(57)【要約】  ＨＣＶ感染を含む肝疾患の治療のための化合物、組成物および方法を提供する。一実施形態では、ヌクレオシド誘導体の化合物および組成物が開示され、これらは単独でまたは他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与されてもよい。【化１】2014526474.tif 000064
2014526474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014526474.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは多形体。
（式中、Ｂａｓｅはヘテロシクリルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンであり；
ｎは１から３であり；
各Ｘは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ6Ｒ7、またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ4は、Ｈまたはアシルであり；または、
Ｒ3およびＲ4は、共に６〜８員の複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および、
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアリールである）
【請求項２】
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各Ｘは、Ｏであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂａｓｅは、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミンまたはウリジンであることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂａｓｅは、式（ｉ）〜（ｘｘｖｉ）のうちの１つから選択されることを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【化２】
2014526474.tif 000053
（式中、各ＲLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物であり、ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、または、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する）
【請求項６】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形体。
【化３】
2014526474.tif 000054
（式中、各Ｘは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ6Ｒ7、またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ4は、Ｈまたはアシルであり；または、
Ｒ3およびＲ4は、共に６〜８員の複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；
ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；または、
ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する）
【請求項７】
下記式で表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形体。
【化４】
2014526474.tif 000055
（式中、Ａは、（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは１から２であり；
Ｒ2は、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＮＲ6Ｒ7、またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および、
ＲLは、メチルまたはエチルである）
【請求項８】
下記式Ｉａで表される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形体。
【化５】
2014526474.tif 000056
（式中、Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、Ｏ−アルキルまたはＯ−ベンジルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ9は、アルキルまたはベンジルであり；
ＲLは、メチルまたはエチルである）
【請求項９】
Ｒ1は、ＯＨまたはＦであり；Ｒ8は、水素、アルキル、またはベンジルであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8は、メチル、イソプロピル、イソブチル、またはベンジルであることを特徴とする、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであることを特徴とする、請求項８〜１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8は、メチル、イソプロピル、イソブチル、またはベンジルであることを特徴とする、請求項８〜１１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ8は、イソブチルであることを特徴とする、請求項８〜１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ9は、メチル、エチル、またはイソプロピルであることを特徴とする、請求項８〜１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は下記式で表される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは多形体。
【化６】
2014526474.tif 000057
2014526474.tif 000058
2014526474.tif 000059
2014526474.tif 000060
2014526474.tif 000061
2014526474.tif 000062
2014526474.tif 000063
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と、を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、経口製剤であることを特徴とする、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主を治療する方法であって、請求項１〜１７の何れか１項に記載の化合物または組成物の有効な治療量を投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
前記宿主はヒトであることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与は、相当量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を前記宿主の肝臓へと導くことを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物または組成物は、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類縁体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存転換の阻害剤およびリボザイムからなる群から任意に選択される第２の抗ウイルス剤と組み合わせてまたは交互に投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２の薬剤は、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタおよびインターフェロンγ−１ｂからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、化合物、方法および薬学的組成物であって、それらを必要としている宿主における、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を包含するウイルス感染の治療に利用するための化合物、方法および薬学的組成物を提供する。
【０００２】
〔背景技術〕
＜フラビウイルス科のウイルス＞
ウイルスのフラビウイルス科は、少なくとも３つの異なる属で構成されている。ウシおよびブタの疾病を引き起こすペスチウイルス、デング熱および黄熱病等の疾病の主な原因であるフラビウイルス、ならびに、唯一のメンバーがＨＣＶであるヘパシウイルスである。フラビウイルス属には血清学的関連性に基づいてグループ分けされた６８を超えるメンバーが含まれている（Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993, 70, 37-43）。臨床症状は様々であり、発熱、脳炎、出血熱を含む（Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959）。ヒトの疾病に関連し、世界的に懸念されているフラビウイルスとしては、デング出血熱ウイルス（ＤＨＦ）、黄熱病ウイルス、ショック症候群および日本脳炎ウイルスが挙げられる（Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med., 1988, 319, 641-643）。
【０００３】
＜Ｃ型肝炎ウイルス＞
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の主要な原因である（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。ＨＣＶは、ゆっくりと増殖するウイルス感染を引き起こし、肝硬変や肝細胞癌の主要な原因である（Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。世界中で１．７億人がＨＣＶに感染していると推定されている（Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2000）。慢性Ｃ型肝炎感染によって引き起こされる肝硬変は、米国で年に８，０００〜１２，０００人の死亡の原因となっており、ＨＣＶ感染は肝移植の主要な指標である。
【０００４】
ＨＣＶは、輸血後肝炎の少なくとも８０％および散発性急性肝炎のかなりの割合を引き起こすことが知られている。予備的な証拠はまた、「特発性(idiopathic)」慢性肝炎、「潜源性(cryptogenic)」肝硬変、そしておそらく、例えばＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のような他の肝炎ウイルスに無関係な肝細胞癌の多くの場合にＨＣＶが関与していることを示している。慢性ＨＣＶキャリアである健常人の割合は少数のように見えるが、これは地理および他の疫学的要因に応じて変化する。まだ暫定的な情報ではあるが、その患者数はＨＢＶの患者数を実質的に超えるかもしれない。これらの人々のどれほどが潜在性の慢性肝疾患であるかは不明である（The Merck Manual, ch. 69, p. 901, 16th ed., (1992)）。
【０００５】
＜フラビウイルス＞
フラビウイルス属としては、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、および他の脳炎ウイルスが挙げられる（Kalitzky, M. & Borowski, P., Molecular Biology of the Flavivirus, Taylor & Francis, Ltd., 2006）。ヒトのフラビウイルス感染は、一般的に、蚊やダニなどの感染昆虫にかまれること、輸血、または低温殺菌されていない乳製品を消費することによって起こる。
【０００６】
＜ペスチウイルス＞
ペスチウイルス属としては、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（ＣＳＦＶ、ブタコレラウイルス（hog cholera virus）とも呼ばれる）、およびヒツジのボーダー病ウイルス（ＢＤＶ）が挙げられる（Moennig, V. et al., Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98）。家畜動物（ウシ、ブタ、およびヒツジ）のペスチウイルス感染は、世界的に重大な経済的損失を引き起こす。ＢＶＤＶはウシの粘膜病を引き起こし、畜産業にとって経済的に非常に重要である（Meyers, G. and Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98）。ヒトのペスチウイルスは、動物のペスチウイルス程は大々的に明らかにされてこなかった。しかし、ヒトへの相当なペスチウイルス汚染が血清学的調査によって示されている。
【０００７】
現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の治療の改善方法の開発に向けられている（Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)）。
【０００８】
ＨＣＶ感染は世界中で流行レベルに達し、感染した患者に悲劇的な結果をもたらしているという事実に照らして、Ｃ型肝炎感染を治療するための新しい有効な薬剤の提供が望まれている。また、フラビウイルスおよびペスチウイルス感染症の脅威が増大していることを考えると、それらの感染症を治療する新しい効果的な薬剤や動物用薬品の提供が望まれている。
【０００９】
〔発明の概要〕
本発明においては、化合物と、その製造方法と、肝臓疾患を含む種々の疾患の治療におけるその使用方法とが提供される。当該化合物は、肝臓での治療剤の濃縮を可能にするいくつかの実施形態において使用されてもよい。
【００１０】
１つの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法に使用される化合物は式Ｉで表される：
【００１１】
【化１】
2014526474.tif 000003
（式中、Ｂａｓｅはヘテロシクリルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンであり；
ｎは１から３であり；
各Ｘは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ6Ｒ7、またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ4は、Ｈまたはアシルであり；または、
Ｒ3およびＲ4は、共に６〜８員の複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアリールである）。
【００１２】
ある実施形態では、何れの理論にも限定されないが、式Ｉの化合物は、代謝によって肝臓内において対応するヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体になることができ、したがってそのヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体は宿主の肝臓内で蓄積することができる。何れの理論にも限定されないが、肝臓内で化合物を選択的に対象にして活性化することによって、胃腸管内における活性化合物の潜在的に好ましくない分布を低減することができる。また、何れの理論にも限定されないが、肝臓内の感染部位における活性化合物の治療量を増加させることができる。
【００１３】
ある実施形態では、何れの理論にも限定されないが、式Ｉの化合物は代謝によって肝臓内において対応するヌクレオシドまたは５’−リン酸ヌクレオシド類縁体になり、これによって宿主の肝臓内に一リン酸塩が生成・蓄積される。したがって、ある実施形態では、何れの理論にも限定されないが、式Ｉの化合物は、対応するヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体の安定したリン酸塩を提供する。ある実施形態では、何れの理論にも限定されないが、三リン酸ヌクレオシドが活性種である場合、それによってヌクレオシドまたはヌクレオシド類縁体の初期の律速なリン酸化反応工程を有利に省略することができる。ある実施形態では、これによって活性三リン酸塩の生成をより促進し、式Ｉの化合物の全体的な活動を増強することができる。
【００１４】
何れの理論にも限定されないが、１つの実施形態では、経口投与後に式Ｉの化合物は肝臓内において選択的に濃縮され、肝細胞にて代謝されることで、ＨＣＶポリメラーゼを抑制する活性５’−三リン酸ヌクレオチドに酵素的に変換可能な５’−一リン酸ヌクレオシドを生成する。したがって、何れの理論にも限定されないが、対応するヌクレオシド分子の投与と比較して、潜在的治療用量を低減することができる。
【００１５】
したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の経口投与後、当該化合物および／またはそれらの代謝産物は、感染部位における肝細胞に有利に集中することができ、肝細胞においてリン酸塩へと変換され、次いで、任意に、さらにリン酸化されて、その治療効果を発揮する。
【００１６】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、フラビウイルス科の感染およびそれと関連する他の状態（例えば、抗フラビウイルス科抗体について陽性である状態およびフラビウイルス科について陽性である状態）、ＨＣＶ、肝硬変、線維症、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、および、疲労によって引き起こされる慢性肝炎の予防および／または治療に有効である。本明細書に記載のこれらの化合物は、抗フラビウイルス科抗体陽性もしくはフラビウイルス抗原陽性の個体、またはフラビウイルス科に暴露されてきた個体の臨床的疾患の進行を防ぐか、または遅らせるために予防的に使用することができる。１つの実施形態では、フラビウイルス科は、Ｃ型肝炎である。ある実施形態では、本明細書に記載の上記化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによって複製されるウイルスを治療するために使用される。
【００１７】
ヒトを含む宿主におけるフラビウイルス科感染症の治療のための方法も提供される。この方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、単独または他の抗フラビウイルス剤と組み合わせてもしくは交互に、状況に応じて薬学的に許容される担体に入れて、投与する工程を含む。
【００１８】
一態様では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ＨＣＶ感染の治療または予防に有用な治療剤等の第２の治療剤と組み合わせて提供または投与される。第２の治療剤の例は、本明細書の他の箇所で詳細に記載される。
【００１９】
別の態様では、本明細書で提供されるのは、薬学的組成物、単一剤形、およびＨＣＶ感染症等のフラビウイルス感染症の治療または予防に用いるのに適したキットである。当該キットは、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉの化合物を、治療に効果的な量または予防に効果的な量にて含んでいるとともに、例えばＨＣＶ感染症の治療または予防に有用な薬剤等の第２の治療剤を、治療に効果的な量または予防に効果的な量にて含んでいる。
【００２０】
ある実施形態では、肝臓疾患の治療方法が提供される。当該方法は、治療に有効な量の本明細書に記載の化合物を、当該化合物を必要とする個体に投与する工程を含む。
【００２１】
治療され得るフラビウイルス科は、例えばFields Virology（Editors: Fields, B. N.,Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA,Chapter 31, 1996）において広く論じられている。本発明の特定の実施形態では、上記フラビウイルス科はＨＣＶである。別の実施形態では、上記フラビウイルス科はフラビウイルスまたはペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスとしては、アブセッタロブ（Absettarov）、アルフィ（Alfuy）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ブブイ（Bouboui）、ブスクアラ（Bussuquara）、カシパコール（Cacipacore）、カレー島（Carey Island）、ダカールコウモリ（Dakar bat）、デング熱１型、デング熱２型、デング熱３型、デング熱４型、エッジヒル（Edge Hill）、エンテベコウモリ（Entebbe bat）、ガジェットガリー（Gadgets Gully）、ハンザロバ（Hanzalova）、Ｈｙｐｒ、イリェウス（Ilheus）、イスラエル七面鳥髄膜脳炎（Israel turkeymeningoencephalitis）、日本脳炎、ジュグラ（Jugra）、フティアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）、ランガット（Langat）、跳躍病（Louping ill）、ミーバン（Meaban）、モドック（Modoc）、モンタナ筋炎白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マレーバレー脳炎（Murray valley encephalitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ンタヤ（Ntaya）、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペンコウモリ（Phnom-Penh bat）、ポワッサン（Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロシオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal
Farm）、ロシア春夏脳炎（Russian spring-summer encephalitis）、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）、サルビエハ（Sal Vieja）、サンペルリタ（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セピック（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラットフォード（Stratford）、テンブス（Tembusu）、チュレニイ（Tyuleniy）、ウガンダＳ（Uganda S）、ウスツ（Usutu）、ウェセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル熱（West Nile）、ヤウンデ（Yaounde）、黄熱病（Yellow fever）、およびジカ熱（Zika）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
治療され得るペスチウイルスは、Fields Virology（Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter33, 1996）において広く論じられている。具体的なペスチウイルスとしては、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（「ＣＳＦＶ」，ブタコレラウイルス（hog cholera virus）とも呼ばれる）、およびボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
〔発明を実施するための形態〕
本明細書で提供されるのは、被験体におけるＨＣＶ感染等の肝疾患を治療するために有用な化合物、組成物および方法である。さらに提供されるのは、当該方法において有用な剤形である。
【００２４】
＜定義＞
本明細書に記載されている化合物を参照する場合、以下の用語は、特に断りのない限り、以下の意味を有する。本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、特に定義しない限り、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書の用語の定義が複数存在した場合には、特に断りのない限り、本項目の定義が優先される。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」という用語は、特に断りのない限り、飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基は、一級、二級または三級の炭化水素である。一実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルである。一実施形態では、アルキル基は、メチル、ＣＦ3、ＣＣｌ3、ＣＦＣｌ2、ＣＦ2Ｃｌ、エチル、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＦ2ＣＦ3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルからなる群より選択される。この用語は、ハロゲン化アルキル基を含む、置換されたアルキル基および非置換のアルキル基の両方を包含する。一実施形態では、アルキル基は、フッ素化アルキル基である。アルキル基が置換され得る部分の例は、当業者に知られている、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩（非保護、または必要ならば保護）からなる群より選択されるが、これらに限定されるものではない。この群は、例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示されており、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、「低級アルキル」という用語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分岐状の炭化水素基、すなわちＣ1〜Ｃ6のアルキルを指す。一実施形態では、低級アルキル基は、一級、二級または三級の炭化水素である。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。
【００２７】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、特に断りのない限り、飽和環状炭化水素のことを指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和および／または架橋および／または非架橋および／または融合二環式基であってもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ15）、３〜１０個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ10）、または３〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ7）を有する。一実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、またはアダマンチルである。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルケニル」という用語は、特に断りのない限り、不飽和環状炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルケニルは、それぞれ、少なくとも１つの二重結合を含んでいる単環または多環系を指す。一実施形態では、シクロアルケニル基は、架橋、非架橋および／または融合二環式基であってもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を含んでおり、すなわち、Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ10）、または４〜７個の炭素原子（Ｃ3〜Ｃ7）を有する。
【００２９】
「アルキレン」は、特に直鎖状または分岐状であり得る１〜１１個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を含有する。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。この用語の例としては、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等がある。
【００３０】
「アルケニル」は、一価のオレフィン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、２〜８個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のオレフィン性不飽和、または１〜２部位のオレフィン性不飽和を有する。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。アルケニル基の例としては、エテニル（すなわち、ビニル、または−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）等が挙げられる。
