(57)【要約】ある態様において、本発明は、Ａｘｌキナーゼの阻害剤として有用である置換Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン類似体、その誘導体および関連化合物、上記化合物を作製するための合成方法、上記化合物を含む医薬組成物、およびＡｘｌキナーゼの機能不全と関連する障害を処置するために本化合物および組成物を使用する方法に関する。この要約は、特定の技術分野における研究のための選別ツールであることが意図され、本発明を制限することは意図されていない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化２１８】
2014509661.tif 000260
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；
式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；
式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；
式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；
式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；
式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形。
【請求項２】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ｂが、水素およびハロゲンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロゲンおよびＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の
【化２１９】
2014509661.tif 000261
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
有効量の、以下の式
【化２２０】
2014509661.tif 000262
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；
式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；
式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；
式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；
式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；
式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を哺乳動物へ投与する工程を含む、該哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置をするための方法。
【請求項８】
制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与工程前に、前記哺乳動物が、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロテインキナーゼが、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロテインキナーゼが、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記制御されない細胞増殖の障害が、がんである、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記がんが、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記がんが、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんが膵臓がんである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんが、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式
【化２２１】
2014509661.tif 000263
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；
式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；
式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；
式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；
式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；
式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；
式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；
式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；
式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；
式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、
または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と；
（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知である少なくとも１つの剤；
（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知である少なくとも１つの剤；
（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知である少なくとも１つの剤；または
（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書
の１つ以上とを含むキット。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの化合物または前記少なくとも１つの生成物および前記少なくとも１つの剤が、共製剤化される、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
前記化合物および前記少なくも１つの剤が、同時投与される、請求項１８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６１／４７１，０９０号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／４７１，０９０号は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
受容体チロシンキナーゼは、細胞外環境から細胞へシグナルを伝達する膜貫通タンパク質のスーパーファミリーに相当する。シグナルは、これらのキナーゼの細胞外ドメインに結合し、それによってシグナル伝達経路を活性化するリガンドにより伝えられる。このスーパーファミリーにおいて、リガンドは、ある種の成長因子であることが多い。このスーパーファミリー内のあるキナーゼのサブファミリーは、ＴＡＭというキナーゼサブファミリーであり、これは、チロシン受容体キナーゼ、Ａｘｌ、Ｔｙｒｏ３およびＭｅｒを含む（非特許文献１、非特許文献２）。このキナーゼサブファミリーは、共通して、Ｎ末端免疫グロブリンドメインおよび２個のＩＩＩ型フィブロネクチンリピート構造がある独特の細胞外ドメインを有する。ＩＩＩ型フィブロネクチンのリピートの構造は、神経細胞接着分子（ＮＣＡＭｓ）と同様の構造を持つ。最初、単一の膜貫通タンパク質として特徴付けられたが、Ａｘｌは、ＡＤＡＭ１０（メタロプロテイナーゼ）介在性タンパク質分解により生成する可溶性タンパク質（ｓＡｘｌ）としても存在し得る。ｓＡｘｌの役割は、インタクトな膜貫通Ａｘｌほどは特徴が分かっていない。
【０００３】
ＴＡＭキナーゼに共通する天然リガンドは、増殖停止特異的遺伝子６の産物であるＧａｓ６である（非特許文献３、非特許文献４）。プロテインＳと呼ばれるタンパク質も、ＴＡＭキナーゼの天然リガンドである可能性がある。これらのタンパク質、Ｇａｓ６およびプロテインＳの両者とも、ビタミンＫ−依存性タンパク質であり、約４３％の相同性を有し、いくつかの特有のタンパク質ドメインがある。ＡｘｌへのＧａｓ６の結合は、Ａｘｌ自己リン酸化およびＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む下流シグナル伝達経路の活性化を引き起こすが（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、ＴＡＭ介在性免疫反応に重要であり得る（非特許文献８）。
【０００４】
Ａｘｌの発がん性は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）で最初に発見されたが、これは他のがんタイプの進行および転移に関与することが明らかになっている。Ａｘｌおよび／またはＡｘｌリガンド、Ｇａｓ６の発現上昇は、卵巣、悪性黒色腫、腎臓細胞癌腫、子宮平滑筋腫、子宮内膜がん、甲状腺癌腫、胃がん、乳がん、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬ、ＡＭＬ、結直腸癌腫、前立腺がん、様々なリンパ腫および食道がんを含む多くのヒト悪性腫瘍で示されてきた。Ａｘｌ発現上昇の生化学的影響は、腫瘍形成性の形質転換、細胞生存、増殖、遊走、血管形成および細胞接着の促進と関連する。インビボがんモデルのターゲットバリデーション研究から、ＲＮＡｉによりＡｘｌ発現を阻害すると、これらのモデルにおいて腫瘍成長が阻止されたことが示される（例えば、非特許文献９参照）。
【０００５】
がんおよび腫瘍形成との関連に加えて、ＴＡＭファミリーキナーゼは、多くの他の細胞および生理学的機能に関与する。これらには、血管平滑筋ホメオスタシスの制御（非特許文献１０、非特許文献１１）、血小板機能、血栓安定化（非特許文献５、非特許文献１２）、先天免疫（非特許文献１３）および炎症（非特許文献８、非特許文献１４）が含まれる。
【０００６】
まとめると、Ａｘｌタンパク質は、がんを含む多くのヒト障害において重要な役割を有すると思われる。このタンパク質および／またはリガンドの発現は、これらのがん細胞において変化している。したがって、Ａｘｌタンパク質は、がんおよび他の状態を処置するための新規治療剤の探索および開発のための魅力的かつ価値の高い標的である。Ａｘｌキナーゼが介在し、そして／またはそれと関連する障害の処置のための、特異的かつ選択的な阻害剤の設計が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｈａｆｉｚｉ  ＳおよびＤａｈｌｂａｃｋ  Ｂ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ  ２００６；１７：２９５−３０４
【非特許文献２】Ｌｉｎｇｅｒ  ＲＭら、Ａｄｖ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００８；１００：３５−８３
【非特許文献３】Ｈａｆｉｚｉ  ＳおよびＤａｈｌｂａｃｋ  Ｂ．ＦＥＢＳ  Ｊ  ２００６；２７３：５２３１−４４
【非特許文献４】Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｌおよびｄｅ  Ｆｒｕｔｏｓ  ＰＧ．Ｖｉｔａｍ  Ｈｏｒｍ  ２００８；７８：１８５−２０９
【非特許文献５】Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  Ａら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２００８，１１８：５８３−５９６
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ  ＳＬら、Ｊ  Ｎｅｕｏｒｏｓｃｉ  ２００６，２６：５６３８−５６４８
【非特許文献７】Ｋｅａｔｉｎｇ  ＡＫら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６，２５：６０９２−６１００
【非特許文献８】Ｒｏｔｈｌｉｎ  ＣＶら、Ｃｅｌｌ  ２００７，１３１：１１２４−１１３６
【非特許文献９】Ｌｉ，Ｙら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００９，２８：３４４２−３４５５
【非特許文献１０】Ｋｏｒｓｈｕｎｏｖ  ＶＡら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２００７，５０：１０５７−１０６２
【非特許文献１１】Ｋｏｒｓｈｕｎｏｖ  ＶＡら、Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ２００６，９８：１４４６−１４５２
【非特許文献１２】Ｇｏｕｌｄ  ＷＲら、Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ２００５，３：７３３−７４１
【非特許文献１３】Ｌｅｍｋｅ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｏｔｈｌｉｎ  ＣＶ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００８，８：３２７−３３６
【非特許文献１４】Ｓｈａｒｉｆ  ＭＮら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２００６，２０３：１８９１−１９０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本発明の目的によれば、本明細書中で具体化され、広く記載されるように、本発明は、ある態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物、Ａｘｌの阻害剤として有用な化合物、それらを生成する方法、それらを含む医薬組成物およびそれらを使用して制御されない細胞増殖の障害を処置する方法に関する。
【０００９】
以下の式
【００１０】
【化１】
2014509661.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が開示される。
【００１２】
様々な態様において、本発明は、以下の式
【００１３】
【化２】
2014509661.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換される単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形に関する。
【００１５】
有効量の開示化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も開示される。
【００１６】
以下の式
【００１７】
【化３】
2014509661.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｍは、
−ＯＨ、−ＮＨＲ５、
【００１９】
【化４】
2014509661.tif 000005
【００２０】
から選択され、式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環を構成し；式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃのそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ６アルキルである）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；および、
以下の式
【００２１】
【化５】
2014509661.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【００２３】
【化６】
2014509661.tif 000007
【００２４】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する第二の化合物とカップリングさせる工程であって、
以下の式
【００２５】
【化７】
2014509661.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度でカップリングが行われる工程を含む合成方法も開示される。
【００２７】
以下の式
【００２８】
【化８】
2014509661.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【００３０】
【化９】
2014509661.tif 000010
【００３１】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
以下の式
【００３２】
【化１０】
2014509661.tif 000011
【００３３】
（式中、Ｘはハロゲンである）
により表される構造を有する化合物を提供するためにハロスルホン化する工程を含む合成方法も開示される。
【００３４】
以下の式
【００３５】
【化１１】
2014509661.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【００３７】
【化１２】
2014509661.tif 000013
【００３８】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
その化合物を、式
ＨＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または式中、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する）により表される構造を有するアミンと反応させ、
それによって以下の式
【００３９】
【化１３】
2014509661.tif 000014
【００４０】
により表される構造を有する生成物を提供する工程を含む合成方法も開示される。
【００４１】
以下の式
【００４２】
【化１４】
2014509661.tif 000015
【００４３】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；
その化合物を、以下の式
【００４４】
【化１５】
2014509661.tif 000016
【００４５】
により表される構造を有するアミンと、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【００４６】
【化１６】
2014509661.tif 000017
【００４７】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程を含む合成方法も開示される。
【００４８】
開示される方法の生成物も開示される。
【００４９】
治療的有効量の開示方法の生成物および医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物も開示される。
【００５０】
哺乳動物に、有効量の、以下の式
【００５１】
【化１７】
2014509661.tif 000018
【００５２】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法も開示される。
【００５３】
哺乳動物に、治療的有効量の、以下の式
【００５４】
【化１８】
2014509661.tif 000019
【００５５】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための方法も開示される。
【００５６】
有効量の、以下の式
【００５７】
【化１９】
2014509661.tif 000020
【００５８】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、上記少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を低下させるための方法も開示される。
【００５９】
医薬的に許容可能な担体または希釈剤と、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示方法の生成物を合わせることを含む、医薬を製造するための方法も開示される。
【００６０】
キナーゼ機能不全と関連する障害の処置のための医薬の製造における、開示化合物または開示生成物の使用も開示される。
【００６１】
以下の式
【００６２】
【化２０】
2014509661.tif 000021
【００６３】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と；（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知である少なくとも１つの剤；（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知である少なくとも１つの剤；（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知である少なくとも１つの剤；または（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書の１つ以上とを含むキットも開示される。
【００６４】
特定の法定分類、例えば体系的法定分類などにおいて本発明の態様を記載および主張し得るが、これは単に便宜のためだけのことであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定分類で記載し、主張され得ることを理解しよう。別段の明らかな断りがない限り、本明細書中で示される何れの方法または態様も、その工程が特定の順序で行われることを必要とするものと解釈されることは全く意図されていない。従って、方法の請求項が、特許請求の範囲または記述において、具体的に、工程が特定の順序に限定されるべきであると述べていない場合、あらゆる点で順序が推定されることは全く意図されていない。このことは、工程の編成または操作の流れに関する論理の問題、文法構成または句読点から導かれる単純な意味、および本明細書に記載の態様の数量またはタイプを含む、解釈に対して起こり得るいかなる黙示原則（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）にも当てはまる。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
本明細書の一部に組み込まれ、これを構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図１】図１は、Ａｘｌキナーゼの相同性モデルを用いた本発明の化合物に対するドッキング実験（ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）を示す。
【図２】図２は、Ａｘｌキナーゼの相同性モデルを開発するために使用される多重配列アラインメントを示す。
【図３】図３は、Ａｘｌキナーゼの相同性モデルを用いた本発明の化合物に対するドッキング試験（ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）を示す。
【図４】図４は、代表的な開示化合物によるＡｘｌおよびＭｅｒキナーゼの阻害に対する代表的なデータを示す。
【図５】図５は、代表的な開示化合物によるＡｘｌおよびＭｅｒキナーゼの阻害に対する代表的なデータを示す。
【図６】図６は、細胞系でのＡｘｌ  ｍＲＮＡおよびｓＡｘｌタンパク質の発現における代表的なデータを示す。
【図７】図７は、細胞系でのＡｘｌタンパク質の発現における代表例を示す。
【図８】図８は、パネルＡで、代表的な開示化合物による、膵臓がん細胞系でのＡｋｔのリン酸化の阻害における代表的なデータを示し、パネルＢで、代表的な開示化合物によるＡｘｌの自己リン酸化の阻害における代表的なデータを示す。
【図９】図９は、代表的な開示化合物に対するキナーゼプロファイリングにおける代表的なデータを示す。
【図１０】図１０は、代表的な開示化合物による細胞遊走の阻害における代表的なデータを示す。
【図１１】図１１は、代表的な開示化合物によるｓＡｘｌの放出の阻害における代表的なデータを示す。
【図１２】図１２は、代表的な開示化合物による細胞生存度の阻害における代表的なデータを示す。
【図１３】図１３は、代表的な開示化合物による、膵臓がん細胞系での細胞生存度の阻害における代表的なデータを示す。
【図１４】図１４は、腫瘍異種移植動物モデルの体重における開示化合物の効果に対する代表的なデータを示す。
【図１５】図１５は、腫瘍異種移植動物モデルの腫瘍体積における開示化合物の効果に対する代表的なデータを示す。
【図１６】図１６は、代表的な開示化合物の薬物動態プロファイルにおける代表的なデータを示す。
【００６６】
続く記載において一部、本発明のさらなる長所を述べ、一部は、記載から明白となるか、または本発明の実施により習得され得る。添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって、本発明の長所が認識され、獲得されよう。先述の全般的な記載および次の詳細な記載の両者とも、単なる例示および説明であり、請求項に記載される通りに本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
（説明）
続く発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することによって、本発明をより容易に理解できる。
【００６８】
本化合物、組成物、物品、システム、装置および／または方法を開示し、記載する前に、それらは、別段の断りがない限り具体的な合成方法にも、別段の断りがない限り特定の試薬にも限定されず、当然ではあるが変わり得ることを理解されたい。また、本明細書中で使用される用語は、単に特定の態様を記載することだけを目的とするものであり、限定するものではないことも理解されたい。本発明の実施または試験において、本明細書中に記載の方法および材料と類似または同等のあらゆる方法および材料が使用され得るが、ここで例となる方法および材料を記載する。
【００６９】
本明細書中で言及される刊行物は全て、その刊行物が引用されることに関連して本方法および／または材料を開示し、説明するために参考として本明細書中に援用される。本明細書中で論じられる刊行物は、単に本願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本発明が、先行発明に基づいてかかる刊行物に先行するに足るものではないことを受け入れるものと解釈されるべきことは、本明細書中にはない。さらに、本明細書中で提供される公開日は、実際の公開日とは異なり得るが、これには、独自の確認が必要であり得る。
【００７０】
Ａ．定義
本明細書中で使用される場合、有機化合物を含む化合物に対する命名法は、一般名、または命名に対するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢもしくはＣＡＳの推奨を用いて与えられ得る。１つ以上の立体化学的特性が存在する場合、立体化学的な優先度、Ｅ／Ｚ特定などを指定するために、立体化学に対するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則が使用され得る。当業者は、名称が与えられる場合、命名規則を用いた化合物の構造の体系的な単純化によるか、または市販のソフトウェア、例えばＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）によるかのいずれかで、化合物の構造を容易に解明し得る。
【００７１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに別途示されない限り、複数の意味を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」への言及には、２つ以上のこのような官能基、アルキルまたは残基などの組み合わせが含まれる。
【００７２】
「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までのように本明細書中で範囲が表現され得る。このような範囲が表現される場合、さらなる態様には、ある特定値から、および／またはその他の特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」の使用によって近似値として値が表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成することが理解されよう。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点とは独立に、の両方で意義があることがさらに理解されよう。本明細書中で開示される多くの値があり、各値が、その値そのものに加えて「約」その特定の値としても本明細書中でさらに開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２個の特定の単位間の各単位も開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
【００７３】
組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する明細書および最後の特許請求の範囲での言及は、重量部が表される組成物または物品中のある要素または成分と何らかの他の要素または成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは、重量比２：５で存在し、さらなる成分が化合物中に含有されるか否かにかかわらずそのような比率で存在する。
【００７４】
成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、具体的に別段の断りがない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づくものである。
【００７５】
本明細書中で使用される場合、「任意の」または「場合によっては」という用語は、続いて記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記事象または状況が起こる例およびそれらが起こらない例を含むことを意味する。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「Ａｘｌ」、「ＡＸＬ」、「受容体チロシンキナーゼＡｘｌ」および「ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ」という用語は、交換可能に使用され得、遺伝子地図の遺伝子座が１９ｑ１３．１〜ｑ１３．２であるＡＸＬ遺伝子によりコードされるプロテインキナーゼを指す。Ａｘｌのより大きいアイソフォームは、シグナルペプチドを含め８９４アミノ酸を有する。タンパク質産物には、ｍＲＮＡスプライシングアイソフォームの結果得られる２つのアイソフォーム（「長アイソフォーム」および「短アイソフォーム」）がある。このキナーゼに対するＥＣ番号は２．７．１０．１である。Ａｘｌという用語は、スプライシングアイソフォームを含み、当業者による、チロシン−プロテインキナーゼ受容体ＵＦＯ、Ａｘｌがん遺伝子、Ａｘｌ原がん遺伝子、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、ＡＸＬ形質転換配列／遺伝子、ＵＦＯ、がん遺伝子ＡＸＬおよびＪＴＫ１１などの別名も含む。
【００７７】
本明細書中で使用される場合、「被験体」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類または両生類などであり得る。したがって、本明細書中で開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢も性別も示していない。したがって、男女かかわらず、成体および新生児被験体、ならびに胎児が包含されることが意図される。ある態様において、被験体は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患している被験体を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学分野の被験体を含む。開示方法のいくつかの態様において、被験体は、投与工程前に、プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の障害の処置の必要性について診断されている。開示方法のいくつかの態様において、被験体は、投与工程前に、プロテインキナーゼの阻害の必要性について診断されている。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患、病態または障害を、治癒させるか、改善するか、安定化させるかまたは予防しようとする患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的処置、すなわち疾患、病態または障害の改善を具体的に目指す処置を含み、原因治療、すなわち関連疾患、病態または障害の原因の除去を目指す処置も含む。さらにこの用語は、苦痛緩和処置、すなわち疾患、病態または障害を治癒させるのではなく、症状を緩和するために計画される処置；予防的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の発現を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全に抑制するための処置；および補助的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の改善に対する別の特定の治療を補完するために使用される処置；および補助的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の改善に対する別の特定の治療を補完するために使用される処置が含まれる。様々な態様において、この用語は、哺乳動物（例えばヒト）を含む被験体の任意の処置を包含し、（ｉ）ある疾患に罹患する傾向があり得るが、その疾患を有しているとまだ診断されていない被験体においてその疾患が発現しないように予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわちその発生を阻止すること；または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち疾患を軽減することが含まれる。ある態様において、被験体は、哺乳動物、例えば霊長類などであり、さらなる態様において、被験体はヒトである。「被験体」という用語には、ペット動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含まれる。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、「予防する」または「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、特に事前の行動により、あることが起こるのを、阻止するか、回避するか、除去するか、妨げるか、停止させるかまたは妨害することを指す。本明細書中で、低下させる、抑制するまたは予防するという用語が使用される場合、具体的に別段の断りがない限り、他の２語の使用も明確に開示されることが理解される。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、「診断される」という用語は、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、本明細書中で開示される化合物、組成物または方法により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを意味する。例えば、「制御されない細胞増殖の障害と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼを阻害し得る化合物または組成物により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを指す。さらなる例として、「プロテインキナーゼの阻害が必要と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ機能不全を特徴とする状態を有することが発見されたことを指す。このような診断は、本明細書中で論じられるような、例えば制御されない細胞増殖の障害、がんなどの障害に関するものであり得る。例えば、「プロテインキナーゼ活性の阻害が必要と診断される」という用語は、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ活性の阻害により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを指す。例えば、「プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の１つ以上の障害の処置が必要と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の１つ以上の障害を有することが発見されたことを意味する。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、「障害に対する処置が必要であると判定される」などの句は、障害の処置の必要性に基づく被験体の選択を指す。例えば、被験体は、熟練者による早期の診断に基づいて、障害（例えば、プロテインキナーゼ活性の機能不全に関する障害）の処置の必要があると判定され得、その後、その障害に対する処置が行われ得る。ある態様において、その判定は、診断を行う者とは異なる者により行われ得ることが企図される。さらなる態様において、その後に投与を行った者により投与が行われ得ることも企図される。
【００８２】
