(57)【要約】  喘息患者における喘息の急性増悪の回数および重症度を低下させる方法であって、喘息の急性増悪の病歴を有する患者に対して、有効量の抗インターロイキン−５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえば抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブを投与するステップを含む方法が、ここに提供される。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息患者における喘息の急性増悪の回数および重症度を低下させる法であって、喘息の急性増悪の病歴を有する患者に対して、有効量の抗インターロイキン−５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記患者の重度の急性増悪が、（ａ）喘鳴、（ｂ）呼吸困難、（ｃ）予測値の６０％以下、７０％以下、または８０％以下の１秒量（ＦＥＶ１）、（ｄ）予測値の６０％以下、７０％以下、または８０％以下の最大呼気流量（ＰＥＦ）、（ｅ）咳、および（ｆ）それらの症状の２つ以上からなる群から選択される、１つまたは複数の症状によって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者の増悪が、気管支拡張薬治療に対して不応性である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者の病歴により予期される増悪の回数と比較して、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の１２週間の期間にわたって、急性増悪の回数を低下させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者の病歴により予期される増悪の回数と比較して、前記抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の２４週間の期間にわたって、急性増悪の回数を低下させる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
再発性増悪の回数が、１２週間の期間にわたって、少なくとも４０％低下する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記患者の病歴により予期される増悪の重症度と比較して、１つまたは複数の急性増悪の重症度を低下させる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
救急科来院を必要とする増悪の回数が、１２週間の期間にわたって、少なくとも５０％低下する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
入院を必要とする増悪の回数が、１２週間の期間にわたって、少なくとも４０％低下する、請求項７または請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
必要とされる入院の期間が、減少する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＩＣＵ収容を必要とする入院の回数が、低下する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、キメラ抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト化抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ヒト抗体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＩＬ−５Ｒα鎖に対して特異的に結合する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、定常領域をさらに含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記定常領域が、免疫グロブリンＦｃ領域を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、エフェクター機能を増加させる方法で改変される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、レベルが低下したフコースを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、フコースを含まない、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記免疫グロブリンＦｃ領域が、エフェクター機能の増加をもたらすアミノ酸置換を含む、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミノ酸置換が、Ｋａｂａｔにおいて記載されるＥＵインデックスによる番号付けで前記Ｆｃ領域中の以下のアミノ酸配列：３３２Ｅ、２３９Ｄ、および３３０Ｌの組み込みを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブと同じＩＬ−５Ｒαエピトープに対して結合する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブまたはその抗原結合フラグメントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、一回の用量として投与される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、２回以上の用量として投与される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記２回以上の用量が、少なくとも５週間間隔で、間隔を置かれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記２回以上の用量が、少なくとも１２週間間隔で、間隔を置かれる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３０】
前記一回の用量または１回目の用量が、喘息の急性増悪の７日以内に患者に対して投与される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記用量が、０．３ｍｇ／ｋｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記用量が、１ｍｇ／ｋｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、非経口的に投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、静脈内投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体またはその抗原結合フラグメントが、コルチコステロイド療法に加えて投与される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者の急性増悪が、重度である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
退院時に病院で与えられる、1クールの全身性コルチコステロイドが、前記患者における好酸球数を低下させるのに完全に有効ではない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、標準的な退院後治療を十分に遵守していない、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、標準的治療の遵守に関係なく好酸球数を枯渇させる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が、循環好酸球数の上昇、誘発痰における好酸球数の上昇、好酸球カチオン性タンパク質レベルの上昇、好酸球由来神経毒レベルの上昇、および前記の特性の組み合わせからなる群から選択される特性を示す、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、正常な循環好酸球数、誘発痰における正常な好酸球数、正常な好酸球カチオン性タンパク質レベル、正常な好酸球由来神経毒レベル、および前記の特性の組み合わせからなる群から選択される特性を示す、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
世界中の３億人を超える人々が、喘息を有する。長時間作用性の気管支拡張薬および吸入コルチコステロイドの使用にもかかわらず、診療所への予定外の来院、救急科（ＥＤ）への来院、および喘息増悪による入院が、頻繁に起こっており、喘息に起因する医療費のかなりの割合を占めている（Ｍａｓｏｌｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ５９：４６９−７８（２００４））。
【０００２】
急性喘息増悪後の再発は、退院に際しての全身性ステロイドの使用にもかかわらず、１２週間で、４１〜５２％の範囲にわたることが報告された（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １４７：２２０１−０３（１９８７））。これらの患者についての管理は、重度の不応性疾患であることまたは内科療法に従うことができないおよび／もしくはそれに従いたがらないという理由で問題があることが分かった。病院に入院している患者についてのある研究では、一部の患者はほぼ致死的な喘息を有し、５０％は、退院後、７日間で、全身性コルチコステロイドに対して服薬不履行であった（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ  １７０：１２８１−８５（２００４））。ごく普通の質の医療の利用手段が乏しい（特にスラム街において）、それらの疾患についての教育または理解が不足している、それらの疾患の慢性的性質を認めたがらない、または薬を購入することができないことを含む、多くの要因が、服薬不履行の一因となり得る。
【０００３】