【００３１】
「アルケニレン」は、二価のオレフィン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のオレフィン性不飽和、または１〜２部位のオレフィン性不飽和を有する。この用語の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−および−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−）等が挙げられる。
【００３２】
「アルキニル」は、アセチレン性不飽和炭化水素基を指し、ある実施形態では、直鎖状または分岐状であり得る約１１個までの炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１部位のアルキニル性不飽和、または１〜２部位のアルキニル性不飽和を有する。アルキニル基の例としては、アセチレン基、エチニル基（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル基（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、「アリール」という用語は、特に断りのない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指す。この用語は、置換された部分および非置換の部分の両方を包含する。アリール基は、記載された任意の部分によって置換され得る。この部分の例としては、当業者に知られているように、保護されていない、または必要に応じて保護された、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩（例えば、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991に教示）からなる群より選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
「アルコキシ」は、−ＯＲ’基を指し、Ｒ’は、アルキル基またはシクロアルキル基を指す。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。
【００３５】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシを指し、アルコキシは本明細書に定義されている通りである。
【００３６】
「アミノ」は、ラジカル−ＮＨ2を指す。
【００３７】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３８】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ、１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。一実施形態では、アルキル置換基は、低級アルキルである。別の実施形態では、アルキルまたは低級アルキルは非置換である。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。
【００４０】
「モノアルキルアミノ」は、アルキル−ＮＲ’−基を指し、Ｒ’は水素およびアルキルまたはシクロアルキルから選択される。
【００４１】
「チオアルコキシ」は、−ＳＲ’基を指し、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語は、少なくとも１つの非芳香族環を含む一価の単環式非芳香族環系および／または多環式環系を指し、非芳香族環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、またはＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリルまたは複素環式基は３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個、または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を介して、残りの分子と結合している。ある実施形態では、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、融合または架橋環系を含んでもよく、窒素原子または硫黄原子は任意で酸化されていてもよく、窒素原子は任意で四級化されていてもよく、いくつかの環は部分的にまたは完全に飽和していてもよく、または芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定な化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において主構造に取り付けられてもよい。このような複素環ラジカルの例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンジソチアジニル、ジヒドロベンジソクサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、および１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、複素環式は本明細書にあるように任意で置換されてもよい。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有する一価の単環式芳香族基および／または多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香族環は、当該環において、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリール基は、芳香環を介して残りの分子に結合している。ヘテロアリール基の各環は、各環中のヘテロ原子の総数は４以下であり各環は少なくとも１つの炭素原子を含有するという条件で、１個または２個のＯ原子、１個または２個のＳ原子、および／または１個から４個のＮ原子を含んでいてもよい。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個、または５〜１０個の環原子を有している。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、および、チエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、および、キサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態では、ヘテロアリールは任意で本明細書にあるように置換されてもよい。
【００４４】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を包含する。一実施形態では、「アラルキル」はベンジルである。
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００４５】
「アルキルヘテロシクリル」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロシクリル基を指す。アルキルヘテロシクリルという用語は、ヘテロシクリル置換基を有するアルキル基を包含する。
【００４６】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。アルキルヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基を包含する。
【００４７】
本明細書で用いられる「保護基」という用語は、特に定義されない限り、さらなる反応を防止するため、または他の目的のために酸素原子、窒素原子またはリン原子に加えられる基を指す。多種多様な酸素と窒素の保護基が、有機合成の当業者に知られている。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」とは、その生物学的特性を保持しているが、毒性を持たず、または薬学的使用のために他の点で望ましくないといったことのない、本明細書に記載の化合物の任意の塩を指す。当該塩は、当技術分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンに由来してもよい。当該塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸等の有機酸または無機酸を用いて形成される酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが（ａ）金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン）、アルカリ金属、もしくはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、および水酸化バリウム）、アンモニアと置換された場合、もしくは（ｂ）脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、もしくは芳香族有機アミン等の有機塩基（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム等）に配位する場合に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
薬学的に許容される塩としてはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられ、上記化合物が塩基官能価を有している場合には、ヒドロハライド（例えば塩酸塩や臭化水素酸塩等）、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キニン酸塩、ムコン酸塩等の非毒性の有機酸または無機酸の塩が挙げられるが、これらはあくまでも一例であって、これらに限定されるものではない。
【００５０】
用語「プリン」塩基または「ピリミジン」塩基は、アデニン、Ｎ6−アルキルプリン、Ｎ6−アシルプリン（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル））、Ｎ6−ベンジルプリン、Ｎ6−ハロプリン、Ｎ6−ビニルプリン、Ｎ6−アセチレンプリン、Ｎ6−アシルプリン、Ｎ6−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ6−アルキルアミノプリン、Ｎ6−チオアルキルプリン、Ｎ2−アルキルプリン、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ5−アルキルピリミジン、Ｃ5−ベンジルピリミジン、Ｃ5−ハロピリミジン、Ｃ5−ビニルピリミジン、Ｃ5−アセチレンピリミジン、Ｃ5−アシルピリミジン、Ｃ5−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ5−アミドピリミジン、Ｃ5−シアノピリミジン、Ｃ5−ヨードピリミジン、Ｃ6−ヨードピリミジン、Ｃ5−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ6−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ5−ニトロピリミジン、Ｃ5−アミノピリミジン、Ｎ2−アルキルプリン、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、および、ピラゾロピリミジニルを指すが、これらに限定されるものではない。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩基上の酸素官能基および窒素官能基は、必要に応じて、あるいは要望通りに、保護することができる。適切な保護基としては、当業者が周知しているように、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルおよびプロピオニルのようなアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルが挙げられる。
【００５１】
「アシル」という用語は、式Ｃ（Ｏ）Ｒ’の基を指し、Ｒ’はアルキルまたはシクロアルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボキシレート残基、フェニルを含むアリール、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；または置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードによって任意に置換されたフェニルを含むアリール、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルもしくはＣ1〜Ｃ4のアルコキシ、アルキルもしくはメタンスルホニルを含むアリールアルキルスルホニル等のスルホン酸塩エステル、一リン酸塩エステル、二リン酸塩エステル、もしくは三リン酸塩エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、アルカリル、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルである。上記エステルのアリール基は、任意でフェニル基を有してもよい。特に、アシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオヘプタノイル、フェニルアセチル、２−アセトキシ−２−フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニルアセチル、ブロモアセチル、２−ニトロ−ベンゼンアセチル、４−クロロ−ベンゼンアセチル、２−クロロ−２，２−ジフェニルアセチル、２−クロロ−２−フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２−チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３−メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ペルフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７−クロロドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、７Ｈ−ドデカフルオロ−ヘプタノイル、ノナ−フルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ノナフルオロ−３，６−ジオキサ−ヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシル、３，６−ジクロロ−２−メトキシ−ベンゾイル、４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）−ベンゾイル、２−ブロモ−プロピオニル、オメガ−アミノカプリル、デカノイル、ｎ−ペンタデカノイル、ステアリル、３−シクロペンチル−プロピオニル、１−ベンゼン−カルボキシル、Ｏ−アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１−アダマンタン−カルボキシル、シクロヘキサン−カルボキシル、２，６−ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン−カルボキシル、シクロブタン−カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４−メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１−メチル−１Ｈ−イン���ゾール−３−カルボニル、２−プロペニル、イソバレリル、１−ピロリジンカルボニル、４−フェニルベンゾイルが挙げられる。
【００５２】
「アミノ酸」という用語は、天然および合成のα、β、γまたはδアミノ酸を指し、タンパク質中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、アミノ酸は、Ｌ配置である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニニル、またはβ−ヒスチジニルの誘導体であってもよい。
【００５３】
ヌクレオシド組成物に対して「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」という用語は、そのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を、少なくとも８５重量％または９０重量％、ある実施形態では９５重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％含んでいるヌクレオシド組成物を指す。一実施形態では、本明細書に記載の方法および化合物において、当該化合物は鏡像異性体を実質的に含まない。
【００５４】
同様に、ヌクレオシド組成物に関して「単離された」という用語は、そのヌクレオシドの少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％〜１００重量％を含んでおり、残りは他の化学種または鏡像異性体を含んでいるヌクレオシド組成物を指す。
【００５５】
「溶媒和物」とは、本明細書に記載の化合物またはその塩であって、非共有分子間力によって結合された化学量論または非化学量論の量の溶媒をさらに含んでいるものを指す。溶媒が水である場合には、溶媒和物は水和物である。
【００５６】
「同位体組成」は、任意の一原子に対して存在する各同位体の量を指し、「天然同位体組成」は、任意の一原子に対して天然に産出する同位体組成または存在量を指す。本明細書では、その天然同位体組成を含む原子を、「非濃縮」原子とも呼ぶ。特に指定のない限り、本明細書で述べる化合物の原子は、その原子の任意の安定した同位体を指すことを意図している。例えば、特に断りのない限り、ある位置に「Ｈ」または「水素」があるとして具体的に指定された場合、その位置には、天然同位体組成の水素があると理解される。
【００５７】
「同位体濃縮」とは、分子内で、任意の原子の天然同位体の存在量の代わりに導入された、その原子の特定の同位体の量の割合を指す。例えば、任意の位置における１％の重水素濃縮とは、任意のサンプルにおいて分子の１％が、当該指定された位置において重水素を含むことを意味する。重水素の天然状態での分布は約０．０１５６％なので、非濃縮の出発物質を用いて合成された化合物中の任意の位置における重水素濃縮は約０．０１５６％である。本明細書に記載の化合物の同位体濃縮は、当業者に知られている従来の分析方法（質量分析法および核磁気共鳴分析法を含む）を用いて測定することができる。
【００５８】
「同位体濃縮された」とは、ある原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」とはまた、ある原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１個の原子を含む化合物を指す。
【００５９】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」基、「シクロアルキル」基、「アルケニル」基、「シクロアルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基、「アルコキシ」基、「アルコキシカルボニル」基、「アミノ」基、「カルボキシル」基、「アルキルアミノ」基、「アリールアミノ」基、「チオアルキオキシ」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロアリール」基、「アルキルヘテロシクリル」基、「アルキルヘテロアリール」基、「アシル」基、「アラルキル」基、「アルカリル」基、「プリン」基、「ピリミジン」基、「カルボキシル」基、および「アミノ酸」基は、水素原子が存在する１つ以上の位置に任意で重水素を含み、当該原子（単数または複数）の重水素組成が天然同位体組成以外のものである。
【００６０】
また、本明細書において用いられる場合、「アルキル」基、「シクロアルキル」基、「アルケニル」基、「シクロアルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基、「アルコキシ」基、「アルコキシカルボニル」基、「カルボキシル」基、「アルキルアミノ」基、「アリールアミノ」基、「チオアルキオキシ」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロアリール」基、「アルキルヘテロシクリル」基、「アルキルヘテロアリール」基、「アシル」基、「アラルキル」基、「アルカリル」基、「プリン」基、「ピリミジン」基、「カルボキシル」基、および「アミノ酸」基は、天然同位体組成以外の量で炭素１３を任意に含む。
【００６１】
本明細書において用いられる場合、ＥＣ50は、特定の試験化合物によって引き起こされ、誘発され、または増強される特定の反応の最大の発現の５０％で用量依存応答を誘発する当該試験化合物の投薬量、濃度、または量を指す。
【００６２】
本明細書において用いられる場合、ＩＣ50は、当該反応を測定する分析方法における最大の反応の５０％の阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度、または投薬量を指す。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、「宿主」という用語は、その中においてウイルスが複製することのできる任意の単細胞または多細胞生物を指し、それには細胞株および動物が含まれる。一実施形態では、宿主はヒトである。または、宿主は、フラビウイルス科ウイルスゲノムの一部を運ぶものであり、その複製または機能が本発明の化合物によって変えられるものであってもよい。具体的には、宿主という用語は、感染した細胞、フラビウイルス科ゲノムのすべてまたは一部をトランスフェクトした細胞、動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）およびヒトを含む。本発明の動物への適用の多くにおいて、宿主はヒトの患者である。しかしながら、ある適応症において、獣医学への適用は明らかに本発明の範囲内にある（チンパンジー等）。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、「被験体」および「患者」という用語は、本明細書で互換的に用いられる。「被験体（単数）」および「被験体（複数）」という用語は、動物、例えば非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、および、マウス）および霊長類（例えば、カニクイザルのようなサル、チンパンジー、および、ヒト）を含む哺乳類を指し、例えばヒトを指す。一実施形態では、被験体は、Ｃ型肝炎感染症の現在の治療に対し難治性または非応答性である。別の実施形態では、被験体は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ等）またはペット（例えば、犬または猫）である。一実施形態では、被験体はヒトである。
【００６５】
本明細書で用いられる場合、用語「治療剤（単数）」および「治療剤（複数）」は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の治療または予防に用いられ得る任意の薬剤（単数または複数）を指す。ある実施形態では、用語「治療剤」は本明細書に記載の化合物を含む。一実施形態では、治療剤は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の治療または予防に有用であると知られている、あるいは当該治療または予防に用いられてきた、あるいは当該治療または予防に現在用いられている薬剤である。
【００６６】
「治療に有効な量」とは、ある化合物または組成物が疾患治療のために被験体に投与された場合に、その疾患に対する当該治療を有効たらしめるのに十分なだけの量を指す。「治療に有効な量」は、特に、化合物、疾患およびその重症度、ならびに、治療を受ける被験体の年齢、体重等に応じて異なり得る。
【００６７】
一実施形態では、疾病もしくは疾患を「治療する」または疾病もしくは疾患の「治療」とは、被験体において存在する疾病または疾患を改善することを指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、被験体自身には判らないかも知れない少なくとも１つの身体的パラメータを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、疾病または疾患を、肉体的に調節（例えば、目に見える症状の安定化）したり、生理的に調節（例えば、身体的パラメータの安定化）したり、あるいはその双方の調節をすることを包含する。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」とは、疾病または疾患の発症を遅らせることを包含する。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、「予防剤（単数）」および「予防剤（複数）」という用語は、疾患またはその疾患の１つ以上の症状の予防に用いられうる任意の薬剤（単数または複数）を指す。ある実施形態では、用語「予防剤」は本明細書に記載の化合物を含む。他のある実施形態では、「予防剤」という用語は、本明細書に記載の化合物を指すものではない。例えば、予防剤は、疾患の発症、進行（development）、進行（progression）、および／または重症度の予防または遅延に有用であると知られている、あるいは当該予防または遅延に用いられてきた、あるいは当該予防または遅延に現在用いられている、薬剤である。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「予防に有効な量」という用語は、疾患と関連した１つ以上の症状の進行、再発、または発症の予防または低減をもたらすのに十分な量の治療（例えば、予防剤）を指す（あるいは、別の治療（例えば、別の予防剤）の予防効果を促進あるいは改善するのに十分な量の治療（例えば、予防剤）を指す）。
【００７０】
＜化合物＞
本明細書に記載の化合物は、式Ｉで表される：
【００７１】
【化２】
2014526474.tif 000004
（式中、Ｂａｓｅはヘテロシクリルであり；
Ａは、（ＣＨ２）ｎ、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンであり；
ｎは１から３であり；
各Ｘは、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＯＲ5、ＳＲ5、ＮＲ6Ｒ7、またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ4は、Ｈまたはアシルであり；または、
Ｒ3およびＲ4は、共に６〜８員の複素環を形成し；
Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアリールである）。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ水素である。
【００７３】
一実施形態では、Ｘは、ＯまたはＳである。一実施形態では、ＸはＯである。一実施形態では、ＸはＳである。
【００７４】
一実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一実施形態では、ｎは、１または２である。一実施形態では、ｎは、１である。一実施形態では、ｎは、２である。一実施形態では、ｎは、３である。
【００７５】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンまたはピリミジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のプリンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、置換された、または非置換のピリミジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、アデニン、Ｎ6−アルキルプリン類、Ｎ6−アシルプリン類（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ6−ベンジルプリン、Ｎ6−ハロプリン、Ｎ6−ビニルプリン、Ｎ6−アセチレンプリン、Ｎ6−アシルプリン、Ｎ6−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ6−アルキルアミノプリン、Ｎ6−チオアルキルプリン、Ｎ2−アルキルプリン類、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン類、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを包含する）、２−および／または４−メルカプトピリミジン、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを包含する）、Ｃ5−アルキルピリミジン類、Ｃ5−ベンジルピリミジン類、Ｃ5−ハロピリミジン類、Ｃ5−ビニルピリミジン、Ｃ5−アセチレンピリミジン、Ｃ5−アシルピリミジン、Ｃ5−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ5−アミドピリミジン、Ｃ5−シアノピリミジン、Ｃ5−ヨードピリミジン、Ｃ6−ヨードピリミジン、Ｃ5−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ6−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ5−ニトロピリミジン、Ｃ5−アミノピリミジン、Ｎ2−アルキルプリン類、Ｎ2−アルキル−６−チオプリン類、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびピラゾロピリミジニルからなる群から選択される。プリン塩基としては、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、２，６−ジアミノプリンおよび６−クロロプリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
