(57)【要約】  本発明は２型糖尿病患者を処置する方法に関し、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であると臨床的に試験された量で患者に投与され、２型糖尿病は早期糖尿病であり、より詳細には、インスリングラルギンは第一選択薬として使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病患者を処置するための方法であって、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であることが臨床的に試験された量で患者に投与され、２型糖尿病は早期２型糖尿病である、上記方法。
【請求項２】
インスリングラルギンが第一選択薬として使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
２型糖尿病患者の診断が、インスリングラルギン処置の開始前５年未満である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
診断時の患者のＨｂＡ１ｃレベルが、両端値を含めて約６．５〜約８．５％の間である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
インスリングラルギンの用量が、約５．６ｍｍｏｌ／ｌ又はそれ以下の空腹時グルコースレベル（ＦＰＧ）の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
２型糖尿病患者を処置する方法であって、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であることが臨床的に試験された量で第一選択薬として患者に投与され、該患者には、標準的な処置において第一選択薬として経口抗糖尿病薬が投与され得た、上記方法。
【請求項７】
２型糖尿病患者の診断が、インスリングラルギンでの処置の開始前５年未満である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
診断時の患者のＨｂＡ１ｃレベルが、両端値を含めて約６．５〜約８．５％の間である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
インスリングラルギンの用量が、約５．６ｍｍｏｌ／ｌ又はそれ以下の空腹時グルコースレベル（ＦＰＧ）の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
経口抗糖尿病薬がメトホルミンを含む群から選択される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
２型糖尿病患者を処置する方法であって、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であることが臨床的に試験された量で患者に投与され、該患者は、インスリン若しくはインスリンアナログ、又は経口抗糖尿病薬のいずれも事前に投与されたことがない、上記方法。
【請求項１２】
２型糖尿病患者の診断が、インスリングラルギンでの処置の開始前５年未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
診断時の患者のＨｂＡ１ｃレベルが、両端値を含めて約６．５〜約８．５％の間である、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
インスリングラルギンの用量が、約５．６ｍｍｏｌ／ｌ又はそれ以下の空腹時グルコースレベル（ＦＰＧ）の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
経口抗糖尿病薬がメトホルミンを含む群から選択される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
インスリン又はインスリンアナログが、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びインスリンデグルデクを含む群から選択される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
包装材料、インスリングラルギン、並びにインスリングラルギンで処置される患者は早期２型糖尿病のために上記処置を受けることができるということが示されているラベル及び／又は添付文書を含む製品。
【請求項１８】
ラベル及び／又は添付文書が、インスリングラルギンを第一選択薬として使用することができるということを示す、請求項１７に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病患者を処置する方法に関し、ここでインスリングラルギンが、安全かつ有効であると臨床的に試験された量で患者に投与され、２型糖尿病が早期２型糖尿病であり、より詳細には、インスリングラルギンは第一選択薬として使用される。
【背景技術】
【０００２】
国際的ガイドラインは、２型糖尿病の処置のための第一の選択肢として生活様式の変化及びメトホルミンを推奨する[1]（非特許文献１）。しかし、UK−PDSからのデータによれば、メトホルミンは糖尿病の慢性的進行を止めることができない[2]（非特許文献２）。むしろ、短期間の後にHbA1cの増加は再発し、そしてβ細胞機能は継続的に低下する[3]（非特許文献３）。これに対する実質的な寄与は、食後高血糖に対するメトホルミンの不十分な効果に起因する[4]（非特許文献４）。２４時間にわたる継続的な血中グルコースモニタリング(CGMS)を含むMonnierらによる最初の研究[5]（非特許文献５）は、糖尿病の悪化は最初に朝食後の午前中の食後高血糖の進行性の上昇で始まり、そして最後にのみ、HbA1cが8.5％より高く上昇する夜の時間を含むということを示す。
【０００３】
UK−PDS及びDIG研究の結果[6]（非特許文献６）から理解され得るように、メトホルミンで処置された患者の50％より多くが、１〜２年後にスルホニル尿素又は他の経口抗糖尿病薬との組み合わせをさらに投与された。しかし、メトホルミンと長時間作用性スルホニル尿素都の組み合わせについては、増加した心血管死亡率を予期しなければならない[7]（非特許文献７）。これと比較すると、インスリングラルギンを使用して、重度の低血糖のような深刻な有害反応を伴わずおよそ６％の安定したHbA1cレベルを達成し得る。このことは、早期インスリン療法が正常範囲付近での長期HbA1c管理を可能にするだけでなく、β細胞機能も保護するということを示唆する。これと一致して、インスリングラルギンを用いた予備研究において、我々は、CGMSを用いて、メトホルミンと比較して改善された食後高血糖管理を実証することができた。今や非常に多数の病態生理学的研究及び臨床研究があり、これらは新しい「食後グルコース管理に関するIDFガイドライン（IDF Guideline on Postmeal Glucose Management）」[9]（非特許文献８）においてまとめられており、これらは食後高血糖、酸化的ストレス、無症状性炎症及び内皮機能の間の密接な関連についての証拠を提供する[10]（非特許文献９）。ここで、特に重要なのはインスリンである。糖尿病介入研究[11]（非特許文献１０）及び近年公開されたUK−PDSの追跡研究の結果[12]（非特許文献１１）の両方が、早期に強化された治療は総死亡率を低下し得るということを示す。対照的に、現在の大規模試験（megatrials）(ACCORD、ADVANCE、VADT)は、強化治療の遅れた導入を用いて徹底した血糖管理のいずれの利益も実証することができなかった[13−15]（非特許文献１２〜１４）。この目的のために、メトホルミンと比較して早期インスリン治療の利益及び安全性もまたさらに評価されなければならない。今までにCGMSデータの観点からこれを測定した研究はなく、これは単独で食後グルコース可動域及び血糖可変性の正確な評価を可能にする。早期インスリン治療とおそらく関連するβ細胞保護、並びに炎症、内皮機能及び血管壁に対する可能な多面的効果についてもほとんど知られていない。今やGLORY研究はこれらの複雑な関係を初めて評価し、そしてEASD／ADAアルゴリズムに従う治療の開始を再検討した。
【０００４】
２型糖尿病の早期における治療を最適化するために試験を使用した。メトホルミンを用いた今までの治療は糖尿病の進行を防止することができなかった。メトホルミンを使用した食後グルコース可動域の管理は不十分である。今までに、糖尿病の進行の長期の予防はインスリンを用いてのみ可能であった。根底にある機構はこれまでに十分に調査されていない。我々の作業仮説は以下のとおりである：グルコーストライアド（glucose triad）(空腹時血中グルコース、食後高血糖及び血中グルコース変動）の正常付近の設定が、長期的な最適の血糖管理を達成し、これが糖尿病の進行を防止する。推測的に、これはまた低血糖の危険性を低減させ、そして体重のより大きな増加を防止する。これに関連して、糖毒性からのベータ−細胞の保護は中心的役割を果たす。さらに、炎症及び内皮に対する多面的効果が予想され、これはDIS研究[11]（非特許文献１０）及びUK−PDSの長期データ[12]（非特許文献１１）によって証明されているように、長期的に、糖尿病関連合併症及び死亡率の減少を最終的にもたらす。現在では、ADA／EASD及びDDGの両方が２型糖尿病の初期治療のために生活様式の変化及びメトホルミンを推奨する。メトホルミンについては、Cochraneクラス1aの有効性及び安全性に関する数十年に及ぶ包括的なデータ材料がある。しかし、これは、メトホルミンが短期の改善の後に、代謝状態の継続的な悪化をもたらすという事実を変えることはなく、このこともまた現在ではADOPT研究において証明されている[16]（非特許文献１５）。メトホルミンはまた、症例の約１５％において許容的ではなく[17]（非特許文献１６）、そして様々な禁忌を有する。これは特に腎機能障害及び心不全の場合である(製品記述を参照のこと)。低血糖の危険性を増加させることなく食後高血糖及び血糖変動を管理するためのインスリングラルギン治療の優れた有効性の実証は大きな臨床的関連性がある。これは、メトホルミンに対して耐容性のない患者、又はメトホルミン禁忌症のある患者のための代替の第一選択治療の可能性を開く。ADA治療アルゴリズムの批判的批評が緊急に必要である。具体的には、何年にもわたって８％を超えるHbA1c値を有する進行した糖尿病におけるACCORD及びVADT研究のネガティブな結果、並びに強化治療を用いた新しく診断された糖尿病におけるDIS及びUK−PDS研究の長期的なポジティブな結果は、開始時の低いレベルで糖尿病の進行を止める早期介入が、長期的には、２型糖尿病の罹患率及び死亡率を効果的に低減する現在のところ唯一の成功した方法であるということを示した。
