(57)【要約】  本明細書に規定した可変基を有する式(I)のフラボノイド化合物、これらの化合物を含有する組成物、それらの合成方法、及びこれらの化合物の使用が、本明細書に開示される。特に、細胞アポトーシス又は細胞壊死により引き起こされる損傷を、該フラボノイド化合物の投与により予防及び/又は軽減する方法が提供される。細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)を調節及び活性化しながら、対象においてアポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼ活性(例えば、JNK及びp38a)を阻害する方法も提供される。特に、対象が虚血又は再灌流傷害に罹患している、活性酸素種(ROS)の存在に関連した疾患を、該フラボノイド化合物の投与により治療する方法も開示される。【化１】2014522869.tif 000072【選択図】なし
2014522869.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物:
【化１】
2014522869.tif 000053
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]であって、
ただし、前記化合物は、
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾチオピラン-4-オン;
2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-5,8-ジヒドロキシ-4H-1-ベンゾチオピラン-4-オン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6,7-トリヒドロキシ-4(1H)-キノリノン; 
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4(1H)-キノリノン; 
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6,7,8-テトラヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
N-[2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル]-アセトアミド;
N-[3-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-[91-メチルエチル)アミノ]フェニル]6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-アセトアミド;
N-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニル]-アセトアミド;
2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
8-アミノ-2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
N-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニル]-アセトアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-6-イル]-アセトアミド;
N-[2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-アセトアミド;
6-アセトアミド-3-ヒドロキシ-4'-メトキシ-フラボン;
3,3'-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4'-(ピロリジン-1-イル)-フラボン;及び
2-(3-アミノ-4-ヒドロフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
を含む群から選択されないことを条件とする、一般式(I)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体。
【請求項２】
XがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
ハロアルキルが、-CF2H、-CH2F、-CH2CF2H、及び-CF2CF2Hを含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
ハロアルコキシが、-OCF2H、-OCH2F、-OCH2CF2H、-OCF2CF2Hを含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
ハロアルキルが-OCF2Hである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
複素環が、
【化２】
2014522869.tif 000054
を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
複素環が、
【化３】
2014522869.tif 000055
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
-NH(低級アルキル)基が、-NHCH3、-NHCH2CH3、及び-NHCH2CH2CH3を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
-NH(低級アルキル)が、置換された-NH(低級アルキル)基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
-NH(低級アルキル)基が、-NH-CO-(CH2)2COOH基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
N(低級アルキル)2が、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
エステルが、
【化４】
2014522869.tif 000056
(式中、
Qは、1個以上のヘテロ原子によって場合により割り込まれた、置換又は非置換の低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンであり;
Wは、O、NH、S、O-、NH-、又はS-であり;
Eは、H、1価若しくは2価の陽イオン塩、又はアンモニウム陽イオン塩である)
によるものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
エステルが、
【化５】
2014522869.tif 000057
(式中、nは、10未満、7未満、5未満、及び4を含む群から選択される整数である)
によるものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
エステルが、
【化６】
2014522869.tif 000058
(式中、R12及びR13は、独立に、H、1価若しくは2価の陽イオン塩、又はアンモニウム陽イオン塩から選択される)
によるリン酸エステルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
XがOであり
Y1、Y2、Y3、Y4がCであり;
R5、R6、R7及びR8がHであり;
(1)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(2)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(3)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(4)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(5)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(6)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(7)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(8)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(10)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(11)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(12)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(13)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(14)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(15)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(16)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(17)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(18)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(19)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(20)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(21)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(22)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(23)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(24)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(25)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(26)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(27)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(28)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(29)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(30)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(31)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(32)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(33)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(34)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(35)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(36)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(37)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(38)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(39)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(40)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(41)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(42)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(43)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(44)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(45)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(266)R1がOHであり、R2が
【化７】
2014522869.tif 000059
であり、R4がOHである;又は
(267)R1が、
【化８】
2014522869.tif 000060
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１６】
XがOであり
Y1、Y2、Y3、Y4がCであり;
R5、R7及びR8がHであり;
R6がNHCOCH2CH2CO2Hであり;
(46)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(47)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(48)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(49)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(50)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(51)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(52)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(53)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(54)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(55)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(56)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(57)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(58)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(59)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(60)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(61)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(62)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(63)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(64)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(65)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(66)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(67)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(68)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(69)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(70)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(71)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(72)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(73)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(74)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(75)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(76)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(77)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(78)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(79)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(80)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(81)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(82)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(83)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(84)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(85)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(86)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(87)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(88)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(89)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(273)R1がOHであり、R2が