一実施形態では、Ｂａｓｅは、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミンまたはウリジンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、シトシンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、グアニンである。一実施形態では、Ｂａｓｅは、ウリジンである。
【００７７】
別の実施形態では、Ｂａｓｅは、下記式（ｉ）〜（ｘｘｖｉ）のうち１つから選択される：
【００７８】
【化３】
2014526474.tif 000005
2014526474.tif 000006
（式中、ＲL、ＲMおよびＲNは、それぞれ、本明細書に定義されている通りである）。
【００７９】
１つの実施形態では、Ｒ1はＯＨである。他の実施形態では、Ｒ1はＦである。１つの実施形態では、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4のアルコキシである。他の実施形態では、Ｒ1はＯＣＨ3である。１つの実施形態では、Ｒ1はＯ−アシルである。１つの実施形態では、Ｒ1はＯ−ホルミルである。
【００８０】
１つの実施形態では、Ｒ2はＮＨ2である。１つの実施形態では、Ｒ2はＮ（アルキル）2である。１つの実施形態では、Ｒ2はＮ（メチル）2である。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−Ｃ1〜Ｃ4のアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−メチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−エチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−プロピルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−イソプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−イソブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−ｓｅｃ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−ｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−アラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＯ−ベンジルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−Ｃ1〜Ｃ4のアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−メチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−エチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−プロピルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−イソプロピルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−イソブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−ｓｅｃ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−ｔｅｒｔ−ブチルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−アラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ2はＳ−ベンジルである。
【００８１】
１つの実施形態では、Ｒ3はＯＲ5である。１つの実施形態では、Ｒ3はＳＲ5である。１つの実施形態では、Ｒ3はＮＲ6Ｒ7である。１つの実施形態では、Ｒ3はα−またはβ−アミノ酸エステルである。１つの実施形態では、Ｒ3は、以下のα−アミノ酸エステルから選択される：グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、プロリン、システイン、スレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、セリン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸；ここで、エステルは式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で表され、Ｒ’はＣ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐状アルキルである。１つの実施形態では、Ｒ3はグリシンエステルである。１つの実施形態では、Ｒ3はバリンエステルである。１つの実施形態では、Ｒ3はロイシンエステルである。１つの実施形態では、Ｒ3はアラニンエステルである。１つの実施形態では、Ｒ3はフェニルアラニンエステルである。
【００８２】
１つの実施形態では、Ｒ4は水素である。１つの実施形態では、Ｒ4はアシルである。１つの実施形態では、Ｒ4はアセチルである。
【００８３】
１つの実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している原子と共に、隣接するＯ原子およびＰ原子の結合を形成することによって６員の環を形成する。
【００８４】
１つの実施形態では、Ｒ5は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、またはシクロアルケニルである。１つの実施形態では、Ｒ5は水素、アルキル、またはシクロアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ5は水素である。１つの実施形態では、Ｒ5はアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ5は低級アルキルである。
【００８５】
１つの実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。１つの実施形態では、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ、メチルまたはエチルである。１つの実施形態では、Ｒ6はアルキルであり、Ｒ7は水素である。
【００８６】
１つの実施形態では、Ｒ6およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員の複素環を形成する。１つの実施形態では、Ｒ7およびＲ7は、それらが結合している窒素原子と共に、３〜７員のヘテロアリール環を形成する。
【００８７】
１つの実施形態では、Ｒ8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルである。１つの実施形態では、Ｒ8は水素である。１つの実施形態では、Ｒ8はアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ8はアリールである。１つの実施形態では、Ｒ8はアラルキルである。
【００８８】
１つの実施形態では、Ｒ9はアルキルまたはベンジルである。１つの実施形態では、Ｒ9はアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ9はベンジルである。
【００８９】
１つの実施形態では、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアリールである。１つの実施形態では、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ水素である。１つの実施形態では、Ｒ10およびＲ11は、それぞれアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ10およびＲ11は、それぞれアリールである。１つの実施形態では、Ｒ10は水素であり、Ｒ11はアルキルである。
【００９０】
一実施形態では、ＲLは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲLは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲLは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲLは、メチルである。一実施形態では、ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲLは、水素である。
【００９１】
一実施形態では、ＲMは、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲMは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲMは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲMは、メチルである。一実施形態では、ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲMは、水素である。一実施形態では、ＲMは、ヒドロキシである。
【００９２】
一実施形態では、ＲNは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸または炭水化物である。一実施形態では、ＲNは、アルキルまたはシクロアルキルである。一実施形態では、ＲNは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。一実施形態では、ＲNは、メチルである。一実施形態では、ＲLは、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。一実施形態では、ＲNは、水素である。
【００９３】
一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換されたヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換された３〜７員のヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、任意に置換された５−ヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ピロリジニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、６員のヘテロシクリルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、モルホリニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ピペリジニルを形成する。一実施形態では、ＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、４，４−ジフロロ−ピペリジニルを形成する。
【００９４】
１つの実施形態では、上記化合物は下記の式によって表される：
【００９５】
【化４】
2014526474.tif 000007
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は本明細書に記載されている通りであり；
ＲLは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、ＣＯ−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−アルコキシアルキル、ＣＯ−アリールオキシアルキル、ＣＯ−置換されたアリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、または炭水化物であり；および
ＲMおよびＲNは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；またはＲLおよびＲMは、それらが結合しているＮ原子と共に、ヘテロシクリルを形成する）。
【００９６】
１つの実施形態では、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4は本明細書に記載されている通りであり、ＲLはメチルまたはエチルである。
【００９７】
他の実施形態では、化合物は下記の式によって表される：
【００９８】
【化５】
2014526474.tif 000008
（式中、Ｘ、Ａ、Ｒ2、およびＲ3は本明細書に記載されている通りであり；ＲLは水素、アルキル、またはシクロアルキルである）。
【００９９】
他の実施形態では、化合物は下記の式によって表される：
【０１００】
【化６】
2014526474.tif 000009
（式中、
Ａは、（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは１から２であり；
Ｒ2は、ＮＨ２、Ｎ（アルキル）２、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アラルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、またはＳ−アラルキルであり；
Ｒ3は、ＮＲ6Ｒ7またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；および
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および
ＲLはメチルまたはエチルである）。
【０１０１】
他の実施形態では、化合物は下記の式によって表される：
【０１０２】
【化７】
2014526474.tif 000010
（式中、
Ｒ2は、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、またはＯ−アラルキル；
Ｒ3は、ＮＲ6Ｒ7またはα−もしくはβ−アミノ酸エステルであり；
Ｒ6およびＲ7は、以下のように選択される：
ｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである；または、
ｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それらで置換されている窒素原子と共に、３〜７員の複素環またはヘテロアリール環を形成する；および
ＲLはメチルまたはエチルである）。
【０１０３】
１つの実施形態では、Ｒ3は、以下から選択されるα−アミノ酸エステルである：グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、アルギニン、グルタミン、リジン、プロリン、システイン、スレオニン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン、セリン、アスパラギン酸、およびグルタミン酸；ここで、エステルは式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’で表され、Ｒ’はＣ1〜Ｃ6の直鎖状または分岐状アルキルである。
【０１０４】
１つの実施形態では、Ｒ3は、以下から選択されるα−アミノ酸エステルである：グリシンエステル、バリンエステル、ロイシンエステル、アラニンエステル、およびフェニルアラニンエステル。
【０１０５】
他の実施形態では、化合物は下記の式によって表される：
【０１０６】
【化８】
2014526474.tif 000011
（式中、
Ｒ2は、Ｏ−アルキルまたはＯ−ベンジルであり；Ｒ3は、α−アミノ酸のアルキルまたはベンジルエステルであり；および、ＲLはメチルまたはエチルである）。
【０１０７】
他の実施形態では、化合物は下記の式によって表される：
【０１０８】
【化９】
2014526474.tif 000012
（式中、
Ｒ1は、ＯＨ、アルコキシ、Ｏ−アシル、またはＦであり；
Ｒ2は、Ｏ−アルキルまたはＯ−ベンジルであり；
Ｒ8は水素、アルキル、アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ9はアルキルまたはベンジルであり；および
ＲLはメチルまたはエチルである）。
【０１０９】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉａによって表され、式中、Ｒ1はＯＨまたはＦであり；Ｒ8は水素、アルキル、またはベンジルである。
【０１１０】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉａによって表され、式中、Ｒ1はＯＨまたはＦであり；Ｒ8はメチル、イソプロピル、イソブチル、またはベンジルである。
【０１１１】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉａによって表され、式中、Ｒ1はＯＨまたはＦであり；Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、またはＯ−ベンジルであり；Ｒ8はメチル、イソプロピル、イソブチル、またはベンジルであり、Ｒ9はメチル、エチル、イソプロピル、またはベンジルである。
【０１１２】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉａによって表され、式中、Ｒ8はイソブチルである。
【０１１３】
１つの実施形態では、化合物は式Ｉａによって表され、式中、Ｒ1はＯＨまたはＦであり；Ｒ2は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり；Ｒ8はイソブチルでり；およびＲ9はメチル、エチル、またはイソプロピルである。
【０１１４】
化合物の例としては、以下が挙げられる：
【０１１５】
【化１０】
2014526474.tif 000013
2014526474.tif 000014
2014526474.tif 000015
2014526474.tif 000016
2014526474.tif 000017
2014526474.tif 000018
2014526474.tif 000019
2014526474.tif 000020
およびそれらのジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、多形体、溶媒和物、水和物、エステル、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に以下を提供する：
（ａ）本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩ならびに組成物；
（ｂ）特に、フラビウイルスに感染しているまたはＣ型肝炎に感染するリスクがあると診断された個人のフラビウイルス感染を含む肝臓疾患の治療および／または予防方法に使用される本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩ならびに組成物；
（ｃ）本明細書に記載の化合物の調製処理（詳細は本明細書の他の場所に記載）；
（ｄ）薬学的に許容される担体または希釈剤と共に本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤；
（ｅ）１つ以上の有効な抗ＨＣＶ剤（状況に応じて、薬学的に許容される担体または希釈剤に入れて）と共に本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤；
（ｆ）フラビウイルスに感染した宿主の治療および／または予防方法であって、該方法は、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは組成物の有効な量の投与を含む；または
（ｇ）フラビウイルスに感染した宿主の治療および／または予防方法であって、該方法は、１つ以上の有効な抗ＨＣＶ剤と組み合わせてのおよび／または交互の、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは組成物の有効な量の投与を含む。
【０１１７】
＜光学活性化合物＞
本明細書に記載の化合物は、いくつかのキラル中心を有し、光学活性体およびラセミ体として存在し、単離されてもよい。いくつかの化合物は多形であってもよい。本明細書に記載の有益な性質を有する化合物のラセミ体、光学活性体、ジアステレオマー体、多形体、もしくは立体異性体のいずれかまたはそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。当該技術分野において、光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化技術によるラセミ体の分割による調製、光学活性出発物質からの合成による調製、キラル合成による調製、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による調製等）は周知である。
【０１１８】
特に、ヌクレオシドの１’および４’炭素がキラルであるので、それらの非水素置換基（塩基およびＣＨＯＲ基のそれぞれ）は糖環系に対してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のいずれでもよい。したがって、４つの光学異性体が以下の配置によって表される（酸素原子が後ろになるように糖部分が水平面に配向されるとき）：シス（どちらの基も「上側(up)」であり、天然に存在するβ−Ｄヌクレオシドの配置に対応する）、シス（どちらの基も「下側(down)」であり、天然に存在しないβ−Ｌ配置）、トランス（１’置換基は上側であり、４’置換基は下側である）、およびトランス（１’置換基は下側であり、４’置換基は上側である）。「Ｄ‐ヌクレオシド」は天然の配置のシスヌクレオシドであり、「Ｌ‐ヌクレオシド」は非天然の配置のシスヌクレオシドである。
【０１１９】
同様に、ほとんどのアミノ酸はキラル（ＬまたはＤとして指定され、Ｌ鏡像異性体は天然に存在する配置である）であり、別々の鏡像異性体として存在し得る。
【０１２０】
光学活性物質を得る方法は、例えば、当該技術分野において周知であり、少なくとも以下の方法が挙げられる：
ｉ）結晶の物理的な分離−個々の鏡像異性体の巨視的結晶が手動で分離される技術。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する場合、つまり、その物質がコングロメレート（conglomerate）である場合、および結晶のそれぞれが視覚的に識別できる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化−個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別々に結晶化され、後者が固体状態のコングロメレートである場合にのみ可能である技術；
ｉｉｉ）酵素的分割−鏡像異性体と酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分的または完全な分離技術；
ｉｖ）酵素的不斉合成−少なくとも１つの合成工程で、目的の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋または濃縮された合成前駆体を得るための酵素反応を用いる合成技術；
ｖ）化学的不斉合成−キラル触媒またはキラル助剤を用いて生成され得る生成物中に、不斉性（つまり、キラリティー）が生じるような条件下で、目的の鏡像異性体がアキラル前駆体から合成される合成技術；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。そして、得られたジアステレオマーはそれらのより明確になった構造の違いによるクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離され、その後キラル助剤を除去することで目的の鏡像異性体が得られる；
ｖｉｉ）第１次および第２次不斉転換−原則として最終的にすべての物質が目的の鏡像異性体から結晶性ジアステレオマーに変換されるように、ラセミ体からのジアステレオマーが目的の鏡像異性体からのジアステレオマーの溶液中で優勢となるように平衡化させるか、または目的の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先的な結晶化によって平衡が乱される技術。目的の鏡像異性体は、その後、ジアステレオマーから放出される；
ｖｉｉｉ）速度論的分割−速度論的条件下で鏡像異性体とキラル、非ラセミ試薬、または触媒との反応速度の違いによって、ラセミ体を部分的または完全に分割する（または部分的に分割された化合物をさらに分割する）技術を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成−目的の鏡像異性体は非キラル出発物質から得られ、合成の過程において立体化学的完全性が損なわれない、または最小限にのみ損なわれる合成技術；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相中で分離する技術。上記異なる相互作用を引き起こすために、固定相をキラル物質によって生成するか、または移動相はさらなるキラル物質を含んでいてもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−ラセミ体を揮発させ、ガス状移動相における、固定された非ラセミキラル吸着相を含むカラムとの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−ある鏡像異性体を特定のキラル溶媒へ優先的に溶解させることによって鏡像異性体を分離する技術；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通る輸送−ラセミ体を薄膜バリアに接触させて配置する技術。バリアは概して一方がラセミ体を含む２種類の混和性流体を分離し、濃度差または圧力差等の駆動力によって膜バリアを通る優先的な輸送が行われる。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体だけを通す膜の非ラセミキラル性によって起こる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ホスホルアミデート化合物の組成物はそのヌクレオシドの指定された鏡像異性体を実質的に含まない。一実施形態では、本発明の方法および化合物において、化合物は鏡像異性体を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物に対して少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％〜１００重量％の化合物を含み、その残りは他の化学種または鏡像異性体を含んでいる。
【０１２２】
＜同位体濃縮化合物＞
本明細書に記載の同位体濃縮化合物としては、同位体濃縮ホスホルアミデートヌクレオシド化合物が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２３】
いくつかの薬剤類について、薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および毒性プロファイルを改善するために調合薬の同位体濃縮（例えば、重水素化）がこれまでに実証されてきた。例えば、Lijinsky et.al., Food Cosmet.Toxicol., 20: 393 (1982) ; Lijinsky et.al., J.Nat.Cancer Inst., 69: 1127 (1982) ; Mangold et.al., Mutation Res.308: 33 (1994) ; Gordon et.al., Drug Metab.Dispos., 15: 589 (1987) ; Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994) ; Gately et.al., J.Nucl.Med., 27: 388 (1986) ; Wade D, Chem.Biol.Interact.117: 191 (1999)を参照されたい。
【０１２４】
薬剤の同位体濃縮は、例えば、以下のために使用することができる：（１）不要な代謝物の低減または排除、（２）親薬物の半減期の延長、（３）目的の効果を達成するのに必要な服用回数の低減、（４）目的の効果を達成するのに必要な服用量の低減、（５）活性代謝物が生成される場合にはその増加、および／または（６）特定の組織における有害代謝物の生成の低減、および／または計画的または非計画的な併用療法のための、より効果的な薬剤および／またはより安全な薬剤の生成。
【０１２５】
同位体のうちの１つにおける原子の置換は、化学反応の反応速度の変化をしばしばもたらす。この現象は、速度論的同位体効果（Kinetic Isotope Effect (KIE)）として知られている。例えば、化学反応における速度決定工程（すなわち、最高遷移状態エネルギーでの工程）中にＣ−Ｈ結合が壊れた場合、その水素から重水素への置換によって反応速度が低下し、処理速度が低下する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（Deuterium Kinetic Isotope Effect (DKIE)）として知られている（例えば、Foster et al., Adv.Drug Res., vol.14, pp.1-36 (1985) ; Kushner et al., Can.J.Physiol.Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)参照）。
