(57)【要約】（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子；および（２）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬複合製剤であって、該第１および第２粒子の平均直径の差が１００μｍ〜８００μｍである、医薬複合製剤；その製造方法；およびその品質を検証する方法を提供する。本発明に記載の医薬複合製剤は、活性成分の安定性を改善し、活性成分間の悪影響を防止し、それにより医薬複合製剤の正確な品質検証を可能にする。
2014501240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子；および
（２）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬製剤であって、該第１粒子および第２粒子の平均直径の差が１００μｍ〜８００μｍである、医薬製剤。
【請求項２】
該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロスバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン、およびその医薬的に許容される塩、前駆体および混合物からなる群より選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
該ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチンカルシウムである、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
該塩基性添加剤が、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、三塩基性リン酸カルシウム、メグルミン、アルギニン，グリシン，ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項５】
該第１粒子が、散剤、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤に製剤化される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項６】
該第１粒子が顆粒剤に製剤化される、請求項５記載の医薬製剤。
【請求項７】
該第２粒子が、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤に製剤化される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項８】
該第２粒子がペレットに製剤化される、請求項７記載の医薬製剤。
【請求項９】
該腸溶性コーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メタクリル酸、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ポリビニルおよびそれらの混合物からなる群より選択されるものを含む、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１０】
該第２粒子が疎水性添加剤を含む疎水性コーティング層をさらに含み、該疎水性コーティング層が該腸溶性コーティング層の表面に形成される、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１１】
該疎水性添加剤がエチルセルロース（ＥＣ）である、請求項１０記載の医薬製剤。
【請求項１２】
該第１および第２粒子の平均直径の差が２００μｍ〜８００μｍである、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１記載の医薬製剤の製造方法であって、
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子を製造する工程；
（ｉｉ）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を製造する工程、ここで、該第１および第２粒子の平均直径の差が１００μｍ〜８００μｍである；および
（ｉｉｉ）工程（ｉ）および（ｉｉ）において製造された該第１および第２粒子をカプセルに充填する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１記載の医薬製剤の品質を検証する方法であって、
（ｉ）第１粒子および第２粒子を該医薬製剤から分離する工程；および
（ｉｉ）該第１および第２粒子中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された安定性を有し、そして、正確な品質検証を可能にする、循環器疾患を予防または治療するための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアスピリンを含む医薬複合製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、脂質、例えば、コレステロール、トリグリセリド、および血漿中の他のもののレベルが異常に上昇している病態を表す。高脂血症、特に高コレステロース血症は動脈性血栓症を誘発し、その結果、脂質の蓄積によって動脈壁が厚くなる動脈硬化症を引き起こす。動脈硬化症は、循環器疾患、例えば、虚血性心疾患、狭心症、および心筋梗塞の原因となりうるので、臨床的に重要である。高コレステロース血症は動脈硬化症と極めて密接に関連しているので、動脈硬化症は高コレステロール血症の治療によって予防されうる。
【０００３】
