(57)【要約】  発明は、インターフェロン阻害剤（例えば抗タイプＩインターフェロン抗体）による、様々な自己免疫性疾患（例えばループス）を治療するための方法及び組成物を提供する。2014519487.tif 000033
2014519487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、ＩＳＭｌｏであると決定されているか又はＩＳＭｌｏであることに基づいて治療に選択されている方法。
【請求項２】
ＩＳＭｌｏが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
サンプル中におけるｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって決定される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
サンプルが血液サンプルである請求項２−４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項２−５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項２−５の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項２−５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、イムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下である治療前抗二本鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有すると決定されているか又はイムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下である治療前抗二本鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有することに基づいて治療に選択されている方法。
【請求項１３】
イムノアッセイがＥＬＩＳＡである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
患者が２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ力価を有し、ＩＳＭｈｉである請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＩＳＭｈｉが患者からのサンプル中における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって決定される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
サンプルが血液サンプルである請求項１５−１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項１５−１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項１５−１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項１５−１８の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがＴＦＲＣに対して正規化される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
自己免疫性疾患がループス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋炎、皮膚筋炎、血管炎、粥状動脈硬化、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群から成る群から選択される請求項１−２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
患者が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者が中程度〜重度の活性ループスを有する請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
患者が中程度〜重度の活性ＳＬＥを有する請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
患者がループス腎炎を有する請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
患者がクラスＩＩＩ-Ｖループス腎炎を有し、ＩＳＭｌｏである請求項１−１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
患者が小児科ループスを有する請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプＩ抗体である請求項１−３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗体がインターフェロンαに特異的に結合する請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
抗体が少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に結合する請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
抗体がアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ−Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
抗体が静脈内に投与される請求項３２−３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４１】
抗体が皮下に投与される請求項３２−３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
抗体が１００〜２０００ｍｇのフラット用量で投与される請求項３２−３９の何れか一項に記載の方法。
【請求項４３】
抗体が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗体が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット投与で投与される請求項４２又は４３に記載の方法。
【請求項４５】
抗体の投与が次：（１）ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（２）ループス紅斑の防止、（３）ループス腎炎紅斑における低減、（４）ループス腎炎紅斑の防止、（５）ループス腎炎における寛解の誘導、（６）ループス腎炎寛解の維持、（７）小児科ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（８）小児科ループス紅斑の防止、（９）小児科ループス腎炎紅斑の低減、（１０）小児科ループス腎炎紅斑の防止、（１１）小児科ループス腎炎の寛解の誘導、及び（１２）小児科ループス腎炎寛解の維持の一又は複数において有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
抗体の投与が患者における抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の低下に有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４７】
抗体の投与が患者における紅斑の低減に有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記紅斑が中程度〜重度である請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗体の投与が患者におけるＳｅｌｅｎａ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）スコア又はＳｅｌｅｎａ紅斑Ｉｎｄｅｘ-Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＳＦＩ-Ｒ）スコアの低減に有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
抗体の投与が全ての治療前ＢＩＬＡＧＡ及びＢドメインの低下に有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５１】
患者が抗体の投与後に新しいＢＩＬＡＧＡ臓器ドメインスコアを持たないか、一以下の新しいＢＩＬＡＧＢ臓器ドメインスコアを有する請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５２】
抗体の投与が、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアを患者の治療前スコアから少なくとも４ポイント低下させるのに有効である請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
患者が抗体の投与後に、ＰｈｙｓｉｃｉａｎＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）において治療前スコアから０．３ポイント以下の増加を有する請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記患者が、次の評価ツール：ＳＲＩ、ＢＩＬＡＧ、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、又はＰｈｙｓｉｃｉａｎＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）の何れか一つによって測定される、治療より前の中程度又は重度の疾患活動性を伴うこれらの臓器系の疾患活動性における治療後の低下を有する請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
患者が抗体の投与に対してＳＲＩ-４、ＳＲＩ-５、ＳＲＩ-６、又はＳＲＩ-７応答を有する請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
患者に第二医薬を投与することを更に含んでなる請求項１−５５の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
第二医薬がループスのケアのスタンダードである請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
抗体の投与が、前記抗体の前記投与より前に副腎皮質ステロイドを摂取している患者における副腎皮質ステロイド回避（ＣＳ）をもたらす請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６０】
抗体の投与がステロイド及び／又は免疫抑制剤レジメンによる治療の必要性の低下をもたらす請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６１】
患者が抗体の投与後に、彼らの副腎皮質ステロイド投与を１０ｍｇ／日のプレドニゾン等価物に漸減させている請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６２】
抗体の投与が抗体の投与の約２４〜約５２週間後に少なくとも５０％の副腎皮質ステロイド使用の低減をもたらす請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６３】
抗体の投与が、次：ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア及び／又はＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔによって測定される中程度及び／又は重度の紅斑の増加の低減；有意に遅延された重度の紅斑までの時間；腫大した又は圧痛のある関節の数の低減；及び一つのＢＩＬＡＧＡ（重度）臓器紅斑又は二以上のＢＩＬＡＧＢ（中程度）臓器紅斑のリスクの有意な低減の一又は複数をもたらす請求項３２−４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６４】
インターフェロン阻害剤の投与を含んでなる、必要としているＩＳＭｌｏループス患者の治療のための治療レジメン。
【請求項６５】
患者がＳＬＥ又はループス腎炎を有する請求項６４に記載のレジメン。
【請求項６６】
インターフェロン阻害剤が抗ＩＦＮα抗体である請求項６４又は６５に記載のレジメン。
【請求項６７】
抗体が１００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される請求項６６に記載のレジメン。
【請求項６８】
抗体が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される請求項６６に記載のレジメン。
【請求項６９】
抗体が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット用量で投与される請求項６６に記載のレジメン。
【請求項７０】
抗体が静脈内に又は皮下に投与される請求項６６−６９の何れか一項に記載のレジメン。
【請求項７１】
抗体がアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びをアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む請求項６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
【請求項７２】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む請求項６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
【請求項７３】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む請求項６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
【請求項７４】
抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである請求項６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
【請求項７５】
インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
【請求項７６】
インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスの決定及び患者のＩＲＧステータスに関するレポートの提供を含んでなり、レポートが患者がＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉであることを示す方法。
【請求項７７】
レポートが、患者がＩＳＭｌｏである場合、患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを更に示す請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項７９】
ＩＲＧ発現レベルが健常人の同じＩＲＧの発現レベルの平均値×１．４未満である場合、患者がＩＳＭｌｏとして考えられる請求項７５−７８の何れか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ＩＲＧ発現レベルが健常人の同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２標準偏差未満である場合、患者がＩＳＭｌｏとして考えられる請求項７５−７８の何れか一項に記載の方法。
【請求項８１】
インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧの発現レベルの決定及び健常人又は健常人における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対する患者のＩＲＧ発現レベルの比較を含んでなり、患者のＩＲＧ発現レベルが（１）健常人の同じＩＲＧの発現レベルの平均値×１．４未満又は（２）健常人における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２標準偏差未満である場合に、患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項８２】
ＩＳＭｌｏ又はＩＲＧ発現レベルが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される請求項７５−８１の何れか一項に記載の方法。
【請求項８３】
サンプル中における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって測定される請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項８２又は８３に記載の方法。
【請求項８５】
サンプルが血液サンプルである請求項７５−８４の何れか一項に記載の方法。
【請求項８６】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項７５−８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８７】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項７５−８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項８９】
ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される請求項７５−８５の何れか一項に記載の方法。
【請求項９１】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
【請求項９３】
インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定すること、及び抗ｄｓＤＮＡ抗体力価がイムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である場合に患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを示すレポートを提供することを含んでなる方法。
【請求項９４】
インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項９５】
イムノアッセイがＥＬＩＳＡである請求項９２−９４の何れか一項に記載の方法。
【請求項９６】
ループス患者における紅斑の可能性を予測する方法であって、患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＲＧの発現レベルの有意な増加が、患者が次の３〜５週間に紅斑を有しそうであることを示す方法。
【請求項９７】
ＩＲＧがＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
紅斑がＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）及び／又はＳＦＩ-Ｒｅｖｉｓｅｄによって決定される請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
紅斑がＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）及び／又はＳＦＩ-Ｒｅｖｉｓｅｄに基づいて軽度、中程度又は重度である請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプＩ抗体である請求項７５−９５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０１】
抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
抗体がインターフェロンαに特異的に結合する請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
抗体が少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に結合する請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
抗体が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈを含んでなる重鎖を含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０５】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０６】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０７】
抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０８】
皮下投与装置を含んでなる製造品であって、患者にフラット用量の抗インターフェロンα抗体を送達し、フラット用量が５０ｍｇ〜２０００ｍｇの抗インターフェロンα抗体の範囲である製造品。
【請求項１０９】
フラット用量が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇである請求項１０８に記載の製造品。
【請求項１１０】
フラット用量が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇである請求項１０８に記載の製造品。
【請求項１１１】
装置における抗体の濃度が約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬである請求項１０８に記載の製造品。
【請求項１１２】
約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度において抗インターフェロンα抗体を含んでなる製造品。
【請求項１１３】
抗体が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む請求項１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
【請求項１１４】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む請求項１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
【請求項１１５】
抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む請求項１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
【請求項１１６】
抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである請求項１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
【請求項１１７】
皮下投与装置がプレ充填シリンジ、自動注射装置又は大容量注入装置である請求項１０８に記載の製造品。
【請求項１１８】
生物学的サンプルから一又は複数のＩＲＧの遺伝子発現を検出するバイオアッセイ分子、及び遺伝子の発現を算出し、診断を提供するためにカットオフ値に対して遺伝子の算出をスコア化するプロセッサー分子を含んでなるコンピュータ化システムを含んでなる製造品であって、カットオフ値が（１）健常人のＩＲＧの発現レベルの値×１．４未満又は（２）健常人におけるＩＲＧの発現レベルの中央値に対して２標準偏差未満である製造品。
【請求項１１９】
バイオアッセイ分子がｃｏｂａｓｚ４８０ａｎａｌｙｚｅｒである請求項１１８に記載の製造品。
【請求項１２０】
インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる自己免疫性患者を同定するキットであって、自己免疫性患者から血液サンプルを採取するためのバイアル、及び自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するための説明を含んでなるキット。
【請求項１２１】
ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、及びＯＡＳ３から成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルが、自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するために使用される請求項１２０に記載のキット。
【請求項１２２】
自己免疫性疾患がループスである請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２３】
インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンα抗体である請求項１２０に記載のキット。
【請求項１２４】
約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量の抗インターフェロンα抗体、約５０〜約２００ｍＭの量のアルギニン-ＨＣｌ、約５〜約１００ｍＭの量のヒスチジン、約０．０１〜約０．１％の量のポリソルベートを含んでなる安定性液体組成物であって、約５．５〜約７．０のｐＨを有する組成物。
【請求項１２５】
患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者がＥＮＡ−である方法。
【請求項１２６】
抗体が、インターフェロンα；インターフェロンβ；インターフェロンω；インターフェロンλ；及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
抗体がインターフェロンαに特異的に結合する請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
抗体がロンタリズマブである請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
患者のＥＮＡステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから成る群から選択される請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３０】
サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
抗体が静脈内に投与される請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３２】
ループスが全身性エリテマトーデスである請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３３】
患者が、健常個人のＩＳＭに等しいベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３４】
患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３５】
ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１３３又は１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる請求項１２５に記載の方法。
【請求項１３８】
第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ−のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
【請求項１４０】
ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、ループス患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ−のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
【請求項１４１】
インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ−のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項１４２】
ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ−のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項１４３】
ＥＮＡステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから成る群から選択される請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
ループスが全身性エリテマトーデスである請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含んでなる請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４７】
抗体が静脈内に投与される請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
抗体がインターフェロンαに特異的に結合する請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
抗体がロンタリズマブである請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
抗体が少なくとも２４週間投与される請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
患者が、健常個人のＩＳＭに等しいベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する請求項１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５３】
ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１５１又は１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１５１又は１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５６】
第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が健常個人のＩＳＭに等しいベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する方法。
【請求項１５８】
患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する方法。
【請求項１５９】
抗体がインターフェロンα；インターフェロンβ；インターフェロンω；インターフェロンλ；及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６０】
抗体がインターフェロンαに特異的に結合する請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６１】
抗体がロンタリズマブである請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６３】
ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６４】
抗体が静脈内に投与される請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６５】
ループスが全身性エリテマトーデスである請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６６】
被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる請求項１５７又は１５８に記載の方法。
【請求項１６７】
第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭに等しいベースラインＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
【請求項１６９】
ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭに等しいベースラインＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
【請求項１７０】
インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭに等しいＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項１７１】
ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭに等しいＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
【請求項１７２】
ループスが全身性エリテマトーデスである請求項１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７３】
患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含んでなる請求項１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７４】
抗体が静脈内に投与される請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
抗体がインターフェロン-αに特異的に結合する請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７６】
抗体がロンタリズマブである請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
抗体が少なくとも２４週間投与される請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７８】
患者が抗体の投与後に、ベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する請求項１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７９】
ＩＳＭがＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８０】
ＩＳＭがＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される請求項１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８１】
被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる請求項１７３に記載の方法。
【請求項１８２】
第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤から成る群から選択される請求項１８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２０１１年４月２６日に出願された米国仮出願第６１／４７９，３１４号及び２０１１年１２月３０日に出願された同第６１／５８２，１７９号の優先権を主張するものであり、その全体を出典明記によってここに援用する。
【０００２】
（発明の分野）
発明は、インターフェロン阻害剤(例えば、抗タイプＩインターフェロン抗体)による様々な自己免疫疾患(例えばループス)の治療のための方法及び組成物を含む。
【背景技術】
【０００３】
自己免疫性疾患、例えば全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ＭＧ）および特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、依然としてとりわけ重大な臨床的疾患である。その名の通り、自己免疫性疾患は、身体自身の免疫系による破壊をもたらす。病理学的メカニズムが自己免疫性疾患の個々の種類で異なるが、ある一般的なメカニズムに、自己核又は細胞性抗原に対して患者の血清中に存在する特定の抗体（本明細書において、自己反応性抗体又は自己抗体と称される）の結合が関与する。
狼瘡は、結合組織を攻撃する抗体を伴っている自己免疫性疾患である。この疾患は、１，０００，０００人近くのアメリカ人、主に２０〜４０歳の女性に起こると算定される。狼瘡の主な型は全身性のもの（全身性エリテマトーデス；ＳＬＥ）である。ＳＬＥは、抗核抗体の産生、循環免疫複合体および補体系の活性化と関係している。ＳＬＥは、２０〜６０歳の女性の７００人におよそ１人に発病する。ＳＬＥは何れかの臓器系に作用し、重症組織損傷を引き起こしうる。異なる特性の数多くの自己抗体がＳＬＥに存在する。ＳＬＥ患者は、抗ＤＮＡ、抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗Ｓｍ、抗ＲＮＰ、および抗血小板特異性を有し、疾患の臨床徴候、例えば糸球体腎炎、関節炎、漿膜炎、新生児の完全な心臓ブロックおよび血液学的な異常を惹起しうる自己抗体を産生することが多い。これらの自己抗体は、おそらく中枢神経系障害にも関連がある。Arbuckle等は、ＳＬＥの臨床発症前の自己抗体の発達を記述する (Arbuckle 等 N. Engl. J. Med. 349(16): 1526-1533 (2003))。
【０００４】
皮膚および関節から肺、心臓および腎臓（初めに懸念される腎疾患を有する）を含む臓器へと障害が進行するので、無治療の狼瘡は致命的となりうる。狼瘡は主に、ほとんどないしは全く疾患徴候がない期間を挟んで再燃する。
尿中のタンパク尿の量で測定される腎臓損傷は、ＳＬＥの病原性と関係する損傷の最も急性のもののうちの１つであって、死亡率および疾患の羅病率の少なくとも５０％を占める。
二本鎖で天然のＤＮＡと免疫反応する抗体の存在は、ＳＬＥの診断用マーカーとして用いられる。
現在のところ、ＳＬＥと診断された患者のための治癒的な治療が実際にはない。実用的な見地から、医師は一般に多くの強力な免疫抑制剤、例として、高用量副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾン、又はアザチオプリンないしはシクロホスファミドを使用する。これらは再燃の期間に投与されるが、また、常習的に再燃する人々のために持続的に与えられることもある。症状を緩和して生存を延ばす効果的な治療によってさえ、これらの薬剤の多くは、治療される患者に潜在的に有害な副作用がある。さらに、これらの免疫抑制剤は、まさに自己反応性抗ＤＮＡ抗体でないすべての抗体を産生するヒトの能力を妨げる。また、免疫抑制剤により他の潜在的病原体に対する身体の防御を弱めるので、患者を感染および他の潜在的に致命的な疾患（例えば癌）に極めてかかりやすくなる。場合によっては、継続した低レベルの疾患徴候に合わせた現在の治療様式の副作用によって、重大な機能障害および早死を引き起こしうる。最近の治療的投薬計画には、シクロホスファミド、メトトレキセート、抗マラリア剤、ホルモン治療（例えば、ＤＨＥＡ）、抗ホルモン療法（例えば、抗プロラクチン薬剤ブロモクリプチン）が含まれる。
【０００５】
また、抗体を伴うＳＬＥの治療方法も記述する。Diamond 等（米国特許第４,６９０,９０５号）の方法は、抗ＤＮＡ抗体に対するモノクローナル抗体（抗イディオタイプ抗体としてその文献中で称されるモノクローナル抗体）を生成することと、次いでこれらの抗イディオタイプ抗体を用いて患者のシステムから病原性抗ＤＮＡ抗体を取り除くことから成る。しかしながら、治療のために大量の血液を除去することは、危険で複雑な方法でありうる。米国特許第６,７２６,９０９号は、患者に投与される抗体組成物が精製した抗ＤＮＡ抗イディオタイプ抗体を含み、投与に注射ないしは他の投与様式が必要であることを開示する。
また、高用量静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）注入は、特定の自己免疫性疾患を治療する際に用いられている。現在まで、ＩＶＩＧを用いたＳＬＥの治療により、ループス腎炎の解消(Akashi 等, J. Rheumatology 17:375-379 (1990))と、２、３例に存在するタンパク尿症および腎臓損傷の悪化(Jordan 等, Clin. Immunol. Immunopathol. 53: S164-169 (1989))）の両方を含む複合的な結果が得られていた。
【０００６】
狼瘡に悩む人、例えばループス腎炎の臨床症状を示すＳＬＥ患者およびループス腎炎患者は、最終的に腎不全に至る組織障害を緩和させ、症状によって必要となる慢性的な血液透析および／または腎移植を緩和させるような費用効率がよく安全な治療を必要としている。患者は典型的には、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、及び抗体ベース薬物を含む、利用可能な幾つかの治療選択肢を有する。異なる治療レジメンから利益を受けうる患者の同定のために有用な診断的方法は、これらの患者の臨床管理に非常に有益となるだろう。
【０００７】
従って、各患者に対する最適な診断及び／又は治療レジメンに対する客観的で再現性のある方法に対するニーズがある。この発明はこれらの及び他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、少なくとも一部には、タイプＩインターフェロン抗体による全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者の治療方法を含む。一態様では、発明は、インターフェロン阻害剤（例えば、抗タイプＩインターフェロン抗体）による様々な自己免疫疾患（例えば、ループス）の治療のための方法及び組成物を含む。ここに開示される実施態様の何れかでは、インターフェロン阻害剤は抗タイプＩインターフェロン抗体である。
【０００９】
従って、発明の一実施態様は、患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者がＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有する方法を提供する。幾つかの実施態様では、抗体は：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者はＥＮＡ-であると決定されている。幾つかの実施態様では、患者のＥＮＡステータスは患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体は抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、サンプルは、全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体皮下に投与される。幾つかの実施態様では、ループスは全身性エリテマトーデスである。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを決定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも���つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は、被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１０】
発明の更なる実施態様は、インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体は：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者のＥＮＡステータスは患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体は抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、サンプルは、全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを決定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳ��は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は、被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１１】
発明の別の態様では、ループスの治療の治療効果を最適にする方法であって、ループス患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体は：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者のＥＮＡステータスは患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体は抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、サンプルは、全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを決定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、Ｍ��１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は、被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１２】
発明のさらに別の実施態様では、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答性でありそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体は：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者のＥＮＡステータスは患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体は抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、サンプルは、全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを決定することによって決定される。幾つかの実施��様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は、被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１３】
発明のまた別の実施態様では、ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を得るであろう可能性を決定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答性でありそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体は：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者のＥＮＡステータスは患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体は抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、サンプルは、全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを決定することによって決定される。��つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は、被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１４】
従って、発明の一実施態様は、患者における自己免疫疾患（例えばループス）を治療する方法であって、自己免疫疾患と診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が低（例えば≦２００ＩＵ）の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを有する方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスは、イムノアッセイによって患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定される。幾つかの実施態様では、サンプルは全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、ループスは全身性エリテマトーデスである。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者のＩＲＧステータスが決定されている。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、24-遺伝子ISM又は3-遺伝子ISMのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｌｏであるＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｈｉであるＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１５】
発明の更なる実施態様は、インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる自己免疫疾患患者(例えばループス患者)を同定する方法であって、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、低（例えば≦２００ＩＵ）の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを有すると決定される患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスは、イムノアッセイによって患者からのサンプルにおける自己抗体を検出することによって決定される。幾つかの実施態様では、サンプルは全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を患者に投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの���施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者のＩＲＧステータスが決定されている。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｌｏであるＩＲＧステータスを有すると決定されている。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｈｉであるＩＲＧステータスを有すると決定されている。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１６】
発明の別の実施態様は、ループスの治療の治療効果を最適化するための方法であって、ループス患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、低（例えば≦２００ＩＵ）の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを有すると決定される患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスは、イムノアッセイによって決定される。幾つかの実施態様では、サンプルは全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を患者に投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者のＩＲＧステータスが決定されている。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｌｏであるＩＲＧステータスを有すると決定されている。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｈｉであるＩＲＧステータスを有すると決定されている。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１７】
発明のさらに別の実施態様は、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対する自己免疫性患者（例えばループス患者）の応答を予測する方法であって、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、低（例えば≦２００ＩＵ）の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを有すると決定される患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスは、イムノアッセイによって決定される。幾つかの実施態様では、サンプルは全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を患者に投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者のＩＲＧステータスが決定されている。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｌｏであるＩＲＧステータスを有すると決定されており、このステータスは、どの自己免疫性患者がインターフェロン阻害剤により応答しそうであるかを予測するのに更に有用でありうる。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｈｉであるＩＲＧステータスを有すると決定されており、このステータスは、どの自己免疫性患者がインターフェロン阻害剤により応答しそうであるかを同定するのに更に有用でありうる。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１８】
