(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びｎは、本明細書に記載されるとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、ならびに慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤としての該化合物の使用方法を提供する。
2014533736.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化３２１】
2014533736.tif 000488
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているか；
又はＲ２及びＲ４は、一緒になって二重結合を形成し、ここで、Ｒ２及びＲ４が一緒になって二重結合を形成する場合、Ｒ５は、Ｈであるか；
又はＲ１及びＲ２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されているか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１で置換されているか；
又はＲ１及びＲ３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６で置換されており；
Ａ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ａ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ａ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ａ４は、ＣＲ１１又はＮであり；
Ａ５は、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され、そして、その他のものは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されており；
Ｒ１０は、−Ｏｍ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｒ−Ｒ２１であるか；
又はＲ９及びＲ１０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル及びハロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン及びアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ１６は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１７及びＲ１８は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１９及びＲ２０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１５及びＲ１７は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を形成するか；
又はＲ１５及びＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
又はＲ１７及びＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換アリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル及び置換アリールは、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されており；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルは、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されており；
Ｒ２６及びＲ２７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１７及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１９及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されており；
Ｒ２８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルは、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、クロロピリジニルカルボニル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０及び１から選択され；
ｖ及びｘは、独立して、１、２、３又は４から選択され；
ｗは、０、１、２又は３であり；
但し、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個以下は、Ｎであるものとする］
で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、又はＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているアリールアルキルである、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されているシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ又はアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１が、ＣＲ８である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２が、ＣＲ９である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ３が、ＣＲ１０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ４が、ＣＲ１１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ５が、ＣＲ６である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個が、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから選択され、そして、その他のものが、各々独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、置換アリールヒドロキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルアルキルが、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルキルから選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換アリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール及び置換アリールが、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルが、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２６及びＲ２７が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、クロロピリジニルカルボニル及びヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
下記：
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−クロロ−２−［５−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（シクロプロピル−メトキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−８’−ヒドロキシ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
Ｎ−（６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−クロロ−２−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド；
６−クロロ−２−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（１−アミノ−シクロプロピル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
３−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−イソニコチノニトリル；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−４−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（シクロプロピル−メトキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｓ）−１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｓ）−６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５，６−ジクロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
２−メトキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
６−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
３−ベンジル−５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−ヒドロキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
６−クロロ−２−（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
プロパン−２−スルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド
６−クロロ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−プロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−クロロ−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（オキセタン−３−イルアミノメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−インダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−インダゾール−２−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（７−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシメチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロペンチルオキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロピルメトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロブトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
６−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
６−クロロ−２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソオキサゾール−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
シクロプロパンカルボン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
６−クロロ−２−（５−フェニルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド；
６−クロロ−２−［５−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ピラゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（オキサゾール−２−イルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−｛１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−フェニルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−５’−ニトロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
６−クロロ−８’−ニトロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
８’−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
エタンスルホン酸（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アミド；
６’−クロロ−２’−（５−フルオロピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−クロロ−２’−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−クロロ−６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６’−クロロ−２’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−エトキシ−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６’−クロロ−２’−（４−クロロピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
エタンスルホン酸［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−２−（（Ｓ又はＲ）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（（Ｒ又はＳ）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−エトキシ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６’−クロロ−２’−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド；
Ｎ−｛［５−（６’−クロロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛［５−（５’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（５−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−メチル−ニコチンアミド；
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−｛５−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［６−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［６−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［６−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
から選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
下記：
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−メトキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２６】
下記：
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６’−クロロ−２’−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
から選択される、請求項１〜２２及び２４のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセスであって、式（II）で表される化合物の、式（III）で表される化合物の存在下での反応を含むプロセス；
【化３２２】
2014533736.tif 000489
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びｎは、請求項１に定義されるとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである）
【請求項２８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
請求項２７に記載のプロセスに従って製造される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２又はＣＹＰ１１Ｂ１）阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014533736.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているか；
又はＲ２及びＲ４は、一緒になって二重結合を形成し、ここで、Ｒ２及びＲ４が一緒になって二重結合を形成する場合、Ｒ５は、Ｈであるか；
又はＲ１及びＲ２は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されているか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１で置換されているか；
又はＲ１及びＲ３は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルは、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６で置換されており；
Ａ１は、ＣＲ８又はＮであり；
Ａ２は、ＣＲ９又はＮであり；
Ａ３は、ＣＲ１０又はＮであり；
Ａ４は、ＣＲ１１又はＮであり；
Ａ５は、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個は、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され、そして、その他のものは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルは、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されており；
Ｒ１０は、−Ｏｍ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｒ−Ｒ２１であるか；
又はＲ９及びＲ１０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されており；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル及びハロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン及びアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ１６は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１７及びＲ１８は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１９及びＲ２０は、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１５及びＲ１７は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を形成するか；
又はＲ１５及びＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
又はＲ１７及びＲ１９は、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−を形成し；
Ｒ２１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換アリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル及び置換アリールは、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されており；
Ｒ２５は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルは、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されており；
Ｒ２６及びＲ２７は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１７及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１９及びＲ２６は、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールは、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されており；
Ｒ２８は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルは、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、クロロピリジニルカルボニル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
ｐ、ｑ及びｒは、独立して、０及び１から選択され；
ｖ及びｘは、独立して、１、２、３又は４から選択され；
ｗは、０、１、２又は３であり；
但し、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個以下は、Ｎであるものとする］
で表される新規化合物及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。
高血圧は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼしうる。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になりうる酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'（式中、Ｒ'は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。特定のアルコキシ基としては、メトキシが含まれる。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が別のアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシが含まれる。特定のアルコキシアルコキシ基としては、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシが含まれる。
【００１１】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルコキシアルコキシアルキル基の例としては、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルが含まれる。
【００１２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。典型的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル及びイソプロポキシメチルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル及びイソプロポキシメチルが含まれる。
【００１３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルコキシ基である）で表される基を示す。アルコキシカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシである）で表される基が含まれる。特定のアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）で表される基である。
【００１４】
用語「アルコキシシクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基によって置き換えられている、シクロアルキルアルキル基を示す。アルコキシシクロアルキルアルキル基の一例は、シクロプロピルメトキシメチルである。
【００１５】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子を有し、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルが含まれ、そして、特定のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが含まれる。より特定のアルキル基は、メチル、イソプロピル及びエチルである。
【００１６】
用語「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される。アルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル又はエチルである）で表される基が含まれる。
【００１７】
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がアルキルカルボニル基によって置き換えられている、アミノ基を示す。アルキルカルボニルアミノ基の例としては、Ｒ’がメチル又はエチルである基が含まれる。特定のアルキルカルボニルアミノ基としては、Ｒ’がエチルである基が含まれる。
【００１８】
用語「アルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がアルキルカルボニル基によって置き換えられている、アミノアルキル基を示す。アルキルカルボニルアミノアルキル基の例としては、Ｒ’がメチル又はエチルである基が含まれる。
【００１９】
用語「アルキルシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基によって置き換えられている、シクロアルコキシ基を示す。アルキルシクロアルキルの例としては、メチル−シクロプロポキシ、ジメチル−シクロプロポキシ、メチル−シクロブトキシ、ジメチル−シクロブトキシ、メチル−シクロペントキシ、ジメチル−シクロペントキシ、メチル−シクロヘキシルオキシ及びジメチル−シクロヘキシルオキシが含まれる。
【００２０】
用語「アルキルシクロアルコキシアルキル」は、シクロアルコキシアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基によって置き換えられている、シクロアルコキシアルキル基を示す。アルキルシクロアルキルの例としては、メチル−シクロプロポキシメチル、ジメチル−シクロプロポキシメチル、メチル−シクロブトキシメチル、ジメチル−シクロブトキシメチル、メチル−シクロペントキシメチル、ジメチル−シクロペントキシメチル、メチル−シクロヘキシルオキシメチル及びジメチル−シクロヘキシルオキシメチルが含まれる。
【００２１】
用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキル基によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。アルキルシクロアルキルの例としては、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルが含まれる。特定のアルキルシクロアルキル基としては、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルが含まれる。
【００２２】
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。アルキルシクロアルキルアルキルの例としては、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルが含まれる。
【００２３】
用語「アルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルキルスルホニル基の例としては、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルである）で表される基が含まれる。
【００２４】
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルキルスルホニル基の例としては、式−ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルである）で表される基が含まれる。
【００２５】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を示す。
【００２６】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環の単環又は二環式環系を示す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。特定のアリール基は、フェニルである。
【００２７】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアリール基によって置き換えられている、アルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルアルキルである。より特定のアリールアルキル基は、ベンジルである。
【００２８】
用語「アリールヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアリール基によって置き換えられている、ヒドロキシアルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルヒドロキシメチルである。
【００２９】
用語「二環式環系」は、互いに縮合している２個の環を示し、これは、共通の単結合又は二重結合を介して（縮環した二環式環系）、連続した３個以上の共通の原子を介して（架橋した二環式環系）、又は共通の単一原子を介して（スピロ二環式環系）互いに縮合している。二環式環系は、飽和、部分不飽和、不飽和又は芳香族でありうる。二環式環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【００３０】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００３１】
用語「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を示す。
【００３２】
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例は、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル及び１−カルボキシ−２−メチルプロピルである。特定の例は、１−カルボキシ−２−メチルプロピルである。
【００３３】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００３４】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される基を示す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが含まれる。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００３５】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルコキシアルキル基の例としては、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルオキシメチル及びシクロオクチルオキシエチルが含まれる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。より特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。特に、Ｒ９及びＲ１０がこれらと連結している炭素原子と一緒になることによって形成されるシクロアルキルは、シクロヘキシル及びシクロペンチルである。Ｒ９及びＲ１０がこれらと連結している炭素原子と一緒になることによって形成されるさらなる特定のシクロアルキルは、シクロヘキシルである。
【００３７】
特に、Ｒ１及びＲ２がこれらと連結している炭素原子と一緒になることによって形成されるシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００３８】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシが含まれる。
【００３９】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルコキシアルキルの例としては、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルが含まれる。
【００４０】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルプロピル、２−シクロプロピルブチル及びシクロペンチルブチルが含まれる。シクロアルキルアルキル基の特定の例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルブチル及び２−シクロプロピルブチルである。
【００４１】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキル基である）で表される。シクロアルキルカルボニル基の例としては、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピルである）で表される基が含まれる。
【００４２】
用語「シクロアルキルカルボニルアミノ」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がシクロアルキルカルボニル基によって置き換えられている、アミノ基を示す。アルキルカルボニルアミノ基の例としては、Ｒ’がシクロプロピルである基が含まれる。
【００４３】
用語「シクロアルキルカルボニルアミノアルキル」は、−ＮＨ２基の水素原子の１個がシクロアルキルカルボニル基によって置き換えられている、アミノアルキル基を示す。アルキルカルボニルアミノアルキル基の例としては、Ｒ’がシクロプロピルである基が含まれる。
【００４４】
用語「ジアルコキシアルキル」は、アルキル基の２個の水素原子が２個のアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。典型的なジアルコキシアルキル基としては、ジメトキシメチル、ジエトキシメチル、ジメトキシエチル、ジエトキシエチル、ジメトキシプロピル、ジエトキシプロピル及びジイソプロポキシメチルが含まれる。特定のジアルコキシアルキル基は、ジメトキシメチルである。
【００４５】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２−ジフルオロエトキシである。
【００４６】
用語「ハロアルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメトキシ、ジフルオロメトキシメトキシ、トリフルオロメトキシメトキシ、フルオロエトキシメトキシ、ジフルオロエトキシメトキシ、トリフルオロエトキシメトキシ、フルオロメトキシエトキシ、ジフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、フルオロエトキシエトキシ、ジフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、フルオロメトキシプロポキシ、ジフルオロメトキシプロポキシ、トリフルオロメトキシプロポキシ、フルオロエトキシプロポキシ、ジフルオロエトキシプロポキシ及びトリフルオロエトキシプロポキシが含まれる。
【００４７】
用語「ハロアルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロアルコキシアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメトキシメチル、ジフルオロメトキシメトキシメチル、トリフルオロメトキシメトキシメチル、フルオロエトキシメトキシメチル、ジフルオロエトキシメトキシメチル、トリフルオロエトキシメトキシメチル、フルオロメトキシエトキシメチル、ジフルオロメトキシエトキシメチル、トリフルオロメトキシエトキシメチル、フルオロエトキシエトキシメチル、ジフルオロエトキシエトキシメチル、トリフルオロエトキシエトキシメチル、フルオロメトキシプロポキシメチル、ジフルオロメトキシプロポキシメチル、トリフルオロメトキシプロポキシメチル、フルオロエトキシプロポキシメチル、ジフルオロエトキシプロポキシメチル及びトリフルオロエトキシプロポキシメチルが含まれる。
【００４８】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロアルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルが含まれる。特定のハロアルコキシアルキルは、２，２−ジフルオロエトキシエチルである。
【００４９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。また、特定の基は、ジフルオロメチルである。
【００５０】
用語「ハロシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルコキシ基を示す。ハロシクロアルコキシ基の例としては、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ及びジフルオロシクロブトキシが含まれる。
【００５１】
用語「ハロシクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロシクロアルコキシ基、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロシクロアルコキシアルキル基の例としては、フルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロブトキシメチル及びジフルオロシクロブトキシメチルが含まれる。
【００５２】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子によって置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルが含まれる。
【００５３】
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロシクロアルキルによって置き換えられている、アルキル基を示す。ハロシクロアルキルアルキル基の例としては、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル及びジフルオロシクロブチルエチルが含まれる。
【００５４】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが含まれる。特定のヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、イソオキサゾリル及びオキサゾリルが含まれる。
【００５６】
特に、Ｒ９及びＲ１０がこれらと連結している炭素原子と一緒になることによって形成されるヘテロアリール基は、ピロリル及びピラゾリルである。特に、Ｒ２１の場合、用語「ヘテロアリール」は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル及びイソオキサゾリル基を示す。より特定には、ピラゾリル基である。
【００５７】
特に、Ｒ２５の場合、用語「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピラゾリル及びオキサゾリル基を示す。特に、Ｒ２５の場合、用語「ヘテロアリール」は、ピラゾリル及びオキサゾリル基を示す。さらなる特定のヘテロアリールは、Ｒ２５の場合、ピラゾリル及びピリジニルである。より特定には、ピラゾリルである。
【００５８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヘテロアリール基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例は、ピラゾリルアルキル及びイミダゾリルアルキルである。より特定の例は、ピラゾリルメチル及びイミダゾリルメチルである。
【００５９】
特に、Ｒ２５の場合、用語「ヘテロアリールアルキル」は、ピラゾリルメチル及びイミダゾリルメチル基を示す。特に、ピラゾリルメチル基である。
【００６０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和単環式又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル及びチアジナニル（thiazinanyl）である。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基のより特定の例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、チアジナニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。ヘテロシクロアルキルのより特定の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チアジナニル及び２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタニルである。
【００６１】
特に、Ｒ２１の場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、ピロリジニル、チアジナン−２−イル、イソチアゾリジン−２−イル、ピペリジニル、モルホンリニル（morphonlinyl）、チオモルホンリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］ヘプタニル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタニル基を示す。さらなる特定には、ピペラジニル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタニル基であり、より特定には、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタニル基である。また、より特定には、ピペラジニル基である。
【００６２】
特に、Ｒ２５の場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、オキセタニル基を示す。
【００６３】
特に、Ｒ２８の場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、モルホリニル、ピロリジニル及びピペリジニル基を示す。
【００６４】
特に、Ｒ１５及びＲ２６がこれらと連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になることによって形成されるヘテロシクロアルキルは、アゼタニル（azetanyl）、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヘテロシクロアルキル基によって置き換えられている、アルキル基を示す。例は、テトラヒドロフラニルアルキル、ピロリジニルアルキル及びピペラジン−１−イルアルキルである。より特定には、テトラヒドロフラニルエチル、ピロリジニルメチル及びピペラジン−１−イルメチルである。
【００６６】
特に、Ｒ９の場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ピペラジン−１−イルアルキル基を示す。より特定には、ピペラジン−１−イルアルキル基である。
【００６７】
特に、Ｒ２５の場合、用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、テトラヒドロフラニルアルキル及びピロリジニルアルキル基を示す。より特定には、テトラヒドロフラニルエチル及びピロリジニルメチル基である。
【００６８】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００６９】
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシエトエトキシ（hydroxyethethoxy）、ヒドロキシプロポキシ及びヒドロキシメチルプロポキシが含まれる。
【００７０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシ−１−メチル−エチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが含まれる。特定の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００７１】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを示す。