【化９】
2014522869.tif 000061
であり、R4がOHである;又は
(274)R1が、
【化１０】
2014522869.tif 000062
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
XがOであり
Y1、Y3、Y4がCであり;
Y2がNであり;
R5、R6及びR8がHであり;
R7が存在せず;
(90)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(91)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(92)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(93)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(94)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(95)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(96)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(97)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(98)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(99)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(100)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(101)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(102)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(103)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(104)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(105)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(106)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(107)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(108)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(109)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(110)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(111)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(112)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(113)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(114)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(115)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(116)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(117)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(118)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(119)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(120)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(121)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(122)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(123)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(124)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(125)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(126)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(127)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(128)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(129)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(130)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(131)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(132)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(133)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(275)R1がOHであり、R2が
【化１１】
2014522869.tif 000063
であり、R4がOHである;又は
(275)R1が、
【化１２】
2014522869.tif 000064
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１８】
XがOであり
Y1、Y2、Y4がCであり;
Y3がNであり;
R5、R7及びR8がHであり;
R6が存在せず;
(134)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(135)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(136)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(137)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(138)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(139)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(140)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(141)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(142)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(143)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(144)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(145)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(146)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(147)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(148)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(149)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(150)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(151)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(152)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(153)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(154)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(155)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(156)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(157)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(158)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(159)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(160)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(161)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(162)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(163)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(164)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(165)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(166)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(167)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(168)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(169)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(170)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(171)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(172)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(173)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(174)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(175)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(176)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(177)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(276)R1がOHであり、R2が
【化１３】
2014522869.tif 000065
であり、R4がOHである;又は
(277)R1が、
【化１４】
2014522869.tif 000066
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項１９】
XがNHであり
Y1、Y2、Y3及びY4がCであり;
R5、R6、R7及びR8がHであり;
