(57)【要約】【課題】鼻腔内ベンゾジアゼピン薬剤学的組成物【解決手段】本発明は、一般に、ベンゾジアゼピンを含む鼻腔内薬剤学的組成物及び前記薬剤学的組成物の投与後、血圧及び／又は脈拍の低下なしに治療効果を提供できるその使用方法に関するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１質量％〜約１５質量％のベンゾジアゼピン又はその薬剤学的に許容される塩、約４３質量％〜約５５質量％のグリコールエーテル、約１６質量％〜約１８質量％の一種以上の脂肪酸エステル、約２２質量％〜約２５質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、約１質量％〜約５質量％の水、及び約５質量％〜約１０質量％のエタノールを含む、薬剤学的組成物。
【請求項２】
約１質量％〜約１５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４３質量％〜約５５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約９質量％〜約１０質量％のメチルラウレート、約７質量％〜約９質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、約２２質量％〜約２５質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、約１質量％〜約５質量％の水、及び約５質量％〜約１０質量％のエタノールを含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３】
２．５０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４８．２０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項４】
３．７５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４６．９５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項５】
５．００質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４５．７０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項６】
６．２５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４４．４５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項７】
７．５０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４３．２０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
８．７５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４１．９５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
１０．００質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４０．７０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．６０質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、９．５０質量％のメチルラウレート、２２．７０質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、７．６０質量％のエタノール、及び１．９０質量％の水を含む、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１０】
約１質量％〜約１０質量％のベンゾジアゼピン又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のグリコールエーテル、及び約４５質量％〜約５５質量％の一種以上の脂肪酸エステルを含む、薬剤学的組成物。
【請求項１１】
更に、約０．５質量％〜約３質量％の水を含む、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２６質量％〜約３４質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約５質量％〜約１０質量％のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び約５質量％〜約１５質量％のソルビタンモノラウレート２０を含む、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１３】
４．９５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４５．６２質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、３０．４２質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、７．６質量％のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び１１．４１質量％のソルビタンモノラウレート２０を含む、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１４】
６．６３質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４４．８２質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、２９．８８質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、７．４７質量％のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び１１．２０質量％のソルビタンモノラウレート２０を含む、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１５】
約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２６質量％〜約３４質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約５質量％〜約１０質量％のイソプロピルパルミテート、約５質量％〜約１５質量％のソルビタンモノラウレート２０、及び約０．５質量％〜約３質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１６】
２．５０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４８．１０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１７】
３．７５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４６．８５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１８】
５．０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４５．６０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイル
ポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１９】
５．０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４５．６０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．２２質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８３質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．４０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び０．９５質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２０】
６．２５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４４．３５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２１】
７．５０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４３．１０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２２】
８．７５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４１．８５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２３】
１０．００質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、４０．６０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、７．３０質量％のイソプロピルパルミテート、１０．８０質量％のソルビタンモノラウレート２０、３０．３０質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、及び１．００質量％の水を含む、請求項１１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２４】
ベンゾジアゼピンが、ジアゼパムである、請求項１又は１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２５】
グリコールエーテルが、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項１又は１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２６】
一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート２０、メチルラウレート、エチルラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１又は１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２７】
一種以上の脂肪酸エステルが、メチルラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２８】
一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、ソルビタンモノラウレート２０及びそれらの任意の組み合わせからなる
群から選択される、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項２９】
一種以上の脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート２０及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３０】
鼻腔内投与形態である、請求項１乃至請求項２９のうちいずれか１項に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３１】
ジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、グリコールエーテル、及び一種以上の脂肪酸エステルを含み、ここでヒト対象に投与時に、ジアゼパムの血漿中濃度が約４０％未満の変動係数（ＣＶ）を示す、ジアゼパムの鼻腔内投与用薬剤学的組成物。
【請求項３２】
ＣＶが約３０％未満である、請求項３１に記載の薬剤学的組成物。
【請求項３３】
請求項１乃至請求項３２のうちいずれか１項に記載の薬剤学的組成物を含む鼻腔内スプレーデバイス。
【請求項３４】
請求項１乃至請求項３２のうちいずれか１項に記載の薬剤学的組成物の治療的有効量を、これを必要とする対象に対して鼻腔内投与する工程を含む、対象の発作を治療する方法。
【請求項３５】
前記組成物を対象に投与した後、対象の血圧が少なくとも１時間、一定のレベルに維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物の投与後の対象の血圧が、前記組成物の投与前の対象の血圧の１０／１０ｍｍＨｇ（ＳＢＰ／ＤＢＰ）以内に維持される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物を対象に投与した後、対象の脈拍が少なくとも１時間、一定のレベルに維持される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
対象の脈拍が、前記組成物の投与前の対象の脈拍の分当り５ビート（beａt）以内に維持される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
請求項１乃至請求項３２のうちいずれか１項に記載の薬剤学的組成物の治療的有効量を、これを必要とする対象に鼻腔内投与する工程を含む、発作治療のためにジアゼパムを投与する間、対象の血圧降下を予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年３月３１日付で出願された米国特許仮出願一連番号第６１／４６９，９４０号の優先権利益を主張しており、その開示内容はその全体内容が援用によって本明細書に含まれる。
【０００２】
本発明は、一般に、ベンゾジアゼピンを含む鼻腔内薬剤学的組成物及び前記薬剤学的組成物の投与後、血圧及び／又は脈拍の低下なしに治療効果を提供できるその使用方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
連続発作（serial seizure）、経時的発作（sequential seizure）、群発発作（cluster seizures）又は漸増型発作（crescendo seizure）とも呼ばれる急性反復発作（ＡＲＳ：Acute repetitive seizures）は深刻な神経学的非常事態である。これら発作活性増加のエピソードは、相当な罹患率及び死亡率と関連しており、心身を弱化させ、てんかん重積症へ進むことがある。未治療ＡＲＳのエピソードが長くなるほど制御が更に難しくなり、永久的な脳損傷の危険が大きくなるため、治療目標は発作活性を迅速に終了させることにある。
【０００４】
現在のＡＲＳの治療は、ベンゾジアゼピンの静脈内（ＩＶ）への投与である。しかし、静脈内投与は熟練した人材及び医療施設への搬送を必要としており、これは療法の開始を遅延させることがある。治療遅延は発作期間の長期化、発作終了に関する困難性の増加、入院期間の延長、死亡率の増加及び生活の質減少と関連する。
【０００５】
大部分の発作非常事態は、家庭、職場又は学校で発生する。過去１５年間の研究は、病院外療法が非常に効果的であり、そしてそれは家族の一員又は救急医学技術者により安全に投与できることが立証されている。ＡＲＳに対する代替的療法は、ジアゼパムを直腸投与すること（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））である。しかし、この治療は十分に利用されていないままである。発作が家から離れて発生する場合に、直腸投与は不便であり、発作中に投与及び維持することが多少困難である。また、多くの患者、特に、年長児及び高齢者だけでなく、介護人は直腸投与に反対する。従って、発作非常事態の効果的な管理のための速やかで、より便利で、かつ社会的に許容しうる送達経路に対する要求がある。
【０００６】
鼻腔内治療剤は、患者又は介護人により容易、且つ安全に投与でき、発作非常事態の管理を改善することができる。ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与は、治療剤を迅速且つ慎重に投与できるようにし、より容易に投与でき、患者及び介護人にとってさらに魅力的であり得る直腸投与に対する代替手段を提供できる。しかし、鼻腔内投与のための実用的な投薬量でベンゾジアゼピンの十分な濃度を溶解させることができる鼻腔内製剤を開発することは困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、実用的な投薬量を提供するのに十分な濃度でベンゾジアゼピンを含む鼻腔内薬剤学的組成物を提供することによって、当業界における従来の短所に対処する。さらにこれらの組成物は、薬剤学的組成物の投与後に、血圧及び／又は脈拍の低下なしに治療効果を提供することができる。
【０００８】
本発明は、発作（例：ＡＲＳ）の治療に適しているベンゾジアゼピンを含む鼻腔内薬剤
学的組成物を提供する。本発明の薬剤学的組成物は、鼻腔内投与により可能とさせる容易性、速度及び便利性のために、そして社会的受容性や、他の形態の投与、例えば静脈内及び直腸投与と比較して、鼻腔内投与に求められる熟練度のために好都合である。薬剤学的組成物は、更に、薬剤学的組成物の投与後、血圧及び／又は脈拍の低下なしで治療効果を有利に提供することができる。また、薬剤学的組成物は、一定の及び／又は低い変動係数（coefficient of variation）を示すことにより有益であり、鼻腔内投与のための実用的な投薬量を提供するのに十分な濃度で、ベンゾジアゼピンを提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、薬剤学的組成物は、約１質量％〜約１０質量％のベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のグリコールエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び約４５質量％〜約５５質量％の一種以上の脂肪酸エステルを含む。本発明のいくつかの実施態様において、前記組成物は、更に約０．５質量％〜約３質量％の水を含む。
【００１０】
本発明の他の態様は、約１質量％〜約１５質量％のベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、又はその薬剤学的に許容される塩、約４３質量％〜約５５質量％のグリコールエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１６質量％〜約１８質量％の一種以上の脂肪酸エステル、約２２質量％〜約２５質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、約１質量％〜約５質量％の水、及び約５質量％〜約１０質量％のエタノールを含む、薬剤学的組成物を提供する。
【００１１】
本発明の更に他の態様は、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、又はその薬剤学的に許容される塩、グリコールエーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び一種以上の脂肪酸エステルを含み、ここでヒト対象への投与時に、ジアゼパムの血漿中濃度が約４０％未満の変動係数（ＣＶ）を示す、ベンゾジアゼピンの鼻腔内投与用薬剤学的組成物を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様は、治療的有効量の本発明の任意の薬剤学的組成物を、これを必要とする対象に対して鼻腔内投与する工程を含む、発作治療のためのベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムの投与中に対象の血圧及び／又は脈拍の降下を予防する方法を提供する。
【００１３】
