及びリンゴ酸を含めて、他のｐＨ調整剤を使用することもできる。非揮発性ｐＨ調整剤はフリーズドライ又は他の昇華工程では除去されず、最終製品に存在する可能性がある。
【００７７】
モールドには、一連の円柱状又は他の形状の凹部が設けられ、それぞれの大きさは、形成される剤形の所望の大きさに対応する。
【００７８】
一実施形態において、モールドは、フィルム状材料シートの凹部である。フィルム状材料は２つ以上の凹部を含むことがある。フィルム状材料は、経口避妊錠剤及び同様の医薬形態を包装するために用いられる通常のブリスターパックで用いられるものと同様であってもよい。例えば、フィルム状材料は熱可塑性材料で作製してもよく、熱成形又は冷間成形によって形成された凹部を有する。ポリ塩化ビニルフィルムをフィルム状材料として使用することができる。フィルム状材料の積層体を使用してもよい。
【実施例】
【００７９】
本発明を以下の例でさらに説明するが、例は特許請求される本発明の範囲を限定するものでは決してない。
Ａ．下記の例において使用される材料
【００８０】
【表１】
2014526483.tif 000002
【００８１】
Ｂ．プラセボ製剤の調製方法
１）レバン、イヌリンと他の賦形剤が存在する場合はそれを、２００〜５００回転／分（ｒｐｍ）で撹拌しながら精製水に溶解する。
２）溶液のｐＨをクエン酸溶液又はＮａＯＨで任意選択で調整する。
３）溶液に精製水を使用して最終体積にする。
４）溶液を２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、１５分間混合する。
５）予備成形されたブリスターシートの各キャビティに、溶液を（典型的には、分注ピペットで）入れる。
６）充填されたブリスターを−２０〜−１１０℃の範囲の温度で凍結する。
７）凍結乾燥機でブリスターをフリーズドライする。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブに置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターをカバー箔（ｌｉｄｄｉｎｇ  ｆｏｉｌ）で密封し、最終のブリスターに打ち抜く。
【００８２】
Ｃ１．製剤
上記の方法の部「Ｂ」に記載した方法で、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結することによって、以下の製剤を調製した。
【００８３】
実施例１
【表２】
2014526483.tif 000003
【００８４】
実施例２
【表３】
2014526483.tif 000004
【００８５】
実施例３
【表４】
2014526483.tif 000005
【００８６】
実施例４
【表５】
2014526483.tif 000006
【００８７】
実施例５
【表６】
2014526483.tif 000007
【００８８】
Ｃ２．製剤
本明細書において上述の「Ｂ」に記載された方法で、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で４分間以下で凍結することによって、以下の製剤を調製した。
【００８９】
実施例６
【表７】
2014526483.tif 000008
【００９０】
実施例７
【表８】
2014526483.tif 000009
【００９１】
実施例８
【表９】
2014526483.tif 000010
【００９２】
実施例９
【表１０】
2014526483.tif 000011
【００９３】
実施例１０
【表１１】
2014526483.tif 000012
【００９４】
実施例１１
【表１２】
2014526483.tif 000013
【００９５】
実施例１２
【表１３】
2014526483.tif 000014
【００９６】
Ｄ．デスモプレシンを含有する剤形の調製方法
１）レバン、イヌリンと他の賦形剤が存在する場合はそれを、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら精製水に溶解する。
２）酢酸デスモプレシンを精製水に溶解し、ステップ１で調製した溶液に加える。
３）溶液のｐＨを調整する。
４）溶液に精製水を使用して最終体積にする。
５）溶液を２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、さらに５〜１５分間混合する。
６）予備成形されたブリスターシートのキャビティに、溶液を（典型的には、分注ピペットで）入れる。
７）充填されたブリスターを−２０〜−１１０℃の範囲の温度で凍結する。
８）凍結乾燥機でブリスターをフリーズドライする。
９）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブに置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１０）ブリスターをカバー箔で密封し、最終のブリスターに打ち抜く。
【００９７】
Ｅ．デスモプレシン製剤
上述の「Ｄ」に記載された方法で、ステップ７においてブリスターを０．１〜２℃／分又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって、以下のデスモプレシン凍結乾燥製剤を調製した。
【００９８】
実施例１３
【表１４】
2014526483.tif 000015
【００９９】
実施例１４
【表１５】
2014526483.tif 000016
