(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬として許容されるこの塩、プロドラッグ、生物活性代謝物、立体異性体および異性体を提供し、式中、可変物は本明細書において定義されている。本発明の化合物は、免疫学的および腫瘍学的状態を処置するのに有用である。2014509592.tif 000368
2014509592.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014509592.tif 000321
の化合物、［式中、
環Ａは、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的不飽和の（Ｃ５−Ｃ６）カルボシクリル、または場合によって置換されているヘテロアリールであり、
環Ｃは、場合によって置換されている飽和もしくは部分的不飽和の（Ｃ５−Ｃ６）カルボシクリル、または場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ＱおよびＴは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、両方ともＮであることはないという条件であり、
環Ｂは、７員環であり、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、または
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−である場合、それが付着されている炭素原子に対してスピロのシクロプロピル環を形成することができ、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−であり、または
Ｙは、ＱまたはＴがＮである場合、−Ｃ（Ｒ５）２−であり、
ＺはＣＲ４もしくはＮである、または
環Ｂは、６員環であり、ここで、
Ｙは−Ｃ（Ｒ５）２であり、
ＱもしくはＴはＮでなければならず、
ＺはＣＲ４もしくはＮであり、または
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−である場合、それが付着されている炭素原子に対してスピロのシクロプロピル環を形成することができるが、
ただし、Ｘ−ＹまたはＹ−Ｚは、Ｏ−Ｏ結合、Ｎ−Ｎ結合、Ｎ−Ｏ結合、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）結合、Ｎ−Ｃ−Ｏ結合またはＯ−Ｃ−Ｏ結合を形成しないという条件であり、
ただし、Ｘ−Ｙにおいて、硫黄原子は、酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）に隣接していないという条件であり、
ただし、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−を形成しないという条件であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているアリール、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロアリール、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロアリール、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているアリール、
【化２】
2014509592.tif 000322
であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、重水素、−ＣＤ３、−ＣＦ３、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロアリール、環Ｃに付着されている炭素環式またはヘテロ環式スピロ環部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｎ（Ｒａ）、ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、または場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｒは、独立して、０、１または２である。］
医薬として許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝物、異性体および立体異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）ａまたは式（Ｉ）ｂ
【化３】
2014509592.tif 000323
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピロリル、または場合によって置換されているピラゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｃが、場合によって置換されているシクロヘキシル、または場合によって置換されているシクロヘキセニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲａ、ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、場合によって置換されているアザベンズイミダゾリル、場合によって置換されているベンズイミダゾリル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているフェニル、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピリジニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＣＨ３、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＣＨ３、オキソ、−ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されているシクロプロピル、−ＣＨ２−場合によって置換されているフェニル、または−場合によって置換されているフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｂが、Ｈ、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピロリジニル、または場合によって置換されているテトラゾリルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＱがＣである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＴがＣである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオール（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオールとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ  ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸−メチル−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（オキセタン−３−イルメトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（オキセタン−３−イルメトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−イソプロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−イソプロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェノキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェノキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２−メタンスルホニル−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２−メタンスルホニル−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エトキシメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エトキシメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エトキシメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エトキシメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，９−ジオキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミドとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オールとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；または
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド
である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）ｃまたは式（Ｉ）ｄ
【化４】
2014509592.tif 000324
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａが、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、または場合によって置換されているピロリルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｃが、場合によって置換されているシクロヘキシル、または場合によって置換されているシクロヘキセニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒｂ）である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、−ＣＯＯＲａ、ＯＲａ、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているフェニル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているフェニル、−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されているシクロプロピル、または場合によって置換されているフェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｂが、場合によって置換されているフェニル−場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、または場合によって置換されているテトラゾリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱがＣである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＴがＣである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物；
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂｓ）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；または
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド
である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
１１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；
（９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；または
（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物
の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物、および医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法。
【請求項２９】
処置されるべき疾患または状態が、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性副腎機能不全、耽溺性、アジソン病、副腎機能、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アルツハイマー病、拒食症、血管神経性浮腫、強直性脊椎炎、不安、喘息、自己免疫、自己免疫性慢性活動性肝炎、自己免疫疾患、眼瞼炎、滑液包炎、悪液質、循環器疾患、脳浮腫、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性原発性副腎機能不全、慢性網膜剥離、強迫行動、先天性副腎過形成、認知機能障害、結膜炎、硬変、クローン病、クッシング症候群、うつ病、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性微小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、ドライアイ症候群、虚弱、巨細胞動脈炎、緑内障、肉芽腫性多発動脈炎、枯草熱、肝炎、ＨＰＡ軸抑制および調節、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、高カルシウム血症、高コルチゾール血症、高血糖症、高血圧、免疫増殖／アポトーシス、免疫不全、免疫調節、炎症、眼の炎症、炎症性腸疾患、骨髄細胞株の阻害、インスリン依存性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、インスリン抵抗性、虹彩毛様体炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、白血病、リトル症候群、ループス、リンパ腫、黄斑変性症、黄斑浮腫、悪性腫瘍、医学的異化、多剤耐性、多発性硬化症、神経変性、肥満、眼球または黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、臓器移植、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスのモジュレーション、視神経炎、視窩、神経障害、変形性関節症、骨粗鬆症、パーキンソン病、尋常性乾癬、結節性多発動脈炎、レーザー処置後合併症、術後骨折、外傷後ストレス症候群、筋肉虚弱の予防、乾癬、乾癬性関節炎、精神病、炭水化物、タンパク質および脂質代謝の調節、電解質および水のバランスの調節、心血管、腎臓、中枢神経、免疫または骨格筋系の機能の調節、未熟児網膜症、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、強膜炎、続発性副腎機能不全、卒中発作および脊髄損傷、交感性眼炎、全身性ループスエリテマトーデス、シンドロームＸ、腱炎、血小板減少症、組織拒絶、潰瘍性大腸炎、じん麻疹、ぶどう膜炎、ウイルス感染、ウェゲナー肉芽腫症または創傷治癒である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式２
【化５】
2014509592.tif 000325
の化合物の調製のための方法であって、式１
【化６】
2014509592.tif 000326
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させ、次いでアニオンとアセトアルデヒドとを反応させて、式２
【化７】
2014509592.tif 000327
の化合物を形成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、ｒは、独立して、０、１または２である。］。
【請求項３１】
温めるステップを更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式３
【化８】
2014509592.tif 000328
の化合物の調製のための方法であって、式２
【化９】
2014509592.tif 000329
の化合物と触媒および水素とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３
【化１０】
2014509592.tif 000330
の化合物を形成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、ｒは、独立して、０、１または２である。］。
【請求項３３】
式４
【化１１】
2014509592.tif 000331
の化合物の調製のための方法であって、式３
【化１２】
2014509592.tif 000332
の化合物とケトンおよび塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式４
【化１３】
2014509592.tif 000333
の化合物を形成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。］。
【請求項３４】
式６
【化１４】
2014509592.tif 000334
の化合物の調製のための方法であって、式５
【化１５】
2014509592.tif 000335
の化合物と１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式６
【化１６】
2014509592.tif 000336
の化合物を形成するステップを含む方法
［式中、Ｒ’’’’は、アリールハライドである。］。
【請求項３５】
式３ａおよび３ｂ
【化１７】
2014509592.tif 000337
の化合物の調製のための方法であって、式３
【化１８】
2014509592.tif 000338
の化合物とエノン、塩基および式６
【化１９】
2014509592.tif 000339
の化合物とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３ａおよび３ｂ
【化２０】
2014509592.tif 000340
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’’は、アリールハライドである。］。
【請求項３６】
式３ｃおよび３ｄ
【化２１】
2014509592.tif 000341
の化合物を調製するための方法であって、式３ａおよび３ｂ
【化２２】
2014509592.tif 000342
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３ｃおよび３ｄ
【化２３】
2014509592.tif 000343
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。］。
【請求項３７】
式４ａ
【化２４】
2014509592.tif 000344
の化合物を調製するための方法であって、式３ｃおよび３ｄ
【化２５】
2014509592.tif 000345
を、反応が実質的に完了するまで分別晶出して、式４ａ
【化２６】
2014509592.tif 000346
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。］。
【請求項３８】
式７
【化２７】
2014509592.tif 000347
の化合物を調製するための方法であって、式４ａ
【化２８】
2014509592.tif 000348
の化合物と酸およびメチオニンとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式７
【化２９】
2014509592.tif 000349
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリール。］。
【請求項３９】
酸がメタンスルホン酸である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
式８
【化３０】
2014509592.tif 000350
の化合物を調製するための方法であって、式７
【化３１】
2014509592.tif 000351
の化合物と水素および触媒とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式８
【化３２】
2014509592.tif 000352
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。］。
【請求項４１】
式９
【化３３】
2014509592.tif 000353
の化合物を調製するための方法であって、式８
【化３４】
2014509592.tif 000354
の化合物とトリフラート化試薬Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドおよび塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式９
【化３５】
2014509592.tif 000355
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。］。
【請求項４２】
トリフラート化試薬がＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
式１０
【化３６】
2014509592.tif 000356
の化合物を調製するための方法であって、式９
【化３７】
2014509592.tif 000357
の化合物と一酸化炭素および触媒とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１０
【化３８】
2014509592.tif 000358
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。］。
【請求項４４】
式１１
【化３９】
2014509592.tif 000359
の化合物を調製するための方法であって、式１０
【化４０】
2014509592.tif 000360
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させ、次いでアミンにカップリングして、式１１
【化４１】
2014509592.tif 000361
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。］。
【請求項４５】
式１２
【化４２】
2014509592.tif 000362
の化合物を調製するための方法であって、式１１
【化４３】
2014509592.tif 000363
の化合物と塩基およびハロゲン化トリメチルスルホキソニウムとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１２
【化４４】
2014509592.tif 000364
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。］。
【請求項４６】
式１３
【化４５】
2014509592.tif 000365
の化合物を調製するための方法であって、式１２
【化４６】
2014509592.tif 000366
の化合物と金属ハロゲン化物とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１３
【化４７】
2014509592.tif 000367
の化合物を形成することを含む方法
［式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルであり、
ＲＩＶは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１１年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／４５２，７９０号および２０１１年１１月３０日に出願された米国仮出願第６１／５６５，０３０号に対する優先権を主張し、これらの内容は本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、新規なクラスの化合物、こうした化合物を含む医薬品組成物、およびグルココルチコイド受容体のモジュレーションに伴う疾患または障害を処置または予防するためにこうした化合物を使用する方法を提供する。グルココルチコイド受容体のモジュレーターは、特定の炎症性関連の状態の処置において有用である。
【０００３】
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調節に関与する構造的に関連するタンパク質のクラスである。ステロイドホルモン受容体は、このスーパーファミリーのサブセットであり、この天然リガンドは典型的にエストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾールなどの内因性ステロイドで構成されている。これらの受容体に対する人工リガンドはヒトの健康において重要な役割を果たし、これらの受容体のうち、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、ヒトの生理機能および免疫応答を調節することにおいて必要不可欠な役割を有する。
【０００４】
ＧＲと相互作用するステロイドは、強力な抗炎症剤であることが示されている。例として、グルココルチコイド（ＧＣ）アゴニスト、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンが挙げられる。しかしながら、慢性的な状況におけるＧＣアゴニストの有用性は、例えば骨粗鬆症、グルコース代謝（糖尿病誘発性）への影響、皮膚薄化、体液恒常性およびうつ病などの複数の重篤な副作用により制限されてきた。［Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（１）、１１７］これらの作用は、幾分同族リガンド結合ドメインを有するエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体およびミネラルコルチコイド受容体など他のステロイド受容体との交差反応性、および／または下流のシグナル伝達を選択的にモジュレートできないことの結果であると考えられる。有効であり、副作用が低減された選択的グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＳＧＲＭ）の同定は、未だ対処されていない医学的必要を満たし得る。
【０００５】
本開示の選択的ＧＲモジュレーター（例えばリプレッサー、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニスト）は、炭水化物、タンパク質および脂質代謝を含めた身体の基本的生命維持系、ならびに心血管系、腎臓系、中枢神経系、免疫系、骨格筋ならびに他の器官系および組織系の機能に影響を及ぼすために使用することができる。これに関して、ＧＲモジュレーターは、炎症、組織拒絶、自己免疫、白血病およびリンパ腫などの様々な悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎機能不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発動脈炎、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸の抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスのモジュレーション、慢性腎臓疾患、卒中発作および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、続発性副腎機能不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症およびリトル症候群の処置において有用であると判明した。ＧＲモジュレーターは、炎症性腸疾患、全身性ループスエリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、じん麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、硬変、若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬、尋常性乾癬および乾癬性関節炎などの全身性炎症を伴う疾患状態において特に有用である。ＧＲ活性化合物は、免疫賦活薬およびリプレッサーとして、ならびに創傷治癒および組織修復剤としても使用されてきた。
【０００６】
ＧＲモジュレーターは、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状ループスエリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、膿皮症壊疽、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性ループスエリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠性疱疹、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート症候群、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、男性型多毛症、中毒性表皮壊死融解症、多形紅斑、皮膚Ｔ細胞リンパ腫および眼球疾患などの様々な局所的疾患においても使用を見出してきた。グルココルチコイド受容体の選択的アンタゴニストの追求は数十年間不成功に終わっている。これらの薬剤は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシスおよびこれに限定されないがカポジ肉腫を含めた癌に伴ういくつかの疾患状態、免疫系活性化およびモジュレーション、炎症反応の脱感作、ＩＬ−１発現、抗レトロウイルス治療、ナチュラルキラー細胞発達、リンパ性白血病、ならびに網膜色素変性の処置における用途を潜在的に見出す。認知および挙動のプロセスも、アンタゴニストが認知能力、記憶および学習の増強、うつ病、耽溺性、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、卒中発作、睡眠障害および不安などのプロセスの処置において潜在的に有用であるグルココルチコイド治療の影響を受けやすい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（１）、１１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2014509592.tif 000003
の化合物、医薬として許容される塩、プロドラッグ、生物活性代謝物、異性体および立体異性体を提供し、式中、
環Ａは、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている飽和もしくは部分的不飽和の（Ｃ５−Ｃ６）カルボシクリル、または場合によって置換されているヘテロアリールであり、
環Ｃは、場合によって置換されている飽和もしくは部分的不飽和の（Ｃ５−Ｃ６）カルボシクリル、または場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ＱおよびＴは、独立して、ＣまたはＮであるが、ただし、両方ともＮであることはないという条件であり、
環Ｂは、７員環であり、ここで、
Ｘは−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり、または
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−である場合、それが付着されている炭素原子に対してスピロのシクロプロピル環を形成することができ、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−もしくは−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−であり、または
Ｙは、ＱまたはＴがＮである場合、−Ｃ（Ｒ５）２−であり、
ＺはＣＲ４もしくはＮである、または
環Ｂは、６員環であり、ここで、
Ｙは−Ｃ（Ｒ５）２であり、
ＱもしくはＴはＮでなければならず、
ＺはＣＲ４もしくはＮであり、または
Ｘは、−Ｃ（Ｒ５）２−である場合、それが付着されている炭素原子に対してスピロのシクロプロピル環を形成することができるが、
ただし、Ｘ−ＹまたはＹ−Ｚは、Ｏ−Ｏ結合、Ｎ−Ｎ結合、Ｎ−Ｏ結合、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）結合、Ｎ−Ｃ−Ｏ結合またはＯ−Ｃ−Ｏ結合を形成しないという条件であり、
ただし、Ｘ−Ｙにおいて、硫黄原子は、酸素原子または−Ｃ（＝Ｏ）に隣接していないという条件であり、
ただし、Ｘ−Ｙは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−を形成しないという条件であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＣＯＯＲａ、−ＯＲａ、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているアリール、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロアリール、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロアリール、−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているアリール、
【００１０】
【化２】
2014509592.tif 000004
であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、重水素、−ＣＤ３、−ＣＦ３、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−Ｎ（Ｒａ）−場合によって置換されているヘテロアリール、環Ｃに付着されている炭素環式またはヘテロ環式のスピロ環部分であり、
Ｒ４は、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｎ（Ｒａ）、ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、または場合によって置換されているヘテロシクリルであり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｎは、１、２、３または４であり、
ｒは、独立して、０、１または２である。
【００１１】
第２の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）ａまたは式（Ｉ）ｂ
【００１２】
【化３】
2014509592.tif 000005
である第１の実施形態による化合物を提供する。
【００１３】
第３の実施形態において、本発明は、環Ａが、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピロリル、または場合によって置換されているピラゾリルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１４】
第４の実施形態において、本発明は、環Ｃが、場合によって置換されているシクロヘキシル、または場合によって置換されているシクロヘキセニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１５】
第５の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１６】
第６の実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯＯＲａ、ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、場合によって置換されているアザベンズイミダゾリル、場合によって置換されているベンズイミダゾリル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているフェニル、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピリジニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１７】
第７の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、または場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１８】
第８の実施形態において、本発明は、Ｒ３が独立してＨ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＣＨ３、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ（Ｒａ）２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリールである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００１９】
第９の実施形態において、本発明は、Ｒ３が独立してＨ、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＣＨ３、オキソ、−ＯＲａ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されているシクロプロピル、−ＣＨ２−場合によって置換されているフェニル、または−場合によって置換されているフェニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２０】
第１０の実施形態において、本発明は、ＲｂがＨ、場合によって置換されているアゼチジニル、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピペリジニル、場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピロリジニル、または場合によって置換されているテトラゾリルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２１】
第１１の実施形態において、本発明は、ＱがＣである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２２】
第１２の実施形態において、本発明は、ＴがＣである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２３】
第１３の実施形態において、本発明は、
（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物；
（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオール（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオールとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−シクロプロピルメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５−オキサ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−プロピル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−シアノメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３，５−ジメチル−ピラジン−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸ｙ１）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ  ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸−メチル−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（オキセタン−３−イルメトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（オキセタン−３−イルメトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−イソプロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−イソプロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロポキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェノキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェノキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−ヒドロキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２−メタンスルホニル−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−（２−メタンスルホニル−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，９−ジオキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−プロピル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９，１１ａ−ジエチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（４−アミノ−フェニル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピロロ［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミドとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オールとの混合物；
（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−シクロプロピルメチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；または
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミドとの混合物である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２４】
第１４の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）ｃまたは式（Ｉ）ｄ
【００２５】
【化４】
2014509592.tif 000006
である、第１の実施形態による化合物を提供する。
【００２６】
第１５の実施形態において、本発明は、環Ａが、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているピラゾリル、または場合によって置換されているピロリルである、第１４の実施形態による化合物を提供する。
【００２７】
第１６の実施形態において、本発明は、環Ｃが、場合によって置換されているシクロヘキシル、または場合によって置換されているシクロヘキセニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２８】
第１７の実施形態において、本発明は、Ｘが−Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒａ）−である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００２９】
第１８の実施形態において、本発明は、Ｙが−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ５）２−、−Ｃ（Ｒ５）２Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）２−または−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒｂ）である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３０】
第１９の実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＣＯＯＲａ、ＯＲａ、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているフェニル、−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｒ−Ｒｂである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３１】
第２０の実施形態において、本発明は、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているフェニル、−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３２】
第２１の実施形態において、本発明は、Ｒ３が独立してＨ、−ＣＦ３、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、オキソ、−ＯＲａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−場合によって置換されているシクロプロピル、または場合によって置換されているフェニルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３３】
第２２の実施形態において、本発明は、Ｒｂが、場合によって置換されているフェニル−場合によって置換されているピリミジニル、場合によって置換されているピリジニル、場合によって置換されているピラゾリル、または場合によって置換されているテトラゾリルである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３４】
第２３の実施形態において、本発明は、ＱがＣである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３５】
第２４の実施形態において、本発明は、ＴがＣである、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３６】
第２５の実施形態において、本発明は、以下の化合物である、前述の実施形態のいずれかによる化合物を提供する。
【００３７】
（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物；
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド；または（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド。
【００３８】
第２６の実施形態において、本発明は、以下の化合物を提供する。
【００３９】
１１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；
（９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物；（Ａ−１２９２８４４．０）または
（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物。
【００４０】
第２７の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
第２８の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法を提供する。
【００４２】
第２９の実施形態において、本発明は、処置されるべき疾患または状態が、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、急性副腎機能不全、耽溺性、アジソン病、副腎機能、アレルギー性鼻炎、アレルギー、アルツハイマー病、拒食症、血管神経性浮腫、強直性脊椎炎、不安、喘息、自己免疫、自己免疫性慢性活動性肝炎、自己免疫疾患、眼瞼炎、滑液包炎、悪液質、循環器疾患、脳浮腫、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、慢性腎臓疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性原発性副腎機能不全、慢性網膜剥離、強迫行動、先天性副腎過形成、認知機能障害、結膜炎、硬変、クローン病、クッシング症候群、うつ病、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性微小血管症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、ドライアイ症候群、虚弱、巨細胞動脈炎、緑内障、肉芽腫性多発動脈炎、枯草熱、肝炎、ＨＰＡ軸抑制および調節、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、高カルシウム血症、高コルチゾール血症、高血糖症、高血圧、免疫増殖／アポトーシス、免疫不全、免疫調節、炎症、眼の炎症、炎症性腸疾患、骨髄細胞株の阻害、インスリン依存性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、インスリン抵抗性、虹彩毛様体炎、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、白血病、リトル症候群、ループス、リンパ腫、黄斑変性症、黄斑浮腫、悪性腫瘍、医学的異化、多剤耐性、多発性硬化症、神経変性、肥満、眼球または黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、臓器移植、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインバランスのモジュレーション、視神経炎、視窩、神経障害、変形性関節症、骨粗鬆症、パーキンソン病、尋常性乾癬、結節性多発動脈炎、レーザー処置後合併症、術後骨折、外傷後ストレス症候群、筋肉虚弱の予防、乾癬、乾癬性関節炎、精神病、炭水化物、タンパク質および脂質代謝の調節、電解質および水のバランスの調節、心血管、腎臓、中枢神経、免疫または骨格筋系の機能の調節、未熟児網膜症、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、強膜炎、続発性副腎機能不全、卒中発作および脊髄損傷、交感性眼炎、全身性ループスエリテマトーデス、シンドロームＸ、腱炎、血小板減少症、組織拒絶、潰瘍性大腸炎、じん麻疹、ぶどう膜炎、ウイルス感染、ウェゲナー肉芽腫症または創傷治癒である、第２８の実施形態による方法を提供する。
【００４３】
第２９の実施形態において、本発明は、薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４４】
第３０の実施形態において、本発明は、第２８実施形態による、薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４５】
第３１の実施形態において、本発明は、前述の実施形態のいずれかによる化合物または医薬組成物を含むキットを提供する。
【００４６】
第３２の実施形態において、本発明は、使用のための指示を更に含む第２９の実施形態によるキットを提供する。
【００４７】
第３３の実施形態において、本発明は、式２
【００４８】
【化５】
2014509592.tif 000007
の化合物の調製のための方法であって、式１
【００４９】
【化６】
2014509592.tif 000008
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させ、次いで該アニオンとアセトアルデヒドを反応させて、式２
【００５０】
【化７】
2014509592.tif 000009
の化合物を形成するステップを含む方法を提供し、
ここで、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、ｒは、独立して、０、１または２である。
【００５１】
第３４の実施形態において、本発明は、温めるステップを更に含む、請求項３０に記載の方法を提供する。
【００５２】
第３５の実施形態において、本発明は、式３
【００５３】
【化８】
2014509592.tif 000010
の化合物の調製のための方法であって、式２
【００５４】
【化９】
2014509592.tif 000011
の化合物と触媒および水素とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３
【００５５】
【化１０】
2014509592.tif 000012
の化合物を形成するステップを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
ここで、ｒは、独立して、０、１または２である。
【００５６】
第３６の実施形態において、本発明は、式４
【００５７】
【化１１】
2014509592.tif 000013
の化合物の調製のための方法であって、式３
【００５８】
【化１２】
2014509592.tif 000014
の化合物とケトンおよび塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式４
【００５９】
【化１３】
2014509592.tif 000015
の化合物を形成するステップを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００６０】
第３７の実施形態において、本発明は、式６
【００６１】
【化１４】
2014509592.tif 000016
の化合物の調製のための方法であって、式５
【００６２】
【化１５】
2014509592.tif 000017
の化合物と１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式６
【００６３】
【化１６】
2014509592.tif 000018
の化合物を形成するステップを含む方法を提供し、
式中、Ｒ’’’’は、アリールハライドである。
【００６４】
第３８の実施形態において、本発明は、式３ａおよび３ｂ
【００６５】
【化１７】
2014509592.tif 000019
の化合物の調製のための方法であって、式３
【００６６】
【化１８】
2014509592.tif 000020
の化合物とエノン、塩基および式６
【００６７】
【化１９】
2014509592.tif 000021
の化合物とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３ａおよび３ｂ
【００６８】
【化２０】
2014509592.tif 000022
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’’は、アリールハライドである。
【００６９】
第３９の実施形態において、本発明は、式３ｃおよび３ｄ
【００７０】
【化２１】
2014509592.tif 000023
の化合物を調製するための方法であって、式３ａおよび３ｂ
【００７１】
【化２２】
2014509592.tif 000024
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式３ｃおよび３ｄ
【００７２】
【化２３】
2014509592.tif 000025
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００７３】
第４０の実施形態において、本発明は、式４ａ
【００７４】
【化２４】
2014509592.tif 000026
の化合物を調製するための方法であって、式３ｃおよび３ｄ
【００７５】
【化２５】
2014509592.tif 000027
を、反応が実質的に完了するまで分別晶出して、式４ａ
【００７６】
【化２６】
2014509592.tif 000028
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’は、アルコキシであり、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００７７】
第４１の実施形態において、本発明は、式７
【００７８】
【化２７】
2014509592.tif 000029
の化合物を調製するための方法であって、式４ａ
【００７９】
【化２８】
2014509592.tif 000030
の化合物と酸およびメチオニンとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式７
【００８０】
【化２９】
2014509592.tif 000031
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００８１】
第４２の実施形態において、本発明は、酸がメタンスルホン酸である、第４１の実施形態による方法を提供する。
【００８２】
第４３の実施形態において、本発明は、式８
【００８３】
【化３０】
2014509592.tif 000032
の化合物を調製するための方法であって、式７
【００８４】
【化３１】
2014509592.tif 000033
の化合物と水素および触媒とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式８
【００８５】
【化３２】
2014509592.tif 000034
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００８６】
第４４の実施形態において、本発明は、式９
【００８７】
【化３３】
2014509592.tif 000035
の化合物を調製するための方法であって、式８
【００８８】
【化３４】
2014509592.tif 000036
の化合物とトリフラート化試薬Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドおよび塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式９
【００８９】
【化３５】
2014509592.tif 000037
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００９０】
第４５の実施形態において、本発明は、トリフラート化試薬がＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミドである、第４４の実施形態による方法を提供する。
【００９１】
第４６の実施形態において、本発明は、式１０
【００９２】
【化３６】
2014509592.tif 000038
の化合物を調製するための方法であって、式９
【００９３】
【化３７】
2014509592.tif 000039
の化合物と一酸化炭素および触媒とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１０
【００９４】
【化３８】
2014509592.tif 000040
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。
【００９５】
第４７の実施形態において、本発明は、式１１
【００９６】
【化３９】
2014509592.tif 000041
の化合物を調製するための方法であって、式１０
【００９７】
【化４０】
2014509592.tif 000042
の化合物と塩基とを、反応が実質的に完了するまで反応させ、次いでアミンにカップリングして、式１１
【００９８】
【化４１】
2014509592.tif 000043
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。
【００９９】
第４８の実施形態において、本発明は、式１２
【０１００】
【化４２】
2014509592.tif 000044
の化合物を調製するための方法であって、式１１
【０１０１】
【化４３】
2014509592.tif 000045
の化合物と塩基およびハロゲン化トリメチルスルホキソニウムとを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１２
【０１０２】
【化４４】
2014509592.tif 000046
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルである。
【０１０３】
第４９の実施形態において、本発明は、式１３
【０１０４】
【化４５】
2014509592.tif 000047
の化合物を調製するための方法であって、式１２
【０１０５】
【化４６】
2014509592.tif 000048
の化合物と金属ハロゲン化物とを、反応が実質的に完了するまで反応させて、式１３
【０１０６】
【化４７】
2014509592.tif 000049
の化合物を形成することを含む方法を提供し、
式中、
Ｒ’’は、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているアリール、−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−（ＣＨ２）ｒ−場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ’’’は、場合によって置換されているアミノアリール、場合によって置換されているアミノヘテロシクリル、場合によって置換されているアミノヘテロアリール、または場合によって置換されているアミノシクロアルキルであり、
ＲＩＶは、Ｈ、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＨ、または−Ｏ−場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【０１０７】
（本発明の詳細な記述）
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、グルココルチコイド応答性細胞中に存在し、アゴニストによって刺激されるまで不活性状態にてサイトゾル中に滞留する。刺激されると、グルココルチコイド受容体は細胞核に移動し、ここで、これはＤＮＡおよび／またはタンパク質と特異的に相互作用し、グルココルチコイド応答方式で転写を調節する。グルココルチコイド受容体と相互作用するタンパク質の２つの例は、転写因子、ＡＰＩおよびＮＦＫ−Ｂである。こうした相互作用は、ＡＰＩおよびＮＦＫ−Ｂ媒介転写の阻害をもたらし、内因的に投与されたグルココルチコイドの消炎活性の一部の原因になると考えられる。加えて、グルココルチコイドは、核転写に非依存性の生理的効果を発揮することもできる。生物学的に関連するグルココルチコイド受容体アゴニストには、コルチゾールおよびコルチコステロンが含まれる。デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニシロンを含めて、多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストが存在する。定義によると、グルココルチコイド受容体アンタゴニストは該受容体に結合し、グルココルチコイド受容体アゴニストが結合、および転写を含めるＧＲ媒介事象を誘発するのを予防する。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド受容体アンタゴニストの例である。
【０１０８】
当技術にはグルココルチコイド受容体療法はあるが、選択的グルココルチコイド受容体治療は継続的に必要とされ、この技術分野において継続的に追求されている。したがって、１種以上のステロイド受容体に対して特異性を有するが、他のステロイド受容体または細胞内受容体に対する交差反応性が低減しているまたはない非ステロイド化合物の同定は、この分野において有意な価値がある。
【０１０９】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症に伴う疾患、ならびに急性応答は、１種以上のサイトカインの過剰なまたは制御されていない生成または活性に結び付けられてきた。
【０１１０】
本発明の化合物は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽細胞腫、眼球疾患、癌、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏症反応、運動過剰障害、過敏性肺臓炎、高血圧、運動低下運動障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎軸評価、大動脈解離、動脈高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病巣、亜急性硬化性全脳炎、失神、心臓血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ  ＡＬＬ、毛細血管拡張症、閉塞性血栓性血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症性、不安定アンギナ、尿毒症、尿路性敗血症、じん麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓、心室細動、ウイルス感染症および真菌感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食性症候群、ウェルニッケコルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の器官または組織の異種移植拒絶、心移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体媒介細胞毒性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、イオン化放射線曝露、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、インスリン依存性真性糖尿病緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管症などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンヒッペルリンダウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラーランデュウェーバー病、慢性閉塞性肺疾患、熱傷後の喘息または浮腫、外傷、放射線、卒中発作、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、灌流後症候群、ポンプ後症候群、ＭＩ開心術後症候群、妊娠高血圧腎症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧症、小児血管腫、または単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックスウイルス、原生動物もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、規則的狭ＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レビー小体型の老年認知症、ショック、皮膚同種移植、皮膚変化症候群、眼浮腫または黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切開術、ぶどう膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性症、再狭窄、虚血／再灌流傷害、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、アレルギー性疾患、皮膚炎強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（これらに限定されないが、骨髄および実質臓器拒絶を含める。）、臓器移植に伴う急性または慢性の免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、敗血���性ショック、毒素ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中発作、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、孤発性の多腺性欠損症Ｉ型および多腺性欠損症ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター症候群、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連の関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣不全、早発卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺臓炎、ニューモシスチスカリニ肺炎、肺炎、結合組織病関連間質性肺疾患、混合性結合組織病、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性ループスエリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連の肺疾患、シェーグレン疾患関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、血管炎性びまん性肺疾患、ヘモシデローシス関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性肝炎またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介低血糖、黒色表皮腫を伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、乾癬１型、乾癬２型、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の微視的血管炎、ライム病、円板状ループスエリテマトーデス、男性不妊症特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織病に続発する肺高血圧症、急性および慢性疼痛（疼痛の異なる形態）、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スチル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植、ならびに不適切な血管新生を伴う疾患、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性による脈絡膜血管新生、およびヒトにおける小児血管腫の処置においても有用である。加えて、こうした化合物は、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄などの増殖性障害、肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、���栓性微小血管症症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖性障害、心筋の血管形成、冠動脈側枝および大脳側枝、虚血性肢血管形成、虚血／再灌流傷害、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発血管新生障害、妊娠高血圧腎症、機能性子宮出血、ネコ引っかき病、虹彩血管新生、糖尿病性網膜症に伴うものなどの血管新生緑内障および網膜症、未熟児網膜症、または加齢黄斑変性を含めて、腹水、滲出および浸出などの障害の処置において有用であり得る。加えて、これらの化合物は、甲状腺過形成（特にグレーブス病）などの過剰増殖性障害、ならびに嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタインレヴェンタール症候群）の特徴である卵巣支質の血管過多など）および多発性嚢胞腎疾患に対する活性薬剤として使用することができるが、というのは、こうした疾患が成長および／または転移のための血管細胞の増殖を必要とするからである。
