(57)【要約】【課題】７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物（Ｉ））又はその塩の経口投与に適した液剤を提供する。【解決手段】化合物（Ｉ）又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有し、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする経口投与用液剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有し、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする経口投与用液剤。
【請求項２】
さらに、グリシンを含有する、請求項１記載の経口投与用液剤。
【請求項３】
乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物が、乳酸である、請求項１または２記載の経口投与用液剤。
【請求項４】
さらに、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用液剤。
【請求項５】
さらに、溶解補助剤を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の経口投与用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその塩の経口投与に適した液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オン（以下、化合物（Ｉ）という）又はその塩は、ドパミンＤ2受容体パーシャルアゴニスト作用、セロトニン５−ＨＴ2A受容体アンタゴニスト作用及びアドレナリンα1受容体アンタゴニスト作用を有し、更にそれらの作用に加えてセロトニン取り込み阻害作用（あるいはセロトニン再取り込み阻害作用）を併有することが知られており（特許文献１）、中枢神経疾患（特に統合失調症）に対して広い治療スペクトラムを有している。
また、化合物（Ｉ）又はその塩は水に難溶解性であり、苦味を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３１６０５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経口投与に有効な化合物（Ｉ）又はその塩の医療用液剤は固体状経口投与剤を飲み込むことが困難な中枢神経疾患患者（特に統合失調症等の精神疾患患者）に特有のニーズに合致している。また、経口投与用液剤は医師が患者にそれぞれの投与量等を決める際の扱いを容易にする。
化合物（Ｉ）又はその塩の経口投与用液剤の調製には、水に難溶性の該薬物を可溶化することが望まれる。また、苦味が少なく飲用し易い液剤とすることが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために種々の研究を重ねた結果、化合物（Ｉ）又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有させ、かつｐＨを２．５〜４．５に調整することにより、該薬物が可溶化された経口投与用液剤を得ることができることを見出した。また、該液剤に、グリシンを含有させることで、優れた緩衝能が得られることを見出した。さらに、該液剤に、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤を含有させることで、上記効果に加えて苦味が少なく飲用し易い液剤とすることができることを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
【０００６】
すなわち、本発明は以下に関する。
［１］化合物（Ｉ）又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有し、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする経口投与用液剤。
［２］さらに、グリシンを含有する、上記［１］記載の経口投与用液剤。
［３］乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物が、乳酸である、上記［１］または［２］記載の経口投与用液剤。
［４］さらに、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤を含有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の経口投与用液剤。
［５］さらに、溶解補助剤を含有する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の経口投与用液剤。
［６］化合物（Ｉ）又はその塩、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤及び乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有し、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする経口投与用液剤。
［７］化合物（Ｉ）又はその塩、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤及び乳酸、リン酸、グリコール酸、及びリンゴ酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有し、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする経口投与用液剤。
