(57)【要約】  【課題】  【解決手段】本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用及び他の医薬有効成分との組み合わせに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、
【化１】
2014519508.tif 000350
（式中、
Ｑは、式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６の基であり、
【化２】
2014519508.tif 000351
ＺはＨ又はＯＨであり；
Ｙは式  
【化３】
2014519508.tif 000352
Ｙ
又は
【化４】
2014519508.tif 000353
Ｙ１
の二価基であるＹ’及びＹ１から選択され、
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン及び（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択されて任意選択的に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式Ｂ１の基であって
【化５】
2014519508.tif 000354
任意選択的にハロゲン、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ（ＯＯ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（ＣＯ）Ｒ７−、−Ｎ（ＣＯ）ＮＨＲ７−、Ｎ（ＳＯ２）Ｒ７−  からなる群から選択されるか又は以下の基Ｃ１〜Ｃ１８の１つであり、
【化６】
2014519508.tif 000355
2014519508.tif 000356
式中、Ｒ７はＨであるか又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルであり；
Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、アリーレン、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンからなる群から選択され；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
Ｅは存在しないか又は−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｓ−から選択され；
Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって選択されており；
Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されている、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；
Ｍは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｒ３はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４又はＪ５の基であり、
【化７】
2014519508.tif 000357
Ｒ５は式Ｋの基であり、
【化８】
2014519508.tif 000358
式中、ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；
Ｐは存在しないか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６  ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）からなる二価基から選択され；；
ＷはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ−は生理学的に許容可能なアニオンであり；
Ｒ６はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
及びこれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＯ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−，及び−Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され、式中、Ｒ７はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的に、ハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており、式中、Ｑ、Ｚ、Ａ１、Ａ２、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｒ４及びＲ６は請求項１の定義による、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、式中、ＱはＱ１であり、
【化９】
2014519508.tif 000359
Ｚは−ＯＨであり、Ａ１は存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンからなる群から選択され、Ａ２は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、Ｂは存在しないか又はアリーレンであり、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され、Ｅは存在しないか又は−Ｏ−であり、Ｇは任意選択的に１つ以上のハロゲン原子で置換されたアリーレンである、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、式中、Ａ１は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ａ２は存在しないか又はメチレン及びオキサジアゾレンからなる群から選択され、Ｂはフェニレン及びシクロヘキシレンからなる群から選択されるか又は存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、フェニレン及びオキサジアゾレンから選択され；Ｇはフルオロ−ビフェニレン及びフェニレンからなる群から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、式中、Ａ１はエチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ｄは存在せず、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル及びチオフェニルからなる群から選択され、Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ４は式Ｊ１
【化１０】
2014519508.tif 000360
又はＪ３
【化１１】
2014519508.tif 000361
又はＪ４
【化１２】
2014519508.tif 000362
又はＪ５の基であり、
【化１３】
2014519508.tif 000363
式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、ｐは０又は１であり、Ｐは存在しないか又はＣＯであり、ｑは存在しないか又は１であり、ＷはＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物であって、ＱはＱ３であり、
【化１４】
2014519508.tif 000364
ＺはＨであり、Ａ１は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり、Ａ２は存在せず、Ｂは存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｇはアリーレンである、化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、式中、Ａ１は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ａ２は存在せず、Ｂは存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され；Ｇはフェニレンである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基によって置換されている、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；Ｍは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ３はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４は式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４又はＪ５の基であり、
【化１５】
2014519508.tif 000365
Ｒ５は式Ｋの基であり、
【化１６】
2014519508.tif 000366
式中、ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；Ｐは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択され；Ｗは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され；Ｇ、Ｙ、Ｚ及びＱは請求項１の定義による、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物であって、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されているか、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；Ｍは−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は式Ｊ１
【化１７】
2014519508.tif 000367
又はＪ３
【化１８】
2014519508.tif 000368
又はＪ４の基であり、
【化１９】
2014519508.tif 000369
式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、式中、ｐは０であり、Ｐは存在せず、ｑは１であり、ＷはＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリールからなる群から選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、式中、ＷはＨ又はフェニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニル、ビフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル及びフルオロフェニルからなる群から選択され；Ｍは
−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ４はキヌクリジニル、ベンジルピペリジニル、メチルピペリジニル、ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル及びアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群から選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｑは式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６の基であり、ＺはＨ又はＯＨであり；Ｙ１は次式の基であり、
【化２０】
2014519508.tif 000370
Ｙ１
式中、  Ａ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−  からなる群から選択されるか又は式Ｃ１〜Ｃ１８の基であり、式中、Ｒ７はＨであるか又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルであり；Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン及びアリーレンからなる群から選択され；Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｍ及びＲ４は請求項１の定義による、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、式中、Ａ１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８からなる群から選択され、式中、Ｒ７はＨであるか又はメチル、エチル及びイソプロピル及びＣ１５（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ８はエトキシカルボニルである）からなる群から選択され、；Ｂは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル、オキサゾールジイルから選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換されており；Ｄは存在しないか又はメチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び２−チオフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（８−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（７−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘプチルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ペンチルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
１−ベンジルピペリジン−４−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
１−メチルピペリジン−４−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（４−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルビフェニル−４−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（ナフタレン−１−イル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルビフェニル−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３，５−ジフルオロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３，４，５−ジフルオロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（ｏ−トリル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（ｍ−トリル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（ｐ−トリル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（４−ジフルオロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−クロロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（シクロヘキシル（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−３−（（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート  ホルメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−クロロフェニル）（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（２−クロロ−３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２，６−ジフルオロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（２−クロロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（２，６−ジフルオロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（２−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−フェノキシエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−フェノキシエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（４−フェニルブチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−フルオロフェニル）（３−（（３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル）オキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）プロピルカルバモイル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ペンチル４−（（３−（フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）へキシル４−（（３−（フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェニル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（１−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）カルボニル）シクロプロピル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（２−（３’−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（２−（３’−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート；
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−メチル−２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−メチル−２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２，２−ジメチル−３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロパノエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセチル）ピペリジン−４−カルボキシレート；
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２−ブロモ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３’−フルオロ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（３Ｒ）−３−（（（シクロヘキシル（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−フルオロフェニル）（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（３−フェニル              プロピル）キヌクリジン−１−イウム；
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロペンタンカルボキシレート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−メチル−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパノエート；
８−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）オクチル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ベンジル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（Ｎ−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）スルファモイル）ベンジル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンズアミド）メチル）ベンゾエート；
（２Ｓ）−４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル３−フェニル−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−フルオロフェニル）（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−クロロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−フルオロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル６−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ニコチナート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル５−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フラン−２−カルボキシレート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシレート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル３−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（エチル（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）          プロピル）（メチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）          プロピル）（イソプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート；
（２Ｓ）−メチル４−（（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）ブタノエート；
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル４−（（３−（フェニル（（（キヌクリジン−４−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−オキソエチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）    プロピル）アミノ）−２−オキソエチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）−２−オキソエチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）−２−オキソエチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）−２−オキソエチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロピル４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（５−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート；
２−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
２−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−クロロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート；
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−フルオロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び／又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１５】
気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための薬物のための、請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１３のうちいずれか一項に記載の式Ｉの化合物と、コルチコステロイド、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２阻害薬、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、ＮＳＡＩＤ及び粘膜調節薬からなる群から選択される１つ以上の有効成分の組み合わせ。
【請求項１７】
吸入用粉末、噴射剤含有計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入用処方のような、吸入によって投与される請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよい、請求項１７に記載の医薬組成物を含むデバイス。
【請求項１９】
本発明は、一般式ＸＸＸＩＶの化合物を、
【化２１】
2014519508.tif 000371
ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化（salification）することで得られる対応するジアステレオマー塩の結晶化によって、２種類の鏡像体で調製する方法にも関し、式中、Ｅ、Ｇ及びＲ２は請求項１の定義による化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する一般式Ｉの化合物、その調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用及び他の医薬有効成分との組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような肺疾患は、一般的に、気管支拡張薬で処置される。よく知られる種類の気管支拡張薬は、サルブタモール、フェノテロール、フォルモテロール及びサルメテロールのようなβ２アドレナリン受容体作動薬からなる。これらの化合物は一般的に吸入により投与される。
【０００３】
別のよく知られる種類の気管支拡張薬は、イプラトロピウム及びチオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬（抗コリン作用性化合物）である。これらの化合物も一般的に吸入により投与される。
【０００４】
β２作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬の両方の吸入処方は、喘息及びＣＯＰＤの治療に役立つ薬剤であり、いずれの種類の薬剤も、狭窄した気道を弛緩する能力によって症状を緩和する。この２種類の薬剤の気管支拡張効果は付加的であるという観察から、この２種類の薬剤の併用が研究された。１９７５年、フェノテロール及び臭化イプラトロピウムのような２つの成分を１つのエアロゾルに組み合わせることによって有益効果が達成されることが明らかにされた。これが誘因となり、臭化イプラトロピウムとの多剤混合薬が、最初にフェノテロール（Ｂｅｒｏｄｕａｌ、１９８０年発売）、続いてサルブタモール（Ｃｏｍｂｉｖｅｎｔ、１９９４年発売）との組み合わせで開発された。
【０００５】
さらに最近では、長時間作用性ムスカリン拮抗薬及び長時間作用性β２作動薬の両方が入手可能になったことで、これらの薬剤の併用が開発された。例えば、特許文献１は、臭化チオトロピウムのようなムスカリン受容体拮抗薬及びフマル酸フォルモテロール又はサルメテロールのようなβ２アドレナリン受容体作動薬を含有する薬物組成物を開示しており、特許文献２は、β２作動薬及び３（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２，２−ジチエン−２−イルアセトキシ）−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であるＭ３ムスカリン受容体拮抗薬を含む併用を開示している。
【０００６】
多剤混合薬の開発への別のアプローチは、ムスカリン拮抗作用及びβ２受容体活性化作用の両方の活性を組み合わせた分子を特定することである。事実、β２アドレナリン受容体作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有する化合物は、そのような二機能化合物は１つの分子薬物動態を有しながら２つの独立したメカニズムを通して気管支拡張作用を与えることから、非常に望ましい。
【０００７】
このような種類の化合物は、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８及び特許文献９のようないくつかの特許出願に開示されている。
【０００８】
今回、いくつかの特定のカルバメート誘導体が、β２アドレナリン受容体作動薬及びムスカリン受容体拮抗薬活性の両方を有することに加え、Ｍ３ムスカリン受容体に対する高い親和性及び持続的な気管支拡張活性を有することが明らかになった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／６９４６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１１５４６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０７４２４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０７４８１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０５１９４６号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０２３４５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０２３４６０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１０／１２３７６６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１１／０４８４０９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びβ２アドレナリン受容体作動薬の両方として作用する一般式Ｉの化合物、その調製方法、前記化合物を含む組成物、治療的使用並びに他の医薬有効成分との組み合わせ、特に例えば現在呼吸器疾患の治療に使用されている医薬有効成分、例えばコルチコステロイド、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、ＮＳＡＩＤ及び粘膜調節薬との組み合わせに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
特に、本発明は、一般式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2014519508.tif 000002
【００１３】
（式中、
Ｑは、式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６の基であり、
【００１４】
【化２】
2014519508.tif 000003
【００１５】
ＺはＨ又はＯＨであり；
Ｙは式
【００１６】
【化３】
2014519508.tif 000004
【００１７】
Ｙ’
又は
【００１８】
【化４】
2014519508.tif 000005
【００１９】
Ｙ１
の二価基であるＹ’及びＹ１から選択され、
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン及び（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され、任意選択的に（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンからなる群から選択されるか又は式Ｂ１の基であって、
【００２０】
【化５】
2014519508.tif 000006
【００２１】
任意選択的にハロゲン、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及びアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＯ）−、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｎ（Ｒ７）−、からなる群から選択されるか又は以下の基Ｃ１〜Ｃ１８の１つであり、
【００２２】
【化６】
2014519508.tif 000007
【００２３】
【化７】
2014519508.tif 000008
【００２４】
式中、Ｒ７はＨであるか又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルであり；
Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、Ｃ（ＣＨ３）２−、アリーレン、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン及び（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニレンからなる群から選択され；
ｎは０又は１〜３の整数であり；
Ｅは存在しないか又は−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＯＣ（Ｏ）−及び−Ｓ−から選択され；
Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって選択されており；
Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されている、又はＲ１及びＲ２はこれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；
Ｍは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；
Ｒ３はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４又はＪ５の基であり、
【００２５】
【化８】
2014519508.tif 000009
【００２６】
Ｒ５は式Ｋの基であり、
【００２７】
【化９】
2014519508.tif 000010
【００２８】
式中、ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；
Ｐは存在しないか又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＮＲ６ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＯ、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）からなる二価基から選択され；
ＷはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｘ−は生理学的に許容可能なアニオンであり；
Ｒ６はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）；
及びその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に関する。
【００２９】
「（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル」という表現は、炭素原子の数が１〜ｘである直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、へキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等である。
【００３０】
同様に、「（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキレン」という表現は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、へキシレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン等のような二価基を指す。
【００３１】
「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」という表現は、上記の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の１つ以上の水素原子が１つ以上のハロゲン原子で置換されたものを指し、前記ハロゲン原子は互いに同じでも異なっていてもよい。
【００３２】
前記（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基の例としては、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたハロゲン化、ポリハロゲン化及び全ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３３】
「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル」、「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル」又は「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル」という表現は、それぞれ、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−又はアルキル−ＳＯ２−基を指す。
【００３４】
「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という表現は、−アルキル−ＯＨ基を指す。
【００３５】
「（Ｃ２〜Ｃｘ）アルケニル」という表現は、１つ以上の二重結合を有する直線状又は分枝状炭素鎖を指し、その炭素原子の数は１〜ｘである。前記基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、へプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル等がある。
【００３６】
同様に、「（Ｃ２〜Ｃｘ）アルケニレン」という表現は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、へプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン等のような二価基を指す。
【００３７】
「（Ｃ２〜Ｃｘ）アルキニル」という表現は、１つ以上の三重結合を有する直線状又は分枝状炭素鎖を指し、その炭素原子の数は１〜ｘである。前記基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等がある。
【００３８】
同様に、「（Ｃ２〜Ｃｘ）アルキニレン」という表現は、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等のような二価基を指す。
【００３９】
「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」という表現は、アルキル−オキシ（例えば、アルコキシ）基を指し、このアルキル部分は上記の定義による。前記基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等がある。
