(57)【要約】本願は、（ｉ）（ａ）塩酸イダルビシン、（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール、ならびに（ｃ）水、を含有する混合物の製造、ならびに（ｉｉ）前記（ｔｈｉｓ）混合物由来の塩酸イダルビシンの結晶化、の段階を含む、結晶性塩酸イダルビシンの製造方法、に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（ａ）塩酸イダルビシン、（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール、ならびに（ｃ）水、を含有する混合物の製造、ならびに
（ｉｉ）前記混合物由来の塩酸イダルビシンの結晶化、
の段階を含む、結晶性塩酸イダルビシンの製造方法。
【請求項２】
少なくとも１つのアルコール（ｂ）が１−ブタノールである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
段階（ｉ）において、塩酸イダルビシンの含有量が、段階（ｉ）の混合物の量に対して、３〜１００ｇ／Ｌ、好ましくは３〜５０ｇ／Ｌ、より好ましくは３〜３０ｇ／Ｌ、およびさらにより好ましくは３〜２０ｇ／Ｌの範囲にある、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
段階（ｉ）において、１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール（ｂ）の含有量が、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、１０〜９６体積％である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
水の含有量が、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、少なくとも４．０体積％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
段階（ｉ）において、水（ｃ）の含有量が、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、４．０〜８．０体積％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
段階（ｉ）の混合物が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールからなる群から選択される少なくとも１つの追加のアルコール（ｄ）を含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
段階（ｉ）の混合物が、ハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）、好ましくは、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンからなる群から選択されるハロゲン化炭化水素化合物を、さらに含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
段階（ｉ）の混合物のｐＨ値が、２．５〜４．５、好ましくは３．０〜４．０の範囲にある、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
得られる結晶性塩酸イダルビシンが、前記混合物の他の成分から分離される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記塩酸イダルビシンの結晶化のために、以下の段階のうちの少なくとも１つが行われる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法：
（ｉｉ−１）段階（ｉ）由来の混合物が残るようにすることを可能とする工程、
（ｉｉ−２）段階（ｉ）由来の混合物中の水分含量を、前記混合物の全量に対して４．０体積％未満に低下させ、結晶性塩酸イダルビシンを保持する工程。
【請求項１２】
段階（ｉ）由来の前記混合物中の水分含量の低下が蒸留によって起こる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記蒸留が、減圧下（好ましくは５０〜２００ｍｂａｒ）、６０〜８０℃の温度範囲で起こる、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
以下の範囲（２θ）内の回折角度で少なくとも反射が生じる粉末Ｘ線回折パターンでの特徴を有する結晶性塩酸イダルビシン：７．２〜７．７、１１．７〜１２．２、１６．２〜１６．７、１６．７〜１７．２、１９．６〜２０．１、１９．８〜２０．３、２２．２〜２２．７、および２２．９〜２３．４。
【請求項１５】
１８０〜２０５℃の温度範囲において、最大強度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図におけるピークに特徴を有する、請求項１４に記載の結晶性塩酸イダルビシン。
【請求項１６】
固体で薬学的に許容できる担体として請求項１４または１５に記載の結晶性塩酸イダルビシンを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性塩酸イダルビシン、結晶性塩酸イダルビシンの製造方法および結晶性塩酸イダルビシンを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
