(57)【要約】  本発明は、放射性医薬品前駆体の安定性を向上させる方法に関し、特に、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）などのインビボ撮像法で使用される放射性標識アミノ酸を製造するための前駆体として使用される保護アミノ酸誘導体の安定性を向上させる方法に関する。本発明はさらに、放射性医薬品前駆体及び乾燥剤を含む組成物、並びにそれを含む自動合成装置用のカセットを含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥剤の存在下で放射性医薬品前駆体を保存することを含む、放射性医薬品前駆体の安定性を向上させる方法。
【請求項２】
前記放射性医薬品前駆体が、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像用の放射性標識アミノ酸誘導体を合成する際に前駆体として使用するのに適した非放射性標識アミノ酸誘導体である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記放射性医薬品前駆体が式Ｉの化合物である、請求項１又は請求項２記載の方法。
【化１】
2014501702.tif 000007
式中、
ｎは０又は１〜４の整数であり、
Ｒ1は、アミノ酸のカルボン酸官能基のための保護基を表し、
Ｘは、求核置換に適した基又はキレーターを含む基であり、
Ｒ3は、アミノ酸のアミノ官能基のための保護基である。
【請求項４】
前記放射性医薬品前駆体が式ＩＩの化合物である、請求項３記載の方法。
【化２】
2014501702.tif 000008
【請求項５】
前記乾燥剤がモレキュラーシーブ又はシリカゲルのいずれかである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の放射性医薬品前駆体及び請求項１又は請求項５のいずれか記載の乾燥剤を含む組成物。
【請求項７】
前記乾燥剤と前記前駆体の重量比が１２：１〜１：１である、請求項６記載の組成物。
【請求項８】
放射性医薬品前駆体及び乾燥剤の組成物を含む自動合成装置用のカセットであって、該組成物は請求項６又は請求項７記載の組成物であるカセット。
【請求項９】
放射性フッ素を放射性医薬品前駆体と反応させる放射性医薬品の製造方法において、該前駆体を乾燥剤の存在下におくことにより安定化しておく方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性医薬品前駆体の安定性を向上させる方法に関し、特に、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）などのインビボ撮像法で使用される放射性標識アミノ酸を製造するための前駆体として使用される保護アミノ酸誘導体の安定性を向上させる方法に関する。本発明はさらに、放射性医薬品前駆体の組成物、及びそれを含む自動合成装置用のカセットを含む。
【背景技術】
【０００２】
ＰＥＴは心臓病及び癌などの様々な疾患を診断するのに有効である。ＰＥＴなどの核医学撮像方法では、適切な放射性同位体で標識した薬剤（「放射性医薬品」）を患者に投与し、その後、薬剤から直接的又は間接的に放射されるγ線を検出する。これらの撮像方法は、疾患に非常に特異的で高感度であるという点で他のインビボ撮像方法に比べて有利であり、病変の機能についての情報をも提供する。例えば、ＰＥＴ放射性医薬品［18Ｆ］２−フルオロ−２−デオキシ−グルコース（［18Ｆ］ＦＤＧ）はグルコース代謝の領域に集中し、それによって、グルコース代謝が促進される腫瘍の特異的検出が可能となる。投与した放射性医薬品の分布を追跡することにより核医学検査が行われ、そこから得られるデータは放射性医薬品の性質に応じて変わる。従って、種々の放射性医薬品が、例えば、腫瘍診断用薬剤、血流診断用薬剤及び受容体マッピング用薬剤（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍａｐｐｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの様々な用途に開発されてきた。
【０００３】
近年、［18Ｆ］１−アミノ−３−フルオロシクロブタンカルボン酸（［18Ｆ］ＦＡＣＢＣ）を含む一連の放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物が新規の放射性医薬品として設計されている。［18Ｆ］ＦＡＣＢＣは、アミノ酸輸送体によって特異的に取り込まれる性質があるため、増殖性の高い腫瘍の診断用薬剤として有効であると考えられる。ＥＰ１９７８０１５（Ａ１）には、［18Ｆ］ＦＡＣＢＣを製造するための前駆体及び方法が記載されており、該方法は、前駆体１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルに放射性フッ素を付加する段階を含む。この方法はさらに、放射性フッ化物が付加された化合物を脱保護する段階を含む。
