(57)【要約】  本発明は、性ホルモン依存性疾患の処置のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤、好ましくはステロイド性のアロマターゼ不活性化剤及び抗酸化剤を含む医薬的薬物の使用に関する。そのうえ、本発明は、アロマターゼ阻害剤／不活性化剤並びにα−リポ酸及び／又はポリフェノール含有緑茶抽出物を含む組成物に関する。アロマターゼ阻害剤及び不活性化剤並びにα−リポ酸及び／又はポリフェノール含有緑茶抽出物の組み合わせは、性ホルモン依存性疾患の処置に、同様に良性腫瘍、例としてマーデルング病において生じる脂肪腫症などの処置に特に適している。
2014507419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモン依存性疾患の予防又は治療における使用のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項２】
乳がんの予防又は治療における使用のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項３】
乳がんのアジュバント又はネオアジュバント治療のために用いられる、請求項２に記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項４】
乳がんの一次又は二次予防のために用いられる、請求項２に記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項５】
前立腺がん及び前立腺肥大の予防又は治療における使用のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤、５−α−レダクターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項６】
１又は複数の抗アンドロゲン性有効成分、特に５−α−レダクターゼ阻害剤又はアンドロゲン受容体ブロッカーと組み合わされる、請求項５に記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項７】
乳腺症の予防又は治療における使用のための、アロマターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項８】
乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）又は乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）の予防又は治療における使用のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項９】
良性腫瘍の予防又は治療における使用のための、有効成分としてアロマターゼ阻害剤及び前記アロマターゼ阻害剤と異なる抗酸化剤を含む、医薬的薬物。
【請求項１０】
良性腫瘍が脂肪腫症である、請求項９に記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１１】
良性腫瘍がマーデルング病タイプの脂肪腫症である、請求項９又は１０に記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１２】
ステロイド性のアロマターゼ不活性化剤が、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、エキセメスタン、４−アセトキシアンドロステンジオン、５−α−アンドロスト−３−エン−１７−オン及び３−α，４−α−エポキシ−５−α−アンドロスタン−１７−オンからなる群より選択される、請求項１から１１のいずれかに記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１３】
抗酸化剤が、フラボノイド、ビタミン、カロテノイド、ミネラル、ホルモン、ステロイド、ユビキノン、Ｎ−アセチルシステイン、α−リポ酸、特にＯＭ２４（登録商標）であるポリフェノール含有緑茶抽出物、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びカタラーゼからなる群より選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１４】
有効成分として４−ヒドロキシアンドロステンジオン及びα−リポ酸を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１５】
有効成分としてエキセメスタン及びポリフェノール含有緑茶抽出物、特にＯＭ２４（登録商標）を含む、請求項１から１４のいずれかに記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１６】
末梢の細胞組織内分泌性標的組織においてのみ効果が発生する、使用のためのホルモン依存性疾患の医薬的薬物。
【請求項１７】
特定の場所に、特に局所的に投与される、請求項１から１６のいずれかに記載の使用のための医薬的薬物。
【請求項１８】
アロマターゼ阻害剤、並びに
α−リポ酸及び／又はポリフェノール含有緑茶抽出物、特にＯＭ２４（登録商標）
を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
アロマターゼ不活性化剤が、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、エキセメスタン、４−アセトキシアンドロステンジオン、５−α−アンドロスト−３−エン−１７−オンからなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
添加剤としてヒアルロン酸を含む、請求項１８又は１９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、性ホルモン依存性疾患、特に乳がんの処置のための薬物及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
性ホルモン依存性疾患は、人口における罹患率が高い。例えば乳がんは、ヨーロッパの女性において最も頻繁に診断されるがん疾患である。毎年３５０，０００の新たな症例が予想され、同期間で１３０，０００人の女性が乳がんで死亡する（ＩＮＣＲ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔｓ，Ｖｏｌ．２，Ｄｅｃ．２００２）。それ故に、全がん疾患の２６．５％は乳がんであり、がんが原因である全死亡例の１７．５％は乳がんによるものである。個々の症例における治療は腫瘍の病期診断に依存し、これは例えば疾患の病期や、又は例えば腫瘍細胞によるホルモン受容体の発現などの腫瘍生物学によるものである。エストロゲン受容体（ＥＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）の発現は、エストロゲンアンタゴニストのタモキシフェンを使用した（例として乳房切除後のアジュバント療法としての）薬物療法を可能にする（Ｅａｒｌｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８；３１９：１６８１−１６９２）。
