(57)【要約】  ‘ａ’およびＲ1からＲ5が、特にα７タイプのニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレータとして本明細書に記載され、単独で、または、適切な他の薬剤と組合わせて使用される、式Ｉの化合物、及び、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、およびその共結晶、並びに、このような化合物及び類似体を含む医薬組成物が開示される。また、前記化合物の準備の過程、ならびに、治療、特に、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、老人性認知症などのような疾患の予防および治療にそれらを使用することが開示される。【化１】2014509641.tif 000014
2014509641.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶であって、
前記一般式Ｉの化合物は、
【化１】
2014509641.tif 000011
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、パーハロアルキル、および置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換されたまたは未置換のアルキル、（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−，（Ｒ6）Ｎ（ＯＲ7a）−、およびＲ6aＯ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
［Ｒ5］aは、‘Ｒ5’基の‘ａ’回繰り返しであり、各Ｒ5は、ハロ、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ8Ｏ−からなる群から独立して選択され、‘ａ’は０、１、および２から選択される整数であり、
ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ9ＳＯ2−から独立して選択され、Ｒ2が（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−の時、Ｒ6およびＲ7は窒素原子とともに結合されて、Ｓ、Ｎ、Ｏからなる群から選択される１から３のヘテロ原子／基を含む３から１０員環の置換されたまたは未置換の複素環を形成し得、該複素環は、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは二環式もしくはスピロであってもよく、または、該複素環はアルキレン架橋を含んでもよく、
Ｒ6aは、水素および置換されたまたは未置換のアルキルから選択され、
Ｒ7aは、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、
ここで、Ｒ8は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、およびパーハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ9は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリール、置換されたまたは未置換のシクロアルキル、および置換されたまたは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、
前記「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１から６置換基で置換され、
前記「シクロアルキル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１から６置換基で置換され、
前記「アリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で炭素環上で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、アリール、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で環窒素上で置換され、
前記「ヘテロアリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、およびアルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「３〜１０員の複素環」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換され、
ここで、Ａ1は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項２】
Ｒ1は、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択される、請求項１に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項３】
Ｒ2は、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択される、請求項１または２に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項４】
Ｒ3は、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項５】
Ｒ4は、置換されたまたは未置換のアリールとして選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項６】
‘ａ’が０として選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項７】
Ｒ1は置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、Ｒ2は置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、Ｒ3は置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、Ｒ4は置換されたまたは未置換のアリールとして選択され、‘ａ’が０として選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項８】
前記化合物が、
４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）  ベンゼンスルホンアミド、および
４−（２−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−メチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
から選択される、
請求項１から７のいずれか一項に記載の前記一般式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を有する医薬組成物。
【請求項１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的にまたは完全に媒介される病気またはその症状または疾患を予防または治療する方法であって、前記方法は、前記病気またはその症状または疾患を有するまたはかかりやすい患者に対して、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的にまたは完全に媒介される病気または疾患または身体状況の治療を必要とする患者において、当該治療をする方法であって、前記方法は、式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶の治療有効量を前記患者に投与することを含み、
前記式Ｉの化合物は、
【化２】
2014509641.tif 000012
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、パーハロアルキル、および置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換されたまたは未置換のアルキル、（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−，  （Ｒ6）Ｎ（ＯＲ7a）−、およびＲ6aＯ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
［Ｒ5］aは、‘Ｒ5’基の‘ａ’回繰り返しであり、各Ｒ5は、ハロ、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ8Ｏ−からなる群から独立して選択され、‘ａ’は０、１、および２から選択される整数であり、
ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ9ＳＯ2−から独立して選択され、Ｒ2が（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−の時、Ｒ6およびＲ7は窒素原子とともに結合されて、Ｓ、Ｎ、Ｏからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の置換されたまたは未置換の複素環を形成し得、該複素環は、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは二環式もしくはスピロであってもよく、または、該複素環はアルキレン架橋を含んでもよく、
Ｒ6aは、水素および置換されたまたは未置換のアルキルから選択され、
Ｒ7aは、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、
ここで、Ｒ8は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、およびパーハロアルキルから選択され、
式中、Ｒ9は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリール、置換されたまたは未置換のシクロアルキル、および置換されたまたは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、
前記「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
前記「シクロアルキル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
前記「アリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で炭素環上で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、アリール、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で環窒素上で置換され、
前記「ヘテロアリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、およびアルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「３〜１０員の複素環」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換され、
ここで、Ａ1は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物である、方法。
【請求項１２】
前記疾患または身体状況または病気は、
アルツハイマ−病、軽度認知障害、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体、ピック病、ダウン症候群と関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷と関連した認知障害、脳卒中と関連した認知低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認知および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認知障害、鬱病と関連した認知障害、急性とう痛、手術後のまたは術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管成長の必要性、および血液循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ性脊椎炎からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害として分類もしくは診断される群から、または、神経変性のために起こる疾患として分類もしくは診断される群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
注意欠陥多動障害、統合失調症、アルツハイマ−病、パ−キンソンの認知症、血管性認知症、または、レビー小体または外傷性脳損傷と関連した認知症のような認知障害の治療で使用される薬剤と組み合わせてまたは該薬剤の補助として、式Ｉの化合物を投与することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬もしくは生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または定型抗精神病薬もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせてもしくはこれらの補助として、式Ｉの化合物を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
ニコチン性アセチルコリン受容体によって部分的または完全に媒介される病気またはその症状または疾患を予防または治療するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
病気または疾患または身体状況を治療するための、式Ｉの化合物、その互変異性体形態、その立体異性体、その類似体、そのプロドラッグ、その同位体で置換された類似体、その代謝物、そのスルホキシド、そのＮ−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、またはその共結晶の使用であって、
前記式Ｉの化合物は、
【化３】
2014509641.tif 000013
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、パーハロアルキル、および置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換されたまたは未置換のアルキル、（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−，（Ｒ6）Ｎ（ＯＲ7a）−、およびＲ6aＯ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
［Ｒ5］aは、‘Ｒ5’基の‘ａ’回繰り返しであり、各Ｒ5は、ハロ、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ8Ｏ−からなる群から独立して選択され、‘ａ’は０、１、および２から選択される整数であり、
ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ9ＳＯ2−から独立して選択され、Ｒ2が（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−の時、Ｒ6およびＲ7は窒素原子とともに結合されて、Ｓ、Ｎ、Ｏからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の置換されたまたは未置換の複素環を形成し得、該複素環は、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは二環式もしくはスピロであってもよく、または、該複素環はアルキレン架橋を含んでもよく、
Ｒ6aは、水素および置換されたまたは未置換のアルキルから選択され、
Ｒ7aは、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、
ここで、Ｒ8は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、およびパーハロアルキルから選択され、
