(57)【要約】  局所用組成物を乳頭に適用することにより哺乳動物の乳頭を治療又は保護する方法であって、該局所用コンディショニング組成物が、（ａ）シトレート；（ｂ）メチレンブルー；及び（ｃ）アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む、方法；並びに関連する方法及び組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）シトレート；（ｂ）メチレンブルー；及び（ｃ）アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む局所用組成物を哺乳動物乳頭に適用することを含む、哺乳動物乳頭を治療又は保護する方法。
【請求項２】
局所用組成物が、
（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；
（ｂ）約０．１〜３ｍＭのメチレンブルー；及び
（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
局所用組成物が約０．００５〜０．５重量％のメチレンブルーを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
局所用組成物が、メチルパラ−ヒドロキシベンゾエート、プロピルパラ−ヒドロキシベンゾエート又はその両方を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
局所用組成物がアルコールをさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
局所用組成物が約０．１％〜２０％のアルコールを含む、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
局所用組成物が皮膚軟化剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
局所用組成物が約５重量％以上の皮膚軟化剤を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
皮膚軟化剤が、グリセロール、プロピレングリコール、ラノリン又はその組み合わせを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
局所用組成物が、界面活性剤、増粘剤又はフィルム形成剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
局所用組成物が、アノライト又はアスコルビン酸をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
局所用組成物が約０．３Ｍ以上の濃度のナトリウムをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載に方法。
【請求項１４】
局所用組成物のｐＨが約４〜８である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
局所用組成物が、２５℃、１ａｔｍの圧力で測定される約５０ｃＰ以上の動粘度を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
局所用組成物が、液体、ゲル又はフォームである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
コンディショニングが抗微生物効果を提供する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物が食料生産動物である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物乳頭を治療又は保護する方法であって、
（ａ）ポリマーを含む第一の局所用組成物；及び
（ｂ）該ポリマーの架橋剤を含む第二の局所用組成物；
を乳頭に適用し、それにより乳頭上に保護コーティングを提供することを含む、方法。
【請求項２０】
第一もしくは第二の局所用組成物又はその両方がシトレートを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第一もしくは第二の局所用組成物又はその両方がメチレンブルーを含む、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
第一もしくは第二の局所用組成物又はその両方がアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
第一もしくは第二の局所用組成物又はその両方がアルコールを含む、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
架橋剤がボレートである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
第一の局所用組成物が、シトレート、メチレンブルー及びポリビニルアルコールを含み、第二の局所用組成物が、シトレート、パラ−ヒドロキシ安息香酸アルキル、アルコール及びホウ砂を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；
（ｂ）約０．１〜３ｍＭのメチレンブルー；
（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；
（ｄ）約０．１％〜約２０％のアルコール；及び
（ｅ）約５重量％以上の皮膚軟化剤
を含む、局所用組成物。
【請求項２８】
組成物が約０．００５〜０．０５重量％のメチレンブルーを含む、請求項２７に記載の局所用組成物。
【請求項２９】
皮膚軟化剤が、グリセロール、プロピレングリコール、ラノリン又はその組み合わせを含む、請求項２７又は２８に記載の組成物。
【請求項３０】
局所用組成物が約０．３Ｍ以上の濃度のナトリウムをさらに含む、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
局所用組成物のｐＨが約６〜８である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
局所用組成物が、界面活性剤、増粘剤、ゲル化剤又はフィルム形成剤をさらに含む、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
局所用組成物が約５０ｃＰ以上の粘度を有する、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
局所用組成物が、液体、ゲル又はフォームである、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；
（ｂ）約０．１〜３ｍＭのメチレンブルー；
（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；