発明のまた別の実施態様は、ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益をうけうる可能性を決定する方法であって、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、低（例えば≦２００ＩＵ）の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを有すると決定される患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、患者の抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスは、イムノアッセイによって決定される。幾つかの実施態様では、サンプルは全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから選択される。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を患者に投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者のＩＲＧステータスが決定されている。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｌｏであるＩＲＧステータスを有すると決定されており、このステータスは、どの自己免疫性患者がインターフェロン阻害剤による治療から利益をよりうけそうであるかを予測するのに更に有用でありうる。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤による治療より前に、患者は抗ｄｓＤＮＡ抗体低ステータス及びＩＳＭｈｉであるＩＲＧステータスを有すると決定されており、このステータスは、どの自己免疫性患者がインターフェロン阻害剤による治療から利益をよりうけそうであるかを同定するのに更に有用でありうる。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００１９】
発明の別の実施態様は、患者における自己免疫性疾患（例えばループス）を治療する方法であって、自己免疫性疾患と診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者は健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する方法が提供される。発明の別の実施態様は、患者における自己免疫性疾患（例えばループス）を治療する方法であって、自己免疫性疾患と診断された患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、自己免疫性患者のＩＲＧステータスが健常人のＩＲＧステータスに等しいか又はＩ ＩＳＭｌｏであると決定されている方法が提供される。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は��-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２０】
発明のさらに別の実施態様は、患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する方法が提供される。また別の実施態様では、発明は患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、自己免疫性疾患と診断された患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、インターフェロン阻害剤で患者を治療した後に、何れか一つ、組合せ又は全てのＩＲＧが薬力学マーカーとしてモニターされる方法が提供される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧはＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、及びＯＡＳ３である。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２１】
発明のまた更なる実施態様は、インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる自己免疫性患者（例えばループス患者）を同定する方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＳＭ以上のベースラインＩＳＭを有する患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法が提供される。発明の別の実施態様は、インターフェロン阻害剤による治療から利益を受けうる自己免疫性患者（例えばループス患者）を同定する方法であって、自己免疫性患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＲＧステータスに等しいＩＲＧステータスを有するか又はＩＳＭ低である患者が、インターフェロン阻害剤による治療から利益を受けそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２２】
発明のまた別の実施態様は、ループスの治療の治療効果を最適にする方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＳＭ以上のベースラインＩＳＭを有する患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法が提供される。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２３】
発明のまた更なる実施態様は、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＳＭ以上のＩＳＭを有する患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。別の実施態様では、発明はインターフェロン阻害剤による治療に対する自己免疫性患者の応答性を予測する方法であって、患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＲＧステータスに等しいＩＲＧステータスを有するか又はＩＳＭ低である患者が、インターフェロン阻害剤による治療に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２４】
発明の別の実施態様は、ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＳＭ以上のＩＳＭを有する患者が、インターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。この発明の別の実施態様は、自己免疫性患者がインターフェロン阻害剤による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、健常人のＩＲＧステータスに等しいＩＲＧステータスを有するか又はＩＳＭ低である患者が、インターフェロン阻害剤による治療からの利益に応答しそうである患者として同定される方法が提供される。幾つかの実施態様では、患者はＩＳＭｌｏのＩＲＧステータスを有する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ及びその組合せからなる群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンβに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンωに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω及びインターフェロンλに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンλ及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンβに特異的に結合するが、インターフェロンω又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンωに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンλには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンα及びインターフェロンλに特異的に結合するが、インターフェロンβ又はインターフェロンωには結合しない。幾つかの実施態様では、抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、方法は、有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、静脈内に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は少なくとも２４週間投与される。幾つかの実施態様では、患者は、健常人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する。幾つかの実施態様では、患者は、抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される。一実施態様では、Enlarged ISM、Enlarged ISM-A、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せ又は全てが、ＩＲＧステータスを評価するために使用される。幾つかの実施態様では、方法は被験体に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は副腎皮質ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア薬、スタチン、及びその組合せから選択される。
【００２５】
発明の方法の一実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えばＥｎｌａｒｇｅｄＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＰＡＲＰ９、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３の一つ、組合せ又は全ての発現レベルを測定することによって決定される。発明の方法の別の実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えばEnlarged ISM-A）：ＩＦＩ２７、ＣＩＧ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ４４、ＯＡＳ１、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＭＸ１、ＥＰＳＴＩ１、ＩＦＩＴ３及びＩＦＩ６の一つ、組合せ又は全ての発現レベルを測定することによって決定される。発明の方法の別の実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えば２４-遺伝子ＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ及びＺＢＰ１の一つ、組合せ又は全ての発現レベルを測定することによって決定される。発明の方法の別の実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えば、３-遺伝子ＩＳＭ）：ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及びＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）の一つ、組合せ又は全ての発現レベルを測定することによって決定される。ここに記載される方法の幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスはｑＰＣＲを使用して測定される。一つの更なる実施態様では、ｑＰＣＲはＲｏｃｈｅＣｏｂａｓ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍにおいて実施される。
【００２６】
一態様では、発明は、患者における自己免疫疾患を治療する方法であって、有効量のインターフェロン阻害剤を患者に投与することを含んでなり、患者が自己免疫疾患と診断されており、ＩＳＭｌｏであると決定されているか又はＩＳＭｌｏであることに基づいて治療に選択されている方法を提供する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｌｏは、ＲＴ-ＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｌｏはｑＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ｑＰＣＲはＲｏｃｈｅＣｏｂａｓ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍにおいて実施される。幾つかの実施態様では、サンプルは血液サンプルである。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えばＥｎｌａｒｇｅｄＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＰＡＲＰ９、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えば２４-遺伝子ＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ及びＺＢＰ１の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルは、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される。
【００２７】
一態様では、発明は、患者における自己免疫疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫疾患と診断されており、イムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下であるプレ処置抗二重鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有すると決定されているか、又はイムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下であるプレ処置抗二重鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有することに基づいて治療に選択されている方法を提供する。幾つかの実施態様では、イムノアッセイはＥＬＩＳＡである。幾つかの実施態様では、患者は、２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ力価を有し、ＩＳＭｈｉである。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｈｉはＲＴ-ＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｈｉはｑＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ｑＰＣＲはＲｏｃｈｅＣｏｂａｓ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍにおいて実施される。幾つかの実施態様では、サンプルは血液サンプルである。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えばＥｎｌａｒｇｅｄＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＰＡＲＰ９、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えば２４-遺伝子ＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ及びＺＢＰ１の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルは、ハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルは、ＴＦＲＣに対して正規化される。
【００２８】
幾つかの実施態様では、自己免疫疾患は、ループス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋炎、皮膚筋炎、血管炎、粥状動脈硬化、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群から成る群から選択される。幾つかの実施態様では、患者は、中程度〜激しく活性のループス（例えば中程度〜激しく活性のＳＬＥ）を有する。幾つかの実施態様では、患者はループス腎炎を有する。幾つかの実施態様では、患者はクラスＩＩＩ-Ｖループス腎炎を有し、ＩＳＭｌｏである。幾つかの実施態様では、患者は小児科ループスを有する。
【００２９】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法におけるインターフェロン阻害剤は、抗インターフェロンタイプＩ抗体である。幾つかの実施態様では、抗体は、：インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体は、少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、ＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ１００６８７７-４１-３に開示されるアミノ酸配列を有する。
【００３０】
幾つかの実施態様では、抗インターフェロンタイプＩ抗体は静脈内に又は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は、１００〜２０００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は毎週１００−５００ｍｇ、隔週に２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週に３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇのフラット投与で皮下に投与される。
【００３１】
幾つかの実施態様では、抗体の投与は、以下：（１）ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（２）ループス紅斑の予防、（３）ループス腎炎紅斑の低減、（４）ループス腎炎紅斑の予防、（５）ループス腎炎の寛解の誘導、（６）ループス腎炎寛解の維持、（７）小児科ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（８）小児科ループス紅斑の予防、（９）小児科ループス腎炎紅斑の低減、（１０）小児科ループス腎炎紅斑の予防、（１１）小児科ループス腎炎の寛解の誘導、及び（１２）小児科ループス腎炎寛解の維持の一又は複数に効果的である。幾つかの実施態様では、抗体の投与は患者における抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の低下に有効である。幾つかの実施態様では、抗体の投与は患者における紅斑の低減に有効である。幾つかの実施態様では、前記紅斑は中程度又は重症である。幾つかの実施態様では、抗体の投与は患者におけるSelena Flare Index (SFI)スコア又はSelena Flare Index- Revised (SFI-R) スコアの低減に有効である。幾つかの実施態様では、抗体の投与は、全プレ処置ＢＩＬＡＧＡ及びＢドメインの低下に有効である。幾つかの実施態様では、患者は抗体の投与に、新しいＢＩＬＡＧＡ臓器ドメインスコアを持たないか、又は一以下の新しいＢＩＬＡＧＢ臓器ドメインスコアを有する。幾つかの実施態様では、抗体の投与は、患者のプレ処置スコアから少なくとも４ポイントのＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアの低下に有効である。幾つかの実施態様では、患者は抗体の投与にプレ処置スコアからPhysician Global Assessment （ＰＧＡ）において０．３ポイント以下の増加を有する。幾つかの実施態様では、前記患者は、次の評価ツール：ＳＲＩ、ＢＩＬＡＧ、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、又はPhysician Global Assessment （ＰＧＡ）の何れか一つによって測定される治療より前の中程度又は重症疾患活性を有する臓器系における疾患活性のポスト処置低下を有する。幾つかの実施態様では、患者は抗体の投与に応答してＳＲＩ-４、ＳＲＩ-５、ＳＲＩ-６、又はＳＲＩ-７を有する。
【００３２】
幾つかの実施態様では、ここに記載の方法は、患者に第二医薬を投与することを更に含む。幾つかの実施態様では、第二医薬は、：副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される。幾つかの実施態様では、第二医薬は、ループスのケアのスタンダードである。
【００３３】
幾つかの実施態様では、抗体の投与は、前記抗体の前記投与より前に副腎皮質ステロイドを服用している患者における副腎皮質ステロイド回避（ＣＳ）をもたらす。幾つかの実施態様では、抗体の投与は、ステロイド及び／又は免疫抑制剤レジメンによる治療の必要性の低下をもたらす。幾つかの実施態様では、患者は抗体の投与後にかれらの副腎皮質ステロイド投与を１０ｍｇ／日のプレドニゾン均等物に漸減した。幾つかの実施態様では、抗体の投与は、抗体の投与の約２４〜約５２週間後に少なくとも５０％の副腎皮質ステロイド使用の低減をもたらす。幾つかの実施態様では、抗体の投与は、次：ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア及び／又は Physicians Global Assessmentで測定される中程度及び／又は重症紅斑の発生の低減；重症の紅斑までの有意に遅延された時間；ＢＩＬＡＧＡ（重症）臓器紅斑又は二つ以上のＢＩＬＡＧＢ（中程度）臓器紅斑の一又は複数をもたらす。
【００３４】
一態様では、発明は、インターフェロン阻害剤の投与を含んでなる、必要としているＩＳＭｌｏＳＬＥ患者の治療の治療レジメンを提供する。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤は抗ＩＦＮα抗体である。幾つかの実施態様では、抗体は１００−２０００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は、毎週１００−５００ｍｇ、隔週に２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週に３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット投与で投与される。幾つかの実施態様では、抗体は静脈内に又は皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇのフラット投与で皮下に投与される。幾つかの実施態様では、抗体はアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ１００６８７７-４１-３に開示されるアミノ酸配列を含む。
【００３５】
一態様では、発明は、インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプルにおけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法を提供する。一態様では、発明はインターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプルにおけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうな患者として同定される方法を提供する。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｌｏは、ＲＴ-ＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＳＭｌｏは、ｑＰＣＲによって患者からのサンプルにおける一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ｑＰＣＲはＲｏｃｈｅＣｏｂａｓ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍにおいて実施される。幾つかの実施態様では、サンプルは血液サンプルである。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えばＥｎｌａｒｇｅｄＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＰＡＲＰ９、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧステータスは、次のＩＲＧ（例えば２４-遺伝子ＩＳＭ）：ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ及びＺＢＰ１の一つ、組合せ又は全てのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される。幾つかの実施態様では、ＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルはハウスキーピング遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルは、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される。幾つかの実施態様では、利益は次：ＢＩＬＡＧ、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＳＲＩ、ＰＧＡ、ＳＦＩ又はＳＦＩ-Ｒの何れか一つによって評価される疾患活性スコアにおける何れかの低下を含む。
【００３６】
一態様では、発明はインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプルにおける抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法を提供する。一態様では、発明は、インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプルにおける抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下の抗ｄｓＤＮＡ抗体を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法を提供する。幾つかの実施態様では、イムノアッセイはＥＬＩＳＡである。幾つかの実施態様では、利益は、次：ＢＩＬＡＧ、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＳＲＩ、ＰＧＡ、ＳＦＩ又はＳＦＩ-Ｒの何れか一つによって評価される疾患活性スコアにおける何れかの低下を含む。
【００３７】
幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤は抗インターフェロンタイプＩ抗体である。抗体は、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体はインターフェロンαに特異的に結合する。幾つかの実施態様では、抗体は、少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に結合する。幾つかの実施態様では、抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ登抗体は録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、ＣＡＳ１００６８７７-４１-３に開示されるアミノ酸配列を含む。
【００３８】
一態様では、発明は、ループス患者における紅斑の可能性を予測する方法であって、患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＲＧの発現レベルの有意な増加が、患者が次の３〜５週間に紅斑を有するであろうことを示す方法を提供する。幾つかの実施態様では、患者のＩＲＧステータスは、ベースライン及び／又はインターフェロン阻害剤（例えばここに記載の抗インターフェロンタイプＩ抗体）の投与後にモニタされ、投与後の患者のサンプルにおける同じＩＲＧの最低レベルと比較した一又は複数のＩＲＧの発現レベルの有意な増加が、患者が次ぎの３〜５週間に紅斑を有するであろうことを示す方法を提供する。幾つかの実施態様では、増加は少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、又は少なくとも約１５０％である。幾つかの実施態様では、前記ＩＲＧは、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される。幾つかの実施態様では、紅斑はSELENA-SLEDAI Flare Index (SFI) 及び／又は SFI-Revisedによって決定される。幾つかの実施態様では、紅斑はSELENA-SLEDAI Flare Index (SFI) 及び／又は SFI-Revisedに基づいて軽度、中程度又は重症である。
【００３９】
一態様では、発明は、皮下投与装置を含んでなる製造品であって、患者にフラット投与の抗インターフェロンα抗体を送達し、フラット投与が５０ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲の抗インターフェロンα抗体である製造品を提供する。幾つかの実施態様では、フラット投与は毎週１００−５００ｍｇ、隔週に２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇである。幾つかの実施態様では、フラット投与は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週に３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇである。幾つかの実施態様では、フラット投与は毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇである。幾つかの実施態様では、装置における抗体の濃度は約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬである。一態様では、発明は約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度で抗インターフェロンα抗体を含んでなる製造品を提供する。幾つかの実施態様では、抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ１００６８７７-４１-３に開示されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施態様では、皮下投与装置はプレ充填シリンジ、自動注射装置、又は大容量注入装置である。
【００４０】
一態様では、発明は、生物学的サンプルからの一又は複数のＩＲＧの遺伝子発現を検出するためのバイオアッセイ分子及び遺伝子の発現を算出し、診断を提供するためにカットオフ値に対する遺伝子の算出をスコア化するプロセッサー分子を含んでなるコンピューターシステムを含んでなる製造品であって、カットオフ値は（１）健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルの値×１．５未満又は（２）健常人（又はコントロール）におけるＩＲＧの発現レベルの中央値に対して２標準偏差未満である製造品を提供する。幾つかの実施態様では、バイオアッセイ分子はcobas z480 analyzerである。
【００４１】
一態様では、発明はインターフェロン阻害剤治療について利益を受けうる自己免疫性患者を同定するためのキットであって、自己免疫性患者から血液サンプルを採取するためのバイアル及び自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するための説明を含んでなるキットを提供する。幾つかの実施態様では、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、及びＯＡＳ３から成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルが、自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するために使用される。幾つかの実施態様では、自己免疫疾患はループスである。幾つかの実施態様では、インターフェロン阻害剤は抗インターフェロンα抗体である。
【００４２】
一態様では、発明は約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量の抗インターフェロンα抗体、約５０〜約２００ｍＭの量のアルギニン-ＨＣｌ、約５〜約１００ｍＭの量のヒスチジン、約０．０１〜約０．１％の量のポリソルベートを含んでなる安定性液体組成物であって、約５．５〜約７．０のｐＨを有する組成物を提供する。
【００４３】
一実施態様では、ＩＳＭ低スコアの上限を決定するためのカットオフは、健常人（又はコントロール）の平均閾値サイクル又はＣｔの値×約１．５、又は健常人（又はコントロール）の平均値の２標準偏差上である。一実施態様では、カットオフ未満の平均ＩＲＧ  ＤＣｔ値を有する自己免疫性患者は、カットオフより大の平均ＤＣｔ値を有するループス患者より、この発明の治療剤（例えば、インターフェロン阻害剤）により応答しそうであるだろう。発明の一態様では、二本鎖デオキシリボ核酸（ｄｓＤＮＡ）に特異的な抗体の量は、AtheNa Multi-lyte ANA Test System and AtheNA Multi-Lyte（登録商標）ANA-II PLUS Test System Kit (manufactured by Inverness Medical Inc., Raritan, New Jersey)を使用して決定される。別の態様では、IRGステータスは、cobas z480 analyzer (Roche Diagnostics)を用いてＲＴ-ＰＣＴを使用して決定されうる。一実施態様では、ＩＳＭ、拡張ＩＳＭ、拡張ＩＳＭ-Ａ、２４-遺伝子ＩＳＭシグナチャ、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャのＩＲＧを使用してＩＲＧステータスが決定される。
【００４４】
ここに記載の様々な実施態様の一つ、幾つか、又は全ての特性が、本発明の他の実施態様の形成のために組み合わせられうる。これらの及び発明の他の態様は、当業者に明瞭となるであろう。これらの及び発明の他の実施態様は、以下の詳細な説明に更に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は下の実施例１に記載される治験の試験デザインの図表を描く。
【図２】図２は実施例１の記載の治験からの患者特性をまとめた表である。
【図３】図３Ａ及び３ＢはＩＳＭレベルで特徴付けられた患者をまとめた表である。
【図４】図４Ａ及び４ＢはＥＮＡステータスで特徴づけられた患者をまとめた表である。
【図５】図５はＥＮＡステータス及び経時の応答によるループス患者のＩＦＩ２７発現の平均の低減を示す。灰色ボックスは健常人におけるＩＦＩ２７発現を表す。
【図６】図６Ａ及び６ＢはＥＮＡステータス及び時間による平均ＢＩＬＡＧグローバルスコア及びＢＩＬＡＧベースラインからの変化を示す。
【図７】図７Ａ及び７ＢはＥＮＡステータス及び時間による平均ＳＬＥＤＡＩスコア及びＳＬＥＤＡＩベースラインからの変化を示す。
【図８】図８Ａ及び８ＢはＥＮＡステータス及び時間によるＢＩＬＡＧグローバルスコア及びＳＬＥＤＡＩスコアにおける平均パーセント変化を示す。
【図９】図９は様々な試験からの健常コントロール及びＳＬＥ患者のＩＦＮシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を示す。患者母集団の二峰性分布は、抗タイプＩインターフェロン抗体により応答性であるＩＳＭｌｏループス患者の特定の母集団（又は部分母集団）の選択を可能にする。「ＰｈＩ抗ＩＦＮａ」はロンタリズマブを使用したフェーズＩ試験を指す。
【図１０】図１０は患者がＩＳＭ及びｄｓＤＮＡ抗体価で定義されるＲＯＳＥ試験における３つの母集団のプロットを示す。ここに更に記載されるように、ＩＳＭｌｏ患者並びに２００ＩＵ以下であるベースライン二本鎖ＤＮＡ抗体価（抗ｄｓＤＮＡ）を有するものは、抗タイプＩインターフェロン抗体を使用した療法的治療の良い候補として同定されうる。
【図１１】図１１はＩＲＧ発現（-ＤＣＴ）及び中程度／重度のＳＬＥ  紅斑  （活動性ＩＳＭｌｏ＋ＩＳＭＨｉ）のグラフを示す。上の曲線はＦ＝紅斑、ｎ＝２３を示す。左上のグラフはＩＦＩ２７を示す。右上のグラフはＩＦＩ４４を示す。左下のグラフはＭＸ１を示す。右下のグラフはＩＦＩＴ１を示す。患者は以下を有する場合に中程度／重度の紅斑を有したとみなされた：重度な紅斑がＳＥＬＥＮＡ  ＦＬＡＲＥ  ＩＮＤＥＸ（ＳＦｉ）において記録されたか、中程度又は重度な紅斑がＳＥＬＥＮＡ  Ｆｌａｒｅ  Ｉｎｄｅｘ-Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＳＦＩ-Ｒ）において記録されたか、又は新規なＢＩＬＡＧ  Ａ又は２の新規なＢＩＬＡＧ  Ｂスコアが来診時に記録された。
【図１２】図１２−２１は様々なＩＲＧの遺伝子発現レベルを示す。上の線（空四角）は１６週目の中程度／重度の紅斑を有した患者を表す。インターフェロン制御遺伝子発現レベル（-デルタＣＴ又は-ＤＣＴユニット）を、定量的ＰＣＲによって投与前及び投与後時間点で測定した。患者は２つのカテゴリに分けられる；１６週目に中程度〜重度な紅斑を有したもの（ｎ＝２３、上／空四角の線）及び紅斑を示さなかった残りの患者（下／中実丸の線）。１６週目の紅斑に先行して、平均ＩＲＧ発現レベルは上昇し、これらの遺伝子は限定するものではないがＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＥＰＳＴＩ１、及びＣＭＰＫ２を含む。示す線はベースライン以降の発現の平均及び平均の標準誤差を示し、活動性グループのみのＩＶ及びＳＣコホートからの患者を含む。図１２はＨＥＲＣ５の-Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１３】図１３はＥＰＳＴＩ１の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１４】図１４はＣＭＰＫ２の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１５】図１５はＩＦＩ２７の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１６】図１６はＩＦＩ４４の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１７】図１７はＩＦＩＴ１の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１８】図１８はＭＸ１の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図１９】図１９はＯＡＳ１の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図２０】図２０はＯＡＳ２の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図２１】図２１はＯＡＳ３の−Ｄｃｔの平均（＋／−ＳＥ）を示す。
【図２２】図２２ａはＳＲＩに基づくエンドポイントサポート結果における効果を示す。これらのデータは経時（８−２４週目）のステロイド使用及び治療を伴う紅斑率における低下を示す。ステロイド使用の低下は、ＩＳＭｌｏ母集団において特に明白であった。図２２ｂはＳＲＩに基づくエンドポイントサポート結果における治療効果、特にＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑率における低減を示す。
【図２３】図２３はロンタリズマブがＳＲＩエンドポイントを使用したＩＳＭｌｏ母集団における有意な治療効果を示すことを示す。使用されたＳＲＩはＳＲＩ-４だった。ＢＩＬＡＧの使用では、全参加者及びＩＳＭサブセットにおいて不確定治療差異（＜１０％）があった。ＳＲＩの使用では、全参加者及びＩＳＭｈｉ母集団の活性間に不確定治療差異があった。ＩＳＭｌｏ患者を有する高ＳＲＩ奏効率（ＩＶ＋ＳＣ）では、治療差異は３５％（ｐ＝０．０１４）だった。
【図２４】図２４はＩＳＭｌｏ母集団における応答が高バーＳＲＩ閾値を使用して維持されることを示す。≧Ｘポイント（試験範囲：４−７）のベースラインＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩにおける低減；ＳＲＩはＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩにおける≧４ポイント低減を使用する。治療差異は投与モード（ＩＶ又はＳＣ）で補正された；ＣＭＨｐ-値。
【図２５】図２５は抗ｄｓＤＮＡｌｏが陽性治療効果を有する別の患者母集団を同定することを示す。ＩＳＭｈｉ／ｄｓＤＮＡｌｏグループ（５０％）はＩＳＭｌｏグループ（２５％）の二倍の患者がいた。残りの２５％はロンタリズマブ治療から利益を得ないと思われるｄｓＤＮＡｈｉ患者である（スライド２２の右上パネル）。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
（詳細な説明）
Ｉ．前書き
本発明はとりわけ、タイプＩインターフェロン抗体によるループス患者の治療方法、及びこのような治療から利益を得るだろう患者の同定方法、並びに紅斑の予測方法を提供する。本発明はまた、インターフェロン阻害剤、例えば抗タイプＩインターフェロン抗体  （例えば、ロンタリズマブ）による治療のための、自己免疫性患者（例えば、ループス）の特定の母集団の選択のための方法及び組成物を提供する。
【００４７】
ＩＩ．定義
「ループス」は、ここで使用される場合、結合組織を攻撃する抗体に関与する自己免疫性疾患又は障害である。ループスの主要形態は全身性のもの、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり、皮膚ＳＬＥ及び亜急性皮膚ＳＬＥ、並びに他のタイプのループス（腎炎、腎外、脳炎、小児科、非腎性、円板状、及び脱毛症を含む）を含む。
【００４８】
「ループス腎炎」は、ループス患者の最高で30%において生じる腎臓のループス-関連炎症によって引き起こされる終末臓器障害の深刻な結果である。ループス腎炎患者では、腎障害は蛋白尿(>0.5g/24時間)、及び／又は尿検体における赤血球又はキャストによって特徴付けられる。International Society of Nephrology and the Renal Pathology Societyによって開発された改訂分類基準に基づくループス腎炎の組織学的分類は、クラス I-V:メサンギウム(I、II)、増殖性(III、IV)、及び膜性(V) 病変を含む。腎臓組織学は、１クラスより大の疾患の特性を有しうる。クラスIII及びIVは、観察される異常の活動性又は慢性に応じて更に細分化される。クラスVIは広範な硬化性疾患に用いられる。
【００４９】
「小児科ループス」は、成人ループスと同じＡＣＲ基準（１１の内４ドメイン）で診断される。小児-及び成人-発生ループスの臨床特性の比較は、類似性並びに相違性を呈する。一般的に、ループスを有する小児は成人ＳＬＥ患者と比べより重度でより攻撃的な疾患を有し、小児-発生ＳＬＥはしばしば、腎性及び精神神経疾患を含む主要臓器系障害を示す。
【００５０】
「抗体」なる用語は、ここでは、最も広範な意味において使用され、特にモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体 (例えば二重特異性抗体)、及び所望の生物学的活性を呈する限り抗体断片を包含する。
【００５１】
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、好ましくはその抗原結合領域を含んでなる。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ断片；ダイアボディ；線形抗体；単鎖抗体分子；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体を含む。
【００５２】
ここでの目的では、「インタクトな抗体」は重-及び軽-可変ドメイン並びにＦｃ領域を含んでなる抗体である。
【００５３】
ここで使用される場合、「タイプIインターフェロン」及び「ヒトタイプIインターフェロン」なる用語は、ヒト及び合成インターフェロン-α、インターフェロン-ω及びインターフェロン-βクラスに含まれ一般的な細胞受容体に結合する全種の天然ヒト及び合成インターフェロンとして定義される。天然ヒトインターフェロン-αは、高度な構造的相同性を伴う異なる遺伝子によってコードされる２３以上の密接に関係したタンパク質を含む(Weissmann and Weber, Prog. Nucl. Acid. Res. Mol. Biol., 33: 251 (1986); J. Interferon Res., 13: 443-444 (1993))。ヒトＩＦＮ-α遺伝子座は２つのサブファミリーを含む。第一のサブファミリーは少なくとも１４の機能的非対立遺伝子から成り、ＩＦＮ-αＡ（ＩＦＮ-α２）、ＩＦＮ-αＢ（ＩＦＮ-α８）、ＩＦＮ-α（ＩＦＮ-α１０）、ＩＦＮ-αＤ（ＩＦＮ-α１）、ＩＦＮ-αＥ（ＩＦＮ-α２２）、ＩＦＮ-αＦ（ＩＦＮ-α２１）、ＩＦＮ-αＧ（ＩＦＮ-α５）、ＩＦＮ-α１６、ＩＦＮ-α１７、ＩＦＮ-α４、ＩＦＮ-α６、ＩＦＮ-α７、及びＩＦＮ-αＨ（ＩＦＮ-α１４）をコードする遺伝子、及び少なくとも８０％の相同性を有する偽遺伝子を含む。第二サブファミリー、αＩＩ又はωは少なくとも５の偽遺伝子及び１の機能的遺伝子を有し（「ＩＦＮ-αｓＩＩＩ」又は「ＩＦＮ-ω」とここでは記載される）、ＩＦＮ-α遺伝子と７０％の相同性を呈する(Weissmann and Weber (1986))。ヒトＩＦＮ-βは単一のコピー遺伝子にコードされると一般的に考えられている。
【００５４】
ここで使用される場合、「ヒトインターフェロン-α（ｈＩＦＮ-α）受容体１」、「ＩＦＮ-αＲ」、「ｈＩＦＮＡＲ１」、「ＩＦＮＡＲ１」、及び「Ｕｚｅ鎖」は、Uze et al., Cell, 60: 225-234 (1990)によってクローニングされた５５７アミノ酸レセプタータンパク質として定義され、Uze et alの２２９頁、図５に示されている４０９残基の細胞外ドメイン、２１残基の膜貫通ドメイン、及び１００残基の細胞内ドメインを含む。一実施態様では、前出の用語は、ＩＦＮＡＲ１の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（又はＥＣＤの断片）を有するＩＦＮＡＲ１の断片を含む。
【００５５】
ここで使用される場合、「ヒトインターフェロン-α（ｈＩＦＮ-α）受容体２」、「ＩＦＮ-αβＲ」、「ｈＩＦＮＡＲ２」、「ＩＦＮＡＲ２」、及び「Ｎｏｖｉｃｋ鎖」はまた、Domanski et al., J. Biol. Chem., 37: 21606-21611 (1995)によってクローニングされた515アミノ酸受容体タンパク質を含み、Domanski et al.の21608頁の図１に示されている２１７残基の細胞外ドメイン、２１残基の膜貫通ドメイン、及び２５０残基の細胞内ドメインを含む。一実施態様では、前出の用語によって同じく包含されるのは、ＩＦＮＡＲ２の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）（又はＥＣＤの断片）を有するＩＦＮＡＲ２の断片、及びＩＦＮＡＲ２の可溶化形態、例えば、免疫グロブリン配列の少なくとも一部と融合したＩＦＮＡＲ２ＥＣＤである。
【００５６】
「インターフェロン阻害剤」又は「タイプＩインターフェロン阻害剤」なる用語は、ここで使用される場合、野生型又は変異タイプ１インターフェロンの生物学的機能を阻害する能力を有する分子を指す。従って、「阻害剤」なる用語は、タイプ１インターフェロンの生物学的役割の意味において定義される。一実施態様では、ここで言及されるインターフェロン阻害剤は、タイプ１インターフェロン／インターフェロン受容体経路により細胞シグナル伝達を特異的に阻害する。例えば、インターフェロン阻害剤は、インターフェロンアルファ受容体と、又はインターフェロン受容体に通常結合するタイプ１インターフェロンと干渉しうる（例えば結合する）。一実施態様では、インターフェロン阻害剤はインターフェロンアルファ受容体の細胞外ドメインと結合する。一実施態様では、インターフェロン阻害剤はインターフェロンアルファ受容体の細胞内ドメインと結合する。一実施態様では、インターフェロン阻害剤はタイプ１インターフェロンと結合する。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンアルファサブタイプである。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンベータではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンオメガではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンラムダではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンベータ又はインターフェロンオメガではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンオメガ又はインターフェロンラムダではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンベータ又はインターフェロンラムダではない。一実施態様では、タイプ１インターフェロンはインターフェロンアルファ、インターフェロンベータ又はインターフェロンラムダではない。一実施態様では、インターフェロン阻害剤によって阻害されるインターフェロン生物学的活性は、免疫障害、例えば自己免疫性障害と関連する。インターフェロン阻害剤はインターフェロン／受容体活性を阻害可能である限りいかなる形態でもありうる；阻害剤は、抗体（例えば、下記に定義され、米国特許番号７，０８７，７２６及び７，７４１，４４９及び米国特許公開番号２００９-０２１４５６５に記載されるモノクローナル抗体）、小有機／無機分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アプタマー、阻害性ペプチド／ポリペプチド、阻害性ＲＮＡ（例えば、低分子干渉ＲＮＡ）、その組合せ等を含む。
【００５７】
「バイオマーカー」なる用語は、ここで使用される場合、遺伝子、タンパク質、糖鎖構造、又は糖脂質を含む分子を指し、哺乳類組織又は細胞内又は上のその発現は標準的な方法（又はここに開示される方法）によって検出可能であり、インターフェロン、例えばタイプ１インターフェロンの阻害に基づく治療レジメンに対する哺乳類細胞又は組織の感受性の予測、診断及び／又は予後を示す。場合によっては、このようなバイオマーカーの発現は、コントロール／参照組織又は細胞サンプルについて観察されるものより高いことが決定される。場合によっては、例えば、このようなバイオマーカーの発現は、ＰＣＲ又はＦＡＣＳアッセイにおいて、コントロール組織又は細胞サンプルについて観察されるものより試験組織又は細胞サンプルにおいて少なくとも約５-倍、少なくとも約１０-倍、少なくとも約２０-倍、少なくとも約３０-倍、少なくとも約４０-倍、少なくとも約５０-倍、又は好ましくは少なくとも約１００-倍高いと決定されるだろう。場合によっては、このようなバイオマーカーの発現は、ＩＨＣアッセイにおいて、染色強度について少なくとも２以上高くスコア化されることが決定されるだろう。場合によっては、このようなバイオマーカーの発現は、遺伝子チップベースアッセイを使用して決定されるだろう。
【００５８】
ここで使用される場合、「ＥＮＡ」なる用語は、抽出可能核内抗原（Extractable Nuclear Antigens）、すなわち、McNeilage et al., J., Clin. Lab. Immunol. 15:1-17 (1984); Whittingham, Ann. Acad. Med. 17(2):195-200 (1988); Wallace and Hahn, DUBOIS’ LUPUS ERYTHEMATOSUS, 7TH ED. LIPPINCOTT (2007); Tang et al., Medicine 89(1): 62-67 (2010)に記載される例えばRNP、Ro/SS-A、La/ SS-B、Sm、SCL-70、Jo-1を含む一群の核内抗原を指す。ENAに対する抗体がループスと相関することが示されている。McNeilage et al., 1984; Whittingham 1988; Asherson et al., Medicine 68(6): 366-374 (1989); and Tang et al., 2010。「ＥＮＡステータス」なる用語は、ここで使用される場合、個体からのサンプルにおけるＥＮＡ抗体のレベルを指す。「ＥＮＡ＋」なる用語は、ここで使用される場合、健常人に見られるＥＮＡ抗体のレベルより大きいレベルでＥＮＡ抗体を有する患者を指す。「ＥＮＡ-」なる用語は、ここで使用される場合、健常人に見られるＥＮＡ抗体のレベル以下のレベルのＥＮＡ抗体を有する患者を指す。
【００５９】
「ＩＲＧ」又は「インターフェロン応答遺伝子」又は「インターフェロン応答遺伝子」とは、ここで使用される場合、米国特許公開番号２００８００５７５０３の表１、２、３及び／又は４に挙げられている一又は複数の遺伝子、及び対応する遺伝子産物を指す。そこで示されるように、一又は複数のこれらの遺伝子の異常な発現レベル／量は様々な自己免疫性障害と相関する。当業者に明瞭であるように、文脈に応じて、ＩＲＧなる用語は、米国特許公開番号２００８００５７５０３の表１、２、３及び／又は４に挙げられている命名又は一意の識別名を有する核酸（例えば遺伝子）又はポリペプチド（例えばタンパク質）を指しうる。
【００６０】
「ＩＳＭ」又は「インターフェロンシグナチャメトリック」は、ここで使用される場合、１、２、３、４、５、６、７、又はそれ以上のインターフェロン応答遺伝子の発現レベルの測定を指す。遺伝子は、例えばＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せを含む。ＩＳＭは、ベースライン時、すなわちタイプＩインターフェロン阻害剤による何れかの治療より前に、又は投与後の何れかの時間に決定されうる。遺伝子発現は、個体（例えばループス患者又は健常人）からの生物学的サンプルにおいて標準的な方法（又はここに記載の方法）によって検出されうる。例えば、遺伝子発現は、限定するものではないがｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、及び／又はタンパク質断片を含む当分野で知られている何れかの適切な基準に基づいて定性的及び／又は定量的に決定されうる。
【００６１】