【０１１１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は単独で、または追加の薬剤、例えば治療剤との組合せで使用することができ、前記追加の薬剤は、その意図される目的のために当業者によって選択される。例えば、追加の薬剤は、本発明の化合物によって処置される疾患または状態を処置するために有用であると技術認識される治療剤であってよい。追加の薬剤は、治療組成物に有益な性状を付与する薬剤、例えば、該組成物の粘度に影響する薬剤であってもよい。
【０１１２】
本発明内に含められるべき組合せは、それらの意図される目的に有用であるような組合せであることが更に理解されるはずである。下記に説明される薬剤は目的のための例示であって、限定されることを意図されないものである。本発明の一部である組合せは、本発明の化合物および下記の一覧から選択される少なくとも１種の追加の薬剤であってよい。該組合せで、形成された組成物がその意図される機能を行うことができるようであるならば、組合せには、１種を超える追加の薬剤、例えば２種または３種の追加の薬剤も含まれ得る。
【０１１３】
好ましい組合せは、ＮＳＡＩＤＳとも称される非ステロイド性抗炎症薬であり、これにはイブプロフェンのような薬物が含まれる。他の好ましい組合せは、プレドニゾロンを含める副腎皮質ステロイドであり、ステロイド使用の周知副作用は、本発明の化合物との組合せで患者を処置する場合に必要とされるステロイド用量を漸減することによって、低減または排除さえすることができる。本発明の式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る関節リウマチ用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカインまたは成長因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはこれらのアンタゴニスト。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡなどの細胞表面分子、またはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）を含めるそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。
【０１１４】
治療剤の好ましい組合せは、自己免疫性および後続の炎症性カスケードにおける異なる点で干渉することができ、好ましい例として、キメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号明細書、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、これらの誘導体、ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ならびに更にＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤のようなＴＮＦアンタゴニストが挙げられ、同様にＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１−変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）は同じ理由のために有効であり得る。他の好ましい組合せには、インターロイキン１１が含まれる。なお他の好ましい組合せは、ＩＬ−１８機能と平行、依存または協力して作用することができる自己免疫応答の他の重要なプレーヤーであり、特に好ましいのは、ＩＬ−１２抗体もしくは可溶性ＩＬ−１２受容体、またはＩＬ−１２結合タンパク質を含めて、ＩＬ−１２アンタゴニストである。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は、重複するが特有の機能を有すること、ならびに両方に対するアンタゴニストの組合せは最も有効であり得ることが示された。なお別の好ましい組合せは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害剤である。なお他の好ましい組合せには、抗体、可溶性受容体またはアンタゴニスト性リガンドを含める共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）のアンタゴニストが含まれる。
【０１１５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマレート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、副腎皮質ステロイド（経口、吸入および局所性注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼの阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性のサイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネサルフェート、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１  ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８  ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ  １５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１アゴニスト（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄなど）、およびＭｅｓｏｐｒａｍなどの薬剤と組み合わせることもできる。好ましい組合せには、メトトレキセートまたはレフルノミドが含まれ、中等症または重症の関節リウマチの場合には、上に注記されている通りシクロスポリンおよび抗ＴＮＦ抗体が含まれる。
【０１１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。ブデノシド；上皮成長因子；副腎皮質ステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β単クローン抗体；抗ＩＬ−６単クローン抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは成長因子、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０などの細胞表面分子またはそれらのリガンド；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えばイブプロフェン；プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼの阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）。式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るクローン病用治療剤の好ましい例として、以下が挙げられる。ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号明細書、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤、ならびにＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブデノシドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／硫酸アトロピン；塩酸ロペラミド；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／ショ糖；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシレート；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせることができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。副腎皮質ステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α  ２ｂ  （Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  １（Ｃｏｐ−１、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静注用免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびこれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはアンタゴニスト。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０などの細胞表面分子またはそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、プレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼの阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル伝達阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る多発性硬化症用治療剤の好ましい例として、インターフェロン−β、例えば、ＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパキソン、副腎皮質ステロイド、カスパーゼ阻害剤、例えばカスパーゼ−１の阻害剤、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が挙げられる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と組み合わせることもできる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、および抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号明細書；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る乾癬用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノロン、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、加湿製剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱物油／ヒマシ油／ｎａ  ｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定的な例として、以下が挙げられる。メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、増強ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号明細書、ＨＵＭＩＲＡ（商標））、およびエファリズマブ。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせられ得るＳＬＥ（ループス）用治療剤の好ましい例として、以下が挙げられる。ＮＳＡＩＤ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン；細胞毒性物、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４またはプリン合成阻害剤の阻害剤、例えばＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナル伝達阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７系統群抗体、抗ＰＤ−１系統群抗体とともに使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体、例えば、フォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体抗体、例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体、およびＢ−細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ−細胞を枯渇または不活性化させる薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号明細書；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））とともに使用することもできる。
【０１２４】
本発明において、以下の定義が適用できる。
【０１２５】
「治療有効量」は、状態の進行を全体的もしくは部分的に阻害する、または状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に軽減する、式（Ｉ）の化合物または２種以上のこうした化合物の組合せの量である。治療有効量は、予防的に有効である量でもあり得る。治療上有効である量は、患者のサイズおよび性別、処置されるべき条件、状態の重症度、および求められる結果に依存する。患者に関して、治療有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。「医薬として許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば（＋）または（−）−酒石酸またはこれらの混合物）およびアミノ酸（例えば（＋）または（−）−アミノ酸またはこれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られるような塩を指す。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。
【０１２６】
酸性置換基を有する式（Ｉ）の特定の化合物は、医薬として許容される塩基を持つ塩として存在してよい。本発明には、こうした塩が含まれる。こうした塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製することができる。式（Ｉ）の特定の化合物およびそれら塩は、１つより多い結晶形態で存在することができ、本発明には、各結晶形態およびこの混合物が含まれる。式（Ｉ）の特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在することもでき、本発明には、各溶媒和物およびこの混合物が含まれる。
【０１２７】
式（Ｉ）の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し、異なる光学活性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、該化合物は２種のエナンチオマーの形態で存在し、本発明には、両方のエナンチオマー、およびラセミ混合物などエナンチオマーの混合物が含まれる。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、分離することができるジアステレオ異性体塩の形成によって、例えば、結晶化；分離することができるジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成によって、例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィー；１種のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬、例えば酵素的エステル化との選択反応；またはキラル環境中、例えば、キラル担体、例えば結合キラルリガンドを持つシリカ上、またはキラル溶媒の存在下におけるガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望のエナンチオマーが、上記されている分離手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望のエナンチオマー形態を遊離するための更なるステップが必要とされることが理解される。別法として、特異的エナンチオマーは、光学活性の試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物が１つより多いキラル中心を含有する場合、それはジアステレオ異性体形態で存在することができる。ジアステレオ異性体化合物は、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、個々のエナンチオマーは、上記されている通りに分離することができる。本発明には、式（Ｉ）の化合物の各ジアステレオ異性体、およびこの混合物が含まれる。式（Ｉ）の特定の化合物は、異なる互変異性体形態で、または異なる幾何異性体として存在することができ、本発明には、式（Ｉ）の化合物の各互変異性体および／または幾何異性体ならびにこれらの混合物が含まれる。式（Ｉ）の特定の化合物は、分離が可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在することができる。不斉単結合周囲の制限回転による、例えば立体障害または環ひずみのためのねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を許容し得る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の各立体配座異性体およびこの混合物が含まれる。式（Ｉ）の特定の化合物は両性イオン形態で存在することができ、本発明には、式（Ｉ）の化合物の各両性イオン形態およびこの混合物が含まれる。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、ある生理的化学的プロセスによってインビボで親薬物に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬物形態に変換される。）。プロドラッグはしばしば有用であり、それは、一部の状況において、それらが親薬物より投与するのが簡便であり得るからである。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るのに対して、親薬物はそうでない。プロドラッグは、薬理学的組成物における可溶性も親薬物より改善されていることがある。プロドラッグの限定されない例は本発明の化合物であり、ここで、それはエステル（「プロドラッグ」）として投与されることで、水溶性が有益でない細胞膜を通過して伝達を容易にするが、次いでそれは、水溶性が有益である細胞内ですぐにカルボン酸に代謝的に加水分解される。
【０１３０】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬物より水溶性であり、それによって薬物の静脈内投与を促進することができる。プロドラッグは、最終薬物より高いレベルの経口生物学的利用能を有することもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されることで、血中または組織中に最終薬物を送達する。
【０１３１】
例示的なプロドラッグは、開裂すると、対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこうした加水分解性エステル形成残基として、これらに限定されないが、ホスフェート、ホスフェートエステル、およびカルボン酸置換基が挙げられ、ここで、遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換えられる。
【０１３２】
他の例示的なプロドラッグは、式（Ｉ）のアルコールを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基の遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質に見出される天然のＬ−アミノ酸のいずれかである。）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離から生じる基）によって置き換えられる。
【０１３３】
他の例示的なプロドラッグは、式（Ｉ）のアミンを放出し、ここで、アミン基の遊離水素は、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｎ−ホスホノオキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルによって置き換えられ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、例えば、ハロゲンおよびヒドロキシルで場合によって置換されていてよい。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子を持つ本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めてイオン結合および共有結合の様々な程度を伴う。特定の例において、該溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例として、エタノレートおよびメタノレートなどが挙げられる。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「スピロ環式（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリル」は、少なくとも１個が窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を含有する２個または３個の（Ｃ３−Ｃ１０）環を有する二環式または多環式炭化水素基を意味する。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、スピロ環式（Ｃ２−Ｃ１０）ヘテロシクリルとして、ジアザスピロ［３．５］ノナンおよびジアザスピロ［４．５］デカンが挙げられ得る。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、「スピロ環式（Ｃ５−Ｃ１１）カルボシクリル」は、２個または３個の（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル環を有する飽和または不飽和の二環式または多環式炭化水素基を意味する。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、スピロ環式（Ｃ５−Ｃ１１）カルボシクリルとして、スピロ［５．５］ウンデカン、スピロ［４．５］デカンおよびスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロ環式」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリレン」という用語には、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、完全に飽和され得るまたは不飽和の１つ以上単位を含有し得る単環式、二環式および三環式環を含めて、非芳香族環系が含まれ（疑念の回避のため、不飽和の程度は芳香族環系をもたらさない。）、窒素、酸素または硫黄など少なくとも１個のヘテロ原子を含めて、５個から１２個の原子を有する。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、以下は複素環式環の例である。アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニル。
【０１３８】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語には、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、単環式、二環式および三環式環を含めて、芳香族環系が含まれ、窒素、酸素または硫黄など少なくとも１個のヘテロ原子を含めて、５個から１２個の原子を有する。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オクタヒドロ−ピロロピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル，［１，３，５］トリアジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、および５，６，７，８−テトラヒドロ−トリアゾロ［１，２，４］ピラジニル。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」および「アルキレン」には、完全に飽和されている直鎖または分枝の炭化水素が含まれる。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびこれらの異性体である。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」は、２個から８個の炭素を含有する炭化水素部分を意味し、アルケニルには１つ以上の不飽和の単位、１つ以上の二重結合を含有し、アルキニルには、１つ以上の三重結合を含有する直鎖または分枝の炭化水素が含まれる。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、アルケニルの例はエテニル、プロペニルおよびブテニルであり、アルキニルの例はエチニル、プロピニルおよびブチニルである。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「アリール」基または「アリーレン」基には、芳香族炭素環系（例えばフェニル）および縮合多環式芳香族環系が含まれる。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、アリール基として、ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「シクロアルキレン」、「炭素環」または「カルボシクリル」は、完全に飽和されているまたは１つ以上の不飽和結合を有するが芳香族基に達しない、Ｃ３−Ｃ１２単環式または多環式（例えば、二環式、三環式など）炭化水素を意味する。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基は、「置換されている」または「場合によって置換されている」のいずれかであると名付けられる。部分がこれらの用語の１つによって修飾される場合、別段に注記されていない限り、それは、置換に利用が可能であるとして当業者に知られている部分の任意の一部が置換され得ること、および１個より多い置換基ならば各置換基が独立して選択される１個以上の置換基が含まれることを示す。置換のためのこうした手段は当技術においてよく知られている、および／または本開示によって教示されている。本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでない例示の目的で、置換基である基の一部の例は、重水素、ＣＤ３、場合によって置換されている（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、場合によって置換されている（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、場合によって置換されている（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、これに限定されないが−ＣＦ３）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−場合によって置換されているヘテロ環、−ＮＨ−ヘテロ環、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、これに限定されないが−ＯＣＦ３）、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、これらに限定されないが−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、これらに限定されないが−ＳＣＦ３）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−場合によって置換されているヘテロ環（例えば、これらに限定されないがアゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリン）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（例えば、これらに限定されないがテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾール）、−場合によって置換されているフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
【０１４４】
本発明の１種以上の化合物は、それ自体だけで、またはそれらが生物学的に適切な担体もしくは添加剤とともに本明細書に記載されている通りの疾患もしくは状態を処理または寛解させる用量で混合される医薬品組成物において、ヒト患者に投与することができる。これらの化合物の混合物は、単純な混合物として、または適切な処方医薬品組成物において、患者に投与することもできる。治療有効量は、本明細書に記載されている通りの疾患または状態の予防または減弱をもたらすのに充分なほどの、化合物（単数）または化合物（複数）の量を指す。本出願の化合物の処方および投与の技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、最新版など、当業者によく知られている文献において見つけることができる。
【０１４５】
投与の適切な経路には、例えば、経口、点眼、直腸、経粘膜的、局所的、吸入または腸管内の投与；筋肉内、皮下、髄内の注射、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内または眼内の注射を含めて、非経口送達が含まれ得る。
【０１４６】
別法として、全身方式よりむしろ局所方式で、例えば、化合物の注射を介して浮腫性の部位に直接、しばしばデポーまたは徐放性の処方物において、化合物を投与することができる。
【０１４７】
更に、標的とされる薬物送達系において、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて、該薬物を投与することができる。
【０１４８】
本発明の医薬品組成物は、それ自体知られている方式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、被包、封入または凍結乾燥するプロセスの手段によって製造することができる。
【０１４９】
本発明による使用のための医薬品組成物は、したがって、医薬として使用することができる調製物に該活性化合物を加工することを容易にする添加剤および助剤を含む、１種以上の生理学的に許容される担体を使用する従来の方式で処方することができる。適正な処方物は、選択される投与の経路に依存する。
【０１５０】
注射用に、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理的食塩水緩衝液など生理的に適合性のある緩衝液中に処方することができる。経粘膜的な投与用には、透過されるべき障壁に適切である浸透剤が該処方物中に使用される。こうした浸透剤は一般に、当技術分野において知られている。
【０１５１】
経口投与用に、該化合物は、活性化合物と当技術分野においてよく知られている医薬として許容される担体とを組み合わせることによって容易に処方することができる。こうした担体は、本発明の化合物が、処置されるべき患者による経口摂取用に錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤および懸濁剤などとして処方されることを可能にする。経口使用のための医薬品調製は、活性化合物と固体添加剤とを組み合わせること、場合によって生じる混合物を粉砕すること、および顆粒の混合物を加工することによって、所望であれば、錠剤または糖衣錠核を得るために適切な助剤を添加した後に得ることができる。適切な添加剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含めて、糖類などの充填剤；例えばとうもろこしデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。所望であれば、架橋されているポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸ナトリウムなどアルギン酸もしくはこの塩など、崩壊剤が添加され得る。
【０１５２】
糖衣錠核は適切なコーティングを提供される。この目的で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有することができる濃縮糖溶液が使用され得る。染料または顔料は、同定のためまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
【０１５３】
経口的に使用することができる医薬品調製物には、ゼラチンから作製される押込みばめカプセル、ならびにグリセロールまたはソルビトールなどのゼラチンおよび可塑剤から作製される軟密封カプセルが含まれる。押込みばめカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどのバインダー、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに場合によって安定剤との添加混合物中に活性成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、該活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤が添加され得る。経口投与用の全ての処方物は、こうした投与に適切な投与量であるべきである。
【０１５４】
口腔内投与用に、該組成物は、従来の方式で処方される錠剤または舐剤の形態をとってよい。
【０１５５】
吸入による投与用に、本発明による使用のための化合物は、好都合には、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用する加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレー放出の形態で送達される。加圧エアロゾルの場合において、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹送器における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末塩基の粉末ミックスを含有して処方することができる。
【０１５６】
該化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方物は、単位剤形で、例えばアンプル中または多用量容器中に、添加防腐剤とともに存在することができる。該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含有することができる。
【０１５７】
非経口投与用の医薬処方物には、水溶性形態における活性化合物の水溶液が含まれる。追加として、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製することができる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。場合によって、懸濁液は、適切な安定剤、または高濃縮溶液の調製を可能にするために該化合物の可溶性を増加させる薬剤を含有することもできる。
【０１５８】
別法として、該活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌ピロゲンフリー水を用いる構成用の粉末形態であってよい。
【０１５９】
該化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物中に処方することもできる。
【０１６０】
前に記載されている処方物に加えて、該化合物は、デボー製剤として処方することもできる。こうした長い作用の処方物は、留置によって（例えば皮下もしくは筋肉内に、または筋肉内注射によって）投与することができる。したがって、例えば、該化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性の材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、またはやや溶けにくい誘導体として、例えばやや溶けにくい塩として処方することができる。
【０１６１】
本発明の疎水性化合物用の医薬品担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和可能な有機ポリマー、および水性相を含む共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってよい。ＶＰＤは、無水エタノール中の体積に作製される、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体が全身投与で低毒性を生成する。当然、共溶媒系の割合は、その可溶性および毒性特徴を破壊することなくかなり変動することができる。更に、共溶媒構成成分の同一性は変動することができ、例えば、他の低毒性非極性界面活性剤がポリソルベート８０の代わりに使用されてよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変動することができ、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンと置き換わってよく、他の糖類または多糖類がデキストロースに置換してよい。
【０１６２】
別法として、疎水性医薬化合物のための他の経口送達系が用いられ得る。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体のよく知られている例である。ジメチスルホキシドなど特定の有機溶媒も用いられ得るが、通常、より大きな毒性という代償を払う。追加として、該化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスなど徐放系を使用して送達することができる。様々な徐放性材料が確立されており、当業者によってよく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、２−３時間から最大数日までの間化合物を放出することができる。治療用試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加の戦略が用いられ得る。
【０１６３】
医薬品組成物は、適切な固体またはゲル相の担体または添加剤を含むこともできる。こうした担体または添加剤の例として、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物の多くは、医薬として適合性のある対イオンとの塩として提供され得る。医薬として適合性のある塩は、これらに限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含めて、多くの酸を用いて形成することができる。塩は、水性または他のプロトン性溶媒中において、対応する遊離塩基形態よりも可溶性である傾向がある。
【０１６５】
本発明における使用に適切な医薬品組成物には、活性成分がその意図される目的を達成するための有効量で含有されている組成物が含まれる。より具体的に、治療有効量は、処置される対象の現存の症状の発現を予防または該症状を軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、十分に当業者の能力内である。
【０１６６】
本発明の方法において使用される任意の化合物に関して、治療有効量は、細胞アッセイから初期に概算することができる。例えば、細胞アッセイにおいて決定される場合のＩＣ５０が含まれる循環濃度範囲（即ち、所定のタンパク質キナーゼ活性の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を達成するために、ある用量が細胞および動物モデルに処方され得る。一部の場合において、３％から５％血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切であり、というのは、こうした決定が該化合物に対する血漿タンパク質の結合効果を見積もるからである。こうした情報が使用されることで、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。更に、全身投与のための最も好ましい化合物は、血漿中において安全に達成可能であるレベルで、無傷細胞中におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を有効に阻害する。
【０１６７】
治療有効量は、患者における症状の寛解をもたらす化合物の量を指す。こうした化合物の毒性および治療的有効性は、例えば最大耐量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬としての手順によって決定することができる。毒性作用と治療的作用との間の用量比は治療指数であり、それは、ＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表すことができる。高い治療指数を呈する化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を処方することに使用することができる。こうした化合物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性がないＥＤ５０が含まれる循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および利用される投与の経路に依存して、この範囲内で変動してよい。正確な処方、投与の経路および投与量は、患者の状態の観点から個々の医師によって選択することができる（例えば、Ｆｉｎｇｌら、１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」において、１章１頁を参照のこと）。急性発症の処置において、急性ボーラス投与またはＭＴＤに近い注入投与が、急速な応答を得るために必要とされ得る。
【０１６８】
投与量および間隔が個々に調整されることで、キナーゼモジュレートする効果を維持するのに充分である活性部分の血漿濃度、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供することができる。ＭＥＣは各化合物について変動するが、インビトロのデータ、例えば、本明細書に記載されているアッセイを使用してタンパク質キナーゼの５０−９０％阻害を達成するのに必要な濃度から概算することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個体の特徴および投与の経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿濃度を決定するために使用することができる。
【０１６９】
投与間隔も、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望の寛解が達成されるまで、１０−９０％の時間の間、好ましくは３０−９０％の間および最も好ましくは５０−９０％の間ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合において、薬物の有効な局所濃度は、血漿濃度に関連していなくてもよい。
【０１７０】
投与される組成物の量は、当然、処置される対象、対象の重量、苦痛の重症度、投与の方式、および投薬医師の判断に依存する。
【０１７１】
該組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス中に存在することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなど、金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための説明書が添付され得る。適合性のある医薬品担体中に処方される本発明の化合物を含む組成物は、調製し、適切な容器に入れ、表示された状態の処置のためのラベルを貼ることもできる。
【０１７２】
一部の処方物において、例えば流体エネルギー製粉によって得られる通り非常に小さいサイズの粒子の形態における本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１７３】
医薬品組成物の製造における本発明の化合物の使用は、以下の記載によって例示される。この記載において、「活性化合物」という用語は、本発明の任意の化合物であるが、特に、以下の例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、活性化合物１０重量部およびラクトース２４０重量部を、脱凝集およびブレンドすることができる。混合物は硬質ゼラチンカプセルに充填することができ、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば以下の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物                  １０
ラクトース                １９０
とうもろこしデンプン        ２２
ポリビニルピロリドン        １０
ステアリン酸マグネシウム      ３
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの一部は、脱凝集し、ブレンドすることができ、生じる混合物は、ポリビニルピロリドンのエタノール中溶液で顆粒化することができる。乾燥粒状体は、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンの残りとブレンドすることができる。混合物は次いで、打錠機内にて圧縮されることで錠剤が得られ、それぞれが、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
ｃ）腸溶性コーティング錠剤
錠剤は、上記（ｂ）に記載されている方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸セルロースフタレートおよび３％ジエチルフタレートのエタノール：ジクロロメタン（１：１）中溶液を使用する従来の方式で腸コーティングすることができる。
ｄ）坐剤
坐剤の調製において、例えば、活性化合物１００重量部をトリグリセリド坐薬基剤１３００重量部に組み込むことができ、混合物を坐剤に形成することができ、それぞれは活性成分の治療有効量を含有する。
【０１７４】
本発明の組成物において、該活性化合物は、所望であれば、他の適合性のある薬理学的に活性な成分と合わせてよい。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載されている疾患または状態を処置すると知られている別の治療剤との組合せで投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンジオポエチンの産生を阻害もしくは予防する、ＶＥＧＦもしくはアンジオポエチンに対する細胞内応答を減弱する、細胞内シグナル伝達を遮断する、血管透過性亢進を阻害する、炎症を低減する、または浮腫もしくは血管新生の形成を阻害もしくは予防する１種以上の追加の医薬品とともに。本発明の化合物は、追加の医薬品より前に、それに続いてまたはそれと同時に投与することができ、どの過程の投与も適切である。追加の医薬品として、これらに限定されないが、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ１剤、抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンターゼ阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤および免疫抑制剤が挙げられる。本発明の化合物および追加の医薬品は、相加的または相乗的のいずれかで作用する。したがって、血管形成、血管透過性亢進を阻害するおよび／または浮腫の形成を阻害する物質のこうした組合せの投与は、過剰増殖性障害、血管形成、血管透過性亢進または浮腫という有害な作用からの軽減を、いずれかの物質の単独での投与よりも大きく提供することができる。悪性障害の処置において、抗増殖性もしくは細胞毒性の化学療法または放射線との組合せは、本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
本発明は、薬としての式（Ｉ）の化合物の使用も含む。
【０１７６】
精製方法
中間体および最終化合物は、当業者に知られている任意の技法または技法の組合せによって精製することができる。限定していない一部の例として、固相（即ちシリカゲル、アルミナなど）、および所望の化合物を溶出する溶媒（または溶媒の組合せ、即ちヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いるフラッシュクロマトグラフィー；固相（即ちシリカゲル、アルミナなど）、および所望の化合物を溶出する溶媒（または溶媒の組合せ、即ちヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いる調製ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（一部の非限定的な条件に関する表１を参照のこと）；適切な溶媒（即ちＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組合せ（即ちＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶；固相、および所望の化合物を溶出するための適切な溶媒（即ち、ジエチルアミン、ＴＦＡなどの修飾剤の有無における、ＥｔＯＨ／ヘプタン、ＭｅＯＨ／ヘプタン、ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタンなど）を用いるキラルクロマトグラフィー；溶媒（即ちＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）の組合せからの沈殿；適切な溶媒（即ちＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨなど）を用いる倍散；化合物を液体中に溶解させること、および適切に非混和性の液体（即ちＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）で洗浄することによる抽出；蒸留（即ち単純な分別クーゲルロールなど）；適切な温度、担体ガスおよび流量を使用するガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；溶媒（即ちヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組合せを用いて、媒体（即ちＦｌｏｒｏｓｉｌ（登録商標）、アルミナ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、シリカゲルなど）を介する濾過；固体支持体（樹脂系、即ちイオン交換）の有無における塩形成が挙げられる。これらの技法の記載は以下の文献において見ることができる。Ｇｏｒｄｏｎ、Ａ．Ｊ．およびＦｏｒｄ、Ｒ．Ａ．「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」、１９７２；Ｐａｌｌｅｒｏｓ、Ｄ．Ｒ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００；Ｓｔｉｌｌ、Ｗ．Ｃ．、ＫａｈｎおよびＭ．Ｍｉｔｒａ、Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３；Ｙａｎ、Ｂ．「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」２００３；Ｈａｒｗｏｏｄ、Ｌ．Ｍ．、Ｍｏｏｄｙ、Ｃ．Ｊ．およびＰｅｒｃｙ、Ｊ．Ｍ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ、第２版」、１９９９；Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ、Ｊ．Ｇ．およびＦａｉｒ、Ｊ．Ｒ．「Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ」１９９８；Ｂｅｅｓｌｅｙ  Ｔ．Ｅ．およびＳｃｏｔｔ、Ｒ．Ｐ．Ｗ．「Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」、��９９９；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ、Ｊ．Ａ．「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、第４版」、１９９３；Ｓｋｏｏｇ、Ｄ．Ａ．およびＬｅａｒｙ、Ｊ．Ｊ．「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版」１９９２；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ、「Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ第３版」２００７；Ｙ．Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ、Ｒ．Ｌｏｂｒｕｔｔｏ、「ＨＰＬＣ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ」２００７。
【０１７７】
脱ガス方法
一般的手順を介して得られる中間体および最終化合物の調製は、場合によって、下に記載されている脱ガス方法の１つ以上を使用して脱ガスすることができる。反応混合物は、当業者に知られている任意の技法または技法の組合せの単一または複数の適用によって脱ガスしてよい。限定していない一部の例として、試薬および形質転換に適切な溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水など）の混合物に通して不活性ガス（例えば窒素、アルゴンなど）の連続流をバブリングすること；溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水など）中の試薬の混合物の凍結−解凍、ここで、生じる溶液はその凝固点より下に冷却され、減圧下で排気され、次いで凝固点より上に温められ、不活性ガス（例えば窒素、アルゴンなど）の雰囲気を用いてパージされる；形質転換のための適切な溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水など）の有無における試薬の混合物の減圧下における排気、続いて、不活性ガス（例えば窒素、アルゴンなど）を用いて混合物をパージすること；機械的かき混ぜ（例えば撹拌、振盪、超音波処理など）を活用して、変換のための適切な溶媒（例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、トルエン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ、水など）中における試薬の混合物の減圧下での排気、続いて、不活性ガス（例えば窒素、アルゴンなど）で混合物をパージすることが挙げられる。これらの技法の一部の記載は以下の文献において見ることができる。Ｇｏｒｄｏｎ、Ａ．Ｊ．およびＦｏｒｄ、Ｒ．Ａ．「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ」、１９７２；Ｐａｌｌｅｒｏｓ、Ｄ．Ｒ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００；Ｈａｒｗｏｏｄ、Ｌ．Ｍ．、Ｍｏｏｄｙ、Ｃ．Ｊ．およびＰｅｒｃｙ、Ｊ．Ｍ．「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ、第２版」、１９９９；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ、Ｊ．Ａ．「Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、第４版」、１９９３；Ｌｅｏｎａｒｄ、Ｊ．、Ｌｙｇｏ、Ｂ．およびＰｒｏｃｔｅｒ、Ｇ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版」、１９９８；Ｍｅｙｅｒｓ、Ａ．Ｇ．；Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ、Ｐ．Ｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９９５、７２、１０４；Ｈａｊｏｓ、Ｚ．Ｇ．、Ｐａｒｒｉｓｈ、Ｄ．Ｒ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９８５、６３、２６。
【実施例】
【０１７８】
本明細書において注記されている具体的な条件および試薬はいずれも本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでなく、例示的な目的だけに提供されている。全ての出発原料は、化学名の後に別段に注記されていない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＦｌｕｋａおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＣＰＲを含める。）から市販されている。与えられている試薬／反応剤の名称は、市販の瓶上に名付けられている通り、またはＩＵＰＡＣの慣例によって作成される通り、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ９．０．７またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００である。塩（例えば塩酸塩、酢酸塩）として命名されている化合物は、１モル当量より多い該塩を含有することができる。
略語
Ａｃ                アセチル
ＡｃＯＨ            氷酢酸
Ｂｓ                ブロード一重項
ＢＴＦＦＨ          フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣＯＭＵ            （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ｄ                  二重項
ＤＡＤ              ダイオードアレイ検出
ｄｂａ              ジベンジリデンアセトン
ＤＢＡＤ            ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート
ＤＣＥ              １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン（塩化メチレン）
ｄｄ                二重項の二重項
ＤＥＡ              ジエチルアミン
デス−マーチンペルヨージナン          １，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ              １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ／Ｆ１２    ダルベッコ変法イーグル培地：栄養素混合物Ｆ−１２
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ              ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ            （ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ            エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＳＤ            蒸発光散乱検出
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ            ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＦＢＳ              ウシ胎児血清
ｇ                  グラム
ＧＲ                グルココルチコイド受容体
ｈ                  時間
ＨＢＴＵ            ２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＨＥＰＥＳ          Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸
Ｈｚ                ヘルツ
Ｌ                  リットル
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ              リチウム  ジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ        リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬｉＯＨ            水酸化リチウム
ｍ                  多重項
Ｍ                  モル
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メチルアルコール
ｍｉｎ              分
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍＭ                ミリモルの
ｍｍ                ミリメートル（複数可）
ＭＳ                質量分析
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ                  正常
ｎｇ                ナノグラム
ＮＨ４ＯＡｃ        酢酸アンモニウム
ｎＭ                ナノモル
ＮＭＯ              ４−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＣＮ              オステオカルシン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）
ＰＰｈ３            トリフェニルホスフィン
ｐｓｉ              ポンド毎平方インチ
ＰＳ−ＰＰｈ３        ポリマー担持トリフェニルホスフィン
Ｒｆ                  保持因子
ｒｐｍ              １分当たりの回転数
Ｒｔ                保持時間
ｒｔ                室温
ｓ                  一重項
ＳＦＣ              超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ                  三重項
ＴＢＤＭＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳＣ１      塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＢ            臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ            フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ            ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  
Ｔｆａ              トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＥＳ              トリエチルシリル
Ｔｆ                トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＦＨ            フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＰＡＰ            過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＴＰＰ              ２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
Ｕ                  単位
Ｗｔ                重量
キサントホス        ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
μＬ                マイクロリットル
μｇ                マイクログラム
μＭ                マイクロモル
μｍ                マイクロメーター
【０１７９】
方法：ＧＲ蛍光偏光アッセイ
蛍光偏光アッセイを、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＰｏｌａｒＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ  Ａｓｓａｙ、Ｒｅｄ（Ｐ２８９３）を使用して実施した。アッセイ緩衝液を製造者のプロトコールに従って調製し、蛍光グルココルチコイドおよびＧＲを希釈するために使用した。化合物を調製し、ＤＭＳＯ中１：４に連続希釈した。化合物、蛍光グルココルチコイドおよびＧＲを２０μＬの最終容量で添加し、終夜４℃でインキュベートした。蛍光偏光をＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）上で測定した。
【０１８０】
炎症マーカーを測定するためのＡ５４９細胞アッセイ
