(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼの阻害剤である。  Ｒ１−Ｘ−Ｒ２      （Ｉ）  式中、Ｒ１、ＸおよびＲ２は、特許請求の範囲に規定の通りである。
2014526495.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２      （Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合には、Ｒ３が、３〜７員のヘテロシクリル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ（ここでＲ９ＡおよびＲ９Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している）、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂ（ここでＲ１０Ｂは、
（ｉ）３〜７員のヘテロシクリル−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５；であるか、
（ｉｉ）５員もしくは６員のヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル−であり、ヘテロアリール環が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよく、Ｃ１−４−アルキル部分が、１つ以上のＣ１−４−アルキル−基によって所望により置換されていてもよく、またはＣ１−４−アルキル部分が、２つのＣ１−４−アルキル基によって置換されており、前記２つのＣ１−４−アルキル基はこれらが結合している炭素原子と一緒に、共に結合してスピロ３−６員シクロアルキル環を形成している）、
から独立に選択され；および
Ｒ２が、−Ｂ−Ｒ３である場合には、Ｒ３は、−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、および、Ｒ１１Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択され、または、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい３〜７員の環状アミノ基を形成しており；および、
特に定めのない限り、３〜７員のヘテロシクリルまたは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよく；また、
Ｑに直接結合しているジラジカルの−Ｃ１−４−アルキル−基は、存在する場合には、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の基によって所望により置換されていてもよく；および、
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキルから選択され：また、
Ｘは、式（１から１６）のラジカルから選択され、ここで、＊の印が付いている結合は、Ｒ１−に結合しており、および、＊＊の印が付いている結合は、−Ｒ２に結合しており：
【化１】
2014526495.tif 000125
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
ただし、Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｒ３が、３〜７員のヘテロシクリル−である場合、Ｑに直接結合しているＲ３の複素環の原子は窒素ではない。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２      （Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｒ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
Ｒ２が−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合には、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクリル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ（ここでＲ９ＡおよびＲ９Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している）、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂ（ここでＲ１０Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５である）、
から独立に選択され；または、Ｒ２が−Ｂ−Ｒ３である場合には、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、Ｒ１１Ｂは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択され、
または、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい３〜７員の環状アミノ基を形成しており；
特に定めのない限り、３〜７員のヘテロシクリルまたは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよく；また、
Ｑに直接結合しているジラジカルの−Ｃ１−４−アルキル−基は、存在する場合には、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキルから選択され：また、
Ｘは、式（１から１６）のラジカルから選択され、ここで、＊の印が付いている結合はＲ１−に結合しており、および、＊＊の印が付いている結合は−Ｒ２に結合しており：
【化２】
2014526495.tif 000126
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
ただし、Ｒ２が−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｒ３が３〜７員のヘテロシクリル−である場合、Ｑに直接結合している複素環の原子は窒素ではない。
【請求項３】
Ｘが、式１または３のラジカルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、請求項１に規定の１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルによって所望により置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、結合である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｑが、飽和もしくは部分的に不飽和の５員または６員の複素環またはシクロアルキル環である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、テロラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシルまたは、エチレンもしくはプロピレンのラジカルにより形成された架橋を含む前記いずれかの環から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が：
【化３】
2014526495.tif 000127
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ１０Ｂは、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい、３〜７員のヘテロシクリル−または３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−であり、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
【化４】
2014526495.tif 000128
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり；
Ｐは、直接結合または、メチレン、エチレンもしくはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
【化５】
2014526495.tif 000129
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり：
Ｐは、メチレン、エチレンまたはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が：
【化６】
2014526495.tif 000130
であり、式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−４−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびアミノ−Ｃ１−４−アルキル−から選択されるか、または、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合する窒素と共に、Ｃ１−４−アルキルまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している、
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセトアミド
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
または、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
先行する請求項のいずれかに記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび／または補助剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害に使用するための、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害のための組成物の製造における、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害をするための方法であって、前記疾患を患う対象に、有効量の、請求項１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記炎症もしくは炎症性疾患または免疫もしくは自己免疫疾患が、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎）、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群）、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸困難症候群）、線維症（例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、心筋線維症および全身性硬化症（強皮症））、皮膚の炎症性疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎）、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（例えば、脳卒中および虚血再かん流傷害）または心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１５に記載の使用、または、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１６に記載の使用、または、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍増殖の阻害のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１５に記載の使用、または、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である化合物に関連する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、および、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である健康状態、例えば、炎症性疾患、免疫疾患の治療または予防ならびに腫瘍増殖の阻害におけるこれらの化合物の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）活性は、銅含有アミンオキシダーゼファミリーの酵素（ＥＣ．１．４．３．６）に属する、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはアミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）により発現される酵素活性である。したがって、前記ＳＳＡＯ酵素の阻害剤は、前記ＶＡＰ−１タンパク質の生物学的機能の調整をする場合もある。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性であり、下記反応に基づいて、一級アミンのアルデヒド、過酸化水素およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において、銅イオンおよびタンパク質由来のトパキノン（ＴＰＱ）補助因子を使用する。
【０００３】
Ｒ−ＣＨ２−ＮＨ２＋Ｏ２→Ｒ−ＣＨＯ＋Ｈ２Ｏ２＋ＮＨ３
【０００４】
ヒトＳＳＡＯに関する公知の基質としては、内因性メチルアミンおよびアミノアセトンならびに、一部の生体異物アミン、例えば、ベンジルアミンがあげられる［Ｌｙｌｅｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９６，２８，２５９−２７４；Ｋｌｉｎｍａｎ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１３１−１３７；
【０００５】
【数１】
2014526495.tif 000003
【０００６】
Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１（１０），１２８５−１２９８；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２５（１−２），３０３−３１５］。他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ配列分析および構造決定から、組織結合性ヒトＳＳＡＯは、１つのＮ−末端膜貫通ドメインにより、細胞膜に固定される、２つの９０−１００ｋＤａサブユニットからなるホモ二量体型の糖タンパク質であることが示唆される［Ｍｏｒｒｉｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，９３８８−９３９２；Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８８，１７−２７；Ａｉｒｅｎｎｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５，１４，１９６４−１９７４；Ｊａｋｏｂｓｓｏｎら、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．Ｄ  Ｂｉｏｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００５，６１（Ｐｔ  １１），１５５０−１５６２］。
【０００７】
ＳＳＡＯ活性は、各種の組織、例えば、血管および非血管平滑筋組織、内皮細胞ならびに脂肪組織において見出されてきた［Ｌｅｗｉｎｓｏｈｎ，Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８４，１７，２２３−２５６；Ｎａｋｏｓ  ＆  Ｇｏｓｓｒａｕ，Ｆｏｌｉａ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｂｉｏｌ．１９９４，３２，３−１０；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４７，１０５５−１０５９；Ｃａｓｔｉｌｌｏら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．１９９８，３３，４１５−４２３；Ｌｙｌｅｓ  ＆  Ｐｉｎｏ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．１９９８，５２，２３９−２５０；Ｊａａｋｋｏｌａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９９，１５５，１９５３−１９６５；Ｍｏｒｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５６３−５７２；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，２２，２１１−２１６］。さらに、ＳＳＡＯタンパク質は、血漿において見出され、この可溶型は、組織結合型と類似の特性を有することが明らかである［Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４７，１０５５−１０５９；
【０００８】
【数２】
2014526495.tif 000004
【０００９】
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，１５４９−１５５７］。循環しているヒトおよびげっ歯類のＳＳＡＯは、組織結合型が起源であることが、近年示されてきた
【００１０】
【数３】
2014526495.tif 000005
【００１１】
Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１６３（５），１９２１−１９２８；Ａｂｅｌｌａら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２００４，４７（３），４２９−４３８；Ｓｔｏｌｅｎら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．２００４，９５（１），５０−５７］。一方、他の哺乳類では、前記血漿／血清ＳＳＡＯは、ＡＯＣ４と呼ばれる別の遺伝子によってもコードされることが、近年示されている［Ｓｃｈｗｅｌｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．２００７，１１４（６），７５７−７６２］。
【００１２】
この豊富な酵素の正確な生理学的な役割は、未だに完全には決定されていないが、ＳＳＡＯおよびその反応生成物が、細胞内信号伝達および制御における複数の機能を有し得ることが明らかである。例えば、ＳＳＡＯは、ＧＬＵＴ４媒介性のグルコースの取り込み［Ｅｎｒｉｑｕｅ−Ｔａｒａｎｃｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３，８０２５−８０３２；Ｍｏｒｉｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９７，５６３−５７２］および脂肪細胞の分化［Ｆｏｎｔａｎａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００１，３５６，７６９−７７７；Ｍｅｒｃｉｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００１，３５８，３３５−３４２］の両方において役割を果たすことが、近年の発見から示唆される。さらに、ＳＳＡＯは、白血球に対する接着タンパク質として作用して、炎症過程に関与することが示されてきた［Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，２２，２１１−２１６；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ“Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１］。ＳＳＡＯは、結合組織基質の発達および維持において、役割を果たす可能性もある［Ｌａｎｇｆｏｒｄら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００２，２（２），１４１−１５０；
【００１３】
【数４】
2014526495.tif 000006
【００１４】
Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．２００３，１６３（５），１９２１−１９２８］。さらに、ＳＳＡＯと血管新生との関連が、近年発見されてきた［Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２（８），２９２８−２９３５］。この関連に基づいて、ＳＳＡＯの阻害剤は、抗血管新生作用を有することが期待される。
【００１５】
ヒトにおける複数の研究は、血漿におけるＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、糖尿病、アルツハイマー病および炎症等の症状において上昇することが説明されてきた［Ｌｅｗｉｎｓｏｈｎ，Ｂｒａｚ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．１９８４，１７，２２３−２５６；Ｂｏｏｍｓｍａら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．１９９７，３３，３８７−３９１；Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；
【００１６】
【数５】
2014526495.tif 000007
【００１７】
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，１５４９−１５５７；Ｂｏｏｍｓｍａら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９９９，４２，２３３−２３７；Ｍｅｓｚａｒｏｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９９，２４，２９９−３０２；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１９３−１９９；
【００１８】
【数６】
2014526495.tif 000008
【００１９】
Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１１（１０），１２８５−１２９８；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ２００４，２５（１−２），３０３−３１５；ｄｅｌ  Ｍａｒ  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００５，３８４（１−２），１８３−１８７］。酵素活性のこれらの変化の基礎となるメカニズムは、明らかではない。内因性のアミンオキシダーゼにより産生される反応性のアルデヒドおよび過酸化水素が、心血管疾患、糖尿病合併症およびアルツハイマー病の進行に関与することが示唆されてきた［Ｃａｌｌｉｎｇｈａｍら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，１０６，３０５−３２１；Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；Ｙｕら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２００３，１６４７（１−２），１９３−１９９；Ｊｉａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００８，３４（２），１９４−２０４］。さらに、前記ＳＳＡＯの酵素活性は、炎症部位における白血球の血管外遊走過程に関与し、ＳＳＡＯは、血管内皮において強力に発現されることが示されてきた［Ｓａｌｍｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１，１４（３），２６５−２７６；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ  “Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”  Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１］。したがって、ＳＳＡＯの阻害は、糖尿病合併症および炎症性疾患の予防に治療的価値を有することが示唆されてきた［Ｅｋｂｌｏｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１９９８，３７，８７−９２；Ｓａｌｍｉら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００１，１４（３），２６５−２７６；Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（２），５５３−５６２］。
【００２０】