高脂血症または血漿中脂質レベルの上昇は、循環器疾患および動脈硬化症の発症頻度の増加に関連する。より特異的タイプの高脂血症には、高コレステロール血症、家族性異常βリポタンパク質血症、糖尿病性脂質異常症、腎障害に付随する脂質異常症、家族性複合型高脂血症などが含まれうる。高コレステロール血症は、血漿中低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）−コレステロールおよび全コレステロールのレベルの上昇をもたらす。ＬＤＬは血中コレステロールを輸送する。さらに、家族性異常βリポタンパク質血症は、ＩＩＩ型高脂血症としても知られており、血漿中βＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）の蓄積によって特徴付けられる。さらに、該症状は、正常なアポリポタンパク質Ｅ３と異常なアイソフォーム、アポリポタンパク質Ｅ２との置換に関与する。糖尿病性脂質異常症は、多様なリポタンパク質障害（ＶＬＤＬ−コレステロールの過剰産生、異常なＶＬＤＬ−トリグリセリドの脂肪分解、ＬＤＬ−コレステロール受容体の活性の低下、頻繁に起こるＩＩＩ型高脂血症などを含む）を引き起こす。腎障害に付随する脂質異常症は、容易に治療されるものではなく、頻繁に起こるその例には、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症が含まれうる。家族性複合型高脂血症は、多様な表現型の高脂血症、すなわち、ＩＩａ型、ＩＩｂ型、ＩＶ型、Ｖ型または高アポβリポタンパク質血症に分類される。
【０００４】
数十年間、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、高脂血症を治療するために用いられてきた。これらの化合物は、ヒト体内の全コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させ、ある個体に対してはＨＤＬ−コレステロールのレベルを上昇させることが知られている。ＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換は、コレステロールの生合成の初期の律速段階に起こる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害は、メバロン酸塩の産生を阻害し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が全コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールの低下に及ぼす影響と相関性がある（Ｇｒｕｎｄｉ  Ｓ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１）：２４−３２，２５−２６，３１（１９８８）を参照のこと）。
【０００５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、メバスタチン（米国特許第３，９８３，１４０号）、ロバスタチン（メビノリンとも称される；米国特許第４，２３１，９３８号）、プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号および第４，４１０，６２９号）、プラバスタチンラクトン（米国特許第４，４４８，９７９号）、ベロスタチンおよびシンバスタチン（シンビノリンとも称される；米国特許第４，４４８，７８４号および第４，４５０，１７１号）、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンが挙げられる。
【０００６】
動脈硬化症を引き起こすもう一つのメカニズムは、血栓形成である。血栓は、損傷血管中で血小板および血漿凝固因子の相互作用によって形成され、動脈硬化症も誘発する、アスピリンは、熱を下げるための解熱剤、軽微な痛みおよび疼痛を緩和するための鎮痛剤、および動脈性血栓症を予防するための薬剤として用いられる。アスピリン（アセチルサリチル酸としても既知）は、血小板のシクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化し、それによりトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）、すなわち、血小板凝集の誘導物質の産生を阻害して、血中での血小板凝集を阻止する。
【０００７】
そのため、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアスピリンの併用は、種々の循環器疾患、例えば、高コレステロール血症および動脈性血栓症を治療するのに有用でありうる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、低いバイオアベイラビリティを示すものであり、胃腸管において吸収される。したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤にとっては胃腸管において急速に放出されることが有利となる。一方、アスピリンは、胃腸管内に放出される場合には副作用、例えば、胃潰瘍または胃出血をもたらし、両方が胃腸管内で同時に放出される場合にはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と否定的に相互作用しうる。
【０００８】
Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔのリピトール（登録商標）についての米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の新医薬品承認審査概要（ＳＢＡ）によれば、アトルバスタチンは多様な非晶形および結晶形で存在している。最初、アトルバスタチンは非晶形で合成されていたが、非晶質アトルバスタチンは酸素に曝されると吸湿性および不安定になることが報告された。一方、後に開発されたアトルバスタチンの結晶形は、インビボ吸収速度の改善（すなわち、Ｃｍａｘの約５０％増加）を示す。にもかかわらず、それは、熱、湿度、低ｐＨ環境、および光の影響を非常に受けやすく、その製品開発においては賦形剤または添加剤を選択するのに注意する必要がある。
【０００９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチンを含む）の安定性は、低ｐＨ環境（すなわち、酸性条件）下で低下しうるのに対し、アスピリンは低ｐＨ条件下では安定であるが、塩基性条件下では不安定となる。そのため、該薬剤の両方を含む複合製剤は、それらの間の相互作用によってもたらされる安定性の低下に関与しうる。