イダルビシン（４−デメトキシダウノマイシン、（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル−３−アミノ−２，３，６−トリデオキソ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシド）およびその酸付加塩（塩酸イダルビシンなど）は、アントラサイクリンの基からなる化合物であり、１９８０年代から種々の型の腫瘍の治療用の細胞増殖抑制剤として用いられている。
【０００３】
塩酸イダルビシンの製造方法は、米国特許第４，０４６，８７８号から見られる。この方法において、４−デメトキシダウノマイシノンは、ハロゲン化水銀の存在下で、１−塩素−２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−４−トリフルオロアセトキシ−α−Ｌ−リキソピラノースと濃縮される。濃縮生成物は、初めにメタノール、後に水酸化ナトリウムで変換され、その後に塩酸酸付加塩に変換される。
【０００４】
イダルビシノンアグリコンのグリコシル化に基づく塩酸イダルビシンの別の製造方法は、Ｊ．Ｓｗｅｎｔｏｎにより開示されている（非特許文献１）。
【０００５】
多くの医薬品有効成分は、非晶形態である、またはさまざまな異なる結晶変態の混合物として存在するとき、十分に安定ではなく、安定性に乏しく、困難性だけ有して加工され得る。それゆえ、安定な結晶形態中で医薬品有効成分を提供するのが好ましい。
【０００６】
先行技術で公知の塩酸イダルビシンは、安定な結晶形態で存在しないことが見いだされた。したがって、最近利用することのできる塩酸イダルビシンにおいて、特定の保存条件下での保存中に、一定の分解が観測される。この分解は、塩酸イダルビシンの糖類の加水分解により対応して４−デメトキシダウノマイシノンの増加をもたらす。しかしながら、高度に汚染された塩酸イダルビシンは、医薬組成物に許容され得ない。
【０００７】
塩酸イダルビシンの結晶変態は、特許文献１に開示されている。この塩酸イダルビシンの結晶変態はメタノールおよびイソプロパノールの混合物から塩酸イダルビシンを結晶化し、イソプロパノールを用いて得られた結晶を洗浄し、次いで、再度、水およびイソプロパノールの混合物から塩酸イダルビシンを結晶化することにより製造される。
【０００８】
特許文献１において、塩酸イダルビシンは異なる変態で生じ、それゆえ多形性であるという仮説が述べられている。
【０００９】
当該引用先行技術の考察において、特許文献１で知られている結晶変態に加えて、別の塩酸イダルビシンの結晶変態を用いるのが望ましいだろう。この変態は、好ましくは公知の塩酸イダルビシンと比べて、種々の保存条件、特に種々の温度での保存条件で改善された安定性を示すだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ポーランド国特許発明第１９５４１７（Ｂ１）号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８４年、第４０巻、ｐ。４６２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
それゆえ、本発明は、塩酸イダルビシンの別の結晶形態を提供する目的に基づく。この塩酸イダルビシンの結晶形態は、さらに高度な安定性を示し、それゆえ、とりわけ医薬品有効成分としての使用に好適である。
【００１３】
さらに、本発明の目的は、そのような結晶性塩酸イダルビシンおよびそのような結晶性塩酸イダルビシンを含有する医薬組成物の製造方法も提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらの目的は、独立請求項の主題により達成される。
【００１５】
本発明は、以下の段階を包含している、結晶性塩酸イダルビシンの製造方法を、結果として提供する：
（ｉ）（ａ）塩酸イダルビシン、（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール、および（ｃ）水を含有する混合物の製造、ならびに
（ｉｉ）上記混合物由来の塩酸イダルビシンの結晶化。
【００１６】
さらに、以下の範囲（２θ）内の回折角度（各具体的な範囲の少なくとも１つの反射）で少なくとも反射が生じるＸ線回折パターンを有する結晶性塩酸イダルビシンは提供される：７．２〜７．７、１１．７〜１２．２、１６．２〜１６．７、１６．７〜１７．２、１９．６〜２０．１、１９．８〜２０．３、２２．２〜２２．７、および２２．９〜２３．４。
【００１７】
本発明は、上記の結晶性塩酸イダルビシンと薬学的に許容できる担体とを含有する医薬組成物も提供する。
【００１８】
結晶性塩酸イダルビシンは、本発明において製造される。
【００１９】
この結晶性塩酸イダルビシンは、以下の範囲（２θ）内の回折角度（各具体的な範囲の少なくとも１つの反射）で少なくとも反射が生じる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする：７．２−７．７、１１．７−１２．２、１６．２−１６．７、１６．７−１７．２、１９．６−２０．１、１９．８−２０．３、２２．２−２２．７、および２２．９−２３．４。
【００２０】
