(57)【要約】  a) 60〜96重量%の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、b) 1〜10重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール、c) 3〜25重量%の崩壊剤、d) 0〜10重量%の非水溶性の皮膜形成性ポリマー、e) 0〜15重量%のさらなる慣用の医薬添加剤を含み、成分a)〜e)の合計が100重量%である、顆粒状の医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a) 60〜96重量%の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、
b) 1〜10重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール、
c) 3〜25重量%の崩壊剤、
d) 0〜10重量%の非水溶性の皮膜形成性ポリマー、
e) 0〜15重量%の医薬に慣用のさらなる助剤
含み、成分a)〜e)の合計が100重量%である、
顆粒状の医薬製剤。
【請求項２】
顆粒の平均粒径が、100μm〜600μmである、請求項1に記載の製剤。
【請求項３】
皮膜非形成性の糖アルコールとして、マンニトール、エリトリトール若しくはキシリトール、又はそれらの混合物を含む、請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項４】
皮膜形成性の糖アルコールとして、ソルビトール、ラクチトール、イソマルト若しくはマルチトール、又はそれらの混合物を含む、請求項1又は2に記載の製剤。
【請求項５】
崩壊剤として、平均粒径50μm未満の架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
崩壊剤として、水和容量6.5g/g超の架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
医薬に慣用のさらなる物質として、酸性化剤、甘味料、香料、調味料、染料、結合剤、増粘剤、界面活性剤、及び微粉顔料を使用する、請求項1から6のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
a) 70〜93重量%の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、
b) 2〜8重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール、
c) 4〜20重量%の崩壊剤、
d) 0〜6重量%の非水溶性の皮膜形成性ポリマー、
e) 0〜15重量%の医薬に慣用のさらなる助剤
の顆粒を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
a) 80〜90重量%の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、
b) 2〜6重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール、
c) 5〜15重量%の架橋ポリビニルピロリドン、
d) 1〜5重量%の非水溶性の皮膜形成性ポリマー、
e) 0〜15重量%の医薬に慣用のさらなる助剤
の凝集体を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
水性環境において30秒未満の崩壊時間を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤を使用して得られる錠剤。
【請求項１１】
50N超の破壊強度を有する、請求項10に記載の錠剤。
【請求項１２】
錠剤の総重量に対して、20〜99重量%の請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤を含む、請求項10又は11に記載の錠剤。
【請求項１３】
さらなる助剤を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
皮膜非形成性の糖又は糖アルコール粒子、及び架橋ポリビニルピロリドンが、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液で凝集される、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬製剤を製造する方法。
【請求項１５】
皮膜非形成性の糖又は糖アルコール粒子が、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液であって、架橋ポリビニルピロリドンを懸濁状態でさらに含む水溶液で凝集される、請求項16に記載の方法。
