(57)【要約】  弱酸を含む粒子、または弱酸性緩衝生成物質を含む粒子との会合性混合物中に薬理学的に有効な量のブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の微粒子を含む、例えばオピオイド依存を治療するための医薬組成物が提供される。その組成物はさらに、崩壊物質および/または薬理学的に有効な量のナロキソン、もしくはその薬学的に許容される塩の粒子を含んでもよい。その組成物はオピオイド依存/中毒および/または疼痛の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
弱酸を含む粒子、または弱酸性緩衝生成物質を含む粒子との会合性混合物中に、薬理学的に有効な量のブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の微粒子を含む医薬組成物。
【請求項２】
ブプレノルフィンの微粒子が約15μm未満の重量に基づいた平均直径を有する、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
弱酸性物質が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、塩化アンモニウムまたはそれらの組合せを含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
緩衝生成物質が弱酸性物質および弱酸性物質の塩の組合せを含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項５】
弱酸性物質が請求項3に定義されているものである、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
塩が、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸ナトリウムまたは酒石酸カリウムである、請求項4または請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
緩衝系がクエン酸/クエン酸ナトリウムである、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
担体粒子の表面上に存在するブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の微粒子を含む相互作用混合物として存在する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
担体粒子が約100から約800μmの間のサイズである、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
担体粒子が水溶性である、請求項8または請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
担体粒子がマンニトールを含む、請求項8から10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
弱酸、または弱酸性緩衝生成物質の粒子が担体粒子として存在し、作用する、請求項8から11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
崩壊物質をさらに含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
崩壊物質が、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンまたはそれらの混合物から選択される超崩壊物質である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
薬理学的に有効な量のナロキソン、またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ナロキソンまたはその塩を含む粒子および崩壊物質を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
舌下投与に適した錠剤の形態である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
担体粒子をブプレノルフィンまたはその塩と乾式混合する工程を含む、請求項8から17のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
【請求項１９】
請求項18に記載の方法、続いてナロキソンまたはその塩を含む粒子および崩壊物質と混合する工程を含む、請求項15から17のいずれか一項に記載の組成物の調製方法。
【請求項２０】
請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物を直接圧縮または圧縮成形する工程を含む、請求項17に定義される舌下錠剤の調製方法。
【請求項２１】
オピオイド依存および/もしくは中毒、ならびに/または疼痛を治療する方法であって、関連する状態に罹っている、または罹りやすいヒトに対する、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物の投与を含む、方法。
【請求項２２】
オピオイド依存および/もしくは中毒、ならびに/または疼痛を治療する方法に使用するための請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
オピオイド依存および/もしくは中毒、ならびに/または疼痛を治療する方法のための医薬を製造するための請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オピオイド/アヘン剤依存および/または疼痛の治療に有用であるオピオイドを含む新規医薬組成物であって、乱用耐性であり得、経粘膜的および特に舌下に投与できる、組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドは鎮痛薬として医薬に広範に使用されている。実際には、現在、より重度の痛みの緩和において、より効果的な治療剤は存在していないことが認められている。
【０００３】
オピオイドアゴニスト鎮痛薬は、多くの場合、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)と併用して中等度から重度の慢性的癌性疼痛、同様に急性疼痛(例えば外科手術および突破痛からの回復の間)を治療するために使用されている。さらに、それらの使用は慢性的非悪性疼痛の管理において増加している。
【０００４】
しかしながら、強力なオピオイドアゴニストに関する長年の問題は麻薬中毒者による乱用の問題である。薬物嗜癖は世界的な問題であり、そのうち特にヘロインのオピオイド依存が主要な要素である。世界保健機関(WHO)は、欧州において約70万人ならびに米国およびカナダにおいて30万人で、世界的に約430万人のオピオイド常用者が存在していると推定している。
【０００５】
オピオイド依存は重大な健康問題であり、長期のヘロインの使用は、薬物過量投与、暴力および自殺に由来する早死にの実質的に高い危険性に関連する。さらに、中毒者の間での注射針の共有は、HIV、およびC型肝炎などの致死的になる可能性のある血液感染の蔓延の一因となる。加えて、オピオイド依存は、多くの場合、社会的関係に関する困難、通常の仕事をこなすことができないこと、および中毒にお金をつぎ込むための高い犯罪性をもたらし、オピオイド依存の人および彼らの家族に対する重大な影響を伴う。
【０００６】
オピオイド常用者は、通常、オピオイドベースの粉末(ヘロインなど)の形態で「路上での」オピオイドの直接的な購入により彼らの中毒を助長させるだけでなく、例えば疼痛の治療を目的とした医薬製剤として手に入れることもできる。次いでこのような個人は、多くの場合、例えばその製剤から溶液内に大量の有効成分を抽出し、次いでそれらを静脈内注射することにより、彼らのこのような製剤の乱用において革新的な技術を適用する。多くの市販の医薬製剤を用いて、このことは比較的容易に行うことができ、これにより、それらの医薬製剤を不安全または「乱用の可能性がある」ようにする。それ故、オピオイドアゴニストを含む乱用の可能性のない医薬製剤についての一般的必要性が存在している。
【０００７】
オピオイド常用者は、多くの場合、主に未知の強さおよび純度の「路上」オピオイドが、ブプレノルフィンなどの作用時間が長い医薬品グレードのオピオイドに置き換えられる、「補充」療法により治療される。
【０００８】
さらに、オピオイドに依存した個人の新たなコホート、すなわち、典型的な疼痛の治療を開始した処方オピオイドに依存するようになる、いわゆる「ホワイトカラー」中毒者が、特に米国においてこの十年の間に現れ始めた。補充療法はまた、この患者の増加している群にも必要とされる。
【０００９】
オピオイドアンタゴニストはオピオイドの薬理学的作用を反転するために使用される。したがって、ナロキソンなどの選択的オピオイドアンタゴニストが、麻薬過剰摂取を治療するため、または疑わしいオピオイド中毒を診断するために使用できる。特にナロキソンは、経粘膜的に投与される場合、不十分な生物学的利用能を有するが、注射により投与される場合、十分に生物学的に利用可能になる。
【００１０】
舌下投与のためのオピオイド部分的アゴニストである、4:1の比のブプレノルフィンおよびナロキソンを含む単純混合物の配合剤が、商標名Suboxone(登録商標)として入手可能である。(このおよび他の乱用耐性オピオイドを含有する製剤は、FudulaおよびJohnsonによるDrug and Alcohol Dependence、83S、S40 (2006)により概説されている。米国特許出願公開第US2003/0124061号および第US2003/0191147号もまた参照のこと。)
【００１１】
ナロキソンの不十分な経粘膜的な生物学的利用能のために、Suboxoneが指示通りに舌下に与えられる場合、吸収される少量のナロキソンはブプレノルフィンの所望の効果を妨げないはずである。
【００１２】
一方で、「高揚状態」になることを目的としてSuboxoneが溶解され、中毒者により注射される場合、非経口経路によるナロキソンの高い利用可能性が、身体的にオピオイドに依存した個体において不快なオピオイド離脱症状を引き起こすのと同時に、ブプレノルフィンの効果と拮抗する働きをするはずである。
【００１３】
それにもかかわらず、非経口で投与される場合、ブプレノルフィンの作用のナロキソンの機能的遮断もまた部分的のみであり、その性質は短期間である。これらのことを考慮して、Suboxoneの転用および不正使用が、特に、投獄されたおよび活動的な薬物乱用者などの隠れた集団において頻繁に報告されている(例えば、Alhoら、Drug and Alcohol Dependence、88、75 (2007)、Monteら、Journal of Addictive Diseases、28、226 (2009)、Stimmel、同誌、26、1 (2007)およびSmithら、同誌、26、107、2007を参照のこと)。実際に、フィンランドにおける治療をしていない静脈注射乱用者の最近の研究により、68%と報告されるSuboxoneの乱用が明らかになった。さらに、一度薬物を乱用した者の66%は、彼らがそれ以降少なくとも一回、またはさらにその後定期的にその薬物を乱用したことが認められた(上記のAlhoらを参照のこと)。
【００１４】
さらに、Suboxoneはまた、いくつかの他のかなりの制約を有することが報告されている。例えば、この錠剤は大きく、ゆっくり崩壊する。ブプレノルフィンの生物学的利用能はまた、舌下溶液についてのものよりも顕著に低い(Comptonら、Drug and Alcohol Dependence、82、25 (2006)を参照のこと)。さらに、その味は全ての患者には十分には許容されず、錠剤は不快なザラザラした口当たりを有する。最近、フィルムベースの製品がこれらの問題に対抗するために開発されているが、フィルム製剤もまた、特に迅速に溶解しない。さらに、最大で2つのみのフィルム(2mgおよび8mgのブプレノルフィンの用量を有する)しか同時に投与できない。それ故、連続投与が、ブプレノルフィンのそれぞれ10mgまたは16mgを超える(一般に投与される)用量に必要とされる。
