(57)【要約】  疎水性薬剤の局所標的投与用担体が開示されている。疎水性薬剤は、その親水性プロドラッグにされ、温度感受性リポソーム又はポリマーソームの内腔に含有される。担体の投与時に、薬剤が放出されるべき場所に熱が加えられ得る。プロドラッグの放出後、それが活性な薬剤に変化するよう活性化されるであろう。
2014503582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性薬剤の局所送達用医薬組成物であって、空洞を囲むシェルを含む温度感受性担体を含み、かつ前記空洞に含有される物質が前記疎水性薬剤の親水性プロドラッグである組成物。
【請求項２】
前記担体が、温度感受性リポソーム又はポリマーソームである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リポソームが、ヘキサデシルホスフォコリン（ミルテホシン）を含むリポソーム、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリンを含むリポソーム、１−ミリストイル−２−ステアロイルホスファチジルコリンを含むリポソーム、及び脂質二重層が、一方は多くとも炭素原子１４個の鎖長を有する短鎖であり、他方は少なくとも炭素原子１５個の鎖長を有する長鎖である、２つの末端アルキル鎖を有するリン脂質を含むリポソームからなる群から選択される請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記親水性プロドラッグが、加水分解して活性形態の前記薬剤を放出することができる親水基を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記親水性プロドラッグが、Ｎ−メチル−ピペラジニルブタン酸で修飾された、次式を満たすドセタキセルである請求項４に記載の組成物。
【化１】
2014503582.tif 000006
【請求項６】
１９Ｆ  ＭＲ造影剤、１Ｈ  ＭＲ造影剤、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）造影剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される核磁気共鳴映像法用造影剤をさらに含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
疎水性薬剤の親水性プロドラッグを投与するための温度感受性担体の使用。
【請求項８】
前記担体が請求項２又は３で定義された通りのものである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤が請求項４又は５で定義された通りのものである請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
前記担体が、１９Ｆ  ＭＲ造影剤、１Ｈ  ＭＲ造影剤、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）造影剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される核磁気共鳴映像法用造影剤をさらに含む組成物である請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
疎水性薬剤の局所投与方法であって、前記疎水性薬剤の親水性プロドラッグを含む担体を投与する工程を含み、前記担体が温度感受性リポソームである方法。
【請求項１２】
前記担体が請求項２又は３で定義された通りのものである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬剤が請求項４又は５で定義された通りのものである請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記担体が、１９Ｆ  ＭＲ造影剤、１Ｈ  ＭＲ造影剤、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）造影剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される核磁気共鳴映像法用造影剤をさらに含む組成物である請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疎水性薬剤の親水性プロドラッグを担体から放出することにより行う、疎水性薬剤の標的局所送達に関する。本発明はまた、温度感受性担体の新規の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある組織にその大部分が局在化している多くの病気は、全身性投与薬剤で治療される。