(57)【要約】呼気終末ガス濃度のための非侵襲的監視装置およびその使用の方法が、呼気中の呼吸ガスを含む、内因性ガス濃度の検出のために、説明される。哺乳類の呼気中のガスを監視するための呼気終末ガス監視装置であって、哺乳類の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、前記ガス導管と流体連通する切換弁であって、前記切換弁の下流のガスセンサへのガス流を制御する、切換弁と、哺乳類の呼気中のＣＯ２レベルを判定し、前記切換弁がガス流を前記ガスセンサに指向すべきときを判定するコントローラと通信する、前記切換弁の上流のＣＯ２センサと、持続的ガス流を前記ガスセンサに提供するための前記切換弁の下流の再循環ループとを備える、装置。
2014522973.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の呼気中のガスを監視するための呼気終末ガス監視装置であって、
哺乳類の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、
前記ガス導管と流体連通する切換弁であって、前記切換弁の下流のガスセンサへのガス流を制御する、切換弁と、
哺乳類の呼気中のＣＯ２レベルを判定し、前記切換弁がガス流を前記ガスセンサに指向すべきときを判定するコントローラと通信する、前記切換弁の上流のＣＯ２センサと、
持続的ガス流を前記ガスセンサに提供するための前記切換弁の下流の再循環ループと
を備える、装置。
【請求項２】
前記ガスセンサは、硫化水素ガスセンサ、一酸化炭素ガスセンサ、二酸化炭素ガスセンサ、水素ガスセンサ、一酸化窒素ガスセンサ、または二酸化窒素ガスセンサである、請求項１に記載の呼気終末ガス監視装置。
【請求項３】
ガスセンサ構成要素に動作可能に連結されたコンピュータと、前記コンピュータに動作可能に連結されたメモリ構成要素と、前記メモリ構成要素内に記憶されたデータベースとをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記コンピュータは、前記哺乳類による呼気ガスの量に関する累積データを計算および収集するように構成される、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記呼気ガスは、呼気終末硫化水素、呼気終末一酸化炭素、呼気終末二酸化炭素、呼気終末水素、呼気終末一酸化窒素、または呼気終末二酸化窒素である、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記コンピュータは、前記コンピュータのユーザに、所定の呼気ガスレベルからの呼気ガス濃度の有意な逸脱をアラートする情報を提供可能である、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記呼気ガス濃度は、呼気終末硫化水素濃度、呼気終末一酸化炭素濃度、呼気終末二酸化炭素濃度、呼気終末水素濃度、呼気終末一酸化窒素濃度、または呼気終末二酸化窒素濃度である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
哺乳類の呼気中の硫化水素ガスを監視するための呼気終末ガス監視装置であって、
哺乳類の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、
前記ガス導管と流体連通する切換弁であって、前記切換弁の下流の硫化水素ガスセンサへの呼気流を制御する、切換弁と、
哺乳類の呼気中の呼気終末ガスレベルを判定し、前記切換弁が呼気終末ガス流を前記ガスセンサに指向すべきときを判定するコントローラと通信する、呼気サイクルの開始および終了を表すための前記切換弁の上流のＣＯ２センサと、
呼気終末ガスの持続的ガス流を前記硫化水素ガスセンサに提供するための前記切換弁の下流の再循環ループと、
前記再循環ループ内に位置する硫化水素ガスセンサと
を備える、装置。
【請求項９】
哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法であって、
呼気を哺乳類から収集するステップと、
前記呼気中の所定のレベルの呼気終末ＣＯ２を判定するステップと、
前記所定のレベルの呼気終末ＣＯ２の検出に応じて、ガス流をガスセンサに指向するステップと、
随意に、前記呼気ガスを再循環させ、持続的ガス流を前記ガスセンサに提供するステップと、
前記呼気中の呼気ガスのレベルを判定するステップと
を含む、方法。
【請求項１０】
前記呼気ガスは、呼気終末硫化水素、呼気終末一酸化炭素、呼気終末二酸化炭素、呼気終末水素、呼気終末一酸化窒素、または呼気終末二酸化窒素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記呼気ガスを呼気終末ＣＯ２に指標付けするステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記呼気ガスは、硫化水素、一酸化炭素、水素、一酸化窒素、または二酸化窒素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記哺乳類によって吐き出された呼気終末ガスの量に関する累積データを収集するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
持続的様式において、哺乳類の呼気をサンプリングするステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
周期的様式において、哺乳類の呼気をサンプリングするステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記哺乳類の吸息のガス分析から生じたデータをデータ処理ユニットに伝送するステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記データ処理ユニットは、前記１つ以上のガスセンサ構成要素に動作可能に連結されたコンピュータと、前記コンピュータに動作可能に連結されたメモリ構成要素と、前記メモリ構成要素内に記憶されたデータベースとを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法であって、
治療量の硫化物含有化合物を前記哺乳類に投与し、硫化物の血中レベルを増加させるステップと、
呼気を哺乳類から収集するステップと、
前記呼気中の呼気ガスのレベルを判定するステップと、
前記呼気中の呼気ガスのレベルを呼気ガスの所定の容認可能範囲と比較するステップと
を含む、方法。
【請求項１９】
ａ）前記呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの前記所定の容認可能範囲を下回る場合、薬剤の治療量を増加させるステップ、ｂ）前記呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの前記所定の容認可能範囲を上回る場合、薬剤の治療量を減少させ、所定のレベルの有効性および安全性を使用して、用量を調節するステップ、または前記呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの前記所定の容認可能範囲内にある場合、薬剤の治療量を維持するステップをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼気中の呼気終末ガス濃度の非侵襲的監視に関し、より具体的には、呼気中の作用物質の濃度の検出を介した、硫化水素、二酸化炭素、一酸化炭素、一酸化窒素、および他の呼吸ガスを含む、呼気終末ガス濃度の検出のための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
硫化水素（Ｈ２Ｓ）は、生理学的状態下、シグナリング分子および潜在的治療剤としての機能を伴う、ガス状の生物学的伝達物質である。Ｈ２Ｓはまた、深刻な低酸素状態下における寿命および生存性を含む、重要な生物学的機能の伝達物質であると考えられる。新たな研究では、種々の心血管疾患および重症疾患におけるＨ２Ｓの治療可能性が示唆されている。
【０００３】
非経口硫化物投与による内因性硫化水素濃度の増大は、組織へのＨ２Ｓの送達のために使用され得る。最近の研究でもまた、多くの病態生理学的状態において、非経口硫化物投与が、治療上有効であり得ることが示されている。例えば、非経口硫化物投与は、心筋梗塞、急性呼吸窮迫症候群、肝臓虚血および再灌流、ならびに種々の形態の炎症を含む、種々の実験モデルにおいて、治療上有効であることが示されている。