【００１５】
それ故、オピオイド中毒補充療法に使用するためであるが、上述の制約を有していない、乱用耐性製品についての臨床的必要性は現在満たされていない。特に、ブプレノルフィンの生物学的利用能を顕著に増加できる製剤を考案できれば、この有効な医薬成分の量を減少させることが可能となり得、製剤中のオピオイドを少なくすることを導くので、静脈注射乱用の目的に転用される場合の注射に利用可能な量を減少させる。
【００１６】
国際特許出願第WO00/16751号、第WO2004/067004号、第WO2006/103418号および第WO2008/068471号の全ては、例えば、微粒子形態中の有効成分が生体接着および/または粘膜接着促進剤の存在下で大きな担体粒子の表面に付着する、相互作用混合物の原理を適用している、舌下投与により急性疼痛を治療するための薬物送達システムを開示している。第WO2008/068471号は特に、ナロキソンなどのオピオイドアンタゴニストを含む担体粒子の表面上にオピオイドアゴニスト薬物の粒子を含む製剤を開示している。
【００１７】
国際特許出願第WO03/005944号、第WO02/067903号、第WO2007/141328号、第WO2010/132605号、第WO01/30288号および米国特許出願公開第US2009/0263476 A1号を含む、先行技術文献は、有効成分の溶解および/または吸収を促進するためにpH修飾剤を利用している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許出願公開第US2003/0124061号
【特許文献２】米国特許出願公開第US2003/0191147号
【特許文献３】国際特許出願第WO00/16751号
【特許文献４】国際特許出願第WO2004/067004号
【特許文献５】国際特許出願第WO2006/103418号
【特許文献６】国際特許出願第WO2008/068471号
【特許文献７】国際特許出願第WO03/005944号
【特許文献８】国際特許出願第WO02/067903号
【特許文献９】国際特許出願第WO2007/141328号
【特許文献１０】国際特許出願第WO2010/132605号
【特許文献１１】国際特許出願第WO01/30288号
【特許文献１２】米国特許出願公開第US2009/0263476 A1号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】FudulaおよびJohnsonによるDrug and Alcohol Dependence、83S、S40 (2006)
【非特許文献２】Alhoら、Drug and Alcohol Dependence、88、75 (2007)
【非特許文献３】Monteら、Journal of Addictive Diseases、28、226 (2009)
【非特許文献４】Stimmel、Journal of Addictive Diseases、26、1 (2007)
【非特許文献５】Smithら、Journal of Addictive Diseases、26、107、2007
【非特許文献６】Comptonら、Drug and Alcohol Dependence、82、25 (2006)
【非特許文献７】Vollhardt、Organic Chemistry (1987)
【非特許文献８】FDA Guidance for Industry:Orally Disintegrating Tablets、2008年12月
【非特許文献９】Roweら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第6版、(2009)
【非特許文献１０】Mohanachandranら、International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research、6、105 (2011)
【非特許文献１１】Staniforth、Powder Technol.、45、75 (1985)
【非特許文献１２】Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、第3版(1986)
【非特許文献１３】「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro (編)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、第19版(1995)
【非特許文献１４】Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.第1巻、第2版、Liebermanら(編)、Marcel Dekker、New York and Basel (1989) p.354-356
【非特許文献１５】Comerら、Addiction、105、709-718 (2010)
【非特許文献１６】MendelsonおよびJones、Drug and Alcohol Dependence、70、829 (2003)
【非特許文献１７】Harrisら、Clin. Pharmacokinet.、43、329 (2004)
【非特許文献１８】Sigmonら、Addiction、101、420 (2005)
【非特許文献１９】Megarbaneら、Toxicology and Applied Pharmacology、212、256 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明者らはここで、特定の製剤原理を特定の有効成分、ブプレノルフィンおよびナロキソンの組合せに適用することによって、本発明者らは、予期しない、顕著に改善した医薬および臨床特性を有する製品を提供したことを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の第1の態様によれば、弱酸を含む粒子、または弱酸性緩衝生成物質を含む粒子との会合性混合物中に、薬理学的に有効な量のブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩の微粒子を含む医薬組成物が提供される。そのような組成物は本明細書以下で「本発明の組成物」と称される。
【００２２】
ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、崩壊物質(disintegrant)と一緒に混合物中(例えば単純混合物中)に存在することが好ましい。
【００２３】
これに関して、
(i)本明細書上記に定義した本発明の組成物(「成分(i)」)と、
(ii)崩壊物質(本明細書以下「成分(ii)」)と
を含む、医薬組成物がさらに提供される。成分(i)および(ii)を含む組成物もまた、本明細書以下で一緒に本発明の組成物と称される。
【００２４】
ブプレノルフィン、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が、崩壊物質およびナロキソンと一緒に混合物中(例えば単純混合物中)に存在することがさらに好ましい。
【００２５】
これに関して、
(a)本明細書上記に定義した成分(i)および/または(ii)を含む本発明の組成物と、
(b)薬理学的に有効な量のナロキソン、またはその薬学的に許容される塩の粒子(本明細書以下「成分(iii)」)と
を含む、医薬組成物がさらに提供される。成分(i)および/または(ii)と一緒に製剤化される成分(iii)を含む組成物もまた、本明細書以下で一緒に本発明の組成物と称される。
【００２６】
ブプレノルフィンおよびその薬学的に許容される塩は微粒子の形態で本発明の組成物中に存在する。ナロキソンおよびその薬学的に許容される塩もまた、(例えば好ましくは)微粒子の形態で本発明の組成物中に存在してもよい。微粒子は好ましくは、約0.5μmから約15μmの間、例えば約1μmから約10μmの間などの重量に基づいた平均直径、数に基づいた平均直径および/または体積に基づいた平均直径を有する。本明細書に使用される場合、「重量に基づいた平均直径」という用語は、平均粒径が、重量による粒径分布、すなわち各サイズクラスに存在する割合(相対量)が、例えば篩い分け(例えば湿式篩い分け)により得られるような、重量分率として定義される分布から特徴付けられ、定義されることを含むことが当業者により理解されるであろう。本明細書に使用される場合、「数に基づいた平均直径」という用語は、平均粒径が、数による粒径分布、すなわち各サイズクラスに存在する割合(相対量)が、例えば顕微鏡により測定される場合、数分率として定義される分布から特徴付けられ、定義されることを含むことが当業者により理解されるであろう。本明細書に使用される場合、「体積に基づいた平均直径」という用語は、平均粒径が、体積による粒径分布、すなわち各サイズクラスに存在する割合(相対量)が、例えばレーザー回折により測定される場合、体積分率として定義される分布から特徴付けられ、定義されることを含むことが当業者により理解されるであろう。
【００２７】
有効成分の微粒子は、例えば研磨、ジェット製粉、乾式製粉、湿式製粉、沈殿などの標準的な微粒子化技術により調製できる。空気洗浄プロセスが、必要な場合、特定のサイズの画分を調製するために後で利用できる。
【００２８】
ブプレノルフィンおよびナロキソンの好ましい塩には塩酸塩が含まれる。
【００２９】
ブプレノルフィンおよびその薬学的に許容される塩は、本発明の組成物(または本発明の組成物の成分(i))を提供するために、弱酸の粒子、または弱酸性緩衝生成物質の粒子との会合性混合物中で一緒に製剤化される。
【００３０】
言及されうる弱酸性物質には、本発明の組成物中に提供される場合、その組成物が、特にブプレノルフィン微粒子の溶解、および/またはその後の舌下粘膜にわたるブプレノルフィンの吸収を促進するために、約4.0から約6.5の間(例えば約6.25)のpHの(例えば本発明の組成物の投与部位における)水および/または唾液中で溶解する場合の提供を可能にし、約3分(例えば約2分、約1.5分など)までの適切な長さの時間の間(例えば約30秒、約1分など)、この範囲内のpHの維持を可能にするのに十分な量で存在するものが含まれる。本発明の目的のために、その用語は哺乳動物における使用に安全である物質を含み、弱酸、弱酸誘導体およびインビボで弱酸に変換する他の化学物質(例えば局所環境の特性に応じて連続して活性化されることにより、例えばインビボで酸に変換する前駆体)を含む。弱酸の典型的なpKaは、約-1.5(例えば約-1.74)から約16(例えば約15.74)の間の範囲である(例えばVollhardt、Organic Chemistry (1987)を参照のこと)。好ましい範囲は約1から約10の間である。より好ましくは、弱酸性物質は、ヒトの消費に安全である弱酸、例えばリンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、乳酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、塩化アンモニウム、好ましくは酒石酸、より好ましくはクエン酸、またはこのような酸の組合せなどの食品の酸を含む。当業者は、室温および大気圧にてまたは付近で固体でない(したがって粒子状でない)弱酸が利用される場合、それらは、弱酸性物質を含む粒子を提供するために粒子状担体物質(コロイド状シリカなど)内に吸収されうることを理解するであろう。
【００３１】
