(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが、請求項１に示される意味を有する）の化合物が、ＴＢＫ１およびＩＫＫεのインヒビターであり、とりわけがんおよび炎症性疾患の処置のために利用され得る。
2014526447.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014526447.tif 000100
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙが、Ｈｅｔ２−ジイルを示し、
Ｒ１が、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡ２を示し、
Ａｒ１が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＣＨＯおよび／もしくはＳＯ２Ａで一置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、ＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＡおよび／もしくはＡで一置換されており、
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２および／もしくはＮＨＣＯＡで一置換されており、
Ｈｅｔ３が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＡ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＣＨ２ＮＨＡ、ＣＯＣＨ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣｙｃおよび／もしくはＮＨＣＯＡで一置換または二置換されており、
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、その非近接のＣＨ基および／もしくはＣＨ２基の１個または２個が、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子で置換されていてもよく、ならびに／あるいは、加えて、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨまたはＡで一置換された、３個、４個、５個、６個もしくは７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１またはＯ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示す、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、非置換であるか、または、Ａで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示す、請求項１または２に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、ＣＯＡで一置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ２が、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルまたはベンゾフラニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、＝ＯもしくはＯＡで一置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項６】
Ｈｅｔ３が、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、または、Ａで一置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項７】
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、その非近接のＣＨ基および／もしくはＣＨ２基の１個または２個が、Ｎ原子および／または、Ｏ原子で置換されていてもよく、ならびに／あるいは、加えて、１〜７個のＨ原子が、Ｆで置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙが、Ｈｅｔ２−ジイルを示し、
Ｒ１が、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１またはＯ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡ２を示し、
Ａｒ１が、非置換であるか、または、Ａで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、ＣＯＡで一置換されており、
Ｈｅｔ２が、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルまたはベンゾフラニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、＝ＯもしくはＯＡで一置換されており、
Ｈｅｔ３が、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、または、Ａで一置換されており、
Ａが、１〜８個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、その非近接のＣＨ基および／もしくはＣＨ２基の１個または２個が、Ｎ原子および／またはＯ原子で置換されていてもよく、ならびに／あるいは、加えて、１〜７個のＨ原子が、Ｆで置換されていてもよく、
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨまたはＡで一置換された、３個、４個、５個、６個もしくは７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項９】
以下
【表１】
2014526447.tif 000101
【表２】
2014526447.tif 000102
【表３】
2014526447.tif 000103
【表４】
2014526447.tif 000104
【表５】
2014526447.tif 000105
【表６】
2014526447.tif 000106
【表７】
2014526447.tif 000107
【表８】
2014526447.tif 000108
【表９】
2014526447.tif 000109
【表１０】
2014526447.tif 000110
の群から選択される、請求項１に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項１０】
ａ）式ＩＩ
【化２】
2014526447.tif 000111
式中、ＹおよびＲ２が、請求項１に示された意味を有する、
の化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2014526447.tif 000112
式中、Ｒ１が、請求項１に示された意味を有し、および
Ｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを示す、
の化合物と反応させること、
および／または
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Iの化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体の調製のための方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Iの化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬。
【請求項１２】
がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、神経変性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、エカルディ−グティエール症候群、凍傷状狼瘡、網膜の脈管障害、脳の白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはメタボリック症候群の処置のための使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体もしくは立体異性体、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物の治療上の有効量が、１）エストロゲン受容体調節因子、２）アンドロゲン受容体調節因子、３）レチノイド受容体調節因子、４）細胞毒性剤、５）抗増殖性剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、８）ＨＩＶプロテアーゼのインヒビター、９）逆転写酵素のインヒビターおよび１０）さらなる血管新生のインヒビターの群から選択される化合物と組み合わせて投与される、腫瘍の処置のための使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または、薬学的に許容し得るその塩、互変異生体もしくは立体異性体。
【請求項１４】
式Ｉの化合物の治療上の有効量が、放射線治療と、１）エストロゲン受容体調節因子、２）アンドロゲン受容体調節因子、３）レチノイド受容体調節因子、４）細胞毒性剤、５）抗増殖性剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのインヒビター、８）ＨＩＶプロテアーゼのインヒビター、９）逆転写酵素のインヒビターおよび１０）さらなる血管新生のインヒビターの群から選択される化合物と組み合わせて投与される、腫瘍の処置のための使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、または、薬学的に許容し得るその塩、互変異生体もしくは立体異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明の目的は、価値ある特性、特に医薬の調製のために使用し得る特性を有する新規化合物を見出すことであった。
本発明は、１種または２種以上のキナーゼを阻害することができるベンゾニトリル化合物に関する。本化合物は、がん、敗血性ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および／またはアルツハイマー病等の神経変性疾患を含む多方面にわたる障害の処置において使用される。
【０００２】
本発明は、受容体キナーゼによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節に影響を及ぼす化合物と化合物の使用と、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物と、キナーゼに誘導される疾患の処置のための本化合物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含むほぼ全ての細胞過程を調整するため、それらは、様々な病気における治療的介入に対する格好の標的である。例えば、タンパク質キナーゼが中心的な役割を担う細胞周期の制御および血管新生は、例えば、これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、異常血管新生およびこれらに関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満ならびに疼痛等の多数の病気に関連する細胞過程である。
【０００４】
特に、本発明は、ＴＢＫ１およびＩＫＫεによるシグナル伝達の阻害、調整および／または調節において役割を担う化合物および化合物の使用に関する。
【０００５】
細胞調整を生じさせる主な機序の１つは、細胞内の生化学的経路を順に調節する、膜を越えた細胞外シグナルの伝達を介するものである。タンパク質リン酸化は、細胞内シグナルが分子から分子に伝わり、最終的に細胞応答をもたらす過程の１つを表す。これらのシグナル伝達カスケードは、タンパク質キナーゼならびにホスファターゼが多数存在することからも明らかなように、高度に調整され、しばしば重複している。タンパク質のリン酸化は、圧倒的に、セリン残基、トレオニン残基またはチロシン残基で起こり、したがって、タンパク質キナーゼは、それらのリン酸化部位の特異性によって、すなわちセリン／トレオニンキナーゼとチロシンキナーゼとに分類されている。リン酸化が、かかる細胞内の広範囲にわたる過程であること、および、細胞表現型のほとんどが、これらの経路の活性により影響を受けることから、多くの病気および／または疾患が、キナーゼカスケードの分子成分の異常活性化または機能的な突然変異のいずれかに起因するものであると現在では考えられている。その結果、それらの活性を調節することができるこれらのタンパク質および化合物の特徴付けが大いに注目されるようになった（総説：Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279を参照）。
【０００６】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、互いに、および他のＩｋＢキナーゼとも、高度に相同なセリン／トレオニンキナーゼである。この２つのキナーゼは、自然免疫系において不可欠な役割を担っている。二重鎖ＲＮＡウイルスは、Ｔｏｌｌ様受容体３および４に認識され、そのＲＮＡヘリカーゼＲＩＧ−ＩおよびＭＤＡ−５は、ＴＲＩＦ−ＴＢＫ１／ＩＫＫε−ＩＲＦ３シグナリングカスケードの活性化をもたらし、それによってＩ型インターフェロン応答がもたらされる。
【０００７】
２００７年に、Boehm et al.は、ＩＫＫεを、新規な乳がんのがん遺伝子として記載した［J.S. Boehm et al., Cell 129, 1065-1079, 2007］。３５４種のキナーゼを、ＭＡＰＫキナーゼであるＭｅｋの活性型とともにＲａｓを形質転換する表現型を再現するそれらの能力に関して、調査した。ここでＩＫＫεが協調的ながん遺伝子として同定された。加えて、その著者らは、ＩＫＫεが、多数の乳がん細胞株および腫瘍試料において増幅され、過剰発現されることを示すことができた。乳がん細胞において、ＲＮＡ干渉により遺伝子発現が低減されることによって、アポトーシスが誘導され、その増殖が損なわれる。Eddy et al.は、乳がん疾患においてＩＫＫεの重要性を明確に示す同様の知見を２００５年に得ていた［S.F.Eddy et al., Cancer Res. 2005; 65 (24), 11375-11383］。
【０００８】
ＴＢＫ１の腫瘍形成促進(protumorigenic)効果が、２００６年に初めて報告された。２５１，０００個のｃＤＮＡ遺伝子ライブラリーのスクリーニングにおいて、Korherr et al.は、血管新生促進因子として自然免疫防御に典型的に関与するＴＲＩＦ、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３のまさに３つの遺伝子を同定した［C.Korherr et al., PNAS, 103, 4240-4245, 2006］。２００６年に、Chien et al.［Y.Chien et al., Cell 127, 157-170, 2006］は、ＴＢＫ１−／−細胞が、がん遺伝子Ｒａｓを使用する限られた範囲内でのみ形質転換し得ることを公表した。これは、Ｒａｓを仲介する形質転換においてＴＢＫ１が関与することを示唆する。さらに、彼らは、ＲＮＡｉを仲介するＴＢＫ１のノックダウンが、ＭＣＦ−７細胞およびＰａｎｃ−１細胞にアポトーシスを引き起こすことを示すことができた。Barbie et al.は、近年、ＴＢＫ１が、突然変異したＫ−Ｒａｓを有する多数のがん細胞株にとって極めて重要な意味を持つことを公表した。これは、ＴＢＫ１の介入が、対応する腫瘍にとって治療上重要な意味を持ち得ることを示唆する［D.A.Barbie et al., Nature Letters 1−5, 2009］。
【０００９】
タンパク質キナーゼに起因する疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常活性または機能亢進によって特徴付けられる。異常活性は、以下のいずれかに関する：（１）これらのタンパク質キナーゼを通常発現しない細胞における発現；（２）増加したキナーゼ発現、これにより、がん等の望ましくない細胞増殖がもたらされる；（３）増大したキナーゼ活性、これにより、がん等の望ましくない細胞増殖、および／または、対応するタンパク質キナーゼの機能亢進がもたらされる。機能亢進は、特定のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子が増幅されること、または、細胞増殖疾患に相関し得る活性レベルが生み出されること（すなわち、細胞増殖疾患の１種または２種以上の症状の重篤性が、増大するキナーゼレベルとともに増大する）のいずれかに関する。タンパク質キナーゼのバイオアベイラビリティはまた、このキナーゼの結合する一連のタンパク質の有無にも影響を受け得る。
【００１０】
ＩＫＫεおよびＴＢＫ１は、１型インターフェロンおよび他のサイトカインの誘導を介して自然免疫応答における決定的な役割を担うＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼとの相同性が高い。これらのキナーゼは、ウイルス／細菌感染に応答して刺激される。ウイルスおよび細菌の感染に対する免疫応答は、例えば細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）、ウイルスの二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）等の抗原のＴｏｌｌ様受容体への結合、続くＴＢＫ１経路の活性化を含む。活性化されたＴＢＫ１およびＩＫＫεは、ＩＲＦ３およびＩＲＦ７をリン酸化し、これが、これらのインターフェロンが調節する転写因子の二量体化および核移行を引き起こし、最終的には、ＩＦＮ産生をもたらすシグナリングカスケードを誘導する。
【００１１】
近年、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１もまた、がんに関係があるとされている。ＩＫＫεが活性化されたＭＥＫと協同してヒト細胞を形質転換することが示された。加えて、ＩＫＫεは、乳がん細胞株および患者由来の腫瘍において、頻繁に増幅／過剰発現される。ＴＢＫ１は、低酸素条件下で誘導され、多くの固形腫瘍において有意なレベルで発現される。さらに、ＴＢＫ１は、がん遺伝子Ｒａｓ形質転換を後押しするのに必要であり、ＴＢＫ１キナーゼ活性は、形質転換された細胞において増大し、培養におけるそれらの生存に必要である。ＴＢＫ１およびＮＦ−ｋＢのシグナリングが、ＫＲＡＳが突然変異した腫瘍において必須であることも同じく見出されている。ＴＢＫ１は、がん遺伝子ＫＲＡＳの合成致死性のパートナーとして同定されている。
文献:
Y.-H.Ou et al., Molecular Cell 41, 458-470, 2011;
D.A. Barbie et al., Nature, 1-5, 2009.