【００７２】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００７３】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００７４】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００７５】
略語uMは、マイクロモルを意味し、記号μMと等しい。
【００７６】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ又は複数に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ又は複数のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００７８】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００７９】
また、本発明の一実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
また、本発明の一つの実施態様は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているか；
又はＲ２及びＲ４が、一緒になって二重結合を形成し、ここで、Ｒ２及びＲ４が一緒になって二重結合を形成する場合、Ｒ５が、Ｈであるか；
又はＲ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されているか；
又はＲ３及びＲ４が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１で置換されているか；
又はＲ１及びＲ３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６で置換されており；
Ａ１が、ＣＲ８又はＮであり；
Ａ２が、ＣＲ９又はＮであり；
Ａ３が、ＣＲ１０又はＮであり；
Ａ４が、ＣＲ１１又はＮであり；
Ａ５が、ＣＲ６又はＮであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個が、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され、そして、その他のものが、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロアルコキシ及びヒドロキシから選択され；
Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されており；
Ｒ１０が、−Ｏｍ−（ＣＲ１５Ｒ１６）ｐ−（ＣＲ１７Ｒ１８）ｑ−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｒ−Ｒ２１であるか；
又はＲ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されており；
Ｒ１１が、Ｈであり；
Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル及びハロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン及びアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ１６が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１７及びＲ１８が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１９及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成するか；
又はＲ１５及びＲ１７が、一緒になって、−（ＣＨ２）ｖ−を形成するか；
又はＲ１５及びＲ１９が、一緒になって、−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；
又はＲ１７及びＲ１９が、一緒になって、−（ＣＨ２）ｘ−を形成し；
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６ＳＯ２ＮＲ２５Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換アリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル及び置換アリールが、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されており；
Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルが、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されており；
Ｒ２６及びＲ２７が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択されるか；
又はＲ１５及びＲ２６が、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１７及びＲ２６が、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されているか；
又はＲ１９及びＲ２６が、これらが連結している窒素原子及び炭素原子と一緒になって、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９で置換されており；
Ｒ２８が、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルが、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２で置換されており；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、０又は１であり；
ｐ、ｑ及びｒが、独立して、０及び１から選択され；
ｖ及びｘが、独立して、１、２、３又は４から選択され；
ｗが、０、１、２又は３であり；
但し、Ａ２、Ａ３及びＡ４の２個以下が、Ｎであるものとする、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００８１】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルから選択され、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ４が、一緒になって二重結合を形成し、ここで、Ｒ２及びＲ４が一緒になって二重結合を形成する場合、Ｒ５が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
本発明のさらなる実施態様において、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１及びＲ３が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
本発明は、また、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、又はＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているアリールアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００８７】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
本発明は、また、Ｒ１が、メチル又はエチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、アルキル、又はＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているアリールアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ又はアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、又はＲ１２、Ｒ１３及びＲ１４で置換されているアリールアルキルであり、そして、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ２が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明は、また、Ｒ２が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
本発明は、また、Ｒ２が、メチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルが、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
本発明は、また、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ２２、Ｒ２３及びＲ２４で置換されているシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１００】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ３が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、Ａ１が、ＣＲ８である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ａ１が、Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
本発明のより特定の実施態様は、Ａ２が、ＣＲ９である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
また、本発明の特定の実施態様は、Ａ２が、Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０８】
また、本発明の特定の実施態様は、Ａ３が、ＣＲ１０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
本発明の別の実施態様は、Ａ３が、Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
本発明の別の実施態様は、Ａ４が、ＣＲ１１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
また、本発明の一つの実施態様は、Ａ４が、Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１２】
また、本発明の一つの実施態様は、Ａ５が、ＣＲ６である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
また、本発明の一つの実施態様は、Ａ５が、Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１４】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１個が、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシから選択され、そして、その他のものが、各々独立して、Ｈ及びハロゲンから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８の１個が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１６】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８の１個が、Ｈであり、そして、Ｒ７が、ハロゲン又はアルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈと異なる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ５が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈと異なる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈと異なる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２０】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ又はヒドロキシであり、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈと異なる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２１】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ７が、ハロゲン又はアルコキシである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ７が、ハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２３】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ７が、クロロである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ８が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも１個が、Ｈと異なる、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２５】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルコキシ、アルキルシクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ハロアルコキシアルコキシ、ハロアルコキシアルコキシアルキル、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリールアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、ジアルコキシアルキル、置換アリールヒドロキシアルキル又は置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、置換アリールヒドロキシアルキル及び置換ヘテロシクロアルキルアルキルが、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２７】
本発明は、また、Ｒ９が、Ｈ又はハロゲンである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１２８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ９が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１２９】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールが、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３０】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル、置換アリール及び置換ヘテロアリールは、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３１】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、置換シクロアルキル又は置換アリールを形成し、ここで、置換シクロアルキル及び置換アリールが、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３２】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されているシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３３】
本発明は、また、Ｒ９及びＲ１０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、Ｒ３５、Ｒ３６及びＲ３７で置換されているシクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３５】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１５、Ｒ１７及びＲ１９が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３６】
本発明は、また、Ｒ１７が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
本発明は、また、Ｒ１９が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル及びハロアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１９が、Ｈ又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１３９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１９が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４０】
本発明は、また、Ｒ１９が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
本発明は、また、Ｒ１９が、メチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
本発明は、また、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
本発明は、また、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ２０が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ及びアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
本発明は、また、Ｒ１８が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ２０が、Ｈ、ヒドロキシ及びアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４６】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ２０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４７】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１９及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１４８】
本発明は、また、Ｒ１９及びＲ２０が、これらが連結している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換アリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロアリール及び置換アリールが、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５０】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５１】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル及び置換ヘテロアリールが、Ｒ３８、Ｒ３９及びＲ４０で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２１が、−ＯＲ２５、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５又は−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５３】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ２１が、−ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２６ＳＯ２Ｒ２５又は−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２５である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５４】
本発明の一つの実施態様は、Ｒ２１が、−ＯＲ２５である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール又は置換アリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換アリール及び置換アリールアルキルが、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５６】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５７】
本発明は、また、Ｒ２１が、−ＮＲ２５Ｒ２６であり、そして、Ｒ２５が、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２５が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルが、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１５９】
本発明は、また、Ｒ２６及びＲ２７が、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル又はハロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ２６及びＲ２７が、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２６が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６２】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、クロロピリジニルカルボニル及びヘテロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６３】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヘテロシクロアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６６】
本発明のさらなる特定の実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６７】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ３２が、アルキル又はハロゲンであり、そして、Ｒ３３及びＲ３４が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６８】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ３５が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル又はアルキルカルボニルアミノであり、そして、Ｒ３６及びＲ３７が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１６９】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ３５が、Ｈ又はアルキルであり、そして、Ｒ３６及びＲ３７が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３８が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキシアルキルであり、Ｒ３９が、Ｈ、ハロゲン、オキソ、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そして、Ｒ４０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３８が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル又はアルコキシアルキルであり、Ｒ３９が、Ｈ、ハロゲン、オキソ、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そして、Ｒ４０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３８が、Ｈ、アルキル、アルキルカルボニル又はアルキルスルホニルであり、そして、Ｒ３９及びＲ４０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３８が、Ｈ又はアルキルであり、そして、Ｒ３９及びＲ４０が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７４】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ４１が、Ｈ、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり、そして、Ｒ４２及びＲ４３が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７５】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ４１が、アルキルであり、そして、Ｒ４２及びＲ４３が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７６】
また、本発明の一つの実施態様は、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルキルから選択され、Ｒ５１が、Ｈ又はハロゲンであり、そして、Ｒ５２が、Ｈである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３が、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７８】
本発明のさらなる特定の実施態様は、ｐが、０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１７９】
本発明のより特定の実施態様は、ｑが、０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８０】
本発明の別の実施態様は、ｒが、０又は１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８１】
本発明の別の特定の実施態様は、ｍが、０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８２】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、０である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８３】
本発明の別の実施態様は、ｎが、１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ４が、一緒になって二重結合を形成し、Ｒ５が、Ｈであり、ｎが、１であり、そして、式（Ｉａ）：
【化２】
2014533736.tif 000004
で表される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０１８５】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ニコチノニトリル；
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−クロロ−２−［５−（シクロプロピル−ヒドロキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（シクロプロピル−メトキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−８’−ヒドロキシ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
Ｎ−（６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［ヒドロキシ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−エチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチンアミド；
６−クロロ−２−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ニコチンアミド；
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ニコチンアミド；
６−クロロ−２−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（１−アミノ−シクロプロピル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−ジメトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（５−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
３−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−イソニコチノニトリル；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−４−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−フルオロ−４−（１−メトキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（シクロプロピル−メトキシ−メチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｓ）−１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリミジン−５−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
（Ｓ）−６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
８−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−メトキシ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５，６−ジクロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
２−メトキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
２−メトキシ−６−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
６−クロロ−５−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−７−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−４−メチル−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
３−ベンジル−５−クロロ−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−ヒドロキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
６−クロロ−２−（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−エチル−４−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
プロパン−２−スルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド
６−クロロ−２−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド
６−クロロ−２−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−プロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−クロロ−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（オキセタン−３−イルアミノメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−クロロ−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（５−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−４−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−インダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−インダゾール−２−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（７−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−インドール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−シクロプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−エチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−（５−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシメチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロペンチルオキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロピルメトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロブトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
６−クロロ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−プロピオンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
６−クロロ−２−｛５−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソオキサゾール−４−イル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
シクロプロパンカルボン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド；
６−クロロ−２−（５−フェニルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３−フルオロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（３−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド；
６−クロロ−２−［５−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−ピラゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（オキサゾール−２−イルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［１−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−｛１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
６−クロロ−２−｛５−［１−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−フェニルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１８６】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−５’−ニトロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
６−クロロ−８’−ニトロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
８’−アミノ−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−［２，４’］ビイソキノリニル−１−オン；
エタンスルホン酸（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アミド；
６’−クロロ−２’−（５−フルオロピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
６’−クロロ−２’−［５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
２−クロロ−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−クロロ−６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６’−クロロ−２’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−エトキシ−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−ピリジン−３−イル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３−シクロプロピル−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６’−クロロ−２’−（４−クロロピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
エタンスルホン酸［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−（（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−１−オキソ−３，４，５’，６’，７’，８’−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［２，４’］ビイソキノリニル−８’−イル）−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−２−（（Ｓ又はＲ）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（（Ｒ又はＳ）−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−シクロプロピル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（５−ピラゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（３−アミノ−ピラゾール−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−エトキシ−７，７−ジメチル−６−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
６’−クロロ−２’−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝エタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メチル−アミド；
Ｎ−｛［５−（６’−クロロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝プロパンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−｛［５−（５’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−シアノ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（６−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛［５−（６’−フルオロ−３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−２’（３’Ｈ）−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（５−フルオロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−１−エチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［５−（５−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
５−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１，１−ジオキソ−１λ６−［１，２］チアジナン−２−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［４−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−クロロ−７，７−ジメチル−６−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
２−クロロ−Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−６−メチル−ニコチンアミド；
３−クロロ−Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−ニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−４−メチル−ニコチンアミド；
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−｛５−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［６−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［６−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［６−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１８７】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、下記：
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−シクロプロポキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２−メトキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン；
５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−（５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１８８】
また、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらなる特定の例は、下記：
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン−７−イル］−プロピオンアミド；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６’−クロロ−２’−｛５−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドール］−３’（２’Ｈ）−オン；
Ｎ−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド；
２−［５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【０１８９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の一つの目的である。
【０１９０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。
本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【０１９１】
下記の略語を本文において使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ（Huenig）塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的
【０１９２】
ハロゲン又はトリフラート置換複素環化合物２とアリールラクタム１を、１，４−ジオキサンのような溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−ヘキサンのようなキレート１，２−ジアミノ化合物の存在下、高温で、好ましくは、マイクロ波加熱により補助して反応させると、スキーム１に記載するようにラクタム置換複素環化合物３が形成される（工程ａ）。
【０１９３】
【化３】
