(57)【要約】  本発明は、ＶＥＧＦ薬結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））に対する患者の応答性又は感受性を、単独で又は化学療法レジメンとの組み合わせで、増殖性疾患に罹患している患者において決定されたコントロールレベルと比較してアンジオテンシンＩＩのタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定することにより評価するための方法を提供する。特に、本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のある患者の同定のための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患しているか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法が、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、癌に罹患した患者において決定されたコントロールレベルと比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。本発明はまた、本明細書において開示され提供された方法によって同定される患者における増殖性疾患の治療における使用のため、本明細書に開示され提供された方法によって同定された患者における増殖性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のためのＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の使用のため、並びに、本明細書に開示され提供された方法により同定された患者に対して、ＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチ（登録商標））の有効量を投与することを含む、増殖性疾患の治療についての方法のために、ＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む組成物を提供する。
2014501918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法であって、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である方法。
【請求項２】
前記増殖性疾患が、乳癌；局所進行、再発または転移性ＨＥＲ２陰性乳癌；結腸直腸癌（ＣＲＣ）；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；腎臓癌；腎細胞癌（ＲＣＣ）；脳腫瘍；特に多形性膠芽腫（ＧＢＭ）；卵巣癌；前立腺癌；去勢抵抗性前立腺癌；肝臓癌；非転移性切除不能肝癌；黒色腫；膀胱癌；子宮頸部癌；胃癌；カルチノイド；膵臓癌；及び転移性または切除不能局所進行膵臓癌からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記増殖性疾患が乳癌である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ベバシズマブ治療が併用療法に含まれる、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記併用療法がベバシズマブ治療と化学療法の併用である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ベバシズマブ治療が、化学療法の前又は後で行われる、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記化学療法が、ドセタキセル、シクロホスファミド、エピルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゼローダ、フルオロピリミジン、シスプラチン、アントラサイクリン／タキサン、代謝拮抗剤、抗ホルモン化合物、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、二重チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン−エルロチニブ、カペシタビン、ｍＴＯＲ阻害阻害剤、及び、パクリタキセル／タキソール、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンなどの白金系化学療法剤から成る群から選択される一つ又はそれ以上による治療である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記化学療法が、ドセタキセルとシクロホスファミドの併用、フルオロピリミジンとシスプラチンの併用、ドセタキセルとパクリタキセル／タキソールの併用、エピルビシンとシクロホスファミドの併用、ドキソルビシンとシクロホスファミドの併用、エピルビシンとフルオロウラシルの併用、ドキソルビシンとフルオロウラシルの併用からなる群から選択される併用療法である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化学療法がドセタキセル療法である、請求項５から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記化学療法がドセタキセル療法とシクロホスファミド療法の併用である、請求項５から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＡＧＴＲ１の前記発現レベルがタンパク質レベル又はｍＲＮＡレベルで決定される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＡＧＴＲ１の前記タンパク質レベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）法又はＥＬＩＳＡ法により測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＡＧＴＲ１の前記ｍＲＮＡレベルがインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）法又はＥＬＩＳＡ法により測定される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記インサイツハイブリダイゼーションが、蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）及び銀インサイツハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者がＨＥＲ２陰性患者である、請求項３から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記生物学的サンプルが、乳房組織生検サンプル又は乳房組織の切除サンプルである、請求項３から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者が一以上の抗癌療法で共治療される、請求項１から１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
抗癌治療が放射線である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者がヒトである、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヒトが女性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生物学的サンプルが、ネオアジュバント又はアジュバント療法の前に得られる、請求項１から２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１から２１の何れか一項に記載の方法により同定される患者における増殖性疾患の治療における使用のためのベバシズマブを含む組成物。
【請求項２３】
請求項１から２１の何れか一項に記載の方法により同定される患者における増殖性疾患の治療のための薬学的組成物の調製のためのベバシズマブの使用。
【請求項２４】
請求項１から２１の何れか一項に記載の方法により同定される患者に対して、ベバシズマブの有効量を投与することを含む、増殖性疾患の治療のための方法。
【請求項２５】
ベバシズマブが、非経口、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内又は気管支内経路の何れか一により投与される、請求項２２に記載の組成物、請求項２３に記載の使用、又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記増殖性疾患が、乳癌；局所進行、再発または転移性ＨＥＲ２陰性乳癌；結腸直腸癌（ＣＲＣ）；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；腎臓癌；腎細胞癌（ＲＣＣ）；脳腫瘍；特に多形性膠芽腫（ＧＢＭ）；卵巣癌；前立腺癌；去勢抵抗性前立腺癌；肝臓癌；非転移性切除不能肝癌；黒色腫；膀胱癌；子宮頸部癌；胃癌；カルチノイド；膵臓癌；及び転移性または切除不能局所進行膵臓癌からなる群から選択される、請求項２２又は２５に記載の組成物、請求項２３又は２５に記載の使用、又は請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記増殖性疾患が乳癌である、請求項２６に記載の組成物、使用又は方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ＶＥＧＦ薬結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））に対する患者の応答性又は感受性を、単独で又は化学療法レジメンとの組み合わせで、増殖性疾患に罹患している患者において決定されたコントロールレベルと比較してアンジオテンシンＩＩのタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定することにより評価するための方法を提供する。特に、本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のある患者の同定のための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患しているか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法が、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、癌に罹患した患者において決定されたコントロールレベルと比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。
【０００２】
本発明はまた、本明細書において開示され提供された方法によって同定される患者における増殖性疾患の治療における使用のため、本明細書に開示され提供された方法によって同定された患者における増殖性疾患を治療するための薬学的組成物の調製のためのＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の使用のため、並びに、本明細書に開示され提供された方法により同定された患者に対して、ＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチ（登録商標））の有効量を投与することを含む、増殖性疾患の治療についての方法のために、ＶＥＧＦ結合薬剤などの血管新生阻害剤、特にベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を含む組成物を提供する。
【０００３】
血管新生は、癌の発生に必要であり、原発性腫瘍の大きさと増殖を制御するのみならず侵襲及び転移能にも影響を与える。従って、血管新生過程を媒介するメカニズムは、指向された抗癌治療のための潜在的な標的として研究されている。血管新生調節因子の研究の早い段階で、ＶＥＧＦシグナル伝達経路が、複数の癌のタイプにおいて血管新生活性を優先的に調節することが発見され、かつ複数の治療薬が様々な点でこの経路を調節するために開発されている。これらの治療法は、とりわけ、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ及びバタラニブが含まれる。クリニックでの血管新生阻害剤の使用は成功を示しているものの、血管新生阻害剤療法に対して全ての患者が応答するわけではなく又は完全な応答はできない。
【０００４】
このような不完全な応答の根底にあるメカニズムは不明である。従って、抗血管新生癌治療に感受性であるか又は応答性である患者のサブグループを同定するための必要性が増大している。
【０００５】