【０００３】
さらなる治療的アプローチは、とりわけ閉経後の女性を狙ったものであって、アロマターゼの標的化阻害である。酵素アロマターゼは、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を触媒する。閉経後、この反応は主として末梢組織中で起こり、そこで合成されたエストロゲンは特定の場所、すなわち細胞内でその効果を発揮する。このプロセスは、「細胞組織内分泌学（Ｉｎｔｒａｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）」として知られるコンセプトにより説明することが可能である（Ｌａｂｒｉｅ  Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９１；７８：Ｃ１１３−Ｃ１１８、同様にＬａｂｒｉｅ  Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００７，Ｖｏｌ３  Ｎｏ．８、図５（Ｆｉｇ．３）も参照のこと）。多くの研究が、ＥＲ陽性腫瘍を有する閉経後女性患者の乳がん治療におけるアロマターゼ阻害剤の有効性についての証拠を提供する（総説：Ｎｏｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＪＡ  ２００５；１８３：２４−２７、Ｃａｍｐｏｓ  ＳＭ，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００４；９：１２６−１３６、Ｌａｋｅ  ＤＥ  ａｎｄ  Ｈｕｄｉｓ  Ｃ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００２；９：４９０−４９８）。アロマターゼ阻害剤の使用による治療において到達した成功例にもかかわらず、乳がんという診断は依然として生命を危うくするものであり、乳がん治療改善へのニーズはなお存在する。
【０００４】
そのうえ、乳がんのほかに、発生及び経過が性ホルモン依存的であって、その治療及び予防のために有効で安全な医薬及びその使用が必要とされる他の疾患がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ＩＮＣＲ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔｓ，Ｖｏｌ．２，Ｄｅｃ．２００２
【非特許文献２】Ｅａｒｌｙ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８８；３１９：１６８１−１６９２
【非特許文献３】Ｌａｂｒｉｅ  Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９１；７８：Ｃ１１３−Ｃ１１８
【非特許文献４】Ｌａｂｒｉｅ  Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００７，Ｖｏｌ３  Ｎｏ．８
【非特許文献５】Ｎｏｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＭＪＡ  ２００５；１８３：２４−２７
【非特許文献６】Ｃａｍｐｏｓ  ＳＭ，Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００４；９：１２６−１３６
【非特許文献７】Ｌａｋｅ  ＤＥ  ａｎｄ  Ｈｕｄｉｓ  Ｃ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００２；９：４９０−４９８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、乳がん特異的処置についての有効な治療コンセプトを提供すること、さらには他のホルモン依存性疾患の治療を可能にすることである。この目的は、特許請求の範囲に記載の請求項１、２、５、７〜９及び１８に規定される本発明により、解決される。実施形態は対応する下位請求項中で決定される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、性ホルモン依存性疾患の処置のための、有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）及び有効構成要素（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）としてそれぞれアロマターゼ阻害剤及び抗酸化剤を含有する医薬的薬物の使用に関する。
【０００８】
そのうえ、特に好ましい実施形態において、本発明は、ステロイド性のアロマターゼ不活性化剤及び抗酸化剤としてのα−リポ酸を含有する組成物に関する。アロマターゼ阻害剤及びα−リポ酸の組み合わせは、性ホルモン依存性疾患の処置に特に適している。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明による組み合わせを使用した、右乳房にＥＲ陽性腫瘍を有する女性患者の処置結果を示す図である。図１（Ｆｉｇ．１Ａ）は処置開始時及び２９日後のマンモグラフィーを示す。
【図２】本発明による組み合わせを使用した、右乳房にＥＲ陽性腫瘍を有する女性患者の処置結果を示す図である。図２（Ｆｉｇ．１Ｂ）は処置開始時及び２９日後の腫瘍体積についての放射線測定値の評価を示す。
【図３】左乳房にＥＲ陽性腫瘍を有するさらなる女性患者の処置結果を示す図である。図３（Ｆｉｇ．２Ａ）は処置開始時及び１４日後のマンモグラフィーを示す。
【図４】左乳房にＥＲ陽性腫瘍を有するさらなる女性患者の処置結果を示す図である。図４（Ｆｉｇ．２Ｂ）は処置開始時及び１４日後の腫瘍体積についての放射線測定結果の分析を示す。
【図５】本発明の適用についての、「細胞組織内分泌学」の原則に従った好ましいコンセプト及び対応する好ましい標的を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の意図において、医薬的薬物は、乳がん及び性ホルモン依存性疾患全般の処置又は予防のために用いられる。ここでアロマターゼ阻害剤、好ましくはステロイド性のアロマターゼ不活性化剤は、抗酸化剤と組み合わされる。組み合わせることで、有益な効果が互いを顕著に、不相応に増強する。本発明による治療コンセプトは、アロマターゼ阻害剤（アロマターゼ不活性化剤）が抗酸化剤の同時使用によって特に有効であることを提供する。特定の組み合わせ中の抗酸化剤はアロマターゼ阻害剤の予防的又は治療的有効性を支持し、相乗的な相互作用が起こると想定される。本発明の意図における抗酸化剤は、生物内でいわゆるラジカルスカベンジャーとして働く、すなわち外因性有害薬剤（例としてニコチン又はアルコール）により誘導される、及び内因性で誘導される高度反応性ラジカルを不活性化する。
【００１１】