弱酸性緩衝生成物質には、本発明の組成物中に提供される場合、その組成物が、特にブプレノルフィン微粒子の溶解、および/またはその後の舌下粘膜にわたるブプレノルフィンの吸収を促進するために、(例えば本発明の組成物の投与部位における)水および/または唾液中に溶解する場合の弱酸性緩衝系を提供し、約4.0から約6.5の間(例えば約6.25)のpHの提供を可能にし、約3分(例えば約2分、約1.5分など)までの適切な長さの時間の間(例えば約30秒、約1分など)、この範囲内のpHの維持を可能にするのに十分な量で存在する物質が含まれる。それ故、緩衝生成物質には、弱酸および弱酸の塩の組合せ、例えば上述の酸と、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムなどを含む、これらの酸のアルカリ塩との組合せが含まれる。好ましい緩衝生成物質はクエン酸およびクエン酸ナトリウムである。当業者は、室温および大気圧にてまたは付近で固体でない(したがって粒子状でない)物質が利用される場合、それらは、弱酸性緩衝生成物質を含む粒子を提供するために粒子状担体物質(コロイド状シリカなど)内に吸収されうることを理解するであろう。
【００３２】
弱酸性物質、または弱酸性緩衝生成物質の適切な粒径は、約1μmから約1000μmの範囲(例えば約800μm、約750μmなど)であり、好ましくは約40(約50μmなど)から約600μmの間である。本明細書上記のような経口投与後に上述の範囲内のpHの維持を可能にする弱酸性物質の適切な量は、製剤全体の少なくとも約1重量%〜約10重量%の範囲である。本明細書上記のような経口投与後に上述の範囲内のpHの維持を可能にする弱酸性緩衝生成物質の適切な全量は、製剤全体の少なくとも約1重量%〜約15重量%の範囲である。
【００３３】
本発明の組成物中の成分(ii)として、またはその一部として利用されうる崩壊物質または「崩壊剤(disintegrating agent)」は、本発明の組成物の崩壊/分散を測定可能な程度に促進できる任意の物質と定義されうる。それ故、崩壊物質は、例えば標準的な米国薬局方(USP)崩壊試験法(FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets、2008年12月を参照のこと)に従って測定して、約30秒以下のインビトロでの崩壊時間を提供できる。これは、例えば、水および/または粘液(例えば唾液)と接触して置かれた場合、膨張、ウィッキングおよび/または変形でき、それ故、そのように湿潤された場合、錠剤製剤を崩壊させる物質により達成できる。
【００３４】
適切な崩壊物質(例えば、Roweら、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第6版、(2009)に定義されている)には、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低置換度HPC、メチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、変性セルロースガムなどのセルロース誘導体;適度に架橋されたデンプン、加工デンプン、ヒドロキシプロピルデンプンおよびアルファデンプンなどのデンプン誘導体;ならびにアルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、ドクセートナトリウム、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウムおよびポリビニルピロリドンなどの他の崩壊物質が含まれる。2種以上の崩壊物質の組合せが使用されてもよい。
【００３５】
好ましい崩壊物質には、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスカルメロースナトリウムなどのいわゆる「超崩壊物質(superdisintergrant)」(例えば、Mohanachandranら、International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research、6、105 (2011)に定義されている)が含まれる。2種以上の超崩壊物質の組合せが使用されてもよい。
【００３６】
崩壊物質はまた、本発明の組成物中で超崩壊物質と組み合わされてもよい。
【００３７】
崩壊物質および/または超崩壊物質は好ましくは、組成物の全重量に基づいて0.5から15重量%の間の(例えば全)量で利用される。好ましい範囲は、1〜8重量%、例えば約2〜約7重量%(例えば約5重量%、約4重量%など)である。
【００３８】
本発明の組成物は、標準的な単純混合技術によりまたは造粒を手段として、(存在しうる任意の他の物質と共に)一緒に製剤化されてもよい。
【００３９】
顆粒は、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、熱可塑性ペレット化、噴霧造粒または押出/球形化のプロセスにより調製できる。
【００４０】
湿式造粒技術は当業者に周知であり、単独または組合せのいずれかで、および任意選択にバインダー(binder)または結合剤(binding agent)の存在下で、造粒流体(水、エタノールまたはイソプロパノールなどの揮発性、不活性溶媒を含む)を使用した乾燥一次粉末粒子の混合物の塊化を含む任意の技術が含まれる。その技術は、湿塊を強制的に篩に通して湿潤顆粒を生成し、次いでそれを好ましくは約3重量%未満の乾燥減量まで乾燥させることを含んでもよい。
【００４１】
乾式造粒技術もまた、当業者に周知であり、例えば本明細書以下に記載されているスラギングおよびローラ圧縮を含む、一次粉末粒子が高圧下で凝集される任意の技術を含む。
【００４２】
溶融造粒は、顆粒が溶融バインダー、またはプロセスの間に溶融する固体バインダーの添加により得られる、任意の技術を含むことが当業者により知られている。造粒後、バインダーは室温で凝固する。熱可塑性ペレット化は、バインダーのプラスチック特性を利用すること以外は、溶融造粒と同様であることが知られている。両方のプロセスにおいて、得られる凝集体(顆粒)はマトリクス構造を含む。
【００４３】
噴霧造粒は、流動床内で造粒物を同時に形成させながら、液体(溶液、懸濁液、融液)の乾燥を含む任意の技術を含むことが当業者により知られている。それ故、この用語は、外来種(細菌)が提供され、それにより顆粒が形成されるプロセス、ならびに一般的な任意の噴霧コーティング造粒技術に加えて、摩擦および/または破砕に起因して内在種(細菌)が流動床内で形成するプロセスを含む。噴霧された液体は細菌をコーティングし、粒子のさらなる凝集を支援する。次いでそれは乾燥されて、マトリクスの形態で顆粒を形成する。
【００４４】
押出/球形化は、成分の乾式混合、バインダーと共の湿式塊化、押出加工、押出物の均一なサイズの球状体への球形化、および乾燥を含む任意のプロセスを含むことが当業者に周知である。
【００４５】
特に、ブプレノルフィンまたはその塩の微粒子および弱酸性物質、弱酸性緩衝生成物質の粒子が、本発明の組成物中の互いとの会合性混合物中に存在する。「会合性混合物」とは、本発明者らは、成分(i)が本明細書上記に定義したような成分(ii)および(iii)と共に後で製剤化されるか否かにかかわらず、混合工程の一部の形態(本明細書上記のような単純混合、造粒、またはその他の方法)が、ブプレノルフィン/塩微粒子と、弱酸性物質、弱酸性緩衝生成物質の粒子との間で互いに密接して接触するように行われることを意味する。
【００４６】
誤解を避けるために、「密接した接触」とは、本発明者らは、ブプレノルフィンまたはその塩の微粒子、および弱酸性物質、弱酸性緩衝生成物質の粒子が、それらが少なくとも部分的に互いに密接して接触している任意の形態で本発明の組成物中に存在することを含める。これは、一方もしくは他方、またはその両方のセットの粒子上の迅速な溶解コーティングの包含の可能性を含む。
【００４７】
これに関して、成分(i)は好ましくは、担体粒子の少なくとも1つの集団を含む相互作用混合物の形態で本発明の組成物として、またはその一部として存在し、その担体粒子の表面上にブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の微粒子が存在する(例えば付着される)。
【００４８】
「相互作用」混合物という用語は、「規則正しい」混合物という用語を含み、粒子が、不規則な混合物におけるように、単一単位として現れず、むしろ、より小さな粒子(例えばブプレノルフィンの例えば微粒子)がより大きな担体粒子の表面に接着する(すなわち付着または結合される)混合物を示すことが当業者により理解されるであろう。そのような混合物は、担体と表面結合粒子との間の相互作用力(例えば、ファンデルワールス力、静電気力もしくはクーロン力、および/または水素結合)により特徴付けられる(例えば、Staniforth、Powder Technol.、45、75 (1985)を参照のこと)。最終混合物、およびそのような混合物を含む組成物において、相互作用力は担体表面における付着粒子を維持するのに十分に強力であることを必要とする。
【００４９】
相互作用混合物が、粒子状成分(i)が本発明の組成物中に存在する製剤成分として利用される場合、それらは、好ましくは約30μmから約1000μmの間(例えば約800μm、約750μmなど)、好ましくは約40(約50μmなど)から約600μmの間であるサイズ(上記の重量および/または体積に基づいた平均直径または平均粒径)である担体粒子を用いて作製される。
【００５０】
担体粒子は、炭水化物などの水中で溶解できる薬学的に許容される物質、例えばラクトースなどの糖、ならびにマンニトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール;塩化ナトリウムなどの薬学的に許容される無機塩を含んでもよい。水溶性担体粒子はまた、本明細書上記の弱酸性物質、および/または弱酸性緩衝生成物質(クエン酸および/またはクエン酸ナトリウムなど)を含んでもよい。代替として、担体粒子は、リン酸二カルシウム無水物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、および硫酸バリウムなどの水中で不溶性または難溶性である薬学的に許容される物質;デンプンおよびアルファデンプン;架橋ポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムなどの生体接着性および粘膜接着性物質;ならびに微結晶性セルロース、セルロースなどの他のポリマー;またはそれらの混合物を含んでもよい。
【００５１】
「水中で溶解できる」とは、本発明者らは、物質が、大気圧(例えば1バール)および室温(例えば21℃)で33.3mg/mL超である水中での溶解度を有することを含める。他方で、「水中で難溶性または不溶性」という用語は、同じ条件下で33.3mg/mL未満である水中での溶解度を有する物質を含む。好ましい可溶性担体粒子物質には、ソルビトール、キシリトールおよび特にマンニトールなどの糖アルコールが含まれる。好ましい難水溶性または水不溶性担体粒子物質には、微結晶性セルロースなどのセルロースおよびデンプンが含まれる。
【００５２】
ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩は水溶性担体粒子の表面上に存在することが好ましい。
【００５３】
これに関して、上記のように、弱酸性物質、および/または弱酸性緩衝生成物質もまた、水溶性担体粒子物質として機能してもよい。したがって、このような物質とブプレノルフィン/その塩との会合性混合物は、前者の物質が担体粒子を含み、その担体粒子上に後者のブプレノルフィン/その塩の微粒子が存在することを意味しうる。このような場合、そのような物質は、他の水溶性担体粒子の存在に加えて、少なくともさらなる水溶性担体粒子として存在でき、それらの両方の表面上にブプレノルフィン微粒子が存在する。
【００５４】
担体粒子がこのような弱酸性/緩衝生成物質を含む場合、他の水溶性担体粒子物質(本明細書上記のものなど)とのこのような物質の合成物が提供されてもよい。このような物質は、例えば直接圧縮または造粒により調製できる。代替として、担体粒子は、弱酸性物質および/または唾液中で溶解する場合、弱酸性緩衝系を生じさせる、1種または複数の物質から本質的になってもよい。このような物質から「本質的になる」とは、本発明者らは、水が存在する可能性を除外して(下記参照)、担体粒子が、(担体粒子の全重量に基づいて)少なくとも約95重量%、例えば少なくとも約98重量%、より好ましくは約99重量%超、特に少なくとも約99.5重量%のこのような物質を含むことを意味する。これらの百分率は、微量の水(例えば結晶水または物質の外面に結合した水)、および/あるいは商業的なもしくは非商業的な第三者の供給者、または本発明の組成物を作製する当業者のいずれかによる、このような物質中に存在しうるあらゆる不純物(このような物質の産生後に生じうる)の存在を除外する。