（ｄ）約２０％〜約８０％のアルコール；及び
（ｅ）ゲル化剤
を含む、局所用組成物。
【請求項３６】
（ａ）シトレート；
（ｂ）約０．１〜３ｍＭのメチレンブルー；及び
（ｃ）約５〜５０重量％のポリマー
を含む、局所用組成物。
【請求項３７】
組成物が約０．００５〜０．０５重量％のメチレンブルーを含む、請求項３５又は３６に記載の局所用組成物。
【請求項３８】
（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；
（ｂ）約２０〜１００ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；
（ｃ）約１〜１０％のアルコール；及び
（ｄ）架橋剤
を含む、局所用組成物。
【請求項３９】
請求項３６に記載の組成物と請求項３８に記載の組成物を含む、キット。
【請求項４０】
請求項３６に記載の組成物が約０．００５〜０．０５重量％のメチレンブルーを含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４１】
皮膚又は傷を洗浄するための、請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の局所用組成物。
【請求項４２】
請求項２７〜３８のいずれか１項に記載の組成物を皮膚又は傷に適用することを含む、皮膚又は傷の洗浄方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１１年５月２７日に出願された米国仮出願第６１／４９１，０５３号の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
酪農動物（ｄａｉｒｙ  ａｎｉｍａｌ）の乳頭及び乳房のケア及びメンテナンスは、動物へのダメージ及び酪農業者の経済的損失を予防するために必須である。酪農動物の乳頭の感染、例えば、乳腺炎などは、獣医にかかる費用の増加、乳汁産生の損失、深刻な場合には酪農動物の死をもたらし得る。酪農動物の乳頭及び乳房をケアするためのアプローチの一つは、皮膚のクオリティを維持し、感染を低下させるため、乳頭及び乳房に局所用組成物を適用することである。しかし、この目的のために有用な新規の効果的な方法及び組成物に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書では、哺乳動物乳頭の治療又は保護方法を提供する。一側面によれば、該方法は、（ａ）シトレート；（ｂ）メチレンブルー；及び（ｃ）アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む局所用組成物を乳頭に適用することを含む。別の側面によれば、該方法は、ポリマーを含む第一の局所用組成物、及び該ポリマーの架橋剤を含む第二の局所用組成物を乳頭に適用し、それにより、乳頭上に保護コーティングが提供されることを含む。第一もしくは第二の組成物、又はその両方は、任意選択で、さらに、シトレート、メチレンブルー又はアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記方法又は他の目的のために有用な組成物も本明細書で提供する。一側面において、（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；（ｂ）約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｄ）約０．１％〜約２０％のアルコール；及び（ｅ）約５重量％以上の皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）を含む組成物を提供する。別の側面において、（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；（ｂ）約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｄ）約２０％〜約８０％のアルコール；及び（ｅ）ゲル化剤を含む組成物を提供する。さらに、逐次又は同時使用が企図される組成物を提供し、また個々の組成物を含むキットを本明細書で提供する。このような組成物の一つは、（ａ）シトレート；（ｂ）約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；及び（ｃ）約５〜５０重量％のポリマーを含む。このような組成物の別例は、（ａ）約０．１〜２Ｍのシトレート；（ｂ）約２０〜１００ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｃ）約１〜１０％のアルコール；及び（ｄ）架橋剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
［発明の詳細な説明］
本明細書は、特定の局所用組成物を乳頭に適用することによる、哺乳動物乳頭の治療又は保護方法を提供する。「治療又は保護」により、組成物が一旦適用されると、乳頭の健康又は状態、特に乳頭の皮膚の健康又は状態が維持又は改善されることを意味する。本明細書に記載の発明の主題の範囲を、いかなる特定の理論や作用機序に限定することを意図するものではないが、本明細書に記載の局所用組成物は、該組成物の抗微生物特性、該組成物の皮膚軟化もしくは保護バリア形成特性、又はこれら複数の組み合わせの結果として、乳頭の皮膚を治療又は保護するものと考えられる。
【０００６】
一側面によれば、局所用組成物は、（ａ）シトレート；（ｂ）メチレンブルー；及び（ｃ）アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む。組成物が、哺乳動物の乳頭を治療又は保護する能力を保持するという条件で、任意の好適な量のシトレート、メチレンブルー及びアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを使用できる。いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、シトレート、メチレンブルー及びアルキル−ヒドロキシベンゾエートは、高められた抗微生物効果を共に提供すると考えられる。従って、一実施態様において、組成物は、これら構成成分のそれぞれを、抗微生物効果を発揮するのに十分な濃度で含む。
【０００７】
メチレンブルーは、組成物が皮膚表面に適用されていることを目視により容易に確認可能な呈色指示薬（ｃｏｌｏｒ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒ）として働くというさらなる利点を提供する。さらに、酪農動物乳頭の染色が懸念される一方で、驚くべきことに、メチレンブルー溶液の色は、細菌との接触時、おそらく組成物の再度の適用が必要となるバクテリアレベルの上昇時に酸化されることが発見された。従って、本発明のいくつかの実施態様は、乳頭の染色を低減又は排除する方法及び組成物を提供し、いくつかのケースでは、再度の治療が必要との指示薬を提供する。