血管新生阻害剤の数は知られているが、最も優れた血管新生阻害剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。ベバシズマブは、特異的に結合し、ＶＥＧＦの生物学的作用を遮断する組換えヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ＶＥＧＦは腫瘍の血管新生−腫瘍の増殖と転移に必要不可欠なプロセス、すなわち、身体の他の部分に対する腫瘍の播種−の鍵となるドライバーである。アバスチン（登録商標）は、毎年合計で２５０万人の死亡をもたらす４つの一般的な型の癌：結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び腎臓癌の進行期の治療用にヨーロッパで承認されている。ＥＭＥＡ（欧州医薬品庁）によると、アバスチン（登録商標）は、「フルオロピリミジン」（例えば、５−フルオロウラシルなど）を含む化学療法と併用して、結腸又は直腸（大腸）の転移性癌（ＥＭＥＡによると、「転移」は癌が体の他の部分に広がっていることを意味する）；パクリタキセル又はドセタキセルと併用して転移性乳癌；；「白金系」医薬を含む化学療法と併用して癌細胞が「扁平」型ではない患者の切除できない（手術だけでは除去できない）進行性、転移性又は再発性非小細胞肺癌（「進行した」は癌とは癌が蔓延し始めたことを意味し、「再発した」とは癌が以前の治療の後に復活したことを意味する）；インターフェロンアルファ−２ａと併用して進行性又は転移性腎臓癌を治療するために、他の抗癌医薬品と共に使用することができる。米国では、アバスチン（登録商標）は、多形神経膠芽腫を治療するために更に承認されている。５０万人以上の患者が、これまでにアバスチン（登録商標）で治療されており、４５０以上の臨床試験を伴う包括的臨床プログラムが、複数のタイプの癌（結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、前立腺癌を含む）の異なる設定（例えば、進行した又は早期の疾患）での治療におけるアバスチンの更なる用途を研究している。重要なことは、アバスチン（登録商標）が、共治療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）としての有望性を示したことであり、広い範囲の化学療法及び他の抗癌治療と組み合わせるとき特別の有効性を実証している。第ＩＩＩ相試験は公開されており、ベバシズマブを標準的な化学療法レジメンと併用することの有益な効果を実証している（例えば、Kang,J Clin Oncol (2010), 28:18s (suppl. abstr.LBA4007); Saltz, J Clin Oncol (2008), 26:2013-2019; Yang, Clin Cancer Res (2008), 14:5893-5899; Hurwitz, N Eng J Med (2004), 350:2335-2342)。しかしながら、血管新生阻害剤の以前の研究のように、これらの第ＩＩＩ相試験の幾つかは、患者の一部が、化学療法レジメンへのベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の追加に不完全な応答を経験することを示している。
【０００６】
従って、血管新生阻害剤を含む治療に応答するか又は応答する可能性がある患者を決定する方法が必要である。従って、本発明の根底にある技術的課題は、血管新生阻害剤による治療から恩恵を受ける可能性のある、増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすい患者を同定するための手段と方法の提供である。
【０００７】
技術的課題は、特許請求の範囲に特徴付けられる実施態様の提供によって解決される。
【０００８】
本発明は、従って、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法を提供し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。
【０００９】
本発明の文脈において、生物学的サンプルは、本明細書に記載されるように、増殖性疾患に罹患したか、罹患が疑われているか、罹患しやすいか又は増殖性疾患と診断された患者の、生検（例えば、コア生検）、組織の切除、及び体液、例えば癌／腫瘍細胞を含む血液試料を含む。
【００１０】
本発明の文脈において、単独又は特に化学療法レジメンと併用したＶＥＧＦ−結合薬剤、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））などの血管新生阻害剤に対する患者の感受性又は応答性に相関する、増殖性疾患、特に乳癌のバイオマーカーが同定されている。
【００１１】
ある態様において、本発明は、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を単独又は化学療法と併用した投与に対して感受性又は応答性である患者を同定するために、乳癌に罹患した患者において確立されたコントロールに比べて決定されたＡＧＴＲ１の腫瘍特異的発現レベルに関する。
【００１２】
本発明は、従って、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法を提供し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００１３】
本発明はまた、単独で又は化学療法レジメンと併用してベバシズマブを投与することにより、単独又は増殖性疾患に罹患している患者の化学療法レジメンと併用したベバシズマブ治療の治療効果を改善するための方法に関し、前記方法は、
（ａ）前記患者の生物学的サンプル中のＡＧＴＲ１の発現レベルを決定し；及び
（ｂ）同じ増殖性疾患と診断された患者で決定されたコントロールの発現レベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルが増加した患者に対してベバシズマブを単独又は化学療法レジメンと併用して投与すること
を含む。
【００１４】
従って、本発明は、ベバシズマブ治療単独、又は本明細書に記載の増殖性疾患、特に乳癌、例えば局所性進行型、再発性、又は転移性ＨＥＲ２陰性乳癌に罹患したか又は罹患しやすい患者の化学療法レジメンに追加したベバシズマブ治療の治療効果を、ＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が本明細書に記載され例証されるように決定される患者に対して、ベバシズマブを単独又は化学療法レジメンと併用して投与することにより改善するための方法に関する。
【００１５】
従って、本発明は、驚くべきことに、増殖性疾患と診断された患者において決定されたコントロールのレベルに比べて、所定の患者におけるＡＧＴＲ１の発現レベルが、ＶＥＧＦ−結合薬剤、例えばベバシズマブなどの血管新生阻害剤を用いる、これらの患者における治療効果と相関することが見出されたという点で、その技術的課題を解決する。本発明によれば、これは、ベバシズマブ治療が併用療法の形態で行われるか又は併用療法に含まれる場合に特に適用される。
【００１６】
既に述べたように、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、４つの一般的な型の癌：乳癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び腎臓癌（例えば、腎細胞癌ＲＣＣ）の進行期の治療用にヨーロッパで承認されている。また、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））は、脳の癌、特に多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）および卵巣癌の治療に有効であることが示されている。ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の更なる可能性のある用途は、前立腺癌（特に去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（特に非転移性切除不能肝癌）、黒色腫、膀胱癌、子宮頸癌、胃癌、カルチノイド及び膵臓癌（転移性または切除不能局所進行膵臓癌）の治療である。
【００１７】
従って、用語「増殖性疾患」は本明細書で使用される場合には乳癌（例えば、局所進行、再発または転移性ＨＥＲ２陰性乳癌）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、ＲＣＣ）、脳腫瘍、特に多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、卵巣癌、前立腺癌（特に去勢抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（特に非転移性切除不能肝癌）、黒色腫、膀胱癌、子宮頸部癌、胃癌、カルチノイド及び膵臓癌（転移性または切除不能局所進行膵臓癌）を指しても良い。好ましくは、本発明による文脈において、増殖性疾患は、乳癌、特に局所進行性、再発性又は転移性ＨＥＲ２陰性乳癌である。
【００１８】
本発明による文脈において、ＡＧＴＲ１の過剰発現は、特に化学療法と併用してベバシズマブ（アバスチン（登録商標））で治療された乳癌患者における病理学的完全奏効者（ｐＣＲ）の高い割合と相関していることが特に示された。
【００１９】
本発明による文脈において、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、特に、化学療法と組み合わせた、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））による治療に応答する乳癌患者におけるｐＣＲの割合が高いために、驚くべきことにバイオマーカー（予測応答因子、ＰＲＦ）として同定された。具体的には、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））による治療に応答するか又は感受性を示す乳癌患者は、乳癌に罹患したか又は診断された患者の生物学的サンプルで確立されたコントロールレベルに比較して、ＡＧＴＲ１の発現が増加していると同定された。用語「バイオマーカー」及び「予測応答因子（ＰＲＦ）」は互換的に使用され、本明細書に説明され定義されるＡＧＴＲ１の発現レベルを指す。
【００２０】
従って、本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
本明細書に記載されるように、前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００２１】
本発明の文脈において、「ＡＧＴＲ１」は、ＡＴ１としても知られるアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（Peach, Physiol Rev (1977), 57: 313-370）を指し、アミノ酸配列の配列番号２により例証され（Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ３０５５６．１を参照）；本明細書で使用されるＡＧＴＲ１のｍＲＮＡ／ｃＤＮＡは、配列番号１に示すヌクレオチド配列により例証される（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ２２１０９０．１を参照）。本明細書に開示されるヌクレオチド配列は、ヌクレオチド塩基のアデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、シトシン（ｃ）およびチミン（ｔ）を用いて示された蛋白質の完全なコード配列として示される。当業者であれば、ＲＮＡ内で、チミンがウラシル（Ｕ）によって置き換えられることを知っている。本明細書で使用される場合、「ＡＧＴＲ１」はまた、ＡＧＴＲ１のホモログ、変異体及びアイソフォームを、前記ホモログ、変異体及びアイソフォームが、ＡＧＴＲ１の発現を測定するのに適した薬剤、例えば、ＡＧＴＲ１タンパク質又はＡＧＴＲ１のｃＤＮＡまたはｍＲＮＡのヌクレオチド配列にハイブリダイズする核酸分子（例えば、プローブまたはプライマー）に結合する抗ＡＧＴＲ１結合薬剤（例えば、抗体）などによって特異的に認識または検出される限りにおいて包含する。そのような薬剤は本明細書に記載され及び／又は当技術分野で知られている。また、このような薬剤を使用してＡＧＴＲ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現を決定する方法は本明細書に記載され及び／又は当技術分野で知られている。用語「ＡＧＴＲ１」は、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号１のヌクレオチド配列のそれぞれに対して、又はＡＧＴＲ１ホモログ、変異体及びスプライスアイソフォームを含むアイソフォーム、並びに配列の断片のうちの１つまたは複数の配列に対して、変異体タンパク質（アイソフォームを含む）、相同タンパク質及び／又は断片がＡＧＴＲ１タンパク質又はＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡの発現を決定するために適切な薬剤によって認識又は検出されることを条件として、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の同一性を有するタンパク質又はヌクレオチド配列を更に包含する。
【００２２】
アミノ酸又は核酸配列が、本明細書に記載のアミノ酸配列又は核酸配列に対して所定の程度の同一性を有するかどうか決定するために、当業者は、当技術分野で既知の手段及び方法、例えばアライメントを、手動又は当技術分野で既知の又は本明細書に記載のコンピュータプログラムを使用することにより使用することができる。
【００２３】
