(57)【要約】  発明は、有効な密封を有し、製作が単純で経費節減でき、そして同時に、改良された圧力制御を提供するバルブ機構を有する医療デバイス（１０）を提供する。また、改良された生体適合性を提供できる。医療デバイスは、チャンネル（３０２）及び少なくとも１つのバルブエレメント（３００）を含む。チャンネルは、少なくとも２つの開口部（３０４，３０６）を含み、そしてバルブエレメントは、少なくとも１つの封止領域（３０８）を含む。バルブエレメントは、バルブエレメントの封止領域がチャンネルの開口部の１つを封止するように、閉状態に持ち込むことができ、そして、バルブエレメントが、チャンネル内部の媒体の圧力によって開状態に持ち込むことができるように、バルブエレメントは少なくとも部分的に可撓性を有し、並びに媒体がバルブエレメントとチャンネルの間をチャンネルから流出できるように、閉状態をもたらすことができる。
2014519935.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−少なくとも２つの開口部（３０４，３０６）を含むチャンネル（３０２）、
−少なくとも１つの封止領域（３０８）を含むバルブエレメント（３００、３００’）、を含んでなる医療デバイス（１０，２００，４００）であって、
−ここで、該バルブエレメント（３００，３００’）は、少なくとも一部可撓性であり、
−ここで、該バルブエレメント（３００，３００’）は、閉状態を有するように構成され、ここで、該バルブエレメント（３００，３００’）の該封止領域（３０８）が、上記チャンネル（３０２）の上記開口部（３０４，３０６）の１つを封止し、
−ここで、該バルブエレメント（３００，３００’）は更に、該バルブエレメント（３００，３００’）が、上記チャンネル（３０２）内部の媒体（３１２）の圧力によって開状態にすることができ、そして該媒体（３１２）が、該バルブエレメント（３００，３００’）と該チャンネル（３０２）の間を該チャンネル（３０２）から流出できるように、該開状態を有するように構成され、そして、
−ここで、該バルブエレメント（３００，３００’）は、少なくとも部分的に金属で作られる、上記医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項２】
前記バルブエレメント（３００，３００’）の封止領域（３０８）は、前記閉状態にあるとき、前記チャンネル（３０２）との直接接触によって該チャンネル（３０２）の開口部（３０６）を封止する、請求項１に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項３】
前記バルブエレメント（３００，３００’）の前記封止領域（３０８）は、前記チャンネル（３０２）内部の前記媒体（３１２）の圧力によって、該チャンネル（３０２）の軸方向に曲げられ、そして該チャンネル（３０２）から離れることができる、請求項１又は２に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項４】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、少なくとも部分的にチタン又は鋼で作られる、請求項１〜３のいずれかに１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項５】
前記チャンネル（３０２）は少なくとも一部、金属、特にチタン又は鋼で作られる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項６】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、実質的に平坦である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項７】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、その閉状態において、前記チャンネル（３０２）の方向に湾曲している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項８】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、前記媒体（３１２）の圧力が閾値未満に低下する場合に、該バルブエレメント（３００，３００’）が前記閉状態に戻るようにプレストレスが与えられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項９】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、その開閉中にヒステリシスを示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項１０】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、前記媒体（３０２）中の圧力が低下した場合でも、前記開状態を実質的に保持するように構成される、請求項９に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項１１】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、前記媒体（３１２）中の圧力が第二の閾値より下に低下した場合に、前記開状態から前記閉状態にスイッチバックするように構成される、請求項９又は１０項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項１２】
前記バルブエレメント（３００，３００’）は、その閉位置で凸形状を有し、そしてその開位置では凹形状を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項１３】
前記媒体（３１２）は、気体又は流体、特に薬剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【請求項１４】
該医療デバイス（１０，２００，４００）が、薬物送達デバイス（１０）、薬物送達デバイス（１０）用の投薬インターフェース（２００）又はニードルハブ（４００）である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医療デバイス（１０，２００，４００）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、別々のリザーバから少なくとも２つの薬物作用物質を送達するための医療デバイスに関する。このような薬物作用物質は、第一及び第二の薬剤を含み得る。医療デバイスは、使用者によって薬物作用物質を自動又は手動で送達するための用量設定機構を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
医療デバイスは、注射器、例えば携帯型注射器、特にペン型注射器であり得て、これは１つ又はそれ以上の反復用量（multidose）カートリッジから医薬品の注射による投与を提供する種類の注射である。特に、本発明は、使用者が用量を設定し得るような注射器に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
薬物作用物質は、それぞれ独立した（単一薬物化合物）又はプレミックスされた（共製剤化多剤薬物化合物）薬物作用物質を含有する２つ又はそれ以上の反復投与（multiple dose）リザーバ、容器又はパッケージに含有され得る。
【０００４】
特定の疾患は、１つ又はそれ以上の異なる薬剤を使用する処置を必要とする。ある薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましく、限定されるものでないが、安定性、不十分な治療効果と毒性などの理由で単一製剤が可能でない場合に特に有利である。
【０００５】
例えば、場合によっては、長時間作用型インスリン（同様に、第一の又は一次薬剤と呼ばれ得る）で、ＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体（同様に、第二又は二次薬物と呼ばれ得る）などのグルカゴン様ペプチド−１と共に糖尿病患者を処置することは有利であり得る。
