(57)【要約】本発明は、中間体を単離することなくアルカロイドを作製する方法に関する。したがって、簡単には、本発明は、中間体が単離されないアルカロイドの種々の合成に関する。試薬、溶媒および抽出条件の選択により反応中間体の単離の必要性が回避される。本明細書で用いる場合、中間体が単離されない方法とは、所望のアルカロイドを形成するための合成経路において中間体を反応混合物から単離する工程がない方法を意味する。一態様において、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、中間体が単離されない方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、
下記の反応スキーム：
【化１９】
2014526467.tif 000020
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
に従って、
ａ．式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；
ｂ．該式（Ｖ）を含む化合物をＲ１６ＯＣＯＸと接触させて、式（ＶＩ）を含む化合物を形成する工程；ならびに
ｃ．該式（ＶＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させて、該式（ＩＩ）を含む化合物を形成する工程
を含み、
中間体が単離されない、
方法。
【請求項２】
前記環形成剤が、オルトホルメートおよびオルトアセテートから選択されるオルトエステルであり；前記プロトン供与体が約６未満のｐＫａを有するものであり；工程（ａ）が極性有機溶媒の存在下および約４０℃〜約８０℃の温度で行われ；Ｒ１６がメチル、エチルまたはプロピルであり；Ｘが塩素または臭素であり；工程（ｂ）が約０℃〜約１００℃の温度で行われ；前記加水分解剤が、約７より大きいｐＫａを有するプロトン受容体であり；工程（ｃ）が約６０℃〜約１４０℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらに、水相と有機相をもたらす少なくとも１回の溶媒抽出工程を含み、該有機相が前記反応生成物を含む、請求項１または請求項２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルであり；前記環形成剤がオルトギ酸トリメチルであり；前記式（Ｉ）を含む化合物と該オルトギ酸トリメチルとのモル比が約１：２であり；前記プロトン供与体がメタンスルホン酸であり；工程（ａ）が、溶媒としてメタノールとアセトニトリルの存在下および６０〜６５℃の温度で行われて、前記式（Ｖ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該反応混合物がトルエンで抽出されて、該式（Ｖ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該有機相に、式中のＲ１６がエチルであり、Ｘが塩素であるＲ１６ＯＣＯＸを含む化合物が添加され；該式（Ｉ）を含む化合物と該Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物とのモル比が約１：０．５であり；工程（ｂ）が６０〜６５℃の温度で行われて、前記式（ＶＩ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（ＶＩ）を含む化合物を含む該反応混合物が水で抽出されて、該式（ＶＩ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（ＶＩ）を含む化合物を含む該有機相に該加水分解剤として水酸化ナトリウム、およびジメチルスルホキシドと１，２−プロピルジオールの溶媒混合物を添加し、；工程（ｃ）が約１２０℃の温度で行われ；前記式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩が少なくとも４０％の収率を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
さらに、前記式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩を加水分解剤と接触させて、式（ＩＩＩ）：
【化２０】
2014526467.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８’およびＲ１４は請求項１に定義したとおりである）
を含む化合物またはその塩を形成する工程を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、
下記の反応スキーム：
【化２１】
2014526467.tif 000022
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
に従って、
ａ．式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；
ｂ．該式（Ｖ）を含む化合物を保護基を含有する剤と接触させて、式（ＶＩＩ）を含む化合物を形成する工程；
ｃ．該式（ＶＩＩ）を含む化合物をＲ１６ＯＣＯＸと接触させて、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を形成する工程；
ｄ．  該式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させて、式（ＩＸ）を含む化合物を形成する工程；ならびに
ｅ．  該式（ＩＸ）を含む化合物を脱保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成する工程
を含み、
中間体が単離されない、
方法。
【請求項８】
前記環形成剤が、オルトホルメートおよびオルトアセテートから選択されるオルトエステルであり；前記プロトン供与体が約６未満のｐＫａを有するものであり；工程（ａ）が極性有機溶媒の存在下および約４０℃〜約８０℃の温度で行われ；工程（ｂ）が約０℃〜約８０℃の温度で行われ；Ｒ１６がメチル、エチルまたはプロピルであり；Ｘが塩素または臭素であり；工程（ｃ）が約０℃〜約１００℃の温度で行われ；前記加水分解剤が、約７より大きいｐＫａを有するプロトン受容体であり；工程（ｄ）が約６０℃〜約１４０℃の温度で行われ；前記脱保護剤がプロトン供与体であり；工程（ｅ）が約４０℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
さらに、水相と有機相をもたらす少なくとも１回の溶媒抽出工程を含み、該有機相が反応生成物を含む、請求項７または請求項８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルであり；前記環形成剤がオルトギ酸トリメチルであり；前記式（Ｉ）を含む化合物とオルトギ酸トリメチルとのモル比が約１：２であり；前記プロトン供与体がメタンスルホン酸であり；工程（ａ）が、溶媒としてメタノールとアセトニトリルの存在下および６０〜６５℃の温度で行われて、前記式（Ｖ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該反応混合物がトルエンで抽出されて、該式（Ｖ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該有機相に、保護基を含有する前記剤として１，２−エタンジオールを添加し；工程（ｂ）が６５〜７０℃の温度で行われて、式（ＶＩＩ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし、；該式（ＶＩＩ）を含む化合物を含む前記反応混合物がトルエンで抽出されて、該式（ＶＩＩ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（ＶＩＩ）を含む化合物を含む該有機相に、式中のＲ１６がエチルであり、Ｘが塩素であるＲ１６ＯＣＯＸを含む化合物を添加し；該式（Ｉ）を含む化合物と該Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物とのモル比が約１：０．５であり；工程（ｃ）が４０〜６５℃の温度で行われて、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む該反応混合物が水で抽出されて、該式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む該有機相に、加水分解剤として水酸化ナトリウム、およびジメチルスルホキシドと１，２−プロピルジオールの溶媒混合物を添加し；工程（ｄ）が約１２０℃の温度で行われて、式（ＩＸ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（ＩＸ）を含む化合物を含む該反応混合物がトルエンで抽出されて、該式（ＩＸ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（ＩＸ）を含む化合物を含む該有機相に該脱保護剤として硫酸を添加し；工程（ｅ）が約６５〜７０℃の温度で行われ；前記式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩が少なくとも４０％の収率を有する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、
下記の反応スキーム：
【化２２】
2014526467.tif 000023
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６およびＲ１７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
ＰＧは保護基である）
に従って、
ａ．式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；
ｂ．該式（Ｖ）を含む化合物を臭素化試薬および任意選択の保護基試薬と接触させて、式（Ｘ）を含む化合物を形成する工程；ならびに
ｃ．該式（Ｘ）を含む化合物を脱離剤と接触させて、該式（ＩＶ）を含む化合物を形成する工程
を含み、
中間体が単離されない、
方法。
【請求項１３】