【００１２】
WO 2011/046970 A1には、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、エカルディ−グティエール症候群、凍傷状狼瘡、網膜の脈管障害および脳の白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、メタボリック症候群、がん疾患等の様々な疾患の処置のためのＴＢＫ１および／またはＩＫＫεインヒビターの使用が記載されている。
【００１３】
したがって、本発明に従う化合物または薬学的に許容し得るその塩は、例えば、（例えば肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸の）がん腫、骨髄疾患（例えば骨髄性白血病）または腺腫（例えば結腸絨毛腺腫）等の、固形がんを含むがんの処置のために投与される。
【００１４】
腫瘍は、さらに、単球性白血病、脳の、尿生殖器の、リンパ系の、胃の、喉頭部の、および肺のがん腫（肺腺がんおよび小細胞肺がんを含む）、膵臓がんおよび／または乳がんを含む。
【００１５】
本化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）に誘導される免疫不全の処置に有用である。
【００１６】
がん様の過剰増殖性疾患は、脳がん、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、腎がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病と見なされるべきである。特に、がん様の細胞成長は、本発明の標的を象徴する疾患である。したがって、本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性化合物としての本発明に従う化合物と、前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の調製のための、本発明に従う化合物の使用と、本発明に従う１種または２種以上の化合物の投与を必要とする患者へのかかる投与を含む、前記疾患の処置のための方法とに関する。
【００１７】
本発明に従う化合物が抗増殖性活性を有することを示すことができる。本発明に従う化合物を、例えば、腫瘍成長を阻害するため、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減するため、移植片拒絶反応または組織修復による神経学的損傷を阻害するため等、過剰増殖性疾患を有する患者に投与する。本発明の化合物は、予防的または治療的な目的に好適である。本明細書に使用されるように、用語「処置」は、疾患の防止と持病の処置との両方を指すために使用される。増殖／活力の防止は、例えば腫瘍成長を防止するため、明らかな疾患が発症する前に、本発明に従う化合物を投与することによって、達成される。代わりに、本化合物を、患者の臨床症状を安定させるか、または改善することによって慢性疾患を処置するために使用する。
【００１８】
宿主または患者は、例えば、霊長動物種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどのあらゆる哺乳動物種に属し得るものである。動物モデルは、実験的調査にとって関心のあるものであり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１９】
本発明に従う化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、様々な濃度の本発明に従う化合物とともに、当該活性剤が細胞死を誘導するか、または細胞増殖、細胞活力もしくは移動を阻害することができるのに充分な時間、通常約１時間と１週間との間、インキュベートする。in vitro試験は、生検試料から培養した細胞を使用して実行することができる。処置後残存する細胞量は、その後決定する。
【００２０】
その用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などによって変動する。治療用量は、典型的には、患者の生存能力を維持させつつ、標的組織の望ましくない細胞集団を大幅に減少させるのに充分なものである。処置は、一般的に、大幅に軽減するまで、例えば細胞への負荷が少なくとも約５０％軽減するまで持続し、望ましくない細胞が身体から本質的に検出されなくなるまで持続してもよい。
【００２１】
多くの疾患が、細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調整解除に関連している。関心のある病気は、以下を含むがこれらに限定されない。本発明に従う化合物は、平滑筋細胞および／もしくは炎症細胞の増殖ならびに／または血管の内膜層への移動を伴う様々な病気の処置に好適であり、その結果、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合にその血管への血流が制限される。関心のある閉塞性の移植血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植の狭窄症、周囲吻合性補綴再狭窄、血管形成後またはステント留置後の再狭窄などを含む。
【００２２】
加えて、本発明に従う化合物は、既存の特定がん化学治療および放射線治療において相加効果または相乗効果を達成するために、ならびに／または、既存の特定がん化学治療および放射線治療の有効性を回復させるために、使用することができる。
【００２３】
用語「方法」は、化学領域、薬理学領域、生物学領域、生化学領域および医学領域の当業者に知られているいずれかのそれらのやり方、手段、技術および手順、または、知られているやり方、手段、技術および手順から彼によって容易に発展することができるそれらのやり方、手段、技術および手順を含むがこれらに限定されない、所定の課題を達成するためのやり方、手段、技術および手順を指す。
【００２４】
本明細書で使用される用語「投与」は、本発明の化合物と標的キナーゼとをともに、直接的（すなわちキナーゼ自体との相互作用によって）または間接的（すなわちキナーゼの酵素活性を左右する他の分子との相互作用によって）のいずれかで化合物がキナーゼの酵素活性に影響を及ぼすことができるように、持っていくための方法を指す。本明細書で使用されるように、投与は、in vitro（すなわち試験管内で）またはin vivo（すなわち生体内の細胞または組織の中で）のいずれかで実行することができる。
【００２５】
本明細書中の用語「処置」は、疾患もしくは障害の進行の抑止、実質的な阻害、緩慢化または逆転、疾患もしくは障害の臨床症状の実質的な向上、あるいは、疾患もしくは障害の臨床症状の発現の実質的な防止を包含する。
【００２６】
本明細書中の用語「防止」は、障害または疾患を得ることから、生物を、最初の段階で阻止するための方法を指す。
【００２７】
本発明において使用される所望の化合物のいずれにおいても、治療上の有効量は、本明細書において治療上の有効用量とも言うが、細胞培養アッセイから最初に算出することができる。例えば、用量は、細胞培養で決定されるようなＩＣ５０またはＩＣ１００を含む血中濃度範囲を達成するために動物モデルに処方することができる。この情報は、ヒトへの有用な用量を、より正確に決定するために使用することができる。最初の投与量もまた、in vivoのデータから算出することができる。これらの最初の指針を使用して、通常の当業者は、ヒトへの有効投与量を決定することができるだろう。
【００２８】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療効力は、細胞培養物または実験動物への標準的な薬学的手順によって、例えばＬＤ５０およびＥＤ５０を決定することによって、決定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表さすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトへの使用に毒性がない投与量範囲を処方するために使用することができる。かかる化合物の投与量は、ほとんど毒性がないか、またはまったく毒性がないＥＤ５０を含む血流濃度範囲が好ましい。投与量は、利用される投与形態と使用される投与経路とに依存するこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路および投与量は、患者の病気を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えばFingl et al., 1975, in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, page 1等を参照）。
【００２９】
投与量および投与間隔は、治療効果を得るのに充分な活性化合物の血漿レベルを与えるように個々に調整してもよい。経口投与のための通常の患者の投与量は、約５０〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日、一般的に約１００〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１５０〜７００ｍｇ／ｋｇ／日、特に好ましくは約２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００３０】
治療上の有効血清レベルは、好ましくは、１日に複数回投与することによって達成される。局所投与または選択的取込みの場合、医薬の有効局所濃度は、血漿濃度とは関連し得ない。当業者は、過度な実験をせずに治療上の有効局所投与量を最適化することができるだろう。
【００３１】
本明細書に記載の化合物が有用であり得る防止、処置および／または調査のための好ましい疾患または障害は、細胞増殖性障害、特にがん、例えば、これらに限定されないが、乳頭腫、芽神経膠腫(blastoglioma)、カポジ肉腫、黒色腫、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん、星状細胞腫、頭部がん、頸部がん、皮膚がん、肝臓がん、膀胱がん、乳がん、肺がん、子宮がん、前立腺がん、精巣がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、膵臓がん、胃がん、肝細胞がん、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病等である。
【００３２】
先行技術
他のベンゾニトリル誘導体は、ＴＢＫ１および／またはＩＫＫεのインヒビターとして、WO 2011/046970 A1およびWO 2012/010826 A1に記載されている。
さらに、複素環誘導体および抗腫瘍剤としてのそれらの使用は、WO 2007/129044に記載されている。
さらに、ピリジン誘導体およびピラジン誘導体は、がんの処置のための使用がWO 2009/053737に、他の疾患の処置のための使用がWO 2004/055005に、記載されている。
さらに、複素環誘導体は、ＩＫＫεインヒビターとしてWO 2009/122180に開示されている。
ピロロピリミジンは、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１のインヒビターとしてWO 2010/100431に記載されている。
ピリミジン誘導体は、ＩＫＫεおよびＴＢＫ１のインヒビターとしてWO 2009/030890に記載されている。
【発明の概要】
【００３３】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2014526447.tif 000003
式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙが、Ｈｅｔ２−ジイルを示し、
Ｒ１が、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣｙｃまたはＮＨ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡ２を示し、
【００３４】
Ａｒ１が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＣＨＯおよび／もしくはＳＯ２Ａで一置換、二置換または三置換されたフェニルを示し、
Ｈｅｔ１が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルを示し、夫々が、非置換であるか、または、ＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＡおよび／もしくはＡで一置換されており、
【００３５】
Ｈｅｔ２が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２および／もしくはＮＨＣＯＡで一置換されており、
【００３６】
Ｈｅｔ３が、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ［３，２−ｂ］ピリジルを示し、夫々が、非置換であるか、あるいは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＣＯＡ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＣＨ２ＮＨＡ、ＣＯＣＨ２ＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣｙｃおよび／もしくはＮＨＣＯＡで一置換または二置換されており、
【００３７】
Ａが、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、その非近接のＣＨ基および／もしくはＣＨ２基の１個または２個が、Ｎ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子で置換されていてもよく、ならびに／あるいは、加えて、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌで置換されていてもよく、
Ｃｙｃが、非置換であるか、あるいは、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨまたはＡで一置換された、３個、４個、５個、６個もしくは７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｎが、０、１、２、３または４を示す、
の化合物ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、ならびに、あらゆる比でのそれらの混合物に関する。
【００３８】
本発明はまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物にも関する。本化合物の溶媒和物は、それら相互の引力により形成される、化合物上への不活性溶媒分子の付加(adduction)の意味にとる。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラート等である。
本発明はまた、必然的に、当該塩の溶媒和物にも関する。
【００３９】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩やいわゆるプロドラッグ化合物の意味にもとる。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基またはアシル基、糖類またはオリゴペプチドにより修飾され、その生物内で素早く分解され、本発明に従う有効化合物を形成する式Ｉの化合物の意味にとる。
【００４０】
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載のように、本発明に従う化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００４１】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者もしくは医師に求められるか、または望まれる生物学的あるいは医学的な応答を引き起こす医薬の量または薬学的に活性な化合物の量を示す。
【００４２】
加えて、表現「治療上の有効量」は、この量を受け入れていない対応する対象と比較して、以下の結果を与える量を示す：
疾患、症候群、病気、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または消失、あるいはまた、疾患、病気もしくは障害の進展の減少でもある。
表現「治療上の有効量」はまた、正常な生理的機能を増大するのに有効な量も包含する。
【００４３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の例えば２種のジアステレオマーの混合物、の使用にも関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体の化合物の混合物である。
【００４４】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに、式Ｉの化合物および薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体の調製のための方法に関し、以下を特徴とする。
【００４５】
ａ）式ＩＩ
【化２】
2014526447.tif 000004
式中、ＹおよびＲ２が、請求項１に示された意味を有する、
の化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2014526447.tif 000005
式中、ＸおよびＲ１が、請求項１に示された意味を有し、
Ｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
の化合物と反応させること、
および／または、式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換すること。
【００４６】
以上以下、ラジカルＲ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、別途明確に示されない限り、式Ｉについて示された意味を有する。
【００４７】
Ａは、非分岐（直鎖）または分岐であって、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＣ原子を有するアルキルを示す。Ａは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピルも、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００４８】
Ａは、極めて特に好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａ中の１個もしくは２個のＣＨ基および／またはＣＨ２基はまた、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されていてもよい。よって、Ａはまた、例えば２−メトキシエチルも示す。
Ａは、特に好ましくは、１〜８個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、加えて、該アルキルにおいて、１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基がＮ原子および／またはＯ原子で置換されていても、ならびに／あるいは、１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてもよい。
【００４９】
Ａｒ１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルアミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
Ａｒ１は、特に好ましくは、非置換であるか、または、Ａで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示す。
【００５０】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、夫々が非置換であるか、またはＣＯＡで一置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示す。
Ｈｅｔ２は、好ましくは、夫々が非置換であるか、または＝ＯもしくはＯＡで一置換されたチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルあるいはベンゾフラニルを示す。
【００５１】
Ｈｅｔ３は、好ましくは、夫々が非置換であるか、もしくはＡで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはピリジルを示す。
【００５２】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを示すが、Ｉもまた示し、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
Ｘは、好ましくは、ＣＨを示す。
【００５３】
本発明全体にわたって、１回以上現れる全てのラジカルは、同じであっても、異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、様々な立体異性体の形態中に現れ得る。式Ｉは、これら形態の全てを包含する。
【００５４】
したがって、本発明は、特に、前記ラジカルの少なくとも１個が、先に示した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに従う以下の下位式Ｉａ〜Ｉｇで表されてもよく、式中、より詳細に指定されないラジカルは、式Ｉについて示された意味を有するが、
【００５５】
Ｉａにおいて、Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１またはＯ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示し；
Ｉｂにおいて、Ａｒ１は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し；
【００５６】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ１は、夫々が非置換であるか、もしくはＣＯＡで一置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示し；
【００５７】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔ２は、夫々が非置換であるか、または＝ＯもしくはＯＡで一置換されたチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルあるいはベンゾフラニルを示し；
【００５８】
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ３は、夫々が非置換であるか、もしくはＡで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはピリジルを示し；
【００５９】
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、該アルキル中、１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基は、Ｎ原子および／またはＯ原子で置換されていても、ならびに／あるいは、加えて１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてもよく；
【００６０】
Ｉｇにおいて、Ｘは、ＣＨまたはＮを示し、
Ｙは、Ｈｅｔ２−ジイルを示し、
Ｒ１は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１またはＯ（ＣＨ２）ｎＣｙｃを示し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、Ａｒ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣｙｃ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡ２を示し、
Ａｒ１は、非置換であるか、またはＡで一置換、二置換もしくは三置換されたフェニルを示し、
【００６１】
Ｈｅｔ１は、非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、
Ｈｅｔ２は、夫々が非置換であるか、または＝ＯもしくはＯＡで一置換されたチエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジル、インドリル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルあるいはベンゾフラニルを示し、
【００６２】
Ｈｅｔ３は、夫々が非置換であるか、もしくはＡで一置換されたピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ベンゾフラニルまたはピリジルを示し、
【００６３】
Ａは、１〜８個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを示し、該アルキルにおいて、１個もしくは２個の非近接のＣＨ基および／またはＣＨ２基がＮ原子および／またはＯ原子で置換されていても、ならびに／あるいは、加えて１〜７個のＨ原子がＦで置換されていてもよく、
Ｃｙｃは、非置換であるか、またはＣＮもしくはＡで一置換された、３個、４個、５個、６個または７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
ｎは、０、１、２、３または４を示す、
ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、ならびに、あらゆる比でのそれらの混合物。
【００６４】
式Ｉの化合物およびそれらの調製のための出発材料もまた、正確には該反応について知られ、かつ好適な反応条件下で、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart等の標準作業）に記載されるようなそれ自体知られている方法により、加えて、調製される。使用もまた、本明細書にはより詳細に言及されないが、それ自体知られているバリアントからなされ得る。
【００６５】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得られる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、一般的に知られている。しかしながら、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製され得る。
【００６６】
当該反応は、当業者に知られているBuchwald-Hartwig条件下で実行される。
使用される条件に応じて、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−１０°と１６０°との間であり、通常２０°と１５０°との間であり、特に好ましくは８０°と約１５０°との間である。
【００６７】
好適な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン等の炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン等の塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン等のエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルメーテル（ジグリム）等のグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノン等のケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド；アセトニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸等のカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼン等のニトロ化合物；酢酸エチル等のエステル、または該溶媒の混合物である。
特に好ましくは、ジオキサンである。
【００６８】
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、特に好ましくはＣｌを示す。
【００６９】
エーテルの切断は、当業者に知られている方法の下で実行される。
例えばメチルエーテルのエーテル切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素の使用である。
【００７０】
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断は、例えば触媒（例えば、有利には炭素等の支持体上のパラジウム等の貴金属）の存在下で水素を用いる処置により、切断して除くことができる。本明細書のおける好適な溶媒は、先に示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、またはＤＭＦ等のアミドである。水素化分解は、一般的に、約０°と１００°との間の温度および約１ｂａｒと２００ｂａｒとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒで実行される。
【００７１】
エステルは、例えば酢酸を使用するか、あるいは水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサンを使用して、０°と１００°との間の温度で、加水分解し得る。窒素上のアルキル化は、当業者に知られているような標準的な条件下で実行される。
【００７２】
薬学的な塩および他の形態
本発明に従う当該化合物は、それらの最終非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸ならびに塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、ほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の１つは、その化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成させることができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウム等を含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミン等の様々な有機塩基類である。
【００７３】
式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物と、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファート等の他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにエタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼンスルホナート等のアルキルスルホナートおよびモノアリールスルホナート、ならびにアセタート、トリフルオロアセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機酸および無機酸とを処置することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、以下を含む：アセタート、アジパート、アルギナート(alginate)、アルギナート(arginate)、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファースルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来の）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートを含むが、これらは制限されるものではない。
【００７４】
さらに、本発明に従う化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これは制限的なものを意図するものではない。前述した塩のうち、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属類である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基に由来する式Ｉの化合物の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンを含み、および、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂を含むが、これは制限的なものを意図するものではない。
【００７５】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。本発明に従う水溶性化合物と脂溶性化合物との両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【００７６】
好ましい前述の薬学的な塩は、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンを含むが、これは制限的なものを意図するものではない。
【００７７】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の塩基は、従来のやり方で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点で異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
【００７８】
前述のように、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属またはアミンと形成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７９】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩は、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の酸を、従来のやり方で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生させることができる。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【００８０】
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる１個より多い基を含む場合、本発明はまた、多重塩も包含する。典型的な多重塩形態は、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩を含むが、これは制限的なものを意図するものではない。
【００８１】
前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性化合物の遊離形態または活性化合物のあらゆる他の塩形態と比較して、活性化合物に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性化合物を意味するものと解される。活性化合物の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性化合物を初めて提供することができる。該塩は、この活性化合物の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。