【０００４】
しかしながら、生物学的流体中のＨ２Ｓ濃度の精密な測定は、Ｈ２Ｓが一過性かつ反応性であるため、困難である。したがって、本請求発明以前は、血中の硫化物濃度の判定は、複雑な化学誘導体化法を要求するアッセイに依拠していた。
【０００５】
一酸化窒素（ＮＯ）は、低分子量無機ガスであって、同様に、生物学的伝達物質として確立されている。一酸化炭素（ＣＯ）は、誘導型および／または構成型ヘム酸化酵素によって、胆緑素とともに、哺乳類組織中に形成され、中枢神経系（特に、嗅覚路）および心血管系においてだけではなく、また、呼吸、胃腸、内分泌、および生殖機能においても、シグナリング分子として関係している。硫化水素、一酸化窒素、および一酸化炭素もまた、より高い濃度において、細胞傷害を生じさせるのとは対照的に、低濃度では、血管拡張、抗炎症、および細胞保護効果を有し得る。
【０００６】
通常、人の呼気は、水蒸気、二酸化炭素、酸素、および窒素、ならびに微量濃度の一酸化炭素、水素、およびアルゴンを含有し、それらは全て、無臭である。呼気中に存在し得る他のガスとして、硫化水素、一酸化窒素、メチルメルカプタン、ジメチルジスルフィド、インドール、およびその他が挙げられるが、それらに限定されない。
【０００７】
概して、呼気ガス流は、シーケンスまたは段階を備える。呼気サイクルの開始では、呼気ガスが、生理学的ガス交換に関与しない、呼吸系の解剖学的場所（死腔）から生じる、初期段階が存在する。言い換えると、初期段階からのガスは、口および上気道を充填する空気の「死腔」から生じる。この後、安定段階が続く。安定段階の初期では、ガスは、死腔および代謝的活性ガスの混合物である。呼気の最後の部分は、深肺からほぼ排他的に生じる空気、いわゆる、肺胞ガスから成る。肺胞から生じる本ガスは、呼気終末ガスと称され、その組成物は、肺胞嚢中の空気と肺循環の毛細血管中の血液との間で生じるガス交換および平衡を高度に示す。
【０００８】
呼気Ｈ２Ｓは、内因的に産生された硫化物の排除の検出可能ルートを表す。加えて、呼気Ｈ２Ｓはまた、硫化物製剤の非経口投与後、増大された硫化物レベルを検出するためにも使用することができる。ラットおよびヒトモデルにおける最近の研究では、Ｈ２Ｓガスの呼気が、硫化物製剤または他のＨ２Ｓドナーが、静脈内に投与されると生じ得ることが示されている。
【０００９】
当技術分野において、血中の呼気終末ガス濃度の非侵襲的監視のための方法および装置、より具体的には、患者の呼気を利用して、硫化水素、一酸化窒素、一酸化炭素、二酸化炭素、および他の呼吸ガスを含む、呼気終末ガス濃度の検出、定量化、および傾向化のための方法および装置の必要性が存在する。ヒト安全性および耐性研究において、薬剤の増加用量を受けるヒト患者の呼気中の呼気終末ガス濃度を測定可能な装置の必要性も存在する。具体的には、例えば、米国食品医薬品局によって要求されるように、ヒト安全性および耐性研究において、増加用量の硫化ナトリウムを受けるヒト患者の呼気中のＨ２Ｓ濃度を測定可能な装置の必要性も存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の実施形態は、哺乳類の呼気中のガスを監視するための呼気終末ガス監視装置であって、哺乳類の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、ガス導管と流体連通する切換弁であって、切換弁の下流のガスセンサへのガス流を制御する、切換弁と、哺乳類の呼気中のＣＯ２レベルを判定し、切換弁がガス流をガスセンサに指向すべきときを判定するコントローラと通信する、切換弁の上流のＣＯ２センサと、持続的ガス流をガスセンサに提供するための切換弁の下流の再循環ループとを備える、装置を提供する。本発明のある実施形態によると、ガスセンサは、硫化水素ガスセンサ、一酸化炭素ガスセンサ、二酸化炭素ガスセンサ、水素ガスセンサ、一酸化窒素ガスセンサ、または二酸化窒素ガスセンサである。
【００１１】
本発明のある実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための呼気終末ガス監視装置はさらに、ガスセンサ構成要素に動作可能に連結されたコンピュータと、コンピュータに動作可能に連結されたメモリ構成要素と、メモリ構成要素内に記憶されたデータベースとを備える。本発明のある実施形態によると、コンピュータは、哺乳類による呼気ガスの量に関する累積データを計算および収集するように構成される。本発明のある実施形態によると、コンピュータは、コンピュータのユーザに、所定の呼気ガスレベルからの呼気ガス濃度の有意な逸脱をアラートする情報を提供可能である。本発明のある実施形態によると、呼気ガス濃度は、呼気終末硫化水素濃度、呼気終末一酸化炭素濃度、呼気終末二酸化炭素濃度、呼気終末水素濃度、呼気終末一酸化窒素濃度、または呼気終末二酸化窒素濃度である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、哺乳類の呼気中の硫化水素ガスを監視するための呼気終末ガス監視装置であって、哺乳類の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、ガス導管と流体連通する切換弁であって、切換弁の下流の硫化水素ガスセンサの呼気流を制御する、切換弁と、哺乳類の呼気中の呼気終末ガスレベルを判定し、切換弁が呼気終末ガス流をガスセンサに指向すべきときを判定するコントローラと通信する、呼気サイクルの開始および終了を表すための切換弁の上流のＣＯ２センサと、呼気終末ガスの持続的ガス流を硫化水素ガスセンサに提供するための切換弁の下流の再循環ループと、再循環ループ内に位置する硫化水素ガスセンサとを備える、装置を提供する。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法であって、呼気を哺乳類から収集するステップと、呼気中の所定のレベルの呼気終末ＣＯ２を判定するステップと、所定のレベルの呼気終末ＣＯ２の検出に応じて、ガス流をガスセンサに指向するステップと、随意に、呼気ガスを再循環させ、持続的ガス流をガスセンサに提供するステップと、呼気中の呼気ガスのレベルを判定するステップとを含む、方法を対象とする。本発明のある実施形態によると、呼気ガスは、呼気終末硫化水素、呼気終末一酸化炭素、呼気終末二酸化炭素、呼気終末水素、呼気終末一酸化窒素、または呼気終末二酸化窒素である。本発明のある実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、呼気ガスを呼気終末ＣＯ２に指標付けするステップを含む。本発明のある実施形態によると、呼気ガスは、硫化水素、一酸化炭素、水素、一酸化窒素、または二酸化窒素である。本発明のある実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、哺乳類によって吐き出された呼気終末ガスの量に関する累積データを収集するステップを含む。本発明のある他の実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、持続的様式において、哺乳類の呼気をサンプリングするステップを含む。本発明のある他の実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、周期的様式において、哺乳類の呼気をサンプリングするステップを含む。
【００１４】
