(57)【要約】  半固形担体製剤中に分散された有効成分を含有する１つまたはそれ以上の固形粒子を含む、経口投与のための二相性薬学的組成物。その固形粒子はｐＨ誘発性薬剤放出特性を有する被覆を含み、またその半固形担体製剤は、被覆の有効成分放出特性が誘発されるｐＨとは異なるｐＨで製剤化される。また、上記開示の二相性薬学的組成物と、柔軟なラミネートシートから形成される調剤パウチとを含む、その二相性薬学的組成物の送達のための送達システムも開示される。さらに、柔軟な調剤パウチ中に二相性薬学的組成物を充填することを含む二相式薬剤送達システムを製造するための手順が開示され、患者が口腔内に直接そのパッケージの内容物を搾り投与することを可能にする。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための薬学的組成物であって、
ヒドロゲル総重量に対し少なくとも２０重量％の水分量を有する半固形ヒドロゲルと、
前記ヒドロゲル中に分散された、有効成分を含有する被覆された複数の粒子であって、前記粒子の被覆が特定のｐＨ範囲にさらされることにより崩壊または分解し、その結果前記有効成分が放出される、前記複数の粒子とを有し、
前記粒子から前記ヒドロゲル中への前記有効成分の放出を防ぐために、前記ヒドロゲルは、前記粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するｐＨとは十分に異なるｐＨを有するものである、薬学的組成物。
【請求項２】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルのｐＨが、前記粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するｐＨと少なくとも２．０異なるものである、薬学的組成物。
【請求項３】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルのｐＨが、前記粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するｐＨと少なくとも３．０異なるものである、薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルが、１：２．５〜２．５：１の弾性係数対粘性係数比を有する粘弾性ゲルである、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記粒子上の被覆が部分的にイオン性のポリマーを有する、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項５記載の薬学的組成物において、前記部分的にイオン性のポリマーがカチオン性ポリマーである、薬学的組成物。
【請求項７】
請求項５記載の薬学的組成物において、前記部分的にイオン性のポリマーがアニオン性ポリマーである、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の薬学的組成物において、前記粒子上の被覆が腸溶性の被覆である、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルが緩衝系を有する、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９記載の薬学的組成物において、前記緩衝系が前記ヒドロゲルのｐＨをｐＨ約５またはそれ以下に維持する、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９記載の薬学的組成物において、前記緩衝系が前記ヒドロゲルのｐＨをｐＨ約５．５〜８に維持する、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルが、前記ヒドロゲル組成物の総重量に対し約２５〜約９０重量％の水分量を有する、薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記粒子上の被覆が水に不可溶性であり、またはわずかにのみ可溶性である、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の薬学的組成物において、前記ヒドロゲルが、前記被覆された粒子の有効成分と同一でも異なってもよい少なくとも１つの有効成分を有する、薬学的組成物。
【請求項１５】
二相性薬学的組成物の経口投与のための送達システムであって、
ヒドロゲル総重量に対し少なくとも２０重量％の水分量を有する半固形ヒドロゲル、及び
前記ヒドロゲル中に分散された、有効成分を含有する被覆された複数の粒子であって、前記粒子の被覆が特定のｐＨ範囲にさらされることにより崩壊または分解し、その結果前記有効成分が放出される、前記複数の粒子
を有する薬学的組成物と、
柔軟なラミネートシートから形成される調剤パウチとを有し、
前記粒子の被覆の崩壊または分解及び前記有効成分の放出を誘発するために、前記薬学的組成物が外部刺激にさらされることを必要とするように、前記ヒドロゲルは、前記粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するｐＨとは十分に異なるｐＨを有するものである、送達システム。
【請求項１６】
請求項１４記載の送達システムにおいて、前記ヒドロゲルが、１：２．５〜２．５：１の弾性係数対粘性係数比を有する粘弾性ゲルである、送達システム。