2014533736.tif 000005
【０１９４】
ヘテロアリール連結アルコール化合物５１（スキーム２ｂ）を、ＴＨＦ又はＤＭＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基を用いて、その後、ハロゲン化物、メシラート又はトシラートなどの適切なアルキル化剤を用いて、好ましくは、ＲＴ〜溶媒の還流温度で処理すると化合物５２が得られる（工程ａ）。代替的に（スキーム２ａ）、ヘテロアリール連結アルコール化合物５１を、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは、０℃〜室温で、塩化チオニルで処理することによって対応する塩化物に変換することができる（工程ｂ）。前記のヘテロアリール連結塩化物である化合物５３に、求核アミノ部分５４ａ又はアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル化合物５４ｂを、それ自体反応させるか、又は例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜約１００℃の温度範囲で、水素化ナトリウムを用いてアニオンを形成した後に反応させると、付加体５５ａ又は５５ｂが形成される（工程ｃ）。
【０１９５】
【化４】
2014533736.tif 000006
【０１９６】
【化５】
2014533736.tif 000007
【０１９７】
代替的に（スキーム２ｃ）、ヘテロアリール連結塩素化合物５３をボロン酸又はエステル５６と、ｉ）Suzuki条件を使用して、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（II）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）（場合により、ジクロロメタン錯体（１：１）の形態で）などの触媒の存在下、水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下、好ましくは、室温〜約１３０℃の温度範囲で、あるいは、ii）リン酸カリウム、ビス（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、ほぼ１００℃の温度で、ニッケル（０）触媒、例えば、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）を使用して反応させると、付加体５７が得られる（工程ｄ）。
【０１９８】
【化６】
2014533736.tif 000008
【０１９９】
アルデヒド又はケトン５８（スキーム２ｄ）を、適切なアミノ部分５９を用いて、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の存在下、メタノールのような溶媒中、好ましくは、ほぼ室温で１工程手順により処理するか、又は最初にメタノール又はトルエンのような溶媒中、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度の温度でチタン（IV）イソプロポキシドで処理し、続いて、好ましくは、０℃〜室温でＮａＢＨ４と反応させる２工程手順により処理することでアルデヒド又はケトン５８がアミノ化合物６０に変換される。あるいは、チタン（IV）イソプロポキシドで処理した後に得られるイミンを蒸発させて、次に、ＴＨＦのような溶媒中に再溶解し、好ましくは、−４０℃〜０℃にてグリニャール試薬Ｒ２０ＭｇＸで処理することにより、特定のＲ２０置換基を有するアミノ化合物６０に導くことができる（工程ｅ）。
【０２００】
【化７】
2014533736.tif 000009
【０２０１】
上述したようなSuzuki条件を使用して、ハロゲン化ヘテロアリール１０１（スキーム２ｅ）とボロン酸又はエステル１０２を反応させると付加体１０３が得られる（工程ａ）。フェノール１０４とアルコール１０５を、Mitsunobu条件下、例えば、試薬として、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル、ジイソプロピル、ジエチル又はアゾジカルボン酸ジ−（４−クロロベンジル）を用いて、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは、周囲温度で反応させると付加体１０６が得られる（工程ｂ）。化合物１０６は、追加の標準的な修飾によってシントン１０７に変換することができる（工程ｃ）。
【０２０２】
【化８】
2014533736.tif 000010
【０２０３】
カルバメート２０１（スキーム３）とポリリン酸を高温（例えば、１００〜１８０℃）で反応させると、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体２０２が形成される（工程ａ）。トリフルオロアセトアミド２０３は、濃硫酸と酢酸の混合物中、好ましくは、ほぼ室温で、パラホルムアルデヒドで処理することによって１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン化合物２０４に環化することができる（工程ｂ）。例えば、エタノールのような溶媒中、ほぼ室温の温度で、水酸化カリウムで処理することによってトリフルオロアセチル基を除去すると、テトラヒドロ−イソキノリン化合物２０５が得られる（工程ｃ）。例えば、好ましくは水中で、ヨードソベンゼン及び臭化カリウムでテトラヒドロ−イソキノリン化合物２０５を酸化すると、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン化合物２０２が得られる（工程ｄ）。ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、ほぼ０℃で、イソインドール−１，３−ジオン化合物２０６とグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸを反応させると付加体２０７が得られる（工程ｅ）。次に、ジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは、−２５℃〜ＲＴの温度範囲でトリエチルシラン及びトリフルオロホウ素エーテラートで処理すると、イソインドロン化合物２０８が得られる（工程ｆ）。メトキシベンジル保護基をイソインドロン化合物２０９に導入すると（例えば、ＴＨＦ中、０℃〜ＲＴでナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンで処理することによって）、保護化合物２１０が得られる（工程ｇ）。同様に、メトキシベンジル保護基を化合物２０８に導入することができる。追加のメトキシベンジル保護基を有する化合物２０８又は化合物２１０を、ＴＨＦのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基を用いて、次に、ハロゲン化アルキル、メシラート又はトシラートを用いて、好ましくは、ＲＴ〜溶媒の還流温度で処理すると、構造的に異なる又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物２１１が得られる（工程ｈ）。あるいは、追加のメトキシベンジル保護基を有する化合物２０８又は化合物２１０を、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中でＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基を用いて、次に、１種のハロゲン化アルキル、メシラートもしくはトシラートを用いて又は２種の異なるハロゲン化アルキル、メシラートもしくはトシラートを連続的に用いて、好ましくは、−７８℃〜溶媒の還流温度で処理すると、構造的に異なる又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を有する化合物２１１が得られる（工程ｈ）。例えば、高温で、トリフルオロ酢酸で処理することによって保護基を除去すると、イソインドロン化合物２１２が得られる（工程ｉ）。化合物２１０を、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で、次に、α、ω−ジ−ハロアルカン又はジ−ハロヘテロアルカン、例えば、１，２−ジブロモエタンで、好ましくは、ＲＴ〜溶媒の還流温度で処理すると、スピロ化合物２１３が得られ（工程ｋ）、その後保護基を除去すると、スピロ化合物２１４が得られる（工程ｌ）。
【０２０４】
【化９】
2014533736.tif 000011
2014533736.tif 000012
【０２０５】
５−ハロ−ニコチン酸又はピリダジンカルボン酸化合物３０１又は３０５（スキーム４ａ）を、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、ほぼ−７８℃で、アクリル酸エステル化合物３０２と反応させて、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で脱保護した後、環状β−ケトエステル化合物３０３及び３０６が得られる（工程ａ）。エステル化合物３０３又は３０６（式中、Ｒ１１１＝Ｈ）は、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で処理し、続いて、ハロゲン化アルキルもしくはシクロアルキル、メシラート又はトシラート、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施する）、Ｈと異なる置換基Ｒ１１１を有するエステル化合物３０３又は３０６を得ることができる。β−ケトエステル化合物３０３又は３０６を、好ましくは、還流下にて水性酸で処理すると、エステル加水分解及びその後の脱炭酸が誘導され、ケトン３０４及び３０７が得られる（工程ｂ）。ケトン３０４及び３０７（式中、Ｒ１１１＝Ｈ及びＲ１１３＝Ｈ）は、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で処理し、続いて、１種の又は２種の異なるハロゲン化アルキルもしくはシクロアルキル、メシラート又はトシラート、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを連続的に付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施する）、置換基Ｒ１１１又はＲ１１３の少なくとも１個がＨと異なるケトン３０４及び３０７を得ることができる。場合により、ケトン３０４及び３０７は、対応するイミンに変換することができる（例えば、Ｎ−ブチルアミンを用いて、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流下で、トルエンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムのような触媒を使用することによる）。そのようなイミン（Ｒ１１１＝Ｈ）は、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドと、Ｋ２ＣＯ３又はトリエチルアミンを塩基として使用し、ＤＭＦもしくはアセトニトリルのような溶媒中又はそれらの混合物中、モレキュラーシーブの存在下、好ましくは室温で反応させることで、フルオロ置換基を有するイミンが得られ、イミンを加水分解（例えば、アセトニトリル中の塩酸を用いて）した後、ケトン３０４及び３０７（式中、Ｒ１１１＝Ｆ）を得ることができる。ケトン３０４及び３０７は化合物２（スキーム１）として機能することができ、又は当技術分野において周知の方法、例えば、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムのような試薬を用いたケト官能基の第二級ヒドロキシ基への還元、又は還元的アミノ化、例えば、メタノール中、アミン及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いた反応によるケト基の第一級もしくは第二級アミノ官能基への還元を使用したさらなる構造修飾によって異なる化合物２（スキーム１）に変換することができる。
【０２０６】
【化１０】
2014533736.tif 000013
【０２０７】
ジハロピリジン又はピリダジン化合物３５１（スキーム４ｂ）を、テトラヒドロフランのような溶媒中、−７８℃〜０℃で、ブロモ−テトラメチル−アザジシロリジン試薬３５２と反応させて、リチウムジイソプロピルアミドで脱保護した後、アミノアルキル置換ピリジン又はピリダジン３５３が得られる（工程ａ）。保護基を化合物３５３上に連結（例えば、ＢＯＣ２Ｏ又は塩化２−トリメチルシラニル−エタンスルホニルと反応させることによって（トリエチルアミン、ＤＭＦ、ほぼ０℃）、ＢＯＣ又はＳＥＳ保護基を導入することによる）した後、アミノ保護ピリジン又はピリダジン化合物３５４を、トルエンのような溶媒中、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムのような触媒の存在下、ほぼ１００℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基で処理すると、依然保護基を有する二環式化合物３５５が得られる（工程ｂ、ｃ）。次に、標準的なＢＯＣ除去によるか、又は好ましくは室温〜アセトニトリルの還流温度で、フッ化テトラブチルアンモニウム水和物、アセトニトリルを使用すると、二環式化合物３５６が得られる（工程ｄ）。アミノ化合物３５６は、そのままでも又は当技術分野において周知の方法によるさらなる構造修飾の後に化合物２（スキーム１）として機能することができる。
【０２０８】
【化１１】
2014533736.tif 000014
【０２０９】
５−ハロ−ニコチン酸化合物３０５（スキーム４ｃ）を、ＴＨＦのような溶媒中、好ましくは、ほぼ−７８℃で、アルケン化合物４００と反応させて、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で脱保護した後、アルケン４０１が得られる（工程ａ）。ジエステル化合物４０２は、当業者に公知の方法によって合成することができ、例えば、メタノール性ＮａＯＨの存在下でのアルケン４０１のオゾン分解によって化合物４０２が得られ、Dieckmann縮合条件を使用してこれを環化することで、β−ケトエステル化合物４０３を得ることができる（工程ｂ、ｃ）。β−ケトエステル化合物４０３を、好ましくは、還流温度にて水性酸で処理すると、エステル加水分解及びその後の脱炭酸が誘導され、ケトン４０４が得られる（工程ｅ）。エステル化合物４０３（Ｒ１１１は、Ｈである）は、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、ＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基で処理し、続いて、ハロゲン化アルキルもしくはシクロアルキル、メシラート又はトシラート、又は例えばＮ−ハロベンゼンスルホンアミドを付加させると（反応は、好ましくは、−７８℃〜室温で実施する）、Ｈと異なる置換基Ｒ１１１を有するエステル化合物４０３を得ることができる（工程ｄ）。上述したような加水分解及び脱炭酸によってケトン４０４が得られる（工程ｅ）。ケトン化合物４０４は、そのままでも又は本明細書に記載の方法もしくは当技術分野において周知の方法によるさらなる構造修飾の後に化合物２（スキーム１）として機能することができる。
【０２１０】
【化１２】
2014533736.tif 000015
【０２１１】
また、本発明の一つの実施態様は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、式（II）で表される化合物の、式（III）で表される化合物の存在下での反応；
【化１３】
2014533736.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びｎは、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｘは、ハロゲン又はトリフラートである）
特に、１，４−ジオキサンのような溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−ヘキサンのようなキレート１，２−ジアミノ化合物の存在下、高温で、好ましくは、マイクロ波加熱により補助する反応を含むプロセスである。
【０２１２】
また、本発明の一つの目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２１３】
同様に、本発明の一つの目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
【０２１４】
本発明は、また、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２１５】
本発明は、また、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２１６】
本発明は、また、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２１７】
本発明は、また、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２１８】
本発明は、また、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２１９】
本発明は、また、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２０】
本発明は、また、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２１】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２２】
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２３】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２４】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２５】
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２６】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２７】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２２８】
本発明は、また、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２２９】
本発明は、また、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２３０】
本発明は、また、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０２３１】
また、本発明の一つの実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２３２】
また、本発明の一つの実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２３３】
また、本発明の一つの実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２３４】
また、本発明の一つの実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０２３５】
また、本発明の一つの目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２３６】
また、本発明の一つの目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２３７】
また、本発明の一つの目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２３８】
また、本発明の一つの実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２３９】
また、本発明の一つの実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２４０】
また、本発明の一つの実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２４１】
また、本発明の一つの実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【０２４２】
また、本発明の一つの実施態様は、記載したプロセスのいずれか一つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【０２４３】
アッセイ手順
本明細書において、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの無関係な酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）がこれらの細胞で検出された。従って、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【０２４４】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【０２４５】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及びアッセイする。
【０２４６】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml Ｇ４１８（ジェネティシン）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、予想される生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０２４７】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を原データ点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
2014533736.tif 000017
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
【０２４８】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０２４９】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾール及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【０２５０】
【表１】
2014533736.tif 000018
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【０２５１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５umのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０２５２】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０２５３】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０２５４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０２５５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０２５６】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０２５７】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０２５８】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０２５９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０２６０】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０２６１】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的阻害作用（variable inhibition）も示す。これらの化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の可変的阻害作用と組み合わせてＣＹＰ１１Ｂ２の阻害のために使用してもよい。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０２６２】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫状態、鬱病などの治療又は予防のために使用することができる。
【０２６３】
心血管疾患には、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心不全、冠動脈の線維素様壊死、心筋繊維化、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの低下、拡張期充満障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋壊死病斑、心臓不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷が含まれる。
【０２６４】
腎疾患には、急性及び慢性腎不全、腎症、末期の腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所血栓形成、全線維素様壊死、糸球体硬化、虚血性病変、悪性腎硬化、例えば、虚血性退縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量の減少、腎臓動脈疾患、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム細胞）及び／又は毛細血管外細胞（半月体）の膨張及び増殖が含まれる。
【０２６５】
腎疾患には、また、糸球体腎炎（びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎など）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（アルポート症候群など）、腎線維症及び糸球体硬化症（結節性又は球状及び巣状分節状糸球体硬化症など）が含まれる。
【０２６６】
肝疾患には、特に限定されないが、肝脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝性腹水、肝鬱血などが含まれる。
【０２６７】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが含まれる。
【０２６８】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０２６９】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０２７０】
水腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
【０２７１】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれる。
【０２７２】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０２７３】
さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０２７４】
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧である。
【０２７５】
特定の実施態様において、心血管疾患は、治療抵抗性の高血圧である。
【０２７６】
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
【０２７７】
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
【０２７８】
別の実施態様において、心血管疾患は、より特定には、左室駆出率が保持された患者における、鬱血性心不全である。
【０２７９】
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
【０２８０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防に使用することができる。
【０２８１】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０２８２】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０２８３】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０２８４】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０２８５】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防に使用することができる。
【０２８６】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防に使用することができる。
【０２８７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０２８８】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０２８９】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０２９０】
実施例
特に指定されない場合、すべての実施例及び中間体をアルゴン雰囲気下で調製した。
【０２９１】
中間体Ａ−１
６−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１４】
2014533736.tif 000045
【０２９２】
［Ａ］  （３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール
【化１５】
2014533736.tif 000046
ＴＨＦ（２０mL）中の２−フルオロ−３−クロロ−ベンズアルデヒド（４．７４ｇ、３０mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．４８ｇ、４０mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．８ｇ、１００％）を更に精製しないで得た。ＭＳ：１６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
［Ｂ］  １−ブロモメチル−３−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン
【化１６】
2014533736.tif 000047
ＤＣＭ（２０mL）中の（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−メタノール（３．２ｇ、２０mmol）の溶液に、ＰＢｒ３（１mL）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で更に１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（４．１ｇ、９２％）を更に精製しないで得た。ＭＳ：２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
［Ｃ］  （３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
【化１７】
2014533736.tif 000048
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の１−クロロ−３−ブロモメチル−２−フルオロ−ベンゼン（２．２２ｇ、１０mmol）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．５mL）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１M、１２mmol、１２mL）を加えた。得られた反応混合物を還流温度で３０分間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。次に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．４８ｇ、８８％）を得た。ＭＳ：１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
［Ｄ］  ２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
【化１８】
2014533736.tif 000049
無水ＴＨＦ（２０mL）中の（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１．４８ｇ、８．８mmol）の溶液に、ボラン（２０mL、ＴＨＦ中１M）の溶液を滴下した。得られた反応混合物を還流温度で２時間加熱した。室温に冷ました後、ＭｅＯＨを加えて、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、所望の標記生成物（１．３０ｇ、９０％）を油状物として得た。ＭＳ：１７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
［Ｅ］  ［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン］−カルバミン酸メチルエステル
【化１９】
2014533736.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１．３０ｇ、７．９mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（１．０４ｇ、１１mmol）及びＥｔ３Ｎを５℃で激しく撹拌しながら滴下した。次に、溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水（５０mL）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５mL）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、最終生成物（１．７８ｇ、９８％）を精製しないで得た。ＭＳ：２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［Ｆ］  ６−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２０】
2014533736.tif 000051
［２−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン］−カルバミン酸メチルエステル（８９０mg、３．８５mmol）及びポリリン酸（１５mL）を、撹拌棒及び還流冷却器を備えた１Ｌ丸底フラスコに入れた。反応混合物を、油浴中、１４０〜１６０℃で２時間激しく撹拌しながら加熱した。次に、反応混合物を室温に放冷し、Ｈ２Ｏ（１００mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、黄色を帯びた油状物を得て、これをＥｔ２Ｏから結晶化して、標記化合物を白色の固体（３０mg、４％）として得た。ＭＳ：２００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
中間体Ａ−２
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２１】
2014533736.tif 000052
【０２９９】
［Ａ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２２】
2014533736.tif 000053
クロロギ酸メチル（４．６ｇ、４８mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５．０ｇ、３２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４ｇ、６４mmol）の溶液に０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を水（３×３０mL）、１N ＨＣｌ（２０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。真空乾燥させた後、標記化合物（６．４９ｇ、９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
［Ｂ］  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３】
2014533736.tif 000054
Ｎ２保護下、２５０mL丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．４mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（２０ｇ）との混合物を、１２０℃で２時間激しく撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水及びアンモニア水溶液で処理し、ｐＨ８に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過した。溶媒を減圧下で除去した後、得られた粗生成物をエチルエーテルで更に洗浄して、標記化合物（１．６６ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
中間体Ａ−３−１
６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２４】
2014533736.tif 000055
【０３０２】
中間体Ａ−３−２
８−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２５】
2014533736.tif 000056
【０３０３】
［Ａ］  ２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化２６】
2014533736.tif 000057
無水エーテル（１００mL）中の３−クロロ塩化ベンジルマグネシウム（０．１mol）（無水エーテル（１００mL）中の３−クロロベンジルクロリド（１６．１ｇ、０．１mol）及びマグネシウムの削りくず（２．４ｇ、０．１mol）から調製した）に、無水アセトニトリル（４．１ｇ、０．１mol）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、それを０℃に冷却し、続いてＴＨＦ（５０mL）を添加した。次に、水素化アルミニウムリチウム（４．２ｇ、０．１mol）を上記の反応混合物に慎重に加え、還流温度に３時間加熱した。氷水を加え、反応物をクエンチした。エーテルとＨ２Ｏに分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、１８０ｇ、ＤＣＭ中５％メタノール）により、その後、標記化合物を黄色を帯びた油状物（１．９ｇ、１１％）として得た。ＭＳ：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
［Ｂ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化２７】
2014533736.tif 000058
クロロギ酸メチル（０．６７ｇ、７．１mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（１．０ｇ、５．９mmol）と炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８mmol）との混合物に０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過及び揮発物の蒸発の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中の５０％ヘキサン）により精製して、標記化合物を白色の固体（１．２ｇ、９０％）として得た。ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
［Ｃ］  ６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及び８−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２８】
2014533736.tif 000059
Ｎ２保護下、１００mL丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（１．２ｇ、５．３mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（１０ｇ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水及びアンモニア水溶液で処理し、ｐＨ８に調整した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をエーテルで更に洗浄して、６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２７ｇ、２６％）（中間体Ａ−３−１）を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。エーテル濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−３−２）（５４mg、５．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
中間体Ａ−３−１ａ
（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２９】
2014533736.tif 000060
【０３０７】
中間体Ａ−３−１ｂ
（Ｓ）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３０】
2014533736.tif 000061
６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．４ｇ、２．０５mmol、中間体Ａ−３−１）のキラルＨＰＬＣ分離により、（Ｒ）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１５ｇ、３７．５％）及び（Ｓ）−６−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１２ｇ、３０％）の両方を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
中間体Ａ−４
６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３１】
2014533736.tif 000062
【０３０９】
［Ａ］  ２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニトリル
【化３２】
2014533736.tif 000063
ＴＨＦ（３００mL）中の３−クロロベンジルニトリル（１５．２ｇ、０．１mol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１００mL、ＴＨＦ中１M、０．１mol）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間撹拌し、ヨードメタン（１４．２ｇ、０．１mol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、次に室温に２時間温め、反応物を水でクエンチして、エーテルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、１８０ｇ、ヘキサン中１％〜４％エーテル）により、その後、標記化合物を油状物（７．３ｇ、４４％）として得た。
【０３１０】
［Ｂ］  ２−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩
【化３３】
2014533736.tif 000064
ＴＨＦ（８０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−プロピオニトリル（５．０ｇ、３０．２mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（４５mL、４５．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、エタノール（１０mL）を反応混合物に加え；室温で２０分間撹拌した後、エーテル中のＨＣｌの溶液（２M、１２．５mL）を加えた。更に１時間撹拌した後、水を加えて、生成物の沈殿を誘導した。白色の固体を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（３．６ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（遊離アミンについて）：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
［Ｃ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【化３４】
2014533736.tif 000065
ＤＣＭ（２０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（６．２２ｇ、３０．２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．１ｇ、６０．４mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（４．２８ｇ、４５mmol）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３×１０mL）、１N ＨＣｌ（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。形成された残留物を減圧下で乾燥させ、標記化合物（５．５ｇ、８０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
［Ｄ］  ［６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３５】
