(57)【要約】  本発明は、ｒａｃ−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（Ｉ）の新規調製プロセスに関し、その過程において３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸アルキルエステル（Ｉ’−ａ）を６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アルキルエステル（Ｉ’−ｂ）に変換し、続いて（Ｉ’−ｂ）を処理して最終生成物（Ｉ）を得る。【選択図】  なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキーム：
【化１】
2014530839.tif 000014
式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の、直鎖、分岐鎖、または環状の、アルキル鎖であり、好ましくはエチルである、
化合物（Ｉ’−ｂ）の調製プロセスであって、
化合物（Ｉ’−ａ）と４−クロロアニリンとの反応が、水と共沸混合物を形成する溶媒中で加熱して行なわれることを特徴とする、プロセス。
【請求項２】
前記溶媒は、キシレン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、トルエン、および好ましくはエタノールから選択される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記反応から生じる前記水は、共沸蒸留により除去される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
無極性溶媒から化合物（Ｉ’−ｂ）を結晶化することをさらに含む、請求項１から３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記無極性溶媒は、シクロヘキサンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
化合物（Ｉ）
【化２】
2014530839.tif 000015
Ｉ
の調製プロセスであって、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物（Ｉ’−ａ）から化合物（Ｉ’−ｂ）への変換、続いて化合物（Ｉ’−ｂ）とアンモニアの反応を含む、プロセス。
【請求項７】
前記反応は、エタノールおよびメタノールから選択される溶媒中で行なわれる、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
化合物（Ｉ）はさらに、以下の処理：
ａ）前記反応混合物からどのような未反応アンモニアも除去する工程
ｂ）該反応混合物から化合物（Ｉ）を沈殿させる工程
ｃ）該沈殿物を適切な溶媒から再結晶させてＡ型結晶の化合物（Ｉ）を得る工程、
を受ける、請求項６から７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程ａ）は、減圧蒸留および／または加熱および／または前記反応混合物に不活性ガスを吹き込むすることにより行なわれる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程ｂ）は、前記反応混合物に水を加えることにより行なわれる、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程ｃ）で用いられる前記溶媒は、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、および好ましくはイソプロパノールから選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程ｃ）を行なう前に、工程ｂ）から得られる前記粗沈殿物をＭＥＫ／シクロヘキサン混合溶媒から結晶化させる工程をさらに含む、請求項８から１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
化合物（Ｉ’−ａ）は、ＤＣＭ中、０〜５℃で、臭素と式Ｉ’−ｃの化合物を等モル量で反応させることで得るものである、請求項１または６に記載のプロセス：
【化３】
2014530839.tif 000016
【請求項１４】
化合物（Ｉ’−ａ）は、０〜１０℃で、無溶媒の化合物（Ｉ’−ｃ）を撹拌しながら、そこに等モル量の気体の臭素を少しずつ加えることで得るものである、請求項１または６に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容可能な多形としてのｒａｃ−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（Ｉ）の新規調製プロセスおよびその中間体に関する。
【０００２】
【化１】
2014530839.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