式中、Ｒ9は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリール、置換されたまたは未置換のシクロアルキル、および置換されたまたは未置換のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
ここで、
前記「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
前記「シクロアルキル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
前記「アリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で炭素環上で置換され、
前記「ヘテロシクリル」は、アリール、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で環窒素上で置換され、
前記「ヘテロアリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、およびアルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
前記「３〜１０員の複素環」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換され、
ここで、Ａ1は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物である、使用。
【請求項１８】
前記病気または疾患または身体状況は、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害として分類もしくは診断される群から、または、神経変性のために起こる疾患として分類もしくは診断される群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマ−病、パ−キンソンの認知症、血管性認知症、または、レビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症の治療で使用される薬剤と組み合わせてまたは該薬剤の補助としてである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬または生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または、定型抗精神病薬もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、またはこれらの補助としてである、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の技術分野］
本発明は一般式Ｉの新規化合物、
【０００２】
【化１】
2014509641.tif 000003
一般式Ｉの互変異性型、一般式Ｉの立体異性体、一般式Ｉの類縁体、一般式Ｉのプロドラッグ、一般式Ｉの同位体で標識化された類縁体、一般式ＩのＮ−オキシド、一般式Ｉの代謝物、一般式Ｉの薬学的に許容可能な塩、多形体、溶媒和物、光学異性体、クラスレ−ト、共結晶、適切な薬剤との組み合わせ、それらを含む医薬組成物、上記化合物の製造方法、およびニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット（α７ｎＡＣｈＲ）モジュレータとしてのそれらの使用に関する。
［発明の背景］
コリン作動性神経伝達は、神経伝達物質アセチルコリン（ＡＣｈ）を介して第一に媒介され、中枢神経系および自律神経系を介した体の生理的機能の重要な調節因子である。ＡＣｈは全ての自律神経節、神経筋接合部、および中枢神経系に存在するニュ−ロンのシナプスに作用する。ＡＣｈの標的受容体の２つの異なるクラス、すなわちムスカリン性（ｍＡＣｈＲｓ）およびニコチン性（ｎＡＣｈＲｓ）が、脳内で同定されており、自己の記憶増進および他の重要な生理学的機能を担う受容体の重要な要素を形成している。
【０００３】
神経型ニコチン性ＡＣｈ受容体（ＮＮＲｓ）は、ヘテロペンタメリック（α４β２）またはホモパ−タメリック（ｈｏｍｏｐｅｒｔａｍｅｒｉｃ）（α７）構造で配置された５つのサブユニット（α２−α１０，β２−β４）を含むリガンド開口型イオンチャネル（ＬＧＩＣ）のクラスに属する（Ｐａｔｅｒｓｏｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２０００，６１，７５−１１１）。α４β２ｎＡＣｈＲおよびα７ｎＡＣｈＲは、哺乳類の脳内で発現される重要なサブタイプを構成する。α７ｎＡＣｈＲは、脳の学習中枢および記憶中枢、海馬ならびに大脳皮質で大量発現するため、治療標的として有名になっている（Ｒｕｂｂｏｌｉ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，１９９４，２５，６９−７１）。特に、α７ｎＡＣｈＲは、高いＣａ2+イオン浸透性によって特徴づけられ、高いＣａ2+イオン浸透性は、神経伝達物質放出ならびに結果としておこる興奮性および抑制性神経伝達の調節を担う（Ａｌｋｏｎｄｏｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２０００，３９３，５９−６７；Ｄａｊａｓ−Ｂａｉｌａｄｏｒ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２００４，２５，３１７−３２４）。さらに、高いＣａ2+イオン流入はまた、遺伝子発現の変化を通じて記憶の長期増強に関係がある（Ｂｉｔｎｅｒ  ＲＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，１０５７８−１０５８７；ＭｃＫａｙ  ＢＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，７４，１１２０−１１３３）。
【０００４】
様々な最近の研究では、注意、記憶および認知のような神経プロセスにおけるα７ｎＡＣｈＲの役割が確認されている（Ｍａｎｓｖｅｌｄｅｒ  ＨＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００６，１８４，２９２−３０５；Ｃｈａｎ  ＷＫ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，１６４１−１６４９；Ｙｏｕｎｇ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，１７，１４５−１５５）。α７ｎＡＣｈＲタンパク質ＣＨＲＮＡ７に関連する遺伝子多型は、統合失調症の遺伝的伝達、関連する神経生理学的知覚関門障害および結果として生じる認識障害に関与している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，３８，２２−３３；Ｔｓｕａｎｇ  ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１，１０５，６６２−６６８）。また、α７ｎＡＣｈＲノックアウトマウスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理されたマウスにおける前臨床研究では、認知におけるα７ｎＡＣｈＲの重要な役割を強調する注意障害および認知欠損が実証されている（Ｃｕｒｚｏｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２００６，４１０，１５−１９；Ｙｏｕｎｇ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，２００４，２９，８９１−９００）。さらに、α７ｎＡＣｈＲの薬理学的遮断は記憶を損ない、その活性化は、認知強化の標的としてのα７ｎＡＣｈＲに関与する前臨床げっ歯類モデルにおいて記憶を高める（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００８，６３，９２−９７）。
【０００５】
感覚欠損障害での病理学的脳機能は、特にα７受容体を介するニコチン性コリン作動性伝達と関連している（Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９５，３８，２２−３３；Ｔｓｕａｎｇ  ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２００１，１０５，６６２−６６８；Ｃａｒｓｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＮｅｕrｏｍｏｌｅｃｕｌａＲ2００８，Ｍｅｄ．１０，３７７−３８４；Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２００１，７０，５６１−５７０；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．，２００３，５，１５５−１６１；Ｃａｎｎｏｎ  ＴＤ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００５，１８，１３５−１４０）。感覚情報の前注意処理の欠陥は、統合失調症および関連する精神神経疾患における認知断片化の基礎となることが理解される（Ｌｅｉｓｅｒ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ＴｈｅＲ2００９，１２２，３０２−３１１）。遺伝的連鎖研究は、それぞれの感情、注意、不安および精神異常のためのα７遺伝子座のシェアリングを追跡している（Ｌｅｏｎａｒｄ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＢｅＨａｖ．，２００１，７０，５６１−５７０；Ｓｕｅｍａｒｕ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，２００２，１１９，２９５−３００）。
【０００６】
コリン作動性およびグルタミン酸作動性ホメオスタシスでの攪乱は、認知症を含む多くの神経疾患の原因要素として長く関係があるとされている（Ｎｉｚｒｉ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，２００７，２０，４２１−４２９）。認知症は、記憶、注意、言語および問題解決に影響する深刻な、進行性の複数の要因の認知障害である。ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７受容体のαβ1-42との相互作用は、アルツハイマ−病において上流の病原性の現象、認知症の主要な原因要素として関与している（Ｗａｎｇ  ＨＹ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９，２９，１０９６１−１０９７３）。さらに、ＣＨＲＮＡ７における遺伝子多形体は、レビー小体を有する認知症（ＤＬＢ）およびピック病に関与しているとされている（Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００９，２８，５６−６２）。
【０００７】
ｎＡＣｈＲｓとりわけα７受容体の潜在的な疾患修飾は、神経生存の向上および神経変性の防止によって、アルツハイマ−病（ＡＤ）およびパ−キンソン病（ＰＤ）の疾患修飾へ適用性がある（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００９；Ｎａｇｅｌｅ  ＲＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，１１０，１９９−２１１；Ｊｅｙａｒａｓａｓｉｎｇａｍ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，１０９，２７５−２８５）。加えて、脳内での抗アポト−シス（ＢＣＬ−２）経路および抗炎症経路のα７ｎＡＣｈＲ誘導活性化は、神経変性病において神経保護効果を有し得る（Ｍａｒｒｅｒｏ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．ＲｅＳ．，２００９，１２５６，１−７）。腹側被蓋領域（ＶＴＡ）および後外側被蓋核（ＬＤＴ）のニュ−ロンを含むド−パミンは、ニコチン性ＡＣｈ受容体、とりわけα４、α３、β２、β３、β４サブユニットを発現することが知られている（Ｋｕｚｍｉｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００９，２０３，９９−１０８）。ニコチン性ＡＣｈ受容体、α４β２およびα３β４は、ニコチン付加のための強い機械的な連結を有するように、候補遺伝子アプロ−チで同定されている（Ｗｅｉｓｓ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．，２００８，４，ｅ１０００１２５）。α７ｎＡＣｈＲはカンナビス付加における推定上の役割のために特に研究されている（Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，５６１５−５６２０）。α４β２の部分的アゴニストであるバレニクリンは、ブプロプリオンとの比較において、喫煙依存の減少および再発防止によりよい効果を示している（Ｅｂｂｅｒｔ  ＪＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ．Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，２０１０，４，３５５−３６２）。
【０００８】
α４β２ｎＡＣｈＲの高親和性ニコチン結合部位の存在は、脳幹から下行阻害経路において、エピバチジンのようなニコチン性ＡＣｈ受容体アゴニストの抗侵害特性に興味をもつきっかけとなっている（Ｄｅｃｋｅｒ  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，１０，１８１９−１８３０）。いくつかの新しい発展は、痛みの治療のためのニコチン性モジュレータの使用領域を広げた（Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ  ＭＣ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００９，１４６，２４５−２５２）。ニコチン性ＡＣｈ受容体の適切な調節は、痛みを伴う状態に治療上のアプロ−チを与えることができる可能性がある。
【０００９】
α７ｎＡＣｈＲの他の重要な役割は、中枢神経系で、インターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）および高移動度群ボックス（ＨＭＧＢ−１）のような前炎症性サイトカインの産出を調節する能力である。結果的に、疼痛性障害において抗炎症および抗侵害効果が実証されている（Ｄａｍａｊ  ＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３９，２７８５−２７９１）。加えて、‘コリン作動性抗炎症性経路’は、神経系経路および体液性経路を介する局所炎症および全身性炎症ならびに神経−免疫相互作用の調節であると提案される（ＧａｌｌｏｗｉｔｓｃＨ−Ｐｕｅｒｔａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，２００７，８０，２３２５−２３２９；Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ−Ｐｕｅｒｔａ  ａｎｄ  Ｐａｖｌｏｖ  ２００７；Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００９，１５，１９５−２０２；Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００９，２６５，６６３−６７９）．。特にＧＴＳ−２１のようなα７型のニコチン性ＡＣｈ受容体のそれぞれのモジュレータは、エンドトキシン暴露後のサイトカイン産生及びＩＬ−１βを弱める。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、関節炎発病において中心的な役割を有すること、および関節炎の治療のための潜在的な治療戦略となることが理解される（Ｗｅｓｔｍａｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，７０，１３６−１４０）。α７ｎＡＣｈＲの推定上の役割は、重篤な敗血症、内毒素血症ショックおよび全身性炎症にも関与するとされている（Ｊｉｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．，Ｌｉｕ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．，２００９，３７，６３４−６４１）。
