(57)【要約】一般式(I):2014522809.tif 000088で示されるC型肝炎ウイルス阻害剤を開示する。該化合物を含有する組成物、およびHCVを阻害するために該化合物を用いる方法も開示する。
2014522809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2014522809.tif 000076
［式中、
qは、1または2であり;
【化２】
2014522809.tif 000077
は単結合または二重結合であり;
Rpは、式:
【化３】
2014522809.tif 000078
（式中、
Rpは、該環中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合しており;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
X0は、CHまたはNから選択され;
X1は、CHまたはNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)またはNから選択されるが;ただし、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つはN以外であり;
各Raは、独立して、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ベンゾジオキサニル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ジュウテロアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、該フェニル、該ピペラジニル、該ピリジニル、および該ピロリジニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはモルホリニルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;そして、2個の隣接するRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピラニル、またはフェニルから選択される環を形成することができ、ここで、該環は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
Rbは、アルキルである）
から選択され;
Rxは、メチルまたはエチルから選択され;
RyおよびRzは、独立して、水素またはヒドロキシから選択されるが;ただし、
【化４】
2014522809.tif 000079
が二重結合である場合、RyおよびRzは、各々水素であり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ジュウテロアルコキシカルボニル、ジュウテロハロアルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルから選択され、ここで、該シクロアルキルアルコキシカルボニル、該シクロアルキルカルボニル、および該シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクリルカルボニルおよび該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分、ならびに該フェニルカルボニルおよび該フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、適宜、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
qが1であり;
【化５】
2014522809.tif 000080
が二重結合であり;
Rxがメチルであり;そして、
RyおよびRzが、各々水素である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Rpが、式:
【化６】
2014522809.tif 000081
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
nが、0、1、2、または3であり;
各Raが、独立して、アルコキシまたはハロから選択され;そして、
R3が、アルコキシカルボニルまたはハロアルコキシカルボニルから選択される、
請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
式(II):
【化７】
2014522809.tif 000082
［式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはフェニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R2は、水素、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択され;そして、
R3は、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、またはフェニルカルボニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式:
【化８】
2014522809.tif 000083
【化９】
2014522809.tif 000084
【化１０】
2014522809.tif 000085
【化１１】
2014522809.tif 000086
【化１２】
2014522809.tif 000087
から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物。
【請求項８】
抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物をさらに含有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法。
【請求項１４】
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
該インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
該さらなる化合物のうちの少なくとも1つが、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2011年6月15日に出願された米国仮特許出願第61/497,141号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、概して抗ウイルス性化合物に関するものであり、さらに具体的には、C型肝炎ウイルス(HCV)によりコードされるNS3プロテアーゼ(本明細書において「セリンプロテアーゼ」とも称される)の機能を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、およびNS3プロテアーゼの機能を阻害する方法に関する。
【０００３】
HCVは主要なヒト病原体であり、世界中で推定1億7千万人が感染しており-これはヒト免疫不全ウイルス１型による感染数のおよそ５倍である。これらHCV感染者のかなりの割合が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なHCVの治療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを用いており、40％の患者において持続的効果をもたらしている。最近の臨床結果は、ペグα-インターフェロンが単独療法としては未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることを示す。しかしながら、ペグα-インターフェロンとリバビリンの組み合わせを含む実験的な治療レジメンでも、かなりの割合の患者において、ウイルス量の持続的な減少が認められない。従って、HCV感染症の有効な治療法の開発が明確にかつ非常に必要とされている。
【０００５】
HCVはプラス鎖RNAウイルスである。5'非翻訳領域における推定アミノ酸配列および広範な類似性の比較に基づいて、HCVはフラビウイルス科の独立した属として分類されている。フラビウイルス科の全てのメンバーは、単一の連続したオープンリーディングフレームの翻訳を介して全ての公知のウイルス-特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープに包まれたビリオンを有する。
【０００６】
HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチドおよびコードされたアミノ酸配列内に、かなりの多様性が見いだされる。６つの主要な遺伝子型がキャラクタライズされており、50を超えるサブタイプが記載されている。HCVの主要な遺伝子型は世界的な分布において異なっており、病原性および治療法における遺伝子型の影響の可能性についての多くの研究にもかかわらず、HCVの遺伝的多様性の臨床的意義は依然として捉えにくい。
【０００７】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000のアミノ酸である単一の大きなポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞において、このポリタンパク質は、細胞プロテアーゼおよびウイルスプロテアーゼにより複数の部位で切断され、構造タンパク質および非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、およびNS5B)の生成は、２つのウイルスプロテアーゼによりもたらされる。１つめのものはNS2-NS3接合部を切断し;２つめは、NS3のN-末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり、NS3の下流、すなわちNS3-NS4A切断部位においてシスで、残りのNS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてトランスでの両方における以降の切断の全てを仲介する。該NS4Aタンパク質は複数の機能を果たすと思われ、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、NS3および他のウイルスのレプリカーゼ成分の膜局在をおそらく補助している。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、効率的なポリタンパク質プロセシング、全ての部位におけるタンパク分解性切断の増強に必要であると思われる。該NS3タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5Bは、HCVの複製に関与するRNA-依存性RNAポリメラーゼである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、NS3プロテアーゼが、例えばNS4Aプロテアーゼと合わさって、機能するのを阻害することができるペプチド化合物を提供する。さらに本願は、患者への組み合わせ療法の実施について記載し、HCV NS3プロテアーゼを阻害するのに有効である本発明の化合物は、抗-HCV活性を有するさらなる化合物とともに投与され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第1の態様において、本発明は、式(I):
【化１】
2014522809.tif 000003
［式中、
qは、1または2であり;
【化２】
2014522809.tif 000004
は、単結合または二重結合であり;
Rpは、式:
【化３】
2014522809.tif 000005
（式中、
Rpは、該環中のいずれの置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合しており;
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
X0は、CHまたはNから選択され;
X1は、CHまたはNから選択され;
X2およびX3は、独立して、CH、C(Ra)またはNから選択されるが;ただし、X1、X2、およびX3のうちの少なくとも1つはN以外であり;
各Raは、独立して、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、ベンゾジオキサニル、カルボキサミド、カルボキシ、カルボキシアルコキシ、シアノ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルオキシ、ジュウテロアルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシカルボニル、ヒドロキシ、モルホリニル、フェニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、またはピロリジニルから選択され、ここで、該モルホリニル、該フェニル、該ピペラジニル、該ピリジニル、および該ピロリジニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、もしくはモルホリニルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;そして、2個の隣接するRa基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、適宜、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピラニル、またはフェニルから選択される環を形成することができ、ここで、該環は、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
Rbは、アルキルである）
から選択され;
Rxは、メチルまたはエチルから選択され;
RyおよびRzは、独立して、水素またはヒドロキシから選択されるが;ただし、
【化４】
2014522809.tif 000006
が二重結合である場合、RyおよびRzは各々水素であり;
R2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルから選択され;そして、
R3は、水素、アルコキシアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ジュウテロアルコキシカルボニル、ジュウテロハロアルコキシカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルアミノカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、またはフェニルオキシカルボニルから選択され、ここで、該シクロアルキルアルコキシカルボニル、該シクロアルキルカルボニル、および該シクロアルキルオキシカルボニルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクリルカルボニルおよび該ヘテロシクリルオキシカルボニルのヘテロシクリル部分、ならびに該フェニルカルボニルおよび該フェニルオキシカルボニルのフェニル部分は、適宜、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1、2、または3個の基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
第1の態様の第1の実施態様において、本発明は、
qが1であり;
【化５】
2014522809.tif 000007
が二重結合であり;
Rxがメチルであり;そして、
RyおよびRzが各々水素である、
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１１】
第1の態様の第2の実施態様において、本発明は、Rpが、式:
【化６】
2014522809.tif 000008
である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１２】
第3の実施態様において、本発明は、Rpが、式:
【化７】
2014522809.tif 000009
（式中、
nは0、1、2、または3であり;
各Raは、独立して、アルコキシまたはハロから選択され;そして、
R3は、アルコキシカルボニルまたはハロアルコキシカルボニルから選択される）
である、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
第2の態様において、本発明は、式(II):
【化８】
2014522809.tif 000010
［式中、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり;
各R1は、独立して、アルコキシ、アルキル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロアルキルオキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはフェニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルコキシ、アルキル、ハロ、ハロアルコキシ、もしくはハロアルキルから独立して選択される1または2個の基で置換されており;
R2は、水素、アルキル、ハロ、またはハロアルキルから選択され;そして、
R3は、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、またはフェニルカルボニルから選択され、ここで、該フェニルは、適宜、アルキルもしくはハロから独立して選択される1または2個の基で置換されている］
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
第3の態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含有する組成物を提供する。第3の態様の第1の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物、および医薬担体を含有する組成物を提供する。第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。第3の態様の第4の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物、および医薬担体を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド（Imiquimod）、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。第3の態様の第5の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物、および医薬担体を含有する組成物を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００１５】
第4の態様において、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供する。第4の態様の第1の実施態様において、該方法は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、抗HCV活性を有する少なくとも1つのさらなる化合物を投与することをさらに含む。第4の態様の第2の実施態様において、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターフェロンまたはリバビリンである。第3の実施態様において、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグインターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選択される。第4の態様の第4の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、イミキモド、リバビリン、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、またはリマンタジンから選択される。第4の態様の第5の実施態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩より前、後、または同時に、治療上有効な量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗HCV活性を有する少なくとも１つのさらなる化合物を患者に投与することを含む、患者においてHCV感染症を処置する方法を提供し、ここで、該さらなる化合物のうちの少なくとも1つは、HCV感染症の処置のために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVエントリー、HCVアセンブリ、HCVイグレス、HCV NS5Aタンパク質、またはIMPDHから選択される標的の機能を阻害するのに有効である。
【００１６】
本発明の他の態様は、本明細書において開示されている実施態様の適切な組合せを含んでよい。
【００１７】
さらに他の態様および実施態様が、本明細書の記載中に見いだされうる。
【００１８】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきである。場合によっては、任意の所与の位置に置換基を配置するために、水素原子を除去することが必要であり得る。
【００１９】
本発明により包含される化合物は、医薬品としての使用に適切に安定なものであることが理解されるべきである。
【００２０】
分子中の特定の位置でのいずれの置換基または変数の定義は、該分子中の他の部分におけるその定義から独立していることを意図する。例えば、nが2である場合、該2つのR1基の各々は、同一でも異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書に記載の全ての特許、特許出願、および参考文献は、引用によりその全体が本明細書に援用される。一貫性に欠ける場合、本出願の開示（定義を含む）を優先する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
明細書において用いる単数形「a」、「an」および「the」は、他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００２３】