【００１０】
課題を解決するために、本発明者らは、塩基性添加剤を含有するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、および腸溶性コーティング層でコーティングされたアスピリンを含む複合製剤を開発した。しかしながら、複合製剤の品質検証において、アスピリン（またはアスピリン誘導性サリチル酸）が酸性条件下でＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の分解に影響を及ぼし、複合製剤の正確な品質検証を妨げることが認められた。
【００１１】
したがって、本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアスピリンを含む複合製剤を開発しようと試みてきた結果、該薬剤が異なる粒子径を有する場合に複合製剤の正確な品質検証が確保されうることを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第３，９８３，１４０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，２３１，９３８号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３４６，２２７号明細書
【特許文献４】米国特許第４，４１０，６２９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，４４８，９７９号明細書
【特許文献６】米国特許第４，４４８，７８４号明細書
【特許文献７】米国特許第４，４５０，１７１号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｇｒｕｎｄｉ  Ｓ．Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１）：２４−３２，２５−２６，３１（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、改善された安定性を有し、そして、正確な品質検証を可能にする、循環器疾患を予防または治療するための、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤およびアスピリンを含む医薬複合製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、医薬複合製剤の製造方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、医薬複合製剤の品質を検証する改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の一つの態様にしたがって、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子；および（２）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬製剤であって、該第１および第２粒子の平均直径の差が１００μｍ〜８００μｍである、医薬製剤を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様にしたがって、医薬製剤の製造方法であって、
（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子を製造する工程；
（ｉｉ）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を製造する工程、ここで、該第１および第２粒子の平均直径の差は１００μｍ〜８００μｍである；および
（ｉｉｉ）工程（ｉ）および（ｉｉ）において製造された第１粒子および第２粒子をカプセルに充填する工程
を含む、方法を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様にしたがって、医薬製剤の品質を検証する方法であって、
（ｉ）第１粒子および第２粒子を医薬製剤から分離する工程；および
（ｉｉ）該第１および第２粒子中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程
を含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明の上記および他の目的および特徴は、添付の図面とともに考慮すれば、本発明の以下の記載から明らかになるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の一つの実施態様に記載の医薬複合製剤の製造工程およびその品質を検証する工程を示す概略図である。
【図２】図２は、種々のサイズの篩に通して医薬複合製剤を篩過した後の加速条件下のアトルバスタチンラクトンの量（％）を示す結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子；および（２）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を含む、循環器疾患を予防または治療するための医薬複合製剤であって、該第１および第２粒子の平均直径の差が１００μｍ〜８００μｍである、医薬複合製剤を提供する。以下、本発明の医薬複合製剤に含有されている成分について詳述する。
【００２３】
（ｉ）第１粒子
本発明に記載の医薬複合製剤の第１粒子は、塩基性添加剤と一緒に、活性成分としてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する。
【００２４】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、血中リポタンパク質または脂質のレベルを低下させることによって高脂血症および動脈硬化症を予防または治療しうる薬剤である。その具体例として、限定されるものではないが、ロスバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、ベロスタチン、メバスタチン、およびその医薬的に許容される塩、前駆体または混合物、好ましくはアトルバスタチンまたはその医薬的に許容される塩、より好ましくはアトルバスタチンカルシウムが挙げられる。