乳がんの処置において、プラスの組み合わせ効果は明らかにがん細胞選択的であり、それによって腫瘍の成長減弱又は退縮が導かれる。選択性はがん細胞の中の特殊な状況に関係すると想定され、ここで酸化ストレスが一般に増加する（Ｓｚａｔｒｏｗｓｋｉ  ＴＰ  ａｎｄ  Ｎａｔｈａｎ  ＣＦ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９１，５１：７９４−７９８）。アロマターゼ阻害剤と抗酸化剤との組み合わせの特異的な相互作用及び上述の相乗効果のそれぞれは、いくつかの化学治療はがん細胞中の酸化ストレスを増加させることによりその効果を発揮し、それによって前記ストレスが臨界極限を超えて増加して、それ故に腫瘍の増殖を減速又は停止させるという証拠（Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９５，５５：４２９３−４２９６、Ｆｅｒｌｉｎｉ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９９９，７９：２５７−２６３、Ｔｒａｃｈｏｏｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００６，１０：２４１−２５２）が存在することを考慮すると、一層驚くべきものである。したがって、化学治療と共に抗酸化剤を投与することは有益でないことが想定可能であったが、その理由は、抗酸化剤は酸化ストレスを低減させるものと考えられていたことからであった。
【００１２】
しかしながら本発明の文脈において、驚くべきことに、性ホルモン依存性疾患、例えば、例として乳がん、乳腺症、乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）又は乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）などにおいて、また脂肪腫又は脂肪腫症、例えばマーデルング病（Ｍａｄｅｌｕｎｇ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）などにおいても、抗酸化剤をアロマターゼ阻害剤と組み合わせると、顕著な効果があることが見出されており、このことは例えば乳房腫瘍が非常に短期間で退行したという事実から明らかになっている。これは、マーデルング病における散らばった大量の良性脂肪腫瘍についても当てはまる。良性腫瘍の場合（がん細胞の状況と同様、上記を参照）、増加した増殖速度の増加及び結果として生じる（酸化）代謝の増加は、本発明によるアロマターゼ阻害剤及び抗酸化剤の組み合わせが持つ、予想できない有効性の基礎を形成するものと想定される。
【００１３】
明らかに、様々な細胞プロセス及び相互作用は、薬物中に含有される有効成分の両方により、一方がアロマターゼ阻害剤で他方が抗酸化剤の組み合わせ使用が相乗効果を導くよう、影響を受ける。組み合わせ中での有効成分の有効性向上は、単一の有効成分を各単剤治療の用量よりも低い用量で使用することも可能にする。それによって、例えばアロマターゼ阻害剤の望まれない副作用は、低減又は回避される。
【００１４】
本発明の文脈における「医薬的薬物」とは、有効成分及び有効構成要素のそれぞれが、別々の形態の適用若しくは用量単位で、又は組み合わされた組成物として、例えば一般的な適用若しくは用量単位又はキット形態などで、投与、生産又は提供されることを意味する。本発明による薬物の意図において、両有効成分の生理的効果が同時に、同様に、同部位で発揮されるように、及び単一の有効成分が生理的に有効である時間間隔のそれぞれが重なるように、両有効成分はそれぞれ投与され、薬物が調製される。有効成分の驚くべき相互増強は、性ホルモン依存性疾患全般、特に、がん、乳腺症、乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）、乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）、脂肪腫又は脂肪腫症の治療及び予防における薬効の改善を導く。
【００１５】
本発明は以下の好ましい実施形態及び図の記載により、詳細に説明されるものだが、これらは一般的コンセプトを限定するものではない。
図１及び図２（Ｆｉｇ．１）は、本発明による組み合わせを使用した、右乳房にＥＲ陽性腫瘍を有する女性患者の処置結果を示す。図１（Ｆｉｇ．１Ａ）は処置開始時及び２９日後のマンモグラフィーを、図２（Ｆｉｇ．１Ｂ）は腫瘍体積についての放射線測定値の評価を示す。
図３及び図４（Ｆｉｇ．２）は、左乳房にＥＲ陽性腫瘍を有するさらなる女性患者の処置結果を示す。図３（Ｆｉｇ．２Ａ）は処置開始時及び１４日後のマンモグラフィーを、図４（Ｆｉｇ．２Ｂ）は腫瘍体積についての放射線測定結果の分析を示す。
図５（Ｆｉｇ．３）は、本発明の適用についての、「細胞組織内分泌学」の原則に従った好ましいコンセプト及び対応する好ましい標的を示す。
【００１６】
本発明による薬物の使用の特定の効果によって、ホルモン依存的に成長する腫瘍全般の処置又は予防において、薬物の適用をさらに考慮することが可能であり、乳がんはただの一例に過ぎない。本発明による抗酸化剤の組み合わせ使用のため、本発明はかかる疾患又は状態の予防及び治療に特に有用であり、これら疾患又は状態において生物中のフリーラジカル数を低減させること、なかでも罹患した器官及び組織それぞれの中でもフリーラジカル数を低減させることにはプラスの効果がある。アロマターゼ阻害剤の付加的な同時使用のため、本発明による使用は、性ホルモン依存性疾患の場合に特に有効である。
【００１７】
本発明の意図における性ホルモン依存性疾患は、罹患した器官若しくは罹患した組織中の特定の場所（性腺外）での性ホルモン産生の不均衡が原因である１若しくは複数の性ホルモンの影響により生じる、又はその進行が影響を受ける、任意の疾患及び病態である。関連の性ホルモン影響因子及び標的、特に末梢（「細胞組織内分泌」）組織中の関連のステロイド産生酵素に関しては、本発明による性ホルモン依存性疾患の治療と関係し得るものであり、図５（Ｆｉｇ．３）から明らかである。図５（Ｆｉｇ．３）は、性ホルモンの卵巣及び副腎供給源の役割を示す略図を描写しており、これは閉経後の女性に特に典型的であるが、本発明の好ましい実施形態を本明細書において明確にするものである。閉経後の状況に似て、エストロゲン及びアンドロゲンは、末梢の「細胞組織内分泌」標的組織中で、特定の場所で生成される（図５（Ｆｉｇ．３）の下部を参照）。少量のテストステロンが特定の場所で生成されて循環系内に移送される限り、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）（図５（Ｆｉｇ．３）の上部を参照）に関する脳内分泌に対して抑制性の効果（−）が発生する。他方、副腎はデヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、同様にコルチゾールを放出し、このことは結果としてコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）の分泌を低減させ、さもなければ副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）レベルを刺激する。特定の末梢標的組織の中で、ＤＨＥＡは「細胞組織内分泌学」のコンセプトによってアンドロゲン及び／又はエストロゲンに変換される。これらの末梢で構成される性ホルモンのうちほんの少量が体循環に達する。それ故に、本発明の適用は、末梢標的組織の中で実際にかつ非常に効果的に作用することが可能であり、それ故に特に特定の場所で、なかでも局所適用によって、作用する。
【００１８】
