(57)【要約】【課題】【解決手段】  この装置及び方法は、概して特に埋め込み型センサにおいて周囲流体圧力を測定するための振動可能センサに関する。この装置及び方法は、生理学的条件（門脈及び／又は肝静脈血圧など）を監視するために動物又は人間の生体内に埋め込むのに特によく適しており、埋め込みセンサの共振周波数を用いて静脈圧の頻繁な遠隔問合せを可能にする。センサ装置は、流体圧力を測定するための従来の装置に比べて比較的小さく、門脈・肝静脈系に埋め込むことができ、一方、従来の装置は大き過ぎる。この装置の小さいサイズは、従来の装置と比べて厚いセンサ膜を用い、センサ膜のサイズに対する装置の追加の要素のサイズを制限することによって達成される。より厚いセンサ部材はまた、複数のセンサアレイの必要性を取り除き、センサ装置の精度及びロバスト性を維持する。データ収集、処理、及び表示システムは、圧力測定値を提供し、肝臓疾患を患っている患者の門脈高血圧を検出するのに特によく適している。【選択図】  図２
2014527866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
センサ膜を含む振動可能センサを備える、流体圧力を測定するためのセンサ装置であって、前記センサ膜が少なくとも１ミクロンの厚さを有し、前記振動可能センサが０.３ｍｍ３以下の全容積を有する、センサ装置。
【請求項２】
前記振動可能センサにしっかり取り付けられた接着層をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記接着層にしっかり取り付けられた固着手段をさらに含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記センサ膜が２ミクロンの厚さを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記振動可能センサを囲むハウジングであって、前記センサ膜のすべてを囲むわけではないハウジングと、
オリフィスを有する基板であって、１５０ミクロン以下の厚さである基板と
をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記センサ膜を囲む底膜をさらに備える、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記底膜が実質的に非透過性である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記底膜が透過性である、請求項６に記載の装置。
【請求項９】
前記底膜が音響的に透明である、請求項６に記載の装置。
【請求項１０】
流体圧力を測定するためのセンサ装置であって、
少なくとも１ミクロンの厚さであるセンサ膜を含む振動可能センサと、
前記振動可能センサが配置されるキャビティを画定するハウジングと、 
前記ハウジングが上に配される基板であって、厚さが前記装置の全高の５分の１以下である基板と
を備えるセンサ装置。
【請求項１１】
前記基板の上に配される底膜をさらに備える、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記キャビティが、前記装置の全高の５分の４以上である高さを有する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記底膜が実質的に非透過性である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
前記底膜が透過性である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１５】
前記底膜が音響的に透明である、請求項１１に記載の装置。
【請求項１６】
前記キャビティがさらに非圧縮性流体を囲む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１６のいずれか一項の装置を備える門脈高血圧を監視するシステムであって、
デリバリシステムと、
前記センサ装置が接続されているスキャフォールドと
を備えるシステム。
【請求項１８】
前記センサ装置が鉛線を介して前記スキャフォールドに接続される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記デリバリシステムがニードル・ベースのデリバリシステムである、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２０】
周囲流体圧力に依存する共振周波数を有する振動センサを含む埋め込みセンサ装置から門脈又は肝静脈流体圧力を検出するための方法であって、
前記埋め込み装置で超音波振動を受けさせるステップと、
前記超音波振動に応答して前記装置によって発生された振動であって、振動数を含む前記発生された振動を受信するステップと、
前記振動数から前記装置の前記共振周波数を決定するステップと、
前記装置の前記共振周波数から前記装置を囲む流体の前記周囲圧力を決定するステップと
を含む方法。
【請求項２１】
前記共振周波数が位相反転アルゴリズムを用いて決定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
門脈及び肝静脈系の各々に埋め込まれたセンサ装置から門脈高血圧を監視する方法であって、各装置が周囲流体圧力に依存する共振周波数を有する振動センサを備え、
各装置で超音波振動を受けさせることと、
前記超音波振動に応答して各装置によって発生された振動であって、振動数を含む各発生された振動を受信することと、
各装置のそれぞれの前記振動数から各装置の前記共振周波数を決定することと、
各装置の前記共振周波数から各装置を囲む流体の前記周囲圧力を決定することと、
前記装置の間の圧力勾配を決定することと
を含む方法。
【請求項２３】
前記共振周波数が位相反転アルゴリズムを用いて決定される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記圧力勾配を表示することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
経頸静脈性肝内門脈体循環シャントの開通性を監視することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記圧力勾配の決定が、ノイズから各振動数を識別することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
ノイズから各振動数を識別することが、各振動数の振幅ピークを識別することを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ノイズから各振動数を識別することが、
パルスサイクルを識別することと、
前記パルスサイクルの間に各装置によって発生された複数の振動信号を受信することと、
前記パルスサイクルを前記受信された信号と比較することと、
前記パルスサイクルに相関する波形を識別することと
を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
所定の圧力で各センサのためのユニークな周波数応答によって各センサを識別することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
門脈・肝静脈系に埋め込まれたセンサ装置から門脈高血圧を検出するための方法であって、前記装置が、周囲流体圧力に依存する共振周波数を有する振動センサを備え、
前記装置で超音波振動を受けさせることと、
前記装置によって発生された振動であって、振動数を含む前記発生された振動を受信することと、
前記振動数から前記装置の前記共振周波数を決定することと、
前記装置の前記共振周波数から前記装置を囲む流体の前記周囲圧力を決定することと
を含む方法。
【請求項３１】
前記共振周波数が位相反転アルゴリズムを用いて決定される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記周囲圧力を表示することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記周囲圧力の決定が、ノイズから前記振動数を識別することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
ノイズから前記振動数を識別することが、前記振動数の振幅ピークを識別することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
ノイズから前記振動数を識別することが、
脈拍数を特定し、心臓の拡張及び収縮の少なくとも１つのサイクルから成るパルスサイクルを決定することと、
前記パルスサイクルの間に前記装置によって発生された複数の振動信号を受信することと、