【請求項１６】
皮膜非形成性の糖又は糖アルコール粒子が、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液であって、非水溶性ポリマー及び架橋ポリビニルピロリドンを懸濁状態でさらに含む水溶液で凝集される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
流動床造粒器、混合器、パドルドライヤー、又は噴霧塔中で凝集が行われる、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
85%超の出口空気相対湿度で凝集を実行する、請求項14から17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
90%超の出口空気相対湿度で凝集を実行する、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
95%超の出口空気相対湿度で凝集を実行する、請求項14から19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
2段階で造粒を実行し、第1段階で、水を造粒用液体として、初期装填粉末上に噴霧する、請求項14から20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
初期装填粉末1kg当たり5〜30g/分の噴霧速度と、入口空気温度30〜60℃及び出口空気温度10〜40℃とを組み合わせて造粒を実行する、請求項14から21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
初期装填粉末1kg当たり6〜18g/分の噴霧速度と、入口空気温度35〜50℃及び出口空気温度15〜25℃とを組み合わせて造粒を実行する、請求項14から21のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、皮膜形成性の糖又は糖アルコール、架橋ポリビニルピロリドン、及び非水溶性ポリマーを含む、速崩錠を製造するための顆粒状の医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
口中で、急速に崩壊する、及び/又は急速に溶解する錠剤は、薬物の経口投与に対してますます重要性を高めつつある。上記錠剤は短時間のうちに、せいぜい30秒以内に口腔内で崩壊し、快い風味を有していなければならず、ざらついた感触を残すべきではない。さらに、該錠剤は、湿式造粒法に対してかなりの利点を示す直接打錠のために、生産しやすく、しかも、包装手順、輸送、及び包装からの絞り出しにも無傷で耐えるように、高い機械的強度を有するべきである。
【０００３】
これまでに記載された生成物及び方法は、これらの要件を仮に満たしているとしても、不十分な範囲でしかない。
【０００４】
速崩錠は、糖及び糖アルコール、起泡系(effervescent systems)、微結晶性セルロース、並びに、リン酸水素カルシウム、セルロース誘導体、コーンスターチ、又はポリペプチドなど他の非水溶性賦形剤からなることが多い。さらに、水溶性ポリマー、慣用の崩壊剤(架橋PVP、架橋カルボキシメチルセルロースのNa塩及びCa塩、カルボキシメチルスターチのNa塩、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであるL-HPC)、及び本質的に無機の非水溶性成分(二酸化ケイ素、ケイ酸塩、無機顔料)を使用する。さらに、錠剤は界面活性剤を含むこともできる。
【０００５】
WO2003/051338は、マンニトール及びソルビトールを含む、直接打錠でき、容易に圧縮できる助剤製剤について記載している。まず、水中でマンニトール及びソルビトールを溶解し、続いて噴霧乾燥させる(慣用の噴霧乾燥法及びSBD法)ことにより助剤プレミックスを調製する。マンニトールをこの同時処理混合物にさらに加えることができる。錠剤は、報告されるところによると60秒以内に口腔内で崩壊する崩壊剤、徐放剤、顔料、及び有効成分をさらに含む。
【０００６】
US2002/0071864A1は、口腔内で60秒以内に崩壊する錠剤は、主に、噴霧乾燥させたマンニトール及び粗い顆粒状の架橋ポリビニルピロリドンの物理的混合物から製剤され、限られた有効成分の選択からも製剤されると記載している。これらの錠剤は、約40Nの破壊強度を有し、口内に不快なざらついた感触を生む。
【０００７】
US6,696,085B2によれば、メタクリル酸コポリマーC型は、崩壊剤として使用されているようである。メタクリル酸コポリマーC型は、腸溶性ポリマーであり、酸性のpH範囲では不溶性であるが、口腔内にみられるように、pH範囲7では可溶性である。破壊強度の低さ(<20N)に加えて、錠剤は摩損度が高く(>7%)、粗い顆粒状の崩壊剤を約15重量%領域の高い分率で含む。その結果、錠剤は機械的強度が低く、粗い顆粒状の崩壊剤の高い分率のために、口中で不快なざらついた感触を生む。