１つの好ましい実施形態において、結晶性塩酸イダルビシンは、好ましくは以下の回折角度２θで少なくとも反射が生じる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする：７．５４、１２．０６、１６．５２、１６．９３、１９．８６、２０．１４、２２．４７、２３．１３。
【００２１】
１つのとりわけ好ましくは実施形態において、結晶性塩酸イダルビシンは、相対強度Ｐ（％）を有する反射が少なくとも以下の表に記載の回折角度（２θ）で生じる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００２２】
【表１】
2014526480.tif 000002
【００２３】
別の好ましい実施形態によれば、本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンは、以下の範囲（２θ）内の回折角度（各具体的な範囲の少なくとも１つの反射）で少なくとも反射が生じる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする：５．２−５．７、７．２−７．７、７．７−８．２、１１．７−１２．２、１６．２−１６．７、１６．７−１７．２、１８．８−１９．３、１９．６−２０．１、１９．８−２０．３、２２．２−２２．７、２２．９−２３．４、２３．３−２３．８、２４．８−２５．３、２６．８−２７．３、２７．３−２７．８、および３２．３−３２．８。
【００２４】
さらに別の好ましい実施形態において、結晶性塩酸イダルビシンは、以下の回折角度２θで少なくとも反射が生じるＸ線回折パターンを特徴とする：５．３６、７．５４、７．６６、１２．０６、１６．５２、１６．９３、１９．１２、１９．８６、２０．１４、２２．４７、２３．１３、２３．５４、２４．９６、２６．９７、２７．６６、および３２．６４。
【００２５】
別のとりわけ好ましくは実施形態において、結晶性塩酸イダルビシンは、以下の表に係る回折角度（２θ）で相対強度Ｐ（％）を有する反射が生じる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
【００２６】
【表２】
2014526480.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明において製造される結晶性塩酸イダルビシンの典型的な粉末Ｘ線回折図である。
【図２】本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンの典型的なＤＳＣ図である。
【図３】本発明に係る安定試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明において、用語「反射」は、最大強度を有するＸ線回折図における個々のピークのシグナルであると理解され得るのが好ましい。
【００２９】
本発明において製造される結晶性塩酸イダルビシンの典型的な粉末Ｘ線回折図は、図１に示される。
【００３０】
上記値は、カンパニーストア（ｃｏｍｐａｎｙ  Ｓｔｏｅ：ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ））製のＣｕ−Ｋα放射線（λ＝１．５４０６Å）（Ｇｅ単色光分光器）を用いるＩＰＰＳＤ検出器（画像版位置検出型検出器（ｉｍａｇｅ−ｐｌａｔｅ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ））による粉末Ｘ線回析計で行ったＸ線回析測定から好ましくは得られる。上記２θの測定範囲は３〜７９である。測定装置はＳｉ５Ｎ＝９９．９９９％に対して校正されている。
【００３１】
本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンは、１８０〜２０５℃で最大強度を有し、より好ましくは、１８５〜２００℃で最大強度を有し、さらにより好ましくは、１９０〜２００℃で最大強度を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図において、好ましくはピークを有する。このピークは好ましくは発熱的ピークである。
【００３２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、本発明の骨格内で、例えば結晶性塩酸イダルビシンの試料（例えば、１〜８ｍｇの塩酸イダルビシンに対応する）を、ＤＳＣ熱量計中、１０〜２０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度、好ましくは１０Ｋ／ｍｉｎの加熱速度で３０〜３５０℃に加熱することにより得られうる。
【００３３】
本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンの典型的なＤＳＣ図は図２に示されている。
【００３４】
本発明に係る塩酸イダルビシンは、好ましくは少なくとも９５％の純度、より好ましくは少なくとも９９％の純度、さらにより好ましくは少なくとも９９．５％の純度、とりわけ好ましくは少なくとも９９．８％の純度、最もとりわけ好ましくは少なくとも９９．９％の純度、特に、少なくとも９９．９９％の純度を有する。
【００３５】
段階（ｉ）において、結晶性塩酸イダルビシンを製造するため、まず（ａ）塩酸イダルビシン、（ｂ）−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール、ならびに（ｃ）水を含有する混合物が製造される。