前記環形成剤が、オルトホルメートおよびオルトアセテートから選択されるオルトエステルであり；前記プロトン供与体が約６未満のｐＫａを有するものであり；工程（ａ）が極性有機溶媒の存在下および約４０℃〜約８０℃の温度で行われ；前記臭素化試薬が、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンヒドロトリブロミドおよびベンジルトリメチルアンモニウムブロミドから選択され；工程（ｂ）が約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で行われ；前記脱離剤はプロトン受容体であり；工程（ｃ）が約２０℃〜約１２０℃の温度で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、水相と有機相をもたらす少なくとも１回の溶媒抽出工程を含み、該有機相が反応生成物を含む、請求項１２または請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルであり；前記環形成剤がオルトギ酸トリメチルであり；式（Ｉ）を含む化合物とオルトギ酸トリメチルとのモル比が約１：２であり；前記プロトン供与体がメタンスルホン酸であり；工程（ａ）が、溶媒としてメタノールとアセトニトリルの存在下および６０〜６５℃の温度で行われて、前記式（Ｖ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該反応混合物がトルエンで抽出されて、該式（Ｖ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（Ｖ）を含む化合物を含む該有機相に、該臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミドを添加し；工程（ｂ）が６０〜６５℃の温度で行われて、式（Ｘ）を含む化合物を含む反応混合物をもたらし；該式（Ｘ）を含む化合物を含む該反応混合物が抽出されて、該式（Ｘ）を含む化合物を含む有機相を得；該式（Ｘ）を含む化合物を含む該有機相に前記脱離剤としてカリウムｔ−ブトキシドを添加し；前記式（ＩＶ）を含む化合物が少なくとも約４０％の収率を有する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式（ＩＶ）を含む化合物の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９およびＣ−１３が、ＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＲＳＲ、ＳＲＳ、ＳＲＲ、ＳＳＲおよびＳＳＳから選択される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年９月８日に出願された米国仮特許出願第６１／５３２，２５３号の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書において組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アルカロイドを調製するための改善された方法に関する。上記方法では、一般的に、アルカロイドの多段階合成において生成される中間化合物の単離が回避される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アルカロイドは、鎮痛薬または薬物／アルコール中毒治療剤として典型的に使用されている重要な医薬品である。アルカロイドの生成は、一般的に多くの合成工程を経て進められ、このとき、各工程では、次の合成工程が行なわれ得る前に中間体の単離が必要とされる。単離はいくつかの理由で、例えば、反応の副生成物が後続の合成工程の障害となり、これにより収率が低下し得る、または反応全体が停止し得るために必要となる。さらに、中間体の単離自体が余分な合成工程であり、全合成の収率および効率を低下させ得る。報告されているアルカロイド合成の多段階という性質により、商業的用途のための利用可能性が制限されている。
【０００４】
したがって、枢要なアルカロイドの中間体の単離を必要としない経路の必要性が存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明は、中間体を単離することなくアルカロイドを調製するための改善された方法に関する。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、中間体が単離されない方法を提供する。上記方法は、下記の反応スキーム：
【０００７】
【化１】
2014526467.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
に従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物をＲ１６ＯＣＯＸと接触させて、式（ＶＩ）を含む化合物を形成する工程；ならびに（ｃ）式（ＶＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成する工程を含む。
【０００９】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、中間体が単離されない方法を提供する。上記方法は、下記の反応スキーム：
【００１０】
【化２】
2014526467.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
ＰＧは保護基であり；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
に従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物を保護基を含有する剤と接触させて、式（ＶＩＩ）を含む化合物を形成する工程；（ｃ）式（ＶＩＩ）を含む化合物をＲ１６ＯＣＯＸと接触させて、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を形成する工程；（ｄ）式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を加水分解剤と接触させて、式（ＩＸ）を含む化合物を形成する工程；ならびに（ｅ）式（ＩＸ）を含む化合物を脱保護剤と接触させて、式（ＩＩ）を含む化合物を形成する工程を含む。
【００１２】
また別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩を生成する方法であって、中間体が単離されない方法を提供する。上記方法は、下記の反応スキーム：
【００１３】
【化３】
2014526467.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６およびＲ１７は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
ＰＧは保護基である）
に従って、（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤およびプロトン供与体と接触させて、式（Ｖ）を含む化合物を形成する工程；（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物を臭素化試薬および任意選択の保護基試薬と接触させて、式（Ｘ）を含む化合物を形成する工程；ならびに（ｃ）式（Ｘ）を含む化合物を脱離剤と接触させて、式（ＩＶ）を含む化合物を形成する工程を含む。
【００１５】
本開示の他の特徴および繰り返し（iteration）を、本明細書においてより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
したがって、簡単には、本発明は、中間体が単離されないアルカロイドの種々の合成に関する。試薬、溶媒および抽出条件の選択により反応中間体の単離の必要性が回避される。本明細書で用いる場合、中間体が単離されない方法とは、所望のアルカロイドを形成するための合成経路において中間体を反応混合物から単離する工程がない方法を意味する。
【００１７】
反応の生成物は、一般的に、下記の一般構造を有するアルカロイドを含む。下記の縮合環構造には、アルカロイド環構造の個々の原子に関してナンバリングを示している。
【００１８】
【化４】
2014526467.tif 000005
【００１９】
コア構造は、本明細書に記載し、種々の図に示したように置換され得る。本明細書に記載の化合物は立体中心を有し、したがって、各立体中心は、Ｃ−１５とＣ−１６の両方がともに分子のα面上に存在するか、またはともに分子のβ面に存在するかのいずれかであるようにＲまたはＳ配置を有し得る。
【００２０】
（Ｉ）式（ＩＩ）を含む化合物を生成する方法
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩を生成する方法を提供する。上記反応は、一般的に、以下の工程：
【００２１】
【化５】
2014526467.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ８’は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される）
に従って進められ、
中間体が単離されない。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ３がアルキルまたはアルコキシであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。本発明のまた別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルである。
【００２４】
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物がジヒドロシノメニンであり得、式（ＩＩ）を含む化合物が（＋）−ノルジヒドロテバインであり得、このときＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４における立体配置はそれぞれＳＳＲＳである。
【００２５】
【化６】
2014526467.tif 000007
【００２６】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物からの式（Ｖ）を含む化合物の形成
上記方法の第１工程では、式（Ｉ）を含む化合物を環形成剤と接触させて、５員環形成によって式（Ｖ）を含む化合物を形成させる。式（Ｉ）を含む化合物の環形成によりコア構造内に４，５−エポキシ環が形成される。
【００２７】
（ｉ）反応混合物
上記環形成反応は、オルトホルメートまたはオルトアセテートなどのオルトエステル試薬から選択される環形成剤を含む。オルトホルメート化合物は一般構造ＣＨ（ＯＲ１７）３のものであり、オルトアセテートは一般式ＣＣＨ３（ＯＲ１７）３のものであり、式中のＲ１７基は、ヒドロカルビル基から選択される。例示的な実施形態において、Ｒ１７基は独立してメチルおよびエチルから選択される。別の例示的な実施形態において、環形成剤はオルトギ酸トリメチルである。
【００２８】
式（Ｉ）を含む化合物と上記オルトエステルとのモル比は種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と上記オルトエステルとの比は約１：０．９〜約１：４の範囲である。他の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と上記オルトエステルとの比は約１：０．９、または約１：１、または約１：１．５、または約１：２、または約１：２．５、または約１：３、または約１：３．５である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と上記オルトエステルとのモル比は約１：２である。
【００２９】
（ｉｉ）プロトン供与体