【０００４】
［18Ｆ］ＦＡＣＢＣの前駆体、すなわち化合物１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを、本明細書中では「ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体」と呼ぶ。
【０００５】
［18Ｆ］ＦＡＣＢＣの調製に使用されるＦＡＣＢＣトリフレート前駆体などの非放射性標識アミノ酸誘導体を含む保護アミノ酸誘導体は不安定である。ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は、室温で保存した場合に、溶液中でも固体生成物としても安定ではない。ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は、現在、固体として供給されおり、相当な期間にわたり安定性を保証するためには、例えば５℃などの常温より低い温度（ｓｕｂ−ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で保存する必要がある。これは、Ｆａｓｔｌａｂ（登録商標）などの自動放射性合成システム（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｓｙｓｔｅｍ）で［18Ｆ］ＦＡＣＢＣを調製する際に使用されるいわゆる「カセット」の設備上の問題となる。なぜならば、ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は、低温でかつ他の試薬とは別に保存しなければならず、放射性標識プロセスを行う前にオペレーターによってカセットに組み込む必要があるからである。理想的には、ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体を含む試薬はすべて、室温保存に適した１つの組み立て済みのカセットに提供されるべきである。
【０００６】
従って、貯蔵寿命を向上させ、好ましくは、例えば他の試薬と同じパッケージの中で又は組み立て済みのカセットの一部として、常温で保存できるように、［18Ｆ］ＦＡＣＢＣを放射性合成するための前駆体などの非放射性標識アミノ酸誘導体の安定性を向上させる方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】欧州特許第１９７８０１５（Ａ１）号
【発明の概要】
【０００８】
ここで、驚くべきことに、［18Ｆ］ＦＡＣＢＣを放射性合成するための前駆体などの非放射性標識アミノ酸誘導体を、乾燥剤の存在下で保存することによって、安定性が向上することが分かった。
【０００９】
従って、第１の態様では、本発明は、乾燥剤の存在下で放射性医薬品前駆体を保存することを含む、放射性医薬品前駆体の安定性を向上させる方法を提供する。
【００１０】
本発明の方法に有用な「乾燥剤」は、吸湿剤（ｄｅｓｉｃｃａｎｔ）とも呼ばれるものであり、水を吸収又は吸着することにより作用し、その周辺付近で乾燥状態を誘導又は維持する物質である。そのため、乾燥剤によって、医薬前駆体などの製品を劣化又は分解し得る余分な湿気が除去される。本発明で使用される乾燥剤は不活性な物質である。それは粉末であるべきでも、水又は通常の有機溶媒に可溶性であるべきでもない。本発明で使用される適切な乾燥剤は当業者に周知である。好ましい乾燥剤はモレキュラーシーブ又はシリカゲルであり、最も好ましくはシリカゲルである。シリカゲルは、顆粒又はビーズの形態であることができ、好ましくは顆粒の形態である。好ましいタイプは、孔径４Ａで３ｍｍ未満のモレキュラーシーブ及び３ｍｍ未満のシリカゲル顆粒である。
【００１１】
使用される乾燥剤の量は、前駆体を乾燥させ、乾燥を保つのに十分な量でなければならない。それによって、前駆体が乾燥剤の存在下にあるとき、乾燥剤は水を吸収又は吸着し、前駆体を乾燥し安定したままにする。乾燥剤：前駆体の重量比は、１２：１〜１：１（例えば８：１〜３：１）であり、好ましくは約４：１である。
【００１２】
用語「乾燥剤の存在下」は、前駆体を乾燥剤と混合するか、前駆体を乾燥剤と共にパックするか、又は前駆体及び乾燥剤を含む組成物を調製することを意味する。
【００１３】
本明細書中に使用される用語「放射性医薬品前駆体」は、放射性医薬品を調製するために放射性標識の適切な供給源で放射性標識され得る非放射性化合物を意味する。特に、本発明の放射性医薬品前駆体は、その吸湿性のため不安定なものである。本発明の文脈で検討された放射性標識は、ＰＥＴ又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を用いた撮像に適したもの、例えばＰＥＴには11Ｃ又は18Ｆ、ＳＰＥＣＴには123Ｉ又は99mＴｃである。これらの放射性標識を含む放射性医薬品を合成する方法は当業者に周知であり、例えば「Handbook of radiopharmaceuticals: radiochemistry and applications」(Michael J. Welch and Carol S. Redvanly; 2003 Wiley)の第５章、第６章、第１０章及び第１３章に記載されている。好ましい実施形態では、放射性医薬品前駆体は［18Ｆ］での放射性標識に適している。好ましくは、前駆体は、放射性標識、例えば［18Ｆ］での求核置換に適した部分を含む。
