(57)【要約】  本発明は一般に、鉄化合物と中鎖脂肪酸塩との経口投与用医薬組成物に関する。本発明はさらに、医薬組成物を使用して鉄欠乏および関連の障害を処置する方法に関する。
2014501784.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鉄化合物と、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である吸収促進剤とを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が前記鉄化合物の化学修飾を含まない、医薬組成物。
【請求項２】
鉄化合物と吸収促進剤とを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が吸収促進剤を含有しない硫酸第一鉄を含む組成物によりもたらされる鉄の生物学的利用率より少なくとも１．５倍高い前記生物学的利用率をもたらす、医薬組成物。
【請求項３】
吸収促進剤を含有しない硫酸第一鉄の錠剤によりもたらされる鉄の生物学的利用率より少なくとも４倍高い前記生物学的利用率をもたらす、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記鉄化合物が、鉄塩、鉄キレート、または鉄錯体である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記鉄化合物が、第二鉄錯体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記鉄化合物が、ＥＤＴＡおよびナトリウムを有する鉄の錯体である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記鉄化合物が、第二鉄キレートである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記鉄化合物が、ピロリン酸第二鉄である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記鉄化合物が、可溶性ピロリン酸第二鉄である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記中鎖脂肪酸塩が、室温で固体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記炭素鎖長が、炭素原子８〜１４個である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記吸収促進剤が、中鎖脂肪酸のナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記吸収促進剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、およびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記鉄化合物および前記吸収促進剤が、１：１００，０００〜１０：１の比（鉄化合物：促進剤）で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記中鎖脂肪酸塩が、前記組成物中の唯一の吸収促進剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が２種以上の中鎖脂肪酸塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記鉄化合物が、前記組成物中の唯一の活性剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が追加の活性剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記追加の活性剤が、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ（全種類）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、カルシウム、クロム、銅、マグネシウム、マンガン、カリウム、セレン、亜鉛、リン、ヨウ素、ビオチン、イノシトール、ｐ−アミノ安息香酸、コリン、および任意のそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が補助添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記添加剤が、可溶化剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記可溶化剤が、有機キレート化剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記可溶化剤が、クエン酸、クエン酸の塩、アスコルビン酸、またはアスコルビン酸の塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記可溶化剤が、前記鉄化合物および前記促進剤の溶解速度を約５％上昇させ、３時間以内に前記鉄化合物および前記促進剤の両方の少なくとも約８０％の溶解を実現するのに十分な量で存在する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１または２に記載の医薬組成物を含む経口剤形。
【請求項２６】
液体経口剤形である、請求項２５に記載の経口剤形。
【請求項２７】
固形経口剤形である、請求項２５に記載の経口剤形。
【請求項２８】
約１ｍｇ〜約２００ｍｇの鉄元素を含む、請求項２５に記載の経口剤形。
【請求項２９】
前記剤形が、錠剤、カプセル剤、複数粒子剤、または散剤剤形である、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項３０】
前記剤形が、制御放出性剤形である、請求項２５に記載の固形経口剤形。
【請求項３１】
前記剤形が、遅延放出性剤形である、請求項２５に記載の固形経口剤形。
【請求項３２】
前記剤形が、速度制御ポリマー材料をさらに含む、請求項２５に記載の固形経口剤形。
【請求項３３】
前記剤形が、腸溶性コーティング剤形である、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項３４】
前記速度制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３２に記載の固形経口剤形。
【請求項３５】
前記速度制御ポリマーが、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのポリマー、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのコポリマーである、請求項３２に記載の固形経口剤形。
【請求項３６】
前記鉄化合物、前記吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤が、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされる前に錠剤形態に圧縮されている、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項３７】
前記鉄化合物、前記吸収促進剤、前記速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、圧縮されて制御放出性マトリックス錠を形成し、場合により、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされている、請求項３２に記載の固形経口剤形。
【請求項３８】
前記鉄化合物、前記吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤が、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされる前に複数層錠の形態に圧縮されている、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項３９】
前記鉄化合物および前記吸収促進剤が、前記速度制御ポリマー材料中に分散され、複数層錠の形態に圧縮され、場合により、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされている、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項４０】
前記鉄化合物、前記吸収促進剤、少なくとも１種の補助添加剤、および前記速度制御ポリマー材料が、組み合わされて複数粒子形態となっている、請求項２７に記載の固形経口剤形。
【請求項４１】
前記複数粒子形態が、分離した粒子、ペレット、ミニ錠剤、またはそれらの組合せを含む、請求項４０に記載の固形経口剤形。
【請求項４２】
異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上のブレンドを含む、請求項４０に記載の固形経口剤形。
【請求項４３】
前記複数粒子が、カプセル中にカプセル化され、場合により、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされている、請求項４０に記載の固形経口剤形。
【請求項４４】
前記複数粒子がサシェ中に組み込まれている、請求項４０に記載の固形経口剤形。
【請求項４５】
前記分離した粒子または前記ペレットが、錠剤形態に圧縮され、場合により、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされている、請求項４１に記載の固形経口剤形。
【請求項４６】
前記分離した粒子または前記ペレットが、複数層錠に圧縮され、場合により、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーによってコーティングされている、請求項４１に記載の固形経口剤形。
【請求項４７】
対象に鉄を経口送達する方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項４８】
それを必要とする対象の血中の鉄レベルを上昇させる方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項４９】
それを必要とする対象の血中のヘモグロビンレベルを上昇させる方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
それを必要とする対象における鉄欠乏を処置する方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項５１】
それを必要とする対象における鉄欠乏を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項５２】
それを必要とする対象における赤血球生成刺激剤の効能を高める方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項５３】
対象における治療効果に必要な赤血球生成刺激剤の用量を低減する方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【請求項５４】
対象における赤血球生成刺激剤の必要性を遅らせる方法であって、前記対象に請求項２５に記載の経口剤形を投与するステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１１年１月７日出願の米国特許仮出願第６１／４３０，５７５号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は一般に、鉄化合物と中鎖脂肪酸塩との経口投与用医薬組成物に関する。本発明はさらに、医薬組成物を使用して鉄欠乏および関連の障害を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々な形態の鉄が、鉄欠乏および関連の障害（例えば、貧血）の処置のために、ならびに予防として最小一日所要量を供給するために投与される。塩、錯体、水和物、キレートとして、およびポリマーに結合した鉄元素の第二鉄および第一鉄の形態をはじめとし、様々な鉄化合物が投与されてきた。現在の経口鉄調製物は、低い生物学的利用率およびそれに関連して実質的な副作用を有する。欠乏を処置するための適切な鉄吸収を提供しながら副作用の少ない剤形を作製するために、数多くの製剤が試行された。主として経口投与による副作用は、適切な吸収を促進するのに必要となる大用量の結果である。胃腸（ＧＩ）管に残留する未吸収の鉄の存在も、過敏症に有意に寄与し、それゆえ副作用は、不十分な生物学的利用率にも関連する可能性がある。副作用としては、腹痛、胸やけ、便秘、下痢、吐き気および嘔吐が挙げられる。経口送達による不十分な吸収をＧＩ管への有害作用による不十分な服薬遵守と併せると、実質的な鉄欠乏の例では、治療を静脈内または筋肉内のいずれかによる非経口注射により実施しなければならないということになる。非経口治療は、アナフィラキシーショック、注射部位の問題、低血圧、筋痙攣、めまい、頭痛、移植合併症、高血圧、胸痛、味覚異常、耳痛、および末梢浮腫をはじめとする実質的な副作用、ならびに注射可能な医薬に関連するコストおよび不快感にも関連する。
【０００４】
はるかに良好な生物学的利用率を実現する改善された経口製剤が求められている。そのような製剤は、治療的用量を、現行の製剤に比較して低い副作用を与えながら非経口以外の経路により与えることができる。そのような改善された製剤を用いて、非経口治療に置き換え、さらに患者の生活の質を改善することができる。経口生物学的利用率を改善することにより、全用量およびＧＩ管の残留鉄量が低減され、それが副作用プロファイルを改善し、服薬遵守を改善し、注射可能製品に近づく治療効果を実現する。そうすれば、現在は非経口投与を介してのみ実現され得る必要な血中濃度および身体負荷量が、経口投与を用いて実現され、例えば重度の貧血患者において、ヘモグロビンおよびフェリチンレベルを改善することができる。