本発明のある実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、哺乳類の吸息のガス分析から生じたデータをデータ処理ユニットに伝送するステップを含む。本発明のある実施形態によると、データ処理ユニットは、１つ以上のガスセンサ構成要素に動作可能に連結されたコンピュータと、コンピュータに動作可能に連結されたメモリ構成要素と、メモリ構成要素内に記憶されたデータベースとを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法であって、治療量の硫化物含有化合物を哺乳類に投与し、硫化物の血中レベルを増加させるステップと、呼気を哺乳類から収集するステップと、呼気中の呼気ガスのレベルを判定するステップと、呼気中の呼気ガスのレベルを呼気ガスの所定の容認可能範囲と比較するステップとを含む、方法を対象とする。本発明のある実施形態によると、哺乳類の呼気中のガスを監視するための方法はさらに、呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲を下回る場合、薬剤の治療量を増加させるステップ、呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲を上回る場合、薬剤の治療量を減少させ、所定のレベルの有効性および安全性を使用して、用量を調節するステップ、または呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲内にある場合、薬剤の治療量を維持するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の１つ以上の実施形態による、患者の呼気と流体連通するために構成されるガス導管と、ガス導管と流体連通する切換弁と、ＣＯ２センサと、１つ以上のガスセンサとを含む、呼気終末ガス監視装置の略図である。
【図２】図２は、本発明の装置および方法を使用する、Ｈ２Ｓシグナルの強化を描写する、吐き出された吸息のサンプリングのグラフ表現を示す。グラフ表現は、人工肺を使用して、装置から取得されたデータの記録を反映する。呼気中のＨ２Ｓの測定された含有量は、第１のチャネル（上１／３のグラフ）に示される。第２のチャネル（中央１／３のグラフ）は、ＣＯ２ベースのスイッチまたは切換弁の作動のインジケータである。第３のチャネル（下１／３のグラフ）は、各呼吸サイクルに伴う、振動性ＣＯ２パターンである。装置が、最初に、試験肺に接続されると（第１の垂直事象マーク）、装置が切断されており、室内空気がサンプリングされていたときの先行時間間隔と比較して、振動性ＣＯ２パターンおよび上昇呼気Ｈ２Ｓが観察される。第２の垂直事象マークは、ＣＯ２ベースの切換弁の切替をもたらす、デバイスへのコンピュータコマンドの変化であって、それに応じて、方形波シグナルが、第２のチャネル内で観察され、切換弁オン／オフの切替を示す。切換弁の切替の導入は、Ｈ２Ｓセンサが、豊富な呼気終末レベルのＨ２Ｓに暴露されるため、呼気終末吸息の捕捉を向上させ、その結果、Ｈ２Ｓシグナルは、上昇する。第３の垂直事象マークは、装置の切断であって、その時点で、ＣＯ２振動は停止し、切換弁の切替も停止し、測定されたＨ２Ｓは、室内空気の示度値に戻る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明のいくつかの例示的実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載される構造または方法ステップの詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であって、種々の方法で実践または実施可能である。
【００１８】
本明細書に説明されるガス監視装置および方法は、よりコスト効果的かつ頻回様式において、内因性ガス濃度を監視する能力を提供する。本方法は、濃度を測定するための採血の侵襲的実践に取って代わるために使用され得る。さらに、呼気中の薬剤（および、他の物質）の測定は、種々の薬物、化合物、自然発生代謝物、および分子の監視における大きな進歩であると判明し得る。
【００１９】
本発明は、血中の呼気終末ガス濃度の非侵襲的監視のための装置および方法を提供する。より具体的には、本発明の実施形態は、１つ以上のガスセンサを利用して、呼気中のガス状作用物質の濃度を検出および測定することによって、硫化水素、二酸化炭素、一酸化炭素、一酸化窒素、および他の呼吸ガスを含む、呼気終末ガス濃度の検出、監視、および傾向化のための装置および方法を提供する。
【００２０】
本発明のある実施形態による呼気終末ガス監視装置は、図１に図示され、概して、１０として指定される。図１に示されるように、呼気終末ガス監視装置１０は、ガス導管および／またはサンプルライン１２、水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４、ゼロ弁１６、サンプルポンプ１８、１つ以上の空気圧フィルタ（２０ａ、２０ｂ）、１つ以上の流量センサ（２２ａ、２２ｂ、２２ｃ）、ＣＯ２センサ２４、１つ以上の切換弁２６、外気ポートが差し込まれたバイパス遮断弁２８、再循環ポンプ３０、１つ以上のガスセンサ３２、再循環ループ入口逆止弁４０、再循環ループ出口逆止弁５０、および出口ポート６０を含む。ＣＯ２センサ２４は、１つ以上の湿度、圧力、および／または温度センサ２５を含んでもよい。随意に、装置は、装置１０によって収集されたデータを収集および出力するために、装置と通信する、コントローラ１５０およびディスプレイ（図示せず）を含む。コントローラは、特定の用途に対する所望に応じて、装置１０に搭載される、あるいは遠隔に位置する、または装置に有線接続されることができる。
【００２１】
ガス導管１２は、装置内に配置され、哺乳類（図示せず）に流動的に接続される。具体的実施形態では、哺乳類は、ヒトである。別の具体的実施形態では、哺乳類は、ヒト患者である。本発明の具体的実施形態では、ガス導管は、カニューレまたはサンプルラインの形態であり得る、サンプルラインである。ガス導管１２は、略円形断面または星形を有し、捻転を防止し、中心流路を封入する。ガス導管の直径は、患者の吐き出された吸息の流動に対して、殆ど感知できないほどの抵抗をもたらす一方、サンプルの完全性（すなわち、吸気および呼気ガスサンプルの混合が殆どまたは全く存在しない）を維持するように選定される。
【００２２】
ガス導管１２は、ルアーロックコネクタを介して、呼吸収集器（図示せず）に取着されてもよい。本明細書では、用語「呼吸収集器」は、流動モジュールの構成要素またはその付属品を指し、それを通して、対象は、呼吸する。呼吸収集器は、マスク、マウスピース、顔用シール、鼻用チューブ、鼻用カニューレ、鼻孔拡張器、気管チューブ、サンプルアダプタ、またはいくつかのそれらの組み合わせを備えてもよい。呼吸収集器は、装置に固着されたガス導管１２に接続され、装置１０内に呼気を容易に伝送するように患者に取り付けるために、それぞれ、患者の口内または患者の鼻および口を覆って、挿入されるように適合される、マウスピース、先端部材、またはマスクを含んでもよい。使用時、呼吸収集器は、ユーザの手によって把持されてもよく、またはマスクが、その口および鼻を囲繞するように、ユーザの顔と接触される。マスクが、その顔と接触された状態において、ユーザは、通常、一定次官周期の間、ガス監視装置を通して、呼吸する。
【００２３】
患者からの副流ガスサンプルが、呼吸マスクサンプルポートに取着されたサンプルラインまたはガス導管１２、あるいはマスクポートに取着され、患者Ｙと気管チューブまたはマスクとの間の機械的換気呼吸回路内に挿入された副流サンプルアダプタから採取されてもよい。副流サンプルはまた、鼻用カニューレから採取することができる。カニューレは、複数の内腔を有し、他の内腔は、同時に、酸素または他のガスを送達するために使用される、あるいは他のガスをサンプリングするために使用される。
【００２４】
図１に示されるように、ガス導管１２は、装置の水管理システム１００に流動的に接続されてもよい。水管理システム１００は、水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４ならびに随意のレベルセンサ１５を含む。水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４は、限定されないが、粒状活性フィルタ、金属合金フィルタ、微孔性フィルタ、炭素ブロック樹脂フィルタ、および限外濾過膜を含む、医療用途のための任意の好適なタイプであってもよい。随意のレベルセンサ１５は、限定されないが、パルス波超音波センサ、磁気および機械的フロートセンサ、空気圧センサ、伝導性センサ、容量センサ、および光学センサを含む、任意の好適なタイプセンサであることができ、実施例は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  ＬＬＥ直列センサである。１つ以上の水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４は、具体的構成要素の装置内の上流に配置され、これらの構成要素の汚染を防止してもよい。図１に示されるように、本発明の一実施形態では、水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４は、ガス導管１２の下流かつゼロ弁１６の上流に配置される。水管理システム１００は、水レベルセンサを監視し、ユーザが、容器を空または置換するために、適切な措置を講じることができるように、ユーザに、水レベルが所定の閾値を上回るとアラートしてもよい。
