(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。また、該化合物の製造方法、及びパーキンソン病などのＬＲＲＫ２受容体と関連する疾患の処置のための該化合物の使用方法も開示する。
2014533738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６３】
2014533738.tif 000079
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒ５で１回置換されており、かつ、Ｒ６で１、２又は３回場合により置換されている、５又は６員飽和又は不飽和環であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり、そして、他方は、水素であり；
Ｒ５は、オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている、ヘテロシクリル基を形成してもよく；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、クロロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロ又はメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、ハロ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロ又はメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、オキソ；Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化６４】
2014533738.tif 000080
［式中、
ｍは、０；１又は２であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−；−ＮＲ８−又は−Ｏ−であるか；又はＺは、存在せず；
各Ｒ７は、独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
各Ｒ８は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである］
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが、−Ｃ（Ｒ７）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚが、−ＮＲ８−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物：
７−クロロ−４−メチル−８−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、Ｎ２−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、６−クロロ−５−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン、６−クロロ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、２−シクロプロピル−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、４−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、５−クロロ−６−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、５−クロロ−６−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、７−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、７−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン、２−エチル−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、６−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、５−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン、６−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、５−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、５−クロロ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、（５−クロロ−６−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、（５−メトキシ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン、４−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、（５−メトキシ−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾフラン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、７−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−７−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２−（７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル及び５−クロロ−１，３−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【請求項２０】
（ａ）薬学的に許容しうる担体；及び
（ｂ）請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２１】
パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
パーキンソン病の予防又は治療に有用である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１９のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２５】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、パーキンソン病などのＬＲＲＫ２媒介性疾患及び状態の処置に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患は、何百人もの人々が罹患している。パーキンソン病は、およそ１０００人に１人が罹患する慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、患者全体の５〜１０％を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行的な喪失によって引き起こされ、患者は運動を管理及び制御する能力が低下する。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、運動緩徐及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者は、また、情動変化、記憶喪失、会話障害及び睡眠障害などのその他の症状も経験する。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子が、遺伝性パーキンソン病と関連して同定されている（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロ研究は、パーキンソン病が関連する突然変異が、野生型と比較して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を増加させ、ＧＴＰ加水分解速度を減少させることを示している（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体が、パーキンソン病と関連する脳幹レビー小体及びレビー小体型認知症と関連する皮質抗体（cortical antibodies）を標識するために使用されており、このことは、ＬＲＲＫ２がレビー小体の形成及びこれらの疾患と関連する病因において重要な役割を果たしうることを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２は、また、クローン病感受性及びハンセン病感受性の増加と潜在的に関連する遺伝子として同定された（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
【０００４】
ＬＲＲＫ２は、また、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行（WO2007/149789）；Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；神経前駆体の分化と関連するＣＮＳ障害（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌及び肺癌などの癌ならびに急性骨髄性白血病（WO2011/038572）；乳頭状腎細胞癌及び甲状腺癌（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；ならびに強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）と関連している。
【０００５】
従って、ＬＲＲＫ２活性の調節に効果的な化合物及び組成物は、パーキンソン病及びレビー小体型認知症などの神経変性疾患、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアなどのＣＮＳ障害、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌及び肺癌などの癌、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫、ならびにハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎などの炎症性疾患のための処置法を提供することができる。特に、ＪＡＫ２などのその他のキナーゼよりもＬＲＲＫ２に対して選択的であるＬＲＲＫ２親和性を有し、かつ、パーキンソン病などの神経変性障害の処置のための効果的な薬物を提供することができる化合物が必要とされている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014533738.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒ５で１回置換されており、かつ、Ｒ６で１、２又は３回場合により置換されている、５又は６員飽和又は不飽和環であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり、そして、他方は、水素であり；
Ｒ５は、オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている、ヘテロシクリル基を形成してもよく；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれる。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用してもよく、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）で表される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基としては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。従って、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）が含まれる。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）で表される基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３３】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与えうる。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表される部分を意味する。
【００３６】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミル（carbamyl）アルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
【００３７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）で表される基を意味する。
【００３８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが含まれ、これらは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００３９】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用してもよく、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し、例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどがアリールアルキルの例である。
【００４０】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４１】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
【００４３】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用してもよく、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００４４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。特に定義しない限り、シクロアルキルは、１個又は複数の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）が含まれる。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される部分を意味する。
【００４７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが含まれ、これらの各々は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
【００５３】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１個又は複数の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換わっている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。典型的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００５５】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）で表される部分を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５６】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどが含まれる。そのようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される基を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして、同じであっても異なっていてもよい）で表される基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、１個又は複数の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を有しないものとする）。代表例としては、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６９】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表例としては、特に限定されないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれる。
【００７０】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用してもよく、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。
【００７１】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７２】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
【００７４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
【００７５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、空の原子価は全て、水素原子によって占められている）であるか、又は本明細で関連するように特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