【０００８】
いくつかの実施態様において、組成物は、約０．１Ｍ以上のシトレート、例えば、約０．２Ｍ以上、約０．３Ｍ以上などのシトレートを含む。典型的には、組成物は、約２Ｍ以下（ｎｏ  ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ）のシトレート、例えば、約１Ｍ以下、約０．８Ｍ以下、約０．５Ｍ以下などのシトレートを含む。上記の量は、範囲で表すこともできる（例えば、約０．１〜２Ｍ、約０．１〜１Ｍ、約０．１〜０．８Ｍ、約０．２〜２Ｍ、約０．２〜１Ｍ、約０．２〜０．８Ｍ、約０．３〜２Ｍ、約０．３〜１Ｍ、約０．３〜０．８Ｍ、約０．３〜０．５Ｍ）。そのいずれの部分範囲も企図される。
【０００９】
シトレートは、任意の適切なソースにより提供され得る。例えば、シトレートは、クエン酸、クエン酸塩、又はその組み合わせにより提供され得る。適切な塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム又はクエン酸カルシウム塩が挙げられる。さらに、クエン酸塩は、一価の塩又は多価の塩であり得、例えば、一塩基、二塩基又は三塩基クエン酸塩（例えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸二ナトリウムもしくはクエン酸三ナトリウム、又はクエン酸一カリウム、クエン酸二カリウムもしくはクエン酸三カリウムなど）であり得る。
【００１０】
いくつかの実施態様において、組成物は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムイオンを、約０．１Ｍ以上の濃度、例えば、０．２Ｍ以上、さらには０．３Ｍ以上などの濃度で含む。ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムイオンは、任意の適切なソースにより、例えば、シトレートのソースとして、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム又はクエン酸カルシウム塩の使用により、提供され得る。
【００１１】
いくつかの実施態様において、組成物は、約０．１ｍＭ以上のメチレンブルー、例えば、約０．２ｍＭ以上のメチレンブルー、０．５ｍＭ以上のメチレンブルー、さらには０．８ｍＭ以上などのメチレンブルーを含む。典型的には、組成物は、約３０ｍＭ以下、又は約１０ｍＭ以下、例えば、約３ｍＭ以下、約２ｍＭ以下、約１ｍＭ以下、約０．８ｍＭ以下、約０．７ｍＭ以下、約０．６ｍＭ以下（例えば、約０．５ｍＭ以下）などのメチレンブルーを含む。上記の量は、範囲で表すこともできる（例えば、約０．１〜３ｍＭ、約０．１〜２ｍＭ、約０．１〜１ｍＭ、約０．１〜０．８ｍＭ、約０．１〜０．７ｍＭ、約０．２〜１ｍＭ、約０．２〜０．８ｍＭ、約０．２〜０．７ｍＭ）。そのいずれの部分範囲も企図される。
【００１２】
いくつかの実施態様において、組成物は、約１０ｍＭ以上のアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート、例えば、約１２ｍＭ以上、約１５ｍＭ以上などのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む。典型的には、組成物は、約６０ｍＭ以下、又は約５０ｍＭ以下のアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート、例えば、約４０ｍＭ以下、約３０ｍＭ以下、約２５ｍＭ以下などのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含む。上記の量は、範囲で表すこともできる（例えば、約１０〜５０、約１０〜３０ｍＭ、約１０〜２５ｍＭ、約１２〜５０ｍＭ、約１２〜４０ｍＭ、約１２〜３０ｍＭ、約１２〜２５ｍＭ、約１５〜５０ｍＭ、約１５〜４０ｍＭ、約１５〜３０ｍＭ、約１５〜２５ｍＭ）。そのいずれの部分範囲も企図される。
【００１３】
いずれのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを使用できる。好適なアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートとしては、メチル−、エチル−、プロピル−及びブチル−パラ−ヒドロキシベンゾエートが挙げられる。組成物は、２種以上のアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを含み得る。例えば、組成物は、メチル−及びエチル−パラ−ヒドロキシベンゾエートを含み得る。２種以上のアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートを使用する場合には、合わせた量は、通常、上記範囲内である。一実施態様において、組成物は、約１〜３ｍＭ（例えば、約１〜２ｍＭ）のプロピル−パラヒドロキシベンゾエートを含み、残りの部分のアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートは、メチル−パラ−ヒドロキシベンゾエートである。アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートは、任意のソースにより供給され得、例えば、アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート塩又はパラ−ヒドロキシ安息香酸アルキルなどである。
【００１４】
組成物は、さらに皮膚軟化剤を含み得る。好適な皮膚軟化剤としては、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ラノリン、グリセリン、ソルビトール、Ｄ−パンテノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば、ｍｗ．２００〜１０，０００）及びそのエステル、アシルラクチレート、ポリクオタニウム化合物（ポリクオタニウム−７）、グリセロールココエート／ラウレート、ＰＥＧ−７グリセロールココエート、ステアリン酸、加水分解シルクペプチド、シルクタンパク質、アロエベラゲル、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、アルキルポリグルコシド／グリセリルラウレート、シアバター及びココバターが挙げられる。いくつかの実施態様において、皮膚軟化剤は、典型的には、約５重量％以上、例えば、約１０重量％以上、さらには約１５重量％以上などの量で存在し得る。いくつかの実施態様において、組成物は、通常、約３０重量％以下の皮膚軟化剤、例えば、約２５重量％以下、さらには２０重量％以下などの皮膚軟化剤を有し得る。他の実施態様（例えば、寒い気候用の製剤（ｃｏｌｄ−ｗｅａｔｈｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ））において、より多くの皮膚軟化剤を使用してよく、例えば、約３０重量％以上、約４０重量％以上、約５０重量％以上、さらには約６０重量％以上、さらには約７５重量％以上などである。