Ａ５４９細胞を、９６ウェルアッセイプレートにおいて培養液（１００μＬ／ウェル、１０％のＦＢＳおよび１００μ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐを補充したＦ−１２Ｋベース培地）中に播種した（３Ｅ４細胞／ウェル）。３７℃、４．９％のＣＯ２、および９０％の湿度に設定したインキュベーター内の終夜培養後、吸引によって、および１００μＬ／ウェルのＡｓｓａｙ  Ｍｅｄｉｕｍ（５％のチャコール処理仔ウシ血清および１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐを補充したＦ−１２Ｋベース培地）に置き換えることによって、付着細胞から培地を除去した。化合物をＤＭＳＯ中で調製し、Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ内にてＤＭＳＯで連続希釈（１：３、１：４、または１：５）して、試験した各化合物について１０個の希釈点を得た。化合物の更なる希釈（１：２５０）をアッセイ培地において行い、５０μＬ／ウェルの希釈薬物またはＤＭＳＯ／培地対照を細胞に適用した。３７℃に設定した温度、ＣＯ２および湿度制御インキュベーター内における１時間の予備インキュベーション後、５０μＬ／ウェルの、アッセイ培地において希釈した４ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１βを、培養物に適用した。２００μＬ／ウェルの最終容量および０．１％ＤＭＳＯの最終濃度および１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１βを有するアッセイプレートを、４時間のインキュベーション期間の間、インキュベーターに戻した。次に、プレートを１８３ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６ＫＲ遠心機内にて１０００ｒｐｍ）で１０分間回転させた。細胞がない上澄み（１５０μＬ／ウェル）を回収し、ＩＬ−６をＭＳＤキットによって、製造者のプロトコールに従い、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００機器を使用して測定した。薬物のない対照ウェルと比較し、１０μＭプレドニゾロンの（１００％阻害）陽性対照化合物に相対した、化合物を有するウェルにおける測定ＩＬ−６のパーセント低減を使用して、ＩＬ−６を阻害する化合物の効力を決定した。結果をＩＣ５０値およびＥｍａｘ値として表した。生細胞数がプレートのいたる所で同様であり、化合物ＩＣ５０データ解釈を混乱させていないことを証明するため、残留している５０μＬ／ウェルの細胞および培地（上澄みの除去後）を使用して、製造者の説明書によりＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙを行った。
【０１８１】
骨マーカーを測定するためのＭＧ−６３細胞アッセイ
ＭＧ−６３細胞を、アスコルビン酸を含有する培養液（１０％ＦＢＳ、１％ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐおよびアスコルビン酸１００μｇ／ｍＬを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２）中で、研究の前に最低１週間培養した。ＭＧ−６３細胞を９６ウェルアッセイプレートにおいて培養液（２００μＬ／ウェル）中に播種した（４Ｅ４細胞／ウェル）。３７℃、４．９％のＣＯ２、および９０％の湿度に設定したインキュベーターにおける終夜培養後、吸引によって、ならびに１００μＬ／ウェルアッセイ培地、５％のチャコール処理血清、１％のＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬ−１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、およびアスコルビン酸１００μｇ／ｍＬを補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２で置き換えることによって、付着細胞から培地を除去した。化合物をＤＭＳＯで調製し、ＤＭＳＯを用いて希釈プレート内で連続希釈（１：３、１：４、または１：５）して、試験した各化合物について１０個の希釈点を得た。化合物の更なる希釈（１：２５０）をアッセイ培地中に行い、５０μＬ／ウェルの希釈薬物またはＤＭＳＯ／培地対照を細胞に適用した。３７℃に設定した温度、ＣＯ２および湿度制御インキュベーター内における１ｈの予備インキュベーション後、５０μＬ／ウェルの、アッセイ培地中に希釈した４０ｎＭのビタミンＫおよび４００ｎＭのビタミンＤをプレートに適用した。２００μＬ／ウェルの最終容量および０．１％ＤＭＳＯの最終濃度、１０ｎＭのビタミンＫ、ならびに１００ｎＭのビタミンＤを有するアッセイプレートを、インキュベーターに戻して終夜培養した。次に、プレートを１８３ｇ（Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６ＫＲ遠心機にて１０００ｒｐｍ）で１０分間回転した。細胞がない上澄み（１５０μＬ／ウェル）を回収し、ＯＣＮをＭＳＤキットによって、製造者のプロトコールに従い、ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００機器を使用して測定した。薬物のない対照ウェルと比較し、１０μＭプレドニゾロンの（１００％阻害）陽性対照サンプルに相対した、薬物を有するウェルにおける測定ＯＣＮのパーセント低減を使用して、ＯＣＮを阻害する薬物の効力を決定した。結果をＩＣ５０値およびＥｍａｘ値として表した。生細胞数がプレートのいたる所で同様であり、化合物ＩＣ５０データ解釈を混乱させていないことを証明するため、残留している５０μＬ／ウェルの細胞および培地（上澄みの除去後）を使用して、製造者の説明書によってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ａｓｓａｙを行った。
【０１８２】
ＬＣ／ＭＳ方法
方法１：
ＵＰＬＣ２分方法：濃度勾配は、０．６０分で５−６０％Ｂ、次いで１．０分まで６０−９５％Ｂ、０．３０分間９５％Ｂで保持（流速１．２５ｍＬ／分）であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、２．１ｘ３０ｍＭ  ＡＣｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３カラム（１．８ｍｍ粒子）である。濃度勾配は、０．６０分で５−６０％Ｂ、次いで１．０分まで６０−９５％Ｂ、０．３０分間９５％Ｂで保持（流速１．２５ｍＬ／分）であった。移動相Ａは１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃであり、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８３】
方法２：
Ｈａｌｏ  Ｐｕｒｉｔｙ  ＱＣ方法：濃度勾配は、１．５分で５−６０％Ｂ、次いで２．５分まで６０−９５％Ｂ、１．２分間９５％Ｂで保持（流速１．３ｍＬ／分）であった。移動相Ａは１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃであり、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ５０ｍｍ  ＭＡＣ−ＭＯＤ  Ｈａｌｏ  Ｃ１８カラム（２．７ｌμｍ粒子）である。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８４】
方法３：
Ｈａｌｏ４分方法：濃度勾配は、１．５分で５−６０％Ｂ、次いで２．５分まで６０−９５％Ｂ、１．２分間９５％Ｂで保持（流速１．３ｍＬ／分）であった。移動相Ａは１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃであり、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ５０ｍｍ  ＭＡＣ−ＭＯＤ  Ｈａｌｏ  Ｃ８カラム（２．７μｍ粒子）である。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８５】
方法４：
Ｈａｌｏ試験４分非極性；（３０−９５％：高い非極性の場合は４分濃度勾配）：濃度勾配は、１．５０分で３０−６０％Ｂ、次いで２．５分まで６０−９５％Ｂ、１．２分間９５％Ｂで保持（流速１．３ｍＬ／分）であった。移動相Ａは１０ｍＭ酢酸アンモニウムであり、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ５０ｍｍＭ  ＡＣ−ＭＯＤ  Ｈａｌｏ  Ｃ８カラム（２．７μｍ粒子）である。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８６】
分析的キラルクロマトグラフィー方法
方法Ａ：
（ＳＦＣ）濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であり、移動相Ｂは０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨであった。濃度勾配は、１分間１０％共溶媒Ｂ、次いで６分で１０−５５％移動相Ｂ、１分間５５％で保持（４ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ）であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ２５０ｍｍ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＢカラムであった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８７】
方法Ｂ：
（ＳＦＣ）濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であり、移動相Ｂは０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級イソプロピルアルコールであった。濃度勾配は、１分間１０％共溶媒Ｂ、次いで６分で１０−５５％移動相Ｂ、１分間５５％で保持（４ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ）であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ２５０ｍｍ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＡ（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８８】
方法Ｃ：
（ＳＦＣ）濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であり、移動相Ｂは０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ＥｔＯＨであった。濃度勾配は、１分間１０％共溶媒Ｂ、次いで６分で１０−５５％移動相Ｂ、１分間５５％で保持（４ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ）であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ２５０ｍｍ  Ｄｉａｃｅｌ  ＩＡ（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１８９】
方法Ｄ：
（ＳＦＣ）濃度勾配は、１分間１０％共溶媒Ｂ、次いで６分かけて１０から５５％Ｂ、次いで１分間５５％Ｂで保持、次いで１分かけて５５％から１０％Ｂ、全実行時間９分（合計流速４ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、４０℃）であった。共溶媒Ｂは、加えた０．１％ＤＥＡを含むＭｅＯＨであった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、４．６ｘ２５０ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡカラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）および蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出、ならびに正／負のエレクトロスプレーイオン化である。
【０１９０】
分取キラルクロマトグラフィー方法
方法１：
（ＳＦＣ）定組成、３０％共溶媒Ｂ（８０ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、２５℃）。共溶媒ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ：イソプロパノール１：１であった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの３０ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ粒子）であった。
【０１９１】
方法２：
（ＳＦＣ）定組成、２７％共溶媒Ｂ（８０ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、２５℃）。共溶媒ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ：イソプロパノール１：１であった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの３０ｘ２５０ｍｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋ（５μｍ粒子）であった。
【０１９２】
方法３：
（ＳＦＣ）定組成、２５％共溶媒Ｂ（８０ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、２５℃）。共溶媒ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ：イソプロパノール１：１であった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの３０ｘ２５０ｍｍ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ粒子）であった。
【０１９３】
方法４：
（ＬＣ）定組成１５％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。
【０１９４】
方法５：
（ＬＣ）定組成１５％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは加えた０．１２５％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｗｈｅｌｋｏ  Ｒ，Ｒカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０１９５】
方法６：
（ＬＣ）定組成２０％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは加えた０．１２５％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。
【０１９６】
方法７：
（ＬＣ）定組成３０％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは加えた０．１２５％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｗｈｅｌｋｏ  Ｒ，Ｒカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０１９７】
方法８：
（ＬＣ）定組成２５％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは加えた０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。
【０１９８】
方法９：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、４２分で１０−２２％Ａ、次いで０．５分で８０％Ａまで上げ、５９．５分で保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｈｅｌｋ０１  ＲＲカラム（２１ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０１９９】
方法１０：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、２５分で５−１２％Ａであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗｈｅｌｋ０１  ＲＲカラム（２１ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２００】
方法１１：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、３１分で５−１５％Ａであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  １Ｂカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０１】
方法１２：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、４０分で１０−２０％Ａ、次いで０．５分で７０％Ａまで上げ、５．５分間保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０２】
方法１３：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、２８分で１０−２０％Ａ、次いで０．５分で７０％Ａまで上げ、１．５分間保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＣカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０３】
方法１４：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、１５分間１５％Ａ、１分かけて５０％へのステップ、２０分間保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  １Ｃカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０４】
方法１５：
濃度勾配分離方法であって、移動相Ａは２−プロパノールであり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、２０分で１０−１６％Ａ、次いで１．０分で３０％Ａまで上げ、６．０分間保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０５】
方法１６：
濃度勾配分離方法であって、移動相Ａは２−プロパノールであり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。流速は２０ｍＬ／分であった。濃度勾配は、２０分で２−１１％Ａ、次いで６．０分間１１％Ａで保持であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）であった。
【０２０６】
方法１７：
濃度勾配分離方法であって、移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは０．１２％ＤＥＡを含むヘプタンであった。濃度勾配は、２１分で１０−５０％Ａ、次いで２分間５０％で保持（流速２０ｍＬ／分）であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍ（５μｍ粒子）であった。
【０２０７】
方法１８：
（ＬＣ）定組成３０％Ａ（流速２０ｍＬ／分）。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは、加えた０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。
【０２０８】
方法１９：
（ＬＣ）２３．５分間定組成９％Ａ（流速２０ｍＬ／分）、次いで０．５分で４０％Ａへのステップ。５分間４０％で保持。移動相ＡはＨＰＬＣ等級イソプロパノールであり、移動相Ｂは、加えた０．１２％ジエチルアミンを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。
【０２０９】
【化４８】
2014509592.tif 000050
調製１：５−ベンジル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝ベンジル）
ステップ１：６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２）
【０２１０】
【化４９】
2014509592.tif 000051
Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｗ．ＪｕｓｔｉｋおよびＧｅｒａｌｄ  Ｆ．ＫｏｓｅｒのＭｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００５年、１０巻、２１７−２２５頁に記載されている方法に従って、ステップ１を行った。それゆえ、機械撹拌機および添加漏斗を装備した１リットル３ッ口フラスコ中に、水素化ナトリウムの懸濁液（鉱油中６０％、９．９９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウムをヘプタン（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥ＤＭＳＯ（１６３ｍＬ）を加えた。反応物を約６０℃で約１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物をＴＨＦ（１６０ｍＬ）で希釈し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９１．０ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を約３０分間撹拌し、次いで６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２２．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を約４時間撹拌し、次いで水（１０００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ５００ｍＬ）によって抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で数回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、残留物をヘプタン中０−１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２００ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、一定重量になるまで濃縮乾固して、６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２）（２１．５ｇ、９５％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９０分、親イオンなし。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２１１】
ステップ２：２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）
【０２１２】
【化５０】
2014509592.tif 000052
Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｗ．ＪｕｓｔｉｋおよびＧｅｒａｌｄ  Ｆ．ＫｏｓｅｒのＭｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００５年、１０巻、２１７−２２５頁に記載されている方法に従って、ステップ２を行った。それゆえ、６−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（２）（２０．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）および水（１０．４ｍＬ）中溶液を約０℃に冷却し、［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（４６．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を室温に加温した。水（２５０ｍＬ）を加え、生成物を塩化メチレン（２ｘ２５０ｍＬ）によって抽出した。残留物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０から１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２００ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）を粘稠性油状物として得た（１９．７ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１３】
ステップ３：５−ベンジル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝ベンジル）
【０２１４】
【化５１】
2014509592.tif 000053
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）（１９．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液をピロリジン（８．４８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を約２時間加熱還流し、ディーン−スタークトラップ中に水を除去した。反応物を冷却し、濃縮し、次いで１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に再度溶解し、臭化ベンジル（１８．３ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）によって処理し、約１００℃で約１８時間加熱した。反応物を冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、混合物を約１００℃で約２時間加熱した。反応物を冷却し、約１００ｍＬまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）との間で分配した。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって再度抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中５から１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンから沈殿させ、濾過し、ヘプタンで濯ぎ、乾燥して、５−ベンジル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝ベンジル）を灰白色固体として得た（１６．２ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８−７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１５】
［実施例１］  １１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝ベンジル）
【０２１６】
【化５２】
2014509592.tif 000054
切断したてのナトリウム（０．６２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、窒素下ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に少しずつ加え、反応が完結するまで混合物を撹拌した。５−ベンジル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝ベンジル）（５．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を約６０℃に加熱した。メチルビニルケトン（１．４７ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下添加し、反応物を約２．５時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮した。残留物をヘプタン中１０から３５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、約半量になるまで濃縮した。約４時間静置した後、１１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝ベンジル）を濾取し、真空乾燥した（４．０４ｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
［実施例２］  １１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝ベンジル）
【０２１８】
【化５３】
2014509592.tif 000055
１１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝ベンジル）（３．００ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＬ−メチオニン（４．３８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（３０ｍＬ）中混合物を、窒素下室温で約４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）上に注意深く注ぎ入れた。生成物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）によって抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して固体とした。残留物を一定重量になるまで真空乾燥して、１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝ベンジル）を灰白色固体として得た（２．９７ｇ、１０３％−残留物としてＤＣＭを含んでいた。）。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，１Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０２１９】
［実施例３］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２２０】
ステップ１：１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７、Ｒ２＝ベンジル）
【０２２１】
【化５４】
2014509592.tif 000056
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝ベンジル）（５．９０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．３０ｇ）のトルエン（１１１ｍＬ）中混合物を、Ｐａｒｒ振盪器中約６０ｐｓｉの水素下約５０℃で約２０時間水素化した。反応物をセライト（登録商標）のパッド（約５．０ｇ）を通して濾過して触媒を除去した。セライト（登録商標）のパッドをＥｔＯＡｃ（２ｘ２２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を合わせ、濃縮して、１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７、Ｒ２＝ベンジル）（４．９５ｇ、８２％）を異性体の混合物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２２２】
ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（８、Ｒ２＝ベンジル）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝ベンジル）
【０２２３】
【化５５】
2014509592.tif 000057
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７、Ｒ２＝ベンジル）（２５．９３ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５７０ｍＬ）中スラリー液を、室温にてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２９．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８．３ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を約１７時間撹拌し、次いでシリカゲル（３５０ｇ）を加え、混合物を濃縮乾固した。残留物を２つに分け、それぞれを別々にカートリッジ中に入れ、ヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。純粋な生成物を別々に集めた。それぞれのカラムから混合したフラクションを合わせ、上記した条件を用いて３回目のカラム（３３０ｇ）上で再度精製して、合わせて得たトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（８、Ｒ２＝ベンジル）（９．７８ｇ、２６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．９４分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１１−６．９６（ｍ，５Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６０−２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６−２．９６  ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ，１Ｈ）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝ベンジル）（１５．８ｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．９８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．０５−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，１Ｈ）、各々オフホワイトの固体。
【０２２４】
ステップ３：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２２５】
【化５６】
2014509592.tif 000058
トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（８、Ｒ２＝ベンジル）（０．３２０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を窒素下約０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（７μＬ、７μｍｏｌ）を加え、次いで（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１５７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を約２０分かけて滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温した。反応物を約０℃に再度冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１５７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、次いで２滴のＴＢＡＦを加えた。試薬の添加を数回繰り返し、次いで反応物を室温に加温し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（０．７０７ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を約３０分間撹拌し、次いで水（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。残留物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中１０から２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１６０ｇ、４３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝１．０３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．９４（ｍ，５Ｈ）、６．４８−６．４２（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６−１．６３（ｍ，１０Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
ステップ４：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２２７】
【化５７】
2014509592.tif 000059
トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１５５ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００８ｇ、９μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、混合物を窒素気流を用いて脱気した。反応容器を短時間排気し、一酸化炭素雰囲気を風船により導入した。混合物に、ＭｅＯＨ（０．０７２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約１００℃で約４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をヘプタン中２０−７５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０７２ｇ、５６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９−１．６３（ｍ，１０Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２２８】
ステップ５：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２２９】
【化５８】
2014509592.tif 000060
（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−メチルピリジン（０．０１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液を、窒素下室温で撹拌し、ＬｉＨＭＤＳ（０．４７０ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下添加した。混合物を約３０分間撹拌し、水（２ｍＬ）によってクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中８０から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、濃縮して油状物とし、これを水を含むＭｅＣＮから沈殿させた。生成物を濾別し、真空乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０３３ｇ、４１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−６．９３（ｍ，４Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．５９（ｍ，１０Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３０】
【化５９】
2014509592.tif 000061
【０２３１】
［実施例４および５］  （４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１３、Ｒ２＝ベンジル）および（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１４、Ｒ２＝ベンジル）
【０２３２】
【化６０】
2014509592.tif 000062
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝ベンジル）（０．２５０ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０５５ｇ）のトルエン（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を、約４０ｐｓｉの水素下約６０℃で約１８時間振盪した。反応物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を濃縮して油状物とし、次いで２５−６５％ＭｅＣＮ／５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液の濃度勾配を用いてＣ１８上で精製した。最初のピークおよび２番目のピークを別々に単離した。それぞれの生成物は濃縮すると白色固体として溶液から沈殿した。それぞれの生成物を濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１３、Ｒ２＝ベンジル）（０．０５４ｇ、２１％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ−Ｈ）−、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５９（ｍ，３Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．２９（ｍ，１Ｈ）および（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１４、Ｒ２＝ベンジル）（０．０８９ｇ、３５％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．０７（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
［実施例６および７］  （３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）および（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０２３４】
【化６１】
2014509592.tif 000063
メチルマグネシウムブロミドの撹拌溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、０．５２０ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）に、約０℃で（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１３、Ｒ２＝ベンジル）（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１．００ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を窒素下約０℃で約２０分撹拌し、次いで撹拌しながら室温に更に約１時間加温した。水（１０ｍＬ）を滴下添加し、次いでＴＨＦを減圧下に除去した。粗生成物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝水溶液中２５から４０％ＭｅＣＮの濃度勾配を用いてＣ１８上で精製した。最初のピークおよび２番目のピークを別々に単離した。濃縮により各生成物は白色固体として溶液から沈殿した。別々に，各生成物を濾取し、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．０２３ｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．５９−６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．４８（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．２６（ｍ，７Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、０．９３（ｓ，３Ｈ）、および（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−メチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．００８ｇ、１０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ−ＯＨ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０７−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．６０−６．２９（ｍ，５Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．２８（ｍ，７Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
【化６２】
2014509592.tif 000064
【０２３６】
［実施例８］  （７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１８、Ｒ２＝ベンジル）
【０２３７】
ステップ１：（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１７、Ｒ２＝ベンジル）
【０２３８】
【化６３】
2014509592.tif 000065
トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（８、Ｒ２＝ベンジル）（３．２０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４０９ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１９４ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）によって処理した。反応容器を排気し、一酸化炭素雰囲気を導入した。ＴＥＡ（１．９７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．７２ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で約４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中１５から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１７、Ｒ２＝ベンジル）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．７８分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９９（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
【０２３９】
ステップ２：（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１８、Ｒ２＝ベンジル）
【０２４０】
【化６４】
2014509592.tif 000066
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（１７、Ｒ２＝ベンジル）（０．７５０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（０．２６１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）によって処理した。反応物を約５０℃に短時間加温し、次いで水で希釈して均一溶液を得た。ＬＣ／ＭＳにより酸への変換が完結することを追跡した（ＬＣ／ＭＳ方法３、Ｒｔ＝１．３７分、ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ−Ｈ）−）。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）によって酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．３６７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて約５分間、ＴＦＦＨ（０．５５６ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）によって、次いで２−メチルピリジン−３−アミン（０．４５５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）によって処理した。反応物を約６０℃で約４８時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中８０から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１８、Ｒ２＝ベンジル）（０．５２５ｇ、５７％）を灰白色ガラス状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１−９．９５（ｍ，１Ｈ）、８．３６−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．２３−１．８９（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
［実施例９および１０］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）および（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０２４２】
【化６５】
2014509592.tif 000067
メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、３．８０ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）を窒素下約０℃に冷却し、（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１８、Ｒ２＝ベンジル）（０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を約１０分かけて滴下添加した。混合物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。反応物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＴＨＦを減圧下に除去した。生成物をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸アンモニウム緩衝液（５０ｍＭ）中（２０から９５％）ＭｅＣＮの濃度勾配を用いてＣ１８（粒径４μｍ１００ｘ２１ｍｍカラム）上で精製した。少量のピークのフラクションを集め、減圧下に濃縮してＭｅＣＮを除去した。沈殿物を濾取し、減圧下に乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．０６４ｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．３８（ｍ，８Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）。主要なピークを集め、濃縮し、濾過し、真空乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０��１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．１３８ｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４２分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｔ，Ｊ＝４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４３】
【化６６】
2014509592.tif 000068
【０２４４】
［実施例１１］  （７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）
【０２４５】
ステップ１：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝ベンジル）
【０２４６】
【化６７】
2014509592.tif 000069
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝ベンジル）（２．５５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３２６ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１５５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）で希釈し、窒素気流を吹き込むことにより脱気した。反応容器を排気し、一酸化炭素雰囲気を風船により導入した。混合物に、ＭｅＯＨ（１．３７ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５７ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約１００℃で約４時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、残留物をヘプタン中１０から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝ベンジル）（１．３０ｇ、６４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．１６（ｍ，５Ｈ）、２．１２−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
ステップ２：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）
【０２４８】
【化６８】
2014509592.tif 000070
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝ベンジル）（１．３０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、ＬｉＯＨ（０．４５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）によって処理した。反応物を約５０℃に短時間加温して、均一溶液を得た。ＬＣ／ＭＳにより酸への変換が完結することを追跡した（方法１、Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳｍ／ｚ３４７（Ｍ−Ｈ）−。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）によって酸性化し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．６２７ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて約５分間、ＴＦＦＨ（０．９４８ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）によって処理し、次いで２−メチルピリジン−３−アミン（０．７７６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約６０℃で約４８時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中８０％から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下に乾燥して、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（１．０１ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０−３．０９（ｍ，１Ｈ）。３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．２３（ｍ，５Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
［実施例１２および１３］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０２５０】
【化６９】
2014509592.tif 000071
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、１．１０ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却し、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（１４５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中スラリー液を滴下添加した。反応物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで１０％ＡｃＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を減圧下に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中８０から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。２種の生成物を別々に単離した。それぞれを減圧下に濃縮し、次いでＭｅＣＮおよび水から沈殿させた。生成物を濾取し、真空乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（５８ｍｇ、３７％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５６（ｄ，１Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ，４Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）および（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒ���ロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（２２ｍｇ、１４％）を灰白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．５５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．３９（ｍ，７Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．８４−０．７７（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
［実施例１４および１５］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドのキラル精製；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
エナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー（定組成３０％Ａ）により分離した。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは、加えた０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であり、最初に（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（２３（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および２番目に（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（２３（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０２５２】
【化７０】
2014509592.tif 000072
【０２５３】
［実施例１６］  （７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２６、Ｒ２＝ベンジル）
【０２５４】
【化７１】
2014509592.tif 000073
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（１０．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を室温で約４時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物を水（２ｍＬ）で摩砕し、濾過し、ヘプタン中８０−１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、生成物が沈殿した。生成物を濾別し、真空乾燥して、（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２６、Ｒ２＝ベンジル）（５６ｍｇ、５６％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝２．５５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１４−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０２５５】
［実施例１７］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２７、Ｒ２＝ベンジル）
【０２５６】
【化７２】
2014509592.tif 000074
粗製の（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２６、Ｒ２＝ベンジル）（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を、トリフェニルホスフィン（７１．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）によって処理した。ＤＢＡＤ（０．０６３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−安息香酸（０．０２８ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を室温で約１８時間撹拌した。中間体のエステルを２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ）によって処理し、混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）中に抽出した。残留物をヘプタン中８０から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮した。生成物を水を含むＭｅＣＮから沈殿させ、次いで濾取し、減圧下に乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２７、Ｒ２＝ベンジル）（１８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．６６−６．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，４Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．４３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
【化７３】
2014509592.tif 000075
ＮａＨ（０．０７３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の鉱油中６０％分散液を、乾燥ＤＭＳＯ−ｄ６（５．０ｍＬ）に溶解し、混合物を約６０℃で約３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を約−２０℃に冷却した。混合物に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．４１０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（０．４００ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を加え、反応物を室温で約１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中４０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、（＋／−）化合物２８（Ｒ２＝ベンジル）（０．３７１ｇ、８１％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０２５８】
［実施例１８］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２９、Ｒ＝メチル、Ｒ２＝ベンジル）
【０２５９】
【化７４】
2014509592.tif 000076
（＋／−）化合物２８（Ｒ２＝ベンジル）（０．１０８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液を、ナトリウムメトキシド（０．０２７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を約６０℃で約１８時間撹拌した。反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（１ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中７０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メトキシメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ＝メチル、Ｒ２＝ベンジル）（４９ｍｇ、４２％）を白色泡状物として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．２１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７１−１．４４（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０２６０】
【化７５】
2014509592.tif 000077
【０２６１】
［実施例１９］  （９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０２６２】
ステップ１：トリフルオロ−メタンスルホン酸１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（３０）
【０２６３】
【化７６】
2014509592.tif 000078
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝ベンジル）（０．２３９ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中スラリー液を、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．２６８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２６２ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を室温で約１８時間撹拌した。シリカゲル（５．０ｇ）を加え、溶媒を真空下に除去した。残留物をヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、トリフルオロ−メタンスルホン酸１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（３０、Ｒ２＝ベンジル）（２０６ｍｇ、６１％）を油状物として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，１Ｈ）
【０２６４】
ステップ２：１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−カルボン酸メチルエステル（３１、Ｒ２＝ベンジル）
【０２６５】
【化７７】
2014509592.tif 000079
トリフルオロ−メタンスルホン酸１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（３０、Ｒ２＝ベンジル）（０．２０２ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中溶液を、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を窒素気流で脱気し、次いで排気した。一酸化炭素雰囲気を風船により導入し、次いでＴＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．１０９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で約１８時間加熱し、次いで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、減圧下に乾燥して、１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（３１、Ｒ２＝ベンジル）（０．１０５ｇ、６５％）を非晶性固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．６，１Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０２６６】
ステップ３：１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（３２、Ｒ２＝ベンジル）