【０００８】
EP0839526A2は、有効成分、エリトリトール、結晶性セルロース、及び崩壊剤からなる医薬投与形態について記載している。さらに、マンニトールを包含し、使用する崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンであるので、物理的混合物が得られる。錠剤は、口腔内で60秒以内に崩壊するとされている。
【０００９】
出願JP2004-265216は、口中で60秒以内に崩壊し、有効成分、水溶性ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールコポリマー、糖/糖アルコール(マンニトール)、及び崩壊剤からなる錠剤について記載している。
【００１０】
WO2007071581は、非水溶性ポリマーの水分散液で凝集させる、糖又は糖アルコール、及び架橋ポリビニルピロリドンからなる調剤について記載している。そこから製造される錠剤は、上昇した温度及び湿度で保存する際に、崩壊時間がかなり延長することが、これらの調剤の欠点である。さらに、調剤は、打錠の際に比較的多量の滑沢剤を必要とし、パンチに貼り付く傾向を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2003/051338
【特許文献２】US2002/0071864A1
【特許文献３】US6,696,085B2
【特許文献４】EP0839526A2
【特許文献５】特願2004-265216
【特許文献６】WO2007071581
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、口中で快い感触を残し、機械的にきわめて安定であり、上昇した温度及び湿度で保存する際に崩壊時間が延長せず、打錠中に貼り付く傾向を示さない、経口速崩錠を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、
a) 60〜96重量%の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール
b) 1〜10重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール
c) 3〜25重量%の崩壊剤
d) 0〜10重量%の非水溶性の皮膜形成性ポリマー
e) 0〜15重量%の医薬に慣用のさらなる助剤
を含む顆粒からなり、
成分a)〜e)の合計が、100重量%である、
医薬調剤が見出された。
【００１４】
さらに、上記顆粒状の調剤を製造する方法も見出された。
【００１５】
顆粒は、経口速崩錠を製造するために特に適切である。
【００１６】
さらに、上記調剤を含む、経口速崩錠も見出された。錠剤は、口中、又は水性環境で、40秒以内、好ましくは30秒以内、特に好ましくは20秒以内に崩壊する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明に従った文脈内で、皮膜形成性は、水溶液を45℃で乾燥したときに滑らかな皮膜様被覆が生成される場合の糖又は糖アルコールを指すために使用される。皮膜非形成性の糖又は糖アルコールは、乾燥後に粉末構造又は結晶構造を示す。
【００１８】
医薬調剤は、成分a)として、60〜96重量%の少なくとも1種の皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、特に好ましくは80〜90重量%の皮膜非形成性の糖、糖アルコール、又はそれらの混合物を含む。適切な皮膜非形成性の糖又は糖アルコールはマンニトール、エリトリトール、又はキシリトールである。糖又は糖アルコールの成分は、平均粒径5〜100μm、好ましくは平均粒径10〜80μmに微粉化されていることが好ましい。必要に応じて、粉砕することにより粒径を調整することができる。
【００１９】
マンニトール、キシリトール、エリトリトール又はそれらの混合物を使用することが好ましい。マンニトールが非常に格別に好ましい。
【００２０】
成分b)として、1〜10重量%の皮膜形成性の糖又は糖アルコール、特に好ましくは、2〜6重量%の皮膜形成性の糖若しくは糖アルコール、又はそれらの混合物を使用する。皮膜形成性の糖又は糖アルコールには、スクロース、グルコースシロップの形状などでのグルコース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、Palatinit(登録商標)(イソマルト)、及びグルコースシロップが含まれる。
【００２１】