【００１５】
組成物は、さらに、バリアもしくはフィルム形成剤、又は増粘剤を含み得る。好適なバリア及びフィルム形成剤、並びに増粘剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ又はＰＶＯＨ）、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ラテックス、カルボマー、グリセロール、ヘミセルロース（例えば、アラビノキシラン（ａｒａｂｉｎｏｘｙｌａｎｅｓ）、グルコマンナン（ｇｌｕｃｏｍａｎｎａｎｅｓ）など）；植物ガム材料（例えば、グアガム、アラビアガム、ヨハニスツリーガム（ｊｏｈａｎｎｉｓｔｒｅｅ  ｇｕｍｓ）など）；セルロース及びその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース；メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロースなど）；スターチ及びスターチ誘導体（例えば、ヒドロキシエチルスターチ、架橋スターチなど）；微生物及び海藻多糖類（例えば、キサンタンガム、ナトリウムアルギネート、カラギーナン、カードラン、プルラン、デキストランなど）、デキストランサルフェート、ホエー、コラーゲン、ペクチン、ゼラチン、キトサン、キトサン誘導体、並びにポリスルホン酸及びその塩が挙げられる。クレイ及び改質（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）クレイ（例えば、ベントナイト、ラポナイトなど）、コロイダルアルミナ又はシリカ、及び脂肪酸又はその塩を、増粘剤、共増粘剤（ｃｏ−ｔｈｉｃｋｅｎｅｒ）、又は増粘剤のための安定剤として使用することもできる。使用する量は、選択される特定の薬剤によって決まり得る。一般に、バリアもしくはフィルム形成剤、又は増粘剤は、使用時、約０．１重量％以上、例えば、約１重量％以上、２重量％以上、５重量％以上、さらには１０重量％以上などの量で存在し得る。典型的には、バリアもしくはフィルム形成剤、又は増粘剤は、組成物の約４０重量％以下、例えば、約３５重量％以下、３０重量％以下、２５重量％以下などを構成する。
【００１６】
いくつかの実施態様において、組成物は、少なくとも１のゲル化剤を含み、これは、バリアもしくはフィルム形成剤、又は増粘剤と同一であっても異なっていてもよい。ゲル化剤としては、ゲルを生じることのできる、バリアもしくはフィルム形成剤、及び増粘剤に関して先に記載した薬剤のいずれもが挙げられる。非限定的な例として、ゲル化剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ又はＰＶＯＨ）、ポリアクリレート（例えば、架橋ポリアクリル酸ポリマー、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐ．によるＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）製品、Ｓｅｐｐｉｃ，Ｉｎｃ．によるアクリレートコポリマーＣａｐｉｇｅｌ  ９８（商標）など）、ポリアクリルアミド、ラテックス、カルボマー、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース；メチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロースなど）であり得る。使用する量は、選択される特定の薬剤によって決まり得る。一般に、ゲル化剤は、使用時、通常、約０．１重量％以上、例えば、約１重量％以上、約２重量％以上、さらには約５重量％以上の量で存在し得る。典型的には、ゲル化剤は、組成物の約５０重量％以下、又は約４０重量％以下、例えば、約３５重量％以下、３０重量％以下などを構成し得る。さらなる例示の目的で、いくつかの適用において、組成物は、約１〜５０重量％、又は約１〜２０重量％、例えば、約２〜１０重量％、さらには約２〜５重量％のゲル化剤を含み得る。他の適用において、組成物は、約１０〜３０重量％、又は２０〜３０重量％のゲル化剤を含み得る。
【００１７】
組成物はさらに、界面活性剤又は起泡剤（ｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得る。界面活性剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、双性及び両性の界面活性剤が挙げられ、高起泡性、低起泡性、中起泡性、又は非起泡性の界面活性剤であり得る。アニオン性界面活性剤としては、例えば、直鎖アルキルベンゼンスルホン酸、直鎖アルキルベンゼンスルホナート、アルキルスルホメチルエステル、α−オレフィンスルホナート、アルコールエーテルサルフェート、アルキルサルフェート、アルキルスルホ−及びジアルキルスルホ−スクシナート、並びにその塩が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルポリグルコシド、アルキルエトキシ化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）アルコール、アルキルプロポキシ化（ｐｒｏｐｏｘｙｌａｔｅｄ）アルコール、エトキシ化プロポキシ化アルコール、アルキルフェノールエトキシレート、ソルビタン、ソルビタンエステル、アルカノールアミド、及びポリエトキシ化ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）などが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、アルキルベタイン及びアルキルアンフォアセテート（ａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）（例えば、ココアミドプロピルベタイン、ナトリウムココアンフォアセテート、ナトリウムラウロアンフォアセテート、ナトリウムココアンフォジアセテートなど）などが挙げられる。
【００１８】
局所用組成物のための主要なキャリアは、典型的には水であり得る。一般に、組成物は、約１５重量％以上、約３０重量％以上、又は約４０重量％以上、例えば、約６０重量％以上、さらには７０重量％以上（例えば、８０重量％以上など）などの量の水を含み得る。
【００１９】