本明細書中で使用される場合、「投与する」および「投与」という用語は、被験体に医薬的調製物を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者にとって周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔投与、局所投与、膣内投与、眼への投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに、注射を含む非経口投与、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。様々な態様において、治療のために調製物を投与し得、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与し得る。さらに様々な態様において、予防的に調製物を投与し得、すなわち疾患または状態の予防のために投与し得る。
【００８３】
本明細書中で使用される場合、「接触させる」という用語は、開示化合物が標的（例えば、スプライセオソーム、細胞など）の活性に影響を与え得るように、直接、すなわち標的そのものと相互作用させることによってか、または間接的に、すなわち別の分子、補因子、因子もしくはタンパク質（これらに標的の活性は依存する）と相互作用させることによってのいずれかで、開示化合物および細胞、標的プロテインキナーゼまたは他の生物学的存在を一緒にすることを指す。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「有効量」および「有効である量」という用語は、望ましい結果を達成するかまたは望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量を指す。例えば、「治療的有効量」とは、所望の治療結果を達成するかまたは望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に有害な副作用を引き起こすには不十分である量を指す。任意の特定の患者に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置を受けている障害および障害の重症度；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食事；投与時間；投与経路；使用される具体的な化合物の排泄速度；処置時間の長さ；使用される具体的な化合物と、併用されるかまたは同時に使用される薬物および医学分野で周知の類似因子などを含む様々な因子に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。必要に応じて、有効な１日用量を、投与目的で複数回投与に分割し得る。結果的に、単回投与組成物は、１日用量を構成するためにこのような量またはその約数を含有し得る。投与量は、何らかの禁忌事象において個々の医師によって調整され得る。投与量は変わり得、１日に１回以上の用量投与で、１日または数日間、投与され得る。医薬製品のある種のクラスに対する適切な投与量について文献中で指針を見出すことができる。さらに様々な態様において、「予防的有効量」、すなわち疾患または状態の予防に有効な量で調製物を投与し得る。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の一群を意味する。同時に、上記構成成分は、ある特定の目的で機能的単位を構成する。個々のメンバー成分は、物理的に一緒に包装され得るかまたは個別に包装され得る。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々のメンバー成分とともに物理的に説明書を含んでもよいし、含まなくてもよい。代わりに、説明書は、紙の形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置上で供給され得るかもしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態で、または記録された提示物としてのいずれかで、個別のメンバー成分として供給され得る。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「説明書」は、キットに付属する関連する資料または方法論を記載している書類を意味する。これらの資料は、次の、背景情報、構成品リストおよびそれらの有用性の情報（購入情報など）、キット使用のための簡単なまたは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、参考文献、技術サポートおよび任意の他の関連書類の任意の組み合わせを含み得る。説明書は、紙の形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置上で供給され得るかもしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態として、または記録された提示物としてのいずれかで、個別のメンバー構成要素としてまたはキットとともに、供給され得る。説明書は、１または複数の書類を含み得、さらなるアップデートを含むことが意図される。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「治療剤」という用語は、任意の、合成によるまたは天然に存在する、生物学的に活性のある化合物または組成物であって、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与された場合、局所的および／または全身的作用による、望ましい薬理学的、免疫原性および／または生理学的影響を誘導する化合物または組成物を指す。  したがって、この用語は、従来から、薬物、ワクチンおよび、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子コンストラクトなどの分子を含む生物薬剤学的物質とみなされている化合物または化学製品を包含する。治療剤の例は、周知の参考文献、例えばＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版），ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）に記載されており、これらには、医薬、ビタミン；ミネラル補給剤；疾患または病気の処置、予防、診断、治癒または緩和のために使用される物質；身体の構造または機能に影響を与える物質または、生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性となるかまたはより活性が高まるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス剤；鎮痛剤および併用鎮痛薬、食欲減退薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所および全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング剤、抗コリン作用薬およびコリン様作用薬、抗ムスカリン薬およびムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、ホルモンおよび栄養剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管用調製物（カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、βアゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収阻害剤、免疫抑制剤、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に存在するもの、化学合成されたもの、または組み換えにより作製されたもののいずれか）；および核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子コンストラクト、発現ベクター、アンチセンス分子などを含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか、または２個以上のヌクレオチドのポリマー形態）、低分子（例えばドキソルビシン）およびその他の生物学的に活性のある巨大分子、例えば、タンパク質および酵素などを含むが、これらに限定されない、主要な治療領域全てにおける使用のための化合物または組成物を含む。これらの剤は、獣医学を含む医学での適用、および植物を用いるなどの農業分野ならびにその他の領域で使用される生物学的に活性のある剤であり得る。治療剤という用語はまた、医薬；ビタミン；ミネラル補給剤；疾患または病気の処置、予防、診断、治癒または緩和のために使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を与える物質；ま���は所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性となるかまたはより活性が高まるプロドラッグも含むが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「ＥＣ５０」とは、生物学的プロセスまたは、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成成分の５０％アゴニズムまたは活性化に必要である物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。ある態様において、ＥＣ５０は、本明細書中の他所でさらに規定されるような、インビボでの５０％アゴニズムまたは活性化に必要である物質の濃度を指し得る。さらなる態様において、ＥＣ５０は、ベースラインと最大反応との間の半分の反応を誘発するアゴニストまたは活性化因子の濃度を指す。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、「ＩＣ５０」とは、生物学的プロセスまたは、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成成分の５０％阻害に必要である物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ５０は、インビボでの５０％阻害に必要な物質の濃度を指し得るか、または阻害は、本明細書中の他所でさらに規定されるように、インビトロで測定される。あるいは、ＩＣ５０は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２またはＡ５４９細胞などの細胞系において阻害を測定し得る。またさらなる態様において、変異体または野生型哺乳動物プロテインキナーゼ（例えば、Ａｘｌ）をトランスフェクションした細胞系（例えば、ＨＥＫ−２９３またはＨｅＬａ）において阻害を測定する。
【００９０】
「医薬的に許容可能な」という用語は、生物学的にも、その他の点でも望ましくないものではない、すなわち、許容され得ないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な形態で相互作用することもない物質を説明するものである。
【００９１】
本明細書中で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば本明細書中で開示される化合物）の構造由来の構造を有し、その構造が本明細書中で開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づき、請求項に記載される化合物と同じまたは同様の活性および有用性を示すか、または前駆体として、請求項に記載される化合物と同じまたは同様の活性および有用性を誘導することが当業者により予想される化合物を指す。代表的誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩およびＮ−オキシドが挙げられる。
【００９２】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」という用語は、使用直前に注射用滅菌溶液または分散液へと再構成するための、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに滅菌粉末を指す。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル、例えばエチルオレアートなどが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、的確な流動性が維持され得る。これらの組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤なども含有し得る。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって、微生物作用の予防を確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの剤を含めることによって、注射用医薬品形態の吸収を延長させることができる。ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生物分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、注射用デポー形態を作製する。薬物とポリマーとの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を調節し得る。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるマイクロエマルジョンまたはリポソーム中に薬物を封入することによっても調製される。例えば、細菌保持フィルターを通じたろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の注射用の滅菌媒体中に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、注射用製剤を滅菌し得る。適切な不活性担体としては、ラクトースなどの糖が挙げられ得る。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分粒子が、０．０１から１０μｍの範囲の有効粒径を有する。
【００９３】
明細書および最後の特許請求の範囲で使用される場合、化学種の残基は、その部分が実際にその化学種から得られるか否かにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種またはその後の製剤もしくは化学生成物中の化学種の、結果として得られる生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基とは、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られるか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００９４】
本明細書中で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容され得る置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容され得る置換基としては、有機化合物の、非環式および環状、分枝鎖状および非分枝鎖状の炭素環および複素環ならびに芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば下記のものが挙げられる。許容され得る置換基は、適切な有機化合物に対して、１個であっても１個より多くてもよく、同じであっても異なってもよい。本開示の目的に対して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載の有機化合物の任意の許容され得る置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容され得る置換基により任意の様式で限定されることは意図されていない。また、「置換」もしくは「で置換される」という用語には、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される価数に従うものであり、置換が、安定な化合物、例えば再編成、環化、脱離などによって自然に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。ある特定の態様において、明白な別段の断りがない限り、個々の置換基が、場合によってはさらに置換され得る（すなわち、さらに置換されるかまたは置換されない）ことも企図される。
【００９５】
様々な用語を定義する際、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、本明細書中で、様々な特定の置換基を表すための包括的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書中で開示されるものに限定されない任意の置換基であり得、ある例においてそれらの記号がある特定の置換基であると定義される場合、別の例では、それらはある他の置換基として定義され得る。
【００９６】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち非分枝鎖状）、分枝鎖状または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を含む）であり得、完全に飽和しているものであり得るかまたは１つ以上の不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない、炭化水素部分を指す。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１から２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１から２４個の炭素原子の分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、分枝鎖状または非分枝鎖状であり得る。アルキル基はまた、置換されていてもよいし、非置換でもよい。例えば、アルキル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１から６（例えば１から４）個の炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）でもあり得る。
【００９８】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサンおよびシクロヘキサンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタンおよびシクロオクタンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカンおよびシクロドデカンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。
【００９９】
本明細書を通じて、「アルキル」は、一般に非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書中で、アルキル基上の特定の置換基を同定することによっても具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的に１個以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、具体的に１個のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的に、独立に２個以上のハロゲン化物で置換されているアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、複数事例のハロゲン化物置換基が同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的に下記のような１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的に１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的に１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。「シアノアルキル」という用語は、具体的に１個以上のシアノ基で置換されているアルキル基を指す。「アルキル」が１事例で使用される場合、および「ｃアルキル」などの特定の用語が別の例で使用される場合、「アルキル」という用語はまた、「ヒドロキシアルキル」などの具体的な用語を指さないことを示唆することは意図されていない。
【０１００】
本明細書中に記載の他の基に対してもこの慣行が使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語が、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指す一方で、置換部分がさらに本明細書中で具体的に確認され得る。例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば「アルキルシクロアルキル」と呼ばれ得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に例えば「ハロゲン化アルコキシ」と呼ばれ得、特定の置換アルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」などと呼ばれ得る。繰り返すが、「シクロアルキル」などの一般用語および「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する慣行は、一般用語が具体的な用語は含まないということを示唆することは意図されていない。
【０１０１】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルキル基は、本明細書中に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【０１０２】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書中で使用される場合、２個以上のＣＨ２基が互いに連結されている基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−（式中、「ａ」は２から５００の整数である）により表され得る。
【０１０３】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、エーテル結合を通じて結合するアルキルまたはシクロアルキル基を指す。すなわち「アルコキシ」基は、−ＯＡ１（式中、Ａ１は、上で定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである）として定義され得る。「アルコキシ」はまた、ちょうど記載されるようなアルコキシ基のポリマーも含む。すなわちアルコキシは、ポリエーテル、例えば−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３（式中、「ａ」は、１から２００の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３はアルキルおよび／またはシクロアルキル基である）であり得る。
【０１０４】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、本明細書中の構造式（式中、非対称アルケンが存在する）において推定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃにより明白に示され得る。アルケニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【０１０５】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素ベース環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【０１０６】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であり得るか、または、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【０１０７】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルキニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【０１０８】
「芳香族基」という用語は、本明細書中で使用される場合、分子の面の上下に非局在化π電子の環状雲を有し、π雲が（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する、環構造を指す。芳香族性のさらなる考察は、参考として本明細書中に援用される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（第５版、１９８７），第１３章，題名“Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ”，４７７−４９７頁で見出される。「芳香族基」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を含む。
【０１０９】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むが、これらに限定されない、任意の炭素ベースの芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。アリール基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。さらに、アリール基は、単環構造であり得るか、または、縮合環構造であるかもしくは１個以上の架橋基、例えば炭素−炭素結合を介して連結されるかのいずれかである複数の環構造を含む。例えば、ビアリールは、ナフタレンにおいてのように、縮合環構造を介して一つに結合しているか、またはビフェニルにおいてのように１個以上の炭素−炭素結合を介して結合している、２個のアリール基を指す。
【０１１０】
「アルデヒド」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。この明細書の全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略語である。
【０１１１】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＡ１Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。アミノの具体例は−ＮＨ２である。
【０１１２】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）２により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「モノアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ（−アルキル）により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ（−アルキル）２により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。各アルキル基は、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などの代表的な化合物におけるように、独立に変更され得ることを理解されたい。代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「カルボン酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。
【０１１６】
「エステル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「ポリエステル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１から５００の整数である）により表される。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により生成する基を説明するために使用される用語である。
【０１１７】
「エーテル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「ポリエーテル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１から５００の整数である）により表される。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【０１１８】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【０１１９】
「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」または「擬ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、実質的にハロゲン化物と同様に挙動する官能基を指す。このような官能基としては、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【０１２０】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、ＰおよびＳが挙げられるが、これらに限定されず、窒素、リンおよび硫黄原子は、場合によっては酸化され、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基に対して上で定義したように置換され得る。
【０１２１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、ジオキシドは許容され得るヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、非置換でもよく、ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、化学的に可能であるならば、環中のヘテロ原子を通じてか、またはヘテロアリール環を構成する含む炭素のうちの１個を通じてのいずれかで結合し得ることを理解されたい。
【０１２２】
様々なヘテロアリール基が当技術分野で公知であり、これには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環；およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環の非限定例としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンゾアゾリル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびプリニル環が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２３】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族であり、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子である、単環式環系を指す。単環式ヘテロアリール基としては、次の代表的基：ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、例えば１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール、例えば１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、例えば１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾール、例えば１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾール、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、例えば１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジン、テトラジン、例えば１，２，４，５−テトラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従い、付番される。
【０１２４】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、２個の環のうち少なくとも１個が芳香族であり、２個の環の少なくとも１個がヘテロ原子を含有する、二環式環系を含む環系を指す。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環と縮合しているか、または芳香環が非芳香環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているか、またはピリジン環が、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベキソチオフェニル（ｂｅｘｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチリジニルおよびプテリジルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従い、付番される。
【０１２５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子、例えば以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンで置き換えられている、３から８個の原子の単環および二および三環式環系を含む、脂肪族、部分不飽和または完全飽和の３から１４員環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含み得、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化され得、窒素ヘテロ原子は、場合によっては置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、次の代表的な基：ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基という用語は、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキルなどから、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまで（Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルを含む）であり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、およびチイラニルなどを含むがこれらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジアゼパニルなどを含むがこれらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能であれば環中のヘテロ原子を通じてか、またはヘテロシクロアルキル環を構成する炭素のうちの１個を通じてのいずれかで結合し得ることを理解されたい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【０１２６】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−ＯＨにより表される基を指す。
【０１２７】
「ケトン」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【０１２８】
「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−Ｎ３により表される基を指す。
【０１２９】
「ニトロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２により表される。
【０１３０】
「ニトリル」または「シアノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−ＣＮにより表される基を指す。
【０１３１】
「シリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立に、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【０１３２】
「スルホ−オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。本明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略語である。「スルホニル」という用語は、本明細書中で、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表されるスルホ−オキソ基を指すために使用される。「スルホン」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「スルホキシド」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【０１３３】
「チオール」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨにより表される。
【０１３４】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（式中、ｎは整数である）は、独立に、本明細書中で使用される場合、上に列挙された基の１個以上を保持し得る。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうち１個は、場合によってはヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、およびハロゲン化物などで置換され得る。選択される基に依存して、第一の基は第二の基内に組み込まれ得るか、あるいは第一の基は、第二の基に対する懸垂基であり得る（すなわち第二の基に結合している）。例えば「アミノ基を含むアルキル基」という句では、アルキル基の骨格内にアミノ基が組み込まれ得る。あるいは、アミノ基がアルキル基の骨格に結合し得る。選択される基の性質によって、第一の基が第二の基に埋め込まれるかまたは結合するかが決定される。
【０１３５】