ＳＳＡＯのノックアウト動物は、表現型的に、非常に正常であるが、種々の炎症性刺激に対する応答において誘発される炎症性応答の明らかな低下を示す［Ｓｔｏｌｅｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００５，２２（１），１０５−１１５］。さらに、ヒトの疾患（例えば、カラゲニン誘発性の手の炎症、オキサゾロン誘発性の大腸炎、リポ多糖誘発性の肺炎症、コラーゲン誘発性の関節炎、エンドトキシン誘発性のぶどう膜炎）の複数の動物モデルにおける野生型動物において、抗体および／または小分子の使用によるその機能の拮抗は、白血球浸潤の減少、疾患表現型の重症度の低下ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの低下に保護的であることが示されてきた［Ｋｉｒｔｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，３５（１１），３１１９−３１３０；Ｓａｌｔｅｒ−Ｃｉｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（２），５５３−５６２；ＭｃＤｏｎａｌｄら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７，４２，２２９−２４３；Ｓａｌｍｉ  ＆  Ｊａｌｋａｎｅｎ，ｉｎ  “Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ”  Ｋ．Ｌｅｙ（Ｅｄ．），２００７，ｐｐ．２３７−２５１；Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８  ２２（４），１０９４−１１０３；Ｎｏｄａら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００８，２２（８），２９２８−２９３５］。この抗炎症性の保護は、１つの特定の疾患または疾患モデルに限定されるよりも、非依存性の原因となるメカニズムにより、全ての幅広い範囲の炎症モデルにわたって提供されるものと思われる。ＳＳＡＯが、炎症応答の調節に関する重要な節点であり得ることを、これは示唆するであろう。このため、ＳＳＡＯ阻害剤は、幅広い範囲のヒトの疾患において、おそらく有効な抗炎症薬であろう。ＶＡＰ−１は、線維性疾患、例えば、肝臓および肺のものの進行および維持にも関係している。ＷｅｓｔｏｎおよびＡｄａｍｓ（Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ．２０１１，１１８（７），１０５５−６４）は、肝繊維症においてＶＡＰ−１が関連する実験データをまとめており、Ｗｅｓｔｏｎら（ＥＡＳＬ  Ｐｏｓｔｅｒ  ２０１０）は、ＶＡＰ−１の阻害が、四塩化炭素誘導性線維症の解明を促進したことを報告した。さらに、ＶＡＰ−１は肺の炎症に関係しており（例えば、Ｓｉｎｇｈら、２００３，Ｖｉｒｃｈｏｗｓ  Ａｒｃｈ  ４４２：４９１−４９５）、そこでは、ＶＡＰ−１阻害剤が、肺の炎症を減少させるため、前記疾患の繊維化前および炎症前の両方の局面を治療することにより、嚢胞性繊維症の治療に効果的であることが示唆されている。
【００２１】
ＳＳＡＯ（ＶＡＰ−１）は、胃ガンにおいて上方制御され、ヒトのメラノーマ、肝細胞ガンおよび頭頸部腫瘍の腫瘍血管系において特定されてきた［Ｙｏｏｎｇ  ＫＦ，ＭｃＮａｂ  Ｇ，Ｈｕｂｓｃｈｅｒ  ＳＧ，Ａｄａｍｓ  ＤＨ．（１９９８），Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６０，３９７８−８８；Ｉｒｊａｌａ  Ｈ，Ｓａｌｍｉ  Ｍ，Ａｌａｎｅｎ  Ｋ，Ｇｒｅ’ｎｍａｎ  Ｒ，Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ（２００１），Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６，６９３７−６９４３；Ｆｏｒｓｔｅｒ−Ｈｏｒｖａｔｈ  Ｃ，Ｄｏｍｅ  Ｂ，Ｐａｋｕ  Ｓ，ら（２００４），Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．１４，１３５−４０］。１つの報告［Ｍａｒｔｔｉｌａ−Ｉｃｈｉｈａｒａ  Ｆ，Ｃａｓｔｅｒｍａｎｓ  Ｋ，Ａｕｖｉｎｅｎ  Ｋ，Ｏｕｄｅ  Ｅｇｂｒｉｎｋ  ＭＧ，Ｊａｌｋａｎｅｎ  Ｓ，Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎ  ＡＷ，Ｓａｌｍｉ  Ｍ．（２０１０），Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４，３１６４−３１７３］は、酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスが、よりゆっくりとメラノーマを増殖させること、ならびに、腫瘍血管の数および直径を低下させることを示している。これらの腫瘍の低下した増殖は、骨髄系サプレッサー細胞の浸潤の（６０〜７０％での）低下も反映した。良いことには、ＶＡＰ−１の機能不全は、正常な組織において、血管またはリンパの形成に影響を与えなかった。
【００２２】
種々の構造分類の小分子が、以前から、ＳＳＡＯ阻害剤として、例えば、国際公開第０２／３８１５３号（テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体）、国際公開第０３／００６００３号（２−インダニルヒドラジン誘導体）、国際公開第２００５／０１４５３０号（アリルヒドラジンおよびヒドロキシルアミン（アミノオキシ）化合物）および国際公開第２００７／１２０５２８号（アリルアミノ化合物）に開示されている。更なるＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１１およびＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６２０１８に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本明細書に記載の発明は、幅広い範囲のヒトの炎症性疾患および免疫疾患において、予防または治療剤として使用するのに適した、生物学的、薬理的および薬物動態的な特徴を有する、新たな分類のＳＳＡＯ阻害剤に関する。この治療能は、ＳＳＡＯ酵素作用を阻害させて、炎症前の酵素生成物（アルデヒド、過酸化水素およびアンモニア）のレベルを低下させるために設計され、一方、免疫細胞の接着能および対応するその活性化ならびに最終的な浸潤の減少のためにも設計される。このような活性が、治療的に有効であると期待される疾患としては、免疫細胞が、病理の開始、維持または解明において、顕著な役割を果たす全ての疾患、例えば、多発性硬化症、関節炎および血管炎、が挙げられる。
【００２４】
発明の詳細な説明
以下の式（Ｉ）の化合物が、ＳＳＡＯ阻害剤であることが、驚くべきことに見出された。したがって、前記化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である疾患、例えば、炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療もしくは予防、および、腫瘍増殖の阻害に有用である。
【００２５】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、もしくはＮ−オキシドが提供される。
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
【００２６】
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
【００２７】
ｎ＝１、２、３または４であり、
【００２８】
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
【００２９】
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
【００３０】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合には、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクリル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、または、
【００３１】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ（ここでＲ９ＡおよびＲ９Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している）、または、
【００３２】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂ（ここでＲ１０Ｂは、
（ｉ）３〜７員のヘテロシクリル−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５；であるか、
【００３３】
（ｉｉ）５員もしくは６員のヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル−であり、前記ヘテロアリール環は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよく、Ｃ１−４−アルキル部分は、１つ以上のＣ１−４−アルキル−基によって所望により置換されていてもよく、またはＣ１−４−アルキル部分が、２つのＣ１−４−アルキル基によって置換されており、前記２つのＣ１−４−アルキル基はこれらが結合している炭素原子と一緒に、共に結合してスピロ３−６員シクロアルキル環を形成している、
から独立に選択され；および
【００３４】
Ｒ２が−Ｂ−Ｒ３である場合には、Ｒ３は、−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、および、Ｒ１１Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり；
【００３５】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択され、または、
【００３６】
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい３〜７員の環状アミノ基を形成しており；および、
【００３７】
特に定めのない限り、３〜７員のヘテロシクリルまたは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよく；また、
【００３８】
Ｑに直接結合しているジラジカルの−Ｃ１−４−アルキル−基は、存在する場合には、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の基によって所望により置換されていてもよく；および、
【００３９】
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキルから選択され：また、
【００４０】
Ｘは、式（１から１６）のラジカルから選択され、ここで、＊の印が付いている結合は、Ｒ１−に結合しており、および、＊＊の印が付いている結合は、−Ｒ２に結合しており：
【００４１】
【化１】
2014526495.tif 000009
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
【００４２】
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
【００４３】
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
【００４４】
ただし、Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｒ３が、３〜７員のヘテロシクリル−である場合、Ｑに直接結合しているＲ３の複素環の原子は窒素ではない。
【００４５】
関連するひとつの実施形態では、本発明においては、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシドを使用可能である。
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２
（Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
【００４６】
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
【００４７】
ｎ＝１、２、３または４であり、
【００４８】
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
【００４９】
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
【００５０】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合には、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクリル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、または、
【００５１】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ（ここでＲ９ＡおよびＲ９Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している）、または、
【００５２】
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂ（ここでＲ１０Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルまたは−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５である）、
から独立に選択され；または、
【００５３】
Ｒ２が−Ｂ−Ｒ３である場合には、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、Ｒ１１Ｂは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり；
【００５４】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択され、
【００５５】
または、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい３〜７員の環状アミノ基を形成し；
【００５６】
特に定めのない限り、３〜７員のヘテロシクリルまたは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の基によって所望により置換されていてもよく；また、
【００５７】
Ｑに直接結合しているジラジカルの−Ｃ１−４−アルキル−基は、存在する場合には、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよく；
【００５８】
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキルから選択され：また、
【００５９】
Ｘは、式（１から１６）のラジカルから選択され、ここで、＊の印が付いている結合はＲ１−に結合しており、および、＊＊の印が付いている結合は−Ｒ２に結合しており：
【００６０】
【化２】
2014526495.tif 000010
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
【００６１】
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
【００６２】
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
【００６３】
ただし、Ｒ２が−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｒ３が３〜７員のヘテロシクリル−である場合、Ｑに直接結合している複素環の原子は窒素ではない。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物の形態で調製されてもよいことが予測される。「本発明の対象である化合物」または「本発明の化合物」もしくは「本化合物」等に対する、本明細書における特許請求の範囲を含む、本明細書におけるいずれかの言及は、このような化合物の塩、水和物および溶媒和物への言及を含む。本明細書では、「溶媒和物」の用語は、本発明の化合物と化学量論量の１つ以上の薬学的に許容され得る溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子錯体を説明するのに使用される。「水和物」の用語は、前記溶媒が水の場合に使用される。
【００６５】
本発明の個々の化合物は、非晶質型および／または複数の多形型で存在してもよく、種々の晶相で取得されてもよい。「本発明の対象である化合物」または「本発明の化合物」もしくは「本化合物」等に対する、本明細書における特許請求の範囲を含む、本明細書におけるいずれかの言及は、非晶質型および多形型に関わりのない化合物への言及を含む。
【００６６】
本発明の化合物は、芳香環に窒素原子を有するため、前記化合物は、Ｎ−オキシドを形成している場合がある。本発明は、Ｎ−オキシド型の本発明の化合物を含む。
【００６７】
定義
下記の定義は、特に言及されていない又は定めがない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して適用される。
【００６８】
「Ｃ１−４−アルキル」の用語は、１から４個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキルの範囲の部分に関して、その全てのサブグループとしては、例えば、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ２−３アルキルおよびＣ３−４アルキルが検討される。前記Ｃ１−４アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等があげられる。
【００６９】
特に定めがない限り、「Ｃ３−７−シクロアルキル」の用語は、３から７個の炭素原子を有する、単環式の飽和または部分的に不飽和の炭化水素環系を意味する。前記Ｃ３−７−シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニル等があげられる。「Ｃ３−７−シクロアルキル」の範囲の部分に関して、その全てのサブグループとしては、例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル、Ｃ４−７−シクロアルキル、Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ４−５−シクロアルキル、Ｃ５−７−シクロアルキル、Ｃ５−６−シクロアルキルおよびＣ６−７−シクロアルキルが検討される。
【００７０】
「Ｃ１−４−アルコキシ」の用語は、酸素原子を通じて分子の残部に結合している直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基を意味する。Ｃ１−４−アルコキシの範囲の部分に関して、その全てのサブグループとしては、例えば、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−２−アルコキシ、Ｃ２−４−アルコキシ、Ｃ２−３−アルコキシおよびＣ３−４−アルコキシが検討される。前記Ｃ１−４−アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ等があげられる。
【００７１】
「ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、ＯＨで置き替えられた１つ以上の水素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基を意味する。前記ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルおよび２，３−ジヒドロキシプロピル等があげられる。
【００７２】
「ハロ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、ハロゲンで置き替えられた１つ以上の水素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基を意味する。前記ハロ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルおよび２−フルオロエチル等があげられる。
【００７３】
「シアノ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、シアノで置き替えられた１つ以上の水素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基を意味する。前記シアノ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピル等があげられる。
【００７４】
「アミノ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、アミノ基で置換された、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基を意味する。前記アミノ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、アミノメチルおよび２−アミノエチル等があげられる。
【００７５】
「Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、前記アミノ基が、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基で置換されている、上記に規定したアミノ−Ｃ１−４−アルキル基を意味する。前記Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、メチルアミノエチルおよびエチルアミノプロピル等があげられる。
【００７６】
「ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、同一又は相違し得る、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基で前記アミノ基が、二置換されている、上記に規定されたアミノ−Ｃ１−４−アルキル基を意味する。前記ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチル等があげられる。
【００７７】
「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香環」の用語は、１つ以上の環原子が炭素以外、例えば、窒素、硫黄または酸素である、５から６個の環原子を含む、単環式のヘテロ芳香環を意味する。ヘテロアリール基としては、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニルおよびチアジアゾリル等があげられる。
【００７８】
「ヘテロシクリル」および「複素環」の用語は、１つ以上の環原子が炭素以外、例えば、窒素、硫黄または酸素である、３から７個の環原子、特に５または６個の環原子を有する、非芳香族の、完全に飽和または部分的に不飽和、好ましくは、完全に飽和の単環式環系を意味する。複素環基としては、例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、アゼパニル、ピペラジニル、オキソ−ピペラジニル、ジアゼピニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルおよびジヒドロピロリニル、の基があげられる。
【００７９】
「複素環−Ｃ１−４−アルキル」の用語は、前記環の炭素または窒素の原子を介して、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−４−アルキル基に、直接結合した芳香環を意味する。前記複素環−Ｃ１−４−アルキルとしては、例えば、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イル−メチルおよびピペラジン−４−イルメチル等があげられる。前記Ｃ１−４−アルキル部分、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンは、ハロゲン、アミノ、メトキシまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で、所望により置換されていてもよい。
【００８０】
「Ｃ１−３−アルキレン」の用語は、１から３個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味する。前記Ｃ１−３−アルキレン鎖は、前記分子の残部に結合されてもよいし、または、前記鎖内の１つの炭素を介して、もしくは、前記鎖内の任意の２つの炭素を介して、ラジカル基に結合されてもよい。Ｃ１−３−アルキレンラジカルとしては、例えば、メチレン［−ＣＨ２−］、１，２−エチレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］および１，３−プロピレン［−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］等があげられる。「Ｃ１−３−アルキレン」ラジカルに言及する場合、その全てのサブグループは、例えば、Ｃ１−２−アルキレンおよびＣ２−３−アルキレンが検討される。
【００８１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨード、好ましくは、フッ素および塩素、最も好ましくはフッ素を意味する。
【００８２】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨラジカルを意味する。
【００８３】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを意味する。
【００８４】
「オキソ」は、カルボニル基＝Ｏを意味する。
【００８５】
「所望による（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「所望により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が、必ずしも起こらなくてもよいことを意味し、前記記載は、前記事象または状況が、起こる場合の例と、起こらない場合の例とを含むことを意味する。
【００８６】
「薬学的に許容され得る」は、一般的に安全で、非毒性で、生物学的にまたは他に望ましくない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医的用途およびヒトの製薬学的用途に有用であることを含む。
【００８７】