「拡張ＩＳＭ」又は「拡張ＩＳＭシグナチャ」とは、ここで使用される場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又はそれ以上のインターフェロン応答遺伝子の発現レベルの測定を指し、少なくとも一つのインターフェロン応答遺伝子は、ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＰＡＲＰ９、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３、及びその何れかのアイソフォームである。
2014519487.tif 000003
2014519487.tif 000004
【００６２】
一実施態様では、拡張ＩＳＭは、少なくとも一つのインターフェロン応答性遺伝子ＩＦＩ２７、ＣＩＧ５、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ４４、ＯＡＳ１、ＯＡＳ３、ＩＦＩＴ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＭＸ１、ＥＰＳＴＩ１、ＩＦＩＴ３及びＩＦＩ６、又はその組合せ、又はこのようなインターフェロン応答遺伝子の全て（「拡張ＩＳＭ-Ａ」）の発現レベルの測定を含む。
【００６３】
「２４-遺伝子ＩＳＭシグナチャ」又は「２４-遺伝子ＩＳＭ」は、ここで使用される場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は全てのインターフェロン応答遺伝子の測定を指し、少なくとも一つのインターフェロン応答遺伝子はＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、又は組合せ又はこのようなインターフェロン応答遺伝子の全てである。
【００６４】
「３-遺伝子ＩＳＭシグナチャ」又は「３-遺伝子ＩＳＭ」とは、ここで使用される場合、１、２又は３つのインターフェロン応答遺伝子の発現レベルの測定を指し、少なくとも１つのインターフェロン応答遺伝子はＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）である。一実施態様では、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャは、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及びＴＹＫ１の発現レベルの測定を含む。別の実施態様では、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャは、ＥＰＳＴＩ１及びＨＥＲＣ５の発現レベルの測定を含む。別の実施態様では、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャは、ＥＰＳＴＩ１及びＴＹＫ１の発現レベルの測定を含む。別の実施態様では、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャは、ＨＥＲＣ５及びＴＹＫ１の発現レベルの測定を含む。また別の実施態様では、３-遺伝子ＩＳＭシグナチャは、ＴＹＫ１、ＨＥＲＣ５又はＥＰＳＴＩ１の発現レベルの測定を含む。
【００６５】
「ＩＲＧステータス」とはここで使用される場合、患者における一又は複数のＩＲＧの遺伝子発現レベルを反映しうる患者におけるＩＲＧの生物学的ステータスを指す。患者はＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉでありうる。
【００６６】
「ＩＳＭｌｏ」又は「ＩＳＭ低」は、ここで使用される場合、健常人又はコントロールにおける同じＩＲＧの発現レベルに対する彼／彼女のＩＲＧの発現レベルを反映する自己免疫性疾患患者のＩＲＧステータスであって、ＩＳＭ低自己免疫性患者のＩＲＧ発現レベルが一般的に（１）健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルの平均値×１．５未満又は（２）健常人（又はコントロール）における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２標準偏差未満であるＩＲＧステータスを指す。ＩＳＭ低の指定は、別段の定めがある場合を除き、特定のアッセイ又は特定のセットのＩＲＧに依存しない。一実施態様では、インターフェロンシグナチャメトリック、拡張ＩＳＭ、拡張ＩＳＭ-Ａ、２４-遺伝子ＩＳＭ又は３-遺伝子ＩＳＭのＩＲＧの何れか一つ又は組合せが、自己免疫性患者のＩＲＧステータスを評価するために使用される。一実施態様では、ＩＳＭ低は、健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルの平均値×１．４未満である。他の実施態様では、ＩＳＭ低は、健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルの平均値×１．３、１．２、又は１．１未満である。他の実施態様では、ＩＳＭ低は、健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルと同じ値である。他の実施態様では、ＩＳＭ低は、健常人（又はコントロール）における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１標準偏差未満である。
【００６７】
「ＩＳＭｈｉ」又は「ＩＳＭ高」とは、ここで使用される場合、健常人又はコントロールにおける同じＩＲＧ発現レベルの発現レベルに対する彼／彼女のＩＲＧの発現レベルを反映する自己免疫性患者の生物学的ステータスであって、ＩＳＭ高自己免疫性疾患患者のＩＲＧ発現レベルが一般的に（１）健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現の値×１．５以上又は（２）健常人（又はコントロール）における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２標準偏差以上である生物学的ステータスを指す。
【００６８】
「ハウスキーピング遺伝子」なる用語は、その活性が細胞機能の維持について必須であるタンパク質をコードする遺伝子のグループを指す。これらの遺伝子は典型的には、全細胞タイプにおいて類似して発現される。ハウスキーピング遺伝子は、限定するものではないが、トランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）、リボソームタンパク質Ｌ１９（ＮＰ−−０００９７２）、グリセルアルデヒド-３-リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）、Ｃｙｐｌ、アルブミン、アクチン（例えばβ-アクチン）、チューブリン、シクロフィリン、ヒポキサンチン・ホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＲＰＴ）、リボソームタンパク質Ｌ３２（ＮＰ−−００１００７０７５）、及びリボソームタンパク質／遺伝子２８Ｓ（例えばＱ９Ｙ３９９）及び１８Ｓをふくむ。
【００６９】
本明細書中で用いる「試料」又は「試験試料」なる用語は、例えば理学的、生化学的、化学的及び／又は生理学的特徴に基づいて特性を示す又は同定される、細胞実体及び／又は他の分子実体を含有する対象とする被検体から得られる、又は対象とする被検体由来の組成物を指す。一実施態様では、この定義には、血液及び生物起源の他の液体試料、及び生検試料などの組織試料又は組織培養物又はこれら由来の細胞が包含される。細胞試料の供給源は、新鮮な、凍結されたおよび／または保存されていた臓器や組織試料または生検または吸引による固形組織；血液または血液成分；体液；及び被検体の妊娠期または発生期の任意の時期の細胞ないし血漿であってもよい。「試料」又は「試験試料」なる用語は、試薬による処理、可溶化又は特定成分(例えばタンパク質又はポリヌクレオチド)の濃縮、又は切断のための半固形又は固形マトリックスへの包埋といった、調達後の何れかの方法で操作されている生物学的試料が含まれる。  本明細書中で、組織試料の「切片」は、組織試料の一部又は断片、例えば、組織の薄切り又は組織からの細胞片を意味する。サンプルは、限定するものではないが、全血、血液由来細胞、血清、血漿、リンパ液、滑液、細胞抽出物、及びその組合せを含む。一実施態様では、サンプルは臨床サンプルである。別の実施態様では、サンプルは診断アッセイにおいて使用される。
【００７０】
一実施態様では、サンプルはタイプ  Ｉインターフェロン阻害剤による治療より前に被験体又は患者から得られる。別の実施態様では、サンプルはタイプＩインターフェロン阻害剤による少なくとも一つの治療後に被験体又は患者から得られる。
【００７１】
「参照サンプル」は、ここで使用される場合、比較目的に使用される何れかのサンプル、スタンダード、又はレベルを指す。一実施態様では、参照サンプルは同じ被験体又は患者の体の健常な及び／又は非疾患部分から得られる（例えば、組織又は細胞）。別の実施態様では、参照サンプルは同じ被験体又は患者の体の未処置組織及び／又は細胞から得られる。また別の実施態様では、参照サンプルは被験体又は患者ではない個体の体の健常な及び／又は非疾患部分から得られる（例えば、組織又は細胞）。さらに別の実施態様では、参照サンプルは被験体又は患者ではない個体の体の未処置組織及び／又は細胞部分から得られる。
【００７２】
ある実施態様では、参照サンプルは、試験サンプルが得られた時と異なる一又は複数の時間点で得られた同じ被験体又は患者からの単一サンプル又は組み合わせられた複数のサンプルである。例えば、参照サンプルは、試験サンプルが得られた時より早い時間点で同じ被験体又は患者から得られる。ある実施態様では、参照サンプルは、被験体又は患者ではない一又は複数の個体から得られる「サンプル」なる用語下の上記に定義される全タイプの生物学的サンプルを含む。ある実施態様では、参照サンプルは被験体又は患者ではない、血管新生障害(例えば、癌)を有する一又は複数の個体から得られる。
【００７３】
ある実施態様では、参照サンプルは、被験体又は患者ではない一又は複数の健常個体から得られる組み合わせられた複数のサンプルである。ある実施態様では、参照サンプルは、被験体又は患者ではない疾患又は障害(例えば血管新生障害、例えば癌)を有する一又は複数の個体からの組み合わせられた複数のサンプルである。ある実施態様では、参照サンプルは、被験体又は患者ではない一又は複数の個体からの正常組織又はプールされた血漿又は血清サンプルからのプールされたRNA サンプルである。
【００７４】
ループス管理における標準治療は、現在の認証された医療業務パターン、リウマチ学団体(例えばAmerican College of Rheumatology、European League Against Rheumatism)によって作成された認証されたガイダンス文書、及び治療医師の裁量に基づく。従って、「標準治療」とは、ここで使用される場合、ループス患者の特定の群及び疾患活動性の重症度に応じたループスの兆候及び症状の評価及び管理を意味する。ループス患者は適切な管理をにも関わらず、診断が為されたずっと後にも疾患活動性を持ち続け、しばしば新たな臓器系又は特定の臓器系ダメージを伴う。ループスには３つのパターンの疾患活動性がある:紅斑(又は寛解、再発性疾患活動性)、慢性活動性疾患、及び長期静止状態。これらの疾患パターンは、系統的臨床評価、ルーチン的ラボ検査、疾患活動性の標準化測定、及び健康状態及び生活の質の患者の自身の見識によるこれらの評価の統合を使用して特徴づけられる。患者の紅斑の兆候及び症状が持続又は悪化するに従い、医師は薬物療法及び／又は投与量における変更の必要性を見出しうる。ループスをコントロールするために使用される薬物療法は、限定するものではないが、次：（１）ＮＳＡＩＤ、例えば店頭でのＮＳＡＩＤ、例えば、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ）及びイブプロフェン（Ａｄｖｉｌ、Ｍｏｔｒｉｎ、他）、及び処方で利用可能な強ＮＳＡＩＤ；（２）抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）；（３）副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン及び他のタイプの副腎皮質ステロイド、及び（４）免疫抑制剤、例えば、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ、Ａｚａｓａｎ）、ミコフェノール酸（Ｃｅｌｌｃｅｐｔ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）及びメトトレキサート（Ｔｒｅｘａｌｌ）を含む。
【００７５】
「抗体依存性細胞媒介性細胞障害」または「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞障害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）が標的細胞上の結合した抗体を認識し、続いて標的細胞を溶解する細胞媒介性反応を指す。ＡＤＣＣを媒介する一次細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血性細胞でのＦｃＲの発現は、Ravetch及びKinet, Annu.Rev.Immunol., 9:457-92(1991)の４６４頁の表３に要約されている。対象分子のＡＤＣＣ活性を評価するためには、米国特許第５５００３６２号又は第５８２１３３７号に記載されているようなインビトロＡＤＣＣアッセイが実施されうる。そのようなアッセイのための有用なエフェクター細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。あるいは、又は付加的に、対象分子のＡＤＣＣ活性は、例えばClynes等 .PNAS(USA), 95:652-656(1998)に開示されたような動物モデルにおいて、インビボで評価されてもよい。
【００７６】
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つ又は複数のＦｃＲｓを発現し、エフェクター機能を実行する白血球のことである。好ましくは、その細胞が少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を実行する。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例として、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞障害性Ｔ細胞及び好中球が含まれるが、ＰＢＭＣとＮＫ細胞が好適である。
「Ｆｃレセプター」および「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合するレセプターを表す。好適なＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに好適なＦｃＲは、ＩｇＧ抗体(γレセプター)に結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲII及びＦｃγＲIIIサブクラスのレセプターを含むものであり、これらのレセプターの対立遺伝子変異体及び選択的スプライシング型を含む。ＦｃγＲIIレセプターは、ＦｃγＲIIＡ(「活性化レセプター」）及びＦｃγＲIIＢ(「阻害レセプター」）を含み、それらは、主としてその細胞質ドメインにおいて異なる類似のアミノ酸配列を有する。活性化レセプターＦｃγＲIIＡは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン-ベース活性化モチーフ(ＩＴＡＭ）を有する。阻害レセプターＦｃγＲIIＢは、その細胞質ドメインに、免疫レセプターチロシン-ベース阻害モチーフ(ＩＴＩＭ）を有する(Daeron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234(1997)参照）。ＦｃＲはRavetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)；Capelら, Immunomethods 4:25-34 (1994)；及びde Haasら, J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995)において概説されている。将来同定されるものも含め、他のＦｃＲもここにおける「ＦｃＲ」なる用語によって包含される。この用語は胎児への母性ＩｇＧの移動の原因である新生児レセプター、ＦｃＲｎもまた含む(Guyerら, J. Immumol. 117:587 (1976)及びKimら, J. Immunol. 24:249 (1994))。
【００７７】
「補体依存性細胞障害」もしくは「ＣＤＣ」は、補体の存在下で標的を溶解することを意味する。補体活性化経路は補体系（Ｃｌｑ）の第１補体が、同族抗原と結合した分子（例えば、抗体）に結合することにより開始される。補体の活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されているように実施することができる。
「成長阻害」抗体は、抗体が結合する抗原を発現している細胞の増殖を阻害又は低減するものである。例えば、アンタゴニストはインビトロ及び／又はインビボでのＢ細胞の増殖を阻害又は低減しうる。
「アポトーシスを誘導する」抗体とは、標準的なアポトーシスアッセイにより測定できるようなＢ細胞などのプログラム細胞死、例えば、アネキシンＶの結合、ＤＮＡ断片化、細胞収縮、小胞体の肥大、細胞断片化、及び／又は膜小嚢の形成（アポトーシス体と呼称）を誘導するものである。
【００７８】
「天然抗体」は、通常、２つの同一の軽(Ｌ)鎖及び２つの同一の重(Ｈ)鎖からなる、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は一つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合しており、ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の中で変化する。また各重鎖と軽鎖は、規則的に離間した鎖間ジスルフィド結合を有している。各重鎖は、多くの定常ドメインが続く可変ドメイン(ＶＨ)を一端に有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン(ＶＬ)を、他端に定常ドメインを有する；軽鎖の定常ドメインは重鎖の第一定常ドメインと整列し、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖及び重鎖可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
【００７９】
「可変」という用語は、可変ドメインのある部位が、抗体の中で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されているという事実を意味する。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメインにわたって一様には分布していない。軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方の高頻度可変領域と呼ばれる３つのセグメントに濃縮される。可変ドメインのより高度に保持された部分はフレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、βシート構造を結合し、ある場合にはその一部を形成するループ結合を形成する、３つの高頻度可変領域により連結されたβシート配置を主にとる４つのＦＲをそれぞれ含んでいる。各鎖の高頻度可変領域は、ＦＲによって近接して結合され、他の鎖の高頻度可変領域と共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している(Kabatら, Sequence of Proteins ofImmunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, BEthesda, MD. (1991))。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関連しているものではないが、種々のエフェクター機能、例えばＡＤＣＣへの抗体の関与を示す。
【００８０】
抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗体結合断片を生成し、その各々は単一の抗原結合部位を持ち、残りは容易に結晶化する能力を反映して「Ｆｃ」断片と命名される。ペプシン処理はＦ(ａｂ')２断片を生じ、それは２つの抗原結合部位を持ち、抗原を交差結合することができる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含む最小抗体断片である。この領域は、堅固な非共有結合をなした一つの重鎖及び一つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この配置において、各可変ドメインの３つの高頻度可変領域は相互に作用してＶＨ-ＶＬ二量体表面に抗原結合部位を形成する。集合的に、６つの高頻度可変領域が抗体に抗原結合特異性を付与する。しかし、単一の可変ドメイン(又は抗原に対して特異的な３つの高頻度可変領域のみを含むＦｖの半分)でさえ、全結合部位よりも親和性が低くなるが、抗原を認識して結合する能力を有している。
【００８１】
またＦａｂ断片は、軽鎖の定常ドメインと重鎖の第一定常領域(ＣＨ１)を有する。Ｆａｂ'断片は、抗体ヒンジ領域からの一又は複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１領域のカルボキシ末端に数個の残基が付加している点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ'-ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも一つの遊離チオール基を担持しているＦａｂ'に対するここでの命名である。Ｆ(ａｂ')２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ'断片の対として生産された。また、抗体断片の他の化学結合も知られている。
任意の脊椎動物種からの抗体（イムノグロブリン）の「軽鎖」には、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ(κ)及びラムダ(λ)と呼ばれる２つの明確に区別される型の一つが割り当てられる。
抗体の重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、抗体は異なるクラスが割り当てられる。完全な抗体には５つの主なクラスがある：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ、更にそれらは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等のサブクラス（イソ型）に分かれる。抗体の異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。イムノグロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
【００８２】
「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖に存在する。好ましくは、ＦｖポリペプチドはＶＨ及びＶＬドメイン間にポリペプチドリンカーを更に含み、それはｓｃＦｖが抗原結合に望まれる構造を形成するのを可能にする。ｓｃＦｖの概説については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg及びMoore編, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)のPluckthunを参照のこと。
「ダイアボディ」なる用語は、二つの抗原結合部位を持つ小さい抗体断片を指し、その断片は同一のポリペプチド鎖(ＶＨ-ＶＬ)内で軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に重鎖可変ドメイン(ＶＨ)が結合してなる。非常に短いために同一鎖上で二つのドメインの対形成が可能であるリンカーを使用して、ドメインを他の鎖の相補ドメインと強制的に対形成させ、二つの抗原結合部位を創製する。ダイアボディーは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びHollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA 90:6444-6448 (1993)に更に詳細に記載されている。
【００８３】
ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を意味する。すなわち、集団を構成する個々の抗体は、一般的に少量存在しうる変異形などのモノクローナル抗体の産生中に生じうる突然変異形を除いて同一のもの及び／又は同じエピトープに結合するものである。異なる決定基(エピトープ)に対する異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対するものである。その特異性に加えて、モノクローナル抗体は他のイムノグロブリンの混入がないという利点がある。「モノクローナル」との修飾語句は、実質的に均一な抗体の集団から得たものとしての抗体の性質を表すものであり、抗体が何か特定の方法による生成を必要として構築したものであることを意味するものではない。例えば、本発明において使用されるモノクローナル抗体は、最初にKohler等, Nature, 256:495 (1975)に記載されたハイブリドーマ法によって作ることができ、あるいは組換えＤＮＡ法によって作ることができる（例えば米国特許第４８１６５６７号を参照のこと）。また「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson等, Nature, 352：624-628 (1991)およびMarks等, J. Mol. biol. 222: 581-597 (1991)に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから作成することもできる。
【００８４】
ここで言うモノクローナル抗体は、特に「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含み、それは特定の種由来または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体が持つ配列に一致するまたは類似する重鎖および／または軽鎖の一部を含むものであり、残りの鎖は、所望の生物学的活性を表す限り、抗体断片のように他の種由来または他の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体が持つ配列に一致するまたは類似するものである（米国特許第4,816,567号；およびMorrisonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。ここで対象とするキメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、ヒヒ、アカゲザル又はカニクイザルなどの旧世界サル）由来の可変ドメイン抗原結合配列とヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む（米国特許第５，６９３，７８０号）。
【００８５】
非ヒト(例えばマウス)の抗体の「ヒト化」型は、非ヒトイムノグロブリン（免疫グロブリン）に由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分において、ヒト化抗体は、レシピエントの高頻度可変領域の残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び能力を有する非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）からの高頻度可変領域の残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。例として、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域(ＦＲ)残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、もしくはドナー抗体にも見出されない残基を含んでいてもよい。これらの修飾は抗体の特性を更に洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいは実質的に全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ヒト免疫グロブリン配列の高頻度可変ループが上記のＦＲ置換を除くＦＲのすべて又は実質的にすべてである少なくとも一又は一般的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むであろう。また、ヒト化抗体は、場合によっては免疫グロブリン定常領域の一部、一般的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部も含む。更なる詳細については、Jones等, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等, Nature 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照のこと。
【００８６】
「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメインを指す。可変ドメインのＦＲは一般的に４つのＦＲドメイン：ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４から成る。これにより、ＨＶＲ及びＦＲ配列は一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）において次の配列において現れる：ＦＲ１-Ｈ１（Ｌ１）-ＦＲ２-Ｈ２（Ｌ２）-ＦＲ３-Ｈ３（Ｌ３）-ＦＲ４。
【００８７】
「超可変領域」又は「ＨＶＲ」なる用語は、ここで使用される場合、配列において超可変であるか及び／又は構造的に定義されたループを形成する（「超可変ループ」）抗体可変ドメインの領域の各々を指す。一般的に、天然の４鎖抗体は６つのＨＶＲ；ＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）の３つ、ＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の３つを含む。ＨＶＲは一般的に超可変ループからのアミノ酸残基を含むか及び／又は「相補性決定領域」（ＣＤＲ）を形成し、後者は最も高い配列可変性であるか及び／又は抗原認識に関与する。ＨＶＲは、ここで使用される場合、位置２４−３６（Ｌ１）、４６−５６（Ｌ２）、８９−９７（Ｌ３）、２６−３５Ｂ（Ｈ１）、４７−６５（Ｈ２）、及び９３−１０２（Ｈ３）内に位置する何れかの数の残基を含む。従って、ＨＶＲは先に記述される位置における残基を含む：
Ａ）２４−３４（Ｌ１）、５０−５２（Ｌ２）、９１−９６（Ｌ３）、２６−３２（Ｈ１）、５３−５５（Ｈ２）、及び９６−１０１（Ｈ３） (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987);
Ｂ）２４−３４（Ｌ１）、５０−５６（Ｌ２）、８９−９７（Ｌ３）、３１−３５Ｂ（Ｈ１）、５０−６５（Ｈ２）、及び９５−１０２（Ｈ３）(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)。
Ｃ）３０−３６（Ｌ１）、４６−５５（Ｌ２）、８９−９６（Ｌ３）、３０−３５（Ｈ１）、４７−５８（Ｈ２）、９３−１００ａ−ｊ（Ｈ３）(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)。
【００８８】
別段の定めがある場合を除き、ＨＶＲ残基及び可変ドメインにおける他の残基（例えばＦＲ残基）はここではKabat et al., supraに従って番号付けされる。
【００８９】
「完全な抗体」とは、異種性分子、例えば細胞障害性分子又は放射性標識などとコンジュゲートしていない抗体である（本明細書中で定義される）。
【００９０】
「単離された」抗体は、その自然環境の成分から同定され分離され及び／又は回収されたものを意味する。その自然環境の汚染成分は、抗体の診断又は治療への使用を妨害しうる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様においては、抗体は、(１)ローリー(Lowry)法により定量して、抗体が９５重量％より多くなるまで、最も好ましくは９９重量％より多くなるまで、(２)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、Ｎ末端あるいは内部アミノ酸配列の少なくとも１５の残基を得るのに充分な程度まで、あるいは、(３)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でのＳＤＳ-ＰＡＧＥによる均一性が得られるように充分な程度まで精製される。抗体の自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイツの抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも１つの精製工程により調製される。
【００９１】
参照ポリペプチド配列に関する「パーセント(％)アミノ酸配列同一性」とは、配列を整列させ、最大のパーセント配列同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした後の、特定の参照ポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を測定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ-２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、％アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ-２を使用することによって得られる。ＡＬＩＧＮ-２配列比較コンピュータプログラムはジェネンテック社によって作製され、ソースコードは米国著作権庁, ワシントンD.C., 20559に使用者用書類とともに提出され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７で登録されている。ＡＬＩＧＮ-２プログラムはジェネンテック社、サウス サン フランシスコ, カリフォルニアから公的に入手可能であり、ソースコードからコンパイルしてもよい。ＡＬＩＧＮ-２プログラムは、ＵＮＩＸ(登録商標)オペレーティングシステム、好ましくはデジタルＵＮＩＸ(登録商標)Ｖ４．０Ｄでの使用のためにコンパイルされる。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ-２プログラムによって設定され変動しない。
【００９２】
アミノ酸配列比較にＡＬＩＧＮ-２が用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Ａの、与えられたアミノ酸配列Ｂとの、又はそれに対する％アミノ酸配列同一性(あるいは、与えられたアミノ酸配列Ｂと、又はそれに対して或る程度の％アミノ酸配列同一性を持つ又は含む与えられたアミノ酸配列Ａと言うこともできる)は次のように計算される：
分率Ｘ／Ｙの１００倍
ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ-２のＡ及びＢのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％アミノ酸配列同一性は、ＢのＡに対する％アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての％アミノ酸配列同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにＡＬＩＧＮ-２コンピュータプログラムを用いて得られる。
【００９３】
「薬学的製剤」なる用語は、そこの含有される活性成分の生物学的活性を有効にする形態であり、製剤が投与されうる被験体に許容できない毒性である更なる成分を含有しない調製物を指す。
【００９４】
「薬学的に許容可能な担体」とは、被験体に非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤における成分を指す。薬学的に許容可能な担体は、限定するものではないが、バッファー、賦形剤、安定剤、又は保存剤を含む。
【００９５】
「中和抗体」は、それが結合する標的抗原のエフェクター機能を除去又は有意に低減できる抗体分子である。従って、「中和」抗IFN-α抗体は、IFN-αのエフェクター機能、例えば受容体結合及び／又は細胞反応の誘発を除去又は有意に低減できる。
【００９６】
例示的なアッセイは、IFN-αの受容体活性化活動を中和する抗IFN-α抗体の能力をモニターするものである。例えば、中和がIFNAR1/R2受容体複合体のチロシンリン酸化を低減させる(リガンド結合から生じる) 候補抗体の能力によって測定される、1995年6月1日に公開されたWO 95/14930に記載されるKinase Receptor Activation (KIRA) Assayを参照のこと。
【００９７】
あるいは、IFN-αによる細胞応答の誘発を中和する抗IFN-α抗体の能力は、Kawade, J. Interferon Res. 1:61-70 (1980), or Kawade and Watanabe, J. Interferon Res. 4:571-584 (1984), or Yousefi, et al., Am. J. Clin. Pathol. 83: 735-740 (1985)に記載されるIFN-αの抗ウイルス活性の中和をモニタすることによって、又はKurabayashi et al., Mol. Cell Biol., 15: 6386 (1995)に記載される、電気泳動移動度シフトアッセイにおける、インターフェロン刺激応答要素(ISRE)由来のオリゴヌクレオチドへのシグナル伝達分子、インターフェロン刺激因子3 (ISGF3)の結合を活性化させるIFN-αの能力を中和する抗IFN-α抗体の能力を試験することによって試験されうる。
【００９８】
「有意な」低減とは、標的抗原（例えばＩＦＮ-α）のエフェクター機能、例えば受容体（例えばＩＦＮＡＲ２）結合及び／又は細胞応答の誘発の少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％、さらにより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％の低減を意味する。好ましくは、ここに定義される「中和」抗体は、Kawade (1980), supra, or Yousefi (1985), supraの抗ウイルスアッセイによって決定されるＩＦＮ-αの抗ウイルス活性の少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％、さらにより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％を中和できるだろう。別の好ましい実施態様では、ここでの「中和」抗体は、ＩＦＮ-α結合により、ＩＦＮＡＲ１／ＩＦＮＡＲ２受容体複合体のチロシンリン酸化を、少なくとも約６０％、又は少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％；さらにより好ましくは少なくとも約８５％、さらにより好ましくは少なくとも約９０％、さらにより好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９９％低減でき、上記のＫＩＲＡアッセイにおいて決定される。特に好ましい実施態様では、ここでの中和抗ＩＦＮ-α抗体は、ＩＦＮ-αの全て、又は実質的に全てのサブタイプを中和できるが、ＩＦＮ-βを中和できないだろう。この意味では、「実質的に全て」なる用語は、中和抗ＩＦＮ-α抗体が少なくともＩＦＮ-α１、ＩＦＮ-α２、ＩＦＮ-α４、ＩＦＮ-α５、ＩＦＮ-α８、ＩＦＮ-α１０、及びＩＦＮ-α２１を中和することを意味する。
【００９９】
「被験体」又は「患者」は、ここではヒト被験体又は患者である。一般的に、このような被験体又は患者はループスの治療に適格である。一実施態様では、このような適格な被験体又は患者は、例えば、新たな紅斑と新たに診断されたか過去に診断された、又は新たな紅斑により慢性的にステロイド依存、又はループスを発症するリスクにあるかに関わらず、ループスであると診断されているか又はループスの一又は複数の兆候、症状、又は他の指標を経験したか又は経験しているものである。別の実施態様では、治療される患者は、下記のような自己抗体を検出するアッセイを使用してスクリーニング可能であり、自己抗体産物は定性的に、好ましくは定量的に評価される。ＳＬＥに伴う例示的なこのような自己抗体は、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体、抗Ｓｍ抗体、抗核内リボ核タンパク質抗体、抗リン脂質抗体、抗リボソームＰ抗体、抗Ｒｏ／ＳＳ-Ａ抗体、抗Ｒｏ抗体、抗ＲＮＰ抗体、及び抗Ｌａ抗体である。
【０１００】
「安定」製剤は、保存時にその中のタンパク質が本質的にその物理的安定性及び／又は化学的安定性及び／又は生物学的活性を保持するものである。その製剤は、保存時に本質的にその物理的及び化学的安定性、並びにその生物学的活性を保持するのが望ましい。保存期間は一般にその製剤の意図された有効期間に基づき選択される。タンパク質の安定性を測定するための様々な分析技法が当該技術分野で利用でき、例えば、Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee編, Marcel Dekker, Inc., New York, New York, Pubs. (1991)及びJones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993)に概説されている。選択された温度で選択された期間、安定性を測定することができる。好ましくは、製剤は約４０°Ｃで少なくとも約２−４週間安定でり、及び／又は約５°Ｃ及び／又は１５°Ｃで少なくとも３ヶ月安定であり、及び／又は約−２０°Ｃで少なくとも３ヶ月又は少なくとも１、２、３、又は４年安定である。更に、製剤は好ましくは、製剤の凍結（例えば−７０℃まで）及び解凍後、例えば１、２又は３サイクルの凍結解凍後に安定である。安定性は、（例えば、分子ふるいクロマトグラフィーを用いた、濁度を測定することによる、及び／又は視覚検査による）凝集体形成の評価；カチオン交換クロマトグラフィー又はキャピラリーゾーン電気泳動を用いて電荷不均一性を評定することによる；アミノ末端又はカルボキシ末端配列分析；質量分析；還元抗体とインタクトな抗体を比較するＳＤＳ-ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ（例えばトリプシン又はＬＹＳ-Ｃ）分析；抗体の生物学的活性又は抗原結合機能を評価することを含む多様な異なる方法で定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は、凝集、脱アミド（例えばＡｓｎ脱アミド）、酸化（例えばＭｅｔ酸化）、異性化（例えばＡｓｐ異性化）、クリッピング／加水分解／断片化（例えば、ヒンジ領域断片化）、スクシンイミド形成、不対システイン、Ｎ末端伸長、Ｃ末端プロセシング、糖鎖付加変化等の何れか一又は複数を伴うことがある。
【０１０１】
「ヒスチジンバッファー」はヒスチジンイオンを含んでなるバッファーである。ヒスチジンバッファーの例は、ヒスチジンクロライド、ヒスチジンアセテート、ヒスチジンホスフェート、ヒスチジンサルフェートを含む。ここでの実施例において同定される好ましいヒスチジンバッファーは、ヒスチジンクロライドであった。一実施態様では、ヒスチジンクロライドバッファーは、L-ヒスチジン (遊離塩基、個体)を塩酸(液体)で滴定することによって調製される。別の実施態様では、ヒスチジンバッファーは、所望のpHを得るためにヒスチジン及びヒスチジン-塩酸塩の混合物によって調製される。好ましくは、ヒスチジンバッファー又はヒスチジンクロライドバッファーは、pH 5.5〜6.5、好ましくはpH 5.8〜6.2である。
【０１０２】
ここでの「糖類」は、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール、還元糖、非還元糖等を含む一般的組成（ＣＨ２Ｏ）ｎ及びその誘導体を含む。ここでの糖類の例は、グルコース、スクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マルトース、デキストラン、グリセリン、デキストラン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、シリトール、ソルビトール、マンニトール、メリビオース、メレチトース、ラフィノース、マンノトリオース、スタキオース、マルトース、ラクツロース、マルツロース、グルシトール、マルチトール、ラクチトール、イソ-マルツロース等を含む。
【０１０３】
ここで、「界面活性剤」は界面活性な薬剤、好ましくは非イオン性界面活性剤を意味する。ここでの界面活性剤の例は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０）；ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）；トリトン（Triton）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；ナトリウムオクチルグルコシド；ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-、又はステアリル-スルホベタイン；ラウリル-、ミリスチル-、リノレイル-又はステアリル-サルコシン；リノレイル-、ミリスチル-、又はセチル-ベタイン；ラウロアミドプロピル-、コカミドプロピル-、リノールアミドプロピル-、ミリスタミドプロピル-、パルミドプロピル-、又はイソステアラミドプロピル-ベタイン（例えばラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル-、パルミドプロピル-、又はイソステアラミドプロピル-ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル-、又は二ナトリウムメチルオレイル-タウレート；及びＭＯＮＡＱＵ ＡＴ（商標）シリーズ（Mona Industries, Inc., Paterson, New Jersey）；ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレン・プロピレングリコール共重合体（例えばプルロニックス（Pluronics）、ＰＦ６８等）；等々を含む。ここでの好ましい界面活性剤はポリソルベート２０である。
【０１０４】
紅斑は、新たな又は悪化した臨床徴候及び症状及び／又はラボ測定を有する、一又は複数の臓器系における疾患活動性における測定可能な増加である。査定者によって臨床的に有意であるとみなされなければならなく、通常、治療の変更又は増加が少なくとも考えられうる。(Ruperto et al., International consensus for a definition of disease flare in lupus.  Lupus (2011) 20: 453-462を参照)。「紅斑」とは免疫性障害と診断された患者における疾患活動性の発生を指す；ＳＬＥでは軽度の紅斑はその患者の過去のスコアに対する全身性エリテマトーデス疾患活動性インデックス（ＳＬＥＤＡＩ）における≧４単位の増加によって、重度な紅斑はＳＬＥＤＡＩにおける≧１２単位によって定義されている。ＳＬＥＤＡＩは２つの免疫学的検査を含む１６の臨床症状及び８のラボ測定に基づく疾患活動性の複合評価を表し、０〜１０５の全体スコアの範囲が考えられる。
【０１０５】
「ループス紅斑の低減」又は「紅斑の低減」及びその文法的均等物は、文脈に応じて、プラセボ／コントロールグループに対する紅斑の数における低下、紅斑までの時間における低下、紅斑の重症度における低下を指し、SELENA Flare Index-Revised (SFI-R) (2009)を使用して評価される。
【０１０６】
ＳＬＥの診断は、現在の米国リウマチ学会（ＡＣＲ）判定基準にに従ってもよい。実施例２の記載のように、活動中の疾患は、あるBritish Isles Lupus Activity Group (BILAG)の「Ａ」判定基準又は２つのＢＩＬＡＧ「Ｂ」判定基準；SLE Disease Activity Index (SLEDAI)；又は下記の実施例に記載され、Furie et al., Arthritis Rheum. 61(9):1143-51 (2009)に説明される全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）レスポンダーインデックス（ＳＲＩ）によって定められてもよい。Tan 等 「The Revised Criteria for the Classification of SLE」 Arth Rheum 25 (1982)を翻案したＳＬＥ診断に用いるいくつかの徴候、症状又は他の指標は、頬全体にわたる発疹、ジスコイド発疹又は赤くて盛り上がった斑などの頬部発疹、光感受性、例えば日光に対する反応、結果として生じる皮膚発疹の発達又は増加、経口潰瘍、例えば鼻又は口の潰瘍（通常痛くない）、関節炎、例えば２以上の末梢性関節を伴う非浸食性関節炎（関節のまわりの骨が破壊されない関節炎）、漿膜炎、胸膜炎又は心外膜炎、腎臓疾患、例えば尿中の過剰なタンパク質（０．５ｇｍ／日以上又は試験棒で３＋）および／または細胞性キャスト（尿および／または白色細胞および／または尿細管細胞由来の異常な成分）、神経病上の徴候、症状又は他の指標、発作（痙攣）、および／またはこのような効果を引き起こすことが知られている薬剤又は代謝性障害がない場合に起こる精神異常、および、血液学的な徴候、症状又は他の指標、例えば溶血性貧血又は白血球減少症（1立方ミリメートルにつき４０００細胞以下の血算）または、リンパ球減少症（1立方ミリメートルにつき１５００未満のリンパ球）または、血小板減少（1立方ミリメートルにつき１０００００未満の血小板）であってもよい。白血球減少症およびリンパ球減少症は、２以上が起きたときに発見されなければならない。血小板減少は、それを誘発することが知られている薬剤がない場合に検出されなければならない。本発明は、狼瘡のこれらの徴候、症状又は他の指標に限るものではない。
【０１０７】
本明細書中の被検体の「治療（処置）」は、治療的処置と予防的または防止的な方法の両方を意味する。治療の必要なものには、既に狼瘡であるもの、並びに予防すべき狼瘡があるものが含まれる。ゆえに、被検体は狼瘡を有すると診断されていても、狼瘡の素因があるないしは狼瘡にかかりやすくてもよい。
狼瘡の「症状」は、任意の病理的な現象又は構造、機能ないしは感覚の正常からの離脱であり、被検体によって体感され、疾患を示す。
「有効量」なる表現は、狼瘡を予防するか、改善するかまたは、治療するために効果的である抗体の量を指す。
【０１０８】
「中程度〜重度の活動性ＳＬＥ」を伴う患者は、少なくとも一ドメインにおけるＢＩＬＡＧ  Ａスコア、又は少なくとも二ドメインにおけるＢＩＬＡＧ  Ｂスコアによって定義される。次のドメインにおけるＢＩＬＡＧ  Ｂスコアでは、更なる基準が適用される：１）体質性ドメイン：食欲不振が寄与するＢＩＬＡＧ  Ｂスコアはエントリー要求に考慮されない；２）筋骨格ドメイン：関節炎（中程度）／腱炎／腱鞘炎が寄与するＢＩＬＡＧ  Ｂスコアはエントリー要求に考慮されないが、ただし炎症の客観的兆候 (すなわち、圧痛、腫脹又は滲出)が３以上の関節において観察される場合を除く。患者報告の病歴の関節炎は十分ではない;及び3)精神神経ドメイン: ループス頭痛が寄与するBILAG Bスコアはエントリー要求に考慮されない。認知障害はBスコアに寄与しないが、ただし適切な認知試験を使用して確立され、原資料において記録された場合は除く。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、患者は少なくとも一つのＢＩＬＡＧ  Ａスコア又は３以上のＢＩＬＡＧ  Ｂスコアを有する。幾つかの実施態様では、患者は１又は２のＢＩＬＡＧ  Ｂスコアを有する。
【０１１０】
ＢＩＬＡＧ２００４インデックスがＢＩＬＡＧスコアの決定に使用される。Yee, et al. Arthritis& Rheumatism 54:3300-3305, 2006; Isenberg et al., Rheumatology 44:902-906; 2005。BILAG 2004インデックスは、９つの臓器系ドメイン：体質性、皮膚粘膜、精神神経、筋骨格、心呼吸系、胃腸、眼、腎臓、及び血液学的にわたる９７の臨床徴候、症状、及びラボパラメーターを評価する。９７の症状は前月（４週間）にわたる重症度に対して及び前の検査からの何れかの変化（新規、改善、安定、悪化、非存在）に対して評価される。次いで９つのドメインの各々に関する一つのアルファベットスコア（Ａ〜Ｅ）が、各臓器カテゴリーにおける検査結果から導きだされる。
【０１１１】
カテゴリーＡ−ＥにおけるＳＬＥ疾患活動性のスコア化は、治療する医師の意図の原則に基づく。基本的に、ＳＬＥに起因しうる場合にのみ臨床発見はスコア化される。ＢＩＬＡＧ評価はＳＬＥにおける専門知識を有し、器具の使用における十分な訓練を実施できる臨床医によって実施されなければならない。ＢＩＬＡＧ評価は一環した様式において、各来診時に同じ査定者によって実施されるべきである。下の表１を参照のこと。下の表１を参照のこと。
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【０１１２】
「ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩインデックス」は疾患活動性を評価するための器具として使用される。下の表２はＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアを決定するための基準を示す。トータルスコアは、存在に印がついた記述子の隣の重みの合計である。
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【０１１３】
医師の包括的評価がまた疾患活動性を評価するために使用される。医師は過去２８日にわたって患者の疾患活動性を評価し、「無」〜「重度」まで示され０〜３にグレード化される１００−ｍｍアナログスケールにおいて鉛直チェックマークをつける。患者の病歴、身体検査の結果、並びに患者のラボ値が、患者の疾患活動性を評価するときに考慮されるべきである。医師はまた、過去の来診時に記録された値を参照し、適宜チェックマークを動かすべきである。
【０１１４】
ＳＬＥレスポンダーインデックス（ＳＲＩ）は、何れかの臓器系又は全体的な患者の状態において悪化が生じていないことを検査している時に、ＳＬＥ疾患活動性における改善を測定する臨床的に意味のあるエンドポイントである。ＳＲＩはＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧ２００４インデックス、及び医師の包括的評価（ＰＧＡ）を取り入れた複合的エンドポイントである。