本明細書中に記載のように、本発明の化合物は、「場合によっては置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「場合によっては」という用語が前にあるにせよ、ないにせよ、指定部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられることを意味する。別段の断りがない限り、「場合によっては置換されている」基は、その基の置換可能な各位置に適切な置換基を有し得、所定の構造の１つより多くの位置が、指定される基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同じでもよいし、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす。ある特定の態様において、明白な別段の断りがない限り、個々の置換基が、さらに、場合によっては置換され得る（すなわちさらに置換されるかまたは置換されない）ことも企図される。
【０１３６】
「安定である」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出および、ある特定の態様において、化合物の回収、精製、および本明細書中で開示される１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。
【０１３７】
「場合によっては置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（これはＲ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環であるかまたは、上記定義にかかわらず、２つの独立して存在するＲ○は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義されるように置換され得る）である。
【０１３８】
Ｒ○（または２個の独立して存在するＲ○をそれらの介在原子とともに一緒にして形成される環）上の適切な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から独立に選択される）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【０１３９】
「場合によっては置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、次の、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から選択される）が挙げられる。「場合によっては置換されている」基の近接の置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から選択される）が挙げられる。
【０１４０】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である）が挙げられる。
【０１４１】
「場合によっては置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環であるか、または上記定義にかかわらず、２個の独立して存在するＲ†は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。
【０１４２】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環である）である。
【０１４３】
「脱離基」という用語は、電子求引能のある原子（または原子群）を指し、この原子（または原子群）は、安定な種と置き換えられ得、それに伴って結合電子を奪い得る。適切な脱離基の例としては、クロロ、ブロモおよびヨードを含む、ハロゲン化物、およびトリフラート、メシラート、トシラートおよびブロシラートを含む、擬ハロゲン化物（スルホナートエステル）が挙げられる。ヒドロキシル部分は、光延反応を介して脱離基に変換され得ることも企図される。
【０１４４】
「保護基」という用語は、化合物の１個以上の官能基を保護する基を意味し、この基は、特定の化合物の保護誘導体を生じさせる。保護され得る官能基としては、一例として、アミノ基およびヒドロキシル基などが挙げられる。保護基は当業者にとって周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用される参考文献に記載されている。
【０１４５】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基において望ましくない反応を防ぐのに適切な保護基を意味し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、およびジフェニルメチルナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４６】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基において望ましくない反応を防ぐのに適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、トリ（１−６Ｃ）−アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などを含むシリル基；（１−６Ｃ）−アルカノイル基、例えばホルミル、およびアセチルなどを含むエステル（アシル基）；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例としては、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸および当技術分野で公知の様々な保護基が含まれるが、これらに限定されない（例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）。
【０１４８】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、この有機残基としては、本明細書中、上で定義された炭素含有基、残基またはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有し得るか、または酸素、窒素、硫黄、もしくはリンなどを含むヘテロ原子を通じて別の分子に結合し得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは１から１８個の炭素原子、１から１５個の炭素原子、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は、２から１８個の炭素原子、２から１５個の炭素原子、２から１２個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から４個の炭素原子または２から４個の炭素原子を含み得る。
【０１４９】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、本明細書および最後の特許請求の範囲で使用される場合、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書中に記載の分子の、断片、基または基礎構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されるか否かにかかわらず、以下の構造
【０１５０】
【化２１】
2014509661.tif 000022
【０１５１】
を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えばアルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」をそれに結合させることによって、さらに修飾され得る（すなわち置換アルキル）。特定のラジカル中の原子数は、本明細書中の他の箇所で別段の断りがない限り、本発明に対して重要ではない。
【０１５２】
「有機ラジカル」とは、本明細書中でこの用語が定義され、使用される場合、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１から２６個の炭素原子、１から１８個の炭素原子、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、２から２６個の炭素原子、２から１８個の炭素原子、２から１２個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に水素が結合していることが多い。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、およびリンなどを含め、それにまたはそれにおいて結合した１から１０個の無機へテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカル（これらの用語は本明細書中の他の箇所で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、およびジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【０１５３】
「無機ラジカル」とは、本明細書中でこの用語が定義され、使用される場合、炭素原子を含有せず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウムおよびハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などから選択される原子の結合する組み合わせを含み、これらは、個別に存在し得るか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合し得る。無機ラジカルは、上で列挙されたような、１０個以下、または好ましくは１から６個もしくは１から４個の無機原子を一緒に結合させ得る。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルファート、およびホスファートなど、一般に公知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、そのラジカル中で、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属など）を結合させていないが、このような金属イオンは、例えば、硫酸陰イオン無機ラジカルまたはリン酸陰イオン無機ラジカルなどの陰イオン無機ラジカルに対する、医薬的に許容可能な陽イオンとして役立ち得ることがある。無機ラジカルは、本明細書中の他の箇所で具体的に示されない限り、半金属元素（例えばホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛もしくはテルルなど）も、希ガス元素も含まない。
【０１５４】
本明細書中に記載の化合物は１個以上の二重結合を含有し得、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の配座異性体が生じる可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある異性体ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【０１５５】
別段の断りがない限り、実線としてのみ示されており、ウェッジとしても断続線としても示されていない化学結合のある式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマーおよび異性体の混合物、例えばラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などを企図する。本明細書中に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じる可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体および医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される一連の合成手順中、または当業者とって公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用するとき、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１５６】
多くの有機化合物が、平面偏光面回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光面の回転の表れを指定するために使用される。例えば、（−）もしくはｌの接頭辞がある化合物は、化合物が左旋性であることを意味し、または、（＋）もしくはｄの接頭辞がある化合物は右旋回性である。特定の化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いを重ね合わせられない鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ得、このような異性体の混合物は、鏡像異性体性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書中に記載の化合物の多くは１個以上のキラル中心を有し得、従って様々な鏡像異性体形態で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、星印（＊）を付けて示され得る。キラル炭素に対する結合が、開示される式中で直線として示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方および、ゆえに両鏡像異性体およびそれらの混合物は、その式内に包含されることが理解される。当技術分野で使用される場合、キラル炭素の周囲の絶対立体配置を指定することが望ましいとき、キラル炭素に対する結合のうち１つは、ウェッジ（その面より上方の原子に対する結合）として示され得、もう一方は、短い平行線の一続きまたはウェッジ（その面の下方の原子に対する結合）として示され得る。キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を指定するために、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を使用し得る。
【０１５７】
本明細書中に記載の化合物は、その天然の同位体存在度および天然にはない存在度の両方で原子を含む。開示化合物は、１個以上の原子が、一般的に天然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実を別にすれば記載されるものと同一である、同位体標識されたかまたは同位体により置き換えられた化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する上記化合物もしくは上記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物など、本発明の特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈと、炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、その調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、ジュウテリウムなどのより重い同位体、すなわち２Ｈでの置換により、代謝の安定性が高くなる、例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要投薬量が減少する結果、特定の治療での長所を得ることができ、ゆえに、ある状況においては好まれ得る。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を遂行することによって、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することによって、調製され得る。
【０１５８】
本発明で記載の化合物は、溶媒和物として存在し得る。ある場合においては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、水和物と呼ばれることが多い。本化合物は、水和物として存在し得、これは、例えば溶媒または水溶液から結晶化することによって得ることができる。これに関して、１、２、３または何らかの任意数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と結びつき、溶媒和物および水和物を形成し得る。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある溶媒和物を含む。
【０１５９】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用を通じてその安定性を負う２個以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１個以上の構成成分は、結晶格子において安定な骨格を提供する。ある特定の例において、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれるが、例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照のこと。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１６０】
本明細書中に記載のある特定の化合物が、互変異性体の平衡状態として存在し得ることも認識される。例えば、α−水素があるケトンは、ケト型とエノール型との平衡状態で存在し得る。
【０１６１】
【化２２】
2014509661.tif 000023
【０１６２】
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型との平衡状態で存在し得る。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある互変異性体を含む。
【０１６３】
化学物質は、多形形態または変態と呼ばれる様々な秩序状態で存在する固体を形成することが公知である。多形物質の様々な変態は、それらの物理学的特性が大きく異なり得る。本発明による化合物は様々な多形形態で存在し得、特定の変態が準安定である可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある多形形態を含む。
【０１６４】
いくつかの態様において、化合物の構造は、以下の式
【０１６５】
【化２３】
2014509661.tif 000024
【０１６６】
により表され得、これは、以下の式
【０１６７】
【化２４】
2014509661.tif 000025
【０１６８】
（式中、ｎは通常整数である）
と同等であると理解される。すなわち、Ｒｎは、５個の独立の置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立の置換基」によって、各Ｒ置換基が、独立に定義され得ることが意図される。例えば、ある例においてＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、その例においてＲｎ（ｂ）は必ずしもハロゲンではない。
【０１６９】
本明細書中で開示される特定の材料、化合物、組成物および構成成分は市販品を得ることができるか、または当業者にとって一般に公知の技術を用いて容易に合成され得る。例えば、開示化合物および組成物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの市販業者から入手可能であるかまたは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載の手順に従い、当業者にとって公知の方法により調製される。
【０１７０】
別段の明らかな断りがない限り、本明細書中で示される何れの方法も、その工程が特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることは決して意図されていない。従って、方法の請求項が、その工程が従うべき順序を実際に挙げていないか、またはその工程が特定の順序に限定されるものであるということが特許請求の範囲または記載において別途具体的に述べられていない場合、あらゆる点において、順序が推定されることは決して意図されない。このことは、工程の編成または操作の流れに関する論理の問題、文法構成または句読点から導かれる単純な意味、および本明細書に記載の実施形態の数またはタイプを含む、解釈に対して起こり得るいかなる黙示原則（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）にも当てはまる。
【０１７１】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成成分ならびに本明細書中で開示される方法内で使用されるべき組成物そのものが開示される。これらの材料および他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組み合わせ、そのサブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物のそれぞれ様々な個別および集合的組み合わせおよび順列の具体的な参照が明白に開示され得ないが、それぞれは具体的に企図され、本明細書中で記載されることが理解される。例えば特定の化合物が開示され、論じられ、その化合物を含む多くの分子に多くの修飾を行い得ることが論じられる場合、具体的な別段の指示がない限り、化合物と可能である修飾とのありとあらゆる組み合わせおよび順列が明確に企図される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが開示され、分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスおよび組み合わせ分子の例、Ａ−Ｄが開示される場合、それぞれが個別に列挙されない場合でも、それぞれは個別におよび集合的に企図され、つまり、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆという組み合わせが考慮されて開示される。同様に、これらのいかなるサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが考慮されて開示される。この概念は、本発明の組成物を作製し、使用する方法における工程を含むが、これに限定されない、本願のすべての態様に適用される。したがって、行われ得る様々な追加工程が存在する場合、これらの追加工程のそれぞれが、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせで行われ得ることが理解される。
【０１７２】
本明細書中で開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示される機能を果たすための特定の構造要件が本明細書中で開示され、開示される構造と関連がある同じ機能を果たし得る様々な構造があること、およびこれらの構造が一般的には同じ結果を達成するであろうことが理解される。
【０１７３】
Ｂ．化合物
ある態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。またさらなる態様において、本化合物は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、受容体チロシンキナーゼＡｘｌ（「Ａｘｌ」）の阻害を示す。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物に関する。またさらなる態様において、本化合物は、細胞におけるＡｋｔのリン酸化の阻害を示す。
【０１７５】
ある態様において、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖の障害の処置において有用である。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんまたは腫瘍である。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の機能不全および、本明細書中でさらに記載されるような、Ａｘｌ機能不全が関与する他の疾患と関連する。
【０１７６】
開示される各誘導体が、場合によってはさらに置換され得ることが企図される。任意の１個以上の誘導体が場合によっては本発明から省略され得ることも企図される。開示化合物は、開示される方法により提供され得ることが理解される。開示される使用方法において、開示化合物が使用され得ることも理解される。
【０１７７】
１．構造
ある態様において、本発明は、以下の式
【０１７８】
【化２５】
2014509661.tif 000026
【０１７９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形に関する。
【０１８０】
様々な態様において、本発明は、以下の式
【０１８１】
【化２６】
2014509661.tif 000027
【０１８２】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換される単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形に関する。
【０１８３】
ある態様において、ｎは０または１である。さらなる態様において、ｎは０である。さらなる態様において、ｎは１である。
【０１８４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８５】
【化２７】
2014509661.tif 000028
【０１８６】
により表される構造を有する。
【０１８７】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８８】
【化２８】
2014509661.tif 000029
【０１８９】
により表される構造を有する。
【０１９０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９１】
【化２９】
2014509661.tif 000030
【０１９２】
により表される構造を有する。
【０１９３】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９４】
【化３０】
2014509661.tif 000031
【０１９５】
により表される構造を有する。
【０１９６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９７】
【化３１】
2014509661.tif 000032
【０１９８】
により表される構造を有する。
【０１９９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２００】
【化３２】
2014509661.tif 000033
【０２０１】
により表される構造を有する。
【０２０２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２０３】
【化３３】
2014509661.tif 000034
【０２０４】
により表される構造を有する。
【０２０５】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２０６】
【化３４】
2014509661.tif 000035
【０２０７】
により表される構造を有する。
【０２０８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２０９】
【化３５】
2014509661.tif 000036
【０２１０】
により表される構造を有する。
【０２１１】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２１２】
【化３６】
2014509661.tif 000037
【０２１３】
により表される構造を有する。
【０２１４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２１５】
【化３７】
2014509661.tif 000038
【０２１６】
により表される構造を有する。
【０２１７】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２１８】
【化３８】
2014509661.tif 000039
【０２１９】
により表される構造を有する。
【０２２０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２２１】
【化３９】
2014509661.tif 000040
【０２２２】
により表される構造を有する。
【０２２３】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２２４】
【化４０】
2014509661.tif 000041
【０２２５】
により表される構造を有する。
【０２２６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２２７】
【化４１】
2014509661.tif 000042
【０２２８】
により表される構造を有する。
【０２２９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２３０】
【化４２】
2014509661.tif 000043
【０２３１】
により表される構造を有する。
【０２３２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２３３】
【化４３】
2014509661.tif 000044
【０２３４】
により表される構造を有する。
【０２３５】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２３６】
【化４４】
2014509661.tif 000045
【０２３７】
により表される構造を有する。
【０２３８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２３９】
【化４５】
2014509661.tif 000046
【０２４０】
により表される構造を有する。
【０２４１】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２４２】
【化４６】
2014509661.tif 000047
【０２４３】
により表される構造を有する。
【０２４４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２４５】
【化４７】
2014509661.tif 000048
【０２４６】
により表される構造を有する。
【０２４７】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２４８】
【化４８】
2014509661.tif 000049
【０２４９】
により表される構造を有する。
【０２５０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２５１】
【化４９】
2014509661.tif 000050
【０２５２】
により表される構造を有する。
【０２５３】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２５４】
【化５０】
2014509661.tif 000051
【０２５５】
により表される構造を有する。
【０２５６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２５７】
【化５１】
2014509661.tif 000052
【０２５８】
により表される構造を有する。
【０２５９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２６０】
【化５２】
2014509661.tif 000053
【０２６１】
により表される構造を有する。
【０２６２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２６３】
【化５３】
2014509661.tif 000054
【０２６４】
により表される構造を有する。
【０２６５】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２６６】
【化５４】
2014509661.tif 000055
【０２６７】
により表される構造を有する。
【０２６８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２６９】
【化５５】
2014509661.tif 000056
【０２７０】
により表される構造を有する。
【０２７１】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２７２】
【化５６】
2014509661.tif 000057
【０２７３】
により表される構造を有する。
【０２７４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２７５】
【化５７】
2014509661.tif 000058
【０２７６】
により表される構造を有する。
【０２７７】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２７８】
【化５８】
2014509661.tif 000059
【０２７９】
により表される構造を有する。
【０２８０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２８１】
【化５９】
2014509661.tif 000060
【０２８２】
により表される構造を有する。
【０２８３】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２８４】
【化６０】
2014509661.tif 000061
【０２８５】
により表される構造を有する。
【０２８６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２８７】
【化６１】
2014509661.tif 000062
【０２８８】
により表される構造を有する。
【０２８９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２９０】
【化６２】
2014509661.tif 000063
【０２９１】
により表される構造を有する。
【０２９２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２９３】
【化６３−１】
2014509661.tif 000064
【０２９４】
【化６３−２】
2014509661.tif 000065
【０２９５】
により表される構造を有する。
【０２９６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２９７】
【化６４】
2014509661.tif 000066
【０２９８】
により表される構造を有する。
【０２９９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３００】
【化６５】
2014509661.tif 000067
【０３０１】
により表される構造を有する。
【０３０２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３０３】
【化６６】
2014509661.tif 000068
【０３０４】
により表される構造を有する。
【０３０５】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３０６】
【化６７】
2014509661.tif 000069
【０３０７】
により表される構造を有する。
【０３０８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３０９】
【化６８】
2014509661.tif 000070
【０３１０】
により表される構造を有する。
【０３１１】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３１２】
【化６９】
2014509661.tif 000071
【０３１３】
により表される構造を有する。
【０３１４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３１５】
【化７０】
2014509661.tif 000072
【０３１６】
により表される構造を有する。
【０３１７】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３１８】
【化７１】
2014509661.tif 000073
【０３１９】
により表される構造を有する。
【０３２０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３２１】
【化７２】
2014509661.tif 000074
【０３２２】
により表される構造を有する。
【０３２３】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３２４】
【化７３】
2014509661.tif 000075
【０３２５】
により表される構造を有する。
【０３２６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３２７】
【化７４】
2014509661.tif 000076
【０３２８】
により表される構造を有する。
【０３２９】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３３０】
【化７５】
2014509661.tif 000077
【０３３１】
により表される構造を有する。
【０３３２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３３３】
【化７６】
2014509661.tif 000078
【０３３４】
により表される構造を有する。
【０３３５】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３３６】
【化７７】
2014509661.tif 000079
【０３３７】
により表される構造を有する。
【０３３８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３３９】
【化７８】
2014509661.tif 000080
【０３４０】
により表される構造を有する。
【０３４１】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３４２】
【化７９】