本発明の前述及び他の態様は、本明細書に記載された他の具体例に関してさらに詳細に記載される。本発明は他の形態に具体化できると理解されるべきであり、本明細書に説明された実施態様に限定されるものと解釈すべきでない。むしろ、本開示が十分且つ完全であり、本発明の範囲を当業者に完全に伝えることができるように、これらの実施態様を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、フォーミュラ１（治療Ａ）、フォーミュラ２（治療Ｂ）、及びＤｉａｓｔａｔ（登録商標）（治療Ｃ）の投与後、平均ジアゼパム濃度−時間プロファイル（０−２４ｈ）を示す図である。
【図２】図２（Ａ−Ｌ）は、本研究に参加した各対象に対する個々のジアゼパム濃度−時間プロファイル（０−２４０ｈ）を示す図である。
【図３】図３ＡはＤＺＮＳフォーミュラ１（治療Ａ）、ＤＺＮＳフォーミュラ２（治療Ｂ）、及びＤｉａｓｔａｔ（登録商標）（治療Ｃ）の投与後、平均ノルジアゼパム濃度−時間プロファイルを示し、図３ＢはＤＺＮＳフォーミュラ１（治療Ａ）、ＤＺＮＳフォーミュラ２（治療Ｂ）、及びＤｉａｓｔａｔ（登録商標）（治療Ｃ）の投与後、平均オキサゼパム濃度−時間プロファイルを示し、図３ＣはＤＺＮＳフォーミュラ１（治療Ａ）、ＤＺＮＳフォーミュラ２（治療Ｂ）、及びＤｉａｓｔａｔ（登録商標）（治療Ｃ）の投与後、平均テマゼパム濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図４】図４は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、フォーミュラ１、又はフォーミュラ２の投与後、収縮期血圧における薬物投与前からの平均変化を示す図である。
【図５】図５は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、フォーミュラ１、又はフォーミュラ２の投与後、拡張期血圧における薬物投与前からの平均変化を示す図である。
【図６】図６は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、フォーミュラ１、又はフォーミュラ２の投与後、心拍数における薬物投与前からの平均変化を示す図である。
【図７】図７は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、フォーミュラ１、又はフォーミュラ２の投与後、呼吸における薬物投与前からの平均変化を示す図である。
【図８】図８は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、フォーミュラ１、又はフォーミュラ２の投与後、酸素飽和濃度における薬物投与前からの平均変化を示す図である。
【図９】図９は、改造（Ａ）及び標準（Ｂ）バイアルホルダーを用いたＤＺＮＳフォーミュラ２のスプレーパターンイメージを示す図である。
【図１０】図１０は、改造（Ａ）及び標準（Ｂ）バイアルホルダーを用いたＤＺＮＳフォーミュラ１のスプレーパターンイメージを示す図である。
【図１１】図１１は、改造（Ａ）及び標準（Ｂ）バイアルホルダーを用いたＤＺＮＳフォーミュラ２のスプレーパターンイメージを示す図である。
【図１２】図１２は、改造（Ａ）及び標準（Ｂ）バイアルホルダーを用いたＤＺＮＳフォーミュラ１のスプレーパターンイメージを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は以下に完全に記載される。しかし、本発明は異なる形態に具体化し得、本明細書に説明された実施例に限定されると解釈されるべきでない。むしろ、本開示が十分且つ完全であり、本発明の範囲を当業者に完全に伝えることができるように、これらの実施態様を提供する。
【００１６】
本明細書において、発明の詳細な説明に使用された専門用語は、特定の実施態様を記載するための目的だけであり、本発明を制限することを意図したものではない。本発明の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、文脈上明確に表記されない限り、単数形態“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は複数形態も含むことを意図するものである。
【００１７】
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての用語（技術的及び科学的用語を含む）は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を示す。更に、一般に使用される辞書に定義されたもののような用語は、本出願及び関連技術に照らしてこれらの意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであり、そして本明細書に明示的にそのように定義されない限り、理想化される或いは非常に形式的な意味として解釈されるべきではないと理解されるだろう。本明細書の発明の詳細な説明に使用された専門用語は、特定の実施態様のみを説明するための目的のために使用されており、本発明を制限することを意図するものではない。本明細書に開示された全ての公開文献、特許出願、特許及び他の参考文献は、それらの全体内容が援用によって本明細書に含まれる。
【００１８】
また、本明細書において“及び／又は”は一つ以上の関連する列挙項目の任意の及び全ての可能な組み合わせだけでなく、代替的に（“又は”）解釈される場合、組み合わせの欠如をも言及し、包含する。
【００１９】
文脈上、特に表記しない限り、本明細書に記載された本発明の様々な特徴を、任意の組
み合わせで使用できることが具体的に意図される。例えば、一実施態様に関連して記載された特徴は本発明の他の実施態様及び局面（態様）に適用され得るか、そして組み合わせられ得る。
【００２０】
しかも、本発明はまた、本発明のいくつかの実施態様において本明細書に説明された任意の特徴又は特徴の組み合わせが排除され得るか、省略でき得ることも考慮される。説明上、本明細書が、複合体は成分Ａ、Ｂ及びＣを含むことを述べる場合、任意のＡ、Ｂ又はＣ、又はそれらの組み合わせが除外され得、放棄され得ることが具体的に意図される。
【００２１】
本明細書において、連結句“から本質的になる”（及び文法的変形）は、列挙された物質又は工程、並びに請求発明の“基本的であり、新規な特性（ら）に実質的に影響を及ぼさないものら”を包含するものと解釈される（参照： In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (emphasis in the original)； MPEP § 2111.03.）。従って、本明細書において用語“から本質的になる”は“含む”と均等のものとして解釈されるべきではない。
【００２２】
測定可能な数値、例えば、量又は濃度（例：薬剤学的組成物におけるベンゾジアゼピンの量）などを言及するとき、本明細書において用語“約”は特定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％の、又は０．１％でさえも変動を包含することを意味する。
【００２３】
本明細書で参照された全ての特許、特許出願及び公開文献は、それらの全体が援用によって本明細書に含まれる。専門用語において不一致がある場合には、本明細書が優先される。
【００２４】
Ｉ．薬剤学的組成物
本発明は、ベンゾジアゼピン活性製剤を含む鼻腔内薬剤学的組成物を提供する。本明細書において“ベンゾジアゼピン（類）”は、ベンゾジアゼピン構造を含み、発作治療に有用であると知られているか、後に有用であると確認された化合物を意味する。ベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの薬剤学的に許容される塩、及びそれらの混合物が挙げられ、但しこれらに限定されない。特に明記されない限り、本明細書においてベンゾジアゼピンは、全ての構造異性体（例：鏡像異性体、ジアステレオマー体、幾何異性体（又は立体配座異性体））形態及びそれらの混合物；例えば、各不斉中心に対するＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、及び（Ｚ）及び（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、ベンゾジアゼピンの単一立体化学的異性だけでなく鏡像異性、ジアステレオマー及び幾何異性（又は立体配座異性）混合物が本発明の範囲内に含まれる。特に明記しない限り、ベンゾジアゼピンのあらゆる互変異性体形態、溶媒和物及び水和物が本発明の範囲内に含まれる。本発明の特定の実施態様において、ベンゾジアゼピンはジアゼパム又はそれらの薬剤学的に許容される塩である。
【００２５】
本明細書において“薬剤学的に許容される塩”は、元のベンゾジアゼピン化合物の求められる生物学的活性を保有し、好ましくない毒性効果を付与しない塩である。このような塩の例には、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成された酸付加塩；有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成された塩；（ｂ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素及びヨードから形成された塩；及び（
ｃ）塩基性塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン及びリジンとの塩が挙げられる。
【００２６】
ベンゾジアゼピンは薬剤学的組成物の約１質量％〜約２０質量％の量で存在し得る。本発明のいくつかの実施態様において、ベンゾジアゼピンは薬剤学的組成物の約１質量％〜約１５質量％又は約１質量％〜約１０質量％の量で存在する。本発明の特定の実施態様において、ベンゾジアゼピンは、約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．７５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。本発明のある実施態様において、本発明の薬剤学的組成物は薬剤学的組成物１００μＬ当たり約２ｍｇのベンゾジアゼピン乃至約１５ｍｇのベンゾジアゼピン又はその中の任意の範囲を含み、例えば、薬剤学的組成物１００μＬ当たり約５ｍｇ〜約１０ｍｇのベンゾジアゼピンを含み、但しこれに限定されない。本発明のいくつかの実施態様において、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的組成物１００μＬ当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５ｍｇのベンゾジアゼピンを含む。本発明の特定の実施態様において、本発明の薬剤学的組成物は薬剤学的組成物１００μＬ当たり約９ｍgのベンゾジアゼピンを含み、ある実施態様において、薬剤学的組成物１００μＬ当たり約１０ｍｇのベンゾジアゼピンを含む。
【００２７】
本発明の一態様において、薬剤学的組成物は（ｉ）ベンゾジアゼピン、（ｉｉ）少なくとも一種のグリコールエーテル、及び（ｉｉｉ）少なくとも一種の脂肪酸エステルを含む、これらから本質的になる、又はこれらからなる。本明細書において“グリコールエーテル”はエチレングリコール又はジエチレングリコールの脂肪族エーテルを言及し、ここでグリコールエーテルはＲ−Ｏ−Ｒ’又はＲ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒを含み、ここでＲは脂肪族基を表し、Ｒ’は化合物の残りのグリコール部分を表す。グリコールエーテルがＲ−Ｏ−Ｒ’を含む場合、グリコール部分は−（ＣＨ２）２−ＯＨ又は−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨであり、グリコールエーテルがＲ−Ｏ−Ｒ’−Ｏ−Ｒを含む場合、グリコール部分は−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−である。グリコールエーテルの脂肪族部分Ｒは、飽和、不飽和、直鎖、分枝鎖及び／又は環状の炭素原子数１乃至８の脂肪族基であり得る。例示的なグリコールエーテルとしてはエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル及びこれらの任意の組み合わせが挙げられ、但しこれらに限定されない。本発明のいくつかの実施態様において、少なくとも一種のグリコールエーテルはジエチレングリコールモノエチルエーテル、例えば、Gattefosse社から商業的に購入可能なＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰである。
【００２８】
少なくとも一種のグリコールエーテルが薬剤学的組成物の約３０質量％〜約８０質量％の量で存在し得る。本発明の特定の実施態様において、少なくとも一種のグリコールエーテルが薬剤学的組成物の約３５質量％〜約６０質量％、約３５質量％〜約４７質量％、約３７質量％〜約４６質量％、約４０質量％〜約４７質量％、約４３質量％〜約５５質量％、又は約４３質量％〜約５０質量％の量で存在する。本発明のある実施多様において、少なくとも一種のグリコールエーテルが約３０％、３０．５％、３１％、３１．５％、３２
％、３２．５％、３３％、３３．５％、３４％、３４．５％、３５％、３５．５％、３６％、３６．５％３７％、３７．５％、３８％、３８．５％、３９％、３９．５％、４０％、４０．５％、４１％、４１．５％、４２％、４２．５％、４３％、４３．５％、４４％、４４．５％、４５％、４５．６％、４５．７％、４５．８％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．５％、４９％、４９．５％、５０％、５０．５％、５１％、５１．５％、５２％、５２．５％、５３％、５３．５％、５４％、５４．５％、５５％、５５．５％、５６％、５６．５％、５７％、５７．５％、５８％、５８．５％、５９％、５９．５％、６０％、６０．５％、６１％、６１．５％、６２％、６２．５％、６３％、６３．５％、６４％、６４．５％、６５％、６５．５％、６６％、６６．５％、６７％、６７．５％、６８％、６８．５％、６９％、６９．５％、７０％、７０．５％、７１％、７１．５％、７２％、７２．５％、７３％、７３．５％、７４％、７４．５％、７５％、７５．５％、７６％、７６．５％、７７％、７７．５％、７８％、７８．５％、７９％、７９．５％、８０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。本発明のいくつかの実施態様において、組成物中のベンゾジアゼピンの量の増加に伴い、組成物中の少なくとも一種のグリコールエーテルの量が相応するように減少し、逆も成立する。
【００２９】
本明細書において“脂肪酸エステル”はＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を含む化合物を言及し、ここでＲは飽和、不飽和、直鎖、分枝鎖、環状、置換及び／又は非置換されていてもよい炭素原子数１乃至２４の脂肪族基を含む。例えば、本発明のいくつかの実施態様において、脂肪酸エステルはＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’を含み得、ここでＲ及びＲ’はそれぞれ同一又は異なってもよく、飽和、不飽和、直鎖、分枝鎖、環状、置換及び／又は非置換されていてもよい炭素原子数１乃至２４の脂肪族基を含む。本発明の他の実施態様において、脂肪酸エステルはグリセリド部位及び１、２又は３個のＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基を含み得る。例示的な脂肪酸エステルとしては、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート２０、メチルラウレート、エチルラウレート、エチルミリステート、エチルパルミテート、エチルリノレート、プロピルイソブチレート、イソプロピルラウレート、イソプロピルミリステート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの任意の組み合わせが挙げられ、但しこれらに限定されない。少なくとも一種の脂肪酸エステルは、薬剤学的組成物の約５質量％〜約６０質量％、約５質量％〜約２９質量％、約１０質量％〜約３０質量％、約１６質量％〜約１８質量％、約３０質量％〜約６０質量％、約４０質量％〜約５５質量％、又は約４５質量％〜約５５質量％の量で組成物内に存在し得る。特定の実施態様において、少なくとも一つの脂肪酸エステルは約５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％；２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２７．５％、２８％、２８．５％、２９％、２９．５％、３０％、３０．５％、３１％、３１．５％、３２％、３２．５％、３３％、３３．５％、３４％、３４．５％、３５％、３５．５％、３６％、３６．５％３７％、３７．５％、３８％、３８．５％、３９％、３９．５％、４０％、４０．５％、４１％、４１．５％、４２％、４２．５％、４３％、４３．５％、４４％、４４．５％、４５％、４５．６％、４５．７％、４５．８％、４６％、４６．５％、４７％、４７．５％、４８％、４８．４５％、４８．５％、４９％、４９．５％、５０％、５０．５％、５１％、５１．５％、５２％、５２．５％、５３％、５３．５％、５４％、５４．５％、５５％、５５．５％、５６％、５６．５％、５７％、５７．５％、５８％、５８．５％、５９％、５９．５％、６０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３０】
本発明のいくつかの実施態様において、少なくとも一種の脂肪酸エステルは、カプリロ
カプロイルポリオキシルグリセリド、イソプロピルパルミテート、ソルビタンモノラウレート２０、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明の他の実施態様において、少なくとも一種の脂肪酸エステルはカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、オレオイルポリオキシルグリセリド、ソルビタンモノラウレート２０、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本発明のさらなる実施態様において、少なくとも一種の脂肪酸エステルはメチルラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【００３１】
本発明のある実施態様において、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、例えば、Gattefosse社から商業的に購入可能なＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、薬剤学的組成物の約５質量％〜約４０質量％、約５質量％〜約２５質量％、約２０質量％〜約３８質量％、又は約２６質量％〜約３４質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリドは約５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２７．５％、２８％、２８．５％、２９％、２９．５％、３０％、３０．３％、３０．４％、３０．５％、３１％、３１．５％、３２％、３２．５％、３３％、３３．５％、３４％、３４．５％、３５％、３５．５％、３６％、３６．５％３７％、３７．５％、３８％、３８．５％、３９％、３９．５％、４０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３２】
イソプロピルパルミテートは、薬剤学的組成物の約２質量％〜約１５質量％又は約５質量％〜約１０質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、イソプロピルパルミテートは約２％、２．５％、３％、３．７５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．２２％、７．３％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３３】