【００８２】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、あらゆる比でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【００８３】
医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性化合物を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したように、活性化合物の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製することができる。
【００８４】
医薬製剤を、任意の所望する好適な方法を介する投与に適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、経膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による。かかる製剤を、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性化合物に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製することができる。
【００８５】
経口投与に適合させた医薬製剤を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。
【００８６】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを同様のやり方で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【００８７】
カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えることができる。
【００８８】
加えて、所望の場合または必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【００８９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するか、または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。
【００９０】
粉末混合物を、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕いて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明に従う化合物はまた、自由に流動する(free-flowing)不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【００９１】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【００９２】
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【００９３】
式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【００９４】
式Ｉの化合物ならびに薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体はまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用して送達することもできる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルによってで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【００９５】
経皮投与に適合された医薬製剤を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
【００９６】
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【００９７】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性化合物を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性化合物を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
【００９８】
眼への局所適用に適合された医薬製剤は、活性化合物が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤を含む。
【００９９】
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュを包含する。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１００】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤には、例えば２００〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤には、水または油中の活性化合物溶液が包含される。
【０１０１】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
【０１０２】
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１０３】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０４】
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１０５】
式Ｉの化合物の治療的有効量は、複数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明に従う化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似した用量が前述の他の疾患の処置に好適であることを仮定することができる。
【０１０６】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物、ならびに／あるいは、薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体と同様に、あらゆる比でのそれらの混合物の少なくとも１つと、さらなる医薬活性化合物の少なくとも１つを含む医薬に関する。
【０１０７】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／または薬学的に使用可能なその塩、互変異生体および立体異性体、あらゆる比でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性化合物の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１０８】
セットは、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、別個のアンプルを含み、夫々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異生体および立体異性体、あらゆる比でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性化合物の有効量を含有する。
【０１０９】
同位体
さらに、式Ｉの化合物がその同位体標識された形態を含むことを目的とする。式Ｉの化合物の同位体標識された形態は、該化合物の１個または２個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（単数または複数）と置換されているという事実は別として、この化合物と同じものである。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法により式Ｉの化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、夫々２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。１種もしくは２種以上の前記同位体および／または他の原子の他の同位体をそれらのいずれかが含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩は、本発明を構成することを目的とする。
【０１１０】
式Ｉの同位体標識された化合物は、利益が得られるような多方面において使用することができる。例えば、例えば３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が取り込まれている式Ｉの同位体標識された化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイ(substrate tissue distribution assay)に好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、それらの試料調製および優れた検出能のため、特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）の式Ｉの化合物への取り込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のため、治療上の利点を有する。より高い代謝安定性は、ほとんどの状況下で本発明の好ましい態様を表すであろう増大したin vivoでの半減期またはより低い投与量に直結する。式Ｉの同位体標識された化合物は、通常、本文中の実験部および調製部における合成スキームおよび関連記載に開示されている手順を、非同位体標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識の反応物に置換して実行することによって調製することができる。
【０１１１】
一次速度論的同位体効果を通じて本化合物の酸化的代謝を操作するために、重水素（２Ｈ）もまた、式Ｉの化合物に取り込まれ得る。一次速度論的同位体効果は、同位体の核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、この同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって次々に引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらすため、律速である結合破壊速度の減少が引き起こされる。結合破壊が、多生成物反応の座標に沿って鞍点領域内またはその近くで起こる場合、生成物の分布率は実質的に変動し得る。説明のため：重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合している場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差は典型的なものである。この速度の差が、酸化の影響を受けやすい式Ｉの化合物に首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、それによって、大幅に修正され、改善された薬物速度論的特性をもたらし得る。
【０１１２】
治療剤を発見し進展させる場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持させつつ、薬物速度論的パラメータを最適化するよう試みる。薬物速度論的プロファイルが芳しくない多くの化合物が酸化的代謝の影響を受けやすいと推測することは妥当である。現在利用可能なin vitroの肝ミクロソームアッセイは、かかる酸化的代謝への耐性を介して改善された安定性を有する式Ｉの重水素化化合物の合理的設計を次々に可能にする、このタイプの酸化的代謝の過程の有益な情報を提供する。式Ｉの化合物の薬物速度論的プロファイルにおける有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（Ｔ／２）の増大、最大治療効果の濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下の面積（ＡＵＣ）およびＦの点で；ならびに低下したクリアランス、用量および材料の原価の点で、定量的に表すことができる。
【０１１３】
以下は、先を説明することを目的とする：酸化的代謝の攻撃可能部位（例えばベンジル水素原子および窒素原子に結合した水素原子）を多数有する式Ｉの化合物は、これらの水素原子のいくつか、ほとんど、または全てが重水素原子と置換されるように、水素原子の様々な組み合わせが重水素原子と置換された一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝への耐性の改善が改善される程度に好ましい正確な決定を可能にする。このようにして、本化合物の半減期を、このタイプの重水素−水素交換の結果、最高１００％まで伸ばすことができるか決定される。
【０１１４】
式Ｉの化合物における重水素−水素交換はまた、望まない毒性代謝産物を減じるか、またはなくすために、出発化合物の代謝産物スペクトル(metabolite spectrum)の好ましい変更を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合切断によって生じる場合、特定の酸化が速度決定ステップではないとしても、重水素化類似体が、望まない代謝産物の生成を大いに減じるか、または止めるだろうと推測することは妥当であり得る。重水素−水素交換に関する先端技術のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に記載されている。
【０１１５】
使用
本発明は、がん、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および／またはアルツハイマー病等の神経変性疾患の処置への使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１１６】
本発明は、がん、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および／またはアルツハイマー病等の神経変性疾患の処置のための医薬の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１７】
本発明は、がん、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症および／またはアルツハイマー病等の神経変性疾患から選択される疾患に苦しむ哺乳動物の処置のための方法、ここで該方法が、式Ｉの化合物の治療上の有効量を哺乳動物に投与することを含む、に関する。
【０１１８】
本発明は、さらに、がん、敗血症ショック、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、過形成、アテローム性動脈硬化症、網膜症、変形性関節症、子宮内膜症、慢性炎症、神経変性疾患、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、エカルディ−グティエール症候群、凍傷状狼瘡、網膜の脈管障害、脳の白質ジストロフィー（ＲＶＣＬ）、全身性硬化症、筋炎、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＰＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）および／またはメタボリック症候群の処置への使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
本化合物は、がん疾患および炎症性疾患を処置し、それらと闘うことにおいて、哺乳動物、特にヒトへの薬学的に活性な化合物として好適である。
【０１２０】
宿主または患者は、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなど、あらゆる哺乳動物種に属し得る。動物モデルは、実験調査にとって関心のあるものであり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供するものである。
【０１２１】
本発明に従う化合物による処置に対する特定の細胞の感受性は、in vitro試験によって決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、抗ＩｇＭ等の活性剤が表面マーカー発現等の細胞応答の誘導を可能にする充分な時間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度の本発明に従う化合物と組み合わせる。in vitro試験は、血液または生検試料から培養した細胞を使用して実行することができる。発現した表面マーカーの量は、該マーカーを認識する特異的な抗体を使用するフローサイトメトリーにより査定する。
【０１２２】
用量は、使用する具体的な化合物、具体的な疾患、患者の状態などに応じて変動させる。治療用量は、典型的には、患者の生存能力を維持しつつ、標的組織における望ましくない細胞集団を減少させるのに相当充分なものである。処置は、一般的に、相当軽減するまで、例えば細胞への負荷において少なくとも約５０％減少するまで継続し、望ましくない細胞が本質的に身体から検出されなくなるまで継続し得る。
【０１２３】
シグナル伝達経路の同定および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検出において、様々な科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードの特定のステージの決定において、相互作用する化合物は、シグナルを調節するために利用され得る（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明に従う化合物はまた、動物および／もしくは細胞培養モデルまたは本出願において言及された臨床疾患において、キナーゼ依存シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０１２４】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性の決定のための汎用試験系は、文献（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）に記載されている。
【０１２５】
キナーゼインヒビターの同定において、様々なアッセイ系が利用可能である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、γＡＴＰによるタンパク質またはペプチドの基質としての放射性リン酸化を測定する。阻害性化合物の存在下、検出可能な放射性シグナルは低下するか、または全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）の技術は、アッセイ方法として好適である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【０１２６】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なリン酸−抗体（リン酸−ＡＢ）を使用する。リン酸−ＡＢは、リン酸化された基質にしか結合しない。この結合は、ペルオキシダーゼがコンジュゲートされた抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【０１２７】
本発明は、がんの処置もしくは防止のための医薬の調製のための式Ｉの化合物ならびに／または薬学的に許容し得るその塩、互変異生体および溶媒和物の使用を包含する。処置のための好ましいがん腫は、脳のがん腫、尿生殖路のがん腫、リンパ系のがん腫、胃のがん腫、咽頭のがん腫および肺のがん腫、腸がんの群に由来する。がんの好ましい形態のさらなる群は、単球白血病、肺腺がん、小細胞肺がん腫、膵臓がん、神経膠芽腫および乳がん腫である。
【０１２８】
哺乳動物の腫瘍に誘導される疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための式Ｉの化合物ならびに／または薬学的に許容し得るその塩、互変異性体および溶媒和物の使用も同様に包含される。該使用において、この方法に対し、本発明に従う化合物の治療上の有効量が、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与される。治療量は、特定の疾患に従い変動させ、過度の労力なく、当業者によって決定することができる。
【０１２９】
特に好ましくは、疾患、ここでがん疾患が固形腫瘍である、の処置への使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１３０】
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺がん腫、小細胞肺がん腫、膵臓がん、神経膠芽腫、結腸がん腫および乳がん種の群から選択される。好ましくは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置への使用である。
【０１３１】
本発明は、さらに、骨の病変の処置のための本発明に従う化合物の使用に関し、ここで骨の病変が、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
【０１３２】
式Ｉの化合物はまた、処置されるべき病気に対して特に有用という点で選択される他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
【０１３３】
本化合物はまた、知られている抗がん剤と組み合わせるのに好適でもある。これらの知られている抗がん剤は、以下を含む：エストロゲン受容体調節因子、アンドロゲン受容体調節因子、レチノイド受容体調節因子、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、およびさらに、血管新生インヒビター。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に好適である。
【０１３４】
「エストロゲン受容体調節因子」は、機序にかかわらず、エストロゲンの該受容体への結合を妨げるか、または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節因子の例としては、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY 117081、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１３５】
「アンドロゲン受容体調節因子」は、機序にかかわらず、アンドロゲンの該受容体への結合を妨げるか、または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節因子の例としては、フィナステライドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１３６】
「レチノイド受容体調節因子」は、機序にかかわらず、レチノイドの該受容体への結合を妨げるか、または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体調節因子の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドが挙げられる。
【０１３７】
「細胞毒性剤」は、主に細胞機能への直接的な作用を介して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害または妨げる化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、微小チューブリン(microtubulin)インヒビターおよびトポイソメラーゼインヒビターを含む。
【０１３８】
細胞毒性剤の例としては、これらに限定されないが、チラパザミン、セルテネフ(sertenef)、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモダルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン(heptaplatin)、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、ｃｉｓ−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）プラチナ、ベンジルグアニン、グルホスファミド、GPX100、（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ）ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミンプラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ベサントレン(bisantrene)、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、抗新生物薬、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド(elinafide)、MEN10755および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）が挙げられる。
【０１３９】
微小チューブリンインヒビターの例としては、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン(auristatin)、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が挙げられる。
【０１４０】
トポイソメラーゼインヒビターは、例えば、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン(rubitecan)、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エクソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ラルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１４１】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばG3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001等、ならびに、代謝拮抗薬、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクホスフェート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキシド、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメテレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ(methioninase)、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン等を含む。
【０１４２】
「抗増殖剤」はまた、「血管新生インヒビター」の下で列挙したもの（例えばトラスツズマブ等）以外の成長因子に対するモノクローナル抗体および腫瘍抑制遺伝子（例えばｐ５３等）を含み、それらは、組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができる（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
以下の表１の医薬は、好ましくは、式Ｉの化合物と組み合わされるが、それらだけには限らない。
【０１４３】
【表１−１】
2014526447.tif 000006
【０１４４】
【表１−２】
2014526447.tif 000007
【０１４５】
【表１−３】
2014526447.tif 000008
【０１４６】
【表１−４】
2014526447.tif 000009
【０１４７】
【表１−５】
2014526447.tif 000010
【０１４８】
【表１−６】
2014526447.tif 000011
【０１４９】
このタイプの併用処置は、該処置の個々の成分を、同時に、連続的に、または、別個に調剤することによって達成することができる。このタイプの併用製品は、本発明に従う化合物を用いる。
【０１５０】
ＩＫＫεの阻害のための試験
ＩＫＫε−キナーゼアッセイ（ＩＫＫイプシロン）
概要
当該キナーゼアッセイを、３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ（例えばTopcount測定）として行う。
【０１５１】
１ｎＭのＩＫＫε、８００ｎＭのビオチン化ＩκＢα（１９〜４２）ペプチド（ビオチン−Ｃ６−Ｃ６−ＧＬＫＫＥＲＬＬＤＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥＥ）および１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルでスパイクした）を、５０μｌの総容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、０．１％のBioStab、ｐＨ７．５）で、３０℃で２時間、試験化合物の有無でインキュベートする。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ２５μｌを使用して停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、０．９％の塩化ナトリウム溶液１００μｌで３回洗浄する。非特異的な反応を、３μＭのMSC2119074（BX-795）の存在下で決定する。放射性活性を、Topcount（PerkinElmer）を使用して測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、IT Departmentから提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer、Symyx）を使用して算出する。
【０１５２】
ＴＢＫ１の阻害のための試験
酵素試験
概要
当該キナーゼアッセイを、３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ（例えばTopcount測定）として行う。
【０１５３】
０．６ｎＭのＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）、８００ｎＭのビオチン化ＭＥＬＫ由来ペプチド（ビオチン−Ａｈ−Ａｈ−ＡＫＰＫＧＮＫＤＹＨＬＱＴＣＣＧＳＬＡＹＲＲＲ）および１０μＭのＡＴＰ（０．２５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルでスパイクした）を、５０μｌの総容積（１０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％のBrij35、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３０℃で１２０分間、試験化合物の有無でインキュベートする。反応を、２００ｍＭのＥＤＴＡ２５μｌを使用して停止する。室温で３０分後、液体を除去し、各ウェルを、０．９％の塩化ナトリウム溶液１００μｌで３回洗浄する。非特異的な反応を、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下で決定する。放射性活性を、Topcount（PerkinElmer）を使用して測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、IT Departmentから提供されるプログラムツール（例えばAssayExplorer、Symyx）を使用して算出する。
【０１５４】
細胞試験
リン酸−ＩＲＦ３＠Ｓｅｒ３８６の用量応答阻害
細胞／ＭＤＡＭＢ４６８／ＩＮＨ／ＰＨＯＳ／ＩＭＡＧ／ｐＩＲＦ３
１．範囲
ＴＢＫ１およびＩＫＫεは、主に、先天性免疫応答において重要な物質として知られているが、最近の知見は、Ｒａｓに誘導される発がん性形質転換におけるＴＢＫ１およびＩＫＫεの役割を示している。ＴＢＫ１は、Ｒａｓに誘導される形質転換に必要な、Ｒａｓ様（Ｒａｌ）−グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）経路におけるＲａｌＢエフェクターとして同定された。ＴＢＫ１は、リン酸化の状態でホモ二量体化し核（そこで、それが、炎症、免疫調節、細胞生存および増殖に関連する過程を活性化する）へ移行するＩＲＦ３を、直接活性化する。
【０１５５】
このアッセイは、核に局在化するリン酸−ＩＲＦ３（ＴＢＫ１の下流の直接的な標的）の免疫細胞化学的検出に基づきＴＢＫ１／ＩＫＫεインヒビター化合物の効率／有効性を査定するために、開発された。ポリイノシン酸−ポリシチジル酸（ポリ（Ｉ：Ｃ）、二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）の合成類似体であって、ウイルス感染に関連し、かつToll様受容体３（ＴＬＲ３）に認識される分子パターン）による処置を、ＴＢＫ１／ＩＫＫε活性およびＩＲＦ３のＳｅｒ３８６でのリン酸化を誘導するために使用する。
【０１５６】
２．アッセイの概説
１日目：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、HyQ-Taseを使用して剥がし、計数し、TC表面と透明な底部とを有する３８４ウェルプレートに、完全培地からなる３５μｌの総体積で、ウェル当たり１０，０００細胞の密度で播種する。代わりに、細胞を、凍結したガラスバイアルから直接播種する。
【０１５７】
２日目：細胞を、ポリ（Ｉ：Ｃ）刺激の前に、インヒビター化合物で１ｈ前処置する。ポリ（Ｉ：Ｃ）とともに２ｈのインキュベート後、細胞を、（パラ）ホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に固定し、メタノール（ＭｅＯＨ）を使用して透過処理する。その後、細胞をブロッキングし、抗ｐＩＲＦ３抗体とともに４℃で終夜インキュベートする。
【０１５８】
３日目：一次抗体を洗浄して除き、AlexaFluor488とコンジュゲートした二次抗体を加え、細胞をヨウ化プロピジウムで対比染色し、次いで、IMX超高コンテントリーダー上で画像を取得する。
【０１５９】
３．試薬、材料
細胞：ATCC HTB 132、Burger Lab（MP-CB 2010-327またはMDA-MB-468 /10）
プレーティング培地＝培養培地：
RPMI 1640、Invitrogen # 31870
１０％のＦＣＳ、Invitrogen # 10270-106
２ｍＭのGlutamax、Invitrogen #35050-038
１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、Invitrogen # 11360
１％のPen/Strep
３７℃、５％のＣＯ２
【０１６０】
プレート：黒／透明の底部を有する３８４ウェル底の細胞培養プレート、Falcon #35 3962またはGreiner  #781090
継代培養：HyQ-Tase、Thermo Scientific（HyClone）# SV30030.01
他の試薬：
ポリ（Ｉ：Ｃ）（ＬＭＷ）、Invitrogen # tlrl-picw（滅菌ＰＢＳ中２０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製し、水浴中５５℃で３０分間変性させ、ＲＴまでゆっくり冷却し、一定分量にして−２０℃で保存する）
【０１６１】
参照インヒビター：MSC2119074A-4＝BX-795（ＩＣ５０：２００〜８００ｎＭ）