本明細書において用いる用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜6個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を言う。
【００２４】
本明細書において用いる用語「アルケニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルケニル基を言う。
【００２５】
本明細書において用いる用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００２６】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルコキシアルキル基を言う。
【００２７】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシアルコキシ基を言う。
【００２８】
本明細書において用いる用語「アルコキシアルキル」は、1、2、または3個のアルコキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００２９】
本明細書において用いる用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を言う。
【００３０】
本明細書において用いる用語「アルキル」は、1から10個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素由来の基を言う。
【００３１】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３２】
本明細書において用いる用語「アルキルアミノ」は、-NHRqを言い、ここで、Rqはアルキルである。
【００３３】
本明細書において用いる用語「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキルアミノ基を言う。
【００３４】
本明細書において用いる用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３５】
本明細書において用いる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を言う。
【００３６】
本明細書において用いる用語「カルボニル」は、-C(O)-を言う。
【００３７】
本明細書において用いる用語「カルボキサミド」は、-C(O)NRxRyを言い、ここで、RxおよびRyは、独立して、水素またはアルキルから選択される。
【００３８】
本明細書において用いる用語「カルボキシ」は、-CO2Hを言う。
【００３９】
本明細書において用いる用語「カルボキシアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したカルボキシアルキル基を言う。
【００４０】
本明細書において用いる用語「カルボキシアルキル」は、1、2、または3個のカルボキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００４１】
本明細書において用いる用語「シアノ」は、-CNを言う。
【００４２】
本明細書において用いる用語「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子および0個のヘテロ原子を有する、飽和単環式または二環式の炭化水素環系を言う。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。
【００４３】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した(シクロアルキル)アルキル基を言う。
【００４４】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルアルコキシ基を言う。
【００４５】
本明細書において用いる用語「(シクロアルキル)アルキル」は、1、2、または3個のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を言う。
【００４６】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００４７】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を言う。
【００４８】
本明細書において用いる用語「シクロアルキルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキルオキシ基を言う。
【００４９】
本明細書において用いる用語「ジュウテロアルコキシ」は、水素原子のうちの少なくとも1個が重水素原子により置き換えられているアルコキシ基を言う。
【００５０】
本明細書において用いる用語「ジュウテロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジュウテロアルコキシ基を言う。
【００５１】
本明細書において用いる用語「ジュウテロハロアルコキシ」は、水素原子のうちの少なくとも1個が重水素原子により置き換えられているハロアルコキシ基を言う。
【００５２】
本明細書において用いる用語「ジュウテロハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジュウテロハロアルコキシ基を言う。
【００５３】
本明細書において用いる用語「ジアルキルアミノ」は、RpおよびRqがアルキル基である-NRpRqを言う。該アルキル基は同一でも異なっていてもよい。
【００５４】
本明細書において用いる用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノ基を言う。
【００５５】
本明細書において用いる用語「ジアルキルアミノカルボニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したジアルキルアミノカルボニル基を言う。
【００５６】
本明細書において用いる用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Cl、Br、F、またはIを言う。
【００５７】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００５８】
本明細書において用いる用語「ハロアルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルコキシ基を言う。
【００５９】
本明細書において用いる用語「ハロアルキル」は、1、2、3、もしくは4個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を言う。
【００６０】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００６１】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルアミノ」は、Rqがハロアルキル基である-NHRqを言う。
【００６２】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキルアミノ基を言う。
【００６３】
本明細書において用いる用語「ハロアルキルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を言う。
【００６４】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有する5、6、または7員環を言う。該5員環は0から2の二重結合を有し、該6および7員環は0から3個の二重結合を有する。該用語「ヘテロシクリル」にはまた、二環式基（その中のヘテロシクリル環は、フェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合している）;ならびに、三環式基（その中の二環式基は、フェニル基、単環式シクロアルケニル基、単環式シクロアルキル基、または別の単環式ヘテロシクリル基に縮合している）が含まれる。本発明のヘテロシクリル基は、該基中の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に結合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、限定はされないが、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００６５】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００６６】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を言う。
【００６７】
本明細書において用いる用語「ヘテロシクリルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリルオキシ基を言う。
【００６８】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシ」は、-OHを言う。
【００６９】
本明細書において用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、1、2、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を言う。
【００７０】
本明細書において用いる用語「フェニルカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したフェニル基を言う。
【００７１】
本明細書において用いる用語「フェニルオキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合したフェニル基を言う。
【００７２】
本明細書において用いる用語「フェニルオキシカルボニル」は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したフェニルオキシ基を言う。
【００７３】
本明細書において用いる用語「スルホニル」は、-SO2-を言う。
【００７４】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩または双性イオン形態を意味し、それは水もしくは油-溶性もしくは分散性であり、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織に接触して用いるのに適していて、それらの使用目的に有効である。該塩は化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができるか、あるいは別途、適切な塩基性官能基を適切な酸と反応させることにより製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩;ジグルコン酸塩（digluconate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロプリオン酸塩（phenylproprionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラ-トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩の形成に用いることができる酸の例としては、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸）および有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸）が挙げられる。
【００７５】
塩基付加塩は、酸性基を適切な塩基（例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、もしくはビカーボネート）と反応させるか、あるいはアンモニア、または有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと反応させることによる、化合物の最終的な単離および精製の間に製造することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム、ならびに無毒性の第四級アミンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、およびN,N'-ジベンジルエチレンジアミン）が挙げられる。塩基付加塩の形成に用いることができる他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いる用語「抗HCV活性」は、該化合物がHCVウイルスの処置に有効であることを意味する。
【００７７】
該用語「本発明の化合物」および同等の表現は、式(I)の化合物、ならびにその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩を包含することを意味する。同様に、中間体についての言及は、内容的に許される限りそれらの塩を包含することを意味する。
【００７８】
該用語「患者」には、ヒトおよび他の哺乳動物の両方が含まれる。
【００７９】
該用語「医薬組成物」は、投与様式および剤形の種類によって、少なくとも１つのさらなる医薬担体、すなわち、希釈剤、保存剤、充填剤、流動性調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および予製剤などの、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルと組み合わせて本発明の化合物を含む組成物を意味する。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)に記載された成分を用いてもよい。
【００８０】
該フレーズ「医薬的に許容される」は本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク/利益比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに患者の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味するように用いられる。
【００８１】
該用語「治療上有効な量」は、有意義な患者利益（例えば、ウイルス量の持続的減少）を示すのに十分である各活性成分の総量を意味する。単独で投与される個々の活性成分に適用する場合、該用語はその成分単独の量を言う。組み合わせに適用する場合、該用語は、組み合わせて、連続して、あるいは同時に投与されるかどうかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分を合わせた量を言う。
【００８２】
該用語「処置」および「処置すること」は:(i)疾患、障害、および/または症状に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において、疾患、障害、または症状の発症を予防すること;(ii)疾患、障害、または症状の抑制、すなわち、その進行を抑止すること;ならびに/あるいは(iii)疾患、障害、または症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害、および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【００８３】
本発明の化合物の命名において用いる場合、本明細書において用いる記号、P1'、P1、P2、P2*、P3、およびP4は、天然ペプチド切断基質の結合に対する、プロテアーゼ阻害剤結合のアミノ酸残基の相対的位置を表示する。天然基質において切断はP1およびP1'間で生じ、ここで、ノンプライム位置は、ペプチド天然切断部位のC-末端終部から開始してN-末端に伸びているアミノ酸を表し;一方、プライム位置は指定切断部位のN-末端から始まってC-末端に向かって伸びる。例えば、P1'は切断部位のC-末端の右側終部からの第１の位置(すなわち、N-末端第1の位置)を示し;一方、P1はC-末端切断部位の左側から番号付けを開始（P2:C-末端からの第2の位置、など)する。[Berger A.  & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249 264参照].
【００８４】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。例えば、該化合物は、式:
【化９】
2014522809.tif 000011
（式中、C1およびC2は各々、該シクロプロピル環の位置1および2における不斉炭素原子を示す）で表されるP1シクロプロピル部分を含んでもよい。
【化１０】
2014522809.tif 000012
本発明は、HCVプロテアーゼを阻害する能力を有する、全ての立体化学形態またはその混合物を包含すると理解されるべきである。
【００８５】
本発明の特定の化合物はまた、異なる安定した立体構造形態で存在していてよく、それは分離可能でありうる。非対称単結合について制限された回転に起因するねじれ非対称（Torsional asymmetry）、例えば、立体障害または環の歪みにより、異なる配座異性体の分離が可能になり得る。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびその混合物を含む。
【００８６】
本発明の特定の化合物は双性イオン形態で存在していてよく、本発明はこれら化合物の各双性イオン形態およびその混合物を含む。
【００８７】
治療で用いるために、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩を未加工の化学薬品（raw chemical）として投与することができる場合、活性成分を医薬組成物として存在させることができる。従って、本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、および１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。該式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩は上記の通りである。該担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で許容可能でなくてはならない。本発明の別の態様によると、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の製造方法もまた提供する。
【００８８】
医薬製剤は、単位用量あたり所定の量の活性成分を含む単位剤形であってもよい。本発明の化合物が1日あたり約0.01から約150ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは1日あたり約0.05から約100mg/kg体重である投与量濃度が、HCV介在疾患の予防および処置に対する単独療法においては典型的である。通常、本発明の医薬組成物は、1日あたり約1から約5回の投与か、あるいは持続投与され得る。そのような投与は、長期治療もしくは救急治療として用いることができる。担体材料と組み合わせて単一剤形を製造する活性成分の量は、処置する症状、症状の重篤性、投与回数、投与経路、用いた化合物の排出速度、処置期間、ならびに患者の年齢、性別、体重、および状態によって変わり得る。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、本明細書において上記した１日量もしくはそれ以下、またはその適当な画分を含むものである。通常、化合物の至適用量よりかなり少ない少用量で治療を開始する。その後、該状況下で最適な効果に達するまで投与量を少しずつ増加させる。概して、いずれの有害または有毒な副作用も伴わずに抗ウイルス効果が通常得られる濃度レベルで、該化合物を投与することが最も望ましい。
【００８９】
本発明の組成物が、本発明の化合物と1つ以上のさらなる治療薬および／または予防薬との組み合わせを含む場合、該化合物およびさらなる薬物は両者とも、単独療法レジメンにおいて通常投与される用量より少ないかもしくは同等の用量であり得る。本発明の組成物は、１つ以上のさらなる治療薬または予防薬と、例えば、単層（monolithic）および/または二層/多層錠の形態で共に製剤化されうるか、あるいは該治療薬または予防薬とは別個に投与されうる。
【００９０】
医薬製剤は、いずれの適当な経路、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所的(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣、または非経口(皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内（intrasynovial）、胸骨内、髄腔内、病巣内、静脈内、または皮内注射もしくは注入を含む)経路による投与に適応しうる。そのような製剤は、薬学の分野において公知のいずれの方法よっても（例えば、活性成分と担体もしくは賦形剤を会合させることにより）、製造されうる。
【００９１】
経口投与に適応した医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤;粉末剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォーム剤もしくはホイップ剤;または水中油液体エマルジョン剤もしくは油中水エマルジョン剤といった、別々のユニットであってよい。
【００９２】
例えば、経口投与用に、錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬物成分を、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と合わせることができる。粉末剤は、化合物を適切な微粒子サイズに細かく粉末化し、同様に粉末化された食用炭水化物（例えばデンプンまたはマンニトール）などの医薬担体と混合することにより製造される。着香剤、保存剤、分散剤、および着色剤もまた存在し得る。