【０００６】
従って、使用者が薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしに実施する簡単な単回注射又は送達工程で、２つ又はそれ以上の薬剤を送達するためのデバイスを提供する必要性が存在する。提示した薬物送達デバイスは、２つ又はそれ以上の活性薬物作用物質用の別々の保存容器又はカートリッジ保持体を提供する。これらの活性薬物作用物質は次で、単回送達手順中に組合せられ及び／又は患者に送達される。これらの活性作用物質は、併用投与量で一緒に処方され得る、あるいは、これら活性作用物質は、順々に逐次方法で組合せられ得る。
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変更する機会を可能にする。例えば、一つの流体量は、注射デバイスの性質を変えることによって変更できる（例えば、使用者可変用量設定又はデバイス「固定」用量の変更）。第二の薬剤量は、第二の活性作用物質の異なる容量及び／又は濃度を含有する各々の変形で様々な二次薬物含有パッケージを作成することによって変更できる。
【０００８】
薬物送達デバイスは、単回投薬インターフェースを有し得る。このインターフェースは、少なくとも一つの薬物作用物質を含有する薬剤の一次リザーバ及び二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つ又はそれ以上の薬剤がシステムを出て、そして患者に送達されることを可能にする一種の出口であってよい。
【０００９】
別々のリザーバからの化合物の組合せは、両頭ニードルアセンブリを介して身体へ送達できる。これは、使用者の視点から、標準的ニードルアセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスと密接にマッチする方法で、薬物送達を達成する併用薬物注入システムを提供する。一つの可能な送達手順は下記の工程を含み得る：
【００１０】
１．投薬インターフェースを電気機械式注射デバイスの遠位端に取り付ける。投薬インターフェースは第一及び第二の近位針を含む。第一及び第二の針は、それぞれ、一次化合物を含有する第一のリザーバ及び二次化合物を含有する第二のリザーバを穿刺す。
【００１１】
２．投薬インターフェースの遠位端に、両頭ニードルアセンブリなどの用量ディスペンサーを取り付ける。この方法では、ニードルアセンブリの近位端が一次化合物と二次化合物の両方と流体連通する。
【００１２】
３．注射デバイスから、例えば、グラフィカル・ユーザー・インターフェース（ＧＵＩ）を介して、一次化合物の望ましい用量を、ダイヤルアップし／設定する。
【００１３】
４．使用者が一次化合物の容量を設定した後、マイクロプロセッサ制御の制御装置は、二次化合物の用量を決定又は計算し、そして好ましくは、事前に記憶された治療用量プロファイルに基づいてこの第二の用量を決定又は計算し得る。それは、次に使用者によって注射される薬剤のこの計算した組合せである。治療用量プロファイルは使用者が選択可能であり得る。あるいは、使用者は二次化合物の望ましい用量をダイヤル又は設定できる。
【００１４】
５．場合により、第二の用量を設定した後に、デバイスはアームド条件（armed condition）に置かれ得る。任意のアームド条件は、制御パネルの「ＯＫ］又は「アーム」ボタンを押す及び／又は保持することによって達成され得る。アームド条件は、デバイスが併合投与量を投薬するために使用できる事前に定義された期間、提供され得る。
【００１５】
６．次に、使用者は、望ましい注射部位に用量ディスペンサー（例えば、両頭ニードルアセンブリ）の遠位端を挿入又は適用する。一次化合物と二次化合物（及び潜在的に第三の化合物）の組合せの用量は、注射使用者インターフェース（例えば、注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１６】
両薬剤は、１つの注射針又は用量ディスペンサーを介して及び１つの注射工程で送達され得る。これは、２つの別々の注射を投与することに比べて、使用者工程を低減する観点から使用者に簡便な利益を提供する。
【００１７】
上記デバイス中の薬剤は一般に、普通の注射針に同じか又はわずかに大きい直径を備える流体チャンネルによって案内される。低コストで提供できるこのような小さな寸法を備える効果的なシールを提供することは特にやりがいがある。
【００１８】
最新技術では、しばしばアンブレラバルブバルブなどのバルブが使用される。それらは通常、ＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）のような弾性材料からなっている。これは、適切な力で多数回開放及び閉鎖ができる効果的なシールを提供するために、通常可塑剤又は柔軟剤を含有するので、このような材料を使用することは不利益な考えである。これらの化学物質はしばしば生体適合性がなく、そして、化学物質が案内流体に拡散できるため、使用者に様々な副作用を引き起こすことができる。
【００１９】
更に、少なくとも２つの薬剤が医療デバイスに送達される事例では、これらの薬剤はしばしば連続して送達される必要がある。これは、他の薬剤での一つの薬剤の汚染を避けるために、又は、薬剤が医療デバイスから使用者の皮膚に排出される圧力を低減又はより良く制御するために必要であり得る。
【００２０】
このように、本発明は、バルブが効果的シーリングを提供し、生産するのが簡単でコスト削減になり、そして同時に改良圧力制御を提供する医療デバイスのためのバルブ機構を提供するための技術的問題に対処する。更に、改良した生体適合性を提供する必要がある。
【００２１】
技術的問題は、少なくとも２つの開口部を含むチャンネル、少なくとも１つの封止領域を含むバルブエレメントを含んでなる医療デバイスによって解決される。バルブエレメントは、少なくとも部分的に可撓性で、そして閉状態を有するように構成され、ここで、バルブエレメントの封止領域はチャンネルの開口部の１つを封止し、ここで、バルブエレメントは更に、該バルブエレメントが、チャンネル内部の媒体の圧力によって開状態をもたらすことができるような開状態を有するように構成され、そして媒体は、バルブエレメントとチャンネルとの間のチャンネルに出ることができ、そしてここで、上記バルブエレメント（３００，３００’）は、少なくとも部分的に金属で作られる。
【００２２】
少なくとも部分的に可撓性であるバルブエレメントを提供することによって、チャンネル内部の媒体は、バルブエレメントに開状態をもたらすことができる。これが起こるためには、媒体内部の圧力から発生する力は、チャンネル内部の媒体の圧力に対して作用するバルブエレメントによる力より高くなるように、十分に高くする必要がある。少なくとも部分的に可撓性バルブエレメントで、複雑な機構が避けられ、そして簡単でコスト削減する生産が達成できる。更に、このような簡易な機構は、エラーを生じる傾向がほとんどない。バルブエレメントの封止領域が開口部を密封する力は、材料の選定又はバルブエレメントのたわみ性の設計、例えば厚みの変更又はバルブエレメントの形状変更によって調整することができるので、効果的なシールを提供できるだけではなくバルブエレメントを出る媒体の圧力を制御できる。
【００２３】
用語「開状態」は、単回開状態であることが必ずしも必要ないことを意味すると理解される。バルブエレメントへの圧力、従って力は継続的に大きくできるので、媒体が通過するためのバルブエレメントとチャンネルの間の多分異なる断面を備えたバルブエレメントのための多回開状態になり得る。その上、１つの開状態又はあらゆる開状態は、圧力の特定の閾値を超えた場合にのみ達成することが可能になり得る。
【００２４】
媒体は、バルブエレメントとチャンネルの間のチャンネルを出る。そのようにして、柔軟剤のような化学物質なしで済ませ、そして異なる材料を使用することが可能になる。例えば、アンブレラバルブは、媒体がアンブレラバルブの中央部を通って出ることができるように、非常に可撓性であることが必要であり、これは望ましくない化学物質を用いて実現させざるを得なかった。金属のような材料の利用は、このような事例を生じる可能性がない。また、アンブレラバルブのようなバルブエレメントは、チャンネルにしっかりと取り付ける必要があり、これは再び、接着剤のような化学物質の利用を必要とする。媒体はバルブエレメントとチャンネルの間を出るからには、金属のようなその他の材料を利用でき、そしてバルブエレメントの高度な生体適合性を達成できる。更に、媒体はチャンネルとバルブエレメントの間を出で、バルブエレメントを通しては出ないと想定されるので、バルブエレメントは、接着剤などでチャンネルに固定される必要がない。