【００１０】
血管形成は、細胞生存に重大な生理学的過程であり癌の増殖に病理的に重要であり、いくつかの非神経系のニコチン性ＡＣｈ受容体、とりわけα７、α５、α３、β２、β４が関与している（Ａｒｉａｓ  ＨＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２００９，４１，１４４１−１４５１；Ｈｅｅｓｃｈｅｎ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００２，１１０，５２７−５３６）。喫煙にさらされた人々での子宮頸がん、肺癌発症および小児肺疾患の進行におけるニコチン性ＡＣｈ受容体の役割もまた研究されている（Ｃａｌｌｅｊａ−Ｍａｃｉａｓ  ＩＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，１２４，１０９０−１０９６；Ｓｃｈｕｌｌｅｒ  ＨＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９３，２６５−２７７）。いくつかのα７ｎＡＣｈＲアゴニスト、部分アゴニストは、臨床および前臨床研究においてそれらの有効性が特徴づけられている。α７ＮＡＣｈＲのアゴニストであるＥＶＰ−６１２４は、統合失調症で苦しむ患者のフェ−ズＩｂ研究において感覚処理および認知バイオマ−カ−の重大な改良を実証している（ＥｎＶｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐｒｅｓｓ  ｒｅｌｅａｓｅ  ２００９，Ｊａｎ  １２）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＧＴＳ−２１（ＤＭＸＢ−アナバセイン）は、ＰＩＩ臨床試験で、統合失調症での認知障害の改良およびエンドトキシン誘導ＴＮＦ−α放出の阻害にて有効性を示している（Ｏｌｉｎｃｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００５，５７（８，Ｓｕｐｐｌ．），Ａｂｓｔ  ４４；Ｏｌｉｎｃｙ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，６３０−６３８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄ．Ｅｍｅｒｇ．Ｍｅｄ．，２００７，１４（１５，Ｓｕｐｐｌ．１），Ａｂｓｔ  ４７４）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＣＰ−８１０１２３は、前臨床研究において、スコポラミン誘導認知症に対する予防、およびアンフェタミン誘導聴覚の誘発電位の抑制を示す（Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＣＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，１２２２−１２３７）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＳＳＲ１８０７１１Ａもまた、学習および記憶を高め、並びに前臨床研究において、ＭＫ−８０１／スコポラミン誘導記憶障害およびプレパルス抑制に効く（Ｒｅｄｒｏｂｅ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，６０２，５８−６５；Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．ＴＨｅＲ２００９，３２８，７６６−７７６；Ｐｉｃｈａｔ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，３２，１７−３４）。ＳＥＮ−１２３３３は、前臨床研究において受動的回避試験でスコポラミン誘導記憶喪失に効果があった（Ｒｏｎｃａｒａｔｉ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ２００９，３２９，４５９−４６８）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＡＲ−Ｒ１７７７９はラットで行われた社会認識タスクの向上を示す（Ｖａｎ  ＫＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ���  （Ｂｅｒｌ），２００４，１７２，３７５−３８３）。α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＡＢＢＦはラットのモリス迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）で社会認識記憶および作業記憶を向上させる（Ｂｏｅｓｓ  ＦＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ２００７，３２１，７１６−７２５）。選択的α７ｎＡＣｈＲアゴニストであるＴＣ−５６１９は、統合失調症においてポジティブおよびネガティブな兆候ならびに認知機能障害の動物モデルでの有効性を実証している（Ｈａｕｓｅｒ  ＴＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００９，７８，８０３−８１２）。
【００１１】
標的受容体の直接刺激なしでＡＣｈの内因性コリン作動性神経伝達を強化または高めるための代替的な戦略は、α７ｎＡＣｈＲの正のアロステリック調節（ＰＡＭ）である（Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ  ＥＸ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００１，１５  Ｓｕｐｐｌ  １，Ｓ１９−Ｓ２５）。いくつかのＰＡＭは、発見の前臨床段階ではあるが、特徴づけられている。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＡ−８６７７４は、統合失調症の前臨床モデルでのＴ：Ｃ比率を著しく減少することで、ＤＢＡ／２マウスにおける感覚ゲ−ティングを向上させる（Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，３３７７−３３８４）。α７ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであるＸＹ−４０８３は、ＤＢＡ／２マウスでの感覚運動ゲ−ティング損失を正常化し、かつ受容体脱感作動力学を変えることなく８−ア−ム放射迷宮（８−ａｒｍ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ）での記憶獲得を正常化する（Ｎｇ  ＨＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００７，１０４，８０５９−８０６４）。さらにもう一つのＰＡＭであるＰＮＵ−１２０５９６は、α７ｎＡＣｈＲ脱感作動力学を大きく変え、ＭＫ−８０１によるプレパルス抑制の失調を同時に防ぐ。他のＰＡＭであるＮＳ−１７３８は、社会認識の動物モデルにおいてインビボでの有効性、およびモリス迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）での空間記憶獲得を示している（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｎ  ＤＢ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ２００７，３２３，２９４−３０７）。さらに、いくつかの発表された特許／出願書類を以下に記載する。ＵＳ２００６０１４２３４９，ＵＳ２００７０１４２４５０，ＵＳ２００９０２５３６９１，ＷＯ２００７０３１４４０，ＷＯ２００９１１５５４７，ＷＯ２００９１３５９４４，ＷＯ２００９１２７６７８，ＷＯ２００９１２７６７９，ＷＯ２００９０４３７８０，ＷＯ２００９０４３７８４，ＵＳ７６８３０８４，ＵＳ７７４１３６４，ＷＯ２００９１４５９９６，ＵＳ２０１００２４０７０７，ＷＯ２０１１０６４２８８，ＵＳ２０１００２２２３９８，ＵＳ２０１００２２７８６９，ＥＰ１８６６３１４，ＷＯ２０１０１３０７６８，ＷＯ２０１１０３６１６７，ＵＳ２０１００１９０８１９は、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリックモジュレータの有効性を開示し、かつ、ニコチン性ＡＣｈ受容体のアロステリック調節剤の治療可能性を強調する。
［発明の要旨］
本発明の一側面によれば、本発明は、一般式Ｉによって表される化合物、その互変異性体、その立体異性体、その類縁体、そのプロドラッグ、その同位体置換された類縁体、その代謝物、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、そのクラスレート、その共結晶、それらの適切な薬剤との組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
したがって、本発明は、医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その類縁体、そのプロドラッグ、その同位体置換された類縁体、その代謝物、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、通常薬学的に使用される担体と組み合わせた当該包接化合物及び当該共結晶、希釈剤などを含み、例えば、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群と関連した認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認知障害、脳卒中と関連した認識低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認知および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認知障害、鬱病と関連した認知障害、急性とう痛、手術後のもしくは術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要性、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管成長の必要性、および血液循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、うつ病およびリウマチ性脊椎炎のような病気または疾患または身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【００１３】
本発明はまた医薬組成物を提供し、本願で定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その類縁体、そのプロドラッグ、その同位体置換された類縁体、その代謝物、その薬学的に許容可能な塩、その多形体、その溶媒和物、その光学異性体、通常薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせたその包接化合物（クラスレート）及びその共結晶を含み、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害として分類もしくは診断される病気もしくは疾患もしくは身体状況、または神経変性のために起こる疾患として分類もしくは診断される病気もしくは疾患もしくは身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【００１４】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、ならびに、例えば、アルツハイマ−病、パ−キンソンの認知症、血管性認知症、または、レビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症のような他の認知障害の治療で使用される薬剤と組み合わせてまたは当該薬剤の補助として、本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬もしくは生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または、定型抗精神病薬もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、または補助として、本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物を投与する方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、深刻なもしくは深刻でない神経認知障害または神経変性のために起こる障害として分類または診断された群から選択される病気または疾患または身体状況を治療するための薬剤の調製において、本願で定義されるようにな式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、認知障害、アルツハイマ−病、パ−キンソン認知症、血管性認知症、または、レビー小体及び外傷性脳損傷と関連した認知症、からなる群から選択される病気または疾患または身体状況を治療するための薬剤の調製において、本願で定義されるような式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための病態修飾薬もしくは生物製剤、ド−パミン作動薬、抗鬱薬、または、定型抗精神病薬もしくは非定型抗精神病薬と組み合わせて、またはこれらの補助として、本願で定義されるような式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
［発明の詳細な説明］
本発明は、一般式Ｉの新規化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体置換された類縁体、当該代謝物、当該スルフォキシド、当該Ｎ−オキシド、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶、適切な薬剤とそれらの組み合わせ、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【００１９】
式Ｉの化合物は、
【００２０】
【化２】
2014509641.tif 000004
式中、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、パーハロアルキル、および置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ2は、置換されたまたは未置換のアルキル、（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−、（Ｒ6）Ｎ（ＯＲ7a）−、およびＲ6aＯ−からなる群から選択され、
Ｒ3は、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアルケニル、置換されたまたは未置換のアルキニル、置換されたまたは未置換のシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ4は、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
［Ｒ5］aは‘Ｒ5’基の‘ａ’回繰り返しであり、各Ｒ5は、ハロゲン、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ8Ｏ−からなる群から独立して選択され、ａは０、１、および２から選択される整数であり、
ここで、Ｒ6およびＲ7は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ9ＳＯ2−から独立して選択され、Ｒ2が（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−の時、Ｒ6およびＲ7は窒素原子とともに結合されて、Ｓ、Ｎ、Ｏからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子／基を含む３〜１０員環の置換されたまたは未置換の複素環を形成し得、この複素環は、飽和もしくは不飽和、単環式もしくは二環式もしくはスピロであってもよく、または、この複素環はアルキレン架橋を含んでもよく、