好ましい実施形態において、本発明は、女性及び男性患者における乳がんの予防又は治療のための薬物の使用に関する。抗アンドロゲン治療、例えば５−α−レダクターゼ阻害剤、ＬＨ−ＲＨアナログ又はアンドロゲン受容体ブロッカーなどと組み合わせて、前立腺肥大及び前立腺がんを特に成功裏に処置することも可能である。前立腺の成長は、健康な個体において、同様に前立腺癌の特殊な状況において、性ホルモン依存的である。特定の場所でのホルモンバランス、すなわちエストロゲン及びアンドロゲンの相互作用が、前立腺がんの標的組織において大変重要であることがさらに知られている（Ｋｅｌｌｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  １９９８；７：６５−７８）。
【００１９】
抗酸化剤をアロマターゼ阻害剤と組み合わせて用いることは、発生又は進行がエストロゲン又はその前駆体若しくは誘導体による影響を受ける疾患又は状態において、治療的に特に有効である。アロマターゼ阻害剤のプラスの効果は、特にエストロゲン受容体を発現する腫瘍（ＥＲ陽性腫瘍）において実証されている（総説：Ｌａｂｒｉｅ  Ｆ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２００７；３：５８４−５９３）。アロマターゼ阻害剤及び抗酸化剤の同時使用において、異なる生理的プロセスに対する特異的な効果により相乗作用が達成されると想定される。
【００２０】
本発明の意図におけるアロマターゼ阻害剤は、それらの構造に依存せず、アロマターゼを効果的に阻害し、又は不活化さえするという共通の特色を特徴とする全ての物質である（総説：Ｓａｎｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００９；３０：３４３−３７５）。アロマターゼを阻害又は不活化する物質の能力は、当業者に公知の方法により決定可能である。放射測定アッセイは、例えばトリチウム標識基質からのトリチウム放出を決定することにより、単一ステップでのアロマターゼ活性の測定を可能にする（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｉｔｅｒｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７４；２４９：５３６４−５３７２）。
【００２１】
アロマターゼ阻害剤のグループは構造的に不均一であって、ステロイド性の、同様に非ステロイド性の化合物を含み、両グループの代表が本発明の意図における薬物に関連する。非ステロイド性のアロマターゼ阻害剤として、例としてアナストラゾール、レトロゾール及びボロゾールを用いることが可能である。好ましいステロイド性のアロマターゼ阻害剤（アロマターゼ不活性化剤）は、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、エキセメスタン、４−アセトキシアンドロステンジオン、５−α−アンドロスト−３−エン−１７−オン及び３−α，４−α−エポキシ−５−α−アンドロスタン−１７−オンである。公知のアロマターゼ阻害剤のさらなる例は、例えば「Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ」などの薬局方に収載されている。
【００２２】
本発明による抗酸化剤は「ラジカルスカベンジャー」であって、フリーラジカルを捕捉する、又は細胞内での有害な影響を終了させるものである。本発明によると、抗酸化剤をアロマターゼ阻害剤と組み合わせて投与すると、例えばアポトーシスを通じて、がんの発生及び増殖を明らかに妨害し、腫瘍増殖を減速させ、又は腫瘍質量の低減を引き起こす。これらの特性は、乳房／前立腺がんの治療及び二次予防において、同様に一次予防において、決定的に重要である。一方で、外因的に（例としてニコチン又はアルコールの使用）又は内因的に（例としてエストロゲン代謝の「老廃物」又は代謝物によって）誘導された酸化ストレスの低減により変異原性潜在力が減少するなら、腫瘍の原発は回避可能である。他方、既存の腫瘍が進行する間にさらなる変異がしばしば起こり、これによって腫瘍の攻撃性が増加する。潜在的に、かかるさらなる変異の形成、及びそれ故の腫瘍の進行は、抗酸化剤の使用により回避又は減速することが可能である。腫瘍治療における抗酸化剤及びアロマターゼ阻害剤の相乗作用は、エストロゲンの効果を模倣する能力もあるフリーラジカルが不活性化されるという事実（ＭｃＬａｃｈｌａｎ，Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  １９９３；１０１：３８６−３８７）によっても、主として達成される。
【００２３】
本発明による作用機序は上で説明したように揃って一致しているが、抗酸化剤のグループは構造的に非常に不均一である。本発明の意図において適した物質は、他の分子の酸化を防ぐ能力によって選択される。当業者は、確立され、公開された方法を用いて抗酸化剤を同定する能力がある。フリーラジカルの量は、例えばＥＰＲ（電子常磁性共鳴（Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、Ｌｏ  Ｓｃａｌｚｏ，ＥＪＥＡＦＣｈｅ  ２０１０；９：１３６０−１３７１）により測定可能である。この目的を達成するため、例えば５，５−ジメチル−１−ピロリン−Ｎ−オキサイド（ＤＭＰＯ）又は１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）などの物質が利用され、これらはフリーラジカルへのアフィニティーが高く、フリーラジカルと安定な化合物を形成するが、この化合物は分光測定が可能である。測定する物質をクロマトグラフィーで精製する方法（例としてＨＰＬＣ、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８；６２：１２０１−１２０４）もまた、適用される。本発明の意図において、抗酸化物質が投与される。投与される抗酸化剤は、様々な化学分類及び様々な起源の物質であり得る。抗酸化物質は生物内でも発生し得るものであるが、その量又は利用性のそれぞれは、しかしながら、本発明の薬物の文脈における付加的な投与により効果的に向上し得る、及び／又は適した適用により所望の標的部位に最終的にもたらされ得るものである。非酵素系抗酸化剤は、特にフラボノイド（例としてオリゴマーのプロアントシアニジン（ＯＰＣ）、アントシアン又はポリフェノール、例えばケルセチン又はカテキンなど）；ビタミン（例としてビタミンＣ、ビタミンＥ）；カロテノイド（例としてβ−カロチン、リコピン、ルテイン）；ミネラル（例として銅、マンガン、亜鉛、セレン）；ホルモン（例としてメラトニン）；ステロイド（例としてコルチゾン）；ユビキノン；Ｎ−アセチルシステイン；α−リポ酸；抗酸化性の有効なポリフェノール組成物を含有する緑茶抽出物を含み、任意選択でアミノ酸、無機栄養素（微量元素）及び多糖をも含み、特に特異的な高度抗酸化性を持つ有効なポリフェノールであるエピカテキン及びエピガロカテキン（例としてＯＭ２４（登録商標）、スイスのＯｍｎｉｍｅｄｉｃａから入手可能）及びグルタチオンを含有する。いくつかの酵素は抗酸化剤の機能を果たし、これらは酵素系抗酸化剤と呼ばれ、例えばグルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ及びカタラーゼなどである。おそらく内因的にのみ生じる、又はそうであれば、単なる偶然で若しくは異なる目的で加えられる抗酸化剤と比較して、本発明によると、適量に調整することにより、一定の所望の治療効果の達成を確実にすることが可能である。このことは、好ましくは、抗酸化剤の意図的な投与量が全組成物の少なくとも０．０５、さらに好ましくは少なくとも０．１重量％、特に０．５重量％であるという点、及び／又は抗酸化剤が所望の処置部位において狙った方法で特定の場所に、特に特定の場所に−局所的に、若しくはそうであれば経肺的に若しくは���鼻的に投与されるという点で確実になる。