標準的な癌療法の良く知られた例は、望ましくない体内分布と毒性のために、患者に重篤な副作用を生じさせる全身性化学療法である。これらの薬剤の治療濃度域は、通常、一方の患部組織における必要最小限の治療濃度と、他方の非標的器官、例えば肝臓、脾臓などにおける毒性作用により定義される。例えば、ナノ担体からの細胞増殖抑制剤の局所放出による局所治療は、標準療法に比べて、より効率的な治療と、より広い治療濃度域とを約束する。局所薬剤送達はまた、肝臓癌でしばしば見られるように、外科などの他の治療法の選択肢が危険過ぎるときに重要である。局所薬剤送達はまた、冠動脈のアテローム性動脈硬化などの心血管疾患（ＣＶＤ）における多くの適応症に対し、好ましい治療の選択肢となり得る。
【０００３】
薬剤局所送達の有望な技術は、リポソームなどの担体を介して薬剤を投与するものである。リポソームは、一般に、空洞を取り囲む脂質二重層により特徴付けられる。そのような二重層は、一般に、両層の親油性部分を互いの方向に向けて配向させ、その結果、親水性部分をリポソームの外側及び囲まれた空洞に向けて配向させる両親媒性分子を含む。その結果、リポソームの内部（すなわち空洞）は、通常、水性である。
【０００４】
この構成は、疎水性薬剤が投与される場合の課題を提示する。疎水性抗癌剤の一例としてドセタキセルが挙げられる。そのような薬剤は、全く不可能ではないにしても、リポソームの空洞（内腔）内に封入し保持することは困難である。
【０００５】
Zhigaltsev et al., Journal of Controlled. Release, J. Control.Release (2010), doi:10.1016/j.jconrel.2010.02.029は、ドセタキセルの親水性プロドラッグを示し、これを温度非感受性リポソームの内腔（空洞）に包含させることによって、この問題に対処している。このような親水化プロドラッグは効率的にリポソームナノ粒子（ＬＮＰ）に保持され、また放出速度はＬＮＰ担体の脂質組成を変化させることにより調節され得ることが報告されている。
【０００６】
（循環中に）保持されるための要件と、（目的の場所に到達したときに）放出されるための要件は殆ど相いれないものであるため、上記のものは、実際に適用するうえで問題がある。さらに、封入物質は、プロドラッグである必要があり、またその作用は局所的であることが意図されているため、送達は、プロドラッグが正しい場所及び正しい時間に到達するまで活性薬剤に変換されないことを保証する手段と共に行うのが望ましいであろう。これは、全身的に投与され、その作用を及ぼす前に循環する（そして、例えば、代謝され得る）プロドラッグとは本質的に異なる。
【０００７】
さらに別の問題は、放出速度は患者の間でさえ異なり得るものであり、またその組成が個人ベースで適合され得ないことは明らかであるため、脂質組成を変えることにより保持と放出のバランスをとるという上記の既存の解決策が、真の標的送達の概念の有用性を損なうことである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
疎水性薬剤が送達され、局所的に活性化され得る薬剤送達システムを提供することが望まれるであろう。特に、多くの異なる患者に高い信頼性をもって作用し、とりわけ担体の組成を変える必要がないシステムを提供することが望まれるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の要望により良く対処するために、１つの態様では、本発明は、疎水性薬剤の局所送達用医薬組成物であって、空洞を囲むシェルを含む温度感受性担体を含み、かつ空洞に含有される前記物質が疎水性薬剤の親水性プロドラッグである組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、疎水性薬剤の親水性プロドラッグを投与するための温度感受性担体の使用である。
【００１１】
さらに他の態様では、疎水性薬剤の局所投与のための方法であって、疎水性薬剤の親水性プロドラッグを含む担体を投与する工程を含み、担体は温度感受性リポソームである方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】温度感受性リポソームの内腔からの、親水性プロドラッグ（色付けされた円と四角が結合したもので示されている）の誘発された放出とその場活性化を示す概略図である。
【図２】温度感受性リポソームの内腔からの、親水性プロドラッグの誘発された放出とその場活性化を、共封入されたＭＲＩ造影剤とともに示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