皮膜形成性を測定するために、まず、23℃で、15重量%濃度の糖又は糖アルコールの水溶液30.0gを調製する。この溶液を、くぼみのついたガラスプレート(寸法:20cm×6.5cm、くぼみ0.3cm)に注ぎ、45℃で4時間乾燥させ、次いで視覚的に評価する。測定を、周囲空気で行う。ここでの周囲空気は、23℃で、比較的高い40%の湿度を有する。乾燥は、例えば、皮膜延伸装置(film-drawing instrument)の加熱プレート上で行うことができる。適切な皮膜延伸装置は、例えば商用機器のCoatmaster 509 MCである。
【００２２】
乾燥操作後に、透明な皮膜又は被覆として存在する生成物は、「皮膜形成性」と呼ばれる。結晶が目に見え、大部分が粉末のように見える場合、その物質は「皮膜非形成性」として分類される。
【００２３】
したがって、例えば以下のものは、透明な皮膜/被覆を形成する:ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、パラチニット、ラクトース、スクロース、トレハロース、又はグルコース。結晶又は粉末構造は、例えばマンニトール、キシリトール、又はエリトリトールによって形成される。
【００２４】
成分c)として、3〜25重量%、好ましくは4〜20重量%、特に好ましくは5〜15重量%の量で崩壊剤を使用する。適切な崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、架橋Naカルボキシメチルスターチ、又はL-ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)である。L-HPCは、5〜16%の置換度(105℃で1時間乾燥後)を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらの崩壊剤の混合物を使用することもできる。
【００２５】
好ましい崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。上記架橋ポリビニルピロリドンは、非水溶性である(溶媒10000部に1部未満)が、皮膜非形成である。架橋ポリビニルピロリドンは、2〜60μm、好ましくは2μm以上50μm未満、特に好ましくは2μm以上30μm未満の平均粒径(体積平均)を有することができる。6.5g/g超の水和容量を有する架橋ポリビニルピロリドンが非常に格別に好ましい。ここでは、水和容量は以下の方法に従って測定される。
【００２６】
ポリマー2gを遠心分離管中で計量し、水40mlで15分間満たす。次いで、混合物を2000rpmで15分間遠心分離し、上澄み液を可能な限り徹底的に捨てる。測定を20℃で行う。
【００２７】
水和容量 = （最終重量-風袋）/初期重量
架橋ポリビニルピロリドンの水和容量の多さにより、製剤においてきわめて急速に崩壊するようになり、口中で特に滑らかな感触を生む。
【００２８】
成分d)として、場合により、非水溶性皮膜形成性ポリマーは、0〜10重量%、好ましくは0〜6重量%、特に好ましくは1〜5重量%の量で使用できる。1〜14のpH範囲において不溶性である、すなわち、あらゆるpHの水中でpH非依存性の不溶性を有するポリマーが好ましい。しかし、6〜14のpH範囲において、あらゆるpHの水中で不溶性であるポリマーもさらに適切である。
【００２９】
ポリマーは、皮膜形成性ポリマーにすべきである。これに関して、皮膜形成性とは、水分散液におけるポリマーが、-20〜+150℃、好ましくは0〜100℃の皮膜形成最低温度を有することを意味する。
【００３０】
適切なポリマーは、ポリ酢酸ビニル、エチルセルロース、メタクリル酸メチル-アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸トリメチルアンモニウムメチルターポリマー、又はメタクリル酸ブチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸ジメチルアミノエチルターポリマーである。
【００３１】
アクリル酸-メタクリル酸コポリマーは、欧州薬局方でポリアクリル酸分散液30%、USPでメタクリル酸アンモニオコポリマー、及びJPEでアミノアルキル-メタクリル酸コポリマーEとして、さらに詳しく記載されている。
【００３２】
エチルセルロースは、好ましい成分d)として使用される。適切なエチルセルロースは、通常45〜50%のエトキシル含有量である。上記エチルセルロース、及びエトキシル含有量の測定も、USP34(2011)など様々な薬局方に記載されている。トルエン/エタノール8:2で、5重量%濃度の溶液として測定されているエチルセルロースの粘度は、3〜400mPas、好ましくは4〜200mPas、特に好ましくは5〜100mPasである。ここでは、ウベローデ粘度計中で、25℃で測定を実行する。
【００３３】