多方面の証拠が、好酸球を、喘息性気道炎症の主な原因となる細胞のうちの１つとして関係づけている（Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １１（１）：１−６（２００５））。末梢血（ＰＢ）好酸球増加症は、急性喘息の再発についての危険因子である（Ｊａｎｓｏｎ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｒａｌａ  Ｍ．Ｒｅｓｐ  Ｍｅｄ  ８６（２）：１０１−１０４（１９９２））。末梢血好酸球増加症を有する対象において、喘息で死ぬリスクは、好酸球増加症を有していない対象よりも、７．４倍（信頼区間２．８〜１９．７倍）大きかった（Ｕｌｒｉｋ  Ｃ  ａｎｄ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｅｎ  Ｊ．Ｃｈｅｓｔ  １０８：１０−１５（１９９５））。検死結果により、致死的な喘息についての２つの別個の病原性炎症メカニズムが同定された（Ｒｅｓｔｒｅｐｏ  Ｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １４：１３−２３（２００８））。好中球浸潤は、急死（症状の発症のおよそ２時間以内）しかけている対象において、より顕著であるが、好酸球浸潤は、より長期化した喘息クリーゼで死にかけている対象においてより共通している。痰および血中好酸球はまた、喘息症状の急速な発症により、ＥＤに来院している患者においても、増加し得る（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６（１１）：５８７−９３（２０１０））。好酸球を標的とする療法は、臨床ガイドラインの使用と比較して、喘息増悪の回数および重症度の低下をもたらす（Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【０００４】
ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ−５６３）は、好酸球および好塩基球上に発現されるインターロイキン−５受容体アルファ（ＩＬ−５Ｒα）のアルファ鎖に対して結合するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、抗体依存性細胞性細胞傷害を介してアポトーシスを誘発する。軽度の喘息を有する成人に対して投与されたベンラリズマブの一回の静脈内（ＩＶ）用量は、おそらく、標的を発現する好酸球／好塩基球骨髄前駆体に対する効果により、長期間のＰＢ好酸球減少症を引き起こした（Ｂｕｓｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１２３７−１２４４  ｅ２（２０１０））。ベンラリズマブは、骨髄または末梢における他の細胞系列に影響を与えない（Ｋｏｌｂｅｃｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１３４４−５３（２０１０））。
【０００５】
以前の研究は、痰中の好酸球を減少させることに集中した外来患者戦略が、その後の喘息増悪の回数を低下させることを実証した（Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【０００６】
したがって、喘息の急性増悪の頻度および重症度を低下させるというまだ満たされていない高い必要性、そして急性喘息を有する一部の対象が、好酸球性の要素を有することを考慮して、本発明者らは、喘息のためにＥＤ来院および／または入院を必要とし、かつ現在の標準的な医療による薬物投与を受けた後に自宅に退院した成人の対象において、その後の喘息増悪率に対する静脈内投与したベンラリズマブの効果について評価した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある態様において、喘息患者における喘息の急性増悪の回数および重症度を低下させる方法であって、喘息の急性増悪の病歴を有する患者に対して、有効量の抗インターロイキン−５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するステップを含む方法が提供される。提供される方法のある態様において、患者の重度の急性増悪が、以下の症状の１つまたは複数によって特徴付けられる：（ａ）喘鳴；（ｂ）呼吸困難；（ｃ）予測値の６０％以下、７０％以下、もしくは８０％以下の１秒量（努力性呼気1秒量）（ＦＥＶ１）；（ｄ）予測値の６０％以下、７０％以下、もしくは８０％以下の最大呼気流量（ＰＥＦ）；（ｅ）咳；または（ｆ）これらの症状の２つ以上。ある態様において、患者の増悪が、気管支拡張薬治療に対して不応性である。
【０００８】
ある態様において、提供される方法が、患者の病歴により予期される増悪の回数と比較して、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の１２週間の期間にわたって、急性増悪の回数を低下させ、たとえば、再発性増悪の回数が、１２週間の期間にわたって、少なくとも４０％低下する。ある態様において、提供される方法が、患者の病歴により予期される増悪の回数と比較して、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の２４週間の期間にわたって、急性増悪の回数を低下させる。
【０００９】
ある態様において、提供される方法が、患者の病歴により予期される増悪の重症度と比較して、１つまたは複数の急性増悪の重症度を低下させる。たとえば、提供される方法は、１２週間の期間にわたって、少なくとも５０％、救急科来院を必要とする増悪の回数を低下させることができるか、または１２週間の期間にわたって、少なくとも４０％、入院を必要とする増悪の回数を低下させることができる。ある態様において、あらゆる必要とされる入院の期間が、減少する。ある態様において、ＩＣＵ収容を必要とする入院の回数が、低下する。
【００１０】
提供される方法のある態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体、たとえばキメラ抗体、ヒト化抗体、もしくは完全ヒト抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントが、ＩＬ−５Ｒα鎖に対して特異的に結合する。ある態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントが、定常領域、たとえば免疫グロブリンＦｃ領域をさらに含む。ある態様において、免疫グロブリンＦｃ領域が、エフェクター機能を増加させる方法で改変され、たとえば、免疫グロブリンＦｃ領域は、フコースのレベルが低下しているかまたはフコースを有しない。ある態様において、免疫グロブリンＦｃ領域が、Ｋａｂａｔにおいて記載されるＥＵインデックスによる番号付けで以下のアミノ酸置換：３３２Ｅ、２３９Ｄ、および３３０Ｌの１つまたは複数を含む、エフェクター機能の増加をもたらすアミノ酸置換を含む。
【００１１】
ある態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブと同じＩＬ−５Ｒαエピトープに対して結合する。ある態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブまたはその抗原結合フラグメントである。
【００１２】
ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、一回の用量として投与される。ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、たとえば少なくとも５週間間隔でまたは少なくとも１２週間間隔で、間隔を置くことができる、２回以上の用量として投与される。
【００１３】
ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントの一回の用量または１回目の用量が、喘息の急性増悪の７日間以内に患者に対して投与される。ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、１用量当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある態様において、用量は、たとえば０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇであってよい。
【００１４】
ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、非経口的に、たとえば静脈内投与される。ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、コルチコステロイド療法に加えて投与される。
【００１５】
提供される方法のある態様において、患者の急性増悪が、重度である。ある態様において、退院時に病院で与えられる、1クールの全身性コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｉｄ）が、患者における好酸球数を低下させるのに完全に有効ではない。ある態様において、患者は、標準的な退院後治療を十分に遵守していない。
【００１６】
提供される方法のある態様において、抗ＩＬ−５Ｒ抗体またはその抗原結合フラグメントが、標準的治療の遵守に関係なく好酸球数を枯渇させる。ある態様において、患者が、以下の特性の１つまたは複数を示す：循環好酸球数の上昇、誘発痰における好酸球数の上昇、好酸球カチオン性タンパク質レベルの上昇、好酸球由来神経毒レベルの上昇、または前記の特性の組み合わせ。ある態様において、患者が、以下の特性の１つまたは複数を示す：正常な循環好酸球数、誘発痰における正常な好酸球数、正常な好酸球カチオン性タンパク質レベル、正常な好酸球由来神経毒レベル、または前記の特性の組み合わせ。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】実施例１および２において概説される臨床研究のデザインの概略図である。
【図１Ｂ】対象の配置の概略図である。分析は、評価可能な対象について、研究８４および１６８日目に実行した。評価可能な対象は、少なくとも研究４２日目まで経過観察した対象として定義した。
【図２】２４週間までの、それぞれの治療グループに対する判定された喘息増悪についての累積数を示す図である。
【図３】２４週間までの、判定された入院をもたらす喘息増悪についての累積数を示す図である。
【図４】好酸球数に対する、ベンラリズマブによる治療の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
用語「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、１つまたは複数のその実体を指すことに注意されたい、たとえば、「抗ＩＬ−５α抗体」は、１つまたは複数の抗ＩＬ−５α抗体を示すことが理解される。そのため、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたは複数の」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において区別なく使用することができる。