前記パルスサイクルを前記受信された信号と比較することと、
前記パルスサイクルに相関する波形を識別することと
を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
外部装置で前記パルスサイクル及び波形を測定し、かつ前記センサから取得した前記圧力波形と相関させることをさらに含む、請求項２１、２３、又は３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
流体環境に配置されたセンサ装置を用いて周囲流体圧力を検出するための方法であって、前記装置が、前記環境の周囲流体圧力に依存する周波数応答を有する振動センサを備え、
前記装置で超音波振動を受けさせるステップと、
前記超音波振動に応答して前記装置によって発生された振動であって、振動数を含む前記発生された振動を受信するステップと、
前記振動数から前記装置の前記共振周波数を決定するステップと、
前記装置の前記共振周波数から前記装置を囲む流体の前記周囲圧力を決定するステップと
を含む方法。
【請求項３８】
前記共振周波数が位相反転アルゴリズムを用いて決定される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記周囲圧力を表示することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記周囲圧力の決定が、ノイズから前記振動数を識別することをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
ノイズから前記振動数を識別することが、前記振動数の振幅ピークを識別することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
２つの環境の各々に配置されたセンサ装置から周囲流体圧力を検出するための方法であって、各装置が、周囲流体圧力に依存する共振周波数応答を有する振動センサを備え、
各装置で超音波振動を受けさせることと、
前記超音波振動に応答して各装置によって発生された振動であって、振動数を含む各発生された振動を受信することと、
各装置のそれぞれの前記振動数から各装置の前記共振周波数を決定することと、
各装置の前記共振周波数から、各装置を囲む流体の前記周囲圧力を決定することと、
前記装置の間の圧力勾配を決定することと
を含む方法。
【請求項４３】
前記共振周波数が位相反転アルゴリズムを用いて決定される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記圧力勾配を表示することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記圧力勾配の決定が、ノイズから各振動数を識別することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
ノイズから各振動数を識別することが、各振動数の振幅ピークを識別することを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
所定の圧力で各センサのためのユニークな共振周波数によって各センサを識別することをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年９月１日出願の米国仮出願整理番号第６１／５３０，０４０号（これを参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
この方法及び装置は、概して、非圧縮性流体を含む器官系における周囲圧力を測定することに関する。より詳細には、この方法及び装置は、門脈のみ又は肝静脈と門脈の両方に配置される（埋め込まれる）小型の受動的センサを介して、合わせて門脈・肝静脈系を成す門脈と肝静脈の間の血圧、及び対応する血圧勾配の監視に関する。このセンサは、門脈・肝静脈血圧の頻繁で正確な監視を可能にするには大きすぎて侵襲的である流体圧力を測定するための現在のセンサと比べて、その寸法が小さいため、門脈・肝静脈系に埋め込むことができる。埋め込みセンサは、血圧とセンサの周波数応答の間の相関によって門脈血圧及び／又は門脈・肝静脈圧勾配を測定し、外部の処理及び表示システムを介して圧力測定値を提供するシステムで使用され得る。
【０００３】
門脈は、浄化のために脱酸素化された血液を肝臓に流す腹腔の血管である。肝静脈と呼ばれる血管系は、浄化された血液を肝臓から下大静脈に移し、その浄化された血液は下大静脈から心臓に戻される。門脈高血圧（「ＰＨＴ」）は、門脈が、患者の全身血圧全体の上昇の結果ではない血圧の上昇を経験するときに起こる。ＰＨＴは、「門脈圧力勾配」、つまり門脈と肝静脈の間の例えば１０ｍｍＨｇ以上の圧力の差に従って定義されることが多い。正常な生理学的条件下の典型的な門脈圧は、約１０ｍｍＨｇ以下であり、肝静脈圧勾配（ＨＶＰＧ）は、約５ｍｍＨｇ未満である。門脈圧が上昇すると、門脈全身側副枝が形成され、その中で最も深刻なのは、胃食道静脈瘤である。静脈瘤は一度形成されると、多くの場合に死に至る破裂及びその結果としての出血が生じやすいために、患者にとって大きなリスクとなる。その結果、ＰＨＴは、肝硬変の最も重症の合併症と見なされ、肝硬変患者の罹患率及び死亡率の主な原因である。
【０００４】
門脈圧を監視するための現在の手順は、一般に、肝静脈系を通して門脈圧を間接的に測定することである。このような手順の１つは、肝静脈圧勾配又はＨＶＰＧとして知られている。ＨＶＰＧは、門脈圧を間接的に測定するために使用される。この手順は、低侵襲的であり、大腿静脈又は頸静脈の入口を通して肝静脈系にカテーテルを挿入することを含む。通常、圧力変換器を介して局所的な血圧を測定することが可能な、バルーンが先端に付いたＸ線透過性のカテーテルは、下大静脈又は肝大静脈の区域に置かれる。ここに一旦置かれると、開放肝静脈圧すなわちＦＨＶＰを提供するために、圧力が測定される。ＦＨＶＰは、静脈系に加えられる外部の圧力を数値化し、かつ全身血圧の影響をゼロにするために測定される。このカテーテルは、閉塞肝静脈圧すなわちＷＨＶＰを提供するために、次に小さな分岐に進められ、血流の完全閉塞が作られる（楔の位置は通常バルーンを含まらせることによって行われる）。ＨＶＰＧは、ＨＶＰＧ＝ＷＨＶＰ−ＦＨＶＰによって求められる。ＨＶＰＧは、非常に効果的な診断及び予後指標であることが示されている一方、手順の侵襲性、及び信頼性のある結果を提供するための標準化の必要性という制限があった。
【０００５】
他の間接的な手順は、例えば、食道及び胃を通して患者の腹部に膨張性バルーン・カテーテルを進め、胃食道静脈瘤に隣接してバルーンを置くための、食道と胃へのアプローチを用いる静脈瘤圧の測定を含む。静脈瘤の壁に対して必要とされる膨張の力は、静脈瘤内血圧を計算するために使用される。一般に、間接的な門脈圧測定は精度が劣り、患者にとってはなお侵襲的であり不快でもある。
【０００６】
門脈の直接測定は、過去に試みられてきた。このような手順の１つは、穿刺カテーテル法を含み、この場合、放射線科医師は、器官系の外側からニードル又はカテーテルで器官系の組織を穿刺することによって、蛍光透視ガイダンスにより、門脈及び／又は肝静脈系にアクセスする。穿刺カテーテル法を用いて、肋骨内又は剣状突起下のいずれかのアプローチを用いて経肝の穿刺を介して門脈にアクセスしてもよく、この場合、ニードル又はカテーテルは、患者の第１２頸椎に、肋骨の間に挿入され、かつ門脈に穿刺する。経頸静脈性のアプローチを介して肝静脈系にアクセスしてもよく、ニードル又はカテーテルは、頸静脈に挿入され、大静脈を介して肝静脈に進められる。また、肝静脈から門脈系への肝内静脈穿刺を用いて、肝静脈系から門脈にアクセスしてもよい。従って、門脈圧勾配を監視するためには、２つの別々の穿刺（門脈と肝静脈への穿刺）が必要である。医師は、手順の侵襲性のために、頻繁に直接的門脈圧測定を行うことに抵抗があり、その結果、臨床的には実践されていない。
【０００７】
門脈及び／又は肝静脈血圧の圧力測定を正確に行い、その一方、医師がそれらの圧力を非侵襲的に監視できることを可能にする圧力監視システムが、臨床的に非常に必要とされている。
【０００８】
従来の装置は、電力供給、又は外界への接続を必要とし、かつ従来の装置のサイズを大きくしてしまい、門脈・肝静脈系での使用を制限してしまう、能動的電子機器、センサ、及び制御を含む。その上、従来の装置は、部分的に、破裂する傾向があるために、機能性を維持するために、大きくかつ／又は複数のセンサ／膜で必要とされる部品（例えばセンサ及び／又は膜）に依存している。
【０００９】