本明細書で使用する時、「治療」は、指定されている障害もしくは症状の予防または、確立された時点での、前記障害の改善もしくは除去を含む。
【００８８】
「有効量」は、治療された対象における、治療的効果を与える化合物の量を意味する。前記治療的効果は、客観的（すなわち、一部の試験またはマーカーにより測定可能）でもよいし、または、主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示す、もしくは、感じる）でもよい。
【００８９】
「プロドラッグ」は、生理的条件下において、もしくは、加溶媒分解により、本発明の生物学的活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象に投与された時点では、不活性でもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えば、血中での加水分解により素早く変換されて、本発明の元の化合物を産生する。前記プロドラッグの化合物は、通常、哺乳類の器官における、溶解性、組織適合性または遅延放出の利点を提供する（Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（２００４），ｐｐ．４９８−５４９を参照のこと）。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の元の化合物に対する所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおいて、修飾が開裂されるこのような方法で、本発明の化合物に存在する官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトの基を修飾することにより、調製されてもよい。プロドラッグとしては、例えば、制限されず、ヒドロキシ官能基の酢酸塩、ギ酸塩およびコハク酸塩の誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバミン酸塩の誘導体があげられる。
【００９０】
本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通して、所定の化学式または名称は、その全ての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの形態も包含する。さらに、所定の化学式または名称は、その全ての互変異体および立体異性体を包含する。互変異体は、エノール型およびケト型を含む。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、その純粋型で存在し得るか、または、２つのエナンチオマーのラセミ（等量）もしくは不均衡な混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、その純粋型で存在し得るか、または、ジアステレオマーの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、幾何異性体も含み、前記幾何異性体は、その純粋なシス型もしくはトランス型において存在し得るか、または、それらの混合物として存在し得る。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物は、このようなまたは適切な薬学的に許容され得るその塩（酸または塩基の付加塩）として使用されてもよい。以下に言及される薬学的に許容され得る付加塩は、前記化合物が形成し得る、治療的に活性で、非毒性の酸および塩基の付加塩型を含むことを意味する。塩基性の特性を有する化合物は、前記塩基型を適切な酸で処理することにより、その薬学的に許容され得る酸付加塩に変換され得る。典型的な酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸；および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸等があげられる。典型的な塩基付加塩型は、薬学的に許容され得るアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンならびにアミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンとナトリウム、カリウム、カルシウムとの塩である。本明細書で使用する場合、付加塩の用語は、前記化合物およびその塩が形成可能な溶媒和物、例えば、水和物、アルコラート等も含む。
【００９２】
前記基Ｘ
本発明の化合物において、Ｘは、式１〜１６の任意の１つのラジカルから選択されてもよい。
【００９３】
本発明の現在好ましい実施形態は、Ｘが、
式１ならびにＲ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＷが上記規定の通りであるか；または、
式２ならびにＲ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＷが上記規定の通りであるか；または、
式３ならびにＲ１、Ｒ２、ＹおよびＺが上記規定の通りであるか：または、
式４ならびにＲ１、Ｒ２、ＹおよびＷが上記規定の通りであるか；または、
式５ならびにＲ１、Ｒ２およびＹが上記規定の通りであるか；または、
式６ならびにＲ１、Ｒ２、ＹおよびＺが上記規定の通りであるものを含む。
【００９４】
前記基Ｂ
本発明のひとつの実施形態では、Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、例えば、ＮＨ、ＮＣＨ３もしくはＮＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３アルキレン、例えば、メチレン、エチレンもしくはプロピレンのラジカルである。現在好ましいひとつの実施形態では、Ｂは、結合、−Ｃ（Ｏ）−またはメチレンである。別の好ましい実施形態では、Ｂは、結合である。
【００９５】
前記基Ｙ
本発明の現在好ましいひとつの実施形態では、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ（ＮＨ２）、−ＮＨＲ６、例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ３から選択される。別の現在好ましい実施形態では、Ｙは、Ｈ、ＯＨまたはＮＨ２−である。また別の現在好ましい実施形態では、Ｙは、水素である。
【００９６】
前記基Ｚ
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、例えば、メトキシもしくはエトキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリメトキシ、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６、例えば、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３から選択される。本発明のひとつの現在好ましい実施形態では、Ｚは、水素またはヒドロキシルである。
【００９７】
前記基Ｗ
本発明の現在好ましいひとつの実施形態では、Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルから選択され、別の現在好ましい実施形態では、Ｗは、水素である。
【００９８】
前記基Ｒ１
本発明の一実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、クロロもしくはフルオロ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、ヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、シアノメチルもしくはシアノエチル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、アミノメチル、アミノエチルもしくはアミノプロピル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基で、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリール、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンである。
【００９９】
本発明の現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えば、フルオロもしくはクロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチルもしくはエチル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、例えば、シアノメチルもしくはシアノエチル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されてもよい。
【０１００】
別の現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロおよびＣ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されてもよい、ヘテロアリール、例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。
【０１０１】
また別の実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルまたはフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で、１つ以上のパラ−、メタ−およびオルト−位で所望により置換されてもよい、フェニルである。
【０１０２】
現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルまたはフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルから選択される置換基により、パラ−位で置換されているフェニルである。別の現在好ましい実施形態では、前記パラ置換基は、フルオロ、クロロまたはメチルから選択される。
【０１０３】
別の現在好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素によりメタ位で置換されているフェニルである。
【０１０４】
さらに現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルから選択される置換基により、オルト位で置換されているフェニルである。別の好ましい実施形態では、Ｒ１は、水素、フルオロまたはメチルにより、オルト位で置換されているフェニルである。
【０１０５】
本発明の現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ１は、オルト、メタおよび／またはパラ位が上記置換基の任意の組み合わせでもよい、モノ、ジまたはトリ置換されているフェニル環である。
【０１０６】
好ましいひとつの実施形態では、Ｒ１の所望により置換されていてもよい置換基は、４個の原子以下、好ましくは３個の原子以下、より好ましくは２個の原子以下の長さを有する。
【０１０７】
前記基Ｒ２
本発明の現在好ましい一実施形態では、Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎ−である。ｎは、１、２、３または４であり得る。別の現在好ましい実施形態では、ｎは、１または２である。
【０１０８】
前記環Ｑは、Ｒ３で置換されている、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環である。現在好ましいひとつの実施形態では、Ｑは、７員の飽和または部分的に不飽和の７員の複素環、例えば、ホモモルホリン環もしくは架橋したホモモルホリン環または７員のシクロアルキル環、例えば、シクロヘプタンである。前記架橋は、エチレンもしくはプロピレンのラジカルにより形成される。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、Ｑは、５−もしくは６−員の飽和または部分的に不飽和の５もしくは６員の複素環、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシルまたは、エチレンもしくはプロピレンのラジカルにより形成される架橋を含む前記いずれかの環、または５もしくは６−員のシクロアルキル環、例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。ひとつの実施形態では、Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【０１１０】
現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、Ｒ３は、
（ｉ）３〜７員のヘテロシクリル−、例えば、２−もしくは４−ピロリジル、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−もしくは３−ピペラジニルまたは２−もしくは３−モルホリニル；３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、ピペリジン−４−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメチルおよびモルホリン−３−イルメチルならびにピペラジン−４−イルメチル、ピペラジン−２−イルメチルもしくはピペラジン−３−イルメチルまたはピペリジン−４−イルエチル、ピペリジン−１−イルエチル、モルホリン−４−イル−エチル、モルホリン−２−イル−エチルおよびモルホリン−３−イル−エチルならびにピペラジン−４−イルエチル、ピペラジン−２−イルエチルもしくはピペラジン−３−イルエチルまたはピペリジン−４−イルプロピル、ピペリジン−１−イルプロピル、モルホリン−４−イル−プロピル、モルホリン−２−イル−プロピルおよびモルホリン−３−イル−プロピルならびにピペラジン−４−イルプロピル、ピペラジン−２−イルプロピルもしくはピペラジン−３−イルプロピルまたはピペリジン−４−イルブチル、ピペリジン−１−イルブチル、モルホリン−４−イル−ブチル、モルホリン−２−イル−ブチルおよびモルホリン−３−イル−ブチルならびにピペラジン−４−イルブチル、ピペラジン−２−イルブチルもしくはピペラジン−３−イルブチル；（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、（ピペリジン−４−イルメチル）アミノメチル、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、であるか、
【０１１１】
（ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂであって、前記窒素に結合されているＲ９ＡおよびＲ９Ｂが共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している。好ましいひとつの実施形態では、前記環状アミノ基は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシエチル、シルクプロピルまたはシクロブチルから選択される１つ以上の置換基で、環の炭素または窒素の原子において置換されている、ピロリジル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。現在好ましいひとつの実施形態では、前記環状アミノ基は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチルもしくはシルクプロピルにより、４位において置換されているピペラジニルであり、または、
【０１１２】
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂであって、Ｒ１０Ｂは、例えば、上記規定の３〜７員のヘテロシクリル−もしくは、例えば、上記規定の３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルまたは−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり；または、
【０１１３】
Ｒ１０Ｂは、５または６員のヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、テトラゾリルメチルであって、前記ヘテロアリール環は、Ｃ１−４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されてもよく、前記ヘテロアリール−Ｃ１−４−アルキル−基のＣ１−４−アルキル部分は、１つ以上のＣ１−４−アルキル−基で所望により置換されているか、または、前記Ｃ１−４−アルキル部分は、２つのＣ１−４−アルキル基で置換されており、炭素原子に結合している２つのＣ１−４−アルキル基が共に、一緒に結合してスピロ３−６員シクロアルキル環を形成している。ひとつの好ましい実施形態では、Ｒ１０Ｂは、テトラゾールイルメチル−であり、テトラゾール基は、Ｃ１−４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよく、前記テトラゾリルメチルのメチルは、２つのＣ１−４−アルキル基で置換され、炭素原子に結合している２つのＣ１−４−アルキル基が共に、一緒に結合してスピロシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルの基を形成している。
【０１１４】
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５の基は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、先に規定の３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、アミノメチル、アミノエチル、上記規定の３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５またはＣ３−７−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択され、
【０１１５】
または、窒素に結合しているＲ４ＡおよびＲ４Ｂが共に、Ｃ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３もしくはＮＨ（ＣＨ３）２から選択される、１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよい、３〜７員の環状アミノ基、例えば、ピロリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニルもしくはモルホリニルを形成している。
【０１１６】
現在好ましいひとつの実施形態では、前記３〜７員のヘテロシクリル（前記環Ｑ以外）または、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、オキソ、Ｃ１−４−アルキル−、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３もしくはＮ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、例えば、メトキシエチルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１１７】
現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ３基は、前記Ｑ環に直接結合している二価のラジカル−Ｃ１−４−アルキル−を含む。そのため、Ｒ３は、例えば、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂでもよい。好ましいひとつの実施形態では、−Ｃ１−４−アルキル−ラジカルは、ハロゲン、アミノ、メトキシおよびヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の基で、所望により置換されてもよい。ひとつの実施形態では、前記−Ｃ１−４−アルキル−ラジカルは、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンから選択され、それらのいずれかは、ハロゲン、アミノ、メトキシおよびヒドロキシルから独立に選択される、１つ以上の基で所望により置換されていてもよい。例えば、前記Ｒ３基としては、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂまたは３〜７員のヘテロシクリル−ＣＨ２−、３〜７員のヘテロシクリル−（ＣＨ２）２−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−（ＣＨ２）３−があげられる。
【０１１８】
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択され：および、
【０１１９】
別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｂ−Ｒ３であり、および、Ｒ３は、−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、Ｒ１１Ｂは、先に規定の３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり、Ｒ６は、先に規定の通りである；
【０１２０】
別の現在好ましい実施形態では、Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、および、Ｒ３は、
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂであって、Ｒ６は、メチルまたは水素であり、および、Ｒ１０Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−、例えば、ピペリジニル、例えば、ピペリジン−４−イルおよび１−メチルピペリジン−４−イルであるか、または、Ｒ１０Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルエチル、モルホリン−４−イルプロピル、ピペリジン−４−イルメチル−、ピペリジン−４−イルエチル−、ピペリジン−４−イルプロピル−、ピペラジン−１−イルメチルもしくはピペラジン−１−イルエチルであって、ピペリジン１位またはピペラジン４−位における窒素原子は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル−から選択される置換基で置換されている。
【０１２１】
現在好ましいひとつの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂであって、Ｒ４Ａが水素であり、Ｒ４Ｂがアミノエチルであるか、または、窒素に結合しているＲ４ＡおよびＲ４Ｂが共に、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２から選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよい、ピロリジルまたはピペリジニルの環を形成している。
【０１２２】
ひとつの好ましい実施形態では、Ｒ２は：
【０１２３】
【化３】
2014526495.tif 000011
であり、
Ｔは、三価の窒素原子またはメチン（すなわち、ＣＨ）であり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキル、例えば、メチルであり、
Ｒ１０Ｂは、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよい、３〜７員のヘテロシクリル−基、例えば、モルホリンもしくはピペリジン、または３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、例えば、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペリジニルプロピル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルエチルもしくはピペラジニルプロピルである。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｒ２は：
【０１２５】
【化４】
2014526495.tif 000012
であり、
Ｔは、三価の窒素原子またはメチン（すなわち、ＣＨ）であり；
Ｐは、直接的な結合または、メチレン、エチレンもしくはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、例えば、メトキシエチル−から選択される。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｒ２は：
【０１２７】
【化５】
2014526495.tif 000013
であり、
Ｔは、三価の窒素原子またはメチン（すなわち、ＣＨ）であり；
Ｐは、メチレン、エチレンまたはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、例えば、メトキシエチル−から選択される。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ２は：
【０１２９】
【化６】
2014526495.tif 000014
であり、
Ｒ３は、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、例えば、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂもしくは−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびアミノ−Ｃ１−４−アルキル−から選択されるか、または、窒素に結合しているＲ４ＡおよびＲ４Ｂは共に、３〜７員の環状アミノ基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンを形成している。それらのいずれかは、Ｃ１−４−アルキルまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよい。
