(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する方法であって、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて、前記被験者にラキニモドを投与することを具備する方法を提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するためのラキニモドおよびフィンゴリモドを含有する、パッケージおよび医薬組成物を提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する際に、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用されるラキニモドを提供する。本発明はさらに、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせの作成における、ラキニモドおよびフィンゴリモドの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、前記被験者を治療するのに有効である方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、同量の各薬剤が単独で投与される時よりも前記被験者を治療するのに効果的である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記再発性多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症である方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、前記被験者における多発性硬化症の症状を緩和させるのに効果的である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、確認される疾患進行までの時間の減少、確認される再発までの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能障害、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の悪化、疲労、運動障害、認識障害、脳容積の減少、全脳ＭＴＲヒストグラムで観測された異常、一般健康状態の悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業時の症状の重症度である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、脳容積の減少を低下させる、あるいは抑制するのに効果的である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、脳容積は脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって測定される方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、確認される疾患進行までの時間を増加するのに効果的である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増加する方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、確認される疾患進行までの時間は少なくとも５０％増加する方法。
【請求項１２】
請求項６に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観測された異常を減少させるのに効果的である方法。
【請求項１３】
請求項６に記載の方法であって、前記身体障害の蓄積はクルツケの拡張された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の方法であって、前記身体障害の蓄積は、クルツケの拡張された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される前記確認される疾患進行までの時間によって評価される方法。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の方法であって、前記被験者はベースラインにおいて、０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有する方法。
【請求項１６】
請求項１３または１４に記載の方法であって、前記被験者はベースラインにおいて、１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有する方法。
【請求項１７】
請求項１３または１４に記載の方法であって、前記被験者はベースラインにおいて、５．５以上のＥＤＳＳスコアを有する方法。
【請求項１８】
請求項１３〜１７の何れか１項に記載の方法であって、確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である方法。
【請求項１９】
請求項１３〜１７の何れか１項に記載の方法であって、確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である方法。
【請求項２０】
請求項６に記載の方法であって、運動障害は時限２５フィート歩行検査によって評価される方法。
【請求項２１】
請求項６に記載の方法であって、運動障害は１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価質問表によって評価される方法。
【請求項２２】
請求項６に記載の方法であって、運動障害は歩行運動指数（ＡＩ）によって評価される方法。
【請求項２３】
請求項６に記載の方法であって、運動障害は６分間歩行（６ＭＷ）検査によって評価される方法。
【請求項２４】
請求項６に記載の方法であって、運動障害は下肢マニュアル筋力検査（ＬＥＭＭＴ）によって評価される方法。
【請求項２５】
請求項６に記載の方法であって、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、認識障害を緩和させるのに効果的である方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、認識障害は記号数字様相検査（ＳＤＭＴ）スコアによって評価される方法。
【請求項２７】
請求項６に記載の方法であって、一般健康状態は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表、被験者の全体的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項２８】
請求項６に記載の方法であって、機能的状態は、被験者の短文式一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告質問表スコアによって測定される方法。
【請求項２９】
請求項６に記載の方法であって、生活の質はＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全体的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（ＣＧＩＣ）によって評価される方法。
【請求項３０】
請求項２８または２９に記載の方法であって、前記被験者のＳＦ−３６精神成分簡易スコア（ＭＳＣ）が改善される方法。
【請求項３１】
請求項２８〜３０の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者のＳＦ−３６肉体成分簡易スコア（ＰＳＣ）が改善される方法。
【請求項３２】
請求項６に記載の方法であって、疲労は、ＥＱ５Ｄ、被験者の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、またはフランス語批准版疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される方法。
【請求項３３】
請求項６に記載の方法であって、作業時の症状の重症度は作業生産性および活動障害一般健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される方法。
【請求項３４】
請求項１〜３３の何れか１項に記載の方法であって、ラキニモドはラキニモドナトリウムである方法。
【請求項３５】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の方法であって、フィンゴリモドはフィンゴリモド塩酸塩である方法。
【請求項３６】
請求項１〜３５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、経口投与を介して投与される方法。
【請求項３７】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、毎日投与される方法。
【請求項３８】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、１日１回よりも頻繁に投与される方法。
【請求項３９】
請求項１〜３６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、１日１回よりも少ない回数で投与される方法。
【請求項４０】
請求項１〜３９の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．６ｍｇ／日未満である方法。
【請求項４１】
請求項１〜４０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．１〜４０．０ｍｇ／日である方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．１〜２．５ｍｇ／日である方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．２５〜２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項４４】
請求項４３に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．５〜１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項４５】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．２５ｍｇ／日である方法。
【請求項４６】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．３ｍｇ／日である方法。
【請求項４７】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．５ｍｇ／日である方法。
【請求項４８】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．６ｍｇ／日である方法。
【請求項４９】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、１．０ｍｇ／日である方法。
【請求項５０】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項５１】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、１．５ｍｇ／日である方法。
【請求項５２】
請求項４１に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、２．０ｍｇ／日である方法。
【請求項５３】
請求項１〜５２の何れか１項に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．５ｍｇ／日未満である方法。
【請求項５４】
請求項１〜５３の何れか１項に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．０１〜２．５ｍｇ／日である方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、２．５ｍｇ／日である方法。
【請求項５６】
請求項５４に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．０１〜１ｍｇ／日である方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．１ｍｇ／日である方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．２５ｍｇ／日である方法。
【請求項５９】
請求項５６に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与量は、０．５ｍｇ／日である方法。
【請求項６０】
請求項１〜５９の何れか１項に記載の方法であって、所望の用量とは異なる量の負荷用量が、前記定期的投与の開始時点である期間だけ投与される方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記負荷用量は、前記所望の用量の２倍である方法。
【請求項６２】
請求項１〜６１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、フィンゴリモド療法を開始する前にラキニモド療法を受ける方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、実質的に前記フィンゴリモドの投与に先行する方法。
【請求項６４】
請求項１〜６１の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、フィンゴリモド療法を受ける方法。
【請求項６５】
請求項６４に記載の方法であって、前記フィンゴリモドの投与は、実質的に前記ラキニモドの投与に先行する方法。
【請求項６６】
請求項６４に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２４週間フィンゴリモド療法を受ける方法。
【請求項６７】
請求項６６に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２８週間フィンゴリモド療法を受ける方法。
【請求項６８】
請求項６７に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも４８週間フィンゴリモド療法を受ける方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法であって、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも５２週間フィンゴリモド療法を受ける方法。
【請求項７０】
請求項１〜６９の何れか１項に記載の方法であって、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含んでなる方法。
【請求項７１】
請求項１〜７０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも３日間継続される方法。
【請求項７２】
請求項７１に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、３０日間より多く継続される方法。
【請求項７３】
請求項７２に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、４２日間より多く継続される方法。
【請求項７４】
請求項７３に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、８週間以上継続される方法。
【請求項７５】
請求項７４に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも１２週間継続される方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも２４週間継続される方法。
【請求項７７】
請求項７６に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、２４週間より多く継続される方法。
【請求項７８】
請求項７７に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、６ヶ月以上継続される方法。
【請求項７９】
請求項１〜７８の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％抑制する方法。
【請求項８０】
請求項７９に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％抑制する方法。
【請求項８１】
請求項８０に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも５０％抑制する方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも７０％抑制する方法。
【請求項８３】
請求項８２に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１００％超抑制する方法。
【請求項８４】
請求項８３に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を３００％超抑制する方法。
【請求項８５】
請求項８４に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１０００％超抑制する方法。
【請求項８６】
請求項１〜８５の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取されるときのラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の量、および単独で摂取されるときのフィンゴリモドの量のそれぞれは、前記被験者を治療するのに効果的である方法。
【請求項８７】
請求項１〜８５の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取されるときのラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の量、単独で摂取されるときのフィンゴリモドの量、または単独で摂取されるときの各々のそのような量は何れも、前記被験者を治療するのに効果的ではない方法。
【請求項８８】
請求項１〜８７の何れか１項に記載の方法であって、前記被験者はヒト患者である方法。
【請求項８９】
ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、
ｂ）ある量のフィンゴリモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第２の医薬組成物と、