組成物はまた、任意の好適な量のアルコールも含み得る。任意のアルコールを使用することができ、アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）などが挙げられる。いくつかの実施態様によれば、組成物は、より低いアルコール濃度、例えば、約０．１重量％〜約２０重量％のアルコール、例えば、約１重量％〜約１５重量％、さらには約５重量％〜約１０重量％などのアルコールを含む。皮膚軟化剤と組み合わせて使用される低アルコールレベルは、搾乳シーズンに哺乳動物乳頭を治療又は保護するのに特に有用であると考えられる。低アルコール含量を使用する場合に特に有利と考えられる組成物は、（ａ）約０．２〜１Ｍのシトレート；（ｂ）約０．０１〜２ｍＭ又は約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｄ）約０．１％〜約２０％のアルコール；及び（ｅ）約５重量％以上の皮膚軟化剤を含む。
【００２０】
他の実施態様によれば、より高いアルコールレベルが使用され、例えば、約２０重量％以上、約２５重量％以上、約３０重量％以上、約３５重量％以上、約４０重量％以上、さらには約５０重量％以上などである。典型的には、約８０％以下のアルコールが使用され、例えば、約７０％以下などである。このような実施態様は、例えば、乾乳期における酪農（ｄａｉｒｙ）哺乳動物のための乳頭シーラントとしての使用に好適な製剤を提供するためにゲル化剤を使用する場合に有用であると考えられる。より高いアルコールレベルを使用する場合に特に有利と考えられる組成物は、（ａ）約０．２〜１Ｍのシトレート；（ｂ）約０．０１〜２ｍＭ又は約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；（ｃ）約１０〜５０ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｄ）約２０％〜約８０％のアルコール；及び（ｅ）ゲル化剤（例えば、ポリアクリル酸又はアクリレートコポリマーゲル化剤）を含む。
【００２１】
本方法の別の側面によれば、組成物は、二部に分かれた組成物として製剤化され得る。本方法は、ポリマーを含む第一の局所用組成物と、該ポリマーの架橋剤を含む第二の局所用組成物を乳頭に適用することを含む。第一及び第二の組成物の両方が乳頭に適用されている場合、ポリマーと架橋剤が合わさってフィルム又はゲルを形成し、それにより乳頭上に保護コーティングを提供する。二部に分かれた製剤は、乾乳期の間、酪農動物の乳頭に使用するための乳頭シーラントとして特に有効であると考えられる。
【００２２】
二部に分かれた製剤において、第一もしくは第二の組成物、又はその両方は、任意選択で、先に記載した量のシトレート、メチレンブルー又はアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエートをさらに含んでよい。第一又は第二の組成物はまた、本明細書に記載の他の構成成分のいずれをも含み得る。さらなる例示の目的で、第一の組成物は、シトレート、メチレンブルー及びポリマーを含み得、第二の組成物は、シトレート、アルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート、架橋剤、及び任意にアルコールを含み得る。第一及び第二の組成物は、同時に使用でき、あるいは任意の順序で連続して使用することもできる。連続して使用する場合には、最初に適用した組成物が２番目に適用する組成物の適用前に乾燥することを防ぐ期間内に、両方の組成物を適用すべきである。換言すれば、ポリマーと架橋剤の相互作用及びゲルの形成を促進するために、最初に適用される組成物は、２番目の組成物の適用時に、依然として湿潤しているべきである。
【００２３】
選択される特定のポリマー及び架橋剤は、組成物の目的とする最終用途、及び得られる架橋化ゲルの所望の特性によって決まり得る。例示の目的で、ポリマーはＰＶＡであり得、架橋剤は、ボレート、例えばホウ酸ナトリウム（ホウ砂）などであり得る。他の好適なポリマー及び架橋剤としては、ポリビニルアセテート、他のビニルモノマー及びポリマー、Ｎ−アルキルピロリドン、ポリエステルフタレート、ポリエステルセバケート（ｓｅｂａｃａｔ）、トリオクチルトリメリテート、並びに可塑剤として働くことが公知の他の化学物質が挙げられる。
【００２４】
二部に分かれた製剤で使用される場合に特に有効である考えられる組成物の一つは、（ａ）シトレート；（ｂ）約０．０１〜２ｍＭ又は約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；及び（ｃ）約５〜５０重量％の水溶性ポリマーを含む。有効な補完的な（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）組成物は、（ａ）約０．２〜１Ｍのシトレート；（ｂ）約２０〜１００ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｃ）約１〜１０％のアルコール；及び（ｄ）架橋剤を含む。該組成物は、同時又は連続的のいずれかで、一緒に使用されることが意図されるが、使用前にあっては、別々に製造され、保存（例えば、別々のコンテナで、又は単一コンテナの別々のチャンバーにて）されるべきである。従って、方法及び個々の組成物に加えて、本明細書では、以下を含むキットを提供する：（１）（ａ）シトレート；（ｂ）約０．０１〜２ｍＭ又は約０．１〜１ｍＭのメチレンブルー；及び（ｃ）約５〜５０重量％のポリマー（例えば、約１０〜４０重量％又は２０〜３０重量％のポリマー（例えば、ＰＶＡなど））を含む第一の組成物；並びに（２）（ａ）約０．２〜１Ｍのシトレート；（ｂ）約２０〜１００ｍＭのアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート；（ｃ）約１〜１０％のアルコール；及び（ｄ）所望のゲルコンシステンシーを達成するのに十分な量の架橋剤（例えば、任意量（例えば、約１〜５重量％など）のボレート又はホウ酸ナトリウムなど）を含む第二の組成物。
【００２５】
本明細書に記載の組成物は、任意の好適なｐＨを有し得る。望ましくは、組成物は、哺乳動物の皮膚、特に哺乳動物乳頭の皮膚に刺激やダメージを与えないようなｐＨを有し得る。従って、組成物は、典型的には、中性ｐＨ（例えば、約４〜８、約５〜８、約６〜７など）を有し得る。ｐＨは、任意の適切な方法により調整できる。例えば、所望のｐＨを提供するために、クエン酸イオンのソースとしてのクエン酸に対するシトレートの比率を調整できる。あるいは、又はさらに、ｐＨ調整剤及び／又はバッファーを用いて、所望のｐＨを得ることもできる。
【００２６】
本明細書に記載の組成物は、液体、フォーム又はゲルとして製剤化でき、任意の様式で局所適用することができる。例えば、組成物は、哺乳動物の乳頭を組成物に浸すことにより、又は組成物を乳頭皮膚上に拭きつける（ｗｉｐｉｎｇ）、ブラシで塗る（ｂｒｕｓｈｉｎｇ）もしくはスプレーすることにより適用することができる。組成物、特に液体組成物は、任意の好適な粘度を有し得る。しかしながら、いくつかの例では、組成物が滴ることなく、より長い期間乳頭皮膚上に保持されるように、より粘度の高い組成物の使用を希望する場合もある。従って、組成物は、より高い粘度、例えば、約５０ｃＰ以上、約１００ｃｐ以上、約２００ｃｐ以上、約５００ｃＰ以上、約１０００ｃＰ以上、約２５００ｃｐ以上、さらには約５０００ｃｐ以上などを有するように製剤化できる。組成物の粘度は、典型的には、約１０，０００ｃｐ未満であり得る。粘度とは、標準的な温度及び圧力（２５℃、１ａｔｍ）で測定された動粘度を意味する。