【００７６】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれに用いられる意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられうる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれる。
【００７７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、特に限定されないが、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれる。
【００７８】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７９】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害又は徴候を意味する。
【００８０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。特に指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００８１】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性の生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして、動物用ならびにヒト用の製薬用途に許容しうることを含む。
【００８２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【００８３】
薬学的に許容される塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。
【００８４】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にそれに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書において互換的に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。典型的な窒素保護基としては、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれる。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
【００８５】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個又は複数の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせから、１個又は複数の水和物を形成することができる。
【００８６】
「パーキンソン病」は、運動能力、会話及び／又は認知機能を害する中枢神経系の変性疾患を意味する。パーキンソン病の症状としては、例えば、筋硬直、震え、身体的動作の遅延（運動緩徐）及び身体的動作の喪失（無動症）を含むことができる。
【００８７】
「レビー小体病」は、また、「レビー小体型認知症」、「びまん性レビー小体病」、「皮質性レビー小体病」とも呼ばれ、脳内のレビー小体の存在によって解剖学的に特徴付けられる神経生成障害を意味する。
【００８８】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類などの人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などを非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例としては、特に限定されないが、トリなどが含まれる。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００８９】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００９０】
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義がその言及によって包含される。
【００９１】
疾患状態を「処置する」又は「処置」としては、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
【００９２】
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
【００９３】
「Ｃ１−６」は、本明細書において、任意のその他の用語と組み合わされて、１個の炭素〜６個の炭素、すなわち、１、２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ２−６」は、２個の炭素〜６個の炭素、すなわち、２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ３−６」は、３個の炭素〜６個の炭素、すなわち、３、４、５又は６個の炭素を指す。
【００９４】
命名及び構造
一般的に、本出願において使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃなどの変数がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結していてもよい。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在しうる場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
【００９５】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014533738.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒ５で１回置換されており、かつ、Ｒ６で１、２又は３回場合により置換されている、５又は６員飽和又は不飽和環であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり、そして、他方は、水素であり；
Ｒ５は、オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃは、各々独立して、水素又は−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている、ヘテロシクリル基を形成してもよく；そして
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、
Ａが、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、Ｒ５で１回置換されており、かつ、Ｒ６で１、２又は３回場合により置換されている、５又は６員飽和又は不飽和環であり；
Ｘが、−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、ハロ；シアノ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、ハロ；又はＣ１−６アルコキシであり；そして、他方が、水素であり；
Ｒ５が、オキソ；Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり、ここで、Ｒｂ及びＲｃが、各々独立して、−Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｂ及びＲｃが、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている、ヘテロシクリル基を形成してもよく；そして
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１−６アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつ、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよい、３〜６員環を形成してもよい。
【００９８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、５又は６員環を形成する。
【００９９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル又はオキサゾラジノニル（oxazoladinonyl）基を形成する。
【０１００】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、アセチルである。
【０１０１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル又はシクロブチル−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１０２】
式Ｉのある実施態様において、ｒは、０である。
【０１０３】
式Ｉのある実施態様において、ｒは、２である。
【０１０４】
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−又は−Ｏ−である。
【０１０５】
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａである。
【０１０６】
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１０７】
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１０８】
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。
【０１０９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１１０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１１３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
【０１２３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニルである。
【０１２４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１２８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；又はイソブチルである。
【０１２９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
【０１３０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【０１３１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０１３２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；又はシクロプロピルエチルである。
【０１３３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチル；シクロヘキシル；又はシクロペンチルメチルである。
【０１３４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである。
【０１３９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【０１４１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１４５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
【０１４７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
【０１４９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【０１５３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【０１５４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロである。
【０１５５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
【０１５６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
【０１５７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０１５８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、メトキシである。
【０１５９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
【０１６０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキニルである。
【０１６１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニルである。
【０１６２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１６３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１６５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１６７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【０１６８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
【０１６９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はメトキシである。
【０１７２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【０１７３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。
【０１７４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、メトキシである。
【０１７５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１７６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、クロロである。
【０１７７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロである。
【０１７８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１７９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１８１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ又はメトキシである。
【０１８６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。
【０１８７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【０１８８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ又はクロロである。
【０１８９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、メトキシである。
【０１９０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、メチルである。
【０１９１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、クロロである。
【０１９２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロである。
【０１９３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
【０１９４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、オキソ；Ｃ１−６アルキル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０１９５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、オキソである。
【０１９６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１９７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１９８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２００】
式Ｉのある実施態様において、各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２０１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２０３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
【０２０５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。
【０２０９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、オキソである。
