(57)【要約】  本発明は、ピーナッツアレルゲンに過敏な患者の脱感作のための経口免疫療法に関する。該免疫療法は、患者に投与するピーナッツタンパク質の１日経口用量（oral dose daily dose）を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から最大用量までの一連の増分で増加させ、該一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、０ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、最大用量のピーナッツタンパク質の１日経口用量を少なくとも２年間にわたって投与することと、続いて最大用量のピーナッツタンパク質の１週経口用量を少なくとも２年間にわたって投与することとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピーナッツアレルギーの個体を治療する方法であって、
（１）ピーナッツアレルギーの個体を準備することと、
（２）ピーナッツタンパク質の１日用量を前記患者に経口投与することであって、
該１日経口用量を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から最大用量までの一連の増分で増加させ、該一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、
（３）前記最大用量のピーナッツタンパク質の１日経口用量を、工程２の後少なくとも２年間にわたって投与することと、
（４）前記最大用量のピーナッツタンパク質の１週経口用量を、工程３の後少なくとも２年間にわたって投与することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記初回用量が２ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記最大用量が８００ｍｇである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇからなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ピーナッツタンパク質をピーナッツ粉として投与する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ピーナッツ粉を投与担体と混和させる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記担体が乳製品又は代替乳製品である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
治療中の血清抗ピーナッツＩｇＥレベルをモニタリングすることを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記個体の血清中の前記血清抗ピーナッツＩｇＥレベルが治療によって低下するか又はゼロになる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される、ピーナッツタンパク質を含む治療用組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される薬物の製造における、ピーナッツタンパク質を含む治療用組成物の使用。
【請求項１２】
前記治療用組成物が単位剤形であり、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される用量を有する、請求項１０又は１１に記載の治療用組成物又は使用。
【請求項１３】
治療用組成物のセットであって、ピーナッツタンパク質を含む複数の個別の単位用量配合物を含み、
該セットの各々の単位投与量配合物中のピーナッツタンパク質の量が同一であり、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される、
治療用組成物のセット。
【請求項１４】
治療用組成物のセットのグループであって、
該グループの各々のセットが、ピーナッツタンパク質を含む複数の別個の単位用量配合物を含み、前記セットの各々の単位投与量配合物が同一量のピーナッツタンパク質を含み、
該グループが２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物を含むセットを含む、
治療用組成物のセットのグループ。
【請求項１５】
前記セット又は前記グループの各々のセットが１４個の単位用量配合物を含む、請求項１３又は１４に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項１６】
前記単位用量配合物が個包装されている、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項１７】
前記セット又は前記グループの各々のセットが個包装されている、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項１８】
薬物として使用される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項１９】
ピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項２０】
前記方法が請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法である、請求項１９に記載のセット又はセットのグループ。
【請求項２１】
ピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される薬物の製造における、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のセット又はセットのグループの使用。
【請求項２２】
前記方法が請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
各々が８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物のセットであって、
（１）ピーナッツアレルゲンの１日経口用量の投与によって前記のように治療したピーナッツアレルギーの患者を準備することであって、該１日経口用量を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から８００ｍｇのピーナッツタンパク質という用量までの一連の増分で増加させ、該一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、
（２）８００ｍｇのピーナッツタンパク質を、少なくとも２年間にわたって毎日経口投与することと、
（３）８００ｍｇのピーナッツタンパク質を、工程（２）の後少なくとも２年間にわたって毎週投与することと、
を含む方法に使用することができる、単位投与量配合物のセット。
【請求項２４】
前記ピーナッツタンパク質がピーナッツ粉中に含有される、請求項１０〜２３のいずれか一項に記載の治療用組成物、セット、グループ又は使用。
【請求項２５】
前記ピーナッツ粉を投与担体と混和させる、請求項２４に記載の治療用組成物、セット、グループ又は使用。