2014509661.tif 000081
【０３４３】
により表される構造を有する。
【０３４４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０３４５】
【化８０】
2014509661.tif 000082
【０３４６】
により表される構造を有する。
【０３４７】
ａ．Ｌ１基
ある態様において、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択される。さらなる態様において、Ｌ１は、Ｏである。さらなる態様において、Ｌ１は、ＮＲ５である。さらなる態様において、Ｌ１は、Ｏであり、ｎは１である。さらなる態様において、Ｌ１は、ＮＲ５であり、ｎは１である。
【０３４８】
ｂ．Ｌ２基
ある態様において、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２である。さらなる態様において、Ｌ２はＣＨ２である。さらなる態様において、Ｌ２はＮＣＨ３である。
【０３４９】
ｃ．Ｙ基
ある態様において、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択される。さらなる態様において、ＹはＣＨである。さらなる態様において、ＹはＮである。
【０３５０】
ｄ．Ｚ基
ある態様において、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択される。さらなる態様において、Ｚは、ＯおよびＮＲ６から選択される。さらなる態様において、Ｚは、ＯおよびＣＨ２から選択される。さらなる態様において、Ｚは、ＣＨ２およびＮＲ６から選択される。さらなる態様において、Ｚは、Ｏである。さらなる態様において、Ｚは、ＣＨ２である。さらなる態様において、Ｚは、ＮＲ６である。さらなる態様において、Ｚは、ＮＨである。さらなる態様において、Ｚは、ＮＣＨ３である。
【０３５１】
ｅ．Ａｒ１基
ある態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかである。さらなる態様において、Ａｒ１は、非置換である。さらなる態様において、Ａｒ１は、１、２または３個の置換基を有する。
【０３５２】
さらなる態様において、Ａｒ１は、フェニルである。さらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１２から選択される置換基で一置換されているフェニルである。
【０３５３】
さらなる態様において、Ａｒ１は、ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。さらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。さらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される０から３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１２から独立に選択される０から３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。さらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１２から選択される置換基で一置換されているヘテロアリールである。
【０３５４】
ｆ．Ｒ１基
ある態様において、各Ｒ１基（すなわち、Ｒ１ａおよびＲ１ｂ）は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択される。
【０３５５】
さらなる態様において、Ｒ１ａは水素である。さらなる態様において、Ｒ１ａはハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素およびハロゲンから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨおよびＣＮから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲンおよびＯＨから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。
【０３５６】
さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨおよびＣＮから選択される。さらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＯＨ、ＣＮ、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＣＮ、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メチルおよびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ＣＮ、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピルおよび２−シアノプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、ハロゲン、ＣＮ、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピルおよび２−シアノプロピルから選択される。
【０３５７】
さらなる態様において、Ｒ１ｂは水素である。さらなる態様において、Ｒ１ｂはハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素およびハロゲンから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮおよびＳＯ２ＣＨ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲンおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルコキシから選択される。
【０３５８】
さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、水素、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１ｂは、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１−Ｃ６シアノアルキルから選択される。
【０３５９】
ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素およびハロゲンから独立に選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは水素である。さらなる態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、ハロゲンから独立に選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立に選択される。さらなる態様において、Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【０３６０】
ある態様において、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルは、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピルおよび２−シアノプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｃ１−Ｃ６アルコキシは、メトキシ、エトキシおよびプロポキシから選択される。さらなる態様において、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシは、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび３，３，３−トリフルオロプロポキシから選択される。さらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。
【０３６１】
ｇ．Ｒ２基
ある態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、水素、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８およびＳＯ２Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、水素およびＳＯ２Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、水素および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択される。さらなる態様において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８である。さらなる態様において、Ｒ２は、ＳＯ２Ｒ８である。さらなる態様において、Ｒ２は、ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。さらなる態様において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１である。さらなる態様において、Ｒ２は水素である。さらなる態様において、Ｒ２は、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８である。Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択される。
【０３６２】
ｈ．Ｒ３基
ある態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は水素である。さらなる態様において、Ｒ３はハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲンおよびＣＮから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲンＣＮおよびＯＨから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリアルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリアルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３ハロアルキルおよびＣ３ポリハロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリアルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３ポリハロアルキルおよびＣ３ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよびアジリジンから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよびアジリジンから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピルおよび２，２−ジフルオロシクロプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＦ３から選択される。
【０３６３】
さらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。
【０３６４】
ｉ．Ｒ４基
ある態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０３６５】
さらなる態様において、Ｒ４は水素である。さらなる態様において、Ｒ４はハロゲンである。さらなる態様において、Ｒ４はＣＮである。さらなる態様において、Ｒ４はＡｒ１である。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、アリールおよびヘテロアリールから選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、水素およびＡｒ１から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、ハロゲンおよびＡｒ１から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択される。さらなる態様において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、アジリジニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，３−オキサジナニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される。
【０３６６】
さらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロから選択される。
【０３６７】
ｊ．Ｒ５基
ある態様において、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ５は水素である。さらなる態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ５は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０３６８】
ｋ．Ｒ６基
ある態様において、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される。さらなる態様において、Ｒ６は水素である。さらなる態様において、Ｒ６はＣＨ３である。
【０３６９】
ｌ．Ｒ７基
ある態様において、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は水素である。さらなる態様において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ７は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ７は、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。
【０３７０】
ｍ．Ｒ８基
ある態様において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、水素、メチル、アジリジニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、水素、アジリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、水素、アジリジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、メチル、アジリジニル、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、アジリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルおよびピラゾリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８は、アジリジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される。さらなる態様において、Ｒ８はピペリジニルである。さらなる態様において、Ｒ８はピロリジニルである。さらなる態様において、Ｒ８は、水素およびＮＲ１０Ｒ１１から選択される。さらなる態様において、Ｒ８はＮＲ１０Ｒ１１である。
【０３７１】
ｎ．Ｒ１０基
ある態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は水素である。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１０は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０３７２】
ｏ．Ｒ１１基
ある態様において、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する。さらなる態様において、Ｒ１１は水素である。さらなる態様において、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１１は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１１は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。
【０３７３】
さらなる態様において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは水素である。さらなる態様において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれはメチルである。さらなる態様において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれはエチルである。さらなる態様において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれはシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。さらなる態様において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はエチルである。さらなる態様において、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれは、水素、メチルおよびエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１１は水素である。さらなる態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ１１は水素である。さらなる態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ１１はメチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択され、Ｒ１１は、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。
【０３７４】
ある態様において、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の炭素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）を構成する。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、場合によっては置換されている、アジリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピペリジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、モルホリニル、１，３−オキサジナニルおよびアゼパニルから選択される。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、場合によっては置換されている、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルから選択される。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、場合によっては置換されている、アジリジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、場合によっては置換されているアジリジニルである。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、場合によっては置換されているピロリジニルである。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、モルホリニルである。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、ピペリジニルである。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環（この環は窒素を有する）は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミン、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびシクロプロピルから選択される０から３個の置換基で場合によっては置換されている。さらなる態様において、上記０から３個の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、上記０から３個の置換基は、ハロゲンである。ある態様において、上記ハロゲンは、フルオロおよびクロロから選択される。ある態様において、ハロゲンは、フルオロである。さらなる態様において、上記場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環は、非置換である。
【０３７５】
ある態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、アジリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルから選択される。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルから選択される。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、アジリジニル、シクロプロピルアミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）、アジリジニル、シクロプロピルアミノおよびピロリジニルから選択される。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、Ｎ（ＣＨ３）２である。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１は、ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）である。さらなる態様において、ＮＲ１０Ｒ１１はピロリジニルである。
【０３７６】
ｐ．Ｒ１２基
ある態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルである。さらなる態様において、Ｒ１２は、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１２は、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１２はメチルである。
【０３７７】
ｑ．Ｒ１３基
ある態様において、各Ｒ１３基（すなわちＲ１３ａおよびＲ１３ｂ）は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環を構成する。さらなる態様において、Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、両方とも水素である。さらなる態様において、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、両方ともＣ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０３７８】
さらなる態様において、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間原子の一緒に、場合によっては置換されている複素環を含む。さらなる態様において、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間のホウ素と一緒に、ボロン酸ピナコールエステル、ボロン酸トリメチレングリコールエステルまたは９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）を構成する。
【０３７９】
ｒ．Ｒ１４基
ある態様において、各Ｒ１４基（すなわちＲ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃ）は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばＣ１−Ｃ４アルキルから独立に選択される。さらなる態様において、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃは全てブチルである。
【０３８０】
ｓ．Ｘ１基
ある態様において、Ｘ１は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様において、Ｘ１は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ１は、クロロ、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ１は、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ１は、クロロである。ある態様において、Ｘ１は、擬ハロゲン化物、例えば、トリフラート、メシラート、トシラートまたはブロシラートである。さらなる態様において、Ｘ１は、遷移金属媒介カップリング反応、例えば遷移金属媒介カップリング反応を経ることができる基である。
【０３８１】
ｔ．Ｘ２基
ある態様において、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０３８２】
【化８１】
2014509661.tif 000083
【０３８３】
により表される構造を有する基である。
【０３８４】
さらなる態様において、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様において、Ｘ２は、ハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ２は、クロロ、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ２は、ブロモまたはヨードである。さらなる態様において、Ｘ２は、クロロである。ある態様において、Ｘ２は、擬ハロゲン化物、例えば、トリフラート、メシラート、トシラートまたはブロシラートである。さらなる態様において、Ｘ２は、カップリング反応、例えば遷移金属媒介カップリング反応を経ることができる基である。
【０３８５】
さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０３８６】
【化８２】
2014509661.tif 000084
【０３８７】
により表される構造を有する基である。
【０３８８】
さらなる態様において、Ｘ１およびＸ２は、両方ともハロゲン化物である。さらなる態様において、Ｘ１およびＸ２は、両方ともクロロである。
【０３８９】
ｕ．Ｍ基
ある態様において、Ｍは、カップリング反応、例えば遷移金属媒介カップリング反応を経ることができる基である。さらなる態様において、Ｍは
−ＯＨ、−ＮＨＲ５、
【０３９０】
【化８３】
2014509661.tif 000085
【０３９１】
（式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環を構成し；式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃのそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される。
【０３９２】
さらなる態様において、Ｍは−ＯＨである。さらなる態様において、Ｍは−ＮＨＲ５である。
【０３９３】
さらなる態様において、Ｍは、以下の構造
【０３９４】
【化８４】
2014509661.tif 000086
【０３９５】
（式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換される複素環を構成する）を有する基である。
【０３９６】
さらなる態様において、Ｍは、以下の構造
【０３９７】
【化８５】
2014509661.tif 000087
【０３９８】
（式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃのそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ６アルキルである）を有する基である。
【０３９９】
２．例となる化合物
ある態様において、化合物は、
【０４００】
【化８６−１】
2014509661.tif 000088
【０４０１】
【化８６−２】
2014509661.tif 000089
【０４０２】
【化８６−３】
2014509661.tif 000090
【０４０３】
【化８６−４】
2014509661.tif 000091
【０４０４】
として存在し得る。
【０４０５】
ある態様において、化合物は、
【０４０６】
【化８７−１】
2014509661.tif 000092
【０４０７】
【化８７−２】
2014509661.tif 000093
【０４０８】
として存在し得る。
【０４０９】
ある態様において、化合物は、
【０４１０】
【化８８−１】
2014509661.tif 000094
【０４１１】
【化８８−２】
2014509661.tif 000095
【０４１２】
【化８８−３】
2014509661.tif 000096
【０４１３】
として存在し得る。
【０４１４】
ある態様において、化合物は、
【０４１５】
【化８９−１】
2014509661.tif 000097
【０４１６】
【化８９−２】
2014509661.tif 000098
【０４１７】
として存在し得る。
【０４１８】
ある態様において、化合物は、
【０４１９】
【化９０−１】
2014509661.tif 000099
【０４２０】
【化９０−２】
2014509661.tif 000100
【０４２１】
【化９０−３】
2014509661.tif 000101
【０４２２】
として存在し得る。
【０４２３】
ある態様において、化合物は、
【０４２４】
【化９１−１】
2014509661.tif 000102
【０４２５】
【化９１−２】
2014509661.tif 000103
【０４２６】
【化９１−３】
2014509661.tif 000104
【０４２７】
として存在し得る。
【０４２８】
ある態様において、化合物は、
【０４２９】
【化９２−１】
2014509661.tif 000105
【０４３０】
【化９２−２】
2014509661.tif 000106
【０４３１】
【化９２−３】
2014509661.tif 000107
【０４３２】
として存在し得る。
【０４３３】
ある態様において、化合物は、
【０４３４】
【化９３−１】
2014509661.tif 000108
【０４３５】
【化９３−２】
2014509661.tif 000109
【０４３６】
【化９３−３】
2014509661.tif 000110
【０４３７】
として存在し得る。
【０４３８】
ある態様において、化合物は、
【０４３９】
【化９４】
2014509661.tif 000111
【０４４０】
として存在し得る。
【０４４１】
ある態様において、化合物は、
【０４４２】
【化９５−１】
2014509661.tif 000112
【０４４３】
【化９５−２】
2014509661.tif 000113
【０４４４】
として存在し得る。
【０４４５】
ある態様において、化合物は、
【０４４６】
【化９６】
2014509661.tif 000114
【０４４７】
として存在し得る。
【０４４８】
ある態様において、化合物は、
【０４４９】
【化９７】
2014509661.tif 000115
【０４５０】
として存在し得る。
【０４５１】
ある態様において、化合物は、
【０４５２】
【化９８】
2014509661.tif 000116
【０４５３】
として存在し得る。
【０４５４】
ある態様において、化合物は、
【０４５５】
【化９９−１】
2014509661.tif 000117
【０４５６】
【化９９−２】
2014509661.tif 000118
【０４５７】
として存在し得る。
【０４５８】
ある態様において、化合物は、
【０４５９】
【化１００−１】
2014509661.tif 000119
【０４６０】
【化１００−２】
2014509661.tif 000120
【０４６１】
【化１００−３】
2014509661.tif 000121
【０４６２】
として存在し得る。
【０４６３】
ある態様において、化合物は、
【０４６４】
【化１０１−１】
2014509661.tif 000122
【０４６５】
【化１０１−２】
2014509661.tif 000123
【０４６６】
として存在し得る。
【０４６７】
ある態様において、化合物は、
【０４６８】
【化１０２−１】
2014509661.tif 000124
【０４６９】
【化１０２−２】
2014509661.tif 000125
【０４７０】
【化１０２−３】
2014509661.tif 000126
【０４７１】
として存在し得る。
【０４７２】
ある態様において、化合物は、
【０４７３】
【化１０３−１】
2014509661.tif 000127
【０４７４】
【化１０３−２】
2014509661.tif 000128
【０４７５】
として存在し得る。
【０４７６】
ある態様において、化合物は、
【０４７７】
【化１０４−１】
2014509661.tif 000129
【０４７８】
【化１０４−２】
2014509661.tif 000130
【０４７９】
として存在し得る。
【０４８０】
ある態様において、化合物は、
【０４８１】
【化１０５−１】
2014509661.tif 000131
【０４８２】
【化１０５−２】
2014509661.tif 000132
【０４８３】
として存在し得る。
【０４８４】
ある態様において、化合物は、
【０４８５】
【化１０６−１】
2014509661.tif 000133
【０４８６】
【化１０６−２】
2014509661.tif 000134
【０４８７】
【化１０６−３】
2014509661.tif 000135
【０４８８】
として存在し得る。
【０４８９】
ある態様において、化合物は、
【０４９０】
【化１０７】
2014509661.tif 000136
【０４９１】
として存在し得る。
【０４９２】
さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、受容体チロシンキナーゼＡｘｌ（「Ａｘｌ」）の阻害を示す。
【０４９３】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物に関する。またさらなる態様において、本化合物は、細胞におけるＡｋｔのリン酸化の阻害を示す。
【０４９４】
さらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−４Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−５Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−６Ｍ未満の阻害を示す。なおさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−７Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−８Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−９Ｍ未満の阻害を示す。
【０４９５】
１個以上の化合物が場合によっては本開示の発明から省略され得ることが企図される。
【０４９６】
１個以上の化合物が場合によっては本開示の発明から省略され得ることが企図される。
【０４９７】
３．プロテインキナーゼ活性の阻害
一般に、本開示化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。さらなる態様において、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満であるこれらのキナーゼの１つの阻害を示し得る。
【０４９８】
ある態様において、本開示化合物は、受容体チロシンキナーゼサブファミリーＴＡＭのメンバーであるキナーゼの阻害を示す。さらなる態様において、上記受容体チロシンキナーゼは、Ａｘｌ、Ｔｙｒｏ３およびＭｅｒから選択される。例えば、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、Ｔｙｒｏ３の阻害を示し得る。あるいは、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、Ｍｅｒの阻害を示し得る。
【０４９９】
ある態様において、本開示化合物は、受容体チロシンキナーゼＡｘｌ（「Ａｘｌ」）の阻害を示す。例えば、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、Ａｘｌの阻害を示し得る。
【０５００】
さらなる態様において、プロテインキナーゼの触媒活性を測定するインビトロアッセイ（例えば、当技術分野で公知の方法を用いた、ＡＴＰ基質の消失またはＡＴＰからＡＤＰへの変換）において阻害が決定される。またさらなる態様において、本アッセイは、組み換えプロテインキナーゼを使用する。またさらなる態様において、組み換えプロテインキナーゼは、Ａｘｌである。一部の例において、組み換えプロテインキナーゼに親和性タグを付加することは有用であり得る。有用な親和性タグの例は、Ｈｉｓ６タグである。ある適切なアッセイは、Ｌａｔｈａｓｃｒｅｅｎ（商標）Ａｘｌキナーゼアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）であり、このアッセイの使用を実施例で記載する。例えば、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、プロテインキナーゼの触媒活性の阻害を示し得る。
【０５０１】