【００２５】
特に、チャンネルは針又はカニューラであってよい。このような針は、片側で薬物リザーバに連結でき、一方他の開口部はバルブエレメントによって密封することができる。
【００２６】
多様な（multiple of）このようなバルブエレメントが、医療デバイスに提供できる。例えば、ｙ型チャンネルを提供でき、これは最初にｙ型チャンネルの第一と第二のアームによって２つの薬剤を別々に案内し、そして次に、これらをｙ型チャンネルの共通の第三のアームを通して注射部位に案内する。本発明に記載のバルブエレメントは、ｙ型チャンネルの２つの第一のアーム前又は中で実施でき、各チャンネルの圧力を連続的に増加することによって共通の第三のアームを連続的に通して２つの薬剤を連続的に案内することを可能にする。それは、最初、第一の薬剤の圧力は、第一のバルブエレメントが開状態にもたらされるように増加し、そして第一の薬剤の圧力が再び減少し、そして第一のバルブエレメントが閉状態になる後、第二の薬剤の圧力が、第二のバルブエレメントに開状態をもたらすように増加できることを意味する。最後に、第二の薬剤の圧力は再び減少し、そして第二のバルブエレメントは再び閉状態にもたらされる。結果として、第一の薬剤は、第二の薬剤がないときに流れ、そしてこの逆も同じである。もちろん、これはまた、他の媒体及び任意の数のチャンネル又はバルブエレメントでも機能する。
【００２７】
以上のように、本発明に記載の医療デバイスの使用は、効果的シーリング、腰と削減生産、改良圧力制御及び改良生体適合性が、医療デバイスの好ましい機能であるので、特に有用である。
【００２８】
本発明の第二の実施態様によると、バルブエレメントの封止領域は、閉状態の時に、チャンネルとの直接接触によってチャンネルの開口部を密封する。この方法では、膜のような更なるエレメントを使用する必要はない。これは更に、生産工程を容易にし、そしてそれにも関わらず効率的シーリングを提供する。更に、非生体適合性物質の導入のリスクは、異なる材料で作られるより少ないエレメントを使用することによって低減される。
【００２９】
本発明の更なる実施態様では、バルブエレメントの封止領域は、チャンネルの内部の媒体の圧力によってチャンネルの軸方向にそしてチャンネルから離れて曲げることができる。このように、バルブエレメントに対して作用する力は、バルブエレメントの封止領域をチャンネルの軸方向に押す又は曲げ離すことによって効果的に利用できる。このように、チャンネルとバルブエレメント間の開口部は、特に改良圧力制御を供給して、低い力で最大になる。
【００３０】
バルブエレメントは少なくとも部分的に金属、特にチタン又は鋼で作られる。更に、全バルブエレメントは、金属、特にチタン又は鋼のような不活性金属で作ることができる。特に、Ｖ２Ａ又はＶ４Ａのような鋼が適用可能である。これらの金属は、医療領域で使用される媒体との化学反応に対して実質的に不活性なので、生体適合性は、特にＴＰＥ製バルブと比較して、顕著に改善される。更に、上記材料を使用することによって、生産が容易にできる。
【００３１】
チャンネルが少なくとも部分的に金属、特にチタン又は鋼で作られることは、同じように好ましい。更に、チャンネル全体は、金属、特に、チタン又は鋼、例えばＶ２Ａ又はＶ４Ａ鋼のような不活性金属で作ることができる。さらに、生産は、これらの材料を用いることによって容易にできる。
【００３２】
例示的実施態様では、バルブエレメントは実質的に平坦である。実質的に平坦とは、幅と長さがその高さより顕著に大きいことを意味する。このようにして、バルブのスペース節減実装が達成できる。更に、バルブエレメントの後に排出力又は圧力を制御する実用的方法は、バルブエレメントの高さを調節し、そしてこのようにそのたわみ性又は変形性を制御することによって達成される。
【００３３】
本発明のその他の実施態様によると、バルブエレメントは、その閉状態で、チャンネルの方に湾曲される。開口部のシーリングは、湾曲バルブエレメントの故に安定性が強化されるので、この形状を備えたバルブエレメントによって改善される。
【００３４】
好ましい実施態様では、バルブエレメントは、媒体の圧力が閾値以下に低下する場合に、バルブエレメントが閉状態に戻るようにプレストレスされる。プレストレス状態は、例えば板ばねを用いてなされるように、ばねのような力が開口の方向に作用するような方法で、バルブエレメント、特に金属製バルブエレメントを形成することによって達成できる。一方でシーリングは、バルブエレメントが開口部を押しつける（press against）ので、この方法で安全になるが、他方では、バルブエレメントは、媒体の圧力が閾値以下に低下するとき、自動的に閉鎖する。この閾値は、媒体の圧力による力が、プレストレスバルブエレメントの反作用力以下に低下する点によって定義される。プレストレスはまた、バルブエレメントが手動又は外部インパルスによって閉鎖される必要がないので、より迅速な閉鎖時間を説明する。
【００３５】
好ましい実施態様では、バルブエレメントは、その開口及び閉鎖中にヒステリシスを示す。それは、バルブエレメント上の力又は圧力とその変位との間の関係が、現状の力に依存するだけではなく、バルブエレメントの内部状態又はバルブエレメントが現状状態になった方法に依存することを意味する。このようにバルブエレメントを提供することによって、バルブエレメントを開口するための閾値は、例えばバルブエレメントを閉鎖するための閾値より高くできる。ヒステリシスがない場合、これら閾値は実質的に同じになる。
【００３６】
媒体中の圧力はバルブエレメントが開状態にもたらされるや否や低下し得るので、制御不能な開閉運動からバルブエレメント３００を防止するために、ヒステリシスを示すバルブエレメントを提供することは特に有利である。
【００３７】
このようなヒステリシスは、例えば、バルブエレメントの材料の選択か又はプレストレスを提供する動作を形成するようなバルブエレメントの処理のいずれかによって実施できる。
【００３８】
例示的実施態様では、バルブエレメントは、準安定開状態を有する。準安定状態は、バルブエレメントの状態として理解され、この状態にバルブエレメントをもたらすことができ、そしてここでは、バルブエレメントを該状態の外へ持っていくのに小さな力だけが、必要になる。このような準安定状態は、例えば凸と凹状態の間を前後に反転できる金属板によって提供できよう。プレストレスによって、バルブエレメントは、チャンネル内部の媒体の圧力が、例えば大気圧に再び低下したとしても、上記準安定開状態を保持するか、又はバルブエレメントが再び準安定状態から閉状態に自動的に持っていかれるかのいずれかになる。どちらにしても、準安定状態は、媒体の圧力にほとんど依存しない、より良く制御された開状態を提供する。
【００３９】
バルブエレメントが開状態を保持するように構成される場合、例え前記媒体の圧力が低下しても、圧力変動はバルブが開口される程度を変えない。これは、例えば、プレストレスが十分低い場合に達成できる。顕著なヒステリシスで、バルブエレメントを開口するために必要な力又は圧力は、バルブエレメントを開いて保持するために必要な力又は圧力より高く設計できる。準安定開状態が供される事例では、バルブエレメントはまた、例えば、外部機械的インパルスによって閉状態に戻ることができる。
【００４０】
更なる実施態様では、バルブエレメントは、前記媒体の圧力が第二の閾値以下に低下する場合、前記開状態から前記閉状態にスイッチバックするように構成される。これは、例えば、バルブエレメントを開状態から外へ持っていくために、十分高いプレストレスを選択することによって達成できる。これは、バルブが、チャンネル中の媒体の圧力が特定の閾値以下に低下するや否や閉鎖されるので、非常に速い閉鎖及び応答時間をもたらす。
【００４１】
