(57)【要約】本発明は、シアル酸欠乏症を処置するために有用なシアル酸類似体およびそれらの組成物に関する。一局面において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、化合物の放出が約４時間以上にわたる、持続放出性薬学的組成物を提供する。本発明の組成物によって処置される疾患としては、シアル酸欠乏症に関連するミオパチー、例えば、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、Ｎｏｎａｋａミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）が挙げられる。
2014530882.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化３７】
2014530882.tif 000040
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立して水素または構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）：
【化３８】
2014530882.tif 000041
から選択される部分であり；
Ｒ１は、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分またはヌクレオシドリン酸部分であり；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ１０ａ−であり；
Ｒ１０ａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｘａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａまたは−Ｘａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａであり；
Ｘａは、置換されていてもよいアルキレンであり；
各々のＲ１１ａは、独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロアルキルであり；
Ｒ３ａは、置換されていてもよいアルキルであるか；あるいはＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；
各々のＲ８ａおよびＲ９ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ｚは、水素、低級アルキル、アミド基、ラクタム基、エステル基、ラクトン基、尿素基、環状尿素基、カーボネート基、環状カーボネート基、カルバメート基、環状カルバメート基、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｆ）から選択される部分であり；
Ｒ５は、水素、Ｇ＋、置換されていてもよいアルキル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分であり；ならびに
Ｇ＋は、荷電有機アミン部分であるか；あるいは、
ＯＲ３およびＯＲ６は、一緒になって式（Ｉａ）：
【化３９】
2014530882.tif 000042
によって表されるラクトン構造を形成し；
ただし、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ならびに
（ｂ）Ｒ３ａは、（１）ＯＲ３およびＯＲ６が一緒になって式（Ｉａ）のラクトン構造を形成しない限り、または（２）Ｒ５が（ｆ）でない限り、置換されていてもよいアルキルではない、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
構造式（Ｉ）が構造式（ＩＩ）：
【化４０】
2014530882.tif 000043
によって表され、および構造式（ＩＩ）が構造式（ＩＩａ）：
【化４１】
2014530882.tif 000044
によって表され、ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１と同じと規定される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素、Ｙ＋、置換されていてもよいアルキル、または構造式（ｇ）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つが水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１であり；
Ｒ８ａが水素であり；および
Ｒ９ａが水素または低級アルキルである、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｆ）から選択されるか；またはヌクレオシドリン酸部分であり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｆ）から選択されるか；またはヌクレオシドリン酸部分であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５が、置換されていてもよいアルキルまたは構造式（ｇ）である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が構造式（ａ）であり；ならびにＬ１およびＬ２の少なくとも１つが−Ｏ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ａ）である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１およびＬ２が−Ｏ−である、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールである、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が構造式（ａ）であり；
Ｘが酸素または硫黄であり；
Ｌ１およびＬ２が−Ｏ−であり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａが、独立して水素、低級アルキル、またはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）であり；ならびに
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ａ）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が構造式（ｂ）または（ｃ）であり；およびＬ１が−Ｏ−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ｂ）もしくは（ｃ）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１ａが水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールである、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が構造式（ｂ）または（ｃ）であり；
Ｌ１が−Ｏ−であり；
Ｒ１ａが水素、低級アルキル、またはアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）であり；ならびに
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ｂ）もしくは（ｃ）である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が構造式（ｆ）であり；
Ｒ３ａが、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；
該モノペプチジル基が、天然に存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸から誘導され、および
該ジペプチジル基が、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組合せから誘導される、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記モノペプチジル基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ジペプチジル基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が構造式（ｆ）であり、前記モノペプチジル基が、構造式（ｄ）または（ｅ）：
【化４２】
2014530882.tif 000045
によって表され、ここで式中、
Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；
各々のＲ、Ｒ７ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは、Ｒ４ａとＮＲ５ａＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、またはＲ５ａとＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたはそれより多い付加的なヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員アザ環を形成し；
Ｌ３は置換されていてもよいアルキレンである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が構造式（ｄ）または（ｅ）であり；
Ｒ４ａが、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；
Ｒ、Ｒ７ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａが、独立して水素または低級アルキルであり；
Ｌ３が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；ならびに
上記の選択的な置換基が、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、＝Ｏ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいカルボシクリルから成る群より選択される、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ｄ）もしくは（ｅ）である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１が構造式（ｆ）であり、前記ジペプチジル基が、構造式（ｈ）または（ｉ）：
【化４３】
2014530882.tif 000046
によって表され、ここで式中、
Ｒ４ａおよびＲ５ａは請求項２４と同じと定義され；
Ｒ１２ａは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；
Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは、Ｒ１２ａとＮＲ１３ａＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、またはＲ１３ａとＲ１４ａは、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたはそれより多い付加的なヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員アザ環を形成し；
Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり；ならびに
Ｌ４およびＬ５は、独立して置換されていてもよいアルキレンである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が水素または構造式（ｇ）である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｚが水素、低級アルキル、または構造式（ｆ）である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素である、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５がＧ＋である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇが、コリン、ジオラミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミンおよびエタノールアミンから成る群より選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素であり；
Ｒ５が、置換されていてもよいアルキルまたは構造式（ｇ）である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が低級アルキルまたは構造式（ｇ）であり；
ｍが１であり；
Ｒ８ａが水素であり；
Ｒ９ａが水素または低級アルキルであり；および
Ｚが、アミド基、ラクタム基、エステル基、ラクトン基、尿素基、環状尿素基、カーボネート基、環状カーボネート基、カルバメート基、または環状カルバメート基である、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がヌクレオシドリン酸部分であり；ならびに
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記ヌクレオシドリン酸部分が、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）部分またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）部分である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
構造式（ＩＩＩ）：
【化４４】
2014530882.tif 000047
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物であって、ここで式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または−Ｏ−（ＣＨＲｂ）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；ただし、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂならびにＲ５ｂの少なくとも１つはＯＨではなく；
ｎは１または２であり；
Ｒｂは水素または低級アルキルであり；
各々の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙは、独立してペプチジル部分であり；ならびに
式（ＩＩＩ）中の１つまたはそれより多い−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの存在は、ペプチド輸送体１（ＰｅｐＴ１）による式（ＩＩＩ）の化合物の取込みを、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物の取込みと比較して増大させる、
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
構造式（ＩＩＩ）が、構造式（ＩＶ）：
【化４５】
2014530882.tif 000048