阻害性の対照：１０μＭのMSC2119074A-4＝BX-795
天然の対照：０．５％のＤＭＳＯ
MSC2119074A-4＝BX-795による１０点用量応答曲線は各実験に含まれる
Ｈｅｐｅｓ、Merck #1.10110
ＰＢＳ  １×DPBS、Invitrogen # 14190
【０１６２】
ホルムアルデヒド（メタノール無し、１６％、超高純度EMグレード）、Polysciences # 18814（RT貯蔵）、最終conc.：４％
メタノール、Merck # 1.06009.1011（−２０℃で予め冷却された）
ヤギ血清、PAA # B15-035（４℃貯蔵、長期は−２０℃）、最終conc.：１０％
ＢＳＡ（ＩｇＧ無し、プロテアーゼ無し、３０％）、US-Biological # A1317（４℃貯蔵、長期は−２０℃）、最終conc.：２％
Tween 20界面活性剤、Calbiochem # 655204（ＲＴ貯蔵）、（水で１０％のストック溶液を調製；最終conc.：０．１％）
【０１６３】
抗ｐＩＲＦ３ウサギｍＡｂ、Epitomics # 2526-B（−２０℃貯蔵）、最終conc.：ＰＢＳ／２％のＢＳＡ中１：２０００
Alexa Fluorヤギ抗ウサギ-488、Invitrogen # A11034または# A11008（暗所で４℃貯蔵）、最終conc.：ＰＢＳ／２％のＢＳＡ／０．１％のTween中１：２０００
ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、Fluka # 81845、Ｈ２Ｏ中１ｍｇ／ｍｌ（暗所で４℃貯蔵）、最終conc.：０．２μｇ／ｍｌ
【０１６４】
４．順序
【表２−１】
2014526447.tif 000012
【表２−２】
2014526447.tif 000013
【表２−３】
2014526447.tif 000014
【０１６５】
ＨＰＬＣ／ＨＰＬＣ−ＭＳの条件
保持時間Ｒｔ［分］はＨＰＬＣにより決定される：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4.6 mm2
勾配：Ａ：Ｂ＝９６：４〜０：１００
流速：２．４ｍｌ／分
溶離液Ａ：水＋０．０５％のギ酸、
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
波長：２２０ｎｍ
ＭＳ：ポジティブモード
【０１６６】
例
合成スキーム１
Ｘ＝ＣＨである式Ｉの化合物のための一般合成経路。
【化４】
2014526447.tif 000015
【０１６７】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを、WO 2011/046970 A1に記載のとおりに調製する。
【０１６８】
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルの合成：
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．６４５ｍｍｏｌ；１．２０ｇ）および４−ブロモ−２−クロロピリジン（３．６４５ｍｍｏｌ；７７９ｍｇ）を、Ｎ２下の１００ｍｌの三つ口フラスコ中、１０ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水とに溶解する。１．００８ｇの炭酸カリウムおよび２１１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。黄茶色の溶液を９０℃で２．５ｈ撹拌する。
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１．９６５ｇの粗生成物が得られる。精製のため、粗混合物を、石油エーテル／酢酸エチルによりシリカゲル上でクロマトグラフィを行い、９６８ｍｇの所望の生成物が得られる；
HPLC-MS Rt. [min] 2.225; HPLC-MS [M+H] 315; 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
【０１６９】
Buchwald-Hartwig反応のための一般手順：
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ；０．３１８ｍｍｏｌ）、１．１当量のその複素環状アミノ成分、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、９９％（５．８ｍｇ；０．００６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、９９％（３６．８ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０７ｍｇ；０．６３５ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル１，１’−ビフェニル（３．８ｍｇ；０．００８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下の１００ｍｌの三つ口フラスコ中、１０ｍｌのジオキサンに溶解する。その後、反応混合物を１４０℃で４ｈ加温し、室温で終夜撹拌する。
仕上げに、溶媒を除去する。残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。必要なら、残渣をクロマトグラフィで精製する。
【０１７０】
Buchwald-Hartwig反応のための一般手順に従う式Ｉの化合物の調製
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−｛２−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１”）
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、所望の生成物が４４％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.345; HPLC-MS [M+H] 506;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.4, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.14 (dd, J= 9.0, 2.4, 1H), 8.08 (d, J= 6.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (t, J= 8.3, 1H), 7.72 (d, J= 7.7, 1H), 7.56 (d, J= 9.1, 1H), 7.5 - 7.43 (m, 2H), 4.97 (tt, J= 7.8, 3.7, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 2H)。
【０１７１】
５−｛２−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２”）
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン塩酸塩を用いて、所望の生成物が６．７％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.235; HPLC-MS [M+H] 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.4, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J=6.4, 1H), 7.73 (d, J=4.0, 1H), 7.52 (d, J=9.2, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 5H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.39 - 2.18 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)。
【０１７２】
５−［２−（［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３”）
［３，３’］ビピリジニル−６−イルアミンを用いて、所望の生成物が定量的収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.492; HPLC-MS [M+H] 450;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.36 (s, 1H), 9.06 (d, J=1.9, 1H), 8.77 (d, J=2.4, 1H), 8.70 (dd, J=5.0, 1.4, 1H), 8.41 (d, J=6.0, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 8.25 (d, J=2.4, 1H), 8.10 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.79 (d, J=0.8, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 5.0, 1H), 7.64 (d, J=8.8, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。
【０１７３】
５−［２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４”）
５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミンを用いて、所望の生成物が３０％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.934; HPLC-MS [M+H] 377;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.81 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.3, 1H), 8.08 (d, J=2.4, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.22 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.38 (d, J=0.6, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
【０１７４】
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ５”）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて、所望の生成物が定量的収率で得られる； HPLC-MS Rt. [min] 1.558; HPLC-MS [M+H] 376;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.08 (br, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.07 (dd, J=9.0, 2.4, 1H), 7.76 (d, J=2.2, 1H), 7.57 (d, J=9.1, 1H), 7.50 (d, J=1.3, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 6.20 (d, J=2.3, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 5H), 3.56 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。
【０１７５】
５−［２−（２−フラン−２−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６”）
２−フラン−２−イルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて、所望の生成物が５５％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.908; HPLC-MS [M+H] 442;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.87 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.3, 1H), 8.06 (d, J=2.4, 1H), 7.93 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 0.8, 1H), 7.48 (d, J=9.1, 1H), 7.39 (d, J=6.9, 1H), 7.11 (dd, J=5.4, 1.6, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H)。
【０１７６】
５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７”）
５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミンを用いて、所望の生成物が２３％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.682; HPLC-MS [M+H] 458;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.33 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.3, 1H), 8.24 (t, J=7.8, 1H), 8.08 (dd, J=9.0, 2.4, 1H), 7.95 (d, J=2.9, 1H), 7.81 (d, J=7.2, 1H), 7.58 (d, J=9.1, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.33 (d, J=9.2, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
【０１７７】
５−［２−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８”）
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、所望の生成物が４６％の収率で得られる； HPLC-MS Rt. [min] 1.977; HPLC-MS [M+H] 438;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (dd, J=5.5, 4.3, 2H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.2, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.8, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.30 (t, J=7.4, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
【０１７８】
５−｛２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９”）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピラゾール−１−カルボキシラートを用いて、所望の生成物が１６％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.648; HPLC-MS [M+H] 439。
【０１７９】
５−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１０”）
５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを用いて、所望の生成物が８％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.778; HPLC-MS [M+H] 418;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.39 (br, 1H), 10.73 (br, 1H), 8.27 (d, J=6.3, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.56 (d, J=9.0, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
【０１８０】
６−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ニコチノニトリル（“Ａ１１”）
６−アミノニコチノニトリルを用いて、所望の生成物が９４％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.738; HPLC-MS [M+H] 398; 
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.37 (s, 1H), 8.67 (dd, J=2.3, 0.7, 1H), 8.36 (d, J=5.3, 1H), 8.12 (d, J=2.4, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.99 (dd, J=5.9, 3.0, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H)。
【０１８１】
５−［２−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１２”）
５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて、所望の生成物が５％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.674; HPLC-MS [M+H] 402;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.79 (br, 1H), 8.26 (d, J=6.3, 1H), 8.21 (d, J=2.0, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.1, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.13 - 1.87 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.07 - 0.94 (m, 2H), 0.83 - 0.67 (m, 2H)。
【０１８２】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−［２−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１３”）
５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルアミンを用いて、所望の生成物が３４％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.917; HPLC-MS [M+H] 441;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.3, 1H), 8.13 (d, J=2.4, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 4H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (dd, J=15.1, 7.5, 1H), 4.99 - 4.84 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
【０１８３】
５−［２−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１４”）
ピリミジン−２−イルアミンを用いて、所望の生成物が９５％の収率で得られる；
HPLC-MS Rt. [min] 1.508; HPLC-MS [M+H] 374;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.89 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.8, 2H), 8.51 (d, J=0.8, 1H), 8.34 (d, J=5.2, 1H), 8.13 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.51 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (dd, J=5.2, 1.6, 1H), 6.97 (t, J=4.8, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
【０１８４】
５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１５”）
（６−アミノピリジン−３−イル）メタノールを用いて、所望の生成物が３１％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.536; HPLC-MS [M+H] 403;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.41 (br, 1H), 8.42 (d, J=6.0, 1H), 8.31 (d, J=1.2, 1H), 8.25 (d, J=2.3, 1H), 8.08 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 8.00 (d, J=8.5, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.6, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
【０１８５】
５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１６”）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートが４０％の収率で得られる。
８７ｍｇの得られたｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３ｍｌの乾燥ジオキサン中に溶解し、ジオキサン中の４モルのＨＣｌ３ｍｌを加える。わずかに黄色の溶液をＲＴで１ｈ撹拌したままにする。
【０１８６】
反応溶液を、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、粉末残渣を、石油エーテルと酢酸エチルで粉砕し、吸引濾過して除く。この物質を数回凍結乾燥し、３８．８ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.244; HPLC-MS [M+H] 445;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.04 (d, J=4.5, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92 (dt, J=17.9, 8.9, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 6.93 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.96 - 4.84 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.61 (td, J=12.3, 2.1, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H)。
【０１８７】
２−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝イソニコチノニトリル（“Ａ１７”）
２−アミノイソニコチノニトリルを用いて、所望の生成物が９％の収率で得られる；
HPLC-MS Rt. [min] 1.719; HPLC-MS [M+H] 398;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.34 (s, 1H), 8.49 (d, J=5.1, 1H), 8.36 (d, J=5.5, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.3, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.80 (d, J=0.9, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.31 (dd, J=5.1, 0.9, 1H), 4.92 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
【０１８８】
５−［２−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１８”）
（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールを用いて、所望の生成物が６０％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.567; HPLC-MS [M+H] 403;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.52 (s, 1H), 8.41 (d, J=5.8, 1H), 8.29 (d, J=6.0, 1H), 8.21 (d, J=2.3, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (d, J=9.0, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J=5.7, 1H), 5.56 (br, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
【０１８９】
５−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド（“Ａ１９”）
５−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドを用いて、所望の生成物が５１％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.824; HPLC-MS [M+H] 455;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.94 (br, 1H), 9.2 (br, 2H), 8.48 (d, J=5.2, 1H), 8.42 (d, J=1.0, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.8, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.30 (dd, J=8.8, 1.9, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
【０１９０】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ３６”）
２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド−［４，３−ｄ］ピリミジンジヒドロ塩化物（１００ｍｇ；０．４４８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのフラスコ中、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｍｌ；０．６７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍｌ；０．４４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加える。反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。仕上げに、反応混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルで粉砕し、吸引濾過で除く。濾過物を蒸発させ、８０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートｌが得られる；
【０１９１】
HPLC-MS Rt. [min] 1.504; HPLC-MS [M+H] 251;
調製されたｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラートが、Buchwald-Hartwig条件下で得られる。
【０１９２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシラート（１５５ｍｇ；０．２４１ｍｍｏｌ）を、３．５ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）３ｍｌを加える。黄色溶液を室温で３０分間撹拌する。
反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にする。沈殿物を吸引濾過して除き、ジオキサンで洗浄し、９７ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.223; HPLC-MS [M+H] 429;
NMR
【０１９３】
６−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ニコチンアミド（“Ａ３７”）
６−アミノニコチンアミドを用いて、所望の生成物が５％の収率で得られる；
HPLC-MS Rt. [min] 1.476; HPLC-MS [M+H] 416;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.90 (s, 1H), 8.68 (d, J=1.9, 1H), 8.44 (d, J=5.3, 1H), 8.41 (d, J=1.0, 1H), 8.28 (dd, J=9.1, 2.0, 1H), 8.16 (d, J=2.4, 1H), 8.02 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.98 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 6.85 (d, J=9.1, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
【０１９４】
合成スキーム２
１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン誘導体の調製
【化５】
2014526447.tif 000016
【０１９５】
一般手順：
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．４２２ｍｍｏｌ；５００．００ｍｇ）、１当量の第１級アルコールおよび１．７７ｇのトリフェニルホスフィンを、Ｎ２下、１００ｍｌの乾燥管付き三つ口フラスコ中、２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（５．７４８ｍｍｏｌ；１．３５ｇ）を、分けて加える。黄色溶液をＲＴで２ｈ撹拌する。
【０１９６】
仕上げに、トリフェニルホスフィンオキシドを吸引濾過して除き、濾過物をロータリーエバポレーターで蒸発させる。必要なら、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を、酢酸エチル／石油エーテル中、シリカゲル上でクロマトグラフィを行う。
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体を、メタノールに溶解し、５％のＰｄ／Ｃを加え、混合物を、水素を使用して室温で水素化する。１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン誘導体が、濾過および溶液の蒸発後に得られる。
【０１９７】
１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンが、２，２−ジフルオロエタノールを使用して調製される；
HPLC-MS Rt. [min] 0.351; HPLC-MS [M+H] 148。
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートが、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製される；
HPLC-MS Rt. [min] 1.357; HPLC-MS [M+H] 295。
【０１９９】
１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンが、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.320; HPLC-MS [M+H] 197。
【０２００】
１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンが、３−メトキシ−１−プロパノールを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.363; HPLC-MS [M+H] 155。
【０２０１】
２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロパンカルボニトリルが、２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボニトリルを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.380; HPLC-MS [M+H] 163。
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートが、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラートを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 1.117;
HPLC-MS [M+H] 183。
【０２０３】
［ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロピル］メタノールが、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）メタノールを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.355;
HPLC-MS [M+H] 168。
【０２０４】
１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンが、（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メタノールを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.357; HPLC-MS [M+H] 168。