【００２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、第１粒子の総重量に対して、約５〜３５重量％、好ましくは約５〜２５重量％の量で用いられうる。また、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、単位剤形当たり、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜８０ｍｇの量で用いられうる。
【００２６】
塩基性添加剤は、低ｐＨ条件下で不安定であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の安定性を高めるために本発明では用いられうる。その例として、限定されるものではないが、塩基性無機物、例えば、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ３、三塩基性リン酸カルシウムおよびその他、メグルミン、アルギニン、グリシン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウムなどが挙げられうる。好ましくは、ＮａＨＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３またはそれらの混合物である。塩基性添加剤は、第１粒子中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１重量部に対して、１．５〜１０重量部の量で用いられうるが、その量はかかる範囲に限定されるものではない。塩基性添加剤の量が、第１粒子の総重量に対して、少なくとも２０重量％である場合、アトルバスタチンラクトン不純物の形成は阻止されうる。したがって、塩基性添加剤は、第１粒子の総重量に対して、１０〜７０重量％、好ましくは２０〜５０重量％の量で用いられうる。
【００２７】
さらに、第１粒子は、医薬的に許容される水溶性希釈剤および所望により他の賦形剤またはアジュバントをさらに含んでいてもよく、それらには、限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、充填剤、レオロジー改質剤、結晶化抑制剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、乳化剤、またはそれらの混合物が含まれうる。
【００２８】
水溶性希釈剤の例として、グルコース、ショ糖、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ダルシトール、リビトール、キシリトール、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。水溶性希釈剤は、第１粒子の総重量に対して、５〜８０重量％、好ましくは５〜６０重量％の量で用いられうる。
【００２９】
賦形剤またはアジュバントとしての崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどのような通常入手可能な崩壊剤から適当に選択されうる。崩壊剤は、第１粒子の総重量に対して、５〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％の量で用いられうる。賦形剤またはアジュバントとしての結合剤には、ポビドン、コポビドン、セルロースなどが含まれうる。結合剤は、第１粒子の総重量に対して、０．５〜５重量％、好ましくは１〜３重量％の量で用いられうる。賦形剤またはアジュバントとしての滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、グリセリル脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセロールなどのような通常入手可能な滑沢剤から適当に選択されうる。滑沢剤は、第１粒子の総重量に対して、０．４〜２重量％の量で用いられうる。
【００３０】
本発明において、第１粒子は、散剤、顆粒剤、ペレット、またはミニ錠剤、好ましくは顆粒剤に製剤化される。
【００３１】
（ｉｉ）第２粒子
本発明の第２粒子は、アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む。
【００３２】
アスピリンは、血小板凝集を有効に阻害し、毒性が低く、心血管および脳血管性疾患、例えば、狭心症および血栓塞栓症を治療するために用いられうることが報告されている。アスピリンは、シクロオキシゲナーゼを不可逆的にアセチル化して不活化する。シクロオキシゲナーゼは、血栓症を誘発するトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）および抗血小板凝集能を有するプロスタサイクリンの産生に必須である。低量のアスピリンは、内皮細胞中のシクロオキシゲナーゼおよびプロスタサイクリンの合成を保持する役割を果たすが、血小板中のシクロオキシゲナーゼを選択的に阻害し、それにより血中の炎症、血小板凝集および血栓症を低下させる。
【００３３】
アスピリンは、製剤当たり１０ｍｇ〜２ｇの量で用いられてもよく、血小板凝集の阻害を治療するのに有効である。それは、第２粒子の総重量に対して、約１〜８０重量％、好ましくは約５〜６０％の量で用いられうるが、その量はこれらの範囲に限定されるものではない。
【００３４】
アスピリンを含有するコアは、抗血小板凝集剤（サリチル酸塩、例えば、サリチル酸マグネシウム、アナグレリド、ジピリダモール、クロピドグレル、およびチクロピジンを含む）（米国特許第７，００２，９６２号を参照のこと）、およびアスピリンを安定化するための酸性化物質（クエン酸、アルギン酸、グルタミン酸などを含む）（米国特許第４，７１６，０４２号を参照のこと）をさらに含みうるが、それらに限定されるものではない。
【００３５】