【００９３】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を製造し、成型ゼラチンシース（gelatin sheath）に詰めることにより製造される。充填工程の前に、流動化剤および滑沢剤（例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、または固体のポリエチレングリコール）を粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取される際の薬剤のアベイラビリティを高めるために、崩壊剤または可溶化剤（例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム）を加えることもできる。
【００９４】
さらに、所望される場合もしくは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコースまたはβ-ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ガム（例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定はしないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を製造し、顆粒化もしくは充填し、滑沢剤および崩壊剤を加え、そして錠剤に圧縮することにより製剤化される。粉末混合物は、適切に粉末化された化合物と、上記の希釈剤または塩基、ならびに適宜、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート（aliginate）、ゼラチン（gelating）、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級塩）および/または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、またはリン酸水素カルシウム）とを混合することにより製造される。結合剤（例えばシロップ、デンプン糊、アカシア粘液（acadia mucilage）、またはセルロース系物質もしくはポリマー系物質の溶液）で湿らせて、ふるいに押し通すことにより、粉末混合物を顆粒化することができる。顆粒化の別法として、該粉末混合物を錠剤機に通して、不完全に成型されたスラグを得た後、顆粒に粉砕することができる。該顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱物油の添加により滑らかにして、錠剤成形型への接着を防ぐことができる。次いで、滑らかにした混合物を錠剤へと圧縮する。また、本発明の化合物を、自由流動性不活性担体と合わせて、顆粒化工程または成形工程（slugging step）を経ずに直接、錠剤へと圧縮することができる。シェラックのシールコート（sealing coat）、糖もしくはポリマー材のコーティング、およびワックスの艶出しコーティングから成る、澄明もしくは不透明な保護コーティングを施すことができる。これらのコーティングに染料を加えて、異なる単位用量を区別することができる。
【００９５】
経口液剤（例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤）は、所定の分量が所定の量の化合物を含むように単位用量形態で製造され得る。シロップ剤は、適切に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解させることにより製造でき、一方、エリキシル剤は無毒のビヒクルを用いることにより製造される。可溶化剤および乳化剤（例えばエトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油あるいは天然甘味剤、またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤など）を加えることもできる。
【００９６】
必要に応じて、経口投与のための単位用量製剤をマイクロカプセル化することができる。該製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質をコーティングまたは組み込むことによって、放出を遅延もしくは持続するように製造され得る。
【００９７】
式(I)の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成することができる。
【００９８】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、化合物分子が結合した個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることによって送達されうる。また、該化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、該化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体に結合していてよい。
【００９９】
経皮投与に適した医薬製剤は、長期間、レシピエントの表皮と密接な接触を維持することを目的とした、個別のパッチであってもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるように、該活性成分はイオントフォレーシスによってパッチから送達されうる。
【０１００】
局所投与に適した医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化されうる。
【０１０１】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置において、該製剤は好ましくは、局所用軟膏剤もしくはクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化する場合、該活性成分はパラフィン系（paraffinic）かまたは水-混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いられうる。別法として、該活性成分は水中油型クリーム基剤もしくは油中水型基剤を用いてクリーム剤に製剤化されうる。
【０１０２】
眼への局所投与に適した医薬製剤としては、該活性成分が適切な担体（とりわけ水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。
【０１０３】
口への局所投与に適した医薬製剤としては、ドロップ剤（lozenge）、トローチ剤（pastille）、および口腔洗浄剤（mouth wash）が挙げられる。
【０１０４】
直腸投与に適した医薬製剤は、坐薬または浣腸剤であってよい。
【０１０５】
担体が固体である、経鼻投与に適した医薬製剤としては、粗粉末（course powder）が挙げられ、それは、嗅ぎ薬を摂取する方法、すなわち、鼻に近づけられた粉末剤の容器から鼻腔を介して急速吸入することにより、投与される。鼻腔用スプレーもしくは点鼻薬として投与するための、担体が液体である適切な製剤としては、活性成分の水性または油性液剤が挙げられる。
【０１０６】
吸入による投与に適した医薬製剤としては、微粒子粉末または微粒子ミストが挙げられ、それは様々なタイプの定量加圧（metered, dose pressurized）エアロゾル、ネブライザー、または吸入器を用いて発生されうる。
【０１０７】
膣内投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤であってよい。
【０１０８】
非経口投与に適した医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostat）、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする塩（soute）を含みうる水性および非水性の無菌注射液剤;ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。該製剤は、単位用量もしくは複数用量（multi-dose）容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入っていてよく、使用の直前に無菌の液体担体（例えば注射用の水）の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。即時調製（Extemporaneous）注射液剤および懸濁剤は、無菌粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製されうる。
【０１０９】
具体的に上述した成分に加えて、該製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当分野で通常の他の剤を含んでもよい（例えば経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよい）ことが理解されるべきである。
【０１１０】
以下の表1に、本発明の化合物とともに投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物は、併用療法において、一緒にまたは別個に、あるいは該化合物を組成物中に混合することによって、他の抗HCV活性化合物とともに投与することができる。
表1
【表１】
2014522809.tif 000013
【表２】
2014522809.tif 000014
【表３】
2014522809.tif 000015
【表４】
2014522809.tif 000016
【表５】
2014522809.tif 000017
【０１１１】
本発明の化合物は、実験用試薬として用いてもよい。化合物は、HCV疾患メカニズムの知識をさらに高めるための、ウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系（animal assay system）の検証および構造生物学研究に対する研究ツールの提供において有益でありうる。さらに、本発明の化合物は、例えば競合阻害により、他の抗ウイルス性化合物の結合部位の確立または決定に有用である。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、物質のウイルス汚染を処理もしくは防止するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験もしくは医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
【０１１３】
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセス（ヒトもしくは動物の体内(in vivo)で生じるもの、またはin vitroで生じるプロセスを含む）により作られる、式(I)を有する化合物を包含することを意図する。
【０１１４】
本開示は特定の実施態様に関連して記載されるが、それはその発明の範囲を制限することを意図するものではない。一方、本開示は、全ての代替形態、改変形態、および同等形態を、特許請求の範囲内に含み得るものとして包含する。従って、特定の実施態様を含む以下の実施例は、本発明の1つの実例を説明し、該実施例は特定の実施態様の例示目的であり、そしてその方法および概念的態様の最も有用で且つ容易に理解される記載であると考えられるものを提供するために提示するものであると解される。
【０１１５】
特に後述の例示的スキームおよび実施例におけるものを含めた本出願において使用される略語は、当業者には周知である。使用される略語のいくつかは以下の通りである:Et2Oはジエチルエーテル;hまたはhrまたはhrsは時間;minまたはminsは分;THFはテトラヒドロフラン;TBMEはメチル tert-ブチルエーテル;DMAPはN,N-ジメチルアミノピリジン;LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジド;DCMはジクロロメタン;DIPEAはジイソプロピルエチルアミン;Bocはtert-ブトキシカルボニル;pet etherは石油エーテル;DMSOはジメチルスルホキシド;rtまたはRTまたはRtは室温または保持時間(文脈によって決定される);IPAはイソプロピルアルコール;t-BuOはtert-ブトキシ;HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EtOAcは酢酸エチル;TMSはトリメチルシリル;DPPAはジフェニルホスホリルアジド;Meはメチル;OAcはアセテート;n-Buはn-ブチル;DASTは(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド;および、TFAはトリフルオロ酢酸。
【０１１６】
本発明の化合物の合成に有用な出発物質は当業者に公知であり、容易に製造できるか、または市販されている。
【０１１７】
以下に記載の方法は、例示目的であり、特許請求の範囲を制限することを意図するものではない。それは、一般的な保護基を用いて官能基が保護されている化合物を製造し、次いで該保護基を除去して、本発明の化合物を得るのに必要でありうると認識されよう。本発明による保護基の使用に関する詳細は、当業者には公知である。
【実施例】
【０１１８】
【化１１】
2014522809.tif 000018
工程1:エチル 3-メチルペンタ-4-エノエートの製造
【化１２】
2014522809.tif 000019
(E)-ブタ-2-エン-1-オール(50 g, 693 mmol)／1,1,1-トリエトキシエタン(890 mL 4854 mmol)溶液に、酢酸(5 g, 83 mmol)を室温にて加えた。該反応液を125℃まで4時間加熱した。副生成物であるエタノールを通常の蒸留によって蒸留して、クルードな化合物 エチル 3-メチルペンタ-4-エノエート(70 g, 71.0％)を無色の油状物として得た。これを、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた; 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.82-5.73 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 8 Hz, 3H).
【０１１９】
工程2:3-メチルペンタ-4-エン酸の製造
【化１３】
2014522809.tif 000020
エチル 3-メチルペンタ-4-エノエート(70 g, 492 mmol)／メタノール(500 mL)溶液に、KOH(41.4g, 738 mmol)を室温にて加えた。該反応物を18時間還流加熱した。該反応物を減圧下で蒸留した。エーテル(750 ml)を残渣に加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(350 mL x 3)で洗浄した。水層を合わせて、濃HCl(250 mL)を用いて酸性化し、DCM(500 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物 3-メチルペンタ-4-エン酸(52 g, 93％)を茶色の油状物として得た;  1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.04 (s, br, 1H), 5.84-5.75 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 2H), 1.00 (d, J = 8 Hz, 3H)。
【０１２０】
工程3:3-メチルペンタ-4-エン-1-オールの製造
【化１４】
2014522809.tif 000021
150 mLの乾燥Et2O中の水素化リチウムアルミニウム(6.03 g, 0.159 mol)の懸濁液に、0℃にて、100 mLの乾燥Et2O中の3-メチルペンタ-4-エン酸(17.4 g, 0.122 mol)の溶液を滴下した。添加が完了した後、該反応液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。該反応物を1 Lのビーカーに注ぎ入れた。水(6.03 mL)および15％NaOH(6.03 mL)を、よく撹拌しながら、30分間かけて慎重に加えた。分離した白色の固形物を濾過により除去し、Et2Oで十分に洗浄した。濾液を合わせて、乾燥させ、大気圧にて蒸留により濃縮した。残渣を蒸留して、目的の化合物 9.04 g(74％)を得た;  1H NMR (CDCl3) δ ppm 5.65 (m, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.50 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 7 Hz, 3H)。
【０１２１】
工程4:5-ブロモ-3-メチルペンタ-1-エンの製造
【化１５】
2014522809.tif 000022
100 mLのジクロロメタン中の4.504 g(44.97 mmol)の3-メチルペンタ-4-エン-1-オールの撹拌した溶液に、0℃にて、3.8 mL(49.1 mmol)のメタンスルホニルクロリドおよび6.91 mL(49.6 mmol)のトリエチルアミンを連続的に加え、得られた混合液を0℃で15分間撹拌した。次いで、該反応混合液を100 mLの飽和NaHCO3水溶液に注ぎ入れ、得られた混合液を10分間激しく撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)た後、減圧下で濃縮して、クルードなメシレート化合物を得た。該クルードな化合物を130 mLの乾燥THF中に溶解させ、該溶液に、5.87 g(67.6 mmol)の無水臭化リチウムを加えた。得られた混合液を4時間還流した。該反応物を室温まで冷却し、300 mLのペンタンで希釈した。有機相を、2部の100-mLの飽和NaHCO3および5部の100-mLの水で洗浄した後、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を、大気圧にて、30-cm ビグリューカラムを用いて蒸留により除去した。残渣を蒸発により蒸留(70℃, 80 mmHg)して、6.28 g(86％)のブロミドを得た。  1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.01 (d, J = 5 Hz, 3H,), 1.80 (dt, J = J'= 5 Hz, 2H,), 2.35 (m, J = 5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 5 Hz, 2H) , 5.02 (m, 2H), 5.64 (m, 1H).
【０１２２】
工程5:(2R)-6-メチルオクタ-7-エン-2-オールの製造
【化１６】
2014522809.tif 000023
マグネシウム（削り状）(1.3g, 55.2 mmol)を乾燥THF(50 mL)中に懸濁させ、該混合液に、ひとつまみのヨウ素(20 mg)を室温にて加えた。この反応物に、5-ブロモ-3-メチルペンタ-1-エン(6g, 36.8 mmol)／THF(200 mL)溶液を加えた。該反応物を、ホットエアガンを用いて加熱し、反応を開始させた。該反応が完了したと判断された後、該溶液を、THF(50 mL)中の(S)-プロピレンオキシト(3.21 g, 55.2 mmol)および臭化銅(0.528 g, 3.68 mmol)の溶液に、-78℃にて、カニューレを用いて加えた（cannulated）。該反応物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(200 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、室温で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 10％ TBME／石油エーテル)により精製して、(2R)-6-メチルオクタ-7-エン-2-オール(12.4 g, 92％)を油性液状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.82-5.69 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.65-3.39 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 1H), 1.36-1.19 (m, 5H), 1.18-1.1 (m, 1H), 1.08-0.95 (m, 5H), 0.89-0.78 (m, 1H).
【０１２３】
工程6:(2R)-6-メチルオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネートの製造
【化１７】
2014522809.tif 000024
(2R)-6-メチルオクタ-7-エン-2-オール(12g, 84 mmol)／ピリジン(16 mL)溶液に、DMAP(0.51g, 4.22 mmol)を加え、該溶液を10分間撹拌した。P-トルエンスルホニルクロリド(18.5g, 97 mmol)を該反応物に0℃にて加えた。該反応物を室温まで昇温させ、終夜撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(200 mL)で希釈した。該有機溶液を、1.5 N HCl水溶液、飽和炭酸水素塩溶液（bicarbonate solution）、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物(14.5 g, 32％)を得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０１２４】
工程7:(3R)-エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3,7 ジメチルノン-8-エノエートの製造
【化１８】
2014522809.tif 000025
トルエン(120 mL)中の(2R)-6-メチルオクタ-7-エン-2-イル 4-メチルベンゼンスルホネート(15 g, 50.6 mmol)およびN-(ジフェニルメチレン)グリシネートエチルエステル(13.53 g, 50.6 mmol)の溶液に、LiHMDS(60.7 mL, 60.7 mmol, THF中の1M溶液)を0℃にて加えた。該反応物を室温まで昇温させ、110℃で2時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物(14.5g)を得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  MS: MS m/z 392.1 (M++1).
