(57)【要約】本発明は、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
2014503568.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延における使用のための、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項２】
運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、請求項１記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項３】
ドーパミンアゴニストが、レボドパ；レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；レボドパとカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、請求項２記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項４】
運動障害が下肢静止不能症候群である、請求項１記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項５】
運動障害が症候性パーキンソニズムである、請求項１記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項６】
運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、請求項１記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項７】
ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストである、請求項１〜６のいずれか１項記載のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【請求項８】
ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体における該処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体に、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【請求項９】
運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ドーパミンアゴニストが、レボドパ；レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；レボドパとカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
運動障害が下肢静止不能症候群である、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
運動障害が症候性パーキンソニズムである、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、請求項８記載の方法。
【請求項１４】
ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストである、請求項８〜１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
症候性パーキンソニズムの処置または進行遅延を必要とする対象体における該処置または進行遅延のための方法であって、該対象体に、治療上有効量の（ｉ）ドーパミンアゴニストならびに（ｉｉ）ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子を投与することを含む方法であり、
ドーパミンアゴニストの日用量が、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の共投与なしで対象体における症候性パーキンソニズムの同等の制御を達成するために必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて少ない、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７（α７−ｎＡＣｈＲ）活性化因子、すなわち、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたは正のアロステリック調節因子の医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
運動障害は、運動のスピード、流暢さ、質および容易さに影響を及ぼす神経症状である。運動の異常な流暢さまたは異常なスピード（ジスキネジア）は、過剰運動もしくは不随意運動（運動亢進症）または随意運動が緩慢なこともしくは随意運動がないこと（運動低下）に関係している可能性がある。運動障害の処置が、臨床的に非常に必要とされている。
【０００３】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子と記載される化合物は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および非特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００１／８５７２７
【特許文献２】ＷＯ２００４／０２２５５６
【特許文献３】ＷＯ２００５／１１８５３５
【特許文献４】ＷＯ２００５／１２３７３２
【特許文献５】ＷＯ２００６／００５６０８
【特許文献６】ＷＯ２００７／０４５４７８
【特許文献７】ＷＯ２００７／０６８４７６
【特許文献８】ＷＯ２００７／０６８４７５
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Haydar et al（Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明の第１の態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
【０００８】
該第１の態様の一の実施態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
【０００９】
該第１の態様の別の実施態様は、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のための使用に関する。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１１】
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１２】
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１４】
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
【００１７】
該さらなる態様の一の実施態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
【００１８】
該さらなる態様の別の実施態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を含む、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の使用に関する。
【００２０】
該さらなる態様の一の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用に関する。
【００２１】
該さらなる態様の別の実施態様は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造のためのα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
運動障害：
本明細書において別に特記しない限り、用語「運動障害」は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害に関する。
【００２３】
「ジストニア」は、ねじれ運動または反復運動、および異常でしばしば有痛性の姿勢または体位をしばしば生じる筋肉収縮の持続を特徴とする神経学的運動障害に関する。それは、身体のいずれかの部位に影響を及ぼし得、身体のいずれかの随意筋に関係し得る。
【００２４】
「ジスキネジア」は、随意運動を行うことの困難さまたは歪みおよびチックまたは舞踏病と類似の不随意運動の存在を特徴とする運動障害に関する。ジスキネジアは、手の軽微な振戦から最も一般的な上半身の制御できない運動（下肢でも見ることができる）までのいずれかであり得る。ジスキネジアは、また、いくつかの医学的障害の症状として分類され得、根底にある原因によって区別され得る。
【００２５】
「舞踏病」は、反復的または律動的ではないが、ある筋肉から次の筋肉へ流動すると思われる、短時間の、準意図的な、不定期な収縮を特徴とする運動障害に関する。これらの「ダンス様」運動は、しばしば、ねじれ運動および苦悶運動が加わったアテトーシスを併発する。舞踏病は、特にハンチントン病、毛細血管拡張性運動失調症またはウィルソン病のような様々な状態および障害を生じ得る。
【００２６】
「下肢静止不能症候群」（または「ウィットマーク−エクボム症候群」）は、不快な感覚を停止させるために身体を動かすための抵抗できない衝動を特徴とする睡眠に対する深刻な影響を伴う感覚運動障害に関する。冒された四肢（典型的には足、一般的でなくはないが腕）の運動による軽減は、際だった特徴の１つである。
【００２７】
「チック」は、通常、突然発症し、特性において、短時間で、反復的で、ステレオタイプであるがリズミカルではなく、しばしば正常な行動を模倣し、しばしば正常な活動の背景から生じる、不随意運動または発声に関する。チックは、運動性または音声性に分類され得、単純型または複合型にも分類され得る。チックは、一過性チック（例えば、４週間〜１２ヶ月の期間の範囲内の多動性および／または音声性チック）、慢性チック（例えば、１年以上も続く多動性または音声性チック）およびトゥレット症候群に分類される。
【００２８】
「振戦」は、１箇所またはそれ以上の体の部分の往復運動（振動または攣縮）に関連する、不随意の準リズミカルな筋肉の収縮および弛緩に関する。それは、全不随意運動の中で最も一般的であり、手、腕、眼、顔、頭、声帯、体幹および足に影響を及ぼし得る。ほとんどの振戦は、手に生じる。ヒトによっては、振戦は、多発性硬化症、脳卒中、外傷性脳損傷、慢性腎疾患、および脳幹または小脳の一部に損傷を与えるかまたはそれを破壊する多くの神経変性疾患を含む、別の神経障害の症状である。
【００２９】
「ミオクローヌス」は、突然で短時間のショック様運動に関するものであり、陽性または陰性であり得る。陽性ミオクローヌスは、１つまたは複数の筋肉の収縮を引き起こす。羽ばたき振戦または陰性ミオクローヌスは、主動筋の緊張の瞬時消失およびそれに次ぐ拮抗筋の収縮を併発し、羽ばたき運動を生じる。これらの非抑制性運動は、特徴的な鋸歯状のパターンを有しており、通常睡眠の間は消失している。
【００３０】
「驚愕」は、突然の予想外の刺激に対するステレオタイプの反応に関する。ほとんどの場合、この刺激は、聴覚的なものであるが、触覚的、視覚的または前庭的な他の様式も有効な刺激である。過剰驚愕は、様々な神経学的および精神学的状態の特徴である。過剰驚愕症は、平凡な（ほとんどの場合、聴覚的または触覚的）刺激に反応する活発な全身性驚愕を特徴とする珍しい臨床症状である。
【００３１】
「全身硬直症候群」（例えば、メルシュ−ウォルトマン状態）は、通常腰および足に関連する、不随意の有痛性痙攣および筋肉の強剛性を特徴とする病因未知の希な神経障害に関する。変種としては、乳児硬直症候群（Stiff Baby Syndrome）および四肢硬直症候群（Stiff Limb Syndrome）が挙げられる。予後は様々であり、疾患発症の速度および重篤度の信頼できる予測因子はない。筋テタニーは、筋断裂および骨折、または重篤なケースにおける嚥下および呼吸障害をもたらし得る。
【００３２】
「歩行障害」は、通常、神経筋の変化、関節の変化、または他の身体の変化によって生じる、歩き方の異常さに関する。歩行障害は、異常な歩行運動に起因するシステムに従って、歩行異常を伴う基礎疾患に従って、または、その現象に従って、分類され得る。パーキンソン歩行障害は、また、継続的（患者が歩くときにいつも出現する）および突発性（数秒間続く）に細分類され得る。
【００３３】
一の実施態様において、本運動障害は、ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群および歩行障害から選択される運動障害である。
一の実施態様において、本運動障害は、ジストニアである。
一の実施態様において、本運動障害は、ジスキネジアである。
一の実施態様において、本運動障害は、舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、ハンチントン病における舞踏病を除く舞踏病である。
一の実施態様において、本運動障害は、下肢静止不能症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、単純型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、トゥレット症候群を除く複合型チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、一過性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、慢性チックである。
一の実施態様において、本運動障害は、振戦である。
一の実施態様において、本運動障害は、ミオクローヌスである。
一の実施態様において、本運動障害は、驚愕である。
一の実施態様において、本運動障害は、全身硬直症候群である。
一の実施態様において、本運動障害は、歩行障害である。
【００３４】
「パーキンソン病」は、原発性パーキンソニズム（いかなる全身的原因もない神経変性過程に起因する孤立性パーキンソニズム）に関する。臨床学的には、それは、動作緩慢、安静時振戦および筋強剛、ならびに他の多くの運動兆候および非運動兆候を特徴とする。発症は、典型的には、７０歳代または８０歳代の間であり、ゆっくりと進行する。病理学的には、運動性兆候は、主に黒質におけるドーパミン作動性細胞が徐々に消失していくが、脳全体のニューロンはドーパミン作用性およびドーパミン非作用性の両方の影響を受けることに起因する。
【００３５】
「症候性パーキンソニズム」は、原発性パーキンソニズムに似ている臨床症状を特徴とする状態に関する。症候性パーキンソニズムとしては、脳炎後パーキンソニズム（例えば、黒質中の神経細胞の変性を引き起こすウィルス性疾患に起因）、動脈硬化性パーキンソニズム（多発性小卒中に起因する脳血管への損傷に起因）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、統合失調症治療薬、メトクロプラミド）、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズム（レビー小体（ニューロン中のαシヌクレインおよびユビキチン・タンパク質の凝集塊）の存在を特徴とする障害）、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズム（脳の特定野における神経細胞の変性を伴う神経変性障害、例えば、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズム）および大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズム（大脳皮質および基底核に関連する進行性の神経変性疾患）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
パーキンソン病および／または症候性パーキンソニズムの患者／モデルにおけるニコチンおよび／またはｎＡＣｈＲ調節因子の効果に関する研究は、Campos et al, Neurochemistry International, 56, 2010, 850-855；Kulak et al, Brain Research, 999, 2004, 193-202；Chen et al, Neurology, 74, 2010, 878-884；Quik et al, Biochemical Pharmacology, 74, 2007, 1224-1234；およびQuik et al, Ann Neurol, 62, 2007, 588-596に記載されている。
【００３７】
一の実施態様において、本運動障害は、パーキンソン病である。