【請求項１７】
請求項１５記載の送達システムにおいて、前記ヒドロゲルのｐＨが、前記粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するｐＨと少なくとも２．０異なるものである、送達システム。
【請求項１８】
請求項１６記載の送達システムにおいて、前記粒子上の被覆が部分的にイオン性のポリマーを有する、送達システム。
【請求項１９】
請求項１６記載の送達システムにおいて、前記粒子上の被覆が腸溶性の被覆である、送達システム。
【請求項２０】
請求項１５記載の送達システムにおいて、前記調剤パウチがスティック包装である、送達システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬剤送達システム、及び、特に、ゲル中に分散した粒子の形式をとる薬物送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
固形経口薬剤投薬は、丸剤、顆粒剤、散剤、及びストリップ剤の形で、一般に投与される。しかしながら、患者の中には、特に小児科及び老年の患者には、多くの様式の従来の固形剤形を飲み込むまたは噛むことに、困難を有する人がいる。
【０００３】
一つの選択肢としては、液体の充填剤を含有するソフトカプセル剤形の使用がある。ソフトカプセルに使用されうるカプセル充填組成物においては、有効成分が溶剤に可溶化されていなければいけない。また、その充填組成物は、有効成分と比較して不活性であると同時に、カプセル材料と化学的に適合していなければならない。さらに、有効成分の生物活性が製剤中において維持されなければならない。その結果、適切なソフトカプセル剤形を開発するにあたり重要な開発上の課題がある。
【０００４】
別の一選択肢としては、半固形薬剤製剤の製剤化がある。そのような製剤の一例が、活性のある薬剤を含有する水溶性ゲルを使用するＷＯ９９／６２４９８に開示されている。その製剤は、十分に粘着性があるためこぼれにくいが、それでもなお管から搾り出されることができる。そのような半固形薬剤製剤の別の一例が、米国特許６，１０２，２５４号に開示されている。
【０００５】
取り組む必要のある別の一問題は、多くの薬剤の潜在的に不快な味である。その結果、患者コンプライアンスを確保するため、そのような薬剤の味マスキングをする必要がしばしばある。薬剤投与の新しい形態における課題は、患者コンプライアンスを高めること、及び経口薬剤の治療効果を高めることである。
【０００６】
ゆえに、患者コンプライアンスを高め、増強された治療効果を提供し、また上記の及び健康利益を越えたさらなる快を潜在的に提供する特性を示す送達システムへの需要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、半固形ヒドロゲル担体製剤中に分散された有効成分を含有する１つまたはそれ以上の固形粒子を有する、経口投与のための二相性薬学的組成物を対象とする。その固形粒子はｐＨ誘発性薬剤放出特性を有する被覆を含み、またその半固形担体製剤は、被覆の有効成分放出特性が誘発されるｐＨとは異なるｐＨで製剤化される。
【０００８】
本発明は、二相性薬学的組成物の送達のための送達システムをも対象とする。その送達システムは、上記開示の二相性薬学的組成物と、柔軟なラミネートシートから形成される調剤パウチとを含む。
【０００９】
別の一局面においては、本発明は、本発明の送達システムを製造するための手順に関する。その手順は、二相性薬学的組成物を柔軟な調剤パウチに詰める工程を含み、患者が口腔内に直接そのパッケージの内容物を搾り投与することを可能にする。
【００１０】
本発明はゆえに、患者コンプライアンスを改善させる、経口薬学的組成物の新しい送達方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明に則った二相性薬学的組成物の一例を描写する。
【図２】図２は、本発明の二相性薬学的組成物のための、送達システムのための調剤パウチを描写する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
説明のため、本発明の仕組みが、その様々な代表的な実施形態に言及することにより開示される。本明細書においては本発明のいくらかの実施形態がとくに開示されるが、当業者は、他の装置及び方法においても同じ仕組みを同様に適用しまた用いることができることを容易に認識するであろう。本発明の開示実施形態を詳細に説明する前に、発明はその適用において、示されるいかなる特定の実施形態の詳細にも限定されないことが理解されるべきである。本明細書において用いられる用語は、限定することではなく開示することが目的である。さらに、本明細書において一定の順序で提示されるいくらかの工程に言及しながらいくらかの方法が開示されるが、多くの場合、これらの工程は当業者によって理解されるようにいかなる順序で行われても良く、またその方法は本明細書で開示される工程の特定の段取りに限定されない。