本発明の腸溶性コーティング層は、胃液からアスピリンを保護し、そして、腸でアスピリンを放出するためにアスピリンを含有するコアの表面で形成されうる。また、腸溶性コーティング層は、第１粒子に含有されているＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がアスピリンと相互作用することを阻止し、それによりＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の安定性を改善しうる。それはまた、第１粒子に含有されている塩基性添加剤がアスピリンと相互作用することを阻止し、それによりアスピリンの安定性を改善しうる。腸溶性コーティング層は、遅延放出のための通常の腸溶性コーティング層形成物質またはコーティング層形成物質を含みうる。腸溶性コーティング層形成物質の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）などが挙げられる。遅延放出のためのコーティング層形成物質の例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸ポリビニルなどが挙げられる。本発明の遅延放出のための腸溶性コーティング層形成物質またはコーティング層形成物質は、１重量部のアスピリンに対して、０．０５〜０．６重量部、好ましくは０．１〜０．５重量部の量で用いられ得、第２粒子の総重量に対して、約１０〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％の量で用いられうるが、それらの量はこれらの範囲に限定されるものではない。
【００３６】
さらに、腸溶性コーティング層は、腸溶性コーティング層形成物質をアスピリンに付着させるための、通常の医薬的に許容される賦形剤、例えば、可塑剤および滑沢剤をさらに含みうる。医薬的に許容される可塑剤の例として、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、水和デンプン加水分解物の混合物などが挙げられ、通常許容される可塑剤から適当に選択されうる。可塑剤は、第２粒子の総重量に対して、約０．５〜５重量％、好ましくは約１〜３重量％の量で用いられうる。医薬的に許容される滑沢剤の例として、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、水素添加植物性油脂、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、タルクなどが挙げられ、通常入手可能な滑沢剤から適当に選択されうる。滑沢剤は、医薬複合製剤の総重量に対して、約０．４〜１０重量％、好ましくは０．４〜５重量％の量で用いられうる。
【００３７】
（ｉｉｉ）疎水性コーティング層
本発明の第２粒子は、アスピリンを含有するコアの表面に形成されている腸溶性コーティング層に加えて疎水性コーティング層をさらに含みうる。本発明の疎水性コーティング層は、アスピリンから放出されたサリチル酸がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する第１粒子の方に移動するのを阻止するために用いられ、それはｐＨ依存的にアスピリンを放出するための腸溶性コーティング層の機能とは異なる。
【００３８】
疎水性コーティング層形成物質の例として、ワックス、例えば、カルナウバワックス、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリルおよび蜜蝋；ならびに合成または半合成疎水性ポリマー、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、塩化ポリビニル、酢酸ポリビニルおよび酢酸セルロースが挙げられる。
【００３９】
疎水性コーティング層は、可塑剤、例えば、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、セバシン酸ジブチルなどをさらに含み、医薬業界にて一般的に用いられるさらなるコーティング基材、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ポリビニルアルコールなども含みうる。さらに、タルク、二酸化チタンなどは、コーティング手順中ペレットの付着を阻止するために用いられうる。
【００４０】
（ｉｖ）粒子の平均直径の差
本発明に記載の医薬複合製剤において、第１および第２粒子は、粒子の異なる平均直径によって相互に分離されうる。
【００４１】
通常の複合製剤は、一般的に、活性成分の粒子径において５μｍ〜７５μｍの範囲の差を有する。該複合製剤に含有されている活性成分が相互に相互作用しないかまたはかかる相互作用がささいなものである場合には、何ら問題はないであろう。しかしながら、該複合製剤に含有されている活性成分が相互に相互活性が高い場合には、複合製剤の品質検証において不正確な結果をもたらすであろう。例えば、本発明に記載の医薬複合製剤の１つの活性成分としてのアスピリンまたはそれから生じるサリチル酸は、別の活性成分としてのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に悪影響を及ぼし、それにより品質検証中に生じるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の不純物の量が増加して、医薬複合製剤の正確な品質検証を妨げる。
【００４２】
本発明の医薬複合製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する第１粒子およびアスピリンを含有する第２粒子が異なる平均粒子径（その差は１００μｍ〜８００μｍ、好ましくは２００μｍ〜８００μｍの範囲である）を有するように設計される。該それらの平均粒子径の差によって、第１および第２粒子は物理的に分離されうる。平均粒子径の差が１００μｍ未満である場合には、第１および第２粒子は物理的に分離され得ない。それが８００μｍを超える場合には、第１および第２粒子はカプセル中に充填され得ない。
【００４３】
上記の粒子径の差が、医薬の製造に必要な品質検証方法において、各活性成分を容易に分離することを可能にする。特に、医薬の安定性の分析において、第１および第２粒子の物理的分離は、不純物の生成を最小限にすることができ、正確な品質検証を確保する。正確な品質検証について、第１および第２粒子は、例えば篩を用いて、少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％の量で物理的に分離されうる。