【請求項２６】
前記担体が乳製品又は代替乳製品である、請求項２５に記載の治療用組成物、セット、グループ又は使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口免疫療法（ＯＩＴ）によるピーナッツアレルギーの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピーナッツアレルギーはよく見られ、欧米では幼児の１％〜２％が罹患している［１〜３］。他の一般的な（例えば鶏卵に対する）小児期食物アレルギーとは異なり、その改善は稀である［４］。罹患家族の生活の質は、食物の選択に関する絶え間ない不安及びアナフィラキシーの可能性のために低下している［５、６］。現在の最善の管理にもかかわらず、ピーナッツアレルギー児の家族は、食物アレルギーの発生を回避し、更には治療する方法についての知識が乏しい［７］。偶発的反応がよく見られる（３％、１４％及び５０％という偶発的反応の年間発生率が大規模研究で報告されている［８］）。ナッツアレルギー児の３分の１近くがアレルギーを起こすナッツを認識することができず、この認識の不足が誤飲のリスクを高めている［９］。したがって、ピーナッツアレルギーに対する疾患修飾療法を開発する必要がある。
【０００３】
吸入アレルギー及び刺咬昆虫アレルギーに対する皮下注射による免疫療法は、有効性及び安全性が証明されている。ピーナッツアレルギーに対する皮下免疫療法の初期研究は、有益な傾向を示したが、重篤な有害反応に終わっている［１０］。持続性の鶏卵アレルギー及び牛乳アレルギーを治療する経口免疫療法（ＯＩＴ）が研究されている［１１、１２］。ヘーゼルナッツ抽出物を用いた舌下免疫療法が、ヘーゼルナッツアレルギーの被験体の少人数のグループで研究され、用量閾値の上昇が実証されている［１３］。最近公表された初期ラッシュプロトコルを採用するピーナッツ経口免疫療法の２つの研究は、ラッシュ期間の忍容性の悪さを示しているが、用量漸増期間後の有効性はより良好となった［１４〜１６］。
【０００４】
患者のチャレンジ閾値に適合させた初回用量及び用量漸増を用いるピーナッツ経口免疫療法の小規模試験が、以前に報告されている［１７］。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、ピーナッツアレルゲンに対して過敏な患者を脱感作する、改善された経口免疫療法の方法を開発した。
【０００６】
本発明の一態様は、ピーナッツアレルギーの個体を治療する方法であって、
（１）ピーナッツアレルギーの個体を準備することと、
（２）ピーナッツタンパク質の１日用量を患者に経口投与することであって、
１日経口用量を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から最大用量までの一連の増分で増加させ、一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、
（３）最大用量のピーナッツタンパク質の１日用量を少なくとも２年間にわたって経口投与することと、
（４）最大用量のピーナッツタンパク質の１週用量を少なくとも２年間にわたって経口投与することと、
を含む、方法を提供する。
【０００７】
ピーナッツアレルギーの患者は、ピーナッツ又はピーナッツ抽出物への曝露に対して即時型（１型）過敏性免疫反応を示す可能性がある。
【０００８】
ピーナッツ（ラッカセイ（Arachis hypogaea））は、Ａｒａ  ｈ１〜Ａｒａ  ｈ９を含む複数のアレルギー誘発性タンパク質を含有する（例えば、Sicherer SH et al J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:491-503、de Leon et al Expert Rev Mol Med 2007 9 (1) 1-18を参照されたい）。ピーナッツアレルギーの個体は、これらのアレルギー誘発性ピーナッツタンパク質の１つ又は複数に対して過敏であり得る。
【０００９】
任意のピーナッツアレルゲン又はピーナッツアレルゲンの組合せに対して過敏な患者を、本明細書に記載の方法を用いて治療することができる。
【００１０】
西欧集団のピーナッツアレルギーの個体は、典型的にはＡｒａ  ｈ１、Ａｒａ  ｈ２及びＡｒａ  ｈ３の１つ又は複数に対して過敏であり、大半の個体がＡｒａ  ｈ２に対してアレルギー応答を示す。しかしながら、他の集団の個体では他のパターンのピーナッツアレルゲン過敏性がより典型的であり得る。
【００１１】
ピーナッツアレルギーの患者は、ピーナッツ特異的血清ＩｇＥ、すなわちピーナッツタンパク質に特異的に結合するＩｇＥを示し得る。
【００１２】
患者は標準的な臨床基準に従ってピーナッツアレルギーと診断され得る。標準的な臨床基準としては、例えばピーナッツ摂取と時間的に関連する１型過敏性反応（例えば蕁麻疹、腫脹、喘鳴、腹痛、嘔吐、息切れ）の既往、陽性皮膚プリックテスト（膨疹径３ｍｍ以上）によるピーナッツ特異的ＩｇＥの存在、又は０．３５ｋＵ／ｌを超えるＩｍｍｕｎｏＣａｐ血清ＩｇＥを挙げることができる。
【００１３】
本明細書に記載の方法は、任意のピーナッツアレルギーの患者に用いることができ、ピーナッツアレルゲンに対する患者の感受性又はチャレンジ閾値、患者の体重又は身長、及び他の因子には依存しない。
【００１４】
ピーナッツタンパク質はピーナッツの全タンパク質分であり、Ａｒａ  ｈ１〜Ａｒａ  ｈ９を含む全てのアレルギー誘発性ピーナッツタンパク質を含有する。ピーナッツタンパク質はホール（whole）ピーナッツ又はその一部の形態で投与してもよく、又はピーナッツタンパク質をピーナッツから抽出、単離及び／又は精製してもよい。例えば、ピーナッツタンパク質はピーナッツ粉等のピーナッツ抽出物として提供することができる。
【００１５】
ピーナッツ粉は、ホールピーナッツを破砕、粉砕及び／又は磨砕することによって製造する。ピーナッツ粉を部分的又は完全に脱脂して、脂肪分を低減してもよい。脱脂は、ピーナッツ粉のアレルギー誘発性ピーナッツタンパク質含量に影響しない。
【００１６】
ピーナッツ粉のピーナッツタンパク質含量は、標準的な技法を用いて容易に決定することができ、通常はピーナッツタンパク質が５０％（ｗ／ｗ）である。ピーナッツ粉は広く市販されている（例えば、Golden Peanut Company GA USA）。
【００１７】
ピーナッツタンパク質を含有する他のピーナッツ抽出物も、本明細書に記載の方法に使用することができる。
【００１８】
一部の実施の形態では、全ピーナッツタンパク質を、本明細書に記載のように使用されるピーナッツの他の構成成分から単離及び／又は精製してもよい。
【００１９】
一部の実施の形態では、ピーナッツタンパク質はホールピーナッツとして投与してもよい。ホールピーナッツは、例えばピーナッツタンパク質の増分用量が高い場合（４００ｍｇ及び８００ｍｇ等）に好ましい。
【００２０】
ピーナッツタンパク質はピーナッツの２５％（ｗ／ｗ）を占め、ピーナッツの平均重量は５００ｍｇ〜６５０ｍｇである。４００ｍｇという増分用量は、２、３個の大粒ピーナッツとして投与することができ、８００ｍｇという増分用量は、５個の大粒ピーナッツとして投与することができる。
【００２１】