さらなる態様において、インビトロアッセイは、プロテインキナーゼの活性部位へのＡＴＰ競合阻害剤の結合の、開示化合物による阻害を測定する。またさらなる態様において、本アッセイは、組み換えプロテインキナーゼを使用する。またさらなる態様において、組み換えプロテインキナーゼは、Ａｘｌである。またさらなる態様において、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、プロテインキナーゼのＡＴＰ結合部位での結合の阻害を示し得る。このようなアッセイの例は、関心のあるキナーゼに対する、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で標識されるＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤スカフォード（ｓｃａｆｆｏｌｄ）（キナーゼトレーサー）の結合および置換に基づく、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）である。キナーゼに対するトレーサーの結合は、関心のあるキナーゼに結合するユーロピウム標識抗タグ抗体を用いて検出される。キナーゼに対するトレーサーおよび抗体両方の同時結合の結果、キナーゼトレーサーにおける、ユーロピウム（Ｅｕ）ドナー蛍光団からＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７アクセプター蛍光団へのＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）が高くなる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合に対して競合し、その結果、ＦＲＥＴが損なわれる。このタイプのアッセイにより、ＡＴＰ部位および、「アロステリック」部位と呼ばれることが多い第二の部位の両方と結合する「ＩＩ型」阻害剤、標的キナーゼの活性もしくは非活性形態のいずれかに結合する化合物、および遅い結合キネティクスを有する化合物を含め、ＡＴＰ結合部位での標的キナーゼとの複数方式の相互作用の検出が可能となる。
【０５０２】
Ｃ．ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害
特にＡｘｌ活性の阻害による、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、シグナル伝達経路における特異的な工程の阻害を決定することができる。ある態様において、本発明の化合物は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する。さらなる態様において、Ｓｅｒ４７３におけるＡｋｔのリン酸化は、シグナル伝達経路の阻害の尺度として決定され得る。例えば、化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、Ａｋｔリン酸化の阻害を示し得る。さらなる態様において、阻害は、ＡｋｔのＴｈｒ３０８でのリン酸化の阻害である。
【０５０３】
ある態様において、本開示化合物は、細胞生存度の阻害を示す。例えば、Ａｘｌおよび／またはＧａｓ６の発現が増加している腫瘍由来の細胞は、細胞生存度の判定に適切である。さらなる態様において、ＰＳＮ−１、ＰＬ４５およびＰＡＮＣ−１細胞から選択される細胞系を用いて阻害を判定する。またさらなる態様において、上記細胞系は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２、Ａ５４９ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、ＳＫ−ＯＶ−３、ＮＣＣＩＴ、ＨＣＴ−１１６、ＡＧＳ、ＢＴ５４９、ＲＫＯ、Ｈｅｃ−１Ａ、７８６−Ｏ、ＨＣＴ−１５、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ−３、ＭＣＦ−７、Ｈ１９７５、ＨＴ−２９、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−２０およびＬＮＣａｐ細胞から選択される。例えば、化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、これらの細胞系の１つでの細胞生存度の阻害を示し得る。細胞生存度を測定するための方法は、当技術分野で公知であり、本明細書中で記載する。
【０５０４】
公知の臨床的に有用な治療剤が同様の陽性反応を示す多くの前臨床モデルにおいて、開示化合物に対するインビボでの効力を測定することができる。例えば、１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、経口で、静脈内注射により、皮下注射により、または腹腔内注射により投与して、実験動物での腫瘍異種移植モデルにおいて開示化合物を評価することができる。ヌードマウスは腫瘍異種移植モデルにおいて最も頻繁に使用されるが、便宜上必要に応じて、または試験の目的に対して必要に応じて、他の実験動物を使用し得る。腫瘍異種移植モデルにおいて、腫瘍移植後の様々な時点での腫瘍体積および／または死亡率を試験における効力エンドポイントとして使用し得る。腫瘍異種移植片を確立するための適切な細胞系としては、次の、ＰＬ４５、ＰＡＮＣ−１またはＰＳＮ−１が挙げられる。またさらなる態様において、細胞系は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２、Ａ５４９ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、ＳＫ−ＯＶ−３、ＮＣＣＩＴ、ＨＣＴ−１１６、ＡＧＳ、ＢＴ５４９、ＲＫＯ、Ｈｅｃ−１Ａ、７８６−Ｏ、ＨＣＴ−１５、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ−３、ＭＣＦ−７、Ｈ１９７５、ＨＴ−２９、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−２０およびＬＮＣａｐから選択される。
【０５０５】
Ｄ．構造に基づく、Ａｘｌ阻害剤の同定
Ａｘｌ阻害剤として有用である、潜在的なファルマコフォア（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ）を同定することにおいて、構造に基づく設計ストラテジーを使用した。仮想ドッキング実験によって、２，４，６−三置換ピリミジン２，４−ジアミンが活性断片として同定された。２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドとＡｘｌキナーゼの相同性に基づくモデルとのドッキングを示す、代表的なドッキング実験を図１に示す。重要な残基にラベルを付け、ヒンジ、ゲートキーパー、疎水性および溶媒部位を表面の描写により強調する。示されるように、ピリミジン窒素は、Ｍｅｔ６２３アミドＮＨとの、キナーゼのヒンジ領域における水素結合相互作用に加わる。構造に基づくアプローチの考察に対して、以下で与えられる化学構造を参照する。ピリミジン置換基は、溶媒露出領域（Ｒｂ位）において延び、疎水性空洞（Ｒｄ位）を占有する。
【０５０６】
【化１０８】
2014509661.tif 000137
【０５０７】
Ａｘｌキナーゼの触媒ドメインの、解像結晶構造が現在存在しないので、相同性モデルを使用した。Ｘ線解像結晶構造を有する３種類の関連タンパク質のＣＬＵＳＴＡＬ  ２．０．１１多重配列アラインメントソフトウェアを用いた多重配列アラインメントから相同性モデルを開発した。アラインメントで使用され、相同性モデルの基礎を形成する配列は、ＭＥＲ（６９／８３％配列同一性／類似性、１％ギャップ）、ｃ−Ｍｅｔ（４６％同一性）およびＩＧＦ−１Ｒ（４１％同一性）であった。アラインメントを図２で示し、残基を次のように強調する：同一である残基は上側に１個の点を付して示し；保存性が高い残基は２個の点を付し；類似残基は下側に１個の点を付した。薄い灰色の文字で強調したアミノ酸残基は、重要な活性のある部位の残基であり、赤字の残基はキナーゼゲートキーパーである。
【０５０８】
改良されたＡｘｌ阻害剤へのある合成アプローチにおいて、所望の薬物動態学的特性を有するアニリンを有する複素環を２位に導入し、電子不足アリール基をＲｄ位に結合させた。このシリーズで合成された化合物により、１０μＭ範囲で活性がある化合物が得られた。６位（Ｒｂ）での置換により、Ｌｅｕ６２０ゲートキーパーでの立体構造の衝突ゆえに、ヒンジ領域での結合が妨害され、その結果活性が失われることが分かった。
【０５０９】
小さな疎水性または塩基性Ｒａ基（アルキル、ハロゲン、ＣＮ）を用いて調製された第二世代の化合物は、７５０ｎｍという低い活性（ａｃｔｉｖｉｔｅｓ）を示した。Ｍｇ２＋配位を強化し、ＤＦＧループとの疎水性相互作用を促進するために、疎水性Ｒｄ置換基を分極酸素および疎水性アルキル基（例えばジアルキルアミド）を用いてさらに変化させ、２０ｎｍという低い活性の第三世代の化合物が得られた。
【０５１０】
Ａｘｌ阻害剤の活性および選択性のさらなる最適化は、ゲートキーパー、ＤＦＧループおよびβ疎水性シートをさらに考慮する化合物の合成により進行し得る（図１参照）。例えば、ＡＸＬならびにオーロラＡおよびＢに対する多重配列アラインメントは、以下に示すように
【０５１１】
【化１０９】
2014509661.tif 000138
【０５１２】
高度の配列同一性／類似性を示す。
【０５１３】
太字の残基は、キナーゼゲートキーパーとして関与すると考えられる。ＡＸＬおよびオーロラはＬｅｕゲートキーパーを共有するが、次の残基は、極性酸性Ｇｌｕ（オーロラ）または疎水性Ｐｒｏ（Ａｘｌ）である。特定の理論により縛られることを望むものではないが、より嵩高く、より疎水性である５−置換基は、オーロラのヒンジ領域を不安定化させ得た。大きすぎるトリフルオロメタンもＡｘｌを不安定化させるが、より小さいＣＮ置換基は、選択的キナーゼ活性を向上させ得ることが分かった。
【０５１４】
疎水性で僅かに塩基性のジアルキルアミドとＤＦＧループのＰｈｅ２２８との間の相互作用は、より疎水性であるシクロアルキルを導入して、阻害剤の立体配座を固定し、βシートにより近いＲｄ部分を「押す」ことにより強化され得る。その環上への電子求引置換基の導入により、オーロラのＬＧＫと対比して、ＡＸＬのＬＧＥへの相互作用を促進し得る（ドッキングモデルについては図３参照）。
【０５１５】
Ｅ．化合物を作製する方法
ある態様において、本発明は、制御されない細胞増殖の障害の処置において有用であり得る、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関する。さらなる態様において、プロテインキナーゼはＡｘｌである。
【０５１６】
本発明の化合物は、文献で公知であるか、実験セクションにおいて例示されているかまたは当業者にとって明白である他の標準的操作に加えて、次のスキームで示されるような反応を使用することによって調製され得る。明確にするために、本明細書中で開示される定義の下で複数の置換基が許される場合、１個の置換基を有する例を示す。
【０５１７】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献で公知であるかまたは当業者にとって公知である他の標準的操作に加えて、次の反応スキームで示されるような反応を使用することによって準備される。次の例は、本発明がさらに詳細に理解され得るように提供され、単なる例示であり、限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０５１８】
ある態様において、本開示化合物は、本明細書中に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、本開示化合物は、本明細書中に記載の合成方法により生成される化合物を含む。またさらなる態様において、本発明は、治療的有効量の本開示方法の生成物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を含む。またさらなる態様において、本発明は、開示化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの本開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬を製造するための方法を含む。
【０５１９】
１．経路Ｉ
ある態様において、下記で示されるように置換２−ハロ−４−フェニルピリミジン類似体を調製し得る。
【０５２０】
【化１１０】
2014509661.tif 000139
【０５２１】
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表す。より具体的な例を下記で示す。
【０５２２】
【化１１１】
2014509661.tif 000140
【０５２３】
一例として、化合物１．２を経路Ｉに従い調製し得る。化合物１．１から開始して、塩基（例えばＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ）存在下での、場合によっては置換されるアニリンとの求核芳香族置換反応によって、化合物１．２が得られる。
【０５２４】
【化１１２】
2014509661.tif 000141
【０５２５】
さらなる例として、化合物１．３を経路Ｉに従い調製し得る。化合物１．１から開始して、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下での、場合によっては置換されるフェノールとの求核芳香族置換反応によって、化合物１．３が得られる。
【０５２６】
【化１１３】
2014509661.tif 000142
【０５２７】
さらなる例として、化合物１．４を経路Ｉに従い調製し得る。化合物１．１から開始して、塩基（例えば炭酸ナトリウム）存在下での、場合によっては置換されるボロン酸とのパラジウム触媒クロスカップリング反応によって、化合物１．４が得られる。
【０５２８】
したがって、ある態様において、本発明は、以下の式
【０５２９】
【化１１４】
2014509661.tif 000143
【０５３０】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｍは、
−ＯＨ、−ＮＨＲ５、
【０５３１】
【化１１５】
2014509661.tif 000144
【０５３２】
から選択され、式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環を構成し；式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃのそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ６アルキルである）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；および、
以下の式
【０５３３】
【化１１６】
2014509661.tif 000145
【０５３４】
（式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０５３５】
【化１１７】
2014509661.tif 000146
【０５３６】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する第二の化合物とカップリングさせる工程であって、以下の式
【０５３７】
【化１１８】
2014509661.tif 000147
【０５３８】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度でカップリングが行われる工程を含む方法に関する。
【０５３９】
したがって、様々な態様において、本発明は、以下の式
【０５４０】
【化１１９】
2014509661.tif 000148
【０５４１】
（式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｍは、
−ＯＨ、−ＮＨＲ５、
【０５４２】
【化１２０】
2014509661.tif 000149
【０５４３】
から選択され、式中、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂのそれぞれは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立に選択されるか；またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、共有結合して、中間の原子と一緒に、場合によっては置換されている複素環を構成し；式中、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂおよびＲ１４ｃのそれぞれは、独立にＣ１−Ｃ６アルキルである）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；および、
以下の式
【０５４４】
【化１２１】
2014509661.tif 000150
【０５４５】
（式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ１は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０５４６】
【化１２２】
2014509661.tif 000151
【０５４７】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する第二の化合物とカップリングさせる工程であって、以下の式
【０５４８】
【化１２３】
2014509661.tif 000152
【０５４９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度でカップリングが行われる工程を含む方法に関する。
【０５５０】
さらなる態様において、Ｍは
【０５５１】
【化１２４】
2014509661.tif 000153
【０５５２】
から選択され、カップリングは、パラジウム（０）触媒の存在下で行われる。
【０５５３】
さらなる態様において、Ｘ２はハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、上記の生成物を、以下の式
【０５５４】
【化１２５】
2014509661.tif 000154
【０５５５】
により表される構造を有する第三の化合物と、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０５５６】
【化１２６】
2014509661.tif 000155
【０５５７】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程をさらに含む。
【０５５８】
さらなる態様において、Ｒ２は水素であり、本方法は、以下の式
【０５５９】
【化１２７】
2014509661.tif 000156
【０５６０】
（式中、Ｘはハロゲンである）
により表される構造を有する化合物を提供するためにハロスルホン化する工程をさらに含む。
【０５６１】
さらなる態様において、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。
【０５６２】
さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０５６３】
【化１２８】
2014509661.tif 000157
【０５６４】
（式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する基である。
【０５６５】
さらなる態様において、本方法は、式
ＨＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または式中、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する）により表される構造を有するアミンとハロスルホン化生成物を反応させ；それによって以下の式
【０５６６】
【化１２９】
2014509661.tif 000158
【０５６７】
により表される構造を有する生成物を提供する工程をさらに含む。
【０５６８】
さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０５６９】
【化１３０】
2014509661.tif 000159
【０５７０】
（式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する基である。
【０５７１】
さらなる態様において、Ｘ２はハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、上記の生成物を、以下の式
【０５７２】
【化１３１】
2014509661.tif 000160
【０５７３】
により表される構造を有するアミンと、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０５７４】
【化１３２】
2014509661.tif 000161
【０５７５】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程をさらに含む。
【０５７６】
２．経路ＩＩ
ある態様において、下記で示されるように、置換２−（２−ハロピリミジン−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド類似体が調製され得る。
【０５７７】
【化１３３】
2014509661.tif 000162
【０５７８】
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表される。より具体的な例を以下に示す。
【０５７９】
【化１３４】
2014509661.tif 000163
【０５８０】
一例として、化合物２．２を経路ＩＩに従い調製し得る。化合物１．２から開始して、ハロスルホン化（例えばクロロスルホン化）により、化合物２．１が提供される。アミンとの続く反応により、化合物２．２が得られる。
【０５８１】
【化１３５】
2014509661.tif 000164
【０５８２】
さらなる例として、化合物２．４を経路ＩＩに従い調製し得る。化合物１．３から開始して、ハロスルホン化（例えばクロロスルホン化）により、化合物２．３が提供される。アミンとの続く反応により、化合物２．４が得られる。
【０５８３】
【化１３６】
2014509661.tif 000165
【０５８４】
さらなる例として、化合物２．６を経路ＩＩに従い調製し得る。化合物１．４から開始して、ハロスルホン化（例えばクロロスルホン化）により、化合物２．５が提供される。アミンとの続く反応により、化合物２．６が得られる。
【０５８５】
したがって、ある態様において、本発明は、以下の式
【０５８６】
【化１３７】
2014509661.tif 000166
【０５８７】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０５８８】
【化１３８】
2014509661.tif 000167
【０５８９】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
以下の式
【０５９０】
【化１３９】
2014509661.tif 000168
【０５９１】
（式中、Ｘはハロゲンである）
により表される構造を有する化合物を提供するためにハロスルホン化する工程を含む方法に関する。
【０５９２】
したがって、様々な態様において、本発明は、以下の式
【０５９３】
【化１４０】
2014509661.tif 000169
【０５９４】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素であり；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０５９５】
【化１４１】
2014509661.tif 000170
【０５９６】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
以下の式
【０５９７】
【化１４２】
2014509661.tif 000171
【０５９８】
（式中、Ｘはハロゲンである）
により表される構造を有する化合物を提供するためにハロスルホン化する工程を含む方法に関する。
【０５９９】
さらなる態様において、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である。さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０６００】
【化１４３】
2014509661.tif 000172
【０６０１】
（式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する基である。
【０６０２】
さらなる態様において、本方法は、式
ＨＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または式中、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する）により表される構造を有するアミンとハロスルホン化生成物を反応させ；それによって以下の式
【０６０３】
【化１４４】
2014509661.tif 000173
【０６０４】
により表される構造を有する生成物を提供する工程をさらに含む。
【０６０５】
さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０６０６】
【化１４５】
2014509661.tif 000174
【０６０７】
（式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する基である。
【０６０８】
さらなる態様において、Ｘ２はハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、上記の生成物を、以下の式
【０６０９】
【化１４６】
2014509661.tif 000175
【０６１０】
により表される構造を有するアミンと、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０６１１】
【化１４７】
2014509661.tif 000176
【０６１２】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程をさらに含む。
【０６１３】
さらなる態様において、本発明は、以下の式
【０６１４】
【化１４８】
2014509661.tif 000177
【０６１５】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０６１６】
【化１４９】
2014509661.tif 000178
【０６１７】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
その化合物を、式
ＨＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または式中、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する）により表される構造を有するアミンと反応させ；
それによって以下の式
【０６１８】
【化１５０】
2014509661.tif 000179
【０６１９】
により表される構造を有する生成物を提供する工程を含む方法に関する。
【０６２０】
さらなる態様において、本発明は、以下の式
【０６２１】
【化１５１】
2014509661.tif 000180
【０６２２】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物、擬ハロゲン化物または以下の式
【０６２３】
【化１５２】
2014509661.tif 000181
【０６２４】
により表される構造を有する基であり、式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する化合物を提供する工程；
その化合物を、式
ＨＮＲ１０Ｒ１１
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；または式中、Ｒ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成する）により表される構造を有するアミンと反応させ；
それによって以下の式
【０６２５】
【化１５３】
2014509661.tif 000182
【０６２６】
により表される構造を有する生成物を提供する工程を含む方法に関する。
【０６２７】
さらなる態様において、Ｘ２は、以下の式
【０６２８】
【化１５４】
2014509661.tif 000183
【０６２９】
（式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択される）により表される構造を有する基である。
【０６３０】
さらなる態様において、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物であり、本方法は、以下の式
【０６３１】
【化１５５】
2014509661.tif 000184
【０６３２】
により表される構造を有するアミンとハロスルホン化生成物を、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０６３３】
【化１５６】
2014509661.tif 000185
【０６３４】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程をさらに含む。
【０６３５】
３．経路ＩＩＩ
ある態様において、以下に示されるように置換Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン類似体を調製し得る。
【０６３６】
【化１５７】
2014509661.tif 000186
【０６３７】
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表される。より具体的な例を以下に示す。
【０６３８】
【化１５８】
2014509661.tif 000187
【０６３９】
一例として、化合物３．１を経路ＩＩＩに従い調製し得る。化合物１．２から開始して、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下での置換アニリンとの、パラジウムにより触媒されるアミノリシスによって、化合物３．１が得られる。
【０６４０】
【化１５９】
2014509661.tif 000188
【０６４１】
さらなる例として、化合物３．２を経路ＩＩＩに従い調製し得る。化合物１．３から開始して、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下での置換アニリンとの、パラジウムにより触媒されるアミノリシスによって、化合物３．２が得られる。
【０６４２】
【化１６０】
2014509661.tif 000189
【０６４３】
さらなる例として、化合物３．３を経路ＩＩＩに従い調製し得る。化合物１．４から開始して、塩基（例えば炭酸カリウム）存在下での置換アニリンとの、パラジウムにより触媒されるアミノリシスによって、化合物３．３が得られる。
【０６４４】
したがって、ある態様において、本発明は、以下の式
【０６４５】
【化１６１】
2014509661.tif 000190
【０６４６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；
その化合物を、以下の式
【０６４７】
【化１６２】
2014509661.tif 000191
【０６４８】
により表される構造を有するアミンとパラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０６４９】
【化１６３】
2014509661.tif 000192
【０６５０】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程を含む方法に関する。
【０６５１】
したがって、様々な態様において、本発明は、以下の式
【０６５２】
【化１６４】
2014509661.tif 000193
【０６５３】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｘ２は、ハロゲン化物または擬ハロゲン化物である）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；
その化合物を、以下の式
【０６５４】
【化１６５】
2014509661.tif 000194
【０６５５】
により表される構造を有するアミンと、パラジウム（０）触媒の存在下で、以下の式
【０６５６】
【化１６６】
2014509661.tif 000195
【０６５７】
により表される構造を有する生成物を提供するのに十分な時間および温度で反応させる工程を含む方法に関する。
【０６５８】
さらなる態様において、生成される化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、Ａｘｌの阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、細胞生存度の阻害を示す。
【０６５９】
さらなる態様において、生成される化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、生成される本化合物は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、受容体チロシンキナーゼＡｘｌ（「Ａｘｌ」）の阻害を示す。
【０６６０】
さらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−４Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−５Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−６Ｍ未満の阻害を示す。なおさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−７Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−８Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−９Ｍ未満の阻害を示す。
【０６６１】
開示される各方法が、さらなる工程、操作および／または構成要素をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上の工程、操作および／または構成要素が場合によっては本発明から省略され得ることも企図される。開示される方法は、本開示化合物を提供するために使用され得ることが理解される。開示される使用方法において、本開示方法の生成物が使用され得ることも理解される。
【０６６２】
下記表１は、具体的な化合物ならびに、実験的に決定されたＡｘｌキナーゼ活性（これは下記の実施例で記載される通り、活性アッセイにおいて決定された）を列挙する。本明細書中で示される方法と同一または類似の方法により、表Ｉの化合物を合成した。必要な出発材料は市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成分野の熟練者により容易に合成された。
【０６６３】
【表１−１】
2014509661.tif 000196
【０６６４】
【表１−２】
2014509661.tif 000197
【０６６５】
【表１−３】
2014509661.tif 000198
【０６６６】
【表１−４】
2014509661.tif 000199
【０６６７】
【表１−５】
2014509661.tif 000200
【０６６８】
【表１−６】
2014509661.tif 000201
【０６６９】
Ｆ．医薬組成物
ある態様において、本発明は、医薬的に許容可能な担体と、有効量の、以下の式
【０６７０】
【化１６７】
2014509661.tif 000202
【０６７１】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形とを含む医薬組成物に関する。
【０６７２】
様々な態様において、本発明は、医薬的に許容可能な担体と、有効量の、以下の式
【０６７３】
【化１６８】
2014509661.tif 000203
【０６７４】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形とを含む医薬組成物に関する。
【０６７５】
ある態様において、本発明は、本開示化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、治療的有効量の少なくとも１つの開示化合物または開示方法の少なくとも１つの生成物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供し得る。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０６７６】
さらなる態様において、本医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０６７７】
またさらなる態様において、本医薬組成物は、ＭＡＰＫ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０６７８】
さらなる態様において、本医薬組成物は、Ａｋｔのリン酸化の阻害を示す。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０６７９】
さらなる態様において、本医薬組成物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼはＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０６８０】
またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０６８１】
さらなる態様において、本医薬組成物は、細胞生存度の阻害を示す。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０６８２】
さらなる態様において、本医薬組成物は、哺乳動物に投与される。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本医薬組成物は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物の識別後に投与される。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０６８３】
さらなる態様において、本医薬組成物は、制御されない細胞増殖の障害を処置するために投与される。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０６８４】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０６８５】
またさらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０６８６】
ある特定の態様において、本開示医薬組成物は、活性成分としての本開示化合物（医薬的に許容可能なその塩を含む）と、医薬的に許容可能な担体と、場合によっては他の治療成分またはアジュバントとを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適切なものを含むが、いかなる場合でも最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位投与形態で都合よく与えられ得、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０６８７】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から都合よく調製され得る。このような無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（銅（Ｉ）、銅（ＩＩ））、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＶＩ））、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、第一級、第二級および第三級アミンならびに、環状アミンおよび、置換アミン（天然に存在する置換アミンおよび合成置換アミンなど）の塩が挙げられる。塩を形成し得る他の医薬的に許容可能な有機無毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどが挙げられる。
【０６８８】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な無毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸およびそれらから調製される塩を含み、この酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【０６８９】
実際には、従来の医薬調合技術に従って、本発明の化合物または本発明の医薬的に許容可能なそれらの塩を、活性成分として医薬担体と十分に混合して組み合わせ得る。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば経口または非経口（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適切な別個の単位として与えられ得る。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒剤として、溶液として、水性液体の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとしてまたは油中水型液体エマルジョンとして与えられ得る。上述の一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物および／または医薬的に許容可能なそれらの塩はまた、制御放出手段および／または送達装置によっても投与され得る。本組成物は、薬剤学の方法のいずれかにより調製され得る。一般に、このような方法には、１個以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を合わせる工程が含まれる。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微粉化した固形担体またはこれらの両方と活性成分を均一かつ完全に混合することにより調製される。次に、この生成物を望ましい体裁に都合よく成形し得る。
【０６９０】
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体と、本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩とを含み得る。本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩はまた、１個以上の他の治療活性のある化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれ得る。
【０６９１】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固形担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０６９２】
経口剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の好都合な医薬媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤などを使用し得；一方で、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固形調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用し得る。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、好ましい経口投与単位であり、この経口投与単位に、固形医薬担体が使用される。場合によっては、標準的な水性または非水性技術によって錠剤を被覆し得る。
【０６９３】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１個以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形により調製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製され得る。
【０６９４】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（または医薬的に許容可能なその塩）と、医薬的に許容可能な担体と、場合によっては１個以上のさらなる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適切な組成物を含むが、いかなる場合でも最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位投与形態で都合よく与えられ得、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０６９５】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤が含まれ得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤が含まれ得る。
【０６９６】
注射の用途に適する本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、本組成物は、このような滅菌注射溶液または分散液の用時調製用滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終注射用形態は無菌でなければならず、容易に注射針を通過するよう実質的に流動性でなければならない。本医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用が阻止されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０６９７】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、口腔洗浄液、およびうがい薬などの局所使用に適切な形態であり得る。さらに、本組成物は経皮装置で使用するのに適切な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩を使用して従来の加工法を介して調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の化合物と混合して所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成させることによって調製される。
【０６９８】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適切な形態であり得る。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、カカオバターおよび当技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、最初に組成物を軟化または溶融担体と混合した後に冷却し、鋳型で成形することにより都合よく形成され得る。
【０６９９】
上記担体成分に加えて、上述の医薬製剤は、必要に応じて、１個以上のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤および保存剤（酸化防止剤を含む）などを含み得る。さらに、意図するレシピエントの血液と製剤が等張となるように、他のアジュバントが含まれ得る。本発明の化合物および／または医薬的に許容可能なその塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物形態でも調製し得る。
【０７００】
メタボトロピックグルタミン酸受容体活性の負のアロステリック調節を必要とする処置状態において、適切な投与量レベルは、一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは０．５から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５．０または５．０から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置しようとする患者の症状による投与量の調整をするために、好ましくは、１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤で提供される。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の投与計画で投与され得る。この投与計画は、最適治療反応を提供するために調整され得る。
【０７０１】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは様々な因子に依存することが理解される。このような因子としては、患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食事が挙げられる。他の因子としては、投与時間および投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を行う特定の疾患のタイプおよび重症度が挙げられる。
【０７０２】
本発明は、さらに、１個以上の開示化合物、生成物または組成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えばヒト）においてグルタミン酸受容体活性を調節する（例えば、グルタミン酸機能不全と関連する１個以上の神経および／または精神障害の処置）ための医薬の製造のための方法に関する。したがって、ある態様において、本発明は、少なくも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬を製造するための方法に関する。
【０７０３】
本開示医薬組成物は、上述の病態の処置において通常適用される、他の治療的に活性のある化合物をさらに含み得る。
【０７０４】
本開示組成物は、本開示化合物から調製され得ることが理解される。開示される使用方法において、本開示組成物が使用され得ることも理解される。
【０７０５】
Ｇ．  本化合物および組成物を使用する方法
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼサブファミリーは、Ａｘｌ（ＵＦＯ、ＡＲＫおよびＴｙｒｏ７としても知られる；ヌクレオチド受入番号ＮＭ＿０２１９１３およびＮＭ＿００１６９９；タンパク質受入番号ＮＰ＿０６８７１３およびＮＰ＿００１６９０）、Ｍｅｒ（Ｓｔｋ、Ｎｙｋ）およびＴｙｒｏ３（Ｒｓｅ／Ｄｔｋ／Ｓｋｙ）を含む。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼサブファミリーは、Ｃ末端細胞外リガンド結合ドメインおよび、触媒ドメインを含有するＮ末端細胞質領域を含む共通するタンパク質ドメイン構造を特徴とする。メンバーは全て、２つの細胞外Ｎ末端免疫グロブリン型ドメインおよび２つのフィブロネクチンＩＩＩドメインの組み合わせ、１つの全長膜貫通領域とそれに続くＣ末端キナーゼドメインを保持する（例えば、Ｈａｆｉｚｉ，Ｓら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００６，１７：２９５−３０４参照）。このキナーゼサブファミリーのメンバーは全て、同じリガンドであるＧａｓ６（増殖停止特異的因子−６）（凝固カスケード制御因子であるプロテインＳと非常に相同性が高いおよそ７６ｋＤａの分泌性タンパク質である）に結合し、これにより様々な程度で刺激される。
【０７０６】
Ｇａｓ６は、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼサブファミリー全てに対するリガンドとして作用するが、受容体に対して異なる親和性を示し、３種類のタンパク質を様々な程度で活性化する。Ｇａｓ６は、タンパク質のビタミンＫ依存性ファミリーのメンバーであり、血液凝固の負の制御因子であることが示されている血清タンパク質であるプロテインＳに対して、４３％の配列同一性および同じドメイン構成を示す（例えば、Ｈａｆｉｚｉ，Ｓら、ＦＥＢＳ  Ｊ．，２００６，２７３：５２３１−５２４４を参照）。Ｇａｓ６は、増殖停止細胞において上方制御されており（例えば、Ｍａｎｆｉｏｌｅｔｔｉ，Ｇ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９３，１３：４９７６−４９８５参照）、これは、細胞ストレスに対する細胞の防御における機能を示す。Ｇａｓ６がＡｘｌ単量体を架橋し、細胞生存性、増殖および遊走を促進し得ることが示されている（例えば、Ｂｅｌｌｏｓｔａ，Ｐら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１５：２３８７−２３９７；Ｓａｉｎａｇｈｉ，Ｐ．Ｐら、２００５，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２０４：３６−４４；Ｆｒｉｄｅｌｌ，Ｙ．Ｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，２７３：７１２３−７１２６参照）。
【０７０７】
リガンドへの結合に加えて、Ａｘｌ細胞外ドメインは、細胞凝集に影響を与える同種親和性相互作用を受けることが示されており、このことから、Ａｘｌの重要な機能の１つは、細胞−細胞接着に影響を与えることであり得ることが示唆される。Ａｘｌ細胞外ドメインのこの同種親和性結合の結果、細胞凝集が起こり得、この事象は細胞内キナーゼ活性とは独立している（例えば、Ｂｅｌｌｏｓｔａ，Ｐら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，１５：６１４−６２５参照）。
【０７０８】
Ａｘｌ細胞内キナーゼドメイン（ＩＣＤ）は、Ａｘｌ  ＲＴＫの発がん性形質転換能の原因である。Ｇａｓ６／Ａｘｌシグナル伝達経路は、限定されるものではないが、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の活性化を通じて作動する（例えば、Ｓｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２６：５６３８−５６４８参照）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達ネットワークは、細胞周期の進行、分化、転写、翻訳およびアポトーシスを含む多様に異なる生理学的プロセスに非常に重要である（例えば、Ｈａｎａｄａ，Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００４，１６９７：３−１６参照）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の活性化の結果、細胞増殖およびアポトーシスの制御の混乱が起こり、続いて腫瘍細胞にとって競合増殖の面で有利となる。Ａｋｔの活性化はＳｅｒ４７３のリン酸化と関連し（例えばＡｌｅｓｓｉ，Ｄ．Ｒ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，１９９６，１５：６５４１−６５５１参照）、細胞内での総Ａｋｔおよびリン酸化Ａｋｔのレベルの変化を監視することによって、Ａｋｔの上流で作用する薬物の効力の評価が可能となる。Ａｘｌキナーゼの細胞内ドメインは、多くのタンパク質、例えばＰＩ３Ｋのｐ５５γ、ｐ８５αおよびβサブユニット、ホスホリパーゼＣ−γ、Ｇｒｂ２、ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、ＳＯＣＳ−１、Ｎｃｋ２、ＲａｎＢＭＰ、Ｃ１−ＴＥＮおよびＡｘｌ  ＩＣＤそのものと関連があることが示されている（Ｈａｆｉｚｉ，Ｓら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００６，１７：２９５−３０４；Ｈａｆｉｚｉ，Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２．２９９：７９３−８００；Ｂｒａｕｎｇｅｒ，Ｊら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１４：２６１９−２６３１）。
【０７０９】
Ａｘｌは、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の両方の血管系において、ならびに骨髄細胞系列の細胞において主に発現し、乳房上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞およびニューロンでも検出される。Ａｘｌは、低レベルで偏在的に発現し、様々な器官で検出可能である（例えば、Ｒｅｓｃｉｇｎｏ，Ｊら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９１，６：１９０９−１９１３参照）。他の２つのファミリーメンバー（ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）の発現パターンは、Ａｘｌの発現パターンとは異なる。Ｔｙｒｏ３の発現は脳およびＣＮＳで主に起こり（例えばＭａｒｋ，Ｍ．Ｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９：１０７２０−１０７２８参照）、Ｍｅｒの発現は殆ど排他的に単球細胞系列で起こる（例えばＧｒａｈａｍ，Ｄ．Ｋら、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．，１９９４，５：６４７−６５７）。血清飢餓、ＴＮＦ−αまたはウイルスタンパク質Ｅ１Ａにより誘導されるアポトーシスからの保護、ならびに遊走および細胞分化を含むが、これらに限定されないいくつかの機能は、細胞培養におけるＡｘｌシグナル伝達に起因するとされている。しかし、Ａｘｌ−／−マウスは明白な発生表現型を示さず、インビボにおけるＡｘｌの生理学的機能は、文献では明確に確立されていない。
【０７１０】
Ａｘｌおよび／またはそのリガンドの過剰発現は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌腫およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない多種多様な固形腫瘍型において、ならびに骨髄白血病においても報告されている。さらに、これは、ＮＩＨ３Ｔ３および３２Ｄ細胞における形質転換活性を保持する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現の喪失が、インビボＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳房癌腫異種移植モデルにおける固形ヒト新生物の成長を阻止することが実証されている。Ａｘｌの過剰発現は、多くのがん細胞系、例えば、結腸、胃、乳房、肺、ＡＭＬ、甲状腺、眼、前立腺、眼の黒色腫、卵巣、腎臓およびＳＣＣにおいて実証されている（例えばＳａｉｎａｇｈｉ，Ｐ．Ｐら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００５，２０４：３６−４４；Ｓａｗａｂｙ，Ｔら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，２００７，４６：１５５−１６４；Ｖａｊｋｏｃｚｙ，Ｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：５７９９−５８０４；Ｓｈｉｅｈ，Ｙ．Ｓら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７：１０５８−１０６４参照）。この発現は、発がん性細胞表現型の発生と関連付けられてきた（例えば、Ｓｈｉｅｈ，Ｙ．Ｓら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７：１０５８−１０６４参照）。Ａｘｌの過剰発現は、疾患ステージおよび予後と関連付けられてきた（例えば、Ｓａｗａｂｙ，Ｔら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，２００７，４６：１５５−１６４；Ｖａｊｋｏｃｚｙ，Ｐら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：５７９９−５８０４；Ｓｈｉｅｈ，Ｙ．Ｓら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７：１０５８−１０６４；Ｓｕｎ，Ｗ．Ｓら、Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．，２００３，９：７０１−７０７；Ｇｒｅｅｎ，Ｊ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００６，９４：１４４６−１４５１参照）。まとめると、これらのデータから、Ａｘｌシグナル伝達が、血管形成および腫瘍成長を独立に制御し得、したがって腫瘍治療の開発に対する新規標的クラスに相当することが示唆される。
【０７１１】
血管形成（新たな血管の形成）は、創傷治癒および健康な成人における女性の生殖周期などの機能に限定される。この生理学的プロセスは、腫瘍によって取り込まれ、したがって、腫瘍成長に栄養を供給し、転移を促進する、的確な血液供給が確保される。無秩序な血管形成はまた、多くの他の疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ、子宮内膜症ならびに、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、未熟児網膜症および糖尿病による失明）の特性であり、状態の進行または病理に寄与することが多い。
【０７１２】
ＡｘｌおよびＧａｓ６タンパク質の発現は、子宮内膜症、血管損傷および腎臓疾患を含む様々な他の病状において上方調節され、Ａｘｌシグナル伝達は後者２つの適応症に機能面で関与する。Ａｘｌ−Ｇａｓ６シグナル伝達は、血小板反応を増幅し、血栓形成に関与する。
【０７１３】
式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有する、上述の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、改善またはリスク低下において、本開示化合物は、単剤として、または、１個以上の他の薬物と組み合わせて（一緒にした薬物の組み合わせが、単独薬物よりも安全であり、有効である場合）使用され得る。他の薬物は、一般に使用される経路および量で、したがって開示化合物と同時にまたは逐次的に、投与され得る。開示化合物が１個以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および開示化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は重複スケジュールでも行われ得る。１つ以上の活性成分および開示化合物の組み合わせが、単剤としてよりも効果的であることも想定される。
【０７１４】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病態の処置に通常適用される、本明細書中で述べられるような他の治療的に活性のある化合物をさらに含み得る。
【０７１５】
１．処置方法
本明細書中で開示される化合物は、様々な制御されない細胞増殖の障害を処置するか、予防するか、改善するか、制御するかまたはそのリスクを低下させるのに有用である。ある態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の機能不全と関連する。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。さらなる態様において、プロテインキナーゼ機能不全は、Ａｘｌの異常調節である。
【０７１６】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の機能不全と関連する障害の例としては、がん、例えば白血病、リンパ腫および固形腫瘍が挙げられる。ある態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択されるがんであり得る。さらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０７１７】
ある態様において、本明細書中で開示される化合物は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌腫およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に骨髄白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；骨関節炎および白内障を含む障害（ｄｉｓｒｄｅｒｓ）を処置するのに有用である。
【０７１８】
ある態様において、本発明の化合物および組成物は、Ａｘｌキナーゼが媒介する疾患および状態を含む、プロテインキナーゼが媒介する広範囲の疾患および状態において有用性を有する。このような疾患は、例として、がん、例えば、肺がん、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、燕麦細胞がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部がん、皮膚または眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌腫、膣癌腫または外陰癌腫）、ホジキン病、肝細胞がん、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺または副腎のがん）、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎がん、前立腺がん（特にホルモン抵抗性のもの）、慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん（例えば、腎細胞癌腫、腎盂癌腫）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、髄芽腫、脳幹神経膠腫または下垂体線腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症および良性前立腺肥大症など、糖尿病関連疾患、例えば糖尿病性網膜症、網膜虚血および網膜新生血管など、肝硬変、血管新生、心臓血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化など、免疫疾患、例えば自己免疫疾患など、および腎疾患を挙げ得るが、これらに限定されない。
【０７１９】
さらなる態様において、本明細書中で開示される化合物は、血清飢餓、ＴＮＦ−αまたはウイルスタンパク質Ｅ１Ａにより誘導されるアポトーシス、ならびに遊走および細胞分化により引き起こされ、そして／またはこれと関連することを特徴とする疾患を、処置する、阻害する、そして／または予防することにおいて有用である。このような疾患としては、例として、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌腫およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に骨髄白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；骨関節炎および白内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７２０】
ａ．制御されない細胞増殖の障害の処置
ある態様において、本発明は、哺乳動物に有効量の、以下の式
【０７２１】
【化１６９】
2014509661.tif 000204
【０７２２】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法に関する。
【０７２３】
ある態様において、本発明は、哺乳動物に有効量の、以下の式
【０７２４】
【化１７０】
2014509661.tif 000205
【０７２５】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法に関する。
【０７２６】
さらなる態様において、投与される化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０７２７】
さらなる態様において、投与される化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７２８】
またさらなる態様において、投与される化合物は、ＭＡＰＫ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７２９】
さらなる態様において、投与される化合物は、Ａｋｔのリン酸化の阻害を示す。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７３０】
さらなる態様において、投与される化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼはＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０７３１】
さらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７３２】
さらなる態様において、投与される化合物は、細胞生存度の阻害を示す。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７３３】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０７３４】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。さらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０７３５】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０７３６】
またさらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０７３７】
ｂ．キナーゼ活性の低下
ある態様において、本発明は、哺乳動物に治療的有効量の、以下の式
【０７３８】
【化１７１】
2014509661.tif 000206
【０７３９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０７４０】
様々な態様において、本発明は、哺乳動物に治療的有効量の、以下の式
【０７４１】
【化１７２】
2014509661.tif 000207
【０７４２】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０７４３】
さらなる態様において、投与される化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０７４４】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７４５】
またさらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＭＡＰＫ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７４６】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害である。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７４７】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害である。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０７４８】
またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７４９】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存度が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７５０】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本方法は、キナーゼ活性低下を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、キナーゼ活性低下を必要とすると診断されている。
【０７５１】
さらなる態様において、キナーゼ活性低下を必要とすることは、制御されない細胞増殖の障害の処置と関連がある。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０７５２】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０７５３】
さらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０７５４】
ｃ．細胞におけるキナーゼ活性の低下
ある態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞を、有効量の、以下の式
【０７５５】
【化１７３】
2014509661.tif 000208
【０７５６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０７５７】
様々な態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞を、有効量の、以下の式
【０７５８】
【化１７４】
2014509661.tif 000209
【０７５９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０７６０】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０７６１】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７６２】
またさらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＭＡＰＫ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７６３】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害である。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７６４】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害である。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０７６５】
さらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７６６】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存度が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７６７】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物の細胞である。またさらなる態様において、細胞はヒトの細胞である。またさらなる態様において、接触は、哺乳動物に対する投与を介する。なおさらなる態様において、接触は、ヒトに対する投与を介する。
【０７６８】
さらなる態様において、本方法は、細胞におけるキナーゼ活性低下を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、キナーゼ活性低下を必要とすると診断されている。
【０７６９】
さらなる態様において、細胞におけるキナーゼ活性低下を必要とすることは、制御されない細胞の障害と関連がある。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。さらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０７７０】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０７７１】
さらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０７７２】
２．医薬の製造
ある態様において、本発明は、治療的有効量の開示化合物または開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害のための医薬を製造するための方法に関する。
【０７７３】
