(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける癌の処置方法、およびそのような処置に有用である医薬的組合せに関する。特に、この方法は、プロテアソーム阻害化合物、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェン‐カルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤を、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌の処置方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）プロテアソーム阻害化合物、
（ｉｉ）下記構造（ＩＩ）：
【化１】
2014507412.tif 000022
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および、
（ｉｉｉ）含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤
を含んでなる、組合せ。
【請求項２】
（ｉ）下記構造（Ｉ）：
【化２】
2014507412.tif 000023
を有する化合物、および
（ｉｉ）一塩酸塩の形態の構造（ＩＩ）：
【化３】
2014507412.tif 000024
を有する化合物を含んでなる、組合せ。
【請求項３】
１もしくは複数の薬学的に許容可能な担体と共に、請求項１または２に記載の組合せを含んでなる、組合せキット。
【請求項４】
構造（ＩＩ）を有する化合物の量が、５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される量であり、該量が１日１回投与されるように用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項５】
癌の処置のための、１もしくは複数の医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項６】
処置を必要とするヒトにおいて、癌を処置する方法であって、
治療有効量のボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の組合せを、それを必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せを、ある指定間隔内で投与し、また前記組合せを、ある期間にわたって投与する、方法。
【請求項７】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の量が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与され、およびボルテゾミブが０．５〜１．３ｍｇ／ｍ２から選択される量で、１週間に１回または２回、静脈内投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、７日間のうちの１または２日間、互いに１２時間以内に投与され、前記７日間のうちの残りの日については、Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、これに続いて、繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌
から選択される癌の処置を、
処置を必要とするヒトに行なう方法であって、治療有効量のボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の組合せを、処置を必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せを、ある指定内で投与し、また前記組合せをある投与期間にわたって投与する、方法。
【請求項１１】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与され、およびボルテゾミブが０．５〜１．３ｍｇ／ｍ２から選択される量で、１週間に１回または２回、静脈内投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、７日間のうちの１または２日間、互いに１２時間以内に投与され、前記７日間のうちの残りの日については、Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、これに続いて、繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌
から選択される癌の処置を、処置を必要とするヒトに行なう方法であって、治療有効量のボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の組合せを、処置を必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せの前記化合物が、順次に投与される、方法。
【請求項１９】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、該量が１日１回投与され、およびボルテゾミブが、０．５〜１．３ｍｇ／ｍ２から選択される量で、１週間に１回または２回、静脈内投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ボルテゾミブが、連続する１〜３０日間投与され、続いて１〜１４日間の休薬日を置いてもよく、続いてＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、１〜３０日間投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
ボルテゾミブが、連続する１から２１日間投与され、続いて３から１０日間の休薬日を置いてもよく、続いて、Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、１〜２１日間投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、多発性骨髄腫である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、７日間のうちの２日間、互いに１２時間以内に投与され、前記７日間のうちのその他の日の間は、ボルテゾミブが単独で投与され、これに続いて繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項２９】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、７日間のうちの２日間、互いに１２時間以内に投与され、前記７日間のうちのその他の日の間は、ボルテゾミブが単独で投与され、これに続いて、繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項１２に記載の方法。
【請求項３０】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、連続する５日間、互いに１２時間以内に投与され、続いて、連続する２日間、ボルテゾミブが投与され、これに続いて繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項３１】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、連続する５日間、互いに１２時間以内に投与され、続いて、連続する２日間、ボルテゾミブが投与され、これに続いて繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項１２に記載の方法。
【請求項３２】
ボルテゾミブおよびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、連続する５日間、互いに１２時間以内に投与され、続いて、ボルテゾミブが１週間に１回投与され、これに続いて繰り返し投与の１もしくは２サイクル以上を行ってもよい、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、哺乳類における癌の処置方法、およびそのような処置に有用である組合せに関する。特に、この方法は、プロテアソーム阻害化合物、およびＡｋｔ阻害剤：Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤を含む新規な組合せ；その組合せを含む医薬組成物；ならびに癌の処置におけるそのような組合せを用いる方法に関する。
【０００２】
背景技術
一般に、癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程が制御不能になることから生じる。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、循環器疾患、および癌などの種々の疾患の病理発生において非常に重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる、最もよくに研究されている経路の一つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である（Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993）。
【０００３】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、循環器疾患、および癌などの種々の疾患の病理発生において非常に重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なアポトーシス促進性および抗アポトーシス性遺伝子産物が識別されてきている。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ‐ｘＬなど抗アポトーシス性遺伝子の発現は、様々な刺激によって誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどのアポトーシス促進性遺伝子の発現は、プログラム細胞死を引き起こす（Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ‐３、カスパーゼ‐７、カスパーゼ‐８、およびカスパーゼ‐９などを含むカスパーゼ‐１関連プロテイナーゼによって媒介される（Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)）。