【００３６】
段階（ｉ）の混合物は、例えば、溶液または懸濁液であり得る。
【００３７】
段階（ｉ）の混合物は、塩酸イダルビシンを含有する。
【００３８】
塩酸イダルビシンは、公知の様式、例えば、発酵プロセス、化学合成プロセス、またはそれらの混合プロセス（例えば、半合成プロセス）を用いて製造され得る。
【００３９】
本発明の１つの可能な実施形態において、塩酸イダルビシンは、段階（ｉ）の混合物においてインシチュで製造され、イダルビシン遊離塩基は塩酸イダルビシンに変換される。この変換は、例えば、塩化水素を添加することにより生じうる。塩化水素は、例えば塩酸として添加され得る。さらに、この目的のために、塩化水素含有溶液、例えば、塩化水素を含有するアルコール溶液を用いることも可能である。
【００４０】
本発明において、塩酸イダルビシンの含油量は、段階（ｉ）における混合物の全量に対して、少なくとも３ｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも５ｇ／Ｌであることが有利であり得る。塩酸イダルビシンの含有量は、段階（ｉ）における混合物の全量に対して、好ましくは最大１００ｇ／Ｌ、より好ましくは最大５０ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは最大３０ｇ／Ｌ、とりわけ好ましくは最大２０ｇ／Ｌである。好ましくは塩酸イダルビシンの含有量は、段階（ｉ）における混合物の全量に対して、好ましくは３〜１００ｇ／Ｌ、より好ましくは３〜５０ｇ／Ｌ、さらにより好ましくは３〜３０ｇ／Ｌ、とりわけ好ましくは３〜２０ｇ／Ｌである。この範囲において塩酸イダルビシンの濃度は、驚くべきことに高収率の結晶性塩酸イダルビシンをもたらす。
【００４１】
段階（ｉ）の混合物は、さらに１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールを含有する。アルコールは、好ましくは１−ブタノールである。
【００４２】
１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択されるアルコール、特に１−ブタノールの存在は、驚くべきことに、他の点で塩酸イダルビシンに典型的であり、かつ塩酸イダルビシンの結晶化の障害となるゲルの形成を予防することに寄与する。したがって、１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールの存在は、塩酸イダルビシン結晶の特別の程度に成長を促進する。
【００４３】
１つの好ましい実施形態において、（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールの含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して少なくとも７体積％、より好ましくは少なくとも１０体積％である。（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールの含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して好ましくは最大９６体積％、より好ましくは最大９２体積％、さらにより好ましくは最大８０体積％である。（ｂ）１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールの含有量は、したがって、好ましくは、段階（ｉ）の混合物の全量に対して７〜９６体積％、好ましくは１０〜９６体積％、さらにより好ましくは１０〜９２体積％である。混合物の全量に対して１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコールの７体積％未満の濃度で、塩酸イダルビシンの結晶化は、かなり減少する傾向にあることが示されている。
【００４４】
段階（ｉ）における混合物も水を含有する。
【００４５】
本発明の１つの好ましい実施形態において、水の含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、少なくとも４．０体積％、より好ましくは少なくとも４．１体積％、さらにより好ましくは少なくとも４．２体積％、とりわけ好ましくは少なくとも４．３体積％、最もとりわけ好ましくは少なくとも４．４体積％、特に少なくとも５体積％である。水の含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、好ましくは最大１２．０体積％、より好ましくは最大１０．０体積％、さらにより好ましくは最大８．０体積％であり得る。それゆえ、水の含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、４．０〜１２．０体積％、好ましくは４．０〜１０．０体積％、さらにより好ましくは４．０〜８．０体積％の範囲にある。
【００４６】