本発明に従って、２以上のアミノ酸配列又は核酸配列の文脈における用語「同一である」又は「同一性」とは、当分野で知られる配列比較アルゴリズムを使用して又は手作業アラインメント及び目視調査により、比較のウィンドウにおける又は指定領域における最大一致に対してアラインメントされ比較されるときに、同一であるか、又は同一であるアミノ酸又はヌクレオチドの特定の割合（例えば配列番号１又は配列番号２のアミノ酸配列と例えば７０％または７５％の同一性、好ましくは８０〜９５％の同一性、より好ましくは少なくとも９５％の同一性）を有する、２以上の配列又は部分列を指す。例えば７０％〜９５％又はそれ以上の配列同一性を有する配列は実質的に同一であると考えられる。このような定義はまた、試験配列の補体にも適用される。好ましくは、記載した同一性は、長さにして少なくとも約１５〜２５アミノ酸又はヌクレオチドの領域にわたって、より好ましくは長さにして約５０〜１００アミノ酸又はヌクレオチドの領域にわたって存在する。当業者は、例えば、当技術分野で周知のように、ＣＬＵＳＴＡＬＷコンピュータープログラム（Thompson Nucl. Acids Res. 2 (1994), 4673-4680）又はＦＡＳＴＤＢ（Brutlag Comp. App. Biosci. 6 (1990), 237-245）に基づくものなどのアルゴリズムを使用してどのようにして配列間（ｂｅｔｗｅｅｎ／ａｍｏｎｇ）のパーセント同一性を決定するかを知っている。
【００２４】
ＦＡＳＴＤＢアルゴリズムは、典型的には、配列内の内部のマッチしない欠失又は付加、すなわちギャップ、をその計算の際に考慮しないが、これを手作業で補正して％同一性の過剰推定を避けることができる。しかし、ＣＬＵＳＴＡＬＷ、は、その同一性計算の際に配列ギャップを考慮に入れる。当業者は、ＢＬＡＳＴ（Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）及びＢＬＡＳＴ ２．０アルゴリズム（Altschul, 1997, Nucl. Acids Res. 25:3389-3402; Altschul, 1993 J. Mol. Evol. 36:290-300; Altschul, 1990, J. Mol. Biol. 215:403-410）も利用できる。核酸配列のためのＢＬＡＳＴＩＮプログラムは、デフォルトとして１１のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝４、及び両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列のために、ＢＬＡＳＴＰプログラムは、デフォルトとして３のワード長（Ｗ）、１０の期待値（Ｅ）を使用する。ＢＬＯＳＵＭ６２スコア行列（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ（１９８９）ＰＮＡＳ ８９：１０９１５）は、５０のアラインメント（Ｂ）、１０の期待値（Ｅ）、Ｍ＝５、Ｎ＝４、及び両鎖の比較を用いる。
【００２５】
上記に議論したＢＬＡＳＴアルゴリズムは、配列類似性を決定するためにアミノ及びヌクレオチド配列のアラインメントを生成する。それらのアラインメントの局所的性質のため、ＢＬＡＳＴは、正確なマッチの決定に又は類似配列の同定に特に有用である。ＢＬＡＳＴアルゴリズムのアウトプットの基本単位は、ハイスコアセグメント対（Ｈｉｇｈ−ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｅｇｍｅｎｔ Ｐａｉｒ）（ＨＳＰ）である。ＨＳＰは、任意の、しかし等しい長さの２つの配列断片からなり、それらのアラインメントは、局所的に最大になり、そのアラインメントスコアは、使用者によって設定される閾値又はカット・オフ・スコアを満たすか又は超える。ＢＬＡＳＴアプローチは、問い合わせ配列とデータベース配列の間のＨＳＰを捜して、見つかった任意のマッチの統計的有意性を評価する、及び有意性の使用者選択閾値を満たすマッチだけを報告するアプローチである。パラメータＥは、報告するデータベース配列マッチについての統計的に有意な閾値を確立する。Ｅは、全データベース検索のコンテキストの中でＨＳＰ（又はＨＳＰのセット）が偶然起こる予想頻度の上限と解釈される。マッチがＥを満たす任意のデータベース配列がプログラムのアウトプットで報告される。
【００２６】
ＢＬＡＳＴを用いる類似のコンピュータ技術を用いて、ＧｅｎＢａｎｋ又はＥＭＢＬなどのタンパク質又はヌクレオチドデータベースにおいて同一又は関連分子を検索することができる。この分析は、多層膜に基づくハイブリダイゼーションよりはるかに速い。加えて、コンピューター検索の感度を調節して、任意の特定のマッチが完全又は類似として類別されるかを判定することができる。この検索の基礎は、
2014501918.tif 000003
として定義される生成スコアであり、２配列間の類似度と配列マッチの長さの両方を考慮に入れる。例えば、４０の生成スコアの場合、そのマッチは１〜２％の誤差の範囲内で完全であるだろう；７０で、そのマッチは、完全であろう。類似分子は、通常、１５と４０の間の生成スコアを示すものを選択することによって同定されるが、より低いスコアによって関連分子が同定されることがある。配列アラインメントを生成することができるプログラムについてのもう１つの例は、当分野において公知であるような、ＣＬＵＳＴＡＬＷコンピュータプログラム（Thompson (1994) Nucl. Acids Res. 2:4673-4680)又はFASTDB(Brutlag (1990) Comp. App. Biosci. 6:237-245）である。
【００２７】
本発明に従って、驚くべきことに、ベバシズマブのより大きな治療効果が、ＡＧＴＲ１のより高い発現と関連していたことが発見された。具体的には、化学療法に加えベバシズマブ受けている患者において、相対的に高いＡＧＴＲ１の発現が病理学的完全奏効（ｐＣＲ）の改善と関連していた。
【００２８】
ＡＧＴＲ１又は変異体、ホモログ、トランケーション又はその断片の発現レベルは、生物学的な患者サンプル中の特定のタンパク質またはｍＲＮＡレベルの測定に適した当技術分野で公知の任意の方法によって評価することができる。一実施態様において、ＡＧＴＲ１タンパク質の発現レベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）法によって、当技術分野で知られているＡＧＴＲ１に対して特異的な抗体を用いて、本明細書に記載され例示されるようにして決定される。更なる適切な方法は、限定されないが、ＩＣＣ（免疫細胞化学）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、サンドイッチ（イムノメトリックアッセイ）、ウエスタンブロット、ＩＲＭＡ（免疫放射免疫（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｍｅｔｒｉｃ）アッセイ）、ＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫アッセイ）、ＦＩＡ（蛍光イムノアッセイ）、ＣＬＩＡ（化学発光（Ｃｈｅｍｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ）免疫アッセイ）を含む。このような方法は、当技術分野でよく知られており日常的に実行されており、かつ対応する抗体及び／又はキットは、容易に入手可能であり、及び／又はそれらは、当技術分野で知られた所定の方法によって生成することができる。例えば、本明細書に記載され定義されたＡＧＴＲ１に特異的な市販に入手可能な抗体は、例えば、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＴＭ，米国（例えば、ＡＧＴＲ１抗体のＡＢ１５５５２）又はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，米国（抗体のｓｃ−１１７３）から入手可能である。好ましくは、本発明のマーカー／指標タンパク質の発現レベルが、抗体又はキットの製造業者の試薬及び／又はプロトコールの推奨を使用して評価される。当業者は、ＩＨＣのような適当な方法によってＡＧＴＲ１タンパク質の発現レベルを決定するための更なる手段と方法を知っているであろう。ＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡの発現レベルを決定するため、当技術分野で公知の方法を適用することができる。そのような方法は、限定されないが、ＰＣＲ，ｑＰＣＲ，ＲＴ−ＰＣＲ，ｑＲＴ−ＰＣＲ，ＲＴ−ｑＰＣＲ，シークエンシング（任意でＰＣＲ ｑＰＣＲ，ＲＴ−ＰＣＲ，ｑＲＴ−ＰＣＲ又はＲＴ−ｑＰＣＲに続いて），Ｌｉｇｈｔ ＣｙｃｌｅｒＲ，ＴａｑＭａｎ（登録商標）プラットフォーム及びアッセイ（Ａｓｓａｙｓ）又はｑｕａｎｔｉｇｅｎｅアッセイ（Ｚｈｏｕ，Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００），２８２：４６−５３）、インサイツハイブリダイゼーション法、例えば蛍光インサイツハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイツハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）、又は銀インサイツハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）、ノーザンブロット、ドットブロット、マイクロアレイ又は次世代シークエンシング（VanGuilder, Biotechniques (2008), 44(5): 619-26; Elvidge, Pharmacogenomics (2006), 7: 123-134; Metzker, Nat Rev Genet (2010), 11: 31-46; Kafatos, NAR (1979), 7: 1541-1552）を含む。本発明の一実施態様において、ＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、当技術分野で公知のＲＴ−ＰＣＲなどのＰＣＲを用いて、本明細書に記載され例示されるように決定される。従って、ＡＧＴＲ１の発現レベル及び／又は当技術分野で知られているような他のマーカー／指標は、当業者によって過度の負担なしに日常的にかつ再現可能に決定することができる。しかし、正確かつ再現可能な結果を確実にするために、本発明はまた、試験手順の検証を保証することができる特別な研究室における患者サンプルの試験をも包含する。
【００２９】
好ましくは、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、癌細胞が含まれているか、含むことが疑われる生物学的サンプルにおいて評価され、腫瘍特異的方法で測定される。サンプルは、両方の細胞型、すなわち、腫瘍細胞および非癌細胞、例えば非悪性細胞を含み得る。幾つかの態様において、ＡＧＴＲ１の発現レベルの測定は、サンプル中に存在し得る他の細胞型、例えば、非癌性細胞／非悪性細胞とは対照的に、もっぱら癌細胞の発現レベルの測定に関する。
【００３０】
他の態様において、ＡＧＴＲ１の発現レベルの測定は、サンプル中に存在し得る癌細胞並びに他の細胞型の発現レベルの測定に関する。当業者は、容易に非癌性細胞から癌細胞を識別することができる。サンプルは、本明細書に記載したように、増殖性疾患、特に、乳癌、より具体的には局所進行性、再発性又は転移性ＨＥＲ２陰性乳癌に罹患し、罹患が疑われ、罹患しやすい、又は診断されている患者の組織生検、例えばコア生検、又は組織の切除であっても良い。
【００３１】
サンプルはまた、本明細書に記載されるような増殖性疾患に罹患し、罹患が疑われ、罹患しやすい、又は診断されている患者から得られた転移性病変の切除または生検（例えば、コア生検）であってもよい。
【００３２】
本発明の文脈において、当技術分野で周知のように、生物学的サンプルは、生検（例えば、コア生検）、組織切除、および体液、例えば、癌／腫瘍細胞を含む血液サンプルを含む。好ましくは、本明細書に記載され提供された方法において言及される増殖性疾患が乳癌である場合、サンプルは、乳房組織のサンプルである。この文脈において、サンプルはまた、転移性乳癌病変又は切片として既知又は疑われるサンプル、又は、循環する癌細胞、例えば、乳癌細胞を含有することが知られているか又は疑われる血液サンプル、例えば、末梢血サンプルであってもよい。本発明の方法に従ったサンプルの分析は、当該技術分野で知られるように、当業者により行われるように手動であっても良く、又は病理画像の処理と解析のために、例えば、組織生検または切除での分析のために設計された市販のソフトウエア（例えばＭＩＲＡＸ ＳＣＡＮ，Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ ＡＧ，Ｊｅｎａ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて自動化されても良い。本明細書に記載され提供される手段及び方法の文脈において、本明細書に記載されるように、サンプルは患者がベバシズマブ及び／又は任意の化学療法で治療される前と後で回収され得る。一実施態様において、本明細書に記載されるように、サンプルは患者がベバシズマブ及び／又は任意の化学療法で治療される前に回収されている。
【００３３】
本発明の文脈において、本明細書に記載される手段と方法に従って、本明細書に記載されるような増殖性疾患に罹患が疑われるか又は罹患しやすい患者は哺乳動物であって良い。好ましくは。患者はヒト、特に女のヒトである。
【００３４】