ｃ）多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するように、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を含んでなるパッケージ。
【請求項９０】
請求項８９に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注入物質、液体、固体、カプセル、または錠剤の形態をしているパッケージ。
【請求項９１】
請求項８９に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、液体または固形の形態をしているパッケージ。
【請求項９２】
請求項９１に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、カプセルの形態をしているパッケージ。
【請求項９３】
請求項９１に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、錠剤の形態をしているパッケージ。
【請求項９４】
請求項９３に記載のパッケージであって、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われているパッケージ。
【請求項９５】
請求項９４に記載のパッケージであって、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサーまたは色素を具備するパッケージ。
【請求項９６】
請求項８９〜９５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらにマンニトールを具備するパッケージ。
【請求項９７】
請求項８９〜９６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらにアルカリ化剤を具備するパッケージ。
【請求項９８】
請求項９７に記載のパッケージであって、前記アルカリ化剤はメグルミンであるパッケージ。
【請求項９９】
請求項８９〜９８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらに酸化還元剤を具備するパッケージ。
【請求項１００】
請求項８９〜９６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つアルカリ化剤または酸化還元剤を含まないパッケージ。
【請求項１０１】
請求項１００に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まないパッケージ。
【請求項１０２】
請求項８９〜１０１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ崩壊剤を含まないパッケージ。
【請求項１０３】
請求項８９〜１０２の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらに潤滑剤を具備するパッケージ。
【請求項１０４】
請求項１０３に記載のパッケージであって、前記潤滑剤は、固形微粒子として前記組成物の中にあるパッケージ。
【請求項１０５】
請求項１０３または１０４に記載のパッケージであって、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムであるパッケージ。
【請求項１０６】
請求項８９〜１０５の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらに充填剤を具備するパッケージ。
【請求項１０７】
請求項１０６に記載のパッケージであって、前記充填剤は、固形微粒子として前記組成物の中にあるパッケージ。
【請求項１０８】
請求項１０６または１０７に記載のパッケージであって、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせであるパッケージ。
【請求項１０９】
請求項１０８に記載のパッケージであって、前記充填剤はマンニトールまたはラクトース一水和物であるパッケージ。
【請求項１１０】
請求項８９〜１０９の何れか１項に記載のパッケージであって、乾燥剤をさらに具備するパッケージ。
【請求項１１１】
請求項１１０に記載のパッケージであって、前記乾燥剤はシリカ・ゲルであるパッケージ。
【請求項１１２】
請求項８９〜１１１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ４％以下の含水率を有するパッケージ。
【請求項１１３】
請求項８９〜１１２の何れか１項に記載のパッケージであって、ラキニモドは、固形微粒子として前記組成物の中にあるパッケージ。
【請求項１１４】
請求項８９〜１１３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の透湿性を有する密閉包装であるパッケージ。
【請求項１１５】
請求項１１４に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージは、最大透湿性が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスター包装であるパッケージ。
【請求項１１６】
請求項１１４に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージはボトルであるパッケージ。
【請求項１１７】
請求項１１６に記載のパッケージであって、前記ボトルは熱誘導ライナーで閉じられているパッケージ。
【請求項１１８】
請求項１１４〜１１７の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージはＨＤＰＥボトルを具備するパッケージ。
【請求項１１９】
請求項１１４〜１１８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージは酸素吸収剤を具備するパッケージ。
【請求項１２０】
請求項１１９に記載のパッケージであって、前記酸素吸収剤は鉄であるパッケージ。
【請求項１２１】
請求項８９〜１２０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満であるパッケージ。
【請求項１２２】
請求項８９〜１２１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２３】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２５】
請求項１２４に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２６】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２７】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．３ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２８】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１２９】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３０】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３１】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．２ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３２】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３３】
請求項１２２に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３４】
請求項８９〜１３３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇ未満であるパッケージ。
【請求項１３５】
請求項８９〜１３３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜２．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３６】
請求項１３５に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、２．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３７】
請求項１３５に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜１ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３８】
請求項１３７に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．１ｍｇであるパッケージ。
【請求項１３９】
請求項１３７に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．２５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１４０】
請求項１３７に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇであるパッケージ。
【請求項１４１】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する際に、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用されるラキニモド。
【請求項１４２】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに使用され、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される医薬組成物。
【請求項１４３】
ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物。
【請求項１４４】
請求項１４２または１４３に記載の医薬組成物であって、ラキニモドはラキニモドナトリウムである医薬組成物。
【請求項１４５】
請求項１４２〜１４４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、フィンゴリモドはフィンゴリモド塩酸塩である医薬組成物。
【請求項１４６】
請求項１４２〜１４５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、エアロゾル、吸入可能な粉末、注入物質、液体、固体、カプセル、または錠剤の形態をしている医薬組成物。
【請求項１４７】
請求項１４２〜１４５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、液体または固形の形態をしている医薬組成物。
【請求項１４８】
請求項１４７に記載の医薬組成物であって、カプセルの形態をしている医薬組成物。
【請求項１４９】
請求項１４７に記載の医薬組成物であって、錠剤の形態をしている医薬組成物。
【請求項１５０】
請求項１４９に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われている医薬組成物。
【請求項１５１】
請求項１５０に記載の医薬組成物であって、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサーまたは色素を具備する医薬組成物。
【請求項１５２】
請求項１４２〜１５１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、マンニトールをさらに具備する医薬組成物。
【請求項１５３】
請求項１４２〜１５２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤をさらに具備する医薬組成物。
【請求項１５４】
請求項１５３に記載の医薬組成物であって、前記アルカリ化剤はメグルミンである医薬組成物。
【請求項１５５】
請求項１４２〜１５４の何れか１項に記載の医薬組成物であって、酸化還元剤をさらに具備する医薬組成物。
【請求項１５６】
請求項１４２〜１５２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項１５７】
請求項１５６に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項１５８】
請求項１４２〜１５７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、安定しており、且つ崩壊剤を含まない医薬組成物。
【請求項１５９】
請求項１４２〜１５８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、潤滑剤をさらに具備する医薬組成物。
【請求項１６０】
請求項１５９に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある医薬組成物。
【請求項１６１】
請求項１５９または１６０に記載の医薬組成物であって、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムである医薬組成物。
【請求項１６２】
請求項１４２〜１６１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、充填剤をさらに具備する医薬組成物。
【請求項１６３】
請求項１６２に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある医薬組成物。
【請求項１６４】
請求項１６２または１６３に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせである医薬組成物。
【請求項１６５】
請求項１６４に記載の医薬組成物であって、前記充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である医薬組成物。
【請求項１６６】
請求項１４２〜１６５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満である医薬組成物。
【請求項１６７】
請求項１４２〜１６６の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項１６８】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１６９】
請求項１６８に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７０】
請求項１６９に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７１】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７２】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．３ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７３】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７４】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７５】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、１．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７６】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、１．２ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７７】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、１．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７８】
請求項１６７に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のラキニモドの量は、２．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項１７９】
請求項１４２〜１７８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇ未満である医薬組成物。
【請求項１８０】
請求項１４２〜１７９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜２．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８１】
請求項１８０に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、２．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８２】
請求項１８０に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜１ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８３】
請求項１８２に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．１ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８４】
請求項１８２に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．２５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８５】
請求項１８２に記載の医薬組成物であって、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇである医薬組成物。
【請求項１８６】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせの作成における、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される使用。
【請求項１８７】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記フィンゴリモドを前記被験者に定期的に投与することによって、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用される医薬組成物。