【００１３】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別に規定しない限り、複数形の参照物を含むことに留意されなければならない。さらに、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ 」、及び「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ」は、本明細書において互換的に用いられうる。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、及び「ｈａｖｉｎｇ」が互換的に用いられうることもまた留意されなければならない。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「経口送達」は、口を通して飲み込むことによる摂取を意味する。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「二相式または二相性薬学的組成物」は、固形相と半固形相とからなる異質のマクロなシステムを意味する。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「半固形」は、自重を支えまた形状を保持することができるという点で固体とのいくつかの類似性をも有しながら、それ自身に圧力を加えている物に形状を一致させることまたは圧力下で流れることができることなど、いくつかの液体の特性を有する、物理状態を意味する。
【００１７】
本発明は、半固形相とその半固形相中に分散された固形相とを含む、二相式薬学的組成物を提供する。その固形相は、１つまたはそれ以上の薬剤物質を含む。本発明は、快適な味感覚をなおも維持しながら、薬学的組成物を摂取困難にすることなく、組成物中の有効成分量を有意に変化させる能力を提供することにより、薬学的組成物の目的に合った用量及び強度の生産を可能にする。
【００１８】
代表的な二相式（「二相性」）薬学的組成物１０が、図１に描写される。薬物組成物１０は、中に分散された複数の固形粒子１４を含む半固形担体材料１２を含む。固形粒子１４は少なくとも、有効成分１６と、有効成分１６上に位置する被覆１８とを含有する。
【００１９】
薬学的組成物１０において有効成分１６の量を変化させるために、半固形担体１２中の固形粒子１４の大きさ及び／または量を変化させることが可能である。このようにして、特定の薬学的組成物によって送達される用量を、望ましいに水準に容易に合わせることができる。
【００２０】
一局面においては、本発明は１つまたはそれ以上の経口投与のための固形有効成分を供給する。有効成分には、例えば、経口投与に適した、処方薬、ＯＴＣ薬、または実験薬などの薬剤、栄養補助食品及び栄養補助サプリメント、並びに他の健康サプリメントが含まれうる。被投与者または患者には、例えば、小児、大人及び／または老年の者が含まれうる。固形有効成分は、一般に、ＡＴＣ分類システム（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）に分類される、活性のある薬剤を含む。
【００２１】
有効成分は被覆されることで、粒子を形成し、また有効成分と半固形担体の間に物理的バリアを提供する。そのようなバリアを用いることによって、有効成分を含有する固形粒子の水及び水含有システムにおける可溶性を制御することができる。好ましい有効成分含有固形粒子は、有効成分が半固形担体中に溶解することを防止するため、水にわずかに可溶または実質的に不可溶である。
【００２２】
有効成分含有固形粒子の少なくとも１つの被覆は、一定のｐＨでまたは一定のｐＨ範囲内において崩壊または分解するように設計されている。被覆の崩壊または分解は、被覆がさらされる環境の一定のｐＨによって誘発される。そのような被覆は、「ｐＨ誘発性被覆」と呼ばれる。それぞれの被覆は従って、被覆の崩壊または分解が誘発される特定のｐＨまたはｐＨ範囲を有することになる。そのｐＨ誘発性被覆は、有効成分上の唯一の被覆であるかもしれないし、または固形粒子を形成するために１つまたはそれ以上の他の被覆に加えて追加されるかもしれない。ｐＨ誘発性被覆が有効成分上の唯一の被覆である場合、必要に応じて物理的バリア被覆、及び、特定のｐＨでまたは特定のｐＨ範囲内で崩壊または分解が誘発されるｐＨ依存性被覆の両方として機能しうる。
【００２３】
いくらかの実施形態においては、有効成分は、ポリマーのイオン化の結果生じるｐＨ誘発性薬剤放出特性を有する官能化ポリマーで被覆されている。そのような被覆システムで被覆された有効成分は、そのポリマーのｐＫａまたはｐＫｂ値によって特徴づけられる、被覆材料の破損を起こすｐＨに依存的に、被覆された材料を放出する。ｐＨ感応性ポリマーは、ポリマー骨格上に固定された、ある程度の酸性または塩基性官能基を含有する。その官能基は、適当なｐＨ及び水性媒質中のイオン強度の変化に反応してプロトンを受容または放出する。ポリマー被覆のネットワーク間隙率は、静電反発に因り変化する。
【００２４】
カルボン酸、スルホン酸、または他の酸性基を含有するイオン性ポリマー被覆は、ｐＨ変動の結果、動的及び平衡の膨潤挙動、ネットワーク構造、透過性、並びに機械的強度に変化を示す。その結果、そのような材料を含有する被覆の崩壊は、被覆がさらされる外部ｐＨを変化させることにより影響を受けうる。反対に、アミンなどの塩基性ペンダント基を含有する被覆ポリマーは、低ｐＨでイオン化し静電反発を示し、また従って酸性ペンダント基を含有するポリマーとは異なるｐＨで誘発されうる。
【００２５】
