(57)【要約】  本発明は、ＪＡＫ阻害剤であり、それ自体が関節リウマチ、喘息、ＣＯＰＤおよび癌などのＪＡＫ媒介性疾患の治療のために有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014526525.tif 000158
［式中、
ＲａおよびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、２、３または４であり；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択され、ここで少なくとも１つのＸは炭素以外であり；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル
から各々独立して選択され；
ここでＲ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで独立して置換されており；
Ｒ５ａは、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよく、Ｒ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＲａおよびＲ４が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａが、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され、ここでＲ５ａが、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３が、水素、Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択され、ここでＲ１およびＲ３の各々が、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ群が、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−４−シアノピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−３−シアノピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３，３−ジメチルブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−アミノシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−ピロリジン−１−イルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−メチルピペリジン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−モルホリン−４−イルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−［４−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（３−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（７−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
および
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
を含む、Ａ群の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
ＪＡＫ媒介性疾患の治療のための方法であって、前記治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る哺乳動物における状態を治療する方法であって、前記状態が関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される、そのような治療を必要とする哺乳動物に請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
前記状態が関節炎である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気腫から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記状態が自己免疫疾患または障害である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む、喘息の治療を必要する哺乳動物において喘息を治療する方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を投与することを含む、関節炎の治療を必要する哺乳動物において関節炎を治療する方法。
【請求項１６】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項１７】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および第二の活性物質の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼは、タンパク質基質にリン酸基を付加することによってその標的タンパク質の活性を調節する酵素の群である。キナーゼは、細胞分裂、分化、細胞のホメオスタシスおよびシグナル伝達を含む多くの生理的過程において極めて重要な役割を果たす。キナーゼは、その標的によってセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに細分することができる。チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼにさらに細分される。哺乳動物ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの成員は非受容体型チロシンキナーゼである。
【０００２】
ＪＡＫファミリーは４つの成員：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を有する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＴＹＫ２は普遍的に発現されるが、ＪＡＫ３の発現は造血細胞に限定される。ＪＡＫファミリーは、７０を超える異なるサイトカインからの細胞内シグナル伝達に関与する。サイトカインはそれらの細胞表面受容体に結合し、受容体の二量体化およびその後のＪＡＫチロシンキナーゼの活性化／リン酸化を生じさせる。ＪＡＫは受容体と構成的に結合しているかまたはサイトカインの結合後に動員される。受容体上の特定のチロシン残基が、次に、活性化ＪＡＫによってリン酸化され、ＳＴＡＴタンパク質のためのドッキング部位として働く。ＳＴＡＴはＪＡＫによってリン酸化され、二量体化して、その後核に移行し、核内で特定のＤＮＡエレメントに結合して、遺伝子転写を活性化する。ＪＡＫ１はすべてのＪＡＫアイソフォームと共にサイトカイン依存的にシグナル伝達する。
【０００３】
ＪＡＫは多数の生理的機能に必須である。これは、特定のＪＡＫを欠損した遺伝子操作マウスモデルを用いて明らかにされている。Ｊａｋ１−／−マウスは周産期に死亡するが、Ｊａｋ２−／−マウスは赤血球生成の欠損を有し、Ｅ１２日前後に死亡する。Ｊａｋ３−／−マウスは生存可能であるが、Ｔ細胞、Ｂ細胞およびＮＫ細胞を欠くＳＣＩＤ表現型を有する。ＴＹＫ２−／−マウスは高ＩｇＥ症候群の特徴を示す。これらの表現型は、インビボでのＪＡＫ活性の極めて重要で重複しない役割を明らかにする（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９））。
【０００４】
さらに、ＪＡＫ酵素の突然変異はヒトにおける疾患に結び付いてきた。ＪＡＫ３（またはコグネイト共通γ鎖サイトカイン受容体）の不活性化突然変異は重篤なＳＣＩＤ表現型を引き起こす（Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４））。ＴＹＫ２の欠失は、高ＩｇＧ症候群および感染危険度の増大を生じさせる（Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６））。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠損マウスが生存可能ではないことを実証するマウスからのデータと一致して、ＪＡＫ１またはＪＡＫ２については、不活性化突然変異は報告されていない。しかし、構成的に活性なＪＡＫ２を生じさせるいくつかの突然変異が同定されており、これらは骨髄増殖性疾患をもたらし、造血におけるＪＡＫ２の中心的な役割を確認する（Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１））。ＪＡＫ２は、決定的に重要な造血性サイトカインＩＬ−３、ＧＭＣＳＦ、ＥＰＯおよびＴＰＯのシグナル伝達に関与する唯一のＪＡＫファミリー成員である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，Ａ．Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｍ．Ｐｅｓｕ，Ｄ．Ｃ．Ｂｏｒｉｅ，Ｐ．Ｓ．Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３，５５５（２００４）
【非特許文献３】Ｙ．Ｍｉｎｅｇｉｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２５，７４５（２００６）
【非特許文献４】Ｏ．ｂｄｅｌ−Ｗａｈａｂ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１８，１１７（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
自己免疫疾患、造血および腫瘍におけるＪＡＫキナーゼ活性の中心的な役割を明らかにする豊富なマウスおよびヒト遺伝子データは、自己免疫疾患および新生物についての臨床試験における汎ＪＡＫ阻害剤の使用によって裏付けられている（Ｋ．Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８，２７３（２００９）、およびＡ．Ｑｕｉｎｔａｓ−Ｃａｒｄａｍａ，Ｈ．Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ，Ｊ．Ｃｏｒｔｅｓ，Ｓ．Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１０，１２７（２０１１）参照）。しかし、貧血、好中球減少症および血小板減少症などのＪＡＫ２の阻害に関連し得るいくつかの有害事象が報告されている。したがって、ＪＡＫ１活性を選択的に阻害するがＪＡＫ２活性は損なわない新しいまたは改善された薬剤が、改善された治療指数でのいくつかのヒト疾患の治療のために必要である。
【０００７】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を、過剰増殖性障害および癌、例えば白血病およびリンパ腫、免疫および炎症性障害、例えば移植拒絶反応、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を含む、様々な疾患および障害に結び付ける多大の文献が蓄積されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＪＡＫの阻害剤である新規化合物を提供する。本発明はまた、該新規化合物ならびに該化合物を含有する医薬組成物を使用したＪＡＫ媒介性疾患および障害の治療および予防のための方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2014526525.tif 000002
［式中、
ＲａおよびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、２、３または４であり；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択され、ここで少なくとも１つのＸは炭素以外であり；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、
から各々独立して選択され；
ここでＲ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａ置換基で独立して置換されており；
Ｒ５ａは、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよく、ならびにＲ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【００１１】
本発明の１つの実施形態では、本発明の代表的な化合物は、以下の化合物、それらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−４−シアノピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−３−シアノピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３，３−ジメチルブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−アミノシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−ピロリジン−１−イルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−メチルピペリジン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−モルホリン−４−イルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−［４−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（３−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（７−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
および
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１２】
本発明の１つの実施形態では、本発明の代表的な化合物は、以下の化合物、それらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含むが、これらに限定されない：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
１−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
１−｛４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛４−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１−［３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；および
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および式Ｉの化合物を使用したＪＡＫ媒介性疾患の治療または予防のための方法も包含する。
【００１４】
特に指示されない限り、以下の定義を用いて本発明を説明する。
【００１５】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロアリール等である。
【００１６】
「アシルアミノ」は、−ＮＲＲ’基を意味し、ここでＲはＨ、ＯＨまたはアルコキシであり、およびＲ’は本明細書で定義されるアシルである。
【００１７】
特に明記される場合を除いて本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定炭素数を有する、すべての異性体を含む、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図されている。アルキル基についての一般的に使用される略語を、本明細書全体を通して使用し、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３と表してよく、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３と表してよく、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよく、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３と表してよい、等である。「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル））は、例えば、指定炭素数を有する、すべての異性体を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルのすべてを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。「アルキレン」という用語は、指定炭素数を有し、および２個の末端鎖連結物を有する、すべての異性体を含む、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。説明のために、「非置換Ａ−Ｃ４アルキレン−Ｂ」という用語は、Ａ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｂを表す。「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して連結された指示数の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を表す。
【００１８】
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００１９】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子の１個またはそれ以上がＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているアルキル基を指す。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を含み、４までの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であってよい、指示数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を指す。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。
【００２２】
「アルコキシ」は、アルキル基が上記で述べたとおりである、アルキル−Ｏ−基を指す。Ｃ１−６アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
【００２３】
「アルコキシアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜３個）の水素原子がアルコキシ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ３が含まれる。
【００２４】
「アミノアルキル」は、１個の水素原子がアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３およびＣＨ（Ｎ（ＣＨ３）２）ＣＨ３が含まれる。
【００２５】
「Ｃ０−６アルキル」などの表現において使用される「Ｃ０」という用語は、直接共有結合を意味するか、またはこの用語が置換基の末端に現れる場合は、Ｃ０−６アルキルは水素またはＣ１−６アルキルを意味する。同様に、基の中の一定数の原子の存在を規定する整数が０に等しい場合は、これに隣接する原子が結合によって直接連結されていることを意味する。例えば、構造
【００２６】
【化２】
2014526525.tif 000003
［式中、ｓは０、１または２に等しい整数である］
において、ｓが０である場合、構造は、
【００２７】
【化３】
2014526525.tif 000004
である。
【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）という用語は、合計３〜８個の炭素原子を有するアルカンの環式環（すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」、「Ｃ３−６シクロアルキル」、「Ｃ５−７シクロアルキル」等の用語は類似の意味を有する。
【００２９】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）と称される）。
【００３０】
「アリール」という用語は、多環系中の個々の炭素環が縮合されているかまたは単結合によって互いに連結されている、芳香族単環式および多環式炭素環系を指す。適切なアリール基には、フェニル、ナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルおよびビフェニルが含まれる。
【００３１】
本明細書で使用される「炭素環」という用語（および「炭素環式」または「カルボシクリル」などのその変形）は、特に指示されない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環または（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を指す。（ｉｉ）中の各々の環は、その他の環から独立しているかまたは他の環に縮合されており、各環は飽和または不飽和である。炭素環は、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子において分子の残りの部分に連結されていてよい。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットである；すなわち、「縮合二環式炭素環」という用語は、一般に、各々の環が飽和または不飽和であり、および２個の隣接する炭素原子が環系中の環の各々によって共有されているＣ７〜Ｃ１０二環系を指す。一方の環が飽和であり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和二環系である。一方の環がベンゼンであり、他方が不飽和である縮合二環式炭素環は、不飽和環系である。飽和炭素環式環は、シクロアルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル等とも称される。特に注記されない限り、炭素環は、置換されていないかまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アリール、ハロゲン、ＮＨ２もしくはＯＨで置換されている。縮合二環式不飽和炭素環のサブセットは、安定な化合物をもたらす任意の炭素原子によって連結されている、一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和または不飽和である二環式炭素環である。このサブセットの代表的な例には以下のものが含まれる：
【００３２】
【化４】
2014526525.tif 000005
「シアノアルキル」は、１個の水素原子がシアノ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮおよびＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３が含まれる。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３〜１２個の環炭素原子を有する炭素環系を意味する；前記環系は、（ａ）ベンゼンに縮合されていてもよい単環式飽和炭素環もしくは部分不飽和炭素環、または（ｂ）二環式飽和炭素環であってよい。二環系に関しては、（ａ）または（ｂ）のいずれかの中で、環は２個の隣接する炭素原子にわたって（例えばデカリン）、１個の環炭素原子において（例えばスピロ［２．２］ペンタン）縮合されているか、または架橋した基（例えばノルボルナン）である。上記の意味内のさらなる例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ペルヒドロインダン、デカリン、スピロ［４．５］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜５個）の水素原子が、ハロ基によるすべての水素原子の完全な置換まで、ハロゲン原子によって置換されている、上述したアルキル基を指す。Ｃ１−６ハロアルキルには、例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３等が含まれる。
【００３５】
「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が非芳香族（飽和または部分不飽和）であり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式３〜１２員環系を表す。二環系において、２番目の環は、ヘテロアリール、複素環または飽和、部分不飽和もしくは芳香族炭素環であってよく、分子の残りの部分への結合点はいずれの環上であってもよい。「ヘテロシクリル」は、それゆえ、ヘテロアリールならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を含む。ヘテロシクリル置換基の連結は、炭素原子によってまたはヘテロ原子によって起こり得る。