【００４４】
（ｖ）カプセル充填
本発明の一つの好ましい実施態様において、本発明の医薬複合製剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する第１粒子およびアスピリンを含有する第２粒子を含み、カプセルに充填されうる。
【００４５】
本発明はまた、医薬複合製剤の製造方法であって、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および塩基性添加剤を含む第１粒子を製造する工程；（ｉｉ）アスピリンを含有するコアおよび該コアにコーティングされた腸溶性コーティング層を含む第２粒子を製造する工程、ここで、該第１および第２粒子の平均直径の差は１００μｍ〜８００μｍである；および（ｉｉｉ）工程（ｉ）および（ｉｉ）において製造された第１粒子および第２粒子をカプセルに充填する工程を含む、方法を提供する。
【００４６】
本発明の医薬複合製剤の製造における各工程は、医薬業界において周知の通常の技法にしたがって実施されうる。
【００４７】
本発明の一つの実施態様において、工程（ｉ）は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、塩基性添加剤および医薬的に許容される賦形剤を水に溶解し、混合物を乾燥および造粒して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の顆粒剤を得ることによって実施されうる。
【００４８】
本発明の一つの好ましい実施態様において、工程（ｉ）は、以下：
（ａ）アトルバスタチンを好ましい崩壊剤および所望により最終組成物に必要な一部または全ての賦形剤と混合する工程（賦形剤には、希釈剤、結合剤、ならびに単位剤形の流動性および安定性の改善または加工および形成に必要な他の物質が含まれうる。）；
（ｂ）せん断条件下で造粒溶媒を工程（ａ）において得られた混合物に加える工程（好ましくは、造粒溶媒には、水、エタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物が含まれうる。当該分野にて周知の他の添加剤（例えば、結合剤、湿潤剤、緩衝剤など）は、造粒溶媒に加えられうる。高速撹拌造粒、低速撹拌造粒、流動層造粒、押出造粒その他に基づく、当該分野にて周知の種々の方法は、工程（ｂ）において用いられうる。また、押出機を通過した顆粒は、顆粒の流動性を改善するための球形化方法（spheronization process）によって球状にさらに形成されうる。）；
（ｃ）所望により、工程（ｂ）において得られた生成物を微粉化するか、製粉するか、または篩にかけ、次いで、湿式物質を空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって乾燥する工程；および
（ｄ）工程（ｃ）においてそうして得られた組成物を１種またはそれ以上の崩壊剤および所望により追加の賦形剤（好ましくは滑沢剤を含む）と混合する工程
を含みうる。
【００４９】
本発明の一つの実施態様において、工程（ｉｉ）は、アスピリンを含有するコアの表面を腸溶性コーティング層形成物質を含むコーティング溶液でコーティングし、それを乾燥させて、表面に腸溶性コーティング層を有するアスピリンペレットを得ることによって実施されうる。
【００５０】
また、本発明の一つの好ましい実施態様において、工程（ｉｉ）は、以下：
（ａ）押出球形化造粒方法またはビーズコーティング方法によって球状アスピリン粒子を製造する工程（希釈剤、結合剤、および単位剤形の流動性および安定性の改善または加工および形成に必要な他の物質が用いられうる。）；
（ｂ）せん断条件下で腸溶性コーティング溶媒を工程（ａ）において得られた粒子に加える工程（好ましくは、腸溶性コーティング溶媒には、水、エタノール、アセトン、イソプロパノール、およびそれらの混合物が含まれうる。当該分野にて周知の他の添加剤（例えば、腸溶性コーティング層形成物質、結合剤、湿潤剤、緩衝剤など）はそれに加えられうる。高速撹拌造粒、低速撹拌造粒、流動層造粒、押出造粒その他に基づく、当該分野にて周知の種々の方法は、工程（ｂ）において用いられうる。）；および
（ｃ）工程（ｂ）において得られた湿式物質を空気乾燥、流動層乾燥、オーブン乾燥またはマイクロ波乾燥によって乾燥する工程
を含みうる。
【００５１】
工程（ｉｉ）は、本明細書に記載の効果を奏するために第１および第２粒子の平均直径の差をコントロールすることに関与する。本発明の一つの実施態様において、第１および第２粒子がペレットの形態である場合、最終ペレットサイズは、商業的に入手可能であるかまたは製造されうる微結晶球状ビーズのサイズを所望のサイズに調節することによってコントロールされうる。本発明の別の実施態様において、第１および第２粒子が顆粒剤の形態である場合、粒径は、ミルまたは篩を用いてコントロールされうる。本発明のさらなる実施態様において、第１および第２粒子が錠剤の形態である場合、錠剤サイズは、用いられるパンチのサイズを調節することによってコントロールされうる。粒径は、第１粒子の平均直径が第２粒子のものより１００μｍ〜８００μｍ大きくなるか、または第２粒子の平均直径が第１粒子のものより１００μｍ〜８００μｍ大きくなるようにコントロールされうる。
【００５２】
本発明はまた、医薬複合製剤の品質を検証する方法であって、（ｉ）第１粒子および第２粒子を医薬複合製剤から分離する工程；および（ｉｉ）該第１および第２粒子中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはアスピリンの不純物を分析する工程を含む、方法を提供する。
【００５３】