別の好ましい実施形態によれば、段階（ｉ）の混合物は、少なくとも１つの追加のアルコール（ｄ）を含有する。追加のアルコール（ｄ）は、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールからなる群から選択される。少なくとも１つの追加のアルコール（ｄ）の含有量は、段階（ｉ）由来の混合物に含有される場合、段階（ｉ）の混合物の量に対して、好ましくは少なくとも０．１体積％、より好ましくは少なくとも１．０体積％、さらにより好ましくは少なくとも５．０体積％である。追加のアルコール（ｄ）の含有量は、好ましくは、段階（ｉ）の混合物の量に対して、好ましくは最大８６．０体積％、より好ましくは最大８０．０体積％、さらにより好ましくは最大６５．０体積％、とりわけ好ましくは最大５０．０体積％、最もとりわけ好ましくは最大４０．０体積％である。それゆえ、少なくとも１つのアルコール（ｄ）の含有量は、段階（ｉ）の混合物の量に対して、０〜８６．０体積％、好ましくは０．１〜８６．０体積％、さらにより好ましくは１．０〜８０．０体積％、とりわけ好ましくは５．０〜６５．０体積％、特にとりわけ好ましくは５．０〜５０．０体積％、特に５．０〜４０．０体積％の範囲にある。
【００４７】
従って、追加のアルコール（ｄ）は、混合物に含有される場合、１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール（ｂ）の体積に対する少なくとも１つの追加のアルコール（ｄ）の体積の割合は、せいぜい２：１、より好ましくはせいぜい１：１、さらにより好ましくはせいぜい１：２、とりわけ好ましくはせいぜい１：３、最もとりわけ好ましくはせいぜい１：４である。加えて、１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール（ｂ）の体積に対する少なくとも１つの追加のアルコール（ｄ）の体積の割合は、１：１〜１：２０、好ましくは１：１〜１：１０、さらにより好ましくは１：１〜１：７である。
【００４８】
さらに別の好ましい実施形態によれば、段階（ｉ）の混合物は、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）を含有する。この少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）は、好ましくは少なくとも１つの塩素化炭化水素化合物である。本願明細書において、ハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）は、好ましくはジクロロメタンおよびトリクロロメタンからなる群から選択される。段階（ｉ）の混合物に含有される場合、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）の含有量は、段階（ｉ）の混合物の量に対して、好ましくは少なくとも０．１体積％である。好ましくは、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）の含有量は、段階（ｉ）の混合物の量に対して、最大８６．０体積％、より好ましくは最大６０．０体積％、さらにより好ましくは最大４０．０体積％である。したがって、少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物（ｅ）の含有量は、好ましくは、段階（ｉ）の混合物の量に対して、０〜８６体積％、好ましくは０．１〜８６．０体積％、さらにより好ましくは０．１〜６０．０体積％、とりわけ好ましくは０．１〜４０．０体積％の範囲にある。
【００４９】
段階（ｉ）においてとりわけ有利であるとわかっている混合物は、以下の組成物を含む：（ａ）塩酸イダルビシン、（ｂ）段階（ｉ）の混合物の全量に対して１０〜９６体積％の１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール、（ｃ）段階（ｉ）の混合物の全量に対して４．０〜８．０体積％の水、（ｄ）段階（ｉ）の混合物の全量に対して０〜８６体積％のメタノール、エタノール、１−プロパノール、および２−プロパノールからなる群から選択される少なくとも１つの追加のアルコール、（ｅ）段階（ｉ）の混合物の全量に対して０〜８６体積％の少なくとも１つのハロゲン化炭化水素化合物。
【００５０】
段階（ｉ）由来の混合物の２．５〜４．５のｐＨの値は、とりわけ結晶化に有利であるとわかっている。本願明細書において、最適の結晶化は、段階（ｉ）由来の混合物のｐＨ値が２．８〜４．５、好ましくは３．０〜４．５、特に３．０〜４．０にある場合に得られる。したがって、混合物は少なくとも１つのアルコール（ｂ）および水（ｃ）を固体として塩酸イダルビシンに固体として添加して製造される場合、混合物は典型的には、すでにこの範囲にあるｐＨ値を有する。混合物の製造が塩酸イダルビシンを含有する溶液に少なくとも１つのアルコールを添加することにより起こる場合、混合物は、より高いｐＨ値を有しうる。この場合、ｐＨ値は、例えばハロゲン化水素を添加することにより好ましい範囲に調節され得る。
【００５１】
段階（ｉ）の混合物は、技術的に従来の方法において製造され得る。
【００５２】
混合物を製造するために、例えば、すでに溶解型の塩酸イダルビシンまたは固体として用いられうる。
【００５３】
溶解型において塩酸イダルビシンが混合物に導入される場合、この溶液は、１以上の溶媒を含有しうる。少なくとも１つの溶媒は、好ましくは水、アルコール、およびハロゲン化炭化水素化合物からなる群から選択される。アルコールとして、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、およびこれらの混合物が好ましい。ハロゲン化炭化水素化合物として、クロロホルムおよびジクロロメタンが好ましい。１つの好ましい実施形態において、塩酸イダルビシンを含有する溶液のｐＨ値は、２．５〜４．５、より好ましくは３〜４の範囲にある。
【００５４】