によって表され、ここで式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項４２と同じと規定される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂがＯＨである、請求項４２または４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、およびＲ５ｂがＯＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ｂが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、およびＲ５ｂが−Ｏ−（ＣＨＲｂ）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
前記ペプチジル部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導されるモノペプチジル部分である、請求項４２から４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記ペプチジル部分が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択される任意の２つのアミノ酸から誘導されるジペプチジル部分である、請求項４２から４６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｎが１であり；およびＲｂが水素である、請求項４２から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記モノペプチジル部分が、アスパラギン酸、リシン、プロリンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
前記ジペプチジル部分が、（１）アスパラギン酸とアラニン、または（２）グルタミン酸とアラニンから誘導される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５２】
構造式（Ｉａ）：
【化４６】
2014530882.tif 000049
によって表され、ここで式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；ならびに
Ｒ６は構造式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が構造式（ｆ）であり；およびＲ３ａがＣ１−Ｃ１２アルキルである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ６が構造式（ｆ）であり；およびＲ３ａが、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
前記モノペプチジル基または前記ジペプチジル基が、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組合せから誘導される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
構造式（Ｖ）：
【化４７】
2014530882.tif 000050
によって表され、ここで式中、
Ｒ１ａは構造式（ｆ）であり、およびＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；ならびに
Ｒ５ａは構造式（ｆ）であり、およびＲ３ａは置換されていてもよいアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ３ａが、それが結合しているカルボキシル部分と共に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導されるモノペプチジル基を形成する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
前記モノペプチジル基が、アスパラギン酸、リシン、プロリンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３ａが、それが結合しているカルボキシル部分と共に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択される任意の２つのアミノ酸から誘導されるジペプチジル基を形成する、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
前記ジペプチジル基が、（１）アスパラギン酸とアラニン、または（２）グルタミン酸とアラニンから選択される２つのアミノ酸から誘導される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ３ａが非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ３ａが、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’から選択される１つまたはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または２つの置換基が、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよいカルボシクリルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれより多いヘテロ原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで各々のＲ’が、独立して置換されていてもよいアルキルである、請求項５７から６０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
以下：
【化４８】
2014530882.tif 000051
【化４９】
2014530882.tif 000052
【化５０】
2014530882.tif 000053
【化５１】
2014530882.tif 000054
【化５２】
2014530882.tif 000055
【化５３】
2014530882.tif 000056
【化５４】
2014530882.tif 000057
【化５５】
2014530882.tif 000058
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を含有する薬学的組成物。
【請求項６５】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有し、該化合物の放出が約４時間以上にわたる、持続放出性薬学的組成物。
【請求項６６】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、該化合物からの薬理作用が該組成物の投与の際に約４時間以上持続する、持続放出性薬学的組成物。
【請求項６７】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、該組成物が、投与の際、治療有効量の該化合物を約４時間以上提供する、持続放出性薬学的組成物。
【請求項６８】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；および
１つまたはそれより多い放出速度制御ポリマー
を含むマトリックスを含有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項６９】
前記マトリックスがコアまたはコアを覆う層の形態である、請求項６８に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項７０】
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含むプル層、および
浸透圧プッシュ層；
の上に配置された放出速度制御膜を含有し、該放出速度制御膜が該プル層に直接隣接した開口部を有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項７１】
前記プル層が放出速度制御ポリマーをさらに含む、請求項６８に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項７２】
１つまたはそれより多い粒子を含有し、ならびに各々の該粒子が、
請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む活性コア、および
該コア上に配置された放出速度制御ポリマー
を含有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項７３】
１つまたはそれより多い粒子を含有し、ならびに各々の該粒子が、
不活性コア；
該不活性コア上に配置された請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む活性層、および
該活性層上に配置された放出速度制御ポリマー
を含有する、請求項６３から６７のいずれか一項に記載の持続放出性薬学的組成物。
【請求項７４】
シアル酸欠乏症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、有効量の請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項７５】
シアル酸欠乏症を、その処置を必要とする患者において処置するための方法であって、請求項１から６３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、投与の際、該化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が、約４時間から約２４時間にわたって治療有効量のシアル酸を連続的に提供する、方法。
【請求項７６】
前記シアル酸欠乏症が、シアル酸欠乏症に関連するミオパチーである、請求項７４または７５に記載の方法。
【請求項７７】
シアル酸欠乏症に関連する前記ミオパチーが、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、Ｎｏｎａｋａミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である、請求項７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１１年１０月２４日に出願された米国仮出願第６１／５５０，６１０号（この開示は、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、シアル酸欠乏症を処置するために有用なシアル酸類似体に関する。
【背景技術】
【０００３】
シアル酸は一般に、９炭素骨格を有する単糖である、ノイラミン酸のＮまたはＯ置換誘導体を指す。この群の最も一般的な成員はＮ−アセチルノイラミン酸（Ｎｅｕ５ＡｃまたはＮＡＮＡとしても知られる）であり、そのため「シアル酸」という用語はしばしばＮ−アセチルノイラミン酸の名称として使用される。シアル酸は正味の負電荷を含有する唯一の糖であり、典型的にはＮ−グリカン、Ｏ−グリカン、およびスフィンゴ糖脂質（ガングリオシド）の末端枝（および時としてＧＰＩアンカーのキャッピング側鎖）上で見出される。細胞表面分子のシアル酸修飾は、タンパク質の構造および安定性、細胞接着の調節、ならびにシグナル伝達を含む多くの生物学的現象のために不可欠である。そのため、シアル酸欠乏症などのシアル酸異常は重大な健康上の問題を引き起こすことがある。シアル酸欠乏障害、例えば遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭまたは２型ＨＩＢＭ）、Ｎｏｎａｋａミオパチー、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）およびごく最近名称が変更されたＧＮＥミオパチーは、シアル酸産生の減少から生じる臨床疾患である。
【０００４】
ＧＮＥ／ＭＮＫの生合成段階およびフィードバック調節を図１に表示する。複合糖質上でのシアル酸の産生は、Ｎ−アセチルグルコサミン（その担体ヌクレオチド糖ＵＤＰに複合化されている）のシアル酸への変換を必要とする。シアル酸はその後核に入り、核でそのヌクレオチド糖担体ＣＭＰと複合化してＣＭＰ−シアル酸を生成し、これが細胞内でのグリコシル化反応のためのドナー糖として使用される。ＣＭＰ−シアル酸はＧＮＥ／ＭＮＫ活性の公知の調節因子である。非特許文献１。ＨＩＢＭを有する患者は、この一連の事象の最初の２つの段階：１）ＵＤＰの放出を伴うグルコサミン部分のマンノサミンへのエピマー化、および２）Ｎ−アセチルマンノサミンのリン酸化を行う、律速酵素ＧＮＥ／ＭＮＫを介したシアル酸産生が欠損している。ＨＩＢＭを引き起こす突然変異は、エピメラーゼドメイン（ＧＮＥ）またはキナーゼドメイン（ＭＮＫ）のいずれかをコードする領域で生じる。２０近くのＧＮＥ突然変異が異なる民族的背景からのＨＩＢＭ患者において報告されており、イラン系ユダヤ人および日本人の間で創始者効果が認められている。非特許文献２。大部分がミスセンス突然変異であり、ＧＮＥ酵素の活性低下およびシアル酸の産生減少をもたらす。非特許文献３；非特許文献４。
【０００５】
研究者達は、シアル酸欠乏障害を処置するために基質補充療法におけるシアル酸の使用を検討し、予備試験においていくつかの有望な結果を達成した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊａｙら、Ｇｅｎｅ  Ｒｅｇ．  ＆  Ｓｙｓ．Ｂｉｏｌ．（２００９）３：１８１〜１９０
【非特許文献２】Ｂｒｏｃｃｏｌｉｎｉら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔａｔ．（２００４）２３：６３２
【非特許文献３】Ｓｐａｒｋｓら、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ（２００５）１５（１１）：１１０２〜１０
【非特許文献４】Ｐｅｎｎｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６）４５：２９６８〜２９７７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、任意のシアル酸欠乏障害を処置するために有用な新規シアル酸類似体ならびに本化合物およびその薬学的組成物または製剤を利用してシアル酸欠乏症を処置および予防する方法を提供する。
【０００８】
１つの実施形態では、本出願は、構造式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2014530882.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立して水素または式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）：
【００１１】
【化２】
2014530882.tif 000004
【００１２】
から選択される部分であり；
Ｒ１は、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分またはヌクレオシドリン酸部分であり；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ１０ａ−であり；
Ｒ１０ａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｘａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａまたは−Ｘａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａであり；
Ｘａは、置換されていてもよいアルキレンであり；
各々のＲ１１ａは、独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロアルキルであり；
Ｒ３ａは、置換されていてもよいアルキルであるか；あるいはＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル基と一緒に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；