【０２６７】
【化７８】
2014509592.tif 000080
１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（３１、Ｒ２＝ベンジル）（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ１水和物（０．０５９ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５０℃で約１時間撹拌した。反応物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約１に調節し、中間体をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（６１．２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＦＦＨ（７４．７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１５分間撹拌し、次いで約６０℃で約１８時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中８０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（３２、Ｒ２＝ベンジル）を得、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２６８】
ステップ４：（９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０２６９】
【化７９】
2014509592.tif 000081
３Ｍメチルマグネシウムブロミド（０．９１６ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ中溶液を、約０℃に冷却し、１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（３２、Ｒ２＝ベンジル）（１２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中スラリー液を滴下添加した。反応物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで１０％ＡｃＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物を真空下に濃縮し、次いでＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮し、真空乾燥して、（９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミド；（９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（１０ｍｇ、８％）を得た、ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．１１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２７０】
【化８０】
2014509592.tif 000082
【０２７１】
［実施例２０］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（３６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２７２】
ステップ１：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（３５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２７３】
【化８１】
2014509592.tif 000083
窒素注入アダプターを装着した１００ｍＬ丸底フラスコに、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（３４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．３４３ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８０９３２３６Ａ１に記載されている通りに調製した。）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で仕込んで、黄褐色溶液を得た。サンプルを約−７８℃で冷却し、約４ｐｓｉでのオゾンガスにて約５分かけて処理し、次いで容器を引き続いて更に約３０時間かけて約４ｐｓｉのオゾンによって約１時間から１８時間の定期的な間隔で約５分間処理した。サンプルを１モル過剰のＰＳ−ＰＰｈ３によって約４時間処理した。ＥｔＯＡｃを加え、懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（３５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．２１５ｇ、６１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．０９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（３６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２７５】
【化８２】
2014509592.tif 000084
窒素注入アダプターを装着した１０ｍＬ反応バイアルに、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（３５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０７０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＭｓＯＨ（０．０８９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．４ｍＬ）中で仕込んで、無色懸濁液を得た。アジ化ナトリウム（０．０１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で約５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して固体を得た。サンプルをＤＣＭ中５−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（３６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０３３ｇ、４４％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．０４−５．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１９−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
【化８３】
2014509592.tif 000085
【０２７７】
［実施例２１および２２］  （７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）および（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（４４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２７８】
ステップ１：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシラート（３８、Ｒ２＝ベンジル）
【０２７９】
【化８４】
2014509592.tif 000086
（Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（３７、Ｒ２＝ベンジル）（６０．５ｇ、１５５ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８０９３２３６Ａ１に記載されている通りに調製した。）およびトルエン（４００ｍＬ）（モレキュラーシーブスで脱水）の溶液に、炭素担持２０％水酸化パラジウム（１０．９ｇ）を加え、アセトン（２ｘ２０ｍＬ）で、次いでトルエン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次いでトルエン（２０ｍＬ）にスラリー液として加えた。混合物をオートクレーブ中水素（６０ｐｓｉ）下約５０℃で約２０時間静置した。混合物を室温に冷却し、水素ガスを排気し、次いで混合物をトルエンを用いながらセライト（登録商標）を通して濾過した。揮発物を減圧下に除去して、ｔｒａｎｓ対ｃｉｓ異性体の６２対３８混合物３５．３ｇ（分析的ＨＰＬＣ基準）を得た。粗製物をＤａｉｃｅｌ（登録商標）ＩＡカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）およびイソプロパノール中１５％ヘプタン（０．１２％ＤＥＡ調整剤）を用いる定組成溶離を用いて分取キラルＨＰＬＣにより精製した。ｃｉｓ異性体を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（３８、Ｒ２＝ベンジル）（１１．１ｇ、１８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝３．０１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．７５−６．７９（ｍ，３Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ，７Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０２８０】
ステップ２：（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（３９、Ｒ２＝ベンジル）
【０２８１】
【化８５】
2014509592.tif 000087
窒素注入アダプターを装着した５００ｍＬ丸底フラスコに、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（３８、Ｒ２＝ベンジル）（１１．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、水（２７．２ｍＬ、１．５１ｍｏｌ）およびＴｆａ（１１．６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５１ｍＬ）中で仕込んで、無色溶液を得た。得られた溶液を室温で約２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘプタン中５％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３９、Ｒ２＝ベンジル）（１０．４ｇ、９９％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、２．９１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．２２−１．８７（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップ３：（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（４０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２８３】
【化８６】
2014509592.tif 000088
窒素注入アダプターおよび温度計を装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３９、Ｒ２＝ベンジル）（２．７７ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）およびトリメチル−トリフルオロメチル−シラン（２．４８ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６．５ｍＬ）中で仕込んで、無色溶液を得た。反応混合物を約−２０℃（内温）で約３０分間冷却した。約−２２℃から−１８℃の間の範囲に内温を維持しながら、ＴＢＡＦ（２．３９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を約１０分かけて滴下添加した。反応混合物を室温に約２時間かけてゆっくり加温した。溶液を濃縮して油状物を得、シリカゲル上に入れ、ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（２．４０ｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．８０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｂｓ，２Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０４−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．７０（ｓ，１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
ステップ４：（４ｂＳ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−，４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２８５】
【化８７】
2014509592.tif 000089
窒素注入ノズルを装備したセプタムキャップを装着した５０ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルピリジン−３−アミン（０．４６５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（１．２０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．３ｍＬ）中で仕込んで、無色溶液を得た。ＬｉＨＭＤＳ（８．６０ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を注射器によりゆっくり加えた。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌し、次いで過剰の水（ゆっくり添加）によって処理した。混合物をＥｔＯＡｃによって抽出し、有機相を分離し、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られたサンプルをＥｔＯＡｃ中２から５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（１．２７ｇ、９０％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−１．７８（ｍ，７Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２８６】
ステップ５：（４ｂＳ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２８７】
【化８８】
2014509592.tif 000090
ピペットアダプターを装備したセプタムキャップを装着した２５０ｍＬ丸底フラスコに、（４ｂＳ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．８７５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中で仕込んで、無色溶液を得た。反応混合物を約−７８℃で約１５分間冷却した。オゾンを約４ｐｓｉの速度で連続して約５時間サンプルに吹き込んだ。反応物を密栓し、約１８時間かけて室温にゆっくり加温した。サンプルを１モル過剰のＰＳ−ＰＰｈ３によって約２時間処理した。得られた懸濁液を濾過し、シリカゲル上に入れた。サンプルをＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。出発物と共に所望の生成物を含む全てのフラクションを合わせ、濃縮して固体を得た（６８０ｍｇ）。この残留物をＤＣＭ（１５．９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）に溶解して、無色溶液を得た。オゾンガスを更に約６０時間かけて約４ｐｓｉの速度で約１時間から１８時間の定期的な間隔で約５分間サンプルに吹き込んだ。サンプルを１モル過剰のＰＳ−ＰＰｈ３によって約２時間処理した。得られた懸濁液を濾過し、濃縮した。得られたサンプルを逆相クロマトグラフィーにより精製して、（４ｂＳ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１３３ｇ、１５％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
ステップ６：（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）および（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（４４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０２８９】
【化８９】
2014509592.tif 000091
窒素注入アダプターを装着した１０ｍＬ反応バイアルに、（４ｂＳ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（４２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０６５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）中で仕込んで、懸濁液を得た。ＭｓＯＨ（０．０１７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で約１時間撹拌し、ＭｓＯＨ（０．０６６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた溶液を室温で約１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してサンプルを得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（４３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．００６６ｇ、１０％）を最初に溶離するサンプルとして、および（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−３−カルボキサミド（４４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．０１２５ｇ、１８％）を２番目に溶離するサンプルとして得た。（４３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）としてのデータ：ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．９０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．６３−６．５７（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４０−１．９７（ｍ，６Ｈ）、１．８９（ｓ，１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）。（４４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）としてのデータＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．８４分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３７−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ，３Ｈ）、１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０２９０】
【化９０】
2014509592.tif 000092
【０２９１】
［実施例２３］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（４５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０２９２】
【化９１】
2014509592.tif 000093
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジルおよびＲ３＝エチル）（１８０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（０．３０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）５水和物（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．５ｍＬ）中溶液を、水（１．０ｍＬ）によって処理した。反応物を室温で約３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）によって処理した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ相分離器を通して濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲルカラム（２５ｇ）上でクロマトグラフィーにかけた。適切なフラクションを集め、濃縮して透明フィルムを得、これにＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。濃縮して、白色固体、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（４５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．０４７ｇ、２５％）を得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．９７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．０４−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ，５Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２９３】
［実施例２４および２５］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（４５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（４５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
エナンチオマーを、キラル分取クロマトグラフィー方法５により分離して、最初に（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（４５、７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（実施例２４）を、２番目に（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（４５、７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（実施例２５）を得た。
【０２９４】
［実施例２６および２７］  （７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）および（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）
【０２９５】
ステップ１：５−アリル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（４、Ｒ２＝アリル）
【０２９６】
【化９２】
2014509592.tif 000094
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）（１５．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中溶液を、ピロリジン（１３．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を約１時間加熱還流し、ディーン−スタークトラップにより水を除去した。更にピロリン（６．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に約１時間還流させた。反応物を冷却し、減圧下に濃縮し、次いで１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に再度溶解し、アリルブロミド（１５．０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約７０℃で約１８時間加熱した。更にアリルブロミド（１５．０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を加え、反応を約２４時間続けた。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を１０％１，４−ジオキサン水溶液（３００ｍＬ）に溶解し、室温で約１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ３００ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をヘプタン中５から１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して油状物を得、これは放置により固化して、５−アリル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（４、Ｒ２＝アリル）（１３．３ｇ、７３％）を得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．８０−５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．１０−４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８４−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップ２：２−メトキシ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（４、Ｒ２＝プロピル）
【０２９８】
【化９３】
2014509592.tif 000095
炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０９１ｇ）を含む５−アリル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝アリル）（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を排気し、水素（約６０ｐｓｉ）を加えた。反応物を約２時間振盪し、次いでセライト（登録商標）（５ｇ）を通して濾過した。濾液を真空下に濃縮して、２−メトキシ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（４、Ｒ２＝プロピル）（９６２ｍｇ、９５％）を透明油状物として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９９】
ステップ３：９−メトキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝プロピル）
【０３００】
【化９４】
2014509592.tif 000096
２−メトキシ−５−プロピル−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（４、Ｒ２＝プロピル）を５−ベンジル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（４、Ｒ２＝ベンジル）の代わりに用いて、１１ｂ−ベンジル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝ベンジル）の調製と同様の方法で、９−メトキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝プロピル）を調製して、９−メトキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝プロピル）（５３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．７３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１１−０．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｍ，３Ｈ）
【０３０１】
ステップ４：９−ヒドロキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝プロピル）
【０３０２】
【化９５】
2014509592.tif 000097
９−メトキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（５、Ｒ２＝プロピル）（６２０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＤＬ−メチオニン（１．０６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸（１２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）中混合物を、窒素下室温で約４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、氷水（１００ｍＬ）中に注意深く注ぎ入れた。生成物をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中２０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を一定重量になるまで更に真空乾燥して、９−ヒドロキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝プロピル）を灰白色固体として得た（５６５ｍｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．２５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．１９（ｍ，１Ｈ）、１．１１−０．９６（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０３】
ステップ５：１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７、Ｒ２＝プロピル）
【０３０４】
【化９６】
2014509592.tif 000098
９−メトキシ−１１ｂ−プロピル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（６、Ｒ２＝プロピル）（５６３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１４６ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、約４０ｐｓｉの水素下室温で約３時間振盪した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過することにより除去し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮した。残留物（７、Ｒ２＝プロピル）を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３０５】
ステップ６：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（９、Ｒ２＝プロピル）
【０３０６】
【化９７】
2014509592.tif 000099
１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７、Ｒ２＝ベンジル）（５６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中スラリー液を、室温にてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（７３４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９０．７ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）によって処理し、約１８時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（９、Ｒ２＝プロピル）を無色油状物として得た（２３２ｍｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝３．２１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．１９（ｍ，１Ｈ）、０．８２−０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０３０７】
ステップ７：（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝プロピル）
【０３０８】
【化９８】
2014509592.tif 000100
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝プロピル）をトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝フェニル）の代わりに用いて、化合物２１（Ｒ２＝ベンジル）の調製と同様の方法で化合物２１（Ｒ２＝プロピル）を調製して、（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝プロピル）（８００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝１．５６分、親イオンなし（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．０９（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．２１（ｍ，７Ｈ）、（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０９】
ステップ８：（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝プロピル）
【０３１０】
【化９９】
2014509592.tif 000101
（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝プロピル）を（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（２１、Ｒ２＝フェニル）の代わりに用いて、化合物２２（Ｒ２＝ベンジル）の調製と同様の方法で化合物２２（Ｒ２＝プロピル）を調製して、（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝プロピル）（３６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝１．３７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．０１（ｍ，４Ｈ）、２．０１−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．８３−０．６９（ｍ，４Ｈ）。
【０３１１】
ステップ９：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）および（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）
【０３１２】
【化１００】
2014509592.tif 000102
（７ａＳ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝プロピル）を（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）の代わりに用いて、２３（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および２４（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）の調製と同様の方法で化合物２３（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）および２４（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）を調製して、（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）（３０％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ方法３、Ｒｔ＝２．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．５３（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ，５Ｈ）、１．９５−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．２２−１．０１（ｍ，４Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）および（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−エチル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−���，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）（４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．６２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．９１−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．３５（ｍ，７Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１３】
［実施例２８］  （３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝１−プロピニル）
【０３１４】
【化１０１】
2014509592.tif 000103
プロピンガスで飽和したＴＨＦ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、約０℃でＬＤＡ（０．７０２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を加え、混合物を窒素下約２０分間撹拌した。（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（１３、Ｒ２＝ベンジル）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を約０℃で約３０分撹拌し、室温に加温し、更に約１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘプタンから沈殿させて、（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオール；（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−プロパ−１−イニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３，９−ジオールとの混合物（１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝１−プロピニル）（３８ｍｇ、７５％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．５９−６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．４１−６．２８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，１Ｈ）、３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．３１（ｍ，８Ｈ）。
【０３１５】
［実施例２９］  （７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝１−プロピニル）
【０３１６】
【化１０２】
2014509592.tif 000104
プロピンガスで飽和したＴＨＦ（２．０ｍＬ）の撹拌溶液に、約０℃でＬＤＡ（１．１４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）のヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中溶液を加え、混合物を窒素下約２０分間撹拌した。（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中懸濁液を滴下添加し、混合物を約０℃で約３０分撹拌し、室温に加温し、更に約１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液中２０から１００％ＭｅＣＮの濃度勾配を用いてＣ１８上でのＨＰＬＣにより精製して、（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロパ−１−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝１−プロピニル）（７８ｍｇ、７１％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．３８（ｍ，７Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０３１７】
［実施例３０］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０３１８】
【化１０３】
2014509592.tif 000105
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグニシウムブロミドの代わりに用いて、化合物２３（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）の調製と同様の方法で化合物２３（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）を調製して、（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（７０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６７−１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１９】
［実施例３１］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝プロピル）
【０３２０】
【化１０４】
2014509592.tif 000106
プロピルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて、化合物２３（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）の調製と同様の方法で化合物２３（Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝プロピル）を調製して、（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝プロピル）（３９ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．６３−６．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ，５Ｈ）、１．９４−１．６８（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．２７（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．００（ｍ，６Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２１】
［実施例３２］  （７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチニル）
【０３２２】
【化１０５】
2014509592.tif 000107
（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２２、Ｒ２＝ベンジル）（１５０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を、約０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍリチウム（トリメチルシリル）アセチリド（６．８４ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約０℃で約３０分間撹拌し、次いで室温に約１時間加温した。反応物を１０％ＡｃＯＨ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３４２ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）で室温にて１時間処理した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中８０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチニル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチニル）（１４０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．４３（ｍ，５Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０３２３】
［実施例３３］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２９、Ｒ＝エチル、Ｒ２＝ベンジル）
【０３２４】
【化１０６】
2014509592.tif 000108
ＥｔＯＨをＭｅＯＨの代わりに用いて、化合物２９（Ｒ＝メチル、Ｒ２＝ベンジル）の調製と同様の方法で化合物２９（Ｒ＝エチル、Ｒ２＝ベンジル）を調製して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エトキシメチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２９、Ｒ＝エチル、Ｒ２＝ベンジル）（４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１−６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．０８−２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，５Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２５】
［実施例３４および３５］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）および（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）
【０３２６】
【化１０７】
2014509592.tif 000109
ベンジルマグネシウムクロリドをエチルマグネシウムブロミドの代わりに用いて、化合物２３（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）および２４（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝エチル）の調製と同様の方法で化合物２３（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）および２４（Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）を調製して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２３、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）（７％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．０５−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．１１（ｍ，１０Ｈ）、１．１０−１．０３（ｍ，１Ｈ）、０．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２−０．６１（ｍ，１Ｈ）および（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−９−ベンジル−９−ヒドロキシ−１１ａ−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（２４、Ｒ２＝プロピル、Ｒ３＝ベンジル）（３８％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．９５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ−Ｈ）−＝４８１、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ，６Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．０４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．２４（ｍ，８Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．８１−０．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０３２７】
【化１０８】
2014509592.tif 000110
【０３２８】
［実施例３６］  （４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物（５０、Ｒ２＝ベンジル）
【０３２９】
ステップ１：２−ベンジリデン−シクロヘプタン−１，３−ジオン（４７、Ｒ１＝フェニル）
【０３３０】
【化１０９】
2014509592.tif 000111
ベンズアルデヒド（２８．４ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（０．４６３ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）との混合物を、無溶媒にて室温で撹拌し、シクロヘプタン−１，３−ジオン（４６）（５．０７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下添加した。混合物を室温で約４時間撹拌し、次いでヘプタン中１０から３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して淡黄色油状物を得、これを乾燥し続けると固化して、２−ベンジリデン−シクロヘプタン−１，３−ジオン（４７、Ｒ１＝フェニル）（５．９０ｇ、６８％）を灰白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．６６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，３Ｈ）、２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０３３１】
ステップ２：２−ベンジル−シクロヘプタン−１，３−ジオン（４８、Ｒ２＝ベンジル）
【０３３２】
【化１１０】
2014509592.tif 000112
２−ベンジリデン−シクロヘプタン−１，３−ジオン（４７、Ｒ１＝フェニル）（５．８９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．９６５ｇ）によって処理し、混合物を約５０ｐｓｉの水素下約１時間振盪した。溶液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、トルエンで濯ぎ、減圧下に濃縮して透明油状物を得、一定重量になるまで乾燥して、２−ベンジル−シクロヘプタン−１，３−ジオン（４８、Ｒ２＝ベンジル）（５．９５ｇ、１００％）を得、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝１．４８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲは、生成物はケト体およびエノール体の（約３：１）混合物として存在していることを示した。
【０３３３】
ステップ３：４ａ−ベンジル−４，４ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン（４９、Ｒ２＝ベンジル）
【０３３４】
【化１１１】
2014509592.tif 000113
２−ベンジルシクロヘプタン−１，３−ジオン（４８、Ｒ２＝ベンジル）（５．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とブタ−３−エン−２−オン（３．０７ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）との混合物をＴＥＡ（０．１７４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を密栓し、約５０℃で約５日間撹拌した。混合物を減圧下に乾燥した。残留物をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２．０７ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４３ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間、次いで約５０℃で約５時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、約１８時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を約１時間撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０％から３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に約７０ｍＬにまで濃縮した。生成物が沈殿し、濾取し、ヘプタン（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、４ａ−ベンジル−４，４ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン（４９、Ｒ２＝ベンジル）を灰白色粉体として得た（５．３３ｇ、８０％）、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０３３５】
ステップ４：（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物（５０、Ｒ２＝ベンジル）
【０３３６】
【化１１２】
2014509592.tif 000114
炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（１．９０ｇ）を含む４ａ−ベンジル−４，４ａ，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン（４９、Ｒ２＝ベンジル）（４．８０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８９ｍＬ）に溶解した。反応物を水素（５０ｐｓｉ）下約１８時間振盪した。反応物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮乾固して、（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物（５０、Ｒ２＝ベンジル）（５．０４ｇ、９９％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ−Ｈ）−、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５７−１．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０３３７】
［実施例３７］  （＋／−）化合物５１（Ｒ２＝ベンジル）
【０３３８】
【化１１３】
2014509592.tif 000115
（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジル−オクタヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２，５−ジオンとの混合物（５０、Ｒ２＝ベンジル）（５．０４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１３６ｍＬ）中溶液に、エチレングリコール（１．９８ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸水和物（０．３３７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約３時間還流状態で撹拌し、ディーン−スタークトラップを用いて水を除去した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物をヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、化合物５１（Ｒ２＝ベンジル）（４．１０ｇ、７４％）を白色固体として得た、ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．５７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．０７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９３−１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．５８−１．１６（ｍ，６Ｈ）。
【０３３９】
［実施例３８および３９］  （６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５８、Ｒ２＝ベンジル、３＝エチル）および（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０３４０】
ステップ１：（＋／−）化合物５２（Ｒ２＝ベンジル）および（＋／−）化合物５３（Ｒ２＝ベンジル）
【０３４１】
【化１１４】
2014509592.tif 000116
（４ａＳ，９ａＳ）−４ａ−ベンジルオクタヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５（１Ｈ）−オン；（４ａＲ，９ａＲ）−４ａ−ベンジルオクタヒドロスピロ［ベンゾ［７］アンヌレン−２，２’−［１，３］ジオキソラン］−５（１Ｈ）−オンとの混合物（５１、Ｒ２＝ベンジル）（０．５００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１．３９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）によって処理した。フラスコに空気冷却器を装備し、次いで約１５０℃で約３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（０．８３１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１５０℃で約２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下に除去し、物質をヘプタン（約８ｍＬ）で摩砕し、次いで混合物を減圧下に濃縮乾固した。物質をＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびメチルヒドラジン（０．５１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を約６０℃に約１時間、次いで還流状態に約３時間加温した。混合物を室温に冷却し、次いで溶媒を減圧下に除去した。物質を水（２０ｍＬ）で処理し、次いでＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を水によって抽出し、次いで無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。物質をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、次いでｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０１５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）によって処理した。フラスコにディーン−スターク装置を装着し、次いで混合物を約３０分間加熱還流した。混合物を冷却し、次いで減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中１０−７５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。適切なフラクションを蒸発させて、（＋／−）化合物５２（Ｒ２＝ベンジル）（０．１０６ｇ、１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．６９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２１−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．５４−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ）および（＋／−）化合物５３（Ｒ２＝ベンジル）、（０．２０７ｇ，３７％）；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．５９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．７３−��．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
【０３４２】
ステップ２：（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５４、Ｒ２＝ベンジル）
【０３４３】
【化１１５】
2014509592.tif 000117
化合物５２（Ｒ２＝ベンジル）（０．２００ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解し、次いで３７重量％塩酸（０．０７０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で約１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで物質をアセトン（６ｍＬ）に溶解し、３７重量％塩酸（０．０７０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させることにより除去した。物質を水（２０ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）によって処理した。混合物を５０重量％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、次いで層を分離した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）によって抽出し、次いで合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン；（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５４、Ｒ２＝ベンジル）（０．１７０ｇ、９７％）を得た、ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ステップ３：（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０３４５】
【化１１６】
2014509592.tif 000118
温度計、セプタムおよび窒素ラインを装着した３ッ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込んだ。溶媒を約０℃に冷却し、次いでエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、１．４７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン；（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−１−メチル−４，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５４、Ｒ２＝ベンジル）（０．１７０ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を、内温を５℃以下に維持しながらグリニャール試薬混合物に加えた。約５分後、内温を５℃以下に維持しながら、混合物を酢酸（０．３２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）によって処理した。次いで混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。物質をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム（１０ｇ）上で精製した。２種の主要な生成物を単離した。高い方のＲｆ物質を、溶離液としてヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラム（１０ｇ）上で更に精製して、（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．０９２ｇ．４９％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６７−６．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ，３Ｈ）、０．９９−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。低い方のＲｆ物質を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカカラム５ｇ上で更に精製して、（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−１−メチル−１，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物���５９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．０２８ｇ、１５％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．６０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
［実施例４０および４１］  （６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および：（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０３４７】
ステップ１：（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５５、Ｒ２＝ベンジル）
【０３４８】
【化１１７】
2014509592.tif 000119
アセトン（７ｍＬ）中の（＋／−）化合物５３（Ｒ２＝ベンジル）（０．１５０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、３７重量％塩酸（０．０８３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）によって処理し、次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、次いで水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濾液を減圧下に濃縮して、（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン；（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５５、Ｒ２＝ベンジル）（０．１２９ｇ、９８％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