Ｒ6aは、水素および置換されたまたは未置換のアルキルから選択され、
Ｒ7aは、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択され、
ここで、Ｒ8は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、およびパーハロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ9は、水素、置換されたまたは未置換のアルキル、置換されたまたは未置換のアリール、置換されたまたは未置換のヘテロアリール、置換されたまたは未置換のシクロアルキル、および置換されたまたは未置換のヘテロシクリルからなる群から、独立して選択され、
ここで、
「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなるからなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
「シクロアルキル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で置換され、
「アリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
「ヘテロシクリル」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から独立して選択される１〜６置換基で炭素環上で置換され、
「ヘテロシクリル」は、アリール、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−からなる群から選択される１つ以上の置換基で環窒素上で置換され、
「ヘテロアリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、およびアルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−からなる群から独立して選択される１〜３置換基で置換され、
「３〜１０員の複素環」は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−からなる群から選択される１〜３置換基で置換され、
ここで、Ａ1は、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、
Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００２１】
構造において原子数の範囲が示されているときはいつでも（例えばＣ1-12、Ｃ1-8、Ｃ1-6またはＣ1-4アルキル、アルキルアミノなど）、示された範囲内のサブレンジの炭素原子または示された範囲内の個別の数の炭素原子も使用されることができることを特に考慮する。そういうわけで、例えば、本願で参照される任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノなど）に関して使用されるような１〜８の炭素原子（例えば、Ｃ1−Ｃ8）、１〜６の炭素原子（例えば、Ｃ1−Ｃ6）、１〜４の炭素原子（例えば、Ｃ1−Ｃ4）、１〜３の炭素原子（例えば、Ｃ1−Ｃ3）、または２〜８の炭素原子（例えば、Ｃ2−Ｃ8）の範囲の記述は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および／または１２の炭素原子を包含し具体的に記載し、必要に応じて、それらの任意の部分的な範囲（例えば、必要に応じて、１〜２炭素原子、１〜３炭素原子、１〜４炭素原子、１〜５炭素原子、１〜６炭素原子、１〜７炭素原子、１〜８炭素原子、１〜９炭素原子、１〜１０炭素原子、１〜１１炭素原子、１〜１２炭素原子、２〜３炭素原子、２〜４炭素原子、２〜５炭素原子、２〜６炭素原子、２〜７炭素原子、２〜８炭素原子、２〜９炭素原子、２〜１０炭素原子、２〜１１炭素原子、２〜１２炭素原子、３〜４炭素原子、３〜５炭素原子、３〜６炭素原子、３〜７炭素原子、３〜８炭素原子、３〜９炭素原子、３〜１０炭素原子、３〜１１炭素原子、３〜１２炭素原子、４〜５炭素原子、４〜６炭素原子、４〜７炭素原子、４〜８炭素原子、４〜９炭素原子、４〜１０炭素原子、４〜１１炭素原子、および／または４〜１２炭素原子など）も同様に包含し具体的に記載する。
【００２２】
上述した本発明の実施形態の一つにおいて、Ｒ1が、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択されることが好ましい。
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ2が、置換されたまたは未置換のアルキルとしてとして選択されることが好ましい。
【００２３】
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ3が、置換されたまたは未置換のアルキルとしてとして選択されることが好ましい。
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ4が、置換されたまたは未置換のアリールとしてとして選択されることが好ましい。
【００２４】
上述した実施形態のいずれかにおいて、「ａ」が０として選択されることが好ましい。
上述した実施形態のいずれかにおいて、Ｒ1が、置換されたまたは未置換のアルキルとして選択されることが好ましく、Ｒ2が、置換されたまたは未置換のアルキルとしてとして選択されることが好ましく、Ｒ3が、置換されたまたは未置換のアルキルとしてとして選択されることが好ましく、Ｒ4が、置換されたまたは未置換のアリールとしてとして選択されることが好ましく、かつ、「ａ」が０として選択されることが好ましい。
【００２５】
式中で使用される一般的な用語は、次の通り定義されることができるが、定義された意味は、その用語自体の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。
本願で使用される用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を含む直鎖または分岐した炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル鎖は、１〜１０の炭素原子を含んでもよい。さらに好ましくは、アルキル鎖は、６までの炭素原子を含んでもよい。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−へキシルを含むが、これに制限されない。
【００２６】
本願で使用される用語「アルケニル」は、２〜２０の炭素原子を含み、少なくとも一つの二重結合を含む上記で定義されたアルキル基を意味する。
本願で使用される用語「アルキニル」は２〜２０の炭素原子を含み、少なくとも一つの三重結合を含む上記で定義されたアルキル基を意味する。
【００２７】
上記で定義された ‘アルキル’、‘アルケニル’、または‘アルキニル’は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ａ1はＳおよびＯから選択され、およびＲ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニルパーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００２８】
本願で使用される用語「パーハロアルキル」は、上記で定義されたアルキル基を意味し、前記アルキル基の全ての水素原子はハロゲンで置換されている。パーハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
【００２９】
本願で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜６の炭素原子を含む単環式シクロアルキル環を含む単環式の、二環式の、または三環式の非芳香環系を意味する。単環式系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式系もまた、単環式の環の二つの隣接していない炭素原子が、アルキレン架橋によって連結される架橋された単環系によって例示される。二環式系の代表的な例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［４１０］ヘプタン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデンを含むが、これに限定されない。三環式系もまた二環式の環の二つの隣接していない炭素原子が結合、またはアルキレン架橋によって連結される二環式系によって例示される。三環式系の代表的な例は、トリシクロ［３，３，１，０3.7］ノナン、およびトリシクロ［３，３，１，１3.7］デカン（アダマンタン）を含むが、これに限定されない。用語シクロアルキルもまた、スピロ系を含み、環の一つは単一の炭素原子上で縮合される。そのような環系は、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，１’−シクロペンタン］、ヘキサヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−ペンタレン］によって例示される。
【００３０】
上記で定義されるシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、Ａ1はＳおよびＯから選択され、Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
【００３１】
用語「アリ−ル」は、一価の単環式の、二環式の、または三環式の芳香族炭化水素環系に言及する。アリ−ル基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。アリ−ル基はまた、テトラヒドロ−ナフタレンのような部分的に飽和された二環式のおよび三環式の芳香族炭化水素も含む。前記アリ−ル基はまた、例えば２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル；２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−５−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−４−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル；ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−４−イル；ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル；１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル；２，３−ジヒドロベンゾチエン−４−イル，２−オキソインドリン−５−イルのようなヘテロアリ−ルまたは複素環と融合したアリ−ル環をも含む。
【００３２】
上記で定義されたアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、アルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
用語「ヘテロアリ−ル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４つの環ヘテロ原子を有し、および残りの環原子は炭素であり（他に指定のない限り適切な水素原子と一緒に）５〜１４員単環式の、二環式の、または三環式系に言及し、環系における少なくとも一つの環は芳香族である。ヘテロアリ−ル基は一つ以上の置換基で任意に置換されてよい。一実施形態では、ヘテロアリ−ル基の各環の０、１、２、３、または４原子は、置換基によって置換されてよい。ヘテロアリ−ル基の例は、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾイル、オキサジアゾイル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、およびベンゾ（ｂ）チエニル、２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリルなどを含む。
【００３４】
上記で定義されたヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、３〜６員の複素環、Ｃ1〜Ｃ6パーハロアルキル、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、アルキニル−Ｏ−、パーハロアルキル−Ｏ−、アルキル−Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）−、Ｈ2Ｎ−、アルキル−ＳＯ2−、パーハロアルキル−ＳＯ2−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｈ2ＮＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｎ（アルキル）ＳＯ2−、およびアルキル−Ｎ（Ｈ）ＳＯ2−、Ｈ2ＮＳＯ2−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
本願で使用される用語“複素環”または“複素環式”は、‘シクロアルキル’基を意味し、一つ以上の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ2）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒm）−、−Ｓｉ（Ｒm）Ｒn−によって置換され、ＲmおよびＲnは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選択される。複素環は、複素環内に含まれる任意の炭素原子、または任意の窒素原子を介して親分子部分に連結され得る。単環式複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルフォリニル、１．１−ジオキシドチオモルフォリニル（チオモルフォリン  スルフォン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むが、これに限定されない。二環式複素環の代表的な例は、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルを含むが、これに限定されない。用語複素環はまた、例えばアザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［３．３．１］ノナンなどのような架橋された複素環系を含む。
【００３６】
ヘテロシクリル基は、オキソ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10Ａ1−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ10）（Ｈ）Ｎ−、（Ｒ10）（アルキル）Ｎ−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−、および（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ａ1）Ｎ（Ｈ）−を含む群から独立して選択される一つ以上の置換基により、環炭素上において置換されてよく、Ｒ10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ａ1はＳおよびＯから選択され、Ｒ10aはアルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００３７】