各々のＲ８ａおよびＲ９ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ｚは、水素、低級アルキル、アミド基、ラクタム基、エステル基、ラクトン基、尿素基、環状尿素基、カーボネート基、環状カーボネート基、カルバメート基、環状カルバメート基、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｆ）から選択される部分であり；
Ｒ５は、水素、Ｇ＋、置換されていてもよいアルキル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分であり；ならびに
Ｇ＋は、荷電有機アミン部分であるか；あるいは、
ＯＲ３およびＯＲ６は、一緒になって式（Ｉａ）：
【００１３】
【化３】
2014530882.tif 000005
【００１４】
によって表されるラクトン構造を形成し；
ただし、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ならびに
（ｂ）Ｒ３ａは、（１）ＯＲ３およびＯＲ６が一緒になって式（Ｉａ）のラクトン構造を形成しない限り、または（２）Ｒ５が（ｆ）でない限り、置換されていてもよいアルキルではない］
を有する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を含有する薬学的組成物を提供する。
【００１６】
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、化合物の放出が約４時間以上にわたる、持続放出性薬学的組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、化合物からの薬理作用が組成物の投与後約４時間以上持続する、持続放出性薬学的組成物を提供する。
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、組成物が、投与後、治療有効量の化合物を約４時間以上提供する、持続放出性薬学的組成物を提供する。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、シアル酸欠乏症を、その治療を必要とする患者において治療するための方法であって、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、シアル酸欠乏症を、その治療を必要とする患者において治療するための方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、投与後、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が約４時間から約２４時間にわたって治療有効量のシアル酸を連続的に提供する、シアル酸欠乏症を治療するための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、シアル酸の細胞内位置における生合成経路を示す。
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｃは、カニクイザルにおけるシアル酸および化合物１の単回用量経口投与交差薬物動態試験からのデータを明らかにするグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｃは、カニクイザルにおけるシアル酸および化合物１の単回用量経口投与交差薬物動態試験からのデータを明らかにするグラフである。
【図２Ｃ】図２Ａ〜２Ｃは、カニクイザルにおけるシアル酸および化合物１の単回用量経口投与交差薬物動態試験からのデータを明らかにするグラフである。
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｄは、雄性ＳＤラットへの本発明の様々な化合物の単回用量経口投与後に得られた薬物動態データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の様々な実施形態および利点は、一部は以下の説明において記述され、また一部は説明から明らかになるか、または本発明の実施によって習得され得る。前記の一般的な説明および以下の詳細な説明はどちらも単に例示および説明であり、記述されるように本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００２３】
定義
「１つ」という用語は数量の限定を意味するのではなく、むしろ少なくとも１つの言及される項目の存在を意味する。「または」または「および／または」という用語は、２つの語または表現が一緒にまたは個別に解釈されるべきであることを指示する機能語として使用される。「含む」、「有する」、「包含する」および「含有する」という用語は非制限的用語（すなわち「含むが、それらに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。同じ成分または特性を対象としたすべての範囲の終点は包括的であり、独立して組み合わせることができる。
【００２４】
本明細書中での「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする変動を包含する（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に関する記述は「Ｘ」の記述を包含する。
【００２５】
「本化合物」または「本発明の化合物」という用語は、本明細書で開示される構造式によって包含される化合物を指し、その構造が本明細書で開示されるこれらの式の中の任意の亜属および特定の化合物を含む。化合物は、それらの化学構造および／または化学名のいずれかによって同定され得る。化学構造と化学名が矛盾する場合は、化学構造が化合物の同一性を決定する。本明細書で述べる化合物は、１つまたはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含んでよく、それゆえ二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、本明細書で表示する化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋）ならびにエナンチオマーの混合物および立体異性体の混合物を含む、例示される化合物のすべての可能なエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を用いてそれらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール形、ケト形およびそれらの混合物を含むいくつかの互変異性体としても存在し得る。したがって、本明細書で表示される化学構造は、例示化合物のすべての可能な互変異性体を包含する。記述される化合物はまた、１つまたはそれより多い原子が通常自然界で認められる原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ等を含むが、これらに限定されない。化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態として、およびＮ−オキシドとして存在し得る。一般に、化合物は水和もしくは溶媒和されていてもよく、またはＮ−オキシドであってもよい。ある種の化合物は複数の結晶性または非晶質形態として存在し得る。一般に、すべての物理的形態は本明細書で企図される使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図されている。さらに、化合物の部分構造が例示される場合、その括弧は、分子の残りの部分への部分構造の結合点を指示することが理解されるべきである。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、異性体が平衡して共存できるように極めて容易に相互変換する異性体を指す。
【００２６】
「アルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される飽和分枝、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」という用語は、本明細書中以下で定義される「シクロアルキル」を包含する。典型的なアルキル基は、メチル；エチル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等；ブタニル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アルキル基は１から２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は１から１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）。さらなる他の実施形態では、アルキル基は１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキル）。Ｃ１−Ｃ６アルキルは「低級アルキル」としても知られる。
【００２７】
アルキル基がさらに別の原子に連結されている場合、「アルキレン」基になることが留意される。言い換えると、「アルキレン」という用語は二価アルキルを指す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ３はエチルであり、一方−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンである。すなわち、「アルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される飽和または不飽和の、分枝、直鎖または環状二価炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」という用語は、本明細書中以下で定義される「シクロアルキレン」を包含する。「アルキレン」という用語は、任意の程度またはレベルの飽和を有する基、すなわちもっぱら単一炭素−炭素結合を有する基、１つまたはそれより多い二重炭素−炭素結合を有する基、１つまたはそれより多い三重炭素−炭素結合を有する基、ならびに単一、二重および三重炭素−炭素結合の混合物を有する基を包含することが特に意図されている。一部の実施形態では、アルキレン基は１から２０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ２０アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基は１から１０個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）。さらなる他の実施形態では、アルキレン基は１から６個の炭素原子を含む（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）。
【００２８】
「アルケニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。「アルケニル」という用語は、本明細書中以下で定義される「シクロアルケニル」を包含する。この基は、二重結合（１つまたは複数）についてシスまたはトランス配座のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和分枝、直鎖または環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル等を含むが、これらに限定されない。
【００３０】
「アルコキシ」は、単独でまたは別の置換基の一部として、式−Ｏ−Ｒ１９９［式中、Ｒ１９９は、本明細書で定義されるアルキルまたは置換アルキルである］のラジカルを指す。
【００３１】
「アシル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２００［式中、Ｒ２００は、水素、本明細書で定義される、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである］を指す。代表的な例は、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル等を含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「アリール」は、単独でまたは別の置換基の一部として、本明細書で定義される、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は６から２０個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ２０アリール）。他の実施形態では、アリール基は６から１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１５アリール）。さらなる他の実施形態では、アリール基は６から１５個の炭素原子を含む（Ｃ６−Ｃ１０アリール）。
【００３３】
「アリールアルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが、本明細書で定義されるアリール基で置換されている非環状アルキル基を指す。すなわち、アリールアルキルはアリールによって置換されたアルキルとみなすこともできる。典型的なアリールアルキル基は、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等を含むが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合は、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという呼称が用いられる。一部の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ３０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、およびアリール部分は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、およびアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１２）アリールである。さらなる他の実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６−Ｃ１５）アリールアルキルであり、例えばアリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルであり、およびアリール部分は（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。
【００３４】