【００４０】
「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」という表現は、３〜８個の炭素原子を有する単環式又は二環式脂肪族炭化水素基を指す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル等が挙げられる。
【００４１】
「（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル」という表現は、少なくとも１つの環炭素がヘテロ原子又は複素芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を指す。例としては、キヌクリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル及びアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニル等が挙げられる。
【００４２】
同様に、「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン」及び「（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン」という表現は、二価基を指し、例えばそれぞれ、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イレン及びキヌクリジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イレン、アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニレン等である。
【００４３】
「アリール」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環、二環又三環式の系を指し、その少なくとも１つの環は芳香族である。
【００４４】
「ヘテロアリール」という表現は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環、二環又三環式の系を指し、その少なくとも１つの環は芳香族であり、その少なくとも１つの炭素環原子がヘテロ原子又は複素芳香族基（例えば、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）である。
【００４５】
好適なアリール又はヘテロアリール単環系の例としては、例えば、チオフェン、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、イミダゾリジン、フランラジカル等が挙げられる。
【００４６】
好適なアリール又はヘテロアリール二環系の例としては、ナフタレン、ビフェニレン、プリン、プテリジン、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロ−インデン、ジヒドロベンゾジオキセピン、ベンゾオキサジンラジカル等が挙げられる。
【００４７】
好適なアリール又はヘテロアリール三環系の例としては、フルオレンラジカル並びに上記ヘテロアリール二環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
【００４８】
同様に、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という表現は、フェニレン、ビフェニレン及びチエニレンのような二価基を指す。
【００４９】
「アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、「ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」及び「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という表現は、それぞれ、上記の定義によるアリール、ヘテロアリール又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基での１つ以上で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。
【００５０】
アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例としては、トリフェニルメチルが挙げられる。
【００５１】
塩基性アミノ基又は四級アンモニウム基が式Ｉの化合物に存在する場合はいつでも、クロリド、ブロミド、ヨージド、トリフルオロアセタート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホナート、ニトレート、マレエート、アセタート、シトレート、フマレート、タータラート、オキサレート、スクシナート、ベンゾエート、ｐ−トルエンスルホナート、パモエート及びナフタレンジスルホナートから選択される生理学的に許容可能なアニオンが存在してもよい。同様に、ＣＯＯＨ基のような酸性基の存在下では、対応する生理学的カチオン塩、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンも存在してもよい。
【００５２】
一般式Ｉの化合物が不斉中心を含有してもよいことは明らかであろう。したがって、本発明は、光学的立体異性体、ジアステレオ異性体及びそれらの混合物を任意の比率で包含してもよい。
【００５３】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ及びＭ基に結合した炭素原子は、上記のうちＲ１及びＲ２に与えられた意味に応じて、キラル中心を表す場合がある。
【００５４】
１つの実施形態では、立体配置は（Ｓ）である。    
【００５５】
別の実施形態では、このキラル中心の絶対配置は好ましくは（Ｒ）である。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、本発明に記載の一般式Ｉの化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として存在する。
【００５７】
別の実施形態では、Ｒ４は、一般式Ｉの化合物中にあるとき、式Ｊ１、Ｊ２又はＪ５の基であり、
【００５８】
【化１０】
2014519508.tif 000011
【００５９】
アスタリスクが付けられた炭素はキラル中心を表す。
【００６０】
好ましい実施形態では、このキラル中心は（Ｒ）配置を有する。
【００６１】
式Ｉの化合物に関して本明細書で以下に示すの好ましい群又は実施形態はすべて、互いに組み合わせてもよく、必要な変更を加えて適用してもよいことは理解されるべきである。
【００６２】
化合物の第１の好ましい群は、一般式Ｉの群であって、式中、Ｑは式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６の基であり、
【００６３】
【化１１】
2014519508.tif 000012
【００６４】
ＺはＨ又はＯＨであり；
Ｙは次式の基であり、
【００６５】
【化１２】
2014519508.tif 000013
【００６６】
Ｙ’
式中、
Ａ１及びＡ２は独立して存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン及び（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンからなる群から選択され；Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＯＯ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｎ（Ｒ７）−からなる群から選択され、式中、Ｒ７はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｄは存在しないか又は
（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、アリーレン、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニレン、ヘテロアリーレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン及び（Ｃ２Ｃ６）アルキニレンからなる群から選択され；ｎは０であり；Ｅは存在しないか又は−Ｏ−、−ＮＲ７−及び−Ｓ−から選択され；Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｍ、Ｒ４及びＲ６は上記の定義による。
【００６７】
この第１の群でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であって、式中、ＱはＱ１であり、
【００６８】
【化１３】
2014519508.tif 000014
【００６９】
Ｚは−ＯＨであり、Ａ１は存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン及び（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンからなる群から選択され、Ａ２は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンからなる群から選択され、Ｂは存在しないか又はアリーレンであり、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され、ｎは０であり、Ｅは存在しないか又は−Ｏ−であり、Ｇはアリーレンであって任意選択的に１つ以上のハロゲン原子で置換されている。
【００７０】
この分類でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ａ２は存在しないか又はメチレン及びオキサジアゾレンからなる群から選択され、Ｂはフェニレン及びシクロヘキシレンからなる群から選択されるか又は存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、フェニレン及びオキサジアゾレンから選択され；ｎは０であり、Ｇはフルオロ−ビフェニレン及びフェニレンからなる群から選択される。
【００７１】
この分類でなお一層好ましいのは、一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１はエチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ｄは存在せず、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、フルオロフェニル及びチオフェニルからなる群から選択され、Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ４は式Ｊ１
【００７２】
【化１４】
2014519508.tif 000015
【００７３】
又はＪ３
【００７４】
【化１５】
2014519508.tif 000016
【００７５】
又はＪ４
【００７６】
【化１６】
2014519508.tif 000017
【００７７】
又はＪ５
【００７８】
【化１７】
2014519508.tif 000018
【００７９】
の基であり、
式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、式中、ｐは０又は１であり、Ｐは存在しないか又はＣＯであり、ｑは存在しないか又は１であり、ＷはＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【００８０】
一般式Ｉの化合物の別の好ましい分類は、ＱがＱ３であり、
【００８１】
【化１８】
2014519508.tif 000019
【００８２】
ＺはＨであり、Ａ１は存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり、Ａ２は存在せず、Ｂは存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり、Ｅは−Ｏ−であり、Ｇはアリーレンである。
【００８３】
この分類でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１は存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンからなる群から選択され、Ａ２は存在せず、Ｂは存在せず、Ｃは存在せず、Ｄは存在しないか又はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレン、オクチレン及びノニレンから選択され；ｎは０であり、Ｇはフェニレンである。
【００８４】
この分類でなお一層好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１はノニレンであり、Ａ２、Ｂ及びＣは存在せず、Ｄは存在せず、ｎは０であり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニルであり、Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ４はＪ１である。
【００８５】
化合物の別の好ましい群は一般式Ｉの群であり、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基で置換されているか又は、Ｒ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；Ｍは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ３はＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ４は式Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４又はＪ５の基であり、
【００８６】
【化１９】
2014519508.tif 000020
【００８７】
Ｒ５は式Ｋの基であり、
【００８８】
【化２０】
2014519508.tif 000021
【００８９】
式中、ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；Ｐは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、ＣＯ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−からなる群から選択され；Ｗは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ６はＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールからなる群から選択され；Ｇ、Ｙ、Ｚ及びＱは上記の定義による。
【００９０】
この分類でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲン原子又は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基によって置換されている、又はＲ１及びＲ２はそれらが結合する炭素原子と合一して（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を形成してもよく（その際、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）；Ｍは−Ｎ（Ｒ３）−であり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４は式Ｊ１
【００９１】
【化２１】
2014519508.tif 000022
【００９２】
又はＪ３
【００９３】
【化２２】
2014519508.tif 000023
【００９４】
又はＪ４の基であり、
【００９５】
【化２３】
2014519508.tif 000024
【００９６】
式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、式中、ｐは０であり、Ｐは存在せず、ｑは１であり、ＷはＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【００９７】
この分類でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、ＷはＨ又はフェニルであり；Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニル、ビフェニル、ナフチル、チオフェニル、ピリジニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル及びフルオロフェニルからなる群から選択され；Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり；Ｒ４はキヌクリジニル、ベンジルピペリジニル、メチルピペリジニル、ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル及びアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタニルからなる群から選択される。
【００９８】
好ましい化合物の第２の群は一般式Ｉの化合物であって、式中、Ｑは式Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５又はＱ６の基であり、
【００９９】
【化２４】
2014519508.tif 000025
【０１００】
ＺはＨ又はＯＨであり；
Ｙ１は次式の化合物であり、
【０１０１】
【化２５】
2014519508.tif 000026
【０１０２】
Ｙ１
式中、
Ａ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレンであり；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−からなる群から選択されるか又は式Ｃ１〜Ｃ１８の基であり、
【０１０３】
【化２６】
2014519508.tif 000027
【０１０４】
2014519508.tif 000028
【０１０５】
式中、Ｒ７はＨであるか又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アリールアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルであり；Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、任意選択的にハロゲン、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及びアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、ヘテロアリーレン及びアリーレンからなる群から選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはアリーレン又はヘテロアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、ハロアリール、ヘテロアリール及び（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１、Ｒ２、Ｍ及びＲ４は上記の定義による。
【０１０６】
第２の群でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、ＱはＱ１であり、
【０１０７】
【化２７】
2014519508.tif 000029
【０１０８】
Ｚは−ＯＨであり、Ａ１は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン及び（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレンから選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８（式中、Ｒ７はＨ又は直鎖若しくは分枝鎖（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである）、Ｃ７（式中、Ｒ７はＨである）及びＣ１５（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシカルボニルである）からなる群から選択され；Ｂは存在しないか又は（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換されており；Ｄは存在しないか又は（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはアリーレンであって、任意選択的にハロゲン原子、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１０９】
この分類でさらにより好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８（式中、Ｒ７はＨ又はメチル、エチル、イソプロピルからなる群から選択される）及びＣ１５（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ８はエトキシカルボニルである）からなる群から選択され；Ｂは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換されており；Ｄは存在しないか又はメチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び２−チオフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１０】
この分類でより一層好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８（式中、Ｒ７はＨであるか又はメチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される）及びＣ１５（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ８はエトキシカルボニルである）からなる群から選択され；Ｂは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換されており；Ｄは存在しないか又はメチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され；ｎは０又は１〜２の整数であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはフェニレン及びビフェニレンから選択され、任意選択的にフッ素、フェニル及び２−チオフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択され、Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ４は式Ｊ１
【０１１１】
【化２８】
2014519508.tif 000030
【０１１２】
又はＪ３
【０１１３】
【化２９】
2014519508.tif 000031
【０１１４】
又はＪ４
【０１１５】
【化３０】
2014519508.tif 000032
【０１１６】
又はＪ５の基であり、
【０１１７】
【化３１】
2014519508.tif 000033
【０１１８】
式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、
【０１１９】
【化３２】
2014519508.tif 000034
【０１２０】
式中、ｐは０又は１であり、Ｐは存在しないか又はＣＯであり、ｑは存在しないか又１であり、ＷはＨであるか又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びアリールからなる群から選択される。
【０１２１】
この分類でより一層好ましいのは一般式Ｉの化合物であり、式中、Ａ１はメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びへキシレンからなる群から選択され；Ｃは存在しないか又は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１１、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１７及びＣ１８（式中、Ｒ７はＨであるか又はメチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される）及びＣ１５（式中、ｎは０又は１であり、及びＲ８はエトキシカルボニルである）からなる群から選択され；Ｂは存在しないか又はフェニレン、ピペリジニレン、シクロプロピレン、シクロヘキシレン、ピリジンジイル、フランジイル及びオキサゾールジイルから選択され、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換されており；Ｄは存在しないか又はメチレン、−Ｃ（ＣＨ３）２−、フェニレン及びオキサジアゾリレンから選択され；ｎは１であり；Ｅは−Ｏ−であり；Ｇはフェニレンであって任意選択的にフェニル及び２−チオフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ１はＨであり、Ｒ２はフェニル、シクロヘキシル、フルオロフェニル及びクロロフェニルからなる群から選択され、Ｍは−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｒ４は式Ｊ１又はＪ５の基であり、式中、Ｒ５は式Ｋの基であり、式中、ｐは０又は１〜４の整数であり；ｑは０又は１〜４の整数であり；Ｐは存在しないか又は−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；Ｗはアリールであり；Ｇ、Ｙ、Ｚ及びＱは上記の定義による。
【０１２２】
本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式ＸＩＸの化合物と
【０１２３】
【化３３】
2014519508.tif 000035
【０１２４】
一般式ＸＸの化合物の反応を含む。
【０１２５】
【化３４】
2014519508.tif 000036
【０１２６】
本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法にも関し、
【０１２７】
【化３５】
2014519508.tif 000037
【０１２８】
この方法は、一般式ＸＸＶＩＩの化合物と
【０１２９】
【化３６】
2014519508.tif 000038
【０１３０】
式ＸＸＩＸの化合物の
【０１３１】
【化３７】
2014519508.tif 000039
【０１３２】
遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下での反応を含む。
【０１３３】
本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式ＸＸＩＶの化合物と
【０１３４】
【化３８】
2014519508.tif 000040
【０１３５】
式ＸＸＸの化合物の反応を含む。
【０１３６】
【化３９】
2014519508.tif 000041
【０１３７】
本発明は、一般式（式中、Ｒ４はＪ５である）の化合物の調製方法にも関し、
【０１３８】
【化４０】
2014519508.tif 000042
【０１３９】
Ｊ５
この方法は、対応する式Ｉ（式中、Ｒ５はＪ１〜Ｊ４基である）の三級アミン前駆体と
【０１４０】
【化４１】
2014519508.tif 000043
【０１４１】
式ＸＸＸＩの化合物の反応を含む。
【０１４２】
【化４２】
2014519508.tif 000044
【０１４３】
本発明は一般式Ｉ（式中、Ｍは−ＮＲ３−である）の化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式ＸＶの化合物を
【０１４４】
【化４３】
2014519508.tif 000045
【０１４５】
一般式ＸＶＩＩの化合物で処理する工程を含む。
【０１４６】
【化４４】
2014519508.tif 000046
【０１４７】
本発明は一般式Ｉ（式中、Ｍは−ＮＲ３−である）の化合物の調製方法にも関し、この方法は、一般式ＸＸＸＩＸの化合物を
【０１４８】
【化４５】
2014519508.tif 000047
【０１４９】
一般式ＸＬの化合物で処理した後、保護基（ＰＧ）を除去する工程を含む。
【０１５０】
【化４６】
2014519508.tif 000048
【０１５１】
本発明は、一般式ＸＸＸＩＶの化合物を、
【０１５２】
【化４７】
2014519508.tif 000049
【０１５３】
ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化（salification）することで得られる、対応するジアステレオマー塩の結晶化により、２種類の鏡像体の形で調製する方法にも関する。
【０１５４】
本発明は、式Ｉの化合物の単独又は１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び／若しくは賦形剤との組み合わせ又は混合物での医薬組成物も提供する。
【０１５５】
本発明は、式Ｉの化合物の薬物の製造への使用も提供する。
【０１５６】
さらなる態様において、本発明は、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１５７】
さらなる態様において、本発明は、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための薬物の製造への式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明はさらに、気管支閉塞性又は炎症性疾患、好ましくは喘息又は慢性気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防及び／又は治療のための方法を提供し、該方法は、その必要がある患者に治療的に有効な量の一般式Ｉの化合物を投与する工程を含む。
【０１５９】
本発明は、吸入による投与に適した医薬組成物も提供する。
【０１６０】
吸入製剤としては、吸入用粉末、噴射剤含有計量エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入用処方が挙げられる。
【０１６１】
本発明は、式Ｉの化合物を含む単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよいデバイスにも関する。
【０１６２】
本発明は、式Ｉの化合物の単独又は１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア及び／若しくは賦形剤との組み合わせ又は混合物での医薬組成物を含むキット並びに一般式Ｉの化合物を含む単回又は複数回投与粉末吸入器、定量吸入器及びソフトミストネブライザーであってもよいデバイスにも関する。
【０１６３】
特定の実施形態によると、本発明は以下に報告する化合物を提供する。
【０１６４】
【表１】
2014519508.tif 000050
【０１６５】
2014519508.tif 000051
【０１６６】
2014519508.tif 000052
【０１６７】
2014519508.tif 000053
【０１６８】
2014519508.tif 000054
【０１６９】
2014519508.tif 000055
【０１７０】
2014519508.tif 000056
【０１７１】
2014519508.tif 000057
【０１７２】
2014519508.tif 000058
【０１７３】
2014519508.tif 000059
【０１７４】
2014519508.tif 000060
【０１７５】
2014519508.tif 000061
【０１７６】
2014519508.tif 000062
【０１７７】
2014519508.tif 000063
【０１７８】
2014519508.tif 000064
【０１７９】
2014519508.tif 000065
【０１８０】
2014519508.tif 000066
【０１８１】
2014519508.tif 000067
【０１８２】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から、以下の一般的方法及び手順を用いて、又は当業者に容易に入手できるその他の情報を用いることによって、調製することができる。本発明の特定の実施形態を本明細書に示し又は記載する場合があるが、当業者は、本発明のすべての実施形態又は態様を、本明細書に記載の方法又は当業者に既知のその他の方法、試薬及び出発物質を用いることで調製できることを理解するであろう。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられた場合、特記のない限りその他のプロセス条件も使用できることも理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する具体的な反応物質又は溶媒によって変動する場合があるが、このような条件を、当業者は通常の最適化手順により容易に決定できる。
【０１８３】
一般式Ｉの化合物は、以下の合成スキームに従って調製されてもよい。
スキーム
【０１８４】
【化４８】
2014519508.tif 000068
【０１８５】
【化４９】
2014519508.tif 000069
【０１８６】
式Ｉの化合物を調製するため一般的な手順
【０１８７】
一般式ＩＸの化合物は、Ａ１がオキソで置換されたアルキレン、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンである化合物を表し、これは環状アセタールとして保護されたアルデヒド又はケトンを生じる。環状アセタール保護基（ＰＧ）は除去されて一般式ＸＸＶＩの化合物を生じる。
【０１８８】
Ａ１が存在せず、かつＢがシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン又は式Ｂ１の基である場合、カルボニル部分は、そのまま又は保護された状態で、Ｂ基上と考えなければならない。
【０１８９】
一般式Ｉの化合物の合成は、すでに記載の方法に加えて、潜在的な反応性官能基の保護を必要とする場合がある。このような場合、適合性のある保護基（ＰＧ）の例並びにその保護及び脱保護の具体的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｗｕｔｚによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９９９）に記載されている。一般式Ｉの化合物は、例えば一般式ＸＩＸの化合物と一般式ＸＸの化合物の反応によって調製できる。この還元的アミノ化反応は、文献に記載及び当業者に周知の数種類のプロトコルに従って実施できる。例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）のような溶媒中で、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＡｃＯ３Ｈのような還元剤を用いて実施できる。還元剤を添加する前にイミンを得ると有用となり得る。反応は室温（ＲＴ）で１〜１２時間で円滑に進む。
【０１９０】
一般式ＸＩＸの中間体は、一般式ＸＩＶの化合物と一般式ＸＶＩＩの化合物との反応により容易に調製できる。反応は、室温以下の温度でＤＣＭ又はピリジンのような溶媒中で１〜１６時間かけて円滑に起こり、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じ、これは酸性水溶液中で容易に脱保護でき、一般式ＸＩＸの化合物が得られる。
【０１９１】
一般式ＸＶＩＩの化合物は、市販品であるか、又は一般式ＸＶＩのアルコールを例えばジホスゲンと、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はアセトニトリル（ＡＣＮ）のような溶媒中で、室温以下の温度で０．５〜１２時間反応することによって、脱離基ＬＧが塩素である一般式ＸＶＩＩの化合物を得ることによって調製できる。別の方法として、一般式ＸＶＩのアルコールを例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることができ、この場合ＬＧがイミダゾールである同じ中間体が得られる。その他の既知のＬＧを有するその他の可能な中間は、文献の記載に従って調製できる。
【０１９２】
一般式ＸＶの化合物（式中、Ｒ３は水素である）は、一般式ＸＩＩの化合物から、リッター反応（室温にてアセトニトリル及び硫酸）の後中間体アセトアミドの加水分解を塩基性条件下で実施することで調製してもよい。
【０１９３】
別の方法として、一般式ＸＶの化合物を、アジド式ＸＩＶを水素雰囲気下又は水素転移条件下での水素添加により還元することで調製できる。この反応は、アルコール中で室温以上の温度で起こり、１〜１２時間で停止する。別の還元方法はシュタウディンガー反応で、この反応はアジドを最初に例えばトリフェニルホスフィンで処理し、その後イミノホスホラン中間体を水で加水分解する。この反応は、例えばＴＨＦのような水混和性溶媒中で室温にて起こる。例えばＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ又はエーテル溶液のような強還元剤を−４０℃又はそれ以下の温度で使用することで、化合物ＸＩＶからＸＶへの所望の変換が容易に可能となる。
【０１９４】
アジドＸＩＶは、式ＸＩＩの化合物から、ジフェニルリン酸アジドとの反応により得られる。この反応は、トルエン又はキシレンのような高沸点中で、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）であるがこれに限定されない強塩基の存在下で、８０〜１２０℃の範囲の温度で実施され、１２〜２４時間で完了する。あるいは、式ＸＩＩの中間体のヒドロキシル部分を、例えばメシル、トシル又はハロゲンのような好適な脱離基（ＬＧ）に変換した後、アセトニトリル、ＤＭＦ又はＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）のような極性溶媒中で、室温以上の温度でアルカリアジドと反応させることができる。
【０１９５】
一般式ＸＶの化合物（式中、Ｒ３はアルキルである）は、式ＸＶの化合物（式中、Ｒ３は水素である）から、適切なアルデヒド又はケトンとの還元的アミノ化により調製できる。この反応は、式ＸＩＸ及びＸＸの化合物からの式Ｉの化合物の調製に関して記載した反応条件と同じ条件下で実施できる。あるいは、記載の変換を実現するために、アミンを当業者に周知の標準反応条件下でハロゲン化アルキル、トシル酸アルキル又はメシル酸アルキルでアルキル化することを考えることができる。
【０１９６】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｍは−Ｏ−である）は、一般式ＸＩＩの化合物を一般式ＸＶＩＩの化合物で処理することによって調製できる。反応はＴＨＦ、ＤＣＭ又はＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で起こり、アルキルリチウム又は水素化ナトリウムのような強塩基の使用を必要とする。反応は０℃以下の温度で１〜１２時間で素早く進行する。反応は、一般式ＸＶＩＩの化合物又は別の方法として、有機非対称カルボネート又はカルバメートの調製の代表的な反応物質である、塩素原子がイミダゾール又はｐ−ニトロフェノールのような別の有用な脱離基で置換された類似化合物を用いて実施することができる。
【０１９７】
一般式ＸＩＩの中間体は、数通りの方法で調製できる。例えば、一般式ＶＩＩの化合物（式中、Ｅは−Ｏ−又は−Ｓ−である）及び一般式Ｖのアルデヒド（式中、Ｄは標準的な光延条件下で簡便に反応できるヒドロキシ基で官能化されている）の反応から調製できる。反応は、ＴＨＦ又はＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）のような溶媒中で−１０℃〜室温の温度で行われ、１〜２４時間で完了する。反応はアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びトリフェニルホスフィンのような有機ホスフィンの存在下で起こる。
【０１９８】
一般式ＶＩＩのアルコールは、市販品であるか又は式ＶＩのグリニャール試薬の添加によって式ＩＩの化合物から調製できる。反応は通常、エーテル又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で室温以下の温度で実施され、０．５〜１２時間で完了する。あるいは一般式ＩＩの化合物（式中、Ｒ２は水素ではない）を例えばＮａＢＨ４であるがこれに限定されない還元剤で還元することによって調製でき、この場合式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ１は水素である）が得られる。反応は、メタノール、エタノール又はＴＨＦのような溶媒中で実施され、１〜１２時間で完了する。類似の合成プロトコルを用いて、一般式ＩＶ又はＸＩの化合物から中間体ＸＩＩを調製できる。