【０１２５】
工程8:(3R)-エチル 2-アミノ-3,7-ジメチルノン-8-エノエートの製造
【化１９】
2014522809.tif 000026
(3R)-エチル 2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3,7 ジメチルノン-8-エノエート(14.5 g, 37 mmol)／ジエチルエーテル(25 mL)溶液に、1.5 N HCl水溶液(125 mL)を加え、該反応物を室温で終夜撹拌した。該反応物をジエチルエーテル(100 mL)で洗浄した。該水溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、クルードな化合物(2.1 g, 23％)を得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.85-5.60 (m, 1H), 4.98-4.85 (dd, J= 1.6, 2.8 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 3H), 1.32-1.17 (m, 9H), 0.95-0.93 (m, 3H), 0.84-0.74(m, 3H).  MS: MS m/z 227.7 (M++1).
【０１２６】
工程9:(3R)-エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノエートの製造
【化２０】
2014522809.tif 000027
(3R)-エチル 2-アミノ-3,7-ジメチルノン-8-エノエート(2.0g, 8.8 mmol)／DCM(20 mL)溶液に、DIPEA(1.7g, 13.2 mmol)、次いで(Boc)2O(2.4 g, 11.4 mmol)を、室温にて、加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 20％ 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、2.7 g, (84％)の(3R)-エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノエートを油性液状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.85-5.60 (m, 1H), 4.98-4.85 (dd, J= 1.6, 2.8 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.55-1.44 (m, 8H), 1.39-1.30 (s, 9H), 1.27-1.21 (m, 4H), 0.95-0.93 (m, 3H), 0.84-0.74 (m, 3H).
【０１２７】
工程10:(3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エン酸の製造
【化２１】
2014522809.tif 000028
THF/水(40 mL, 1:1)中の(3R)-エチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノエート(2.7g, 8.25 mmol)の溶液に、メタノール(20 mL)、次いでLiOH(0.987 g, 41.2 mmol)を室温にて加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水(100 mL)で希釈した。該水溶液を、1.5 N HCl水溶液でpH〜3まで酸性化し、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 3％ メタノール／DCM)により精製して、2.1 g(85％)の目的の化合物を粘着性の（gummy）液状物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ ppm 12.2-12.02 (bs, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H) 5.72-5.66 (m, 1H), 4.98-4.85 (dd, J= 1.6, 2.8 Hz, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H), 2,58-2.56 (m,1H) 2.15-2.02 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 10H), 1.27-1.21 (m, 5H), 0.95-0.93 (m, 3H), 0.84-0.74(m, 3H).
【０１２８】
【化２２】
2014522809.tif 000029
工程1:(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレートの製造
【化２３】
2014522809.tif 000030
DCM(50 mL)中の(3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エン酸(6.5g, 21.7mmol)、L-4-ヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩(3.9g, 21.7mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(8.36 g, 21.7 mmol)のスラリーに、0℃にて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.5mL, 66.6 mmol)を滴下した。得られた薄黄色の混合液を、室温で終夜撹拌し、1M HCl(35 ml)および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残った油状物(12 g)を、通常のカラムクロマトグラフィー(60-120 g シリカゲルカラム)（4％〜8％ IPA-ヘキサンで溶出）により精製して、目的の生成物 (2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(9a, 4.3 g, 46％収率)を白色の泡状物質として、ならびに目的でないジアステレオマー (2S,4R)-メチル 1-((2R,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(9b, 1.9g,  20％収率)を粘稠性の油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm  5.73-5.64 (m, 1H), 5.19-5.17 (m, 1H),  4.97-4.88 (m, 2H), 4.70-4.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.53 (bs, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H),  3.99-3.96 (d, J=10.8Hz, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 1H),  2.34-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H),  1.85-1.81 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 9H), 1.39-1.14 (m, 3H),  0.98-0.86 (m, 7H)  MS: MS m/z 427.2 (M++1).
【０１２９】
工程2:(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸の製造
【化２４】
2014522809.tif 000031
THF/水(30 mL, 1:1)中の(2S,4R)-メチル 1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(4.3g, 10mmol)の溶液に、メタノール(10 mL)、次いでLiOH(1.3 g, 0.030 mol)を室温にて加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水(100 mL)で希釈した。該水溶液を、1.5 N HCl水溶液を用いてpH〜3まで酸性化し、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的の生成物 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(3.2 g, 78％ 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm  5.70-5.61 (m, 1H), 5.14-5.12 (d,  J=8.8Hz, 1H),  4.96-4.88 (m, 2H), 4.82-4.78 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.52 (bs, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H),  3.57-3.53 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.45-1.42 (s, 9H), 1.29-1.21 (m, 3H),  0.98-0.93 (m, 7H)  MS: MS m/z 411.2 (M++1).
【０１３０】
工程3:(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)ピロリジン-2-カルボン酸の製造
【化２５】
2014522809.tif 000032
(2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(1.5g, 3.6 mmol)／DMSO溶液に、1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(840 mg, 4.4 mmol)、次いでt-BuOK(THF中の1M溶液, 18 mL)を、窒素雰囲気下において室温にて加えた。該反応物を、室温で4時間撹拌した。該反応物を、クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をcombiflashにより精製して、目的の生成物(800 mg, 40％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm  8.11-8.09 (m, 2H), 7.70-7.66 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.78 (bs, 1H),  5.69-5.65 (m, 1H),  5.14-5.11 (m, 1H), 4.96-4.88 ( m, 3H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H),  3.99 (s, 4H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.67-2.65 (m, 1H),  2.10 (bs, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.24 (s, 2H),  0.98-0.96 (m, 4H),0.91-0.86 (m, 4H)  MS: MS m/z 568.2 (M++1).
【０１３１】
工程4:tert-ブチル (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)ピロリジン-1-イル)-3,7-ジメチル-1-オキソノナ（oxonon）-8-エン-2-イルカルバメートの製造
【化２６】
2014522809.tif 000033
(2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-((4-メトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)ピロリジン-2-カルボン酸(800 mg, 1.4 mmol)／ジクロロメタン(30 mL)溶液に、DIPEA(0.73 mL, 4.2mmol)、HATU(530mg, 1.4mmol)次いで(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(WO 03/099274, ページNo. 53-59, 74-76に記載の方法に従って製造した)(600 mg, 1.5 mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応物を、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をcombiflashにより精製して、目的の生成物(900 mg, 90％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm  8.13-8.07 (m, 2H), 7.72-7.67 (t, J= 7.2Hz, 1H), 7.57-7.53 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H),  6.80 (bs, 1H), 5.84-5.79 (m, 2H),  5.73--5.64 (m, 1H),  5.39-5.38 (m, 1H), 5.28-5.23 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.15-5.12 (d, J=10.4 Hz, 1H) 4.97-4.88 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H),  4.00 (s, 3H), 2.90-2.81(m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H),  1.49-1.42 (m, 1H), 1.33 (s, 12H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 2H),  0.98-0.96 (d, J=6.8 Hz, 4H), 0.86-0.81  (d, J=6.8 Hz, 4H),  MS: MS m/z 782.2 (M++1).
【０１３２】
工程5:化合物1および化合物2の製造
【化２７】
2014522809.tif 000034
ジクロロエタン(100 mL)中のtert-ブチル (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)ピロリジン-1-イル)-3,7-ジメチル-1-オキソノナ-8-エン2-イルカルバメート(900 mg, 0.3 mmol)の脱気した溶液に、グラブス第2世代触媒（Grubbs II generation catalyst）(24 mg, 10％ w/w)を、室温にて窒素雰囲気下において、加えた。該反応物を95℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をcombiflashにより精製して目的の生成物(500 mg, 58％)をジアステレオマー混合物として得た。該ジアステレオマー混合物を、プレパラティブ-HPLCを用いて分離して、化合物1(12 mg, 8％)および化合物2(8 mg, 3％)を得た。
化合物1:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.17-8.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.30-7.28 (d, J=7.6Hz, 1H),  5.83 (bs, 1H), 5.37-5.32 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.77-4.74 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.97-2.96 (m, 1H),  2.76-2.65 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.13-1.11 (m, 13H),  0.99-0.98 (d, J=6.4 Hz 3H), 0.95-0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H),  MS: MS m/z 754.4 (M++1).
化合物2:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm  8.17-8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (dt, J= 6.8 & 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.38-5.33 (t, J=10.4 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1 H), 4.74-4.71 (d, J=11.2Hz, 1H ), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J=9.6Hz,  1 H), 3.28-3.18 (m, 1H),  2.96-2.88 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H),  1.19-1.12 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.99-0.91 (m, 6H), MS: MS m/z 752.4 (M+-1).
【０１３３】
化合物3および化合物4の製造
【化２８】
2014522809.tif 000035
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩の製造
【化２９】
2014522809.tif 000036
tert-ブチル (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート(500 mg, 0.66 mmol)／ジオキサン.HCl溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、クルードな化合物(350 mg, 77％)を得た。該クルードな化合物をジエチルエーテルで洗浄し、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 MS: MS m/z 652.2 (M+-1).
ピリジン-2-イル 1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルカーボネートの製造
【化３０】
2014522809.tif 000037
THF(70 mL)中のNaH(1.03 g, 25.8 mmol)のスラリーに、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-オール(3 g, 23.42 mmol)を加えた。該反応液を0℃で20分間撹拌した。次いで、ジピリジン-2-イルカーボネート(5.06 g, 23.42 mmol)／THF(30 mL)溶液を該混合液に加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた固体の副生成物を濾過し、EtOAc(2x20 mL)で洗浄した。有機層を合わせて、水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色のピリジン-2-イル(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)カーボネート(1.24 g, 21％)を、試薬としてそのまま用いた。
【０１３４】
化合物3および化合物4の製造:
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩(350 mg, 0.53 mmol)／DCM(4 mL)溶液に、DIPEA(0.3 mL, 1.8 mmol)、次いで炭酸ピリジン-2-イルエステル 2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチルエステル(180 mg, 0.72 mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で30分間撹拌した。該反応物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物をジアステレオマー混合物として得た。該ジアステレオマー混合物を、プレパラティブHPLCを用いて分離して、化合物3(50 mg, 12％)および化合物4(30 mg, 7％)を白色の固形物として得た。
化合物3:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.17-8.15 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.30-7.28 (d, J=7.6Hz, 1H),  5.82 (m, 1 H), 5.38-5.32 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.79-4.77 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 4.02 (s, 3 H), 4.00-3.99 (m, 1 H), 3.85-3.79 (m, , 1 H), 3.98-2.94 (m, 1H),  2.77-2.66 (m, 3 H), 2.42-2.38 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.64-1.57(m, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H),1.36-1.31 (m, 6H), 1.17-1.11(m, 4H),  0.99-0.93 (m, 9H), 19F NMR: δ ppm -85.12 (3 F); MS: MS m/z 808.1 (M++1).
化合物4:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 808.3 (M++1).
【０１３５】
化合物5および化合物6の製造
【化３１】
2014522809.tif 000038
【化３２】
2014522809.tif 000039
工程1:tert-ブチル (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,7-ジメチル-1-オキソノナ-8-エン2-イルカルバメートの製造
【化３３】
2014522809.tif 000040
(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,7-ジメチルノン-8-エノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2 g, 4.9 mmol)／ジクロロメタン(15 mL)溶液に、HATU(1.86 g, 4.9 mmol)、次いでDIPEA(4.2 mL, 24.5 mmol)を室温にて加えた。該反応物を同一の温度で10分間撹拌した。(1R,2S)-1-アミノ-N-(シクロプロピルスルホニル)-2-ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(WO 03/099274, ページNo. 53-59, 74-76に記載の方法に従って製造)(2g, 5.3 mmol)を該反応物の加え、室温で3時間撹拌した。該反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をCombiflash(3％ MeOH／CHCl3)により精製して、1.9 g(62％)の目的の生成物を白色の固形物として得た。  MS: MS m/z 623.5 (M+-1).