化合物６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボキサミド（Ｉ）は、国際公開第２００５／０２６１１２号（特許文献１）から、抗Ｓｉｒｔ１活性を有することが知られており、そのため、Ｓｉｒｔ１の阻害が有効と思われる任意の症状に対する薬物の調製に有用である。そのような症状として、癌、代謝性疾患（代謝症候群など）、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病、肥満、脂質異常症、高脂血症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、少なくとも原因の一部はポリグルタミン凝集によるものである神経変性症状（ハンチントン病など）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＰＬＡ）、脊髄小脳失調症１型（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調症６型（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調症７型（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調症１２型（ＳＣＡ１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００４】
化合物（Ｉ）は、調製方法に応じて、Ａ型またはＢ型の結晶形であるいは非晶質体として、単離することができる。
【０００５】
Ａ型は、溶媒を含まない（図１）、非吸湿性（図２）の形で、イソプロパノールから結晶化させることにより、または様々な極性プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール、または水など）ならびに酢酸エチルから室温で濃縮することにより得ることができる。Ａ型は、以下により特性決定される：
【０００６】
・以下の表１に記載するとおりの突出したピークを有する、図３に示すＸ線回折パターン：
【０００７】
表１
【０００８】
【表１】
2014530839.tif 000004
【０００９】
・ｃｍ−１単位で表して約３４４８、３３０７、３２７７、１６４９、１３０６、および７７２に特性ピークを有する、図４に示すＩＲ吸収スペクトル
【００１０】
・ｃｍ−１単位で表して約３４５０、３０５０、１６４９、１６１６、１４７６、１３０７、１１９４、９０１、８３１、３２３、および１９７に特性ピークを有する、図５に示すラマンスペクトル。
【００１１】
（約という用語は、本文脈において、値が、例えば±４ｃｍ−１まで変わり得ることを意味する）
【００１２】
・約１８３℃の融点
【００１３】
Ｂ型（図６のＴＧＡ曲線およびＤＳＣ曲線）は、非吸湿性の形（図７）で、アセトンまたはＭＥＫ（メチルエチルケトン）あるいはアセトンまたはＭＥＫを含有する混合溶媒から室温で蒸発させることにより、得ることができる。
【００１４】
Ｂ型は、以下により特性決定される：
【００１５】
・以下の表２に記載するとおりの突出したピークを有する、図８に示すＸ線回折パターン
【００１６】
表２
【００１７】
【表２】
2014530839.tif 000005
【００１８】
・ｃｍ−１単位で表して約３３８９、１６８３、１４０５、および１３１３に特性ピークを有する、図９に示すＩＲ吸収スペクトル
【００１９】
・ｃｍ−１単位で表して約１７１２、１６２３、１４８５、１３１３、１１６３、８４３、３３９、および２１２に特性ピークを有する、図１０に示すラマンスペクトル。
【００２０】
（約という用語は、本文脈において、値が、例えば±４ｃｍ−１まで変わり得ることを意味する）
【００２１】
・約１６５℃の融点
【００２２】
化合物（Ｉ）の非晶質体は、そのＸＲＰＤパターン（図１１）に鋭いＸ線回折ピークがないことにより特性決定され、凍結粉砕により得ることができる。
【００２３】
非晶質体は、容易にＡ型またはＢ型に変換させることができる。この変換は、Ａ型にならエタノール、Ｂ型にならアセトンで、スラリーを形成させることで達成できる。次に、Ｂ型は、容易にＡ型に変換させることができる。この変換は、いろいろな温度でＢ型を水に加えてスラリーを形成させることで達成できる。
【００２４】
Ａ型は、非吸湿性であり（図２）、長期にわたって安定している（表３および表４）ので、薬学的組成物に用いるのに適している。
【００２５】
Ａ型は、様々な薬学的に許容可能な剤形に配合することが可能であり、そのような剤形は好ましくは経口投与用である。
【００２６】
化合物（Ｉ）の３段階調製法が、Ｎａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）（特許文献１）に記載されている。
【００２７】
【化２】
2014530839.tif 000006
【００２８】
しかしながら、この方法は、大規模製造には適さない。この既知の方法の欠点の１つは、中間体をクロマトグラフィーにより精製する必要があることである。別の欠点は、第一工程で溶媒にエチルエーテルを使用することである。エチルエーテルは、工業規模では有害である。別の主要な制限要因は、非常に熱を発する第二工程が存在することである。このことは、大規模製造の安全要求事項に抵触する。特に、Ｎａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌが開示するプロセスの第二段階は、非溶媒和反応体を用いて式Ｉ’−ａ（式中、Ｒはエチルである）の化合物を式Ｉ−ｂ’の化合物に変換するものであり、制御不能な発熱を伴う。この制御不能な発熱が、このプロセスを工業規模では危険なものにしている。