【０１９９】
一般式ＶＩＩ又はＸＩＩの化合物の調製は、式Ｇ−ＭｇＢｒのグリニャールと式Ｒ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２の化合物を上記と同じ反応条件下で反応させる逆グリニャール反応により実施できることは、当業者には明らかである。
【０２００】
この反応を、一般式ＸＩＩＩの化合物に、例えばＢｒＭｇ−Ｒ１−Ｒ２−ＭｇＢｒのような二官能グリニャール試薬を用いて実施した場合、一般式ＸＩＩの化合物（式中、Ｒ１及びＲ２は結合して環を形成する）を得ることができる。類似の合成プロトコルを使用して、一般式ＶＩＩＩの化合物から式ＶＩＩ（式中、Ｒ１及びＲ２は結合して環を形成する）の中間体を形成できる。
【０２０１】
一般式ＩＶの化合物（式中、Ｅは−Ｏ−又は−Ｓ−である）は、ＶＩＩからの式ＸＩＩの化合物の調製で記載した方法と類似の方法に従って、一般式ＩＩの化合物から調製できる。あるいは、一般式ＩＶの化合物は、一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＩＩの化合物（式中、ＬＧはトシル、メシル又はハロゲンのような好適な脱離基である）でアルキル化することによって得ることができる。反応は通常、アセトニトリル又はＤＭＦのような極性溶媒中で実施され、例えばアルカリ炭酸塩、重炭酸塩又は有機塩基のような塩基の存在下で起こり、１〜２４時間で完了する。
【０２０２】
一般式ＸＩＩの化合物（式中、Ｄはアルケニレン又はアルキニレンであり、ｎは０であり、Ｅは存在しない）は、式ＸＩの化合物を、式ＶＩのグリニャール試薬の式ＩＩの化合物への添加に関する記載と同じ反応条件下で反応することによって調製できる。
【０２０３】
式ＸＩの化合物の調製は、一般式Ｘの化合物、又はその類似体（臭素がヨウ素又はトリフラートで置換されている）を一般式ＩＸの化合物と、遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下で反応させることによって実現できる。当業者に既知であるように、所望の変換を達成するために多数のプロトコル、試薬及び触媒を簡便に使用できる。式ＸＩの化合物（式中、ｎは０であり、Ｅは存在せず、Ｄはアルケニレン又はアルキニレンである）は容易に水素化されて式ＩＶの化合物（式中、Ｄは不飽和結合の還元から誘導されるアルキル基である）が得られる。
【０２０４】
あるいは、一般式Ｉの化合物（式中、Ｍは−Ｏ−である）は、一般式ＸＸＸＩＸの化合物を一般式ＸＬの化合物で処理することによって調製できる。
【０２０５】
本発明の別の実施形態では、一般式ＸＸＶＩＩの化合物と式ＸＸＩＸの化合物を遷移金属触媒クロスカップリング反応条件下で反応させるという異なる合成アプローチに従って一般式Ｉの化合物を調製できる。あるいは、式ＸＸＩＶの化合物と式ＸＸＸの化合物を、上記の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応の条件下で反応させることによって調製できる。
【０２０６】
式ＸＸＶＩＩ及びＸＸＩＶの中間体は、式ＸＸＩＩの化合物を、上で式ＸＩＸとＸＸの化合物の反応に関して記載した還元的アミノ化条件下で、それぞれ式ＸＸＶＩ及びＸＸＩＩＩの化合物と反応させることで調製できる。あるいは、式ＸＸＶＩＩ及びＸＸＩＶの化合物は、上で化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの反応による化合物ＩＶの調製に関して記載したアルキル化条件下で化合物ＸＸＩＩをそれぞれ式ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＶの化合物でアルキル化することによって調製できる。
【０２０７】
一般式ＸＸＩＩの化合物は、エポキシド中間体ＸＸＩを、任意選択的にフェニル環上が置換されたベンジルアミンを用いて開環することによって得ることができる。反応は、ニートで又はトルエン、キシレン、イソプロパノール又はブタノールのような高沸点溶媒中で実施でき、８０〜１２０℃の温度で起こる。古典的な熱的加熱又はマイクロ波加熱は、反応を促進して１〜２４時間で完了するのに有効である。
【０２０８】
本発明の追加的実施形態において、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４はＪ５又は四級アンモニウム塩を特徴とする別の基である）は、式Ｉの（式中、Ｒ５はＪ１〜Ｊ４である）対応する三級アミン前駆体を式ＸＸＸＩの化合物と反応させることで調製できる。反応は室温以上の温度で、ＤＣＭ、アセトニトリル、メタノール又はＡｃＯＥｔのような溶媒中で、１〜２４時間かけて円滑に進む。
【０２０９】
本発明の別の実施形態では、一般式ＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＸＩＩの中間体を一般式ＸＸＸＩＩＩのアミンと反応させることで調製できる。この反応は、脱離基ＬＧ（通常は塩素、臭素又はサルフェート）が、アミンＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３は、Ｈ又は選択性を増大することができて反応後に除去することができるアルキル基である）のような求核剤によって置換される一般的なアミンのアルキル化である。この反応は通常は極性溶媒中で室温よりも高い温度で起こり、反応を実施する複数の方法が文献に記載されている。
【０２１０】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ４はＪ１又はＪ２である）が、下に記号＊で示すように、３個の不斉中心を有することは当業者に明らかである。これは、式Ｉの構造が８種類の立体異性体で特徴づけられることを意味する。
【０２１１】
【化５０】
2014519508.tif 000070
【０２１２】
それぞれのジアステレオ異性体は、理論的には、所望の中間体のラセミ混合物を反応させることで得られる混合物をクロマトグラフィー分離することによって得ることができる。この方法は簡便でないこと及びジアステレオ異性体をほとんど含有しない混合物の分離にしか使うことができないことは明らかである。
【０２１３】
より簡便なアプローチにおいて、単一の立体異性体の各々の合成を、上記の反応で、鏡像異性的に純粋な中間体のみを用いて実施することができる。
【０２１４】
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ４はＪ１、Ｊ２又はＪ５である）の調製に必要な鏡像異性的に純粋なアルコールは市販されている。
【０２１５】
一般式ＸＸＸＩＩの鏡像異性的に純粋な単一化合物（式中、ＬＧは臭素である）は、ＷＯ２００５／０８０３２４、ＵＳ２００５−２２２２１２８、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２１５５９０及びＷＯ２００５／０９２８６１（ＷＯ２００７／１０７２２８により引用されている）に記載されている。この化合物は、エポキシド生成を触媒する塩基の存在下で前駆体（式中、Ｚは酸素である）を好適な溶媒中で加熱することによって、エポキシドＸＸＩに容易に変換できる。
【０２１６】
鏡像異性的に純粋な一般式ＸＸＸＶの化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離によって、又は一般式ＸＸＸＩＶの鏡像異性的に純粋なアミン化合物から出発することによって、得ることができる。式ＸＸＸＩＶの中間体化合物は塩基性基を含有することから、ラセミ混合物を鏡像異性的に純粋なカルボン酸で塩化（salification）することで得られるジアステレオ塩の結晶化によって２種類のエナンチオマーを得ることができる。この目的で使用される、広く使用されているカルボン酸としては、例えば、マンデル酸、酒石酸及びその誘導体が挙げられる。塩基ＸＸＸＩＶを好適な極性溶媒に溶解し、その後カルボン酸で処理することで、２種類のジアステレオマー塩のうち１種類が沈殿する。所望のレベルの光学純度を得るには、この手順を数回繰り返す必要がある場合がある。
【０２１７】
別の方法として、式ＸＸＸＩＶのアミンは、例えば文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１３（２００２）３０３−３１０）に記載の方法に従うエナンチオ選択的合成によって得ることができ、この方法では式ＩＩのアルデヒド（式中、Ｒ２はＨである）を最初に鏡像異性的に純粋なｔｅｒｔ−ブチルスルフィンイミド（sulfiniimide）で、次にＲ２ＭｇＢｒ又はＲ２Ｌｉ（式中、Ｒ２はＨではない）で処理し、続いて中間体の加水分解により、そのままで又は光学的純度を増大するためにさらに精製して使用できるエナンチオマー的に富んだ式ＸＸＸＩＶの化合物を生成する。
【０２１８】
入手可能な式ＸＸＸＩＶのアミンは、上記の反応条件下で容易に更に誘導体化することができる。例えば、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物のアルキル化で記載した条件下で、式ＩＩＩの保護されたアルデヒドで処理して、一般式ＸＸＸＶＩの化合物を生成することができる。アミノ基の脱保護及び式ＸＶＩＩの化合物の反応により、一般式ＸＶＩＩＩの化合物が調製される。
【０２１９】
別の方法として、一般式Ｉの化合物は、一般式ＸＸＸＩＸの化合物を一般式ＸＬの化合物とカップリングして一般式Ｉの化合物（式中、Ｃは−ＯＣＯ−である）を生成することによって調製できる。このエステルは、当業者に周知の異なる反応条件下で得ることができる。反応には、酸ＸＸＸＩＸをＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ  ＨＡＴＵのような反応物質で活性化することが必要であり、又は対応する塩化アシルに変換してもよい。活性化されたエステルは、ＤＣＭ、ピリジン又はその他の極性溶媒中で、式ＸＬのアルコールと円滑に反応できる。
【０２２０】
式ＸＸＸＩＸの化合物は、ＸＸＸＶから出発して、式ＸＸＸＶＩＩの化合物とのアルキル化、脱保護及び式ＸＶＩＩの化合物との反応によって調製できる。この変換の反応条件は上に記載されているほか、文献に十分に記載されている。酸ＸＸＸＩＸは、上でＸＬの化合物との反応について記載したように、式ＸＬＩの化合物と容易に反応し、式ＸＶＩＩＩの化合物を生成する。
【０２２１】
一般式ＸＬの化合物は、一般式ＸＸＸＩＩの化合物と式ＰＧ−ＮＨ−Ａ１−Ｂ−Ａ２−ＯＨのアミンを、一般式ＸＸＸＩＩの化合物と一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物の反応に関して記載した反応条件下で反応させることによって調製できる。
【０２２２】
上記全てに関して、一般式Ｉの化合物の合成は、数種類のアプローチに従って実施できる。特に、必要な反応のシークエンスは、リンカーＹ及びＹ１の性質及びリンカーに存在する官能基に強く依存する。式Ｉの化合物（式中、Ｃは−ＯＣＯ−である）の調製に関して上で示した例は、本発明のこの側面の理解を可能にする。
【０２２３】
本発明の化合物の特性決定に使用されるＬＣＭＳ法Ａ、Ｂ及びＣを以下に記載する：
【０２２４】
方法Ａ（ＩＳ  １０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸含有アセトニトリル（遠紫外グレード）
０．１％ギ酸含有水（ＰｕｒｅＬａｂ  Ｏｐｔｉｏｎ装置による高純度水）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ（ガードカートリッジ付）
流量：２ｍｌ／分
グラジエント：Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間        Ａ％      Ｂ％
０．００    ９５        ５
３．５０      ５      ９５
５．５０      ５      ９５
５．６０    ９５        ５
６．５０    ９５        ５
代表的注入量２〜７μｌ
ＨＰ又はＷａｔｅｒｓ  ＤＡＤによるＵＶ検出
開始レンジ（ｎｍ）２１０  終了レンジ（ｎｍ）      ４００  レンジインターバル（ｎｍ）４．０
Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＥＬＳ−１０００を用いた任意選択のＥＬＳ検出
ＭＳ検出：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、シングル四重極ＬＣ−ＭＳ装置
ＭＳデータのスキャンレンジ（ｍ／ｚ）
開始（ｍ／ｚ）１００
終了（ｍ／ｚ）６５０又は１０００（必要な場合）
＋ｖｅ／−ｖｅスイッチングあり
【０２２５】
イオン化は、化合物の種類によって、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかである。
【０２２６】
方法Ｂ（ＩＳ  １５ｃｍ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＡＳＣＥＮＴＩＳ＿ＨＰＬＣ＿ＣＨ３ＣＮ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸含有アセトニトリル（遠紫外グレード）
０．１％ギ酸含有水（ＰｕｒｅＬａｂ  Ｕｌｔｒａ装置による高純度水）
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８又はＨｉｃｈｒｏｍ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８、２．７μｍ  Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ
流量：１ｍＬ／分
グラジエント：Ａ：水／ギ酸    Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間        Ａ％    Ｂ％
０．００    ９６      ４
３．００    ９６      ４
９．００    ０    １００
１３．６    ０    １００
１３．７    ９６    ４
１５        ９６    ４
代表的注入量０．２〜１０μｌ
最大圧力設定４００ｂａｒ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔサンプラー及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ検出器
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；基準４５０ｎｍ、バンド幅１００ｎｍ）
【０２２７】
方法Ｃ（ＩＳ  １０ｃｍ＿ＥＳＣＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＭｅＣＮ）
ＨＰＬＣ設定
溶媒：０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸含有アセトニトリル（遠紫外グレード）
０．１％ギ酸含有水（ＰｕｒｅＬａｂ  Ｕｌｔｒａ装置による高純度水）
カラム：Ｈｉｃｈｒｏｍ  ＡＣＥ３  Ｃ１８−ＡＲミックスモードカラム：１００×４．６ｍｍ
流量：ｍｌ／分
グラジエント：Ａ：水／ギ酸  Ｂ：ＭｅＣＮ／ギ酸
時間          Ａ％    Ｂ％
０．００      ９８        ２
３．００      ９８        ２
１２．００    ０      １００
１５．４      ０      １００
１５．５      ９８        ２
１７          ９８        ２
代表的注入量０．２〜１０μｌ
最大圧力設定４００ｂａｒ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、バイナリポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔサンプラー及びＡｇｉｌｅｎｔ  ＤＡＤ検出器
ダイオードアレイ検出：（３００ｎｍ、バンド幅２００ｎｍ；基準４５０ｎｍ、バンド幅）
【０２２８】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬組成物を、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａに記載のキャリアとの混合物でも提供する。
【０２２９】
本発明の化合物の投与は、患者の必要性に従って、例えば、経口、経鼻、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び輸液）、吸入、直腸内、膣内、局所、局部、経皮、及び眼球投与によって行ってもよい。
【０２３０】
本発明の投与には種々の固形経口剤形を用いることができ、その例としては錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジ及び混合散剤のような固形剤形が挙げられる。本発明の化合物は、単独で、又は種々の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、澱粉）及び既知の賦形剤（懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味料、潤滑剤等）と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル、錠剤およびゲルも本発明の化合物の投与に有利である。
【０２３１】
本発明の化合物を投与するために、種々の液状経口剤形も用いることができ、その例として水性および非水性溶液、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような剤形は、水のような好適な既知の不活性希釈剤、及び好適な既知の賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味料、風味料、並びに本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための剤も含有することができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液の形で静脈内投与されてもよい。他の製剤も可能である。
【０２３２】
本発明の化合物を直腸投与するための座剤は、本発明の化合物を、カカオバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような好適な賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０２３３】
膣内投与するための製剤は、クリーム、ゲル、ペースト、泡の形態であることができ、又は有効成分に加えて、好適なキャリア等を含有するスプレー処方も既知である。
【０２３４】
局所投与のためには、医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレー及びドロップの形態であることができる。局所投与は、経皮パッチのような手段を介する経皮投与も含んでもよい。
【０２３５】
気管の疾患の治療のため、本発明の化合物は好ましくは吸入により投与される。
【０２３６】
吸入製剤としては、吸入性粉末、噴射剤含有定量エアロゾル又は噴射剤不含吸入製剤が挙げられる。
【０２３７】
乾燥粉末として投与するために、先行技術で既知の単回又は複数回投与吸入器を使用してもよい。その場合、粉末はゼラチン、プラスチック若しくはその他のカプセル、カートリッジ又はブリスタパックに充填されてもよく、又はリザーバ内にあってもよい。
【０２３８】
一般的に無毒で本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤又はキャリア、例えばラクトース又はその他の吸入性画分の改善に適した添加剤が、本発明の粉末化合物に添加されてもよい。
【０２３９】
ヒドロフルオロアルカンのような噴射剤ガスを含有する吸入エアロゾルは、本発明の化合物を溶液又は分散形態のいずれかで含有してもよい。噴射剤駆動製剤は、共溶媒、安定化剤及び任意選択的にその他の賦形剤のようなその他の成分も含有してもよい。
【０２４０】
本発明の化合物を含む噴射剤不含吸入製剤は、溶液又は水性、アルコール若しくは水性アルコール媒体への懸濁液の形態であってもよく、先行技術から既知のジェット又は超音波ネブライザによって、又はＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）のようなソフトミストネブライザーによって送達されてもよい。
【０２４１】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として投与されてもよく、又は現在呼吸器疾患の治療に使用されているものを包含する他の医薬有効成分、例えばコルチコステロイド、Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＩＫＫ２、ＨＮＥ阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ロイコトリエン修飾薬、ＮＳＡＩＤ及び粘膜調節薬と組み合わせて投与されてもよい。
【０２４２】
本発明の化合物の投与量は、治療すべき特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、効能、毒性プロファイルおよび化合物の薬物動態的特性を含む種々の因子に依存する。
【０２４３】
有利には、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日の投与量で投与することができる
【０２４４】
式Ｉの化合物が吸入経路により投与される場合、好ましくは０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日の投与量で投与される。
【０２４５】
式Ｉの化合物は、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支過敏症、咳、肺気腫又は鼻炎のような気管支閉塞性又は炎症性疾患；尿失禁、頻尿、膀胱痙攣、慢性膀胱炎及び過活動膀胱（ＯＡＢ）のような泌尿器系障害；過敏性腸症候群、痙攣性大腸炎、憩室炎、消化性潰瘍、胃腸運動障害、又は胃酸分泌のような胃腸障害；口渇症；散瞳、頻脈；眼科介入処置、迷走神経刺激によって誘発される洞性徐脈のような心血管障害の予防及び／又は治療のために投与されてもよい。
【０２４６】
本発明を以下の実施例によりさらに説明する。
【０２４７】
一般式（Ｉ）の最終化合物を合成するための中間体化合物は、以下に記載する調製によって得た。
【０２４８】
９−ブロモノナナールの調製
【０２４９】
【化５１】
2014519508.tif 000071
【０２５０】
クロロクロム酸ピリジニウム（３８．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及びシリカ６０Ａ（３９ｇ、粒径３５〜７０ミクロン）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）懸濁液を、室温で４５分間撹拌した。９−ブロモノナノール（２６．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して、表題化合物（２８．０ｇ、＞１００％）を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７７（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）。
【０２５１】
２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソランの調製
【０２５２】
【化５２】
2014519508.tif 000072
【０２５３】
９−ブロモノナナール（２８．０ｇ、推定１２０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３３．６ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）及びｐａｒａ−トルエンスルホン酸（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１０ｍＬ）を２０時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機抽出物を合わせたものを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧留去して表題化合物を得た（２５．２ｇ、７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，７Ｈ）。
【０２５４】
別の方法として、９−ブロモノナナールは次のように調製できた：
冷却した（−７８℃）塩化オキサリル（１１．６６ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１３．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて添加した。さらに５分後、９−ブロモノナノール（１０．２５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下した。得られた反応混合物を、この温度で４５分間撹拌した。トリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。冷却材を除去し、室温まで放置加温した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、水で希釈した。有機相を除去して、１０％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た。
【０２５５】
他の１，３−ジオキサラン（すなわち、２−（７−ブロモヘプチル）−１，３−ジオキソラン；２−（６−ブロモへキシル）−１，３−ジオキソラン；２−（５−ブロモペンチル）−１，３−ジオキソラン及び２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン）はすべて、同じ方法で調製した。
【０２５６】
８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２５７】
【化５３】
2014519508.tif 000073
【０２５８】
５−アセチル−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１９．４ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２４０ｍＬ）及び無水メタノール（１６５ｍＬ）懸濁液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド（５４．５ｇ、１１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液を１．５時間かけて滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、加熱せずに減圧濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍＬ）に再溶解した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３９０ｍＬ）を氷冷しながら添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で風乾した。固体をＤＣＭ及びメタノール（１：１ｖ／ｖ、１００ｍＬ）に９０分間懸濁した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、風乾して、表題化合物を得た（１８．０ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．７９−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．３９（ｓ，２Ｈ）；４．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０２５９】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２６０】
【化５４】
2014519508.tif 000074
【０２６１】
８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモアセチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２６．０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３，３−ジフェニル−１−メチルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（２１．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をトルエン（×３）と共沸した後、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を−２０℃（外側温度）に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（４５．４ｍＬ、９０．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）をシリンジポンプポンプにより３時間かけて添加した。添加終了後、反応混合物を１時間撹拌した後、メタノール（２５ｍＬ）でクエンチした。反応を２０分かけて室温まで温めた。混合物を減圧濃縮し、残渣を塩酸水溶液（５００ｍＬ、１Ｍ溶液）中に懸濁し、室温で１８時間撹拌した。この時間の経過後、固体を濾過により回収し、水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。固体を酢酸エチルに部分的に溶解し、２時間還流加熱した。残った固体を高温濾過により除去し、濾液を留去して表題化合物を得た。高温の酢酸エチルから回収した固体を、再度酢酸エチルに部分的に溶解し、２時間還流加熱した後、濾過して、純粋な生成物を含有する濾液を得た。このプロセスを、さらに４回繰り返した。固体を合わせて酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化させて、表題化合物を得た（２０．０ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０２６２】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２６３】
【化５５】
2014519508.tif 000075
【０２６４】
２，６−ルチジン（６．９ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３．０ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で３０分間、続いて室温で一晩撹拌した。その後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（×３）。有機抽出物を合わせて乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質にｉｓｏ−ヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、生成した固体を濾過により回収した。固体を酢酸エチル及び石油エーテル（４０：６０）から再結晶化させて、表題化合物を得た（１１．３ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，５Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），−０．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６５】
（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２６６】
【化５６】
2014519508.tif 000076
【０２６７】
（Ｒ）−８−（ベンジルオキシ）−５−（２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を、すべての固体が溶液になるまで室温で撹拌した。溶液を８０℃で４０時間加熱した後、室温まで冷やし、水（３００ｍＬ）で希釈した。この水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を酢酸エチル及びｉｓｏ−ヘキサンから再結晶化させて、所望の化合物を得た（３．６ｇ、７８％）。さらに精製することなく次工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．１３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），−０．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩の調製
【０２６９】
【化５７】
2014519508.tif 000077
【０２７０】
パラジウム担持活性炭（０．４ｇ、１０％ｗ／ｗ）を、（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（２．８７ｇ、６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この時間の後で反応が完了に達していない場合；反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。反応混合物を約５０ｍＬまで濃縮した後、ギ酸アンモニウム（２．８７ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持活性炭（０．４０ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、セライトに通して濾過し、水で洗浄した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体を水で洗浄し、酢酸エチルで倍散し、濾過により回収して、表題化合物を得た（１．３２ｇ、８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２７１】
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０２７２】
【化５８】
2014519508.tif 000078
【０２７３】
氷冷した（Ｒ）−５−（２−アジド−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−（ベンジルオキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．７７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持活性炭（５．８ｇ、１０％ｗ／ｗ（湿潤））のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、１，４−シクロヘキサジエン（１２．０ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この温度で３０分間撹拌した後、冷却材を除去し、３０℃の水浴で置き換えた。反応をこの温度で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークをさらにエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固した。得られた固体をアセトニトリルに懸濁し、１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を真空下で風乾して表題化合物を得た（２．９０ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１９（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の調製
【０２７５】
【化５９】
2014519508.tif 000079
【０２７６】
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンギ酸塩（０．２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を塩酸（５ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）及びメタノール（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、１８時間真空乾燥して表題化合物を得た（０．１５ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
【０２７８】
【化６０】
2014519508.tif 000080
【０２７９】
撹拌した（Ｒ）−３−キヌクリジノール（２．５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、トリクロロメチルクロロホルメート（３．０６ｍＬ、２５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮して、表題化合物を得た（４．３９ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
１−ベンジルピペリジン−４−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
【０２８１】
【化６１】
2014519508.tif 000081
【０２８２】
上記の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルカルボノクロリデートに関する記載のように調製された表題化合物（０．６ｇ、９９％）をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．３３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．５７，５．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
１−メチルピペリジン−４−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
【０２８４】
【化６２】
2014519508.tif 000082
【０２８５】
上記の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルカルボノクロリデートに関する記述のように調製された表題化合物（０．４２ｇ、９０％）をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ）；３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルボノクロリデート塩酸塩の調製
【０２８７】
【化６３】
2014519508.tif 000083
【０２８８】
上記の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルカルボノクロリデートに関する記述のように調製された表題化合物（０．３１ｇ、８４％）をさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１１．５２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２８９】
【化６４】
2014519508.tif 000084
【０２９０】
実施例１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（化合物１）
【０２９１】
【化６５】
2014519508.tif 000085
【０２９２】
工程１；（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン
【０２９３】
【化６６】
2014519508.tif 000086
【０２９４】
２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソラン（３．８９ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシベンゾフェノン（３ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１７ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（４．７３ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９５】
工程２；（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール
【０２９６】
【化６７】
2014519508.tif 000087
【０２９７】