【００３６】
複素環（ヘテロシクリル）の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにそれらのＮ−オキシドを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
飽和複素環化合物は複素環のサブセットを形成する；すなわち、「飽和複素環式および（Ｃ３−１２）ヘテロシクロアルキル」という用語は、一般に環系全体（単環式または多環式に関わらず）が飽和である、上記で定義した複素環を指す。「飽和複素環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子から成る、４〜８員飽和単環系または安定な７〜１２員二環系を指す。代表的な例には、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）が含まれる。
【００３８】
ヘテロ芳香族化合物は複素環の別のサブセットを形成する；すなわち、「ヘテロ芳香族」（あるいは「ヘテロアリール」）という用語は、一般に環系全体（単環式または多環式に関わらず）が芳香族環系である、上記で定義した複素環を指す。「ヘテロ芳香族環」という用語は、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子から成る、５もしくは６員単環式芳香族環または７〜１２員二環式芳香族環を指す。二環式ヘテロアリールに関しては、環の１つだけはヘテロ芳香族である必要があり、２番目の環は、ヘテロ芳香族または芳香族、飽和または部分不飽和炭素環であってよく、分子の残りの部分への結合点はいずれの環上であってもよい。少なくとも１個の窒素原子を含む置換ヘテロアリール環（例えばピリジン）の場合は、そのような置換基は、Ｎ−オキシドの形成を生じさせるものであり得る。ヘテロアリールの例は、フラニル、チエニル（またはチオフェニル）、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−６］ピロリル、フロピリジンおよびチエノピリジンを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
二環式複素環の代表的な例には、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【００４０】
【化５】
2014526525.tif 000006
）、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール（すなわち、
【００４１】
【化６】
2014526525.tif 000007
）、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル（すなわち、
【００４２】
【化７】
2014526525.tif 000008
）が含まれる。本明細書のある種の文脈においては、
【００４３】
【化８】
2014526525.tif 000009
は、選択的に、２個の隣接する炭素原子に連結されたメチレンジオキシを置換基として有するフェニルと称される。
【００４４】
「ヒドロキシアルキル」は、１個またはそれ以上（特に１〜３個）の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上述したアルキル基を指す。例には、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨおよびＣＨＯＨＣＨ３が含まれる。
【００４５】
「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「シクロアルキレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」および「ヘテロシクリレン」は、各々が上記で定義したとおりである、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からそれぞれ１個の水素原子を除去することによって得られる二価ラジカルを指す。
【００４６】
明白に逆の旨の記述がない限り、「不飽和」環は部分または完全な不飽和環である。例えば、「不飽和」単環Ｃｆｒ炭素環はシクロヘキサン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００４７】
明白に逆の旨の記述がない限り、本明細書で引用するすべての範囲は両端を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと表される複素環は、複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。
【００４８】
本発明の化合物を表すおよび説明する任意の成分または任意の式において何らかの変数が２回以上出現する場合、各出現時のその定義はあらゆる他の出現時におけるその定義とは独立している。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４９】
「置換された」という用語（例えば「１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいアリール．．．」におけるような）は、単一および複数の置換（同じ部位における複数の置換を含む）が化学的に許容される範囲で、指定置換基による一置換および多置換を含む。
【００５０】
「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味する。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味する。
【００５１】
メチル基で終結する置換基を有する化合物の構造表示は、文字「ＣＨ３」、例えば「−ＣＨ３」を用いて、またはメチル基の存在を示す直線、例えば「−−」を用いて末端メチル基を表示してよく、すなわち、
【００５２】
【化９】
2014526525.tif 000010
と
【００５３】
【化１０】
2014526525.tif 000011
は等しい意味を有する。
【００５４】
反復用語を有する用語を含む変数、例えば（ＣＲｉＲｊ）ｒ［式中、ｒは整数２であり、Ｒｉは定義変数であり、およびＲｊは定義変数である］の定義に関して、Ｒｉの値はそれが出現する各々の場合に異なってよく、およびＲｊの値はそれが出現する各々の場合に異なってよい。例えば、ＲｉとＲｊがメチル、エチル、プロピルおよびブチルから成る群より独立して選択される場合、（ＣＲｉＲｊ）２は、
【００５５】
【化１１】
2014526525.tif 000012
であり得る。
【００５６】
本発明の１つの実施形態では、Ｒａは、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒａは水素またはメチルである。別の変形では、Ｒａは水素である。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ４は、水素、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはメチルである。この実施形態の変形では、Ｒ４は水素である。別の変形では、Ｒ４はメチルまたはプロピルである。
【００５８】
１つの実施形態では、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここでＡは、０、１、２、３または４個のＲ５置換基で置換されている。
【００５９】
１つの実施形態では、Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフタレニルから選択される。
【００６０】
別の実施形態では、Ａは、フェニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、ピリンジニル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３，ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、およびベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、ここでＡは、０、１、２、３または４個のＲ５ａで置換されている。
【００６１】
別の実施形態では、Ａは、フェニル、ピリジニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択され、ここでＡは、０、１、２、３または４個のＲ５ａで置換されている。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン、Ｃ２−１０アルケニル、アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびヘテロアリールＣ０−１０アルキルから各々独立して選択され、ここでＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａで独立して置換されている。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素、Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択され、ここでＲ１およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａで独立して置換されている。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素およびＣ１−１０アルキルから選択され、ここでＲ１およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個のＲ５ａで独立して置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルおよびシクロブチルから独立して選択される。この実施形態の変形では、Ｒ１およびＲ３は、水素およびメチルから独立して選択される。
【００６５】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルシアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよい。
【００６６】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２ＣＦ３、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキルシアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６置換基で各々置換されていてもよい。
【００６７】
１つの実施形態では、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ０−１０アルキルスルホニル、−ＳＯ２ＣＦ３、アミノ、Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６で各々置換されていてもよい。
【００６８】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ５ａは、水素、ブチニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、３，３ジメチルブチルオキシカルボニル、メチルエチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、オキセタニルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、ピロリジニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ジメチルプロピルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ピプラジニニルエチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、ピペリジニルオキシカルボニル、ピラゾリルエチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、オキセタニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピラジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、１，３−オキサゾリルメチル、ピラゾリルメチル、１，３−チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルエチル、イミダゾリルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピリダジニルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、オキソ、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、スルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、メトキシ、ヒドロキシエチル、リフルロエチル、メチルエチル、（ジフルオロメチル）エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、およびエトキシから独立して選択され、ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６で独立して置換されている。
【００６９】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、オキソ、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここでＲ６は置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の１つの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、オキソ、アミノ、（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−１０アルコキシ、シアノ、およびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択され；ここでＲ６は置換されていてもよい。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ６は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、エトキシカルボニル、シアノ、フルオロメチル、メチルエチルヒドロキシ、エチル、およびジフルオロメチルから独立して選択され、ここでＲ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００７２】
１つの実施形態では、本発明の化合物は、ＪＡＫ２に比べて選択的なＪＡＫ１阻害剤である。ＪＡＫ１阻害の所与の化合物に関する相対的選択性の決定は、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  ＩＣ５０値）の相対比率が少なくとも２であると定義される。さらに別の実施形態では、所与の化合物に関して、（ＪＡＫ２  ＩＣ５０値／ＪＡＫ１  Ｋ５０値）の相対比率は少なくとも５である。
【００７３】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００７４】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００７５】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。
【００７６】
「治療」または「治療すること」という用語は、疾患または障害に関連する徴候および症状を軽減する、改善する、緩和するまたはさもなければ低減することを含む。
【００７７】
医薬組成物におけるように、「組成物」という用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）、ならびに成分の任意の２もしくはそれ以上の組合せ、錯化もしくは凝集から、または成分の１もしくはそれ以上の解離から、または成分の１もしくはそれ以上の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に生じる何らかの生成物を含有する生成物を包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
【００７８】
「置換されていてもよい」という用語は、「置換されていないかまたは置換されている」を意味し、それゆえ、本発明で記述する一般構造式は、指定される選択的な置換基を含む化合物ならびに選択的な置換基を含まない化合物を包含する。
【００７９】
各々の変数は、一般構造式の定義の中で出現するたびに独立して定義される。例えば、アリール／ヘテロアリールについて２以上の置換基が存在する場合、各置換基は出現するたびに独立して選択され、各置換基はその他の置換基と同じあってもよくまたは異なっていてもよい。別の例として、−（ＣＲ３Ｒ３）２−基に関して、各々出現する２個のＲ３基は同じあってもよくまたは異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、明白に逆の旨の記述がない限り、本発明の特定の化合物または本発明の化合物の一般式への各々の言及は、該化合物ならびにその医薬的に許容される塩および立体異性体を含むことが意図されている。
【００８０】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１またはそれ以上の不斉中心を含み、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、単一種またはそれらの混合物のいずれかとして、式Ｉの化合物のすべてのそのような異性体を包含することが意図されている。
【００８１】
本明細書で述べる化合物の一部はオレフィン二重結合を含み、特に明記されない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
【００８２】
本明細書で述べる化合物の一部は、互変異性体と称される、水素の異なる結合点を有して存在し得る。そのような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は式Ｉの化合物と共に包含される。
【００８３】
本発明の特定の実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物またはその医薬的に許容される塩から成る群より選択される化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を含んでよく、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、エナンチオマー混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して付加的な不斉中心が存在し得る。各々のそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物中のおよび純粋なまたは部分精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることが意図されている。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含することが意図されている。本発明の式においてキラル炭素への結合を直線として表示する場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方が、したがってエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式に包含されることが理解される。例えば、式Ｉは、特定の立体化学なしにそのクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含む場合、「立体異性体」という用語は、エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物の両方を含む。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は不斉中心またはキラル中心を含んでよく、それゆえ、種々の立体異性体の形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は本発明の一部を形成する。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。
【００８６】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィおよび／または分別結晶化によって個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助基）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分離できる。また、式（Ｉ）の化合物の一部はアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、これらの本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は種々の互変異性体として存在し得ることも可能であり、すべてのそのような形態は本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。
【００８８】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体等）、例えば様々な置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えばエナンチオマー形態（これは不斉炭素がない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などは、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内で企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス形およびトランス形の両方ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まなくてもよく、または、例えばラセミ化合物としてもしくはすべての他の立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されることが意図されている。
【００８９】
本出願において特定の立体異性体化合物が立体異性体の指定の中で「および」を用いて命名される場合、例えば１−（２Ｓ，３Ｓおよび２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、「および」は、エナンチオマーのラセミ混合物を指示する。すなわち、個々のエナンチオマーは個別に単離されなかった。
【００９０】
立体異性体の名称が「または」を含む場合、例えば１−（２Ｓ，３Ｓまたは２Ｒ，３Ｒ）−３−シクロブタン−２−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの場合、「または」は、ラセミ化合物の個々のエナンチオマーへのキラル分割が達成されたが、特定のエナンチオマーの実際の光学活性は測定されなかったことを指示する。
【００９１】
これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィ分離は、本明細書で開示される方法論の適切な変更によって当分野で公知のように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要に応じて、公知の絶対立体配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される。所望する場合は、個々のエナンチオマーが単離されるように該化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、当分野で周知の方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせて、ジアステレオマー混合物を形成し、続いて標準的な方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィにより個々のジアステレオマーを分離することによって実施できる。カップリング反応は、しばしば、鏡像異性的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次に、ジアステレオマー誘導体を、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換し得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用したクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、前記方法は当分野において周知である。あるいは、当分野において周知の方法により、光学的に純粋な出発物質または既知の立体配置の試薬を使用する立体選択的合成によって化合物の任意のエナンチオマーを得ることもできる。