【請求項１８８】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記ラキニモドを前記被験者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、あるいはラキニモドと組み合わせて使用される医薬組成物。
【請求項１８９】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者に投薬するための、または前記被験者に投薬する際に使用される治療用パッケージであって、
ａ）１以上の単位用量であって、各々のそのような単位用量は、ｉ）ある量のラキニモド、およびｉｉ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記被験者への併用投与の際に、前記被験者を治療するのに効果的である単位用量、および
ｂ）そのための完成した医薬容器であって、前記容器は前記単位用量または複数の単位用量を含み、前記容器は前記被験者の治療の際に、前記パッケージの使用を導く標識化をさらに含むまたは具備する容器、を具備する治療用パッケージ。
【請求項１９０】
請求項１８９に記載の治療用パッケージであって、一緒に摂取されるときの、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの前記各々の量は、前記フィンゴリモドがない場合における前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドがない場合における前記フィンゴリモドの投与と比較した時よりも、前記被験者を治療するのに効果的である治療用パッケージ。
【請求項１９１】
多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに有益な、単位用量形態の医薬組成物であって、ａ）ある量のラキニモド、およびｂ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記組成物の１以上の前記単位用量形態を前記被験者に併用投与する際に、前記被験者を治療するのに効果的である医薬組成物。
【請求項１９２】
請求項１９１に記載の医薬組成物であって、一緒に摂取されるときの、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの前記各々の量は、前記フィンゴリモドがない場合における前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドがない場合における前記フィンゴリモドの投与と比較した時よりも、前記被験者を治療するのに効果的である医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１１年１０月１２日付提出の米国仮出願番号６１／５４６，１０２の優先権を主張するものであり、そのすべての内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本出願の全体を通して、種々の刊行物がその筆頭著者および発行年によって引用される。これら刊行物の正式名称の列挙は、特許請求の範囲の直前に設けられた引用例一覧において開示されている。ここに引用された文書と刊行物の開示内容は、その全内容がこの言及により本願にも援用されるものとする。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で百万人以上が罹患している神経性の疾病である。この疾病は、青年期および中年期の成人の神経性障害のもっとも一般的な要因であり、大きな物理的、心理的、社会的そして経済的打撃を患者やその家族のみならず、支援者や保健医療団体にも及ぼすものである（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）。
【０００４】
一般的には、ＭＳは、おそらく感染症などが引き金となり遺伝的素因に付加される何らかの自己免疫プロセスによりもたらされるものとみなされている。中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンは慢性的炎症状態によって損傷を受ける。ＭＳの発症においては、ミエリン抗原に対する自己反応性Ｔ細胞が循環系から中枢神経系に入り込むことが特徴的である（Bjartmar、２００２）。ＭＳは炎症段階に加えて、病気の初期に軸索の喪失が起こり、これが時間の経過とともに広範にわたることもあり、結果としてその後の進行性あるいは恒久的神経機能障害、さらには多くの場合重度の障害を引き起こすこととなる（Neuhaus、２００３）。本疾病に関連する症状としては、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱と腸の障害、性的不能、痛み、震え、発作発現、視覚障害、心理的問題、そして認知障害があげられる（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）。
【０００５】
ＭＳの病状は、脳の磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）検査を含む頭蓋スキャン、障害の蓄積度、さらに再発の度合いとその程度によって観察可能である。ポーザー判定基準（Poser、１９８３）により定められているように、臨床的に明確なＭＳだという診断を下すには、中枢神経系においてミエリン減少を示唆する少なくとも２つの神経学的事象が時と場所を違えて起きる必要がある。臨床的に摘出された症候群（clinically isolated syndrome；ＣＩＳ）はＭＳを示唆する唯一の単一症状の発作であり、例えば視神経炎、脳幹症状、そして部分的脊髄炎などがあげられる。ＣＩＳをおこした患者が二度目の臨床的発作を経験すると、一般的に、臨床的に明確な多発性硬化症（clinically definite multiple sclerosis；ＣＤＭＳ）であるとみなされる。ＣＩＳを起こした、またはＭＲＩにより病変が見つかった患者の８０％以上でＭＳが進行し、いっぽう約２０％の患者において自己寛解のプロセスをたどることとなる（Brex、２００２；Frohman、２００３）。
【０００６】
ＭＳの症状の段階および／または種別が、「多発性硬化症の治療」（Duntiz、１９９９）に多数記載されている。なかでも、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が初期診断においてもっとも一般的な形態である。多くのＲＲＭＳ患者が５年から１５年続く最初の再発寛解過程を経験し、その後二次性進行型ＭＳ（Secondary Progressive MS；ＳＰＭＳ）過程に進んでいく。炎症とミエリン減少が再発を招く一方で、炎症の解消、ミエリンの減少した軸索に対するナトリウムチャンネルの再分布、そして再ミエリン化に伴って神経伝達の回復と症状の緩和が起きる（Neuhaus、２００３およびNoseworthy、２０００）。
【０００７】
２００１年の４月に、アメリカ国際ＭＳ学会の協力のもと、国際委員会が多発性硬化症の診断判定基準を提案した。この判定基準はマクドナルド基準と呼ばれる。マクドナルド基準はＭＲＩ技術を活用するもので、ポーザー基準や、それ以前のシュマッハー基準に取って代わるものとされている（McDonald、２００１）。このマクドナルド基準は２００５年３月に国際委員会（Polman、２００５）によって改訂され、２０１０年に再び更新された（Polman、２０１１）。
【０００８】
ＭＳの再発段階における疾患改変療法を用いた処置が、蓄積型の神経変性の減少および／または防止に効果があるとされている（Hohlfeld、２０００；De Stefano、１９９９）。現在では、再発性のＭＳ（ＲＭＳ）に対して使用を許可された数多くの疾患改変薬があり、それはＲＲＭＳやＳＰＭＳを含む（疾患改変薬パンフレット（The Disease Modifying Drug Brochure）、２００６）。これら薬剤は、インターフェロン・ベータ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロン・ベータ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（コパキソン［登録商標］）、ミトキサントロン（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（Tysabri［登録商標］）、およびフィンゴリモド（Gilenya［登録商標］）を含んでいる。これらの多くは免疫調整薬として働くとされている。ミトキサントロンとナタリズマブは免疫抑制薬として働くとされている。しかし、各成分の働きのメカニズムについては部分的にしか解明されていない。免疫抑制薬もしくは細胞毒性剤は従来療法が効かなかった患者の一部に対して使用される。しかし、これら薬剤によって誘導される免疫反応の変化と、ＭＳに対する臨床的効果の因果関係は解明には未だほど遠いのが現状である（EMEA Guideline、２００６）。
【０００９】
その他の治療の仕方としては、病気によって引き起こされる諸症状を改善するのに使用される全ての治療法を適用する対症療法（EMEA Guideline、２００６）、および副腎皮質ステロイドを用いた急性再発症の治療が含まれる。ステロイドは、長い目で見ればＭＳの進行には影響を及ぼさないが、一部の患者においては、発作の期間と重篤さを軽減することができる。
【００１０】
＜フィンゴリモド＞
フィンゴリモド（Fingolimod、Gilenya［登録商標］）は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体モジュレーターと称される新規なクラスの薬物である。この薬物は炎症を緩和させ、また、中枢神経系（ＣＮＳ）において細胞に直接的な薬効をもたらすこともある。投与の際に、活性代謝物であるリン酸フィンゴリモドを形成するために、フィンゴリモドはスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化される。そのため、フィンゴリモドはプロドラッグである。リン酸フィンゴリモドは、スフィンゴシン−１−リン酸受容体であるＳ１ＰＲ−１、Ｓ１ＰＲ３、Ｓ１ＰＲ４およびＳ１ＰＲ５と高親和性で結合し、それによりリンパ節から末梢血に移動する白血球の能力を阻害する。これらの受容体はＥＤＧ受容体としても知られており、薬剤標的（ＧＰＣＲ  ＳＡＲｆａｒｉ：Ｓ１ＰＲ−１（別名ＥＤＧ１））の歴史に成功した最大かつ単一のファミリーである、ロドプシン様ＧＰＣＲファミリーの全メンバーである。フィンゴリモドの治療効果の根拠をなす治療の構造は知られていないが、リンパ球のＣＮＳへの遊走を低減させる可能性がある。フィンゴリモドの化学構造は、菌類であるツクツクボウシタケ（Isaria sinclairii）のミリオシン（ＩＳＰ−１）代謝産物から導かれる。それはスフィンゴシンの構造類似体であり、細胞中のスフィンゴシンキナーゼ（もっとも重要なものとしてはスフィンゴシンキナーゼ２）によってリン酸化される（Paugh SW、２００３；Billich A、２００３；Sanchez, T、２００３）。リン酸フィンゴリモドの分子生物学は、５つのスフィンゴシン−１−リン酸受容体の１つであるＳ１ＰＲ１での活性にあると考えられる（Hla T、２００１）。それは、リンパ節中のリンパ球を隔離して、それらが多発性硬化症における自動免疫反応のための中枢神経系の中に遊走するのを防止することができるものであり、もともとは移植後に示される拒絶反応抑制剤として提案されたものである。それは、損傷後に、グリア細胞および前駆細胞の修復過程を促すことが報告されている（Alejandro Horga、２００８）。フィンゴリモドはまた、カンナビノイド受容体拮抗薬（Paugh SW、２００６）、ｃＰＬＡ２阻害剤（Payne SG、２００７）、セラミドシンターゼ阻害剤（Berdyshev EV、２００９）であると報告されている。
【化１】
2014530821.tif 000002
【００１１】
ＩＵＰＡＣ：  ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール
承認薬剤Ｇｉｌｅｎｙａは、０．５ｍｇのフィンゴリモドに相当する０．５６ｍｇのフィンゴリモドの塩酸塩を含有する経口カプセルである。
【００１２】
＜ラキニモド＞
ラキニモドは高い経口生体利用効率をもった新合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）に対する経口処方剤として期待がもたれている（Polman、２００５；Sandberg-Wollheim、２００５；Comi et al.、２００８）。ラキニモドとそのナトリウム塩形態については、米国特許番号６，０７７，８５１に記載されている。ラキニモドの作用メカニズムについてはよく分かっていない。
【００１３】
動物実験では、ラキニモドはＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカインを生産する）を、抗炎症特性を備えたＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを生産する）へとシフトさせることが示されている（Yang、２００４；Brueck、２０１１）。別の研究では、ラキニモドが、抗原提示にかかわる遺伝子および対応する炎症経路の抑制を誘発することが実証された（主にＮＦｋＢ経路による）（Gurevich、２０１０）。その他、可能性のあるラキニモドの作用メカニズムとして、ＣＮＳ内への白血球の遊走抑止、無傷の軸索の増加、サイトカイン産生の調整、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の濃度増加などがあげられる（Runstroem、２００６；Brueck、２０１１）。
【００１４】
ラキニモドは、二つの第ＩＩＩ相試験において好適な安全性および耐容性プロファイルを示した（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results）。
【００１５】
＜併用療法＞
多発性硬化症のような所定の症状を治療するための二種類の薬物の投与は、多くの潜在的な問題を呈示する。二種類の薬物の間の生体内相互作用は複雑である。何れか一つの薬物の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連している。二つの薬物が身体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、および排泄に影響し、従って当該他の薬物の効果を変化させる可能性がある。例えば、一つの薬物は、他の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導するかもしれない（Guidance for Industry、１９９９）。一例において、フィンゴリモドおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れかの療法の臨床効果を抑制することが実験的に示されている（Brod、２０００）。もう一つの実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法において、プレドニゾンの追加はそのアップレギュレーション効果と拮抗することが報告された。従って、ヒト患者において、同じ症状を治療するために二つの薬物が投与されるときは、各々が他方の治療活性に対して補完的であるか、影響を持たないか、または妨げるかどうかが予測できない。
【００１６】
二つの薬物の間の相互作用は、各薬物の意図した治療活性に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝物のレベルを増大させる可能性がある（Guidance for Industry、１９９９）。該相互作用はまた、各薬物の副作用を高め、または低減するかもしれない。従って、ある疾患を治療する二つの薬物の投与に際して、各薬物の負の側面において如何なる変化が生じるかは予測できない。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの併用は、予期しない副作用のリスクを増大することが観察された（Vollmer、２００８；Rudick、２００６；Kleinschmidt-DeMasters、２００５；Langer-Gould、２００５）。
【００１７】
加えて、二つの薬物間での相互作用の効果が何時現れるようになるかを、正確に予測するのは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物を最初に投与したときに、またはこの二つの薬物が定常状態濃度に達した後に、またはこれら薬物の一方を中断したときに顕在化するかも知れない（Guidance for Industry、１９９９）。
【００１８】
従って、出願時の技術水準では、二種類の薬物、特にラキニモドおよびフィンゴリモドの併用療法の効果は、併用研究の結果が入手可能になるまで予測できない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は例１による実験結果をグラフで示したものである。このグラフは、疾患誘導後日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥ齧歯類（Ｙ軸）の臨床スコアを示す。
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、前記被験者を治療するのに有効である方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、各薬剤が単独で投与される時よりも、前記ヒト患者を治療するのに効果的である方法を提供する。
【００２２】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、前記ヒト患者を治療するのに効果的であり、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法を提供する。
【００２３】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、ｂ）ある量のフィンゴリモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第２の医薬組成物と、ｃ）多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するように、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を含んでなるパッケージを提供する。
【００２４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する際に、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用されるラキニモドを提供する。