ソルビタンモノラウレート２０、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）社から商業的に購入可能なＳＰＡＮ（登録商標）２０は、薬剤学的組成物の約１質量％〜約２０質量％又は約５質量％〜約１５質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、ソルビタンモノラウレート２０は約１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．７５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１０．８％、１１％、１１．２％、１１．４％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３４】
オレオイルポリオキシルグリセリド、例えば、Gattefosse社から商業的に購入可能なＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）は、薬剤学的組成物の約２質量％〜約１５質量％又は約５質量％〜約１０質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、オレオイルポリオキシルグリセリドは約２％、２．５％、３％、３．７５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．２２％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３５】
メチルラウレートは、薬剤学的組成物の約５質量％〜約１５質量％又は約９質量％〜約１０質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、メチルラウレートは約５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１０．８％、１１％、１１．２％、１１．４％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３６】
プロピレングリコールモノカプリレート、例えば、Gattefosse社から商業的に購入可能なＣａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０は、薬剤学的組成物の約５質量％〜約１５質量％又は約７質量％〜約９質量％の量で存在し得る。いくつかの実施態様において、プロピレングリコールモノカプリレートは約５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、７．６％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１０．８％、１１％、１１．２％、１１．４％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３７】
水は、所望により薬剤学的組成物の約０質量％〜約１０質量％の量で本発明の薬剤学的組成物内に存在し得る。特定の実施態様において、水は、薬剤学的組成物の約０．５質量％〜約５質量％、約０．５質量％〜約３質量％、又は約１質量％〜約５質量％の量で存在する。ある実施態様において、水は約０％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９５％、１％、１．５％、１．９％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３８】
本発明の薬剤学的組成物は、所望によりアルコールを含み得る。例示的なアルコールとしてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、２-ブタノール及びｔｅｒｔ−ブチルアルコールが挙げられ、但しこれらに限定されない。本発明の特定の実施態様において、薬剤学的組成物はエタノールを含む。アルコールは、薬剤学的組成物の約０質量％〜約１０質量％又は約５質量％〜約１０質量％の量で存在し得る。ある実施態様において、アルコールは約０％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９５％、１％、１．５％、１．９％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、７．６％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００３９】
Ｎ−メチル−２−ピロリドン、例えば、International Specialty Products社から商業的に購入可能なＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（登録商標）は、所望により本発明の薬剤学的組成物内に存在し得る。本発明のいくつかの実施態様において、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは薬剤学的組成物の約０質量％〜約３０質量％、約１０質量％〜約３０質量％、約２０質量％〜約３０質量％又は約２２質量％〜約２５質量％の量で存在する。ある実施態様において、Ｎ−メチル−２−ピロリドンは約０％、０．２５％、０．５％、０．７５％、０．９５％、１％、１．５％、１．９％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．２５％、６．７５％、７％、７．５％、８％、８．７５％、９％、９．５％、１０％、１０．５％、１１％、１１．５％、１２％、１２．５％、１３％、１３．５％、１４％、１４．５％、１５％、１５．５％、１６％、１６．５％、１７％、１７．５％、１８％、１８．５％、１９％、１９．５％、２０％、２０．５％、２１％、２１．５％、２２％、２２．５％、２２．７％、２３％、２３．５％、２４％、２４．５％、２５％、２５．５％、２６％、２６．５％、２７％、２７．５％、２８％、２８．５％、２９％、２９．５％、３０％、又はその中の任意の範囲の量で存在する。
【００４０】
本発明の一態様において、薬剤学的組成物は、約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び約４５質量％〜約５５質量％の一種以上の脂肪酸エステルを含む。他の実施態様において、薬剤学的組成物はさらに約０．５質量％〜約３質量％の水を含む。
【００４１】
本発明の他の態様は、約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約６０質量％〜約８０質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約５質量％〜約２９質量％の一種以上の脂肪酸エステル、及び約０．５質量％〜約３質量％の水を含む薬剤学的組成物を提供する。本発明の他の態様において、薬剤学的組成物は、約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２６質量％〜約３４質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約５質量％〜約１０質量％のイソプロピルパルミテート、約５質量％〜約１５質量％のソルビタンモノラウレート２０、及び約０．５質量％〜約３質量％の水を含む。本発明の更に他の態様は、約１質量％〜約１０質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４０質量％〜約４７質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約２６質量％〜約３４質量％のカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、約５質量％〜約１０質量％のオレオイルポリオキシルグリセリド、及び約５質量％〜約１５質量％のソルビタンモノラウレート２０を含む薬剤学的組成物を提供する。
【００４２】
本発明の更に他の態様において、薬剤学的組成物は、約１質量％〜約１５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４３質量％〜約５５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約１６質量％〜約１８質量％の一種以上の脂肪酸エステル、約２２質量％〜約２５質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、約１質量％〜約５質量％の水、及び約５質量％〜約１０質量％のエタノールを含む。
【００４３】
本発明の他の態様において、薬剤学的組成物は、約１質量％〜約１５質量％のジアゼパム又はその薬剤学的に許容される塩、約４３質量％〜約５５質量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、約９質量％〜約１０質量％のメチルラウレート、約７質量％〜約９質量％のプロピレングリコールモノカプリレート、約２２質量％〜約２５質量％のＮ−メチル−２−ピロリドン、約１質量％〜約５質量％の水、及び約５質量％〜約１０質量％のエタノールを含む。
【００４４】
薬剤学的組成物は、所望により担体、賦形剤、粘度−増加剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、結合剤、崩壊剤、保湿剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、矯味剤、サスペンドモールド剤（suspend moldingａgent）、乳化剤、可溶化剤、緩衝剤、強壮剤、洗浄剤、緩和剤（soothing agent）、硫黄−含有還元剤などが挙げられるが、これらに限定されない一種以上のさらなる成分を含み得る。
【００４５】
本発明の薬剤学的組成物は、標準的な技術（例えば、The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000)参照）に従って鼻腔内投与用に製剤化することができる。例えば、本発明の鼻腔内薬剤学的組成物は、エアゾール（この用語は液体及び乾燥粉末エアゾールの双方を含む）として製剤化することができる。液体粒子のエアゾールは、当業者に既知の任意の適切な手段、例えば、圧力−駆動式エアゾールスプレー又は超音波スプレーで生成され得る（例えば、米国特許第４，５０１，７２９号明細書参照）。固体粒子のエアゾールも同様に医薬品分野に既知の技術により、任意の固体粒子性医薬エアゾール発生器で生成され得る。他の例として、本発明の薬剤学的組成物は、オンデマンド溶解性形態に製剤化することができ、これは薬剤学的組成物の凍結乾燥部分及び薬剤学的組成物の溶解液部分を提供する。
【００４６】
本発明のいくつかの実施態様において、薬剤学的組成物は水性懸濁液の形態であり、これは溶液又は懸濁液から調製され得る。溶液又は懸濁液に関して、投与形態は、親油性物質のミセル、リポソーム（リン脂質小胞／膜）及び／又は脂肪酸（例：パルミチン酸）を含み得る。特定の実施態様において、薬剤学的組成物は、鼻腔上皮の粘膜により分泌された流体内に溶解可能な溶液又は懸濁液であり、これは吸収を有利に増進させることができる。
【００４７】
薬剤学的組成物は水溶液、非水溶液又は水溶液と非水溶液の組み合わせであり得る。
【００４８】
適切な水溶液としては、水性ゲル、水性懸濁液、水性微小球体懸濁液、水性微小球体分散液、水性リポソーム分散液、水性リポソームミセル、水性マイクロエマルション及び前記の任意の組み合わせ、又は鼻腔粘膜により分泌された流体内に溶解可能な任意の他の水溶液が挙げられ、但しこれらに限定されない。例示的な非水溶液としては、非水性ゲル、非水性懸濁液、非水性微小球体懸濁液、非水性微小球体分散液、非水性リポソーム分散液、非水性エマルション、非水性マイクロエマルション、及び前記の任意の組み合わせ、又は鼻腔粘膜により分泌された流体内に溶解又は混合することができる任意の他の非水溶液が挙げられ、但しこれらに限定されない。
【００４９】
粉末製剤の例としては、単純粉末混合物、微粉化された粉末、粉末微小球体、コートされた粉末微小球体、リポソーム分散液、及び前記の任意の組み合わせが挙げられ、但しこれらに限定されない。粉末微小球体は様々なポリサッカリド及びセルロースから形成し得、これらとしてはデンプン、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー、アルギネートポリビニルアルコール、アカシア、キトサン、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられ、但しこれらに限定されない。
【００５０】
特定の実施態様において、組成物は吸収を促進するために、鼻粘膜（例：嗅上皮の嗅覚受容細胞の繊毛を囲む粘膜）により分泌された流体に少なくとも部分的に、又はその上実質的に（例：少なくとも８０％、９０％、９５％又はそれ以上）溶解性であるものである。代わりに或いはさらに組成物は、脂肪酸（例：パルミチン酸）、ガングリオシド（例：ＧＭ−１）、リン脂質（例：ホスファチジルセリン）及び乳化剤（例：ポリソルベート８０）などの、但しこれらに限定されない、担体及び／又は鼻分泌液内に製剤の溶解を促進する他の物質で製剤化することができる。
【００５１】
当業者は、鼻腔内のｐＨ範囲は５〜８のように広範囲であり得、投与される薬剤学的組成物の体積が一般に少量であるため、鼻分泌液は投与される用量のｐＨを変化させ得ると認識するであろう。このような変化は、吸収に利用できる非イオン化された薬物の濃度に影響を与え得る。従って、代表的な実施態様において、薬剤学的組成物はその場の（ｉｎ
ｓｉｔｕ）ｐＨを維持する又は調節するための緩衝剤を更に含む。典型的な緩衝剤としては、アセテート、シートレート、プロラミン、カーボネート及びホスフェート緩衝剤が挙げられ、但しこれらに限定されない。
【００５２】
本発明の実施態様において、薬剤学的組成物のｐＨは、投与後、鼻腔の内部環境が酸性から中性側となるように選択され、これは（１）吸収のための非イオン化形態で活性化合物を提供でき、（２）アルカリ環境でより容易に発生しやすい鼻道内の病原性細菌の成長を防止し、（３）鼻粘膜の刺激の可能性を低減する。
【００５３】
液体及び粉末スプレー又はエアゾールの場合、薬剤学的組成物は、任意の適切且つ好ましい粒子又は液滴サイズを示すように製剤化され得る。実例となる実施多様において、粒
子又は液滴の大多数及び／又は平均サイズは、約１、２．５、５、１０、１５又は２０ミクロン以上及び／又は約２５、３０、４０、４５、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００又は４２５ミクロン以下（前記の全ての組み合わせを含む）の範囲である。大多数及び／又は平均粒子又は液滴サイズに関する適切な範囲の代表例としては、約５〜１００ミクロン、約１０〜６０ミクロン、約１７５〜３２５ミクロン、及び約２２０〜３００ミクロンが挙げられ、但しこれらに限定されることはなく、これは鼻腔内（例：鼻腔の上端１／３、上鼻道、嗅覚神経経路を標的とする嗅覚領域及び／又は副鼻腔領域）における有効量の活性化合物の沈着を促進する。一般に、約５ミクロンより小さな粒子又は液滴は気道において又は肺においてさえ沈着される反面、約５０ミクロン以上である粒子又は液滴は一般に鼻腔に達せず、前鼻に沈着される。
【００５４】
国際特許公開第２００５／０２３３３５号パンフレット（Kurve Technology, Inc.）は、本発明の代表的な実施態様を実施するのに適した直径サイズを有する粒子及び液滴を記載している。例えば、粒子又は液滴は、約２〜５０ミクロン、約５〜５０ミクロン、約５〜４０ミクロン、約５〜３５ミクロン、約５〜３０ミクロン、約５〜２０ミクロン、約５〜１７ミクロン、約５〜３０ミクロン、約１０〜２５ミクロン、約１０〜１５ミクロン、約１１〜５０ミクロン、約１１〜３０ミクロン、約１１〜２０ミクロン、約１１〜１５ミクロン、約１２〜１７ミクロン、約１５〜２５ミクロン、約１５〜２７ミクロン又は約１７〜２３ミクロンの平均直径を有し得る。
【００５５】
特定の実施態様において、粒子又は液滴は、約５〜３０ミクロン、約１０〜２０ミクロン、約１０〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン、約１２〜１７ミクロン、約１０〜１５ミクロン又は約１０〜１２ミクロンの平均直径を有する。
【００５６】
さらに、粒子又は液滴は、約１０〜２０ミクロン、約１０〜２５ミクロン、約１０〜３０ミクロン又は約１５〜３０ミクロンの平均直径を有し得る。
【００５７】
粒子は“実質的に”本明細書に記載されたように、平均直径又はサイズを有し得、即ち、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％以上の粒子が、示された直径又はサイズ範囲を有する。
【００５８】
組成物は、所望により、前述したように液滴サイズを有する霧状又は微粒化された液体として送達される。
【００５９】
特定の実施態様において、薬剤学的組成物は等張性〜若干高張性であり、例えば、約１５０〜５５０ｍＯｓＭ範囲の浸透性を示す。他の特別な例として、薬剤学的組成物は、等張性であり、例えば、約１５０〜３５０ｍＯｓＭ範囲の浸透性を示す。
【００６０】
特定の鼻腔内送達方法に従い、鼻腔内（例：鼻腔の上端１／３、上鼻道、嗅覚領域及び／又は副鼻腔領域）で、例えば吸収を増進するために、薬剤学的組成物の滞留時間を延ばすことが好ましい。従って、薬剤学的組成物は、所望により鼻腔内の滞留時間を増進させる剤である、生体結合性ポリマー、ゴム（例：キサンタンガム）、キトサン（例：高度に精製されたカチオン性ポリサッカリド）、ペクチン（又は鼻粘膜に適用したとき、ゲルのように濃化する又は乳化する任意の炭水化物）、微小球体（例：デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルバマー（carbamer）、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン及び／又はセルロース（例：メチル又はプロピル；ヒドロキシ又はカルボキシ；カルボキシメチル又はヒドロキシルプロピル）で製剤化することができる。さらなるアプローチとして、製剤の粘度を増加させることで鼻上皮と剤の延長接触の手段を提供し得る。薬剤学的組成物は、これらの粘度
のために局所適用に対する利点を提供する、鼻腔エマルション、軟膏又はゲルとして製剤化し得る。
【００６１】
湿り且つ非常に血管に富んだ膜は、迅速な吸収を促進できる；結果的に、薬剤学的組成物は、適切な鼻腔内水分含量を確保するために、特にゲルベースの組成物の場合に、所望により保湿剤を含み得る。適切な保湿剤の例としては、グリセリン又はグリセロール、鉱油、植物油、膜コンディショナー、緩和剤及び／又は糖アルコール（例：キシリトール、ソルビトール；及び／又はマンニトール）が挙げられ、但しこれらに限定されない。薬剤学的組成物における保湿剤の濃度は、選択された剤及び製剤（剤形）によって変わる。
【００６２】
薬剤学的組成物はまた、吸収増進剤、例えば、酵素活性の阻害、粘液質粘度又は弾性の減少、粘膜繊毛除去作用の減少、密着結合部の開放及び／又は活性化合物の溶解作用をする剤を所望により含み得る。化学的増進剤は当業界に既知であり、キレート剤（例：ＥＤＴＡ）、脂肪酸、胆汁酸塩、界面活性剤及び／又は防腐剤を含む。低膜透過性、親油性の欠如を示す及び／又はアミノペプチダーゼにより分解される化合物を製剤化する場合、浸透増進剤が特に有用である。薬剤学的組成物における吸収増進剤の濃度は、選択された剤及び製剤（剤形）によって変わる。
【００６３】
貯蔵寿命を延ばすために、所望により防腐剤が薬剤学的組成物に添加され得る。適切な防腐剤としてはベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウム、及び前記の組み合わせが挙げられ、但しこれらに限定されない。防腐剤の濃度は、使用する防腐剤、製剤化される化合物、製剤（剤形）などによって変わる。代表的な実施例において、防腐剤は約２質量％以下の量で存在する。
【００６４】
薬剤学的組成物は、臭いの感覚を提供するために、所望により、例えば、欧州特許第０５０４２６３  Ｂ１号明細書に記載されたような付臭剤を含有し得、その結果、嗅覚領域への送達を促進する及び／又は嗅覚神経による送達を触発させるように組成物の吸入を支援する。
【００６５】
他の選択として、組成物は、例えば、味及び／又は対象に対する組成物の受容性を増進させるために、香味剤を含み得る。
【００６６】
ＩＩ．治療方法
本発明のさらなる態様は、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムを対象に鼻腔内投与するための薬剤学的組成物を提供する。本明細書において用語“鼻腔内投与”は、ベンゾジアゼピンが対象の一方又は双方の鼻道内に導入され、ベンゾジアゼピンが鼻粘膜と接触して体循環中に吸収されるところの、ベンゾジアゼピンの全身性投与形態を言及する。ある実施態様において、治療的有効量が投与される。本発明の薬剤学的組成物の鼻腔内投与は、組成物の単回投与又は複数回投与を含み得る。