【００９２】
塩
「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性の塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００９３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製し得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が特に好ましい。
【００９４】
特に明記されない限り、式Ｉの化合物およびそのサブセット、その実施形態ならびに特定の化合物への言及は、医薬的に許容される塩および立体異性体も含むことが意図されていることは理解される。
【００９５】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多形として存在してもよく、それのためすべての形態が本発明に含まれることが意図されている。加えて、本発明の化合物の一部は水（水和物）または一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物は本発明の範囲に包含される。
【００９６】
標識化合物
一般式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してよく、または原子の１もしくはそれ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体変形物を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。ジュウテリウムの富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例で述べるものと類似した工程によって過度の実験を伴わずに調製することができる。
【００９７】
有用性
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体および医薬組成物は、ヤヌスキナーゼによって媒介される様々な状態または疾患、特にＪＡＫ１、ＪＡＫ２またはＪＡＫ３などのヤヌスキナーゼの阻害によって改善され得る疾患または状態を治療するまたは予防するために使用できる。そのような状態および疾患は、（１）関節炎、例えば関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および気腫を含む慢性閉塞性肺疾患；（３）自己免疫疾患または障害、例えば単一器官あるいは単一細胞型自己免疫障害と称されるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血による自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーヴズ病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体腎炎、全身性自己免疫障害を含むと称されるもの、例えば全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）またはＴ細胞に基づき得る、付加的な自己免疫疾患、例えばコーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症糖尿病および甲状腺炎；（４）癌または腫瘍、例えば消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮癌を含む皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病、腎臓癌、肺癌、筋肉の癌、骨の癌、膀胱癌、脳の癌、口腔黒色腫および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、および固形腫瘍を含む血管形成関連障害；（５）糖尿病、例えばＩ型糖尿病および糖尿病由来の合併症；（６）眼の疾患、障害または状態、例えば眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーヴズ眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼内血管新生；（７）腸の炎症、アレルギーまたは状態、例えばクローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷、ストライク、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；発作における虚血性／再灌流障害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症ならびに血小板凝集；（９）皮膚の疾患、状態または障害、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒症および他のそう痒状態；（１０）アレルギー反応、例えばアナフィラキシー、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性水腫、アレルギー性喘息、または昆虫刺傷、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー；（１１）移植拒絶反応、例えばランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの臓器および細胞移植拒絶反応、を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
したがって、本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介性疾患または障害の治療または予防のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態では、そのような疾患は喘息および関節リウマチを含む。
【００９９】
本発明の別の態様は、ＪＡＫ媒介性疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１００】
本発明の１つの態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用である。
【０１０１】
本発明の別の態様は、ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および第二の活性物質の使用である。
【０１０２】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防または治療用量の大きさは、言うまでもなく、治療される状態の性質および重症度ならびに式Ｉの特定の化合物およびその投与経路によって異なる。また、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬剤の組合せおよび個々の患者の応答を含む様々な因子によっても異なる。一般に、哺乳動物の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの１日用量。他方で、一部の場合にはこれらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。
【０１０３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせ得る有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与方式に依存して異なる。例えば、ヒトの経口投与を意図される製剤は、組成物全体の約５〜約９９．９５％にわたり得る適切で好都合な量の担体と混合された０．０５ｍｇ〜５ｇの活性物質を含有し得る。投与単位形態は、一般に約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの有効成分、典型的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇを含有する。
【０１０４】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を提供する。プロスタノイド媒介性疾患のいずれかの治療のために、式Ｉの化合物を従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、非経口的にまたは直腸経路で投与し得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等のような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
【０１０５】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であり得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために甘味料、香味料、着色剤および防腐剤から成る群より選択される１またはそれ以上の作用物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供する公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用し得る。それらを、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載されている技術によって被覆し、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成してもよい。
【０１０６】
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または有効成分がプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水混和性溶媒、もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０１０７】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えばレシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁剤はまた、１またはそれ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１またはそれ以上の着色剤、１またはそれ以上の香味料、およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームなどの１またはそれ以上の甘味料を含有してもよい。
【０１０８】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。口当たりの良い経口製剤を提供するために上記で示したような甘味料および香味料を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。
【０１０９】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１またはそれ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で挙げたものに例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤も存在してよい。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、およびエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。乳剤はまた、甘味料および香味料を含有してもよい。
【０１１１】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化され得る。そのような製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料および着色剤を含有してもよい。医薬組成物は、適切な注射用水性または油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上記で挙げた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒も使用してよい。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用される。このために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製において使用できる。
【０１１２】
吸入投与のための剤形は、エアロゾルまたは乾燥粉末として好都合に製剤化され得る。吸入投与に適したおよび／または適合された組成物に関しては、活性物質が粒径減少形態であることが好ましく、より好ましくは、粒径減少形態はマイクロ化によって得られるまたは得られ得る。
【０１１３】
１つの実施形態では、医薬製剤は、作動するたびに定量の薬剤を放出する加圧定量吸入器（ｐＭＤＩ）を用いた使用に適合される。ｐＭＤＩのための製剤は、ハロゲン化炭化水素噴射剤中の溶液または懸濁液の形態であり得る。ｐＭＤＩのために使用される噴射剤の種類は、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）としても知られる、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）に移行しつつある。特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ  ２２７）が、いくつかの現在市販されている医薬吸入製品において使用されている。組成物は、エタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドン等のような吸入使用のための他の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１１４】
加圧ＭＤＩは、典型的には２つの構成部分を有する。第一に、薬剤粒子を加圧下で懸濁液または溶液形態で保存するキャニスター構成部分が存在する。第二に、キャニスターを保持し、作動させるために使用されるレセプタクル構成部分がある。典型的には、キャニスターは複数回用量の製剤を含むが、単回用量キャニスターを有することも可能である。キャニスター構成部分は、典型的にはキャニスターの内容物を放出することができるバルブ出口を含む。エアロゾル薬剤は、キャニスター構成部分に力をかけてそれをレセプタクル構成部分に押し込み、それによってバルブ出口を開けて、薬剤粒子がレセプタクル構成部分を通ってバルブ付き出口から運搬され、レセプタクルの出口から放出されるようにすることによってｐＭＤＩから配薬される。キャニスターから放出された後、薬剤粒子は「噴霧化」され、エアロゾルを形成する。患者は、薬剤粒子が患者の吸気流に同伴されて肺に運ばれるように、自らの吸入によってエアロゾル化された薬剤の放出を調整することが意図されている。典型的には、ｐＭＤＩは、キャニスターの内容物を加圧し、レセプタクル構成部分の出口から薬剤粒子を推進するために噴射剤を使用する。ｐＭＤＩでは、製剤は液体または懸濁液形態で提供され、噴射剤と共に容器内に存在する。噴射剤は様々な形態をとり得る。例えば、噴射剤は圧縮ガスまたは液化ガスを含み得る。
【０１１５】
別の実施形態では、医薬製剤は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いた使用に適合される。ＤＰＩでの使用に適した吸入組成物は、典型的には有効構成部分の粒子と医薬的に許容される担体の粒子を含有する。活性物質の粒径は約０．１μｍ〜約１０μｍにわたり得る；しかし、末梢肺への有効な送達のためには、活性物質粒子の少なくとも９５％が５μｍまたはそれ以下である。活性物質の各々は０．０１〜９９％の濃度で存在し得る。典型的には、しかし、活性物質の各々は組成物の総重量の約０．０５〜５０％、より典型的には約０．２〜２０％の濃度で存在する。
【０１１６】
上述したように、有効構成部分に加えて、吸入可能粉末は、好ましくは医薬的に許容される担体を含み、該担体は、吸入のために許容される任意の薬理学的に不活性な物質または物質の組合せから成ってよい。好都合には、担体粒子は１またはそれ以上の結晶糖から成る；担体粒子は１またはそれ以上の糖アルコールまたはポリオールから成ってよい。好ましくは、担体粒子はデキストロースまたはラクトース、特にラクトースの粒子である。従来の乾燥粉末吸入器、例えばＨａｎｄｉｈａｌｅｒ、Ｒｏｔｏｈａｌｅｒ、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ、ＴｗｉｓｔｈａｌｅｒおよびＴｕｒｂｏｈａｌｅｒを利用する本発明の実施形態では、担体粒子の粒径は約１０μｍから約１０００μｍにわたり得る。これらの実施形態の一部では、担体粒子の粒径は約２０μｍから約１２０μｍにわたり得る。一部の他の実施形態では、担体粒子の少なくとも９０重量％のサイズは１０００μｍ未満であり、好ましくは６０μｍから１０００μｍまでの間である。これらの担体粒子の比較的大きなサイズは良好な流動および同伴特性を与える。存在する場合、担体粒子の量は、粉末の総重量に基づき一般に９５重量％まで、例えば９０重量％まで、好都合には８０重量％まで、好ましくは５０重量％までである。いずれの微細賦形剤材料の量も、存在する場合は、粉末の総重量に基づき５０重量％まで、好都合には３０重量％まで、特に２０重量％までであってよい。粉末は、Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸などの性能調節剤、および／またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含有してもよい。
【０１１７】
式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態でも投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、周囲温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製され得る。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１１８】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液等が用いられる。（この適用に関して、局所適用は口腔洗浄薬および含そう薬を含むものとする。）局所製剤は、一般に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系および皮膚軟化剤から成ってよい。
【０１１９】
他の薬剤との併用
ＪＡＫ媒介性疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物を他の治療薬と同時投与してもよい。したがって別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および１またはそれ以上の他の治療薬を含有する、ＪＡＫ媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。特に、炎症性疾患である関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療に関しては、式Ｉの化合物を以下のような薬剤と併用してもよい（１）ＴＮＦ−α阻害剤、例えばＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）；（２）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾーン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの治療のための他の薬剤、例えば低用量メトトレキサート、レフノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口金製剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジロートン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト；（８）抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン；（９）α１およびα２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経様作用薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン；（１０）抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン；（１１）βアドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）全身性副作用が低減した吸入糖質コルチコイド、例えばプレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンジト、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン。
【０１２０】
合成の方法
スキームおよび実施例
本明細書で使用される略語は以下の表に示す意味を有する。以下の表に示されていない略語は、特に具体的に明記されない限りそれらの一般的に使用される意味を有する。
【０１２１】
【表１】
2014526525.tif 000013
2014526525.tif 000014
アルキル基の略語
【０１２２】
【表２】
2014526525.tif 000015
合成の方法
本発明の化合物は、適切な材料を使用して以下の一般的スキームに従って調製することができ、その後の具体的な実施例によってさらに例示される。実施例で説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属種を形成すると解釈されるべきではない。以下の説明のための実施例は、それゆえ、列挙される化合物または説明のために使用される何らかの特定の置換基に限定されない。スキームに示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しておらず、しばしば、明瞭さのために、上記の本発明の定義の下で複数の置換基が許容される場合も化合物に結合された１個の置換基を示す。
【０１２３】
当業者は、これらの化合物を調製するために以下の調製手順の条件および工程の公知の変形が使用できることを容易に理解する。ここで本発明を以下の非限定的な実施例で説明するが、その中では、特に明記されない限り：
すべての反応は、特に具体的に明記されない限り窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌し（機械的、撹拌子／撹拌プレートまたは振とう）、実施した。
【０１２４】
すべての温度は、特に注記されない限りセ氏温度（℃）である。
【０１２５】
周囲温度は１５〜２５℃である。
【０１２６】
大部分の化合物は、逆相分取ＨＰＬＣ、シリカゲルでのＭＰＬＣ、再結晶化および／またはスウィッシュ（溶媒に懸濁、次いで固体をろ過）によって精製した。
【０１２７】
反応の経過は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳおよび／またはＮＭＲによって追跡し、反応時間は説明のためにのみ示している。
【０１２８】
すべての最終生成物をＮＭＲおよびＬＣＭＳによって分析した。
【０１２９】
中間体は、ＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１３０】
方法１
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１に示す。アルキルグリニャール試薬を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中０℃または約０℃で適切に置換された（ヘテロ）アリールカルボキシレート１Ａと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体１Ｂを得る。
【０１３１】
スキーム１
【０１３２】
【化１２】
2014526525.tif 000016
方法２
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２に示す。ＣＦ３ＴＭＳなどのトリフルオロメチルアニオン等価物を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でＴＢＡＦおよび適切に置換された（ヘテロ）アリールアルデヒド２Ａと反応させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体２Ｂを生成する。
【０１３３】
スキーム２
【０１３４】
【化１３】
2014526525.tif 000017
方法３
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム３に示す。適切に置換されたチオフェノール３Ａを、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基および５−（トリフルオロメチル）ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェニウムトリフルオロメタンスルホネートなどのトリフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン３Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１３５】