従って、サイズが小さく、機能の感度が高く、冗長性を必要としない圧力測定システムが必要とされている。その上、センサが感じる圧力を外部装置に伝達するためのワイヤ又はケーブルを必要とせずに操作され得るセンサシステムが必要とされている。圧力測定システムは、門脈圧の非侵襲的で頻繁な監視を可能にするために小型で、受動的、埋め込み可能、かつ無線であるべきである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、門脈及び／又は肝静脈圧を測定するための方法及び装置に関する。この装置は、門脈圧の非侵襲的な頻繁な監視を可能にするために小型で、受動的、埋め込み可能、かつ無線であるセンサ装置である。センサ装置は、対象血管への安全な埋め込みを可能にするために小型である。一実施形態では、センサ装置の構造は、センサ膜の厚さが少なくとも１ミクロンを超え、センサ装置の全体のサイズの範囲が、幅（ｗ）０.１ｍｍ〜１ｍｍ、奥行（ｄ）０.１ｍｍ〜１ｍｍの、及び高さ（ｈ）０.１ｍｍ〜０.７５ｍｍである１つのセンサ装置を含む。センサ装置の総容量は、０.３ｍｍ３を超えないことが好ましい。センサ装置の容積の範囲の他の例（ｍｍ３単位）は、例えば、０.００５〜０.００８、０.０１〜０.０９、又は０.１〜０.３である。装置は、処置を行う医師が望ましいと思う程度かつ必要に応じて患者を頻繁に監視できるように受動的である。本発明は、特に門脈及び／又は肝静脈圧の測定において、非圧縮性流体を含む器官系の周囲条件を調べるのに有用である。
【００１１】
本発明の１つの目的は、非圧縮性流体（例えば、液体）を含む器官系の周囲流体圧力を測定するためのセンサ装置を提供することである。このセンサ装置は、裸の振動可能センサ、又は底膜がハウジングを密閉するか否かにかかわらずキャビティ内に収納された振動可能センサであってよい。一実施形態では、センサ装置は、センサ膜を有する振動可能センサを含み、このセンサ膜は、周囲流体圧力条件に応答する共振周波数を有する。センサ膜は、１ミクロン〜２００ミクロンの範囲の厚さを有し、チャンバの一方の側を形成する。チャンバは、センサ膜と複数の壁とによって画定され、この複数の壁は、センサ膜に対してほぼ垂直である。チャンバは、その中に配された所定圧力の圧縮性ガスで密閉され得る。チャンバは、陽極接合プロセスを用いて接着層で密閉される。この接着層は、振動可能センサを固定装置に取り付けるための手段を提供し得る。そのため、裸の振動可能センサを含むセンサ装置は、センサ膜とチャンバとを有する任意の形状の密閉された、実質的又は部分的に非固体の部品であってよい。あるいは、振動可能センサは、音響的に能動的な固体、すなわちチャンバなしのセンサ膜であってもよい。いずれの態様でも、振動可能センサは、生体適合性がある、すなわち、人体内では実質的に反応しない。
【００１２】
他の実施形態では、振動可能センサは、ハウジングによって画定されるキャビティ内に配置され得る。本実施形態では、カバープレートは、接着層がカバープレートに面するように、ハウジングキャビティを覆う。基板は、ハウジングの土台を形成する。基板は、振動可能センサのセンサ膜を、測定する身体的環境に晒すオリフィスを含み得る。本実施形態の一態様では、ハウジングはさらに底膜を含む。底膜は、外部の流体及び／又は組織に対して半透過性又は非透過性であってよく、非圧縮性流体を封入し得る。
【００１３】
本発明はまた、門脈及び／又は肝静脈圧を測定するための方法に関し、センサ装置は、門脈及び肝静脈の一方又は両方に埋め込まれていて、各装置が周囲圧力に依存する共振周波数応答を有し、各装置が以下のステップから成る、圧力に対する所定の重複しない共振周波数応答を有し、この方法は、各センサ装置で超音波振動を受けさせるステップと、超音波振動によって各センサ装置で引き起こされる振動であって、振動数を含む各受信された振動を受信するステップと、各引き起こされた振動数から各装置の共振周波数応答を決定するステップと、各センサ装置の周波数応答から各センサ装置の周りの周囲圧力を決定するステップと、特定の環境において、各センサ装置間の圧力勾配を決定するステップとを含む。２つのセンサが互いに近接している場合、この方法は、各センサの周波数応答を識別することをさらに含む。
【００１４】
一実施形態では、門脈にセンサ装置を埋め込んでよく、これによって止血と腹腔内圧の組み合わせを提供する。別の実施形態では、センサ装置は、肝静脈系及び門脈系のそれぞれに埋め込まれ得る。門脈への埋め込みは、肋骨内又は剣状突起下のいずれかのアプローチを用いた経肝穿刺によって行ってよく、一方、肝静脈への埋め込みは、経頸静脈性のアプローチによって行ってよい。このようにして、システムは、肝静脈系の間の圧力勾配に関する情報を提供し得る。この後者の実施形態では、システムは、同一セッションで門脈・肝静脈圧勾配と門脈圧の両方を提供する。センサの埋め込みは、センサを身体組織又は臓器に固着するか、又はセンサをスキャフォールドに固定し、かつスキャフォールドを埋め込むステップも含み得る。
【００１５】
別の実施形態では、センサ装置は、肝静脈系及び門脈系の各々に埋め込まれ得る。例えば、門脈埋め込みは、経頸静脈性のアプローチ、そして次に門脈系へのアクセスのために経頸静脈的肝内門脈体循環シャント（ＴＩＰＳ）を移動させることによって実行され得る。この実施形態では、測定された門脈・肝静脈圧勾配は、医師にＴＩＰＳシャントの開通性を非侵襲的に監視する方法を提供し得る。
【００１６】
本発明の他の目的は、門脈に埋め込まれ固着されたセンサ装置で、門脈圧を測定するための方法を提供することであり、この方法は、低及び高周波数音波をセンサに適用するステップと、低及び高周波数波によってセンサに引き起こされる周波数を受信するステップと、振動可能センサの周波数応答（例えば共振周波数）を決定し、これによって、センサが配置される環境の周囲流体圧力を決定するために、受信した周波数を音響データとして処理するステップとを含む。
【００１７】
本発明の追加の目的は、門脈高血圧を検出かつ／又は監視するための方法を提供することであり、埋め込みセンサ装置は、周囲圧力条件に対する周波数応答、及び一定圧力で少なくとも１つの周波数応答を有し、この方法は、低周波音響送信器から低周波音波を送信するステップと、高周波数音響送信器から高周波数音波を送信するステップと、高周波数音響受信器で反射された高周波数音波を受信して、圧力勾配を決定するステップとを含み、隆起した圧力勾配が、治療を必要とする能動的門脈高血圧条件を示す。正常な生理学的条件下では、門脈と肝静脈圧の間の勾配は、約１０ｍｍＨｇ未満である。ＰＨＴは、１０ｍｍＨｇ以上の勾配として定義されることが多い。この方法は、受信した高周波数音波を音響データとして捕獲し、処理し、かつ表示することをさらに含み得る。
【００１８】
本発明のもう一つの目的は、対象器官系に配置されたセンサ装置から、対象器官系の周囲流体圧力を測定するための方法を提供することであり、センサ装置は、周囲圧力条件に依存する共振周波数応答と、所定定圧力につき少なくとも１つの周波数応答とを有するセンサ膜を備えた振動センサを含み、この方法は、センサ内で音響共振又は振動を引き起こすために、センサで低周波及び高周波の音波を受けさせるステップと、センサからの反射信号として音響共振を検出するステップと、周囲流体圧力を決定するために検出された音響共振を処理するステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、 門脈圧を測定するための本発明に従った装置を示す。
【図２】図２、図２Ａ及び図２Ｂは、門脈圧を測定するための本発明に従ってセンサを示す。
【図３】図３は、門脈圧を測定し、解釈し、かつ表示するための本発明に従ったシステムを示す。
【図４】図４は、本発明に従った受動的センサ製造方法を示す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｃは、本発明に従った受動的センサ固着装置の多様な実施形態を示す。
【図６】図６Ａ及び図６Ｂは、本発明に従った受動的センサ埋め込み装置の多様な実施形態の態様を示す。
【図７】図７は、測定される平均値前後の圧力振動に基づいて、３つの異なる励起周波数に応じた周囲圧力の関数として振動センサから例示的な共振周波数を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の方法及び装置は、概して、非圧縮性流体を含む器官系において周囲圧力を測定することに関する。本出願の目的では、「非圧縮性流体」は、 一般に、非蒸発性、非圧縮性、流動性の媒体（流体、スラリー、及びゲルなど）を示す。特に、この方法及び装置は、肝静脈及び／又は門脈圧を監視するために体内に埋め込まれる装置に関する。小型サイズの装置（周囲流体圧力を測定するための現在の従来の装置と比べて）と、この装置及び方法の比較的低い侵襲性は、ｉ）例えば、門脈高血圧などの血管／動脈／静脈圧、ｉｉ）脳室の脊髄液圧、ｉｉｉ）尿路、膀胱、腎臓、及び胆管などの腹腔内圧などの測定を含むがこれらに限定されない医学的及び生理学的な適用に特によく適している。この方法は、流体、すなわち非圧縮性流体（液体など）が流れる体組織に関与するあらゆる疾患又は状態に適用可能である。