【００１９】
そのような再発の病歴を有する患者における喘息の急性増悪の再発の回数および重症度を低下させるための方法が、本願において提供される。提供される方法は、患者に対して、インターロイキン−５受容体、たとえば、インターロイキン−５受容体のアルファサブユニット（ＩＬ−５Ｒα）に対して特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの有効量を投与するステップを含む。一態様は、喘息患者における喘息の急性増悪の回数および重症度を低下させる方法であって、喘息の重度の急性増悪の既往歴を有する患者に対して、有効量の抗インターロイキン−５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体またはその抗原結合フラグメントを投与するステップを含む方法を提供する。ある態様において、抗体が、ＩＬ−５Ｒαに対して特異的に結合する。ある態様において、患者が、重度の喘息増悪により救急室に来院しているか、または入院している。
【００２０】
本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体または抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体、合成抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）（二重特異性ｓｃＦｖを含む）、単鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ”）フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、および上記のもののいずれかのエピトープ結合フラグメントを包含するが、これらに限定されない。特に、本明細書において提供される方法において使用するための抗体は、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分を含む。本明細書において提供される方法において使用される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（たとえばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（たとえばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスとすることができる。
【００２１】
本明細書において提供される方法において使用される抗体（またはそのフラグメント）の非限定的な例は、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３  Ａ１号明細書において見出すことができ、この開示は、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。さらなる態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号１〜４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミノ酸配列配列番号１および３を含む。特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、アミノ酸配列配列番号２および４を含む。
【００２２】
本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントは、増加したエフェクター機能を有するように遺伝子操作することができる。エフェクター機能を増加させるための方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，８２１号明細書、米国特許第６，６０２，６８４号明細書、米国特許第７，０２９，８７２号明細書、米国特許出願公開第２００６／００６７９３０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０２７２１２８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００７９６０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／００７２２９０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２５７３９９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２６１１４８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００９２５２１号明細書、米国特許出願公開第２００６／００４０３２５Ａ１号明細書、および米国特許出願公開第２００６／００３９９０４Ａ１号明細書ならびに国際公開第０４／０２９２０７号パンフレット、国際公開第０３／０１１８７８号パンフレット、国際公開第０５／０４４８５９号パンフレット、国際公開第０６／０７１８５６号パンフレット、および国際公開第０６／０７１２８０号パンフレットにおいて見出すことができる。エフェクター機能を改変するために抗体のＦｃ領域を遺伝子操作するための方法は、当技術分野において知られている（たとえば、ＦＣγＲＩＩＡに対する結合親和性と比較して、ＦｃγＲＩＩＢに対する結合親和性を増強するためにＦｃ領域を改変することを記載する、共にＫｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願公開第２００４０１８５０４５号明細書および国際公開第２００４／０１６７５０号パンフレット；Ａｒｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．の国際公開第９９／５８５７２号パンフレット、Ｉｄｕｓｏｇｉｅ  ｅｔ  ａｌ．の国際公開第９９／５１６４２号パンフレット、およびＤｅｏ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第６，３９５．２７２号明細書もまた、参照されたい；これらの開示は、それらの全体が本明細書において組み込まれる）。ＦｃγＲＩＩＢに対する結合親和性を減少させるためにＦｃ領域を修飾する方法もまた、当技術分野において知られている（たとえば、共にＲａｖｅｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許出願公開第２００１００３６４５９号明細書および国際公開第０１／７９２９９号パンフレット、これらの開示は、それらの全体が本明細書において組み込まれる）。野生型Ｆｃ領域と比較して、ＦｃγＲＩＩＩＡおよび／またはＦｃγＲｌＩＡに対する結合親和性が増強した変異Ｆｃ領域を有する修飾抗体もまた、記載されている（たとえば、Ｓｔａｖｅｎｈａｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．の国際公開第２００４／０６３３５１号パンフレット、この開示は、その全体が本明細書において組み込まれる）。
【００２３】
抗体エフェクター機能はまた、改変されたグリコシル化パターンを有する抗体の生成により修飾することもできる。たとえば、フコシル残基の量が低下した非フコシル化（ａｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）／低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体またはバイセクティングＧｌｃＮａｃ構造が増加した抗体のような、改変されたタイプのグリコシル化を有する抗体を作製することができる。そのような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を増加させることが実証された。そのような糖修飾は、たとえば、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞において抗体を発現させることによって達成することができる。グリコシル化機構が改変された細胞は、当技術分野において記載されており、本発明の組換え抗体を発現し、それによって、グリコシル化が改変された抗体を産生するための宿主細胞として使用することができる。たとえば、Ｈａｎａｉ  ｅｔ  ａｌ．による欧州特許第１，１７６，１９５号明細書は、ＦＵＴ８遺伝子が機能的に破壊された細胞株を記載する。これは、フコシルトランスフェラーゼをコードし、そのような細胞株において発現される抗体は、低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）を示す。Ｐｒｅｓｔａによる国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットは、アスパラギン（２９７）連結糖に対してフコースを付加するための能力が低下している変異ＣＨＯ細胞株、Ｌｅｄ  ３細胞を記載し、これもまた、その宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化をもたらす（Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｒ．  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３−２６７４０もまた、参照されたい）。Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．による国際公開第９９／５４３４２号パンフレットは、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（たとえばベータ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように遺伝子操作された細胞株を記載し、遺伝子操作された細胞株において発現される抗体は、バイセクティングＧｌｃＮａｃ構造の増加を示し、これにより、抗体のＡＤＣＣ活性の増加がもたらされる（Ｕｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６−１８０もまた、参照されたい）。
【００２４】
ある態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントについてのエフェクター機能の改変が、米国特許出願公開第２００８／００９５７６５  Ａ１号明細書において記載され、これは、その全体が参照によって本明細書において組み込まれる。