ヘテロシクリル基はアリ−ル、ヘテロアリ−ル、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ10aＣ（＝Ｏ）−，Ｒ10aＳＯ2−、Ｒ10aＯＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（Ｈ）ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ10）（アルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−を含む群から選択される置換基で環窒素上においてさらに置換されてよく、Ｒ10は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択され、Ｒ10aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アリ−ル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される。
【００３８】
用語‘オキソ’は、親基に結合する二価酸素（＝Ｏ）を意味する。例えばオキソは、炭素に結合しカルボニルを形成し、シクロヘキサン上で置換されたオキソは、シクロヘキサノンを形成するなどである。
【００３９】
用語‘縮合’は、考慮中の環系が、融合またはスピロ環系の場合のように、環系の炭素原子で、または環系の結合にわたってのどちからで他の環と縮合される、ことを意味する。
【００４０】
用語‘架橋’は、考慮中の環系が、二つの隣接していない環原子をつなぐ１〜４のメチレンユニットを有するアルケン架橋を含む、ことを意味する。
上述されるような化合物、それらの当該立体異性体、ラセミ体、薬学的に許容できる塩で、一般式Ｉの化合物は、以下のものから選択される。
【００４１】
４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。および
４−（２−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−メチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【００４２】
例示的な化合物が以下に記載される：
４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（２−（４−クロロフェニル）−４−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−カルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−（５−アザスピロ［２．５］オクタン−５−カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−（３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。
【００４３】
本発明の他の側面によれば、一般式Ｉの化合物は、全ての記号は前に定義されたとおりであり、下記に記載される方法によって調製された。しかしながら、本発明は、下記に記載される方法に限定されず、化合物は、文献中に構造的に関連した化合物のために記載された手順を使用することによって調製されてもよい。
【００４４】
【化３】
2014509641.tif 000005
スキーム１は、式ＩＩの化合物から式Ｉの化合物の合成ルートを示す。
【００４５】
式ＩＩの化合物は、文献ＥＰ２１６８９５９に記載されるような酸の存在下で式ＩＩＩの酸塩化物を用いるフリーデル・クラフツアシル化を受け、式ＩＶの化合物を得る。フリーデルクラフツ反応は、文献にて周知の様々な状況下で実施され得る。その上、当業者は、Ｒ3とＲ4が、上記式Ｉの化合物下で記載されたものと同じである、式ＩＶの化合物に至るために他の様々な考え得る方法を試みるであろう。
【００４６】
式ＩＶの化合物は、Ｒ3とＲ4がハロゲン化の際一般式Ｉの化合物中で先に定義したものと同じであり、式Ｖの化合物を生み出す。ハロゲン化は、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノール、ＴＨＦ、１，４‐ジオキサンなどの有機溶媒、またはそららの適した混合物中で、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化スルフリル、塩化第二銅、臭化第二銅または銅ヨウ化物を用いた有機合成化学において一般に使用される手順に従って行うことができる。好ましくは、ハロゲン化は、ジクロロメタンまたはメタノール中で臭素または塩化第二銅を用いて実施される。
【００４７】
式Ｖの化合物において、記号Ｒ3およびＲ4は、化合物ＩＶに対して定義されたものと同じであり、Ｘ1はハロゲンである。式Ｖの化合物は、これに限定されないが、ＴＨＦ、アセトニトリル、ベンゼンとトルエン、好ましくはトルエンのような芳香族炭化水素などの溶媒中で、室温からの加熱条件下で炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、好ましくは粉砕ナトリウムなどの溶剤の存在下で、Ｒ1が一般式Ｉの化合物中で定義されたものと同じである式ＶＩの化合物と反応した場合に、ジケトエステル（式ＶＩＩの化合物）を提供する。
【００４８】
式ＶＩの化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８２、３０、２５９０およびＪ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、５４７等の文献に示された手順に従って調製することができる。
【００４９】
記号Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が先に定義されたものと同じである化合物ＶＩＩを、酢酸等の溶媒中で、加熱条件下で、式ＶＩＩａの化合物で反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
式ＶＩＩａの化合物は、通常市販されており、または、同じ物が、ＷＯ２００４２９０６６やＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０１１，  １７（２１），  ５９０３  −  ５９０７のような文献で提示される手順によって調製できる。
【００５０】
式ＶＩＩＩの化合物の加水分解により、式ＩＸの化合物を得る。加水分解は、アルコール、ＴＨＦ，水、または適した割合でのそれらの混合物のような溶媒中で、水酸化物、水酸化カリウム、水酸化リチウムのような試薬を用いて、一般に有機合成化学において使用されているまたは当技術分野において公知の標準的な手順を用いて行うことができる。好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物の加水分解は、水酸化ナトリウムおよびエタノールの水溶液を用いて行われる。
【００５１】
Ｒ1、  Ｒ3、  Ｒ4、  Ｒ5、および「ａ」が先に定義されたものと同じである式ＩＸの化合物は、合成有機化学において既知の標準的な手順を用いて、または好ましくはＤＭＦとジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応に続いて、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下にてＮ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、その対応する酸塩化物に変換され得り、式Ｘの化合物を提供する。
【００５２】
式Ｘの化合物は、Ｒ2が置換されたまたは未置換のアルキルであり、Ｘ1がハロゲンであるグリニャール試薬Ｒ2ＭｇＸ1と反応しえ、Ｒ2が置換されたまたは未置換のアルキルである式Ｉの化合物を得る。式Ｘの化合物のＲ2ＭｇＸ1との反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，３３７７．のような文献で与えられた手順に従って実施することができる。
【００５３】
式ＩＸの化合物を、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ9ＳＯ2−を除いて、Ｒ6とＲ7が一般式ＩのＲ2の定義の下で定義されたとおりである、式（Ｒ6）（Ｒ7）ＮＨ，  （Ｒ6）（ＯＲ7）ＮＨのアミンと代わりに反応させ、Ｒ2が（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−および（Ｒ6）（ＯＲ7）Ｎ−から選択される式Ｉの化合物を得る。（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−および（Ｒ6）（ＯＲ7）Ｎ−のＲ6とＲ7は、Ｒ9Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ9ＳＯ2−を除いて、一般式ＩのＲ2の定義の下で定義されたとおりである。この反応は、当業者に公知のカルボン酸のアミドへの変換で知られている条件に従って実施された。この反応は、例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、例えばクロロホルム及びジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、例えばキシレン、ベンゼンもしくはトルエン等の芳香族炭化水素、またはそれらの混合物などの溶媒の存在下で、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの適した塩基の存在下で、０℃から５０℃の間の温度で、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ｂｉｓ（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(ＨＡＴＵ）のような試薬、例えば１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、／ＤＭＡＰ、シクロホスのようなホスホニウム系結合剤、および、例えば１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）等の補助的試薬を用いて行うことができる。
【００５４】
Ｒ2が、Ｒ6およびＲ7がＲ9Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ9ＳＯ2−から選択される（Ｒ6）（Ｒ7）Ｎ−および（Ｒ6）（ＯＲ7a）Ｎ−として選択される式Ｉの化合物は、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２００７，  ４８，  ５１８１−５１８４およびＳｙｎ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  １３，  ２０８９−２０９１のような文献に記載される化学を用いて調製され得る。
【００５５】
用語‘室温’は他に特に明細書に言及される場合を除き、約２０℃から約４０℃の範囲内のいずれかの温度を意味する。
本発明の中間体および化合物は、例えば、真空下で溶媒の蒸留および例えばペンタン、ジエチルエ−テル、イソプロピルエ−テル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、もしくはそれらの混合物のような適切な溶媒から得られた残渣の再結晶によって、または、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノ−ル、アセトンおよびそれらの組み合わせのような溶出液を使用して、例えばアルミニウムもしくはシリカゲルなどのような適切な担体物質で例えばカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィーなど）のような精製方法の一つを受けることによって、それ自体が既知の方法で精製形態で得ることができる。分取ＬＣ−ＭＳ法はまた、上記に記載された分子の精製にも使用される。
【００５６】
式Ｉの化合物の塩は、例えば、例えばメチルクロライドもしくはクロロホルムのようなクロロ化された炭化水素、または例えばエタノ−ルもしくはイソプロパノ−ルのような低分子量脂肪族アルコ−ルのような適切な溶媒で該化合物を溶解し、その後、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ａｒｔｉｃｌｅ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｖｏｌｕｍｅ  ６６，ｐａｇｅ１−１９（１９７７）”およびｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｓ，およびｕｓｅ  ｂｙ  Ｐ．Ｈ．Ｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌａｎｄ  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００２）のハンドブックで記載されたような要求された酸または塩基で処理されて、得ることができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０,  ｐ.  １４４５,およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９  （１９７７）、において得ることもできる。例えば式Ｉの化合物の塩は、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）、またはアンモニウム塩であってもよい。
【００５７】
本発明の化合物またはその組成物は、例えば塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、並びに、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸のような有機酸との反応によって形成され、または、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のような無機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸付加、中和された塩基または付加塩として潜在的に投与されることができる。塩への変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸での塩基化合物の処理によって達成される。典型的には、遊離塩基を、例えばジエチルエ−テル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノ−ル、メタノ−ルなどのような不活性有機溶媒で溶解し、酸を同様な溶媒に加える。混合物は適切な温度（例えば０℃から５０℃の間）で維持される。結果として生じる塩は、自然に沈殿し、またはより極性の低い溶媒で溶液の外に出されることができる。
【００５８】
本発明の式Ｉの化合物の立体異性体は、光学活性アミン、酸、または化学物質を形成する複合体を用いてアキラル化合物の立体特異的合成または分解によって、および、分別結晶によってまたはカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマ−塩／複合体を分離することによって調製されてもよい。
【００５９】
用語“プロドラッグ”は化合物の誘導体を意味し、例えば人などのような温血動物に投与される場合、その誘導体は化合物（薬）に変換される。本発明の化合物の酵素的加水分解および／または化学加水分解は、証明された薬物形態（親カルボン酸薬）が放出されるという方法で起こり、部分または部分分離は、非毒性のままであるか非毒性代謝産物が作り出されるように代謝される。例えばカルボン酸基は、エステルを生成するために、例えばメチル基またはエチル基でエステル化されることができる。エステルが被験者に投与されると、エステルはアニオン性基を示すために、酵素的もしくは非酵素的、還元的、酸化的、または加水分解的に開裂される。アニオン性基は、活性化合物を生成するために、後に分解する中間体化合物を示すために開裂される部分（例えばアシロキシメチルエステル）でエステル化され得る。
【００６０】
プロドラッグは、化合物の単離および精製中に、または、適切な誘導化剤と精製した化合物を独立して反応させることによって系内で調製されることができる。例えば、水酸基は、触媒の存在下でカルボン酸とともに処理することでエステルに変換される。例えば、開裂できるアルコ−ルプロドラッグ部分は、置換されたもしくは置換されていない、枝分かれしたもしくは枝分かれしていない、例えば、エチルエステルなどの低級アルキルエステル部分、低級アルケニルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステルなどのジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、例えばフェニルエステルなどのアリ−ルエステル、例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換アリ−ルで任意に置換された、例えばベンジルエステルなどのアリ−ル低級アルキルエステル、およびアリ−ル低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドを含む。