【０１２６】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所定の反応の速度と水素が重水素に置換される同じ反応の速度との比率として表すことができる。ＤＫＩＥは約１（同位体効果なし）から５０以上等の非常に大きな値までの範囲に及び、このことは水素が重水素に置換される場合に反応が５０倍以上遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として知られる現象に部分的に起因すると考えられる。トンネル現象は、水素原子の小さな質量に起因し、必要な活性化エネルギーの欠如している状態において陽子を伴う遷移状態が時々形成され得ることが原因で起こる。重水素の質量は水素よりも大きいので、統計学的にこの現象が起こる可能性は非常に低い。
【０１２７】
トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合反応炉、中性子発生装置、および放射性医薬品に使用される。トリチウムは、核に２つの中性子を有する水素原子であり、その原子量は約３である。トリチウムは、非常に低い濃度で環境中に自然に存在し、最も一般的にはＴ2Ｏとして見られる。トリチウムは、ゆっくりと崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を通過できない低エネルギーのベータ粒子を放出する。この同位体に関連する主な危険は内部被ばくであるが、重大な健康被害を引き起こすには、大量に摂取しなければならない。重水素と比較して、トリチウムの方が少ない消費量で危険レベルに達する。水素をトリチウム（「Ｔ」）に置換すると、重水素よりも強い結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果が得られる。同様に、これらに限定されないが、13Ｃまたは14Ｃによる炭素の置換、33Ｓ、34Ｓ、または36Ｓによる硫黄の置換、15Ｎによる窒素の置換、および17Ｏまたは18Ｏによる酸素の置換等、同位体による他の元素の置換によって同様の速度論的同位体効果がもたらされ得る。
【０１２８】
例えば、おそらくトリフルオロアセチルクロリド等の反応種の生成を制限することによって、ハロタンの肝臓毒性を低減するためにＤＫＩＥが用いられていた。しかしながら、この方法をすべての薬剤類に応用することはできないと考えられる。例えば、重水素の組み込みは代謝スイッチングをもたらすことがある。代謝スイッチングの概念とは、第一相酵素によって隔離された場合に、異種（xenogens）が一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）の前にさまざまな配座で再結合し得ることにある。この仮説は、多くの第一相酵素における比較的大きいサイズの結合ポケット、および、多くの代謝反応の不規則性によって裏付けられている。代謝スイッチングは、全く新しい代謝物だけでなく、異なる割合の公知の代謝物を潜在的にもたらす可能性がある。この新しい代謝プロファイルは、多少の毒性を与えることがある。
【０１２９】
動物体は、自身の循環系から治療剤等の異物を排除する目的で、種々の酵素を発現する。当該酵素としては、例えば、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミン酸化酵素等の、異物と反応して当該異物を腎排泄のためのより極性の強い中間体または代謝物に変換するものが挙げられる。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）のパイ結合への酸化を伴う。得られた代謝物は生理学的条件下において安定または不安定であり、薬物動態的、薬力学的、ならびに急性的および長期的毒性プロファイルが、親化合物とは実質的に異なり得る。多くの薬剤は、上記酸化反応が迅速である。したがって、これらの薬剤は複数回の投与が必要であるか、または１日に多くの量の投与が必要であることが多い。
【０１３０】
したがって、本明細書に記載の化合物の特定の位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似の化合物と比較して、本明細書に記載の化合物の薬物動態的、薬理学的、および／または毒物学的プロファイルに影響を与える検出可能なＫＩＥをもたらす。
【０１３１】
＜化合物の調製＞
本明細書に記載の化合物は、当業者にとって明らかな任意の方法によって調製、単離、または取得することができる。後述の実施例において、調製方法の例を詳細に説明する。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物はスキーム１〜４によって調製されてもよい：
【０１３２】
【化１１】
2014526474.tif 000021
【０１３３】
【化１２】
2014526474.tif 000022
【０１３４】
【化１３】
2014526474.tif 000023
【０１３５】
【化１４】
2014526474.tif 000024
＜薬学的組成物および投与方法＞
本明細書に記載の化合物は、当該技術分野において利用可能な方法および本明細書に開示される方法を用いて薬学的組成物として製剤することができる。いくつかの実施形態では、当該化合物は、肝臓への薬物の送達を促進するために使用することができる。本明細書に開示される化合物は、いずれも適切な薬学的組成物において用いることができ、好適な投与経路によって投与することができる。
【０１３６】
本明細書に記載の方法は、一般式ＩまたはＩＩの化合物を含み、必要に応じて塩の形態の、本明細書に記載の化合物を少なくとも１つ含んでいる薬学的組成物を投与する工程を含み、上記化合物は単独で、または希釈剤もしくはアジュバント等の、適合する、および、薬学的に許容される１つ以上の担体と組み合わせてまたは抗ＨＣＶ剤等の他の抗フラビウイルス剤と組み合わせて使用される。
【０１３７】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物と共に第２の薬剤を製剤またはパッケージしてもよい。第２の薬剤は、当業者が当該共製剤（co-formulation）は薬剤または投与方法のいずれかの活動を阻害しないと判断した場合にのみ本明細書に記載の化合物と共に製剤されることは言うまでもない。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物と第２の薬剤とは別々に製剤される。それらを一緒にパッケージするか別々にパッケージするかは、当該技術分野における施術者の便宜に合わせて設定することができる。
【０１３８】
臨床診療において、本明細書に記載の活性剤は、任意の従来の経路、特に、経口、非経口、直腸、または吸入（例えば、エアロゾルの形態）により、投与されてもよい。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、経口投与される。
【０１３９】
経口投与用の固体組成物として、錠剤、丸剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、または顆粒を使用することができる。これらの組成物においては、活性生成物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の１つ以上の不活性希釈剤またはアジュバントと混合される。
【０１４０】
これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、または放出制御用のコーティング等を含んでいてもよい。
【０１４１】
経口投与用の液体組成物として、水または液体パラフィン等の不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、およびエリキシル、を使用することができる。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、または着香料等を含むことができる。
【０１４２】
非経口投与のための組成物は、乳濁液または滅菌溶液であってもよい。溶媒または媒質として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、または、例えば、オレイン酸エチル等の注射可能な有機エステルを使用することができる。これらの組成物は、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、および安定剤を含んでいてもよい。滅菌は、例えば、細菌フィルターを用いて、放射線、または加熱等、いくつかの方法で行うことができる。上記組成物は、滅菌水または他の注射可能な無菌媒体中に使用した場合に溶解し得る滅菌固体組成物の形態で調製されてもよい。
【０１４３】
直腸投与用組成物は、有効成分に加えて、カカオバター、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコール等の賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
【０１４４】
組成物は、エアロゾルであってもよい。液体エアロゾルの形態で使用する場合、組成物は、非発熱性の滅菌水中、生理食塩水中、または他の任意の薬学的に許容される媒質中に使用した場合に溶解する安定した無菌溶液または固体組成物であってもよい。直接吸入するための乾燥エアロゾルの形態で使用する場合、有効成分は、細かく分割されて、水溶性固体希釈剤または媒質、例えば、デキストラン、マンニトール、またはラクトースと組み合わされる。
【０１４５】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的組成物または単一剤形である。本明細書に記載の薬学的組成物および単一剤形は、予防または治療に有効な量の１つ以上の予防剤または治療剤（例えば、本明細書に記載の化合物、または他の予防剤もしくは治療剤）と、典型的には１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含んでいる。特定の実施形態およびこの文脈において、用語「薬学的に許容される」とは、動物、より具体的にはヒトに使用するために、連邦政府の規制機関もしくは州政府によって承認されている、または米国薬局方もしくはその他の一般的に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療と共に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、または媒質を包含する。当該薬学的担体は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物、または合成起源の水および油等の滅菌液体であってもよい。水は、薬学的組成物を静脈内投与する場合の担体として使用され得る。生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリセロール水溶液も、特に注射可能な溶液のための液体担体として使用され得る。適当な医薬担体の例は、E.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」で説明されている。
【０１４６】
典型的な薬学的組成物および剤形は、１つ以上の賦形剤を含んでいる。適切な賦形剤は、薬学分野における当業者にとって周知であり、例えば、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の賦形剤が薬学的組成物または剤形に組み込むのに適しているか否かは、当該技術分野において公知の種々の要因に依存し、剤形が被験体に投与される方法、および、剤形中の特定の有効成分に依存するが、これらに限定されない。組成物または単一剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。
【０１４７】
本明細書に記載のラクトース非含有組成物は、当該技術分野において周知の、例えばU.S. Pharmocopia (USP) SP(XXI)/NF (XVI)において記載されている賦形剤を含んでいてもよい。一般的に、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合および薬学的に許容される量の有効成分、結合剤／充填剤、および潤滑剤を含んでいる。ラクトース非含有剤形は例えば、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
【０１４８】
水はいくつかの化合物の分解を促進することができるので、有効成分を含む無水の薬学的組成物および剤形も本発明に含まれる。貯蔵寿命または製剤の経時的安定性等の特性を決定するために長期貯蔵をシミュレートする手段として、例えば、水の添加（例えば、５％）が広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T.Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d.Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379 80を参照されたい。実際には、水および熱は、いくつかの化合物の分解を加速させる。このように、水分および／または湿気は、製剤の製造、取扱い、包装、保管、出荷、および使用において普通に直面するものなので、製剤への水の影響は非常に重要であり得る。
【０１４９】
本明細書に記載の無水の薬学的組成物および投薬形態は、無水もしくは低水分含有成分ならびに低水分もしくは低湿度条件を用いて調製することができる。製造、包装、および／または保管中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想される場合は、ラクトースと、第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの有効成分とを含んでいる薬学的組成物および投薬形態は、無水であってもよい。
【０１５０】
無水薬学的組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存される。したがって、無水組成物は、それらが適切な処方キットに含まれるように、浸水を防ぐものとして知られている材料を用いて包装されていてもよい。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
さらに、有効成分が分解される速度を低下させる１つ以上の化合物を含む薬学的組成物および剤形が提供される。当該化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
薬学的組成物および単一剤形は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態を取ることができる。経口製剤は、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的な担体を含み得る。当該組成物および剤形は、ある実施形態では、被験体への適切な投与のための形態を提供するために好適な量の担体と共に、精製された形態で、予防または治療に有効な量の予防剤または治療剤を含む。製剤は、投与様式に適している必要がある。ある実施形態では、薬学的組成物または単一剤形は無菌であって、被験体（例えば、哺乳動物等の動物被験体（例えばヒト被験体））への投与に適した形態である。
【０１５３】
薬学的組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、口腔、舌下、吸入、経鼻、経皮、局所、経粘膜内、腫瘍内、滑膜内、および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、組成物は、ヒトへの、静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適合した薬学的組成物として常法に従って製剤される。一実施形態では、薬学的組成物は、ヒトへの皮下投与のための常法に従って製剤される。典型的には、静脈内投与用組成物は、滅菌等張水性緩衝剤の溶液である。必要な場合、組成物は、可溶化剤、および、注射箇所の痛みを緩和するリグノカムン等の局所麻酔薬も含んでもよい。
【０１５４】
剤形の例としては、これらに限定されないが、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤等のカプセル剤；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ剤（lozenge）；分散剤；坐剤；軟膏；パップ剤（湿布）；ペースト；粉末；包帯；クリーム；絆創膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻スプレーまたは吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性または非水性の液体懸濁液、水中油滴型乳濁液、または油中水滴型乳濁液）、溶液、およびエリキシル等を包含する、被験体への経口または粘膜投与に適した液体剤形；被験者への非経口投与に適した液体剤形；および被験体への非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成され得る滅菌固体（例えば、結晶質または非晶質の固体）が挙げられる。
【０１５５】
本明細書に記載の剤形の組成、形状、および種類は、典型的にはその用途に応じて変わる。例えば、ウイルス感染の初期治療に使用される剤形は、当該剤形が含む１つ以上の有効成分の含有量を、同じ感染症の維持療法に使用される剤形よりも多くすることができる。同様に、非経口剤形は、当該剤形が含む１つ以上の有効成分の含有量を、同じ疾患または障害を治療するために使用される経口剤形よりも少量にすることができる。本明細書に包含される特定の剤形がどのように互いに異なっているかは、当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照されたい。
【０１５６】
一般に、組成物の成分は、別々にまたは共に混合されて単位剤形に供給され、例えば、活性剤の量を表示したアンプルまたは小袋等の密閉容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。組成物が注入により投与される場合、滅菌された医薬グレードの水または生理食塩水が入った注入ボトルに分注されてもよい。組成物が注射により投与される場合、成分を投与前に混合できるように注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを用いることができる。
【０１５７】
典型的な剤形は、１日１回朝の投与量または食物と共に摂取される１日を通じた分割投与量として、１日当たり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内の、本明細書に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含有している。特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００、または１０００ｍｇの活性化合物を有していてもよい。
【０１５８】
＜経口剤形＞
経口投与に適した薬学的組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル剤、および液体（例えば、フレーバーシロップ）等の別個の剤形として提示することができるが、これらに限定されない。当該剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって調製されてもよい。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照されたい。
【０１５９】
ある実施形態では、経口剤形は固体であり、上記セクションにて詳述したように、無水条件下で無水成分を用いて調製される。しかしながら、本明細書に記載の組成物の範囲は、無水剤形、固体経口剤形に限定されない。このように、さらなる形態が本明細書に記載される。
【０１６０】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技術に従って、有効成分（単数または複数）を少なくとも１種の賦形剤と緊密な混合物中で組み合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に適した調製の形態に応じてさまざまな形態をとることができる。例えば、経口液体またはエアロゾルの剤形における使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、および着色剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル剤、およびカプレット）における使用に適した賦形剤の例としては、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
固体の賦形剤が使用される場合には、投与の容易さから、錠剤およびカプセル剤が経口投与用の剤形単位として最も有利である。必要であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。当該剤形は、薬学的方法のいずれかによって調製することができる。一般に、薬学的組成物および剤形は、液体担体または微粉化した固体担体と、またはその両方と、有効成分とを均一かつ緊密に混合し、必要に応じて、目的の形態に生成物を成型することによって調製される。
【０１６２】
例えば、錠剤は、圧縮または成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒等の自由に流動する形態の有効成分を、任意に賦形剤と混合して、適切な機械にて圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、粉末化合物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械にて成型することによって調製することができる。
【０１６３】
経口剤形において使用され得る賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、もしくはその他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント粉末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶性セルロース、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
本明細書に開示された薬学的組成物および剤形における使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には、薬学的組成物または剤形の約５０から約９９重量％で存在する。
【０１６５】
微結晶セルロースの適切な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０１、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ ５８１、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０５（FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PAから入手可能）として販売されている物質、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の結合剤は、微結晶性セルロースとＡＶＩＣＥＬ ＲＣ ５８１として販売されているカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ １０３（商標）およびＳｔａｒｃｈ １５００ ＬＭが挙げられる。
【０１６６】
崩壊剤は、水性の環境に曝された場合に崩壊する錠剤を提供するために組成物において使用される。崩壊剤の含有量が多すぎる錠剤は、保存中に崩壊する可能性があるが、一方、崩壊剤の含有量が少なすぎる錠剤は、目的の速度または目的の条件下で崩壊しない場合がある。従って、有効成分の放出を有害に変更するほど過多でも過少でもない、十分な量の崩壊剤を固体経口剤形の形成に使用するべきである。使用される崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者には容易に識別可能である。典型的な薬学的組成物は、約０．５から約１５重量％、具体的には約１から約５重量％の崩壊剤を含有している。
【０１６７】
薬学的組成物および剤形において使用され得る崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
薬学的組成物および剤形において使用され得る潤滑剤として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる潤滑剤としては、例えば、シロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、製造：W.R. Grace Co. of Baltimore, MD）、合成シリカの凝固エアロゾル（販売：Degussa Co. of Plano, TX）、ＣＡＢ Ｏ ＳＩＬ（焼成二酸化ケイ素生成物、販売：Cabot Co. of Boston,MA）、およびこれらの混合物が挙げられる。仮に使用された場合、潤滑剤は、典型的には、それらが組み込まれる薬学的組成物または剤形の約１重量％未満の量で使用される。
【０１６９】
＜遅延放出剤形＞
本明細書に記載の化合物等の有効成分は、当業者にとって周知の放出制御手段または送達装置によって投与することができる。例としては、下記米国特許に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない：第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、および第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、第５，６３９，４８０号、第５，７３３，５６６号、第５，７３９，１０８号、第５，８９１，４７４号、第５，９２２，３５６号、第５，９７２，８９１号、第５，９８０，９４５号、第５，９９３，８５５号、第６，０４５，８３０号、第６，０８７，３２４号、第６，１１３，９４３号、第６，１９７，３５０号、第６，２４８，３６３号、第６，２６４，９７０号、第６，２６７，９８１号、第６，３７６，４６１号、第６，４１９，９６１号、第６，５８９，５４８号、第６，６１３，３５８号、および第６，６９９，５００号。それぞれの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。当該剤形は、１つ以上の有効成分の遅延放出または制御放出を提供するために使用され得る。当該遅延放出または制御放出には、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはこれらの組み合わせが使用され、さまざまな割合で目的の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本明細書に記載の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。このように、本明細書は、制御放出に適合した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレット等の経口投与に適した単一剤形を包含するが、これらに限定されない。
【０１７０】
すべての放出制御医薬品には、それらの非制御相対物によって達成される以上に薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的には、医療処置において最適に設計された放出制御製剤の使用は、最少量の薬剤物質を用いて、最短の期間で、状態を治癒または制御することを特徴とする。放出制御製剤の利点としては、薬剤活性の延長、投与頻度の低減、および患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤は、作用または（薬物の血中濃度等の）他の特性の発現の時間に影響を与えるために使用することができ、したがって、（例えば有害な）副作用の発生に影響を与えることができる。
【０１７１】
ほとんどの放出制御製剤は、目的の治療効果を即座に生じる量の薬剤（有効成分）を最初に放出し、長期間にわたってこの治療効果または予防効果の水準を維持するために、徐々にかつ継続的に他の量の薬剤を放出するように設計されている。体内においてこの一定水準の薬剤を維持するために、薬剤は、代謝されて体内から排泄される量の薬剤が置き換えられる速度で剤形から放出される必要がある。有効成分の制御放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理学的条件または化合物等のさまざまな条件によって促すことができるが、これらに限定されない。
【０１７２】