バルブエレメントを開口するための第一の閾値及びバルブエレメントを閉鎖するための第二の閾値を提供するために、ヒステリシスを備えたバルブエレメントを供することもまた可能である。第二の閾値は、特に第一の閾値より低くできる。準安定状態として開状態を設計することもまた可能である。
【００４２】
バルブエレメントがその閉位置では凸形状を、そして開位置では凹形状を有するときが好ましい。この方法で、必要な量のたわみ性を備えるバルブエレメントを容易に生産することが可能である。実施態様は、この事例で凸形状であろう準安定状態を作るために特に適している。
【００４３】
特に薬剤では、媒体が気体又は流体であるときが更に好ましい。特に、気体と流体は、圧力を効率的に伝え、チャンネルに均一な圧力を生じさせる。この方法で、圧力を、遠い所（distance place）、例えば、リザーバ中の、ガス又は流体にかけることができ、一方同時に圧力はバルブで上昇する。
【００４４】
最後の実施態様によると、医療デバイスは、薬物送達デバイス、薬物送達デバイス又はニードルハブ用の投薬インターフェースである。本発明に記載の医療デバイスの使用は、効率的シーリング、コスト削減生産、改良圧力制御及び改良生体適合性が、薬物送達デバイスなどの望ましい機能であるので、これらのような医療デバイスに特に有用である。
【００４５】
本発明の種々の態様のこれら並びに他の利点は、添付図面を適切に参照して、下記の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるであろう；
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】取外されたデバイスのエンドキャップを備えた送達デバイスの透視図を図示する。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の透視図を図示する。
【図３】開位置に１つのカートリッジ保持体を備える図１又は図２に図示した送達デバイスの透視図を図示する。
【図４】図１に図示した送達デバイスの遠位端に取り外し可能に取り付けられ得る投薬インターフェース及び用量ディスペンサーを図示する。
【図５】図１に図示した送達デバイスの遠位端に取り付けられる図４に図示された投薬インターフェース及び用量ディスペンサーを図示する。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得るニードルアセンブリの１つの配置を図示する。
【図７】図４に図示した投薬インターフェースの１つの透視図を図示する。
【図８】図４に図示した投薬インターフェースのその他の透視図を図示する。
【図９】図４に図示した投薬インターフェースの断面図を図示する。
【図１０】図４に図示した投薬インターフェースの分解図を図示する。
【図１１】図１に図示したデバイスのように、薬物送達デバイスに取り付けられる投薬インターフェース及びニードルアセンブリの断面図を図示する。
【図１２ａ】透視図に閉状態のバルブエレメントを備えた本発明に記載のバルブエレメント及びチャンネルの例示的実施態様を図示する。
【図１２ｂ】側面図に図１２ａからの例示的実施態様を図示する。
【図１３ａ】断面図に閉状態のバルブエレメントを備えた本発明に記載のバルブエレメント及びチャンネルの例示的実施態様を図示する。
【図１３ｂ】断面図に開状態のバルブエレメントを備えた図１３ａの例示的実施態様を図示する。
【図１４ａ】透視図に閉状態のバルブエレメントを備えた本発明に記載のバルブエレメント及びチャンネルの例示的実施態様を図示する。
【図１４ｂ】側面図に図１４ａからの例示的実施態様を図示する。
【図１５】ａ及びｂは、断面図に本発明に記載の医療デバイスのバルブエレメント、チャンネル及び一部分の例示的実施態様を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
図１に図示した薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで伸びるメインボディ１４を含む。遠位端１５で、取り外し可能なエンドキャップ又はカバー１８が提供される。このエンドキャップ１８及びメインボディ１４の遠位端１５は、一旦カバー１８がメインボディ１４の遠位端１５の上を摺動されると、キャップとメインボディ外表面２０との間のこの摩擦フィットが、メインボディからのカバーの不注意な落下を防止するように、スナップばめ又はフォームフィット連結を提供するために一緒に作用する。
【００４８】
メインボディ１４は、マイクロプロセッサ制御装置、電気機械的ドライブトレイン（drive train）及び少なくとも２つの薬剤リザーバを含む。エンドキャップ又はカバー１８がデバイス１０（図１に図示したように）から取り外されるとき、投薬インターフェース２００はメインボディ１４の遠位端１５に取り付けられ、そして用量ディスペンサー（例えば、ニードルアセンブリ）はインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０は、両頭ニードルアセンブリなどの単一ニードルアセンブリを通して、第二の薬剤（二次薬物化合物）の計算用量及び、第一の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を投薬するために使用できる。
【００４９】
ドライブトレインは、第一及び第二の薬剤の用量を排出するために、それぞれ各カートリッジの栓に圧力をかけ得る。例えば、ピストンロッドは、薬剤の単回用量の所定量の方にカートリッジの栓を押し得る。カートリッジが空のとき、ピストンロッドは、空のカートリッジを取り外しでき、そして新規カートリッジを挿入できるように、メインボディ１４の内側に完全に引き込まれる。
【００５０】
制御パネル領域６０は、メインボディ１４の近位端の近くに設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、併合投与量を設定及び注射するために使用者によって操作できる多数のヒューマンインターフェースエレメントを伴うディジタルディスプレー８０を含む。この配置で、制御パネル領域は、符号「ＯＫ」で示された第一の用量設定ボタン６２、第二の用量設定ボタン６４及び第三のボタン６６を含む。また、メインボディの最近位端に沿って注射ボタン７４もまた設けられる（図１の透視図では見られない）。
【００５１】
カートリッジホルダ４０は、メインボディ１４に取り外し可能に取り付けでき、そして少なくとも２つのカートリッジ保持体５０及び５２を含み得る。各保持体は、ガラスカートリッジなどの１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジは異なる薬剤を含む。
【００５２】
また、カートリッジホルダ４０の遠位端で、図１に図示した薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関係して記載されるように。１つの配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に取り外し可能に取り付けられたメイン外部ボディ２１２を含む。図１で見ることができるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードルハブ２１６を含む。このニードルハブ２１６は、通常のペン型注射ニードルアセンブリなどの用量ディスペンサーが、薬物送達デバイス１０に取り外し可能に取り付けられるのを可能にするように構成され得る。
【００５３】
一旦デバイスが開かれると、図１に示されたディジタル表示８０は、使用者に特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０内に含有される薬剤に関係する情報を点灯し（illuminate）そして提供する。例えば、使用者は、一次薬剤（薬物Ａ）及び二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関係する特定の情報を提供される。
【００５４】