（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）−メタノン（４．７３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．８８ｇ、４９．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却材を除去し、反応混合物を室温まで自然昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした後、減圧濃縮した。この粗製物質をＤＣＭに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（４．３３ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝１．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，２．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７３−０．９５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９８】
工程３；２−（８−（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）オクチル）−１，３−ジオキソラン
【０２９９】
【化６８】
2014519508.tif 000088
【０３００】
撹拌した（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）−（フェニル）メタノール（１．６３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でジフェニルホスホリルアジド（１．１０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．７７ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間、続いて室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、純粋でない表題化合物（１．１１ｇ、６４％）を得た。この物質を直接次工程に使用した。
【０３０１】
工程４；（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン
【０３０２】
【化６９】
2014519508.tif 000089
【０３０３】
撹拌した２−（８−（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）オクチル）−１，３−ジオキソラン（１．１１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（２．０ＭＴＨＦ溶液、２．８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで１時間加温した。反応混合物を水（３０４ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（３０４ｍＬ）及び水（３０４ｍＬ×３）でクエンチした。無水硫酸マグネシウム及び酢酸エチルを添加し、反応混合物を濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜１００％ＤＣＭ〜２５：１ＤＣＭ：メタノール（０．６３ｇ、（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノールを基準として３９％）で溶出することによって精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．１８（ｍ，６Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８３（ｍ，６Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，８Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，８Ｈ）。
【０３０４】
工程５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメート
【０３０５】
【化７０】
2014519508.tif 000090
【０３０６】
撹拌した（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）−（フェニル）−メタンアミン（０．６２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルカルボノクロリデート（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で１時間撹拌した後、室温まで１６時間自然昇温させた。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した（×３）。抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質を、ＫＰ−ＮＨ  Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジを用いたクロマトグラフィーにて０〜２０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、表題化合物を得た（０．６７ｇ、７８％）。
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９６−５．８２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．７９−１．１９（ｍ，１７Ｈ）。
【０３０７】
工程６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−オキソノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート
【０３０８】
【化７１】
2014519508.tif 000091
【０３０９】
撹拌した（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（０．６６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸を添加した（２０ｍＬ）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を洗浄し、疎水性カートリッジを通し、減圧濃縮して表題化合物を得た（０．６４ｇ、定量的収率）。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
【０３１０】
工程７；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメート
（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合を室温で１０分間撹拌した。続いて、反応混合物に（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−オキソノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（０．３３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．１５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物を減圧濃縮した。この粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た（０．０４１ｇ、９％）。
【０３１１】
以下の化合物を、化合物１の調製で記載した手順を用いて調製した。
【０３１２】
【化７２】
2014519508.tif 000092
【０３１３】
【表２】
2014519508.tif 000093
【０３１４】
実施例９
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（４−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（化合物９）
【０３１５】
【化７３】
2014519508.tif 000094
【０３１６】
表題化合物は、実施例１の記載と同様に、工程１において４−ヒドロキシベンゾフェノンを３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は実施例１の調製に記載されている。
【０３１７】
【化７４】
2014519508.tif 000095
【０３１８】
実施例１０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（化合物１０）
【０３１９】
【化７５】
2014519508.tif 000096
【０３２０】
工程１；３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒド
【０３２１】
【化７６】
2014519508.tif 000097
【０３２２】
撹拌した２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソラン（５ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．３７ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．３７ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（４．６６ｇ、７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝２．５９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５−３．９３（ｍ，４Ｈ）；３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）；１．８５−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．２７（ｍ，１２Ｈ）。
【０３２３】
工程２；（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メタノール
【０３２４】
【化７７】
2014519508.tif 000098
【０３２５】
撹拌した３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で２−チエニル臭化マグネシウムの溶液（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．２３ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応を室温まで自然昇温し、１６時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．１２ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ＝３．５８，１．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．２１（ｍ，１０Ｈ）。
【０３２６】
表題化合物は、実施例１の記載と同様に、工程３において（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メタノールを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１の調製に記載されている。
【０３２７】
以下の化合物を、化合物１０の調製で記載された方法を用いて、異なる鎖長（ｍ）の生成に適したブロモアセタールを導入するために適切なグリニャール試薬を用いて調製した。
【０３２８】
【化７８】
2014519508.tif 000099
【０３２９】
【表３】
2014519508.tif 000100
【０３３０】
実施例２１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−（２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメート（化合物２１）
【０３３１】
【化７９】
2014519508.tif 000101
【０３３２】
化合物２１の調製には、実施例１の工程７において７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００４、８、６２８−６４２の記載に従って調製）を（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の代わりに用いることが必要である。表題化合物を作製するために必要な追加の工程は実施例１の調製に記載されている。
【０３３３】
実施例２２のスキーム
【０３３４】
【化８０】
2014519508.tif 000102
【０３３５】
実施例２２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（化合物２２）
【０３３６】
【化８１】
2014519508.tif 000103
【０３３７】
工程１；（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール
【０３３８】
【化８２】
2014519508.tif 000104
【０３３９】
冷却した（０℃）４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸（１．０２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６３．５ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体の溶液（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２．２９ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をこの温度で５分間撹拌した後、冷却材を除去した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（０．９３６ｇ、９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９（ｍ，４Ｈ），５．０８−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．７８（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４０】
工程２；（３−（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）−（フェニル）メタノン
【０３４１】
【化８３】
2014519508.tif 000105
【０３４２】
冷却した（０℃）（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール（０．４５ｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾフェノン（０．５５１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．７２９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、ジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレート（１．０２７ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで自然昇温させ、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。懸濁液を濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜２５％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．０２２ｇ、＞１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．１６（ｍ，１０Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４３】
表題化合物は、実施例１の記載に従い、工程２において（３−（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノンを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノンの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１に記載されている。
【０３４４】
実施例２３
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（化合物２３）
【０３４５】
【化８４】
2014519508.tif 000106
【０３４６】
工程１；３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンズアルデヒド
【０３４７】
【化８５】
2014519508.tif 000107
【０３４８】
（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール（実施例２２、工程１において３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸を４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸の代わりに用いて調製；０．４７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．３５ｇ）を添加した。得られた懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、懸濁液をセライトのパッドに通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た（０．３５２ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４９】
表題化合物は、実施例２の記載に従い、工程２において３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンズアルデヒドを３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１に記載されている。
【０３５０】
実施例２４
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム
【０３５１】
【化８６】
2014519508.tif 000108
【０３５２】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（実施例４、０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２−ブロモアセトフェノン（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらに、２−ブロモアセトフェノン（０．００７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１５分間継続した。溶媒を減圧留去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（０．０１０ｇ、４３％）。
【０３５３】
実施例２５
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート  ホルメート（化合物３Ｂ）
【０３５４】
【化８７】
2014519508.tif 000109
【０３５５】
表題化合物は、実施例２２の記載と同様に、工程１において３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸を４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）安息香酸の代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１の調製に記載されている。
【０３５６】
実施例２６
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物４Ｂ）
【０３５７】
【化８８】
2014519508.tif 000110
【０３５８】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（実施例２２）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０３５９】
実施例２７
（３Ｒ）−３−（（（（３−クロロフェニル）（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物５Ｂ）
【０３６０】
【化８９】
2014519508.tif 000111
【０３６１】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−クロロフェニル）（３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）−メチルカルバメート（実施例２６）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０３６２】
実施例２８
（３Ｒ）−３−（（（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物６Ｂ）
【０３６３】
【化９０】
2014519508.tif 000112
【０３６４】
工程１；ベンジル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート
【０３６５】
【化９１】
2014519508.tif 000113
【０３６６】
撹拌した３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間かけて室温まで自然昇温させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（２．８５ｇ、定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０３６７】
工程２；ベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモベンゾエート
【０３６８】
【化９２】
2014519508.tif 000114
【０３６９】
撹拌したベンジル３−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（２．８５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソラン（２．４４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜７％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（２．９４ｇ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．２３−７．２２（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ；１Ｈ）；４．００−３．９４（ｍ，４Ｈ）；３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．７３（ｍ  ２Ｈ）；１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４４−１．２２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３７０】
工程３；（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）メタノール
【０３７１】
【化９３】
2014519508.tif 000115
【０３７２】
ベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモベンゾエートのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、３．３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、水（０．２５ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．２５ｍＬ）及び（０．７５ｍＬ）でクエンチした。冷却材を除去し、酢酸エチル及び硫酸マグネシウムを添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、濾液を減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１７％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を、生成物の出発物質に対する比１０：７で得た（１．６９ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．９７−６．９６（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，１Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６−４．６３（ｍ，２Ｈ）；３．９９−３．８９（ｍ，４Ｈ）；３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．６６−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０３７３】
工程４；３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド
【０３７４】
【化９４】
2014519508.tif 000116
【０３７５】
撹拌した（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）メタノール（１．６９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、酸化マグネシウム（ＩＶ）（１．９０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．２５ｇ、７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０−３．９５（ｍ  ４Ｈ）；３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６９−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４５−１．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【０３７６】
工程５；（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタノール
【０３７７】
【化９５】
2014519508.tif 000117
【０３７８】
表題化合物は、実施例１０工程２の記載と同様に、３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド及びフェニル臭化マグネシウムをそれぞれ３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒド及び２−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｄ，Ｊ＝３．４６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｄ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，１Ｈ）；１．７８−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝３４．７９Ｈｚ，１０Ｈ）。
【０３７９】
工程６；２−（８−（３−（アジド（フェニル）メチル）−５−ブロモフェノキシ）オクチル）−１，３−ジオキソラン
【０３８０】
【化９６】
2014519508.tif 000118
【０３８１】
表題化合物は、実施例１工程３の記載と同様に、（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタノールを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．１１−６．９１（ｍ，１Ｈ）；６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７９−１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．５３−１．２５（ｍ，１０Ｈ）。
【０３８２】
工程７；（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メタンアミン
【０３８３】
【化９７】
2014519508.tif 000119
【０３８４】
撹拌した２−（８−（３−（アジド（フェニル）メチル）−５−ブロモフェノキシ）オクチル）−１，３−ジオキソラン（１．１９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液及び水（０．３ｍＬ）の反応に、トリフェニルホスフィン（０．７１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、純粋でない表題化合物を無色の油として得た（０．７７ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４−６．８４（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８１（ｍ，４Ｈ）；１．７７−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４８−１．２８（ｍ，１０Ｈ）。
【０３８５】
工程８；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０３８６】
【化９８】
2014519508.tif 000120
【０３８７】
表題化合物は、実施例１、工程５の記載と同様に、（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）−メタンアミンを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）−メタンアミンの代わりに用いて調製した。
【０３８８】
工程９；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート
【０３８９】
表題化合物は、実施例１工程６及び７の記載と同様に、工程６において（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用い、工程７において（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−オキソノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−オキソノニルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０３９０】
工程１０；（３Ｒ）−３−（（（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物６Ｂ）
【０３９１】
【化９９】
2014519508.tif 000121
【０３９２】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０３９３】
実施例２９
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（２−クロロ−３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（化合物７Ｂ）
【０３９４】
【化１００】
2014519508.tif 000122
【０３９５】
工程１；３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−２−クロロベンズアルデヒド
【０３９６】
【化１０１】
2014519508.tif 000123
【０３９７】
表題化合物は、実施例１０工程１の記載と同様に、２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  １０．５３（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．０９−４．０２（ｍ，２Ｈ）；４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９１−１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．７０−１．１９（ｍ，１１Ｈ）。
【０３９８】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（２−クロロ−３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメート（化合物７Ｂ）
【０３９９】
【化１０２】
2014519508.tif 000124
【０４００】
表題化合物は、実施例１０の記載と同様に、工程２で３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−２−クロロベンズアルデヒドを３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−ベンズアルデヒドの代わりに用い、実施例１に記載の後続工程を用いて調製した。
【０４０１】
実施例３０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２，６−ジフルオロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート（化合物８Ｂ）
【０４０２】
【化１０３】
2014519508.tif 000125
【０４０３】
表題化合物は、実施例２９の記載と同様に、市販の２，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。
【０４０４】
実施例３１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート（化合物９Ｂ）
【０４０５】
【化１０４】
2014519508.tif 000126
【０４０６】
【０４０７】
表題化合物は、実施例１９の記載と同様に、市販の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒドから調製した。
【０４０８】
実施例３２
（３Ｒ）−３−（（（（２−クロロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１０Ｂ）
【０４０９】
【化１０５】
2014519508.tif 000127
【０４１０】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（２−クロロ−３−（９−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ノニルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（実施例３１）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４１１】
実施例３３
（３Ｒ）−３−（（（（２，６−ジフルオロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１１Ｂ）
【０４１２】
【化１０６】
2014519508.tif 000128
【０４１３】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２，６−ジフルオロ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバメート（実施例３０）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）−ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４１４】
実施例３４
（３Ｒ）−３−（（（（２−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１２Ｂ）
【０４１５】
【化１０７】
2014519508.tif 000129
【０４１６】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４１７】
実施例３５
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メチルフェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１３Ｂ）
【０４１８】
【化１０８】
2014519508.tif 000130
【０４１９】
工程１；（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−４−メチルフェニル）−メタノール
【０４２０】
【化１０９】
2014519508.tif 000131
【０４２１】
撹拌した５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェノール（０．５７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソラン（１．００ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて０〜７％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（０．５ｇ、４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６−３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．３０（ｍ，１０Ｈ）。
【０４２２】
工程２；（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メチルフェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１３Ｂ）
【０４２３】
【化１１０】
2014519508.tif 000132
【０４２４】
表題化合物は、実施例１８工程４〜９の記載と同様に、工程４において（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−４−メチルフェニル）メタノールを（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）メタノールの代わりに用い、生成物を後続工程に使用して調製した。
【０４２５】
実施例３６
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１４Ｂ）
【０４２６】
【化１１１】
2014519508.tif 000133
【０４２７】
表題化合物は、実施例２９の記載と同様に、市販の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した。
【０４２８】
実施例３７
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（化合物１５Ｂ）
【０４２９】
【化１１２】
2014519508.tif 000134
【０４３０】
工程１；ベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ヒドロキシベンゾエート
【０４３１】
【化１１３】
2014519508.tif 000135
【０４３２】
表題化合物は、実施例２８工程１及び２の記載と同様に、工程１において３，５−ジヒドロキシ安息香酸を５−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸の代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
【０４３３】
工程２；ベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−メトキシベンゾエート