【０００４】
ホスファチジルイノシトール３’‐ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節にとって重要であると考えられる（Kulik et al. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997)；Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997)；Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997)；Hemmings Science, 275:628-630 (1997)；Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)）。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、およびインスリン様成長因子‐１（ＩＧＦ‐Ｉ）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することによって、様々な条件下での細胞生存を促進する（Kulik et al. 1997、Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）‐トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）‐Ｐ３）の産生を引き起こし、次にこれが、プレクストリン相同（ＰＨ）‐ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔと結合してその活性化を促進する（Franke et al Cell, 81:727-736 (1995)；Hemmings Science, 277:534 (1997)；Downward, Curr. Opin. Cell Biol.  10:262-267(1998)；Alessi et al., EMBO J. 15:6541-6551 (1996)）。ＰＩ３Ｋの特異的な阻害剤またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を消滅させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）が、上流キナーゼによってＡｋｔ／ＰＫＢの活性を遮断したことがこれまでに開示されている。加えて、構成的に活性であるＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入により、通常は細胞がアポトーシス細胞死を起こす条件下にて、細胞の生存が促進される（Kulik et al. 1997、Dudek et al. 1997）。
【０００５】
ヒト腫瘍中のＡｋｔレベルの分析により、Ａｋｔ２が、非常に数多くの卵巣癌（J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)）および膵臓癌（(J. Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）にて過剰発現されることが示された。同様に、Ａｋｔ３は、乳癌および前立腺癌細胞株にて過剰発現されることが見出された（Nakatani et al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999)）。Ａｋｔ‐２が、卵巣癌の１２％で過剰発現されること、およびＡｋｔの増幅が、未分化腫瘍の５０％で特に多く発生することが実証され、これは、Ａｋｔが腫瘍の悪性度にも関連している可能性を示唆している（Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。乳癌、卵巣癌、および前立腺癌において、Ａｋｔ１キナーゼ活性の増加が報告されている（Sun et al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001)）。
【０００６】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）‐Ｐ３の３’リン酸を特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異は、カウデン病などのヒト癌症候群の原因である（Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)）。ＰＴＥＮは、ヒト腫瘍において高い割合で取り除かれ、機能性ＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞株は、活性化Ａｋｔの上昇されたレベルを示す（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Guldberg et al. Cancer Research 57: 3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57: 4736-4738 (1997)）。
【０００７】
これらの観察結果から、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成および／もしくは癌における細胞の生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を担っていることが実証される。
【０００８】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販されているか、または癌の処置において研究されている。
【０００９】
癌の影響を受けている個体のより効果的な、および／または向上された処置を提供する、新規な処置方法を提供することは有用であろう。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一つの実施形態は、
（ｉ）プロテアソーム阻害化合物、
（ｉｉ）下記構造（ＩＩ）：
【化１】
2014507412.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに、
（ｉｉｉ）含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤
を含んでなる組合せを提供する。
【００１１】
本発明の一つの実施形態は、
（ｉ）プロテアソーム阻害化合物、および、
（ｉｉ）下記構造（ＩＩ）：
【化２】
2014507412.tif 000003
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組合せを提供する。
【００１２】
本発明の一つの実施形態は、
（ｉ）下記構造（Ｉ）：
【化３】
2014507412.tif 000004
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）下記構造（ＩＩ）：
【化４】
2014507412.tif 000005
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに、
（ｉｉｉ）含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤
を含んでなる組合せを提供する。
【００１３】
本発明の一つの実施形態は：
（ｉ）下記構造（Ｉ）：
【化５】
2014507412.tif 000006
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、
（ｉｉ）下記構造（ＩＩ）：
【化６】
2014507412.tif 000007
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩
を含んでなる組合せを提供する。
【００１４】
本発明の一つの実施形態は、処置を必要とするヒトにおいて、癌を処置する方法を提供し、その方法は、プロテアソーム阻害化合物、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤の組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトにin vivo投与することを含む。
【００１５】
本発明の一つの実施形態は、処置を必要とするヒトにおいて、癌を処置する方法を提供し、その方法は、プロテアソーム阻害化合物、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩の組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
ここで、この組合せを、ある指定間隔（specified period）内で投与し、またこの組合せが、ある投与期間（duration of time）にわたって投与する。
【００１６】
本発明の一つの実施形態は、処置を必要とするヒトにおいて、癌を処置する方法を提供し、その方法は、プロテアソーム阻害化合物およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩の組合せの治療有効量を、それを必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
ここで、この組合せの化合物は、順次に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、多発性骨髄腫細胞株におけるボルテゾミブと、化合物Ｃとの組合せを示す。
【図２】図２は、ＮＣＩ‐Ｈ９２９多発性骨髄腫細胞異種移植におけるボルテゾミブと、化合物Ｃとの組合せを示す。
【図３】図３は、ＲＰＭＩ‐８２２６多発性骨髄腫細胞異種移植におけるボルテゾミブと、化合物Ｃとの組合せを示す。