［８］さらに溶解補助剤を含有する上記［６］又は［７］記載の経口投与用液剤。
［９］少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤が、グリシンである、上記［６］又は［７］記載の経口投与用液剤。
ここで、本発明の経口投与用液剤は、水性液剤である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、化合物（Ｉ）及びその塩の溶解度を高めることができ、所望の濃度で化合物（Ｉ）又はその塩が液剤中に溶解した経口投与用液剤の提供が可能となる。また、グリシンを含有させた本発明の経口投与用液剤は、優れた緩衝能を有し、使用時に飲料水で希釈した場合でもｐＨの変動が少なく、その結果ｐＨの変動に起因する化合物（Ｉ）又はその塩の析出を防ぐことができる。さらに、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤を含有させた本発明の経口投与用液剤は、苦味が抑制され、風味がよく飲み易い。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の経口投与用液剤は、化合物（Ｉ）又はその塩を有効成分として含む。化合物（Ｉ）又はその塩は、特開２００６−３１６０５２号公報に記載の方法、又はそれに準じた方法により製造することができる。
【０００９】
本発明において用いられ得る化合物（Ｉ）の塩としては、薬理的に許容される塩であれば特に限定されないが、例えば、硫酸塩、硝酸塩、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００１０】
本発明の経口投与用液剤における、化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、化合物（Ｉ）として通常約０．０１〜約６ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．１〜約３ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．５〜約１ｍｇ／ｍＬである。
【００１１】
本発明の経口投与用液剤は、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を含有する。これらのなかでも、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸が好ましく、乳酸、リン酸がさらに好ましく、特に乳酸が好ましい。
乳酸は、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸の混合物、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸のラセミ体混合物のいずれであってもよい。
本発明の経口投与用液剤における、「乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物」の含有量は、通常約０．５〜約２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の経口投与用液剤は、「乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物」を含有することで、化合物（Ｉ）及びその塩の溶解度を高めることができ、所望の濃度で化合物（Ｉ）又はその塩が製剤中に溶解した経口投与用液剤の提供が可能となる。
【００１２】
本発明の経口投与用液剤は、ｐＨが２．５〜４．５であることを特徴とする。
本発明の経口投与用液剤のｐＨは、好ましくは２．５〜４．０、より好ましくは３．０〜３．６、特に好ましくは３．０〜３．４である。
本発明の経口投与用液剤は、ｐＨが上記範囲であることで、化合物（Ｉ）及びその塩の溶解度を高めることができ、所望の濃度で化合物（Ｉ）又はその塩が液剤中に溶解した経口投与用液剤の提供が可能となる。
本発明の経口投与用液剤は、ｐＨが上記範囲に緩衝化されていることが好ましい。本発明において、ｐＨの調整方法及び緩衝化方法は特に限定されず、医薬製剤の分野において公知の方法（例えば緩衝剤、ｐＨ調節剤の添加）を用いればよい。
例えば、本発明の経口投与用液剤に、適量の酸、例えば乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又は酢酸、及び適量の塩基、特に水酸化ナトリウムを含有させることでｐＨを上記範囲に調整し、緩衝化させることができる。本発明の経口投与用液剤は、緩衝化することにより、使用時に、中性、微酸性又は微塩基性の飲料で希釈した場合であっても、意図するｐＨ範囲を保つことができる。
本発明において、必須成分である乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又は酢酸を、ｐＨを上記範囲に調整し、緩衝化させることができる量で含有する場合は、さらなる酸及び適量の塩基が含まれていなくてもよい。
【００１３】
本発明の経口投与用液剤は、グリシンを含有することが好ましい。
本発明においては、グリシンを含有させることで、緩衝能を増強することができる。