【０００５】
鉄は小腸上部において最も良く吸収されるため、急速放出性経口鉄製剤が好ましい。小腸下部および結腸での吸収が最小限であるため、制御放出性および徐放性製剤は、鉄にとって有効ではない。吸収のための理想的部位は、小腸上部であり、そこで能動輸送／二価金属トランスポータおよび好適なｐＨにより、吸収が促進される。
【０００６】
国際公開第２００５／０４１９２８号パンフレットには、鉄と、脂肪酸などの輸送部分とを含む組成物が記載される。該組成物は、鉄および輸送部分が強固なイオン結合対、即ち塩を形成するような手法で調製される。鉄の新規な塩形態の作製は、安全性、安定性、および商業的製造手順を確立する要件など、鉄に関連する本質的問題を有する。既存の塩および／またはキレートを用いて作用し得る製剤を開発することが、大変好まれる。
【発明の概要】
【０００７】
経口投与の簡便さを提示するのみならず、過度の副作用を有さずに鉄の生物学的利用率の上昇を提供する、経口投与に適した鉄の新規な医薬製剤の開発が、引き続き求められている。
【０００８】
本発明は、鉄および吸収促進剤の医薬組成物および経口剤形に関する。該組成物は、鉄の生物学的利用率上昇をもたらす。該組成物は、鉄吸収を制限するネガティブフィードバック機構も克服する。
【０００９】
一態様では、本発明は、鉄化合物と、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である吸収促進剤とを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる経口投与用の医薬組成物を提供する。幾つかの態様では、該組成物は、鉄化合物の化学修飾を含まない。別の態様では、該鉄化合物および吸収促進剤は、強固なイオン結合対の一部ではない。本発明は、中鎖脂肪酸塩を含有する経口剤形中で用いられる従来の鉄化合物（例えば、硫酸第一鉄などの鉄の塩、またはＥＤＴＡおよびピロリン酸塩錯体などの鉄のキレートおよび錯体）の使用を可能にする。該経口剤形は、錠剤、カプセル剤、および散剤などの固形剤形、ならびに液剤、懸濁剤、エリキシル剤、およびシロップ剤などの液体剤形を含む。
【００１０】
更なる態様では、本発明は、鉄化合物と吸収促進剤とを含む経口投与用の医薬組成物であって、吸収促進剤を含有しない硫酸第一鉄を含む組成物によりもたらされる鉄の生物学的利用率（生物学的吸収率）（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）よりも少なくとも１．５倍高い該生物学的利用率をもたらす、医薬組成物に関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる経口剤形（例えば、固形、半固形、または液体経口剤形）に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、対象に鉄を経口送達する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における、例えばそれを必要とする対象の血中の、鉄レベルを上昇させる方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象の血中のヘモグロビンレベルを上昇させる方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における鉄欠乏を処置する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、対象における鉄指数を維持して、エリスロポエチンおよび／または他の赤血球生成刺激剤の最大の効能を確保する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象における鉄欠乏を特徴とする疾患または障害を処置する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】期間１および期間２のイヌへの投与後の、血漿鉄濃度対検査製剤の時間プロファイルを示す。
【図２】可溶性ピロリン酸第二鉄（ＦＰＰ）および異なる可溶化添加剤を含有する促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図３】可溶性ＦＰＰを含有し、任意の可溶化添加剤を含まない（クエン酸不含）促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図４】可溶性ＦＰＰを可溶化補助剤としてのクエン酸と共に含有する促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図５】可溶性ＦＰＰと、クエン酸およびソルビトールの両方を含有する促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図６】可溶性ＦＰＰおよび高濃度のクエン酸（１４８ｍｇ錠）を含有する促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。鉄含量を１００％に標準化した。
【図７】可溶性ＦＰＰおよびｎ＝２錠のクエン酸ナトリウム（１４８ｍｇ錠）を含有する促進錠剤についてのＣ１０およびＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図８】可溶性ＦＰＰおよび異なる可溶化賦形剤を含有する促進錠剤についてのＦｅの溶解プロファイルを示す。
【図９】可溶性ＦＰＰおよびアスコルビン酸およびプラセボＣ１０錠を含有する促進錠剤についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１０】可溶性ＦＰＰおよびアスコルビン酸を含有する促進錠剤についての標準化されたＦｅおよびＣ１０のプロファイルを示す。
【図１１】可溶性ＦＰＰおよび異なる可溶化賦形剤を含有する促進錠剤についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１２】様々な濃度のクエン酸（ｎ＝２錠）を含有する促進鉄錠についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１３】Ｃ１０回復および同時放出（ＥＸＰ１６４２）を評価するために調製された可溶性ＦＰＰおよびクエン酸を含有する促進鉄錠についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１４】Ｃ１０回復および同時放出（ＥＸＰ１６４９）を評価するために調製された可溶性ＦＰＰおよびクエン酸を含有する促進鉄錠についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１５】Ｃ１０回復および同時放出（ＥＸＰ１６５０）を評価するために調製された可溶性ＦＰＰおよびアスコルビン酸を含有する促進鉄錠についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１６】ＦＰＰ／ＦＣＣおよび異なるレベルの可溶化賦形剤を含有する促進鉄錠についてのＦｅおよびＣ１０の溶解プロファイルを示す。
【図１７】様々な促進鉄錠を用いたＦｅの溶解プロファイルの比較を示す。
【図１８】様々な促進鉄錠を用いたＣ１０の溶解プロファイルの比較を示す。
【図１９】雌ビーグル犬（ｎ＝１２）において異なる期間に異なる群に投与した後の、ベースライン補正済み血漿鉄の平均血漿濃度対検査品目の時間（６時間）プロファイルを示す。
【図２０】試験の重要段階での血漿鉄レベルを示す。
【図２１】硫酸第一鉄についてのＡＵＣ対投与前血漿鉄濃度のプロットを示す。
【図２２】鉄形態ＢについてのＡＵＣ対投与前血漿鉄濃度のプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ここに、本発明の前述および他の態様を、本明細書に示された説明および方法論に関連してより詳細に記載する。本発明が異なる形態で具体化され得ること、および本明細書に示された実施形態に限定されると解釈すべきでないことを理解すべきである。むしろ、本開示が徹底していて完全であり、本発明の範囲を当業者に全て伝えるために、これらの実施形態が示されている。
【００２０】
本明細書に参照される全ての特許、特許出願および発行物は、全体として参照により組み込まれる。用語法における矛盾の場合、本明細書が制御する。
【００２１】
本明細書における発明の記載に使用された用語法は、特別な実施形態を説明する目的のものに過ぎず、本発明を限定するものではない。
【００２２】
本発明の実施形態の記載および添付の特許請求の範囲に用いられた単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に断りが示されない限り、複数の形態も包含するものとする。
【００２３】
本明細書で用いられる「および／または」は、関連の列挙された事項の１つまたは複数のあらゆる可能な組合せを指し、それらを包含する。
【００２４】
測定可能な値、例えば化合物の量、用量、時間、温度などを言及する場合に本明細書で用いられる用語「約」は、指定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらには０．１％の変動を包含することを意味する。
【００２５】
用語「含む」および／または「含んでいる」は、本明細書で用いられる場合、述べられた特色、整数、ステップ、操作、要素、および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特色、整数、ステップ、操作、要素、成分、および／またはその群の存在または追加を排除するものではない。
【００２６】
本発明の組成物に適用される用語「本質的に・・・からなる」（およびそれらの文法的変形）は、追加の成分が該組成物を大幅に変化させない限り該組成物が追加の成分を含有し得る、ということを意味する。組成物に適用される用語「大幅に変化させる」は、引用された成分からなる組成物の治療有効性に比較した、少なくとも約２０％以上の組成物の治療有効性の上昇または低下を指す。
【００２７】
他に断りがない限り、具体的には、本明細書に記載された本発明の様々な特色が任意の組合せで用いられ得るものとする。
【００２８】
その上、本発明は、本発明の幾つかの実施形態では、本明細書に示された任意の特色または特色の組合せが、排除または省略され得ることも企図する。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「錠剤」としては、非限定的に、即放性（ＩＲ）錠剤、持効性（ＳＲ）錠剤、マトリックス錠、複数層錠、複数層マトリックス錠、徐放性錠剤、遅延放出性錠剤およびパルス放出性錠剤などが挙げられ、これらのあらゆるものが、場合により、腸溶性コーティング、速度制御コーティング、半透性コーティングなど、ポリマーコーティング材料を含む１種または複数のコーティング材料でコーティングされていてもよい。用語「錠剤」は、浸透送達系も含み、その中で薬物化合物が浸透剤（および場合により他の添加剤）と組み合わされ、半透膜でコーティングされており、該半透膜が薬物化合物を放出し得る開口部を画定している。本発明の実践に有用となり得る錠剤固形経口剤形は、ＩＲ錠剤、ＳＲ錠剤、コーティングＩＲ錠剤、コーティングＳＲ錠剤、マトリックス錠、コーティングマトリックス錠、複数層錠、コーティング複数層錠、複数層マトリックス錠およびコーティング複数層マトリックス錠からなる群より選択されるものを含む。幾つかの実施形態では、錠剤剤形は、腸溶性コーティング錠剤形である。幾つかの実施形態では、錠剤剤形は、腸溶性コーティングされた急速放出性錠剤剤形である。
【００３０】
本発明で用いられる用語「カプセル」は、非限定的に、ＩＲカプセル、ＳＲカプセル、コーティングＩＲカプセル、および遅延放出性カプセルをはじめとするコーティングＳＲカプセルが挙げられる。カプセルには、粉末、顆粒、複数粒子、錠剤、半固形、または液体が充填されていてもよい。幾つかの実施形態では、カプセル剤形は、腸溶性コーティングされたカプセル剤形である。幾つかの実施形態では、カプセル剤形は、腸溶性コーティングされた急速放出性カプセル剤形である。カプセルは、硬ゼラチン、軟ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、または当該技術分野で公知の他の材料で生成されていてもよい。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「複数粒子」は、複数の分離した粒子、ペレット、ミニ錠剤およびそれらの混合物または組合せを意味する。経口形態が、複数粒子カプセルである場合、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、または他の材料のカプセルを適宜使用して、複数粒子を含有させることができる。幾つかの実施形態では、サシェを適宜使用して、複数粒子を含有させることができる。幾つかの実施形態では、複数粒子は、速度制御ポリマー材料を含む層でコーティングされてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の複数粒子経口剤形は、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上のブレンドを含んでいてもよい。例えば、複数粒子経口剤形は、適切なカプセルに含まれる即時放出性成分と遅延放出性成分とのブレンドを含んでいてもよい。
【００３２】