ある実施形態では、薬剤は、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与形態を用いて投与されてもよい。一実施形態では、ポンプを用いてもよい（Sefton, CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201 (1987) ; Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980) ; Saudek et al.,N.Engl.J.Med.321:574 (1989)参照）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出系は、被験体における当該分野の施術者によって決定された適切な部位に配置することができ、すなわち、全身用量の一部分のみを必要とする（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol.2, pp.115-138 (1984)参照）。他の制御放出系はLangerによるレビューで説明されている（Science 249:1527-1533 (1990)）。有効成分は、体液中で不溶性である外側のポリマー膜（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルの共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体）によって囲まれている固体内部マトリックス（例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネート共重合体、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル等の親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋した、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート）中に分散され得る。その後、有効成分は、放出速度制御ステップにおいて外側のポリマー膜を通って拡散する。当該非経口組成物中の有効成分の割合は、被験体のニーズだけではなく、当該有効成分の特定の性質にも大きく依存する。
【０１７３】
＜非経口剤形＞
一実施形態では、非経口剤形を提供する。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内、および動脈内等のさまざまな経路により被験体に投与されるが、これらに限定されない。当該投与は、典型的に、混入物質に対する被験体の自然な防御を回避するので、非経口剤形は、典型的に、無菌であるか、または被験体への投与の前に滅菌されることが可能である。非経口剤形の例としては、注射用の溶液、薬学的に許容される注射用の媒質に溶解または懸濁される乾燥物、注射用の懸濁液、および乳濁液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
非経口剤形を提供するために使用され得る適切な媒質は、当業者に周知である。例としては、注射ＵＳＰ用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、ならびに乳酸リンゲル注射液等の水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコール等の水混和性媒質；およびトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、および安息香酸ベンジル等の非水性媒質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本明細書に開示される１つ以上の有効成分の溶解性を増加させる化合物も、非経口剤形に組み込まれ得る。
【０１７６】
＜経皮、局所、および粘膜剤形＞
経皮、局所、および粘膜剤形も提供される。経皮、局所、および粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000) ；および Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、口内洗浄剤または経口ゲルとして製剤され得る。さらに、経皮剤形は、皮膚に塗布され、目的の量の有効成分が浸透するように、特定の期間付着し得る「貯留型」または「マトリクス型」のパッチを含む。
【０１７７】
好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）と、本明細書に包含される経皮、局所、および粘膜剤形を提供するために使用され得る他の物質は、医薬分野の当業者に公知であり、そして、特定の薬学的組成物または剤形が適用される特定の組織に依存する。このことを念頭に置いて、典型的な賦形剤としては、非毒性および薬学的に許容される水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、ならびにそれらの混合物であって、ローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲル、もしくは軟膏を形成するための混合物が挙げられるが、これらに限定されない。必要に応じて、保湿剤または湿潤剤も薬学的組成物および剤形に添加され得る。当該追加成分の例は、当該技術分野において周知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)を参照されたい。
【０１７８】
治療される特定の組織に応じて、提供される有効成分を用いた治療の前、治療中、または治療の後に追加の成分を使用してもよい。例えば、組織への有効成分の送達を補助するために、浸透促進剤を使用することができる。好適な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイル、およびテトラヒドロフリル等の各種アルコール；ジメチルスルホキシド等のアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン等のピロリドン；コリドングレード（ポビドン、ポリビドン）；尿素；およびＴｗｅｅｎ ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ ６０（モノステアリン酸ソルビタン）等の種々の水溶性または不水溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
薬学的組成物もしくは剤形のｐＨ、または薬学的組成物もしくは剤形を適用する組織のｐＨは、１つ以上の有効成分の送達を向上させるために調整されてもよい。同様に、送達を向上させるために、溶媒担体の極性、そのイオン強度、または張性を調整することができる。送達が向上するように、１つ以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変更するために、ステアリン酸塩等の化合物も薬学的組成物または剤形に添加することができる。この点において、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質媒質として、乳化剤もしくは界面活性剤として、ならびに送達促進剤もしくは浸透促進剤として、機能することができる。得られる組成物の特性を更に調整するために、有効成分の異なる塩、水和物、または溶媒和物を使用することができる。
【０１８０】
＜投与量および単位剤形＞
ヒトの治療では、医師は、予防的または治療的処置に応じて、ならびに年齢、体重、感染の度合い、および治療される被験体に特有の他の要因に応じて、最も適切と医師が判断した薬量を決定する。ある実施形態では、成人の１日当たりの用量は、約１から約１０００ｍｇ、または約５から約２５０ｍｇ、または約１０から５０ｍｇである。ある実施形態では、成人１人の１日当たりの用量は、約５から約４００ｍｇ、または２５から２００ｍｇである。ある実施形態では、１日当たり約５０から約５００ｍｇの用量も考えられる。
【０１８１】
さらなる態様では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効な量を、それを必要とする被験体に投与することによって、被験体におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法を提供する。疾患またはその１つ以上の症状の予防または治療に有効な化合物または組成物の量は、病気または状態の性質および重症度、ならびに有効成分が投与される経路に応じて変化する。頻度および用量も、施される特定の治療（例えば、治療剤または予防剤）、疾患の重症度、病気、または状態、投与経路、並びに年齢、身体、体重、応答、および被験体の過去の病歴、に応じて各被験体に特有の要因によって変化する。有効な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定してもよい。
【０１８２】
ある実施形態では、組成物の典型的な用量としては、被験体またはサンプル１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物を含む（例えばキログラム当たり約１０マイクログラムからキログラム当たり約５０ミリグラム、キログラム当たり約１００マイクログラムからキログラム当たり約１０ミリグラム）。本明細書に記載の組成物について、ある実施形態では、被験ログラム当たり２５ミリグラム、またはキログラム当たり約１００マイクログラムからキ体に投与される用量は、活性化合物の重量に基づいて、被験体の体重に対して０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、被験体に投与される用量は、被験体の体重に対して、０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇの間、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０１８３】
ある実施形態では、本明細書に記載の条件のための、本明細書に記載の組成物の推奨される１日の用量の範囲は、１日１回の投与量または１日を通じた分割投与量として、１日当たり約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内である。一実施形態では、上記１日の用量は、１日に２回の均等に分割された用量で投与される。ある実施形態では、１日の用量の範囲は１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇの範囲であり、他の実施形態では、１日当たり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの間であり、さらに他の実施形態では、１日当たり約２５ｍｇから約１００ｍｇの間である。場合によって、本明細書に開示の範囲外の有効成分の用量を使用する必要があるかもしれないということは、当業者には明らかなことである。さらに、臨床医または治療する医師は、被験体の反応に応じて、治療を中断、調整、または終了する方法およびタイミングが判る。
【０１８４】
当業者によって容易に判るように、異なる疾患および状態には、異なる治療に有効な量が適用可能である。同様に、当該疾患を予防、管理、治療、または改善するのに十分な量であって、本明細書に記載の組成物に関連する有害な効果を引き起こすには不十分な量または当該有害な効果を減少させるために十分な量も、上述した投与量および投与頻度スケジュールに包含される。さらに、被験体が、本明細書に記載の組成物を複数回投与される場合、すべての投与量が同じである必要はない。例えば、被験体に投与される投薬量は、組成物の予防的または治療的効果を改善するために増加されるか、または特定の被験体が被る１つ以上の副作用を低減するために減少させることができる。
【０１８５】
ある実施形態では、疾患またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理、または改善するために被験体に投与される本明細書に記載の組成物の、活性化合物の重量に基づく投与量は、被験体の体重に対して、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇ以上である。別の実施形態では、被験体の疾患またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理、または改善するために投与される本明細書に記載の組成物または組成物の投与量は、単位用量で、０．１ｍｇ〜２００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜７．５ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇである。
【０１８６】
ある実施形態では、治療または予防を、本明細書に記載の化合物または組成物の１つ以上の負荷量から開始し、それに続いて１つ以上の維持量とすることができる。当該実施形態では、負荷量は、例えば、１日〜５週間に、１日当たり約６０〜約４００ｍｇ、または１日当たり約１００〜約２００ｍｇとすることができる。１つ以上の維持量を負荷量に続けてもよい。ある実施形態では、各維持量は、単独で、１日当たり約１０ｍｇから約２００ｍｇ、１日当たり約２５ｍｇから約１５０ｍｇの間、または１日当たり約２５ｍｇから約８０ｍｇの間である。維持量は毎日投与されてもよく、単一用量として、または分割用量として投与されてもよい。
【０１８７】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物の投与量は、被験体の血液または血清中の有効成分の定常状態における濃度を達成するように投与され得る。定常状態における濃度は、当業者に利用可能な技術による測定によって決定するか、または身長、体重、年齢等の被験体の身体特性に基づいてもよい。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物の十分な量は、被験体の血液または血清中の定常状態における濃度が約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬになるように投与される。いくつかの実施形態では、負荷量は、血液または血清中の定常状態における濃度が、１から５日間、約１２００から約８０００ｎｇ／ｍＬ、または約２０００から約４０００ｎｇ／ｍＬになるように投与され得る。ある実施形態では、維持量は、被験体の血液または血清中の定常状態における濃度が約３００から約４０００ｎｇ／ｍＬ、約４００から約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約６００から約１２００ｎｇ／ｍＬになるように投与され得る。
【０１８８】
ある実施形態では、同一の組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月の間隔としてもよい。他の実施形態では、同一の予防剤または治療剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月の間隔としてもよい。
【０１８９】
ある態様では、本明細書に記載の単位投与量は、投与に適した形態の、化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。当該形態は、上記に詳細に記載されている。ある実施形態では、単位投与量は１〜１０００ｍｇ、５〜２５０ｍｇ、または１０〜５０ｍｇの有効成分を含む。特定の実施形態では、単位投与量は、約１、５、１０、２５、３０、４０、５０、１００、１２５、２５０、５００、または１０００ｍｇの有効成分を含む。当該単位投与量は、当業者によく知られた技術に従って調製され得る。
【０１９０】
第２の薬剤の投与量は、本明細書に記載の併用療法で使用される。ある実施形態では、ＨＣＶ感染を予防または治療するために使用されていたか、または現在使用されている用量よりも少ない用量が、本明細書に記載の併用療法で使用される。第２の薬剤の推奨される用量は、当業者の知識から得ることができる。臨床使用のために承認された第２の薬剤の推奨される投与量は、例えば、以下の文献に記載されている：Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９１】
種々の実施形態では、治療（例えば、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤）は、５分未満離して、３０分未満離して、１時間離して、約１時間離して、約１〜約２時間離して、約２時間〜約３時間離して、約３時間〜約４時間離して、約４時間〜約５時間離して、約５時間〜約６時間離して、約６時間〜約７時間離して、約７時間〜約８時間離して、約８時間〜約９時間離して、約９時間〜約１０時間離して、約１０時間〜約１１時間離して、約１１時間〜約１２時間離して、約１２時間〜１８時間離して、１８時間〜２４時間離して、２４時間〜３６時間離して、３６時間〜４８時間離して、４８時間〜５２時間離して、５２時間〜６０時間離して、６０時間〜７２時間離して、７２時間〜８４時間離して、８４時間〜９６時間離して、または９６時間〜１２０時間離して施される。種々の実施形態では、２４時間以下離して、または４８時間以下離して治療が施される。ある実施形態では、同じ来診時に２つ以上の治療が施される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤が同時に投与される。
【０１９２】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、約２〜４日間離して、約４〜６日間離して、約１週間離して、約１〜２週間離して、または２週間を超えて離して、投与される。
【０１９３】
ある実施形態では、同一薬剤の投与を繰り返してもよく、投与の間隔を、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離してもよい。他の実施形態では、同一薬剤の投与を繰り返してもよく、投与の間隔を、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月離してもよい。
【０１９４】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、他の方法で投与した場合よりも優れた利点を提供するために本明細書に記載の化合物が他の薬剤と共に作用できるように、一連の時間間隔内で患者（例えば、ヒト等の哺乳動物）に投与される。例えば、第２の活性剤を同時にまたは異なる時点に任意の順序で順次投与することができるが、同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果または予防効果を提供するように十分に近い時間に投与されるべきである。一実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の活性剤が重複する期間中にその効果を発揮する。各第２の活性薬剤は、任意の適切な形態で、任意の適切な経路により、別々に投与され得る。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の活性剤の投与の前、同時、または後に投与される。
【０１９５】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の薬剤は、周期的に患者に投与される。サイクリング療法（cycling therapy）では、第１の薬剤（例えば、第１の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、続いて、第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２のおよび／または第３の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、この一連の投与を繰り返す。サイクリング療法は、１つ以上の治療に対する耐性の発達を減少させ、治療の内の１つの副作用を回避または低減し、および／または治療の有効性を改善することができる。
【０１９６】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物および第２の活性剤は、約３週間未満の周期、約２週間に１度、約１０日間に１度、または約１週間に１度の周期で投与される。１つの周期は、各周期約９０分間、各周期約１時間、各周期約４５分間にわたる注入による本明細書に記載の化合物および第２の薬剤の投与を含んでいてもよい。各周期は、少なくとも１週間の休止、少なくとも２週間の休止、少なくとも３週間の休止を含んでいてもよい。投与される周期数は、約１から約１２周期であり、より典型的には約２から約１０周期であり、より典型的には約２から約８周期である。
【０１９７】
他の実施形態では、一連の治療は、患者に同時に施される。つまり、本明細書に記載の化合物が、第２の活性剤と共に作用することができるように、個々の用量の第２の薬剤が時間間隔内にさらに別々に投与される。例えば、２週間に１回または３週間に１回投与することができる他の成分と組み合わせて、ある成分を１週間に１回投与することができる。換言すれば、治療薬が同時に、または同じ日の間に投与されない場合でも、投与計画が同時に行われる。
【０１９８】
第２の薬剤は、本明細書に記載の化合物と相加的あるいは相乗的に作用し得る。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、同じ薬学的組成物中の１つ以上の第２の薬剤と同時に投与される。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、別個の薬学的組成物中の１つ以上の第２の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤の投与の前または後に投与される。また、例えば、経口および非経口等の同じまたは異なる投与経路によって、本明細書に記載の化合物と第２の薬剤とを投与することも意図している。ある実施形態では、本明細書に記載の化合物が、潜在的に毒性等の有害な副作用を生じる第２の薬剤と同時に投与される場合、その有害な副作用が発現する閾値を下回る用量で第２の活性剤を有利に投与することができる。
【０１９９】
＜キット＞
また、ＨＣＶ感染症等の肝臓疾患の治療方法において用いられるキットを提供する。このキットには、本明細書に記載の化合物または組成物、第２の薬剤または組成物、および病気を治療するための使い方に関して医療提供者に情報を提供する使用説明書が含まれ得る。使用説明書は、印刷物の形態、もしくはフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤもしくはＤＶＤ等の電子媒体の形態にて提供されてもよいし、またはその使用説明書が得られるウェブサイトアドレスの形態で提供されてもよい。本明細書に記載の化合物もしくは組成物、または第２の薬剤もしくは組成物の単位用量には、被験体に投与される場合、少なくとも一日は被験体の体内に化合物または組成物の治療的または予防的に有効な血漿濃度が保たれ得る投与量が含まれていてもよい。いくつかの実施形態においては、化合物または組成物には、無菌の水性薬学的組成物または乾燥粉末（凍結乾燥等）組成物が含まれ得る。
【０２００】
いくつかの実施形態では、適切なパッケージが提供されている。本明細書で使用される「パッケージ」には、通例システムで使用され、本明細書に記載の化合物および／または被験体への投与に適した第２の薬剤を定められた限度内で保持可能な、固体のマトリクスまたは材料が含まれる。当該材料としては、ガラスおよびプラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリカーボネート）のボトル、バイアル、紙、プラスチック、ならびにプラスチック箔を積層した包装材料等が挙げられる。電子線滅菌技術を採用する場合、パッケージは、内容物の滅菌が可能となるよう十分低い密度を有するべきである。
【０２０１】
＜使用方法＞
一実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療および／または予防方法が提供される。一実施形態では、被験体のＨＣＶ感染を治療する方法を提供している。ある実施形態では、上記方法には、ＨＣＶ感染の治療または予防に有効な量の化合物を、投与が必要な被験体へ該感染の治療または予防に有効な第２の薬剤と組み合わせて投与する工程が含まれる。上記化合物は本明細書で記載されている任意の化合物であってもよく、上記第２の薬剤は当該技術分野や本明細書に記載されている任意の第２の薬剤であってもよい。ある実施形態では、上記化合物は、本明細書に他の箇所に記載されている薬学的組成物または剤形の形態である。
【０２０２】
有利であることに、本明細書に記載の化合物は肝臓への送達を促進したかもしれない。いくつかの実施例では、当該化合物は、ヌクレオシドの活性５’−一リン酸の肝臓への送達を可能にし、これにより活性三リン酸化化合物の形成を促進することができる。
【０２０３】
一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の、本明細書に記載の方法における投与量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内である。ある実施形態では、投与量は、大人１人に対して１日あたり、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇである。ある実施形態では、投与量は、大人１人に対して１日あたり、約５ｍｇ〜約４００ｍｇまたは２５ｍｇ〜２００ｍｇである。ある実施形態では、１日あたり約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの適用量とすることも考えられる。本明細書に記載の方法において、一般式Ｉの化合物は、特に、以下の投与量で用いられ得る：約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００または１０００ｍｇ。
【０２０４】
ある実施形態では、本明細書に記載の方法における投与量は、例えば、被験体またはサンプル１キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラム量の活性化合物を含む（例えばキログラム当たり約１０マイクログラムからキログラム当たり約５０ミリグラム、キログラム当たり約１００マイクログラムからキログラム当たり２５ミリグラム、またはキログラム当たり約１００マイクログラムからキログラム当たり約１０ミリグラム）。本明細書に記載の方法について、ある実施形態では、被験体に投与される用量は、活性化合物の重量に基づいて、被験体の体重に対して０．１４０ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、被験体に投与される用量は、被験体の体重に対して、０．２０ｍｇ／ｋｇから２．００ｍｇ／ｋｇの間、または０．３０ｍｇ／ｋｇから１．５０ｍｇ／ｋｇの間である。
【０２０５】
治療され得るフラビウイルス科は、一般に、Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 31, 1996に記載されている。本発明の特定の実施形態では、フラビウイルス科は、ＨＣＶである。本発明の別の実施形態では、フラビウイルスは、フラビウイルスまたはペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスとしては、アブセッタロブ、アルフィ、アポイ、アロア、バガザ、バンジ、ブブイ、ブスクアラ、カシパコール、カレー島、ダカールコウモリ、デング熱１型、デング熱２型、デング熱３型、デング熱４型、エッジヒル、エンテベコウモリ、ガジェットガリー、ハンザロバ、Ｈｙｐｒ、イリェウス、イスラエル七面鳥髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラ、フティアパ、カダム、カルシ、ケドウゴウ、ココベラ、コウタンゴ、クムリンゲ、クンジン、キャサヌール森林病、ランガット、跳躍病、ミーバン、モドック、モンタナ筋炎白質脳炎、マリーバレー脳炎、ナランジャル、ネギシ、ンタヤ、オムスク出血熱、プノンペンコウモリ、ポワッサン、リオブラボー、ロシオ、ロイヤルファーム、ロシア春夏脳炎、サボヤ、セントルイス脳炎、サルビエハ、サンペルリタ、ソーマレズリーフ、セピック、ソクルク、スポンドウェニ、ストラットフォード、テンブス、チュレニイ、ウガンダＳ、ウスツ、ウェセルスブロン、西ナイル熱、ヤウンデ、黄熱病、ジカ熱が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
治療され得るペスチウイルスは、一般に、Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, Chapter 33, 1996にて記載されている。具体的なペスチウイルスとして、ウシウイルス性下痢ウイルス（「ＢＶＤＶ」）、ブタコレラウイルス（classical swine fever virus）（「ＣＳＦＶ」、または「ブタコレラウイルス（hog cholera virus）」とも呼ぶ）、ボーダー病ウイルス（「ＢＤＶ」）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶに感染している、または、それに感染する危険性を有する任意の被験体であり得る。感染しているかまたは感染の危険性があるかは、当該技術の施術者によって適切と考えられる任意の技術によって決定され得る。一実施形態では、被験体は、ＨＣＶに感染したヒトである。
【０２０８】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ感染の治療または予防を受けたことがない。さらなる実施形態では、被験体は、以前にＨＣＶ感染の治療または予防を受けたことがある。例えば、ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ治療に対して反応しなかった。例えば、現在のインターフェロン療法の下では、５０％またはそれ以上のＨＣＶ被験体に治療の反応が見られなかった。ある実施形態では、被験体は、治療を受けても、ウイルス感染またはその１つ以上の症状を抱え続けている被験体であってもよい。ある実施形態では、被験体は、治療を受けたが、継続的なウイルス学的反応が見られかった被験体であってもよい。ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶ感染の治療を受けたが、例えば、１２週間の治療後に、ＨＣＶ ＲＮＡレベルの２ｌｏｇ10の減少を呈さなかった。１２週間の治療後に血清ＨＣＶ ＲＮＡにおける２ｌｏｇ10以上の減少を呈さない被験体は、反応を示さない可能性が９７〜１００％であると考えられている。