反応混合物には、さらにプロトン供与体を含める。プロトン供与体は、一般的に約６未満のｐＫａを有するものである。この特徴を有する好適なプロトン供与体としては、限定されないが、酢酸、ギ酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。好ましい一実施形態では、プロトン供与体がメタンスルホン酸である。
【００３０】
式（Ｉ）を含む化合物とプロトン供与体とのモル比は約１：０．５〜約１：５の範囲である。他の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とプロトン供与体との比は約１：０．９、または約１：１、または約１：１．５、または約１：２、または約１：２．５、または約１：３、または約１：３．５、または約１：４、または約１：４．５、または約１：５である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とプロトン供与体とのモル比が約１：３である。
【００３１】
（ｉｉｉ）溶媒
上記方法に、さらに溶媒を含めてもよい。上記反応用の溶媒は、極性有機溶媒、非極性有機溶媒またはその組合せであり得る。好適な極性有機溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、酢酸、アセトン、アリルアルコール、酢酸ブチル、ｎ−ブタノール、クロロベンゼン、クロロメタン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホン酸（ＤＭＳＯ）、１，３−ジメチル−１，３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ｉｍｉｄｉｚｏｌｉｎｏｎｅ）（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、フルオロベンゼン、ヘキサメチルホスホルアミド、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、メタノール、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、臭化メチレン、メチルエチルケトン、メチルブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロピオニトリル、ｎ−プロパノール、酢酸ｎ−プロピル、１，２−プロピルジオール、テトラヒドロフラン、テトラクロロエタン、ジクロロエタンなどが挙げられる。好適な非極性有機溶媒の非限定的な例としては、ベンゼン、クロロホルム  シクロヘキサン、シクロペンタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、トルエン、キシレンなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒は２種類の溶媒の混合物を含むものであり得る。１種類以上の有機溶媒が反応物中に存在する場合、溶媒は、限定されない任意の比率で存在し得る。一部の実施形態では、１種類以上の溶媒が反応中にほぼ等しい体積比で存在し得る。別の実施形態では、１種類の溶媒が過剰に存在し得る。２種類の溶媒が存在している場合、上記溶媒は、約１：０．０１、１：０．１、１：０．５、１：０．９、１：１、１：１．５、１：２、または１：３の体積対体積（ｖ／ｖ）比で存在し得る。例示的な実施形態において、溶媒は、アセトニトリルとメタノールの混合物を含むものであり得る。好ましい一実施形態では、有機溶媒は、それぞれアセトニトリルとメタノールが１：０．１ｖ／ｖの混合物を含むものであり得る。
【００３２】
反応混合物に添加される溶媒の量は種々であってよく、種々である。一般的に、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は約１：１〜約１００：１の範囲であり得る。種々の実施形態において、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は１：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であり得る。例示的な実施形態において、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は約５：１〜約２０：１の範囲であり得る。
【００３３】
（ｉｖ）反応条件
式（Ｉ）を含む化合物とオルトエステルとの反応の条件は本発明の範囲を逸脱することなく種々であってよい。一部の実施形態では、上記反応は約４０℃〜約８０℃の範囲の温度で行なわれ得る。代替的な実施形態では、上記反応は約４５℃、約５０℃、約６０℃または約７０℃で行なわれ得る。好ましい一実施形態では、上記反応は約６３℃で行なわれ得る。反応時間は種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、上記反応は約３０分間にわたって行なわれ得る。さらに他の実施形態では、上記反応は約５時間にわたって行なわれ得る。好ましい一実施形態では、上記反応は約３時間にわたって行なわれ得る。
【００３４】
式（Ｖ）を含む化合物の収率は種々であってよく、種々である。一般的に、式（Ｖ）を含む化合物の収率は少なくとも４０％である。種々の実施形態において、式（Ｖ）を含む化合物の収率は少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％であり得る。
【００３５】
（ｖ）抽出
この工程の反応が終了したら、反応混合物にさらなる処理を行なってもよい。例えば、溶媒の体積を削減してもよい。溶媒は、当該技術分野で公知の任意の手段、例えば、真空削減（ｖａｃｕｕｍ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、蒸留、デカンテーションなどによって削減され得る。好ましい一実施形態では、溶媒を蒸留で削減する。反応は、溶媒体積を増大させるために溶媒の添加をさらに含んでもよい。上記反応は、式（Ｉ）を含む化合物１モルあたり約０．２Ｌの溶媒から式（Ｉ）を含む化合物１モルあたり約５Ｌの溶媒の範囲の溶媒量で行なわれ得る。一実施形態では、反応を、式（Ｉ）を含む化合物１モルあたり約１Ｌ〜約２Ｌの溶媒で開始し、次いで蒸留によって約０．２Ｌ〜約０．５Ｌまで削減される。一部の実施形態では、溶媒追加と溶媒体積削減のプロセスが１回以上反復され得る。
【００３６】
また、上記方法は水の除去を含んでもよい。水は、種々の手段によって、例えば、水分捕捉剤、無水試薬によって、またはディーン・スターク装置での蒸留により除去され得る。好ましい一実施形態では、水は、蒸留によって溶媒の削減が行われてながらディーン・スターク装置によって除去される。
【００３７】
上記方法は、さらに、１回以上の溶媒抽出を含んでもよい。相間抽出を行なうための方法は当該技術分野で、例えば、Ｍｏｒｈｉｇら，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＮＹ，ＮＹ（２００３）において公知である。一般的に、２種類の非混和性の溶媒が混合されると、これらは二相溶液を形成する。上記溶媒中の化合物は、より大きい溶解度を有する溶媒の方に移動する傾向にあり、したがって、上記化合物は、ある溶媒から別の溶媒に選択的に輸送され得る。さらなる試薬が、化合物の溶解度特性を改良することにより、この移動をさらに助長させてもよい。
【００３８】
一部の実施形態では、抽出は、反応に使用される溶媒で行なわれ得る。他の実施形態では、反応に使用される溶媒は削減され、１種類以上の抽出溶媒が添加され得る。好ましくは、抽出用溶媒は水と非混和性のものである。非混和性によって、溶媒を水に添加すると二相が生成されることが意図される。一般的に水と非混和性である具体的な有機溶媒の非限定的な例としては、ベンゼン、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、臭化メチレン、メチルエチルケトン、メチルブチルエーテル、酢酸ペンチル、ペンタン、酢酸ｎ−プロピル、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタンおよびキシレンが挙げられる。一部の実施形態では、抽出溶媒はクロロベンゼン、クロロホルムおよびトルエンから選択される。好ましい一実施形態では、抽出溶媒はトルエンである。
【００３９】
一実施形態では、プロトン受容体が抽出混合物に添加され得る。プロトン受容体は、一般的に、約７より大きい、または約７〜約１３、またはより好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有するものである。代表的なプロトン受容体としては、限定されないが、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、二−および三塩基性のリン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａＰＯ４など）、重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物、アルコキシド（例えば、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、およびペントキシド（直鎖および分枝状を含む））、ならびに有機プロトン受容体（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、ならびにその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、プロトン受容体は、適当な対イオン、例えば、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって安定化させたものであり得る。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は水酸化ナトリウムである。
【００４０】
反応混合物に添加されるプロトン受容体の量は種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、プロトン受容体の量は、式（Ｖ）を含む化合物を形成するための反応に使用される式（Ｉ）を含む化合物の開始モル量に対して決定される。一部の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とのモル比は約１：１〜約１：４０の範囲である。他の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体の量とのモル比は約１：４〜約１：１０の範囲である。また別の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とのモル比は約１：４、または１：５、または１：６、または１：７、または１：８である。好ましい一実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とのモル比は約１：６である。
【００４１】