幾つかの実施形態では、複数粒子および１種または複数の補助添加剤材料は、複数層錠などの錠剤形態に圧縮することができる。幾つかの実施形態では、複数層錠は、同一の有効成分を同一または異なるレベルで含有することで同一または異なる放出特性を有する２層を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、複数層錠は、各層に異なる有効成分を含んでいてもよい。単層または複数層のいずれかのそのような錠剤は、場合により制御放出性ポリマーでコーティングして追加の制御放出特性を付与することができる。幾つかの実施形態では、複数粒子剤形は、遅延放出性の急速放出型ミニ錠剤を含有するカプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、複数粒子剤形は、即時放出性ミニ錠剤を含む遅延放出性カプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、複数粒子剤形は、遅延放出性顆粒を含むカプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、複数粒子剤形は、即時放出性顆粒を含む遅延放出性カプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、粒子は、全て均質な組成であってもよい。幾つかの実施形態では、粒子は、組成が様々であってもよい。
【００３３】
用語「処置する」、「処置すること」、または「〜の処置」（およびそれらの文法的変形）は、対象の状態の重症度が、低減する、少なくとも一部改善する、もしくは安定化すること、ならびに／または少なくとも１つの臨床症状および／もしくはパラメータにある程度の軽減、緩和、低減、もしくは安定化が実現されること、ならびに／または疾患もしくは障害の進行の遅延が存在することを意味する。
【００３４】
用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」（およびそれらの文法的変形）は、本発明の方法の非存在下で生じるものに比較した、対象の疾患、障害および／もしくは臨床症状（複数可）の発症の回避、予防および／もしくは遅延、ならびに／または疾患、障害および／もしくは臨床症状（複数可）の発症の重症度の低減を指す。予防は、完全であること、例えば疾患、障害および／または臨床症状（複数可）が全体的に存在しないことであってもよい。予防は、部分的であってもよく、それにより対象における疾患、障害および／もしくは臨床症状（複数可）の出現、ならびに／または発症の重症度が、本発明の非存在下で生じたものよりも低くなる。
【００３５】
本明細書で用いられる「有効量」は、場合により治療的または防御的効果となる、所望の効果を付与する量を指す。
【００３６】
本明細書で用いられる「処置有効」量は、対象にある程度の改善または利益を付与するのに十分となる量である。代替として述べると、「処置有効」量は、対象における少なくとも１つの臨床症状のある程度の軽減、緩和、低減、または安定化をもたらす量である。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、治療効果が完全または治癒的である必要はないことを理解するであろう。
【００３７】
本明細書で用いられる「予防有効」量は、本発明の方法の非存在下で生じるものに比較して、対象の疾患、障害および／もしくは臨床症状の発症を予防および／もしくは遅延するのに十分となる量、ならびに／または対象の疾患、障害および／もしくは臨床症状の発症の重症度を低減および／もしくは遅延するのに十分となる量である。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、予防のレベルが完全である必要はないことを理解するであろう。
【００３８】
本明細書で用いられる「治療有効」量または「治療的に許容される」量は、対象において治療的に有用な応答を誘発する量を指す。治療的に有用な応答は、対象の少なくとも１つの臨床症状にある程度の軽減、緩和、または低減を付与することができる。その用語は、本発明の方法の非存在下で生じたものに比較して、対象の少なくとも１つの臨床症状を予防もしくは遅延する量、ならびに／または対象における臨床症状の発症の重症度を低減および／もしくは遅延する量も包含する。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、治療的に有用な応答が完全または治癒的であるまたは永続的に予防する必要はないことを理解するであろう。
【００３９】
本発明の「対象」としては、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。幾つかの実施形態では、対象は、非限定的に、ヒト、非ヒト哺乳動物、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒなど）、イヌ、ネコ、マウス、ハムスター、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジおよびヤギをはじめとする哺乳動物対象である。鳥類対象としては、非限定的に、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、およびキジ、ならびにペットとして飼育される鳥（例えば、インコ、オウム、コンゴウインコ、バタンインコなど）が挙げられる。特別な実施形態では、対象は、絶滅危惧種である。特別な実施形態では、対象は、実験動物である。ヒト対象としては、新生児、幼児、若年、成人、および老年の対象が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、本発明の方法を必要としており、例えば鉄欠乏を有する。別の実施形態では、対象は、鉄欠乏を有する、有し得る、またはそのリスクがある。
【００４０】
語句「組成物は鉄化合物の化学修飾を含まない」は、鉄化合物が組成物の調製、保存および使用の間に組成物中の任意の成分により化学修飾されない、またはそれと化学的に相互作用しない（即ち、共有結合またはイオン結合を形成しない）ということを指す。
【００４１】
本明細書で用いられる「強固なイオン結合対」は、生理学的ｐＨおよび水性環境内にあり、強固なイオン結合対の環境内に存在し得る他の緩く対をなしたイオンまたは遊離したイオンと即座に相互交換し得ないイオン対を指す。強固なイオン結合対は、同位体標識およびＮＭＲまたは質量分析を用いて、生理学的ｐＨおよび水性環境内で対のメンバーと別のイオンとの相互交換がないことに注目することにより、実験的に検出することができる。強固なイオン結合対は、逆相ＨＰＬＣを用いて、生理学的ｐＨおよび水性環境内でイオン対の分離のないことに注目することにより、実験的に見出すこともできる。
【００４２】
本明細書で用いられる「鉄化合物」は、鉄元素および追加の原子、イオン、または分子を含む錯体を指し、鉄塩、鉄キレート、鉄錯体、およびポリマー結合鉄が挙げられる。
【００４３】
本明細書で用いられる「鉄錯体」は、追加の原子、イオン、または分子に共有結合的または静電気的に結合した中性または陽イオン性形態の鉄元素を指す。
【００４４】
本明細書で用いられる「鉄キレート」は、鉄陽イオン、および鉄陽イオンを取り囲み、静電気的結合によりそれにつながっている陰イオンを指す。
【００４５】
本明細書で用いられる「活性剤」は、対象に送達されると、治療的、防御的、または栄養的効果を有する化合物または分子を指す。
【００４６】
本明細書で用いられる「鉄欠乏を特徴とする疾患または障害」は、鉄の全身貯蔵量が所望よりも少ない任意の疾患または障害を指す。低い身体貯蔵量は、正常未満の血中鉄レベル、低フェリチンレベル、および／または低ヘモグロビンレベルをはじめとする様々な症状により示され得る。例示的低レベルは、疾患または障害の原因および／または症状となる場合があり、対象の、例えば血中の鉄レベル上昇が該疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状を処置および／もしくは予防する、または鉄指数の維持が別の薬剤、例えば赤血球生成刺激剤の有効性に必要となる、任意の疾患または障害を含む。成人の正常な血清鉄レベルは、約５０〜約１７０μｇ／ｄＬと考えられる。
【００４７】
本発明は、鉄化合物（例えば、鉄の塩、キレート、錯体、またはポリマー結合体）と、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である吸収促進剤とを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる経口投与用の医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、鉄化合物は、鉄キレートまたは鉄錯体である。幾つかの実施形態では、該組成物は、鉄化合物の化学修飾を含まない。幾つかの実施形態では、該鉄化合物および吸収促進剤は、強固なイオン結合対の一部ではない。幾つかの実施形態では、鉄が別の部分に強固に結合された鉄キレートまたは鉄錯体の使用は、鉄と脂肪酸の間の強固なイオン結合対の形成を妨害する。特定の実施形態では、鉄化合物は、処置有効量で組成物中に存在する。別の実施形態では、鉄化合物は、予防有効量で組成物中に存在する。特定の実施形態では、該医薬組成物は、鉄化合物および吸収促進剤に加えて、１種または複数の補助添加剤を含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる。
【００４８】
更なる態様では、本発明は、鉄化合物（例えば、鉄塩、キレート、錯体、またはポリマー結合体）と吸収促進剤とを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる経口投与用の医薬組成物であって、従来の経口鉄調製物（例えば、硫酸第一鉄（例えば、硫酸第一鉄錠）を含む組成物または任意の他の現在入手できる鉄剤形）、例えば吸収促進剤を含有しないものによりもたらされる生物学的利用率よりも少なくとも１．５倍高い鉄の生物学的利用率をもたらす、医薬組成物に関する。特定の実施形態では、鉄の生物学的利用率は、従来の経口鉄調製物によりもたらされる生物学的利用率よりも少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍またはそれを超えて高い。
【００４９】
幾つかの実施形態では、鉄化合物は、鉄塩（例えば、第一鉄塩または第二鉄塩）、鉄キレート、鉄錯体、またはポリマー結合鉄である。第二鉄化合物は、第一鉄化合物よりも少ない副作用を生じ得るため、特定の実施形態では、鉄化合物は、第二鉄化合物である。
【００５０】
鉄塩としては、非限定的に、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、フマル酸第一鉄、次亜リン酸第二鉄、鉄アルブミナート（ｆｅｒｒｉｃ  ａｌｂｕｍｉｎａｔｅ）、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、含糖酸化第二鉄、クエン酸第二鉄アンモニウム、塩化第一鉄、ヨウ化第一鉄、乳酸第一鉄、トリスグリシン酸第二鉄、ビスグリシン酸第一鉄、硝酸第二鉄、水酸化第一鉄サッカラート（ｆｅｒｒｏｕｓ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、硫酸第二鉄、グルコン酸第二鉄、アスパラギン酸第二鉄、硫酸第一鉄七水和物、リン酸第一鉄、アスコルビン酸第二鉄、ギ酸第一鉄、酢酸第一鉄、リンゴ酸第一鉄、グルタミン酸第一鉄、コリンイソクエン酸第一鉄、硫酸フェログリシン、酸化第二鉄水和物、可溶性ピロリン酸第二鉄、水酸化第二鉄サッカラート、第二鉄マンガンサッカラート（ｆｅｒｒｉｃ  ｍａｎｇａｎｅｓｅ  ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、亜硫酸第二鉄、硫酸第二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄アンモニウム、エチレンジアンモニウム硫酸第一鉄四水和物、セスキ塩化第二鉄、クエン酸第二鉄コリン、クエン酸第二鉄マンガン、クエン酸第二鉄キニーネ、クエン酸第二鉄ナトリウム、エデト酸第二鉄ナトリウム、ギ酸第二鉄、シュウ酸第二鉄アンモニウム、シュウ酸第二鉄カリウム、シュウ酸第二鉄ナトリウム、ペプトン酸第二鉄、ペプトン酸第二鉄マンガン、酢酸第二鉄、フッ化第二鉄、リン酸第二鉄、ピロリン酸第二鉄、ピロリン酸第一鉄、炭酸第一鉄サッカラート（ｆｅｒｒｏｕｓ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、炭酸第一鉄塊、コハク酸第一鉄、クエン酸第一鉄、酒石酸第一鉄、フマル酸第二鉄、コハク酸第二鉄、水酸化第一鉄、硝酸第一鉄、炭酸第一鉄、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、酒石酸第二鉄、酒石酸第二鉄カリウム、次炭酸第二鉄、グリセロリン酸第二鉄、糖酸第二鉄、水酸化第二鉄サッカラート、第二鉄マンガンサッカラート、硫酸第一鉄アンモニウム、ピロリン酸第二鉄ナトリウム、炭酸第一鉄、水酸化第二鉄、酸化第一鉄、オキシ水酸化第二鉄、シュウ酸第一鉄、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
【００５１】