【０１３６】
工程2:tert-ブチル tert-ブチル (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ヒドロキシ-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメートの製造
【化３４】
2014522809.tif 000041
ジクロロエタン(150 mL)中のtert-ブチル (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-ビニルシクロプロピルカルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,7-ジメチル-1-オキソノナ-8-エン2-イルカルバメート(0.9g, 1.4 mmol)の脱気した溶液に、グラブス第2世代触媒(90 mg, 10％ w/w)を、室温にて窒素雰囲気下において、加えた。該反応物を95℃で終夜加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をISCOにより精製して、目的の化合物(600 mg, 69％)を得た。 MS: MS m/z 595.2 (M+-1).
【０１３７】
工程3:tert-ブチル (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメートの製造
【化３５】
2014522809.tif 000042
DMSO(5 mL)中のtert-ブチル ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ヒドロキシ-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート(500mg, 0.8mmol)および1,5-ジクロロ-4-メトキシイソキノリン(230 mg, 1.0 mmol)の溶液に、t-BuOK(THF中の1 M溶液, 450 mg, 4.0 mmol)を、室温にて窒素雰囲気下において、加えた。該反応混合液を室温で2時間撹拌した。該反応物を、クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル(150 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、クルードな化合物をジアステレオマー混合物として得た。  MS: MS m/z 789.3 (M++1).
【０１３８】
工程4:化合物5および化合物6の製造
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメートのジアステレオマー混合物を、プレパラティブ-HPLCにより分離して、目的の化合物5および化合物6を得た。
【化３６】
2014522809.tif 000043
化合物5:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート(230mg, 35％). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18-8.16 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 6.8 Hz, 1 H),  7.70 (s, 1H), 7.48-7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1 H),  6.67-6.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.37-5.32 (t, J=11.2 Hz, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.77-4.74 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.97-2.96 (m, 1H),  2.76-2.65 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.45-1.32 (m, 5H), 1.13-1.11 (m, 13H),  0.99-0.98 (d, J=6.4 Hz 3H), 0.95-0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H),  MS: MS m/z 789.2 (M++1).
化合物6: tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18-8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1 H), 7.48-7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H ), 6.59-6.57 (d, J=8.4Hz, 1H) 5.83 (bs, 1H), 5.38-5.33 (t, J=10.4 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 1 H), 4.74-4.71 (d, J=11.2Hz, 1H ), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.89-3.84 (t, J=9.6Hz,  1 H), 3.28-3.18 (m, 1H),  2.96-2.88 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 3H),  1.19-1.12 (m, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.99-0.91 (m, 6H), MS: MS m/z 787.8 (M+-1).
【０１３９】
化合物7および化合物8の製造
【化３７】
2014522809.tif 000044
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-アミノ-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-N-(シクロプロピルスルホニル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-14a-カルボキサミド塩酸塩の製造
【化３８】
2014522809.tif 000045
ジオキサン.HCl中のtert-ブチル (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート(300 mg, 3.3 mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、クルードな化合物(250 mg, 96％)を得た。該クルードな化合物をジエチルエーテルで洗浄し、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  MS: MS m/z 688.2 (M+-36).
化合物7および化合物8を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物3の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。ジアステレオマー混合物を、プレパラティブHPLCによって分離した。
化合物7:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18-8.15 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.78-7.76 (d, J= 6.4 Hz, 1 H),  7.70 (s, 1H), 7.49-7.45 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.37-5.35 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.78-4.75 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.80-3.77 (d, J=10.4 Hz , 1 H), 2.98-2.94 (m, 1H),  2.77-2.64 (m, 3 H), 2.45-2.38 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1 H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.65-1.60(m, 3H), 1.43-1.29 (m, 8H), 1.17-1.05 (m, 4H),  0.98-0.91 (m, 9H), 19F NMR: δ ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 843.1 (M++1).
化合物8:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 843.3 (M++1).
【０１４０】
化合物9および化合物10の製造
【化３９】
2014522809.tif 000046
化合物9および10を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物9:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.10-8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.92-7.91 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.26-7.25(d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H ), 7.12-7.11 (dd, J=2.4 & 6.4Hz, 1H) 5.88-5.87 (m, 1H), 5.39-5.33 (t, J=10.8 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1 H), 4.74-4.68 (m, 2H ), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88-3.84 (m,  1 H), 3.23-3.21 (m, 1H),  2.96-2.90 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.65-1.57(m, 3H), 1.40-1.28(m, 6H), 1.21-1.02 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 10H), 19F NMR: δ ppm -85.15 (3 F); MS: MS m/z 806.2 (M+-1).
化合物10:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. MS: MS m/z 806.2 (M++1).
【０１４１】
1-フルオロ-4-メトキシイソキノリンの製造
【化４０】
2014522809.tif 000047
工程1:1-クロロ-4-メトキシイソキノリンの製造
1-クロロイソキノリン-4-オール(5.0 g, 27.8 mmol)／アセトニトリル(50 mL)溶液に、TMS-ジアゾメタン(12.73 g, 111.2 mmol)を0℃にて加えた。該反応混合液を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 46.4％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 194.7 (M++1).
【０１４２】
工程2:1-フルオロ-4-メトキシイソキノリンの製造
1-クロロ-4-メトキシイソキノリン(2.5 g, 12.91 mmol)／DMSO溶液に、フッ化セシウム(4.01 g, 25.82 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(700 mg, 62％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.10 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -78.66 (1 F); MS: MS m/z 178.1 (M++1).
【０１４３】
1,5-ジクロロ-4-メトキシイソキノリンの製造
【化４１】
2014522809.tif 000048
工程1:(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリロイルアジドの製造
(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリル酸(13 g, 71.2 mmol)／ベンゼン(100 ml)溶液に、トリエチルアミン(14.4 g, 141 mmol)、次いでDPPA(19.5 g, 71.2 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)（移動相として10％ 酢酸エチル／石油エーテルを使用）により精製して、目的の化合物を淡黄色の固形物として得た(14 g, 95％)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.19-8.15 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d, J = 16 Hz, 1H).
【０１４４】
工程2:5-クロロイソキノリン-1(2H)-オンの製造
高温(125℃)ジフェニルエーテル(10 ml)に、(E)-3-(2-クロロフェニル)アクリロイルアジド(2 g, 9.63 mmol)を少しずつ加えた。該反応液を250℃で2時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(1.1 g, 63.6％)を黄色の固形物として得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.29-8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32-7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98-6.96 (d, J = 8 Hz, 1H); MS: MS m/z 180.7 (M++1).
【０１４５】
工程3:5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-(2H)-オンの製造
5-クロロイソキノリン-1(2H)-オン(3.8 g, 21.2 mmol)／メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(7.5 g, 23.4 mmol)、次いでメタンスルホン酸(2.45 g, 25.5 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(3.9 g, 88％)を薄赤色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.06-8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.60-7.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.01-6.99 (ブロードのs, 1H), 3.51 (s, 3H); MS: MS m/z 209.1 (M++1).
【０１４６】
工程4:1,5-ジクロロ-4-メトキシイソキノリンの製造
5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-(2H)-オン(6.4 g, 30.5 mmol)／POCl3(45 ml)溶液を18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(4 g, 57.4％)を薄茶色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.28-8.25 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++1).
【０１４７】
1,7-ジフルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
【化４２】
2014522809.tif 000049
工程1:7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オンの製造
7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(6.3 g, 32.6 mmol)／メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート（iodozobenzenediacetate）(10.5 g, 32.6 mmol)、次いでメタンスルホン酸(3.76 g, 39.1 mmol)を室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(6.6 g, 91％)を薄赤色の固形物として得た。  MS: MS m/z 224.0 (M++1).
【０１４８】
工程2:1-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(7.6 g, 34.1 mmol)／POCl3(50 ml)溶液を、18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。水溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20％ 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、目的の化合物(2 g, 24.3％)を淡黄色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.88-7.85 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J =8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 242.0 (M++1).
【０１４９】
工程3:1,7-ジフルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
1-クロロ-7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン(2 g, 8.28 mmol)／DMSO(5 ml)溶液に、フッ化セシウム(2.51 g, 16.55 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(475 mg, 25.5％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.69-7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -129.58 (1 F), -79.2 (1F); MS: MS m/z 226.0 (M++1).
【０１５０】
1-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
【化４３】
2014522809.tif 000050
工程1:(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリルアジドの製造
(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリル酸(20 g, 112 mmol)／ベンゼン(200 ml)溶液に、トリエチルアミン(22.72 g, 224 mmol)次いでDPPA(30.9 g, 112 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)（移動相として10％ 酢酸エチル／石油エーテルを使用）により精製して、目的の化合物を白色の固形物として得た(18 g, 79％)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H) 6.98-6.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.43-6.39  (d, J = 16 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
【０１５１】
工程2:-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オンの製造
(E)-3-(3-メトキシフェニル)アクリロイルアジド(7 g, 34.4 mmol)／1,2-ジクロロベンゼン(70 ml)溶液に、酢酸第二水銀(0.11 g, 0.34 mmol)を加えた。該反応液を150℃で10分間加熱し、該温度を180℃まで1時間昇温させた。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(3.5 g, 58％)を黄色の固形物として得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.09-8.06 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.48-6.46 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H); MS: MS m/z 176.0 (M++1).
【０１５２】
工程3:4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オンの製造
7-フルオロ-6-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(7 g, 40.0 mmol)／メタノール(70 ml)溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(14.16 g, 40.0 mmol)次いでメタンスルホン酸(11.52 g, 120 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(4 g, 48.8％)を薄赤色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm 8.11-8.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.72-6.71 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MS m/z 206.1 (M++1).
【０１５３】
工程4:1-クロロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
4,6-ジメトキシイソキノリン-1(2H)-オン(4 g, 19.49 mmol)／POCl3(40 mL)溶液を、18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。水溶液を固体の炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20％ 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、目的の化合物(1.2 g, 27.5％)を淡黄色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.16-8.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J = 4 Hz, 1 H),  7.30-7.27 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 224.2 (M++1).
【０１５４】
工程5:1-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリンの製造
1-クロロ-4,6-ジメトキシイソキノリン(1.5 g, 6.71 mmol)／DMSO(15 ml)溶液に、フッ化セシウム(4 g, 26.8 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(280 mg, 20.15％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.99-7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm -79.32 (1F); MS: MS m/z 208.0 (M++1).
【０１５５】
1-クロロ-7-フルオロ-4-メトキシイソキノリンの製造
【化４４】
2014522809.tif 000051
工程1:(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジドの製造
(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリル酸(25 g, 150 mmol)／ベンゼン(120 mL)溶液に、トリエチルアミン(30.5 g, 301 mmol)、次いでDPPA(41.4 g, 150 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を同一の温度で18時間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、通常のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 60-120メッシュ)（移動相として10％ 酢酸エチル／石油エーテルを使用）により精製して、目的の化合物を白色の固形物として得た(26 g, 90％)。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.73-7.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.36-6.32 (d, J = 16 Hz, 1H).
【０１５６】
工程2:7-フルオロイソキノリン-1(2H)-オンの製造
高温(125℃)ジフェニルエーテル(25 ml)に、(E)-3-(4-フルオロフェニル)アクリロイルアジド(5g, 26.2 mmol)を少しずつ加えた。該反応液を250℃で4時間加熱した。該反応物を室温まで冷却し、石油エーテルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(2.45 g, 57％)を得た。該クルードな化合物を、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.96-7.93 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H); MS: MS m/z 164.1 (M++1).
【０１５７】
工程3:7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1(2H)-オンの製造
7-フルオロイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 67.4 mmol)／メタノール溶液に、ヨードソベンゼンジアセテート(21.7 g, 67.4 mmol)、次いでメタンスルホン酸(7.78 g, 81 mmol)を、室温にて加えた。該反応物を、3時間還流加熱した。溶媒をエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄して、クルードな化合物(11 g, 84％)を薄赤色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 194.1 (M++1).