【００５５】
代替として(および/または加えて)、成分(i)中に、弱酸性物質、および/または弱酸性緩衝生成物質の粒子が、担体粒子の表面上、および/または間に少なくとも部分的に存在してもよい。このような場合、そのような物質の適切な粒径は有効成分および/または崩壊物質について本明細書に提供されているものである。
【００５６】
本発明の組成物中に利用される場合、成分(ii)および(iii)は好ましくは、例えば一緒に製剤化されて、成分(i)と混合する前に、ナロキソンまたはその塩および崩壊物質を含む粒子を形成する。代替として、弱酸性物質、および/または弱酸性緩衝生成物質の粒子は、ブプレノルフィン微粒子と混合する前に、成分(ii)および/または成分(iii)と共に製剤化されてもよく、後者の微粒子は、本明細書上記の担体粒子との相互作用混合物の形態で存在してもよい。それ故、弱酸性物質、および/または弱酸性緩衝生成物質は、このように(本明細書上記で定義した)ブプレノルフィン微粒子との会合性混合物中で製剤化されてもよい。
【００５７】
さらに、成分(iii)中で、ナロキソン、またはその薬学的に許容される塩の粒子もまた、本発明の組成物中の担体粒子の表面上、および/または担体粒子の間に存在してもよいが、これは必須ではない。このような担体粒子は水溶性(本明細書上記に定義した)であってもよいか、または(好ましくは)水不溶性/難溶性担体粒子であってもよい。
【００５８】
崩壊物質および/または超崩壊物質もまた、担体粒子の表面上、および/または担体粒子の間に粒子として、少なくとも部分的に存在してもよく、その担体粒子はまた、ナロキソンまたはその塩を担持しても、しなくてもよい。粒子状形態で利用される場合、崩壊物質および/または超崩壊物質の粒子は、約0.1から約100μmの間(例えば約1から約50μm)の粒径(上記の重量および/または体積に基づいた平均直径)で存在してもよい。
【００５９】
代替として、崩壊物質および/または超崩壊物質はまた、合成賦形剤中の構成物質として存在してもよい。合成賦形剤は同時処理された賦形剤混合物として定義されうる。超崩壊物質を含む合成賦形剤の例は、Parteck(登録商標)ODT、Ludipress(登録商標)およびProsolv(登録商標)EASYtabである。
【００６０】
生体/粘膜接着物質もまた、本発明の組成物中に存在してもよい。そのような物質は、本発明の組成物の成分が相互作用混合物の形態で存在する場合、担体粒子の表面上に存在(例えば付着)してもよい。
【００６１】
本発明の組成物は、例えば補充療法プログラムにおいて、本明細書上記のオピオイド依存および/または中毒の治療に利用されてもよい。オピオイド依存および/または中毒は、多数の様式(例えば、www.who.int/substance abuse/terminology/definition1を参照のこと)で定義されうるが、例えば、物質または物質のクラスの使用が、かつて高い値を有した他の行動よりも所与の個体についてはるかに高い優先度を有する生理学的、行動的、および認知的現象れにより特徴付けられてもよく、ならびに/またはオピオイドおよび/もしくはアヘン剤(医学的に処方されていてもよいか、またはされていなくてもよい)を摂取する欲求(多くの場合強いもの、時には抗しがたいもの)により特徴付けられてもよい。ナロキソンを含む本発明の組成物がオピオイド依存および/または中毒の治療に使用されることが特に好ましい。
【００６２】
ブプレノルフィンは、μ-オピオイド受容体における部分的アゴニストおよびκ-オピオイド受容体におけるアンタゴニストである。それは両方の受容体において高い結合親和性を有し、μ-オピオイド受容体においてメタドン、ヘロイン(ジアモルフィン)およびモルヒネなどの他のアゴニストと競合する。ブプレノルフィンのオピオイドアゴニスト効果は、モルヒネなどの他の「完全」オピオイドアゴニストの最大効果未満であり、「天井」効果により制限される。それ故、この薬物は、ヘロイン、モルヒネまたはメタドンなどの他のオピオイドアゴニストより低い程度の身体的依存性を生じるので、補充療法において特に有用である。
【００６３】
「薬理学的に有効な量」という用語は、単独または別の有効成分と併用して投与されるかどうかにかかわらず、治療される患者に対して所望の治療効果を与えることができる有効成分の量を指す。そのような効果は、客観的(すなわち一部の試験またはマーカーにより測定できる)または主観的(すなわち対象が効果の兆しを与えるか、または効果を感じる)であってもよい。
【００６４】
それ故、ブプレノルフィン(またはその塩)の適切な薬理学的に有効な量は、所望の治療効果を生成できる、および/または所望の治療効果の生成に寄与できる、すなわち経粘膜的に投与される場合、オピオイドおよび/もしくはアヘン剤の欲求を低減でき、ならびに/または違法薬物の使用を低減できる量を含むのに対して、利用される場合、ナロキソン(またはその塩)の適切な薬理学的に有効な量は、経粘膜投与時に本発明の組成物中に存在するブプレノルフィンの上記の薬理学的効果と競合しないが、本発明の組成物を注射する試みがオピオイド常用者の個体によりなされる場合、ブプレノルフィンの効果と拮抗し、禁断症状を引き起こすように十分でなければならない。
【００６５】
それ故、本発明の組成物中に利用されうる有効成分の量は個々の患者に最も適切であるものに関連して当業者により決定できる。これは、投与経路、治療される状態の種類および重症度、ならびに年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および治療される特定の患者の反応により変化する可能性がある。
【００６６】
本発明の組成物中で利用されうるブプレノルフィン/その塩の全量は、組成物の全重量に基づいて約0.1重量%(例えば約1重量%)〜約20重量%(例えば約10重量%)の範囲であってもよい。この有効成分の量はまた、単位投薬形態(例えば錠剤)中の量として表されうる。このような場合、存在しうるブプレノルフィン/塩の量は、約0.1mg(例えば約1mg)から約50mgの間、例えば約30mg(例えば約20mg)(例えば約15mg、例えば約12mg、例えば約10mg)の範囲である単位投薬形態当たりのブプレノルフィンの用量(遊離塩基として計算される)を提供するのに十分でありうる。疼痛を治療するための好ましい範囲は約0.1mg〜約4mgである。補充療法についての好ましい範囲は約0.5mg〜約50mg、例えば約0.75mg(例えば約1mg)〜約12mg、例えば約10mg(例えば約7mg)である。言及されうる錠剤当たりの個々のブプレノルフィン用量は、約11.4mg、約8.6mg、約5.7mg、約2.9mgおよび約1.4mgを含む。
【００６７】
利用される場合、本発明の組成物中に利用されうるナロキソン/その塩の全量は、組成物の全重量に基づいて約0.125重量%(例えば約0.25重量%)〜約5重量%(例えば約2.5重量%)の範囲であってもよい。この有効成分の量はまた、単位投薬形態(例えば錠剤)中の量として表されうる。このような場合、存在しうるナロキソン/塩の量は、約0.125mgから約12.5mgの間、例えば約0.19mg(例えば約0.25mg)〜約3mg、例えば約2.5mg(例えば約1.75mg)の範囲である単位投薬形態当たりのナロキソンの用量(遊離塩基として計算される)を提供するのに十分でありうる。言及されうる錠剤当たりの個々のナロキソン用量は、約2.9mg、約2.2mg、約1.4mg、約0.7mgおよび約0.4mgを含む。
【００６８】
ナロキソンを含有する本発明の組成物について、ブプレノルフィン:ナロキソンの用量比は約4:1に維持されることが好ましく、上記の投薬量は平均の場合の例示であるが、もちろん、より高いまたはより低い投薬量範囲が有益である個々の事例が存在してもよく、そのような事例は本発明の範囲内である。
【００６９】
一旦調製されると、本発明の組成物は好ましくは、例えば本明細書以下に記載するように哺乳動物(例えばヒト)患者に投与するために単位投薬形態(例えば錠剤)に直接圧縮/圧縮成形される。
【００７０】
本発明の組成物は、例えば舌下投与のための粉末またはより好ましくは錠剤の形態であってもよい。錠剤はまた、バインダーを含んでもよい。バインダーは、密着した圧縮体への粉末塊の圧縮を促進する、結合生成促進剤として作用できる物質と定義されうる。適切なバインダーには、セルロースガムおよび微結晶性セルロースが含まれる。存在する場合、バインダーは好ましくは、錠剤製剤の全重量に基づいて0.5から20重量%の間の量で利用される。好ましい範囲は、1〜15重量%、例えば約2.0〜約12重量%(例えば約10重量%)である。
【００７１】
本発明の組成物中に利用されうる適切なさらなる添加剤および/または賦形剤、特に例えば舌下投与のための錠剤の形態であるものは、
(a)潤滑剤(ステアリン酸マグネシウム、または好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムなど)、
(b)香味料(例えばレモン、ペパーミント粉末または好ましくはメントール)、甘味料(例えばネオヘスペリジン、アセスルファームKまたは好ましくはスクラロース)および染料、
(c)天然に存在しうる、もしくはそうでなくてもよい抗酸化剤(例えばブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン、尿酸、ユニキオン(uniquion)、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、グルタチオンペルオキシダーゼまたはペルオキシダーゼカタラーゼ)、ならびに/または
(d)担体剤、保存料および滑剤(例えばコロイド状シリカ)などの他の成分
を含んでもよい。
【００７２】
本発明の組成物は、当業者に公知の標準的な技術により、および標準的な機器を使用して調製できる。
【００７３】
相互作用混合物の形態で存在する場合、例えばブプレノルフィン/塩の粒子は、適切な量のそれぞれの有効成分が担体粒子の表面に付着できるのに十分に長い期間にわたって関連する担体粒子と乾式混合されてもよい。これはまた、他の有効成分および/または本明細書上記で定義した賦形剤にも当てはまりうる。
【００７４】
当業者は、相互作用混合物の形態で乾燥粉末製剤を得るために、より大きな担体粒子が、より小さな粒子の凝集体を分解するのに十分な力を与えることができなければならないことを理解するであろう。この能力は主に、粒子密度、表面粗度、形状、流動性および特に相対粒径により決定されるであろう。
【００７５】
これに関して、標準的な混合機器が使用されてもよい。混合時間は使用される機器に応じて変化する可能性があり、当業者は、有効成分および担体粒子物質の所与の組合せについての適切な混合時間を慣用の実験により決定するのに困難を有さないであろう。
【００７６】
相互作用混合物はまた、乾式混合以外の技術を使用して提供されてもよく、その技術は当業者に周知である。
【００７７】
他の成分が代替として、標準的な混合または他の製剤原理により組み込まれてもよい。
【００７８】
本発明の組成物は、当業者に公知の適切な投薬手段により、口腔、直腸、経鼻的または好ましくは舌下などで経粘膜的に投与されてもよい。舌下錠剤は舌の下に入れられてもよく、周囲粘膜を通して有効成分が吸収される。
【００７９】
これに関して、本発明の組成物は、標準的な技術(例えば、Lachmanら、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Lea & Febiger、第3版(1986)および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、Gennaro (編)、Philadelphia College of Pharmacy & Sciences、第19版(1995)を参照のこと)を使用して経粘膜(例えば舌下)投与を目的とする様々な種類の医薬製剤に組み込まれてもよい。
【００８０】