2014533736.tif 000066
Ｎ２保護下、１００mLフラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（３．０ｇ、１３．２mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（１０ｇ）との混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を氷水とアンモニア水溶液で処理して、ｐＨ８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。形成された粗生成物をエーテルで更に洗浄し、標記化合物（０．５２ｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
中間体Ａ−５
６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３６】
2014533736.tif 000067
【０３１４】
［Ａ］  ２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化３７】
2014533736.tif 000068
ＤＭＦ（１００mL）中の３−クロロベンジルニトリル（１５．２ｇ、０．１mol）の溶液に、水素化ナトリウム（６．０ｇ、０．１５mol）を０℃で少しずつ加えた。０℃で０．５時間撹拌し、ヨードメタン（１４．２ｇ、０．１mol）を滴下した。反応混合物を室温に温め、更に２時間撹拌した後、水でクエンチした。混合物をエーテル及びＨ２Ｏで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１８０ｇ、ヘキサン中１％〜４％エーテル）により精製して、標記化合物を油状物（６．４ｇ、３６％）として得た。
【０３１５】
［Ｂ］  ２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン
【化３８】
2014533736.tif 000069
ＴＨＦ（８０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（６．４ｇ、３５．７mmol）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（７１．３mL、７１．３mmol）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。０℃に冷ました後、ＨＣｌ水溶液（２M、１０mL）を滴下して、反応物をクエンチした。次に、混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物を得て、これをアンモニア水溶液（Ｈ２Ｏ中６M）で処理した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１８０ｇ、ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標記化合物を油状物（２．８ｇ、４３％）として得た。ＭＳ：１８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
［Ｃ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【化３９】
2014533736.tif 000070
ＤＣＭ（２０mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン（１．４ｇ、７．６３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．５４ｇ、１５．２６mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（１．０８ｇ、１１．４mmol）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（３×１０mL）、１N ＨＣｌ（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。形成された残留物を減圧下で乾燥させ、標記化合物（１．８４ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
［Ｄ］  ６−クロロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４０】
2014533736.tif 000071
Ｎ２保護下、１００mL丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１．８４ｇ、７．６３mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（８ｇ）との混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を氷水及びアンモニア水溶液で処理し、ｐＨ８に調整した。酢酸エチルでの抽出の後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。形成された粗生成物をエーテルで更に洗浄して、標記化合物（０．３２ｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
中間体Ａ−６
６−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４１】
2014533736.tif 000072
ジオキサン（３mL）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８１．５mg、１mmol、中間体Ａ−２）とＤＤＱ（２２７mg、１mmol）との混合物を一晩還流した。室温に冷ました後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、次に、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０８mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
中間体Ａ−７
６−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４２】
2014533736.tif 000073
【０３２０】
［Ａ］  ４−ブロモメチル−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン
【化４３】
2014533736.tif 000074
ＤＣＭ（２０mL）中の（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノール（４．３ｇ、２６．８mmol）の溶液に、ＰＢｒ３（１mL）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（３．７ｇ、６１．９％）を得た。それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０３２１】
［Ｂ］  （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル
【化４４】
2014533736.tif 000075
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）中の４−ブロモメチル−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（３．７ｇ、１６．５mmol）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（２．１mL）及びＴＢＡＦ（４．８ｇ、１８．４mmol）を加えた。得られた混合物を３０分間加熱還流した。混合物を室温に冷ました後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．７ｇ、６０．７％）を油状物として得た。
【０３２２】
［Ｃ］  ２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン
【化４５】
2014533736.tif 000076
ＴＨＦ（３０mL）中の（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（１ｇ、５．９mmol）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（８．２６mL）をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を３時間加熱還流した。ＭｅＯＨを加え、反応物をクエンチして、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物をまずＨＣｌ水溶液（３０mL）に溶解し、不純物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）での抽出により除去した。水溶液のｐＨを、Ｋ２ＣＯ３を用いて８に調整し、次に、混合物をＤＣＭ（３×３０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（５７０mg、５５．８％）を油状物として得た。
【０３２３】
［Ｄ］  Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４６】
2014533736.tif 000077
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（５７０mg、３．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１mL）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（７６１mg、３．６mmol）を５℃で激しく撹拌しながら滴下した。次に、溶液を室温で３時間撹拌した後、それを氷水（５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×２５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（７００mg、７８．６％）を白色の固体として得た。それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０３２４】
［Ｅ］  １−（６−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化４７】
2014533736.tif 000078
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４００mg、１．４８mmol）及びパラホルムアルデヒド（８９mg、２．９６mmol）を、硫酸（２mL）中の酢酸（３mL）の溶液に０℃で順次に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、清澄な無色の溶液を氷水（２０mL）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）、Ｈ２Ｏ（２×２５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記生成物を位置異性体（４００mg）と一緒に白色の固体として得た。
【０３２５】
［Ｆ］  ６−クロロ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化４８】
2014533736.tif 000079
ＭｅＯＨ（１５mL）中の１−（６−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（４００mg）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＫ２ＣＯ３（５７２mg、４mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＨＣｌ（１N）でｐＨ８に酸性化した。次に、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ２Ｏ（２×２５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記生成物を位置異性体（１７０mg）と一緒に得た。分取ＴＬＣ分離（石油エーテル中３０％ＥｔＯＡｃ）により、その後、所望の標記化合物（１３０mg）を白色の固体として得た。
【０３２６】
［Ｇ］  ６−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４９】
2014533736.tif 000080
水（４mL）中の６−クロロ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（１３０mg、０．７mmol）、カリウムブロミド（８３．５mg、０．７mmol）及びヨードソベンゼン（０．４６ｇ、２．１mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、その後、標記化合物（５８mg、４１％）を白色の固体として得た。
【０３２７】
中間体Ａ−８
２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
【化５０】
2014533736.tif 000081
【０３２８】
［Ａ］  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５１】
2014533736.tif 000082
ＤＣＭ（２５mL）中の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（１．５４ｇ、７．５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１mL、２２mmol）を加えた。添加そして室温で５分間の撹拌後、溶液を０℃に冷却し、続いてクロロギ酸メチル（０．８５mL、１１mmol）を加えた。次に、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、４０ｇ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、その後、標記化合物（１．５３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
［Ｂ］  ２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５２】
2014533736.tif 000083
２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２２６．７mg、１mmol）を、ＣＣｌ４（３．５７mL）及びＭｅＣＮ（０．３５７mL）に室温で溶解した後、Ｈ２Ｏ １mL中のＮａＩＯ４（０．６４３ｇ）を加え、続いてＲｕＣｌ３水和物（６２．２mg）を加えた。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。ＤＣＭでの希釈の後、セライトを通して濾過して、フィルターケーキをＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー分離（シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、その後、標記化合物（１４３mg、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
［Ｃ］  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
【化５３】
2014533736.tif 000084
１，４−ジオキサン２mL中の２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸メチルエステル（６０mg、０．２５mmol）とナトリウムメトキシド（４０mg、０．７５mmol）との混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波反応に付した。１，４−ジオキサンの除去の後、残留物をＤＣＭに溶解し、ＤＣＭ溶液を水及びブラインで洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ分離（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により、その後、標記化合物（２８mg、６３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
中間体Ａ−９
２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
【化５４】
2014533736.tif 000085
【０３３２】
［Ａ］  ２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
2014533736.tif 000086
ＤＣＭ（２５mL）中の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン塩酸塩（１．５４ｇ、７．５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２mL、１５mmol）を加えた。添加そして室温で５分間の撹拌後、溶液を０℃に冷却して、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．８８ｇ、８．６３mmol）を加えた。次に、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それをＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．８７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０３３３】
［Ｂ］  ２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５６】
2014533736.tif 000087
中間体Ａ−８［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
［Ｃ］  ２−メトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
【化５７】
2014533736.tif 000088
中間体Ａ−８［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、２−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：１７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
中間体Ａ−１０
５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化５８】
2014533736.tif 000089
【０３３６】
中間体Ａ−１１
６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化５９】
2014533736.tif 000090
【０３３７】
［Ａ］  ５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び６−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６０】
2014533736.tif 000091
ＤＣＭ（１５０mL）中の５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオン（３．６３ｇ、２０mmol）の溶液に、メチルクロロマグネシウム（ＴＨＦ中３M、２０mL）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で３時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＤＣＭでの抽出の後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２つの位置異性体の混合物を含む粗生成物（３．９５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６１】
2014533736.tif 000092
Ｎ２保護下、トリエチルシラン（２３ｇ、２００mmol）及び三フッ化ホウ素エーテル（８．５１ｇ、６０mmol）を、乾燥ＤＣＭ（１００mL）中の５−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと６−クロロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３．９５ｇ、２０mmol）との混合物に、−１５℃で連続的に加えた。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０mL）を加えた。次に、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。２つの位置異性体を分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物、５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．４ｇ、１１％）及び６−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３５ｇ、９．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
中間体Ａ−１２
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６２】
2014533736.tif 000093
【０３４０】
［Ａ］  ５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６３】
2014533736.tif 000094
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２mL、ＴＨＦ中２M、２mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３４ｇ、２mmol）の溶液に０℃で滴下した。１０分間の撹拌の後、１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．５２ｇ、２．６mmol）を滴下した。得られた反応混合物を、室温で４８時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．６ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０３４１】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６４】
2014533736.tif 000095
ＴＨＦ（１０mL）中の５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６ｇ、２．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１７ｇ、４．２mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．６０ｇ、４．２mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物をブラインでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１４ｇ、ＤＣＭ中５％〜２０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物（０．３８ｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６５】
2014533736.tif 000096
トリフルオロ酢酸（５mL）中の５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３８ｇ、１．２mmol）の溶液を、２０時間加熱還流した。減圧下でのトリフルオロ酢酸の除去の後、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１４ｇ、ＤＣＭ中５％〜５０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．２０ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
中間体Ａ−１２−１
５−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６６】
2014533736.tif 000097
【０３４４】
［Ａ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
【化６７】
2014533736.tif 000098
水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５９．１mmol）を、ＭｅＯＨ（１００mL）中の５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、５３．７mmol）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを水（５．０mL）の添加によりクエンチした。溶媒の蒸発により明黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃに再溶解して、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（９．６ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：１８８．０及び１９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６８】
2014533736.tif 000099
２５mL密閉管中、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（９００mg、４．８mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２［Ｃ］、８５８mg、４．４mmol）、ＣｕＩ（２００mg、１．１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．４mL、３．２mmol）を、ジオキサン（８．０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１５０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化６９】
2014533736.tif 000100
塩化チオニル（１．４mL、１９．０mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中の５−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．１４ｇ、３．８mmol）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を２〜５℃で２時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．４２ｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
中間体Ａ−１３
５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７０】
2014533736.tif 000101
【０３４８】
［Ａ］  ５−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び６−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７１】
2014533736.tif 000102
ＤＣＭ（２００mL）中の５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオン（５．０ｇ、２７．５mmol）の溶液に、エチルクロロマグネシウム（ＴＨＦ中２M、４１．３mL）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で３時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＤＣＭでの抽出の後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２つの位置異性体の混合物を含む粗生成物（５．８２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７２】
2014533736.tif 000103
Ｎ２保護下、トリエチルシラン（１９．３ｇ、１６６mmol）及びＴＦＡ（２０mL）を、５−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと６−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３．５２ｇ、１６．６mmol）との混合物に連続的に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０mL）で処理し、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。所望の位置異性体、５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを、分取ＨＰＬＣ分離により白色の固体（０．６５ｇ、２０％）として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
中間体Ａ−１３−１
５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７３】
2014533736.tif 000104
【０３５１】
中間体Ａ−１３−２
６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７４】
2014533736.tif 000105
【０３５２】
［Ａ］  ５−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び６−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７５】
2014533736.tif 000106
ＤＣＭ（２００mL）中の５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオン（５．０ｇ、２７．５mmol）の溶液に、エチルクロロマグネシウム（ＴＨＦ中２M、４１．３mL）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＤＣＭでの抽出の後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２つの位置異性体の混合物を含む粗生成物（５．８２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７６】
2014533736.tif 000107
Ｎ２保護下、トリエチルシラン（１９．３ｇ、１６６mmol）及びＴＦＡ（２０mL）を、５−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと６−クロロ−３−エチル−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３．５２ｇ、１６．６mmol）との混合物に連続的に加えた。室温で２時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０mL）で処理し、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。分取ＨＰＬＣ分離により、５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６５ｇ、２０％）、ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６２ｇ、１９％）、ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）の両方を白色の固体として得た。
【０３５４】
中間体Ａ−１３−１ａ
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７７】
2014533736.tif 000108
【０３５５】
中間体Ａ−１３−１ｂ
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７８】
2014533736.tif 000109
【０３５６】
中間体Ａ−１３−２ａ
（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化７９】
2014533736.tif 000110
【０３５７】
中間体Ａ−１３−２ｂ
（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８０】
2014533736.tif 000111
５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンとの混合物を、ＳＦＣ分離（ＩＣ ２５０mm×５０mm、５μm、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、１４０mL／分でＡ：Ｂ＝６０：４０）に付して、（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１３−１ａ）及び（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを一組の鏡像異性体として得て、（Ｒ又はＳ）−６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び（Ｓ又はＲ）−６−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンをもう一組の鏡像異性体として得た。
【０３５８】
中間体Ａ−１３−３
（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８１】
2014533736.tif 000112
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを使用して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
中間体Ａ−１３−４
（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８２】
2014533736.tif 000113
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを使用して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
中間体Ａ−１４
３−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８３】
2014533736.tif 000114
【０３６１】
［Ａ］  ３−ベンジル−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン及び３−ベンジル−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８４】
2014533736.tif 000115
ＤＣＭ（１５０mL）中の５−クロロ−イソインドール−１，３−ジオン（３．６３ｇ、２０mmol）の溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２M、３０mL）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２つの位置異性体の混合物を含む粗生成物（５．４７ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
［Ｂ］  ３−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８５】
2014533736.tif 000116
Ｎ２保護下、トリエチルシラン（２３ｇ、２００mmol）及びＴＦＡ（１０mL）を、３−ベンジル−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと３−ベンジル−６−クロロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５．４７ｇ、２０mmol）との混合物に連続的に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）で処理し、ＤＣＭ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物の粗混合物を得た。分取ＨＰＬＣ分離により、所望の位置異性体、３−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを白色の固体（１．０３ｇ、２０％）として得た。ＭＳ：２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
中間体Ａ−１５
５−クロロ−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８６】
2014533736.tif 000117
【０３６４】
［Ａ］  （２−ブロモ−５−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン
【化８７】
2014533736.tif 000118
ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（２０ｇ、９３mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（５５８mL、２７９mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１００mL）を加えて、室温で１５分間撹拌し続けた。その後、ＮａＢＨ４（７．１ｇ、１８６mmol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、反応混合物をＡｃＯＥｔ（３００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをクロマトグラフィーにより精製して、（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン（８．２ｇ、収率３４％）を得た。
【０３６５】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化８８】
2014533736.tif 000119
ＤＭＦ ２０mL中の（２−ブロモ−５−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタンアミン（２ｇ、７．７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３ｇ、２３．１mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて、ＣＯ（ｇ）の２MPa下、１３０℃で１６時間加熱した。反応後、混合物をＡｃＯＥｔ（１５０mL）で希釈し、ブライン（３０mL×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１ｇ、収率６８．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：２０７．９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）。
【０３６６】
中間体Ａ−１６
２−クロロ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化８９】
2014533736.tif 000120
【０３６７】
［Ａ］  ３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン１−オキシド
【化９０】
2014533736.tif 000121
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の２−メチルニコチン酸メチル（９５ｇ、６２９mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１９ｇ、６９２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（６０ｇ、収率５７％）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０３６８】
［Ｂ］  ２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化９１】
2014533736.tif 000122
粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピリジン−１−オキシド（３５ｇ、２１０mmol）を、ＰＯＣｌ３（３００ｇ）に室温で少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を３時間還流した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＡｃＯＥｔ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２ｇ、収率３０％）を得た。
【０３６９】
［Ｃ］  ２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
【化９２】
2014533736.tif 000123
ＤＣＭ（３００mL）中の２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル（２０ｇ、１０８mmol）の撹拌した溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２０．５ｇ、１１９mmol）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗標記生成物（２０ｇ、収率９２％）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０３７０】
［Ｄ］  ６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル
【化９３】
2014533736.tif 000124
粗２−（クロロメチル）−３−（メトキシカルボニル）ピリジン−１−オキシド（２０ｇ、９９．５mmol）を、ＰＯＣｌ３（２００ｇ）に室温で少量ずつ加えた。混合物を３時間還流した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、ＡｃＯＥｔ（１２５mL×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗標記生成物（１７ｇ、収率７８％）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０３７１】
［Ｅ］  ２−クロロ−６−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９４】
2014533736.tif 000125
ＴＨＦ（１５０mL）中の粗６−クロロ−２−（クロロメチル）ニコチン酸メチル（１０ｇ、４５．４mmol）の撹拌した溶液に、ＰＭＢＮＨ２（１５．５ｇ、１１３．５mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＴＢＥ（１００mL×３）で洗浄した後、標記化合物（８．８ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２８８．８（Ｍ＋Ｈ＋，１Ｃｌ）。
【０３７２】
［Ｆ］  ２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９５】
2014533736.tif 000126
ＴＨＦ（５０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（５．８ｇ、２０．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．７ｇ、４２．０mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（６．０ｇ、４２．０mmol）を加えた。室温で一晩かけて撹拌の後、混合物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ＤＣＭ中５％〜２０％酢酸エチル）により精製した。標記化合物（３．８ｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
［Ｇ］  ２−クロロ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９６】
2014533736.tif 000127
ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（１．５８ｇ、５．０mmol）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（８．２ｇ、１５．０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６１７mg、６３％）を固体として得た。ＭＳ：１９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
中間体Ａ−１６−１
２−クロロ−６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９７】
2014533736.tif 000128
【０３７５】
［Ａ］  ２−クロロ−６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９８】
2014533736.tif 000129