【００２５】
脊椎動物系における基本的な免疫グロブリン構造は、比較的十分に理解されている。たとえばＨａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  ｅｄ．；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）を参照されたい。
【００２６】
一態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブと同じエピトープに対して特異的に結合する。特定の態様において、抗体は、ベンラリズマブまたはその抗原結合フラグメントである。さらなる特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、ベンラリズマブと同じエピトープに対して特異的に結合する、ただし、抗体が、ベンラリズマブではないことを条件とする。
【００２７】
一態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基１〜１０２内のエピトープに対して特異的に結合する。特定の態様において、抗体は、ベンラリズマブである。さらなる特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基１〜１０２内のエピトープに対して特異的に結合するが、ただし、抗体は、ベンラリズマブではない。
【００２８】
一態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基４０〜６７内のエピトープに対して特異的に結合する。特定の態様において、抗体は、ベンラリズマブである。さらなる特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基４０〜６７内のエピトープに対して特異的に結合する、ただし、抗体が、ベンラリズマブではないことを条件とする。一態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基５２〜６７内のエピトープに対して特異的に結合する。特定の態様において、抗体が、ベンラリズマブである。さらなる特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基５２〜６７内のエピトープに対して特異的に結合する、ただし、抗体が、ベンラリズマブではないことを条件とする。
【００２９】
一態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基６１を含むエピトープに対して特異的に結合する抗体である。特定の態様において、抗体は、ベンラリズマブである。さらなる特定の態様において、本明細書において提供される方法において使用するための抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントが、配列番号５の残基６１を含むエピトープに対して特異的に結合するが、ただし、抗体は、ベンラリズマブではない。
【００３０】
ある態様において、喘息患者は、１２歳以上のヒトである。ある態様において、患者が、急性増悪の再発の病歴を有し、ある態様において、急性増悪が、その全体が参照によって本明細書において組み込まれるｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ３：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｓｔｈｍａ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｔｈｍａ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（２００７）（「ＮＡＥＰＰガイドライン」）に従って、重度に分類される。
【００３１】
ある態様において、患者の急性増悪が、気管支拡張薬による治療後の（ａ）喘鳴；（ｂ）呼吸困難；または（ｃ）咳；および（ｄ）予測値の約６０％〜約８０％以下、それらの予測される正常値の約７０％以下の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）、の悪化からなる群から選択される、１つまたは複数の症状によって特徴付けられる。
【００３２】
ある態様において、患者の喘息の急性増悪は、病院の救急科（ＥＤ）への来院、１、２、３、４、５日、もしくはそれ以上の入院、またはそれどころか、１、２、３、４、５日、もしくはそれ以上の集中治療室への収容を必要とし得る。ある態様において、患者の喘息の急性増悪は、病院の救急科（ＥＤ）への来院、１日もしくはそれ以上の入院、またはそれどころか、１日もしくはそれ以上の集中治療室への収容を必要とし得る。ある態様において、患者は、ＮＡＥＰＰガイドラインにおいて示されるものなどのような、医師により推奨される指示および／または処方される療法を、完全に遵守している、中程度に遵守している、または不履行である。
【００３３】
ある態様において、患者は、１週間当たり２回を超えるか、毎日の、または毎日複数回もの頻度の喘息症状によって示される、不十分な喘息コントロールを示し得る。ある態様において、患者は、１週間当たり二度を超えるか、毎日の、または１日当たり複数回もの気管支拡張薬（たとえば短時間もしくは長時間作用性のβ２アゴニスト、抗コリン作用薬、またはテオフィリン）治療を必要とする。ある態様において、患者の増悪は、コントロールに複数の気管支拡張薬治療を必要とするか、または気管支拡張薬治療に対して不応性である。
【００３４】
ある態様において、喘息の急性増悪、たとえば喘息の重度の急性増悪により、診察所またはＥＤに来院している患者は、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメントの一回の用量を投与される。１２週間までまたはそれ以上の間、好酸球数を低下させるかまたは枯渇させる、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの能力を考慮すれば、（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照されたい）、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブは、急性増悪の頻度および重症度を低下させるのに、患者に対してなお有益性をもたらしながら、一度だけまたはたまにしか投与しなくてもよいものとすることができる。さらなる態様において、患者は、補足的な追加用量を投与される。追加用量は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球または好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値）、または／および主治医の判断を含む他の要因に依存して、様々な時間間隔で投与することができる。評価は、たとえば、疾患活性の評価（肺活量測定、付随する救急薬の使用、吸入ステロイドを追加する必要性、および医師の包括的評価（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）［ＰＧＡ］）；患者により報告されるアウトカム、たとえば喘息コントロールアンケート（ＡＣＱ）および喘息クオリティー・オブ・ライフアンケート（ＡＱＬＱ）；医療資源活用および経済状態；安全性評価、たとえば有害事象および重篤有害事象（ＳＡＥ）評価、理学的検査、生命徴候、生化学検査、血液検査（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ）、尿検査、ならびに好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）、ＩＬ−６、およびＣ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）の測定値；薬物動態（ＰＫ）、ならびに免疫原性を含むことができる。さらに、サンプルは、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）などのような好酸球由来タンパク質；プラスマエオタキシンレベル；ならびにインターロイキンの測定値について分析することができる。用量の間隔は、５週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１０週間ごと、１２週間ごと、またはそれよりも長い間隔とすることができる。ある態様において、用量の間隔が、１２週間ごととすることができる。ある態様において、患者が、急性増悪、たとえば軽度、中程度、または重度の増悪を示した直後に、一回の用量または１回目の用量が、喘息患者に対して投与される。たとえば、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの一回または１回目の用量は、クリニックもしくは病院来院の際にまたは非常に重度の増悪の場合には、急性増悪の１、２、３、４、５、６、７日以内、もしくはそれ以上の内に、たとえば７日以内に投与し、ベンラリズマブの投与前に患者の症状を安定化させることができる。
【００３５】
患者に対して投与される抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの量は、患者の年齢、体重、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球、好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、または好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）測定値）、または／および主治医の判断を含む他の要因などのような、様々なパラメーターに依存するであろう。ある態様において、投薬量または投薬間隔が、痰好酸球レベルに依存性ではない。ある態様において、患者が、１回または複数回の用量の抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブを投与され、用量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、たとえば約０．０３ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇまたは約０．３ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。ある特定の態様において、患者が、１回または複数回の用量の抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブを投与され、用量が、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