【０２０９】
ある実施形態では、被験体は、治療に伴う１つ以上の有害な事象のため、ＨＣＶ治療を中止した被験体である。ある実施形態では、被験体は、現在の治療法が適切でない被験体である。例えば、ＨＣＶのための特定の治療は、神経精神病学的事象に関連している。インターフェロン（ＩＦＮ）−アルファプラスリバビリンは、高い鬱病罹患率を伴う。鬱病症候群は、多くの医学的障害において、より悪い結果へとつながっている。自殺、自殺および殺人観念、鬱病、薬物依存または過量摂取の再発、攻撃的行動等の、生命を脅かすようなまたは致命的な神経精神病学的事象は、精神疾患の既往症の有無にかかわらず、被験体においてＨＣＶ治療中に起こっている。インターフェロン誘導性鬱病は、特に精神疾患のある被験体にとっては、慢性Ｃ型肝炎の治療への足かせとなる。精神医学的副作用は、インターフェロン治療に共通して見られ、ＨＣＶ感染に対する現在の治療を中止した理由の約１０％〜２０％を占める。
【０２１０】
したがって、鬱病等の神経精神病学的事象の危険性が、現在のＨＣＶ療法を伴う治療の禁忌となる場合においての、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。一実施形態では、鬱病等の神経精神病学的事象またはその危険性が、現在のＨＣＶ療法を伴う治療の中止を示唆する場合における、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。また、鬱病等の神経精神病学的事象またはその危険性が、現在のＨＣＶ療法の投与量の減量を示唆する場合における、被験体のＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。
【０２１１】
現在の治療法は、インターフェロンもしくはリバビリン、その両方、またはインターフェロンもしくはリバビリンを投与するための医薬品に含まれるその他の成分に過敏な被験体には禁忌である。現在の治療法は、異常ヘモグロビン症（例えばサラセミアメジャー、鎌状赤血球貧血）を患っている被験体や、現在の治療法の血液学的副作用が生じる危険性のあるその他の被験体にとっては適切でない。一般の血液学的副作用としては、骨髄抑制、好中球減少、および血小板減少症が挙げられる。さらに、リバビリンは、赤血球に対して毒性を有し、溶血に関連している。したがって、一実施形態では、インターフェロンもしくはリバビリン、またはその両方に過敏な被験体、例えばサラセミアメジャーおよび鎌状赤血球貧血といった異常ヘモグロビン症の被験体、ならびに現在の治療法による血液学的副作用の危険性のあるその他の被験体におけるＨＣＶ感染を治療または予防する方法が提供される。
【０２１２】
ある実施形態では、ＨＣＶの治療を受けていた被験体は、本明細書に記載の方法を取り入れる前にその治療を中止している。さらなる実施形態では、被験体は、治療を受け、本明細書に記載の方法を導入しながら、その治療の継続を行っている。当該方法は、当業者の判断に準じて、ＨＢＣおよび／またはＨＣＶの他の治療と同時に行われてもよい。ある実施形態では、ＨＢＣおよび／またはＨＣＶの他の治療の投与量の減量を同時に行いながら、本明細書における当該方法または組成物を導入することができる。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、インターフェロンを用いた治療に耐性のある被験体を治療する方法が提供されている。例えば、いくつかの実施形態では、被験体は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、およびペグインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される１つ以上の薬剤による治療に対する反応が見られない被験体であってもよい。いくつかの実施形態では、被験体は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、およびペグインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される１つ以上の薬剤による治療に対する反応が不十分である被験体であってもよい。タリバビリン等のプロドラッグの形態のリバビリンも使用され得る。
【０２１４】
ある実施形態では、被験体は、ＨＣＶとＨＩＶとに重感染している、またはその危険性を有している。例えば、米国では、ＨＩＶに感染している被験体の３０％はＨＣＶに重感染しており、ＨＩＶに感染している人はＣ型肝炎の感染へのより急激な経過をたどることが証明されている（Maier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57）。本明細書に記載の方法は、当該被験体のＨＣＶ感染を治療または予防するために使用され得る。このような被験体からＨＣＶを取り除くことで、末期の肝臓疾患による死亡率が低下すると考えられている。実際、重度のエイズを規定する免疫不全を患っている被験体においては、それを患っていない被験体よりも、進行性の肝臓疾患の危険性が高い（例えば、Lesens et al., 1999, J Infect Dis 179:1254-1258を参照）。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＨＩＶに感染している被験体のＨＩＶウイルスを抑えることが判っている。それゆえ、ある実施形態では、当該方法を必要とする被験体におけるＨＩＶ感染とＨＣＶ感染とを治療または予防する方法が提供されている。
【０２１５】
ある実施形態では、化合物または組成物は肝臓移植に引き続いて、被験体に投与される。米国において、Ｃ型肝炎は、肝臓移植の主な理由であるが、肝臓移植を経験した被験体の多くは、移植後もＨＣＶに対して陽性のままである。一実施形態では、そのようなＨＣＶの再発性の被験体を本明細書に記載の化合物または組成物を用いて治療する方法が提供される。ある実施形態では、ＨＣＶ感染の再発を防ぐために、肝臓移植前、移植中または移植後に被験体を治療する方法が提供される。
【０２１６】
＜分析方法＞
当業者に知られている任意の分析方法に従って、ＨＣＶ活性について化合物の分析を行うことができる。また、化合物は、当業者に知られている任意の分析方法に従って、被験体の肝臓細胞における蓄積について分析され得る。ある実施形態では、化合物は被験体に投与されてもよく、当該化合物またはその誘導体、例えば、ヌクレオシド、ヌクレオシドリン酸、またはそのヌクレオシド三リン酸誘導体について、被験体の肝細胞の分析を行うことができる。
【０２１７】
一実施形態では、細胞内の化合物の送達と三リン酸化反応とを示すために、本明細書に記載の化合物が、肝細胞等の細胞に、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで投与されて、細胞内に送達されたヌクレオシド三リン酸のレベルが測定される。細胞内のヌクレオシド三リン酸のレベルは、当該技術分野で知られた分析技術を用いて測定され得る。ｄｄＡＴＰの検出方法は、以下に例を挙げて本明細書で説明するが、他のヌクレオシド三リン酸は、適切な制御、校正サンプルおよび分析技術を用いて容易に検出され得る。
【０２１８】
一実施形態では、サンプルにおけるｄｄＡＴＰ濃度が、対照サンプルから作成された校正標準と比較して測定される。サンプルのｄｄＡＴＰ濃度は、ＨＰＣＬ ＣＬ ＭＳ等の分析方法を用いて測定され得る。一実施形態では、検査サンプルは、既知のｄｄＡＴＰの濃度により作成された検量線と比較され、当該サンプルの濃度が得られる。
【０２１９】
一実施形態では、サンプルは、分析前に、塩（Ｎａ+、Ｋ+等）等の不純物を取り除く処理が施される。一実施形態では、特に塩の減少が見られる場合に、定量化の下限は、肝細胞抽出物において、約〜０．２ｐｍｏｌ／ｍＬである。
【０２２０】
一実施形態では、上記方法によって、例えば培養された肝細胞およびＨｅｐＧ２細胞の１００万細胞毎に、１〜１０，０００ｐｍｏｌのレベルに形成された三リン酸ヌクレオシドを首尾よく測定することができる。
【０２２１】
＜第２の治療剤＞
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物や組成物は、肝臓疾患の治療方法において有効であり、ＨＣＶ感染等の肝臓疾患の治療に効果的な第２の薬剤は、それを必要とする被験体にさらに投与される。上記第２の薬剤は、ＦＤＡによって現在認可されている薬剤等、当業者によって疾患の治療に有効であると知られている任意の薬剤であってもよい。
【０２２２】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤の１つと組み合わせて投与される。さらなる実施形態では、第２の薬剤は、２つの第２の薬剤と組み合わせて投与される。またさらなる実施形態では、第２の薬剤は、２つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
【０２２３】
本明細書で用いる「組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療法（例えば、１つ以上の予防剤および／または治療剤）の使用を包含する。この「組み合わせ」という用語の使用は、疾患のある被験体への治療（例えば、予防剤および／または治療剤等）の投与の順番を限定するものではない。第１の治療（例えば、本明細書に記載の化合物等の予防剤または治療剤）は、疾患のある被験体へ第２の治療を施す前（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に併用して施されてもよく、第２の治療と同時に施されてもよく、または第２の治療を施した後に（例えば、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に引き続き施されてもよい。
【０２２４】
本明細書で用いる「相乗」という用語は、本明細書に記載の化合物と、疾患を予防、管理または治療する為に使用された、または使用中のその他の治療（例えば、予防剤または治療剤）との組み合わせであって、治療の相加的な効果に比べてより効果的な組み合わせを包含する。治療の組み合わせ（例えば、予防剤または治療剤の組み合わせ）による相乗効果により、疾患を有する被験体への１つ以上の治療の低投与量での使用および／またはその治療の低頻度の投与が可能になる。治療（例えば、予防剤または治療剤）の低投与量での使用および／またはその治療法の低頻度での投与が可能になることで、疾患の予防または治療における当該治療の効果を弱めることなく、被験体への当該治療剤の投与に関する毒性を低減することができる。さらに、相乗効果によって疾患の予防または治療における薬剤の効果の向上がもたらされ得る。最後に、治療の組み合わせ（予防剤または治療剤の組み合わせ等）による相乗効果によって、何れかの治療剤のみの使用に関連する有害な作用や望まない副作用を回避または低減できる。
【０２２５】
本明細書に記載の活性化合物は、特に抗ＨＣＶ剤等の別の治療剤と組み合わせてまたは交互に投与され得る。併用療法では、２つ以上の薬剤の効果的な投与量が同時に投与される。一方、交互にまたは逐次段階的に投与する治療では、それぞれの薬剤の効果的な投与量が連続的にまたは順次に投与される。所定の投与量は、当業者に既知のその他の要因と同様、薬の吸収率、不活性化率、排せつ率に依存する。なお、投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によって変化する。また、特定の被験体においては、個人の必要性および組成物の投与を管理または監視している人の専門的判断に応じて、長期にわたり、投薬計画およびスケジュールは調整されるべきであると理解される。ある実施形態では、抗ＨＣＶ（または抗ペスチウイルス、もしくは抗フラビウイルス）化合物は、１０〜１５μＭのＥＣ50を示している。一実施形態では、１〜５μＭ未満が望ましい。
【０２２６】
フラビウイルス、ペスチウイルスまたはＨＣＶの薬物耐性変異体は、抗ウイルス剤を用いた長期の治療後に現れ得ることが認められている。薬剤耐性は、最も一般的に、ウイルスの複製に対して用いられる酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ウイルス感染に対する薬の有効性は、基本となる薬によって起こる突然変異とは異なる突然変異を誘発する第２、ことによると第３の抗ウイルス化合物と組み合わせた、または交互の化合物の投与によって、長期にわたってもたらされ、増大され、または回復され得る。あるいは、薬の薬物動態学、生体内分布、または他のパラメータは、当該併用療法または交互療法によって変化し得る。一般的に、併用療法は、主として交互療法よりも好ましい。それは、併用療法がウイルスに対して多様な同時的ストレスを生み出すためである。
【０２２７】
上記背景技術に記載のウイルス治療のうち何れも、本明細書に記載の化合物との組み合わせまたは交互の使用が可能である。第２の薬剤の限定されない例として以下のものが挙げられる。
【０２２８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤：例として、ＭｅｄｉｖｉｒＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（ＨＣＶ−ＰＩまたはＴＭＣ４３５）（Ｍｅｄｉｖｉｒ社・Ｔｉｂｏｔｅｃ社）；ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ社）、ＲＧ７２２７（ＩＴＭＮ−１９１）（Ｒｏｃｈｅ社／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ社／ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社)、ボセプレビル（ＳＣＨ ５０３０３４）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）、ＳＣＨ ４４６２１１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）、ナルラプレビルＳＣＨ ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社／Ｍｅｒｃｋ社）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ社）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ社）、ＢＩ ２０１３３５（Ｂｏｅｈｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｅｈｉｍ社）、ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ社）ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ社）およびテラプレビル（ＶＸ−９５０）（Ｖｅｒｔｅｘ社）が挙げられる。プロテアーゼ阻害剤のさらなる例として、αケトアミドおよびヒドラジノウレアを含む、基質に基づいたＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, 独国特許出願公開 DE 19914474; Tung et al., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679）、および、ボロン酸またはホスホン酸塩等の求電子剤となる阻害剤（Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734）；ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８（前者は１４炭素鎖を有するアミドに置換されており、後者はパラフェノキシフェニル基を処理している）を含む２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体等の、基質に基づかないＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997,238, 643-647; Sudo K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186）；およびＳｃｈ６８６３１、フェナントレンキノン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996）が挙げられる。
【０２２９】
真菌であるペニシリウムグリセオフルブムから単離されたＳＣＨ３５１６３３は、プロテアーゼ阻害剤として同定された（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ヒルから単離されたエグリンＣは、ＳグリセウスプロテアーゼＡおよびＢ、アルファキモトリプシン、キマーゼ、およびスブチリシン等のいくつかのセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である（Qasim M.A. et al., Biochemistry 36:1598-1607, 1997）。
【０２３０】
ＨＣＶの治療のためのプロテアーゼ阻害剤が開示されている米国特許には、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するためのシステインプロテアーゼ阻害剤類を開示する、Spruceらの米国特許第６，００４，９３３号；Ｃ型肝炎ウイルスＮ３３プロテアーゼの合成阻害剤を開示する、Zhangらの米国特許第５，９９０，２７６号；Reyesらの米国特許第５，５３８，８６５号；Corvas International社のＷＯ０２／００８２５１、ならびにSchering Corporation社のＵＳ７，１６９，７６０、ＵＳ２００５／１７６６４８、ＷＯ０２／０８１８７、およびＷＯ０２／００８２５６が挙げられる。ＨＣＶ阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheim社の米国特許第６，５３４，５２３号、第６，４１０，５３１号および第６，４２０，３８０号、ならびにBristol Myers Squibb社のＷＯ０２／０６０９２６にて開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering Corporation社のＷＯ０２／４８１７２およびＵＳ６，９１１，４２８にて開示されている。ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾリジノンは、Schering Corporation社のＷＯ０２／０８１９８およびＵＳ６，８３８，４７５、ならびにBristol Myers Squibb社のＷＯ０２／４８１５７およびＵＳ６，７２７，３６６にて開示されている。Vertex Pharmaceuticals社のＷＯ９８／１７６７９およびＵＳ６，２６５，３８０、ならびにBristol Myers SquibbのＷＯ０２／４８１１６およびＵＳ６，６５３，２９５においても、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。さらに、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤の例は以下の特許文献にて挙げられる。ＵＳ６，８７２，８０５（Bristol-Myers Squibb社）；ＷＯ２００６００００８５（Boehringer Ingelheim社）；ＵＳ７，２０８，６００（Vertex社）；ＵＳ２００６／００４６９５６（Schering-Plough社）；ＷＯ２００７／００１４０６（Chiron社）;ＵＳ２００５／０１５３８７７；ＷＯ２００６／１１９０６１（Merck社）；ＷＯ００／０９５４３（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ６，３２３，１８０（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０６４４５６（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ６，６４２，２０４（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０６４４１６（Boehringer Ingelheim社）、ＵＳ７，０９１，１８４（Boehringer Ingelheim社）、ＷＯ０３／０５３３４９（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，８６７，１８５、ＷＯ０３／０９９３１６（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，８６９，９６４、ＷＯ０３／０９９２７４（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ６，９９５，１７４、ＷＯ２００４／０３２８２７（Bristol-Myers Squibb社）、ＵＳ７，０４１，６９８、ＷＯ２００４／０４３３３９およびＵＳ６，８７８，７２２（Bristol-Myers Squibb社）。
【０２３１】
ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質（Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）、特に長アルキル鎖によって置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５、およびＲＤ４ ６１９３を用いた、逆相のＨＰＬＣ分析における、関連性のある阻害を示すチアゾリジン誘導体；
Kakiuchi N. et al., J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246において特定されたチアゾリウムおよびベンズアニリド；
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィー分析にて抗プロテアーゼ活性を有し、ストレプトミセス ｓｐの発酵培養液から単離されたフェナントレンキノン、ＳＣＨ６８６３１（Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232）、およびシンチレーション近接分析において活性を示す、真菌ペニシリウムグリセオフルブムから単離されたＳＣＨ３５１６３３（Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
ヘリカーゼ阻害剤（Diana G.D. et al., Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, 米国特許第5,633,358号; Diana G.D. et al., Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554）；
ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤。例えば、リバビリン、ビラミジン、クレミゾール、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＨＣＶ ＰＯＬ、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ０６０８、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ５９８、ＢＩ２０７１２７、ＧＳ９１９０、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＲＧ１４７９、ＲＧ７１２８、ＨＣＶ−７９６、ＶＣＨ７５９、またはＶＣＨ−９１６。
【０２３２】
グリオトキシン（Ferrari R. et al., Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、および、天然産物であるセルレニン（Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118）；
Ｓｉｒｎａ−０３４および国際公開番号ＷＯ０３／０７０７５０、および国際公開番号ＷＯ２００５／０１２５２５、米国特許出願公開番号ＵＳ２００４／０２０９８３１に記載のその他の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）系抗ウイルスを包含する干渉ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）系抗ウイルス。
【０２３３】
ウイルスの５’非コーディング領域（ＮＣＲ）における配列ストレッチ（sequence stretches）（Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717）、または、ＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８、およびＨＣＶ ＲＮＡのコアコーディング領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257）に補完的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデトキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）。
【０２３４】
ＩＲＥＳ依存性転換の阻害剤（I Ikeda N et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, 日本国公開特許公報 JP-08268890; Kai Y. et al., Prevention and treatment of viral diseases, 日本国公開特許公報JP-10101591）。
【０２３５】
セルゴシビル（ＭＫ−３２５３）（ＭＩＧＥＮＩＸ社）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＩＴＸ４５２０（ｉＴｈｅｒｘ社）、ＩＴＸ５０６１（ｉＴｈｅｒｘ社）、ＰＲＯ−２６０（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、および、Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によるその他の侵入阻害剤（例えば、米国特許出願公開第２００６／０１９８８５５号等にて開示）等の、ＨＣＶ侵入阻害剤。
【０２３６】
ヌクレアーゼ耐性のあるリボザイム等のリボザイム類（Maccjak, D. J. et al., Hepatology 1999, 30, abstract 995）ならびにBarberらの米国特許第６，０４３，０７７号、ならびにDraperらの米国特許第５，８６９，２５３号、および第５，６１０，０５４号にて開示のリボザイム類、および、
ヌクレオシド類縁体は、フラビウイルス科感染の治療のために開発もされている。
【０２３７】
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物は、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ２００４／００３０００、２００４／００２４２２、ＷＯ２００４／００２９９９でＩｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により記載の化合物のいずれかと組み合わせて投与されてもよい。
【０２３８】
Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための第２の薬剤として用いられ得る、特定のヌクレオシド類縁体の使用が開示されているその他の特許出願には、以下のものが挙げられる。BioChem Pharma社（現在のShire Biochem社）により出願の、ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６（ＷＯ０１／３２１５３；出願日２０００年１１月３日）およびＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７号（ＷＯ０１／６０３１５；出願日２００１年２月１９日）；Merck & Co.株式会社により出願の、ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１（ＷＯ０２／０５７４２５；出願日２００２年１月１８日）；ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６（ＷＯ０２／０５７２８７；出願日２００２年１月１８日）；ＵＳ７，２０２，２２４；７，１２５，８５５；７，１０５，４９９、６，７７７，３９５；Roche社により出願のＰＣＴ／ＥＰ／０１／０９６３３（ＷＯ０２／１８４０４；公開日２００１年８月２１日）；ＵＳ２００６／００４０８９０；２００５／００３８２４０；２００４／０１２１９８０；６，８４６，８１０；６，７８４，１６６および６，６６０，７２１；Pharmasset社により出願の、国際公開番号ＷＯ０１／７９２４６（出願日２００１年４月１３日）、ＷＯ０２／３２９２０（出願日２００１年１０月１８日）およびＷＯ０２／４８１６５；ＵＳ２００５／０００９７３７；ＵＳ２００５／０００９７３７；７，０９４，７７０および６，９２７，２９１。
【０２３９】
また、Ｃ型肝炎ウイルスを治療するための第２の薬剤として用いられ得る化合物は、「2'-Fluoronucleosides」という表題のエモリー大学（Emory University）の国際公開番号ＷＯ９９／４３６９１に開示されている。ＨＣＶを治療するための特定の２’−フルオロヌクレオシドの使用が開示されている。
【０２４０】