【０２１０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２１１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、かつ、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている、ヘテロシクリル基を形成する。
【０２１２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、オキサゼピニル又はジアゼピニル（各々、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている）を形成する。
【０２１３】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル（各々、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されている）を形成する。
【０２１４】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているピペリジニルを形成する。
【０２１５】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているピペラジニルを形成する。
【０２１６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているモルホリニルを形成する。
【０２１７】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているチオモルホリニルを形成する。
【０２１８】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているピロリジニルを形成する。
【０２１９】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているアゼチジニルを形成する。
【０２２０】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているアゼピニルを形成する。
【０２２１】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているオキサゼピニルを形成する。
【０２２２】
式Ｉのある実施態様において、Ｒｂ及びＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、Ｒ６で１回又は複数回場合により置換されているジアゼピニルを形成する。
【０２２３】
Ｒ６がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、アゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル又はオキセタニルでありうる。
【０２２４】
Ｒ６がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼピニル、オキサゼピニル又はピロリジニルでありうる。
【０２２５】
Ｒ６がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルでありうる。
【０２２６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ６は、オキセタニルである。
【０２２７】
本発明のある実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
【化３】
2014533738.tif 000005
［式中、
ｍは、０；１又は２であり；
Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−；−ＮＲ８−又は−Ｏ−であるか；又はＺは、存在せず；
各Ｒ７は、独立して、水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
各Ｒ８は、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃであり；そして
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉについて本明細書において定義されるとおりである］
で表される化合物である。
【０２２８】
ある実施態様において、該化合物は、式ＩＩａの化合物である。
【０２２９】
ある実施態様において、該化合物は、式ＩＩｂの化合物である。
【０２３０】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｚは、存在せず、ｍは、１又は２である。
【０２３１】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、ｍは、０である。
【０２３２】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、ｍは、１である。
【０２３３】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、ｍは、２である。
【０２３４】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０２３５】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、ｍは、１又は２である。
【０２３６】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｚは、−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２３７】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｚは、−ＮＲ８−である。
【０２３８】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｚは、−Ｏ−である。
【０２３９】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｚは、存在しない。
【０２４０】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ７は、水素である。
【０２４１】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４２】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、各Ｒ８は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２４３】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、各Ｒ８は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２４４】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２４５】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２４６】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４７】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、ハロである。
【０２４８】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２４９】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５０】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５１】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、ヘテロシクリルである。
【０２５２】
式ＩＩａ及びＩＩｂのある実施態様において、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃである。
【０２５３】
Ｒ８がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、アゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル又はオキセタニルでありうる。
【０２５４】
Ｒ８がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼピニル、オキサゼピニル又はピロリジニルでありうる。
【０２５５】
Ｒ８がヘテロシクリルであるか又はヘテロシクリル部分を含有する、本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルでありうる。
【０２５６】
式Ｉのある実施態様において、Ｒ８は、オキセタニルである。
【０２５７】
本発明のある実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化４】
2014533738.tif 000006
［式中、
Ｒ９は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｂ及びＲｃは、式Ｉについて本明細書において定義されるとおりである］
で表される化合物である。
【０２５８】
本発明のある実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩａの化合物である。
【０２５９】
本発明のある実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩｂの化合物である。
【０２６０】
式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂのある実施態様において、Ｒ９は、水素；又はＣ１−６アルキルである。
【０２６１】
本発明のある実施態様において、式Ｉの化合物は、以下からなる群より選択される：
７−クロロ−４−メチル−８−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、５−クロロ−３−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、Ｎ２−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、６−クロロ−５−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン、６−クロロ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、２−シクロプロピル−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、４−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、５−クロロ−６−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、５−クロロ−６−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、７−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、７−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フタラジン−１（２Ｈ）−オン、２−エチル−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、４−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、６−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、５−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−メトキシイソインドリン−１−オン、６−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、５−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−６−メトキシ−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン、５−クロロ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン、（５−クロロ−６−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、（５−メトキシ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（モルホリノ）メタノン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）（４−エチルピペラジン−１−イル）メタノン、４−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン、（５−メトキシ−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾフラン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾフラン−３−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル（５−クロロ−１−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン、７−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−７−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、２−（７−メトキシ−２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−４−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル及び５−クロロ−１，３−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン。
【０２６２】
本発明は、また、ＬＲＲＫ２受容体によって媒介されるか、又はそうでなければＬＲＲＫ２受容体と関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６３】
該疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病又はレビー小体型認知症などの神経変性疾患でありうる。
【０２６４】
該疾患は、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアなどのＣＮＳ障害でありうる。
【０２６５】
該疾患は、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌又は肺癌、急性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫などの癌又は増殖性疾患でありうる。
【０２６６】
該疾患は、ハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎などの炎症性疾患でありうる。
【０２６７】
本発明は、また、認知記憶を増強するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６８】
本発明は、また、薬学的に許容しうる担体；及び本明細書に記載される化合物を含む組成物に関する。
【０２６９】
発明は、また、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法に関する。
【０２７０】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【０２７１】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療に有用である、本明細書に記載される医薬組成物に関する。
【０２７２】
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
【０２７３】
本発明の方法による代表的化合物を、下記の実験例に示す。
【０２７４】
合成
本発明の化合物は、下記に示し、説明する例示的合成反応スキームに記載する様々な方法によって製造することができる。
【０２７５】
これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの販売業者から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものであって、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができるが、それらの変更は当業者が本出願に含まれる開示を参照することにより示唆されるであろう。
【０２７６】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０２７７】
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、又は好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行うことができる。
【０２７８】
下記のスキームＡは、式Ｉ又は式ＩＩ（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されるとおりである）の特定の化合物の調製に使用可能な１つの合成手順を例示する。
【０２７９】
【化５】
2014533738.tif 000007
【０２８０】