一部の実施形態では、プロトン受容体は水溶液中に存在する。代替的な実施形態では、水溶液はプロトン受容体とは別に添加される。上記水性系におけるプロトン受容体の濃度は、本発明の範囲内で種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、上記濃度は約１Ｍ〜約１８Ｍの範囲である。他の実施形態では、上記濃度は約１Ｍ〜約１０Ｍの範囲である。好ましい一実施形態では、水溶液中のプロトン受容体の濃度は約５Ｍである。
【００４２】
抽出により得られる有機層は式（Ｖ）を含む化合物を含む。
【００４３】
（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物からの式（ＶＩ）を含む化合物の形成
上記方法の次の工程は、式（Ｖ）を含む化合物をＲ１６ＯＣＯＸを含む化合物と接触させて、式（ＶＩ）を含む化合物を形成する工程を含むものである。式（ＩＶ）を含む化合物を形成するための反応は、セクション（Ｉ）（ａ）に記載のように、式（Ｖ）を含む化合物の生成後に生じた有機層内で行なわれ得る。式（ＶＩ）を含む化合物を形成するための反応は、式（Ｖ）を含む化合物の合成により得られる生じた有機層内で、式（Ｖ）を含む化合物を単離することなく行なわれ得る。
【００４４】
上記方法は、式（Ｖ）を含む化合物の合成により得られる有機層にプロトン受容体を添加する工程を含めてもよい。
【００４５】
（ｉ）プロトン受容体
一般的に、プロトン受容体はセクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に記載のものから選択され得る。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は重炭酸ナトリウムである。
【００４６】
有機層に添加されるプロトン受容体の量は、プロトン受容体の強度に応じて種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：１〜約１：１０の範囲の比率で添加される。代替的な実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：２〜約１：５の範囲の比率で添加される。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：２の比率で添加される。
【００４７】
（ｉｉ）Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物
Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物について、Ｒ１６はヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。一部の実施形態では、Ｒ１６は、１〜２０個の炭素を有するヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり、分枝状であっても直鎖であっても環状であってもよい。また別の実施形態では、Ｒ１６はアルキルまたは置換アルキルである。一般的に、上記アルキルまたは置換アルキルは１〜６個の炭素を有するものである。一実施形態では、Ｒ１６は、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され得る。別の実施形態では、Ｘは、塩素および臭素から選択される。好ましい一実施形態では、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物はクロロギ酸エチルである。
【００４８】
Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物は反応物に、式（Ｉ）を含む上記化合物の開始量とＲ１６ＯＣＯＸを含む上記化合物とが約１：１〜約１：１０の範囲のモル比で添加され得る。代替的な実施形態では、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物は、式（Ｉ）を含む上記化合物の開始量とＲ１６ＯＣＯＸを含む上記化合物とが約１：２〜約１：５の範囲のモル比で添加される。好ましい一実施形態では、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物は、式（Ｉ）を含む上記化合物の開始量とＲ１６ＯＣＯＸを含む上記化合物とが約１：０．５の比率で添加される。
【００４９】
（ｉｉｉ）反応条件
Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物との反応の条件は種々であってよく、種々である。反応時間は約０．５時間〜約５時間の範囲であり得る。本発明の一部の態様では、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物は約１時間にわたって滴下して添加され得る。
【００５０】
典型的には、上記反応は約０℃〜約１００℃の範囲の温度で行なわれ得る。例えば、上記反応は約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃または約１００℃で行なわれ得る。好ましい一実施形態では、上記反応は約６０℃の温度で行なわれ得る。
【００５１】
上記方法は、さらに、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物の反応用の溶媒を含んでもよい。溶媒は、例えば、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙した溶媒から選択され得る。
【００５２】
（ｉｖ）抽出
反応が終了したら、反応混合物はさらなる処理を行われてもよい。一部の実施形態では、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙したものから選択される反応溶媒がエバポレーションにより除去され得、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に列挙した溶媒からの溶媒が抽出用の有機層を形成するために添加され得る。他の実施形態では、反応に使用されている溶媒はまた抽出用の有機層を含むことがあり得る。一部の実施形態では、抽出用溶媒はクロロベンゼン、クロロホルムおよびトルエンから選択される。好ましい一実施形態では、上記溶媒はトルエンである。
【００５３】
有機層は水溶液および／またはプロトン供与体で処理され得る。好適なプロトン供与体としてはセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）に列挙したものが挙げられる。水溶液の添加により、好ましくは抽出用の二相溶液がもたらされる。相間抽出を行なうための方法は、当該技術分野で、例えば、Ｍｏｒｈｉｇら，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＮＹ，ＮＹ（２００３）において公知である。
【００５４】
好ましい一実施形態では、上記方法は、Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物との反応により生成される有機溶液の水での１回の抽出、続いて、プロトン供与体を含む水溶液でのさらなる抽出を含む。好ましい一実施形態では、プロトン供与体を含む水溶液は酢酸の１％水溶液である。
【００５５】
抽出により得られる有機層は式（ＶＩ）を含む化合物を含む。
（ｃ）式（ＶＩ）を含む化合物からの式（ＩＩ）を含む化合物の形成
式（ＩＩ）を含む化合物の形成は、式（ＶＩ）を含む化合物を含む有機層から進められ得る。式（ＩＩ）を含む化合物の形成は、一般的に、約７より大きいｐＫａを有するプロトン受容体での加水分解反応を含むものである。プロトン受容体はセクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に列挙したものから選択され得る。
【００５６】
有機層に添加されるプロトン受容体の量は、プロトン受容体の強度に応じて種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが１：０．５〜１：１０のモル比で添加される。代替的な実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：１〜約１：５の比率で添加される。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：２のモル比で添加される。
【００５７】
（ｉ）反応条件
上記方法は、さらに、プロトン受容体との反応のための１種類以上の有機溶媒を含んでもよい。上記溶媒はセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙したものから選択され得る。１種類以上の有機溶媒が反応物中に存在する場合、上記溶媒は任意の比率で存在し得る。一部の実施形態では、１種類以上の溶媒は反応中にほぼ等しい体積比で存在し得る。別の実施形態では、１種類の溶媒は過剰に存在し得る。２種類の溶媒が存在する場合、上記溶媒は、ｖ／ｖで約１：０．０１、１：０．１、１：０．５、１：０．９、１：１、１：１．５、１：２、または１：３で存在し得る。好ましい一実施形態では、有機溶媒は、それぞれジメチルスルホキシドと１，２−プロピルジオールが１：１ｖ／ｖの混合物を含むものである。
【００５８】
プロトン受容体と式（ＶＩ）を含む化合物を含む有機層との反応はさまざまな温度で、式（ＩＩ）を含む化合物が形成されるのに充分な時間で行なわれ得る。一般的に、上記反応は約１時間〜５時間の範囲の時間量で行なわれ得る。上記反応は、一般的に約６０℃〜約１４０℃の範囲の温度で実行される。一部の実施形態では、上記反応は、反応の最初の約３時間は約１００℃〜約１３０℃の温度で、反応の残りは約６０℃〜約８０℃で行われる。
【００５９】
上記方法は、さらに、溶媒の削減を含んでもよい。溶媒は、当該技術分野で公知の任意の手段、例えば、真空削減、蒸留、デカンテーションなどによって削減され得る。好ましい一実施形態では、溶媒は蒸留で削減される。
【００６０】
（ｉｉ）抽出
上記方法は、さらに、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に記載のような抽出を含んでもよい。かかる実施形態では、抽出による有機層は式（ＩＩ）を含む化合物を含む。
【００６１】
本発明の一部の態様では、式（ＩＩ）を含む化合物は、当該技術分野で公知の手段によって、例えば、クロマトグラフィー、溶媒のエバポレーションなどによって単離される。
【００６２】
（ｄ）式（ＩＩ）を含む化合物の塩の形成
本発明の一態様では、式（ＩＩ）を含む化合物は、式（ＩＩ）を含む化合物の塩として単離され得る。上記塩形態は、アルカロイド塩が形成されるような対応する酸との反応によって生成され得る。好ましい実施形態では、上記塩は、薬学的に許容され得る塩、例えば限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸、重酒石酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、一水和物、粘液酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、次亜リン酸塩、マレイン酸塩（ｍａｌｅｉｃ）、リンゴ酸塩（ｍａｌｉｃ）、クエン酸塩、イソクエン酸、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩などである。
【００６３】
式（ＩＩ）を含む化合物の塩は、当該技術分野で公知の方法によって単離され得る。一実施形態において、式（ＩＩ）を含む化合物の塩は沈殿によって単離され得、続いて乾燥され得る。
【００６４】
（ｅ）式（ＩＩ）を含む化合物からの式（ＩＩＩ）を含む化合物の形成
本発明の別の態様では、式（ＩＩ）を含む化合物またはその塩は式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩に、加水分解剤との接触によって変換され得る。式（ＩＩＩ）を含む化合物の構造は、以下にセクション（ＩＩ）において示す。
【００６５】
式（ＩＩ）を含む化合物の加水分解は、式（ＩＩ）を含む化合物の単離を伴って行なってもよく、上記単離なしで行なってもよい。エノラートの加水分解によるケトンの形成は、当該技術分野で公知の方法によって行なわれ得る。一般的に、上記加水分解は水を含む。上記加水分解は、さらにプロトン供与体を含んでもよい。好適なプロトン供与体としてはセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）に列挙したものが挙げられ得る。
【００６６】
セクション（ＩＩ）（ｅ）に記載のように、式（ＩＩＩ）を含む化合物の塩が形成されてもよい。式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩＩ）を含む化合物の塩は、当該技術分野で公知の任意の手段によって単離され得る。
【００６７】
式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩の収率および純度は反応条件に応じて種々であってよい。上記収率は一般的に約４０％〜約６０％の範囲である。一部の実施形態では、上記収率は約５０％より上、または６０％より上であり得る。上記化合物の純度は種々であってよい。一部の実施形態では、上記化合物の純度は約８５％より上、または約９０％より上、または約９５％より上である。
【００６８】
一部の実施形態では、上記方法により特定の立体配置の化合物がもたらされ得る。式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩のＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４炭素は、Ｃ−１５とＣ−１６の両方が分子の同じ面上に存在している限り、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれであってもよい。一実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される。別の態様では、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４は、それぞれ、ＲＲＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳおよびＳＳＲＳから選択される。別の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４はそれぞれＲＲＳＲである。さらに別の実施形態では、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）を含む化合物または式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）のいずれかの塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４はそれぞれＳＳＲＳである。
【００６９】
（ＩＩ）式（ＩＩＩ）を含む化合物を生成する方法
本発明のまた別の態様では、上記方法により、中間体を単離することなく、式（Ｉ）を含む化合物からの式（ＩＩＩ）を含む化合物の生成がもたらされる。
【００７０】
【化７】
2014526467.tif 000008
【００７１】
（式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ基はセクション（Ｉ）において上記に定義したとおりである）
このとき、中間体が単離されない。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ３がアルキルまたはアルコキシであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。本発明のまた別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ１４およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルである。
【００７３】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）を含む化合物がジヒドロシノメニンであり、式（ＩＩＩ）を含む化合物が（＋）−ノルヒドロコドンである。
【００７４】
【化８】
2014526467.tif 000009
【００７５】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物からの式（Ｖ）を含む化合物の形成
一実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物は式（Ｖ）を含む化合物に、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）〜（ｖ）に記載のような式（Ｉ）を含む化合物の環形成によって変換され得る。
【００７６】
（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物からの式（ＶＩＩ）を含む化合物の形成
式（ＶＩＩ）を含む化合物は、式（Ｖ）を含む化合物の形成により得られる有機層と適当な保護基との反応によって形成され得る。
【００７７】
（ｉ）保護基
本発明の一態様では、式（Ｖ）を含む化合物のＣ−６ケトン基が保護される。Ｃ−６ケトン部分の保護は当該技術分野で公知のさまざまな方法によって行なわれ得る。さまざまな保護基およびその合成が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第４版，２００７において知得され得る。カルボニル保護基の例としては、アセタール、アルキル、ケタール、環状アセタール、環状ケタール、モノ−もしくはジチオアセタール、モノ−もしくはジチオケタール、ジオール、シラン、ヒドラゾン、置換ヒドラゾンまたはオキシムが挙げられる。具体的な保護基の例としては、ジメチルアセタール、Ｓ，Ｓ−ジメチルチオアセタール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、Ｓ，Ｓ’−ジメチルケタール、１，３−ジチアン、１，３−ジチオラン、１，３−オキサチオラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン、１，３−オキサチオラン、１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン、１，２−エタンジオール、プロパン１，３−ジオールなどが挙げられる。一実施形態において、保護基は１，２−エタンジオールとの反応によって形成される。
【００７８】
反応スキームにおいて、カルボニル保護基はＯＰＧで表されている。これは、保護基が少なくとも１個の酸素含有基に結合していることを表す。当業者には認識されるように、保護基は、保護対象の化合物とのさらなる結合（例えば、別のＣ６酸素基との結合を介して）を含むものであってもよい。Ｃ６カルボニル保護基の実例が以下にモルフィナンコア構造において示される。
【００７９】
【化９】
2014526467.tif 000010
【００８０】
（ｉｉ）反応条件
保護反応の時間および温度は、選択される保護基に応じて種々であってよい。一部の実施形態では、上記反応は約０℃〜約８０℃の範囲の温度で行なわれる。代替的な実施形態では、上記反応は約０℃、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃または約５０℃で行なわれる。好ましい一実施形態では、上記反応は約６８℃で行なわれる。反応時間は種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、上記反応は約３０分間にわたって行なわれ得る。さらに他の実施形態では、上記反応は約５時間にわたって行なわれ得る。好ましい一実施形態では、上記反応は約３時間にわたって行なわれ得る。
【００８１】
上記方法は、さらに、保護反応用の溶媒を含んでもよい。上記溶媒の非限定的な例としてはセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙したものが挙げられる。一実施形態において、上記溶媒はクロロベンゼン、クロロホルムおよびトルエンから選択される。好ましい一実施形態では、上記溶媒はトルエンである。
【００８２】
（ｉｉｉ）抽出
一実施形態では、保護反応で得られた溶液は抽出に供される。抽出はセクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に記載のようにして行なわれ得る。一実施形態において、抽出用溶媒はクロロベンゼン、クロロホルムおよびトルエンから選択される。好ましい一実施形態では、上記溶媒はトルエンである。
【００８３】
（ｃ）（ＶＩＩ）を含む化合物からの式（ＶＩＩＩ）を含む化合物の形成
別の実施形態では、上記方法は、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を提供する。式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を形成するための反応は、式（ＶＩＩ）を含む化合物の合成において生成する有機層で行なわれ得る。式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を形成するための反応は、式（ＶＩＩ）を含む化合物の合成により得られる有機層において、式（ＶＩＩ）を含む化合物を単離することなく行なわれ得る。
【００８４】
Ｒ１６ＯＣＯＸを含む化合物との反応はセクション（Ｉ）（ｂ）（ｉ）〜（ｉｖ）に記載のようにして行なわれ得る。得られる有機層は式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む。
【００８５】
（ｄ）（ＶＩＩＩ）を含む化合物からの式（ＩＸ）を含む化合物の形成
式（ＩＸ）を含む化合物の形成は、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む有機層から進められ得る。式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を含む有機層は、式（ＶＩＩＩ）を含む化合物を単離することなく使用され得る。式（ＩＸ）を含む化合物の形成は、一般的に、プロトン受容体との反応を含むものである。プロトン受容体はセクション（Ｉ）（ｂ）（ｉ）に列挙したものから選択され得る。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は水酸化ナトリウムである。