鉄キレートおよび錯体としては、非限定的に、ピロリン酸第二鉄、可溶性ピロリン酸第二鉄、鉄ポリサッカライド、ビスグリシン酸鉄、鉄タンパク質化合物、メチリジン−鉄錯体、ＥＤＴＡ−鉄錯体、フェナントロレン−鉄錯体、ｐ−トルイジン−鉄錯体、鉄サッカラート錯体、フェルレシット（ｆｅｒｒｌｅｃｉｔ）、グルコン酸第一鉄錯体、フェルムビティス（ｆｅｒｒｕｍ ｖｉｔｉｓ）、水酸化第一鉄サッカラート錯体、鉄−アレーンサンドイッチ錯体、アセチルアセトン−鉄錯体塩、鉄−デキストラン錯体、鉄−デキストリン錯体、鉄−マルトデキストリン錯体、鉄−ソルビトール−クエン酸錯体、サッカラート化酸化鉄、フマル酸第一鉄錯体、鉄ポルフィリン錯体、鉄フタロシアミン（ｐｈｔａｌｏｃｙａｍｉｎｅ）錯体、鉄シクラム錯体、ジチオカルボキシ−鉄錯体、デスフェリオキサミン−鉄錯体、ブレオマイシン−鉄錯体、フェロジン−鉄錯体、鉄ペルハロポルフィリン錯体、アルキレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸鉄（ＩＩＩ）錯体、ヒドロキシピリドン−鉄（ＩＩＩ）錯体、アミノグリコシド−鉄錯体、トランスフェリン−鉄錯体、チオシアン酸鉄錯体、シアン化鉄錯体、ポルフィリナト鉄（ＩＩＩ）錯体、ポリアミノポリカルボナート鉄錯体、ジチオカルバマート鉄錯体、アドリアマイシン鉄錯体、アントラサイクリン−鉄錯体、ＭＧＤ−鉄錯体、フェリオキサミンＢ、クエン酸第一鉄錯体、硫酸第一鉄錯体、グルコン酸第二鉄錯体、コハク酸第一鉄錯体、ポリグルコピラノシル鉄錯体、ポリアミノジコハク酸鉄錯体、ビリベルジン−鉄錯体、デフェリプロン鉄錯体、オキシ水素化第二鉄−デキストラン錯体、ジニトロシルジチオラト鉄錯体、鉄ラクトフェリン錯体、１，３−ＰＤＴＡ第二鉄錯体塩、ジエチレントリアミン五酢酸鉄錯体塩、シクロヘキサンジアミン四酢酸鉄錯体塩、メチルイミノ二酢酸鉄錯体塩、グリコールエーテルジアミン四酢酸鉄錯体塩、第二鉄ヒドロキシピロン錯体、コハク酸第二鉄錯体、塩化第二鉄錯体、硫酸第二鉄グリシン錯体、アスパラギン酸第二鉄錯体、グルコン酸第一鉄ナトリウム錯体、水酸化第一鉄ポリマルトース錯体、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
【００５２】
本発明の医薬組成物中で用いられる適切な鉄化合物は、当該技術分野で周知の技術および本明細書に記載される技術を用いて決定することができる。例えば以下の実施例２に記載された遠心分離技術を用いて、鉄化合物と促進剤との相溶性を評価することができる。加えて相溶性は、鉄化合物および促進剤の、混合ミセルを形成する能力を決定することにより、評価することができる。
【００５３】
本発明の特定の実施形態では、鉄化合物は、該組成物中の唯一の活性剤である。別の実施形態では、該組成物は、追加の活性薬剤を含む。一例では、追加の活性剤は、鉄欠乏または鉄欠乏に関連した障害を処置するのに有用である。別の例では、追加の活性剤は、鉄と共に有益に投与される薬剤、例えばエリスロポエチン、エポエチンアルファ（ＰＲＯＣＲＩＴ／ＥＰＯＧＥＮ）、エポエチンベータ（ＮＥＯＲＥＣＯＲＭＯＮ）、ダルベポエチンアルファ（ＡＲＡＮＥＳＰ）、およびメトキシポリエチレングリコール−エポエチンベータ（ＭＩＲＣＥＲＡ）などの赤血球生成刺激剤である。別の例では、追加の活性剤は、栄養の最小一日所要量および／または障害処置有効量および／または障害予防有効量を与える栄養素（例えば、ビタミンおよび／またはミネラル）である。幾つかの実施形態では、追加の活性剤は、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＢ（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ９、Ｂ１２をはじめとする全種類）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、カルシウム、クロム、銅、マグネシウム、マンガン、カリウム、セレン、亜鉛、リン、ヨウ素、ビオチン、イノシトール、ｐ−アミノ安息香酸、コリン、および任意のそれらの組合せからなる群より選択される。本明細書で用いられる用語「ビタミンＢ１」は、チアミンを指す。本明細書で用いられる用語「ビタミンＢ２」は、リボフラビンを指す。本明細書で用いられる用語「ビタミンＢ３」は、ナイアシンおよびニコチン酸を指す。本明細書で用いられる用語「ビタミンＢ５」は、パントテン酸を指す。用語「ビタミンＢ６」は、ピリドキサール、ピリドキサミン、およびピリドキシン化合物を指す。本明細書で用いられる用語「ビタミンＢ９」は、葉酸を指す。用語「ビタミンＢ１２」は、非限定的に、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、およびメチルコバラミンをはじめとするコバラミンの全ての形態を指す。用語「ビタミンＣ」は、本明細書では、アスコルビン酸塩およびＬ−トレオン酸塩をはじめとするビタミンＣの任意の形態を指すために用いられる。用語「ビタミンＤ」は、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）およびエルゴカルシフェロール（ビタミンＤ２）の両方を指すために用いられる。用語「ビタミンＥ」は、本明細書では、α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェリルスクシナート（またはアセタート）、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェリルアセタート（またはスクシナート）、γ−トコフェロール、混合トコフェロール、およびｄｌ−α−トコフェロールニコチナートを指すために用いられる。用語「カルシウム」は、本明細書では、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、クエン酸カルシウムおよびそれらの組合せをはじめとする任意の形態のカルシウムを指すために用いられる。用語「マグネシウム」は、本明細書では、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、乳酸マグネシウム、硫酸マグネシウムおよびグルコン酸マグネシウムをはじめとするマグネシウムの任意の形態を指すために用いられる。
【００５４】
幾つかの実施形態では、促進剤は、炭素原子約４〜約２０個、例えば炭素原子６〜２０個、例えば炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である。幾つかの実施形態では、促進剤は、室温で固体である。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸塩は、経口剤形の唯一の吸収促進剤である。追加の実施形態では、該医薬組成物は、複数種の中鎖脂肪酸塩、例えば２種、３種、４種、またはそれよりも多い中鎖脂肪酸塩を含む。別の実施形態では、促進剤は、中鎖脂肪酸のナトリウム塩である。幾つかの実施形態では、促進剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される。例示的な促進剤は、全体として参照により組み込まれる米国特許第７，６５８，９３８号および同第７，６７０，６２６号、ならびに米国特許出願公開第２００３／００９１６２３号および同第２００７／０２３８７０７号にさらに記載される。幾つかの実施形態では、吸収促進剤は、１：１００，０００〜１０：１（鉄：促進剤）の比で存在する。
【００５５】
本発明の一態様は、本発明の医薬組成物を含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなる固形経口剤形に関する。該剤形は、処置有効性（例えば、鉄欠乏および／または鉄欠乏を特徴とする疾患もしくは障害の処置）、または予防有効性（例えば、鉄の一日所要量を提供する、および／または鉄欠乏を特徴とする疾患もしくは障害の発症を予防する）となる鉄の量を含み得る。一実施形態では、固形経口剤形は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの鉄、例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００ｍｇもしくはそれを超える鉄、またはそれらのうちの任意の範囲の鉄を含む。組成物中の鉄の量は、組成物中に存在する、鉄化合物ではなく鉄元素の重量を指す。
【００５６】
特定の実施形態では、剤形は、固形経口剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、複数粒子剤、または散剤剤形）または液体経口剤形（例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤）である。幾つかの実施形態では、該剤形は、遅延放出性または制御放出性剤形である。例えば、該剤形は、速度制御ポリマー材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのポリマー、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのコポリマーを含む錠剤または他の形態であってもよい。
【００５７】
幾つかの実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤は、速度制御ポリマーによってコーティングされる前に錠剤形態に圧縮されている。幾つかの実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤は、遅延放出性ポリマーによってコーティングされる前に錠剤に圧縮されている。幾つかの実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、速度制御ポリマー、および少なくとも１種の補助添加剤は、圧縮されて制御放出性マトリックス錠を形成する。幾つかの実施形態では、制御放出性マトリックス錠は、速度制御ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、制御放出性マトリックスは、遅延放出性ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤は、速度制御ポリマーによってコーティングされる前に複数層錠の形態に圧縮されている。幾つかの実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、および少なくとも１種の補助添加剤は、遅延放出性ポリマーによってコーティングされる前に複数層錠の形態に圧縮されている。さらに、別の実施形態では、鉄化合物および吸収促進剤は、速度制御ポリマー材料中に分散され、複数層錠の形態に圧縮されている。幾つかの実施形態では、複数層錠は、速度制御ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、複数層錠は、遅延放出性ポリマーによってコーティングされている。
【００５８】
特定の実施形態では、鉄化合物、吸収促進剤、少なくとも１種の補助添加剤、および速度制御ポリマー材料は、組み合わされて複数粒子形態となっている。幾つかの実施形態では、複数粒子形態は、分離した粒子、ペレット、ミニ錠剤またはそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態では、本発明の剤形は、異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上のブレンドを含む。幾つかの実施形態では、複数粒子は、カプセル、例えば硬または軟ゼラチンカプセル中にカプセル化されている。別の実施形態では、カプセルは、速度制御ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、カプセルは、遅延放出性ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、複数粒子は、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）中に組み込まれている。
【００５９】
幾つかの実施形態では、分離した粒子またはペレットは、錠剤形態に圧縮されている。幾つかの実施形態では、錠剤形態は、速度制御ポリマー材料によってコーティングされている。さらに、別の実施形態では、錠剤形態は、遅延放出性ポリマーによってコーティングされている。幾つかの実施形態では、分離した粒子またはペレットは、複数層錠に圧縮されている。幾つかの実施形態では、複数層錠は、速度制御材料によってコーティングされている。幾つかの実施形態では、複数層錠は、遅延放出性ポリマーによってコーティングされている。
【００６０】
上述の実施形態のいずれかでは、制御放出性コーティング（例えば、腸溶性コーティング）は、最終剤形（カプセル剤、錠剤、複数層錠など）に適用されてもよい。制御放出性コーティングは、典型的には、先に定義された速度制御ポリマー材料を含んでいてもよい。そのようなコーティング材料の溶解特性は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であってもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物および経口剤形は、１種または複数の補助添加剤、例えば速度制御ポリマー材料、可溶化剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑化剤、粘着防止剤、不透明化剤、滑剤、顔料、着香剤などを含んでいてもよい。当業者に理解される通り、添加剤およびそれらの相対的量の厳密な選択は、ある程度は最終剤形に依存する。
【００６２】
組成物中に含まれ得る１つの添加剤は、１種または複数の糖である。任意の適切な糖が、本発明の組成物中で使用されてもよい。本明細書で用いられる通り、本発明で用いられる「糖」は、非限定的に、糖アルコール、単糖、二糖、およびオリゴ糖を含む。例示的な糖アルコールとしては、非限定的に、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、ペンチトール、およびヘキシトールが挙げられる。例示的な単糖としては、非限定的に、グルコース、フルクトース、アルドースおよびケトースが挙げられる。例示的な二糖としては、非限定的に、スクロース、イソマルト、ラクトース、トレハロース、およびマルトースが挙げられる。例示的なオリゴ糖としては、非限定的に、フルクトオリゴ糖、イヌリン、ガラクトオリゴ糖、およびマンナンオリゴ糖が挙げられる。幾つかの実施形態では、糖は、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトールである。幾つかの実施形態では、糖は、ソルビトールである。幾つかの実施形態では、糖は、スクロースである。
【００６３】