【０１５８】
工程4:1-クロロ-7-フルオロ-4-メトキシイソキノリンの製造
7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1(2H)-オン(11 g, 56.9 mmol)／POCl3(100 ml)溶液を18時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。該水溶液を、固体の炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(20％ 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、目的の化合物(2.9 g, 24％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.36-8.32 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H); MS: MS m/z 212.1 (M++1).
【０１５９】
1,7-ジフルオロ-4-メトキシイソキノリンの製造
【化４５】
2014522809.tif 000052
1-クロロ-7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン(3.7 g, 17.48 mmol)／DMSO溶液に、フッ化セシウム(10.26 g, 69.9 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(1.7 g, 49％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.20-8.18 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46 (s, 1 H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: δ ppm 109.65 (1F), -78.53 (1F); MS: MS m/z 196.1 (M++1).
【０１６０】
2-クロロ-6-メトキシキノキサリンおよび3-クロロ-6-メトキシキノキサリンの製造
【化４６】
2014522809.tif 000053
工程1:6-メトキシキノキサリン（methoxylquinoxalin）-2(1H)-オンおよび7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンの製造
4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(5 g, 36.2mmol)／エタノール(50 ml)溶液に、2-オキソ酢酸エチル(4.06 g, 39.8mmol)を加えた。該反応物を終夜還流加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を酢酸エチルで希釈した後、乾固するまでエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物を石油エーテルで洗浄して、クルードな化合物(5.1 g, 80％ 収率)を位置異性体の混合物(黒色の固形物)として得た。このクルードな化合物を異性体の分離は行わずに次の工程に用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.17 ( s , 1H), 7.98 ( s, 1H), 7.70-7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.31-7.30 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 2 H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.77-6.76 (d, J = 4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MS m/z  177.0 (M++1).
【０１６１】
工程2および3:2-クロロ-6-メトキシキノキサリンおよび3-クロロ-6-メトキシキノキサリンの製造
POCl3(20ml)中の6-メトキシキノキサリン-2(1H)-オンおよび7-メトキシキノキサリン-2(1H)-オン(3 g, 18.28mmol)の溶液を、3時間還流した。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を冷水で希釈した。該水溶液を固体の炭酸ナトリウムで塩基性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(20％ 酢酸エチル／石油エーテル)により精製して、位置異性体の混合物(3.7 g)を得た。2 gの上記混合物を、SFC精製により分離して、2-クロロ-7-メトキシキノキサリン(0.7 g, 34.7％)および2-クロロ-7-メトキシキノキサリン(0.9 g, 44.6％)をオフホワイト色の固形物として得た。
2-クロロ-6-メトキシキノキサリン: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 194.9(M++1).
2-クロロ-7-メトキシキノキサリン: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.99-7.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.43-7.40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); MS: MS m/z 194 .9 (M++1).
【０１６２】
1-フルオロ-4-エトキシイソキノリンの製造
【化４７】
2014522809.tif 000054
工程1:1-クロロ-4-エトキシイソキノリンの製造
1-クロロイソキノリン-4-オール(1.0 g, 5.5 mmol)／アセトニトリル(10 mL)溶液に、K2CO3(2.3 g, 16.7 mmol)、次いでヨウ化エチル(0.87 ml, 11.0 mmol)を室温にて加えた。該反応混合液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートして、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-クロロ-4-エトキシイソキノリン(0.7 g, 62％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.54 (t, J= 6.8 Hz, 3H); MS: MS m/z 207.7 (M++1).
【０１６３】
工程2:1-フルオロ-4-エトキシイソキノリンの製造
1-クロロ-4-エトキシイソキノリン(4.8 g, 23.12 mmol)／DMSO溶液に、フッ化セシウム(6.9 g, 46.24 mmol)を室温にて加えた。該反応容器(圧力チューブ)を密閉し、145℃で18時間加熱した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物を得た。該クルードな化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の化合物(2.6 g, 58.8％)を白色の固形物として得た。 MS: MS m/z 192.3 (M++1).
【０１６４】
1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドの製造
【化４８】
2014522809.tif 000055
工程1:tert-ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメートの製造
シクロプロパンスルホンアミド(100 g, 82.6 mmol)／DCM(800 ml)溶液に、トリエチルアミン(234 ml, 165 mmol)、次いでDMAP(10.28 g, 82.6 mmol)を、0℃にて窒素下において加えた。この反応混合液に、Boc無水物(247 ml, 107 mmol)／DCM(400 ml)をゆっくりと加えた。得られた混合液を室温で4時間撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、1.5 N HCl溶液および10％ NaHCO3で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、クルードな化合物(143 g, 65.0％)を固形物として得た。該クルードな化合物を次の工程にそのまま用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.08 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06(m, 4H).
【０１６５】
工程2:tert-ブチル (1-メチルシクロプロピル)スルホニルカルバメートの製造
tert-ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(4.3g, 20 mmol)の溶液を乾燥THF(100 ml)中に溶解させ、-78℃まで冷却した。この溶液に、n-BuLi(17.6 ml, 44 mmol,  2.5 M／ヘキサン)をゆっくりと加えた。該反応混合液を、1.5時間かけて室温まで昇温させた。次いで、この混合液を-78℃まで冷却し、n-BuLi(20 mmol, 8 ml, 2.5M／ヘキサン)の溶液を加え、1時間撹拌し、ヨウ化メチル(5.68g, 40 mmol)のニートの溶液を加えた。該反応混合液を、室温まで終夜昇温させ、室温にて飽和NH4Cl水溶液(100 ml)でクエンチした。それをEtOAc(100 ml)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートし、黄色の油状物を得て、それをヘキサンから結晶化させて、生成物を黄色がかった固形物として得た(3.1 g, 81％)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.97 (s, 1H), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).
【０１６６】
工程3:1-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミドの製造
N-tert-ブチル-(1-メチル)シクロプロピル-スルホンアミド(1.91 g, 10 mmol)の溶液を4M HCl／ジオキサン(30 ml)中に溶解させ、該反応混合液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、黄色の油状物を得て、それをEtOAc/ヘキサン(1:4, 40 ml)から結晶化させて、1-メチル-シクロプロピルスルホンアミドを白色の固形物として得た(1.25 g, 96％)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1.12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).
【０１６７】
1-(フルオロメチル)シクロプロパン-1-スルホンアミドの製造
【化４９】
2014522809.tif 000056
工程1:tert-ブチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピルスルホニルカルバメートの製造
750 mLのTHF中のtert-ブチル シクロプロピルスルホニルカルバメート(30 g, 136 mmol)の溶液に、ブチルリチウム(1.6 M／ヘキサン, 212 mL, 339 mmol)を、-78℃にて30分かけて滴下し、得られた混合液を-78℃で1時間撹拌した。ホルムアルデヒドガスをパラホルムアルデヒドから発生させ(180℃で加熱することにより)、上記反応物中に-30℃で30分間パージした。該反応液を同一の温度で1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈した。得られたものを酢酸エチルで洗浄し、水層をpH〜2まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機性物質を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物(27 g, 79％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
【０１６８】
工程2:tert-ブチル (1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメートの製造
tert-ブチル (1-ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメート(10 g, 39.98 mmol)／DCM(150 ml)溶液に、-78℃にて、DAST(25.7 g, 159 mmol)を滴下した。該反応物を2時間撹拌した。該反応物を1N NaOH溶液(200 ml)でクエンチし、DCM層を分離した。該DCM層をNaOH溶液(400 ml)で洗浄し、水層を合わせて、1.5N HCl溶液(600ml)を用いて酸性化し、DCMで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして、目的の化合物(9.8 g, 97％)を薄茶色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.97 (br, s, 1H), 4.74-4.62 (d, J = 48 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H), 1.20-1.11 (m, 2H).
【０１６９】
工程3:1-(フルオロメチル)シクロプロパン-1-スルホンアミドの製造
tert-ブチル (1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニルカルバメート(19.8 g, 38.7 mmol)／DCM(100 ml)溶液に、TFA(30 ml, 387 mmol)を室温にて滴下した。該反応物を2時間撹拌した。該反応物を減圧下でエバポレートして、目的の化合物(6 g, 100％)をオフホワイト色の固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.78-4.66 (d, J = 48 Hz, 2H), 2.61 (br, s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H).
【０１７０】
化合物11の製造
【化５０】
2014522809.tif 000057
化合物11を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物5の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物11:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.65 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.03 - 3.09 (m, 3 H) 2.67 (d, J=17.57 Hz, 2 H) 1.77 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 1.62 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.43 (s, 1 H) 1.29 - 1.35 (m, 9 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.12 (s, 9 H) 0.99 (dd, J=13.05, 6.53 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 3 H); MS: MS m/z 816.4 (M++1).
【０１７１】
化合物12および化合物13の製造
【化５１】
2014522809.tif 000058
化合物12および化合物13を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物12:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-14a-(1-(フルオロメチル)シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.09 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=9.66 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 2 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 4.43 - 4.61 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 2.29 - 2.36 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 2 H) 1.63 (td, J=8.47, 5.40 Hz, 4 H) 1.36 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.25 - 1.28 (m, 3 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 0.97 (d, J=4.52 Hz, 6 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H); MS: MS m/z 870.4 (M++1).
化合物13:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イル)オキシ)-14a-(((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.07 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 6.71 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.81 - 4.81 (m, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 3 H) 4.02 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 2.67 - 2.75 (m, 3 H) 2.42 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 1 H) 1.66 (d, J=7.53 Hz, 6 H) 1.48 (br. s., 1 H) 1.17 (s, 11 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.27 Hz, 4 H); MS: MS m/z 870.6 (M++1).
【０１７２】
化合物14の製造
【化５２】
2014522809.tif 000059
化合物14を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物14:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.07 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 5.02 (dd, J=10.42, 7.40 Hz, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 - 3.90 (m, 1 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 2 H) 2.35 (q, J=8.11 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 1.57 - 1.69 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.27 - 1.33 (m, 1 H) 1.17 (dd, J=14.18, 8.91 Hz, 1 H) 0.96 - 1.00 (m, 8 H) 0.89 - 0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 852.5 (M++1).
【０１７３】
化合物15および化合物16の製造
【化５３】
2014522809.tif 000060
化合物15および化合物16を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物15:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.33 - 5.40 (m, 1 H) 5.04 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 7 H) 3.86 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.34 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 1.79 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 1.57 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 3 H) 1.48 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 1.39 (s, 3 H) 1.32 (br. s., 1 H) 1.12 - 1.29 (m, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 0.98 (d, J=6.53 Hz, 6 H) 0.87 - 0.93 (m, 3 H); MS: MS m/z 870.4 (M++1).
化合物16:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 4.95 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 2 H) 4.03 (d, J=2.01 Hz, 7 H) 3.83 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.73 (dt, J=13.93, 6.84 Hz, 3 H) 2.36 - 2.44 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 1 H) 1.57 - 1.74 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.45 (d, J=11.80 Hz, 2 H) 1.41 (s, 3 H) 1.30 (d, J=14.05 Hz, 3 H) 1.14 (s, 4 H) 1.01 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.91 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 868.9 (M+-1).
【０１７４】
化合物17および化合物18の製造
【化５４】
2014522809.tif 000061
化合物17および化合物18を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物17:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシキノキサリン-2-イル)オキシ)-7,11-ジメチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 4.75 (s, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.07 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (s, 1 H) 2.66 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.69 (br. s., 1 H) 1.60 (d, J=8.03 Hz, 3 H) 1.54 (s, 4 H) 1.40 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.26 (s, 4 H) 1.20 (s, 3 H) 0.97 (dd, J=13.68, 6.40 Hz, 7 H) 0.88 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
化合物18:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル((2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-メトキシキノキサリン-2-イル)オキシ)-7,11-ジメチル-14a-(((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)カルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イル)カルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.32 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 4.66 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 4.12 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.70 (dd, J=13.93, 7.65 Hz, 3 H) 2.45 - 2.59 (m, 2 H) 1.98 (s, 2 H) 1.85 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 2 H) 1.61 (br. s., 3 H) 1.54 (s, 3 H) 1.31 - 1.47 (m, 2 H) 1.28 (s, 4 H) 1.23 (s, 3 H) 0.96 (t, J=6.90 Hz, 6 H) 0.87 (br. s., 2 H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
【０１７５】
化合物19および化合物20の製造
【化５５】
2014522809.tif 000062
化合物19および化合物20を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物19:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-エトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.16 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 7.74 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 5.00 - 5.06 (m, 1 H) 4.69 - 4.77 (m, 2 H) 4.25 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.02 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 3 H) 2.35 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 1.73 - 1.84 (m, 1 H) 1.58 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 - 1.57 (m, 6 H) 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.31 - 1.37 (m, 4 H) 1.28 (s, 1 H) 1.09 - 1.21 (m, 1 H) 0.98 (dd, J=6.27, 5.02 Hz, 6 H) 0.91 (s, 5 H); MS: MS m/z 836.5 (M++1).
