(57)【要約】  本発明は、Ｇタンパク質共役受容体の調節のための新規な二環式化合物に関し、本発明による化合物は、Ｇタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患を治療または予防する効果を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）の二環式化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される化合物：
【化１】
2014501274.tif 000203
前記式中、
Ｘは、ＳまたはＮＲ１であり、この時、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｅは、Ｃ６−１４アリール、またはＣ２−１３ヘテロアリールであり、前記Ｅは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ジＣ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール及びＣ２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができ、この時、置換基としてのアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシによって更に置換されることができ、
Ｙは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり、この時、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−１３ヘテロシクロアルキルであるか、Ｒ２とＲ３とが結合した窒素原子と共に融合してＣ２−９ヘテロ環を形成することができ、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１３ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができ、この時、置換基としてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ６−１４アリールによって更に置換されることができる。
【請求項２】
前記Ｅは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、前記Ｅは、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ジＣ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール及びＣ２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され得ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記アリールはフェニルであり、前記ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシによって更に置換され得ることを特徴とする請求項２記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｙは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり、この時、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであるか、Ｒ２とＲ３とが結合した窒素原子と共に融合してピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成することができ、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリールまたはＣ１−１３ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され得ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記アリールはフェニルであり、前記ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ６−１４アリールによって更に置換され得ることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物：
１）３−シクロプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
２）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４）３−エチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５）３−イソプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６）３−シクロペンチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
７）３−シクロヘキシル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
８）５−（１−（７−（４−（メタンスルホニル−フェニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
９）３−イソプロピル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
１１）４−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１３）７−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１４）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−ニトロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１５）４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸；
１６）４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸メチルエステル；
１７）４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１８）４−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１９）４−［４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２０）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２１）７−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２２）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２３）７−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２４）７−４−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２５）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２６）５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２７）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２８）５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２９）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３１）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３２）５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３３）５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３４）５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３５）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３６）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３７）５−（４−（５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３８）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３９）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−）４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４０）４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４１）４−（４−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピペリジン−７−イル）ベンゼンアミン；
４２）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４３）４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−ベンゾニトリル；
４４）１−（４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン；
４５）４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４６）１−{４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル}−２，２−ジメチニル−プロパン−１−オン；
４７）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４８）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４９）４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
５１）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５２）３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５３）３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５４）３−シクロブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５５）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５６）４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５７）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５８）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５９）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６１）３−エチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６２）３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６４）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
６５）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６６）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６７）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６８）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６９）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７１）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−t−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
７３）イソプロピル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
７４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７５）４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル；
７６）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７７）２−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
７８）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７９）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８１）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８５）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８６）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−{１−［５−（４−イソプロピルフェニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８７）１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
８８）１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
８９）｛４−［７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝フェニル−メタノン；
９０）｛４−［７−２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル−メタノン；
９１）４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９２）４−（４−ブロモ−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９５）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９６）５−（４−（７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
９７）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９８）７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９９）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１００）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０１）７−（２−フルオロ−４−トリフルオロ（メタンスルホニル）フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０２）４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−安息香酸メチルエステル；
１０３）１−（４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン；
１０４）７−（４−シクロプロピルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０５）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０６）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−プロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０７）７−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０８）７−（４−シクロペンチルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０９）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１０）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１１）Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１３）Ｎ−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１４）［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチルアミン；
１１５）エチル−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）アミン；
１１６）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１７）３−イソプロピル−５−（１−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１１８）５−（１−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
１１９）５−（４−（７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１２０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１２１）４−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン；
１２２）７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２３）７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２４）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；及び
１２５）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート。
【請求項７】
請求項１記載の化合物を活性成分として含有する、Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防用医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｇタンパク質共役受容体は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体であることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、非正常的な心機能、心筋虚血症、脳卒中、メタボリック性症候群、高血圧、肥満、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＨＤＬ、非虚血性心疾患、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知機能障害及び痴呆、脳疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連脂肪異栄養症及び緑内障であることを特徴とする請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の用途。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与する、Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体調節のための新規な二環式化合物、及びこれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、単に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、人体に十分な量のインスリンを分泌しなかったり、または生成されたインスリンに対して細胞が適切に反応しなかったり、それとも両方ともの理由で、長期間に亘って高血糖が持続する代謝疾患である。インスリンは、膵臓のβ細胞から分泌されるホルモンであって、血液中のブドウ糖エネルギー源として利用するために、ブドウ糖を細胞内に取り込む役目を果す。しかし、体内でインスリンが正しく働かないと、例えば筋細胞へのブドウ糖の取り込みが不足することになり、その結果ブドウ糖が血液中に蓄積されてしまい、尿にも糖が出るようになる。かかる高血糖が長く持続すると、結局、神経、腎臓、目及び心血管系の色々な合併症が誘発される。ここには下肢切断、心血管疾患、腎不全、網膜損傷、高血圧及び心筋梗塞等の深刻な合併症も含まれる。
【０００３】
世界中、糖尿病は、成人の主な死亡原因の一つであり、肥満人口の増加に伴い、糖尿患者の数も急激に増えている。２０１０年には世界的に約３．６億人が糖尿病にかかっており、２０３０年には約５．６億人程度に増加すると予測されている。
【０００４】
糖尿病は、大きく２種類に分けられる。Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病）は、インスリンを生成する膵臓のランゲルハンス島（以下、「膵島細胞」または「島細胞」ともいう）でβ細胞の大量の損失により特徴付けられる慢性自己免疫疾患である。これらの細胞が次第に破壊されるにつれて、インスリンの分泌量が減少し、結局、正常血糖値以下に低下すると、高血糖症が誘発される。この免疫応答に対する正確な誘因は知られていないが、主に自己免疫因子、遺伝因子、そして環境因子に起因し、主に３０歳以下の年齢で発病する。Ｉ型糖尿病を有する患者は、膵臓β細胞（以下、「β細胞」という）に対する高レベルの抗体を保有する。しかし、これらの高レベルの抗体を保有する全ての患者がＩ型糖尿病を発症するわけではない。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）は、筋肉、脂肪及び肝細胞がインスリンに対して正常に反応できない場合に発症する。この感応性不全（いわゆるインスリン抵抗性）は、これらの細胞上のインスリン受容体の数の減少、または細胞内シグナル伝達経路の破綻、またはこの両方に起因する可能性がある。β細胞は、初期には、インスリン抵抗性を補うために、インスリン分泌量を増加させる。時間が経つにつれ、これらの細胞は、正常血糖値を保つのに十分なインスリンを生成できなくなり、ＩＩ型糖尿病の進行を示す（［Ｋａｈｎ  ＢＢ，Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６，１９９８］；［Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：３２９−３３３，２０００］；［Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ，Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９，２００１］；［Ｐｒｅｎｔｋｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｎｏｌａｎ  ＣＪ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１８０２−１８１２．（２００６）］；及び［Ｋａｈｎ  ＳＥ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｉｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：４０４７−４０５８，２００１］参照）。ＩＩ型糖尿病を特徴付ける空腹高血糖は、インスリン抵抗性とβ細胞機能障害との組み合わせにより発生する（［ＵＫＰＤＳ  ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ  ２８１：２００５−２０１２，１９９９］；［Ｌｅｖｙ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１５：２９０−２９６，１９９８］；及び［Ｚｈｏｕ  ＹＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−２３，２００３］参照）。ＩＩ型糖尿病は、普通、遺伝要因と生活要因とにより発症すると知られており、生活要因には、肥満、ストレス、飲酒、度重なる妊娠と不摂生な生活が挙げられる。
【０００６】