【００６１】
ニコチン性コリン作動性受容体、特にα７、の調節は、前注意から注意、その後に続く動作、参照、認識記憶までの認知状態の範囲内で有効性を提供する。したがって、本発明は、統合失調症、統合失調型障害、統合失調症の認知障害、短期精神病性障害、妄想性障害、分裂情動障害、共有精神病性障害、妄想性人格障害、統合失調症の人格障害、統合失調症性格人格障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害、鬱病、狂乱の落ち込み、深刻なうつ病性障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、トゥ−レット症候群、循環病、胸腺異常症、広場恐怖症、パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）、恐怖症（社会恐怖症を含む）と双極性障害の一つまたは組み合わせのどちからを含む多数の病気状態の治療および予防に応用され得る（Ｔｈｏｍｓｅｎ  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０１０，１６，３２３−３４３；Ｐｅｎｇ  ＺＺ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚｈｏｎｇｈｕａ  Ｙｉ  Ｘｕｅ  Ｙｉ  Ｃｈｕａｎ  Ｘｕｅ  Ｚａ  ＺＨｉ，２００８，２５，１５４−１５８；Ｙｏｕｎｇ  ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，１７，１４５−１５５；Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，Ｂ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．Ｇｅｎｅｔ．，２００７，１４４Ｂ，６１１−６１４；Ｍａｒｔｉｎ  ＬＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ），２００４，１７４，５４−６４；Ｆｅｈｅｒ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｃｏｇｎ．Ｄｉｓｏｒｄ．，２００９，２８，５６−６２；Ｗｉｌｅｎｓ  ＴＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，７４，１２１２−１２２３；Ｖｅｒｂｏｉｓ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４４，２２４−２３３；Ｓａｎｂｅｒｇ  ＰＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ１９９７，７４，２１−２５）。コリン作動性システム、特にα７ｎＡＣｈＲを介するコリン作動性システムは、外傷性脳障害誘導精神病に関係しているようである。コリン性ニコチン治療は、外傷性脳障害誘導精神病を軽減することが明らかとなっている。したがって、本発明はまた、外傷性脳障害に続くコリン作動性α７ｎＡＣｈＲにおける障害の治療に用途を見出すことができる（Ｂｅｎｎｏｕｎａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｅｐｈａｌｅ，２００７，３３，６１６−６２０；Ｖｅｒｂｏｉｓ  ＳＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４４，２２４−２３３）。
【００６２】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα７サブタイプ、の調節は、認知症のように、下方制御されたコリン作動性受容体の発現および伝達の補助を助けることもでき、ＡＤおよびダウン症候群におけるα７−αβ1-42錯体化および内在化の減少による病気の進行を遅らせることもできる（Ｎｏｒｄｂｅｒｇ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｒｅｓ．，２０００，２，１５７−１６５；Ｈａｙｄａｒ  ＳＮ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１７，５２４７−５２５８；Ｄｅｕｔｓｃｈ  ＳＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，２６，２７７−２８３）。適切に、本発明は、アルツハイマ−病による認知症、レビー小体による認知症、ダウン症候群、頭の精神的外傷、脳卒中、低灌流、パ−キンソン病、ハンチントン病、プリオン病、漸進性核上麻痺、放射線療法、脳腫瘍、標準圧力水頭症、硬膜下血腫、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染症、ビタミン欠乏症、甲状腺機能低下、薬、アルコ−ル、鉛、水銀、アルミニウム、重金属、梅毒、ライム病、ウィルス性脳炎、真菌感染とクリプトコックス症の一つまたは組み合わせのどちらかを含む多数の病気状態を治療および予防するのに応用され得る（Ｚｈａｏ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９３９，１７９−１８６；Ｐｅｒｒｙ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，３９３，２１５−２２２；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＣＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｍｅｎｔｉａ，１９９４，５，２１５−２２８；Ｗａｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．，２０１０，８８，８０７−８１５；Ｄｕｒｉｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｏｋｅ  ２０１１，４２（１２），３５３０−６）。したがって、本発明はまた、アルツハイマ−病およびパ−キンソン病のような神経変性疾患の初期段階での特定直後の予防および予防対策に用途を見出すことができる。
【００６３】
ニコチン性ＡＣｈ受容体、特にα４β２、α３β４およびα７の調節は、ニコチン中毒、大麻中毒および再発防止のための治療法の開発に影響を与え得る。したがって、本発明は、ニコチン中毒、大麻中毒の予防または治療への用途、およびニコチン中毒または大麻中毒の再発予防への用途を見出すことができる。さらに、本発明はまた、非応答中毒患者、非中毒療法（ｄｅ−ａｄｄｉｃｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｉｅｓ）で耐えられない副作用を有する患者、または治療の長期維持を必要とする患者のための代替的な治療法を提供することができる（Ｋｕｚｍｉｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （Ｂｅｒｌ），２００９，２０３，９９−１０８；Ｗｅｉｓｓ  ＲＢ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．，２００８，４，ｅ１０００１２５；Ｓｏｌｉｎａｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７，２７，５６１５−５６２０；Ｅｂｂｅｒｔ  ＪＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｉｅｎｔ．Ｐｒｅｆｅｒ．Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，２０１０，４，３５５−３６２）。
【００６４】
本発明はまた、末梢神経系（ＰＮＳ）、ポスト糖尿病の神経痛（ＰＤＮ）、帯状疱疹後の神経痛（ＰＨＮ）、多発性硬化症、パ−キンソン病、腰痛、線維筋痛、手術後の痛み、急性の痛み、慢性的な痛み、単神経障害、主要な側索硬化症、仮性球麻痺、進行性の筋麻痺、進行性の球者麻痺、ポリオ後症候群、糖尿病によって誘発された多発神経障害、深刻な脱髄性の多発神経障害（ギラン−バレ−候群）、深刻な脊髄筋萎縮症（ウェルドニッヒ−ホフマン病）、および、続発性の神経変性から生じる痛みの一つまたは組み合わせのいずれかを含む多数の痛み状態の治療および予防に用途を見出すことができる（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＤＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ１９９８，２８５，７７７−７８６；Ｒｏｗｌｅｙ  ＴＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．，２０１０，１０５，２０１−２０７；Ｂｒｕｃｈｆｅｌｄ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０１０，２６８，９４−１０１）。
【００６５】
本発明は、過剰の炎症およびＴＮＦ−αに関与する痛み関連状態の治療および予防に用途を見出すことができ、したがって、慢性関節リウマチ、骨吸収病、アテロ−ム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、クロ−ン病、炎症、ガン痛み、筋肉退化、骨関節炎、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、鼻炎、膵炎、脊椎炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、関節の炎症、アナフィラキシ−、虚血再灌流障害、多発性硬化症、脳マラリア、感染性ショック、移植片の組織拒絶、脳精神的外傷、毒性ショック症候群、ヘルペスウイルス感染症（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）、帯状疱疹感染症、敗血症、熱、筋肉痛、喘息、ウヴェイティティス（ｕvｅｉｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎、肥満関連の病気および内毒血症のどれか一つまたは組み合わせのいずれかで症状軽減を与える（Ｇｉｅｂｅｌｅｎ  ＩＡ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ，２００７，２７，４４３−４４７；Ｐｅｎａ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１０，４０，２５８０−２５８９）。
【００６６】
したがって、本発明はさらに、上記で定義されたような一般式（Ｉ）の化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体で置換された類縁体、当該代謝物、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、および当該共晶体などを、通常の薬学的に許容できる担体、希釈剤などと組合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００６７】
薬学的に許容可能な担体（または賦形剤）は、好ましくは、使用条件下で、本発明の化合物に対して化学的に無害であるもの、および有害な副作用または毒性を有さないものである。そのような薬学的に許容可能な担体は好ましくは、食塩水（例えば、０．９％食塩水）、クレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（クレモフォ−ルＥＬは、ヒマシ油の誘導体およびシグマケミカル社、セントルイス、ＭＯから入手可能な酸化エチレンである）（例えば、５％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／５％のエタノ−ル／９０％の食塩水、１０％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／９０％の食塩水、または５０％のクレモフォ−ル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ／５０％のエタノ−ル）、プロピレングリコ−ル（例えば、４０％のプロピレングリコ−ル／１０％のエタノ−ル／５０％の水）、ポリエチレングリコ−ル（例えば、４０％のＰＥＧ４００／６０％の食塩水）およびアルコ−ル（例えば、４０％のエタノ−ル／６０％の水）を含む。好ましい薬学的な担体は、例えばＰＥＧ  ４００のようなポリエチレングリコ−ルであり、特に４０％のＰＥＧ４００および６０％の水または食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択された特別な化合物によっても、組成物を投与するために使用された特別な方法によっても一部分では決定されるだろう。したがって、本発明の医薬組成物には幅広い種類の適切な形態がある。
【００６８】
経口、エアゾ−ル、非経口、皮下、静脈、動脈内、筋肉内、腹腔内、直腸、および膣での投与のための以下の製剤化は、単なる例示であり、これに全く限定されない。
医薬組成物は、例えば静脈内に、動脈内に、皮下に、皮内に、クモ膜下腔内に、または、筋内になど、非経口で投与されることができる。したがって、本発明は、水性および非水性、無菌等張注射液を含む、非経口投与に適した許容できる担体に溶解または懸濁された本発明の化合物の溶液を含む、非経口投与用の組成物を提供する。
【００６９】
全般的に見て、非経口組成物用の有効な薬学的担体の必要要件は、当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＰｈｉｌａｄｅｌｐＨｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２），およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照。そのような組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および対象とする患者の血液と等張な製剤にする溶質を含む溶液、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および防腐剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液を含む。化合物は、水、食塩水、ブドウ糖溶液、および関連する糖溶液、例えばエタノ−ル、イソプロパノ−ル（例えば局所適用で）、またはヘキサデシルアルコ−ルのようなアルコ−ル、例えばプロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ルのようなグリコ−ル、ジメチルスルホキシド、例えば、２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−メタノ−ルのようなグリセロ−ルケタ−ル、例えばポリ（エチレングリコ−ル）４００などのようなエ−テル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、または、例えば石鹸もしくは洗浄剤などのような薬学的に許容できる界面活性剤の付加にかかわらずアセチル化された脂肪酸、例えば、ペクチン、カルボマ−、メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スもしくはカルボキシメチルセルロ−スのような懸濁剤、または乳化剤、ならびにほかの補助薬を含み、例えば滅菌液もしくは溶液の混合物のような、薬学的な担体で生理学的に許容できる希釈剤に投与されることができる。
【００７０】
非経口製剤で役に立つ油は、石油、動物油、植物油、および合成油を含む。非経口製剤で役に立つ油の具体例は、ピ−ナッツ、大豆、セサミ、綿実、コ−ン、オリ−ブ、ペトロラタム、およびミネラルの油を含む。非経口製剤で使用するための適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【００７１】