第２の薬剤として用いられ得るその他の多岐にわたる化合物には、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Goldらの米国特許第６，０３４，１３４号）、アルキル脂質（Chojkierらの米国特許第５，９２２，７５７号）、ビタミンＥおよびその他抗酸化剤（Chojkierらの米国特許第５，９２２，７５７号）、スクアラン、アマンタジン、胆汁酸（Ozekiらの米国特許第５，８４６，９６４号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸、（Dianaらの米国特許第５，８３０，９０５号）、ベンゼンジカルボキサミド（Dianaらの米国特許第５，６３３，３８８号）、ポリアデニル酸誘導体（Wangらの米国特許第５，４９６，５４６号）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Yarchoanらの米国特許第５，０２６，６８７号）、ベンゾイミダゾール（Colacinoらの米国特許第５，８９１，８７４号）、植物抽出液（Tsaiらの米国特許第５，８３７，２５７号、Omerらの米国特許第５，７２５，８５９号、および米国特許第６，０５６，９６１号）、およびピペリジン（Dianaらの米国特許第５，８３０，９０５号）が含まれる。
【０２４１】
＜ＨＣＶ治療のための第２の治療剤の例＞
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）；ロフェロンＡ（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ａ）、インフェルゲン（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン−１）、ＰＥＧ−イントロン（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４２】
一実施形態では、抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンとは、インフェルゲン、ＩＬ−２９（ＰＥＧ−インターフェロンラムダ）、Ｒ７０２５（Ｍａｘｙ−アルファ）、ベレロフォン、オーラルインターフェロンアルファ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン）、オメガインターフェロン、マルチフェロン、メデューサインターフェロン、アルブフェロンまたはレビフ（登録商標）である。
【０２４３】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、ＨＣＶ
ＰＯＬ、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、ＭＫ−０６０８、７−フルオロ−ＭＫ−０６０８、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６２０６、ＰＳＩ−３５９３８、Ｒ１４７９、ＨＣＶ−７９６またはＲ７１２８等の抗Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４４】
ある実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、リバビリン、ならびに、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）；ロフェロンＡ（登録商標）（組み換えインターフェロンアルファ−２ａ）、インフェルゲン（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン−１）、ＰＥＧ−イントロン（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）およびペガシス（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて投与されてもよい。
【０２４５】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＩＴＭＮ−１９１、ＳＣＨ ５０３０３４、ＶＸ９５０（テラプレビル）またはＭｅｄｉｖｉｒ ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤等の抗Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４６】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＴＧ４０４０、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ、ＣＧＩ−５００５、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＧＶ１００１、ＩＣ４１またはＩＮＮＯ０１０１（Ｅｌ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスワクチンと組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４７】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ＡＢ６８もしくはＸＴＬ−６８６５（旧ＨｅｐＸ−Ｃ）等の抗Ｃ型肝炎ウイルスモノクローナル抗体、またはシカビル等の抗Ｃ型肝炎ウイスルポリクローナル抗体と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４８】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ザダキシン（登録商標）（チマルファシン）、ＮＯＶ−２０５またはオグルファニドの等の抗Ｃ型肝炎ウイルス免疫調整薬と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２４９】
一実施形態では、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、ネクサバール、ドキソルビシン、ＰＩ−８８、アマンタジン、ＪＢＫ−１２２、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＭＸ−３２５３（セグロシビル）、スバス（ＢＩＶＮ−４０１またはビロスタット）、ＰＦ−０３４９１３９０（旧ＩＤＮ−６５５６）、Ｇ１２６２７０、ＵＴ−２３１Ｂ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＥＭＺ７０２、ＡＣＨ−０１３７１７１、ＭｉｔｏＱ、ＡＮＡ９７５、ＡＶＩ−４０６５、バビツキシマブ（タルバシン）、アリニア（ニタゾキサニド）またはＰＹＮ１７と組み合わせて、または交互に投与されてもよい。
【０２５０】
〔実施例〕
本明細書中で使用される場合、これらの方法、スキームおよび実施例で用いた記号および慣習は、特定の略語が具体的に定義されているか否かに関わらず、例えばthe Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistry等の、現代の科学文献で使用されているものと一致している。具体的には、これらに限定されないが、以下の略語が実施例および明細書全体を通して使用され得る：ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｍＭ（ミリモラー）、μΜ（マイクロモラー）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｈｒまたはｈｒｓ（時間）、ｍｉｎ（分）、ＭＳ（質量分析）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）およびＢＯＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）。
【０２５１】
以下の実施例のすべてについて、当業者に公知の標準的な、分離のための一連の実験手順および精製方法を利用することができる。特に断らない限り、すべての温度は℃（摂氏温度）で表される。特に断りのない限り、すべての反応は室温で行われる。本明細書に示された合成方法は、特定の実施例の使用を介して適用される化学反応を例示することを意図し、本開示の範囲を示すものではない。
【０２５２】
中間体１ａの調製：
【０２５３】
【化１５】
2014526474.tif 000025
２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１．５ｇ、１ｅｑ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に懸濁した。Ｎａ２ＳＯ４（１．７１ｇ、２．５ｅｑ）およびフェニルボロン酸（０．６１８ｇ、１．０５ｅｑ）を添加し、反応混合物を還流させながら２時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、Ｎａ２ＳＯ４（０．６８４ｇ、１ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ３ＰＯ４（０．４３５ｇ、１．１ｅｑ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を滴下し、続いて塩化ピバロイル（２．９６ｍｌ、５ｅｑ）をピリジン（４．３ｍｌ、１１ｅｑ）に溶かした溶液を滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を再び０℃まで冷却し、イソプロピル２−ヒドロキシアセテート（０．８１４ｍｌ、１．５ｅｑ）を無水アセトニトリル（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を滴下し、続いて塩化ピバロイル（１．１９ｍｌ、２ｅｑ）をピリジン（１．９５ｍｌ、５ｅｑ）に溶かした溶液を滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、混合物を冷凍庫に一晩置いた。反応混合物を減圧下（Ｔｂａｔｈ＜３０℃）で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液間で分配した。有機層を乾燥、ろ過、および真空下で濃縮し、無色の油を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．２（ＭＨ＋）（脱保護化合物）。
【０２５４】
化合物１の調製：
【０２５５】
【化１６】
2014526474.tif 000026
室温で、中間体１ａ（０．５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に可溶化し、イソプロピル（２Ｓ）−２−アミノプロパノエイト塩酸塩（０．０８９ｇ、２．５ｅｑ）を添加した。続けて、トリエチルアミン（０．２２２ｍｌ、３ｅｑ）を添加した。ＣＣｌ４（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物を０．５Ｍ（ｐＨ＝７）のリン酸塩溶液で急冷し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：０〜２０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）。第２の精製をｐｒｅｐＭＳ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）、溶離剤：Ｈ２Ｏ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）／ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ））によって行い、白色凍結乾燥固体として、２ステップでの収率１７％で２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｓ，３Ｈ）、１．１２−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．７９−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｂｒｓ，０．４Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，０．６Ｈ）、５．５８−５．６３（ｍ，０．４Ｈ）、５．６６−５．７２（ｍ，０．６Ｈ）、５．８３（ｓ，０．４Ｈ）、５．８４（ｓ，０．６Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．３３（ｓ，０．６Ｐ）、８．５６（ｓ，０．４Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６０５．２（ＭＨ＋）。
【０２５６】
化合物２の調製：
【０２５７】
【化１７】
2014526474.tif 000027
化合物２を中間体１ａ（０．５３ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノエイト塩酸塩（０．１２２ｇ、２．５ｅｑ）から、化合物２ａ１のところで述べたようにして合成し、白色凍結乾燥固体として、２ステップでの収率２３％で２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１．２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．１６−１．１８（ｍ，６Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８６−４．１５（ｍ，１２Ｈ）、４．８７−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，０．４Ｈ）、５．２４（ｓ，０．６Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ，０．４Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ，０．６Ｈ）、５．７０−５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，０．４Ｈ）、５．８４（ｓ，０．６Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｓ，０．４Ｈ）、７．８８（ｓ，０．６Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８（ｓ，０．４Ｐ）、８．０９（ｓ，０．６Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６６７．４（ＭＨ＋）。
【０２５８】
中間体１ｂの調製：
【０２５９】
【化１８】
2014526474.tif 000028
中間体１ｂを２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１．２９ｇ、１ｅｑ）およびエチル２−ヒドロキシアセテート（０．５９３ｇ、１．５ｅｑ）から、中間体１ａのところで述べたようにして合成し、無色の油として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２（ＭＨ＋）（脱保護化合物）。
【０２６０】
化合物３の調製：
【０２６１】
【化１９】
2014526474.tif 000029
化合物３を中間体１ｂ（０．８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロパノエイト塩酸塩（０．４５５ｇ、２．５ｅｑ）から、化合物２のところで述べたようにして合成した（Ｔ反応＝１時間）。反応混合物を１Ｍ（１０ｍｌ）のクエン酸で処置し、次いで、ジクロロメタンにより抽出した。ｐｒｅｐＭＳによる精製を２回行い、白色凍結乾燥固体として、２ステップでの収率２６％で２つのジアステレオ異性体の混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｓ，１．８Ｈ）、０．８０（ｓ，１．２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１．２Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１．８Ｈ）、１．０６−１．０９（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，１．２Ｈ）、３．９５（ｓ，１．８Ｈ）、３．９８−４．３２（ｍ，７Ｈ）、４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｓ，０．６Ｈ）、５．２２（ｓ，０．４Ｈ）、５．３５−５．３８（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，０．６Ｈ）、５．８５（ｓ，０．４Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．１０−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．８８（ｓ，０．６Ｈ）、７．９１（ｓ，０．４Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．４４（ｓ，０．６Ｐ）、８．５１（ｓ，０．４Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６６７．４（ＭＨ＋）。
【０２６２】
中間体１ｃの調製：
【０２６３】
【化２０】
2014526474.tif 000030
中間体１ｃを２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．４ｇ、１ｅｑ）およびベンジル２−ヒドロキシプロパノエイト（０．３ｇ、１．３ｅｑ）から、中間体１ａのところで述べたようにして合成し、所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）：ｍ／ｚ５３８．２（ＭＨ＋）（脱保護化合物）。
【０２６４】
化合物４の調製：
【０２６５】
【化２１】
2014526474.tif 000031
化合物４を中間体１ｃ（０．６４３ｍｍｏｌ）およびイソプロピル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノエート塩酸塩（０．４０５ｇ、３ｅｑ）から、化合物２のところで述べたようにして合成した（Ｔ反応＝２時間）。クエン酸を添加し、ジクロロメタンによって混合物を抽出した。１５％の収率で、白色発泡体として２つのジアステレオ異性体の混合物を得るためには、カラムＲＰ１８での第１の精製およびｐｒｅｐＭＳによる第２の精製が必要であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７９−０．８３（ｍ，９Ｈ）、１．１−１．１６（ｍ，６Ｈ）、１．４１−１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．７６−４．８７（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、５．２１−５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．３５−５．３７（ｍ，０．５Ｈ）、５．４１−５．４３（ｍ，０．５Ｈ）、５．５３−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，０．４７）,５．８４（ｓ，０．５３Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．８９（ｓ，０．４７Ｈ）、７．９１（ｓ，０．５３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０１（ｓ，０．５３Ｐ）、８．２４（ｓ，０．４７Ｐ）およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝７０９．４（ＭＨ＋）。
【０２６６】
中間体１ｄの調製：
【０２６７】
【化２２】
2014526474.tif 000032
中間体１ｄを２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．２ｇ、１ｅｑ）およびＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ブタンアミド（０．１７４ｇ、１．３ｅｑ）から、中間体１ａのところで述べたようにして合成し、油として所望の中間体を得た。
【０２６８】
化合物５の調製：
【０２６９】
【化２３】
2014526474.tif 000033
室温で、中間体１ｄ（０．６４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍｌ）に可溶化し、イソプロピル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノエート塩酸塩（０．４ｇ、３ｅｑ）を添加した後、続けてトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、４ｅｑ）を添加した。ＣＣｌ４（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を再び１時間撹拌した。混合物をそのままシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：０〜１５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）、続けて、Ｃ１８精製によって、２ステップでの収率６％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７８−０．８４（ｍ，９Ｈ）、１．１２−１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．３６−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．８５−．３９３（ｍ，５Ｈ）、３．９７−４．１７（ｍ，３Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，３Ｈ）、４．８１−４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．２２−５．５３（ｍ，３Ｈ）、５．８３（ｓ，０．４９Ｈ）、５．８５（ｓ，０．５１Ｈ）、６．５２−６．５３（ｍ，２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，０．４９Ｈ）、７．９５（ｓ，０．５１Ｈ）、８．４３−８．５３（ｍ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．２７（ｓ，０．４９Ｐ）、８．６２（ｓ，０．５１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１１６．４７（０．５１Ｆ），−１１６．４３（０．４９Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝７４０．４（ＭＨ＋）。
【０２７０】
中間体１ｅの調製：
【０２７１】
【化２４】
2014526474.tif 000034
中間体１ｅを２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１．２ｇ、１ｅｑ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシプロパノエイト（０．８５ｇ、１．５ｅｑ）から、中間体１ａのところで述べたようにして合成して所望の中間体を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４．２（ＭＨ+）（脱保護化合物）。
【０２７２】
化合物６の調製：
【０２７３】
【化２５】
2014526474.tif 000035
化合物６を中間体１ｅ（０．８５ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノエート塩酸塩（０．３８１ｇ、２．５ｅｑ）から、化合物３のところで述べたようにして合成し（シリカゲルカラムでの第１の精製（溶離剤：０〜２０％のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、およびｐｒｅｐＭＳによる第２の精製）、２ステップでの収率１２％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８３−０．８６（ｍ，６Ｈ）、１．１２−１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．３７−１．３８（ｍ，９Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９８−４．１７（ｍ，７Ｈ）、４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１９−５．２０（ｍ，１Ｈ）、５．３１−５．４６（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，０．５Ｈ）、５．８４（ｓ，０．５Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，０．５Ｈ）、７．９１（ｓ，０．５Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６１（ｓ，０．５Ｐ）、８．７８（ｓ，０．５Ｐ）およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６４７．４（ＭＨ＋）。
【０２７４】
中間体１ｆの調製：
【０２７５】
【化２６】
2014526474.tif 000036
中間体１ｆを２−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．３ｇ、１ｅｑ）およびエチル２−ヒドロキシアセテート（０．１３０ｍｌ、１．５ｅｑ）から、中間体１ａのところで述べたようにして合成し、所望の中間体を油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７６．２（ＭＨ＋）（脱保護化合物）。
【０２７６】
化合物７の調製：
【０２７７】
【化２７】
2014526474.tif 000037
化合物７を中間体１ｆ（０．２３１ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブタノエート塩酸塩（０．０９７ｇ、２．５ｅｑ）から、化合物２のところで述べたようにして合成し、２ステップでの収率３９％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色凍結乾燥固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．８２−０．８５（ｍ，６Ｈ）、１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，１．３５Ｈ）、３．６２（ｓ，１．６５Ｈ）、４−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１７−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ，４Ｈ）、５．２５（ｓ，１Ｈ）、５．３９−５．４６（ｍ，１Ｈ）、５．５２−５．６２（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，０．４５Ｈ）、５．８４（ｓ，０．５５Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．０７（ｓ，０．５５Ｐ）、９．２２（ｓ，０．４５Ｐ）およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６０５．４（ＭＨ＋）。
【０２７８】
化合物８の調製：
【０２７９】
【化２８】
2014526474.tif 000038
Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）３（０．７５ｍｌ）に２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．１５ｇ、１ｅｑ）を溶かした溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０７５ｍｌ）を窒素雰囲気中において０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。無水アセトニトリル（２．５ｍｌ）にエチル２−アミノ−２−フェニル−アセテート塩酸塩（０．２６１ｇ、２．５ｅｑ）を溶かした溶液を滴下し、続けてトリエチルアミン（０．６７ｍｌ、１０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次いで、０エチル２−ヒドロキシアセテート（０．２７２ｍｌ、６ｅｑ）を滴下した。０℃から室温で１．１５時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した（３回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐＭＳによって２回精製し、収率１％でジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１．５Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１．５Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４−４．１３（ｍ，６Ｈ）、４．１６−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．３６−４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．８３−４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．２１−５．２２（ｍ，１Ｈ）、５．３７−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，０．５Ｈ）、５．８４（ｓ，０．５Ｈ）、６．２７−６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｓ，０．５Ｈ）、７．９２（ｓ，０．５Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．０７（ｓ，０．５Ｐ）、８．１８（ｓ，０．５Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３９．２（ＭＨ＋）。
