(57)【要約】  錠剤またはサシェいずれかの形態での味がマスクされたラルテグラビル医薬製剤であって、篩過粉末賦形剤ブレンドと混合されたコーティングＡＰＩ顆粒を含む医薬製剤を開示する。粒径の制御強化のためにウルスター法を用いてコア顆粒およびコーティング顆粒を製造する。ＨＩＶ、例えば、小児集団におけるＨＩＶを治療する方法も開示する。【選択図】図１
2014512386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用医薬組成物であって、味がマスクされた複数の顆粒を含み、複数の顆粒の各々が、
（ｉ）ラルテグラビルＡＰＩと結合剤とを含むコア顆粒と、
（ｉｉ）該コア顆粒上にコーティングを形成する味マスキングポリマー組成物と
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ラルテグラビルＡＰＩが、ラルテグラビルカリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態１であり、該結晶形態１が、約５．９度、約２０．０度および約２０．６度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態１であり、該結晶形態１が、約５．９度、約１２．５度、約２０．０度、約２０．６度および約２５．６度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態１であり、該結晶形態１が、図３に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態１であり、該結晶形態１が、約２７９℃のピーク温度を有する単一の吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態１であり、該結晶形態１が、図４に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態２であり、該結晶形態２が、約７．９度、約２４．５度および約３１．５度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態２であり、該結晶形態２が、約７．９度、約１３．８度、約１５．７度、約２４．５度および約３１．５度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態２であり、該結晶形態２が、図５に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態２であり、該結晶形態２が、約１４６、約２３８および約２７６℃のピーク温度を有する吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態２であり、該結晶形態２が、図６に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態３であり、該結晶形態３が、約７．４度、約７．８度および約２４．７度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態３であり、該結晶形態３が、約７．４度、約７．８度、約１２．３度、約２１．６度および約２４．７度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態３であり、該結晶形態３が、図７に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態３であり、該結晶形態３が、約２７９℃のピーク温度を有する単一の吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ラルテグラビルカリウムが無水であり、結晶形態３であり、該結晶形態３が、図８に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記結合剤の前記ラルテグラビルＡＰＩに対する重量比が、約０．０６から約０．０８の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記味マスキングポリマー組成物が、エチルセルロース分散液を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物中のラルテグラビルＡＰＩの量が、約２５ｍｇ、約５０ｍｇもしくは１００ｍｍｇ、またはその塩当量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
顆粒外マトリックスをさらに含み、該顆粒外マトリックスが、少なくとも１つの着香剤、崩壊剤、フィラーおよび滑沢剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
錠剤またはカプセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
以下のもの：
【表１】
2014512386.tif 000018
から成る組成物Ａ、ＢおよびＣから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
投与に先立つ水性懸濁のためのサシェである組成物であって、着香剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑沢剤および希釈剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
以下のもの：
【表２】
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を含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記コア顆粒が、約１３０μｍから約３３０μｍの間のＤ５０を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記コア顆粒が、約１３０μｍから約１５０μｍの間のＤ５０を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記コーティング顆粒が、約１８０μｍから約３４０μｍの間のＤ５０を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記コーティング顆粒が、約１７０μｍから約２２０μｍの間のＤ５０を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物の人への投与が、約３．４μｍのＣｍａｘおよび約８μｍ・時のＡＵＣを提示するラルテグラビルの平均血漿濃度を生じさせる結果となる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
ＨＩＶの治療を必要とする人において行う方法であって、請求項１〜３１のいずれかに記載の医薬組成物を該人に投与することを含み、投与されるラルテグラビルＡＰＩの用量が、約６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、またはその塩当量である方法。
【請求項３３】
前記用量が、以下：
【表３】
2014512386.tif 000020
の通り決められる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記投与が、約３．４μＭのＣｍａｘおよび約８μＭ・時のＡＵＣを生じさせる結果となる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記人に第二の抗ウイルス薬を投与する段階をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
医薬組成物の調製方法であって、
ａ）ラルテグラビルＡＰＩおよび結合剤をウルスター造粒法によって顆粒に造粒する段階；
ｂ）ウルスターコーティング法によって前記顆粒を味マスキング剤でコーティングする段階；
ｃ）結合剤、崩壊剤、着香剤および滑沢剤を含む顆粒外マトリックスを調製する段階；および
ｄ）前記顆粒および前記マトリックスを錠剤に圧縮する段階
を含む方法。
【請求項３７】