【００１４】
一実施形態では、放射性医薬品前駆体は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ撮像用の放射性標識アミノ酸誘導体を合成する際に前駆体として使用するのに適した非放射性標識アミノ酸誘導体である。このような非放射性標識アミノ酸誘導体は、放射性標識での求核置換に適した部分を含み、アミノ酸官能基は、適宜であるが好ましくは、適切な保護基で保護されている。
【００１５】
好ましい実施形態では、放射性医薬品前駆体はシクロブタン系アミノ酸誘導体である。より好ましくは、放射性医薬品前駆体は式Ｉの化合物である。
【００１６】
【化１】
2014501702.tif 000002
式中、
ｎは０又は１〜４の整数である。
Ｒ1はアミノ酸のカルボン酸官能基の保護基を表し、好ましくは短鎖アルキル基であって、好ましくはメチル基、エチル基、１−プロピル基及びイソプロピル基から選択され、好ましくはエチル置換基である。
Ｘは求核置換に適した基又はキレーターを含む基である。
Ｒ3はアミノ酸のアミノ官能基の保護基であり、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フタルイミド基及びＮ−ベンジリデンアミン置換基からなる群から選択され、最も好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。或いは、ＮＲ3基は、含窒素ヘテロ環を表すものであってもよく、好ましくはＷＯ２００６／１２６４１０に記載の環状イミドを含む。用語「環状イミド」は、一般式Ｉａ：Ｒ4−ＣＯＮＨＣＯ−Ｒ5（式中、Ｒ4とＲ5は互いに結合して環を形成する）で表される化合物から水素を除くことによって形成される残基をいう。従って、一般式Ｉａに示す窒素原子は、式Ｉのシクロブタン環の１位の炭素原子と結合する。式Ｉａでは、Ｒ4及びＲ5は好ましくは炭素原子又は硫黄原子であり、好ましくは、互いに結合して５員環状イミドを形成する。
【００１７】
Ｒ4及びＲ5は、互いに結合する場合には、適宜置換基を有していてもよい。好ましい環状イミド置換基は、炭素環式ジカルボキシミド、飽和脂肪族ジカルボキシミド及び不飽和脂肪族ジカルボキシミドから選択される。Ｒ3が環状イミドである化合物の例はＵＳ２００９／０１０５４８９に記載されている。最も好ましい環状イミドは、以下の基である。
【００１８】
【化２】
2014501702.tif 000003
（式中、点線は、式Ｉの残りと結合する点を表す）。
【００１９】
ｎの値は、最終的に生成される放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物の種類に応じて変わり得る。例えば、ハロゲンがシクロブタン環に直接結合している化合物（例えば［18Ｆ］ＦＡＣＢＣ）が最終的に生成される場合、ｎは０であり、［18Ｆ］１−アミノ−３−フルオロメチルシクロブタンカルボン酸などの、ハロゲンがメチレン鎖を介してシクロブタン環に結合している化合物が最終的に生成される場合、ｎは１である。
【００２０】
用語「求核置換に適した部分」は、ハロゲン置換基及び−ＯＲ2で表される基から選択される脱離基を表し、Ｒ2は、炭素原子数１〜１０の直鎖又は枝分れ鎖ハロアルキルスルホン酸置換基、炭素数３〜１２のトリアルキルスタンニル置換基、フルオロスルホン酸置換基及び芳香族スルホン酸置換基からなる群から選択される。Ｒ2は、好ましくは、トルエンスルホン酸置換基、ニトロベンゼンスルホン酸置換基、ベンゼンスルホン酸置換基、トリフルオロメタンスルホン酸置換基、フルオロスルホン酸置換基、ペルフルオロアルキルスルホン酸置換基、トリメチルスタンニル置換基及びトリエチルスタンニル置換基からなる群から選択される置換基である。Ｘがハロゲン置換基である場合、臭素置換基又はクロロ置換基を使用することが好ましい。最も好ましくは、ｎは０であり、Ｘはトリフルオロメタンスルホネートである。
【００２１】