スキームＡの工程１では、ジクロロピリミジン化合物ａを試薬ｂと反応させることによって、ピリミジン化合物ｃが得られる。工程１の反応は、極性溶媒条件下で実施することができる。Ｘが−Ｏ−（すなわち、試薬ｂは、アルコールである）である本発明の実施態様において、工程１の反応は、塩基の存在下で行うことができる。
【０２８１】
工程２では、ピリミジン化合物ｃとアニリン化合物ｄとの反応によって、本発明の式Ｉのフェニルアミノピリジン化合物が得られる。工程２の反応は、極性プロトン性溶媒中、ＨＣｌなどの酸の存在下で実施することができる。多くのアニリン化合物ｄは、市販されているか、又は下記の実施例に示すようにニトロベンゼンから容易に調製することができる。
【０２８２】
スキームＡの手順に対して多くの変形が可能であり、それらの変形は当業者であれば示唆されよう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細を、下記の実施例に記載する。
【０２８３】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又は個々の異性体、異性体のラセミ体もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物と、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合によりその他の治療及び／又は予防成分を一緒に含む医薬組成物を含む。
【０２８４】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０２８５】
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、膣内もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
【０２８６】
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の１種又は複数と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤などの液体剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。従って、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは、約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０２８７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方してもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種又は複数の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有することができる。適切な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれる。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態でありうる。
【０２８８】
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【０２８９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか又は適切なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０２９０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０２９１】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
【０２９２】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤が当技術分野で適切であることが知られている。
【０２９３】
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０２９４】
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の方法、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬物の用量は、計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。
【０２９５】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えば、ポリ酢酸中に化合物を包み込む。
【０２９６】
医薬製剤は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
【０２９７】
その他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２９８】
有用性
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２媒介性疾患又は状態の処置に、また、一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の増強に有用である。
【０２９９】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０３００】
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度は全て、セ氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。下記の略語を調製例及び実施例において使用することができる。
【０３０１】
略語の一覧
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ  二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤａｖｅＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３０２】
調製例１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化６】
2014533738.tif 000008
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、９．０ｇの５−フルオロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン、４０mLのメタノール及び１５mLのエタノール中８Ｍメチルアミンを加えた。反応物は熱くなり（穏やかな発熱）、室温で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）及びＬＣＭＳでチェックしたところ、反応は完了していた。反応物を濃縮して、９．７７ｇの粗物質を得て、これを、シリカカラムにてＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨの勾配を流し３５分間かけて精製して、６．７７ｇの純粋な２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを得た。
【０３０３】
同じ方法を使用して、適切な市販の置換２，４−ジクロロ−ピリミジン及びアミンを使用して、下記の表１に示す化合物を製造した。
【０３０４】
【表１】
2014533738.tif 000009
2014533738.tif 000010
2014533738.tif 000011
2014533738.tif 000012
【０３０５】
調製例２：２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン
【化７】
2014533738.tif 000013
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、１ｇの５−クロロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び１５mLのジエチルエーテルを加えた。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、次に、１当量のメタノール中のナトリウムメトキシド（１２０mgのナトリウムと４mLのメタノールを室温で反応させて調製した）をゆっくり加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳでチェックした。白色の沈殿物を濾過し、固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥した後、０．９８ｇの純粋な２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。
【０３０６】
同じ方法を使用して、適切な市販のアルコール及び適切な置換２，４−ジクロロ−ピリミジンを使用して、下記の表２に示す化合物を製造した。
【０３０７】
【表２】
2014533738.tif 000014
【０３０８】
調製例３：５−アミノ−６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
工程１：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【化８】
2014533738.tif 000015
アセトン（１７．５mL）と水（１９mL）の混合物中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロアニリン（４．９ｇ、２６．８mmol）に、０℃で、濃ＨＣｌ（５．６mL）を加えた。水（７．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．２５ｇ、３２．６mmol）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、水（２５mL）及びＥｔＯＡｃ（１２．５mL）中のシアン化銅（３．７５ｇ、４２mmol）とシアン化ナトリウム（５．５ｇ、１１２mmol）の混合物に滴下した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次に、水（５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機画分を２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機画分を疎水性フリット（hydrophobic frit）に通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、乾燥させて、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４．６２ｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M]- = 192(3.19分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
【０３０９】
工程２：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
【化９】
2014533738.tif 000016
ＡｃＯＨ（２０mL）、水（２０mL）及び濃硫酸（２０mL）中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（２ｇ、１０．４mmol）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。水（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（１．２７ｇ、５８％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210(3.37分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)
【０３１０】
工程３：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
【化１０】
2014533738.tif 000017
メタノール（１５mL）中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（１．２７ｇ、６mmol）に、塩化チオニル（０．４４mL、６mmol）を滴下した。混合物を３時間加熱還流し、次に、放冷した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で分液した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（１．１１ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 226(3.92分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
【０３１１】
工程４：２−（ブロモメチル）−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化１１】
2014533738.tif 000018
ＭｅＣＮ（２０mL）中の５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（１．１１ｇ、５mmol）及びＮＢＳ（１．０７ｇ、６mmol）の混合物を脱気し、次に、ＡＩＢＮ（１８mg、０．１１mmol）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（５０mL）及び水（５０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、ベースライン不純物を除去するために、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（ブロモメチル）−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（４７７mg、３１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - Br]- = 224(3.92分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)
【０３１２】
工程５：６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化１２】
2014533738.tif 000019
メタノール（６mL）中の２−（ブロモメチル）−５−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（２１２mg、０．７mmol）に、Ｅｔ-３Ｎ（０．１２mL、０．８４mmol）及びＥｔＯＨ中のメチルアミン（０．１１mL、ＥｔＯＨ中約８Ｍ、０．８４mmol）を加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次に、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１１７mg、７５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 223(3.02分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
【０３１３】
工程６：５−アミノ−６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化１３】
2014533738.tif 000020
エタノール（６mL）及び水（０．６mL）中の６−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１１１mg、０．５mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４５１mg、２mmol）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。ＤＣＭ（２０mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、５−アミノ−６−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（６８mg、７１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193(2.32分). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.44 (br s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)
【０３１４】
調製例４：６−アミノ−５−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
工程１：２−メチル−４，５−ジニトロ安息香酸
【化１４】
2014533738.tif 000021
濃硫酸（１０mL）に、０℃で、濃硝酸（１０mL）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−メチル−４−ニトロ安息香酸（１．８１ｇ、１０mmol）を加え、混合物をＲＴで５日間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、固体を濾過により除去して、乾燥させて、２−メチル−４，５−ジニトロ安息香酸（１．９３ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 225(3.10分). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 2.71 (s, 3H)
【０３１５】