スキーム３
【０１３６】
【化１４】
2014526525.tif 000018
方法４
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム４に示す。適切に置換されたフェニル酢酸エステル４Ａを、ＴＨＦなどの溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、４Ｂを生成する。生じた中間体をＬｉＡＬＨ４などの適切な還元剤でアルコール４Ｃに還元し、その後これをＰＣＣなどの酸化剤でアルデヒド４Ｄに酸化した。４ＤをＣＦ３アニオンで処理し、次いでキラル固定相クロマトグラフィを用いてエナンチオマーに分割して、本発明の実施例の合成において使用する中間体４Ｅおよび４Ｆを得る。
【０１３７】
スキーム４
【０１３８】
【化１５】
2014526525.tif 000019
方法５
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム５に示す。適切に置換された臭化ベンジル５Ａを、エタノール水溶液などの適切な溶媒中でナトリウムニトリルと反応させ、５Ｂを生成する。生じた中間体を、ＴＨＦなどの溶媒中、周囲温度で水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、５Ｃを生成して、これをその後ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの適切な還元剤でアルデヒド５Ｄに還元する。５ＤをＣＦ３アニオンで処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体５Ｅを得た。
【０１３９】
スキーム５
【０１４０】
【化１６】
2014526525.tif 000020
方法６
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム６に示す。２−シアノプロパンを、トルエンなどの適切な溶媒中、ＮａＨＭＤＳなどの適切な塩基と反応させ、２，５−ジブロモピリジン６Ａと反応させて、６Ｂを生成し、その後これを、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬ−Ｈなどの適切な還元剤でアルデヒド６Ｃに還元する。６ＣをＣＦ３アニオンで処理し、本発明の実施例の合成において使用する中間体６Ｄを得た。
【０１４１】
スキーム６
【０１４２】
【化１７】
2014526525.tif 000021
方法７
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム７に示す。ジフルオロアセテートを、トルエンなどの適切な溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの適切な塩基と反応させ、２，５−ジブロモピリジン７Ａと反応させて、７Ｂを生成する。ケトン７Ｂを、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤でアルコール７Ｃ（Ｒ１は水素である）に還元する。あるいは、ケトン７Ｂをグリニャール試薬と反応させ、本発明の実施例の合成において使用するアルコール７Ｃ（Ｒ１はアルキルである）を得る。
【０１４３】
スキーム７
【０１４４】
【化１８】
2014526525.tif 000022
方法８
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム８に示す。アルコール８ＡをＤＡＳＴなどの求核フッ素源と反応させ、本発明の実施例の合成において使用する８Ｂを得る。
【０１４５】
スキーム８
【０１４６】
【化１９】
2014526525.tif 000023
方法９
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム９に示す。ケトン９Ａを、その後、メタノールなどの適切な溶媒中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤でアルコールのラセミ混合物に還元し、次いでキラル固定相カラムでエナンチオマーを分離して、本発明の実施例の合成において使用する中間体９Ｂおよび９Ｃを得る。あるいは、ケトン９ＡをＴＨＦなどの適切な溶媒中でグリニャール試薬と反応させ、次いでキラル固定相カラムでエナンチオマーを分離して、本発明の実施例の合成において使用する中間体（Ｒ１はアルキルである）９Ｄおよび９Ｅを得る。
【０１４７】
スキーム９
【０１４８】
【化２０】
2014526525.tif 000024
方法１０
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１０に示す。適切に置換されたチオフェノール１０Ａを、適切な溶媒または、１：１  ｖ／ｖ  ＭｅＣＮ：水などの溶媒混合物中、水酸化カリウムなどの適切な塩基、およびジエチル［ブロモ（ジフルオロ）メチル］ホスホネートなどのジフルオロメチル化剤と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン１０Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１４９】
スキーム１０
【０１５０】
【化２１】
2014526525.tif 000025
方法１１
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１１に示す。適切に置換されたアリールスルホキシド１１Ａを、４０℃または約４０℃で、１，２−ＤＣＥなどの溶媒中、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびＢＡＳＴなどの適切な求核フッ素源と反応させる。生じた中間体をｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で対応するスルホン１１Ｂに酸化させ、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
【０１５１】
スキーム１１
【０１５２】
【化２２】
2014526525.tif 000026
方法１２
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１２に示す。置換されていてもよいアルキルアルデヒド／ケトン１２Ａを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下でジエチル（シアノメチル）ホスホネートと縮合させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル１２Ｂを生成する。
【０１５３】
スキーム１２
【０１５４】
【化２３】
2014526525.tif 000027
方法１３
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１３に示す。置換されていてもよい（複素）環式ケトン１３Ａのシアノヒドリン１３Ｂを、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて調製し、次いでシアン化カリウムなどの適切なシアン化物源を添加する。塩化メシルまたはＰＯＣｌ３などの適切な試薬でヒドロキシル基を活性化し、次いで還流ピリジンなどの適切な条件下で除去して、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル１３Ｃを生成する。
【０１５５】
スキーム１３
【０１５６】
【化２４】
2014526525.tif 000028
方法１４
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１４に示す。置換されていてもよい（複素）環式ケトン１４Ａを、ＬＤＡなどの適切な塩基でエノール化し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドなどの適切なトリフラート化剤と反応させる。生じたビニルトリフラート１４Ｂを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの適切なパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物源と反応させ、本発明の実施例の合成における中間体として使用される置換アクリロニトリル１４Ｃを得る。
【０１５７】
スキーム１４
【０１５８】
【化２５】
2014526525.tif 000029
方法１５
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１５に示す。不飽和アルデヒド１５Ａを、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下に水などの溶媒中で塩酸ヒドロキシルアミンと縮合させ、オキシム１５Ｂを得て、これをトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下にＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリプロピルホスホン酸無水物の作用下で脱水し、１５Ｄを本発明の実施例の合成における中間体として得た。
【０１５９】
スキーム１５
【０１６０】
【化２６】
2014526525.tif 000030
方法１６
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム２６に示す。３−アミノピラゾールカルボキサミド１６Ａを、２−プロパノールなどの適切な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基と共に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの触媒パラジウム−配位子系を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物１６Ｂにクロスカップリングさせ、ピラゾール中間体１６Ｃを生成する。
【０１６１】
スキーム１６
【０１６２】
【化２７】
2014526525.tif 000031
方法１７
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１７に示す。３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル１７Ａを、水素化ナトリウムなどの適切な塩基およびＳＥＭ−Ｃｌと反応させ、３−アミノピラゾール１７Ｂと１７Ｃの混合物を生成して、これらを、ジオキサンなどの適切な溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの触媒パラジウム−配位子系、Ｋ３ＰＯ４などの適切な塩基を使用して、適切に置換されたハロゲン化（ヘテロ）芳香族化合物１７Ｂでアリール化する。中間体ニトリル１７Ｅおよび１７Ｆを、水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を用いて対応するアミドに酸化させ、次に酸加水分解によってＳＥＭ基を除去して、本発明の実施例の合成における中間体、ピラゾール１７Ｇを生成する。
【０１６３】
スキーム１７
【０１６４】
【化２８】
2014526525.tif 000032
方法１８
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１８に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミド１８Ａを、スキームＮｏ．１２〜１５およびスキーム２５〜２９に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例の合成における中間体、アルキル化ピラゾールカルボキサミド１８Ｂを生成する。
【０１６５】
スキーム１８
【０１６６】
【化２９】
2014526525.tif 000033
方法１９
本発明の中間体を調製する一般的な手順をスキーム１９に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、３−アミノピラゾールカルボキサミド１９Ａを、スキームＮｏ．１２〜１５およびスキームＮｏ．２５〜２９に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例の合成における中間体、アルキル化ピラゾールカルボキサミド１９Ｂを生成する。
【０１６７】
スキーム１９
【０１６８】
【化３０】
2014526525.tif 000034
方法２０
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２０に示す。メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート２０Ａを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適切な塩基の存在下で、スキームＮｏ．１２〜１５およびスキームＮｏ．２５〜２９に示すものを含むがこれらに限定されない置換アクリロニトリルに共役的に付加する。生じた中間体２０Ｂを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系ならびにＫ３ＰＯ４などの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２０Ｃにクロスカップリングさせる。ＬｉＯＨなどの水酸化物水溶液を使用して２０Ｄをけん化し、次いでＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンなどの標準的な条件を使用してアミドを形成し、本発明の実施例２０Ｆを生成する。
【０１６９】
スキーム２０
【０１７０】
【化３１】
2014526525.tif 000035
方法２１
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２１に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２１Ａを、スキームＮｏ．１２〜１５およびスキームＮｏ．２５〜２９に示すものを含むがこれらに限定されない、置換されていてもよいアクリロニトリルに共役的に付加し、本発明の実施例２１Ｂを生成する。
【０１７１】
スキーム２１
【０１７２】
【化３２】
2014526525.tif 000036
方法２２
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２２に示す。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド２２Ａを、ジオキサンなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２２Ｂにクロスカップリングさせ、本発明の実施例２２Ｃを生成する。
【０１７３】
スキーム２２
【０１７４】
【化３３】
2014526525.tif 000037
方法２３
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２３に示す。置換されていてもよい、カルバメート保護されたピラゾールカルボキサミド２３Ａを、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸の存在下で脱保護し、本発明のアミン誘導体２３Ｂを生成する。
【０１７５】
スキーム２３
【０１７６】
【化３４】
2014526525.tif 000038
方法２４
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２４に示す。置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド２４Ａを、ＤＳＣまたはホスゲンなどの二重活性化カルボニル基の存在下で置換されていてもよいアルコールと反応させ、本発明のカルバメート誘導体２４Ｃを得る。あるいは、置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド２４Ａを、酢酸などの酸の存在下およびＮａＣＮＢＨ３またはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの適切な還元剤の存在下で置換アルデヒドと反応させ、本発明の第三級アミノ誘導体２４Ｂを得る。あるいは、置換されていてもよいアミノピラゾールカルボキサミド２４Ａをホスゲンおよびアルコールと反応させ、本発明の第三級アミノ誘導体２４Ｂを得る。
【０１７７】
スキーム２４
【０１７８】
【化３５】
2014526525.tif 000039
方法２５
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２５に示す。ケトン２５ＡをＮａＢＨ４などの還元剤と反応させ、次いで、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルでアルコールを活性化し、その後ＤＢＵなどの適切な塩基の存在下で除去して、２５Ｂを得た。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２５Ｃを、置換されていてもよいアクリロニトリル２５Ｂに共役的に付加し、次いでｍＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で酸化して、本発明の実施例２５Ｄを生成する。
【０１７９】
スキーム２５
【０１８０】
【化３６】
2014526525.tif 000040
方法２６
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２６に示す。シアノケトン２６Ａを、炭酸カリウムなどの適切な塩基およびヨウ化メチルなどのメチル化剤と反応させ、次いでＮａＢＨ４などの還元剤で処理して、その後ｍＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で酸化し、２６Ｂを生成した。アルコール２６Ｂを、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルで活性化し、次いでＤＢＵなどの適切な塩基の存在下で除去して、２６Ｃを得た。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２６Ｄを置換されていてもよいアクリロニトリル２６Ｃに共役的に付加し、本発明の実施例２６Ｅおよび２６Ｆを生成する。
【０１８１】
スキーム２６
【０１８２】
【化３７】
2014526525.tif 000041
方法２７
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２７に示す。ケトン２７ＡをＮａＢＨ４などの還元剤と反応させ、次いで、例えばＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下に塩化メタンスルホニルでアルコールを活性化し、その後ＤＢＵなどの適切な塩基の存在下で除去して、２７Ｂを得た。エステル２７Ｂを水酸化リチウムなどの適切な塩基でけん化し、次いで、例えば活性化試薬ＴＢＴＵおよびアンモニア源ＨＭＤＳを用いて第一級アミドに変換して、その後、例えばトリクロロアセチルクロリドで脱水し、２７Ｃを得た。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２７Ｄを置換されていてもよいアクリロニトリル２７Ｃに共役的に付加し、次いでｍＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で酸化して、本発明の実施例２７Ｅを生成する。
【０１８３】
スキーム２７
【０１８４】
【化３８】
2014526525.tif 000042
方法２８
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２８に示す。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２８Ｃを置換されていてもよいアクリロニトリル２８Ｂに共役的に付加し、２８Ｄを得る。アルキル化３−アミノピラゾールカルボキサミド２８Ｄを、ｉ−プロパノールまたはジオキサンなどの溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＸ−ＰｈｏｓまたはＭｅ４−ｔＢｕ−Ｘ−Ｐｈｏｓなどの適切な触媒パラジウム−配位子系、ならびにＫ３ＰＯ４またはＫＯＡｃなどの適切な塩基を使用して、（ヘテロ）アリールハロゲン化物２８Ｅにクロスカップリングさせ、キラル固定相カラムでエナンチオマーを分離した後、本発明の実施例２８Ｆおよび２８Ｇを生成する。
【０１８５】
スキーム２８
【０１８６】
【化３９】
2014526525.tif 000043
方法２９
本発明の実施例を調製する一般的な手順をスキーム２９に示す。ケトン２９Ａを、シアン化カリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムなどの適切な条件下でシアノヒドリン２９Ｂに変換し、次いで、例えばピリジンなどの適切な溶媒中の塩化チオニルでアルコールを活性化し、除去して、中間体２９Ｃおよび２９Ｄを得た。ＭｅＣＮ、ＥｔＯＨまたはｔｅｒｔ−ＢｕＯＨなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基を使用して、Ｎ−（ヘテロ）アリール化ピラゾールカルボキサミド２９Ｅを置換されていてもよいアクリロニトリル２９Ｃまたは２９Ｄに共役的に付加し、本発明の２９Ｆを得る。
【０１８７】
スキーム２９
【０１８８】
【化４０】
2014526525.tif 000044
市販されている／これまでに記述されている物質
以下の表は、本発明の中間体および実施例の合成において使用する化学物質についての商業的供給源およびこれまでに開示された合成経路を列挙する。リストは、いかなる意味でも網羅的、排他的または限定的であることを意図されない。
【０１８９】
【表３】
2014526525.tif 000045
2014526525.tif 000046
2014526525.tif 000047
2014526525.tif 000048
2014526525.tif 000049
中間体
以下の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学物質の調製を詳述する。例示する手順は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０１９０】
スキームＮｏ．１
中間体Ｎｏ．１
【０１９１】
【化４１】
2014526525.tif 000050
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
メチル５−ブロモピコリネート（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．０ｍＬ）に溶解し、フラスコを隔壁で密閉して、アルゴンでフラッシュした。混合物を０℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３．１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を添加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２１６、実測値：２１６。
【０１９２】
スキームＮｏ．２
中間体Ｎｏ．２
【０１９３】
【化４２】
2014526525.tif 000051
１−（５−ブロモピリジン−２−イル−２，２，２−トリフルオロエタノール
５−ブロモピコリンアルデヒド（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．０ｍＬ）に溶解し、次にフラスコを隔壁で密閉して、アルゴンでフラッシュし、０℃に冷却した。その後（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。生じた混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。その後水で反応をクエンチングし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ６ＢｒＦ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２５６、実測値：２５６。
【０１９４】
スキームＮｏ．８
中間体Ｎｏ．３
【０１９５】
【化４３】
2014526525.tif 000052
１−ブロモ−４−［（フルオロメチル）スルファニル］ベンゼン
１−ブロモ−４−（メチルスルフィニル）ベンゼン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を１，２−ＤＣＥ（１３．７ｍＬ）に溶解し、周囲温度で撹拌した。ＢＡＳＴ（３．７９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いでヨウ化亜鉛（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応容器を密閉し、混合物を４０℃に加熱して、２４時間撹拌し、その後周囲温度まで放置冷却した。混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、層を分離して、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９６】