【０００５】
インスリングラルギンは就寝時注射として基礎インスリンとして投与され得、従って耐え難い負担ではなく；これは介護者及び家族中の高齢者にも適用される。
【０００６】
患者は無作為化の後にインスリン治療又はメトホルミンにそれぞれ割り当てられる。インスリンは注射として投与されるので、患者は最新の血中グルコースレベルに基づいて用量調整を行わなければならず、盲検法は不可能である。
【０００７】
試験は２つの確立された医薬で行い、これらは糖尿病治療において長期間実施されていたものであり、そして何百万人もの患者において世界中で使用されている。メトホルミンについては、胃の不快感と食欲障害、そして極稀にアレルギーが約１０％の患者において起こり得る。メトホルミンの使用は一般的に許容される適応症に関係するので、有意な危険性のない改善された代謝管理が患者に期待される。インスリングラルギンに期待されるのは、食後高血糖のさらに改善された管理、内皮機能不全の修正、及びβ−細胞の改善された保護である。それにより患者は、広範囲の心血管危険性因子に対する多面的効果と共に、彼又は彼女の糖尿病管理に関してさらなる利益を享受する。インスリンの投薬は、今や３年を超える期間にわたる世界的な最大のインスリン研究であるORIGIN研究のアルゴリズムに徐々に従って行われる。インスリン治療の主要な危険性は低血糖及び体重の増加である。しかし、0.3〜0.4U／体重kgの期待されるインスリン用量の場合、低血糖の危険性は低い。同じことが体重増加にも当てはまる。それにより、ポジティブなベネフィット／リスクバランスもインスリンについて期待される。調査は危険性のある手順を含んでいない。静脈血の採取には公知の稀な局所合併症を予期するべきである。同じことが原理上は腹部でのCGMSシステムのカテーテルの皮下適用にも当てはまる。上記カテーテルはほとんど患者を干渉しない。局所反応及び感染は極稀である。調査はいずれの遺伝分析を含まない。全ての情報は匿名の形態記録されてそして文書化される。
【０００８】
試験の目的は、HbA1c目標範囲内に食事管理されていない(6.5％以上)２型糖尿病患者において、第一選択薬としてのメトホルミンと比較した、基礎インスリンインスリングラルギンを用いた治療の有効性及び安全性を評価することであった。
【０００９】
決定された主要目標変数は、試験食事(TM)の後２時間の間の皮下腹部脂肪における曲線下面積(ＡＵＣ)（mmol／Ｌ／時間）であり、これを持続的血中グルコースモニタリングにより決定した。試験食事は朝食としてCGMの２日目に投与された。
・ＡＵＣ［mmol／Ｌ／時間］食後２時間（2h pp）
【００１０】
我々が調査する二次的目標は、早期インスリン治療がβ細胞機能障害の進行を停止し得るか否かについての情報を提供するはずである。第二に、心血管危険因子及び内皮機能(又は血管壁の弾性)に対する効果が示されるはずである。８％未満のHbA1cレベルの場合、HbA1cの変動性は60％より高くまで食後グルコース可動域に依存する。pp高血糖はβ細胞の糖毒性、内皮機能及び血管危険性の高度に重大な決定因子である。これに関連して、血糖変動性を４８時間にわたって計算した。これは酸化的ストレス及び低血糖の危険性と密接な関連を示す。AUC及びグルコース変動性は、糖尿病管理の質、及び糖尿病の進行／非進行の高感度パラメータとして、早期インスリン治療の治的有用性及び安全性に関する信頼できる結果を提供すると期待され得る。
【００１１】
近年では、CGMは潜在性低血糖を記録する可能性を提供する。それにより我々の研究は、特に夜間の低い血中グルコースにより可能性のある危険性の評価に重要な貢献をする。また、インスリンの抗炎症作用及び腎機能に対する効果に興味が持たれる。
【００１２】
以下は様々な目標パラメーターのリストである：
・早期インスリン治療によるβ−細胞の保護
○  C−ペプチド(空腹時及びTM後2h pp)
○  プロインスリン(空腹時及びTM後2h pp)
・血糖変動性：
○  血糖負荷
○  標準偏差(SD)、
○  MAGE
○  HbA1c
・インスリンの抗炎症作用：
○  無症状性炎症のバイオマーカー(空腹時及び2h pp)
・hsCRP、
・PAI−1、
・白血球数
○  測定のためのバックアップサンプル
・MMP9
・ADMA
・アディポネクチン
・内皮機能に対する効果
○  レーザードプラ法(O2C)を使用した拇指球における内皮機能
・腎機能に対する効果
○  微量アルブミン尿(アルブミン／クレアチニン比)
○  血清クレアチニン
・低血糖の危険性
○  ４８時間にわたるCGMの間の低血糖間隔(３mmol未満グルコースの時間)(TM後２＋３日)
・遊離脂肪酸
【００１３】
研究が行われるうちに、驚くべきことに、GLAを用いた２型糖尿病患者の早期処置は、METを用いた標準的処置と比較して、ベータ−細胞機能の改善と共に、いわゆる「空腹時グルコース」レベル及び全体的な血糖状況のより効果的な管理をもたらすということが見出された。低血糖事象の回数の上昇はなかった。従って、第一選択薬としてのインスリングラルギンの使用はメトホルミンの対応する投与に勝る利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycaemia in type 2 diabates mellitus： a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia. 2008；51(1)：8−11.
【非特許文献２】[著者は記載されず] Effect of intensive blood−glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabates (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998；352(9131)：854−65.
【非特許文献３】Widjaja A, Stratton IM, Horn R, Holman RR, Turner R, Brabant G. UKPDS 20： plasma leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1997；82(2)：654−7.
【非特許文献４】Hanefeld M, Koehler C, Hoffmann C, Willhelm K, Kamke W, Gerstein H. Importance of fasting glucose control for glycemic variability − a substudy of the ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) trial with continuous glucose measurement. In preparation
【非特許文献５】Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care. 2007；30(2)：263−9.
【非特許文献６】Ott P, Benke I, Stelzer J, Koehler C, Hanefeld M. Multifaktorielle Intervention bei Typ 2 − Diabetes (Multifactorial intervention in type 2 diabates)：「Diabetes in Germany」(DIG) Studie − eine prospektive 4 − Jahres−Studie zur Therapiequalitaet (「Diabetes in Germany」(DIG) study − a prospective 4−year study on therapy quality). DMW 2008, submitted.
【非特許文献７】Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all−cause mortality？： a meta−analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008；31(8)：1672−8.
【非特許文献８】Guideline for management of postmeal glucose, International Diabetes Federation 2007, Belgium, www.idf.org
【非特許文献９】Hanefeld M. Normnahe postprandiale Hyperglykaemie − eine essenzielle Komponente guter Diabeteskontrolle und Praevention kardiovaskulaerer Erkrankungen (Near−normal postprandial hyperglycemia − an essential component of good diabetes control and prevention of cardiovascular diseases). Paul Langerhans lecture 2007. Diabetologie und Stoffwechsel 2007；2：362−369.
【非特許文献１０】Hanefeld M, Temelkova−Kurktschiev T. The postprandial state and the risk of atherosclerosis. Diabet Med. 1997；14 Suppl 3：S6−11.
【非特許文献１１】Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10−Year Follow−up of Intensive Glucose Control in type 2 diabates. N Engl J Med. 2008；359(15)：1577−1589.
【非特許文献１２】Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail−Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons−Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabates. N Engl J Med. 2008；358(24)：2545−59.