工程２：４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化１５】
2014533738.tif 000022
２−メチル−４，５−ジニトロ安息香酸（１．９３ｇ、８．５mmol）をメタノール（５０mL）中のＫＯＨ（２．３８ｇ、４２．５mmol）に加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、固体を濾過により除去して、乾燥させて、４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．０８ｇ、６０％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M - H]- = 210(3.23分). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
【０３１６】
工程３：４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１６】
2014533738.tif 000023
メタノール（１０mL）中の４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（１．０６ｇ、５mmol）に、塩化チオニル（０．３６mL、５mmol）を滴下した。混合物を５時間加熱還流し、次に、放冷した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で分液した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（９９８mg、８９％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 226(3.25分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
【０３１７】
工程４：２−（ブロモメチル）−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル
【化１７】
2014533738.tif 000024
ＭｅＣＮ（２０mL）中の４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（９９４mg、４．４１mmol）及びＮＢＳ（９４３mg、５．３mmol）の混合物を脱気し、次に、ＡＩＢＮ（１５mg、０．０９mmol）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。さらなるＡＩＢＮ（１５mg、０．０９mmol）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。さらなるＡＩＢＮ（１５mg、０．０９mmol）及びＮＢＳ（３００mg、１．７mmol）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。さらなるＡＩＢＮ（１５mg、０．０９mmol）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。ＤＣＭ（５０mL）及び水（５０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、粗２−（ブロモメチル）−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルを得て、これを、さらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
【０３１８】
工程５：５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン−１−オン
【化１８】
2014533738.tif 000025
メタノール（３６mL）中の粗２−（ブロモメチル）−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（＜４mmol）に、Ｅｔ３Ｎ（０．６８mL、４．８mmol）及びＥｔＯＨ中のメチルアミン（０．６mL、ＥｔＯＨ中約８Ｍ、４．８mmol）を加えた。混合物を７０℃で５時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次に、ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）で精製して、不純物の混じった５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン−１−オン（４８７mg）を褐色の固体として得た。粗物質をさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。
【０３１９】
工程６：６−アミノ−５−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化１９】
2014533738.tif 000026
エタノール（６mL）及び水（０．６mL）中の粗５−メトキシ−２−メチル−６−ニトロイソインドリン−１−オン（１２１mg、０．５４mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４８７mg、２．１６mmol）を加え、混合物を６５℃で２４時間加熱した。ＤＣＭ（１０mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、不純物の混じった６−アミノ−５−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（１０１mg、９７％）をオフホワイトの固体として得た。粗物質をさらに精製することなく次の反応にそのまま使用した。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 193(2.00分)
【０３２０】
調製例５：５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイソインドリン−１−オン
工程１：５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【化２０】
2014533738.tif 000027
アセトン（１７．５mL）と水（１９mL）の混合物中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロアニリン（５ｇ、２６．８mmol）に、０℃で、濃ＨＣｌ（５．６mL）を加えた。水（７．５mL）中の亜硝酸ナトリウム（２．２５ｇ、３２．６mmol）の溶液を滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、混合物を、水（２５mL）及びＥｔＯＡｃ（１２．５mL）中のシアン化銅（３．７５ｇ、４２mmol）とシアン化ナトリウム（５．５ｇ、１１２mmol）の混合物に滴下した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、次に、水（５０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機画分を２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエーテル：イソヘキサンの１：１混合物に懸濁した。生じた固体を濾過により除去し、イソヘキサンで洗浄して、乾燥させた。濾液からさらなる画分を単離し、最初の固体画分と合わせて、５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（３．２２ｇ、６１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 197(3.97分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  7.80 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)
【０３２１】
工程２：４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル
【化２１】
2014533738.tif 000028
エタノール（６mL）及び水（０．６mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１９２mg、１mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（９０３mg、４mmol）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。ＤＣＭ（１０mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（１３１mg、８１％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 163(3.37分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.21 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
【０３２２】
工程３：５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル
【化２２】
2014533738.tif 000029
ＡｃＯＨ（１０mL）、水（１０mL）及び濃硫酸（１０mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（１ｇ、５mmol）の混合物を１２０℃で５時間加熱した。水（１００mL）を加え、固体を濾過により除去して、乾燥させて、５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（９０５mg、８４％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M - H]- = 214(2.12分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  8.22 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)
【０３２３】
工程４：５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２３】
2014533738.tif 000030
メタノール（１０mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸（９００mg、４．１５mmol）に、塩化チオニル（０．３mL、４．１５mmol）を滴下した。混合物を５時間加熱還流し、次に、放冷した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で分液した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去して、５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（８８０mg、９２％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 230(4,25分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
【０３２４】
工程５：２−（ブロモメチル）−５−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２４】
2014533738.tif 000031
ＭｅＣＮ（１６mL）中の５−クロロ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（８６２mg、４mmol）及びＮＢＳ（８５４mg、４．８mmol）の混合物を脱気し、次に、ＡＩＢＮ（１４mg、０．０８mmol）を加えた。混合物を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０mL）と水（５０mL）で分液した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。ベースライン不純物を除去するために、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、２−（ブロモメチル）−５−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル（１．０９ｇ、８９％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)
【０３２５】
工程６：６−クロロ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２５】
2014533738.tif 000032
メタノール（１８mL）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ−４−ニトロ安息香酸メチル（６１７mg、２mmol）に、Ｅｔ-３Ｎ（０．３４mL、２．４mmol）及びＥｔＯＨ中のメチルアミン（０．３mL、ＥｔＯＨ中約８Ｍ、２．４mmol）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、次に、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３０mL）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％メタノール）で精製して、６−クロロ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン（３４７mg、７７％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 227(2.89分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.24 (s, 3H)
【０３２６】
工程７：５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化２６】
2014533738.tif 000033
エタノール（９mL）及び水（０．９mL）中の６−クロロ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン（３４０mg、１．５mmol）に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、６mmol）を加え、混合物を６５℃で５時間加熱した。ＤＣＭ（２０mL）及び２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１０mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去して、５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイソインドリン−１−オン（２５１mg、８５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 197(2.31分). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.45 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.99 (br s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.01 (s, 3H)
【０３２７】
調製例６：５−アミノ−４−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
工程１：３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸
【化２７】
2014533738.tif 000034
濃Ｈ２ＳＯ４（９８％、１０mL）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、２５．３mmol）の溶液に、濃ＨＮＯ３（６３％、１０mL）を滴下した。混合物を−４０℃で１０分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥＡ（３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、溶媒を真空下で蒸発させて、３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２８】
工程２：３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２８】
2014533738.tif 000035
アセトン（３００mL）中の粗３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１１５mmol）及びＭｅ２ＳＯ４（８．７ｇ、６９mmol）を加えた。混合物を６０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１で溶離）によって精製して、３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルを黄色がかった固体（２．７ｇ、収率３３％、２工程）として得た。m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 226.1
【０３２９】
工程３：２−（ブロモメチル）−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル
【化２９】
2014533738.tif 000036