前記造粒およびコーティング段階が、同じウルスター装置で行われる、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラルテグラビルまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する、味がマスクされた顆粒、該顆粒を含む経口剤形、およびそれらを使用するＨＩＶの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）（免疫系が作動しなくなり始めて生命を脅かす日和見感染に至る、ヒトにおける病態）の原因となるレンチウイルス（レトロウイルスファミリーのメンバー）である（非特許文献１、特許文献２）。ＨＩＶへの感染は、血液、精液、膣液、尿道球腺液または母乳の移行によって起こる。これらの体液中にはＨＩＶが遊離ウイルス粒子としても、感染免疫細胞内のウイルスとしても存在する。ＨＩＶについての血液製剤のスクリーニングにより、先進諸国では輸血または感染血液製剤による伝染が大きく削減された。ヒトのＨＩＶ感染は、世界保健機構（ＷＨＯ）によりパンデミックと考えられている。１９８１年におけるその発見から２００６年までに、２５００万名より多くの人々がＡＩＤＳで死亡した。世界人口の約０．６％がＨＩＶに感染している（非特許文献３）。
【０００３】
ラルテグラビルは、ＨＩＶインテグラーゼ（ウイルス複製に必要とされる、ＨＩＶによりコードされている酵素）の触媒活性を阻害する。インテグラーゼの阻害は、組み込まれていない線状ＨＩＶ  ＤＮＡの宿主細胞ゲノムへの共有結合的挿入、すなわち組み込みを防止し、その結果、ＨＩＶプロウイルスの形成を防止する。プロウイルスは、子孫ウイルスの生産を指示するのに必要とされるので、組み込みの阻害は、ウイルス感染の伝播を防止する。それ故、ラルテグラビルは、ＨＩＶの治療に有用であることが公知であり、かかる治療におけるラルテグラビルの使用は、様々な国の保健局の認可を受けている。米国では、ＦＤＡによりラルテグラビルのカリウム塩がＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標）として認可されている。
【０００４】
ラルテグラビルカリウムの化学名は、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−１−［［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ］エチル］−６−オキソ４ピリミジンカルボキサミド一カリウム塩である。実験式は、Ｃ２０Ｈ２０ＦＫＮ６Ｏ５であり、分子量は、４８２．５１である。ラルテグラビルカリウムは、白色乃至オフホワイトの粉末である。水に可溶性であり、メタノールに難溶性であり、エタノールおよびアセトニトリルに極めて難溶性であり、イソプロパノールに不溶性である。ラルテグラビルカリウムの化学構造は、次の通りである：
【０００５】
【化１】
2014512386.tif 000003
様々な米国特許がラルテグラビル、関連化合物およびそれらの使用法に関して取得されている。例えば、特許文献１は、ラルテグラビルを含む、ヒドロキシピリミジノンカルボキサミドの類に関する。特許文献２および特許文献３は、特許文献１の類の中の化合物を投与することによるＨＩＶの治療方法およびＨＩＶインテグラーゼの阻害方法にそれぞれ関する。特許文献４は、ラルテグラビルの無水結晶性カリウム塩に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，１６９，７８０号明細書
【特許文献２】米国特許第７，２１７，７１３号明細書
【特許文献３】米国特許第７，４３５，７３４号明細書
【特許文献４】米国特許第７，７５４，７３１号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｗｅｉｓｓ，Ｒ．Ａ．（Ｍａｙ  １９９３）．「Ｈｏｗ  ｄｏｅｓ  ＨＩＶ  ｃａｕｓｅ  ＡＩＤＳ？」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０（５１１２）：１２７３−９
【非特許文献２】「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ＡＩＤＳ」．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６０：４７１−８４
【非特許文献３】Ｊｏｉｎｔ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｎａｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ  ｏｎ  ＨＩＶ／  ＡＩＤＳ（２００６）．「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ」（ＰＤＦ）．２００６  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ．ＩＳＢＮ  ９２９１７３４７９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある一部の実施形態において、本発明は、経口投与用医薬組成物に関し、該医薬組成物は、味がマスクされた複数の顆粒を含み、複数の顆粒の各々が、
（ｉ）ラルテグラビルＡＰＩと結合剤とを含むコア顆粒と
（ｉｉ）該コア顆粒上にコーティングを形成する味マスキングポリマー組成物と
を含む。
【０００９】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルカリウムである。
【００１０】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態１であり、該形態１は、約５．９度、約２０．０度および約２０．６度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１１】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態１であり、該形態１は、約５．９度、約１２．５度、約２０．０度、約２０．６度および約２５．６度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１２】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態１であり、該形態１は、図３に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１３】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態１であり、該形態１は、約２７９℃のピーク温度を有する単一の吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００１４】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態１であり、該形態１は、図４に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００１５】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態２であり、該形態２は、約７．９度、約２４．５度および約３１．５度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１６】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態２であり、該形態２は、約７．９度、約１３．８度、約１５．７度、約２４．５度および約３１．５度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１７】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態２であり、該形態２は、図５に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１８】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態２であり、該形態２は、約１４６、約２３８および約２７６℃のピーク温度を有する吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００１９】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態２であり、該形態２は、図６に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００２０】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態３であり、該形態３は、約７．４度、約７．８度および約２４．７度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００２１】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態３であり、該形態３は、約７．４度、約７．８度、約１２．３度、約２１．６度および約２４．７度の２θ値を含む、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００２２】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態３であり、該形態３は、図７に表示するものと実質的に同様である、銅Ｋα線を使用して得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００２３】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態３であり、該形態３は、約２７９℃のピーク温度を有する単一の吸熱を呈示する、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００２４】