【００２５】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに使用され、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者の治療において使用するためのある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは、同時に、同時存在的に、または併用して投与され、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせの作成における、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される使用を提供する。
【００２９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記フィンゴリモドを前記被験者に定期的に投与することによって、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用される医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記ラキニモドを前記被験者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、あるいはラキニモドと組み合わせて使用される医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者に投薬するための、または前記被験者に投薬する際に使用される治療用パッケージであって、ａ）１以上の単位用量であって、各々のそのような単位用量は、ｉ）ある量のラキニモド、およびｉｉ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記被験者への併用投与の際に、前記被験者を治療するのに効果的である単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、前記容器は前記単位用量または複数の単位用量を含み、前記容器は前記被験者の治療の際に、前記パッケージの使用を導く標識化をさらに含むまたは具備する容器、を具備する治療用パッケージを提供する。
【００３２】
本発明はさらに、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに有益な、単位用量形態の医薬組成物であって、ａ）ある量のラキニモド、およびｂ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記組成物の１以上の前記単位用量形態を前記被験者に併用投与する際に、前記被験者を治療するのに効果的である医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００３３】
本発明は、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、前記被験者を治療するのに有効である方法を提供する。
【００３４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は、各薬剤が単独で投与される時よりも、前記ヒト患者を治療するのに効果的である方法を提供する。 
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取されるときの前記量は前記ヒト患者を治療するのに効果的であり、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法を提供する。
【００３５】
ある実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、同量の各薬剤が単独で投与される時よりも前記被験者を治療するのに効果的である。
【００３６】
１つの実施形態では、前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である。別の実施形態では、前記再発性多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症である。
【００３７】
ある実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、前記被験者における多発性硬化症の症状を緩和させるのに効果的である。１つの実施形態では、前記症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、確認される疾患進行までの時間の減少、確認される再発までの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能障害、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の悪化、疲労、運動障害、認識障害、脳容積の減少、全脳ＭＴＲヒストグラムで観測された異常、一般健康状態の悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業時の症状の重症度である。
【００３８】
１つの実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、脳容積の減少を低下させ、または抑制するために効果的である。別の実施形態では、脳容積は脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって測定される。
【００３９】
１つの実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、確認される疾患進行までの時間を増加するのに効果的である。別の実施形態では、確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増加する。別の実施形態では、確認される疾患進行までの時間は少なくとも５０％増加する。
【００４０】
１つの実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観測された異常を減少させるのに効果的である。別の実施形態では、前記身体障害の蓄積はクルツケの拡張された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。別の実施形態では、前記身体障害の蓄積は、クルツケの拡張された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される前記確認される疾患進行までの時間によって評価される。
【００４１】
１つの実施形態では、前記被験者はベースラインにおいて、０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。前記被験者はベースラインにおいて、１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有していた。別の実施形態では、前記被験者はベースラインにおいて、５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。別の実施形態では、確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である。別の実施形態では、確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である。
【００４２】
１つの実施形態では、運動障害は時限２５フィート歩行検査によって評価される。別の実施形態では、運動障害は１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価質問表によって評価される。別の実施形態では、運動障害は歩行運動指数（ＡＩ）によって評価される。別の実施形態では、運動障害は６分間歩行（６ＭＷ）検査によって評価される。別の実施形態では、運動障害は下肢マニュアル筋力検査（ＬＥＭＭＴ）によって評価される。
【００４３】
ある実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、認識障害を緩和させるのに効果的である。別の実施形態では、認識障害は記号数字様相検査（ＳＤＭＴ）スコアによって評価される。
【００４４】
ある実施形態では、一般健康状態は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表、被験者の全体的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（ＣＧＩＣ）によって評価される。別の実施形態では、機能的状態は、被験者の短文式一般健康調査（ＳＦ−３６）被験者報告質問表スコアによって測定される。別の実施形態では、生活の質はＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全体的印象（ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（ＣＧＩＣ）によって評価される。別の実施形態では、前記被験者のＳＦ−３６精神成分簡易スコア（ＭＳＣ）が改善される。別の実施形態では、前記被験者のＳＦ−３６肉体成分簡易スコア（ＰＳＣ）が改善される。別の実施形態では、疲労は、ＥＱ５Ｄ、被験者の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、またはフランス語批准版疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評価される。別の実施形態では、作業時の症状の重症度は作業生産性および活動障害一般健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される。
【００４５】
１つの実施形態では、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の実施形態では、フィンゴリモドはフィンゴリモド塩酸塩である。
【００４６】
１つの実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、経口投与を介して投与される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、毎日投与される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、１日１回よりも頻繁に投与される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよび／または前記フィンゴリモドは、１日１回よりも少ない回数で投与される。
【００４７】
１つの実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．６ｍｇ／日未満である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．１〜４０．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．１〜２．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．２５〜２．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．５〜１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．３ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、０．６ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、１．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、１．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与量は、２．０ｍｇ／日である。
【００４８】
１つの実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．５ｍｇ／日未満である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．０１〜２．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、２．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．０１〜１ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．１ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与量は、０．５ｍｇ／日である。
【００４９】
１つの実施形態では、一緒に摂取されるときの前記ラキニモドの量および前記フィンゴリモドの量は、前記被験者における多発性硬化症の症状を軽減するのに効果的である。別の実施形態では、前記症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、確認される進行のリスク、または確認される疾患進行までの時間である。
【００５０】
１つの実施形態では、所望の用量とは異なる量の負荷用量が、前記定期的投与の開始時点である期間だけ投与される。別の実施形態では、前記負荷用量は、前記所望の用量の２倍である。
【００５１】
１つの実施形態では、前記被験者は、フィンゴリモド療法を開始する前にラキニモド療法を受ける。別の実施形態では、前記ラキニモドの投与は、実質的に前記フィンゴリモドの投与に先行する。
【００５２】
１つの実施形態では、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、フィンゴリモド療法を受ける。別の実施形態では、前記フィンゴリモドの投与は、実質的に前記ラキニモドの投与に先行する。別の実施形態では、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２４週間フィンゴリモド療法を受ける。別の実施形態では、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２８週間フィンゴリモド療法を受ける。別の実施形態では、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも４８週間フィンゴリモド療法を受ける。さらに別の実施形態では、前記被験者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも５２週間フィンゴリモド療法を受ける。
【００５３】
１つの実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含んでなる。
【００５４】
１つの実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも３日間継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、３０日間より多く継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、４２日間より多く継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、８週間以上継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも１２週間継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、少なくとも２４週間継続される。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、２４週間より多く継続される。さらに別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの定期的投与は、６ヶ月以上継続される。
【００５５】
１つの実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも５０％抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも７０％抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１００％超抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を３００％超抑制する。別の実施形態では、前記ラキニモドおよびフィンゴリモドの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１０００％超抑制する。
【００５６】
１つの実施形態では、単独で摂取されるときのラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の量、および単独で摂取されるときのフィンゴリモドの量のそれぞれは、前記被験者を治療するのに効果的である。別の実施形態では、単独で摂取されるときのラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩の量、単独で摂取されるときのフィンゴリモドの量、または単独で摂取されるときの各々のそのような量は何れも、前記被験者を治療するのに効果的ではない。さらに別の実施形態では、前記被験者はヒト患者である。
【００５７】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、ｂ）ある量のフィンゴリモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第２の医薬組成物と、ｃ）多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するように、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を含んでなるパッケージを提供する。
【００５８】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注入物質、液体、固体、カプセル、または錠剤の形態をしている。１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は液体の形態をしている。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は固形の形態をしている。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、カプセルの形態をしている。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物、前記第２の医薬組成物、または前記第１および前記第２の医薬組成物の両方は、錠剤の形態をしている。別の実施形態では、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われている。別の実施形態では、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサーまたは色素を具備する。