広い意味で、本発明は、温度感受性リポソームが疎水性薬剤の局所送達に伴ういくつかの技術的問題を解決することができるという賢明な洞察に沿って説明され得る。当然のことながら、この概念は、温度感受性リポソームのみよりも広い範囲に、すなわち、実際には、局所刺激により内容物を放出することができる任意の他の担体（具体的には、ポリマーソーム又はリポソームなどのナノ担体）にも同様に適用され得る。
【００１４】
特にリポソーム内腔などの担体の空洞に含有された親水性プロドラッグの局所刺激による放出は、時間が決められたプロドラッグ放出の可能性を提供する。このことが、今度は、活性な薬剤形態へのプロドラッグの活性化がプロドラッグの放出時に行われ得るという潜在的利点を有する。
【００１５】
本発明は、特定の実施形態について、特定の図面を参照して、さらに詳しく説明されるであろうが、本発明はこれらに限定されることはなく、特許請求の範囲によってのみ限定される。特許請求の範囲の全ての参照符号は、範囲を限定するものと解釈されるべきでない。示された図面は、単に概略的なものであって、これらに限定されない。図中、構成要素のあるものの寸法は、説明の目的で、誇張され得るもので、縮尺通りに描かれていない。本明細書及び特許請求の範囲で用語「含む」が使用される場合、それは他の構成要素又は工程を排除しない。単数名詞を参照するとき不定冠詞又は定冠詞、例えば、「ａ」又は「ａｎ」、「ｔｈｅ」が使用される場合、他に特に明記されていない限り、これはその名詞の複数形を含む。
【００１６】
本発明は、温度感受性の担体を使用する。これは、担体の物理的又は化学的状態がその温度に依存することを意味する。
【００１７】
担体の温度感受性が、被験動物、好ましくはヒト患者への投与との関連で理解されるべきであることは、当業者には認識されるであろう。すなわち、（例えば、温度感受性リポソームの脂質二重層を開裂させることにより）担体にその内容物を放出するような変化が起こるであろう温度は、一般に、被験体が耐え得る範囲の温度、すなわち通常は５０℃未満、好ましくは体温より１〜５℃高い温度である。
【００１８】
本発明で使用する温度感受性担体は、理想的には、約３７℃、すなわちヒトの体温でその構造を維持するが、より高い温度、好ましくはヒトの体温よりほんの僅かに高い温度、また好ましくは発熱した体温より高い温度で破壊される。典型的には、約４２℃（軽度な高体温）が、熱誘起（局所）薬剤送達には非常に有用な温度である。熱は、生理学的に許容可能な任意の方法で、好ましくは極めて局所的に高体温を誘起することができる集束型エネルギー源を使用することによって加えられ得る。エネルギーは、例えばマイクロウェーブ、超音波、磁気誘導、赤外又は光エネルギーから供給され得る。
【００１９】
本発明の担体は、全てポリマーベースの、温度感受性マイクロ及びナノ粒子、温度感受性ポリマーソーム、温度感受性ナノベシクル、並びに温度感受性ナノ球体を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
温度感受性ナノベシクルは、一般に、１００ｎｍ以下の直径を有する。本発明に関連して、１００ｎｍ超、典型的には５０００ｎｍ以下のベシクルは、マイクロベシクルとみなされる。用語ベシクルは、任意のタイプのマイクロ又はナノベシクルを意味する。
【００２１】
リポソーム又はポリマーソームなどの好ましい担体は、空洞を囲むシェルであって、その完全性が外部からの熱の影響により影響され得るシェルを含む。温度感受性リポソームは、長い半減期を有するもの、例えばＰＥＧ化リポソームを含む任意のリポソームを含むが、これらに限定されない。本発明で使用する温度感受性リポソームは、理想的には、約３７℃、すなわちヒトの体温ではその構造を維持するが、より高い温度、好ましくはヒトの体温よりほんの僅かに高い温度、また好ましくは発熱した体温より高い温度でも破壊される。典型的には、約４２℃が、熱誘導薬剤送達には非常に有用な温度である。温度感受性担体の破壊を促進するために、温度感受性薬剤担体の温度上昇に必要な熱が使用され得る。熱は、生理学的に許容可能な任意の方法で、好ましくは極めて局所的に高体温を誘起することができる集束型エネルギー源を使用することによって、加えられ得る。
【００２２】
エネルギーは、例えばマイクロウェーブ、超音波、磁気誘導、赤外又は光エネルギーから供給され得る。温度感受性リポソームは当該技術分野で知られている。本発明のリポソームは、当該技術分野で知られているいかなる手法によっても調製され得る。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、国際公開第９６／１４０５７号、New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104、Lasic,D.D., Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1993、Liposomes, Marcel Dekker, Inc., New York (1983)を参照されたい。また、本発明で使用され得る好ましい温度感受性リポソームについては、国際公開第２００９／０５９４４９号を参照されたい。