一部の実施形態において、前記ラルテグラビルＡＰＩは、ラルテグラビルの無水結晶質カリウム塩の形態３であり、該形態３は、図８に表示するものと実質的に同様である、窒素下、密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得られる示差走査熱量測定曲線を特徴とする。
【００２５】
一部の実施形態において、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００２６】
一部の実施形態において、前記結合剤の前記ラルテグラビルＡＰＩに対する重量比は、約０．０６から約０．０８の間である。
【００２７】
一部の実施形態において、前記味マスキングポリマー組成物は、エチルセルロース分散液を含む。
【００２８】
一部の実施形態において、前記組成物中のラルテグラビルＡＰＩの量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇもしくは１００ｍｍｇ、またはその塩当量である。
【００２９】
一部の実施形態において、前記組成物は、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）マトリックスをさらに含み、該顆粒外マトリックスは、少なくとも１つの着香剤、崩壊剤、フィラーおよび滑沢剤を含む。
【００３０】
一部の実施形態において、前記組成物は、錠剤またはカプセルである。
【００３１】
一部の実施形態において、前記組成物は、以下のものから成る組成物Ａ、ＢおよびＣから選択される：
【００３２】
【表１】
2014512386.tif 000004
一部の実施形態において、前記組成物は、投与に先立つ水性懸濁のためのサシェであり、着香剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑沢剤および希釈剤をさらに含む。
【００３３】
一部の実施形態において、前記組成物は、以下のものを含む：
【００３４】
【表２】
2014512386.tif 000005
一部の実施形態において、前記コア顆粒は、約１３０μｍと約３３０μｍの間のＤ５０を有する。
【００３５】
一部の実施形態において、前記コア顆粒は、約１３０μｍと約１５０μｍの間のＤ５０を有する。
【００３６】
一部の実施形態において、前記コーティング顆粒は、約１８０μｍと約３４０μｍの間のＤ５０を有する。
【００３７】
一部の実施形態において、前記コーティング顆粒は、約１７０μｍと約２２０μｍの間のＤ５０を有する。
【００３８】
一部の実施形態において、前記組成物の人への投与は、約３．４μｍのＣｍａｘおよび約８μｍ・時のＡＵＣを提示するラルテグラビルの平均血漿濃度を生じさせる結果となる。
【００３９】
他の実施形態において、本発明は、ＨＩＶの治療を必要とする人において行う方法に関し、該方法は、上記実施形態のいずれかによる医薬組成物を該人に投与することを含み、投与されるラルテグラビルＡＰＩの用量は、約６ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、またはその塩当量である。
【００４０】
一部の実施形態において、前記はが、以下の通り決められる：
【００４１】
【表３】
2014512386.tif 000006
一部の実施形態において、前記投与は、約３．４μＭのＣｍａｘおよび約８μＭ・時のＡＵＣを生じさせる結果となる。
【００４２】
一部の実施形態において、前記方法は、前記人に第二の抗ウイルス薬を投与する段階をさらに含む。
【００４３】
さらに他の実施形態において、本発明は、医薬組成物の調製方法に関し、該方法は、
ｉ．  ラルテグラビルＡＰＩおよび結合剤をウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）造粒法によって顆粒に造粒する段階；
ｉｉ．  ウルスターコーティング法によって前記顆粒を味マスキング剤でコーティングする段階；
ｉｉｉ．  結合剤、崩壊剤、着香剤および滑沢剤を含む顆粒外マトリックスを調製する段階；および
ｉｖ．  前記顆粒および前記マトリックスを錠剤に圧縮する段階
を含む。
【００４４】
一部の実施形態において、前記造粒およびコーティング段階は、同じウルスター装置で行われる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、ウルスター法ユニット操作を表示する。
【図２】図２は、味がマスクされたラルテグラビル顆粒の製造方法のブロック流れ図を表示する。
【図３】図３は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例２において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図４】図４は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例２において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＤＳＣ曲線パターンである。
【図５】図５は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例４において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図６】図６は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例４において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＤＳＣ曲線パターンである。
【図７】図７は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例５において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＸ線粉末回折パターンである。
【図８】図８は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書の実施例５において調製されたラルテグラビルのカリウム塩についてのＤＳＣ曲線パターンである。
【図９】図９は、ラルテグラビルチュアブル錠の製造方法のブロック流れ図を表示する。
【図１０】図１０は、ラルテグラビルサシェ製品の製造方法のブロック流れ図を表示する。
【図１１】図１１は、幾つかの工程条件についての未コーティングの顆粒の粒径分布に対する製品温度の影響を表示する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
小児集団において、チュアブル錠またはサシェは、投与の容易さのため有利な製剤であり得る。ラルテグラビルを結晶性無水カリウム塩として提供することができる。そのＡＰＩは、平均サイズ約３０ミクロンの細粒であり、７１ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を有する。この溶液のｐＨは９．３である。この高いｐＨの結果として、ラルテグラビルカリウムは、口腔内で接触したときに著しく不愉快な味覚をもたらすと報告されている。成人用錠剤製剤が味マスキング目的でフィルムコーティングを必要としたことにも注目される。したがって、小児ＨＩＶ集団を対象とするかかる製品の製剤者が直面する難題は、この活性成分に固有の不快な味覚を回避する、安全かつ治療に有効な量のラルテグラビルを含有するチュアブル錠またはサシェを得ることであった。