ある態様において、本明細書において提供される方法による抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与が、非経口投与によるものである。たとえば、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブは、静脈内注入によってまたは皮下注射によって投与することができる。
【００３７】
ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブが、さらなる喘息療法と組み合わせてまたはそれと同時に、本明細書において提供される方法に従って投与される。そのような療法は、限定を伴うことなく、吸入コルチコステロイド療法、長期もしくは短期の気管支拡張薬治療、酸素補充、またはたとえばＮＡＥＰＰガイドラインにおいて記載されるような、他の標準的な療法を含む。ある態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、喘息管理の標準的な形態に対する遵守が不十分な状況において、補助療法として果たす。
【００３８】
本明細書において提供される方法は、喘息の急性増悪の回数および重症度を有意に低下させることができる。頻度および重症度の低下は、大規模な患者集団に基づいてまたは増悪についての個々の患者の病歴に基づいて予測される増悪について予期される頻度および重症度に基づいて測定することができる。ある態様において、患者集団は、より頻繁でより激しい増悪（たとえば緊急の予定外の看護、入院、もしくはＩＣＵ収容を必要とする）を示した患者または過去１年以内に、経口全身性コルチコステロイドを必要とする、２回以上の増悪を示した患者とすることができる。
【００３９】
ある態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与は、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の１２週間の期間にわたって、患者が経験する急性増悪の回数を、同じ時間にわたって、患者の病歴に従って予期される増悪の回数と比較してまたは同等の患者集団において予期される増悪の平均回数と比較して、低下させる。ある態様において、患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの継続する用量を、定期的な間隔、たとえば６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごとにまたは患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球または好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値）、または／および主治医の判断を含む他の要因に基づいて予定されるように、受けることができる。本明細書において提供される方法の使用は、１２週間の期間にわたって、再発性急性増悪の頻度を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、または１００％低下させることができる。ある態様において、本明細書において提供される方法の使用は、再発性急性増悪の頻度を５０％および重度の増悪（入院を必要とする）の頻度を６０％、低下させることができる。
【００４０】
他の態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後の２４週間の期間にわたって、患者が経験する急性増悪の回数を、患者の病歴に従って予期される増悪の回数と比較してまたは同じ時間にわたって同等の患者集団において予期される増悪の平均回数と比較して、低下させる。ある態様において、患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの継続する用量を、定期的な間隔、たとえば６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごとにまたは患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球または好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値）、または／および主治医の判断を含む他の要因に基づいて予定されるように、受けることができる。ある態様において、間隔が、１２週間ごとである。本明細書において提供される方法の使用は、２４週間の期間にわたって、再発性急性増悪の頻度を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、または１００％低下させることができる。
【００４１】
ある態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、１つまたは複数の急性増悪の重症度を、患者の病歴に従って予期される増悪の重症度と比較してまたは同等の患者集団において予期される増悪の平均重症度と比較して、低下させる。ある態様において、患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの継続する用量を、定期的な間隔、たとえば６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごとにまたは患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血液もしくは痰の好酸球または好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値）、または／および主治医の判断を含む他の要因に基づいて予定されるように、受けることができる。
【００４２】
たとえば、いくつかの態様において、救急科来院を必要とする患者が経験する急性増悪の回数を、１２週間、２４週間、またはそれ以上の期間にわたって、患者の病歴に従って予期される入院の回数に対してまたは同等の患者集団において予期される入院の平均回数と比較して、１０％、２０％  ３０％  ４０％、５０％、７５％、または１００％、低下させることができる。ある態様において、救急科来院を必要とする患者が経験する急性増悪の回数を、約５０％低下させることができる。他の態様において、入院を必要とする急性増悪の回数を、１２週間、２４週間、またはそれ以上の期間にわたって、患者の病歴に従って予期される入院の回数に対してまたは同等の患者集団において予期される入院の平均回数と比較して、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、または１００％低下させる。ある態様において、入院を必要とする急性増悪の回数を、約５０％低下させる。さらに、入院を必要とする急性増悪において、本明細書において提供される方法の使用は、患者の病歴に従って予期される、または同等の患者集団において予期される入院の平均長と比較して、入院の期間を減少させることができる、たとえば、必要とされる入院の期間は、患者の病歴に従って期待されたものに対してまたは同等の患者集団において予期される平均と比較して、１日、２日、３日、４日、またはそれ以上、減少させることができる。
【００４３】
同様に、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、ＩＣＵ収容を必要とする入院の回数およびあらゆるＩＣＵ滞在の期間を減少させることができる。
【００４４】
ある態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、その後の増悪の発症中にまたはその後に測定される血清または誘発痰において、患者における好酸球数を低下させることができる。循環好酸球数または誘発痰好酸球数は、たとえば組織学的検査、フローサイトメトリーを含むが、これらに限定されない、当業者に知られている任意の方法を使用して、評価することができる。循環好酸球数または誘発痰好酸球数は、市販で入手可能なキットのいずれか１つによって測定することができる。ある態様において、本明細書において提供される方法の使用、つまり抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの、急性増悪の病歴を有する喘息患者に対する投与が、その後の増悪の発症中にまたはその後に測定される循環または誘発痰好酸球数にあまり影響を与えない。ある態様において、急性増悪の病歴を有する喘息患者は、ベースライン時に、循環または誘発痰好酸球数があまり上昇しておらず、したがって、好酸球数の低下を測定することができない。
【００４５】
ある態様において、喘息患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与前に、約０〜約３５０細胞／μｌの絶対循環好酸球数を有する。特定の態様において、喘息患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与前に、約４０、約７０、または約１５０細胞／μｌの絶対循環好酸球数を有する。ある態様において、喘息患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与後の、ある時点で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１２週間後に、約０〜約２００細胞／μｌの絶対循環好酸球数を有する。ある態様において、喘息患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与後の、ある時点で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１２週間後に、約１、約３、約５、約１０、約３０、約５０、約６０、または約７５細胞／μｌの絶対循環好酸球数を有する。ある態様において、喘息患者が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与後に、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、または約２４週間まで、検出可能な循環好酸球を有しない。ある態様において、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与前の喘息患者の絶対循環好酸球数が、抗ＩＬ−５Ｒα抗体またはその抗原結合フラグメント、たとえばベンラリズマブの投与後の、ある時点で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１２週間後に、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％低下する。