本発明に記載の医薬複合製剤の品質を検証する方法は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する第１粒子およびアスピリンを含有する第２粒子を物理的に分離し、次いで、不純物を分析することによって実施されうる。本発明の一つの実施態様において、工程（ｉｉ）におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有する第１粒子の不純物を分析する場合、アスピリンを含有する第２粒子は最大１０重量％の量で存在することが好ましい。好ましくは、かかる物理的分離は、例えば篩を用いて実施されうる。４０〜６０のメッシュを有する篩が好ましい。４０未満のメッシュを有する篩を用いる場合、第１および第２粒子の両方ともすべて篩過され、粒子の分離を妨げる。６０を超えるメッシュを有する篩を用いる場合、第１および第２粒子の両方とも篩過せず、同様に粒子の分離を妨げる。本発明に記載の品質を検証する方法は、品質検証方法中アスピリンのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤への悪影響を減少させ、試験される医薬の安定性についてのより正確な結果を提供する。
【実施例】
【００５４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を例示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００５５】
製造例１：アトルバスタチン顆粒剤の製造
表１に記載の成分にしたがって、アトルバスタチンカルシウム（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．，Ｉｎｄｉａ）、クロスカルメロースナトリウム（ＤＭＶ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および炭酸マグネシウム（Ｔｏｍｉｔａ，Ｊａｐａｎ）を混合した。次いで、混合物を、水に溶解しているＨＰＣおよびポリソルベート８０（Ｃｒｏｄａ，ＵＳＡ）の結合溶液で混練し、乾燥して、４０メッシュを有する篩（基準を満たす粒子径、篩サイズ４２５μｍ）に通して篩過し湿式顆粒を得、次いで、生成物をステアリン酸マグネシウムと混合して、アトルバスタチン顆粒剤を製造した。そうして得られた顆粒剤の平均粒子径は、粒子径画像分析装置（Ｑｉｃｐｉｃ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｘ５０）によって測定し、４００μｍであった。
【表１】
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【００５６】
製造例２：第１アスピリンペレットの製造
表２に記載の成分にしたがって、アスピリン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）、クエン酸、ポリエチレングリコールおよびタルクを、水およびアセトンの混合液に溶解し、アスピリンを含有するコーティング溶液を得た。そうして得られた溶液を、流動床式コーティング機（ＮＱ−１２５，Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ，Ｊａｐａｎ）において微結晶球状ビーズ（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ，Ｓｗｉｔｈｅｒｌａｎｄ）にスプレーし、アスピリンを含有するペレットを得た。製造例２−１〜２−３において、種々の粒径を有するペレットを、微結晶球状ビーズとしてＭＣＣ１０１（ビーズ直径５０μｍ）、ＭＣＣ１０２（ビーズ直径１００μｍ）およびＭＣＣ２００（ビーズ直径１８０μｍ）の各々を用いて製造した。
【表２】
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【００５７】
製造例３：腸溶性コーティング層を有する第２アスピリンペレットの製造
表３に記載の成分にしたがって、製造例２において製造された第１アスピリンペレットを腸溶性コーティング層でコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）、マイバセット（Ｍｙｖａｃｅｔ）、タルクおよびＴｉＯ２をエタノールおよびアセトンの混合液に溶解、そして、分散し、腸溶性コーティング溶液を製造した。腸溶性コーティング溶液を、流動床式コーティング機（ＮＱ−１２５，Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ，Ｊａｐａｎ）で製造例２において製造された第１アスピリンペレットにスプレーした。次いで、生成物を乾燥し、腸溶性コーティング層を有するペレット（製造例３−１〜３−３）を得た。
【表３】
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【００５８】
製造例４：疎水性フィルムを有する最終アスピリンペレットの製造
表４に記載の成分にしたがって、製造例３において製造された腸溶性コーティング層を有するペレットを疎水性フィルムでコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Ｓｈｉｎｅｔｓｕ，Ｊａｐａｎ）、エチルセルロース（Ｄｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ポリエチレングリコール、タルク、ＴｉＯ２および黄色酸化鉄を、水およびエタノールの混合液に溶解、そして、分散し、疎水性フィルムコーティング溶液を得た。そうして得られた疎水性フィルムコーティング溶液を、流動床式コーティング機（ＮＱ−１２５，Ｆｕｊｉｐａｕｄａｌ，Ｊａｐａｎ）で製造例３において製造された腸溶性コーティング層を有するペレットにスプレーした。次いで、生成物を乾燥して、疎水性フィルムを有する最終アスピリンペレットを得た。そうして得られたペレットの平均粒子径を、粒子径画像分析装置（Ｑｉｃｐｉｃ，Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｘ５０）によって測定した。結果を表４に示す。
【表４】
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【００５９】
実施例１：アトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットを含む複合製剤の製造