【００２４】
特定の実施形態において、アロマターゼ阻害剤と共に用いられる抗酸化剤は、α−リポ酸（１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸）又はポリフェノール含有緑茶抽出物、特にＯＭ２４（登録商標）である。α−リポ酸は細胞の水相、同様に脂質相において活性がある。この物質は胃腸で、同様に皮膚を通じて、非常に良く吸収される。このことは様々な投与可能性を許容する。α−リポ酸は生物内で速やかにジヒドロリポ酸に変換される。ジヒドロリポ酸は、他の、内因性でもある抗酸化剤、例えばビタミンＣ及びビタミンＥを再生するが、これら抗酸化剤はα−リポ酸が投与された際のさらなる効果増強を導き得るものである。α−リポ酸は組織中でグルタチオン合成をさらに誘導する。そのうえ、α−リポ酸は、グルタチオンジスルフィドからグルタチオンを再生する。
【００２５】
本発明の意図において、用語「処置」は、性ホルモン依存性疾患及び状態の治療、同様に予防に関する。本発明の薬物の使用は、がん疾患及び腫瘍疾患それぞれの、特に乳がんの場合の治療及び予防に適用される。アロマターゼ阻害剤を抗酸化剤と組み合わせて用いることは、閉経後女性患者におけるＥＲ陽性腫瘍の場合、又は男性患者におけるＥＲ陽性腫瘍の場合に特に有効である。
【００２６】
好ましい実施形態において、アロマターゼ阻害剤及び抗酸化剤は皮膚に適用される。このことは、組み合わせ調製物を用いることにより、又は同時若しくは連続的であるが重なっている、２つの別々の剤形での両活性剤の適用により、実施可能である。あるいは、アロマターゼ阻害剤、同様に抗酸化剤がその作用を同時に発揮し、かつ一方の物質の有効性持続時間が他方の物質の有効性持続時間とそれぞれ重なることが保証される限り、両活性剤は異なる投与経路により投与することも可能である。
【００２７】
皮膚への好ましい（特定の場所への）局所適用の場合、１の活性剤又は両活性剤は、処置される組織に、及び処置される組織の周辺の皮膚領域上にそれぞれ、適した担体（例としてクリーム、軟膏など）を用いて、適用される。それによって、１又は両方の活性剤が処置される組織の標的細胞に直接的に、すなわち全身への迂回なく、肝臓を通過せず（初回通過効果なく）、達する。活性剤の量及び適用間隔は、好ましくは全身的な血漿レベルではなく特定の場所の活性濃度だけが達せられるように選択される。このことには、直接的な即時性効果のほか、有効成分を全身投与することの副作用を低減又は回避することが可能であるという利点がある。処置期間がより長い、又は長期治療（例として予防的使用の状況におけるもの）の場合にも、望まれない副作用をそれ故に回避又は制限することが可能である。
【００２８】
局所治療の特に好ましい実施形態において、本発明による薬物はヒアルロン酸を含む。ここでヒアルロン酸は硬化した皮膚を越えた活性剤の吸収又はその拡散のそれぞれを改善する一方、それぞれ同時に、皮下組織及び脂肪組織中に活性剤を保持し（貯蔵）、特定の場所での効力を実現し、血液循環を通じた活性剤の全身分散を回避する（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｊｏｎｅｓ，ＪＥＡＤＶ  ２００５；１９：３０８−３１８）。
【００２９】
しかしながら所望の場合、全身性の有効血漿レベルもまた、各用量を経皮的に適用することにより到達可能である。ここで量比は、用いられる活性剤の物理化学的性質、適用間隔及び処方に依存する。当業者には、本発明による使用をそれぞれの治療的又は予防的状況に適合させる能力がある。
【００３０】
好ましい実施形態において、ステロイド性のアロマターゼ不活性化剤、例えばエキセメスタン、４−ヒドロキシアンドロステンジオン又は４−アセトキシアンドロステンジオンなど、好ましくはα−リポ酸又はポリフェノール含有緑茶抽出物、特にＯＭ２４（登録商標）は、抗酸化剤と共に皮膚を通じて投与される。それらの親油性のため、ステロイド性のアロマターゼ不活性化剤は、脂肪が豊富な皮膚層を通じて、特に良好に吸収されて、標的組織、例えば女性の乳房及び腫瘍組織などに達する。このことは、さらにヒアルロン酸と組み合わせた場合に特に当てはまる。
【００３１】
あるいは活性剤は、経口的に、非経口的に（静脈内若しくは血管内に）、経肺的に（吸入）、経鼻的又は直腸内に投与可能である。
【００３２】
本発明による薬物は、好ましくは、乳がんのアジュバント及びネオアジュバント治療において適用される。
【００３３】
さらなる実施形態において、薬物は乳がんの予防のために用いられる。
【００３４】
一次予防において、乳がんになるリスクが高い女性は、好ましくは以下の用量を用いて処置される。１日１回、０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％、例として０．５重量％のα−リポ酸及び０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％、例として１重量％のアセトキシアンドロステンジオンを適した基礎クリーム、例としてＤＡＣ基礎クリームに組み込んだものを各乳房に対して０．５〜２ｇ。ＤＡＣ基礎クリームは、１００ｇのＤＡＣ中に、０．５〜１０ｇ、好ましくは２〜７ｇ、例として４．０ｇのグリセロールモノステアレート；０．５〜１０ｇ、好ましくは３〜８ｇ、例として６．０ｇのセチルアルコール；１〜１５ｇ、好ましくは３〜１０ｇ、例として７．５ｇの中鎖トリグリセリド（例として中性油、ミグリオール（ｍｉｇｌｙｏｌ））；１０〜４０ｇ、好ましくは２０〜３０ｇ、例として２５．５ｇの白色ワセリン；０．５〜１０ｇ、好ましくは３〜８ｇ、例として７．０ｇのマクロゴール−２０−グリセロールモノステアレート；２〜２５ｇ、好ましくは８〜１５ｇ、例として１０．０ｇのプロピレングリコール；１０〜８０ｇ、好ましくは３０〜６０ｇ、例として４０．０ｇの精製水を含有する組成である。
【００３５】
すでに乳がんになっている女性の場合、外科治療の後に二次予防（アジュバント治療）を実施する。加えて、罹患乳房が１つの場合、対側乳房を予防的に、例として以下の治療スケジュールを適用することで共に処置する。１日２回（朝晩）、０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜１重量％、例として０．５％のα−リポ酸及び０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２．５重量％、例として１．５％のアセトキシアンドロステンジオンを基礎クリーム（例としてＤＡＣ）に組み込んだものを各乳房に対して０．５〜４ｇ。
【００３６】