図３に示すように、第一及び第二のカートリッジ保持体５０，５２は、ヒンジカートリッジ保持体を含む。これらヒンジ保持体は、使用者がカートリッジにアクセスすること許容する。図３は、開位置に第一のヒンジカートリッジ保持体５０を備えた図１に図示したカートリッジホルダ４０の透視図を図示する。図３は、使用者が第一の保持体５０を開きそしてそれによって第一のカートリッジ９０へのアクセスができることによって、第一のカートリッジ９０にアクセスし得る方法を図示する。
【００５５】
上記に示したように図１を検討するときに、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されない投薬インターフェース２００の平面図を図示する。インターフェース２００と共に使用され得る用量ディスペンサー又はニードルアセンブリはまた、保護用外冠（outer cap）４２０内に図示されそして提供される。
【００５６】
図５では、図４に図示した投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０と連結されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との間の軸方向取り付け手段は、スナップロック、スナップばめ、スナップリング、キー付きスロット及びこれら継手の組合せを含む当業者には周知のあらゆる軸方向取り付け手段であってよい。この投薬インターフェースとカートリッジホルダとの間の連結又は取り付けはまた、固有なハブが薬物送達デバイスに合うようにのみ取り付け可能なことを保証する、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、ネジ溝、ピップ（pips）、クリップ及び同様な設計機構などの、更なる機構（示されず）を含み得る、このような更なる機構は、マッチしない注射デバイスへの不適合な二次カートリッジの挿入を防止する。
【００５７】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブにねじ込みし得る投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードルアセンブリ４００及び保護カバー４２０を図示する。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭ニードルアセンブリ４０２の断面図を図示する。
【００５８】
図６に図示されたニードルアセンブリ４００は、両頭針４０６及びハブ４０１を含む。両頭針又はカニューラ４０６は、ニードルハブ４０１に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、その周辺に沿って円周依存スリーブ（circumferential depending sleeve）４０３を有する円板型エレメントを含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が提供される。このねじ山４０４は、ニードルハブ４０１が、１つの好ましい配置において、遠位ハブに沿って対応する外部ねじ山を備える投薬インターフェース２００にねじ込みされるのを可能にする。ハブエレメント４０１の中心部分に、突出部４０２が提供される。この突出部４０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向に突出する。両頭針４０６は、突出部４０２とニードルハブ４０１通って中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第一即ち遠位穿孔端４０５が注射部位（例えば、使用者の皮膚）を穿孔するために注射部分を形成ように取り付けられる。
【００５９】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第二つまり近位穿孔端４０６は、スリーブ４０３によって同心円状に囲われるように円板の反対側から突出する。１つのニードルアセンブリ配置では、第二つまり近位穿孔端４０６は、このスリーブが逆スリーブの尖った先端をある程度保護するように、スリーブ４０３より短くなり得る。図４及び５に図示した針カバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周囲にフォームフィットを提供する。図４から１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置を検討する。この好ましい配置では、このインターフェース２００は：
ａ．メイン外部ボディ２１０
ｂ．第一の内部ボディ２２０
ｃ．第二の内部ボディ２３０
ｄ．第一の穿孔針２４０
ｅ．第二の穿孔針２５０
ｆ．バルブシール２６０
ｇ．セプタム２７０
を含む
【００６０】
メイン外部ボディ２１０は、メインボディ近位端２１２及びメインボディ遠位端２１４を含む。外部ボディ２１０の近位端２１２で、連結部材は投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることが可能なように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に取り外し可能に連結することが可能なように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に伸びる壁２１８を備えて構成される。例えば、図８に見られるように、上方に伸びる壁２１８は、少なくとも第一の凹部２１７及び第二の凹部２１９を含む。
【００６１】
好ましくは、第一及び第二の凹部２１７，２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端付近に位置する外向突出部材と協動するようにメイン外部ボディ壁内に置かれる。例えば、カートリッジハウジングのこの外向突出部材４８は、図４及び５で見ることができる。第二の同様な突出部材は、カートリッジホルダの反対側に供される。そのように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端を超えて軸方向に摺動するとき、外向突出部材は、インターフェースばめ、フォームフィット又はスナップロックを形成するために第一及び第二の凹部２１７，２１９と協動する。あるいは、そして当業者は理解するように、投薬インターフェースとカートリッジハウジング４０が軸方向に連結されることを可能にするその他のあらゆる同様な連結機構も同じように利用できる。
【００６２】
メイン外部ボディ２１０及びカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上を軸方向に摺動できる軸方向に係合するスナップロック又はスナップばめ配置を形成するために作動する。１つの代替配置では、投薬インターフェース２００は、不注意による投薬インターフェースの交差使用を防止するためのコーディング機能を備え得る。即ち、ハブの内部ボディは、１つ又はそれ以上の投薬インターフェースの不注意な交差使用を防止するように幾何学的に構成することができる。
【００６３】
取り付けハブは、投薬インターフェース２００のメイン外部ボディ２１０の遠位端に供される。このように取り付けハブは、ニードルアセンブリに解除可能に連結されるように構成できる。ほんの１例として、この連結手段２１６は、図６に図示したニードルアセンブリ４００のようにニードルアセンブリのニードルハブの内壁表面に沿って提供された内部ねじ山と係合する外部ねじ山を含み得る。代替の解除可能なコネクタはまた、スナップロック、ねじ山から解放されたスナップロック、バイヨネットロック、フォームフィット又は、その他の同様な連結構成物のようなものを供され得る。
【００６４】
投薬インターフェース２００は、更に第一の内部ボディ２２０を含む。この内部ボディの特定の詳細は、図８〜１１に図示される。好ましくは、この第一の内部ボディ２２０は、メイン外部ボディ２１０の伸びる壁２１８の内面２１５に連結される。より好ましくは、この第一の内部ボディ２２０は、外部ボディ２１０の内面にリブ及び溝フォームフィット構成の方法によって連結される。例えば、図９に見ることができるように、メイン外部ボディ２１０の伸びる壁２１８は、第一のリブ２１３ａ及び第二のリブ２１３ｂを備える。この第一のリブ２１３ａはまた、図１０にも図示される。これらリブ２１３ａ及び２１３ｂは、外部ボディ２１０のこの壁２１８の内面２１５に沿って置かれ、そして第一の内部ボディ２２０の協動溝（cooperating groove）２２４ａ及び２２４ｂとフォームフィット又はスナップロック係合を創る。好ましい配置では、これら協動溝２２４ａと２２４ｂは、第一の内部ボディ２２０の外面２２２に沿って備えられる。