【００５９】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物はさらにマンニトールを具備する。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物はさらにアルカリ化剤を具備する。別の実施形態では、前記アルカリ化剤はメグルミンである。
【００６０】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物はさらに酸化還元剤を具備する。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つアルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まない。別の実施形態では、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ崩壊剤を含まない。
【００６１】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物はさらに潤滑剤を具備する。別の実施形態では、前記潤滑剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある。別の実施形態では、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムである。
【００６２】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物はさらに充填剤を具備する。別の実施形態では、前記充填剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある。別の実施形態では、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせである。さらに別の実施形態では、前記充填剤はマンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００６３】
ある実施形態では、前記パッケージは乾燥剤をさらに具備する。別の実施形態では、前記乾燥剤はシリカ・ゲルである。
【００６４】
１つの実施形態では、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ４％以下の含水率を有する。別の実施形態では、ラキニモドは、固形微粒子として前記組成物の中にある。別の実施形態では、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の透湿性を有する密閉包装である。別の実施形態では、前記密閉パッケージは、最大透湿性が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスター包装である。別の実施形態では、前記密閉パッケージはボトルである。別の実施形態では、前記ボトルは熱誘導ライナーで閉じられている。別の実施形態では、前記密閉パッケージはＨＤＰＥボトルを具備する。別の実施形態では、前記密閉パッケージは酸素吸収剤を具備する。さらに別の実施形態では、前記酸素吸収剤は鉄である。
【００６５】
ある実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満である。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．３ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．０ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、１．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第１の組成物中のラキニモドの量は、２．０ｍｇである。
【００６６】
本発明のある実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇ未満である。本発明の別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜１ｍｇである。別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．１ｍｇである。別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記第２の組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇである。
【００６７】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療する際に、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用されるラキニモドを提供する。
【００６８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに使用され、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者の治療において使用するためのある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは、同時に、同時存在的に、または併用して投与され、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物を提供する。
【００７０】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物を提供する。
【００７１】
１つの実施形態では、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の実施形態では、フィンゴリモドはフィンゴリモド塩酸塩である。
【００７２】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、エアロゾル、吸入可能な粉末、注入物質、液体、固体、カプセル、または錠剤の形態をしている。別の実施形態では、前記医薬組成物は液体の形態をしている。別の実施形態では、前記医薬組成物は、固形の形態をしている。別の実施形態では、前記医薬組成物は、カプセルの形態をしている。別の実施形態では、前記医薬組成物は、錠剤の形態をしている。
【００７３】
１つの実施形態では、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われている。別の実施形態では、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサーまたは色素を具備する。
【００７４】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、マンニトールをさらに具備する。別の実施形態では、前記医薬組成物は、アルカリ化剤をさらに具備する医薬組成物。別の実施形態では、前記アルカリ化剤はメグルミンである。ある実施形態では、前記医薬組成物は、酸化還元剤をさらに具備する。
【００７５】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。別の実施形態では、前記医薬組成物は、アルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まない。
【００７６】
１つの実施形態では、前記医薬組成物は、安定しており、且つ崩壊剤を含まない。別の実施形態では、前記医薬組成物は潤滑剤をさらに具備する。別の実施形態では、前記潤滑剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある。別の実施形態では、前記潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムである。
【００７７】
ある実施形態では、前記医薬組成物は、充填剤をさらに具備する。別の実施形態では、前記充填剤は、固形微粒子として前記組成物の中にある。別の実施形態では、前記充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせである医薬組成物。別の実施形態では、前記充填剤は、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００７８】
１つの実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満である。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．３ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、１．０ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、１．２ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、１．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のラキニモドの量は、２．０ｍｇである。
【００７９】
１つの実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇ未満である。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、２．５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．０１〜１ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．１ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．２５ｍｇである。別の実施形態では、前記組成物中のフィンゴリモドの量は、０．５ｍｇである。
【００８０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するための組み合わせの作成における、ある量のラキニモドおよびある量のフィンゴリモドの使用であって、前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドは同時に、同時存在的に、または併用して投与される使用を提供する。
【００８１】
１つの実施形態では、前記多発性硬化症は、再発性多発性硬化症である。別の実施形態では、前記再発性多発性硬化症は、再発寛解型多発性硬化症である。
【００８２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記フィンゴリモドを前記被験者に定期的に投与することによって、フィンゴリモドに対する追加療法として、あるいはフィンゴリモドと組み合わせて使用される医薬組成物を提供する。
【００８３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者の治療において使用するための、ある量のフィンゴリモドを含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物および前記ラキニモドを前記被験者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、あるいはラキニモドと組み合わせて使用される医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者に投薬するための、または前記被験者に投薬する際に使用される治療用パッケージであって、ａ）１以上の単位用量であって、各々のそのような単位用量は、ｉ）ある量のラキニモド、およびｉｉ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記被験者への併用投与の際に、前記被験者を治療するのに効果的である単位用量、およびｂ）そのための完成した医薬容器であって、前記容器は前記単位用量または複数の単位用量を含み、前記容器は前記被験者の治療の際に、前記パッケージの使用を導く標識化をさらに含むまたは具備する容器、を具備する治療用パッケージを提供する。ある実施形態では、一緒に摂取されるときの、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの前記各々の量は、前記フィンゴリモドがない場合における前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドがない場合における前記フィンゴリモドの投与と比較した時よりも、前記被験者を治療するのに効果的である。
【００８５】
本発明はさらに、多発性硬化症に罹患した被験者または臨床的に摘出された症候群を呈する被験者を治療するのに有益な、単位用量形態の医薬組成物であって、ａ）ある量のラキニモド、およびｂ）ある量のフィンゴリモドを含有し、前記組成物中の前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの各々の量は、前記組成物の１以上の前記単位用量形態を前記被験者に併用投与する際に、前記被験者を治療するのに効果的である医薬組成物を提供する。ある実施形態では、一緒に摂取されるときの、前記単位用量における前記ラキニモドおよび前記フィンゴリモドの前記各々の量は、前記フィンゴリモドがない場合における前記ラキニモドの投与、または前記ラキニモドがない場合における前記フィンゴリモドの投与と比較した時よりも、前記被験者を治療するのに効果的である。
【００８６】
上述の実施形態について、ここに開示された各実施形態は、開示された他の各実施形態に適用可能であると考えられる。
【００８７】
＜フィンゴリモド＞
フィンゴリモドの混合物、組成物、その製造方法、各種症状を治療するためのその使用、および関連する投薬量と養生法は、例えば、米国特許出願公開番号２０１２−０１８４６１７、２００９−０１７６７４４、２００９−００８２３４７、および２０１１−０１５２３８０、米国特許番号５，７１９，１７６、およびPelletier and Hafler（２０１２）「多発性硬化症のためのフィンゴリモド（Fingolimod for Multiple Sclerosis）」New England Journal of Medicine、３６６（４）：３３９−３４７に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００８８】
＜ラキニモド＞
ラキニモドの混合物、組成物、およびその製造方法は、例えば、米国特許番号６，０７７，８５１、米国特許番号７，８８４，２０８、米国特許番号７，９８９，４７３、米国特許番号８，１７８，１２７、米国出願公開番号２０１０−００５５０７２、米国出願公開番号２０１２−００１０２３８、米国出願公開番号２０１２−００１０２３９に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００８９】
各種症状を治療するためのラキニモドの使用、および関連する投薬量と養生法は、米国特許番号６，０７７，８５１（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性大腸炎、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム硬化症、発作、およびアルツハイマー病）、米国出願公開番号２０１１−００２７２１９（クローン病）、米国出願公開番号２０１０−０３２２９００（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開番号２０１１−００３４５０８（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開番号２０１１−０２１８１７９（活動性ループス腎炎）、米国出願公開番号２０１１−０２１８２０３（関節リウマチ）、米国出願公開番号２０１１−０２１７２９５（活動性ループス関節炎）、および米国出願公開番号２０１２−０１４２７３０（ＭＳ患者における疲労の減少、生活の質の改善、および神経防護作用の提供）に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００９０】
本願で使用されるようなラキニモドの薬学的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびそれを作成するための方法は、例えば、米国特許番号７，５８９，２０８およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、これらを本願明細書の一部として援用する。
【００９１】
ラキニモドは、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な医薬的な希釈剤、増量剤、添加剤または担体（一括して薬学的に許容可能な担体と呼ぶ）と混合した状態で、従来の薬学の実践に適合するように投与することができる。その単位は経口投与に適した形態をとる。ラキニモドは単独で投与され得るが、一般的に薬学的に許容可能な担体と混合され、錠剤またはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉末として一緒に投与される。適切な固体担体の例として、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に処方でき、飲み込んだり噛んだりし易いようにすることができる。他の固形剤には、顆粒および原末が含まれる。
【００９２】
錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香料、流動化剤、および溶融剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセルの投薬単位の形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースのような経口の、毒性のない、薬学的に許容可能な、不活性の担体と結合され得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのような天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等がある。これらの投薬形態で使われる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等がある。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
本発明の経口投薬形態を処方するのに使用されうる技術、薬学的に許容可能な担体、および添加剤の具体例は、例えば、米国特許番号７，５８９，２０８、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、および２００７／１４６２４８に記載されている。
【００９４】