「炭素環式」または「カルボシクリル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、本明細書で定義されるシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む、飽和または部分飽和の、しかし（ｂｕｙ）芳香族ではない、環状一価炭化水素ラジカルを指す。典型的なカルボシクリル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３から１０個の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）。他の実施形態では、シクロアルキル基は３から７個の環原子を含む（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）。カルボシクリルは、一価または多価結合によってシクロアルキルの炭素原子に結合する、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉを含むがこれらに限定されない１つまたはそれより多いヘテロ原子によってさらに置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロアルキル」は、単独でまたは他の置換基の一部として、１つまたはそれより多い炭素原子が、それぞれ互いに独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置換されているアルキル基を指す。炭素原子を置換することができる典型的なヘテロ原子またはヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｓｉ−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−等およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキル基の任意の内部位置で置換され得る。これらの基に含まれ得る典型的なヘテロ原子基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ２０１Ｒ２０２−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ２０３Ｒ２０４、−ＰＲ２０５−、−Ｐ（Ｏ）２−、−ＰＯＲ２０６−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳｎＲ２０７Ｒ２０８−等を含むが、これらに限定されず、ここでＲ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７およびＲ２０８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
【００３６】
「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、１つまたはそれより多い炭素原子が、独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子で置換されている炭素環式ラジカルを指す。ヘテロシクリルは、一価または多価結合によってヘテロシクリルの炭素原子に結合する、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉを含むがこれらに限定されない１つまたはそれより多いヘテロ原子によってさらに置換されていてもよい。炭素原子を置換する典型的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ等を含むが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクリル基は、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジン等から誘導される基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は３から１０個の環原子を含む（３〜１０員ヘテロシクリル）。他の実施形態では、ヘテロシクリル基は５から７個の環原子を含む（５〜７員ヘテロシクリル）。シクロヘテロアルキル基は、ヘテロ原子、例えば窒素原子において（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で置換されていてもよい。具体的な例として、Ｎ−メチル−イミダゾリジニル、Ｎ−メチル−モルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾリジニルおよびＮ−メチル−ピロリジニルが「ヘテロシクリル」の定義に含まれる。ヘテロシクリル基は、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。
【００３７】
「ハロ」は、単独でまたは別の置換基の一部として、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉラジカルを指す。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、単独でまたは別の置換基の一部として、本明細書で定義される、親ヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価ヘテロ芳香族ラジカルを指す。典型的なヘテロアリール基は、アクリジン、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜２０個の環原子を含む（５〜２０員ヘテロアリール）。他の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を含む（５〜１０員ヘテロアリール）。例示的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、インドール、ピリジン、ピラゾール、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾールおよびピラジンから誘導されるものを含む。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」は、単独でまたは別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている非環状アルキル基を指す。特定のアルキル部分が意図される場合は、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／またはヘテロアリールアルキニルの呼称が用いられる。一部の実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員ヘテロアリールアルキルであり、例えばヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１５員ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員ヘテロアリールアルキルであり、例えばアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分は５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４０】
「アミド」は、窒素原子に連結されたカルボニル基から成る官能基を含む有機化合物を指す。例えば、アミド基は以下の構造式：
【００４１】
【化４】
2014530882.tif 000006
【００４２】
によって表すことができ、ここでＲは、置換されていてもよい炭化水素部分であり；Ｒ’およびＲ”は、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素部分である。
【００４３】
「ラクタム」基は環状アミドである。すなわち、ラクタムは、ＲとＲ’またはＲとＲ”が、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環式基を形成する、上記構造式を有するアミドである。
【００４４】
「エステル」は、オキソ酸をヒドロキシル化合物と反応させる／縮合させることによって誘導される有機化合物を指す。例えば、アミド基は以下の構造式：
【００４５】
【化５】
2014530882.tif 000007
【００４６】
によって表すことができ、ここでＲおよびＲ’は、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素部分である。
【００４７】
「ラクトン」基は環状エステルである。すなわち、ラクトンは、ＲとＲ’が、それらが結合している炭素および酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族であり得る、置換されていてもよい環式基を形成する、上記構造式を有するエステルである。
【００４８】
「尿素」または「カルバミド」は、以下の構造式：
【００４９】
【化６】
2014530882.tif 000008
【００５０】
を有する有機化合物を指し、ここでＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素部分である。
【００５１】
環状尿素は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つが、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族であり得る、置換されていてもよい環式基を形成する、上記構造式を有する尿素である。
【００５２】
「カーボネート」は、以下の構造式：
【００５３】
【化７】
2014530882.tif 000009
【００５４】
を有する有機化合物を指し、ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素部分である。
【００５５】
環状カーボネートは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している炭素および酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族であり得る、置換されていてもよい環式基を形成する、上記構造式を有するカーボネートである。
【００５６】
「カルバメート」は、以下の構造式：
【００５７】
【化８】
2014530882.tif 000010
【００５８】
を有する有機化合物を指し、ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは、独立して水素または置換されていてもよい炭化水素部分である。
【００５９】
環状カルバメートは、ＲａとＲｂ、またはＲａとＲｃの任意の２つが、それらが結合している炭素および窒素／酸素原子と一緒になって、飽和、不飽和または芳香族であり得る、置換されていてもよい環式基を形成する、上記構造式を有するカルバメートである。
【００６０】
「炭化水素」は、水素および炭素から成る有機化合物を指す。炭化水素は、直鎖、分枝または環状であり得、アレーン、アルカン、アルケン、シクロアルカン、アルキン等を含む。「置換炭化水素」という用語は、炭素または水素原子が、炭素または水素ではない原子によって置換されている炭化水素を指す。置換炭化水素は、置換アレーン、置換アルカン、ヘテロアルカン、置換アルケン、ヘテロアルケン、置換シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、置換アルキン等を含む。
【００６１】
「プロドラッグ」は、インビボで活性物質に変換される、治療活性物質の不活性誘導体を指す。すなわち、プロドラッグは薬剤の前駆体である。
【００６２】
「保護基」は、分子マスク中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を低減するまたは阻止する原子の群を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎら、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄ  ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎら、“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換化トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基がアシル化またはアルキル化されるもの、例えばベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【００６３】
「塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する、化合物の塩を指す。そのような塩は、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成されるか、もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される、酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位した場合に形成される塩を包含する。
【００６４】
「溶媒和物」は、溶媒和（溶質の分子もしくはイオンと溶媒分子との組合せ）によって形成される化合物、または溶質イオンもしくは分子、すなわち本発明の化合物と１つまたはそれより多い溶媒分子から成る集合体を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。
【００６５】
「薬学的に許容され得る」により、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない物質、すなわちその物質を、いかなる有意の望ましくない生物学的作用も引き起こさずにまたはそれが含有されている組成物のその他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込み得ることが意味される。「薬学的に許容され得る」という用語が薬学的担体または賦形剤を指すのに使用される場合は、その担体または賦形剤が、毒性試験および製造試験の必要基準に適合していることまたは米国食品医薬品局によって作成された「不活性成分ガイド」に含まれることが意味される。
【００６６】
アミンオキシドまたはアミン−Ｎ−オキシドとしても知られる、「Ｎ−オキシド」は、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物から生じる化合物を意味する。Ｎ−オキシドは、典型的には官能基Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−（時としてＲ３Ｎ＝ＯまたはＲ３Ｎ→Ｏと表記される）を含有する。
【００６７】
「置換された」は、特定の基またはラジカルを修飾するのに使用される場合、その特定の基またはラジカルの１つまたはそれより多い水素原子が各々、互いに独立して、同じかまたは異なる置換基で置換されていることを意味する。特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子を置換するために有用な置換基は、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲｃＲｃ、＝ＮＲｂ、＝Ｎ−ＯＲｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ［式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群より選択され；各々のＲｂは、独立して水素またはＲａであり；ならびに各々のＲｃは独立してＲｂであるか、あるいは２個のＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから成る群より選択される１〜４個の同じかまたは異なる付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい４、５、６または７員シクロヘテロアルキルを形成する］を含むが、これらに限定されない。具体的な例として、−ＮＲｃＲｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、Ｎ−ピロリジニルおよびＮ−モルホリニルを包含することが意図されている。別の具体的な例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ、および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を包含することが意図されている。１つまたはそれより多い置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環式環を形成し得る。