【００２７】
好ましい実施態様において、本明細書に記載の組成物は、哺乳動物の皮膚、特に酪農動物乳頭の皮膚に適用された場合に抗微生物効果を提供する。上述のとおり、この効果は、主に、シトレート、メチレンブルー及びアルキルパラ−ヒドロキシベンゾエート、並びにおそらくアルコールの複合作用の結果と考えられる。組成物は、さらに、追加の抗生物質剤又は抗微生物、特に局所用抗生物質剤又は抗微生物を含むことができ、例えば、ヨウ素含有消毒剤（例えば、ヨウ素、ヨードフォアなど）；塩素系消毒剤（例えば、ヒポクロリット（例えば、次亜塩素酸ナトリウム；アノライト（ａｎｏｌｙｔｅ））；消毒用植物オイル；フェノール；第四級アンモニウム化合物；消毒用界面活性剤；ビスビグアニド（例えば、クロルヘキシジン（ｃｈｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）など）；テルペン；重炭酸ナトリウム；サルフェート；グアニジン塩；ホルムアルデヒド放出化合物；アスコルビン酸；及び過酸／過酸化物。
【００２８】
本明細書に記載の組成物は、追加の抗生物質成分又は消毒用成分とともに製剤化され得るが、本明細書に記載の少なくともいくつかの組成物の利点の一つは、このような追加の抗生物質剤又は消毒剤を必要としないことである。従って、追加の実施態様において、本明細書に記載の組成物は、１以上の一般的な局所用抗生物質剤又は消毒剤（例えば、上記で挙げたものなど）を実質的に含まない（例えば、抗微生物的に有効な量未満の量を含む）か、完全に含まないことが可能である。あるいは、組成物は、シトレート、メチレンブルー、アルキルパラ−ヒドロキシベンザアート、及びアルコール以外の消毒剤又は抗微生物剤のいずれも実質的に含まないか、完全に含まないことが可能である。
【００２９】
本明細書に記載の組成物は、任意の好適なコンテナで提供できる。一実施態様において、コンテナは、酪農動物の乳頭皮膚に組成物を適用するのに好適なアプリケーターである。このようなアプリケーターは、例えば、乳頭をカップに入れて局所用組成物を接触させることのできるサイズ及び形状のカップ部分を含み得る。二部に分かれた組成物を使用する場合には、アプリケーターは、任意に２つのカップ部分を含み得る：第一の組成物を含む第一のカップ部分と、第二の組成物を含む第二のカップ部分。あるいは、２つの別個のリザーバーを有する単一のカップ部分であって、各リザーバーは２つの局所用組成物の一つを含み、組成物がカップ部分に同時に又は連続的にデリバリーされ得るように、各リザーバーがカップ部分に流体的（ｆｌｕｉｄｌｙ）に連結されているものを使用してよい。
【００３０】
本明細書に記載の方法及び組成物は、いずれのタイプの哺乳動物に対しても有用であり、特に、酪農動物などの食料生産哺乳動物に有用である。本明細書に記載の方法及び組成物は、乳頭感染症（例えば、乳腺炎など）に罹りやすい食料生産哺乳動物の乳頭を治療又は保護するのに特に有用であり得、従って、乳牛の乳頭を治療又は保護するのに特に有用であり得る。
【００３１】
上述したような組成物はいずれも、限定することなく、哺乳動物の乳頭を治療又は保護する方法に使用することができる。さらに、哺乳動物の乳頭を治療又は保護する方法に関連して記載した上記組成物の各々は、本発明の別個の側面であると考えられる。これらの組成物は、哺乳動物の乳頭を治療又は保護する方法に関連して記載しているが、それらは、いずれの特定の使用目的にも限定されず、農業及び酪農産業の両方、及び他の状況において、その他の実用的な応用も有する。例えば、それらは、一般的な抗微生物組成物、皮膚及び傷（ｗｏｕｌｄ）洗浄組成物、保護バリアフィルム形成組成物、及び保湿組成物として、特にヒト及び動物の皮膚に対して使用することができる。
【００３２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであるが、当然ながら、その範囲を多少なりとも限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００３３】
［実施例１］
本実施例は、本発明の組成物の抗微生物特性を実証する。
【００３４】
表１で特定する成分を用いて、８つの組成物（組成物１〜８）を調製した。各組成物は、以下の４つの細菌株に対する抗微生物効果を測定するため、６つの異なる濃度でｉｎ  ｖｉｔｒｏにて試験した：メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、及び２つのＥ．ｃｏｌｉ株。試験は２連で実施し、臨床検査標準協議会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））リファレンスＭ−１００記載の手順に沿って実施した。結果を表２〜９に示す。ここで、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、微生物の視認できる発育を阻止するのに必要な濃度であり、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、微生物を死滅するのに必要な濃度である。結果は、試験組成物が実質的な抗微生物効果を有したことを示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
【表２】
2014522403.tif 000003
【００３７】
【表３】
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【００３８】
【表４】
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【００３９】
【表５】
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【００４０】
【表６】
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【００４１】
【表７】
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【００４２】
【表８】
2014522403.tif 000009
【００４３】
【表９】
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【００４４】
［実施例２］
表１０に示す組成物は、本発明の組成物をさらに例示するものである。「パートＡ」及び「パートＢ」組成物は、同時に、又は任意の順序で連続的に、一緒に使用することが意図される。「ヒドロゲル」組成物は、ゲル化剤を含む単一パートの組成物を例示する。
【００４５】
【表１０】
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【００４６】