【００４６】
一態様において、疾患指標または症状は、誘発痰における好酸球のパーセント（％）である。誘発痰における好酸球のパーセントは、当業者に知られている任意の方法、たとえば、これに限定されないが、Ｂｅｌｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １６１：４７５−４７８において記載される方法を使用して評価することができる。誘発痰における好酸球のパーセントは、市販で入手可能なキットのいずれか１つによって決定することができる。
【実施例】
【００４７】
実施例１：患者および方法
（ａ）対象
この研究における対象は、１８〜６０歳であり、最低２年間の期間、喘息であると医師により診断され、以前の３ヶ月の持続性喘息について、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＨＬＢＩ）ガイドラインを満たした。対象は、来院時に最低２時間継続していた喘息増悪について救急科（「ＥＤ」）において評価された患者から採用した。適格患者は、予測値の７０％以下の１秒量（ＦＥＶ１）または最大呼気流量（ＰＥＦ）として定義される不十分な臨床応答と共に、ＥＤまたは救急医療システム（ＥＭＳ）において吸入気管支拡張薬による少なくとも２回の治療を受けていなければならない。さらに、これらの患者はまた、過去１２ヶ月において、緊急の医療来院を必要とする少なくとも１回の他の喘息増悪を経験していなければならない。対象は、２０パックイヤー以下の総曝露量を有する能動タバコ喫煙者であってもよいが、しかしながら、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であると医師により診断された場合、許容されなかった。この研究への参加について他に除外したものは、研究への登録時の他の急性の病気、熱＞３８．６℃、アスピリン喘息による発作、気管支攣縮を示すアナフィラキシー／アナフィラキシー様の反応、急性吸入曝露、寄生虫感染症の症状またはそれに対する曝露、および免疫不全を含む。すべての対象から、この研究への参加前に、書面のインフォームドコンセントを得た。
【００４８】
（ｂ）研究のデザイン
研究は、２００９年２月から２０１１年３月の間に、米国およびカナダにわたって１５の場所で行った第２相多施設ランダム化二重盲検プラセボコントロール並行グループ研究とした（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  ｎｕｍｂｅｒ：  ＮＣＴ００７６８０７９）。
【００４９】
研究のデザインを図１Ａに概説する。この研究に参加することに同意した患者に、好酸球数スクリーニングを実行し、プラセボまたはベンラリズマブによる投薬を、７日後まで実行することができた。治療前に、対象は、臨床的に安定性であり、かつ予測された３０〜７０％のＦＥＶ１を有することが必要とされた。対象は、４５０好酸球／ｍｍ３よりも大きいかまたは少ないかでベースライン好酸球数によって層別化し、ベンラリズマブ（０．３ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇ）についての２つの治療群のうちの１つにランダム化し、その後、積極的治療またはプラセボに２：１の比でさらにランダム化した。用量の選択は、好酸球減少症の予期される期間に基づき、これは、およそ、０．３ｍｇ／ｋｇについて８４日および１．０ｍｇ／ｋｇについて＞８４日間であった。プラセボおよびベンラリズマブの用量は、外見上、同一であった（補足添付物図１）。ランダム化は、対話式音声／ウェブ応答システムによって実行した。ＥＤまたは病院からの退院に際して、対象はすべて、少なくとも７日間、最低４０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物を受け、吸入コルチコステロイドの処方を与えられた。対象は、投薬前に、臨床的に安定しており、かつＦＥＶ１≧予測される正常値の３０％、を示すことが必要とされた。対象は、対象の適格な喘息増悪後、７日間まで、少なくとも３０分間にわたる１回のＩＶ注入として投与されるプラセボまたはベンラリズマブを投薬した。
【００５０】
対象は、投薬後、合計１６８日間、経過観察した。投薬後７、４２、および８４日でクリニック来院が予定された。さらに、２８、６３、１１２、１４０、および１６８日に対象に電話がなされた。研究測定値として、ＦＥＶ１、喘息コントロールアンケート（ＡＣＱ）および喘息クオリティー・オブ・ライフ・アンケート（ＡＱＬＱ）（たとえばＪｕｎｉｐｅｒ  ＥＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｓｔ  １１５（５）：１２６５−７０（１９９９）およびＪｕｎｉｐｅｒ  ＥＦ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ．１４（４）：９０２−７（１９９９）を参照されたい）、救急薬の使用、健康状態についての医師による評価、医療資源活用、安全性評価、薬物動態、ならびに免疫原性を含んだ。
【００５１】
初めの適格な喘息増悪は、治療している医療提供者によってＮＡＥＰＰガイドラインに従って管理された。ＥＤまたは病院からの退院に際して、対象はすべて、４０ｍｇ／日のプレドニゾンまたは等価物の最低７日間の供給および吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の処方を受けた。対象に、対象の適格な喘息増悪後、７日間まで、少なくとも３０分間にわたる１回のＩＶ注入として投与されるプラセボまたはベンラリズマブを投薬した。
【００５２】
効能についてのプライマリーアウトカム（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｕｔｃｏｍｅ）は、１２週目に１回以上の増悪を有する対象の割合とした。セカンダリーアウトカムとして、４および２４週目に増悪を有する対象の割合、安全性評価、喘息症状の変化、健康関連クオリティー・オブ・ライフ、肺機能、好酸球数、および医療資源活用を含んだ。１２週間目の増悪の時間加重率を、研究およびデータ分析を非盲検にする前に効能エンドポイントとして追加した。この研究において、喘息増悪は、１）救急アルブテロールもしくはコルチコステロイドの使用後２時間以内に消散せず、予定外の医師受診を必要とした喘息症状の増加、または２）予定された研究受診の際に、対象が、研究者の見解で治療を必要とする喘息の急性症状およびＰＥＦまたはＦＥＶ１における２０％以上の減少を示した場合、のいずれかとして定義した。それぞれの喘息増悪について、発症の日付、医療提供者またはＥＤへの来院の日付、受けた治療、および消散の日付について収集した。増悪の消散後の７日間の臨床安定性の期間が、増悪と増悪の間に必要とされた。報告された増悪は、報告された増悪がプロトコールの定義を満たしたかどうかを決定するために、盲検方式で判定した。以前の増悪から７日以内に起こった増悪は、プロトコールの定義に従って、１回の喘息増悪として数えた。
【００５３】
（ｃ）安全性評価
有害事象は、プラセボまたはベンラリズマブの投与後、２４週目までモニターした。他の評価として、理学的検査、生命徴候モニタリング、および検査室測定値を含んだ。
【００５４】
（ｄ）統計分析
サンプルサイズは、併用ベンラリズマブ治療グループおよびプラセボグループの間の差異について試験するために、０．０５の両側アルファレベルで、フィッシャーの正確確率検定を使用して、少なくとも１回の喘息増悪を有する対象の割合について計算した。１０８人の対象（プラセボグループにおいて３６人および併用ベンラリズマブグループにおいて７２人）で、本研究は、増悪率における５０％の差異を検出するのに８０％の検出力を有した。仮説として、１２週目のプラセボグループについて、６０％の喘息増悪率および０．０５のアルファレベルを含んだ。
【００５５】
報告された増悪は、増悪がプロトコールの定義を満たしたかどうかを決定するために、盲検方式で判定した。喘息増悪の発症日付が、以前の増悪の終了日から７日以内に起こった場合、増悪は、以前の増悪の延長と考えられた。
【００５６】
定められた期間にわたる加重喘息増悪／入院率は、（増悪／入院の総数）／（人年経過観察の全期間）とした。それぞれの対象についての人年経過観察は、（１回目の用量および最後の連絡またはカットオフのどちらか最初に来る方の間の日数）／３６５．２５日とした。オフセットオプションを用いるポアソンモデルにより、併用治療およびプラセボグループの間の加重喘息増悪／入院率を比較した。率の低下は、ポアソン回帰モデルにおいて併用治療グループについての係数の累乗をとることによって計算した。
【００５７】
評価可能な集団およびｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ集団（治療企図割り付け集団）を効能分析において使用し、少なくとも１回の用量の治験薬を受けた対象はすべて、安全性分析に含めた。対象は、対象が治験薬を受け、研究４２日目までプロトコールに従って経過観察された場合に、評価可能であると考えられた。欠測データは、データ代入（ｄａｔａ  ｉｍｐｕｔａｔｉｏｎ）なしの欠測として処理した。
【００５８】
最初の中間解析の前に、研究１２週目までの加重喘息増悪率を、効能についてのプライマリーエンドポイント（ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｅｎｄｐｏｉｎｔ）のうちの１つとして追加し、中間非盲検分析計画において文書化した。
【００５９】
（ｅ）喘息増悪判定
喘息増悪は、報告された増悪が、特に、予定外の医師受診および増悪と増悪の間の７日間の安定性の必要性に関して、プロトコールの定義を満たしたかどうかを決定するために、治験依頼者メディカルモニターによって、盲検方式で判定された。研究チームのメンバーではない別の人物が、データについて独立した判定を行った。矛盾については、２人の論評家の間の一致した同意によって解決された。
【００６０】
医療提供者と連絡せずに家で管理された喘息増悪は、治療を受けたにかかわらず増悪として数えなかった。以前の増悪の消散の７日以内にその後の増悪が密に続く喘息増悪は、１回の増悪として数えた。たとえば、対象は、増悪を経験し、救急科（ＥＤ）に行き、治療され、退院してもよい。対象が、その後、再発し、さらなる治療のために、７日以内にＥＤに戻った場合、これは、ＥＤ医療を必要とする１回の喘息増悪として治療される。この同じ対象が、７日以内に病院に戻り、病院に入院した場合、これは、病院医療を必要とする１回の喘息増悪として治療される。いくつかの事例において、対象は、複数の（＞２回）事象を経験したが、これは、１回の増悪と数えられた。この判定プロセスは、それぞれの事象を別々に数えたとき、医療資源活用分析に適用しなかった。