必要に応じて、医薬に慣用の助剤(成分e)、例えば酸性化剤;緩衝物質、甘味料、香料、調味料、及び染料を0〜15重量%の量で加えることにより、製剤から得られる錠剤の風味及び外観を一層改善することができる。以下の物質は、ここでは特に適切である:クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、シクラミン酸塩、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、メントール、ペパーミント香料、フルーツ香料、バニラ香料、グルタミン酸塩、リボフラビン、ベータカロテン、水溶性染料、微粉着色レーキ。
【００３４】
水溶性ポリマーを加えることにより、滑らかさ及び量感を増して口中の感覚をさらに改善することができる。適切な物質は、例えばポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、エチレングリコール-プロピレングリコールブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラゲナン、ペクチン、キサンタン、アルギン酸塩である。
【００３５】
さらに、界面活性剤は、成分e)として加えることもできる。適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ポリソルベート80などのアルコキシル化ソルビタンエステル、Cremophor(登録商標)RH40などのヒマシ油又は水素化ヒマシ油のポリアルコキシル化誘導体、アルコキシル化脂肪酸、アルコキシル化ヒドロキシ脂肪酸、アルコキシル化脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩、及びレシチンである。
【００３６】
さらに、崩壊を一層改善するために、微粉顔料を加えることもできるが、これは顔料が内部界面を拡大し、したがって水が一層急速に錠剤へと浸透するためである。酸化鉄、二酸化チタン、コロイド状シリカ又は沈殿シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどのこれらの顔料は、本来十分に微粉化されていなければならず、そうでなければざらついた風味が再び生じる。
【００３７】
混合器、流動床装置、パドルドライヤー、又は噴霧塔において、凝集を増大させて本発明に従った製剤の顆粒状での製造を行うことができる。これに対して、固形出発材料及び造粒用液体を、まずお互いに接触させ、湿った材料を、同時に又はその後で乾燥させる。本発明によれば、使用される造粒用液体は、成分b)である皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液である。
【００３８】
凝集の例においては、流動床で造粒し、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液を、皮膜非形成性の糖又は糖アルコール、及び架橋PVPと、場合によりさらなるポリマー又は助剤との流動化混合物である初期装填粉末に噴霧し、これにより微粒子が凝集する。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態によれば、崩壊剤、好ましくは架橋PVPを、皮膜形成性の糖又は糖アルコールを含む水性造粒用液体中で懸濁する。
【００４０】
本発明のさらなる実施形態によれば、不溶性皮膜形成性ポリマーを、皮膜形成性の糖又は糖アルコールを含む水性造粒用液体中で懸濁する。
【００４１】
本発明のさらなる実施形態によれば、崩壊剤、好ましくは架橋PVP、及び不溶性皮膜形成性ポリマーを、皮膜形成性の糖又は糖アルコールを含む水性造粒用液体中で懸濁する。
【００４２】
噴霧塔において製造する場合、好ましくは、いわゆるFSD技術又はSBD技術(FSD:流動化噴霧乾燥;SBD:噴霧床乾燥)を使用する。ここでは、まず皮膜非形成性の糖又は糖アルコールの水溶液を噴霧乾燥し、噴霧乾燥器の低部又は取り付けられた流動床において、架橋PVPを加え、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液を噴霧溶液として噴霧を行い、これにより粒子が凝集する。微粒子を、糖又は糖アルコール溶液の噴霧ノズル前部に再度吹き込むこともでき、さらに凝集させることもできる。噴霧塔において、皮膜非形成性の糖又は皮膜非形成性の糖アルコールの結晶形からFSD又はSBDの処理手順を始めることもできる。ここでは、結晶糖又は糖アルコールを、噴霧塔の塔頂に加えるか、微粉材料の再循環流に加える。皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液を噴霧することにより、皮膜非形成性の糖(アルコール)の結晶固体が、塔において顆粒へと凝集する。
【００４３】
皮膜非形成性の糖(アルコール)の噴霧乾燥は、通常、10〜50重量%の濃度を有する水溶液から行われる。
【００４４】