【００６５】
また、図８〜１０に見ることができるように、第一の内部ボディ２２０の近位端の付近の近位表面２２６は、近位穿孔端部分２４４を含む少なくとも第一の近位に位置した穿孔針２４０を備えるように構成され得る。同様に、第一の内部ボディ２２０は、近位穿孔端部分２５４を含んでなる第二の近位に位置した穿孔針２５０を備えるように構成される。第一及び第二の針２４０、２５０の両方は、第一の内部ボディ２２０の近位表面２２６にしっかりと取り付けられる。
【００６６】
好ましくは、投薬インターフェース２２０は更に、バルブ配置を含む。このようなバルブ配置は、第一及び第二のリザーバそれぞれに含まれた第一及び第二の薬剤の交差汚染を防止するように構成できる。好ましいバルブ配置はまた、第一及び第二の薬剤の逆流及び交差汚染を防止するように構成され得る。
【００６７】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、バルブシール２６０の形のバルブ配置を含む。このようなバルブシール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように第二の内部ボディ２３０によって画成されたキャビティ２３１内に備えられ得る。好ましくは、キャビティ２３１は、第二の内部ボディ２３０の上面に沿って存在する。このバルブシールは、第一の流体溝２６４及び第二の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。例えば、図９は、第一の内部ボディ２２０と第二の内部ボディ２３０の間を密封するバルブシール２６０の位置を図示する。注射工程の間、このシールバルブ２６０は、第一の経路の一次薬剤が、第二の経路の二次薬剤に移動することを防止するのを助けるが、一方また、第二の経路の二次薬剤が第一の経路の一次薬剤に移動することも防止する。好ましくは、シールバルブ２６０は、第一の逆止バルブ２６２及び第二の逆止バルブ２６８を含む。そのように、第一の逆止バルブ２６２は、第一の流体経路２６４、例えばシールバルブ２６０の溝に沿って移動する流体が、この経路２６４に戻ることを防止する。同様に、第二の逆止バルブ２６８は、第二の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６に戻ることを防止する。
【００６８】
合わせて、第一及び第二の溝２６４，２６６は、それぞれ逆止バルブ２６２及び２６８に向かって収束し（converge）、次に、流出流体経路又は保持チャンバ２８０を供する。保持チャンバ２８０は、穿孔可能なセプタム２７０共に第一及び第二の逆止バルブ２６２，２６８両方を備える第二の内部ボディによって画成された内部チャンバによって画成される。図示したように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第二の内部ボディ２３０の遠位端部分とメイン外部ボディ２１０のニードルハブによって画成された内面との間に置かれる。
【００６９】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終結する。出口ポート２９０は、好ましくはインターフェース２００のニードルハブの中心に位置し、そして、静止位置の穿孔可能なシール２７０の保持を支持する。そのように、両頭ニードルアセンブリが、インターフェースのニードルハブ（図６に図示した両頭針のように）に取り付けられるときに、排出流体経路は、両薬物が取り付けたニードルアセンブリと流体連通することを可能にする。
【００７０】
ハブインターフェース２００は、更に第二の内部ボディ２３０を含む。図９に見られるように、この第二の内部ボディ２３０は、凹部と画成する上面を有し、バルブシール２６０はこの凹部内に置かれる。このために、インターフェース２００が図９に示しれたように組立てられたときに、第二の内部ボディ２３０は、外部ボディ２１０の遠位端と第一の内部ボディ２２０との間に置かれる。同時に、第二の内部ボディ２３０及びメイン外部ボディは、セプタム２７０を定位置に保持する。内部ボディ２３０の遠位端はまた、バルブシールの第一の溝２６４及び第二の溝２６６両方と流体連通するように構成できるキャビティ又は保持チャンバを形成し得る。
【００７１】
薬物送達デバイスの遠位端の上でメインボディ２１０を軸方向に摺動して、多目的デバイスに投薬インターフェース２００を取り付ける。この方法で、流体連通は、第一のカートリッジの一次薬剤及び第二のカートリッジの二次薬剤をそれぞれ備える第一の針２４０及び第二の針２５０の間に創られ得る。
【００７２】
図１１は、図１に図示した薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２上に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を図示する。両頭針４００もまた、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第一の薬剤を含有する第一のカートリッジ及び第二の薬剤を含有する第二のカートリッジを有するように図示される。
【００７３】
インターフェース２００が、カートリッジホルダ４０の遠位端上に最初に取り付けられるとき、第一の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４は、第一のカートリッジ９０のセプタムを突刺し、そしてこれによって第一のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通が存在する（reside）。第一の穿孔針２４０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第一の流体経路溝２６４と流体連通する。
【００７４】
同様に、第二の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４は、第二のカートリッジ１００のセプタムを突刺し、そしてこれによって、第二のカートリッジ１００の第二の薬剤１０２との流体連通が存在する。第二の穿孔針２５０の遠位端はまた、バルブシール２６０によって画成された第二の流体経路溝２６６と流体連通する。
【００７５】
図１１は、薬物送達デバイス１０のメインボディ１４の遠位端１５と連結されたこのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を図示する。好ましくは、このような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０と取り外し可能なように連結される
【００７６】
図１１に示したように、投薬インターフェース２００は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結される。カートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含有するか第一のカートリッジ９０及び二次薬剤１０２を含有する第二のカートリッジ１００を含有するように図示される。一旦カートリッジハウジング４０に連結されると、投薬インターフェース２００は、第一及び第二のカートリッジ９０，１００から共通ホールディングチャンバ２８０への流体連通経路を提供するための機構を本質的に供する。このホールディングチャンバ２８０は、用量ディスペンサーと流体連通するように図示される。本明細書で、図示したように、この用量ディスペンサーは両頭ニードルアセンブリ４００を含む。図示したように、両頭ニードルアセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通する。