ｐＨ依存性被覆ポリマーはｐＨ誘発性被覆の下位分類であり、２つの主な部類に分類されうる。カチオン性ポリマー及びアニオン性ポリマーである。カチオン性被覆は胃などの低ｐＨ環境において膨潤し有効成分を放出するのに対し、アニオン性被覆は中性環境において膨潤し有効成分を放出する。ｐＨ依存性被覆、及びｐＨ依存性被覆を適用するための方法は、当技術分野において既知である。
【００２６】
ｐＨ依存性被覆の特定の例には、例えば、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボン酸官能基含有のアクリル酸及びメタクリル酸のポリマー及び共重合体、並びに、ジメチルアミノエチル及びトリメチルアンモニオエチルなどの官能基含有のアミノアルキルメタクリル酸ポリマー、及び類似物などの、化合物のポリマーが含まれる。
【００２７】
被覆には、脂質、蝋、脂肪及び脂肪酸、モノ、ジ、及びトリグリセリド（例えば、ジステアリン酸、ジベヘン酸、トリラウリン、トリオレイン、及びトリミリスチン酸）、アセチル化モノ及びジグリセリド、みつ蝋、並びにカルナウバ蝋などの非イオン性材料もまた用いられうる。親油性の被覆材料は、有効成分が充填された粒子に、半固形ヒドロゲル基質に対する優れた耐性を与える。
【００２８】
適切な被覆材料は、ｐＨ及びレオロジー調節剤、溶剤、架橋剤、滑剤及び抗粘着付与剤、色素、染料、乳化剤、安定剤、香料及び甘味料、並びに透過性増強剤をさらに有しても良い。
【００２９】
被覆は、従来のパンまたは流動層被覆、圧縮被覆、ホットメルト被覆、光硬化被覆、超臨界流体被覆、乾燥粉末被覆、静電被覆、並びに、溶媒及び無溶媒の温熱及び冷熱押出加工技術などの周知の被覆技術を用いることによって適用されうる。比較的小さい粒子及び小丸剤に対しては、流動層被覆が特に好まれる。
【００３０】
ｐＨが誘因として用いられる場合、半固形担体ではなく特定の分解ｐＨが活性のある物質の放出を起こすことを確実にするため、半固形担体は被覆ポリマーのｐＨ誘発点とは異なるｐＨを有する。好ましくは、半固形担体のｐＨは、ｐＨ依存性被覆が誘発されるｐＨとは少なくとも２．０異なり、また更に好ましくは、ｐＨ依存性被覆の崩壊または分解が誘発されるｐＨとは少なくとも３．０異なる。
【００３１】
いくかの実施形態においては、被覆された有効成分は、 有効成分が充填された、顆粒剤、ミニ錠剤、押出成形物、小丸剤、ビーズ、及びプリルなどの既知の固形形態を提供する従来の産業手順で成形されうる。固形形態は、技術的に可能なあらゆる形で提供され、好ましい形は、標準的または非標準的な卵形面形の粒子のみならず、球形または実質的に球形の粒子である。個々の粒子の大きさ、あるいは非標準形の粒子の場合は最大の寸法は、１μｍ〜１，０００μｍの範囲にわたっても良く、好ましくは１０μｍ〜７５０μｍ、更に好ましくは５０μｍ〜５００μｍの大きさまたは最大寸法を有する粒子である。固形粒子中の有効成分の量は、特定の治療用途のために必要な用量によって決定される。固形粒子は、例えば、増進剤、結合剤、崩壊剤、及び滑剤などの追加の成分を有しても良い。
【００３２】
更に主要な局面においては、本発明は半固形担体としてのゲル組成物を提供する。上記で開示されたように、半固形担体はその中に、被覆された有効成分を有する複数の粒子性の固形粒子を分散させている。その被覆された固形粒子は、二相性システムを形成するために半固形担体材料にわずかに可溶または事実上不可溶であるように設計される。
【００３３】
好ましくは、ゲルは、半固形担体が総重量に対し少なくとも２０重量％の水分量を有するヒドロゲルとして特徴づけられうる粘弾性ゲルである。担体材料は、部分的には粘性液体のレオロジー的挙動に、また部分的には弾性固体のレオロジー的挙動に似たレオロジー的特性によって特徴づけられる、半固体材料である。その半固形担体は、低い剪断力を行使すると固体のように、またその剪断力が降伏点と呼ばれる閾値を超えると粘性液体のように振る舞う。本発明の担体材料は、有限でやや低い降伏応力を有するシステムである。
【００３４】
ヒドロゲル組成物は、組成物の総質量に対して水の総重量が少なくても２０％あることにより定義される。代表的なヒドロゲルでは、水が、システムにゲル強度を付与する固形成分が分散している連続的な相を形成する。本発明を実施するのに適した親水性ポリマーには、例えば、デキストラン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、アルギン酸、ペクチン、キトサン、ヒアルロン酸、キサンタンガム、プルラン、ジェランガム、寒天、カラゲナン、デキストリン、グアーガム、カロブガム、及びイヌリンなど天然及び誘導体化された多糖類を含む親水性多糖類、アルブミン、リゾチーム、合成ポリ（アミノ酸）、Ａタイプゼラチン、Ｂタイプゼラチン、コラーゲン、ポリ（リジン）及び関連共重合体、ポリ（グルタミン酸）及び関連共重合体、エラスチン、フィブリン、カゼイン、乳清タンパク質、ラクトグロブリン、ラクトアルブミン、及び大豆タンパク質を含む親水性タンパク質及びポリペプチド、ポリ（アクリレート類）、ポリ（アクリルアミド類）、ポリ（アルキルアクリレート類）、ポリ（アルキルアクリルアミド類）、特に、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド）、ポリビニルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、及び水溶性ポリホスファゼン類などの合成親水性ポリマー、並びにあらゆる上記の１つまたはそれ以上の混合物がある。
【００３５】