皮膜形成性の糖アルコールは、通常、1〜40重量%の濃度を有する水溶液の形状で使用される。噴霧水溶液中の皮膜形成性の糖アルコールの濃度は、二つ以上の処理ステップで変動できる。
【００４５】
造粒処理について記載された実施形態のすべてに対して、出口空気相対湿度が、99.5%を上限に、85%超、好ましくは90%超、特に好ましくは95%超に至るように、処理条件を選択することは重大である。85%超の出口空気相対湿度は、噴霧速度、入口空気温度、入口空気量、及び入口空気湿度を調整することによって確保される。二つの主な調整パラメータは、噴霧速度及び入口空気温度である。噴霧速度の上昇、及び入口空気温度の低下も、出口空気湿度の上昇を引き起こす。
【００４６】
噴霧速度は、初期装填粉末の3〜35g/分/kg、好ましくは初期装填粉末の5〜30g/分/kgの範囲で選択できる。
【００４７】
入口空気温度は20〜80℃、好ましくは30〜60℃である。
【００４８】
出口空気温度は10〜60℃、好ましくは10〜40℃、特に好ましくは15〜30℃である。
【００４９】
好ましくは、造粒は、初期装填粉末の5〜30g/分/kgの噴霧速度と、30〜60℃の入口空気温度及び10〜40℃の出口空気温度とを組み合わせて行われる。
【００５０】
特に好ましくは、造粒は、初期装填粉末の6〜18g/分/kgの噴霧速度と、35〜50℃の入口空気温度及び15〜25℃の出口空気温度とを組み合わせて行われる。
【００５１】
明細書に記載された実施形態のすべてにおいて、入口空気湿度は、99.5%相対湿度を上限にできる。
【００５２】
造粒処理に対して、多段噴霧処理を行うことが好ましいと証明し得る。ここでは、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの噴霧水溶液の濃度は、二つ以上のステップで変動する。最初に、初期装填物を湿らせるため、及び高い出口空気湿度を確保するために、濃度をきわめて低く維持し、0重量%にさえしてもよい(水を噴霧する)。この間、凝集させて造粒し始めることはない。次いで、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの噴霧水溶液の濃度を上昇させ、これにより、初期装填物を凝集させて造粒する。個々の段階において、上記制限の範囲内で処理条件は変動できる。
【００５３】
第1段階の噴霧速度が、第2段階の噴霧速度の1.5〜3倍である2段階処理が好ましい。第1段階で純水が噴霧溶液として使用されている、上記のような2段階処理が特に好ましい。第1段階及び第2段階における噴霧溶液の質量比は、1:5〜5:1に、好ましくは1:2〜2:1に変動できる。
【００５４】
顆粒の大きさは、生成物中の皮膜形成性の糖又は糖アルコールの量によって調節できる。導入されるこの物質が増えるほど、顆粒は大きくなる。
【００５５】
顆粒の大きさに対するさらなる調整パラメータには、結合剤溶液の噴霧液滴の細かさ(噴霧ガスの圧力により調整可能)、ノズル外形、及びノズルと生成物床との距離が考えられ得る。実行される噴霧がより細かくより均一であるほど、生じる顆粒はより細かくより均一になる。生成物床からノズルへの距離が遠くなるほど、凝集挙動はより減少する。通常、噴霧ガスの圧力は、0.5〜5bar、好ましくは1.0〜3.0barの範囲である。使用されるノズルは、一般的には2物質ノズルである。ノズル直径は、通常0.5〜4.0mm、好ましくは0.8〜3.0mmである。ノズルと生成物床との距離は、噴霧装置の大きさによって左右される。個々の例において距離が適切であることは、当業者によるいくつかの慣用の実験で確認できる。噴霧処理が完了している場合、湿った材料を乾燥させる。これに対して、乾燥処理の速度を上げるために、入口空気温度を上昇させる。ここでは、慣用の温度は30〜100℃である。乾燥相の間、入口空気量を減少させること、及びそれによって機械的負荷の高さによる顆粒の摩耗を防ぐことは利点となるであろう。
【００５６】
パドルドライヤーにおける製造の例において、初期装填物は、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液で噴霧され、同時に又はその後で乾燥される。
【００５７】
さらに、顆粒は、連続して操作される混合凝集によって、混合器において製造することもできる。混合凝集の、連続して操作されるそのような一形態は、いわゆる「Schugi顆粒」である。この場合、垂直に配置された高速混合器を連続して操作する際に、皮膜形成性の糖又は糖アルコールを含む固形出発材料及び造粒用液体が、激しく混合される(M. Bohnet、"Mechanische Verfahrenstechnik" [Mechanical process engineering]、Wiley VCH Verlag、Weinheim 2004、p.198 ff.も参照されたい)。
【００５８】