好適なホールピーナッツとしては、ソルテッド（salted）ロースト及びハニーローストを含む任意の形態のローストピーナッツ、並びにコーティングされた又は埋め込まれたピーナッツ、例えばチョコレート又はヨーグルト等の食品でコーティングされた又はそれに埋め込まれたピーナッツが挙げられる。
【００２２】
一部の実施の形態では、ピーナッツタンパク質の増分用量に相当するピーナッツを破砕し、小型ビスケット、ケーキ、チョコレート、キャンディー又はジャム等の食品中に入れてもよい。
【００２３】
好都合なことに、任意でピーナッツ粉の形態のピーナッツタンパク質を担体と混合して、患者への投与用の組成物を製造することができる。
【００２４】
好適な担体は、ピーナッツタンパク質を口腔及び上部胃腸（ＧＩ）管から遮蔽し、投与中のこれらの領域での局所的な掻痒／腫脹反応を低減又は防止する。例えば、担体は１つ又は複数の脂質成分、多糖成分又はタンパク質成分を含有し得る。
【００２５】
担体は食品、例えば乳製品若しくは代替乳製品、例えばヨーグルト、ミルクセーキ若しくはチョコレート、又は類似の性質を有する別の食品であり得る。代替乳製品としては、大豆ベースの製品を挙げることができる。
【００２６】
一部の実施の形態では、投与用の組成物は、ピーナッツタンパク質を例えばピーナッツ粉の形態で添加した食品であり得る。
【００２７】
組成物は、個別用量のピーナッツタンパク質を用いて製造することができる任意の食品、例えばチョコレート、ヨーグルト、菓子類（例えばキャンディー及びゼリー）又は飲料であり得る。一部の実施の形態では、組成物は、ビスケット又はケーキ等の加熱調理した又は焼いた食品であってもよい。
【００２８】
ピーナッツタンパク質は食品製造の任意の段階で添加することができる。
【００２９】
ピーナッツタンパク質の味を隠すために食品に調味料を添加してもよい。好適な食品調味料は当該技術分野で既知であり、砂糖、ミント、バニラ及びオレンジエッセンスが挙げられる。
【００３０】
標準的な食品製造法に従って食品に保存料、安定剤、増量剤（fillers）、着色料及び甘味料を添加することができる。
【００３１】
他の実施の形態では、投与用の組成物は、患者に正確な増分用量を提供するために各々が所定量のピーナッツタンパク質を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口送達ビヒクルであってもよい。経口送達ビヒクルは、例えばピーナッツタンパク質と口腔及び上部胃腸管との接触を回避するのに有用であり得る。経口送達ビヒクルに使用される好適な担体、結合剤、増量剤又は希釈剤、潤滑剤及び保存料は当該技術分野で既知である。
【００３２】
一部の実施の形態では、投与用の組成物は、他の成分、例えば抗ヒスタミン剤、ステロイド、気管支拡張剤、ロイコトリエン安定化剤及び肥満細胞安定化剤等の抗アレルギー薬を更に含んでいてもよい。好適な抗アレルギー薬は当該技術分野で既知である。抗アレルギー薬はアレルギー性炎症を低減し、ピーナッツタンパク質に対する耐容性を増大させるのに有用であり得る。
【００３３】
下記に説明するように、本明細書に記載のように使用される食品等の組成物は、規定量のピーナッツタンパク質を含有する単位用量配合物へと配合することができる。
【００３４】
個体に投与するピーナッツタンパク質の初回用量は２ｍｇ以下である。例えば、初回用量は０．５ｍｇ、１ｍｇ又は２ｍｇ、最も好ましくは２ｍｇであり得る。
【００３５】
上記に説明したように、ピーナッツタンパク質の１日投与量を増加させるのに用いることができる一連の増分は、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含み得る。
【００３６】
任意で、ピーナッツタンパク質の初回１日用量は２ｍｇ未満であってもよい。この場合、１日用量を続いて例えば少なくとも２週間毎の間隔で１回、２回又はそれ以上の増分で２ｍｇまで漸増させた後、少なくとも２週間毎に上記の連続増分で増加させることができる。例えば、上記の連続増分用量の２ｍｇ用量の前に、０．５ｍｇ及び１ｍｇの用量増分又は１ｍｇの用量増分を設けることができる。言い換えると、０．５ｍｇの初回用量を少なくとも２週間後に１ｍｇまで、次いで２ｍｇまで、次いで上記のように徐々に増加させることができる。１ｍｇの初回用量を少なくとも２週間後に２ｍｇまで、次いで上記のように徐々に増加させることができる。
【００３７】
例えば、ピーナッツタンパク質の１日経口用量は、少なくとも２週間の間隔で、
１）２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇ、
２）０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇ、又は、
３）１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇ、
からなる一連の増分で増加させることができる。
【００３８】
好ましい実施の形態では、ピーナッツタンパク質の１日経口用量は、少なくとも２週間の間隔で、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇからなる一連の増分で増加させることができる。
【００３９】
１日経口用量は、患者が有害アレルギー反応を繰り返し起こしていない場合、抗アレルギー治療を必要としない場合、合併症を患っていない場合、又は用量増分の投与の２週目にワクチン接種を受けない場合に、２週間後に或る用量増分で増加させることができる。
【００４０】
有害アレルギー反応としては、アレルギーの兆候又は症状の急性増悪を挙げることができる。
【００４１】
個体が或る用量増分での２週目に有害アレルギー反応を起こしている場合、抗アレルギー治療を受ける場合、又は合併症を患っている場合に、増分用量を更に増加させる前に同じ用量増分を更に２週間維持してもよい。
【００４２】
ピーナッツタンパク質の各々の増分用量の初回投与から２時間にわたって、個体を有害反応についてモニタリングしてもよい。例えば、投与の前に患者を評価し、脈拍、血圧、１秒間の最大呼気速度及び酸素飽和度等のパラメータを測定することができる。次いで、増加させた増分用量を投与し、患者をアレルギー症状の発現及び／又は測定されるパラメータのいずれかの変化についてモニタリングする。アレルギー症状は、必要に応じて通常の投薬によって治療することができる。
【００４３】
個体がピーナッツタンパク質の或る増分用量の初回投与に対して重篤な有害反応、例えば喘鳴、又は臨床医によって深刻であると評価される他のアレルギー症状を起こしている場合、１日用量を前回の増分用量まで低下させることができる。前回の増分用量で２週間の後、用量を再度次の増分用量まで増加させることができる。
【００４４】
投与するピーナッツタンパク質の最大用量は８００ｍｇ以下であってもよい。好ましくは、最大用量は８００ｍｇである。８００ｍｇの用量に耐容性を示すことができない個体も存在し、その場合、最大用量は８００ｍｇ未満、例えば４００ｍｇ又は２００ｍｇ等の個体が耐容性を示す最大の増分用量とすることができる。
【００４５】
或る増分用量の１４日間連続の投与後に顕著なアレルギー症状が生じる場合、個体をそのピーナッツタンパク質の増分用量に耐容性を示すとみなすことはできない。顕著なアレルギー症状としては、２０分を超える腹痛、喘鳴、咽喉絞扼感及び悪心／嘔吐が挙げられる。
【００４６】