溶剤、湿潤剤、レオロジー調節剤、ｐＨ調節剤、架橋剤、保存剤、甘味料、香味剤、及び界面活性剤などの他の成分、並びに当業者にとって既知の他の賦形剤もまた半固形担体材料に含まれうる。
【００３６】
本発明の一局面においては、半固形担体のテクスチャーは、快適であると知覚されるようなものである。ポリマー基質及び溶剤（通常は水）の化学的特質の他に、望ましいテクスチャーに最も影響力のあるパラメータは、水、希釈剤、及びレオロジー調節剤の量だけでなく、分子量及び分子量分布、分岐度、結晶化度、及び溶液中のゲル形成ポリマー濃度もである。好ましいヒドロゲルの水分量は、ヒドロゲル総重量に対して一般に２０〜９０％Ｗ／Ｗ、より好ましくは２５〜８０％Ｗ／Ｗ、また最も好ましくは３０〜７０％Ｗ／Ｗの範囲にある。
【００３７】
液体と固体の中間物である材料のテクスチャー及び機械的性能は、力が加えられた場合に物質が変形する傾向によって記述されうる。ポリマーの粘弾特性は、力（応力）が材料に加えられ、その結果生じる変位（ひずみ）を測定する、動的機械分析（ＤＭＡ）により明らかになる。完全に弾性のある固体では、生じるひずみと応力は完全に同位相となる。まったくの粘性流体では、ひずみは応力に対して９０度の位相遅れとなる。粘弾性のある物体のひずみは、分子運動及び分子緩和が生じるのに必要な余分の時間のため、加えられる応力に対して位相ずれとなる。試験が剪断の状態ではなく引張りまたは曲げの状態で行われる場合、弾力性応力対ひずみの比が、弾性係数（または貯蔵弾性率）Ｅ’であり、粘性応力対ひずみの比が粘性係数（損失弾性率）Ｅ"である。貯蔵弾性率は剛度に、損失弾性率は減衰及びエネルギー消失に関連する。
【００３８】
ゲルの弾性係数Ｅ’は、ヒドロゲルの一部としての乾燥ポリマー濃度の上昇に伴い増加する。好ましい実施形態では、Ｅ’は２０℃において線形粘弾性領域内の０．０５ｋＰａ〜５００ｋＰａの範囲にあり、より好ましくは０．５ｋＰａ〜５０ｋＰａの範囲のＥ’を有するゲルである。好ましい実施形態において、弾性係数対粘性係数の比は１：２．５〜２．５：１であり、より好ましくは、弾性係数対粘性係数の比が１：１．５と１．５：１の間である。
【００３９】
ヒドロゲルの弾性係数は、例えば、水、グリセロール、エチレングリコール類及びプロピレングリコール類などのグリコール類またはそれらのポリマー、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド類、及びアニオン性、カチオン性または中性の表面活性剤、並びにそれらの混合物などの希釈剤を用いることで調整されうる。アニオン性、カチオン性または中性の表面活性剤は、ソルビタンエステル類（スパン類）、エトキシル化ソルビタン脂肪酸エステル類（ポリソルベート）、グリセロールエステル類、ポリグリセロールエステル類、脂肪族アルコールエトキシレート類、また、ソルビトール、マルチトール、マルチトリオール、キシリトール、エリスリトール、アラビトール、アドニトール、マンニトール、イジトール、ガラクチトール、及びアリトールなどの完全または部分的に水和したデンプン分解産物、並びに、ギ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、及びフマル酸などの有機酸のエステルなどである。
【００４０】
飲み込むことを援助する、もしくは有効成分が充填された固形粒子の活性を保持するための、半固形担体材料の物理的特性を高めうる賦形剤または他の作用剤が、単独または組み合わせで含まれても良い。賦形剤の例としては、嗅覚刺激剤、唾液分泌刺激剤、ｐＨ調節剤、甘味料、香味剤、味マスキング剤、抗酸化剤、天然または人工香料、界面活性剤、着色剤、天然または合成植物抽出物、及び湿潤剤が含まれる。
【００４１】
好ましい実施形態においては、ヒドロゲルの分解が、抗酸化剤（例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ）、プロピオン酸カルシウム、プロピオン酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、窒化ナトリウム、亜硫酸塩、及びＥＤＴＡ二ナトリウムなどの保存剤の使用により防止される。
【００４２】
半固形担体のｐＨは、有効成分含有粒子の被覆の崩壊または分解を誘発するのに必要なｐＨとは十分に異なるべきである。半固形担体のｐＨは、適切な酸または塩基の使用により、有効成分含有の固体材料のｐＨに応じて調整されうる。適切な酸には、ｐＫａ値>２を有する薬局方収載の弱い無機及び有機酸が含まれ、より好ましくはｐＫａが３〜６である。そのような酸には、例えば、炭酸、リン酸水素類、並びに、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、及びアミノ酸などの一塩基及び多塩基の有機酸類が含まれる。好ましい塩基は、薬局方収載である、上述の弱酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属、またはアンモニウム塩類である。最も好ましくは、緩衝系を形成する、弱酸と共役塩基成分との混合物である。緩衝系は、ｐＨをほぼ一定の値で維持する手段として用いられる。好ましい緩衝系は、例えば、ｐＨ１〜５に対しては塩酸／クエン酸、ｐＨ２．５〜５．５に対してはクエン酸／クエン酸ナトリウム、ｐＨ３．５〜５．５に対しては酢酸／酢酸ナトリウム、またｐＨ５．８〜８に対してはリン酸水素カリウム緩衝液である。