【００２５】
装置の水管理システム１００は、Ｔｅｆｌｏｎで裏打ちされ得る、マニホールドまたは管類１７を介して、ゼロ弁１６に接続されてもよい。本発明の一実施形態では、ゼロ弁１６は、例えば、Ｈａｒｇｒａｖｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，  ＮＣ）製Ｍａｇｎｕｍソレノイド弁であってもよい。一実施形態では、図１に示されるように、ゼロ弁２６は、三方弁である。ゼロ弁１６は、較正用に室内空気をサンプリングするために使用されてもよい。ゼロ弁１６はまた、室内環境から空気をサンプリングするときと、サンプルラインまたはガス導管１２を介して、患者から呼気をサンプリングするとき、流動を再開するかどうかを確認することによって、遮断されたガス導管１２の試験を行うために使用されてもよい。
【００２６】
ゼロ弁１６は、マニホールドまたは管類１７を介して、流量制御システム１２０に接続される。流量制御システム１２０は、示されるように、全てマニホールドまたは管類１７を介して接続される、サンプルポンプ１８、空気圧フィルタ２０ａ、および流量センサ２２ａとともに、フィードバック制御ループを実行し、サンプルポンプ１８が、一定率で、典型的には、１００〜２５０ｍｌ／分の範囲内でサンプリングを行うことを確実にするための回路およびマイクロプロセッサを含む。サンプルポンプ１８は、装置１０を通して、吸入ガスを流動的に伝送するために使用され得る、任意の好適なポンプであることができる。空気圧フィルタ２０ａは、本明細書に説明されるように、流量制御システム１２０が、適切に機能し得るように、流量センサ２２ａによって検出される空気圧（または、圧力）雑音を低減させるために使用される。空気圧フィルタ２０は、抵抗器、少量の追加された容量性体積、層流要素、またはいくつかのそれらの組み合わせであってもよい。空気圧フィルタ２０は、マニホールドまたは管類を介して、空気圧フィルタ２０の下流に位置する流量センサ２２に接続される。本発明の実施形態において使用され得る流量センサ２２として、熱線流速計および他の熱的方法、超音波センサ（例えば、流路に平行な方向の構成要素を有する超音波パルスの経過時間、シングアラウンドセンサシステム、およびガスを通って伝播するにつれた超音波における周波数変化を検出する超音波ドップラーセンサを使用して）、差圧センサ（差圧流量計等）、タービン、ピトー管、渦流量センサ（例えば、流路内の要素によって放出された渦を検出する）、および質量流量センサ（２２ａ、２２ｂ、２２ｃ）が挙げられる。本発明の具体的実施形態では、流量センサ２２は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  ＡＷＭ  Ｓｅｒｉｅｓ等の熱面流速計またはマイクロブリッジ質量気流センサである。そのようなマイクロブリッジ質量気流センサは、薄膜感温抵抗器を使用する。
【００２７】
流量制御システム１２０は、マニホールドまたは管類を介して、ＣＯ２センサ２４に接続される。ＣＯ２センサ２４からのシグナルは、患者のＣＯ２、Ｏ２、および呼吸数を間接的に測定するために利用されてもよい。ＣＯ２センサ２４シグナルは、システムコントローラ（１５０）によって処理され、呼気終末ＣＯ２に対する吸息毎の示度値および呼吸数（吸息／分）を提供してもよい。ＣＯ２センサ２４からのシグナルは、自動的に、処理され、ガスサンプルの湿度、気圧、および温度に対して調節されてもよい。調節可能アラームが、ＣＯ２のレベルおよび呼吸数を監視するために提供されてもよい。アラームは、患者または医療従事者に、注意を喚起する状態であることを警告するための可聴および／または可視アラームあるいは他の好適なアラームであってもよい。本発明の一実施形態では、ＣＯ２センサ２４は、温度制御式小型赤外線分析器セルを用いて、ＣＯ２を測定する。Ｏ２はまた、常磁性センサ（図示せず）を用いて測定されてもよい。
【００２８】
図１に示されるように、本発明の一実施形態では、ＣＯ２センサ２４は、ＣＯ２センサ２４の下流に位置する切換弁２６への小体積接続を介して接続される。一実施形態では、図１に示されるように、切換弁２６は、三方弁である。好適な切換弁は、Ｈａｒｇｒａｖｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，  ＮＣ）から利用可能な切換弁であり得る。
【００２９】
一実施形態では、ＣＯ２センサ２４は呼気の開始および完了を検出するために使用される。ガスサンプルは、ＣＯ２センサ２４を通して圧送され、患者の呼気相の開始および終了は、ほぼリアルタイムシグナル応答に伴って検出され得る。吸入の間、ＣＯ２シグナルは、ほぼ０％である。患者が、息を吐き始めるにつれて、ＣＯ２シグナルは、急上昇する。ＣＯ２シグナルが、所定の閾値を超えると、呼気は、開始されたと判定される。ＣＯ２シグナルが、所定の閾値を下回って降下すると、呼気は、終了したと判定される。所定の閾値は、呼気の開始および終了に対して異なってもよく、吸息毎ベースまたはリアルタイムで変化し得る。最小持続時間等の付加的パラメータが利用され、呼気サイクルの開始および終了を判定してもよい。
【００３０】
高速（例えば、＜３０ｍｓ）応答時間を伴う大部分の副流赤外線ＣＯ２センサが、本発明において使用され得ると想定される。そのようなＣＯ２センサの１つは、非分散型赤外線ＣＯ２センサ、例えば、利用可能なＴｒｅｙＭｅｄ，Ｉｎｃ．（Ｓｕｓｓｅｘ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から利用可能なＴｒｅｙＭｅｄＣｏｍｅｔ  Ｓｅｎｓｏｒである。
【００３１】
本発明の一実施形態では、ＣＯ２センサ２４と電気通信するシステムコントローラ１５０は、そこから生じるデータストリームを分析する。コントローラ１５０と装置１０の構成要素との間の通信は、有線または無線接続であることができる。コントローラ１５０は、概して、中央処理ユニット（ＣＰＵ）１６０、支援回路１７０、およびメモリ１８０を含む。ＣＰＵ１６０は、センサデータを処理し、制御アルゴリズム、種々のアクション、およびサブプロセッサを実行するための産業、消費者、または医療環境において使用され得る、任意の形態のコンピュータプロセッサのうちの１つであってもよい。メモリ１８０またはコンピュータ可読媒体は、ローカルまたは遠隔のランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読取専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュ、フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスク、または任意の他の形態のデジタル記憶等の容易に利用可能なメモリのうちの１つ以上であってもよく、典型的には、ＣＰＵ１６０に連結される。支援回路１７０は、従来の様式において、コントローラ１５０を支援するために、ＣＰＵ１６０に連結される。これらの回路は、キャッシュ、電源、クロック回路、入力／出力回路、アナログ／デジタルコンバータ、デジタル／アナログコンバータ、シグナルプロセッサ、弁制御回路、ポンプ制御回路、サブシステム、および同等物を含む。ディスプレイが、装置内に含まれる場合、ＣＰＵはまた、ディスプレイとも通信してもよい。
【００３２】
呼気終末ＣＯ２が検出されると、コントローラ１５０は、ＣＯ２閾値を計算する所定のアルゴリズムに基づいて、切換弁２６を制御し、サンプルガス流をガスセンサに方向転換させ、したがって、下流の再循環ループ内に位置する電気化学セルガスセンサを患者からの呼気終末ガスのみに暴露される。ガスセンサはまた、別のタイプ、例えば、固体または化学発光、あるいは赤外線センサであってもよい。
【００３３】
具体的実施形態では、サンプルは、肺内のＨ２Ｓ濃度を反映する、「呼気終末Ｈ２Ｓ」から採取される。呼気終末サンプルは、次いで、装置と通信するマイクロプロセッサを介して、標準的技法または所定のアルゴリズムを使用して、ガスの血中濃度と相関される。本発明の一実施形態では、呼気終末サンプルは、呼気空気中の測定されたＨ２Ｓ濃度と、呼気空気中の他のガス、吐き出された空気の体積、肺毛細管内の血液と肺胞腔内の空気との間のＨ２Ｓガスの平衡率、および血液中のＨ２Ｓガスの溶解度に照らしたＨ２Ｓの部分的圧力の知識とに基づいて、硫化水素の血中濃度を算出するために使用される。具体的実施形態では、ガスセンサは、好ましくは、０〜５０００ｐｐｂの範囲内のサンプル中の硫化水素を検出可能である、硫化水素センサである。