【００２３】
好ましいリポソームは、以下で説明するように、短鎖及び長鎖の両方を含む。これは、リポソームの脂質二重層に組み込まれることができ、本質的に短いアルキル鎖及び長いアルキル鎖を含む任意のリン脂質を指す。
【００２４】
これらの短鎖／長鎖混合リポソーム中の脂質二重層は、一方が多くとも炭素原子１４個の鎖長を有する短鎖であり、他方が少なくとも炭素原子１５個の鎖長を有する長鎖である、２つの末端アルキル鎖を有するリン脂質を含むことが好ましい。
【００２５】
アルキル長鎖は二重結合を有することもあり得るが、飽和鎖であることが好ましい。本発明において、これらの鎖の長さは、脂質二重層の特性を調節するために変えられ得る。
【００２６】
当然のことながら、最も一般的な意味では、用語「短い」及び「長い」は相対的である。すなわち、短鎖が２個の炭素原子を有する場合、６個より多い炭素原子を有する鎖は長いと考えられよう。他方、長鎖が１５個の炭素原子を有する場合、１０個の炭素原子を有する鎖は短いと考えられよう。一般に、短鎖と長鎖の長さの差は、少なくとも２個の炭素原子、好ましくは少なくとも８個の炭素原子、最も好ましくは１１〜１６個の炭素原子であろう。
【００２７】
短鎖は、多くとも１４個の炭素原子の長さを有することが好ましく、多くとも１０個の炭素原子の長さを有することがより好ましく、多くとも５個の炭素原子の長さを有することが最も好ましい。好ましい実施形態では、短鎖は２、３、４又は５個の炭素原子の長さを有す。長鎖は、少なくとも１０個の炭素原子の鎖長を有することが好ましく、少なくとも１５個の炭素原子の鎖長を有することがより好ましい。長鎖の上限は、好ましくは３０個の炭素原子であり、より好ましくは２０個の炭素原子である。好ましい実施形態では、長鎖は１５、１６、１７又は１８個の炭素原子を有する。
【００２８】
リン脂質は知られており、一般に、ホスファチジルコリン、ホスファチジル−エタノールアミン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールを指す。本発明では、ホスファチジルコリンを使用することが好ましい。
【００２９】
さらに他の好ましい実施形態では、短鎖／長鎖混合リン脂質は、次の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のいずれかを満たす。
【化１】
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ここで、Ｒは炭素原子が１５〜３０個のアルキル鎖であり、好ましくはＣ１５Ｈ３１又はＣ１７Ｈ３５であり、ｎは１〜１０、好ましくは１〜４の整数である。
【００３０】
これらの化合物は、ｌｙｓｏ−ＰＣを対応する無水物でエステル化するにより合成され得る。反応スキームの一例が、下記スキーム１に示される。
【化２】
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ここで、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表す。１ｎ，Ｒという表示は、上記式（Ｉ）の化合物を指す。
【００３１】
本発明で使用する他の好ましい温度感受性リポソームは、Lindner et al. Journal of Controlled Release 125 (2008), 112-120に記載されているものである。これらのリポソームは、ヘキサデシルホスフォコリン（ミルテホシン）をベースにしている。さらに他の好ましい温度感受性リポソームは、ＭＰＰＣ（１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフォコリン）及びＭＳＰＣ（１−ミリストイル−２−ステアロイルホスファチジルコリン）を含むものである。
【００３２】