２−クロロ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体Ａ−１６［Ｇ］、３９．２mg、０．２mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（実施例３［Ａ］、７４．８mg、０．４mmol）、ＣｕＩ（３．８mg、０．０２mmol）、（１Ｓ、２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．５mg、０．０４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０mg、０．４mmol）を、ジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１４０℃で１時間付した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５５．７mg、９２％）を固体として得た。ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
［Ｂ］  ２−クロロ−６−（５−クロロ−メチル−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化９９】
2014533736.tif 000130
塩化チオニル（０．１４mL、１．９mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）中の２−クロロ−６−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（５５．７mg、０．１８mmol）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を２〜５℃で０．５時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５８mg、１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
中間体Ａ−１７
２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１００】
2014533736.tif 000131
【０３７８】
［Ａ］  ２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０１】
2014533736.tif 000132
ＤＭＦ（３０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体Ａ−１６［Ｆ］、３．１５ｇ、１０mmol）の溶液に、ナトリウムメタノラート（０．８１３ｇ、１５mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、それを水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２．８ｇ、９０％）を固体として得た。ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
［Ｂ］  ２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０２】
2014533736.tif 000133
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（０．３１ｇ、１．０mmol）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．６４ｇ、３．０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１２ｇ、６３％）を固体として得た。ＭＳ：１９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
中間体Ａ−１７−１
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−２−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０３】
2014533736.tif 000134
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
中間体Ａ−１８
２−エトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０４】
2014533736.tif 000135
【０３８２】
［Ａ］  ２−エトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０５】
2014533736.tif 000136
ＤＭＦ（３０mL）中の２−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（中間体Ａ−１６［Ｆ］、３．１５ｇ、１０mmol）の溶液に、ナトリウムエトキシド（１．０２ｇ、１５mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、それを水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物（２．９ｇ、８９％）を固体として得た。ＭＳ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
［Ｂ］  ２−エトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０６】
2014533736.tif 000137
ＣＨ３ＣＮ（５mL）中の２−メトキシ−６−（４−メトキシ−ベンジル）−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（０．３３ｇ、１．０mmol）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．６４ｇ、３．０mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃを混合物に加えた。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１５ｇ、７２％）を固体として得た。ＭＳ：２０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
中間体Ａ−１８−１
６−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−２−エトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン
【化１０７】
2014533736.tif 000138
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８５】
中間体Ａ−１９
５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１０８】
2014533736.tif 000139
【０３８６】
［Ａ］  ４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１０９】
2014533736.tif 000140
ＭｅＯＨ（５００mL）中の４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（１３ｇ、８４mmol）の撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（２０ｇ、１６８mmol）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣが出発物質は残っていないことを示した場合、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（１２．７ｇ、収率９０．７％）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０３８７】
［Ｂ］  ２−ブロモメチル−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【化１１０】
2014533736.tif 000141
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．７ｇ、７５．５mmol）、ＮＢＳ（１３．４ｇ、７５．５mmol）、及びジ過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（０．８５ｇ、３．５mmol）の混合物を、全ての出発物質が消費されるまで３時間加熱還流した。真空濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（１７ｇ、収率９１％）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０３８８】
［Ｃ］  ５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１１】
2014533736.tif 000142
ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１７ｇ、６８．８mmol）の撹拌した溶液に、ＰＭＢＮＨ２（２３．６ｇ、１７２mmol）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３ｇ、収率６９％）を固体として得た。
【０３８９】
［Ｄ］  ５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１２】
2014533736.tif 000143
ＴＨＦ（３０mL）中の５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（６ｇ、２２mmol）の溶液に、ＮａＨ（４．４２ｇ、１１０mmol）を０℃でゆっくりと加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１８．８ｇ、１３２mmol）を滴下して、得られた反応混合物を７０℃に５時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（４．８ｇ、収率７２．５％）を固体として得た。
【０３９０】
［Ｅ］  ５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１３】
2014533736.tif 000144
ＭｅＣＮ（８０mL）及びＨ２Ｏ（４０mL）中の５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３．８ｇ、１２．７mmol）の撹拌した溶液に、０℃でＣＡＮ（２０．９ｇ、３８．１mmol）を加えた。０℃で２時間の撹拌の後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（１．０３ｇ、収率４５％）を固体として得た。
【０３９１】
中間体Ａ−１９−１
２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１４】
2014533736.tif 000145
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
中間体Ａ−２０
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１５】
2014533736.tif 000146
【０３９３】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化１１６】
2014533736.tif 000147
エーテル（１００mL）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２５mL、７５mmol）を室温で加えた。溶液を室温で０．５時間撹拌した後、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４１mL、２５mmol）を加えて、得られた混合物を６時間加熱還流した。次に、ＮａＯＨ水溶液（１０％、２００mL）を反応混合物に０℃でゆっくりと注ぎ、反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５％、４００mL）で希釈し、それをｔ−ＢｕＯＭｅ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＣｌ水溶液（５％）で希釈し、水層をｔ−ＢｕＯＭｅ（５０mL×２）で洗浄して、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０に塩基性化した。得られた水層をｔ−ＢｕＯＭｅ（１００mL×３）で更に抽出した。次に、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物（３．０ｇ、収率５１．７％）を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：２３１．７（Ｍ＋Ｈ＋，１Ｂｒ）。
【０３９４】
［Ｂ］  ６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１７】
2014533736.tif 000148
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（１．５ｇ、６．５２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２．５２ｇ、１９．６mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて、ＣＯ（ｇ）の２MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。それを室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１００mg、収率８．６％）を褐色の固体として得た。
【０３９５】
中間体Ａ−２０−１
２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１８】
2014533736.tif 000149
【０３９６】
［Ａ］  ６−フルオロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１１９】
2014533736.tif 000150
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−２０［Ｂ］、３５．８mg、０．２mmol）、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（７４．８mg、０．４mmol）、ＣｕＩ（３．８mg、０．０２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．５mg、０．０４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０mg、０．４mmol）の混合物を、ジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１４０℃で１時間付した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５２mg、９２％）を固体として得た。ＭＳ：２８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
［Ｂ］  ２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１２０】
2014533736.tif 000151
ＤＣＭ（１０mL）中の６−フルオロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５２mg）の溶液に、塩化チオニル（０．１４mL、１．９mmol）を０℃でゆっくり加えた。添加後、反応混合物を２〜５℃で０．５時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（５８mg、１００％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
中間体Ａ−２１
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１２１】
2014533736.tif 000152
【０３９９】
［Ａ］  ４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１２２】
2014533736.tif 000153
メタノール１１５mL中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（３０．０ｇ、０．１４mol）の溶液に、塩化チオニル（２０．２５mL、０．２８mol）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した後、それを濃縮し、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０．０３ｇ、９３．６％）を固体として得た。
【０４００】
［Ｂ］  ４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化１２３】
2014533736.tif 000154
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２６．０ｇ、１１３．５mmol）とＣｕＣＮ（１２．４８ｇ、１４０．７mmol）との混合物を、１８０℃で５時間加熱した後、それを氷水に注いだ。固体沈殿物を真空濾過により回収し、粗生成物を得て、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．５３ｇ、６３％）を固体として得た。
【０４０１】
［Ｃ］  ２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
【化１２４】
2014533736.tif 000155
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．５ｇ、７１．３５mmol）、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５mmol）及びジ−過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（０．８ｇ、３．２８mmol）の混合物を、温度に３時間加熱した。それを室温に冷ました後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（１８．２ｇ）を得て、更に精製しないで次の工程の反応で使用した。
【０４０２】
［Ｄ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１２５】
2014533736.tif 000156
ＴＨＦ（３００mL）中の２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．１ｇ、７１．２４mmol）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（２３．４ｇ、１７８．１mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空濾過の後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、固体（１１．６９ｇ、５６．０％）として得た。
【０４０３】
［Ｅ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１２６】
2014533736.tif 000157
ＴＨＦ（３００mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１１．６ｇ、４１．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（８．３４ｇ、２０８．４mmol、鉱油中６０％）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（３５．５ｇ、２５０．１mmol）を加えた。添加後、全ての出発物質が消費されるまで反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。それを室温に冷ました後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．２２ｇ、５６．５％）を固体として得た。
【０４０４】
［Ｆ］  ３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１２７】
2014533736.tif 000158
ＭｅＣＮ（７０mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（３．５ｇ、１１．４２mmol）の溶液に、水３０mL中のＣＡＮ（１８．７９ｇ、３４．２７mmol）を０℃で加えた。全ての出発物質が消費されるまで得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０６ｇ、４９．８％）を固体として得た。
【０４０５】
中間体Ａ−２１−１
２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１２８】
2014533736.tif 000159
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
中間体Ａ−２２
６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１２９】
2014533736.tif 000160
【０４０７】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロプロパンアミン
【化１３０】
2014533736.tif 000161
ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１６．６４mL、５５mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１３８mL、１３８mmol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を室温に温まるにまかせて、２時間撹拌した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１７．２mL）を加え、溶液を更に１６時間撹拌した後、それをＨＣｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物を得て、これを、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２ｇ、収率１７．６％）を油状物として得た。ＭＳ：２４６．７（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）。
【０４０８】
［Ｂ］  ６’−クロロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３１】
2014533736.tif 000162
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（２ｇ、８．１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ、２４．３mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて、ＣＯ（ｇ）の２MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７００mg、収率４４．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：１９３．８（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｃｌ）。
【０４０９】
中間体Ａ−２２−１
６’−クロロ−２’−（５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３２】
2014533736.tif 000163
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１０】
中間体Ａ−２３
６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３３】
2014533736.tif 000164
【０４１１】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミン
【化１３４】
2014533736.tif 000165
エーテル（２０mL）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ベンゾニトリル（１ｇ、５mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１．８１mL、５．５mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３．６７mL、１１mmol）を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間の撹拌の後、溶液を室温に温め、１時間撹拌した。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１．２５mL）を加え、それを更に１時間撹拌した。１N ＨＣｌ水溶液（１５mL）及びエーテル（３０mL）の添加の後、ＮａＯＨ水溶液（１０％、４５mL）を加えて、２つの清澄な相を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、標記化合物（８００mg、７０％）を油状物として得た。
【０４１２】
［Ｂ］  ６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３５】
2014533736.tif 000166
ＤＭＦ ４０mL中の１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−シクロプロピルアミン（４．２ｇ、１８．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ）、ＤＩＰＥＡ（７ｇ、５４．８mmol）の溶液を、ＣＯの２MPa下、１３０℃で１２時間加熱した。それを室温に冷ました後、ＥｔＯＡｃを加えて、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．３ｇ、収率６５．２％）を固体として得て、その一方で出発物質３．３ｇを回収した。
【０４１３】
中間体Ａ−２３−１
２’−（５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３６】
2014533736.tif 000167
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
中間体Ａ−２４
５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３７】
2014533736.tif 000168
【０４１５】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン
【化１３８】
2014533736.tif 000169
エーテル（１００mL）中の２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、２５mmol）及びＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（９．０５mL、２７．５mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１８．３mL、５５mmol）を−７８℃で滴下した。溶液を室温に温まるにまかせ、１時間撹拌した後、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（６．２５mL）を加えて、室温で更に１時間撹拌を続けた。反応溶液を１N ＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＯＨ（２N）水溶液でｐＨ約１０に調整し、次に、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．０ｇ、収率５２．２％）を黄色を帯びた油状物として得た。
【０４１６】
［Ｂ］  ５’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１３９】
2014533736.tif 000170
ＤＭＦ（４０mL）中の１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロプロパンアミン（３．０ｇ、１７．４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５．０５ｇ、３９．１mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて、ＣＯ（ｇ）の２MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物をＥｔＯＡｔ（３００mL）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６００mg、収率２６％）を褐色の固体として得た。
【０４１７】
中間体Ａ−２４−１
２’−（５−（クロロメチル）ピリジン−３−イル）−６’−フルオロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン
【化１４０】
2014533736.tif 000171
中間体Ａ−１２−１の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１８】
中間体Ａ−２５
６−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１４１】
2014533736.tif 000172
中間体Ａ−２０の調製について記載した手順と同様にして、２−ブロモ−４−クロロ−ベンゾニトリル（工程Ａ）及び１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（工程Ｂ）を使用して、標記化合物を固体（収率４０％）として得た。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
中間体Ａ−２５−１
６−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１４２】
2014533736.tif 000173
中間体Ａ−１２−１の調製に関して記載した手順と同様にして、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２０】
中間体Ｂ−１
３−ブロモ−５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン
【化１４３】
2014533736.tif 000174
【０４２１】
［Ａ］  ３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン
【化１４４】
2014533736.tif 000175
０℃に冷却したＤＣＭ（１５mL）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（３ｇ、１６．０mmol）の溶液に、塩化チオニル（７．５９ｇ、６３．８mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水（２０mL）に注ぎ、濃ＮａＯＨ（８mL）で塩基性化して、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．０８ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２０６．０、２０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
［Ｂ］  ３−ブロモ−５−（２−イソプロピル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン
【化１４５】
2014533736.tif 000176
ＤＭＦ（３mL）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０７３ｇ、１．８２mmol）の懸濁液に、２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール（０．１７３ｇ、１．５７mmol）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（０．２５ｇ、１．２１mmol）を加え、得られた懸濁液を６０℃で一晩加熱した。混合物を水（２mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２７５ｇ、８１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８０．０、２８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
中間体Ｂ−２
３−ブロモ−５−（２−メチル−イミダゾール−１−イルメチル）−ピリジン
【化１４６】
2014533736.tif 000177
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、２−メチル−イミダゾールを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を明褐色の固体として得た．。ＭＳ：２５１．９、２５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
中間体Ｂ−３
３−ブロモ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ピリジン
【化１４７】
2014533736.tif 000178
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２３８．９、２４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
中間体Ｂ−４
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
【化１４８】
2014533736.tif 000179
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、ピロリジン−２−オンを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２５１．１、２５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２６】
中間体Ｂ−５
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペリジン−２−オン
【化１４９】
2014533736.tif 000180
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、ピペリジン−２−オンを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：２６９．２、２７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
中間体Ｂ−６
３−ブロモ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン
【化１５０】
2014533736.tif 000181
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８５．０、２８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
中間体Ｂ−７
エタンスルホン酸（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
【化１５１】
2014533736.tif 000182
フラスコに、５−ブロモニコチンアルデヒド（２．５５ｇ、１３．７mmol）、エタンスルホンアミド（２．９９ｇ、２７．４mmol）及びトルエン（２５０mL）を入れ、次に、チタンイソプロポキシド（５．８４ｇ、２０．６mmol）を滴下した。反応混合物を１１５℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００mL）及びＭｅＯＨ（２００mL）に取り、ＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．４mmol）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水（１００mL）に注ぎ、得られた懸濁液をデカライトのパッドを通して濾過した。デカライトの層をＤＣＭ（３×１００mL）で洗浄した。得られた水層を分離し、ＤＣＭ（５００mL）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカゲルに予め吸収させた。残留物を、０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．０１ｇ、７９％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：２７９．０、２８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
中間体Ｂ−８
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オン
【化１５２】
2014533736.tif 000183
密閉管中で、３，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１１mmol）を、１，４−ジオキサン（２０mL）中の（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．２４３ｇ、２．１１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．０２１mmol）、炭酸カリウム（０．５８３ｇ、４．２２mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０３７ｇ、０．０４２mmol）と合わせた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、デカライトを通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１４０ｇ、２５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７１．１、２７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３０】
中間体Ｂ−９
１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
【化１５３】
2014533736.tif 000184
中間体Ｂ−８の調製について記載した手順と同様にして、ピロリジン−２−オンを、３，５−ジブロモピリジンとカップリングして、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２４１．０、２４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３１】
中間体Ｂ−１０
３−ブロモ−５−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン
【化１５４】
2014533736.tif 000185
実施例１３５［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、rac−ＢＩＮＡＰ及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、３，５−ジブロモピリジンと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２７１．１、２７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
中間体Ｂ−１１
４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化１５５】
2014533736.tif 000186
［Ａ］  ５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル
【化１５６】
2014533736.tif 000187
ＤＣＭ（２３１mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸（１０．００ｇ、４６．３mmol）及びエタノール（２．９７mL）の撹拌した明褐色の懸濁液に、アルゴン下、ＥＤＣＩ（１０．９ｇ、５５．５mmol）及びＤＭＡＰ（５６６mg、４．６３mmol）を０℃で加えた；撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。次に、反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機相を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標記化合物（９．４９ｇ、８４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋，１Ｂｒ）。
【０４３３】
［Ｂ］  ４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル
【化１５７】
2014533736.tif 000188
ＴＨＦ（２８．８mL）中の５−ブロモ−４−メチルニコチン酸エチル（７．０４ｇ、２８．８mmol）を、ＬＤＡ（３１．７mmol）［ＴＨＦ １４４mL中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．５２mL、３１．７mmol）及びｎ−ブチルリチウム（１９．８mL、３１．７mmol、ヘキサン中１．６M）から生成した］の溶液に−７８℃で２０分間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を２０分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（２８．８mL）中のアクリル酸メチル（６．２１ｇ、７２．１mmol）を１５分間かけて加えた。反応物を更に１．５時間撹拌し、次に１０％ＡｃＯＨ水溶液を加えて（得られたｐＨ＝４〜５）、反応物を室温に温まるにまかせた。蒸発の後、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物（７．８０ｇ、９５％（３０％出発物質を含む純度７０％））を褐色の固体として得た。ＭＳ：２８４．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４３４】
［Ｃ］  ４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン
【化１５８】
2014533736.tif 000189
粗４−ブロモ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル（７．７９ｇ、２７．４mmol）を、６M ＨＣｌ水溶液（８４．１mL、５０５mmol）に溶解（少量の溶解しなかった物質）し、２．５時間加熱還流した。酸性溶液を減圧下で濃縮し、水（約２５mL）に懸濁し、氷中で冷却して、６．０M ＫＯＨで塩基性化した。水溶液をエーテル（２×）及びＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（４．３０ｇ、６９％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２６．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４３５】
［Ｄ］  ４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−オール
【化１５９】
2014533736.tif 000190
４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（２．１３５ｇ、９．４４mmol）を、ＭｅＯＨ（１８．９mL）に懸濁し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（３５７mg、９．４４mmol）を５回に分け３０分間かけて処理した；次に、反応物を０℃で３／４時間撹拌した（３０分後、ＴＬＣは出発物質がないことを示した）。次に、ｐＨ約５〜６になるまでＡｃＯＨを滴下し、反応混合物を蒸発させた。残留物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、ｎ−ペンタン（３×）と一緒に各回約２０mLまで蒸発させ、その間に生成物が沈殿した；次に、溶媒をデカントし、残留物をｎ−ペンタンで洗浄し、高真空中で乾燥させて、標記化合物（１．９８ｇ、９２％）を暗褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ：２２７（Ｍ＋，１Ｂｒ）。
【０４３６】
中間体Ｂ−１２
Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化１６０】
2014533736.tif 000191
【０４３７】
［Ａ］  ４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン
【化１６１】
2014533736.tif 000192