【０１１５】
「ＳＲＩ-４」応答は次の基準の各々を満たすことが必要とされる：１）ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおける≧４ポイントの低減；２）新たなＢＩＬＡＧ  Ａ臓器ドメインスコア無し、又は一以下の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ臓器ドメインスコア；３）ＰＧＡにおける悪化なし（１０％未満の増加）；及び４）治療不成功なし。
【０１１６】
「ＳＲＩ-５」応答は次の基準の各々を満たすことが必要とされる：１）ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおける≧５ポイントの低減；２）新たなＢＩＬＡＧ  Ａ臓器ドメインスコアなし、又は一以下の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ臓器ドメインスコア；３）ＰＧＡにおける悪化なし（１０％未満の増加）；及び４）治療不成功なし。
【０１１７】
「ＳＲＩ-６」応答は次の基準の各々を満たすことが必要とされる：１）ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおける≧６ポイントの低減；２）新たなＢＩＬＡＧ  Ａ臓器ドメインスコアなし、又は一以下の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ臓器ドメインスコア；３）ＰＧＡにおける悪化なし（１０％未満の増加）；及び４）治療不成功なし。
【０１１８】
「ＳＲＩ-７」応答は次の基準の各々を満たすことが必要とされる：１）ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおける≧７ポイントの低減；２）新たなＢＩＬＡＧ  Ａ臓器ドメインスコアなし、又は一以下の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ臓器ドメインスコア；３）ＰＧＡにおける悪化なし（１０％未満の増加）；及び４）治療不成功なし。
【０１１９】
特定の用量及び期間を超える更なるステロイドを必要とするか、又は免疫抑制剤レジメンの再開／開始を必要とする患者は、「治療不成功」とみなされる。次のステロイド投与を超える患者は治療不成功とみなされる：
１）ステロイド漸減を完了できない患者（８週目の終わりまでに１０ｍｇ／日以下の標的投与に未到達）。漸減スケジュールに従って６週目の終わりまでに≦１０ｍｇ／日の標的に到達できないが、８週目の終わりまでにこの標的に到達した患者は治療不成功とみなされなかった。
２）２０週目より前
少なくとも１４日、最低到達投与を２０ｍｇ以上超えるステロイドにおける何れかの増加；
少なくとも２８日、最低到達投与を１０ｍｇ以上超えるステロイドにおける何れかの増加。
３）２０週目〜２４週目
この４-週間の間の何れかの日に２０ｍｇ以上のプレドニゾン等価物を受けた；
１０より大、２０ｍｇ／日未満のプレドニゾン等価物を７日間超受けた（累積的）。
【０１２０】
Lupus [1999] 8(8):685-91において公開されるSELENA-SLEDAI Flare Index (SFI)及びArthritis & Rheumatology [2011] 63(12): 3918-30において公開されるSELENA-SLEDAI Flare Index -Revised (SFI-R)が紅斑を決定するための基準として使用される。 
【０１２１】
「ＳＦＩ-Ｒ」は、下の表に示される８つの臓器系：皮膚粘膜、筋骨格、心肺、血液学的、体質性、腎性、神経学的、及び胃腸内のＳＬＥ疾患活動性における増加を評価する。各臓器系内では、調査員は、臨床兆候及び治療推奨を評価し、紅斑なし、軽度の紅斑、中程度の紅斑、又は重度の紅斑として紅斑をカテゴリー化する。臨床兆候の評価及び治療変更の推奨が相違する場合、治療選択が優先される（より高い紅斑定義を指向する）。不耐性、毒性、又は安全性のために推奨される治療変更は、紅斑定義には考慮されなかった。
【０１２２】
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【０１２３】
「抗体曝露」とは、およそ１日からおよそ５週間の期間にわたって投与される一又は複数回用量の本明細書中の抗体への接触または曝露を意味する。用量は、この曝露期間にわたって一回または決まった時間ないしは変則的な時間、例えば週１回服用を４週間、またはおよそ１３〜１７日の期間あけて２回服用で、投与されてもよい。初めおよびその後の抗体曝露は、本明細書中で詳述されるようにそれぞれ時間を隔てたものである。
【０１２４】
ここで補助治療として用いる「免疫抑制剤」なる用語は、本明細書中で治療される哺乳動物の免疫系を抑制する又は遮断するように働く物質を表す。これは、サイトカイン産生を抑制する、自己抗原の発現を下方制御または抑制する、あるいはＭＨＣ抗原を遮断する物質を含む。そのような薬剤の例として、2-アミノ-6-アリル-5-代替ピリミジン(米国特許第４，６６５，０７７号参照)；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）；ガンシクロビル、タクロリムス、糖質コルチコイド、例としてコルチゾール又はアルドステロン、抗炎症剤、例としてシクロオキシゲナーゼインヒビター、５-リポキシゲナーゼインヒビター又はロイコトリエンレセプターアンタゴニスト；プリンアンタゴニスト、例えばアザチオプリン又はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；ブロモクリプチン；ダナゾール；ダプソン；グルタルアルデヒド (米国特許第４，１２０，６４９号に記載のように、ＭＨＣ抗原を遮断する)；ＭＨＣ抗原及びＭＨＣフラグメントに対する抗イデオタイプ抗体；シクロスポリンＡ；副腎皮質ステロイド又は糖質副腎皮質ステロイド又は糖質コルチコイド類似体などのステロイド、例としてプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びデキサメタゾン；ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、例としてメトトレキサート（経口又は皮下）；ヒドロキシクロロキン；スルファサラジン；レフルノミド；サイトカイン又はサイトカインレセプター抗体、例として抗インターフェロン-γ、-β、又は-α抗体、抗腫瘍壊死因子α抗体（インフリキシマブ又はアダリムマブ）、抗ＴＮＦαイムノアドヘシン（エタネルセプト）、抗腫瘍壊死因子β抗体、抗インターロイキン２抗体、及び抗ＩＬ-２レセプター抗体；抗ＣＤ１１ａ及び抗ＣＤ１８抗体を含む抗ＬＦＡ-１抗体；抗-Ｌ３Ｔ４抗体；異種性抗リンパ球グロブリン；ｐａｎ-Ｔ抗体、好ましくは、抗-ＣＤ３又は抗ＣＤ４／ＣＤ４ａ抗体；ＬＦＡ-３結合ドメインを含む可溶性ペプチド(１９９０年７月２６日公開の国際公報９０／０８１８７)；ストレプトキナーゼ；ＴＧＦ-β；ストレプトドルナーゼ(streptodornase)；宿主由来のＲＮＡ又はＤＮＡ；ＦＫ５０６；ＲＳ-６１４４３；デオキシスペルグアニン(deoxyspergualin)；ラパマイシン；Ｔ細胞レセプター (Cohen等, 米国特許第５，１１４，７２１号)；Ｔ細胞レセプターフラグメント(Offner 等, Science 251:430-432 (1991)；国際公報９０／１１２９４；Ianeway, Nature, 341: 482 (1989)；及び国際公報 91/01133)；及びＴ１０Ｂ９などのＴ細胞レセプター抗体 (欧州特許第３４０，１０９号)を含む。
ここで使用する「細胞障害性剤」なる用語は、細胞の機能阻害又は阻止、及び／又は細胞破壊をもたらす物質を表す。この用語は、放射性同位体（例として、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２及びＬｕの放射性同位体）、化学療法剤、及び細菌、真菌、植物、又は動物起源の酵素活性毒素又は小分子毒素などの毒素、またはそれらの断片を含むことを意図する。
【０１２５】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学的化合物である。化学療法剤の例には、チオテパ及びシクロスホスファミド(CYTOXAN(登録商標))のようなアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのようなスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、及びウレドーパ(uredopa)のようなアジリジン類；アルトレートアミン(altretamine)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド(triethylenethiophosphaoramide)及びトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン(acetogenins）(特にブラタシン(bullatacin)及びブラタシノン(bullatacinone)）；カンプトセシン(合成類似体トポテカン（topotecan）を含む）；ブリオスタチン；カリスタチン(callystatin）；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)及びバイゼレシン(bizelesin）合成類似体を含む）；クリプトフィシン(cryptophycin）(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン(dolastatin）；デュオカルマイシン(duocarmycin ）（合成類似体、KW-2189及びCBI-TM1を含む）； エレトロビン(eleutherobin）；パンクラチスタチン(pancratistatin）；サルコディクチン(sarcodictyin）；スポンジスタチン(spongistatin）；クロランブシル、クロルナファジン(chlornaphazine)、チョロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン(prednimustine)、トロフォスファミド(trofosfamide)、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；ニトロスレアス(nitrosureas)、例えばカルムスチン(carmustine)、クロロゾトシン(chlorozotocin)、フォテムスチン(fotemustine)、ロムスチン(lomustine)、ニムスチン、ラニムスチン；エネジイン(enediyne) 抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、特にカリケアマイシンガンマ１Ｉ及びカリケアマイシンオメガＩ１、例えば、Agnew  Chem Intl. Ed. Engl., 33：183-186(1994)を参照のこと；ダイネミシンＡ(dynemicinＡ）を含むダイネミシン(dynemicin）；クロドロネート(clodronate)などのビスホスホネート(bisphosphonates)；エスペラマイシン(esperamicin）； 同様にネオカルチノスタチン発光団及び関連色素蛋白エネジイン(enediyne) 抗生物質発光団）、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン(bleomycins)、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin）、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin）、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ADRIAMYCIN(登録商標)ドキソルビシン (モルフォリノ-ドキソルビシン、シアノモルフォリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン(esorubicin）、イダルビシン、マセロマイシン(marcellomycin）、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン(mitomycins）、マイコフェノール酸(mycophenolic acid)、ノガラマイシン(nogalamycin)、オリボマイシン(olivomycins)、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、��エラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン(zinostatin)、ゾルビシン(zorubicin)；メトトレキセート及び５-フルオロウラシル(５-ＦＵ）のような抗-代謝産物；デノプテリン(denopterin)、メトトレキセート、プテロプテリン(pteropterin)、トリメトレキセート(trimetrexate)のような葉酸類似体；フルダラビン(fludarabine)、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン(azacitidine)、６-アザウリジン(azauridine)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン(enocitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)のようなピリミジン類似体；カルステロン(calusterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン(testolactone)のようなアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンのような抗副腎剤；フロリン酸(frolinic acid)のような葉酸リプレニッシャー(replenisher)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル(eniluracil)；アムサクリン(amsacrine)；ベストラブシル(bestrabucil)；ビサントレン(bisantrene)；エダトラキセート(edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルシン(demecolcine)；ジアジコン(diaziquone)；エルフォルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム(elliptinium acetate)；エポチロン(epothilone)；エトグルシド(etoglucid)；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン(lonidamine)；メイタンシン(maytansine)及びアンサマイトシン(ansamitocin)のようなメイタンシノイド(maytansinoid)；ミトグアゾン(mitoguazone)；ミトキサントロン；モピダモール(mopidamol)；ニトラクリン(nitracrine)；ペントスタチン；フェナメット(phenamet)；ピラルビシン；ポドフィリン酸(podophyllinic acid)；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン(razoxane)；リゾキシン(rhizoxin)；シゾフィラン；スピロゲルマニウム(spirogermanium)；テニュアゾン酸(tenuazonic acid)；トリアジコン(triaziquone)；２,２',２''-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(trichothecenes)(特に、Ｔ-２トキシン、ベラキュリンＡ(verracurin A)、ロリデンＡ(roridin A)及びアングイデン(anguidine)）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン(mannomustine)；ミトブロニトール；ミトラクトール(mitolactol)；ピポブロマン(pipobroman)；ガシトシン(gacytosine)；アラビノシド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばタキソール(登録商標)パクリタキセル、（Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ）、ABRAXANETM クレモフォール(Cremophor)を含まない、アルブミン設計のナノ粒子形状のパクリタキセル(American  Pharmaceutical  Partners, Schaumberg, Illinois)及びタキソテア(登録商標）ドキセタキセル、（Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロランブシル；GEMZAR(登録商標)ゲンシタビン(gemcitabine)；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド(ＶＰ-１６）；ミトキサントン；ビンクリスチン；NAVELBINE(登録商標)ビノレルビン；ナベルビン(Navelbine)；ノバントロン(novantrone)；テニポシド；エダト���キセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ(xeloda)；イバンドロナート(ibandronate)；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチロールニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイン酸などのレチノイド類；カペシタビン(capecitabine)；並びに上述したものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
【０１２６】
また、この定義には、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）など、例えばタモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン(trioxifene)、ケオキシフェン(keoxifene)、ＬＹ１１７０１８、オナプリストーン(onapristone)、及びFARESTON トレミフェン(Fareston)；アロマターゼ酵素を阻害するアロマターゼ阻害物質、それらは副腎でのエストロゲン産生を調節するものであり、例えば４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)メゲストロールアセテート、AROMASIN(登録商標)エキセメスタン、ホルメスタイン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)ゾロゾール(vorozole)、FEMARA(登録商標)レトロゾールおよびARIMIDEX(登録商標)アナストロゾール；；及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(troxacitabine)（1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に不粘着性細胞増殖に関係するシグナル伝達経路の遺伝子の発現を抑制するもの、例えばＰＫＣ-ａｌｐｈａ、ラルフおよびＨ-Ｒａｓ；遺伝子治療ワクチンなどのワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン及びVAXID(登録商標)ワクチン）；PROLEUKIN(登録商標)ｒＩＬ-２；LURTOTECAN(登録商標)トポイソメラーゼ１インヒビター；ABARELIX(登録商標)rmRH並びに上記のものの製薬的に許容可能な塩類、酸類又は誘導体が含まれる。
【０１２７】
「サイトカイン」なる用語は、一つの細胞集団から放出されるタンパク質であって、他の細胞に対して細胞間メディエータとして作用するものの包括的な用語である。このようなサイトカインの例としては、リンフォカイン、モノカイン、ＩＬ-１、ＩＬ-１α、ＩＬ-２、ＩＬ-３、 ＩＬ-４、ＩＬ-５、ＩＬ-６、ＩＬ-７、 ＩＬ-８、ＩＬ-９、ＩＬ-１１、ＩＬ-１２、ＩＬ-１５等のインターロイキン(ＩＬ)；腫瘍壊死因子、例えばＴＮＦ-α又はＴＮＦ-β、及びＬＩＦ及びキットリガンド(ＫＬ)を含む他のポリペプチド因子が含まれる。ここで使用される場合、サイトカインなる用語は天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子構成要素及び製薬的に受容可能な誘導体及びその塩類を含む。
「ホルモン」なる用語は通常管を有する腺性器官によって分泌されるポリペプチドホルモンを表す。そのようなホルモンには、例えば、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、Ｎ-メチオニルヒト成長ホルモン、及びウシ成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラクシン；プロリラクシン；卵胞刺激ホルモン(ＦＳＨ)、副甲状腺刺激ホルモン(ＴＳＨ)、及び黄体形成ホルモン(ＬＨ)のような糖タンパク質ホルモン；プロラクチン、胎盤ラクトゲン、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；ミュラー阻害物質；及びトロンボポエチンなどがある。
【０１２８】
「成長因子」なる用語は成長を促進するタンパク質を表し、例えば、肝成長因子；線維芽細胞成長因子；血管内皮成長因子；神経成長因子、例えばＮＧＦ-β；血小板由来増殖因子；トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦ)、例えばＴＧＦ-α及びＴＧＦ-β；インスリン様増殖因子-I及び-II；エリトロポエチン(ＥＰＯ)；骨誘導因子；インターフェロン、例えばインターフェロン-α、-β、及び-γ；及び、コロニー刺激因子(ＣＳＦ)、例えばマクロファージ-ＣＳＦ(Ｍ-ＣＳＦ)、顆粒球-マクロファージ-ＣＳＦ(ＧＭ-ＣＳＦ)及び顆粒球-ＣＳＦ(Ｇ-ＣＳＦ)などがある。本明細書中で用いられる、成長因子なる用語には、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列成長因子の生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子構成要素及び製薬的に受容可能な誘導体及びその塩類を含む。
「インテグリン」なる用語は、細胞の細胞外基質への結合と応答の両方をさせるレセプタータンパク質であり、創傷治癒、細胞分化、腫瘍細胞のホーミング及びアポトーシスなどの様々な細胞性機能に関与するものを表す。これらは細胞-細胞外基質及び細胞間相互作用に関与する細胞接着レセプターの大きなファミリーの一部である。機能的なインテグリンは、α及びβと称する２つの膜貫通性グリコプロテインサブユニットから成り、非共有的に結合している。βサブユニットのように、αサブユニットはすべて互いにいくらかの相同性がある。レセプターは常に１のα鎖及び１のβ鎖を含有する。例えば、α６β１、α３β１、α７β１、ＬＦＡ-１などがある。本明細書中で用いられる、インテグリンなる用語には、天然源由来あるいは組換え細胞培養物由来のタンパク質及び天然配列インテグリンの生物学的に活性な等価物、例えば合成して産生された小分子構成要素及び製薬的に受容可能な誘導体及びその塩類を含む。
【０１２９】
本明細書中では、「腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）」とは、Pennica 等, Nature, 312:721 (1984)又はAggarwal 等, JBC, 260:2345 (1985)に記載のアミノ酸配列を含有するヒトＴＮＦα分子を意味する。
本明細書中の「ＴＮＦαインヒビター」は、一般的にはＴＮＦαへの結合とその活性を中和することを介してＴＮＦαの生物学的活性をある程度阻害する薬剤である。本明細書中で考慮されるＴＮＦインヒビターの具体例は、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))及びアダリムマブ(HUMIRATM)である。
「疾患変更性抗リウマチ剤」又は「ＤＭＡＲＤ」の例には、ヒドロキシクロロキノン、スルファサラジン、メトトレキセート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ（加えて、経口及び皮下メトトレキセート(methrotrexate)）、アザチオプリン、Ｄ-ペニシラミン、ゴールド塩類（経口）、ゴールド塩類（筋肉内）、ミノサイクリン、シクロスポリン、ブドウ球菌プロテインＡ免疫吸着、これらの塩類および誘導体を含むものなどがある。
【０１３０】
「非ステロイド系抗炎症薬」又は「ＮＳＡＩＤ」の例として、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、これらの塩類および誘導体がある。
本明細書中の「インテグリンアンタゴニスト又は抗体」の例として、ＬＦＡ-１抗体、例としてGenentechから市販のエファリズマブ（ＲＡＰＴＩＶＡ(登録商標)）、または、α４インテグリン抗体、例としてBiogenから入手可能なナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ(登録商標)）、または、ジアザサイクリックフェニルアラニン誘導体（国際公報２００３／８９４１０）、フェニルアラニン誘導体（国際公報２００３／７０７０９、国際公報２００２／２８８３０、国際公報２００２／１６３２９および国際公報２００３／５３９２６）、フェニルプロピオン酸誘導体（国際公報２００３／１０１３５）、エナミン誘導体（国際公報２００１／７９１７３）、プロパン酸誘導体（国際公報２０００／３７４４４）、アルカノン酸誘導体（国際公報２０００／３２５７５）、置換型フェニール誘導体（米国特許第６,６７７,３３９号および同第６，３４８，４６３号）、芳香族アミン誘導体（米国特許第６,３６９,２２９号）、ＡＤＡＭディスインテグリンドメインポリペプチド（米国公開公報２００２／００４２３６８）、αｖβ３インテグリンに対する抗体（欧州特許第６３３９４５号）、アザ架橋された二環式アミノ酸誘導体（国際公報２００２／０２５５６）などが含まれる。
【０１３１】
「副腎皮質ステロイド」は、天然に生じる副腎皮質ステロイドの効果を模倣するかあるいは増大するステロイドの一般的な化学構造を有するいくつかの合成又は天然に生じる物質の何か一つを指す。合成副腎皮質ステロイドの例として、プレドニゾン、プレドニソロン（メチルプレドニゾロンを含む）、デキサメサゾントリアムシノロン、およびベタメサゾンが含まれる。
【０１３２】
「副腎皮質ステロイド回避」又は「ＣＳ」なる用語は、別の治療剤の投与による疾患の治療のために副腎皮質ステロイドを受けている患者における、疾患を治療するために使用されている副腎皮質ステロイドの頻度及び／又は量における低下、又は排除を意味する。「ＣＳ剤」は、副腎皮質ステロイドを受けている患者においてＣＳを導きうる治療剤を指す。
【０１３３】
「パッケージ挿入物」は、効能、用途、服用量、投与、配合禁忌、パッケージされている製品と併用される他の治療薬、及び／又はその治療薬などの用途に関する警告についての情報を含む、治療薬の商業的包装を慣習的に含めた指示書を指す。
「初めの曝露から」または任意の先の曝露から特定の時間まで投与されない又は供給されない曝露とは、一以上の用量が曝露に投与される場合、第二またはそれ以降の曝露の時間が投与された先の曝露の任意の服用時間から測定されることを意味する。例えば、初期曝露で２回用量が投与される場合、第二の曝露は、先の曝露の期間内に投与される第一または第二の服用の時から計算して少なくともおよそ１６〜５４週までに投与されない。同様に、３回用量が投与される場合、第二の曝露は、先の曝露の期間内の第一、第二ないしは第三の服用の時から計算してもよい。好ましくは、「初めの曝露から」とは第一の服用の時から計算する。
「医薬」とは狼瘡またはその症状または副作用を治療するために活性な薬剤である。
【０１３４】
ＩＩＩ．方法
本発明は、インターフェロン阻害剤による治療の良い候補となりうる自己免疫性患者の集団の診断及び／又は選択のための組成物及び方法を提供する。一実施態様では、発明は、患者におけるループス (例えば、SLE)の治療方法であって、タイプIインターフェロンに結合する有効量の抗体を投与することを含んでなり、患者がENA-である方法を提供する。幾つかの実施態様では、発明は、患者における自己免疫性疾患(例えば、SLE)の治療方法であって、特定の投与レジメンに従ってタイプIインターフェロンに結合する特定の抗体を投与することを含んでなる方法を提供する。幾つかの実施態様では、発明は、患者におけるループス (例えば、SLE)の治療方法であって、タイプIインターフェロンに結合する有効量の抗体を投与することを含んでなり、患者のベースラインISMが健常個体のISM≧である方法を提供する。幾つかの実施態様では、患者はISMloのIRGステータスを有する。抗体は裸の抗体であるか、又は放射性化合物などの細胞傷害剤などの別の分子にコンジュゲートされていてもよい。一実施態様では、ここでの抗体はロンタリズマブである。
【０１３５】
本発明は、特定の遺伝子（例えば、一又は複数のＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せ）又はタイプＩインターフェロン阻害剤（例えば、タイプＩインターフェロン抗体）の有効性に相関するバイオマーカー（例えば、何れかのＥＮＡ又はｄｓＤＮＡに対する自己抗体）の使用に一部基づく。従って、開示する方法は、患者の治療のための適切又は有効な治療の評価において、有用なデータ及び情報を得るための簡便な、効果的な、及び潜在的に対費用効果の高い手段を提供する。例えば、サンプルはループス患者から得られ得、サンプルは、一又は複数のバイオマーカーが参照サンプルにおける発現レベルと比較して増加又は低下しているかを決定するために、様々なインビトロアッセイによって検査されうる。一実施態様では、患者がＥＮＡ-である場合、患者はタイプＩインターフェロン阻害剤（例えば、タイプＩインターフェロン抗体、例えばロンタリズマブ）を含んでなる療法による治療から利益を受けるだろう。別の実施態様では、患者からのサンプルにおけるＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、又はＯＡＳ３の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、又はそれ以上の発現レベルが健常個体における発現レベル以下である場合、患者はタイプＩインターフェロン阻害剤（例えば、タイプＩインターフェロン抗体、例えばロンタリズマブ）を含んでなる療法による治療から利益を得るだろう。遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量は、限定するものではないがｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、タンパク質、タンパク質断片及び／又は遺伝子コピー数を含む、当分野で知られている何れかの適切な基準に基づいて決定されうる。
【０１３６】
試料中の様々な遺伝子又はバイオマーカーの発現は、当分野で公知であり当業者に理解される多くの方法によって分析することができ、その方法には、免疫組織化学及び／又はウェスタンブロット分析、免疫沈降法、分子結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＦＡ、蛍光標識細胞分取(ＦＡＣＳ)など、定量的血液ベースのアッセイ(例えば、血清ＥＬＩＳＡ)(例えば、タンパク質発現のレベルを調べるためのもの)、生化学酵素活性アッセイ、インサイツハイブリダイゼーション、ｍＲＮＡのノーザン分析及び／又はＰＣＲ分析、並びに遺伝子及び／又は組織アレイ分析によって行われうる多種多様なアッセイの何れか一つが含まれるが、これらに限定するものではない。遺伝子の状態及び遺伝子産物を評価するための典型的なプロトコールは、例えばAusubel 等 編集, 1995, Current Protocols In Molecular Biology中のユニット２(ノーザンブロッティング)、４(サザンブロッティング)、１５(イムノブロッティング)及び１８(ＰＣＲ分析)にみられる。Rules Based Medicine又はMeso Scale Discovery (MSD)から入手可能なものなどの多重免疫アッセイも使用されてよい。
【０１３７】
ある実施態様では、試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量が対照試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量より大きい場合、試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現／量は対照試料中の発現／量と比較して、増加している。同様に、試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量が対照試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現レベル／量より小さい場合、試料中の遺伝子又はバイオマーカーの発現／量は対照試料中の発現／量と比較して、減少している。
【０１３８】
ある実施態様では、試料は、アッセイするＲＮＡ又はタンパク質の量の相違および使用するＲＮＡ又はタンパク質試料の品質の多様性、及びアッセイの実行間の多様性について標準化している。このような標準化は、ＡＣＴＢ、ＧＡＰＤＨといった周知のハウスキーピング遺伝子を含むある標準化遺伝子の発現を測定及び取り入れることによって達成してよい。あるいは、標準化は、分析する遺伝子又はその多くのサブセットのすべての平均又は中央値シグナルに基づいてよい。遺伝子ごとのバイアスについて、患者腫瘍ｍＲＮＡ又はタンパク質の測定して標準化した量を対照セットに見られる量と比較する。患者及び試験した腫瘍当たりの各ｍＲＮＡ又はタンパク質についての標準化した発現レベルは、対照セットにおいて測定した発現レベルの割合として表す。分析される特定の患者試料において測定した発現レベルは、この範囲内で百分率で低下し、それは公知の方法で測定できるであろう。
【０１３９】
興味の及びハウスキーピング遺伝子のIRGの発現レベルは、自己免疫性患者からの生物学的サンプルから測定されうる。IRGの得られた検出データ(例えばCtデータ)は、ハウスキーピング遺伝子の検出データに対して正規化され得、DCt値をもたらす (DCt = Ct(ISM遺伝子) - Ct (ハウスキーピング遺伝子)。試験されたIRGのDCt値の平均値が算出されうる（例えばHerc5、Tyk1及びEPST1の三つ組DCt値を加算し、9で割る）。2以上の健常人からの生物学的サンプルからの興味の同じIRGの発現レベルが同じ方法を使用して検出され得、健常人データの平均値及び標準偏差が算出されうる。あるいは、代わりの値(例えば、コントロール)が同じ方法に対して展開されている場合は、それらの値が試験健常人の代わりに使用されうる。
【０１４０】
自己免疫性患者の平均ＤＣｔ値は、次のように健常人の平均Ｃｔ値に対して比較されうる：（１）閾値が設定され得、閾値の上では患者はＩＳＭ  ｈｉスコア（すなわち１以上）を有するとみなされ、閾値の下では患者はＩＳＭ  ｌｏｗスコア（すなわち１未満）を有するとみなされる；（２）一実施態様では、閾値は、健常人（又はコントロール）の平均Ｃｔ値の値×１．５又は健常人（又はコントロール）の平均値の２標準偏差上である。
【０１４１】
Ｃｔは閾値サイクルである。Ｃｔは、反応内で生成された蛍光が所定の閾値ラインを越えるサイクル数である。
【０１４２】
一実施態様では、全実験は様々な組織供給源からの包括的混合物である参照  ＲＮＡに対して正規化される(例えば、Clontech, Mountain View, CAからの参照 RNA #636538)。別の実施態様では、参照ＲＮＡはトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）である。同一な参照ＲＮＡが各  ｑＲＴ-ＰＣＲの実行に含まれ、異なる実験の実行間の結果の比較を可能にする。
【０１４３】
標的遺伝子又はバイオマーカーを含んでなるサンプルは、当分野で良く知られた方法で得られうる。定義を参照のこと。また、治療の進行は、標的遺伝子又は遺伝子産物についてこのような体サンプルを検査することによってより容易にモニタされうる。
【０１４４】
ある実施態様では、試料中のタンパク質の発現は、免疫組織化学(「ＩＨＣ」)及び染色プロトコールを使用して調べられる。組織切片の免疫組織化学的染色は、試料中のタンパク質の存在を評価するか又は検出する確実な方法であることが示されている。免疫組織化学技術は、一般に色素生産性又は蛍光性の方法によってインサイツの細胞抗原をプローブし可視化するために抗体を利用する。
【０１４５】
直接アッセイ及び間接アッセイの２つの一般的な方法が有用である。第一のアッセイでは、標的抗原に対する抗体の結合は、直接的に測定される。この直接アッセイは、更なる抗体相互作用を必要とせずに可視化されうる酵素標識一次抗体又は蛍光タグ付加一次抗体などの標識された試薬を用いる。代表的な間接アッセイでは、コンジュゲートしていない一次抗体が抗原と結合し、次いで標識された二次抗体が一次抗体と結合する。二次抗体が酵素標識にコンジュゲートする場合、抗原を視覚化させるために色素生産性基質ないしは蛍光発生基質が加えられる。二次抗体の中には一次抗体上の異なるエピトープと反応するものもあるので、シグナルの増幅が起こる。
【０１４６】
一般的に、一次及び／又は二次抗体は、検出可能な成分にて標識されるであろう。通常、以下の種類に分類できる多くの標識が利用可能である：
(ａ)ラジオアイソトープ、例えば３５Ｓ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ及び１３１Ｉ。抗体は例えばImmunology, Volumes 1 and 2, Coligen 等, 編集 Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに記載される技術を用いて放射性同位体にて標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(ｂ)コロイド金粒子
(ｃ)希有土類キレート(ユウロピウムキレート)、テキサスレッド、ローダミン、フルオレセイン、ダンシル、リサミン、ウンベリフェロン、フィコクリセリン(phycocrytherin)、フィコシアニン又はＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＯＲＡＮＧＥ7及びＳＰＥＣＴＲＵＭ  ＧＲＥＥＮ7などの市販の蛍光体及び／又は上記の何れか一ないしは複数の誘導体を含むが、これらに限定されるものではない蛍光標識。蛍光標識は、例えば、上記のＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙのＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量化することができる。
(ｄ)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第４,２７５,１４９号にはこの概説がある。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えば化学発光計測器を用いて)か、又はエネルギーを蛍光アクセプターに与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４,７３７,４５６号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(ＨＲＰＯ)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ及びグルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivanら., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
【０１４７】
酵素基質の組合せの例には、例えば以下のものが含まれる：
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(ＨＲＰＯ)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆体(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(ＯＰＤ)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(ＴＭＢ))を酸化する；
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(ＡＰ)；及び
(iii)色素生産性基質(例えばｐ-ニトロフェニル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質(例えば、4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ)を有するβ-Ｄ-ガラクトシダーゼ(β-Ｄ-Ｇａｌ)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第４２７５１４９号及び４３１８９８０を参照。標識は、抗体と間接的にコンジュゲートされることがある。これを行うための様々な技術は当分野の技術者に公知である。例えば、抗体は、ビオチンとコンジュゲートさせることができ、前述した大きな４つの分類のうちの何れかはアビジンとコンジュゲートさせることができ、その逆もまた可能である。ビオチンは選択的にアビジンと結合し、したがって、標識はこの間接的な方法で抗体にコンジュゲートさせることができる。あるいは、抗体と標識を間接的にコンジュゲートさせるために、抗体は小ハプテンとコンジュゲートさせ、前述した標識の異なるタイプのうちの１つは抗ハプテン抗体とコンジュゲートさせる。したがって、抗体と標識は間接的にコンジュゲートすることができる。
【０１４８】
場合によって行うブロック処置の後に、一次抗体が試料中の標的タンパク質抗原と結合するような好適な条件下と十分な時間、試料を一次抗体に曝露させる。これを達成するための好適な条件は慣例的な実験によって決定できる。試料に対する抗体の結合の範囲は、上記の検出可能な標識の何れか一つを用いて決定される。ある実施態様では、標識は、3,3'-ジアミノベンジジンクロモゲンなどの色素生産性基質の化学変化を触媒する酵素標識(例えばＨＲＰＯ)であることが望ましい。一実施態様では、酵素標識は、一次抗体(例えば、一次抗体はウサギポリクローナル抗体であり、二次抗体はヤギ抗ウサギ抗体である)に特異的に結合する抗体にコンジュゲートさせる。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、試料を、抗体-バイオマーカー複合体が形成するために十分な条件下で該バイオマーカー（例えばＥＮＡ抗原へのautoantubody）に特異的な抗体と接触させ、次いで該複合体を検出してもよい。バイオマーカーの存在は、多くの方法、血漿又は血清を含む多種多様な組織及び試料を検定するためのウエスタンブロッティング及びＥＬＩＳＡ手順において検出されてよい。このようなアッセイ様式を用いた広範囲にわたるイムノアッセイ技術は利用可能である。米国特許第４０１６０４３号、同第４４２４２７９号及び同第４０１８６５３号参照。これらには、単一の部位及び２-部位の両方、あるいは非競合型の「サンドイッチ」アッセイ、並びに従来の競合的結合アッセイが含まれる。また、これらのアッセイには、標的バイオマーカーに対する標識抗体の直接結合が含まれる。
サンドイッチアッセイは最も有用なものの一つで、一般的に用いられるアッセイである。サンドイッチアッセイ技術には多くのバリエーションあり、そのすべては本発明により包含されることを目的とする。簡潔には、代表的な最近のアッセイでは、非標識抗体を固体基板上に固定して、試験する試料を結合した分子に接触させる。抗体-抗原複合体が形成されるくらいの適当な期間インキュベートした後、検出可能なシグナルを産生できるレポーター分子で標識した、抗原特異的な第二抗体を添加して、更なる抗体-抗原-標識抗体の複合体が形成されるために十分な時間インキュベートする。反応しなかった材料を洗い流し、レポーター分子により産生されるシグナルを観察することによって抗原の存在を決定する。結果は、可視的なシグナルを単純に観察したものであれば質的なものであり、バイオマーカーを既知量含有するコントロール試料と比較したものであれば量的なものである。
【０１５０】
前記のアッセイへのバリエーションには、試料及び標識抗体の両方を結合した抗体に同時に添加する同時アッセイなどがある。これらの技術は当分野の技術者には公知であり、多少のバリエーションが加えられることは容易に明らかであろう。代表的な近年のサンドイッチアッセイでは、バイオマーカーに対して特異性を有する第一抗体は固形表面に共有結合するか受動的に結合する。固形表面は一般的にガラス又はポリマーであり、最も一般的に用いられるポリマーはセルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル又はポリプロピレンである。固形支持体は、チューブ、ビーズ、マイクロプレートの皿、又はイムノアッセイを行うために適切な他の任意の表面の形態でもあってもよい。結合方法は従来技術において周知であり、一般に、架橋性共有結合又は物理的な吸着から成り、ポリマー-抗体複合体は試験試料の調整において洗浄される。次いで、試験される試料の分割量を固相複合体に添加し、抗体中に存在する任意のサブユニットが結合するために十分な時間(例えば、より便利であるならば２〜４０分又は前夜)と適切な条件(例えば室温から４０℃、例えば２５℃から３２℃の間)下でインキュベートする。インキュベーションの後、抗体サブユニット固相を洗浄して、乾燥させ、一部のバイオマーカーに特異的な二次抗体とともにインキュベートする。二次抗体は、分子マーカーへの二次抗体の結合を表すために用いられるレポーター分子に結合させる。
別法では、試料中の標的バイオマーカーを固定して、その後レポーター分子にて標識しているか又は標識していない特異的抗体に固定された標的を曝すことを伴う。標的の量及びレポーター分子シグナルの強度に応じて、結合した標的は、抗体で直接標識することによって、検出可能でありうる。あるいは、一次抗体に特異的な二次標識抗体を標的-一次抗体複合体に曝して、標的-一次抗体-二次抗体の三位複合体を形成させる。複合体は、レポーター分子により発されるシグナルにより検出される。本明細書中で用いられる「レポーター分子」は、その化学的性質によって、抗原と結合した抗体を検出するための分析して同定可能となるシグナルを提供する分子を意味する。この種のアッセイにおいて、最も一般的に用いられるレポーター分子は、酵素、蛍光体又は分子を含有する放射性核種(すなわち放射性同位体)及び化学発光分子である。
【０１５１】
酵素イムノアッセイの場合、一般にグルタールアルデヒド又は過ヨウ素酸塩によって、酵素を二次抗体にコンジュゲートさせる。しかしながら、容易に認識されるように、技術者に容易に利用可能である多種多様な異なるコンジュゲート技術が存在する。一般的に用いられる酵素には、西洋わさびペルオキシダーゼ、グルコースオキシダーゼ-中でもガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼなどがある。特定の酵素と共に用いられる基質は、一般的に、対応する酵素による加水分解の際に生じる検出可能な色の変化で選択する。適切な酵素の例として、アルカリホスファターゼやペルオキシダーゼなどがある。また、上記の色素生産性基質よりも蛍光性産物を産生する蛍光性基質を用いることができる。すべての例において、酵素標識抗体を一次抗体-分子マーカー複合体に加えて、結合させ、次いで過剰な試薬を洗い流す。次いで、適当な基質を含有する溶液を抗体-抗原-抗体の複合体に加える。基質は二次抗体と結合した酵素と反応して、通常は分光測定法による量的なものでもある定性的な可視化シグナルを生じ、試料中に存在するバイオマーカーの量を表す。あるいは、フルオレセイン及びローダミンなどの蛍光性化合物を、抗体の結合能を変化させることなく抗体に化学的に結合させてもよい。特定の波長の光を照射することにより活性化されると、蛍光色素標識抗体はその光エネルギーを吸収し、それによリその分子において励起状態が誘発され、続いて光学顕微鏡を用いて目視で検出可能な特徴的な色で光が放射される。ＥＩＡでは、蛍光標識抗体は、一次抗体-分子マーカー複合体に結合できる。結合していない試薬を洗い落とした後に、残りの三位複合体を適当な波長の光に曝すと、対象の分子マーカーの存在を示す蛍光発光が観察される。免疫蛍光法及びＥＩＡ技術は何れも、当分野で非常に確立されたものである。しかしながら、放射性同位体、化学発光性分子又は生物発光性分子などの他のレポーター分子も用いられてもよい。
【０１５２】
本発明の方法は、試料中のＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、又はＯＡＳ３及びその組合せの少なくとも１、２、３、４、５、６、７又はそれ以上のｍＲＮＡの存在及び／又は発現を調べる手順を更に含む。細胞中のｍＲＮＡの評価方法は公知であり、例えば、相補的ＤＮＡプローブを用いたハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、一又は複数の標的遺伝子に特異的な標識リボプローブを用いたインサイツハイブリダイゼーション、ノーザンブロット及び関連した技術)及び様々な核酸増幅アッセイ(例えば、一又は複数の遺伝子に特異的な相補的プライマーを用いたＲＴ-ＰＣＲ及び、他の増幅型の検査法、例えば枝分れＤＮＡ、ＳＩＳＢＡ、ＴＭＡなど)が含まれる。
【０１５３】
哺乳動物の組織又は他の試料は、ノーザン、ドットブロット又はＰＣＲ分析を用いて、ｍＲＮＡについて都合よくアッセイすることができる。例えば、定量的ＰＣＲアッセイなどのＲＴ-ＰＣＲアッセイは公知技術である。幾つかの実施態様では、ｑＰＣＲはＲｏｃｈｅＣｏｂａｓ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍにおいて実施される。本発明の例示的実施態様では、生体試料中の標的のｍＲＮＡの検出方法は、少なくとも一のプライマーを用いて逆転写によって、試料からｃＤＮＡを生成し、標的ｃＤＮＡを増幅するために、標的ポリヌクレオチドをセンスプライマー及びアンチセンスプライマーとして用いて産生された該ｃＤＮＡを増幅することを含む。加えて、このような方法は、生体試料中の標的ｍＲＮＡのレベルを決定し得る一ないし複数の工程(例えば、アクチンファミリーメンバー又はＧＡＰＤＨなどの「ハウスキーピング」遺伝子のコントロールｍＲＮＡ配列と該レベルを同時に検討すること)を含んでもよい。場合によって、増幅された標的ｃＤＮＡの配列を決定してもよい。
【０１５４】
本発明の任意の方法には、マイクロアレイ技術によって、組織又は細胞試料中のｍＲＮＡ、例えば標的ｍＲＮＡを調べるか又は検出する手順が含まれる。核酸マイクロアレイを用いて、試験及びコントロールの組織試料から得た試験及びコントロールのｍＲＮＡ試料を逆転写させて、ｃＤＮＡプローブを生成するために標識する。次いで、プローブを、固形支持体に固定した核酸のアレイにハイブリダイズさせる。アレイの配列及び各々のメンバーの位置がわかるように、アレイを設定する。例えば、その発現が抗血管形成治療の臨床上の利益の増加又は減少と相関している遺伝子の選択を、固形支持体上に配してよい。特定のアレイメンバーと標識プローブとのハイブリダイゼーションは、プローブが由来する試料がその遺伝子を発現することを示す。疾患組織の差次的遺伝子発現分析は、貴重な情報を提供する。マイクロアレイ技術は、単一の実験で何千もの遺伝子のｍＲＮＡ発現性質を評価するために、核酸ハイブリダイゼーション技術及び演算技術を利用する。(２００１年１０月１１日公開の国際公開公報０１／７５１６６を参照、(例えば米国特許第５７００６３７号、同第５４４５９３４号及び同第５８０７５２２号、Lockart, Nature Biotechnology, 14:1675-1680 (1996)）、アレイ製作の考察のためにはCheung, V.G.等, Nature Genetics 21(Suppl): 15-19 (1999)を参照)。ＤＮＡマイクロアレイは、ガラス又は他の基質上で染色されるか直接合成される遺伝子断片を含有する微小なアレイである。何千もの遺伝子は、通常単一のアレイ上に現れる。代表的なマイクロアレイ実験は以下の工程を伴う：１．試料から単離したＲＮＡからの蛍光性標識標的の調製、２．マイクロアレイへの標識した標的のハイブリダイゼーション、３．洗浄、染色及びアレイのスキャニング、４．走査画像の分析、そして５．遺伝子発現性質の生成。一般に、ＤＮＡマイクロアレイには２つの主要な種類、ｃＤＮＡから調製されたＰＣＲ産物を含有する遺伝子発現アレイ及びオリゴヌクレオチドアレイ(通常２５〜７０マー)が用いられる。アレイを形成する際に、オリゴヌクレオチドは、事前に作製して表面にスポットしても、(インサイツで)表面上で直接合成してもよい。
【０１５５】
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ(登録商標)システムは、ガラス表面上でオリゴヌクレオチドを直接合成することにより製造されるアレイを含んでなる市販のマイクロアレイシステムである。プローブ／遺伝子アレイ：オリゴヌクレオチド（通常２５マー）は、半導体ベースのフォトリソグラフィーと固相化学合成技術との組合せによって、ガラスウェーハ上へ直接合成される。各々のアレイは最高４００，０００の異なるオリゴを含有し、各々のオリゴは何百万ものコピーで存在する。オリゴヌクレオチドプローブがアレイ上の既知の位置で合成されるので、ハイブリダイゼーションのパターン及びシグナル強度は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアによる遺伝子同一性と相対的な発現レベルに置き換えて解釈できる。各々の遺伝子は、一連の異なるオリゴヌクレオチドプローブによって、アレイ上に表される。各々のプローブ対は、完全一致のオリゴヌクレオチドと、不一致のオリゴヌクレオチドからなる。完全一致プローブは、特定の遺伝子に対して完全に相補的な配列を有するため、遺伝子の発現を測定する。不一致プローブは、中心塩基位置での単一塩基置換によって、完全一致プローブとは異なり、標的遺伝子転写物の結合を妨げる。これによって、完全一致オリゴを決定するシグナルの一因となるバックグラウンド及び非特異的ハイブリダイゼーションを決定できる。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアは、完全一致プローブのハイブリダイゼーション強度から不完全一致プローブのハイブリダイゼーション強度を減算して、それぞれのプローブセットの絶対値又は特異的強度の値を決定する。プローブは、Ｇｅｎｂａｎｋ及び他のヌクレオチド貯蔵所の当時の情報に基づいて選択される。この配列は遺伝子の３'末端の特定の領域を認識すると思われている。ＧｅｎｅＣｈｉｐハイブリダイゼーションオーブン(「回転式(rotisserie)」オーブン)を用いて、一度に最高６４アレイのハイブリダイゼーションを行う。ｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎでは、プローブアレイの洗浄と染色が行われる。これは完全に自動化しており、４つのモジュールを含有しており、その各々のモジュールが一つのプローブアレイを保持している。各々のモジュールは、事前にプログラム化されたfluidicsプロトコルを用いたＭｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアにより個々に制御される。スキャナは、プローブアレイ結合した標識ｃＲＮＡにより発される蛍光強度を測定する共焦点レーザー蛍光発光スキャナである。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアを有するコンピュータワークステーションがｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎとスキャナを制御する。Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｓｕｉｔｅソフトウェアは、プローブアレイについて事前にプログラム化したハイブリダイゼーション、洗浄及び染色プロトコルを用いてｆｌｕｉｄｉｃｓ  ｓｔａｔｉｏｎを８つまで制御できる。また、ソフトウェアは、ハイブリダイゼーション強度データを得て、適切なアルゴリズムを使用して各々の遺伝子の存在／非存在情報に変換する。最後に、ソフトウェアは、比較分析によって、遺伝子発現における実験間の変化を検出して、テキストファイルに出力する。このファイルは更なるデータ分析のために他のソフトウェアプログラムに用いることができる。