【０１３０】
本発明のいずれかの化合物では、前記Ｒ１基は、本明細書に記載の実施例のいずれかの対応する位置の、特定のＲ１基のいずれか１つでもよい。
【０１３１】
本発明のいずれかの化合物では、前記Ｒ２基は、本明細書に記載の実施例のいずれかの対応する位置の、特定のＲ２基のいずれか１つでもよい。
【０１３２】
本発明のいずれかの化合物では、前記Ｒ３基は、本明細書に記載の実施例のいずれかの対応する位置の、特定のＲ３基のいずれか１つでもよい。
【０１３３】
本発明の具体的な現在好ましい実施形態としては：
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセトアミド
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
またはそれらの薬学的に許容され得る塩、もしくはＮ−オキシドがあげられる。
【０１３４】
一態様では、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。上記規定の化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤として有用である。例えば、前記化合物は、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益である、症状および疾患の治療または予防に有用である。より具体的には、前記化合物は、炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患、嚢胞性繊維症の治療もしくは予防、または、腫瘍増殖の阻害に有用である。
【０１３５】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎）、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群）、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸困難症候群）、線維症（例えば、特発性肺線維症、心筋線維症および全身性硬化症（強皮症））、皮膚の炎症性疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬）全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎）、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（例えば、脳卒中および虚血再かん流傷害）および心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症の治療または予防に有用であると考えられる。
【０１３６】
本発明の化合物は、血管炎、例えば、制限されないが、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、ヴェーゲナー肉芽腫、チャーグ−ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン症候群、クリオグロブリン血症、皮膚白血球破砕性血管炎および中枢神経系の原発性血管炎の治療または予防に特に有用であると考えられる。
【０１３７】
本発明の化合物は、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎の治療に特に有用であるとも考えられる。
【０１３８】
上記導入部で参照された証拠を考慮すると、ＶＡＰ−１は、複数のガン、例えば、胃ガン、メラノーマ、肝細胞ガンならびに頭頸部腫瘍において上方制御され、酵素的に不活性なＶＡＰ−１を有するマウスが、よりゆっくりメラノーマを増殖させること、ならびに、ＶＡＰ−１と血管新生との関連を考慮すると、本発明の化合物が抗血管新生であるため、腫瘍増殖の阻害によるガンの治療に有用性を有することも期待される。
【０１３９】
したがって、本発明は、上記症状および疾患の治療または予防における使用のための上記式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、上記症状および疾患の治療または予防をするための医薬の製造における前記化合物の使用も含む。さらに、本発明は、このような症状または疾患の治療または予防をするための方法であって、このような治療を使用とする哺乳類、例えば、ヒトに、有効量の上記規定の化合物を投与することを含む方法を含む。
【０１４０】
本明細書で詳細に説明される方法は、対象が具体的に記載の治療を必要とすることを特定されるものを含む。このような治療を必要とする対象を特定することは、対象または医療関係者の判断であり得、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断の方法により測定可能）であり得る。
【０１４１】
他の態様では、本明細書における方法は、さらに、治療の投与に対する対象の応答をモニターすることを含むものを含む。このようなモニタリングは、対象の組織、体液、精液、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝子材料等の、治療計画のマーカーまたは指標として、定期的なサンプリングを含んでもよい。他の方法では、前記対象は、このような治療のための関連する適切性のマーカーまたは指標に関する評価によるこのような治療を必要とするとして、予めスクリーニングされるか、または、特定される。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、治療の進行をモニターする方法を提供する。前記方法は、診断マーカー（マーカー）のレベル（例えば、本明細書の化合物により調節される、本明細書で詳細に説明した任意の標的または細胞種）または、本明細書で詳細に説明した傷害または兆候を患うかもしくは感受性の対象における診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）を決定する工程を含み、前記対象は、その傷害または兆候を治療するのに十分な治療量の本明細書の化合物を投与されている。前記方法において決定されたマーカーのレベルは、対象の疾患状態を確立するために、健康で正常なコントロールまたは苦しんでいる他の患者のいずれかにおける公知のマーカーレベルと比較され得る。好ましい実施形態では、前記対象における第２のマーカーレベルが、第１のレベルの決定より後の時点で決定され、および２つのレベルが、一連の疾患または治療の効果をモニターするのに比較される。ある好ましい実施形態では、前記対象におけるマーカーの前治療レベルは、この発明に基づいて、治療を開始する前に決定され、このマーカーの前治療レベルは、治療効果を決定するために、前記対象における治療開始後のマーカーレベルと比較され得る。
【０１４３】
ある方法の実施形態では、対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性は、少なくとも１回決定される。例えば、同じ患者、別の患者もしくは正常な対象から前もってもしくは後で取得される別のマーカーレベルの測定に対するマーカーレベルの比較は、本発明に基づく治療が、所望の効果を有するかどうかを決定するのに有用であり得、これにより、適切な服用レベルに調節され得る。マーカーレベルの決定は、当該分野において公知であるか、または、本明細書に記載の、任意の適切なサンプリング／発現アッセイ法を使用して行われてもよい。好ましくは、まず、組織または体液試料が、対象から取り出される。適切な試料としては、例えば、血液、尿、組織、口もしくは頬の細胞および毛根を含む毛髪試料があげられる。他の適切な試料は、当業者に公知であろう。前記試料におけるタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の決定は、当該分野において公知の任意の適切な技術、例えば、制限されないが、酵素免疫アッセイ、ＥＬＩＳＡ、放射性ラベル／アッセイ技術、ブロッティング／化学発光法、リアル−タイムＰＣＲ等を使用して行われ得る。
【０１４４】
組成物
本発明の現在好ましいひとつの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび／または補助剤と共に含む、薬学的組成物である。
【０１４５】
臨床用途に関して、本発明の化合物は、種々の投与モードの医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物が、生理学的に許容され得るキャリア、補助剤または希釈剤と共に投与されてもよいことが理解されるであろう。本発明の薬学的組成物は、任意の適切な投与法、好ましくは、経口、直腸、経鼻、局所（例えば、口腔（ｂｕｃｃａｌ）および舌下）、舌下、経皮、髄腔内、経粘膜または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内および皮内）の投与により投与されてもよい。
【０１４６】
他の製剤は、例えば、錠剤および徐放性カプセル剤における剤形単位、ならびにリポソームで都合のいいように存在してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法により調製されてもよい。医薬製剤は、通常、活性物質またはその薬学的に許容され得る塩を、従来から薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または補助剤と混合することにより調製される。補助剤は、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状の二酸化ケイ素等があげられる。このような製剤は、他の薬学的に活性な薬剤ならびに、従来からの添加剤、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤等も含有してもよい。通常、活性な化合物の量は、前記調製物の０．１〜９５重量％、好ましくは、非経口用途のための調製物の０．２〜２０重量％、およびより好ましくは、経口投与のための調製物の１〜５０重量％である。
【０１４７】
前記製剤は、さらに、公知の方法、例えば、顆粒化、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等により調製され得る。前記製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末、シロップ、懸濁液、坐剤または注射の剤形に、従来の方法により調製されてもよい。液体状の製剤は、前記活性物質を、水または他の適切な媒体に溶解または懸濁させることにより調製されてもよい。錠剤または顆粒は、従来の方法でコートされてもよい。治療的に有効な血漿濃度を長期間維持するために、本発明の化合物は、徐放性製剤に包含されてもよい。
【０１４８】
具体的な化合物の服用レベルおよび投与頻度は、各種の要因、例えば、使用される具体的な化合物の効能、その化合物の代謝安定性および作用の期間、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与のモードおよびタイミング、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療される症状の重症度ならびに治療を受ける患者、に応じて変動するであろう。１日の用量は、例えば、体重１キロあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの範囲で１回、または、例えば、約０．０１ｍｇから約２５ｍｇの用量で複数回、それぞれ投与されてもよい。通常、このような用量は、経口的に提供されるが、非経口投与が選択されてもよい。
【０１４９】
本発明の化合物の調製
上記式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により、または、従来の方法と類似して調製されてもよい。本発明の実施例に基づく中間体および化合物の調製は、具体的には、下記のスキームにより明らかにされてもよい。本明細書において、スキーム中の化学構造における変数の定義は、本明細書に表された式中に対応する部位のものに相当する。
【０１５０】
【化７】
2014526495.tif 000015
【０１５１】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１５２】
一般式（Ｉａ）の化合物を、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＩａ）から、Ｑ環（または保護されたＱ環）の導入、それに続くＲ１の導入、または、これらの工程の入れ替えのいずれかにより、容易に調製して、一般式（ＩＩＩａ）の中間体を得ることができる。ついで、一般式（ＩＩＩａ）の化合物を、標準的な合成法により、一般式（Ｉａ）の化合物に変換し得る。例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＩＩａ）とｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートとの縮合、還元、アリール化反応によるＲ１の導入およびＢｏｃ脱保護を、一般式（ＩＶａ）の化合物を得るのに使用し得る。例えば、尿素形成、アミドカップリングまたは還元的アミノ化による、一般式（ＩＶａ）の化合物の官能化により、一般式（Ｉａ）の化合物が得られる。
【０１５３】
【化８】
2014526495.tif 000016
【０１５４】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１５５】
一般式（Ｉｂ）の化合物を、（例えば、求核置換による）Ｒ２の導入、それに続く（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応による）Ｒ１の導入、または、（適切な保護基戦略を伴う）これらの工程の入れ替えのいずれかにより、ブロモインドール（IIｂ）から容易に調製し得る。
【０１５６】
【化９】
2014526495.tif 000017
【０１５７】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１５８】
一般式（Ｉｃ）の化合物を、一般式（ＩＩｃ）の３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒドの還元的アミノ化により、容易に調製して、一般式（ＩＩＩｃ）の化合物を得ることができ、その後環化して、一般式（ＩＶｃ）のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを得ることができる。または、一般式（ＩＶｃ）のピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンを、一般式（Ｖｃ）の（３−フルオロピリジン−４−イル）カルボニル化合物とヒドラジンとの環化により調製し得る。一般式（Ｉｃ）の化合物を、標準的なＮ−アリール化反応により、一般式（ＩＶｃ）の化合物から調製し得る。
【０１５９】
【化１０】
2014526495.tif 000018
【０１６０】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１６１】
一般式（Ｉｄ）の化合物を、科学文献において公知の標準的な方法に基づいて、例えば、７−ブロモ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＩＩｄ）のリチウム化およびアルデヒドとの反応、その後の還元および（例えば、アリール化反応による）その後のＲ１の導入により、容易に調製し得る。このような方法は、例えば、国際公開第２００８０７０５０７号およびＡｎｔｉｌｌａら、ＪＯＣ，６９，５５７８，２００４において、当業者に公知である。
【０１６２】
【化１１】
2014526495.tif 000019
【０１６３】
式中、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１６４】
一般式（Ｉｅ）の化合物を、科学文献において公知の標準的な方法に基づいて、例えば、５−クロロピリミジン（ＩＩｅ）とＷｅｉｎｒｅｂアミドとの縮合およびその後のヒドラジンとの反応により、容易に調製し得る。このような方法は、例えば、国際公開第２００３０３９４６９号およびＶｅｒｍａら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，５０，３８３，２００９において、当業者に公知である。
【０１６５】
【化１２】
2014526495.tif 000020
【０１６６】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１６７】
一般式（Ｉｆ）の化合物を、ピラジン−２−カルボニトリルとグリニヤール試薬との縮合により容易に調製して、アミン中間体（ＩＩｆ）を得ることができる。アミン（ＩＩｆ）の官能化により、一般式（ＩＩＩｆ）のアミドまたは尿素がもたらされ、オキシ塩化リンとの環化により、一般式（Ｉｆ）の化合物がもたらされる。
【０１６８】
【化１３】
2014526495.tif 000021
【０１６９】
式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１７０】
一般式（Ｉｇ）の化合物を、（例えば、Ｇａｌｌｏｕら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，２，２１１−２１４，２００７に記載のように）ＣｕＢｒとの臭素化ならびに、後の、（例えば、アリール化反応による）Ｒ１の導入および（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応による）Ｒ２の導入により、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（ＩＩｇ）から調製し得る。
【０１７１】
【化１４】
2014526495.tif 000022
【０１７２】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１７３】
一般式（Ｉｈ）の化合物を、例えば、国際公開第２００８０５４７４９号に記載のように、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＩＩｈ）の連続的なアルキル化により調製し得る。
【０１７４】
【化１５】
2014526495.tif 000023
【０１７５】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１７６】
一般式（Ｉｉ）の化合物を、（例えば、Ｇａｌｌｏｕら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，２，２１１−２１４，２００７に記載のように）ＣｕＢｒとの臭素化、続けて、（例えば、求核置換による）Ｒ２の導入、それに続く（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応による）Ｒ１の導入、または、（適切な保護基戦略を伴う）これらの工程の入れ替えのいずれかにより、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（ＩＩｉ）から調製し得る。
【０１７７】
【化１６】
2014526495.tif 000024
【０１７８】
式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１７９】
一般式（Ｉｊ）の化合物を、（例えば、Ｇａｌｌｏｕら、Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，２，２１１−２１４，２００７に記載のように）ＣｕＢｒとの臭素化、続けて、（例えば、求核置換による）Ｒ２の導入、それに続く（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応による）Ｒ１の導入、または、（適切な保護基戦略を伴う）これらの工程の入れ替えのいずれかにより、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン（ＩＩｊ）から調製し得る。
【０１８０】
【化１７】
2014526495.tif 000025
【０１８１】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１８２】
一般式（Ｉｋ）の化合物を、例えば、Ｄｅｅｂら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，３７（３），２８７−９４；１９９０に記載のように、一般式（ＩＩｋ）の化合物とヒドラジンとの環化により調製し得る。
【０１８３】
【化１８】
2014526495.tif 000026
【０１８４】
式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１８５】
一般式（Ｉｌ）の化合物を、例えば、Ｈａｉｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１６９−７２；１９８６に記載のように、一般式（ＩＩｌ）の化合物とヒドラジンとの環化により調製し得る。
【０１８６】
【化１９】
2014526495.tif 000027
【０１８７】
式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１８８】
一般式（Ｉｍ）の化合物を、例えば、国際公開第２００９０８０６８２号に記載のように、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩｍ）の連続的なアルキル化／アリール化により調製し得る。
【０１８９】
【化２０】
2014526495.tif 000028
【０１９０】
式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１９１】
一般式（Ｉｎ）の化合物を、例えば、Ｆｉｌａｏｋら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７３（１０），３９００−３９０６，２００８に記載のように、一般式（ＩＩｎ）の化合物とヒドラジンとの環化により調製し得る。
【０１９２】
【化２１】
2014526495.tif 000029
【０１９３】
式中、Ｚ、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１９４】
一般式（Ｉｏ）の化合物を、例えば、Ｈａｉｄｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１６９−７２；１９８６に記載のように、スキーム１５に基づいて調製し得る。
【０１９５】
【化２２】
2014526495.tif 000030
【０１９６】
式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）における規定の通りである；
【０１９７】
一般式（Ｉｐ）の化合物を、例えば、国際公開第２００７１３４８２８号に記載のように、スキーム１６に基づいて調製し得る。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物を、所望により、１つ以上の合成工程において、別の式（Ｉ）の化合物に、変換することもできる。
【０１９９】
下記の略記は、
Ａｃ                  アセチル
Ａｃ２Ｏ              無水酢酸
ＡｃＯＨ              酢酸
ａｑ                  水性
Ａｒ                  アリール
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ｃａｌｃｄ            計算値
ＣＤＩ                カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ              濃縮
ｄ                    日
ＤＣＥ                ジクロロエタン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬＨ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ              ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ                １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
ＥＳ＋                エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｅｘ                  実施例
ｈ                    時間
ＨＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ              高解像度質量分析法
Ｉｎｔ                中間体
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                    モル濃度
Ｍｅ                  メチル
ｍＣＰＢＡ            メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
Ｍｓ                  メタンスルホネート
ＭＳ                  質量分析法
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシボロハイドリドナトリウム
ＮＩＳ                Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ                Ｎ−メチルピロリドン
Ｒｆ                  保持時間
ＲＴ                  室温
ｓａｔ                飽和
ＳＣＸ                強カチオン交換
ＳＭ                  開始材料
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