非経口製剤で使用するための適切な石鹸は、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノ−ルアミン塩を含み、適切な洗剤は、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキルスルホネ−ト、アリ−ルスルホネ−ト、オレフィンスルホネ−ト、アルキルスルフェ−ト、オレフィンスルフェ−ト、エーテルスルフェート、モノグリセリドスルフェ−ト、およびスルホスクシネ−トのようなアニオン性洗剤、（ｃ）脂肪アミノオキシド、脂肪酸アルカノ−ルアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等などのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−β−アミノプロピオネ−ト、２−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性洗剤、並びに（ｅ）それらの混合物を含む。
【００７２】
非経口製剤は通常、溶液中に本発明の化合物の量で約０．５％以下から約２５％以上を含むだろう。防腐剤および緩衝剤を使用することができる。注射部位での炎症を最小限にするまたは除外するために、当該組成物は、約１２から約１７の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する一つ以上の非イオン性界面活性剤を含むことができる。当該製剤において界面活性剤の量は通常、約５重量％から約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤は、プロピレングリコ−ルとプロピレンオキシドの縮合によって形成される、例えばソルビタンモノオレエートおよび疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高い分子量添加物のような、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。非経口製剤は、例えば、アンプルやバイアルのような単位用量シ−ル容器または複数用量シ−ル容器内で存在することができ、使用直前に注射用に例えば水など無菌溶液賦形剤の添加のみを必要とする凍結乾燥した（凍結乾燥された）条件で保存できる。即時注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、タブレットから調製できる。
【００７３】
経皮的な薬物放出のために役に立つようなものを含む、典型的な製剤は、当業者によく知られており、肌への応用に本発明との関連で適切である。
経口投与のための適切な製剤は、（ａ）例えば、水、食塩水、またはオレンジジュ−スのような、例えば、本発明の化合物が有効量だけ希釈剤に溶解されたような、液体溶液、（ｂ）固体または顆粒として本発明の化合物を前決定された量でそれぞれ含む、カプセル、小袋、錠剤、薬用キャンディ−およびトロ−チ、（ｃ）粉末（ｄ）適当な液体中の懸濁液、および（ｅ）適切な乳化剤から構成されうる。液体製剤は、例えば水、ならびに、例えばエタノ−ル、ベンジルアルコ−ルおよびポリエチレンアルコ−ルなどのアルコ−ルなどのような希釈剤を、薬学的に許容できる界面活性剤、懸濁剤、乳化剤の添加または添加なしにかかわらず、含むことができる。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、ならびに、例えばラクト−ス、スクロ−ス、リン酸カルシウムおよびコンスタ−チのような不活性充填剤などを含む、通常殻の硬いまたは軟らかいゼラチン型であることができる。錠剤形態は、ラクト−ス、スクロ−ス、マンニト−ル、コ−ン澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶セルロ−ス、アカシア、ゼラチン、グア−ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロ−スナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料、ならびに薬理的に互換の賦形剤のうちの一つ以上を含んでもよい。薬用キャンディ−は、例えばゼラチンおよびグリセリンのような不活性塩基、またはスクロ−スおよびアカシア、乳化剤、ゲル等を含む中に本発明の化合物を有するトロ−チ同様、本発明の化合物に加えて、香料、通常スクロ−スおよびアカシアまたはトラガントの化合物成分を含むことができ、当該賦形剤は、当業者に公知である。
【００７４】
本発明の化合物は単独で、または他の適切な要素と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤に作られることができる。本発明の化合物またはエピマ−は、好ましくは界面活性剤および噴霧剤とともに微細に分割された形態で提供される。本発明の化合物の典型的な割合は、約０．０１重量％から約２０重量％とすることができ、好ましくは約１重量％から１０重量％とすることができる。界面活性剤はもちろん、非毒性でなければなならず、好ましくは噴霧剤に可溶でなければならない。そのような界面活性剤の代表的なものは、例えば、脂肪族多価アルコ−ルまたは当該環無水物で、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン、リノ−ル酸、リノレン酸、オレステリック（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ）酸およびオレイン酸のような６〜２２の炭素原子を含む脂肪酸のエステルまたは部分エステルである。例えば混合または天然のグリセリドのような混合エステルを使用することができる。界面活性剤は、組成物の約０．１重量％から約２０重量％、好ましくは約０．２５％から約５％を構成することができる。組成物のうち残りは、通常噴霧剤である。担体はまた、鼻腔内投与のために例えばレシチンなど要望通り含むことができる。このようなエアロゾル製剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような許容できる加圧噴霧剤に注入されることもできる。このようなエアロゾル製剤はまた、例えば、ネブライザ−またはアトマイザ−のような非加圧調製の薬剤として製剤化されることもできる。スプレ−製剤は粘膜にスプレ−するために使用されることができる。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、例えば乳化塩基または水可溶性塩基のような様々な塩基と混合することによって、坐薬に作られることができる。膣投与に適切な製剤は、化合物成分に加えて、技術的に適切であると公知である当該担体を含む、ペッサリ−、タンポン、クリ−ム、ゲル、ペ−スト、泡、スプレ−処方として示されることができる。
【００７６】
医薬製剤における化合物の濃度は、例えば重量で約１％未満から約１０％まで、２０％から５０％以上と同程度までに変えることができ、特に選択された投与様式にしたがって、主に液量および粘度によって選択されることができる。
【００７７】
例えば、静脈内注射に典型的な薬物組成は、無菌リンガ−溶液２５０ｍｌ、および少なくとも一つの本発明の化合物１００ｍｇを含むように作られることができる。本発明の非経口投与可能な化合物の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、または明らかであるだろうし、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（１７th  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）により詳細に記載される。
【００７８】
上述した医薬組成物に加えて、本発明の化合物が、例えば、シクロデキストリン包接化合物のような包接化合物（包接錯体）、またはリポソ−ムとして製剤化されることができるということは、当業者には当然のことである。リポソ−ムは、特に例えば、リンパ組織またはガン肝細胞のような特定の組織に対して本発明の化合を標的とするのに役立つ。リポソ−ムはまた本発明の化合物の半減期を増加させるために使用されることもできる。多くの方法は例えば、Ｓｚｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９，４６７（１９８０）およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ＵＳ４，２３５，８７１，ＵＳ４，５０１，７２８，４，８３７，０２８およびＵＳ５，０１９，３６９に記載されるようにリポソ−ムを調製するために利用できる。
【００７９】
化合物または医薬組成物は実施形態において、例えば、アルツハイマ−病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性認知症、血管性認知症、パ−キンソン病の認知症、注意欠陥障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、レビー小体と関連した認知症、エイズ認知症複合体（ＡＤＣ）、ピック病、ダウン症候群を伴う認知症、ハンチントン病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連した認知障害、脳卒中と関連した認知低下、脳卒中後神経保護、統合失調症と関連した認識障害および感覚運動ゲ−ティング障害、双極性障害と関連した認知障害、鬱病を伴う認知障害、急性疼痛、術後のまたは手術後の痛み、慢性的な痛み、炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、禁煙、創傷治癒と関連した新しい血管の成長の必要、皮膚移植の血管新生と関連した新しい血管の成長の必要、および循環不足、関節炎、慢性関節リウマチ、乾癬、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、嚢炎、炎症性腸疾患、セリアック病、歯周炎、サルコイド−シス、膵炎、移植臓器拒絶、臓器移植と関連した急性免疫疾患、臓器移植と関連した慢性免疫疾患、感染性ショック、毒性ショック症候群、敗血症症候群、鬱病とリウマチ様脊椎炎のような病気、疾患、身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【００８０】
他の実施形態では、医薬組成物は、深刻なまたは深刻でない神経認知障害、または神経変性によっておこる障害として、分類もしくは診断された病気または疾患または身体状況の治療および／または予防に役立つ。
【００８１】
本発明はまた、注意欠陥多動障害、統合失調症、および、例えばアルツハイマ−病、パ−キンソン病の認知症、血管性認知症、またはレビー小体、外傷性脳損傷と関連した認知症、のような他の認知症を治療するのに使用される薬剤と組み合わせてまたは薬剤の補助として、上記に定義されるような式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【００８２】
本発明はまた、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害剤、神経変性障害のための疾患修飾性薬または生物製剤、ド−パミン作用性薬、抗うつ薬、典型的なもしくは非定型の抗精神病薬と組み合わせて、または補助として、上記で定義されるような式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【００８３】
したがって、式Ｉの化合物はニコチン性アセチルコリン受容体によって媒介される疾患を防ぐまたは治療するのに役立つ。当該化合物を、当該疾患を有するまたは当該疾患にかかりやすい患者に対して治療有効量で投与することができる。化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体活性の調節が治療的有効性のある身体状況を有する哺乳類を治療する方法のために特に役立ち、その方法は、当該疾患を有するまたは当該疾患にかかりやすい患者に式Ｉの化合物の治療有効量を投与することによって達成される。
【００８４】
本発明はまた、上記で定義されるような一般式Ｉの化合物、当該互変異性体、当該立体異性体、当該類縁体、当該プロドラッグ、当該同位体、当該代謝物、当該薬学的に許容できる塩、当該多形体、当該溶媒和物、当該光学異性体、当該包接化合物、当該共結晶を含み、通常薬学的に使用される担体、希釈剤などと組み合わせて、上記で記載される方法のいずれかで使用するための医薬組成物を提供する。
【００８５】
本発明の化合物は、病気、身体状況、または疾患を治療するために十分な投与量で投与されることができる。当該投与量は、当技術分野で公知である（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（２００４）参照）。化合物は、例えばＷａｓｓｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，３６，ｐｐ．１２５８−１２６８（１９７５）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８ｔｈ  ｅｄ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００４）などで記載されるような技術を使用して投与されることができる。
【００８６】
適切な投与量および投薬計画は、当業者に公知の従来の範囲測定によって決定されることができる。一般的に、治療は、本発明の化合物の適量未満であるより少ない用量で開始される。その後、用量は、この条件の下最適な効果に届くまで少しずつ増やされる。本発明の方法は、個々の体重Ｋｇあたり少なくとも一つの本発明の化合物を約０．１μｇから約５０ｍｇ投与することを含むことができる。７０Ｋｇの患者は、患者の生理学的応答に依存して、本発明の化合物の約１０μｇから約２００ｍｇの投与量が通常はよく使用されるだろう。
【００８７】
上記で定義されるような病気もしくは身体状況を治療するまたは予防する方法のために上記で記載される薬学的な活性薬剤の投与量は、例として、本発明を制限することを意図するものではなく、一日あたり患者の体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１ｍｇであることができ、例えば、一日あたり体重ｋｇあたり約０．００１ｍｇ、０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．０１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５０ｍｇ、０．０７５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、または１ｍｇであることができる。上述される方法のために本願で記載の薬学的に活性薬剤の投与量は、一日あたり治療される患者の体重ｋｇあたり約１ｍｇから約１０００ｍｇであることができ、例えば、一日あたり体重ｋｇあたり約１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、０．０２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１０００ｍｇであることができる。
【００８８】
実施形態に関して、本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の塩を投与することを含む、ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される身体状況を治療する、防ぐ、改善する、および／または阻害する方法を提供する。
【００８９】
用語“治療する”、“防ぐ（予防する）”、“改善する”、および“阻害する”、同様にそれに起因する言語は、本願で使用されるように、１００％または完全な治療、予防、改善、または阻害を必ずしも意味するものではない。むしろ、当業者が潜在的な有効性または治療効果を有すると認識する治療、予防、改善、および阻害には様々な程度がある。この点において、本発明の方法は、哺乳類において疾患のあらゆるある程度の治療、予防、改善、または阻害を提供することができる。例えば、疾患は、疾患の兆候または身体状況を含み、例えば１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％または１０％低減され得る。さらに、本発明の方法によって提供される治療、予防、改善、または阻害は、例えば癌などの疾患の一つ以上の身体状況または兆候の治療、予防、改善、または阻害を含むことができる。また本願の目的のために、“治療”、“予防”、“改善”、または“阻害”は、疾患または疾患の兆候もしくは疾患の身体状況の発症を遅らせることを含むことができる。