【００２１】
本発明は、添付の図面を参照して以下で論じ、かつ説明される。図面は、本発明の例示的な理解として、本発明の特定の実施形態及び詳細内容の概略を示すために提供される。当業者は、他の類似の例も同様に本発明の範囲内であることを容易に認識するであろう。これらの図は、添付の請求項で定義される本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００２２】
図１は、本発明のセンサ装置システムを示す。センサ装置１００は、埋め込まれたセンサ装置の周囲圧力を測定する。センサ装置１００は、高周波送信器１０３及び低周波送信器１０４によってそれぞれ生成される高周波音波１０１及び低周波音波１０２を受ける。高周波送信器１０３及び低周波送信器１０４は、当技術分野で公知である音響エネルギービーム（例えば音波又は超音波ビームを含むがこれらに限定されない）を制御可能に発生させるのに適切な任意の変換器を含み得る。典型的には、このような変換器は、触覚変換器と呼ばれ、電気信号を、例えば、感じることができる又は作業に使用できる振動に変換することができる。変換器は、４〜１６ｃｍの浸透深さ及び３ｃｍのビームスポット直径から成る視野を提供して、例えば測定楕円体を生成する。変換器は、適切な圧電変換器を用いて実装され得るが、当技術分野で公知の他の変換器（例えば、容量性変換器、広帯域容量性変換器、複合圧電変換器、電磁変換器、多様な変換器の配列型、及び異なる周波数及び／又はビーム形を得るために構成されたこのような変換器の多様な適切な組み合わせを含むがこれらに限定されない）を使用してよい。例えば、Vemco、PCB Piezoelectronics、及びHardy Instrumentsが製造する音響送信器が使用され得る。音波１０１、１０２は、センサ装置１００に向けられ、高周波受信器１０６によって検出される変調音波１０５を発生させる。音波１０５のその後の処理によって、装置１００の周囲圧力の計算が可能になる。
【００２３】
本発明の一態様は、周囲流体圧力を測定するための小型センサ装置を含む埋め込み型センサ装置に関する。センサ装置は、センサ膜を有する振動可能センサを含み、このセンサ膜は、周囲圧力条件に対する周波数応答を有する。振動可能センサのセンサ膜は、チャンバの一方の側を形成し、ここに所定圧力の圧縮性ガスが存在する。チャンバは、センサ膜に対してほぼ垂直であることが好ましい少なくとも１つの壁によってさらに画定される。一実施形態では、振動可能センサは、シリコンで作られているが、他の適切な材料を使用してもよく、例えば金属、Pyrex(登録商標) 又は他のガラス、窒化ホウ素などを使用してよい。金属の限定されない例としては、例えば、チタン、金、ステンレス鋼、プラチナ、タンタル、又は任意の適切な金属、合金、形状記憶合金（ニチノール(登録商標)など）を含む。チャンバは、チャンバのセンサ膜と反対の側を形成する接着層で密閉され得る。振動可能センサが、チャンバを密閉するための接着層を含む場合、接着層は、固着手段に取り付けるためにも使用され得る。一実施形態では、接着層は、振動可能センサに配置されたチャンバのために気密シールを提供する。接着層は、Pyrex(登録商標)、ガラス、シリコン、又は他の適切な材料を含み得る。
【００２４】
一般に、振動可能センサは、適切な形状及び材料を、材料のより大きいパネルからエッチングすることによって製造される。例えば、材料のより大きいパネルは、マスクでカバーしてよく、このマスクは、複数の望ましい振動可能センサの形状を画定し、次にエッチングを行う。このエッチングは、例えば化学エッチング又は物理エッチングでよい。マスクは、望ましい形状を作るためにエッチングプロセスの間に取り除かなければならないパネルの領域を保護する。例えば、望ましい形状のチャンバが、マスクのカットされた部分に実質的に等しい深さの、より大きいパネル内に作られるようになるまで、複数の正確に測定されたカット部分を有するマスクが、エッチングプロセスの間により大きい材料のパネルをカバーする場合、複数の振動可能センサが形成される。チャンバの深さは、例えば、化学エッチングが使用される場合、化学的処理の揮発度、継続時間、及び回数などの多様な要因によって制御され得る。次に、チャンバの各側に残っている材料の量が、振動可能センサのチャンバを画定する壁の厚さになるように、連続するチャンバとチャンバとの間をスライスすることによって、より大きいパネルから各振動可能センサをカットし得る。チャンバの底面とより大きいパネルの底との間に残っている材料の量は、センサ膜の厚さになる。結合を必要とする任意の材料は、例えば、ろう付け又は溶接によって結合され得る。 
【００２５】
上述のように、振動可能センサは、接着層及びセンサ膜が実質的に平行となるように、好ましくは接着層をチャンバの壁に結合することによって、振動可能センサを密閉するために、例えば、Pyrex(登録商標)又は他の適切な材料の接着層を追加で含み得る。一実施形態では、接着層とセンサ膜は、振動可能センサチャンバの対向する壁を形成する。接着層は、アンカ又は他の部品に取り付けるための表面を提供し得る。
【００２６】
図２は、センサ装置２００の一実施形態の断面図を示す。この実施形態では、センサ装置２００は、略立方体の振動可能センサ２０１である。そのため、図２のセンサ装置２００は、上述のように、センサ膜２０９と、接着層２１１によって密閉されるチャンバ２１０とを含む。センサ膜２０９は、他の遠隔操作される振動可能流体圧力センサと比べて比較的厚い。センサ膜２０９は、１ミクロン〜２００ミクロンの範囲の厚さを有する。いくつかの例示的な、しかし限定されない厚さは、１.５ミクロン、２ミクロン、２.５ミクロン、及び５ミクロンなどである。本発明のセンサ装置２００は、比較的厚いセンサ膜２０９にもかかわらずその精度を保持する。１つのセンサを使用することによって（先行技術の遠隔操作される振動可能センサによって必要とされる複数のセンサと比べて）、センサ装置２００の全体寸法を、このような従来の装置と比べて小さくし、センサ装置２００を門脈・肝静脈系での使用に適切なものにする。
【００２７】
振動可能センサ２０１は、高さｈ、幅ｗ、奥行ｄを有する。一実施形態では、振動可能センサ２０１のサイズは、０.３ｍｍ（ｈ）ｘ０．５ｍｍ（ｗ）ｘ０．５ｍｍ（ｄ）である。振動可能センサの幅及び奥行は等しく、ほぼ立方体構造になり得る。しかし、振動可能センサ２０１の寸法は、一般に、約０.３ｍｍ３の最大容量を超えない任意の寸法であってよく、０.１２５ｍｍ３以下のサイズが好ましい。振動可能センサ２０１の最小容量は、約０.００８ｍｍ３である。振動可能センサ２０１の多様な代替の実施形態は、例えば、用途により必要に応じて０.００５〜０.００８、０.０１〜０.０９、又は０.１〜０.３の容量の範囲（ｍｍ３単位）を有する。振動可能センサ２０１は、固体であってよく、又は任意の形状の密閉された実質的に非固体の部品であってよく、図２で示される例では、センサ膜２０９とチャンバ２１０とを含む。図示された例のセンサ膜２０９は、振動可能センサ２０１のチャンバ２１０の一方の側である。チャンバ２１０の奥行は、振動可能センサ２０１の壁２０３の高さ（ｈ）によって画定される。センサ膜２０９は、約２ミクロンオーダーの厚さ（ｔ）の厚さ（ｔ）を有し得るが、より一般には、センサ膜２０９の厚さ（ｔ）は、１ミクロン超で、２００ミクロン以下である。厚さ（ｔ）は、図２で示されているように高さ寸法（ｈ）に沿って測定される。
【００２８】
振動可能センサ２０１は、図２で示されるようにクロップされた長方形の全体の形状、又は球体、ピラミッド型、台形、又は他の対称又は非対称の形状を含むがこれらに限定されない１つ以上の他の適切な形状からなり得る。一実施形態では、振動可能センサ２０１は、シリコンから成る。別の実施形態では、振動可能センサ２０１は、チタン又は他の音響活性材料から成る。他の実施形態では、振動可能センサ２０１は、ゴム、ポリマー、及び／又はセラミック材料から成る。あるいは、振動可能センサ２０１は、音刺激によって励起されることができる任意の適切な材料から成り得る。この適用で使用されるように、「シリコン」とは、シリカ及びケイ酸塩、ガラス、セメント、及びセラミックを示す、「シリコン」はまた、例えば、シリコン、酸素、炭素及び水素で作られる多様な合成プラスチック及びゴムを含む構成要素であるシリコンの類を示す。
【００２９】