β細胞欠損は二つの要素を有する。第１の要素である基礎インスリン放出の増加（低い非刺激グルコース濃度の存在下で起こる）は、ＩＩ型糖尿病だけでなく、肥満、インスリン抵抗前糖尿病段階でも観察される。第２の要素は、高血糖性負荷試験攻撃に応答し、既に上昇している基礎分泌を超えてインスリン放出を増加できないことである。この障害は、前糖尿病では存在せず、正常血糖のインスリン抵抗性状態から明らかな糖尿病への移行を定義すると見られる。現在、糖尿病の治療法は存在しない。従来の糖尿病の治療は非常に限られており、血糖値を調節して合併症を最小化又は遅延させることに焦点が当てられている。現在の治療法は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））またはβ細胞からのインスリン分泌（スルホニルウレア、エキセナチド）のいずれかを目標とする。スルホニルウレア、及びβ細胞を脱分極することによって作用する他の化合物は、これらが循環血中グルコース濃度と無関係にインスリンの分泌を誘発するので、低血糖の副作用がある。承認薬の１つであるバイエッタ（エキセナチド）は、高グルコースの存在下のみでインスリン分泌を刺激するが、経口投与はできず、注射投与しなければならない。ジャヌビア（シタグリプチン）は、インクレチンホルモンの血中濃度を増加させる、最近承認された別の薬物であり、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を低減することができ、あまり知られていない他の特徴的効果を有する。しかし、ジャヌビアは、腎臓に問題のある患者の場合は使用が制限され、しかも、ジャヌビア及び他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は、他のホルモン及びペプチドの組織レベルに影響を及ぼすことができ、このより広範囲な効果の長期的な影響は、まだ研究段階である。グルコース依存方式でインスリン分泌を刺激する経口剤の開発が依然として求められている。
【０００７】
β細胞ｃＡＭＰ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、環状アデノシン一リン酸）の上昇は、刺激グルコース濃度の下でインスリン分泌に対して実質的に強力な効果を有する。しかし残念ながら、多くのグルコース刺激インスリン分泌の増強剤は、島細胞の外側に影響を及ぼすため、糖尿病治療役としての使用に制限がある。例えば、インスリン分泌を刺激する最善の選択的ムスカリン作動薬も、多数の組織で多数の望まない反応を刺激する（［Ｒｈｏａｄｅｓ  ＲＡ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｒ  ＧＡ，ｅｄｓ（２００３）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ  Ｌｉｐｐｍｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ．ＩＳＢＮ０−７８１７−１９３６−４］参照）。同様に、ＶＩＰ及びＰＡＣＡＰ受容体は、多数の器官系に存在し、生殖器系、免疫系、及び他の多様な系に対する影響を媒介するため、グルコース依存性インスリン分泌に特異的なエンハンサーとしては、さほど魅力的ではない。
【０００８】
グルカゴン様ペプチドＩ（ＧＬＰ−Ｉ）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激性ポリペプチド（［００１１］ＧＩＰ、胃抑制ポリペプチドとしても知られる）のようなインクレチンホルモンも、β細胞を含む島細胞の表面上に特定のＧαｓ共役型ＧＰＣＲ受容体に結合し、細胞内のｃＡＭＰを増加させる（［Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：２４−３２］参照）。これらのホルモンに対する受容体が他の細胞及び組織に存在するが、これらのペプチドの効果の総和は、有機体でグルコース代謝の調節に有利であると見られる（［Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：１４３−５２．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ  ２１］参照）。ＧＩＰ及びＧＬＰ−Ｉは、それぞれ、腸のＫ細胞及びＬ細胞から生成及び分泌され、これらのペプチドホルモンは、腸管内腔中の栄養素の直接的作用に対応する反応と食物摂取による神経刺激の両方により放出される。ＧＩＰ及びＧＬＰ−Ｉは、プロテアーゼジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の作用のため、ヒト循環系において短い半減期を有し、このプロテアーゼの阻害剤は、インクレチンペプチドの活性形態のレベルを上げる能力のおかげで、血中グルコースを低下させることができる。しかし、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤で得られるグルコースの低下は、これらの薬物がインクレチンホルモンの内因性放出に依存するため、多少制限される。ペプチド（例えば、エキセナチド（バイエッタ））、及びＧＩＰまたはＧＬＰ−Ｉ受容体と結合するが、血清プロテアーゼ分裂に耐性を示すペプチド結合体は、実質的に血中グルコースを低下させることができるが（［Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６  Ａｕｇ；１５（８）：８８７−９５］参照）、これらのインクレチン模倣体は注射投与しなければならず、高い割合で吐き気を誘発する傾向があり、したがって、ＩＩ型糖尿病個体群において一般的に使用するのには理想的な療法ではない。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤及びインクレチン模倣体の臨床的成果には、理想には程遠いが血中でインクレチン活性を増進させるか、β細胞でｃＡＭＰを直接刺激する化合物の潜在的有用性を示している。いくつかの研究は、ＧＩＰに対するβ細胞応答性が、ＩＩ型糖尿病において減退することを示した（［Ｎａｕｃｋ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：３０１−３０７（１９９３）］；及び［Ｅｌａｈｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．５１：６３−７４（１９９４）］参照）。この応答性の回復（［Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９９３  Ｊａｎ；１６（１）：１１０−４］参照）は、生体内β細胞の機能を改善する有望な方法であり得る。
【０００９】
増加されたインクレチン活性は、グルコース依存性インスリン分泌及び血中グルコースの低下を誘導する他の機序に肯定的な効果を有するため、腸のＫ及びＬ細胞からインクレチン放出を増大させる治療アプローチを模索することも興味深いことである。ＧＬＰ−Ｉ分泌は、ＩＩ型糖尿病で弱まるようであり（［Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３］参照）、インクレチン放出の向上は、代謝調節異常の要素を改善することができる。腸管内腔中のグルコースや脂肪などの栄養素は、頂端受容体との相互作用により、インクレチン分泌を促進する（［Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３］参照）。ＧＬＰ−Ｉ及びＧＩＰの放出は、神経性刺激に起因する可能性があり、アセチルコリン及びＧＲＰは、インスリン分泌に関して、β細胞に対するこれらの神経伝達物質の効果とおそらく類似した様式で、インクレチン放出を増大させることができる（［Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６］；及び［Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５］参照）。ソマトスタチン、レプチン、及び遊離脂肪酸も、インクレチン分泌を調節するようである（［Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６］；及び［Ｒｅｉｍａｎｎ，  Ｆ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５］参照）。しかし、治療的有用性のために、これらの経路に選択的に影響を及ぼしてインクレチン分泌を促進する方法は見当たらない。
【００１０】
多くの糖尿病患者は肥満であり、その体重は、身長及び体格に対して推奨される体重の約２０％を超過する。また、肥満は高インスリン血症及びインスリン耐性、高血圧ならびにアテローム性動脈硬化症を特徴とする。
【００１１】
肥満及び糖尿病は、産業化された社会においてごくありふれた健康上の問題であり、産業国の人口の３分の１は少なくとも２０％以上の過体重である。世界中、肥満人口は２０１０年に４億７千万人程度であり、毎年増える傾向にある。肥満は、糖尿病に対する最も重要な危険因子の一つである。肥満の定義は人それぞれであるが、一般的に、身長及び体格に対して推奨される体重より２０％過剰の体重を有する人を肥満と見なす。糖尿病を発症させる危険性は３０％過体重の対象者で３倍であり、糖尿病患者の４分の３は肥満である。
【００１２】
カロリー摂取量及びエネルギー消費量間の不均衡の結果としての肥満は、実験動物及びヒトにおいて、インスリン耐性及び糖尿病と深い関連性を持つ。しかし、肥満−糖尿病症状に係る分子機序は明確ではない。肥満の初期発症の間、インスリン分泌の増加はインスリン抵抗性を相殺し、患者を高血糖から保護する（［Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３，６９６−７０２（１９８９）］）。しかしながら、数十年後にはβ細胞機能が劣化し、肥満人口の約２０％でインスリン非依存性糖尿病が発症する（［Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５，５０５−５０９（１９８９）；及びＢｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９，９５７−９６３（１９９９）］）。現代社会におけるその高い有病率を考えると、肥満は、インスリン非依存性糖尿病に対する主要危険因子となった（［Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８０，１３７１−１３７４（１９９８）］）。しかし、一部の患者が脂肪蓄積に応じてインスリン分泌を変化させる素因となる因子は、まだ知られていない。
【００１３】
ヒトが過体重または肥満に分類されるかどうかは、一般に、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割って計算されるボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。つまり、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、一生のうちの１０年ごとの最小死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。ＢＭＩが２５〜３０ｋｇ／ｍ２のとき過体重と定義され、３０ｋｇ／ｍ２を超える場合、肥満と定義される（下記表参照）。
【表Ａ】
2014501274.tif 000002
【００１４】
このような定義には、脂肪（脂肪組織）に対する筋肉の割合が考慮されていないという問題があることである。これを考慮すると、肥満は、体脂肪含量に基づいて定義することもできる（男性及び女性で、それぞれ２５％超及び３０％超）。ＢＭＩが上昇するにつれ、別の危険因子と独立した様々な原因による死亡リスクが上昇する。肥満に伴う最も一般的な疾患は、心血管疾患（特に、高血圧）、糖尿病（肥満は、糖尿病の進展をより悪化させる）、胆嚢疾患（特に、癌）及び生殖器疾患である。体重のわずかな減少でも冠動脈性心疾患が発症するリスクを有意に低減できることが、研究によって明らかになった。
【００１５】
抗肥満剤として市販される化合物は、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）が代表的である。オルリスタット（リパーゼ阻害剤）は、脂肪吸収を直接阻害し、下痢などの不快な副作用の発生率を高くする傾向がある。シブトラミン（５−ＨＴ／ノルアドレナリン混合の再取込み阻害剤）は、一部の患者の血圧及び心拍数を上昇させ得る。セロトニン放出剤／再取込み阻害剤であるフェンフルラミン及びデクスフェンフラミンは、心臓安定性のため禁止された。また、最近、抗肥満治療剤として期待されたコントレイブ（Ｃｏｎｔｒａｖｅ）、ロルカセリン（Ｌｏｒｃａｓｅｒｉｎ）及びキューネクサ（Ｑｎｅｘａ）等は、ＦＤＡからの承認取得に失敗した。その理由は、これらの物質を使用すると、心臓異常及び発癌危険性があるからである。したがって、より安全な抗肥満剤の開発が求められている。
【００１６】
肥満は、また、心血管疾患の発症リスクをかなり増加させる。冠状動脈不全、アテローム性疾患及び心不全は、肥満により引き起こされる心血管合併症の最たるものである。全人口が理想体重を有すれば、冠状動脈不全の危険は２５％まで低下し、心不全及び脳血管発作のリスクは３５％まで低下すると予測される。冠状動脈疾患の発症率は、年齢が５０歳未満である３０％の過体重の被験者において２倍になる。糖尿病患者は、３０％の寿命短縮に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を患っている人は、糖尿病を患っていない人より約３倍以上重篤な心疾患にかかりやすく、５倍まで脳卒中にかかりやすい。かかる発見は、糖尿病に対する危険因子と冠動脈性心疾患との間の相互関係を強調し、このような症状の予防のための統合的なアプローチは、肥満予防に基づく前記症状の予防に潜在的価値を有する（［Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）］）。
【００１７】
糖尿病は、また、腎疾患、網膜疾患及び神経系の問題の発生に影響を及ぼす。腎症とも言われる腎疾患は、腎臓の「濾過機序」が損傷されて、過量のタンパク質が尿中に流出されることによって次第に心不全に至る。糖尿病は、また、眼底で網膜損傷を誘導する原因であり、白内障及び緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は、特に脚及び足における神経損傷と関連付けられ、かかる神経損傷は、痛みを感じる能力を妨げ、深刻な感染に寄与する。これと共に、糖尿病の合併症は、全国で主要死亡原因の１つである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
［非特許文献１］Ｋａｈｎ  ＢＢ，Ｃｅｌｌ  ９２：５９３−５９６，１９９８
［非特許文献２］Ｃａｖａｇｈａｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：３２９−３３３，２０００
［非特許文献３］Ｓａｌｔｉｅｌ  ＡＲ，Ｃｅｌｌ  １０４：５１７−５２９，２００１
［非特許文献４］Ｐｒｅｎｔｋｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｎｏｌａｎ  ＣＪ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１８０２−１８１２．（２００６）
［非特許文献５］Ｋａｈｎ  ＳＥ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｉｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６：４０４７−４０５８，２００１
［非特許文献６］ＵＫＰＤＳ  ｇｒｏｕｐ，ＪＡＭＡ  ２８１：２００５−２０１２，１９９９
［非特許文献７］Ｌｅｖｙ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄ．１５：２９０−２９６，１９９８
［非特許文献８］Ｚｈｏｕ  ＹＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：５１３１６−２３，２００３
［非特許文献９］Ｒｈｏａｄｅｓ  ＲＡ  ａｎｄ  Ｔａｎｎｅｒ  ＧＡ，ｅｄｓ（２００３）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄ  Ｌｉｐｐｍｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ．ＩＳＢＮ  ０−７８１７−１９３６−４
［非特許文献１０］Ｄｒｕｃｋｅｒ  ＤＪ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：２４−３２
［非特許文献１１］Ｈａｎｓｏｔｉａ  Ｔ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００７  Ｊａｎ；１１７（１）：１４３−５２．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｄｅｃ  ２１
［非特許文献１２］Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６  Ａｕｇ；１５（８）：８８７−９５
［非特許文献１３］Ｎａｕｃｋ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：３０１−３０７（１９９３）
［非特許文献１４］Ｅｌａｈｉ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．５１：６３−７４（１９９４）
［非特許文献１５］Ｍｅｎｅｉｌｌｙ  ＧＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．１９９３  Ｊａｎ；１６（１）：１１０−４
［非特許文献１６］Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：６０９−６１３
［非特許文献１７］Ｂｒｕｂａｋｅｒ  Ｐ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２００６  Ｊｕｌ；１０７０：１０−２６
［非特許文献１８］Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００６  Ｄｅｃ；５５（Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ７８−Ｓ８５
［非特許文献１９］Ｌｅ  Ｓｔｕｎｆｆ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３，６９６−７０２（１９８９）
［非特許文献２０］Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｄｉａｂ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．５，５０５−５０９（１９８９）
［非特許文献２１］Ｂｒａｎｃａｔｉ，Ｆ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５９，９５７−９６３（１９９９）
［非特許文献２２］Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８０，１３７１−１３７４（１９９８）
［非特許文献２３］Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従って、本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体を調節し、とりわけＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）を調節する新規な二環式化合物を提供することにある。
【００２０】
また、本発明の他の目的は、前記化合物を活性成分として含有する、Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連した疾患の治療または予防用医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
前記目的を達成するために、本発明は、
下記化学式（１）の二環式化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選択される化合物を提供する：
【化１】
2014501274.tif 000003
【００２２】
前記式中、
Ｘは、ＳまたはＮＲ１であり、この時、Ｒ１はＨまたはＣ１−４アルキルであり、
Ｅは、Ｃ６−１４アリール、またはＣ２−１３ヘテロアリールであり、前記Ｅは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ジＣ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール及びＣ２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができ、この時、置換基としてのアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシによって更に置換されることができ、
Ｙは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり、この時、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ４−１３ヘテロシクロアルキルであるか、Ｒ２とＲ３とが結合した窒素原子と共に融合してＣ２−９ヘテロ環を形成することができ、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１３ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができ、この時、置換基としてのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ６−１４アリールによって更に置換されることができる。
【００２３】
前記他の目的を達成するために、本発明は、請求項１記載の化合物を活性成分として含有する、Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明による新規なチエノまたはピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、Ｇタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の調節に係る疾患を治療または予防に有用である。また、本発明による化合物は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度を増加させ、哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン、グルカゴン様ペプチドＩ（ＧＬＰ−Ｉ）ならびにグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌刺激に使用されることができる。更に、本発明による化合物は、血中グルコース値を軽減する必要のある被験者に投与されて血糖値を低下させることができる。また、ＧＰＲ１１９は、膵臓、小腸、結腸、及び脂肪組織に発現されているので、肥満及び糖尿病の治療に潜在的な有用性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明による前記化学式（１）の化合物において、好ましくは、前記Ｅは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、前記Ｅは、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−ジＣ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１３ヘテロアリール及びＣ２−１３ヘテロシクロアルキルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができる。
【００２６】
この時、好ましくは、前記アリールはフェニルであり、前記ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノまたはＣ１−６アルコキシによって更に置換されることができる。
【００２７】
また、本発明による前記化学式（１）の化合物において、好ましくは、前記Ｙは、ＯＲ２またはＮＲ２Ｒ３であり、この時、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであるか、Ｒ２とＲ３とが結合した窒素原子と共に融合してピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルを形成することができ、前記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ６−１４アリール、−Ｃ（Ｏ）２−Ｃ１−１３ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）−ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−１３ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１４アリール及びＣ１−１３ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換されることができる。
【００２８】
この時、好ましくは、前記アリールはフェニルであり、前記ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ６−１４アリールによって更に置換されることができる。
【００２９】
本願明細書で用いられた用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」は、特に言及がない限り、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選択された１〜４個のヘテロ原子を環骨格内に含有する芳香族及び非芳香族環化合物を意味する。
【００３０】
本願明細書で用いられた用語「ヘテロ環」は、特に言及がない限り、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された１〜４個のヘテロ原子を環骨格内に含有する芳香族または非芳香族環化合物を意味する。
【００３１】
前記化学式（１）の化合物のうち、より好ましい化合物の具体的な例は次の通りであり、その薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物も本発明の範疇に含まれる。
【００３２】
１）３−シクロプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール；