【００４７】
初期プロトタイプ
初期小児科開発研究は、薬物放出のためのマトリックスを生じさせるためにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ（メタクリレートポリマー系）のｐＨ感受性溶解を利用した。ローラー圧縮を利用する乾式造粒によりこのマトリックスを調製した。個の剤形が所望の放出性状を有するには２：１の薬物対ポリマー比を要することが判明した。
【００４８】
初期プロトタイプ小児用製剤を表１に表示する。この表に示すように、製剤者は、この１００ｍｇラルテグラビル錠剤において妥当な味マスキングを確実にするのに十分であるとして、５０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔレベルに決めた。
【００４９】
【表４】
2014512386.tif 000007
小児集団において、Ｅｕｄｒａｇｉｔには残留モノマーへの曝露の安全性リスクが付随する。再調査すると、この製剤中の５０ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔレベルは、小児集団での適用には高すぎると思われた。それ故、味マスキングに必要なポリマーのレベルを小児用投薬に許容され得るレベルにするための代替製造法を捜した。
【００５０】
本発明は、ウルスター造粒およびコーティング技術を利用する、味がマスクされたラルテグラビル顆粒の開発を含む。ウルスター造粒法は、純粋なバルクＡＰＩを利用して、薬物負荷量が高い顆粒を生じさせる。凝集を最少にするように加工を設計して、この小児適用のために食感を助長する。
【００５１】
小児集団への投与を対象にした医薬組成物は、子供が直面する全錠剤の嚥下の難しさを考慮して、チュアブル錠または懸濁微粒子の形態をとることが多い。これら両方の組成物は、活性成分を含有する顆粒の何らかの形態で始まる。この場合、十分な味マスキングを得るために、顆粒をコーティングしなければならないだろう。治療効果を達成するために必要とされる高いＡＰＩ負荷量、およびコーティングを回避することになり得る細粒を回避する必要性から、造粒およびコーティング法が、比較的よく制御された顆粒サイズ分布を生じさせる結果とならなければならないという結論となった。
【００５２】
全文を援用している国際公開第２００６／０５２５０３号パンフレットに記載されているように、ウルスター流動床造粒は、正確なコーティングの粒子への塗布を可能にする製造法である。
【００５３】
ウルスター法
ウルスターユニット操作は、製薬業界において基質上にコーティング層を塗布するために一般に用いられている。ウルスター法ユニット操作を図１に表示する。ウルスターユニットは、分配板の上の２本の同軸シリンダ、インサートおよび環から成る。コーティングすべき固体が環に負荷される。空気流が開始すると、固体は、その環から仕切隙間を通過し、インサートへと空気搬送される。コーティング溶液が分配板のノズルによってスプレーされ、インサート内を流れる固体をコーティングする。固体は、噴水ゾーンで勢いを失い、環へと後退し、そこで下方に移動してインサートに戻る。堆積されたコートは、主としてインサートおよび噴水ゾーン内で乾燥する。所望のコート重量が達成されるまで再循環が継続される。
【００５４】
一部の態様において、本発明は、物質移動限界より上で操作されるウルスターユニットを用いる医薬成分造粒法である、ウルスター造粒法に関する。本発明は、ウルスター造粒法を用いて味がマスクされたＡＰＩ製剤または制御放出ＡＰＩ製剤を調製するための、先ず造粒そして次にコーティングを含む、二段法も包含する。本発明は、ウルスター造粒法を用いる、異なる物理的特性の材料、例えば、ビーズ／凝集物／顆粒（平均直径１００μｍ未満）と粉末（平均直径１５０μｍ未満）の造粒も可能にする。
【００５５】
前記ウルスター造粒法は、従来の高剪断および流動床造粒法に勝る明瞭な利点を有する。従来の造粒法に勝るこれらの利点は、以下である：
（１）ウルスター造粒法での再循環は、固体粒子に造粒溶液の均一な分配をもたらし、その結果、均一かつ均質な造粒が生ずる。高剪断および流動床造粒法での固体粒子上への造粒液の分配は、固体粒子がスプレーゾーンに曝露される事象に限定される。これは、従来法での固体床全体と比較して狭いスプレーゾーンに起因する。加えて、狭いスプレーゾーンに曝露される固体粒子の前記曝露は制御されず、それ故、ウルスター造粒法における順序づけられた再循環工程と比較して従来法では無秩序である。したがって、ウルスター造粒法は、その順序づけられた再循環のため、従来の造粒法におけるものと比較して均一な造粒特性およびより良好な造粒制御をもたらす。
【００５６】
（２）均一な造粒は、制御放出技術または味がマスクされる技術などの特別な用途のために、顆粒サイズ分布のより厳格な制御を可能にする。
【００５７】
（３）ウルスターユニット操作は、味マスキングおよび制御放出用途のために、同じウルスターユニット内でコーティングを行うことにより造粒段階に続いて味マスキングコートまたは制御放出コートの組み込みを行うことができる一容器法を可能にする。
【００５８】
（４）ウルスター造粒は、化学工学原理を用いて造粒工程を定量および規模拡大する能力をもたらす。造粒動態を熱／物質移動および流体力学的特性と容易に関係づけることができる。これらの原理の応用は、ウルスターユニットでのコーティング工程について既に実証されているからである。商業規模のウルスターユニットにおいて多数の開発規模インサートを用いることにより、幾何学的規模拡大の問題を最少にすることができる。
【００５９】
（５）ウルスター造粒は、顆粒がウルスターユニット操作において高速／衝撃条件下で調製されるので、高剪断造粒／流動床乾燥工程より良好な耐摩損性を有する顆粒を生じさせる可能性がある。
【００６０】
（６）ウルスター法は、高剪断および流動床造粒で観察される粘着の問題がウルスターユニットの環状領域には存在しないので、既存の技術を用いる顆粒サイズのオンライン制御を助長する。
【００６１】
出発活性物質の微細な粒径のため、および製剤プラットホームへの塗布に濃縮中間体の供給が要望されるため、造粒段階にはＡＰＩを高密度化することおよび後続のコーティングための顆粒をもたらすことが第一に求められた。初期開発研究は、７５％のＡＩＰ含量とラクトースまたはマンニトールいずれかのフィラーと結合剤を有する顆粒の調製を考察した。顆粒からの薬物の急速放出をもたらすヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の低密度グレードであるので、ヒドロキシプロピルセルロースＳＬを結合剤として選択した。造粒段階の目的は、ポリマーコーティングの基質を提供することである。顆粒成長が制御された比較的狭い粒径分布を生じさせるので、ウルスター造粒を製造法として選択した。初期研究により、純粋なＡＰＩを６〜８％ＨＰＣでコーティングすることができ、ポリマー負荷量が増加するにつれて顆粒成長が制御されることが判明した。８パーセントＨＰＣ−ＳＬを造粒用のポリマーレベルとして選択した。このレベルは、味マスキングのためのポリマーコーティングに強い顆粒を生じさせた。造粒段階のために、味マスキングポリマーでの正確なコーティングの容易さをもたらすような、サンプルのざらつきにつながる４００ミクロンを超える大きな粒子の存在を最小にするために制御された顆粒成長をもたらすような、およびチュアブル錠はもちろん、懸濁用の経口顆粒も調製するために顆粒外賦形剤と均一にブレンドされる粒径範囲をもたらすような、目標顆粒サイズを選択した。
【００６２】
定義
本明細書において用いる場合、用語「ＡＰＩ」は、活性医薬成分を意味する。
【００６３】
本明細書において用いる場合、用語「ラルテグラビルＡＰＩ」は、ラルテグラビル遊離塩基またはその医薬的に許容され得る塩を意味する。
【００６４】
本明細書において用いる場合、用語「味マスキング剤」は、例えば、ポリメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）、ヒドロプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、およびビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマー（ＰＬＡＳＤＯＮＥ）を意味する。
【００６５】
本明細書において用いる場合、用語「甘味剤」は、例えば、糖およびアスパルテームを意味する。
【００６６】
本明細書において用いる場合、用語「着香剤」は、例えば、人工フレーバ、例えば人工チェリーフレーバを意味する。