さらなる態様において、本発明は、治療的有効量の開示化合物または開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＡｘｌの阻害のための医薬を製造するための方法に関する。
【０７７４】
３．化合物の使用
ある態様において、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための、以下の式
【０７７５】
【化１７５】
2014509661.tif 000210
【０７７６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用に関する。
【０７７７】
様々な態様において、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための、以下の式
【０７７８】
【化１７６】
2014509661.tif 000211
【０７７９】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用に関する。
【０７８０】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。
【０７８１】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７８２】
またさらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＭＡＰＫ経路の阻害である。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７８３】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害である。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７８４】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害である。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０７８５】
さらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７８６】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存度が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７８７】
さらなる態様において、キナーゼ活性低下によって、哺乳動物における制御されない細胞増殖の障害が処置される。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。なおさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。
【０７８８】
さらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０７８９】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｃｙｔｏｍａ）、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ｄｙｓｅｍｂｒｙｏｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｕｍｏｒ）、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０７９０】
さらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０７９１】
４．キット
ある態様において、本発明は、以下の式
【０７９２】
【化１７７】
2014509661.tif 000212
【０７９３】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と；（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知である少なくとも１つの剤；（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知である少なくとも１つの剤；（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知である少なくとも１つの剤；または（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書のうち１個以上とを含むキットに関する。
【０７９４】
様々な態様において、本発明は、以下の式
【０７９５】
【化１７８】
2014509661.tif 000213
【０７９６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるか、またはハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を含むキットに関する。
【０７９７】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。
【０７９８】
さらなる態様において、本化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０７９９】
またさらなる態様において、本化合物は、ＭＡＰＫ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＭＡＰＫ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０８００】
さらなる態様において、本化合物は、Ａｋｔのリン酸化の阻害を示す。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０８０１】
さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ＡＬＫチロシンキナーゼ受容体、オーロラキナーゼＡ、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ１、サイクリン依存性キナーゼ２、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＣｈｋ１、マクロファージコロニー刺激因子１受容体キナーゼ、Ａ型エフリン受容体１キナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＦｅｓ／Ｆｐｓ、線維芽細胞増殖因子受容体１、チロシン−プロテインキナーゼＦｇｒ、インスリン様成長因子１受容体、マクロファージ刺激タンパク質受容体キナーゼ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼ受容体Ｒｅｔ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＲＯＳ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＳｒｃ、原がん遺伝子チロシン−プロテインキナーゼＹｅｓ、ＰＴＫ２Ｂタンパク質チロシンキナーゼ２β、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＭＳＴ４、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼＰＡＫ４、イイロシン（ｙｙｒｏｓｉｎｅ）−プロテインキナーゼＪＡＫ１、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ２、チロシン−プロテインキナーゼＪＡＫ３、チロシン−プロテインキナーゼＬｃｋ、チロシン−プロテインキナーゼＬｙｎ、チロシン−プロテインキナーゼＭｅｒ、チロシン−プロテインキナーゼＳＹＫ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼである。
【０８０２】
またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０８０３】
さらなる態様において、本化合物は、細胞生存度の阻害を示す。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、Ｋ５６２、ＭＣＦ−７、ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４９細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０８０４】
本キットは、他の構成要素とともに包装され、共製剤化され、そして／またはともに送達される化合物および／または生成物も含み得る。例えば、薬物製造者、薬物再販売業者、医師、調剤薬局または薬剤師は、開示化合物および／または生成物および患者への送達のための別の構成要素を含むキットを提供し得る。さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの剤が共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される。またさらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの剤がともに包装される。
【０８０５】
さらなる態様において、上記少なくとも１つの剤は、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセルまたはドセタキセル、テマゾリド（ｔｅｍａｚｏｌｉｄｅ）およびドキソルビシンから選択される。またさらなる態様において、上記少なくとも１つの剤は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤から選択される。
【０８０６】
さらなる態様において、上記少なくとも１つの剤は、ホルモン療法剤である。またさらなる態様において、ホルモン療法剤は、ロイプロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリクスおよびテストラクトンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０８０７】
さらなる態様において、この少なくとも１つの剤は、化学療法剤である。またさらなる態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質、有糸分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤または他の化学療法剤からなる群の１つ以上から選択される。
【０８０８】
さらなる態様において、抗新生物抗生物質は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチンおよびバルルビシンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０８０９】
さらなる態様において、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサートおよびチオグアニンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０８１０】
さらなる態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチンおよびストレプトゾシンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０８１１】
さらなる態様において、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびテニポシドまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。なおさらなる態様において、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）およびテムシロリムスまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０８１２】
さらなる態様において、障害を処置するための説明書は、手術とともに化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与前に手術が行われることを提供する。またさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与後に手術が行われることを提供する。なおさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与が、手術前の腫瘍の減量（ｄｅｂｕｌｋｉｎｇ）をもたらすことであることを提供する。またさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与とほぼ同時に手術が行われることを提供する。
【０８１３】
さらなる態様において、障害を処置するための説明書は、放射線治療とともに化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与前に放射線治療が行われることを提供する。またさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与工程後に放射線治療が行われることを提供する。なおさらなる態様において、上記説明書は、少なくとも１つの化合物の投与の工程とほぼ同時に放射線治療が行われることを提供する。
【０８１４】
さらなる態様において、上記説明書は、化学療法剤である少なくとも１つの剤とともに本化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様において、上記説明書は、ＢＲＡＦ阻害剤およびＥＧＦＲ阻害剤から選択される少なくとも１つの剤とともに本化合物を提供することをさらに含む。またさらなる態様において、上記説明書は、ホルモン療法剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質、有糸分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤または他の化学療法剤から選択される少なくとも１つの剤とともに本化合物を提供することをさらに含む。なおさらなる態様において、上記説明書は、ゲムシタビン、ロイプロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリクスおよびテストラクトン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサートおよびチオグアニン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチンおよびストレプトゾシン、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチン、テニポシド、エベロリムス、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）およびテムシロリムスまたは医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形から選択される少なくとも１つの剤とともに本化合物を提供することをさらに含む。
【０８１５】
さらなる態様において、障害を処置するための説明書は、哺乳動物に本化合物を投与するための説明書をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、障害を処置するための説明書は、制御されない細胞増殖の障害の処置のために本化合物を投与するための説明書をさらに含む。またさらなる態様において、障害を処置するための説明書は、キナーゼ機能不全の処置のために本化合物を投与するための説明書をさらに含む。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、内分泌系、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、ストマックハイドロジェン（ｓｔｏｍａｃｈｙｄｒｏｇｅｎ）、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、膵臓、肺、乳房、脳、皮膚および血液のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは膵臓がんである。
【０８１６】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢癌腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０８１７】
さらなる態様において、がんは神経膠腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は多形膠芽細胞腫である。またさらなる態様において、神経膠腫は、上衣腫、星状細胞腫、乏突起膠腫および乏突起星細胞腫から選択される。またさらなる態様において、神経膠腫は、若年性毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、神経節膠腫、上衣下腫、多形黄色星細胞腫、退形成性星細胞腫、多形膠芽細胞腫、脳幹神経膠腫、乏突起膠腫、上衣腫、乏突起星細胞腫、小脳星状細胞腫、線維形成性乳児星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、混合型神経膠腫、視神経膠腫、大脳神経膠腫症、傍神経節腫および神経節膠腫細胞から選択される。
【０８１８】
本開示作製方法、本開示使用方法および／または本開示組成物とともに、本開示キットを使用し得ることが企図される。
【０８１９】
５．非医学的使用
Ａｘｌを阻害する新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物においてＡｘｌ活性阻害剤の効果を評価するための、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしての開示化合物および生成物の使用も提供される。
【０８２０】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害する新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物においてＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の効果を評価するための、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしての開示化合物または開示生成物の使用に関する。
【実施例】
【０８２１】
Ｈ．実験
次の実施例は、本明細書中の特許請求の範囲に記載される化合物、組成物、物品、装置および／または方法をどのように作製し、評価するかということに関する完全な開示および記載を当業者に提供するために示されており、純粋に本発明の例示であり、発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して、正確となるよう努力しているが、ある程度の誤差および偏差はあるに違いない。別段の断りがない限り、部は重量部、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０８２２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で例示する。出発材料および必要な中間体は、一部の例では市販されているか、または文献の手順に従い、または本明細書中で例示されるように、調製され得る。
【０８２３】
本発明の次の代表的化合物を合成した。本発明を例示するためにここで実施例を提供するが、これは、本発明を限定するものと解釈されるべきものでは決してない。この実施例は、通常は、ＩＵＰＡＣ命名規則に従い、遊離塩基形態で示される。しかし、実施例の一部は、塩形態で得られたか、または分離された。
【０８２４】
示されるように、実施例の一部は、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。本化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために当業者によって分離され得る。化合物のラセミ混合物を、鏡像異性体として純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的方法で個々のジアステレオマーを分離することによって、分離を行い得る。キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物を直接分離することもできる。
【０８２５】
１．  一般的方法
一般的な試薬および溶媒は全て、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより購入し、受け取った状態で使用した。これらは、試薬グレードで純度≧９９％のものであった。いくつかの供給業者から得た特殊な化学物質および構成要素単位の純度は、最大純度（常に≧９５％）のものであった。
【０８２６】
５ｍｍブロードバンドプローブを備えた４００ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚで、標準的なパルスシーケンスを用いてＮＭＲ分光法を行った。残留溶媒シグナルに対してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で化学シフト（δ）を報告する。結合定数（Ｊ値）はＨｚで表す。
【０８２７】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−ＩＩ三連四重極型質量分析計で質量分析を行った。陽性ＥＳＩ−ＭＳにより全試料を分析し、プロトン化分子イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）を報告する。
【０８２８】
様々な出力でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５でマイクロ波を利用した反応を行った。
【０８２９】
標準的なＰａｒｒ水素化装置で水素化反応を行った。
【０８３０】
蛍光指示薬を含有する２００μｍのシリカゲルで被覆したＢａｋｅｒフレキシブルバックトプレート（ｆｌｅｘｉｂｌｅ−ｂａｃｋｅｄ  ｐｌａｔｅ）上でのＴＬＣにより反応を監視した。蛍光（ＵＶ２５４）指示薬を含有する１０００または２０００μｍシリカゲル層で被覆された２０ｃｍ×２０ｃｍ  Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ上で分取ＴＬＣを行った。溶出混合液をｖ：ｖとして報告した。ＵＶ光を用いてスポットを可視化した。
【０８３１】
適切なサイズのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄまたは標準的な順相シリカまたは逆相Ｃ−１８カラムを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ  ２００においてフラッシュクロマトグラフィーを行った。シリカゲル、７０〜２３０メッシュ４０Å（順相の場合）またはセライト５０３（逆相の場合）上に粗製化合物を吸着させ、固体カートリッジに載せた。溶出混合液をｖ：ｖとして報告した。
【０８３２】
２．  全般的な鈴木クロスカップリング手順（合成手順Ａ）
ＴＨＦ（限定試薬の最終濃度０．１ｍＭ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０当量）の混合物中で所望の置換アリールクロリド類似体（１．０当量）、置換アリールボロン酸類似体（１．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０４当量）を溶解させ、その後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加し、溶液を還流状態で１２時間加熱した。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。代表的な一般化反応スキームを下記で与えるが、置換基の位置は本明細書中の他の箇所で規定するとおりである。
【０８３３】
【化１７９】
2014509661.tif 000214
【０８３４】
３．  全般的なブッフバルト・ハートウィッグアミノ化手順（合成手順Ｂ）
ｔ−ブタノール（限定試薬濃度０．０５〜０．１ｍＭ）中に所望の置換アリールクロリド類似体（１．０当量）、置換アニリン類似体（１．０５当量）および炭酸カリウム（１．５当量）を溶解させた。得られた混合物を完全に脱気し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０５当量）を添加し、溶液を還流状態で１２時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。代表的な一般化反応スキームを下記で与えるが、置換基の位置は本明細書中の他の箇所で規定するとおりである。
【０８３５】
【化１８０】
2014509661.tif 000215
【０８３６】
４．  ４−クロロピリミジンのアミノ化のための全般的手順（合成手順Ｃ）
イソプロピルアルコール（限定試薬濃度０．０５〜０．１ｍＭ）中に所望の置換４−クロロピリミジン類似体（１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２０当量）を溶解させた。所望の置換アニリン類似体（１．０５当量）を添加し、得られた混合物を還流状態で１２時間加熱した。冷却後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、水に注いだ。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。代表的な一般化反応スキームを下記で与えるが、置換基の位置は本明細書中の他の箇所で規定するとおりである。
【０８３７】
【化１８１】
2014509661.tif 000216
【０８３８】
５．全般的なクロロスルホン化手順（合成手順Ｄ）
クロロスルホン酸（少なくとも１０．０当量または完全な溶解を確実にするのに必要な最小体積）中に所望の置換アリール類似体（１．０当量）を溶解させ、得られた混合物を４時間（室温または９０℃）撹拌し、その後慎重に氷上に注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。代表的な一般化反応スキームを下記で与えるが、置換基の位置は本明細書中の他の箇所で規定するとおりである。
【０８３９】
【化１８２】
2014509661.tif 000217
【０８４０】
６．全般的なスルホンアミド合成（合成手順Ｅ）
ＴＨＦ（限定試薬濃度０．０５〜０．１ｍＭ）中に所望の置換スルホニルクロリド類似体（１．００当量）およびＤＩＰＥＡ（２．５０当量）を溶解させた。所望のアミン（１．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、フラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製した。代表的な一般化反応スキームを下記で与えるが、置換基の位置は本明細書中の他の箇所で規定するとおりである。
【０８４１】
【化１８３】
2014509661.tif 000218
【０８４２】
７．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８４３】
【化１８４】
2014509661.tif 000219
【０８４４】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）による精製後、８４％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｂｓ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２１３．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８４５】
８．  ４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８４６】
【化１８５】
2014509661.tif 000220
【０８４７】
２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）による精製後、７９％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｓ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１９６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８４８】
９．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８４９】
【化１８６】
2014509661.tif 000221
【０８５０】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、５９％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δＨ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｂｓ，８Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２２１．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８５１】
１０．  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０８５２】
【化１８７】
2014509661.tif 000222
【０８５３】
２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、８４％の収率（黄色固形物）であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８５４】
１１．  Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０８５５】
【化１８８】
2014509661.tif 000223
【０８５６】
２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７８％の収率（黄色固形物）であった。ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ４４０．４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
１２．  ５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８５８】
【化１８９】
2014509661.tif 000224
【０８５９】
２−クロロ−５−メチル−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、６３％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２２６．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８６０】
１３．  ４−（３−クロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８６１】
【化１９０】
2014509661.tif 000225
【０８６２】
２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７７％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２０４．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８６３】
１４．  ２−メチル−５−（５−メチル−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルの調製
【０８６４】
【化１９１】
2014509661.tif 000226
【０８６５】
５−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルベンゾニトリルおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、９３％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，２０７．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８６６】
１５．  Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミドの調製
【０８６７】
【化１９２】
2014509661.tif 000227
【０８６８】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）アセトアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、８２％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；（ＥＳＩ）：４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２１６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８６９】
１６．  ５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８７０】
【化１９３】
2014509661.tif 000228
【０８７１】
２−クロロ−５−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７９％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｓ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２２９．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８７２】
１７．  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８７３】
【化１９４】
2014509661.tif 000229
【０８７４】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、５１％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２２６．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８７５】
１８．  ２−メチル−２−（４−（５−メチル−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパンニトリルの調製
【０８７６】
【化１９５】
2014509661.tif 000230
【０８７７】
２−（４−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、３９％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２２１．４［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８７８】
１９．  ４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８７９】
【化１９６】
2014509661.tif 000231
【０８８０】
２−クロロ−４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７６％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｂｓ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２３８．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８８１】
２０．  ４−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０８８２】
【化１９７】
2014509661.tif 000232
【０８８３】
２−クロロ−４−（３−メトキシフェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、２０％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｂｓ，８Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，２０２．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８８４】
２１．  Ｎ１−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの調製
【０８８５】
【化１９８】
2014509661.tif 000233
【０８８６】
２−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチルピリミジンおよびＮ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、２５％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．７Ｈｚ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，８．５Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２２０．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８８７】
２２．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０８８８】
【化１９９】
2014509661.tif 000234
【０８８９】