２）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４）３−エチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５）３−イソプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６）３−シクロペンチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
７）３−シクロヘキシル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
８）５−（１−（７−（４−（メタンスルホニルフェニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
９）３−イソプロピル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート；
１１）４−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１３）７−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１４）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−ニトロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１５）４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸；
１６）４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸メチルエステル；
１７）４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１８）４−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１９）４−［４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２０）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２１）７−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２２）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２３）７−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２４）７−４−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２５）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２６）５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２７）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２８）５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２９）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３１）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３２）５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３３）５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３４）５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３５）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
３６）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３７）５−（４−（５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
３８）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３９）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−）４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４０）４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４１）４−（４−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピペリジン−７−イル）ベンゼンアミン；
４２）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
４３）４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−ベンゾニトリル；
４４）１−（４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン；
４５）４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４６）１−{４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル}−２，２−ジメチニル−プロパン−１−オン；
４７）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
４８）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４９）４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
５１）３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５２）３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５３）３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５４）３−シクロブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
５５）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５６）４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５７）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５８）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
５９）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６１）３−エチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６２）３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６４）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール；
６５）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６６）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６７）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６８）５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
６９）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７１）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−t−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
７３）イソプロピル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
７４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７５）４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル；
７６）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７７）２−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール；
７８）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
７９）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８０）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８１）４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８５）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８６）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−{１−［５−（４−イソプロピルフェニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
８７）１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン；
８８）１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン；
８９）｛４−［７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝フェニル−メタノン；
９０）｛４−［７−２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル−メタノン；
９１）４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９２）４−（４−ブロモ−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９４）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９５）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９６）５−（４−（７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
９７）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９８）７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
９９）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１００）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０１）７−（２−フルオロ−４−トリフルオロ（メタンスルホニル）フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０２）４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−安息香酸メチルエステル；
１０３）１−（４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン；
１０４）７−（４−シクロプロピルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０５）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０６）４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−プロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０７）７−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０８）７−（４−シクロペンチルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１０９）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１０）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１１）Ｎ−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１３）Ｎ−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１１４）［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチルアミン；
１１５）エチル−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）アミン；
１１６）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１１７）３−イソプロピル−５−（１−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１１８）５−（１−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
１１９）５−（４−（７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール；
１２０）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
１２１）４−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン；
１２２）７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２３）７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１２４）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート；及び
１２５）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート。
【００３３】
本発明による化学式（１）の化合物は、通常よく知られた方法により製造することができる。
【００３４】
本発明による化学式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、通常よく知られた方法により製造することができ、好ましくは無機酸または有機酸との塩であってもよい。
【００３５】
本発明による化学式（１）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物は、Ｇタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の調節に係る肥満、メタボリック症候群、及び糖尿病などの疾患の治療または予防に有用である。また、本発明による化合物は、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内濃度を増加させる作用をし、しかも哺乳動物、特にヒトにおけるインスリン、グルカゴン様ペプチドＩ（ＧＬＰ−Ｉ）ならびにグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）の分泌刺激に使用されることができる。更に、本発明による化合物は、血中グルコース値を桂冠する必要のある被験者に投与されて血糖値を低下させることができる。また、ＧＰＲ１１９は、膵臓、小腸、結腸、及び脂肪組織に発現されているので、肥満及び糖尿病の治療に潜在的な有用性を示す。
【００３６】
従って、本発明は、下記化学式（１）化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物及び溶媒和物からなる群から選択された化合物のＧタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防用薬品の製造用とを提供する。
【００３７】
また、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含有する、Ｇタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防用医薬組成物を提供する。
【００３８】
また、本発明は、これを必要とする哺乳動物に本発明の化合物を経口投与することを含む、Ｇタンパク質共役受容体、特に、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の治療または予防方法を提供する。
【００３９】
前記ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に係る疾患の具体的な例としては、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎症、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、非正常的な心機能、心筋虚血症、脳卒中、メタボリック性症候群、高血圧、肥満、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＨＤＬ、非虚血性心疾患、感染、癌、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知機能障害及び痴呆、脳疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連脂肪異栄養症及び緑内障が挙げられ、これらのみに限定されるわけではない。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、前記化学式（１）で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または水和物を有効成分として含有し、ここに通常の無毒性の薬学的に許容可能な担体補助剤または賦形剤等を添加して通常の方法により製造された製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤等の経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化されることができる。
【００４１】
本発明の薬学的組成物に使用され得る賦形剤としては、甘味剤、結合剤、溶剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤等が含まれることができる。その具体的な例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリン、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチ、ゼラチン、トラガントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、オレンジエッセンス、いちごエッセンス、バニラ香及びそれらの混合等が挙げられる。
【００４２】
本発明の医薬組成物に使用され得る担体の具体的な例としては、蒸留水、食塩水、ブドウ糖溶液、擬似ブドウ糖溶液、アルコール類、グリコールエーテル（例：ポリエチレングリコール４００）、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤等が挙げられる。
【００４３】
本発明の医薬組成物のヒトを含む哺乳動物に対する投与量は、１日当たり０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは、３０〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量であることができる。本発明の医薬組成物は、１日に単回投与又は分割投与することができる。１日投与量は、処理される対象の状態、年齢、体重及び性別、投与形体、及び疾患重症度を含む多様な関連因子によって決定しなければならず、従って、前述の投与量は、如何なる方法によっても本発明の範囲を制限すると解釈されない。
【００４４】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであるだけで、本発明の範囲はこれらにより限定されない。
【実施例】
【００４５】
以下、製造例１の化合物を下記反応式１によって製造した。
【化２】
2014501274.tif 000004
【００４６】
製造例１：４−メタンスルホニル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ１−１）３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化３】
2014501274.tif 000005
【００４７】
メチル−３−アミノチオフェン−２−カルボキシラート１５ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ社製、Ｃａｔ＃０１８２８９、ＣＡＳ［２２２８８−７８−４］）をホルムアミド５０ｍＬに溶解させ、１８０℃で５時間攪拌した。この反応混合物を室温で２時間更に攪拌し、生成された固体をろ過して目的化合物を得た。
【００４８】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４８（ｂｒ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）
【００４９】
ステップ１−２）７−ブロモ−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化４】
2014501274.tif 000006
【００５０】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン１２．５ｇを酢酸５２ｍＬに溶解させた後、臭素１３ｍＬを加えた。反応混合物を密閉反応器にて１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧蒸留して酢酸を除去した。この反応混合物を氷水中に入れて得た固体化合物をろ過し、エーテルで洗浄乾燥して７．８ｇの目的化合物を得た。
【００５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）
【００５２】
ステップ１−３）７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５】
2014501274.tif 000007
【００５３】
７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン５．９ｇをＰＯＣｌ３  ２０ｍＬに溶解させて１５０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、残余ＰＯＣｌ３を濃縮して氷水中に入れた。生成された固体を重曹で洗浄した後、窒素ガスを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物１．０ｇ（３９％）を得た。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）
【００５５】
ステップ１−４）７−ブロモ−４−メチルスルホニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化６】
2014501274.tif 000008
【００５６】
７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに入れて攪拌しながら、ＮａＳＭｅ６３８ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２時間後、溶液を１０℃以下に冷却させ、１時間攪拌した後、生成された固体をろ過し、水で洗浄した。得られた白色の固体化合物を、４５℃で１２時間風乾して８００ｍｇの目的化合物を得た。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）
【００５８】
ステップ１−５）７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−メチルスルホニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７】
2014501274.tif 000009
【００５９】
７−ブロモ−４−メチルスルホニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２７０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに入れて攪拌しながら、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸３１０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）７１ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３．１ｍＬ（３．１ｍｍｏｌ）を順に入れた。窒素バルーンを用いて空気を除去し、１００℃に昇温して４時間攪拌した。重曹を用いて反応を終結させた後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微黄色の固体化合物２６０ｍｇを得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【００６１】