【００６７】
本明細書において用いる場合、用語「増量剤」は、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプンおよびリン酸カルシウムを意味する。
【００６８】
本明細書において用いる場合、用語「結合剤」は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を意味する。
【００６９】
本明細書において用いる場合、用語「造粒溶液」は、例えば、上で定義した通りの「結合剤」の水溶液を意味する。
【００７０】
本明細書において用いる場合、用語「崩壊剤」は、剤形をばらばらにし（崩壊させ）、薬剤（単数または複数）を放出させることに役立てるために剤形に添加される物質を指す。適する崩壊剤としては、微結晶性セルロースおよび架橋セルロース、例えばクロスカルメロースナトリウム；デンプン；「冷水可溶性」化工デンプン、例えばカルボキシメチルデンプンナトリウム；天然および合成ゴム、例えばイナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天；セルロース誘導体、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アルジネート、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；粘土、例えばベントナイト；ならびに発泡性混合物が挙げられる。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドンおよびクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースを含む。前記組成物中の崩壊剤の量は、該組成物の約２重量％から約１２重量％、さらに好ましくは約３．５重量％から約６重量％の範囲であり得る。
【００７１】
本発明の固体経口剤形について本明細書において用いる場合、用語「滑沢剤」は、摩擦または摩耗を低減させることにより錠剤圧縮後に錠剤を金型またはダイから離型できるようにするために剤形に添加される物質を指す。適する滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム（植物性グレード）、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス；ならびに水溶性滑沢剤、例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。前記組成物中の滑沢剤の量は、該組成物の約０．１重量％から約２重量％の範囲、好ましくは約０．５重量％であり得る。
【００７２】
本明細書において用いる場合、用語「ウルスター法」または「ウルスター造粒法」は、
垂直造粒パイプの内側の出発エリアからの非回転上向き空気移動であって、前記粒子は造粒溶液の液滴のスプレーを受ける移動と、
前記パイプの外側の下向き移動と、
前記空気移動のための出発エリアの方への水平移動と
を含む反復循環移動に粒子を付すことにより粒子を造粒するための方法であって、粒子の凝集を助長するために物質移動限界より上で操作される方法を指す。
【００７３】
本明細書において用いる場合、用語「ウルスターコーティング法」は、
垂直造粒パイプの内側の出発エリアからの非回転上向き空気移動であって、ここで前記粒子はコーティング溶液の液滴のスプレーを受ける移動と、
前記パイプの外側の下向き移動と、
前記空気移動のための出発エリアの方への水平移動と
を含む反復循環移動に粒子付すことにより粒子を造粒するための方法を意味する。
【００７４】
本明細書において用いる場合、用語「Ｄ１０」、「Ｄ５０」および「Ｄ９０」は、その分布における粒子についての添え字のパーセントを記す、粒径の算術平均を意味する。したがって、例えば、Ｄ５０について与える値は、全粒子の５０％がその分布内にある粒径より下の粒径である。これらの値をμｍで表す。
【００７５】
本明細書において用いる場合、用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療または予防を必要とする個体に化合物を与えることを意味する。化合物を１つ以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウイルス薬）と併用で与えるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ、該化合物と他の薬剤を同時に与えることまたは異なる時点で与えることを含むと解される。併用の薬剤を同時に投与するとき、それらを単一の組成物で一緒に投与してもよいし、または別々に投与してもよい。
【００７６】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定成分を含む製品はもちろん、該指定成分の併用の結果として直接または間接的に得られる任意の製品も包含すると解釈される。
【００７７】
本明細書において用いる場合、「医薬的に許容され得る」は、医薬的に許容され得る組成物の成分が、互いに相溶性でなければならず、それらの受容者に有害であってはならないことを意図している。
【００７８】
本明細書において用いる場合、用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００７９】
本明細書において用いる場合、用語「有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求している、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬製剤の量を意味する。１つの実施形態において、有効量は、治療される疾患または病態の症状の緩和のための「治療有効量」である。もう１つの実施形態において、有効量は、予防される疾患または病態の症状の予防のための「予防有効量」である。この用語は、ＨＩＶインテグラーゼ（その野生型および／または突然変異体株）を阻害して、それにより探求している応答を惹起するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も本明細書では含む。活性化合物（すなわち、活性成分）を塩として投与するとき、活性成分の量への言及は、該化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）への言及である。
【００８０】
本明細書において用いる場合、用語「生物学的等価物」は、患者への投与後に、基準パラメータの約８０％から基準パラメータの約１２５％の範囲内である薬物動態学的特質（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ）を生じさせる結果となる、代替製剤、有効性成分含量または投薬計画を意味する。したがって、例えば、基準製剤が、投与後に１０μｍの平均Ｃｍａｘを生じさせる結果となる場合、約８μｍから約１２．５μｍの間のＣｍａｘを生じさせる結果となる製剤は、該基準製剤と生物学的等価物であるだろう。
【００８１】
本明細書において用いる場合、用語「Ｃｍａｘ」は、その薬物を患者に投与した後に患者において達成される薬物の平均最大血漿濃度を意味する。
【００８２】
本明細書において用いる場合、用語「ＡＵＣ」は、血漿薬物濃度対時間曲線より下の面積を意味する。これは薬物曝露の測度である。
【００８３】
本明細書において用いる場合、用語「塩当量」は、述べられている重量の遊離塩形態のラルテグラビルから成るラルテグラビルの塩の重量を指す。
【００８４】
本明細書において用いる場合、用語「４００ｍｇ錠剤」は、以前に成人投与用に認可された市販Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ  ４００ｍｇ錠剤を意味する。
【００８５】
本明細書において用いる場合、用語「チュアブル錠」は、その成分が表５に提供される錠剤を意味する。
【００８６】
錠剤製法
ラルテグラビルチュアブル錠の調製は、おおまかに２段階に分けられる：
１）コーティングされたラルテグラビル顆粒の生成；および
２）前記コーティングされたラルテグラビル顆粒を含むチュアブル錠の形成。
【００８７】
ウルスター法によるコーティングされたラルテグラビル顆粒の生成は、図２に表示するブロック流れ図によって図解するように、ウルスター造粒法による造粒段階と、ウルスターコーティング法によるコーティング段階から成る。
【００８８】
ＡＰＩ造粒
表２は、前記顆粒の調製に使用した原料を表示するものである。
【００８９】
【表５】
2014512386.tif 000008