好ましい実施形態において、アロマターゼ不活性化剤の４−ヒドロキシアンドロステンジオンは、α−リポ酸と共に、特にＥＲ陽性乳がんのネオアジュバント治療において用いられる。ここで活性剤は、一緒に又は互いに別々にのいずれかで、乳房に局所的に適用される。α−リポ酸の濃度は、好ましくは０．５重量％から２重量％の範囲である。ステロイド性のアロマターゼ不活性化剤の濃度は、好ましくは１重量％から３重量％の範囲である。そのうえ、薬物投与計画は好ましくは、二次予防（アジュバント治療）における治療計画と同一である。代表的な薬剤投与計画は、
１）一次予防において、１日１回、好ましくは０．５重量％のα−リポ酸、１重量％アセトキシアンドロステンジオンの局所剤形を各乳房に対して０．５〜２ｇ。
２）ネオアジュバント治療において、１日２回、濃度が１重量％のα−リポ酸及び２重量％のアセトキシアンドロステンジオンの局所剤形を各乳房に対して２〜４ｇ。
３）二次予防（アジュバント治療）において、１日２回、濃度が０．５重量％のα−リポ酸及び１．５重量％のアセトキシアンドロステンジオンを各乳房に対して４ｇ。
【００３７】
ネオアジュバント治療の持続時間は、原発腫瘍のサイズ及び外科医の意図に依存する。治療効果は２週後にはすでに目に見えて測定可能であるから、治療ゴールを比較的正確に規定することが可能である。しかしながら通常、ネオアジュバント治療は、外科的介入の前におよそ３ヶ月より長い間、行うべきではない。本発明による組成物の効力及び適合性は確かであるので、より年齢の高い患者は局所治療によって単独で処置可能である。外科的介入は、特に高齢者にリスクをもたらす。
【００３８】
そのうえ、本発明は、アロマターゼ阻害剤及びとりわけα−リポ酸を含む医薬組成物に関する。組成物は組み合わせ調製物であり、これを用いることにより上で述べたような特別な技術的効果が得られる。組成物中でのアロマターゼ阻害剤の効果及びα−リポ酸の効果は、既に上で記したように相乗的である。
【００３９】
図１から図４（Ｆｉｇ．１及び２）は、ＥＲ陽性乳房腫瘍を有する２名の女性患者の処置結果を示す。一方の患者の場合、７８．５％の腫瘍体積低減が処置２９日後に測定され（図１（Ｆｉｇ．１Ａ）、図２（Ｆｉｇ．１Ｂ））、別の患者の場合、６１．８％の腫瘍体積低減が処置１４日後に達成された（図３（Ｆｉｇ．２Ａ）、図４（Ｆｉｇ．２Ｂ））。
【００４０】
本発明によると、アロマターゼ阻害剤又はアロマターゼ不活性化剤及び抗酸化剤を含む医薬的薬物が、ホルモン依存性疾患の処置のために用いられる。既に上で述べたように、乳がんは薬物が用いられる疾患の１つである。そのうえ、薬物は、乳腺症、乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）の処置のために、及び乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）の検定のためにさらに用いることが可能である。
【００４１】
乳腺症は、乳房の乳腺の良性変化である。これは女性の少なくとも２人に１人に生じ、それ故に女性の乳腺の最も頻度の高い疾患である。罹患女性は多くの場合３０歳から５０歳である。２５歳より若い女性又は閉経後の女性における乳腺症は、非常にまれにしか生じない。
【００４２】
乳房の乳腺変化に応じて、異なる形態の乳腺症を区別することが可能である。
−  線維性乳腺症（Ｍａｓｔｏｐａｔｈｉａ  ｆｉｂｒｏｓａ）：このタイプにおいて、ガラス様の結合組織が腺導管内部に並んだ細密な組織層（上皮）をだんだん置き換えていく。
−  線維嚢胞性乳腺症（Ｍａｓｔｏｐａｔｈｉａ  ｆｉｂｒｏｓａ  ｃｙｓｔｉｃａ）：このタイプは、結合組織の増大及び腺導管の拡大を特徴とする。
−  線維腺腫性乳腺症（Ｍａｓｔｏｐａｔｈｉａ  ｆｉｂｒｏａｄｅｎｏｍａｔｏｓａ）：このタイプの典型は、腺導管における乳房組織細胞の腫瘍性増大（いわゆる腺腫様過形成）であり、血液、膿又は滲出液が充満していることがある。
【００４３】
そのうえ、乳腺症の場合、３グループへの分類が行われ、その定義はそれぞれ乳腺組織変化の重症度に依存する。重症度を決定することにより、罹患女性の乳がんについてのリスクを推定することが可能である。乳腺症において、まず第一に、治療は、乳腺組織変化から現れる症状を緩和することを目的とする。ホルモンバランスの不均衡は乳腺症に関与することから、現在まで、処置は本質的に、黄色ホルモン物質（ゲスターゲン（ｇｅｓｔａｇｅｎ））を通じてエストロゲン過剰のバランスを取ることを目的とする。おそらく、プロラクチン阻害剤は、乳腺症において生じる乳房の緊張状態及び嚢胞性変化を処置するのに有効である。乳腺症が重篤な症状を引き起こす場合は、エストロゲン放出を阻害するダナゾールを追加で治療のために投与可能である。
【００４４】
非常にまれな乳腺症の場合、乳房を除去することも必要になり得る。この治療は、特に乳がんの恐れが非常に高く、乳腺症変性についての複数のリスク因子が同時発生している女性の症例において考慮される。これらとしては、組織の除去により多重に安全確保される乳腺症グレードＩＩＩ、マンモグラフィーでの制御が良くない乳腺症及び家族に乳がんがいる症例が挙げられる。４０歳より前に乳腺症になった場合、これらのリスク因子は特に重要である。例６は、本発明による薬物を使用した処置からおよそ１２ヶ月後の４９歳女性における線維嚢胞性乳腺症の「消失」を示す。
【００４５】
乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）及び乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）は、いわゆる乳房の機能障害に含まれる。両用語は、周期依存性の痛み（約８０％）と周期非依存性の痛み（約２０％）との間を区別するための技術用語においてしばしば用いられる。本文脈において、乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）は周期及びホルモン（エストロゲン）依存性の痛みを表し、乳房痛（ｍａｓｔａｌｇｉａ）は周期非依存性であるが、まれにホルモン依存的である痛みを表す。乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）において、症状は周期依存性であり、月経前及び月経中の期間に生じる。痛み、触刺激に対する過敏性、牽引痛、圧迫感を伴う腫脹、両乳房の重圧感、触知可能な（月経前）硬化は非常に多く見られる状態であり、しばしば月経の２週前から既に始まる。これらの状態は、生涯のうちの閉経前ステージ全体にわたって多くの女性に伴うものである。しばしば、これらの女性は、２９歳から始まるこれら病気の顕著な増加に苦しむ。
【００４６】
乳房の痛みを有する全女性患者のおよそ８０％は、周期性の乳房の痛みを患っている。乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）を有する女性患者の３０％は、毎月毎月繰り返す痛みと共に生きなければならないという認識から生じる恐怖及びストレスにもよって、生活の質がかなり損なわれている。
【００４７】
一般的な措置、例えばぴったり合ったブラジャー、低脂肪の食事、植物性の食品をたくさん食べるという提案などのほか、医薬物質を使用した治療が重篤な症状を有する女性患者の少なくとも３０％に指示される。プロゲステロン（及びジクロフェナク）ゲルの特定の場所への適用のほか、エストロゲンアンタゴニストのタモキシフェン、テストステロン誘導体のダナゾールの全身性の適用、ブロモクリプチン（ドーパミンアゴニスト／プロラクチン分泌阻害剤）の投与が、処方される。これら治療の副作用は、部分的にはかなりのものである。