ステップ１−６）４−メタンスルホニル−７−（４−メチルスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化８】
2014501274.tif 000010
【００６２】
７−（４−メタンスルホニルフェニル）−４−メチルスルホニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１６０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに入れた後、内部温度を０℃に冷却させた。攪拌しながら３−クロロ過安息香酸１００ｍｇをゆっくり加えた後、１時間攪拌した。反応液を室温に昇温させ、重曹を用いて中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンを用いて再び抽出した。有機層を得た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジメチルエーテル溶媒下で結晶化して微黄色の固体化合物１６０ｍｇを得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）
【００６４】
以下、製造例２の化合物を下記反応式２によって製造した。
【化９】
2014501274.tif 000011
【００６５】
製造例２：２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ステップ２−１）２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼンアミン
４−ブロモ−２−フルオロアニリン１０．０ｇ（５２．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、メタンスルホン酸ナトリウム９．５ｇ（１．５ｅｑ）、ヨウ化銅（Ｉ）１．０ｇ（０．１ｅｑ）、Ｌ−プロリン１．２ｇ（０．２ｅｑ）、水酸化ナトリウム０．４ｇ（０．２ｅｑ）を封管に入れ、ジメチルスルホキシド１００ｍＬを加えた。２４時間９０℃で攪拌した。反応が終結すると、温度を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて得られた化合物をＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１にカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な目的化合物９．９ｇを得た。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．１８（ｓ，ＮＨ２），３．０９（ｓ，３Ｈ）
【００６７】
ステップ２−２）１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼン
【化１０】
2014501274.tif 000012
【００６８】
ステップ２−１で得られた２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼンアミン９．９g（５２．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）にｔ−ブチルニトライト９．４ｍＬ（１．５ｅｑ）と臭化銅（ＩＩ）１７．６ｇ（１．５ｅｑ）を入れ、アセトニトリル２００ｍＬを加えた。６５℃で１時間攪拌し、反応が終結する室温に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌで反応を終結させた。水を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて得られた化合物をジクロロメタンによりカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な目的化合物１０ｇを得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｔ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）
【００７０】
ステップ２−３）２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１】
2014501274.tif 000013
【００７１】
ステップ２−２で得られた１−ブロモ−２−フルオロ−４−（メタンスルホニル）ベンゼン１０．０ｇ（３９．５１ｍｍｏｌ）にトリシクロヘキシルホスフィン１．１ｇ（０．１ｅｑ）、ジボラン２０．０ｇ（２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  １．８ｇ（０．０５ｅｑ）、ＫＯＡｃ７．７ｇ（２ｅｑ）を入れ、１，４−ジオキサン１００ｍＬを加えた後、４時間９０℃で攪拌した。反応が終結すると、温度を室温に冷却し、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させて得られた化合物をＭＣ：ＭｅＯＨ＝５０：１にカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な目的化合物１０ｇを得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）
【００７３】
以下、製造例３の化合物を下記反応式３によって製造した。
【化１２】
2014501274.tif 000014
【００７４】
製造例３：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ３−１）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３】
2014501274.tif 000015
【００７５】
７−ブロモ−４−メチルスルホニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン２７０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１０ｍＬに入れて攪拌しながら、２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５ｅｑ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム７１ｍｇ（０．０６ｅｑ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液３．１ｍＬ（３ｅｑ）を順に入れた。アルゴンガスで内部空気を置換し、１００℃に昇温して４時間攪拌した。重曹を用いて反応を終結させた後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジメチルエーテル溶媒下で結晶化して微黄色の固体化合物を得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）
【００７７】
ステップ３−２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１４】
2014501274.tif 000016
【００７８】
７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メチルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１６０ｍｇをジクロロメタン５ｍＬに入れた後、内部温度を０℃に冷却させた。攪拌しながら３−クロロ過安息香酸１００ｍｇをゆっくり加えた後、１時間攪拌した。反応液を室温に昇温させ、重曹を用いて中和した。有機層を分離し、水溶液層にジクロロメタンを用いて再び抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジメチルエーテル溶媒下で結晶化して微黄色の固体化合物１６０ｍｇを得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）
【００８０】
以下、製造例４の化合物を下記反応式４によって製造した。
【化１５】
2014501274.tif 000017
【００８１】
製造例４：７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ４−１）３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
【化１６】
2014501274.tif 000018
【００８２】
公知の方法によって合成されたメチル４−オクソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシラート（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，９２８−９３２）２０ｇに１０％水酸化カリウム２４０ｍＬを入れて４０時間攪拌還流した。反応が終結すると、室温に冷却し、酢酸でｐＨ６．５〜７．５に中和した。生成された固体をろ過し、乾燥して目的化合物を得た。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０５（ｂｓ，１Ｈ），１１．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ）
【００８４】
ステップ４−２）４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７】
2014501274.tif 000019
【００８５】
３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン１．８ｇにＰＯＣｌ３  ５ｍＬを入れて攪拌還流した。反応が終結すると、減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去した後、酢酸エチルを入れて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物を得た。
【００８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ）
【００８７】
ステップ４−３）７−ブロモ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2014501274.tif 000020
【００８８】
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１００ｍｇにテトラヒドロフラン５ｍＬを入れ、Ｎ−ブロモスクシンイミド１１６ｍｇを加えた。１時間攪拌し、反応が終結すると、酢酸エチルを加えて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物を得た。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）
【００９０】
ステップ４−４）７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2014501274.tif 000021
【００９１】
７−ブロモ−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１４７ｍｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬを加えた後、ＮａＨ３６ｍｇを入れて３０分間攪拌した。その後ヨウ化メチルを入れ、５０℃に加熱しながら２時間攪拌した。反応が終結すると、酢酸エチルを加えて水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物を得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）
【００９３】
以下、製造例５の化合物を下記反応式５によって製造した。
【化２０】
2014501274.tif 000022
【００９４】
製造例５：３−シクロプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ５−１）Ｎ−ヒドロキシシクロプロピルアミジン
【化２１】
2014501274.tif 000023
【００９５】
シクロプロピルシアニド３ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）をエタノールと水とをそれぞれ３０ｍＬ混合した混合溶液に入れて攪拌しながら、炭酸カリウム６ｇ（４４．７ｍｍｏｌ）を加えた。そして、ヒドロキシアミン塩酸塩６．２ｇ（８９．４ｍｍｏｌ）を水に溶解させてゆっくり滴加し、１２時間攪拌還流させた。エタノールを減圧蒸留して除去した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧蒸留を通じて無色透明なオイル状の目的化合物２．７ｇを得た。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），１．３３−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，４Ｈ）
【００９７】
ステップ５−２）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２２】
2014501274.tif 000024
【００９８】
Ｎ−ヒドロキシシクロプロピルアミジン１ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに入れて攪拌しながら、ＮａＨ８８０ｍｇ（２０．２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液の温度を５０℃に昇温し、３時間攪拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート１．２２ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解させた溶液を同一温度で入れた後、３時間還流させた。反応液を室温に冷却した後、１Ｎ塩酸水溶液で中和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮させてオイル状の残渣を得た後、カラムクロマトグラフィーで精製して、無色透明なオイル状の化合物１．１ｇを得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，２Ｈ）
【０１００】
ステップ５−３）３−シクロプロピル−５−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化２３】
2014501274.tif 000025
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌してから重曹を用いて中和した後、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して微黄色の透明なオイル６００ｍｇを得た。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．０８−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０１０３】
＜中間体１の製造＞４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２４】
2014501274.tif 000026
【０１０４】
前記製造例５のステップ５−１）においてシクロプロピルシアニドの代わりにプロピオニトリルを使用したことを除いては、製造例５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９４−３．８９（ｄ，１Ｈ），３．２２−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
【０１０６】
＜中間体２の製造＞４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２５】
2014501274.tif 000027
【０１０７】
前記製造例５のステップ５−１）においてシクロプロピルシアニドの代わりにイソブチロニトリルを使用したことを除いては、製造例５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．００−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｄ，２Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｄ，６Ｈ）
【０１０９】
＜中間体３の製造＞４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２６】
2014501274.tif 000028
【０１１０】
前記製造例５のステップ５−１）においてシクロプロピルシアニドの代わりにシクロペンタンカルボニトリルを使用したことを除いては、製造例５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，６Ｈ）
【０１１２】
＜中間体４の製造＞４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２７】
2014501274.tif 000029
【０１１３】
前記製造例５のステップ５−１）においてシクロプロピルシアニドの代わりにシクロヘキサンカルボニトリルを使用したことを除いては、製造例５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３１（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）
【０１１５】
＜中間体５の製造＞４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化２８】
2014501274.tif 000030
【０１１６】
前記製造例５のステップ５−１）においてシクロプロピルシアニドの代わりにフェニルカルボニトリルを使用したことを除いては、製造例５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）
【０１１８】
以下、実施例１の化合物を下記反応式６によって製造した。
【化２９】
2014501274.tif 000031
【０１１９】
実施例１：３−シクロプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール
イソプロピルアルコール２ｍＬに製造例１で得られた４−メタンスルホニル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、製造例５で得られた４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン４０ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン４７μｌ（０．２７０ｍｍｏｌ）を入れた後、１００℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン１ｍＬに溶解させた後、薄層クロマトグラフィーを用いて白色の固体化合物２５ｍｇを得た。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），４．７８−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）
【０１２１】
実施例２：７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2014501274.tif 000032
【０１２２】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりにピロリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）
【０１２３】
実施例３：７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2014501274.tif 000033
【０１２４】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりにピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）
【０１２５】
実施例４：３−エチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３２】
2014501274.tif 000034
【０１２６】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｑ，２Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ）
【０１２８】
実施例５：３−イソプロピル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３３】
2014501274.tif 000035
【０１２９】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）
【０１３１】
実施例６：３−シクロペンチル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３４】
2014501274.tif 000036
【０１３２】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，６Ｈ）
【０１３４】
実施例７：３−シクロヘキシル−５−（１−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３５】
2014501274.tif 000037
【０１３５】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，７Ｈ），１．３７（ｍ，５Ｈ）
【０１３７】
実施例８：５−（１−（７−（４−（メタンスルホニル−フェニル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化３６】
2014501274.tif 000038
【０１３８】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０１４０】
実施例９：３−イソプロピル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化３７】
2014501274.tif 000039
【０１４１】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），４．１６−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，６Ｈ）
【０１４３】
実施例１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３８】
2014501274.tif 000040
【０１４４】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１４６】
実施例１１：４−（４−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2014501274.tif 000041
【０１４７】
前記実施例１０で得られた化合物を、製造例５のステップ５−３）と同一な方法を用いて脱保護反応させた後、この化合物を実施例１と類似する条件下で２−クロロ−５−エチルピリミジンと反応させて目的化合物を製造した。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．３１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）
【０１４９】
以下、実施例１２の化合物を下記反応式７によって製造した。
【化４０】
2014501274.tif 000042
【０１５０】
実施例１２：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ１２−１）７−ブロモ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2014501274.tif 000043
【０１５１】
７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン１００ｍｇを、イソプロピルアルコール３ｍＬに入れた後、４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン１００ｍｇとジイソプロピルエチルアミン２００μｌを加えた。反応液を１００℃で１２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微白色の固体化合物１００ｍｇを得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０１５３】
ステップ１２−２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４２】
2014501274.tif 000044
【０１５４】
７−ブロモ−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン５０ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍＬに溶解させ、２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン３５ｍｇ、テトラキス（トリホスフィン）パラジウム１０ｍｇ、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１μｌを順に入れた後、窒素ガスを用いて内部空気を置換させた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した後、室温に冷却し、水を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微白色の固体化合物２０ｍｇを得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）
【０１５６】
実施例１３：７−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４３】