化合物20:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-エトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.16 (t, J=7.40 Hz, 2 H) 7.74 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (s, 1 H) 4.93 - 4.99 (m, 1 H) 4.69 - 4.79 (m, 2 H) 4.24 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.85 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 3 H) 2.42 (br. s., 1 H) 1.85 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 1.62 - 1.77 (m, 3 H) 1.52 - 1.59 (m, 6 H) 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 1.27 - 1.32 (m, 3 H) 1.17 (s, 1 H) 0.89 - 1.01 (m, 11 H). MS: MS m/z 836.4 (M++1).
【０１７６】
化合物21の製造
【化５６】
2014522809.tif 000063
化合物21を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物5の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物21:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 5.01 (dd, J=10.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 2 H) 3.98 - 4.04 (m, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 4 H) 3.18 - 3.25 (m, 1 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 2 H) 2.38 (q, J=7.86 Hz, 1 H) 1.77 (td, J=10.54, 6.27 Hz, 1 H) 1.70 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.24 - 1.34 (m, 3 H) 1.02 - 1.22 (m, 12 H) 0.98 (t, J=6.53 Hz, 6 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H); MS: MS m/z 784.2 (M++1).
【０１７７】
化合物22の製造
【化５７】
2014522809.tif 000064
化合物22を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物22:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.06 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.43 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 5.00 - 5.06 (m, 1 H) 4.67 - 4.73 (m, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.83 - 3.89 (m, 1 H) 3.22 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 2.94 (s, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 2 H) 2.36 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 1.75 - 1.84 (m, 1 H) 1.71 (dd, J=8.03, 5.27 Hz, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 1 H) 1.37 (s, 3 H) 1.24 - 1.32 (m, 2 H) 1.03 - 1.22 (m, 4 H) 0.98 (t, J=7.53 Hz, 9 H) 0.88 - 0.93 (m, 1 H); MS: MS m/z 838.2 (M++1).
【０１７８】
化合物23の製造
【化５８】
2014522809.tif 000065
化合物23を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物5の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物23:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.09 (s, 1 H) 8.17 (dd, J=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.67 Hz, 1 H) 5.03 (t, J=10.67 Hz, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.85 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 2.97 (tt, J=7.94, 4.86 Hz, 1 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.41 (ddd, J=13.80, 9.66, 4.14 Hz, 1 H) 1.78 - 1.87 (m, 1 H) 1.73 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 3 H) 1.29 - 1.49 (m, 5 H) 1.04 - 1.21 (m, 12 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.27 Hz, 3 H); MS: MS m/z 772.4 (M++1).
【０１７９】
化合物24の製造
【化５９】
2014522809.tif 000066
化合物24を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物24:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9.10 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.51 - 7.61 (m, 2 H) 5.80 - 5.85 (m, 1 H) 5.36 (t, J=10.54 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.65 - 4.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.81 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 2.64 - 2.79 (m, 3 H) 2.41 (ddd, J=13.80, 9.79, 4.27 Hz, 1 H) 1.85 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 1.73 (dd, J=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 3 H) 1.44 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 1.29 - 1.39 (m, 7 H) 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.04 - 1.08 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H); MS: MS m/z 824.2 (M+-1).
【０１８０】
化合物25の製造
【化６０】
2014522809.tif 000067
化合物25を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物25:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-クロロ-4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.18 (dd, J=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.53, 1.00 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 5.01 - 5.07 (m, 1 H) 4.69 - 4.79 (m, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 4 H) 3.83 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.19 (br. s., 1 H) 2.60 - 2.74 (m, 3 H) 2.32 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.81 (m, 1 H) 1.56 - 1.71 (m, 5 H) 1.54 (s, 3 H) 1.46 - 1.51 (m, 1 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.31 - 1.35 (m, 3 H) 1.24 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 0.97 (t, J=6.02 Hz, 6 H) 0.90 (s, 6 H); MS: MS m/z 856.2 (M++1).
【０１８１】
化合物26および化合物27の製造
【化６１】
2014522809.tif 000068
化合物26および化合物27を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物5および化合物6の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物26:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.86 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=10.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=11.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.18 - 3.23 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.64 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 1 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.15 - 1.22 (m, 2 H) 1.02 - 1.13 (m, 11 H) 0.98 (d, J=6.27 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.86 (br. s., 1 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物27:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.38 (s, 1 H) 7.82 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.34 - 7.46 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.26 - 5.38 (m, 1 H) 4.53 - 4.76 (m, 2 H) 4.12 (q, J=7.28 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.62 - 2.77 (m, 2 H) 2.46 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.87 (m, 5 H) 1.23 - 1.42 (m, 6 H) 1.14 (s, 11 H) 1.05 (dd, J=6.53, 4.02 Hz, 2 H) 0.89 - 0.98 (m, 6 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
【０１８２】
化合物28および化合物29の製造
【化６２】
2014522809.tif 000069
化合物28および化合物29を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物5および化合物6の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物28:tert-ブチル (2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.24 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 2 H) 5.89 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 5.36 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.62 - 4.75 (m, 2 H) 4.07 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.31 (br. s., 1 H) 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 1 H) 1.16 - 1.32 (m, 5 H) 1.11 (s, 11 H) 0.96 (dd, J=18.82, 6.53 Hz, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 1 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
化合物29:tert-ブチル (2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.84 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 4.71 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.56 - 4.64 (m, 1 H) 4.16 (br. s., 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.88 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.68 (dd, J=13.43, 7.91 Hz, 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 1.95 - 2.00 (m, 1 H) 1.73 - 1.89 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.32 (d, J=12.05 Hz, 4 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.13 (s, 12 H) 0.93 - 0.97 (m, 7 H); MS: MS m/z 755.4 (M++1).
【０１８３】
化合物30および化合物31の製造
【化６３】
2014522809.tif 000070
化合物30および化合物31を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7および化合物8の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物30:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.89 (s, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 5.88 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 5.33 - 5.41 (m, 1 H) 5.03 (dd, J=10.67, 7.15 Hz, 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 1 H) 4.69 (t, J=8.41 Hz, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 4 H) 3.81 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (br. s., 2 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.02 Hz, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 1.54 - 1.82 (m, 5 H) 1.40 (d, J=6.27 Hz, 1 H) 1.28 - 1.35 (m, 3 H) 1.25 (s, 3 H) 1.03 - 1.22 (m, 5 H) 0.84 - 1.02 (m, 7 H); MS: MS m/z 809.2 (M++1).
化合物31:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.27 (s, 1 H) 7.86 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.76 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.30 (br. s., 1 H) 4.57 - 4.77 (m, 2 H) 4.15 (br. s., 1 H) 3.93 - 4.04 (m, 4 H) 3.84 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.51 (d, J=14.31 Hz, 2 H) 1.98 (s, 1 H) 1.72 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 1.28 (s, 3 H) 1.22 (s, 3 H) 1.10 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=6.02 Hz, 6 H); MS: MS m/z 807.2 (M+-1).
【０１８４】
化合物32の製造
【化６４】
2014522809.tif 000071
化合物32を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物32:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(6-メトキシキノキサリン-2-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.88 (s, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.83 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.34 - 5.40 (m, 1 H) 5.03 (dd, J=10.79, 7.78 Hz, 2 H) 4.66 - 4.77 (m, 2 H) 4.02 (dd, J=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.78 - 3.84 (m, 1 H) 3.20 (br. s., 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.63 - 2.68 (m, 2 H) 2.29 - 2.35 (m, 1 H) 1.55 - 1.80 (m, 5 H) 1.39 (br. s., 1 H) 1.28 - 1.35 (m, 2 H) 1.24 - 1.28 (m, 4 H) 1.22 (s, 3 H) 1.04 - 1.20 (m, 4 H) 0.99 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 0.87 (br. s., 1 H); MS: MS m/z 809.4 (M++1).
【０１８５】
化合物33の製造
【化６５】
2014522809.tif 000072
化合物33を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物33:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(7-フルオロ-4,6-ジメトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.74 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.37 (t, J=10.42 Hz, 1 H) 5.02 (dd, J=10.42, 7.40 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 2 H) 4.03 (d, J=1.25 Hz, 6 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 3.82 - 3.87 (m, 1 H) 3.22 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.57 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.31 - 2.38 (m, 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.70 (dd, J=8.03, 5.27 Hz, 1 H) 1.57 - 1.66 (m, 3 H) 1.38 (s, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.10 - 1.22 (m, 3 H) 1.02 - 1.09 (m, 4 H) 0.98 (dd, J=6.53, 3.76 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.53 Hz, 1 H); MS: MS m/z 856.2 (M++1).
【０１８６】
化合物34の製造
【化６６】
2014522809.tif 000073
化合物34を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物34:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(シクロプロピルスルホニルカルバモイル)-2-(イソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート.  1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.22 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.92 (s, 2 H) 7.83 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.72 (td, J=7.53, 1.25 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=7.15 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 2 H) 4.72 - 4.81 (m, 3 H) 4.62 (s, 1 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.68 - 1.73 (m, 1 H) 1.64 (dd, J=9.54, 5.27 Hz, 3 H) 1.41 (br. s., 1 H) 1.30 (s, 3 H) 1.23 - 1.28 (m, 1 H) 1.19 (d, J=8.28 Hz, 4 H) 0.98 (dd, J=9.03, 6.53 Hz, 6 H) 0.90 - 0.94 (m, 1 H) 0.87 (s, 3 H); MS: MS m/z 776.2 (M+-1).
【０１８７】
化合物35の製造
【化６７】
2014522809.tif 000074
化合物35を、本明細書に記載の中間体を用いて、化合物7の合成について記載された一般的な方法に従って、製造した。
化合物35:1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル(2R,6S,7R,11R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-メトキシイソキノリン-1-イルオキシ)-7,11-ジメチル-14a-(1-メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル)-5,16-ジオキソ-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-ヘキサデカヒドロシクロプロパ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアザシクロペンタデシン-6-イルカルバメート. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 8.14 (dd, J=17.69, 8.16 Hz, 2 H) 7.74 (ddd, J=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.36 (t, J=10.29 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.74 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.86 (d, J=10.54 Hz, 1 H) 3.21 (d, J=18.07 Hz, 1 H) 2.58 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.83 (m, 1 H) 1.56 - 1.70 (m, 5 H) 1.53 (s, 3 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 - 1.29 (m, 3 H) 0.97 (t, J=6.02 Hz, 6 H) 0.90 (s, 5 H); MS: MS m/z 823.4 (M++1).