【０１５６】
また、組織又は細胞試料中の選択した遺伝子又はバイオマーカーの発現は、機能的なアッセイ又は活性に基づくアッセイにより検査されてもよい。例えば、バイオマーカーが酵素である場合、組織又は細胞試料中の所定の酵素の存在を決定又は検出するために公知技術のアッセイを行ってもよい。
【０１５７】
試験結果に基づく患者のＩＲＧステータス（ＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉ）は、レポートにおいて提供されうる。レポートは、何れかの形態の書面資料（例えば紙又はデジタル形態において、又はインターネット上で）又は口頭発表（例えば人（ライブ）又は記録として）でありうる。レポートは、医療関係者（例えば、医師）に、患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を得うるか又は応答しそうであることを更に示しうる。
【０１５８】
本発明のキットは多くの実施態様を有する。ある実施態様は、容器と、該容器上のラベルと、該容器内に収容される組成物を具備するキットであり、この場合の組成物はＥＮＡ抗原に対する自己抗体に対応する一又は複数の標的ポリペプチド配列に結合する一又は複数の一次抗体を含有するものであり、該容器上のラベルは、該組成物を用いて少なくとも一種類の哺乳動物細胞中の一又は複数の標的タンパク質の存在を評価することができることと、少なくとも一種類の哺乳動物細胞中の一又は複数の標的タンパク質の存在を評価するための抗体の使用についての指示書を示すものである。さらに、キットは、組織試料を調整して組織試料の同一片に抗体及びプローブを適用するための一組の指示書と材料を具備しうる。キットは、一次抗体と、酵素標識などの標識にコンジュゲートしている二次抗体の両方を具備してもよい。
【０１５９】
一実施態様では、被検体は、狼瘡を治療するために免疫抑制剤などの薬剤によって以前に治療されたことがない、および／またはタイプＩインターフェロン抗体で以前に治療されたことがない。他の実施態様では、被検体は、狼瘡を治療するために薬剤によって以前に治療されたことがない、および／またはそのような抗体で以前に治療されたことがない。他の実施態様では、タイプＩインターフェロン抗体は狼瘡を治療するために被検体に投与される唯一の医薬である。他の実施態様では、タイプＩインターフェロン抗体は、狼瘡を治療するために用いた医薬の一つである。更なる実施態様では、被検体は関節リウマチを有さない。より更なる実施態様では、被検体は多発性硬化症を有さない。更なる他の実施態様では、被検体は狼瘡以外の自己免疫性疾患を有さない。この一番最後の言及では、本明細書中の「自己免疫性疾患」は、個体自身の組織ないしは器官ないしは同時分離したものから生じるかないしはそれらに対する疾患又は疾病、またはそれらの症状、または結果として生じる状態である。一実施態様では、正常体組織および抗原に反応する抗体のＢ細胞による産生によって増悪するまたはそれらの産生によって生じる症状を意味する。他の実施態様では、自己免疫性疾患は、自己抗原（例えば核抗原）のエピトープに特異的な自己抗体の分泌を伴うものである。
【０１６０】
抗体は任意の好適な方法、例えば非経口的、局所的、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、及び／又は、病巣内投与などによって投与される。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下の投与などがある。また、くも膜下腔内投与も考慮される。加えて、抗体は、例えば低減した抗体用量のパルス注入によって好適に投与されうる。好ましくは静脈内または皮下的に、より好ましくは静脈内注入によって投与される。それぞれの曝露は同じまたは異なる投与方法を用いて供給されてもよい。一実施態様では、それぞれの曝露は静脈内投与による。他の実施態様では、それぞれの曝露は皮下投与による。更なる他の実施態様では、曝露は静脈内投与および皮下投与の両方による。
【０１６１】
一実施態様では、タイプＩインターフェロン抗体はパルスやボーラスでなくゆっくりとした静脈内注入で投与する。例えば、メチルプレドニゾロン（例えば、およそ８０〜１２０ｍｇ静脈内投与、より好ましくはおよそ１００ｍｇ静脈内投与）を任意のタイプＩインターフェロン抗体の注入のおよそ３０分前に投与する。例えば、タイプＩインターフェロン抗体は専用ラインを介して注入される。
【０１６２】
抗マラリア剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、スタチン、細胞傷害剤、化学療法剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト又は抗体、増殖因子、ホルモン、インテグリン、インテグリンアンタゴニスト、又は抗体などの第二医薬がタイプＩインターフェロン抗体と共に投与されうる。
【０１６３】
例えば、抗体は、化学療法剤、インターフェロンクラス薬剤、例としてＩＦＮβ-１ａ（ＲＥＢＩＦ(登録商標)およびＡＶＯＮＥＸ(登録商標)）又はＩＦＮβ-１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ(登録商標)）、オリゴペプチド、例としてグラチラマーアセテート（ＣＯＰＡＸＯＮＥ(登録商標)）、細胞障害性剤（例えばミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ(登録商標)）、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロランブシルおよびアザチオプリン）、静脈免疫グロブリン（γグロブリン）、リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ抗体、抗ＣＤ４、クラドリビン、全身照射法、骨髄移植）、副腎皮質ステロイド（例えば、全身コルチコステロイド治療を含む関節注射を介する、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、例として低用量プレドニゾン、デキサメサゾン又はグルコルチコイド）、非リンパ球枯渇性免疫抑制療法（例えばＭＭＦ又はシクロスポリン）、「スタチン」クラスのコレステロール低下剤（セリバスタチン（ＢＡＹＣＯＬＴＭ）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬＴＭ）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲＴＭ）、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲＴＭ）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬＴＭ）、そして、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲＴＭ）を含む）、エストラジオール、テストステロン（場合によって高用量で；Stuve 等 Neurology 8:290-301 (2002)）、例えば、ホルモン補充療法（抗マラリア剤、例としてヒドロキシクロロキン、クロロキン又はキナクリンなど）、狼瘡の二次性又は関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）の治療、ＴＮＦインヒビター、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、抗インテグリン抗体又はアンタゴニスト、血漿分離交換法、レボチロキシン、サイクロスポリンＡ、ソマタスタチン(somatastatin)類似体、サイトカイン、抗サイトカインアンタゴニスト又は抗体、抗代謝産物、免疫抑制剤、リハビリ手術、放射性ヨード、甲状腺除去、他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体などと組み合わせてもよい。
【０１６４】
タイプＩインターフェロン抗体が第一医薬の場合、第二医薬のより具体的な例として、化学療法剤、細胞障害性剤、抗インテグリン、抗マラリア剤、例としてヒドロキシクロロキン、クロロキン又はキナクリン、γグロブリン、抗ＣＤ４、クラドリビン、副腎皮質ステロイド、ＭＭＦ、シクロスポリン、スタチンクラスのコレステロール低下剤、エストラジオール、テストステロン、ホルモン補充薬剤、ＴＮＦインヒビター、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、レボチロキシン、サイクロスポリンＡ、ソマタスタチン類似体、サイトカインアンタゴニスト又はサイトカインレセプターアンタゴニスト、抗代謝産物、及び／又は免疫抑制剤が含まれる。
【０１６５】
これらの第二医薬は、通常、先に用いたのと同じ用量および同じ投与ルートで用いられるか又は、これまで使用した用量のおよそ１から９９％で用いられる。このような第二医薬が多少なりとも用いられる場合、ＩＦＮ抗体がない場合にはより少量で、特にその後の用量では抗体の初期用量を超える量で用いて、これによって引き起こされる副作用を取り除くかまたは低減する。
【０１６６】
第二医薬が有効量の抗体曝露で投与される場合、任意の曝露によって、例えば１の曝露だけによって、または、複数の曝露によって投与されてもよい。一実施態様では、第二医薬は初期曝露によって投与される。他の実施態様では、第二医薬は初期曝露と第二曝露によって投与される。より更なる実施態様では、第二医薬はすべての曝露によって投与される。
併用投与には、異なる製剤又は単一の製薬製剤を用いての共投与（同時投与）、および何れかの順番での連続的な投与が含まれ、両方（または全て）の活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する期間があることが好ましい。好ましい実施態様では、初期の曝露の後、特に薬剤が副腎皮質ステロイドである場合に、このような薬剤の量を減少するか除去して、プレドニゾンおよびシクロホスファミドなどの副作用を有する薬剤への被検体の曝露を減らす。他の実施態様では、第二医薬の量は減少されないかまたは取り除かれない。
【０１６７】
一実施態様では、抗マラリア剤又は化学療法剤、より好ましくは、副腎皮質ステロイド、メトトレキセート、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル又は６‐メルカプトプリンが、初期曝露によって投与される。他の態様では、免疫抑制剤、抗マラリア剤又は化学療法剤は、続く曝露によって投与されないか、または初期曝露によるものより低用量で投与される。しかしながら、場合によってはこれらの薬剤は、初期曝露と同じまたは類似の量で、すべての曝露を含む複数の曝露によって投与される。
【０１６８】
メチルプレドニゾロンおよび／またはプレドニゾンなどの副腎皮質ステロイドが、タイプＩインターフェロン抗体の前および／またはそれと同時に被検体に投与されうる。加えてまたはあるいは、ＭＭＦが、ＭＭＦと特に好適な副腎皮質ステロイドとの同時投与による初期抗体曝露によって投与されるのが好ましい。好ましくは、ＭＭＦは、分割用量（３回／日）でおよそ１５００ｍｇ／日のタイプＩインターフェロン抗体と共にまず最初に投与され、被検体は、耐容するようにおよそ第４週までに、分割用量（３回／日）でおよそ３ｇ／日の標的用量までに滴定される。用量の減少が必要な場合、減少はおよそ２５０〜５００ｍｇの漸減を行う。他の態様では、シクロホスファミドは、初期の抗体曝露で副腎皮質ステロイドの有無にかかわらず被検体に投与されてもよい。シクロホスファミドが投与される場合、それは第二曝露によって投与されないかまたは初期曝露によって用いられるより低い量で第二曝露によって投与されるのが好ましい。また、シクロホスファミドは第三又はその後の曝露によって投与されるのが好ましい。
【０１６９】
ＩＶ．タイプＩインターフェロンに対する抗体
当分野で知られている何れかのタイプＩインターフェロン抗体は、ここに記載の方法において使用されうる。例えば、インターフェロンαの複数のサブタイプに結合する抗体が当分野で知られている。これらの抗体の非限定的例は、例えば米国特許番号7,087,726 (Genentech, Inc.)及び米国特許出願公開番号2007/0014724 (Medarex)に見られる。例えば、一実施態様では、発明において使用されうる抗ＩＦＮα抗体は、米国特許番号７，０８７，７２６の実施例１及び実施例２に開示されるものの何れかであり、例えば表３及び表４に開示されるもの、及び／又は行２５−５４、欄５６の「Deposit of Material」と題される表に開示されるものを含み、また米国特許番号７，０８７，７２６に開示される配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、及び／又は１４を含み得、またこれらの抗体のキメラ、ヒト化、又はヒトバージョンを更に含み得（まだキメラ、ヒト化、又はヒトバージョンでない場合）、またその断片又は誘導体を更に含みうる。
【０１７０】
他の実施態様では、発明において使用されうる抗ＩＦＮα抗体は米国特許出願公開番号２００７／００１４７２４に開示されるもの、例えば実施例１及び／又は１１に開示されるもの、及び／又は米国特許出願公開番号２００７／００１４７２４に開示される配列番号１〜３０に開示されるものの何れかであり、またこれらの抗体のキメラ、ヒト化、又はヒトバージョンを更に含み得（キメラ、ヒト化、又はヒトバージョンでない場合）、またその断片又は誘導体を更に含みうる。例えば、幾つかの実施多様では、抗ＩＦＮα抗体は、１３Ｈ５のＩｇＧ１抗体アイソタイプ及びその親和性成熟変異体でありうる (例えば米国特許WO 2008/070135 (MedImmune)を参照)。
【０１７１】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、少なくともヒト  ＩＦＮ-αサブタイプＩＦＮ-α１、ＩＦＮ-α  ２、ＩＦＮ-α４、ＩＦＮ-α５、ＩＦＮ-α８、ＩＦＮ-α１０、及びＩＦＮ-α２１に結合し、生物学的活性を中和する。更なる態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は全ヒトＩＦＮ-αサブタイプに結合し、生物学的活性を中和する。ある実施態様では、ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、問題のヒトＩＦＮ-αの生物学的活性を有意に低減するか除去しうる。一実施態様では、ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、被験体ヒトＩＦＮ-αの生物学的活性の少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、また更に好ましくは少なくとも９０％、更により好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％を中和できる。別の実施態様では、ヒトＩＦＮ-α生物学的活性-中和モノクローナル抗体は、ヒトＩＦＮ-βの対応する生物学的活性を中和しない。結合及び中和アッセイは当分野でよく知られている。所望の結合及び中和特性を有する抗体のスクリーニングにおいて有用なアッセイについては例えば米国特許第７，０８７，７２６号を参照のこと。
【０１７２】
ある実施態様では、インターフェロンαの特定のサブタイプ、又はサブタイプの組合せの活性を変更することが所望されうる。従って一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は、α２ａ及び／又はα２ｂサブタイプを含みうる少なくともインターフェロンαサブタイプ  α２に選択的に結合する。別の実施態様では、抗インターフェロンα  抗体はα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、又はα２１から選択される少なくとも一つのインターフェロンαサブタイプに選択的に結合する。
【０１７３】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα１７に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα１６に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα１４に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα１３に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα１０に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα８に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα７に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα６に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα５に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα４に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプ及びα１に選択的に結合する。
【０１７４】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１７及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２１に選択的に結合する。
【０１７５】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα２１に選択的に結合する。
【０１７６】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２１に選択的に結合する。
【０１７７】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２に選択的に結合する。
【０１７８】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１０、α１３、α１４、α６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα４に選択的に結合する。
【０１７９】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα５に選択的に結合する。
【０１８０】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。
【０１８１】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。
【０１８２】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα６に選択的に結合する。
【０１８３】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα７に選択的に結合する。
【０１８４】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα８に選択的に結合する。
【０１８５】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα１０に選択的に結合する。
【０１８６】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα１３に選択的に結合する。
【０１８７】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１７、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα１４に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα２１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα１６に選択的に結合する。
【０１８８】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α８、α１０、及びα２１に選択的に結合する。
【０１８９】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα４に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα５に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα６に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα７に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα８に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１０に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１３に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１４に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１６に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１７に選択的に結合する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２１に選択的に結合する。
【０１９０】
ある実施態様では、発明のＩＦＮα抗体が、特定のＩＦＮａサブタイプ、又はＩＦＮαサブタイプの組合せに選択的に結合し中和することが所望されうる。インターフェロン中和アッセイは当分野でよくしられている。  
【０１９１】
幾つかの実施態様では、受容体へのＩＦＮ-αの結合を遮断する抗ＩＦＮ-α抗体の能力は、競合結合アッセイにおけるＩＦＮＡＲ２へのＩＦＮ-αの結合を低減又は除去する特定の濃度の抗体の特性又は能力として定義され、アッセイにおけるＩＦＮＡＲ２へのＩＦＮ-α結合における当量濃度の無関係のコントロール抗体の効果と比較される。好ましくは、遮断抗ＩＦＮ-α抗体は、無関係なコントロール抗体と比較して、少なくとも約５０％、又は少なくとも約５５％、又は少なくとも約６０％、又は少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％、又は少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％、ＩＦＮＡＲ２へのＩＦＮ-αの結合を低減させる。
【０１９２】
従って、一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は、α２ａ及び／又はα２ｂサブタイプを含みうる少なくともインターフェロンαサブタイプα２に選択的に結合し、中和する。別の実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、ｏｒα２１に選択的に結合し中和する。
【０１９３】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα１７に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα１６に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα１４に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα１３に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα１０に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα８に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα７に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα６に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα５に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα４に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプ及びα１に選択的に結合し中和する。
【０１９４】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα５、α６、α７、α８、α１０、αｌ３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１７及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２１に選択的に結合し中和する。
【０１９５】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα２１に選択的に結合し中和する。
【０１９６】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２１に選択的に結合し中和する。
【０１９７】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１及びα２に選択的に結合し中和する。
【０１９８】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、及びα４に選択的に結合し中和する。
【０１９９】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、及びα５に選択的に結合し中和する。
【０２００】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１４、α１、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、及びα６に選択的に結合し中和する。
【０２０１】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプαｌ、α２、α４、α５、α６、α７、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、及びα７に選択的に結合し中和する。
【０２０２】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２。α４、α５、α６、α７、α８、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、及びα８に選択的に結合し中和する。
【０２０３】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、及びα１０に選択的に結合し中和する。
【０２０４】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、及びα１３に選択的に結合し中和する。
【０２０５】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１７、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、及びα１４に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、及びα２１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、及びα１６に選択的に結合し中和する。
【０２０６】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１、α２、α４、α５、α８、α１０、及びα２１に選択的に結合し中和する。
【０２０７】
一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα４に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα５に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα６に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα７に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα８に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１０に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１３に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１４に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１６に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα１７に選択的に結合し中和する。一実施態様では、抗インターフェロンα抗体は少なくともインターフェロンαサブタイプα２１に選択的に結合し中和する。
【０２０８】
ある実施態様では、抗インターフェロンα抗体は、ＩＦＮ-α結合により、ＩＦＮＡＲ１／ＩＦＮＡＲ２受容体複合体のチロシンリン酸化を、少なくとも約６０％、又は少なくとも７０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％低減させることが可能であり、ＫＩＲＡアッセイによって決定される。
【０２０９】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、次のＨＶＲ
（ａ）式ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）のＬ１；
（ｂ）式ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）のＬ２；及び
（ｃ）式ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）のＬ３；及び／又は
（ｄ）式ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）のＨ１；
（ｅ）式ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）のＨ２及び
（ｆ）式ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）のＨ３；
を含む。
【０２１０】
ある実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、その重及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に、
Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｉｌｅ  Ｉｌｅ  Ｈｉｓ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｎ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｌｙｓ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｌｙｓ  Ｓｅｒ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ａｓｎ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｐｈｅ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ（配列番号：７）及び
Ａｓｐ  Ｉｌｅ  Ｇｌｎ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｔｈｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｍｅｔ  Ｈｉｓ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ａｓｎ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｎ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｈｉｓ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｉｌｅ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ（配列番号：８）
をそれぞれ含む。  
【０２１１】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、ロンタリズマブと命名されるＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌによって採用された非商標名を有する抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体と同一であるアミノ酸配列を有する。他の実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はロンタリズマブに対し、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であるアミノ酸配列同一性を有する。米国特許番号７，０８７，７２６を参照のこと。ある実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はＣＡＳ  ９４８５７０-３０-７に開示されるアミノ酸配列を有する。
【０２１２】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は次の配列：
（ａ）式ＡＧＧＧＣＣＡＧＴＣ  ＡＧＡＧＴＧＴＴＡＧ  ＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣ  ＴＴＡＧＣＣ（配列番号：９）のＬ１；
（ｂ）式ＧＧＴＧＣＡＴＣＣＡ  ＧＣＡＧＧＧＣＣＡＣ  Ｔ（配列番号：１０）のＬ２；
（ｃ）式ＣＡＧＣＡＧＴＡＴＧ  ＧＴＡＧＣＴＣＡＣＣ  ＴＣＧＧＡＣＧ（配列番号：１１）のＬ３；
（ｄ）式ＡＧＣＴＡＴＡＧＴＡ  ＴＣＡＧＣ（配列番号：１２）のＨ１；
（ｅ）式ＡＡＴＧＧＴＡＡＣＡ  ＣＡＡＡＣＴＡＴＧＣ  ＡＣＡＧＡＡＧＴＴＣ  ＣＡＧＧＧＣ（配列番号：１３）のＨ２；及び
（ｆ）式ＧＡＴＣＣＣＡＴＡＧ  ＣＡＧＣＡＧＧＣＴＡ  Ｃ（配列番号：１４）のＨ３
によってコードされるＨＶＲを含む。
【０２１３】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、次の配列：
（ａ）式ＲＡＳＱＳＶＳＳＴＹＬＡ（配列番号：１５）のＬ１；
（ｂ）式ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号：１６）のＬ２；
（ｃ）式ＱＱＹＧＳＳＰＲＴ（配列番号：１７）のＬ３；
（ｄ）式ＳＹＳＩＳ（配列番号：１８）のＨ１；
（ｅ）式ＷＩＳＶＹＮＧＮＴＮＹＡＱＫＦＱＧ（配列番号：１９）のＨ２；及び
（ｆ）式ＤＰＩＡＡＧＹ（配列番号：２０）のＨ３
のＨＶＲを含む。
【０２１４】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はＵＳ２００７-００１４７２４の図１  Ａ及びＢに示されるＨＶＲを含む（ＣＤＲと標識される）。
【０２１５】
ある実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はその重及び軽鎖可変ドメインアミノ酸配列に、
Ｇｌｎ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｇｌｕ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｙｒ  Ｓｅｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｔｒｐ  Ｖａｌ  Ａｒｇ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｔｒｐ  Ｍｅｔ  Ｇｌｙ  Ｔｒｐ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ａｓｎ  Ｇｌｙ  Ａｓｎ  Ｔｈｒ  Ａｓｎ  Ｔｙｒ  Ａｌａ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｈｅ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ａｒｇ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｍｅｔ  Ｔｈｒ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ａｒｇ  Ｓｅｒ  Ａｓｐ  Ａｓｐ  Ｔｈｒ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ａｌａ  Ａｒｇ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ｉｌｅ  Ａｌａ  Ａｌａ  Ｇｌｙ  Ｔｙｒ  Ｔｒｐ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｖａｌ  Ｔｈｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  （配列番号：２１）及び
Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｖａｌ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｕ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｓｅｒ  Ｃｙｓ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｇｌｎ  Ｓｅｒ  Ｖａｌ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ  Ｔｙｒ  Ｌｅｕ  Ａｌａ  Ｔｒｐ  Ｔｙｒ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｌｙｓ  Ｐｒｏ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｌｅｕ  Ｉｌｅ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ａｌａ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ａｌａ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｉｌｅ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ａｒｇ  Ｐｈｅ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ｔｈｒ  Ｌｅｕ  Ｔｈｒ  Ｉｌｅ  Ｓｅｒ  Ａｒｇ  Ｌｅｕ  Ｇｌｕ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ａｓｐ  Ｐｈｅ  Ａｌａ  Ｖａｌ  Ｔｙｒ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｇｌｎ  Ｇｌｎ  Ｔｙｒ  Ｇｌｙ  Ｓｅｒ  Ｓｅｒ  Ｐｒｏ  Ａｒｇ  Ｔｈｒ  Ｐｈｅ  Ｇｌｙ  Ｇｌｎ  Ｇｌｙ  Ｔｈｒ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｙｓ（配列番号：２２）
をそれぞれ含む。
【０２１６】
幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はＳｉｆａｌｉｍｕｍａｂとして命名されるＵＳＡＮ  Ｃｏｕｎｃｉｌに採用される非商標名を有する抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体に同一なアミノ酸配列を有する。他の実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体は、Ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂに少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であるアミノ酸配列同一性を有する。ある実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はＳｉｆａｌｉｍｕｍａｂである。幾つかの実施態様では、抗ヒトＩＦＮ-αモノクローナル抗体はＣＡＳ  １００６８７７-４１-３に開示されるアミノ酸配列を有する。
【０２１７】
Ｖ．抗体の製造
本発明の方法及び製造品は、例えばインターフェロンαを含むタイプＩインターフェロンに結合する抗体を使用又は取り込む。したがって、該抗体の製造方法をここに記載する。
抗体の製造又はスクリーニングのために用いるタイプＩインターフェロン抗原は、例としてＢ細胞表面マーカー又はその所望のエピトープを含むタイプＩインターフェロンないしは一部の可溶性形態であってもよい。あるいは又は更に、タイプＩインターフェロンをその細胞表面上に発現する細胞を抗体の製造又はスクリーニングに用いることができる。抗体の製造に有用なタイプＩインターフェロンの他の形態は当業者に明らかである。
以下は、本発明に従って用いた抗体の製造の例示的技術として記載する。
【０２１８】
(i)  ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(ｓｃ)又は腹腔内(ｉｐ)注射することにより動物に産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに関連抗原を、二官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基による抱合)、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基による)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、又はＲとＲ１が異なったアルキル基であるＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲにより抱合させることが有用である。
動物を、例えばタンパク質又はコンジュゲート１００μｇ又は５μｇ(それぞれウサギ又はマウスの場合)を完全フロイントアジュバント３容量と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫化する。１ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバントに入れた初回量の１／５ないし１／１０のペプチド又はコンジュゲートを用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原のコンジュゲートであるが、異なったタンパク質にコンジュゲートさせた、及び／又は異なった架橋剤によってコンジュゲートさせたコンジュゲートで追加免疫する。コンジュゲートはまたタンパク融合として組換え細胞培養中で調製することもできる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
【０２１９】
(ii)  モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は実質的に同種の抗体の集団から得られる抗体を意味する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、一般にわずかながら存在する突然変異体などのモノクローナル抗体の産生中に生じうる突然変異体を除いて同一及び／又は同じエピトープに結合するものである。よって、「モノクローナル」との修飾詞は、別個又はポリクローナルの抗体の混合物ではなく、抗体の特性を示すものである。
例えば、モノクローナル抗体は、Kohlerら, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えＤＮＡ法(米国特許第4,816,567号)によって作製することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターを上記したようにして免疫し、免疫化に用いられるタンパク質と特異的に結合する抗体を生産するか又は生産することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成する(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,59-103頁(Academic Press, 1986))。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ)を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジンを含有するであろう(ＨＡＴ培地)。
【０２２０】
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの生産を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性である細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫系、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、San Diego, California USAから入手し得るＭＯＰＣ-２１及びＭＰＣ-１１マウス腫瘍、及びアメリカ培養細胞系統保存機関、Rockville, Maryland USAから入手し得るＳＰ-２又はＸ６３-Ａｇ８-６５３細胞から誘導されたものである。ヒト骨髄腫及びマウス-ヒトヘテロ骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている(Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeurら, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
ハイブリドーマ細胞が生育している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生についてアッセイする。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)又は酵素結合免疫吸着検定(ＥＬＩＳＡ)によって測定する。
モノクローナル抗体の結合親和性は、例えばMunsonほか, Anal. Biochem., 107:220 (1980)のスキャッチャード分析法によって測定することができる。
所望の特異性、親和性、及び／又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地には、例えば、Ｄ-ＭＥＭ又はＲＰＭＩ-１６４０培地が包含される。加えて、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
【０２２１】
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ-ＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭ架橋型アガロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
モノクローナル抗体をコードしているＤＮＡは、常法を用いて(例えば、マウスの重鎖及び軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に単離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源となる。ひとたび単離されたならば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、そうしないと免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中にトランスフェクトし、組換え宿主細胞中でモノクローナル抗体の合成を達成することができる。抗体をコードするＤＮＡの細菌中での組換え発現に関する概説論文には、Skerraら, Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262(1993)及びPlueckthum, Immunol. Revs., 130:151-188(1992)がある。
【０２２２】
更なる実施態様では、抗体又は抗体断片は、McCaffertyら, Nature, 348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して産生される抗体ファージライブラリから単離することができる。Clacksonら, Nature, 352:624-628 (1991)及び Marksら, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリを使用したマウス及びヒト抗体の単離を記述している。続く刊行物は、鎖混合による高親和性(ｎＭ範囲)のヒト抗体の生産(Marksら, Bio/Technology, 10:779-783(1992))、並びに非常に大きなファージライブラリを構築するための方策としてコンビナトリアル感染とインビボ組換え(Waterhouseら, Nuc.Acids.Res., 21:2265-2266(1993))を記述している。従って、これらの技術はモノクローナル抗体の分離に対する伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ法に対する実行可能な別法である。
ＤＮＡはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常ドメインのコード化配列を、相同的マウス配列に代えて置換することにより(米国特許第４，８１６，５６７号；Morrisonら, Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,81:6851(1984))、又は免疫グロブリンコード配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード配列の全部又は一部を共有結合させることで修飾できる。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常ドメインに置換され、又は抗体の１つの抗原結合部位の可変ドメインに置換されて、抗原に対する特異性を有する１つの抗原結合部位と異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位とを含むキメラ二価抗体を作り出す。
【０２２３】
(iii)  ヒト化抗体
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来からよく知られている。好ましくは、ヒト化抗体には非ヒト由来の一又は複数のアミノ酸残基が導入されている。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入」可変ドメインから得られる「移入」残基と呼ばれる。ヒト化は、本質的にはヒト抗体の該当する高頻度可変領域配列を置換することによりウィンターと共同研究者の方法(Jonesほか, Nature, 321:522-525 (1986)、Riechmannほか, Nature, 332:323-327 (1988)、Verhoeyenほか, Science, 239:1534-1536(1988))を使用して実施することができる。よって、このような「ヒト化」抗体は、完全なヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の該当する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくらかのＦＲ残基が齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
抗原性を低減するには、ヒト化抗体を生成する際に使用するヒトの軽重両方の可変ドメインの選択が非常に重要である。「ベストフィット法」では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ全体に対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域(ＦＲ)として受け入れる(Simsほか, J. Immunol., 151:2296 (1993)；Chothiaら, J. Mol. Biol., 196:901(1987))。他の方法では、軽又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用できる(Carterほか, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992)；Prestaほか, J. Immunol., 151:2623(1993))。
【０２２４】