任意の適切な量の糖が、本発明の組成物中に添加されてもよい。本発明の幾つかの実施形態では、促進剤と糖の比は、得られる医薬組成物の所望の溶解速度および／または圧縮性を実現するように調整されてもよい。幾つかの実施形態では、促進剤と糖の比は、２：１〜２０：１である。幾つかの実施形態によれば、促進剤と糖の比は、約４：１〜６：１である。別の実施形態では、促進剤と糖の比は、約５：１である。
【００６４】
任意の適切な等級の糖が、本発明の組成物中で用いられてもよい。しかし幾つかの実施形態では、糖の等級の選択は、糖の具体的等級の粒度分布（ＰＳＤ）に依存してもよい。さらに、別の実施形態では、糖の具体的等級は、得られる医薬組成物の特性、例えば溶解速度および／または圧縮性に影響を及ぼし得る。幾つかの実施形態では、糖の等級の選択は、他の添加剤および治療有効成分のＰＳＤに依存する。幾つかの実施形態では、糖は、直打用ソルビトールのＰａｒｔｅｃｋ  ＳＩ  １５０（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。別の実施形態では、糖は、Ｐａｒｔｅｃｋ  ＳＩ  ４００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【００６５】
適切な希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖、および／または前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤が挙げられる。希釈剤の例としては、微結晶セルロース、例えば商標Ａｖｉｃｅｌ（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）として販売されるもの、例えばＡｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１１２；ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトースおよびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ２１；二塩基性リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；グルコース；ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。
【００６６】
圧縮される粉末の浮動性に作用する薬剤をはじめとする適切な滑沢剤は、例えばコロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸カルシウム；ならびにそれらの組合せおよび混合物である。
【００６７】
適切な崩壊剤としては、例えば、軽度架橋化ポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび変性デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「速度制御ポリマー材料」は、本発明の固形経口剤形からのペプチドまたはタンパク質の放出を制御または遅延させることが可能な親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ならびに親水性および／または疎水性ポリマーの混合物を含む。適切な速度制御ポリマー材料としては、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（エチレン）オキシド；アルキルセルロース、例えばエチルセルロースおよびメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリト酸セルロース；酢酸フタル酸ポリビニル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート；ポリ（メタクリル酸アルキル）およびポリ（酢酸ビニル）からなる群より選択されるものが挙げられる。他の適切な疎水性ポリマーとしては、アクリル酸またはメタクリル酸およびそれらの各エステルから誘導されたポリマーおよび／またはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび水素化植物油が挙げられる。本発明の実践において特に有用なものは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、およびポリメタクリル酸エステルポリマー、例えば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）として販売されるもの、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳコーティング材料、ならびにそれらの混合物である。これらのポリマーの幾つかは、遅延放出性ポリマーとして用いられて、薬物が放出される部位を制御することができる。それらは、ポリメタクリル酸エステルポリマー、例えば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）として販売されるもの、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳコーティング材料、ならびにそれらの混合物を包含する。
【００６９】
該医薬組成物は、添加剤として可溶化剤をさらに含み得る。本明細書で用いられる用語「可溶化剤」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで鉄化合物の溶解度を改善する任意の化合物を指し、有機キレート化剤、例えば、非限定的にクエン酸もしくはその塩、アスコルビン酸およびその塩、ＥＤＴＡ、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。一実施形態では、可溶化剤は、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウムである。可溶化剤は、鉄化合物および／または吸収促進剤の溶解度を上昇させるのに十分な量で、医薬組成物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、可溶化剤は、約２〜約２５重量％、例えば約５〜約２０％、例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％の量で存在する。
【００７０】
特定の機構に限定されるものではないが、可溶化剤の存在は、本発明の組成物における鉄化合物および促進剤の両方の溶解速度を改善すると考えられる。しかし、可溶化剤と鉄化合物の比が特定の時点を過ぎて上昇すると、鉄化合物および促進剤の溶解速度が異なり始め、その結果鉄化合物と促進剤の所望の同時溶解は存在しなくなる。これは、促進剤の溶解速度は比の増加と共に緩やかになり始め、その後減少する一方、鉄化合物の溶解速度は比の増加と共に連続的に上昇するためである。理想的な比は、各鉄化合物および可溶化剤で異なる。鉄化合物および促進剤の溶解速度に及ぼす可溶化剤の差異的影響は意外であり、予測されなかった。つまり特定の実施形態では、可溶化剤は、鉄化合物および促進剤の両方の溶解速度を改善するのに十分な量で本発明の医薬組成物中に存在し、鉄化合物および促進剤の実質的に類似の放出を維持する。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「実質的に類似した放出」は、コーティングを有さない剤形から放出される鉄化合物のある百分率についての時間と、放出される促進剤の同じ百分率についての時間との比が約２．０〜約０．５、例えば約１．３〜約０．７、例えば約１．１〜約０．９の範囲内であることと定義される。別の実施形態では、用語「実質的に類似した放出」は、コーティング（例えば、腸溶性コーティングまたは他のタイプの遅延放出性もしくは持効放出性コーティング）を有する剤形から放出される鉄化合物のある百分率についての時間と、放出される促進剤の同じ百分率についての時間との比が約１．３〜約０．７の範囲内であることと定義される。実質的に類似したとみなされるためには、比が、少なくとも２つの異なる時点、例えば少なくとも３、４、または５つの異なる時点でその範囲内に入らなければならない。一実施形態では、溶解は、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用い３７℃のｐＨ６．８リン酸緩衝液９００ｍＬ中で実施される。一実施形態では、溶解アッセイは、酸処理（例えば、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間）の予備的ステップを含む。例えば、鉄化合物が、約２０分で８０％の溶解を有する場合、実質的に類似しているためには、カプリン酸ナトリウム（促進剤）は、約１４分〜２６分の範囲内で８０％の溶解を有していなければならない。一実施形態では、その比は、約１．１〜約０．９の範囲内である。例えば、鉄化合物が、約２０分で８０％の溶解を有する場合、カプリン酸ナトリウム（促進剤）は、約１８分〜約２２分の範囲内で８０％の溶解を有していなければならない。
【００７２】
幾つかの実施形態では、可溶化剤は、鉄化合物および促進剤のうちの少なくとも一方の溶解速度を、少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、１５％、２０％、またはそれを超えて上昇させるのに十分な量で、該医薬組成物中に存在する。別の実施形態では、可溶化剤は、鉄化合物および促進剤が実質的に類似した放出を有するような量で、該医薬組成物中に存在する。特定の実施形態では、可溶化剤は、鉄化合物および促進剤の両方が３時間以内に少なくとも約８０％の溶解、例えば２．５、２、１．５、または１時間以内に少なくとも約８０％の溶解を実現するように、溶解速度を上昇させるのに十分な量で、該医薬組成物中に存在する。
【００７３】
本発明の医薬組成物および経口剤形は、液体経口剤形（液剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤など）または散剤経口剤形（再構成用または摂取用のいずれか）を含み得る。当業者に理解される通り、添加剤およびそれらの相対的量の厳密な選択は、ある程度は最終剤形に依存する。
【００７４】
鉄吸収が、優先的に十二指腸および空腸上部での能動輸送を介して起こることは、周知である。鉄欠乏の対象には、鉄吸収を増加させるフィードバック機構が存在する。鉄過剰症の対象では、このフィードバック機構が、鉄吸収を弱める。
【００７５】
実施例１２において回収されたデータを、試験期間それぞれの鉄吸収とベースラインでの鉄レベルとの関連性を決定するために評価した。ベースラインでの鉄レベルが高い程、非促進製剤から吸収される鉄量が減少することが、この分析において見出された。図２１は、この関連性を実証している。非促進製剤でのＡＵＣ対投与前の鉄レベルから、投与前の鉄レベルと吸収される鉄との明確な関連性が示される。投与前の鉄レベルの高い動物は、非促進検査製剤からの鉄の吸収が少なくなった。これは、鉄が能動輸送により吸収され、フィードバック機構が存在するという理論に合致する。
【００７６】
これに反し促進製剤では、ベースライン鉄レベルの増加に伴うこの様な吸収減少が、同様に認められなかった。事実、ベースラインレベルが３番目に高いイヌは、吸収が２番目に高い対象であった。促進鉄ＡＵＣ対投与前鉄レベルのプロットである図２２が、これを実証している。これは、促進製剤により促進される鉄の傍細胞および経細胞吸収が、鉄と促進剤系との混合ミセルの形成により誘発された結果である可能性が高い。よって投与前鉄レベルが高ければ能動輸送による鉄吸収が抑制されるが、本発明の促進剤により促進された傍細胞および経細胞吸収による吸収は、ネガティブフィードバックによる影響を受けない。特定の機構に限定されるものではないが、鉄吸収に関するネガティブフィードバック機構を克服する本発明の組成物の能力は、鉄の生物学的利用率増進の少なくとも一部を担う可能性がある。
【００７７】
本発明の一態様は、鉄化合物中に含有された鉄元素を対象に経口送達する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、対象の、例えば血中の鉄レベル、ならびに／または骨髄、肝臓、および／または脾臓中のフェリチンとして貯蔵される鉄レベルを上昇させる方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、対象における血中ヘモグロビンのレベルを増加させる方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。該対象は、それを必要とする対象、例えば鉄欠乏を有する対象、鉄欠乏のリスクを有する対象、または鉄の正常な血液および／もしくは組織レベルを維持することを希望する対象であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、血中鉄レベルを、少なくとも約５μｇ／ｄｌ、例えば少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００μｇ／ｄｌまたはそれを超えて上昇させ得る。幾つかの実施形態では、本発明の方法は、血中ヘモグロビンレベルを、少なくとも約０．５ｇ／ｄｌ、例えば少なくとも約１、２、３、４、または５ｇ／ｄｌまたはそれを超えて上昇させ得る。血中鉄およびヘモグロビンのレベルの測定方法は、当該技術分野で周知である。
【００７８】
本発明の一態様は、それを必要とする対象において鉄欠乏を処置または予防する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、それを必要とする対象において鉄欠乏を特徴とする疾患または障害を処置または予防する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。
【００７９】