【００６７】
本発明は、獣医学及び医学的適用の双方で使用される。本発明の適切な対象としては哺乳動物が挙げられ、但しこれに限定されない。本明細書において用語“哺乳動物”としては、霊長類（例：類人猿及びヒト）、非ヒト霊長類（例：サル、オナガザル、チンパンジー、ゴリラ）、ウシ、羊、ヤギ、有蹄類、ブタ、ウマ、猫、犬、ウサギ、ひれ足類、齧歯類（例：ラット、ハムスター及びマウス）などが挙げられ、但しこれらに限定されない。本発明のいくつかの実施態様において、対象はヒトである。ヒト対象は男性及び女性の双方、そして新生児、乳児、小児、青少年、成人及び老人対象を含む全年齢の対象を含む。
【００６８】
本発明のいくつかの実施態様において、対象に鼻腔内投与したとき、ベンゾジアゼピンの血漿中濃度は約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満又は約２０％未満の変動係数
（ＣＶ）を示す。特定の実施態様において、ベンゾジアゼピンはジアゼパムである。本明細書において“変動係数”は、対象の血清又は血漿中でのベンゾジアゼピンの最大濃度（Ｃｍａｘ）の平均値、又は横座標（Ｘ−軸）の時間に対する縦座標（Ｙ−軸）のベンゾジアゼピンの血清又は血漿濃度を描いた曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値に対する、標準偏差を言及する。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本発明の鼻腔内薬剤学的組成物は、静脈内及び／又は直腸投与のベンゾジアゼピン含有製剤と比較して、ベンゾジアゼピンの吸収増加及び／又はベンゾジアゼピンの生体利用効率増加をもたらし得る。
【００７０】
本発明の他の態様は、薬剤学的組成物を対象に鼻腔内投与した後に、対象の血圧及び／又は脈拍が一定のレベルに維持されるという発見に基づく。本明細書において“一定のレベル”は、薬剤学的組成物の投与前に取得した初期又は対照値の約２５％以下内に維持される測定値又は数値ユニットを言及する。本明細書において“投与前”は、組成物の投与前１時間未満、例えば、３０分未満、１５分未満、１０分未満又は５分未満を言及する。本発明のいくつかの実施態様において、数値は薬剤学的組成物の投与前の初期値の約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下又は約５％以下内に維持される。いくつかの実施態様において、対象の血圧及び／又は脈拍は組成物の投与後、少なくとも約１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、５時間、７時間、１０時間又はそれ以上の間、一定のレベルに維持され得る。
【００７１】
いくつかの実施態様において、対象の血圧は、組成物の投与前の対象の血圧の約２５／２５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ／ＤＢＰ）以内に維持される。他の実施態様において、対象の血圧は、組成物の投与前の対象の血圧の約２０／２０ｍｍＨｇ、約１５／１５ｍｍＨｇ、約１０／１０ｍｍＨｇ又は約５／５ｍｍＨｇ（ＳＢＰ／ＤＢＰ）以内に維持される。
【００７２】
いくつかの実施態様において、対象の脈拍は、組成物の投与前の対象の脈拍の分当り１０ビート（beat）以内に維持される。他の具体例で、対象の脈拍は組成物の投与前の対象の脈拍の分当り９ビート、分当り８ビート、分当り７ビート、分当り６ビート又は分当り５ビート以内に維持される。
【００７３】
本発明のさらなる態様は、治療的有効量の本発明の薬剤学的組成物を、これらを必要とする対象に鼻腔内投与する工程を含む、対象の発作を治療する又は予防する方法を提供する。本明細書において“これらを必要とする”対象は、本発明の薬剤学的組成物の治療及び／又は予防効果から利益を得ることができる対象を言及する。例えば、対象は発作を発生中であり得る、発作を経験している、発作が発生しようとする兆候もしくは症状を示している又は示していた、及び／又は、リスク集団である（例：対象は発作の危険にさらされ得る又は発作の影響を受けやすくあり得る）。
【００７４】
用語“治療する”、“治療中”又は“の治療”（及びその文法的変形）は、対象の病態の重症度が減少するか、少なくとも部分的に改善又は軽減されること意味する、及び／又は、少なくとも一つの臨床的症状における一部緩和、鎮静又は減少が達成される、及び／又は、疾患又は障害の進行が遅れることを意味する。
【００７５】
用語“予防する”、“予防中”及び“の予防”（及びその文法的変形）は、対象の疾患、障害及び／又は臨床的症状の開始及び／又は進行の減少及び／又は遅延を言及し、及び／又は、本発明の方法が存在しない場合に発生するものと比較して、疾患、障害及び／又は臨床的症状の開始及び／又は進行の重症度の減少を言及する。予防は、例えば疾患、障害及び／又は臨床的症状が完全に存在しないように、完全であり得る。対象の疾患、障害及び／又は臨床的症状の発生、及び／又は開始及び／又は進行の重症度が、本発明が存在
しない場合に発生するものより低くなるように、予防はまた部分的であり得る。
【００７６】
本明細書において用語“治療的有効量”は、対象における治療的に有用なレスポンスを導くベンゾジアゼピンの量を言及する。ある利益が対象にもたらされる限り、治療効果が完全であるか又は治癒的である必要が無いことを当業者は認識するであろう。
【００７７】
本発明の方法によって治療及び／又は予防できる発作としては、非制限的に原発性全身発作（primary generalized seizures）、例えば、欠神発作、非定型発作、ミオクローヌス発作、無緊張発作、強直発作、間代発作、強直間代発作及びけいれん大発作；部分発作、例えば、単純部分発作、複合部分発作及び第２次全身発作；非−てんかん発作；急性反復発作；及びてんかん重積症が挙げられる。本明細書において“急性反復発作”は、短時間、例えば、３０分以下、２０分以下、１５分以下、１０分以下又は５分以下にわたって発生し、このとき、対象が発作の間に意識を取り戻し得る、群発性又は多数の原発性全身性及び／又は部分発作を言及する。本明細書において“てんかん重積症”は、原発性全身性及び／又は部分発作が約５分以上持続される、又は一連の全身性及び／又は部分発作が発作の間に意識の完全な回復なしに約５分以上の時間の間発生する、てんかん性事例を言及する。急性反復発作はてんかん重積症と関連しており、一方は残りの一方に進展するか又は変化し得る。
【００７８】
本発明の他の態様は、治療的有効量の本発明の薬剤学的組成物を、これを必要とする対象に鼻腔内投与する工程を含む、発作治療のためにベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムを投与する間、対象の血圧低下及び／又は脈拍の低下を予防する方法を提供する。
【００７９】
いくつかの実施態様において、薬剤学的組成物は鼻腔の上端１／３、上鼻道、鼻の嗅覚領域及び／又は副鼻腔領域に送達される。嗅覚領域は、嗅上皮による沈着及び吸収、そして嗅覚受容体神経による後続の輸送のための、鼻腔の上端１／３に位置してなる、ヒトにおいては典型的に約２−１０ｃｍ２（猫では２５ｃｍ２）の小さな領域である。上鼻道における鼻腔の天井に位置した嗅覚領域は、ＣＮＳ（中枢神経系）の伸長が周辺環境と接触するようになる、身体の唯一知られた部分であるため、送達に好ましい（Bois et al., Fundamentals of Otolaryngology, p. 184, W.B. Saunders Co., Phila., 1989）。
【００８０】
本発明の組成物は、望ましい結果のために効果的な量で、投与製剤と親和性のある方法で投与される。特定の実施態様において、薬剤学的組成物は、治療的有効量（前述したような）で対象に投与される。投与量は、多数の因子、例えば、治療される対象及び病態の重症度に左右される。投与される必要がある活性成分の正確な量は、医者の判断に従い得る。一般に対象あたりの投与量は、用量当たり５μｇ、５０μｇ、又は２５０μｇ、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、又は１００ｍｇ以下であり得る。
【００８１】
例示的な投与量としては、約０．００１、０．０１又は０．１〜約１、５、１０又は２０ｍｇ／用量が挙げられ、例えば、1日１回、２回又は３回、１週に２〜４回、毎週、1月に２〜３回又は毎月、又は対象が必要とする量である。
【００８２】
化合物は持続的な期間、例えば、少なくとも約1カ月、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月又は少なくとも約１２カ月以上（例：慢性的な生涯治療）の間投与できる。
【００８３】
任意の適切な投薬スケジュールに従ってもよい。例えば、投薬頻度は１週１回投薬であってもよい。投薬頻度は１日１回の投薬であり得る。投薬頻度は１週複数回の投薬であり得る。投薬頻度は１日複数回の投薬、例えば、１日２回、３回、４回、５回又は５回以上の投薬のいずれかであり得る。投薬頻度は断続的であってもよい（例：７日間１日１回投
薬した後、７日間投薬せず、例えば、２カ月、４カ月、６カ月以上間任意の１４日期間ユニットで反復）。投薬頻度は連続的であり得る（例：連続的な数週間、１週１回投薬）。
【００８４】
他の実施態様において、本発明の方法は自己治療により必要に応じて実行され得る。
【００８５】
任意の投薬頻度が任意の投与量に対して使用され得る。更に、任意の投薬頻度及び／又は投与量が本明細書に記載された任意の薬剤学的組成物に対して使用され得る。
【００８６】
薬剤学的組成物は、任意の適切な投与体積で送達され得る。本発明の代表的な実施態様において、鼻腔内送達のための投与体積は、ヒトの場合、約２５マイクロリットル〜２００マイクロリットル又は約５０〜１５０マイクロリットル又は約５０、１００、２５０又は５００マイクロリットル〜約１、２、３、３．５又は４ｍＬ範囲である。典型的に、投与体積は、ベンゾジアゼピンの有効量を溶解させるのに十分に多いが、治療的に有意な量のベンゾジアゼピンが鼻の前房から外れる、及び／又は、鼻を通り過ぎて喉から漏れるのを防止するように十分に少ない量で選択される。
【００８７】
本発明の薬剤学的組成物の鼻腔内投与は任意の既知の方法により達成できる。特定の実施態様において、鼻腔内投与は吸入により（例：吸入器、アトマイザー又はネブライザーデバイスを使用）、或いは、スプレー、チューブ、カテーテル、注射器、点滴器、パックテール（packtail）、ピペット、綿球などにより行われる。さらなる説明として、薬剤学的組成物は（１）点鼻剤、（２）粉末又は液体スプレー又はエアゾール、（３）注射器による液体又は半固体、（４）綿棒、綿球又は他の類似の適用手段による液体又は半固体、（５）ゲル、クリーム又は軟膏、（６）点滴、又は（７）注射、又は当業界で現在知られている、又は今後開発される任意の手段により、鼻腔内投与することができる。特定の実施態様において、送達方法は点鼻剤、スプレー又はエアゾールである。本明細書においてエアゾールは粉末、液体又は分散液（液体中の固体）を送達するために使用され得る。
【００８８】
代表的な具体例で、鼻腔の上端１／３（例：嗅覚領域内の嗅上皮）及び側壁（例：鼻上皮）への送達を増進するように、薬剤学的製剤は投与中に上に向けられている。さらに、対象の頭部を仰向けの姿勢に置くか、対象の身体をMygind姿勢又はpraying-to-Mecca姿勢に置くことは、嗅覚領域への送達を促進し得る。
【００８９】
製剤は、単回又は複数回用量型で提供することができる。後者の場合に、用量計量の手段を提供することができる。点滴器又はピペットの場合、患者又は介護人が適当な所定体積の組成物を投与することで達成できる。スプレーの場合、これは、例えば、計量微粒化スプレーポンプにより達成できる。
【００９０】
本発明のさらなる態様は、本発明の薬剤学的組成物を含む鼻腔内スプレーデバイスである。
【００９１】
経鼻送達のための多くのデバイスが当業界に知られている。例示的なデバイスとしては、粒子分散デバイス、双方向デバイス、及びチップを基本とするインク−ジェット技術を使用するデバイス挙げられる。ＶｉａＮａｓｅ（Kurve Technolgies, Inc., USA）は制御された粒子分散技術（例：一体型ネブライザー及び粒子分散チャンバ装置、例えば、国際特許公開第２００５／０２３３３５号パンフレットに記載されたもの）を使用する。Ｏｐｔｉｎｏｓｅ及びＯｐｔｉｍｉｓｔ（OptiNose, AS, Norway）及びＤｉｒｅｃｔＨａｌｅｒ（Direct-Haler A/S, Denmark）は双方向経鼻送達デバイスの例である。インク−ジェットディスペンサーは米国特許第６，３２５，４７５号明細書（MicroFab Technologies,
Inc., USA）に記載され、ミリメートルサイズのチップ上の薬物の微液滴（microdrop）を使用する。イオン導入（iontophoresis）／音波泳動（phonophoresis）／電子輸送（el
ectrotrａnsport）に依存するデバイスも米国特許第６，４１０，０４６号明細書（Intrabrain International NV, Curacao, AN）に記載されたように知られている。これらのデバイスは、鼻中に挿入された薬物保有部が接続された電極を含む。化学的透過増進剤の存在又は存在なしに、イオン導入、電子輸送又は音波泳動は薬物を標的領域（例：嗅覚領域）に送達することに用いられ得る。他の商業的に購入可能な経鼻適用器は、例えば、Pfeifferユニット用量及びバイドーズ（bidose）システム、Ｖａｌｏｉｓモノスプレー、バイドーズ及びモノパウダーシステム又はBecton-Dickinson Accuspray（登録商標）システムである。また、適切なものは商業的に購入可能な計量ポンプスプレーヘッドを有するガラス又はプラスチック瓶である。
【００９２】
経鼻送達デバイスは、また、米国特許第６，７１５，４８５号明細書（OptiNose AS）；米国特許第６，３２５，４７５号明細書（Microfab Technologies, Inc.）；米国特許第６，９４８，４９２号明細書（University of Kentucky Research Foundation）；米国特許第６，２４４，５７３号明細書（LyteSyde, LLC）；米国特許第６，２３４，４５９号明細書（LyteSyde, LLC）；米国特許第６，２４４，５７３号明細書（LyteSyde, LLC）；米国特許第６，１１３，０７８号明細書（LyteSyde、LLC）；米国特許第６，６６９，１７６号明細書（LyteSyde, LLC）；米国特許第５，７２４，９６５号明細書（Respironics Inc.）；及び米国特許公開第２００４／０１１２３７８Ａ１号明細書；第２００４／０１１２３７９Ａ１号明細書；第２００４／０１４９２８９Ａ１号明細書；第２００４／０１１２３８０Ａ１号明細書；第２００４／０１８２３８８Ａ１号明細書；第２００５／００２８８１２Ａ１号明細書；第２００５／０２３５９９２Ａ１号明細書；第２００５／００７２４３０Ａ１号明細書及び第２００５／００６１３２４Ａ１号明細書に記載されている。
【００９３】
さらに、本発明の薬剤学的組成物は、所望により、一種以上の他の治療剤、例えば、発作又は発作と関連した副作用の治療及び／又は予防に有用な他の治療剤と組み合わせて投与することができる。例示的な治療剤としては、抗発作制、例えば、カルバマゼピン、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｏｔｅ  ＥＲ（登録商標）、ダイランチン、エトスクシミド、フェルバメート、Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標）、ガバペンチン、Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標）、Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）、Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）、ラモトリジン、レベチラセタム、ルミナール、Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標）、Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標）、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、Ｐｈｅｎｙｔｅｋ（登録商標）、フェニトイン、プリミドン、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ  ＸＲ（登録商標）、チアガビン、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標）、トピラマート、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標）、バルプロ酸、Ｚａｒｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標）、及びゾニサミド、抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤、イオンチャネル拮抗剤、ニコチン性受容体作用薬、及び抗パーキソン剤、例えば、デプレニール、アマンタジン、レボドパ及びカルビドパが挙げられるが、これらに限定されない。他の治療剤としては、非制限的に、バルビツレート（例：フェノバルビタール及びペントバルビタール）、ステロイド（例：副腎皮質刺激ホルモン、例えば、テトラコサクチドアセテート）、及び抗痙攣剤（例：ヒダントイン（フェニトイン、エトトイン等）、オキサゾリジン（トリメタジオン等）、スクシンイミド（エトスクシミド等）、フェナセミド（フェナセミド、アセチルフェネトライド等）、スルホンアミド（スルチアム、アセトアゾールアミド等）、アミノ酪酸（例：γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等）、バルプロ酸ナトリウム及び誘導体（例：バルプロ酸、バルプロミド、バルプロエートピボキシル、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸セミナトリウム）、カルバマゼピン、ビガバトリン、チアガビン、及びアマンタジン）及び／又は対象に有益であり得る任意の他の治療剤が挙げられる。
【００９４】
本明細書において、２つ以上の化合物を“組み合わせて”投与することは２つ化合物が時間的に十分接近して投与され、一方の存在が他方の生物学的効果を変えることを意味する。２つ化合物は同一又は異なる製剤で、同時に又は順次に投与され得る。同時投与は、投与前に化合物を混合するか、例えば、同一時点に、しかし異なる解剖学的部位に又は異なる投与経路を用いて２つ異なる製剤で化合物を投与することにより、実行することができる。本明細書において、“同時”又は“同時に”は、複合効果を生み出すように、時間的に十分に接近していることを意味する（即ち、同時には一斉にであり得、これは前後互いに短時間内に発生する２つ以上の事例であり得る）。
【００９５】
本発明は、下記非制限的な実施例でさらに詳細に説明される。
【実施例】
【００９６】
実施例
実施例１
健常な志願者において、ジアゼパム鼻腔内スプレー（ＤＺＮＳ）対ジアゼパム直腸ゲル（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））の２つの製剤の相対的生体利用効率を決定するための、非盲検（オープンラベル）、３−期間、交差研究
【００９７】
研究目的：
・ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２の単回１０ｍｇ鼻腔内用量に従うジアゼパムの薬物動態の決定
・Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）の単回１０ｍｇ直腸用量と比較し、これらの２つの製剤に従うジアゼパムの相対的生体利用効率の算定
・２つＤＺＮＳ製剤（ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２）の安全性及び耐容性の評価
【００９８】
研究設計：