用語「キレーター」は、２つ以上のドナー原子によって金属イオンと配位結合を形成することができる有機化合物をいう。金属イオンは、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴによるインビボ撮像に適したものである。用語「キレーターを含む」は、キレーター単独だけでなく、式Ｉの化合物の残部との間に二価のリンカーを伴ったキレーターをも包含する。二価のリンカーは、存在する場合、好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、及び−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−から選択されるリンカー基を１〜１０個、最も好ましくは２〜６個含む。本発明の文脈において適切である典型的なキレーターでは、（金属ドナー原子と結合する炭素原子又は非配位ヘテロ原子のいずれかの非配位骨格を有することによって）５員又は６員のキレート環が得られるように、２〜６個、好ましくは２〜４個の金属ドナー原子が配置されている。キレート剤の一部として金属イオンに良好に結合するドナー原子のタイプとしては、例えば、アミン、チオール、アミド、オキシム及びホスフィンがある。金属イオンが99mＴｃである場合、99mＴｃは99mＴｃ（ＣＯ）3放射化学によって組み込まれることができるなど、他の配置も考えられる。Ｘがキレーターである式Ｉの放射性医薬品前駆体化合物の例は、ＷＯ９７／０１７０９２及びＷＯ０３／０９３４１２に記載されている。
【００２２】
好ましい実施形態では、第１の態様の方法で使用される非放射性標識の放射性医薬品前駆体は、式ＩＩの前駆体１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体）である。
【００２３】
【化３】
2014501702.tif 000004
式ＩＩの化合物は−２０℃〜−５℃の保存条件で許容可能な安定性を有する。しかしながら、２５℃での安定性試験により、この化合物は１か月などの短い期間しか安定ではなく、その後急速に分解が進むことが分かった。化合物が吸湿性であることが認められたため、本発明者らは、分解が始まる主な要因は水である可能性が高いと考えた。２５℃での試験から分解した残りの化合物はガラス状の生成物である。
【００２４】
別の態様では、本発明は、放射性医薬品前駆体を保存する方法を提供し、前記方法では、乾燥剤の存在下で前記前駆体を保存することにより前記前駆体を安定化する。放射性医薬品前駆体の安定性を向上させる方法に提供される放射性医薬品前駆体及び乾燥剤の適切で好ましい定義は、放射性医薬品前駆体を保存する方法に適用可能である。
【００２５】
本発明の方法を使用して、放射性医薬品前駆体、適切には式ＩＩのような非放射性標識アミノ酸誘導体は、常温以下で、例えば１０〜３５℃で、適切には１８〜２５℃で、例えば１８か月まで、適切には６か月まで、より適切には８週間までの長期間にわたり保存していてもよい。常温での保存は特に都合がよい。
【００２６】
自動放射性合成システムを使用し、所定の前駆体を自動的に18Ｆで標識することによって様々なトレーサーを調製することができる。［18Ｆ］ＦＡＣＢＣ薬剤物質は専売の自動合成装置ユニットＦａｓｔｌａｂ（登録商標）で調製し、合成装置のモジュールはコンピュータで制御する。試薬は、好ましくはカセットの製造場所で、カセット上に手動で組み込まれる試薬バイアルに入れ、次に、合成開始前に合成装置に組み込まれる。ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体を標識して［18Ｆ］ＦＡＣＢＣを調製する合成経路は、以下のスキームで示される。
【００２７】
【化４】
2014501702.tif 000005
自動合成装置ユニットでの［18Ｆ］ＦＡＣＢＣの合成は、式ＩＩの前駆体から［18Ｆ］フッ化物によってトリフレート基（ＯＴｆ）を求核置換することに基づく。［18Ｆ］フッ化物イオンは、通常、［18Ｏ］−水ターゲットの照射の生成物である水溶液として得られる。［18Ｆ］フッ化物を求核性の放射性標識反応で使用する前に反応性求核試薬に変換するために、特定の段階を行う。これらの段階は、［18Ｆ］フッ化物イオンから水を除去し、適切な対イオンを調製することを含む（Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. Chapter 6 pp 195-227）。［18Ｆ］フッ化物は、例えば、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（Ｋ２２２）、炭酸カリウム、水及びアセトニトリルの溶液と共に反応槽に入れてもよい。その後、無水溶媒を用いて放射性フッ素化反応を行うことができる（Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: pp 279-87）。次に、18Ｆ標識中間化合物を２つの脱保護段階に供し、そこでエチル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基をそれぞれ塩基性（ＮａＯＨ）及び酸性（ＨＣｌ）の加水分解によって除去する。脱保護技術は当業者に周知である。様々な保護基及びそれらの除去方法が、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)に記載されている。
【００２８】
式ＩＩのＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は、ＥＰ１９７８０１５、図１〜３、段階１〜５に記載されるように調製することができ、その方法に関する開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす。つまり、第１の段階は、水酸化バリウムＢａ（ＯＨ）2を溶液に添加し、混合物を１１４℃で２４時間以上還流することにより、ｓｙｎ−５−（３−ベンジルオキシシクロブタン）ヒダントインを加水分解することを含む。次のエチルエステル化の段階では、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸をエタノールに溶解し、塩化チオニルと反応させ、ｓｙｎ−１−アミノ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを生成させる。第３の段階は、カルボン酸エチルエステルと二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ）2Ｏの反応によるアミン官能基へのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の付加を含み、生じた物質をクロマトグラフィーによって精製し、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを得る。その後、次の段階で、ベンジル保護中間体を、エタノールに溶解し、パラジウム活性炭を添加し、反応混合物にＨ2の微小な陽圧を加えることで脱保護する。生じた物質をクロマトグラフィーによって精製し、次の段階で使用するｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ベンジルオキシ−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを得る。次の段階では、それをトリフルオロメタンスルホン無水物と反応させ、その後クロマトグラフィー精製、続いて物質の再結晶化を行い、ｓｙｎ−１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルを得る。
【００２９】
最新技術のプロセスでは、式ＩＩの化合物などの放射性医薬品前駆体は、冷蔵庫内などで、水によって引き起こされる分解を回避するために他の試薬とは別に保存される。本発明の方法により、前駆体の貯蔵寿命は著しく向上し、前駆体は、例えば、他の試薬と同じパッケージで、又は組み立て済みのカセットの一部として、常温で保存することができる。このように、乾燥剤を使用することで、室温での放射性医薬品前駆体の安定した保存条件が見いだされた。従って、本発明の方法の１つの利点は、カセットを製造する際に放射性医薬品前駆体をカセットに組み込んで、自動合成装置で使用できることである。もう一つの利点は、カセット及び他の試薬と同じ条件で前駆体を保存できるということである。このことは、カセット及び試薬の製造業者双方にとって、並びに自動合成装置のユーザにとって都合がよい。
【００３０】
別の態様では、本発明は、放射性医薬品前駆体及び乾燥剤を含む組成物を提供する。上述したように、本明細書中に使用する放射性医薬品前駆体は、適切には［18Ｆ］又は［11Ｃ］で放射性標識されて放射性標識ＰＥＴトレーサーを調製することができる化合物を意味する。好ましい実施形態では、放射性医薬前駆体は［18Ｆ］での放射性標識に適している。前駆体は好ましくはシクロブタン系アミノ酸誘導体であり、より好ましくは、放射性医薬品前駆体は、第１の態様に供される式Ｉの化合物である。最も好ましくは、放射性医薬品前駆体は式ＩＩの化合物、すなわち１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体）である。第１の態様において、乾燥剤は種々の不活性物質から選択することができ、好ましくはモレキュラーシーブ又はシリカゲルである。前駆体及び乾燥剤を含む組成物は、乾燥剤が全ての前駆体物質から余分な湿気を除去するように前駆体が乾燥剤にパックされている配合物である。全ての前駆体物質が乾燥剤に近接するように、すなわち前駆体物質が乾燥剤を包囲するか又は乾燥剤に包囲されるように、２つの成分を混合する。好ましい実施形態では、前駆体及び乾燥剤の組成物は、自動合成装置用のカセットに組み込むことができる槽又はカートリッジなどの容器に保存される。前駆体及び乾燥剤の組成物は、自動合成装置と共に使用するように設計された使い捨て又は取り外し可能なカセットに収容されてもよい。
【００３１】
従って、さらなる態様では、本発明は、放射性医薬品前駆体及び乾燥剤の組成物を含む自動合成装置用のカセットを提供する。本明細書で実証するように、放射性医薬品前駆体をそのような組成物として保存した場合の向上した安定性とは、カセットを、放射性同位体を除く放射性標識反応に必要な試薬を全て備えて提供することができ、カセットを常温で保存することができ、それによって冷蔵の必要性がないことを意味する。