一の実施態様において、本運動障害は、症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズム、動脈硬化性パーキンソニズム、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズム、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムおよび大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムから選択される症候性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、脳炎後パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、動脈硬化性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、薬剤誘発性パーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、多系統萎縮症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズムである。
一の実施態様において、本運動障害は、大脳皮質基底核変性症に起因するパーキンソニズムである。
【００３８】
運動障害  −  症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアであるジスキネジア：
パーキンソン病および／または症候性パーキンソニズムに対して最も一般的に使用される処置は、Ｌ−ＤＯＰＡ（レボドパ）とデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ）の併用投与によるようなドーパミンアゴニスト療法である。しかしながら、多くの患者は、長期ドーパミンアゴニスト療法により、重大な副作用として不随意運動（ジスキネジア）を引き起こす（Fabbrini et al, Movement Disorders, 2007, 22(10), 1379-1389；Konitsiotis, Expert Opin Investig Drugs, 2005, 14(4), 377-392；Brown et al, IDrugs, 2002, 5(5), 454-468を参照）。その結果、抗パーキンソン病処置または抗症候性パーキンソニズム処置に悪影響を与えずに行うことができる、ジスキネジアの阻害または処置のための有効な治療計画が必要とされている。
【００３９】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアの処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得る。α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、該療法がレボドパの投与を含む場合の該ジスキネジアの処置、または進行の防止もしくは遅延に使用され得る。
【００４０】
したがって、本発明の一の実施態様において、ジスキネジアは、症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである。
【００４１】
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト療法」とは、特記しない限り、ドーパミン受容体を直接刺激する治療法（例えば、ブロモクリプチンの投与）およびドーパミンのレベルを上昇させる治療法（例えば、レボドパまたはドーパミン代謝を阻害する薬物の投与）を包含するがこれらに限定されるものではないドーパミン受容体刺激を増大させるいずれかの治療法を意味する。
【００４２】
ドーパミンアゴニスト療法としては、
レボドパ（またはドーパミンの前駆物質であるＬ−ＤＯＰＡ）;
レボドパと、カルビドパまたはベンセラジドのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；
レボドパと、トルカポンまたはエンタカポンのようなカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；
セレギリンまたはラサギリンのようなモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤；
ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィンまたはリスリドのようなドーパミン受容体アゴニスト
のうちの１種以上の投与を含む治療法が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト」とは、特記しない限り、ドーパミン受容体刺激を増大させるいずれかの薬剤を意味する。好ましいドーパミンアゴニストは、レボドパ；レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；レボドパとカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される。
【００４４】
本発明の一の実施態様において、該治療法は、レボドパの投与を含む。関連ジスキネジアの有病率に起因して、症候性パーキンソニズムの有効なドーパミンアゴニスト療法のためのレボドパの日用量は、個々の患者について個別に決定する必要があり、典型的には２５０〜１５００ｍｇの範囲である。該総日用量は、１日２〜６回の投与、例えば、投与１回あたり５０〜１００ｍｇの投与３〜６回に分けられる。通常、有効な治療に必要なレボドパの日用量は、該治療の施行中に増加していく。
【００４５】
本発明の一の実施態様において、該治療法は、レボドパと、カルビドパまたはベンセラジドのようなレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用投与を含む。
【００４６】
本明細書で使用される用語「ドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジア」とは、特記しない限り、ドーパミンアゴニスト療法に伴うかもしくはドーパミンアゴニスト療法の施行に続くジスキネジア、またはドーパミンアゴニスト療法に起因するか、ドーパミンアゴニスト療法に関連するかもしくはドーパミンアゴニスト療法によって悪化するジスキネジアを意味し、ここで、ジスキネジアおよびドーパミンアゴニスト療法とは、上記した定義のとおりである。このようなジスキネジアは、しばしば、症候性パーキンソニズムの該ドーパミンアゴニスト療法の副作用として生じるが、これに限定されない。
【００４７】
このようなジスキネジアの特徴としては、運動障害、例えば、遅くて非協調的な不随意運動、振戦、硬直および歩行障害の出現が挙げられる。
【００４８】
例えば、レボドパによる処置を受けた患者は、しばしば、症候性パーキンソニズムの症候が減少したが、該患者は、立ったままでいることの困難さ、または座ったままでいることの困難ささえ増加する。レボドパの長期使用の後、大多数の患者は、このようなジスキネジアを発症する。ジスキネジアは、レボドパによる処置のサイクルの間のいかなる時点でも生じ得る。
【００４９】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、治療がレボドパの投与を含み、ジスキネジアが患者においてレボドパ血漿濃度のピーク時に生じる、ジスキネジア処置用である。
【００５０】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、治療がレボドパの投与を含み、ジスキネジアが患者におけるレボドパ血漿濃度が上昇または低下した場合に生じるもの（二相性ジスキネジア）である、ジスキネジア処置用である。
【００５１】
症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアの処置の一の態様は、該処置がドーパミンアゴニスト療法によって行われる症候性パーキンソニズム自体の処置に対する悪影響が最小であるものである。例えば、ジスキネジアの処置に使用され得る神経遮断薬は、例えば症候性パーキンソニズム患者の認知、鬱および睡眠行動に関連するパラメーターにおいて、ドーパミンアゴニスト療法の効力に対して悪影響を及ぼし得る。例えば認知に関連するパラメーターを改善する、症候性パーキンソニズム自体の処置に対して好影響を与える抗運動障害薬が非常に関連性がある。
【００５２】
運動障害  −  ドーパミンアゴニストおよびα７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよび／または正のアロステリック調節因子の併用による症候性パーキンソニズムの処置：
意外なことに、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよび／または正のアロステリック調節因子がパーキンソン病および／または症候性パーキンソニズムの処置においてドーパミンアゴニスト、例えばレボドパの作用を延長することができることが見出された。その結果、このようなドーパミンアゴニストを使用する治療法と比べて、該ドーパミンアゴニストの投与の時間間隔を延長することができ、パーキンソン病および／または症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するために必要な日用量を低下させることができる。
【００５３】
本発明のさらなる態様は、症候性パーキンソニズムの処置または進行遅延を必要とする対象における該処置または進行遅延のための方法であって、
治療上有効量の（ｉ）ドーパミンアゴニストおよび（ｉｉ）α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を投与することを含み、
ここで、ドーパミンアゴニストの日用量は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を共投与せずに該患者における症候性パーキンソニズムの同等な管理を達成するのに必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて減少する、
方法に関する。
【００５４】
好ましい実施態様において、ドーパミンアゴニストは、レボドパを含む。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも１０％である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、少なくとも２０％である。
さらに好ましい実施態様において、日用量の減少は、長い時間間隔でのドーパミンアゴニストを投与することによって達成される。
【００５５】
運動障害の処置における一般的な特徴：
処置は、不随意運動の規模の縮小、不随意運動の数の減少、正常な仕事を行う能力の向上、歩行能の向上、および本運動障害のエピソード間の時間の増大が挙げられるがこれらに限定されるものではない本運動障害に関連する特徴の軽減を含む。
【００５６】
予防的処置の場合、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、本運動障害の発症の遅延または防止のために使用され得る。
【００５７】
本明細書で使用される用語「対象体」とは、好ましくは、ヒト、特に本運動障害と診断された患者をいう。
【００５８】
本明細書で使用される用語「治療上有効量」とは、典型的には、対象体に投与された場合に治療利益を与えるのに十分な、例えば本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延に十分な薬物量をいう（例えば、当該量は、症状の寛解を与え、例えば、不随意運動の規模を縮小させる）。
【００５９】
上記適応症（状態および障害）について、適当な用量は、例えば使用される化合物、宿主、投与様式、ならびに処置される状態の性質および重篤度に応じて変化する。しかしながら、一般に、動物における満足できる結果は、体重１ｋｇあたり約０.０１〜約１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０.１〜約１０ｍｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇの日用量で得られることが示される。大きな動物、例えばヒトにおいては、指示される日用量は、慣用的に投与される、例えば１日４回までの分割投与で投与される、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の約０.１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲内である。
【００６０】
ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニスト：
本明細書で使用される「α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト」とは、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体と結合し、該受容体を活性化させてその生理学的機能を行わせしめる化合物である。活性化は、ＷＯ２００１／８５７２７に記載の方法、すなわち、α７−ニコチン酸アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα７−ｎＡＣｈＲでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、エピバチジンと比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト」は、典型的には、少なくとも１μＭのＥＣ50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも５０％のカルシウム流を誘発する；好ましいアゴニストは、少なくとも４００ｎＭのＥＣ50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも７５％のカルシウム流を誘発する；さらに好ましいアゴニストは、少なくとも５０ｎＭのＥＣ50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも８５％のカルシウム流を誘発する。
【００６１】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有する。
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、α７−ｎＡＣｈＲとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２−ｎＡＣｈＲ、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばＭ１、および／または５-ＨＴ3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
【００６２】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、処置される対象体に非選択的アゴニストよりも少ない副作用を引き起こすことが予測されるので、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に対して選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に対して選択的なアゴニストは、他のいずれのニコチン酸アセチルコリン受容体と比べても、ＥＣ50値において非常に高度に、例えば、少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性差で、該受容体に対して機能的な親和性を有する。他のニコチン酸アセチルコリン受容体に対する本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に記載の方法を使用することができる。すなわち、ヒトニューロンα４β２−ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞を使用して行われ、また、ニコチン受容体の「神経節サブタイプ」および「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒト「神経節サブタイプ」を安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞株またはニコチン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて行われる。
【００６３】