４−ブロモ−６，７−ジヒドロイソキノリン−８（５Ｈ）−オン（中間体Ｂ−１１［Ｃ］）（４．８１ｇ、２１．３mmol）、チタン（IV）イソプロポキシド（１２．１ｇ、４２．６mmol）及びＭｅＯＨ中のアンモニア２．０M溶液（５３．２mL、１０６mmol）を、室温で５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．２１ｇ、３１．９mmol）を１０分間かけて少しずつ加えた；得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を２５％水酸化アンモニウム水溶液に注いでクエンチし、沈殿物を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×、毎回ＡｃＯＥｔに懸濁し、５分間撹拌した）。有機層を分離し、残った水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を１M ＨＣｌで抽出した。酸性の水性抽出物を酢酸エチル（１×）で洗浄し、次に、水酸化ナトリウム水溶液（２M）で処理して、ｐＨ１０〜１２を得て、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４．１１ｇ、８５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋、１Ｂｒ）。
【０４３８】
［Ｂ］  Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）プロピオンアミド
【化１６２】
2014533736.tif 000193
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０mL）中の４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（３１８mg、１．４mmol）及びプロピオン酸（１１４mg、１．５４mmol）の撹拌した褐色の溶液に、アルゴン下、ＥＤＣＩ（６３．３mg、０．３３０μmol）を０℃で加えた。撹拌を一晩続け、反応混合物を室温に温まるにまかせた。反応混合物を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液に注ぎ、続いてＡｃＯＥｔ（３×）で抽出した。有機層を１０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した；合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｎ−ペンタン（３×）と一緒に各回約１０mLまで蒸発させ、この間に生成物が沈殿した；次に、溶媒をデカントし、残留物をｎ−ペンタンで２回洗浄して、標記化合物（０．３６５ｇ、９２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２８３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４３９】
中間体Ｂ−１３
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−［１，２］チアジナン１，１−ジオキシド
【化１６３】
2014533736.tif 000194
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、［１，２］チアジナン１，１−ジオキシドを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３０５．１、３０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４０】
中間体Ｂ−１４
３−ブロモ−５−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イルメチル）−ピリジン
【化１６４】
2014533736.tif 000195
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、イソチアゾリジン １，１−ジオキシドを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２９０．９、２９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４１】
中間体Ｂ−１５
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オン
【化１６５】
2014533736.tif 000196
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−５−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−２−オンを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：３９９．２、４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４２】
中間体Ｂ−１６
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１６６】
2014533736.tif 000197
中間体Ｂ−１［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（中間体Ｂ−１［Ａ］）とカップリングして、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２９９．２、３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４３】
中間体Ｂ−１７
Ｎ−（４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル）−アセトアミド
【化１６７】
2014533736.tif 000198
ＤＣＭ（１０mL）中の４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−１２［Ａ］、３１８mg、１．４mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．１０６mL、１．４mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３４６mg、９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２６９．１及び２７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４４】
中間体Ｂ−１８
Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル）−プロピオンアミド
【化１６８】
2014533736.tif 000199
【０４４５】
［Ａ］  ３−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）プロパン酸エチル
【化１６９】
2014533736.tif 000200
ＴＨＦ（５０mL）中の３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２０ｇ、０．０８mol）の溶液を、ＬＤＡ（０．０８８mol）［ＴＨＦ ４００mL中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（８．９ｇ、０．０８８mol）及びｎ−ブチルリチウム（３５mL、０．０８８mol、ヘキサン中２．５M）から生成した］の溶液に−７８℃で１時間かけて加えた。得られた暗赤色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０mL）中のエチルブロモアセテート（３３．４ｇ、０．２mol）を３０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で更に２．５時間撹拌した後、１０％ ＡｃＯＨを加えた（ｐＨ＝４〜５になった）。次に、反応混合物を室温に温まるにまかせた。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９ｇ、３３．５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：３３７．７（Ｍ＋Ｈ＋、２Ｂｒ）。
【０４４６】
［Ｂ］  ４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
【化１７０】
2014533736.tif 000201
ＴＨＦ（６０mL）中の３−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）プロパン酸エチル（４ｇ、１１．９mmol）の溶液に、内部温度を−７０℃以下に保ちながらｎ−ＢｕＬｉ（９．５２mL、２３．８mmol、ヘキサン中２．５M）をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を−６５℃未満で更に２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃ（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。次に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２ｇ、４７．６％）を固体として得た。ＭＳ：ＭＳ：２１３．７（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４４７】
［Ｃ］  ４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イルアミン
【化１７１】
2014533736.tif 000202
ＥｔＯＨ（１０mL）中のＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（４．８ｇ、６２mmol）、ＮａＣＮＢＨ３（３１５mg、５mmol）及び４−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．１５mmol）を、密閉したマイクロ波用バイアルに加えた。混合物をマイクロ波放射に１３０℃で４分間付した。大部分のＥｔＯＨを減圧下で蒸発させた後、それを２N ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１０まで処理し、ＥｔＯＡｃ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗標記生成物（８００mg）を得て、これを更に精製しないで次の工程の反応で使用した。ＭＳ：２１２．９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４４８】
［Ｄ］  Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−イル）プロピオンアミド
【化１７２】
2014533736.tif 000203
ＴＨＦ（２０mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−７−アミン（６５０mg、３．０５mmol、純度６５％）及びＥｔ３Ｎ（４００mg、３．９７mmol）の溶液に、０℃で塩化プロピオニル（２１９mg、２．３８mmol）を加え、撹拌を２時間続けた。水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２００mg、３７．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２７０．９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４４９】
中間体Ｂ−１９
Ｎ−（４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル）−アセトアミド
【化１７３】
2014533736.tif 000204
中間体Ｂ−１８（工程Ｄ）の調製について記載した手順と同様にして、アセチルクロリドを出発物質として使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：２５６．９（Ｍ＋Ｈ＋、１Ｂｒ）。
【０４５０】
実施例１
６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７４】
2014533736.tif 000205
密閉管中で、３−ブロモピリジン（０．１ｇ、０．６３３mmol）を、１，４−ジオキサン（２mL）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）（０．１１５ｇ、６３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．０６３mmol）、炭酸カリウム（０．１７５ｇ、１．２７mmol）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０１３ｇ、０．１２７mmol）と合わせた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷まし、デカライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。残留物を、５〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１０７ｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５１】
実施例２
５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ニコチノニトリル
【化１７５】
2014533736.tif 000206
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−２）（３６mg、０．２mmol）、５−ブロモ−ニコチノニトリル（７３mg、０．４mmol）、ＣｕＩ（３．８mg、０．０２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．５mg、０．０４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０mg、０．４mmol）を、ジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した後、Ｈ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５２】
実施例３
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７６】
2014533736.tif 000207
【０４５３】
［Ａ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
【化１７７】
2014533736.tif 000208
水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５９．１mmol）を、ＭｅＯＨ（１００mL）中の５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、５３．７mmol）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを水（５．０mL）の添加によりクエンチした。溶媒の蒸発により、明黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（９．６ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：１８８．０及び１９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
［Ｂ］  ６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７８】
2014533736.tif 000209
２５mL密閉管中で、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール（９００mg、４．８mmol）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−２）（８００mg、４．４mmol）、ＣｕＩ（２００mg、１．１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．４mL、３．２mmol）を、ジオキサン（８．０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１５０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５５】
表１に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１、２又は３［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４５６】
【表２】
2014533736.tif 000210
2014533736.tif 000211
2014533736.tif 000212
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【０４５７】
実施例１３５
６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１７９】
2014533736.tif 000257
【０４５８】
［Ａ］  （Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン
【化１８０】
2014533736.tif 000258
０℃に冷却したＤＣＭ（３mL）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．６９ｇ、６．８２mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１．３８ｇ、１３．６mmol）を、続いてＤＣＭ（３mL）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．０３ｇ、６．８２mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（２０mL）に注いだ。水層をＤＣＭ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標記化合物（１．１１ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５９】
［Ｂ］  ３−ブロモ−５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン
【化１８１】
2014533736.tif 000259
トルエン（２０mL）中の粗（Ｓ）−２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピロリジン（０．４５５ｇ、２．１１mmol）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４２mmol）及びrac−ＢＩＮＡＰ（０．０６６ｇ、０．１０６mmol）を加えた。溶液をアルゴンでパージし、８５℃に１０分間加熱した。室温に冷ました後、ナトリウムtert−ブトキシド（０．４０６ｇ、４．２２mmol）及び３，５−ジブロモピリジン（０．５ｇ、２．１１mmol）を加え、次に、反応混合物を８５℃で一晩加熱した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０mL）に注ぎ、水層をＤＣＭ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４１２ｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７１．０、３７２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
［Ｃ］  ２−｛５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８２】
2014533736.tif 000260
中間体Ｂ−８の調製について記載した手順と同様にして、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）を、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６１】
［Ｄ］  ６−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８３】
2014533736.tif 000261
ＭｅＯＨ（２mL）中の２−｛５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１１０ｇ、０．２３３mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．２３３mL、０．９３２mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残留物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜５％ ＭｅＯＨ（１％ ＮＨ４ＯＨ）−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．０６ｇ、７２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６２】
実施例１３６
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１８４】
2014533736.tif 000262
実施例１３５の調製について記載した手順と同様にして、３−ブロモ−５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン（実施例１３５［Ｂ］）を、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと反応させて、２−｛５−［（Ｓ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得て、次に、これを４M ＨＣｌ(ジオキサン中)で脱保護して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
実施例１３７
６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８５】
2014533736.tif 000263
【０４６４】
［Ａ］  （Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン
【化１８６】
2014533736.tif 000264
実施例１３５［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを、ＴＥＡの存在下、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
［Ｂ］  ３−ブロモ−５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン
【化１８７】
2014533736.tif 000265
１３５［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジンを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、rac−ＢＩＮＡＰ及びナトリウムtert−ブトキシドの存在下、３，５−ジブロモピリジンと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５７．１，３５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
［Ｃ］  ２−｛５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８８】
2014533736.tif 000266
中間体Ｂ−８の調製について記載した手順と同様にして、６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（中間体Ａ−２）を、３−ブロモ−５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジンとカップリングして、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６７】
［Ｄ］  ６−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１８９】
2014533736.tif 000267
実施例１３５［Ｄ］の調製について記載した手順と同様にして、２−｛５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、ジオキサン中の４M ＨＣｌで脱保護し、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
実施例１３８
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１９０】
2014533736.tif 000268
実施例１３７の調製について記載した手順と同様にして、３−ブロモ−５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン（実施例１３７［Ｂ］）を、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと反応させて、２−｛５−［（Ｒ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得て、次に、これをジオキサン中の４M ＨＣｌで脱保護し、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
実施例１３９
２−ヒドロキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５−オン
【化１９１】
2014533736.tif 000269
２−メトキシ−６−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−５オン（４４５mg、１．５６mmol）（実施例９７）を、１，４−ジオキサン中の濃ＨＣｌ水溶液２mL（２：１）に懸濁し、８０℃で３時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで抽出した後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４．９mg）を白色の固体として得た。ＭＳ：２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
実施例１４０
６−クロロ−２−（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９２】
2014533736.tif 000270
【０４７１】
［Ａ］  ６−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９３】
2014533736.tif 000271
塩化チオニル（１．４mL、１９．０mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中の６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３［Ｂ］）（１．１ｇ、３．８mmol）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を２〜５℃で２時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．４２ｇ、９２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３０７．０及び３０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
［Ｂ］  ６−クロロ−２−（５−イミダゾール−１−イルメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１オン
【化１９４】
2014533736.tif 000272
ＤＭＦ（５．０mL）に溶解した１Ｈ−イミダゾール（５０mg、０．７３mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、２５mg、０．６３mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２〜５℃で０．５時間撹拌した後、６−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１４０［Ａ］）（８５mg、０．２８mmol）を加えた。次に、混合物を２〜５℃で更に２時間撹拌した後、それを室温に温め、水（５．０mL）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３０mg、３１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
表２に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１４０の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４７４】
【表３】
2014533736.tif 000273
2014533736.tif 000274
2014533736.tif 000275
2014533736.tif 000276
2014533736.tif 000277
2014533736.tif 000278
2014533736.tif 000279
2014533736.tif 000280
2014533736.tif 000281
2014533736.tif 000282
2014533736.tif 000283
2014533736.tif 000284
2014533736.tif 000285
2014533736.tif 000286
2014533736.tif 000287
【０４７５】
実施例１９３
６−クロロ−２−（５−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９５】
2014533736.tif 000288
ＴＨＦ（５mL）中の６−クロロ−２−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例３）（２８．８mg、０．１mmol）の溶液に、ＮａＨ（８mg、０．２mmol、鉱油中６０％分散液）を室温で加えた。水素の発生が終わった後、ＴＨＦ（５mL）中のヨウ化メチル（０．２mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４．５mg、１４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋３０３．１。
【０４７６】
実施例１９４
６−クロロ−２−（５−イソプロポキシメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９６】
2014533736.tif 000289
乾燥ＤＭＦ（１mL）中のプロパン−２−オール（３．６mg、０．０６mmol）の溶液に、ＮａＨ（１．５mg、０．０６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、６−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５mg、０．０５mmol、実施例１４０［Ａ］）を加えた。次に、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８mg、４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
表３に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１９４の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４７８】
【表４】
2014533736.tif 000290
2014533736.tif 000291
2014533736.tif 000292
【０４７９】
実施例２０４
６−クロロ−２−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９７】
2014533736.tif 000293
６−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１４０［Ａ］）（７５mg、０．２５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８mg、０．０２５mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（８０mg、０．７５mmol）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸（４５mg、０．３２mmol）を、ジオキサン（４．０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０mg、１０．９％）を明黄色の固体を得た。ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
表４に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例２０４の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４８１】
【表５】
2014533736.tif 000294
2014533736.tif 000295
2014533736.tif 000296
2014533736.tif 000297
【０４８２】
実施例２１８
エタンスルホン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化１９８】
2014533736.tif 000298
ＣｕＩ（１．９mg、０．０１mmol）、Ｌ−プロリン（２．３mg、０．０２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６５mg、０．２mmol）を、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例７）（３３．７mg、０．１mmol）及びエタンスルホン酸アミド（１０．９mg、０．１mmol）のジオキサン（３mL）溶液に加えた。得られた反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（７．３mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８３】
表５に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例２１８の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４８４】
【表６】
2014533736.tif 000299
2014533736.tif 000300
2014533736.tif 000301
【０４８５】
実施例２２９
６−クロロ−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１９９】
2014533736.tif 000302
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例７）（３４mg、０．１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．８mg、０．００５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２７．６mg、０．２mmol）及び１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（２９．１mg、０．１５mmol）を、ジオキサン（１mL）に溶解した。得られた反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で４５分間付した後、それをＨ２Ｏ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（９mg、２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
表６に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例２２９の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０４８７】
【表７】
2014533736.tif 000303
2014533736.tif 000304
2014533736.tif 000305
2014533736.tif 000306
2014533736.tif 000307
【０４８８】
実施例２４４
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２００】
2014533736.tif 000308
ＴＨＦ（２．０mL）中の亜鉛末（１３０mg、１．９８mmol）の撹拌した懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．０２mL）を加えた。エチレンガスの発生が完了するまで、混合物をヘアドライヤーで加熱した。次に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０２mL）及び２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０７mL、０．６６mmol）を懸濁液に加え、それを室温で３０分間撹拌した後、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７４mg、０．２２mmol、実施例７）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４mg、０．０１１mmol）を添加した。次に、得られた反応混合物を９０℃に６時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１２．０mg、１６．２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８９】
実施例２４５
６−クロロ−２−［５−（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２０１】
2014533736.tif 000309
ＮＭＰ（２．０mL）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例７）（８０mg、０．２５mmol）及び１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２３mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０mg、０．００８mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）（６．３mg、０．０１６mmol）、Ｂｕ４ＮＯＡｃ（１５３mg、０．５mmol）及びイソ酪酸（０．０８５mL、０．０８mmol）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に６時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（２５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×９０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８．７mg、９．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例２４６
５−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２０２】
2014533736.tif 000310
実施例２４５の調製について記載した手順と同様にして、出発物質として１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを使用して、標記化合物を調製した。
【０４９１】
実施例２４７
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−イソブチルアミド
【化２０３】
2014533736.tif 000311
乾燥ＤＭＦ（２mL）中の２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７．３mg、０．１mmol、実施例１５）の溶液に、ＮａＨ（３．０mg、０．１２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、イソブチリルクロリド（１２．７mg、０．１２mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、次に、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８．１mg、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９２】
実施例２４８
シクロプロパンカルボン酸［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化２０４】
2014533736.tif 000312
実施例２４７の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質としてシクロプロパンカルボン酸クロリドを使用して、標記化合物を合成した。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
実施例２４９
Ｎ−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【化２０５】
2014533736.tif 000313
実施例２４７の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質として４−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、標記化合物を合成した。ＭＳ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９４】
実施例２５０
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【化２０６】
2014533736.tif 000314
２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７．３mg、０．１mmol、実施例１７）を、ＤＣＭ（２mL）中のイソシアナト−シクロヘキサン（１２．５mg、０．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発の後、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（８．０mg、２０％）として得た。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９５】
実施例２５１
１−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
【化２０７】
2014533736.tif 000315
実施例２５０の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質として１−イソシアナト−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、標記化合物を合成した。ＭＳ：４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
実施例２５２
６−クロロ−２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２０８】
2014533736.tif 000316
６−クロロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．４４ｇ、５mmol、実施例１０）を、ＨＢｒ水溶液（４８％、２０mL）に溶解した。反応混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷ました後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．０２ｇ、７４％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
実施例２５３
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド
【化２０９】
2014533736.tif 000317
【０４９８】
［Ａ］  ［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル
【化２１０】
2014533736.tif 000318
ＮａＨ（３８mg、１．５mmol）を、乾燥ＤＭＦ（５mL）中の６−クロロ−２−（５−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２８８mg、１．０mmol、実施例２５２）の溶液に０℃で加えた。室温で１０分間撹拌した後、ブロモ−酢酸tert−ブチルエステル（２３４mg、１．２mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３２０mg、８２％）を固体として得た。ＭＳ：３８９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９９】
［Ｂ］  ［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸
【化２１１】
2014533736.tif 000319
トリフルオロ酢酸（３mL）を、ＤＣＭ（５mL）中の５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（３８８mg、１mmol）の溶液に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３２０mg、９６％）を固体として得た。ＭＳ：３３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５００】
［Ｃ］  ２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−アセトアミド
【化２１２】
2014533736.tif 000320