【０４３４】
【化１１４】
2014519508.tif 000136
【０４３５】
氷冷したベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ヒドロキシベンゾエート（１．９４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．４２ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて室温まで自然昇温させ、室温で３日間静置した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（１．７６ｇ、８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：７．４５−７．３２（ｍ，５Ｈ）；７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ）；６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１０−３．９２（ｍ，４Ｈ）；３．８６−３．８２（ｍ，５Ｈ）；１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．６８−１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４６−１．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【０４３６】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１５Ｂ）
【０４３７】
【化１１５】
2014519508.tif 000137
【０４３８】
表題化合物は、実施例２８工程３〜９の記載と同様に、工程３においてベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−メトキシベンゾエートをベンジル３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモベンゾエートの代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
【０４３９】
実施例３８
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１６Ｂ）
【０４４０】
【化１１６】
2014519508.tif 000138
【０４４１】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メトキシフェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（実施例３６）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４４２】
実施例３９
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１７Ｂ）
【０４４３】
【化１１７】
2014519508.tif 000139
【０４４４】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−５−メトキシフェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（実施例３６）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４４５】
実施例４０
（３Ｒ）−３−（（（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１８Ｂ）
【０４４６】
【化１１８】
2014519508.tif 000140
【０４４７】
工程１；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０４４８】
【化１１９】
2014519508.tif 000141
【０４４９】
撹拌した（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−５−ブロモフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２８工程８で調製）のトルエン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（０．０４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た（０．１４ｇ、７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ，６Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．８６−４．８１（ｔ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７−４．７１（ｍ，１Ｈ）；３．９９−３．９２（ｍ，４Ｈ）；３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．２−２．６（ｍ，６Ｈ）；２．０３（ｓ，１Ｈ）；１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．７−１．３（ｍ，１５Ｈ）。
【０４５０】
工程２；（３Ｒ）−３−（（（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物１８Ｂ）
【０４５１】
【化１２０】
2014519508.tif 000142
【０４５２】
表題化合物は、実施例２８工程９及び１０の記載と同様に、工程９において（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメートの代わりに用い、生成物を後続工程で用いて調製した。
【０４５３】
実施例４０の方法によっても調製した。
【０４５４】
【化１２１】
2014519508.tif 000143
【０４５５】
【表４】
2014519508.tif 000144
【０４５６】
実施例４１
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２０Ｂ）
【０４５７】
【化１２２】
2014519508.tif 000145
【０４５８】
工程１；（３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノール
【０４５９】
【化１２３】
2014519508.tif 000146
【０４６０】
氷冷した３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）ベンズアルデヒド（実施例１０；工程１のように調製）（３．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６６ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９８ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで自然昇温させ、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を疎水性カラムに通し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を無色の油として得た（２．９６ｇ、９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，５Ｈ）。
【０４６１】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）−オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０４６２】
【化１２４】
2014519508.tif 000147
【０４６３】
表題化合物は、実施例２２の記載と同様に、工程２において（３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノールを（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１の調製に記載されている。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２０（ｍ，８Ｈ）；７．０７−６．８５（ｍ，７Ｈ）；６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；５．４３−５．３６（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ）；３．５１−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．０６（ｍ，９Ｈ）；２．３０−１．６０（ｍ，９Ｈ）。
【０４６４】
工程３；（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム
【０４６５】
【化１２５】
2014519508.tif 000148
【０４６６】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０４６７】
実施例４２
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−フェノキシエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２１Ｂ）
【０４６８】
【化１２６】
2014519508.tif 000149
【０４６９】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）−ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用い、β−ブロモフェネトールを２−ブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
【０４７０】
実施例４３
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２２Ｂ）
【０４７１】
【化１２７】
2014519508.tif 000150
【０４７２】
表題化合物は、実施例２２の記載と同様に、工程２において（３−（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ブチルオキシ）フェニル）メタノールを（３−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロポキシ）フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。標的化合物を作製するために必要な追加の工程は、実施例１及び実施例４４の調製に記載されている。
【０４７３】
実施例４４
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−フェノキシエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２３Ｂ）
【０４７４】
【化１２８】
2014519508.tif 000151
【０４７５】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）−ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用い、β−ブロモフェネトールを２−ブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
【０４７６】
実施例４５
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）−フェニル）メチルカルバメート（化合物２４Ｂ）
【０４７７】
【化１２９】
2014519508.tif 000152
【０４７８】
工程１；３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０４７９】
【化１３０】
2014519508.tif 000153
【０４８０】
表題化合物は、実施例１０工程１の記載と同様に、２−（５−ブロモペンチル）−１，３−ジオキソランを２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９９−９．９２（ｍ，１Ｈ）；７．４７−７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ）；４．８９−４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．０４−３．８２（ｍ，６Ｈ）；１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．５８−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０４８１】
工程２；（３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル）オキシ）フェニル）（３−フルオロフェニル）メタノール
【０４８２】
【化１３１】
2014519508.tif 000154
【０４８３】
表題化合物は、実施例１０工程２の記載と同様に、３−フルオロフェニル臭化マグネシウム及び３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル）オキシ）ベンズアルデヒドをそれぞれ２−チエニル臭化マグネシウム及び３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３２−７．０８（ｍ，４Ｈ）；６．９８−６．８９（ｍ，３Ｈ）；６．８７−６．７７（ｍ，１Ｈ）；５．７９−５．７５（ｍ，１Ｈ）；４．８８−４．８２（ｍ，１Ｈ）；４．０１−３．７８（ｍ，６Ｈ）；２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．４４（ｍ，４Ｈ）。
【０４８４】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）−フェニル）メチルカルバメート
【０４８５】
【化１３２】
2014519508.tif 000155
【０４８６】
表題化合物の調製に必要な追加の工程は、実施例１工程３〜７に記載されている。
【０４８７】
実施例４６
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（４−フェニルブチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２５Ｂ）
【０４８８】
【化１３３】
2014519508.tif 000156
【０４８９】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ペンチルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメート（実施例５）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）−ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用い、（４−ブロモブチル）ベンゼンを２−ブロモアセトフェノンの代わりに用いることによって調製した。
【０４９０】
実施例４７
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）−フェニル）メチルカルバメート（化合物２６Ｂ）
【０４９１】
【化１３４】
2014519508.tif 000157
【０４９２】
工程１；３−（（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０４９３】
【化１３５】
2014519508.tif 000158
【０４９４】
表題化合物は、実施例２２の記載と同様に、工程２において（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンズアルデヒドをそれぞれ（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
【０４９５】
工程２；（３−（（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（３−フルオロフェニル）メタノール
【０４９６】
【化１３６】
2014519508.tif 000159
【０４９７】
表題化合物は、実施例１０工程２の記載と同様に、３−フルオロフェニル臭化マグネシウム及び３−（（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドをそれぞれ２−チエニル臭化マグネシウム及び３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）ベンズアルデヒドの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．２１（ｍ，６Ｈ）；７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７−６．８７（ｍ，３Ｈ）；５．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０−４．９９（ｍ，３Ｈ）；３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９８】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）フェニル）メチルカルバメート（化合物２７Ｂ）
【０４９９】
【化１３７】
2014519508.tif 000160
【０５００】
表題化合物は、実施例１工程３〜７に記載されている追加の工程を用いて調製した。
【０５０１】
実施例４８
（３Ｒ）−３−（（（（３−フルオロフェニル）（３−（（３−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２７Ｂ）
【０５０２】
【化１３８】
2014519508.tif 000161
【０５０３】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−フルオロフェニル）（３−（３−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ベンジルオキシ）−フェニル）メチルカルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０５０４】
実施例４９
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２８Ｂ）
【０５０５】
【化１３９】
2014519508.tif 000162
【０５０６】
工程１；（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノール
【０５０７】
【化１４０】
2014519508.tif 000163
【０５０８】
テレフタルデヒド（５．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールの混合物のトルエン（８０ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧留去して油を得た。この油をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、続いて反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を１６時間かけて周囲温度まで自然昇温させた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た（３．４ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０９】
工程２；（３−（（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メタノン
【０５１０】
【化１４１】
2014519508.tif 000164
【０５１１】
表題化合物は、実施例２２の記載と同様に、工程２において（４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）メタノールを（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．３５（ｍ，９Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０５１２】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート
【０５１３】
【化１４２】
2014519508.tif 000165
【０５１４】
表題化合物は、実施例１工程３〜７に記載の追加の工程を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３７（ｍ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，２Ｈ）；８．１６（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．３８−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．９９−６．９２（ｍ，３Ｈ）；６．５５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｍ，１Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，２Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；２．９５−２．７３（ｍ，６Ｈ）；２．０６（ｓ，１Ｈ）；１．９２（ｓ，１Ｈ）；１．７４−１．５１（ｍ，３Ｈ）。
【０５１５】
工程４；（３Ｒ）−３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）ベンジルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバモイルオキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン
【０５１６】
【化１４３】
2014519508.tif 000166
【０５１７】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０５１８】
実施例５０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（化合物２９Ｂ）
【０５１９】
【化１４４】
2014519508.tif 000167
【０５２０】
工程１；２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキソラン
【０５２１】
【化１４５】
2014519508.tif 000168
【０５２２】
冷却した（０℃）４−ブロモフェネチルアルコール（３．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（８．２２ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、冷却材を除去し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液でクエンチし、混合物を分離した。水相をさらにＤＣＭで抽出し（×２）、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た。この油をトルエン（３５ｍＬ）に溶解し、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（５．３ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をディーン・スターク条件下で２時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た（２．３ｇ、４９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ）；５．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ）；２．９３−２．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
工程２；（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール
【０５２４】
【化１４６】
2014519508.tif 000169
【０５２５】
２−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジオキソラン（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、３−ホルミルボロン酸（２．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．７６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン／水（１５ｍＬ／３ｍＬ）溶液をマイクロ波容器に入れ、窒素気流下で１０分間脱気した。容器を封止し、１２５℃で３０分間マイクロ波加熱した。溶媒をデカンテーションにより除去し、固体残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせて溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、油を得た。得られた油をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３９３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間、続いて周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．１６ｇ、５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８−７．４５（ｍ，４Ｈ）；７．４４−７．３０（ｍ，４Ｈ）；５．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．７３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９−３．８３（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０５２６】
工程３；ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０５２７】
【化１４７】
2014519508.tif 000170
【０５２８】
表題化合物は、実施例２２工程２の記載と同様に、（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートをそれぞれ（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
【０５２９】
工程４；（３−（（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０５３０】
【化１４８】
2014519508.tif 000171
【０５３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（１．４４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（６．５ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（６．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を留去して表題化合物及び対応するジメチルアセタールの混合物を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０５３２】
工程５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（（４’−（２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）エチル）ビフェニル−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（化合物２９Ｂ）
【０５３３】
【化１４９】
2014519508.tif 000172
【０５３４】
表題化合物は、実施例１工程３〜７に記載の追加の工程を用いて調製した。
【０５３５】
エステル及びアミド類似体の調製の合成スキーム
【０５３６】
【化１５０】
2014519508.tif 000173
【０５３７】
実施例５１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）−フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物３０Ｂ）
【０５３８】
工程１；メチル４−（（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル）ベンゾエート  
【０５３９】
【化１５１】
2014519508.tif 000174
【０５４０】
撹拌した３−ヒドロキシベンゾフェノン（１．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。メチル４−ブロモベンゾエート（１．３０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間放置撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１７％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．６４ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．５２−７．３７（ｍ，８Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５４１】
工程２；メチル４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）ベンゾエート
【０５４２】
【化１５２】
2014519508.tif 000175
【０５４３】
氷冷したメチル４−（（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル）ベンゾエート（１．６２ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間かけて室温まで自然昇温させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び減圧濃縮して、油を得た。この油のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．２６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８８１μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．６２ｇ、２工程で９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５−８．０３（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．２５（ｍ，６Ｈ）；６．９３−６．８８（ｍ，３Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０５４４】
工程３：４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０５４５】
【化１５３】
2014519508.tif 000176
【０５４６】
撹拌したメチル４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁液（２５ｍＬ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）を添加した。反応を室温で３日間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、５０℃で４時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（１ｇ、定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８−７．２７（ｍ，６Ｈ）；６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）。
【０５４７】
工程４；４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）ベンズアミド
【０５４８】
【化１５４】
2014519508.tif 000177
【０５４９】
撹拌した４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）安息香酸（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１４ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド（０．１６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテル（０．２７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た（０．５１ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０−７．２４（ｍ，６Ｈ）；６．９４−６．８３（ｍ，３Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ）；３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．５６−３．４６（ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５０】
工程５；４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）ベンズアミド
【０５５１】
【化１５５】
2014519508.tif 000178
【０５５２】
４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）ベンズアミド（０．５１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、０．３８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放置冷却し、濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮して、表題化合物を得た（０．４１ｇ、８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．０２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝２．７９Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｄｑ，Ｊ＝９．４３，７．０５Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６−３．４５（ｍ，４Ｈ）；１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｓ，２Ｈ）；１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５５３】
工程６；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）−ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物３０Ｂ）
【０５５４】
【化１５６】
2014519508.tif 000179
【０５５５】
表題化合物は、実施例１工程５〜７の記載と同様に、工程５において４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）ベンズアミドを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）−（フェニル）メタンアミンの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
【０５５６】
実施例５２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）プロピルカルバモイル）ベンジルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（化合物３１Ｂ）
【０５５７】
【化１５７】
2014519508.tif 000180
【０５５８】
表題化合物は、実施例５１の記載と同様に、工程４において３−アミノ−プロピルアルデヒドジエチルエーテルを４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテルの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
【０５５９】
実施例５３
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物３２Ｂ）
【０５６０】
【化１５８】
2014519508.tif 000181
【０５６１】
表題化合物は、実施例２４と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（４−（３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）プロピルカルバモイル）ベンジルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメート（実施例５２）を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０５６２】
実施例５４
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物３３Ｂ）
【０５６３】
【化１５９】
2014519508.tif 000182
【０５６４】
工程１；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０５６５】
【化１６０】
2014519508.tif 000183
【０５６６】
撹拌した３−クロロプロピル−１，３−ジオキソラン（０．２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１４ｍＬ）に、４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（実施例５１工程３）（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で１６時間放置撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（０．６３ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．２５（ｍ，８Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，３Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．９４（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０−４．３３（ｔ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，２Ｈ）；４．０３−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．７９（ｍ，４Ｈ）。
【０５６７】
工程２；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物３３Ｂ）
【０５６８】
【化１６１】
2014519508.tif 000184
【０５６９】
表題化合物は、実施例５４工程５〜６の記載と同様に、工程５において３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）ベンゾエートを４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−Ｎ−（４，４−ジエトキシブチル）ベンズアミドの代わりに用い、生成物を後続工程に用いて調製した。