この方法で製造された顆粒は、100〜600μm、好ましくは120〜500μm、特に好ましくは140〜400μmの平均粒径(体積平均)を有する。
【００５９】
ここでは、皮膜形成性の糖又は糖アルコールは、皮膜非形成性の糖又は糖アルコールの微結晶、及び架橋PVPの粒子を凝集させるために、凝集剤としての役割を果たす。
【００６０】
本発明に従って、少量の滑沢剤を用いて顆粒を打錠できるが、これは崩壊時間にいかなる影響も及ぼさない。さらに、本発明に従った顆粒はパンチに貼り付かず、これにより打錠速度の上昇、及び打錠処理の短縮が達成される。
【００６１】
本発明に従った製剤は、好ましくは、経口速崩錠の製造に適している。
【００６２】
本発明に従った製剤は、使用する前にグラスの水の中で崩壊させておく錠剤の製造にも有利に使用できる。そのまま嚥下する錠剤の製造ももちろん可能である。
【００６３】
錠剤を製造するために、慣用の方法を使用でき、直接打錠及びロール圧縮は特に利点を示す。本発明に従った製剤が特殊な性質であるため、原則として、有効成分、本発明に従った製剤、及び滑沢剤しか必要としない。したがって、錠剤の製剤はきわめて簡単であり、十分再現可能であり、該方法は容易に実証できる。
【００６４】
驚くべきことに、皮膜形成性の糖又は糖アルコールは、処理を適切に管理した場合、きわめて効果的な結合剤として作用でき、さらに、これによって錠剤の分解率をかなり高めることが見出された。この方法で、結合剤として水溶性ポリマーも非水溶性ポリマーも含まない顆粒を製造することができる。水溶性ポリマーを使用することにより、錠剤の崩壊時間が著しく長くなり、非水溶性ポリマーを使用することにより、急速崩壊性の錠剤は実際に製造されるが、高温及び/又は高湿度で保存する際に、崩壊時間がかなり延長する。
【００６５】
本発明に従った調剤の崩壊時間は、上昇した温度及び湿度による影響を受けない。
【００６６】
さらに、本発明に従った調剤は、並外れて優れた流動性及び圧縮性を有し、錠剤は機械的にきわめて安定になる。本発明に従った医薬製剤を利用して製造された錠剤の破壊強度は、>50Nである。圧縮することが難しい有効成分を使用しても、破壊強度は80N超であることが多い。摩損度は<0.2%である。結果として、慣用的に錠剤を扱う間に損傷は生じない。
【００６７】
該錠剤は、架橋ポリビニルピロリドンが微細なため、湿気のある条件で保存される際に、錠剤表面の変化を実質的に示さない。粗い架橋ポリビニルピロリドンとは対照的に、粒子が激しく膨張することによる隆起(pimpling)は生じない。したがって、本発明に従った製剤は、保存時にきわめて安定であり、見栄えのよい外観を保つ。
【００６８】
上記のように、少なくとも85%の相対湿度の出口空気湿度で顆粒は製造される。従来の製剤は上記出口空気湿度で完全に凝集し合い、流動化も処理もできなくなるので、上記出口湿度はまったく慣用ではない。驚くべきことに、85%未満の相対湿度では、十分な顆粒化は行われないが、85%超ではごく均一の顆粒が形成され、問題なく処理を行うことができると見出された。
【実施例】
【００６９】
皮膜形成試験:
皮膜形成性を測定するために、まず、23℃で、15重量%濃度の、糖又は糖アルコールの水溶液30.0gを調製した。この溶液をくぼみのついたガラスプレート(寸法:20cm×6.5cm、くぼみ0.3cm)に注ぎ、45℃で4時間乾燥させ、次いで視覚的に評価した。ここでの周囲空気は、23℃で、40%の相対湿度を有していた。乾燥は、皮膜延伸装置であるCoatmaster 509 MC(Erichsen)の加熱プレート上で実行した。
【表１】
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【００７０】
下記の粒径測定を、Malvern Mastersizerを使用して実行した。
【００７１】
実施例A〜Hは、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの凝集効果を示す。
【００７２】
皮膜非形成性の糖/糖アルコール及び架橋PVP、さらなる助剤も、初期装填物として、流動床に導入し、3重量%濃度の、皮膜形成性の糖又は糖アルコールの水溶液で凝集させ、トップスプレー法を用いて流動床造粒器(Glatt、GPCG3.1)中に噴霧した。
【００７３】
以下の製造条件を使用した:
バッチサイズ:2.5kg
結合剤溶液/分散液の濃度:3重量%
入口空気温度:60℃
出口空気温度:18〜25℃
噴霧速度:70g/分
すべての例において、90%超の相対湿度の出口空気を達成した。
【表２】
2014507454.tif 000003
【００７４】
Kollicoat(登録商標)MAE 100 P:粉末、メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(1:1)97重量%、ポリソルベート80 2.3重量%、ラウリル硫酸ナトリウム0.7重量%