2014501274.tif 000045
【０１５７】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（３−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ）
【０１５９】
実施例１４：４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−ニトロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2014501274.tif 000046
【０１６０】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−ニトロフェニルボロン酸を使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３３（ｄｄ，４Ｈ），４．７２−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）
【０１６２】
実施例１５：４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸
【化４５】
2014501274.tif 000047
【０１６３】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−カルボキシフェニルボロン酸を使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）
【０１６５】
実施例１６：４−｛４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−安息香酸メチルエステル
【化４６】
2014501274.tif 000048
【０１６６】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）
【０１６８】
実施例１７：４−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４７】
2014501274.tif 000049
【０１６９】
前記実施例１２のステップ１２−１において４−（３−イソプロピル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりに４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジンを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｔ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０１７１】
実施例１８：４−［４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４８】
2014501274.tif 000050
【０１７２】
前記実施例１において４−メタンスルホニル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの代わりに７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、製造例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｔ，３Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
実施例１９：４−［４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2014501274.tif 000051
【０１７５】
前記実施例１８において４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジンの代わりに４−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジンを使用したことを除いては、製造例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．２９（ｍ，１０Ｈ）
【０１７７】
以下、実施例２０の化合物は、下記反応式８によって製造した。
【化５０】
2014501274.tif 000052
【０１７８】
実施例２０：４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ２０−１）４−ヨード−ベンゼンスルフィン酸
【化５１】
2014501274.tif 000053
【０１７９】
炭酸ナトリウム（９．４ｇ、７４．３７５ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）に溶解させた溶液を４−ヨード−ベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、９．９１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、５ｖ／ｗ）に溶解させた反応液に室温で滴加し、３０分間室温で攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を反応液に滴加してｐＨ１４に調節した後、室温で１２時間攪拌した。０℃に冷却させた反応液にｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４溶液を滴加してｐＨ１にした後、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層は水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮して目的化合物２．５ｇを得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ，１Ｈ）
【０１８１】
ステップ２０−２）４−ヨード−４−（プロパン−１−スルホニル）ベンゼン
【化５２】
2014501274.tif 000054
【０１８２】
ステップ２０−１で得られた４−ヨード−ベンゼンスルフィン酸（２５０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（０．３ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を順に入れて室温で２時間攪拌した。反応が終結すると、水を加えて酢酸エチルで３回抽出した後、得られた有機層は、水と塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物２００ｍｇを得た。
【０１８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）
【０１８４】
ステップ２０−３）４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−（プロパン−１−スルホニル）−フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化５３】
2014501274.tif 000055
【０１８５】
ステップ２０−２で得られた４−ヨード−４−（プロパン−１−スルホニル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１９０ｍｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）、ジボラン（１８０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）を同時に入れた後、内部空気をアルゴンガスで置換した。９０℃に加熱し、１４時間攪拌した後、室温に冷却した。水を入れて酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧濃縮した。得られた反応物にヘキサンを加えて得られた結晶をろ過し、ろ液を濃縮して目的化合物１８０ｍｇを得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（ｓ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）
【０１８７】
ステップ２０−４）４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（プロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５４】
2014501274.tif 000056
【０１８８】
実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−（プロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）
【０１９０】
実施例２１：７−（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５５】
2014501274.tif 000057
【０１９１】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ），０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
実施例２２：４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−７−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５６】
2014501274.tif 000058
【０１９４】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−（イソプロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）
【０１９６】
実施例２３：７−（４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2014501274.tif 000059
【０１９７】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−（シクロペンチルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｍ，１０Ｈ）
【０１９９】
実施例２４：７−４−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）フェニル）−４−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５８】
2014501274.tif 000060
【０２００】
前記実施例１２のステップ１２−２において２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（２−フルオロ−４−（プロパンスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、製造例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｔ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
【０２０２】
＜中間体６の製造＞７−ブロモ−４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化５９】
2014501274.tif 000061
【０２０３】
前記製造例４のステップ４−４においてヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用したことを除いては、製造例４と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｑ，２Ｈ），１．５３（ｔ，３Ｈ）
【０２０５】
＜中間体７の製造＞１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール
【化６０】
2014501274.tif 000062
【０２０６】
４−ピペリジノール２．１３ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）をメタノール２１ｍＬに入れ、炭酸カリウム５．８３ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン１１．２ｇ（９０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間還流攪拌した。２Ｍ  ＨＣｌ４０ｍＬを加えた後、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧蒸留をして、オイル状の目的化合物２．２ｇを得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）．
【０２０８】
＜中間体８の製造＞１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
【化６１】
2014501274.tif 000063
【０２０９】
４−ピペリジノール２ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに入れ、内部温度を０〜５℃に冷却した。トリエチルアミン３．３１ｍＬ（２３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。ピバロイルクロリド２．６２ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温に昇温させた。室温で５時間攪拌した後、反応が終結したことを確認して、飽和アンモニウム水溶液５０ｍＬを加え、ジクロロメタン５０ｍＬで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧蒸留してオイル状の目的化合物３．９ｇを得た。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）
【０２１１】
以下、製造例６の化合物を下記反応式９によって製造した。
【化６２】
2014501274.tif 000064
【０２１２】
製造例６：１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
ステップ６−１）４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル
【化６３】
2014501274.tif 000065
【０２１３】
重炭酸ナトリウムを水に溶解させた後、ジクロロメタンに４−ヒドロキシピペリジンを溶解させた溶液とＢｒＣＮとを０℃で加えた。０℃で３０分攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応が終結すると、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
ステップ６−２）１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【化６４】
2014501274.tif 000066
【０２１６】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリルとＮ−ヒドロキシイソプロピルアミジン酢酸エチルとテトラヒドロフランとを混合し、ＺｎＣｌ２を加えた。２時間攪拌した後、生成された固体をろ過し、酢酸エチルとヒドロフラン１：１溶媒で洗浄した。固体にエタノールと１２Ｎ塩酸とを入れて一晩中７０℃で攪拌した。反応が終結するとエタノールを減圧蒸留して除去し、酢酸エチルを入れて重曹で中和させ、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）
【０２１８】
＜中間体９の製造＞１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−オール
【化６５】
2014501274.tif 000067
【０２１９】
４−ヒドロキシピペリジンの代わりに（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用したことを除いては、製造例６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ）
【０２２１】
＜中間体１０の製造＞１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール
【化６６】
2014501274.tif 000068
【０２２２】
４−ヒドロキシピペリジンをアセトニトリルに溶解させた後、２−クロロ−５−エチルピリミジンとＤＩＰＥＡとを入れて一晩中還流させた。重曹で反応を終結させ、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）
【０２２４】
＜中間体１１の製造＞４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化６７】
2014501274.tif 000069
【０２２５】
ピペリジン−４−オール１ｇをジクロロメタンに溶解させた後、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを加えた。トリエチルアミンを室温で入れ、２時間攪拌した。反応が終結すると、減圧濃縮して溶媒を除去し、エーテル５０ｍＬで結晶化してろ過した。白色の固体状の目的化合物１．８ｇを得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）
【０２２７】
以下、実施例２５の化合物を下記反応式１０によって製造した。
【化６８】
2014501274.tif 000070
【０２２８】
実施例２５:ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ２５−１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６９】
2014501274.tif 000071
【０２２９】
製造例４のステップ４−４で得られた７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン２００ｍｇに、ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート１８０ｍｇ、Ｋ２ＣＯ３１６８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬを入れ、密閉反応器にて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと蒸留水で抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
【０２３１】
ステップ２５−２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2014501274.tif 000072
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸３３ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  ７．５ｍｇ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３  ０．３３ｍＬを１，４−ジオキサン２ｍＬに加え、密閉反応器にて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと蒸留水で抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的化合物１５ｍｇを得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０２３４】
実施例２６：５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７１】
2014501274.tif 000073
【０２３５】
実施例２５で得られた化合物（ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートにジクロロメタン１ｍＬとトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応が終結した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を終結させ、ジクロロメタン層を抽出した後、塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物を得た。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）
【０２３７】
以下、実施例２７の化合物を下記反応式１１によって製造した。
【化７２】
2014501274.tif 000074
【０２３８】
実施例２７：４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ２７−１）７−ブロモ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７３】
2014501274.tif 000075
【０２３９】
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール９３ｍｇにＤＭＦ５ｍＬを入れて０℃に冷却した後、ＮａＨ２７ｍｇを加えて３０分間攪拌した。７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン１００ｍｇを加え、室温で１２時間攪拌した。酢酸エチルと蒸留水で抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０２４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）
【０２４１】
ステップ２７−２）４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2014501274.tif 000076
【０２４２】
前記実施例２５においてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに７−ブロモ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、実施例２５のステップ２５−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０２４４】
実施例２８：５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７５】
2014501274.tif 000077
【０２４５】
実施例２７のステップ２７−１において１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）
【０２４７】
実施例２９：４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７６】
2014501274.tif 000078
【０２４８】
実施例２７のステップ２７−２において４−メタンスルホニル−フェニル−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０２５０】
実施例３０：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７７】
2014501274.tif 000079
【０２５１】
実施例２９において１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例２９と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑ，２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ）
【０２５３】
実施例３１：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2014501274.tif 000080
【０２５４】
実施例２８において４−メタンスルホニル−フェニル４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例２８と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｔ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
実施例３２：５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化７９】
2014501274.tif 000081
【０２５７】
７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの代わりに７−ブロモ−４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）
【０２５９】
実施例３３：５−エチル−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化８０】
2014501274.tif 000082
【０２６０】
実施例３２において４−メタンスルホニル−フェニル４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例３２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）
【０２６２】
実施例３４：５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化８１】
2014501274.tif 000083
【０２６３】
実施例３３において１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例３３と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｔ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）
【０２６５】