ここで、患者の好みによっては、増量し飲みやすくする理由から、ミネラルウォーター、水道水等の飲料水で経口投与用液剤を希釈して服用する場合がある。本発明の経口投与用液剤においては、化合物（Ｉ）がｐＨ依存的に溶解しているので、飲料水、特に硬水で希釈した場合は、経口投与用液剤のｐＨが変動して化合物（Ｉ）またはその塩が析出するおそれがある。
グリシンを含有した本発明の経口投与用液剤は、優れた緩衝能を有するので、飲料水、特に硬水で希釈した場合であっても、ｐＨの変動が少なく、ｐＨが上記した範囲に維持される結果、化合物（Ｉ）またはその塩の析出を防ぐことができる。
本発明の経口投与用液剤における、グリシンの含有量は、通常約０．５〜約５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１〜約３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約５〜約２０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の経口投与用液剤において、グリシンと乳酸とを組合せて含有することが特に好ましい。グリシンと乳酸を併せて添加することにより該液剤の緩衝能が増強され、飲料水、特に硬水で希釈した場合であっても、ｐＨの変動が少なく、ｐＨが上記した範囲に維持される結果、化合物（Ｉ）またはその塩の析出を防ぐことができる。
本発明の経口投与用液剤において、グリシンと乳酸を含有する場合、グリシンと乳酸の重量比（グリシン：乳酸）は、通常約１：０．１〜１０、好ましくは約１：０．５〜５、より好ましくは約１：０．５〜２である。
【００１４】
本発明の経口投与用液剤は、風味向上及び／又はマスキング剤を含有することが好ましい。
本発明に用いられる風味向上及び／又はマスキング剤としては、アラニン、トレオニン、プロリン、セリン等のアミノ酸、スクロース、フルクトース、デキストロース、マルトース、トレハロース、グルコース、ステビア及びグリセリン等の天然甘味剤、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトール及びマンニトール等の半合成甘味剤、スクラロース、サッカリン、アセスルファムカリウム及びアスパルテーム等の合成甘味剤、チェリー、オレンジ、ペパーミント、ストロベリー、アップル、パイナップル、アニス果実、ピーチ、ラズベリー及びオレンジクリーム等のフレーバーが挙げられ、なかでも、甘味剤としてスクラロース、ステビアが好ましく、フレーバーとしてオレンジフレーバーが好ましい。これらは１種又は２種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、風味向上及び／又はマスキング剤の含有量は、通常約０．１〜約８００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．３〜約１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｍＬである。
ここで、グリシンは、甘味を有するので、風味向上及び／又はマスキング剤としても機能する。本発明の経口投与用液剤においてグリシンを含有する場合には、風味向上及び／又はマスキングの点からは、グリシンと他の風味向上及び／又はマスキング剤の含有量の合計が上記範囲であればよい。
【００１５】
本発明の経口投与用液剤はさらに溶解補助剤を含むことが好ましい。
本発明に用いられる溶解補助剤としては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、ポリビニルピロリドン（ポピドン）及びベンジルアルコール等の水混和性溶媒、脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、硬化油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）及びポロキサマー等の１５以上の親水性−疎水性バランス（ＨＬＢ）をもつ医療上許容される界面活性剤、αシクロデキストリン、βシクロデキストリン及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）等の環状オリゴ糖等が挙げられる。なかでも、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０）、ＨＰβＣＤが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）がより好ましい。これらは１種又は２種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、溶解補助剤の含有量は、通常約１０〜約５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約５０〜約４００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約１００〜約３００ｍｇ／ｍＬである。
【００１６】
本発明に用いられる溶解補助剤としては、プロピレングリコールとグリセリンとの組合せが特に好ましい。プロピレングリコールとグリセリンの重量比（プロピレングリコール：グリセリン）は、好ましくは約１：０．１〜１０、より好ましくは約１：１〜５、特に好ましくは約１：３である。
【００１７】
本発明の経口投与用液剤は、さらに安定化剤を含むことが好ましい。