制御放出用の温度感受性リポソームを製造するために、構成要素の脂質の相転移特性を利用するなどの、様々なアプローチがとられてきた［G. R. Anyarambhatla, D. Needham, Enhancement of the phase transition permeability of DPPC liposomes by incorporation of MPPC: a new temperature-sensitive liposome for use with mild hyperthermia, Journal of Liposome Research 9(4) (1999) 491-506］。例えば、相転移温度が４２．５℃のジパルミトイル−ホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）は最も注目に値する脂質である。これらのリポソームからの薬剤の漏出を減少させるために、脂質成分として一般にコレステロールが加えられる。コレステロールの添加は、コレステロール含有リポソーム中のＤＰＰＣの温度感受性を低下させる。この手法は、程度は異なるものの成功を収めてきている［G. R. Anyarambhatla, D. Needham, Enhancement of the phase transition permeability of DPPC liposomes by incorporation of MPPC: a new temperature-sensitive liposome for use with mild hyperthermia, Journal of Liposome Research 9(4) (1999) 491-506; M. H. Gaber, K. Hong, S. K. Huang, D. Papahadjoupoulos, Thermosensitive sterically stabilized liposomes: formulation and in vitro studies on mechanisms of doxorubicin release by bovine serum and human plasma. Pharm. Res. 12 (1995) 1407-16］。
【００３３】
温度感受性リポソームが、薬剤を封入し、それらの薬剤を加熱された組織に放出する能力を有することが知られている。最近、温度感受性リポソームを用いた動物の脳腫瘍への標的化学療法送達の成功が実証されている［K. Kakinuma et al, “Drug delivery to the brain using thermosensitive liposome and local hyperthermia”, International J. of Hyperthermia, Vol. 12, No. 1, pp. 157-165, 1996］。Kakinumaの研究は、腫瘍及びリポソームを局所加熱するために、腫瘍内部に直接挿入された侵襲的針状高体温ＲＦアンテナを使用して行われた。結果は、温度感受性リポソームが薬剤担体として使用されると、約４１〜４４℃の範囲に加熱された脳腫瘍内で、かなり高い薬剤濃度が測定されることを示した。大きい腫瘍の、最小限の侵襲による標的治療も米国特許第５，８１０，８８８号に開示されている。本発明のリポソーム内への薬剤又は他の生理活性剤の封入もまた、当該技術分野における従来の方法を用いて行われてもよい。本発明のリポソーム組成物を調製する際、本発明の目的を阻害しない限り、酸化防止剤などの安定化剤及び他の添加剤が使用されてもよい。例は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのコポリマーを含む（Bioconjug. Chem. 10:412-8 (1999)）。
【００３４】
使用に際して、温度感受性リポソームが患者に送達され、患者の標的部位が加熱される。温度感受性リポソームが加熱領域に到達すると、ゲルから液体への相転移を起こし、活性薬剤を放出する。この手法の成功には、患者で得られる温度範囲内にゲル−液体相転移温度を有するリポソームを必要とする。
【００３５】
上記のことは、必要な変更を加えれば、温度感受性ポリマーソームにも当てはまる。温度感受性ポリマーソームは、長い半減期を有するもの、例えばＰＥＧ化ポリマーソームを含む。用語「ポリマーソーム」は、本明細書では一般に、空洞を囲むポリマーシェルを含むナノベシクル又はマイクロベシクルを表すために使用される。これらのベシクルは、ブロックコポリマーの両親媒性物質から構成されていることが好ましい。これらの合成両親媒性物質は脂質に類似した両親媒性を有する。両親媒性（親水性がより高いヘッドと疎水性がより高いテールを有する）であるために、ブロックコポリマーは、リポソームと類似のヘッドトゥーテール及びテールトゥーヘッドの二重層構造へと自己組織化するであろう。
【００３６】
リポソームと比較して、ポリマーソームは、はるかに大きい分子量を有し、数平均分子量が、通常１０００〜１００，０００、好ましくは２５００〜５０，０００、より好ましくは５０００〜２５０００の範囲である。
【００３７】