本発明の文脈において、ベバシズマブ治療は、ベバシズマブが単独で投与されるか又は併用療法に含まれている、即ち、ベバシズマブが、一以上の他の治療剤、例えば、当技術分野で知られている標準的な化学療法レジメンの一部として投与される化学療法剤に加えて、又は該薬剤との併用療法または共治療として投与されることを意味し得る。そのような化学療法剤の例としては、限定されないが、ドセタキセル、シクロホスファミド、エピルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゼローダ、フルオロピリミジン、シスプラチン、アントラサイクリン／タキサン、代謝拮抗剤、抗ホルモン化合物、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、二重チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン−エルロチニブ、カペシタビン、ｍＴＯＲ阻害阻害剤、及び、パクリタキセル／タキソール、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンなどの白金系化学療法剤を含む。
【００３５】
従って、本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療は、ドセタキセル療法などの化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００３６】
更に、本明細書に記載され提供される手段と方法の文脈において、ベバシズマブ治療は、ベバシズマブ治療と化学療法を組み合わせた併用療法に含まれていてもよい。述べたように、化学療法は、ドセタキセル、シクロホスファミド、エピルビシン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゼローダ、フルオロピリミジン、シスプラチン、アントラサイクリン／タキサン、代謝拮抗剤、抗ホルモン化合物、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、二重チロシンキナーゼ阻害剤、タキサン、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゲムシタビン−エルロチニブ、カペシタビン、ｍＴＯＲ阻害阻害剤、及び、パクリタキセル／タキソール、カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンなどの白金系化学療法剤から成る群から選択される一つ、二つ又はそれ以上による治療であって良い。一実施態様では、化学療法はドセタキセル療法である。更に、本発明の方法の文脈における化学療法は、ドセタキセルとシクロホスファミドの併用、フルオロピリミジンとシスプラチンの併用、ドセタキセルとパクリタキセル／タキソールの併用、エピルビシンとシクロホスファミドの併用、ドキソルビシンとシクロホスファミドの併用、エピルビシンとフルオロウラシルの併用、ドキソルビシンとフルオロウラシルの併用からなる群から選択される併用療法であり得る。一実施態様において、化学療法はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用である。別の実施態様において、化学療法は、ドセタキセル療法、ドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用である。
【００３７】
従って、本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療はドキソルビシン／シクロホスファミド療法などの併用化学療法による患者の治療後に行われるドセタキセル療法のよう化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００３８】
一般に、本明細書に記載され提供される手段と方法の文脈において、ベバシズマブ治療は、単独で、または、化学療法剤のような他の治療薬と組み合わせにより、化学療法の前又は後で実行されるか又は適用され得る。例えば、本明細書に記載されるような増殖性疾患に罹患が疑われるか又は罹患しやすい患者は、本明細書に記載されるように、ベバシズマブと化学療法剤（例えばドセタキセル）の併用で治療され、その後ベバシズマブを含めない化学療法（例えばドキソルビシン及び／又はシクロホスファミドによる治療）で治療され得る。また、本明細書に記載されるような増殖性疾患に罹患が疑われるか又は罹患しやすい患者は、本明細書に記載されるように、ベバシズマブを含めない化学療法（例えばドキソルビシン及び／又はシクロホスファミドによる治療）の前に、ベバシズマブと化学療法剤（例えばドセタキセル）の併用で治療され得る。一実施態様において、患者は最初にベバシズマブを含まない化学療法（例えばドキソルビシンとシクロホスファミドの併用による治療）で治療され、次いでベバシズマブ単独又はベバシズマブとドセタキセルの併用により治療される。本発明に従って、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、患者がベバシズマブ及び／又は化学療法により治療される前又は後で決定され得る。一実施態様において、ＡＧＴＲ１発現レベルは、患者がベバシズマブ及び／又は化学療法により治療される前に決定され得る。
【００３９】
一般に、本明細書に記載されるように、ベバシズマブ又は化学療法剤の投与は、非経口、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内又は気管支内（例えば吸入によって達成される）経路により適用され得る。一般的な投与の様式には、ボーラス投与として、あるいは１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、３時間、４時間、５時間、又は６時間にわたる１日の全用量の投与など設定された期間での注入としての非経口投与が含まれる。例えば、体重の２．５ｍｇ／ｋｇから体重の１５ｍｇ／ｋｇのベバシズマブ（アバスチン（登録商標））を、治療される癌のタイプに依存して、毎週、２週間毎、又は３週間毎に投与することができる。投与量の例としては、毎週、２週間毎、又は３週間毎に与えられる、体重の２．５ｍｇ／ｋｇ、体重の５ｍｇ／ｋｇ、体重の７．５ｍｇ／ｋｇ、体重の１０ｍｇ／ｋｇ及び体重の１５ｍｇ／ｋｇが含まれる。投与量の更なる例としては、２週間毎に体重の５ｍｇ／ｋｇ、２週間毎に体重の１０ｍｇ／ｋｇ、３週間毎に体重の７．５ｍｇ／ｋｇ、及び３週間毎に体重の１５ｍｇ／ｋｇが挙げられる。本明細書に記載される発明の文脈において、低用量のベバシズマブは、例えば、毎週体重の２．５ｍｇ／ｋｇの用量、２週間毎に体重の５ｍｇ／ｋｇの用量、及び３週間毎に体重の７．５ｍｇ／ｋｇの用量を含む。本明細書に記載される発明の文脈において、高用量のベバシズマブは、例えば、毎週体重の５ｍｇ／ｋｇの用量、２週間毎に体重の１０ｍｇ／ｋｇの用量、及び３週間毎に体重の１５ｍｇ／ｋｇの用量を含む。乳癌、特に局所進行性、再発性又は転移性ＨＥＲ２陰性乳癌の治療に対して、投与量は低用量のベバシズマブ、特に、３週間毎に７．５ｍｇ／ｋｇ、及び高用量のベバシズマブ、特に３週間毎に１回与えられる体重の１５ｍｇ／ｋｇを含む。当業者は、ベバシズマブの投与の更なる様式が、特定の患者と化学療法レジメンによって決定される場合に本発明により包含され、そして投与と治療用量の特定の様式が当技術分野で公知の方法に従って治療する医師により最良に決定されることを認識するであろう。
【００４０】
また、本発明の文脈において、一以上の更なる抗癌治療法、例えば放射線療法で共治療され得る。
【００４１】
一般に、本明細書に記載され提供される手段と方法の文脈において、ベバシズマブを含む治療法、及び／又は化学療法剤などの更なる治療薬を含む任意の併用療法は、ネオアジュバント又はアジュバントであって良く、好ましくは、ネオアジュバントである。
【００４２】
本発明の文脈において、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、患者が、ベバシズマブ及び／又は化学療法剤などの更なる治療薬を含む任意の併用療法で治療される前（「ベースライン」）又は後（例えば、手術時）に決定され得る。一実施態様において、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、患者がベバシズマブ及び／又は化学療法剤などの更なる治療薬を含む任意の併用療法で治療される前に決定される、即ち、ＡＧＴＲ１の発現レベルはベースラインで決定される。また、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、本明細書に記載されるように、ネオアジュバントまたはアジュバント療法の前又は後で決定することができる。一実施態様において、ＡＧＴＲ１発現レベルは、ネオアジュバント療法の前に決定される。
【００４３】
本明細書に記載され例示されるように、ドキソルビシン／シクロホスファミドベースの化学療法に続くドセタキセルベースの化学療法レジメンへのベバシズマブの追加は、同様の状況にある患者で確立されたコントロールレベルに比べて、腫瘍サンプル中のＡＧＴＲ１の発現レベルが増加している乳癌患者において病理学的完全奏効者（ｐＣＲ）の割合の増加をもたらした。
【００４４】
本発明はまた、ＡＧＴＲ１の発現レベルを決定するために適したオリゴヌクレオチド又はポリペプチドを含む組成物又はキットに関する。本明細書に詳述したように、ＤＮＡ、ＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、又はＤＮＡとＲＮＡのプローブの混合物は、ＡＧＴＲ１のｍＲＮＡレベルを検出するのに有用であり得るが、一方ポリペプチド（例えば、抗体）は、特定のタンパク質−タンパク質相互作用を介して、マーカー／標識タンパク質のタンパク質レベルを直接検出するのに有用であり得る。本発明の好ましい態様において、ＡＧＴＲ１の発現レベルについてのプローブとして網羅され、本明細書に記載のキット又は組成物に含まれるポリペプチドは、ＡＧＴＲ１に特異的な抗体、又はホモログ、変異体及び／又はその切断体に特異的な抗体である。
【００４５】
従って、本発明の更なる実施態様は、本明細書に記載され提供される方法を実施するために有用であり、オリゴヌクレオチド又はＡＧＴＲ１の発現レベルを決定することができるポリペプチドを含むキットを提供する。好ましくは、オリゴヌクレオチドは、本明細書に定義され記載されるＡＧＴＲ１をコードするｍＲＮＡに特異的なプライマー及び／又はプローブを含み、ポリペプチドは、ＡＧＴＲ１との特異的相互作用が可能なタンパク質、例えば、マーカー／標識特異的抗体又は抗体断片を含む。
【００４６】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に記載され提供される方法により同定される患者において、本明細書に記載されるような増殖性疾患の治療において使用のためのベバシズマブを含有する組成物である。組成物は、当該分野で既知の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を更に含む薬学的組成物であり得る。一般に、適切な薬学的担体の例は当該分野で良く知られており、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、油／水エマルジョンなどのエマルジョン、種々のタイプの湿潤剤、非水性および水性溶液、無菌溶液などが含まれる。このような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化することができる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体は、生理食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール性／水性溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル、または固定油を含む。静脈内ビヒクルには、流体および栄養補充薬、電解質補充薬（例えば、リンゲルデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども存在してよい。また、本発明は、本明細書に記載提供されるような方法によって同定された患者において、本明細書に記載の増殖性疾患を治療するための薬学的組成物又は医薬の調製のための薬の使用に関する。更に本明細書に提供されるのは、本明細書に記載され提供される方法により同定される患者において、本明細書に記載されるような増殖性疾患の治療のための方法である。
【００４７】
添付の実施例に記載されているように、本発明は、増殖性疾患（例えば、乳癌）と診断された患者において決定されたコントロールレベルに対して、所定の患者におけるＡＧＴＲ１の発現レベルが、特に、化学療法と併用してベバシズマブをを投与した患者において治療効果と相関することが驚くべきことに示すことができたという点で同定された技術的課題を解決する。特に、本発明の文脈において、増殖性疾患を有する患者、特に乳癌患者であって、ＡＧＴＲ１のレベルが増加した患者は、特に化学療法レジメンと併用してベバシズマブにより治療された後で、病理学的完全奏効者（ｐＣＲ）となる可能性がより高いことが示されている。本明細書に例示されるように、これは、特に局所進行性乳癌と診断されたＨＥＲ２陰性患者に適用される。従って、本発明に従って示されるように、本明細書に記載される増殖性疾患に罹患が疑われるか又は罹患しやすく、かつＡＧＴＲ１の増加した発現レベルを有する患者は、本明細書に記載されるような化学療法レジメンと併用したベバシズマブ治療に応答するか又は感受性であると考えられている。