２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、６２％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．４８（ｂｓ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，２５８．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０８９０】
２３．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０８９１】
【化２００】
2014509661.tif 000235
【０８９２】
２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよびＮ１−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、３４％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（ｄ，  ２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．５１（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ），３．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），１．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９３】
２４．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミドの調製
【０８９４】
【化２０１】
2014509661.tif 000236
【０８９５】
２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー溶出（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、１２％の収率（静置すると凝固する薄黄色油状物質）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｓ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
２５．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
【０８９７】
【化２０２】
2014509661.tif 000237
【０８９８】
２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、３２％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｓ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９９】
２６．  （２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの調製
【０９００】
【化２０３】
2014509661.tif 000238
【０９０１】
（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７３％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
２７．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドの調製
【０９０３】
【化２０４】
2014509661.tif 000239
【０９０４】
Ｎ−シクロプロピル−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、３８％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），２．５５（ｂｓ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
２８．  ５−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−２−（モルホリノスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０９０６】
【化２０５】
2014509661.tif 000240
【０９０７】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、６２％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，７．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
２９．  ５−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０９０９】
【化２０６】
2014509661.tif 000241
【０９１０】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、７８％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（ｓ，１  Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｓ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１１】
３０．  ５−クロロ−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０９１２】
【化２０７】
2014509661.tif 000242
【０９１３】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー溶出（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、５０％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｂｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
３１．  ５−クロロ−４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０９１５】
【化２０８】
2014509661.tif 000243
【０９１６】
２，５−ジクロロ−４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、９６％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｂｓ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１７】
３２．  ５−クロロ−Ｎ４−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０９１８】
【化２０９】
2014509661.tif 000244
【０９１９】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、２６％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，２．１Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
３３．  ４−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノールの調製
【０９２１】
【化２１０】
2014509661.tif 000245
【０９２２】
４−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェノールおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、２７％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ８．８Ｈｚ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｓ，８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
３４．  ５−クロロ−Ｎ４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
【０９２４】
【化２１１】
2014509661.tif 000246
【０９２５】
２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、３９％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｓ，８Ｈ），２．２２（ｓ，．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
３５．  ５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０９２７】
【化２１２】
2014509661.tif 000247
【０９２８】
２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、６０％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．１９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，８Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２９】
３６．  ４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０９３０】
【化２１３】
2014509661.tif 000248
【０９３１】
２−クロロ−４−（４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−５−メチルピリミジンおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、６０％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ：ピーク重複のため計算せず），７．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｂｓ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３２】
３７．  ２−（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの調製
【０９３３】
【化２１４】
2014509661.tif 000249
【０９３４】
２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリンから、上述の合成手順Ｂに従い、表題化合物を調製し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９：１から９５：５まで漸増）後、４４％の収率（黄色固形物）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．２０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），２．４０（ｂｓ，８Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
３８．  細胞培養
細胞系は全て、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎにより推奨されるとおりの培地（「ＡＴＣＣ」；１０％ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充）中で、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。これらの実験で使用した細胞系には、下記表ＩＩで示されるものが含まれた。
【０９３６】
【表２】
2014509661.tif 000250
【０９３７】
３９．Ａｘｌキナーゼ活性アッセイ
キナーゼ反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０１％  ｖ／ｖ  Ｔｗｅｅｎ−２０）中で試験化合物を所望の濃度に希釈し、Ａｘｌキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）とともに短時間、インキュベートした。使用したＡｘｌキナーゼは、ヒスチジンタグ付きの組み換えヒトＡｘｌキナーゼ（触媒ドメイン、アミノ酸４７３−８９４）であった。ＡＴＰおよびフルオレセイン標識ポリＧＴ基質（ポリＧｌｕ：Ｔｙｒ、４：１ポリマー；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の添加によって反応を開始させた。アッセイ（１０μＬ反応体積）中の様々な構成要素濃度は、１％ＤＭＳＯ、９３ｎｇ／ｍＬ  Ａｘｌキナーゼ、２０μＭ  ＡＴＰおよび２００ｎＭフルオレセインポリＧＴ基質であった。ＡＴＰおよびフルオレセインポリＧＴ基質の添加後、室温で６０分間インキュベートし、ＥＤＴＡ含有緩衝液中の１０μＬテルビウム標識抗ホスホチロシンＰＹ２０抗体の添加によって酵素反応を停止させる。反応への添加後のＥＤＴＡおよび抗体の最終濃度は、それぞれ１０ｍＭおよび２ｎＭである。基質がリン酸化されると、テルビウム結合型抗体は、フルオレセイン分子（ポリＧＴ基質に結合）とともに時間分解ＦＲＥＴシグナルを生じさせる。室温で１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、励起波長３２０ｎｍならびに４９５ｎｍおよび５２０ｎｍの２発光波長で、蛍光を測定した。ＴＲ−ＦＲＥＴ比（５２０ｎｍ対４９５ｎｍでの蛍光強度）を単位としてシグナルを表す。このアッセイを用いた活性データを表Ｉで与える。
【０９３８】
４０．  Ｍｅｒキナーゼ活性アッセイ
アッセイ中の反応構成要素の濃度が次のとおり：１％ＤＭＳＯ、５３ｎｇ／ｍＬ  Ｍｅｒキナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１５μＭ  ＡＴＰおよび２００ｎＭフルオレセイン標識ポリＧＴ基質であったことを除き、Ａｘｌ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）アッセイについて記載したものと同一の方式でＭｅｒキナーゼアッセイを行った。
【０９３９】
４１．  細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイに対して、１０％ＦＢＳを含有する適切な細胞増殖培地中で、ウェルあたり１０００個の細胞を含有する４５μＬを白色３８４ウェルソリッドプレートに播種し、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を血清不含増殖培地中で所望濃度の１０倍になるように希釈し、各ウェルに５μＬを添加した。合わせた化合物および細胞を９６時間インキュベートした。インキュベート後、４０μＬのＡＴＰ−Ｌｉｔｅ溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を各ウェルに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいて発光を測定した。各プレート上に含まれる適切な対照（例えばビヒクル処理）と、処理したウェルを比較することによって、試験化合物に対する細胞生存率を計算した。
【０９４０】
４２．  ＧＡＳ６−ＡＸＬシグナル伝達アッセイ
１０％ＦＢＳ入りの１ｍＬの適切な増殖培地中で、６ウェルプレートに細胞系を播種（細胞８×１０５個／ウェル）し、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。翌日、血清含有増殖培地を血清不含培地に交換し、４時間インキュベートし、次いで、所望の濃度で試験化合物を細胞に添加し、さらに２時間インキュベートした。Ａｘｌシグナル伝達を刺激するために、３μｇ／ｍＬの濃度になるようにＧａｓ６を各ウェルに添加し、１０分間インキュベートした。細胞をすぐに溶解させ、溶解液を多重ＥＬＩＳＡキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）において使用し、リン酸化ＡＫＴ（位置Ｓｅｒ４７３「ｐＡｋｔ」）またはリン酸化Ａｘｌ（「ｐＡｘｌ」）を定量した。
【０９４１】
４３．  ＩＣ５０の計算
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を決定する。薬物の各濃度に対する阻害率としてのＸ−Ｙプロットとしてソフトウェアにデータを入力した。薬物の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「Ｓ字状用量−反応（勾配変化のある傾斜）」オプションを使用して、非線形回帰を行い、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されるＩＣ５０値は、５０％阻害が達成された薬物濃度である。
【０９４２】
４４．  キナーゼ活性の阻害：５−クロロ−Ｎ２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンに対するＩＣ５０の決定
【０９４３】
【化２１５】
2014509661.tif 000251
【０９４４】
典型例であるＡｘｌ活性の用量依存性阻害およびＡｘｌ活性アッセイにおいてＩＣ５０決定のために使用したデータを、上に示した表題化合物について図４Ａで示す。ビヒクル対照に対する活性の阻害率を化合物（図面において「試験化合物」として表示）の対数濃度の関数として与える。示されるデータにおいて、本化合物は、上記のようなＴＲ−ＦＲＥＴに基づく結合アッセイにおいて３連で試験した。このアッセイから得られたＩＣ５０値は、約２０ｎＭであった。この化合物について、細胞生存度アッセイにおいて同等のＩＣ５０値が認められた（下記表ＩＩＩ参照）。両方ともプロテインキナーゼのＴＡＭサブファミリーのメンバーである、ＡｘｌおよびＭｅｒキナーゼ両方の阻害の比較を図４Ｂで与える。各キナーゼに対して上に記載したとおり、活性を決定した。
【０９４５】
４５．  キナーゼ活性の阻害
Ａｘｌ活性の濃度依存性阻害に対する典型的なデータを図５で示す。上述のＡｘｌ活性アッセイを用いて活性を決定した。ビヒクル対照に対する活性の阻害率を化合物（図面において「試験化合物」として表示）の対数濃度の関数として与える。示されるデータにおいて、本化合物は、上記のようなＴＲ−ＦＲＥＴに基づく結合アッセイにおいて３連で試験した。試験化合物は、下記表ＩＩＩにおけるとおり識別される化合物に対応する、ＴＣ１、ＴＣ２などとして表示する。
【０９４６】
表ＩＩＩで識別される試験化合物（ＴＣ１、ＴＣ２など）に対して結合エネルギーを計算したところ、次のとおり（単位はｋｃａｌ／ｍｏｌ）：ＴＣ１、−３６．２１；ＴＣ２、−３１．２９；ＴＣ３、−２９．８９；ＴＣ４、−３７．２１；ＴＣ５、−３３．２３；およびＴＣ６、−３１．８６である。
【０９４７】
４６．  膵臓がん細胞系におけるＡＬＸ発現
図６で示されるように、選択された膵臓がん細胞系においてＡｘｌ  ｍＲＮＡの発現を調べた。ＡＴＣＣ推奨条件下で、全般的に本明細書中で記載のように細胞を培養した。膵臓がん細胞系からＲＮＡを単離し、逆転写によってｃＤＮＡに変換し、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによってＡｘｌ発現を定量した。各試料中のＡｘｌ発現をＨＰＲＴ１発現に対して正規化し、Ｈｓ７００Ｔ細胞系での発現と比較して示す（薄灰色のバー、図６）。
【０９４８】
ｓＡｘｌ分析について、各細胞系の細胞培養液を収集し、遠心して剥がれた細胞または残屑を全て除き、ｓＡｘｌ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて分析した。標準曲線を用いて絶対ｓＡｘｌレベルを定量し、各細胞系のコンフルエンシー率に対して結果を正規化した（濃灰色のバー、図６）。
【０９４９】
各細胞系からタンパク質溶解液を生成し、ウエスタンブロットにより分析した（図７）。抗Ａｘｌ抗体（Ｎｏｖｕｓ）と、続いてローディング対照として使用するための抗ＧＡＰＤＨ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用してメンブレンをプローブ処理した。
【０９５０】
４７．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドによる、ＡＫＴ（Ｓ４７３）およびＡＸＬリン酸化の阻害
【０９５１】
【化２１６】
2014509661.tif 000252
【０９５２】
代表的な化合物である２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの、細胞系系統でのＡｘｌ阻害活性をさらに探索するために、Ａｋｔリン酸化（Ｓｅｒ４７３の位置）における試験化合物の効果を調べた。２種類の細胞系（図８Ａ参照）、すなわちＰＳＮ−１およびＰＬ４５においてＡｋｔリン酸化における効果を評価した。全体的な方法は上記のとおりであった。簡潔に述べると、示されるように細胞を処理し、これらの処理からの溶解液を上述のようにリン酸化Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）について分析した。処理は図８Ａで示すとおりであり、次のとおり、陰性対照（試験化合物、Ｇａｓ６処理ともになし）、Ｇａｓ６のみでの処理（試験化合物なし）およびＧａｓ６存在下で様々な濃度の試験化合物での処理であった。データは図８Ａで示す。試験化合物が、約３００ｎＭのＩＣ５０で、濃度依存的にリン酸化Ａｋｔレベルを効果的に阻害したことが分かり得る。
【０９５３】
Ａｘｌの自己リン酸化の阻害における、２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドおよび２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（図８Ｂでそれぞれ「ＴＣ１」および「ＴＣ２」と表示）の両者の効果は、図８Ｂで示す。
【０９５４】
まとめると、これらの薬力学的エンドポイントアッセイからのデータは、試験化合物が膵臓がん細胞系におけるＧＡＳ６刺激の下流でのＡｋｔシグナル伝達（ｐＡＫＴ  Ｓ４７３）ならびにＡｘｌそのものの自己リン酸化を劇的に阻害したことを示す。
【０９５５】
４８．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドのキナーゼプロファイリング
代表的な化合物である２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを用いて、プロテインキナーゼのパネルに対するこの試験化合物の活性を決定することにより、キナーゼ阻害の特異性を評価した。ＰＤＫ１シグナル伝達に関するキナーゼのフォーカスパネルおよび他の公知の発がん性キナーゼに対してキナーゼプロファイリングを行った。このパネルには７５種類の個別のプロテインキナーゼが含まれ、一部の３９種類のキナーゼ（ｋｉｎｅａｓｅ）に対してデータを示す（図９参照）。ＫｍでＡＴＰを用いて２００ｎＭの試験化合物で行った場合の活性プロファイリングが各キナーゼに対して明らかとなり、その濃度での阻害率をそれぞれに対して決定した。このスクリーニングからの結果によって、ＡｘｌおよびＴＡＭファミリーのキナーゼの関連メンバーに対する良好な活性が確認された。さらに、オーロラおよびＪＡＫファミリーのキナーゼに対して顕著な活性が認められた。
【０９５６】
４９．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドによる細胞遊走の阻害
２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（図面中で「試験化合物」と表示）による細胞遊走の阻害を図１０で示す。コラーゲンＩ  Ｐｌａｔｙｐｕｓプレート（Ｐｌａｔｙｐｌｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＬＬＣ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）上に細胞を播種した。この系において、ゲルは、円内での細胞の接着を防止する。培地への曝露によってゲルが溶解し、空いている領域に細胞が移動できるようになる。固定および染色前に細胞は１８時間遊走した。図面で示されるように、Ｇａｓ６（３ｍｇ／ｍＬ）および試験化合物の処理ありまたはなしでアッセイの準備をした。ウェルの内側の円において空いている面を測定することによって、細胞遊走度を調べた。データは、Ａｘｌの公知の機能と一致して、試験化合物が、このインビトロ系において膵臓がん細胞のＧａｓ６誘導性の遊走および浸潤を阻害したことを示す。
【０９５７】
５０．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドによるｓＡｘｌ放出の阻害
２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（図面中で「試験化合物」と表示）によるＡｘｌ放出の阻害を図１１で示す。上述のように、細胞系を蒔き、一晩インキュベートした。図面に示すように、膵臓がん細胞系であるＰＬ４５およびＰＳＮ−１において、ｓＡｘｌの放出に対する阻害を試験した。翌日、培地を血清不含培地に交換し、示される通りに細胞を処理した。２４時間後、上記処理に由来する培地をｓＡｘｌについて分析した（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）。
【０９５８】
Ａｘｌ受容体の細胞外ドメインのタンパク質分解処理は、Ａｘｌ活性化の下流の公知の事象であり、その結果、可溶性Ａｘｌ（ｓＡｘｌ）が細胞培養液（インビトロ）または血流（インビボ）中に放出される。データは、ｓＡｘｌレベルが、標的阻害に対するバイオマーカーとして機能し得ることを示す。実際に、試験化合物で処理した膵臓がん細胞系からの馴化培地は、ビヒクル処理対照と比較して、ｓＡｘｌレベルの顕著な用量依存的低下を示した。
【０９５９】
５１．  膵臓がん細胞増殖（２Ｄおよび３Ｄ培養）の阻害
３種類の膵臓がん細胞系（ＰＳＮ−１、ＰＡＮＣ−１およびＰＬ４５）において細胞生存度を測定した。標準培養（２−Ｄ）および３−Ｄ培養系（ＳＣＩＶＡＸ  ３−Ｄ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ；ＩｎｆｉｎｉｔｅＢｉｏ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）の両方で、上述のような条件下で細胞を増殖させた。上述のアッセイ系を用いて、化合物での処理後の細胞生存度を調べた。指定の化合物で９６時間、細胞を処理した。上述のようにＩＣ５０値を計算し、ｍＭ単位で与える。データを図１２で与える。いくつかの膵臓がん細胞系について、図１３で２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドのＩＣ５０曲線を示す（図面で化合物はＴＣ１として表示）。試験化合物は下記表ＩＩＩで示されるとおりであった。データは、２Ｄおよび３Ｄ細胞増殖アッセイの両方において、試験化合物が、３０ｎＭという低い濃度で膵臓がん細胞増殖を顕著に阻害したことを示す。
【０９６０】
【表３−１】
2014509661.tif 000253
【０９６１】
【表３−２】
2014509661.tif 000254
【０９６２】
５２．  細胞生存度アッセイにおける化合物活性
上述の細胞生存度アッセイを用いて、化合物の培養細胞生存阻害能を決定した。指定の細胞系（ＰＬ−４５、ＰＡＮＣ−１、ＰＳＮ−１、ＨｅｐＧ２およびＡ５４６）で代表的な化合物を試験したので、代表的な化合物についての活性データを下記表ＩＶに示す。上述のようにＩＣ５０値を決定した。ＩＣ５０値が「ｎ．ｄ．」として示される場合、その化合物を指定の細胞系でアッセイしたことを意味する。化合物番号は、表Ｉで使用される付番に対応する。
【０９６３】
【表４−１】
2014509661.tif 000255
【０９６４】
【表４−２】
2014509661.tif 000256
【０９６５】
【表４−３】
2014509661.tif 000257
【０９６６】
５３．  腫瘍異種移植動物モデルにおける、２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド活性
マウスの腫瘍異種移植モデルにおいて、先述の化合物のインビボ活性を評価した。ＰＳＮ−１細胞を上述のように培養し、回収した。無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウス（５から６週齢、１８から２２ｇ）において右側後側腹部の皮下に細胞（１００μＬ培養液中、２から５×１０６個）を移植した。移植後、腫瘍を１００ｍｍ３まで成長させてから、動物を処置群（ビヒクルおよび試験化合物）に無作為に分けた。試験第１日は、動物が試験化合物である（２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド）の投与を最初に受ける日に相当する。この試験に対するビヒクルは、５％ＥｔＯＨ、４５％ＰＥＧ４００および５０％水であり、動物には、ビヒクルまたはこのビヒクル中に溶解させた試験化合物のいずれかを強制経口投与した。用量レベルは５０ｍｇ／ｋｇであり、投与頻度については、毎日（月から金曜日）試験化合物を投与し、週末に回復させた。
【０９６７】
週に２回、腫瘍体積および体重を測定し、データを図１４および１５で提供する。データは、使用した用量レベルで、試験化合物が体重に明らかな影響を与えなかったことを示し、このことから、この用量レベルは明らかで顕著な有害作用がなかったことが示唆される（図１４）。試験化合物は、腫瘍成長を制限することにおいて有効であり、この投与期間中、この用量レベルで腫瘍体積が約５０％減少した（図１５）。
【０９６８】
５４．  ２−（（５−クロロ−２−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドの薬物動態
５０ｍｇ／ｋｇの表題化合物をマウスに経口投与した。指定の時点で血液を集めた（図１６参照）。質量分析により血漿試料を分析し、下記表Ｖで示されるように、これらのデータから標準的ＰＫパラメーターを計算した。
【０９６９】
【表５】
2014509661.tif 000258
【０９７０】
５５．  Ａｘｌ結合阻害の予測アッセイ（ＰＲＯＰＨＥＴＩＣ  ＡＳＳＡＹ）
上述の活性アッセイで化合物の活性を通常どおり評価したものの、リード化合物の選択には、二次アッセイにおける化合物の評価が含まれることが多い。開示化合物のインビトロでの効果の下記の例は予測的なものである。Ａｘｌ活性の活性部位での結合の阻害における本開示化合物の活性を決定するための二次アッセイのための典型的なインビトロアッセイ法の例をここで与える。二次アッセイ、時間分解−ＦＲＥＴ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて本開示化合物を評価し得る。このアッセイは、キナーゼのＡＴＰポケットでの結合に対する、試験化合物の、蛍光標識トレーサー分子との競合能を評価する。トレーサー分子がキナーゼのＡＴＰポケットで結合することで、Ｈｉｓタグ付加キナーゼと結合したユーロピウム結合抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）がＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを生成させると、アッセイシグナルが生成する。この反応において、５μＬの試験化合物を５μＬのキナーゼ／抗体混合物とともにインキュベートし、次いで５μＬのキナーゼトレーサー２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加する。アッセイに対する最終濃度（総体積１５μＬ）は、１％ＤＭＳＯ、５ｎＭ  Ａｘｌ、２ｎＭ  Ｅｕ−抗Ｈｉｓ抗体および６ｎＭキナーゼトレーサー２３６であった。このアッセイで使用したＡｘｌ酵素は、ヒスチジンタグ付きの組み換えヒトＡｘｌキナーゼ（触媒ドメイン、アミノ酸４７３〜８９４）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）である。室温で６０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいてＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。
【０９７１】
５６．  腫瘍異種移植モデルにおける予測的なインビボ活性
開示化合物のインビボ効果の下記の例は予測的なものである。一般に、Ａｘｌキナーゼ阻害剤を含め、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害する剤は、がんの前臨床モデルにおいて効力を示す。前述の実施例に記載された化合物のインビボでの効果が、腫瘍異種移植モデルなどの当業者にとって公知のがんの様々な動物モデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは一般的にはげっ歯類、殆どの場合はマウスにおいて実施されるが、研究目的にとって都合が良いように他の動物種で実施され得る。本明細書中で開示される化合物、生成物および組成物は、マウス腫瘍異種移植モデルなどの当業者にとって公知のがんの様々な動物モデルにおいてインビボでの効果を示すと予想される。
【０９７２】
マウス腫瘍異種移植試験において化合物のインビボでの効果を評価し得、ある可能な試験プロトコールを本明細書中に記載する。簡潔に述べると、無胸腺ｎｕ／ｎｕヌードマウス（５から６週齢、１８から２２ｇ）において右側後側腹部の皮下に細胞（１００μＬ培養液中、２から５×１０６個）を移植した。本発明の試験化合物に関して、腫瘍異種移植実験に対して使用される典型的な細胞系はＰＳＮ−１細胞である。これらの試験に対する他の適切な細胞系は、ＰＡＮＣ−１およびＰＬ４５細胞である。本明細書中で記載のように、このプロトコール用に回収する前に細胞を培養する。
【０９７３】
移植後、腫瘍を１００ｍｍ３まで成長させてから、動物を処置群（例えば、ビヒクル、陽性対照および様々な用量レベルの試験化合物）に無作為に分けるが、群あたりの動物数は通常８から１２匹である。試験第１日は、動物が投与を最初に受ける日に相当する。試験の目的に依存する、様々な長さの研究において試験化合物の効力を決定することができる。典型的な試験期間は、１４、２１および２８日間である。投与頻度（例えば、試験化合物を動物に毎日か、１日おきか、２日おきかまたは他の頻度で投与するかどうか）は、試験化合物の毒性および効力に応じて、各試験に対して決定する。典型的な試験計画は、試験化合物を毎日（月から金曜日）投与し、週末に回復させることを含む。本研究を通じて、腫瘍体積および体重を週に２回測定する。研究終了時に、動物を安楽死させ、腫瘍を回収し、さらなる分析のために凍結する。
【０９７４】
例えば、以下の式
【０９７５】
【化２１７】
2014509661.tif 000259
【０９７６】
（式中、Ｌ１は、ＯおよびＮＲ５から選択され、式中、ｎは０または１であり；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｌ２は、ＣＨ２およびＮＣＨ３から選択されるが、ただしＬ２は、ＹがＮである場合、ＣＨ２であり；式中、Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され；式中、Ｚは、Ｏ、ＮＲ６およびＣＨ２から選択され；式中、Ｒ６は、水素およびＣＨ３から選択され；式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのそれぞれは、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７から独立に選択され；式中、Ｒ７は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２Ｒ８および（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８から選択され；式中、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＮＲ１０Ｒ１１から選択され；式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、共有結合して、中間の窒素と一緒に、場合によっては置換されている３−７員ヘテロシクロアルキル環を構成し；式中、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ａｒ１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールのいずれかであり；式中、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、このようなインビボでの効果を示すと予想される。
【０９７７】
さらに、開示合成方法を用いて調製される化合物もまた、このようなインビボでの効果を示すと予想される。
【０９７８】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において様々な改変および変形がなされ得ることは当業者にとって明らかである。本明細書中に開示される本発明の明細書および実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態が当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は単なる説明とみなされるものであり、本発明の真の範囲および趣旨は、次の特許請求の範囲により示されるものであることが意図される。
【図１】
2014509661.tif 000264
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2014509661.tif 000272
【図１０】
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【図１１】
2014509661.tif 000274
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2014509661.tif 000277
【図１５】
2014509661.tif 000278
【図１６】
2014509661.tif 000279
【国際調査報告】
2014509661.tif 000280