それゆえ、塩酸イダルビシンが固体として用いられる場合、非晶性塩酸イダルビシン、結晶性塩酸イダルビシン、塩酸イダルビシンの種々の結晶形態の混合物、またはこれらの混合物でありうる。
【００５５】
さらに、インシチュで段階（ｉ）の混合物を製造するためにイダルビシン塩基を用い、塩酸イダルビシンを製造することが可能である。インシチュでイダルビシン塩基から塩酸イダルビシンを製造することは、例えば、イダルビシン塩基の溶液または懸濁液に塩酸またはハロゲン化水素含有溶液（例えば、ハロゲン化水素含有イソプロパノール溶液）を添加することにより行われ得る。
【００５６】
段階（ｉ）の混合物は、例えば、塩酸イダルビシン（例えば、懸濁液中または溶液中に固体として）、アルコール（１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つ）、および水（ここで、水の含有量は混合物の全量に対して少なくとも４．０体積％である）を混合することにより製造され得る。
【００５７】
段階（ｉ）の混合物は、イダルビシン塩基、アルコール（１−ブタノール、２−ブタノール、および１−ペンタノールからなる群から選択される少なくとも１つ）、ならびに水を混合して、この混合物の塩酸イダルビシンは塩化水素を添加して、インシチュで形成される。本願明細書において、塩化水素は、例えば、塩酸としてまたはアルコール溶液（イソプロパノール溶液など）中、混合物に添加され得る。
【００５８】
段階（ｉｉ）において、結晶性塩酸イダルビシンを製造するため、塩酸イダルビシンは、段階（ｉ）由来の混合物から結晶化される。
【００５９】
塩酸イダルビシンの結晶化は、以下のシンプルな態様で起こり得る。
【００６０】
本発明の第一の好ましい優れた実施形態によれば、塩酸イダルビシンの結晶化は段階（ｉ）由来の混合物中の水分含量の低下を原因とする。
【００６１】
好ましくは、この実施形態によれば、段階（ｉ）の混合物中の水の含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して少なくとも４．０体積％である。この場合、塩酸イダルビシンの結晶化は、段階（ｉ）由来の混合物中の水の含有量を、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、４．０体積％未満に低下させることにより起こる。好ましくは、段階（ｉ）の混合物中の水の含有量は、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、３．９体積％未満、より好ましくは３．８体積％未満、さらにより好ましくは３．７体積％未満、とりわけ好ましくは３．５体積％未満、最もとりわけ好ましくは３．２体積％未満、特に３．０体積％未満に低下させることにより起こる。
【００６２】
段階（ｉ）由来の混合物の水分含量を、段階（ｉ）の混合物の全量に対して４．０体積％未満への低下は、種々の方法において行われ得る。
【００６３】
１つの好ましい実施形態において、段階（ｉ）の混合物中の水の含有量は、蒸留により低下される。
【００６４】
蒸留は、例えば減圧して起こり得る。好ましくは、蒸留は１０〜８００ｍｂａｒ、より好ましくは２０〜６００ｍｂａｒ、さらにより好ましくは３０〜４００ｍｂａｒ、とりわけ好ましくは４０〜３００ｍｂａｒ、および最もとりわけ好ましくは５０〜２００ｍｂａの圧力範囲で行われる。
【００６５】
蒸留は、典型的には、２５℃超で行われる。好ましくは、蒸留は３０〜９０℃、より好ましくは４０〜８０℃、さらにより好ましくは４０〜７０℃、とりわけ好ましくは６０〜７０℃の温度範囲で行われる。
【００６６】
それゆえ、段階（ｉ）由来の混合物が、水分含量を４．０体積％未満に低下させるために加熱された場合、得られた混合物は、好ましくは懸濁液として存在し、好ましくは冷却される。得られた混合物の冷却は、例えば複数の段階で行われ得る。例えば、得られた混合物を６８〜７２℃、６３〜６７℃、５８〜６２℃、５３〜５７℃、および２０〜２８℃、より好ましくは７０℃、６５℃、６０℃、５５℃、および２２℃に段階的に冷却し、ここで、各温度は好ましくは１〜１２０分間、より好ましくは２〜６０分間、さらにより好ましくは５〜３０分間の特定の時間保持される。
【００６７】
段階（ｉ）の混合物の全量に対して、５０〜９５％、より好ましくは５０〜９０％、さらにより好ましくは６０〜９０％、とりわけ好ましくは６５〜９０％、最もとりわけ好ましくは７０〜９０％、および特に７５〜８５％へ低下させることにより、段階（ｉ）由来の混合物中の水分含量の低下を行うことは利点であるとわかっている。
【００６８】
段階（ｉ）由来の混合物中の水の含有量を、例えば蒸留の間に、段階（ｉ）の混合物の全量に対して、４．０体積％未満にちょうど低下することは、塩酸イダルビシンの結晶化を高収率に容易にするということが示されている。
【００６９】
さらに、本発明の結晶性塩酸イダルビシンは、驚くべきことに極めて高い熱力学的な安定性を有するということが示されている。特に、本発明の結晶性塩酸イダルビシンは、非晶性塩酸イダルビシンより熱力学的に安定である。それゆえ、溶液からの塩酸イダルビシンの結晶化のため、本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンは、典型的には直接得られる。
【００７０】
本発明の別の優れた実施形態によれば、塩酸イダルビシンの結晶化は、段階（ｉ）由来の混合物を残存させることにより起こる。