スキームＮｏ．４
中間体Ｎｏ．４−１および４−２
【０１９７】
【化４４】
2014526525.tif 000053
（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【０１９８】
【化４５】
2014526525.tif 000054
段階Ａ：エチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノエート
窒素下でテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のエチル２−（４−ブロモフェニル）アセテート（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．９ｇ、６０％、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、０℃でヨードメタン（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングした。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜２％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２７１、２７３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９９】
【化４６】
2014526525.tif 000055
段階Ｂ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
窒素下でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノエート（８．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（１．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。次に混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜５％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２９、２３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【０２００】
【化４７】
2014526525.tif 000056
段階Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＣＣ（１４ｇ、６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜２％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ−６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
段階Ｄ：（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパナール（５．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＴＢＡＦ（０．６６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜４％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、（ＳおよびＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オールのラセミ混合物を明黄色油として得た。ＭＳ  ＧＣ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ  ２９５．６、２９７．６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。成分エナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘキサン中５％エタノール）によって分離し、中間体Ｎｏ．４−１、（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オールを最初に溶出するエナンチオマーとして、および中間体Ｎｏ．４−２、（ＳまたはＲ）−３−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オールを２番目に溶出するエナンチオマーとして得た。
【０２０２】
スキームＮｏ．５
中間体Ｎｏ．５
【０２０３】
【化４８】
2014526525.tif 000057
３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【０２０４】
【化４９】
2014526525.tif 000058
段階Ａ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
エタノール（１５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶媒中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（２０ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間撹拌した。生じた溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜５％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
【０２０５】
【化５０】
2014526525.tif 000059
段階Ｂ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３．４ｇ、６０％、１４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、０℃でヨードメタン（１２ｇ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて反応をクエンチングした。次に溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．２３（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
【化５１】
2014526525.tif 000060
段階Ｃ：２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール
窒素下でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−（フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でテトラヒドロフラン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｎ溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃で２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、その後酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜２％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を無色の油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２４５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０７】
段階Ｄ：３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパナール（２．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、１Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜３％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０８】
スキームＮｏ．６
中間体Ｎｏ．６
【０２０９】
【化５２】
2014526525.tif 000061
（ＳおよびＲ）−３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
【０２１０】
【化５３】
2014526525.tif 000062
段階Ａ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
窒素下でトルエン（５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパンニトリル（１．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｎ溶液（１２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜３％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２５、２２７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１１】
【化５４】
2014526525.tif 000063
段階Ｂ：２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパナール
窒素下でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｎ溶液（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した後、０℃で２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、その後酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜４％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２２８、２３０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
段階Ｃ：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−オール
窒素下でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパナール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−３０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（２３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。生じた溶液を−３０℃で１時間および周囲温度でさらに１時間撹拌した後、周囲温度で２番目のバッチのＴＢＡＦ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０分間撹拌した後、反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜５％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２９８、３００；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２１３】
スキームＮｏ．７
中間体Ｎｏ．７
【０２１４】
【化５５】
2014526525.tif 000064
（ＳおよびＲ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
【０２１５】
【化５６】
2014526525.tif 000065
段階Ａ：１−（５−ブロモピリジン−２−イル−２，２−ジフルオロエタノン
トルエン（１５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（１６ｇ、６７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２７ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）の２．５Ｎ溶液を滴下した。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、２，２−ジフルオロアセテート（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応溶液を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１６】
段階Ｂ：（ＳおよびＲ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール
メタノール（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を添加した。メタノールを減圧下で除去した後、生じた水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｔｄ，Ｊ＝５４．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２１７】
スキームＮｏ．７
中間体Ｎｏ．８
【０２１８】
【化５７】
2014526525.tif 000066
（ＳおよびＲ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロプロパン−２−オール
窒素下でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃でＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒの３Ｎ溶液（３．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した後、０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１０分間激しく撹拌し、その後酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜３％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
スキームＮｏ．８
中間体Ｎｏ．９
【０２２０】
【化５８】
2014526525.tif 000067
１−ブロモ−４−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼン
２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（５００ｍｇ、２．１８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬバイアル中のジクロロメタン（７．２ｍＬ）に溶解した。次に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４３３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を溶液に緩やかに添加し、生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この時点で、さらなる０．５当量のＤＡＳＴを添加し、さらに４時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出する）によって直接精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
スキームＮｏ．９
中間体Ｎｏ．１０−１および１０−２
【０２２２】
【化５９】
2014526525.tif 000068
（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２．２，２−トリフルオロエタノール
４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（３．００ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７４８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を放置して周囲温度まで温め、これをさらに３時間維持した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出する）によって精製し、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭ；移動相：５％イソプロピルアルコール／ＣＯ２）によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。中間体Ｎｏ．１０−１：最初に溶出するエナンチオマー：（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ）δ  ７．５６−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
中間体Ｎｏ．１０−２：２番目に溶出するエナンチオマー：（ＲまたはＳ）−１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノール；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６−７．５４（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．３５（ｄ，２Ｈ），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
スキームＮｏ．９
中間体Ｎｏ．１１−１および１１−２
【０２２４】
【化６０】
2014526525.tif 000069
（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
４’−ブロモ−２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（１．８０ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、臭化メチルマグネシウム（１９．８ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃に維持し、その後一晩放置して周囲温度まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって直接精製し、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＺ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ、５μＭカラム；移動相：５％メタノール／ＣＯ２）によって成分エナンチオマーに分割し、表題化合物を単一エナンチオマーとして得た。中間体Ｎｏ．１１−１：最初に溶出するエナンチオマー：（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ）δ  ７．５３−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。中間体Ｎｏ．１１−２：２番目に溶出するエナンチオマー：（ＳまたはＲ）−２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．５２（ｄ，２Ｈ），７．４６−７．４５（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
スキームＮｏ．１３
中間体Ｎｏ．１２
【０２２６】
【化６１】
2014526525.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
塩化メタンスルホニル（０．１８９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でクロロホルム（８．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５７９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次にジクロロメタンと水とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をピリジン（５．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１２０℃に４時間加熱し、その後周囲温度まで冷却した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。洗浄した溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥した溶液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％、酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２２７】
スキームＮｏ．１４
中間体Ｎｏ．１３
【０２２８】
【化６２】
2014526525.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を１５分間取り除き、その後反応混合物を再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＬＤＡの冷却溶液に５分間かけて滴下し、１５分間維持して、その後Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（２．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後冷却浴を取り除いた。冷却浴の除去後４５分間反応混合物を撹拌し、次にＥｔＯＡと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜２０％ジエチルエーテル／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを２番目に溶出する位置異性体として得た。生成物の一部（１２３ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中でシアン化亜鉛（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）と合わせた。反応混合物を１００℃で２０分間、マイクロ波中で加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２９】
スキームＮｏ．２７
中間体Ｎｏ．１４
【０２３０】
【化６３】
2014526525.tif 000072
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボニトリル
【０２３１】
【化６４】
2014526525.tif 000073
段階Ａ：メチル４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（５７ｍＬ）中のメチル４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート（３．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水浴で熱安定化し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深くクエンチングした。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０２３２】
【化６５】
2014526525.tif 000074
段階Ｂ：メチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート（３．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５．９５ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１．９５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後周囲温度まで温めて、さらに３０分間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０２３３】
【化６６】
2014526525.tif 000075
段階Ｃ：メチル５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中のメチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート（４．３３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３．８９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で３０分間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１２−７．１３（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５１−２．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