【００３４】
切換弁２６は、再循環ループ１４０と、コントローラ１５０が、患者が呼気終末ガスを吐き出していないことを検出すると、サンプルを（室内に）排気するために通気させる、バイパス経路１９０の両方の上流に据え付けられる。図１に図示されるように、装置の一実施形態は、ガスセンサ３２を含有する再循環ループ１４０と流体連通する経路に開放する三方弁を備える、切換弁２６を有する。
【００３５】
呼気ガスは、切換弁２６から、流量センサ２２ｃおよび入口逆止弁４０へ、次いで、再循環ループ内に進み、切換弁２６の下流に位置する流量センサ２２ｂに流入する。流量センサ２２は、従来のおよび／または小型流量測定センサでる。そのようなセンサの一実施例は、Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌから利用可能な熱面流速計である。他の流量測定センサも、要求される用途に応じて、装置内で使用されてもよい。
【００３６】
図１に示されるように、本発明の一実施形態では、２つ以上の流量センサが、装置１０内で使用されてもよい。流量センサ２２ａおよび２２ｂは、サンプルポンプフィードバック制御ループのための一次流量センサである。付加的弁１６および２８を伴う、流量センサ２２ｃ等の冗長構成要素は、デバイス故障状態の自動検出および診断を可能にする一方、また、較正のための手段を提供する。一次流量センサ２２ａおよび２２ｂは、切換弁２６が、「切替」状態にあって、再循環ループ１４０内に流動を方向転換していることを意味するとき、流量センサ２２ｃに対して照合確認され得る。一次流量センサ２２ａまたは２２ｂならびに冗長流量センサ２２ｃのうちのいずれか１つ間の流量の不整合は、流量センサのうちの１つの漏出または問題を示し得る。切換弁２６の下流に位置する流量センサ２２ｃはまた、切換弁２６の機能を試験するために使用することができる。
【００３７】
本発明の一実施形態では、周囲環境への差し込まれたポートを有する、三方バイパス遮断弁２８は、全ガス流を再循環ループ内に付勢し、再循環ポンプ３０がオフにされると、流量センサ２２ａ、２２ｂ、および２２ｃの照合確認を可能にする。流量センサ２２ａ、２２ｂ、または２２ｃの不整合は、３つの流量センサのうちの１つの問題または漏出を示す。言い換えると、バイパス遮断弁２８は、装置内に位置する流量センサ２２ａ、２２ｂ、および２２ｃの全ての比較を可能にする。
【００３８】
流量センサ２２ａ、２２ｂ、および２２ｃは、センサによって測定されたいかなる流量も、コントローラ１５０に入力されるように、コントローラ１５０と通信してもよい。コントローラ１５０は、電気配線または他の通信手段を介して、流量センサ２２と通信してもよい。
【００３９】
本発明の一実施形態では、コントローラ１５０は、ガスセンサ３２、流量センサ（２２ａ、２２ｂおよび２２ｃ）、およびＣＯ２センサによって提供されるシグナルを処理し、ガス濃度および流量パラメータを判定し、随意に、ガス濃度あるいは流量情報またはデータを記憶するためのメモリを含む。一実施形態では、コントローラ１５０は、ガスセンサ３２、流量センサ（２２ａ、２２ｂ、および２２ｃ）、およびＣＯ２センサによって提供されるデータを操作し、硫化水素濃度を判定する。
【００４０】
流量センサ２２ｂは、再循環ループ１４０に流動的に接続される。ある実施形態では、再循環ループは、吸息等のガスの流入のための入口ポートと、吸息の排気のための出口ポートとを有する、円筒形リザーバである。呼気ガスは、流量センサ２２ｂから、再循環ループの残りを通して進み、新しいサンプル流が再循環ループに流入すると、出口逆止弁５０を通して流出してもよい。図１に示されるように、再循環ループ１４０は、それぞれ、管類またはマニホールド経路を介して接続される、１つ以上の流量センサ２２ｂ、再循環ポンプ３０、１つ以上の空気圧フィルタ２０、および１つ以上のガスセンサ３２を含んでもよい。
【００４１】
図１に示されるように、再循環ループは、再循環ポンプ３０と流動連通する。再循環ポンプ３０は、コントローラ１５０上で実行され、流量センサ２２ｂを入力シグナルとして利用する、フィードバック制御ループを通して、一定流速を維持する。
【００４２】
動作時、呼気終末吸息のサンプルは、切換弁２６が「切替」状態にあるとき、サンプルポンプ１８を介して、再循環ループ１４０内に押動される。再循環ループ内では、呼気終末ガスサンプルは、再循環ポンプ３０を用いて、ガスセンサの近傍に輸送される。ガスセンサは、患者の呼気終末吸息と流動連通する。
【００４３】
好適な再循環ポンプ３０として、ファン、または空気ポンプが挙げられるが、それらに限定されない。再循環ループまたはセンサは、最適または公知のガス感知環境を達成するように加熱されてもよい。ガスセンサは、限定されないが硫化水素、一酸化炭素、および一酸化窒素等の呼気ガス、蒸気を測定する目的のために設計された公知の材料から選定される。
【００４４】
呼気終末ガスの新しいサンプルが、再循環ループ内に導入されると、ループ内で先行して循環しているガスおよび／または過剰ガスは、出口逆止弁５０を通して、次いで、最後に、排気ポート６０を通して、排気される。
【００４５】
本発明による実施形態を使用して検出および／または分析され得る吐き出された呼吸成分は、酸素、二酸化炭素、一酸化炭素、水素、一酸化窒素、揮発性有機化合物等の有機化合物（ケトン（アセトン等）、アルデヒド（アセトアルデヒド等）、アルカン（エタンおよびペンタン等）を含む）、アンモニア等の窒素含有化合物、硫黄含有化合物（硫化水素等）、および水素のうちの１つ以上を含む。本発明の具体的実施形態では、ガスセンサは、硫化水素センサ、酸素センサ、二酸化炭素センサ、または一酸化炭素センサであってもよい。具体的実施形態では、ガスセンサ３２は、Ｈ２ＳまたはＣＯ  Ｆｕｅｌ  Ｃｅｌｌセンサである。
【００４６】
本発明の具体的実施形態では、呼気流の硫化水素濃度が、測定される。電気化学セル内での本測定の間、硫化水素はまた、ガスクロマトグラフィ等の代替手段によって、または硫化水素ガスのスペクトル特性（紫外線の吸収）を利用することによって、測定されてもよい。
【００４７】
本発明の別の具体的実施形態は、電気化学セルガスセンサによって測定されるにつれて、呼気Ｈ２Ｓ濃度の測定をリアルタイムで持続的に監視する方法に関する。ある電気化学セルガスセンサは、低ｐｐｂ濃度を検出するために優れている。電気化学セルセンサは、測定のために、不可逆的化学反応に依拠する。それらは、具体的ガスと反応する電解質を含有し、存在するガス量に比例する出力シグナルを産生する。本発明の具体的実施形態では、使用される電気化学セルセンサは、一酸化炭素、硫化水素、二酸化炭素、および／または一酸化窒素等のガス用である。
【００４８】
しかしながら、電気化学セルは、典型的には、シグナルを産生するために、非常に長い応答時間を呈する。したがって、本発明の一実施形態では、患者の鼻および／または口からのガスは、持続的にサンプリングされる。
【００４９】
いくつかの電気化学センサは、感知表面にわたって、ガスの一定流を要求する。装置１０は、新しい呼気ガスサンプルをセンサに断続的に導入するため（呼気のみの間）、センサは、ガス再循環ループ１４０内に常駐してもよい。装置はさらに、流量センサ２２ｂ、ポンプ３０、およびフィルタ２０ｂを含有する再循環流量コントローラ２００を含み、感知表面にわたって、ガスの一定流を提供する。ガス再循環ポンプは、再循環ループまたは体積チャンバ内に位置してもよい。
【００５０】
ガスセンサ３２は、図１に示されるように、再循環ポンプ３０および空気圧フィルタの下流のガス再循環ループ内に常駐する。一実施形態では、ガスセンサ３２は、硫化水素センサである。再循環ループ内のセンサの位置もまた、センサを通るまたは感知表面を横断するガス流速が一定でなければならないため、重要である。
【００５１】
１つ以上の実施形態によると、再循環ループ内のサンプルの総体積は、体積の約５〜１０ｍｌである。装置１０内のサンプルの総体積は、再循環ループ内に「捕捉」することを所望する呼気終末サンプルの量に応じて、変動することができる。例えば、患者が、１２吸息／分で呼吸し、Ｉ：Ｅ比が１：２であって、サンプル流速が、２５０ｍｌ／分である場合、吸息あたり約１４ｍＬの流入サンプル流が、呼気ガスとなり、その一部は、呼気終末呼気ガスである。