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートが、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 1.099;
HPLC-MS [M+H] 253。
【０２０６】
１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンが、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールを使用して調製される；HPLC-MS Rt. [min] 0.355; HPLC-MS [M+H] 178。
【０２０７】
式Ｉの化合物の調製
５−｛２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２０”）
前記１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が３４％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.619;
HPLC-MS [M+H] 426;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.94 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.1, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.4, 1H), 7.94 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J=10.1, 1H), 6.97 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.89 (d, J=0.7, 1H), 6.33 (tt, J=55.1, 3.9, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H)。
【０２０８】
５−｛２−［１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２１”）
先に調製されたｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートが４１％の収率で得られる。
【０２０９】
２１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを、５ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）５ｍｌを加える。黄色溶液を室温で３０分間撹拌する。
反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にし、抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１５０ｍｇの所望の化合物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.274;
HPLC-MS [M+H] 473;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.78 (d, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.04 (d, J=2.4, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.47 (d, J=9.1, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.93 (dd, J=5.4, 1.6, 1H), 6.86 (d, J=0.8, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 6H), 1.34 - 0.98 (m, 3H)。
【０２１０】
５−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２２”）
先に調製された１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が４２％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.307;
HPLC-MS [M+H] 475;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.03 (br, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.08 (d, J=2.3, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.1, 1H), 7.01 (d, J=5.0, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.53 (t, J=6.1, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 6H), 3.61 - 3.52 (m, 8H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H)。
【０２１１】
５−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２３”）
先に調製された１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が１６％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.565;
HPLC-MS [M+H] 434;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.41 (br, 1H), 8.17 (d, J=2.0, 1H), 8.06 (d, J=6.0, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.14 (t, J=7.0, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.32 (t, J=6.2, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.76 - 1.58 (m, 2H)。
【０２１２】
５−｛２−［１−（２−シアノシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２４”）
先に調製された２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロパンカルボニトリルを用いて、所望の生成物が２８％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.573;
HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]  9.49 (br, 1H), 8.17 (d, J=2.2, 1H), 8.08 (d, J=6.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.15 (d, J=5.5, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.07 - 1.90 (m, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.09 (m, 1H)。
【０２１３】
５−［２−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２５”）
先に調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートが１８％の収率で得られる。
【０２１４】
７１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを、３ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４モルの）３ｍｌ加える。黄色溶液を室温で３０分間撹拌する。
仕上げに、反応溶液を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィにより、２７ｍｇの所望の化合物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.255; HPLC-MS [M+H] 417。
【０２１５】
５−｛２−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２６”）
先に調製された［ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロピル］メタノールを用いて、所望の生成物が３５％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.490; HPLC-MS [M+H] 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (dt, J=10.3, 3.5, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.35 (dd, J=11.2, 6.1, 1H), 3.26 (dd, J=11.2, 6.5, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.19 - 0.99 (m, 2H), 0.59 - 0.38 (m, 2H)。
【０２１６】
５−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２７”）
先に調製された１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が３７％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.536;
HPLC-MS [M+H] 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.6, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.18 (d, J=4.2, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.77 (td, J=8.1, 5.7, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 3H)。
【０２１７】
５−［２−（１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２８”）
先に調製されたｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートが６８％の収率で得られる。
【０２１８】
１１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、３ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）３ｍｌを加える。黄色溶液を室温で３０分間撹拌する。
仕上げに、反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にする。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィを行い、１００ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.288; HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.93 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.4, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.4, 1H), 7.95 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=9.1, 1H), 6.97 (dd, J=5.4, 1.5, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
【０２１９】
５−｛２−［１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３８”）
先に調製された１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が４６％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.538;
HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.43 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.7, 1H), 8.07 (d, J=6.1, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J=1.5, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.16 (t, J=2.0, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 4H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
【０２２０】
５−［２−（１−｛２−［１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ２９”）
５−｛２−［１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．０６０ｍｍｏｌ；３０．００ｍｇ）およびグリコール酸（０．０７２ｍｍｏｌ；５．５０ｍｇ）を、５０ｍｌのフラスコ中、５ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（０．０９０ｍｍｏｌ；３４．４０ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１８１ｍｍｏｌ；０．０２ｍｌ）を加える。ベージュ色の溶液を室温で４．５ｈ撹拌する。
仕上げに、ＤＭＡをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチルと２モルのＮａＯＨで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
得られた粗生成物を、シリカゲル（ジククロメタン、メタノール）でクロマトグラフィを行い、３２ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.527
【０２２１】
HPLC-MS [M+H] 531;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.94 (br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.4, 1H), 8.05 (d, J=2.4, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 6.94 (dd, J=5.4, 1.3, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.30 (d, J=12.6, 1H), 4.11 (t, J=7.1, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 2.87 (t, J=12.3, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.16 - 0.91 (m, 3H)。
【０２２２】
５−［２−（１−｛２−［１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３０”）
５−｛２−［１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．１２１ｍｍｏｌ；６０．００ｍｇ）およびＢＯＣ−グリシン（０．１４５ｍｍｏｌ；２５．３６ｍｇ）を、５０ｍｌのフラスコ中、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（０．１８１ｍｍｏｌ；６８．７９ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．３６２ｍｍｏｌ；０．０４ｍｌ；３．００ｅｑ．）を加える。淡黄色溶液を室温で２ｈ撹拌する。
【０２２３】
仕上げに、ＤＭＦを、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと２モルのＮａＯＨで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、１２７ｍｇの黄色油のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［２−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバマートが得られる。
【０２２４】
これらを５ｍｌのジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣＬ（４モルの）を３ｍｌ加える。黄色溶液を室温で１ｈ撹拌する。
仕上げに、反応溶液を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にし、酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
得られる粗生成物をクロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、３５ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.323; HPLC-MS [M+H] 530;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.79 (d, 1H), 8.14 (d, J=6.0, 1H), 8.04 (d, J=2.3, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.47 (d, J=6.3, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.94 (dd, J=5.4, 1.4, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.11 (t, J=7.1, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (d, J=12.4, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 6H), 1.54 - 1.35 (m, 1H), 1.17 - 0.93 (m, 3H)。
【０２２５】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用する合成
５−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３１”）
【化６】
2014526447.tif 000017
【０２２６】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（６．７６６ｍｍｏｌ；２．７５ｇ）および４−ブロモ−２−フルオロピリジン（６．７６６ｍｍｏｌ；０．７７ｍｌ）を、Ｎ２下、１００ｍｌの三つ口フラスコ中、２５ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水に溶解し、１．８７ｇの炭酸カリウムおよび３９２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。暗茶色溶液を９０℃で２．５ｈ撹拌する。
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈し、抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、３．５ｇの粗生成物が得られ、これを、精製のため、シリカゲルでクロマトグラフィを行い（酢酸エチル／石油エーテル）、２．１ｇの５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.135; HPLC-MS [M+H] 299；
【０２２７】
１００ｍｇの５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、Ｎ２下、５０ｍｌの三つ口フラスコ中、６ｍｌのジオキサンに懸濁し、５２ｍｇの３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−５−イルアミンおよび７９ｍｇのＫＯｔＢｕを加える。黄色溶液を８０℃で２．５ｈ撹拌する。仕上げに、反応混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に取り込ませ、抽出する。回収した有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物が４６％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.556; HPLC-MS [M+H] 419；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.36 (d, J=5.7, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.04 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.42 (dd, J=5.8, 1.6, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (s, 9H)。
【０２２８】
５−｛２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９”）の合成
【化７】
2014526447.tif 000018
【０２２９】
５−ブロモピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ；１．１５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−カルボキシラート（４２０．６７０ｍｇ；１．３８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、５０ｍｌの三つ口フラスコ中、３ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に溶解し、炭酸カリウム（０．１３１ｍｌ；２．３１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３．５ｍｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を９０℃で終夜撹拌する。
仕上げに、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル  ジクロロメタン／メタノール）で精製し、２４９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピラゾール−１−カルボキシラートが得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.304; HPLC-MS [M+H] 261。
【０２３０】
８５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピラゾール−１−カルボキシラートを、Buchwald-Hartwig反応のための前記一般手順に従い、１００ｍｇの５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルと反応させ、所望の生成物が１６％の収率で得られる；
HPLC-MS Rt. [min] 1.648; HPLC-MS [M+H] 439；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.54 (d, J=2.0, 1H), 8.28 (d, J=5.2, 1H), 8.08 (d, J=10.4, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (dd, J=8.7, 2.4, 2H), 7.80 (d, J=8.7, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
【０２３１】
合成スキーム２
Ｘ＝Ｎである式Ｉの化合物のための一般合成経路。
【化８】
2014526447.tif 000019
【０２３２】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、WO 2011/046970 A1に記載のとおりに調製する。
Buchwald-Hartwig法による式Ｉの化合物の調製
２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−｛２−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ３２”）
１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、所望の生成物が１２％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.717; HPLC-MS [M+H] 507；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 - 8.54 (m, 2H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (t, J=7.9, 1H), 7.64 (d, J=7.8, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.43 (d, J=5.2, 1H), 5.00 - 4.89 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
【０２３３】
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３３”）
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いて、所望の生成物が３６％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.956; HPLC-MS [M+H] 377；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.70 (s, 1H), 8.49 (dd, J=5.8, 3.7, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.58 (d, J=2.2, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.39 (d, J=5.2, 1H), 6.62 (d, J=2.2, 1H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.59 (m, 2H)。
【０２３４】
５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３４”）
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピラゾール−１−カルボキシラートを用いて、所望の生成物が４％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.804; HPLC-MS [M+H] 363；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
【０２３５】
５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３５”）
１６ｍｇの５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを、マグネチックスターラー、凝縮器および乾燥管が備わった５０ｍｌのフラスコ中、１ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、９ｍｇのブロモエチルメチルエーテルおよび２８ｍｇのＣｓ２ＣＯ３を加え、懸濁液を、９０℃の浴温度で撹拌する。反応混合物を９０℃で５時間、室温で終夜撹拌する。
【０２３６】
仕上げに、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、８ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.957
HPLC-MS [M+H] 421；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.48 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.3, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.68 (t, J=5.3, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H)。
【０２３７】
５−｛２−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ３９”）
１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が７％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.537; HPLC-MS [M+H] 476；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.62 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=6.2, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.54 (t, J=6.3, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 6H), 3.42 (br, 2H), 3.19 (br, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
【０２３８】
５−［２−（１−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４０”）
先に調製したｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートが１２％の収率で得られる。
【０２３９】
４１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、１ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）を１ｍｌ加える。黄色溶液を室温で６０分間撹拌する。
仕上げに、反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にする。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィを行い、２２ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.522; HPLC-MS [M+H] 432；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.59 (s, 1H), 9.00 (d, J=21.0, 2H), 8.54 - 8.46 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=5.2, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 3H), 3.67 - 3.52 (m, 6H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
【０２４０】
５−｛２−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４１”）
先に調製した１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が８％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.986；
HPLC-MS [M+H] 447；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (d, J=8.9, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.76 (dd, J=13.8, 7.9, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.47 (dd, J=8.3, 5.7, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 3H)。
【０２４１】
５−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝ベンゾフラン−２−カルボキサミド（“Ａ４２”）
５−アミノベンゾフラン−２−カルボキサミドを用いて、所望の生成物が５％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.036; HPLC-MS [M+H] 456；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.75 (s, 1H), 8.55 (dd, J=8.3, 3.7, 2H), 8.46 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 8.28 (d, J=2.1, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J=12.4, 9.1, 2H), 7.51 (d, J=0.6, 1H), 7.47 (d, J=5.3, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
【０２４２】
５−｛２−［１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４３”）