最大用量のピーナッツタンパク質を少なくとも１年間、少なくとも１．５年間又は少なくとも２年間の期間にわたって毎日投与することができる。
【００４７】
患者が最大用量のピーナッツタンパク質をこの期間にわたって毎日摂取し、１日用量に対して良好な耐容性（例えば、過去３ヶ月間にその用量でアレルギー反応がない）を示した後、最大用量のピーナッツタンパク質の投与を週１回の計画へと変更することができる。例えば、最大用量のピーナッツタンパク質を続いて少なくとも２年間、少なくとも２．５年間又は少なくとも３年間にわたって毎週投与することができる。
【００４８】
本明細書に記載の方法は、患者の血清中の抗ピーナッツＩｇＥレベルを測定すること又は皮膚プリックテストを含み得る。
【００４９】
抗ピーナッツＩｇＥレベルは、ピーナッツタンパク質の初回用量の投与の前に測定することができる。
【００５０】
治療前の患者の抗ピーナッツＩｇＥレベルによって、生じ得る脱感作の量を予測することができる。例えば、低レベルの抗ピーナッツＩｇＥは、治療が個体に十分に耐容され、有効となること、例えば耐容性の低下による用量の変更をより少なく（好ましくは全くなく）することができ、治療後にチャレンジする場合に患者がより多量のピーナッツに耐容性を示す可能性が高いことの指標となり得る。一部の実施の形態では、ピーナッツタンパク質の最大用量に到達するまでに要する増分投与の回数を、抗ピーナッツＩｇＥの初期レベルが低い個体について減少させることができる。
【００５１】
抗ピーナッツＩｇＥレベルは、治療の用量増加段階（工程２）及び／又は維持段階（工程３及び工程４）において測定することができる。
【００５２】
抗ピーナッツＩｇＥは、臨床ピーナッツ反応性の代理マーカーであり、治療の有効性の指標となり得る。通常は、本明細書に記載の治療における抗ピーナッツＩｇＥレベルは、初めに上昇し、続いて低いレベルまで次第に低下する。治療後、抗ピーナッツＩｇＥレベルは低下するか又はゼロになる（abolished）。
【００５３】
最大増分用量の週１回投与を、患者の血清中の抗ピーナッツＩｇＥレベルが最小になり、患者がピーナッツタンパク質に反応を示さなくなるまで継続してもよい。例えば、抗ピーナッツＩｇＥレベルをゼロ、実質的にゼロ又は非常に低いレベルまで低下することができる。
【００５４】
一部の実施の形態では、Ａｒａ  ｈ２等の特異的アレルゲンに反応性のＩｇＥのレベルを、患者の血清中で測定してもよい。
【００５５】
本明細書に記載の方法は、ピーナッツアレルギーの治療に有用であり得る。例えば、ピーナッツタンパク質に対する患者の感受性を、治療によって低下させるか又はゼロにすることができる。例えば、アレルギー症状の発現を伴うことなく患者が耐容性を示すピーナッツアレルゲンの最大経口用量、又は患者の集団が耐容性を示すピーナッツアレルゲンの最大経口用量の中央値は、治療前と比べて治療後に少なくとも５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍又は少なくとも１０００倍に増大し得る。
【００５６】
本明細書に記載の方法は、ピーナッツアレルギー患者の集団又はコホートの治療に有用であり得る。ピーナッツアレルギー患者の集団を治療する方法は、
（１）ピーナッツアレルギー患者の集団を準備することと、
（２）ピーナッツアレルゲンの１日経口用量を患者の集団に投与することであって、
１日経口用量を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から最大用量までの一連の増分で増加させ、一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、
（３）最大用量のピーナッツタンパク質を、工程２の後少なくとも２年間にわたって毎日集団に経口投与することと、
（４）最大用量のピーナッツタンパク質を、工程３の後少なくとも２年間にわたって毎週集団に経口投与することと、
を含み得る。
【００５７】
上記に説明したように、好ましくは集団に投与する初回用量は２ｍｇであり、最大用量は８００ｍｇであり、一連の用量増分は２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇからなる。
【００５８】
本発明の方法は、アレルギー及びアレルギー症状の治療用の化合物の試験にも有用であり得る。例えば、上記のようなピーナッツアレルギー患者の集団の治療に対する抗ＩｇＥ、抗ヒスタミン剤、ステロイド、気管支拡張剤、ロイコトリエン安定化剤又は肥満細胞安定化剤を含む推定される免疫抑制薬又は抗アレルギー化合物等の試験化合物の効果を決定することができる。例えば、試験化合物をピーナッツタンパク質の投与前、投与中又は投与後に患者に投与することができ、患者がピーナッツタンパク質に耐容性を示す程度（反応の頻度及び重症度によって評価される）及び治療中の抗ピーナッツＩｇＥレベルに対する試験化合物の効果を決定することができる。
【００５９】
本発明の他の態様は、上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法に使用されるピーナッツタンパク質を含む治療用組成物と、上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される薬物の製造におけるピーナッツタンパク質の使用とを提供する。
【００６０】
好適な治療用組成物は単位剤形で提供することができ、規定量、例えば０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される用量、好ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される用量のピーナッツタンパク質を含有し得る。
【００６１】
本発明の別の態様は、治療用組成物のセットであって、ピーナッツタンパク質を含む複数の個別の単位用量配合物を含み、
セットの各々の単位投与量配合物中のピーナッツタンパク質の量が同一であり、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇから選択される、
治療用組成物のセットを提供する。
【００６２】
セットは５個以上、１０個以上、１４個以上、１５個以上、２０個以上、２５個以上、３０個以上又は３５個以上の単位用量配合物を含み得る。一部の実施の形態では、セットは２週間、３週間又は４週間にわたる増分用量の投与に十分な数の単位用量配合物、例えば１４個、２１個又は２８個の単位用量配合物を含み得る。
【００６３】
セットは、患者が配合物を使い切らないように最大で１０個、例えば４個又は５個の付加的な単位用量配合物を更に含み得る。
【００６４】
治療用組成物のセットは、例えば上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法における薬物として使用することができ、又は上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される薬物の製造において使用することができる。
【００６５】
単位用量配合物を、例えば内容物を外部環境から保護する密閉ユニットで個包装してもよい。単位用量配合物は別個の密閉容器、例えば包装材、パウチ、袋、カートン、カプセル、小袋、バイアル又はチューブで包装することができる。
【００６６】