【００３２】
本発明のカセットが18Ｆ標識ＰＥＴ放射性医薬品を調製するためのものである場合、本発明のカセットは、（ｉ）本明細書で定義される放射性医薬品前駆体及び乾燥剤の組成物を含有する槽、及び（ｉｉ）本明細書で定義される［18Ｆ］フッ化物の適切な供給源で槽を溶出するための手段を含む。
【００３３】
カセットはまた、余分な［18Ｆ］フッ化物を除去するイオン交換カートリッジを備えてもよい。
【００３４】
18Ｆ標識ＰＥＴ放射性医薬品が18Ｆ標識シクロブタン系アミノ酸誘導体である場合、放射性医薬品前駆体は、適切にかつ好ましく本明細書中に定義される式Ｉの化合物である。この場合のカセットはまた、18Ｆ標識反応に続いて化合物を脱保護するためのカートリッジを含んでもよい。
【００３５】
さらに別の態様では、本発明は、放射性標識放射性医薬品の製造方法を提供し、その方法は、式Ｉ又は式ＩＩのような放射性医薬品前駆体と放射性フッ素を反応させる段階を含み、前駆体は乾燥剤の存在下であることにより安定化される。
【００３６】
このような方法では、放射性医薬品前駆体及び乾燥剤を含む組成物が使用され、この方法は、好ましくは、溶媒で組成物を洗浄して前駆体を溶解し、前駆体を放射性フッ素源で標識するために反応槽に移す段階を含む。前駆体及び乾燥剤の組成物を放射性フッ素との反応前に保存した容器には乾燥剤が残る。好ましい実施形態では、この方法は自動合成装置を用いて行い、放射性医薬品前駆体は、合成装置に装備されるカセット上でカートリッジなどの容器で保存される。
【００３７】
特に好ましい実施形態では、［18Ｆ］ＦＡＣＢＣ薬剤物質は、カセットを含む自動合成装置を用いた方法で調製され、このカセットでは、試薬は別々の容器で供給され、式ＩＩのＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は、乾燥剤との組成物として１つの容器で提供される。乾燥剤と混合したＦＡＣＢＣトリフレート前駆体の安定化組成物は、好ましくはアセトニトリルで洗浄され、ＦＡＣＢＣトリフレート前駆体は溶解され、放射性フッ素と反応させる反応槽に移される。その後、18Ｆ標識中間化合物を２つの脱保護段階に供し、そこでエチル及びＢｏｃ保護基をそれぞれ塩基性及び酸性の加水分解によって除去する。
【００３８】
式ＩＩの前駆体は高価であるため、これを無駄にしないことが重要であり、全ての前駆体物質は好ましくは放射性標識と反応させるために容器から洗い流すべきである。好ましい実施形態では、乾燥剤及び前駆体を含む組成物を保存するために小型のカートリッジを使用する。カートリッジが完全に空になることを保証するために、カセットの中でカートリッジは、出口が底に開いているように、つまり出口が下を向くように配置することが好ましい。
【００３９】
本発明の方法において上述された放射性医薬品前駆体及び乾燥剤の適切でかつ好ましい定義は、本発明のカセット及び製造方法に同様に適用可能である。
【実施例】
【００４０】
本発明を以下の非限定的な実施例により例示する。
【００４１】
実施例１：乾燥剤と共にパックした場合の１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステル（式ＩＩ）の安定性
乾燥剤と共にパックした場合の式ＩＩの前駆体の安定性を試験するために、前駆体の試料を19Ｆ及び1Ｈ測定によって分析した。
【００４２】
以下の乾燥剤を使用した。
モレキュラーシーブ：０．４ｎｍ、Ｍｅｒｃｋ、Ａｒｔ．５７０８、約２ｍｍのビーズ、孔径４Ａ
シリカ：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ、Ｍｅｒｃｋ、製品番号１．０１９６９．５０００
試験で使用した乾燥剤は、溶媒及びデシケータから水分を除去するための典型的な乾燥剤である。乾燥剤は双方とも使用の前に１２０℃で約９０時間乾燥させた。
【００４３】
乾燥剤と共にした前駆体の保存条件は、実験室（すなわち室温）の棚に置いた小さな試料グラスの底に（混合して）一緒に保存することにより試験した。混合した前駆体及び乾燥剤の量は表１に示す。また、乾燥剤のないいくつかの試料も準備した。固体生成物を含む試料の最初の分析は、３．５か月保存した後に行い、２回目の分析は５か月保存した後に行なった。
【００４４】
【表１】
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結果から、前駆体と一緒に乾燥剤を置くことが前駆体の安定性に効果があり、安定性が著しく上昇することが分かる。これらの結果から、乾燥剤のない前駆体の試料は、３．５か月後に約３０モル％、５か月後に約９７モル％の分解を示し、一方で、本発明による乾燥剤と前駆体を混合した２つの試料は、３．５か月後に約１．４モル％の分解、５か月後でようやく８．２モル％及び４．６モル％の分解を示すことが分かる。
【国際調査報告】
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