に使用されている。
【実施例】
【０２００】
実施例および中間体の化合物
実験手法
特に定めのない限り、反応を室温で行った。マイクロ波反応を、アルミニウムキャップおよびセプタを備えるプロセスバイアルを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応装置により行った。水素化を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−Ｃｕｂｅを使用して行った。調製用フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）において、または、Ｓｔｒａｔａ  ＳＩ−１シリカｇｉｇａｔｕｂｅを備えるＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌシステムを使用して、または、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラムを備えるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムを使用して行った。逆相カラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）ＲＰ−１８（４０〜６３μｍ）カラムを備えるＧｉｌｓｏｎシステム（Ｇｉｌｓｏｎ３２１ポンプおよびＧｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクションコレクター）において行った。逆相ＨＰＬＣを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  １５０×１０ｍｍまたはＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  １００／１５０×２０ｍｍのカラムを備える、ＵＶ検出器を有するＧｉｌｓｏｎシステムにおいて行った。最も純粋な画分を収集、濃縮し、真空下において乾燥させた。典型的には、純度分析前に、化合物を、４０℃の真空オーブンにおいて乾燥させた。化合物分析を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ、ＲＰ−Ｈｙｄｒｏカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ、１分あたり１．５ｍＬ、３０℃、水（＋０．１％  ＴＦＡ）における、７分にわたる５−１００％  ＭｅＣＮ（＋０．０８５％  ＴＦＡ）の勾配、２００〜３００ｎｍ）を有する、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００ＨＰＬＣシステムに連結された、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００  ＨＰＬＣシステム／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を使用して、ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳにより行った。Ａｄｖｉｏ  ＴｒｉＶｅｒｓａ  ＮａｎｏＭａｔｅエレクトロスプレーイオン源を備えるＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬを使用して、精密質量（ＨＲＭＳ）を測定した（分析中、校正を３つの質量により確認した。スペクトルを、ポジティブエレクトロスプレーモードにおいて取得した。前記取得した質量範囲を、ｍ／ｚ  １００〜２０００とした。試料を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭの溶液とし、ついで、分析前に、ＭｅＯＨもしくはＭｅＯＨにおける１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃで、〜０．１Ｍ溶液にさらに希釈した）。報告された値は、プロトン化された分子イオン［ＭＨ］＋に相当する。調製された化合物を、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ６．０、７．０または１０．０を使用して命名した。
【０２０１】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート
【０２０２】
【化２３】
2014526495.tif 000031
【０２０３】
６−アザインドール（４．４８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（４．６８ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．３１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、７０℃で１８時間加熱した。水（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で、残渣を分離し、水相を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色の泡状物質として、表題の化合物を得た（１１．３ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３００．１［ＭＨ］＋。
【０２０４】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０５】
【化２４】
2014526495.tif 000032
【０２０６】
中間体１（１１．３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、９０℃および９０ｂａｒで、Ｈ−ｃｕｂｅにおいて、１０％  Ｐｄ／Ｃにより水素化した。前記反応混合物を真空において濃縮して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１１．１ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３０２．１［ＭＨ］＋。
【０２０７】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２０８】
【化２５】
2014526495.tif 000033
【０２０９】
中間体２（１１．１ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−ヨード−ベンゼン（１０．５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７８９μＬ、７．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６．３ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６９８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、窒素下において添加した。前記反応混合物を、マイクロ波において、１６０℃で２０分間加熱し、真空において濃縮した。水（２５０ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）との間で、残渣を分離し、水相を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（６．８６ｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１１．９［ＭＨ］＋、ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．９１分、純度７６％。
【０２１０】
中間体４
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン
【０２１１】
【化２６】
2014526495.tif 000034
【０２１２】
中間体３（６．８６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、赤色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．１８ｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．６１分、純度９６％。
【０２１３】
中間体５
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２１４】
【化２７】
2014526495.tif 000035
【０２１５】
ＣＤＩ（９３６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）における、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）における、中間体４（１．５０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２５ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、前記反応混合物を、２４時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡い黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１．４１ｇ、６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５２．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９８分、純度９７％。
【０２１６】
中間体６
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２１７】
【化２８】
2014526495.tif 000036
【０２１８】
中間体６（１７８ｍｇ、８％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメートを使用して、中間体５と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４１２．３［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．８２分、純度１００％。
【０２１９】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２２０】
【化２９】
2014526495.tif 000037
【０２２１】
３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５１３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（７．３ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（モルホリン−２−イルメチル）カルバメート（９９９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波を使用して、６０℃で５分間加熱し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させた。
【０２２２】
水相を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（１．３７ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２３．１［ＭＨ］＋。
【０２２３】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝モルホリン−２−イル）メチル］カルバメート
【０２２４】
【化３０】
2014526495.tif 000038
【０２２５】
中間体７（１．３５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（５５ｍＬ）に溶解し、水（４３８μＬ）におけるＮａＮＯ２（２９０ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、５分間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（９９９ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３４．０［ＭＨ］＋。
【０２２６】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０２２７】
【化３１】
2014526495.tif 000039
【０２２８】
中間体８（９９９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、１−メチル−４−ヨードベンゼン（７８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６４．５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３４ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５７．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波を使用して、１４０℃で２０分間加熱した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（４３８ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２４．０［ＭＨ］＋。
【０２２９】
中間体１０
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン・二塩酸
【０２３０】
【化３２】
2014526495.tif 000040
【０２３１】
中間体９（４３８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、一晩（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）攪拌した。前記溶媒を、真空において除去して、オレンジ色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（４００ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２４．０［ＭＨ］＋。
【０２３２】
中間体１１
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［（アセチルオキシ）メチル］モルホリン−４−カルボキシレート
【０２３３】
【化３３】
2014526495.tif 000041
【０２３４】
Ａｃ２Ｏ（５．１７ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（６１１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９．５２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌した。前記反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水性画分を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、オフホワイト色の固形物として、粗製の表題の化合物を得た（１４．１ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８２．１［ＭＮａ］＋。
【０２３５】
中間体１２
｛４−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチルアセテート
【０２３６】
【化３４】
2014526495.tif 000042
【０２３７】
中間体１１（１２．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、前記反応混合物を、一晩攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＤＣＥ（８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６．９０ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（６．０４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２．６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を、一部ずつ（ｐｏｒｔｉｏｎ−ｗｉｓｅ）添加し、前記反応混合物を、一晩攪拌した。更なる３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（６．０４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５．２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を、２日にわたって、一部ずつ添加した。前記反応混合物を、６０℃で３０時間攪拌し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機画分を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をシリカのパッドを通してろ過することにより精製して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（５．７７ｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２６６．１［ＭＨ］＋。
【０２３８】
中間体１３
（４−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝モルホリン−２−イル）メチルアセテート
【０２３９】
【化３５】
2014526495.tif 000043
【０２４０】
中間体１２（５．７７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２８２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（２．２９ｍＬ）におけるＮａＮＯ２（１．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、５分間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、暗黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．８５ｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．１［ＭＨ］＋。
【０２４１】
中間体１４
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチルアセテート
【０２４２】
【化３６】
2014526495.tif 000044
【０２４３】
中間体１３（３．８５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１−メチル−４−ヨード−ベンゼン（３．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３００μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６．２１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、１４０℃で１時間加熱し、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２６０ｍｇ、５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．０７分、９７．４％。
【０２４４】
中間体１５
｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチルアセテート
【０２４５】
【化３７】
2014526495.tif 000045
【０２４６】
中間体１３（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２２６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９２μＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させ、３６時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、粗製の表題の化合物を得た（８０．０ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．０［ＭＨ］＋。
【０２４７】
中間体１６
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール
【０２４８】
【化３８】
2014526495.tif 000046
【０２４９】
中間体１４（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、水相を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、暗褐色のゴムとして、表題の化合物を収集した（１６８ｍｇ、９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３２５．１［ＭＨ］＋。
【０２５０】
中間体１７
｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール
【０２５１】
【化３９】
2014526495.tif 000047
【０２５２】
中間体１７（６５．０ｍｇ、９１％）を、中間体１４に代えて中間体１５を使用して、中間体１６と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．０［ＭＨ］＋。
【０２５３】
中間体１８
｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチルメタンスルホネート
【０２５４】
【化４０】
2014526495.tif 000048
【０２５５】
中間体１６（２９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１３８μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７６．６μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、褐色のゴムとして、表題の化合物を得た（２７７ｍｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．０［ＭＨ］＋。
【０２５６】
中間体１９
｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチルメタンスルホネート
【０２５７】
【化４１】
2014526495.tif 000049
【０２５８】
中間体１９（６０．０ｍｇ、７５％）を、中間体１６に代えて中間体１７を使用して、中間体１８と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２２．９［ＭＨ］＋。
【０２５９】
中間体２０
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（｛４−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６０】
【化４２】
2014526495.tif 000050
【０２６１】
３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５８４ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（モルホリン−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．１１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波において、６０℃で２．５分間加熱し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた。有機画分を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性画分を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（２．４６ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．１［ＭＨ］＋。
【０２６２】
中間体２１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（４−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝モルホリン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６３】
【化４３】
2014526495.tif 000051
【０２６４】
中間体２０（１．８７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（６２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（５０２μＬ）におけるＮａＮＯ２（３３０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、５分間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、褐色のゴムとして、表題の化合物を収集した（１．８０ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．１［ＭＨ］＋。