各々の単位用量配合物は単回用量のピーナッツアレルゲンを含むことができる。通常は、工程１）〜３）に使用する場合、単回用量は単回１日用量である。工程４）に使用する場合、単回用量は単回１週用量であり得る。例えば、単位用量配合物は８００ｍｇのピーナッツタンパク質という１週用量を含有し得る。
【００６７】
本発明の別の態様は、上記の治療用組成物のセットのグループを提供する。例えば、治療用組成物のセットのグループでは、
グループの各々のセットが、ピーナッツタンパク質を含む複数の別個の単位用量配合物を含み、セットの各々の単位投与量配合物が同一量のピーナッツタンパク質を含み、
グループが２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物を含むセットを含む。
【００６８】
グループは、０．５ｍｇ及び／又は１ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物を含むセットを更に含み得る。
【００６９】
治療用組成物のセットのグループは、例えば上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法における薬物として使用することができ、又は上記のようなピーナッツアレルギーを治療する方法に使用される薬物の製造において使用することができる。
【００７０】
治療用組成物のセットのグループは、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又は９つ以上の単位配合物のセットを含み得る。例えば、グループは２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物のセットを含み得る。
【００７１】
ピーナッツタンパク質及び好適なピーナッツタンパク質の配合物は、上記により詳細に説明している。
【００７２】
組成物のセット及びセットのグループは、個包装することができる。
【００７３】
本発明の他の態様は、上記の方法の維持段階に使用されるピーナッツタンパク質を含む配合物に関する。
【００７４】
例えば、各々が８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する単位投与量配合物のセットは、
（１）ピーナッツタンパク質の１日経口用量の投与によって上記のように治療したピーナッツアレルギーの患者を準備することであって、１日経口用量を、少なくとも２週間の間隔で初回用量から８００ｍｇのピーナッツタンパク質という用量までの一連の増分で増加させ、一連の用量増分が２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇを含むことと、
（２）８００ｍｇのピーナッツタンパク質を、少なくとも２年間にわたって毎日上記患者に経口投与することと、
（３）８００ｍｇのピーナッツタンパク質を含有する投与量配合物を、工程２の後少なくとも２年間にわたって毎週投与することと、
を含む方法に使用することができる。
【００７５】
本発明の様々な更なる態様及び実施形態が、本開示を鑑みて当業者に明らかである。
【００７６】
本明細書で言及される全ての文献は、その全体が全ての目的のために引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００７７】
本明細書中で使用される「及び／又は」は、２つの特定の特徴又は成分の各々を他方の有無にかかわらず具体的に開示するものとみなされる。例えば、「Ａ及び／又はＢ」は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢの各々を、各々が本明細書で個々に説明されるかのように具体的に開示するものとみなされる。
【００７８】
文脈上他の指定がない限り、上記に示した特徴の説明及び定義は、本発明の任意の特定の態様又は実施形態に限定されず、記載される全ての態様及び実施形態に等しく適用される。
【００７９】
ここで、本発明の或る特定の態様及び実施形態を、添付の図面及び下記の表を参照して例示的に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】本明細書に記載のＯＩＴ試験のフロー図である。
【図２】患者におけるピーナッツタンパク質耐用量に対するＯＩＴの効果を示す図である。
【図３ａ】ベースラインと比較した、６週間及び３０週間のＯＩＴ後のピーナッツ抽出物に応じた皮膚プリックテストの膨疹径を示す図である。
【図３ｂ】ベースラインと比較した、ＯＩＴの途中並びに６週間及び３０週間のＯＩＴ後の血清抗ピーナッツＩｇＥレベルを示す図である。
【図４】３０週間のチャレンジに合格した（ｎ＝１４）及び不合格の（ｎ＝４）患者におけるＯＩＴ前血清抗ピーナッツＩｇＥレベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
実験
方法＃１
本研究は地方の倫理委員会及び研究開発委員会によって認可され、各々の家族から書面によるインフォームドコンセントを得た。選択基準は、４歳〜１８歳の小児における陽性ピーナッツ経口チャレンジ及びピーナッツ特異的ＩｇＥの存在とした。主要な免疫不全及び研究プロトコルに従うことができないことを除外基準とした。２２名の小児が登録された。ピーナッツ摂取後のアナフィラキシーの既往を有する小児が含まれていた。
【００８２】
皮膚プリックテスト（ＳＰＴ）を行い（ピーナッツ抽出物、生理食塩水陰性対照及びヒスタミン１０ｍｇ／ｍｌ陽性対照；単一点ランセット；ALK-Abello，Horsholm Denmark）、膨疹径が陰性対照よりも少なくとも３ｍｍ大きい場合に、ピーナッツＳＰＴを陽性と判断した。血清を全ピーナッツ特異的ＩｇＥ及びＡｒａ  ｈ２特異的ＩｇＥ（ＣＡＰ−ｓｙｓｔｅｍ  ＦＥＩＡ；Phadia，Uppsala，Sweden）について分析した。
【００８３】
二重盲検プラセボ対照食品チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）
ＤＢＰＣＦＣ（低用量チャレンジプロトコル）を国際合意声明に従って行った［１８］。ピーナッツを、粉砕し部分的に脱脂したピーナッツ粉（５０％タンパク質、ライトロースト；Golden Peanut Company，Alpharetta，GA，USA）として投与した。担体は植物油、砂糖及びオレンジエッセンスを含有する（卵、牛乳、ピーナッツ、ナッツ類及び大豆を含まない）チョコレートバー（脂肪分３２％）とし、食味検査パネルによる盲検化を確実に行った。プラセボ及び実薬（ピーナッツ粉）の投与を別の日にランダムに行い、投与間隔は少なくとも３０分間とした。１ｍｇ、５ｍｇ、５０ｍｇ及び５００ｍｇのピーナッツタンパク質を含むチャレンジ用量計画を、第１の被験体に対して行った。続いて、用量範囲を１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ及び１００ｍｇのピーナッツタンパク質に変更した。チャレンジは、ａ）他覚症状が生じるか、又はｂ）少なくとも２回の連続投与で自覚症状が生じた場合に陽性とスコアリングした。陰性ＤＢＰＣＦＣに続いて、６個のピーナッツという累積用量（およそ９００ｍｇのタンパク質）でのオープンチャレンジを行った。全体として、ＤＢＰＣＦＣ又はオープンチャレンジに対する反応が見られなかった場合に、チャレンジを陰性とスコアリングした［１８］。介入前チャレンジを用いて、ピーナッツに対する臨床アレルギーの存在を確認し、反応が生じるまでに耐容されるタンパク質の最大量（最大耐用量）を特定した。