舌下投与のための医薬製剤は、本発明の組成物を、このような製剤のための当該技術分野で使用される従来の薬学的添加剤および/または賦形剤と合わせ、その後好ましくは単位投薬形態(例えば錠剤)に直接圧縮/圧縮成形することにより得られうる(例えば、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets.第1巻、第2版、Liebermanら(編)、Marcel Dekker、New York and Basel (1989) p.354-356およびその中で引用される文献を参照のこと)。適切な圧縮成形機器には、Kilian SP300、Korsch EK0、Korsch XP1、Korsch XL100またはKorsch PharmaPress 800などの標準的な打錠機が含まれる。
【００８１】
適切な最終的な舌下錠剤の重量は、約30〜約400mg、例えば約40(例えば約50)〜約300mg(例えば約250mg、約200mgなど)、例えば約50(例えば約60)〜180mg、より好ましくは約60(例えば約70)から約160mgの間の範囲である。適切な最終的な錠剤の直径は、約3〜約12mm、例えば約4〜約10mm、より好ましくは約5〜約9mmの範囲である。適切な最終的な錠剤の厚さは、約0.5mm〜約4mm、例えば約1.5mm〜約3mmの範囲である。様々な錠剤の形状が可能である(例えば円形、三角形、正方形、ひし形、多角形または楕円形)。適切な錠剤の硬度は、米国薬局方法<1217>に従って、約10N〜約100N、例えば約15N〜約50N(錠剤のサイズおよび/または重量に応じる)の範囲の破砕強度を含む。
【００８２】
前述に関係なく、崩壊物質(または膨張により機能する他の賦形剤)を含む本発明の組成物は本質的に水を含まない(例えば製剤の全重量に基づいて約20重量%未満)べきである。「早期の」水和は、使用時の錠剤製剤の性能を劇的に低下させ、その結果、有効成分の早期の溶解を生じうることは当業者に自明であろう。
【００８３】
寸法(例えば錠剤のサイズおよび重量、粒径など)、(例えば有効成分の粒子による担体粒子の)表面被覆率、量(例えば組成物または組成物の成分中の個々の構成要素の相対量および有効成分の絶対用量(割合を含む))、温度、圧力、時間、pH値、濃度に関して「約」という語が本明細書に利用される場合はどこでも、そのような可変値が近似であり、したがって本明細書で指定される数字から±10%、例えば±5%および好ましくは±2%(例えば±1%)変化しうることは理解されるであろう。薬物速度論的特性(Cmax、tmax、AUC)などに関して「約」という語が本明細書に利用される場合はどこでも、そのような可変値が近似であり、したがって±15%、例えば±10%変化しうることは理解されるであろう。
【００８４】
本発明の組成物は当業者に公知の適切な投薬手段により投与されてもよい。例えば、舌下錠剤は舌の下に入れられてもよく、周囲粘膜を通して有効成分が吸収される。
【００８５】
本発明者らは、本発明の組成物が驚くべきことに、従来技術の市販の製剤と比較してブプレノルフィンについて顕著に高い生物学的利用能を生じることを見出した。このことは、より少ない単回用量のブプレノルフィンを有する製剤が本発明の組成物により投与されうるので、単一の錠剤が本発明の組成物を含む場合、その「末端価格」を減少させ、不正に非経口投与された場合と同じ(すなわち「路上」条件では、「麻薬注射」と同じ)効果を得るのに1つより多いこのような錠剤が必要とされることを意味する。このことは、本発明の組成物が従来技術の市販の製剤(Comerら、Addiction、105、709-718 (2010)を参照のこと)より乱用される可能性が低いことを意味する。
【００８６】
さらに、本発明者らは、ナロキソンを含む本発明の組成物がまた、驚くべきことに、従来技術の市販の製剤と比較してナロキソンについて顕著に(およびブプレノルフィン(buprenorphone)と同時に)高い生物学的利用能を生じることを見出した。
【００８７】
このように、ナロキソンを含む本発明の組成物は驚くべきことに、ブプレノルフィンおよびナロキソンの両方について同様のほぼ匹敵する程度の高い生物学的利用能を生じ、このことは、乱用の可能性を減少させることを達成したブプレノルフィン対ナロキソンの「最適」比(例えば、MendelsonおよびJones、Drug and Alcohol Dependence、70、829 (2003)を参照のこと)を維持でき、したがって両方の有効成分の用量が同じ比を保つために同等の程度まで低下することを意味する。
【００８８】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトにおけるオピオイド依存および/または中毒を治療する方法であって、
その方法は、
約4:1のブプレノルフィン:ナロキソンの用量比(遊離塩基として計算される)において、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩と共にブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の少なくとも1つの単位用量(例えば錠剤)の
オピオイド依存および/または中毒に罹っているヒト患者への舌下投与を含み、
前記単位用量組成物はブプレノルフィンを含む不規則な混合圧縮(RMC)錠剤のものの約75%であるブプレノルフィンの用量を含み、
その方法は、任意の所与の治療プログラムにおける初回投薬後、このようなRMC錠剤により示されるものと本質的に等価であるブプレノルフィン(および/またはナロキソン)についての血漿濃度時間プロファイルを達成する、方法が提供される。
【００８９】
「RMC」錠剤には、限定されないが、市販の錠剤製品Suboxone(登録商標)(2002年10月8日に承認されたNDA番号20-733;ブプレノルフィン強度2mg(製品番号001;実重量約100mg)および8mg(製品番号002;実重量約400mg))が含まれる。(少なくとも)8mgの錠剤は約127Nの平均破砕強度(米国薬局方法<1217>)を有する。それ故、RMC錠剤強度は約80〜約180Nの範囲である。RMC錠剤は、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ナロキソン二水和物、ラクトース一水和物、マンニトール、トウモロコシデンプン、ポビドンK30、クエン酸(無水顆粒状)、クエン酸ナトリウム、天然レモンおよびライム風味、アセスルファームカリウムならびにステアリン酸マグネシウムを含む標準的な混合物の湿式造粒により調製される、不規則混合物の圧縮により生成される。
【００９０】
「このようなRMC錠剤により示されるものと本質的に等価であるブプレノルフィンおよび/またはナロキソンについての血漿濃度時間プロファイル」とは、本発明者らは、任意の所与の治療プログラムにおける開始投薬後、例えばナロキソンについて、および/またはより好ましくはブプレノルフィンについて、本明細書以下の実施例2に記載されているような標準的な薬物動態モニタリング手段により測定した場合、
(i)最大血漿濃度(Cmax)、および/または
(ii)最大血漿濃度までの時間(tmax)、および/または
(iii)ゼロ時から最後の測定した血漿濃度の時間までの血漿濃度-時間曲線下の総面積(AUCt)、および/または
(iv)ゼロ時から消失速度定数に基づいて無限に外挿された最後の濃度までの血漿濃度-時間曲線下の面積(AUCinf)
のうちの1つまたは複数が、上述のRMC錠剤について得た対応する値の約80%から約125%の間であることを含める。
【００９１】
それ故、8mgのブプレノルフィンを含むRMC錠剤の約75%であるブプレノルフィンの用量を含む錠剤について、任意の所与の治療プログラムにおける開始投薬後、
ブプレノルフィンについて、
(i)約3.0ng/mLから約5.6(例えば約4.5)ng/mLの間のCmax、および/もしくは
(ii)約3時間未満、好ましくは約2時間未満であるtmax、および/もしくは
(iii)約25ng.h/mL〜約40ng.h/mL、例えば約28ng.h/mL〜約36ng.h/mLであるAUCinf、ならびに/または
ナロキソンについて、
(a)約150pg/mLから約300(例えば約250)pg/mLの間のCmax、および/もしくは
(b)約1時間未満であるtmax
を示しうる。
【００９２】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトにおけるオピオイド依存および/または中毒を治療する方法であって、
その方法は、
約4:1のブプレノルフィン:ナロキソンの用量比(遊離塩基として計算される)において、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩と共にブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の少なくとも1つの単位用量(例えば錠剤)の
オピオイド依存および/または中毒に罹っているヒト患者への舌下投与を含み、
前記単位用量組成物は、本明細書上記に定義されるRMC錠剤のものの約75%であるブプレノルフィンの用量を含み、
その方法は、任意の所与の治療プログラムにおける開始投薬後、
(A)ブプレノルフィンについて約1.2〜約1.6、および/または
(B)ナロキソンについて約1.2〜約2.0
である、このようなRMC錠剤と比較した平均相対生物学的利用能を達成する、方法が提供される。
【００９３】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトにおけるオピオイド依存および/または中毒を治療する方法であって、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩と共にブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の少なくとも1つの単位用量(例えば錠剤)の、オピオイド依存および/または中毒に罹っているヒト患者への舌下投与を含み、前記錠剤は、約6mgまたは約1.5mgであるブプレノルフィンまたはその塩の用量を含み、ブプレノルフィン:ナロキソンの用量比が約4:1(遊離塩基として計算される)である、方法が提供される。
【００９４】
本発明の組成物はまた、従来技術の市販の製剤と比較して血漿中のより低いノルブプレノルフィン:ブプレノルフィン比を生じうる。より低いノルブプレノルフィン対ブプレノルフィン比はまた、用量が増加するにつれて錠剤製剤と比較してエタノール溶液の舌下投与後に見られ(Harrisら、Clin. Pharmacokinet.、43、329 (2004)を参照のこと)、より少ないブプレノルフィンが飲み込まれることを示唆している。加えて、より少ないノルブプレノルフィンが、舌下投与と比較して非経口投与後、血漿中に見出され(Sigmonら、Addiction、101、420 (2005))ノルブプレノルフィンが肝臓を通る初回通過代謝により飲み込まれたブプレノルフィンから生成されるという考えをさらに示唆している。それ故、本明細書に報告されている、より低いノルブプレノルフィン:ブプレノルフィン比は、従来技術の市販の(例えばRMC錠剤)製剤を用いたものより多くのブプレノルフィンが舌下粘膜上で吸収される(そのためより少しが飲み込まれる)という事実を反映しうる。減少した呼吸抑制などのノルブプレノルフィン:ブプレノルフィン比自体の減少からも利益を受けうる(Megarbaneら、Toxicology and Applied Pharmacology、212、256 (2006)を参照のこと)。
【００９５】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトにおけるオピオイド依存および/または中毒を治療する方法であって、約4:1のブプレノルフィン:ナロキソン用量比(遊離塩基として計算される)において、ナロキソンまたはその薬学的に許容される塩と共にブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の舌下投与を含み、前記組成物は、オピオイド依存および/または中毒に罹っているヒト患者への本明細書上記に定義されているRMC錠剤のものの約75%であるブプレノルフィンの用量を含み、前記製剤は、任意の所与の治療プログラムにおける開始投薬後、AUC24に基づいて約0.8未満の血漿中のノルブプレノルフィン/ブプレノルフィン濃度の比を達成する、方法がさらに提供される。