【０１８８】
（生物学的研究）
HCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体酵素アッセイおよび細胞ベースのHCVレプリコンアッセイを本願において用い、下記の通り調製し、実施し、検証した。
【０１８９】
組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体の産生
BMS株、H77株またはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体を、下記のとおり産生した。これらの精製した組換えタンパク質を、均一アッセイ(下記参照)において使用するために産生し、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかを示した。
【０１９０】
HCV感染患者からの血清を、サンフランシスコ病院のT.Wright医師から得た。HCVゲノム(BMS株)の設計された完全長cDNA(相補デオキシリボ核酸)鋳型を、血清RNA(リボ核酸)の逆転写-PCR(RT-PCR)によって得たDNAフラグメントから、他の遺伝子型1a株の間の相同性に基づいて選択したプライマーを使用して作製した。全ゲノム配列の決定から、Simmondsらの分類に従って、HCV分離株に対して遺伝子型1aを割り当てた(P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap and H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)を参照)。非構造領域NS2-5Bのアミノ酸配列は、HCV遺伝子型1a(H77)に＞97％同一であり、遺伝子型1b(J4L6S)に87％同一であることが示された。感染性クローンH77(1a遺伝子型)およびJ4L6S(1b遺伝子型)は、R. Purcell(NIH)から得ており、該配列はGenbankにおいて公開されている(AAB67036は、Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. and Bukh, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997)参照;AF054247は、Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. and Bukh, J., Virology 244 (1), 161-172. (1998)参照)。
【０１９１】
組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体の産生のために、該H77およびJ4L6S株を用いた。これらの株について組換えHCV NS3/4Aプロテアーゼ複合体(アミノ酸1027〜1711)をコードするDNAを、P. Gallinariらによる記載の通りに操作した(Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)参照)。手短に言うと、３つのリシンの可溶化尾部を、NS4Aコード領域の3'-末端に付加した。NS4A-NS4B切断部位のP1位置におけるシステイン(アミノ酸1711)をグリシンに変えて、リシンタグ（lysine tag）のタンパク分解性切断を回避した。さらに、システインからセリンへの変異を、アミノ酸ポジション1454にPCRによって導入し、NS3ヘリカーゼドメインにおける自己分解性切断を防いだ。改変を加えたP. Gallinariらにより記載されたプロトコール(Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8):6758-69 (1998)参照)に従って、該変異DNAフラグメントをpET21b細菌発現ベクター(Novagen)においてクローニングし、NS3/4A複合体を大腸菌株BL21(DE3)(Invitrogen)において発現させた。手短に言うと、該NS3/4Aプロテアーゼ複合体発現を、0.5ミリモル(mM)のイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を用いて、20℃で22時間(h)誘導した。典型的な発酵(1リットル(L))によって、約10グラム(g)の湿細胞ペーストを得た。該細胞を、25 mM N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES), pH 7.5、20％グリセロール、500 mM 塩化ナトリウム(NaCl)、0.5％ Triton X-100、1マイクログラム/ミリリットル(「mg/mL」)リゾチーム、5 mM 塩化マグネシウム(MgCl2)、1 mg/ml DnaseI、5 mM β-メルカプトエタノール(βME)、プロテアーゼ阻害剤-エチレンジアミン四酢酸(EDTA)非含有(Roche)から成る溶解バッファー(10 mL/g)に再懸濁させ、ホモジナイズし、4℃で20分(min)間インキュベートした。該ホモジネートを超音波処理し、4℃にて、235000 gで1時間(h)超遠心処理することによって清澄にした。イミダゾールを上清に加えて15 mMの最終濃度にし、pHを8.0に調整した。粗タンパク質抽出物を、バッファーB(25 mM HEPES、pH 8.0、20％グリセロール、500 mM NaCl、0.5％ Triton X-100、15 mM イミダゾール、5 mM βME)で予め平衡化したニッケル−ニトリロ三酢酸(Ni-NTA)カラムにロードした。試料を、流速1 mL/分でロードした。該カラムを15カラム容量のバッファーC(0.2％ Triton X-100以外はバッファーBと同一)で洗浄した。タンパク質を5カラム容量のバッファーD(200 mM イミダゾール以外はバッファーCと同一)で溶出した。
【０１９２】
NS3/4Aプロテアーゼ複合体-含有画分をプールし、バッファーD(25mM HEPES、pH 7.5、20％グリセロール、300 mM NaCl、0.2％ Triton X-100、10 mM βME)で予め平衡化した脱塩カラムSuperdex-S200にロードした。試料を流速1 mL/分でロードした。NS3/4Aプロテアーゼ複合体-含有画分をプールし、約0.5 mg/mlまで濃縮した。BMS、H77およびJ4L6S株由来のNS3/4Aプロテアーゼ複合体の純度は、SDS-PAGEおよび質量分析によって、90％超であると判断した。酵素は-80℃で保存し、アッセイバッファーに使用する前に、氷上で解凍して希釈した。
【０１９３】
HCV NS3/4Aタンパク質分解活性をモニターするためのFRETペプチドアッセイ
このin vitroアッセイは、本発明の化合物による、上記のBMS株、H77株もしくはJ4L6S株由来のHCV NS3プロテアーゼ複合体の阻害を測定することを目的とした。このアッセイにより、HCV NS3タンパク質分解活性の阻害において本発明の化合物がいかに有効であるかが示された。
【０１９４】
HCV NS3/4Aプロテアーゼ活性をモニターするために、NS3/4Aペプチド基質を用いた。該基質は、Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996)においてTalianiらにより記載されたRET S1(共鳴エネルギー移動デプシペプチド基質; AnaSpec, Inc. cat # 22991)(FRETペプチド)であった。このペプチドの配列は、切断部位においてアミド結合ではなくエステル結合が存在すること以外は、HCV NS3プロテアーゼのNS4A/NS4B天然切断部位に大まかに基づいている。該ペプチドはまた、ペプチドの一端近くに蛍光ドナーEDANSを、および他端の近くにアクセプターDABCYLを含有する。ペプチドの蛍光は、ドナーとアクセプター間の分子間の共鳴エネルギー移動(RET)によってクエンチされるが、NS3プロテアーゼがペプチドを切断するにつれ、生成物がRET消光から放出され、ドナーの蛍光が明らかになる。
【０１９５】
該ペプチド基質を、本発明の化合物の非存在下もしくは存在下において、3つの組換えNS3/4Aプロテアーゼ複合体のうちの1つと共にインキュベートした。Cytofluor Series 4000を用いて、蛍光性の反応生成物の形成をリアルタイムでモニターすることによって、化合物の阻害作用を決定した。
【０１９６】
試薬は以下の通りであった。HEPESおよびグリセロール(Ultrapure)はGIBCO-BRLから入手した。ジメチルスルホキシド(DMSO)はSigmaから入手した。β-メルカプトエタノールはBio Radから入手した。
【０１９７】
アッセイバッファー:50 mM HEPES, pH 7.5;0.15 M NaCl;0.1％ Triton;15％グリセロール;10 mM βME。基質:2 μMの最終濃度(-20℃で保存したDMSO中の2 mMストック溶液から)。HCV NS3/4A プロテアーゼ1a(1b)型、2-3 nMの最終濃度(25 mM HEPES, pH 7.5、20％グリセロール、300 mM NaCl、0.2％ Triton-X100、10 mM βME中の5 μM ストック溶液から)。アッセイ限界に近づいた効力を有する化合物については、50 μg/ml ウシ血清アルブミン(Sigma)をアッセイバッファーに加え、最終プロテアーゼ濃度を300 pMに下げることによって、該アッセイの感受性を高めた。
【０１９８】
該アッセイは、Falconの96-ウェルのポリスチレンブラックプレート中で実施した。各ウェルは、アッセイバッファー中の25 μlのNS3/4Aプロテアーゼ複合体、10％ DMSO/アッセイバッファー中の50 μlの本発明の化合物、およびアッセイバッファー中の25 μlの基質を含有した。同一のアッセイプレート上に対照(化合物を含まない)も調製した。酵素複合体を化合物もしくは対照溶液と1分間混合した後、基質を添加して酵素反応を開始させた。該アッセイプレートを、Cytofluor Series 4000(Perspective Biosystems)を使用して直ちに読み取った。25℃にて340 nmの発光および490 nmの励起を読み取るように装置を設定した。通常、約15分間反応させた。
【０１９９】
以下の式:
100-[(δFinh/δFcon)x100]
（式中、δFは曲線の線形範囲にわたる蛍光の変化である）を用いて阻害率を算出した。非線形曲線の当てはめを阻害-濃度データに適用し、Excel XLfit ソフトウェアの使用により、式、y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))を用いて、50％有効濃度(IC50)を算出した。
【０２００】
2以上のタイプのNS3/4A複合体に対して試験した本発明の化合物は、同様の阻害特性を有することが見出されたが、該化合物は1a株に比べて1b株に対してより大きな効力を一様に示した。
【０２０１】
HCVレプリコンの産生
HCVレプリコン全細胞系（whole cell system）は、Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)による記載の通り確立され、最初にKrieger et alらにより記載された(Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001))通りにルシフェラーゼレポーターを導入するために改変された。ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子のヒト化形態およびルシフェラーゼ遺伝子の3'-末端に直接融合しているリンカー配列をコードするcDNAを、ネオマイシンマーカー遺伝子の直接上流のコア中に位置するAsc1制限部位を用いて、レプリコンコンストラクトに導入した。1179位での適応的変異（セリンからイソロイシン）も導入した(Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974)。このHCVレプリコンコンストラクトを恒常的に発現している安定な細胞株を、まず最初にプラスミドDNAをScaIで直線化することによって産生した。T7 MegaScript転写キット(Ambion, Austin, TX)を用いてメーカーの説明書に従ってin vitroでRNA転写物を合成した。cDNAのin vitro転写物をヒト肝癌細胞株であるHUH-7にトランスフェクトした。HCVレプリコンを恒常的に発現している細胞の選択を、選択マーカーであるネオマイシン(G418)の存在下において行った。得られた細胞株を、経時的な、プラス鎖およびマイナス鎖RNA生成ならびにタンパク質生成についてキャラクタライズした。
【０２０２】
安定な遺伝子型1aを示すHCVレプリコンルシフェラーゼレポーター細胞株（H77株）(Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, et al. Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of a chimpanzee.  Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743)を、遺伝子型1b(Con1)レプリコンルシフェラーゼ細胞株について前述された通りに産生した。該レプリコンコンストラクトを、変異を導入（NS3ヘリカーゼドメイン(1496位でプロリンがロイシンで置換)をコードする遺伝子およびNS5A(2204位でセリンからイソロイシン)をコードする遺伝子を導入）することによって改変して、細胞培養中の複製を向上させた。
【０２０３】
HCVレプリコンルシフェラーゼレポーターアッセイ
HCVレプリコンルシフェラーゼアッセイを、HCV遺伝子型1aおよび1bのウイルス複製における本発明に記載の化合物の阻害効果をモニターするために開発した。HCVレプリコンを恒常的に発現するHUH-7細胞を、10％ウシ胎仔血清(FCS)(Sigma)および1 mg/ml G418(Gibco-BRL)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL)中で増殖させた。化合物を、20ポイント滴定用に、DMSOで3倍に連続希釈し、次いで、無菌の384-ウェル tissue-culture treated plates(Corning cat # 3571)に移した。次いで、細胞(50 μL／4％ FCS含有DMEM)を、3.0 x 103細胞/ウェルの密度でこれらのプレートに播種した(最終DMSO濃度0.5％)。37℃で3日間インキュベートした後、細胞を、基質としてEnduRen(Promega cat #E6485)を用いて、ウミシイタケルシフェラーゼ活性について分析した。該EnduRen基質をDMEM中に希釈し、次いでプレートに、7.5 μMの最終濃度になるように添加した。該プレートを37℃で2時間インキュベートした後、直ちに、発光プログラム（luminescence program）を用いてViewlux イメージャー(PerkinElmer)により、30秒間測定した。化合物の細胞毒性を評価するために、Cell Titer-Blue(Promega, cat # G8082)を用いてEnduRen-含有プレートを多重化することによってCC50値を得た。Cell-Titer Blue(3 μL)を各ウェルに加えて、37℃で8時間インキュべートした。各ウェルからの蛍光シグナルを、Viewlux イメージャーを用いて、励起波長525/10 nmおよび発光波長598/10 nmで測定した。
【０２０４】
化合物のEC50値を、4つのパラメーターロジスティック方程式:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
（式中、AおよびBは、各々、最小および最大％阻害を示し、CはEC50であり、DはHill勾配であり、そして、xは化合物濃度を示す）を用いることによって算出した。
【０２０５】
表2は、本発明の代表的な化合物のEC50値を示す。範囲は以下の通りである:  A = 0.20 nM - 1.0 nM; B = 1.01 nM - 2.0 nM; C = 2.01 nM - 5.0 nM; D = 5.01 nM - 68 nM.
表2
【表６】
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【０２０６】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【国際調査報告】
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