【００７１】
この実施形態によれば、段階（ｉ）の混合物が懸濁液である場合に有利であり得る。
【００７２】
驚くべきことに、塩酸イダルビシンの結晶化は、段階（ｉ）由来の混合物をちょうど残存させることにより製造されたということが見いだされた。
【００７３】
ここで、段階（ｉ）由来の混合物は、好ましくは撹拌される。
【００７４】
段階（ｉ）由来の混合物を塩酸イダルビシンの結晶化のために加熱することも可能である。好ましくは、段階（ｉ）由来の混合物は少なくとも２５℃、より好ましくは少なくとも３０℃、さらにより好ましくは少なくとも４０℃、とりわけ好ましくは少なくとも５０℃、最もとりわけ好ましくは少なくとも６０℃、特に少なくとも６５℃に加熱される。段階（ｉ）由来の混合物の加熱は、好ましくは、最大９５℃、より好ましくは９０℃、さらにより好ましくは最大８５℃、とりわけ好ましくは最大８０℃、最もとりわけ好ましくは最大７５℃で起こる。したがって、段階（ｉ）由来の混合物は、好ましくは２５℃〜９５℃、より好ましくは３０℃〜９０℃、さらにより好ましくは４０℃〜８５℃、とりわけ好ましくは５０℃〜８０℃、最もとりわけ好ましく６０℃〜７５℃の範囲の温度に加熱される。
【００７５】
段階（ｉ）由来の混合物の加熱は、少なくとも１０分間、より好ましくは少なくとも３０分間、さらにより好ましくは少なくとも６０分間、とりわけ好ましくは少なくとも２時間、最もとりわけ好ましくは少なくとも３時間の間行われる。段階（ｉ）由来の混合物の加熱は、好ましくは、せいぜい２４時間、より好ましくはせいぜい１２時間、さらにより好ましくはせいぜい１０時間、とりわけ好ましくはせいぜい８時間、最もとりわけ好ましくはせいぜい７時間の間好ましくは行われる。したがって、段階（ｉ）由来の混合物の加熱は、好ましくは、１０分間〜４８時間、より好ましくは３０分間〜１２時間、さらにより好ましくは６０分間〜１０時間、とりわけ好ましくは２〜８時間、最もとりわけ好ましくは３〜７時間、特に４〜６時間の時間範囲で行われる。
【００７６】
その後、得られた混合物を冷却することは有利であり得る。冷却は、例えば、段階（ｉ）由来の混合物が前もって加熱された温度未満の好ましくは少なくとも５℃、より好ましくは少なくとも１０℃、さらにより好ましくは少なくとも２０℃、とりわけ好ましくは少なくとも３０℃、最もとりわけ好ましくは少なくとも４０℃、特に少なくとも５０℃の範囲で行われ得る。したがって、得られた混合物の冷却は、好ましくは、５〜４０℃、より好ましくは１０℃〜３０℃、さらにより好ましくは１５℃〜２５℃の範囲で好ましくは行われ得る。
【００７７】
冷却後、得られた混合物は任意にさらに撹拌される。撹拌は、少なくともさらなる１０分間、より好ましくは少なくともさらに６０分間、さらにより好ましくは少なくともさらに２時間、とりわけ好ましくは少なくともさらに４時間、最もとりわけ好ましくは少なくともさらに８時間、特に少なくともさらに１２時間、好ましくは行われ得る。
【００７８】
本発明のこの優れた実施形態によれば、懸濁液中に固体として含有される塩酸イダルビシンは、徐々に、本発明の熱力学的により安定な結晶性塩酸イダルビシンに変換される。
【００７９】
段階（ｉｉ）の混合物由来の結晶性塩酸イダルビシンの単離は、技術的に従来の方法で行われ得る。
【００８０】
１つの好ましい実施形態によれば、塩酸イダルビシンの結晶は、段階（ｉｉ）由来の混合物から濾過により単離される。
【００８１】
段階（ｉｉ）の混合物からの単離後に得られる結晶性塩酸イダルビシンは、必要に応じて洗浄され得る。洗浄工程は、この洗浄の目的のために好適な溶媒を用いて行われ得、ここで、塩酸イダルビシンは、段階（ｉ）由来の混合物で得られる化合物（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つより低溶解性である。ケトン（アセトンなど）とエーテル（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）は、結晶性塩酸イダルビシンの洗浄にとりわけ好適な溶媒であるとわかっている。
【００８２】
段階（ｉｉ）の混合物の他の成分から単離および任意に洗浄される結晶性塩酸イダルビシンは、その後、任意に洗浄されて乾燥させられうる。乾燥は、例えば減圧して行われ得る。
【００８３】
本発明において得られる結晶性塩酸イダルビシンは、医薬組成物を製造するために用いられうる。
【００８４】
この医薬組成物は、好ましくは、経口投与、経腸投与、または非経口投与で提供されうる。結果的に、医薬組成物は、錠剤（例えば、コーティングしたまたはコーティングしていない錠剤）、カプセル、溶液、懸濁液、または注入前に再構成するために錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、または凍結乾燥物の形態で好ましくは提供される。
【００８５】
この医薬組成物は、２５℃および１．０１３ｂａｒで、好ましくは流体または固体の粘稠度を有しうる。
【００８６】
１つの好ましい実施形態において、医薬組成物は、本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンを固体として含有する。
【００８７】