前記ＡＰＩ原料は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書において形態１と名づけられている結晶形態の無水ラルテグラビルカリウム塩である。この形態のカリウム塩の調製手順は、実施例２（４６欄７行〜４７欄２２行）に提供されており、これを参照により援用する。本明細書における図３および４（米国特許第７，７５４，７３１号明細書における図１および２）は、形態１のラルテグラビルカリウム塩に固有である特徴的粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターン（銅Ｋα線を使用）および示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）曲線をそれぞれ表示する。前記ＰＸＲＤパターンは、約５．０、２０．０および２０．６度２θに特徴的ピークを表示する。前記ＤＳＣ曲線は、約２７０℃で単一の鋭い吸熱を表示する（融解熱＝約２３０Ｊ／ｇ）。
【００９０】
本発明は、代替結晶形態のラルテグラビルカリウムを含む組成物をさらに包含する。２つの他のかかる形態は、米国特許第７，７５４，７３１号明細書に開示されており、それらは形態２および形態３と名づけられている。形態２および３の合成は、それぞれ実施例４および５に開示されており（４７欄６１行〜４９欄３７行参照）、これらを参照として援用する。形態２および３のＰＸＲＤスペクトルおよびＤＳＣプロファイルによる物理化学的特性評価をここでは図３〜６に表示する（米国特許第７，７５４，７３１号明細書では、図１〜４）。本発明は、ラルテグラビルがその遊離塩基形態に基づく他の塩形態である組成物も包含する。
【００９１】
顆粒の調製に用いた設備は、次の通りであった：
ウルスター装置：Ｇｌａｔｔ（登録商標）モデルＧＰＣＧ−３
●ボウル＝ウルスターインサートを備えている７インチウルスターボウル
●ベースプレート＝Ｄ−７
●第二スクリーン＝３２５メッシュ
●ウルスターインサートの高さ＝約３０ｍｍ
●フィルタバッグ＝２〜５ミクロン（２ソック）
●蠕動ポンプヘッド＝７５１６−１０
●チュービングサイズ＝１６
●液体チップ／エアキャップ＝１．２ｍｍ／２．６ｍｍ
造粒段階における工程パラメータを次のように設定した：
●噴霧空気圧＝２０ｐｓｉ
●目標入口空気温度＝約４０Ｃ
●目標排出ＲＨ＝約７０〜８０％
●目標溶液送出速度＝約１５〜１８ｍＬ／分
造粒段階は、下記に従って進行した：
高温ＵＳＰ精製水にＨＰＣ−ＳＬを添加することにより１０％（ｗ／ｗ）ＨＰＣ−ＳＬ溶液を調製する。Ｌｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキサを使用して溶解が完了するまでその溶液を混合した。柱を約４０Ｃに予熱した。造粒中に目詰まりしないようにするために粉末とスプレーノズルの接触を避けて、ＡＰＩをボウル（インサート周囲）に充填した。空気流を柱に導入して粉末を流動させた。柱に１０ｍＬ／分の速度でＨＰＣ−ＳＬ溶液スプレーする。ポンプを徐々に開放して１５〜１８ｍＬ／分にした。目標溶液送出量に達したら、スプレーを停止した。最終排出％ＲＨが初期排出％ＲＨと等しくなるまで乾式造粒を継続した。
【００９２】
顆粒コーティング
コーティング顆粒の生成に関する第二段階は、未コーティングのラルテグラビル顆粒に対するウルスターコーティング工程である。このコーティング段階に使用した原料を表３に示す。
【００９３】
【表６】
2014512386.tif 000009
コーティング段階に用いた設備は、次の通りである：
ウルスター装置：Ｇｌａｔｔ（登録商標）モデルＧＰＣＧ−３
●ボウル＝ウルスターインサートを備えている７インチウルスターボウル
●ベースプレート＝Ｄ−７
●第二スクリーン＝３２５メッシュ
●ウルスターインサートの高さ＝約３０ｍｍ
●フィルタバッグ＝２〜５ミクロン（２ソック）
●蠕動ポンプヘッド＝７５１６−１０
●チュービングサイズ＝１６
●液体チップ／エアキャップ＝１．２ｍｍ／２．６ｍｍ
工程パラメータを、下に示す通り設定した：
●噴霧空気圧＝２５ｐｓｉ
●目標入口空気温度＝約６０Ｃ
●目標排出ＲＨ＝約４０〜５０％
●目標溶液送出速度＝約１２〜１５ｍＬ／分
コーティング段階は、下記に従って進行した：
先ずＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩクリアをＵＳＰ精製水に添加することによって、１０％（ｗ／ｗ）Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉ分散液を調製した。Ｌｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキサを使用して溶解が完了するまでその分散液を混合した。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）水性分散液をそのＯｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉクリア混合物に添加し、均一になるまで（おおよそ１５〜２０分）撹拌した。柱を約６０Ｃに予熱した。コーティング中に目詰まりしないようにするために粉末とスプレーノズルの接触を避けて、造粒物をボウル（インサート周囲）に充填した。空気流を柱に導入して造粒物を流動させた。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｉ分散液を８ｍＬ／分の速度で柱にスプレーした。ポンプ設定を１５〜１８ｍＬ／分へと徐々に増加させた。目標溶液送出量に達したら、スプレーを停止した。最終排出％ＲＨが初期排出％ＲＨと等しくなるまで乾式コーティングを継続した。
【００９４】
図１１は、上記で説明した製法から得られるラルテグラビル顆粒のバッチ粒径分布を表示する。
【００９５】
チュアブル錠組成物
上の製法によって製造したラルテグラビル顆粒を使用して、表４に表示するような様々なプロトタイプ錠剤組成物を生成した。
【００９６】
【表７】
2014512386.tif 000010
上記の表中の「結果」と名づけた行に示したように、ＮＢ  ７１７８８−１８９が最良の特性を有し、これをさらなる開発のための基礎として用いた。図９は、これらのラルテグラビル顆粒を含む錠剤の調製方法のブロック流れ図である。圧縮に先立つコーティング顆粒とのブレンド段階で顆粒外賦形剤を篩過粉末として添加する。上記で説明したものに類似した製法および設備を用いて、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇ力価錠剤に対応する３つの最終チュアブル錠を調製した。それらの組成物を表５に表示する。
【００９７】
【表８】
2014512386.tif 000011
表５中の３つ全ての錠剤製剤は、許容され得る品質性状を有し、許容され得る加工範囲を明示した。ピーク製品水分（「ＬＯＤ」）は、０．５〜１．２％の範囲であり、Ｄ５０は、造粒後はおおよそ１３０〜１５０μｍおよびコーティング後は１７０〜２２０μｍの範囲であった。これらの工程応答の小さな範囲は、この製法の卓越した再現性を示す。
【００９８】
表５中の組成物を小児集団に投与することとなる臨床試験が進行中である。２５、５０および１００ｍｇラルテグラビル組成物の適切な組み合わせを投与して、６ｍｇ／ｋｇの投薬を果たすこととなる。この用量を１日２回（ＢＩＤ）投与することとなる。
【００９９】
表６は、規模を拡大した工程で生産された流動床、未コーティングおよびコーティング顆粒の物理的特性を表示する。
【０１００】
【表９】
2014512386.tif 000012
未コーティングの顆粒についてのＤ５０の範囲は、約１３０μｍから約３３０μｍであった。コーティング顆粒についてのＤ５０の範囲は、約１８０μｍから約３４０μｍであった。
【０１０１】
サシェに組み込むためのラルテグラビルコーティング顆粒は、チュアブル錠におけるものと同一である。サシェ顆粒が水性懸濁液として投薬されることを意図したものであることに配慮して配合を多少調整する。図１０は、ラルテグラビルサシェ製品を生成するために用いた製法のブロック流れ図である。サシェ充填に先立つコーティング顆粒とのブレンド段階で顆粒外賦形剤を篩過粉末として添加する。サシェの全体組成を表７に表示する。
【０１０２】
【表１０】
2014512386.tif 000013
図１１は、Ｎｉｒｏ  ＭＰ２  ３０Ｌスケールでの幾つかの工程条件についての未コーティングの顆粒の粒径分布に対する製品温度の影響を表示する。データは、温度が上昇するにつれて、粒径分布が左にシフトし（すなわち、粒子がより小さくなり）、分布が多少平坦になる（すなわち、粒径のより大きな多様性が存在する）ことを示す。