この１５年の間に、選択的α７−ｎＡＣｈＲアゴニストの開発に多くの努力が注がれて、選択的活性を呈する多くの異なるケモタイプが発見された。これらの努力は、Horenstein et alのレビュー（Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511、ほとんどにおいて選択的アゴニストが見出されている９種類以上のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストのファミリーを記載する）にまとめられている。このレビューの図１に記載されている全ての化合物は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。実際、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト様式の作用を有するいくつかの薬物候補は、前臨床試験または臨床試験に入っている（Broad et al, Drugs of the Future, 2007, 32(2), 161-170；Romanelli et al, Expert Opin Ther Patents, 2007, 17(11), 1365-1377を参照）。多様なケモタイプに属するこのような化合物の例は、ＭＥＭ３４５４、ＭＥＭ６３９０８、ＳＳＲ１８０７１１、ＧＴＳ２１、ＥＶＰ６１２４、ＡＢＴ１０７、ＡＢＴ１２６、ＴＣ−５６１９、ＡＺＤ−６３１９およびＳＡＲ−１３０４７９である。さらに、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストおよびそれらの医薬としての使用は、例えば、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から知られている。
【００６４】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、低分子量化合物である。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、１５００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、１０００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、８００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、５００ダルトンの最大分子量を有する。
【００６５】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式（Ｉ）
【化１】
2014503568.tif 000003
［式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＣＨ3)−であるか；または
Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｌ4は、
【化２】
2014503568.tif 000004
（ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する）
から選択される基であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ2は、
【化３】
2014503568.tif 000005
（ここで、星印を付けた結合手は、Ｘ1と結合する）
から選択され；
Ａ1は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ2によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ2は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、または３〜６員単環式環系（ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、各環系は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）であるか；または
隣接する環原子における２個のＲ2は、Ｃ3-4アルキレン基を形成し（ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｘ2によって置き換えられていてもよく、該Ｃ3-4アルキレン基は、Ｒ3によって１回以上置換されていてもよい）；
各Ｘ2は、独立して、−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ4)−であり；
各Ｒ4は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
各Ｒ3は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物である。
【００６６】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、遊離塩基形態または酸付加塩形態の式（ＩＩ）：
【化４】
2014503568.tif 000006
［式中、
Ａ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ5によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、または３〜６員単環式環系（ここで、芳香族の飽和または部分飽和であってもよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、各環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、各環系は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノによって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）であるか；または
隣接する環原子における２個のＲ5は、Ｃ3-4アルキレン基を形成し（ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｘ3によって置き換えられていてもよく、該Ｃ3-4アルキレン基は、Ｒ6によって１回以上置換されていてもよい）；
各Ｘ3は、独立して、−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ7)−であり；
各Ｒ7は、独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり；
各Ｒ6は、独立して、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルである］
で示される化合物である。
【００６７】
特記しない限り、本発明で用いられる表現は、下記の意味を有する：
【００６８】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−もしくはｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−もしくはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表し；Ｃ1-6アルキルは、好ましくは、直鎖または分枝鎖Ｃ1-4アルキルを表し、特に好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６９】
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」および同類のものの各アルキル部分は、特に直線性および好ましい大きさに関して、上記の「アルキル」の定義に記載されたものと同じ意味を有する。
【００７０】
Ａ1について定義されているように「１回以上」置換されている置換基は、好ましくは、１〜３個の置換基によって置換されている。
【００７１】
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは、炭素原子１〜４個の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチルであり；好ましくは、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ3、−ＣＦ2ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＦ3である。
【００７２】
本発明に関して、「隣接する環原子における２個のＲ2は、Ｃ3-4アルキレン基を形成し（ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｘ2によって置き換えられていてもよく、・・・）」という定義または「隣接する環原子における２個のＲ5は、Ｃ3-4アルキレン基を形成し（ここで、１〜２個の炭素原子は、Ｘ3によって置き換えられていてもよく、・・・）」という定義は、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−を包含する。置換された基の例は、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−である。
【００７３】
本発明に関して、Ａ1またはＡ3の「５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系」という定義は、Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素基または５〜１０員複素環式芳香族環系を包含する。「多環式」とは、好ましくは二環式を意味する。
【００７４】
本発明に関して、Ｒ2の「３〜６員単環式環系」という定義は、Ｃ6−芳香族炭化水素基、５〜６員複素環式芳香族環系および３〜６員単環式脂肪族環系または複素環系を包含する。
【００７５】
Ｃ6〜Ｃ10芳香族炭化水素基は、典型的には、フェニルまたはナフチルであり、特に、フェニルである。
【００７６】
好ましくは、置換基の定義にもよるが、「５〜１０員複素環式芳香族環系」は、環原子の１〜３個がヘテロ原子である、５〜１０個の環原子からなる。かかる複素環式芳香族環系は、単環系または二環式もしくは三環式環系として存在し得る；好ましくは、単環系またはベンゾ環含有環系として存在し得る。二環式または三環式環系は、２個以上の環の環付加によって、または架橋原子、例えば酸素、硫黄、窒素によって、形成され得る。複素環系の例は、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン（オキサヂアゾール）、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、シアジアゾリン、シアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキン、モルホリン、プリン、プテリジン、および対応するベンゾ環含有複素環、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリンなどである。好ましい複素環は、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリミジン、イミダゾールまたはピラゾールである。
【００７７】
本発明に関して、３〜６員単環式脂肪族環系は、典型的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物および式（ＩＩ）で示される化合物中に存在し得る不斉炭素原子に起因して、該化合物は、光学活性形態で、または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体、およびラセミ混合物を包含するそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００７９】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、式（Ｉ）：
【化５】
2014503568.tif 000007
［式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＣＨ3)−であり；
Ｌ4は、
【化６】
2014503568.tif 000008
（ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する）
から選択される基であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ2は、
【化７】
2014503568.tif 000009
（ここで、星印を付けた結合手は、Ｘ1と結合する）
から選択され；
Ａ1は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ2によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ2は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである］
で示される化合物である。
【００８０】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、式（Ｉ）：
【化８】
2014503568.tif 000010
［式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−であり；
Ｌ4は、
【化９】
2014503568.tif 000011
（ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する）
であり；
Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ａ1は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ2によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ2は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである］
で示される化合物である。
【００８１】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、式（Ｉ）：
【化１０】
2014503568.tif 000012
［式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−または−ＣＨ(ＣＨ3)−であり；
Ｌ4は、
【化１１】
2014503568.tif 000013
（ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する）
であり；
Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ2は、
【化１２】
2014503568.tif 000014
（ここで、星印を付けた結合手は、Ｘ1と結合する）
から選択され；
Ａ1は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ2によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ2は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである］
で示される化合物である。
【００８２】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、式（Ｉ）：
【化１３】
2014503568.tif 000015
［式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；Ｌ2は、−ＣＨ2−であり；Ｌ3は、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｌ4は、
【化１４】
2014503568.tif 000016
（ここで、星印を付けた結合手は、アザビシクロアルキル部分と結合する）
であり；
Ｘ1は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ａ2は、
【化１５】
2014503568.tif 000017
（ここで、星印を付けた結合手は、Ｘ1と結合する）
から選択され；
Ａ1は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ2によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ2は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシまたはハロゲンである］
で示される化合物である。
【００８３】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、式（ＩＩ）：
【化１６】
2014503568.tif 000018
［式中、