実施例３５：３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化８２】
2014501274.tif 000084
【０２６６】
前記実施例２７において１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ．４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄｄ，６Ｈ）
【０２６８】
実施例３６：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化８３】
2014501274.tif 000085
【０２６９】
前記実施例３５において４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに２−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例３５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｔ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０２７１】
実施例３７：５−（４−（５−エチル−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化８４】
2014501274.tif 000086
【０２７２】
７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの代わりに７−ブロモ−４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、実施例３６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｔ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）
【０２７４】
実施例３８：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化８５】
2014501274.tif 000087
【０２７５】
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−３−オールを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，７Ｈ）
【０２７７】
実施例３９：４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−）４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化８６】
2014501274.tif 000088
【０２７８】
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに（Ｓ）−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−オールを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｑ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）
【０２８０】
実施例４０：４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【化８７】
2014501274.tif 000089
【０２８１】
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミドを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
【０２８３】
実施例４１：４−（４−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピペリジン−７−イル）ベンゼンアミン
【化８８】
2014501274.tif 000090
【０２８４】
７−ブロモ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに７−ブロモ−４−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと４−アミノフェニルボロン酸とを使用して、実施例２７のステップ２７−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，２Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，ＮＨ２），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄｄ，６Ｈ）
【０２８６】
実施例４２：３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化８９】
2014501274.tif 000091
【０２８７】
７−ブロモ−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに７−ブロモ−４−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと４−ニトロフェニルボロン酸とをとを使用して、実施例２７のステップ２７−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０２８９】
実施例４３：４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−ベンゾニトリル
【化９０】
2014501274.tif 000092
【０２９０】
前記実施例２７のステップ２７−２において４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに４−シアノフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｑ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）
【０２９２】
実施例４４：１−（４−{４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン
【化９１】
2014501274.tif 000093
【０２９３】
前記実施例２７のステップ２７−２において４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに４−アセチルフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）
【０２９５】
実施例４５：４−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化９２】
2014501274.tif 000094
【０２９６】
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−イソプロピル−ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ）
【０２９８】
実施例４６：１−{４−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル}−２，２−ジメチニル−プロパン−１−オン
【化９３】
2014501274.tif 000095
【０２９９】
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，９Ｈ）
【０３０１】
実施例４７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９４】
2014501274.tif 000096
【０３０２】
前記実施例２５のステップ２５−２において４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用したことを除いては、実施例２５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３，１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０３０４】
実施例４８：４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化９５】
2014501274.tif 000097
【０３０５】
前記実施例２７のステップ２７−２において４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０３０７】
実施例４９：４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化９６】
2014501274.tif 000098
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに７−ブロモ−４−（（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いては、実施例２５と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０３１０】
以下、実施例５０の化合物を下記反応式１２によって製造した。
【化９７】
2014501274.tif 000099
【０３１１】
実施例５０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ５０−１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９８】
2014501274.tif 000100
【０３１２】
製造例１のステップ１−３で得られた７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンに、ｔ−ブチル４−（ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート、Ｋ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、密閉反応器にて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと蒸留水で抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
【０３１４】
ステップ５０−２）：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９９】
2014501274.tif 000101
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート１００ｍｇ、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸７２ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  １７ｍｇ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３  ０．７２ｍＬを１，４−ジオキサン２ｍＬに入れ、密閉反応器にて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと蒸留水で抽出した後、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的化合物２５ｍｇを得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０３１７】
実施例５１：３−イソプロピル−５−（４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１００】
2014501274.tif 000102
【０３１８】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ．２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０３２０】
実施例５２：３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１０１】
2014501274.tif 000103
【０３２１】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−シクロプロピルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ２Ｈ），０．１９（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
実施例５３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１０２】
2014501274.tif 000104
【０３２４】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）
【０３２６】
実施例５４：３−シクロブチル−５−（４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１０３】
2014501274.tif 000105
【０３２７】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，６Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）
【０３２９】
実施例５５：４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０４】
2014501274.tif 000106
【０３３０】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）
【０３３２】
実施例５６：４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０５】
2014501274.tif 000107
【０３３３】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
実施例５７：４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０６】
2014501274.tif 000108
【０３３６】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ２Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ）
【０３３８】
実施例５８：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０７】
2014501274.tif 000109
【０３３９】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）
【０３４１】
実施例５９：７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１０８】
2014501274.tif 000110
【０３４２】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例５０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，２Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）
【０３４４】
以下、実施例６０の化合物を下記反応式１３によって製造した。
【化１０９】
2014501274.tif 000111
【０３４５】
実施例６０：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１０】
2014501274.tif 000112
【０３４６】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解させた後、内部温度を０℃に冷却した。ＮａＨ９ｍｇをゆっくり加えて３０分間攪拌した。製造例２で合成した７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（メタンスルホニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５０ｍｇをゆっくり入れ、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微白色の固体化合物４０ｍｇを得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，６Ｈ）
【０３４８】
実施例６１：３−エチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１１】
2014501274.tif 000113
【０３４９】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，２Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）
【０３５１】
実施例６２：３−ｓｅｃ−ブチル−５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１２】
2014501274.tif 000114
【０３５２】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−ｓｅｃ−ブチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，２Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）
【０３５４】
実施例６３：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１３】
2014501274.tif 000115
【０３５５】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，３Ｈ）０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０３５７】
実施例６４：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１４】
2014501274.tif 000116
【０３５８】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ）
【０３６０】
実施例６５：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１５】
2014501274.tif 000117
【０３６１】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ）
【０３６３】
実施例６６：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１６】
2014501274.tif 000118
【０３６４】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．７２（ｍ，３Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ）
【０３６６】
実施例６７：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１７】
2014501274.tif 000119
【０３６７】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．７２（ｍ，２Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ）
【０３６９】
実施例６８：５−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１１８】
2014501274.tif 000120
【０３７０】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−（ピラジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８６−８．８１（ｍ，３Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），５．７３−５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）
【０３７２】
実施例６９：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロプロピルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１１９】
2014501274.tif 000121
【０３７３】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−シクロプロピルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．００（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．２１−０．１８（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
実施例７０：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロペンチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２０】
2014501274.tif 000122
【０３７６】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−シクロペンチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）
【０３７８】
実施例７１：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−t−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２１】
2014501274.tif 000123
【０３７９】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−ｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，３Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
【０３８１】
実施例７２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２２】
2014501274.tif 000124
【０３８２】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりにｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），５．５８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０３８４】
実施例７３：イソプロピル４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
2014501274.tif 000125
【０３８５】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりにイソプロピル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，２Ｈ），５．６０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０３８７】
実施例７４：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−メチルピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２４】
2014501274.tif 000126
【０３８８】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−メチルピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｔ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）
【０３９０】
実施例７５：４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１２５】
2014501274.tif 000127
【０３９１】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリルを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｔ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
【０３９３】
実施例７６：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２６】
2014501274.tif 000128
【０３９４】
実施例７５で得られた化合物を製造例５のステップ５−３と同一な方法を用いて所望の目的化合物を製造した。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ．１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）
【０３９６】
実施例７７：２−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
【化１２７】
2014501274.tif 000129
【０３９７】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ．１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）
【０３９９】