【発明の具体的説明】
【００１８】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せに関する。適切には、方法は、
下記構造Ｉ：
【化７】
2014507412.tif 000008
で表される化合物であるプロテアソーム阻害化合物、適切にはボルテゾミブ（Velcade（商標））（以降、化合物Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩；
および、下記構造ＩＩ：
【化８】
2014507412.tif 000009
で表される化合物であるＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェン‐カルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩（以降、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩の同時投与によって癌を処置する方法に関する。
【００１９】
化合物Ａは、癌の処置用として市販されている。化合物Ａは、一般名ボルテゾミブおよび商品名Velcade（商標）として知られている。
【００２０】
化合物Ｂは、その薬学的に許容可能な塩と共に、ＡＫＴ活性の阻害剤として、特に癌の処置において有用であるとして、その全開示事項が引用することにより本明細書の開示の範囲とされる国際出願日２００８年２月７日、国際公開番号ＷＯ２００８／０９８１０４号公報、および国際公開日２００８年８月１４日を有する国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号公報に開示および請求されており、化合物Ｂは、実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号公報に記載のようにして作製することができる。
【００２１】
適切には、化合物Ｂは、塩酸塩の形態である。塩の形態は、当業者であれば、２０１０年１月２８日出願の公開日２０１０年８月５日を有する米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０１９７７５４Ａ１号公報の記載から作製することができる。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ｃ」の用語は、Ｎ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩を意味する。
【００２３】
本発明の組合せの治療有効量の投与は、組合せが、成分化合物の治療有効量を個々に投与した場合と比較して、以下の改善された特性の一つ以上：ｉ）最活性単一剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗効果的または高相乗効果的抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルが低減され、抗癌活性が向上される投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）処置ウィンドウの拡大、またはｖｉ）成分化合物の一方もしくは両方の生体利用度の向上、を提供するという点で、個々の成分化合物よりも有利である。
【００２４】
本発明の化合物は、一つ以上のキラル原子を含有していてよく、またはそうでなければ、２つのエナンチオマーとして存在することが可能であってもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が、プロテアーゼ阻害化合物、適切には化合物Ａ、およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物Ｂ、およびその薬学的に許容可能な塩、ならびに用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤の範囲内に含まれることも理解される。
【００２５】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩、および／または化合物Ｂもしくはその塩、および用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してよい。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。適切な溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。適切には、用いられる溶媒は、薬学的に許容可能な溶媒である。適切には、用いられる溶媒は水である。
【００２６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当業者によって容易に作製される。
【００２７】
また、化合物Ａ、もしくはその薬学的に許容可能な塩、ならびに／または、化合物Ｂもしくはその薬学的に許容可能な塩、または用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤がプロドラッグとして投与される本発明の組合せを用いた癌を処置する方法も、本明細書にて考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、当業者によって容易に作製される。
【００２８】
投与プロトコルについて言及される場合、「日」、「１日あたり」などの用語は、深夜０時から次の日の深夜０時までのカレンダー上の１日の間の時間のことである。
【００２９】
本明細書で用いられる場合、「処置」の用語およびその派生語は、治療的治療法を意味する。特定の病状に関連して、処置とは：（１）その病状の生物学的発現の一つ以上の病状の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくはその原因である生物学的カスケードにおける一つ以上の地点への、または（ｂ）病状の生物学的発現の一つ以上への干渉、（３）病状もしくはその処置に関連する症状、影響、または副作用の一つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的発現の一つ以上の進行の遅延、を意味する。予防的治療法も、それによって考慮される。当業者であれば、「予防」が、絶対的な用語でないことは理解されるであろう。医学において、「予防」とは、病状もしくはその生物学的発現の可能性または重篤度を実質的に減少させるために、または、そのような病状もしくはその生物学的発現の開始を遅延させるために、薬物を予防的に投与することを意味する。予防的治療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合、または対象が発癌物質に曝露した場合など、対象が癌を発症する高いリスクを有すると見なされる場合に適切である。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または医薬剤、または組合せの量を意味する。さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防、もしくは寛解、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下という結果をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の向上に有効である量も含む。
【００３１】
「組合せ」の用語、およびその派生語は、特に断りのない限り、化合物Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩、および用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤の治療有効量の同時投与、またはいずれかの方法による別々の順次投与のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物は、局所投与されてよく、他方の化合物は、経口投与されてよい。適切には、両化合物が、経口投与される。適切には、化合物Ａは静脈内投与され、化合物Ｂは経口投与される。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「組合せキット」の用語は、本発明に従う、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤の投与に用いられる１もしくは複数の医薬組成物を意味する。２つの化合物が同時に投与される場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩を、錠剤などの単一の医薬組成物中に、または、別々の医薬組成物中に含有していてよい。これらの化合物が同時に投与されない場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤を、別々の医薬組成物中に含有する。組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩を、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に、または別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含んでいてよい。
【００３３】
一つの態様では、以下の成分：
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ａ、またはその薬学的に許容可能な塩；ならびに、
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容可能な塩
を含む組合せキットが提供される。
【００３４】
本発明の一つの実施形態では、組合せキットは、以下の成分：
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩；ならびに、
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩
を含み、
ここで、これらの成分は、順次の、別々の、および／または同時の投与に適する形態で提供される。