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中の３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチル（８００mg、３．６mmol）の溶液に、Ｎ２の保護下で、ＮＢＳ（７７０mg、４．３mmol）及びＡＩＢＮ（１２mg、０．０７２mmol）を加えた。混合物を８０℃で一晩還流した。溶媒を真空下で蒸発させた後、得られた残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１で溶離）によって精製して、２−（ブロモメチル）−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチルを黄色の油状物（９１０mg、収率８４％）として得た。m/z (ES+APCI)+: [M-Br]+ 224.1
【０３３０】
工程４：４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化３０】
2014533738.tif 000037
ＭｅＯＨ（１０mL）中の２−（ブロモメチル）−３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（３００mg、１．０mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２０mg、１．２mmol）及びＣＨ３ＮＨ２（１．０mL、ＭｅＯＨ中４Ｍ）を加えた。溶液を７０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１で溶離）によって精製して、４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オンを黄色の固体（１１０mg、収率５０％）として得た。m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 223.1
【０３３１】
工程５：５−アミノ−４−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化３１】
2014533738.tif 000038
ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１５５mg、０．７mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０mg）を加えた。混合物を、Ｈ２下にて、５０℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−４−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（７０mg、収率５２％）を得た。m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 193.1
【０３３２】
実施例１：７−クロロ−４−メチル−８−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
工程１：２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
【化３２】
2014533738.tif 000039
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチルジメチルクロロシラン（４．２ｇ、２７．９mmol）の溶液を、室温で、ジクロロメタン（２０mL）中の２−（メチルアミノ）エタノール（２．０ｇ、２６．６mmol）及びイミダゾールの撹拌溶液に３分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水（２０mL）を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、次に、合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去して、無色の油状物（５．１０ｇ、９５％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３３３】
工程２：４−アミノ−Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３３】
2014533738.tif 000040
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（３．０ｇ、１４．９mmol）、ＤＩＰＥＡ（３．８４ｇ、２９．８mmol）及びＨＡＴＵ（６．８０ｇ、１７．９mmol）を、ジクロロメタン（１８０mL）中、室温で２０分間撹拌した。２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン（３．１２ｇ、１６．４mmol）を加え、次に、反応物を１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳによって分析したところ、反応が完了したことが分かった。ジクロロメタンを除去し、得られた残渣を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−石油エーテル（１：１）でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、廃棄した。上清を確保し濃縮して、粗生成物を得て、これを次の工程にそのまま使用した（２．０ｇ、３６％）。
【０３３４】
工程３：４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３４】
2014533738.tif 000041
４−アミノ−Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ、５．３mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中、−１０℃、窒素雰囲気下で撹拌し、ジクロロメタン中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液（１０．６８mL、１０．７mmol）を滴下した。反応物を室温まで放温し、次に、この温度で１８時間撹拌した。反応物を−１０℃まで冷却し、さらに１当量の三塩化ホウ素溶液を滴下し、次に、反応物を室温まで放温して、３時間撹拌した。この後、ＬＣＭＳによって分析したところ、反応が完了したことが分かった。反応物を氷浴中で冷却し、反応物に、全ての固体が溶解するまで、メタノール（２０mL）、続いて、７Ｎメタノール性アンモニア溶液（１７mL）、次に、さらなるＭｅＯＨ（約８０mL）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、次に、濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL）と３０分間撹拌し、次に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次に、相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去して、緑色のガム状物（１．００ｇ、７７％）を得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３３５】
工程４：８−アミノ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化３５】
2014533738.tif 000042
４−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３００mg、１．２２mmol）を、ジクロロメタン中、０℃、窒素雰囲気下で撹拌し、次に、ＴＥＡ（２４７mg、２．４mmol）、トリフェニルホスフィン（３２０mg、１．２mmol）及びＤＥＡＤ（２１２mg、１．２mmol）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、標的物質と一致するピークの生成を示した。揮発物質を減圧下で除去して、得られたガム状物をジクロロメタンに溶解し、次に、ＳＣＸ−２（２０ｇ）カートリッジに通した。カートリッジをジクロロメタン−メタノール１０％で洗浄し、画分を１００mLフラスコに回収した。ＴＬＣは、その画分がＬＣＭＳによって確認されたものと組成が異なることを示した。最も純粋な画分を濃縮して、標的物質（１８mg、５％）を得た。
【０３３６】
工程５：７−クロロ−４−メチル−８−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン
【化３６】
2014533738.tif 000043
ジオキサン（１０mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、２．３６mmol）、８−アミノ−７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オン（０．３８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４９ｇ、２．６mmol）の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、固体をジオキサンで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、７−クロロ−４−メチル−８−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−オンを白色の固体（１０mg、２８％）として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 402(3.04分). 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, CDCl3): 8.41 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.77-7.67 (1H, m), 5.29 (1H, s), 4.47-4.39 (2H, m), 3.61-3.51 (2H, m), 3.21-3.18 (3H, m), 3.20-3.07 (3H, m)
【０３３７】
実施例２：７−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
工程１：６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３７】
2014533738.tif 000044
ＤＭＦ（４０mL）中の無水フッ化カリウム（４．７１ｇ、８１mmol）の懸濁液に、２−アミノ−５−ニトロフェノール（５．００ｇ、２６．５mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。懸濁液に、ＤＭＦ（１０mL）中のα−ブロモイソ酪酸エチル（６．３３ｇ、３２．５mmol）の溶液を２０分間かけて滴下した。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応物を放冷し、次に、水（１５０mL）を加え、次に、水性物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００mL）、水（１００mL）及びブライン（１００mL）で順次洗浄し、次に、相分離カートリッジに通した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチルに懸濁した。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して淡黄色の固体（２．２９ｇ、３４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３３８】
工程２：６−クロロ−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３８】
2014533738.tif 000045
６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．２９ｇ、８．９mmol）を、ＤＭＦ中、０℃、窒素雰囲気下で撹拌し、次に、水素化ナトリウム（油中６０％分散物）（３９２mg、９．７９mmol）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（１．８９ｇ、１３．４mmol）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって分析したところ、反応が完了したことが分かった。水（１０mL）を注意深く加え、次に、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水で分液した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、次に、相分離カートリッジに通した。溶媒を蒸発させて、橙色の固体（２．４ｇ、定量的）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３３９】
工程３：６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化３９】
2014533738.tif 000046
トルエン−メタノール（４：１）（５０mL）を脱気し、次に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、炭酸セシウム（２．８５ｇ、７．４mL）、続いて、ｒａｃ−２−（ジ−tert−ブチルホスフィン）１，１’−ビナフチル（４４mg、０．１１mmol）及び６−クロロ−２，２−ジメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．７mmol）を加えた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０mg、０．０７４mmol）を加え、次に、反応物を、窒素下で撹拌しながら、７５℃で１８時間加熱した。反応物を放冷し、次に、さらなるアリコートの酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、反応物を７５℃で１８時間加熱して、変換を完了させた。反応物を放冷し、水（１００mL）を加え、次に、全体を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して、相分離カートリッジに通し、蒸発させて、褐色の固体（約８００mg）を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．４７ｇ、４８％）を得た。
【０３４０】
工程４：７−アミノ−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化４０】
2014533738.tif 000047
６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２５０mg、０．９４mmol）を、エタノール（１５mL）中で撹拌し、次に、塩化スズ（ＩＩ）を加えた。反応物を撹拌しながら８０℃で２時間加熱した。揮発物質を減圧下で除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でスラリーにした。水性物を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、蒸発させて、褐色の結晶固体（２２０mg、９９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４１】
工程５：７−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化４１】
2014533738.tif 000048
ジオキサン（３mL）中の２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン（１mmol）、７−アミノ−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２２２mg、０．９４mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、XantPhos（１７mg、０．０３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５mg、０．０２mmol）の混合物を、超音波浴中で１分間超音波処理した。次に、混合物を窒素流下で５分間脱気した。管を密閉し、反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（１５mL）で希釈した。有機層を水で洗浄し、合わせた水性抽出物を酢酸エチルでさらに洗浄した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、７−（（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２，２，４−トリメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３０mg、１５％）を得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 378(2.77分). 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, d6- DMSO): 8.05 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 5.2), 6.85 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.91 (3H, d, J = 4.6), 1.41 (6H, s)
【０３４２】
実施例３：５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
工程１：５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【化４２】
2014533738.tif 000049