【００２９】
【化３】
2014530839.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２６１１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明は、先行技術の欠点を回避し、かつ工業規模で簡便に応用可能な、化合物（Ｉ）を得るプロセスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、化合物（Ｉ’−ａ）と４−クロロアニリンの反応が、水と共沸混合物を形成する溶媒を用いて加熱するはるかに安全な条件下で実行可能であることを、予想外に見いだした。
【００３３】
したがって、第一の実施形態において、本発明は、以下のスキーム：
【００３４】
【化４】
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式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６の、直鎖、分岐鎖、または環状の、アルキル鎖であり、好ましくはエチルである、
に従って中間体（Ｉ’−ｂ）を調製するプロセスを提供し、このプロセスは、化合物（Ｉ’−ａ）と４−クロロアニリンの反応が、水と共沸混合物を形成する溶媒中で加熱して行なわれることを特徴とし、水と共沸混合物を形成する溶媒は、好ましくは、キシレン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、トルエン、および好ましくはエタノールから選択される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
本発明を、以下の実施例および添付の図面によりさらに説明する。
【図１】図１は、Ａ型のＤＳＣ曲線（上図）およびＴＧＡ曲線（下図）である
【図２】図２は、Ａ型の吸収−脱離スペクトルである
【図３】図３は、Ａ型のＸＰＲＤスペクトルである
【図４】図４は、Ａ型のＩＲスペクトルである
【図５】図５は、Ａ型のラマンスペクトルである
【図６】図６は、アセトンから単離したＢ型のＤＳＣ曲線（上図）およびＴＧＡ曲線（下図）である。
【図７】図７は、Ｂ型の吸収−脱離スペクトルである
【図８】図８は、Ｂ型のＸＰＲＤスペクトルである
【図９】図９は、Ｂ型のＩＲスペクトルである
【図１０】図１０は、Ｂ型のラマンスペクトルである
【図１１】図１１は、非晶質体のＸＰＲＤスペクトルである
【発明を実施するための形態】
【００３６】
上記の条件を用いた場合、本プロセスは、長期にわたる可能性がある。本発明者らは、ｋｇ規模の反応については完了するのに最長５６時間も必要となる場合があることを明らかにした。本発明者らは、共沸蒸留により水を除去すると反応時間が顕著に短くなることを見いだした（実施例３および４を参照）。反応混合物で少なくとも２回共沸蒸留を行なうことにより最良の結果が得られる。
【００３７】
したがって、好適な実施形態において、上記で定義されるとおりの化合物（Ｉ’−ｂ）の調製プロセスは、さらに、共沸蒸留により反応混合物から水を除去することを含む。
【００３８】
本発明者らは、粗生成物を無極性溶媒（シクロヘキサンなど）から結晶化させれば、化合物（Ｉ’−ｂ）のクロマトグラフィーによる精製は回避できることも明らかにした。したがって、さらに好適な実施形態において、本発明のプロセスにより得られる化合物（Ｉ’−ｂ）を含有する粗混合物は、無極性溶媒、好ましくはシクロヘキサンから結晶化される（実施例３および４を参照）。
【００３９】
本発明のさらなる実施形態において、中間体（Ｉ’−ｂ）は、適切な溶媒中、アンモニアとの反応により、化合物（Ｉ）に変換される：
【００４０】
【化５】
2014530839.tif 000009
【００４１】
当該化学者は、この工程を、化合物（Ｉ’−ｂ）と適切に保護したアミン誘導体との反応、続いてこのアミンの脱保護により化合物（Ｉ）を得る２工程の手順に容易に置き換えることができるだろう。
【００４２】
変換工程（Ｉ’−ｂ）→（Ｉ）を行なうときに用いる溶媒の選択は、反応収率に影響する。本発明者らは、この工程は、溶媒に水を用いて行なうべきではないことを明らかにした。なぜならエステル（Ｉ’−ｂ）の一部がその等価な遊離酸に変換されるからである。反応を行なうときに用いるのに特に適した溶媒は、エタノールおよびメタノールであり、反応がより短い時間で完了する点でメタノールが好ましい。メタノールを用いる場合、アンモニアは、純粋なまま加えても、メタノール溶液として加えてもよいが、純粋なまま加えるのが好ましい（実施例５および６）。
【００４３】
化合物（Ｉ）には、さらに以下の処理を行なうことができる：
ａ）反応混合物からどのような未反応アンモニアも除去する工程
ｂ）反応混合物から化合物を沈殿させる工程