【０５７０】
実施例５５
以下の化合物を、実施例５５、工程１において適切な臭化物を用いて調製した。
【０５７１】
【化１６２】
2014519508.tif 000185
【０５７２】
【表５】
2014519508.tif 000186
【０５７３】
以下の化合物は、４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（実施例５１工程３）と適切なアルコールを下記の方法を用いてカップリングし、その生成物を実施例５１の調製の後続工程に使用して調製した。
【０５７４】
撹拌した４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸及び適切なアルコール（２．０当量）のＤＭＦ溶液（０．２Ｍ）にジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）及びＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム、水及び塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧濃縮した。この粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにて０〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、所望の化合物を得た。
【０５７５】
【化１６３】
2014519508.tif 000187
【０５７６】
【表６】
2014519508.tif 000188
【０５７７】
実施例５６
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（１−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）カルボニル）シクロプロピル）ベンジル）−オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物３６Ｂ）
【０５７８】
【化１６４】
2014519508.tif 000189
【０５７９】
工程１；メチル１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５８０】
【化１６５】
2014519508.tif 000190
【０５８１】
撹拌した１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸（６ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４８ｍＬ）にｐａｒａ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６４８ｇ、３．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を７５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た（６．２７９ｇ、９７％）。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０５８２】
工程２；メチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５８３】
【化１６６】
2014519508.tif 000191
【０５８４】
撹拌したメチル１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４２ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８０７ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（０．１６４ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で２時間４０分間撹拌した後、室温まで放置冷却した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮し、赤色の油を得た。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて０〜９％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（２．４７８ｇ、５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５８５】
工程３；メチル１−（４−（（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル）−フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５８６】
【化１６７】
2014519508.tif 000192
【０５８７】
メチル１−（４−（ブロモメチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．４７８ｇ、９．２０７ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシベンゾフェノン（２．１９ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０５４ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）の混合物のジメチルホルムアミド溶液（４６ｍＬ）に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液（×５）、２Ｍ  ＮａＯＨ（×５）、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（３．７２１ｇ、定量的収率）。この物質をさらに精製することなく直接次の工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．３５（ｍ，９Ｈ）；７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；１．６４−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０５８８】
工程４；メチル１−（４−（（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５８９】
【化１６８】
2014519508.tif 000193
【０５９０】
撹拌したメチル１−（４−（（３−ベンゾイルフェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８５ｇ、４．７８７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２２．６ｍＬ）に、０℃、窒素雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８１ｇ、４．７８７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで自然昇温させた。４０分間撹拌した後、反応を０℃に冷却し、追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで自然昇温させ、３０分間撹拌した。反応を水（３．５ｍＬ）でクエンチし、濾過により不溶物を除去した後、減圧濃縮した。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液（×２）、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を赤色の油として得た（１．８２４ｇ、９８％）。この物質をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．２２（ｍ，１０Ｈ）；７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５９１】
工程５；メチル１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５９２】
【化１６９】
2014519508.tif 000194
【０５９３】
撹拌したメチル１−（４−（（３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−フェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．８２４ｇ、４．６９５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２１．８ｍＬ）に、窒素雰囲気下でジフェニルホスホリルアジド（１．２１ｍＬ、５．６３５ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８４ｍＬ、５．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した後、室温まで放置冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、茶色の油を得た。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて０〜１４％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た（１．２１４ｇ、６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２５（ｍ，１０Ｈ）；６．９５−６．８９（ｍ，３Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；１．６３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
工程６；１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
【０５９５】
【化１７０】
2014519508.tif 000195
【０５９６】
撹拌したメチル１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）−フェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート（０．５６９ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９ｍＬ）を添加した。反応を５０℃で３時間３０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、撹拌しながら２Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨをｐＨ４に調節した。混合物をジクロロメタンで抽出（×３）し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、濾過及び減圧濃縮して、表題化合物を得た（０．５５２ｇ、定量的収率）。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３９−７．２４（ｍ，１０Ｈ）；６．９４−６．８８（ｍ，３Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９７】
工程７；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０５９８】
【化１７１】
2014519508.tif 000196
【０５９９】
表題化合物は、実施例５４工程１〜２の記載と同様に、工程１において１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）−フェノキシ）メチル）安息香酸の代わりに用い、生成物を後続工程に使用して、調製した。
【０６００】
工程８；（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（１−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）カルボニル）シクロプロピル）−ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物３６Ｂ）
【０６０１】
【化１７２】
2014519508.tif 000197
【０６０２】
表題化合物は、実施例２４と同様に、４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）−メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６０３】
実施例５７
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（２−（４’−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物３７Ｂ）
【０６０４】
【化１７３】
2014519508.tif 000198
【０６０５】
工程１；ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−ブロモフェネトキシ）−フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０６０６】
【化１７４】
2014519508.tif 000199
【０６０７】
表題化合物は、実施例２２工程２の記載と同様に、４−ブロモフェネチルアルコール及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートををそれぞれ（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．１８（ｍ，６Ｈ）；７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）；６．８４−６．７４（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；４．１５−４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０６０８】
工程２；（３−（４−ブロモフェネトキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０６０９】
【化１７５】
2014519508.tif 000200
【０６１０】
表題化合物は、実施例５０工程４の記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（４−ブロモフェネトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメートの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９５（ｓ，３Ｈ）；７．５３−７．２７（ｍ，１０Ｈ）；７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ）；５．６１−５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６１１】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（４−ブロモフェネトキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート
【０６１２】
【化１７６】
2014519508.tif 000201
【０６１３】
表題化合物は、実施例１工程５の記載と同様に、（３−（４−ブロモフェネトキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩を（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．１９（ｍ，６Ｈ）；７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８７−６．７５（ｍ，３Ｈ）；５．９０（ｓ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．７５−４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ）；３．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９３−２．６２（ｍ，５Ｈ）；２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．７１−１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０６１４】
工程４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（２−（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０６１５】
【化１７７】
2014519508.tif 000202
【０６１６】
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（４−ブロモフェネトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバメート（０．４０ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１２３ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５８ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）をトルエン（９．９４ｍＬ）及び水（２．４８ｍＬ）溶液中で組み合わせた。混合物を窒素で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波加熱した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過及び減圧濃縮して茶色の油を得た。この粗製物質を、フラッシュＣ１８カートリッジにて３０〜６０％アセトニトリル水溶液で溶出することによって精製して、茶色の油を得た（０．１７４ｇ）。この物質をさらに精製することなく直接次工程に用いた。
【０６１７】
工程５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（２−（４’−（（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート  
【０６１８】
【化１７８】
2014519508.tif 000203
【０６１９】
表題化合物は、実施例１工程７の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（２−（４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメートを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（９−オキソノニルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６２０】
実施例５８
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（２−（３’−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメート（化合物３８Ｂ）
【０６２１】
【化１７９】
2014519508.tif 000204
【０６２２】
表題化合物は、実施例５７の記載と同様に、工程４において３−ホルミルボロン酸を４−ホルミルボロン酸の代わりに用い、生成物を後続工程に使用して、調製した。
【０６２３】
実施例５９
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物３９Ｂ）
【０６２４】
【化１８０】
2014519508.tif 000205
【０６２５】
工程１；メチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）アセタート
【０６２６】
【化１８１】
2014519508.tif 000206
【０６２７】
表題化合物は、実施例１工程１の記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート及びメチルブロモアセタートをそれぞれ３−ヒドロキシベンゾフェノン及び２−（８−ブロモオクチル）−１，３−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
【０６２８】
工程２；２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）−メチル）フェノキシ）酢酸
【０６２９】
【化１８２】
2014519508.tif 000207
【０６３０】
表題化合物は、実施例５６工程６の記載と同様に、メチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）−フェノキシ）アセタートをメチル１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートの代わりに用いて調製した。
【０６３１】
工程３；５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）アセタート
【０６３２】
【化１８３】
2014519508.tif 000208
【０６３３】
表題化合物は、実施例５４工程１の記載と同様に、−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）酢酸及び２−（５−ブロモペンチル）−１，３−ジオキソランをそれぞれ４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）安息香酸及び２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソランの代わりに用いて調製した。
【０６３４】
工程４；６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物４０Ｂ）
【０６３５】
【化１８４】
2014519508.tif 000209
【０６３６】
表題化合物は、実施例５３工程３及び工程４の記載と同様に、工程３において５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）アセタートをｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（４’−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメートの代わりに用い、生成物を後続工程に使用して調製した。
【０６３７】
以下の化合物を、実施例５９工程１において適切なアルキル化剤を使用し、実施例５９工程３において２−（５−ブロモペンチル）−１，３−ジオキソランの代わりに適切なカップリングパートナーを使用して調製した；
【０６３８】
【化１８５】
2014519508.tif 000210
【０６３９】
【表７】
2014519508.tif 000211
【０６４０】
化合物１４Ｃのカップリングパートナーは、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸及び２−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジオキソランから、実施例１工程１に詳述した標準的なアルキル化条件を用いて調製した。
【０６４１】
実施例６０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−４−メチルフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１６Ｃ）
【０６４２】
【化１８６】
2014519508.tif 000212
【０６４３】
表題化合物は、実施例３５の記載と同様に調製した。
【０６４４】
実施例６１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−ブロモ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１７Ｃ）
【０６４５】
【化１８７】
2014519508.tif 000213
【０６４６】
表題化合物は、実施例２８の記載と同様に調製した。
【０６４７】
実施例６２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１８Ｃ）
【０６４８】
【化１８８】
2014519508.tif 000214
【０６４９】
表題化合物は、実施例４０の記載と同様に調製した。
【０６５０】
実施例６３
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（２−ブロモ−３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート（化合物１９Ｃ）
【０６５１】
【化１８９】
2014519508.tif 000215
【０６５２】
表題化合物は、実施例２９の記載と同様に、工程１において２−ブロモ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて調製した。
【０６５３】
実施例６４
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３’−フルオロ−５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物２０Ｃ）
【０６５４】
【化１９０】
2014519508.tif 000216
【０６５５】
表題化合物は、実施例４０の記載と同様に、工程１において３−フルオロフェニルボロン酸をフェニルの代わりに用いて調製した。
【０６５６】
実施例６５
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート（化合物２１Ｃ）
【０６５７】
【化１９１】
2014519508.tif 000217
【０６５８】
表題化合物は、実施例４２工程２の記載と同様に調製した。
【０６５９】
実施例６６
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）ベンジル）オキシ）−フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物２２Ｃ）
【０６６０】
【化１９２】
2014519508.tif 000218
【０６６１】
表題化合物は、実施例４４の記載と同様に調製した。
【０６６２】
実施例６７
（３Ｒ）−３−（（（シクロヘキシル（３−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）−オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２３Ｃ）
【０６６３】
【化１９３】
2014519508.tif 000219
【０６６４】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物１Ｃを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）−フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６６５】
実施例６８
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−２−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２４Ｃ）
【０６６６】
【化１９４】
2014519508.tif 000220
【０６６７】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物２Ｃを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６６８】
実施例６９
（３Ｒ）−３−（（（（３−フルオロフェニル）（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２５Ｃ）
【０６６９】
【化１９５】
2014519508.tif 000221
【０６７０】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物２４Ｂを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６７１】
実施例７０
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２６Ｃ）
【０６７２】
【化１９６】
2014519508.tif 000222
【０６７３】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物３Ｃを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）−ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６７４】
実施例７１
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（４−（（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２７Ｃ）
【０６７５】
【化１９７】
2014519508.tif 000223
【０６７６】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物３１Ｂを（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６７７】
実施例７２
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２８Ｃ）
【０６７８】
【化１９８】
2014519508.tif 000224
【０６７９】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物３を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６８０】
実施例７３
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（７−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ヘプチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（３−フェニルプロピル）キヌクリジン−１−イウム（化合物２９Ｃ）
【０６８１】
【化１９９】
2014519508.tif 000225
【０６８２】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物３を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用い、（３−ブロモプロピル）ベンゼンをブロモアセトフェノンの代わりに用いて調製した。
【０６８３】
実施例７４
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物３０Ｃ）
【０６８４】
【化２００】
2014519508.tif 000226
【０６８５】
表題化合物は、実施例２４の記載と同様に、化合物５を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０６８６】
実施例７５
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロペンタンカルボキシレート（化合物３１Ｃ）
【０６８７】
【化２０１】
2014519508.tif 000227
【０６８８】
表題化合物は、実施例５６工程１〜工程７の記載と同様に、工程１において１−（ｐ−トリル）シクロペンタンカルボン酸を１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
【０６８９】
実施例７６
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル１−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（化合物３２Ｃ）
【０６９０】
【化２０２】
2014519508.tif 000228
【０６９１】
表題化合物は、実施例５６工程１〜工程７の記載と同様に、工程１において１−（ｐ−トリル）シクロヘキサンカルボン酸を１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
【０６９２】
実施例７７
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−メチル−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）プロパノエート（化合物３３Ｃ）
【０６９３】
【化２０３】
2014519508.tif 000229
【０６９４】
表題化合物は、実施例５６工程１〜工程７の記載と同様に、工程１において２−メチル−２−（ｐ−トリル）プロピオン酸を１−（ｐ−トリル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに用いて調製した。
【０６９５】
安息香酸誘導体の合成：
【０６９６】
【化２０４】
2014519508.tif 000230
【０６９７】
実施例７８
８−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）オクチル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（化合物３４Ｃ）
【０６９８】
【化２０５】
2014519508.tif 000231
【０６９９】
工程１；３−ベンゾイル安息香酸メチル
【０７００】
【化２０６】
2014519508.tif 000232
【０７０１】
撹拌した３−ベンゾイル安息香酸（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴＳＡ（０．８５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）を７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去して、表題化合物を得た（９．５５ｇ、９０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０７０２】
工程２；メチル３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾエート
【０７０３】
【化２０７】
2014519508.tif 000233
【０７０４】
表題化合物は、実施例１工程２の記載と同様に、メチル３−ベンゾイルベンゾエートを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．４０−７．２１（ｍ，６Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０７０５】
工程３；メチル３−（アジド（フェニル）メチル）ベンゾエート
【０７０６】
【化２０８】
2014519508.tif 000234
【０７０７】
表題化合物は、実施例１工程３の記載と同様に、メチル３−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンゾエートを（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノールの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０７０８】
工程４；３−（アジド（フェニル）メチル）安息香酸
【０７０９】
【化２０９】
2014519508.tif 000235
【０７１０】
表題化合物は、実施例５６工程６の記載と同様に、メチル３−（アジド（フェニル）メチル）ベンゾエートをメチル１−（４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボキシレートの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ）；５．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０７１１】
工程５；７−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ヘプチル３−（アジド（フェニル）メチル）ベンゾエート
【０７１２】
【化２１０】
2014519508.tif 000236
【０７１３】
表題化合物は、実施例５４工程１の記載と同様に、３−（７−ブロモヘプチル）−１，３−ジオキソラン及び３−（アジド（フェニル）メチル）安息香酸をそれぞれ２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン及び４−（（３−（アジド（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸の代わりに用いて調製した。
【０７１４】
工程６；８−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）オクチル３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）ベンゾエート（化合物３４Ｃ）
【０７１５】
【化２１１】
2014519508.tif 000237
【０７１６】
表題化合物は、実施例５４工程２の記載と同様に調製した。
【０７１７】
以下の化合物を、実施例８０工程５において適切なアルキル化剤を使用し、生成物を後続工程に使用して調製した。アルコール系のアルキル化剤は、実施例２２工程２に記載の条件で、適切なアルコールを（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノールの代わりに用いてカップリングした。アミン系のアルキル化剤は、実施例５１工程４に記載の条件で、適切なアミンを４−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルエーテルの代わりに用いてカップリングした。
【０７１８】
【化２１２】
2014519508.tif 000238
【０７１９】
【表８】
2014519508.tif 000239
【０７２０】
実施例７９
（２Ｓ）−４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル３−フェニル−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド）プロパノエート（化合物４３Ｃ）
【０７２１】
【化２１３】
2014519508.tif 000240
【０７２２】
工程１；Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミド
【０７２３】
【化２１４】
2014519508.tif 000241
【０７２４】
３−ヒドロキシベンゾフェノン（２５ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）のホルムアミド溶液（１３０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を１８０℃で１８時間加熱した。反応をわずかに放置冷却した後、氷冷した水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。固体を水（６０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）中で撹拌し、５０℃で１時間加熱した後、放置冷却した。固体を濾過及び水で洗浄して、表題化合物を得た（３３．９４ｇ、１１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０７２５】
工程２；３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩
【０７２６】
【化２１５】
2014519508.tif 000242
【０７２７】
メタノール（１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化アセチル（１７．８ｍＬ）を滴下して、２Ｍメタノール性塩化水素を得た。Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミドを、２Ｍ塩酸メタノール性塩化水素と共に４０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール溶液に再溶解し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを３回繰り返して、表題化合物を得た（２９．０９ｇ、９７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｓ，３Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７２８】