(178)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(179)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(180)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(181)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(182)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(183)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(184)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(185)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(186)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(187)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(188)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(189)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(190)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(191)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(192)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(193)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(194)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(195)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(196)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(197)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(198)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(199)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(200)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(201)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(202)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(203)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(204)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(205)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(206)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(207)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(208)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(209)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(210)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(211)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(212)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(213)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(214)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(215)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(216)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(217)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(218)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(219)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(220)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(221)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(278)R1がOHであり、R2が
【化１５】
2014522869.tif 000067
であり、R4がOHである;又は
(279)R1が、
【化１６】
2014522869.tif 000068
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
XがSであり
Y1、Y2、Y3及びY4がCであり;
R5、R6、R7及びR8がHであり;
(222)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(223)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(224)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がOHである;
(225)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がOHである;
(226)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(227)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(228)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(229)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(230)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がOHである;
(231)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(232)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がOHである;
(233)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がOHである;
(234)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がOHである;
(235)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(236)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(237)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNH2である;
(238)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(239)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(240)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(241)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(242)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(243)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNH2である;
(244)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(245)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNH2である;
(246)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNH2である;
(247)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(248)R1がOHであり、R2がNH2であり、R4がNHCH3である;
(249)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(250)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(251)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(252)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(253)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(254)R1がOHであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(255)R1がNH2であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(256)R1がOHであり、R2がNHCH3であり、R4がNHCH3である;
(257)R1がNHCH3であり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(258)R1がCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(259)R1がOHであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(260)R1がCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(261)R1がOHであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(262)R1がOCF2Hであり、R2がOHであり、R4がNHCH3である;
(263)R1がOCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(264)R1がOCF2Hであり、R2がCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(265)R1がCF2Hであり、R2がOCF2Hであり、R4がNHCH3である;
(280)R1がOHであり、R2が
【化１７】
2014522869.tif 000069
であり、R4がOHである;又は
(281)R1が、
【化１８】
2014522869.tif 000070
であり、R2がOHであり、R4がOHである、
請求項1に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物と共に、医薬として及び/又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物及び/又は獣医用組成物。
【請求項２２】
細胞アポトーシス及び/又は細胞壊死により引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、以下の一般式による少なくとも1種の化合物:
【化１９】
2014522869.tif 000071
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ又は異性体を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
対象における、細胞アポトーシス及び/又は細胞壊死により引き起こされる疾患を予防及び/又は軽減する方法であって、請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患を予防及び/又は治療する方法であって、請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
そのような治療を必要とする対象が、虚血を発症するリスクがある、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２６】
対象が、急性又は慢性状態の結果として、虚血及び/又は再灌流傷害に罹患している、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２７】
疾患が、脳血管疾患、肺血管疾患、アテローム性動脈硬化、動脈疾患、鬱血性心臓病、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、糖尿病、高血圧症、偏頭痛、慢性閉塞性肺疾患、及び網膜血管疾患から選択される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２８】
疾患が、脳卒中、心筋梗塞、衝突傷害又は手術による機械的外傷から選択される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項２９】
疾患が、血管手術の結果である、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項３０】
疾患が、心臓バイパス及び/又は移植手術の結果である、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、手術前及び/又は手術中に対象に投与される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、対象に経口投与される、請求項23又は24に記載の方法。
【請求項３３】
活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患の治療のための医薬の製造での、請求項1から20のいずれか一項による化合物の使用。
【請求項３４】
対象におけるアテローム性動脈硬化及び/又は冠状動脈性心疾患の進行を遅らせるための医薬の製造での、請求項1から20のいずれか一項による化合物の使用。
【請求項３５】
虚血及び/又は再灌流傷害により引き起こされる、対象への損傷を少なくとも改善する医薬の製造での、請求項1から20のいずれか一項による化合物の使用。
【請求項３６】
治療剤の投与により引き起こされる、対象への損傷を少なくとも改善する医薬の製造での、請求項1から20のいずれか一項による化合物の使用。
【請求項３７】
ERK活性を活性化させるのと同時に、活性を阻害する方法であって、請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項３８】
アポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼを阻害する方法であって、請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項３９】
対象における、アポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼ活性を阻害する医薬を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が、請求項1から20のいずれか一項によるものである使用。
【請求項４０】
虚血及び/又は再灌流傷害により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を治療有効量投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
治療剤の投与により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、
i)治療剤、及び
ii)治療有効量の請求項1から20のいずれか一項による少なくとも1種の化合物を対象に共投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書にその内容が組み込まれている、豪州仮特許出願第2011903218号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、新規化合物、これらの化合物を含有する組成物、それらの合成方法、及びこれらの化合物の使用に関する。特に、本発明は、新規フラボノイド化合物、該フラボノイド化合物を合成する方法、該フラボノイド化合物を含有する組成物、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシスは、プログラム細胞死の一形態である。アポトーシスは、虚血/再灌流傷害の急性期、例えば、脳卒中及び急性心筋梗塞(AMI)において起こる。アポトーシスは、急性心筋梗塞後の非梗塞心臓で慢性的に、及び糖尿病、並びに様々な他の疾患においても起こる。アポトーシスに至らしめる重要なストレッサーの一つは、酸化ストレスである。