ｃ）沈殿物を適切な溶媒から再結晶させて、Ａ型結晶の式（Ｉ）の化合物を得る工程。
【００４４】
工程ａ）は、減圧蒸留および／または加熱および／または反応混合物に不活性ガスを吹き込むことにより行なうことができる。
【００４５】
工程ｂ）は、水を反応混合物に加えることにより行なうことができる。
【００４６】
工程ｃ）の適切な溶媒の例としては、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールがあり、イソプロパノールが好適である。
【００４７】
ＧＭＰグレードのＡ型を得る必要があるならば、２回以上の結晶化を続けて行なうことが望ましいと思われる。本発明者らは、工程ｂ）で生じた粗沈殿物を、ＭＥＫ／シクロヘキサンから結晶化させ、それから工程ｃ）を行なえば、ＧＭＰグレードの物質をたった２回の再結晶で得ることができることを明らかにした（実施例７）。
【００４８】
このとおり、本発明のプロセスは、最終生成物をクロマトグラフィーで精製する必要がなく、かつＡ型結晶の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４９】
出発化合物（Ｉ’−ａ）は、ＤＣＭ中、０〜５℃で、臭素と式Ｉ’−ｃの化合物を等モル量で反応させることで得ることができる：
【００５０】
【化６】
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【００５１】
あるいは、化合物（Ｉ’−ａ）は、０〜１０℃で、無溶媒の等モル量の化合物（Ｉ’−ｃ）を撹拌しながら、そこに気体の臭素を少しずつ加えることにより得られる。
【００５２】
いずれのやり方にしろ、工業規模では有害であるエチルエーテルを溶媒に用いることは回避され、塩素化溶媒廃棄物の量を除去することにより環境への影響も小さくなる。
【実施例１】
【００５３】
溶媒としてＤＣＭが含まれる第一段階手順（（Ｉ’−ｃ）→（Ｉ’−ａ））
ジャケットを装着した２０Ｌ反応器に、エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシラート（２ｋｇ、１１．７５ｍｏｌ）およびＤＣＭ（６Ｌ）を投入して０〜５℃に冷却した。反応温度を０〜５℃に保ちながら、臭素（１８７７．８ｇ、１１．７５ｍｏｌ、１当量）を２．５時間かけてポンプで投入した。次いで、反応液をさらに２時間０〜５℃に保ち、それから試料採取した。（ＧＣ面積％：エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシラート１．７％、３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル７６．４％）。
【００５４】
水（５Ｌ）で反応をクエンチし、発熱を放置して温度を２０〜２５℃まで上昇させた。有機層（下層、濁黄色、１０．７８ｋｇ）を、無色透明の水層（５．９７ｋｇ）と分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４ｋｇ）で洗い、分離した（有機層（１０．４３ｋｇ）および水層（４．２ｋｇ））。有機層を減圧濃縮して油状物とし、エタノール（２Ｌ）を加えた。次いで、エタノールを減圧蒸留で除去して、橙色油状物を得た（２９５０．９ｇ）。
【００５５】
粗生成物収率＝１００．８％
純度（ＧＣ面積％）＝ケトエステル２．４％、不明（９．６分）６．６％、３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル８９．６％。
【実施例２】
【００５６】
溶媒を使用しない第一段階手順
エチル−２−シクロヘキサノン−カルボキシラート（４９７ｋｇ）を０℃に冷却し、撹拌しながら臭素を９時間かけて加える。このとき温度は０℃±１０℃に維持する。加え終わったら、混合物を０℃で４時間撹拌し（ＧＣによる出発物質含量は２．８％）、次いで２０℃まで昇温させて、反応混合物中に窒素を吹き込み、ＨＢｒガスを追い出す。次いで、反応混合物を５℃でさらに２５時間撹拌する（滴定によるＨＢｒ含量は０．８％）。６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステルをドラム缶に詰め、次の工程でそのまま使用するまで０℃で貯蔵する。
【００５７】
粗生成物の収率：７３０．４ｋｇ（１００％）
純度（内部標準に３，４−ジメトキシベンゼンを用い１Ｈ−ＮＭＲで測定）：８７％ｗ／ｗ。
【実施例３】
【００５８】
中間共沸蒸留を行なわない第二段階手順（（Ｉ’−ａ）→（Ｉ’−ｂ））
ジャケットを装着した２０Ｌ反応器に、４−クロロアニリン（２４７３．５ｇ、１９．３９ｍｏｌ、２．１当量）およびエタノール（１３．８Ｌ）を投入し、加熱還流させた（８０℃）。還流させながら、３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２３００ｇ、９．２３ｍｏｌ、１．０当量）を３時間かけて加えた（試料を採取した：３３８．３ｇ、収率２．２％）。反応物の還流を続けて５６時間後に反応が完了したと見なされた（ＨＰＬＣ面積％：中間体２．９％、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステル８８．７％）。