【００６１】
実施例２：結果
（ａ）登録およびベースライン特性
急性喘息増悪を有する１３６人の対象をスクリーニングし、１１０人を研究に登録した。プラセボグループにおける２人の対象は、投薬後に経過観察から脱落してしまい、評価可能な集団に含まれなかった。１０８人の対象は、４２日目までの評価を終え、８４日のプライマリーエンドポイントで評価可能であると考えられた（３６人の対象／グループ）（図１Ｂ）。全体として、全２４週間の間、１１０人のランダム化された対象のうちの８０人（７３％）が、経過観察された。研究集団の人口統計およびベースライン喘息特性を表１に示す。３つのコホートは、研究への登録時に、喘息病歴および喘息コントロールに関して同等であった。この研究における大多数の対象は、ＢＭＩ＞３０により肥満であった。喘息コントロールアンケート（ＡＣＱ）スコアは、高く、喘息クオリティー・オブ・ライフ・アンケート（ＡＱＬＱ）スコアは、低かったが、これは、急性喘息のために救急科に来院した際の患者について予期されないものではなかった。
【表１】
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【００６２】
ベースラインの人口統計学的および臨床特性は、ＢＭＩおよび投薬日の治療後のＦＥＶ１を除いて、グループの間で類似した（表１）。初めの治療および研究過程中の両方の全身性コルチコステロイド使用は、すべての治療グループについて同等であった（表２）。
【表２】
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【００６３】
（ｂ）効能
１２週目までに１回以上の喘息増悪を経験した対象の割合は、プラセボ 対 併用治療グループについてそれぞれ、１４／３６（３８．９％）対２４／７２（３３．３％；Ｐ＝．６７）であった。（表３）１２週目までに２回以上の喘息増悪を経験した対象の割合は、それぞれ、プラセボ 対 併用治療グループについて、９／３６（２５％）対５／７２（６．９％；Ｐ＝．０１）であった。（データ示さず）１２週目までの増悪の回数は、プラセボグループにおける３６人の評価可能な対象からの３１回および併用治療グループにおける７２人の評価可能な対象からの３１回であった（図２）。プラセボと比較して、喘息増悪率は、４９％低下した（表３）。加重喘息増悪率（増悪／対象／年）は、プラセボについての３．５９（９５％  ＣＩ：２．４４〜５．１０）に対し、０．３ｍｇ／ｋｇについて１．０５（９５％  ＣＩ  ０．４８〜１．９９；Ｐ＝．００１）で相対リスク３．４３（９５％  ＣＩ：１．５９〜８．１８）、１．０ｍｇ／ｋｇについて２．６１（９５％  ＣＩ  １．６３〜３．９５、Ｐ＝．２５０）で相対リスク１．３８（９５％  ＣＩ：０．７７〜２．５０）、そして併用治療グループについて１．８２（９５％  ＣＩ  １．２４〜２．５９；Ｐ＝．００７）で相対リスク１．９７（９５％  ＣＩ：１．１６〜３．３６）、であった。６２回の喘息増悪の判定のうちの２回（プラセボおよび０．３ｍｇ／ｋｇのグループにおいてそれぞれ１回）は、増悪に対して、全身性コルチコステロイドにより治療されなかった。末梢血好酸球レベルに基づく喘息増悪の分析は、ベースライン時に低いまたは測定不能な好酸球レベルをもたらす全身性コルチコステロイドに対して曝露されていた対象の数により、有用ではなかった。高い（または低い）好酸球数を有する対象の数は、２つの治療グループの間で類似した（表１）。治療された対象における増悪率は、スクリーニング時に好酸球数＞０．３×１０３／μＬ（１．５０増悪／対象／年；９５％  ＣＩ  ０．４９、３．５１）を有した対象について、≦０．３×１０３／μＬ（１．９０増悪／対象／年；９５％  ＣＩ  １．２４〜２．７８）の数を有する治療された対象と比較して、類似していた（表４）。
【表３】
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【表４】
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【００６４】
１２週目までの入院をもたらす１回以上の喘息増悪を経験した対象の数は、プラセボ 対 併用治療グループについてそれぞれ、７／３６（１９．４％）対８／７２（１１．１％；Ｐ＝．２５）であった。１２週目までの入院をもたらす増悪の数は、プラセボグループにおける３６人の評価可能な対象から１４回、および併用治療グループにおける７２人の評価可能な対象から１１回であった（図３）。プラセボと比較して、併用治療グループにおける、入院をもたらす増悪の加重判定率（増悪／対象／年）は、６０％低下した（表３）。入院をもたらす増悪の加重率は、プラセボについての１．６２（９５％  ＣＩ：０．８９〜２．７２）に対し、０．３ｍｇ／ｋｇグループについて０．３５（９５％  ＣＩ：０．０７〜１．０２；Ｐ＝．０１６）で相対リスク４．６４（９５％  ＣＩ：１．３０〜２５．１９）、１．０ｍｇ／ｋｇグループについて０．９５（９５％  ＣＩ：０．４１〜１．８７；Ｐ＝．２２５）で相対リスク１．７１（９５％  ＣＩ：０．６７〜４．７１）、および併用治療グループについて０．６５（９５％  ＣＩ：０．３２〜１．１６；Ｐ＝．０２２）で相対リスク２．５１（９５％  ＣＩ：１．０６〜６．１１）であった。
【００６５】
好酸球数に対するベンラリズマブによるベンラリズマブの効果を、図４および表５に示す。好酸球数の著しい低下があり、これは両方の用量レベルにおいて急速かつ１２週目まで維持された。同様の減少は、好酸球由来タンパク質：好酸球性のカチオン性タンパク質（ＥＣＰ）および好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、の両方の用量レベルによってもたらされた。併用治療グループについて、ＥＣＰは、８４日目に、ベースライン平均（ＳＤ）２６．１（３０．３）μｇ／Ｌから８．６（９．１）μｇ／Ｌに減少し、ＥＤＮは、２５．６７（３３．８０）ｎｇ／ｍＬから４．７９（９．８７）ｎｇ／ｍＬに減少した。
【表５】
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【００６６】
プラセボと比較した場合、ベンラリズマブは、肺機能、ＡＣＱ、またはＡＱＬＱに対して有意な効果を示さなかった。ベースライン値は、初めの喘息増悪の際に確立され、これらの測定値はすべて、３つの治療グループすべてにおいて、続く１２週間の間に、同様に得られた（表６）。
【表６】
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【００６７】
医療資源活用を表７に示す。２４週目に、ＥＤへの患者来院は、プラセボ（２．９５）と比較して、ベンラリズマブ（４．３２の加重率）により治療した対象について、有意に低かった（ｐ＝０．０２）。
【表７】
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【００６８】
（ｃ）安全性
ベンラリズマブにより治療した対象の５％以上において起こる有害事象（ＡＥ）は、喘息、頭痛、めまい、咳、発熱、気管支炎、不安、筋痙攣、および多汗症であった。ＡＥはすべて、重症度において軽度〜中程度であり、自然治癒性（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ）であった（表８）。重度の有害事象の数は、グループ間で数が類似した。ベンラリズマブと関係すると考えられた重篤なＡＥを経験した対象の数は、発熱（ｎ＝２）、頻脈（ｎ＝１）、および不安（ｎ＝１）であった。治療グループにおける６人の対象は、１２週目に抗薬剤抗体を有したが、いかなる臨床的続発症をも有さなかった。
【表８】
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【００６９】
（ｄ）考察
この研究は、１回の用量のベンラリズマブが、重度の喘息増悪によりＥＤに来院した対象において、好酸球総数、その後の増悪の数および重症度、ならびに医療利用を有意に低下させたことを実証する。しかしながら、それは、１回以上のその後の増悪を経験した対象の割合、または肺機能および自己報告のクオリティー・オブ・ライフのような重要な指標に、影響を与えなかった。しかしながら、２回以上の増悪を経験した対象の割合は、プラセボと比較して、有意に低かった（Ｐ＜．０５）。
【００７０】
病院またはＥＤ環境から退院する、急性喘息を有する患者は、再発および将来の増悪のリスクがある。この研究における対象は、複数回のＥＤ来院、病院入院およびＩＣＵ収容の既往歴によって証拠づけられるように、重症で、コントロールが不十分な喘息を有した。同等の患者集団が、許容できる喘息コントロールを実現するのに最も困難なものの１つであることが分かっている（Ｍｏｏｒｅ  ＷＣ，Ｐｅｔｅｒｓ  ＳＰ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １１７：４８７−４９４（２００６））。最良の証拠が、全身性（Ｒｏｗｅ  ＢＨ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃａｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  １５：７０８−７１７（２００８））および吸入（Ｒｏｗｅ  ＢＨ  ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ  ２８１：２１１９−２１２６（１９９９））コルチコステロイドが、退院後にコントロールを取り戻し、維持するのに必要とされることを示唆している。以前の研究はまた、痰中の好酸球を減少させることに集中した外来患者モニタリング戦略が、その後の喘息増悪の回数を低下させることをも実証した（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６（１１）：５８７−９３（２０１０）；Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２））。この研究は、重度であり、かつ気管支拡張薬および全身性コルチコステロイドによる標準的治療に対して応答が不十分である喘息増悪によりＥＤに来院した不安定な患者にまで、この推論を拡張する。重度の喘息増悪後の、一回の用量のベンラリズマブによるこれらの対象の治療は、その後の１２週間にわたって、緊急の医療来院を必要とする増悪の数における有意な低下をもたらした。注目すべきことに、喘息による、１２週間での入院の数は、標準的な治療レジメンと比較して、併用治療グループにおいて、特に複数回の増悪を有する対象において、６０％低下した。この結果は、同様の患者集団において以前に報告されたものと同等である（Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【００７１】