エチルセルロース:7mPas、エトキシル含有量48.0〜49.5%
Kollicoat(登録商標)IR:PEG6000の25重量%のグラフトコポリマー、及びMW45000Dのポリビニルアルコール側鎖75重量%
製造される顆粒は以下の性質を有する。
【表３】
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【００７５】
光散乱を用いて粒径を測定し、使用した平均粒径(体積平均)はD(4,3)値であった。
【００７６】
この方法で製造された顆粒を、Tubla混合器で5分間、2.0重量%の滑沢剤(フマル酸ステアリルナトリウム)と混合した。次いで、機器を完備した回転式打錠成形機(Korsch XL 100/8)において、40rpmの回転速度でこれらの混合物を打錠した。回転式打錠成形機は、パンチ8本(10mm、複葉、ファセット)を備えていた。錠剤の重量を300mgに調整した。錠剤の破壊強度が50Nになるように圧力を調整した。
【００７７】
破壊強度(錠剤試験機HT-TMB-Cl-12F、Kraemer)、摩損度(Roche摩損度試験機、Erweka)、及び、pH7.2のリン酸緩衝液中の崩壊時間(崩壊試験機、ZT74、Erweka)について、錠剤を分析した。
【表４】
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【００７８】
比較例
実施例J(Bの比較例)
マンニトールと皮膜非形成性の糖との凝集
実施例Bと同様に製造を実行したが、ソルビトール溶液の代わりにキシリトール溶液を使用した。
【００７９】
実質的に凝集は起こらなかった。平均粒径は97μmであり、安息角は44°であった。流動性に乏しいため、打錠は不可能であった。
【００８０】
実施例K(Bの比較例)
70%(85%未満)の相対湿度での凝集
出口空気相対湿度が70%になるよう噴霧速度を調整したことを除き、実施例Bと同様に製造を実行した。
【００８１】
実質的に凝集は起こらなかった。平均粒径は89μmであり、安息角は43°であった。流動性に乏しいため、打錠は不可能であった。
【００８２】
実施例L(WO2007/071581の実施例Hの比較例)
マンニトールと非水溶性皮膜形成性ポリマーとの凝集
上記の公開明細書の実施例Hと同様に製造を実行した。
【００８３】
製造直後の錠剤の崩壊時間は30秒であった。次いで、40℃/75% r.h.、及び60℃で4週間錠剤を保存した。この時間中、崩壊時間が180秒及び204秒にそれぞれ増加した。
【００８４】
実施例M〜P
実施例M〜Pは、有効成分の製剤において、速崩助剤の安定性を示す。
【００８５】
速崩助剤は、実施例Cと同様に、流動床における凝集によって製造される。この方法によって製造される直接打錠組成物を、有効成分及び0.5〜1.0重量%の滑沢剤(ステアリン酸Mg)と混合し、次いで、回転式打錠プレス(Korsch PH 100/6)で圧縮して、破壊強度50N錠剤を得た。
【表５】
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【００８６】
破壊強度(錠剤試験機HT-TMB-Cl-12F、Kraemer)、摩損度(Roche摩損度試験機、Erweka)、pH7.2のリン酸緩衝液中の崩壊時間(崩壊試験機、ZT74、Erweka)について錠剤を調査した。
【表６】
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【００８７】
実施例Q〜S
皮膜非形成性の糖/糖アルコール、及び架橋PVP、並びにさらに助剤も、初期装填物として流動床に導入し、まず脱塩水、次いで6重量%濃度の、皮膜形成性の糖/糖アルコール水溶液で凝集させ、トップスプレー法を用いて流動床造粒器(Glatt、GPCG3.1)中に噴霧した。
【００８８】
以下の製造条件を使用した:
バッチサイズ:2.5kg
結合剤溶液/分散液の濃度:6重量%
入口空気温度:45℃
出口空気温度:16〜23℃
水の噴霧速度:150g/分
結合剤溶液の噴霧速度:60g/分
水の量:1.25kg
結合剤溶液の量:1.25kg
すべての例において、90%超の出口空気相対湿度を達成した。
【表７】
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【００８９】
製造される顆粒は以下の性質を有していた。
【表８】
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【００９０】
粒径は光散乱を用いて確認され、使用される平均粒径(体積平均)はD(4,3)値であった。
【国際調査報告】
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