【０００４】
再灌流傷害後、組織の再構築が起こる。実際、急性心筋梗塞は、慢性心不全の主な原因である。虚血及び再灌流により引き起こされた傷害は、リスク領域における心筋細胞の急性細胞死を引き起こす。心筋の喪失は心機能に影響を及ぼし、心筋は、代償するために、一定の期間にわたって再構築される。AMI後の心臓での機械的ストレスは、冒されていない左心室において、心筋細胞のアポトーシスをもたらす。活性酸素種は、アポトーシス過程の主要な促進因子であると考えられている。
【０００５】
細胞アポトーシスの上昇は糖尿病においても起こり、糖尿病では、グルコースレベルの上昇が高レベルの酸化ストレスをもたらし、糖尿病の心臓組織において、及び血管系においてアポトーシスを引き起こす。
【０００６】
アポトーシスは、Jun N-末端キナーゼ(JNK)、p38α、及び細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)を含めた、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)活性により制御される。
【０００７】
これらのキナーゼの活性は、糖尿病及び神経変性状態での心臓リモデリングの慢性期において、例えば、虚血の間及び組織の再灌流後などに、細胞のストレッサーに応答して顕著に調節される。まとめてストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)とも呼ばれる、JNK及びp38αの活性化が、アポトーシス促進作用を有するのに対し、ERKの活性化は、抗アポトーシス作用を有することが分かっている。JNK、p38α、又はERKの活性化の相対的な程度が、傷害後の細胞の運命を決定すると提示されている。
【０００８】
アポトーシス及び/又は細胞壊死により引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減するための一つの方法は、アポトーシス促進性のシグナル伝達経路、p38α及びJNKを阻害する化合物を投与することである。別の方法は、抗アポトーシスのERKシグナル伝達経路を活性化することであろう。両方の特性を有した分子は、さらに高い治療的有用性を有し得る。
【０００９】
アポトーシスにより引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減するための一つの方法は、フラボノイド化合物を投与することであり得る。フラボノイドの基本構造は、以下のものである。
【化１】
2014522869.tif 000003
【００１０】
例えば、合成フラボノイドである3',4'-ジヒドロキシフラボノール(DiOHF)は、in vitro研究において、心筋虚血及び再灌流に伴う梗塞及び傷害を減らすことが実証された(Shen Wang、Gregory Dusting、Clive May及びOwen Woodman、British Journal of Pharmacology (2004)142、443〜452)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Shen Wang、Gregory Dusting、Clive May及びOwen Woodman、British Journal of Pharmacology (2004)142、443〜452
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかし、優れた生物学的及び薬物動力学的特性を有する代替化合物の必要性が絶えず存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様は、一般式(I)の化合物:
【化２】
2014522869.tif 000004
【００１４】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]であって、
ただし、該化合物は、
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾチオピラン-4-オン;
2-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-5,8-ジヒドロキシ-4H-1-ベンゾチオピラン-4-オン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,7-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6,7-トリヒドロキシ-4(1H)-キノリノン; 
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4(1H)-キノリノン; 
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-4(1H)-キノリノンヒドロブロミド;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5,7-ジメチル-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-7-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,6,7,8-テトラヒドロキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-5-メトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシ-4(1H)-キノリノン;
2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
N-[2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-クロメン-8-イル]-アセトアミド;
N-[3-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-[91-メチルエチル)アミノ]フェニル]6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-アセトアミド;
N-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニル]-アセトアミド;
2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
8-アミノ-2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン;
N-[2-ヒドロキシ-5-(3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-イル)フェニル]-アセトアミド;
N-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-6-イル]-アセトアミド;
N-[2-(3-アミノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-メチル-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-8-イル]-アセトアミド;
6-アセトアミド-3-ヒドロキシ-4'-メトキシ-フラボン;
3,3'-ジヒドロキシ-6,7-ジメチル-4'-(ピロリジン-1-イル)-フラボン;及び
2-(3-アミノ-4-ヒドロフェニル)-3,5,7-トリヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
を含む群から選択されないことを条件とする、一般式(I)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体に関する。
【００１５】
別の態様は、細胞アポトーシス又は細胞壊死により引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、以下の一般式による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３】
2014522869.tif 000005
【００１６】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００１７】
別の態様は、アポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼを阻害する方法であって、
以下の一般式による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化４】
2014522869.tif 000006
【００１８】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００１９】
別の態様は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)活性を活性化させる方法であって、
以下の一般式による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化５】
2014522869.tif 000007
【００２０】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２１】
別の態様は、ERK活性を活性化させるのと同時に、p38α及びJNKの活性を阻害する方法であって、
以下の一般式による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化６】
2014522869.tif 000008
【００２２】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２３】
別の態様は、活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患を予防及び/又は治療する方法であって、
以下の一般式による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化７】
2014522869.tif 000009
【００２４】
[式中、
Xは、NH、S、又はOを表わし、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R3、R9及びR10は、独立に、H、ハロゲン、及び低級アルキルを含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【００２５】
ハロアルキルは、フルオロアルキルであってもよい。フルオロアルキルは、-CF2H、-CH2F、-CH2CF2H、及び-CF2CF2Hを含む群から選択することができる。ある種の態様では、フルオロアルキルは、-CF2Hである。
【００２６】
ハロアルコキシは、-OCF2H、-OCH2F、-OCH2CF2H、-OCF2CF2Hを含む群から選択することができる。ある種の態様では、ハロアルキルは、-OCF2Hである。
【００２７】
ハロゲンは、F、Cl、Br、又はIであってもよい。ある種の態様では、ハロゲンは、Fである。
【００２８】
複素環は、環内に環炭素原子1〜10個、及び窒素、硫黄若しくは酸素から選択される環ヘテロ原子1〜4個の単一の環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基であってよく、縮合環系では、環の1個以上が、アリール又はヘテロアリールであり得る。ある種の態様では、複素環は、
【化８】
2014522869.tif 000010
【００２９】
を含む群から選択することができる。
【００３０】
特定の態様では、複素環は、
【化９】
2014522869.tif 000011
【００３１】
である。
【００３２】
-NH(低級アルキル)基は、-NHCH3、-NHCH2CH3、及び-NHCH2CH2CH3を含む群から選択することができる。ある種の態様では、-NH(低級アルキル)は、-NHCH3基である。
【００３３】
一態様では、-NH(低級アルキル)は、置換された-NH(低級アルキル)基であってもよい。一態様では、置換された-NH(低級アルキル)基は、-NH-CO-(CH2)nCOOH基であってもよく、そこでは、nは、10未満の整数である。好ましくは、nは、6未満の整数である。一態様では、nは、2である。
【００３４】
置換された-NH(低級アルキル)基は、-NH-CO-(CH2)2COOH基である。
【００３５】
N(低級アルキル)2は、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2から選択することができる。
【００３６】
エステルは、置換又は非置換のエステル、炭酸エステル、又はリン酸エステルであってもよい。
【００３７】
一態様では、エステルは、
【化１０】
2014522869.tif 000012
【００３８】
(式中、
Qは、1個以上のヘテロ原子によって場合により割り込まれた、置換又は非置換の低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレンであり;
Wは、O、NH、S、O-、NH-、又はS-であり;
Eは、H、1価若しくは2価の陽イオン塩、又はアンモニウム陽イオン塩である)
によるものであってもよい。
【００３９】
エステルは、以下の式
【化１１】
2014522869.tif 000013
【００４０】
(式中、
nは、10未満の整数である)
を有するエステルであってもよい。好ましくは、nは、7未満の整数である。一つの特定の態様では、nは、4である。
【００４１】
別の実施形態では、エステルは、
【化１２】
2014522869.tif 000014
【００４２】
(式中、R12及びR13は、独立に、H、1価若しくは2価の陽イオン塩、又はアンモニウム陽イオン塩から選択される)
によるリン酸エステルであってもよい。
【００４３】
一態様では、Xは、NHである。別の態様では、Xは、Sである。さらに別の態様では、Xは、Oである。
【００４４】
一態様では、Y1、Y2、Y3、Y4は、すべてCである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、R3、R9及びR10は、独立に、H又はハロゲン、特にFである。
【００４６】
一態様は、細胞アポトーシス又は細胞壊死により引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減する方法に関する。
【００４７】
一態様は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)活性を活性化させる方法に関する。
【００４８】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、p38α及びJNKの阻害剤、並びにERK活性の活性剤として働くことができると考えられる。
【００４９】
一態様はまた、ERK活性を活性化させるのと同時に、p38α及びJNKの活性を阻害する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
一態様は、式(II)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１３】
2014522869.tif 000015
【００５１】
[式中、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００５２】
一態様は、式(IIa)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１４】
2014522869.tif 000016
【００５３】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表１】
2014522869.tif 000017
【００５４】
一態様は、式(IIaa)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１５】
2014522869.tif 000018
【００５５】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表２】
2014522869.tif 000019
【００５６】