センサ装置２００の他の実施形態では、図２Ａ及び図２Ｂに示されるように、振動可能センサは、ハウジング２０２によって画定されるキャビティ２０８内に配置される。ハウジング２０２は、振動可能センサ２０１の側面を囲むが、センサ膜の全部又は一部は囲まず（図２及び２Ｂでは２０９、図２Ａでは番号なし）、接着層２１１は、ハウジングの一方の側に機械的に固定されるカバープレート２０４に面し、特定の実施形態の固着手段に取り付けるための表面として機能する。図２Ａで示された実施形態の一態様では、カバープレート２０４は、注入口２０５を含み得る。注入口２０５は、キャビティ２０８を非圧縮性流体で充填するために使用され得る。図２Ａ及び２Ｂで示されるように、ハウジング２０２は基板２０６の上に配置され、基板２０６はハウジング２０２の土台を提供し、キャビティ２０８の中に振動可能センサ２０１を保持する。基板２０６は、図２Ｂで示されるように、オリフィス２１２を含んでもよく、このオリフィス２１２は、センサ膜２０９を音響活性に晒し、それによって振動が振動可能センサ２０１に達し、振動可能センサ２０１から戻ることを可能にする。
【００３０】
図２Ｂの断面図で示される特定の実施形態では、振動可能センサ２０１は、ハウジング２０２のキャビティ２０８に配置され、基板２０６のオリフィス２１２は、振動可能センサ２０１のセンサ膜２０９の全部又は一部を音響的に透明な底膜２０７に晒す。底膜２０７は、周囲の環境から音波、静水圧及び流体圧を送信することを可能にするようになされている。底膜２０７に用いられる材料の選択によって、底膜２０７は、センサを保護するためにも機能し得る。底膜２０７が半透過性の材料から成る場合、膜は、振動可能センサが身体組織又は他の固体の身体物質に直接晒されないように保護する。底膜２０７が非透過性の材料から成る場合、膜２０７は、振動可能センサをすべての体液及び／又は材料から完全に保護し得る。底膜２０７がすべての液体及び固体に非透過性である実施形態では、注入口（図２Ｂでは示されない）は、キャビティ２０８を非圧縮性流体で充填するために使用され得る。底膜２０７は、任意の適切な生体不活性材料又はその組み合わせ（チタン、金、ステンレス鋼、プラチナ、タンタル、又はあらゆる適切な金属、合金、形状記憶合金（例えば、ニチノール（登録商標）、シリコン、ガラス、石英、セラミック材料、複合材料、金属又は非金属窒化物、窒化ホウ素、炭化物、金属酸化物、非金属酸化物、高分子ベース材料、ゲル、及びその組み合わせ）を含むがこれらに限定されない）を含む。あるいは、底膜２０７は、一実施形態ではチタン、例えば拡散複合されたグレードＩチタンを含み得る。多様な実施形態では、例えば底膜２０７が実質的に非多孔質材料から成るか、又は底膜２０７が様々な度合いで多孔性であり、振動可能センサ２０１を体液及び／又は身体組織に晒す場合に、底膜２０７は、実質的にキャビティ２０８内に振動可能センサ２０１を密閉し得る。図２Ａで示す実施形態では、上述のように、底膜２０７は、基板２０６にはない。このような実施形態では、振動可能センサ２０１は、オリフィス２１２を介して周囲の環境に完全に晒されることになる。
【００３１】
カバープレート２０４、ハウジング２０２、及び基板２０６は、それぞれ任意の適切な生体不活性材料又はその組み合わせ（チタン、金、ステンレス鋼、プラチナ、タンタル、又は任意の適切な金属、合金、形状記憶合金（例えば、ニチノール（登録商標）、シリコン、ガラス、石英、セラミック材料、複合材料、金属又は非金属窒化物、窒化ホウ素、炭化物、金属酸化物、非金属酸化物、高分子ベース材料、ゲル、及びその組み合わせ）を含むがこれらに限定されない）を含み得る。あるいは、基板２０６は、Pyrex（登録商標）材料から成り得る。基板２０６、ハウジング２０２、及びカバープレート２０４は、一実施形態では、チタン、例えばグレードＩチタンから成り得る。これらの部品は、別々のピースから形成され組み立てられてもよく、又は上述のように機能するように１つの要素又は組み合わされた要素として形成されてもよい。
【００３２】
図２Ｂで示された実際形態では、ハウジングキャビティ２０８に含まれた振動可能センサ２０１は、体液、例えば、血流で囲まれてもよく、この体液は、多孔性又は無孔底膜２０７を介してキャビティ２０８に入る。あるいは、振動可能センサ２０１は、非圧縮性流体が注入口２０５を通してキャビティ２０８に入った後で、実質的に固体又は非透過性の底膜２０７によってキャビティ２０８内に密閉される非圧縮性流体によって囲まれてもよい。実質的に固体の底膜２０７はまた、体液及び／又は組織がキャビティ２０８に入ることを防ぐ。
【００３３】
基板２０６は、図２Ａ、図２Ｂで示される装置の全高と比べて、一般に比較的薄い（ｈ方向において）。一実施形態では、基板２０６は、例えば、約５００ミクロンの装置の全高のうちの１００ミクロンを示す。他の実施形態では、基板２０６は、装置の全高の５％〜２０％であってよいが、一般に装置の全高の４０％以下である。基板２０６の高さは、一般に最大のキャビティ２０８の容量を可能にするために最小化されるべきであり、これは、ハウジングを有する従来の振動可能センサと比べて、装置の精度、従って全体的により減らされたサイズに貢献する。基板２０６はまた、装置の組み立ての土台を提供し、シンク材料（力又はエネルギーを吸収するための材料）を提供することによって機械的ストレスを吸収し、その場合にこのようなストレスが消失し得る。
【００３４】
底膜２０７は、基板２０６の全部又は一部に結合されてもよく、ストレスへのさらなる耐性を提供する。比較的薄い底膜は、一般に約１〜１０ミクロンである。一実施形態では、底膜２０７は、４ミクロンの厚さであることが望ましい。薄い底膜２０７は、一般に装置のより厚い部品より柔軟であり、例えば、温度の変化による拡張及び収縮からのストレスを吸収し得る。底膜２０７は、周囲の環境から音波、静水圧及び流体圧を送信することを可能にするようになされる。
【００３５】
図２Ｂで示されるように、カバープレート２０４は、基板２０６にほぼ平行であり、基板２０６は、底膜２０７にほぼ平行であり、その上に配置される。図２Ｂは、底膜２０７、基板２０６、振動可能センサ２０１、ハウジング２０２、及びカバープレート２０４のウエハスタイルの積層を有するセンサの横断面を示すものであり、これらの層が密閉されてもよく、図示される実施形態において振動可能センサ２０１がハウジング２０２のキャビティ２０８内に配置される。センサの層を密閉するための技術は、拡散接合を含むがこれに限定されない。特定の実施形態では、底膜２０７は、底膜の酸化及び他の不純物を最小化する制御された環境方法によって密閉され、従来の無制御の密閉技術では、底層２０７にダメージを与え得る。キャビティ２０８の中の残りの容量は、カバープレート２０４の注入口２０５を通して、非圧縮性流体で充填され得る（図２Ａ）。充填が完了した後で、注入口２０５は、一時的又は恒久的に異なる溶接技術（例えば、アーク、レーザー、抵抗、超音波、もしくはねじれなど）で、又は拡散接合、スウェッジング、接着剤ガスケット、キャピラリーシール、又は他の適切な密閉の手段で密閉される。製造及び組立の方法は、図４の記載に関して本明細書において以下で詳述される。
【００３６】
図２に示されるセンサ装置２００の全体寸法（流体圧力を測定するための従来の無線装置に比べて望ましくは非常に小さい）は、幅（ｗ）０.１ｍｍ〜１ｍｍ、奥行（ｄ）０．１ｍｍ〜１ｍｍ、高さ（ｈ）０．１ｍｍ〜０．７５ｍｍであり得る。一実施形態では、センサ装置２００は、等しい幅及び奥行を有し、略立方体の構造を形成する。一般にセンサ装置の総容量は、０.３ｍｍ３を超えない。図２Ａ、図２Ｂに示される実施形態では、ハウジング２０２は、３００ミクロンの最小限の壁の厚さを有する。基板２０６は、約１００ミクロンの高さｈを有する。さらに、基板２０６は、図２Ａ、図２Ｂに示すセンサ装置２００の全高に比べて比較的薄く、例えば、５００ミクロン（センサ装置全体）に比べて１００ミクロン（基板２０６）であり得る。このような構成は、センサ装置２００により大きなロバスト性を提供する。その上、キャビティ２０８は、約４００ミクロンの高さを有することが望ましい（キャビティ２０８に隣接する基板２０６の表面からキャビティ２０８に隣接するカバープレート２０４の表面まで測定される）が、少なくとも１００ミクロンの高さであり、装置の全高に比べて比較的大きい（図２Ａ、図２Ｂの例では、５００ミクロン（センサ装置全体の高さ）に対して４００ミクロン（キャビティ）である）。
【００３７】
上記の原則は、流体圧力を測定するための従来の無線装置からサイズを全体的に減らすことを可能にする。なぜならば、上記の原則が、比較的厚い（１ミクロンより大きい、例えば、２ミクロン）センサ膜２０９を可能にするからであり、このセンサ膜２０９は、さらに能動的な部品及び／又はセンサレイを除去するのに十分なほど正確でロバスト性がある。
【００３８】