【０２６５】
中間体２２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２６６】
【化４４】
2014526495.tif 000052
【０２６７】
中間体２１（１．０８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンボロン酸（８４０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９７６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０８ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１９ｍＬ）に懸濁させ、一晩攪拌した。溶媒を、真空において除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡い黄色の固形物として、表題の化合物を得た（５８．０ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１３．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．８１分、純度９７．１％。
【０２６８】
中間体２３から３０
中間体２３〜３０を、３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒドと適切なアミンとの還元的アミノ化により、中間体２０と同様にして調製した。以下の表１を参照のこと。
【０２６９】
【表１】
2014526495.tif 000053
【０２７０】
【表２】
2014526495.tif 000054
【０２７１】
中間体３１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］カルバメート
【０２７２】
【化４５】
2014526495.tif 000055
【０２７３】
中間体２５（３４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（３４６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１．５時間攪拌した。前記反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で反応を停止させた。水性画分を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、褐色のオイルとして、粗製の表題の化合物を得た（３２９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３７．０［ＭＨ］＋。
【０２７４】
中間体３２
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２７５】
【化４６】
2014526495.tif 000056
【０２７６】
中間体３２を、中間体２５に代えて中間体２６を使用して、中間体３１と同様に調製して、褐色のオイルとして、表題の化合物を得た（４０９ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１８分、純度９３％。
【０２７７】
中間体３３から４０
中間体３３〜３０を、３−アミノピリジン２３〜２４および２７〜３２とＮａＮＯ２との環化により、中間体２１と同様にして調製した。以下の表２を参照のこと。
【０２７８】
【表３】
2014526495.tif 000057
【０２７９】
【表４】
2014526495.tif 000058
【０２８０】
中間体４１から４３
中間体４１〜４３を、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンのＮ−アリール化により、中間体２２と同様にして調製した。以下の表３を参照のこと。
【０２８１】
【表５】
2014526495.tif 000059
【０２８２】
中間体４４
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸
【０２８３】
【化４７】
2014526495.tif 000060
【０２８４】
中間体４１（８３４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ／水（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌した。前記ＴＨＦを、真空において除去した。前記反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で、ｐＨ１に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（４５０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．９２分、純度９９．６％。
【０２８５】
中間体４５
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）モルホリン
【０２８６】
【化４８】
2014526495.tif 000061
【０２８７】
中間体４４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌した。モルホリン（５３．４μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６６μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、一晩攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物として、表題の化合物を得た（７８．７ｍｇ、３６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値４２６．１６９１、実測値４２６．１６９１、ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．９６分、純度１００％。
【０２８８】
中間体４６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０２８９】
【化４９】
2014526495.tif 000062
【０２９０】
中間体４６を、モルホリンに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレートを使用して、中間体４５と同様に調製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２６０ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５２５．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ６．１４分、純度１００％。
【０２９１】
中間体４７
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−２−カルボン酸・塩酸
【０２９２】
【化５０】
2014526495.tif 000063
【０２９３】
中間体４７を、中間体４１に代えて中間体４３を使用して、中間体４４と同様に調製して、褐色の固形物として、粗製の表題の化合物を得た（３３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．０［ＭＨ］＋。
【０２９４】
中間体４８
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタン−１−オール
【０２９５】
【化５１】
2014526495.tif 000064
【０２９６】
実施例４０（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬＨ（０．７８ｍＬ、ヘプタンにおける１．０Ｍ、０．７８ｍｍｏｌ）を、６日にわたって一部ずつ添加した。前記反応混合物を、一週間攪拌し、０℃に冷却し、水（１ｍＬ）で反応を停止させた。前記反応混合物をろ過し、真空において濃縮して、黄色のゴムとして、粗製の表題の化合物を得た（５１．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５９．０［ＭＨ］＋。
【０２９７】
中間体４９
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エチルメタンスルホネート
【０２９８】
【化５２】
2014526495.tif 000065
【０２９９】
中間体４８（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４２．７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１１．９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、２０時間攪拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、暗黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（６０．０ｍｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．０［ＭＨ］＋。
【０３００】
中間体５０
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペラジン・二塩酸
【０３０１】
【化５３】
2014526495.tif 000066
【０３０２】
中間体４２（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＥｔＯＨにおける１．２５Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、前記反応混合物を、１８時間攪拌した。前記溶媒を、真空において除去して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（７６．０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．８３分、純度９０．０％。
【０３０３】
中間体５１
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０３０４】
【化５４】
2014526495.tif 000067
【０３０５】
中間体８（２９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２７２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、無水酢酸銅（ＩＩ）（３１６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５０μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）に懸濁させ、２４時間攪拌した。残渣を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジを使用して、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１００ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ６．０１分、純度８４％。
【０３０６】
中間体５２
｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メタンアミン・二塩酸
【０３０７】
【化５５】
2014526495.tif 000068
【０３０８】
中間体５２を、中間体９に代えて中間体５１を使用して、中間体１０と同様に調製して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（６２．０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４４．１［ＭＨ］＋。
【０３０９】
中間体５３
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−アミノピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバメート
【０３１０】
【化５６】
2014526495.tif 000069
【０３１１】
３−アミノ−ピリジン−４−カルバルデヒド（０．８６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、１−（２−アミノエチル）−イミダゾリジン−２−オン（１．００ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．４４ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応混合物を、３時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。Ｎａ２ＣＯ３（２．２４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．８４ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、２０時間攪拌した。水性画分を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（５３９ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３３６．２［ＭＨ］＋。
【０３１２】
中間体５４
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−Ｎ−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル｝カルバメート
【０３１３】
【化５７】
2014526495.tif 000070
【０３１４】
中間体５４を、中間体２０に代えて中間体５３を使用して、中間体２１と同様に調製して、淡い褐色の固形物として、表題の化合物を得た（４３２ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３４７．２［ＭＨ］＋。
【０３１５】
中間体５５
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバメート
【０３１６】
【化５８】
2014526495.tif 000071
【０３１７】
中間体５５を、中間体２１に代えて中間体５４を使用して、中間体２２と同様に調製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（７４．０ｍｇ、１３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．３３分、純度１００％。
【０３１８】
実施例１
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン
【０３１９】
【化５９】
2014526495.tif 000072
【０３２０】
中間体４（２０５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２２９μＬ、２４３ｍｇ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（６７．０ｍｇ、２７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４に関する計算値３８１．１８４、実測値３８１．１８４６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．３６分、純度９８％。
【０３２１】
実施例２
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）ピペリジン
【０３２２】
【化６０】
2014526495.tif 000073
【０３２３】
実施例２（７２．０ｍｇ、１９％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４に関する計算値３９５．１９９７、実測値３９５．１９９８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５２分、純度９９％。
【０３２４】
実施例３
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン
【０３２５】
【化６１】
2014526495.tif 000074
【０３２６】
実施例３（３９．０ｍｇ、２０％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピロリジン−１−カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４に関する計算値４０９．２１５３、実測値４０９．２１５５。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５５分、純度９９％。
【０３２７】
実施例４
１−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オン
【０３２８】
【化６２】
2014526495.tif 000075
【０３２９】
中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（２０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、真空において濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％  クエン酸水溶液（２５ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（２０．５ｍｇ、７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏに関する計算値４３７．２１０３、実測値４３７．２１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９２分、純度９６％。
【０３３０】
実施例５
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−４−メチルピペラジン
【０３３１】
【化６３】
2014526495.tif 000076
【０３３２】
中間体４（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド・塩酸（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（８４．０ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４３８．２０５５、実測値４３８．２０５７。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９２分、純度１００％。
【０３３３】
実施例６
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３３４】
【化６４】
2014526495.tif 000077
【０３３５】
ＣＤＩ（１８７ｍｇ、１．１５ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）における中間体４（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、２４時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と混合し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．５ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、無色のゴムとして、表題の化合物を得た（５２．０ｍｇ、１２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４５２．２２１２、実測値４５２．２２１３、ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９２分、純度１００％。
【０３３６】
実施例７〜２６
実施例７〜２６を、中間体４と適切なアミンとのＣＤＩ（またはトリホスゲン）カップリング、および（必要な場合には）それに続くのＢｏｃ脱保護により、実施例６と同様にして調製した。以下の表４を参照のこと。
【０３３７】
【表６】
2014526495.tif 000078
【０３３８】
【表７】
2014526495.tif 000079
【０３３９】
【表８】
2014526495.tif 000080
【０３４０】
【表９】
2014526495.tif 000081
【０３４１】
【表１０】
2014526495.tif 000082
【０３４２】
【表１１】
2014526495.tif 000083
【０３４３】
【表１２】
2014526495.tif 000084
【０３４４】
【表１３】
2014526495.tif 000085
【０３４５】
【表１４】
2014526495.tif 000086
【０３４６】
【表１５】
2014526495.tif 000087
【０３４７】
実施例２７
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０３４８】
【化６５】
2014526495.tif 000088
【０３４９】
中間体５（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびアセトン（８１．１μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、１時間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、（ギ酸でバッファーされた）逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（２０．５ｍｇ、７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１６分、純度９８％。
【０３５０】
実施例２８
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド；ギ酸
【０３５１】
【化６６】
2014526495.tif 000089
【０３５２】
中間体５（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（５２．０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置において、１００℃で３０分間加熱し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、（ギ酸でバッファーされた）逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（１１．３ｍｇ、４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：５１０．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．０８分、純度９４％。
【０３５３】
実施例２９
Ｎ−［３−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）プロピル］アセトアミド
【０３５４】
【化６７】
2014526495.tif 000090
【０３５５】
中間体６（６４．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（２２．８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１５．４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（６３．０ｍｇ、８９％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値４５４．２００４、実測値４５４．２００４。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．３４分、純度９８％。
【０３５６】
実施例３０
プロパン−２−イル  Ｎ−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）カルバメート
【０３５７】
【化６８】
2014526495.tif 000091
【０３５８】
中間体１０（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルクロロホルメート（２７８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．５ｍＬ）との混合物に添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌した。水性画分を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（１８．９ｍｇ、１８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に関する計算値４１０．２１８７、実測値４１０．２１８８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．３１分、純度９８％。
【０３５９】
実施例３１
３−シクロプロピル−１−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）尿素
【０３６０】
【化６９】
2014526495.tif 000092
【０３６１】