特定の実施形態では、該方法は、様々な貧血状態を処置または予防する。幾つかの実施形態では、貧血は、鉄欠乏性貧血、例えば慢性的な失血、急性失血、妊娠、出産、小児の発達、小児における精神運動的および認知的発達、憤怒痙攣、重度の子宮出血、月経、慢性再発性喀血、特発性肺血鉄症、慢性内出血、胃腸出血、寄生虫感染症、慢性腎疾患、透析、手術または急性外傷、アルコールの慢性摂取、サリチラートの慢性摂取、ステロイドの慢性摂取、非ステロイド系抗炎症剤の慢性摂取、または赤血球生成刺激剤の慢性摂取に関連するものである。幾つかの態様では、貧血は、慢性疾患の貧血、例えば関節リウマチ、癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、癌の化学療法、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、甲状腺炎、肝炎、全身エリテマトーデス、リウマチ性多発筋症、強皮症、混合結合組織病、ショーグレン症候群、うっ血性心不全／心筋症、または特発性老人性貧血の貧血である。幾つかの実施形態では、貧血は、鉄吸収障害または栄養不足によるもの、例えばクローン病、胃の手術、鉄吸収を阻害する薬物製品の摂取、およびカルシウムの慢性使用に関連する貧血である。幾つかの実施形態では、該障害は、骨髄による赤血球生成（例えば、エリスロポエチン療法の対象）の要求とペースを合わせるのに十分急速に鉄を放出することができない場合に起こり得る機能性鉄欠乏である。別の実施形態では、該方法は、むずむず脚症候群、輸血、パーキンソン病、脱毛、または注意欠陥障害を処置する。
【００８０】
処置を必要とする対象の同定は、当業者に公知の方法により実施され得る。例えば、対象の鉄状態をモニタリングすることにより、必要性を評価することができる。鉄欠乏の診断は、適切な実験室検査、例えばヘモグロビン（Ｈｂ）、血清フェリチン、血清鉄、トランスフェリン飽和度（ＴｆＳ）、および低色素性赤血球に基づくことができる。鉄レベルを測定するための追加的技術は、米国特許第７，６５９，０７４号、同第７，６０９，３６９号、同第７，６０１，６８４号、同第７，４１２，２７５号、同第７，３６１，５１２号および同第７，３６１，５１０号に開示されており、それらはそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【００８１】
別の態様では、本発明は、対象における鉄指数を維持して、エリスロポエチンおよび／または他の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）の最大の効能を確保する方法であって、該対象に本発明の経口剤形を投与するステップを含む、方法に関する。該対象は、現在ＥＳＡを投与されている対象、またはＥＳＡを投与される予定の対象であってもよい。幾つかの実施形態では、本発明の経口剤形は、ＥＳＡの投与前、投与中、および／または投与後に対象に投与される。該経口剤形は、ＥＳＡ投与中に血中鉄レベルの低下を予防する量で、および／または血中鉄レベルをＥＳＡの投与前の対象体内に存在したレベルまで上昇させる量で、投与されてもよい。
【００８２】
本発明の一実施形態では、本発明の経口剤形は、血清鉄レベルを上昇させる、ならびに／または障害を処置および／もしくは予防する必要があれば、対象に投与される。剤形は、連続的または間欠的に投与することができる。一実施形態では、剤形は、１日１回を超えて、例えば１日２、３、４回、もしくはそれを超える回数、または１、２、３、４、５、６、もしくは７日に１回、対象に投与される。別の実施形態では、剤形は、１週間に１回以下、例えば２週間に１回以下、１ヶ月に１回以下、２ヶ月に１回以下、３ヶ月に１回以下、４ヶ月に１回以下、５ヶ月に１回以下、６ヶ月に１回以下、またはそれより長い期間に１回以下、対象に投与される。更なる実施形態では、該剤形は、２種以上の異なるスケジュールを利用して、例えば最初はより頻繁に（例えば特定レベルまで増進させるため、例えば１日１回またはそれを超えて）実施し、その後、回数を減らして（例えば、１週間に１回またはそれよりも少なく）投与される。別の実施形態では、該剤形は、任意の不連続投与レジメンにより投与することができる。一例では、該剤形は、２日に１回以下、３日に１回以下、４日に１回以下、５日に１回以下、６日に１回以下、７日に１回以下、８日に１回以下、９日に１回以下、または１０日に１回以下、またはそれよりも長い期間ごとに１回、投与することができる。投与は、１、２、３、もしくは４週間、または１、２、もしくは３ヶ月、またはそれよりも長く継続させることができる。場合により休薬期間の後、剤形を同一または異なるスケジュールで投与することができる。休薬期間は、対象に及ぼす剤形の薬力学的影響に応じて、１、２、３、もしくは４週間、またはそれより長い期間であってもよい。
【００８３】
経口剤形は、血清鉄レベルを上昇させ、Ｈｂレベルを上昇させ、ならびに／または障害を処置および／もしくは予防するのに有効である用量で、対象に送達される。有効投与量は、対象の性別、年齢、体重、および一般的身体状態、障害の重症度、投与される特定の組成物、処置の期間、任意の併用処置の性質、用いられる担体、ならびに当業者の知識および経験内の類似の因子をはじめとする多くの因子に依存する。任意の個々の例における処置有効量は、適宜、当業者により適切な教書および文献を参照して、ならびに／または日常的実験を利用して、決定することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版  ２００５年）参照）。一実施形態では、該剤形は、鉄約１〜約２００ｍｇ、例えば鉄約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｇまたはそれを超える用量で投与される。幾つかの例では、用量は、より低くてもよく、例えば０．００１または０．１ｍｇでも、またはそれよりも低くてもよい。幾つかの例では、用量は、より高くてもよく、例えば５００または１０００ｍｇでも、またはそれよりも高くてもよい。本発明は、引用された範囲および量内のそれぞれの部分範囲を包含する。
【００８４】
本発明の別の態様は、医薬組成物の固形経口剤形を製造する方法であって、ａ）鉄を吸収促進剤、および場合により補助添加剤とブレンドしてブレンドを形成させるステップであり、該促進剤が、炭素原子約４〜約２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である、ステップと、ｂ）ｉ）該ブレンドを直接圧縮して固形経口剤形を形成させること、またはｉｉ）該ブレンドを造粒して固形経口剤形に組み込むための顆粒を形成させること、またはｉｉｉ）該ブレンドを噴霧乾燥して固形経口剤形に組み込むための複数粒子を形成させることによって該ブレンドから固形経口投薬を形成させるステップとを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態では、鉄および促進剤は、１：１００，０００〜１０：１（鉄：促進剤）の比でブレンドされる。
【実施例】
【００８５】
ここに本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に記載する。しかしこれらの実施例は、例示を目的として示されており、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００８６】
実施例では、本発明の製剤は、非促進製剤の５倍を超える、ＥＤＴＡ鉄ナトリウムおよび可溶性ピロリン酸鉄の生物学的利用率上昇を実現し得ることを認めることができる。
【００８７】
（実施例１）
（ＥＤＴＡ鉄ナトリウム錯体の薬物動態試験）
製剤化前実験から、提案されたカプリン酸ナトリウム製剤（５５ｍｇ／ｍＬ）とＥＤＴＡ鉄ナトリウムキレートとの全体的非相溶性は全く示されなかった（表１）。周囲温度での２週間の視覚的観察から、若干の沈殿が認められた試料５および６（鉄元素５．４３および８．１４ｍｇ）を除き、製剤全てで良好な溶液安定性が示された。データから、この鉄化合物が臨床使用に必要な鉄元素濃度の許容される用量の溶解度を有する促進鉄製剤になり易いことも示された。鉄含量をアッセイするための施設内分析法は実施せず、開発はラベル表示された鉄元素含量に基づいた。イヌへ投与された最終製剤は、契約検査室により実施され、鉄含量についてアッセイされた。
【表１】
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【００８８】
先の結果に基づいて、鉄錯体、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム第二鉄（またはＥＤＴＡキレート）の以下の製剤を、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与の前に調製した。鉄濃度は、鉄元素のラベル表示（製品番号Ｅ６７６０、バッチ番号０１９Ｋ０１５４１）に基づき、純粋であることを仮定した。検査品目を、ガラス容器内に貯蔵した。製剤は、周囲温度で、鉄含量アッセイのための契約分析センターに運搬した。
１．対照の非促進製剤：脱イオン水中の鉄錯体単独（０．７８３ｍｇ／ｍＬ鉄元素）の水性製剤。
２．促進鉄検査製剤Ａ：５５ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウム水性溶液中の鉄錯体の水性製剤（０．７８３ｍｇ／ｍＬ鉄元素）。
【００８９】
２期クロスオーバー前臨床試験を、ビーグル犬の鉄欠乏モデルにおいて実施した。非ナイーブ十二指腸内（ＩＤ）カニューレ挿入された２３〜４０月齢の成体雌ビーグル犬（５．３〜７．２ｋｇ）８匹を、各４匹（ｎ＝４）の２群（ＡおよびＢ群）に分けた。鉄欠乏状態を瀉血により誘導したが、血漿鉄の２５％以上の降下、およびヘマトクリットの２０％の降下は、適切とみなした。用量投与の目的で、本試験に用いられたイヌには、血管アクセスポート（ＶＡＰ）を外科的に移植した。各ＶＡＰは、十二指腸に挿入されたカニューレに連結されている。液体検査製剤を、ウォッシュアウト期間をはさんだ２相で、ＶＡＰを通して対象全てに十二指腸内投与した（鉄元素７．８３ｍｇ／動物の用量）（表２）。計画された期間に血液試料を採取して、血漿鉄レベルを推定し、それを用いてＰＫパラメータを計算した。各投与前および試験期間全体を通して、体重を記録した。用量投与前は、イヌを少なくとも１２時間絶食し、投与後約４時間目に給餌を再開した。給餌の飼料には追加の鉄が含有されるため、絶食終了の前に回収したデータを鉄吸収の実証について評価した。検査品目１および２の容量１０ｍＬを、十二指腸内へのカニューレに連結されたＶＡＰを介して投与した。用量投与に続いて、０．９％生理食塩水でデバイスをすすぎ、検査品目全てを確実に十二指腸に送達させた。計画された間隔に血液を採取して、血漿薬物レベルを推定した。
【表２】
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【００９０】
投与日は、観察のために各イヌを個別に飼育し、それぞれの検査品目の投与を含む各期間の採血時点の２４時間後に、飼育群に戻した。Ｔｅｋｌａｄ  ２１％Ｌａｂ  Ｄｏｇ  Ｄｉｅｔ（Ｗ）  ８７５５を１日１回給餌して、水道水は投与時に指示がある場合を除き自由に与えた。温度１８〜２９℃および湿度３０〜７０％を維持するように、環境制御を設定した。光源は蛍光とし、標本採取の必要がある場合を除き、１２時間／１２時間のオン／オフ周期で照射した。
【００９１】
試験開始前に、各イヌが健常であることを確認した。投与前の７日間および試験期間は、イヌを少なくとも１日１回で観察した。臨床観察を１日１回、および臨床上有意な変動が認められれば他の時間にも記録した。生存相の評価は、行動、姿勢、呼吸、水分補給状態、および全体的な身体状態の評価を含むが、それらに限定しなかった。本試験の生存期部分の終了後に、動物を飼育室に戻した。
【００９２】
投与前（Ｔ０）、用量投与の１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４および４８時間後に、血液（約１．５ｍｌ）を、頭部静脈および頸静脈からヘパリン入り採血管に採取した。採血手順の間は、溶血しないよう注意を払った。血液は、氷上で遠心分離まで最大２０分間保持した。遠心分離手順は、４℃および３０００ｒｐｍで１０分間実施した。遠心分離後直ちに、血漿全てを適当なラベル付きバイアルに移し替えて凍結し（−７０℃で）、総血漿鉄含量のアッセイのために生物分析センターに運搬した。
【００９３】
生物分析センターでは、血漿鉄含量についての方法（Ｈｉｔａｃｈｉ  ９１７  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎａｌｙｚｅｒ用のＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を利用して、血漿試料をアッセイした。任意の残留する血漿は、本試験の最終報告を発行したのち、検査施設で焼却により廃棄した。
【００９４】
生物分析データを受け取り、個々の動物の血漿濃度対時間データをＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ｏｆｆｉｃｅ  ２００７）にロードした。ＡＵＣ０−ｔ、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）をはじめとするＰＫパラメータは、ＵｓａｎｓｋｙらによりＭＳ  Ｅｘｃｅｌのために記載されたマクロを用いて計算した。上記血漿データを用いて、平均ＰＫパラメータ、標準偏差およびＳＥ（平均標準誤差）を計算した。相対生物学的利用率は、非促進製剤に対する倍率増加として表した。データは、報告された通り評価したものと、各期間の各イヌの０時間目試料の値をその期間のそのイヌの次に測定したレベルから引くことによりベースライン補正して評価したものであった。群間の統計学的有意性は、等しい分散を仮定した両側スチューデントｔ検定を用いて解析した。データは、平均±ＳＤまたは平均±ＳＥで表している。イヌの飼料が鉄を含むため、絶食期間に回収されたデータのみを吸収の分析に用いた。
【００９５】