本発明の別の態様は、門脈・肝静脈系の圧力を決定するための方法に関する。センサ装置１００（図１）の位置が決まると、図１に示されるように送信器／受信器アレイ１０３、１０４、１０６を用いてデータが収集される。高周波１０１及び低周波１０２の音響ビームは、高周波１０３及び低周波１０４送信器によって生成され、センサ装置１００に適用される。音響ビーム１０１、１０２は、典型的には、送信器１０３、１０４をセンサ装置１００に近いが外部に近接して置くことによって開始され、この場合、「近接」とは、本明細書における装置及び方法に従って音響ビーム１０１、１０２をセンサ装置１００に適用するのに十分な任意の距離である。センサからの振動は、高周波１０１及び低周波１０２音響ビームによって問合せかつ励起され、振動可能センサ２０１の振動により変調音波１０５を生成する（図２）。変調音波１０５は、高周波受信器１０６によって検出され、高周波受信器１０６はまた、センサ装置１００に近接して置かれる。
【００３９】
図３は、本発明のシステムの処理及び表示システム３００の一実施形態を示し、システムのセンサ装置の操作を示す。図３は、本発明のシステムの汎用的なセンサ装置１００を示す図１を参照しているが、図３の処理及び表示システム３００は、図２、図２Ａ及び図２Ｂに示されるようにセンサ装置２００に同様に当てはまる。よって、図３を参照してセンサ装置及びシステムの操作を記述する目的で、センサ装置の参照番号１００及び２００は、互いに交換可能なものとして使用される。
【００４０】
図３において、高周波受信器１０６は、データ３０５を処理装置３０１に伝送する。データ３０５は、高周波受信器１０６によって受信される際、電波、電気信号、デジタル信号、波形信号、又は変調音波１０５の音響特性を伝達するのに十分な任意の他の手段を含み得る。処理装置３０１は、センサ装置１００の周波数応答を決定するために変調音波１０５の特性を用いてデータ３０５を解釈する。センサの周波数応答は、所定の周囲圧力で、送信器１０３、１０４からの超音波振動の送信に応答してセンサによって発信される、少なくとも１つの共振周波数を含む、振動の周波数として本明細書において定義される。例えば、センサ装置１００が「通常」である場合、すなわち無症候性の生理学的条件に従う場合、センサ装置１００の周波数応答は公知である。門脈系では、「通常の」条件は、約５ｍｍＨｇ以下の圧力であり、約１０ｍｍＨｇ以下の門脈と肝静脈の間の圧力勾配である。センサ装置１００の内圧（すなわちキャビティ２０８内の圧力）は公知であり、実質的に一定である。門脈系では、センサ装置１００の周波数応答は、静脈圧の変化に従って変化する。低周波音波１０２（例えば５０ｋＨｚ）は、振動可能センサ２０１で振動を励起することによって（図２）、所定圧力で、センサ装置１００において振動の少なくとも１つの周波数応答を刺激する。高周波音波（例えば７５０ｋＨｚ）は、励起された振動可能センサ２０１に問合せするために使用され得る（図２）。この結果、受信器１０６によって検出できる変調音波１０５となる。高周波音波は、振動可能センサ２０１の膜２０９に問合せし（励起ではなく）、好ましくはシステムの直線性を最大化するために膜２０９と最小限に相互に作用することを意図される。
【００４１】
本発明に従って測定され得る周波数応答の１つのタイプは、共振周波数である。例えば、センサ装置１００の共振周波数は、センサ装置１００から戻されるピークの振動振幅を示す周波数として識別され得る。代替の実施形態では、共振周波数は、底膜２０７によって吸収され、従ってセンサ装置１００によって発生された振動としては現れず、振動がセンサ装置１００から戻されない場合、又はセンサ装置１００から戻される最小限の振幅振動が存在する場合に、周波数として識別される。センサ装置１００で励起される実際の共振周波数と通常の条件下のセンサ装置の共振周波数との間の差は、通常の条件と実際の血圧との間の圧力の差と相関関係がある。よって、実際の門脈圧は、センサ装置１００の測定された共振周波数に基づいて計算される。
【００４２】
本発明の一実施形態では、低周波送信器は、例えば、必要な精度に応じて、０〜１００ｋＨｚ、３０〜１００ｋＨｚ、又は５０〜１００ｋＨｚの動作範囲を有する環状の低周波圧電変換器である。しかし、留意すべき点として、当技術分野で公知の任意の他の適切な低周波変換器は、本発明を実装するために使用され得る。
【００４３】
本発明の他の実施形態では、高周波送信器１０３は、例えば、７５０ｋＨｚで高周波音響波１０１を発生させるように設計された低ノイズ（すなわち低領域又は低帯域幅）周波数発生器装置として実装された、環状の高周波送信変換器である。しかし、留意すべき点として、高周波音響波の他の異なる値は、本発明を実装する際に使用され得る。
【００４４】
本発明の一実施形態では、高周波受信器１０６は、円盤状の高周波受信圧電変換器である。環状の高周波送信器１０３及び高周波受信器１０６は、例えば、米国カリフォルニア州サン・クレメンテのCapistrano Labs, Inc.が市販している、型番ＣＬＩ７９００汎用超音波プローブである。高周波音波１０１及び低周波音波１０２を含む音波がセンサ装置１００に向けられると、高周波受信器１０６は、センサ装置１００で励起される変調音波１０５ 、並びに他のノイズ（例えば、測定の環境又は干渉で他の材料から反射される信号）を受信する。高周波受信器１０６は、それが受信する反射音響信号を示す電気信号を発生させる。受信器１０６によって発生される電気信号は、例えば図３で示されるように、本明細書で記載されるシステムによって処理される。
【００４５】
別の実施形態では、低周波送信器１０４は、３０〜９０ｋＨｚの動作範囲を有し、音響周波数を、例えば、５０ｋＨｚで送信する、高周波送信器１０３は、狭帯域幅（範囲）（例えば、約７５０ｋＨｚ）で送信する、高周波受信器１０６は、その例では、７５０（高）±５０（低）ｋＨｚの範囲で動作する。あるいは、低周波送信器１０４、高周波送信器１０３、及び高周波受信器１０６は、本明細書で開示される装置及び方法で用いられるのに適切な任意の範囲で、かつ特定の環境で流体圧力を測定するために特に必要なように、動作し得る
【００４６】
センサが高周波音波１０１によって問合せされる場合、高周波受信器１０６は、変換器でもあり、かつセンサから戻る信号を受信するために使用される。例えば、変換器は、適切な圧電変換器を用いて実装され得るが、当技術分野で公知の他の任意のタイプの変換器が、変換器（容量性変換器、広帯域容量性変換器、複合圧電変換器、電磁変換器、多様な変換器アレイのタイプ、ｃＭＵＴ、シンバル変換器、及び異なる周波数及び／又はビーム形を得るように構成されたこのような変換器の多様な適切な組み合わせを含むがこれらに限定されない）を実装するために使用され得る。例えば、Vemco、PCB Piezoelectronics、及びHardy Instrumentsが製造する音響受信器を使用してよい。
【００４７】
変調音波１０５は、望ましい周波数、波長、及び／又は振幅で波形を達成するために、可逆的な方法で高周波音波１０１と低周波音波１０２を組み合わせた結果である。従って、例えばセンサ装置１００環境の材料からの音波の反射によって引き起こされる非変調ノイズは、センサ装置１００によって励起される変調音波１０５から識別される。受信された信号振幅（ｄＢ）が周波数（ＭＨｚ）に従って分析される場合、振幅は、センサ装置１００の共振周波数で最大になる。高周波受信器１０６は、解釈及び使用のために図３で詳述されるように、変調音波１０５を処理及び表示システムに通信する。
【００４８】
一実施形態では、センサ装置１００で励起される振動は、圧力測定を心拍数又はパルス測定に相関させることによってノイズから区別される。本実施形態では、複数の圧力測定が、問合せ期間の間に、例えば、心臓の拡張及び収縮の少なくとも１つのサイクル（パルスサイクル）の間に行われる。パルスサイクルの間、心臓が血液を吸い込み、押し出す際に、血管系全体の圧力は変化し続けることになる。従って、パルスサイクルに相関する一貫性のある態様で変化する音響信号は、センサの励起を示す。例えば、問合せ環境における、周囲の組織から反射されるノイズは、パルスサイクルに相関するこのような継続的に変化する信号を発生させない。上述の特徴は、１つの実施形態に限定されない、むしろ、それらの特徴及び機能は、本明細書の他の実施形態及び概念の代わりに又は組み合わせて適用され得る。パルスサイクル及び波形は、外部装置（例えばパルス酸素濃度計、心拍数モニター、ＥＣＧなど）を用いて測定され得る。オプションとして、このような計器は、得られた信号の妥当性を決定するために、センサから得られた圧力波形と相関づけるために、パルス又はパルス波形をシステムに入力するために、本発明の圧力監視システムに接続され得る。
【００４９】