工程３；ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート
【０７２９】
【化２１６】
2014519508.tif 000243
【０７３０】
３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩（２９．０９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５０ｍＬ）を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（６５．９ｍＬ、３７０．２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．２ｇ、２７１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を０℃で２時間撹拌した後、１６時間かけて室温に加温した。溶媒を除去し、化合物をシリカゲルプラグに通し、０〜２０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することで精製して、黒色の油を得た。この混合物のメタノール溶液（３００ｍＬ）に炭酸カリウム（５１ｇ、３７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、残渣を酢酸エチル（３７０ｍＬ）に再溶解した。シリカ（７３ｇ）を添加し、懸濁液を３０分間撹拌、濾過し、濾過ケークをさらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。暗色の固体残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭を添加し、この懸濁液を１時間還流加熱した。懸濁液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。暗色固体をジクロロメタンに溶解し、ｉｓｏ−ヘキサンを添加した後、溶媒を留去して（３回繰り返し）、表題化合物を得た（３４．８１ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６−７．１６（ｍ，６Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；１．５３−１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０７３１】
工程４；メチル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０７３２】
【化２１７】
2014519508.tif 000244
【０７３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（３．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル溶液（５４ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル及びｉｓｏ−ヘキサンでから再結晶化させて、表題化合物を得た（３．２５ｇ、６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０７３４】
工程５；メチル４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）ベンゾエート塩酸塩
【０７３５】
【化２１８】
2014519508.tif 000245
【０７３６】
メチル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（３．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３６ｍＬ）に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、９．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（２．６５ｇ、＞９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．２１（ｓ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｓ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０７３７】
工程６；メチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０７３８】
【化２１９】
2014519508.tif 000246
【０７３９】
表題化合物は、実施例１工程５の記載と同様に、メチル４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート塩酸塩を（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。
【０７４０】
工程７；４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０７４１】
【化２２０】
2014519508.tif 000247
【０７４２】
撹拌したメチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（２．２７ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２３ｍＬ）に、水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ、９．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物のｐＨを、４Ｍ塩酸水溶液の添加により６に調節した。混合物を１０％メタノール性酢酸エチル（×２）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧留去した。続いて残渣をエタノールに溶解し、減圧下で再度留去して、表題化合物を得た（１．８５ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．２６（ｍ，６Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，２Ｈ）；４．７６（ｓ，１Ｈ）；３．９８−２．７２（ｍ，６Ｈ）；２．１２−１．５４（ｍ，５Ｈ）。
【０７４３】
工程８；（Ｓ）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート
【０７４４】
【化２２１】
2014519508.tif 000248
【０７４５】
表題化合物は、２工程で調製した。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨを実施例１０工程１に従って２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソランと反応させ、得られた生成物を実施例７９工程５に従ってジオキサン中で塩化水素と反応させた。
【０７４６】
工程９；（２Ｓ）−４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル３−フェニル−２−（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−ベンズアミド）プロパノエート（化合物４３Ｃ）
【０７４７】
【化２２２】
2014519508.tif 000249
【０７４８】
表題化合物は、３工程で調製した。実施例７９工程７の生成物を、実施例５１工程４に記載の方法を用いて実施例７９工程８の生成物とカップリングした。得られた生成物を、実施例１工程６、その後実施例１工程７の方法に用いた。
【０７４９】
実施例８０
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物４４Ｃ）
【０７５０】
【化２２３】
2014519508.tif 000250
【０７５１】
工程１；４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０７５２】
【化２２４】
2014519508.tif 000251
【０７５３】
撹拌した４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１．０９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にデス・マーチン・ペルヨージナン（３．７７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウムの１：１混合物を添加し、この二相混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、水相をさらにＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、エチレングリコール（２．２９ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をディーン・スターク条件下で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を除去し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（１．４０ｇ、９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．４８−７．３４（ｍ，２Ｈ）；５．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４−３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．０３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７５４】
工程２；４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド
【０７５５】
【化２２５】
2014519508.tif 000252
【０７５６】
４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル（１．４０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと塩水の間で分配した。有機相を除去し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム水溶液で乾燥し、減圧留去して、表題化合物を得た（１．２１ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ）；７．６２−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３４−７．２３（ｍ，２Ｈ）；５．７６（ｓ，２Ｈ）；５．０３−４．９０（ｍ，１Ｈ）；３．９５−３．６６（ｍ，４Ｈ）；２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７５７】
工程３；ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（３−（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０７５８】
【化２２６】
2014519508.tif 000253
【０７５９】
撹拌した４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミダミド（０．７４７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及び２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）酢酸（実施例５９工程２、１．０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ））のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をピリジン（１ｍＬ）で希釈し、１５０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した（１．０１ｇ、６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４−７．９６（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ）；６．９６−６．８８（ｍ，３Ｈ）；５．８８（ｓ，１Ｈ）；５．２９（ｓ，２Ｈ）；５．１９−５．０７（ｍ，２Ｈ）；３．９８−３．８０（ｍ，４Ｈ）；３．０３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０７６０】
工程４；（３−（（３−（４−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン
【０７６１】
【化２２７】
2014519508.tif 000254
【０７６２】
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（３−（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（１．０１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをメタノール（カラム容量の８倍）、続いてアンモニア／メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧留去して、表題化合物を得た（０．７９６ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．１５（ｍ，８Ｈ）；７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３４−５．２７（ｍ，２Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；４．６０−４．５４（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．３１（ｍ，６Ｈ）；２．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０７６３】
工程５；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（３−（４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物４４Ｃ）
【０７６４】
【化２２８】
2014519508.tif 000255
【０７６５】
表題化合物は、実施例１工程５、６及び７の記載と同様に調製した。
【０７６６】
実施例８１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）ピリジン−３−イル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物４５Ｃ）
【０７６７】
【化２２９】
2014519508.tif 000256
【０７６８】
表題化合物は、実施例１０の記載と同様に、工程１において５−ヒドロキシニコチンアルデヒドを３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用い、工程２においてフェニル臭化マグネシウムを２−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
【０７６９】
実施例８２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−フルオロフェニル）（５−（（９−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ノニル）オキシ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバメート（化合物４６Ｃ）
【０７７０】
【化２３０】
2014519508.tif 000257
【０７７１】
表題化合物は、実施例１０の記載と同様に、工程１において５−ヒドロキシニコチンアルデヒドを３−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに用い、工程２において３−フルオロフェニル臭化マグネシウムを２−チエニル臭化マグネシウムの代わりに用いて調製した。
【０７７２】
単一のジアステレオ異性体の合成
【０７７３】
【化２３１】
2014519508.tif 000258
【０７７４】
キラル実施例１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（化合物４１Ｂ）
【０７７５】
【化２３２】
2014519508.tif 000259
【０７７６】
工程１；Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミド
【０７７７】
【化２３３】
2014519508.tif 000260
【０７７８】
３−ヒドロキシベンゾフェノン（２５ｇ、１２６．１ｍｍｏｌ）のホルムアミド溶液（１３０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を１８０℃で１８時間加熱した。反応をわずかに放置冷却した後、氷冷した水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過及び水で洗浄した。固体を水（６０ｍＬ）及びエタノール（６０ｍＬ）中で撹拌し、５０℃で１時間加熱した後、放置冷却した。固体を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た（３３．９４ｇ、１１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：δ  ７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．２１−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３−６．６８（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０７７９】
工程２；３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩
【０７８０】
【化２３４】
2014519508.tif 000261
【０７８１】
メタノール（１２５ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化アセチル（１７．８ｍＬ）を滴下して、２Ｍメタノール性塩化水素溶液を得た。Ｎ−（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）ホルムアミドをこの２Ｍ塩酸メタノール性塩化水素と共に４０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール溶液に再溶解し、溶媒を減圧下で除去した。このプロセスを３回繰り返して、表題化合物を得た（２９．０９ｇ、９７．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７６（ｓ，１Ｈ）；９．０７（ｓ，３Ｈ）；７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．３７（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝５．８２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８２】
工程２ａ；鏡像異性的に純粋な３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノールマンデレート（第１溶出鏡像異性体）
３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール（８７８ｇ、４．４ｍｏｌ）を１７．５ｌのｉＰｒＯＨに溶解し、加熱還流した。この混合物に、Ｒ−マンデル酸（７３７ｇ、４．８ｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ溶液１７６０ｍＬを滴下した。混合物を１時間還流した後、１０℃まで放置冷却した（一晩）。沈殿を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄して、３５℃の真空オーブン内で乾燥した。回収した塩を９５％ｉＰｒＯＨ中で１時間還流した後、７０℃（結晶化開始）までゆっくりと冷却し、一定温度で５時間撹拌した。混合物を１０℃まで一晩放置冷却した。固体を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄して、３５℃の真空オーブン内で乾燥した。
【０７８３】
キラル分析を、遊離アミンについて実施した（塩を炭酸水素ナトリウムで処理し、ＡｃＯＥｔで抽出して、有機層を濃縮）。
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ−（Ａ）エタノール＋０．１％ＴＥＡ（Ｂ）ヘキサン＋０．１％ＴＥＡ  流量：１ｍｌ／分（１０％Ａ；９０％Ｂ）
ｅｅ＞９９％保持時間１０．５８分
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）４．６５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．１２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．１８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．４２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）。
【０７８４】
アミンの試料を対応する塩酸塩に変換した。
［α］２０Ｄ−０．０１９°（ｃ＝４．４、ＭｅＯＨ）
【０７８５】
アミンの試料を以下の工程３の記載に従って対応するＢＯＣ誘導体に変換し、キラルＨＰＬＣにより分析し、ＢＯＣ保護した第１溶出鏡像異性体の同一の保持時間を確認した。
【０７８６】
工程２ｂ；鏡像異性的に純粋な３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノールマンデレート（低速溶出鏡像異性体）の合成
生成物を、工程２ａの記載と同様に、Ｓ−マンデル酸を用いて調製した。
ｅｅ＞９９％保持時間１６．３７分
【０７８７】
アミンの試料を対応する塩酸塩に変換した。
【０７８８】
［α］２０Ｄ＝＋０．０１９°（ｃ＝４．４、ＭｅＯＨ）
【０７８９】
アミンの試料を以下の工程３の記載に従って対応するＢＯＣ誘導体に変換し、キラルＨＰＬＣにより分析し、ＢＯＣ保護した低速溶出鏡像異性体の同一の保持時間を確認した。
【０７９０】
工程３；ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート
【０７９１】
【化２３５】
2014519508.tif 000262
【０７９２】
３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノール塩酸塩（２９．０９ｇ、１２３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５０ｍＬ）を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（６５．９ｍＬ、３７０．２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．２ｇ、２７１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を０℃で２時間撹拌した後、１６時間かけて室温まで加温した。溶媒を除去し、化合物をシリカプラグに通し、０〜２０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出して精製し、黒色の油を得た。この混合物のメタノール溶液（３００ｍＬ）に炭酸カリウム（５１ｇ、３７０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧留去して、残渣を酢酸エチル（３７０ｍＬ）に再溶解した。シリカ（７３ｇ）を添加し、懸濁液を３０分間撹拌、濾過し、濾過ケークをさらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。暗色の固体残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭を添加し、この懸濁液を１時間還流加熱した。懸濁液をセライトに通して濾過し、溶媒を除去した。暗色固体をジクロロメタンに溶解し、ｉｓｏ−ヘキサンを添加した後、溶媒を留去して（３回繰り返す）、表題化合物を得た（３４．８１ｇ、９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ  ７．３６−７．１６（ｍ，６Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４−６．６９（ｍ，２Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；１．５３−１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０７９３】
工程４；ラセミ混合物の第１及び第２溶出異性体への分割
ラセミ混合物を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ２０μＭ  ２５０×１１０ｍｍカラムを用いたＳＦＣで、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール／ジエチルアミン（６０／４０／０．１）を溶出液として用い、流量５７０ｍＬ／分、２５℃にて精製した。５４．１ｇの粗製物質から、第１溶出鏡像異性体（Ｒｔ＝４．５分、２６．７ｇ、＞９９．９％ｅ．ｅ．）及び第２溶出異性体（Ｒｔ＝８．５〜８．６分、２３．９ｇ、９９．２％ｅ．ｅ．）が分離された。
【０７９４】
工程５；ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０７９５】
【化２３６】
2014519508.tif 000263
【０７９６】
炭酸カリウム（０．５６６ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（第１溶出異性体から誘導、０．６１４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、２−（５−ブロモペンチル）−１，３−ジオキソラン（０．５４９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を放置冷却し、水及びＤＣＭで希釈した。混合物を疎水性フリットに通し、有機相を減圧留去した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜１０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を無色の油として得た（０．５０３ｇ、５６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４−７．１３（ｍ，６Ｈ）；６．８１−６．７６（ｍ，３Ｈ）；５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．８６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７−３．８３（ｍ，６Ｈ）；１．７８−１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．５０−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０７９７】
工程６；（３−（（６，６−ジメトキシへキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミン
【０７９８】
【化２３７】
2014519508.tif 000264
【０７９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンチル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（０．４８３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を周囲温度で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をＳＣＸ−２カートリッジに付した。カートリッジをメタノール（カラム容量の８倍）、続いてアンモニア／メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧留去して、表題化合物を無色の油として得た（０．３２２ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．１８（ｍ，６Ｈ）；６．９４−６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．７３−６．７３（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｓ，１Ｈ）；４．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．３２（ｓ，６Ｈ）；１．８０−１．７３（ｍ，４Ｈ）；１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４９−１．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０８００】
工程７；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（化合物４１Ｂ）
表題化合物は、実施例１の工程５、６及び７を用いて調製した。
【０８０１】
キラル実施例２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）−メチル）カルバメート（化合物４２Ｂ）
【０８０２】
【化２３８】
2014519508.tif 000265
【０８０３】
表題化合物は、キラル実施例１の記載と同様に工程４から得た第２溶出異性体を工程５に使用して調製した。
【０８０４】
キラル実施例３
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物４３Ｂ）
【０８０５】
【化２３９】
2014519508.tif 000266
【０８０６】
表題化合物は、実施例２４と同様に、キラル実施例１を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０８０７】
キラル実施例４
（３Ｒ）−３−（（（（３−（（６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）−カルバモイル）オキシ）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）キヌクリジン−１−イウム（化合物４４Ｂ）
【０８０８】
【化２４０】
2014519508.tif 000267
【０８０９】
表題化合物は、実施例２４と同様に、キラル実施例２を（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（３−（６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）ヘキシルオキシ）フェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０８１０】
キラル実施例５
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物４５Ｂ）
【０８１１】
【化２４１】
2014519508.tif 000268
【０８１２】
工程１；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
【０８１３】
【化２４２】
2014519508.tif 000269
【０８１４】
撹拌した４−ヒドロキシメチル安息香酸（３．３３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．６７ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）、続いて２−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジオキソラン（３．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び２回の塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧留去した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（２．５５ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０６−７．９８（ｍ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．９６−４．８８（ｍ，１Ｈ）；４．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．９２−３．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０８１５】
工程２；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０８１６】
【化２４３】
2014519508.tif 000270
【０８１７】
表題化合物は、実施例２２工程２の記載と同様に、３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート及びｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（キラル実施例１工程４から得た第１溶出異性体）をそれぞれ（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ）；６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１０−３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８１８】
工程３；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート塩酸塩
【０８１９】
【化２４４】
2014519508.tif 000271
【０８２０】
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）−メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（０．７５６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（０．７５０ｇ、１００％）。
【０８２１】
工程４；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物４５Ｂ）
【０８２２】
【化２４５】
2014519508.tif 000272
【０８２３】
表題化合物は、実施例１の工程５、６及び７の記載と同様に調製した。
【０８２４】
キラル実施例６
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物４６Ｂ）
【０８２５】
【化２４６】
2014519508.tif 000273
【０８２６】
表題化合物は、キラル実施例５の記載と同様に、工程２においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（キラル実施例１工程４の第２溶出異性体）をｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（キラル実施例１工程４の第１溶出異性体）を用いて調製した。
【０８２７】
キラル実施例５又はキラル実施例６において重要な中間体Ａを調製する別の方法を以下に詳述した。以下の例は、キラル実施例１工程４から誘導された第２溶出異性体の使用を詳述する。
【０８２８】
【化２４７】
2014519508.tif 000274
【０８２９】
工程１；メチル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０８３０】
【化２４８】
2014519508.tif 000275
【０８３１】
表題化合物は、実施例１０６工程４の記載と同様に、キラル実施例１工程４の第２溶出異性体をｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０８３２】
工程２；４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）−フェノキシ）メチル）安息香酸
【０８３３】
【化２４９】
2014519508.tif 000276
【０８３４】
表題化合物は、実施例８１工程７の記載と同様に、メチル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）−メチル）ベンゾエートをメチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．３７−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），６．９６−６．８４（２Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ），５．１６（２Ｈ，ｓ），１．３９（９Ｈ，ｓ）。
【０８３５】
工程３；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート
【０８３６】
【化２５０】
2014519508.tif 000277
【０８３７】
表題化合物は、４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸及び２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソランから、キラル実施例５工程１の方法に従って調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０４−８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．２１（ｍ，６Ｈ）；６．８８−６．８４（ｍ，３Ｈ）；５．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．９５−４．９３（ｍ，１Ｈ）；４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．１０−３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ）；１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８３８】
以下の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第２溶出異性体から出発し、工程１において適切なアルキル化剤を用いる別の合成を用いて調製した。
【０８３９】
【化２５１】
2014519508.tif 000278
【０８４０】
【表９】
2014519508.tif 000279
【０８４１】
キラル実施例７  
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物５３Ｃ）
【０８４２】
【化２５２】
2014519508.tif 000280
【０８４３】
表題化合物は、化合物９Ｃの記載と同様であるが、キラル実施例１工程４で得られた第２溶出異性体から出発して調製した。
【０８４４】
キラル実施例８
５−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ペンチル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物５４Ｃ）