【０２８０】
化合物９の調製：
【０２８１】
【化２９】
2014526474.tif 000039
化合物９を２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．１５ｇ、１ｅｑ）およびエチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルスルファニル−ブタノエート（０．２１３ｇ、２．５ｅｑ）から、化合物８のところで述べたようにして合成し、収率１％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｓ，３Ｈ）、１．１３−１．２２（ｍ，８Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｓ，１．５Ｈ）、１．９９（ｓ，１．５Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４−４．１６（ｍ，６Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．４４−４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３６−５．４２（ｍ，１Ｈ）、５．６８−５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，０．５Ｈ）、５．８４（ｓ，０．５Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６３，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６３（ｓ，０．５Ｐ）、８．７４（ｓ，０．５Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３７（ＭＨ＋）。
【０２８２】
化合物１０の調製：
【０２８３】
【化３０】
2014526474.tif 000040
化合物１０を２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（０．１ｇ、１ｅｑ）、イソプロピル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノエート塩酸塩（０．０６１ｇ、０．９ｅｑ）、およびＮ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド（０．２９４ｇ、５ｅｑ）から、化合物８のところで述べたようにして合成し（この時、ＤＭＡＰ（０．１５７ｍｇ、６ｅｑ）は最後に添加した）、（５回の精製後に）収率４％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８７−０．９２（ｍ，６Ｈ）、０．９７（ｓ，３Ｈ）、１．１６−１．２１（ｍ，６Ｈ）、１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．１６−４．５６（ｍ，８Ｈ）、４．８８−４．９４（ｍ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，０．６６Ｈ）、５．９８（ｓ，０．３４Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，０．６６Ｈ）、８．０１（ｓ，０．３４Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５３（ｓ，０．３４Ｐ）、９．０２（ｓ，０．６６Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１１７．７９（０．３４Ｆ），−１１７．７７（０．６６Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝７１２．４（ＭＨ＋）。
【０２８４】
化合物１１の調製：
【０２８５】
【化３１】
2014526474.tif 000041
２−（２−アミノ−６−メトキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１ｇ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で懸濁し、混合物を０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩中撹拌した。イソプロピル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノエート塩酸塩（０．８ｇ、１．２ｅｑ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に入れた溶液およびトリエチルアミン（２．５ｍｌ、４ｅｑ）を０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。エチル２−ヒドロキシアセテート（１ｍｌ、３ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、２．４ｅｑ）を添加し、さらに２時間０℃で撹拌した。反応混合物をろ過および減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：０〜５％のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）による精製およびＲＰ１８クロマトグラフィーによる２回の精製を行って、収率７％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．９１−０．９６（ｍ，６Ｈ）、１−１．０２（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、４．２１−４．４０（ｍ，４Ｈ）、４．４７−４．７４（ｍ，４Ｈ）、４．７８−４．８９（ｍ，１Ｈ）、５−５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，０．６８Ｈ）、５．９１（ｓ，０．３２Ｈ）、７．６９（ｓ，０．６８Ｈ）、７．７５（ｓ，０．３８Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）９．１８（ｓ，０．６８Ｐ）、９．６３（ｓ，０．３２Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３３．２（ＭＨ＋）。
【０２８６】
化合物１１ａおよび１１ｂの調製：
【０２８７】
【化３２】
2014526474.tif 000042
Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）カラムによる精製後、化合物１０の２つのジアステレオ異性体を単離した：
溶離剤：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）  溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）
【０２８８】
【表１】
2014526474.tif 000043
化合物１１ａ＝ジアステレオ異性体１：保持時間＝３０．５２分。精製によって、白色凍結乾燥粉末として、化合物を収率６％で抽出した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．８２−０．８４（ｍ，６Ｈ）、１．１４−１．２２（ｍ，９Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６２−５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．５９（ｓ，１Ｐ）およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３３．２（ＭＨ＋）。
【０２８９】
化合物１１ｂ＝ジアステレオ異性体２：保持時間＝３０．９０分。精製によって、白色凍結乾燥粉末として、収率１４％で所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０−０．８４（ｍ，９Ｈ）、１．１３−１．２２（ｍ，９Ｈ）、１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０９−４．１９（ｍ，３Ｈ）、４．２６−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４６−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．７９−４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．５７−５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．７５（ｓ，１Ｐ）およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３３．２（ＭＨ＋）。
【０２９０】
中間体１ｇの調製：
【０２９１】
【化３３】
2014526474.tif 000044
３，５−ジ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−１，４−ラクトン（ＷＯ２００７０７５８７６Ａ２に記載の合成）（２０ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）に入れて機械で撹拌した溶液に、ＴＨＦ（８０．５ｍｌ、１．５ｅｑ）中の１ＭのＬｉＡｌ（ＯｔＢｕ）３を窒素雰囲気中において−３０℃で滴下した。反応混合物を、−２０℃〜−１５℃で４０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（白色懸濁液）で急冷し、セライトでろ過した。ろ液をエチルアセテートで抽出し（２回）、結合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／エチルアセテート）によって精製し、収率７８％で所望の中間体を得た（化合物αおよびβ  １−ヒドロキシの混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．５６（ｄ，Ｊ＝２２．６０Ｈｚ，２．４Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝２２．６０Ｈｚ，０．６Ｈ）、３．３６（ｓ，０．８Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ，０．２Ｈ）、４．４４−４．７０（ｍ，３Ｈ）、５．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３４ＨｚおよびＪ＝１０．８９Ｈｚ，０．２Ｈ）、５．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８０ＨｚおよびＪ＝９．５５Ｈｚ，０．８Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．０９ＨｚおよびＪ＝１８．９８Ｈｚ，０．２Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３１ＨｚおよびＪ＝２３．３７Ｈｚ，０．８Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．９７−８．１１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１１７．５４（ｓ，０．２Ｆ），−１６９．３３（ｓ，０．８Ｆ）。
【０２９２】
中間体１ｈの調製：
【０２９３】
【化３４】
2014526474.tif 000045
ジクロロメタン（１８０ｍｌ）中に中間体１ｇ（１５．３５ｇ、１ｅｑ）を−２０℃で機械で撹拌した溶液に、ＰＰｈ３（１５ｇ、１．４ｅｑ）を窒素雰囲気中において添加した。反応混合物を１５分間撹拌し、ＣＢｒ４（２０．４ｇ、１．５ｅｑ）を少しずつ添加した。反応物を−２０℃〜−１５℃の間で１．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって（分離のための一連の実験手順（work-up）や濃縮をせずに）精製し、収率６９％で所望の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．７１（ｄ，Ｊ＝２１．４８Ｈｚ，３Ｈ）、４．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．４６ＨｚおよびＪ＝１２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．１５ＨｚおよびＪ＝１２．４９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．９８ＨｚおよびＪ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１５０（ｓ，１Ｆ）。
【０２９４】
中間体１ｉの調製：
【０２９５】
【化３５】
2014526474.tif 000046
２−アミノ−６−クロロプリン（１３．９２ｇ、３ｅｑ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０２ｍｌ）に溶かした溶液に、窒素雰囲気中においてｔＢｕＯＫ（９．３ｇ、３．０３ｅｑ）をゆっくりと少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、アセトニトリルに中間体１ｈ（１２ｇ、１ｅｑ）を溶かした溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液１００ｍｌで急冷し、セライトでろ過した。ろ液をエチルアセテートで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および真空下で濃縮した。粗原料をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／エチルアセテート）によって精製し、収率４４％で所望の中間体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．２９（ｄ，Ｊ＝２２．７６Ｈｚ，３Ｈ）、４．６８−４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．７８−４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３ＨｚおよびＪ＝２１．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１５５．７３（ｓ，１Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝５２６（ＭＨ＋）。
【０２９６】
中間体１ｊの調製：
【０２９７】
【化３６】
2014526474.tif 000047
メタノール（１２ｍｌ）に中間体１ｉ（１．２ｇ、１ｅｑ）を溶かした溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（０．３７ｇ、３ｅｑ）を窒素雰囲気中において室温で添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸で中和し、石油エーテルによって抽出し、次いで、減圧下で濃縮した。粗原料をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤：０〜１６％のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）によって精製し、所望の化合物を収率８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）１．０５（ｄ，Ｊ＝２２．３６Ｈｚ，３Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．２３（ｍ，１Ｈ）、５．２４−５．２６（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１６１．６４（ｓ，１Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝３１４．２（ＭＨ＋）。
【０２９８】
化合物１２の調製：
【０２９９】
【化３７】
2014526474.tif 000048
中間体１２（０．０４ｇ、１ｅｑ）をＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）３（０．５ｍｌ）に溶かした溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０１８ｍｌ、１．５ｅｑ）を窒素雰囲気中において０℃で滴下した。反応混合物を０℃〜ＲＴで３〜４時間撹拌した。アセトニトリル（０．３ｍｌ）にイソプロピル（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタノエート塩酸塩（０．０３２ｇ、１．２ｅｑ）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍｌ、５ｅｑ）を溶かした溶液を反応物に０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。エチル２−ヒドロキシアセテート（０．０６ｍｌ、５ｅｑ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で一晩中撹拌した。数滴のメタノールを添加し、反応混合物をｐｒｅｐＭＳによって直接精製することで、収率３２％で２つのジアステレオ異性体の混合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０−０．８４（ｍ，６Ｈ）、１．０４−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．３８（ｍ，６Ｈ）、４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．９１（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８３ＨｚおよびＪ＝２２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２３ＨｚおよびＪ＝１９．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６０（ｓ，０．４５Ｐ）、８．７０（ｓ，０．５５Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１５９．９５（ｓ，１Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３５．２（ＭＨ＋）。
【０３００】
Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）カラムによる精製後、化合物１２の２つのジアステレオ異性体を単離した：
溶離剤：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）  溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）
【０３０１】
【表２】
2014526474.tif 000049
化合物１２を２つのジアステレオ異性体の混合物（白色固体）として収率３２％で単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０−０．８４（ｍ，６Ｈ）、１．０４−１．２０（ｍ，１２Ｈ）、１．３４−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０３−４．３８（ｍ，６Ｈ）、４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０−４．９１（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８３ＨｚおよびＪ＝２２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２３ＨｚおよびＪ＝１９．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６０（ｓ，０．４５Ｐ）、８．７０（ｓ，０．５５Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６．５ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）−１５９．９５（ｓ，１Ｆ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３５．２（ＭＨ＋）。
【０３０２】
キラル準分取（chiral semi-preparative）ＨＰＬＣ（カラム：ｒｅｇｉｓ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓ，Ｓ）−ｗｈｅｌｋ−Ｏ１、２５ｃｍ×２１．１ｍｍおよび無勾配溶離剤＝ヘキサン／エタノール：８５／１５、５０分）により粗原料を精製し、続いてｐｒｅｐＭＳ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ））によって回収された２つの画分を精製した後、化合物１２の純粋なジアステレオ異性体を単離した：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）  溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％のＨＣＯ２Ｈ）
【０３０３】
【表３】
2014526474.tif 000050
化合物１２ａ（ジアステレオ異性体１）：保持時間＝２０．９４分、白色凍結乾燥固体；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝２１．９１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝２．７９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝２．７９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，２Ｈ）、４．７９−４．８６（ｍ，１Ｈ）、５．６０−５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．７７−５．７９（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝１９．３０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．７０（ｓ，１Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３５．２（ＭＨ＋）。
【０３０４】
化合物１２ｂ（ジアステレオ異性体２）：保持時間＝２０．９２分、白色凍結乾燥固体；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）０．８２−０．８４（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝２２．０９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４−１．１８（ｍ，９Ｈ）、１．３６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．２２−４．３７（ｍ，３Ｈ）、４．４１−４．４５（ｍ，２Ｈ）、４．８２−４．９１（ｍ，１Ｈ）、５．６４−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．８３−５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１６２ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）８．６０（ｓ，１Ｐ）；およびＭＳ（ＥＳＩ，ＥＩ＋）ｍ／ｚ＝６３５．４（ＭＨ＋）。
【０３０５】
＜ＨＣＶレプリコンアッセイ手順＞
基本手順：ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子を内部に持つＨｕｈ−７由来細胞系（Ｚｌｕｃ）を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）（Ｇ４１８）を加えたダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において培養した。用量反応試験のために、５０μＬの体積中７．５×１０３細胞／ウェルにて細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃／５％のＣＯ２の条件でインキュベートした。薬液は、Ｈｕｈ−７培地中で、２倍のストックとして新たに作成した。Ｇ４１８を含まないＤＭＥＭにおいて、これらのストックからさらに１０個の５倍希釈液を調製した。Ｚｌｕｃ細胞を播種してから少なくとも３時間後、正副２通りのプレートに５０μＬの薬物希釈液を加えることで、薬物処置を開始した。薬物の最終濃度は１００ｎＭ〜０．００００５１２ｎＭの範囲であった。それから、細胞を３７℃／５％ＣＯ２の条件でインキュベートした。または、化合物を２つの濃度（１０ｎＭおよび１００ｎＭ）で試験した。すべての場合において、（ＨＣＶレプリコンを内部に持たない）Ｈｕｈ−７を陰性対照群として用いた。７２時間のインキュベーション後、ホタルの発光酵素による５’−フルオロルシフェリンのオキシフルオロルシフェリンへの１原子酸素添加後に発せられた光子を定量化することによって、ＨＣＶの複製の抑制を測定した。このために、プレートを軽くたたいて培養液をプレートから除去した。５０マイクロリットルのＯＮＥ−ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ試薬を各ウェルに加えた。プレートを室温で３分間軽く揺すり、Ｖｉｃｔｏｒ３  Ｖ  １４２０ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において７００ｎｍの遮断膜を用いて１秒の読取時間で発光を計測した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ４．１  ｓｏｆｔｗａｒｅによって決定した最適適合方程式からの用量反応曲線から、ＥＣ５０値を計算した。２つの固定濃度にてスクリーニングした場合、結果は、１０ｎＭおよび１００ｎＭにおける阻害度（％）として表した。
【０３０６】
細胞毒性評価のために、Ｚｌｕｃ細胞を上述した化合物によって処置し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い、各ウェルに２０μＬのアッセイ溶液を加えることによって、細胞の生存を測定した。その後、３７℃／５％ＣＯ２の条件で少なくとも３時間、プレートをインキュベートした。Ｖｉｃｔｏｒ３  Ｖ  １４２０  ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）においてそれぞれ５６０および５９０ｎｍの励起および発光波長を用いてプレートにおける蛍光性を検出し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＸＬｆｉｔ４．１  ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＣＣ５０値を決定した。
【０３０７】
以下の表に示された化合物が、上記レプリコンアッセイに従って分析された。
【０３０８】
【表４】
2014526474.tif 000051
ＨＣＶ−ＲＥＰＬ  ＬＵＣアッセイにおけるＥＣ５０は以下の通りである：
＋＋＋＋＋：≦５００ｎＭ、＋＋＋＋：５００ｎｍ−１μＭ、＋＋＋：１−５μＭ、＋＋：５−１０μＭ、および、＋：＞１０μＭ
ＨＣＶ−ＲＥＰＬ  ＬＵＣアッセイにおけるＣＣ５０は以下の通りである：
＋＋：５０−９９μＭ、＋：≧１００μＭ。
【０３０９】
本明細書で引用したすべての刊行物および特許、出願は、個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参考として援用されるように示されているかのように、本明細書によって参照することにより組み込まれる。請求した主題は、種々の実施形態に関して説明してきたが、当業者は、種々の修正、置換、省略および変更が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。従って、主題の範囲はその等価物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【国際調査報告】
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