この試験の生存相部分は、１６日間であり、それには瀉血手順を用いた鉄欠乏状態の誘導および６日間のウォッシュアウト期間を含む２相に２種の検査品目のクロスオーバー投与が含まれた。０日目、１日目、２日目にイヌ全匹から、頸静脈からイヌの血液量の推定２０％を、そして４日目に４番、６番、７番および８番のイヌから１０％量を採取することにより、イヌを鉄欠乏にした。平均ヘマトクリットまたはパック細胞容積（ＰＣＶ）が初期の２０％以上に低下し、目的の平均血漿鉄が予備瀉血の際に認められた正常範囲の２５％以下に低下すれば、鉄欠乏状態が適切であるとみなした。平均ヘマトクリットは、２日目にそれ自体が必要レベルに達していたが、血漿鉄レベルは、予備瀉血でのレベル（０日目）に比較して２日目は高くなった。第一および第二期間の投与での血漿鉄およびヘマトクリット値に関して、表３および４を参照されたい。
【００９６】
第一期間の投与を、各群において８日目に実施し（表２）、計画された採血時点がそれに続いた。血漿鉄含量に基づいて、期間２の投与前には瀉血の必要はないと判断し、最初の投与期間後の６日間のウォッシュアウト期間の後に期間２の投与を実施した。
【表３】
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【表４】
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【００９７】
２期クロスオーバー試験の設定では、促進鉄製剤Ａの相対経口吸収率を、非促進対照製剤と比較した。２相で鉄元素用量７．８３ｍｇ／対象となるように、各相でイヌ４匹（ｎ＝４）の各群に両方の液体製剤を投与した（表２）。
【００９８】
検査製剤の経口投与後の総血漿鉄濃度を、表５に示す。各動物の生データを、表６に示す。
【表５】
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【表６Ａ】
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【表６Ｂ】
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【００９９】
相対生物学的利用率を、ＡＵＣ０−４時間を用いて分析し、有意な改善が促進鉄製剤で認められた（図１）。
【０１００】
吸収量は、ベースライン補正された鉄データセットでは５．８倍の高さであった。両方の投与相（ｎ＝８、ＡおよびＢ群）の分析から、促進鉄形態Ａが、鉄吸収の相対経口生物学的利用率（５．４８倍）の有意な改善（Ｐ＜０．０２）を示すことが実証される（表７）。要約すると、ｉｎ  ｖｉｖｏクロスオーバー解析により、鉄の経口生物学的利用率上昇の目的（複数可）に適う促進鉄形態Ａの能力が示される。
【表７】
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【０１０１】
（結論）
本試験は、非促進対照に比較した、鉄元素の経口吸収に対する促進鉄製剤の相対的性能を示している。促進鉄製剤は、対照製剤に比較して、優れた吸収速度および吸収量を示した。動物は４時間後に鉄含有標準食を摂取したため、これらのデータのみを用いて、相対生物学的利用率を計算した。解析では、鉄の経口吸収速度および吸収量における有意な改善が実証される（即ち、５．５倍の相対生物学的利用率）。それゆえ、吸収率を高める技術は、（１）現在入手される非経口製剤、および（２）経口製剤にとってかわり、関連のＧＩ副作用を排除する潜在的有用性を有する。
【０１０２】
（実施例２）
（促進剤システムを用いた鉄の形態の評価）
本試験により、経口促進製剤中で用いられる鉄の既存の塩およびキレートと、潜在的塩およびキレートとの評価の手順を開発した。鉄化合物を、カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）との相溶性に関してスクリーニングした。最適化された溶解プロファイルを有する適当な製剤が、開発される。開発された手順に基づいて、溶液中の代表的鉄製剤を開発した。この手順を用いて、他の塩およびキレートをスクリーニングし、適切な促進鉄製剤を開発することができる。
【０１０３】
（溶解度および相溶性（製剤化前）の実験）
沈殿に関する検査を実施した。溶液製剤を、最初、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。沈殿は認められなかった。それらをさらに、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。沈殿は認められなかった。こうしてこの鉄化合物は、Ｃ１０と相溶性であると判断された。結果については表８を参照されたい。
【０１０４】
（議論）
可溶性ピロリン酸第二鉄およびピロリン酸第二鉄の水性溶解度試験を、精製水中の５０ｍｇ／ｍＬまでで実施した。増加量（５０ｍｇ／ｍｌまで）のこれらの鉄化合物を５５ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウムに溶解することにより、Ｃ１０相溶性を検査した。
【０１０５】
ピロリン酸第二鉄（ＣＡＳ  Ｎｏ  １００５８−４４−３）は、実際に水に不溶性であり、Ｃ１０は、水性溶解度を変化させなかった（表８）。可溶性ピロリン酸第二鉄（ＣＡＳ  Ｎｏ  ８５３３８−２４−５）は、ピロリン酸第二鉄（４６％）とクエン酸ナトリウム（５４％）との錯体混合物として入手され、つまり特定の分子量を有さないが、低分子量化合物（＜１０００ダルトン）であると予測される。
【０１０６】
可溶性ピロリン酸第二鉄は、検査範囲（５０ｍｇ／ｍＬ、緑色溶液）までは良好な水溶性を有する。この化合物は、検査された範囲（５ｍｇ／ｍＬ）までは、Ｃ１０（５５ｍｇ／ｍＬ）と溶液相溶性を示し、霞んだ黄橙色の溶液となった。遠心分離により示された沈殿は全くなく、鉄が分散／溶解され、おそらくミセル溶液として存在することが示された。
【表８】
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【０１０７】
アスパルトグリシン酸第一鉄（ｆｅｒｒｏｕｓ  ａｓｐａｒｔｏ  ｇｌｙｃｉｎａｔｅ）およびビスグリシン酸第一鉄の水性溶解度試験を、精製水中の１０〜５０ｍｇ／ｍＬで実施した。増加量（１０ｍｇ／ｍｌまで）のこれらの鉄化合物を５５ｍｇ／ｍＬ  Ｃ１０に溶解することにより、Ｃ１０相溶性を検査した。結果については表９を参照されたい。
【０１０８】
アミノ酸に基づく鉄キレートは、良好な水性溶解度であるにもかかわらず、Ｃ１０と非相溶性であることが見出された（表９）。Ｆｅｒｒｏｃｈｅｌ（登録商標）製品（Ａｌｂｉｏｎ；ビスグリシン酸第一鉄／第二鉄）に含まれる鉄化合物は、酸性およびアルカリ性環境内では可溶性であることが報告されているため、この化合物は、精製水、リン酸緩衝液ｐＨ６．８、およびＣ１０の溶液への溶解度について検査した（表１０）。良好な水性溶解度にもかかわらず、Ｆｅｒｒｏｃｈｅｌ（登録商標）は、Ｃ１０の存在下で沈殿するため、促進剤の開発に不適切であるとみなした。グルコン酸第一鉄も、Ｃ１０と非相溶性であることが示された（表１０参照）。
【表９】
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【表１０】
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【０１０９】
（実施例３）
（糖またはクエン酸を用いた錠剤の調製）
可溶性ピロリン酸第二鉄を用いて、およそ３３ｍｇの鉄元素および異なる可溶化添加剤と共に錠剤を調製し、鉄元素およびＣ１０の両方の溶解について検査した。成分は全て、秤量皿（ｗｅｉｇｈ  ｂｏａｔ）内に量り取り、２５０ｍＬ  Ｂｒａｗｎ  ＰＰボトルに移し替えた。混合を、ボトル内で３〜５分間、手作業で実施した。混合時間には、ステアリン酸との１分間の最終混合が含まれる。ブレンドを秤量皿に注意深く移し替え、打錠に使用した。目標重量に対してわずかに過剰（２〜５ｍｇ）のブレンドを圧縮用に計量することで、移し替えによる損失を回避した。Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ，  ＭＴＣＭ１を用いて圧縮を実施したが、用いられた圧縮用工作機器は、１８×８ｍｍ（上部および下部の両パンチならびにダイについてはＳ／Ｎ  ４２６５３９９３１９９５−０４）であり、１５００〜２０００ｐｓｉで圧縮を実施した。
【０１１０】
錠剤を、平均重量および硬度について特徴付けた。同じく錠剤を、鉄元素およびＣ１０の両方の溶解プロファイルについて評価した。幾つかの実験では、精製水（８００ｍＬ）中の錠剤崩壊時間を検査した。調製された製剤および結果を、表１１〜１３および図２に示す。以下の観察を実施した。
１．任意の糖添加剤を用いずに調製された錠剤は、非常に緩やかな溶解を示し、鉄およびＣ１０の両方で３時間以内に７６〜７７％であり、完全な溶解および／またはプラトーが５．５時間以内に起こった。
２．糖（ソルビトール）を用いて調製された錠剤は、溶解プロファイルを改善して鉄７８％およびＣ１０  ７４％を２時間以内に放出し、その後、完全な放出が５時間以内に見出された。
３．クエン酸を可溶化補助剤として用いて調製された錠剤は、ＦｅおよびＣ１０の両方の溶解プロファイルを有意に改善し、完全な放出（＞９７％）が３時間以内に起こった。
【０１１１】
これらの実験から、可溶性ピロリン酸第二鉄を促進鉄錠剤として製剤化させて許容される溶解度を実現するのに、クエン酸剤（または類似の機能的薬剤）が必要であることが、実証される。
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０１１２】
（実施例４）
（鉄元素６５ｍｇおよびクエン酸を含有する錠剤の調製）
鉄元素６５ｍｇを含有する可溶性ＦＰＰ錠剤を、実施例３のものと同様に調製した。表１４には、その錠剤の詳細が含まれる。これらの錠剤を、溶解プロファイルについて評価した（図３および４）。これまで認められた通り、クエン酸を用いない錠剤は、非常に緩やかな溶解プロファイルを示し、３時間後でも完全な放出に達せず、Ｆｅでは７７％およびＣ１０では８２％のみが溶解された（表１５）。その一方で、クエン酸（９％）を含有する錠剤は、良好な溶解プロファイルを示し、９７％を超えるＦｅ放出が、２時間以内に起こった。Ｃ１０の放出は、完全ではなかったが、２時間目にプラトー（８４％）に達した。
【表１４】
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【表１５】
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【０１１３】
（実施例５）
（クエン酸を用い、糖を用いた／用いない、鉄元素６５ｍｇを含有する錠剤）
鉄元素６５ｍｇを含む錠剤を、表１６の処方に従い実施例３の手順を用いて、錠剤コア中のクエン酸と共に調製した。錠剤は、糖を用い、および用いずに調製した。以下の項目は、表１６および１７に示された結果を要約している。
１）高濃度のクエン酸（１１．６％）（１４８ｍｇ／錠）。Ｆｅの完全な溶解が６０分目に観察され、Ｃ１０の溶解は完全ではなかったが、９０分目にプラトーに達した（図５）。
２）クエン酸およびソルビトールの両方を含有する錠剤（それぞれ８．４％）。鉄の完全な溶解が９０分目に認められ、Ｃ１０の溶解は完全ではなかったが、９０分目にプラトーに達した（図６）。
【表１６】
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【表１７】
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【０１１４】
（結論）
クエン酸（１２％または１４８ｍｇ／錠）を含む錠剤が、好ましかった。これらの実験から、可溶性ピロリン酸第二鉄錠剤を製剤化して許容される溶解プロファイルを実現するのに、クエン酸（または類似の機能的薬剤）が必要であることが、明らかである。目標の溶解プロファイルは急速であり、鉄と促進剤との同時溶解をもたらす。
【０１１５】
（実施例６）
（様々な可溶化添加剤を用いた錠剤の調製）
以下の実験を実施して、クエン酸、クエン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸を可溶化添加剤として検討した。
【０１１６】
評価のシステムは、実施例２と同様に作成した。５５ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウム溶液中の関連濃度のクエン酸またはクエン酸ナトリウム（１５ｍｇ）を可溶性ピロリン酸鉄（７．８３ｍｇ  Ｆｅ）と共に用いて、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを可溶化剤として評価した。
【０１１７】
クエン酸を可溶化剤として用いると（表１８）、沈殿がＦｅ  １７ｍｇまでに認められ、霞んだ橙色分散体がＦｅ  ２１ｍｇ以上で認められた。その一方で、可溶化補助剤としてのクエン酸ナトリウム（表１９）は、分散特性がＦｅ  ７．６ｍｇ以上で観察されており、相対的に優れていることが見出された。
【表１８】
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【表１９】
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【０１１８】
（実施例７）
（クエン酸ナトリウムを用いた錠剤の調製）
鉄錠剤を、実施例３で用いられた手順に従って、クエン酸の代わりにクエン酸ナトリウムを用いて作製した。錠剤の詳細を、表２０に示す。ＦｅおよびＣ１０の両方の溶解は緩やかであったが、Ｆｅの完全な放出および８０％を超えるＣ１０が、４時間以内に達した（図７）。
【０１１９】
クエン酸とクエン酸ナトリウムとのＦｅの溶解プロファイルの比較を、図８に示す。結果から、クエン酸がより良好な可溶化剤であることが示される。
【表２０】
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【０１２０】
（実施例８）
（アスコルビン酸を含有する鉄錠剤の調製）