【化６７】
2014526525.tif 000076
段階Ｄ：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸
１０：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中のメチル５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．３０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０２３５】
【化６８】
2014526525.tif 000077
段階Ｅ：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸（０．８４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（４．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にＨＭＤＳ（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を再び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６８−６．６９（ｍ，１Ｈ）；３．３８（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５０−２．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
段階Ｆ：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボキサミド（０．４０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で撹拌し、次にトリクロロアセチルクロリド（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、氷水で処理し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物を１０分間撹拌し、その後１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で注意深く酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７０−６．７１（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｑ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８−２．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
スキームＮｏ．２５
中間体Ｎｏ．１５
【０２３８】
【化６９】
2014526525.tif 000078
２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボニトリル
【０２３９】
【化７０】
2014526525.tif 000079
段階Ａ：４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル
ＥｔＯＨ（３９ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水浴で熱安定化し、酢酸で注意深くクエンチングした。次に反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０２４０】
【化７１】
2014526525.tif 000080
段階Ｂ：４−シアノテトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌した。ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化メタンスルホニル（１．７７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後周囲温度まで温めて、さらに３０分間撹拌した。混合物を水で注意深く希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０２４１】
段階Ｃ：２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−シアノテトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホネート（０．６３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で３０分間還流した。混合物を周囲温度まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７２（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８−３．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０２４２】
スキームＮｏ．２６
中間体Ｎｏ．１６
【０２４３】
【化７２】
2014526525.tif 000081
３−メチル−２，３−ジヒドロチオフェン−３−カルボニトリル１，１−ジオキシド
【０２４４】
【化７３】
2014526525.tif 000082
段階Ａ：３−メチル−４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル
無水アセトン（７．８ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（０．５０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．５６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３５℃で１時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過して、減圧下で注意深く濃縮し、表題化合物を得た。残留物をさらに精製することなく次に進めた。
【０２４５】
【化７４】
2014526525.tif 000083
段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリルならびに（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル
中間体１５、段階Ａ、４−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリルについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。
【０２４６】
中間体１６−Ｂ１：（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．０６−４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．８６−２．８７（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４７】
中間体１６−Ｂ２：（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
【化７５】
2014526525.tif 000084
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル１，１−ジオキシド
（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．９ｍＬ）に溶解し、周囲温度で激しく撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、生じた混合物を周囲温度で１８時間維持した。次に混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を再び１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９−３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８ＨＺ，１Ｈ）；１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４９】
【化７６】
2014526525.tif 000085
段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホネート
中間体１５、段階Ｂ、４−シアノテトラヒドロチオフェン−３−イルメタンスルホネートについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２７−５．２８（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６−３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｅ：３−メチル−２，３−ジヒドロチオフェン−３−カルボニトリル１，１−ジオキシド
中間体１５、段階Ｃ、２，５−ジヒドロチオフェン−３−カルボニトリルについて述べたプロトコルに従って、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
スキームＮｏ．１５
中間体Ｎｏ．１７
【０２５２】
【化７７】
2014526525.tif 000086
５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル
【０２５３】
【化７８】
2014526525.tif 000087
段階Ａ：（ＥまたはＺ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒドオキシム
水（８０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒド（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンの塩酸塩（１２．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、混合物を周囲温度で１時間撹拌して、生じた溶液を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、次に酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｒ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
段階Ｂ：５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（ＥまたはＺ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボアルデヒドオキシム（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリプロピルホスホン酸無水物（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。生じた溶液を５０℃で１時間撹拌し、次に２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２〜３に酸性化して、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。すべての有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中２〜４％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５５】
スキームＮｏ．２８
中間体Ｎｏ．１８
【０２５６】
【化７９】
2014526525.tif 000088
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のシアン化トリメチルシリル（２８．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）に溶液に、０℃でテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（２４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフレート（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した後、ピリジン（３００ｍＬ）および塩化ホスホリル（１１０ｇ、７１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間還流し、その後０℃で２Ｎ塩酸水溶液（６００ｍＬ）、砕いた氷（１８０ｍＬ）およびエーテル（６００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。混合物を１５分間激しく撹拌し、次にエーテル（３×１Ｌ）で抽出した。すべての有機溶液をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１〜２％酢酸エチルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．６２−６．５９（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５７】
スキームＮｏ．２９
中間体Ｎｏ．１９−１および１９−２
【０２５８】
【化８０】
2014526525.tif 000089
２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルおよび６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル
２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を１：１  水：ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中に取り、周囲温度で激しく撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム（０．９７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌した。シアン化カリウム（０．９０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２時間激しく撹拌した後、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく使用し、これをピリジン（６．６ｍＬ）に溶解して、０℃で撹拌した。塩化チオニル（０．８６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を１６時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３×）で洗浄し、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題化合物を位置異性体の混合物として得た。残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２５９】
中間体Ｎｏ．１９−１：２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｓ）：δ  ６．５０（ｑ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６０】
中間体Ｎｏ．１９−２：６−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２６１】
スキームＮｏ．１６
中間体Ｎｏ．２０−１
【０２６２】
【化８１】
2014526525.tif 000090
３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．７ｇ、３１４ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２３．２ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（７８５ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせ、Ｎ２ガス流で４０分間パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（３．７７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに５分間パージした。次に反応混合物を８０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。その後混合物をさらに１６時間周囲温度まで放置冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した（緩やかに）。セライトをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して、油を得、これをシリカゲルでのＭＰＬＣ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いる）によって精製した。主要な低ｒｆ生成物を単離し、赤褐色油性固体を得た。褐色固体を温ＭｅＯＨ  ４０ｍＬに懸濁し、周囲温度まで冷却して、水（４０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ろ過した。固体を１６時間減圧乾燥し、表題化合物を桃色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：２０３、実測値：２０３。
【０２６３】
表１に示す以下の中間体は、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．２０−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．１６に従って調製した。
【０２６４】
【表４】
2014526525.tif 000091
【実施例】
【０２６５】
本発明の実施例
以下の実験手順は本発明の特定の実施例の調製を詳述する。実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０２６６】
スキームＮｏ．１９
実施例Ｎｏ．１−１およびＮｏ．１−２
【０２６７】
【化８２】
2014526525.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレートならびにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｎｏ．１３、３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．２０−１、６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０４９ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、７０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調節剤）によって精製して、２つの表題化合物を得た。
【０２６８】
実施例Ｎｏ．１−１：最初に溶出するジアステレオマー、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５８．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１１、実測値：４１１。
【０２６９】
実施例Ｎｏ．１−２：２番目に溶出するジアステレオマー、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓおよび３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７０−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ＬＲＭＳ  （ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４１１、実測値：４１１。
【０２７０】
表２に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．１−１およびＮｏ．１−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．１９に従って調製した。
【０２７１】
【表５】
2014526525.tif 000093
スキームＮｏ．１９
実施例Ｎｏ．２−１
【０２７２】
【化８３】
2014526525.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｎｏ．１２、４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中でＤＢＵ（３．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）および３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２０−４、２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。その後混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４．７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２９−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０２７３】
表３に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．２−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．１９に従って調製した。
【０２７４】
【表６】
2014526525.tif 000095
スキームＮｏ．２３
実施例Ｎｏ．３−１
【０２７５】
【化８４】
2014526525.tif 000096
１−［（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．３６０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＣＭ（２．２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（実施例Ｎｏ．２−１、１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３２９、実測値：３２９。
【０２７６】
表４に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．３−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２３に従って調製した。
【０２７７】
【表７】
2014526525.tif 000097
スキームＮｏ．２４
実施例Ｎｏ．４
【０２７８】
【化８５】
2014526525.tif 000098
３，３−ジメチルブチル（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
周囲温度でＴＨＦ（０．４８ｍＬ）中の３，３−ジメチル−１−ブタノール（１０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にホスゲン（０．０８３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ、トルエン中２０％）を素早く添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、１５分間撹拌して、その後１−［（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジニウムトリフルオロアセテート（実施例Ｎｏ．３−１、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１８時間撹拌した。次に混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調節剤）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４５７、実測値：４５７。
【０２７９】
スキームＮｏ．２４
実施例Ｎｏ．５−１
【０２８０】
【化８６】
2014526525.tif 000099