【００５９】
温度を５０℃未満に維持しながら、溶媒を蒸留して除去した。残渣にシクロヘキサン（１０．５８Ｌ）および水（４．６Ｌ）を加え、混合物を５０〜５５℃に加熱した。暗紫色の水層を暗褐色有機層と分離した。有機層を、５０〜５５℃で、２ＭのＨＣｌで洗い（３×４．６Ｌ）、有機層から試料を取ってアニリン含量を求めた（ＬＣＭＳでは検出されず、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステルについては、仕様は＜１％）。有機層を、５０〜５５℃で、飽和塩化ナトリウム溶液（１×４．６Ｌ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×４．６Ｌ）、そして最後に水（１×４．６Ｌ）で洗った。次いで、共沸蒸留により水を除去して暗褐色溶液を乾燥させた（ＫＦ＝０．０２％、仕様は＜０．５％）。次いで溶液を１５℃に冷却し、それから濾過して単離した。フィルターケーキを冷シクロヘキサン（１５℃）で洗い、湿った緑色生成物を５０℃で１６時間乾燥させた。６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステル固形物を緑色結晶固体として単離した（１６３６ｇ）。
【００６０】
重量＝１６３６ｇ、収率＝６３．８％、純度は、ＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）＝９９．４％、ＨＰＬＣ（２１５ｎｍ）＝９７．６％。
【実施例４】
【００６１】
２回の中間共沸蒸留を行なう第二段階手順
４−クロロアニリン（２６６ｋｇ）をＥｔＯＨ（１４２５ｌ）に加えた溶液を加熱して還流させ（７６℃）、還流（７６〜８０℃）した状態で撹拌しながら、３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２４０ｋｇ）を１時間４０分かけて加えた。還流（８０℃）を５時間続け、次いでＥｔＯＨ（２００ｌ）を加え、溶媒（２００ｌ）を留去した。ＥｔＯＨ（１４０ｌ）を加え、続いて溶媒（１４０ｌ）を留去した。次いで、反応混合物をさらに１７時間加熱還流させ、その後、溶媒（１４００ｌ）を減圧下６０±５℃で留去する。
【００６２】
次いで、４５〜５９℃で撹拌しながら、シクロヘキサン（１１２２ｌ）を加える。このシクロヘキサン溶液を５２〜５９℃で撹拌しながら、これに水（４８２ｌ）を加える。層を分離させ、水相を廃棄する。次いで、有機相（５４〜５８℃に維持する）を、水（１８４ｌ）と濃ＨＣｌ（４８ｌ）の混合液で５回洗い、続いて、水（２４０ｌ）、重炭酸ナトリウム（２５ｋｇ）の水（２５０ｌ）溶液、最後に水（４８０ｌ）で洗う。
【００６３】
次いで、温めた（５５〜５７℃）溶液にさらにシクロヘキサン（４５３ｌ）を加え、続いて溶媒（４５３ｌ）を蒸留することにより、水を共沸除去する。次いで、反応混合物を、２時間かけて４０℃まで、２時間かけて１０℃まで、段階的に冷却し、１．５時間５〜１０℃に維持して、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステルを結晶化させる。遠心分離後、固体をシクロヘキサン（７３１ｌ）からもう１回再結晶化させ、遠心分離しドラム缶に詰めて、それ以上の乾燥は行なわずに次の工程に用いる。収量：１８３ｋｇ。ＬＯＤ（実験室試料で測定して）：１０％、収率＝７０．８％、純度（ＨＰＬＣ）：９９．４％。
【実施例５】
【００６４】
アンモニアのメタノール溶液を用いる第三段階手順（（Ｉ’−ｂ）→（Ｉ））
３リットルのオートクレーブに、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステルおよびアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ）を投入し、６０〜６５℃に加熱した（圧力は２．３ｂａｒに達した）。次いで、反応混合物を４８時間この温度に維持し、次いで２０〜２５℃に冷却して、試料を取って完了したかどうか調べた。反応は完了したと判断された（ＬＣＭＳ（２１０ｎｍ、面積％）：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−ｌ−カルボン酸メチルエステル１．４％、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミド９６．７％：ＨＰＬＣ（２１５ｎｍ、面積％）：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸メチルエステル０．６％、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステル０．３％、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミド９７．８％）。反応溶液を３Ｌフランジ反応器に移し、スパージ管を介して窒素を３時間溶液中に吹き込んだ。この過程の間、生成物が溶液から沈殿した。次いで、混合物を加熱還流させ、大気圧での蒸留によりメタノール（５０５ｍｌ）を除去した（蒸留は、頂部温度４２℃／ポット温度４６℃で開始し、頂部温度６０℃／ポット温度６３℃で終了）。次いで、還流する反応温度を維持しながら水（２７０ｍｌ）を１５分かけて少しずつ加えた（加えている間に生成物が沈殿した）。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度に１時間維持した。生成物を濾過して単離し、湿ったフィルターケーキを冷（５℃）メタノール／水の１：１混合液（１２０ｍｌ）で洗った。粗６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミドを、湿った灰色結晶固体として単離した（３０５．５９ｇ）。