【００９６】
このような方法は本明細書に定義される本発明の組成物の投与を含んでもよい。
【００９７】
「任意の所与の治療プログラム」とは、本発明者らは、本発明の組成物を用いた患者の任意の治療過程を意味する。
【００９８】
理論により限定されずに、本発明の組成物は、舌下投与後、pHが短時間(例えば約1から約3分の間)で本明細書上記のように低下する、PH-タイミング効果のために、ブプレノルフィンの微粒子の向上したおよび/またはより迅速な溶解が生じるという、従来技術の市販の製剤、例えばSuboxoneなどのRMC錠剤と比較して、このような驚くべき高い生物学的利用能を生じることが理解される。このような溶解は、pHを低下させることにより向上することが予想されうるが、完全に予想外のことは、舌下粘膜にわたる吸収の程度が低下しないように見えることである。局所的pHを低下させることにより、吸収部位でイオン化状態の多くのブプレノルフィンの存在が生じることが予想され、同様に、舌下粘膜にわたる吸収の程度が低下することが予想されるであろう。生物学的利用能が、従来技術の組成物についてのものより本発明の組成物についてのブプレノルフィンの単位用量当たり良くなるという事実は実際に注目すべきである。
【００９９】
本発明のさらなる態様によれば、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の微粒子、および弱酸の粒子または弱酸性緩衝生成物質の粒子を含む医薬組成物であって、例えば本明細書以下の実施例5に記載されているインビトロ少容量漏斗溶解法において:
a)約0.5〜約5のpH単位のpH低下、
b)方法の開始から約1分以内の最大pH低下、および
c)約3分以内に開始pH(±0.5)までの戻り
を示すことを特徴とする、組成物が提供される。
【０１００】
本発明のなおさらなる態様によれば、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容される塩の微粒子、および弱酸の粒子または弱酸緩衝生成物質の粒子を含む医薬組成物であって、特にブプレノルフィン微粒子の溶解、および/またはその後の舌下粘膜にわたるブプレノルフィンの吸収を促進するために、(投与部位において)約4.0から約6.5の間(例えば約6.25未満)のpHの提供、および約3分(例えば約2分、約1.5分など)までの適切な長さの時間の間(例えば約30秒、約1分など)、この範囲内のpHの維持を可能にすることを特徴とする、組成物が提供される。
【０１０１】
ナロキソンを含む本発明の組成物は驚くべきことに、ブプレノルフィンおよびナロキソンの両方について同様のほぼ匹敵する程度の高い生物学的利用能を生じ、このことは、乱用の可能性を減少させることを達成したブプレノルフィン対ナロキソンの「最適」比(例えば、MendelsonおよびJones、Drug and Alcohol Dependence、70、829 (2003)を参照のこと)を維持でき、したがって両方の有効成分の用量が同じ比を保つために同等の程度まで低下することを意味する。
【０１０２】
本発明の組成物はオピオイド依存および/または中毒の治療に有用である。本発明の組成物はまた、疼痛(軽度、中等度および重度の疼痛を含む)の治療に有用でありうる。
【０１０３】
本発明の3つのさらなる態様によれば、
(i)オピオイド依存および/または中毒の治療方法、
(ii)疼痛の治療方法、ならびに
(iii)疼痛とオピオイド依存および/または中毒の両方の治療方法
であって、関連する状態に罹っているまたは罹りやすいヒトへの本発明の組成物の投与を含む、方法が提供される。
【０１０４】
本発明の組成物はまた、ブプレノルフィン療法の誘導期(すなわち開始)において投与されてもよく、この療法ではオピオイド常用者の個体が約12〜24時間オピオイドの使用を控え、オピオイド離脱の初期段階になると、ブプレノルフィンが投与される。
【０１０５】
本発明のさらなる態様によれば、オピオイド依存および/または中毒を治療する方法であって、少なくとも約12時間、オピオイドの使用を控えている、および/またはオピオイド離脱の初期段階である個体への本発明の組成物の投与を含む、方法が提供される。
【０１０６】
疼痛の「治療」とは、本発明者らは、状態の治療的療法、ならびに対症療法および姑息療法を含める。しかしながら、オピオイド依存および/または中毒の「治療」とは、本発明者らはさらに、治療的療法、対症療法および姑息療法に加えて、関連する状態の予防、または診断を含める。これは、疼痛の治療においてブプレノルフィンを利用することにより、本発明の組成物がオピオイド依存および/または中毒の発症を防ぎうるためである。
【０１０７】
本発明の組成物は、製造が容易であり、安価な単位投薬形態の生成を可能にし、これにより、口腔粘膜などの粘膜を通して利用される有効成分の迅速な放出および/または迅速な摂取が可能となるので、本明細書上記のものなどの症状の迅速な軽減が可能となる。
【０１０８】
本発明の組成物はまた、オピオイド常用者により注射される場合、それらがそのような常用者が求める麻薬による陶酔感を生じず、オピオイド離脱症状を実際に誘導するという利点を有する。
【０１０９】
本発明の組成物はまた、それらが、確立された医薬処理方法を使用して調製でき、食品もしくは医薬品における使用または同様の規制状況に承認されている物質を利用するという利点を有しうる。
【０１１０】
本発明の組成物はまた、それらが、オピオイド中毒または疼痛またはその他の治療に使用するためであるかどうかにかかわらず、従来技術において公知である医薬組成物より、効果的であり得、毒性が低くなり得、長時間作用でき、有効であり得、少ない副作用を生じ、容易に吸収され得、患者による良好な許容性を有し得、良好な薬物動態プロファイルを有し得、および/または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有しうるという利点を有しうる。
【０１１１】
本発明は添付の図面を参照して以下の実施例により説明される。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１】本発明の組成物(ひし形)および市販の比較物質である、Suboxone(登録商標)(四角)を含む錠剤の舌下投与後のブプレノルフィンについての検体濃度-時間血漿プロファイルを均等目盛プロットで示す。
【図２】本発明の組成物(ひし形)および市販の比較物質である、Suboxone(登録商標)(四角)を含む錠剤の舌下投与後のノルブプレノルフィンについての検体濃度-時間血漿プロファイルを均等目盛プロットで示す。
【図３】本発明の組成物(ひし形)および市販の比較物質である、Suboxone(登録商標)(四角)を含む錠剤の舌下投与後のナロキソンについての検体濃度-時間血漿プロファイルを均等目盛プロットで示す。
【図４】プラセボ組成物(本発明に従って調製したものと類似)について得たインビボでの舌下のpHプロファイルを示す。
【図５】少容量漏斗溶解試験における本発明の組成物対Suboxoneおよび他の比較物質についてのインビトロでのpHプロファイルの比較を示す。
【図６】図5で参照した組成物からのブプレノルフィンの放出を示す。
【図７】図5で参照した組成物からのナロキソンの放出を示す。
【図８】少容量漏斗溶解試験における本発明の組成物対Suboxoneおよび他の比較物質についてのインビトロでのpHプロファイルの比較を示す。
【図９】図8で参照した組成物からのブプレノルフィンの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【０１１３】
ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤I
塩酸ナロキソン二水和物(Macfarlan Smith、Edinburgh、UK)および塩酸ブプレノルフィン(Macfarlan Smith、Edinburgh、UK)を、空気ジェットミル(Pilotmill-1/Food and Pharma Systems、Italy)を使用して微粉化した。ブプレノルフィンの体積に基づいた平均粒径(直径)は3.4μmであり、ナロキソンの体積に基づいた平均粒径(直径)は4.6μmであった。
【０１１４】
9.15gの微粉化した塩酸ナロキソン二水和物を、40時間、回転ブレンダー(Turbula、WAG、Switzerland)中で、微結晶性セルロース(47.50g、Avicel(商標)PH102(平均粒径100μm)、FMC Biopolymer、Cork、Ireland)およびクロスカルメロースナトリウム(18.00g、AcDiSol(商標)、FMC Biopolymer)と一緒に混合した。
【０１１５】
32.40gの微粉化した塩酸ブプレノルフィンを、40時間、回転ブレンダー中で、マンニトール(314.20g、Pearlitol(商標)200SD、Roquette、Lestrem、France)、篩い分けしたクエン酸(15.00g、細かい顆粒状16/40グレード、DSM、Switzerland、Basel)および(凝集を回避するために)篩い分けしたクエン酸ナトリウム(48.75g、Emprove(商標)結晶、Merck、Darmstadt、Germany)と一緒に混合した。
【０１１６】
微粉が生成されるまで、メントール(5.00g、Emprove(商標)結晶、Merck)をすりつぶした。これおよびまたアセスルファームカリウム(5.00g、Sunett Pharma D、Nutrinova、Kelsterbach、Germany)および無水コロイド状シリカ(5.00g、Aerosil(商標)200 Pharma、Evonik Degussa、Hanau-Wolfgang、Germany)を、篩い分けすることにより、ナロキソンプレミックスと一緒にブプレノルフィンプレミックスに加え、全てを1時間、回転ブレンダー中で一緒に混合した。
【０１１７】
次いで、フマル酸ステアリルナトリウム(10.00g、Pruv(商標)、JRS Pharma、Polanco、Spain)を、篩い分けすることにより、この混合物中に加え、5分間、回転ブレンダー中で混合を継続した。
【０１１８】
次いで最終粉末混合物を、7mmの円形、上下平面、縁が傾斜しているパンチを備えた錠剤機(Korsch XP1)において102mgの錠剤重量および35Nの錠剤破砕強度まで錠剤に圧縮した。
【実施例２】
【０１１９】
臨床試験
ランダム化した治療順序でオープンラベルの2期間の交差研究において実施例1の錠剤を舌下投与した。
【０１２０】
その研究は、第1の治療の28日前以内に行い、2つの治療期間は各々4日の長さ(-1日目〜3日目)であり、2つの治療期間の間に少なくとも10日のウオッシュアウト期間がある、スクリーニング来診からなった。治療期間の間、対象は第1の投与前(-1日目)の午前に臨床ユニットに収容され、3日目の処置の完了までそのユニットに留まった。第2の治験医薬品(IMP)投与の完了後5〜10日にフォローアップ来診を実施した。
【０１２１】
IMPは、実施例1に従って調製した舌下錠剤(6mgのブプレノルフィン/1.5mgのナロキソン、本明細書以下で「本発明の製剤」)であり、基準製品として、Suboxone舌下錠剤(8mgのブプレノルフィン/2mgのナロキソン、Reckitt Benckiser Healthcare Ltd、Hull、UK)であった。期間ごとに本発明の製剤、またはSuboxone(1錠)を用いた治療はオープンラベルであり、各治療期間の1日目に投与した。
【０１２２】
ナルトレキソン錠剤(Nalorex(登録商標)、50mg、Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd、Uxbridge、UK)を、(研究の間のオピオイド副作用を軽減するために)研究におけるナルトレキソン遮断として、IMPの投与に関して、-24〜-16時間、-1時間(±5分)および+24時間(±1時間)にて経口投与した(1つの50mg錠剤)。