実施例７８：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２８】
2014501274.tif 000130
【０４００】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−イソブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）
【０４０２】
実施例７９：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−シクロヘキシル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１２９】
2014501274.tif 000131
【０４０３】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−シクロヘキシル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ）
【０４０５】
実施例８０：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３０】
2014501274.tif 000132
【０４０６】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（３−ビシクロヘプタン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１１（ｍ，１１Ｈ）
【０４０８】
実施例８１：４−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３１】
2014501274.tif 000133
【０４０９】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１１（ｔ，３Ｈ）
【０４１１】
実施例８２：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３２】
2014501274.tif 000134
【０４１２】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３ＨＯ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４１４】
実施例８３：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３３】
2014501274.tif 000135
【０４１５】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１１（ｔ，３Ｈ）
【０４１７】
実施例８４：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（５−シクロプロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３４】
2014501274.tif 000136
【０４１８】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，２Ｈ）
【０４２０】
実施例８５：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３５】
2014501274.tif 000137
【０４２１】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．２７（ｔ，２Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），６．６５（ｔ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）
【０４２３】
実施例８６：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−{１−［５−（４−イソプロピルフェニル）−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１３６】
2014501274.tif 000138
【０４２４】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりに１−（５−（４−イソプロピルフェニル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，３Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）
【０４２６】
以下、実施例８７の化合物を下記反応式１４によって製造した。
【化１３７】
2014501274.tif 000139
【０４２７】
実施例８７：１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化１３８】
2014501274.tif 000140
【０４２８】
７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン３０ｍｇ（０．０７３６ｍｍｏｌ）をジメチルクロリド１ｍＬに溶解させ、塩化アセチル２０μｌ（０．１４７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン１９μｌ（０．１１０ｍｍｏｌ）とを添加する。室温で１３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、重曹で洗浄する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して微黄色の固体化合物１７ｍｇを得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，２Ｈ），５．６４−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ）
【０４３０】
実施例８８：１−（４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【化１３９】
2014501274.tif 000141
【０４３１】
塩化アセチルの代わりにピバロイルクロリドを使用したことを除いては、実施例８７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，２Ｈ），５．６４−５．５９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）
【０４３３】
実施例８９：｛４−［７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝フェニル−メタノン
【化１４０】
2014501274.tif 000142
【０４３４】
塩化アセチルの代わりに塩化ベンゾイルを使用したことを除いては、実施例８７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｔ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）
【０４３６】
実施例９０：｛４−［７−２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝ピリジン−３−イル−メタノン
【化１４１】
2014501274.tif 000143
【０４３７】
塩化アセチルの代わりにニコチノイルクロリドを使用したことを除いては、実施例８７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０４３９】
以下、実施例９１の化合物を下記反応式１５によって製造した。
【化１４２】
2014501274.tif 000144
【０４４０】
実施例９１：４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１４３】
2014501274.tif 000145
【０４４１】
７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［ピペリジン−４−イルオキシ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５０ｍｇをジクロロメタン１ｍＬに入れた後、トリエチルアミン３２μｌを加えた。（ブロモメチル）ベンゼン１６μｌを入れて１時間後水を加え、反応を終結させた。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して泡状の残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製して、３０ｍｇの目的化合物を得た。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）
【０４４３】
実施例９２：４−（４−ブロモ−１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１４４】
2014501274.tif 000146
【０４４４】
（ブロモメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを使用したことを除いては、実施例９１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ０，２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）
【０４４６】
以下、実施例９３の化合物を下記反応式１６によって製造した。
【化１４５】
2014501274.tif 000147
【０４４７】
実施例９３：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ９３−１）１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン
【化１４６】
2014501274.tif 000148
【０４４８】
イソプロピルメチルケトン６ｇをメタノール２０ｍＬに入れ、０℃に冷却した。反応液の温度が１０℃を超えないようにブロム３．５６ｍＬを滴加し、４５分間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬを入れ、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を入れて反応を終結させた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を重曹と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して無色透明なオイル状の目的化合物５ｇを得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）
【０４５０】
ステップ９３−２）４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン
【化１４７】
2014501274.tif 000149
【０４５１】
ステップ９３−１で得られた１−ブロモ−３−メチル−ブタン−２−オン２ｇをエタノール２０ｍＬに入れ、チオ尿素９２０ｍｇを加えた。反応液を６０℃に昇温させて３．５時間攪拌した後、室温に冷却した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。この残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製して、目的化合物１．２ｇを得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７９（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）
【０４５３】
ステップ９３−３）２−クロロ−４−イソプロピル−チアゾール
【化１４８】
2014501274.tif 000150
【０４５４】
ステップ９３−２で得られた４−イソプロピル−チアゾール−２−イルアミン５００ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解させた後、塩化銅（ＩＩ）二水和物９００ｍｇを入れて、ｔ−ＢｕＮＯ２６３０μｌを滴加した。反応液の温度を６５℃に昇温させ、２時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加えて反応を終結させた。酢酸エチルで２回抽出した後、水と塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して黄褐色のオイル状の目的化合物５００ｍｇを得た。
【０４５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２９（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０４５６】
ステップ９３−４）１−（４−イソプロピル−チアゾ−２−イル）−ピペリジン−４−オール
【化１４９】
2014501274.tif 000151
【０４５７】
ステップ９３−３で得られた２−クロロ−４−イソプロピル−チアゾールを中間体１０の製造過程と同一な条件で４−ヒドロキシピペリジンと反応させて目的化合物を得た。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｓ，１Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）
【０４５９】
ステップ９３−５）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−［１−（４−イソプロピル−チアゾ−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５０】
2014501274.tif 000152
【０４６０】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりにステップ９３−４で合成した１−（４−イソプロピル−チアゾ−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，６Ｈ）
【０４６２】
以下、実施例９４の化合物を下記反応式１７によって製造した。
【化１５１】
2014501274.tif 000153
【０４６３】
実施例９４：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ９４−１）４−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５２】
2014501274.tif 000154
【０４６４】
実施例７５の４−（７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボニトリル２００ｍｇにジメチルホルムアミド２．５ｍＬを入れて攪拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ３３ｍｇとＮａＮ３４５ｍｇを添加した後、１２時間１００℃で攪拌した。室温に冷却した後、水を添加して攪拌した。生成された固体をろ過して所望の目的化合物１２０ｍｇを得た。
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，２Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ）
【０４６６】
ステップ９４−２）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（１−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５３】
2014501274.tif 000155
【０４６７】
ステップ９４−１の化合物４−（１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン７００ｍｇとＫ２ＣＯ３４１ｍｇをジメチルホルムアミドとアセトンとの混合溶液に入れて攪拌しながら、２−ヨードプロパン４４μｌを滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧濃縮して目的化合物５１ｍｇを得た。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，２Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ）
【０４６９】
以下、実施例９５の化合物を下記反応式１８によって製造した。
【化１５４】
2014501274.tif 000156
【０４７０】
実施例９５：７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ９５−１）４，Ｎ−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキサミジン
【化１５５】
2014501274.tif 000157
【０４７１】
４−ヒドロキシ−１−ニトリルピペリジン３ｇをエタノール３０ｍＬと水３０ｍＬとの混合溶液に入れて攪拌しながら、炭酸カリウム６ｇを添加した。そして、ヒドロキシアミン塩酸塩６．２ｇを水に溶解させてゆっくり滴加し、１２時間還流させた。エタノールを減圧蒸留して除去した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧濃縮して無色透明なオイル状の目的化合物３ｇを得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９９９ｍ，２Ｈ）
【０４７３】
ステップ９５−２）１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾ−３−イル）ピペリジン−４−オール
【化１５６】
2014501274.tif 000158
【０４７４】
イソ酪酸６００ｍｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴをそれぞれ１．３２ｇ、９３３ｍｇ入れた。その後、ジイソプロピルエチルアミン３．２８ｍＬを加えて１５分間攪拌し、ステップ９５−１で得られたアミジンをＴＨＦに溶解させた後、滴加した。室温で６時間攪拌し、重曹を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水と塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物１ｇを得た。
【０４７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，６Ｈ）
【０４７６】
ステップ９５−３）７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４［１−（５−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５７】
2014501274.tif 000159
【０４７７】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールの代わりにステップ９５−２で合成した１−（５−イソプロピル−[１，２，４]オキサジアゾ−３−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例６０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｔ，２Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）
【０４７９】
以下、実施例９６の化合物を下記反応式１９によって製造した。
【化１５８】
2014501274.tif 000160
【０４８０】
実施例９６：５−（４−（７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ９６−１）７−ブロモ−４−[１−（３−イソプロピル−［１，２，４]オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１５９】
2014501274.tif 000161
【０４８１】
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オール３０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解させた後、内部温度を０℃に冷却した。ＮａＨ９ｍｇをゆっくり加え、３０分間攪拌した。７−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５０ｍｇを入れ、室温に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して泡状の残渣を得て、ジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微白色の固体化合物５０ｍｇを得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，６Ｈ）．
【０４８３】
ステップ９６−２）５−（４−（７−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６０】
2014501274.tif 000162
【０４８４】
７−ブロモ−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン５０ｍｇを１，４−ジオキサン１ｍＬに溶解させ、２−クロロ−４−メトキシボロネート３５ｍｇ、テトラキス（トリホスフィン）パラジウム１０ｍｇ、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１μｌを順に入れた後、窒素ガスを用いて内部空気を置換させた。反応混合物を１００℃で１２時間攪拌した後、室温に冷却し、水を入れた。反応液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して泡状の残渣を得た。残渣をジエチルエーテル溶媒下で結晶化して微白色の固体化合物１５ｍｇを得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ４Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０４８６】
実施例９７：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６１】
2014501274.tif 000163
【０４８７】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに２，３，４−トリフルオロフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）
【０４８９】
実施例９８：７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６２】
2014501274.tif 000164
【０４９０】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）
【０４９２】
実施例９９：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６３】
2014501274.tif 000165
【０４９３】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，６Ｈ）
【０４９５】
実施例１００：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６４】
2014501274.tif 000166
【０４９６】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチルチオール）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０４９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０４９８】
実施例１０１：７−（２−フルオロ−４−トリフルオロ（メタンスルホニル）フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６５】
2014501274.tif 000167
【０４９９】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに２−（２−フルオロ−4−（トリフルオロメタンスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），８．２８（ｔ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０５０１】
実施例１０２：４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−安息香酸メチルエステル
【化１６６】
2014501274.tif 000168
【０５０２】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−（メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸を使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０５０４】
実施例１０３：１−（４−{４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル}−フェニル）−エタノン
【化１６７】
2014501274.tif 000169
【０５０５】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−アセチルベンゼンボロン酸を使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
【０５０７】
実施例１０４：７−（４−シクロプロピルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６８】
2014501274.tif 000170
【０５０８】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ）
【０５１０】