【００４３】
好ましいヒドロゲル半固形担体組成物は、甘味料を含有する。本明細書で用いられる用語「甘味料」は、糖（例えば、グルコース、フルクトース、サッカロース、アガロース）などの天然甘味料、並びに／または、例えば、ステビア、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルファムカリウム、及びサッカリンなどの人工甘味料を意味する。好ましくは、半固形担体材料の総重量に対する甘味料の含有量が１〜４０％ｗ／ｗである。
【００４４】
好ましい実施形態は、香味剤または芳香を含有する。適切な香味剤は、アニス、ハッカ油、チョウジ油、また、ユーカリ、レモン、ライム、ハチミツレモン、レッドフルーツ、グレープフルーツ、オレンジ、及びチェリーの油及びエッセンス、並びに、カルボキサミド類、メントール類、チモール、樟脳、蕃椒、フェノール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、サリチルアルコール、エタノール、クローブ芽油、ヘキシルレソルシノール、ケタール類、ジオール類、及びそれらの混合物などの清涼化剤及び温感剤を含む。最も好ましくは、バニリンである。好ましい実施形態は、最終製品中の不快な味の遮蔽のために用いられる１つまたはそれ以上の味マスキング剤を含有する。適切な味マスキング剤の一例は、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈによる「Ｍａｓｋ−ｉｔ」である。
【００４５】
好ましいヒドロゲル組成物は、口内／即時放出のために設計された薬理活性のある成分を含有し、それはヒドロゲルに溶解されている。ヒドロゲル中のその有効成分は、被覆された固形材料に含有される有効成分と同じでも異なっていても良い。ヒドロゲルに溶解される即時放出のための有効成分と、固形材料に含有される遅延または持続放出の有効成分との組み合わせは、治療上の便益を提供しうる。好ましいヒドロゲル組成物は、口内放出を促進または加速させるため、吸収促進剤が含有しうる。
【００４６】
更なる局面においては、本発明は、図２に示される調剤パウチ２０に関する。調剤パウチ２０は、特に香味付けされた製品などの少なくとも一用量の薬学的組成物を保持するのに適したストーレッジ区画２８を規定するために水平継目２４及び２６により縁に沿って接合された、柔軟なシートで形成されうる。調剤パウチ２０は、３つの密封の小袋またはスティック包帯であっても良く、それは柔軟なラミネートシートから作製され、縦軸に沿ってフィンシール２２を、両端には横方向フィン２４及び２６を有する。そのラミネートシートは、裂け目を開始させるための切り目が与えられない限り裂けに耐えるのに十分頑丈である。調剤パウチ２０は、パウチ２０が開口されたときストーレッジ区画２８の一部がストーレッジ区画２８の残りの部分から切り離されるような部位３０を含み、これにより排出開口部が規定される。その排出開口部を通じて半固形材料を投与するには、製品の流れを開始させるために圧力が加えられなければならない。
【００４７】
調剤パウチ２０として用いられる小袋の好ましい寸法は、長さが縦方向の縁に沿って約２ｃｍ〜約１０ｃｍ、幅が横方向シールに沿って約１０ｍｍ〜約３５ｍｍである。小袋は一般に０．５〜１０ｇの製品を含有する。その小袋が意図する薬品は、好ましくは半固形材料である。
【００４８】
ラミネートシートを構成するために用いられる材料は、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、及びポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのあらゆる適切な従来の材料で良い。小袋は、パッケージを開けるために小袋が正しく操作されるまで裂けるのをしっかりと防止するため、裂けに対して十分な抵抗力を有するべきである。好ましい実施形態においては、そのラミネートは、薬学的組成物と接触する表面をストーレッジ区画２８の内側に形成するアルミニウム箔の一層を有する。
【００４９】
別の一局面においては、本発明は、本発明の薬剤送達システムを製造するための手順に関する。その手順は、二相性薬学的組成物を製剤化する工程と、その二相性薬学的組成物を柔軟な調合パウチ中に充填する工程とを含み、その調合パウチは、患者がパッケージの内容物を直接口腔内に搾り投与することを可能にする。本発明の製品の半固形特質ゆえ、組成物が液体状でないため患者は組成物を飲む必要なしに摂取でき、あるいは、ヒドロゲルのゲル状特質及びそれに含有される固形粒子の大きさが小さいため、組成物を噛むことができる。
【００５０】
本発明は、有効成分及びヒドロゲルの間に有効成分のヒドロゲル中での可溶性を制御するためのバリアを形成する被覆により有効成分が被覆されているため、有効成分が苦みを呈する薬品である場合に有用である。従って、崩壊または分解を誘発するｐＨにさらされるまで、有効成分はヒドロゲル中に保持される。その結果、患者は有効成分の苦みを味わう必要がなく、香料及び／または味マスキング剤を含みうる快適な味のヒドロゲルを経験するのみである。
【００５１】
本発明は、錠剤、カプセル、丸剤などの多くの従来の送達システムと比較して製品の半固形状態が飲み込むことを容易にするため、有効成分が小児科及び老年の患者への投与向けである場合にもまた有用である。
【００５２】