［実施例３］
以下の実施例は、表１１〜１３に記載するとおり、本発明に従って調製できる追加の組成物を例示する。
【００４７】
【表１１】
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【００４８】
【表１２】
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【００４９】
【表１３】
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【００５０】
［実施例４］
以下の実施例は、本発明に従って調製した組成物の抗微生物特性を実証する。
【００５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける時間−死滅（ｔｉｍｅ−ｋｉｌｌ）研究を使用して、５つのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）微生物株に対して、有機物（ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｏｉｌ）を負荷（ＦＢＳ希釈）して、また負荷せずに、試験組成物及びポジティブコントロール物質の抗微生物特性を評価した。各チャレンジ種の最初の集団からの減少パーセント及びｌｏｇ１０減少は、試験組成物及びポジティブコントロール組成物に３０秒間、２分間及び５分間暴露した後測定した。寒天板はすべて２連で実施した。試験組成物は、１０％のクエン酸三ナトリウム；０．３％のパラベン；及び０．０５％のメチレンブルーを含んだ。ポジティブコントロールは、活性成分として５０００ｐｐｍのヨウ素を含んだ。結果を以下の表１４〜２３に示す。
【００５２】
結果に示すとおり、試験組成物は優れた抗微生物特性を呈し、これは、試験株に対するＦＢＳ希釈の殆どにおいて、ポジティブコントロール組成物と少なくとも同程度に効果的であった。
【００５３】
【表１４】
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【００５４】
【表１５】
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【００５５】
【表１６】
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【００５６】
【表１７】
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【００５７】
【表１８】
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【００５８】
【表１９】
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【００５９】
【表２０】
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【００６０】
【表２１】
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【００６１】
【表２２】
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【００６２】
【表２３】
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【００６３】
［実施例５］
以下の実施例は、本発明に従って調製した組成物を、搾乳後の乳頭コンディショナーとして使用した場合の有効性についての試験を例示する。
【００６４】
試験乳頭コンディショニング組成物及びポジティブコントロール乳頭コンディショニング組成物を、２４頭の泌乳初期〜中期ジャージー牛の乳頭に搾乳後に適用する。試験組成物は、約１０〜２０重量％のクエン酸三ナトリウム、約０．２重量％のクエン酸、約０．２〜０．３重量％のパラベン、並びに各種濃度のメチレンブルー（ＭＢ）（約０．０１重量％、０．０２重量％、及び０．０４重量％）及び皮膚軟化剤（約５、１０及び１１重量％）を含む。試験組成物は、表２４に示すとおり、実施例１に記載した組成物と類似の組成を有する。ポジティブコントロール組成物は、１重量％のヨウ素及び１２重量％の皮膚軟化剤を含む。
【００６５】
２４頭の泌乳初期〜中期ジャージー牛は単一の囲いの中で試験し、１２頭には、１つの試験群であることを示すために青色脚バンドを着け（ＢＬＢ群）、その他の１２頭には、脚バンドを着けない（ＮＬＢ群）。２４頭全ての牛の左の乳頭（コントロール）に、コントロール組成物をポストディッピングし（ｐｏｓｔ  ｄｉｐｐｅｄ）、一方、右側の乳頭には試験組成物をディッピングする。治療群はともに、最初に、０．０１％メチレンブルーディップを含む試験組成物でディッピングする（０日目）が、皮膚軟化剤組成が異なる（５重量％対１１重量％）。その後、試験組成物を０．０２重量％ＭＢ配合に交換して（１２日目）、乳頭皮膚の着色を高める。ＮＬＢ群の乳頭は、１１％皮膚軟化剤を有する０．０４重量％ＭＢディップに交換して（２１日目）、さらに潜在的に着色を高める。ＢＬＢ群の乳頭は、試験の最後の週に、より高い濃度の皮膚軟化剤（１０重量％対５重量％）の滴らない乳頭ディップに交換する（２３日目）。皮膚軟化剤とＭＢの濃度の概要を表２４に示す。試験は、４．５週間の継続期間である。他の全ての牧場作業及び搾乳プラクティスは、４．５週間全てにわたって同様である。
【００６６】
【表２４】
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【００６７】
牛は、１２頭ダブルのパラレルパーラーにて１日に２回搾乳する。牛は、前搾り（ｆｏｒｅｓｔｒｉｐｐｅｄ）（３ストリップ／乳頭）し、プレディッピング（６頭の牛シーケンス）し、次いでテリー織のタオルで乾かした後、ミルカーユニットを装着する。自動離脱装置（ｄｅｔａｃｈｅｒ）は、１．８ｌｂ．の流量及び１秒の遅れに設定する。牛は全て、マットレスとおが屑の寝床を有するフリーストール牛舎内の単一の囲い中で飼育する。
【００６８】
データ収集は１日目に開始し、３０日目まで継続する。試験産物は、０日目午後の搾乳時に適用し、その後、１日目午前の搾乳後に最初のデータ観察を行う。乳頭の着色（ＭＢによる青色の着色）は、ディッピング後、次の搾乳時の乳頭衛生／準備の前（ＢＰ）、搾乳前の乳頭衛生後（ＡＰ）、及びミルカーユニット離脱後（搾乳後−ＡＭ）に、０〜２のスケール（０＝着色なし；１＝淡青色；２＝濃青色）を用いて評価する。乳頭の皮膚及び乳頭先端のスコアリングは、訓練された採点者により、それぞれ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ及びＴｉｍｍｓ法の変法を用いて実施する（表２５及び２６）。スコアリングは、試験の最初の４日間は両方の搾乳時に実施し、次いで１週間に３回行う。データをエクセルデータベースに入力する。ＳＡＳを用いて結果をまとめ、分析する。