環境感受性担体に関する参考文献には、例えば、米国特許第６，７２６，９２５号、米国特許出願公開第２００６／００５７１９２号、同第２００７／００７７２３０Ａ１号、及び特開２００６−３０６７９４号がある。さらに他の参照は、特に、Ahmed, F.; Discher, D. E. Journal of Controlled Release 2004, 96, (1), 37-53; Ahmed, F.; Pakunlu, R. I.; Srinivas, G.; Brannan, A.; Bates, F.; Klein, M. L.; Minko, T.; Discher, D. E. Molecular Pharmaceutics 2006, 3, (3), 340-350、及びGhoroghchian, P. P.; Frail, P. R.; Susumu, K.; Blessington, D.; Brannan, A. K.; Bates, F. S.; Chance, B.; Hammer, D. A.; Therien, M. J. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2005, 102, (8), 2922-2927に対してなされる。
【００３８】
本発明の担体への薬剤又は他の生理活性薬剤の封入は、当該技術分野における任意の従来法を用いて行われ得る。
【００３９】
本発明の温度感受性リポソームは、任意の適切な経路、例えば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下、皮内、関節内、髄腔内、脳室内、鼻腔内噴霧、肺吸入、経口投与、及び当業者に知られている他の適切な投与経路により、患者に投与され得る。本発明の方法を使用して治療され得る組織は、鼻、肺、肝臓、腎臓、骨、軟組織、筋肉、副腎組織、及び乳房を含むが、これらに限定されない。治療され得る組織は、癌性組織、他の疾患又は損傷組織、所望するならば健康な組織も共に含む。３９．５℃超の温度に加熱され得る組織又は体液であればいかなるものも、本発明のリポソームで治療され得る。
【００４０】
活性剤の用量は、担体に含まれる活性剤に応じて、当該技術分野で知られているように調節され得る。
【００４１】
患者の標的組織は、本発明の温度感受性リポソームの投与前、投与中、及び／又は投与後に加熱され得る。一実施形態では、最初に標的組織が加熱され（例えば１０〜３０分間）、加熱後、可能な限り速やかに本発明のリポソームが患者に送達される。他の実施形態では、本発明の温度感受性リポソームが患者に送達され、投与後、可能な限り速やかに標的組織が加熱される。
【００４２】
標的組織の加熱には任意の適切な手段、例えば、高周波照射、高強度集束超音波であり得る超音波の照射、マイクロウェーブの照射、温水浴などの赤外線発生源、光、及び外部もしくは内部からの照射（ラジオアイソトープ、電場及び磁場によって発生するものなど）、並びに／又は上記の組み合わせが使用され得る。
【００４３】
本発明のポリマーソーム組成物を調製する際、本発明の目的を阻害しない限り、酸化防止剤などの安定化剤や他の添加剤が使用されてもよい。例は、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドのコポリマーを含む（Bioconjug. Chem. 10:412-8 (1999)）。
【００４４】
薬剤の医療診断及び治療への適用性の観点からは、ポリマーブロックは薬学的に許容可能なポリマーからなることが望ましい。この例は、例えば、米国特許出願公開第２００５／００４８１１０号に開示されているポリマーソーム、及び国際公開第０７／０７５５０２号に開示されている、温度応答性ブロックコポリマーを含むポリマーソームである。ポリマーソーム用材料のさらに他の参考文献は、国際公開第０７／０８１９９１号、同第０６／０８０８４９号、米国特許出願公開第２００５／０００３０１６号、同第２００５／００１９２６５号、及び米国特許第６８３５３９４号を含む。
【００４５】
本発明は、疎水性薬剤の親水性プロドラッグの送達に向けられている。これは、薬剤のその場活性化がその後に続く、温度感受性リポソームの内腔からの親水性プロドラッグの局所的温度誘発放出に対する新規な概念を提示する。
【００４６】
局所的な温度上昇は、光、高周波、磁性粒子と組み合わせた交番磁界、又は超音波などの任意の熱源によって引き起こされ得る。後者は、ＭＲＩガイド下（ＭＲｇＨＩＦＵ）に行われることが好ましく、そこでは、ＭＲＩは処置計画を可能にし、超音波に対する温度フィードバックを与える。この設定で、温度誘起薬剤（プロドラッグ）放出もまた、共封入した、イメージガイド薬剤放出のためのＭＲイメージングプローブを放出することにより監視され得る。
【００４７】