ＨＡＴＵ（３８mg、０．１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１０．１mg、０．１mmol）及びアンモニア（１，４−ジオキサン中１．６M、１２５μL、０．２mmol）を、ＤＭＦ（２mL）中の［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸（３３．２mg、０．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５．４mg、１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０１】
実施例２５４
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２１３】
2014533736.tif 000321
実施例２５３［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質としてメチルアミンを用いて、標記化合物を合成した。ＭＳ：３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
実施例２５５
［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−酢酸メチルエステル
【化２１４】
2014533736.tif 000322
実施例２５３［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質としてブロモ−酢酸メチルエステルを用いて、標記化合物を合成した。ＭＳ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０３】
実施例２５６
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【化２１５】
2014533736.tif 000323
実施例２５３［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質としてジメチルアミンを用いて、標記化合物を合成した。ＭＳ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０４】
実施例２５７
６−クロロ−２−（５−フェニルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２１６】
2014533736.tif 000324
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４mg、０．４mmol）を、ＭｅＯＨ（３mL）中の５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（２８．６mg、０．１mmol、実施例９）及びアニリン（９．３mg、０．１mmol）の溶液に加え、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（７．２mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０５】
表７に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例２５７の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５０６】
【表８】
2014533736.tif 000325
2014533736.tif 000326
【０５０７】
実施例２６３
６−クロロ−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２１７】
2014533736.tif 000327
【０５０８】
［Ａ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【化２１８】
2014533736.tif 000328
メタノール（５０mL）中の（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸（４．２ｇ、２０mmol）の溶液に、塩化チオニル（４．４mL、６０mmol）をゆっくりと０℃で加えた。添加後、反応混合物を温め、還流温度に２時間加熱した。再度室温に冷まし、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５０mL）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（４．６ｇ、当量）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：２３０．１及び２３２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０９】
［Ｂ］  ［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸
【化２１９】
2014533736.tif 000329
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル（２３０mg、１．０mmol）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−２）（１８２mg、１．０mmol）、ＣｕＩ（４０mg、０．２１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０mg、２．０mmol）及び（＋）−（１Ｓ，１Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１mL、０．８mmol）を、ジオキサン（４．０mL）に溶解し、得られた反応混合物を１５０℃で２時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（２０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２３０mg、７２．５％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
［Ｃ］  ６−クロロ−２−［５−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２０】
2014533736.tif 000330
［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（５０mg、０．１６mmol）、ＨＡＴＵ（１２２mg、０．３２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（６４mg、０．６４mmol）及びモルホリン（５６mg、０．６４mmol）を、ＤＣＭ（４．０mL）に溶解し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを蒸発させた後、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解して、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８．５mg、１３．９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１１】
実施例２６４
２−［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
【化２２１】
2014533736.tif 000331
実施例２６３［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、出発物質として［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸及び２−アミノ−エタノールを使用して、標記化合物を合成した。ＭＳ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１２】
実施例２６５
６−クロロ−２−［５−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２２】
2014533736.tif 000332
【０５１３】
［Ａ］  １−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノール
【化２２３】
2014533736.tif 000333
メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１M、１２mL、１２mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１．８５、１０mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた混合物を０℃に２時間の間ゆっくりと温め、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。ＤＣＭでの抽出の後、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を粗生成物（１．９ｇ、９８％）として得た。
【０５１４】
［Ｂ］  ３−ブロモ−５−（１−クロロ−エチル）−ピリジン
【化２２４】
2014533736.tif 000334
ＤＣＭ（１０mL）中の１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノール（２０１mg、１mmol）の溶液に、塩化チオニル（２００μL）を滴下した。得られた反応混合物を３時間加熱還流した後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を白色の固体として得た。それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０５１５】
［Ｃ］  ［１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチル］−メチル−アミン
【化２２５】
2014533736.tif 000335
ＤＭＦ（１０mL）中の３−ブロモ−５−（１−クロロ−エチル）−ピリジン（２２１mg、１mmol）の溶液に、メチルアミン塩酸塩（１３４mg、２mmol）及びＫ２ＣＯ３（５７２mg、４mmol）を加えた。得られた反応混合物を３時間加熱還流した後、それをＨ２Ｏによりクエンチした。ＤＣＭでの抽出の後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を粗生成物として得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０５１６】
［Ｄ］  ６−クロロ−２−［５−（１−メチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２６】
2014533736.tif 000336
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（中間体Ａ−２）（３６mg、０．２mmol）、［１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチル］−メチル−アミン（８５．６mg、０．４mmol）、ＣｕＩ（３．８mg、０．０２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４．５mg、０．０４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０mg、０．４mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した後、それをＨ２Ｏ（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１５mg、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１７】
実施例２６６
６−クロロ−２−［５−（１−ジメチルアミノ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２７】
2014533736.tif 000337
実施例２６５の調製について記載した手順と同様にして、対応する出発物質としてジメチルアミン（工程Ｃ）及び［１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（工程Ｄ）を用い、標記化合物を合成した。ＭＳ：３３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
実施例２６７
６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２２８】
2014533736.tif 000338
【０５１９】
［Ａ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール
【化２２９】
2014533736.tif 000339
Ｎ２保護下、ｎ−ＢｕＬｉ（０．１６mL、１．６Ｍ、１．０mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（８２mg、１．０mmol）の溶液に−７８℃で加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した；次に、５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１８６mg、１．０mmol）を、上記の溶液に加え、撹拌を−７８℃で更に２時間続けた。反応混合物を水（５．０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２１０mg、７８．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２６８．１及び２７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
［Ｂ］  ６−クロロ−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３０】
2014533736.tif 000340
（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール（１５０mg、０．５６mmol）、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９０mg、０．４９mmol）（中間体Ａ−２）、ＣｕＩ（３０mg、０．１６mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３０mg、１．０mmol）及び（＋）−（１Ｓ，１Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０８mL、０．６４mmol）を、ジオキサン（４．０mL）に溶解した。得られた混合物を１５０℃で２時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（４．５mg、２．５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２１】
実施例２６８
６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３１】
2014533736.tif 000341
【０５２２】
［Ａ］  ［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル
【化２３２】
2014533736.tif 000342
メタノール（２５mL）中の［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（実施例２６３［Ｂ］）（２１７mg、０．６８mmol）の溶液に、塩化チオニル（０．４４mL、６．０mmol）を０℃でゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を温め、８０℃で２時間加熱した。再度室温に冷まし、それを減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、次にブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２２４mg、定量）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
［Ｂ］  ［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド
【化２３３】
2014533736.tif 000343
［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸メチルエステル（１００mg、０．３０mmol）及びヒドラジン一水和物（０．７５mL）を、エタノール（８．０mL）に溶解し、反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、それを冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１００mg、当量）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
［Ｃ］  ６−クロロ−２−［５−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３４】
2014533736.tif 000344
５mL密閉管中、［５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−酢酸ヒドラジド（１００mg、０．３０mmol）及びオルトギ酸トリメチル（０．０７mL）を、ジオキサン（０．８mL）に溶解し、１００℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、メチルアミン（１．０mL、ＴＨＦ中２．０M）、酢酸（０．０３mL）及びジオキサン（２．０mL）を加えた。バイアルを再密閉し、１３０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（８．３mg、７．８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
実施例２６９
６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３５】
2014533736.tif 000345
【０５２６】
［Ａ］  ２−［５−（１−ブロモ−エチル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３６】
2014533736.tif 000346
ＰＢｒ３（５４１mg、２mmol）を、ＤＣＭ ５mL中の６−クロロ−２−［５−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例１３）（３０２mg、１mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した後、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和して、ＤＣＭ（１０mL、２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３８０mg、１００％）を油状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
［Ｂ］  ６−クロロ−２−［５−（１−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３７】
2014533736.tif 000347
ＮａＨ（３０mg、０．１２mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中の２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（８．３mg、０．１２mmol）の溶液に０℃で加え、得られた反応混合物を１０分間撹拌した後、２−［５−（１−ブロモ−エチル）−ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３６．５mg、０．１mmol）を加えた。室温で更に１時間撹拌した後、それを氷水（５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（７．５mg、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２８】
表８に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例２６９の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５２９】
【表９】
2014533736.tif 000348
2014533736.tif 000349
2014533736.tif 000350
【０５３０】
実施例２７９
６−クロロ−２−（５−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３８】
2014533736.tif 000351
ＭＣＰＢＡ（１７．３mg、０．１mmol）を、ＤＣＭ（２mL）中の６−クロロ−２−（５−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（実施例５９）（３０．５mg、０．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、それを５％ ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭ（５mL、２×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６mg、１９％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
実施例２８０
６−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２３９】
2014533736.tif 000352
【０５３２】
［Ａ］  ５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド
【化２４０】
2014533736.tif 000353
ＣｕＩ（１９０mg、１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２２８mg、２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０mmol）を、ジオキサン（１５mL）中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．８２ｇ、１０mmol、中間体Ａ−２）及び５−ブロモ−ピリジン−４−カルボアルデヒド（３．７２ｇ、２０mmol）の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃に２．５時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２．０ｇ、７０％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３３】
［Ｂ］  ６−クロロ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２４１】
2014533736.tif 000354
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４mg、０．４mmol）を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（１０mL、１：１）中の５−（６−クロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ピリジン−４−カルボアルデヒド（２８．６mg、０．１mmol）及び１−メチル−ピペラジン（１０mg、０．１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを氷水（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（７．２mg、１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
実施例２８１
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２４２】
2014533736.tif 000355
実施例２０４の調製について記載した手順と同様にして、５−クロロ−２−（５−クロロメチル−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２−１）及び１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標記化合物を明黄色の固体（収率１５％）として得た。ＭＳ：３６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
表９に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を使用し、続いて、適切な場合、分取キラルＨＰＬＣによる分離により、実施例１、２又は３［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５３６】
【表１０】
2014533736.tif 000356
2014533736.tif 000357
2014533736.tif 000358
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2014533736.tif 000360
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2014533736.tif 000365
2014533736.tif 000366
2014533736.tif 000367
2014533736.tif 000368
【０５３７】
実施例３１５
エタンスルホン酸［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化２４３】
2014533736.tif 000369
【０５３８】
［Ａ］  ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２４４】
2014533736.tif 000370
２５mL密閉管中、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（８０１mg、４．８mmol）、４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イルアミン（中間体Ｂ−１２［Ａ］、９９９mg、４．４mmol）、ＣｕＩ（２００mg、１．１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．４mL、３．２mmol）を、ジオキサン（１６mL）に溶解した。得られた反応混合物を１５０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．２ｇ、８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３９】
［Ｂ］  エタンスルホン酸［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化２４５】
2014533736.tif 000371
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１５６mg、０．５mmol）及びＥｔ３Ｎ（２１０μL）の撹拌した溶液に、エタンスルホニルクロリド（４８μL mg、０．５mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより分離して、標記化合物（１７０mg、８４％）のラセミ混合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
実施例３１６
（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化２４６】
2014533736.tif 000372
【０５４１】
実施例３１７
（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド
【化２４７】
2014533736.tif 000373
エタンスルホン酸［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（１７０mg、実施例３１５）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ分離に付して、（＋）−エタンスルホン酸［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（４７mg、実施例３１６）、ＭＳ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）及び（−）−エタンスルホン酸［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アミド（３９mg、実施例３１７）を得た。ＭＳ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例３１８
（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２４８】
2014533736.tif 000374
【０５４３】
実施例３１９
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２４９】
2014533736.tif 000375
【０５４４】
［Ａ］  ２−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２５０】
2014533736.tif 000376
２５mL密閉管中、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（８０１mg、４．８mmol）、４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イルアミン（中間体Ｂ−１８［Ｃ］、９３７mg、４．４mmol）、ＣｕＩ（２００mg、１．１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、９．２mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．４mL、３．２mmol）を、ジオキサン（１６mL）に溶解した。得られた反応混合物を１５０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．０２ｇ、８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４５】
［Ｂ］  Ｎ−［４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２５１】
2014533736.tif 000377
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−４−イル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１２６mg、０．４２mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．０３２mL、０．４４mmol）を０℃で加え、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のラセミ混合物（１２１mg、８５％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。次に、このラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（３３mg、実施例３１８）、ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（２７mg、実施例３１９）を得た。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
表１０に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例３１６及び３１７、又は３１８及び３１９の調製について記載した手順と同様にして、調製した。
【０５４７】
【表１１】
2014533736.tif 000378
2014533736.tif 000379
2014533736.tif 000380
2014533736.tif 000381
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2014533736.tif 000383
2014533736.tif 000384
2014533736.tif 000385
【０５４８】
実施例３４２
（＋）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２５２】
2014533736.tif 000386
【０５４９】
実施例３４３
（−）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２５３】
2014533736.tif 000387
【０５５０】
実施例３４４
（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２５４】
2014533736.tif 000388
【０５５１】
実施例３４５
（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド
【化２５５】
2014533736.tif 000389
【０５５２】
［Ａ］  ２−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ［２］ピリジン−４−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２５６】
2014533736.tif 000390
５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１３−１、３９０mg、２mmol）、４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イルアミン（中間体Ｂ−１８［Ｃ］、３１８mg、１．５mmol）、ＣｕＩ（３８mg、０．２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５mg、０．４mmol）及びＣｓＣＯ３（７５０mg、４mmol）の混合物を、ジオキサン（１０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した後、それを室温に冷まし、シリカゲルのパッド（０．５〜１cm）を通して濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、精製せずに次の工程の反応で使用した。ＭＳ：３２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５３】
［Ｂ］  Ｎ−［４−（５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル−アセトアミド
【化２５７】
2014533736.tif 000391
ＤＣＭ（１５mL）中の２−（７−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ［２］ピリジン−４−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４９０mg、１．５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３mmol）及びアセチルクロリド（１５６mg、２mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それをジオキサン（１５mL）中の１N ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５mL×２）で洗浄した。有機層をデカントした後、水層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＞８に調整した。それをＥｔＯＡｃ（２０mL×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、所望の生成物（２２８mg、６２％）を４つのジアステレオマーの混合物として得て、これを、ＳＦＣ分離（ＩＣ  ２５０mm×５０mm、５μm、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０(１４０mL／分で)）に付して、（＋）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（３１mg、実施例３４２）、ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、（−）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（３５mg、実施例３４３）、ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、（＋）−Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（（Ｒ又はＳ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（３９mg、実施例３４４）、ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）、及び（−）−Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（（Ｓ又はＲ）−５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリジン−７−イル］−アセトアミド（３４mg、実施例３４５）を得た。ＭＳ：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
実施例３４６
Ｎ−［４−（５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド
【化２５８】
2014533736.tif 000392
【０５５５】
［Ａ］  ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２５９】
2014533736.tif 000393
５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１３−１、３９０mg、２mmol）、４−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（中間体Ｂ−１２［Ａ］、３３９mg、１．５mmol）、ＣｕＩ（３８mg、０．２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５mg、０．４mmol）及びＣｓＣＯ３（７５０mg、４mmol）の混合物を、ジオキサン（１０mL）に溶解し、１４０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をシリカゲルのパッド（０．５〜１cm）を通して濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、更に精製しないで次の工程の反応で使用した。ＭＳ：３４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５６】
［Ｂ］  Ｎ−［４−（５−クロロ−３−エチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−メタンスルホンアミド
【化２６０】
2014533736.tif 000394
ＤＣＭ（１５mL）中の２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−３−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５１１．５mg、１．５mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３mmol）及びメタンスルホニルクロリド（２２８mg、２mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それをジオキサン中の１N ＨＣｌ（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５mL×２）で洗浄した。有機層をデカントした後、水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＞８に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（２０mL×２）で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（２２８mg、６２％）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５７】
次に、このジアステレオマーの混合物を、ＳＦＣ分離（ＩＣ ２５０mm×５０mm、５μm、移動相Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０(１４０mL／分で)）に付して、４つの個々のジアステレオマー（実施例３４７、３４８、３４９及び３５０）を得た。ＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５８】
【表１２】
2014533736.tif 000395
2014533736.tif 000396
【０５５９】
表１１に列記した以下の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例３４２、３４３、３４４、及び３４５、又は実施例３４７、３４８、３４９、及び３５０の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５６０】
【表１３】
2014533736.tif 000397
2014533736.tif 000398
2014533736.tif 000399
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2014533736.tif 000405
2014533736.tif 000406
【０５６１】
表１２に列記した以下の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例１４０の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５６２】
【表１４】
2014533736.tif 000407
2014533736.tif 000408
2014533736.tif 000409
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2014533736.tif 000411
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2014533736.tif 000413
2014533736.tif 000414
2014533736.tif 000415
2014533736.tif 000416
2014533736.tif 000417
2014533736.tif 000418
2014533736.tif 000419
【０５６３】
表１３に列記した以下の化合物は、適切な出発物質（これらは、実施例７の調製について記載した手順のとおり、又はほぼ同様にして調製した）を用いて、実施例２２９の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５６４】
【表１５】
2014533736.tif 000420
2014533736.tif 000421
2014533736.tif 000422
2014533736.tif 000423
【０５６５】
実施例４３０
３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド
【化２６１】
2014533736.tif 000424
【０５６６】
［Ａ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
【化２６２】
2014533736.tif 000425
ＭｅＯＨ（１００mL）中の５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド（１０．０ｇ、５３．７mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５９．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを水（５．０mL）でクエンチした。溶媒の蒸発により明黄色の油状物を得て、これをＥｔＯＡｃに再溶解して、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物（９．６ｇ、９５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：１８８．０及び１９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６７】
［Ｂ］  ３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン
【化２６３】
2014533736.tif 000426
ＤＣＭ（１５mL）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（３ｇ、１６．０mmol）の溶液に、塩化チオニル（７．５９ｇ、６３．８mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷／水（２０mL）に注ぎ、濃ＮａＯＨ溶液（８mL）で塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３．０８ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：２０６．０、２０７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６８】