シクロプロピルアミン（１７．５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４０．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、６時間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）における中間体１０（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＩＰＥＡ（９２．６μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、５０℃で一晩攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。水性画分を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物として、表題の化合物を得た（３２．７ｍｇ、３２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ２に関する計算値４０７．２１９０、実測値４０７．２１９２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．５９分、純度９８％。
【０３６２】
実施例３２
２−（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メトキシ）エタン−１−アミン
【０３６３】
【化７０】
2014526495.tif 000093
【０３６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１５９μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（４９．２ｍｇ、鉱油における６０％分散液、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、５０℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）における中間体１８（９２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下することによって添加した。前記反応混合物を、６５℃で１８時間および８０℃で４時間攪拌した。前記反応混合物を、０℃に冷却し、水（１ｍＬ）で反応を停止させた。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．０５ｍｇ、４％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に関する計算値３６８．２０８１、実測値３６８．２０８４。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９６分、純度９７．４％。
【０３６５】
実施例３３
（２−アミノエチル）（｛４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）アミン・三塩酸
【０３６６】
【化７１】
2014526495.tif 000094
【０３６７】
中間体１８（９２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、前記反応混合物を、９０℃で２０時間加熱した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、１８時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮して、暗黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１．５２ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５７分、純度９８．２％。
【０３６８】
実施例３４
４−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−（モルホリン−４−イルメチル）モルホリン
【０３６９】
【化７２】
2014526495.tif 000095
【０３７０】
中間体１８（９２．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン（６０．０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させた。前記反応混合物を、９０℃で２０時間加熱した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（７．４６ｍｇ、８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に関する計算値３９４．２２３８、実測値３９４．２２３９。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９４分、純度９４．５％。
【０３７１】
実施例３５
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］モルホリン
【０３７２】
【化７３】
2014526495.tif 000096
【０３７３】
実施例３５（１．２３ｍｇ、２％）を、中間体１８に代えて中間体１９を使用し、モルホリンに代えて１−メチルピペラジンを使用して、実施例３４と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４２７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．８５分、純度９７．１％。
【０３７４】
実施例３６
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン・三塩酸
【０３７５】
【化７４】
2014526495.tif 000097
【０３７６】
中間体２２（７５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、前記反応混合物を、１８時間攪拌し、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（７４．６ｍｇ、９７％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏに関する計算値４１３．１８５１、実測値４１３．１８５３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．７６分、純度９７．８％。
【０３７７】
実施例３７
３−アミノプロピル  ４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート・三塩酸
【０３７８】
【化７５】
2014526495.tif 000098
【０３７９】
トリホスゲン（１４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）におけるｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における実施例３６（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、４日間攪拌した。前記反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、１６時間攪拌した。前記溶媒を、真空において除去して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（１９．５ｍｇ、３５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ３に関する計算値５１４．２３２８、実測値５１４．２３２６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．７９分、純度９８．３％。
【０３８０】
実施例３８
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド・三塩酸
【０３８１】
【化７６】
2014526495.tif 000099
【０３８２】
実施例３８（２４．６ｍｇ、４１％）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメートに代えて、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメートを使用して、実施例３７と同様にして調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ８Ｏ２に関する計算値５１３．２４８８、実測値５１３．２４８６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．７３分、純度１００％。
【０３８３】
実施例３９
４−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０３８４】
【化７７】
2014526495.tif 000100
【０３８５】
トリホスゲン（１４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）におけるエチルアミン（９．５２μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における実施例３６（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、４日間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製して、淡い黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１８．６ｍｇ、４０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ７Ｏ２に関する計算値４８４．２２２２、実測値４８４．２２１９。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１５分、純度９９．３％。
【０３８６】
実施例４０
メチル  ２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセテート
【０３８７】
【化７８】
2014526495.tif 000101
【０３８８】
中間体３３（１．６４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１．８６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．１６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．３９ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４１ｍＬ）に懸濁させ、一晩攪拌した。前記反応混合物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（８６６ｍｇ、３８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値３８７．１２１８、実測値３８７．１２１８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．３２分、純度１００％。
【０３８９】
実施例４１
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−（モルホリン−４−イルメチル）モルホリン
【０３９０】
【化７９】
2014526495.tif 000102
【０３９１】
実施例４１を、中間体３８のＮ−アリール化により、実施例４０と同様に調製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（６．００ｍｇ、５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２に関する計算値４１４．１６９１、実測値４１４．１６９３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．０４分、純度９７．６％。
【０３９２】
実施例４２
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］モルホリン
【０３９３】
【化８０】
2014526495.tif 000103
【０３９４】
中間体４９（６０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペラジン（４５．７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７５．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に懸濁させた。前記反応混合物を、５０℃で４時間および７５℃で４時間加熱した。前記反応混合物をろ過し、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、暗黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（３．４７ｍｇ、６％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏに関する計算値４４１．２１６４、実測値４４１．２１６４。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．８９分、純度９９．１％。
【０３９５】
実施例４３
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−２−カルボキサミド
【０３９６】
【化８１】
2014526495.tif 000104
【０３９７】
中間体４７（６６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（６３．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（２５．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、０℃で１時間および室温で１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（８．６２ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１９分、純度１００％。
【０３９８】
実施例４４
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０３９９】
【化８２】
2014526495.tif 000105
【０４００】
実施例４４を、中間体３５のＮ−アリール化および続くＢｏｃ脱保護（ＥｔＯＨにおけるＨＣｌ）により、実施例４０と同様に調製して、淡い褐色のゴムとして、表題の化合物を得た（２．２７ｍｇ、１％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏに関する計算値３５８．１４２９、実測値３５８．１４３４。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．００分、純度９７％。
【０４０１】
実施例４５
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０４０２】
【化８３】
2014526495.tif 000106
【０４０３】
実施例４５を、中間体３６のＮ−アリール化および続くＢｏｃ脱保護（Ｅｔ２ＯにおけるＨＣｌ）により、実施例４０と同様に調製して、淡い緑色のゴムとして、表題の化合物を得た（９．９８ｍｇ、１０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６に関する計算値３５７．１５８９、実測値３５７．１５９２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５７分、純度９９．５％。
【０４０４】
実施例４６
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
【０４０５】
【化８４】
2014526495.tif 000107
【０４０６】
実施例４５（２４．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（５５．９ｍｇ、水における３７％、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、一晩攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、淡い緑色のゴムとして、表題の化合物を得た（１６．０ｍｇ、６３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６に関する計算値３７１．１７４５、実測値３７１．１７５１。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．５４分、純度１００％。
【０４０７】
実施例４７
１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−カルボキサミド・二塩酸
【０４０８】
【化８５】
2014526495.tif 000108
【０４０９】
中間体４４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（２３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３０分間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６６μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、一晩攪拌した。前記溶媒を、真空において除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の半分を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、１８時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（７７．９ｍｇ、５８％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏに関する計算値４５３．２１６４、実測値４５３．２１６３。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．０７分、純度９８．１％。
【０４１０】
実施例４８
４−（｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）モルホリン・二塩酸
【０４１１】
【化８６】
2014526495.tif 000109
【０４１２】
中間体４５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦにおける１．０Ｍ  ＢＨ３（１．８８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、６７℃で加熱しながら、２日間一部ずつ添加した。前記反応混合物を、０℃に冷却し、冷水（２ｍＬ）で反応を停止させ、真空において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、４時間攪拌し、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（５．６８ｍｇ、５％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに関する計算値４１２．１８９９、実測値４１２．１８９６。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１３分、純度９８．１％。
【０４１３】
実施例４９〜５０
実施例４９〜５０を、中間体４６のボラン還元および実施例４７のＢｏｃ保護ならびにその後のＢｏｃ脱保護により、実施例４８と同様にして調製した。以下の表５を参照のこと。
【０４１４】
【表１６】
2014526495.tif 000110
【０４１５】
実施例５１
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４１６】
【化８７】
2014526495.tif 000111
【０４１７】
トリホスゲン（１４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における（１−メチル−４−ピペリジニル）メタンアミン（１８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１時間攪拌し、ＤＣＭ（１ｍＬ）における中間体５０（３７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、１８時間攪拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（１７．０ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６８．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．１３分、純度９８．７％。
【０４１８】
実施例５２
１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−イルアセテート
【０４１９】
【化８８】
2014526495.tif 000112
【０４２０】
中間体３７（６１８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、１−メチル−４−ヨード−ベンゼン（６２１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５１．１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４５．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、マイクロ波反応装置を使用して、６０℃で１０分間加熱した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のゴムとして、表題の化合物を得た（２４８ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関する計算値３５１．１８１６、実測値３５１．１８１９。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ５．４４分、純度１００％。
【０４２１】
実施例５３
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝酢酸・塩酸
【０４２２】
【化８９】
2014526495.tif 000113
【０４２３】
実施例４０（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ／水（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６２ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、３時間攪拌した。前記ＴＨＦを、真空において除去した。前記反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で、ｐＨ１に酸性化した。沈殿物をろ過により収集し、水で洗浄して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（２８．３ｍｇ、３％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３に関する計算値３７３．１０６２、実測値３７３．１０６２。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．４０分、純度９７％。
【０４２４】
実施例５４
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセトアミド・二塩酸
【０４２５】
【化９０】
2014526495.tif 000114
【０４２６】
実施例５３（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）カルバメート（８４．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６．６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、０℃で２．５時間攪拌し、カラムクロマトグラフィーで精製した。残渣を、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）における１．２５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、２時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮して、オレンジ色の固形物として、表題の化合物を得た（４６．４ｍｇ、２２％）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２に関する計算値４１５．１６４４、実測値４１５．１６３８。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ３．９７分、純度９９％。
【０４２７】
実施例５５〜５８
実施例５５〜５８を、（ＨＣｌ塩形成工程を含まない）実施例５３に対するアミドカップリングにより、実施例５４と同様にして調製した。以下の表６を参照のこと。
【０４２８】
【表１７】
2014526495.tif 000115
【０４２９】
【表１８】
2014526495.tif 000116
【０４３０】
実施例５９
（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）尿素
【０４３１】
【化９１】
2014526495.tif 000117