Ａ3は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり（ここで、該環系は、酸素原子２個までおよび硫黄原子２個までを含有していてもよく、該環系は、Ｒ5によって１回以上置換されていてもよく、複素環系における窒素上の置換基は、ハロゲンではない）；
各Ｒ5は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロゲンアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロゲンアルコキシ、アミノまたはハロゲンである］
で示される化合物である。
【００８４】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、グループＰ１から選択される化合物であり；グループＰ１は、下記のものからなる群である：
Ａ−１：(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−(２−フルオロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−２：(Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸(Ｒ)−１−(２−クロロ−フェニル)−エチルエステル；
Ａ−３：(Ｓ)−(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−カルバミン酸(Ｓ)−１−フェニル−エチルエステル；
【００８５】
Ｂ−１：(Ｒ)−３−(５−フェニル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２：(Ｒ)−３−(５−ｐ−トリル−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−３：(Ｒ)−３−(５−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−４：(Ｒ)−３−(５−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−５：(Ｒ)−３−(６−ｐ−トリル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−６：(Ｒ)−３−(６−フェニル−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−７：(Ｒ)−３−(６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−８：(Ｒ)−３−[６−(２−フルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−９：(Ｒ)−３−[６−(４,５−ジメチル−２−フルオロ−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１０：(Ｒ)−３−[６−(３,４−ジメチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
【００８６】
Ｂ−１１：(Ｒ)−３−[６−(４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１２：(Ｒ)−３−[６−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−フェニル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１３：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１４：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１５：(２Ｓ,３Ｒ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１６：(２Ｒ,３Ｓ)−３−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１７：３−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１８：(２Ｓ,３Ｒ)−２−メチル−３−[６−(５−メチル−チオフェン−２−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−１９：３−[６−(２,３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン；
Ｂ−２０：trans−２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−(６−フェニル−ピリジン−３−イル)−アミン；
Ｂ−２１：trans−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−(２−メチル−１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−アミン；
【００８７】
Ｃ−１：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−２：５−{２−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)オキシ]−ピリミジン−５−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−３：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−４：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−５：(４Ｓ,５Ｒ)−４−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ]−１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン；
Ｃ−６：５−{６−[(４Ｓ,５Ｒ)−(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)オキシ]−ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｃ−７：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−８：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−９：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１０：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イル]−アミン；
Ｃ−１１：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[５−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリミジン−２−イル]−アミン；
Ｃ−１２：(１−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナ−４−イル)−[６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イル]−アミン；
【００８８】
Ｄ−１：５−ベンゾフラン−５−イルエチニル−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−２：１−メチル−５−フェニルエチニル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−３：１−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルエチニル)−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
Ｄ−４：５−(３−アミノ−フェニルエチニル)−１−メチル−３−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−２−オン；
【００８９】
Ｅ−１：式：
【化１７】
2014503568.tif 000019
で示される４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１−アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ａ：(４Ｓ)−４−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｂ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリダジン−３−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｃ：４−(６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリジン−３−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
Ｅ−１ｄ：４−(５−(１Ｈ−インドール−５−イル)−ピリミジン−２−イルオキシ)−１アザトリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン；
【００９０】
Ｅ−２：式：
【化１８】
2014503568.tif 000020
で示される２−(６−フェニルピリダジン−３−イル)オクタヒドロピロロ[３,４−c]ピロール；
Ｅ−３：式：
【化１９】
2014503568.tif 000021
で示される５−[６−(５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
Ｅ−３ａ：５−[６−(cis−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール−２−イル−ピリダジン−３−イル１Ｈ−インドール；
【００９１】
Ｅ−４：式：
【化２０】
2014503568.tif 000022
で示される５−[５−{６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール；
Ｅ−４ａ：５−[５−{(１Ｒ,５Ｒ)−６−メチル−３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプタ−３−イル}−ピリジン−２−イル]−１Ｈ−インドール；
Ｅ−５：式：
【化２１】
2014503568.tif 000023
で示される２−メチル−５−(６−フェニル−ピリダジン−３−イル)−オクタヒドロ−ピロロ[３,４−ｃ]ピロール；
【００９２】
Ｅ−６：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−６ａ：５−{６−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−７：５−{６−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｅ−７ａ：５−{６−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルオキシ]ピリダジン−３−イル}−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｅ−８：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−８ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−８ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−９：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−９ａ：Ｎ−((３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−９ｂ：Ｎ−((３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｅ−１０：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１０ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【００９３】
Ｅ−１１：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｅ−１１ａ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−３,５−ジフルオロベンズアミド；
Ｅ−１１ｂ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｃ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｄ：Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１１ｅ：(２Ｓ,３Ｒ)−Ｎ−(２−((３−ピリジニル)メチル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−５−(２−ピリジニル)チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−１２：４−(５−メチルオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−１,４−ジアザビシクロ[３.２.２]ノナン；
Ｅ−１３：[Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−４−クロロベンズアミド；
Ｅ−１４：フロ[２,３−ｃ]ピリジン−５−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−アミド；
Ｅ−１５：２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−アミド；
Ｅ−１６：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸(４−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド；
Ｅ−１７：Ｎ−{４−[４−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル}−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ−１８：１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−３−(４−ピペリジン−１−イルブチル)−尿素；
Ｅ−１９：７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,１０−メタノ−６Ｈ−ピラジノ−(２,３−ｈ)(３)−ベンゾアゼピン；
Ｅ−２０：(２'Ｒ)−スピロ−[１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３,２'(３'Ｈ)−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]；
【００９４】
Ｅ−２１：１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボン酸４−ブロモ−フェニルエステル；
Ｅ−２２：３−[１−(２,４−ジメトキシ−フェニル)−メタ−(Ｅ)−イリデン]−３,４,５,６−テトラヒドロ−[２,３']ビピリジニル；
Ｅ−２３：７−(２−メトキシ−フェニル)−ベンゾフラン−２−カルボン酸(１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−アミド；
Ｅ−２４：式：
【化２２】
2014503568.tif 000024
で示されるＮ−メチル−１−{５−[３'Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２'−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５'−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｅ−２４ａ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２Ｒ)−３'Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２'−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５'−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