本発明において、投薬形態を有効にするための一般的方法および組成物は、現代の薬学（Modern Pharmaceutics）、第９、１０章（Banker & Rhodes、Editors、１９７９）、医薬投与形態：錠剤（Pharmaceutical dosage forms: Tablets）（Lieberman et al.、１９８１）、アンセルの医薬投与量形態への序文（Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第２版（１９７６）、レミングトンの医薬サイエンス第１７版（Mack Publishing Company, Easton, Pa.、１９８５）、医薬サイエンスの進歩（David Ganderton, Trevor Jones, Eds.、１９９２）、医薬サイエンスの進歩、第７巻（David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds.、１９９５）、医薬投与量形態のための水性ポリマーコーティング（Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36（James McGinity, Ed.、１９８９）、医薬粒子状キャリア（Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences 第６１巻（Alain Rolland, Ed.、１９９３）、胃腸管への薬物送達（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology, J.G.Hardy, S.S.Davis, Clive G.Wilson, Eds）、現代の薬学、薬物および医薬サイエンス第４０巻（Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds）に記載されている。これらの引用文献は本願にそのまま援用される。
【００９５】
各薬剤単独よりも効果的な治療を提供する、フィンゴリモドとともにラキニモドを使用して再発性多発性硬化症に罹患した、またはＣＩＳを呈する被験者、例えばヒト患者を治療する方法が開示されている。再発性多発性硬化症のためにラキニモドを使用することは、以前に、例えば、米国特許番号６，０７７，８５１で示唆された。しかし、本願発明者は意外にも、ラキニモドとフィンゴリモドとの組み合わせが、それぞれの単独の薬剤に比べて、ＭＳに罹患した被験者またはＣＩＳを呈する被験者の治療に特に効果的であることを発見した。
【００９６】
＜用語＞
本明細書で使用される以下の各用語は、別に指示のない限り、下に説明するように定義される。
【００９７】
本明細書で使用される「ラキニモド」とは、ラキニモド酸、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される「フィンゴリモド」とは、フィンゴリモド酸、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される、ミリグラムで測定されるラキニモドまたはフィンゴリモドの「量」または「服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内にあるラキニモド酸またはフィンゴリモド酸のミリグラム量のことをいう。「０．６ｍｇのラキニモドの服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。よって、例えば、ラキニモドナトリウム塩のように塩の形をしている時、０．６ｍｇのラキニモドの服用量を提供するのに必要な塩形態の重さは、追加的な塩イオンがあるため、０．６ｍｇより大きくなる（例えば、０．６４ｍｇ）。同様に、例えば、フィンゴリモド塩酸塩のように塩の形をしている時、０．５ｍｇのフィンゴリモドの服用量を提供するのに必要な塩形態の重さは、追加的な塩イオンがあるため、０．５ｍｇより大きくなる（例えば、０．５６ｍｇ）。
【０１００】
本明細書で使用される、「単位用量」、「複数の単位用量」および「単位用量形態」とは、単一薬剤投与実体を意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される、数値または範囲の文脈における「約」とは、記載または請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される、化学物質を「含まない」組成物とは、仮にあったとしても、該化学物質が処方の一部でなく、製造工程のいかなる部分の際にも積極的には付加されなかったが、避けることのできない量の化学物質を含むことを意味する。例えば、アルカリ化物質を「含まない」組成物とは、仮にあったとしても、アルカリ化物質が、重量で該組成物の微量成分であることを意味する。好ましくは、組成物がある化学成分を「含まない」時、該組成物は０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、または０．０１ｗｔ％より少ない化学成分を含有する。
【０１０３】
本明細書で使用される「アルカリ化物質」とは、「アルカリ反応成分」または「アルカリ化剤」という用語と交換可能に使用され、それが使用される医薬組成物内のプロトンを中和させ、該医薬組成物のｐＨを上昇させる何れかの薬学的に許容可能な添加剤のことをいう。
【０１０４】
本明細書で使用される「酸化還元剤」とは「酸化防止剤」、「還元剤」および「キレート剤」を含む化学物質の集合のことをいう。
【０１０５】
本明細書で使用される「酸化防止剤」とは、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、テルメリン、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート、トコフェロール、デターオキシムメシレート、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ナトリウムまたはカリウム・メタ重亜硫酸塩、ナトリウムまたはカリウム亜硫酸塩剤、アルファトコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、薬学的に許容可能な塩、または言及された化合物のエステル、およびその混合物からなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１０６】
本明細書で使用される用語「酸化防止剤」はまた、ケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシフォリン、アフゼリン、クエルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびバイオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール、大豆イソフラボノイドのようなイソフラボノイド、ゲニステイン、茶カテキンのようなカテキン、エピガロカテキン没食子酸塩、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペレチン、ルテオリン、およびルチンの集合から選択されたフラボノイドのことをもいう。
【０１０７】
本明細書で使用される「還元剤」とは、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオ糖、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジシオビスマレイミドエタン（dithio-bis-maleimidoethane；ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol；ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアミジンメタ重亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸アンモニウムからなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１０８】
本明細書で使用される「キレート剤」とは、ペニシラミン、トリエンチン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカリバミン酸（N,N’-diethyldithiocarbamate；ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（2,3,2’-tetraamine、2,3,2’-tet）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（N,N,N’,N’-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine；ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（1,10-phenanthroline；ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（tris(2-carboxyethyl)phosphine、ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてのデフェロキサミンＢ（deferoxainine B；ＤＦＯ）（別名デスフェロキサミンＢメシラート（desferrioxanilne B mesylate；ＤＦＯＭ））、ノバルティス社（以前のチバガイギー社）のデスフェラールおよびアポフェリチンからなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、医薬組成物は、保管中に有効薬剤成分の物理的安定性／一体性および／または化学的安定性／一体性を保っている時に、「安定」している。さらに、「安定した医薬組成物」とは、時間ゼロの水準と比較して、６ヶ月後に４０／７５％ＲＨで５％、あるいは２週間後に５５／７５％ＲＨで３％を超えない分解産物の水準によって特徴づけられる。
【０１１０】
本明細書で使用される「組み合わせ（併用）」とは、同時または同時存在的な投与による療法で使用される薬剤の集合を意味する。同時投与は、（真の混合物、懸濁液、エマルジョン、あるいは他の物理的な組み合わせであっても）ラキニモドおよびフィンゴリモドを混合して投与することをいう。この場合、その組み合わせは混合物であってもよく、または別容器のラキニモドおよびフィンゴリモドが投与の直前に組み合わされるものであってもよい。同時存在的投与は、ラキニモドおよびフィンゴリモドを別々に同時に投与すること、または単独のラキニモドまたはフィンゴリモドの何れかの活性に関する相乗作用が見られるような、両者が十分に接近した時間に投与することをいう。
【０１１１】
本明細書で使用される「同時投与」または「同時に」投与することとは、各薬剤の個別の治療効果が重なり合うように、時間的に十分近接して与えられる２つの薬剤の投与を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される「追加」または「追加療法」とは、治療において使用される薬剤の集合を意味し、当該療法を受けている患者は、この療法で使用される薬剤のすべてが同時には開始されないように、１以上の薬剤の第１の治療計画を始めた後に、第１の治療計画に加えて１以上の異なる薬剤の第２の治療計画を始める。例えば、すでにフィンゴリモド療法を受けている患者にラキニモド療法を追加する。
【０１１３】
ラキニモドおよび／またはフィンゴリモドの量のことをいう際の、本明細書で使用される「効果的」とは、本発明の方法で使用される時に、合理的な有益性／リスク率に釣り合った過度の有害な副作用（毒性、炎症、アレルギー反応のような）がなく、望まれた治療反応を生み出すのに十分なラキニモドおよび／またはフィンゴリモドの量のことをいう。
【０１１４】
「被験者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、状態、例えば、病態に関連した症状を取り除く、治す、または回復させるために、被験者／患者に薬剤、薬、または医薬品を与え、調剤し、または利用することを意味する。
【０１１５】
本明細書で使用される「治療する」とは、例えば、ＲＭＳといった疾患または不調の抑制、復帰、または停滞を誘導すること、または疾患または不調の症状を軽減する、減少させる、抑止する、抑制する、重症度を減らす、取り除く、実質的に取り除く、または改善することを含む。ＣＩＳを示す患者に適用されるような「治療する」という用語は、臨床的に明確な多発性硬化症（clinically definite multiple sclerosis；ＣＤＭＳ）の発病を遅らせること、ＣＤＭＳの進行を遅らせること、ＣＤＭＳへの転化の危険性を減らすこと、または、多発性硬化症と一致する第１の臨床症状を経験し、ＣＤＭＳを発病する高い危険性を有する患者における再発頻度を減らすことを意味することができる。
【０１１６】
患者における疾患進行または合併症の「抑制」とは、患者における疾患進行および／または合併症を回避すること、または減らすことを意味する。
【０１１７】
ＲＭＳに関連した「症状」とは、ＲＭＳに関連した臨床的または実験室的なあらゆる兆候を含み、患者が感じられることや観察できることに限定されない。
【０１１８】
本明細書で使用される「多発性硬化症に罹患した患者」または「再発性多発性硬化症に罹患した患者」とは、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）と二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）とを含む、多発性硬化症または再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）であると臨床的に診断された患者を意味する。
【０１１９】
本明細書で使用される、「ベースライン」にいる被験者とは、ラキニモドの投与の前の被験者である。
【０１２０】
本明細書で使用される「ＭＳを発症するリスクのある患者」（すなわち臨床的に明確なＭＳ）とは、ＭＳの知られた危険因子の何れかを示す患者のことである。ＭＳについての既知のリスク因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病巣を伴わないＭＳを示唆する一回の発作、臨床的発作を伴わない病巣の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘の何れかにおけるもの）、環境因子（地理学的位置、気候、食事、毒素、日光）、遺伝的性質（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−α、およびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的成分（エプスタイン・バーウイルスのようなウイルス感染、高アビディーのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ・１１４（Ｇｌｃ））の何れか一つが含まれる。
【０１２１】
ここで使用する「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、１）例えば下記症状の発作として現れる、ＭＳを示唆する一回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床的事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用される）：視神経炎、視野のぶれ、複視、不随意急速眼球運動、失明、平衡感覚喪失（loss of balance）、震顫、運動失調、眩暈、手足不器用症（clumsiness of a limb）、協調運動障害（lack of co-ordination）、一以上の四肢の虚弱（weakness of one or more extremity）、筋緊張変化、筋硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、灼熱感、筋肉痛（muscle pains）、顔面痛、三叉神経痛、穿刺痛（stabbing sharp pains）、灼熱性刺痛（burning tingling pain）、口重（slowing of speech）、言葉の不明瞭化、発声リズムの変化（changes in rhythm of speech）、嚥下障害、疲労、膀胱トラブル（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸トラブル（便秘、腸制御の喪失を含む）、性交不能、性的覚醒減退、感覚喪失、熱過敏症（sensitivity to heat）、短期記憶の喪失（loss of short term memory）、集中力の喪失、または判断力または推理力の喪失；および２）ＭＳを示唆する少なくとも一つの病巣を意味する。特別な例において、ＣＩＳ診断は一回の臨床的発作、およびＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の少なくとも二つの病巣に基づくであろう。
【０１２２】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認される再発数である。「年間再発率」とは、各患者の確認される再発数に３６５を掛けて、患者が治験薬を受けている日数で割った平均値である。
【０１２３】
「拡大された能力障害状態スケール（Expanded Disability Status Scale）」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の状態を分類および標準化するために屡々使用される評価システムである。このスコアは正常な神経学的検査を表す０．０から、ＭＳによる死亡を表す１０．０に亘る。このスコアは、身体的機能を制御する中枢神経系の領域である機能的システム（ＦＳ）の、神経学的試験および検査に基づいている。これらの機能的システムは：錘体路（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（言語能力および嚥下）、感覚（接触および痛み）、腸および膀胱機能、視覚、精神、その他（ＭＳによる何れか他の神経学的所見）である（Kurtzke JF、１９８３）。
【０１２４】
ＥＤＳＳの「確認された進行」またはＥＤＳＳスコアで測定されるような「確認される疾患進行」とは、ベースラインＥＤＳＳが０から５．０の場合は、ベースラインＥＤＳＳからの１ポイント増加、または、ベースラインＥＤＳＳが５．５の場合は、０．５ポイント増加として定義される。確認された進行と見なされるには、該変化（１ポイントまたは０．５ポイント）は少なくとも３ヶ月間持続しなければならない。加えて、進行は再発中に確認できない。
【０１２５】
「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬品が投与された臨床試験の被験者における、治療との因果関係を持たない何らかの有害な医学的事態を意味する。従って、有害事象は治験薬に関連するとみなされていてもいなくても、治験薬の使用に一時的に関連した異常な実験結果、症状または疾患を含む、好ましくなく、かつ意図されていないあらゆる兆候でありうる。