【００３５】
一つの実施形態では、組合せキットは：
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の容器；ならびに、
薬学的に許容可能な担体と会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第二の容器、ならびに、前記第一および第二の容器を収容するための容器手段
を含む。
【００３６】
「組合せキット」はまた、用量および投与の指示書などの指示書と共に提供されてもよい。そのような用量および投与の指示書は、薬物製品ラベルを例とする医師へ提供される種類のものであってよく、またはそれらは、患者への指示書などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ａ２」とは、化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩、または本明細書で定められる別のプロテアソーム阻害剤、適切には化合物Ａを意味する。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００３９】
本発明の一つの実施形態において、化合物Ｂは、８‐［４‐（１‐アミノシクロブチル）フェニル］‐９‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｆ］‐１，６‐ナフチリジン‐３（２Ｈ）‐オンによって置き換えられ；これは、以下の構造を有する（塩化物塩として示す）：
【化９】
2014507412.tif 000010
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、化合物Ｂ２は、８‐［４‐（１‐アミノシクロブチル）フェニル］‐９‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｆ］‐１，６‐ナフチリジン‐３（２Ｈ）‐オンまたはその薬学的に許容可能な塩によって置き換えられる。
【００４１】
化合物８‐［４‐（１‐アミノシクロブチル）フェニル］‐９‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｆ］‐１，６‐ナフチリジン‐３（２Ｈ）‐オンは、その薬学的に許容可能な塩と共に、ＡＫＴ活性の阻害剤として、特に癌の処置において有用であるとして、２００９年８月１８日発行の米国特許第７，５７６，２０９号公報に開示および請求されている。８‐［４‐（１‐アミノシクロブチル）フェニル］‐９‐フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４‐ｆ］‐１，６‐ナフチリジン‐３（２Ｈ）‐オンは、米国特許第７，５７６，２０９号公報に記載のようにして作製することができる。
【００４２】
「プロテアソーム阻害化合物」、「プロテアソーム阻害剤」の用語、およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、ｐ５３タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用を遮断する化合物のクラスを意味する。いくつかのプロテアソーム阻害剤が市販されているか、または癌の処置において研究されている。本明細書での使用に適するプロテアソーム阻害剤としては、以下のものが挙げられる：
【００４３】
１．  ボルテゾミブ（Velcade（商標））、その薬学的に許容可能な塩を含む（Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11）。
ボルテゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１０】
2014507412.tif 000011
［（１Ｒ）‐３‐メチル‐１‐（｛（２Ｓ）‐３‐フェニル‐２‐［（ピラジン‐２‐イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸
【００４４】
２．  ジスルフィラム、その薬学的に許容可能な塩を含む（Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20）。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１１】
2014507412.tif 000012
１，１’，１’’，１’’’‐［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン
【００４５】
３．  没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、その薬学的に許容可能な塩を含む（Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74）。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１２】
2014507412.tif 000013
［（２Ｒ，３Ｒ）‐５，７‐ジヒドロキシ‐２‐（３，４，５‐トリヒドロキシフェニル）クロマン‐３‐イル］３，４，５‐トリヒドロキシベンゾエート
【００４６】
４．  サリノスポラミドＡ、その薬学的に許容可能な塩を含む（Feling et at., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7）。
サリノスポラミドＡは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１３】
2014507412.tif 000014
（４Ｒ，５Ｓ）‐４‐（２‐クロロエチル）‐１‐（（１Ｓ）‐シクロヘキサ‐２‐エニル（ヒドロキシ）メチル）‐５‐メチル‐６‐オキサ‐２‐アザビシクロ３．２．０ヘプタン‐３，７‐ジオン
【００４７】
５．  カーフィルゾミブ、その薬学的に許容可能な塩を含む（Kuhn DJ, et al, Blood, 2007, 110:3281-3290）。
カーフィルゾミブは、以下の化学構造および名称を有する。
【化１４】
2014507412.tif 000015
（ａＳ）‐ａ‐［（４‐モルホリニルアセチル）アミノ］ベンゼンブタノイル‐Ｌ‐ロイシル‐Ｎ‐［（１Ｓ）‐３‐メチル‐１‐［［（２Ｒ）‐２‐メチルオキシラニル］カルボニル］ブチル］‐Ｌ‐フェニルアラニンアミド
【００４８】
「追加の抗悪性腫瘍剤」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特に断りのない限り、癌を処置することが知られているか、または癌を処置することが知られている１もしくは複数の化合物と共に投与される場合に有用であることが知られているさらなる化合物を意味する。適切には、本明細書で用いられる追加の抗悪性腫瘍剤としては、ゲムシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、サリドマイド、Revlimid（商標）(レナリドマイド)、デシタビン、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ）、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、およびエルトロンボパグ（Ｐｒｏｍａｃｔａ（商標））が挙げられる。適切には、追加の抗悪性腫瘍剤は、多発性骨髄腫の処置に有用である薬剤である。
【００４９】
「指定間隔」の用語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与の間の時間間隔を意味する。特に断りのない限り、指定間隔は、同時投与を含んでよい。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、指定間隔は、１日の間の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の化合物の一方または両方が１日２回以上投与される場合、指定間隔は、ある特定の日における各化合物の第一の投与に基づいて算出される。指定期間の算出の際に、特定の日の間の第一の投与に続く本発明の化合物のすべての投与が考慮されるわけではない。
【００５０】
適切には、「指定間隔」以内に化合物が投与され、同時投与ではない場合、それらはいずれも、互いに約２４時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約２４時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約１２時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約１２時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約１１時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約１１時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約１０時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約１０時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約９時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約９時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約８時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約８時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約７時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約７時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約６時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約６時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約５時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約５時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約４時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約４時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約３時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約３時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約２時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約２時間となり；適切には、それらはいずれも、互いに約１時間以内に投与され、この場合、指定間隔は、約１時間となる。本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の約４５分未満の間隔での投与は、同時投与と見なされる。