【００８６】
有機層に添加されるプロトン受容体の量は、プロトン受容体の強度に応じて種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：１〜約１：１０の範囲のモル比で添加される。代替的な実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：２〜約１：５の範囲のモル比で添加される。好ましい一実施形態では、プロトン受容体は、式（Ｉ）を含む化合物の開始量とプロトン受容体とが約１：２のモル比で添加される。
【００８７】
（ｉ）反応条件
プロトン受容体との反応は、さらに１種類以上の有機溶媒を含んでもよい。上記溶媒（１種類または複数種）はセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙したものから選択され得る。１種類以上の有機溶媒が反応物中に存在する場合、溶媒は、限定されない任意の比率で存在し得る。一部の実施形態では、１種類以上の溶媒はほぼ等しい体積比で存在し得る。別の実施形態では、１種類の溶媒は過剰に存在し得る。２種類の溶媒が存在する場合、上記溶媒は約１：０．０１、１：０．１、１：０．５、１：０．９、１：１、１：１．５、１：２、または１：３ｖ／ｖの比率で存在し得る。好ましい一実施形態では、上記有機溶媒は、それぞれジメチルスルホキシドと１，２−プロピルジオールが１：１ｖ／ｖの混合物を含むものである。
【００８８】
プロトン受容体と式（ＶＩＩＩ）を含む化合物との反応はさまざまな温度で、式（ＩＸ）を含む化合物が形成されるのに充分な時間で行なわれ得る。一般的に、上記反応は約１時間〜１０時間の範囲の時間量で行なわれ得る。上記反応は、一般的に約４０℃〜約１４０℃の範囲の温度で実行される。一部の実施形態では、上記反応は、反応の最初の約３時間は約１００℃〜約１３０℃の温度で、反応の残りは約５０℃〜約８０℃で行なわれる。
【００８９】
（ｉｉ）抽出
上記方法は、さらに、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）に記載のような抽出を含んでもよい。かかる実施形態では、抽出による有機層は式（ＩＩ）を含む化合物を含む。
【００９０】
（ｅ）式（ＩＸ）を含む化合物からの式（ＩＩＩ）を含む化合物の形成
別の態様では、上記方法は、式（ＩＸ）を含む化合物の反応によって式（ＩＩＩ）を含む化合物を提供する。式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するための反応は、式（ＩＸ）を含む化合物の合成において生成する有機層で行なわれ得る。式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するための反応は、式（ＩＸ）を含む化合物の合成により得られる有機層において、式（ＩＸ）を含む化合物を単離することなく行なわれ得る。
【００９１】
式（ＩＩＩ）を含む化合物を形成するための反応は、さらにプロトン供与体を含んでもよい。プロトン供与体はセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）に列挙したものから選択され得る。好ましい一実施形態では、プロトン供与体は硫酸である。
【００９２】
プロトン供与体は、好ましくは水溶液中に存在する。上記水性系におけるプロトン供与体の濃度は、本発明の範囲内で種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、上記濃度は約１Ｍ〜約１８Ｍの範囲である。他の実施形態では、上記濃度は約１Ｍ〜約１０Ｍの範囲である。好ましい一実施形態では、上記水溶液におけるプロトン供与体の濃度は約５Ｍである。
【００９３】
（ｉ）反応条件
上記反応は約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で行なわれ得る。一部の実施形態では、上記反応は約４０℃〜約８０℃の範囲の温度で行なわれる。例えば、上記反応は約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃または約１００℃の温度で行なわれ得る。上記反応は、一般的に周囲温度で行なわれる。好ましい一実施形態では、上記反応は約７０℃で行なわれ得る。
【００９４】
（ｉｉ）抽出
反応は、さらに、セクション（Ｉ）（ｂ）（ｉｖ）に記載のような有機層と水層間への１回以上の抽出を含んでもよい。
【００９５】
本発明の一態様では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、式（ＩＩＩ）を含む化合物の塩として単離され得る。上記塩形態は、アルカロイド塩、好ましくは薬学的に許容され得るアルカロイド塩が形成されるような対応する酸との反応によって生成され得る。一部の実施形態において、酸により形成される薬学的に許容され得る塩は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸、重酒石酸塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、一水和物、粘液酸塩、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、次亜リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩などから選択される。式（ＩＩＩ）を含む化合物の塩は、当該技術分野で公知の任意の手段によって、例えば沈殿によって単離され得、続いて乾燥され得る。
【００９６】
式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の収率および純度は反応条件に応じて種々であってよい。上記収率は一般的に約４０％〜約７０％の範囲である。一部の実施形態では、上記収率は約５０％より上であり得る。上記化合物の純度は種々であってよい。一部の実施形態では、上記化合物の純度は約８５％より上、または約９０％より上、または約９５％より上である。
【００９７】
一部の実施形態では、上記方法により特定の立体配置を有する化合物が生成される。式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩のＣ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４炭素は、Ｃ−１５とＣ−１６の両方が分子の同じ面上に存在している限り、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれであってもよい。一実施形態において、式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択される。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４は、それぞれ、ＲＲＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳおよびＳＳＲＳから選択される。別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４はそれぞれＲＲＳＲである。また別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４はそれぞれＳＳＲＳである。
【００９８】
（ＩＩＩ）式（ＩＶ）を含む化合物を生成する方法
本発明の別の態様では、上記方法により、中間体を単離することなく、式（Ｉ）を含む化合物から式（ＩＶ）を含む化合物がもたらされる。
【００９９】
【化１０】
2014526467.tif 000011
【０１００】
（式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ基は、Ｒ６およびＲ１７がヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択されること以外はセクション（Ｉ）に定義したとおりである）
このとき、中間体が単離されない。
【０１０１】
一実施形態では、Ｒ３がアルキルまたはアルコキシであり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７が、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。本発明のまた別の態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１５が水素であり；Ｒ３が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ６、Ｒ７およびＲ１７がメチルである。
【０１０２】
本発明のさらに別の態様では、式（Ｉ）を含む化合物がジヒドロシノメニンであり得、式（ＩＶ）を含む化合物が（＋）−テバインであり得る。
【０１０３】
【化１１】
2014526467.tif 000012
【０１０４】
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物からの式（Ｖ）を含む化合物の形成
一実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物は式（Ｖ）を含む化合物に、セクション（Ｉ）（ａ）（ｉ）〜（ｖ）に記載のような式（Ｉ）を含む化合物の環形成によって変換され得る。
【０１０５】
（ｂ）式（Ｖ）を含む化合物からの式（Ｘ）を含む化合物の形成
別の態様では、上記方法は、式（Ｖ）を含む化合物と臭素化試薬との反応によって式（Ｘ）を含む化合物を提供する。式（Ｘ）を含む化合物を形成するための反応は、セクション（ＩＩＩ）（ａ）に記載の式（Ｖ）を含む化合物の形成において生成する有機層で行なわれ得る。式（Ｘ）を含む化合物を形成するための反応は、式（Ｖ）を含む化合物の合成により得られる有機層において、式（Ｖ）を含む化合物を単離することなく行なわれ得る。
【０１０６】
（ｉ）臭素化試薬
式（Ｖ）を含む化合物から式（Ｘ）を含む化合物を形成するための反応は、式（Ｖ）を含む化合物を臭素化試薬と接触させる工程を伴うものである。好ましくは、臭素化試薬は二重結合に対して臭素原子を付与し、式（Ｘ）を含む化合物をもたらすものである。臭素化試薬は、当該技術分野で公知の臭素化試薬、例えば限定されないが、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムトリブロミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンヒドロトリブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミドなどから選択され得る。
【０１０７】
（ｉｉ）反応条件