医薬組成物は、固体としての本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンに加えて、薬学的に許容できる担体も含有する。薬学的に許容できる担体として、典型的に医薬組成物に用いられる薬学的に許容できる担体は用いられうる。薬学的に許容できる担体の選択は、既知の方法において、とりわけ医薬組成物の投薬剤形によって決まる。それゆえ、好適な薬学的に許容できる担体は、例えば、ポリペプチド（例えば、ゼラチン）、多糖類（例えば、セルロース、デキストラン、またはデキストリン）、二糖類（例えば、ラクトース）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、水、およびこれらの混合物である。本発明の医薬組成物のため、ポリペプチド（例えば、ゼラチン）、多糖類（例えば、セルロース、デキストラン、またはデキストリン）、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）、およびこれらの混合物は、好ましくは担体として用いられる。
【００８８】
医薬組成物は、結晶性塩酸イダルビシンおよび薬学的に許容できる担体に加えて、結晶性塩酸イダルビシンに関して、好ましくは安全で相性の良い追加物質を包含しうる。これらの追加物質は、特に、乳化剤、賦形剤、および添加剤を包含する。賦形剤として、例えば、充填剤（例えば、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、およびこれらの混合物）、増量剤、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、およびこれらの混合物）、安定剤、着色剤（例えば、鉄（ＩＩＩ）オキシド、二酸化チタン、およびこれらの混合物）、緩衝剤、着香剤、および匂い物質が用いられうる。
【００８９】
医薬組成物の製造は、技術的に従来の方法において行われ得る。例えば、薬学的に許容できる担体は、混合され得、または結晶性塩酸イダルビシンを好適な濃度で充填され、または結晶性塩酸イダルビシンは薬学的に許容できる担体に溶解される。
【００９０】
本発明は、以下に実施例を用いて説明されるが、保護範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９１】
（実施例１）
塩酸イダルビシン１ｇを、水８ｍＬおよび１−ブタノール９２ｍＬの混合物に溶解させた。ここで、当該混合物を８０℃に加熱し、完全に固体鵜を溶解させた。この混合物２０ｍＬを真空下で蒸留してゆっくり除去し、混合物の全量に対して、水分含量を４．０体積％未満に低下させた。６時間以内に２０℃に冷却して、懸濁液をこれにより形成し、た。懸濁液を、２０℃でさらに１２時間撹拌した。懸濁液に固体として含有される結晶をろ過し、２０ｍＬのアセトンで洗浄した。その後、結晶を１２時間真空下で乾燥させた。塩酸イダルビシンの収率は９２％だった。
【００９２】
（実施例２）
イダルビシン遊離塩基１ｇを、クロロホルム８０ｍＬおよびメタノール２０ｍＬの混合物１００ｍＬに導入した。その後、この混合物のｐＨ値を、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（０．１Ｍ）を添加して、３．５〜４．０の範囲の値に調節した。この混合物を１−ブタノール１００ｍＬと水１０ｍＬと混合した。その後、クロロホルムを、６０℃で蒸留して混合物からゆっくり除去した。その後、この混合物２０ｍＬを真空下、８０℃で蒸留してゆっくり除去し、混合物の全量に対して、４．０体積％未満の水含有量に低下させた。ここで、６時間以内に２０℃に冷却して懸濁液を形成した。懸濁液を、２０℃でさらに１２時間撹拌した。懸濁液に固体として含有される結晶を撹拌し、２０ｍＬのアセトンで洗浄した。その後、結晶を１２時間真空下で乾燥させた。塩酸イダルビシンの収率は９５％だった。
【００９３】
（実施例３）
懸濁液を１−ブタノール８０ｍＬおよび水４ｍＬ中、非晶性塩酸イダルビシン１ｇから製造した。この懸濁液を７０℃に加熱し、７０℃で４〜６時間撹拌した。その後、懸濁液を２０℃にゆっくり冷却し、さらに１２時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトン２０ｍＬで簡単に洗浄した。その後、結晶を、真空下で１２時間乾燥した。塩酸イダルビシンの収率は９５％だった。
【００９４】
（実施例４）
実施例１で得られた結晶性塩酸イダルビシンの２５℃および４０℃での保存に関しての安全性を種々の時間で調査した。この目的のために、得られた結晶性塩酸イダルビシンの一定分量を個々に封入した。上記一定分量の半分を乾燥したチャンバーに２５℃で保存し、他の半分を異なる乾燥したチャンバーに４０℃で保存した。以下の時間の後、個々の試料を乾燥したチャンバーから取り出し、塩酸イダルビシンの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
【００９５】
保存温度２５℃での安定性試験の結果を以下の表に説明する。
【００９６】
【表３】
2014526480.tif 000004
【００９７】
保存温度４０℃での安定性試験の結果を以下の表に説明する。
【００９８】
【表４】
2014526480.tif 000005
【００９９】
安定試験の結果を図３にまとめている。
【０１００】
本発明に係る結晶性塩酸イダルビシンは、高温下で長時間の保存に、極めて高い安定性を示すということが示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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