ステップ２：（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）および（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０３５０】
【化１１８】
2014509592.tif 000120
窒素ライン、温度計およびセプタムを装着した２５ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、次いでエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、１．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の（６ａＳ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オン：（６ａＲ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−２−メチル−２，５，６，６ａ，７，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−４Ｈ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オンとの混合物（５５、Ｒ２＝ベンジル）（０．１２９ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、内温を５℃以下に維持しながら加えた。混合物を約０℃で約１５分間撹拌し、次いで反応物を酢酸（０．２４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を水（２５ｍＬ）に加え、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ、次いで１５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。物質を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（１０ｇ）上で精製した。２種の主要な生成物を単離した。高い方のＲｆ物質を、溶離液としてヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（１０ｇ）上で更に精製して、（６ａＳ，８Ｒ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｓ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．０４３ｇ、３１％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．６３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ  １Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．０４（ｍ，１１Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。低い方のＲｆ物質を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム（１０ｇ）上で更に精製して、（６ａＳ，８Ｓ，１０ａＳ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オール；（６ａＲ，８Ｒ，１０ａＲ）−１０ａ−ベンジル−８−エチル−２−メチル−２，４，５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−デカヒドロ−１，２−ジアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−８−オールとの混合物（５７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．００９５ｇ、７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．７１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ���Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．６３−６．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５２−１．０９（ｍ，８Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５１】
【化１１９】
2014509592.tif 000121
【０３５２】
［実施例４２］  （２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオール（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオールとの混合物（６３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３５３】
ステップ１：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３５４】
【化１２０】
2014509592.tif 000122
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．７２ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を約０℃に冷却した。溶液に、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝ベンジル）（１．１０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、有機物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）によって抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（１．１３ｇ、８８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ方法３、Ｒｔ＝３．２６分、ＭＳｍ／ｚ５８９（Ｍ＋ＯＡｃ）−。得られた油状物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで硫酸水素カリウム（０．１４２ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１７時間加熱還流した。残留物を濃縮乾固し、次いでヘプタン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（４０ｇ）上で精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（１．１７ｇ、１０８％、溶媒約８％を含む。）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝３．１９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｂｓ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ���２Ｈ）、１．９１−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップ２：トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルトリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３５６】
【化１２１】
2014509592.tif 000123
フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．５００ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、２．５％四酸化オスミウムをｔ−ブタノール（０．６１ｍＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．１１４ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）中で加え、続いて１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約１７時間撹拌した。溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）によって抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製し、続いてヘプタン中０から２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で２回目の精製をして、トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．２９３ｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．５９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−７．０８（ｍ，９Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５７】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオール（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオールとの混合物（６３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３５８】
【化１２２】
2014509592.tif 000124
フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．１２０ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中で加え、混合物を約２時間撹拌した。反応混合物を１滴の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮し、次いでヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを固体が沈殿するまで部分的に濃縮した。固体を濾取し、減圧下に乾燥して、（２Ｒ，３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオール；（２Ｓ，３Ｓ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−フェニル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−２，３，９−トリオールとの混合物（６３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．００６ｇ、１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．５２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ，４Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．６２−６．５４（ｍ，４Ｈ）、６．４３−６．３８（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５９】
【化１２３】
2014509592.tif 000125
【０３６０】
［実施例４３］  （７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３６１】
ステップ１：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（６４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３６２】
【化１２４】
2014509592.tif 000126
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（６１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．４２８ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０６１ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせ、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を約１０分間窒素気流を吹き込むことにより脱気した。反応混合物を短時間排気し、ＣＯ雰囲気を風船から加えた。ＭｅＯＨ（０．３４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約９０℃で約２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をヘプタン中０−２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上で精製して、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（６４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）を白色固体として得た（０．１５６ｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝３．００分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
ステップ２：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸との混合物（６５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３６４】
【化１２５】
2014509592.tif 000127
丸底フラスコに、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（６４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．１５６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０８１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）［Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ］を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で加え、懸濁液を約７５℃で約６０時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水（５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾取して、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸との混合物（６５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．１５１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．５３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３６５】
ステップ３：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３６６】
【化１２６】
2014509592.tif 000128
丸底フラスコに、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸；（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸との混合物（６５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．１５０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で加えた。ＴＦＦＨ（０．０９７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１０分間撹拌した。次いで２−メチルピリジン−３−アミン（０．０７９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃に約１８時間加熱した。更に２−メチルピリジン−３−アミン（０．０２０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＦＨ（０．０１５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６０℃で約１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製して、（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．１０８ｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝３．３８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
ステップ４：（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）
【０３６８】
【化１２７】
2014509592.tif 000129
丸底フラスコに、（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．１０３ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．１３ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％溶液）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で加えた。次いでＮＭＯ（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１８時間撹拌した。更に四酸化オスミウム（０．１３ｍＬ、０．０１０ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％溶液）およびＮＭＯ（０．０２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、残留物をヘプタン中５０％Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で摩砕した。残留物を５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ緩衝溶液中３０−１００％ＭｅＣＮで溶離する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（６７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝フェニル）（０．０１４ｇ、１３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．２７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．０１（ｍ，９Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３６９】
【化１２８】
2014509592.tif 000130
【０３７０】
［実施例４４および４５］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）および（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０３７１】
ステップ１：５−エタ−（Ｅ）−イリデン−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６８、Ｒ４＝メチル）
【０３７２】
【化１２９】
2014509592.tif 000131
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）（１１．３ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）中溶液を、窒素下約−７８℃に冷却した。反応温度を−７５℃未満に維持しながらＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５９．４ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を約０℃に約５分間加温した。反応物を約−７８℃に冷却し、アセトアルデヒド（４．７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を約−７８℃で約３０分間撹拌し、次いで反応物を室温に約１時間かけて加温した。反応物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）によって抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物とした。粗製の油状物をヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して固体とし、減圧下に乾燥して、５−エタ−（Ｅ）−イリデン−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６８、Ｒ４＝メチル）（８．５０ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．８８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７３】
ステップ２：５−エチル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６９、Ｒ４＝メチル）
【０３７４】
【化１３０】
2014509592.tif 000132
炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５５２ｇ）を含む５−エタ−（Ｅ）−イリデン−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６８、Ｒ４＝メチル）（８．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液を排気し、水素下に置いた。反応物を約４０ｐｓｉの水素下約１時間振盪し、次いで触媒をセライト（登録商標）を通して濾別し、トルエン（約２０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を減圧下に更に乾燥して油状物を得、これは時間が経てば固化し、５−エチル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６９、Ｒ４＝メチル）（８．４６ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．８９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７５】
ステップ３：１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝メチル）
【０３７６】
【化１３１】
2014509592.tif 000133
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に、窒素下切断したてのナトリウム（２．２１ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応が完結するまで混合物を撹拌した。５−エチル−２−メトキシ−５，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン（６９、Ｒ４＝メチル）（１４．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を約６０℃に加熱した。メチルビニルケトン（５．８２ｍＬ、７０．５ｍｍｏｌ）を約２５分かけて滴下添加し、次いで反応を約２−３時間続けた。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０−３５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して黄色油状物とし、これを静置して固化させて、１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝メチル）（１２．２ｇ、７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．９２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．６７（ｍ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７７】
代替ステップ３：（Ｒ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（Ｓ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７１、Ｒ４＝メチル）
【０３７８】
【化１３２】
2014509592.tif 000134
【０３７９】
ステップ３ａ：（１Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（キノリン−４−イル）メチル）−８−ビニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【０３８０】
【化１３３】
2014509592.tif 000135
Ｗｉｍ  ＮｅｒｉｎｃｋｘおよびＭａｕｒｉｔｓ  ＶａｎｄｅｗａｌｌｅのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１巻、４号、２６５−２７６頁、１９９０年に記載されている方法に従って、ステップ３ａを行った。それゆえ、シンコニン（約８５％、残りはジヒドロシンコニン）（１．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．９６０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で約１１０℃に約３時間加熱した。混合物を室温に冷却した。固体を濾取し、次いでトルエン（９０ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下に約６０℃で乾燥して、（１Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（キノリン−４−イル）メチル）−８−ビニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド（１．７５ｇ、９３％）を得た。
【０３８１】
ステップ３ｂ：（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン；（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オンとの混合物
【０３８２】
【化１３４】
2014509592.tif 000136
トルエン（６０ｍＬ）、ＫＯＨ（水中６０重量％）（１．７１３ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（キノリン−４−イル）メチル）−８−ビニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド（０．２５２ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で約１６時間撹拌した。５−エチル−２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加え、約１時間撹拌を続けた。混合物を約０℃に冷却し、次いでブタ−３−エン−２−オン（０．５９５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）によって処理した。約２時間後、更にブタ−３−エン−２−オン（０．０４８ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を加え、約１時間撹拌を続けた。
【０３８３】
混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）によって処理した。層を分離し、次いで有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。物質をヘプタン中０％から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。純粋な生成物フラクションを濃縮して、（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン；（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オンとの混合物（０．７７０ｇ、５８．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．２７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップ３ｃ：（Ｒ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（Ｓ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７１、Ｒ４＝メチル）
【０３８５】
【化１３５】
2014509592.tif 000137
ナトリウム（０．０９２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、約６０℃に加熱しながらＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。溶液を、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中のステップ２からの（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン；（Ｓ）−５−エチル−２−メトキシ−５−（３−オキソブチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オンとの混合物（０．７７０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）に加え、次いで混合物を約６０℃に約２時間加温した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍ１）との間で分配した。６Ｎ  ＨＣｌを加えて水層を酸性化（ｐＨ約３）し、次いで層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（Ｓ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７１、Ｒ４＝メチル）（０．６００ｇ、８３％）を得た。残留物をイソプロピルアセテート（２．４ｇ）によって処理し、次いで混合物を、物質が溶解するまで油浴中で約９０℃にて短時間加熱した。溶液を約３５℃に冷却し、次いで（Ｒ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンの結晶を種にした。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで混合物を約０℃に約４５分間冷却した。固体を濾取し、ＭｅＯＨ（約０．２５ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下に約６５℃で乾燥して、（Ｒ）−１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（０．３００ｇ、４１．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。キラルＳＦＣ方法Ｄ、Ｒｔ＝４．０８分、ＥＬＳＤにより１００％。
【０３８６】
ステップ４：１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝メチル）
【０３８７】
【化１３６】
2014509592.tif 000138
１１ｂ−エチル−９−メトキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝メチル）（１０．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＤＬ−メチオニン（１８．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を含むメタンスルホン酸（１００ｍＬ、１．５４ｍｏｌ）中混合物を、窒素下室温で約３日かけて機械撹拌した。反応物をＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、氷水（７００ｍＬ）上に注意深く注ぎ入れた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝メチル）（８．５４ｇ、８８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．３２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．６６（ｍ，３Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８８】
ステップ５：（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝メチル）
【０３８９】
【化１３７】
2014509592.tif 000139
１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝メチル）（１１．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）およびＣ担持１０％Ｐｄ（１．４０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（２０ｍＬ）を加え、混合物を約４０ｐｓｉの水素下室温で約１８時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）を通して濾別し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で濯ぎ、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）に再度溶解し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過し、生成物が沈殿し始めるまで濃縮した。生成物を濾取し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で濯ぎ、減圧下に乾燥して、（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝メチル）（６．４５ｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．３２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５４（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．４９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９０】
ステップ６：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝メチル）
【０３９１】
【化１３８】
2014509592.tif 000140
（４ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−エチル−９−ヒドロキシ−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝メチル）（６．４５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．９２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応物を室温で約７２時間撹拌した。シリカゲル（３０ｇ）を加え、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル（２２０ｇ）上に導入し、ヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝メチル）（８．８２ｇ、９０％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．５３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９２】
ステップ７：（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝メチル）
【０３９３】
【化１３９】
2014509592.tif 000141
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝メチル）（６．１２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）中溶液を、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．９０７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４３１ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を窒素気流で約１０分間パージした。反応物を短時間排気し、次いで一酸化炭素雰囲気を風船を用いて導入した。混合物に、ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を、次いでＴＥＡ（４．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で約１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝メチル）（３．１０ｇ、６６％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．１７分、親の質量なし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９４】
ステップ８：（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝メチル）
【０３９５】
【化１４０】
2014509592.tif 000142
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝メチル）（３．１０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）中溶液を、水酸化リチウム１水和物（１．３０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を約７０℃で約１５分間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。カルボン酸をＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）によって抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＢＴＦＦＨ（３．２６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を約５分間撹拌し、次いで２−メチルピリジン−３−アミン（１．１２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃で約１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで更にＤＩＥＡおよびＢＴＦＦＨを加えた（各約０．１０当量）。混合物を約６０℃に約１８時間再度加熱した。反応物を冷却し、減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で摩砕した。生成物を濾取し、減圧下に乾燥して、（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝メチル）（２．６６ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．１７分、親の質量なし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，３Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９６】
ステップ９：（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）
【０３９７】
【化１４１】
2014509592.tif 000143
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５６３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、窒素下ＤＭＳＯ（３２ｍＬ）を加え、混合物を約６０℃で約６０分間加熱した。反応物を約室温に冷却し、ＴＨＦ（３２ｍＬ）で希釈し、混合物を約０℃に冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を約１０分間撹拌した。（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝メチル）（２．６５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中懸濁液を、反応温度を４℃未満に維持しながら加え、次いで反応物を室温に約１８時間加温した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約２０ｍＬにした。ヘプタンを懸濁液（約１０ｍＬ）に加え、混合物を約３０分間静置した。沈殿物を濾取し、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で濯ぎ、減圧下に乾燥して、（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）（２．２９ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．８３−０．７３（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９８】
ステップ１０：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０３９９】
【化１４２】
2014509592.tif 000144
撹拌子、セプタム、窒素ラインおよび温度計を装着した丸底フラスコに、（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約０℃の内温に冷却し、次いで反応温度を０℃と５℃との間に維持しながら、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を約０℃で約１時間撹拌し、次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を室温で約１時間撹拌し、次いで有機層を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で約１５分間再度撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中７０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）を固体として得た（１８５ｍｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６０  ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ，４Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４００】
（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）のキラル分離
精製方法：（ＳＦＣ）定組成、２７％共溶媒Ｂ（８０ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、２５℃）。共溶媒ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ：イソプロパノール１：１であった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの３０ｘ２５０ｍｍ  ＲｅｇｉｓＰａｃｋ（５μｍ粒子）であった。最初に溶離したピークは（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例４４）であり、２番目は（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例４５）であった。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４０１】
実施例４４および４５の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表１にリストする。
【０４０２】
【表１】
2014509592.tif 000145
2014509592.tif 000146
【０４０３】
［実施例５９および６０］  （７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）および（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）
【０４０４】
【化１４３】
2014509592.tif 000147
（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を室温で約１８時間撹拌した。反応物を酢酸（０．５０ｍＬ）によってクエンチし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）（１４５ｍｇ、９６％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３４−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ，５Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０５】
（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝Ｈ）のキラル分離
キラル精製方法２をエナンチオマーを分離するために使用した。最初に溶離したピークは（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例５９）であり、２番目は（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（実施例６０）であった。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４０６】
【化１４４】
2014509592.tif 000148
【０４０７】
［実施例６１および６２］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）および（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）
【０４０８】
ステップ１：（＋／−）化合物７８（Ｒ４＝メチル）
【０４０９】
【化１４５】
2014509592.tif 000149
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、窒素下ＤＭＳＯ（３９ｍＬ）を加え、混合物を約６０℃で約６０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（３９ｍＬ）で希釈し、混合物を約０℃に冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．７８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を約１０分間撹拌した。トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝メチル）（３．２９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）中溶液を、反応温度を４℃未満に維持しながら加え、次いで反応物を室温に加温した。室温で約３時間撹拌を続け、次いで反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）によって抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（＋／−）化合物７８（Ｒ４＝メチル）（１．６５ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．０９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、０．７７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、０．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１０】
ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０４１１】
【化１４６】
2014509592.tif 000150
撹拌子、セプタム、窒素ラインおよび温度計を装着した丸底フラスコに、（＋／−）化合物７８（Ｒ４＝メチル）（９７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４５．７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約０℃の内温に冷却し、次いで反応温度を０℃と５℃との間に維持しながら、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、１．２０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。揮発物を減圧下に充分除去した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、混合物を室温で約３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって再度抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を更に真空乾燥して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（７６８ｍｇ、７４％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３１（ｍ，５Ｈ）、１．２６−０．９６（ｍ，６Ｈ）、０．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１２】
ステップ３：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８０、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０４１３】
【化１４７】
2014509592.tif 000151
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（３．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２８ｍＬ）中溶液を、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３９９ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１９０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を窒素気流で約３０分間パージした。反応物を短時間排気し、次いで一酸化炭素雰囲気を風船を用いて導入した。混合物に、ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、次いでＴＥＡ（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１００℃で約１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８０、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（１．２６ｇ、５３％）を無色ガラス状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３４（ｍ，５Ｈ）、１．２０−０．９４（ｍ，６Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４１４】
ステップ４：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８１、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０４１５】
【化１４８】
2014509592.tif 000152
（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８０、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（７９０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液を約５０℃で加熱し、２−メチル−プロパ−２−イル−ヒドロペルオキシド（ノナン中５．０Ｍ溶液、１．７ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を約６分間かけて滴下添加した。混合物を約５０℃で約１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）でおよび水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８１、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（１３４ｍｇ、１６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物を、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４１６】
ステップ５：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８２、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）
【０４１７】
【化１４９】
2014509592.tif 000153
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８１、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（１３２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液を室温で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を注意深く加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０から５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８２、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）を主要な異性体（１０４ｍｇ、７８％）としておよび少量の異性体（１６ｍｇ、１２％）として得た。主要な異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．５０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ２Ｏ−ＯＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３７−０．９３（ｍ，８Ｈ）、０．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。少量の異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ−Ｈ２Ｏ−ＯＨ）＋。
【０４１８】
ステップ６：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（８３、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）
【０４１９】
【化１５０】
2014509592.tif 000154
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８２、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル）（１１６ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２−メチルピリジン−３−アミン（３８．３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら約０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を約３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下に除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（８３、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）（７２ｍｇ、５１％）をガラス状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．０９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。異性体の混合物を、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４２０】
ステップ７：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）
【０４２１】
【化１５１】
2014509592.tif 000155
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−５，９−ジヒドロキシ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（８３、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を、デス−マーチンペルヨージナン（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で室温にて約１時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中９０から１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物フラクションを減圧下に濃縮し、次いでＥｔ２Ｏから沈殿させて、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）（５４ｍｇ、７８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．１９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ，６Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２２】
（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）のキラル分離
精製方法：（ＳＦＣ）定組成、２７％共溶媒Ｂ（８０ｍＬ／分、システム圧１００ｂａｒ、２５℃）。共溶媒ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＯＨ：イソプロパノール１：１であった。溶媒ＡはＳＦＣ等級ＣＯ２であった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからの３０ｘ２５０ｍｍＲｅｇｉｓＰａｃｋ（５μｍ粒子）であった。最初に溶離したピークは（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）（実施例６１）であり、２番目は（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８４、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチル−３−ピリジル）（実施例６２）であった。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４２３】
［実施例６３］  （７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝イソプロピル）
【０４２４】
ステップ１：２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６８、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４２５】
【化１５２】
2014509592.tif 000156
２−メトキシ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（３）（１０．４ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（トリメチルシリルオキシ）エチル）ピペラジン（Ｔ．Ｂｉｌｌａｅｄ、Ｂ．Ｒ．ＬａｎｇｌｏｉｓおよびＧ．Ｂｌｏｎｄの、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、４１巻、（２０００年）８７７７−８７８０頁に記載されている通りに調製した。）（１９．４ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（９．０ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約５０℃に約５時間加熱した。次いで混合物を約０℃に冷却した。Ｔｆａ（３３．１ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃に約３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、約１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６８、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（５．９１ｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７３分、親イオンなし。主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ）。少量の異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．１７−６．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】
ステップ２：２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６９、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４２７】
【化１５３】
2014509592.tif 000157
トルエン（２５ｍＬ）中の２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチリデン）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６８、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（３．３４ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を含むフラスコを排気し、Ｎ２でフラッシュした。炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６０７ｇ）を加えた。混合物を排気し、Ｈ２パージし、Ｈ２の雰囲気下室温で約２４時間撹拌した。混合物をＮ２でフラッシュし、触媒をセライト（登録商標）を通して濾別し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をヘプタン中０−６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上で精製して、２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６９、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（３．００ｇ、８９％）を淡黄色結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０４２８】
ステップ３：９−メトキシ−１１ｂ−トリフルオロメチル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４２９】
【化１５４】
2014509592.tif 000158
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）にナトリウム金属（０．３７９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。次いで２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６（７Ｈ）−オン（６９、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（２．９９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を約６０℃に加熱した。次いでメチルビニルケトン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約６０℃で約２時間加熱し、次いで室温で約１８時間撹拌した。得られた固体を濾取した（クロップ１）。濾液を減圧下に濃縮し、ヘプタン中５−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上で精製して、更に生成物（クロップ２）を得た。クロップ１および２を合わせて、９−メトキシ−１１ｂ−トリフルオロメチル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（１．９５ｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．５０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．９４−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０４３０】
ステップ４：９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４３１】
【化１５５】
2014509592.tif 000159
９−メトキシ−１１ｂ−トリフルオロメチル−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７０、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（２．９１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびＤＬ−メチオニン（４．３５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）［Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ］に、メタンスルホン酸（１７．７ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を氷水（２００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾取し、真空乾燥した（クロップ１）。残った物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、生成した固体を濾取し、減圧下に乾燥した（クロップ２）。クロップ１および２を合わせて、９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（１．７８ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．０７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