これは、単一施設、非盲検（オープンラベル）、３−期間、無作為、交差研究であった。本研究には５０〜９０ｋｇの体重スクリーニングを伴い、１８〜５０歳の、１２人の健常な成人男性又は妊娠しておらず母乳授乳をしていない女性対象が参加した。それぞれの投薬期間中に、対象はランダムな順で下記治療中の一つを受けた。
・単回１０ｍｇ用量のＤＺＮＳフォーミュラ１（下記表１参照）を、朝、それぞれの鼻孔に一回５ｍｇスプレー（１００μＬ）で投与した（Ｌｏｔ：２０１０J１２８Ａ）
・単回１０ｍｇ用量のＤＺＮＳフォーミュラ２（下記表２参照）を、朝、それぞれの鼻孔に一回５ｍｇスプレー（１００μＬ）で投与した（Ｌｏｔ：２０１０Ｊ１１８Ａ）
・単回１０ｍｇ用量のＤｉａｓｔａｔ（登録商標）を、朝、ＤｉａｓｔａｔＡｃｕＤｉａｌ（登録商標）を通して直腸に投与した（Ｌｏｔ：ＣＥＤＨ；Ｅｘｐｉｒａｔｉｏｎ：０５／２０１４）
【００９９】
【表１】
2014509655.tif 000003
【０１００】
【表２】
2014509655.tif 000004
【０１０１】
第１用量以後、早期中断された対象は交替されなかった。治療期間の開始に先立ち、最大２１日のスクリーニング期間をおいた。各投薬期間の第０日目に、対象は投薬から最小１０時間前にリサーチユニットに入院し、持続的な適格性を確認するための評価を受けた。対象は朝（第１日目）それらの最初の治療用量を受けた。研究医薬はリサーチ職員により投与された。
【０１０２】
Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）の直腸投与量の投与は、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）パッケージ挿入物に提示された投薬指針に従った。直腸投与量を受けた対象は、投薬後６０分間、側臥姿勢（即ち、片方面に横たわる）を維持した後、もし対象において可能であり、臨床職員により必要な補助を受けることができれば、完全な歩行動作も許容された。可能であれば、投薬後、少なくとも４時間は腸運動を控えるように対象に要請した。投与量を投与した直後、対象の肛門上にガーゼを置いて投薬後１５分、３０分及び１時間に薬物漏出の視覚的兆候があるか、リサーチ職員が点検した。どんな漏出の観察結果も記録した。１５分及び３０分に古いガーゼを新しいガーゼに取り替えた。投薬後、１時間にガーゼを永久的に除去した。
【０１０３】
鼻腔内投与量を受けた対象には、２回（鼻孔当たり１回）の鼻腔内ジアゼパムスプレーの最初の投与直前に、それらの鼻を一度軽くかむよう要請した。鼻腔内投与前及び後に、対象の鼻粘膜と咽喉を調べて、発赤、浮腫又は異常に対するどんな観察結果又は鼻又は咽頭の不快感に対する対象の報告も記録した。頭が中立位置にある（真っすぐ上に向く）仰
臥位から対象に投薬し、投薬後１０分間、この姿勢を維持した。
【０１０４】
頭が中立位置にある（真っすぐ上に向く）仰臥位に対象を位置させた後、指定されたリサーチユニット職員メンバーが下記工程を遂行した：
１．右側鼻孔内の中間に経鼻スプレーチップを挿入し、チップが鼻の奥に向かって中心を指すように維持する。
２．スプレーの吸引又は吸入をしないように対象に指示する。
３．親指を使用して、経鼻スプレーデバイスの基部で作動器をしっかりと押さえる。
４．２回目のスプレーを左側鼻孔に送達するために、工程１〜３を繰り返した後、鼻から経鼻スプレーチップを除去する。
【０１０５】
２回のスプレーを約１５秒以内に対象に投与した。投薬後、１０分間仰臥位を維持した後、投薬後６０分になるまで４５゜のリクライニングした姿勢で対象を座位させた後（頭位置や動きには制限なし）、もし、対象において可能であり、臨床職員により必要な補助を受けることができれば、完全な歩行動作も許容された。可能であれば、投薬後、少なくとも４時間、鼻をかまないように対象に要請した。鼻孔から薬物漏出のどんな視覚的兆候も、投薬後、１５分、３０分及び１時間に記録した。
【０１０６】
２４時間（第２日目）後にバイタルサイン測定及び血液試料を収集するまで、対象をリサーチユニット中に隔離し、退院させた。投薬後、下記時間に対象が外来患者診察のクリニックに戻らせた（ＰＫ血液試料収集及びバイタルサイン）：４８（第３日目）、９６（第５日目）、１４４（第７日目）、１９２（第９日目）、及び２４０（第１１日目）。１４日の最小ウォッシュアウト（washout）期間を各用量投与間に設けた。最終投薬期間の最後の血液採取後に研究終了手続きを実行した。
【０１０７】
それぞれの鼻腔内製剤を、製剤名称、ロット番号及び保管条件のラベルがついた５ｍｌアンバーガラス材質のねじ蓋付き瓶の中に入れた。Pfeifferバイドーズ経鼻スプレーデバイスは、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａ（Congers, NY）により供給された。Pfeifferバイドーズデバイスは、２回の作動（鼻孔当たり１回スプレー）のみ可能な単回−使用鼻腔スプレーデバイスである。それぞれのPfeifferバイドーズデバイスは、４個の分離された部分：バイアル、バイアル栓、バイアルホルダー及び作動器、として供給された。
【０１０８】
用量投与前に、臨床リサーチユニットの薬局職員が、各対象に投与される適切なＤＺＮＳ製剤で経鼻スプレーデバイスバイアルを充填した後、Ａｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａにより提供された手順に従ってデバイスを組立てた。経鼻スプレーデバイスを充填し組立てた後、薬局職員は含まれるＤＺＮＳ製剤、充填日及び用量を受けるように配分された対象番号に関するラベルを各デバイスに付けた。
【０１０９】
デバイスの一回のスプレーはＤＺＮＳ製剤０．１００ｍＬを送達した。各用量は５ｍｇのＤＺＮＳ製剤を含有する２回のスプレー（１５秒以内に提供された鼻孔当たり１回のスプレー）で投与された；従って投与当たり送達された総鼻腔内用量は１０ｍｇであった。
【０１１０】
安全性：調査官は、身体検査、バイタルサイン、パルスオキシメトリ測定、臨床試験評価、ＥＣＧｓ、対象覚醒度観察、鼻腔及び咽頭刺激／炎症検査（鼻腔内用量の場合）のパラメーターを使用して安全性を算定し、有害事例を報告し又は観察した。投与前から研究者完了するまで任意の有害事例があるか、対象を監視した。
【０１１１】
薬物動態：それぞれの投薬期間、下記時点に各対象から全１９個の一連の血液試料を収集した：投与前、及び投与後８、１５、３０及び４５分、及び投与後１、１．５、２、３、４、６、９、１２、２４、４８、９６、１４４、１９２及び２４０時間。生物分析検証ア
ッセイを利用して、ジアゼパム及びその主要代謝産物であるデスメチルジアゼパム、オキサゼパム及びテマゼパムの血漿濃度について血液試料を分析した。それぞれの計画された時点に記述統計を用いて、製剤／治療により血漿濃度−時間データを要約した。それぞれの治療に対する個々の平均濃度−時間プロファイルを提供した。
【０１１２】
名目上の試料採取時間を用いた個々のジアゼパム濃度データをノンコンパートメント法（Phoenix WinNonlin Version 6.1）を利用して分析した。ジアゼパムに関して下記ＰＫパラメーターを決定した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、λｚ、ｔ１／２、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、外挿％ＡＵＣ。本明細書において“Ｃｍａｘ”は、ベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピンを含む製剤の投与後、対象におけるベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムの最大又はピーク血清又は血漿濃度を言及する。本明細書において“Ｔｍａｘ”はベンゾジアゼピンがＣｍａｘに達するまでにかかった時間を言及する。本明細書において“Ｃｌａｓｔ”はベンゾジアゼピン又はベンゾジアゼピンを含む製剤の投薬後、定量可能な最終濃度を言及する。本明細書において“Ｔｌａｓｔ”はベンゾジアゼピンがＣｌａｓｔに達するまでにかかった時間を言及する。本明細書において用語"λｚ”はベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムに関する消失速度定数を言及する。本明細書において用語“ｔ１／２”はベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムの消失半減期を言及する。本明細書において"ＡＵＣｌａｓｔ”はベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムに関する０時間からＴｌａｓｔまでの濃度−時間の曲線下面積を言及する。本明細書において"ＡＵＣｉｎｆ”はベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムに関する０時間から無限大までの濃度−時間の曲線下面積を言及する。これらのＰＫパラメーターを各製剤に対する記述統計を用いて要約した。本明細書において“Ｆｒｅｌ”はベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパムの相対的な生体利用効率を言及する。相対的な生体利用効率（Ｆｒｅｌ）を参照製剤に対する試験製剤のＡＵＣｉｎｆ値の割合から算出した。ジアゼパム代謝産物に対するＰＫデータを、記述統計を用いて要約し、図示した。
【０１１３】
研究の間、少なくとも一つの治療を完了した１２人の対象からのデータを、薬物動態分析に含めた。対象２０４及び２０６に対してＤｉａｓｔａｔ（登録商標）を用いて治療したデータと対象２０２に対してＤＺＮＳフォーミュラ２を用いて治療したデータを失った。定量下限値（ＢＬＱ）である濃度−時間データをデータ要約及び記述統計においてゼロ（０．００ｎｇ／ｍＬ）として処理した。薬物動態分析で、ＢＬＱ濃度をタイム−ゼロから最初に定量可能な濃度が観察されるまでゼロとして処理した；包埋及び／又は最終（terminal）ＢＬＱ濃度を“失ったもの”として処理した。
【０１１４】
結果要約
薬物動態結果：
０−２４時間の平均濃度−時間データを図１に示し、個々のジアゼパム濃度−時間プロファイルを図２に示した。
【０１１５】
投薬後１〜１．５時間に発生する平均ピーク血漿濃度で３つ製剤からジアゼパムが速かに吸収された。最高平均血漿濃度は、ＤＺＮＳフォーミュラ１の場合１．００ｈｒで２２１±６２．２ｎｇ／ｍＬであり、ＤＺＮＳフォーミュラ２の場合０．７５ｈｒで２５７±５６．７ｎｇ／ｍＬであり、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）の場合１．５０ｈｒで１２２±１１３ｎｇ／ｍＬであった。ピーク以後に、濃度は投薬後、約２４時間で始まる最終相（terminal phase）と共に二相挙動（bi-phasic manner）で衰退した。大部分の対象で２４０−ｈｒの試料採取間隔の全般にわたって、定量可能な濃度のジアゼパムが観察された。３３６時間のウォッシュアウト期間にもかかわらず、投薬期間２、３及び４以後に大多数の対象で低い投与前ジアゼパム濃度が観察された。濃度は非常に低く（平均１ｎｇ／ｍＬ以下）、ピーク濃度のわずか約０．５％に該当した。
【０１１６】
鼻腔内試験製剤のいずれか一つと対照的に、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）製剤の投与以後に平均ジアゼパム濃度は大幅に低かった。個々の対象の濃度−時間プロットを調べた結果、何人かの対象ではＤｉａｓｔａｔ（登録商標）製剤は非常に低い又は低いジアゼパムの生体利用効率を有するようにみえることを示した。具体的に、対象２０１、２０２及び２１１は、それぞれ、単に６．３９、６．３３及び１４．０ｎｇ／ｍＬのピークジアゼパム濃度を有し、これは非常に低い生体利用効率を示しており、対象２０３及び２０７は５８．０及び６３．６ｎｇ／ｍＬの濃度を有したが、これは相対的に低い生体利用効率を示唆する。反面、Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）治療を受けた残り５名の対象は１５１〜２９９ｎｇ／ｍＬ範囲のピーク濃度を示した。
【０１１７】
Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）−治療対象の５０％で観察された低濃度の結果として、試験製剤に対する可変性は両鼻腔内治療に比べて遥かに大きい。例えば、投薬後、１時間で濃度に対する％ＣＶは、ＤＺＮＳフォーミュラ１の場合２８．２％、ＤＺＮＳフォーミュラ２の場合２２．６％、そしてＤｉａｓｔａｔ（登録商標）の場合８７．３％であった。
【０１１８】
ジアゼパムの直腸投与後、低濃度に関する特異的な原因は知られていないが、ラベルの指針に従い薬物を注意深く投与したにもかかわらず、低い生体利用効率を有した５人の対象中４人において製剤の漏出がみられた。良好な生体利用効率を有した対象では、漏出の兆候はみられなかった。
【０１１９】
薬物動態分析結果を下記表３に示した。Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）治療の場合、平均Ｃｍａｘは１３７ｎｇ／ｍＬであり、８８％のＣＶにより立証されるように、極めて可変的であった。平均Ｔｍａｘは１．７５時間であった。ＡＵＣｉｎｆは８８％のＣＶを伴い、平均４３９３ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２０】
Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）と対照的に、ＤＺＮＳフォーミュラ１のＣｍａｘは平均２４６ｎｇ／ｍＬであり、２９％のＣＶにより立証されるように低い可変性を示した。平均Ｔｍａｘは１．１３時間であった。ＡＵＣｉｎｆは２４％のＣＶを伴い、平均６９６９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２１】
ＤＺＮＳフォーミュラ２の場合、Ｃｍａｘは１４％のＣＶを伴い、平均２８７ｎｇ／ｍＬであった。平均Ｔｍａｘは０．９５時間であった。ＡＵＣｉｎｆは２１％のＣＶを伴い、平均６９１８ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０１２２】
表３：Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）、ＤＺＮＳフォーミュラ１、又はＤＺＮＳフォーミュラ２の投与後、ジアゼパムに対する薬物動態パラメーターの要約
【表３】
2014509655.tif 000005
【０１２３】
ジアゼパム、Ｎ−デスメチルジアゼパム、オキサゼパム及びテマゼパムに対する平均濃度−時間プロファイルを図３に片対数軸上で治療毎に示した。代謝産物の濃度は３つ治療それぞれに対して類似のプロファイルを示した。ジアゼパム代謝産物と元のジアゼパム（代謝産物／ジアゼパム）に関して計算されたＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆ割合は、ノルジアゼパムが他の２つ代謝産物（オキサゼパム及びテマゼパム）と比較して、ジアゼパムの最も豊富な代謝産物であることを示した。ノルジアゼパムに対するＡＵＣｉｎｆ割合は、そ
れぞれＤＺＮＳフォーミュラ１、ＤＺＮＳフォーミュラ２及びＤｉａｓｔａｔ（登録商標）の場合、およそ２．０９、２．０２及び３．００であった。他の２つ代謝産物であるオキサゼパム及びテマゼパムに対するＡＵＣｉｎｆ割合は、およそ０．０５〜０．２１範囲であり、これは、これらが鼻腔内及び直腸投与した後双方とも、ジアゼパムのより少ない代謝産物であることを示す。
【０１２４】
安全性結果：
研究過程にかけて全４６件の有害事例（ＡＥ）が報告された（表４）。４６件のＡＥの中で、４１件は軽度、４件は中程度であり（投薬後約２０時間から始まる、治療Ｂ［ＤＺＮＳフォーミュラ２］後に３０分間の目まい；治療Ａ［ＤＺＮＳフォーミュラ１］後６時間、１人の対象で高揚感と嗜眠症（somnolence）；治療Ａ後に歯痛）、１件は重度であった（治療Ｂ後、第６日目に大腿骨の骨折を伴う外傷を示す深刻なＡＥ）。３９件のＡＥは研究薬物とおそらく関連し、７件はおそらく関連しないと調査官によりみなされた。自動車事故の結果、左側大腿骨の骨折を伴う外傷による１件のＡＥが存在し、これは治療Ｂを受けた後第６日目に発生した。調査官はＳＡＥが重症であり、研究薬物とはおそらく関連がないものと判断した。
【０１２５】
最も一般的に報告された投与後のＡＥは、嗜眠症（ｎ＝７；治療Ａ後３件、治療Ｂ後２件、及び治療Ｃ［Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）］後２件）、咽喉刺激（n=７；治療Ａ後３件及び治療Ｂ後４件）、及び味覚障害（ｎ＝６；治療Ａ後２件及び治療Ｂ後４件）であった。
【０１２６】
表４：治療Ａ（ＤＺＮＳフォーミュラ１）、治療Ｂ（ＤＺＮＳフォーミュラ２）又は治療Ｃ（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））後の有害事例
【表４】
2014509655.tif 000006
【０１２７】
咽喉刺激又は味覚障害（これらの製剤を受けた対象の１７〜３６％で発生）及びそれほど多くはないが、鼻又は咽喉での灼熱感、嫌な味、及び鼻腔刺激の兆候又は症状のような鼻腔内製剤の局所的効果を反映する有害事例が、２つ経鼻製剤においてほぼ同じ頻度で発生したが、直腸製剤では稀に発生した。これら全てのＡＥは軽度であり、３時間以内に解消された。嗜眠症又は眠気のようなジアゼパムの中枢効果を反映するＡＥは、３つ治療群でほぼ同じ頻度で発生した（各製剤を投与された対象の１８〜３０％は、これらの２つＡＥ中の一方を報告した）。これらのＡＥも軽度であったが、持続時間に関してより可変的でり、通常、数時間持続した。
【０１２８】
鼻腔内製剤で投薬した後の鼻腔及び咽頭刺激／炎症算定では、６名の対象から兆候又は症状を記録しており、これは普通、軽度で、投薬後、最初１時間の間に発生しており、１時間未満持続された。１人の対象からは投薬後２４時間に始まる鼻腔刺激の兆候が発生し、これは約１日間持続された。
【０１２９】
各治療群に対して、投与前（用量投与直前）の平均バイタルサイン値を下記表５に示す。各バイタルサイン測定に関して、投与前から投与後４時間までの平均変化を図４−８に示した。
【０１３０】
【表５】
2014509655.tif 000007
【０１３１】
Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）ＡｃｕＤｉａｌ投与後、平均収縮期及び拡張期血圧は２２〜２６ｍｍＨｇだけ低下しており、心拍数は投与後１時間を通じて９−１０ｂｐｍだけ低下した（図２−４）。個々の対象は、投薬後、最初１時間を通して収縮期血圧の場合−１〜−４１ｍｍＨｇ、及び拡張期血圧の場合−８〜−３３ｍｍＨｇ範囲に変化した。心拍数の個々の変化は、同じ１時間間隔にわたって＋４〜−２４ｂｐｍ範囲であった。バイタルサインにおけるこのような変化と関連したＡＥは報告されなかった。両鼻腔内製剤投与後、平均血圧又は心拍数において投与前と比較して有意な変化は観察されなかった。３つ治療剤全部の投与後、呼吸又は酸素飽和水準において、投与前と比較して意味のある変化は示されなかった。
【０１３２】
本研究で観察された血圧及び心拍数に関する直腸に送達されたジアゼパムの効果が、ジアゼパムの全身の血中濃度と明確な相関はないため、この効果は、送達経路とジアゼパムの間の何らかの相互作用に関連するのか、又は直腸内送達方法自体の結果なのかは明らかでない。
【０１３３】
各治療群（ＤＺＮＳフォーミュラ１、ＤＺＮＳフォーミュラ２又はＤｉａｓｔａｔ）において、投与前（用量投与直前）及び治療剤の投与後２４時間で、収縮期血圧、拡張期血圧及び心拍数に関する個々のバイタルサイン値を得た。
【０１３４】
結論：
ｌｎ（Ｃｍａｘ）に基づくジアゼパム最大露出、及びｌｎ（ＡＵＣｌａｓｔ）及びｌｎ（ＡＵＣｉｎｆ）に基づく全身の総露出は、参照製品であるＤｉａｓｔａｔ（登録商標）と比較して、鼻腔内試験製剤（ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２）の投与後に実質的により高いものであった。２つ鼻腔内ＤＺＮＳ試験製剤の場合、ジアゼパムの薬物動態パラメーター値は同等であった。
【０１３５】
Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）製剤より２つ鼻腔内製剤において局所的、一時的であり、通常軽い鼻腔／咽頭有害事例がより一般的であったことを除いて、全般的に３つ製剤の安全性プロファイルは似ていた。Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）投与後に、心拍数は約９〜１０ｂｐｍ低下しており、収縮期及び拡張期血圧はそれぞれ約２２−２６ｍｍＨｇ低下したが、鼻腔内製剤の投与後にはそうでなかった。このような変化は、直腸投与後、非常に低下又は低下したジアゼパム生体利用効率を示した５名の対象でも存在したが、これは心拍数及び血圧における低下が、ジアゼパムの全身性薬理効果というより、直腸モードの投与から引き起こされ得たことを暗示する。
【０１３６】
実施例２
本研究の目的はMalvern Spraytecを使用したレーザー回折により測定された液滴サイズ
分布を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレー（Bidose Diazepam Nasal Spray）を特性化するためのものであった。
【０１３７】
ＤＮＺＳフォーミュラ１（表１参照）及びＤＮＺＳフォーミュラ２（表２参照）を、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に充填した。全てのスプレーポンプをSprayVIEW NSx Automated Actual Stationを使用して自動的に作動させた。Malvern Spraytecを使用して液滴サイズ分布を測定した。バイドーズ経鼻スプレーポンプに対する作動パラメーターはデバイス製造業者により提供された。SprayVIEW NSPに対するソフトウェアパラメーターを、類似型のデバイスを使用した本発明者らの既知経験から得た。
【０１３８】
Malvern Spraytecはレーザー回折原理に基づいて作動し、経鼻スプレーからの液滴サイズ分布を特性化するために一般に使われる技術である。液滴サイズ分布を下記測定基準によって特性化した：工業用ＦＤＡ指針（Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products-Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation, July 2002）及び工業用ＦＤＡ草案指針（Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action, April 2003）による体積分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０）、幅（span）及び１０μｍ未満のパーセント（％）。
【０１３９】
定義
作動：経鼻スプレーの放出工程
【０１４０】
スプレー質量：単一作動による経鼻スプレーユニットから放出された製剤の質量（初期ユニット質量−最終ユニット質量）。バイドーズジアゼパム経鼻スプレーに関して、標的スプレー質量は約１００ｍｇであった。
【０１４１】
Ｄｖ５０：体積中間直径又はＤｖ５０値は、分布の５０％がこの値より小さな液滴内に含まれる反面、残りの半分がこの値より大きな液滴内に含まれることを示す。同様に、Ｄｖ１０及びＤｖ９０値はそれぞれ分布の１０％及び９０％がこれらの値より小さな液滴内に含まれることを示す。
【０１４２】
幅：幅はレーザー回折試験中に測定される。これは液滴サイズ分布の広がりを定量し、数式Ｄｖ９０−Ｄｖ１０／Ｄｖ５０に従い計算される。
【０１４３】
１０μｍ未満のパーセント（％）：レーザー回折により測定されるとき、１０μｍ未満のパーセントは、直径が１０ミクロン又はそれ未満の液滴サイズ分布のパーセントに関する。
【０１４４】
試験実行
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム経鼻スプレー（充填されたユニット）を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
【０１４５】
ジアゼパム製剤の調製／組立
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドル型フピペットを使用して２３０μＬの各製剤（ＤＺＮＳフォーミュラ１又はＤＺＮＳフォーミュラ２）を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイ
アルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェル（shell）をゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによって、バイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
【０１４６】
バイドーズデバイス組立工程（Bidose Device Assembly Process）
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた（以下、バイアルホルダーアセンブリーという）。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器（aid）内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
【０１４７】
バイドーズジアゼパム経鼻スプレーの液滴サイズ分布を決定する方法
表６に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx-MS及びMalvern Spraytecを使用した液滴サイズ分布に使用した。
【０１４８】
【表６】
2014509655.tif 000008
【０１４９】
Pfeifferデバイスを充填し、組立てた。全１２のユニットを選択した。初期ユニット質量を記録した。ユニット当たり２つの作動の液滴サイズを測定した。チップをKimwipeで拭き、各スプレー後に各ユニットの質量を測定し各スプレー質量を計算した。各作動に対して取得したヒストグラムから分析者により安定相を手動で選択し、液滴サイズ分布（ＤＳＤ）を分析した。Malvern Spraytec Toolbarから、分析者はViewを選択し、Relative Timingをハイライトさせた。Malvern Spraytec Process Control Variable File (.pcl)及びデータファイル（.dat）をセーブした。Malvern Spraytec Cover Page、PSD及びPCV表を印刷した。Spray Weight Worksheet、実験ノート及びMalvern Spraytecにデータを記録した。Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、幅、％＜１０μｍ及びスプレー質量を報告した。
【０１５０】
結果及び議論
本研究の目的は、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの２つの製剤を特性化するためのものであった。ＤＺＮＳフォーミュラ２は高粘度製剤であり、ＤＺＮＳフォーミュラ１は低粘度製剤である。ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者（Pfeiffer）によれば、この
改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させることにより、これらの製剤のプルーム（plume）プロファイルが改善されるように考案された。
【０１５１】
２つの製剤のin vitroスプレー特性評価はMalvern Spraytecにより測定されたスプレーパターン分析に基づいた。１人の分析者により全２４の作動を試験した（３デバイス×２製剤×２つの型のバイアルホルダー×２作動）。
【０１５２】
改造及び標準バイアルホルダーから発生した液滴サイズ平均に関して、下記表７及び８に言及する。データ比較は表９から分かる。
【０１５３】
【表７】
2014509655.tif 000009
【０１５４】
【表８】
2014509655.tif 000010
【０１５５】
【表９】
2014509655.tif 000011
【０１５６】
表９に示すように、ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２の液滴サイズデータは、大幅に異なることが観察された。ＤＺＮＳフォーミュラ２から得られたＤｖ１０、Ｄｖ５０及びＤｖ９０値は、ＤＺＮＳフォーミュラ１から得られたものより高かった。特別な理論に拘ることなく、これは高粘度ＤＺＮＳフォーミュラ２が大きな液滴粒子（スパッター（sputter）包含）を有したストリーム類似のスプレーをもたらし、低粘度製剤ＤＺＮＳフォーミュラ１が遥かにより小さな液滴粒子をもたらすこととなる、より良好
に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。結果的に、ＤＺＮＳフォーミュラ１はＤＺＮＳフォーミュラ２と比較して、より良好な幅（プルームのより広いひろがり）及びより高い％＜１０μｍをもたらした（直径が１０ミクロン又はそれより小さいより多くの％液滴サイズ分布）。このデータは、これらの製剤の液滴サイズ分布に関して、粘度の有意な効果があることを示した。
【０１５７】
デバイス製造業者から得られた情報によれば、改造バイアルホルダーはバイドーズデバイスの圧力点を増加させるように考案されており、これによりＤＺＮＳフォーミュラ２からそれほどストリーム類似でないスプレーがもたらされた。しかし、改造バイアルホルダーから得られた全ての液滴サイズ分布データは、標準バイアルホルダーから得られたものと同等であった。
【０１５８】
要約及び結論
すべての作動スプレーは、標的スプレー質量（１００ｍｇ）の８５〜１１５％の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
【０１５９】
実施例３
本研究の目的はSprayVIEW NSPにより測定されたプルーム幾何解析を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレーを特性化するためのものであった。
【０１６０】
ＤＮＺＳフォーミュラ１（表１参照）及びＤＮＺＳフォーミュラ２（表２参照）を、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に充填した。すべてのスプレーポンプをSprayVIEW NSx Automated Actual Stationを使用して自動的に作動させた。SprayVIEW NSPを使用してプルーム形状を測定した。バイドーズ経鼻スプレーポンプに対する作動パラメーターはデバイス製造業者により提供された。SprayVIEW NSPに対するソフトウェアパラメーターを、類似型のデバイスを使用した本発明者らの既知経験から得た。
【０１６１】
プルーム形状はポンプ性能を特性化するために使われたin vitro試験である。放出されたプルームの２次元イメージ分析からこの試験を実施した。プルーム幾何解析は非嵌入（non-impaction）レーザーシートに基づく機器であるSprayVIEW NSPを使用して実施される。プルーム形状を下記測定基準によって特性化した：工業用ＦＤＡ指針（Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products - Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation, July 2002）及び工業用ＦＤＡ草案指針（Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and  Nasal Sprays for Local
Action, April 2003）によるスプレー角度及びプルーム幅（width）。
【０１６２】
定義
作動：経鼻スプレーの放出工程
【０１６３】
スプレー質量：単一作動による経鼻スプレーユニットから放出された製剤の質量（初期ユニット質量−最終ユニット質量）。バイドーズジアゼパム経鼻スプレーに関して、標的スプレー質量は約１００ｍｇであった。
【０１６４】
スプレー角度：スプレーコーン及びスプレーノズルの頂点から測定された放出プルームの角度
【０１６５】
プルーム幅：スプレーノズルから所定の距離でのプルームの幅。本研究に関して、スプレーノズルから３ｃｍプルーム幅距離でプルーム幅を測定する。
【０１６６】
試験実行
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム経鼻スプレーユニット（充填済）を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
【０１６７】
ジアゼパム製剤の調製／組立
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドルフ型ピペットを使用して２３０μＬの各製剤（ＤＺＮＳフォーミュラ１又はＤＺＮＳフォーミュラ２）を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイアルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェルをゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによってバイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
【０１６８】
バイドーズデバイスの組立工程
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた（以下、バイアルホルダーアセンブリーという）。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
【０１６９】
バイドーズジアゼパム鼻腔スプレーのプルーム幾何形態を決定する方法
表１０に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx及びSprayVIEW
NSPを使用したプルーム幾何形態に使用した。
【０１７０】
【表１０】
2014509655.tif 000012
【０１７１】
Pfeifferデバイスを充填し、組立てた。全１２のユニットを選択した。初期ユニット質量を記録した。ユニット当たり２つの作動のプルーム形状を測定した。チップをKimwipeで拭き、各スプレー後に各ユニットの質量を測定し各スプレー質量を計算した。SprayVIEW Plume Geometry Reportを印刷した。Spray Weight Worksheet、実験ノート及びSpray Weight Worksheetにデータを記録した。スプレー角度、プルーム幅及びスプレー質量を報告した。
【０１７２】
結果及び議論
本研究の目的は、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの２つの製剤を特性化するためのものであった。ＤＺＮＳフォーミュラ２は高粘度製剤であり、ＤＺＮＳフォーミュラ１は低粘度製剤である。ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者（Pfeiffer）によれば、この改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させ、これらの製剤のプルームプロファイルが改善されるように考案された。
【０１７３】
２つの製剤のin vitroスプレー特性評価はSprayVIEW NSPにより測定されたプルーム幾何解析に基づいた。１人の分析者により全２４の作動を試験した（３デバイス×２製剤×２つの型のバイアルホルダー×２作動）。
【０１７４】
改造及び標準バイアルホルダーから発生したプルーム幾何平均に関して、下記表１１及び１２に言及する。データ比較は表１３から分かる。
【０１７５】
【表１１】
2014509655.tif 000013
【０１７６】
【表１２】
2014509655.tif 000014
【０１７７】
【表１３】
2014509655.tif 000015
【０１７８】
表１３及び図９〜１０に示すように、ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２のプルーム形状データは、大幅に異なることが観察された。ＤＺＮＳフォーミュラ２から得られたスプレー角度及びプルーム幅値は、ＤＺＮＳフォーミュラ１から得られたも
のより小さかった。特別な理論に拘ることなく、これは高粘度製剤ＤＺＮＳフォーミュラ２がストリーム類似のスプレー（狭いプルーム）をもたらし、低粘度製剤ＤＺＮＳフォーミュラ１がより大きなプルームサイズ及びより広い角度をもたらすこととなる、より良好に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。
【０１７９】
このデータは、Pfeifferバイドーズデバイスを使用して分配される場合に、これらの製剤のプルーム幾何学的特性に対して粘度の有意な効果があることを示した。
デバイス製造業者から得られた情報によれば、改造バイアルホルダーはバイドーズデバイスの圧力点を増加させるように考案されており、これによりＤＺＮＳフォーミュラ２からそれほどストリーム類似でないスプレーがもたらされた。しかし、改造バイアルホルダーから得られた全てのスプレーパターンデータは、標準バイアルホルダーから得られたものと同等であった。
【０１８０】
要約及び結論
すべての作動スプレーは、標的スプレー質量（１００ｍｇ）の８５〜１１５％の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
【０１８１】
実施例４
本研究の目的はSprayVIEW NSPにより測定されたスプレーパターン分析を通して、バイドーズジアゼパム経鼻スプレーを特性化するためのものであった。
【０１８２】
ＤＮＺＳフォーミュラ１（表１参照）及びＤＮＺＳフォーミュラ２（表２参照）を、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に充填した。すべてのスプレーポンプをSprayVIEW NSx Automated Actual Stationを使用して自動的に作動させた。SprayVIEW NSPを使用してスプレーパターンを測定した。バイドーズ経鼻スプレーポンプに対する作動パラメーターはデバイス製造業者から提供された。SprayVIEW NSPに対するソフトウェアパラメーターを、類似型のデバイスを使用した本発明者らの既知経験から得た。
【０１８３】
スプレーパターンはポンプ性能を特性化するために使われたin vitro試験である。放出されたプルームの２次元イメージ分析からこの試験を実施した。スプレーパターン分析は非嵌入レーザーシートに基づく機器であるSprayVIEW NSPを使用して実施される。スプレーパターンを下記測定基準によって特性化した：工業用ＦＤＡ指針（Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products - Chemistry, Manufacturing and Controls Documentation, July 2002 and FDA Draft Guidance for Industry）及び工業用ＦＤＡ草案指針（Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and  Nasal Sprays for Local Action, April 2003）に従うＤｍａｘ、Ｄｍｉｎ及び楕円比（Ovality Ratio）。
【０１８４】
定義
作動：経鼻スプレーの放出工程
【０１８５】
スプレー質量：単一作動による経鼻スプレーユニットから放出された製剤の質量（初期ユニット質量−最終ユニット質量）。バイドーズジアゼパム鼻腔スプレーに関して、標的スプレー質量は約１００ｍｇであった。
【０１８６】
Ｄｍａｘ：得られたスプレーパターンイメージにおいて測定された最長直径。Ｄｍａｘはスプレーパターンイメージの中心（イメージ強度に対して加重）を通過しなければならない。
【０１８７】
Ｄｍｉｎ：得られたスプレーパターンイメージにおいて測定された最短直径。Ｄｍｉｎはスプレーパターンイメージの中心（イメージ強度に対して加重）を通過しなければならない。
【０１８８】
楕円比：Ｄｍａｘ対Ｄｍｉｎの割合。この割合はスプレーの全体形状に対する定量的値を提供する。
【０１８９】
パーセント面積：スプレーパターン面積対全体イメージ面積の割合（％）
【０１９０】
試験実行