先に調製された１−（２−ピラゾール−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が８％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.954; HPLC-MS [M+H] 457；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 8.39 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.48 (d, J=2.1, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, J=5.2, 1H), 6.20 - 6.13 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 4H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 2H)。
【０２４３】
５−｛２−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４４”）
先に調製された１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを用いて、所望の生成物が１１％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.069；
HPLC-MS [M+H] 427；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.56 (s, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J=9.1, 1H), 7.35 (d, J=5.3, 1H), 6.34 (tt, J=55.1, 3.8, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.60 (td, J=15.1, 3.8, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.56 (ddd, J=11.5, 8.4, 3.1, 2H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
【０２４４】
５−｛２−［１−（２−ピペリジン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４５”）
先に調製されたｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−アミノピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートが２７％の収率で得られる。
１１９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを、３ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）を３ｍｌ加える。黄色溶液を室温で６０分間撹拌する。
【０２４５】
反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にし、抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物に対しクロマトグラフィを行い、９１ｍｇの所望の化合物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.556; HPLC-MS [M+H] 474；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.51 (s, 1H), 8.57 - 8.45 (m, 3H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.2, 1H), 8.21 (d, J=25.7, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.2, 1H), 7.35 (d, J=7.5, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.9, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.23 (d, J=12.7, 2H), 2.81 (q, J=12.4, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.88 - 1.63 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 2H)。
【０２４６】
５−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４６”）の合成
【化９】
2014526447.tif 000020
【０２４７】
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）を、１００ｍｌの三つ口フラスコ中、エタノールとジオキサンに溶解し、先に調製された１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１２９ｍｇ）および０．８ｍｌのトリエチルアミンを加える。黄色溶液を１００℃で２日間撹拌する。
仕上げに、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、クロマトグラフィで精製し、７１ｍｇの所望の生成物が得られる；HPLC-MS Rt. [min] 2.041；
HPLC-MS [M+H] 435；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.9, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.24 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 - 1.93 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H)。
【０２４８】
５−｛２−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４７”）の合成
【化１０】
2014526447.tif 000021
【０２４９】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２００ｍｇ；０．９８５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２７ｍｇ；１．０８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、５０ｍｌの三つ口フラスコ中、３ｍｌのジオキサンおよび１ｍｌの水に溶解し、炭酸ナトリウム（２０８ｍｇ；１．９７１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩酸塩（６９ｍｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃に１時間加熱し、室温で終夜撹拌する。
仕上げに、ジオキサンをロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル／酢酸エチル  １／１）、１７４ｍｇの５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロピリジンが得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.665；
HPLC-MS [M+H] 207。
【０２５０】
１７４ｍｇの５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ニトロピリジンを、１００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃおよび１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の水素を使用して水素化する。混合物を濾過して除き、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、１３８ｍｇの５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミン粗生成物が得られ、これを、さらに先の精製物と反応させる。
調製された５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミンを用いて、５−｛２−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルが、示したBuchwald-Hartwigの条件下で２３％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.717; HPLC-MS [M+H] 455；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.19 (s, 1H), 8.38 (dd, J=9.1, 6.2, 2H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.1, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
【０２５１】
５−［２−（１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ４８”）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートから出発する同じ反応順序により、ｔｅｒｔ−ブチル６−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボキシラートが得られる。
ｔｅｒｔ−ブチル６−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−カルボキシラート（２４７ｍｇ；０．１３４ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍｏｌ／ｌ）を２ｍｌ加える。反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。
【０２５２】
仕上げに、反応混合物を、２モルのＮａＯＨを使用して塩基性にする。その後、溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、ジクロロメタンを加える。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、所望の生成物が２０％の収率で得られる；HPLC-MS Rt. [min] 1.352; HPLC-MS [M+H] 454；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.67 (br, 1H), 8.79 (br, 2H), 8.41 (d, J=2.4, 1H), 8.34 (d, J=5.7, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.7, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J=4.5, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.70 (s, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
【０２５３】
以下の化合物を、類似して調製する
【表３−１】
2014526447.tif 000022
【０２５４】
【表３−２】
2014526447.tif 000023
【０２５５】
“Ａ４０”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６４”）の化合物が得られる
【化１１】
2014526447.tif 000024
HPLC-MS Rt. [min] 1.537; HPLC-MS [M+H] 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.46 (d, J=12.2, 1H), 8.49 (dd, J=7.3, 3.7, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.99 (d, J=12.4, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 3.09 (d, J=12.5, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.14 - 1.95 (m, 4H), 1.86 - 1.60 (m, 4H)。
【０２５６】
“Ａ１１”と類似して、メチル２−アミノイソニコチン酸から、２−｛４−［３−シアノ−４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝イソニコチン酸（“Ａ６５”）の化合物が得られる
【化１２】
2014526447.tif 000025
HPLC-MS Rt. [min] 1.682; HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.2, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (t, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 7.99 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.95 (d, J=0.7, 1H), 7.52 (d, J=9.0, 1H), 7.29 (ddd, J=18.1, 5.2, 1.5, 2H), 4.91 (tt, J=7.8, 3.8, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
【０２５７】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（５−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６６”）の化合物が得られる
【化１３】
2014526447.tif 000026
HPLC-MS Rt. [min] 1.353; HPLC-MS [M+H] 457。
【０２５８】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロピル］メタノールから、５−｛２−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６７”）の化合物が得られる
【化１４】
2014526447.tif 000027
HPLC-MS Rt. [min] 2.207; HPLC-MS [M+H] 447；
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (dd, J=10.2, 3.7, 2H), 8.42 (dd, J=8.9, 1.8, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.93 (tt, J=7.9, 3.8, 1H), 4.46 (t, J=5.5, 1H), 4.05 (dd, J=14.0, 6.7, 1H), 3.89 (m, 3H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.16 - 0.98 (m, 2H), 0.60 - 0.41 (m, 2H)。
【０２５９】
“Ａ４２”と類似して、６−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから、５−［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６８”）の化合物が得られる
【化１５】
2014526447.tif 000028
HPLC-MS Rt. [min] 1.622; HPLC-MS [M+H] 405;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.01 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3, 1H), 8.51 (t, J=4.4, 1H), 8.39 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (d, J=9.8, 1H), 7.55 (d, J=5.3, 1H), 7.51 (d, J=11.8, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)。
【０２６０】
“Ａ４２”と類似して、６−アミノ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンから、５−［２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ６９”）の化合物が得られる
【化１６】
2014526447.tif 000029
HPLC-MS Rt. [min] 2.058; HPLC-MS [M+H] 391;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.54 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.3, 1H), 8.49 (d, J=2.3, 1H), 8.38 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (d, J=10.0, 1H), 7.52 (dd, J=15.9, 6.8, 2H), 6.90 (d, J=10.0, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
【０２６１】
“Ａ４２”と類似して、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールから、５−［２−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７０”）の化合物が得られる
【化１７】
2014526447.tif 000030
HPLC-MS Rt. [min] 1.519; HPLC-MS [M+H] 404。
【０２６２】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（６−ピペリジン−４−イルピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７１”）の化合物が得られる
【化１８】
2014526447.tif 000031
HPLC-MS Rt. [min] 1.297; HPLC-MS [M+H] 457;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.03 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.01 (ddd, J=11.3, 7.7, 3.0, 3H), 7.51 (dd, J=18.7, 9.2, 2H), 7.26 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.83 - 1.55 (m, 3H)。
【０２６３】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（５−ピペリジン−４−イルピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７２”）の化合物が得られる
【化１９】
2014526447.tif 000032
HPLC-MS Rt. [min] 1.297; HPLC-MS [M+H] 457;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 10.18 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.4, 1H), 8.34 (d, J=9.2, 2H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.4, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.87 (d, J=1.0, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.32 (dd, J=5.5, 1.6, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.25 (m, 5H), 3.09 - 2.94 (m, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H)。
【０２６４】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびｃｉｓ−４−（４−アミノピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールから、５−｛２−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７３”）の化合物が得られる
【化２０】
2014526447.tif 000033
HPLC-MS Rt. [min] 2.294; HPLC-MS [M+H] 461;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.48 (s, 1H), 8.49 (m, 2H), 8.40 (dd, J=14.9, 7.4, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 4H), 1.84 - 1.53 (m, 8H)。
【０２６５】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル２’−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７４”）の化合物が得られる
【化２１】
2014526447.tif 000034
HPLC-MS Rt. [min] 1.351; HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.44 (s, 1H), 8.74 (d, J=9.9, 1H), 8.51 (d, J=10.1, 1H), 8.39 (d, J=5.8, 1H), 8.32 (d, J=5.8, 1H), 8.22 (d, J=2.3, 1H), 8.06 (dd, J=8.2, 4.1, 1H), 7.71 (d, J=12.3, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (d, J=5.5, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.3, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。
【０２６６】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよび１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから、続く保護基の除去により、５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７５”）の化合物が得られる
【化２２】
2014526447.tif 000035
HPLC-MS Rt. [min] 2.105; HPLC-MS [M+H] 407;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.57 (s, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (d, J=5.3, 1H), 4.94 (tt, J=7.9, 3.8, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H)。
【０２６７】
“Ａ４２”と類似して、５−［２−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（２−メトキシ−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７６”）の化合物が得られる
【化２３】
2014526447.tif 000036
HPLC-MS Rt. [min] 2.018; HPLC-MS [M+H] 485;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.53 (s, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 2H), 8.48 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 5H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.92 (t, J=5.6, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H)。
【０２６８】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノピリジン−４−イルメチル）カルバマートから、続く保護基の除去により、５−［２−（４−アミノメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７７”）の化合物が得られる
【化２４】
2014526447.tif 000037
HPLC-MS Rt. [min] 1.251; HPLC-MS [M+H] 402;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.12 (s, 1H), 8.49 - 8.31 (m, 5H), 8.21 (d, J=5.1, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 4.6, 1H), 7.79 (d, J=0.9, 1H), 7.57 (d, J=9.0, 2H), 7.48 (dd, J=18.9, 5.3, 1H), 7.17 (d, J=5.2, 1H), 4.95 (tt, J=7.7, 3.8, 1H), 4.15 (d, J=4.7, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
【０２６９】
“Ａ７４”と、ホルムアルデヒドおよびギ酸とから、５−［２−（１’−メチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［４，４’］ビピリジニル−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７８”）の化合物が得られる
【化２５】
2014526447.tif 000038
HPLC-MS Rt. [min] 1.338; HPLC-MS [M+H] 470;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.58 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.3, 1H), 8.13 (d, J=5.2, 1H), 8.08 (d, J=2.3, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=13.0, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.5, 1H), 6.79 (dd, J=5.2, 1.1, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.81 - 1.53 (m, 6H)。
【０２７０】
“Ａ２６”と類似して、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから、続く保護基の除去により、５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ７９”）の化合物が得られる
【化２６】
2014526447.tif 000039
HPLC-MS Rt. [min] 1.626; HPLC-MS [M+H] 406;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.40 (s, 1H), 8.15 (d, J=17.7, 1H), 8.07 (d, J=6.0, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.10 (d, J=31.6, 2H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.6, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J=5.7, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H)。
【０２７１】
“Ａ４２”と類似して、５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミンから、５−［２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８０”）の化合物が得られる
【化２７】
2014526447.tif 000040
HPLC-MS Rt. [min] 1.818; HPLC-MS [M+H] 378;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.32 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.3, 1H), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.04 - 4.88 (m, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H)。
【０２７２】
“Ａ７７”と、ホルムアルデヒドおよびギ酸とから、５−［２−（４−ジメチルアミノメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８１”）の化合物が得られる
【化２８】
2014526447.tif 000041
HPLC-MS Rt. [min] 1.272; HPLC-MS [M+H] 430;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.61 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.3, 1H), 8.16 (d, J=5.1, 1H), 8.09 (d, J=2.4, 1H), 8.03 (d, J=0.9, 1H), 7.97 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.83 (dd, J=5.1, 1.1, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。
【０２７３】
“Ａ１１”と類似して、４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミンから、５−［２−（４−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８２”）の化合物が得られる
【化２９】
2014526447.tif 000042
HPLC-MS Rt. [min] 1.690; HPLC-MS [M+H] 458。
【０２７４】
“Ａ４２”と類似して、１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから、５−｛２−［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８３”）の化合物が得られる
【化３０】
2014526447.tif 000043
HPLC-MS Rt. [min] 1.795; HPLC-MS [M+H] 460;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.65 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.42 (dd, J=9.0, 2.1, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.36 (t, J=10.5, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.49 (t, J=6.0, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 3.10 - 2.94 (m, 2H), 2.10 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
【０２７５】
“Ａ１１”と類似して、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミンから、５−｛２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８４”）の化合物が得られる
【化３１】
2014526447.tif 000044
HPLC-MS Rt. [min] 1.344; HPLC-MS [M+H] 471;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.52 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.39 (d, J=5.5, 1H), 8.19 (d, J=2.4, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.52 (d, J=4.9, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (d, J=5.6, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 3.2 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
【０２７６】
“Ａ１１”と類似して、６−モルホリン−４−イルピラジン−２−イルアミンから、５−［２−（６−モルホリン−４−イルピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８５”）の化合物が得られる
【化３２】
2014526447.tif 000045
HPLC-MS Rt. [min] 1.767; HPLC-MS [M+H] 459。
【０２７７】
“Ａ１１”と類似して、４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミンから、５−｛２−［４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８６”）の化合物が得られる
【化３３】
2014526447.tif 000046
HPLC-MS Rt. [min] 1.860; HPLC-MS [M+H] 455。