【００６８】
同様に、特定の基またはラジカル中の不飽和炭素原子を置換するために有用な置換基は、−Ｒａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは先に定義されたとおりである］を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子を置換するために有用な置換基は、−Ｒａ、−Ｏ−、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｃＲｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（ＮＲｂ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−Ｃ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）Ｒｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｓ）ＯＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）Ｒｂおよび−ＮＲｂＣ（ＮＲｂ）ＮＲｃＲｃ［式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは先に定義されたとおりである］を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
他の特定の基または原子を置換するために有用な上記リストからの置換基は当業者に明らかである。
【００７１】
「置換された」という用語は、特に当分野で一般的な１つまたはそれより多い置換を想定し、考慮する。しかし、置換基は、化合物の有用な特性に悪影響を及ぼさないまたはその機能を有害に妨げることがないように選択されるべきであることは当業者に一般的に理解される。適切な置換基は、例えば、ハロゲン基、ペルフルオロアルキル基、ペルフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリールまたはヘテロアリール基、アリールオキシまたはヘテロアリールオキシ基、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基、アリールアルコキシまたはヘテロアリールアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アリールチオ基、ニトロ基、ケト基、アシル基、ボロン酸またはボロニル基、リン酸またはホスホニル基、スルファミル基、スルホニル基、スルフィニル基、ならびにそれらの組合せを含み得る。「置換アリールアルキル」などの置換された組合せの場合は、アリール基もしくはアルキル基のいずれかが１つまたはそれより多い置換基で置換されていてもよく、またはアリール基およびアルキル基の両方が１つまたはそれより多い置換基で置換されていてもよい。加えて、一部の場合には、当業者に公知のように適切な置換基を組み合わせて１つまたはそれより多い環を形成してもよい。
【００７２】
「置換されていてもよい」という用語は、置換基の存在または不在を意味する。例えば、置換されていてもよいアルキルは、非置換アルキルおよび置換アルキルの両方を包含する。特定の基を置換するのに使用される置換基は、典型的には上記で特定した様々な基から選択される１つまたはそれより多い同じかまたは異なる基で、さらに置換され得る。
【００７３】
「担体」は、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを指す。
【００７４】
「アミノ酸」という用語は、アミノ基（ＮＨ２）、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）、および様々な側鎖基のいずれかを含有する有機化合物を指す。例えば、ポリペプチドに天然に組み込まれている２２のアミノ酸（天然アミノ酸または天然に存在するアミノ酸としても知られる）は、構造式ＮＨ２ＣＨＲＣＯＯＨ［式中、Ｒは、水素、置換されていてもよい炭化水素部分等を含む部分である］を有する。ある種のアミノ酸がＬアミノ酸およびＤアミノ酸と称される２つの立体異性体を有することは一般に公知である。本明細書で言及されるアミノ酸は、Ｌ異性体、Ｄ異性体、またはそれらの混合物を包含する。さらに、Ｌ、Ｄまたは混合アミノ酸のいずれかは、それらの構造中に付加的な立体異性中心をさらに含んでもよい。
【００７５】
本明細書で使用される、「ペプチジル基」という用語は、アミノ酸のＮＨ２および／またはＯＨ基から水素原子を除去することによって１つまたはそれより多いアミノ酸から誘導される有機部分を意味する。ペプチジル基が１個のアミノ酸から誘導される場合、それはモノペプチジル基である。ペプチジル基が複数のアミノ酸の分子から誘導される場合、それは多ペプチジル基、例えばジペプチジルまたはトリペプチジルである。多ペプチジル基中のアミノ酸は、アミド結合を介して互いに連結されている。
【００７６】
「即時放出」または「瞬間放出」により、約７５％以上の活性物質が投与から２時間以内に、特に投与から１時間以内に放出される、従来のまたは改変されていない放出が意味される。
【００７７】
「持続放出」により、活性物質の放出が一定期間にわたって制御されているまたは改変されている剤形が意味される。持続は、例えば長期放出、制御放出、遅延放出、時限放出または特定の時点でのパルス放出を意味し得る。あるいは、制御は、活性物質の放出が即時放出剤形である場合よりも長期間、例えば少なくとも数時間にわたって、延長されることを意味し得る。
【００７８】
「有効量」または「治療有効量」により、疾患、例えばシアル酸欠乏症に関連するものを処置するために患者に投与された場合、疾患のためのそのような処置を生じさせるのに十分な本化合物の量が意味される。「有効量」または「治療有効量」は、活性物質、疾患およびその重症度、ならびに処置される患者の年齢、体重および他の条件に依存して異なる。
【００７９】
本明細書で使用される、「処置すること」および「処置」という用語は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。本発明に関連して、有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つ以上を含むが、これらに限定されない：疾患から生じる１つまたはそれより多い症候の重症度および／または頻度を低下させること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化すること（例えば疾患の悪化を防止するまたは遅延させること）、疾患の進行を遅延させるまたは緩慢化させること、疾患状態を改善すること、シアル酸、シアリル化前駆体ＣＭＰ−シアル酸の産生を増大させること（例えばシアル酸の細胞内産生を増大させること）ならびに筋肉および他のタンパク質中のシアリル化のレベルを回復させること、疾患を処置するのに必要な１つまたはそれより多い他の薬物の用量を低減すること、ならびに／または生活の質を高めること。本明細書で述べる化合物または組成物で患者を「処置すること」は、疾患もしくは症状を阻止するまたは疾患もしくは症状の後退を生じさせるための個体の管理を含む。
【００８０】
「予防」または「予防的処置」または「予防処置」は、症状および／またはそれらの根底にある原因の発生の防止、例えば疾患または症状を発症しやすい（例えば遺伝的素因、環境因子、素因疾患または障害等の結果として、より高い危険度がある）患者における疾患または症候の防止を指す。予防は、筋肉内の慢性疾患変化が不可逆性であり、それについての動物モデルデータが予防における処置の恩恵を示唆する、ＨＩＢＭミオパチーを包含する。
【００８１】
「患者」という用語は、動物、例えば哺乳動物を指し、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯動物または霊長動物を含むが、これらに限定されない。好ましくは、患者はヒトである。
【００８２】
化合物の実施形態
１つの態様では、本発明は、患者への投与後に、少なくとも一部は、シアル酸に変換されるシアル酸類似体を対象とする。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）：
【００８４】
【化９】
2014530882.tif 000011
【００８５】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、独立して水素または構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）：
【００８６】
【化１０】
2014530882.tif 000012
【００８７】
から選択される部分であり；
Ｒ１は、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分またはヌクレオシドリン酸部分であり；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｌ１およびＬ２は、各々独立して共有結合、−Ｏ−または−ＮＲ１０ａ−であり；
Ｒ１０ａは、水素または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｘａ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａまたは−Ｘａ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１ａであり；
Ｘａは、置換されていてもよいアルキレンであり；
各々のＲ１１ａは、独立して水素、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロアルキルであり；
Ｒ３ａは、置換されていてもよいアルキルであるか；あるいはＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；
各々のＲ８ａおよびＲ９ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり；
ｍは１または２であり；
Ｚは、水素、低級アルキル、アミド基、ラクタム基、エステル基、ラクトン基、尿素基、環状尿素基、カーボネート基、環状カーボネート基、カルバメート基、環状カルバメート基、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択される部分であり；
Ｒ５は、水素、Ｇ＋、置換されていてもよいアルキル、または（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）から選択される部分であり；ならびに
Ｇ＋は、荷電有機アミン部分であるか；あるいは、
ＯＲ３およびＯＲ６は、一緒になって式（Ｉａ）：
【００８８】
【化１１】
2014530882.tif 000013
【００８９】
によって表されるラクトン構造を形成し；
ただし、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１つはＨではなく；ならびに
（ｂ）Ｒ３ａは、ＯＲ３およびＯＲ６が一緒になって式（Ｉａ）のラクトン構造を形成しない限り、またはＲ５が（ｆ）でない限り、置換されていてもよいアルキルではない］
によって表される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００９０】
本発明の１つの実施形態では、構造式（Ｉ）は、構造式（ＩＩ）：
【００９１】
【化１２】
2014530882.tif 000014
【００９２】
によって表され、および構造式（ＩＩ）は、構造式（ＩＩａ）：
【００９３】
【化１３】
2014530882.tif 000015
【００９４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は先に定義されたのと同じである］
によって表される。
【００９５】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｙ＋、置換されていてもよいアルキル、または構造式（ｇ）である。
【００９６】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つは水素である。構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つは水素である。構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。
【００９７】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００９８】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、ｍは１であり；Ｒ８ａは水素であり；およびＲ９ａは水素または低級アルキルである。
【００９９】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択されるか；またはヌクレオシドリン酸部分であり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０１００】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）から選択されるか；またはヌクレオシドリン酸部分であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；ならびにＲ５は、置換されていてもよいアルキルまたは構造式（ｇ）である。
【０１０１】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ａ）であり；ならびにＬ１およびＬ２の少なくとも１つは−Ｏ−である。１つの実施形態では、Ｒ５は水素または構造式（ｇ）である。別の実施形態では、Ｚは水素、低級アルキル、または構造式（ａ）である。さらに別の実施形態では、Ｌ１およびＬ２は−Ｏ−である。さらに別の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【０１０２】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ａ）であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｌ１およびＬ２は−Ｏ−であり；Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立して水素、低級アルキル、またはアリールであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ５は水素または構造式（ｇ）であり；ならびにＺは水素、低級アルキル、または構造式（ａ）である。
【０１０３】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ｂ）または（ｃ）であり；およびＬ１は−Ｏ−である。１つの実施形態では、Ｒ５は水素または構造式（ｇ）である。別の実施形態では、Ｚは水素、低級アルキル、または構造式（ｂ）もしくは（ｃ）である。さらに別の実施形態では、Ｒ１ａは水素、置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【０１０４】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ｂ）または（ｃ）であり；Ｌ１は−Ｏ−であり；Ｒ１ａは水素、低級アルキル、またはアリールであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；Ｒ５は水素または構造式（ｇ）であり；ならびにＺは水素、低級アルキル、または構造式（ｂ）もしくは（ｃ）である。