［Ｃ］  （５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン
【化２６４】
2014533736.tif 000427
３−ブロモ−５−クロロメチル−ピリジン（１０．３ｇ、５０mmol）を、アンモニアメタノール溶液（７N、２５０mL）に溶解し、６０℃で一晩加熱した。ＮａＯＨ（１N）水溶液を加えてｐＨを＞１２に調整した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を再結晶化により精製して、標記化合物を固体（２．５ｇ、２７％）として得た。ＭＳ：１８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６９】
［Ｄ］  ２−（５−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２６５】
2014533736.tif 000428
２５mL密閉管中、（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（２８１mg、１．５mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２、１９６mg、１．０mmol）、ＣｕＩ（３８mg、０．２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２mg、２．０mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（６８．４mL、０．６mmol）の混合物を、ジオキサン（３mL）に溶解した。得られた反応混合物を１５０℃で７時間加熱した後、それを水（１０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（３２０mg、１００％）を得た。更なる精製なしで、それを次の工程で直接使用した。ＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７０】
［Ｅ］  ３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド
【化２６６】
2014533736.tif 000429
ＤＭＦ（３mL）中の２−（５−アミノメチル−ピリジン−３−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３０mg、０．１mmol）、Ｅｔ３Ｎ（１５．３mg、０．１５mmol）及び３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１３．７mg、０．１mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（５７．０mg、０．１５mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃ両方を加え、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１０mg、２４％）を固体として得た。ＭＳ：４２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７１】
表１４に列記した下記の化合物は、適切な出発物質を用い、実施例４３０の調製について記載した手順と同様にして調製した。
【０５７２】
【表１６】
2014533736.tif 000430
2014533736.tif 000431
2014533736.tif 000432
2014533736.tif 000433
【０５７３】
実施例４４１
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２６７】
2014533736.tif 000434
【０５７４】
［Ａ］  ５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２６８】
2014533736.tif 000435
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２）（３９０mg、２mmol）、３，５−ジヨード−ピリジン（６６２mg、２mmol）、ＣｕＩ（３８mg、０．２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５mg、０．４mmol）及びＫ３ＰＯ４（８８８mg、４mmol）の混合物を、ジオキサン（１０mL）に溶解した。反応混合物を１１０℃で３時間加熱した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（４９５mg、６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７５】
［Ｂ］  ３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−３−ジヒドロ−イソインドール−２イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２６９】
2014533736.tif 000436
密閉したマイクロ波管に、ＣｕＩ（１９．１mg、０．１mmol）、１，１０−フェナントロリン（３６mg、０．２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５０mg、２．０mmol）、５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３９９mg、１．０mmol）、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３７４mg、２mmol）及びトルエン（５mL）を入れた。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷まし、シリカゲルのパッド（０．５〜１cm）を通して濾過し、ジエチルエーテルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３１０mg、６８％）を得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７６】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オントリフルオロ酢酸塩
【化２７０】
2014533736.tif 000437
ＤＣＭ中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−３−ジヒドロ−イソインドール−２イル）−ピリジン−３−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３１０mg、０．６７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１mL）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０５７７】
［Ｄ］  ２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７１】
2014533736.tif 000438
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オントリフルオロ酢酸塩（９４．２mg、０．２mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１mmol）及びアセチルクロリド（２３．４mg、０．３mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後、それをＨ２Ｏ（１mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２５．５mg、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７８】
実施例４４２
２−［５−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７２】
2014533736.tif 000439
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５７９】
実施例４４３
２−［５−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７３】
2014533736.tif 000440
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８０】
実施例４４４
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７４】
2014533736.tif 000441
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロピオニルを使用（工程Ｄ）して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８１】
実施例４４５
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７５】
2014533736.tif 000442
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、メタンスルホニルクロリドを使用（工程Ｄ）して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８２】
実施例４４６
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７６】
2014533736.tif 000443
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、エタンスルホニルクロリドを使用して（工程Ｄ）、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８３】
実施例４４７
５−クロロ−２−［５−（（Ｒ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７７】
2014533736.tif 000444
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）及びエタンスルホニルクロリド（工程Ｄ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８４】
実施例４４８
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７８】
2014533736.tif 000445
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）及びエタンスルホニルクロリド（工程Ｄ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８５】
実施例４４９
２−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２７９】
2014533736.tif 000446
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８６】
実施例４５０
２−［５−（１−アセチル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８０】
2014533736.tif 000447
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８７】
実施例４５１
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（１−プロピオニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８１】
2014533736.tif 000448
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）及び塩化プロピオニル（工程Ｄ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８８】
実施例４５２
５−クロロ−２−［５−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８２】
2014533736.tif 000449
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）及びメタンスルホニルクロリド（工程Ｄ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８９】
実施例４５３
５−クロロ−２−［５−（１−エタンスルホニル−アゼチジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８３】
2014533736.tif 000450
実施例４４１の調製について記載した手順と同様にして、３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸tert−ブチルエステル（工程Ｂ）及びエタンスルホニルクロリド（工程Ｄ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
実施例４５４
５−クロロ−２−［５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８４】
2014533736.tif 000451
実施例１３７の調製について記載した手順と同様にして、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２）及び３−ブロモ−５−［（Ｓ）−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−ピリジン（工程Ｃ）を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：３５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９１】
実施例４５５
２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８５】
2014533736.tif 000452
【０５９２】
［Ａ］  ４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８６】
2014533736.tif 000453
ジオキサン（１０mL）中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８６ｇ、１０mmol）、３，５−ジブロモピリジン（２．３７ｇ、１０mmol）、酢酸パラジウム（II)（０．１１ｇ、０．５mmol）、アムホス（anphos）（０．３５ｇ、０．６mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．６８ｇ、１５mmol）の混合物を、マイクロ波反応器中にて１３０℃で２時間加熱した。次に、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５で溶出）により精製し、化合物を白色の固体（１．８４ｇ、５４％）として得た。ＭＳ：３４２．２（Ｍ＋）。
【０５９３】
［Ｂ］  ４−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８７】
2014533736.tif 000454
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２、６９０mg、３．５１mmol）、４−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．９２mmol）、ＣｕＩ（１６６．８mg、０．８８mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２０mg、１．７５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９０ｇ、５．８４mmol）を、ジオキサン（１０mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で溶離した）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物（３４０mg、２５．６％）として得た。ＭＳ：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９４】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８８】
2014533736.tif 000455
ＤＣＭ（５mL）中の４−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３４ｇ、０．７４mmol）とトリフルオロ酢酸（２mL）との混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒の除去の後、残留物をアンモニア水溶液で処理して、ｐＨ約９に調整し、次にＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、粗生成物を黄色を帯びた油状物（２６６mg、１００％）として得た。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９５】
［Ｄ］  ２−［５−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２８９】
2014533736.tif 000456
ＤＣＭ（５mL）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５２mg、０．１４６mmol）及びＴＥＡ（２９．５mg、０．２９２mmol）の溶液に、アセチルクロリド（１７．２mg、０．２１９mmol）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（２３mg、４０％）として得た。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９６】
実施例４５６
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９０】
2014533736.tif 000457
実施例４５５の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロピオニルを使用（工程Ｄ）して、標記化合物を白色の固体（収率４１％）として得た。ＭＳ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９７】
実施例４５７
５−クロロ−２−［５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【化２９１】
2014533736.tif 000458
実施例４５５の調製について記載した手順と同様にして、メタンスルホニルクロリドを使用（工程Ｄ）して、標記化合物を白色の固体（収率３５％）として得た。ＭＳ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９８】
実施例４５８
５−クロロ−２−［５−（４−エタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【化２９２】
2014533736.tif 000459
実施例４５５の調製について記載した手順と同様にして、エタンスルホニルクロリドを使用（工程Ｄ）して、標記化合物を白色の固体（収率４０％）として得た。ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９９】
実施例４５９
５−クロロ−２−｛５−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９３】
2014533736.tif 000460
ＤＣＭ（５mL）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（実施例４５５［Ｃ］）（５２mg、０．１４６mmol）、３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（２５．３mg、０．１６１mmol）、ＨＡＴＵ（８３．３mg、０．２１９mmol）及びＥｔ３Ｎ（２９．５mg、０．２９２mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒の除去の後、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３３mg、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６００】
実施例４６０
２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９４】
2014533736.tif 000461
【０６０１】
［Ａ］  １−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−エタノン
【化２９５】
2014533736.tif 000462
ＤＣＭ（２０mL）中の２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１．０ｇ、１４．５mmol）及びトリエチルアミン（２．９３ｇ、２９mmol）の溶液に、無水酢酸（２．２ｇ、２１．７mmol）を滴下した。添加後、混合物を室温で３０分間撹拌した後、水を加えた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、粗生成物を白色の固体（２．８９ｇ）として得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ：１１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０２】
［Ｂ］  １−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン
【化２９６】
2014533736.tif 000463
ＤＭＦ（３mL）中の１−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−エタノン（７０mg、０．６３mmol）、３−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（２８３mg、１mmol）、トリエチルアミン（１３０mg、１．２６mmol）、ギ酸（４１mg、０．８８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．８mg、０．０６３mmol）の混合物を、窒素下、９０℃で２４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を水で処理して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去の後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物（２５mg、１５％）として得た。ＭＳ：２６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０３】
［Ｃ］  ２−［５−（１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９７】
2014533736.tif 000464
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２、１６０mg、０．８２mmol）、１−［３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−エタノン（１６０mg、０．６mmol）、ＣｕＩ（３４mg、０．８mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４１mg、０．３６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３９０mg、１．２mmol）の混合物を、ジオキサン（５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２３mg、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０４】
実施例４６１
２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９８】
2014533736.tif 000465
【０６０５】
［Ａ］  １−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノン
【化２９９】
2014533736.tif 000466
実施例４６０［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用して、粗生成物を白色の固体（収率９０％）として得た。ＭＳ：１２６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０６】
［Ｂ］  １−（５−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノン
【化３００】
2014533736.tif 000467
実施例４６０［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エタノンを使用して、標記化合物を黄色を帯びた油状物（収率１５％）として得た。ＭＳ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０７】
［Ｃ］  ２−（１’−アセチル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−５−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３０１】
2014533736.tif 000468
実施例４６０［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、１−（５−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノンを使用して、標記化合物（２８mg、１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６０８】
実施例４６２
２−［６−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３０２】
2014533736.tif 000469
【０６０９】
［Ａ］  ３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル３−エチルエステル
【化３０３】
2014533736.tif 000470
乾燥ＴＨＦ（１８０mL）中のピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル ３−エチルエステル（９０ｇ、３５０．１mmol）の溶液に、ナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（ＴＨＦ中１M、４５０mL、４５０mmol）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌した後、それを、乾燥ＴＨＦ（１８０mL）中の２，６−ジクロロピラジン（６０ｇ、４０１．６mmol）の溶液に、アルゴン下、ゆっくりと加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３６０mL）の添加によりクエンチした。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記生成物を得た。次に、それを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０６１０】
［Ｂ］  ３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
【化３０４】
2014533736.tif 000471
ＴＨＦ（３６０mL）及び１．５N ＮａＯＨ水溶液（３６０mL）中の３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル（３５０．１mmol）の溶液を、８０℃で５時間加熱した。それを室温に冷ました後、水層を分離し、次に１N ＨＣｌ水溶液の添加により、ｐＨ＝５に注意深く酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（３００mL×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（４６ｇ）を得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
【０６１１】
［Ｃ］  ３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０５】
2014533736.tif 000472
ｏ−キシレン（３００mL）及びＤＭＡ（３０mL）中の３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（４６ｇ）の溶液を、５時間加熱還流した。室温に冷ました後、それをブライン（２００mL×２）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物を、ＥＡ：ＤＣＭ：Ｈｅｘ＝１：１：３で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物（１８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ：２９８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１２】
［Ｄ］  ３−［６−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０６】
2014533736.tif 000473
３−（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８９２．５mg、３．０mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−１２、５８６．５mg、３．０mmol）、ＣｕＩ（１７１．４mg、０．９mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０５．２mg、１．８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５６ｇ、６．０mmol）の混合物を、ジオキサン（１５mL）に溶解した。反応混合物をマイクロ波反応に１５０℃で２．５時間付した後、それをＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４５０mg、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１３】
［Ｅ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（６−ピペリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３０７】
2014533736.tif 000474
ＤＣＭ（１０mL）中の３−［６−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピラジン−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．４５ｇ、０．９９mmol）とトリフルオロ酢酸（２mL）との混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒の除去の後、残留物を水で処理し、ＤＣＭで抽出した。水溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、粗生成物を黄色を帯びた油状物（３５２．９mg、１００％）として得た。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１４】
［Ｆ］  ２−［６−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３０８】
2014533736.tif 000475
ＤＣＭ（２mL）中の５−クロロ−３，３−ジメチル−２−（６−ピペリジン−３−イル−ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（８０mg、０．２２mmol）とＥｔ３Ｎ（４４．４mg、０．４４mmol）との混合物に、アセチルクロリド（２６．４mg、０．３４mmol）を０℃で加えた。溶媒の除去の後、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３０．６mg、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１５】
実施例４６３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［６−（１−プロピオニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３０９】
2014533736.tif 000476
実施例４６２の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロピオニルを使用（工程Ｆ）して、標記化合物（３６．３mg、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１６】
実施例４６４
５−クロロ−２−［６−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３１０】
2014533736.tif 000477
実施例４６２の調製について記載した手順と同様にして、エタンスルホニルクロリドを使用（工程Ｆ）して、標記化合物（２９．６mg、３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１７】
実施例４６５
５−クロロ−２−［６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−ピラジン−２−イル］−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３１１】
2014533736.tif 000478
実施例４６２の調製について記載した手順と同様にして、メタンスルホニルクロリドを使用（工程Ｆ）して、標記化合物（１９．１mg、収率２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６１８】
実施例４６６
Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド
【化３１２】
2014533736.tif 000479
【０６１９】
実施例４６７
Ｎ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド
【化３１３】
2014533736.tif 000480
［Ａ］  ４’−ブロモ−５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］
【化３１４】
2014533736.tif 000481
トルエン（１００mL）中の４−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（中間体Ｂ−１１［Ｃ］、５．０ｇ、２２mmol）、２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（２．８ｇ、２６．５mmol）及びトルエン−４−スルホン酸（８５mg、０．４４mmol）の反応混合物を、１３５℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、それを減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをＥｔＯＡｃと水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６．１ｇ、８８．９％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３１２．２及び３１４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２０】
［Ｂ］  ５−クロロ−２−（５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］−４’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化３１５】
2014533736.tif 000482
ジオキサン（８０mL）中の４’−ブロモ−５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］（５．０ｇ、１６mmol）、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．７ｇ、１６mmol）、（＋）−（１Ｓ，１Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．５７６mL、４．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５６mg、２．４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ、３２mmol）の混合物を、１５０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、それを水（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２００mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５．５ｇ、８６％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２１】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−（５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］−４’−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
【化３１６】
2014533736.tif 000483
ＴＨＦ中の５−クロロ−２−（５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］−４’−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（２．３８ｇ、６mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０M １８mL、１８mmol）を０℃で加えた。それを０℃で３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（１．５mL、２４mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で更に３０分間撹拌した後、それを水（１０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを０〜５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６６４mg、２６％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２２】
［Ｄ］  ４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン
【化３１７】
2014533736.tif 000484
ＭｅＯＨ（２mL）中の５−クロロ−２−（５，５−ジメチル−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキサン−２，８’−イソキノリン］−４’−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．６６ｇ、１．５５mmol）の溶液に、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１．５mL、６mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒の蒸発の後、残留物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０mL）水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。得られた残留物を、０〜５０％ヘキサン−酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４２１mg、８０％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２３】
［Ｅ］  ２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３１８】
2014533736.tif 000485
イソプロパノール（１０mL）中の４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソキノリン−８−オン（４０８mg、１．２mmol）、ＮａＢＨ３ＣＮ（７５mg、１．２mmol）及びＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１．０ｇ、１２mmol）の混合物を、３時間加熱還流した。室温に冷ました後、それを濃縮して、黄色を帯びた油状物を得て、これを、水とＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物（３２７mg、８０％）を褐色の固体として得た．ＭＳ：３４２．１及び３２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２４】
［Ｆ］  Ｎ−［４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド
【化３１９】
2014533736.tif 000486
ＤＣＭ（１０mL）中の２−（８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル）−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１４０mg、０．４２mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．０３２mL、０．４４mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。溶媒の蒸発の後、残留物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）及び水で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、これを０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物のラセミ混合物（１１７mg、７３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。次に、このラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離して、Ｎ−［（Ｓ又はＲ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド（３５mg、実施例４６６）、ＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）及びＮ−［（Ｒ又はＳ）−４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−アセトアミド（３８mg、実施例４６７）、ＭＳ：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０６２５】
実施例４６８
Ｎ−［４−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−８−イル］−プロピオンアミド
【化３２０】
2014533736.tif 000487
実施例４６６及び４６７の調製について記載した手順と同様にして、塩化プロピオニルを使用（工程Ｅ）して、標記化合物のラセミ混合物（１９．１mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０６２６】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                    ２００mg
微晶質セルロース                            １５５mg
トウモロコシデンプン                          ２５mg
タルク                                        ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２０mg
４２５mg
【０６２７】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセルを製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                １００．０mg
トウモロコシデンプン                      ２０．０mg
乳糖                                      ９５．０mg
タルク                                      ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                    ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2014533736.tif 000490
2014533736.tif 000491