【０２７８】
“Ａ４２”と類似して、４−シクロプロピルチアゾール−２−イルアミンから、５−［２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８７”）の化合物が得られる
【化３４】
2014526447.tif 000047
HPLC-MS Rt. [min] 2.839; HPLC-MS [M+H] 420。
【０２７９】
“Ａ１１”と類似して、５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）ピリジン−２−イルアミンから、５−｛２−［５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）ピリジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８８”）の化合物が得られる
【化３５】
2014526447.tif 000048
HPLC-MS Rt. [min] 1.463; HPLC-MS [M+H] 484;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.24 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.4, 2H), 8.13 (d, J=2.2, 1H), 8.00 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.1, 1H), 7.33 (d, J=4.9, 1H), 4.98 - 4.88 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 3.92 - 3.82 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
【０２８０】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（４−ピペリジン−４−イルピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ８９”）の化合物が得られる
【化３６】
2014526447.tif 000049
HPLC-MS Rt. [min] 1.287; HPLC-MS [M+H] 457;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.46 (s, 1H), 8.66 (d, J=9.9, 1H), 8.58 (d, J=5.1, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 3H), 8.20 (d, J=2.4, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.56 (d, J=9.1, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.03 (d, J=5.1, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.43 (d, J=12.6, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.16 (d, J=13.0, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
【０２８１】
“Ａ１１”と類似して、６−モルホリン−４−イルピリダジン−３−イルアミンにより、５−［２−（６−モルホリン−４−イルピリダジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９０”）の化合物が得られる
【化３７】
2014526447.tif 000050
HPLC-MS Rt. [min] 1.529; HPLC-MS [M+H] 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.3, 1H), 8.08 (d, J=2.4, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J=9.8, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.34 (t, J=8.6, 1H), 7.19 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (dd, J=16.7, 11.7, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。
【０２８２】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９１”）の化合物が得られる
【化３８】
2014526447.tif 000051
HPLC-MS Rt. [min] 1.291; HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.2, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (d, J=6.7, 1H), 7.30 (d, J=8.2, 1H), 7.21 (d, J=6.0, 1H), 6.75 (t, J=7.5, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 3H), 3.06 (d, J=11.9, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 4H)。
【０２８３】
“Ａ１１”と類似して、６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン−２−イルアミンから、５−｛２−［６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９２”）の化合物が得られる
【化３９】
2014526447.tif 000052
HPLC-MS Rt. [min] 2.266; HPLC-MS [M+H] 456;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.16 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.3, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.03 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.06 - 6.00 (m, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
【０２８４】
“Ａ４０”と類似して、４−メチルオキサゾール−２−イルアミンから、５−［２−（４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９３”）が得られる
【化４０】
2014526447.tif 000053
HPLC-MS Rt. [min] 2.066; HPLC-MS [M+H] 378;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (s, 1H), 8.57 (dd, J=13.8, 3.8, 2H), 8.45 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.62 (d, J=5.3, 1H), 7.53 (d, J=9.1, 2H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 5H), 1.73 - 1.63 (m, 2H)。
【０２８５】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルおよび１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから、続く保護基の除去により、２−シクロブチルメトキシ−５−｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ９４”）の化合物が得られる
【化４１】
2014526447.tif 000054
HPLC-MS Rt. [min] 2.573; HPLC-MS [M+H] 391;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.88 (t, J=4.9, 1H), 4.23 (d, J=6.4, 2H), 4.13 (t, J=5.5, 2H), 3.75 (q, J=5.4, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 4H)。
【０２８６】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルおよび［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−アミノピラゾール−１−イルメチル）シクロプロピル］メタノールから、２−シクロブチルメトキシ−５−｛２−［１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ９５”）の化合物が得られる
【化４２】
2014526447.tif 000055
HPLC-MS Rt. [min] 2.677; HPLC-MS [M+H] 431;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (s, 1H), 8.52 - 8.41 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0, 1H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 4.47 (t, J=5.5, 1H), 4.23 (d, J=6.4, 2H), 4.06 (dd, J=14.0, 6.7, 1H), 3.93 (dd, J=14.0, 7.4, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 4H), 1.19 - 0.96 (m, 2H), 0.57 - 0.41 (m, 2H)。
【０２８７】
“Ａ１１”と類似して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートから、続く保護基の除去により、５−［２−（６−ピペリジン−４−イルピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９６”）の化合物が得られる
【化４３】
2014526447.tif 000056
HPLC-MS Rt. [min] 1.368; HPLC-MS [M+H] 457。
【０２８８】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルおよび４−（４−アミノピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールから、２−シクロブチルメトキシ−５−｛２−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ９７”）の化合物が得られる
【化４４】
2014526447.tif 000057
HPLC-MS Rt. [min] 2.765; HPLC-MS [M+H] 445;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.46 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.3, 2H), 8.43 (dd, J=8.9, 2.3, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.43 (d, J=3.4, 1H), 4.22 (d, J=6.4, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 2H)。
【０２８９】
“Ａ１１”と類似して、５−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラジン−２−イルアミンから、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−｛２−［５−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピラジン−２−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ９８”）の化合物が得られる
【化４５】
2014526447.tif 000058
HPLC-MS Rt. [min] 1.646; HPLC-MS [M+H] 458;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (t, J=5.4, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.9, 1H), 7.32 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 4H), 1.86 (qd, J=12.9, 3.8, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H)。
【０２９０】
“Ａ１１”と類似して、（５−アミノピラジン−２−イル）メタノールから、５−［２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ９９”）の化合物が得られる
【化４６】
2014526447.tif 000059
HPLC-MS Rt. [min] 1.457; HPLC-MS [M+H] 404;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.00 (s, 1H), 9.05 (d, J=1.3, 1H), 8.33 (d, J=5.3, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J=4.1, 1H), 7.99 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.90 (d, J=0.9, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.29 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 5.35 (t, J=5.8, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.55 (d, J=5.6, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)。
【０２９１】
“Ａ１１”と類似して、６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−イルアミンから、２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−５−｛２−［６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリダジン−３−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１００”）の化合物が得られる
【化４７】
2014526447.tif 000060
HPLC-MS Rt. [min] 1.643; HPLC-MS [M+H] 458;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.04 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.3, 1H), 8.11 (d, J=2.4, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.60 - 3.44 (m, 5H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 4H)。
【０２９２】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルおよびｔｒａｎｓ−４−（４−アミノピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールから、５−｛２−［１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１０１”）の化合物が得られる
【化４８】
2014526447.tif 000061
HPLC-MS Rt. [min] 1.915; HPLC-MS [M+H] 461;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.50 (dd, J=11.7, 3.7, 2H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J=5.2, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.63 (d, J=4.4, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 6H), 1.86 - 1.63 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 2H)。
【０２９３】
“Ａ１１”と類似して、（３−アミノピラジン−２−イル）メタノールから、５−［２−（３−ヒドロキシメチルピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１０２”）の化合物が得られる
【化４９】
2014526447.tif 000062
HPLC-MS Rt. [min] 1.530; HPLC-MS [M+H] 404;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.41 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.2, 1H), 8.24 (d, J=2.7, 1H), 8.15 (d, J=2.4, 1H), 8.06 (d, J=2.7, 1H), 8.03 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.53 (d, J=9.0, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 6.23 (t, J=5.3, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J=5.1, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H)。
【０２９４】
“Ａ２６”と類似して、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルおよび１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから、２−シクロブチルメトキシ−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリミジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１０３”）の化合物が得られる
【化５０】
2014526447.tif 000063
HPLC-MS Rt. [min] 2.839; HPLC-MS [M+H] 405;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.47 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8, 2H), 8.43 (d, J=8.9, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.0, 1H), 7.33 (d, J=5.2, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 4H), 3.68 (t, J=5.2, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 4H)。
【０２９５】
“Ａ１１”と類似して、５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−２−イルアミンから、５−［２−（５−モルホリン−４−イルメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（“Ａ１１８”）の化合物が得られる
【化５１】
2014526447.tif 000064
HPLC-MS Rt. [min] 1.278; HPLC-MS [M+H] 472;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J=5.3, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.09 (d, J=2.4, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5, 1H), 7.60 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.52 (d, J=9.1, 1H), 7.20 (dd, J=5.3, 1.6, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 6H), 3.38 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H)。
【０２９６】
例１０５〜１１７
分析方法：
ＬＣＭＳ分析：
方法Ａ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ：流速  ２．０ｍｌ／分。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
方法Ｂ：Ａ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ；流速：１．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）、
１Ｈ  ＮＭＲ：
Bruker 400 MHz
ＨＰＬＣ：
方法Ａ：
方法：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡ：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）。
【０２９７】
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリルの合成
【化５２】
2014526447.tif 000065
油中６０％懸濁液（３．６ｇ、０．０９ｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、窒素下、０℃で、乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中シクロプロピルメタノール（６．４９ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液に加える。０℃で３０分後、乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１２．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１６ｈ撹拌する。氷水（２００ｍｌ）を反応混合物に加え、その後、これを酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出する。有機相を水（２×２００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去後、粗生成物をクロマトグラフィで精製し、１４ｇの黄色油が得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.65 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.48, 8.96 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.65-0.09 (m, 2H), 0.35-0.41 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ): 252 (M+H), RT 4.96 分。
【０２９８】
２−シクロプロピルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【化５３】
2014526447.tif 000066
１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリル（１４．０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．５ｇ、０．０６１ｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１．０ｇ、０．００１３８ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７５ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０．９ｇ、０．１１１ｍｏｌ）を、室温で加える。混合物を還流下１８ｈ沸騰させる。混合物を室温まで冷却させ、濾過して除く。濾過物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、酢酸エチル（３００ｍｌ）に取り込ませ、水（２×２００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、粗生成物をクロマトグラフィで精製し、白色固体として９ｇの所望の生成物が得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.01 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 1.64, 8.48 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.84 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.22-1.30 (m, 1H), 0.65-0.70 (m, 2H), 0.41 (t, J = 4.92 Hz, 2H)。
【０２９９】
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリルの合成
【化５４】
2014526447.tif 000067
アセトニトリル（６０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の２−シクロプロピルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気する。４−ブロモ−２−クロロピリジン（１．９２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７６ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０００１ｍｏｌ）を加える。反応混合物を９０℃で６ｈ撹拌する。混合物を室温まで冷却し、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り込ませ、水（２×２００ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍｌ）で洗浄する。続いて混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、精製のためクロマトグラフィを行い、２．１ｇの淡黄色固体が得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.44 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 0.44, 1.46 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 2.76 Hz, 2H), 1.33-1.37 (m, 1H), 0.69-0.73 (m, 2H), 0.41-0.45 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 285 (M+H), RT 4.90 分。
【０３００】
５−ブロモ−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルの合成
【化５５】
2014526447.tif 000068
５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシ−ベンゾニトリルのための先に記載したものと類似したやり方において、５ｇの５−ブロモ−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルが、シクロブタンメタノール（２．５８ｇ、０．０３ｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）から、黄色油として得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.65 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.48, 8.96 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H)。
【０３０１】
２−シクロブチルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【化５６】
2014526447.tif 000069
この調製は、５−ブロモ−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を用いる２−シクロプロピルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルのための先に記載したものと同様のやり方で成功し、無色油として３．５ｇの所望の生成物が得られる；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.90-7.96 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 4H), 1.31 (s, 12H)。
【０３０２】
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルの合成
【化５７】
2014526447.tif 000070
２−シクロブチルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロピリジン（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を用いて、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリルのための先に記載したものと同様のやり方で、２．５ｇの所望の生成物が淡黄色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.45 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 2.44, 8.94 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.64, 5.28 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法Ａ) 299 (M+H), RT 5.40 分。
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５８】
2014526447.tif 000071
Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンメタノール（６．４５ｇ、０．０３ｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を用いて、５−ブロモ−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリルのための先に記載したとおりに、７．０ｇの所望の生成物が淡黄色の油として得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 7.59-7.65 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 4.15-4.18 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.28 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 297 (M+2), RT 5.67 分。
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化５９】
2014526447.tif 000072
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を用いて、２−シクロプロピルメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルのための先に記載したとおりに、６．０ｇの所望の生成物が無色油として得られる；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.01 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.60, 8.46 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.93 (d, J = 6.60 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.08 Hz, 2H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 12H), 1.22-1.29 (m, 2H)。
【０３０５】
２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【化６０】
2014526447.tif 000073
ジオキサン（５０ｍｌ）中のＨＣｌを、１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（６．０ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で１６ｈ撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、精製せずに次のステップに利用する。
【０３０６】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
【化６１】
2014526447.tif 000074