Ｅ−２４ｂ：Ｎ−メチル−１−{５−[(２S)−３'Ｈ−スピロ[４−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−２,２'−フロ[２,３−ｂ]ピリジン]−５'−イル]−２−チエニル}メタンアミン；
【００９５】
Ｅ−２５ａ：６−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｂ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(４−クロロフェニル）アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｃ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｅ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｆ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(３−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｇ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(３−ブロモフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｈ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２−エトキシフェニル)アミノ]カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｉ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(４−(ジメチルアミノ)フェニル)アミノ]−カルボニル)アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｊ：Ｎ−(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｋ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２,６−ジフルオロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｌ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(２,４−ジクロロフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｍ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−[({[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｎ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(３,４,５−トリメトキシフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｏ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−[({[４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−アミノ}カルボニル)アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｐ：Ｎ−{(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−[({[３−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｑ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−[({[３−トリフルオロメトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｒ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−{[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｓ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｔ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−[({[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル−アミノ]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｕ：７−[(アニリノカルボニル)アミノ]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−２５ｖ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−({[(４−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}−アミノ)−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
【００９６】
Ｅ−２６ａ：Ｎ−[４−(２−チエニル)フェニル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｂ：Ｎ−[４'−(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｃ：Ｎ−(４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｄ：Ｎ−(４'−メチルスルファニル−１,１'−ビフェニル−４−イル)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｆ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(４'−メトキシ−１,１'−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｇ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(４'−フルオロ−１,１'−ビフェニル−３−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｈ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(３'−ニトロ−１,１'−ビフェニル−４−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｉ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−[４'−(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｊ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−[４'−(ブロモメチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｋ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−[２'−(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−３−イル]アセトアミド；
Ｅ−２６ｌ：Ｎ−[３'−(アセチルアミノ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)アセトアミド；
Ｅ−２６ｍ：(３Ｒ)−Ｎ−[２'−(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｎ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｏ：(３Ｓ)−Ｎ−[４'(ヒドロキシメチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｐ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(４−モルホリニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｑ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(ヒドロキシメチル)−３'−(メトキシ)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｒ：４'−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸メチル；
Ｅ−２６ｓ：４'−{[(３Ｓ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｅ−２６ｔ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(ヒドロキシ−１−メチルエチル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]−オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｕ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(アミノカルボニル)−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｖ：(３Ｒ)−Ｎ−[４'−(ヒドロキシメチル)−３−フルオロ−１,１'−ビフェニル−４−イル]−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−カルボキサミド；
Ｅ−２６ｗ：(４'−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)メチル・メチルカルバメート；
Ｅ−２６ｘ：(４'−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)メチル・イソプロピルカルバメート；
Ｅ−２６ｙ：(４'−{[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イルカルボニル]アミノ}−１,１'−ビフェニル−４−イル)メチル・エチルカルバメート；
Ｅ−２６ｚ：ＷＯ２００３／０７８４３１の実施例２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４および３５から選択される化合物の遊離塩基；
【００９７】
Ｅ−２７ａ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(７−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｂ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(６−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｃ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(７−キノリニル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｄ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(２−ナフチル)アセトアミド；
Ｅ−２７ｅ：２−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−Ｎ−(８−ニトロ−２−ナフチル)アセトアミド；
【００９８】
Ｅ−２８ａ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｂ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−フェナジンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｃ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｄ：Ｎ−[(３Ｒ)−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル]−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｅ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−エチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｆ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−エチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｇ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｈ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｉ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｊ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−プロピル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｋ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−エチル−４−メチル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｌ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−プロピル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｍ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−エチル−４−メチル−７−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｎ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−６−キノリン−カルボキサミド；
Ｅ−２８ｏ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−４−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−７−キノリン−カルボキサミド；
Ｅ−２８ｐ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−フェニル−６−キノリンカルボキサミド；
Ｅ−２８ｑ：Ｎ−(１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル)−２−フェニル−７−キノリンカルボキサミド；
【００９９】
Ｅ−２９：(Ｒ)−７−クロロ−Ｎ−(キヌクリジン−３−イル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｅ−３０ａ：５−{５−[(endo)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｂ：５−{５−[(exo)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｃ：５−{５−[(endo)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｅ−３０ｄ：５−{５−[(exo)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；
Ｄ−３０ｅ：４−{５−[(exo)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルオキシ]ピリジン−２−イル}−１Ｈ−インドール；および
Ｅ−３０ｆ：５−{６−[(exo)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−３−イルオキシ]ピリジン−３−イル}−１Ｈ−インドール；
ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１００】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ａ−１、Ａ−２およびＡ−３からなる群から選択される化合物である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０１】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０およびＢ−２１からなる群から選択される化合物である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０２】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１およびＣ−１２からなる群から選択される化合物である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０３】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、化合物Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４からなる群から選択される化合物である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０４】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、グループＰ２から選択される化合物である；グループＰ２は、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１１ｂ、Ｅ−１１ｃ、Ｅ−１１ｄ、Ｅ−１１ｅ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａ、Ｅ−２４ｂ、Ｅ−２５ａ、Ｅ−２５ｂ、Ｅ−２５ｃ、Ｅ−２５ｄ、Ｅ−２５ｅ、Ｅ−２５ｆ、Ｅ−２５ｇ、Ｅ−２５ｈ、Ｅ−２５ｉ、Ｅ−２５ｊ、Ｅ−２５ｋ、Ｅ−２５ｌ、Ｅ−２５ｍ、Ｅ−２５ｎ、Ｅ−２５ｏ、Ｅ−２５ｐ、Ｅ−２５ｑ、Ｅ−２５ｒ、Ｅ−２５ｓ、Ｅ−２５ｔ、Ｅ−２５ｕ、Ｅ−２５ｖ、Ｅ−２８ａ、Ｅ−２８ｂ、Ｅ−２８ｃ、Ｅ−２８ｄ、Ｅ−２８ｅ、Ｅ−２８ｆ、Ｅ−２８ｇ、Ｅ−２８ｈ、Ｅ−２８ｉ、Ｅ−２８ｊ、Ｅ−２８ｋ、Ｅ−２８ｌ、Ｅ−２８ｍ、Ｅ−２８ｎ、Ｅ−２８ｏ、Ｅ−２８ｐ、Ｅ−２８ｑ、Ｅ−２９、Ｅ−３０ａ、Ｅ−３０ｂ、Ｅ−３０ｃ、Ｅ−３０ｄ、Ｅ−３０ｅおよびＥ−３０ｆからなる群である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０５】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストは、グループＰ３から選択される化合物である；グループＰ３は、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５、Ｂ−６、Ｂ−７、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１０、Ｂ−１１、Ｂ−１２、Ｂ−１３、Ｂ−１４、Ｂ−１５、Ｂ−１６、Ｂ−１７、Ｂ−１８、Ｂ−１９、Ｂ−２０、Ｂ−２１、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｅ−１、Ｅ−１ａ、Ｅ−１ｂ、Ｅ−１ｃ、Ｅ−１ｄ、Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａ、Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａ、Ｅ−９ｂ、Ｅ−１０、Ｅ−１０ａ、Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ、Ｅ−１２、Ｅ−１９、Ｅ−２２、Ｅ−２４、Ｅ−２４ａ、Ｅ−２４ｂ、Ｅ−２９、Ｅ−３０ａ、Ｅ−３０ｂ、Ｅ−３０ｃ、Ｅ−３０ｄ、Ｅ−３０ｅおよびＥ−３０ｆからなる群である；ここで、各化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物（例えば、化合物Ａ−１〜Ａ−３、Ｂ−１〜Ｂ−２１およびＣ−１〜Ｃ−１２）または式（ＩＩ）で示される化合物（例えば、化合物Ｄ−１〜Ｄ−４）ならびにそれらの製造方法は、ＷＯ２００１／８５７２７、ＷＯ２００４／０２２５５６、ＷＯ２００５／１１８５３５、ＷＯ２００５／１２３７３２、ＷＯ２００６／００５６０８、ＷＯ２００７／０４５４７８、ＷＯ２００７／０６８４７６およびＷＯ２００７／０６８４７５から公知であるか、または、該文献と同様に製造され得る。
【０１０７】
化合物Ｅ−１およびＥ−１ａは、ＷＯ２００８／０５８０９６に従って製造され得る。
化合物Ｅ−２、Ｅ−３、Ｅ−３ａ、Ｅ−４、Ｅ−４ａおよびＥ−５（Ａ−５８２９４１）は、ＷＯ２００５／０２８４７７に従って製造され得る。
化合物Ｅ−６、Ｅ−６ａ、Ｅ−７およびＥ−７ａは、ＷＯ２００６／０６５２３３および／またはＷＯ２００７／０１８７３８に従って製造され得る。
化合物Ｅ−８、Ｅ−８ａ、Ｅ−８ｂ、Ｅ−９、Ｅ−９ａおよびＥ−９ｂは、ＷＯ２００４／０２９０５０および／またはＷＯ２０１０／０４３５１５に従って製造され得る。
化合物Ｅ−１０およびＥ−１０ａは、ＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２００９／０１８５０５に従って製造され得る；
化合物Ｅ−１１、Ｅ−１１ａ〜Ｅ−１１ｅは、ＷＯ２００４／０７６４４９および／またはＷＯ２０１０／０８５７２４および／またはＷＯ２０１０／０５６６２２に従って製造され得る；
化合物Ｅ−１２（ＣＰ−８１０１２３）および化合物Ｅ−１９（バレニクリン）は、O'Donnell et al, J Med Chem, 2010, 53, 1222-1237に記載されている。
化合物Ｅ−１３（ＰＮＵ−２８２９８７）、Ｅ−１４（ＰＨＡ５４３６１３）、Ｅ−２１（ＳＳＲ−１８０７７１）およびＥ−２３（ＡＢＢＦ）は、Horenstein et al, Mol Pharmacol, 2008, 74, 1496-1511に記載されている。
化合物Ｅ−１５（ＰＨＡ５６８４８７）、Ｅ−１６（ＷＡＹ−３１７５３８）、Ｅ−１７（ＷＡＹ−２６４６２０）、Ｅ−２０（ＡＺＤ−０３２８）およびＥ−２２（ＧＴＳ−２１）は、Haydar et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152に記載されている。
化合物Ｅ−１８（ＷＹＥ−１０３９１４）は、Ghiron et al, J Med Chem, 2010, 53, 4379-4389に記載されている。
化合物Ｅ−２４、Ｅ−２４ａおよびＥ−２４ｂは、ＷＯ２００７／１３３１５５および／またはＷＯ２００９／０６６１０７に記載されている。
化合物Ｅ−２５ａ〜Ｅ−２５ｖは、ＷＯ２００４／０１３１３６に記載されている。
化合物Ｅ−２６ａ〜Ｅ−２６ｚは、ＷＯ２００３／０７８４３１に記載されている。
化合物Ｅ−２７ａ〜Ｅ−２７ｅは、ＷＯ２００３／０７８４３０に記載されている。
化合物Ｅ−２８ａ〜Ｅ−２８ｑは、ＷＯ２００３／０４３９９１に記載されている。
化合物Ｅ−２９は、ＷＯ２００３／０５５８７８に記載されている。
化合物Ｄ−３０ａ〜Ｄ−３０ｆは、ＷＯ２００７／１３７０３０に記載されている。
【０１０８】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが式（Ｉ）で示される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ１から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ２から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって、該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ３から選択される化合物である、使用に関する。
【０１０９】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが式（Ｉ）で示される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ１から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ２から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ３から選択される化合物である、方法に関する。
【０１１０】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが式（Ｉ）で示される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ１から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ２から選択される化合物である、方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ３から選択される化合物である、方法に関する。
【０１１１】
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが式（Ｉ）で示される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ１から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ２から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストを含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ３から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
【０１１２】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストが式（Ｉ）で示される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ１から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ２から選択される化合物である、使用に関する。
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲアゴニストがグループＰ３から選択される化合物である、使用に関する。
【０１１３】
ニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子：
本明細書で使用される「α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子」とは、インビボおよびインビトロでα７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体と結合し、受容体の生理学的リガンド（すなわち、アセチルコリン）が結合している場合に該受容体の活性化を増強する化合物である。増強は、ＷＯ２００１／８５７２７に記載の方法、すなわち、α７−ニコチン酸アセチルコリン受容体（α７−ｎＡＣｈＲ）を安定に発現させるラット下垂体細胞を用いて行われるホモマーα７−ｎＡＣｈＲでの機能性親和性アッセイによって測定することができる。記載されているように、アセチルコリン結合単独と比べた該受容体の刺激後のカルシウム流が使用される。本発明による「α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子」は、典型的には、少なくとも５０００ｎＭのＥＣ50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも２００％のカルシウム流を誘発する；好ましいアゴニストは、少なくとも１０００ｎＭのＥＣ50値をもってアセチルコリンによって引き起こされる最大流の少なくとも３００％のカルシウム流を誘発する；より好ましいアゴニストは、少なくとも５００ｎＭのＥＣ50値をもってエピバチジンによって引き起こされる最大流の少なくとも４００％のカルシウム流を誘発する。
【０１１４】
特に、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態特性を有する。
さらに、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、α７−ｎＡＣｈＲとインビボで強く結合するが、一方、他の受容体、特に他のｎＡＣｈＲ、例えばα４β２−ｎＡＣｈＲ、ムスカリン性アセチルコリン受容体、例えばＭ１、および／または５-ＨＴ3受容体に対する親和性はあまり示さない。
さらに好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、血液脳関門を効果的に通過する。
好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、無毒性であり、副作用をほとんど示さない。
さらにまた、好ましいα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、安定で、非吸湿性で、製剤化が容易な物理的形態で存在し得る。
【０１１５】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、処置される対象体に非選択的な正のアロステリック調節因子よりも少ない副作用を引き起こすことが予測されるので、α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に対して選択的である。α７−ｎＡＣｈＲサブユニットを含む受容体に対して選択的な正のアロステリック調節因子は、他のいずれのニコチン酸アセチルコリン受容体と比べても、ＥＣ50値において非常に高度に、例えば、少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも５０倍の親和性差で、該受容体に対して機能的な親和性を有する。他のニコチン酸アセチルコリン受容体に対する本発明のα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の親和性を評価するために、ＷＯ２００１／８５７２７に記載の方法を使用することができる。すなわち、ヒトニューロンα４β２−ｎＡＣｈＲに対する親和性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒトα４β２サブタイプを安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞を使用して行われ、また、ニコチン受容体の「神経節サブタイプ」および「筋肉タイプ」に対する本発明の化合物の活性を評価するために、同様の機能性アッセイがヒト「神経節サブタイプ」を安定に発現するヒト胎児由来腎臓細胞株またはニコチン受容体のヒト「筋肉タイプ」を内因的に発現する細胞株を用いて行われる。
【０１１６】
この１２年の間に、選択的α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の開発に多くの努力が注がれて、選択的活性を呈する多くの異なるケモタイプが発見された。これらの努力は、Haydar et alのレビュー（Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 144-152）にまとめられており、７種類の化学的ファミリーに属するα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子として作用する１１種類の化合物を記載されている；すなわち、ＸＹ−４０８３；ＰＮＵ−１２０５９６、ＰＨＡ−７５８４５４およびＮＳ−１７３８；ＰＨＡ−７０９８２９；ＳＢ−２０６５５３；ＬＹ−２０８７１０１、ＬＹ−１０７８７３３およびＬＹ−２０８７１３３；化合物２６；ならびにＡ−８６７７４４（化合物記号は、Haydar et alが採用したものである）。Haydar et alに記載されているこの１１種類の化合物は、全て、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。実際、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子様式の作用を有する少なくとも１つの薬物は、臨床試験を行うために米国食品医薬品局から得た（すなわち、ＸＹ−４０８３）。