上記方法は、さらに臭素化試薬との反応用の溶媒を含んでもよい。上記溶媒の例としてはセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に列挙したものが挙げられる。一実施形態では、上記溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびプロパノールから選択されるアルコール溶媒である。好ましい一実施形態では、上記溶媒はメタノールである。
【０１０８】
反応は、さらにプロトン供与体を含んでもよい。プロトン供与体はセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉ）に列挙したものから選択され得る。好ましい一実施形態では、プロトン供与体はメタンスルホン酸である。
【０１０９】
式（Ｖ）を含む化合物と臭素化試薬との反応の時間および温度は、選択される臭素化試薬に応じて種々であってよい。一部の実施形態では、上記反応は約−２０℃〜約８０℃の範囲の温度で行なわれる。代替的な実施形態では、上記反応は約０℃、約１０℃、約２５℃、約５０℃、約６５℃または約８０℃で行なわれる。好ましい一実施形態では、上記反応は約６３℃で行なわれる。反応時間は種々であってよく、種々である。一部の実施形態では、上記反応は約３０分間にわたって行なわれ得る。さらに他の実施形態では；上記反応は約５時間にわたって行なわれ得る。好ましい一実施形態では、上記反応は約３時間にわたって行なわれ得る。
【０１１０】
（ｉｉｉ）保護
本発明の一部の態様において、上記反応に、さらに、式（Ｖ）を含む化合物のＣ−６ケトン基の保護を含めてもよい。一部の実施形態では、保護は臭素化反応と同時に行なわれる。特定の実施形態では、溶媒を伴う反応は、Ｃ−６基に対する保護をアルコキシ保護基の形態で提供する。他の実施形態では、保護は（ＩＩ）（ｂ）（ｉ）に記載のようにして行なわれ得る。
【０１１１】
（ｉｖ）抽出
上記方法は、さらに、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）またはセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｖ）のいずれかに記載のような１回以上の抽出を含んでもよい。
【０１１２】
（ｃ）式（Ｘ）を含む化合物からの式（ＩＶ）を含む化合物の形成
別の態様では、上記方法は、式（Ｘ）を含む化合物とプロトン受容体との反応によって式（ＩＶ）を含む化合物を提供する。式（Ｘ）を含む化合物を形成するための反応は、式（Ｘ）を含む化合物の合成により得られる有機層において、式（Ｘ）を含む化合物を単離することなく行なわれ得る。
【０１１３】
プロトン受容体は、セクション（Ｉ）（ｂ）（ｉ）に列挙したプロトン受容体から選択され得る。一実施形態において、プロトン受容体はアルコキシドプロトン受容体から選択され得る。好ましい一実施形態では、プロトン受容体はカリウムｔ−ブトキシドである。プロトン受容体の量は本発明の範囲を逸脱することなく種々であってよい。
【０１１４】
（ｉ）反応条件
反応条件は種々であってよく、種々である。一実施形態において、反応条件は約２０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行なわれ得る。一部の実施形態では、上記反応は約６０℃〜約１００℃の温度で行なわれ得る。例えば、上記反応は約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃または約１００℃の温度で行なわれ得る。
【０１１５】
上記方法は、さらにプロトン受容体との反応用の溶媒を含んでもよい。上記溶媒の非限定的な例はセクション（Ｉ）（ａ）（ｉｉｉ）に記載されている。
【０１１６】
（ｉｉ）抽出
上記方法は、さらに、セクション（Ｉ）（ａ）（ｖ）またはセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｖ）のいずれかに記載のような有機溶媒と水間への１回以上の抽出を含んでもよい。
【０１１７】
式（ＩＶ）を含む化合物の収率および純度は反応条件に応じて種々であってよい。上記収率は一般的に約４０％〜約６０％の範囲である。一部の実施形態では、上記収率は約５０％より上、または約６０％より上であり得る。上記化合物の純度は種々であってよい。一部の実施形態では、上記化合物の純度は約８５％より上、または約９０％より上、または約９５％より上である。
【０１１８】
一部の実施形態では、上記方法により特定の立体配置の化合物がもたらされ得る。式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩のＣ−５、Ｃ−９およびＣ−１３炭素は、Ｃ−１５とＣ−１６の両方が分子の同じ面上に存在している限り、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれであってもよい。一実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９およびＣ−１３は、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＳ、ＲＳＲ、ＳＲＳ、ＳＲＲ、ＳＳＲおよびＳＳＳから選択される（ｃｈｏｓｅｎ  ｆｒｏｍ  ｃｈｏｓｅｎ  ｆｒｏｍ）。別の実施形態では、立体中心Ｃ−５、Ｃ−９およびＣ−１３は、それぞれ、ＲＲＳ、ＳＲＳ、ＲＳＲおよびＳＳＲから選択される。別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９およびＣ−１３はそれぞれＲＲＲである。また別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物またはその塩の立体中心Ｃ−５、Ｃ−９およびＣ−１３はそれぞれＳＳＳである。
【０１１９】
定義
本明細書に記載の実施形態の要素を導入する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は、上記要素が１つ以上存在していることを意味していることが意図される。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」および「ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）」は包含的であることが意図され、列挙された要素以外のさらなる要素が存在していてもよいことを意味する。
【０１２０】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する。非対称置換原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。特定の立体化学的配置または異性体形態を具体的に示していない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態およびすべての幾何異性体形態が意図される。
【０１２１】
用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシル基が除去されることによって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである）を表す。
【０１２２】
用語「アシルオキシ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、酸素連結部（Ｏ）を介して結合される上記のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義したとおりである）を表す。
【０１２３】
用語「アリル」は、本明細書で用いる場合、単純なアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含む化合物だけでなく、置換アリル基または環系の一部を形成しているアリル基を含む化合物も示す。
【０１２４】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、主鎖に１〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキルである基を示す。これは、直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１２５】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、主鎖に２〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルケニルである基を示す。これは、直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【０１２６】
用語「アルコキシド」または「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、アルコールの共役塩基である。アルコールは、直鎖であっても分枝状であっても環状であってもよく、アリールオキシ化合物が挙げられる。
【０１２７】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、主鎖に２〜８個の炭素原子および最大で２０個の炭素原子を含む、好ましくは低級アルキニルである基を示す。これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【０１２８】
用語「芳香族」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、非局在化電子を含む、任意選択的に置換されている同素環式または複素環式の共役平面環または環系を表す。このような芳香族基は、好ましくは、環部分に５〜１４個の原子を含む単環式（例えば、フランもしくはベンゼン）、二環式または三環式の基である。用語「芳香族」は、以下に定義する「アリール」基を包含している。
【０１２９】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、環部分に６〜１０個の炭素を含む、任意選択的に置換されている同素環式の芳香族基、好ましくは単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを表す。
【０１３０】
用語「富化」は、すべてのキラル中心がαまたはβである可能性を等しく有している場合、量が統計的分布より多いことを意味する。
【０１３１】
用語「カルボシクロ」または「炭素環式」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、環内の原子がすべて炭素であり、好ましくは各環内に炭素原子を５個または６個有し、任意選択的に置換されている、芳香族または非芳香族で同素環式の環または環系を表す。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１３２】
用語「エポキシ」または「エポキシド」は、本明細書で用いる場合、環状エーテルを意味する。上記環構造は、一般的に環内に２〜５個の炭素原子を含むものである。
【０１３３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【０１３４】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子をいう。