【００５２】
再循環ループ内のサンプルの総体積は、ガス再循環ポンプ３０の流速とともに、調節可能であってもよい。呼気が生じ、新しいガスサンプルがガスセンサ３２に向かって指向される度に、前の呼気から残留するガスサンプルは、過剰ガス体積とともに、出口逆止弁５０および排気ポート６０を通して、室内に排気される。
【００５３】
コントローラ１５０上で起動するリアルタイムソフトウェアアルゴリズムは、主サンプルポンプ１８、再循環サンプルポンプ３０、切換弁２６を制御する。これらのアルゴリズムはまた、高サンプリング率において、ＣＯ２センサを監視し、ガスセンサ、例えば、Ｈ２Ｓ電気化学セルからデータを取得すべき時を判定する。セルから取得されたデータは、シグナル処理アルゴリズムにかけられ、雑音を取り除いた平滑シグナルを提供し、かつピークを検出してもよい。
【００５４】
呼気終末ガスは、再循環ループ１４０内に位置するガスセンサ３２に向かって進行する。呼気の終了または呼気終末相が、検出されると、切換弁２６は、ガスサンプルが、バイパス経路１９０を介して、電気化学セルガスセンサ３２をバイパス１４０し、排気ポート６０を通して、デバイス外に排気されるように、コントローラ１５０によって切り替えられる。
【００５５】
装置はさらに、センサおよび変換器からのシグナルを解釈するように適合されたシステムコントローラ１５０と、センサおよび変換器のゼロ化および較正を提供するための回路と、計算モジュールに送信されるシグナルのさらなる処理を提供する回路（アナログ／デジタル回路、シグナル平均化、または雑音低減回路等）と、そこから計算モジュールにシグナルを伝送する電気コネクタとを備えてもよい。
【００５６】
ソフトウェア
動作時、システムコントローラ１５０は、水管理システム１００、流量制御システム１２０、再循環ループ１４０、およびこれらのシステムのサブ構成要素等の個別のシステムからのデータ収集およびフィードバックが、装置１０の性能を最適化することを可能にする。１つ以上の実施形態では、装置は、Ｈ２Ｓ、呼気終末Ｈ２Ｓ、ＣＯ２、呼気終末ＣＯ２、および呼吸数等、ユーザインターフェース画面上に値または波形を表示可能である。ソフトウェアルーチンは、ＣＰＵによって実行されると、入力出力回路と組み合わせて、ＣＰＵを特定の目的のためのコンピュータ（コントローラ）１５０に変換する。ソフトウェアルーチンはまた、装置１０から遠隔に位置する、第２のコントローラ（図示せず）によって記憶および／または実行されてもよい。
【００５７】
ソフトウェアアプリケーションプログラムが、提供され、ＣＰＵによって実行可能であって、センサからの入力シグナルを処理し、流速、流量体積、酸素消費、二酸化炭素産生、他の代謝パラメータ、呼吸周波数、呼気終末一酸化窒素、呼気終末硫化水素、呼気終末酸素、呼気終末二酸化炭素、呼気終末一酸化窒素、ピーク流量、分時呼吸量、呼吸商（ＲＱ）、当量換気（ＶＥＱ）、または他の呼吸パラメータを計算することができる。
【００５８】
本発明の一実施形態では、呼気終末ガス濃度監視装置は、分析的薬物アッセイとして使用され、硫化物含有および硫化物放出化合物の投与の間、患者の呼気終末硫化水素濃度をリアルタイムで測定、表示、および保存してもよい。硫化物含有化合物は、患者に便宜的に投与され得る、Ｈ２Ｓまたはその塩（例えば、ＮａＨＳ、Ｎａ２Ｓ等）のいずれかとして、その２原子価状態において、硫黄を含有する化合物として定義される。硫化物放出化合物は、患者に便宜的に投与され得る、Ｈ２Ｓまたはその塩（例えば、ＮａＨＳ、Ｎａ２Ｓ等）のいずれかとして、その２原子価状態において、硫黄を放出し得る化合物として定義される。
【００５９】
本発明の呼気終末ガス濃度監視装置を介して蓄積されたデータは、将来的調査および臨床研究の指針を与え、医療従事者または政府規制機関、例えば、米国食品医薬品局によって行われる将来的安全性決定を補助するために使用され得ることが想定される。
【００６０】
本発明の実施形態は、安全性モニタとしての役割を果たし、患者の呼気終末ガス濃度のうちの１つ以上、例えば、硫化水素が、医療施術者または臨床医によって設定されたアラーム閾値外に偏移すると、可聴−可視警告を医療施術者または臨床医に提供し得ることが想定される。アラームは、臨床医に、吸息が検出されないとき、ならびに測定されたＥＴＨ２Ｓが設定アラーム閾値を超えるとき、通知するように設定される。
【００６１】
デバイスは、患者からの測定を行いながら、リアルタイムでデータのロギングを行うことが可能である。本データは、デバイスの内部メモリまたはフラッシュドライブ等の外部デバイスにロギングされる。データはまた、シリアル、ＵＳＢ、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、または他の通信手段を介して、外部デバイスによって収集され得るように、エクスポートされてもよい。データは、ユーザインターフェース画面上に表示されているもののスナップショット、ならびにセンサからのリアルタイムデータ（処理済みまたは未処理）、アラーム情報、現在の動作モード、較正情報、あるいは他の内部または診断情報を含む。本発明の実施形態によると、特定の患者からのデータは、長期間にわたる複数のサンプルが採取され得るように記憶される。
【００６２】
収集されたＣＯ２データは、処理され、呼吸数、呼気終末ＣＯ２等の呼吸系の呼吸パラメータを計算および出力し、切換弁が「切替」モードにあるべきときを判定してもよい。サンプリングされた呼気終末吸息は、硫化水素センサによって処理され、その中に含有される硫化水素の濃度を計算する。
【００６３】
本発明の１つ以上の実施形態では、測定されたガス濃度の具体的濃度に対する高および低アラームが、ユーザによって設定されてもよく、設定は、不揮発性メモリ内に記憶されてもよく、したがって、それらは、装置１０が使用される次のときに、リセットされる必要はない。一実施形態では、コントローラ１５０は、外部コンピュータによる収集のために、全測定を単純形式で提供する、シリアルポートを介して、外部コンピュータに接続されてもよい。シリアルポートは、任意の通信ソフトウェアを使用して受信され、計算のために、容易にスプレッドシートにインポートされ得る、単純ＡＳＣＩＩ形式データを提供してもよい。
【００６４】
具体的実施形態では、アラートは、Ｈ２Ｓ、ＣＯ２、および／または呼吸数の呼気終末部分圧力、濃度、あるいは導出指数に対して発生されてもよい。これらのパラメータのそれぞれに対する最小および最大閾値は、ユーザによって設定される、または事前に判定される。Ｈ２Ｓ、ＣＯ２、および／または呼吸数の呼気終末部分圧力、濃度、あるいは導出指数が、判定されるにつれて、それらは、設定閾値と比較される。その個別の最小閾値を下回る、またはその個別の最大閾値を超える、サンプリングされた値は、アラートをトリガする。同様に、他のパラメータの監視およびそれに対するアラートもまた、本発明の範囲内である。
【００６５】
サンプリングモード
サンプリングは、ガスを呼気終末監視装置１０と接触させる任意の手段として定義される。
【００６６】
呼気終末ガス監視装置は、複数のモード、すなわち、持続的サンプリングまたは呼気終末「切替」サンプリングモードで起動可能である。装置を較正するときは、持続的サンプリングが、使用される。
【００６７】
持続的サンプリング
デバイスはまた、呼気終末呼気時間は、ＣＯ２センサを使用して積分される間、患者からサンプリングを行っているとき、持続的モードで動作してもよい。持続的モードでは、患者からのサンプル流はすべて、呼気終末部分だけではなく、ガスセンサ３２、例えば、Ｈ２Ｓガスセンサと流体連通する再循環ループ１４０に向かって方向転換される。結果として生じる内因性ガス示度値、例えば、Ｈ２Ｓ濃度は、計算されたＩ：Ｅ比に基づいて補正され、ソフトウェアアルゴリズムを使用して、呼気ピークまたは呼気終末Ｈ２Ｓを提供することができる。
【００６８】
吸息が、一定時間周期の間（ＣＯ２センサを監視するソフトウェアアルゴリズムによって判定される）、検出されないと、ソフトウェアアルゴリズムは、ガスサンプルチャンバまたは再循環ループが、一掃されるべきであると判定してもよく、その時点において、デバイスは、自動的に、持続的サンプリングモードに入る。適正なＣＯ２が検出されると、ソフトウェアアルゴリズムは、患者が、再び、呼吸していると判定し、デバイスは、自動的に、「切替」呼気終末サンプリングモードに戻ってもよい。持続的モードで動作しているとき、再循環ループは、必要ない。