【００４８】
本発明の文脈において、語句「応答して」とは、本明細書に記載の増殖性疾患に罹患した、罹患が疑われる、又は罹患しやすい患者は、特に化学療法レジメンを含む併用療法に含まれるベバシズマブ治療に対する応答を示す。当業者は、本発明の方法に従ってベバシズマブをで治療した人が応答を示しているかどうかを判断する立場にある。例えば、応答は、例えば腫瘍増殖の減少及び／又は停止、腫瘍の大きさの減少、及び／又は増殖性疾患の一以上の症状の寛解など、増殖性疾患の罹患の減少により反映され得る。
【００４９】
本発明の文脈において、語句「感受性である」とは、本明細書に記載の増殖性疾患に罹患した、罹患が疑われる、又は罹患しやすい患者は、特に化学療法レジメンと併用したベバシズマブ治療に対して何らかの方法で陽性反応を示す。例えば、患者は、腫瘍増殖又は転移性指標の減少は測定され得ないが、疾患に関連した苦痛が減る経験をする場合があり、及び／又は、単独又は化学療法レジメンと併用したベバシズマブに対する患者の反応は、ほんの一過性の性質である場合があり、即ち、（ａ）腫瘍及び／又は（ａ）転移の増殖が一時的に減少したか又は停止しているだけであり得る。
【００５０】
本発明に従い、語句「罹患した患者」は、本明細書に記載される増殖性疾患、時に乳癌の臨床徴候を示す患者を指す。増殖性疾患の文脈において、用語「感受性である（ｂｅｉｎｇ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ ｔｏ）」又は「しやすい（ｂｅｉｎｇ ｐｒｏｎｅ ｔｏ）」とは、例えば、可能な遺伝的素因、危険及び／又は発癌性化合物に対する事前の又は結果として生じる曝露及び／又は放射線などの発癌性物理化学的危険性への曝露にもとづく疾患の兆候を指す。
【００５１】
本明細書で使用される語句「治療効果」とは、当該分野で知られた病理学的完全奏効者（ｐＣＲ）の割合を特に指す。
【００５２】
本明細書で使用される語句「投与」又は「投与すること」は、このような治療又は医療介入を必要とする患者への、治療用抗体の投与に関する技術分野において知られる何れかの適切な手段による、血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などのＶＥＧＦ結合薬、及び／又は血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などのＶＥＧＦ結合薬を含んでなる薬学的組成物／治療レジメンの投与を意味する。投与の非限定経路は、経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内又は気管支内（例えば吸入より達成される）経路を含む。この発明の文脈において特に好ましいのは、非経口投与、例えば静脈内投与である。
【００５３】
「抗体」なる用語は、本明細書では最も広い意味で使用され、限定するものではないが、モノクローナル及びポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、単鎖抗体及び抗体断片及び断片コンストラクト、例えばＦ（ａｂ′）２断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖｓ）、二重特異性ｓｃＦｖｓ、ダイアボディ、単一ドメイン抗体（ｄＡｂｓ）及びミニボディを含み、所望される生物学的活性、特に本明細書に記載の一又は複数のＡＧＴＲ１に対する、又はそのホモログ、変異体、断片及び／又はアイソフォームに対する特異的結合を呈する。
【００５４】
上に与えられた例に加えて、本発明の文脈において、化学療法剤とは、抗癌治療作用を与えることが可能である何れかの活性薬剤を含み、特に癌又は腫瘍細胞と干渉することが可能な、化学的薬剤又は生物学的薬剤であり得る。そのような活性薬剤は、悪性細胞の発生、成熟又は増殖を阻害又は防止する抗新生物（化学毒性（ｃｈｅｍｏｔｏｘｉｃ）又は化学安定性（ｃｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ））剤として作用するものである。化学療法剤の非限定的な例は、ナイトロジェンマスタード等のアルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、及びセムスチン（メチル−ＣＣＮＵ））、エチレンイミン／メチルメラミン（例えば、トリエチレンメラミン（ｔｈｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）（ＴＥＭ）、トリエチレン、チオホスホルアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン））、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、及びトリアジン（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ））；葉酸アナログ等の代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、トリメトレキサート）、ピリミジンアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２′−ジフルオロデオキシシチジン、及びピリミジンアナログプロドラッグ、例えば、カペシタビン）、プリンアナログ（例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２′−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ））；天然物に由来する有糸分裂阻害剤（例えば、パクリタキセル、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、タキソテール、エストラムスチン、及びリン酸エストラムスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えばアクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、及び生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン−α、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）；白金錯体複合体を含む混合剤（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ ａｇｅｎｔｓ）（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（すなわちヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ′−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド）；副腎皮質ステロイドアンタゴニストを含むホルモン及びアンタゴニスト（例えば、プレドニゾン及び等価物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール及びその等価物）；抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン及びその等価物）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログ、リュープロリド）及び非ステロイド性抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）を含む。
【００５５】
当技術分野で知られるように、用語「ポリペプチド」は、所与の長さのアミノ酸鎖を包含するペプチド、タンパク質、オリゴペプチド又はポリペプチドに関し、アミノ酸残基は共有結合性ペプチド結合によって結合される。しかしながら、このようなタンパク質／ポリペプチドのペプチド模倣物もまた本発明により包含され、アミノ酸（一又は複数）及び／又はペプチド結合（一又は複数）が機能的アナログ、例えば２０の遺伝子コード化アミノ酸以外のアミノ酸残基、例えばセレノシステインによって置換されている。ペプチド、オリゴペプチド及びタンパク質は、ポリペプチドと称されうる。ポリペプチド及びタンパク質なる用語は、本明細書において互換的に使用される。ポリペプチドなる用語は、ポリペプチドの修飾、例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化等も指し除外しない。このような修飾は基礎的なテキスト、より詳細なモノグラフ、並びに膨大な研究文献によく記述されている。
【００５６】
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」なる用語は、疾患又はその何れかのパラメーター又は症状の治療、改善、重症度の緩和、経時的な低減を指す。
【００５７】
上述のように、本発明に従ったＡＧＴＲ１の発現の増加は、ＡＧＴＲ１タンパク質又はｍＲＮＡの発現レベルの測定に反映されうる。一般に、本明細書に記載される手段と方法の文脈において、ＡＧＴＲ１タンパク質の発現レベルは、もしＡＧＴＲ１タンパク質が患者の生物学的サンプル（例えば乳房組織コア生検）中で、ＩＨＣなどの検出法で検出され、一方コントロールサンプル中ではＡＧＴＲ１タンパク質が同じ検出法を用いて測定できない場合に、「増加した」又は「過剰発現した」として考慮され得る。更に、本発明の文脈において、ＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡの発現レベルは、本明細書に記載の方法により測定されるＡＧＴＲ１のｍＲＮＡレベルが、同じ方法でコントロールサンプル中で測定されるＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡレベルに比較して、患者の生物学的サンプル（例えば乳房組織コア生検）中で少なくとも１．５倍又は少なくとも２倍高い場合に、「増加した」と考えられ得る。
【００５８】
ベバシズマブの使用により特に例証されるものの、本発明は、標準的な化学療法レジメンと併用して使用する当該技術分野で既知のＶＥＧＦ結合薬などの他の血管新生阻害剤の使用を包括する。本明細書で使用される用語「血管新生阻害剤」は血管新生（例えば、血管を形成するプロセス）を変える全ての薬剤を指し、かつ血管の形成を遮断し、及び／又は血管の増殖を停止又は遅らせる薬剤を含む。血管新生阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブに加えて、ペガプタニブ、スニチニブ、ソラフェニブ及びバタラニブが含まれる。好ましくは、本発明の方法に従って使用するための阻害剤はベバシズマブである。本明細書で使用される場合、用語「ベバシズマブ」は、米国、欧州及び日本から成る国の群から選択される国又は地域において同一又はバイオシミラー製品として販売承認を得るのに必要な要求を満たしている、全ての対応する抗ＶＥＧＦ抗体又は抗ＶＥＧＦ抗体断片を包含する。
【００５９】
本明細書に記載される検出方法における使用に関し、当業者は本発明に包含されるポリペプチド又はオリゴヌクレオチドを標識する能力を持つ。当技術分野において日常的に実施されるように、ＩＨＣ法において使用されるｍＲＮＡレベル及び／又は抗体又は抗体断片の検出に使用されるハイブリダイゼーションプローブは、当技術分野で知られる標準的な方法によって標識及び可視化できる。一般的に使用されるシステムの非限定的な例は、放射性標識、酵素標識、蛍光タグ、ビオチン−アビジン複合体、化学発光等を含む。
【００６０】
当業者は、本明細書に記載されるように選択され定義されるような患者／患者群に対して化学療法レジメンと併用してベバシズマブを容易に投与する立場にある。所定の状況において、当業者は、彼／彼女の専門的な経験に従い、ベバシズマブ及び化学療法レジメンの投与スキームを変更、変化又は修正しうる。
【００６１】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。
【００６２】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。
【００６３】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標である。
【００６４】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００６５】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００６６】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００６７】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれる。
【００６８】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療はドセタキセルによる療法を含む併用療法に含まれる。
【００６９】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療はドセタキセルによる療法を含む併用療法に含まれる。
【００７０】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療はドセタキセルによる療法を含む併用療法に含まれる。
【００７１】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、及び