【０１０５】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ｆ）であり；Ｒ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；およびモノペプチジル基またはジペプチジル基は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組合せから誘導される。１つの実施形態では、Ｒ３ａのモノペプチジル基またはジペプチジル基は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される。
【０１０６】
構造式（ｆ）の１つの実施形態では、モノペプチジル基は、構造式（ｄ）および（ｅ）：
【０１０７】
【化１４】
2014530882.tif 000016
【０１０８】
［式中、Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；各々のＲ、Ｒ７ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは、Ｒ４ａとＮＲ５ａＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と共に、またはＲ５ａとＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたはそれより多い付加的なヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員アザ環を形成し；ならびにＬ３は置換されていてもよいアルキレンである］によって表すことができる。
【０１０９】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は構造式（ｄ）または（ｅ）であり；Ｒ４ａは、水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；Ｒ、Ｒ７ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、独立して水素または低級アルキルであり；Ｌ３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；ならびに選択的な置換基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノ、＝Ｏ、アシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、アミド、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいカルボシクリルから成る群より選択される。１つの実施形態では、Ｒ５は水素または構造式（ｇ）である。別の実施形態では、Ｚは水素、低級アルキル、または構造式（ｄ）もしくは（ｅ）である。さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【０１１０】
構造式（ｆ）の１つの実施形態では、ジペプチジル基は、構造式（ｈ）または（ｉ）：
【０１１１】
【化１５】
2014530882.tif 000017
【０１１２】
［式中、Ｒ４ａおよびＲ５ａは先に定義されたのと同じであり；Ｒ１２ａは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいカルボシクリル、＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、またはＳＲであり；Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであるか；あるいは、Ｒ１２ａとＮＲ１３ａＲ１４ａは、それらが結合している炭素原子と共に、またはＲ１３ａとＲ１４ａは、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素および硫黄から選択される１つまたはそれより多い付加的なヘテロ原子を含んでもよい、置換されていてもよい４〜７員アザ環を形成し；Ｒ１５ａおよびＲ１６ａは、独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり；ならびにＬ４およびＬ５は、独立して置換されていてもよいアルキレンである］によって表すことができる。１つの実施形態では、Ｒ５は水素または構造式（ｇ）である。別の実施形態では、Ｚは水素、低級アルキル、または構造式（ｆ）である。さらに別の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素である。
【０１１３】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；ならびにＲ５はＧ＋である。１つの実施形態では、Ｇは、コリン、ジオラミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミンおよびエタノールアミンから成る群より選択される。
【０１１４】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は水素であり；ならびにＲ５は、置換されていてもよいアルキルまたは構造式（ｇ）である。１つの実施形態では、Ｒ５は低級アルキルまたは構造式（ｇ）であり；ｍは１であり；Ｒ８ａは水素であり；Ｒ９ａは水素または低級アルキルであり；およびＺは、アミド基、ラクタム基、エステル基、ラクトン基、尿素基、環状尿素基、カーボネート基、環状カーボネート基、カルバメート基、または環状カルバメート基である。
【０１１５】
構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１はヌクレオシドリン酸部分であり；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。１つの実施形態では、ヌクレオシドリン酸部分は、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）部分またはアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）部分である。
【０１１６】
１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０１１７】
【化１６】
2014530882.tif 000018
【０１１８】
［式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立してＯＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、または−Ｏ−（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；ただし、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂならびにＲ５ｂの少なくとも１つはＯＨではなく；
ｎは１または２であり；
Ｒｂは水素または低級アルキルであり；
各々の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙは、独立してペプチジル部分であり；ならびに
式（ＩＩＩ）中の１つまたはそれより多い−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙの存在は、ペプチド輸送体１（ＰｅｐＴ１）による式（ＩＩＩ）の化合物の取込みを、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂがＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物の取込みと比較して増大させる］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１１９】
１つの実施形態では、構造式（ＩＩＩ）は、構造式（ＩＶ）：
【０１２０】
【化１７】
2014530882.tif 000019
【０１２１】
［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは先に定義されたのと同じである］
によって表される。
【０１２２】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂはＯＨである。
【０１２３】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ１ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、およびＲ５ｂはＯＨである。
【０１２４】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ１ｂは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；およびＲ５ｂは−Ｏ−（ＣＨＲ）ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。
【０１２５】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、ペプチジル部分は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導されるモノペプチジル部分である。別の実施形態では、モノペプチジル部分は、アスパラギン酸、リシン、プロリンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される。
【０１２６】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、ペプチジル部分は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択される２つのアミノ酸のいずれかから誘導されるジペプチジル部分である。別の実施形態では、ジペプチジル部分は、（１）アスパラギン酸とアラニン、または（２）グルタミン酸とアラニンから誘導される。
【０１２７】
構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の１つの実施形態では、ｎは１であり；およびＲｂは水素である。
【０１２８】
構造式（Ｉ）の１つの実施形態では、化合物は、構造式（Ｉａ）：
【０１２９】
【化１８】
2014530882.tif 000020
【０１３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素であり；ならびにＲ６は構造式（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）である］
によって表される。
【０１３１】
構造式（Ｉａ）の１つの実施形態では、Ｒ６は構造式（ｆ）であり；およびＲ３ａはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
【０１３２】
構造式（Ｉａ）の１つの実施形態では、Ｒ６は構造式（ｆ）であり；およびＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成する。
【０１３３】
構造式（Ｉａ）の１つの実施形態では、モノペプチジル基またはジペプチジル基は、天然に存在するアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、またはそれらの組合せから誘導される。
【０１３４】
本発明の１つの実施形態では、構造式（Ｉ）は、構造式（Ｖ）：
【０１３５】
【化１９】
2014530882.tif 000021
【０１３６】
［式中、Ｒ１ａは構造式（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）（ｆ）であり、およびＲ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、モノペプチジル基またはジペプチジル基を形成し；ならびにＲ５ａは構造式（ｆ）であり、およびＲ３ａは置換されていてもよいアルキルである］
によって表される。
【０１３７】
構造式（Ｖ）の１つの実施形態では、Ｒ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導されるモノペプチジル基を形成する。１つの実施形態では、モノペプチジル基は、アスパラギン酸、リシン、プロリンおよびバリンから成る群より選択されるアミノ酸から誘導される。
【０１３８】
構造式（Ｖ）の１つの実施形態では、Ｒ３ａは、それが結合しているカルボキシル部分と共に、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、およびそれらの組合せから成る群より選択される任意の２つのアミノ酸から誘導されるジペプチジル基を形成する。１つの実施形態では、ジペプチジル基は、（１）アスパラギン酸とアラニン、または（２）グルタミン酸とアラニンから選択される２つのアミノ酸から誘導される。
【０１３９】
構造式（Ｖ）の１つの実施形態では、Ｒ１ａは構造式（ｆ）であり、およびＲ３ａは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４０】
構造式（Ｖ）の１つの実施形態では、Ｒ１ａは構造式（ｆ）であり、およびＲ３ａは、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’から選択される１つまたはそれより多い基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであるか；または２つの置換基は、それらが結合している原子と共に、置換されていてもよいカルボシクリルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれより多いヘテロ原子を含むヘテロシクリルを形成し；ここで各々のＲ’は、独立して置換されていてもよいアルキルである。
【０１４１】
一部の特定の実施形態では、本発明の化合物は、
【０１４２】
【化２０】
2014530882.tif 000022
【０１４３】
【化２１】
2014530882.tif 000023
【０１４４】
【化２２】
2014530882.tif 000024
【０１４５】
【化２３】
2014530882.tif 000025
【０１４６】
【化２４】
2014530882.tif 000026
【０１４７】
【化２５】
2014530882.tif 000027
【０１４８】
【化２６】
2014530882.tif 000028
【０１４９】
から成る群より選択される。
【０１５０】
本化合物の有用性の実施形態
本発明の１つの実施形態では、本化合物は、有効量の本化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、シアル酸欠乏症の処置を必要とする患者に投与することにより、シアル酸欠乏症の処置のために使用することができる。別の実施形態では、本発明の方法は、本化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含み、ここで、投与後に、化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、治療有効量のシアル酸を約４時間以上連続的に提供する。
【０１５１】
１つの実施形態では、シアル酸欠乏症は、シアル酸欠乏症に関連するミオパチーである。１つの実施形態では、シアル酸欠乏症に関連するミオパチーは、遺伝性封入体ミオパチー（ＨＩＢＭ）、Ｎｏｎａｋａミオパチー、および／または縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー（ＤＭＲＶ）である。
【０１５２】
他の実施形態では、本発明の方法は、治療有効量のシアル酸を約１時間から約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３または約２４時間にわたって連続的に提供することができる。