センサ装置１００は、操作中は測定環境に配置され、例えば、圧力測定が望ましい領域、血管、動脈などに埋め込まれる。センサシステムは、例えば、図５〜６で示されるスキャフォールディング５０４を介して、例えば、センサ装置５００を示された門脈に置くための門脈静脈カテーテル挿入手順を含む方法によって埋め込まれ得る。このような手順では、例えばカニューレ６０１を被験者の肋骨の間に挿入し、門脈に穿刺するという、門脈への経皮経肝のアプローチが用いられ得る。肝静脈では、例えば、肝静脈圧勾配の測定で使用される手順と同様の経頸静脈性肝静脈アクセスによって、センサ装置５００が挿入される。この手順では、カテーテルは、首の頸静脈に挿入され、大静脈を介して肝静脈に進められる。門脈はまた、経頸静脈性肝内門脈体循環シャントの埋め込みに類似した経頸静脈性肝静脈手順を介して挿入された後で、肝静脈から穿刺によってアクセス可能である。門脈への埋め込みはまた、ＴＩＰＳシャントを移動させることを伴い得る。その場合、ＴＩＰＳシャントの開通性が非侵襲的に監視され得る。埋め込みは、典型的には、蛍光透視ガイダンスで介入放射線医によって行われる。センサ装置５００は、カテーテルデリバリシステム６００（例えば、図６Ａ〜６Ｂで示されるように）を用いて意図した位置に誘導される。意図した位置に配置されると、センサ装置５００は、血管又領域に残る。当技術分野で公知のようにセンサを配置するための他の方法を上記の代わりに用いてもよい。このような配置方法の限定しない例は、Kaplanの米国特許第６,３３１,１６３号及びRichterの米国特許公報第２００５−０１２４８９６号に記載されたものを含むがこれらに限定されず、これらは参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本発明の一態様に従って、埋め込みセンサ装置１００は、高及び低周波音波１０１、１０２の両方を受け、後者は、センサ装置１００で振動を励起し、その後、反射された高周波音波は、変調音波１０５として示される。高周波受信器１０６は、解釈及び使用のために図３で詳述されるように、変調音波１０５を受信し、変調音波１０５の特性を処理及び表示システムに伝える。
【００５１】
本発明の処理及び表示システム３００の一実施形態を示す図３では、高周波受信器１０６からのデータ３０５は、センサ装置１００を囲む環境の圧力を決定する処理装置３０１に送信される。データ３０５は、有線３０８又は無線３０９接続を介して高周波受信器１０６と処理装置３０１との間で通信される。有線接続３０８は、例えば、電子ケーブル又は一体接続などである。無線接続３０９は、例えば、データを遠隔で通信するための電波、音波、又は他の公知の媒体を送信することによって動作する。
【００５２】
処理装置３０１は、本明細書で記載され、かつ使用方法のために必要なデータ変換及び／又は表示を実行するためにプログラムされたコンピュータ、ワークステーション、又は他の電気的又は機械的装置を含み得る。限定しない例として、本発明は、例えばDell、IBM、ヒューレット・パッカードなどが製造した、典型的には少なくとも１つのプロセッサ（例えばIntel、AMD、Texas Instrumentsなどが製造）を含む、標準的なワークステーションパーソナルコンピュータで実践され得る。処理装置３０１はまた、専用ハードウェア及び／又はソフトウェア（例えば、National Instruments ＰＣＩ−６１１５データ収集基板などのデータ収集システム）も含み、又はその目的で特注設計された装置から構成され得る。
【００５３】
処理装置３０１の出力は、処理装置３０１又は表示装置３０２、又はその組み合わせのいずれかによって使用可能かつ表示可能な測定に変換される圧力測定値である。例えば、圧力測定値は、ｍｍＨｇ又はトールの数値単位で報告されてよく、又は所定の任意の尺度に関して表示され得る。表示装置３０２は、モニター、数値表示、ＬＣＤ、又は数値測定値を表示することができる他の視聴覚装置を含み得る。図３の実施形態で示されるように、例えば処理装置及び表示装置を備えるコンピュータの場合、表示装置３０２は、接続３０６によって処理装置３０１に接続されるか統合される。このコンピュータは、ユーザーがデータを収集、操作、追跡、かつ記録することを可能にするために、遠隔要素として別個の有線要素、又は処理３０１及び／又は表示３０２装置への一体要素、インタフェース３０３及び入力／出力要素３０４（例えば、キーボード、マウス、ディスクドライブ、光学ペンなど）をオプションとして含む。接続３０６は、オプションとして遠隔接続３０７であってよく、電波、音波、又は他の公知の遠隔送信方法の送信によって作動する。
【００５４】
本発明の一態様は、ＰＨＴを監視する方法を対象とする。センサ装置１００は、本明細書に記載された又は公知の手順に従って門脈及び／又は肝静脈の一方又は両方に埋め込まれ得る。門脈・肝静脈系に埋め込まれると、上記方法は、センサ装置１００で高周波１０３及び低周波１０４送信器からの超音波振動を受けさせるステップと、センサ装置１００の１つ（又は各々）の周波数応答を受信するステップと、受信された周波数応答から当該（又は各）センサ１００装置の共振周波数を決定するステップと、当該（又は各）センサ装置１００の共振周波数から当該（又は各）センサ装置１００を囲む周囲流体圧力を決定するステップと、各センサ装置１００（門脈及び肝静脈の各々において）の間の圧力勾配を決定するステップと（上昇した勾配（一般に１０ｍｍＨｇより大きい）が、治療を必要とする能動的門脈高血圧条件を示す）と、図３に関してシステムに従って圧力測定値を表示かつ／又は記録するステップとを含む。よって、門脈及び／又は肝静脈の圧力は、独立して問合せ、決定、及び表示され得る。門脈と肝静脈の間の圧力勾配が望ましい場合、それらの器官系の各々に１つのセンサが埋め込まれてよく、データは、上述の態様で各センサのために収集される。肝静脈圧の数値測定値は、例えば、門脈圧の数値測定値からさらに処理を行い、２つの組織の間の勾配、すなわち圧力の差を提供することによって、減算することができる。
【００５５】
門脈と肝静脈の間の圧力勾配を監視する方法は、問合せを実行しながら各センサの間の描写を行う追加のステップを含む。鑑別の仕組みは、次のいずれか一方又は両方であり得る。すなわち、（ｉ）センサとセンサの間の周波数応答の差は、圧力の範囲及びセンサの精度を維持しながら膜の寸法を変更することによって検出され得る（すなわち、一方のセンサは、３０〜５０ｋＨｚの間の既定の圧力で周波数応答を有するが、他方のセンサは、規定の圧力で６０〜８０ｋＨｚの周波数応答を有する）。このような設計は、両方のセンサの操作を可能にするのに十分な幅の帯域幅（すなわち、３０〜５０と６０〜８０ｋＨｚの間）を有する低周波送信器、又は２つ以上の低周波送信器（各タイプにつき１台のセンサ）を伴う。（ｉｉ）狭高周波数又は低周波数（又は両方）の音場は、近接する任意の他のセンサを音響的に隔離しながら、問合せの間に各センサの位置を正確に突き止めるために、センサの近くに適用される。
【００５６】
一実施形態では、門脈及び／又は肝静脈の圧力を決定することは、計算の位相反転方法によって平均圧力を得ることを含み、この計算の位相反転方法は、心拍によって作られる微小圧力振動に依存する。微小圧力振動は、測定される平均圧力値の前後に存在する。測定される平均圧力値を決定するために、図３に関して記載された受信器は、センサ装置の応答パワーを測定し、応答パワーとは、振動可能センサの振動の振幅であり、デシベル（ｄＢ）で測定される。図７で示されるように、微小圧力振動は、縦の実線で示される特定の平均値（例えば９０トール）前後で生じる。センサ装置が特定の周波数（例えばｆ１及びｆ２）によって励起される場合、応答パワーは、圧力の増加関数であり、別の周波数（ｆ３）による励起は、圧力の減少関数である応答パワーになる。直接の結果として、ｆ１及びｆ２の応答パワーは、互いに（かつ圧力と）同調して振動し、ｆ３の応答パワーは、逆位相と振動する。微小圧力振動が異なる平均値（図７の破線の縦線で示される、例えば１００トール）前後で生じる場合、ｆ１の応答パワーは、圧力の増加関数であり、一方、ｆ２及びｆ３の応答パワーは、圧力の減少関数である。その結果、ｆ１の応答パワーは、圧力と同調して振動し、ｆ２及びｆ３の応答パワーは、逆位相と振動する。位相反転アルゴリズムは、これらの観察に基づいている。平均周囲圧力におけるセンサ装置の共振周波数は、その共振周波数の前後で位相反転が生じるものである。本実施形態では、パルスサイクル及び波形は、センサから得られた圧力波形との相関関係のために外部装置で測定され得る。
【００５７】
平均圧力測定値のみが必要であるため、この技術は特にＰＨＴに適用可能である。
【００５８】