【非特許文献１３】Patel A； ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabates mellitus (the ADVANCE trial)： a randomised controlled trial. Lancet. 2007；370(9590)：829−40.
【非特許文献１４】VADT Presentation ADA 2008
【非特許文献１５】Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G； ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006；355(23)：2427−43.
【非特許文献１６】Knowler WC, Barrett−Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM； Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabates with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002；346(6)：393−403.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は２型糖尿病患者を処置する方法を提供し、ここでインスリングラルギンは安全かつ有効であることが臨床的に試験された量で患者に投与され、２型糖尿病は早期２型糖尿病である。
【００１６】
本発明はさらに、インスリングラルギンが第一選択（first−line）薬として使用される、上記方法を提供する。
【００１７】
本発明はさらに、２型糖尿病患者の診断がインスリングラルギンでの処置の開始前５年未満である上記方法を提供する。好ましくは、診断は４年しか遡らず、特に好ましくは３年しか遡らず、そして非常に特に好ましくは２年しか遡らない。
【００１８】
本発明はさらに、診断時の患者のHbA1cレベルが両端値を含めて約6.5〜約8.5％の間である上記方法を提供する。好ましくは、HbA1cレベルはまた、両端値を含めて約7.0と約8.0との間であり得る。
【００１９】
本発明はさらに、インスリングラルギンの用量が、約5.6mmol／l又はそれ以下の空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、上記方法を提供する。好ましくは、約5.0mmol／l又はそれ以下の空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値が決定され得る。
【００２０】
本発明はさらに、２型糖尿病患者を処置する方法を提供し、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であると臨床的に試験された量で第一選択薬として患者に投与され、該患者には、標準的な処置において第一選択薬として経口抗糖尿病薬が投与され得た。
【００２１】
本発明はさらに、２型糖尿病患者の診断がインスリングラルギンでの処置の開始前５年未満である、上記方法を提供する。好ましくは診断は４年だけ遡り得、特に好ましくは３年だけ遡り得、そして非常に特に好ましくは２年だけ遡り得る。
【００２２】
本発明はさらに、診断時の患者のHbA1cレベルが、両端値を含めて約6.5〜約8.5％の間である上記方法を提供する。好ましくは、HbA1cレベルはまた両端値を含めて約7.0と約8.0との間であり得る。
【００２３】
本発明はさらに、インスリングラルギンの用量が、約5.6mmol／l又はそれ以下の空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、上記方法を提供する。好ましくは、約5.0mmol／l又はそれ以下の空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値が決定され得る。
【００２４】
本発明はさらに、経口抗糖尿病薬がメトホルミンを含む群より選択される上記方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに２型糖尿病患者を処置する方法を提供し、ここでインスリングラルギンは、安全かつ有効であると臨床的に試験された量で患者に投与され、該患者は、インスリン若しくはインスリンアナログ、又は経口抗糖尿病薬のいずれも事前に投与されたことがない。
【００２６】
本発明はさらに、２型糖尿病患者の診断が、インスリングラルギンでの処置の開始前５年未満である、上記方法を提供する。好ましくは、診断は４年だけ遡り得、特に好ましくは３年だけ遡り得、そして非常に特に好ましくは２年だけ遡り得る。
【００２７】
本発明はさらに、診断時の患者のHbA1cレベルが両端値を含めて約6.5〜約8.5％の間である、上記方法を提供する。好ましくは、HbA1cレベルはまた、両端値を含めて約7.0と約8.0との間であり得る。
【００２８】
本発明はさらに、インスリングラルギンの用量が、約5.6mmol／l又はそれ以下の空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値に対して標準化用量決定アルゴリズムに従って決定される、上記方法を提供する。好ましくは、約5.0mmol／lの空腹時グルコースレベル(FPG)の目標値が決定され得る。
【００２９】
本発明はさらに、経口抗糖尿病薬がメトホルミンを含む群から選択される上記方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、インスリン又はインスリンアナログが、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル及びインスリンデグルデクを含む群から選択される、上記方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、包装材料、インスリングラルギン、並びにインスリングラルギンで処置される患者は上記処置を早期２型糖尿病のために受けることができるということが示されるラベル及び／又は添付文書を含む製品を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、ラベル及び／又は添付文書が、インスリングラルギンは第一選択薬として使用され得るということを示す、上記製品を提供する。
【００３３】
用語「２型糖尿病」及び「早期２型糖尿病」は全ての当業者に公知である意味で使用される。用語「第一選択薬」は、全ての当業者に知られる意味で同様に使用される。
【００３４】
用語「HbA1cレベル」は、グルコースが結合したヘモグロビンであるグリコヘモグロビン(GHb)を指す。HbA1cレベルは、最近８週間の平均血中グルコースレベルの尺度であり(赤血球の平均年齢)、従って長期血中グルコース又は血中グルコース記憶とも呼ばれる。
【００３５】
総ヘモグロビンに対する上記HbA1cの比を、処置結果をモニタリングするために真性糖尿病に罹患している個体において分析する。通常抗凝固剤としてEDTAを含む全血からHbA1cを決定した。レベルは今や実験室の機器を主に使用して測定され、これらは測定過程を完全に自動化する。最新の機器はハロゲンランプの代わりに発光ダイオードを使用する。
【００３６】
用語「標準化用量決定アルゴリズム」は、導入部で述べられたアルゴリズム及び当業者に公知のアルゴリズムを指し、そしてLantus(R)の承認書において見られ得る。
【００３７】
用語「空腹時グルコースレベル(FPG)」は、全ての当業者に公知の意味で使用される。
【００３８】
行われる臨床実験は、制限的な影響を有することなく、本明細書以後において本発明の概念をより詳細に解明することを意図される。実施例１〜４は、根底にある臨床研究の研究プロトコルに関し、現行の形態で維持される。実施例５は使用される方法を要約し、そして実施例６は得られた結果を詳細に報告する。実施例７において、結果の要約が見られ得、そして実施例８において得られた結論が見られ得る。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】無作為化の概略を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
〔実施例〕
実施例１：臨床試験の説明
試験設計：本明細書において記載される研究は、多施設、無作為化、前向き、非盲検（open）、能動的制御、２アームの、フェーズIVの並行試験である。
【００４１】
患者数：この臨床試験のために、３：１のスクリーニングされた患者  対  無作為化された患者の比が認められた。仮定された２０％の脱退率を含めて合計で１００人の患者が試験に含まれ(無作為化)、そのうち５０人はインスリングラルギン群であり、そして５０人はメトホルミン群であった。無作為化後の脱退者の置き換えは意図されない。
【００４２】
スケジュール：
・参加者募集期の意図された期間：６ヶ月
・治療期の期間：36週
【００４３】
試験集団
組み入れ基準
１．情報提供後の参加する個人の書面による同意
２．既知の２型糖尿病(早期段階：５年未満)を有する患者
３．35歳以上75歳以下の男性及び女性の患者
４．HbA1c6.5以上8.0％以下、又はOADの前の投与がある場合は8.5％以下
【００４４】
除外基準
１．過去に１つより多くの経口抗糖尿病薬(OAD)での処置
２．無作為化の直前６週間以内に１つのOADでの処置
３．以前又は現在のインスリン処置
４．６ヶ月未満の急性冠症候群
５．重症肝疾患(正常レベルの２．５倍より高い肝臓ASAT及び／又はALATレベル)又は肝不全、急性アルコール中毒及び若しくはアルコール症；