更に、抗体を、抗原に対する高親和性や他の好ましい生物学的性質を保持してヒト化することが重要である。この目標を達成するべく、好ましい方法では、親及びヒト化配列の三次元モデルを使用して、親配列及び様々な概念的ヒト化産物の分析工程を経てヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般的に入手可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推測三次元立体配座構造を図解し、表示するコンピュータプログラムは購入可能である。これら表示を見ることで、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の分析、すなわち候補免疫グログリンの抗原との結合能力に影響を及ぼす残基の分析が可能になる。このようにして、例えば標的抗原に対する親和性が高まるといった、望ましい抗体特性が達成されるように、ＦＲ残基をレシピエント及び移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般的に、高頻度可変領域残基は、直接的かつ最も実質的に抗原結合性に影響を及ぼしている。
【０２２５】
（iv）ヒト抗体
ヒト化のための別法により、ヒト抗体を生産することができる。例えば、内因性の免疫グロブリン産生がなくともヒト抗体の全レパートリーを免疫化することで産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(ＪＨ)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらす。Jakobovitsら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993)；Jakobovitsら, Nature 362:255-258 (1993)；Bruggermanら, Year in Immuno., 7:33 (1993)；米国特許第5,591,669号、同5,589,369号及び同5,545,807号を参照されたい。
【０２２６】
あるいは、ファージディスプレイ技術(McCaffertyら, Nature 348：552-553(1990))を、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変(Ｖ)ドメイン遺伝子レパートリーから、インビトロでヒト抗体及び抗体断片を産出させるために使用することができる。この技術によれば、抗体Ｖドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージ、例えばＭ１３の大きい又は小さいコートタンパク質遺伝子のいずれかにおいてイン-フレームをクローンする。繊維状粒子がファージゲノムの一本鎖のＤＮＡコピーを含むので、抗体の機能特性に基づいた選択により、これらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択がなされる。よって、ファージはＢ細胞の特性のいくつかを模倣している。ファージディスプレイは多様な形式で行うことができる；例えばJohnson, Kevin S. 及びChiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3：564-571(1993)を参照のこと。Ｖ-遺伝子セグメントのいくつかの供給源がファージディスプレイのために使用可能である。Clacksonら, Nature, 352：624-628(1991)は、免疫化されたマウス脾臓から得られたＶ遺伝子の小ランダム組合せライブラリーからの抗オキサゾロン抗体の異なった配列を単離した。非免疫化ヒトドナーからのＶ遺伝子のレパートリーを構成可能で、抗原(自己抗原を含む)とは異なる配列の抗体を、Marksら, J. Mol. Biol. 222：581-597(1991)、又はGriffithら, EMBO J. 12：725-734(1993)に記載の技術に本質的に従って単離することができる。また、米国特許第5,565,332号及び同5,573,905号を参照のこと。
またヒト抗体は、活性化Ｂ細胞によりインビトロで生産してもよい(例えば米国特許第5,567,610号及び同5,229,275号を参照)。
【０２２７】
(v)  抗体断片
抗体断片を生産するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全な抗体のタンパク分解性消化を介して誘導されていた(例えば、Morimotoら, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)及びBrennanら, Science, 229:81(1985)を参照されたい)。しかし、これらの断片は現在は組換え宿主細胞により直接生産することができる。例えば、抗体断片は上述において検討した抗体ファージライブラリーから分離することができる。別法として、Ｆａｂ'-ＳＨ断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的に結合してＦ(ａｂ')２断片を形成することができる(Carterら, Bio/Technology 10:163-167(1992))。他のアプローチ法では、Ｆ(ａｂ')２断片を組換え宿主細胞培養から直接分離することができる。抗体断片の生産のための他の方法は当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択抗体は単鎖Ｆｖ断片(ｓｃＦＶ)である。国際公開93/16185；米国特許第5,571,894号；及び米国特許第5,587,458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5,641,870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。このような直線状の断片は単特異的又は二重特異的であってもよい。
【０２２８】
(vi)  二重特異性抗体
二重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、タイプＩインターフェロン抗原の２つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体では第一タイプＩインターフェロンが結合し、更に第二タイプＩインターフェロンが結合しうる。あるいは、抗タイプＩインターフェロン結合アームは、ＦｃγＲＩ(ＣＤ６４)、ＦｃγＲＩＩ(ＣＤ３２)及びＦｃγＲＩＩＩ(ＣＤ１６)等のＩｇＧ(ＦｃγＲ)に対するＦｃレセプター、又はＴ細胞レセプター分子(例えばＣＤ２又はＣＤ３)等の白血球上のトリガー分子に結合するアームと結合しうる。また、二重特異性抗体は細胞障害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はタイプＩインターフェロン結合アーム及び細胞障害剤(例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンＡ鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)と結合するアームを有する。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばＦ(ａｂ')２二重特異性抗体)として調製することができる。
【０２２９】
二重特異性抗体を作成する方法は当該分野において既知である。全長二重特異性抗体の伝統的な産生は二つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの鎖は異なる特異性を持っている(Millsteinら, Nature, 305:537-539(1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ(四部雑種)は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の方法が国際公報９３／８８２９及びTrauneckerら、EMBO J. 10:3655-3659(1991)に開示されている。
異なったアプローチ法では、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン(抗原-抗体結合部位)を免疫グロブリン定常ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(ＣＨ１)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているＤＮＡを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時形質移入する。これにより、コンストラクトに使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率をもたらす態様において、三つのポリペプチド断片の相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又はその比率が特に重要性を持たないときは、２または３個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
【０２３０】
このアプローチ法の好適な実施態様では、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖と他方のアームのハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)とからなる。二重特異性分子の半分にしか免疫グロブリン軽鎖がないと容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、国際公報94/04690に開示されている。二重特異性抗体を産生する更なる詳細については、例えばSureshら, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照されたい。
米国特許第5,731,168号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロダイマーのパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第１抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置き換えられる。大きな側鎖と同じ又は類似のサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(例えばアラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第２の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモダイマーのような不要の他の最終産物に対してヘテロダイマーの収量を増大させるメカニズムが提供される。
【０２３１】
二特異性抗体とは架橋抗体や「ヘテロ抱合抗体」を含む。例えば、ヘテロ抱合体の一方の抗体がアビジンと結合し、他方はビオチンと結合していても良い。このような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対してターゲティングさせること（米国特許第4,676,980号）及びＨＩＶ感染の治療（国際公報91/00360、国際公報92/200373及び欧州特許第03089号）等の用途が提案されている。ヘテロ抱合抗体は適当な架橋方法によって生成できる。当技術分野においては、適切な架橋剤は周知であり、それらは複数の架橋法と共に例えば米国特許第4,676,980号などに記されている。
抗体断片から二重特異性抗体を産生する技術もまた文献に記載されている。例えば、化学結合を使用して二重特異性抗体を調製することができる。Brennanら, Science, 229:81 (1985) は完全な抗体をタンパク分解性に切断してＦ(ａｂ')２断片を産生する手順を記述している。これらの断片は、ジチオール錯体形成剤亜砒酸ナトリウムの存在下で還元して近接ジチオールを安定化させ、分子間ジスルヒド形成を防止する。産生されたＦａｂ'断片はついでチオニトロベンゾアート(ＴＮＢ)誘導体に転換される。Ｆａｂ'-ＴＮＢ誘導体の一つをついでメルカプトエチルアミンでの還元によりＦａｂ'-チオールに再転換し、他のＦａｂ'-ＴＮＢ誘導体の等モル量と混合して二重特異性抗体を形成する。作られた二重特異性抗体は酵素の選択的固定化用の薬剤として使用することができる。
【０２３２】
組換え細胞培養から直接的に二重特異性抗体断片を作成し分離する様々な方法もまた記述されている。例えば、二重特異性抗体はロイシンジッパーを使用して生産された。Kostelnyら, J.Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)。Ｆｏｓ及びＪｕｎタンパク質からのロイシンジッパーペプチドを遺伝子融合により二つの異なった抗体のＦａｂ'部分に結合させられた。抗体ホモダイマーはヒンジ領域で還元されてモノマーを形成し、ついで再酸化させて抗体ヘテロダイマーを形成する。この方法はまた抗体ホモダイマーの生産に対して使用することができる。Hollingerら, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)により記述された「ダイアボディ」技術は二重特異性抗体断片を作成する別のメカニズムを提供した。断片は、同一鎖上の２つのドメイン間の対形成を可能にするのに十分に短いリンカーにより軽鎖可変ドメイン(ＶＬ)に重鎖可変ドメイン(ＶＨ)を結合してなる。従って、一つの断片のＶＨ及びＶＬドメインは他の断片の相補的ＶＬ及びＶＨドメインと強制的に対形成させられ、２つの抗原結合部位を形成する。単鎖Ｆｖ(ｓＦｖ)ダイマーを使用する他の二重特異性抗体断片製造方策もまた報告されている。Gruberら, J.Immunol., 152:5368 (1994)を参照されたい。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tuttら J.Immunol. 147:60(1991)。
【０２３３】
ＩＶ．抗体のコンジュゲート（結合）と他の修飾
本明細書中の方法に用いる又は製造品に内包される抗体は場合によって細胞障害性剤と結合させる。例えば国際公報2004/032828に記載のように、(タイプＩインターフェロン)抗体は薬剤とコンジュゲートさせてもよい。
そのような抗体-細胞障害性剤コンジュゲートの生成に有用な化学療法剤は前述している。
また、抗体と一つ以上の小分子毒素のコンジュゲート、例えばカリケアミシン(calicheamicin)、マイタンシン(maytansine)(米国特許第5,208,020号）、トリコテン(trichothene）及びＣＣ１０６５もここにおいて考慮される。本発明の一実施態様では、抗体は、一つ以上のマイタンシン(maytansine)分子(例えば、抗体分子当たり約１から約１０のマイタンシン分子）と共役している。マイタンシンは、例えばＭａｙ-ＳＨ３へ還元されるＭａｙ-ＳＳ-Ｍｅへ変換され、修飾抗体(Chariら，Cancer Research 52:127-131(1992))と反応してマイタンシノイド(maytansinoids)-抗体コンジュゲートを生じる。
【０２３４】
あるいは、抗体は、一つ以上のカリケアマイシン(calicheamicin)分子を包含する。抗生物質のカリケアマイシンファミリーは、サブピコモル濃度で、二重鎖ＤＮＡの割れ目を作ることができる。使用されるであろうカリケアマイシンの構造類似体は、限定されるものではないが、γ１Ｉ、α２Ｉ、α３Ｉ、Ｎ-アセチルγ１Ｉ、ＰＳＡＧ及びθＩ１（Hinmanら, Cancer Research 53:3336-3342(1993)及びLodeら，Cancer Research 58:2925-2928(1998)）を含む。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素Ａ鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシン(modeccin)Ａ鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(ＰＡＰＩ、ＰＡＰＩＩ及びＰＡＰ-Ｓ)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、１９９３年１０月２８日に公開の国際公開93/21232を参照のこと。
【０２３５】
本発明は、更に、抗体と核酸分解性活性(例えば、リボムクレアーゼ又はＤＮＡエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ；ＤＮＡ分解酵素）を有する化合物との抗体コンジュゲートについて考慮する。
種々の放射性核種が放射性コンジュゲート抗体の生成に利用できる。具体例にはＡｔ211、Ｉ131、Ｉ125、Ｙ90、Ｒｅ186、Ｓｍ153、Ｂｉ212、Ｐ32及びＬｕの放射線各種が含まれる。
抗体と細胞障害剤のコンジュゲートは、種々の二官能性タンパク質カップリング剤、例えばＮ-スクシンイミジル-３-(２-ピリジルジチオール)プロピオナート(ＳＰＤＰ)、スクシインミジル１-４-(Ｎ-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、イミノチオラン(ＩＴ)、イミドエステル類の二官能性誘導体(例えばジメチルアジピミダートＨＣｌ)、活性エステル類(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)、アルデヒド類(例えば、グルタルアルデヒド)、ビス-アジド化合物(例えば、ビス(ｐ-アジドベンゾイル)ヘキサンジアミン)、ビス-ジアゾニウム誘導体(例えば、ビス-(ｐ-ジアゾニウムベンゾイル)-エチレンジアミン)、ジイソシアネート(例えば、トリエン-２,６-ジイソシアネート)、及び二活性フッ素化合物(例えば、１,５-ジフルオロ-２,４-ジニトロベンゼン)を使用して作製される。例えば、リシン免疫毒素は、Vitetta等, Science 238:1098(1987)に記載されているようにして調製することができる。炭素-１４標識１-イソチオシアナトベンジル-３-メチルジエチレン-トリアミン五酢酸(ＭＸ-ＤＴＰＡ)が抗体に放射性ヌクレオチドをコンジュゲートするためのキレート剤の例である。国際公開94/11026を参照されたい。リンカーは、細胞内で細胞毒性薬剤を放出を容易にする「切断可能なリンカー」でもよい。例えば、酸性の易動性リンカー、ペプチダーゼ感受性リンカー、ジメチルリンカー又はジスルフィド含有リンカー(Chari 等 Cancer Research 52: 127-131 (1992))を用いてもよい。
あるいは、抗体及び細胞障害性剤を含んでなる融合タンパク質を、例えば組み換え技術又はペプチド合成で製造してもよい。
【０２３６】
他の実施態様では、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体がコンジュゲートされ得、ここで、抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄化(clearing)剤を使用し、循環から未結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
また、本発明の抗体を、プロドラッグ(例えばペプチジル化学療法剤、国際公報81/01145を参照）を活性な抗癌剤に転化させるプロドラッグ活性化酵素にコンジュゲートさせてもよい。例えば国際公報88/07378及び米国特許第4,975,278号を参照されたい。
そのようなコンジュゲートの酵素成分には、より活性な細胞毒形態に転化するように、プロドラッグに作用し得る任意の酵素が含まれる。
【０２３７】
限定するものではないが、この発明の方法に有用な酵素には、ホスファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアルカリ性ホスファターゼ；スルファート含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なアリールスルファターゼ；非毒性５-フルオロシトシンを抗癌剤５-フルオロウラシルに転化するのに有用なシトシンデアミナーゼ；プロテアーゼ、例えばセラチアプロテアーゼ、サーモリシン、サブチリシン、カルボキシペプチダーゼ及びカテプシン(例えば、カテプシンＢ及びＬ)で、ペプチド含有プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なもの；Ｄ-アミノ酸置換基を含有するプロドラッグの転化に有用なＤ-アラニルカルボキシペプチダーゼ；炭水化物切断酵素、例えばグリコシル化プロドラッグを遊離の薬剤に転化するのに有用なノイラミニダーゼ及びβガラクトシダーゼ；βラクタムで誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化させるのに有用なβラクタマーゼ；及びペニシリンアミダーゼ、例えばそれぞれフェノキシアセチル又はフェニルアセチル基で、それらのアミン性窒素において誘導体化された薬剤を遊離の薬剤に転化するのに有用なペニシリンＶアミダーゼ又はペニシリンＧアミダーゼが含まれる。あるいは、「アブザイム」としてもまた公知の酵素活性を有する抗体を、遊離の活性薬剤に本発明のプロドラッグを転化させるために使用することもできる(例えば、Massey, Nature 328:457-458(1987)を参照)。抗体-アブザイムコンジュゲートは、ここで記載されているようにして、腫瘍細胞個体群にアブザイムを送達するために調製することができる。
【０２３８】
この発明の酵素は、当該分野においてよく知られている技術、例えば上で検討したヘテロ二官能性架橋試薬を使用することにより、抗体に共有的に結合させることができる。あるいは、本発明の抗体の少なくとも結合領域を本発明の酵素の少なくとも機能的に活性な部位に結合せしめてなる融合タンパク質を、当該技術においてよく知られている組換えＤＮＡ技術を使用して作成することができる(例えばNeubergerら, Nature 312:604-608(1984)参照。
抗体の他の修飾がここで検討される。例えば、抗体は、様々な非タンパク質性(nonproteinaceous)のポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシアルキレン類、又はポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのコポリマーの1つに結合させてもよい。一以上のＰＥＧ分子と結合しているＦａｂ'等の抗体断片は本発明の実施態様に特に好ましい。
また、ここで開示する抗体はリポソームとして製剤化してもよい。抗体を含むリポソームは、Epstein等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985)；Hwang等, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980)；U.S. Pat. Nos. 4,485,045及び4,544,545；及び１９９７年１０月２３日に公開の国際公報97/38731等に記載されているような当分野において公知の方法によって調製する。循環時間が長いリポソームは、米国特許第5,013,556号に開示されている。
【０２３９】
特に有用なリポソームは、フォスファチジルコリン、コレステロール及びPEG-誘導体ホスファチジルエタノールアミン（PEG-PE）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。所望の直径を有するリポソームを回収するために、リポソームを規定のサイズの孔のフィルターに通す。本発明の抗体のＦａｂ’断片を、ジスルフィド相互反応を介してMartin等 J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982)に記載のようにリポソームと抱合させることができる。場合によっては、化学療法剤をリポソーム内に内包させる。Gabizon等 J. National Cancer Inst.81(19)1484 (1989)を参照。
ここで記載のタンパク質又はペプチド抗体のアミノ酸配列の修飾を考察する。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性が改善されることが望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、適当なヌクレオチド変化を抗体核酸に導入することにより、又はペプチド合成により調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び／又は挿入及び／又は置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構造物に達するまでなされるが、その最終構造物は所望の特徴を有する。また、アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数又は位置の変化など、抗体の翻訳後過程を変更しうる。
【０２４０】
突然変異のための好ましい位置にある抗体の残基又は領域の同定のために有用な方法は、Cunningham及びWells , Science 244: 1081-1085 (1989)に記載されているように「アラニンスキャンニング突然変異誘発」と呼ばれる。ここで、標的残基の残基又は基が同定され（例えば、arg, asp, his, lys,及びglu等の荷電残基）、中性又は負荷電アミノ酸（最も好ましくはアラニン又はポリペプチドアニリン）に置換され、アミノ酸と抗原との相互作用に影響を及ぼす。次いで置換に対する機能的感受性を示すこれらのアミノ酸の位置は、置換部位において又はそれに対して更に又は他の置換を導入することにより精密にされる。即ち、アミノ酸配列変異を導入する部位は予め決定されるが、変異自体の性質は予め決める必要はない。例えば、与えられた部位における性能を分析するために、ａｌａスキャンニング又はランダム突然変異誘発を標的コドン又は領域で実施し、発現された抗体変異体を所望の活性についてスクリーニングする。
【０２４１】
アミノ酸配列挿入は、１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドの長さの範囲のアミノ-及び／又はカルボキシル末端融合物、並びに一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入物を含む。末端挿入物の例は、Ｎ-末端メチオニル残基を持つ抗体又は細胞障害ポリペプチドに融合した抗体を含む。抗体分子の他の挿入変異体は、抗体の血清半減期を向上させる酵素又はポリペプチドの抗体のＮ-又はＣ-末端への融合物を含む。
他の型の変異体はアミノ酸置換変異体である。これらの変異体は、抗体分子において少なくとも一つのアミノ酸残基に異なる残基が挿入されている。抗体の置換突然変異について最も関心ある部位は高度可変領域を含むが、ＦＲ交互変化も考慮される。保存的置換は、「好ましい置換」と題して表１に示す。これらの置換が生物学的活性の変化をもたらす場合、表３に「例示的置換」と名前を付けた又はアミノ酸の分類を参照して以下に更に記載するような、より実質的な変化を導入して、生成物をスクリーニングしてよい。
【０２４２】
表３
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【０２４３】
抗体の生物学的性質における実質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えばシート又は螺旋配置、（ｂ）標的部位の分子の電荷又は疎水性、又は（ｃ）側鎖の嵩を維持するそれらの効果において実質的に異なる置換を選択することにより達成される。アミノ酸はその側鎖の性質の類似性に応じて分類される( Biochemistry, 第２版., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)中のA. L. Lehninger)：
（１）非極性：Ala (A), Val (V), Leu (L), Ile (I), Pro (P), Phe (F), Trp (W), Met (M)
（２）荷電のない極性：Gly (G), Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q)
（３）酸性：Asp (D), Glu (E)
（４）塩基性：Lys (K), Arg (R), His(H)
あるいは、天然に生じる残基は共通の側鎖性質に基づいてグループに分類してもよい。
（１）疎水性：ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile；
（２）中性の親水性：cys、ser、thr、asn、gln；
（３）酸性：asp、glu；
（４）塩基性：his、lys、arg；
（５）鎖配向に影響する残基：gly、pro；
（６）芳香族：trp、tyr、phe。
非保存的置換は、これらの分類の一つのメンバーを他の分類に交換することを必要とするであろう。
抗体の適切な配置の維持に関与しない任意のシステイン残基は、一般にセリンで置換し、分子の酸化的安定性を向上させて異常な架橋を防止する。逆に、抗体にシステイン結合を付加して、その安定性を向上させてもよい（特にここでの抗体は抗体断片、例としてＦｖ断片である）。
【０２４４】
特に好ましい型の置換変異体は、親抗体の一又は複数の高頻度可変領域残基の置換を含む。一般的に、さらなる発展のために選択され、得られた変異体は、それらが作製された親抗体と比較して向上した生物学的特性を有している。そのような置換変異体を作製する簡便な方法は、ファージディスプレイを使用する親和性突然変異である。簡潔に言えば、幾つかの高頻度可変領域部位（例えば６−７部位）を突然変異させて各部位における全ての可能なアミノ酸置換を生成させる。このように生成された多価抗体は、繊維状ファージ粒子から、各粒子内に充填されたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物への融合物としてディスプレイされる。ファージディスプレイ変異体は、ついで、ここに開示されるようなそれらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングされる。修飾のための候補となる高頻度可変領域部位を同定するために、アラニンスキャンニング突然変異誘発を実施し、抗原結合に有意に寄与する高頻度可変領域残基を同定することができる。別法として、又はそれに加えて、抗原-抗体複合体の結晶構造を分析して抗体と抗原の接点を特定するのが有利である場合もある。このような接触残基及び隣接残基は、ここに述べた技術に従う置換の候補である。そのような変異体が生成されると、変異体のパネルにここに記載するようなスクリーニングを施し、一又は複数の関連アッセイにおいて優れた特性を持つ抗体を更なる開発のために選択する。
抗体のアミノ酸変異の他の型は、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。このような変更とは、抗体に見い出される一又は複数の糖鎖部分の欠失、及び／又は抗体に存在しない一又は複数のグリコシル化部位の付加等を含む。
【０２４５】
ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合又はＯ結合の何れかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を意味する。アスパラギン-Ｘ-セリン及びアスパラギン-Ｘ-スレオニン（ここでＸはプロリンを除く任意のアミノ酸）のトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への糖鎖部分の酵素的結合のための認識配列である。従って、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列の何れかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作出される。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに、糖類Ｎ-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの一つが結合することを意味するが、５-ヒドロキシプロリン又は５-ヒドロキシリジンもまた用いられる。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、それが一又は複数の上述したトリペプチド配列(Ｎ結合グリコシル化部位のもの)を含むように変化させることによって簡便に達成される。該変化は、元の抗体の配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれによる置換によってもなされる(Ｏ-結合グリコシル化部位の場合)。
【０２４６】
抗体がＦｃ領域を含有する場合、それに接着する炭水化物を変更してもよい。例えば、抗体のＦｃ領域に接着するフコースを欠損する成熟炭水化物構造の抗体は、米国特許公開出願番号2003/0157108 (Presta, L.)に記載される。米国公開特許2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.)も参照のこと。抗体のＦｃ領域に接着した炭水化物内のＮ-アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を二分する抗体は、国際公報03/011878, Jean-Mairet 等、及び米国特許第6,602,684号, Umana 等に参照されている。抗体のＦｃ領域に接着するオリゴサッカライド内の少なくとも一のガラクトース残基を有する抗体は、国際公報97/30087, Patel 等に報告される。また、抗体のＦｃ領域に接着する変更された炭水化物を有する抗体については、国際公報98/58964 (Raju, S.)及び国際公報99/22764 (Raju, S.)も参照のこと。
【０２４７】
本明細書中の好適なグリコシル化変異形はＦｃ領域を含有し、Ｆｃ領域に接着される炭水化物構造はフコースを欠いている。このような変異形は改善されたＡＤＣＣ機能を有する。場合によって、Ｆｃ領域は、更にＡＤＣＣを改善する一つ以上のアミノ酸置換、例えばＦｃ領域の位置２９８、３３３および／または３３４の置換（Ｅｕ残基番号付け）を更に含む。「脱フコース化」または「フコース欠失」抗体に関する文献の例には以下のものを含む：米国公開番号2003/0157108；国際公報2000/61739；国際公報2001/29246；米国公開番号2003/0115614；米国公開番号2002/0164328；米国公開番号2004/0093621；米国公開番号2004/0132140；米国公開番号2004/0110704；米国公開番号2004/0110282；米国公開番号2004/0109865；国際公報2003/085119；国際公報2003/084570；国際公報2005/035586；国際公報2005/035778；Okazaki 等 J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；およびYamane-Ohnuki 等 Biotech. Bioeng.87: 614 (2004)。脱フコース化抗体を産生する細胞株の例として、タンパク質フコース化欠失Lec13 CHO細胞 (Ripka 等 Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；米国公開番号2003/0157108, Presta, L；および国際公報2004/056312, Adams 等, 特に実施例１１)、およびノックアウト細胞株、例としてα-1,6-フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、FUT8,-ノックアウトCHO細胞 (Yamane-Ohnuki 等 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004))などがある。
【０２４８】
抗体のアミノ酸配列変異体をコードする核酸分子は、この分野で知られた種々の方法によって調製される。これらの方法は、限定するものではないが、天然源からの単離（天然に生じるアミノ酸配列変異体の場合）又は初期に調製された抗体の変異体又は非変異体のオリゴヌクレオチド媒介（又は部位特異的）突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製を含む。
エフェクター機能に関して、例えば抗体のＡＤＣＣ及び／又はＣＤＣを向上させるために、本発明の抗体を修飾することが望ましい。このことは、抗体のＦｃ領域に一又は複数のアミノ酸修飾を導入することで達成される。あるいはまたは加えて、Ｆｃ領域にシステイン残基を導入することによってこの領域での鎖間のジスルフィド結合形成が起こりうる。故に、生成されたホモ二量体抗体は内部移行能を向上および／または補体媒介性細胞障害およびＡＤＣＣを増強する。Caron等, J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) およびShopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)を参照。抗腫瘍活性が亢進されたホモ二量体抗体もまた、Wolff ら Cancer Research 53:2560-2565 (1993)に記載されているような異種性二機能性交差結合を用いて調製されうる。または、抗体を二重のＦｃ領域を持つように操作して、それによって補体媒介性溶解およびＡＤＣＣ能を亢進した。StevensonらAnti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989)を参照。
【０２４９】
国際公報00/42072 (Presta, L.)は、抗体がそのＦｃ領域内にアミノ酸置換を含有する場合のヒトエフェクター細胞の存在下で改善されたＡＤＣＣ機能を有する抗体を述べる。好ましくは、改善されたＡＤＣＣを有する抗体はＦｃ領域内の位置２９８、３３３及び／又は３３４に置換を有する。好ましくは、変更されたＦｃ領域は、それらの位置のうちの１、２又は３つに置換を含有する又はそれらからなるヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域である。
変更したＣ１ｑ結合及び／又はＣＤＣを有する抗体については、国際公報99/51642、米国特許第6,194,551号B1、米国特許第6,242,195号B1、米国特許第6,528,624号B1及び米国特許第6,538,124号 (Idusogie 等)に記載される。抗体は、そのＦｃ領域のアミノ酸位置２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３１３、３３３及び／又は３３４の一以上にアミノ酸置換を含有する。
抗体の血清半減期を延長するために、例として米国特許第5739277号に記載されているように抗体（特に抗体断片）内にサルベージレセプター結合エピトープを組み込む方法がある。ここで用いる、「サルベージレセプター結合エピトープ」は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期延長に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを表す。また、Ｆｃ領域内に置換を有し、血清半減期が延長された抗体は国際公報00/42072(Presta, L.)に記載される。
３つ以上（好ましくは４つ）の機能的抗原結合部位を有する遺伝的に操作した抗体もまた考慮される(米国公開番号2002/0004587 A1, Miller 等)。
【０２５０】
Ｖ．治療的剤形
本発明に関連して使用される抗体の治療的剤形は、所望の純度を有する抗体を選択的に薬剤的許容可能な担体、賦形剤、安定剤と混合して凍結乾燥の剤形または液状溶液の形態の貯蔵に適するものである(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))。許容可能な担体、賦形剤、又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などのバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンズアルコニウムクロライド；ベンズエトニウムクロライド；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体）又はTWEENTM、PLURONICSTM、またはＰＥＧ等の非イオン性界面活性剤を含む。
【０２５１】
例示的抗タイプＩ抗体の剤形は米国特許第７，０８７，７２６号、同第７，７４１，４４９号、及び米国特許公開第２００９／０２１４５６５号に記載されている。
凍結乾燥剤形は米国特許第６２６７９５８(Andya 等)に記載されるように、皮下的投与に適する。そのような凍結乾燥剤形は適当な希釈剤で高いタンパク質濃度に再編成されるかもしれない、また再編成された剤形はここで治療される哺乳動物に皮下注射されうる。
また、抗体又はアンタゴニストの結晶形態も考慮される。例えば米国公開番号2002/0136719A1(Shenoy 等)も参照のこと。
【０２５２】
また、本明細書中の製剤は、治療される特定の症状の必要に応じて、一以上の活性な化合物（第二医薬）、好ましくは互いに悪影響を及ぼさない補完的な活性を有するものを含有してもよい。例えば、それは、細胞障害性剤（例えばミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ(登録商標)）、メトトレキセート、シクロホスファミド、クロランブシルおよびアザチオプリン）、化学療法剤、免疫抑制剤、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト又は抗体、成長因子、ホルモン（例えばテストステロンまたはホルモン置換療法）、インテグリン、インテグリンアンタゴニスト又は抗体（例えば、ＬＦＡ-１抗体、例としてGenentechから市販のエファリズマブ／ＲＡＰＴＩＶＡ(登録商標)、または、α４インテグリン抗体、例としてBiogenから入手可能なナタリズマブ／ＡＮＴＥＧＲＥＮ(登録商標)、または上記に記載の他のもの）、インターフェロンクラス薬剤、例としてＩＦＮβ-１ａ（ＲＥＢＩＦ(登録商標)およびＡＶＯＮＥＸ(登録商標)）又はＩＦＮβ-１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ(登録商標)）、オリゴペプチド、例としてグラチラマーアセテート（ＣＯＰＡＸＯＮＥ(登録商標)）、静脈免疫グロブリン（γグロブリン）、リンパ球枯渇療法（例えばミトキサントロン、シクロホスファミド、ＣＡＭＰＡＴＨＴＭ抗体、抗ＣＤ４またはクラドリビン）、非リンパ球枯渇性免疫抑制療法（例えばＭＭＦ又はシクロスポリン）、「スタチン」クラスのコレステロール低下剤、エストラジオール、狼瘡の二次性又は関連する症状（例えば、痙性、失調症、疼痛、疲労）を治療する薬剤、ＴＮＦインヒビター、ＤＭＡＲＤ、ＮＳＡＩＤ、副腎皮質ステロイド（例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメサゾンまたはグルコルチコイド）、レボチロキシン、サイクロスポリンＡ、ソマタスタチン(somatastatin)類似体、抗代謝産物、他のＢ細胞表面アンタゴニスト／抗体などを製剤中にさらに供給するのが望ましい。そのような他の薬剤（本明細書中で第二医薬と称する、第一医薬はタイプＩインターフェロン抗体である）の種類と有効量は、例えば製剤中に存在する抗体の量、治療する狼瘡のタイプ、および被検体の臨床的パラメータに依存する。
【０２５３】
また、活性成分は、例としてコアセルべーション技術または界面重合化により調製したマイクロカプセル、例として、個々のコロイド状のドラッグデリバリーシステム（例として、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メチルメタサイクリン)マイクロカプセル中に包まれているかもしれない。このような技術は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
持続性徐放剤が調製される。持続性徐放剤の好適な例は、抗体を含む固形疎水性ポリマーの準透過性基質を含むものであり、基質は、造形品、例としてフィルム、またはマイクロカプセルの形である。持続性徐放基質の例として、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(米国特許第3773919号), L-グルタミン酸およびエチルＬグルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレンビニール酢酸塩、分解性の乳酸グリコール酸共重合体、例としてLUPRON DEPOTTM(乳酸-グリコール酸共重合体およびロイプロリド酢酸塩で構成された注入可能ミクロスフェア)、およびポリD-(-)-3ヒドロキシブチリン酸を含む。インビボ投与に用いる剤形は無菌でなければならない。これは滅菌濾過膜を通す濾過によって容易く達成できる。
【０２５４】
ＶＩ．製造品
様々な製造品が発明の範囲内において考えられる。本発明の他の実施態様では、前述した狼瘡の治療に有用な物質を含有する製造品が提供される。好ましくは、製造品は、(a)容器内にタイプＩインターフェロン抗体及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含んで成る組成物を内包する容器；および(b) 被検体の狼瘡を治療するための指示を有するパッケージ挿入物を含んでなる製造品であって、該指示が、およそ０．５から４グラムの初期抗体曝露の後におよそ０．５から４グラムの第二抗体曝露を供給するために有効な抗体の被検体への投与量を示すものであり、該第二曝露は初期曝露からおよそ１６から５４週後までに供給されるものでなく、それぞれの抗体曝露が単回抗体用量としてないしは２又は３の複数回抗体用量として被検体に供給されるものである製造品である。
【０２５５】
パッケージ挿入物は容器上にあるないしは容器に付属するものである。適切な容器には、例えばボトル、ガラス瓶、シリンジ等が含まれる。容器はガラス又はプラスチックのような様々な材料で形成されうる。容器は狼瘡の治療に有効な組成物を収容しており、滅菌した出入口を有している(例えば、容器は皮下注射針により貫通可能なストッパーを具備する静脈溶液用のバック又はガラス瓶であってよい)。組成物中の少なくとも１つの活性剤は抗体である。ラベル又はパッケージ挿入物には、供給される抗体と任意の他の薬剤の用量と間隔に関する特定のガイダンスと共に、組成物が治療に好適な被検体の狼瘡を治療するために使用されることが示されている。更に、製造品は、製薬的に許容可能な希釈用バッファー、例えば、注入のための静菌性水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を収容する第２の容器を具備してもよい。さらに製造品は、第二の医薬を内包する第二または第三の容器を具備してもよく、この場合にタイプＩインターフェロン抗体は第一の医薬であり、製造品は第二の医薬を用いた被検体の治療についてのパッケージ挿入物上の指示書を具備する。第二の医薬の例としては、化学療法剤、免疫抑制剤、抗マラリア剤、細胞障害性剤、インテグリンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト又はホルモンなどがある。幾つかの実施態様では、第二の医薬は、化学療法剤、抗マラリア剤または免疫抑制剤であり、例えばヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリン、シクロホスファミド、プレドニゾン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート、アザチオプリン又は６‐メルカプトプリン；プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド（場合によっては６‐メルカプトプリンの有無にかかわらずアザチオプリン、ＭＭＦ、キナクリン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトトレキセートと共に）；プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド、並びにＭＭＦまたはシクロフォスファミドを含む。さらに、製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、市販及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０２５６】
別の態様では、発明は、限定するものではないが、生物学的サンプルからの一又は複数のＩＲＧの遺伝子発現を検出するためのバイオアッセイ分子及び遺伝子の発現を算出し、診断を提供するためにカットオフ値に対する遺伝子又はタンパク質合成の算出をスコア化するプロセッサー分子を含んでなり、カットオフ値が（１）健常人（又はコントロール）のＩＲＧの発現レベルの値×１．５未満又は（２）健常人（又はコントロール）におけるＩＲＧの発現レベルの中央値に対して２標準偏差未満であるコンピューターシステムを含む製造品が考えられる。
【０２５７】
別の態様では、発明は皮下投与装置を含んでなる製造品であって、患者に一定用量の抗インターフェロンα抗体を送達し、一定用量が約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲における抗インターフェロンα抗体である製造品を提供する。幾つかの実施態様では、一定用量は毎週約１００−５００ｍｇ、隔週約２００−１０００ｍｇ、又は毎月約４００−２０００ｍｇである。幾つかの実施態様では、一定用量は、約１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は５００ｍｇの何れかである。幾つかの実施態様では、一定用量は、毎週約１５０ｍｇ又は約３００ｍｇ、隔週約３００ｍｇ又は約６００ｍｇ、又は毎月約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ又は約１２００ｍｇである。幾つかの実施態様では、装置における抗体の濃度は約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬである。別の態様では、発明は、約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度において抗インターフェロンα抗体を含んでなる製造品を提供する。幾つかの実施態様では、抗インターフェロンα抗体は、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む。幾つかの実施態様では、抗体は、配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％の配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む。幾つかの実施態様では、抗体は配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む。幾つかの実施態様では、抗体はＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである。幾つかの実施態様では、皮下投与装置はプレ充填シリンジ、自動注射器、又は大容量注入装置である。例えば、大容量の液剤の皮下投与が可能な頓用注入装置である、ＲｏｃｈｅのＭｙＤｏｓｅ製品が、投与装置として使用されうる。
【０２５８】
ＶＩＩ．例示的な実施態様
１．患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、ＩＳＭｌｏであると決定されているか又はＩＳＭｌｏであることに基づいて治療に選択されている方法。
２．ＩＳＭｌｏが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される実施態様１に記載の方法。
３．サンプル中におけるｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって決定される実施態様２に記載の方法。
４．一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがハウスキーピング遺伝子（例えばｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）、リボソームタンパク質Ｌ１９、グリセルアルデヒド-３-リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）等）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様２又は３に記載の方法。
５．サンプルが血液サンプルである実施態様２−４の何れか一項に記載の方法。
６．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（表Ａに挙げる一つの、組合せの又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様２−５の何れか一項に記載の方法。
７．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様６に記載の方法。
８．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（２４-遺伝子ＩＳＭシグナチャの一つ、組合せ又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様２−５の何れか一項に記載の方法。
９．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様８に記載の方法。
１０．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様２−５の何れか一項に記載の方法。
１１．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様１０に記載の方法。
１２．患者における自己免疫性疾患を治療する方法であって、患者に有効量のインターフェロン阻害剤を投与することを含んでなり、患者が自己免疫性疾患であると診断されており、イムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下である治療前抗二本鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有すると決定されているか又はイムノアッセイによって測定される２００ＩＵ以下である治療前抗二本鎖ＤＮＡ抗体力価（抗ｄｓＤＮＡ）を有することに基づいて治療に選択されている方法。
１３．イムノアッセイがＥＬＩＳＡである実施態様１２に記載の方法。
１４．患者が２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ力価を有し、ＩＳＭｈｉである実施態様１２又は１３に記載の方法。
１５．ＩＳＭｈｉが患者からのサンプル中における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される実施態様１４に記載の方法。
１６．ｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって決定される実施態様１５に記載の方法。
１７．一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがハウスキーピング遺伝子（例えばｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）、リボソームタンパク質Ｌ１９、グリセルアルデヒド-３-リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）等）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様１５又は１６に記載の方法。