【００７７】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの配向のみでメインボディに取り付けるように構成され、これは一方向の周回（one way round）のみで嵌め合わされる。図１１に図示したように、一旦投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０は第一のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通するためのみに使用でき、そしてインターフェース２００は、一次針２４０が今度は第二のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通するために使用できるようにホルダ４０に再取り付けされることを防止される。このような一方向周回連結機構は、２つの薬剤９２と１０２の間の交差汚染の可能性を低減することを助け得る。
【００７８】
図１２ａは、閉状態におけるバルブエレメント３００を備えた本発明によるバルブエレメント３００及びチャンネル３０２の例示的実施態様を透視図で図示する。バルブエレメント３００は、実質的にその中心部の凸状湾曲によって隆起させられる長方形金属シートを含む。バルブエレメント３００は、好ましくは長方形の１つ又はそれ以上の端部で固定される。バルブエレメント３００は、当然のことながらあらゆるその他の幾何学的形態又は材料にすることができる。バルブエレメントは更に、チャンネル３０２と接触するシール領域３０８を含む。チャンネル３０２は、２つの開口部３０４及び３０６を有する。開口部３０４は、バルブエレメント３００のシール領域３０８によって密封される。
【００７９】
この事例では、チャンネル３０２は針で、これは好ましくは金属で作られる。特に、チャンネルは、図９に図示された針２４０及び／又は２５０を含み得る。
【００８０】
図１２ｂは、図１２ａの例示的実施態様を側面図で図示する。バルブエレメント３００のシール領域３０８がチャンネル３０２の開口部３０４を密封するのが見ることができる。バルブエレメント３００及びチャンネル３０２が互いに連結されず、ただ互いに接触していることを気付くことは重要である。
【００８１】
図１３ａは、閉状態におけるバルブエレメント３００を備えた本発明によるバルブエレメント３００及びチャンネル３０２の例示的実施態様を断面図で図示する。図示した実施態様は、図１２に図示したものの１つと同じである。チャンネル３０２は媒体３１０、特に流体、とりわけ薬剤又は薬物を案内するが、その他の媒体も同様に可能である。媒体３１０は、バルブエレメント３００のシール領域３０８によって密封されるので、開口部３０４を通ってチャンネル３０２に出ることはできない。流体は、可撓性バルブエレメント３００を変型できない低い圧力、例えば実質的に大気圧を有することができる。
【００８２】
図１３ｂは、開状態におけるバルブエレメント３００を備える図１３ａの例示的実施態様を断面図で図示する。チャンネル３０２の媒体３１０の圧力が上昇されたとき、媒体は、バルブエレメントを凸状湾曲から凹状湾曲に変形できる。これは準安定状態である。バルブエレメント３００の凹状湾曲は、シール領域３０８とチャンネル３０２の間に円周方向の開口部又は隙間を生じ、これによって媒体３１０は、図１３ｂに矢印で示したようにチャンネル３０２を出ることができる。
【００８３】
チャンネル３０２中の媒体３１０の圧力が再び低下した場合、バルブエレメント３００に対する、特にシール領域３０８に対する力が低下し、このストレスがバルブエレメント３００に開状態から閉鎖の凸状態をもたらすことができるようなプレストレスをバルブエレメント３００が受けるかどうかによって、バルブエレメント３００は、開状態を保持する又はしないかのいずれかになり得る。バルブエレメント３００が開状態を保持する事例では、流体をチャンネル３０２に押し戻すチャンネル３０２の外部の圧力が上昇するとき、再び閉鎖し得る。
【００８４】
図１４ａ及び図１４ｂは、閉状態のバルブエレメント３００’を備えた本発明によるバルブエレメント３００’及びチャンネル３０２のその他の例示的実施態様を、それぞれ透視図及び側面図で図示する。図１２に図示した実施態様に対比して、図１４ａに示したバルブエレメント３００’は、ばねエレメントとして設計される。シール領域３０８’は、バルブエレメント３００’の端部領域３１４及び３１６と比べて隆起している。端部領域３１４，３１６は、優先的に固定される。この事例では、バルブエレメント３００’の安定な幾何学的フォームのために、バルブエレメント３００の凹形状を備えた状態と同等である準安定状態をバルブエレメント３００’にもたらすことができない。従って、バルブエレメント３００’が開状態であったとしても媒体３１２の圧力に対して作用する力は一定である。従って、迅速な閉鎖が媒体３１２の圧力が低下する間で可能である。バルブエレメント３００’の材料は、チャンネル３０２中の流体の圧力がシール領域３０８’を下方にわずかに曲げ得るような可撓性であり得る。従って、流体は、チャンネル３０２とシール領域３０８’の間の隙間又は開口部を通ってチャンネル３０２から押出すことができる。チャンネル３０２の流体の圧力が低下するとき、隙間又は開口部は徐々に小さくなり、例えば、チャンネル３０２内部の流体の圧力がチャンネル３０２の外側圧力と実質的に同じになるとき、最終的に再び閉鎖する。バルブエレメント３００’のたわみ性の程度は、バルブエレメント３００’の材料と共に、例えばバルブエレメント３００’の厚さ、フランジの高さ及び角度、シール領域３０８’のサイズ及び／又は同類の幾何学的性質によって決定され得る。
【００８５】
図１５は、本発明による医療デバイスのバルブエレメント３００、チャンネル３０２及び部材３１８の例示的実施態様を断面図で図示する。バルブエレメント３００及びチャンネル３０２は、図１２に図示したものと同じである。媒体３１２は、例えば矢印の方向にチャンネル３０２を通ってリザーバから案内され得る。バルブエレメント３００の閉状態では、媒体３１２はバルブエレメント３００のシール領域３０８で止められる。圧力が十分に大きい場合、バルブエレメント３００は、図１５ｂに図示した状態の開状態に切替できる。ここで媒体３１２は、チャンネル３０２とバルブエレメント３００の間の隙間又は開口部を通ってバルブエレメント３００を通過し、そしてチャンネル３２０に入ることができる。このチャンネルは、例えば注射個所に流体を案内するために、別の針又はカニューラに通じることができる。部材３１８は、図９及び１１に示したように医療デバイスに実装されたｙ型チャンネルのアームに特になることができる。後続チャンネル３２０は、特に流体溝２６４又は２６６であることができ、そして医療デバイスは、特に投薬インターフェース２００又は薬物送達デバイス１０であることができる。
【００８６】
図９及び１０に示すようにバルブ２６２及び２６８は、本発明によるバルブエレメントが使用される場合に投薬可能になる。バルブ２６２及び２６８の位置にバルブエレメント３００，３００’を実装することもまた可能である。
【００８７】
本明細書で使用する用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含有する医薬製剤を意味する。
ここで一つの実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体、若しくはこのフラグメント、ホルモン、若しくはオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの治療、及び／又は、予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の治療、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。
【００８８】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００８９】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００９０】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドを意味する。
【００９１】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と連結してもよく；
【００９２】
又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