一態様は、式(IIb)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１６】
2014522869.tif 000020
【００５７】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００５８】
一態様は、式(IIc)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１７】
2014522869.tif 000021
【００５９】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表３】
2014522869.tif 000022
【００６０】
一態様は、式(IId)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１８】
2014522869.tif 000023
【００６１】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表４】
2014522869.tif 000024
【００６２】
一態様は、式(IIe)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化１９】
2014522869.tif 000025
【００６３】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００６４】
一態様は、式(IIf)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２０】
2014522869.tif 000026
【００６５】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００６６】
一態様は、式(IIg)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２１】
2014522869.tif 000027
【００６７】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００６８】
一態様は、式(III)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２２】
2014522869.tif 000028
【００６９】
[式中、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００７０】
一態様は、式(IIIa)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２３】
2014522869.tif 000029
【００７１】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-NH2、複素環、置換された複素環、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表５】
2014522869.tif 000030
【００７２】
一態様は、式(IIIb)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２４】
2014522869.tif 000031
【００７３】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００７４】
一態様は、式(IIIc)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２５】
2014522869.tif 000032
【００７５】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００７６】
一態様は、式(IIId)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２６】
2014522869.tif 000033
【００７７】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００７８】
一態様は、式(IIIe)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２７】
2014522869.tif 000034
【００７９】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００８０】
一態様は、式(IIIf)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２８】
2014522869.tif 000035
【００８１】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、NH2、NH(低級アルキル)、及びN(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００８２】
一態様は、式(IIIg)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化２９】
2014522869.tif 000036
【００８３】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００８４】
一態様は、式(IV)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３０】
2014522869.tif 000037
【００８５】
[式中、
Y1、Y2、Y3、Y4は、独立に、C又はNから選択され;
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００８６】
一態様は、式(IVa)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３１】
2014522869.tif 000038
【００８７】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【表６】
2014522869.tif 000039
2014522869.tif 000040
【００８８】
一態様は、式(IVb)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３２】
2014522869.tif 000041
【００８９】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００９０】
一態様は、式(IVc)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３３】
2014522869.tif 000042
【００９１】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００９２】
一態様は、式(IVd)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３４】
2014522869.tif 000043
【００９３】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００９４】
一態様は、式(IVe)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３５】
2014522869.tif 000044
【００９５】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6、R7及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6、R7及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００９６】
一態様は、式(IVf)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３６】
2014522869.tif 000045
【００９７】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R6及びR8は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R6及びR8の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【００９８】
一態様は、式(IVg)の化合物、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体:
【化３７】
2014522869.tif 000046
【００９９】
[式中、
R1、R2及びR4は、独立に、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され;
R5及びR7は、独立に、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、エステル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択され、
ただし、R1、R2、R4、R5及びR7の少なくとも一つは、ハロアルキル、ハロアルコキシ、複素環、置換された複素環、-NH2、-NH(低級アルキル)、及び-N(低級アルキル)2を含む群から選択されることを条件とする]
に関する。
【０１００】
一態様は、細胞アポトーシス又は細胞壊死によって引き起こされる損傷を予防及び/又は軽減する方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０１】
一態様は、アポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼであるp38α及びJNKを阻害する方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０２】
一態様は、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)活性を活性化させる方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０３】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、p38α及びJNKの阻害剤、並びにERK活性の活性剤として働くことができると考えられる。
【０１０４】
一態様は、ERK活性を活性化させるのと同時に、p38α及びJNKの活性を阻害する方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１０５】
一態様は、活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患を予防及び/又は治療する方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による少なくともの1種の化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を治療有効量投与するステップを含む方法に関する。
【０１０６】
一つの特定の実施形態では、それを必要とする対象に投与される化合物は、
3',4'-ジヒドロキシフラボノール、4'-ヒドロキシフラボノール;及び/又は
化合物(1)〜(281)の少なくとも1種の化合物;
又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体
を含む群から選択される。
【０１０７】
一実施形態では、そのような治療を必要とする対象は、虚血を発症するリスクがある。特定の実施形態では、対象は、急性又は慢性状態の結果として、虚血及び/又は再灌流傷害に罹患している。
【０１０８】
一態様は、対象における、細胞アポトーシス又は細胞壊死により引き起こされる損傷の予防及び/又は軽減のための医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)によるもの(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体である使用に関する。
【０１０９】
一態様は、対象における、アポトーシス促進性シグナル伝達キナーゼであるp38α及びJNKの活性を阻害する医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)によるもの(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体である使用に関する。
【０１１０】
一態様は、対象における、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)活性を活性化させる医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)によるもの(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体である使用に関する。
【０１１１】
一態様は、対象における、ERK活性を活性化させるのと同時に、p38α及びJNKの活性を阻害する医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)によるもの(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体である使用に関する。
【０１１２】
一態様は、活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患の治療及び/又はのための医薬を製造するための化合物の使用であって、該化合物が、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)によるもの(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体である使用に関する。
【０１１３】
概して、本発明の化合物及び組成物は、ヒトなどの動物において、壊死若しくはアポトーシスによる細胞損傷若しくは細胞死、脳虚血及び再灌流傷害、又は神経変性疾患を治療又は予防するために使用することができる。本発明の化合物及び組成物は、細胞の寿命及び増殖能を増大するために使用することができ、したがって、それに関連する疾患を治療又は予防するために使用することができ、老化細胞の遺伝子発現を変え、また、低酸素腫瘍細胞の放射線への感受性を高める。好ましくは、本発明の化合物及び組成物は、壊死又はアポトーシスによる細胞損傷又は細胞死の結果として生じる組織損傷を治療又は予防する、及び/又は神経細胞活性をもたらすために使用することができる。
【０１１４】
特定の理論に縛られることを望むものではないが、本発明の化合物は、循環流を維持及び/又は向上させるのを助けることもできると考えられる。例えば、本発明の化合物は、糖尿病患者に投与して、疾患の管理を助けることができる。
【０１１５】
慢性状態は、癌、脳血管疾患、肺血管疾患、アテローム性動脈硬化、動脈疾患、鬱血性心臓病、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、糖尿病、高血圧症、偏頭痛、火傷、慢性閉塞性肺疾患、及び網膜血管疾患から選択することができる。
【０１１６】
急性状態は、脳卒中、心筋梗塞、衝突傷害又は手術に起因する機械的外傷から選択することができる。特定の実施形態では、血管手術は、心臓バイパス及び/又は移植手術である。
【０１１７】
該化合物は、手術前及び/又は手術中に、対象に投与することができる。
【０１１８】
一態様は、対象におけるアテローム性動脈硬化及び/又は冠状動脈性心疾患の発症を予防、遅延させる、及び/又はそれらの進行を遅らせる方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１１９】
一態様は、活性酸素種(ROS)の存在に関連した、対象における疾患を予防及び/又は治療する治療方法及び/又は予防方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１２０】
一態様は、虚血及び/又は再灌流傷害により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、式(I)、(II)、(IIa)〜(IIg)、(III)、(IIIa)〜(IIIg)、(IV)、(IVa)〜(IVg)による化合物(X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8が、存在する場合に前記の通りである)の任意の1種以上、又は医薬として許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【０１２１】