本発明は、有効成分が酸感受性である場合、例えば、体内への吸収のため有効成分を例えば腸下部に送達するために胃耐性であることが求められる場合、とくに有用である。粒子上の被覆及びヒドロゲルの組み合わせは、可溶性を制御し特定のｐＨにさらされることで粒子の崩壊または分解を誘発するためだけではなく、粒子を胃腸系に対して耐性にするためにも使用されうる。これは、例えば、一般に胃で直面するようなｐＨ約５またはそれ以下では崩壊または分解しないが、腸管内で直面しうるｐＨ約７〜９では分解する、腸溶性の被覆を用いることにより達成できる。
【００５３】
本発明は、望ましい治療効果を得るためには多量の有効成分が有益または必要である場合も、また有用である。これは、本送達システムの特質により、特定の用量に含有される有効成分量が、錠剤、カプセル、または丸剤の大きさにより制約されないためである。言い換えれば、より多量の本発明の薬学的組成物が投与される必要があるということは、患者が例えば大変大きい丸剤を飲み込むことを必要とするよりも、むしろ患者がより多くの半固形材料を飲み込むことを必要とするのみである。その結果、大用量の有効成分でさえも、患者にとって薬学的組成物の摂取が難しいまたは不快であることはない。
【００５４】
本発明は、例えば、有効成分の即時と遅延放出あるいは相乗的な組み合わせなど、異なる作用機序のものが一用量で投与されるべきである場合、特別に有用である。さらに具体的には、即時放出を実現するには、本願の薬学的組成物の固形粒子成分に１つまたはそれ以上の有効成分を含めることに加え、１つまたはそれ以上の有効成分が本願の薬学的組成物の半固形ヒドロゲル成分に含まれうる。このようにして、固形粒子上の被覆のｐＨ誘発性分解の結果、固形粒子中の有効成分の遅延放出を保持しつつ、ヒドロゲル成分中の有効成分の即時放出が実現できる。
【００５５】
本発明は、例えば口内及び胃内吸収の組み合わせなど、異なる様式の経口投与が有益または必要である場合も、また特に有用である。その組み合わせは、薬学的組成物の半固形ヒドロゲル成分中に口内投与に適した有効成分を供給することにより実現する。本願の薬学的組成物が口腔内に置かれたときに、この有効成分が生物学的に利用可能になるためである。本願の薬学的組成物の固形粒子成分は、口腔内で直面する条件下では崩壊または分解しないが、代わりに胃腸管内では崩壊または分解するように設計されうる。このようにして、異なる投与様式の組み合わせを、同一の薬学的組成物を用いて実現できる。
【実施例】
【００５６】
一般に、ゼラチンなどだがこれに限定されない水和可能なポリマー材料が、水性懸濁液を形成するのに適切な割合で、水、賦形剤、及び他の添加剤と混合される。次いでその水性懸濁液は、加熱により液体ゾルの形成を促進するように処理される。有効成分が充填された固形粒子は、適切な程度で液体ゾル中に分散され、次いで二相性混合物がスティック包装などの単一用量送達デバイスに充填される。次いで、その懸濁液は冷却によりゲル化を促進するように処理される。
【実施例１】
【００５７】
クエン酸緩衝液を調整するため、クエン酸３８．４３ｇを水２０００ｍｌに溶解させることで溶液Ａを作成し、無水リン酸水素二ナトリウム１７．８０ｇを水５００ｍｌに溶解させることで溶液Ｂを作成した。２０００ｍｌの溶液Ａと８５ｇの溶液Ｂを混合することで、ｐＨ２．５のクエン酸緩衝液Ｃが調整された。
【００５８】
ゼラチンヒドロゲルＤを調整するため、１００．００ｇのゼラチン（Ｇｅｌｉｔａ、ｂｏｖｉｎｅ  ｇｅｌａｔｉｎｅ  ２３０  ｂｌｏｏｍ）を９００．００ｇの実施例Ｃの冷クエン酸緩衝液に分散させた。ゼラチンを２５℃で一晩浸した。次いで懸濁液を６５℃に加熱しホモジナイズした。ゲルを４５〜６０℃に冷却した。約４０．０ｇの無水クエン酸をｐＨ２．５に到達するまで加えることにより、ゲルのｐＨを調節することでヒドロゲルＤを作成した。
【００５９】
８５０．０ｇのジクロフェナクナトリウム小丸剤が、１０００．０ｇの官能性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＦＳ  ３０Ｄ、ｐＫａ約６．８）及び２５０ｇの水を用いて、ＡＬＬＧＡＩＥＲ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｃｏａｔｅｒ内で被覆された。処理温度は、以下の通りであった。流入口空気温度が４３〜４６℃、排出口空気温度が２４〜２６℃、中心部温度が２５〜２７℃。噴霧速度は５〜７ｇ／分であった。噴霧時間は約１５０分であった。この手順の結果、ＡＰＩ含有量５３．２％ｗ／ｗを有するジクロフェナクナトリウム小丸剤Ｅが得られた。
【００６０】
実施例Ｄの温ゼラチンヒドロゲル３ｇを、スナップ式の蓋付きバイアル瓶に注いだ。バイアル瓶を、ヒドロゲルが安定するまで冷却した。実施例Ｅの被覆ジクロフェナクナトリウム小丸剤１９０ｍｇを安定したゼラチンの塊中に分散させたあと、実施例Ｄの温ゼラチンヒドロゲルさらに２ｇを用いて層を作成した。溶けたゼラチンの塊中にジクロフェナク小丸剤を均一に分散させる目的で、閉じたバイアル瓶を力強く振った。活性試料のバイアル瓶合計１００本を作成し、２５℃相対湿度６０％で、及びまた４０℃相対湿度７５％で保管した。
【００６１】