ジアゼパムバルク製剤を室温で保管し、ジアゼパム鼻腔スプレーユニット（充填済）を室温で、直立状態で保管した。スプレー質量を、このプロジェクトに指定されたスプレー質量スプレッドシート上に記録した。全試験データ及び観察結果を指定の実験ノートに記録した。
【０１９１】
ジアゼパム製剤の調製／組立
バイアル組立工程
ジアゼパム製剤は振盪を必要としなかった。エッペンドルフ型ピペットを使用して２３０μＬの各製剤（ＤＺＮＳフォーミュラ１又はＤＺＮＳフォーミュラ２）を各バイアルにピペットした。充填中に側面が濡れないように注意した。充填されたバイアルを金属バイアルホルダーに挿入した。ホルダーの上部表面と栓が同じ高さになるまで、ゴム栓をゴム栓ホルダー内に挿入した。ゴム栓ホルダーを金属バイアルホルダー上に垂直に位置させた。アセンブリーシェルをゴム栓ホルダー上に垂直に位置させた。その後、アセンブリーシェルを完全に押さえつけ、ゴム栓をバイアル内に挿入した。アセンブリーシェル及びゴム栓ホルダーを除去した。金属バイアルホルダーを逆さまにすることによってバイアルを金属バイアルホルダーから除去した。
【０１９２】
バイドーズデバイス組立工程
プラスチックバイアルホルダーを充填されたバイアル下に垂直に位置させた（以下、バイアルホルダーアセンブリーという）。バイアルホルダーアセンブリーを最終アセンブリー補助器内に位置させた。バイドーズ予備−アセンブリーをバイアルホルダー上に位置させた。予備−アセンブリーをアセンブリー補助器に向かって完全に押し下げ、アダプターの下部エッジが補助器に当たるようにした。
【０１９３】
バイドーズジアゼパム鼻腔スプレーのスプレーパターンを決定する方法
表１４に記載された作動及びソフトウェアパラメーターをSprayVIEW NSx及びSprayVIEW
NSPを使用したスプレーパターンに使用した。
【０１９４】
【表１４】
2014509655.tif 000016
【０１９５】
Pfeifferデバイスを充填し、組立てた。全１２のユニットを選択した。初期ユニット質量を記録した。ユニット当たり２つの作動のスプレーパターンを測定した。チップをKimwipeで拭き、各スプレー後に各ユニットの質量を測定し各スプレー質量を計算した。SprayVIEWスプレーパターンリポートを印刷した。Spray Weight Worksheet、実験ノート及びSprayVIEWにデータを記録した。Ｄｍｉｎ、Ｄｍａｘ、楕円比、パーセント面積及びスプレー質量を報告した。
【０１９６】
結果及び議論
本研究の目的は、２つ異なる型のバイアルホルダーが取り付けられたPfeifferバイドーズポンプ内に供給されたバイドーズジアゼパム経鼻スプレーの２つの製剤を特性化するためのものであった。ＤＺＮＳフォーミュラ２は高粘度製剤であり、ＤＺＮＳフォーミュラ１は低粘度製剤である。ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２の両者を標準及び改造バイアルホルダーで試験した。デバイス製造業者（Pfeiffer）によれば、この
改造バイアルホルダーは作動時点にバイドーズの圧力点を増加させ、これらの製剤のプルームプロファイルが改善されるように考案された。
【０１９７】
２つの製剤のin vitroスプレー特性評価はSprayVIEW NSPにより測定されたスプレーパターン分析に基づいた。１人の分析者により全２４の作動を試験した（３デバイス×２製剤×２つの型のバイアルホルダー×２作動）。
【０１９８】
改造及び標準バイアルホルダーから発生したスプレーパターン平均に関して、下記表１５及び１６に言及する。データ比較は表１７から分かる。
【０１９９】
【表１５】
2014509655.tif 000017
【０２００】
【表１６】
2014509655.tif 000018
【０２０１】
【表１７】
2014509655.tif 000019
【０２０２】
表１７及び図１１〜１２に示すように、ＤＺＮＳフォーミュラ１及びＤＺＮＳフォーミュラ２のスプレーパターンデータは、大幅に異なることが観察された。ＤＺＮＳフォーミュラ１から得られたＤｍａｘ、Ｄｍｉｎ及び％面積値は、ＤＺＮＳフォーミュラ２から得
られたものより大きかった。これは高粘度製剤ＤＺＮＳフォーミュラ２が低いＤｍａｘ、Ｄｍｉｎ及び％面積値を示すストリーム類似のスプレーをもたらし、低粘度製剤がより大きなスプレーパターンをもたらすこととなる、より良好に改良されたプルームをもたらすという事実に起因していることが分かる。続いて、ＤＺＮＳフォーミュラ１はＤＺＮＳフォーミュラ２と比較してより良好な楕円比をもたらした（楕円比１は完全に円形のパターンと見なされる）。
【０２０３】
このデータは、Pfeifferバイドーズデバイスを使用して分配される場合に、これらの製剤のスプレーパターン特性に対して粘度の有意な効果があることを示した。
【０２０４】
デバイス製造業者から得られた情報によれば、改造バイアルホルダーはバイドーズデバイスの圧力点を増加させるように考案されており、これによりＤＺＮＳフォーミュラ２からそれほど類似ストリームでないスプレーがもたらされた。しかし、改造バイアルホルダーから得られた全てのスプレーパターンデータは、標準バイアルホルダーから得られたものと同等であった。
【０２０５】
要約及び結論
すべての作動式スプレーは、標的スプレー質量（１００ｍｇ）の８５〜１１５％の単一作動含量で定義された許容限界を満たしており、従って、これは十分に改良したスプレーが分析されたことを示した。
【０２０６】
実施例５
種々濃度のジアゼパム及び他の成分を用いて下記製剤を製造及び／又は考慮した。いくつかの実施態様において、製剤はラベル当たりの患者の適切な体重当たりの投薬を許容するためものである。他の実施態様において、製剤はジアゼパムの溶解度及び／又は生体利用効率を改善するためのものである。
【０２０７】
【表１８】
2014509655.tif 000020
【０２０８】
【表１９】
2014509655.tif 000021
【０２０９】
【表２０】
2014509655.tif 000022
【０２１０】
【表２１】
2014509655.tif 000023
【０２１１】
【表２２】
2014509655.tif 000024
【０２１２】
【表２３】
2014509655.tif 000025
【０２１３】
【表２４】
2014509655.tif 000026
【０２１４】
【表２５】
2014509655.tif 000027
【０２１５】
【表２６】
2014509655.tif 000028
【０２１６】
【表２７】
2014509655.tif 000029
【０２１７】
【表２８】
2014509655.tif 000030
【０２１８】
【表２９】
2014509655.tif 000031
【０２１９】
【表３０】
2014509655.tif 000032
【０２２０】
【表３１】
2014509655.tif 000033
【０２２１】
【表３２】
2014509655.tif 000034
【０２２２】
【表３３】
2014509655.tif 000035
【０２２３】
【表３４】
2014509655.tif 000036
【０２２４】
実施例６
下記製剤は、製剤内のジアゼパムの溶解度及び／又は濃度を更に改善し、鼻腔内投与のためのジアゼパムの適切な濃度を達成する困難性を立証する目的で調製された。いくつかの実施態様において、製剤は順に配合され、ジアゼパムは最後に添加された。特定の実施態様において、ジアゼパムは視覚的に透明な溶液が提供されるまで添加されなかった。他の実施態様において、ジアゼパムをジエチレングリコールモノエチルエーテルに添加し、少なくとも１０分間超音波処理した後、残りの成分を添加した。
【０２２５】
【表３５】
2014509655.tif 000037
【０２２６】
製剤１８に関するジアゼパム濃度（％ｗｔ／ｗｔ）のＨＰＬＣ分析は、製剤内に８．６６％のジアゼパムを見出した。
【０２２７】
【表３６】
2014509655.tif 000038
【０２２８】
製剤１９に関するジアゼパム濃度（％ｗｔ／ｗｔ）のＨＰＬＣ分析は、製剤内に８．７０％のジアゼパムを見出した。
【０２２９】
【表３７】
2014509655.tif 000039
【０２３０】
製剤２０に関するジアゼパム濃度（％ｗｔ／ｗｔ）のＨＰＬＣ分析は、製剤内に８．９０％のジアゼパムを見出した。
【０２３１】
【表３８】
2014509655.tif 000040
【０２３２】
製剤２１に関するジアゼパム濃度（％ｗｔ／ｗｔ）のＨＰＬＣ分析は、製剤内に９．６
８％のジアゼパムを見出した。
【０２３３】
【表３９】
2014509655.tif 000041
【０２３４】
製剤２２に関するジアゼパム濃度（％ｗｔ／ｗｔ）のＨＰＬＣ分析は、製剤内に９．５５％のジアゼパムを見出した。
【０２３５】
ニート賦形剤（Neat Excipient）内のジアゼパムのＡＰＩ溶解度
【表４０】
2014509655.tif 000042
【０２３６】
製剤工程の要約
前記で挙げられた賦形剤に基いて、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰがジアゼパムに関して最良の溶媒であると立証され、９．７２％のジアゼパムの溶解度を提供した。前記各製剤は、製剤内のＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰのパーセントを次いで増加させることによって調製した。製剤２０を除いて、それぞれの溶媒成分（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ〜水）を順に配合し、ジアゼパム添加前に視覚的に透明な溶液を提供した。製剤２０を除いて、各製剤の溶媒混合物にジアゼパムを添加し、高速下で混合した。この工程は、ＡＰＩ添加後に、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰを使用するＡＰＩ洗浄を必要としない点を除いて、ＧＭＰバッチ製造から適合させた。混合が完了した後、各製剤をＨＰＬＣで分析してジアゼパム濃度を決定した。製剤２０に関して、製剤１９と同じ製剤を使用した。製剤２０に対する工程は、ジアゼパムをＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰにまず添加し、得られたＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰとジアゼパムの混合物を１０分間超音波処理するように変更した。超音波処理後、残りの各溶媒を添加した。製造終了時まで混合を持続した。
【０２３７】
結論
製剤１９を製剤２０と比較した時、ジアゼパム濃度の増加に関して、超音波処理は若干の効果を有し得た。明確に、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰが前記製剤で唯一の
溶解度増進剤である。その濃度を増加させると、製剤内のジアゼパム濃度が増加した。特別な理論に拘ることなく、製剤内のジアゼパム濃度はＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰの中のジアゼパム溶解度により制限されるものと考えられる。前記製剤から得られた最大ジアゼパム濃度は、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）ＨＰ中のジアゼパムの溶解度限界で得られ、これは９．６８％であった。
【０２３８】
実施例７
健常な志願者において、ジアゼパム鼻腔内スプレー（ＤＺＮＳ）の単回２０ｍｇ用量対Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）（ジアゼパム直腸ゲル）の単回２０ｍｇ用量の相対的生体利用効率を決定し、ＤＺＮＳに対する薬物動態線形性を算定するための、非盲検（オープンラベル）、３−期間、交差研究
【０２３９】
研究目的：
・ＤＺＮＳの単回２０ｍｇ鼻腔内（ＩＮ）用量対Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標）ＡｃｕＤｉａｌ（登録商標）（ジアゼパム直腸ゲル）の単回２０ｍｇ直腸用量の相対的生体利用効率（ＢＡ）の算定
・５ｍｇ及び２０ｍｇのＤＺＮＳの薬物動態（ＰＫ）線形性の算定
・ＤＺＮＳの安全性及び耐容性の評価
【０２４０】
研究方法：
これは単一施設、非盲検（オープンラベル）、３−期間、無作為、交差研究であった。それぞれの投薬期間中に、対象はランダムな順で下記治療中の一つを受けるように計画された：
・単回５ｍｇ鼻腔内用量のＤＺＮＳをそれぞれの鼻孔に一回２．５ｍｇスプレー（１００μＬ）で投与した；
・単回２０ｍｇ鼻腔内用量のＤＺＮＳをそれぞれの鼻孔に一回１０ｍｇスプレー（１００μＬ）で投与；又は
・単回２０ｍｇ用量のＤｉａｓｔａｔを直腸に投与した。
男性及び女性の総２４人の健常な志願者が研究に参加した。１４日の最小ウォッシュアウト期間を用量投与間に設けた。
【０２４１】
診断及び選択基準：１８〜５０歳年齢が含まれる；一般に、病歴、身体検査、心電図（ＥＣＧ）及び臨床検査結果により決定される臨床的に重要な異常のない健康状態である；女性の場合、手術による不妊、閉経期又は許容可能な避妊方法を使用している；スクリーニング体重８８〜１１１ｋｇ、又はスクリーニング体重＞１１１ｋｇ、及びボディマス指数（ＢＭＩ）≦３１ｋｇ／ｍ２；尿中薬物試験で陰性である。
【０２４２】
試験製剤：
５ｍｇ鼻腔内用量製剤
【表４１】
2014509655.tif 000043
【０２４３】
２０ｍｇ鼻腔内用量製剤
【表４２】
2014509655.tif 000044
【０２４４】
治療持続期間：３回の１２日投薬期間のそれぞれ中の一日（単回−用量）
【０２４５】
評価基準
効能：相Ｉ研究では効能評価を実施しなかった。ＰＫ分析の要約を示す。
【０２４６】
薬物動態：検証法を使用して、血漿ジアゼパム及びデスメチル−ジアゼパム（ノルジアゼパム）濃度を決定するために血液試料を収集した。用量投与前及び用量投与後５、１０、１５、３０及び４５分、及び１、１．５、２、４、６、９、１２、２４、４８、９６、１４４、１９２及び２４０時間に血液試料を採取した（それぞれの３つの投薬期間中に１９個試料）。
【０２４７】
安全性：安全性パラメーターには、治療−救急有害事例（ＴＥＡＥｓ）、臨床試験評価、バイタルサイン、パルスオキシメトリ測定、身体検査、１２リードＥＣＧ、鼻及び咽頭刺激／炎症算定、対象覚醒度観察及びコロンビア−自殺重大度評価スケール（Ｃ−ＳＳＲＳ）が含まれた。
【０２４８】
統計的方法：
３つの分析集団が利用された：全ての無作為集団を、治療に対してランダムに配分した全ての対象で構成した。安全性集団を、一つ以上の研究薬物用量を摂取する対象で構成し
た。治療を受け、比較ＢＡ又は用量比例算定のためのノンコンパートメントＰＫパラメーターの推定を可能にする適切な濃度時間データを有する全対象で、ＰＫ集団を構成した。
【０２４９】
安全性集団を、研究薬物投与のプレゼンテーション、研究薬物漏出観察、ＡＥ、臨床試験パラメーター、バイタルサイン、パルスオキシメトリ測定、１２リードＥＣＧ、鼻及び咽頭刺激／炎症算定、対象覚醒度観察及びＣ−ＳＳＲＳに用いた。ＰＫ集団に対して提示されたＰＫデータを除き、すべての無作為集団をすべての他のプレゼンテーション（提示）及びディスプレイ（表示）に用いた。
【０２５０】
体質（disposition）、人口統計学（demographics）及び安全性の分析
各測定及び時点に関して標準記述統計が次の通り提供された：
−数値変数：観察された数値の個数（ｎ）、平均、標準偏差（ＳＤ）、中間値、最小値及び最大値
−カテゴリー変数：カテゴリー変数の各水準での利用可能な結果数（カウント）並びに研究集団のパーセント
【０２５１】
適切な場合、基準値からの変化の概要もまた提供し分析した。
【０２５２】
体質の概要は、研究を完了し、各集団で投薬された対象；そして、中断理由により研究から中断された対象の数及びパーセントを含んだ。人口統計学的及び基本特定（年齢、性別、人種、民族、慎重、体重及びＢＭＩ）を、標準記述統計を用いて、治療群により要約した。
【０２５３】
併用薬及びプロトコル偏差とともに研究薬物投与及び漏出観察結果を列挙した。
【０２５４】
薬物動態分析
各治療に対して記述統計（Ｎ、平均、ＳＤ、変動係数［ＣＶ％］、中間、最小及び最大）を使用して、血漿ジアゼパム及びノルジアゼパム濃度を要約した。血漿試料からノンコンパートメント方法により下記ＰＫパラメーターを推定した：観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大濃度時間（Ｔｍａｘ）、リニアアップ−ログダウン台形公式を用いて計算された投薬後０時間から２４時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）、リニアアップ−ログダウン台形公式を用いて０時間から測定可能な最終血漿濃度時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、０時間から無限大まで外挿された血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）、測定可能な最終濃度を越えて外挿されたＡＵＣパーセント（ＡＵＣｅｘｔ）、ログ濃度対時間プロファイルの線形回帰（linear regression）により推定された最終相速度定数（λｚ）、最終相半減期（ｔ１／２）、見かけ分布容積、最終相（Ｖｚ／Ｆ）、見かけ全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、及び代謝産物対元の割合。導き出された血漿ＰＫ記述統計を治療群別に表に作成し、ＰＫパラメーターに対して提示された要約統計には算術平均及び幾何平均、ＣＶ％、算術平均のＳＤ、中間、最小、最大及びＮが含まれた。
【０２５５】
元データ及びデータの自然対数を用いる分類変数（classification variable）として、シークエンス、シークエンス内の対象、治療、及び期間に伴う分散分析（ＡＮＯＶＡ）、を用いて、相対的ＢＡ成分に関する試験及び参照製剤に対するジアゼパムに関するＰＫパラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆの比較を実行した。対数変換したデータ及び２つの片側検定手順を使用して、治療割合（試験対参照）の双方のパラメーターに関して信頼区間（ＣＩ）（９０％）を構成した。対数変換したデータに対するポイント推定値及びＣＩを、元のスケールに対する下記累乗法（following exponentiation）によって提示した。
【０２５６】
５ｍｇＤＺＮＳ用量と２０ｍｇＤＺＮＳ用量との間の用量比例を用量−標準化されたＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４及びＡＵＣｉｎｆ結果により、そして２つ用量間で計算されたＣＬ／Ｆ値の比較により算定した。
【０２５７】
既にＤＺＮＳ研究に見られた結果によって、２つの片側検定手順を使用した相対的ＢＡのサブセット分析を、Ｄｉａｓｔａｔ投与後、良好なＢＡを有する対象のみを用い、Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象（観察される場合に）を除いて実行されるように計画した。
【０２５８】
安全性分析
全体の概要における治療群別、器官別大分類（system organ class）及び基本語（preferred term；ＰＴ）別、ＰＴ別、強度別、及び研究薬物に対する関連性別に、有害事例を要約した。観察平均並びに投与前のバイタルサイン及びパルスオキシメトリ測定値からの平均変化の双方を、治療群及び時点別に要約した。鼻及び／又は咽頭刺激／炎症を有する対象又は不快感を報告した対象の数及びパーセントを、治療群及び時点別に要約した。各４つ覚醒度水準（機敏、眠い、覚醒できる水面状態、覚醒できない水面状態）を有する対象の数及びパーセントを、治療群及び時点別に要約した。試験パラメーター、１２リードＥＣＧの解析、異常な身体検査結果、及びどんな陽性Ｃ−ＳＳＲＳ発見も載せた。
【０２５９】
人口統計学及び体質結果：
研究において全２４人の対象を無作為に抽出し、２０人の対象がすべての３つ研究期間を終えた。４人の中断した対象のうち２人は同意を撤回しており、残りの２人はプロトコル不履行によって中断した。全２２人の対象が５ｍｇＤＺＮＳを受け、２３人の対象が２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの双方を受けた。
【０２６０】