【００６９】
【表２５】
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【００７０】
【表２６】
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【００７１】
反復測定したＳＡＳのＭｉｘｅｄプロシジャ（反復測定として牛の１／４を用いた混合モデル）を用いて、乳頭皮膚及び乳頭先端データを分析し、ｐ＜．０５を有意とみなす。反復測定したＳＡＳのＧＥＮＭＯＤプロシジャ（反復測定として牛の１／４を用いた一般化線形モデル）を用いて、ひび割れ／荒れた乳頭先端のパーセンテージ、及び乾燥／荒れた乳頭皮膚のパーセンテージのデータを分析する。
【００７２】
０．０１重量％のメチレンブルー（ＭＢ）を含むディップを用いた試験第１週の間、平均して１０〜１５％の乳頭が、次の搾乳時の搾乳前の乳頭衛生の前（ＢＰ）に淡青色を示し、この際、５％の皮膚軟化剤ディップは、１１％の皮膚軟化剤と比較して高い結果を示し、また、搾乳前の乳頭衛生後（ＡＰ）又は搾乳後（ＡＭ）では、乳頭の着色が殆どないか全くない。０．０２重量％のＭＢを含むものにディップした乳頭は、より高いパーセンテージの乳頭着色ＢＰ（４０〜５０％）を示し、１１重量％の皮膚軟化剤にディップした乳頭は、高い着色ＡＰ（２５％）及びＡＭ（１０％）を示す。０．０４重量％ＭＢにディップした乳頭は、０．０２重量％のＭＢに対して有利な着色は示さない。０．０１重量％のＭＢ及びチキソトロープ剤（ドリップなし）にディップした乳頭は、０．０２重量％のＭＢと同程度の結果を示す。
【００７３】
試験前５〜１０日間の気温は低く（０°Ｆ）、その後の８日間は２０°Ｆである。その後、２日間は０〜５°Ｆであり、３日間は２０°Ｆであり、その後４日間は０°Ｆである（最も低い温度は−１０°Ｆ）（試験第２週の最初の４日間）。試験第３週（４０°Ｆ）及び第４週（２５°Ｆ）は、冬の季節としては高い。
【００７４】
乳頭皮膚の完全性（ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）について、治療及びコントロールディップ、並びに全ての期間にわたって、ＴＥスコア及び完全性に差異はない。９９＋％の乳頭が、優れた乳頭皮膚の健康（スコア１）を示した。
【００７５】
乳頭先端の完全性について、コントロール及び治療ディッピングした乳頭は、試験第１週の間、有意な差はない（平均ＴＥスコア、又は荒れ／ひび割れ乳頭％）。試験第２〜３週の間（ＢＬＢ−５％皮膚軟化剤）、及び試験第２週の間（第３週にはわずかに（ｉｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ）上昇）（ＮＬＢ−１１％皮膚軟化剤）、コントロール乳頭は、治療乳頭と比較して、有意に高いＴＥスコア及び荒れ／ひび割れＴＥ％を示し；試験第４週にわずかに高まる。５％皮膚軟化剤とともに治療ディップした乳頭は、１１％皮膚軟化剤と比較して、より一貫したＴＥ結果を示すが、牛が異なることから、その解釈には注意を要する。
【００７６】
これらの結果は、試験組成物が、次の搾乳時、いくらかの乳頭着色を提供することを示す。さらに、試験組成物は、ポジティブコントロールと比較して優れた乳頭皮膚（ＴＳ）の健康を提供し、ポジティブコントロールと比較して優れた乳頭先端の健康の完全性を提供し、寒い気象変化を通じて、コントロールよりも有意に良好な乳頭先端の健康の完全性を維持する。５重量％皮膚軟化剤を有するディップは、比較する場合、一貫したＴＥの健康を提供し、試験組成物は、比較ディップよりも、柔らかく柔軟な過角化性のＴＥ組織を提供する。
【００７７】
本明細書中に引用された全ての参考文献（刊行物、特許出願及び特許を含む）は、各参考文献が参照により援用されることが個々にかつ具体的に示され、またその全体が本明細書中で説明されたのと同程度まで、本明細書により参照により援用される。
【００７８】
本発明（特に添付の特許請求の範囲に関して）を記載することに関して、「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語並びに同様の指示対象の使用は、本明細書中に特記のない限り又は文脈により明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特記のない限り、制限のない（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）用語（すなわち、「含むが、それに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中に特記のない限り、この範囲内に入る各個別の値に個々に言及することの省略方法として機能することを意図するに過ぎず、各個別の値は、それが本明細書中に個々に列挙されたかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中に特記のない限り、又はさもなくば文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施されうる。本明細書中に提供される任意の全ての例、又は例示的語句（例えば、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をより明確に説明することを意図するに過ぎず、別途特許請求されない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書中のいかなる語句も、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示していると解釈されるべきではない。
【００７９】
本発明を実施するための本発明者らが知る最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が本明細書中に記載されている。これらの好ましい実施形態のバリエーションは、前述の記載を読めば、当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのようなバリエーションを使用することを予期し、また本発明者らは、本明細書中に具体的に記載されたもの以外の方法で、本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法により許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙された対象の全ての改変物及び均等物を含む。更に、上記要素の全ての可能なバリエーションでの上記要素の任意の組み合わせが、本明細書中に特記のない限り、又はさもなくば文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明により包含される。
【国際調査報告】
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