ステップ５：（４ａＳ，１１ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４３３】
【化１５６】
2014509592.tif 000160
９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，５，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン（７１、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（１．１４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１０ｍＬ）を加え、混合物を脱気した。炭素担持１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２５７ｇ）を加え、混合物を排気し、水素を風船により導入した。混合物をＨ２雰囲気下約１８時間撹拌した。反応物をＮ２でフラッシュし、次いでセライト（登録商標）プラグ（２．０ｇ）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０−６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４０ｇ）上で精製して、（４ａＳ，１１ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．７６６ｇ、６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１−６．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０４３４】
ステップ６：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４３５】
【化１５７】
2014509592.tif 000161
（４ａＳ，１１ｂＳ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オン；（４ａＲ，１１ｂＲ）−９−ヒドロキシ−１１ｂ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オンとの混合物（７２、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．６７０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（０．７６６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．７４９ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）の混合物を、室温で約１８時間撹拌した。混合物をシリカゲル（４ｇ）に直接吸着させ、次いでヘプタン中５−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．６７８ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．８６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０９−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０４３６】
ステップ７：（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４３７】
【化１５８】
2014509592.tif 000162
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７３、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．６７８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８８ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２でフラッシュし、次いで排気した。ＣＯガスを風船により導入し、次いでＴＥＡ（０．４２５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３７０ｍＬ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＣＯ下約６０℃で約１８時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中５−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．３２０ｇ、５９％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５４分、親の質量なし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０４３８】
ステップ８：（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４３９】
【化１５９】
2014509592.tif 000163
（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（７４、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．３２０ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．１０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中で加えた。混合物を約６０℃に約１時間加熱し、次いで室温で約１８時間撹拌した。反応物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで５Ｎ  ＨＣｌ水溶液を滴下添加してｐＨを約２にした。固体を濾取し、水で濯いで、（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸との混合物（０．２７８ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．９９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ−Ｈ）− １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．８９（ｍ，３Ｈ）、１．７１（ｓ，１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸との混合物（０．３５７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＥＡ（０．２５６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を約５分間撹拌した。ＢＴＦＦＨ（０．３４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１５分撹拌した。２−メチルピリジン−３−アミン（０．１７０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０℃に約５時間加熱した。更にＤＩＥＡ（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）および２−メチルピリジン−３−アミン（０．０３０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約７２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いでヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製して、（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．４５２ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４０】
ステップ１０：（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝トリフルオロメチル）
【０４４１】
【化１６０】
2014509592.tif 000164
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を、Ｎ２下ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．０８４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を約６０℃で約１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、次いで約０℃に冷却した。トリメチルスルホキソニウムヨージド（０．４６２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を約１０分間撹拌した。（７ａＳ，１１ａＳ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＲ）−９−オキソ−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．４５２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を加え、反応物を室温に加温し、約１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた固体を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄して、（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．４６７ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
ステップ１１：（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝イソプロピル）
【０４４３】
【化１６１】
2014509592.tif 000165
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝トリフルオロメチル）（０．１５９ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下ヨウ化銅（Ｉ）（０．００６８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃に約５分間冷却した。次いでイソプロピルマグネシウムブロミド（２−メチルテトラヒドロフラン中２．９Ｍ、０．２００ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約１８時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、水（２．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して、（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−ヒドロキシ−９−イソブチル−１１ａ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝トリフルオロメチル、Ｒ５＝イソプロピル）（０．０１２ｇ、７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．２６−３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．０１（ｍ，５Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４４４】
［実施例６４］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝シアノ）
【０４４５】
【化１６２】
2014509592.tif 000166
（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中懸濁液に、窒素下１Ｍジエチルアルミニウムシアニドの溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）によって処理し、約１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−９−シアノメチル−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝シアノ）（０．０２１ｇ、３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．３７（ｍ，７Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４６】
実施例６４の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表３にリストする。
【０４４７】
【表２】
2014509592.tif 000167
【０４４８】
【化１６３】
2014509592.tif 000168
【０４４９】
［実施例６８］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝２，４−ピリミジン−５−イル）
ステップ１：（＋／−）化合物７８（Ｒ４＝フェニル）
【０４５０】
【化１６４】
2014509592.tif 000169
温度計、セプタム、窒素ラインおよび撹拌子を装着した２５０ｍＬ３ッ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）および水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散液（０．７０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約６０℃の内温に約３０分間加温した。混合物を室温に冷却し、次いでトリメチルスルホキソニウムヨージド（３．８９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌し、次いで約−１０℃に冷却した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（９、Ｒ２＝ベンジル）（４．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約−１０℃で約１５分間撹拌し、次いで約１０℃に約３０分かけて加温した。混合物を約１時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、次いで５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を水（２５０ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（約４０ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（約５０ｍＬ）によって抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。高粘度油状物を最少量のＤＣＭに溶解し、次いで物質をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（＋／−）化合物（７８、Ｒ４＝フェニル）（２．３９ｇ、５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝３．５３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５７−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１５−１．０７（ｍ，１Ｈ）、０．９２−０．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５１】
ステップ２：トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）
【０４５２】
【化１６５】
2014509592.tif 000170
撹拌子、セプタム、窒素ラインおよび温度計を装着した３ッ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１．７６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約−４０℃の内温に冷却し、次いでメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、５．６４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、反応温度を約−３０から−４０℃の間に維持しながら加えた。添加完了後、混合物を約３０分間撹拌し、温度を約０℃に上げた。約０℃で約１５分後、混合物を約−４０℃に冷却し、次いでＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（＋／−）化合物７８（Ｒ４＝フェニル）（３．１６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を、内温を約−３０から−４０℃の間に維持しながら加えた。エポキシドの添加完了後、混合物を約−４０℃で撹拌した。約１５分後、混合物の温度を約０℃に約２時間かけてゆっくり上げた。更にメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、２．２６ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、次いで約５分間撹拌し、次いで約１８時間置いた。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）によって希釈した。層を分離し、次いで水層をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを濃縮して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（３．１６ｇ、９７％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝３．３８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．３５（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．０４（ｍ，７Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５３】
ステップ３：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）
【０４５４】
【化１６６】
2014509592.tif 000171
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（７９、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（３．１６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を含み、撹拌子、減圧ラインおよび一酸化炭素で充填された風船と結合している三方ストップコックを装着した５００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を真空下（約１５ｔｏｒｒ）約１５分間撹拌し、次いでフラスコを一酸化炭素で充填し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３７９ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを排気し、次いで一酸化炭素で充填した。これを更に２回繰り返し、次いで混合物を油浴中素早く撹拌しながら約９０℃で約２２時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）によって処理し、次いで減圧下に濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）によって抽出し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶離するシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（１．６３ｇ、６３％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝３．０７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１７−１．００（ｍ，４Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５５】
エナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー（濃度勾配は、１７分で１−３％Ａ（流速２０ｍＬ／分）により分離した。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは、加えた０．１％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＡ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）であった。検出方法は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出ならびに旋光度であり、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（０．７２５ｇ、２９％、負の旋光度）および（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（０．６９６ｇ、２７％、正の旋光度）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４５６】
ステップ４：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝２，４−ピリミジン−５−イル）
【０４５７】
【化１６７】
2014509592.tif 000172
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、２，４−ジメチルピリミジン−５−アミン（３５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）によって、次いでＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）によって処理した。約１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。所望の物質を含むフラクションを濃縮乾固し、次いで物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈して、乳白色混合物を得た。ＭｅＯＨを減圧下に除去し、得られた固体を濾取し、水（約５ｍＬ）で洗浄した。物質を約６５℃で真空下に乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝２，４−ピリミジン−５−イル）（４５ｍｇ、４９％）を得た；ＬＣ／ＭＳ方法２、Ｒｔ＝２．２６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．０４−１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表４にリストする。
【０４５８】
【化１６８】
2014509592.tif 000173
【０４５９】
【表３】
2014509592.tif 000174
2014509592.tif 000175
【０４６０】
［実施例８３］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝３−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）
【０４６１】
【化１６９】
2014509592.tif 000176
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を約８０℃に約１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、次いで有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、９８％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０２−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６８−０．９７（ｍ，８Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＣＯＭＵ（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン［Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、１９７５年、３０８巻、９６９頁］（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）によって処理した。約５分後、溶媒を減圧下に除去し、次いで物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、次いで有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを減圧下に濃縮し、次いでＭｅＯＨ約１ｍＬに溶解した。水（約１５ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで物質を濾取し、約６５℃で真空下に乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝３−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）（３１．６ｍｇ、６２．０％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．２６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６４−１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．３４−１．０２（ｍ，８Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６２】
実施例８３の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表５にリストする。
【０４６３】
【表４】
2014509592.tif 000177
【０４６４】
【化１７０】
2014509592.tif 000178
【０４６５】
［実施例８７］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（８７、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ７＝（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
【０４６６】
ステップ１：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８６、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）
【０４６７】
【化１７１】
2014509592.tif 000179
トルエン（２ｍＬ）中の（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−２−メチルピリジン−３−アミン（５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を約１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約１０ｍＬ）によって抽出し、水（約５ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下に濃縮した。物質を水（約１５ｍＬ）で超音波処理し、次いで固体を濾取し、真空下約７０℃で乾燥して、７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８６、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（８８ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．８６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
【０４６８】
ステップ２：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（８７、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ７＝（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
【０４６９】
【化１７２】
2014509592.tif 000180
ＤＭＥ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）の混合物中の（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８６、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸［Ｆｒｏｎｔｉｅｒ］（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物をＣＥＭマイクロ波中約１５０℃で約２．５時間加熱した（最大圧２５０ｐｓｉ、ランプ５分、最大ワット３００）。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（約１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−７．５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製した。所望の物質を含むフラクションを減圧下に濃縮して、ガラス状物を得た。物質をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）に溶解し、次いで水（約１２ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合物を室温で終夜静置し、次いで固体を濾取して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸［２−メチル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（８７、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ７＝２Ｈ−ピラゾール−３−イル）（２５．１ｍｇ、５１％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，０．２Ｈ）、１２．９８（ｓ，０．６Ｈ）、９．９４（ｂｓ，１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．６１−６．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．０５−１．２８（ｍ，５Ｈ）、０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７０】
実施例８６の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表６にリストする。
【０４７１】
【表５】
2014509592.tif 000181
【０４７２】
［実施例８９］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチル−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４７３】
【化１７３】
2014509592.tif 000182
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，
７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シク
ロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝２−メチル−ピリジン−３−イル）（０．０５５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例６８の調製と同様の方法で、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステルおよび２−メチルピリジン−３−アミンを用いて調製した。）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０重量％分散液、０．００６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）によって処理した。約１０分後、ヨードメタン（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）によって処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ、次いで１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を水（２５ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。物質をＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に溶解し、次いで水（約２０ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下に濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで固体を濾取し、水（約４ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下約７０℃で乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチル−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（０．０３６ｇ、６４％）を得た；ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（９５℃）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，４Ｈ）、６．８０−６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．５８−６．２９（ｍ，２Ｈ）、６．２１−６．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、３．２４−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、０．９３−１．６９（ｍ，１１Ｈ）、０．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７４】
［実施例９０および９１］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドのキラル分離；（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）
【０４７５】
【化１７４】
2014509592.tif 000183
実施例９（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．３０５ｇ）を、キラルクロマトグラフィー定組成分離方法を用いて精製した。方法はＤａｉｃｅｌ  ＩＢカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）を用い０．１％ＤＥＡを含むヘプタン中１０％ＥｔＯＨを用いて、最初の実施例９０、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチルピリジン−３−イル）−アミド（１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．１２８ｇ）および２番目の実施例９１、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−メチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝メチル）（０．１２０ｇ）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４７６】
［実施例９２］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝２，２，２−トリフルオロエトキシ）
【０４７７】
【化１７５】
2014509592.tif 000184
丸底フラスコ中、（＋／−）化合物７６（Ｒ４＝メチル）（０．０６５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮａ２ＣＯ３（０．０２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約６０℃に約１８時間加熱し、次いで約７５℃に約１８時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中０−５％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を最少量のＭｅＯＨに溶解し、次いで水で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、減圧下に乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７７、Ｒ４＝メチル、Ｒ５＝２，２，２−トリフルオロエトキシ）（０．Ｏ１０ｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．２１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１５２（ｍ，７Ｈ）、１．２５−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７８】
実施例１８または実施例９２の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表２にリストする。
【０４７９】
【表６】
2014509592.tif 000185
2014509592.tif 000186
【０４８０】
【化１７６】
2014509592.tif 000187
［実施例１０６］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）Ａ−１３３７９４０および実施例１０７：（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（９０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０４８１】
トリフルオロメタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（１０、７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル（１０、７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）の調製。
【０４８２】
【化１７７】
2014509592.tif 000188
トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル；トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステルとの混合物（１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）を、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＢカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）を用い０．１％ＤＥＡを含むヘプタン中１％ＥｔＯＨを用いるキラルクロマトグラフィー定組成分離方法により精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル［Ｒｔ＝２３．３０分］およびトリフルオロ−メタンスルホン酸（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−イルエステル［Ｒｔ＝３２．６８分］を得た。実施例３の調製と同様の方法で、図式１８に概説した経路に従って単一エナンチオマーを修飾して、最終の生成物（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（８８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）および（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（９０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０４８３】
【化１７８】
2014509592.tif 000189
【０４８４】
［実施例１０８および１０９］  （４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチル−ピリジン−３−イル）および（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝２−メチル−ピリジン−３−イル）
【０４８５】
ステップ１：（Ｓ）−４ａ−ベンジル−７−ブロモ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロフェナントレン−２（３Ｈ）−オン（９２、Ｒ２＝ベンジル）
【０４８６】
【化１７９】
2014509592.tif 000190
ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、８４．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，１０Ｒ）−１−ベンジル−５−ブロモ−１０−ヒドロキシ−１０−メチルトリシクロ［７．３．１．０  ２，７］トリデカ−２，４，６−トリエン−１３−オン（１．０ｋｇ、２．６０ｍｏｌ）（９１、Ｒ２＝ベンジル）（ＷＯ２００８０９３２３６Ａ１に記載されている通りに調製した。）およびＥｔＯＨ（１０Ｌ）の溶液に加えた。反応混合物を約８０℃に加温した。約３０分後、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を蒸留除去した。残留物をＭＴＢＥ（２０Ｌ）に溶解し、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（１５Ｌ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（５Ｌ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタンで、次いでヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル（１０ｋｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（Ｓ）−４ａ−ベンジル−７−ブロモ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロフェナントレン−２（３Ｈ）−オン（９２、Ｒ２＝ベンジル）（９２９ｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−８カラム、９５％０．１％Ｈ３ＰＯ４、（緩衝液）、１５分まで５％ＭｅＣＮ、保持時間５分、流速１．５ｍＬ／分、カラム温度３５℃、１４．９８分、ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．８９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８７】
ステップ２：（Ｓ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（９３、Ｒ２＝ベンジル）
【０４８８】
【化１８０】
2014509592.tif 000191
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．５６３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４ａ−ベンジル−７−ブロモ−４，４ａ，９，１０−テトラヒドロフェナントレン−２（３Ｈ）−オン（９２、Ｒ２＝ベンジル）（５５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３８．４ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を、窒素下２ＬのＰａｒｒ撹拌反応器に加えた。反応器を窒素で、次いで一酸化炭素でパージした。混合物を約６０ｐｓｉの一酸化炭素下約１００℃で約１５時間撹拌した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＧＦ／Ｆガラス繊維フィルターを含むブフナー漏斗を通して濾過して触媒を除去し、ＤＣＭで濯いだ。有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）、７％システインおよび５％ＫＨＣＯ３の水溶液（２ｘ６５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮して約１５０ｇにし、次いでシリカ（２００ｇ）のプラグを通して濾過し、ＤＣＭ（２Ｌ）で濯いだ。有機物を減圧下に濃縮して約３００ｇにした。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下に濃縮して約３００ｇにした。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、次いで溶液を減圧下に濃縮して約３００ｇにした。油状物を氷／水浴中で冷却した。混合物を濾過し、冷却したＭｅＯＨで濯ぎ、真空乾燥機中減圧下乾燥した後、（Ｓ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（９３、Ｒ２＝ベンジル）（２８．４ｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７８−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１９７−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
ステップ３：（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（３９、Ｒ２＝ベンジル）
【０４９０】
【化１８１】
2014509592.tif 000192
（Ｓ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（９３、Ｒ２＝ベンジル）（５８．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ（６．１ｇ）、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）およびピリジン（８０ｍＬ）を、窒素下１．８ＬのＳＳ圧力ボトルに加えた。反応器を窒素で、次いで水素でパージした。混合物を約４０ｐｓｉの水素下室温で約２時間撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆガラス繊維フィルターを含むブフナー漏斗を通して濾過して触媒を除去し、ＴＨＦで濯いだ。合わせた濾液を減圧下に濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０．２Ｍ  ＣｕＳＯ４水溶液（２ｘ１００ｍＬおよび２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（７５０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３９、Ｒ２＝ベンジル）が優勢なジアステレオマーの９６：４混合物（５７．０ｇ、９８％）を高粘度油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．４９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、２．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．２６（ｍ，３Ｈ）、２．２１−１．８８（ｍ，５Ｈ）、１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０４９１】
ステップ４：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシラート（３８、Ｒ２＝ベンジル）
【０４９２】
【化１８２】
2014509592.tif 000193
エチレングリコール（１．３０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（４．００ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸水和物（０．４４０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下それぞれ一度に（４ｂＳ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（３９、Ｒ２＝ベンジル）（４．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）の溶液に各々加えた。約４時間後、淡緑色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の溶液中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１、３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（３８、Ｒ２＝ベンジル）（３．５５ｇ、７９％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．９３−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０４９３】
ステップ５：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−オキソ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシラート（９６、Ｒ２＝ベンジル）
【０４９４】
【化１８３】
2014509592.tif 000194
（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（３８、Ｒ２＝ベンジル）（３．６４ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）の溶液を、大きな撹拌子を有する２５０ｍＬ三角フラスコに加えた。硫酸銅（ＩＩ）５水和物（９．００ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（５．７０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびピリジン（２．９０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を、それぞれ一度に各々加えた。混合物を空気下約４３時間激しく撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（４０ｇ）を加えた。約２時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（６ｘ５０ｍＬ）で濯いだ。揮発物を減圧下に除去した。残留物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間でスラリー化し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。層を分離し、有機物を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、薄黄色泡状物を得た。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、次いで０．１Ｍ  ＥＤＴＡ四ナトリウム塩水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−オキソ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９６、Ｒ２＝ベンジル）（２．１９ｇ、６０％）を薄黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．８１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．２４（ｍ，３Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０４９５】
ステップ６：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−ヒドロキシ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシラート（９７、Ｒ２＝ベンジル）
【０４９６】
【化１８４】
2014509592.tif 000195
ＮａＢＨ４（０．１０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、室温の水浴中で冷却した空気下で約５分かけて（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−オキソ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９６、Ｒ２＝ベンジル）（１．３２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２８ｍＬ）の溶液に少しずつ加えた。約３０分後、溶液を約５ｍＬにまで濃縮し、次いで水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。約３０分間激しく撹拌した後、層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−ヒドロキシ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９７、Ｒ２＝ベンジル）（１．０６ｇ、９２％）を粘着性象牙色泡状物としてアルコールジアステレオマーの約２：１混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．７３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ−ＯＨ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３３Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．６７Ｈ）、７．７８−７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，０．６７Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，０．３３Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，０．６７Ｈ）、７．２８−７．０８（ｍ，３．３３Ｈ）、７．０１−９．９５（ｍ，０．６７Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ，１．３３Ｈ）、５．４４−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．７４−４．６３（ｍ，０．３３Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ，０．６７Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．０１−０．９９（ｍ，１１Ｈ）。
【０４９７】
ステップ７：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシラート（９８、Ｒ２＝ベンジル）
【０４９８】
【化１８５】
2014509592.tif 000196
４Åモレキュラーシーブス（２．０ｇ）を、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｓ）−メチル４ａ’−ベンジル−９’−ヒドロキシ−３’，４’，４ａ’，９’，１０’，１０ａ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９７、Ｒ２＝ベンジル）（１．２５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の溶液に加えた。約１０分後、トルエン−４−スルホン酸水和物（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、反応混合物を約６０℃に加温した。約３０分後、トルエン−４−スルホン酸水和物（０．０３０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に濾過してＥｔＯＡｃで濯いだ。層を分離し、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９８、Ｒ２＝ベンジル）（０．６５５ｇ、６４％）を粘着性象牙色泡状物／無色フィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ、方法１、Ｒｔ＝０．９１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９５−０．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０４９９】
ステップ８：（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−４ａ’−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキサミド（９９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５００】
【化１８６】
2014509592.tif 000197
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約０℃で（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９８、Ｒ２＝ベンジル）（０．６５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−ピリジン−３−イルアミン（０．２２８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１６ｍＬ）の混合物に約５分かけて滴下添加した。約３０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で約１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−４ａ’−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキサミド（９９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．７１６ｇ、９５％）を薄黄褐色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．３２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９１（，ｍ，１Ｈ）。
【０５０１】
ステップ９：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロスピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１００、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５０２】
【化１８７】
2014509592.tif 000198
（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−４ａ’−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキサミド（９９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．７６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、Ｏ２で約−７８℃にて約５分間パージした。オゾンガス発生器により溶液（約１．５ＳＬＰＭ）に酸素を吹き込んだ。約６分後、溶液は青色に変色し始めた。反応溶液をＯ２で約１５分間パージした。ＰＳ−ＰＰｈ３（約３ｍｍｏｌ／ｇ、２．６ｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応容器を室温に加温した。約１４時間後、ＰＳ−ＰＰｈ３（約３ｍｍｏｌ／ｇ、１．８ｇ）を加えた。約１時間後、混合物を濾過し、ＤＣＭで濯いだ。揮発物を減圧下に除去し、次いで高真空下に約１５分間乾燥した。残留物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。約１時間激しく撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ、次いで（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ中の（ＭｅＯＨ中１％７Ｎ  ＮＨ３））の濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、一部がボロン錯体である（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロスピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１００、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２２８ｇ、３０％）を象牙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．５３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６２（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．７２（ｍ，６Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０５０３】
ステップ１０：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）および（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５０４】
【化１８８】
2014509592.tif 000199
５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、空気下一部がボロン錯体である（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−１，２，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロスピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１００、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２３３ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。溶液を約６時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ中０−１００％（ＭｅＯＨ中１％７Ｎ  ＮＨ３））の濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０４０ｇ、２２％）を象牙色固体として、および（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０８８ｇ、４９％）を象牙色固体として得た。（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）：ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．３３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．１７（ｍ，５Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
（３Ｓ，４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１０２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）：ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．３０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０５０５】
【化１８９】
2014509592.tif 000200
【０５０６】
［実施例１１０］  （７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，９−ジオキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５０７】
ステップ１：（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，４，４ａ，５，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３，２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１０３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５０８】
【化１９０】
2014509592.tif 000201
（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−４ａ’−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキサミド（９９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２０５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）の溶液を、Ｏ２で約−７８℃にて約５分間パージした。オゾンガス発生器により溶液（約１．５ＳＬＰＭ）に酸素を吹き込んだ。約８分後、溶液は青色に変色し始めた。反応溶液をＯ２で約１５分間パージした。ＰＳ−ＰＰｈ３（約３ｍｍｏｌ／ｇ、０．７０ｇ）を加えた。冷却浴を室温に約１時間かけて解凍した。約２時間後、混合物を濾過し、ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で濯いだ。ＮａＢＨ４（０．０４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。約１時間後、ＮａＢＨ４（０．０４８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、揮発物を減圧下に除去した。水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。約１５分間激しく撹拌した後、層を分離した。水相をＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、約８５：１５のラクトール混合物である（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，４，４ａ，５，７、１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３、２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１０３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．１２０ｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、主要な異性体：Ｒｔ＝１．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。少量の異性体：１．８１分、ＭＨ＋＝５０１、主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ，３Ｈ）、５．５９−５．５４（ｍ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８−３．７３（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ，１Ｈ）、１．０３−０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０５０９】