【０１００】
実施例１５
【表１６】
2014526483.tif 000017
【０１０１】
実施例１６
【表１７】
2014526483.tif 000018
【０１０２】
実施例１７
【表１８】
2014526483.tif 000019
【０１０３】
Ｆ．モンテルカストナトリウムを含有する剤形の調製方法
１）撹拌しながら、モンテルカストを精製水に溶解する。
２）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、レバン、イヌリン、及び他の賦形剤をステップ１のモンテルカスト溶液に溶解する。
３）溶液に精製水を使用して最終体積にする。
４）２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液をさらに１５分間混合する。
５）予備成形されたブリスターの各キャビティに、溶液を入れる。
６）充填されたブリスターを−２０〜−１１０℃の範囲の温度で凍結する。
７）凍結乾燥機でブリスターをフリーズドライする。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブに置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターをカバー箔で密封し、最終のブリスターに打ち抜く。
【０１０４】
Ｇ．モンテルカストナトリウム製剤
上述の「Ｆ」に記載された方法で、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって、以下のモンテルカスト口腔内分散性剤形を調製した。
【０１０５】
実施例１８
【表１９】
2014526483.tif 000020
【０１０６】
実施例１９
【表２０】
2014526483.tif 000021
【０１０７】
Ｈ．比較例
比較例−２０
レバンとイヌリンの組合せの代わりにプルランを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜２６０℃／分の速度で４分間以下で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１０８】
【表２１】
2014526483.tif 000022
【０１０９】
比較例−２１
レバンとイヌリンの組合せの代わりにＨＰＭＣを使用し、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１１０】
【表２２】
2014526483.tif 000023
【０１１１】
比較例−２２
レバンとイヌリンの組合せの代わりにＨＰＭＣを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で４分間以下で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１１２】
【表２３】
2014526483.tif 000024
【０１１３】
比較例−２３
レバンとイヌリンの組合せの代わりにメチルセルロースを使用し、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１１４】
【表２４】
2014526483.tif 000025
【０１１５】
比較例−２４
レバンとイヌリンの組合せの代わりにメチルセルロースを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１１６】
【表２５】
2014526483.tif 000026
【０１１７】
比較例−２５
レバンとイヌリンの組合せの代わりにトラガカントゴムを使用し、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１１８】
【表２６】
2014526483.tif 000027
【０１１９】
比較例−２６
レバンとイヌリンの組合せの代わりにトラガカントゴムを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で４分間以下で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１２０】
【表２７】
2014526483.tif 000028
【０１２１】
比較例−２７
レバンとイヌリンの組合せの代わりに魚ゼラチンを使用し、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１２２】
【表２８】
2014526483.tif 000029
得られた凍結乾燥物は非常に脆く、小片に砕けた。さらなる分析は実施できなかった。
【０１２３】
比較例−２８
レバンとイヌリンの組合せの代わりに魚ゼラチンを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で４分間以下で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１２４】
【表２９】
2014526483.tif 000030
【０１２５】
比較例−２９
レバンとイヌリンの組合せの代わりに魚ゼラチンを使用し、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１２６】
【表３０】
2014526483.tif 000031
【０１２７】
比較例−３０