一態様は、治療剤の投与により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、
i)治療剤、及び
ii)治療有効量の前記の少なくとも1種の化合物
を対象に共投与するステップを含む方法に関する。
【０１２２】
治療剤は、酸化性(oxidative)治療剤であってもよい。治療剤の具体例は、抗癌剤である。特に、抗癌剤は、アントラサイクリン及びその誘導体であってもよい。
【０１２３】
特定の実施形態では、該化合物は、経口、局所、皮下、非経口、筋肉内、動脈内及び/又は静脈内投与される。特定の実施形態では、該化合物は、経口投与される。
【０１２４】
一態様は、医薬を調製するための、前記の化合物の使用に関する。
【０１２５】
一態様は、前記の化合物を合成する方法に関する。
【０１２６】
本明細書に示した式は、すべての可能なその幾何異性体及び光学異性体、並びにラセミ混合物に及ぶものであることを意図する。
【０１２７】
一態様はまた、少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物と共に、医薬として及び/又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物及び/又は獣医用組成物に関する。
【０１２８】
一態様は、治療剤の投与により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、
i)治療剤、及び
ii)治療有効量の本発明による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物
を対象に共投与するステップを含む方法に関する。
【０１２９】
一態様は、活性酸素種(ROS)の存在に関連した疾患を予防及び/又は治療する方法であって、治療有効量の本発明による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３０】
典型的には、そのような治療を必要とする対象は、虚血を発症するリスクがある人である。或いは、該対象は、急性又は慢性状態の結果として、現在、虚血及び/又は再灌流に罹患している人であってもよい。
【０１３１】
一態様は、虚血及び/又は再灌流により引き起こされる、対象への損傷を予防及び/又は少なくとも改善する方法であって、治療有効量の前記の本発明による少なくとも1種の化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３２】
少なくとも1個の可溶化基の存在により、該化合物が、水溶液に、好ましくは水に、少なくとも部分的に可溶する、より好ましくは完全に可溶することが望ましい。
【０１３３】
一態様は、酸化的損傷を伴う疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の本発明の組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３４】
好ましくは、酸化的損傷を伴う疾患又は障害は、癌、心臓疾患、神経障害、自己免疫障害、虚血再灌流傷害、糖尿病合併症、敗血症性ショック、肝炎、アテローム性動脈硬化、アルツハイマー病、及びHIV又は肝炎(B型肝炎を含む)の合併症からなる群から選択される。
【０１３５】
特定の実施形態では、対象は、動物である。動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、鳥、ニワトリ又は他の家禽、アヒル、ガチョウ、キジ、シチメンチョウ、ウズラ、モルモット、ウサギ、ハムスター、ラット、及びマウスからなる群から選択することができる。
【０１３６】
いくつかの態様では、1種以上の本発明の化合物は、1種以上の治療剤と、同時に、別々に、又は逐次的に投与することができる。
【０１３７】
そのような組み合わせで使用される場合、1種以上の治療剤、及び1種以上の本発明の化合物は、同じ又は異なる時間に、別個の薬剤として投与することもできるし、両方の化合物を含む単一の組成物として製剤化することもできる。
【０１３８】
ROSの生成を引き起こす関連する急性障害の例としては、虚血再灌流、脳卒中、心筋梗塞、又は、衝突傷害若しくは手術などの機械的外傷が挙げられる。心臓バイパス又は移植手術などのいくつかの手術形態は、組織の虚血及び再灌流を引き起こす。典型的には、1種以上の本発明によるフラボノイド誘導体は、手術前及び/又は手術中に対象に投与される。
【０１３９】
慢性障害は、癌、脳血管疾患、アテローム性動脈硬化、冠状動脈疾患を含めた動脈疾患、末梢血管疾患(糖尿病などの疾患により引き起こされる損傷を含む)、高血圧症、肺高血圧症、慢性閉塞性気道疾患、肺気腫、神経障害、自己免疫障害、糖尿病合併症、敗血症性及び血液量減少性ショック、火傷、肝炎、並びに肝炎及びHIVの合併症を含む群から選択することができる。別の慢性障害は、特にヒト未熟児の呼吸を助けるのにしばしば適用される高圧又は高酸素圧環境を施すことにより生じる合併症(網膜又は他の眼の損傷を含む)から選択することができる。当該の慢性障害のリスクがある対象は、症状の分析、診断試験、酵素マーカーによって、又は遺伝的素質を特定する遺伝子検査によって診断することができる。心臓発作又は脳卒中などのある種の急性障害に罹りやすい素質も、遺伝子検査により特定することができ、リスクがある対象への1種以上のフラボノイド誘導体の予防的適用を促し得る。ROSによる薬物誘発性障害、例えば、薬物誘発性の鬱血性心臓病。
【０１４０】
疾患又は障害が、脳卒中又は脳卒中のリスクである場合、上述した組成物は、脳卒中発生のリスクを減らす予防剤として、脳卒中が発生する前に、又は脳卒中発生の12時間以内(好ましくは4時間以内)に好ましくは投与される。
【０１４１】
ROSが絡む病状の例は、身体の部分への血流の不足により、酸素の組織潅流が不十分になる虚血である。虚血は、組織損傷を引き起こし、その損傷の重症度は、組織が酸素を奪われた時間の長さ、及び虚血イベント後に、酸素の十分な再灌流が起こるかどうかに依存する。
【０１４２】
少なくとも1種の本発明による化合物は、いくつかの異なる経路、例えば、局所、経口、皮下、筋肉内、動脈内及び/又は静脈内投与することができる。
【０１４３】
定義
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、分枝又は非分枝炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、オクタデシル、及び2-メチルペンチルを含む。これらの基は、ヒドロキシル、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、メルカプト又はチオ、シアノ、アルキルチオ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、アルケニル、ニトロ、アミノ、アルコキシル及びアミドなどの、そうした鎖と一般に結合する1個以上の官能基で置換されて、トリフルオロメチル、3-ヒドロキシヘキシル、2-カルボキシプロピル、2-フルオロエチル、カルボキシメチル及びシアノブチルなどのアルキル基を形成し得るか、非置換であり得る。
【０１４４】
本明細書での用語「低級」は、C1〜C6炭素原子の直鎖又は分枝鎖を含む。
【０１４５】
用語「アルコキシ」は、RがC1〜C6アルキルである-OR-を含む。用語「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ及びイソヘキシルオキシ基などの、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を挙げることができる。
【０１４６】
ハロアルキルは、ハロゲンによって、好ましくはフッ素、塩素及び/又は臭素によって、特にフッ素によって全体的又は部分的に置換されたアルキル、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、及びCH2CH2Clである。
【０１４７】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の1個以上が、独立に、ハロゲンで置換された、先に定義したアルキル基を指す。一実施形態では、ハロアルキル基は、「フルオロアルキル基」である。
【０１４８】
本明細書で使用する用語「フルオロアルキル基」は、アルキル基の水素原子の1個以上が、F原子で置換されたアルキル基を指す。種々の実施形態では、フルオロアルキル基は、1個のF原子、2個のF原子、又は3個のF原子を含有する。フルオロアルキル基の実例としては、これらに限定されないが、CH2F、CHF2、CH2CH2F、CF3、及び-(CH2)3CF3が挙げられる。
【０１４９】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」は、アルキル基の水素原子の1個以上が、独立に、ハロゲンで置換された前記のアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの実例としては、これらに限定されないが、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3、及びOCH2CH2Clが挙げられ、同様の見解は、他のハロゲン置換された基にも当てはまる。
【０１５０】
用語「複素環」は、環内に環炭素原子1〜10個、及び窒素、硫黄若しくは酸素から選択される環ヘテロ原子1〜4個の単一の環又は複数の縮合環を有する飽和又は不飽和基を指し、縮合環系では、環の1個以上が、アリール又はヘテロアリールであり得る。複素環及びヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【０１５１】
用語「置換された複素環」は、オキソ(=O)、チオキソ(=S)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基に加えて、置換アリールについて記載したのと同じ置換基で置換されている、前記の複素環基を指す。
【０１５２】
医薬として許容される本発明の化合物のエステルは、以下の群、すなわち、(1)ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖又は分枝鎖アルキル(例えば、アセチル、n-プロピル、t-ブチル、又はn-ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキル若しくはC1〜4アルコキシ又はアミノで場合により置換されているフェニル)から選択されるカルボン酸エステル、(2)アルキル-又はアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)などのスルホン酸エステル、(3)アミノ酸エステル(例えば、L-バリル又はL-イソロイシル)、(4)ホスホン酸エステル、(5)一リン酸エステル、二リン酸エステル、又は三リン酸エステルを含むことができる。リン酸エステルは、さらに、例えば、C1〜20アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は2,3-ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってエステル化されていてもよい。
【０１５３】
ヒツジ心筋虚血再灌流(I/R)傷害モデル
治療プロトコルに無作為に割り当てた成長したメリノ種雌ヒツジ(35〜45kg)について、研究を実施した。麻酔下の雌ヒツジにおいて、左冠動脈前下行枝の第2対角枝(D2)の外科的結紮を実施した。血管用スネアでD2をふさぐことにより虚血(1時間)を誘発し、スネアを外すことにより再灌流を実現した。リグノカインを左心房に投与することにより、不整脈を処置した。試験化合物(6.6mg/kg)又はビヒクル(10mlの0.1M Na2CO3)を、再灌流の5分前に、異なる治療群(10分、30分、60分又は180分)において投与した。虚血時間の終わり、及び10分、30分、60分又は180分の再灌流後に、ペントバルビトン(100mg/kg)を静脈内に過剰投与することにより、ヒツジを屠殺した。
【０１５４】
心筋のリスク領域(AAR)を、トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)により明確になった梗塞組織を用いて、エバンスブルー染色により決定した。再灌流後、D2を再びふさいでから、エバンスブルー色素(1.5%、40ml)を、ペントバルビトン(100mg/kg)と同時に注入した。心臓を切除し、1cmの横断面を左心室から作製し、AAR部分を写真で記録してから、その横断面をTTCに浸した。生存組織は、TTCで染色し、これらの部分を同様に写真に撮った。コンピューターによる面積測定法(MCID-M2)を使用して、AARに対する梗塞部の面積を測定した。未梗塞AARからの組織を、心筋リングから切断した。免疫ブロット分析のためのタンパク質抽出を以下の通り行った。AARサンプルを、液体窒素中で瞬間冷凍し、微粉末に粉砕し、その後、次に続く免疫ブロット分析のために、よく冷えたRIPA緩衝液(50mMトリス-HCl(pH7.3)、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1%[w/v]デオキシコール酸ナトリウム、1%(v/v)TritonX-100、0.2%(w/v)NaF、及び100μM Na3VO4)で、5:1(w/v)の比率で溶解した。
【０１５５】
心筋細胞の単離、細胞培養及び処理
心筋細胞を、コラーゲン被覆ディッシュ上で、血清含有培地であるダルベッコ変法イーグル培地/199培地(4:1v/v)[10%(v/v)ウマ血清、5%(v/v)ウシ胎児血清、及びペニシリン/ストレプトマイシン(100ユニット/ml)を含有する]中で平板培養した。マウスの骨格筋芽細胞(C2C12)、又はラットの心筋芽細胞(H9C2)を、10%(v/v)ウシ胎児血清及び100U/mlペニシリン-ストレプトマイシンを補充したDMEM中で維持した。実験前に、細胞を、5%CO2インキュベーター内で、37℃で一晩中インキュベートした。ストレス処理の前に、細胞を、フラボノールで30分間前処理した。前処理した後、ソルビトール(0.5M)、又は亜ヒ酸塩(300μM)を添加することにより、細胞を刺激した。DMSO(0.1%v/v)を、ビヒクル対照として使用した。処理した後、細胞を、生存能力、又は免疫ブロット分析用に調製したタンパク質溶解物について評価した。
【０１５６】
XTT細胞生存能力アッセイ
製造会社の指示に従ってXTT細胞増殖キット(Roche)を使用して、黄色のテトラゾリウム塩である、XTT(ナトリウム3'-[1-(フェニルアミノカルボニル)-3,4-テトラゾリウム]-ビス(4-メトキシ-6-ニトロ)ベンゼンスルホン酸五水和物)で細胞を標識することにより、細胞増殖を決定した。手短に述べると、2×105細胞を、96ウェルプレートにウェルごとに播種した。細胞を処理した後、XTT標識試薬を、最後の2時間の間に添加し、次いで、細胞数を示すために、492nmで吸光度を測定し、690nmでの吸光度の読み値を、基準として使用した(Abs492nm〜Abs690nm)。バックグラウンド吸光度(細胞の非存在下でインキュベートしたXTT試薬)を、すべての値から引き、細胞の生存能力を、フラボノール及びストレス処理値をビヒクル対照値で割ることにより決定した。
【０１５７】
LDH細胞生存アッセイ
細胞(0.5×105/ウェル)を、96ウェルプレートにウェルごとに播種した。細胞の処理後、細胞の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を、細胞毒性検出キット(LDH放出アッセイ、Roche Applied Science)を使用して、馴化培地におけるLDH活性を測定することにより決定する。手短に述べると、処理時間の最後に、上澄み(50μl)を、未使用のプレートに移し、テトラゾリウム塩であるINT(2-(4-ヨードフェニル)-3-[(4-ニトロフェニル)-5-フェニル]-2H-テトラゾリウムクロリド)混合物(50μl/ウェル)を添加し、弱光下で、30分間インキュベートしてから、吸光度を測定した(490nm、基準波長650nm)。1%(w/v)TritonX-100を添加することにより、最大のLDH放出を実現した。LDH放出の割合を、サンプルAbs/可能な最大のLDH放出Absの比率から決定した。
【０１５８】
細胞溶解物調製及び免疫ブロッティング