前記ベバシズマブ治療はドセタキセルによる療法を含む併用療法に含まれる。
【００７２】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００７３】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００７４】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００７５】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００７６】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００７７】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００７８】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する以下の工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００７９】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００８０】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は、ドセタキセル療法などの化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００８１】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は、ドセタキセル療法などの化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００８２】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は、ドセタキセル療法などの化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００８３】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療は、ドセタキセル療法などの化学療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はベバシズマブ治療を含まない化学療法で治療された。
【００８４】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は増殖性疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
同じ増殖性疾患に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療はドセタキセル療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００８５】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性の患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌疾患に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療はドセタキセル療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００８６】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療はドセタキセル療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００８７】
本発明は、ベバシズマブ治療に対して応答性又は感受性のＨＥＲ２陰性患者を同定するための方法に関し、前記患者は局所進行性乳癌に罹患したか又は罹患しやすいと疑われており、前記方法は、前記患者の生物学的サンプル中のアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）の発現レベルを決定する工程を含み、
局所進行性乳癌に罹患した患者で決定されたコントロールレベルに比較してＡＧＴＲ１の発現レベルの増加が、ベバシズマブ治療に応答性又は感受性であるべき前記患者に対する指標であり、
前記ベバシズマブ治療はドセタキセル療法を含む併用療法に含まれ、及び
前記ベバシズマブ治療に先立ち、患者はドキソルビシン療法とシクロホスファミド療法の併用により治療された。
【００８８】
既に述べたように、本発明に従って、ＡＧＴＲ１の発現レベルは、患者がベバシズマブ及び／又は任意の化学療法レジメンにより治療される前に決定され得る。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
図は示す：
図１一実験プロトコルの模式図。Ｐｔｓ：患者。ＰＲＦ：予測応答因子（バイオマーカー）。
【００９０】
本発明は以下の非限定的な実施例によって更に説明される。
【実施例】
【００９１】
患者
局所進行性乳癌と診断された７２人のＨＥＲ２陰性患者（平均年齢４６歳）が、臨床試験に含まれていた。治療は、２１日間のドキソルビシン／シクロホスファミド（６０／６００ｍｇ／ｍ２）を４サイクル、その後２１日間のベバシズマブ（１５ｍｇ／ｋｇ）＋ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２）を４サイクルからなる。
【００９２】
腫瘍評価
腫瘍の物理的な評価は、３週間毎に行った。腫瘍の中間サイズは４．７５ｃｍ。８０．６％がホルモン受容体陽性（Ｅ：エストロゲン受容体；Ｐ：プロゲステロン受容体）：Ｅ＋／Ｐ＋ ５９．７％，Ｅ＋／Ｐ− １６．７％，Ｅ−／Ｐ＋ ４．２％．国際対がん連合（ＵＩＣＣ）分類によれば、２０．８％が病期ＩＩＡ，４３．１％が病期ＩＩＢ，２３．６％が病期ＩＩＩＡ，８．３％が病期ＩＩＩＢ及び４．２％が病期ＩＩＩＣであった。画像評価は、マンモグラフィ及び乳腺超音波および／または磁気共鳴（ＭＲ）により１２週間ごとにより行った。
【００９３】
腫瘍サンプル
腫瘍サンプルは、バイオマーカーおよび病理学的完全奏効者（ｐＣＲ）との関係を解析するために治療の前に回収された。
【００９４】
患者は腫瘍の診断と生物学的特性評価のための原発腫瘍のコア生検を受けた。日常の病理学的検査、免疫組織化学的研究及び分子解析を可能にするために、少なくとも３−４コアを収集しなければならなかった。腫瘍組織の少なくとも１コアが液体窒素で瞬間凍結され、中央研究所へ送達されるまで−８０℃で保存された。他のコアは、ホルマリン固定され、診断精密検査のために地元の研究所に送られた。
【００９５】
パラフィン包埋標本は（少なくとも１０のブロック又はスライスのどちらかで）中央研究所へ送られた。
【００９６】
潜在的な予測応答因子の探索的解析
表１−３は、ベースライン生検における複数のバイオマーカーと研究治療に対する病理学的応答の関連を示するためになされた分析の結果を示す。手順の全体像を図１に示す。
【００９７】
以下に開示され本明細書で使用されるバイオマーカーのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列：配列番号１及び２はヒトＡＧＴＲ１のそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；配列番号３及び４はヒトＫＩＳＳ１のそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；配列番号５及び６はヒトＫＩＳＳ１Ｒのそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；配列番号７及び８はヒトＶＥＧＦ−Ａのそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；配列番号９及び１０はヒトＶＥＧＦＲ１のそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；配列番号１１及び１２はヒトＨＩＦのそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；及び配列番号１３及び１４はヒトｅＮＯＳのそれぞれヌクレオチド配列とアミノ酸配列である；
【００９８】
評価された遺伝子／タンパク質は：
ヒトＡＧＴＲ１ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ２２１０９０．１
ａｔｇａｔｔｃｔｃａａｃｔｃｔｔｃｔａｃｔｇａａｇａｔｇｇｔａｔｔａａａａｇａａｔｃｃａａｇａｔｇａｔｔｇｔｃｃｃａａａｇｃｔｇｇａａｇｇｃａｔａａｔｔａｃａｔａｔｔｔｇｔｃａｔｇａｔｔｃｃｔａｃｔｔｔａｔａｃａｇｔａｔｃａｔｃｔｔｔｇｔｇｇｔｇｇｇａａｔａｔｔｔｇｇａａａｃａｇｃｔｔｇｇｔｇｇｔｇａｔａｇｔｃａｔｔｔａｃｔｔｔｔａｔａｔｇａａｇｃｔｇａａｇａｃｔｇｔｇｇｃｃａｇｔｇｔｔｔｔｔｃｔｔｔｔｇａａｔｔｔａｇｃａｃｔｇｇｃｔｇａｃｔｔａｔｇｃｔｔｔｔｔａｃｔｇａｃｔｔｔｇｃｃａｃｔａｔｇｇｇｃｔｇｔｃｔａｃａｃａｇｃｔａｔｇｇａａｔａｃｃｇｃｔｇｇｃｃｃｔｔｔｇｇｃａａｔｔａｃｃｔａｔｇｔａａｇａｔｔｇｃｔｔｃａｇｃｃａｇｃｇｔｃａｇｔｔｔｃａａｃｃｔｇｔａｃｇｃｔａｇｔｇｔｇｔｔｔｃｔａｃｔｃａｃｇｔｇｔｃｔｃａｇｃａｔｔｇａｔｃｇａｔａｃｃｔｇｇｃｔａｔｔｇｔｔｃａｃｃｃａａｔｇａａｇｔｃｃｃｇｃｃｔｔｃｇａｃｇｃａｃａａｔｇｃｔｔｇｔａｇｃｃａａａｇｔｃａｃｃｔｇｃａｔｃａｔｃａｔｔｔｇｇｃｔｇｃｔｇｇｃａｇｇｃｔｔｇｇｃｃａｇｔｔｔｇｃｃａｇｃｔａｔａａｔｃｃａｔｃｇａａａｔｇｔａｔｔｔｔｔｃａｔｔｇａｇａａｃａｃｃａａｔａｔｔａｃａｇｔｔｔｇｔｇｃｔｔｔｃｃａｔｔａｔｇａｇｔｃｃｃａａａａｔｔｃａａｃｃｃｔｔｃｃｇａｔａｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｔｇａｃｃａａａａａｔａｔａｃｔｇｇｇｔｔｔｃｃｔｇｔｔｔｃｃｔｔｔｔｃｔｇａｔｃａｔｔｃｔｔａｃａａｇｔｔａｔａｃｔｃｔｔａｔｔｔｇｇａａｇｇｃｃｃｔａａａｇａａｇｇｃｔｔａｔｇａａａｔｔｃａｇａａｇａａｃａａａｃｃａａｇａａａｔｇａｔｇａｔａｔｔｔｔｔａａｇａｔａａｔｔａｔｇｇｃａａｔｔｇｔｇｃｔｔｔｔｃｔｔｔｔｔｃｔｔｔｔｃｃｔｇｇａｔｔｃｃｃｃａｃｃａａａｔａｔｔｃａｃｔｔｔｔｃｔｇｇａｔｇｔａｔｔｇａｔｔｃａａｃｔａｇｇｃａｔｃａｔａｃｇｔｇａｃｔｇｔａｇａａｔｔｇｃａｇａｔａｔｔｇｔｇｇａｃａｃｇｇｃｃａｔｇｃｃｔａｔｃａｃｃａｔｔｔｇｔａｔａｇｃｔｔａｔｔｔｔａａｃａａｔｔｇｃｃｔｇａａｔｃｃｔｃｔｔｔｔｔｔａｔｇｇｃｔｔｔｃｔｇｇｇｇａａａａａａｔｔｔａａａａｇａｔａｔｔｔｔｃｔｃｃａｇｃｔｔｃｔａａａａｔａｔａｔｔｃｃｃｃｃａａａａｇｃｃａａａｔｃｃｃａｃｔｃａａａｃｃｔｔｔｃａａｃａａａａａｔｇａｇｃａｃｇｃｔｔｔｃｃｔａｃｃｇｃｃｃｃｔｃａｇａｔａａｔｇｔａａｇｃｔｃａｔｃｃａｃｃａａｇａａｇｃｃｔｇｃａｃｃａｔｇｔｔｔｔｇａｇｇｔｔｇａｇｔｇａ（配列番号１）
【００９９】
ヒトＡＧＴＲ１タンパク質：Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ３０５５６．１
ＭＩＬＮＳＳＴＥＤＧＩＫＲＩＱＤＤＣＰＫＡＧＲＨＮＹＩＦＶＭＩＰＴＬＹＳＩＩＦＶＶＧＩＦＧＮＳＬＶＶＩＶＩＹＦＹＭＫＬＫＴＶＡＳＶＦＬＬＮＬＡＬＡＤＬＣＦＬＬＴＬＰＬＷＡＶＹＴＡＭＥＹＲＷＰＦＧＮＹＬＣＫＩＡＳＡＳＶＳＦＮＬＹＡＳＶＦＬＬＴＣＬＳＩＤＲＹＬＡＩＶＨＰＭＫＳＲＬＲＲＴＭＬＶＡＫＶＴＣＩＩＩＷＬＬＡＧＬＡＳＬＰＡＩＩＨＲＮＶＦＦＩＥＮＴＮＩＴＶＣＡＦＨＹＥＳＱＮＳＴＬＰＩＧＬＧＬＴＫＮＩＬＧＦＬＦＰＦＬＩＩＬＴＳＹＴＬＩＷＫＡＬＫＫＡＹＥＩＱＫＮＫＰＲＮＤＤＩＦＫＩＩＭＡＩＶＬＦＦＦＦＳＷＩＰＨＱＩＦＴＦＬＤＶＬＩＱＬＧＩＩＲＤＣＲＩＡＤＩＶＤＴＡＭＰＩＴＩＣＩＡＹＦＮＮＣＬＮＰＬＦＹＧＦＬＧＫＫＦＫＲＹＦＬＱＬＬＫＹＩＰＰＫＡＫＳＨＳＮＬＳＴＫＭＳＴＬＳＹＲＰＳＤＮＶＳＳＳＴＫＫＰＡＰＣＦＥＶＥ（配列番号２）
【０１００】
ヒトＫＩＳＳ１ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ１１７１４３．１
ａｔｇａａｃｔｃａｃｔｇｇｔｔｔｃｔｔｇｇｃａｇｃｔａｃｔｇｃｔｔｔｔｃｃｔｃｔｇｔｇｃｃａｃｃｃａｃｔｔｔｇｇｇｇａｇｃｃａｔｔａｇａａａａｇｇｔｇｇｃｃｔｃｔｇｔｇｇｇｇａａｔｔｃｔａｇａｃｃｃａｃａｇｇｃｃａｇｃａｇｃｔａｇａａｔｃｃｃｔｇｇｇｃｃｔｃｃｔｇｇｃｃｃｃｃｇｇｇｇａｇｃａｇａｇｃｃｔｇｃｃｇｔｇｃａｃｃｇａｇａｇｇａａｇｃｃａｇｃｔｇｃｔａｃｔｇｃｃａｇｇｃｔｇａｇｃｃｇｔｃｇｇｇｇｇａｃｃｔｃｇｃｔｇｔｃｃｃｃｇｃｃｃｃｃｃｇａｇａｇｃｔｃｃｇｇｇａｇｃｃｇｃｃａｇｃａｇｃｃｇｇｇｃｃｔｇｔｃｃｇｃｃｃｃｃｃａｃａｇｃｃｇｃｃａｇａｔｃｃｃｃｇｃａｃｃｃｃａｇｇｇｃｇｃｇｇｔｇｃｔｇｇｔｇｃａｇｃｇｇｇａｇａａｇｇａｃｃｔｇｃｃｇａａｃｔａｃａａｃｔｇｇａａｃｔｃｃｔｔｃｇｇｃｃｔｇｃｇｃｔｔｃｇｇｃａａｇｃｇｇｇａｇｇｃｇｇｃａｃｃａｇｇｇａａｃｃａｃｇｇｃａｇａａｇｃｇｃｔｇｇｇｃｇｇｇｇｃｔｇｇｇｇｃｇｃａｇｇｔｇｃｇｇｇｇｃａｇｔｇａ（配列番号３）
【０１０１】
ヒトＫＩＳＳ１タンパク質：Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１５７２６．４