【００５１】
適切には、本発明の組合せが、「指定間隔」の間に投与される場合、化合物は、「ある期間」にわたって同時投与される。
【００５２】
本明細書で用いられる「投与期間（duration of time）」の用語およびその派生語は、本発明の両化合物が、「指定間隔」内に、示された連続する日数の間、投与され、所望される場合は、それに続いて、いくつかの連続する日数の間、成分化合物のうちの一方のみが投与されることを意味する。特に断りのない限り、「投与期間」、および本明細書で述べる投与プロトコル全体は、処置の開始時に始まって処置の終了時に終わる必要はなく、必要であることは、連続する日数にわたる両化合物の投与、および所望される場合に行ってよい連続する日数にわたる成分化合物の一方のみの投与、または示された投与プロトコルが、処置を進める過程の間のある時点で行われることのみである。
【００５３】
「指定間隔」の投与に関して：
適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも１日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する２日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも２日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する３日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも３日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する５日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも５日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する７日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも７日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する１４日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも１４日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する３０日間、指定間隔内に投与され、この場合、投与期間は、少なくとも３０日となる。処置を進める過程の間に、両化合物が、３０日間を超える間にわたって指定間隔内に投与される場合、この処置は、慢性治療と見なされ、癌の状態の再評価または患者の病状の変化などの変化イベントによってそのプロトコルの改変が正当なものとなるまで継続される。
【００５４】
さらに「指定間隔」の投与に関して：
適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも２日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも２日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも３日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも３日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも４日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも４日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも５日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも５日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも６日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも６日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも７日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも７日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも８日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも３日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも４日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも５日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも６日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも７日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した６日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも８日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも９日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも４日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも５日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも６日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも７日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも８日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した６日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも９日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも１０日となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した５日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した６日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した７日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した８日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した１１日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した６日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した７日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した８日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した９日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した１０日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した７日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した９日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した１４日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した２１日間となり；適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３０日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、投与期間は、少なくとも連続した３７日間となる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、連続した１から３日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、連続した３から７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、連続した３から６日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、連続した１から４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、連続した５日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、連続した２日間、指定間隔内に投与され、これに続いて、連続した３から７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の１から３日間、指定間隔内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の２日間、指定間隔内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の２日間、指定間隔内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ｂ２単独の投与が行なわれる。