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、６５．８mmol）を、窒素下、ＤＭＦ（９０mL）中で、炭酸カリウム（２３ｇ、０．１７mol）と撹拌し、次に、ブロモ酢酸メチルを滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応物を放冷し、次に、氷水（２００mL）に注ぎ、得られた褐色の懸濁液を３０分間撹拌した。その後、固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を乾燥させて（５．２２ｇ、３９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４３】
工程２：４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【化４３】
2014533738.tif 000050
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（５．２２ｇ、２５．３mmol）をジクロロメタンに溶解し、温度が２０℃に維持される速度で塩化スルフリル（３．７６ｇ、２７．９mmol）を加えた。５時間撹拌した後、溶液を氷水（７０mL）にゆっくり滴下した。次に、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして、再度水で洗浄した。層を分離して、有機部分を相分離カートリッジに通し、蒸発させて固体（５．８１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４４】
工程３：４−クロロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【化４４】
2014533738.tif 000051
４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルを、氷浴中、撹拌しながら濃硫酸（５８mL）に溶解し、次に、温度を５℃未満に維持しながら濃硝酸を滴下した。次に、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を２時間かけて氷水（５００mL）に加えた。得られた固体を濾過し、水で中性になるまで洗浄した。固体を乾燥させて、４−クロロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（６．３ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４５】
工程４：４−クロロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸
【化４５】
2014533738.tif 000052
水酸化リチウム（０．９ｇ、２１．０mmol）を、メタノール−水（３：１）（４０mL）中の４−クロロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７．０mmol）の撹拌懸濁液に加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に溶解して、ジエチルエーテルで洗浄した。水相に２Ｍ塩酸水溶液を加えて酸性化し、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、蒸発させて、白色の固体（１．１７ｇ、６１％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４６】
工程５：４−クロロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４６】
2014533738.tif 000053
４−クロロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミドは、４−クロロ−５−メトキシ−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（１．１７ｇ、４．３１mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（３８６mg、４．７４mmol）から出発し、実施例１、工程２に記載の手順によって調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、４−クロロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミドを橙色の固体（８５０mg、６６％）として得た。
【０３４７】
工程６：６−アミノ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４７】
2014533738.tif 000054
４−クロロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド（５００mg、１．６８mmol）、ＴＥＡ（１８４mg、１．８３mmol）及び１０％パラジウム炭素（９０mg）を、水素雰囲気下、ＴＨＦ−ＤＭＦ（２：１）（３０mL）中、室温で１８時間撹拌した。反応物に水素を再度注入し、次に、さらに１８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の固体（４００mg、定量的）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３４８】
工程７：５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化４８】
2014533738.tif 000055
５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミドは、４−クロロ−５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２−カルボキサミド（２２０mg、０．９４mmol）から出発し、実施例２に記載の手順によって調製した。粗物質を分取ＨＬＰＣに供し、精製して、５−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４０mg、２１％）を得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 410(3.01時間). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8.70 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.40-7.32 (3H, m), 3.98 (3H, s), 3.41-3.28 (6H, m), 3.01 (3H, s)
【０３４９】
実施例４：５−クロロ−１，３−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１：５−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化４９】
2014533738.tif 000056
無水ＴＨＦ（５０mL）中の４−クロロ−５−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２．０ｇ、１０．６６mmol）及びＣＤＩ（２．５９ｇ、１６mmol）の撹拌溶液を８５℃で４時間加熱した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を２Ｍ塩酸水溶液で洗浄し、メタノールで再結晶して、５−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを褐色の固体（１．９ｇ、８４％）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５０】
工程２：５−クロロ−１，３−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５０】
2014533738.tif 000057
５−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７mmol）をＤＭＦ（５０mL）中で撹拌し、次に、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．４mmol）及びヨードメタン（２．６６ｇ、１８．７mmol）を加えた。反応物を７５℃で１．５時間撹拌した。反応物を放冷し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルで分液し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機抽出物を相分離カートリッジに通し、蒸発させて、褐色の固体（１．０７ｇ、９５％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５１】
工程３：５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５１】
2014533738.tif 000058
５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、５−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（４００mg、１．６４mmol）から出発し、実施例２、工程４に記載の手順によって調製して、褐色の固体（３１４mg、９０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５２】
工程４：５−クロロ−１，３−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５２】
2014533738.tif 000059
５−クロロ−１，３−ジメチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンは、５−アミノ−６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２００mg、０．９４mmol）から出発し、実施例２に記載の手順によって調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、標記化合物（２０mg、１１％）を得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 387(3.10分). 1H NMR δ (ppm)(400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.08 (1H, s), 3.36 (6H, s), 2.84 (3H, d, J = 4.2)
【０３５３】
実施例５：５−クロロ−３−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
工程１：５−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５３】
2014533738.tif 000060
５−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンは、２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフェノール（５．５３ｇ、２９．３mmol）から出発し、実施例４、工程１に記載の手順によって調製して、褐色の固体（５．２５ｇ、８３％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５４】
工程２：５−クロロ−３−メチル−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５４】
2014533738.tif 000061
５−クロロ−３−メチル−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンは、５−クロロ−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．７５ｇ、８．１mmol）から出発し、実施例２、工程２に記載の手順でヨードメタンを硫酸ジメチルに交換することによって調製した。粗生成物をメタノールで再結晶して、橙色の固体（０．６ｇ、３２％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５５】
工程３：６−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５５】
2014533738.tif 000062
６−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンは、５−クロロ−３−メチル−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（５２０mg、２．３mmol）から出発し、実施例２、工程４に記載の手順によって調製して、固体（４００mg、８８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５６】
工程４：５−クロロ−３−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
【化５６】
2014533738.tif 000063
５−クロロ−３−メチル−６−（（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンは、６−アミノ−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２２４mg、１．１mmol）から出発し、実施例２、工程５に記載の手順によって調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して固体を得て、これを石油エーテル−ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートして、白色の固体（１５mg、７％）を得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 374(3.58分). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, CDCl3): 8.57 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.01 (1H, s), 5.28 (1H, s), 3.39 (3H, s), 3.09 (3H, d, J = 4.67)
【０３５７】
実施例６：Ｎ２−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミン
【化５７】
2014533738.tif 000064
６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミンは、６−クロロ−２−メチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４９３mg、２．３mmol）から出発し、実施例２、工程４に記載の手順によって調製して、固体（２００mg、４７％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に進めた。
【０３５８】
工程２：Ｎ２−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化５８】
2014533738.tif 000065
Ｎ２−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンは、６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミン（２０５mg、１．１mmol）から出発し、実施例２、工程５に記載の手順によって調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して固体を得て、これを石油エーテル−ジエチルエーテル（１：１）でトリチュレートして、白色の固体（１５mg、７％）を得た。LCMS (10cm_ESCI_Formic_MeCN): [MH+] = 358(3.49分). 1H NMR δ (ppm) (400 MHz, d6-DMSO): 8.90 (1H, s), 8.19 (2H, d, J = 11.5), 7.87 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 5.2), 2.86 (3 H, d, J = 4.3), 2.65 (3H, s)
【０３５９】
実施例７：５−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン
【化５９】
2014533738.tif 000066
ジオキサン（４mL）中の不純物の混じった６−アミノ−５−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（＜０．５７mmol）、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６６mg、０．３１mmol）及びｐＴＳＡ（５９mg、０．３１mmol）の混合物を１００℃で４時間加熱した。ＤＣＭ（１０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空下で除去した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、５−メトキシ−２−メチル−６−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン（１５mg、１３％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): [M + H]+ = 368(2.89分). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.20 (d, J 4.7, 3H), 3.18 (s, 3H)