細胞溶解物を、プロテアーゼ阻害剤を補充したRIPA緩衝液(50mMトリス-HCl(pH7.3)、150mM NaCl、0.1mM EDTA、1%[w/v]デオキシコール酸ナトリウム、1%(v/v)TritonX-100、0.2%(w/v)NaF、及び100μM Na3VO4)中で調製した。氷上で10分後、細胞破片を、遠心分離(14000×g、10分)により除去した。次いで、タンパク質の濃度を、ブラッドフォードアッセイにより決定した。タンパク質溶解物を、SDS-PAGEにより分離し、ポリフッ化ビニリデン膜上に移し、免疫ブロットした[22]。相対バンド強度を決定するための定量を、Image J(National Institutes of Health)、及び全タンパク質に対して正規化されたリン酸化MAPKを使用して行った。
【０１５９】
酸化ストレス及び化学的ストレスの刺激に対する細胞保護
in vitroで、より詳細に、ある種の実施形態の化合物の保護特性及びキナーゼ調節特性、それらの効果を明らかにする。培養したC2C12マウス筋芽細胞の保護を、XTT細胞生存能力アッセイを使用して、有害ストレスの刺激に対して評価した。酸化損傷の時間経過において、H2O2(0.5又は1.0mM)の2時間の処理は、H2O2処理無しの対照細胞と比較して、筋芽細胞の生存率を、それぞれ、38.5+2.0%及び31.9+0.8%に低下させることを観察した。本発明のある種の化合物(10μM)による前処理は、0.5又は1mM H2O2を受けたC2C12細胞の生存率を著しく高めた。培地のLDH活性アッセイにより評価される、ストレスに刺激をされた細胞膜の透過性及び細胞死のアッセイは、前処理が、0.5又は1.0mM H2O2の存在下で、LDH放出を著しく減らすことを確証した。DiOHFも、同様に、ラット新生児初代心筋細胞及びH9C2ラット筋芽細胞を保護した。
【０１６０】
次いで、p38MAPK及びJNK活性を介して細胞死を誘発する化学的毒素である亜ヒ酸塩により誘発される細胞死への作用を調査した。時間経過及び投与応答研究において、C2C12の生存率は、亜ヒ酸塩処理によりかなり低下した。本発明の化合物(10μM)による前処理は、亜ヒ酸塩で誘発された細胞消失を著しく減らし、細胞をビヒクル(DMSO)で前処理した場合の生存率27.0+3.9%と比較して、66.9±5.2%の細胞が生存していた。これらのデータは、前処理が、H2O2及び亜ヒ酸塩のストレス刺激に対する細胞保護性を高めたことを示す。
【０１６１】
JNK阻害及びH2O2及び亜ヒ酸塩によるp38α経路活性
I/R後、細胞の生存又は死に関する決定は、心筋のJNK、p38α、ERK及びAKTの相対的活性に依存すると提示されている。特に、救うことのできる未梗塞AARにおいてのこれらのキナーゼの活性は、梗塞の最終的な大きさの重要な決定要素である可能性が高い。これらのキナーゼの活性化の時間経過が、再灌流後に変わるかどうかを評価するために、本発明者らは、0分、10分、30分、及び60分の再灌流で、活性の指標としてのそれらのリン酸化状態を評価した。キナーゼのリン酸化の増大は、10分の再灌流から見られ、30分でピークに達した。ストレスで活性化するキナーゼである、p38α及びJNKについては、30分でのそれらのリン酸化は、それぞれ、5.8倍及び6.2倍増大し、1時間の再灌流によって低下する前だけ、虚血時を超えた。同様に、ERK及びAKTのリン酸化の上昇は、30分の再灌流により、それぞれ、11.7倍及び11.9倍でピークに達し、1時間の再灌流で、基礎レベル値になった。したがって、これらの発見は、再灌流時の、AAR部分におけるp38α、JNK、及びERK、並びにAKTの急速な活性を浮き彫りにする。
【０１６２】
本明細書に記述したある種の化合物の処理の、I/Rに応答するSAPK及びAKTの活性への影響を調べるために、本発明者らは、リン酸化のピークの時間(すなわち30分の再灌流)でのそれらの活性を比較した。未梗塞AAR部分における、心筋のp38α及びJNKのリン酸化レベルは、前処理を受けたヒツジにおいて、ビヒクルで前処理を受けた同等の動物よりも著しく低かった。したがって、この大型動物の急性心筋I/Rモデルの本発明者らの研究は、本明細書に記述したある種の化合物の投与が、in vivoで、30分の再灌流でのp38α及びJNKの活性を阻害することを明らかにしている。
【０１６３】
マウス筋芽細胞における、ストレスによるp38α及びJNKの活性は、前処理によって、ヒツジにおけるI/Rの間に示された効果と同じように阻害された。マウス筋芽細胞におけるH2O2及び亜ヒ酸塩の刺激によるp38α及びJNKのリン酸化の増大は、前処理によって大幅に阻害された。同様に、本発明者らは、前処理が、初代心筋細胞における、ストレスに刺激されたp38α及びJNK活性を阻害することを確認した。対照的に、前処理は、H2O2又は亜ヒ酸塩に刺激された、ERKのリン酸化を大幅には低下させなかった。
【０１６４】
要約すれば、本発明者らの発見は、本明細書に記述した化合物が、ヒツジ心筋虚血及び再灌流モデルにおける梗塞の大きさの進行的増大を防いだことを示す。未梗塞リスク領域、すなわち、組織を救うことができる領域において、処理は、p38α及びJNKの活性を低下させた。重要なことには、培養した筋芽細胞及び新生児心筋細胞においても、本明細書に記述した化合物による前処理は、酸化ストレス及び化学毒性ストレスから保護し、同様に、p38α及びJNKの活性を低下させた。本発明者らの細胞研究は、細胞のストレスに応答した、p38α及びJNKの活性への有害な影響を実証しており、これらのSAPKの活性が、in vivoで、I/R傷害及び細胞消失の進行の一因となることを示唆している。これらの発見は、潜在的な心臓保護作用を明らかにし、かつ、ストレスに応答する過度のストレス活性化プロテインキナーゼ(SAPK)活性を弱めるという治療的有用性を実証している。
【０１６５】
組成物及び方法
本発明の化合物は、様々な担体及び送達系で製剤化することができる。投与すべき治療化合物の量、及びその化合物の濃度は、選択されるビヒクル又はデバイス、患者の病態、副作用、及び製剤における化合物の安定性に依存する。したがって、医師は、問題になっている患者、又はそれに似た患者に関する臨床経験に応じて、適切な濃度の治療化合物を含有する適切な調製物を用い、投与する製剤の量を選択する。
【０１６６】
さらに、賦形剤を、製剤に含むことができる。例としては、補助溶媒、界面活性剤、油、湿潤剤、軟化剤、防腐剤、安定剤、及び抗酸化剤が挙げられる。薬理学的に許容される任意の緩衝剤、例えば、トリス又はリン酸緩衝剤を使用できる。希釈剤、添加剤及び賦形剤の有効量は、溶解性、生物学的活性などの点で医薬として許容される製剤を得るのに有効な量である。
【０１６７】
したがって、本発明の組成物は、局所、経口又は非経口投与のための、医薬として許容される従来のビヒクルと製剤化できる治療化合物を含む。製剤はまた、等張性、生理学的安定性及びpH安定性を維持するために、緩衝剤及び防腐剤などの補助剤を少量含むこともできる。
【０１６８】
該化合物は、ヒト及びヒト以外の対象に投与することができる。
【０１６９】
該化合物は、活性化合物が、1種以上の不活性成分と十分混合している、及び場合により1種以上の追加の活性成分を含んでいる組成物で投与することができる。該化合物は、ヒト及び動物に投与するために、当業者に既知の任意の組成物に使用することができる。
【０１７０】
該組成物は、剤形に応じた適切な経路により投与することができる。例えば、注射剤は、静脈内、動脈内、皮下及び筋肉内などに投与することができる。
【０１７１】
経口投与のために、固体又は流体の単位剤形を調製することができる。水溶性の形態は、糖、着香剤及び防腐剤と共に水性ビヒクルに溶解して、シロップを形成することができる。エリキシル剤は、水-アルコール(例えばエタノール)ビヒクルを着香剤と共に、糖及びサッカリンなどの適切な甘味料と使用することにより調製される。アカシア、トラガカント及びメチルセルロースなどの懸濁化剤を利用して、水性ビヒクルにより懸濁剤を調製することができる。本発明の合成フラボノイド化合物はまた、安定化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などの金属キレート剤還元剤、又はメタ重亜硫酸ナトリウムなどの還元剤と製剤化することもできる。
【０１７２】
非経口使用に適した製剤は、当業者に明らかである。通常、該治療化合物は、約1〜約100 mg/mLの濃度で、水溶液中で調製される。より典型的には、濃度は、約10〜60mg/mL又は約20mg/mLである。使用に選択された化合物の溶解性及び効力に応じて、1mg/mL未満の濃度が必要な場合もある。滅菌した製剤は、皮内、関節内、筋肉内、血管内、静脈内、吸入及び皮下を含めた様々な非経口経路に適している。
【０１７３】
組成物は、日焼け止め剤、スキンケア組成物、保湿剤の皮膚軟化剤に製剤化することができる。
【０１７４】
合成フラボノイド化合物は、ニュートラファーマシューティカル(nutrapharmaceutical)又は機能性食品として配合させることもできる。例えば、合成フラボノイド化合物は、経口摂取のために、シリアルなどの食物、フルーツジュース、アルコール飲料などの飲み物、パンなどに配合することができる。
【０１７５】
非限定的な実施例
以下の実施例は、本発明をさらに例示するものであり、本発明の範囲を限定するものとして示そうとしたものではないことが理解されるであろう。
【０１７６】
実施例１
4'-ベンジルオキシ-3'-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフラボンの調製
【化３８】
2014522869.tif 000047
【０１７７】
エタノール(120mL)及びジオキサン(75mL)中の、4-ベンジルオキシ-3-ベンジルアミノベンズアルデヒド(57.2mmol)及び2-ヒドロキシアセトフェノン(58.1mmol)の懸濁物を、10℃に冷却し、水酸化カリウム水溶液(H2O中40%w/v、45mL)を滴加し、次いで、混合物を、室温で6日間撹拌した。得られた赤色の溶液を、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、蒸留水(4×100mL)で洗浄し、次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して茶色の残留物を得た。この残留物を、ジオキサン(200mL)及びエタノール(450mL)に再び溶解して、2M NaOH (140mL)で処理し、次いで、溶液を0℃に冷却し、H2O2(30%w/v、40mL)を滴加した。反応混合物を、0℃で2時間、次いで、室温でさらに17時間撹拌した。得られた黄色の懸濁物を、2M HCl(40mL)で酸性化し、ろ過し、固体をエタノールで洗浄した。未精製の固体を、熱いEtOAcから再結晶化し、フラボノールを淡い黄色のふわふわした固体として得た。未精製物からのろ液と再結晶化した材料とを合わせて、減圧下で濃縮し、第2のフラボノールをEtOAc(120mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAc/石油スピリットから結晶化して、第2の純粋な3'-ベンジルオキシ-4'-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフラボンを得た(収率61%)。
【０１７８】
実施例２
3,4'-ジヒドロキシ3'-アミノフラボン(90)の調製-方法A
【化３９】
2014522869.tif 000048
【０１７９】
0.05%酢酸を含有するTHF:EtOH(9:1)(50.0mL)中の、3'-ベンジルオキシ-4'-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフラボン(3.16mmol)とPd(OH)2(107mg)との混合物を、高圧(40psi)下で、H2で5時間処理した。反応混合物をろ過し(セライト)、濃縮して、濃い緑色の固体を得た。その緑色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(30〜90%THF/トルエン+1%酢酸)により精製し、その後、THF/石油スピリットから結晶化し、純粋な3,3'-ジヒドロキシ3'-アミノフラボンを淡い茶色の固体としてもたらす(56%)。
【０１８０】
実施例３
3,4'-ジヒドロキシ-3'-アミノフラボン(90)の調製-方法B
3,4'-ジヒドロキシ-3'-アミノフラボンの合成の代替法も、スキーム1で示す通り開発した。
【化４０】
2014522869.tif 000049
【０１８１】
0℃で、(B-1)(5g、30mmol)の乾燥ジメチルアセトアミド(130mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散、1.4g、36mmol)を少しずつ添加し、混合物を、0℃で30分間撹拌した。臭化ベンジル(5.34g、31.5mmol)を滴加し、混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌し、次いで、70℃で2時間熱した。TLC分析は、出発材料が使い果たされたことを示した。混合物を、氷/水(1L)に注ぎ、30分間撹拌した。沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、生成物を黄色の固体として得た(6.6g、86%):
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 9.91(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.15(d, J=9.2Hz, 1H), 7.63(d, J=8.8Hz, 1H), 7.48-7.36(m, 5H), 5.41(s, 2H)。
【０１８２】
メタノール(400mL)中の、2-ヒドロキシアセトフェノン(4.28g、31.5mmol)とB-2(8.1g、31.5mmol)とBa(OH)2(10.8g、63mmol)との混合物を、40℃で一晩中撹拌した。TLC分析は、出発材料がほとんど使い果たされたことを示した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、1M HClで中和して、固体を生成した。固体をろ過により収集し、エタノール(300mL)で洗浄し、生成物、すなわちB-3を黄色の固体として得た(6.2g、53%):
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 12.6(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.25(d, J=7.2Hz, 1H), 8.15(d, J=7.2Hz, 1H), 8.04(d, J=15.6Hz, 1H), 7.83(d, J=15.6Hz, 1H), 7.60-7.36(m, 7H), 7.01(m, 2H), 5.38(s, 2H)。
【０１８３】
0℃で、(B-3)(6.2g、16.5mmol)のメタノール(220mL)撹拌溶液に5.4%NaOH(52.8mL)を添加し、その後、30%H2O2(6.1mL)を滴下して、混合物を、0℃で3時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに5時間撹拌した。混合物を、2M HClで中和して、得られた沈殿物を、ろ過により収集した。固体を水、エタノール(200mL)及びエタノール:DCM(1:1、40mL)で洗浄し、生成物を黄色の固体として得た(2.7g、42%)。LC-MS:[M+H]+=390.1,[M+Na]+=412.0。
【０１８４】
化合物B-4(2.7g、6.9mmol)を、メタノール(180mL)に溶解し、10%Pd/C(200mg)を添加し、混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩中撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、DCM:メタノール(30:1、100mL×2)で洗浄し、生成物、すなわち3,4'-ジヒドロキシ3'-アミノフラボン(90)を黄色の固体として得た(600mg、32%)。LC-MS:[M+H]+=270.1,[M+Na]+=292.0;
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 9.92(br s, 1H), 9.16(br s, 1H), 8.09(dd, J=8.0, 1.2Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.68(d, J=8.4Hz 1H), 7.53(d, J=2.0Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 6.81(d, J=8.4Hz, 1H), 4.76(br s, 2H).