一ヶ月の保管後、２５℃／６０％ＲＨで保管された試料及び４０℃／７５％ＲＨで保管された試料中に、ＨＰＬＣ  ＵＶ手法によってゼラチン塊中にジクロフェナクナトリウムは検出されなかった（全ての試験試料においてゼラチン中ジクロフェナクＮａ含有量<０．１％を示す）。これは、被覆されたＡＰＩ充填小丸剤は、ｐＨが調節された基質内で少なくとも１ヶ月は安定ということを示した。さらに、１ヶ月の保管期間後、Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．１．４に従って微生物学的特性を検査し、微生物学的純度を示した（ＴＡＭＣ<１０ｃｆｕ、ＴＹＭＣ<１０ｃｆｕ、大腸菌は検出なし）。
【００６２】
３ヶ月の保管後、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで保管された、被覆されたＡＰＩ充填小丸剤の安定性を再度検査し、ゲル状基質中に有意な量のジクロフェナクナトリウムは検出されなかった（ゼラチン中ジクロフェナクＮａ含有量<０．１％を示す）。細菌類または真菌類の有意な増殖は検出されなかった（ＴＡＭＣ<１０ｃｆｕ、ＴＹＭＣ<１０ｃｆｕ、大腸菌は検出なし）。
【００６３】
分析方法
以下の分析手順が用いられた。
【００６４】
クロマトグラフィー手法
−ＨＰＬＣカラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、３μｍカラム（５０ｘ４．６ｍｍ）
−移動相：ｐＨ３．８の水溶０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４  ＋  アセトニトリル４０＋６０（ｖ，ｖ）
−注入量：１０μＬ
−波長：２７６ｎｍ
−流速：１．５ｍＬ／分
【００６５】
試料準備
基質がゾル状態に達するまで、試料を５０〜６０℃の湯浴に置いた。試料の液体分画を１００ｍＬの容積測定用フラスコに、ジコロフェナク小丸剤が移らないように注意を払いながら、移した。小丸剤を数ｍＬの水を用いて３０秒間処理し、水相を容積測定フラスコに移した。基質が完全に移るまで、水洗の手順を繰り返した。合わせた試料を超音波浴中で１０分間処理し、容積を標線に合わせ、良く混合した。
【００６６】
検査手順
−器具適格性認定に必要なシステム適切性検査を実施。
−試料に対して検査を実施。
【００６７】
微生物学的純度検査
Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．１．４「Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｎｏｎ−ｓｔｅｒｉｌｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｓｅ」に記述される要件に従う。
【００６８】
微生物学的純度                        規格
総好気性微生物数（ＴＡＭＣ）          ≦１０３ｃｆｕ／ｇ
総酵母及びカビ数（ＴＹＭＣ）          ≦１０２ｃｆｕ／ｇ
大腸菌                                １ｇ中、検出なし
【実施例２】
【００６９】
３００．００ｇのゼラチン（Ｇｅｌｉｔａ、ｂｏｖｉｎｅ  ｇｅｌａｔｉｎｅ  ２３０  ｂｌｏｏｍ）を７００．００ｇの実施例１の冷クエン酸緩衝液Ｃに分散させることで、実施例１のヒドロゲルに比べ高い粘性を有するゲル状ヒドロゲルＦを調整した。ゼラチンを２５℃で一晩浸した。次いで懸濁液を６５℃に加熱しホモジナイズした。ゲルを４５〜６０℃に冷却した。約３０．０ｇの無水クエン酸をｐＨ２．５に到達するまで加えることにより、ゲルのｐＨを調節した。
【００７０】
実施例１で開示された同じ手順を用い、実施例１の手法Ｅからの小丸剤５ｇをヒドロゲルＦに分散させることより、試料を調整した。活性試料のバイアル瓶合計１００本を作成し、２５℃相対湿度６０％で、及びまた４０℃相対湿度７５％で保管された。保管１及び３ヶ月後に採取し安定性データは、実施例１のデータと概ね同一であり、ｐＨが調節されたヒドロゲル基質内の被覆されたＡＰＩ充填小丸剤の優れた化学的及び微生物学的安定性が示された。ゼラチン中ジクロフェナクＮａ含有量は０．１％ｗ／ｗを示し、ＴＡＭＣ<１０ｃｆｕ、ＴＹＭＣ<１０ｃｆｕ、及び大腸菌検出なしの閾値を用いたとき、細菌類及び真菌類の有意な増殖は検出されなかった。
【実施例３】
【００７１】
２５ｇのゼラチン（Ｇｅｌｉｔａ、ｂｏｖｉｎｅ  ｇｅｌａｔｉｎｅ、１６０  ｂｌｏｏｍ）を１５０ｍＬの実施例１の冷クエン酸緩衝液Ｃに分散させた。ゼラチンを２５℃で一晩浸したあと、懸濁液を力強く攪拌しながら５０〜６０℃で１０分間加熱した。ｐＨを調節するため、１．９ｇのクエン酸ナトリウムを加えた。３．２５ｇの腸溶性の被覆がなされたジクロフェナク小丸剤Ｅを加え、温懸濁液中で均一に分散させた。次いで混合物を３ｇ一分量としてスティック包装に充填し、一用量あたり１００ｍｇのジクロフェナクを含有する二相式送達システムを得た。この単一用量形態は、ジクロフェナクを直接口内に投与することを可能にした。本システムは、優れたコンプライアンスと、許容できる味を伴う良き嗜好性とを促進した。
【００７２】
前述の実施例は、例証及び開示の目的で呈示されており、いかようにも本発明の範囲を限定するように解釈されるべきでない。本発明の範囲は、本明細書に添付する特許請求の範囲から決定されるべきである。
【図１】
2014530855.tif 000003
【図２】
2014530855.tif 000004
【国際調査報告】
2014530855.tif 000005
2014530855.tif 000006