【０３６０】
実施例８：６−クロロ−５−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン
【化６０】
2014533738.tif 000067
ジオキサン（４mL）中の５−アミノ−６−クロロ−２−メチルイソインドリン−１−オン（６１mg、０．３１mmol）、２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン（５５mg、０．３１mmol）及びｐＴＳＡ（５９mg、０．３１mmol）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。ＤＣＭ（１０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、６−クロロ−５−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（２６mg、２５％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 338(2.83分). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.46 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (q, J 4.6, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (d, J 4.6, 3H)
【０３６１】
実施例９：６−クロロ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン
【化６１】
2014533738.tif 000068
６−クロロ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オンは、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを使用し、実施例８に記載の手順に従って調製した。LCMS (10 cm_ESCI_Formic_MeCN): [M + H]+ = 372(3.48分). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (q, J 4.5, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (d, J 4.5, 3H)
【０３６２】
実施例１０：４−メトキシ−２−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）イソインドリン−１−オン
【化６２】
2014533738.tif 000069
ｔ−ＢｕＯＨ（３mL）中の５−アミノ−４−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（８１mg、０．４２mmol）の溶液に、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（８９mg、０．４２mmol）を加えた。混合物を、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を白色の固体（３５mg、収率２３％）として得た。m/z (ES+APCI)+: [M+H]+ 368.1. 1H-NMR (Bruker, 500 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)
【０３６３】
上記化合物と上記手順を使用して製造した追加の化合物を、ＬＲＲＫ２  Ｋｉ値（マイクロモル）と共に下記の表３に示す。
【０３６４】
【表３】
2014533738.tif 000070
2014533738.tif 000071
2014533738.tif 000072
2014533738.tif 000073
2014533738.tif 000074
2014533738.tif 000075
2014533738.tif 000076
2014533738.tif 000077
2014533738.tif 000078
【０３６５】
実施例１０：インビトロＬＲＲＫ２ LabChipアッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレート中、ＬＲＲＫ２、蛍光標識ペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を使用して、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によってリン酸化物と非リン酸化物の２つの集団に分離した。各々の相対量は、蛍光強度によって定量した。ＬＲＲＫ２  Ｋｉは、下記式に従って決定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
【０３６６】
表４及び本明細書のその他の箇所のＫｉは、μMで示す。
【０３６７】
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：５．２nM（Invitrogen lot # 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：１１nM（Invitrogen lot # 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型：１５nM（Invitrogen lot # 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２  Ｉ２０２０Ｔ：25nM（Invitrogen lot # 43594）
基質：１μM
ＡＴＰ：１３０μM
キナーゼ反応時間：２時間
温度：周囲温度
総容量：２０μl
ＡＴＰａｐｐ  Ｋｍｓ：
5mM ＭｇＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１３０μM
1mM ＭｎＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１μM
5mM MgCl２中の野生型：８０μM
5mM ＭｇＣｌ２中のＩ２０２０Ｔ：１４μM
材料：
固体支持体：５０μL容量の黒色ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat # MP101-1-PP）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ（Invitrogen cat # PV4882）
ＬＲＲＫ２野生型（Invitrogen cat # PV4874）
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greiner cat # 781280）
ＡＴＰ：１０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat # 9804）
Triton X-100：Triton X-100
Brij-35：Brij-35（Pierce cat # 20150）
コーティング試薬＃３：コーティング試薬＃３（Caliper）
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigma cat # 34869-100ML）
コンプリート反応バッファー：Ｈ２Ｏ／２５mM Tris、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％Triton X-100
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Brij-35／０．２％コーティング試薬＃３／２０mM ＥＤＴＡ
分離バッファー：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Brij-35／０．１％コーティング試薬＃３／１：２００コーティング試薬＃８／１０mM ＥＤＴＡ／５％ＤＭＳＯ
【０３６８】
化合物プレートの調製：
段階希釈用に、３４．６μlのＤＭＳＯを縦列３〜２４に加えた。アッセイコントロール用に、３７．５μlのＤＭＳＯを横列Ａ及びＰの縦列１及び２に加え、ａ、ｄ及び５０μlの２５μM Ｇ−０２８８３１（Staurosporine）を横列Ｂの縦列１及び２に加えた。サンプル用に、１００μMで開始するために、３７．５μlのＤＭＳＯを縦列１及び２に加え、次に、１２．５μlの１０mMの化合物を加えた；１０μMで開始するために、７８μlのＤＭＳＯを縦列１＆２に加え、次に、２μlの１０mMの化合物を加えた；そして、１μMで開始するために、２５μMの化合物（２μlの１０mMの化合物＋７９８μlのＤＭＳＯ）を空の縦列１及び２に加えた。精密機械を使用して、１：３．１６の段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
【０３６９】
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰをコンプリートキナーゼバッファー中２８２．１μMに希釈した（最終濃度は、１３０μMであった）。
【０３７０】
トータル及びブランク調製：
コンプリート反応バッファー中、基質を４μMに希釈した。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、合わせた溶液に２×最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
【０３７１】
アッセイ手順：
５０μlのポリプロピレンプレートに、５μl／ウェルのバッファー／基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「PLK SAR 23 ATP」）。下記を適切なウェルに加えた：
２μlの化合物＋２３μlのＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルの化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルのキナーゼ／基質
【０３７２】
プレートを暗所で２時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止し（「PLK Stop」）、アッセイプレートに１０μl／ウェルの停止溶液を加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
【０３７３】
Lab Chip 3000プロトコル：
ジョブ「LRRK2 IC50」を使用し、下記のジョブ設定でLabChip 3000を実行した：
圧力：−１．４psi
ダウンストリーム電圧：−５００Ｖ
アップストリーム電圧：−２３５０Ｖ
ポストサンプルバッファーシップ時間：７５秒
ポストダイバッファーシップ時間：７５秒
最終遅延時間：２００秒
【０３７４】
実施例１１：インビトロＬＲＲＫ２ Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェルプレート）中、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
【０３７５】
Alexa Fluor（登録商標）「トレーサー」のキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体を加えることによって決定した。トレーサーと抗体のキナーゼへの結合は、高度のＦＲＥＴをもたらし、一方で、トレーサーとキナーゼ阻害剤の交換は、ＦＲＥＴの喪失をもたらした。
【０３７６】
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ：１０nM
Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体：２nM
キナーゼトレーサー２３６：８．５nM
キナーゼ反応時間：１時間
温度：周囲温度
総容量：１５μl
ＤＭＳＯ：１％
材料：
３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェル）：Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ  Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A)
Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体：Invitrogen  cat # PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６：Invitrogen  cat #PV5592
ＴＲＩＳ−ＨＣｌ：Sigma cat # T3253
ＥＧＴＡ：Sigma cat # E3889
Brij-35：Sigma cat # B4184（３０％w/v）
ＤＭＳＯ：Sigma cat # D8418
ＭｇＣｌ２：Sigma cat # M9272
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM Tris、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％Brij 35
【０３７７】
化合物プレートの調製：
１００％ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０ul＋４３．２ul）に段階希釈する。１２ｐｔ曲線。反応バッファー中、各濃度１：３３．３（３ul＋９７ul）に希釈する。５ulをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度１００uM。
【０３７８】
トータル及びブランク調製：
反応バッファー中、５ulのＤＭＳＯ（３％）をトータル及びブランクウェルに加え、５ulのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）をブランクウェルに加えた。
【０３７９】
アッセイ手順：
５ulのＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物を化合物及びトータルウェルに加える。５ulのキナーゼトレーサー（２５．５nM）を全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で１時間インキュベートする（穏やかに振とうする）。Perkin Elmer EnVision読み取り機ＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
【０３８０】
データ処理：
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの％を計算する。コントロールの％対化合物濃度をプロットする。Ｋｉ値を計算する（xlfit曲線フィッティング−Morrison式）。
【０３８１】
Ｋｉの結果をμMで表す。Ｋｉの式：Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
【０３８２】
実施例１２：パーキンソン病動物モデル
パーキンソン病は、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒）を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。本発明の化合物のパーキンソン病の処置における有効性を、ＭＰＴＰ誘導神経変性を使用し、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコルに一般的に従って評価することができる。
【０３８３】
簡潔に述べると、ＭＰＴＰをＰＢＳに２〜４mg/mlの濃度で溶解し、マウス（雄Ｃ５７、体重２０〜２５ｇ）に２０〜４０mg/kgで皮下注射する。本発明の化合物をポリエチレングリコールヒドロキシステアレートで可溶化し、ＰＢＳに溶解する。ＭＰＴＰを投与する４〜６時間前に、皮下注射によってマウスに化合物溶液を１０ml/kgで投与して、その後、７日間毎日投与する。最後の注射日に、マウスを屠殺し、中脳をブロッキングし、パラホルムアルデヒド中で後固定する。線条体を切り取って、重さを量り、−７０℃で保存する。
【０３８４】
このように回収した線条体で、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857に記載されるように、電気化学的検出を用いＨＰＬＣによって、ドーパミンとその代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有量を評価した。線条体は、また、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用し、標識チロシンからＬ−ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ媒介変換に伴って発生する１４ＣＯ２を測定することによって評価することもできる。線条体は、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833に記載されるモノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイを使用し、Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409に記載されるドーパミンの取り込みをモニタリングすることによってさらに評価することができる。
【０３８５】
本発明をその特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってもよく、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してもよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】
2014533738.tif 000081
2014533738.tif 000082