【００８４】
経口免疫療法（ＯＩＴ）
ＯＩＴを２段階で行った。初めに、８００ｍｇ／日まで週２回の増分での用量漸増段階、続いて最大耐用量（８００ｍｇ／日を目標とする）を３０週間連続して摂取する維持段階を行った。チャレンジに使用したものと同じピーナッツ粉を用量増加にも使用した。用量増加段階の増分は０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１２ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇのピーナッツタンパク質とした。
【００８５】
免疫療法の開始用量は被験体自身のＯＩＴ前閾値未満とした。全ての用量増加はWellcome Trust Clinical Research Facilityで行い、被験体を２時間観察した。同じ用量を自宅で２週間にわたって毎日投与した。最終用量増加時に、被験体にピーナッツ粉を摂取し続けるか、又は５個〜７個のピーナッツ（約８００ｍｇのタンパク質）を毎日摂取するかを選ばせた。
【００８６】
参加家族に介入の過程で生じた任意の症状を記録し、報告するよう指示した。家族に訓練の上で経口抗ヒスタミン剤、エピネフリン自己注射器及び治療計画を提供した［８］。参加者には食事中の任意の他のピーナッツ源を回避するよう求めた。
【００８７】
食事中に服用することを小児に求め、服用後１時間〜２時間は運動しないよう指示を与えた。家族は研究チームに２４時間電話で連絡を取ることができた。厄介な反応が生じた場合、ＯＩＴ用量を１週間〜２週間にわたって前回の耐用量まで低下させ、その後再度増加させた。反応を記録し、公表された評点方式に従って分類した［８］。
【００８８】
ＯＩＴ後チャレンジ
秤量したローストピーナッツを用いたオープンピーナッツチャレンジを、６週間の維持段階が完了した後に行った（２．６ｇのピーナッツタンパク質−用量間隔：０．８ｇ、０．４５ｇ、０．４５ｇ、０．４５ｇ、０．４５ｇのタンパク質；合計でおよそ１２個のピーナッツ）。更なるピーナッツチャレンジを、３０週間の維持段階が完了した後に行った（６．６ｇのタンパク質−０．８３ｇのタンパク質の８回の等しい用量間隔；合計でおよそ３２個のピーナッツ）。投与間隔は２０分〜３０分とし、ＯＩＴ前チャレンジと同じチャレンジスコアリング基準を用いた。
【００８９】
統計
ノンパラメトリックデータセットの中央値を、マンホイットニーＵ検定を用いて比較した。正規分布データの平均を、スチューデントｔ検定を用いて比較した。複数のノンパラメトリックデータセット間の比較を、クラスカルワリス検定及びダン事後検定による比較を用いて行った。ウィルコクソン符号順位検定（Wilcoxon Ranked pairs test）を、ノンパラメトリック対データに適用した。データをＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ５．０）（San Diego，CA，USA）を用いて分析した。
【００９０】
方法＃２
潜在患者を評価し、ピーナッツ免疫療法を受ける適性を決定した。以下の基準を満たす患者が適格であった：
１．  ピーナッツ含有食に対する即時型（１型）過敏性反応の典型的な臨床既往。
２．  血清中で（例えば、０．３５ｋＵ／ｌを超えるＩｍｍｕｎｏＣａｐピーナッツＩｇＥ）、又は３ｍｍを超える皮膚プリックテスト膨疹径によって検出されるピーナッツ特異的ＩｇＥの存在。
【００９１】
低血圧を引き起こした、又は複数回のアドレナリン注射を要した、又は集中治療室への入院を要したピーナッツに対するアナフィラキシーの既往を有する患者には、ピーナッツ経口免疫療法は行わなかった。
【００９２】
以下の基準が満たされた場合、免疫療法の用量増加を行った：被験体が過去１週間にアレルギーの兆候又は症状の急性増悪を有しない、短時間作用型β２作動薬を１２時間与えていない（喘息が十分に制御されている）、長時間作用型β２作動薬を２４時間与えていない、過去４８時間に短時間作用型抗ヒスタミン剤を与えていない、又は過去７日間に長時間作用型抗ヒスタミン剤を与えていないこと。被験体が合併症を有しないこと。
【００９３】
患者に、ピーナッツタンパク質の１日用量を１日２ｍｇから開始して与えた。ピーナッツタンパク質はピーナッツ粉（５０％タンパク質）として与え、耐容されることが知られる担体（例えばヨーグルト）に混合した。初回用量を病院の日帰り入院室で投与し、続いて２時間の観察期間を設けた。続いて、参加者に毎日自宅で服用させた。２週間毎に、用量増加及び２時間の観察のために被験体を日帰り入院室に戻した。用量増分は２ｍｇ、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ及び８００ｍｇとした。最終用量（又はそれが耐容されない場合、最大耐用量）を治療開始日から少なくとも２年間にわたって毎日服用させた。その後、投与頻度を３年間〜５年間にわたって週１回に低下させてもよい。
【００９４】
各々の患者に以下のものを提供した：
症状指示シート（自宅投与後２時間にわたって激しい運動を回避する指示が記載されている）
臨床チームの連絡先
鎮静作用のない経口抗ヒスタミン剤及びアドレナリン注射器具
アドレナリン自己注射器の使用訓練
緊急治療計画
患者に、症状の種類及び持続期間並びに任意の憎悪因子（例えば運動、極度の疲労、全身疾患）を記載した症状日誌に記入することを求めた。
【００９５】
日帰り入院室での用量増加中に症状が現れた場合、以下の行為を行った：
喘鳴／息切れ／ＰＥＦＲの低下／嘔吐が生じた場合、次に低い１日治療用量を与えた。毎日連絡を取って再評価した。
軽度の腹痛、口腔掻痒又は皮膚掻痒が生じた場合、安心させ、その時点での用量を継続した。毎日連絡を取って再評価した。
被験体に耐え難い他の症状が生じた場合にも、監督臨床医の判断で用量を低下させた。
【００９６】
任意の症状が自宅で参加者に現れた場合、臨床チームに連絡を取るよう家族に指示した。
【００９７】
指定の以下の評価及び指示を与えた：
喘鳴／息切れ／嘔吐が自宅での単回用量の服用の２時間以内に生じた場合、用量を次に低い用量まで低下させ、毎日連絡を取って再評価した。
腹痛／鼻炎／口腔掻痒が自宅での単回用量の服用の２時間以内に生じた場合、その時点での用量を継続し、毎日連絡を取って再評価した。
腹痛／鼻炎／口腔掻痒の発作が１０日間にわたって毎日生じた場合、用量を次に低い１日用量まで低下させ、毎日連絡を取って再評価した。
用量低下の後、用量をプロトコルどおりに再度増加させることを試みた。
【００９８】
併発性疾患
投与後２時間超にわたって服用に時間的に関連しない症状（例えば限定されるものではないが、喘鳴、鼻炎、嘔吐、発熱、下痢又は発疹）が生じた場合、用量を低下させることを検討し、医師に相談するよう指示し、毎日連絡を取って再評価した。
【００９９】
結果
研究対象集団
４歳〜１８歳の２２名の小児が登録され、年齢中央値は１１歳であった。人口統計学的特徴を表１にまとめる。
【０１００】
免疫療法前ピーナッツチャレンジ