６．重症腎疾患又は腎機能不全(クレアチニン・クリアランス60ml／分未満又は1.2mg／dlより高いクレアチニン)
７．腎機能不全に至り得る急性状態、例えば：脱水症、重症感染症、又はショック；
８．全身、経口又は注射可能コルチコステロイドでの処置
９．試験に関係する医師の裁量で、患者の研究への参加が不適切と思わせる疾患及び治療。
１０．ヨウ素含有造影剤の血管内投与
１１．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性前昏睡；
１２．組織低酸素、例えば心不全又は呼吸不全、最近の心筋梗塞、ショックをもたらし得る急性又は慢性疾患；
１３．使用される医薬若しくはその成分若しくは構成要素のうちの１つ、又は類似した化学構造の医薬に対する過敏症の既知の病歴
１４．患者が試験計画に従わない可能性があるという兆候(例えば、協力しようとしないこと)
１５．組み入れの直前４週間以内に別の臨床試験への患者の参加(すなわち、成功したスクリーニング)。
１６．アルコール及び／若しくは薬物嗜癖 − 又は罹患した個体が臨床試験の性質及び重要性そしてまた可能な結果を理解しないようにする他の状態
１７．妊娠した女性又は授乳期の母親
１８．以下の基準に合う女性を除いて、出産年齢の女性：
−  年間１％未満のエラー率を有する避妊法の常用(例えば、インプラント、デポー注射、経口避妊薬、子宮内膣坐薬 − IUP)。
組み合わされた経口避妊薬は（プロゲステロンのみの製剤と対照的に）１％未満の失敗率を有するということを考慮するべきである。ホルモンコイル（Hormonal coils）は銅コイルより安全である（１％未満のパールインデックス）
−  術後 (子宮摘出術を伴うか又は伴わない二重卵巣摘出術の６週後)
【００４５】
患者募集：最初に、患者は施設の既知の患者のプールから、及び施設の既存の医師ネットワークから来るものとする。次に、患者は掲載された広告により研究に関心をよせることとなる。広告は評価のために倫理委員会に提出されるべきであり、そして倫理委員会による承認後にのみ公開されてよい。
【００４６】
実施例２：試験準備
試験準備の説明：インスリングラルギン(商品名Lantus(R))は、遺伝子技術により大腸菌から得られる世界中で認可されたインスリンアナログであり、独国では５年にわたって販売されている。製造者はSanofi−Aventisである。これは薬局及び製造者から１つの充填済み（prefilled）ペンで100単位／mlの注射用液剤として入手可能である。１つのペンは３mlを含有し、300単位に相当する。Lantus(R)は透明無色の液剤であり、冷蔵庫では３年間安定である。充填済みペン(SoloStar(R))の使用前に、添付文書は注意深く検討されなければならない。利用自体は複雑ではない。インスリングラルギンは就寝時注射として皮下投与される。
【００４７】
インスリングラルギンの最も重大な可能な有害反応は低血糖及び体重増加であり得る。しかし、これは特にHbA1cのより高い開始時レベル(貯蓄効果（savings effect）)及び長期糖尿病を有する患者に当てはまる。低血糖への傾向は柔軟な用量調整により最小化され得る。さらに、CGMSのために「実生活」条件下での血中グルコースの概日変化についての細かい情報がある。インスリン処置は体重の望ましくない増加と関連し得る。従って、患者は試験開始時に栄養に関する集中的な指導を受ける。試験の間にも、用量調整に関する継続的な助言がある。体重増加の危険性は低い。共存症を処置するための様々な医薬、特に降圧薬(ACE阻害剤、ARB、β遮断薬)は、血中グルコース低下作用又はショックの感覚に影響を及ぼし得る。
【００４８】
低血糖はSMBG及び柔軟な用量調整により可能な限り防止される。患者は、可能であれば試験の間の全ての共薬物適用（comedication）を変更しないよう勧められる。患者は、医薬接種のいずれかの変化の事象を試験に関係する医師／看護師にすぐに知らせるべきであるとアドバイスされる。
【００４９】
比較薬物：メトホルミンを比較薬物として使用する。錠剤は500mg、850mg及び1000mgの単回用量として施設における患者に利用可能にされる。メトホルミンは、糖尿病を生活様式変化のみでは目標範囲に維持することができない場合にDDG及びIDFにより推奨される第一選択薬である。
【００５０】
製造及びラベリング：この試験は２つの薬物(メトホルミン及びインスリングラルギン)を使用し、これらは認可されており、既に市場に提供されている。インスリングラルギンは皮下注射されなければならないので盲検化はない。両方の薬物が製造者により試験薬と表示されている。
【００５１】
無作為化：来診０の際に、番号ブロック(例えば001〜300)からの連続したスクリーニング番号を、試験を受けようとする各患者に割り当てる。全ての組入れ基準及び除外基準を確認し、そして導入期（run−in phase）が首尾良く完了した後、患者を所定のスキームに従って来診１の際に無作為化し、このようにして処置群Ａ−インスリングラルギン又はＢ−メトホルミンに無作為に割り当てられた。図１を参照のこと。
【００５２】
投与の指示
インスリングラルギンはペン(SoloStar(R))を使用して皮下投与される。用量は5.6mmol／l(100mg／dl)未満の空腹時血漿グルコースレベルを達成するように設定される。インスリングラルギンは就寝前の夜に１日１回注射される（就寝時注射）。最初のインスリン投与は来診１ｃ後の夜に行われる。治療の期間は来診８ｃまでの３６週である。来診１ｃの際の訓練過程でペンの取り扱い及び保存が患者に説明される。
【００５３】
メトホルミンはフィルムコート錠として投与される。初期用量は、食事中又は食後に１日に２回の500mg投与(朝及び夜）である。試験薬の最初の摂取は来診１ｃ後の夜に行われる。用量は5.9における指示に従って調節されなければならない。治療期間は来診８ｃまでの３６週である。
【００５４】
用量調節のための指示
インスリングラルギン：インスリンの用量は空腹時血漿グルコースレベル及び毛細血管結果に基づいて調節される。無作為化時のHbA1cレベルをその後の来診の全てのHbA1cレベルの参照レベルとして使用する；それらは糖尿病のBG管理をモニタリングするために同様に使用される。
【００５５】
インスリンの用量設定は試験に関係する医師により決定される。用量設定目標は、5.6mmol／l(100mg／dl)の空腹時血漿グルコースレベル又は毛細血管測定の場合には5.3mmol／l(95 mg／dl)のレベルである。目標レベルの達成は、患者による自己モニタリング及び文書化（日記）により、また試験に関わる医師との定期的な追跡管理により支持される。
【００５６】
インスリングラルギン群の患者の場合、以下の工程が行われるはずである：
・生活様式相談の提供
・上述の用量設定目標を達成するための患者による１日１回のインスリンの毎日の注射
・（患者は通常、インスリンの夜の投与から始めるが、これは個々の状況に基づいて研究の間に変更され得る）。
・最初のインスリン用量の決定：
○最初のインスリン用量の基礎は、来診１ｂにおいて空腹状態で決定された血漿グルコースレベルである
○以下の表１を、患者が開始するインスリンの用量を決定するための基礎として使用する：
【００５７】
【表１】
2014533741.tif 000002
【００５８】
患者の空腹時血中グルコースは、２つの継続したレベル5.3mmol／l(95mg／dl)以下が測定されるまで患者により毎日測定される。その後は、週に２回の血中グルコース測定で十分である。
【００５９】
試験に関わる医師は、各患者を彼又は彼女が彼自身又は彼女自身でインスリン用量を調整するための指示を実行することができ、かつ進んで実行する意思があるか否かを確認するべきである。患者がこれをすることができる場合、彼らは用量設定アルゴリズムに基づいた家庭での独立した用量設定に関する指導を受ける。その後、用量設定表が患者に手渡される。自己用量設定は、電話診察（telephone visits）と並行して行われる。一般に、用量設定は研究の最初の４週以内に試験施設により行われるべきである。基礎は以下の表２である：
【００６０】
【表２】
2014533741.tif 000003
【００６１】
来診以外には、研究に関わる医師又は看護師／糖尿病アドバイザーが、無作為化後の最初の８週間の間、週ベースで電話で患者に連絡を取る。目標レベルが８週後に達成されれば、１ヶ月に約１回だけ患者に再び電話で連絡を取る(理想的には研究施設への来診の間)。患者の空腹時グルコースレベルが８週後にまだ目標範囲外である場合、目標範囲が達成されるまで毎週の電話連絡が継続される。電話診察は提供された用量設定プロトコルで各患者について文書化される。また、患者はいずれかの質問がある場合に研究施設に電話をかける選択肢を有する。
【００６２】
第三者の助けを必要とする低血糖が発生した場合：
・患者は少なくとも２単位だけ用量を減らすことに関して指導を受けるべきである。
・患者はできるだけ早く研究に関わる医師又は看護師に連絡を取るべきである。
・患者は研究職員との相談後に用量設定を再開するべきである。
【００６３】
コンプライアンス及び治療安全性を確実にするために、インスリングラルギン群の各患者は、全ての自己モニタリングした血中グルコースレベル、そしてまたインスリン用量及び可能な有害反応が記入される日記を受け取る。
【００６４】
メトホルミン：患者は、研究の開始時に生活様式相談を受け、そして最初の４週に試験投薬として毎日２回の500mgメトホルミンの初期用量を投与される。各錠剤は朝食の間、及び夕食の間にそれぞれ、又は胃腸の病訴を防ぐためにその直後に摂取される。
【００６５】
４週後に(来診２)、患者が初期用量に耐容性を示す場合は用量を２回の850mgに増やす。患者が試験投薬に関連した耐えられない持続した有害反応を報告する場合は、メトホルミンの投与を来診２の際に１日１回に減らすべきであり、これは次の来診時に場合により再び増加されるべきである。