【０４３２】
中間体５２（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４１．８μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリメチルシリルイソシアネート（２９．２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、４８時間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、真空において濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（１６．５ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３８７．２［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．４０分、純度９６．８％。
【０４３３】
実施例６０
１−（｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−２−イル｝メチル）−３−メチル尿素
【０４３４】
【化９２】
2014526495.tif 000118
【０４３５】
中間体５２（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６２．７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルカルバモイルクロリド（１２．３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を、一晩攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を、真空において濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、オフホワイト色の固形物として、表題の化合物を得た（１１．１ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４０１．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．５５分、純度９９．７％。
【０４３６】
実施例６１
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸
【０４３７】
【化９３】
2014526495.tif 000119
【０４３８】
ＣＤＩ（１７２ｍｇ、１．０６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭにおける１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメタンアミン・塩酸（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。前記反応混合物を、６時間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）における中間体４（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６８μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。前記反応混合物を、３日間攪拌し、真空において濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（１３４ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３７．０［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．２９分、純度１００％。
【０４３９】
実施例６２
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［シクロプロピル（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸
【０４４０】
【化９４】
2014526495.tif 000120
【０４４１】
実施例６２（２５２ｍｇ、５３％）を、１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメタンアミン・塩酸に代えて、シクロプロピル（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）メタンアミンを使用して、実施例６１と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．６９分、純度９９％。
【０４４２】
実施例６３
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［１−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）シクロブチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸
【０４４３】
【化９５】
2014526495.tif 000121
【０４４４】
実施例６３（９２．０ｍｇ、１９％）を、１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イルメタンアミン・塩酸に代えて、１−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）シクロブタン−１−アミンを使用して、実施例６１と同様にして調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．５７分、純度９９％。
【０４４５】
実施例６４
１−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］アミノ｝エチル）イミダゾリジン−２−オン
【０４４６】
【化９６】
2014526495.tif 000122
【０４４７】
中間体５５（７０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨにおけるＨＣｌ（１．２５Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、５日間攪拌した。前記反応混合物を、真空において濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分離し、有機画分を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空において濃縮して、白色の固形物として、表題の化合物を得た（４７．５ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：３５７．１［ＭＨ］＋。ＨＰＬＣ：Ｒｔ  ４．８９分、純度９９．６％。
【０４４８】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的アッセイ
全ての主なアッセイを、精製した遺伝子組み換え的に発現させたヒトＳＳＡＯを使用して、室温で行った。酵素を、基本的に、
【０４４９】
【数７】
2014526495.tif 000123
【０４５０】
（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ４６（２００６）３２１−３３１）に記載のように調製した。さらに、二次的および選択的アッセイを、種々の組織から調製されたＳＳＡＯまたは精製したラットの組換えＳＳＡＯを使用して行った。酵素活性を、１４Ｃ−標識化基質を使用してベンズアルデヒドの産生を測定すること、または、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応における過酸化水素の産生を使用することのいずれかにより、基質としてベンジルアミンを使用してアッセイした。簡潔には、試験化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に、１０ｍＭの濃度に溶解した。用量−反応測定を、ＤＭＳＯにおける１：１０段階希釈を作製して７点曲線を生成すること、または、ＤＭＳＯにおける１：３段階希釈を作製して１１点曲線を生成することのいずれかによりアッセイを行なった。最高濃度を、化合物の効能に応じて調節し、その後反応バッファーに希釈し、最終的なＤＭＳＯ濃度≦２％とした。
【０４５１】
過酸化水素の検出：
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応において、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化により、レゾルフィンが産生された。前記レゾルフィンは、非常に蛍光性の化合物である（Ｚｈｏｕｔ  ａｎｄ  Ｐａｎｃｈｕｋ−Ｖｏｌｏｓｈｉｎａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５３（１９９７）１６９−１７４；Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ  過酸化水素／ペルオキシダーゼアッセイキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ２２１８８）。５０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ７．４における酵素および化合物を、ＨＲＰ、ベンジルアミンおよびＡｍｐｌｅｘ試薬の混合物の添加により反応を開始する前に、平底マイクロタイタープレートにおいて、おおよそ１５分間プレインキュベートを開始した。ベンジルアミン濃度を、ミカエリス定数に相当する濃度に固定し、標準的な手順を使用して決定した。次いで、蛍光強度を、５４４ｎｍでの励起および５９０ｎｍでの発光の読み取りをして、１〜２時間の間に、数回の時点で測定した。前記ヒトのＳＳＡＯアッセイに関して、アッセイウェルにおける前記試薬の最終濃度は、ＳＳＡＯ酵素  １μｇ／ｍｌ、ベンジルアミン  １００μＭ、Ａｍｐｌｅｘ試薬  ２０μＭ、ＨＲＰ  ０．１Ｕ／ｍＬおよび可変濃度の試験化合物とした。阻害を、阻害剤を含まない（希釈したＤＭＳＯのみの）コントロールと比較したシグナルの、％減少として測定した。ＳＳＡＯ酵素を含まない試料からのバックグラウンドシグナルを、全てのデータ点から差し引いた。データを、４つのパラメータロジスティックモデルに当てはめ、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４またはＸＬｆｉｔ  ４のプログラムを使用して算出した。
【０４５２】
アルデヒド検出：
１４Ｃ−標識ベンジルアミンを使用してアッセイを行ない、放射性のベンズアルデヒドを測定することによりＳＳＡＯ活性を分析した。白色の９６ウェルオプティプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）において、２０μＬの希釈した試験化合物を、２０μＬのＳＳＡＯ酵素と共に、連続して振とうしながら、室温でおおよそ１５分間プレインキュベートした。全ての希釈を、ＰＢＳで行った。［７−１４Ｃ］ベンジルアミン・塩酸（ＣＦＡ５８９、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含む、２０μＬのベンジルアミン基質溶液を添加することにより、反応を開始した。前記プレートを、上記のように、１時間インキュベートした後に、酸性化（１０μＬの１Ｍ  ＨＣｌ）により前記反応を停止させた。次いで、９０μＬのＭｉｃｒｏ  Ｓｃｉｎｔ−Ｅ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を、各ウェルに添加した。前記プレートを、連続的に１５分間混合した。すぐに相分離させ、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）において、活性を読み取った。最終的な反応ウェルにおいて、前記ヒトの組換えＳＳＡＯ濃度を、１０μｇ／ｍｌとした。感度を最適化するために、放射性生成物のより高い画分を取得するために、前記基質の濃度を、前記ＨＲＰ結合アッセイと比較して低くした。前記ヒトのＳＳＡＯアッセイでは、ベンジルアミン濃度を、４０μＭ（０．２μＣｉ／ｍＬ）とした。データを、上記のとおり分析した。
【０４５３】
本発明の例示した全ての化合物は、ＳＳＡＯにおいて、１〜２５００ｎＭのＩＣ５０値を有した（表７を参照のこと）。
【０４５４】
【表１９】
2014526495.tif 000124
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月9日(2013.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシド：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２      （Ｉ）
式中、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−Ｃ１−４−アルキル、−Ｒ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５および−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５から選択される１つ以上の置換基によって、所望により置換されていてもよい、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎまたは−Ｂ−Ｒ３であり；
ｎ＝１、２、３または４であり、
Ｂは、結合、Ｏ、ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）−またはＣ１−３−アルキレンであり；
Ｑは、飽和もしくは部分的に不飽和の単環式の３〜７員の複素環またはＣ３−７−シクロアルキル環であり；
Ｒ２が−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎである場合には、Ｒ３は、３〜７員のヘテロシクリル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルコキシ−Ｃ１−４−アルキル−、（アミノ−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ＡＲ９Ｂ（ここでＲ９ＡおよびＲ９Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基によって置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している）、または、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ１０Ｂ（ここでＲ１０Ｂは、３〜７員のヘテロシクリル−もしくは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル、または−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５である）、
から独立に選択され；または、Ｒ２が−Ｂ−Ｒ３である場合には、Ｒ３は−ＮＲ６Ｒ１１Ｂであり、Ｒ１１Ｂは３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルであり；
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ５は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−４−アルキル−、３〜７員のヘテロシクリル−、−Ｃ１−４−アルキル−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、Ｃ３−７−シクロアルキルから選択され、
または、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合している窒素と共に、Ｃ１−４−アルキル、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい３〜７員の環状アミノ基を形成しており；
特に定めのない限り、３〜７員のヘテロシクリルまたは、３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−、（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル−もしくは（３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ（Ｏ）−基のヘテロシクリル部分は、Ｃ１−４−アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ１−４−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４ＢまたはＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよく；また、
Ｑに直接結合しているジラジカルの−Ｃ１−４−アルキル−基は、存在する場合には、ハロゲン、アミノ、メトキシ、ヒドロキシルから独立に選択される１つ以上の基によって所望により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１−４−アルキルから選択され：また、
Ｘは、式（１から１６）のラジカルから選択され、ここで、＊の印が付いている結合はＲ１−に結合しており、および、＊＊の印が付いている結合は−Ｒ２に結合しており：
【化１】
2014526495.tif 000131
式中、Ｙは、水素、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ６、−ＯＣＨ３から選択され；
Ｚは、水素、フッ素、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−４−アルキル、ＣＯＮＨ２、シアノ、ＳＯ２ＮＨ２、アミノ、−ＮＨＲ６から選択され；
Ｗは、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルから選択され、
ただし、Ｒ２が−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｒ３が３〜７員のヘテロシクリル−である場合、Ｑに直接結合している複素環の原子は窒素ではなく、かつ
式（Ｉ）の化合物は、
【化２】
2014526495.tif 000132
ではない。
【請求項２】
Ｘが、式１または３のラジカルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、請求項１に規定の１つ以上の置換基で所望により置換されていてもよいフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ハロ−Ｃ１−４−アルキルによって所望により置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが、結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、−Ｂ−Ｑ−［Ｒ３］ｎであり、かつ、Ｑが、飽和もしくは部分的に不飽和の５員または６員の複素環またはシクロアルキル環である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、テロラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、シクロヘキシルまたは、エチレンもしくはプロピレンのラジカルにより形成された架橋を含む前記いずれかの環から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が：
【化３】
2014526495.tif 000133
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ１０Ｂは、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されていてもよい、３〜７員のヘテロシクリル−または３〜７員のヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキル−であり、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が：
【化４】
2014526495.tif 000134
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり；
Ｐは、直接結合または、メチレン、エチレンもしくはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が：
【化５】
2014526495.tif 000135
であり、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＨであり：
Ｐは、メチレン、エチレンまたはプロピレンから選択されるジラジカルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−４−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル−から選択される、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が：
【化６】
2014526495.tif 000136
であり、式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−４−アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂであり、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−４−アルキル−およびアミノ−Ｃ１−４−アルキル−から選択されるか、または、
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂはこれらが結合する窒素と共に、Ｃ１−４−アルキルまたは−ＮＲ４ＡＲ４Ｂから選択される１つ以上の置換基によって所望により置換されている３〜７員の環状アミノ基を形成している、
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキサミド
４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝アセトアミド
２−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝−１−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］エタン−１−オン
または、それらの薬学的に許容され得る塩もしくはＮ−オキシドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
先行する請求項のいずれかに記載の化合物を、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアおよび／または補助剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害に使用するための、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害のための組成物の製造における、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
炎症、炎症性疾患、免疫もしくは自己免疫疾患の治療、または、腫瘍増殖の阻害をするための方法であって、前記疾患を患う対象に、有効量の、請求項１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
前記炎症もしくは炎症性疾患または免疫もしくは自己免疫疾患が、関節炎（例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症および乾癬性関節炎）、滑膜炎、血管炎、腸管の炎症に関連する症状（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群）、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸困難症候群）、線維症（例えば、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、心筋線維症および全身性硬化症（強皮症））、皮膚の炎症性疾患（例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬）、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝臓の炎症性および／もしくは自己免疫症状（例えば、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎）、糖尿病（Ｉ型もしくはＩＩ型）ならびに／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患（例えば、脳卒中および虚血再かん流傷害）または心筋梗塞ならびに／またはそれらの合併症である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１５に記載の使用、または、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患またはアトピー性皮膚炎である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１５に記載の使用、または、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
腫瘍増殖の阻害のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項１５に記載の使用、または、請求項１６に記載の方法。
【国際調査報告】
2014526495.tif 000137
2014526495.tif 000138