【０１０３】
薬物動態
ラルテグラビル小児用エチルセルロース製剤とラルテグラビル成人用錠剤製剤の相対生物学的利用能を、Ｐ０３１として公知の臨床研究で評価した。Ｐ０３１は、健常成人被験者における非盲検、無作為化、単一用量、２期交差研究である。１２名の健常成人男性および女性被験者に無作為交差様式で２種の治療（治療ＡおよびＢ）を施した。治療Ａは、ラルテグラビル成人用錠剤製剤の１００ｍｇ単回経口用量から成った。治療Ｂは、初期ラルテグラビル小児用エチルセルロース錠剤製剤の１００ｍｇ単回経口用量から成った。全ての用量を絶食状態で投与した。治療期間と治療期間の間に最低４日の投薬後休薬期間があった。
【０１０４】
健常成人被験者におけるラルテグラビル小児用エチルセルロース錠剤製剤およびラルテグラビル成人用ポロキサマー錠剤製剤の投与後に達成された薬物動態プロファイルの比較で、Ｃ１２時間についての幾何的な平均値は同様であったが、小児用製剤についてのＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘ値は、成人用ポロキサマー製剤についてのそれらに対応する幾何的な平均値より高かった（表８参照）。小児用製剤についてのＴｍａｘ中央値は、成人用ポロキサマー製剤に比べて少し短かった。初期（α）および最終（β）相両方についての半減期値は、両方の製剤について同様であった。これらの結果は、薬物動態プロファイルの吸収部分には製剤間で多少差があるが、該プロファイルの後方部には殆ど差がないことと一致した。
【０１０５】
小児用製剤の対象集団は、幼い子供、嗜好性の問題が懸念される集団である。この研究では小児用錠剤製剤の味の主観的評価を行い、全体的にみて大きな嗜好性の懸念はないことが判明した。
【０１０６】
表８は、健常成人男性および女性被験者への単回１００ｍｇ経口用量のラルテグラビル成人用ポロキサマーおよび小児用エチルセルロース錠剤製剤の投与後のラルテグラビル血漿薬物動態に関する研究Ｐ０３１で収集した比較データを表示する。
【０１０７】
【表１１】
2014512386.tif 000014
健常成人におけるラルテグラビル小児用エチルセルロースチュアブル錠製剤、懸濁製剤用ラルテグラビル経口顆粒、およびラルテグラビルポロキサマー成人用錠剤製剤の相対生物学的利用能を、Ｐ０６８として公知の研究で評価した。Ｐ０６８は、健常成人男性および女性被験者における非盲検、４期、無作為化、交差研究であった。無作為化された４種の治療（治療Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）を１から４期における釣り合いのとれた交差計画で１２名の被験者各々に施した。治療Ａは、４００ｍｇラルテグラビル成人用製剤錠剤の単回経口用量から成った。治療Ｂは、４００ｍｇラルテグラビルエチルセルロース小児用チュアブル錠製剤の単回経口用量から成った。治療Ｃは、懸濁液中の４００ｍｇラルテグラビル経口顆粒の単回経口用量から成った。治療Ｄは、高脂肪食後に投与されるラルテグラビルエチルセルロースチュアブル錠製剤の単回経口用量から成った。治療Ａ〜Ｃを絶食状態で施与した。各治療期間における単回投薬間には最低４日の休薬があった。
【０１０８】
ラルテグラビル小児用チュアブル錠および懸濁製剤用経口顆粒についての幾何的な平均値薬物動態パラメータ値を推定し、成人用錠剤製剤についての対応する値と比較した。全て、絶食状態での４００ｍの単回用量投与後の値である。
【０１０９】
幾何的な平均値Ｃ１２時間値は、全ての製剤について同様であったが、ＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘ値は、小児用チュアブル錠製剤および経口顆粒製剤両方について成人用錠剤製剤より高かった。経口顆粒製剤については、ＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘ値が成人用錠剤製剤で得られたものより中程度に高く（２．６倍および４．６倍）、小児用チュアブル錠製剤で得られたものよりわずかに高かった（１．５倍および１．４倍）。小児用チュアブル錠製剤および経口顆粒製剤両方が、成人用錠剤製剤と比較して早いＴｍａｘ中央値（成人用錠剤製剤についての４．０時間と比較してチュアブル錠および経口顆粒製剤についてはそれぞれ、０．５および１．０時間）を有した。初期（α）および最終（β）相両方についての半減期値は、全ての製剤について同様であった。これらの結果は、薬物動態プロファイルの吸収部分には製剤間で多少差があるが、該プロファイルの後方部には殆ど差がないことと一致した。
【０１１０】
経口顆粒製剤についてのより高いＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘ値は、意味のある臨床的帰結を一切有さないと予想される。２つの小児用製剤の薬物動態特性は、研究Ｐ００７において証明されたように成人において十分耐容性であったラルテグラビルＩ相ラクトース製剤と同様である。通しの値の統計的有意差の不在、および他の薬物動態パラメータにおける別の点での中程度の相違点に基づき、これらの結果は、両方の小児用製剤の臨床開発継続を支持した。
【０１１１】
表９は、研究Ｐ０６８で収集したラルテグラビル成人用錠剤、エチルセルロース小児用チュアブル錠製剤（絶食時または摂食時）、および懸濁液中のラルテグラビル経口顆粒の単回用量投与後のラルテグラビル血漿薬物動態に関する比較データを表示する。
【０１１２】
【表１２】
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上記で説明したように、小児用チュアブル錠の薬物動態プロファイルに対する高脂肪食の影響をＰ０６９において評定した。同様に計画した食物の影響の研究（高脂肪食を伴う単回用量投与の絶食時に対する比較）を成人用錠剤製剤について以前に行った。この研究において、ラルテグラビルＡＵＣ（０から∞）幾何的な平均値比（摂食時／絶食時）および対応する９０％ＣＩは、１．１９μｍ・時（０．９１μｍ・時、１．５４μｍ・時）であった。ＣｍａｘおよびＣ１２時間についての幾何的な平均値比（摂食時／絶食時）および対応する９０％信頼区画は、それぞれ、０．６６μｍ（０．４４μｍ、０．９８μｍ）および８．５μｍ（５．５μｍ、１３．１μｍ）であり、一方、摂食および絶食状態でのＴｍａｘ間の差の中央値および９０％ＣＩは、７．３時間（５．８時間、８．８時間）であった。高脂肪食を伴う投与後に両方の製剤について観察された減少したＣｍａｘおよび同様のＡＵＣ（０から∞）値は、高脂肪食が、両方の製剤からのラルテグラビルの吸収速度を遅速させるが、吸収度を有意義に変化させないという推論に根拠を与える。両方の製剤に対する高脂肪食の影響は質的には同様であるが、小児用製剤と比較して成人用製剤についての方が長いＴｍａｘの遅延（小児用製剤についての０．５時間に対して成人用製剤についての７．３時間の差の中央値）が観察され、相応じて、成人用製剤についての方が大きいＣ１２時間の増加（小児用製剤についての２．９倍増加に対して成人用製剤についての平均８．５倍増加）が観察された。両方の製剤について、食物を伴う投与は、薬物動態パラメータ値の変動性を増大させる。
【０１１３】
上記で説明したように、可能性のある幾つかの小児用製剤の薬物動態を健常成人集団における生物学的比較（ｂｉｏｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）研究で評定した。可能性のある錠剤製剤の全てを嚥下前に口内で溶解するまたは咀嚼されるように設計したので、浸食性錠剤であるように設計された現在認可されている成人用製剤より急速に薬物を放出すると予想された。したがって、前記小児用錠剤製剤候補の全てが、前記成人用製剤と比較して多少高いＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘ値を有したことは意外ではない。詳細には、研究Ｐ１０６６で使用するために選択した小児用チュアブル錠製剤は、前記成人用製剤と比較して平均１．８倍高いＡＵＣ（０から∞）および３．２倍高いＣｍａｘを有した。ピーク濃度も、小児用チュアブル錠製剤についての方が早く発生した（絶食状態で、Ｔｍａｘ＝成人用製剤についての４時間に対して小児用チュアブル錠については０．５時間）。Ｃ１２時間濃度および半減期は、両方の製剤について同様であったが、それらから、薬物動態プロフィールの差が吸収の差に大きく起因すると推断することができる。
【０１１４】