実施例１０５：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−イソプロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１６９】
2014501274.tif 000171
【０５１１】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−（イソプロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ），０．１０（ｄ，６Ｈ）
【０５１３】
実施例１０６：４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（４−プロピルスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７０】
2014501274.tif 000172
【０５１４】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに４−（プロピルスルホニル）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．０３（ｔ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．６１４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）
【０５１６】
実施例１０７：７−（２−フルオロ−（４−プロピルスルホニル）−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７１】
2014501274.tif 000173
【０５１７】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに２−（２−フルオロ−４−(プロパンスルホニル)フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｔ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
【０５１９】
実施例１０８：７−（４−シクロペンチルスルホニル−フェニル）−４−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７２】
2014501274.tif 000174
【０５２０】
実施例９６のステップ９６−２において２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに２−（４−(シクロペンチルスルホニル)フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，８Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ），０．９５（ｔ，２Ｈ）
【０５２２】
以下、実施例１０９の化合物を下記反応式２０によって製造した。
【化１７３】
2014501274.tif 000175
【０５２３】
実施例１０９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７４】
2014501274.tif 000176
【０５２４】
４−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いては、実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。 
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
【０５２５】
実施例１１０：７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７５】
2014501274.tif 000177
【０５２６】
前記実施例１０９で得られた化合物を製造例５のステップ５−３と同一な方法を用いて脱保護反応させて目的化合物を製造した。
【０５２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，２Ｈ）
【０５２８】
実施例１１１：N−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７６】
2014501274.tif 000178
【０５２９】
実施例１１０で得られた７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンと２−クロロ−５−エチルピリミジンとを使用して、中間体１０の製造過程と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），４．６７−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ）
【０５３１】
実施例１１２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチル（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７７】
2014501274.tif 000179
【０５３２】
実施例１０９で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解させ、ＮａＨ３．４ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間後、ヨードメタン１０μｌ（０．１４３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液の温度を５０℃に昇温した後、３時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を用いて中和させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧ろ過及び減圧蒸留して微黄色固体の目的化合物４０ｍｇを得た。
【０５３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｍ１Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０５３４】
実施例１１３：Ｎ−（１−（５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）−N−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７８】
2014501274.tif 000180
【０５３５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−アミンを使用したことを除いては、実施例１１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）
【０５３７】
実施例１１４：［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−メチルアミン
【化１７９】
2014501274.tif 000181
【０５３８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンを使用したことを除いては、実施例１１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），８．２６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）
【０５４０】
実施例１１５：エチル−［７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）アミン
【化１８０】
2014501274.tif 000182
【０５４１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートとヨードメタンの代わりに１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−アミンとヨードエタンを使用したことを除いては、実施例１１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）
【０５４３】
以下、実施例１１６の化合物を下記反応式２１によって製造した。
【化１８１】
2014501274.tif 000183
【０５４４】
実施例１１６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１１６−１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８２】
2014501274.tif 000184
【０５４５】
前記製造例４で得られた７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと４−アミノピペリジン−１−カルボキシル−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，ＮＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０５４７】
ステップ１１６−２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８３】
2014501274.tif 000185
【０５４８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート、４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸７３ｍｇ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４１７ｍｇ、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３０．７３ｍＬを１，４−ジオキサン３ｍＬに入れ、密閉反応器にて１００℃で１２時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルと蒸留水で抽出し、有機層を水と塩水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して目的化合物１５ｍｇを得た。
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），６．３１（ｄ，ＮＨ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）
【０５５０】
実施例１１７：３−イソプロピル−５−（１−（５−メチル−７−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８４】
2014501274.tif 000186
【０５５１】
前記実施例１２の７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの代わりに７−ブロモ−４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを使用して実施例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）
【０５５３】
以下、実施例１１８の化合物を下記反応式２２によって製造した。
【化１８５】
2014501274.tif 000187
【０５５４】
実施例１１８：５−（１−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１１８−１）４−（４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン
【化１８６】
2014501274.tif 000188
【０５５５】
実施例１２のステップ１２−２において７−（２−フルオロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランの代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンアミンを使用したことを除いては、実施例１２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，６Ｈ）
【０５５７】
ステップ１１８−２）５−（１−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８７】
2014501274.tif 000189
【０５５８】
４−（４−（４−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミンを酢酸に溶解させた後、オルトギ酸トリエチルとアジ化ナトリウムとを入れて１００℃で１２時間攪拌した。反応が終結すると、減圧蒸留して酢酸を除去し、酢酸エチルを入れて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧ろ過及び減圧蒸留して目的化合物を得た。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｄ，２Ｈ），７．６６−７．６３（ｄ，２Ｈ），４．６８−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２１（ｄ，６Ｈ）
【０５６０】
以下、製造例７の化合物を下記反応式２３によって製造した。
【化１８８】
2014501274.tif 000190
【０５６１】
製造例７：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
ステップ７−１）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルエステル
【化１８９】
2014501274.tif 000191
【０５６２】
４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノール１．０ｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解させた後、トリエチルアミンを１．７２ｍＬ入れた。Ｔｆ２Ｏ１．５６ｍＬを加え、５時間攪拌した。水で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して目的化合物を得た。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ）
【０５６４】
ステップ７−２）１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１９０】
2014501274.tif 000192
【０５６５】
製造例７のステップ７−１で得られたトリフルオロ−メタンスルホン酸４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルフェニルエステル０．３ｇをＤＭＳＯ３ｍＬに入れ、パラジウム触媒６７ｍｇ、ＫＯＡｃ３００ｍｇ、ジボラン２８５ｍｇを同時に入れた。アルゴンガスで内部空気を置換し、１００℃に加熱した。３０分間攪拌した後、炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結させた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。そして減圧濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）を用いて目的化合物を得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），１．１５（ｓ，１２Ｈ）
【０５６７】
実施例１１９：５−（４−（７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１９１】
2014501274.tif 000193
【０５６８】
実施例９６において１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールと２−クロロ−４−メトキシボロネートの代わりに１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−オールと１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを使用したことを除いては、実施例９６と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）
【０５７０】
以下、実施例１２０の化合物を下記反応式２４によって製造した。
【化１９２】
2014501274.tif 000194
【０５７１】
実施例１２０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１２０−１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−アミノフェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９３】
2014501274.tif 000195
【０５７２】
４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに４−アミノフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例２５のステップ２５−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，ＮＨ）４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０５７４】
ステップ１２０−２）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９４】
2014501274.tif 000196
【０５７５】
実施例１２０のステップ１２０−１で得られた化合物を用いて実施例１１８のステップ１１８−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），５．５７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【０５７７】
実施例１２１：４−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミン
【化１９５】
2014501274.tif 000197
【０５７８】
４−メタンスルホニル−フェニルボロン酸の代わりに４−アミノフェニルボロン酸を使用したことを除いては、実施例２７と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，ＮＨ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０５８０】
実施例１２２：７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９６】
2014501274.tif 000198
【０５８１】
実施例１２１で得られた４−（４−（１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゼンアミンを用いて実施例１１８のステップ１１８−２と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６ｍ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）
【０５８３】
実施例１２３：７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−５−メチル−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１９７】
2014501274.tif 000199
【０５８４】
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを使用したことを除いては、実施例１２０と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）
【０５８６】
実施例１２４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１９８】
2014501274.tif 000200
【０５８７】
ｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに（Ｓ）−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いては、実施例１２０のステップ１２０−１と同一な方法を用いて目的化合物を製造した。
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５１（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ）
【０５８９】
実施例１２５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１９９】
2014501274.tif 000201
【０５９０】
実施例１２４で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−［５−メチル−７−（４−アミノ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１２０のステップ１２０−２の反応を用いて目的化合物を製造した。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
【０５９２】
試験例１：ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞株を用いたＧＰＲ１１９調節効果の測定（ＥＣ５０）
該当実験の前日にインビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社から購入したＧＰＲ１１９  ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ウェルブラックプレート（ｂｌａｃｋ  ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅ）にウェル当たり５×１０４個の細胞で８０μｌずつ分注（ｓｅｅｄｉｎｇ）した。分注後、全てのウェルにドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）を１μｇ／ｍＬの濃度で１０μｌずつ加え、３７℃、５％二酸化炭素（ＣＯ２）培養器（ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）で約１６〜２０時間培養した。
【０５９３】
実験当日、実験に適用される化合物各々を、１ｕＭ〜０．０１ｎＭ濃度まで１／１０ずつ試験用培地に希釈した。但し、前日接種の際に加えた試験用培地とドキシサイクリン溶液とが同時に適用される点を勘案し、化合物を希釈しようとする濃度の５倍となるように希釈した。試験用培地で希釈した化合物をウェルに２０μｌずつ入れ、培養器で５時間反応させた。但し、化合物を入れない実験群には、試験用培地で希釈された０．５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）を２０μｌずつ入れた。５時間培養した後、６倍濃度の基質混合物（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｍｉｘｔｕｒｅ）を次のように準備した；１ｍＭ  ＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（登録商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ（ＣＣＦ４−ＡＭ）基質６μｌ、溶液Ｂ（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｂ）６０μｌ、溶液Ｃ（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃ）９０４μｌ、溶液Ｄ（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄ）３０μｌ。全てのウェルに準備した基質混合物を１２μｌずつ入れ、室温で２時間遮光して放置した。蛍光マイクロプレートリーダー（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）でブルーチャネル（ｂｌｕｅ  ｃｈａｎｎｅｌ）とグリーンチャネル（ｇｒｅｅｎ  ｃｈａｎｎｅｌ）の蛍光強度を、それぞれ４０９ｎｍ／４６０ｎｍ、４０９ｎｍ／６３０ｎｍ（励起（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）／発光（ｅｍｉｓｓｉｏｎ））波長条件下で測定した。算出された値を用いてＧＰＲ１１９に対する化合物の調節効果を確認するために、ＥＣ５０（最大活性の半分（５０％）を示す有効濃度、ｈａｌｆ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）値を求めた。次の公式により、β−ラクタマーゼ（β−ｌａｃｔａｍａｓｅ）の活性が５０％であるＥＣ５０値を求めた。
【０５９４】
［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
［化合物を処理した細胞の密度（Ｔｉ）、陰性対照群の細胞密度（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）（Ｔｚ）、陽性対照群の細胞密度（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ）（Ｃ）］。
【０５９５】
ＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞株を用いたＧＰＲ１１９に対する調節効果の測定値（ＥＣ５０）を下記表１に示した。
【表１】
2014501274.tif 000202
【０５９６】
前記表１の結果から、本発明の化合物がＣＲＥ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１に対して優れる調節効果を有することが分かる。
【国際調査報告】
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