温度感受性リポソーム又はポリマーソームからの局所薬剤送達が核磁気共鳴映像法と組み合わせられる実施形態の実施については、国際公開第０９／６９０５１号及び同第０９／７２０７９号が参照される。
【００４８】
親水性プロドラッグは、リポソーム又はポリマーソームの内腔（空洞）に保持されるのに十分な親水性を有する任意の化合物を指す。
【００４９】
親水性プロドラッグの例は、Ｎ−メチル−ピペラジニルブタン酸で修飾されたドセタキセルである。
【化３】
2014503582.tif 000005
【００５０】
一般に、親水性薬剤の疎水性プロドラッグの提供が望まれていることが確証されたなら、当業者はそれに応じて疎水性薬剤を修飾できるであろう。これは、一般に、親水性の側鎖、置換基又は他の部分の付加によってなされるであろう。当然のことながら、そのような側鎖、基又は部分は、プロドラッグが患者の系に入ったならば、除去されなければならないであろう。
【００５１】
本発明は、一般に、次の要件：親水性である（投与及び局在化の過程では、リポソームの内腔に保持され得る）こと；薬剤の作用が意図されている局所環境に曝露されると、（疎水性）薬剤そのものに変換され得ることを満たすプロドラッグに適用することができる。
【００５２】
この局所環境は、例えば、ｐＨを指すか、又はプロドラッグを活性薬剤及び接合団へと代謝する循環酵素を指すことができる。これらの酵素は、例えば、体内のあらゆる場所に極めて豊富に存在する酵素であるプロテアーゼであり、プロドラッグは局所放出の結果としてのみこのプロテアーゼに曝露されるであろう。
【００５３】
本発明で使用され得る好ましい薬剤の群は、国際公開第０９／１４１７３８号で開示されているが、この参考文献に限定する意図はない。この文献は明示的に参照され、リポソームの内腔に保持され得る適切なプロドラッグの開示を可能にするものとして、合法的に行えるものならば参照により組み込まれる。
【００５４】
これらの好ましい親水性プロドラッグは、一般に、薬剤の、親水性基を備えた弱塩基性誘導体である。プロドラッグの弱アルカリ性は、酸性のｐＨにおいてプロドラッグを安定な状態に保持することを可能にする。生理学的ｐＨにある患者の生理学的環境に放出されると、エステル結合は加水分解され、疎水性薬剤がその場で生成される。
【００５５】
上記タイプの弱アルカリ性プロドラッグ用の温度感受性担体の選択が、さらなる問題をもたらす。担体からの放出メカニズムは、単なる拡散によるものではなく、担体の実際の開裂によるものであり、担体内の元のやや酸性の環境と担体を取り囲む生理学的なバルクの環境との交換が、直ちにではないにしても、比較的速く起こり得る。実際にはこのことは、プロドラッグが、その放出とほぼ同時に、放出の開始時に既にというわけではないにしても、活性な形態になるであろうことを意味する。
【００５６】
本発明のプロドラッグ担持温度感受性担体に関して、担体上又は内部に１種もしくはそれ以上の核磁気共鳴映像法用の造影剤を含むことも有利であり得る。したがって、一実施形態では、本発明はまた、１９Ｆ  ＭＲ造影剤、１Ｈ  ＭＲ造影剤、化学的交換飽和移動（ＣＥＳＴ）造影剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される核磁気共鳴映像法用の造影剤をさらに含む上記組成物に関する。そのような薬剤は知られている。リポソーム（又は、同様に薬剤送達が可能な他の担体）への組み込みに関する参考文献には、例えば、国際公開第０９／０６９０５１号、同第０９／０７２０７９号、同第０９／０６０４０３号がある。
【００５７】
さらに他の態様では、疎水性薬剤の局所投与方法であって、疎水性薬剤の親水性プロドラッグを含む担体を投与する工程を含み、その担体は温度感受性リポソームである方法が提示される。
【００５８】
本発明の方法は様々な手順に従って実施され得る。それらの例には以下のものがある。
【００５９】
手順１：できるだけ長く、かつ妥当な時間、高体温が維持されている間に製剤を注射する。この手順では、主として脈管間放出が起こり、続いて酸性化組織内でプロドラッグの拡散／取り込みが起こるであろう。
【００６０】
手順２：製剤を注射し、リポソーム−プロドラッグ粒子の溢出を待ち（例えば、体内分布に応じて２４〜４８時間）、その後、局所体温を上昇させてプロドラッグの放出を活性化させる。
【００６１】
手順３：組織への薬剤の取り込みを促進させるために、手順１又は手順２の適用の前に、前処理、例えば高体温又はキャビテーションを手順１又は手順２と組み合わせる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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