【００６９】
血液ベースのアッセイアプローチは、硫化水素を測定するためには、実行可能ではないと判定されている。Ｈ２Ｓセンサは、Ｈ２Ｓガス分子を持続的に消費する、低速応答電気化学センサである。本発明は、患者のＣＯ２シグナルを利用して、呼気が生じている時を判定し、Ｈ２Ｓ電気化学センサの周囲の呼気ガスの選択的強化を可能にする。
【００７０】
Ｈ２Ｓセンサの表面を通して、またはその周囲の再循環ガス流は、電気化学センサの流速要件を満たす。加えて、再循環ループ内のセンサの適切な定置は、電気化学センサの表面を通して、またはその周囲の流速が、一定のままであることを確実にする。
【００７１】
呼気が、所定の時間周期、例えば、３０秒間、検出されないとき、またはシステムが、もはや患者に接続されていないとき、例えば、装置が立ち上げされるとき、再循環ループは、センサを室内からの周囲ガスに暴露させることによって、一掃される。
【００７２】
較正
呼気終末ガス監視装置１０は、必要に応じて、較正されるべきであって、これは、呼気終末ガス監視装置１０内へ既知の組成物のガスをサンプリングすることによって行われてもよい。ガス充填容器が、本目的のために提供されてもよい。また、使用後、サンプリングデバイスをパージし、過剰な湿気または他の成分を排出することも重要である。パージは、例えば、乾燥した医療用空気または室内空気を呼気終末ガス監視装置１０内にサンプリングすることによって、行われ得る。そのようなシステムでは、較正およびパージの２つの機能が、それによって、単一ステップにおいて行われ得る。代替として、較正ガスおよびパージガスは、異なってもよく、２つの機能は、別個のステップで行われてもよい。あるタイプの分析器は、他より安定し、ほとんど較正を要求しない。コントローラ１５０上で起動するアルゴリズムは、装置１０の状態を監視し、較正が必要な時を判定してもよい。
【００７３】
１つ以上の実施形態によると、患者使用に先立って、呼気終末監視装置と、特に、ガスセンサ３２とが、較正される。これは、デバイス内に既知の組成物のガスをサンプリングすることによって達成される。そのようなガスの容器が、本目的のために提供される。装置１０はまた、室内からサンプリングし、較正のために、０ｐｐｂ源を取得してもよい。
【００７４】
具体的実施形態では、装置１０に対して、２点の較正が存在する。第１の点は、ゼロであって、ガス濃度が、０ｐｐｂ  Ｈ２Ｓおよび０％ＣＯ２であるときのセンサ出力である。第２の点は、全範囲であって、理想的には、患者からの最高予測測定値を上回る点において取得される。例示的全範囲点は、５０００ｐｐｂ  Ｈ２Ｓおよび１２％ＣＯ２である。センサ出力は、２点間で線形である、あるいは既知または測定された曲線に適合する。デバイスは、規則的時間間隔で較正される。デバイスはまた、較正が必要とされる時の検出を試みてもよく、例えば、吸息が検出されないとき、およびセンサが、０ｐｐｂを上回るまたは下回って測定中であるとき、デバイスは、ユーザに、較正を行うように促してもよい。
【００７５】
較正の一部または全側面は、自動化されてもよい一方、較正のいくつかの側面は、ユーザが、Ｈ２ＳまたはＣＯ２較正ガスの接続等の措置を講じることを要求してもよい。デバイスは、較正を制御するソフトウェアアルゴリズムによって自動的に作動され得る、付加的ゼロ弁１６を有する。これらの較正アルゴリズムの実行は、自動的にトリガされてもよい。
【００７６】
サンプル流量センサ２２ａは、入口または出口流量を測定する、外部流量センサを使用して、較正されてもよい。再循環流量センサ２２ｂは、切換弁２６をバイパスモードに切り替えることによって、およびバイパス遮断弁２８が、バイパスモードに切り替えられると、再循環ポンプ３０が、次いで、周囲空気をバイパス遮断弁２８を通して引き込むように、バイパス遮断弁２８からプラグを除去することによって、較正されてもよい。弁２８の外気ポートの上流では（プラグされていないとき）、外部流量センサが、流量センサ２２ｂを較正するための基準として使用されることができる。
【００７７】
較正後、吐き出された吸息のサンプルが、採取される。最後に、患者使用後、システムは、室内空気をサンプリングし、空気圧経路をパージし、汚染物質が装置１０内に蓄積しないように防止する。これはまた、純粋な乾燥空気等のサンプリングのための既知の組成物のガスを提供することによって達成されてもよく、較正ステップと組み合わせられてもよい。
【００７８】
本発明の１つ以上の実施形態は、治療用硫化物放出または硫化物含有化合物の投与が提供される前、間、およびその後、患者内の呼気硫化水素レベルを監視するための方法を提供する。硫化物は、患者に便宜的に投与され得る、Ｈ２Ｓまたはその塩（例えば、ＮａＨＳ、Ｎａ２Ｓ等）のいずれかとして、その２原子価状態における硫黄として定義される。本発明の１つ以上の実施形態は、硫化物および硫化物放出化合物を伴う将来的臨床試験のための潜在的安全性マーカーとしての役割を果たし得る、呼気硫化水素の測定のための方法を提供する。
【００７９】
Ｈ２Ｓガス監視のための装置の使用
図１に示される装置の具体的用途は、Ｈ２Ｓガスを監視するためのものであり得る。前述の説明される方法と同様に、装置は、対象の呼気を受容し、装置は、Ｈ２Ｓを含む、呼気中の１つ以上の成分の濃度を測定する。前述のように、吐き出された吸息のサンプルの採取に先立って、装置を較正することが望ましい。
【００８０】
患者は、通常の周期的呼吸を行うように指示され、数回の吸息に対して、サンプルラインまたは呼吸収集器を介してサンプリングされる。副流法によって収集された複数回の吸息にわたる持続的サンプリングが、好ましい。本発明の一実施形態では、サンプルは、呼吸収集器の近位端におけるアダプタに接続され得る、サンプルラインまたはガス導管１２を通して収集され、Ｔｅｆｌｏｎで裏打ちされた管類を通して、１つ以上のガスセンサ３２を有する装置１０に引き込まれる。
【００８１】
吐き出された吸息は、水フィルタおよび／またはトラップおよび／または微粒子フィルタ１４ならびにゼロ弁１６を通して、サンプルポンプ１８に向かって進行する。動作時、サンプルポンプ１８は、それを通して、患者（図示せず）からのガスサンプルをＣＯ２センサ２４に向かって、下流方向に進行させる。圧送の間、装置内の流量は、流量センサ（２２ａ、２２ｂ、２２ｃ）を用いて監視される。呼気は、切換弁２６を介して、ガスセンサ３２を有する再循環ループ１４０内に進行する。ガスサンプルは、ＣＯ２センサ２４を通して圧送され、そこで、患者の呼気相の開始および終了が、ほぼリアルタイムシグナル応答を伴って検出され得る。コントローラ１５０は、ＣＯ２センサ２４と通信し、そこから生じるデータストリームを分析する。吸入の間、ＣＯ２センサ２４におけるＣＯ２シグナルは、ほぼ０％である。患者が吐き出しを開始するにつれて、ＣＯ２シグナルは、急上昇する。ＣＯ２シグナルが、所定の閾値を超えると、呼気終末呼気が開始されたと判定される。呼気終末ＣＯ２が、ＣＯ２を計算および監視する所定のアルゴリズムに基づいて検出されると、呼気終末サンプリングプロセスを開始するために、コントローラ１５０は、シグナルを伝送し、切換弁２６を再循環ループに開放し、サンプルガス流をガスセンサに向かって方向転換し、したがって、電気化学セルガスセンサ３２、例えば、Ｈ２Ｓセンサのみ、呼気終末ガスに暴露する。呼気終末サンプルは、次いで、再循環ループ１４０内のＨ２Ｓセンサを通して、またはそれにわたって、再循環する。再循環ループ内に位置する再循環ポンプ３０は、Ｈ２Ｓセンサを越えて、呼気終末ガスの一定流を提供する。
【００８２】
ＣＯ２シグナルが、所定の閾値を下回ると、呼気が終了したと判定され、コントローラ１５０は、グナルを伝送し、再循環ループが、バイパス経路１９０を介してバイパスされるように、切換弁２６を切り替え、サンプルガス流は、排気ポート６０を通して、室内環境に向かって排気される。新しい呼気終末サンプルが検出され、再循環ループ１４０内に方向転換される度に、前の呼気終末サンプルは、過剰な新しいサンプルガス体積とともに、出口逆止弁５０を通り、排気ポート６０を通して室内環境内へと再循環ループ１４０から流出する。
【００８３】
アナログ／デジタルコンバータは、ガスセンサからのデータを測定および処理し、かつデータをメモリ源にアーカイブするために使用されてもよい。コントローラ１５０内のソフトウェアは、データをさらに処理し、集計パラメータおよび値を生成し、呼気硫化物測定を定量化してもよい。