小児用製剤についての方が多少高いＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘは、意味のある臨床的有意性を一切有さないと予想される。小児用製剤の薬物動態特性は、成人において十分に耐容性であったラルテグラビルＩ相ラクトース製剤と同様である。第Ｉ相ラクトース製剤と、市販予定組成（ｆｉｎａｌ  ｍａｒｋｅｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）ポロキサマー製剤と同様の薬物動態プロファイルを有する第Ｉ相ポロキサマー製剤との比較で、ラルテグラビルＩ相ラクトースＡＵＣ（０から∞）およびＣｍａｘは、研究Ｐ００７で証明されたようなポロキサマー製剤のそれぞれの値の約１．６倍および約２．４倍の値であった。今日まで、ピーク濃度と時間的に関連づけられた急性安全性所見は確認されておらず、ラルテグラビルは、臨床プログラムにおいて一般に十分に耐容性であり、用量関連毒性がないことが判明している。成人用開発プログラムでのＡＵＣの２倍までの増加の影響は、安全性に関して利用可能な臨床経験に基づき臨床的意義がないと考えられた。Ｐ０６８で研究した小児用チュアブル錠は、小児集団において許容され得る薬物動態、有効性および安全性プロファイルをもたらした、研究Ｐ１０６６で使用した製剤と同じ組成を有する。本明細書に明確に記載するものと生物学的等価である代替製剤、有効性成分含量および投薬計画は、本発明の範囲内である。
【０１１５】
２歳から１８歳の１２６名の抗レトロウイルス治療経験のあるＨＩＶ−１感染小児患者に関してＩＭＰＡＡＣＴ  Ｐ１０６６でラルテグラビルを他の抗レトロウイルス薬と併用で研究した。１２６名の患者のうち、９６名には少なくとも２４週間、最終推奨用量のみを施した。
【０１１６】
小児患者における薬物関連副作用の頻度、タイプおよび重症度を成人において観察されたものと比較した。グレード３以上の副作用が１名の患者において報告され（精神運動活動亢進、異常行動、不眠症）、１件の重篤なグレード２のおそらく薬物に関連したアレルギー性発疹が報告された。
【０１１７】
グレード３または４臨床検査値異常は、好中球数減少（グレード３：７．４％；グレード４：１．１％）、ＧＧＴ増加（グレード３：１．１％）、マグネシウム減少（グレード３：１．１％）、グルコース減少（グレード３：１．１％）、グルコース異常（グレード３：１．１％）；クレアチニン増加（グレード３：１．１％）、ビリルビン増加（グレード３：１．１％）、ＡＬＴ増加（グレード３：１．１％）、ＡＳＴ増加（グレード３：１．１％；グレード４：１．１％）であった。
【０１１８】
投薬
薬物動態データに基づき、６ｍｇ／ｋｇ、１日２回（ＢＩＤ）の体重に基づく投薬計画を実行することとなった。かくて、ＨＩＶ−１に感染している小児患者の治療についてのラルテグラビルの投薬を次のように定めた：
●１２歳以上：４００ｍｇ錠剤１錠を１日２回、経口投与
●６歳から１１歳まで（２種の投薬選択肢）：
●４００ｍｇ錠剤１錠を１日２回、経口投与（体重が少なくとも２５ｋｇの場合）または
●チュアブル錠：体重に基づく最大用量３００ｍｇまでの投薬、１日２回、表１０に指定の通り投与。
【０１１９】
●２から５歳まで：
●チュアブル錠：体重に基づく最大用量３００ｍｇまでの投薬、１日２回、表１０に指定の通り投与。
【０１２０】
２歳から１１歳までの小児患者におけるラルテグラビルチュアブル錠についての推奨用量を表示する。
【０１２１】
【表１３】
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チュアブル錠の最大用量は、１日２回３００ｍｇである。
【０１２２】
治療目的使用
本発明の方法は、ＨＩＶプロテアーゼ（例えば、野生型ＨＩＶ−１および／またはその突然変異体株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の予防または治療、および結果として生ずる病的状態、例えばＡＩＤＳ、の予防、治療またはその発症もしくは進行の遅延における本発明の化合物の使用を含む。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳを治療すること、ＡＩＤＳの発症もしくは進行を遅延させること、またはＨＩＶによる感染を治療することもしくはＨＩＶによる感染の予防は、症候性および無症候性両方の広範なＨＩＶ感染：ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）の治療ならびにＨＩＶへの実際のまたは潜在的曝露の治療を、これらに限定されないが、含むと定義する。例えば、本発明は、輸血、体液交換、咬刺傷、偶発的針穿刺、または外科手術中の患者血液への曝露などの手段による疑わしき過去のＨＩＶ曝露後のＨＩＶによる感染を治療するために用いることができる。
【０１２３】
上で述べたように、本発明は、１つ以上の抗ＨＩＶ薬と共にラルテグラビルの製剤を使用することにも関する。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶ複製もしくは感染を阻害する任意の薬剤、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはＡＩＤＳの発症もしくは進行の遅延である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳおよび／またはこれらから生ずるもしくはこれらに関連した疾患もしくは病態の治療、予防、またはそれらの発症もしくは進行の遅延に有効であることは理解される。例えば、本発明の化合物は、曝露前の期間であろうと、および／または曝露後の期間であろうと、有効量の１つ以上の抗ＨＩＶ薬と併用で有効に投与することができ、該１つ以上の抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬、またはＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの処置に有用なワクチンから選択される。本発明の化合物との併用に適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば表１１に収載されている以下のようなものが挙げられる。
【０１２４】
【表１４】
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本発明の製剤と抗ＨＩＶ薬の併用の範囲が、表１０にならびに／または国際公開第０１／３８３３２号および同第０２／３０９３０号パンフレット中の上で参照した表に収載されているＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、ＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の併用を原則的に含むことは理解される。前記ＨＩＶ抗ウイルス薬および他の薬剤は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，第５７版（２００３），第５８版（２００４），または第５９版（２００５）に記載されている投薬量をはじめとする、当該技術分野において報告されているようなそれらの従来の投薬量範囲および計画で概して用いることとなる。これらの併用の際の本発明の化合物の投薬量範囲は、上記に示したものと同じである。
【０１２５】
操作実施例において示したものまたは別様に指摘したもの以外の、成分および反応条件などの量を表す本明細書および請求項において用いる全ての数は、全ての場合、用語「約」によって修飾され得る。上記の説明は、本発明の全ての修飾および変形を詳述することを意図したものではない。本発明の概念を逸脱することなく、上で説明した実施形態を変更できることは、当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、上で説明した特定の実施形態に限定されず、後続の請求項の言葉によって定義される本発明の精神および範囲内である修飾を包含すると解釈されることは理解される。上記明細書は、例証を目的として提供する実施例と共に、本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、後続の請求項の範囲内に入る通常の変形、適応および／または修飾の全てを包含する。本明細書に引用した全ての出版物、特許および特許出願は、全文そのまま参照により本開示に援用されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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