実施例４
3,3'-ジヒドロキシ-4'-アミノフラボン(91)の調製
【化４１】
2014522869.tif 000050
【０１８５】
0℃で、(A-1)(5g、30mmol)の乾燥ジメチルアセトアミド(130mL)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散、1.4g、36mmol)を少しずつ添加した。混合物を、0℃で30分間撹拌し、次いで、臭化ベンジル(5.34g、31.5mmol)を滴加した。撹拌を、0℃で30分間、次いで、室温で30分間継続し、その後、70℃で2時間加熱した。TLC分析は、出発材料が使い果たされたことを示した。混合物を、氷/水(1L)に注ぎ、30分間撹拌し、EtOAc(300ml×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、生成物、すなわちA-2を茶色の固体として得た(6.2g、81%):
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 10.0(s, 1H), 8.05(d, J=8.0Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.67(d, J=8.0Hz, 1H), 7.47-7.35(m, 5H), 5.40(s, 2H)。
【０１８６】
メタノール(80mL)中の、2-ヒドロキシアセトフェノン(258mg、1.9mmol)とA-2(500mg、1.9mmol)とBa(OH)2(651mg、3.8mmol)との混合物を、40℃で6時間加熱した。TLC分析は、出発材料が、ほとんど使い果たされたことを示した。溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、1M HClで中和して、固体を得た。固体をろ過により収集し、エタノール(30mL)で洗浄して、生成物、すなわちA-3を黄色の固体として得た(500mg、70%):
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 12.3(s, 1H), 8.25(d, J=7.6Hz, 1H), 8.13(d, J=15.6Hz, 1H), 7.97-7.95(m,2H), 7.81(d, J=15.6Hz, 1H), 7.65-7.58(m, 2H), 7.50-7.34(m, 5H), 7.06-7.34(m, 2H), 5.39(s, 2H)。
【０１８７】
0℃で、A-3(100mg、0.267mmol)のメタノール(10mL)撹拌溶液に、5.4%NaOH(1mL)を添加し、その後、30%H2O2(0.2mL)を滴下した。得られた混合物を、0℃で3時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに5時間撹拌した。反応混合物を、2M HClで中和し、得られた沈殿物を、ろ過により収集した。固体を、DCMで洗浄して、A-4(32mg、31%)を黄色の固体として得た。LC-MS:[M+H]+=390.1,[M+Na]+=412.0;
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 8.20(s, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.54-7.36(m, 6H), 5.42(s, 2H)。
【０１８８】
化合物A-4(1.1g、2.8mmol)を、メタノール(100mL)に溶解し、10%Pd/C(100mg)を添加して、混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩中撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM:メタノール=70:1)により精製し、黄色の固体としての生成物、すなわち、3,3'-ジヒドロキシ-4'-アミノフラボン(91)を得た(310mg、41%)。LC-MS:[M+H]+=270.1,[M+Na]+=292.0;
1H-NMR(400MHz, d6-DMSO) δ(ppm): 9.52(s, 1H), 9.11(s, 1H), 8.07(d, J=7.6Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.68-7.66(m, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44(m, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 1H), 5.25(s, 2H)。
【０１８９】
実施例５
2-(3',4'-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンの調製
エタノール(120mL)及びジオキサン(75mL)中の、3,4-ジベンジルオキシ-ベンズアルデヒド(57.2mmol)及び2-ヒドロキシ-3-ピリジルカルボキシアルデヒド(58.1mmol)の懸濁物を、10℃に冷却し、水酸化カリウム水溶液(H2O中40%w/v、45mL)を滴加し、次いで、混合物を、室温で6日間撹拌した。得られた赤色の溶液を、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、蒸留水(4×100mL)で洗浄し、次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を、ジオキサン(200mL)及びエタノール(450mL)に再び溶解し、2M NaOH(140mL)で処理し、次いで、溶液を0℃に冷却し、H2O2(30%w/v、40mL)を滴加した。反応混合物を、0℃で2時間、次いで、室温でさらに17時間撹拌した。得られた黄色の懸濁物を、2M HCl(40mL)で酸性化し、ろ過し、固体をエタノールで洗浄した。未精製の固体を、熱いEtOAcから再結晶化して、フラボノールを淡い黄色のふわふわした固体として得た。未精製物からのろ液と再結晶化した材料とを合わせて、減圧下で濃縮し、第2のフラボノールをEtOAc(120mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAc/石油スピリットから結晶化して、第2の純粋な3'-ベンジルオキシ-4'-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフラボンを得た(収率61%)。
【０１９０】
実施例６
2-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンの調製
【化４２】
2014522869.tif 000051
【０１９１】
0.05%酢酸を含有するTHF:EtOH(9:1)(50.0mL)中の、2-(3',4'-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン(3.16mmol)とPd(OH)2(107mg)との混合物を、高圧(40psi)下で、H2で5時間処理した。反応混合物をろ過し(セライト)、濃縮して、濃い緑色の固体を得た。その緑色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(30〜90%THF/トルエン+1%酢酸)により精製し、その後、THF/石油スピリットから結晶化し、純粋な2-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンを薄い茶色の固体としてもたらした(56%)。
【０１９２】
実施例７
2-(3',4'-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-3H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンの調製
【化４３】
2014522869.tif 000052
【０１９３】
エタノール(120mL)及びジオキサン(75mL)中の、3,4-ジベンジルオキシ-ベンズアルデヒド(57.2mmol)及び3-ヒドロキシ-4-ピリジルカルボキシアルデヒド(58.1mmol)の懸濁物を、10℃に冷却し、水酸化カリウム水溶液(H2O中40%w/v、45mL)を滴加し、次いで、混合物を、室温で6日間撹拌した。得られた赤色の溶液を、ジクロロメタン(200mL)で希釈し、蒸留水(4×100mL)で洗浄し、次いで、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を、ジオキサン(200mL)及びエタノール(450mL)に再び溶解し、2M NaOH(140mL)で処理し、次いで、溶液を0℃に冷却し、H2O2(30%w/v、40mL)を滴加した。反応混合物を、0℃で2時間、次いで、室温でさらに17時間撹拌した。得られた黄色の懸濁物を、2M HCl(40mL)で酸性化し、ろ過し、固体をエタノールで洗浄した。未精製の固体を、熱いEtOAcから再結晶化して、フラボノールを淡い黄色のふわふわした固体として得た。未精製物からのろ液と再結晶化した材料とを合わせて、減圧下で濃縮し、第2のフラボノールをEtOAc(120mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ろ液を濃縮し、EtOAc/石油スピリットから結晶化して、第2の純粋な3'-ベンジルオキシ-4'-ベンジルアミノ-3-ヒドロキシフラボンを得た(収率61%)
実施例８
2-(3',4'-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-3H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オンの調製
0.05%酢酸を含有するTHF:EtOH(9:1)(50.0mL)中の、2-(3',4'-ジベンジルオキシフェニル)-3'-ヒドロキシ-3H-ピラノ[2,3-b]ピリジン-4-オン(3.16mmol)とPd(OH)2(107mg)との混合物を、高圧(40psi)下で、H2で5時間処理した。反応混合物をろ過し(セライト)、濃縮して、濃い緑色の固体を得た。その緑色の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(30〜90%THF/トルエン+1%酢酸)により精製し、その後、THF/石油スピリットから結晶化し、純粋な生成物を薄い茶色の固体としてもたらした(56%)。
【０１９４】
実施例９
MTTアッセイプロトコル
本発明の化合物に関するMTTアッセイを、以下のステップ、すなわち、
i)所望の条件下で、96ウェルプレートにおいて細胞を培養する;
ii)5mgのMTT(Sigma M5655)を1mlの滅菌したPBSに溶解することにより、12mM MTT原液を調製する。ボルテックスすることにより、溶解するまで混合する;
iii)1mlのMTT原液を、9mlの飢餓培地に添加することにより、10mlのMTT希釈標準溶液を調製する。蓋をしておく;
iv)培地を除去し、各ウェル(ウェルに全く細胞が存在しない陰性対照を含む)で、その培地を100μlのMTT希釈標準溶液に置きかえる;
v)暗所において、37℃、6%CO2で4時間プレートをインキュベートする;
vi)ウェルから培地を除去し、100μlのイソプパノールを各ウェルに(陰性対照にも)添加する;
vii)プレートを、20分間、又は青色のホルマザン結晶がイソプロパノールに溶解するまでインキュベーターに入れる;
viii)570nm及び690nmでの吸光度を読む;
ステップに従って実施した。
【０１９５】
上述の実施形態に対する数多くの変形物及び改変物が、本開示の広く一般的な範囲を逸脱することなく、作製され得ることが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本実施形態は、すべての点で、例示的及び非限定的なものとみなすべきである。
【国際調査報告】
2014522869.tif 000073
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2014522869.tif 000075
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