【００６５】
重量＝３０５．５９ｇ、Ｓｔｒ＝７５．６％（ＬＯＤを考慮に入れて）、収量＝２３１．０２ｇ（８６％）。
【００６６】
湿った粗６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミド（３０５．５９ｇ、２３１．０２ｇ、１００％）を、２−プロパノール（１９７５．２ｇ）に加えて加熱還流させた（８２℃、生成物は約７４℃で溶解した）。２−プロパノール（２００ｍｌ）を大気圧下で蒸留して除去し、溶液を約６０℃に冷却した。次いで、溶液に種結晶を入れ、生成物を結晶化させた。次いで、混合物を１時間６０℃に維持し、次いでゆっくりと０〜５℃に冷却した。混合物をこの温度に１時間維持した。生成物を濾過して単離し、湿ったフィルターケーキを冷（５℃）ＩＰＡ（２５０ｍｌ）で洗った。次いで、湿った固体を６０℃で１６時間乾燥させて、オフホワイト結晶固体を得た（１８９．９５ｇ）。
【００６７】
重量＝１８９．９５ｇ（結晶化では８２．２％、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミド全体では７０．７％）。
【００６８】
純度
ＬＣＭＳ（２１０ｎｍ）＝１００％
ＨＰＬＣ（２１５ｎｍ）＝１００％
水分量（ＫＦによる）＝０．０５％
ＬＯＤ＝０．５％
【実施例６】
【００６９】
純アンモニアを用いる第三段階手順
６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸エチルエステル（１８３ｋｇ）をＭｅＯＨ（８５０ｌ）に加えた溶液を、加圧容器に入れ、５±５℃に冷却し、５±５℃で撹拌しながら、これにアンモニア（３２８ｋｇ）を４時間かけて加えた。次いで、温度を４５±５℃に上げ（内部圧４ｂａｒ）この温度に４７時間維持した（ＨＰＬＣによる確認：残留出発物質なし）。
【００７０】
溶液を０〜１０℃に冷却し、濾過しながら非加圧容器に移し、４時間かけて４５±５℃に温め、この温度にさらに１２時間維持して、過剰のアンモニアのガス抜きを行なった。６０℃で木炭処理（８ｋｇ）し、濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｌ）で洗い、溶媒（３００ｌ）を蒸留してから、水（２００ｌ）を加え、混合物を３±３℃に冷却して、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミド生成物を沈殿させた。続いて再結晶化させるため、固体を遠心分離して、ドラム缶に詰めた。収量：１４２ｋｇ。ＬＯＤ＝１６％、これは乾燥物質１１９ｋｇに相当する（理論量の８１．３％）。
【００７１】
この物質を、メチルエチルケトン（４０７ｋｇ）に溶解させて、加熱還流させ、これにシクロヘキサンを６８〜７７℃で１５分かけて加える。混合物を６８℃で１．５時間撹拌し、次いで２時間かけて０℃に冷却する。遠心分離により固体を単離する（１４６ｋｇ、湿潤）。
【００７２】
固体を２−プロパノールに懸濁させ、２時間２０分加熱還流させ（完全に溶解させる）、次いで２．５時間かけて０±５℃に冷却し、０±５℃に１時間維持する。固体を遠心分離し、次いでパドル乾燥機に入れて１８時間乾燥（２０〜４９℃、２８〜８６ｍｂａｒ）させて最終生成物を得る（８８．３ｋｇ）。
【実施例７】
【００７３】
シクロヘキサン／ＭＥＫから結晶化、続いてイソプロパノールから再結晶化させると、２回続けてイソプロパノールから結晶化させるよりも純度の高い物質が得られる
工程ｂ（請求項８）から得られた同一バッチを等分割して、以下の表に記載のとおりに２回結晶化させた。
【００７４】
【表３】
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【００７５】
表３および表４：Ａ型の安定性データ：Ａ型結晶の化合物（Ｉ）を、二枚重ねのポリエチレン袋に詰め（ひも／安全タイで締める）、Ｃｕｒｔｅｃ社の３．６Ｌケグ（ＨＤＰＥ）の内部に入れて、典型的な薬物貯蔵条件をシミュレートした。安定性試験は、４０℃／７５％ＲＨ（表３）および２５℃／６０％ＲＨ（表４）で行なった。
【００７６】
表３
【００７７】
【表４】
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【００７８】
表４
【００７９】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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