【０１５３】
１つの実施形態では、治療有効量は、患者に投与される量を指す。別の実施形態では、治療有効量は、個体の血流に送達される量を指す。さらに別の実施形態では、治療有効量は、個体の筋肉組織に送達される量を指す。本化合物は、投与後、インビボでシアル酸に変換される。すなわち、本化合物は、投与後、シアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）に代謝される。
【０１５４】
１つの実施形態では、本発明の方法は、シアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）を約０．２〜約４０μｇ／ｍＬまたは約２〜約４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘで患者の血流に送達することができる。別の実施形態では、治療有効量は、約５〜約４０μｇ／ｍＬのＣｍａｘを有するシアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）を意味する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明の方法は、シアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）を約０．１〜約２０μｇ／ｍＬのトラフ濃度で患者の血流に送達することができる。他の実施形態では、本発明の方法は、シアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）を約０．１〜１５μｇ／ｍＬ、０．１〜１０μｇ／ｍＬ、０．１〜５μｇ／ｍＬ、０．５〜２０μｇ／ｍＬ、０．５〜１５μｇ／ｍＬ、０．５〜１０μｇ／ｍＬ、０．５〜５μｇ／ｍＬ、１〜２０μｇ／ｍＬ、１〜１５μｇ／ｍＬ、１〜１０μｇ／ｍＬもしくは１〜５μｇ／ｍＬのいずれか１つ、または約０．１、０．５、１  １．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５μｇ／ｍＬのいずれか１つのトラフ濃度で、処置を必要とする患者に送達することができる。
【０１５６】
１つの実施形態では、患者は、約０．１〜４０ｇ／日、０．２〜２０ｇ／日、０．５〜１０ｇ／日、０．５〜５ｇ／日、または０．５〜４ｇ／日のいずれかの、１つまたはそれより多い本化合物を投与される。１つの実施形態では、患者は、約０．２ｇ／日〜５ｇ／日、０．３ｇ／日〜４ｇ／日、または０．５ｇ／日〜３ｇ／日のいずれかの、１つまたはそれより多い本化合物を投与される。
【０１５７】
他の実施形態では、患者は、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、０．０５〜３００ｍｇ／ｋｇ、０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇ、０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１〜５０ｍｇ／ｋｇのいずれかの、１つまたはそれより多い本発明の化合物を投与される。一部の実施形態では、本発明の方法は、約１ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇおよび３５ｍｇ／ｋｇ、または２ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの、シアル酸経路中の１つまたはそれより多い化合物またはその誘導体（シアル酸自体を含む）を、それを必要とする患者に送達することができる。
【０１５８】
組成物および投与経路の実施形態
本発明の化合物は薬学的組成物として製剤化することができる。１つの実施形態では、そのような組成物は、本化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体を含有する。薬学的組成物は、その後、所望に応じて従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、経直腸的に、または局所的に投与することができる。単一剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、処置される哺乳動物宿主および特定の投与方式に依存して異なる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の使用も含み得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。薬剤の製剤化は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；１９７５の中で論じられている。薬剤製剤化の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．とＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．Ｅｄｓ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０に見出すことができる。
【０１５９】
注射用調合剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調合剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。使用できる許容され得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。ジメチルアセトアミド、イオン性および非イオン性洗浄剤を含む界面活性剤、ポリエチレングリコールが使用できる。上記で論じたような溶媒および湿潤剤の混合物も有用である。
【０１６０】
薬剤の直腸投与のための坐剤は、薬剤を、通常温度では固体（ｓｏｌｄ）であるが直腸温度では液体であり、そのため直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールなどと混合することによって調製できる。
【０１６１】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含み得る。そのような固形剤形では、本発明の化合物を、通常、適応される投与経路に適した１つまたはそれより多いアジュバントと組み合わせる。経口的に投与される場合は、本発明の化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混合して、その後好都合な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散液として提供され得る制御放出製剤を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸または重炭酸マグネシウムまたはカルシウムなどの緩衝剤も含有し得る。錠剤および丸剤は、付加的に、腸溶剤皮と共に調製することができる。
【０１６２】
治療目的のために、非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用に関して言及した１つまたはそれより多い担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。本発明の化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝剤に溶解することができる。他のアジュバントおよび他の投与方式は薬学技術分野において十分におよび広く知られている。
【０１６３】
経口投与用の液体剤形は、水などの当分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容され得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含し得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味料、着香剤および香料などのアジュバントも含有し得る。
【０１６４】
抗癌剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩もしくはエステルを含む様々な因子に従って選択される。これらの因子の検討は、即時併用療法を必要とする人に与えられるべき治療有効量を決定する目的で、十分に、通常技術を有する臨床医の理解範囲内である。
【０１６５】
全身投与はまた、坐剤、経皮パッチ、経粘膜送達および鼻内投与の使用などの比較的非侵襲的な方法を含み得る。経口投与も本発明の化合物に適する。適切な形態は、当分野で理解されるように、シロップ、カプセル、錠剤を含む。
【０１６６】
投薬レベルは、症状の性質、薬剤の効果、患者の状態、医師の判断、ならびに投与の頻度および方式に依存する；そのようなパラメータを最適化することは当分野の通常レベルの範囲内である。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、化合物の放出が約４時間以上にわたる、持続放出性薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、化合物の放出は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３または約２４時間にわたる。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、化合物からの薬理作用が組成物の投与後約４時間以上持続する、持続放出性薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、化合物からの薬理作用は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３または約２４時間持続する。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含有する持続放出性薬学的組成物であって、組成物が、投与後、治療有効量の化合物を約４時間以上提供する、持続放出性薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、組成物は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３または約２４時間にわたって治療有効量の化合物を提供する。
【０１７０】
上述した持続放出性薬学的組成物のいずれかの１つの実施形態では、組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含むマトリックス；および１つまたはそれより多い放出速度制御ポリマーを含有する。１つの実施形態では、マトリックスはコアまたはコアを覆う層の形態である。
【０１７１】
１つの実施形態では、マトリックスは、ａ）少なくとも１つの水膨潤性、ｐＨ非依存性ポリマー、ｂ）少なくとも１つのアニオン性、ｐＨ依存性、ゲル形成性コポリマー、ｃ）少なくとも１つのカチオン性ポリマー、およびｄ）少なくとも１つの親水コロイドポリマーから成る群より選択される１つまたはそれより多いポリマーを含有する。
【０１７２】
上述した持続放出性薬学的組成物のいずれかの１つの実施形態では、組成物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含むプル層（ｐｕｌｌ  ｌａｙｅｒ）および浸透圧プッシュ層（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｐｕｓｈ  ｌａｙｅｒ）の上に配置された放出速度制御膜を含有し、放出速度制御膜はプル層に直接隣接した開口部を有する。１つの実施形態では、プル層は放出速度制御ポリマーをさらに含む。
【０１７３】
上述した持続放出性薬学的組成物のいずれかの１つの実施形態では、組成物は１つまたはそれより多い粒子を含有し、ならびに各々の粒子は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む活性コア、およびコア上に配置された放出速度制御ポリマーを含有する。
【０１７４】
上述した持続放出性薬学的組成物のいずれかの１つの実施形態では、組成物は１つまたはそれより多い粒子を含有し、ならびに各々の粒子は、不活性コア、不活性コア上に配置された本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む活性層、および活性層上に配置された放出速度制御ポリマーを含有する。
【０１７５】
薬剤のための様々な持続放出システムも考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、その開示全体がすべての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，６２４，６７７号、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４３９１０号、および米国特許出願第１２／５９５，０２７号参照。
【０１７６】
調製および実施例
標準的な手順ならびに化学変換および関連する方法は当業者に周知であり、そのような方法および手順は、例えばＦｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．とＳｍｉｔｈ  Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などの標準的な参考文献に記載されている。本明細書で引用されるすべてのテキストおよび参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
官能基を有する化合物を用いた反応は、保護されていてもよい官能基を有する化合物に関して実施し得る。「保護された」化合物または誘導体は、１つまたはそれより多い反応部位または官能基が保護基でブロックされている化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は、本発明の化合物の調製においてまたはそれら自体で有用である；保護された誘導体は生物学的に活性な物質であり得る。適切な保護基を列挙する包括的なテキストの一例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出され得る。
【０１７８】
提示される化合物の実施例の合成を以下のスキームおよび手順に例示する。実施例化合物の調製のために使用される一般的な合成スキームおよび関連手順を以下に示す。
【０１７９】
スキーム１．モノエステルプロドラッグ１についての合成経路
【０１８０】
【化２７】
2014530882.tif 000029
【実施例】
【０１８１】
実施例１  Ｎ−アセチル−Ｂ−ノイラミン酸ベンジルエステル−（１−２）の調製
【０１８２】
【化２８】
2014530882.tif 000030
【０１８３】