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＳＯ（０．４５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびΝ，Ν’−ジスクシンイミジルカルボネート（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。１−［（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３−２、５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５時間撹拌した。試料をＤＭＳＯ  １ｍＬに希釈し、質量感応式逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−４．０１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ４Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４６９、実測値：４６９。
【０２８１】
表５に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．５−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２４に従って調製した。
【０２８２】
【表８】
2014526525.tif 000100
2014526525.tif 000101
2014526525.tif 000102
2014526525.tif 000103
2014526525.tif 000104
2014526525.tif 000105
2014526525.tif 000106
表６に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．５−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２４に従って調製した。
【０２８３】
【表９】
2014526525.tif 000107
2014526525.tif 000108
2014526525.tif 000109
2014526525.tif 000110
2014526525.tif 000111
表７に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．５−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２４に従って調製した。
【０２８４】
【表１０】
2014526525.tif 000112
2014526525.tif 000113
2014526525.tif 000114
2014526525.tif 000115
2014526525.tif 000116
スキームＮｏ．２４
実施例Ｎｏ．６−１
【０２８５】
【化８７】
2014526525.tif 000117
１−［（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
反応バイアルに（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−イウムトリフルオロアセテート（実施例３−１、２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−カルボアルデヒド（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３０ｍｇ、０．０２０ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応容器を密閉し、撹拌しながら５０℃に１２時間加熱した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（０〜９５％アセトニトリル：水、０．１％ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ調節剤）によって直接精製し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２１、実測値：４２１。
【０２８６】
表８に示す以下のものは、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．６−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２４に従って調製した。
【０２８７】
【表１１】
2014526525.tif 000118
2014526525.tif 000119
2014526525.tif 000120
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2014526525.tif 000126
スキームＮｏ．２４
実施例Ｎｏ．７−１
【０２８８】
【化８８】
2014526525.tif 000127
１−［（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
無水ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中の１，３−チアゾール−５−イルメタノール（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、ホスゲン（２０％トルエン）（０．３１ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）を溶液に緩やかに添加した。反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をジオキサン（０．１５ｍＬ）および（０．１５ｍＬ）に溶解して、次に炭酸セシウム（１７９ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）および１−［（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例３−１、３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後６０℃に２４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、粗反応混合物をＤＭＳＯ  ２ｍＬに希釈し、質量感応式逆相クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−４．０１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：４２６、実測値：４２６。
【０２８９】
表９に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．７−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２４に従って調製した。
【０２９０】
【表１２】
2014526525.tif 000128
実施例Ｎｏ．８−１
スキームＮｏ．２７
【０２９１】
【化８９】
2014526525.tif 000129
１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０２９２】
【化９０】
2014526525.tif 000130
段階Ａ：１−（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２１−１および２１−３）
３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体Ｎｏ．２０−４、０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボニトリル（中間体Ｎｏ．１４、０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と合わせ、その後９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調節剤）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、２つの表題化合物を得た。
【０２９３】
中間体Ｎｏ．２１−１：最初に溶出するジアステレオマー、１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６、実測値：３４６。
【０２９４】
中間体Ｎｏ．２１−２：２番目に溶出するジアステレオマー、１−（（３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４６、実測値：３４６。
【０２９５】
表１０に示す以下の中間体は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、中間体Ｎｏ．２１−１およびＮｏ．２１−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２５および２７に従って調製した。
【０２９６】
【表１３】
2014526525.tif 000131
2014526525.tif 000132
段階Ｂ：１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．４ｍＬ）に溶解し、周囲温度で激しく撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、生じた混合物を周囲温度で３時間維持した。次に混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を再び１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調節剤）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ）；２．５２−２．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８、実測値：３７８。
【０２９７】
表１１に示す以下の中間体および実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．８−１について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２５、２６および２７に従って調製した。
【０２９８】
【表１４】
2014526525.tif 000133
2014526525.tif 000134
実施例Ｎｏ．９−１および９−２
スキームＮｏ．２８
【０２９９】
【化９１】
2014526525.tif 000135
１−（（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３００】
【化９２】
2014526525.tif 000136
段階Ａ：３−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体１８、１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に７０℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いたシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ  １Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３３（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
段階Ｂ：１−（（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（９７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（８５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を窒素下に６０℃で２時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中２〜４％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得て、次にこれを分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘキサン（０．２％ＴＥＡ）中１５％ＩＰＡ（０．２％ＴＥＡ））によって分離し、以下を得た：
実施例９−１：１−（（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３０．８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），．４．６５−４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２，１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例９−２：１−（（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３０．８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），．４．６５−４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．５，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２，１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
表１２に示す以下の実施例は、上述した中間体を利用するがこれらに限定されない、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．９−１および９−２について述べたのと同様の手順によりスキームＮｏ．２８に従って調製した。
【０３０４】
【表１５】
2014526525.tif 000137
2014526525.tif 000138
2014526525.tif 000139
2014526525.tif 000140
2014526525.tif 000141
2014526525.tif 000142
2014526525.tif 000143
スキームＮｏ．２９
実施例Ｎｏ．１０−１および１０−２
【０３０５】
【化９３】
2014526525.tif 000144
１−（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒおよび３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−シアノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドならびに１−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓおよび２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（中間体２０−６、０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中で２−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（中間体１９−１および１９−２、０．１０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０７５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と合わせ、９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ調節剤）によって精製した。所望画分を同定し、合わせて、凍結乾燥し、表題化合物を得た。
【０３０６】
実施例１０−１：１−（（３Ｒ，４Ｓ，６Ｒおよび３Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−４−シアノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ）；４．５８−４．６４（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０−３．７７（ｍ，３Ｈ）；２．１９−２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５、実測値：３４５。
【０３０７】
実施例１０−２：１−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓおよび２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３４５、実測値：３４５。
【０３０８】
スキーム１５、１８および２２
実施例Ｎｏ．１１−１および１１−２
【０３０９】
【化９４】
2014526525.tif 000145
１−［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【０３１０】
【化９５】
2014526525.tif 000146
段階Ａ：３−アミノ−１−（３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
エタノール（５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（中間体１７、５００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に７０℃で一晩撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中２〜５％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、３−アミノ−１−（３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドジアステレオマーの混合物を黄色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ２３６；
段階Ｂ：１−［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の３−アミノ−１−（３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１０３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびｔ−Ｂｕ  ＸＰｈｏｓ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を窒素下に６０℃で１時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中１〜２％メタノールを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮΗ３・Ｈ２Ｏを含む３０〜４５％ＭｅＣＮ／水の勾配溶出を用いる）によって精製し、表題化合物をラセミ混合物として得て、これをキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＤ  ２．１×２５ｃｍ、０．２５％ジメチルエチルアミンを含む２９％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によって成分エナンチオマーに分割した。
【０３１１】
実施例Ｎｏ．１１−１：最初に溶出するエナンチオマー；１−［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１２】
実施例Ｎｏ．１１−２：２番目に溶出するエナンチオマー；１−［（３Ｓ，４Ｓまたは３Ｒ，４Ｒ）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド：ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ  ３３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５０（ｔｄ，Ｊ＝１１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
キラル分割
以下の実験手順は、本発明のエナンチオ純粋な実施例のキラル分割および単離を例示する。以下の実施例は説明だけを目的とし、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０３１４】
実施例Ｎｏ．１２−１および１２−２
【０３１５】
【化９６】
2014526525.tif 000147
１−（（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（３Ｓ，４Ｒおよび３Ｒ，４Ｓ）−４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．８−６）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＢ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
【０３１６】
実施例１２−１：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから最初に溶出するエナンチオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９−７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４、実測値：３６４。
【０３１７】
実施例１２−２：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから２番目に溶出するエナンチオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７４−７．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９−７．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２−４．２４（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３６４、実測値：３６４。
【０３１８】
実施例Ｎｏ．１３−１および１３−２
【０３１９】
【化９７】
2014526525.tif 000148
１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（３Ｒ，４Ｓおよび３Ｓ，４Ｒ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．８−２）をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＯＪ−Ｈ、２．１×２５ｃｍ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
【０３２０】
実施例Ｎｏ．１３−１：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから最初に溶出するエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．７８−４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８、実測値：３７８。
【０３２１】
実施例Ｎｏ．１３−２：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから２番目に溶出するエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１４（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．７８−４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８、実測値：３７８。
【０３２２】
表１３に示す以下の実施例は、有機合成の当業者によって実施され得る、実施例Ｎｏ．１３−１および１３−２に従って調製した。
【０３２３】
【表１６】
2014526525.tif 000149
実施例１４−１および１４−２
【０３２４】
【化９８】
2014526525.tif 000150
１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（実施例Ｎｏ．８−１０）をキラルＳＦＣ（Ｌｕｘ−４カラム、２．１×２５ｃｍ、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分）によって成分エナンチオマーにキラル分割した。所望画分を同定し、合わせて、減圧下で濃縮し、表題化合物の鏡像異性的に純粋な試料を得た。
【０３２５】
実施例１４−１：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから最初に溶出するエナンチオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６−４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８、実測値：３７８。
【０３２６】
実施例１４−２：１−（（３Ｒ，４Ｒまたは３Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、カラムから２番目に溶出するエナンチオマー。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０６−４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６９−３．７１（ｍ，１Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値：３７８、実測値：３７８。