【００６６】
８週後に(来診３)、耐容性であれば、1000mgを１日に２回に増加させるべきである。合併症の場合、用量は次に低い用量に減らされる。腎機能不全がある場合、メトホルミンは非常に稀な症例で乳酸アシドーシスを生じ得る。乳酸アシドーシスの危険性を増大させる可能な条件は、除外基準としてプロトコルに組み込まれていた。さらに、研究の間、クレアチニン及び肝臓レベルをモニタリングした。
【００６７】
応急処置：試験投薬の摂取開始時に、患者はメトホルミン摂取に関する概要説明又はインスリン治療に関する研修コースを受ける。インスリングラルギン群のための研修コースは低血糖の回避に関するアドバイス、及び低血中グルコースの場合の救急処置を含むことになる。DDGと一致して(同封物（enclosure）8)、救急処置は真性糖尿病の処置に関する指導を含む：
・軽度低血糖の場合：
迅速に吸収される炭水化物(糖含有飲料又はグルコース、例えば４Dextrogen錠の形態の１〜２炭水化物)の経口投与
・外部の助けを必要とする重症低血糖の場合：
直ちに救急医に知らせて適切な応急処置を開始する。
【００６８】
併用薬：研究の間、患者はグルコース代謝を変更するいずれのさらなる医薬、例えば経口又は非経口コルチコステロイド、25mg／日以上の用量のヒドロクロロチアジド又は40mgのプロパノロール（propanolol）／日に基づく１当量用量より多いベータ遮断薬を摂取するべきではない。万一上記医薬の投与が必要となった場合、例えば緊急時は、試験に係る医師に知らせなければならない。
【００６９】
コンプライアンス：患者は、各来診の際に、次の来診まで続く研究薬を受け取る。患者による研究の順守は、対応する来診の際に返還された研究薬を数えることにより確認される。メトホルミンの場合はブリスターが数えられ、そしてインスリングラルギンの場合はバイアルが数えられ、そしてそれらが使用されたかどうかが確認される。摂取されるべき薬の少なくとも80％かつ120％以下が患者により摂取されていた場合は順守されている。
コンプライアンスがこの値より多いか又は少ない場合、プロトコル違反が起こっており、患者は残りの研究から排除されなければならない。
さらに、患者は患者の日記をつけ、そこに摂取した薬も記録するものとする。
毎週の電話診察において、試験に関わる医師は薬の摂取について検討する。
【００７０】
実施例３：試験手順
６週の導入期を含む研究期間は４２週である。詳細な情報に従って、彼らの研究への参加の同意を書面で宣言した患者は、研究の開始（来診０）に徹底的な臨床検査を受ける。検査の結果を組み入れ基準および除外基準を評価するために使用する。上記基準に合えば、患者は来診１の際に患者番号を受け取る（これは無作為に決められる）。研究薬はこの番号に沿って投与される。遺伝子解析はない。患者は、研究期間について、彼らが別の研究に同時に参加しないかもしれないと知らされる。
【００７１】
さらに、「自律神経系」拡張研究（これはそれ自体のプロトコルとともに添付Ａに詳細に記載される）がDresdenの施設で行われた。
【００７２】
来診０(スクリーニング、−６週目)
【００７３】
臨床試験への加入前に試験について一人一人に徹底的に情報提供しなければならない。情報は、責任ある医師により直接、かつ患者情報書類により書面で提供される。参加する個人からのすべての質問を明確にした後にのみ、彼または彼女は同意書の２つのコピーに署名し、それらに日付を入れることを直接求められる。続いて、患者情報書類／同意書の１つのコピーは参加する個人に手渡される；二つ目のコピーは治験責任医師側の現場（site）ファイルに維持される。続いて、以下のデータが収集されるべきである：
・患者への情報提供、同意書
・組み入れ／除外基準の確認
・人口統計データの収集(たとえば、民族性、性別、年齢、体重、胴囲／殿部測定、身長)
・併用薬および併発状態を記録した治療歴
・バイタルサイン(脈拍、血圧)、
・身体検査、
・ECG
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性    尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT、
・妊娠検査、該当する場合
・血中グルコースの自己モニタリング(SMBG)及び日記文書化のための方法で患者に概要説明し研修した後にSMBGデバイス及び患者の日記を配る以前に医薬品による糖尿病治療をしたことがない患者について、導入期は１週(±５日)に短縮され得る。
【００７４】
来診１
来診１ａ(無作為化、週０、第一日目)
・組み入れ／除外基準の確認
・身体検査
・体重、胴囲／臀部測定、血圧、脈拍の測定
・併用薬及び併発状態の変化の記録
・AE及びSAEの記録
・患者に72時間までのCGMSの適用、概要説明及び研修
・無作為化：
○  Ａ群：空腹時血漿グルコースの目標レベル(5.6mmol／l(100mg／dl))に対してインスリングラルギンの用量設定
インスリン使用の際の患者への概要説明及び研修(組織によって、研修手段は来診１ａ−ｃの全体にわたって実施され得る。)
○  Ｂ群：500mgメトホルミンを１日３回（tid）
・妊娠検査、該当する場合。
・レーザードプラ測定；施設０１及び０２においてのみ
【００７５】
来診１ｂ(無作為化、週０、第二日目)
・試験食事
・臨床化学：
○  有効性：
HbA1c、インスリン*、C−ペプチド*、プロインスリン(インタクト)*、空腹時血漿グルコース*、トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、遊離脂肪酸、hsCRP、PAI1及び白血球数*。
(*）＝反復2h pp、
○  安全性
尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・AE及びSAEの記録
【００７６】
来診１ｃ(無作為化、週０、第４日目)
・CGMSの除去、日記の評価
・AE及びSAEの記録
・医薬摂取の際の状況説明後の無作為化に従って試験薬を配る
・注射研修
患者への助言：来診１ｂの空腹時血漿グルコースに従って決定されたグラルギン用量の最初の夜の注射。
・最初の毎週の電話診察の手配(標的範囲の達成に依存して電話連絡のさらなる手順)。
【００７７】
来診２(用量設定来診、週４、±５日)
・体重、血圧、脈拍の測定
・併用薬の変化の記録、
・AE及びSAEの記録
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性  尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・試験薬：
○  Ａ群：空腹時血漿グルコースの目標レベル(5.6mmol／l (100mg／dl))に対してインスリングラルギンを用量設定
○  Ｂ群：禁忌が無い場合は１日３回のメトホルミン850mgに用量を増加する
・コンプライアンス(それまでに使用した薬を登録し、新しい試験薬を配る)
【００７８】
来診３(用量設定来診、週８、±５日)
・体重、血圧、脈拍の測定
・併用薬の変化の記録、
・AE及びSAEの記録
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性  尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・試験薬：
○  Ａ群：空腹時血漿グルコースの目標レベル(5.6mmol／l(100mg／dl))に対してインスリングラルギンを用量設定
○  Ｂ群：禁忌が無い場合は１日３回のメトホルミン1000mgに用量を増加する
・薬物説明責任／コンプライアンス(それまでに使用した薬を登録し、新しい試験薬を配る)
【００７９】
来診４(安全性来診、週12、±５日)
・体重、血圧、脈拍の測定
・併用薬の変化の記録、
・AE及びSAEの記録
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性  尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・薬物説明責任／コンプライアンス(それまでに使用した薬を登録し、新しい試験薬を配る)
【００８０】
来診５(安全性来診、週18、±５日)
・体重、血圧、脈拍の測定
・併用薬の変化の記録、
・AE及びSAEの記録
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性  尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・薬物説明責任／コンプライアンス
【００８１】
来診６(安全性来診、週24、±５日)
・体重、血圧、脈拍の測定
・併用薬及び併存状態の変化の記録、
・AE及びSAEの記録
・臨床化学：
○  有効性：  HbA1c、空腹時血漿グルコース、
○  安全性  尿中のクレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・薬物説明責任／コンプライアンス
【００８２】
来診７(安全性来診、電話、週30、±５日)
・電話による問診
・併用薬及び併発状態の変化の記録
・AE及びSAEの記録
・血中グルコースレベル(SMBGレベル)の依頼
【００８３】
来診８
来診８ａ(終結来診、週36、±５日、第一日目)
・併用薬の変化の記録
・AE及びSAEの記録
・身体検査
・体重、胴囲／臀部測定、血圧、脈拍の測定
・72時間までのCGMSの適用、状況説明及び患者の研修
・薬物説明責任／コンプライアンス(それまでに使用した（used−up）薬の登録)
・レーザードプラ測定、施設01及び02においてのみ
【００８４】