安定化剤としては、エデト酸のナトリウム塩（エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）、エデト酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ−４Ｎａ）等）、酒石酸、リンゴ酸及びクエン酸等のキレート化剤、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸等の抗酸化剤が挙げられ、なかでもＥＤＴＡ−２Ｎａが好ましい。これらは１種又は２種以上を使用してもよい。安定化剤（例えば、エデト酸のナトリウム塩、特にＥＤＴＡ−２Ｎａ）を含有することで、本発明の経口投与用液剤の長期間の保存安定化を達成し得る。
本発明の経口投与用液剤における、安定化剤の含有量は、通常約０．００１〜約２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０１〜約１ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．０５〜約０．２ｍｇ／ｍＬである。
【００１８】
本発明の経口投与用液剤は、さらに保存剤を含むことが好ましい。
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられ、なかでもメチルパラベン、プロピルパラベンが好ましい。これらは１種又は２種以上を使用してもよい。
本発明の経口投与用液剤における、保存剤の含有量は、通常約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５〜約２ｍｇ／ｍＬである。
【００１９】
本発明に用いられる保存剤としては、メチルパラベンとプロピルパラベンとの組合せが特に好ましい。メチルパラベンとプロピルパラベンの重量比（メチルパラベン：プロピルパラベン）は、好ましくは約１：０．０１〜０．５、より好ましくは約１：０．１〜０．２、特に好ましくは約１：０．１５である。
【００２０】
本発明の経口投与用液剤は、上記した成分の他にも医薬製剤の分野で公知の添加剤を含有していてもよい。
【００２１】
本発明の経口投与用液剤の好ましい例としては、化合物（Ｉ）又はその塩、並びに、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物（特に、乳酸）を含有し、ｐＨが２．５〜４．５である経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、グリシンを含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、少なくとも１つの風味向上及び／又はマスキング剤（例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー）を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、溶解補助剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ＨＰβＣＤ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、特に、グリセリンとプロピレングリコールの組合せ）を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
また、上記経口投与用液剤において、さらに、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、特にメチルパラベンとプロピルパラベンの組合せ）及び／又は安定化剤（例えば、エデト酸のナトリウム塩（特に、ＥＤＴＡ−２Ｎａ））を含有する、経口投与用液剤が挙げられる。
【００２２】
本発明の経口投与用液剤の製法は特に限定されず、上記成分を、公知の方法により混合し、ｐＨ調整し、必要により濾過して製造することができる。
例えば、水中で、任意に添加してもよい溶解補助剤（例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物、及び化合物（Ｉ）又はその塩を混合し、溶解して得られた溶液（ａ）と、水中で、任意に添加してもよい溶解補助剤（例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、及び任意に添加してもよい添加剤（例えば、グリシン、風味向上及び／又はマスキング剤（例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、安定化剤（例えば、ＥＤＴＡ−２Ｎａ））を混合し、溶解して得られた溶液（ｂ）とを混合し、ｐＨを調整し、濾過して、本発明の経口投与用液剤を製造することができる。添加剤（例えば、グリシン、風味向上及び／又はマスキング剤（例えば、スクラロース、ステビア、フレーバー）、安定化剤（例えば、ＥＤＴＡ−２Ｎａ））は、溶液（ａ）および（ｂ）の混合後に添加・混合してもよい。
【００２３】
上記溶液（ａ）を調製する工程において各成分の添加順序は特に限定されない。例えば、溶解補助剤と水との混合物に乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を加えて溶解後、化合物（Ｉ）又はその塩を溶解して溶液（ａ）を得ることができる。または、溶解補助剤と水との混合物に、化合物（Ｉ）又はその塩を分散させ、得られた分散液に、乳酸、リン酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸及び酢酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物を加えて、上記化合物（Ｉ）又はその塩を溶解して、溶液（ａ）を得ることもできる。