【０３２７】
生物学的検定法
Ｊａｋ生化学的ＨＴＲＦ検定プロトコル
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２の活性を阻害する化合物の能力を、ＨＴＲＦ形式の生化学的アッセイにおいて各々の酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＪＡＫ１  Ｎｏ．Ｍ４２９０、ＪＡＫ２  Ｎｏ．Ｍ４２９０、ＪＡＫ３  Ｎｏ．Ｍ４２９０、Ｔｙｋ２  Ｎｏ．Ｍ４２９０）についての組換え精製ＧＳＴ標識触媒ドメインを使用して測定した。反応は、共通のペプチド基質、ＬＣＢ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＷ−ＮＨ２（社内）を使用した。基本的なアッセイプロトコルは以下のとおりである：最初に、ＤＭＳＯ中の希釈化合物２５０ｎＬを、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５アコースティックディスペンサーを用いてドライ３８４ウェルＢｌａｃｋプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｎｏ．７８１０７６）のウェルに分注した。その後の試薬の添加にはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｂｒａｖｏを使用した。次に、１Ｘアッセイ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎキナーゼ緩衝液Ｎｏ．ＰＶ３１８９、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ）中の１．１１Ｘ酵素および１．１１Ｘ基質１８μＬをウェルに添加し、振とうして、その後周囲温度で３０分間プレインキュベートし、化合物の結合を平衡させた。平衡後、１Ｘアッセイ緩衝液中の１０Ｘ  ＡＴＰ  ２μＬを添加して、キナーゼ反応を開始させ、プレートを振とうして、次に周囲温度で１２０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、２Ｘ停止緩衝液（ストレプトアビジン−Ｄｙｌｉｇｈｔ  ６５０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｏ．８４５４７Ｂ／１００ｍＬ）、Ｅｕ標識ｐＹ２０抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｎｏ．ＡＤ００６７）、ＥＤＴＡ、ＨＥＰＥＳおよびＴｒｉｔｏｎ）２０μＬを添加して、反応をクエンチングした。プレートを振とうし、遠心分離して、次に周囲温度で６０分間インキュベートし、その後Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（λｅｘ＝３３７ｎｍ、λｅｍ＝６６５および６１５ｎｍ、ＴＲＦ遅延時間＝２０μ秒）で読み取った。ＨＴＲＦシグナル＝１０，０００＊６６５ｎｍの読み取り値／６１５ｎｍの読み取り値。
未処理対照に標準化した後、各化合物濃度でのＨＴＲＦシグナルの阻害パーセントを計算した。阻害パーセント対化合物濃度の対数のプロットは、ＩＣ５０値を計算するための４パラメータ用量反応方程式に合致した。
【０３２８】
最終反応条件は以下のとおりであった：
【０３２９】
【表１７】
2014526525.tif 000151
試験した化合物濃度は、１４９６、４９９、１７５、４９．９、１８．７、６．２、２．１、０．７５、０．２４、０．０７５および０．０１２５ｎＭであり、残留ＤＭＳＯは１．２５％であった。
【０３３０】
生物学的データ
本発明の実施例を、上述したようにＪＡＫ１およびＪＡＫ２インビトロ結合アッセイにおいて評価した。表１４は、本発明に関して開示されたＪＡＫ１  ＩＣ５０値およびＪＡＫ２  ＩＣ５０値を示す。
【０３３１】
【表１８】
2014526525.tif 000152
2014526525.tif 000153
2014526525.tif 000154
2014526525.tif 000155
2014526525.tif 000156
2014526525.tif 000157
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月4日(2014.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014526525.tif 000159
［式中、
ＲａおよびＲ４は、水素およびＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、２、３または４であり；
Ｘは、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択され、ここで少なくとも１つのＸは炭素以外であり；
Ａは、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル、
アリールＣ０−１０アルキルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル
から各々独立して選択され；
ここでＲ２およびＲ３の各々は、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで独立して置換されており；
Ｒ５ａは、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ０−１０）ヘテロアルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から選択され；
ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよく、Ｒ６は、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
アリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキル（Ｃ０−１０）アルキルアミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ１−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、
（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
−（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｎ（Ｃ０−１０アルキル）１−２、
Ｃ１−４アシルアミノＣ０−１０アルキル、
ヒドロキシ、
Ｃ１−１０アルコキシ、
シアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され；ならびに
Ｒ６は、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
ＲａおよびＲ４が各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ａが、
水素、
ハロゲン、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−ｌＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルケニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
アリールＣ２−１０アルキニル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
ヘテロアリールＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル（オキシ）０−１（カルボニル）０−１Ｃ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（カルボニル）０−１オキシＣ０−１０アルキル、
（（Ｃ０−１０）アルキル）１−２アミノカルボニルオキシ、
Ｃ１−１０アルキルアミノ（オキシ）０−１カルボニルＣ０−１０アルキル、
Ｃ１−１０アルキル（オキシ）０−１カルボニルアミノＣ０−１０アルキル、
−ＣＯ２（Ｃ０−１０アルキル）、
−（Ｃ０−１０アルキル）ＣＯ２Ｈ、
オキソ（＝Ｏ）、
Ｃ０−１０アルキルスルホニル、
Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル、
Ｃ３−８シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、
−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、
−ＳＯ２ＣＦ３、
−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、
Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、
アミノ、
（Ｃ０−１０アルキル）１−２アミノ、
ヒドロキシ、
Ｃ０−１０アルキルアルコキシ、
シアノ、
Ｃ１−６アルキルシアノ、および
Ｃ１−６ハロアルキル
から独立して選択され、ここでＲ５ａが、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ６で各々置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ３が、水素、Ｃ１−１０アルキル、（Ｃ３−８）ヘテロシクロアルキルＣ０−１０アルキル、およびＣ３−８シクロアルキルＣ０−１０アルキルから選択され、ここでＲ１およびＲ３の各々が、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで独立して置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ群が、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（アミノカルボニル）−３−アニリノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−カルバモイル−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−４−シアノピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−３−シアノピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３，３−ジメチルブチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−アミノシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−ピロリジン−１−イルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート；
２−（ジメチルアミノ）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−メチルピペリジン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ブト−３−イン−１−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フェニルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−カルボキシレート、
シクロペンチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロフラン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−フェニルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロヘキシル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−メトキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シアノ−２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（１−メチルシクロプロピル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−フルオロエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジメチルプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
シクロプロピルメチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
ベンジル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メトキシエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−エトキシ−２−オキソエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−（ジメチルアミノ）エチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−モルホリン−４−イルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
［１−（シアノメチル）シクロプロピル］メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
オキセタン−３−イル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−シクロプロピルエチル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル−３−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル−４−｛４−カルバモイル−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−３−シアノピペリジン−１−カルボキシレート、
１−［４−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−｛［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）シクロブチル］メチル｝ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛（４−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピリダジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（ピラジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（３−シアノ−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メトキシシクロブチル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛３−シアノ−１−［（３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［３−シアノ−１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノ−１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−３−イル］−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−｛４−シアノ−１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（７−クロロキノリン−３−イル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（１−メトキシ−１−メチルエチル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−［（４−シアノフェニル）アミノ］−１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−［（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−［４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−３−（｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル］フェニル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（（３−シアノ−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン４−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
および
１−（４−シアノ−４−メチル−１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）−３−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
を含む、Ａ群の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
ＪＡＫ媒介性疾患の治療のための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項８】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善され得る哺乳動物における状態を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物であって、前記状態が関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される、該医薬組成物。
【請求項９】
前記状態が関節炎である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記状態が喘息または閉塞性気道疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記状態が、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、回帰性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および気腫から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記状態が自己免疫疾患または障害である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
喘息の治療を必要する哺乳動物において喘息を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１５】
関節炎の治療を必要する哺乳動物において関節炎を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１６】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項１７】
ヤヌスキナーゼＪＡＫ２に比べてＪＡＫ１の選択的阻害によって改善される疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体および第二の活性物質の使用。
【請求項１８】
Ｒ５が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、クロマニル、イソクロマニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル、イミダゾ（２，１−ｂ）（１，３）チアゾール、およびベンゾ−１，３−ジオキソリル、フェニル、インデニルおよびナフタレニルから選択され、ここでＲ５が、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、フェニル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール、ピリンジニル、キノリニル、イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３，ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、およびベンゾ［ｂ］チオフェンから選択され、ここでＲ５が、０、１、２、３または４個の置換基Ｒ５ａで置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ジメチルブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルおよびシクロブチルから独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５ａが、水素、ブチニルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、３，３ジメチルブチルオキシカルボニル、メチルエチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、オキセタニルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、ピロリジニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、ジメチルプロピルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ピプラジニニルエチルオキシカルボニル、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル、ピペリジニルオキシカルボニル、ピラゾリルエチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、オキセタニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、メチルプロピルオキシカルボニル、ピラジニルメチル、イソオキサゾリルメチル、１，３−オキサゾリルメチル、ピラゾリルメチル、１，３−チアゾリルメチル、ピリジニルメチル、シクロブチルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルエチル、イミダゾリルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、テトラヒドロフラニルメチル、ピリダジニルメチル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリルメチル、オキソ、メチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、スルホニル、（トリフルオロメチル）スルホニル、メトキシ、ヒドロキシエチル、リフルロエチル、メチルエチル、（ジフルオロメチル）エチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジフルオロメチル、ジメチルアミノカルボニル、シアノ、およびエトキシから独立して選択され、ここでＲ５ａは、０、１、２、３または４個のＲ６で独立して置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６は、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、オキソ、ヒドロキシル、メトキシ、シクロプロピル、エトキシカルボニル、シアノ、フルオロメチル、メチルエチルヒドロキシ、エチル、およびジフルオロメチルから独立して選択され、ここでＲ６は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ０−６）アルキルＣＮ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−６）アルキル、Ｃ１−１０アルキルスルホニル、Ｃ１−１０ヘテロアルキルスルホニル、オキソ（Ｏ＝）、（Ｃ３−８）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−８）シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）１−２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、−Ｃ１−１０アルキルスルフィニル、−ＯＳｉ（Ｃ１−１０アルキル）３、−Ｏ（０−１）（Ｃ１−１０）ハロアルキル、およびＮＨ２から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【国際調査報告】
2014526525.tif 000160
2014526525.tif 000161
2014526525.tif 000162
2014526525.tif 000163
2014526525.tif 000164