【０１２６】
「Ｇｄ増強損傷」とは、ガドリニウム造影剤を使用した造影検査で現れる、血液脳関門の機能停止に起因する病巣のことをいう。Ｇｄ増強損傷は通常は損傷形成の６週以内に起きるので、ガドリニウム増強は病巣の年齢に関する情報を提供する。
【０１２７】
「磁化移動イメージング（Magnetization Transfer Imaging)」または「ＭＴＩ」とは、バルク水プロトンと高分子プロトンとの間における（双極性および／または化学交換を通じた）磁化相互作用に基づく。高分子プロトンにオフ共鳴無線周波数パルス（off resonance radio frequency pulse）を適用することによって、これらのプロトンの飽和がバルク水プロトンに移動される。その結果は、組織マクロ分子とバルク水の間でのＭＴの大きさに依存した信号減少である（可視プロトンの正味の磁化が低下される）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、拘束された運動を有する水の水素核から多くの自由度で移動する水の水素核への、縦方向磁化の移動をいう。ＭＴＩでは、マクロ分子の存在または不存在（例えば膜または脳組織における）を見ることができる（Mehta、１９９６；Grossman、１９９４）。
【０１２８】
「磁化共鳴スペクトロスコピー（Magnetization Resonance Spectroscopy）」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）に関連した特殊な技術である。ＭＲＳは体内組織内の異なる代謝体の水準を測定するのに利用される。ＭＲ信号は「励起された」アイソトープの異なる分子配列に対応する共鳴スペクトルを生み出す。このサインは、腫瘍代謝の情報を与えるだけでなく（Golder、２００７）、ある代謝性疾患、特に脳に影響を与える疾患を診断するのにも利用される（Rosen、２００７）。
【０１２９】
本明細書で使用される「可動性」とは、歩行、歩行速度、歩き方、脚筋の強さ、脚機能、および支援なしまたは支援ありで動く能力に関するあらゆる能力のことをいう。可動性は、歩行運動指標、時限２５フィート歩行、６分間歩行（Six-Minute Walk；６ＭＷ）、下肢マニュアル筋力テスト（Lower Extremity Manual Muscle Test；ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳを含むが、それらに限定されない１以上のいくつかの検査によって判断されうる。可動性はまた、限定されるものではないが、例えば１２項目多発性硬化症歩行尺度（12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale；ＭＳＷＳ−１２）を含む質問表により、被験者が報告することができる。運動障害は可動性に関わるあらゆる機能障害、困難性、または身体障害のことをいう。
【０１３０】
「Ｔ１加重ＭＲＩ画像」とは、それによって病巣が可視化され得るＴ１コントラストを強調するＭＲ画像のことをいう。Ｔ１加重ＭＲＩ画像の中の異常部位は「低信号」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは一般的に古い病巣である。
【０１３１】
「Ｔ２加重ＭＲＩ画像」とは、それによって病巣が可視化され得るＴ２コントラストを強調するＭＲ画像のことをいう。Ｔ２病巣は新しい炎症活動を表す。
【０１３２】
「６分間歩行（Six-Minute Walk；６ＭＷ）検査」とは、ＣＯＰＤ患者の運動能力を評価するために発展した一般的な検査である（Guyatt、１９８５）。それはまた多発性硬化症患者の可動性を測定するためにも利用されてきた（Clinical Trials Website）。
【０１３３】
「時限２５フィート歩行（Timed-25 Foot Walk）」または「Ｔ２５−ＦＷ」とは、時限２５歩行に基づいた定量的な可動性および脚機能能力の検査である。患者は、明確に示された２５フィートのコースの一端に向けられ、できるだけ早く、しかし安全に２５フィートを歩くように指示される。時間は、スタート指示の開始から計算され、患者が２５フィートのマークに達した時に終了する。この作業は、患者に同じ距離を歩いて戻らせることにより、直ちに再度執行される。患者は、この作業を行うときに補助器具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは、２回の完全なトライアルの平均である。このスコアは個別に使用することができ、或いはＭＳＦＣ複合スコア（国立ＭＳ協会ウエブサイト）の一部として使用することができる。
【０１３４】
多発性硬化症の中心的症状の一つは疲労である。疲労は、幾つかの検査により測定することができ、それにはフランス語批准版の疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少、およびヨーロッパ生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）が含まれるが、これらに限定されない。ＭＳ患者の一般的健康状態および生活の質を評価するためには、臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）および患者の全般的印象（ＳＧＩ）、並びにＥＱ−５Ｄを含む他の検査を使用できるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
「歩行運動指標（Ambulation Index)」または「ＡＩ」とは、２５フィート歩行するのに必要とされる時間と補助の程度を判断することによって可動性を評価するために、ハウザー等（Hauser et al.）によって開発された評価スケールである。スコアは０（無症状かつ十分に活発）から１０（寝たきり）に及ぶ。患者はできるだけ速くかつ安全に２５フィートのコースを歩くように求められる。検査員は、必要とされる時間と補助の種類（例えば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（Hauser、１９８３）。
【０１３６】
「ＥＱ−５Ｄ」とは、健康状態および治療の範囲に適用可能な健康成果の尺度として用いる標準化された質問表指示である。それは公衆衛生調査だけでなく、健康管理の臨床評価および経済的評価に使用できる健康状態のための簡素な記述プロファイルおよび単一の指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、もともとは英国、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７つのセンターの国際的、多言語的、学際的な研究者のネットワークを含んでなる「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループによって開発された。ＥＱ−５Ｄ質問表は、公有財産の状態にあり、ＥｕｒｏＱｏＬから取得できる。
【０１３７】
「ＳＦ−３６」は、３６項目の質問を備えた多目的かつ短縮形の健康調査であり、機能的健康および福祉スコア、並びに心理学に基づく身体的および精神的健康の要約尺度、および好みに基づく健康ユーティリティー指数の８スケールのプロファイルを生じる。それは、特定の年齢群、疾患群または治療群をターゲットにするものとは対照的に、一般的な尺度である。この調査は、ロードアイランド州プロヴィデンスのクオリティーメトリック社（QualityMetric, Inc）によって開発されたものであり、同社から入手することができる。
【０１３８】
「医薬的に許容可能なキャリア」とは、合理的な利益／リスク比に釣り合って、過大な副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー反応）を伴わずに、ヒトおよび／または動物に使用するために適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、患者に問題の化合物を送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または担体であることができる。
【０１３９】
パラメータ範囲が与えられる場合は、当該範囲内の全ての整数、およびその十分の一の倍数値もまた、本発明によって提供されるものである。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日…２．５ｍｇ／日が含まれる。
【０１４０】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良く理解されるであろうが、当業者は、詳述された測定の実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載された本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１４１】
例１：  ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおけるラキニモド単独またはフィンゴリモドと組み合わせたラキニモドの効能の評価
本実験では、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスは、ラキニモド単独またはフィンゴリモドと組み合わせたラキニモドの効能を評価するために、ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）単独、あるいは、追加のフィンゴリモド（０．３ｍｇ／ｋｇ）の準最適な用量で治療された。Ｃ５７Ｂ１系統のマウス中のＭＯＧ誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳの治療用の候補分子の効能を調べるための確立されたＥＡＥモデルである。
【０１４２】
該用量は、人間におけるラキニモド（０．６ｍｇ／日）、およびフィンゴリモド（０．５ｍｇ／日）に関する既知の有効量に基づいて選ばれた（FDA News Release、２０１０；米国特許出願公開２０１０−０３２２９００）。アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health；ＮＩＨ）は、下記の等価表面積投与量変換要素（Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factors）についての表（表１）を、異種間の表面積対体重比率を説明する変換要素として提供する。
【０１４３】
表１：等価表面積投与量変換要素
【表１】
2014530821.tif 000003
【０１４４】
よって、このマウス調査によるデータは、対応するヒト用量で、ラキニモドおよびフィンゴリモドの治療を受けたヒト患者において期待され得ることを表している。
【０１４５】
＜手順＞：
疾患は、１日目とその４８時間後に、脳炎誘発性のエマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射と百日咳毒素の腹腔内注射により、すべてのマウスに誘導された。
【０１４６】
・投与レベル０．３（準最適）および１ｍｇ／ｋｇ（最適）のフィンゴリモドが、１日１回、経口投与された（ＱＤ）。
【０１４７】
・投与レベル１０（準最適）および２５ｍｇ／ｋｇ（最適）のラキニモドが、１日１回、経口経路により投与された（ＱＤ）。
【０１４８】
・フィンゴリモドとラキニモドの両方が、疾患誘導１日目から調査の終了まで、予防的に投与された。
【０１４９】
＜ＥＡＥの誘導＞：
ＥＡＥは、０．２ｍｌ／マウスの量で右脇腹に脳炎誘発性のエマルジョンを皮下注射することによって誘導された。誘導日に、百日咳毒素は、０．２ｍｌ／マウスの用量で腹腔内に注射された。百日咳毒素の注射は４８時間後に繰り返された。
【０１５０】
＜検査手順＞：
０日目  右脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素の腹腔内注射。毎日のラキニモド治療の開始。
【０１５１】
２日目  百日咳毒素の腹腔内注射。
【０１５２】
１０日目  ＥＡＥ臨床兆候のためのマウスのスコアリングの開始。
【０１５３】
３０日目  調査の終了。
【０１５４】
＜材料＞：
１．フィンゴリモド
２．ラキニモド
３．ヒト型結核菌（ＭＴ）、Ｄｉｆｃｏ
４．百日咳毒素、Ｓｉｇｍａ
５．ＭＯＧ  ３５−５５、Ｍｎｆ  Ｎｏｖａｔｉｄｅ
６．完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、Ｓｉｇｍａ
７．生理食塩水、Ｍｎｆ−ＤＥＭＯ  Ｓ．Ａ
８．無菌の再蒸留水（ＤＤＷ）
＜実験動物＞：
Ｃ５７ＢＬ／６系統の健康で、未経産かつ妊娠していない雌のマウスが、この調査で使用された。
【０１５５】
該動物は体重が約１８〜２２ｇで、受領時に生後約８週間であった。
【０１５６】
該動物の体重は配達日に記録された。
【０１５７】
治療を始める前に、健康であることが見た目にも明らかなマウスが任意に調査群に割り当てられた。
【０１５８】
マウスは、耳標により個別に識別された。各かごに付された色分けされたカードには、かご番号、群番号、および身元確認を含む情報が与えられた。
【０１５９】
＜ＥＡＥ誘導＞：
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）および結核菌（２ｍｇ  ＭＴ／ｍＬ  ＣＦＡ）を含むＣＦＡからなる、脳炎誘発性の混合物（エマルジョン）を注射することにより誘導された。
【０１６０】
０．２ｍｌの量のエマルジョンが、マウスの脇腹に皮下注射された。
【０１６１】
０．２ｍｌの用量中の百日咳毒素が、誘導日とその４８時間後に腹腔内に注射された（総量は、０．１＋０．１＝０．２μｇ／マウスとなる）。
【０１６２】
＜研究設計＞：マウスは下記表２に従い、無作為に６群に割り当てられた。
【表２】
2014530821.tif 000004
【０１６３】
＜脳炎誘発性のエマルジョンの作成および投与＞：
油状部分：２０ｍｇのＭＴが２０ｍｌのＣＦＡに加えられ、１＋１＝２ｍｇ／ｍｌのＭＴが得られた。
【０１６４】
液状部分：１５ｍｇのＭＯＧまたはその同等物が１０ｍｌの生理食塩水において希釈され、１．５ｍｇ／ｍｌのＭＯＧ貯蔵液が得られた。
【０１６５】
エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２つの注射器において、等量の油状および液状部分（１：１）を混合して製造され、０．７５ｍｇ／ｍｌおよび１ｍｇ／ｍｌのＭＴが得られた。エマルジョンはインスリン注射器に移され、各マウスの右脇腹に０．２ｍｌ注射された。用量＝０．１５ｍｇのＭＯＧおよび０．２ｍｇのＭＴ／マウス。
【０１６６】
＜百日咳毒素の作成および投与＞：
５０μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍｌ）が１９．９５ｍｌの生理食塩水に加えられ、５００ｎｇ／ｍｌが得られた。百日咳毒素は、脳炎誘発物質注射日およびその４８時間後に腹腔内に投与された（１００．０ｎｇ／０．２ｍｌ／マウス）−合計２００ｎｇ／マウス。
【０１６７】
＜被験物質の作成および投与＞
・フィンゴリモド製剤：
フィンゴリモドが計量され、無菌のＤＤＷが加えられ、０．０３ｍｇ／ｍｌおよび０．１ｍｇ／ｍｌの濃度にされ、０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇの投与レベルがそれぞれ作成された。マウスは、それぞれ０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇの投与レベルのために、フィンゴリモドの２つの濃度（０．０３ｍｇ／ｍｌおよび０．１ｍｇ／ｍｌ）体積投与濃度２００μｌ／マウスで経口経路により投与された。
【０１６８】
・ラキニモド製剤：
濃度１．０ｍｇ／ｍｌおよび２．５ｍｇ／ｍｌのラキニモドがＤＤＷの中に作成された。検査製剤は、使用前に琥珀色の瓶で２〜８℃で保管された。
【０１６９】
マウスは、それぞれ１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルのために、ラキニモドの２つの濃度（１．０ｍｇ／ｍｌおよび２．５ｍｇ／ｍｌ）体積投与濃度２００μｌ／マウスで経口経路により投与された。
【０１７０】
フィンゴリモド製剤およびラキニモド製剤はともに、１日目から１日１回（ＱＤ）投与された。
【０１７１】
ラキニモドの投与とフィンゴリモドの投与との間には、毎日６時間間隔が維持された。
【０１７２】
＜ＥＡＥ臨床兆候＞：
マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの最初の注射）の１０日後から毎日観察され、ＥＡＥ臨床兆候は、下に示される表に記載された等級に従って採点された。
【０１７３】
表３：ＥＡＥ臨床兆候の評価
【表３】
2014530821.tif 000005
【０１７４】
１以上のスコアを持つすべてのマウスが罹患しているとみなされた。最初の臨床兆候が現れると、全マウスに対して水でふやかした餌が与えられた。餌はかごの寝床部の異なる場所に分散されて置かれた。
【０１７５】
＜結果の解釈＞
疾患の発病率の計算（疾患率）：
・各群において病気にかかった動物の数を加算した。
【０１７６】
・疾患の発病率は以下の式で計算した。
【数１】
2014530821.tif 000006
【０１７７】
・発病率による抑制率は以下の式で計算した。
【数２】
2014530821.tif 000007
【０１７８】
死亡率／瀕死率の計算（死亡率）：
・各群において死亡したまたは瀕死の動物の数を加算した。
【０１７９】
・疾患の死亡率は以下の式で計算した。
【数３】
2014530821.tif 000008
【０１８０】
・死亡率による抑制率は以下の式で計算した。
【数４】
2014530821.tif 000009
【０１８１】
疾患の持続期間の計算：
・日単位で示される疾患の平均持続期間は以下の式で計算した。
【数５】
2014530821.tif 000010
【０１８２】
疾患の発病までの平均遅延時間の計算：
・日単位で示される疾患の平均発病日は以下の式で計算した。
【数６】
2014530821.tif 000011
【０１８３】
・日単位で示される発病までの平均遅延時間は、実験群の平均発病日から対照群の平均発病日を減算することで計算した。
【０１８４】
平均極大値および抑制率の計算：
・各群の平均極大値（Ｍｅａｎ  Ｍａｘｉｍａｌ  Ｓｃｏｒｅ、ＭＭＳ）は以下の式で計算した。
【数７】
2014530821.tif 000012
【０１８５】
・ＭＭＳによる抑制率は以下の式で計算した。
【数８】
2014530821.tif 000013
【０１８６】
群平均値および抑制率の計算：
・実験群の各マウスの日ごとのスコアを加算し、個体平均日周値（individual mean daily score；ＩＭＳ）を以下の式で計算した。
【数９】
2014530821.tif 000014
【０１８７】