２２名全ての被験体に陽性ＤＢＰＣＦＣを行った（被験体フローの説明としては図１を参照されたい）。ピーナッツの最大耐用量は、１ｍｇ〜１１０ｍｇのタンパク質の間で変動した（中央値６ｍｇ−表２を参照されたい）。被験体１２はＤＢＰＣＦＣ中にアナフィラキシーを生じた。被験体１２は鼻炎、悪心、息切れ、胸部圧迫感、蒼白及び重篤な腹痛を発現した。被験体１２をエピネフリンの筋肉注射、クロルフェナミン及びヒドロコルチゾンの静脈注射によって即座に治療した。４名の被験体が初期ＤＢＰＣＦＣに合格したが、その全てが続くオープンピーナッツチャレンジ時に他覚症状を発現した。スクリーニング失敗は見られなかった。
【０１０１】
経口免疫療法
用量増加段階
経口免疫療法の用量増加を２２名の被験体において開始し、１９名が予定の１日８００ｍｇのタンパク質という最大用量までの用量増加に耐容性を示した（図１）。用量増加に要する期間は５６日〜２６４日（中央値１４０日）であり、用量増加への平均参加回数は９．７（９５％ＣＩ  ８．３〜１１．１）であった。８／２２名（３６％）が、用量増加中に一時的な用量低下を必要としたが、８００ｍｇのタンパク質までのスケジュールを予定どおり完了することが可能であった。１名の被験体が自宅での１回目の用量増加後に一時的な腹痛を発現し、脱落した。それ以上は接触しなかった。用量増加時に、６名の被験体が飲み忘れを報告した。９つの別個の時点で、合計１０回の飲み忘れが起こった。飲み忘れの後、反応は生じなかった。
【０１０２】
維持段階
１９／２２名（８６％）の被験体が、研究の残りの期間中８００ｍｇのタンパク質という最大用量で脱感作の維持に奏功した（図１）。被験体２０及び被験体２１は初めに８００ｍｇのタンパク質を与えられたが、その後一時的な口腔掻痒及び腹痛の発作が繰り返し発現したために、それぞれ４００ｍｇ及び２００ｍｇと維持用量を低下させる必要があった。これらの用量低下は研究の残りの期間中（３０週間）十分に耐容された。両被験体が高いピーナッツ特異的ＩｇＥを有し、更には用量増加段階及び維持段階中に長期にわたる併発性疾患を有していた。
【０１０３】
脱感作の困難さは、閾値用量とは関連しないようであった。全体として、ＯＩＴ中に用量調節を必要とする（脱感作がより「困難な」）被験体と、そうではない被験体とを比較してもＯＩＴ前チャレンジ閾値の中央値に違いは認められなかった。
【０１０４】
６週間のチャレンジ
６週間の維持段階の完了後、１９／２２名（８６％）の被験体が２．６ｇのタンパク質チャレンジを受けた。１８／１９名（９５％）が完全なチャレンジ用量を摂取し、そのうち１２／１９名（６３％）が症状を有さず、７／１９名（３７％）が軽度／中等度の症状を発現した。症状には、腹部不快感、鼻炎、顔面紅斑及び唇の血管性浮腫が含まれていた。被験体１３は６００ｍｇのタンパク質を摂取した後、腹痛を発現し、チャレンジを参加者の要望で中止した。被験体２１及び被験体２２は、最大維持用量を与えられなかったため、チャレンジを受けなかった（図１）。
【０１０５】
３０週間のチャレンジ
３０週間の維持段階の完了後、１８／２２名（８１％）の被験体が６．６ｇのタンパク質チャレンジを受けた。１４／１８名（７８％）の被験体は、チャレンジ中にいかなる症状も有しなかった。４／１８名（２２％）に、全てのチャレンジ用量を摂取させた結果、軽度／中等度の症状（軽度の腹部不快感及び嘔吐）が現れた。被験体１３、被験体２１及び被験体２２は６週間のチャレンジに合格しなかったか、又は最大維持用量を与えられなかったため、チャレンジを受けなかった。
【０１０６】
免疫療法後の耐用量の変化（図２）
ＯＩＴ前チャレンジ中のピーナッツ最大耐量の中央値は６ｍｇ（１ｍｇ〜１１０ｍｇ範囲）であった。用量増加及び維持の後、チャレンジ（又はチャレンジを適用しなかった場合の免疫療法）中の最大耐用量の中央値は６４６９ｍｇ（８００ｍｇ〜７５１０ｍｇ範囲）であった。これは、免疫療法を受けた被験体について、グループの耐用量の中央値の少なくとも１０００倍の増大を表す。
【０１０７】
免疫療法時の反応
１９／２２名（８６％）の被験体が、用量増加段階及び維持段階の或る時点で一時的なアレルギー症状を発現した。アレルギー症状は全ての用量増加で生じたわけではなかった。アレルギー症状が生じた用量増加期間の平均数は、５．２（９５％ＣＩ  ３．３９〜７．１５）、すなわち用量増加期間の約半数であった。用量増加段階中の最も一般的な症状は、飛び抜けて口腔掻痒（１４／２２名（６４％））及び／又は腹痛（５０％）であり、頻度は低いが、鼻結膜炎（２７％）、喘鳴（２２％）、悪心及び嘔吐（１８％）が生じた（表３を参照されたい）。服用の１時間以内に発現した症状の大半が１時間以上は続かず、経口抗ヒスタミン剤及び／又はβ２作動薬に十分に応答した。３／２２名（１４％）の被験体が、用量増加期間中にいかなる症状も有しなかった。
【０１０８】
外部因子（ＲＥＦ）による反応
用量増加中に、１２／２２名（５４％）が、反応を伴わずに最大で２週間投与された１日用量に対して予期せぬ一時的な単独の反応を生じた（表４）。発作は一時的であったが、通常１時間以上は続かず、１日のうちに生じ、同じ用量が後日反応を伴わずに服用された。これらのＲＥＦは、免疫療法の開始から３．７ヶ月という中央値の期間にわたって生じた（１．５ヶ月〜６．３ヶ月の範囲）。
【０１０９】
症状は通常軽度から中等度であり、発作を抗ヒスタミン剤及び／又は吸入用β２作動薬で治療した（表４）。エピネフリンの筋肉注射は必要とされなかった。ＲＥＦは運動（服用後２時間以内）、感染（感冒から肺炎まで様々な呼吸器感染、又は胃腸感染）、疲労（睡眠不足に起因する）、他のアレルゲン（すなわちペットの鱗屑）への同時曝露、不安及び／又は月経等の認識可能な外部因子と関連していた（表４）。
【０１１０】
皮膚プリックテスト及び血清特異的ＩｇＥレベル
６週及び３０週の時点でのピーナッツ抽出物に対する皮膚プリックテストの膨疹サイズに、ベースラインと比較して顕著な低下が見られた（図３ａ；中央値はそれぞれ６ｍｍ対５ｍｍ対８．５ｍｍ）。グループの血清ピーナッツ特異的ＩｇＥの中央値は、ＯＩＴ前の値（２９．７ｋＵ／ｌ）と比較して、ＯＩＴの途中に一時的上昇（３８．３ｋＵ／ｌ）、続いて３０週の時点で低下傾向（８．３５ｋＵ／ｌ）を示した（図２ｂ）。ＯＩＴ前ピーナッツＩｇＥを、各々の個体について免疫療法を行う「困難さ」（ＯＩＴ中の用量低下の発作の回数として測定される−表２）と比較した。ピーナッツＩｇＥが２７．３ｋＵ／ｌ未満のいずれの被験体（８／８名）も、免疫療法計画の変更を必要としないことが見出された。対照的に、ピーナッツＩｇＥが２７．３ｋＵ／ｌ以上の５／１３名（３９％）が、用量低下を必要とした（ｐ＝０．００６８；フィッシャー直接確率検定）。加えて、３０週間のチャレンジに合格した被験体（ｎ＝１４）のＯＩＴ前血清ピーナッツＩｇＥの中央値は、不合格の被験体（ｎ＝４）又は耐容性の低下のためにチャレンジを試みなかった被験体（ｎ＝３；ｎ＝１の脱落）と比較して有意に低かった（１１．３ｋＵ／ｌ対３５４．０ｋＵ／ｌ；＊ｐ＝０．００２５；マンホイットニー検定；図４）。血清ピーナッツＡｒａ  ｈ２  ＩｇＥも、３０週間のチャレンジに合格したグループで有意に低かった（表５）。これらのグループ間でＯＩＴ前チャレンジ閾値、登録時の年齢、現在の喘息及び鼻炎の存在についても比較したが、違いは見られなかった（表５）。
【０１１１】
この４歳〜１８歳のピーナッツアレルギー児の研究では、用量漸増ＯＩＴ計画は、ピーナッツ耐量の１０００倍の増大を許容可能な安全性プロファイルでもたらした。全ての被験体が、誤飲を防ぐ治療前チャレンジ閾値を大幅に上回る維持用量に耐容性を示した。