２０ｍｇの製造例１において製造されたアトルバスタチン顆粒剤および１００ｍｇの製造例４−３において製造されたアスピリンペレットを混合した。混合物をカプセルに充填し、表５に示される実施例１の複合製剤を得た。実施例１の複合製剤のアトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットの平均粒径の差は、１９０μｍである。
【００６０】
比較例１〜３:アトルバスタチン顆粒剤および／またはアスピリンペレットを含む単一または複合製剤の製造
比較例１の単一製剤を、製造例１において製造されたアトルバスタチン顆粒剤から製造した。比較例２および３の複合製剤を、それぞれ、製造例４−３のアスピリンペレットの代わりに、製造例４−１および４−２のアスピリンペレットから製造した。比較例２および３のこれらの複合製剤のアトルバスタチン顆粒剤およびアスピリンペレットの平均粒子径の差は、それぞれ、５μmおよび７５μmであった。
【表５】
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【００６１】
実験例１：複合製剤の安定性評価
＜１−１＞複合製剤の物理的分離
実施例１ならびに比較例２および３において製造された複合製剤の粒子を、２５、３０、３５、４０、４５および６０のメッシュを有する篩で篩過した。篩を通過したアトルバスタチンおよびアスピリン粒子の量を測定した。結果を表６に示す。
【表６】
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【００６２】
表６に示されるように、平均粒子径の差が１９０μｍである実施例１の複合製剤は、４０メッシュを有する篩を通過したアトルバスタチンおよびアスピリンの量が９０重量％を超え、そして、１０重量％未満であったことを示していた。したがって、実施例１の複合製剤は物理的に分離された。
【００６３】
一方、平均粒子径の差が５μｍである比較例１の複合製剤は、２５〜６０メッシュを有する篩でさえ物理的に分離されなかった。また、平均粒子径の差が７５μｍである比較例３の複合製剤は、６０メッシュを有する篩で物理的に分離されなかった。アスピリンペレットの量は０重量％であったけれども、アトルバスタチン顆粒剤の量もまた非常に少なかった。
【００６４】
これらの結果は、アトルバスタチンおよびアスピリンの平均粒子径の差が、それらを物理的に分離するために少なくとも１００μｍでなければならないことを証明している。
【００６５】
＜１−２＞複合製剤の不純物分析
下記のアトルバスタチン不純物を分析する方法にしたがって、試験溶液を製造した。実験例１−１および比較例１において篩過されたアトルバスタチンラクトン不純物の量を測定した。
【００６６】
［アトルバスタチン不純物を分析する方法］
１００ｍｇのアトルバスタチンを２００ｍＬフラスコに加え、それに１５０ｍＬの希釈溶液を加え、希釈溶液をさらに加えて２００ｍｌとした。混合物を０．４５μｍメンブランフィルターに通して濾過し，そうして得られた濾液を試験溶液として用いた。以下の条件下で検出された相対保持時間（ＲＲＴ）を比較することによって、不純物を測定した。
−検出器：ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計（２５４ｎｍ）
−カラム：５μｍ Ｃ１８が充填されているステンレス管を有するカラム（４．６ｍｍの内径ｘ約２５０ｍｍ長）、または類似のカラム
−希釈剤：６０：５：３５（アセトニトリル：テトラヒドロフラン：水）
−方程式：不純物（％）＝（各不純物のピーク面積／溶媒ピークを除くピーク面積の合計）ｘ（１００／ＲＲＦ）
【００６７】
結果は、表７および図２に示される。
【表７−１】
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【表７−２】
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【００６８】
不純物が濾液中で増加するかどうかは、薬剤品質検証の正確性および安定性を確保するための重要な要素である。ＩＣＨ（日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議）ガイドラインに記載の標準濃度限界値によれば、代表不純物、アトルバスタチンラクトンの標準量は０．２５重量％未満である。
【００６９】
表７および図２に示されるように、アスピリンが篩を通過すればするほど、ますます経時的にアトルバスタチンラクトンが検出された。一方、アスピリンが複合製剤中に実質的に残存していない場合には、篩を通過しないので、アトルバスタチンラクトンの量は経時的に増加しなかった。特に、４０メッシュの篩で篩過された実施例１の複合製剤の結果は、アスピリンが約１０重量％未満の量である場合、アトルバスタチンラクトンの量が標準的濃度限界値を満たしていたことを示す。結果は、アトルバスタチンが１０重量％未満のアスピリンを含有する、すなわち、少なくとも９０重量％のアスピリンが濾去する場合のみ、アトルバスタチン不純物の正確な分析が確保されうることを示唆している。
【００７０】
言い換えれば、少なくとも９０重量％のアスピリンは、アトルバスタチン不純物の正確な分析のために物理的分離によってアトルバスタチンから分離されなければならない。
【００７１】
また、アトルバスタチンおよびアスピリンを含む医薬複合製剤において、２種類の活性成分を含有する粒子の平均粒子径の差は、少なくとも９０重量％のアトルバスタチン粒子をアスピリン粒子から分離できるように、少なくとも１００μｍ、好ましくは２００μｍの範囲でなければならない。かかる場合には、その不純物分析中のアトルバスタチンの安定性の問題が解決されうる。
【００７２】
本発明を上記の特定の実施態様に関して説明してきたが、種々の修飾および変更は、当業者が本発明に対して行ってもよく、また、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲にも含まれることを認識すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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