適切には、処置を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の１日間、指定間隔内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ｂ２単独の投与が行なわれる。
【００５５】
さらに「指定間隔」の投与に関して  −  化合物Ａ２および化合物Ｂ２が、指定間隔に投与される場合、用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤は、処置を進める過程の間または本明細書で示される投与期間の間のいかなる時点で投与されてもよい。
【００５６】
適切には、これらの化合物が「指定間隔」の間に投与されない場合、それらは、順次に投与される。「順次投与」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、１日もしくは連続した２日間以上の間投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、１日もしくは連続した２日間以上の間順次に投与されることを意味する。また、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の順次投与の間に用いられる休薬日も、本明細書で考慮される。本明細書で用いられる場合、休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の数日間であり、この間、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されない。適切には、休薬日は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、および１４日間から選択される日数の期間である。
【００５７】
順次投与に関して：
適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１から３０日間投与され、続いて休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１から３０日間投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１から２１日間投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１から２１日間投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１から１４日間投与され、続いて、１から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１から１４日間投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する２から７日間投与され、続いて、２から１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する２から７日間投与される。
【００５８】
適切には、化合物Ｂ２が、順番の最初に投与され、続いて、休薬日があってもよく、続いて、化合物Ａ２が投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する１から２１日間投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２が、連続する１から２１日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する３から２１日間投与され、続いて、１から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３から２１日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する３から２１日間投与され、続いて、３から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３から２１日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する２１日間投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与され、続いて、１から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与され、続いて、３から１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与され、続いて、３から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与され、続いて、３から１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３日間にわたって投与される。
【００５９】
適切には、化合物Ａ２が、順番の最初に投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する１から２１日間投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１から２１日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する３から２１日間投与され、続いて、１から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３から２１日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する３から２１日間投与され、続いて、３から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３から２１日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する２１日間投与され、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与され、続いて、１から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する７日間投与され、続いて、３から１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する３日間投与され、続いて、３から１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する３日間投与され、続いて、３から１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する７日間投与され、続いて、化合物Ｂ２が、１日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する６日間投与され、続いて、化合物Ｂ２が、１日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、１日間投与され、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。適切には、化合物Ｂ２が、１日間投与され、続いて、化合物Ａ２が、連続する６日間投与される。
【００６０】
さらに「順次投与」に関して  −  化合物Ａ２および化合物Ｂ２が、順次に投与される場合、用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤は、処置を進める過程の間のいかなる時点で投与されてもよい。
【００６１】
「指定間隔」の投与、および「順次」の投与に続いて、繰り返し投与（repeat dosing）を行ってよく、または交互投与プロトコル（alternate dosing protocol）を行ってもよく、および繰り返し投与または交互投与プロトコルの前に、休薬日を置いてもよいことは理解される。
【００６２】