ＮＳＬＶＳＷＱＬＬＬＦＬＣＡＴＨＦＧＥＰＬＥＫＶＡＳＶＧＮＳＲＰＴＧＱＱＬＥＳＬＧＬＬＡＰＧＥＱＳＬＰＣＴＥＲＫＰＡＡＴＡＲＬＳＲＲＧＴＳＬＳＰＰＰＥＳＳＧＳＰＱＱＰＧＬＳＡＰＨＳＲＱＩＰＡＰＱＧＡＶＬＶＱＲＥＫＤＬＰＮＹＮＷＮＳＦＧＬＲＦＧＫＲＥＡＡＰＧＮＨＧＲＳＡＧＲＧ（配列番号４）
【０１０２】
ヒトＫＩＳＳ１Ｒ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＥＵ８８３５７７．１
ａｔｇｃａｃａｃｃｇｔｇｇｃｔａｃｇｔｃｃｇｇａｃｃｃａａｃｇｃｇｔｃｃｔｇｇｇｇｇｇｃａｃｃｇｇｃｃａａｃｇｃｃｔｃｃｇｇｃｔｇｃｃｃｇｇｇｃｔｇｔｇｇｃｇｃｃａａｃｇｃｃｔｃｇｇａｃｇｇｃｃｃａｇｔｃｃｃｔｔｃｇｃｃｇｃｇｇｇｃｃｇｔｇｇａｃｇｃｃｔｇｇｃｔｃｇｔｇｃｃｇｃｔｃｔｔｃｔｔｃｇｃｇｇｃｇｃｔｇａｔｇｃｔｇｃｔｇｇｇｃｃｔｇｇｔｇｇｇｇａａｃｔｃｇｃｔｇｇｔｃａｔｃｔａｃｇｔｃａｔｃｔｇｃｃｇｃｃａｃａａｇｃｃｇａｔｇｃｇｇａｃｃｇｔｇａｃｃａａｃｔｔｃｔａｃａｔｃｇｃｃａａｃｃｔｇｇｃｇｇｃｃａｃｇｇａｃｇｔｇａｃｃｔｔｃｃｔｃｃｔｇｔｇｃｔｇｃｇｔｃｃｃｃｔｔｃａｃｇｇｃｃｃｔｇｃｔｇｔａｃｃｃｇｃｔｇｃｃｃｇｇｃｔｇｇｇｔｇｃｔｇｇｇｃｇａｃｔｔｃａｔｇｔｇｃａａｇｔｔｃｇｔｃａａｃｔａｃａｔｃｃａｇｃａｇｇｔｃｔｃｇｇｔｇｃａｇｇｃｃａｃｇｔｇｔｇｃｃａｃｔｃｔｇａｃｃｇｃｃａｔｇａｇｔｇｔｇｇａｃｃｇｃｔｇｇｔａｃｇｔｇａｃｇｇｔｇｔｔｃｃｃｇｔｔｇｃｇｃｇｃｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｇｃａｃｇｃｃｃｃｇｃｃｔｇｇｃｇｃｔｇｇｃｔｇｔｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｔｃｔｇｇｇｔａｇｇｃｔｃｔｇｃｇｇｃｇｇｔｇｔｃｔｇｃｇｃｃｇｇｔｇｃｔｃｇｃｃｃｔｇｃａｃｃｇｃｃｔｇｔｃａｃｃｃｇｇｇｃｃｇｃｇｃｇｃｃｔａｃｔｇｃａｇｔｇａｇｇｃｃｔｔｃｃｃｃａｇｃｃｇｃｇｃｃｃｔｇｇａｇｃｇｃｇｃｃｔｔｃｇｃａｃｔｇｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｇｃｔｇｔａｃｃｔｇｃｔｇｃｃｇｃｔｇｃｔｃｇｃｃａｃｃｔｇｃｇｃｃｔｇｃｔａｔｇｃｇｇｃｃａｔｇｃｔｇｃｇｃｃａｃｃｔｇｇｇｃｃｇｇｇｔｃｇｃｃｇｔｇｃｇｃｃｃｃｇｃｇｃｃｃｇｃｃｇａｔａｇｃｇｃｃｃｔｇｃａｇｇｇｇｃａｇｇｔｇｃｔｇｇｃａｇａｇｃｇｃｇｃａｇｇｃｇｃｃｇｔｇｃｇｇｇｃｃａａｇｇｔｃｔｃｇｃｇｇｃｔｇｇｔｇｇｃｇｇｃｃｇｔｇｇｔｃｃｔｇｃｔｃｔｔｃｇｃｃｇｃｃｔｇｃｔｇｇｇｇｃｃｃｃａｔｃｃａｇｃｔｇｔｔｃｃｔｇｇｔｇｃｔｇｃａｇｇｃｇｃｔｇｇｇｃｃｃｃｇｃｇｇｇｃｔｃｃｔｇｇｃａｃｃｃａｃｇｃａｇｃｔａｃｇｃｃｇｃｃｔａｃｇｃｇｃｔｔａａｇａｃｃｔｇｇｇｃｔｃａｃｔｇｃａｔｇｔｃｃｔａｃａｇｃａａｃｔｃｃｇｃｇｃｔｇａａｃｃｃｇｃｔｇｃｔｃｔａｃｇｃｃｔｔｃｃｔｇｇｇｃｔｃｇｃａｃｔｔｃｃｇａｃａｇｇｃｃｔｔｃｃｇｃｃｇｃｇｔｃｔｇｃｃｃｃｔｇｃｇｃｇｃｃｇｃｇｃｃｇｃｃｃｃｃｇｃｃｇｃｃｃｃｃｇｃｃｇｇｃｃｃｇｇａｃｃｃｔｃｇｇａｃｃｃｃｇｃａｇｃｃｃｃａｃａｃｇｃｇｇａｇｃｔｇｃｔｃｃｇｃｃｔｇｇｇｇｔｃｃｃａｃｃｃｇｇｃｃｃｃｃｇｃｃａｇｇｇｃｇｃａｇａａｇｃｃａｇｇｇａｇｃａｇｔｇｇｇｃｔｇｇｃｃｇｃｇｃｇｃｇｇｇｃｔｇｔｇｃｇｔｃｃｔｇｇｇｇｇａｇｇａｃａａｃｇｃｃｃｃｔｃｔｃｔｇａ（配列番号５）
【０１０３】
ヒトＫＩＳＳ１Ｒタンパク質：Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９６９Ｆ８．２
ＭＨＴＶＡＴＳＧＰＮＡＳＷＧＡＰＡＮＡＳＧＣＰＧＣＧＡＮＡＳＤＧＰＶＰＳＰＲＡＶＤＡＷＬＶＰＬＦＦＡＡＬＭＬＬＧＬＶＧＮＳＬＶＩＹＶＩＣＲＨＫＰＭＲＴＶＴＮＦＹＩＡＮＬＡＡＴＤＶＴＦＬＬＣＣＶＰＦＴＡＬＬＹＰＬＰＧＷＶＬＧＤＦＭＣＫＦＶＮＹＩＱＱＶＳＶＱＡＴＣＡＴＬＴＡＭＳＶＤＲＷＹＶＴＶＦＰＬＲＡＬＨＲＲＴＰＲＬＡＬＡＶＳＬＳＩＷＶＧＳＡＡＶＳＡＰＶＬＡＬＨＲＬＳＰＧＰＲＡＹＣＳＥＡＦＰＳＲＡＬＥＲＡＦＡＬＹＮＬＬＡＬＹＬＬＰＬＬＡＴＣＡＣＹＡＡＭＬＲＨＬＧＲＶＡＶＲＰＡＰＡＤＳＡＬＱＧＱＶＬＡＥＲＡＧＡＶＲＡＫＶＳＲＬＶＡＡＶＶＬＬＦＡＡＣＷＧＰＩＱＬＦＬＶＬＱＡＬＧＰＡＧＳＷＨＰＲＳＹＡＡＹＡＬＫＴＷＡＨＣＭＳＹＳＮＳＡＬＮＰＬＬＹＡＦＬＧＳＨＦＲＱＡＦＲＲＶＣＰＣＡＰＲＲＰＲＲＰＲＲＰＧＰＳＤＰＡＡＰＨＡＥＬＬＲＬＧＳＨＰＡＰＡＲＡＱＫＰＧＳＳＧＬＡＡＲＧＬＣＶＬＧＥＤＮＡＰＬ（配列番号６）
【０１０４】
ヒトＶＥＧＦ−Ａ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｍ３２９７７．１
ａｇｔｇｔｇｃｔｇｇｃｇｇｃｃｃｇｇｃｇｃｇａｇｃｃｇｇｃｃｃｇｇｃｃｃｃｇｇｔｃｇｇｇｃｃｔｃｃｇａａａｃｃａｔｇａａｃｔｔｔｃｔｇｃｔｇｔｃｔｔｇｇｇｔｇｃａｔｔｇｇａｇｃｃｔｃｇｃｃｔｔｇｃｔｇｃｔｃｔａｃｃｔｃｃａｃｃａｔｇｃｃａａｇｔｇｇｔｃｃｃａｇｇｃｔｇｃａｃｃｃａｔｇｇｃａｇａａｇｇａｇｇａｇｇｇｃａｇａａｔｃａｔｃａｃｇａａｇｔｇｇｔｇａａｇｔｔｃａｔｇｇａｔｇｔｃｔａｔｃａｇｃｇｃａｇｃｔａｃｔｇｃｃａｔｃｃａａｔｃｇａｇａｃｃｃｔｇｇｔｇｇａｃａｔｃｔｔｃｃａｇｇａｇｔａｃｃｃｔｇａｔｇａｇａｔｃｇａｇｔａｃａｔｃｔｔｃａａｇｃｃａｔｃｃｔｇｔｇｔｇｃｃｃｃｔｇａｔｇｃｇａｔｇｃｇｇｇｇｇｃｔｇｃｔｇｃａａｔｇａｃｇａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｔｇｔｇｃｃｃａｃｔｇａｇｇａｇｔｃｃａａｃａｔｃａｃｃａｔｇｃａｇａｔｔａｔｇｃｇｇａｔｃａａａｃｃｔｃａｃｃａａｇｇｃｃａｇｃａｃａｔａｇｇａｇａｇａｔｇａｇｃｔｔｃｃｔａｃａｇｃａｃａａｃａａａｔｇｔｇａａｔｇｃａｇａｃｃａａａｇａａａｇａｔａｇａｇｃａａｇａｃａａｇａａａａｔｃｃｃｔｇｔｇｇｇｃｃｔｔｇｃｔｃａｇａｇｃｇｇａｇａａａｇｃａｔｔｔｇｔｔｔｇｔａｃａａｇａｔｃｃｇｃａｇａｃｇｔｇｔａａａｔｇｔｔｃｃｔｇｃａａａａａｃａｃａｇａｃｔｃｇｃｇｔｔｇｃａａｇｇｃｇａｇｇｃａｇｃｔｔｇａｇｔｔａａａｃｇａａｃｇｔａｃｔｔｇｃａｇａｔｇｔｇａｃａａｇｃｃｇａｇｇｃｇｇｔｇａｇｃｃｇｇｇｃａｇｇａｇｇａａｇｇａｇｃｃｔｃｃｃｔｃａｇｇｇｔｔｔｃｇｇｇａａｃｃａｇａｔｃｔｃｔｃａｃｃａｇｇａａａｇａｃｔｇａｔａｃａｇａａｃｇａｔｃｇａｔａｃａｇａａａｃｃａｃｇｃｔｇｃｃｇｃｃａｃｃａｃａｃｃａｔｃａｃｃａｔｃｇａｃａｇａａｃａｇｔｃｃｔｔａａｔｃｃａｇａａａｃｃｔｇａａａｔｇａａｇｇａａｇａｇｇａｇａｃｔｃｔｇｃｇｃａｇａｇｃａｃｔｔｔｇｇｇｔｃｃｇｇａｇｇｇｃｇａｇａｃｔｃｃｇｇｃｇｇａａｇｃａｔｔｃｃｃｇｇｇｃｇｇｇｔｇａｃｃｃａｇｃａｃｇｇｔｃｃｃｔｃｔｔｇｇａａｔｔｇｇａｔｔｃｇｃｃａｔｔｔｔａｔｔｔｔｔｃｔｔｇｃｔｇｃｔａａａｔｃａｃｃｇａｇｃｃｃｇｇａａｇａｔｔａｇａｇａｇｔｔｔｔａｔｔｔｃｔｇｇｇａｔｔｃｃｔｇｔａｇａｃａｃａｃｃｇｃｇｇｃｃｇｃｃａｇｃａｃａｃｔｇ（配列番号７）
【０１０５】
ヒトＶＥＧＦ−Ａタンパク質：Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ１５６９２．２
ＭＮＦＬＬＳＷＶＨＷＳＬＡＬＬＬＹＬＨＨＡＫＷＳＱＡＡＰＭＡＥＧＧＧＱＮＨＨＥＶＶＫＦＭＤＶＹＱＲＳＹＣＨＰＩＥＴＬＶＤＩＦＱＥＹＰＤＥＩＥＹＩＦＫＰＳＣＶＰＬＭＲＣＧＧＣＣＮＤＥＧＬＥＣＶＰＴＥＥＳＮＩＴＭＱＩＭＲＩＫＰＨＱＧＱＨＩＧＥＭＳＦＬＱＨＮＫＣＥＣＲＰＫＫＤＲＡＲＱＥＫＫＳＶＲＧＫＧＫＧＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳＷＳＶＹＶＧＡＲＣＣＬＭＰＷＳＬＰＧＰＨＰＣＧＰＣＳＥＲＲＫＨＬＦＶＱＤＰＱＴＣＫＣＳＣＫＮＴＤＳＲＣＫＡＲＱＬＥＬＮＥＲＴＣＲＣＤＫＰＲＲ（配列番号８）
【０１０６】
ヒトＶＥＧＦＲ１ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０６３６５７．２
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【０１０７】
ヒトＶＥＧＦＲ１タンパク質：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ０６３６５７．２
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【０１０８】
ヒトＨＩＦ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＴ００９７７６．１
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【０１０９】
ヒトＨＩＦタンパク質：Ｓｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ１６６６５．１
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【０１１０】
ヒトｅＮＯＳ ｍＲＮＡ：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ４００５９４．１
ａｔｇｇｇｃａａｃｔｔｇａａｇａｇｃｇｔｇｇｃｃｃａｇｇａｇｃｃｔｇｇｇｃｃａｃｃｃｔｇｃｇｇｃｃｔｇｇｇｇｃｔｇｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｔｔｇｇｇｃｔｇｔｇｃｇｇｃａａｇｃａｇｇｇｃｃｃａｇｃｃａｃｃｃｃｇｇｃｃｃｃｔｇａｇｃｃｃａｇｃｃｇｇｇｃｃｃｃａｇｃａｔｃｃｃｔａｃｔｃｃｃａｃｃａｇｃｇｃｃａｇａａｃａｃａｇｃｃｃｃｃｃｇａｇｃｔｃｃｃｃｇｃｔａａｃｃｃａｇｃｃｃｃｃａｇａｇｇｇｇｃｃｃａａｇｔｔｃｃｃｔｃｇｔｇｔｇａａｇａａｃｔｇｇｇａｇｇｔｇｇｇｇａｇｃａｔｃａｃｃｔａｔｇａｃａｃｃｃｔｃａｇｃｇｃｃｃａｇｇｃｇｃａｇｃａｇｇａｔｇｇｇｃｃｃｔｇｃａｃｃｃｃａａｇａｃｇｃｔｇｃｃｔｇｇｇｃｔｃｃｃｔｇｇｔａｔｔｔｃｃａｃｇｇａａａｃｔａｃａｇｇｇｃｃｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｃｇｇｃｃｃｃｃｃｇｇｃｃｃｃｔｇａｇｃａｇｃｔｇｃｔｇａｇｔｃａｇｇｃｃｃｇｇｇａｃｔｔｃａｔｃａａｃｃａｇｔａｃｔａｃａｇｃｔｃｃａｔｔａａｇａｇｇａｇｃｇｇｃｔｃｃｃａｇｇｃｃｃａｃｇａａｃａｇｃｇｇｃｔｔｃａａｇａｇｇｔｇｇａａｇｃｃｇａｇｇｔｇｇｃａｇｃｃａｃａｇｇｃａｃｃｔａｃｃａｇｃｔｔａｇｇｇａｇａｇｃｇａｇｃｔｇｇｔｇｔｔｃｇｇｇｇｃｔａａｇｃａｇｇｃｃｔｇｇｃｇｃａａｃｇｃｔｃｃｃｃｇｃｔｇｃｇｔｇｇｇｃｃｇｇａｔｃｃａｇｔｇｇｇｇｇａａｇｃｔｇｃａｇｇｔｇｔｔｃｇａｔｇｃｃｃｇｇｇａｃｔｇｃａｇｇｔｃｔｇｃａｃａｇｇａａａｔｇｔｔｃａｃｃｔａｃａｔｃｔｇｃａａｃｃａｃａｔｃａａｇｔａｔｇｃｃａｃｃａａｃｃｇｇｇｇｃａａｃｃｔｔｃｇｃｔｃｇｇｃｃａｔｃａｃａｇｔｇｔｔｃｃｃｇｃａｇｃｇｃｔｇｃｃｃｔｇｇｃｃｇａｇｇａｇａｃｔｔｃｃｇａａｔｃｔｇｇａａｃａｇｃｃａｇｃｔｇｇｔｇｃｇｃｔａｃｇｃｇｇｇｃｔａｃｃｇｇｃａｇｃａｇｇａｃｇｇｃｔｃｔｇｔｇｃｇｇｇｇｇｇａｃｃｃａｇｃｃａａｃｇｔｇｇａｇａｔｃａｃｃｇａｇｃｔｃｔｇｃａｔｔｃａｇｃａｃｇｇｃｔｇｇａｃｃｃｃａｇｇａａａｃｇｇｔｃｇｃｔｔｃｇａｃｇｔｇｃｔｇｃｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｃａｇｇｃｃｃｃａｇａｔｇａｇｃｃｃｃｃａｇａａｃｔｃｔｔｃｃｔｔｃｔｇｃｃｃｃｃｃｇａｇｃｔｇｇｔｃｃｔｔｇａｇｇｔｇｃｃｃｃｔｇｇａｇｃａｃｃｃｃａｃｇｃｔｇｇａｇｔｇｇｔｔｔｇｃａｇｃｃｃｔｇｇｇｃｃｔｇｃｇｃｔｇｇｔａｃｇｃｃｃｔｃｃｃｇｇｃａｇｔｇｔｃｃａａｃａｔｇｃｔｇｃｔｇｇａａａｔｔｇｇｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｔｃｃｃｃｇｃａｇｃｃｃｃｃｔｔｃａｇｔｇｇｃｔｇｇｔａｃａｔｇａｇｃａｃｔｇａｇａｔｃｇｇｃａｃｇａｇｇａａｃｃｔｇｔｇｔｇａｃｃｃｔｃａｃｃｇｃｔａｃａａｃａｔｃｃｔｇｇａｇｇａｔｇｔｇｇｃｔｇｔｃｔｇｃａｔｇｇａｃｃｔｇｇａｔａｃｃｃｇｇａｃｃａｃｃｔｃｇｔｃｃｃｔｇｔｇｇａａａｇａｃａａｇｇｃａｇｃａｇｔｇｇａａａｔｃａａｃｇｔｇｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｃａｇｔｔａｃｃａｇｃｔａｇｃｃａａａｇｔｃａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｃｃａｃｃａｃｇｃｃｇｃｃａｃｇｇｃｃｔｃｔｔｔｃａｔｇａａｇｃａｃｃｔｇｇａｇａａｔｇａｇｃａｇａａｇｇｃｃａｇｇｇｇｇｇｇｃｔｇｃｃｃｔｇｃａｇａｃｔｇｇｇｃｃｔｇｇａｔｃｇｔｇｃｃｃｃｃｃａｔｃｔｃｇｇｇｃａｇｃｃｔｃａｃｔｃｃｔｇｔｔｔｔｃｃａｔｃａｇｇａｇａｔｇｇｔｃａａｃｔａｔｔｔｃｃｔｇｔｃｃｃｃｇｇｃｃｔｔｃｃｇｃｔａｃｃａｇｃｃａｇａｃｃｃｃｔｇｇａａｇｇｇｇａｇｔｇｃｃｇｃｃａａｇｇｇｃａｃｃｇｇｃａｔｃａｃｃａｇｇａａｇａａｇａｃｃｔｔｔａａａｇａａｇｔｇｇｃｃａａｃｇｃｃｇｔｇａａｇａｔｃｔｃｃｇｃｃｔｃｇｃｔｃａｔｇｇｇｃａｃｇｇｔｇａｔｇｇｃｇａａｇｃｇａｇｔｇａａｇｇｃｇａｃａａｔｃｃｔｇｔａｔｇｇｃｔｃｃｇａｇａｃｃｇｇｃｃｇｇｇｃｃｃａｇａｇｃｔａｃｇｃａｃａｇｃａｇｃｔｇｇｇｇａｇａｃｔｃｔｔｃｃｇｇａａｇｇｃｔｔｔｔｇａｔｃｃｃｃｇｇｇｔｃｃｔｇｔｇｔａｔｇｇａｔｇａｇｔａｔｇａｃｇｔｇｇｔｇｔｃｃｃｔｃｇａａｃａｃｇａｇａｃｇｃｔｇｇｔｇｃｔｇｇｔｇｇｔａａｃｃａｇｃａｃａｔｔｔｇｇｇａａｔｇｇｇｇａｔｃｃｃｃｃｇｇａｇａａｔｇｇａｇａｇａｇｃｔｔｔｇｃａｇｃｔｇｃｃｃｔｇａｔｇｇａｇａｔｇｔｃｃｇｇｃｃｃｃｔａｃａａｃａｇｃｔｃｃｃｃｔｃｇｇｃｃｇｇａａｃａｇｃａｃａａｇａｇｔｔａｔａａｇａｔｃｃｇｃｔｔｃａａｃａｇｃａｔｃｔｃｃｔｇｃｔｃａｇａｃｃｃａｃｔｇｇｔｇｔｃｃｔｃｔｔｇｇｃｇｇｃｇｇａａｇａｇｇａａｇｇａｇｔｃｃａｇｔａａｃａｃａｇａｃａｇｔｇｃａｇｇｇｇｃｃｃｔｇｇｇｃａｃｃｃｔｃａｇｇｔｔｃｔｇｔｇｔｇｔｔｃｇｇｇｃｔｃｇｇｃｔｃｃｃｇｇｇｃａｔａｃｃｃｃｃａｃｔｔｃｔｇｃｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃｇｔｇｃｃｇｔｇｇａｃａｃａｃｇｇｃｔｇｇａｇｇａａｃｔｇｇｇｃｇｇｇｇａｇｃｇｇｃｔｇｃｔｇｃａｇｃｔｇｇｇｃｃａｇｇｇｃｇａｃｇａｇｃｔｇｔｇｃｇｇｃｃａｇｇａｇｇａｇｇｃｃｔｔｃｃｇａｇｇｃｔｇｇｇｃｃｃａｇｇｃｔｇｃｃｔｔｃｃａｇｇｃｃｇｃｃｔｇｔｇａｇａｃｃｔｔｃｔｇｔｇｔｇｇｇａｇａｇｇａｔｇｃｃａａｇｇｃｃｇｃｃｇｃｃｃｇａｇａｃａｔｃｔｔｃａｇｃｃｃｃａａａｃｇｇａｇｃｔｇｇａａｇｃｇｃｃａｇａｇｇｔａｃｃｇｇｃｔｇａｇｃｇｃｃｃａｇｇｃｃｇａｇｇｇｃｃｔｇｃａｇｔｔｇｃｔｇｃｃａｇｇｔｃｔｇａｔｃｃａｃｇｔｇｃａｃａｇｇｃｇｇａａｇａｔｇｔｔｃｃａｇｇｃｔａｃａａｔｃｃｇｃｔｃａｇｔｇｇａａａａｃｃｔｇｃａａａｇｃａｇｃａａｇｔｃｃａｃｇａｇｇｇｃｃａｃｃａｔｃｃｔｇｇｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃａｃｃｇｇａｇｇｃｃａｇｇａｇｇｇｇｃｔｇｃａｇｔａｃｃａｇｃｃｇｇｇｇｇａｃｃａｃａｔａｇｇｔｇｔｃｔｇｃｃｃｇｃｃｃａａｃｃｇｇｃｃｃｇｇｃｃｔｔｇｔｇｇａｇｇｃｇｃｔｇｃｔｇａｇｃｃｇｃｇｔｇｇａｇｇａｃｃｃｇｃｃｇｇｃｇｃｃｃａｃｔｇａｇｃｃｃｇｔｇｇｃａｇｔａｇａｇｃａｇｃｔｇｇａｇａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｔｇｇｔｇｇｃｃｃｔｃｃｃｃｃｃｇｇｃｔｇｇｇｔｇｃｇｇｇａｃｃｃｃｃｇｇｃｔｇｃｃｃｃｃｇｔｇｃａｃｇｃｔｇｃｇｃｃａｇｇｃｔｃｔｃａｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｇｇａｃａｔｃａｃｃｔｃｃｃｃａｃｃｃａｇｃｃｃｔｃａｇｃｔｃｔｔｇｃｇｇｃｔｇｃｔｃａｇｃａｃｃｔｔｇｇｃａｇａａｇａｇｃｃｃａｇｇｇａａｃａｇｃａｇｇａｇｃｔｇｇａｇｇｃｃｃｔｃａｇｃｃａｇｇａｔｃｃｃｃｇａｃｇｃｔａｃｇａｇｇａｇｔｇｇａａｇｔｇｇｔｔｃｃｇｃｔｇｃｃｃｃａｃｇｃｔｇｃｔｇｇａｇｇｔｇｃｔｇｇａｇｃａｇｔｔｃｃｃｇｔｃｇｇｔｇｇｃｇｃｔｇｃｃｔｇｃｃｃｃａｃｔｇｃｔｃｃｔｃａｃｃｃａｇｃｔｇｃｃｔｃｔｇｃｔｃｃａｇｃｃｃｃｇｇｔａｃｔａｃｔｃａｇｔｃａｇｃｔｃｇｇｃａｃｃｃａｇｃａｃｃｃａｃｃｃａｇｇａｇａｇａｔｃｃａｃｃｔｃａｃｔｇｔａｇｃｔｇｔｇｃｔｇｇｃａｔａｃａｇｇａｃｔｃａｇｇａｔｇｇｇｃｔｇｇｇｃｃｃｃｃｔｇｃａｃｔａｔｇｇａｇｔｃｔｇｃｔｃｃａｃｇｔｇｇｃｔａａｇｃｃａｇｃｔｃａａｇｃｃｃｇｇａｇａｃｃｃｔｇｔｇｃｃｃｔｇｃｔｔｃａｔｃｃｇｇｇｇｇｇｃｔｃｃｃｔｃｃｔｔｃｃｇｇｃｔｇｃｃａｃｃｃｇａｔｃｃｃａｇｃｔｔｇｃｃｃｔｇｃａｔｃｃｔｇｇｔｇｇｇｔｃｃａｇｇｃａｃｔｇｇｃａｔｔｇｃｃｃｃｃｔｔｃｃｇｇｇｇａｔｔｃｔｇｇｃａｇｇａｇｃｇｇｃｔｇｃａｔｇａｃａｔｔｇａｇａｇｃａａａｇｇｇｃｔｇｃａｇｃｃｃａｃｔｃｃｃａｔｇａｃｔｔｔｇｇｔｇｔｔｃｇｇｃｔｇｃｃｇａｔｇｃｔｃｃｃａａｃｔｔｇａｃｃａｔｃｔｃｔａｃｃｇｃｇａｃｇａｇｇｔｇｃａｇａａｃｇｃｃｃａｇｃａｇｃｇｃｇｇｇｇｔｇｔｔｔｇｇｃｃｇａｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｃｃｔｔｃｔｃｃｃｇｇｇａａｃｃｔｇａｃａａｃｃｃｃａａｇａｃｃｔａｃｇｔｇｃａｇｇａｃａｔｃｃｔｇａｇｇａｃｇｇａｇｃｔｇｇｃｔｇｃｇｇａｇｇｔｇｃａｃｃｇｃｇｔｇｃｔｇｔｇｃｃｔｃｇａｇｃｇｇｇｇｃｃａｃａｔｇｔｔｔｇｔｃｔｇｃｇｇｃｇａｔｇｔｔａｃｃａｔｇｇｃａａｃｃａａｃｇｔｃｃｔｇｃａｇａｃｃｇｔｇｃａｇｃｇｃａｔｃｃｔｇｇｃｇａｃｇｇａｇｇｇｃｇａｃａｔｇｇａｇｃｔｇｇａｃｇａｇｇｃｃｇｇｃｇａｃｇｔｃａｔｃｇｇｃｇｔｇｃｔｇｃｇｇｇａｔｃａｇｃａａｃｇｃｔａｃｃａｃｇａａｇａｃａｔｔｔｔｃｇｇｇｃｔｃａｃｇｃｔｇｃｇｃａｃｃｃａｇｇａｇｇｔｇａｃａａｇｃｃｇｃａｔａｃｇｃａｃｃｃａｇａｇｃｔｔｔｔｃｃｔｔｇｃａｇｇａｇｃｇｔｃａｇｔｔｇｃｇｇｇｇｃｇｃａｇｔｇｃｃｃｔｇｇｇｃｇｔｔｃｇａｃｃｃｔｃｃｃｇｇｃｔｃａｇａｃａｃｃａａｃａｇｃｃｃｃｔｇａ（配列番号１３）
【０１１１】
ヒトｅＮＯＳタンパク質：ＳＳｗｉｓｓ Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ２９４７４．３
ＭＧＮＬＫＳＶＡＱＥＰＧＰＰＣＧＬＧＬＧＬＧＬＧＬＣＧＫＱＧＰＡＴＰＡＰＥＰＳＲＡＰＡＳＬＬＰＰＡＰＥＨＳＰＰＳＳＰＬＴＱＰＰＥＧＰＫＦＰＲＶＫＮＷＥＶＧＳＩＴＹＤＴＬＳＡＱＡＱＱＤＧＰＣＴＰＲＲＣＬＧＳＬＶＦＰＲＫＬＱＧＲＰＳＰＧＰＰＡＰＥＱＬＬＳＱＡＲＤＦＩＮＱＹＹＳＳＩＫＲＳＧＳＱＡＨＥＱＲＬＱＥＶＥＡＥＶＡＡＴＧＴＹＱＬＲＥＳＥＬＶＦＧＡＫＱＡＷＲＮＡＰＲＣＶＧＲＩＱＷＧＫＬＱＶＦＤＡＲＤＣＲＳＡＱＥＭＦＴＹＩＣＮＨＩＫＹＡＴＮＲＧＮＬＲＳＡＩＴＶＦＰＱＲＣＰＧＲＧＤＦＲＩＷＮＳＱＬＶＲＹＡＧＹＲＱＱＤＧＳＶＲＧＤＰＡＮＶＥＩＴＥＬＣＩＱＨＧＷＴＰＧＮＧＲＦＤＶＬＰＬＬＬＱＡＰＤＥＰＰＥＬＦＬＬＰＰＥＬＶＬＥＶＰＬＥＨＰＴＬＥＷＦＡＡＬＧＬＲＷＹＡＬＰＡＶＳＮＭＬＬＥＩＧＧＬＥＦＰＡＡＰＦＳＧＷＹＭＳＴＥＩＧＴＲＮＬＣＤＰＨＲＹＮＩＬＥＤＶＡＶＣＭＤＬＤＴＲＴＴＳＳＬＷＫＤＫＡＡＶＥＩＮＶＡＶＬＨＳＹＱＬＡＫＶＴＩＶＤＨＨＡＡＴＡＳＦＭＫＨＬＥＮＥＱＫＡＲＧＧＣＰＡＤＷＡＷＩＶＰＰＩＳＧＳＬＴＰＶＦＨＱＥＭＶＮＹＦＬＳＰＡＦＲＹＱＰＤＰＷＫＧＳＡＡＫＧＴＧＩＴＲＫＫＴＦＫＥＶＡＮＡＶＫＩＳＡＳＬＭＧＴＶＭＡＫＲＶＫＡＴＩＬＹＧＳＥＴＧＲＡＱＳＹＡＱＱＬＧＲＬＦＲＫＡＦＤＰＲＶＬＣＭＤＥＹＤＶＶＳＬＥＨＥＴＬＶＬＶＶＴＳＴＦＧＮＧＤＰＰＥＮＧＥＳＦＡＡＡＬＭＥＭＳＧＰＹＮＳＳＰＲＰＥＱＨＫＳＹＫＩＲＦＮＳＩＳＣＳＤＰＬＶＳＳＷＲＲＫＲＫＥＳＳＮＴＤＳＡＧＡＬＧＴＬＲＦＣＶＦＧＬＧＳＲＡＹＰＨＦＣＡＦＡＲＡＶＤＴＲＬＥＥＬＧＧＥＲＬＬＱＬＧＱＧＤＥＬＣＧＱＥＥＡＦＲＧＷＡＱＡＡＦＱＡＡＣＥＴＦＣＶＧＥＤＡＫＡＡＡＲＤＩＦＳＰＫＲＳＷＫＲＱＲＹＲＬＳＡＱＡＥＧＬＱＬＬＰＧＬＩＨＶＨＲＲＫＭＦＱＡＴＩＲＳＶＥＮＬＱＳＳＫＳＴＲＡＴＩＬＶＲＬＤＴＧＧＱＥＧＬＱＹＱＰＧＤＨＩＧＶＣＰＰＮＲＰＧＬＶＥＡＬＬＳＲＶＥＤＰＰＡＰＴＥＰＶＡＶＥＱＬＥＫＧＳＰＧＧＰＰＰＧＷＶＲＤＰＲＬＰＰＣＴＬＲＱＡＬＴＦＦＬＤＩＴＳＰＰＳＰＱＬＬＲＬＬＳＴＬＡＥＥＰＲＥＱＱＥＬＥＡＬＳＱＤＰＲＲＹＥＥＷＫＷＦＲＣＰＴＬＬＥＶＬＥＱＦＰＳＶＡＬＰＡＰＬＬＬＴＱＬＰＬＬＱＰＲＹＹＳＶＳＳＡＰＳＴＨＰＧＥＩＨＬＴＶＡＶＬＡＹＲＴＱＤＧＬＧＰＬＨＹＧＶＣＳＴＷＬＳＱＬＫＰＧＤＰＶＰＣＦＩＲＧＡＰＳＦＲＬＰＰＤＰＳＬＰＣＩＬＶＧＰＧＴＧＩＡＰＦＲＧＦＷＱＥＲＬＨＤＩＥＳＫＧＬＱＰＴＰＭＴＬＶＦＧＣＲＣＳＱＬＤＨＬＹＲＤＥＶＱＮＡＱＱＲＧＶＦＧＲＶＬＴＡＦＳＲＥＰＤＮＰＫＴＹＶＱＤＩＬＲＴＥＬＡＡＥＶＨＲＶＬＣＬＥＲＧＨＭＦＶＣＧＤＶＴＭＡＴＮＶＬＱＴＶＱＲＩＬＡＴＥＧＤＭＥＬＤＥＡＧＤＶＩＧＶＬＲＤＱＱＲＹＨＥＤＩＦＧＬＴＬＲＴＱＥＶＴＳＲＩＲＴＱＳＦＳＬＱＥＲＱＬＲＧＡＶＰＷＡＦＤＰＰＧＳＤＴＮＳＰ（配列番号１４）
【０１１２】
表１に示すように、バイオマーカーの増幅は、ＦＩＳＨ（蛍光インサイツハイブリダイゼーション）により測定した。タンパク質発現は、ＩＨＣ（免疫組織化学）分析により測定した。
【０１１３】
免疫組織化学（ＩＨＣ）は以下のように実施した。
組織切片をホルマリンで固定し、標準手順に従ってパラフィンブロックに包埋した。スライドガラスを、９５％エタノールで洗浄し、ソリューションを下塗りして処理し、空気乾燥した。あるいは、前処理されたスライドを使用することができる。次いで、４〜６ミクロンの厚さの組織切片を切断し、スライドに適用し、キシレンにより、各５分間ずつ３回取り替えて、脱パラフィンした。切片は等級アルコールを通して徐々に水和させ、１００％エタノールで１０分間２回洗浄し、９５％エタノールで１０分間、二回洗浄した後、攪拌しながら１分間、脱イオン水で洗浄した。過剰な液体をスライドから吸引した。
【０１１４】
抗原のアンマスキング（熱処理）：スライドを容器に入れ電子レンジに入れ、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で覆った。
【０１１５】
免疫蛍光染色：各ステップの後に、試薬を吸引によって除去した。十分な試薬が、試料（スライドあたり約１００〜５００μｌ）の被覆を確実するために使用された。その後、ＩｇＧ抗体の非特異的結合を抑制するために、検体を２０分間ＰＢＳ中の１０％の通常のブロッキング血清（二次抗体と同じ種に由来する）と共にインキュベート、その後、６０分間一次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＵＳＡ，抗体ｓｃ−１１７３）とインキュベーションし、その後５分間ＰＢＳで３回洗浄し、その後暗室で４５分間ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ−４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とインキュベーションし、そしてＰＢＳで広範に洗浄した。次いで、カバーガラスを、４℃で３０分間、ＤＡＰＩにより標本にした。
【０１１６】
遺伝子発現（ｍＲＮＡが）を次のようにＲＴ−ＰＣＲ分析により測定した。
サンプルの全ＲＮＡ抽出：ＲＮＡをＱｉａｇｅｎ“ＲＮｅａｓｙ ＦＦＰＥ Ｋｉｔ”の抽出プロトコルを用いて抽出した。抽出工程は、自動化ロボットＱｉａｃｕｂｅにより行った。全てのサンプルは、５ミクロンの１０切片に切断した。
【０１１７】
抽出したＲＮＡの定量は、Ｎａｎｏｄｒｏｐ（登録商標）分光光度計を用いて行った。Ａ２６０／Ａ２８０の比の値が１．８以上を示すサンプル及びＡ２６０／Ａ２３０の比の値が１．７以上を示すものは発現の試験に適していると考えられた。
【０１１８】
内在性遺伝子又はハウスキーピング遺伝子の切片のために、１２の内在性遺伝子の計８サンプルについて単一プレートの増幅を可能にするＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡからの発現アレイが実施された（ハウスキーピング遺伝子ＰＣＲアレイヒトハウスキーピング遺伝子ＲＴ２，参照１０３ＰＡＨＳ−０００Ａ−２，ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。 ハウスキーピングの検索に使用したサンプルは、ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手したプライマー「ヒトハウスキーピング遺伝子ＲＴ２ ＦＦＰＥ ＰｒｅＡＭＰ用プライマーミックス」を使用して事前に増幅された。
【０１１９】
本研究で提唱された遺伝子のゲノムＤＮＡのクリーニング、抽出したＲＮＡの逆転写、プレ増幅およびＲＴ−ＰＣＲは、キットの「ＲＴ２ ＦＦＰＥ ＰｒｅＡＭＰ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ ＦＦＰＥ ＲＮＡ ｓａｍｐｌｅｓ」（Ｃ−０７，ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手），パーソナライズされた発現プレート１０３ＣＡＰＨ０９８０６Ａ−１２（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）及びプレ増幅用にパーソナライズされたプライマーの「ＲＴ２ Ｃｕｓｔｏｍ Ｎａｎｏ ＰｒｅＡＭＰ Ｐｒｉｍｅｒ Ｍｉｘ，ｒｅｆ ＣＡＰＨ０９８０６−１２」（ＳＡＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手）を用いて行った。その工程は、全てのサンプルＲＮＡ５００ｎｇから出発して行った。
【０１２０】
リアルタイムでのＰＣＲ法はＡＢＩＰｒｉｓｍ７０００配列検出器システムによって行われた。
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【０１２１】
解析した症例の数はかなり少ないものの、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＧＴＲ１）タンパク質過剰発現とベバシズマブで治療されたｐＣＲ患者の間には統計的有意性の関連がある。
【０１２２】
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2014501918.tif 000008
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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