【００９０】
本発明に関して用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」は、例えばマウスのようなげっ歯目およびウサギのようなウサギ目のような哺乳類をそれぞれ含むが、これに限定されない、“動物”を含む。哺乳類は、ネコ（Ｆｅｌｉｎｅｓ）（猫）とイヌ（Ｃａｎｉｎｅｓ）（犬）を含む食肉目からなると好ましい。哺乳類が、ウシ属（Ｂｏｖｉｎｅｓ）（牛）とブタ（Ｓｗｉｎｅ）（ブタ）を含むウシ目、またはウマ（Ｅｑｕｉｎｅｓ）（馬）を含むウマ目からなるとさらに好ましい。哺乳類がサル目、セボイド（Ｃｅｂｏｉｄｓ）もしくはシモイド（Ｓｉｍｏｉｄｓ）（猿）、または、類人猿目（人間と類人猿）であると最も好ましい。特に好ましい哺乳類はヒトである。
【００９１】
次に示すのは明細書で使用される略語および略語の意味である。
ＡＣｈ：アセチルコリン．
ＡＤ：アルツハイマ−病．
ＡＤＣ：エイズ認知症複合体．
ＡＤＨＤ：注意欠陥多動障害．
ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群．
ＡＲＤＳ：急性呼吸窮迫症候群．
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド．
ＤＣＥ：ジクロロエタン．
ＤＣＭ：ジクロロメタン．
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン．
ＤＬＢ：レビー小体による認知症．
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド．
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩．
ＦＬＩＰＲ：蛍光イメージングプレートリーダー．
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート．
ＨＢＳＳ：ハンクス平衡塩類溶液．
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＭＧＢ：高移動度群ボックス．
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール．
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物．
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー．
ＩＬ：インターロイキン．
ＬＤＴ：後外側被蓋核．
ＬＧＩＣ：リガンド開口型イオンチャネル．
ＭＣＩ：軽度認知障害．
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド．
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド．
ＮＩＳ：Ｎ−ヨ−ドスクシンイミド．
ＮＮＲｓ：神経ニコチン性ＡＣｈ受容体．
ＰＡＭ：陽性のアロステリック調節．
ＰＤ：パ−キンソン病．
ＰＤＮ：ポスト糖尿病性神経痛．
ＰＨＮ：帯状疱疹後の神経痛．
ＰＭＢＯ：ｐ−メトキシベンジルオキシ．
ＰＮＳ：末梢神経系．
ＴＢＩ：外傷性脳損傷．
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン．
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー．
ＴＭＳ：テトラメチルシラン．
ＴＮＦ−α：腫瘍壊死因子アルファ．
ＶＴＡ：腹側被蓋野．
α７ｎＡＣｈＲ：ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブユニット．
次に示す例は、本願発明をさらに説明するために提供され、したがって、本発明の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。すべての1ＨＮＭＲスペクトルは、示された溶媒で決定され、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場にδ単位で報告され、プロトン間のカップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【００９２】
〔実施例〕
実施例１：４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）の合成
ステップ１：エチル  ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
【００９３】
【化４】
2014509641.tif 000006
酢酸（４０ｍｌ）中での（Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．（１９９４），５，  ５４−６２，で示された手順に従って準備された、  １．６ｇ，  ５．３９  ｍｍｏlの）エチル［２−アセチル−４−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ］ブチレートと４−アミノベンゼンスルホンアミド（０．９２８ｇ，  ５．３９  ｍｍｏｌ）の混合物が、攪拌されながら９５℃で１７時間加熱された。反応完了をＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧濃縮した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を残渣に追加し水（１×２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ粗生成物を得た。粗生成物は、表題の化合物（１．６５ｇ、７１％）を得るために溶出液としてジクロロメタン中１％のメタノールを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製された。
【００９４】
ＭＳ：ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，  ４Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ，Ｄ2Ｏで交換，，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２： ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【００９５】
【化５】
2014509641.tif 000007
エチル  ５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート
（ステップ１，１．６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、、室温でＮａＯＨ水溶液（２０ｍｌの水中に２．２２ｇ）で処理した。反応混合物を３時間還流した。反応完了をＴＬＣでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ジクロロメタンが１：１の比率の溶媒（７５ｍｌ）混合物に入れた。有機層を静かに移し、結果得られた固体を水（２５ｍｌ）に入れ、５ＮＨＣｌでｐＨ７まで中和し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物（１．４７ｇ、９８％）を得た。
【００９６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１２．０３（ｂｓ，Ｄ2Ｏで交換，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｓ，Ｄ2Ｏで交換，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：５−（４−クロロフェニル）−１−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【００９７】
【化６】
2014509641.tif 000008
ジクロロメタン（５０ｍｌ）／ＤＭＦ（０．５４４ｇ，０．５０ｍｌ，７．１６ｍｍｏｌ）中に５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ステップ２，１．４５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を含む溶液に塩化オキサリル（０．９０８ｇ，０．６０ｍｌ，７．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温になるまで放置し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。混合物を窒素雰囲気下で減圧濃縮した。この残渣に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６９０ｇ，  ７．１６  ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中で０℃で追加し、続いて攪拌しながらトリエチルアミン（１．４４ｇ，  ２．０ｍｌ，  １４．３２  ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２時間室温で攪拌した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に入れ、水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン中０．８％メタノールを用いてシリカゲル（１００から２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（０．７６３ｇ、４２％）を得た。
【００９８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3，  ４００  ＭＨｚ）：  δ    ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．．８２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ４：４−（２−（４−クロロフェニル）−３，５−ジメチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【００９９】
【化７】
2014509641.tif 000009
０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に５−（４−クロロフェニル）−１−（４−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）  メチレン）スルファモイル）  フェニル）−  Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，４−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド（ステップ３，０．７５０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を含む攪拌溶液に、エチルマグネシウムブロマイド（グリニャール試薬，  ０．９９４ｇ，  ７．４  ｍｌ，  ７．４６  ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応の完了をＴＬＣでモニターした。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）の溶液を加えることでクエンチし、酢酸エチル（１×５０ｍｌ）で抽出した。合わせられた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物は、溶離剤としてジクロロメタン中０．４％メタノールを用いてシリカゲル（１００から２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーによって精製し、分取ＨＰＬＣ（０．０６２ｇ，１０％）で最終的に精製された表題の加工物を得た。
【０１００】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋１）
1ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3， ４００  ＭＨｚ）：  δ    ７．８８  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｂｓ，Ｄ2Ｏで交換，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２：４−（２−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−メチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２）の調製
【０１０１】
【化８】
2014509641.tif 000010
化合物２を、適切な試薬を用い、かつ実施例１で提供された手順と同様の手順に従って、準備した。
【０１０２】
４−（２−（４−クロロフェニル）−３−エチル−５−メチル−４−プロピオニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）  ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
ＭＳ：  ｍ／ｚ  ４３１  （Ｍ＋１），
1ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−Ｄ６， ４００  ＭＨｚ）：  δ    ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｂｓ−Ｄ2Ｏで交換された，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例３：薬理学スクリーニング
化合物を、α７ｎＡＣｈＲのネイティブ発現を用いたヒトＩＭＲ−３２細胞の細胞ベースのリアルタイム動態検査（キネティックアッセイ）で試験した。細胞内のＣａ2+レベルの増大を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）で測定した。試験化合物及びアゴニスト溶液を、アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭのＣａＣｌ2）中で作成した。簡単に述べると、細胞を、８０，０００〜１００，０００細胞／ウェルの密度でポリ−Ｄ−リジンコーティングされた裏壁透明底に９６ウェルを有するマイクロプレートに播種し、実験前に４０−４８時間３７°Ｃ／５％ＣＯ2で培養（インキュベート）した。アゴニスト応答の化合物媒介増強の評価のために、増殖培地をウェルから除去し、アッセイ緩衝液中で再構成した２００μｌのＦＬＩＰＲカルシウム４色素（モレキュラーデバイス）をウェルに加えた。色素ローディング後、マイクロプレートを３７℃で３０分間、室温で３０分間培養（インキュベート）し、そのままＦＬＩＰＲに移した。ベースライン蛍光を最初の第１０〜３０秒間モニターし、２５μｌ試験化合物溶液を加え、続いて最大１０分間、蛍光の変化をモニターした。この後、２５μｌのアゴニスト（ＰＮＵ−２８２９８７、１０μＭ）溶液を加え、４分間の蛍光の測定を行った。（Ｆａｇｈｉｈ Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、２００９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２、３３７７−８４）。
【０１０３】
アゴニストの存在下で試験化合物を用いて得られた最大の効果（最大−最小蛍光）をアゴニストアローン効果で割ることにより、アゴニスト応答（倍ＰＡＭ活性（ｆｏｌｄ  ＰＡＭ  ａｃｔｉｖｉｔｙ））における化合物誘発の増大倍率を算出した。化合物のＥＣ50を、倍ＰＡＭ活性に対する化合物濃度をプロットすることにより、グラフパッドプリズムソフトウェアバージョン５．０を用いて計算した。
【０１０４】
１μＭ濃度での倍活性：本発明の化合物は、１μＭ濃度で、２０から２５倍の活性の増加を示した。
【国際調査報告】
2014509641.tif 000015
2014509641.tif 000016
2014509641.tif 000017