適切には、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、１日に１から４回投与される有効で無毒性の量である。適切には、化合物Ａ２の選択された量が、１日に２回投与される。適切には、化合物Ａ２の選択された量が、１日に１回投与される。適切には、化合物Ａ２の選択された量が、１週間に１回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２の選択された量が、１週間に２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Velcade（商標）であり、０．５から１．３ｍｇ／ｍ２より選択される量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、１ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、１．３ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、０．６ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、０．７ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、０．８ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。適切には、化合物Ａ２は、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）であり、０．９ｍｇ／ｍ２の量で、１週間に１回または２回静脈内投与される。
【００６３】
適切には、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇから約５００ｍｇより選択される量であり；適切には、その量は、約２５ｍｇから約４００ｍｇより選択され；適切には、その量は、約３０ｍｇから約３７５ｍｇより選択され；適切には、その量は、約３５ｍｇから約３５０ｍｇより選択され；適切には、その量は、約４０ｍｇから約３００ｍｇより選択され；適切には、その量は、約４５ｍｇから約２７５ｍｇより選択され；適切には、その量は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇより選択され；適切には、その量は、約５５ｍｇから約２２５ｍｇより選択され；適切には、その量は、約６０ｍｇから約２００ｍｇより選択され；適切には、その量は、約６５ｍｇから約１７５ｍｇより選択され；適切には、その量は、約７０ｍｇから約１５０ｍｇより選択され；適切には、その量は、約５０ｍｇから約３００ｍｇより選択され；適切には、その量は、約７５ｍｇから約１５０ｍｇより選択され；適切には、その量は、約１００ｍｇである。従って、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇから約５００ｍｇより選択される量である。例えば、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇであってよい。適切には、化合物Ｂ２の選択された量が、１日に２回投与される。適切には、化合物Ｂ２の選択された量が、１日に１回投与される。
【００６４】
本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２について指定される量はすべて、一用量あたりの、遊離または非塩化合物の投与される量として示される。
【００６５】
本発明の方法はまた、癌処置のその他の処置方法と共に用いられてもよい。
【００６６】
治療法に用いられる場合、本発明の組合せの治療有効量を、そのままの化学物質として投与し得ることも可能ではあるものの、この組合せを、１もしくは複数の医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２、ならびに一つ以上の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の組合せは、上述の通りである。（１もしくは複数の）担体は、製剤のその他の成分と適合性を有すること、医薬製剤化が可能であること、およびそのレシピエントにとって有害ではないこと、という点で、許容されるものである必要がある。本発明の別の態様によると、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を、一つ以上の薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬製剤を作製するための工程も提供される。上記で示されるように、用いられる医薬的組合せのそのような要素は、別々の医薬組成物として提供されてよく、または一つの医薬製剤として一緒に製剤されてもよい。
【００６７】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。当業者には公知であるように、単位用量あたりの活性成分の量は、処置される病状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病状に応じて異なる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の一日量もしくはサブ用量（sub-dose）、またはその適切な一部分を含有するものである。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製されてもよい。
【００６８】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、適切ないかなる経路によって投与されてもよい。適切な経路としては、経口、直腸内、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの病状、および処置される癌によって様々であり得ることは理解されるであろう。また、投与される剤の各々は、同じまたは異なる経路で投与されてよいこと、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、医薬組成物／製剤として一緒に配合されてよいこと、も理解されるであろう。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、別々の医薬組成物として投与される。
【００６９】
本発明の化合物または組合せは、カプセル、錠剤、または注射製剤などの都合の良い剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、担体は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの長期放出物質を、単独でまたはワックスと共に含んでよい。固体担体の量は、広く様々であるが、適切には、単位用量あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであってよい。液体担体が用いられる場合、製剤は、適切には、シロップ、エリキシール、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
【００７０】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水など、経口用無毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組合せてよい。粉末は、化合物を適切な微小サイズに粉砕し、デンプンまたはマンニトールを例とする食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬担体と混合することによって作製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００７１】
上述の成分に加えて、製剤は、対象となる製剤の種類に関連する技術分野における従来のその他の剤を含んでよいことは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適するものとしては、香味剤を挙げることができる。
【００７２】
示したように、本発明の組合せ（化合物Ｂ２と組合せた化合物Ａ２）の治療有効量が、ヒトへ投与される。通常、投与される本発明の剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢および体重、処置を要する正確な病状、病状の重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む数多くの因子に応じて異なる。最終的には、治療有効量は、担当医師の判断によることになる。
【００７３】
本発明の組合せを、全体としては公知の手順に従って、効力、利点、および相乗特性について試験する。以下に例を示す。
【００７４】
方法：
雌ＳＣＩＤマウスに、１×１０６のＮＣＩ‐Ｈ９２９細胞、またはＲＰＭＩ‐８２２６細胞から発生させた小腫瘍フラグメント（いずれもヒト多発性骨髄腫）を皮下移植する。腫瘍体積が２００〜３００ｍｍ３に達した時点で、マウスをブロックランダム化して異なる処理群に分ける（ｎ＝８マウス／群）。マウスに、ＡＫＴ阻害剤、化合物Ｂ（本アッセイでは、化合物Ｂは塩酸塩の形態で用いる）を、研究の継続期間の間、１日１回（ＳＩＤ）、３０もしくは１００ｍｇ／ｋｇにて、または研究の継続期間の間、１日２回（ＢＩＤ）、３０ｍｇ／ｋｇにて、強制経口投与（oral gavage）により、２０％  ＰＥＧ‐４００、１％  ＤＭＳＯ水溶液として投与する。化合物Ａ２を、単独、または化合物Ｂとの組合せのいずれかにより、研究の継続期間の間、０．５または１．０ｍｇ／ｋｇにて、２回／週で腹腔内投与する。用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤も添加してよい。マウスの体重測定、およびカリパスによる腫瘍の測定を週２回行う。次の式を用いて腫瘍体積を算出する：腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２。腫瘍成長阻害の割合を、各日の腫瘍測定に基づき、次の式を用いて算出する：１００×［１−（化合物処理腫瘍の平均成長／ビヒクル処理対照腫瘍の平均成長）］。各群について、腫瘍体積の平均±ｓｅｍとしてデータをプロットし、以下の図１〜３に報告する。
【００７５】
全体として、本発明の組合せを、以下に記載のような公知の手順に従って、効力、利点、および相乗特性について試験する。
【００７６】