アスコルビン酸は、鉄の経口吸収促進剤としても公知であるため、実施例２の手順に従い、クエン酸の代わりにアスコルビン酸を用いて錠剤を製造した。錠剤の詳細を、表２１に示す。結果から、Ｆｅが６０分以内に溶解し、Ｃ１０の溶解が８０％の放出でプラトーに達することが示される（図９）。Ｃ１０単独で実施した対照実験（厳密な錠剤組成：５５０ｍｇ  Ｃ１０、３．５ｍｇ  ステアリン酸、１１５ｍｇ  ソルビトール）は、１００％放出を示した。Ｃ１０を標準化することによりデータを再度プロットし、９７％のＣ１０が９０分後に溶解してプラトーに達したことが示された（図１０）。クエン酸錠剤とアスコルビン酸錠剤との溶解プロファイルの比較を図１１に示しており、結果から、クエン酸を用いた急速で完全な放出が示される。アスコルビン酸錠剤は、相対的に優れたＦｅおよびＣ１０両方の同時放出を示したが、完全な放出には達しなかった。
【表２１】
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【０１２１】
（実施例９）
（様々な濃度のクエン酸を用いた鉄錠剤の調製）
促進錠剤の追加のバッチを、様々な濃度のクエン酸を用いて調製した。これらの濃度は、実施例３の手順に従い１２％、１５％、および２１％であった。１５％錠剤は、低濃度の鉄を有した。錠剤の詳細を、表２２に示す。
【０１２２】
Ｆｅの放出は、全てのバッチで急速で完全であった（図１２）。１２％および１５％の錠剤（ＡＰＩを５０％負荷）は、１２０分以内のＣ１０放出を示した。これらの結果から、Ｃ１０の１００％回収を実現し得ることが実証される。
【表２２】
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【０１２３】
（実施例１０）
（鉄錠剤のバッチの反復）
鉄錠の追加のバッチを実施例３の手順に従って調製し、製造および性能の再現性を評価した。錠剤バッチの詳細を、表２３に示す。結果から、クエン酸による急速で完全な放出が示される。アスコルビン酸錠は、相対的に優れた、鉄およびＣ１０両方の同時放出を示したが、完全な放出には達しなかった（表２４および図１３〜１５）。
【表２３】
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【表２４】
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【０１２４】
（実施例１１）
（様々なレベルのクエン酸およびクエン酸ナトリウムを用いて調製された鉄錠剤）
様々なレベルのクエン酸およびクエン酸ナトリウムを用いて製造したピロリン酸第二鉄を含有する鉄錠剤（Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｄｅｘ  （ＦＣＣ））を、実施例３の手順に従って調製した。この錠剤の詳細を、表２５および２６に示す。
【０１２５】
カプリン酸ナトリウムの溶解は、１５％クエン酸またはクエン酸ナトリウムの存在下では急速であった。２時間以内にＣ１０の溶解が８０％〜８４％放出でプラトーに達した（図１６）。錠剤中のクエン酸含量が増加すると、Ｃ１０溶解が減少し、３０％クエン酸では放出が６０％未満に、３６％クエン酸では放出が４０％未満になった。これらの錠剤のいずれも、Ｆｅ溶解（または可溶化）を示さず、よってピロリン酸第二鉄単独、または可溶性のものと類似のレベルのクエン酸ナトリウムを併用したピロリン酸第二鉄のいずれも適切でない。これらのデータから、ピロリン酸第二鉄対可溶性ピロリン酸第二鉄に関して実施例２で得られた結論が確認された。
【表２５】
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【表２６】
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【０１２６】
（実施例１２）
（ピロリン酸鉄の剤形の薬物動態試験）
鉄欠乏の十二指腸カニューレ挿入ビーグル犬モデルにおいて、鉄（可溶性ピロリン酸第二鉄）製剤対硫酸第一鉄の非促進対照製剤の相対的な絶食時経口生物学的利用率を評価するために、２期クロスオーバー前臨床試験を実施した。雌イヌ１２匹を試験に含め、それぞれ６匹からなる群２つ（群Ａ（ｎ＝６）および群Ｂ（ｎ＝６））に分けた。これらのイヌを、検査製剤の投与前に、瀉血により鉄欠乏にした。瀉血前の値に対して約２５％の血漿鉄レベル降下および／または約２０％のヘマトクリット（％パック細胞容積（ＰＣＶ）として測定）降下を、鉄欠乏とみなした。
【０１２７】
（実験の詳細）
本試験の生存相部分は、１８日間（鉄欠乏の誘導を含む）であり、生存相は臨床観察の３日前から開始し、期間２の２４時間採血の後に生存相を終了した。
【０１２８】
鉄欠乏状態を誘導する試験の誘導相は、０〜１０日目として設定した。０、１、４、５、８および１１日目に、頸静脈からイヌの血液量の推定２０％を採取することにより、鉄欠乏を誘導した。
【０１２９】
貧血誘導相の間に採取された瀉血試料を、鉄レベルおよびＰＣＶの測定に用いた。試験前の体重を基にした層別無作為化により、動物を２群（ＡおよびＢ群）に割り付けた。
【０１３０】
１１日目に、鉄欠乏の目標に達した。両方の製剤を、クロスオーバー試験設定の各群に投与した。各投与間のウォッシュアウト期間は、２４時間であった（表２７参照）。血液試料を採取して、投与前（Ｔ０）、検査品目投与０．５、１、２、４、６、および２４時間後の血漿鉄レベルについて分析した。促進鉄ＴＩ２の経口生物学的利用率を、対照製剤である硫酸第一鉄単独の非促進ＴＩ１に関して推定した。
【表２７】
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【０１３１】
（データ解析）
生物分析データを受け取り、個々の動物の血漿鉄濃度データをＥｘｃｅｌスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）  ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００３）にロードした。ＡＵＣ０−ｔ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘをはじめとするＰＫパラメータは、ＵｓａｎｓｋｙらによりＭＳ  Ｅｘｃｅｌのために記載されたマクロを用いて計算した。
【０１３２】
全身鉄レベルは、内因性の鉄蓄積量および外因的な投与による製剤から吸収された鉄の両方を含むため、以下の分析を実施した：１）総血漿鉄対時間プロファイルの評価；２）各時点（ＣＴ）の総血漿鉄から用量投与前（Ｔ０）の各動物の総血漿鉄を引くことにより得られる、ベースラインレベルについて補正された血漿鉄（ＣＴ−Ｔ０）の評価。総血漿鉄対時間およびベースライン補正済み血漿鉄対時間の両方のデータを用いて、ＰＫパラメータを計算した。ベースライン補正済み血漿鉄では、負の値は、ＡＵＣ計算についてはゼロとみなした。
【０１３３】
ＡＵＣ０−６のみを用いて、硫酸第一鉄製剤に対する鉄ＴＩ２の倍率増加として表す、相対経口生物学的利用率（Ｆｒｅｌ）を評価した。瀉血実験から作成された投与前データ、血漿鉄レベルおよび％ＰＣＶも、要約する。
【０１３４】
（結果）
この概要は、１）薬物動態（ＰＫ）データの解析および２）鉄欠乏誘導の主な観察、を含む。
【０１３５】
（薬物動態（ＰＫ）パラメータの概要）
非促進ＴＩ１および鉄ＴＩ２についての個々の動物のベースライン補正済み血漿鉄濃度を、表２８および２９に表し、図１９にプロットしている。
【０１３６】
ＰＫパラメータを、血漿鉄レベルおよびベースラインデータ（投与前血漿鉄濃度）で補正済みの血漿鉄レベルを用いて推定した。ベースライン補正済みデータをＴ０血漿鉄として用いたが、それは動物および期間の値により変動し、内因性鉄蓄積量の変動を反映すると推定することができた。ベースライン補正済み血漿鉄レベルでは、負の値は、ＡＵＣ計算についてはゼロとみなした。総血漿鉄およびベースライン補正済み鉄に基づく検査品目および参照品目の平均ＰＫパラメータを、表３０に要約する。
【０１３７】
動物は６時間後に通常の鉄含有飼料を摂取したため、鉄ＴＩ２の相対経口生物学的利用率（Ｆｒｅｌ）は、６時間目までの吸収量（ＡＵＣ０−６）を利用して計算した。ＡＵＣ０−６ｈおよびＣｍａｘの比から、鉄ＴＩ２が硫酸第一鉄溶液（ＴＩ１）よりも優れた経口鉄吸収を示したことが実証される。鉄ＴＩ２は、ＴＩ１（非促進経口硫酸第一鉄）に比較して相対経口生物学的利用率の３．４５倍増加（ｎ＝１１）を示した（表３１）。
【０１３８】
２つの製剤についての群Ｂの吸収規模の差（表３２参照）は、比較的低かった。これは、鉄製剤を投与する前よりも参照製剤を投与する前の方が、投与前鉄レベルが低かったことに起因する可能性がある（６６±１０μｇ／ｄＬ対８３±１８μｇ／ｄＬ）。
【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【０１３９】
（鉄欠乏誘導の概要）
初回投与前に、動物をプロトコールに定義された鉄欠乏状態（血漿鉄レベルの約２５％低下および／またはヘマトクリットの約２０％降下）にした（表３２、図２０）。
【０１４０】
血漿鉄レベルを、０、５、１１および１２日目の用量投与前に分析したところ、３番のイヌ対象１匹を除く全ての動物で相対誘導前相（０日目）の少なくとも２５％低下した。しかしその動物は、ヘマトクリットレベルが許容される目標値内であったため、試験分析に加えた（表３３および３４参照）。
【０１４１】
期間１の用量投与に続く２４時間のウォッシュアウトの終了時に、鉄レベルは両群で依然として欠乏していた（Ａ群８２．５μｇ／ｄＬおよびＢ群６６．０μｇ／ｄＬ）。
【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【０１４２】
（投与効果／潜在的な問題）
検査品目投与後に認められた臨床観察の概要を、以下の表３５に詳述する。予測通り、イヌは、貧血誘導期間の完了時に、様々な血漿鉄および％ＰＣＶレベルを有した。鉄欠乏の基準は、全ての動物で適っており、本試験の目的として十分とみなした。
【表３５】
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【０１４３】
（結論）
本試験は、本試験用に設計された鉄欠乏のイヌモデルにおける硫酸第一鉄の非促進製剤に比較した促進鉄製剤の、鉄の経口吸収に関する相対的性能を要約している。相対的経口生物学的利用率を評価するために、絶食血漿鉄レベル（動物は投与６時間後に摂餌した）に基づき、測定レベルおよびベースラインレベル（投与直前に得られた）で補正されたレベルを用いて、ＰＫパラメータを計算した。選択された血漿鉄およびヘマトクリット目標値は、各期間の用量投与前に達成されていたため、鉄欠乏状態は、試験の目的に適合しているとみなした。試験結果から、鉄ＴＩ２が、この２期クロスオーバー試験の異なる群および異なる投与期間において、硫酸第一鉄ＴＩ１に比較してより高い全身鉄吸収を示したことが実証される。６時間までの吸収量（ＡＵＣ０−６）を用いて計算された鉄ＴＩ２の相対経口生物学的利用率（Ｆｒｅｌ）は、十二指腸内投与された硫酸第一鉄溶液に比較して相対経口生物学的利用率の３．４５倍上昇（ｎ＝１１）を示した（両方の溶液は、等量の鉄元素を含有した）。ＴＩ１（硫酸第一鉄製剤）および鉄ＴＩ２（促進製剤）を単一十二指腸内用量で２回投与された鉄欠乏雌ビーグル犬１２匹は、死亡、罹患、または重度の有害臨床兆候を示さなかった。鉄ＴＩ２製剤の用量投与に関連する臨床兆候は軽度であり、嘔吐および下痢に限定された。
【０１４４】
（個々の動物の生データ）
表３６〜４７は、追加の平均薬物動態値および個々の動物のデータを示す。
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【０１４５】
（実施例１３）
（鉄フィードバック機構に対する剤形の影響）
実施例１２で回収されたデータを、試験期間それぞれの鉄吸収とベースライン鉄レベルとの関連性を決定するために評価した。ベースラインの鉄レベルが高い程、非促進製剤から吸収される鉄量が減少することが、この分析から見出された。図２１は、この関連性を実証している。非促進製剤でのＡＵＣ対投与前鉄レベルから、投与前鉄レベルと吸収される鉄との明確な関連性が示される。投与前鉄レベルが高い動物程、非促進検査製剤からの鉄吸収が少なかった。これは、鉄が能動輸送により吸収され、フィードバック機構が存在する、という理論に合致する。
【０１４６】
これに反し促進製剤では、ベースライン鉄レベルの増加に伴うこの様な吸収減少が、同様に認められなかった。事実、ベースラインレベルが３番目に高いイヌは、吸収が２番目に高い対象であった。促進鉄ＡＵＣ対投与前鉄レベルのプロットである図２２が、これを実証している。これは、促進製剤により促進される鉄の傍細胞および経細胞吸収が、鉄と促進剤系との混合ミセルの形成により誘発された結果である可能性が高い。よって投与前鉄レベルが高ければ能動輸送による鉄吸収が抑制されるが、本発明の促進剤により促進された傍細胞および経細胞吸収による吸収は、ネガティブフィードバックによる影響を受けない。
【０１４７】
前述の事柄は、本発明の例示であり、その限定とみなすべきではない。本発明の幾つかの例示的実施形態が記載されたが、本発明の新規な教示および利益を大幅に逸脱することなく、多くの修正がその例示的実施形態で可能であることは、当業者に即座に理解されよう。したがってそのような修正は全て、特許請求の範囲に定義された本発明の範囲内に含まれるものとする。それゆえ前述の事柄は、本発明の例示であり、開示された具体的実施形態に限定されるとみなすべきではなく、開示された実施形態および別の実施形態への修正が添付の特許請求の範囲に含まれることは、理解されなければならない。本発明は、以下の特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の均等物はそれに含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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