上記溶液（ｂ）を調製する工程において各成分の添加順序は特に限定されない。例えば、溶解補助剤と水との混合物に添加剤（例えば、グリシン、風味向上及び／又はマスキング剤、保存剤、安定化剤）を溶解して、溶液（ｂ）を得ることができる。または、保存剤としてパラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）を使用する場合、溶解補助剤（例えば、プロピレングリコール等）と水との混合物に、パラベンを溶解して得られた溶液（ｂ）と、別に調製した、水に溶解補助剤（例えば、グリセリン等）、パラベン以外の添加剤（例えば、グリシン、風味向上及び／又はマスキング剤、パラベン以外の保存剤、安定化剤）を溶解して得られた溶液（ｂ）を得ることもできる。これらの溶液（ｂ）を直接溶液（ａ）と混合してもよい。
溶解補助剤（例えば、プロピレングリコール）と水との混合物にパラベンを溶解させる温度は、通常４５〜７０℃、好ましくは５０〜７０℃である。
【００２４】
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を含む経口投与用液剤は、ヒト患者における、統合失調症及び関連障害（例えば、双極性障害及び認知症）を治療するために使用することができる。本発明の経口投与用液剤の投与量は、１日あたり、通常０．１〜６ｍＬ（化合物（Ｉ）として０．０５〜６ｍｇ）であり、好ましくは０．５〜４ｍＬ（化合物（Ｉ）として０．５〜４ｍｇ）である。
本発明の経口投与用液剤は、直接あるいは希釈して服用することができる。
【実施例】
【００２５】
以下に本発明の実施例を示し本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例に本発明は限定されない。
実施例において、７−［４−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル−ピペラジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−キノリン−２−オンを化合物（Ｉ）と記載する。
【００２６】
実施例１−１
（1）ポリエチレングリコール400と精製水の一部（２０〜３０％）を混合し、攪拌しながらＤＬ−乳酸を加え溶解させた。この溶液に、化合物（Ｉ）を加え、攪拌しながら溶解させた。
（2）プロピレングリコールと精製水の一部（１０〜２０％）の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を４５〜５５℃に維持しながら溶解させた。容器温度を４０〜５０℃に低下させた後、エデト酸二ナトリウム、スクラロース、ステビア及びグリシンを加えて混合し溶解させた後に、攪拌しながら溶液を２５〜３０℃に冷却した。
（3）上記（1）の溶液に上記（2）の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
（4）上記（3）の溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えてｐＨを３．０と３．２の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表１の組成の経口投与用水性液剤を得た。
【００２７】
【表１】
2014530801.tif 000002
【００２８】
実施例１−２
（1）ポリエチレングリコール400と精製水の一部（２０〜３０％）を混合し、化合物（Ｉ）を加え、攪拌しながら化合物（Ｉ）を分散させた。この溶液に、攪拌しながらＤＬ−乳酸を加え化合物（Ｉ）を溶解させた。
（2）プロピレングリコールと精製水の一部（１０〜２０％）の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を５０〜７０℃に維持しながら溶解させた。攪拌しながら溶液を２５〜３０℃に冷却した。
（3）精製水の一部（１０〜２０％）にエデト酸二ナトリウム、スクラロース、ステビア及びグリシンを加えて混合し溶解させた。
（4）上記（3）の溶液に、上記（1）の溶液及び上記（2）の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
（5）上記（4）の溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えてｐＨを３．０と３．２の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表１の組成の経口投与用水性液剤を得た。
【００２９】
実施例２
化合物（Ｉ）の添加量を半分にした以外は実施例１と同様にして、化合物（Ｉ）０．５ｍｇ／ｍＬの経口投与用水性液剤を得た。
【００３０】
実施例３−１
（1）グリセリンと精製水の一部（２０〜３０％）を混合し、攪拌しながらＤＬ−乳酸を加え溶解させた。この溶液に、化合物（Ｉ）を加え、攪拌しながら溶解させた。
（2）プロピレングリコールと精製水の一部（１０〜２０％）の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を４５〜５５℃に維持しながら溶解させた。容器温度を４０〜５０℃に低下させた後、エデト酸二ナトリウム、スクラロース及びグリシンを加えて混合し溶解させた後に、攪拌しながら溶液を２５〜３０℃に冷却した。
（3）上記（1）の溶液に上記（2）の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