【０１１７】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、低分子量化合物である。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、１５００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、１０００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、８００ダルトンの最大分子量を有する。
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、５００ダルトンの最大分子量を有する。
【０１１８】
一の実施態様において、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、グループＰ４から選択される化合物である；グループＰ４は、下記の化合物からなる群である：
Ｆ−１：(Ｚ)−Ｎ−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−クロロ−フェニルアミノ)−２−(３−メチル−イソオキサゾール−５−イル)−アクリルアミド（ＸＹ−４０８３）；
Ｆ−２：１−(５−クロロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−メチル−イソオキサゾール−３−イル)−尿素（ＰＮＵ−１２０５９６）；
Ｆ−３：１−(５−フルオロ−２,４−ジメトキシ−フェニル)−３−(５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−３−イル)−尿素（ＰＨＡ−７５８４５４）；
Ｆ−４：１−(５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル)−３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−尿素（ＮＳ−１７３８）；
Ｆ−５：４−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＰＨＡ−７０９８２９）；
Ｆ−６：５−メチル−３,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２,３−ｆ]インドール−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（ＳＢ−２０６５５３）；
Ｆ−７：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−チオフェン−３−イル−メタノン（ＬＹ−２０８７１０１）；
Ｆ−８：[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−ｐ−トリル−メタノン（ＬＹ−１０７８７３３）；
Ｆ−９：ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル−[２−(４−フルオロ−フェニルアミノ)−４−メチル−チアゾール−５−イル]−メタノン（ＬＹ−２０８７１３３）；
Ｆ−１０：４−ナフタレン−１−イル−３ａ,４,５,９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ[ｃ]キノリン−８−スルホン酸アミド；および
Ｆ−１１：４−[５−(４−クロロ−フェニル)−２−メチル−３−プロピオニル−ピロール−１−イル]−ベンゼンスルホンアミド（Ａ−８６７７４４）；
ここで、該化合物は、遊離塩基形態または酸付加塩形態である。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置（治療的または予防的）、または進行の防止もしくは遅延のためのα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がグループＰ４から選択される化合物である、使用に関する。
【０１２０】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体にα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がグループＰ４から選択される化合物である、方法に関する。
【０１２１】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体におけるかかる処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、（ｉ）該対象体において該運動障害を診断すること、および（ｉｉ）該対象体にα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の治療上有効量を投与することを含み；該α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がグループＰ４から選択される化合物である、方法に関する。
【０１２２】
本発明のさらなる態様は、α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物であって；該α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がグループＰ４から選択される化合物である、医薬組成物に関する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬の製造におけるα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の使用であって；該α７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子がグループＰ４から選択される化合物である、使用に関する。
【０１２４】
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の塩形態：
α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の酸付加塩は、好ましくは、医薬上許容される塩である。かかる塩は、当該技術分野において知られている（例えば、S.M. Berge, et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sd., 1977, 66:1-19；および“Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use”, Stahl, RH., Wermuth, C.G., Eds.; Wiley-VCH and VHCA:Zurich, 2002）。「医薬上許容される塩」とは、毒性がないか、生物学的に耐えられないものではないか、または生物学的に望ましいものではない、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の遊離塩基の塩を意味するものである。好ましい医薬上許容される塩は、薬理学的に有効であり、かつ過度の毒性、刺激またはアレルギー性反応を伴わずに患者の組織との接触に適しているものである。
【０１２５】
医薬組成物：
本発明の使用のために、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子は、単一の活性剤として、または他の活性剤と組み合わせて、いずれかの常法で、例えば、経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で、非経口的に、例えば注射液剤または懸濁剤の剤形で、経皮的に、例えばパッチ剤の剤形で、投与され得る。
【０１２６】
一の実施態様において、投与方法は、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形での、経口投与である。
【０１２７】
一の実施態様において、投与方法は、例えばパッチ剤の剤形での、経皮投与である。
【０１２８】
さらにまた、本発明は、α７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を、少なくとも１種類の医薬担体または希釈剤と合わせて含む、本運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延のための医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用方法で製造される。単位投与剤形は、例えば、１種類以上のα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子を約２.５〜約２５ｍｇ含有し得る。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、当該薬理活性成分の有効量を単独でまたは医薬上許容される担体の十分量と一緒に含む、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸投与、例えば鼻腔内投与、直腸投与または経口投与；非経口投与、例えば筋肉内投与または静脈内投与；または経皮（例えば、パッチ剤による）投与のための組成物である。該活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、処置しようとする疾患および投与様式に依存する。
【０１３０】
該医薬組成物は、活性成分を約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与剤形、例えばアンプル剤、バイアル剤、坐剤、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の剤形であり得る。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法で、例えば、慣用の溶解工程、凍結乾燥工程、混合工程、造粒工程または糖衣化工程によって、製造される。かかる工程は、ＷＯ ２００５／０７９８０２、ＷＯ ２００３／０４７５８１、ＷＯ ２００４／０００３１６、ＷＯ ２００５／０４４２６５、ＷＯ ２００５／０４４２６６、ＷＯ ２００５／０４４２６７、ＷＯ ２００６／１１４２６２およびＷＯ ２００７／０７１３５８に例示されている。
【０１３２】
経皮投与用組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition Mack; Sucker, Fuchs and Spieser, Pharmazeutische Technologie, 1st Edition, Springerに記載されている。
【実施例】
【０１３３】
上記障害の処置におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストまたはα７−ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節因子の有用性は、以下に示す試験を含む様々な標準試験で確認され得る。
【０１３４】
１．インビトロ試験
１.１．選択されたα７−ｎＡＣｈＲアゴニストのα４β２−ｎＡＣｈＲに対する選択性
以下に示す活性／選択性データから、該化合物は、α７−ｎＡＣｈＲでの選択性アゴニストであるという結論に達した。
【表１】
2014503568.tif 000025
【０１３５】
アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するために、ヒトα７−ｎＡＣｈＲを組換え的に発現するＧＨ３細胞を使用する機能性アッセイを用いた。実験の７２時間前に黒色９６ウェルプレート（Costar）に５００００細胞／ウェルを蒔き、湿雰囲気（５％ＣＯ2／９５％空気）下にて３７℃でインキュベートした。実験の当日、プレートを軽くたたいて培地を取り出し、２.５ｍＭプロベネシド（Sigma）の存在下にて２ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４（Molecular Probes）を含有する１００μＬの増殖培地と取り替えた。該細胞を湿雰囲気（５％ＣＯ2／９５％空気）下にて３７℃で１時間インキュベートした。プレートを軽くたたいて過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝塩溶液（ｍＭで：ＮａＣｌ  １３０、ＫＣｌ  ５．４、ＣａＣｌ2  ２、ＭｇＳＯ4  ０.８、ＮａＨ2ＰＯ4  ０.９、グルコース  ２５、Ｈｅｐｅｓ  ２０、ｐＨ７.４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、所望によりアンタゴニストを含有するＨＢＳ  １００μＬを再充填した。該アンタゴニストの存在下でのインキュベートを３〜５分間続けた。ＦＬＩＰＲデバイス（蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices、Sunnyvalｅ、CA、USA）のセルプレートステージにプレートを置いた。ベースラインを記録した後（レーザー：励起  １Ｗで４８８ｎｍ、ＣＣＤカメラ開口０.４秒）、ＦＬＩＰＲ  ９６チップピペットを用いて該セルプレートにアゴニスト（５０μＬ）を添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム動的データを、α７−ｎＡＣｈＲでの完全アゴニストであるエピバチジンによって誘発された最大適合反応に正規化した。４パラメーターＨｉｌｌ等式を濃度−反応に当てはめた。この適合度からＥｍａｘ（エピバチジン反応と比べた最大効果（％））およびＥＣ50（最大効果の半分をもたらす濃度（μＭ））の値を導いた。
【０１３６】
D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載されているアッセイ
ｎＡＣｈＲ α４β２におけるヒトニューロンに対する本発明の化合物の活性を評価するために、ヒトα４β２サブタイプ（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）を安定に発現するヒト上皮細胞株を使用して、同様の機能性アッセイが行われる。
【０１３７】
２．インビボ前臨床試験
２.１．マウスにおける経口バイオアベイラビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データから、マウスにおける該化合物の脳透過性は、３０μｍｏｌ／ｋｇの急性経口投与後少なくとも４時間、化合物のα７−ｎＡＣｈＲでのＥＣ50を超える（または少なくとも等しい）という結論に達した。
【０１３８】
化合物Ａ−１：
【表２】
2014503568.tif 000026
【０１３９】
化合物Ｂ−１３：
【表３】
2014503568.tif 000027
【０１４０】
化合物Ｃ−１：
【表４】
2014503568.tif 000028
【０１４１】
アッセイ：化合物を経口投与した（３０μｍｏｌ／ｋｇ）。経口投与後の所定の時に雄性マウス（３０〜３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣ系統）を屠殺した。体幹血液をＥＤＴＡ含有管中に回収し、脳を取り出し、すぐにドライアイスにて冷凍した。
血漿１００μＬに内部標準（試験化合物と同様の溶解特性およびイオン化特性を有する１.０ｐｍｏｌの化合物）１０μＬを添加し、ジクロロメタン５００μＬで３回抽出した。次いで、合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、アセトニトリル／水（アセトニトリル７０％）１００μＬに再溶解した。脳を計量し、水（１：５ｗ／ｖ）中にてホモジナイズした。各ホモジネートの２つの１００μＬアリコート＋内部標準（血漿試料について使用したものと同じ標準）１０μＬをジクロロメタン５００μＬで３回抽出し、さらに、血漿試料と同様に処理した。オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬ）を装着したＢｅｃｋｍａｎｎ高速液体クロマトグラフィー機器システムにて試料を分取した。アセトニトリル含有０.５％（ｖ／ｖ）ギ酸の１０分線形勾配（１０〜７０％）を使用して、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＣＣ−１２５／２  Ｃ１８逆相（Machery＆Nagel）カラムから該化合物を溶離した。
検出限界（ＬＯＤ）を、約３の信号対雑音比をもって抽出した標準試料の最低濃度であると定義した。
【０１４２】
２.２．マウスにおける機能的読み出し（社会認識試験）
以下に示す機能的インビボデータから、関連濃度で該化合物の経口投与によりα７−ｎＡＣｈＲに関連する特定の効果（すなわち、マウスにおける社会認識試験における認知亢進）が得られるという結論に達した.
【表５】
2014503568.tif 000029
【０１４３】