【０１１２】
本研究は、本主題について最近公表された２つの研究と本研究とを区別する幾つかの新規の特徴を有し、有益な新情報を提供する。以前に公表されたラッシュ研究又は半ラッシュ研究［１４、１６］とは異なり、用量漸増計画を採用した。また、より高い最大免疫療法維持用量が用いられた（３００ｍｇ［１４］又は１２５ｍｇ［１６］と比較して８００ｍｇ）。また、脱感作を実証する上で、以前の研究において採用されるよりも高いピーナッツ用量による厳密な最終チャレンジを用い（２ｇ［１６］又は３．９ｇ［１４］と比較して６．６ｇのタンパク質）、非常に高い閾値の検出を保証した。ＯＩＴ前ピーナッツ特異的ＩｇＥが、比較的容易に脱感作することができる被験体と、脱感作がはるかに困難な被験体とに被験体を階層化するのに有用なマーカーであり得ることも確認した。免疫療法を開始する前に閾値チャレンジを行い、それらをＯＩＴ開始用量を導き出すために用いた［１４］。外部因子による反応に関する重要な新たなデータを、全体的安全性データとの関連で記載するが、これは将来の免疫療法研究設計に情報を提供し得る。
【０１１３】
参加者は本発明の計画に十分に耐容性を示した（表３）。他の２つのグループはより急速な用量増加スケジュールを用いていた。その一方は、およそ１２５ｍｇのタンパク質という計画された最大用量まで７日間のラッシュプロトコルを行い、続いてそれを達成しなかった被験体に対してより緩やかな用量増加を行った［１６］。７４％がラッシュ期間中に閾値を増大させることができなかったが、用量漸増後に１５／２３名（６５％）が２００ｍｇ〜２０００ｍｇのピーナッツに耐容性を示すことができた。全体として、３５％（８／２３名）が脱落した。Jones et alは、３００ｍｇの維持という計画された最大用量による５０ｍｇのピーナッツタンパク質までの１日ラッシュを採用した［１４］。７４％が、５０ｍｇのピーナッツという目的の最大ラッシュ用量に到達することができず、１０％がアドレナリンを必要とし、全体として３４％（１０／２９名）が研究から離脱した。僅か１１／３９名（２８％）が、最終的に症状を伴わずに３．９ｇのピーナッツチャレンジに合格した。対照的に、本発明者らは、１９／２２名（８６％）が８００ｍｇのタンパク質までの用量漸増に良好な安全性プロファイルで耐容性を示し、僅か１名しか離脱しないことを見出した（表２）。（６４％）が反応を伴わずに最終の６．６ｇのピーナッツチャレンジに合格した。ラッシュプロトコルは、用量増加の通院回数を低減するという利点を有するが、これらの研究では、かかるプロトコルの耐容性が低く、特に有効というわけではないことが示される。抗ＩｇＥ被覆下での更なるラッシュプロトコルの研究が正当化される。
【０１１４】
本発明では以前の研究よりも高い最大維持用量を用いた（３００ｍｇ［１４］及び１２５ｍｇ［１６］に対して８００ｍｇのタンパク質）。これは、本発明の被験体がより多量のピーナッツに耐容性を示し、免疫療法中により多量の累積用量を与えられたことを意味する。皮下免疫療法では、免疫療法用量の増加は有効性の改善に関連し、このことは研究間の転帰の違いの説明に役立ち得る。本発明の参加者では、ＯＩＴは最低でも１．５個（誤飲時に見られる可能性のある量よりもはるかに多い）のピーナッツからの保護をもたらした。被験体の大半について、その耐用量がチャレンジ中に、以前のいずれの研究（３．９ｇ及び２．０ｇのタンパク質［１４、１６］）よりも高い閾値である６．６ｇのタンパク質を超えて上昇した（１４／２２名：６３％）。免疫療法が完全に反応性を消し去るのか、又は単純に免疫療法用量を超えた或るレベルまで反応性閾値を上昇させるのかについて以前は知られていなかった。ピーナッツアレルギー被験体の１０％〜１５％が、依然としてより高い用量に反応し得るため、より低い累積チャレンジ用量を用いても、この閾値の増大は検出することができない［１９］。
【０１１５】
この介入は、重篤なピーナッツアレルギーの小児及び／又は用量閾値が低い小児に対して最も有益であり得る。研究サンプルには、主要ピーナッツアレルゲン（Ａｒａ  ｈ２−表２）に感作された、大半の重症度及び閾値用量を代表する典型的なピーナッツアレルギーの小児が含まれていた。アナフィラキシーの既往を有する数名の小児が含まれていた。アナフィラキシーの既往を有する小児の１４％及び１ｍｇのピーナッツタンパク質という非常に低い閾値用量を有する８／２２名の小児が、自宅投与によるＯＩＴに十分に耐容性を示した。
【０１１６】
ＯＩＴの持続期間は、免疫療法の開始用量が高い場合に短縮され（用量閾値がより高い被験体は、より高い初期ＯＩＴ用量で開始された）、用量増加が困難な場合に延長された。参加者の大半が、計画された用量増加の繰り返しに耐容性を示し、大きな困難なくプロトコルを完了した。免疫療法に対する個体の応答の違いから、或る程度の用量増加の柔軟性が必要とされる。用量増加に対して反応が生じた場合、用量を一時的に低下させるが、殆どがプロトコルを完了するまで継続された。
【０１１７】
免疫療法を行う前に、脱感作の容易さ又は反応のリスクを予測する特性を特定することが望ましい。その場合は代替戦略（例えば、より漸進的な用量増加）を採用することができる。これに関し、用量閾値は転帰予測に有効ではなかった。しかしながら、ピーナッツ血清特異的ＩｇＥが２７．３ｋＵ／ｌ未満の被験体が、いずれも免疫療法用量の変更を必要としなかったため（８／８名）、このレベル未満のＩｇＥを免疫療法の容易さと関連付けることができる。さらに、最終ピーナッツチャレンジに不合格の被験体又はそれを試みることができなかった被験体は、合格した被験体よりもピーナッツ特異的ＩｇＥが有意に高かった。
【０１１８】
要約すると、用量漸増による新たな高用量免疫療法プロトコルを用いることで、ＯＩＴが典型的なピーナッツアレルギー患者において十分に耐容され、有効であり、転帰及び容認性が改善されることを示した。用量増加、脱感作の容易さを予測するためのピーナッツＩｇＥの使用、並びに「標準」患者及び「脱感作が困難な」患者への治療の個別化に関する新たな情報を提示した。免疫療法中の外部因子による反応に関する興味深い安全性データも明らかにした。全体として、ピーナッツアレルギーの小児を治療するためにＯＩＴを用いることによって、ピーナッツタンパク質の耐用量の中央値の明らかな１０００倍の増大の達成が可能であることを実証した。
【０１１９】
【表１】
2014509606.tif 000002
【０１２０】
【表２】
2014509606.tif 000003
【０１２１】
【表３】
2014509606.tif 000004
【０１２２】
【表４】
2014509606.tif 000005
【０１２３】
【表５】
2014509606.tif 000006
【０１２４】
【表６】
2014509606.tif 000007
【図１】
2014509606.tif 000008
【図２】
2014509606.tif 000009
【図３Ａ】
2014509606.tif 000010
【図３Ｂ】
2014509606.tif 000011
【図４】
2014509606.tif 000012
【国際調査報告】
2014509606.tif 000013
2014509606.tif 000014
2014509606.tif 000015