氷酢酸（２．１ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および１−プロパン−ホスホン酸無水物（酢酸エチル中６０％ｗ／ｗ）（１１ｍｌ、０．０１７４ｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、０．０１１６ｍｏｌ）の溶液に加える。反応物を室温で１５ｈ撹拌する。溶液を蒸発させ、水（２００ｍｌ）中に注ぐ。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出し、ロータリーエバポレーターで蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、６．０ｇの所望の生成物が無色油として得られる；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.95 (dd, J = 1.64, 8.48 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 4.57-4.87 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.33 (s, 12H)。
【０３０７】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（２−クロロピリジン−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化６２】
2014526447.tif 000075
５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロブチルメトキシベンゾニトリルのための先に記載したのと同様のやり方において、２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）および４−ブロモ−２−クロロピリジン（０．９６ｇ、０．００５ｍｏｌ）を用いて、１．０ｇの所望の生成物が白色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.44 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.44, 8.92 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.64, 5.32 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.06-3.06 (m, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.13-1.29 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 370 (M+H), RT. 4.02 分。
【０３０８】
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０４”）の合成
【化６３】
2014526447.tif 000076
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．０８７８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて５分間脱気する。その後、１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン塩酸塩（０．１２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Josiphos（２４．３ｍｇ、０．００４３９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．０ｍｇ、０．００４３９ｍｍｏｌ）を加える。ＴＨＦ（０．３５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのビス（トリメチルシリル）アミドリチウムの溶液を滴加する。混合物を１４０℃で２ｈ、マイクロ波中、放射線を当てる。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、２６．６ｍｇの所望の生成物が茶色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.47 (bs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.24, 8.82 Hz, 2H), 7.54 (bs, 1H), 7.34 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.59-0.63 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 332 (M+H), RT. 3.25 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.23 分。
【０３０９】
２−シクロプロピルメトキシ−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１０５”）の合成
【化６４】
2014526447.tif 000077
炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中の、先に調製された２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物を８０℃で８ｈ加温する。氷を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相を水（１×２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させる。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、５．８ｍｇの所望の生成物が茶色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.40, 8.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.44 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.56, 5.44 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.40 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.60-0.62 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 390 (M+H), RT. 3.42 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.44 分。
【０３１０】
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０６”）の合成
【化６５】
2014526447.tif 000078
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０４”）のための先に記載したとおりに、５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシベンゾニトリル（０．２ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および（６−アミノ−３−ピリジニル）メタノール（０．１０４ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を用いて、１８．５ｍｇの所望の化合物が黄色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.67 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.36, 8.58 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.68, 5.36 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 0.61-0.63 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H); 
LCMS: (方法Ｂ) 373 (M+H), RT. 5.46 分;
HPLC: (方法Ｂ) RT. 9.92 分。
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化６６】
2014526447.tif 000079
１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２．６ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３．９ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、０．０１３２ｍｏｌ）の溶液に、１０〜１５℃で、分けて加える。反応混合物を室温で４８ｈ撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、粗生成物に対しクロマトグラフィを行い、２．１ｇの白色固体が得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.94 (s,1H), 8.27 (s, 1H),  4.49-4.41 (m, 1H), 4.04-4.0 (m, 2H), 2.88 (bs, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化６７】
2014526447.tif 000080
炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、０．２ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．１ｇ、０．００４０ｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３ｈ水素化する。触媒を濾過して除き、溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させる。残渣をクロマトグラフィで精製し、１．１ｇの茶色油が得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 7.05 (d, J=0.8 Hz, 1H ), 6.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.84(d, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.40 (s ,9H);
“Ａ１６”の合成において、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを利用する。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化６８】
2014526447.tif 000081
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリルのための先に記載したとおりに実行する；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.53 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.56, 5.46 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.24-4.30 (m, 3H), 4.00 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.25-1.27 (m, 1H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.42-0.45 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 515 (M+H), RT. 4.43 分。
【０３１４】
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０７”）の合成
【化６９】
2014526447.tif 000082
ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍｌ）を、１，４−ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍｌ）に加える。全混合物を室温で６ｈ撹拌する。反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を使用して塩基性にする。混合物を１０分間撹拌する。固体を濾過して除き、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、８５．４ｍｇの所望の材料が茶色固体として得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 2.28, 8.88 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.24, 5.38 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 4.06 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 2H), 1.90-1.92 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.59-0.63 (m, 2H), 0.38-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 415 (M+H), RT. 3.00 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.00 分。
【０３１５】
５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミンの合成
【化７０】
2014526447.tif 000083
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて５分間脱気する。モルホリン（１．４ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、Davephos（０．４ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加える。その後、ＴＨＦ（５．５１ｇ、０．０３３ｍｏｌ）中の１．６Ｍのビス（トリメチルシリル）アミドリチウムの溶液を滴加する。反応混合物を、１５０℃で２ｈ、マイクロ波中、放射線を当てる。水を加え（３０ｍｌ）、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出する。有機相を水（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗材料を、精製せずに次のステップに利用する。
“Ａ７”の合成において、５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミンを利用する。
【０３１６】
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０８”）の合成
【化７１】
2014526447.tif 000084
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリルについて前記のとおりに実行し、５０．９ｍｇの茶色固体が１６％の収率で得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.28 Hz, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.48, 5.36 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 7.00 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.76 Hz, 4H), 1.24-1.29 (m, 1H), 0.59-0.64 (m, 2H), 0.37-0.40 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 428 (M+H), RT. 3.98 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.93 分。
【０３１７】
２−シクロブチルメトキシ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０９”）の合成
【化７２】
2014526447.tif 000085
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０４”）の場合において記載したような調製により、２０．４ｍｇの茶色固体（４１％の収率）が得られる；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.45 (bs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.36 Hz, 2H), 2.50-2.80 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 4H);
LCMS: (方法Ａ) 346 (M+H), RT. 3.69 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.69 分。
【０３１８】
２−シクロブチルメトキシ−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１１０”）の合成：
【化７３】
2014526447.tif 000086
２−シクロプロピルメトキシ−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１０５”）のために記載したような調製；収率１８％（１８．４ｍｇ、黄色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.46 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.56, 5.42 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 0.84 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法Ａ) 404 (M+H), RT. 3.91 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.89 分。
【０３１９】
２−シクロブチルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１１”）の合成：
【化７４】
2014526447.tif 000087
２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０６”）のために記載したような調製；収率：３２％（８７．０ｍｇ、黄色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.69 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.36, 8.88 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.28, 8.56 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.60, 5.36 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.56 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.09-2.11 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法Ａ) 387 (M+H), RT. 4.02 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.99 分。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［４−（３−シアノ−４−シクロブチルメトキシフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化７５】
2014526447.tif 000088
この調製を、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの場合において記載したように実行する；収率：２７％（０．１ｇ、茶色固体物質）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 8.74 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 1.56, 5.40 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 6.35 (b, 1H), 4.26-4.27 (m, 3H), 4.09 (d, J = 6.28 Hz, 2H), 2.79-2.83 (m, 3H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 6H), 1.49 (s, 9H);
LCMS: (方法Ａ) 529 (M+H), RT. 4.78 分。
【０３２１】
２−シクロブチルメトキシ−５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１２”）の合成
【化７６】
2014526447.tif 000089
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０７”）の場合において記載したとおりに実行する；収率：９２％（４１．０ｍｇ、茶色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.82 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.12-4.18 (m, 4H), 3.00-3.03 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 6H), 1.73-1.78 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 429.2 (M+H), RT. 3.40 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.40 分。
【０３２２】
２−シクロブチルメトキシ−５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１３”）の合成
【化７７】
2014526447.tif 000090
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０８”）の場合において記載したとおりに実行する；収率：１６．５％（４８．０ｍｇ、黄色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.82 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 1.60, 5.36 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.44,  Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.96 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 4H);
LCMS: (方法Ａ) 442 (M+H), RT 4.33 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 4.31 分。
【０３２３】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１１４”）の合成：
【化７８】
2014526447.tif 000091
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−｛２−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ］ピリジン−４−イル｝ベンゾニトリル（“Ａ１１０”）の場合において記載したものと類似して実行する；
収率：１６％（５．７ｍｇ、茶色固体）；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] (s, 1H),8.12 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 7.89-7.95 (m, 3H), 7.54 (d, J = 0.52 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 1.56, 5.48 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 0.88 Hz, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 3H), 3.75 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.29-3.28 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.71-2.72 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.91-2.03 (m, 2H), 1.29-1.46 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 475 (M+H), RT 2.81 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 2.75 分。
【０３２４】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１５”）の合成
【化７９】
2014526447.tif 000092
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０６”）の場合において記載したものと類似して実行する；
収率：７．２％（１６．９ｍｇ、黄色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9.68 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.32, 8.88 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.16, 8.56 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.32, 5.34 Hz, 1H), 5.11 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 458 (M+H), RT 2.93 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 2.89 分。
【０３２５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛４−［４−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−シアノフェニル］ピリジン−２−イルアミノ｝ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化８０】
2014526447.tif 000093
この調製を、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［４−（３−シアノ−４−シクロプロピルメトキシフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの合成において記載したとおりに実行する；収率：３７．０％（０．１２ｇ、茶色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.36, 8.90 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.52, 5.44 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.21-4.45 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 1.81-2.05 (m, 4H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.26 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 600 (M+H), RT 3.41 分。
【０３２６】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１６”）の合成
【化８１】
2014526447.tif 000094
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１０７”）の場合において記載したとおりに実行する；収率：１８％（１７．３ｍｇ、茶色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.32, 8.90 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.32, 5.42 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39-4.43 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 3H), 3.84-3.88 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 3H), 2.54-2.60 (m, 3H), 2.05-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.92 (m, 6H), 1.12-1.30 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 500.2 (M+H), RT 2.55 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 2.44 分。
【０３２７】
２−（１−アセチルピペリジン−４−イルメトキシ）−５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１７”）の合成
【化８２】
2014526447.tif 000095
この調製を、２−シクロプロピルメトキシ−５−［２−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル］ベンゾニトリル（“Ａ１１３”）と類似して実行する；収率：３．５％（４．６ｍｇ、黄色固体）；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]9.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.36 Hz, 1H), 7.93-7.98 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 3.16, 9.06 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 1.64, 5.38 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H);
LCMS: (方法Ａ) 513 (M+H), RT 3.31 分;
HPLC: (方法Ａ) RT. 3.46 分。
【０３２８】
本発明に従うＴＢＫ１およびＩＫＫεを阻害する化合物のＩＣ５０値
【表４−１】
2014526447.tif 000096
【０３２９】
【表４−２】
2014526447.tif 000097
【０３３０】
【表４−３】
2014526447.tif 000098
【０３３１】
【表４−４】
2014526447.tif 000099
【０３３２】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
本発明に従う１００ｇの活性化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
【０３３３】
例Ｂ：座剤
本発明に従う２０ｇの活性化合物と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型へ注ぎ入れ、放冷する。各座剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
【０３３４】
例Ｃ：溶液
本発明に従う１ｇの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶解したものから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０３３５】
例Ｄ：軟膏
本発明に従う５００ｍｇの活性化合物を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３３６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性化合物、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０３３７】
例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、例Ｅに類似して圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０３３８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性化合物を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むようにする。
【０３３９】
例Ｈ：アンプル
本発明に従う１ｋｇの活性化合物を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下でシールする。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。
【配列表】
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【国際調査報告】
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