【０１３５】
用語「ヘテロ芳香族」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５個または６個の原子を有する任意選択的に置換されている芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環内に１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、分子の残部に炭素を介して結合されるものである。例示的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１３６】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環内に５個または６個の原子を有し、任意選択的に置換されている完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族の基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環内に１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、分子の残部に炭素またはヘテロ原子を介して結合されるものである。例示的なヘテロシクロ基としては上記のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１３７】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で用いる場合、炭素元素と水素元素のみからなる有機化合物または原子団を示す。このような部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。また、このような部分は、他の脂肪族または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えば、アルカリル、アルケナリル（ａｌｋｅｎａｒｙｌ）およびアルキナリル（ａｌｋｙｎａｒｙｌ）も包含する。特に示していない限り、このような部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含むものである。
【０１３８】
用語「保護基」は、本明細書で用いる場合、特定の部分を保護し得る基を表し、ここで、保護基は、上記保護が使用される反応の後に、分子の残部に支障をきたすことなく除去され得るものである。さまざまな保護基およびその合成が、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において知得され得る。
【０１３９】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分、例えば、炭素鎖原子がヘテロ原子（窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素またはハロゲン原子など）で置換されている部分、および炭素鎖がさらなる置換基を含む部分である。このような置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオが挙げられる。
【０１４０】
本発明を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を逸脱することなく修正および変形が可能であることは自明であろう。
【０１４１】
本発明を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲に定義される本発明の範囲を逸脱することなく改変および変形が可能であることは自明である。
【実施例】
【０１４２】
実施例１．化合物１から化合物５への変換
【０１４３】
【化１２】
2014526467.tif 000013
【０１４４】
ジヒドロシノメニン（化合物１）（３３２．１ｇ；１ｍｏｌ）をメタノール（１６５ｍＬ）、アセトニトリル（１４９９ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（２１９ｍｌ；２ｍｏｌ）とフラスコ内で合わせ、窒素下で撹拌した。メタンスルホン酸（ＭｅＳＯ３Ｈ）（１９４．６ｍｌ；２モル）を１５分間かけて添加し、溶液を形成した。フラスコの内容物を６３℃で２時間加熱し、次いで加熱して１１６０ｍＬの溶媒を留去した。アセトニトリル（８５０ｍＬ）とメタンスルホン酸（６４．８ｍＬ）を添加し、次いで８５０ｍＬの溶媒を留去した。アセトニトリル（８５０ｍＬ）とメタンスルホン酸（６４．８ｍＬ）を添加し、次いで１０００ｍＬの溶媒を留去した。フラスコの内容物を冷却すると、１０３５ｇの化合物５が６０％で生成した。
【０１４５】
実施例２．化合物５から化合物６への変換
【０１４６】
【化１３】
2014526467.tif 000014
【０１４７】
実施例１の溶液（２７６ｇ）を、１２０ｇの５０％水酸化ナトリウムと３００ｍＬの水で作製した水酸化ナトリウム溶液に添加すると沈殿物が形成された。トルエン（３００ｇ）を添加し、撹拌しながら６８℃まで加熱した。この溶液を二層に分離させた。この二層を単離し、有機層を水で２回（５００ｍＬ×２）洗浄した。次いで有機層を、蒸留トラップ（Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ）を用いて加熱して還流させた。この溶液を３８℃より下に冷却した。
【０１４８】
この溶液に重炭酸ナトリウム（３９ｇ）を添加し、溶液を窒素ブランケット下で撹拌した。クロロギ酸エチル（４６ｇ；０．５ｍｏｌ）を混合物に１．５時間かけて滴下して添加した。得られた溶液をさらに３０分間加熱した。この溶液を４００ｍＬの水で希釈し、６３℃で３０分間撹拌し、次いで二層に分離させた。この二層を単離し、有機層を１％酢酸（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層は化合物６を含んだ。
【０１４９】
実施例３．化合物６から化合物２への変換
【０１５０】
【化１４】
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【０１５１】
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８５ｍＬ）および１，２−プロピルジオール（８５ｍＬ）、および５０％ＮａＯＨ（４３ｇ）を実施例２の最終溶液に添加した。混合物を、反応混合物が１２０℃に達するまで加熱して溶媒を留去し、１２０℃で３時間保持し、次いで７５℃まで冷却した。この溶液にトルエン（３０  ０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で２０分間撹拌し、二層に分離させた。水層をトルエン（１７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物（化合物２）はトルエン溶液中に存在していた。
【０１５２】
実施例４．化合物２の塩の単離
実施例３の最終トルエン溶液の半分をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（６０ｍＬ）とともに撹拌した。この溶液に水中４８％ＨＢｒを、ｐＨ３が得られるまで滴下して添加した。この溶液を２０℃で２時間撹拌し、濾過した。得られた固形物をＩＰＡで３回（２０ｍＬ×３）洗浄し、真空炉内で６０℃にて１８時間乾燥させ、２１．０３ｇの生成物、化合物２．ＨＢｒを得た。化合物１からの（ｆｏｒｍ）全収率は４３％であった。
【０１５３】
実施例５．化合物５から化合物７への変換
【０１５４】
【化１５】
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【０１５５】
実施例１の最終溶液の一部（２７６ｇ）をフラスコ内に移した。１，２−エタンジオール（４８ｇ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。得られた溶液を、１２０ｇの５０％ＮａＯＨと水（３００ｍＬ）で作製した溶液に添加した。トルエン（３００ｇ）を添加し、得られた溶液を撹拌しながら６８℃まで加熱した。この溶液を二層に分離させ、次いでこれを単離した。有機層を水で２回（５００ｍＬ×２）洗浄した。次いで有機層を加熱して還流させ、ディーン・スターク装置を用いて蒸留し、水を除去した。この溶液を３８℃より下に冷却した。この溶液は化合物７を含んだ。
【０１５６】
実施例６．化合物７から化合物８への変換
【０１５７】
【化１６】
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【０１５８】
重炭酸ナトリウム（３９ｇ）とクロロギ酸エチル（５２ｇ）を実施例５の最終溶液に添加した。得られた溶液を加熱し、窒素下で３８℃から６３℃まで３時間撹拌した。水（４００ｍＬ）を添加し、溶液を６３℃で３０分間撹拌し、次いで二層に分離させた。この二層を単離し、有機層を１％酢酸水溶液（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層は化合物８を含んだ。
【０１５９】
実施例７．化合物８から化合物９への変換
【０１６０】
【化１７】
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【０１６１】
実施例６の最終溶液に、ＤＭＳＯ（８５ｍＬ）、１，２−プロピルジオール（８５ｍＬ）および５０％ＮａＯＨ（４３ｇ）を添加した。得られた溶液を、上記溶液が１２０℃に達するまで加熱して溶媒を留去し、１２０℃で３時間保持した。この溶液を７５℃まで冷却した。この溶液にトルエン（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）を添加した。次いで、この溶液を７５℃で２０分間撹拌し、二層に分離させた。水層をトルエン（１７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で２回（４００ｍＬ×２）洗浄した。化合物９はトルエン溶液中に存在していた。
【０１６２】
実施例８．化合物９から化合物３への変換および化合物３の塩の単離
【０１６３】
【化１８】
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【０１６４】
実施例７の有機層を６８℃まで加熱し、水中１０％Ｈ２ＳＯ４（２５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６８℃で１０〜１５分間撹拌し、二層に分離させた。この二層を単離し、水層を８５℃で１０〜１５分間加熱し、次いで４０℃まで冷却した。この溶液にＮａＢｒ（５０ｇ）を添加し、溶液を３℃まで２時間冷却し、次いで濾過した。得られた固形物を水中５％ＨＢｒで２回（２０ｍＬ×２）洗浄した。湿潤固形物（６３．８ｇ）を真空で６５℃にて一晩乾燥させ、５２．０６ｇの化合物３．ＨＢｒを得た。
【国際調査報告】
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