適切には、本発明の組合せを、全体として以下の組合せ細胞増殖アッセイ（combination cell proliferation assay）に従って、効力、利点、および相乗特性について試験する。細胞を、１０％  ＦＢＳおよび１％  ペニシリン／ストレプトマイシンを添加した各細胞型に適する培地中、５００〜５０００細胞／ウェルにて９６または３８４‐ウェルプレートに播種し、３７℃、５％  ＣＯ２にて一晩インキュベートする。細胞を、化合物Ａ２の希釈物（化合物なし、組合せに応じて０．１〜３０μＭより開始する３倍希釈を含む８種類の希釈）により、９６‐ウェルプレート上にて左から右へ格子状（grid manner）に処理し、また、化合物Ｂ２によっても（化合物なし、組合せに応じて１〜３０μＭより開始する３倍希釈を含む８種類の希釈）、９６‐ウェルプレート上にて上から下へ処理し、上記のようにしてさらに７２時間インキュベートする。用いてもよい追加の抗悪性腫瘍剤も添加してよい。いくつかの場合では、化合物は、千鳥状（staggered manner）に添加し、インキュベーション時間は、７日間まで延長してよい。細胞成長は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ（商標）試薬を製造元のプロトコルに従って用いて測定し、シグナルの読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダー上にて、０．５秒読み取りの発光モードに設定して行う。データは、以下に記載のようにして解析する。
【００７７】
結果は、対照（未処理細胞）の割合として表し、種々の濃度の各単一剤に対するシグナルの低下を、対応する単一剤濃度における組合せ処理と比較する。別の選択肢として、結果は、ｔ＝０の値の割合として表し、（１もしくは複数の）化合物の濃度に対してプロットする。ｔ＝０の値を１００％に標準化し、これは、化合物添加時に存在する細胞の数を表す。細胞応答を、各化合物および／または化合物の組合せについて、マイクロソフトエクセルソフトウェア用のＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを用いた濃度に対する細胞生存度の４または６パラメータ曲線フィッティングを用いて判定し、細胞成長の５０％阻害に要する濃度（ｇＩＣ５０）を決定する。バックグラウンド補正は、細胞を含有しないウェルからの値を差し引くことで行う。各薬物組合せにおいて、組合せ指数（ＣＩ）、エクセスオーバーハイエストシングルエージェント（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）、およびエクセスオーバーブリス（Excess Over Bliss）（ＥＯＢｌｉｓｓ）を、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55；およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335に記載のものなどの公知の方法に従って算出する。
【００７８】
本発明の組合せは、上記のアッセイにおいて活性であることから、それらは、癌の処置において有利な治療的有用性を示すものである。
【００７９】
適切には、本発明は：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌を処置するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００８０】
適切には、本発明は、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌から選択される癌を処置するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００８１】
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される癌を処置するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００８２】
適切には、本発明は、多発性骨髄腫を処置するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００８３】
本発明は、プロテアソーム阻害化合物、適切には、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤を含む組合せを提供する。
【００８４】
本発明はまた、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩を含む組合せも提供する。
【００８５】
本発明はまた、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩を含む、癌の処置に用いるための組合せも提供する。
【００８６】
本発明はまた、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩の組合せを含む医薬組成物も提供する。
【００８７】
本発明はまた、プロテアソーム阻害化合物、適切には、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤を含む組合せキットも提供する。
【００８８】
本発明はまた、プロテアソーム阻害化合物、適切には、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩を含む組合せの、医薬の製造における使用も提供する。
【００８９】
本発明はまた、プロテアソーム阻害化合物、適切には、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩を含む組合せの、癌処置のための医薬の製造における使用も提供する。
【００９０】
本発明はまた、プロテアソーム阻害化合物、適切には、ボルテゾミブ、およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、適切には塩酸塩、および含んでいてもよい追加の抗悪性腫瘍剤の組合せを、それを必要とする対象へ投与することを含む、癌の処置方法も提供する。
【００９１】
以下の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００９２】
実験の詳細
実施例１：カプセル組成物
本発明の組合せを投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表Ｉに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【００９３】
【表１】
2014507412.tif 000016
【００９４】
実施例２：カプセル組成物
本発明の化合物の一つを投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表ＩＩに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【００９５】
【表２】
2014507412.tif 000017
【００９６】
実施例３：カプセル組成物
本発明の化合物の一つを投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表ＩＩＩに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【００９７】
【表３】
2014507412.tif 000018
【００９８】
実施例４：錠剤組成物
以下の表ＩＶに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組合せの化合物を、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【００９９】
【表４】
2014507412.tif 000019
【０１００】
実施例５：錠剤組成物
以下の表Ｖに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組合せの化合物の一つを、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【０１０１】
【表５】
2014507412.tif 000020
【０１０２】
実施例６：錠剤組成物
以下の表ＶＩに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組合せの化合物の一つを、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【０１０３】
【表６】
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【０１０４】
実施例７：注射用非経口組成物
本発明の組合せを投与するための注射用剤形は、１．５重量％の（化合物Ａ２）およびＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩）を、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中で攪拌することによって作製する。
【０１０５】
実施例８：注射用非経口組成物
本発明の組合せの一つの化合物を投与するための注射用剤形は、１．５重量％の（化合物Ａ２）を、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中で攪拌することによって作製する。
【０１０６】
実施例９：注射用非経口組成物
本発明の組合せの一つの化合物を投与するための注射用剤形は、１．５重量％のＮ‐｛（１Ｓ）‐２‐アミノ‐１‐［（３‐フルオロフェニル）メチル］エチル｝‐５‐クロロ‐４‐（４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐チオフェンカルボキシアミド塩酸塩（化合物Ｂの塩酸塩）を、１０体積％のプロピレングリコール水溶液中で攪拌することによって作製する。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態を上記によって説明するものであるが、本発明が、本明細書で開示される教示内容に厳密に限定されるものではないこと、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対する権利が留保されることは理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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