アッセイ：２匹の実験動物間の社会的相互作用は、それらの親密さの程度によって影響を受ける：それらがお互いによく知っているほど、それらが会うたびに凝視し合う時間が減少する。ラットにおける公表されているデータ（Mondadori et al., 1993）と一致して、（ｉ）２匹のマウスを短い時間間隔（例えば、１時間）内に再度一緒にした場合、成体マウスが若年同種を凝視する時間が短縮することを示すこと、（ｉｉ）この減少は、記憶過程に起因すること：これは、２回目に親しい若年相手が見知らぬ（親しくない）若年マウスと入れ替わった場合には起こらないこと、および（ｉｉｉ）成体マウスの以前に凝視した若年相手の記憶が、経過時間をもって、すなわち２４時間後には、消えていき、最初の出会いと同じくらい長く凝視することが観察された。記憶増強剤（すなわち、オキシラセタム）は、以前に会ったことがある（親しい）相手が２４時間後もなお記憶されているという程度まで学習を促進するが、ビヒクル処置を受けた対照動物においては、通常、１時間も経たないうち（Thor and Holloway, 1982）または２〜３時間後には記憶が消えていく。
基準試験：成体マウス１匹および若年マウス１匹からなる複数のペアを実験グループと対照グループとにランダムに割り当てた。各ペアにおいて、成体マウスだけ、試験の１時間前にビヒクルまたは試験化合物のいずれかで経口処置した。下記の行動療法アプローチ関連項目を含む成体マウスと若年マウスとの活発な接触の持続期間を３分間にわたって手動で記録した：嗅ぐ（sniffing）、鼻をすりつける（nosing）、毛繕い（grooming）、なめる（licking）、前足でかく（pawing）および遊ぶ（playinｇ）、肛門性器探索（anogenital exploration）および若年マウスに対する見当識（orientation toward the young mouse）；見当識はそれによって若年マウスの体から約１ｃｍ未満離れたところに成体マウスの鼻の先端があると定義された。
再試験：基準試験から２４時間後、各処置グループにおける成体を、以前に会ったことがある（親しい）相手と再度向き合わせ、該成体動物の半分を以前に会ったことがある（親しい）相手と一緒にし、残り半分を別の（親しくない）若年マウスと一緒にした。再度、活発なアプローチ−行動の期間を３分間記録した。再試験前に、経口注射は行わなかった。
表中、２４時間目に親しい相手を凝視した時間は、０分目の親しい相手と比べて減少した（０の値は、減少しなかったことを示す）。
【０１４４】
２.３．運動障害モデルにおける効力の評価（パーキンソン病様霊長類における抗運動障害効果）
以下に示す運動障害をもつ霊長類（パーキンソン病様霊長類）におけるインビボデータから、以下のことが推定される：
ｉ）化合物Ａ−１は、運動障害に関連する障害を有意に減少させる（例えば、化合物Ａ−１は、レボドパ誘発性ジスキネジアを有意に軽減する）；および
ｉｉ）化合物Ａ−１は、ドーパミンアゴニストおよび化合物Ａ−１の組み合わせの投与に伴って抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる（例えば、化合物Ａ−１は、レボドパ投与で得られる抗パーキンソン病様活性の持続期間を有意に増加させる）。
さらに、化合物Ａ−１は、レボドパの作用の発現を遅らせず、また、レボドパの抗パーキンソン病様活性を低下させない。
【０１４５】
２.３.１  方法
卵巣摘出した雌性カニクザル（Macaca fascicularis）をこの評価に使用する。該動物は、１−メチル−４−フェニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の連続注入によってパーキンソン病様にさせて、安定なパーキンソン病様症状を発症させることができる。療養後、動物をレボドパで毎日処置して、明らかで再現性のあるジスキネジアを発症させる。
【０１４６】
２.３.２  評価
飼育ケージ中にて一方向スクリーンを介してサルを観察する。ベースライン時および標準的なレボドパの皮下投与後に繰り返しサルを観察してスコアを付ける。電子モニターリング装置で歩行運動活性を評価し続ける。歩行運動活性の測定およびパーキンソン障害度評価尺度（Hadj Tahar A et al,  Clin Neuropharmacol 2000;23:195-202；およびSamadi P et al, Neuropharmacology 2003;45:954-963を参照）によって抗パーキンソン病様反応を評価する。ジスキネジアを密接にモニターし、効果が終わるまで１５分ごとに、ジスキネジア評価尺度（Hadj Tahar A et al；およびSamadi P et alにも記載されている）に従ってスコア付けする。レボドパの投与量は、運動活性化および再現性のあるジスキネジアを誘発するが過剰な激越がないように選択される。
【０１４７】
２.３.３  プロトコール
ビヒクルの経口投与から少なくとも２時間、サルを観察する。翌日、選択された用量のレボドパを１回試験する。レボドパの全効果持続期間の間、動物を観察し（パーキンソン病様スコアおよび運動障害スコアの測定）、歩行運動活性についてもモニターする。これにより、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子およびレボドパの組み合わせと比較するための、ビヒクル対照値およびレボドパ抗パーキンソン病様およびジスキネジア反応データが得られる。次いで、このサルをα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子と固定用量のレボドパとの併用で処置する。α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の経口投与用懸濁剤をレボドパの前に投与する。各投与後に、全効果持続期間、該動物を観察し（パーキンソン病様および運動障害スコアの測定）、歩行運動活性または何らかの行動変化（例えば、旋回、興奮、嗜眠および眠気）についてモニターする。
このプロトコールを使用して、化合物Ａ−１を２０ｍｇ／ｋｇの用量で試験した。５頭のサル（レボドパ／ベンセラジド用量：２２.５／５０ｍｇ；６５／５０ｍｇ；３０／５０ｍｇ；３５／５０ｍｇ；および２５／５０ｍｇ）から得られた結果が図１〜４に示されている。この実験において、化合物Ａ−１は、平均ジスキネジアスコアを２.８から２.１に低下させた（全期間）；さらにまた、化合物Ａ−１は、レボドパ反応持続期間を２３０分から２６５分に延長させた。レボドパ投与後の経過時間も、抗パーキンソン病様スコアで測定されたレボドパの抗パーキンソン病様活性の程度も、化合物Ａ−１の添加をもって有意には変化しなかった。
【０１４８】
２.４．他の運動障害モデル
さらに、α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子は、以下の運動障害用インビボモデルにおいて試験され得る。
単純型／複合型チック：本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の投与による、ラットにおけるイミノジプロピオニトリル誘発性頭部痙攣（head twitch）反応の改善を評価する（Diamond et al, Adv Neurol, 35, 1982, 221-225）。
下肢静止不能症候群：Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＡ１１核における鉄欠乏（ＩＤ）＋両側性６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）病変が、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の投与によって減少し得る歩行運動活性を増大させる（Luo et al, Sleep Med, 1, 2011, 41-46）。
パーキンソニズム病態生理学（例えば、症候性パーキンソニズム、例えば、薬剤誘発性パーキンソニズム、びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムまたは多系統萎縮症に起因するパーキンソニズム、例えば、線条体黒質変性症に起因するパーキンソニズム）の異なる特徴を見せるいくつかの動物アッセイがある。
６−ＯＨＤＡ、ＭＴＰＴ、ロテノン、パラコートおよびレセルピンのような毒素をラットまたはサルに投与することによって、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子によって回復され得る歩行運動障害を引き起こす。ＬＲＲＫ２、Ｐｉｔｘ３−ａｐｈａｋｉａ、ＭｉｔｏＰａｒｋ、およびＶＭＡＴ２−欠損マウスは、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の投与後に改善され得る家族性パーキンソン病において見られる表現型のいくつかを複製する。文献：Taylora et al, Behavioural Brain Research, 211, 2010, 1-10;Lane et al, Psychopharmacology, 199, 2008, 303-312。
αシヌクレイントランスジェニック動物モデルは、びまん性レビー小体病（例えば、αシヌクレイン凝集体）に起因するパーキンソニズムの病態生理学において見られる症状のいくつかを複製し、本発明のα７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の投与後の効果を評価するために使用され得る。Literature: Crews et al, PLoS One, 5(2), 2010, e9313。
【０１４９】
３．臨床試験：改善試験
α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト／正のアロステリック調節因子の臨床試験は、例えば、以下の研究設計のうちの１つにおいて、行われ得る。熟練した医師は、患者の行動および能力の多くの側面を見つけることができる。この医師には、かかる研究はガイドラインであると考えられること、ならびにこの研究の特定の側面は例えば状況および周囲環境に応じて変更され得ることが分かる。
【０１５０】
３.１  試験Ａ：正常な患者群
正常な制御をもつ患者群に、１週間以上、１日１回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
【０１５１】
３.２  試験Ｂ：障害群
本運動障害に関連する障害、例えば、下肢静止不能症候群をもつ患者群に、１週間以上、１日１回投与し、試験する。試験は、改善するように、すなわち、機能障害の測定可能なパラメーターが増大するように設計される。投与期間の始点と終点で患者を試験し、結果を比較し、分析する。
【０１５２】
３.３  試験を設計するための考慮
・試験を設計する場合、当業者には、床効果および天井効果の両方に対して保護することが必要であることが分かる。言い換えると、研究設計は、多少の上昇または低下が認められる。
・機能、例えば認知を人為的に害する条件は、その機能の増強を試験する１つの方法である。このような条件は、例えば、睡眠遮断および薬理学的負荷である。
・プラセボ対照は、全ての試験に必要である。
・データを評価する際に、反復評価のよる学習効果および訓練効果の可能性の評価を行わなければならない。データの質を落として偽陽性をもたらすこのような効果の可能性は、試験を設計する場合に考慮されるべきであり、例えば、試験は、同一である（例えば、同一の記憶すべき言葉のリストを約束する）べきではなく、同一のメカニズムを研究するように設計されるべきである。他の対抗手段としては、試験の最後の１回試験を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】パーキンソン病様霊長類における行動反応についてのＬ−ＤＯＰＡ投与後の経過時間
【図２】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ＤＯＰＡ投与後の平均パーキンソン病様スコア（全期間）
【図３】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ＤＯＰＡ投与後の平均ジスキネジアスコア（全期間）
【図４】パーキンソン病様霊長類におけるＬ−ＤＯＰＡ投与後のＬ−ＤＯＰＡ反応の持続期間
【０１５４】
以下に、本発明のさらなる実施態様を示す：
【０１５５】
実施態様１：ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延における使用のためのニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【０１５６】
実施態様２：運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、実施態様１のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【０１５７】
実施態様３：ドーパミンアゴニストが、レボドパ；レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；レボドパとカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、実施態様２のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子
【０１５８】
実施態様４：運動障害が下肢静止不能症候群である、実施態様１のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子
【０１５９】
実施態様５：運動障害が症候性パーキンソニズムである、実施態様１のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【０１６０】
実施態様６：運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、実施態様１のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【０１６１】
実施態様７：ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストである、実施態様１、２、３、４、５または６のニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子。
【０１６２】
実施態様８：ジストニア、ジスキネジア、舞踏病、下肢静止不能症候群、チック、振戦、ミオクローヌス、驚愕、全身硬直症候群、歩行障害、パーキンソン病および症候性パーキンソニズムから選択される運動障害の処置、または進行の防止もしくは遅延を必要とする対象体における該処置、または進行の防止もしくは遅延のための方法であって、該対象体に、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の治療上有効量を投与することを含む、方法。
【０１６３】
実施態様９：運動障害が症候性パーキンソニズムにおけるドーパミンアゴニスト療法に伴うジスキネジアである、実施態様８の方法。
【０１６４】
実施態様１０：ドーパミンアゴニストが、レボドパ；レボドパとレボドパデカルボキシラーゼ阻害剤との併用；レボドパとカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤との併用；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストから選択される、実施態様９の方法。
【０１６５】
実施態様１１：運動障害が下肢静止不能症候群である、実施態様８の方法。
【０１６６】
実施態様１２：運動障害が症候性パーキンソニズムである、実施態様８の方法。
【０１６７】
実施態様１３：運動障害が症候性びまん性レビー小体病に起因するパーキンソニズムである、実施態様８の方法。
【０１６８】
実施態様１４：ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子がニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストである、実施態様８、９、１０、１１、１２または１３の方法。
【０１６９】
実施態様１５：症候性パーキンソニズムの処置または進行の遅延を必要とする対象体における該処置または進行の遅延のための方法であって、該対象体に、治療上有効量の（ｉ）ドーパミンアゴニストならびに（ｉｉ）ニコチン酸アセチルコリン受容体α７アゴニストおよびニコチン酸アセチルコリン受容体α７の正のアロステリック調節因子から選択されるニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子を投与することを含む方法であり、
ドーパミンアゴニストの日用量が、ニコチン酸アセチルコリン受容体α７活性化因子の共投与なしで対象体における症候性パーキンソニズムの同等の制御を達成するために必要なドーパミンアゴニストの日用量と比べて少ない、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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