１８．サンプルが血液サンプルである実施態様１５−１７の何れか一項に記載の方法。
１９．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（表Ａに挙げる一つの、組合せの又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様１５−１８の何れか一項に記載の方法。
２０．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様１９に記載の方法。
２１．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（２４-遺伝子ＩＳＭシグナチャの一つ、組合せ又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様１５−１８の何れか一項に記載の方法。
２２．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様２１に記載の方法。
２３．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様１５−１８の何れか一項に記載の方法。
２４．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがＴＦＲＣに対して正規化される実施態様２３に記載の方法。
２５．自己免疫性疾患がループス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋炎、皮膚筋炎、血管炎、粥状動脈硬化、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群から成る群から選択される実施態様１−２４の何れか一項に記載の方法。
２６．患者が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する実施態様２５に記載の方法。
２７．患者が中程度〜重度の活性ループスを有する実施態様２５に記載の方法。
２８．患者が中程度〜重度の活性ＳＬＥを有する実施態様２５に記載の方法。
２９．患者がループス腎炎を有する実施態様２５に記載の方法。
３０．患者がクラスＩＩＩ-Ｖループス腎炎を有し、ＩＳＭｌｏである実施態様１−１３の何れか一項に記載の方法。
３１．患者が小児科ループスを有する実施態様２５に記載の方法。
３２．インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプＩ抗体である実施態様１−３１の何れか一項に記載の方法。
３３．抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様３２に記載の方法。
３４．抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様３２に記載の方法。
３５．抗体が少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に結合する実施態様３４に記載の方法。
３６．抗体がアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む実施態様３４に記載の方法。
３７．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様３４に記載の方法。
３８．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様３４に記載の方法。
３９．抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである実施態様３４に記載の方法。
４０．抗体が静脈内に投与される実施態様３２−３９の何れか一項に記載の方法。
４１．抗体が皮下に投与される実施態様３２−３９の何れか一項に記載の方法。
４２．抗体が１００〜２０００ｍｇのフラット用量で投与される実施態様３２−３９の何れか一項に記載の方法。
４３．抗体が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される実施態様４２に記載の方法。
４４．抗体が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット投与で投与される実施態様４２又は４３に記載の方法。
４５．抗体の投与が次：（１）ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（２）ループス紅斑の防止、（３）ループス腎炎紅斑における低減、（４）ループス腎炎紅斑の防止、（５）ループス腎炎における寛解の誘導、（６）ループス腎炎寛解の維持、（７）小児科ループス紅斑の数及び／又は重症度の低減、（８）小児科ループス紅斑の防止、（９）小児科ループス腎炎紅斑の低減、（１０）小児科ループス腎炎紅斑の防止、（１１）小児科ループス腎炎の寛解の誘導、及び（１２）小児科ループス腎炎寛解の維持の一又は複数において有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
４６．抗体の投与が患者における抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の低下に有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
４７．抗体の投与が患者における紅斑の低減に有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
４８．前記紅斑が中程度〜重度である実施態様４７に記載の方法。
４９．抗体の投与が患者におけるＳｅｌｅｎａ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）スコア又はＳｅｌｅｎａ紅斑Ｉｎｄｅｘ-Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＳＦＩ-Ｒ）スコアの低減に有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５０．抗体の投与が全ての治療前ＢＩＬＡＧＡ及びＢドメインの低下に有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５１．患者が抗体の投与後に新しいＢＩＬＡＧＡ臓器ドメインスコアを持たないか、一以下の新しいＢＩＬＡＧＢ臓器ドメインスコアを有する実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５２．抗体の投与が、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアを患者の治療前スコアから少なくとも４ポイント低下させるのに有効である実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５３．患者が抗体の投与後に、ＰｈｙｓｉｃｉａｎＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）において治療前スコアから０．３ポイント以下の増加を有する実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５４．前記患者が、次の評価ツール：ＳＲＩ、ＢＩＬＡＧ、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、又はＰｈｙｓｉｃｉａｎＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）の何れか一つによって測定される、治療より前の中程度又は重度の疾患活動性を伴うこれらの臓器系の疾患活動性における治療後の低下を有する実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５５．患者が抗体の投与に対してＳＲＩ-４、ＳＲＩ-５、ＳＲＩ-６、又はＳＲＩ-７応答を有する実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
５６．患者に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様１−５５の何れか一項に記載の方法。
５７．第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様５６に記載の方法。
５８．第二医薬がループスのケアのスタンダードである実施態様５６に記載の方法。
５９．抗体の投与が、前記抗体の前記投与より前に副腎皮質ステロイドを摂取している患者における副腎皮質ステロイド回避（ＣＳ）をもたらす実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
６０．抗体の投与がステロイド及び／又は免疫抑制剤レジメンによる治療の必要性の低下をもたらす実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
６１．患者が抗体の投与後に、彼らの副腎皮質ステロイド投与を１０ｍｇ／日のプレドニゾン等価物に漸減させている実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
６２．抗体の投与が抗体の投与の約２４〜約５２週間後に少なくとも５０％の副腎皮質ステロイド使用の低減をもたらす実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
６３．抗体の投与が、次：ＳＥＬＥＮＡＳＬＥＤＡＩスコア及び／又はＰｈｙｓｉｃｉａｎｓＧｌｏｂａｌＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔによって測定される中程度及び／又は重度の紅斑の増加の低減；有意に遅延された重度の紅斑までの時間；腫大した又は圧痛のある関節の数の低減；及び一つのＢＩＬＡＧＡ（重度）臓器紅斑又は二以上のＢＩＬＡＧＢ（中程度）臓器紅斑のリスクの有意な低減の一又は複数をもたらす実施態様３２−４４の何れか一項に記載の方法。
６４．インターフェロン阻害剤の投与を含んでなる、必要としているＩＳＭｌｏループス患者の治療のための治療レジメン。
６５．患者がＳＬＥ又はループス腎炎を有する実施態様６４に記載のレジメン。
６６．インターフェロン阻害剤が抗ＩＦＮα抗体である実施態様６４又は６５に記載のレジメン。
６７．抗体が１００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される実施態様６６に記載のレジメン。
６８．抗体が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇのフラット用量で投与される実施態様６６に記載のレジメン。
６９．抗体が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇのフラット用量で投与される実施態様６６に記載のレジメン。
７０．抗体が静脈内に又は皮下に投与される実施態様６６−６９の何れか一項に記載のレジメン。
７１．抗体がアミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びをアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む実施態様６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
７２．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
７３．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
７４．抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである実施態様６６−７０の何れか一項に記載のレジメン。
７５．インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
７６．インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスの決定及び患者のＩＲＧステータスに関するレポートの提供を含んでなり、レポートが患者がＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉであることを示す方法。
７７．レポートが、患者がＩＳＭｌｏである場合、患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを更に示す実施態様７６に記載の方法。
７８．インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＳＭｌｏである患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
７９．ＩＲＧ発現レベルが健常人又はコントロールの同じＩＲＧの発現レベルの平均値×１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１未満である場合、患者がＩＳＭｌｏとして考えられる実施態様７５−７８の何れか一項に記載の方法。
８０．ＩＲＧ発現レベルが健常人又はコントロールの同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１標準偏差未満である場合、患者がＩＳＭｌｏとして考えられる実施態様７５−７８の何れか一項に記載の方法。
８１．インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中におけるＩＲＧの発現レベルの決定及び健常人又は健常人における同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対する患者のＩＲＧ発現レベルの比較を含んでなり、患者のＩＲＧ発現レベルが（１）健常人又はコントロールの同じＩＲＧの発現レベルの平均値×１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１未満又は（２）健常人又はコントロールにおける同じＩＲＧの発現レベルの平均値に対して２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１標準偏差未満である場合に、患者がインターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
８２．ＩＳＭｌｏ又はＩＲＧ発現レベルが患者からのサンプル中における一又は複数のインターフェロン応答遺伝子（ＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される実施態様７５−８１の何れか一項に記載の方法。
８３．サンプル中における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがＲＴ-ＰＣＲによって測定される実施態様８２に記載の方法。
８４．一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがハウスキーピング遺伝子（例えばｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ受容体（ＴＦＲＣ）、リボソームタンパク質Ｌ１９、グリセルアルデヒド-３-リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）等）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様８２又は８３に記載の方法。
８５．サンプルが血液サンプルである実施態様７５−８４の何れか一項に記載の方法。
８６．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（表Ａに挙げる一つの、組合せの又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様７５−８５の何れか一項に記載の方法。
８７．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１、ＩＦＩ２７、ＳＩＧＬＥＣ１、ＤＮＡＰＴＰ６、ＵＳＰ１８、ＩＦ１６、ＨＳＸＩＡＰＡＦ１、及びＬＡＭＰ３から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様８６に記載の方法。
８８．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、及びＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧ（２４-遺伝子ＩＳＭシグナチャの一つ、組合せ又は全てのＩＲＧ）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様７５−８５の何れか一項に記載の方法。
８９．ＣＨＭＰ５、ＣＩＧ５、ＥＰＳＴＩ１、Ｇ１Ｐ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ４、ＩＦＩＴ５、ＩＲＦ７、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＰＡＲＰ９、ＲＩＧ１、ＲＩＧＥ、ＳＡＭＤ９Ｌ、ＳＰ１１０、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＸＩＡＰ、ＺＢＰ１から成る群から選択される一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様８８に記載の方法。
９０．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルが決定される実施態様７５−８５の何れか一項に記載の方法。
９１．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５及び／又はＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）のｍＲＮＡ発現レベルがトランスフェリン受容体（ＴＦＲＣ）のｍＲＮＡ発現レベルに対して正規化される実施態様９０に記載の方法。
９２．インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
９３．インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定すること、及び抗ｄｓＤＮＡ抗体力価がイムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である場合に患者がインターフェロン阻害剤治療から利益を受けうることを示すレポートを提供することを含んでなる方法。
９４．インターフェロン阻害剤治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者からのサンプル中における抗ｄｓＤＮＡ抗体ステータスを決定することを含んでなり、イムノアッセイで測定される２００ＩＵ以下である抗ｄｓＤＮＡ抗体力価を有する患者が、インターフェロン阻害剤治療に応答しそうである患者として同定される方法。
９５．イムノアッセイがＥＬＩＳＡである実施態様９２−９４の何れか一項に記載の方法。
９６．ループス患者における紅斑の可能性を予測する方法であって、患者のＩＲＧステータスを決定することを含んでなり、ＩＲＧの発現レベルの有意な増加が、患者が次の３〜５週間に紅斑を有しそうであることを示す方法。
９７．ＩＲＧがＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される実施態様９６に記載の方法。
９８．紅斑がＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）及び／又はＳＦＩ-Ｒｅｖｉｓｅｄによって決定される実施態様９６に記載の方法。
９９．紅斑がＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑Ｉｎｄｅｘ（ＳＦＩ）及び／又はＳＦＩ-Ｒｅｖｉｓｅｄに基づいて軽度、中程度又は重度である実施態様９６に記載の方法。
１００．インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンタイプＩ抗体である実施態様７５−９５の何れか一項に記載の方法。
１０１．抗体がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンω、インターフェロンλ、及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様１００に記載の方法。
１０２．抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様１００に記載の方法。
１０３．抗体が少なくともＩＦＮαサブタイプ１、２、４、５、８、１０及び２１に結合する実施態様１００に記載の方法。
１０４．抗体が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈを含んでなる重鎖を含む実施態様１０２に記載の方法。
１０５．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様１０２に記載の方法。
１０６．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様１０２に記載の方法。
１０７．抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである実施態様１０２に記載の方法。
１０８．皮下投与装置を含んでなる製造品であって、患者にフラット用量の抗インターフェロンα抗体を送達し、フラット用量が５０ｍｇ〜２０００ｍｇの抗インターフェロンα抗体の範囲である製造品。
１０９．フラット用量が毎週１００−５００ｍｇ、隔週２００−１０００ｍｇ、又は毎月４００−２０００ｍｇである実施態様１０８に記載の製造品。
１１０．フラット用量が毎週１５０ｍｇ又は３００ｍｇ、隔週３００ｍｇ又は６００ｍｇ、又は毎月６００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１２００ｍｇである実施態様１０８に記載の製造品。
１１１．装置における抗体の濃度が約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬである実施態様１０８に記載の製造品。
１１２．約５０〜２５０ｍｇ／ｍＬの濃度において抗インターフェロンα抗体を含んでなる製造品。
１１３．抗体が、アミノ酸配列ＲＡＳＱＳＶＳＴＳＳＹＳＹＭＨ（配列番号：１）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ１、アミノ酸配列ＹＡＳＮＬＥＳ（配列番号：２）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ２、及びアミノ酸配列ＱＨＳＷＧＩＰＲＴＦ（配列番号：３）を含んでなるＨＶＲ-Ｌ３を含んでなる軽鎖；及び／又はアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＥＹＩＩＨ（配列番号：４）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ１、アミノ酸配列ＳＩＮＰＤＹＤＩＴＮＹＮＱＲＦＫＧ（配列番号：５）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ２、及びアミノ酸配列ＷＩＳＤＦＦＤＹ（配列番号：６）を含んでなるＨＶＲ-Ｈ３を含んでなる重鎖を含む実施態様１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
１１４．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の重鎖可変領域配列；及び／又は配列番号：８のアミノ酸配列に少なくとも９５％配列同一性の軽鎖可変領域配列を含む実施態様１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
１１５．抗体が配列番号：７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；及び配列番号：８のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含む実施態様１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
１１６．抗体がＣＡＳ登録番号９４８５７０-３０-７を有するロンタリズマブである実施態様１０８−１１２の何れか一項に記載の製造品。
１１７．皮下投与装置がプレ充填シリンジ、自動注射装置又は大容量注入装置である実施態様１０８に記載の製造品。
１１８．生物学的サンプルから一又は複数のＩＲＧの遺伝子発現を検出するバイオアッセイ分子、及び遺伝子の発現を算出し、診断を提供するためにカットオフ値に対して遺伝子の算出をスコア化するプロセッサー分子を含んでなるコンピュータ化システムを含んでなる製造品であって、カットオフ値が（１）健常人又はコントロールのＩＲＧの発現レベルの値×１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１未満又は（２）健常人又はコントロールにおけるＩＲＧの発現レベルの中央値に対して２、１．９、１．８、１．７、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、又は１．１標準偏差未満である製造品。
１１９．バイオアッセイ分子がｃｏｂａｓｚ４８０ａｎａｌｙｚｅｒである実施態様１１８に記載の製造品。
１２０．インターフェロン阻害剤治療から利益を受けうる自己免疫性患者を同定するキットであって、自己免疫性患者から血液サンプルを採取するためのバイアル、及び自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するための説明を含んでなるキット。
１２１．ＥＰＳＴＩ１、ＨＥＲＣ５、ＴＹＫ１（ＣＭＰＫ２）、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、及びＯＡＳ３から成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルが、自己免疫性患者がＩＳＭｌｏであるかを決定するために使用される実施態様１２０に記載のキット。
１２２．自己免疫性疾患がループスである実施態様１２１に記載のキット。
１２３．インターフェロン阻害剤が抗インターフェロンα抗体である実施態様１２０に記載のキット。
１２４．約５０〜約２５０ｍｇ／ｍＬの量の抗インターフェロンα抗体、約５０〜約２００ｍＭの量のアルギニン-ＨＣｌ、約５〜約１００ｍＭの量のヒスチジン、約０．０１〜約０．１％の量のポリソルベートを含んでなる安定性液体組成物であって、約５．５〜約７．０のｐＨを有する組成物。
１２５．患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者がＥＮＡ-である方法。
１２６．抗体が、インターフェロンα；インターフェロンβ；インターフェロンω；インターフェロンλ；及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様１２５に記載の方法。
１２７．抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様１２５に記載の方法。
１２８．抗体がロンタリズマブである実施態様１２７に記載の方法。
１２９．患者のＥＮＡステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１２５に記載の方法。
１３０．サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１２９に記載の方法。
１３１．抗体が静脈内に投与される実施態様１２５に記載の方法。
１３２．ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様１２５に記載の方法。
１３３．患者が、健常個人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する実施態様１２５に記載の方法。
１３４．患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する実施態様１２５に記載の方法。
１３５．ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１３３又は１３４に記載の方法。
１３６．ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１３３又は１３４に記載の方法。
１３７．被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様１２５に記載の方法。
１３８．第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１３７に記載の方法。
１３９．インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
１４０．ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、ループス患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
１４１．インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
１４２．ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＥＮＡステータスを決定することを含んでなり、ＥＮＡ-のＥＮＡステータスを有すると決定された患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
１４３．ＥＮＡステータスが患者からのサンプル中における自己抗体を検出することによって決定され、自己抗体が抗Ｒｏ、抗Ｌａ、抗ＳＭ、抗ＲＮＰ、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１４４．サンプルが全血、血液由来細胞、血漿、血清、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１４５．ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１４６．患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含んでなる実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１４７．抗体が静脈内に投与される実施態様１４６に記載の方法。
１４８．抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様１４６に記載の方法。
１４９．抗体がロンタリズマブである実施態様１４８に記載の方法。
１５０．抗体が少なくとも２４週間投与される実施態様１４６に記載の方法。
１５１．患者が、健常個人のＩＳＭ以上であるベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１５２．患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する実施態様１３９−１４２の何れか一項に記載の方法。
１５３．ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１５１又は１５２に記載の方法。
１５４．ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１５１又は１５２に記載の方法。
１５５．被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様１４６に記載の方法。
１５６．第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１５５に記載の方法。
１５７．患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が健常個人のＩＳＭ以上のベースラインインターフェロンシグナチャメトリック（ＩＳＭ）を有する方法。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、患者からのサンプル（例えば血液サンプル）における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定されている。
１５８．患者におけるループスを治療する方法であって、ループスと診断された患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを含んでなり、患者が抗体の投与後に、患者のベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する方法。幾つかの実施態様では、ＩＳＭは、患者からのサンプル（例えば血液サンプル）における一又は複数のＩＲＧのｍＲＮＡ発現レベルを測定することによって決定される。
１５９．抗体がインターフェロンα；インターフェロンβ；インターフェロンω；インターフェロンλ；及びその組合せから成る群から選択されるインターフェロンに特異的に結合する実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６０．抗体がインターフェロンαに特異的に結合する実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６１．抗体がロンタリズマブである実施態様１６０に記載の方法。
１６２．ＩＳＭが、ＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６３．ＩＳＭが、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６４．抗体が静脈内に投与される実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６５．ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６６．被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様１５７又は１５８に記載の方法。
１６７．第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１６６に記載の方法。
１６８．インターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうるループス患者を同定する方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭ以上のベースラインＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けうる患者として同定される方法。
１６９．ループスの治療の治療効果を最適化する方法であって、患者のベースラインＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭ以上のベースラインＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療からの利益の可能性の増大を有する方法。
１７０．インターフェロンタイプＩ抗体による治療に対するループス患者の応答性を予測する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭ以上のＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
１７１．ループス患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療から利益を受けるだろう可能性を決定する方法であって、患者のＩＳＭステータスを決定することを含んでなり、健常個人のＩＳＭ以上のＩＳＭを有する患者がインターフェロンタイプＩ抗体による治療に応答しそうである患者として同定される方法。
１７２．ループスが全身性エリテマトーデスである実施態様１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
１７３．患者に有効量のインターフェロンタイプＩ抗体を投与することを更に含んでなる実施態様１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
１７４．抗体が静脈内に投与される実施態様１７３に記載の方法。
１７５．抗体がインターフェロン-αに特異的に結合する実施態様１７３に記載の方法。
１７６．抗体がロンタリズマブである実施態様１７５に記載の方法。
１７７．抗体が少なくとも２４週間投与される実施態様１７３に記載の方法。
１７８．患者が抗体の投与後に、ベースラインＩＳＭと比較して低いＩＳＭを有する実施態様１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
１７９．ＩＳＭがＣＭＰＫ２、ＥＰＳＴ１、ＨＥＲＣ５、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
１８０．ＩＳＭがＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、及びその組合せから成る群から選択される少なくとも一つの遺伝子の発現レベルを測定することによって決定される実施態様１６８−１７１の何れか一項に記載の方法。
１８１．被験体に第二医薬を投与することを更に含んでなる実施態様１７３に記載の方法。
１８２．第二医薬が副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）、抗マラリア剤、スタチン、及びその組合せから成る群から選択される実施態様１８１に記載の方法。
【０２５９】
本発明の更なる詳細を、次の非限定的な実施例により例証する。本明細書における全ての引用の開示は、明らかに参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
実施例
実施例１−ＳＬＥ臨床試験
１．概要
２パートからなる第ＩＩ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照多施設試験を行って、中程度から重度の活動性ＳＬＥ患者における、プラセボと比較したロンタリズマブ（rontalizumab）の有効性及び安全性を評定した。２４週目に一次有効性エンドポイントを評定した。
【０２６１】
パート１において、患者を２：１の比率（活動性：プラセボ）で無作為化して、毎月の静脈内（ＩＶ）注入により投与したロンタリズマブ７５０ｍｇ又は適合するプラセボのいずれかを与えた。パート１の募集の完了後にパート２を開始した。パート２において、患者を２：１の比率（活動性：プラセボ）で無作為化して、１４日毎の皮下（ＳＣ）注射により投与したロンタリズマブ３００ｍｇ又は適合するプラセボのいずれかを与えた。
【０２６２】
治験設計の概要を表４に示す。
2014519487.tif 000017
【０２６３】
試験における患者集団は、９４％女性を包含し、平均年齢３９歳であった。試験集団の人種／民族分布は、４６％白人、３７％アメリカインディアン／アラスカ先住民、１４％黒色人種及び４９％ヒスパニックであった。人口統計学、ベースライン特徴は全般に、各コホート内でバランスを取り、中程度から重度の疾患活動性（平均ＳＥＬＥＮＡ  ＳＬＥＤＡＩほぼ１０、＆≧１  ＢＩＬＡＧ  Ａ又は２  Ｂドメイン、平均疾患持続期間ほぼ６．５年間）を反映させた。全患者のうち７６％は、ベースラインのＩＳＭｈｉ（ＩＳＭスコア≧１）であった。より低いＩＳＭスコアは、ベースラインにおけるより低い疾患活動性（即ち、前処置）と関連しなかった。ＩＳＭｌｏ患者及びＩＳＭＨｉ患者は、匹敵する平均ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＢＩＬＡＧ、ＣＬＡＳＩ  Ａｃｔｉｖｉｔｙスコア、肥大した／圧痛のある関節のカウント、朝のこわばりの持続期間を有した。
【０２６４】
スクリーニング期間に始まる、無作為化に続く最初の１４日間に、患者に０．２５〜０．５ｍｇ／ｋｇプレドニゾン当量に及ぶステロイドレジメンを与えることができる。治験責任医師は、自身の判断において、疾患症状の適切な制御を生じる可能性の高い最低プレドニゾン用量をこの範囲内で選択する必要があった。試験１５日目に始めて、このレジメンを６週目の終わりまでに１０ｍｇ／日プレドニゾン当量以下の標的用量へと漸減させた（セクション３．３．２を参照）。治験責任医師又は患者が、そのリスクが潜在的な利益を凌ぐであろうと考えた場合、初期ステロイドレジメンは必要とされなかった。
【０２６５】
臨床的に適正である場合、より速いステロイド漸減が奨励された。実証されたステロイド毒性又は不耐性の場合、ステロイド漸減は、１５日目より前に始める。スクリーニング期間が延長され、スクリーニングにおけるステロイド曝露が１４日間以上２０ｍｇプレドニゾン（又は当量）を超えた場合、ステロイド漸減は、１５日目より前に始める。１０ｍｇの１日ステロイド用量に達した後、患者は、耐容性を示すまでステロイド漸減を続け、いつでも可能なときにステロイドを中断することを目標とした。
【０２６６】
患者は、スクリーニングの間、但し１日目までに、全ての免疫抑制的レジメン（例えば、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、タクロリムス）を中断した（セクション３．３．２を参照）。抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）の使用は、許可されたが導入されず、又は試験期間における用量を変更した。患者が、試験におけるいずれかの時点で持続性又は増加性の疾患活動性を経験した場合、治験責任医師の臨床判断に従ってステロイドを増加し、且つ／又は免疫抑制的レジメンを再開若しくは開始することができた。治験責任医師は、持続性疾患活動性又は紅斑により、必要であればいずれかの時点で自身の臨床判断に従って追加的な処置／レスキュー治療法を自由に施した。一定の閾値を超えるステロイドレジメンの増加を必要とした（セクション３．３．２を参照）、又は免疫抑制的レジメンの開始若しくは再開を必要とした患者は、大部分の状況下において、試験に残ることが許可され、治験薬（investigational product）を与え続けたが、解析において処置不成功を経験したものとして分類されるであろう。例外は、セクション３．３．２において詳述される。
【０２６７】
ＳＬＥ疾患活動性は、ＢＩＬＡＧ  ２００４指数、Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｉｎ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ-Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ指数（ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ）、ＳＥＬＥＮＡ紅斑指数改訂版（ＳＦＩ-Ｒ）及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＧＡ）を用いて、３６週目まで毎月、次に７２週目まで１２週毎に評価した。無作為化の時点で、又は２４週目に先立ついずれかの時点で、関節炎患者のため、毎月（３６週目まで）２８関節のカウントを行い、朝のこわばりの持続期間を記録した。粘膜又は皮膚疾患の患者のため、無作為化において、又は２４週目に先立ついずれかの時点で、Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ指数（ＣＬＡＳＩ）を用いた毎月（３６週目まで）の評価を行い、デジタル写真を得た。加えて、一定の患者報告成績（ＰＲＯ）を測定した。
【０２６８】
本治験の一次有効性エンドポイントは、２４週目に１又は複数の新たなＢＩＬＡＧ  Ａ又は２以上の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ徴候を有することなく、２４週目に先立ち処置不成功（例えば、追加的な処置により）として分類されることのない、２４週目における無作為化において存在する全ＢＩＬＡＧ  ＡドメインからＢＩＬＡＧ  Ｂ又はより良好への、及び無作為化において存在する全ＢＩＬＡＧ  ＢドメインからＢＩＬＡＧ  Ｃ又はより良好への低下を達成する患者の割合であった。追加的な二次及び探索的エンドポイントは、セクション２．２に収載する。
【０２６９】
有害事象、重篤な有害事象及び検査的異常を包含する安全性データは、試験全体を通じてモニターした。
【０２７０】
２．成績評価尺度
２．１  一次成績評価尺度
本治験の一次エンドポイントは、２４週目に１又は複数の新たなＢＩＬＡＧ  Ａ又は２以上の新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ徴候を有することなく、２４週目に先立ち処置不成功（例えば、追加的な処置による）として分類されることのない、２４週目における無作為化において存在する全ＢＩＬＡＧ  ＡドメインからＢＩＬＡＧ  Ｂ又はより良好への、及びベースラインにおいて存在する全ＢＩＬＡＧ  ＢドメインからＢＩＬＡＧ  Ｃ又はより良好への低下を達成する患者の割合であった。２４週目より前に試験から脱落した、又はその応答状態を決定することができなかった患者は、一次解析のためのノンレスポンダーであると考えられた。ＢＩＬＡＧ  ２００４疾患活動性指数は、本治験における疾患活動性の変化を捕えるための一次計器（instrument）として用いた。
【０２７１】
本試験におけるＳＬＥ疾患活動性を捕えるために利用した追加的な計器は、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＳＦＩ-Ｒ及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔを包含する。２８関節のカウント（関節炎の患者のため）及びＣＬＡＳＩ（粘膜又は皮膚の徴候を有する患者のため）等、臓器系特異的エンドポイントを用いて、ＳＬＥ疾患活動性計器を補足した。加えて、可能であれば、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８及び７２週目（＋／−７日間）に代表的粘膜皮膚病変のデジタル写真を得るべきである（これは、必要に応じて為され、機器の利用可能性に依存する）。
【０２７２】
２．２  二次成績評価尺度
二次成績評価尺度は、次の項目を包含した：１）２４週間にわたるＢＩＬＡＧ指数グローバルスコアの時間調整された曲線下面積（ＡＵＣ）；２）処置不成功状態（参照薬、セクション３．３．２を参照）；３）処置不成功までの時間；４）２４週目におけるＢＩＬＡＧ指数グローバルスコア；５）２４週間にわたる全ベースラインＢＩＬＡＧ  ＡスコアからＢ又はより良好への、及び全ベースラインＢＩＬＡＧ  ＢスコアからＣ又はより良好への持続的な低下までの時間（少なくとも２回の継続的来診のため）；６）２４週間にわたる時間調整されたＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ  ＡＵＣ；７）２４週目におけるＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコア；８）次の判断基準により定義される２４週目における組み合わせたＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ、ＰＧＡ及びＢＩＬＡＧ応答：少なくとも４ポイントのＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおけるベースラインからの低下；ＰＧＡにおける悪化なし（ベースラインから０．３ポイントを超えるＰＧＡの増加として定義される悪化による）；ベースラインと２４週目との間のいずれかの時点における、新たなＢＩＬＡＧ  Ａ臓器ドメインスコアなし、１を超える新たなＢＩＬＡＧ  Ｂ臓器ドメインスコアなし。
【０２７３】
２．３  追加的な成績評価尺度
追加的な探索的成績評価尺度は、次の項目を包含した：ａ）ステロイド負荷（８週目と２４週目の間の副腎皮質ステロイド用量の時間調整したＡＵＣにより測定される平均的副腎皮質ステロイド負荷）；ｂ）ＳＬＥ紅斑（ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑指数及びＳＦＩ-Ｒを用いた、８週目と２４週目の間の軽度、中程度及び重度疾患紅斑患者の割合；ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑指数及びＳＦＩ-Ｒを用いた軽度、中程度及び重度疾患紅斑までの時間）；ｃ）ＰＲＯ（Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ-３６（ＳＦ-３６）Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙにおけるベースラインから２４週目までの変化；Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｌｌｎｅｓｓ  Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）-Ｆａｔｉｇｕｅスコアにおけるベースラインから２４週目までの変化；Ｓｕｂｊｅｃｔ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙにおけるベースラインから２４週目までの変化；ｄ）診断（ベースラインにおけるＩＳＭサイン陽性として分類された患者における一次成績評価尺度により定義される、２４週目における応答；ベースラインにおけるＩＳＭサイン陽性として分類された患者における処置不成功状態）。
【０２７４】
２．４  薬物動態及び薬動力学的成績評価尺度
ＰＫ及びＰＤ成績評価尺度は、次の通りであった：抗ロンタリズマブ抗体の発生率；選択されたインターフェロン調節遺伝子（ＩＲＧ）の発現の経時的な変化；ロンタリズマブのＰＫパラメータ；インターフェロン誘導性タンパク質及び他の血清／血漿分析物のレベルの変化。
【０２７５】
２．５  安全性計画
ＩＦＮアルファは、自然及び後天性免疫防御に寄与する重要なサイトカインである。従って、この経路のアンタゴナイズが、特にウイルス感染の易感染性の増加を生じ得ることが可能である。加えて、ＳＬＥ患者は、根底にある疾患並びに副腎皮質ステロイド及び免疫抑制薬等の併用処置による感染のリスクが増加する。
【０２７６】
本治験の安全性計画は、３つの主要な要素：患者選択、処置及びモニタリングからなった。
【０２７７】
患者選択：感染症高リスクの患者（例えば、ヘルペスウイルス再活性化、入院及び／又はＩＶ抗生物質の投与を必要とする多発性の重篤な感染症の最近の感染若しくは病歴又は免疫不全の多発性再発患者）は、本治験から除外した。切除されており、治癒したと考えられる皮膚の基底細胞又は扁平上皮癌を除き、スクリーニングの５年以内に悪性病変又は上皮内癌の病歴を有する患者を除外した。スクリーニング前の持続時間に関係なく、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、メラノーマ、腎細胞癌又はカポジ肉腫の病歴を有する患者を除外した。女性患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｓａｓｌｏｗら、２００２）又は適用可能なｅｘ−Ｕ．Ｓ．地方／国のガイドラインにより推薦される期間内に子宮頸部スメアを行っている必要があるが、この期間は、無作為化に先行すること３年以内であり、結果は、再審査の無作為化に先立ち利用できなければならない（子宮摘出した患者は、子宮頸部スメアを必要としなかった）。子宮頸部スメアが、ヒトパピローマウイルスによる感染、上皮内腺癌（ＡＩＳ）、扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）グレード＞１の存在を示した場合、治験から患者を除外した。
【０２７８】
処置：本治験を設計して、感染リスクを増加させる併用処置レジメン、特に高用量の副腎皮質ステロイド及び免疫抑制薬への患者の曝露を最小化した。プロトコールは、急速なステロイド漸減（６週目の終わりまでに１０ｍｇ以下の１日プレドニゾン当量用量を達成）と共に、併用免疫抑制的レジメンの中断を指定した。高用量のステロイド及び一定の免疫抑制的レジメンに最近曝露した患者を除外した。非常に高用量のステロイド又は細胞傷害性処置に関与した、試験においてレスキュー処置を必要とした患者は、治験責任医師により安全且つ適正であると判定された場合、安全性及び有効性評価の試験に残ることが奨励されたが、追加的な用量の治験薬を与えることは許可されなかった。
【０２７９】
これらの規定は、感染症のリスクを低下させ、治験の経過において観察されたいずれかの感染性事象の特定を容易にすることが予想される。
【０２８０】
モニタリング：悪性病変を示唆し得るいずれかの兆候又は症状を迅速且つ積極的に評定し、スポンサーに報告した。偶発的な血液学的異常（例えば、新たな又は悪化する好中球減少症、貧血症、血小板減少症、大赤血球症、ＷＢＣ百分率（differential）における異型細胞）を慎重に評定した。試験中に悪性病変又は重篤な若しくは生命に関わる感染症を発症した患者には、追加的な用量の治験薬を与えてはならない。
【０２８１】
３．材料と方法
３．１  患者
３．１．１及び３．１．２における次の患者選択判断基準は、本治験における初期登録（即ち、パート１又は２）に適用した。
【０２８２】
３．１．１  組み入れ判断基準
患者は、試験エントリーのために次の判断基準を満たさなければならない：
１．書面によるインフォームドコンセントを用意し、プロトコールに定義されている試験手順を順守する能力及び意志。
２．年齢１８〜６５歳。
３．現在のＡＣＲ判断基準（Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ４０：１７２５、１９９７）に従ったＳＬＥの診断。スクリーニングに先立ついずれかの時点において少なくとも４個の判断基準が満たされた。スクリーニング時における４個の判断基準の存在は必要とされない。
４．スクリーニング時に１：８０の最小の力価を有する陽性ＡＮＡ。少なくとも１：８０の以前に実証されたＡＮＡ力価を有していたが、スクリーニング時に１：８０未満の力価を有する患者は、利用できる全データ（臨床的、血清学的又は他の診断所見を包含）に基づき活動性ループスがスクリーニング時に存在したことが登録判定過程において決定された場合のみ、登録することができなかった。
５．スクリーニング時に活動性疾患、少なくとも１種の臓器系におけるＢＩＬＡＧ  Ａスコア又は少なくとも２種の臓器系におけるＢＩＬＡＧ  Ｂスコアの存在により定義。次の３ドメインにおけるＢＩＬＡＧ  Ｂスコアのため、追加的な判断基準を適用した。
体質ドメイン：食欲不振が寄与するＢＩＬＡＧ  Ｂスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。
筋骨格ドメイン：３個以上の関節において炎症の客観的兆候（即ち、圧痛、肥大化又は浸出液）が観察されなければ、関節炎（中程度）／腱炎／腱鞘炎が寄与するＢＩＬＡＧ  Ｂスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。患者報告の関節炎病歴は十分ではなかった。