又は前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００９３】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン(ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン)、ソマトロピン (ソマトロピン)、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。
【００９４】
多糖類としては、例えば、グルコアミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体、又は硫酸化された、例えば、上記多糖類のポリ硫酸化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００９５】
抗体は、同様に基本構造を分け合う免疫グロブリンとして知られる球状血漿蛋白質（〜１５０ｋＤａ）である。これらはアミノ酸残基に付加した糖鎖を有するので、これらは糖蛋白質である。各抗体の基本機能単位は、免疫グロブリン（Ｉｇ）モノマー（１ｌｇ単位のみを含有する）であり；分泌型抗体はまた、ＩｇＡと同様に２つのＩｇ単位を備えた二量体、硬骨魚ＩｇＭのような４つのＩｇ単位を備えた四量体、又は、哺乳類ＩｇＭのような５つのＩｇ単位を備えた五量体であってよい。
【００９６】
Ｉｇモノマーは、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合される、４つのポリペプチド鎖、２つの同一重鎖及び２つの同一軽鎖から成る「Ｙ」型分子である。各重鎖は約４４０のアミノ酸長で、各軽鎖は約２２０のアミノ酸長である。重及び軽各鎖は、これらの折畳みを安定化する鎖内ジスルフィド結合を含む。各鎖は、Ｉｇドメインと称される構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約７０〜１１０のアミノ酸を含み、そしてそれらのサイズと機能によって各種カテゴリー（例えば可変又はＶ及び定常又はＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存システインとその他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持された「サンドイッチ」形状を創る独特な免疫グロブリン折畳みを有する。
【００９７】
α、δ、ε、γ及びμで示される５タイプの哺乳類Ｉｇ重鎖がある。存在する重鎖のタイプは、抗体のイソタイプを規定し；これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ抗体で見られる。
【００９８】
別の重鎖は、サイズ及び組成が異なり；α及びγは約４５０のアミノ酸を。そしてδは約５００のアミノ酸を含む、一方、μ及びεは約５５０のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、定常領域（ＣＨ）及び可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種では、定常領域は、同じアイソタイプの抗体中で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体中では異なる。重鎖γ、α及びδは、３つの直列Ｉｇドメインからなる定常領域、及びたわみ性を付加するためのヒンジ領域を有し、重鎖μ及びεは、４つの免疫グロブリンドメインから成る定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって生成された抗体で異なっている、しかし、単一Ｂ細胞又はＢ細胞クローンによって生成されたすべての抗体では同一である。各重鎖の可変領域は約１１０のアミノ酸長があり、そして単一Ｉｇドメインから成っている。
【００９９】
哺乳類では、λ及びκで示された２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖がある、軽鎖は、２つの一連のドメイン、即ち１つの定常領域（ＣＬ）及び１つの可変領域（ＶＬ）を有する。軽鎖の概略の長さは２１１から２１７アミノ酸である。各抗体は、常に同一である２つの軽鎖を含む、即ち、軽鎖κ又はλの１つのタイプのみが、哺乳類抗体毎に存在する。
【０１００】
すべての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所定の抗体の特異な性質は、上記に詳しく示したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。更に具体的には、可変ループ、３つの各軽鎖（ＶＬ）及び重鎖（ＶＨ）の３つは、抗原への結合、即ちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲｓ）と称されている。ＶＨ及びＶＬ領域両方からのＣＤＲｓが抗原結合個所に寄与するので、最終抗原特異性を決定するのは、重と軽鎖の組合せであり、それぞれの単独ではない。
【０１０１】
「抗体フラグメント」は。上記に規定したようにフラグメントに結合している少なくとも１つの抗原を含み、そして、フラグメントを派生する完全な抗体として本質的に同一機能及び特異性を示す。パパインでの制限蛋白質分解消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに開裂する。それぞれ１つの全Ｌ鎖と約半分のＨ鎖を含む２つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。第三のフラグメントは、サイズは同一だが、これらの鎖間ジスルフィド結合を備えた両重鎖の半分がカルボキシル末端を含む結晶形成フラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合及びＦｃＲ結合部位を含む。制限ペプシン消化は、Ｈ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含み、Ｆａｂ断片及びヒンジ領域両方を含有する単一Ｆ（ａｂ′）２フラグメントを生じる。Ｆ（ａｂ′）２は、抗原結合用に二価である。Ｆ（ａｂ′）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ′を得るために開裂され得る。更に、重及び軽鎖の可変領域は、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために、一緒に融合され得る。
【０１０２】
薬学的に許容される塩は、例えば、酸付加塩及び塩基性塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ＋、又は、Ｋ＋、又は、Ｃａ２＋から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro（編
集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A., 1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【０１０３】
薬学的に許容される溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【図１】
2014519935.tif 000003
【図２】
2014519935.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
2014519935.tif 000015
【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１５ａ】
2014519935.tif 000020
【図１５ｂ】
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【国際調査報告】
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2014519935.tif 000023
2014519935.tif 000024