【００４８】
本発明のさらなる適用分野は良性腫瘍であり、良性腫瘍は性ホルモン依存的に成長し、脂肪組織が特定の場所で増加することにより引き起こされる。エストロゲンは脂肪組織の増加を亢進する。新たに合成された脂肪は、脂肪細胞により、生体自身のエストロゲン及びフリーラジカル産生を増加させる。おそらく、酵素アロマターゼの活性が脂肪細胞中で増加し、それ故にテストステロンをエストロゲンに変換する活性及びフリーラジカルの生成を増加させる。加えて、エストロゲン及びフリーラジカルが効果を発揮するようになることが可能な場所である受容体の数も、細胞中で増加する。このことは他方でエストロゲン及びフリーラジカルの効果増強を導く。脂肪組織は自律的な悪循環の状況を内在しているが、これは本発明による薬物により効果的に妨げられる。
【００４９】
それ故に、本発明の指示に助けられて、脂肪腫（脂肪組織の細胞の良性腫瘍）及び脂肪腫症が性ホルモン依存的に増殖する良性脂肪腫瘍であることを初めて示すことができた。脂肪腫症は、体の固有部位、大部分の場合は皮下脂肪組織から始まって、例として頸部、体幹上半部（例として背部）若しくは臀部における脂肪組織の、又はこれら全てが組み合わせて若しくは一緒に冒され得る、びまん性増加である。脂肪腫症の同義語としては、なかでも以下が用いられる。
対称性腺脂肪腫症（ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）
対称性脂肪腫症（Ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａ）
びまん性対称性脂肪腫症（ｄｉｆｆｕｓｅ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）
汎発性対称性脂肪腫症（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）
多発性対称性脂肪腫症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）
局所性対称性脂肪腫症（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ）
単純性無痛性脂肪腫症（Ｌｉｐｏｍａｔｏｓｉｓ  ｓｉｍｐｌｅｘ  ｉｎｄｏｌｅｎｓ）
ローノア‐ベンソード症候群（Ｌａｕｎｏｉｓ−Ｂｅｎｓａｕｄｅ−Ｓｙｎｄｒｏｍ）
マーデルング病
【００５０】
脂肪腫又はあらゆる形態の脂肪腫症のいずれに対しても原因治療はない。外科的な低減又は脂肪吸引が基本的に可能であるが、しかしながら、リスクを伴わないものではなく、高い再発率と関連している。本発明によって、脂肪組織は上記のように性ホルモン依存的に成長し、ヒアルロン酸（例として０．２％）の放出系と組み合わせたラジカルスカベンジャー（例として０．５％のα−リポ酸）とアロマターゼ阻害剤（例として１．５％の４−アセトキシアンドロステンジオン）との組み合わせにより脂肪腫瘍の増殖が減速するだけでなく腫瘍の「溶解」も導かれることを初めて示すことができた。例８は、非常に重篤なマーデルング病を有する５６歳女性患者の症例におけるこの効果を示す。例９は、７１歳患者の左肩関節上にあった、およそ１２ｃｍの卵型脂肪腫の収縮。
【００５１】
本発明をさらに以下の例により説明するが、これらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
例１〜５は、乳がん治療における本発明の薬物の使用を説明する。
【００５３】
例１：
５９歳女性患者の右乳房中でＥＲ陽性腫瘍が診断された。処置開始前に、腫瘍をマンモグラフィーで測定した（図１（Ｆｉｇ．１Ａ））。その後の２９日間、α−リポ酸０．５％及び４−ヒドロキシアンドロステンジオン１．５％（基礎クリームＤＡＣ中に組み込んだもの）を２ｇずつ、１日２回、各乳房に対して局所投与した。続いて、腫瘍を再度測定し（図１（Ｆｉｇ．１Ａ））、処置前後の腫瘍体積を図（図２（Ｆｉｇ．１Ｂ））中に示した。腫瘍体積は２９日間の処置の間に７８．５％低減した。
【００５４】
例２：
６９歳女性患者は左乳房中のＥＲ陽性腫瘍と診断された。乳房の処置は、α−リポ酸０．５％及び４−ヒドロキシアンドロステンジオン１．５％（基礎クリームＤＡＣ中に組み込んだもの）を２ｇずつ、１日２回の局所投与により１４日間行った。腫瘍体積を例１においてで記載されたように処置前後で決定した（図３（Ｆｉｇ．２Ａ））。処置後の腫瘍体積は６１．８％低減した。
【００５５】
例３：
５３歳女性患者の右乳房中でＥＲ陽性腫瘍が診断された。処置開始前に、腫瘍をマンモグラフィーで測定した。その後の２４日間、α−リポ酸０．５％及び４−ヒドロキシアンドロステンジオン１．５％（基礎クリームＤＡＣ中に組み込んだもの）を２ｇずつ、１日２回、各乳房に対して局所投与した。続いて、腫瘍を再度測定して、腫瘍体積を比較した。腫瘍体積は２４日間の処置の間に７６％低減した。
【００５６】
例４：
６２歳女性患者の左乳房中でＥＲ陽性腫瘍が診断された。本発明による組成物を用いた局所適用により、処置を行った。その後の１４日間、α−リポ酸０．５％及び４−ヒドロキシアンドロステンジオン１．５％（基礎クリームＤＡＣ中に組み込んだもの）を２ｇずつ、１日２回、各乳房に対して局所適用した。処置前後の腫瘍体積を例１においてで記載されたように決定した。腫瘍体積は処置後に６４．５％低減した。
【００５７】
例５：
４７歳女性患者は右乳房のＥＲ陽性腫瘍を患った。２８日間、例１及び２においてで記載されたように処置を行い、処置開始時及び終了時それぞれの腫瘍体積を決定した。６０．５％の低減が見出された。
【００５８】
例６：
乳腺症における、本発明の薬物の使用
Ｓ．Ｈ．Ｃ．、女性、４９歳。
以下の組み合わせを使用のために選択した。
有効成分として
ＯＭ２４（登録商標）  ０．４％
エキセメスタン  １．０％
添加剤（吸収及び分散の促進剤）として
ヒアルロン酸  ０．３％
既往歴及び治療：
患者は線維嚢胞性乳腺症グレードＩＩと診断された。患者の要望で、乳がんリスクを避けるため、上記の組み合わせを各乳房に対して２ｇずつ、１日１回用いることにより治療試験を行った。乳腺症（ｍａｓｔｏｐａｔｈｉａ  ｆｉｂｒｏｓａ  ｃｙｓｔｉｃａ）は適用の１１ヶ月後に完全に縮退した。乳房組織は何ら微石灰化のない規則正しい構造を呈した。
【００５９】
例７及び８：乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）における、本発明による薬物の使用
以下の組み合わせを使用のために選択した。
有効成分として：
α−リポ酸  ０．５％、
４−アセトキシアンドロステンジオン  １．０％、
ヒアルロン酸  ０．２％（単なる吸収及び分散の促進剤として）
【００６０】
例７：
Ｉ．Ｈ．、女性、２１歳。
既往歴：
１３歳から毎月月経痛が生じ、高校の試験準備中（１８歳）に痛みが強くなってきたので、婦人科医がマンモグラフィーを行ったが、結果として単に上部４分円中にわずかな乳腺症があることが明らかになったのみ。以前の処方は、ボルタレンゲルを必要に応じて１日あたり複数回適用。