精神神経ドメイン：ループス頭痛が寄与するＢＩＬＡＧ  Ｂスコアは、エントリー要件に考慮しなかった。認知機能不全は、適正な認知力検査を用いて確立されており、原文書において実証されていない限り、Ｂスコアに寄与しなかった。
【０２８３】
これらの追加的な要件は、適格性の決定のみに適用され、ＢＩＬＡＧ  ２００４計器への変化を表さないことに留意されたい。本試験へのエントリーを認定する疾患徴候は、発熱（＞３７．５℃／＞９９．５°Ｆ）、意図しない体重減少、リンパ節腫大、脾腫、皮疹、血管浮腫（重度）、粘膜潰瘍形成（重度）、脂肪織炎／水疱性ループス、皮膚血管炎、脱毛症（重度）、指（digital）梗塞、結節性血管炎、無菌性髄膜炎、単ニューロパチー、神経叢障害、多発ニューロパチー、脳ニューロパチー、認知機能不全、発作性障害、運動性障害、自律神経性障害、小脳失調、頭蓋内圧亢進（除外判断基準、セクション３．１．２を参照）、筋炎、関節炎、腱炎／腱鞘炎（除外判断基準、セクション３．１．２を参照）、心筋炎、心膜炎、心臓弁機能不全（新たな）、胸膜炎、呼吸困難を伴う胸膜浸出液、間質性肺胞炎／肺臓炎、心タンポナーデ、肺出血／血管炎、不整脈、収縮肺症候群（shrinking lung syndrome）、心内膜炎、大動脈炎、冠状動脈炎、腹部漿膜炎、腹水、ループス腸炎／大腸炎、偽性腸閉塞、吸収不良、ループス肝炎、タンパク質喪失性腸症、急性ループス膵炎、急性ループス胆嚢炎、眼窩炎、筋炎、眼球突出、角膜炎、網膜又は脈絡膜の血管閉塞性疾患、視神経炎、前部又は後部ぶどう膜炎、網膜血管炎、強膜炎、タンパク尿、加速型高血圧、クレアチニン上昇（定量的カットオフのためのＢＩＬＡＧ  ２００４マニュアル；及びｓｌｅ関係の除外判断基準、セクション３．１．２を参照されたい）、血球減少症、貧血症及び溶血を包含した。各症例において、徴候は、治験責任医師の考慮した見解において、付随する医学的状態ではなく寧ろ患者のＳＬＥに起因し得るものでなければならない。一定の徴候が、組み入れ判断基準を満足させるためのＢＩＬＡＧ  Ｂスコアに考慮されなかったことに留意されたい：食欲不振、中程度関節炎／腱炎／腱鞘炎（３個以上の部位において客観的炎症が観察される場合を除く）、ループス頭痛及び認知障害（公式の認知力検査により実証される場合を除く）。
【０２８４】
緊急の標準治療的治療法を命じた一定の重度徴候を有する患者は、明らかに除外した（活動性増殖性腎炎、不安定重度精神神経ループス及び重度抗リン脂質症候群；セクション３．１．２を参照）。
【０２８５】
生殖能を有する患者（男性及び女性）は、試験参加の間中及び最後の治験薬投与に続く少なくとも２４週間、信頼できる避妊手段（例えば、ホルモン避妊薬、パッチ、膣リング、子宮内避妊具、物的障壁、外科的不妊化、禁欲）の使用に同意した。閉経後少なくとも（at last）１年間の患者及び子宮摘出した患者を除く全女性患者のため、スクリーニングにおいて陰性血清妊娠検査を実証した。加えて、試験薬の各投与に先立ち、陰性尿妊娠検査を実証した。
【０２８６】
３．１．２  除外判断基準
次の判断基準のうちいずれかを満たした患者を、試験エントリーから除外した。
ａ．ＳＬＥ関係の除外
１．スクリーニング時における、月経性血尿又は尿路感染症の非存在下におけるタンパク尿＞１ｇ／２４時間若しくは尿タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣ）＞１の存在又は＞１０  ＲＢＣ／ＨＰＦ若しくはＲＢＣ円柱（cast）の存在により証明された活動性ループス腎炎。治験責任医師の見解において活動性増殖性ループス腎炎が原因ではない、ＵＰＣ＞１．０又はタンパク質＞１ｇ／２４時間但しＵＰＣ＜３．０又はタンパク質≦３ｇ／２４時間により特徴付けられるタンパク尿患者は、メディカルモニターによる事前の診察後に適格であった。
２．制御不良の発作性障害精神病若しくは急性錯乱状態を包含する不安定精神神経ＳＬＥ、横断性脊髄炎、脳卒中又は脳卒中症候群。
３．スクリーニング１年以内の重度抗リン脂質抗体症候群（脳卒中、動脈性又は静脈性血栓塞栓症、播種性血管内凝血）の病歴を有し、スクリーニング時に適切且つ安定的な抗凝血レジメンに付されていなかった。アスピリン単独は、一般に、適切なレジメンではないと考えられた。抗リン脂質抗体単独の存在（血栓塞栓症の病歴なし）は、除外的ではなかった。
ｂ．全般的な健康に関係する除外
４．妊娠又は母乳で育てている。
５．末梢静脈アクセスの欠如。
６．モノクローナル抗体又はＩＶ免疫グロブリンに対する重度アレルギー又はアナフィラキシー反応の病歴。
７．治験責任医師の見解において患者参加を妨げるであろう、ＳＬＥに関係しないいずれかの臓器系における有意な制御されない内科的疾患（例えば、制御不良の慢性閉塞性肺疾患又は喘息、心血管疾患、加速型高血圧、大うつ病）。
８．スクリーニングに先立つ１年以内の、全身性副腎皮質ステロイド使用を必要とした付随状態（例えば、喘息、クローン病等）。局所的、関節内又は吸入による副腎皮質ステロイドの使用は、除外的ではなかった。
９．スクリーニングから５年以内の、血液学的悪性病変、固形腫瘍及び上皮内癌を包含するがんの病歴。切除されており、治癒したと考えられた皮膚の基底細胞又は扁平上皮癌は、除外的ではなかった。慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、メラノーマ、腎細胞癌又はカポジ肉腫の病歴は、スクリーニング前の持続時間に関係なく除外的である。女性患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又は適用可能なｅｘ−Ｕ．Ｓ．地方／国のガイドラインにより推薦される期間内に子宮頸部スメアを行っている必要があるが、この期間は、無作為化来診に先行すること３年以内である。子宮頸部スメアが、ヒトパピローマウイルスによる感染、上皮内腺癌（ＡＩＳ）、扁平上皮内病変（ＨＳＩＬ）又は子宮頸部上皮内腫瘍（ＣＩＮ）グレード＞１の存在を示した場合、患者は、治験から除外される。
１０．スクリーニングに先立つ１年以内の、アルコール又は薬物乱用の病歴。
ｃ．感染性疾患に関係する除外
１１．次を除いた、感染症のいずれかの現在又は最近の（スクリーニングの４週間以内）兆候又は症状：
無作為化に先立ち治験責任医師の判断において完全に消散した軽い感染症（例えば、感冒、ウイルス胃腸炎）
爪床の真菌感染症
無作為化に先立ち処置ありまたはなしで消散した口腔又は膣カンジダ症。
１２．スクリーニングに先立つ６ヶ月以内の、重度全身性細菌、真菌、ウイルス又は寄生虫感染症の病歴（２回以上の入院又は２回以上のＩＶ抗生物質経過）。
１３．治験責任医師の判断による、重度及び／又は播種性ウイルス感染症、特に、ＨＳＶ-１、ＨＳＶ-２、ＶＺＶ、ＣＭＶ（例えば、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペス、播種性帯状疱疹、ＣＭＶ大腸炎）等、ヘルペスウイルスの病歴。
１４．スクリーニングの３ヶ月以内の帯状疱疹（zoster/shingles）のエピソード又はスクリーニングに先立つ２年以内の３回以上のエピソード。
１５．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ＨＢｓＡｇ、抗ＨＢｃ）、Ｃ型肝炎の陽性検査。陽性スクリーニング検査の場合、確認検査が陰性であれば、患者を登録することができた。
１６．活動性結核の病歴又は潜在性結核菌（mycobacterium tuberculosis）感染症の陽性スクリーニング検査（精製タンパク質誘導体［ＰＰＤ］皮膚検査及びＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）−ＴＢ  Ｇｏｌｄは、許容されるスクリーニングアッセイであった）。スクリーニングの３ヶ月以内に陰性結核スクリーニング検査が実証された場合、新たな検査は必要とされなかった。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）−ＴＢ  Ｇｏｌｄ検査のみを用いて、カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette-Guerin）（ＢＣＧ）ワクチン接種の履歴を有する患者をスクリーニングした。この検査は、中央検査室（central laboratory）により利用できた。不確定のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）−ＴＢ  Ｇｏｌｄ検査結果は、結核感染症の兆候及び症状をチェックし、胸部Ｘ線又は他の調査を行うことにより経過観察して、治験責任医師の判断において適正となるよう結核菌による感染症を排除した。スクリーニングの３ヶ月以内に行われたスクリーニング検査及び胸部Ｘ線が、現在の活動性感染症の証拠を明らかにしなかった場合、適正且つ実証された経過の治療法を与えた潜在性ＴＢ感染症の病歴を有する患者を包含することができる。この場合、ＴＢスクリーニング検査は必要とされなかった。
１７．先天性又は後天性免疫不全の病歴。
ｄ．薬物療法に関係する除外
１８．表示の期間内に次の薬物療法のうちいずれかを与えた：
スクリーニングに先立つ１２ヶ月以内のＢ細胞枯渇療法（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ２２）又は抗ＢＬＹＳ療法
スクリーニングに先立つ３ヶ月以内のシクロホスファミド又は他のアルキル化剤
スクリーニングに先立つ６ヶ月以内のサリドマイド又はサリドマイド誘導体
スクリーニングに先立つ３ヶ月以内の腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト
スクリーニングの３ヶ月又は５半減期（どちらか長い方）以内のいずれかの調査薬
スクリーニングに先立つ６週間以内の血液、濃厚赤血球、血小板若しくは静脈内免疫グロブリンによる輸血又はプラスマフェレーシス若しくは血漿交換による処置
スクリーニングに先立つ３ヶ月以内のアザチオプリン＞２００ｍｇ／日
スクリーニングに先立つ３ヶ月以内のメトトレキサート＞２５ｍｇ／ｗｋ
スクリーニングに先立つ３ヶ月以内のミコフェノール酸塩＞３ｇ／日
無作為化に先立つ３０日以内の生ワクチン
スクリーニングに先立つ３０日以内のＰｕｌｓｅ  ＩＶメチルプレドニゾロン（≧５００ｍｇ）
スクリーニングに先立つ３０日以内の＞０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を７日間超、又はスクリーニングに先立つ９０日以内の＞０．２５ｍｇ／日を３０日間超の経口プレドニゾン（又は当量の全身性副腎皮質ステロイド）。上に定義されている慢性的な中程度から高用量のステロイドにおける患者は、プロトコールに定義されているステロイド漸減ゴールを達成する可能性が低く、従って、本治験に適格ではなかった。非経口的副腎皮質ステロイド等の１日おきの投薬、間欠投与に関与した副腎皮質ステロイドレジメンのため、下の換算表に従って最も近い１日プレドニゾン当量を計算して、適格性を決定した。
【０２８７】
2014519487.tif 000018
【０２８８】
ｅ．検査室の検査に関係する除外
１９．ＡＳＴ又はＡＬＴ＞２．５×正常の上限（ＵＬＮ）。トランスアミナーゼの上昇がループスによるものであり（例えば、ループス肝炎）、他の原因が排除された場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
２０．リパーゼ＞２×ＵＬＮ。リパーゼの上昇がループスによるものであり（例えば、ループス膵炎）、他の原因が排除された場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
２１．計算された糸球体濾過率＜３０ｍＬ／分。
２２．ヘモグロビン＜８ｇ／ｄＬ。ヘモグロビンが、＜８ｇ／ｄＬ但し＞７ｇ／ｄＬであり、貧血症がＳＬＥに起因した場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
２３．好中球数＜１５００／μＬ又は血小板数＜５０，０００／μＬ。好中球数が＜１，５００／μＬ但し＞５００／μＬであり又は血小板数が＜５０，０００／μＬ但し＞１５，０００／μＬであり、ＳＬＥに起因した場合、患者は、メディカルモニターによる検討後に適格となることができた。
【０２８９】
３．３  試験処置
３．３．１  治験薬物
ロンタリズマブ又は適合するプラセボは、保存料を含有しない無菌液体溶液として供給した。各使い捨ての（single-use）２ｃｃバイアルは、３０ｍＭヒスチジン、２００ｍＭアルギニン塩酸塩、ｐＨ５．５、０．０４％ポリソルベート２０において、１８０ｍｇのロンタリズマブを名目上含有した。治験のパート１において、１００ｃｃの正常生理食塩水バッグに希釈したＩＶ注入により、ロンタリズマブ７５０ｍｇ又は適合するプラセボを与え、４週間に１回、総計６用量で、およそ６０分間かけて投与した。ロンタリズマブは、無希釈で急速なＩＶ注射により投与してはならない。
【０２９０】
治験のパート２において、ロンタリズマブ３００ｍｇ又は適合するプラセボそれぞれ１ｍＬを、２週間に１回、総計１２用量で、２回のＳＣ注射として腕の後ろ、大腿又は腹部に与えた。
【０２９１】
３．３．２  参照薬
ａ．副腎皮質ステロイド
スクリーニングに先立つ３０日間において７日間（累積的）を超えて、１日全身性（経口又は非経口的）副腎皮質ステロイド用量＞０．５ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン又は当量に付した患者、及びスクリーニングに先立つ９０日以内に３０累積日を超えて、１日副腎皮質ステロイド用量＞０．２５ｍｇ／ｋｇ／日のプレドニゾン又は当量に付した患者は、本治験に不適格であった。
【０２９２】
スクリーニング期間において無作為化後最大１４日間、最大０．５ｍｇ／ｋｇ（最大、４０ｍｇ／日）の１日プレドニゾン（又は当量）レジメンを開始して、スクリーニングに存在する中程度から重度疾患活動性を処置することができる。ＢＩＬＡＧ  Ａ徴候を有する患者は、プレドニゾン最大０．５ｍｇ／ｋｇ／日（最大４０ｍｇ／日又は当量）で処置した。ＢＩＬＡＧ  Ｂ徴候を有する（且つＢＩＬＡＧ  Ａ徴候なし）患者は、プレドニゾン≦０．２５ｍｇ／ｋｇ／日（又は当量）で処置することができた。治験責任医師又は患者が、リスクが潜在的な利益を凌ぐであろうと考えた場合、初期ステロイドレジメンは必要とされなかった。スクリーニングにおいて無作為化に先立ち、４０ｍｇ／日を超えるステロイド用量を＞７日間与えた患者を無作為化した。
【０２９３】
６週目の終わり（４１日目）までに、１０ｍｇ／日以下のプレドニゾン（又は当量）標的用量へとステロイドを漸減した。可能な限り安全で迅速にステロイドレジメンを漸減した。６週目の終わりまでに１０ｍｇ／日以下の標的用量に達するという条件で、治験責任医師は最適ステロイド漸減スケジュールを決定した。６週目の後、患者は、耐容性を示す限り、ステロイド処置中断のゴールにより、１〜２．５ｍｇ／ｗｋの増分でステロイドの漸減を続けた。疾患活動性のため、８週目の終わり（６２日目）までに１０ｍｇ以下の１日プレドニゾン用量に達することができなかった患者を処置不成功として分類した（後述を参照）。治験責任医師の判断においてこれが安全且つ臨床的に適正である場合、これらの患者は、試験に残した。
【０２９４】
紅斑／処置不成功のためのステロイド用量の増加
次のステロイド用量を超える患者は、処置不成功と考えた。
・ステロイド漸減を完了することができない（８週目の終わりまでに１０ｍｇ／日以下の標的用量に達しない）患者
・２０週目より前
少なくとも１４日間、最低達成用量を２０ｍｇ以上超えるステロイドの増加
少なくとも２８日間、最低達成用量を１０ｍｇ以上超えるステロイドの増加
・２０週目から２４週目
この４週間の期間におけるいずれかの日に２０ｍｇ以上のプレドニゾン当量を与えた
７日間（累積的）を超えて１０超但し２０ｍｇ／日未満のプレドニゾン当量を与えた
【０２９５】
ステロイドレスキュー処置を与え、処置不成功として分類した患者は試験に残し、次の状況を除き、治験責任医師の判断においてこれが安全且つ臨床的に適正である場合、調査的処置を与え続けることができた：
・患者に、１４日間を超えて＞６０ｍｇの１日プレドニゾン（又は当量）用量を与えた
・患者に、＞１０００ｍｇメチルプレドニゾロンのＩＶ  ｐｕｌｓｅステロイドを与えた
【０２９６】
３．３．３  免疫抑制的レジメン
スクリーニング時において免疫抑制的レジメン（例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート）における適格患者は、スクリーニングの間、但し１日目までに（無作為化の日）これらのレジメンを中断した。下に指定する通りレスキュー処置に必要とされない限り、１日目以後に免疫抑制的薬物療法を施さなかった。疾患活動性を処置するため、ステロイドレジメンは、上述の通りに開始されるであろう。
【０２９７】
ａ．免疫抑制的レジメンへの切換
試験におけるいずれかの時点において、患者が、ステロイドによる処置に応答しなかった持続性の疾患活動性又は疾患紅斑を経験した場合、免疫抑制的レジメンを、治験責任医師の分別に従って開始又は再開することができた。２４週目に先立ち免疫抑制的レジメンの再開／開始を必要とした患者を、処置不成功として分類した。
【０２９８】
免疫抑制的レジメンの再開／開始を必要とした患者を試験に残し、次の状況を除き、治験責任医師の判断においてこれが安全と臨床的適正の両方であった場合、治験薬を与え続けた。患者に、いずれかの用量のシクロホスファミド又は別のアルキル化剤を与えた；患者に、生物学的製剤（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＴＮＦ）を与えた；患者に、＞２ｇ／日用量のミコフェノール酸モフェチルを与えた；患者に、＞２００ｍｇ／日の用量のアザチオプリンを与えた；患者に、＞２５ｍｇ／ｗｋの用量のメトトレキサートを与えた；患者に、全身性カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリン）を与えた；患者に、別の治験薬を与えた。
【０２９９】
これらの場合において、患者に、追加的な用量の調査薬を与えなかったが、治験責任医師の判断においてこれが安全且つ臨床的に適正である場合、試験に残し、プロトコールごとに試験評価を完了した。
【０３００】
３．４  他の処置
３．４．１  非ステロイド抗炎症性薬物
ＮＳＡＩＤ／Ｃｏｘ−２阻害剤の使用は、本治験において許可された。２種以上のＮＳＡＩＤ又はＣｏｘ−２阻害剤の組み合わせは、許可されなかった（心血管予防のために与えた低用量のアスピリンを除く）。ＮＳＡＩＤ／Ｃｏｘ−２阻害剤による慢性的な処置における患者のため、用量は、毒性又は不耐性の場合を除き、２４週目まで治験を通していつでも可能なときに安定性を維持した。ＮＳＡＩＤの使用におけるいかなる変化も原文書において慎重に実証した。使用の理由及びループスに関係したか否かを実証することが必須であった（例えば、ループス心膜炎ｖｓ．月経痛）。胃腸管予防のためのＨ２受容体アンタゴニスト又はプロトンポンプ阻害剤の使用は許可された。
【０３０１】
３．４．２  抗マラリア薬
１種の抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリン）に付された患者は、試験参入を許可された。抗マラリアレジメンは、観察された又は疑われた毒性又は不耐性により命じられた場合を除き、２４週目まで変化させなかった。抗マラリア剤は、臨床的に命じられなければ、メディカルモニターによる事前の検討後でなければ、治験において開始されなかった。適正な原文書において変化を実証した。
【０３０２】
３．４．３  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）
スタチンの使用は許可された。いつでも可能なときに用量を安定的に維持した（毒性／不耐性の場合を除き）。適正な原文書において変化を実証した。
【０３０３】
３．４．４  骨粗鬆症予防法
ステロイドを与えた全患者に、治験責任医師の見解において適宜カルシウム及びビタミンＤサプリメント及び／又はビスホスホネートを包含する適正なレジメンを与えて、ステロイド誘導性骨粗鬆症の防止を助けた。試験においていつでも可能なときにレジメンを安定的に維持した。
【０３０４】
３．４．５  他の併用処置
任意の他の併用薬物療法（処方薬又は大衆薬（over-the-counter））の用量におけるいかなる開始、中断又は変化も、適正な原文書において慎重に実証することが必須であった。いかなる併用処置も有害事象を生じる可能性があり、その使用を実証し、調査的処置ｖｓ．併用処置へと有害事象を適切に特定する試みが為されることが重大な意味を持った。
【０３０５】
３．５  試験評価
本試験において用いた一次ループス疾患活動性計器としてＢＩＬＡＧ  ２００４指数を用いた。スクリーニングにおいて、無作為化において、続いて３６週目まで月に１回、その後は１２週毎に患者毎にＢＩＬＡＧ評価を行った。関節炎患者のため、２８関節のカウントを行った。ベースライン、又は２４週目に先立ついずれかの時点において皮膚性徴候を有する患者のため、スクリーニングにおいて、無作為化において、続いて３６週目まで月に１回、患者毎のＣＬＡＳＩを完了した。加えて、可能であれば、代表的粘膜皮膚病変のデジタル写真を撮影した。ＰＲＯを捕えるため、スクリーニングにおいて、無作為化において、約１４日目において、続いて３６週目まで月に１回、Ｓｕｂｊｅｃｔ’ｓ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、ＳＦ−３６  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｕｒｖｅｙ、ｖ２及びＦＡＣＩＴ−Ｆａｔｉｇｕｅ  Ｓｃａｌｅを収集した。
【０３０６】
３．５．１試験評価の定義
試験評価を下に詳細に示し、様々な試験来診で行った。
【０３０７】
ａ．ＳＬＥ疾患活動性評価
可能である場合は、全ての可能なＳＬＥ疾患活動性評価（ＢＩＬＡＧインデックス、Ｓｅｌｅｎａ-ＳＬＥＤＡＩ、ＳＥＬＥＮＡ  Ｆｌａｒｅ  Ｉｎｄｅｘ-Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＳＦＩ-Ｒ）、ＰＧＡ、ＣＬＡＳＩ及び関節カウント）を同日に実施した。
【０３０８】
ＢＩＬＡＧ  ２００４インデックス
ここではＢＩＬＡＧ  ２００４インデックスと呼ばれるＢＩＬＡＧ疾患活動性インデックス (2004 version)を、この試験において疾患活動性を評価するために一次方法として使用した。
【０３０９】
ＢＩＬＡＧ  ２００４インデックスは、９つの臓器系ドメイン：体質性、皮膚粘膜、精神神経、筋骨格、心呼吸系、胃腸、眼、腎臓、及び血液学的にわたる９７の臨床徴候、症状、及びラボパラメーターを評価する。９７の症状は前月（４週間）にわたる重症度に対して及び前の検査からの何れかの変化（新規、改善、安定、悪化、非存在）に対して評価される。次いで９つのドメインの各々に関する一つのアルファベットスコア（Ａ〜Ｅ）が、各臓器カテゴリーにおける検査結果から導きだされる。
【０３１０】
調査員は、患者の適格性を決定するためにスクリーニング時のみに各ドメインにおける活性をスコア化することが要求される。その後は、調査員は、現場に提供されるＢＩＬＡＧワークシート及びｅＣＲＦについてループス特異的項目の存在又は非存在を記録することのみが要求される。スポンサーが、ランダム化後のスコア化を担う（すなわちＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥ）。
【０３１１】
ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ
ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩが疾患活動性を測定するための更なる手段として使用された。この治験では、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩが先行する２８日間にわたって疾患活動性を評価するために使用され、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑ツール及びＳＦＩ-Ｒが利用された。
【０３１２】
医師の包括的評価
ＰＧＡは視覚的アナログスケールである。これもＳＥＬＥＮＡ紅斑ツールの一部である。医師は過去２８日間にわたって患者の疾患活動性を評価し、０〜３でグレード化される１００-ｍｍアナログスケールにおいて垂直チェックマークをおく。患者の病歴、身体検査の結果、並びに関連ラボ値が、患者の疾患活動性の評価時に考慮されるべきである。医師は過去の来診時に記録された値を参照可能であり、適宜チェックマークを移動できる。
【０３１３】
ＣＬＡＳＩ
ＣＬＡＳＩは、ＳＬＥ-特異的皮膚粘膜疾患兆候を捕獲するように設計された道具である。それは疾患の活動性についてのスコア及び疾患に起因するダメージのスコアを含む。ＣＬＡＳＩは、任意の試験来診及び全ての後続の来診時にＳＬＥの皮膚粘膜兆候を有した何れかの患者について適切な間隔で行われた。ＣＬＡＳＩは、皮膚粘膜兆候が最初に観察された来診の始まり、及びその後の一ヶ月間隔に皮膚粘膜疾患兆候を有する何れかの患者における皮膚粘膜疾患を捕獲するために使用された。
【０３１４】
重要なことは、ＳＬＥ-特異的病変のみがこの評価に含まれたことである。可能な限り、病変のデジタル画像が適切なインフォームドコンセント後に取得された。同じ病変の追跡写真が取得された。可能な限り、写真画像の解釈に影響しうる照明及び他の条件は、各追跡来診の写真に関して正確に再現されるべきである。
【０３１５】
ＳＥＬＥＮＡ紅斑インデックス-改訂（ＳＦＩ-Ｒ）
ＳＥＬＥＮＡ紅斑インデックスの２００９改訂は、８つの臓器系：皮膚粘膜、筋骨格、心肺、血液学的、体質性、腎臓、神経学的、及び胃腸内のＳＬＥ疾患活動性における増加を評価する。各臓器系内では、調査員は、紅斑なし、軽度の紅斑、中程度の紅斑、又は重度の紅斑として紅斑分類するために、臨床症状及び治療推奨を評価した。臨床症状及び治療変更の推奨の評価が相違する場合、治療選択が優先された（より高い紅斑定義を指向する）。不耐性、毒性、又は安全性のために推奨される治療変更は、紅斑定義には考慮されなかった。
【０３１６】
関節カウント
関節炎を有する全てに患者について２８-関節カウントが適切な間隔で実施された。朝のこわばりの期間が、これらの各々の来診時に記録された（分）。
【０３１７】
ｅ．ラボ評価
前後方向の胸部Ｘ線（ＣＸＲ）を、スクリーニング来診後、可能な限り早く全患者について実施した。患者が過去６ヶ月以内にＸ線を有し、結果が記録され臨床的に有意な異常を示さなかった場合か、又は患者が他の胸部画像診断法（例えばＣＴ、ＭＲＩ）を受け、臨床的に有意な異常を示さなかった場合、Ｘ線は必要とされなかった。
【０３１８】
１２-誘導心電図（ＥＣＧ）を、試験中の様々な時間点で取得した。
【０３１９】
他のラボ評価が、試験中の様々な時間点で実施された。赤血球沈降速度（ＥＳＲ）、尿試験紙、尿の顕微鏡検査及び尿妊娠検査を除き、全てのラボ調査が中央ラボで実施された。血液学ラボは、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球、自動的に算出される赤血球インデックス（平均細胞体積、平均細胞ヘモグロビン、平均細胞ヘモグロビン濃度、赤血球分布幅）、血小板、白血球、及び好中球、単球、リンパ球、好塩基球、好酸球、及びバンドのパーセンテージ及び絶対数を伴う白血球分画を含んだ。未成熟白血球の存在が報告されうる。異常赤血球形態学の存在が報告されうる。ＥＳＲがローカルラボにおいて測定された。
【０３２０】
化学パネルは、電解質（ナトリウム、カリウム、カルシウム、クロライド、炭酸水素及びリン酸）、尿素、クレアチニン、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）、グルコース、トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素、アミラーゼ、リパーゼ、総及び直接ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ、クレアチンホスホキナーゼ、乳酸脱水素酵素、尿酸、アルブミン、グロブリン、及び総タンパク質濃度を含んだ。Ｃ-反応性タンパク質を、高感度ＣＲＰについて認証されたアッセイを使用してイムノアッセイによって測定した。
【０３２１】
凝固パネルがスクリーニング来診時に行われ、試験中の様々な時間点で反復され、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、及び国際標準化比を含んだ。臨床的に示される場合（例えば抗リン脂質抗体症候群が疑われる場合）、更なる機能的凝固アッセイが、ローカルラボにおいて又は臨床が示し調査員によって決定されれば専門ラボにおいて実施されるべきである。これらの調査の結果は、原資料に記録されるべきである。
【０３２２】
総免疫グロブリン（Ｉｇ）、ＩｇＧ、ＩｇＭ、及びＩｇＡの血清レベルが試験中の様々な時間点でイムノアッセイによって決定された。
【０３２３】
出産の見込みがある全女性（外科的に不妊化されているか又は少なくとも閉経後一年以外）は、スクリーニング時に血清妊娠検査を行った。尿妊娠検査を試験中の様々な時間点で実施した。尿妊娠検査が陽性の場合、血清妊娠検査によって確認された。
【０３２４】
尿検査がスクリーニング来診時、及び試験中の様々な時間点でローカルラボで実施された。可能な限り、最初の朝の排尿が採られた。尿は、血液、タンパク質、グルコース、及び亜硝酸塩、及び白血球エステラーゼの存在について尿試験紙で分析された；存在した場合、これらは半定量的に報告された。２＋以上のレベルを有するタンパク質が尿試験紙分析において検出された場合、尿サンプルはこの試料及び全ての後続の尿検査サンプルについてＵＰＣとして報告されるタンパク質及びクレアチニンの定量的測定に提出された。主任調査員によって必要であると思われる場合、２４-時間採取がＵＰＣのより正確な決定のために実施された。血液、亜硝酸塩、又は白血球エステラーゼが尿試験紙試験において検出されるか、ＷＢＣ又はＲＢＣ（＞５細胞／ＨＰＦ）が顕微鏡において存在した場合、尿は細菌培養及び感受性に送られた。尿の顕微鏡検査はローカルラボで実施され、高倍率視野での赤血球及び白血球の数がキャストの数及びタイプと共に報告された。
【０３２５】
肝炎及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）血清学が、スクリーニング来診時に実施された。Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及びＢ型肝炎コア抗原に対する抗体の存在、Ｃ型肝炎ウイルス抗体、ＨＩＶ-１及びＨＩＶ-２がイムノアッセイによって決定された。スクリーニングアッセイが陽性として報告されたが、確認アッセイが陰性である場合、アッセイは陰性とみなされた。
【０３２６】
結核菌を有する潜伏感染についてのスクリーニングを中央ラボで、スクリーニング来診時に採られた全血を用いてQuantiFERON（登録商標）GoldインビトロＩＦＮガンマ放出アッセイを使用して実施した。サンプル処理が、中央ラボへの発送の前にローカルラボで必要とされた；詳細はラボマニュアルに提供されている。あるいは、ＢＣＧワクチン接種を受けていなかった患者は、ＰＰＤ皮膚テストがその場で実施された。
【０３２７】
血清補体Ｃ３及びＣ４成分のレベルがイムノアッセイによって決定された。補体の５０％総溶血能（ＣＨ５０）が増感赤血球の溶解物によって決定された。補体サンプルの処理説明はラボマニュアルに提供されている。
【０３２８】
スクリーニング来診時にＡＮＡの存在及び力価が中央ラボで間接免疫蛍光顕微鏡検査によって評価された。他の関連自己抗体がスクリーニング時に及び試験中の様々な時間点でイムノアッセイによって中央ラボで測定され、ｄｓＤＮＡ及び抽出可能なリボヌクレオタンパク質Ｒｏ（ＳＳＡ）、Ｌａ（ＳＳＢ）、Ｓｍ、及びＲＮＰに対する抗体を含んだ。抗リン脂質自己抗体パネルは、カルジオリピンに対する抗体（ＩｇＧ及びＩｇＭ特異性は個々に報告された）及び抗ベータ-２-糖タンパク質（ＩｇＧ及びＩｇＭ）の測定を含んだ。
【０３２９】
ＰＫ分析では、ロンタリズマブの血清レベルが、有効イムノアッセイを使用して試験中の様々な時間点で測定された。サンプルは、試験薬物の投与の前に採られた。ロンタリズマブに対する抗体が、有効なイムノアッセイを使用して試験中の様々な時間点で測定された。
【０３３０】
安定化全血が試験中の様々な時間点でＲＮＡ抽出及びＩＲＧの発現の測定のために採取され、治験薬物のインビボ薬力学効果が評価された。アッセイの十分なＲＮＡを確実にするために各時間点で２つのサンプルが採られた（ＰＤサンプルＲＮＡ）。ＳＬＥに又はロンタリズマブの作用のメカニズムに関連しうる他の遺伝子の発現の測定のために、試験中の様々な時間点でＲＮＡ抽出のために更なる２つの全血サンプルが取得された（探索ＲＮＡ）。ＰＤバイオマーカー血清及び血漿サンプルが、後続のタンパク質分析のために試験中の様々な時間点で採られた。静脈切開術及び、調査員現場及びローカルラボでのＲＮＡ、血清及び血漿サンプルの処理の説明は、ラボマニュアルに提供されている。
【０３３１】
ロンタリズマブ試験ＩＦＮ４５７５ｇを伴うＤＮＡリポジトリサブ試験への参加を承諾した患者については、ランダム化来診時に全血サンプルが取得され、ゲノムＤＮＡの抽出に使用された。サンプルの使用の更なる詳細はサブ-試験プロトコルに見出される。このサンプルの収集は、更なるインフォームドコンセントプロセスを要した。
【０３３２】
全血サンプルが、フローサイトメトリーによって末梢血リンパ球サブセットについてロンタリズマブの潜在効果を決定するために収集された。標準の免疫表現型血液が試験中の様々な時間点でＴｒｕＣｏｕｎｔバキュテナーにおいてＴ細胞数（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）、Ｂ-細胞数（ＣＤ１９＋）、及びＮＫ細胞数（ＣＤ１６＋、ＣＤ５６＋）のために収集され、中央ラボでフローサイトメトリーによって分析された。結果が、総リンパ球数のパーセンテージ及び血液量あたりの絶対細胞数として報告された。これらの同じ時間間隔で、更なるサブセット及び活性化マーカーの評価が、Immune Tolerance Networkに委託された専門ラボによって実施されうる。これらの更なるフローサイトメトリー試験はアメリカ合衆国本土内に位置する調査員現場の患者に限られ、ここでは血液サンプルは静脈穿刺の24時間以内に専門ラボに輸送される。治療前ベースラインサンプルが集められない場合は（例えばエラー、サンプルの取り扱いミス等により）、後続探索フローサイトメトリーサンプルは取得されなかった。
【０３３３】
３．５．３治療中の評価
治験薬の投与のための来診は、試験のパート１中（ＩＶ投与）は４週間毎に、試験のパート２中（ＳＣ投与）は２週間毎に生じた。スケジュールの問題（例えば、患者又は調査員現場スタッフの休暇）のために指定間隔を超える必要があった場合、スポンサーのメディカルモニター又は被指名人の事前の承認により許可された。
【０３３４】
３．５．４治療後及び早期中止評価
試験の治療フェーズを完了した患者は（２４週目）、３つの後続する来診時に４ウィークリー間隔（２８、３２、及び３６週目）で安全性及び効果の更なる評価に戻った。３６週目の後、これらの患者は重篤な有害事象、併用薬、持続疾患活動性測定、安全性ラボモニタリング、ＡＴＡ、及びＰＫ及びＰＤサンプリングの評価のために、４８、６０、及び７２週目に３つの更なる来診のために１２週間毎にクリニックに戻った。２４週目より前に治療期間を中止した患者は、治験薬の最終投与後、４週間以内にクリニックに戻ることが求められた；この来診時に早期中断の評価が行われた。この試験への参加への承諾が取り下げられた場合を除き、２４週目の前に治療フェーズを中断した患者は、様々な評価がなされる６つの追跡来診のために戻った。
【０３３５】
３．９  アッセイ方法
ルーチン的安全性ラボサンプルに加えて、次のサンプルが試験を通して様々な時間点で全患者から集められた：
・ＰＫ、ＡＴＡ、及びバイオマーカー分析のための血清及び血漿サンプル。ロンタリズマブレベルがＥＬＩＳＡで測定された。ＡＴＡレベルが架橋イムノアッセイで測定された。探索バイオマーカーがイムノアッセイを使用して測定された。
・全血サンプルがＰＤ及びバイオマーカー分析のためのＲＮＡ抽出のために集められた。ＲＮＡが全血Ｐａｘｇｅｎｅサンプルから抽出された。相補ＤＮＡが逆転写と、その後の定量的ＰＣＲ（各IRGについてプライマー-プローブを有するカスタムメイドのTaqMan（登録商標）Low Density Array cardsにおいて実施される）によって生成された。
・薬理ゲノミクス分析のためのDNA抽出のための全血サンプル(任意; ロンタリズマブ [rhuMAb IFNalpha]試験IFN4575gを伴うDNA Repository Substudyへの参加に承諾している患者に適用される)。
・フローサイトメトリー分析のための全血サンプル。
【０３３６】
３．１０統計方法
効果分析は、ランダム化に含まれ、少なくとも一投与の試験治療を受け、そして少なくとも一つのベースライン後効果評価を行った全患者を含み、患者は彼らがランダム化された治療アームに割り当てられた。
【０３３７】
安全性分析は、ランダム化に含まれ、そして少なくとも一投与の試験治療を受けた全患者を含み、患者は実際に受けたレジメンを伴う治療アームに割り当てられた。
【０３３８】
３．１０．２治療グループ比較性の分析
人口統計学的及びベースライン特性、例えば年齢、性別、人種／民族性、体重、身長、ＳＬＥの期間、ＢＩＬＡＧ２００４インデックススコア、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアを治療グループごとにまとめた。継続データ（例えば、年齢、体重、及び身長）を、記述統計学（平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大）を使用してまとめた。カテゴリー的データ（例えば人種／民族性、及び性別）については、各カテゴリーににおける患者の数及びパーセンテージを治療グループごとに表した。
【０３３９】
３．１０．３効果分析
ａ．一次効果エンドポイント
中程度〜重度のＳＬＥ患者における徴候及び症状を改善するための、それぞれ静脈内に及び皮下に投与されるロンタリズマブの２投与のレジメンの能力を、一次エンドポイントセクション（セクション２．１を参照）に定義されるように２４週目のＢＩＬＡＧインデックス応答によって評価した。
【０３４０】
２４週目のロンタリズマブ又はプラセボのどちらかの投与による治療に対する応答者の割合の差異として定義される治療効果サイズの点推定を決定し、９０％両側信頼区間であった。探索仮説検定を実施し、統計的有意性はａ＝０．１レベルで判断された。
【０３４１】
一次エンドポイントの探索分析として、ロジスティック回帰モデルがロンタリズマブアームと組合せ（ＩＶ及びＳＣ）プラセボアームとを比較するために使用された。モデルは共変数として治療、人種、免疫抑制剤（はい／いいえ）の過去の使用、及びベースラインＩＳＭスコアを含んだ。統計的有意性はａ＝０．１０レベルで判断された。
【０３４２】
ｂ．二次効果  エンドポイント
二次効果エンドポイントは次を含んだ：
２４週目又は試験の中断までのベースラインからのＢＩＬＡＧインデックスグローバルスコアの時間-補正ＡＵＣ。補正治療差異はＡＮＣＯＶＡモデルを使用して推定された。
治療不成功ステータス
活動性アーム対組合せプラセボアームにおける治療不成功として分類される患者の割合間の非補正差異の９５％信頼区間を算出した。治療不成功として分類される患者の割合における補正差異も、ロジスティック回帰モデルを使用して推定された。
治療不成功までの時間
層別化Ｃｏｘ比例ハザードモデルを使用してプラセボグループに対する各ロンタリズマブアームのハザード比の点推定を算出し、９５％信頼区間であった。
【０３４３】
他の二次又は探索エンドポイントを上記のものと類似の方法によって分析した。
【０３４４】
３．１０．５薬物動態及び薬力学分析
ロンタリズマブ及びＡＴＡの薬物動態の決定及び特徴付けのために血清サンプルを全患者から得た。サンプルを試験中の様々な時間点で取得した。患者が試験から早期に撤退する場合、血液サンプルをＡＴＡ及びＰＫ決定のために取得した。
【０３４５】
ＩＦＮ調節遺伝子の測定を、定量的ＲＴ-ＰＣＲ分析を使用して全血ＲＮＡ調製物から投与前及び投与後の時間点で評価した。遺伝子発現における変化を、ＰＫデータ及び臨床データに関して評価した。更なるＰＫ及びＰＤ分析を必要に応じて実施した。
【０３４６】
３．１０．６欠測データの処理
２４週目の治療応答の決定では、早期に試験を中断した患者（２４週目より前）を非応答者と考えた。継続エンドポイントの欠測値をｌａｓｔ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒｗａｒｄを実施することによって、又は他のインピュテーション技術の使用によってインピュートした。不十分な量のベースライン後測定の患者は、２４週目の効果エンドポイントの分析から除外されうる。
【０３４７】
実施例２  中間分析
静脈内にロンタリズマブ又はプラセボを受けた患者からの２４週間での治療効果を下の表６−１２に示す。表６はＳＲＩインデックスを使用したＩＳＭステータスによる治療効果（％応答者）を示す。表７はＳＲＩインデックスを使用したＥＮＡステータスによる治療効果（％応答者）を示す。表８はＩＳＭステータスによる治療効果（ベースラインからのＢＩＬＡＧ  Ｇｌｏｂａｌスコアにおける変化）を示す。表９はＩＳＭステータスによる治療効果（ベースラインからのＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩスコアにおける変化）を示す。表１０は関節炎の存在に基づき、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ及びＢＩＬＡＧインデックスを使用したＥＮＡステータスによる治療効果を示す。表１１は関節腫脹数に基づき、ＥＮＡステータスによる治療効果を示す。表１２は皮膚粘膜発疹における変化に基づきＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ及びＢＩＬＡＧインデックスを使用したＥＮＡステータスによる治療効果を示す。
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【０３４８】
実施例３−患者におけるＩＳＭシグナチャ  
次のプロトコルは、どの患者がＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉであるかの決定のための様々なＩＲＧ遺伝子を測定するためにとられうる工程の実施例として提供される。
【０３４９】
材料
この実施例では、ＩＲＧ遺伝子  Ｈｅｒｃ５、Ｔｙｋ１及びＥＰＳＴＩ１のＲＴ-ＰＣＲのためのプライマー及びハウスキーピング遺伝子トランスフェリン受容体（ＴＲＦＣ）が使用されうる。
【０３５０】
オリゴヌクレオチド配列
順方向及び逆方向プライマーのオリゴヌクレオチド配列、及び使用された色素コンジュゲートプローブを下に示す。
【０３５１】
全配列を５’−３’の方向において示す。
ＥＰＳＴＩ-１（ＮＭ＿００１００２２６４）
プローブ：ＴＧＣＴＣＴＴＧＣＴＧＣＴＧＣＣＧＴＴＴＣＡＧＴ（配列番号：２３）
順方向：ＡＧＧＣＡＧＡＡＧＡＡＡＡＣＡＧＡＡＡＡＴＴＧＣ（配列番号：２４）
逆方向：ＧＴＧＴＴＣＡＧＴＣＴＧＧＴＧＧＡＴＴＴＴＧＧ（配列番号：２５）
【０３５２】
ＨＥＲＣ５（ＮＭ＿０１６３２３）
プローブ：ＣＴＧＣＣＧＧＡＧＡＡＧＣＣＣＡＣＡＧＣＡＴＧＧ（配列番号：２６）
順方向：ＡＣＣＴＣＧＣＡＧＧＡＧＴＡＣＣＣＴＴＧ（配列番号：２７）
逆方向：ＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＧＣＧＡＣＡＡＡＴＴＣ（配列番号：２８）
【０３５３】
ＴＹＫＩ又はＣＭＰＫ２（ＮＭ＿２０７３１５）
プローブ：ＣＧＡＡＧＧＡＣＴＧＧＡＴＧＣＣＡＣＧＧＧＴＡＡＡ（配列番号：２９）
順方向：ＧＡＡＡＧＴＴＣＣＡＧＧＴＴＧＴＴＧＣＣＡ（配列番号：３０）
逆方向：ＴＧＡＡＴＣＴＧＣＣＡＣＴＧＡＣＴＧＧＧ（配列番号：３１）
【０３５４】
ＲＮＡ単離
ＳＬＥ患者ＲＮＡは製造者のプロトコルに従ってRNeasy Mini Kit (Qiagen、#74124)を使用したPBMCから又はPAXgene Blood RNA Kit (Qiagen、#762164)を使用したPAX遺伝子管に採取された全血から単離されうる。オンカラムDNase治療が両プロトコルにおいて使用されうる。RNAはNanoDrop（登録商標） ND-1000分光光度計を使用して定量化されうる。
【０３５５】
ｃＤＮＡ合成
１μｇインプットＲＮＡが、製造者のプロトコルに従うiScript cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad、#170-8890)による第一ストランド合成に使用されうる。
【０３５６】
ｑＰＣＲ（ＲＴ-ＰＣＲ）プロトコル：
１０μｌ  ＰＣＲ反応物がABI PRISM（登録商標）7900HT Sequence Detection Systemにおいて３８４-ウェルプレートフォーマットを使用して二つ組において実施されうる。ｃＤＮＡは開始ＲＮＡ濃度に基づき５ｎｇ／ｍｌの濃度まで希釈され得、１０ｎｇが１０ｕｌ反応物あたりに使用されうる（１ｎｇ／ｕｌの最終鋳型濃度）。ＴａｑＭａｎ（登録商標）Universal PCR Master Mix (ABI、#4304437)がデフォルト熱サイクル条件と共に製造者のプロトコルに従い使用されうる。プライマー及びＴａｑｍａｎプローブがＢｅａｃｏｎ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ６．０を用いて設計され得、１００ｎＭの最終濃度で使用されうる。
【０３５７】
分析：
ＩＲＧ検出データはハウスキーピング遺伝子に対して正規化されうる。この実施例では、デルタＣｔ（ＤＣｔ）がＴＦＲＣに対して各遺伝子について算出されうる。ＩＳＭスコアがここに記載されるように算出されうる。
【０３５８】
他の方法:
あるいは、全血がPAXgene（登録商標）血液管を使用してループス患者から採取され、PAXgene（登録商標）Blood RNA Kit IVD (PreAnalytix)を使用して抽出されうる。次いでRNAサンプルがcobas z 480 analyzer (Roche Diagnostics)を使用してリアルタイムＰＣＲ熱サイクルで分析されうる。例えばＴｙｋ１、ＥＰＳＴＩ１及びＨＥＲＣ５のｍＲＮＡがこのように分析され得、各ＩＲＧ反応に対して正規化するためにハウスキーピング遺伝子  ＴＲＦＣのｍＲＮＡレベルが使用される。
【０３５９】
実施例４−抗ＤｓＤＮＡ及びＩＳＭ分析の結果
ロンタリズマブ治療サイクルの開始の前に、実施例１に記載のフェーズＩＩ試験（ＲＯＳＥ治験）に参加するループス患者からの生物学的サンプルを取得し、ＴＹＫ１、ＨＥＲＣ５及びＥＰＳＴ１及びハウスキーピング遺伝子ＴＲＦＣのＩＲＧ遺伝子発現について、また抗ｄｓＤＮＡ抗体について分析した。健常患者からの生物学的サンプルを同様に処理した。
【０３６０】
抗ｄｓＤＮＡＩｇＧ試験を、AtheNA Multi-Lyte（登録商標）ANA-II PLUS Test System Kit (manufactured by Inverness Medical Inc.、Raritan、New Jersey)を使用して血清サンプルにおいて実施した。ＩＲＧをcobas z 480 analyzer (Roche Diagnostics)を使用してｑＰＣＲで三つ組において分析した。得られたＩＲＧＣｔデータをハウスキーピング遺伝子（例えば、ＴＦＲＣ）の得られたＣｔデータに対して正規化し、ＤＣｔ値を得た。（ＤＣｔ＝Ｃｔ（ＩＳＭ遺伝子）−Ｃｔ（ハウスキーピング遺伝子）／反応。全ＤＣｔの平均値をその患者について算出した。
【０３６１】
患者の二峰性分布を、観察されたＩＲＧ遺伝子発現の量に基づいて観察し（平均ＤＣｔ）、その分布を患者の低及び高ＩＲＧ発現グループ間で異なるカットオフ（「１」で表す）に対して更に特徴づけた（図９）。この場合における低発現ＩＲＧ母集団は一般的に、（１）健常人のＩＲＧの発現レベルの値×１．５未満又は（２）健常患者における同じＩＲＧの発現レベルの中央値に対して２標準偏差未満である平均ＤＣｔを有するとして記述されうる。低発現ＩＲＧ母集団は一般的に「ＩＳＭｌｏ」と呼ばれ、高発現ＩＳＭ母集団は一般的に「ＩＳＭｈｉ」と呼ばれる。
【０３６２】
インターフェロンアルファ阻害剤による治療の前の患者のＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉステータスに関係なく、ＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉ患者が一般的に類似なＳＲＩ、ＢＩＬＡＧ及び／又はＳＬＥＤＡＩ臨床スコアを有することが観察された。
【０３６３】
ＢＩＬＡＧ応答インデックス／ＳＲＩスコアに基づくロンタリズマブ治療に対する個々の奏効率を個々のＩＲＧ発現ステータス（すなわち、ＩＳＭｌｏ又はＩＳＭｈｉ）と適合させ、次の観察を得た。
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【０３６４】
結果は、ＩＳＭ低患者におけるＩＶ及びＳＣのＳＲＩ奏効率の増加の可能性を示唆し、この結果は下に詳細に記載するように更に分析された。さらに、ＩＳＭスコア及びｄｓＤＮＡ抗体力価に基づく患者の更なる分析は、３つの患者母集団−ＩＳＭｌｏ、ＩＳＭｈｉ／ｄｓＤＮＡｌｏ≦２００ＩＵ）、又はＩＳＭｈｉ／ｄｓＤＮＡｈｉ（図１０及び２５）があることを示した。これらの患者母集団の更なる分析は、ＩＳＭｌｏに加えて、ＩＳＭｈｉ／ｄｓＤＮＡｌｏ（≦２００ＩＵ）シグナチャがロンタリズマブ及び他のインターフェロン阻害剤に対する応答性の予測となりうることを示唆する。図２５及び表１４を参照のこと。
【０３６５】
７８パーセントの患者が２００ＩＵ未満の抗ｄｓＤＮＡ力価又はＩＳＭｌｏを有するとして分類された。これらの患者は、ＩＳＭｈｉであり、２００ＩＵより大きい抗ｄｓＤＮＡ力価を有する患者よりよく応答した。表１４を参照のこと。
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【０３６６】
実施例５−ロンタリズマブ治療後のＳＲＩの低減
実施例１に記載のフェーズ２試験からの患者奏効率を異なる応答基準で評価した。下の表１５及び１６はプラセボと比較した３００ｍｇ／２ｗＳＣ治療グループにおけるＳＲＩ-４、ＳＲＩ-５、ＳＲＩ-６、及びＳＲＩ-７として定義される応答基準及び奏効率を示す。下に示すように、ＳＣ治療グループの応答は、さらに厳しい応答基準でより明瞭に検出された。
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【０３６７】
加えて、下の表１７はＩＳＭ低サブグループが高い奏効率を示したことを示す。図２３  及び２４も参照のこと。
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【０３６８】
実施例６紅斑の予測
紅斑は、新規の又は悪化した臨床徴候及び症状及び／又はラボ測定を含む、一又は複数の臓器系における疾患活動性における急性の測定可能な増加によって同定されうる。それは査定者によって臨床的に有意であるとみなされなければならなく、通常治療における変更又は増加が少なくとも考えられるだろう。（Ruperto et al., International consensus for a definition of disease flare in lupus.  Lupus (2011) 20: 453-462を参照のこと）。従って、紅斑は免疫障害と診断された患者における疾患活動性の発生を指す; SLEの臨床介入試験では、紅斑はLupus [1999] 8(8):685-91においてSELENA-SLEDAI Flare Index (SFI)として、また改訂形態(SFI-R)においてArthritis & Rheumatology [2011] 63(12): 3918-30において公開された基準に基づいて軽度、中程度又は重度として分類される。実施例１に記載のプロトコルに従い、ＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩは、２つの免疫学的検査を含む１６の臨床症状及び８つのラボ測定に基づく疾患活動性の複合評価のために使用され、０〜１０５までの可能な範囲の全体スコアを有する。
【０３６９】
図１１−２１に示すように、インターフェロン制御遺伝子発現レベル（−デルタＣＴ又は−ＤＣＴユニット）が、定量的ＰＣＲによって投与前及び投与後時間点で測定された。患者は２つのカテゴリに分けられた；１６週目に中程度〜重度の紅斑を有したもの（ｎ＝２３、赤線）及び紅斑を示さなかった残りの患者（黒線）。１６週目の紅斑に先行して、平均ＩＲＧ発現レベルは上昇し、これらの遺伝子は限定するものではないがＨＥＲＣ５、ＥＰＳＴＩ１、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、及びＯＡＳ３を含む。示す線は、ベースライン以降の発現の平均及び平均の標準誤差を表し、活動性グループのみのＩＶ及びＳＣコホートからの患者を含む。従って、この実施例は、ＩＲＧが患者における紅斑の発生を予測するために使用できることを示す。
【０３７０】
実施例７−二次評価
この実施例は副腎皮質ステロイド回避及び紅斑の低減に対するロンタリズマブの利点を示す。
【０３７１】
副腎皮質ステロイド回避 
中程度又は重度の疾患を有する患者が、副腎皮質ステロイドを完全に漸減させることはしばしば困難であり、これは長期罹患を導き、早期心血管死亡率に寄与しうる。(Hahn, BH. Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis. N Engl J Med 2003 Dec 18: 349(25):2379-80)。長期副腎皮質ステロイド治療に伴う罹患は、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、クッシング様特性、皮膚変化、筋消耗及び脱力、容易な痣形成及び多くの他の合併症を含む。従って、ロンタリズマブ治療の副腎皮質ステロイド回避効果が調査された。
【０３７２】
試験終了までに、例えば＜１０ｍｇプレドニゾン／日によって有意な臨床応答を達成する患者の割合によって測定される、ロンタリズマブを受けている被験体における副腎皮質ステロイド回避。患者は、ここに記載されるようにそれらを漸減させた。図２２ａに示すように、＜１０ｍｇプレドニゾン又はプレドニゾン等価物／日を使用中にＳＲＩ-４応答を達成した患者のパーセントが全参加者において得られ、プラセボと比較してＩＳＭｌｏグループにおいて明瞭だった。
【０３７３】
紅斑の低減 
紅斑率又は紅斑までの時間における低減が、臨床的に重要な転帰と考えられた。例えば、ループス腎炎の紅斑の頻度及び重症度における増加は、転帰の悪化と相関する。したがって、紅斑の割合及び／又は紅斑までの時間における低減が効果エンドポイントとして評価された。患者は、ここに記載のように紅斑について評価された。図２２ｂに示すように、ロンタリズマブ（ＩＶ又はＳＣどちらか）による治療は、治療期間と共に、プラセボと比較してＳＥＬＥＮＡ-ＳＬＥＤＡＩ紅斑率における低減及び紅斑までの長い時間をもたらした。
【０３７４】
実施例８有害事象
この抗ＩＦＮａ抗体による最も一般的な有害反応は、皮下投与による注射部位反応だった。
【０３７５】
有害事象により治療を中断した患者の割合は、この抗ＩＦＮａ抗体を受けた患者では４％、プラセボ-治療患者では５％だった。有害事象のまとめを表１８に示す。プラセボ及び積極的グループ間の全体の有害事象は同等だった。
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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