ステップ２：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−９−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１０４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５１０】
【化１９１】
2014509592.tif 000202
５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を、空気下約２分かけて（４ａＳ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−５−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−２，４，４ａ，５，７、１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３、２’−［１，３］ジオキソラン］−９−カルボキサミド（１０３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．１１１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦの溶液に滴下添加した。約１時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−７．５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、約９：１比のラクトールである（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−９−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１０４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０９０６ｍｇ、９９％）を象牙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、主要な異性体：Ｒｔ＝１．６７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋、少量の異性体：１．７３分、４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．６５−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．１３（ｍ，５Ｈ）、１．９６−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０５１１】
ステップ３：（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，９−ジオキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５１２】
【化１９２】
2014509592.tif 000203
粉砕した４Åモレキュラーシーブス（０．０４５ｇ）を、窒素雰囲気下（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−９−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１０４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０２１８ｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液に加えた。ＴＰＡＰ（０．００３０ｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、それぞれ一度に各々加えた。約３０分後、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで濯いだ。溶液をＤＣＭ中１−７．５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮに溶解し、２滴の水を加えた。揮発物を減圧下に除去し、残留物を高真空下に約１５時間乾燥して、（７ａＳ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，９−ジオキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０１２６ｇ、５８％）を象牙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．６９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３−２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０５１３】
【化１９３】
2014509592.tif 000204
【０５１４】
［実施例１１１］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−２−イル）
ステップ１：（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（９８Ａ、Ｒ２＝ベンジル）
【０５１５】
【化１９４】
2014509592.tif 000205
２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、空気下（４ａ’Ｓ，１０ａ’Ｒ）−メチル４ａ’−ベンジル−３’，４’，４ａ’，１０ａ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−フェナントレン］−７’−カルボキシレート（９８、Ｒ２＝ベンジル）（１．７４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に加えた。二相混合物を約２４時間激しく撹拌した。６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、ＤＣＭ（８０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機物を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（９８Ａ、Ｒ２＝ベンジル）（１．４１ｇ、９５％）を象牙色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８１ｍ，２Ｈ）。
【０５１６】
ステップ２：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１０６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０５１７】
【化１９５】
2014509592.tif 000206
エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ溶液、６．８０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた。溶液を約−７８℃に冷却して、薄黄褐色スラリー液とした。（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（９８Ａ、Ｒ２＝ベンジル）（１．４３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を、内温を−６０℃未満に維持しながら滴下添加した。冷却浴を−４０と−５０℃との間に約１５分かけて解凍し、次いでこの範囲で約９０分間維持した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を、内温を−４０℃未満に維持しながら滴下添加した。冷却浴を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中１０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１０６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（１．１９ｇ、７８％）を象牙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．６７（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７０−０．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０５１８】
ステップ３：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１０７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５１９】
【化１９６】
2014509592.tif 000207
２−メチルピリジン−３−アミン（０．１１３ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１０６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．３０２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）の溶液に一度で加えた。混合物を約０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を約５分かけて滴下添加した。約３０分後、氷浴を除去した。室温で約１５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１０７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２５２ｇ、８２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．１８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２−６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．７３−０．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０５２０】
ステップ４：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）および４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５２１】
【化１９７】
2014509592.tif 000208
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１０７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２８０ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）の溶液を、Ｏ２で約−７８℃にて約５分間パージした。Ｐａｃｉｆｉｃ  ＯｚｏｎｅからのＬ１１オゾンガス発生器により、溶液（約２．０ＳＬＰＭ）に酸素を吹き込んだ。約７分後、溶液は青色に変色し始めた。オゾン発生器のスイッチを切り、溶液をＯ２で約１５分間パージした。ＰＳ−ＰＰｈ３（約３ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ）を加えた。冷却浴を室温に約１時間かけて解凍した。約９０分後、混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液で濯いだ。ＮａＢＨ４（０．０７０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後、ＮａＢＨ４（０．０２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、揮発物を減圧下に除去した。ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を約１８時間激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中１−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、約９：１のラクトール混合物である（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２１７ｇ、７２％）を象牙色固体として、および４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド（１０９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０２６ｇ、９％）を象牙色固体として得た。（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）主要な異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．７５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。少量の異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．７８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋、主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝���．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２−５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−ベンズアミド（１０９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）：ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．５７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．２８（ｍ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２２】
ステップ５：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５２３】
【化１９８】
2014509592.tif 000209
トリフルオロ酢酸（０．０３０ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約０℃で（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０４０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．８００ｍＬ）の溶液に加えた。トリエチルシラン（０．０５０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。約２０時間後、ＤＣＭ（０．８００ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．０５０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。約３時間後、トリエチルシラン（０．０５０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中１−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮに溶解し、次いで水（４ｍＬ）を加えた。有機揮発物を減圧下に除去した。水性混合物を凍結乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１１０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０１７２ｇ、４５％）を白色粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．９４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．６１（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．１０（ｍ，５Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２４】
［実施例１１２］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１１１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５２５】
【化１９９】
2014509592.tif 000210
二酸化マンガン（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１０９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）を含む溶液に加えた。反応物を室温で約１８時間撹拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中１０−９５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを集め、合わせ、減圧下に濃縮して油状物（２４ｍｇ）を得、これを凍結乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１１１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（１５ｍｇ、６０％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．９０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０９−８．０４（ｍ  １Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３６−１．２０（ｍ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．５２−０．４１（ｍ  １Ｈ）。
【０５２６】
【化２００】
2014509592.tif 000211
【０５２７】
［実施例１１３］  （３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１１３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５２８】
ステップ１：４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５２９】
【化２０１】
2014509592.tif 000212
メチルアミン塩酸塩（０．６２０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、それぞれ一度に（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−７，９−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１０８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．１５２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２．５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５００ｍＬ）の溶液に各々加えた。システムを密封し、反応容器を約９０℃に加温した。約３日後、混合物を室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１００ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（０．３１０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封し、混合物を約９０℃に加温した。約４日後、混合物を室温に冷却した。水（４ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を約３時間激しく撹拌した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にした。層を分離し、水相をＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中１０−１００％（ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ中の（２％ＮＨ４ＯＨ））、次いでＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ中の（２％ＮＨ４ＯＨ）で保持する濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０４０５ｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．５５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６７−６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．４６−５．３７（ｍ，１Ｈ）、４．９９−４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．１７−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．００−０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３０】
ステップ２：（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１１３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５３１】
【化２０２】
2014509592.tif 000213
ＴＰＡＰ（０．００３０ｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下４−（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−エチル−４−ヒドロキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１１２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０４０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、粉砕した４Åモレキュラーシーブス（０．１２０ｇ）およびＤＣＭ（１．５０ｍＬ）の混合物に一度に加えた。ＮＭＯ（０．０５４ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約１５時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で濯いだ。有機物を減圧下約１ｍＬにまで濃縮した。溶液をＤＣＭ中２−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＣＮに溶解し、水（１ｍＬ）を加えた。有機揮発物を減圧下に除去した。混合物を凍結乾燥して、（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１１３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．００９６ｇ、２５％）をフワフワした白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９６（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．４０（ｍ，６Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３２】
【化２０３】
2014509592.tif 000214
【０５３３】
［実施例１１４］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１１７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５３４】
ステップ１：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１１４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０５３５】
【化２０４】
2014509592.tif 000215
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（４０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（６．６０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、それぞれ一度に空気下硫酸銅（ＩＩ）５水和物（１７．４ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（１０．４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を各々加えた。水（１８ｍＬ）およびピリジン（５．７ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を空気下約４０時間激しく撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４（７０ｇ）を加えた。混合物を約３０分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｘ３０ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中で約５分間混合し、次いでセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で濯いだ。層を分離し、有機層を水（４ｘ７０ｍＬ）、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ四ナトリウム塩水溶液（２ｘ１２０ｍＬ）および水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを集め、合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−８％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で再度精製した。生成物を含むフラクションを集め、合わせ、濃縮して、薄黄色泡状物を得た。泡状物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、０．１Ｍ  ＥＤＴＡ（２ｘ５０ｍＬ）で、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（４．００ｇ、６２％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，４Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．１０−１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９４−０．８７（ｍ，１Ｈ）、０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ）、０．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３６】
ステップ２：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−メチレン−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１１５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０５３７】
【化２０５】
2014509592.tif 000216
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２０分間激しく撹拌した。（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を注射器により滴下添加し、反応物を室温で約４時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）によって抽出した。有機層を減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中０−７％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−メチレン−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（３１０ｍｇ、６６％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７０分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３４−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３８】
ステップ３：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（１１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）
【０５３９】
【化２０６】
2014509592.tif 000217
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−エチル−７−ヒドロキシ−１０−メチレン−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（２００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）に溶解した。［ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨード］ベンゼン（２０１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で約１８時間混合した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中０−２５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（１１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（６０ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．２６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．００（ｍ，５Ｈ）、０．７２−０．６４（ｍ，１Ｈ）、０．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４０】
ステップ４：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１１７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５４１】
【化２０７】
2014509592.tif 000218
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．３００ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約０℃で約５分間、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（１１６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル）（０．０２３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。２−メチルピリジン−３−アミン（０．００８０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約０℃で約１５分間撹拌した。氷浴を除去し、茶褐色混合物を約３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（５ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製した：濃度勾配は、２．５分間１０％Ｂ、次いで１．０分で１０−１５％Ｂ、次いで９分で１５−７０％Ｂ、次いで０．３分で７０−９５％、次いで０．７分間９５％（流速２２．５ｍＬ／分）であった。移動相Ａ：水中５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、１９ｘ５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５．０μｍ粒子）であった。検出方法はフォトダイオードアレイ（ＤＡＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量分析計である。有機揮発物を減圧下に除去した。混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して、白色固体を得た。物質を水（５ｍＬ）中でスラリー化し、次いで凍結乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１１７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．００６６ｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．８７分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ，２Ｈ）、０．７６−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５４２】
【化２０８】
2014509592.tif 000219
【０５４３】
［実施例１１５］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１２５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５４４】
ステップ１：（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１１８、Ｒ２＝ベンジル）
【０５４５】
【化２０９】
2014509592.tif 000220
（Ｓ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，９，１０−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（９３、Ｒ２＝ベンジル）（２８ｇ、８１ｍｍｏｌ）、トリクロロ酢酸（８．１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジル−３−メチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）イミダゾリジン−４−オン（３７．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、トルエン中１７．７重量％）およびトルエン（７８ｍＬ）の溶液を、室温で約１時間撹拌した。次いで反応物に、ジエチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート（２４．６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を一度に仕込んだ。混合物を約４日間撹拌した。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｘ３００ｍＬ）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲル（６０ｇ）を加えた。溶媒を減圧下に除去し、得られた固体をヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて２回に分けてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中０−２６％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いて３回に分けてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１８、Ｒ２＝ベンジル）（２５ｇ、８９％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７０分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４−２．９１（ｍ，３Ｈ）、２．８４−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０５４６】
ステップ２：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１１９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５４７】
【化２１０】
2014509592.tif 000221
（４ｂＳ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−オキソ−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１８、Ｒ２＝ベンジル）（１１．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下約０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９．３３ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、注射器により約９０分かけて滴下添加した。溶液を約０℃で約８０分間撹拌した。揮発物を減圧下に除去した。残留物をヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に再度溶解して、無色溶液を得た。反応物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２７．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を滴下漏斗により約６０分かけて滴下添加し、反応物を約２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた混合物をヘプタン中０−１４％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（９．０ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．６４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１６−２．９４（ｍ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０５４８】
ステップ３：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５４９】
【化２１１】
2014509592.tif 000222
５００ｍＬ丸底フラスコ中、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−
ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オ
クタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１１９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（３．７ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で約−６５℃に冷却した。Ｌ１１オゾンガス発生器を通して、溶液（約０．５−１ＳＬＰＭ）に酸素を吹き込んだ。反応物を約２４時間オゾンのオンオフ状態にした。溶液を酸素で約３０分間パージして、無色溶液を得た。トリフェニルホスフィン（ポリマー担持、約３ｍｍｏｌ／ｇ）（８．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を室温に加温し、反応混合物を約１８時間激しく撹拌した。反応物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中０−１１％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（２．６８ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．５１−６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｂｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．０４（ｍ，４Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０５５０】
ステップ４：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１２１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５５１】
【化２１２】
2014509592.tif 000223
２００ｍＬ丸底フラスコ中、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（２．６０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。溶液を水浴で約１５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、約２０分かけて溶液に少しずつ加えた。反応物を室温で約２時間混合し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液によってクエンチしてｐＨを約５にした。反応混合物を約１時間混合し、次いでＤＣＭ（４ｘ４０ｍＬ）によって抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（２．５５ｇ、９８％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．２０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．６１−６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．３６−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０５５２】
ステップ５：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１２２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５５３】
【化２１３】
2014509592.tif 000224
５０ｍＬ丸底フラスコ中、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．２５０ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブス（０．６ｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１０分間、次いで約６０℃で約４時間混合した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）中に濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で濯いだ。層を分離し、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）によって逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中２０−６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１２７ｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋ＯＡｃ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．９２−５．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０５５４】
ステップ６：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５５５】
【化２１４】
2014509592.tif 000225
トルエン（３．０ｍＬ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）を、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１２７ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を約０℃に冷却し、次いで２−メチルピリジン−３−アミン（０．０４０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を約０℃で約３０分間撹拌した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で約６０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、二相溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−２０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（１２４ｍｇ、８３％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．１５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８４−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．４６−６．３７（ｍ，２Ｈ）、６．１１（ｓ，１Ｈ）、５．９６−５．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ  １Ｈ）、２．７３−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
ステップ７：４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５５７】
【化２１５】
2014509592.tif 000226
ＤＣＭ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（１２４ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を約−７８℃に冷却した。混合物をオゾンによって約５分間処理して、青色溶液を得た。反応物を密封し、約３０分間混合し、次いで反応物をＯ２で約３０分間パージした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、０．５０ｇ）を加え、反応物を約０℃で約３０分間、次いで室温で約１時間混合した。混合物を濾過し、ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を室温で約１時間混合した。揮発物を減圧下に除去し、残留物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）によって処理した。二相混合物を約２時間撹拌し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中２−１５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（４４ｍｇ、３２％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６０−６．５６（ｍ，２Ｈ）、５．７７−５．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０４−４．７８（ｍ，３Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．００（ｍ  ２Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
【０５５８】
ステップ８：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１２５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５５９】
【化２１６】
2014509592.tif 000227
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）を、４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に加えた。二酸化マンガン（８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約７２時間混合した。反応混合物をセライト（登録商標）（５００ｍｇ）を通して濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ中１０−９０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−５−オキソ−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１２５、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（１８ｍｇ、７１％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．９３分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．７０−６．５９（ｍ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０５６０】
［実施例１１６］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１２６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５６１】
【化２１７】
2014509592.tif 000228
ジクロロエタン（１ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）を、室温で４−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミド（１２４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（２８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）に加えた。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液を注射器により滴下添加し、反応物を室温で約２分間撹拌した。ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約９０分間、次いで約５０℃で約３０分間撹拌した。ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１４ｍｇ）を加え、反応物を約５０℃で約３０分間撹拌した。ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約６０℃で約４時間撹拌した。ジクロロエタン（０．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約６０℃で約３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮し、凍結乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−（トリフルオロメチル）−５，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｃ，ｅ］オキセピン−３−カルボキサミド（１２６、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（７ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４３−８．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２９−８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ，４Ｈ）、６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｂｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０５６２】
［実施例１１７］  （３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１２７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５６３】
【化２１８】
2014509592.tif 000229
ＤＣＭ（９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を、室温で（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１２３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を約−７８℃に冷却した。反応物をオゾンの気流によって約１５分間処理し、次いで反応物を密封し、約３０分間混合した。反応物をＯ２で約２０分間パージした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２５ｇ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して白色固体にし、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）で希釈して、白色懸濁液を得た。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０．３４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約１８時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応混合物を約１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１％７Ｎ  ＮＨ３を含むＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。残留物を、以下の段階精製を用いてキラルカラムにより精製した：ステップ１：濃度勾配は、１３分で５−２８％Ａ（流速２０ｍＬ／分）であった。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは、加えた０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーには、Ｗａｔｅｒｓ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＶｉｒｉｄｉｓ  ２−エチルピリジンｍｍカラム（５μｍ粒子）を使用した。精製の１番目のステップにおいて、生成物は２番目に溶離する成分（室温、１１．９分）であった。ステップ２：濃度勾配は、１４分で５−３０％Ａ（流速２０ｍＬ／分）であった。移動相ＡはＥｔＯＨ（２００プルーフ）であり、移動相Ｂは加えた０．１２％ＤＥＡを含むＨＰＬＣ等級ヘプタンであった。クロマトグラフィーには、Ｄａｉｃｅｌ  ＩＢ、２０ｘ２５０ｍｍカラム（５μｍ粒子）を使用した。生成物は再度２番目に溶離する成分（室温１２．９分）であった。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、（３Ｒ，４ａＲ，１１ｂＳ）−１１ｂ−ベンジル−３−ヒドロキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ｃ，ｅ］アゼピン−９−カルボキサミド（１２７、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（２．５ｍｇ、２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝１．０２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０−６．５５（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０５６４】
【化２１９】
2014509592.tif 000230
【０５６５】
［実施例１１８］  （７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５６６】
ステップ１：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１２８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５６７】
【化２２０】
2014509592.tif 000231
メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ溶液、１．２０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約−７８℃で約１５分かけて（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−オキソ−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．２４７ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に滴下添加した。反応容器を約−２０から−２５℃の間に約１５分かけて加温し、次いでこの温度範囲内で約４５分間維持した。反応混合物を約−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を滴下添加した。反応容器を冷却浴から除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。水を加えて塩を溶解した。層を分離し、水相を更にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−７５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．１４３ｇ、５６％）を象牙色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、主要な異性体：Ｒｔ＝２．３１分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ−ＯＨ）＋、少量の異性体：Ｒｔ＝２．２８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１（Ｍ−ＯＨ）＋、主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ，３Ｈ）、６．５８−６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４−１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０５６８】
ステップ２：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１２９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５６９】
【化２２１】
2014509592.tif 000232
４Åモレキュラーシーブス（４．０ｇ）を、窒素雰囲気下（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ）−メチル４ｂ−ベンジル−７，１０−ジヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ，９，１０−オクタヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２８、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．６２５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の溶液に加えた。ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．０５０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を約６０℃に約４５分間加温した。混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中に濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で濯いだ。層を分離し、有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．５９９ｇ、定量的）を象牙色固体／泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７１分、親の質量なし、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８−６．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、５．７２−５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．２７−１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０５７０】
ステップ３：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−１０−メチル−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシラート（１３０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）
【０５７１】
【化２２２】
2014509592.tif 000233
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約０℃で（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−７−ヒドロキシ−１０−メチル−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１２９、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．３５９ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液に滴下添加した。約１０分後、クロロトリエチルシラン（０．２４０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。約１５分後、氷浴を除去した。約９０分後、溶液を約０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．６００ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、クロロトリエチルシラン（０．１２０ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後、氷浴を除去した。約１時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−１０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−１０−メチル−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１３０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．４２３ｇ、９０％）を淡黄白色粘着性泡状物／フィルムとして得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝３．２５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６−６．３０（ｍ，２Ｈ）、５．７５−５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１８−１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．５９−１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ）、０．７１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７２】
ステップ４：（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−１０−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１３１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５７３】
【化２２３】
2014509592.tif 000234
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．３０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下約０℃で（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−メチル４ｂ−ベンジル−１０−メチル−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキシレート（１３０、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル）（０．３６４ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−メチルピリジン（０．１０８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトルエン（６．５０ｍＬ）の溶液に滴下添加した。約１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−１０−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１３１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．３８３ｇ、９２％）の淡黄色フィルム／ガラス状物を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝３．４４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３−６．３７（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．４６（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ）、０．７２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０５７４】
ステップ５：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５７５】
【化２２４】
2014509592.tif 000235