現状：
各月経の３〜５日前に両乳房に強い緊張感を伴う痛みが生じ、痛みは、上部４分円から、見たところ束ねられたように、乳首に向けて走るもの。月経サイクル全体にわたってボルタレンゲル下でさらに継続し、その後、月経開始後およそ１２日目までに、痛み、緊張感及び牽引は徐々に減少。
本発明による薬物を用いた個別の試験適用：
１日あたり４ｇ、すなわち各乳房に対して２ｇを適用し、注意しながらマッサージ。個別の試験適用は月経開始のおよそ２週間前に開始した。
個別の試験適用の結果：
次の月経では乳房の緊張痛が顕著に低減された。全体的な症状はより制限的でなく、より早く終わるようになった。月経開始後５日経っても患者には何ら痛みがなかった。毎日の適用を伴う試験適用を継続。
２回目以降の月経後の結果：
痛みなし。
望まれない副作用を何ら伴わず、本発明による薬物を使用した試験を継続。
【００６１】
例８：
Ｓ．Ｐ．、女性、３２歳、既婚。
既往歴：
思春期から両乳房の強い痛み症状を伴う月経前症候群。２７歳から症状が力強く増加し、極めて強い触覚感度、強い腫脹及び緊張感を伴い、痛み症状は胸部及び腕部にびまん性に放射状に広がり、月経開始までに事実上耐えられなくなる。３年前から１月あたり２〜４日間、これら状態のため働くことができない。病的な触覚高感度のため、１月あたり１４日間、肌に直接触れることができない。月経開始後たった７〜１０日で症状は徐々に消失。
６ヶ月前のマンモグラフィーで所見なし。月経前症候群を文書化するため、痛み日記を１年前から付けている。
以前の処方：
基本的に何年間もテストステロンゲル及び／又はボルタレンゲルだが、効果は何らなし。
同じものを、ブロモクリプチン又はダナゾールを使用した一時的な治療的試みに適用。タモキシフェン２０ｍｇの投与のみで症状の相当な緩和を導いたが、しかしながら、同様に実質的な副作用を主として心血管分野に導いた（制御不能の血圧上昇）。これにより治療を中止したところ、２回の月経サイクル後には既に症状は元の強度を再び示した。
本発明による薬物を使用した個別の試験適用：
４ｇ、１日２回（朝晩）、すなわち各乳房に対して２ｇを適用し、注意しながらマッサージ。試験適用は月経開始の２週間前に開始した。
試験適用の結果：
次の月経では乳房の緊張痛がかなり低減された。全体的な症状はより制限的でなく、より早く終わるようになる。月経開始後５日経っても患者には何ら痛みがなかった。
毎日の適用を伴う試験の継続：
後続の期間は、腫脹及び緊張の症状がかなり低減、主として乳房の痛み症状は目に見えて低減、放射状の広がりは弱まり、働けないことはない。
試験適用の継続：
３．月経：腫脹及び緊張感のさらなる減少、痛みは低減し、乳房中にのみ残る、触覚感度の実質的な低減、働けないことはない。
さらなる適用期間：
腫脹及び緊張感はほとんど残っておらず、触覚感度はほとんど残っておらず、実際的に痛みがなく、乳房痛（ｍａｓｔｏｄｙｎｉａ）のために働けないことはない。全処置期間において望まれない副作用なし。
【００６２】
例９及び１０：良性腫瘍（脂肪腫瘍）における本発明による薬物の使用
この適用のため、以下の組み合わせを選択した。有効成分としてのα−リポ酸１．０％、４−ヒドロキシアンドロステンジオン１．５％、ヒアルロン酸０．２％（局所送達系として）を基礎クリーム（ＤＡＣ）中に組み込んだ。
【００６３】
例９：
患者：
Ｅ．Ｍ．Ｓ．、５６歳、女性。患者は、ほぼ１５年前から、マーデルング病により引き起こされる非常にまれな極度の脂肪分布障害（発生率が男性で１：２５．０００、女性で１：３００．０００）を患っており、この障害は一方で実質的な乳房及び後部の収縮を伴うグロテスクな脂肪組織再分布並びに体幹上半部に集中した対称性脂肪腫症を導き、他方で邪魔な脂肪腫瘍のために運動障害を導いた。加えて、Ｓ女史は、頸部、背部、喉、外側胸壁、肩より上の側面及び上腕の脂肪腫瘍における相当の痛みに苦しんでいる。これは、有痛性脂肪腫症を伴うマーデルング病の典型像に相当する。患者は、１９９５年から今まで反復して複数回の外科手術を受けた。２００８年の最後の一連の外科手術（背部及び頸部、これら各々の半側部を別々の外科手術で、上腕部及び側部も同様）のため、合計で６回の手術予約が必要であった。２０１０年１２月までに、全局在で再発。散らばった脂肪腫瘍がさらに成長を拡大。
適当な衣類を身につけるのに困難を伴う外見のグロテスクな変形及び相当の痛み症状は、生活の質の制限を導いたが、これは耐え難いものである。羞恥心及び痛みのために患者が何年も前からパートナーとのあらゆる親密な接触を避けているという事実により、状況はさらに深刻になっている。本発明による薬物を使用した試験治療開始時の患者の状態は、２００８年の最後の外科手術サイクルの開始時よりも悪化していた。
患者は自然に新たな外科的介入を恐れていて、またこの症例においても再び当然に、多重再発が予想されるものである。
２０１０年１２月１４日に個別の試験治癒を開始。本発明による組成物を１日２回、全ての脂肪腫瘍にマッサージする。頸部、乳房、左腕及び右腕、臀部並びに喉の領域について毎週測定を行う。
結果：
過剰な成長を止めることができただけでなく、これまで６週間続いた治療の間に外周が次のように減少したという結果をも達成した。
頸部は３６ｃｍから３１．５ｃｍに、
乳房は１１６ｃｍから１１１．５ｃｍに、
左上腕は４２ｃｍから３４ｃｍに、
右上腕は３６ｃｍから３３ｃｍに、
臀部は１０４ｃｍから１０１ｃｍに、
喉回りは４２ｃｍから３８．５ｃｍに（表１を参照）。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
平均して、患者は本発明による組成物を１週間あたりでおよそ１００ｇ消費したが、これは１日２回の適用において、１４０ｍｇのα−リポ酸及びおよそ２１４ｍｇの４−ヒドロキシアンドロステンジオンという有効成分濃度を意味する。
現在の処置下で望まれない効果は少しもなく、試験治癒を継続する。
【００６６】
例１０
７１歳の男性患者Ｅ．Ｈ．Ｓ．は１年の間に左肩関節の上が脂肪腫になったが、最初はハトの卵大のサイズであった。本発明による組成物を使用した試験治癒の開始までに、脂肪腫は、縦断面がおよそ１２ｃｍ、横断面が８ｃｍ、高さが２．５ｃｍの卵型構造へと大きくなった。審美的な外観のほか、脂肪腫は痛みを引き起こすことにより左腕及び肩関節の上下運動に影響を及ぼすが、その理由は、脂肪腫が肩関節の棘上靭帯上に圧力を及ぼすことにより運動の間に実質的な痛みを明らかに起こすからである。患者は外科的処置を受けることを望んだ。
しかしながら、患者は本発明による組成物を用いることを２０１０年１０月に決断した。
適用：
１日２回、およそ２ｇを脂肪腫の全領域にマッサージ。
結果：処置１０週後
脂肪腫は、
縦断面が１２ｃｍから７ｃｍに、
横断面が８ｃｍから４ｃｍに、
高さが２．５ｃｍから１ｃｍに、
収縮した。
圧力及び運動が原因の痛みはかなり低減し、左腕をほとんど自由に動かすことが再び可能になった。
本発明による組成物の適用は高度に有効であるだけでなく、心地よい皮膚感覚を媒介するものでもあることから、試験治癒を継続する。
ゴール：脂肪腫の完全溶解。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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