理論によって束縛されることを望むものではないが、この結果はまた、１２週間以降の増悪に対して、一回の用量のベンラリズマブに持続性効果があることを示唆する。しかしながら、喘息増悪および関連する有害事象に関して質問するための電話連絡によって、１２週目〜２４週目まで経過観察されたのは、１０８人の評価可能な対象のうち８０％だけであったので、これらのデータは、限られている。
【００７２】
重度の喘息増悪後のベンラリズマブの有効性について２つの有力な説明がある。ほぼ致死的な喘息（Ｒｅｓｔｒｅｐｏ  Ｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １４：１３−２３（２００８））および喘息増悪によりＥＤに来院した患者における痰細胞数（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６（１１）：５８７−９３（２０１０））についての研究は、大多数のこれらの患者が、気道好酸球が増加していることを示唆する。退院時にＥＤまたは病院で与えられる1クールの全身性コルチコステロイドは、その後の２１日間、喘息増悪を減少させるのに有効である（Ｒｏｗｅ  ＢＨ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３：ＣＤ０００１９５（２００７））。ベンラリズマブは、血液および気道の両方においてならびに長い期間にわたる長期治療効果について、全身性コルチコステロイドによって実現することができないレベルまでの、好酸球および好塩基球の、より大きな減少を実現する（Ｂｕｓｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．  ＪＡＣＩ  １２５：１２３７−４３（２０１０）；Ｋｏｌｂｅｃｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１３４４−５３（２０１０））。
【００７３】
さらにまた理論によって束縛されることを望むものではないが、コントロールが不十分な喘息によりＥＤに繰り返し来院する患者が、ＥＤ後のコントロール薬治療（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）の厳守が不十分であるという他の可能性がある。ベンラリズマブ治療グループにおける患者は、標準的治療の遵守に関係なく、好酸球の長期間の減少による利益を受け得る。標準的治療の遵守は、自己報告によって評価されるが、この評価値は、信頼性が低く、この研究の限界を提示する。
【００７４】
現在の研究は、血液または痰好酸球の上昇に基づいて対象を選択せず、その代りに、（好酸球性であると思われる増悪を示す）「参加希望者全員」戦略を使用した。対象は、早期再発のリスクが増加した患者の均一な割り当てを確実にするために、４５０好酸球／ｍｍ３よりも大きいかまたは少ないかでベースライン好酸球数によって層別化した（Ｊａｎｓｏｎ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｒａｌａ  Ｍ．Ｒｅｓｐ  Ｍｅｄ  ８６（２）：１０１−１０４（１９９２））。痰好酸球が増加した対象を特に標的としたわけではなかったが、喘息増悪によりＥＤに来院する患者は、痰および血中好酸球の上昇を示した（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６：５８７−９３（２０１０））。さらに、気管支拡張薬に対する不十分な応答は、好酸球性の気道炎症および抗好酸球性治療に対する好ましい応答と関連した（Ｐａｖｏｒｄ  ＩＤ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｏｒａｘ  ６５：３７０（２０１０））。これらの特性は、この特定の患者集団におけるベンラリズマブに対する応答について説明し得る。
【００７５】
急性の状況における好酸球性の増悪を決定するための最良の方法は、十分に確立されていない。痰分析は、ＥＤにおいて実用的ではなく、また、血中好酸球数は、せいぜい、気道好酸球の増加についての不十分な予測因子にすぎない（Ｐｉｚｚｉｃｈｉｎｉ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９９：５３９−４４（１９９７））。ベンラリズマブが、主に好酸球性の増悪を経験する対象においてより大きな臨床効果を示すことが期待されるが、この研究における対象は、彼らが高いまたは低いベースライン好酸球数を有したかどうかにかかわらず、ベンラリズマブに対して臨床応答を示した。しかしながら、かなりの数の対象は、低かったまたは測定可能でなかったベースライン好酸球数の測定前に全身性コルチコステロイドに対して曝露されており、この分析を混乱させた。これらのデータは、血中好酸球測定値が、この状況において、臨床応答についての特に有用な予測因子であるようには思われないことを示唆する。
【００７６】
この研究の独特の側面は、以下の用量応答関係、すなわち、０．３ｍｇ／ｋｇ治療グループは、１．０ｍｇ／ｋｇ治療グループよりも良好に推移したことであった。理論によって束縛されることを望むものではないが、２つの用量は、ＰＢ好酸球に対して本質的に同じ効果を有し、そのことは、これらの用量レベルが同等であって、観察された差異が研究グループの基本的なベースラインの差異によるものであったかもしれないことを示唆する。たとえば、１．０ｍｇ／ｋｇグループは、より多くのタバコおよびマリファナ喫煙者を有し、これは、慢性閉塞性肺疾患のより多くの特性（Ｔｅｔｒａｕｌｔ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １６７：２２１−２２８（２００７））およびより多くの喘息増悪（Ｇａｅｔａ  ＴＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃａｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  ３：１１７０−１１７２（１９９６））をもたらすことが報告されている。さらに、１．０ｍｇ／ｋｇグループはなおも、喘息増悪および入院に関して、プラセボグループよりも良好に推移した。
【００７７】
理論によって拘束されるものではないが、ベータアゴニスト療法およびコルチコステロイドに対する患者の応答は、抗好酸球治療に対する臨床応答を予測し得る。抗ＩＬ−５モノクローナル抗体であるメポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）により治療された場合、ベータアゴニスト投与後のＦＥＶ１における最小の改善および1クールの経口コルチコステロイドに対する最高の応答を有する対象は、増悪率における最も大きな改善を有した。逆に、気管支拡張薬に対する好適な応答およびコルチコステロイドに対する不十分な応答を有するそれらの患者は、増悪率における最小の改善を有した（Ｐａｖｏｒｄ  ＩＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｏｒａｘ  ６５：３７０  （２０１０））。現在の研究において、予測ＦＥＶ１に対するベースラインパーセントは、これらの測定値の大多数がＥＤにおいて気管支拡張薬治療を受けた後に得られたため、気管支拡張薬応答の代わりに使用することができる。０．３ｍｇ／ｋｇ治療グループは、最も低いベースラインＦＥＶ１を有し、気管支拡張薬に対する不十分な応答および１週間のコルチコステロイド治療後７日目の最高の応答を示した。それに比較して、１．０ｍｇ／ｋｇ治療グループは、最も高いベースラインＦＥＶ１および１週間のコルチコステロイド後の最小の改善を有し、これは、このグループが、全般的に、抗好酸球薬による治療に対して応答する可能性が低かったことを示唆し得る（表９）。
【表９】
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【００７８】
増悪率の低下にもかかわらず、ベンラリズマブは、肺機能、喘息コントロール、および喘息クオリティー・オブ・ライフなどのような喘息ケアの他の程度に対して影響をほとんど及ぼさなかった。ベンラリズマブによる深刻な安全性についての問題は、この研究または前の研究中に確認されなかった（Ｂｕｓｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１２３７−１２４４  ｅ２（２０１０））。
【００７９】
ベンラリズマブは、好酸球の持続的減少のメリットによって、この集団においてその後の重度の喘息増悪のリスクを緩和するために使用することができる。この状況における有効な療法の存在は、これらの患者を特定し、かつ十分にサービスを受けていない患者集団において医療を改善するための推進力をもたらすことができる。
【００８０】
結論として、一回の用量のベンラリズマブによる治療は、重度の増悪によりＥＤに来院した、喘息を有する対象において、好酸球ならびに増悪の回数および重症度の長期にわたる低下をもたらした。
【００８１】
当業者らは、ルーチン的な実験のみを使用して、本明細書において記載される開示の特定の態様に対する多くの均等物について認識する、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の請求項によって包含されることが意図される。
【００８２】
様々な刊行物は、本明細書において引用され、それらの開示は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【００８３】
当業者らは、ルーチンにすぎない実験を用いて、本明細書において記載される本発明の特定の態様に対する多くの均等物について認識し、または確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の請求項に包含されることが意図される。
【００８４】
前述の発明は、理解の明瞭さのための例証および実施例として詳細に記載されているが、変更形態および修飾形態が、添付の請求項の範囲内で実施され得ることは、明白である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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