【０１２３】
18から50歳の間の年齢の18人の健康な男性のボランティアを登録した。彼らは両方の治療を受け、評価された。平均年齢は29.8歳であり、19〜49歳の範囲の年齢であった。全ての対象は男性のコーカサス人であった。平均体重は78.16kgであり、63.0〜93.5kgの範囲であった。対象の平均肥満度指数は25.05kg/m2であり、20.7〜28.9kg/m2の範囲であった。
【０１２４】
全ての対象(1人を除く)は一週間当たり1〜20単位の範囲の現在のアルコール使用を報告した。現在喫煙者である対象はいなかった。全ての対象は一日当たり1〜5カップまたは缶の現在のカフェインの使用を報告した。スクリーニング前の1年以内にオピオイドで治療した対象はいなかった。
【０１２５】
どの対象も研究前の医薬(スクリーニング前の2週間以内に摂取した)を報告しなかった。1人の対象は季節性アレルギー性鼻炎を治療するために経口錠剤またはカプセルによる全身的使用のために抗ヒスタミン剤の使用を継続中であることを報告した。
【０１２６】
試験医薬を診療所の職員の監視下で診療所において投与した。
【０１２７】
全ての対象はこの研究に登録し、少なくとも1回の用量の試験医薬を与えられた。少なくとも1回の治療を受けた全ての無作為化した対象は、少なくとも1つの評価可能な血漿プロファイルを有し、
・研究医薬の飲み込み(本発明の製剤およびSuboxoneの両方に当てはまる)
・いずれかの種類の錠剤の投与後4時間以内に嘔吐する
・対象のCmaxの5%より高い投与前の定量可能な濃度を有する
などのブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンまたはナロキソン血漿濃度プロファイルに対する実質的効果を有しうる主要なプロトコル偏差を有さなかった。
【０１２８】
全ての無作為化した対象が、少なくとも1回の治療を受け、少なくとも1回の治療について存在する崩壊または許容性のデータを有した。
【０１２９】
薬物動態(PK)変数は、ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィン(ブプレノルフィンの代謝産物)およびナロキソンの血漿濃度に基づき、標準的な非コンパートメント方法を使用して計算した。WinNonlin(商標)プロフェッショナルバージョン5.2を使用してPK非コンパートメント分析を実施した。データが許容可能であれば、以下のパラメータを決定した:
・tlag  吸収の開始前の遅延時間
・Cmax  最大血漿濃度
・tmax  最大血漿濃度に到達する時間
・AUC0-t  ゼロ時から最後の定量可能な血漿濃度の時間までの血漿濃度-時間曲線下の面積
・AUC0-48  ゼロ時から投与後48時間までの血漿濃度-時間曲線下の面積
・MR  代謝比率
【０１３０】
加えて、Suboxoneに対する本発明の製剤の相対的生物学的利用能(Frel)を、用量を調節したPKデータに基づいて導いた。
【０１３１】
対象のPKプロファイルについて検査し、上記に列挙したものに対するいずれかの偏差を考慮した後、対象を薬物動態専門家(pharmacokineticist)によるPK評価に対して評価可能または評価不能と分類した。PK集団に基づいたPK分析は評価可能なPKデータを有するこれらの対象のみを含んだ。
【０１３２】
ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンおよびナロキソンについての実際の採血時間を投薬からの時間(経過時間)に変換した。経過時間は、個々のブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンおよびナロキソン濃度と一緒に、各治療について対象により記載された。経過時間はPK分析において使用した。
【０１３３】
ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンおよびナロキソン濃度を、紛失試料の数、定量下限未満(<LOQ)の試料の数、n、算術平均、SD、CV(%)、幾何平均、ならびに算術平均、中央値、最小値および最大値についての95%信頼区間(CI)の記述統計によりまとめた。LOQ未満の全てのブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンおよびナロキソン濃度を、記述統計を計算する目的のためにゼロに設定した。いずれかの時点において対象の1/3以上がLOQ未満の値を有した場合、記述統計は計算しなかった。
【０１３４】
ブプレノルフィン、ノルブプレノルフィンおよびナロキソンのPKパラメータCmax、AUC0-tおよびAUC0-48を、混合効果分散分析(ANOVA)手順を使用して治療間で比較した。
【０１３５】
算術平均(+SEM)検体濃度-時間血漿プロファイルを、各プロットで含まれる両方の治療を用いて図1(ブプレノルフィン)、図2(ノルブプレノルフィン)および図3(ナロキソン)において各検体について均等目盛プロットで示す。これらの図面から、本発明の製剤(ひし形)、およびSuboxone(四角)の投与後、ブプレノルフィンおよびノルブプレノルフィンの両方について、全ての3つの検体の血漿濃度が最大まで増加し、次いで二相的に減少したことが見られうる。
【０１３６】
他のPKパラメータに関して:
(i)平均で、遅延時間は、Suboxoneと比較して本発明の製剤による治療後、ブプレノルフィンについて15%、ノルブプレノルフィンについて29%およびナロキソンについて34%、わずかに短かった;
(ii)最大濃度が得られる時間の範囲(tmax)は全ての検体についての治療間で同様であった。中央tmax値はブプレノルフィンおよびナロキソンについて1時間以下であり、本発明の製剤およびSuboxoneの両方の投与後の迅速な舌下吸収を示した。ノルブプレノルフィンについて、tmaxは両方の治療後、ブプレノルフィンにほぼ類似し、ブプレノルフィンのノルブプレノルフィンへの代謝が迅速であったことを示した;
(iii)平均代謝産物比は0.5を超え、ブプレノルフィンのノルブプレノルフィンへの広範囲の代謝的変換を示し、Suboxoneと比較して本発明の製剤の投与後、変換は31%低下した。本発明の製剤の場合、多くのブプレノルフィンが舌下で吸収されることを意味するので、この結果は有意である;
(iv)ブプレノルフィンおよびナロキソンの両方の用量は本発明の製剤において低かったが、CmaxおよびAUCに関して、ブプレノルフィンおよびナロキソンの平均全身暴露はSuboxoneと比較して高く、上記のように、その値はノルブプレノルフィンについて低かった;ならびに
(v)Suboxoneに対する本発明の製剤の平均相対的生物学的利用能はブプレノルフィンおよびナロキソンについてそれぞれ1.659および2.056であり、本発明の製剤の投与後、より多い用量正規化(dose-normalised)全身暴露を示した。ノルブプレノルフィンについて、用量正規化全身暴露は1.084の平均相対的生物学的利用能を有する治療間で同様であるように見えた。ブプレノルフィンの結果は驚くべきことである。Suboxoneと比較したブプレノルフィンを含む舌下投与されたエタノール溶液の報告された相対的生物学的利用能(条件が舌下粘膜上での迅速な吸収について理論的に最適化されている場合)は1.5であると報告されていた(Comptonら、Drug and Alcohol Dependence、82、25 (2006)を参照のこと)。固形舌下錠剤についてこの研究において報告された相対数は、溶液について報告されていたものよりさらに高かったという事実は注目すべきである。
【０１３７】
錠剤の崩壊時間は、口腔検査により看護師または医師のいずれかにより評価され、また、崩壊の観測者および対象の評価について手順を含む、両方の治療期間において1日目の投薬前に投薬手順の完全な指示を受けた対象により報告された。対象は全ての早まった飲み込みを報告した。
【０１３８】
崩壊に対する時間を決定するために舌下空間および錠剤を検査した。錠剤残留物を「インタクト」、「断片」、「ペースト状残留物」または「溶解した」と特徴付けた。検査は2分ごとに実施し、錠剤が完全に崩壊するまで知見を記録した。加えて、対象は、彼らがIMPが溶解したと考えられる場合、彼らの手を挙げることにより示すか、または彼らが錠剤が溶解する前にそれを飲み込んだかどうかを示すように指示された。溶解したまたは飲み込んだ時間を記録した。
【０１３９】
インタクトでない錠剤に対する平均時間は、本発明の製剤について2分であり、Suboxoneについて8分であった。
【０１４０】
要約および結論
上記の報告されたパラメータ比は、本発明の製剤が、比較物質よりわずかに高い血漿ブプレノルフィンおよびナロキソン濃度ならびにわずかに低い血漿ノルブプレノルフィン濃度を生じたことを示唆している。前者の結果は、開始用量が低いにもかかわらず、まださらに用量を減少させることができることを示している。本発明の製剤を含む錠剤はまた、比較物質より速く崩壊した。
【実施例３】
【０１４１】
ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤II
3.97gの微粉化した塩酸ナロキソン二水和物を、40時間、回転ブレンダー(Turbula、WAG、Switzerland)中で、微結晶性セルロース(20.00g、Avicel(商標)PH102(平均粒径100μm)、FMC Biopolymer)およびクロスカルメロースナトリウム(7.20g、AcDiSol(商標)、FMC Biopolymer)と一緒に混合した。
【０１４２】
14.04gの微粉化した塩酸ブプレノルフィンを、マンニトール(130.30g、Pearlitol(商標)200SD、Roquette、Lestrem、France)、篩い分けしたクエン酸(6.00g、細かい顆粒状16/40グレード、DSM、Switzerland、Basel)および(凝集を回避するために)篩い分けしたクエン酸ナトリウム(19.50g、Emprove(商標)結晶、Merck、Darmstadt、Germany)と一緒に混合し、42時間、回転ブレンダー中でブレンドした。
【０１４３】
メントール(2.00g、Emprove(商標)結晶、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)を微粉が生成するまですりつぶし、コロイド状二酸化ケイ素(0.20g、Aerosil(商標)200 Pharma)、(1:1体積比)とブレンドした。
【０１４４】
スクラロース(6.00g、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)をブプレノルフィンプレミックスに加えた。ナロキソンプレミックスおよびコロイド状二酸化ケイ素(2.80g)の残りをブプレノルフィンプレミックス内へ同時に篩い分けすることにより加えた。メントール-二酸化ケイ素ブレンドを、ブプレノルフィンプレミックスに篩い分けすることにより加え、全ての成分を1時間混合した。
【０１４５】
次いでフマル酸ステアリルナトリウム(8.00g、Pruv(商標)、JRS Pharma、Polanco、Spain)を、この混合物内へ篩い分けすることにより加え、10分間、回転ブレンダー中で混合を継続した。
【０１４６】
次いで最終的な粉末混合物を、7mmの円形、上下平面、縁が傾斜しているパンチを備えた錠剤機(Korsch EK0)において110mgの錠剤重量および30〜35Nの錠剤破砕強度まで錠剤に圧縮した。
【実施例４】
【０１４７】
インビボでの実験
上記の実施例1(ブプレノルフィンを除くが、ナロキソンを含む)に記載した手順に従って調製したプラセボ錠剤を最初に舌下に投与した。
【０１４８】
舌下唾液のpHを、Schott Flatrode(商標)電極(pH0〜14、0〜60℃)に取り付けたSchott CG 842P pHメーターを使用してインビボで測定した。Flatrode(商標)は、表面測定のための超平膜(super-flat membrane)および試料と基準物との間の強化された接触による迅速な反応を保証する、リングダイヤフラムを備える強固なプラスチックシャフトを有する。電極の平面の直径は6.0mmであり、0.28cm2の測定表面を生じる。