来診８ｂ(終結来診、週36、第二日目)
・試験食事
・臨床化学：
○  有効性：
HbA1c、インスリン*、C−ペプチド*、プロインスリン(インタクト)*、空腹時血漿グルコース*、トリグリセリド、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、遊離脂肪酸。、hsCRP、PAI1及び白血球数*
(*)＝繰り返し 2h pp
○  安全性
尿中クレアチニン及びアルブミン、血清クレアチニン、ALAT、ASAT。
・妊娠検査
・AE及びSAEの記録
【００８５】
来診８ｃ(終結来診、週36、第四日目)
・CGMSの除去、日記の評価
・AE及びSAEの記録
・未使用の試験薬の返還、薬物説明責任／コンプライアンス決定
・処置の終了
・患者のさらなる処置に対して責任のある家庭医への報告
【００８６】
さらに、毎週の電話来診が行われる(5.9.1に記載されるような電話連絡の手順)。ここで、患者は彼らの望ましい生活状態及び特定の事象、特に投薬に関して質問される。インスリングラルギン群の患者の場合、自己モニタリングされた血中グルコースレベル及び注射される単位がさらに検討され、そして必要な場合は、用量（単位）に関して助言が与えられる。追跡検査
【００８７】
CGMS：持続グルコースモニタリングに使用したシステムは、MedtronicからのCGMS、CGMS(R)System GoldTMモニター／MiniMedグルコース皮下センサである。このシステムは７２時間の期間にわたる持続グルコースモニタリングについて認可されている。測定センサはアプリケーターを用いて皮下脂肪組織中に挿入される。センサ全体はプラスターを使用して皮膚に貼り付けられる。これに続いて約５時間装置の較正を行い、その間、皮下レベルは毛細管血グルコースレベルと同期される。７２時間の間、製造者により推奨されるように、さらなる較正が必要となる。センサの測定データはラジオ周波数を用いて、例えばベルト上に装着されているCGMS(R)System GoldTMモニターに送られる。測定期間が完了した後、センサーは除去され、そしてモニターのデータがソフトウェアを使用してコンピュータで評価される。評価のために、測定の精度は第三日目の間に減少するので、最初の４８時間の測定データのみを使用する。
【００８８】
SMBG：グルコースは、Abott Diabetes Care,Wiesbadenからの FreeStyle Lite(R)を使用して毛細管血からモニタリングされる(血中グルコースの自己モニタリング)。患者は血中グルコースモニタリング方法(CGMS及びSMBG)を教えられ、そして結果の文章化の取り扱いを訓練される(例えば、低血糖／高血糖及び患者の日記)。
【００８９】
試験食事：CGMの二日目の朝には試験施設において標準化試験食事がある。この試験食事(TM)は、全粒粉麦粉のパン95ｇ、マーガリン20ｇ、果実保存食（fruit preserves）25ｇ、チーズ25ｇ、オレンジジュース200ml、バナナ、イチゴ又はココアと牛乳のミックス200mlからなり、合計で560Kcalである。TMの前に患者から採血する(少なくとも８時間の夜間の空腹期間後)。その後、TMを１５分以内に食べるものとする。最初に噛んでから時間を測定し、そして２時間経過後に二回目の採血を行う。TMの間及びその後２時間の間、患者はモニタリングを変造してしまわないようにできるだけ動かないようにするべきである。
患者が施設にいた場合は空腹時血液を午前７時と９時の間に採取する。
【００９０】
レーザードプラ測定(O2C)：レーザードプラ流速計（fluximetry）と白色光分光光度法(O2C, LEA Medizintechnik, Giessen) Germanyを組み合わせた方法を、微小血管血流及び皮膚の酸素飽和度の同時測定のために使用した。これは手の甲の領域での非侵襲的測定である。以下の図に示されるように、平坦なプローブ(LF2、LEA−Medizintechnik、Giessen)をこの目的のために手の甲の小指球の領域に固定する。従来の血圧計カフを使用して、患者の上腕において最高収縮期圧（suprasystolic stasis）を４分間生じさせ、そしてこれにより測定プローブ下の組織領域に虚血を引き起こさせる。最高収縮期圧を解放した後、約２mmの組織深さ及び約８mmの組織深さの、虚血後微小血管血流(LDF)及びヘモグロビンの酸素化(sO2)を非侵襲的に測定する。測定は身体の片側で行い、その後身体のこの側はその患者について試験の間中保持されるべきである。この目的のために使用した全てのデバイスはCEマーク認証されており、所定の診断法で使用される。
【００９１】
検査分析：臨床検査のための血液サンプルを標準化条件に従って中央検査室および現地検査室において分析した。中央検査室及び現地検査室は、依頼に応じて、試験基本ファイルについて対応する書類(例えば、通常の数値表、RiLiBAEK(独国医師会のガイドライン)に従うラウンドロビン検査証)を提供する。中央検査室は血液サンプルの収集、輸送及び分析に責任を持ち、サンプル管理に関して試験施設に指示する。
【００９２】
パラメーター及び方法：
・HbA1c HLPCによりクロマトグラフィー的に(デバイス：TOSOH A1c)
・酵素的UV検査HK(デバイス：Selectra)による血漿グルコース
・PAP検査(酵素−測光)(デバイス：Selectra)による尿中クレアチニン
・免疫比濁法(デバイス：Selectra)による尿中アルブミン（自発的）
・微量アルブミン尿(計算：アルブミン／クレアチニン比)
・クレアチニンPAP検査(デバイス：Selectra)を用いて酵素−測光法による血清クレアチニン
・IFCCに従う最適化UV法(デバイス：Selectra)によるALAT、ASAT
・ELISA(固相酵素免疫測定法；デバイス：Anthos)によるインスリン
・ELISA(固相酵素免疫測定法；デバイス：Anthos)によるC−ペプチド
・プロインスリン(インタクト)(固相酵素免疫測定法；デバイス：Anthos)
・GPO−PAP法(デバイス：Selectra)によるトリグリセリド
・酵素試験(デバイス：Selectra)によるHDLコレステロール
・酵素試験(デバイス：Selectra)によるLDLコレステロール
・測光法(NEFA)(デバイス：Selektra)による遊離脂肪酸
・免疫比濁法(デバイス：Selectra)によるhsCRP
・PAI−1(プラスミノーゲン活性化因子阻害剤活性抗原)バイオイムノアッセイ
・電子計数による白血球数
・妊娠検査(尿試験紙)
【００９３】
MMP9、ADMA、及びアディポネクチンの決定のためのバックアップサンプル
得られたバックアップサンプルから、MMP9、ADMA及びアディポネクチンを、必要であれば後からさらに決定するべきである。これらのサンプルは５年まで維持され、その後破壊される。検査室の収集、調製及び保存の指示は、標準化条件を確実にするために順守される。適用可能な指示は、文書化の目的のための試験基本ファイルに提供されるべきである。
【００９４】
臨床試験完了後の患者のさらなる処置：来診８(終結来診)の間に、試験終了後のさらなる治療が試験参加者と検討される。
来診８の間に収集された最後の検査パラメーターが入手可能な場合、試験参加者に締めくくりの書簡が送られ、これは全ての収集された所見及びいずれかのさらなる治療の提案を含み、そして彼又は彼女の家庭医に入手可能にされ得る。
【００９５】
実施例４：統計
サンプルサイズ計画：ORIGIN−CGMS予備研究（substudy）から、インスリングラルギン群と標準処置群(主にメトホルミン療法)との間のBGについてのAUC TMの差異は15％、すなわち179mmol*120分の標準偏差を伴い127mmol*120分であるということが知られている。
帰無仮説は：
H0：μグラルギン＝μメトホルミン
であり、すなわちインスリングラルギン治療下でのBGについてのAUC TMの平均減少(終了から基礎まで（end to base）)は、メトホルミン下での平均減少と同じである。
【００９６】
代替の仮説は
H1：μグラルギン＜μメトホルミン
と公式化され得る。すなわち、AUC TMの平均値はインスリングラルギン療法により低下される。
【００９７】
第一種過誤は処置の種類の質についての両側検定に基づいてα＝0.05により決定され、そして第二種過誤(検定力)は90％により決定される。研究に含まれる患者の性別分布は同じであると仮定するが、試験薬の有効性における可能な性別特異的差異は考慮されなければならず、そして20％の中断率を見積もって、これは処置アームあたり５０人の患者のサンプルサイズを生じる。
【００９８】
統計的方法
主要目標変数
主要目標変数は、標準化試験食事後２時間にわたる皮下腹部脂肪におけるグルコース濃度のAUC(BG) TMである。AUCを台形規則に従って計算する。
【００９９】
ＡＵＣ（ＢＧ）ＴＭ：
【数１】
2014533741.tif 000004
【０１００】
二次目標変数
・平均HbA1c、
・血糖変動性：
○  ２４時間にわたる平均グルコース濃度の標準偏差(SD)(２日目)、
○  MAGE−２４時間の間の平均グルコース濃度のグルコース増加＞１SDからの平均として計算された血糖可動域の平均振幅
・(FG＋ピーク＋2hppG)・1/3により計算された血糖負荷
・C−ペプチド及びインタクトプロインスリンの平均(空腹時及び2h pp)
・平均遊離脂肪酸
・無症状性炎症のバイオマーカー(hsCRP、PAI−1、白血球数、空腹時及び食事２時間後)
・微量アルブミン尿(アルブミン／クレアチニン比)
・レーザードプラ(O2C)を使用した拇指球における内皮機能
・48時間にわたる(TM後２＋３日目)CGMの間の低血糖間隔(３mmol未満グルコースの時間)
【０１０１】