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＳ）−４ｂ−ベンジル−１０−メチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７−（トリエチルシリルオキシ）−７−（トリフルオロメチル）−４ｂ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフェナントレン−２−カルボキサミド（１３１、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．４２２ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１１．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．３０ｍＬ）の溶液を、Ｏ２で約−７８℃にて約５分間パージした。Ｌ１１オゾンガス発生器を通して、溶液（０．５−１．０ＳＬＰＭ、反応器圧＝５−６ｐｓｉ）に酸素を吹き込んだ。約６分後、溶液は僅かに青色に変色した。溶液をＯ２で約１５分間パージした。ポリマー担持トリフェニルホスフィン（約３ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に約３０分かけて加温した。約５時間後、混合物を濾過し、ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で濯いだ。０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５０ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を有機物に加えた。約４５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を減圧下に濃縮した。残留物を水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ中２０−７５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、約５５：４５比のアルコールジアステレオマーである（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２７９ｇ、６３％）を象牙色固体として得た。主要な異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝３．００分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４（Ｍ＋Ｈ）＋。少量の異性体：ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．９５分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４（Ｍ＋Ｈ）＋。主要な異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７−１０．１２（ｍ，１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２０−７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．５１（ｍ，２Ｈ）、５．６０−５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．３０−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４６−１．５７（ｍ，９Ｈ）、１．０４−０．９５（ｍ，９Ｈ）、０．７７−０．６６（ｍ，６Ｈ）。
【０５７６】
ステップ６：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５７７】
【化２２５】
2014509592.tif 000236
ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．１７０ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリエチルシラニルオキシ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３２、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．２７９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびトルエン（８．５ｍＬ）の溶液に加えた。溶液を約５０℃に加温した。約３０分後、混合物を約９０℃に加温した。約１時間後、混合物を室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗製の（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）を粘着性黄褐色固体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．１０分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９−８．３１（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０５７８】
ステップ７：（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）
【０５７９】
【化２２６】
2014509592.tif 000237
（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３３、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．１６７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、加湿、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（０．０５０ｇ）およびＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）の混合物を、約５０ｐｓｉのＨ２下約５０℃で約２時間振盪した。Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、加湿、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（０．１００ｇ）を加えた。約５０ｐｓｉのＨ２下約５０℃で約２時間振盪した後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で濯いだ。揮発物を減圧下に除去した。残留物をＤＣＭ中０．５−５％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して白色固体を得た。物質をＨＰＬＣにより精製した：濃度勾配は、３．５分間１４．５％Ｂ、次いで９分かけて１４．５−７７．５％Ｂ、次いで１分かけて７７．５−９５．５％Ｂであった。移動相Ａ：水中５０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、移動相ＢはＨＰＬＣ等級ＭｅＣＮであった。クロマトグラフィーに使用したカラムは、１９ｘ５０ｍｍ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５．０μｍ粒子）である。検出方法はフォトダイオードアレイ（ＤＡＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量分析計である。有機揮発物を減圧下に除去した。混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して、白色固体を得た。物質を水（５ｍＬ）中でスラリー化し、次いで凍結乾燥して、（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−ヒドロキシ−５−オキソ−９−トリフルオロメチル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１３４、Ｒ２＝ベンジル、Ｒ３＝トリフルオロメチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル）（０．０５５８ｇ、３３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．０８分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．５６−６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．０７−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０−２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．５５（ｍ，６Ｈ）。
【０５８０】
【化２２７】
2014509592.tif 000238
【０５８１】
［実施例１１９］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ
−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１
１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５２、Ｒ５＝エチル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０５８２】
ステップ１：メチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート（１３６）
【０５８３】
【化２２８】
2014509592.tif 000239
３−ブロモフェノール（１３．７ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２３０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸カリウム（２１．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）およびメチル４−ブロモブタノエート（１５．８ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌し、次いで約９５℃で約１時間撹拌しながら加熱した。混合物を約１５℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）によって抽出した。層を分離し、次いで水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を水（２ｘ３７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート（１３６）（２５．８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．６１分、ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３、２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。
【０５８４】
ステップ２：４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸（１３７）
【０５８５】
【化２２９】
2014509592.tif 000240
メチル４−（３−ブロモフェノキシ）ブタノエート（１３６）（２１．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７９ｍＬ、２３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）によって処理し、次いで約６５℃に約３０分間加温した。混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮して、ほとんどのＭｅＯＨを除去した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、次いで７５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸（１３７）（２０．３ｇ、９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．１５分、ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７、２５９（Ｍ−Ｈ）−。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０５８６】
ステップ３：８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２１１）−オン（１３８）
【０５８７】
【化２３０】
2014509592.tif 000241
撹拌子を装着した丸底フラスコに、ポリリン酸（２５４ｇ）を仕込んだ。物質を約７５℃に加熱し、次いで４−（３−ブロモフェノキシ）ブタン酸（１３７）（２０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。物質が混合されるまで、混合物を約７５℃で撹拌した。混合物を約１００℃に約３０分間加熱し、次いで氷浴で冷却した。水（２５０ｍＬ）を反応混合物にゆっくり加え、次いで混合物を水（２５０ｍＬ）に加えた。約３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）によって抽出し、次いで合わせた有機物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物をヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（１３８）（１３．９ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．４０分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０５８８】
ステップ４：８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３９）
【０５８９】
【化２３１】
2014509592.tif 000242
ＤＣＭ（２２５ｍＬ）中の８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（１３８）（１３．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）をＮａ２ＣＯ３（１８．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を約０℃に冷却した。撹拌混合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）によって処理し、次いで室温に加温し、約１６時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物を約３０分間撹拌し、次いで層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物とし、これは静置して固化させた。物質を加熱しながらＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびヘプタン（９０ｍＬ）に溶解した。混合物を氷／水浴中で冷却し、固体を濾取し、ヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。物質を減圧下に約７０℃で乾燥して、最初のロットとして８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３９）（１３．１ｇ、６１％）を得た。濾液を減圧下に濃縮して固体とし、これをヘプタン中０−３５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（３３０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、２番目のロットとして８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３９）（５．７４ｇ、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．９６分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７−２．７３（ｍ，２Ｈ）
【０５９０】
ステップ５：メチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−カルボキシラート（１４０、Ｒ７＝メチル）
【０５９１】
【化２３２】
2014509592.tif 000243
８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３９）（１７．４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）中溶液を、約１５ｍｍＨｇの真空下約１５分間撹拌することにより脱気した。フラスコを、風船を用いて一酸化炭素で充填し、次いで１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．９６２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．５２３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１４．１６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを短時間減圧下に排気し、次いでフラスコを風船を用いて一酸化炭素で充填した。これを更に２回繰り返し、次いで混合物を一酸化炭素の雰囲気下撹拌しながら約８０℃で約２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧下に濃縮し、水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中０−３５％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２０ｇ）上で精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、濃縮して、メチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−カルボキシレート（１４０、Ｒ７＝メチル）（５．５２ｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５２分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００、３０２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９２】
ステップ６：（７ａＳ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシラート；（７ａＲ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシラートとの混合物（１４１、Ｒ７＝メチル）
【０５９３】
【化２３３】
2014509592.tif 000244
撹拌機を装備したスチール製圧力容器に、メチル８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−カルボキシレート（１４０、Ｒ７＝メチル）（５．８１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）および（Ｅ）−（４−メトキシブタ−１，３−ジエン−２−イルオキシ）トリメチルシラン（１７．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。容器を密封し、次いで約１２５℃で約７２時間撹拌しながら加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、次いで物質をＴＨＦ（７５ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４ｍＬ）によって処理した。混合物を室温で約６時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、次いで１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（２２０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４１、Ｒ７＝メチル）（５．３２ｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．４４分、親イオンなし。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０５９４】
ステップ７：（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシラート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシラートとの混合物（１４２、Ｒ７＝メチル）
【０５９５】
【化２３４】
2014509592.tif 000245
撹拌子を装着したフラスコに、（７ａＳ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１１ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４１、Ｒ７＝メチル）（４．１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．９６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、Ａｌｉｑｕｏｔ（商標）３３６［Ｈｅｎｋｅｌ］（１．４３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、トルエン（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約１００℃に加熱した。ヒドロ亜硫酸ナトリウム（工業銘柄約８５％）（６．９５ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）をおよそ３等分に分けて加えた：混合物を約１００℃に加熱した際に１番目、約５分後に２番目、約２５分後に最後の部分。最後にヒドロ亜硫酸ナトリウムを加えた５分後、混合物を室温に冷却し、分液漏斗に移した。層を分離し、次いで有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４２、Ｒ７＝メチル）（３．２９ｇ、７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．３６分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３５３、３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．３９−２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０５９６】
ステップ８：（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシラート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシラートとの混合物（１４３、Ｒ７＝メチル）
【０５９７】
【化２３５】
2014509592.tif 000246
撹拌子、ディーン−スターク装置、冷却器および窒素ラインを装着したフラスコに、（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４２、Ｒ７＝メチル）（４．０６ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、エタン−１，２−ジオール（２．１４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．１６４ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約１時間加熱還流して、水をディーン−スタークトラップに除去した。混合物を室温に冷却し、次いでＮａ２ＣＯ３（約２ｇ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４３、Ｒ７＝メチル）（４．６３ｇ、１０１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７２分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３９７、３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．１５（ｍ，３Ｈ）、４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４４（ｍ，３Ｈ）。
【０５９８】
ステップ９：（（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノール；（（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノールとの混合物（１４４）
【０５９９】
【化２３６】
2014509592.tif 000247
撹拌子、セプタム、温度計および窒素ラインを装着したフラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルボキシレートとの混合物（１４３、Ｒ７＝メチル）（４．６６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約−６５℃の内温に冷却し、反応温度を約−６０℃未満に維持しながら、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を約２０分かけて加えた。約３０分後、反応混合物を約０℃に約５分間加温し、次いで約−６０℃に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中２５−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノール；（（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノールとの混合物（１４４）（３．８８ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．２４分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ，５Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５４（ｍ  １Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ）。
【０６００】
ステップ１０：（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒド；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒドとの混合物（１４５）
【０６０１】
【化２３７】
2014509592.tif 000248
ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の（（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノール；（（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−イル）メタノールとの混合物（１４４）（３．８８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、デス−マーチンペルヨージナン（４．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で約９０分間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾液を減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で摩砕し、次いで濾過し、ケーキをヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、次いで物質をヘプタン中０−６０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒド；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒドとの混合物（１４５）（３．１０ｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．５４分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９、３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６６−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０６０２】
ステップ１１：（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］との混合物（１４６、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６０３】
【化２３８】
2014509592.tif 000249
撹拌子および窒素ラインを装着した丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、０．６７５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約６０℃に約１時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＴＨＦ（１１ｍＬ）で希釈し、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．０３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１１ｍＬ）中の（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒド；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−１１ａ−カルバルデヒドとの混合物（１４５）（３．１０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を約１０分かけて加えた。混合物を室温に約１８時間加温した。水（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製し、続いてヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で２回目の精製を行った。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］との混合物（１４６、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．９５ｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．９５分、親イオンなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２−４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０６０４】
ステップ１２：（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシラート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシラートとの混合物（１４７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６０５】
【化２３９】
2014509592.tif 000250
撹拌子を装着した丸底フラスコに、（７ａＳ，１１ａＳ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］；（７ａＲ，１１ａＲ）−３−ブロモ−１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］との混合物（１４６、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．７５ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約１５ｍｍＨｇの真空下約１５分間撹拌することにより脱気した。フラスコを、風船を用いて一酸化炭素で充填し、次いでこれに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２０７ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４３６ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．０５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．８９ｇ、９０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。フラスコを短時間減圧下に排気し、次いでフラスコを、風船を用いて一酸化炭素で充填した。これを更に２回繰り返し、次いで混合物を一酸化炭素の雰囲気下約９０℃に約１４時間撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ、次いで１００ｍＬ）によって抽出し、次いで合わせた有機物を水（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレートとの混合物（１４７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．０３ｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．６０分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ，４Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ，３Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０６０６】
ステップ１３：（７ａＳ，１１ａＲ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシラート；（７ａＲ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシラートとの混合物（１４８、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６０７】
【化２４０】
2014509592.tif 000251
（７ａＳ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＲ）−メチル１１ａ−ビニル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレートとの混合物（１４７、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．０３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中にて酸化白金（ＩＶ）（０．２００ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）によって処理し、次いでフラスコを排気し、風船を用いて水素で充填した。これを３回繰り返し、次いで混合物を水素雰囲気下に約２時間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）のパッドを通して濾別し、次いで濾液を減圧下に濃縮して、（７ａＳ，１１ａＲ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレートとの混合物（１４８、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（１．９８ｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．７１分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６０８】
ステップ１４：（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１４９、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６０９】
【化２４１】
2014509592.tif 000252
撹拌子および窒素ラインを装着した丸底フラスコに、（７ａＳ，１ａＲ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレート；（７ａＲ，１１ａＳ）−メチル１１ａ−エチル−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキシレートとの混合物（１４８、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．０４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）および２−メチルピリジン−３−アミン（０．７６４ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を室温で約１５分間撹拌し、次いで約０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を約０℃で約１５分時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）によって処理した。混合物を撹拌しながら室温に加温した。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。純粋な生成物フラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１４９、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．５５ｇ、１０２％）を泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．２９分、ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＭＲは約４ｗｔ％ＤＣＭの存在を示す。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．３５（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１０】
ステップ１５：（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５０、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６１１】
【化２４２】
2014509592.tif 000253
（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−［１，３］ジオキソラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１４９、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．５５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物を室温で約１６時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、次いで約１０分後、混合物を撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に加えた。混合物を分液漏斗に移し、水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５０、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（２．２０ｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝１．９１分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１２】
ステップ１６：（２’Ｒ，７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミド；（２’Ｓ，７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１５１、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６１３】
【化２４３】
2014509592.tif 000254
撹拌子および窒素ラインを装着した丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液、０．１０６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）を仕込んだ。混合物を約６０℃で約１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＴＨＦ（６ｍＬ）で希釈した。混合物を約０℃に冷却し、次いでトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．５８１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（６ｍＬ）中の（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５０、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（０．５００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、約１０分かけて加えた。混合物を氷浴中で約５分間撹拌し、次いで浴を除去し、混合物を室温に約１８時間加温した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機溶液を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、次いで一定重量になるまで減圧下約６０℃で乾燥して、（２’Ｒ，７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミド；（２’Ｓ，７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１５１、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（０．４５０ｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法３、Ｒｔ＝２．０３分、ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７８（ｍ  １Ｈ）、１．６８−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ）���０．９４−０．８６（ｍ，１Ｈ）、０．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１４】
ステップ１７：（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５２、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）
【０６１５】
【化２４４】
2014509592.tif 000255
撹拌子、窒素ライン、セプタムおよび温度計を装着した３ッ口丸底フラスコに、（２’Ｒ，７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミド；（２’Ｓ，７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−７，７ａ，８，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−スピロ［ジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−９，２’−オキシラン］−３−カルボキサミドとの混合物（１５１、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（０．１４０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物を約０℃に冷却し、次いでエチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．７１ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。約５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチした。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ、次いで１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン中５０−１００％ＥｔＯＡｃの濃度勾配を用いてシリカゲル（１２ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。物質をヘプタン（約１５ｍＬ）で摩砕し、白色固体を濾取し、ヘプタン（２ｍＬ）で洗浄した。物質を減圧下約６０℃で約１６時間乾燥して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミドとの混合物（１５２、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）（０．１１０ｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．１１分、ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，１Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３３−１．１０（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１６】
実施例１１９の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表１にリストする。
【０６１７】
実施例１１９（１５２、Ｒ５＝エチル、Ｒ６＝２−メチルピリジン−３−イル、Ｒ８＝Ｈ、Ｒ９＝Ｈ）のキラル分離
エナンチオマーの分離を、キラル分離方法１０を用いて行った。最初に溶離したピークは（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド（Ａ−１３８８１６２．０）（実施例１２０）であり、２番目は（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチルピリジン−３−イル）−９−プロピル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］オキセピン−３−カルボキサミド（Ａ−１３８８１６３．０）（実施例１２１）であった。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０６１８】
実施例１２０および１２１の調製と同様の方法で調製した更なる実施例を、表２にリストする。
【０６１９】
【化２４５】
2014509592.tif 000256
［実施例１２２］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）および実施例１２３：（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）
【０６２０】
【化２４６】
2014509592.tif 000257
（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（７５、Ｒ４＝メチル）（１．６０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍＬ）中溶液を、窒素下約０℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロミド（１４．９ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、反応温度を約７℃未満に維持しながら滴下添加した。混合物を約０℃で約１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（８０ｇ）上で精製した。２番目のピーク（主要な成分）を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（０．８２３ｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝１．５９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。最初のピーク（少量の成分）を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロ���プテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（０．１２５ｇ、９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．２９分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２１】
少量の生成物を、キラルクロマトグラフィー方法１２を用いて更に精製して、最初の（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）；および２番目の（７ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５３、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０６２２】
［実施例１２４］  （７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）および実施例１２５：（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）
【０６２３】
ステップ１：（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５５、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）
【０６２４】
【化２４７】
2014509592.tif 000258
（７ａＳ，９Ｓ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−ヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５４、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（８２０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（７２１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中懸濁液を、加熱還流して、水をディーン−スタークトラップ中に約９０分間除去した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン中５０−１００％酢酸エチルの濃度勾配を用いてシリカゲル（４０ｇ）上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５５、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（５１５ｍｇ、６５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法４、Ｒｔ＝２．４４分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ，５Ｈ）、６．３８−６．３３（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，３Ｈ）、１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２５】
ステップ２：（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）および（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）
【０６２６】
【化２４８】
2014509592.tif 000259
（７ａＳ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９−フェニル−６，７，７ａ，８，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５５、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液を、ＮＭＯ（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（８７３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）によって処理し、混合物を室温で約７２時間撹拌した。反応物を水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（４ｇ）上で精製して、（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド；（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミドとの混合物（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）（１２４ｍｇ、７６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ、方法２、Ｒｔ＝２．０６分、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３８−８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ）、０．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６２７】
ラセミ体生成物を、キラルクロマトグラフィー方法１３を用いて更に精製して、最初の（７ａＲ，９Ｓ，１０Ｓ，１１ａＳ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）および２番目の（７ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１１ａＲ）−１１ａ−エチル−９，１０−ジヒドロキシ−９−フェニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド（１５６、Ｒ３＝フェニル、Ｒ４＝メチル）を得た。単一異性体のＮＭＲおよびＬＣＭＳデータは、ラセミ体混合物と本質的に同一であった。
【０６２８】
［実施例１２６］  （７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸（２−アミノ−フェニル）−アミド（８５、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル、Ｒ６＝２−アミノ−フェニル）および実施例１２７：（３Ｒ，４ａＳ，１１ｂＳ）−９−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１１ｂ−ベンジル−３−エチル−２，３，４，４ａ，５，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−オール
【０６２９】
【化２４９】
2014509592.tif 000260
ベンゼン−１，２−ジアミン（０．０４８ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液に、トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中２．０Ｍ）（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１５分間撹拌した。（７ａＳ，９Ｒ，１１ａＳ）−１１ａ−ベンジル−９−エチル−９−ヒドロキシ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−３−カルボン酸メチルエステル（８０、Ｒ４＝フェニル、Ｒ５＝メチル）（０．１００ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を約１００℃に約３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶離するシリカゲル（２５ｇ）上で精製した。残留物をＤＣＭ中０−８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲル（２５ｇ）上で更に精製した。速く溶離する生成物フラクションを集め、濃縮し、次いで１：９ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ）で摩砕した。集めた鯥鎽苣躁觥꺁냦ꞁ뿦躁胣ꆬ臣ꞁ볯邼蓢꺁鳧목매ꖇꧦ궸臣뺹蟧鞁臣膀볯鞼뷯뎼볯馼볯貼볯醼뷯뎼볯銈볯醼뷯銈菣뎃苣ꮃ裢馼裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢銃菣궃苣랂裢隼볯鞼볯鞼뷯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯醼뷯銈苣꾂苣銃菣궃裢閼볯銈苣馃菣뺂볯膽볯莽볯랂苣궃菣鞃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼裢ꊂ菣躃裢閃苣讃菣覼裢ꊂ菣覃볯颼볯膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵鶼菣Ꞃ菣ꮃ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯ꆃ菣ꮃ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯銼裢ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ볯袼볯躼볯鎼볯螽胣銼볯薼볯銂뻥龁볯겼볯込볯뎼雦閳볯膀볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯馼裥膀볯뎼†뷯込뷯ₚ钼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉馼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯醼볯閼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼胣鞼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼胣隼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯醼볯钼볯骽볯銼볯覼胣隼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼胣钼볯颼볯袼뷯鎽볯銼볯覼胣鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯醼볯骽볯醼볯覼胣銼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼胣醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯骽볯鎼볯覼胣薁臣뚺鯩馁苣龔裦ꦉ菣ꦃ苣랂菣뎃苣蚛苣膀뿦꺸臣膀곦蒁臣醼볯馼볯薽볯ꢼ볯뒰듧銼뷯겼臣ꦑꃧ鞁臣芀곦蒁臣蚛苣龁鯥鎽苣颼볯銼菣鞃苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯銼뷯銼뷯겼볯ꞁ釦閠臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀볯邼蓢꺁鳧목매ꖇꧦ궸臣뺹蟧鞁臣膀볯鎼볯貼볯膽볯貼볯醼뷯뎼볯銈볯銈볯醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯醼뷯銈菣뎃苣ꮃ裢鎼裢ꢂ菣ꮃ裢銼볯鎼볯钼볯钼뷯貼볯貼볯貼볯貼볯醼뷯銈苣꾂苣銃菣궃裢醼볯銈苣馃菣뺂볯膽볯莽볯랂苣궃菣鞃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯邼볯銼뷯膀볯醼볯覼苣鞾臣鮼볯ꎼ볯궼볯릖돦銼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯銼볯閼볯蚈胣궼볯₳趽볯骽†볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯醼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼胣隼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼胣鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯馼볯骽볯醼볯覼胣鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯骽볯醼볯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼胣醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣醼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯馼볯覼胣邼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㤰㤵⸲楴≦㈾㄰㔴㤰㤵⸲楴쉦゠〰㘲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯颼볯₽袼볯膽볯貼볯늼볯醼볯膽볯覼裢醼볯膽裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢銃菣궃苣랂裢馼裢鞃菣钃菣銈볯膽볯颼볯馼볯醼볯貼볯醼볯醼볯膽裢颃苣떂菣覃菣銈볯ꢼ裢뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣꾂菣颃菣蚃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯銈菣膃菣銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢ꊂ菣覃볯鞼뷯늼볯馼볯貼볯醼뷯뎼볯銈볯醼뷯銈苣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢鞼뷯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯醼뷯銈菣궂苣銃菣궃裢鞼볯銈苣馃菣뺂볯膽볯莽볯랂苣궃菣鞃菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼裢ꆃ菣ꮃ裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣龃菣ꢁ臣랷郥ꦉ볯醼볯钼胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯ꆃ菣ꮃ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯ꢂ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯讼볯銈볯隌郥ꦉ볯閼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵鶼菣膃菣覼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㤰㤵⸲楴≦㈾㄰㔴㤰㤵⸲楴쉦゠〰㘲㰲愯㰾䐯噉ਾ 袃菣閃菣ꪂ菣銈菣뾂菣릂菣鮃菣뢅볯鞼뷯늼볯醼볯膽볯覼裢醼볯膽裢ꢂ菣ꮃ裢馼裢ꪂ苣붂裢隼볯鞼볯鞼뷯貼볯貼볯貼볯邼볯醼볯貼볯醼뷯銈苣꾂苣銃菣궃裢閼볯銈苣馃菣뺂볯膽볯莽볯랂苣궃菣鞃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꢂ苣蚃菣鮼菣ꪃ菣ꮃ苣궃裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩袼볯膽볯貼볯醼뷯늼볯銈볯醼뷯銈苣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯膽볯颼볯馼볯醼볯貼볯醼볯醼볯膽裢ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ裢뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣꾂菣颃菣蚃菣銈볯銈苣ꮃ苣릂菣ꮃ臣꺁럦袐觧袼볯鎼胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯躼볯邼볯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣邽裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯뒰鋥ꦉ볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯銼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦銂胣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯邼볯閼볯趽볯膀볯邼뷯趽뷯貽볯ꮁ苣ꎁ臣ꚇ郧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣蒴볯芙雩ꂊ蛧蒂뗦鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꢁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣龁뻥膀鳦龩鯧銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ뿦꺸臣ꚁ胣袼볯込裢覼賥袐觧醼볯鞼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯ꆃ菣ꮃ볯袼볯躼볯邼볯螽胣醼볯邼볯覼苣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣겼볯込볯뎼胣릖돦鎼胣늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯鎼볯邼볯蚈胣궼볯₳趽볯骽†볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯馼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼裢邼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯袼볯込裢覼賥袐觧醼볯颼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰볯ꆃ菣ꮃ볯ઉ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㔹㈹琮晩㸢〲㐱〵㔹㈹琮晩ꃂ〰㈰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯讼볯銈볯隌郥ꦉ볯閼볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵鶼菣膃菣覼볯邼볯颼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣궃戼㹲ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯躼볯鎼볯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣銼볯銼胢銈苣뺂菣릂볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ볯袼볯躼볯鎼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꎼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯銼볯躼볯趽볯覼룤랷郥ꦉ苣膀臣벁苩膵諧讅臣蒴볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒼볯궼볯閼볯趽볯覼臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣龁뻥膀鳦龩鯧銂ꏩ貒볯膽볯貽냦뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂菣鞃苣뎃룤邼裢銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯꺁뿦ꚺ该超苣ꢔ臣ꚁ苣ꪃ苣늂菣袼볯邼뷯覼룤ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ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