（4）上記（3）の溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えてｐＨを３．０と３．２の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表２の組成の経口投与用水性液剤を得た。
【００３１】
【表２】
2014530801.tif 000003
【００３２】
実施例３−２
（1）約半量のプロピレングリコールと精製水の一部（２０〜３０％）を混合し、化合物（Ｉ）を加え、攪拌しながら化合物（Ｉ）を分散させた。この溶液に、攪拌しながらＤＬ−乳酸を加え、化合物（Ｉ）を溶解させた。
（2）残りのプロピレングリコールと精製水の一部（１０〜２０％）の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を５０〜７０℃に維持しながら溶解させた。攪拌しながら溶液を２５〜３０℃に冷却した。
（3）精製水の一部（１０〜２０％）に、グリセリン、エデト酸二ナトリウム、スクラロース及びグリシンを加えて混合し溶解させた。
（4）上記（3）の溶液に、上記（1）及び上記（2）の溶液を攪拌しながら加え混合し、さらにフレーバーを加え混合した。
（5）上記（4）の溶液に水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液を加えてｐＨを３．０と３．２の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した後、ステンレススチールスクリーンを介して濾過し、表２の組成の経口投与用水性液剤を得た。
【００３３】
実施例４
化合物（Ｉ）の添加量を半分にした以外は実施例３と同様にして、化合物（Ｉ）０．５ｍｇ／ｍＬの経口投与用水性液剤を得た。
【００３４】
実施例５〜８
実施例１〜４に準じた方法で、表３〜６の組成を有する実施例５〜８の経口投与用水性液剤が製造できる。
【００３５】
【表３】
2014530801.tif 000004
【００３６】
【表４】
2014530801.tif 000005
【００３７】
【表５】
2014530801.tif 000006
【００３８】
【表６】
2014530801.tif 000007
【００３９】
試験例１
経口投与用液剤を飲料水で希釈した際のｐＨ変動を調べるために、下記に示す試験を行った。
＜試験方法＞
表７に示す組成の実施例９〜１２の液剤を下記の方法にて調製した。
（1）グリセリンと精製水の一部（２０〜３０％）を混合し、化合物（Ｉ）を加え攪拌し、化合物（Ｉ）を分散させた。この溶液に、攪拌しながらＤＬ−乳酸を加え化合物（Ｉ）を溶解させた。
（2）プロピレングリコールと精製水の一部（１０〜２０％）の混合物にメチルパラベンとプロピルパラベンを加えて混合し、温度を５０〜７０℃に維持しながら溶解させ、溶解させた後に、攪拌しながら溶液を２５〜３０℃に冷却した。
（3）上記(1)の溶液に上記(2)の溶液を攪拌しながら加え、さらに残りの添加剤、精製水の一部を加え攪拌しながら溶解させた。
（4）上記（3）の溶液に必要に応じて水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液またはリン酸を加えてｐＨを３．０と３．２の間に調整し、さらに精製水で希釈して最終濃度となるように調整した。
化合物（Ｉ）を添加しない以外は上記と同様にして、表７に示す組成の対照例の液剤を調製した。
得られた対照例、実施例の液剤を、飲料水（クリスタルガイザー（硬度３８ｍｇ／Ｌ、軟水、クリスタルガイザー社製；輸入販売元大塚食品）、エビアン（硬度３０４ｍｇ／Ｌ、硬水、ダノン社製；輸入販売元伊藤園）、コントレックス（硬度１４６８ｍｇ／Ｌ、硬水、ネスレグループ製；輸入販売元サントリーフーズ）および水道水）および大塚蒸留水（株式会社大塚製薬工場製）を用いて５０倍希釈し、希釈前後のｐＨの変動を測定した。
希釈は、対照例、実施例の液剤４ｍＬをホールピペットを用いて５０ｍＬメスシリンダーへ正確に量り取り、各飲料水で正確に５０ｍＬとした。この希釈試料をｐＨ測定試料に供した。
希釈前の対照例、実施例の液剤のｐＨ、各飲料水のｐＨおよび希釈試料のｐＨを表８に示した。
【００４０】
【表７】
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【００４１】
【表８】
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【００４２】
乳酸含有量が同じで、グリシンを含む実施例９とグリシンを含まない実施例１０において、各飲料水での希釈後のｐＨを比較したところ、実施例９は、すべての飲料水において実施例１０よりもｐＨの変動が緩やかであり、より緩衝能が強まっていることが示された。また、乳酸含有量が同じで、グリシンを含む実施例１１とグリシンを含まない実施例１２において、各飲料水での希釈後のｐＨを比較したところ、実施例１１は、すべての試料水において実施例１２よりもｐＨの変動が緩やかであり、より緩衝能が強まっていることが示された。
上記結果から、グリシンの添加により緩衝能が強まることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明によれば、化合物（Ｉ）又はその塩の経口投与に適した液剤を提供することができる。
【００４４】
本出願は、米国仮特許出願No.61/548,859を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
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