統計学的評価のために、症例報告書(CRF)からのデータを特定のデータベースに入力した。最初の２つのCRFの場合、データ入力後に完全データ比較を行う。後のCRFについては、無作為にチェックを実現した。入力した全てのパラメーターについて信頼性（Plausibility）チェックを行う。全ての利用可能なデータが結果の解析に含まれる。欠測データは置換されず、そして解析において欠測値であるとみなされる。その使用が意味のある場合はLOCFアプローチを使用する。詳細な説明はSAPにおいてなされる。
【０１０２】
統計学的評価のために利用可能なプログラムはSPSSバージョン17.0である。
解析はパー・プロトコル（per protocol）スキームに従って行われ、すなわち、完全データセットを有する全ての患者が評価に含まれ、重篤なプロコトル違反はFASに従って除外される。
【０１０３】
FAS及びPPSの定義：
［最大解析 − データ(nFAS)セットは、
・  登録した、
・  無作為化された、
・  試験薬の少なくとも１回の適用を受けた、
・  主要目標変数の無作為化後データが利用可能である、
全ての患者を含む。
これは、治療意図解析原理に従う、測定された治療効果を有する被験体のセットである。対応する解析は安全性パラメーター及び人口統計学的データ要約を含む。
パー・プロトコルセット(nPPS)は、重要なプロトコル違反のない完全解析セットの全ての被験体からなる。これは、プロトコルに従って、目的通りに試験に参加した被験体のセットである。
対応する解析は有効性データの補足的考察を含む。］
【０１０４】
ベースラインとして集められた人口動態及び病歴データ並びに検査室パラメーターを集める。主要パラメータの評価を対応ｔ検定の形態で（来診１対来診８）アームごとに比較する(帰無仮説試験)。
【０１０５】
解析は、来診１対来診８に関して評価可能なCGMS値が集められた全ての無作為化された患者を含む。主要目標変数に対する試験治療の影響の解析は、AUC TMについての開始値を考慮して共分散解析(ANCOVA)により行われる。
【０１０６】
実施例５：方法の要約
前の実施例における研究では、75人の患者(男性45人、女性30人、平均年齢：60.7±9.2歳)を調べ、彼らの２型糖尿病の最初の診断は５年未満まで遡り、そして彼らのHbA1cレベルは6.5と8.5％の間であった。これらの患者はメトホルミン(MET、1000mg１日２回（b.i.d.）(n＝３))又はインスリングラルギン(GLA)１日１回（q.d.）就寝直前(n＝３)のいずれかで処置された。インスリン用量は、標準化用量設定アルゴリズムに従って5.6mmol／L以下の目標血漿グルコース濃度(FPG)に対して調整された。研究の開始及び終わりに、HbA1cレベル並びに血漿グルコース、プロインスリン及びC−ペプチド濃度を決定した。さらに、継続グルコースモニタリング(CGM)を、間質グルコースレベル(IG)及び曲線下面積(AUC)を決定するために７２時間にわたって行った(Medtronic, Germany)。全ての患者は、継続グルコースモニタリングの二日目に、個人間食後(pp)グルコース可動域の比較のために、標準化試験食事を与えられた。
【０１０７】
実施例６：結果
有効性の評価 − 解析されたデータ・セット
３つの規定されたデータ・セットがあった：最大解析セット又は包括解析(FAS又はITT)、パー・プロトコルセット(PPS)及び安全性セット。
【０１０８】
無作為化され、少なくとも１つの試験薬の適用を受けた９６人の患者が解析に含まれ、彼らについて主要目標変数のポストランダム化（postrandomization）が利用可能であった。
【０１０９】
パー・プロトコル(「PP」)セットは、より大きなプロトコル変化を伴わず解析全体の全ての研究患者を含んでおり、これは元々計画されたプロトコルで研究に参加した研究患者のセットである。以下の状態の少なくとも１つに当てはまる場合に患者をPPセットから除外した：
・組み入れ及び除外基準に違反した
・治療を終了又は変更したいという患者の要望を示す
・除外された処置の適用
【０１１０】
研究の終わりに、完全なAUCデータを有し、プロトコル違反のない７５人の患者がいた。全ての統計学的解析にPPSを使用した。
【０１１１】
解析のための第三のデータ・セットは、安全性集団に関するものである。この集団は、研究に従ってIMP又は別の処置を受けた全ての研究患者を含む。このデータ・セットを使用して処置及び対照群の失敗率を実証する。
【０１１２】
研究結果を以下の表に示す。
【０１１３】
【表３】
2014533741.tif 000005
【０１１４】
【表４】
2014533741.tif 000006
【０１１５】
【表５】
2014533741.tif 000007
【０１１６】
【表６】
2014533741.tif 000008
【０１１７】
【表７】
2014533741.tif 000009
【０１１８】
【表８】
2014533741.tif 000010
【０１１９】
有効性の解析
【表９】
2014533741.tif 000011
【０１２０】
【表１０】
2014533741.tif 000012
【０１２１】
【表１１】
2014533741.tif 000013
【０１２２】
【表１２】
2014533741.tif 000014
【０１２３】
【表１３】
2014533741.tif 000015
【０１２４】
統計的解析の開始前に、整合性並びに最小値、最大値及び標準偏差について確認し、そして正規分布を確認した。正規分布はコルモゴルフ・スミルノフ検定で確認した。
【０１２５】
２つの変数間の差異を解析するためにｔ検定を使用した。非正規分布を有する変数は使用前に対数的に変換された。正規分布が得られない場合は、マン・ホイットニーU検定を使用した。
【０１２６】
名義変数をピアソンのカイ二乗検定で検証した。ピアソンの相関計数を用いて相関を行った。
【０１２７】
患者は、いつでも研究への参加に対する彼らの同意を取り下げる権利を有していた。可能でかつ患者が望む場合、終結来診は来診８と同じスキームに従って行われた。この場合、LOCF法(最終観察繰り越し法)を適用した。
【０１２８】
欠測値及び脱退した患者は「代入法（imputation methods）」により置き換えられなかった。欠測値は空けたまま維持され、統計目的には使用されなかった。
【０１２９】
中間解析はなかった。データモニタリング委員は必要なかった。
【０１３０】
全体的に見ると、研究施設間で大幅な差異はなかった。わずかな有意な差異は、研究施設２、３及び４の患者が少数であることにより説明することができる。
【０１３１】
実施例７：結果の要約
METに対してGLA処置は、FPGレベルの明確な減少(Δ：3.1±2.5対1.4±1.5 mmol／L；p＜0.001)、CGMの間の間質グルコースレベル(Δ：2.4±1.8対1.4±1.8mmol／L；p＝0.02)
及びHbA1cレベル(7.2〜6.4％対6.9〜6.3％；非有意（n.s）)の減少を示した。曲線下総面積(AUC−IG)は、METの場合の416.1±537.6mmol／L分に対して、GLAの場合に671.2±507.9低下した(p＝0.04)。試験食事２時間後の食後血漿グルコースのレベル及び上記試験食事後の継続グルコースモニタリング(GCM)の曲線下面積(AUC−IG)の差異は有意性を示さなかった。プロインスリン対C−ペプチの比の有意な減少が見られ、GLA及びMETでの処置後の各場合にベータ−細胞機能の改善を示唆した。最終観察時間(「LOCF」)におけるGLAの平均用量は0.3±0.1U／kgであった。METを使用した場合の3.0±4.3kgの体重減少と比較して、GLAを投与された患者は1.5±3.8kg体重増加した(p＜0.001)。6.3％のHbA1cレベルについては、両方の処置群において同等の低血糖事象があり；間質グルコースに関して測定されたレベルが継続グルコースモニタリング(GCM)の間3.9mmol／L未満である期間も同等であった。
【０１３２】
実施例８：結論
２型糖尿病患者のGLAを用いた早期処置は、METでの標準的な処置と比較して、ベータ−細胞機能の改善と共に、いわゆる「空腹時グルコース」レベル及び全体の血糖状況のより有効な管理をもたらした。低血糖事象の数の上昇はなかった。
【０１３３】
文献
1. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B. Management of hyperglycaemia in type 2 diabates mellitus： a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Update regarding the thiazolidinediones. Diabetologia. 2008；51(1)：8−11.
2. [著者の記載無し] Effect of intensive blood−glucose control with metformin on
complications in overweight patients with type 2 diabates (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998；352(9131)：854−65.
3. Widjaja A, Stratton IM, Horn R, Holman RR, Turner R, Brabant G. UKPDS 20： plasma leptin, obesity, and plasma insulin in type 2 diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1997；82(2)：654−7.