・群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）を以下の式で計算した。
【数１０】
2014530821.tif 000015
【０１８８】
・抑制率を以下の式で計算した。
【数１１】
2014530821.tif 000016
【０１８９】
＜結果＞
媒介物を用いた対照群と比較した、各群の発病率、死亡率、群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）、疾患の期間、疾患の発病および活性の概要がまとめ表４に示されている。治療群の臨床プロフィールは図１に図示されている。
【０１９０】
０．３ｍｇ／ｋｇ（準最適用量）および１ｍｇ／ｋｇ（最適用量）の投与レベルでフィンゴリモドにより治療された群において、それぞれ５６．３％および８１．３％の活性が、媒介物が投与された対照群と比較した際に、ＧＭＳに従って観測された。
【０１９１】
１０ｍｇ／ｋｇ（準最適用量）および２５ｍｇ／ｋｇ（最適用量）の投与レベルでラキニモドにより治療された群において、それぞれ５３．１％および８１．１％の活性が、媒介物が投与された対照群と比較した際に、ＧＭＳに従って観測された。
【０１９２】
ラキニモドの準最適用量（１０ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて、０．３ｍｇ／ｋｇの準最適な投与レベルでフィンゴリモドにより治療された群におけるＥＡＥの総ブロッキングは、媒介物が投与された対照群と比較した際に、ＧＭＳに従って８１．３％の活性が観測された最適用量のフィンゴリモド（１ｍｇ／ｋｇ）のみ、および８１．１％の活性が観測された最適用量のラキニモド（２５ｍｇ／ｋｇ）のみよりも高い活性を示した。
【０１９３】
表４：被験物質：ラキニモドとフィンゴリモド単独および組み合わせ
死亡率、発病率、ＧＭＳ、期間および発病
【表４】
2014530821.tif 000017
【０１９４】
＜結論＞
この調査において、それぞれの化合物は、単独で疾病重症度の用量依存的抑制を示した。
【０１９５】
しかし、検査された少ない方の用量（１０ｍｇ／ｋｇのラキニモド、および０．３ｍｇ／ｋｇのフィンゴリモド）は個々には適度に効果的であったが、それぞれがその少ない用量で投与されると、フィンゴリモドおよびラキニモドの組み合わせは、疾患を完全に抑制するほど強力であった。この思いがけない結果は、ラキニモドおよびフィンゴリモドの少ない方の用量であり、準最適な用量を組み合わせて使用することにより、付加的な治療より大きな結果が得られることを示唆し、そのような組み合わせは、ＭＳおよびＣＩＳのヒト患者の治療的な処置に使われるという証拠をもたらす。
【０１９６】
例２：  多発性硬化症（ＭＳ）患者におけるフィンゴリモドへの追加療法としてのラキニモドの効能の評価
フィンゴリモド（経口による０．５ｍｇ／日）をすでに受けている、一種のＭＳに罹患したヒト患者のための追加療法としての、ラキニモドの定期的な経口投与（経口による０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）には、臨床的意義のある利点があり、フィンゴリモドが単独で（同容量で）投与される時よりも、患者を治療するのに効果的である（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらす）。
【０１９７】
ラキニモド（経口による０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）をすでに受けている、一種のＭＳに罹患したヒト患者のための追加療法としての、フィンゴリモドの定期的な経口投与（経口による０．５ｍｇ／日）には、臨床的意義のある利点があり、ラキニモドが単独で（同容量で）投与される時よりも、患者を治療するのに効果的である（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらす）。
【０１９８】
追加療法はまた、過度の有害な副作用がなく、また治療の安全性に影響を及ぼすこともなく、患者を治療するのに効能（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）をもたらす。追加療法は、各薬剤の単独投与と、次のように比較される。
【０１９９】
（１）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、（脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって定められる）脳容量の減少を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２００】
（２）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される疾患進行（Confirmed Disease Progression；ＣＤＰ）までの時間を増加させる点でより効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＣＤＰは、少なくとも３月に亘って、ＥＤＳＳが基底ラインから１ポイント以上持続的に増加することとして定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０２０１】
（３）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、全脳ＭＴＲヒストグラムにて観察される異常を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２０２】
（４）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される再発の数、ひいては再発率を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２０３】
（５）この追加療法はまた、多発性硬化症の患者において、ＥＤＳＳの確認される進行までの時間により測定されるような、身体的能力障害を減少させる上でもより効果的である（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）。
【０２０４】
（６）この追加療法は、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ１低強度病巣（T1 hypointense lesions）の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ１病巣の存在または不存在、Ｔ１／Ｇｄ増強病巣の合計容積の変化、Ｔ２病巣の合計容積の変化、および／または皮質厚さによって測定されるような、多発性硬化症の患者においてＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上でより効果的である（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）。
【０２０５】
（７）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、脳萎縮を低減する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２０６】
（８）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度、および確認される進行のリスクを減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２０７】
（９）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される再発までの時間を延長する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２０８】
（１０）この追加療法は、多発性硬化症患者において、一般的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートにより評価されるもの）、作業時の症状の重篤度（これは作業の生産性および活動障害一般的健康［work productivity and activities impairment General Health；ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートにより評価される）、および生活の質を改善する上でより効果的である（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）。
【０２０９】
（１１）この追加療法は、多発性硬化症患者に対して、二重盲検期間中に（記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）によって評価される）大脳の機能障害／認知障害を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１０】
フィンゴリモド（皮下注射による０．５ｍｇ／日）に、追加療法としてのラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、臨床的に意義のある利点をもたらし、ＣＩＳを示唆するＭＳを呈する被験者に対して、（同じ服用量の）フィンゴリモド単独投与時に比べて、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅らせる点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１１】
フィンゴリモド（皮下注射による０．５ｍｇ／日）に、追加療法としてのラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、臨床的意義のある利点をもたらし、進行性のＭＳへのリスクの高い人物に対して、臨床的に明確なＭＳの進行率、脳内の新ＭＲＩ発見型病巣の発現、脳内の病巣部位の累積および脳萎縮を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。さらに、こういった人物に対して、（同じ服用量の）フィンゴリモド単独投与時に比べて、臨床的に見て確実なＭＳを減少する点、および回復不能の脳病巣を防ぐ点で、より効果的である。
【０２１２】
ラキニモド（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）に、追加療法としてのフィンゴリモド投与（皮下注射による０．５ｍｇ／日）を加えることは、臨床的に意義のある利点をもたらし、ＣＩＳを示唆するＭＳを呈する被験者に対して、（同じ服用量の）ラキニモド単独投与時に比べて、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅らせる点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１３】
ラキニモド（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）に、追加療法としてのフィンゴリモド投与（皮下注射による０．５ｍｇ／日）を加えることは、臨床的意義のある利点をもたらし、進行性のＭＳへのリスクの高い人物に対して、臨床的に明確なＭＳの進行率、脳内の新ＭＲＩ発見型病巣の発現、脳内の病巣部位の累積および脳萎縮を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。さらに、こういった人物に対して、（同じ服用量の）ラキニモド単独投与時に比べて、臨床的に見て確実なＭＳを減少する点、および回復不能の脳病巣を防ぐ点で、より効果的である。
【０２１４】
例３：  多発性硬化症（ＭＳ）患者におけるフィンゴリモドと組み合わせたラキニモドの効能の評価
再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者に対して、フィンゴリモド（経口による０．５ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）の定期的な経口投与は、（同じ服用量の）ラキニモド単独投与時、または（同じ服用量の）フィンゴリモド単独投与時に比べて、患者を治療するのに増大した効能（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）をもたらす。併用療法はまた、過度の有害な副作用がなく、また治療の安全性に影響を及ぼすこともなく、患者を治療するのに効能（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）をもたらす。
【０２１５】
併用療法は、臨床的意義のある利点をもたらし、（同じ服用量の）ラキニモドまたはフィンゴリモドの単独投与時に比べて、患者を治療するのに、以下のように、より効果的（少なくとも相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１６】
（１）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、（脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって定められる）脳容量の減少を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１７】
（２）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される疾患進行（ＣＤＰ）までの時間を増加させる点でより効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＣＤＰはベースラインから少なくとも３か月間、スコア１以上のＥＤＳＳが持続的に上昇していると規定される。再発期間中は進行の確認はできない。
【０２１８】
（３）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、全脳ＭＴＲヒストグラムにて観察される異常を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２１９】
（４）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される再発の数、ひいては再発率を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２０】
（５）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって計測される、肉体的傷害の蓄積を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。  
（６）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、ＭＲＩによってモニターされる病気の活動を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＭＲＩによってモニターされる病気の活動は、Ｔ１偏重イメージ上のＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新Ｔ１低信号病巣の累積数、新Ｔ２病巣の累積数、Ｔ１偏重イメージ上の新Ｔ１低信号病巣の累積数（ブラックホール）、アクティブな（新Ｔ２あるいはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ病巣の有無、Ｔ１Ｇｄ増強病巣の総容量の変化、Ｔ２病巣の総容量の変化、および／または皮質層の厚みによって計測される。
【０２２１】
（７）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、脳萎縮を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２２】
（８）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度、および確認される進行のリスクを減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２３】
（９）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、確認される再発までの時間を延長する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２４】
（１０）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって評価された）一般健康状態、（作業生産性および活動障害一般健康（ｗｏｒｋ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｅａｌｔｈ；ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって評価された）症状の重症度、および生活の質を改善する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２５】
（１１）この組み合わせ療法は、多発性硬化症患者に対して、二重盲検期間中に（記号数字様相検査（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ；ＳＤＭＴ）によって評価される）大脳の機能障害／認知障害を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２６】
フィンゴリモド（皮下注射による０．５ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、ＣＩＳを示唆するＭＳを呈している患者に対して、（同じ服用量の）フィンゴリモド単独投与時に比べて、臨床的にみて確実なＭＳへの転換を遅らせる点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０２２７】
フィンゴリモド（皮下注射による０．５ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、進行性のＭＳへのリスクの高い人物に対して、臨床的に見て確実なＭＳの進行率、脳内の新ＭＲＩ発見型病巣の発現、脳内の損傷部位の累積および脳萎縮を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。さらに、こういった人物に対して、（同じ服用量の）フィンゴリモド単独投与時に比べて、臨床的に見て確実なＭＳを減少する点、および回復不能の脳損傷を防ぐ点で、より効果的である。
【参照文献】
【０２２８】
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【図１】
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【国際調査報告】
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