レバンとイヌリンの組合せの代わりに魚ゼラチンを使用し、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で４分間以下で凍結する点以外は本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って、比較の凍結乾燥物を調製した。
【０１２８】
【表３１】
2014526483.tif 000032
【０１２９】
Ｉ．崩壊試験
Ｉａ．ペトリ皿での崩壊試験
この試験は、本発明の組成物の水性媒体中での予想崩壊時間を求める。この予想崩壊時間は、本発明の組成物の唾液中での崩壊時間の目安である。
【０１３０】
ＰＣＴ出願第ＷＯ２００９００２０８４号、１２頁、第１２９段落に記載されている方法に従って、試験を約２５±２℃の温度で実施し、全ての凍結乾燥物の湿った濾紙上での崩壊速度を求めた。
【０１３１】
Ｉｂ．プラセボの口腔での溶解時間（ＯＤＴ）の測定
ＰＣＴ出願第ＷＯ２００９００２０８４号、１２頁、第１３２段落に記載されている方法に従って、凍結乾燥物を健常成人の舌の上に置き、次いで凍結乾燥物を舌と上口蓋との間で擦りながら、完全に溶解する時間を測定し、プラセボ凍結乾燥物の口腔における溶解時間を求めた。平均のＯＤＴを、５人の健常成人から得られたデータから計算した。
【０１３２】
Ｊ．崩壊時間の試験方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＴ）
この試験は、本発明の組成物の水性媒体中での崩壊時間を測定する。この崩壊時間は、本発明の組成物の唾液中での崩壊時間の目安である。
装置：Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、Ｍｏｄｅｌ：ＥＤ２  ＳＡＰＯ
手順：方法は、ＵＳＰ３１−ＮＦ２６（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７０１＞Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）及びＰｈ  Ｅｕｒ．１９９７（２．９．１．Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）に従って行われた。水をビーカーに満たし、水浴で３７℃±０．５℃に保った。銅ワイヤ又はステンレス鋼で作製された直径約０．５ｍｍ（±０．０５ｍｍ）及び長さ約１５ｍｍのシンカーに、凍結乾燥物を入れた。次いで、凍結乾燥物をバスケットラック（ｂａｓｋｅｔ  ｒａｃｋ）アセンブリのバスケットに入れ、装置を作動させた。崩壊時間を秒単位で記録した。
【０１３３】
Ｋ．引張り強さの試験方法
装置：Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＮＯＴＴＭ）Ｌｔｄ、Ｍｏｄｅｌ：５ｋＮ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ
手順：引張り強さの測定方法を装置に送った。パラメータである試験速度（１５ｍｍ／分）、破壊モード、単位（ニュートン、［Ｎ］）、破壊パーセント（８０％）、下限（０．１）、及び支持端部間の距離（４．５〜６ｍｍ）を装置に取り込んだ。１０ｋｇのロードセルを用い、次の式を用い、引張り強さを計算した。
【０１３４】
【数１】
2014526483.tif 000033
【０１３５】
厚さ及び直径は、幅尺付きノギスを用いて求めた。
【０１３６】
通常の圧縮技術で調製されたニメスリド口腔内分散錠である市販のＮｉｍｕｌｉｄ−ＭＤの引張り強さは、１．１４Ｎ／ｍｍ2であることが分かった。
【０１３７】
Ｌ．溶解法
この試験は、水性媒体中での本発明の組成物からの活性成分の溶解（％）を測定する。この溶解は、組成物からの活性成分の放出速度の目安である。
手順：活性成分を含有する凍結乾燥物の溶解時間を次のようにして測定した。方法は、ＵＳＰ３２−ＮＦ２７（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）に従って行われた。溶解媒体（０．１ＮのＨＣｌ、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、又は水中０．５％のＳＬＳ）は組成物の活性成分に基づいて選択した。溶解ボウルを、組成物の活性成分に基づいて適切な媒体量（５００ｍＬ又は９００ｍＬ）で満たし、水浴を用いて、媒体の温度を３７℃±０．５℃に保った。用いた装置はＵＳＰタイプＩＩ（パドル）であり、試験手順に従って必要とされるｒｐｍ（５０ｒｐｍ）にセットした。試験手順に定められる時点（５分、１０分、１５分、及び３０分）通りに、試料を採取した。試料は、試験手順に従ってクロマトグラフィー又はＵＶにより分析し、放出％を計算した。
【０１３８】
実施例１〜１９及び比較例２０〜３０に従って調製された凍結乾燥物の崩壊速度、ＯＤＴ、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＤＴ、引張り強さ、及び溶解のデータを表１に示す。
【０１３９】
【表３２】
2014526483.tif 000034
ＮＡ−口腔内溶解時間はプラセボ凍結乾燥物についてしか測定されなかったので、第３列は該当なし。
ＮＡ−溶解時間は原薬を含有する凍結乾燥物についてしか測定されなかったので、第６列は該当なし。
【国際調査報告】
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2014526483.tif 000037