【００８４】
図２は、本発明の装置および方法を使用したＨ２Ｓシグナルの強化を描写する、吐き出された吸息のサンプリングのグラフ表現を示す。グラフ表現は、人工肺を使用して、装置から取得されたデータの記録を反映する。呼気中のＨ２Ｓの測定された含有量は、第１のチャネル（上１／３のグラフ）に示される。第２のチャネル（中央１／３のグラフ）は、ＣＯ２ベースのスイッチの作動のインジケータである。第３のチャネル（下１／３のグラフ）は、各呼吸サイクルに伴う振動性ＣＯ２パターンである。装置が、最初に、試験肺に接続されると（第１の垂直事象マーク）、振動性ＣＯ２パターンおよび上昇呼気Ｈ２Ｓが、装置が切断され、室内空気をサンプリングしていたときの先行時間間隔と比較して観察される。第２の垂直事象マークは、ＣＯ２ベースの切替を可能にする、デバイスへのコンピュータコマンドの変化であって、方形波シグナルが、第２のチャネル内で観察され、オン／オフの切替を示す。切替の導入は、呼気終末吸息の捕捉を向上させ、その結果、Ｈ２Ｓシグナルは上昇する。第３の垂直事象マークは、装置の切断であって、その時点において、ＣＯ２振動は停止し、切替も停止し、測定されたＨ２Ｓは、室内空気の示度値に戻る。上トレースは、Ｈ２Ｓシグナルであって、中央トレースは、三方弁のオン／オフのトグリングであって、下トレースは、ＣＯ２シグナルである。データの最初の半分は、持続的モード（三方弁位置は、一定に保持されることに留意）において、デバイスを用いて収集された。データの残りの半分は、切替モードで収集された（切換弁２６のトグリングは、ＣＯ２シグナルと同期し、Ｈ２Ｓシグナルが強化されたことに留意）。
【００８５】
本発明の一実施形態では、装置１０は、呼気空気中のＨ２Ｓガスの濃度を測定するために使用され、呼気硫化物の測定は、続いて、病気の診断において、医療施術者によって使用されてもよい。別の実施形態では、装置１０は、疾患状態の存在または疾患の進行を示し得る、内因性硫化物レベルの改変を検出するために使用される。
【００８６】
本発明の一実施形態では、装置１０は、個人における呼気Ｈ２Ｓガスの濃度を測定するために使用され、呼気硫化物の測定は、続いて、硫化物の血中レベルを増加させるために設計された薬剤の投与に対する応答を監視するために、医療施術者によって使用されてもよい。具体的実施形態では、装置１０は、非経口硫化物療法が投与されている個人における呼気Ｈ２Ｓガスの濃度を測定および監視するために使用される。
【００８７】
装置１０は、硫化物の血中レベルを増加させるために設計される薬剤の投与と組み合わせて使用されてもよく、呼気硫化物の知識は、過剰および潜在的に安全ではない量の投与を回避するために、薬剤の投与の指針を与える。
【００８８】
装置１０は、硫化物の血中レベルを増加させるように設計される薬剤の投与と組み合わせて使用されてもよく、呼気硫化物レベルの知識は、安全治療量の薬剤を達成するための薬剤の投与および用量の調節の指針を与える。例えば、薬剤の治療量は、呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲を下回る場合、増加されてもよく、薬剤の治療量は、呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲を上回る場合、減少されてもよく、または薬剤の治療量は、呼気ガスの測定されたレベルが、呼気ガスの所定の容認可能範囲内にある場合、維持されるであろう。
【００８９】
「治療上有効量」とは、哺乳類、好ましくは、ヒトに投与されるとき、以下に定義されるように、哺乳類、好ましくは、ヒトにおける疾患または状態の治療に効果を及ぼすために十分である、本発明の化合物の量を指す。「治療上有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、投与の様式、および治療されるべき哺乳類の年齢に応じて、変動するであろうが、当業者によって、その独自の知識および本開示に照らして、日常的に判定され得る。
【００９０】
「治療する」または「治療」とは、本明細書で使用されるように、着目疾患または状態を有する、哺乳類、好ましくは、ヒトにおける着目疾患または状態の治療を網羅し、（ｉ）特に、そのような哺乳類が、その状態となる可能性があるが、そうであると未だ診断されていないとき、疾患または状態が哺乳類において生じないように防止する、（ｉｉ）疾患または状態を阻害する、すなわち、その発症を停止させる、（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和する、すなわち、疾患または状態の退行を生じさせる、あるいは（ｉｖ）疾患または状態から生じる症状を緩和させることを含む。本明細書で使用されるように、用語「疾患」および「状態」は、同じ意味で使用されてもよく、あるいは特定の疾病または状態が、既知の原因物質を有していない場合があり（したがって、病因が未だ解明されていない）、したがって、疾患として未だ認識されないが、望ましくない状態または症候群としてのみ認識され、多かれ少なかれ、具体的一連の症状が、臨床医によって識別されているという点で異なり得る。
【００９１】
一実施形態では、装置１０は、装置１０からの出力情報が、注入ポンプと通信するための入力コマンドとなり、硫化物の血中レベルを増加させるために設計される薬剤を投与することができるように構成されてもよい。具体的実施形態では、装置１０は、安全かつ効果的薬剤の投与を維持するように設計されたフィードバックループを利用して、薬剤の投与を制御する。
【００９２】
一実施形態では、装置１０は、例えば、米国食品医薬品局によって要求されるように、ヒト安全性および耐性研究において、薬剤の増加用量を受けるヒト患者の呼気中の呼気終末ガス濃度を測定するために使用されてもよい。
【００９３】
別の実施形態では、装置１０は、ヒト第Ｉ相安全性および耐性研究において、硫化ナトリウムの増加用量を受けるヒト患者の呼気中のＨ２Ｓ濃度を測定するために使用されてもよい。
【００９４】
別の実施形態では、装置１０は、呼気中の１〜５０００ｐｐｂ硫化水素を検出可能である。
【００９５】
別の実施形態では、呼気中の１〜５０ｐｐｂ硫化水素の所定の範囲は、健康なヒト対象の呼気中に通常存在する量として、装置１０内で確立されてもよい。
【００９６】
別の実施形態では、呼気中の１００〜８００ｐｐｂ硫化水素の所定の範囲は、疾患の治療における有効転帰と関連付けられた量として、装置１０内で確立されてもよい。
【００９７】
別の実施形態では、呼気中の硫化水素の検出された量が、潜在的に安全ではないとして見なされる値、例えば、１０００ｐｐｍ以上となるとき、ユーザがプログラム可能な可視または可聴アラームが、装置１０内に設定される。
【００９８】
別の実施形態では、装置１０は、観察された呼気割合および他の生理学的パラメータ（呼吸数、体温）に基づいて、硫化水素の血液または血漿レベルを計算可能である。
【００９９】
本明細書全体を通して、「一実施形態」、「ある実施形態」、「１つ以上の実施形態」、または「実施形態」という言及は、実施形態と関連して説明される特定の特徴、構造、材料、または特性が、少なくとも、本発明の一実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通した種々の場所における「１つ以上の実施形態では」、「ある実施形態では」、「一実施形態では」、または「実施形態では」等の語句の表出は、必ずしも、本発明の同一の実施形態を参照するわけではない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態において、任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。
【０１００】
本明細書における本発明は、特定の実施形態を参照して説明されたが、これらの実施形態は、単に、本発明の原理および用途の例証であることを理解されたい。種々の修正および変形例が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に行われ得ることは、当業者に明白となるであろう。したがって、本発明は、添付の請求項およびその均等物の範囲内である、修正および変形例を含むことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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