５００ｍＬの凍結乾燥容器中で、シアル酸（２０．０ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣグレードの水（１００ｍＬ）に溶解する。室温で、生じた酸性溶液を、次に、炭酸セシウムの１０％水溶液の添加によっておよそｐＨ７．０（リトマス紙）に中和する。生じた透明溶液を凍結し、フレーク状の（ｆｌａｋｅｙ）乾いた白色粉末が得られるまで１〜２日間凍結乾燥機上に置く。次に粉末を無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下に置いて、明懸濁液（ほぼ可溶性）を得る。次にこれに、アルゴンバルーン下に室温で臭化ベンジルを添加（シリンジによって滴下）し、この時点で溶液は透明になる。溶液を室温で一晩撹拌し、臭化セシウムの白色懸濁液の形成を導く。白色固体（所望生成物ではない）をセライトのパッドでろ過し、パッドを多量のＤＭＦで洗浄する。その後、５０℃を超えない温度浴を用いて高真空下でＤＭＦを除去し、粘性の淡黄色シロップを得る。過剰の臭化ベンジルを除去するために、ジエチルエーテルとヘキサン（およそ２：１）の混合物を用いてシロップ状の残留物を粉砕し、溶媒を傾瀉して除去する。次に残存するシロップを最小限の（ｉｓ  ａ  ｍｉｎｉｍｕｍ）イソプロパノールに溶解し、冷凍室中に数時間置く。この時点での沈殿物形態をブフナー漏斗でろ過し、収集して、１０．９５ｇの純粋なＮ−アセチル−β−ノイラミン酸ベンジルエステルを白色固体として得る。ジエチルエーテルを少量ずつ母液に添加し、生成物であるベンジルエステルの２番目のロット（６２５ｍｇ）の結晶化を誘導する。総収量＝１０．９５（収穫１）＋６２５ｍｇ。（収穫２）＝１１．５８ｇ（収率５２％）。LC/MS: (+) ESI: m/z = 400.1 [M+1]; 422.1 [M+ Na,主要シグナル）］;保持時間＝２．５３分。 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ7.31-7.46 (m, 5H), 5.25 (dd, J=22.0, 12.8 Hz), 3.92-4.11 (m, 2H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.65 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1H), 2.26 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.93 (dd, J=12.4, 11.2 Hz, 1H)。
【０１８４】
実施例２  ５−アセチルアミノ−６−［３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルオキシ）−１，２−ジヒドロキシ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１−５）の調製
【０１８５】
【化２９】
2014530882.tif 000031
【０１８６】
アルゴン下に０℃で無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−バリン（１．３５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（８４８μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下する。生じた溶液を、次に、０℃で１０分間撹拌し、透明な無色の溶液を生成する。次にこの溶液に、あらかじめ無水ピリジン（８．０ｍＬ）に溶解したＮ−アセチル−β−ノイラミン酸ベンジルエステル（１−２）を滴下する。溶液は直ちに黄色を呈し、これをアルゴン雰囲気下に０℃で３時間保持する。その後冷却浴を取り除き、溶液を室温で一晩保持して、混濁した懸濁液を生じさせる。温度浴が５０℃を超えないように注意しながら溶媒を高真空下で除去し、明黄色油を得る。痕跡量のピリジンを除去するため、油をトルエンで粉砕し、再び高真空下で蒸発させる。残存する油を最少量のジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、シリカゲルカラム（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ−ＦＬＨ−Ｒ１００３０Ｂ−ＩＳＯ８０、８０ｇカートリッジ）に直接負荷して、フラッシュクロマトグラフィ（移動相：ＤＣＭ／メタノール＝２４分で９６／４〜８８／１２）によって精製する。最も純粋な画分を合わせて、９９６ｍｇ（収率３２％）の純粋な（１−５）を白色固体として得る。LC/MS: (+) ESI: m/z = 633.2 [M+1]; 655.2 [M+Na,主要シグナル);保持時間＝３．６９分。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ7.12-7.37 (m, 11H), 5.08-5.17 (m, 2H), 4.95-5.03 (m, 2H), 4.28 (dd, J=11.6, 2.0 Hz, 1H, C-9), 4.18 (dd, J=11.6, 6.0 Hz, 1H, C-9’), 4.05-4.06 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H),  3.89 (dd, J=10.5, 1.2 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 11H), 3.70 (t, 1H), 3.41-3.43 (m, 1H),  2.14 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.79-1.89 (m, 1H), 0.80-0.84 (m, 6H); 13C NMR (400 mHz, d4-MeOD) δ 173.7, 170.9, 158.9, 136.2, 137.1, 129.6, 129.5, 129.4, 129.1, 129.0, 128.8, 96.7, 72.0, 70.3, 69.3, 68.3, 68.0, 67.8, 61.1, 54.4, 40.7, 32.1, 22.7, 19.6, 18.4。
【０１８７】
実施例３  ５−アセチルアミノ−６−［３−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルオキシ）−１，２−ジヒドロキシ−プロピル］−２，４−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１）の調製
【０１８８】
【化３０】
2014530882.tif 000032
【０１８９】
５００ｍＬのパー振とう機に、Ｚ−バリンで保護されたベンジルエステル（１−５）（２．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を入れ、固体をＴＨＦ（２２ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に溶解する。次にこれに１０％炭素担持パラジウム（２．０ｇ）を１ロットで添加し、生じた懸濁液を室温で一晩、５０ｐｓｉで水素化する。少量のろ過したアリコートのこの時点でのＬＣ／ＭＳは、出発物質が完全に存在しないことおよび所望物質が存在することを示す（Ｍ＋１＝４０９）。残存する懸濁液をセライトのパッドでろ過し、パッドをＴＨＦで洗浄する。溶媒を蒸発させて明黄色の半固体を得、これをイソプロパノールで粉砕した後、オフホワイト色の固体を生じる。固体をブフナー漏斗でろ過して収集し、１．２８ｇ（収率８０％）の基本的に純粋なプロドラッグエステル１を得る。LC/MS: (+) ESI: m/z = 409.0 [M+1]；保持時間＝０．４０分。融点：１４０〜１４５℃で分解する。外観：オフホワイト色固体。分析ＨＰＬＣ；カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ＨＩＬＩＣ（逆相）：移動相：Ａ＝水中０．０５％Ｈ３ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ中０．０５％Ｈ３ＰＯ４：勾配：２０分で５％Ａ〜５０％Ｂ、λ＝２０５ｎＭ；保持時間：３．８分（単一ピーク）。1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 4.41-4.49 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.57 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 2.22 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (dd, J=12.8, 11.6 Hz, 1H), 1.04-1.06 (m, 6H); 13C NMR (400 mHz, D2O) δ  176.6, 174.6, 169.9, 96.4, 69.9, 68.4, 67.8, 67.4, 67.2, 58.4, 52.3, 39.4, 29.4, 22.1, 17.3, 17.1.最終純度推定値：９６〜９７％（トリフルオロ酢酸−Ｄ中の１Ｈ  ＮＭＲ積分値に基づく）。
【０１９０】
実施例４  カニクイザルにおけるシアル酸／プロドラッグの単回用量経口投与交差薬物動態試験
【０１９１】
【表１】
2014530882.tif 000033
【０１９２】
シアル酸（ＡＰＩ）およびプロドラッグ（化合物１−上述したシアル酸のバリンエステル）の単回経口投与交差薬物動態試験を絶食カニクイザル（ｎ＝３）において実施した。この試験に関して、Ｐｅｐ  Ｔ１輸送系が存在するためにインビボモデルの胃腸管がヒト代謝にある程度類似していることが重要であり、したがってサルが腸内にヒトと同じ輸送体を担持することからサルを選択した。
【０１９３】
選択した１００ｍｇ／ｋｇの用量レベルは、完全な毒性学的評価を通過しており、イヌおよびラットにおいて２，０００ｍｇ／ｋｇ  ＮＯＡＥＬまで安全である、シアル酸の投薬に関して公知の事柄に基づいた。１日目に、３匹の雌性カニクイザルに１００ｍｇ／ｋｇのシアル酸（ＡＰＩ）を投薬し、８日目に同じ３匹のカニクイザルに１００ｍｇ／ｋｇのプロドラッグを投薬した。以下の時点で血清を採取した：投与前、次に投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間目。尿試料は、投薬前一晩、次に投薬後０〜４時間、４〜８時間、８〜１２時間、１２〜２４時間の間隔で採取した。図２Ａのデータは、１日目と８日目の血清シアル酸の平均吸収値（ｎ＝３）を示す。プロドラッグのピーク血清濃度（１時間）は、シアル酸ＡＰＩ（２時間）より早い。シアル酸ＡＰＩについてのＴｍａｘ（１．６２３μｇ／ｍＬ）はプロドラッグ（Ｔｍａｘ＝０．８５７μｇ／ｍＬ）より高いが、両剤に関する吸収の程度は同様である。図２Ｂおよび２Ｃの薬物動態データは、１日目と８日目のシアル酸濃度の群平均を示す。
【０１９４】
実施例５  雄性ＳＤラットにおけるシアル酸対プロドラッグの単回投与薬物動態試験
この試験の目的は、雄性ＳＤラットにおける単回経口投与後のシアル酸およびプロドラッグ（ラクトン２Ｃ６、ラクトンＣ６、ラクトンＣ３およびラクトンＣ９）の薬物動態プロフィールを検討することであった。プロドラッグの構造は以下のとおりである：
ラクトン２Ｃ６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−２−（ヘキサノイルオキシ）−１−ヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルヘキサノエート：
【０１９５】
【化３１】
2014530882.tif 000034
【０１９６】
ラクトンＣ６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルヘキサノエート：
【０１９７】
【化３２】
2014530882.tif 000035
【０１９８】
ラクトンＣ３：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルプロピオネート：
【０１９９】
【化３３】
2014530882.tif 000036
【０２００】
ラクトンＣ９：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルノナノエート：
【０２０１】
【化３４】
2014530882.tif 000037
【０２０２】
１５匹の雄性ＳＤラットを、１７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのシアル酸またはプロドラッグのいずれかを摂取する５つの処置群（各群につき３匹の動物）に割り当てた。各々の用量を１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量で単回強制経口投与として与えた。ＮＡＮＡおよびプロドラッグ分析のための血液試料を投薬前（−２日目）および投薬当日の投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間目に採取した。データを図３Ａ〜３Ｄに示す。
【０２０３】
２番目の実験は異なるセットのプロドラッグ（ラクトンＣ９、ラクトンＣ１２およびラクトンＣ１６）を用いて実施した。ラクトンＣ１２およびラクトンＣ１６は以下の構造を有する：
ラクトンＣ１２：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルドデカノエート：
【０２０４】
【化３５】
2014530882.tif 000038
【０２０５】
ラクトンＣ１６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−６−アセトミド−４［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−７−ヒドロキシ−２−オキソ−３，９−ジオキサビシクロ［３．３．１］ノナン−１−イルパルミテート：
【０２０６】
【化３６】
2014530882.tif 000039
【０２０７】
１２匹の雄性ＳＤラットを、２００ｍｇ／ｋｇの用量レベルのシアル酸またはプロドラッグのいずれかを摂取する４つの処置群（各群につき３匹の動物）に割り当てた。各々の用量を１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量で単回強制経口投与として与えた。ＮＡＮＡおよびプロドラッグ分析のための血液試料を投薬前（−２日目）および投薬当日の投薬後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間および２４時間目に採取した。データを図４Ａ〜４Ｄに示す。理論に拘束されるものではないが、長期的な薬物動態曲線は、脂肪酸がどのようにしてシアル酸ラクトンのクリアランスを遅延させているかを示すと考えられる。
【０２０８】
本明細書で列挙される特許および公表文献は、当分野における一般的な技術を述べるものであり、すべての目的に関しておよび各々が参照により本明細書に組み込まれることを具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。引用される参考文献と本明細書の間に不一致がある場合は、本明細書に準拠する。本出願の実施形態を説明する際に、特定の専門用語が明瞭さのために使用される。しかし、本発明は、そのように選択された特定の専門用語に限定されることを意図されない。本明細書のいかなる内容も本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。提示されるすべての実施例は代表であり、非限定的である。上述した実施形態は、上記の教示を考慮して当業者によって認識されるように、本発明から逸脱することなく、修正または変更され得る。
【図１】
2014530882.tif 000059
【図２Ａ】
2014530882.tif 000060
【図２Ｂ】
2014530882.tif 000061
【図２Ｃ】
2014530882.tif 000062
【図３Ａ】
2014530882.tif 000063
【図３Ｂ】
2014530882.tif 000064
【図３Ｃ】
2014530882.tif 000065
【図３Ｄ】
2014530882.tif 000066
【図４Ａ】
2014530882.tif 000067
【図４Ｂ】
2014530882.tif 000068
【図４Ｃ】
2014530882.tif 000069
【図４Ｄ】
2014530882.tif 000070
【国際調査報告】
2014530882.tif 000071
2014530882.tif 000072
2014530882.tif 000073
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