【０１４９】
Flatrodeを口の中の錠剤の真横で下側の歯の後ろに穏やかに(45°の開口角度において)配置した。静脈血pH(典型的にpH7.4)よりむしろ唾液中のpHを測定するために非常に穏やかな圧力を与えた。
【０１５０】
0、30、60および90秒(安定な値が観測されるまで5秒超)の時間間隔でpHを測定した。電極により溶解した粉末の偶発的な離脱を回避するために配慮した。積極的に飲み込まずに測定間で口を閉じた。
【０１５１】
信頼性のあるpHプロファイルを確保するために三連の試行を実施した。施行の間に、水で完全に口を洗浄し、新たなゼロ値を得るために投与前にpHを測定した。
【０１５２】
その結果により、pHの低下は約35〜40秒で最大に達したことが示された。身体が変更したpHを迅速に補償し、また、わずかに過補償すること、およびブプレノルフィンの高い溶解性についての絶好の機会(すなわち(少なくとも)残りのpHと比較して0.5pH単位低い時間範囲)は10秒後に開始して約80秒のみであることが図4から見られうる(n=4)。
【実施例５】
【０１５３】
比較インビトロ少容量漏斗溶解実験I
上記の実施例3に記載した舌下錠剤に加えて、舌下錠剤の2つの他のそれ以外同一のバッチを、一方の場合に、塩酸ブプレノルフィンを微粉化せず、他方の場合に、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含まなかった(代わりにマンニトールの錠剤当たりさらに12.75mgを含めた)ことを除いて、同じ方法を使用して調製した。
【０１５４】
錠剤は3つの上述の錠剤バッチを形成し、同様にSuboxone錠剤(ブプレノルフィン8mg/ナロキソン2mg、Reckitt Benckiser Healthcare Ltd、Hull、UK)を、55mm(上側内径)のガラス漏斗中の多孔率120mm直径のシリカフィルタの上部に配置した。
【０１５５】
唾液を模倣した6.8(USP/NF)のpHを有するリン酸カリウム緩衝液を、1分当たり2mLの、蠕動ポンプ(Flocon 1003)により設定した一定の速度で3mmの内径を有する軟PVCプラスチックチューブを通して錠剤上に滴下させた。漏斗内のプラスチックチューブの端部とシリカフィルタとの間の距離は、滴下速度と共に、舌の下側の圧力と同様の力に対応するように約7.5cmに設定した。含まれる少量の水はヒトの舌の下のインビボで利用可能な少量の水を模倣する試みである。
【０１５６】
ガラス漏斗の出口に配置された標準的なMettler Toledo 340 pHメーターに取り付けられたMettler Toledo InLab Expert Pro電極(pH0〜14、0〜100℃)を使用して経時的にpHを測定した。
【０１５７】
錠剤からの経時的な有効医薬成分の放出を測定するために、490mLのリン酸カリウム緩衝液pH6.8(USP/NF)を含有するマグネチックスターラーを備えたガラスビーカーに漏斗からの液滴を回収した。
【０１５８】
800μLの試料を、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、10.0、15.0および20.0分の間隔で目盛り付きマイクロピペットを使用してビーカーから引き出した。これらの試料を、200μLの希釈リン酸を既に含有している1mLのバイアル内に注いだ。補償するために回収ビーカーにさらなる緩衝液は加えなかった。それを490mLの体積で開始し、520mLの体積で終了した(20分にわたって40mLをビーカーに加え、合計(13×0.8mL)で10.4mLが除去され、相違は29.6mL(すなわち約30mL)である)。できるだけ長い時間、500mLに近づけるために、485mLの代わりに490mLで開始することに決定した。正確な個々の体積はもちろん各試料について計算した。
【０１５９】
試行において4つの錠剤テーブルバッチの各々からの3つの錠剤を放出試験試料として分析した。ブプレノルフィンおよびナロキソンの量は、210nmにおけるUV検出を用いた勾配法によるHPLC(Agilent 1000、ダイオードアレイ検出器、勾配ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン)を使用して測定した。
【０１６０】
以下の4つの錠剤バッチについて経時的にpHをプロットし、その結果を図5に示す(実施例3に従って調製した錠剤(四角)、微粉化していないブプレノルフィン等価物(十字形)、クエン酸/クエン酸ナトリウムを有さない等価物(ひし形)、およびSuboxone(三角))。図5における破線は図4から重ね合わせたインビボプロファイルである。
【０１６１】
ブプレノルフィンおよびナロキソンについての最初の5分にわたる薬物放出プロファイルをそれぞれ図6、および図7に示す。Suboxoneは他の全ての錠剤より23%高い薬物負荷を有するが、それは漏斗を通して20分後に本発明に係る錠剤のものの75%のみのブプレノルフィン放出を生じる。その相違は最初の5分にわたって最も顕著である。
【実施例６】
【０１６２】
ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤III
336.0gの微粉化した塩酸ナロキソン二水和物を、3時間、12Lの二重円錐形ブレンダー(Sewin、Zickert systems、Kungsbacka、Sweden)中で、微結晶性セルロース(2000.0g、Avicel(商標)PH102(平均粒径100μm)、FMC Biopolymer、Wallington、Little Island、Co. Cork、Ireland)およびクロスカルメロースナトリウム(720.0g、AcDiSol(商標)、FMC Biopolymer、Wallington、Little Island、Co. Cork、Ireland)と一緒に混合した。
【０１６３】
クエン酸(600.0g、細かい顆粒状16/40グレード、DSM、Switzerland、Basel)、クエン酸ナトリウム(1950.0gのEmprove(商標)結晶、Merck、Darmstadt、Germany)およびコロイド状二酸化ケイ素(480.0gのAerosil(商標)200 Pharma、Evonik Degussa GmbH、Rheinfelden、Germany)を、Quadro comil装置(Quadro Engineering、Ontario、Canada)と一緒に脱凝集化し(deagglomerate)、5分間、60Lの二重円錐形ブレンダー(Sewin、Zickert systems、Kungsbacka、Sweden)中で、3分の2の予め測定した量のマンニトール(8737.3g、Pearlitol(商標)200SD、Roquette、Lestrem、France)と予混合した。
【０１６４】
1188.0gの微粉化した塩酸ブプレノルフィンをプレミックスに加え、マンニトールの残りの3分の1(4368.7g)を塩酸ブプレノルフィンの上部に加え、全ての成分を3時間混合した。
【０１６５】
メントール(200.0g、Emprove(商標)結晶、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)をQuadro comilを用いて粉砕した。コロイド状二酸化ケイ素(20.0g)および粉砕したメントール(1:1体積比)を、二酸化ケイ素(コロイド状)を脱凝集化するためにQuadro comilを用いて処理した。
【０１６６】
スクラロース(600.0g、Merck KGaA、Darmstadt、Germany)、ナロキソンプレミックスおよびメントール-二酸化ケイ素ブレンドをブプレノルフィンプレミックスに加え、全ての成分を1時間混合した。
【０１６７】
フマル酸ステアリルナトリウム(800.0g、Pruv(商標)、JRS Pharma、Polanco、Spain)を、Quadro comilを用いて脱凝集化し、二重円錐形ブレンダーに加え、10分間混合した。
【０１６８】
次いで最終粉末混合物を、7mmの円形、上下平面、縁が傾斜しているパンチを備えた錠剤機(Korsch XL100、Korsch AG、Berlin、Germany)において110mgの錠剤重量および30〜35Nの錠剤破砕強度まで錠剤に圧縮した。
【実施例７】
【０１６９】
ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤IV
1.4mg用量のブプレノルフィン(遊離塩基として計算される)を含む200,000個の100mgのブプレノルフィン/ナロキソン(4:1の用量比)錠剤を、実施例6に記載されたものと本質的に同じ手順を使用して調製した。
【実施例８】
【０１７０】
ブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤V
5.7mg用量のブプレノルフィン(遊離塩基として計算される)を含む200,000個の110mgのブプレノルフィン/ナロキソン(4:1の用量比)錠剤を、実施例6に記載されたものと本質的に同じ手順を使用して調製した。
【実施例９】
【０１７１】
比較インビトロ少容量漏斗溶解実験II
実施例5に記載されたインビトロ少容量漏斗溶解手順を使用して、pHプロファイル(経時的なpHの測定)を以下について得た:
(a)実施例8に記載されたように調製したブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤、
(b)2つのAPIを一緒に混合する混合工程の間にクエン酸およびクエン酸ナトリウムを含んだことを除いて、実施例8に記載されたように本質的に調製したブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤、
(c)クエン酸を含まない(すなわちクエン酸ナトリウムのみ)ことを除いて、実施例8に本質的に記載されたように調製したブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤、
(d)クエン酸ナトリウムを含まない(すなわちクエン酸のみ)ことを除いて、実施例8に記載されたように本質的に調製したブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤、
(e)酒石酸(Sigma-Aldrich)をクエン酸およびクエン酸ナトリウムの代わりに使用したことを除いて、実施例8に記載されたように本質的に調製したブプレノルフィン/ナロキソン舌下錠剤、ならびに
(f)Suboxone(登録商標)フィルム(8mgのブプレノルフィン/2mgのナロキソン、Reckitt Benckiser Healthcare Ltd、Hull、UK)。
【０１７２】
錠剤(c)および(d)の場合、当量のマンニトールを、それぞれ排除したクエン酸、およびクエン酸ナトリウムの代わりに利用した。錠剤(e)の場合、2mg(錠剤当たり)の酒石酸およびさらに10.75mg(錠剤当たり)のマンニトールを利用した。
【０１７３】
その結果を図8に示す(錠剤(a)-ひし形、錠剤(b)-黒色三角形、錠剤(c)-白色三角形、錠剤(d)-黒色四角、錠剤(e)-白色四角、Suboxoneフィルム(f)-円)。また、図8に重ね合わせたものは以下である:
(i)図4からのインビボプロファイル(破線);および
(ii)Suboxone(登録商標)錠剤について以前に得たインビトロpHプロファイル(実線、最初図5に示した)。
【０１７４】
ブプレノルフィンについての最初の5分にわたる薬物放出/溶解プロファイルを図9に示す。図8および図9から一緒に、薬物溶解が、実験の開始後(インビボでの舌下投与に対応する)、最初の1分〜2分の間にどのくらいのpHが低下するのかに強く相関していることが明確に見られうる。また、クエン酸のみを使用した場合に、最大のpHの低下、最高の溶解速度が得られたことが見られうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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