【０８４５】
【化２５３】
2014519508.tif 000281
【０８４６】
表題化合物は、化合物９Ｃの記載と同様であるが、キラル実施例１工程４で得られた第１溶出異性体から出発して調製した。
【０８４７】
キラル実施例９
６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物５５Ｃ）
【０８４８】
【化２５４】
2014519508.tif 000282
【０８４９】
表題化合物は、実施例５９の記載と同様であるが、キラル実施例１工程４で得られた第２溶出異性体から出発して調製した。
【０８５０】
キラル実施例１０
６−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）へキシル２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）アセタート（化合物５６Ｃ）
【０８５１】
【化２５５】
2014519508.tif 000283
【０８５２】
表題化合物は、実施例５９の記載と同様であるが、キラル実施例１工程４で得られた第１溶出異性体から出発して調製した。
【０８５３】
キラル実施例１１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）−フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（化合物５７Ｃ）
【０８５４】
【化２５６】
2014519508.tif 000284
【０８５５】
工程１；４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸
【０８５６】
【化２５７】
2014519508.tif 000285
【０８５７】
表題化合物は、実施例７９工程４〜７の記載と同様であるが、工程４においてキラル実施例１工程４で得られた第２溶出異性体をラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０８５８】
工程２；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３，３−ジエトキシプロピル）カルバモイル）ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０８５９】
【化２５８】
2014519508.tif 000286
【０８６０】
撹拌した４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（０．３００ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．２６２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン（０．１３９ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水（×２）で順次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで染色し、濾過し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得て（０．３４７ｇ、９９％）、次の工程に直接使用した。
【０８６１】
工程３；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（（４−（（３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）プロピル）カルバモイル）−ベンジル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）カルバメート
【０８６２】
【化２５９】
2014519508.tif 000287
【０８６３】
表題化合物は、実施例１工程６及び工程７の記載と同様に調製した。
【０８６４】
以下の化合物を、キラル実施例１１と同様に、工程２において適切なアミンを用いて調製した。
【０８６５】
【化２６０】
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【０８６６】
【表１０】
2014519508.tif 000289
【０８６７】
化合物５９Ｃ、６０Ｃ、６１Ｃ、６５Ｃ及び６６Ｃのアミンは、以下に詳述するように調製した（化合物６０Ｃのアミンで例示）；
Ｎ−ベンジルメチルアミン（１当量）、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサラン（１．５当量）及び炭酸カリウム（１．５当量）のアセトニトリル溶液（０．４Ｍ）を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水で順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ＳＣＸ−２カートリッジを用いたロマトグラフィーによって精製した。この物質を（Ｒ）−５−（２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成で記載した手順に用いた。
【０８６８】
化合物６２Ｃのアミンは、実施例５４工程１の手順に従ってｔｒａｎｓ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸を２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソランでアルキル化した後、実施例８１工程５の手順に従って保護基を外すことによって調製した。
【０８６９】
化合物６３Ｃのアミンは、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸及び２，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンをキラル実施例１１工程２の手順に従ってカップリングした後、実施例８１工程５の手順に従って保護基を外すことによって調製した。
【０８７０】
以下の化合物を、キラル実施例１１と類似の方法で、ただし工程２において適切なアルコール（６０℃に加熱）を用いて調製した。
【０８７１】
【化２６１】
2014519508.tif 000290
【０８７２】
【表１１】
2014519508.tif 000291
【０８７３】
化合物６７Ｃの調製に必要なアルコールは、中国特許公開第１０１１５３０００号（２００８年４月２日）の記載に従って調製した。
【０８７４】
化合物６８Ｃ及び６９Ｃの調製に必要なアルコールは、必要なアミン及びヒドロキシ酢酸から調製した。
【０８７５】
化合物７０Ｃ及び７１Ｃの調製に必要なアルコールは、必要なアルコール及びヒドロキシ酢酸から調製した。
【０８７６】
化合物７２Ｃ及び７３Ｃの調製に必要なアルコールは、エチレングリコール及び必要な臭化物から調製した。
【０８７７】
キラル実施例１２
３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−フェノキシ）プロピル４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾエート（化合物７５Ｃ）
【０８７８】
【化２６２】
2014519508.tif 000292
【０８７９】
工程１；３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）−フェノキシ）プロピルベンゾエート
【０８８０】
【化２６３】
2014519508.tif 000293
【０８８１】
表題化合物は、実施例２２工程３の記載と同様に、３−ヒドロキシプロピルベンゾエート（Ｏｒｇａｎｉｃ＆Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８（２４），５５０５−５５１０；２０１０の概説に従って調製）及びｔｅｒｔ−ブチル（（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）カルバメート（キラル実施例１工程４の第２溶出異性体から誘導）をそれぞれ（４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）フェニル）メタノール及び３−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３５−７．１９（ｍ，６Ｈ）；６．８５−６．７６（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；４．５４−４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ）；２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０８８２】
工程２；３−（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）プロピルベンゾエート塩酸塩
【０８８３】
【化２６４】
2014519508.tif 000294
【０８８４】
塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３．３０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を３−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）プロピルベンゾエート（０．３５９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（０．２７１ｇ、８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９５（ｓ，３Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．４６−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ）；４．１８−４．１１（ｍ，２Ｈ）；２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０８８５】
工程３；３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）プロピルベンゾエート
【０８８６】
【化２６５】
2014519508.tif 000295
【０８８７】
表題化合物は、実施例１工程５の記載と同様に、３−（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）プロピルベンゾエート塩酸塩を（３−（８−（１，３−ジオキソラン−２−イル）オクチルオキシ）フェニル）（フェニル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ）；６．８８−６．７８（ｍ，３Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，１Ｈ）；４．５４−４．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，１Ｈ）；２．９３−２．６３（ｓ，４Ｈ）；２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．０３−１．４８（ｂｒ，６Ｈ）。
【０８８８】
工程４；（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート
【０８８９】
【化２６６】
2014519508.tif 000296
【０８９０】
撹拌した３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）            プロピルベンゾエート（０．３７０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．６ｍＬ）に、水酸化リチウム一水和物（０．０６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる水酸化リチウム一水和物（０．０６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を４０℃で３．５時間加熱し、放置冷却した。溶媒を減圧蒸留し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した（×２）。合わせた有機抽出物を１０％炭酸カリウム水溶液（×２）、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（０．２７５ｇ、９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）；５．３０（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｓ，１Ｈ）；４．１６−４．０６（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．１９（ｓ，１Ｈ）；２．９４−２．６２（ｍ，４Ｈ）；２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．３２（ｍ，７Ｈ）。
【０８９１】
工程５；３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）            プロピル４−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ベンゾエート
【０８９２】
【化２６７】
2014519508.tif 000297
【０８９３】
表題化合物は、キラル実施例１１工程２の記載と同様に、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（（３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−（フェニル）メチル）カルバメート及び４−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−安息香酸をそれぞれ４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）メチル）安息香酸及び１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンの代わりに用いて調製した。
【０８９４】
工程６；３−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−メチル）フェノキシ）            プロピル４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンゾエート（化合物７５Ｃ）
【０８９５】
【化２６８】
2014519508.tif 000298
【０８９６】
表題化合物は、実施例１工程６及び７の記載と同様に調製した。
【０８９７】
キラル実施例１３  
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（２−（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）エチル）ベンゾエート（化合物７６Ｃ）
【０８９８】
【化２６９】
2014519508.tif 000299
【０８９９】
表題化合物は、キラル実施例５の記載と同様に、４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸を４−ヒドロキシメチル安息香酸の代わりに用い、工程１においてｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（キラル実施例１工程４の第２溶出異性体）を用いて調製した。
【０９００】
キラル実施例１４
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（５−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（化合物７７Ｃ）
【０９０１】
【化２７０】
2014519508.tif 000300
【０９０２】
工程１；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−シアノベンゾエート
【０９０３】
【化２７１】
2014519508.tif 000301
【０９０４】
表題化合物は、キラル実施例４工程１の記載と同様に、４−シアノ安息香酸を４−ヒドロキシメチル安息香酸の代わりに用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６−８．１２（ｍ，２Ｈ）；７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ）；４．９７−４．８９（ｍ，１Ｈ）；４．４４−４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．０４−３．８３（ｍ，４Ｈ）；１．９７−１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０９０５】
工程２；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゾエート
【０９０６】
【化２７２】
2014519508.tif 000302
【０９０７】
３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）        プロピル４−シアノベンゾエート（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した。
【０９０８】
工程３；メチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）アセタート
【０９０９】
【化２７３】
2014519508.tif 000303
【０９１０】
表題化合物は、実施例７９工程４の記載と同様に、キラル実施例１工程４の第２溶出異性体をｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの代わりに用いて調製した。
【０９１１】
工程４；２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）酢酸
【０９１２】
【化２７４】
2014519508.tif 000304
【０９１３】
表題化合物は、実施例７９工程７の記載と同様に、メチル２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）−アセタート酸をメチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエートの代わりに用いて調製した。
【０９１４】
工程５；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（５−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
【０９１５】
【化２７５】
2014519508.tif 000305
【０９１６】
２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）−メチル）フェノキシ）酢酸（０．０８７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ベンゾエート（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．０８７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をピリジンで希釈し、１５０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応を飽和塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（×３）。合わせた有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。物質をさらに精製することなく直接次工程に使用した（０．１４２ｇ、８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６（ｓ，４Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ，６Ｈ）；７．００−６．８８（ｍ，３Ｈ）；５．３５−５．２６（ｍ，２Ｈ）；４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．４５−４．３５（ｍ，２Ｈ）；４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ）；３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ）；２．０１−１．８１（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０９１７】
工程６；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（５−（（３−（アミノ（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０９１８】
【化２７６】
2014519508.tif 000306
【０９１９】
塩化水素のジオキサン溶液（４．０Ｍ、５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（５−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）−メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（０．２３７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（０．２１２ｇ、１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０５（ｓ，３Ｈ）；８．１８−８．０７（ｍ，４Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．７１−５．５３（ｍ，３Ｈ）；４．８６−４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ）；３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０９２０】
工程７；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（５−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート（化合物７７Ｃ）
【０９２１】
【化２７７】
2014519508.tif 000307
【０９２２】
表題化合物は、実施例１の工程５、６及び７を用いて調製した。
【０９２３】
キラル実施例１５
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）−カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化合物７８Ｃ）
【０９２４】
【化２７８】
2014519508.tif 000308
【０９２５】
工程１；ベンジル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０９２６】
【化２７９】
2014519508.tif 000309
【０９２７】
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメート（キラル実施例１工程４の第２溶出異性体、１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に炭酸カリウム（０．５５４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ベンジル４−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０（１），３８０−３８２；２０１０に従って調製、１．４８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２日間、続いて８０℃で５日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩水（×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーにて、１００％ｉｓｏ−ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出することによって精製し、表題化合物を得た（１．１２ｇ、６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４０−７．１８（ｍ，１１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９−６．７３（ｍ，２Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，３Ｈ）；４．２３（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．８１（ｍ，２Ｈ）；１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．３３−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０９２８】
工程２；ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）メチル）カルバメート
【０９２９】
【化２８０】
2014519508.tif 000310
【０９３０】
撹拌したベンジル４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、１０％のパラジウム担持木炭（０．２２ｇ）及び１−メチル１，４−シクロヘキサジエン（１．１８ｍＬ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で７時間加熱した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、フィルターパッドをさらなるエタノールで洗浄した。濾液を減圧留去し、表題化合物を得た（０．７１６ｇ、８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３８−７．１７（ｍ，６Ｈ）；６．８２−６．７３（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．１５（ｓ，１Ｈ）；３．７８−３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，２．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６−１．７８（ｍ，５Ｈ）；１．３３−１．１８（ｍ，９Ｈ）（交換可能は観察されなかった）
【０９３１】
工程３；３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−（（４−（（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）（フェニル）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【０９３２】
【化２８１】
2014519508.tif 000311
【０９３３】
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル（フェニル（３−（ピペリジン−４−イルメトキシ）フェニル）メチル）カルバメート（０．３３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル４−ホルミルベンゾエート（０．７０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にトリアセトキシ水素化ホウ素（０．２１３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をｉｓｏ−ヘキサン／ジエチルエーテル（３：１）で倍散し、表題化合物を得た（０．２８６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５−７．１６（ｍ，６Ｈ）；６．８３−６．７３（ｍ，３Ｈ）；５．８６（ｓ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，１Ｈ）；４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ）；１．９７−１．７７（ｍ，７Ｈ）；１．６３−１．１９（ｍ，１１Ｈ）。
【０９３４】
工程４；４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル４−（（４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（化合物７８Ｃ）
【０９３５】
【化２８２】
2014519508.tif 000312
【０９３６】
表題化合物は、キラル実施例５工程３及び４の記載と同様に調製した。
【０９３７】
以下の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体（キラル実施例１工程４）を用いて上記のように調製した。
【０９３８】
キラル実施例１６
２−（４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物７９Ｃ）
【０９３９】
【化２８３】
2014519508.tif 000313
【０９４０】
表題化合物は、化合物７３Ｃの記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体を用いて調製した。
【０９４１】
キラル実施例１７
４−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エチル）ベンジル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）−アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８０Ｃ）
【０９４２】
【化２８４】
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【０９４３】
表題化合物は、化合物８Ｃの記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）−（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体を用いて調製した。
【０９４４】
キラル実施例１８
２−（２−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）エトキシ）エチル４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８１Ｃ）
【０９４５】
【化２８５】
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【０９４６】
表題化合物は、化合物７２Ｃの記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体を用いて調製した。
【０９４７】
キラル実施例１９
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−クロロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８２Ｃ）
【０９４８】
【化２８６】
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【０９４９】
表題化合物は、化合物４７Ｃの記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体を用いて調製した。
【０９５０】
キラル実施例２０
４−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル）アミノ）ブチル２−フルオロ−４−（（３−（フェニル（（（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェノキシ）メチル）ベンゾエート（化合物８３Ｃ）
【０９５１】
【化２８７】
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【０９５２】
表題化合物は、化合物４８Ｃの記載と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチルカルバメートの第１溶出異性体を用いて調製した。
【０９５３】
【表１２】
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【０９５４】
2014519508.tif 000319
【０９５５】
2014519508.tif 000320
【０９５６】
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【０９５７】
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【０９５８】
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【０９５９】
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【０９６０】
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【０９６１】
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【０９６２】
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【０９６３】
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【０９６４】
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【０９６５】
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【０９６６】
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【０９６７】
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【０９６８】
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【０９６９】
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【０９７０】
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【０９７１】
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【０９７２】
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【０９７３】
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【０９７４】
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【０９７５】
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【０９７６】
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【０９７７】
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【０９７８】
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【０９７９】
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【０９８０】
2014519508.tif 000346
【０９８１】
2014519508.tif 000347
【０９８２】
2014519508.tif 000348
【０９８３】
2014519508.tif 000349
【０９８４】
凡例
＊ＮＭＲ
ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロード
【０９８５】
生物学的特性決定
【０９８６】
実施例８３
Ｍ３受容体放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＭ３受容体メンブレン（１５μｇ／ウェル）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより）を０．５２ｎＭスコポールアミンメチルクロリド、［Ｎ−メチル−３Ｈ］の試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のアトロピン（５μＭ）でインキュベートした。アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートで、容量２５０μｌにて実施した。使用したアッセイバッファーは５０ｍＭトリス塩酸、１５４ｍＭ  ＮａＣｌであった（ｐＨ７．４）。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー（低速）上で室温にて２時間インキュベートした。メンブレンを、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルのユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、２００μｌのアッセイバッファーで４回洗浄した。プレートを乾燥した後、５０μｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０を添加し、シールした後、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からＩＣ５０値を求めた。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によりＩＣ５０値から計算した。
【０９８７】
試験化合物のＫｉ値は１０ｎＭ未満であった。
【０９８８】
実施例８４
β２アドレノレセプター放射性結合アッセイ  
ヒトβ２アドレノレセプターメンブレン（７．５μｇ／ウェル）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒより）を、０．３ｎＭ  １２５−Ｉシアノピンドロールの試験化合物あり又はなしで、又は非特異的結合の測定のための飽和濃度のｓ−プロプラノロール（２μＭ）でインキュベートした。アッセイは、９６ウェルのポリプロピレンプレートで、容量２００μｌにて実施した。使用したアッセイバッファーは２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．５％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０２％アスコルビン酸（ｖ／ｖ）であった（ｐＨ７．４）。ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった。プレートをシールし、オービタルシェーカー（低速）上で室温にて１時間インキュベートした。メンブレンを、０．５％ポリエチレンイミン（ｖ／ｖ）で前処理した９６ウェルのユニフィルターＧＦ／Ｃフィルタープレートに採取し、フィルターマニホールドを用いて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び５００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する２００μｌの洗浄バッファーで６回洗浄した。プレートを乾燥した後、５０μｌのｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−０を添加し、シールした後、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタで読み取った。非線形曲線当てはめプログラムを用いて、競合曲線からＩＣ５０値を求めた。Ｋｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によりＩＣ５０値から計算した。
【０９８９】
試験化合物のＫｉ値は５ｎＭ未満であった。
【国際調査報告】
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