4. Hanefeld M, Koehler C, Hoffmann C, Willhelm K, Kamke W, Gerstein H. Importance of fasting glucose control for glycemic variability − a substudy of the ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) trial with continuous glucose measurement. In preparation
5. Monnier L, Colette C, Dunseath GJ, Owens DR. The loss of postprandial glycemic control precedes stepwise deterioration of fasting with worsening diabetes. Diabetes Care. 2007；30(2)：263−9.
6. Ott P, Benke I, Stelzer J, Koehler C, Hanefeld M. Multifaktorielle Intervention bei Typ 2 − Diabetes (Multifactorial intervention in type 2 diabates)：「Diabetes in Germany」(DIG) Studie − eine prospektive 4 − Jahres−Studie zur Therapiequalitaet (「Diabetes in Germany」(DIG) study − a prospective 4−year study on therapy quality). DMW 2008, submitted.
7. Rao AD, Kuhadiya N, Reynolds K, Fonseca VA. Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all−cause mortality？： a meta−analysis of observational studies. Diabetes Care. 2008；31(8)：1672−8.
8. −
9. Guideline for management of postmeal glucose, International Diabetes Federation 2007, Belgium, www.idf.org
10. Hanefeld M. Normnahe postprandiale Hyperglykaemie − eine essenzielle Komponente guter Diabeteskontrolle und Praevention kardiovaskulaerer Erkrankungen (Near−normal postprandial hyperglycemia − an essential component of good diabetes 
control and prevention of cardiovascular diseases). Paul Langerhans lecture 2007. Diabetologie und Stoffwechsel 2007；2：362−369.
11. Hanefeld M, Temelkova−Kurktschiev T. The postprandial state and the risk of
atherosclerosis. Diabet Med. 1997；14 Suppl 3：S6−11. 
12. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10−Year Follow−up of Intensive Glucose Control in type 2 diabates. N Engl J Med. 2008；359(15)：1577−1589.
13. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, Cushman WC, Genuth S, Ismail−Beigi F, Grimm RH Jr, Probstfield JL, Simons−Morton DG, Friedewald WT. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabates. N Engl J Med. 2008；358(24)：2545−59.
14. Patel A； ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabates mellitus (the ADVANCE trial)： a randomised controlled trial. Lancet. 2007；370(9590)：829−40. 
15. VADT Presentation ADA 2008
16. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, Kravitz BG, Lachin JM, O'Neill MC, Zinman B, Viberti G； ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006；355(23)：2427−43. 
17. Knowler WC, Barrett−Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM； Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabates with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002；346(6)：393−403.
【０１３４】
略語のリスト
2hppG     試験食事の開始後２時間のグルコースレベル
a         急性
ADA       米国糖尿病協会
ADMA      非対称性ジメチルアルギニン
AE        有害事象
ALAT      アラニンアミノトランスフェラーゼ
AMG       独国医薬品規制（German Medicinal Products Act）
ASAT      アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
AR        有害反応
AUC TM    試験食事の間の曲線下面積
BfArM     独国医薬品研究所（German Federal Institute for Drugs and Medical Devices）
BG        血中グルコース
CGM       継続グルコースモニタリング
CRA       治験担当者
CRF       症例報告書
CTCAE     有害事象共通用語規準
DDG       独国糖尿病協会
DSMB      データ安全性モニタリング委員会
EASD      欧州糖尿病学会
FAS       最大解析セット
FFA       遊離脂肪酸
FG        試験食事前の空腹時グルコース
FPFV      最初の患者の初回来診
GCP       医薬品の臨床試験の実施基準（Good Clinical Practice）
gGT       ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ
h         時間
i.v.      静脈内
ICH       規制調和国際会議（International Conference on Harmonization）
IDF       国際糖尿病連合（International Diabetes Federation）
ISF       治験担当者現場ファイル（Investigator Site File）
LKP       臨床試験責任者
LOCF      最終観察繰り越し法
LPLV      最後の患者の最後の来診
MAGE      血糖可動域の平均振幅
MMP       マトリックスメタロプロテイナーゼ
n         患者数
NA        非適用
FBG       空腹時血中グルコース
ND        行っていない
OAD       経口抗糖尿病薬
PAI−1    プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1
Peak      試験食事の間の最大グルコースレベル
p.o.      経口
pp        食後
PPS       パー・プロトコル解析セット
SAE       重篤な有害事象
SAP       統計解析計画
SAR       重篤な有害反応
SAS       統計的解析システム
SD        平均の標準偏差
SDV       原資料照合
SMBG      血中グルコースの自己モニタリング
SOP       標準操作手順
SPSS      社会科学のための統計パッケージ
SUSAR     予期せぬ重篤な副作用の疑い
TM        試験食事
TMF       試験基本ファイル
UAR       予期せぬ有害反応
【図１】
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【国際調査報告】
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2014533741.tif 000018
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