無作為に抽出した２４人の対象のうち２０人（８３％）が男性であり、４人（１７％）が女性であった。平均（ＳＤ）年齢は３４．０（６．７７）歳、年齢範囲は２１〜４６歳であった。対象のわずかに半分以上が白人（Ｎ＝１３；５４％）であり；残りの対象は黒人又はアフリカ系アメリカ人（Ｎ＝８；３３％）及びアメリカインディアン又はアラスカ原住民（Ｎ＝３；１３％）であった。また、ヒスパニック又はラテン系民族でない対象（Ｎ＝１０；４２％）に比べ、対象のわずかに半分以上はヒスパニック又はラテン系民族（Ｎ＝１４；５８％）であった。対象のＢＭＩは２６〜４３ｋｇ／ｍ２（平均［ＳＤ］：３１．２［３．６３］）範囲であった。
【０２６１】
薬物動態結果：
血漿濃度データ−ジアゼパム
２０ｍｇのＤｉａｓｔａｔの投薬を受けた後、３人の対象がジアゼパムの低いＢＡ（良好なＢＡを有する対象で観察された平均Ｃｍａｘの＜１／１０）を有したが、ＤＺＮＳの双方用量の投薬を受けた後にはそうでなかった。Ｄｉａｓｔａｔ投与後５、１５、３０、４５及び６０分で研究薬物漏出を算定し、７人の対象から一部漏出が認められた；但し低いＢＡを有する３人の対象のみ、より早い５分時点に漏出が認められた。従って、大部分のＰＫプレゼンテーションは、全体のＰＫ集団（任意の対象を排除せず）及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔを投与した後、低いＢＡを有する対象を除いたＰＫ集団の双方に対するものである。２０ｍｇＤｉａｓｔａｔを投与した後、低いＢＡを有する対象を除いたＰＫ集団のサブセットは、２０ｍｇＤＺＮＳ治療群と比較するのに最も有効な対象群であるとみなされており、本研究においてプレゼンテーションの焦点である。
【０２６２】
各治療剤の投与後、ジアゼパムは速かに吸収され（Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象の包含可否を問わず）、投薬後１〜１．５時間で平均ピーク血漿濃度となった。最高平均（±ＳＤ）血漿濃度は５ｍｇＤＺＮＳの場合、１．００時間に９６．３±２７
．７ｎｇ／ｍＬであり、２０ｍｇＤＺＮＳの場合、１．００時間に３５０±１０３ｎｇ／ｍＬであり、参照製品（Ｄｉａｓｔａｔ）の場合、１．５０時間に３５２±９２．９ｎｇ／ｍＬであった（Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象は除外）。ピーク後に、濃度は投薬後、約２４〜４８時間に始まる長い最終相を伴い、二相挙動で衰退した。また、対象の〜５０％で、観察された４８時間ジアゼパム濃度は、治療剤にかかわらず２４時間濃度より若干高いことも興味深い。
【０２６３】
血漿濃度データ−ノルジアゼパム
ノルジアゼパムは投薬期間２及び３で投薬前にしばしば測定可能であり、各治療剤の投薬後２４０時間にほとんど常に測定可能であった。このような結果は、この対象群でジアゼパムの特に長い半減期によって治療の間の実質的な蓄積を示した。従って、事前にジアゼパム投与のない治療の間の比較を可能にするために、示された結果は投薬期間１に対するものである。これらの結果は、ノルジアゼパム濃度が時間の経過によって非常にゆっくりと蓄積され、平均ピーク血漿濃度が投薬後９６〜１４４時間で発生したことを示した。最高平均（±ＳＤ）血漿濃度は、５ｍｇＤＺＮＳの場合、１４４時間に９．９±３．１ｎｇ／ｍＬであり、２０ｍｇＤＺＮＳの場合、９６時間に３７．３±１３．０ｎｇ／ｍＬであり、２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの場合、９６時間に３５．５±１４．５ｎｇ／ｍＬであった（Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡ有する対象を除外）。２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの投与後、低いＢＡを有する対象を除いて、投薬期間１（投薬期間２に対する投与前試料を包含）に対する３３６時間にわたる平均血漿ノルジアゼパム濃度−時間データプロファイルは似ており、これはジアゼパムのノルジアゼパムへの代謝に投与経路の差が無いことを示す。
【０２６４】
ノンコンパートメントＰＫパラメーター−ジアゼパム
ジアゼパムに対するノンコンパートメントＰＫパラメーターの要約を表１８に示した。中間Ｔｍａｘ値は平均Ｔｍａｘ値と類似していた（５ｍｇ及び２０ｍｇＤＺＮＳの双方の投与後１．０時間、及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの投与後１．２５時間［低いＢＡを有する対象を除外］）。
【０２６５】
ジアゼパムに対して推定された半減期値は、全ての治療後に長く可変的であった。半減期範囲は４４．５〜２４３時間（５ｍｇＤＺＮＳ）、４８．１〜２２１時間（２０ｍｇＤＺＮＳ）、及び４３．８〜２３４時間（２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療）（低いＢＡを有する対象を除外）であった。対象間の可変性がかなり高い（５２〜５７％ＣＶ）にもかかわらず、対象内の可変性は遥かに低いことを示した。即ち、対象内のＰＫ値は一般に３つの治療群にわたって一貫性があった。
【０２６６】
ジアゼパムの長い半減期のために、ＡＵＣｉｎｆの計算において、相当量のＡＵＣが、後部に外挿された。消失率（ＣＬ／Ｆ）値は治療間で類似していた。Ｖｚ／Ｆ値は大きく、治療間で類似していた。
【０２６７】
表１８：ジアゼパムに関するノンコンパートメントＰＫパラメーターの要約：ＰＫ集団（Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象を除外）
【表４３】
2014509655.tif 000045
【０２６８】
ノンコンパートメントＰＫパラメーター−ノルジアゼパム
長く観察される半減期及びそれぞれの後続の２週研究期間中に続いた蓄積によって、ノルジアゼパムノンコンパートメントＰＫパラメーターは、投薬期間１結果を用いてのみ確実に推定できた。投薬期間１の間、ノルジアゼパムに対するノンコンパートメントＰＫパラメーターの要約を表１９に示した。Ｃｍａｘ結果は、治療剤にかかわらずノルジアゼパムの最大濃度がジアゼパムの約１／１０であったことを示す。中間Ｔｍａｘ値は５ｍｇＤＺＮＳ後に１４４時間であり、２０ｍｇＤＺＮＳ後に９６時間であり、２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ後に１２０時間であった（低いＢＡを有する対象を除外）。半減期推定値はきわめて長かった。ノルジアゼパムに対する長い半減期の結果として、相当量のパーセントのＡＵＣが外挿されて非常に高いＡＵＣｉｎｆ値に達した。
【０２６９】
表１９：投薬期間１の間、ノルジアゼパムに関するノンコンパートメントＰＫパラメーターの要約：ＰＫ集団（Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象を除外）
【表４４】
2014509655.tif 000046
【０２７０】
全体として、結果はＩＮ及び直腸投与との間に、ノルジアゼパムの形成に対して投与経
路の差は無いことを示す。
【０２７１】
比較ＢＡ分析
前で提示した通り（血漿濃度データ−ジアゼパム）、３人の対象は２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの投与後に非常に低い血漿ジアゼパム濃度を示したので、２つの片側検定手順を使用した相対的ＢＡのサブセット分析は、完全なＰＫ集団に加えて、良好なＢＡを示す対象を用いて実行された。Ｄｉａｓｔａｔ投与後、低いＢＡを有する対象の除外は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ値分布の検討に基づいた。
【０２７２】
Ｄｉａｓｔａｔの投与後、低いＢＡを有する３人の対象を分析に含める場合、試験製剤はＣｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣｌａｓｔ及びＡＵＣｉｎｆに関して１００％を超過する割合を有し、割合に関する９０％ＣＩは８０％〜１２５％許容区間の外側にある。この結果は、割合だけでなくデータの分布における３人の異常値（outlier）の影響のためのようである。反面、Ｄｉａｓｔａｔの投与後、低いＢＡを有する３人の対象を分析から除外した場合、９０％ＣＩはＣｍａｘ（８５．３０、１１３．６４）及びＡＵＣ０−２４（８０．２３、９７．７２）に対して、８０〜１２５％許容区間内にあり、ＡＵＣｌａｓｔ（７５．４４、９４．４２）及びＡＵＣｉｎｆ（７５．３４、９１．６８）に対してわずかに外側にある。
【０２７３】
用量比例分析
対象及び治療全体にわたって４４．５〜２４３時間範囲のジアゼパムの観察された長い半減期によって、特に長いジアゼパム半減期を示す対象、即ち、８０〜１００時間を超過する対象に対してジアゼパムの一部キャリー・オーバー（carry-over）があった。このようなキャリー・オーバーは５ｍｇのＤＺＮＳ治療が２０ｍｇのＤＺＮＳ又は２０ｍｇのＤｉａｓｔａｔ治療に続いた場合に、最も重要であった。従って、対象に対する平均最終相速度定数値を用いて、それぞれの対象における経時的な測定濃度から、前の用量からの残留ジアゼパムを減算することによって、用量比例算定に対するデータを補正することが必要であった。
【０２７４】
２つの片側検定結果は、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣｉｎｆ及びＣＬ／Ｆに対する９０％ＣＩが、すべて８０〜１２５％標準同等性区間内にあることを示し、これは５ｍｇＤＺＮＳ治療が２０ｍｇＤＺＮＳ治療に対して用量比例性を示すことを表わす。
【０２７５】
安全性結果：
２１人の対象（９６％）、２３人の対象（１００％）及び１７人の対象（７４％）がそれぞれ５ｍｇＤＺＮＳ、２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群で少なくとも一つのＴＥＡＥを報告しており、各治療群で同じ数及びパーセントの対象が少なくとも一つの治療−関連ＴＥＡＥを報告した。全てのＴＥＡＥは強度が軽いか、中程度であった。中断に至るＳＡＥ及びＴＥＡＥはなかった。
【０２７６】
大部分のＴＥＡＥは３つ器官別大分類：眼障害；神経系障害；又は呼吸器官、胸部及び縦隔障害中の一つの異常を反映した。最も一般的なＴＥＡＥは、２つＩＮ用量群（５ｍｇ及び２０ｍｇＤＺＮＳ治療群でそれぞれ８２％及び７８％の対象）でほぼ同一に報告された流涙の増加であり、２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群でそのような対象がなかったことと比較される。このＴＥＡＥは典型的に投薬直ちに又は数分以内に発生しており、常に軽度であり、そして短い持続期間（≦３時間）であった。２番目に最も一般的なＴＥＡＥは嗜眠症であった。嗜眠症は用量−関連があるようにみえた；２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群で類似の頻度で報告されており（それぞれ５２％及び６１％発生率）、５ｍｇＤＺＮＳ治療群においてこのＴＥＡＥを２３％の対象で報告されたことと比較される。その他一般的なＴＥＡＥ（鼻水、鼻炎症、鼻づまり及び鼻不快感）は恐らく局所
効果を反映し、或いは、５ｍｇＤＺＮＳ治療群の５％と比較して、２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群で類似の頻度で報告される［それぞれ１７％及び２２％］、用量と相関があるものとみられる全身性ＴＥＡＥ（即ち、目まい）であった。
【０２７７】
身体検査、臨床試験評価又はＥＣＧの結果に基づく研究実行中に、対象集団において他の安全性パラメーターにおける臨床的に有意な観察結果又は変化は確認されなかった。陽性Ｃ−ＳＳＲＳは発見されなかった。
【０２７８】
３つ治療群のいずれにおいても投薬後にパルスオキシメトリ測定、ＨＲ、呼吸数又は体温において臨床的に有意な変化はなかった。また、５ｍｇＤＺＮＳ又は２０ｍｇＤＺＮＳによるＩＮ投薬後、ＳＢＰ、ＤＢＰ又はＨＲにおいて臨床的に有意な変化はなかった。しかし、２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの直腸投与後、ＳＢＰ及びＤＢＰ（但しＨＲはない）は、それぞれ投薬後１５及び３０分時点に平均約１５〜１７ｍｍＨｇほど低下しており、その次の算定時点である投与後１時間に、投与前の値に回復した。このようなパターンは、Ｄｉａｓｔａｔの投与後、低いＢＡを有する３人の対象でも観察された。２０ｍｇＤｉａｓｔａｔの投薬後にこのような血圧降下は、通常、症状と関連しなかった。
【０２７９】
鼻及び咽頭刺激／炎症算定に関して、鼻の兆候又は症状、通常鼻の発赤、充血又は鼻水の兆候は、投与後、０．５時間で５ｍｇＤＺＮＳ治療群において最も頻繁にみられ（２３人の対象中７人［３２％］）、投与後１時間で２０ｍｇＤＺＮＳ治療群において最も頻繁にみられた（２３人の対象中１０人［４８％］）。鼻の兆候及び症状は、大部分の対象に関して、投与後８時間目に解消された（５ｍｇＤＺＮＳ治療群で０人の対象、及び２０ｍｇＤＺＮＳ治療群で２３人の対象中３人［１３％］が報告される）。このような頻度は、投与前のパーセントと類似するか、それ未満であった。同様に、投与後２４時間に鼻腔内の兆候又は症状を示した対象のパーセントは、投与前の結果と類似するか、それ未満であった（５ｍｇＤＺＮＳ治療群で２２人の対象中１人［５％］、及び２０ｍｇＤＺＮＳ治療群で２３人の対象中１人［４％］）。咽頭兆候又は症状はより一般的でなかった；これらは任意の時点で、どのＤＺＮＳ治療群においても２３人の対象中２人（９％）を超えるとは報告されなかった。投与後２４時間で咽頭兆候又は症状を示した対象はなかった。
【０２８０】
対象覚醒度観察に関して、２０ｍｇＤＺＮＳ（３５〜８７％）及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ（４４〜９６％）治療群と比較して、５ｍｇＤＺＮＳ治療群（８２〜１００％）において、投与後最大４時間のより多くの投与後時点で、より多くの対象者が覚醒していた。すべての３つ治療後に、覚醒している対象が最も少ない時点は、投与後１時間（それぞれ、３つ治療群で対象の８２％、３５％及び４４％）であった。投与後１時間で、覚醒していない対象は、彼らがそれぞれのＤＺＮＳ用量を与えられた場合（それぞれ、５ｍｇＤＺＮＳ、２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群で１８％、３９％及び１３％）、主として眠い状態であった；但し彼らが２０ｍｇＤｉａｓｔａｔを与えられた場合、覚醒していない対象は主に睡眠状態であり、但し覚醒し得るものであった（それぞれ、５ｍｇＤＺＮＳ、２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群で０、２６％及び４４％）。２０ｍｇＤＺＮＳ治療群で投与後４時間（７０％が覚醒状態）を除いては、投与後２時間まで３つすべての治療群で≧７５％の対象が覚醒状態であった。投薬後４時間で、５ｍｇＤＺＮＳ、２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ治療群において、それぞれ５％、２２％及び４％の対象が眠い状態であり、各治療群の０、９％及び４％の対象が睡眠状態であり但し覚醒し得るものであった。全ての対象は投与後２４時間で覚醒状態であり、研究の間、任意の時間で、睡眠状態であるが但し覚醒しないものとして確認された対象はなかった。
【０２８１】
結論：
薬物動態
・本研究の結果は、ＩＮ  ２０ｍｇＤＺＮＳ用量からのジアゼパムの吸収速度及び程度により立証されるように、ＢＡが直腸から投与された２０ｍｇＤｉａｓｔａｔのＢＡと同等であることを示した。
・５ｍｇ及び２０ｍｇＤＺＮＳのＩＮジアゼパム用量のＰＫは、Ｃｍａｘ及びＡＵＣに対して比例した。
・ＩＮ対直腸投与後、ジアゼパムのノルジアゼパムへの代謝において投与経路差は観察されなかった。
【０２８２】
安全性
・予想された通り、全ての用量及び製剤（５ｍｇ及び２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ）が安全性プロファイルと良好に容認された。
・Ｄｉａｓｔａｔ投与と比較して、ＤＺＮＳ投与後に、さらに局所的で、一時的で、常に軽い鼻／咽頭ＴＥＡＥ及びその他有害な鼻／咽頭結果がより頻繁に観察された点を除いては、試験製品（５ｍｇ及び２０ｍｇＤＺＮＳ）の安全性プロファイルは参照製品（Ｄｉａｓｔａｔ）と類似していた。また、全身ＴＥＡＥ、例えば、嗜眠症及び目まい、及び覚醒度減少の観察結果は、５ｍｇＤＺＮＳ投与と比較して、２つの２０ｍｇ用量製剤（２０ｍｇＤＺＮＳ及び２０ｍｇＤｉａｓｔａｔ）の投与後に、より一般的であった。
【０２８３】
実施例８
ウサギにおける鼻腔内２．５％ジアゼパム製剤（下記）のＧＬＰ毒性研究を遂行した。
【０２８４】
２．５％鼻腔内用量製剤
【表４５】
2014509655.tif 000047
【０２８５】
ウサギは、２６週間、毎週３回５０μＬ用量の製剤の鼻腔内投与に耐え、約１．２５ｍｇのジアゼパム／用量が送達された。これは最大可能な用量体積であると考えられており、これは患者が勧められた治療用量で受けるものとほぼ同じ表面積当たりの体積をウサギが受けたことを意味した。慢性投与の唯一の影響は、鼻腔及び副鼻腔内の投与部位で最小限の局所刺激であり、これは投薬を中断したとき解消された。
【０２８６】
前述したことは本発明を説明するためのものであり、これらを制限するものとは解釈されない。本発明は、以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の等価なものも本発明内に含まれる。本明細書で引用された全ての公開文献、特許出願、特許、特許公開及びその他の参考文献は、参考文献が提示した文章及び／又は段落と関連した教示にお関して、その全体内容が援用によって本明細書に含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０２８７】
【特許文献１】米国特許第４，５０１，７２９号明細書
【特許文献２】国際特許公開第２００５／０２３３３５号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，３２５，４７５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４１０，０４６号明細書
【特許文献５】米国特許第６，７１５，４８５号明細書
【特許文献６】米国特許第６，９４８，４９２号明細書
【特許文献７】米国特許第６，２４４，５７３号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２３４，４５９号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２４４，５７３号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１１３，０７８号明細書
【特許文献１１】米国特許第６，６６９，１７６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，７２４，９６５号明細書
【特許文献１３】米国特許公開第２００４／０１１２３７８Ａ１号明細書
【特許文献１４】米国特許公開第２００４／０１１２３７９Ａ１号明細書
【特許文献１５】米国特許公開第２００４／０１４９２８９Ａ１号明細書
【特許文献１６】米国特許公開第２００４／０１１２３８０Ａ１号明細書
【特許文献１７】米国特許公開第２００４／０１８２３８８Ａ１号明細書
【特許文献１８】米国特許公開第２００５／００２８８１２Ａ１号明細書
【特許文献１９】米国特許公開第２００５／０２３５９９２Ａ１号明細書
【特許文献２０】米国特許公開第２００５／００７２４３０Ａ１号明細書
【特許文献２１】米国特許公開第２００５／００６１３２４Ａ１号明細書
【非特許文献】
【０２８８】
【非特許文献１】In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976) (emphasis in the original)； MPEP § 2111.03.
【非特許文献２】The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000)
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図２Ｌ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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