次に図４を参照すると、製造方法実施形態の一例が、本明細書で記載された装置及び方法に従ったセンサ装置について示される。ステップ４０１で、振動可能センサは、複数の個々の振動可能センサ４０２を製作するために材料のパネルからエッチングかつ切断され、その各振動可能センサ４０２は、振動可能センサ４０２の一方の側に陽極結合されるか、又はろう付け、溶接（例えば、アーク、レーザー、抵抗、超音波、又はねじりなど）、拡散接合、蒸着、接着剤、エボキシなどによって取り付けられ得る、接着層２１１（例えば、Pyrex(登録商標)から作製される）（図２、図２Ｂで示される）などの層で密閉され得る。各振動可能センサは、下記のように、次にセンサ装置に直接組み込まれ得るか、ハウジングキャビティに挿入されるようにさらに処理され得る。キャビティを画定するハウジングは、並行するステップで作成することができ、かかるステップにおいて、個々のハウジングは、材料のより大きいパネルからエッチング及びカットされ４０３、キャビティを有するハウジングに組み立てられる４０４。カッティングは、任意の適切な方法（例えば、化学エッチング、レーザー切断、機械的切断、プラズマ切断、穿孔など）によって達成される。同様の方法で、カバープレートが望ましい場合は、カバープレート及び注入口は、材料のより大きいパネルから機械加工される４０５。同様に、材料のより大きいパネルから基板を機械加工してもよい４０６。一実施形態では、底膜はろう付け、溶接（例えば、アーク、レーザー、抵抗、超音波、又はねじれなど）、拡散接合、蒸着、接着剤、エボキシなどを介して、ステップ４０７で、スタックアセンブリに隣接する表面に対向する基板の表面に密閉される。別の実施形態では、底膜は使用されない。次に、振動可能センサは、ウエハスタイルのスタッキングアレンジメント４０８の基板上に配置されるハウジング及びセンサハウジングアセンブリ内のキャビティに挿入される（図２Ｂも参照）。ステップ４０８の一部として、カバープレートは、ハウジング上に配置され、キャビティ内の振動可能センサを封入し、基板とハウジング、並びにハウジングとカバープレートは、ろう付け、溶接（例えば、アーク、レーザー、抵抗、超音波、又はねじれ）、拡散接合、蒸着、接着剤、エボキシなどを介して密閉される。さらなる図示されないステップでは、振動可能センサを囲むキャビティの空のスペースは、カバープレートの注入口を介して非圧縮性流体で充填され、その後、注入口は、ろう付け、溶接（例えば、アーク、レーザー、抵抗、超音波、又はねじれ）、拡散接合などを用いて密閉される。
【００５９】
ハウジングがないセンサが望ましい実施形態では、センサはさらに、振動可能センサを固着手段に取り付けることによって製造される。一実施形態では、接着層（図２、図２Ｂの２１１として示される）は、ろう付け、溶接、拡散接合、蒸着、接着剤、エボキシなどによって振動可能センサに取り付けられる。接着層は、センサを支持構造（例えば固着手段）に取り付けるための表面を提供する。接着層及び支持構造は、ろう付け、溶接、拡散接合、蒸着、接着剤、エボキシなどによって結合され得る。一実施形態では、接着層はPyrex(登録商標)から成る。
【００６０】
センサ装置は、ハウジングの有無に関わらず、当技術分野で公知の多様な手段によって望ましい支持構造に固定され得る。支持構造（例えば環状形の構造）は、血管壁に対して押し付けられてもよく、センサ装置がそこに取り付けられる。別の実施形態では、フック、テザー、又は他の固定装置が、センサを望ましい位置に固定するために使用され得る。図５は、センサ装置５００を例示的な固着手段に取り付けることを示す。この例では、センサ装置５００は、スキャフォールド５０４の内側５０５に拡散結合、溶接、ろう付け、はんだ付け、又は他の方法で取り付けられてもよい。スキャフォールド５０４は、ステント状の構造であってもよく、これは、Pinchasikの米国特許第７,７６３,０６４号の例に記載の通り、典型的には、血管又は動脈の開口を維持するために、損傷を受けた血管又は動脈に埋め込まれる管状の装置である。スキャフォールド５０４は、内側５０５と、外側５０６と、長手方向軸５０７とを備える。いくつかの実施形態では、スキャフォールド５０４は、血管又は動脈を開いたままにしておくために、方向ｒの高い程度の半径方向力を有する。ステントがスキャフォールド５０４として使用される場合、ステントがステントを血管内の一定の位置に保持するために、すなわち、センサを望ましい位置に固定するために、方向ｒ（図５Ｂ参照）の十分な半径方向の抵抗を提供することが好ましい。Pinchasikの米国特許第７,７６３,０６４号は、このようなスキャフォールドについて記載しており、参照することにより全体が本明細書に組み込まれている。
【００６１】
スキャフォールド５０４は、自己拡張であるか又は膨張性バルーンによって拡張され得る。一実施形態では、スキャフォールドは、バルーン拡張可能であり、デリバリシステムは、膨張ルーメンを含む。膨張バルーンは、カニューレ又はカテーテルの外側に同軸上に配置され得る。受動的センサ５００を含むスキャフォールド５０４は、挿入及び配置のために膨張バルーンにクリンプ（捲縮）される。スキャフォールド５０４が体内に置かれた後で、膨張バルーンは、オペレータの制御下で膨らまされる。スキャフォールド５０４は、血管又は領域の中で望ましい直径に達するまで拡張する。その後、膨張バルーンは、収縮かつ除去され、センサ装置５００を含むスキャフォールド５０４を血管又は領域の中に残す。スキャフォールド５０４は、例えば、ニチノール、ステンレス鋼、コバルトクロム、又は膨張バルーンの力で拡張し、拡張した後も確実に適切な位置に留まるための十分な弾性及び可塑性を有する他の生体適合性材料を含む。
【００６２】
別の実施形態では、スキャフォールド５０４は、ニチノール、又は例えばより高い（生体内の）温度及び圧力下で拡張する他の自己拡張可能材料から製造される。特定のセンサ装置では、取り付けられたセンサ装置へのダメージを防ぐために、膨張バルーンを必要としないセンサを用いることが望ましいかもしれない。Richterの米国第２００６／０１２２６９１号では、例えば、上記材料と、スキャフォールドにおける当該材料の使用について論じられており、参照することによって全体が組み込まれている。
【００６３】
スキャフォールド５０４は、例えば、ニチノール、ステンレス鋼、コバルトクロム、又は膨張する膨張バルーンの力で膨張し、かつ膨張後に確実に適切な位置に維持するのに十分な弾性及び可塑性を有する他の生体適合性材料を含む。典型的には、動物の身体は、スキャフォールド５０４の固定を助ける新生内膜の形成によって、スキャフォールド５０４などの異物の存在に反応する。Richterの米国特許公報第２００６／０１２２６９１号は、例えば、新生内膜の成長について、及びスキャフォールドを新生内膜の中に埋めることによってスキャフォールドを適所に固定することについて論じており、参照することによってその全体が組み込まれている。
【００６４】
図５Ｂは、センサ装置５００が鉛線５０９を介してスキャフォールド５０４に繋がれている実施形態を示しており、この鉛線５０９は、ステントストラット、ケーブル、ワイヤ、又は血流の力や装置の位置への潜在的影響に抵抗できるとともに、本明細書で論じているように生体不活性である他の適切な材料である。鉛線は、溶接、ろう付け、結束、接着剤などによってセンサ装置５００及びスキャフォールド５０４に取り付けられ、又はスキャフォールド５０４と一体化された部分であってもよい。
【００６５】
測定環境に本発明のセンサ装置を埋め込むための他の方法は、スキャフォールド以外の固定機構の使用を伴う。図５Ｃは、第一支持脚５９０と第二支持脚５９１とを備える先行技術からの固着機構のための実施形態を示し、第一支持脚５９０及び第二支持脚５９１は第一端５９５で本発明のセンサ装置のセンサハウジング５９２に取り付けられる。第二端５９３では、各支持脚５９０、５９１は、フックなどの形の突出部５９４を有する。固着機構の突出部５９４は、センサハウジング５９２が埋め込まれる血管の組織又は壁に付着し、これによって、アセンブリを固定する。
【００６６】
本発明のセンサは、当技術分野で公知の多様な方法によって対象部位に送られ得る。門脈への埋め込みは、肋骨内又は剣状突起下のアプローチのいずれかを用いて経肝穿刺によって行い得る。埋め込みは、肝静脈から門脈系への肝内静脈穿刺を必要とする経頸静脈性アプローチを用いて行ってもよい。図６は、センサ装置５００及び取り付け手段を感知環境に送る際に使用されるデリバリシステム６００の一実施形態を示す。図６で示されるように、デリバリシステム６００は、長手方向軸６０５の周囲にルーメンを有する内部チューブ６０４と、外部又は外側チューブ６１１とを含む静脈内カニューレ又はカテーテルを備える。図６Ａ及び６Ｂの６１１の破断図は、センサ５００を有するスキャフォールド５０４が、デリバリシステムの内部管状構造６０４（例えばカニューレ又はカテーテル）の同軸方向の周囲に配置され得ることを示す。本実施形態では、スキャフォールド５０４は自己拡張する。図６Ａ及び６Ｂで示されるように、スキャフォールド５０４は、内部チューブ６０４の周囲にクリンプ（捲縮）され、外部チューブ６１１によって圧縮されたデリバリ構成に保持され得る。スキャフォールド５０４を配置するために、スキャフォールド５０４が血管腔内で膨張し係合することを可能するために、外部チューブ６１１が取り外される。内部チューブ６０４は、一旦拡張されると、スキャフォールド５０４を血管内に残して引き抜かれ、センサ５００は血管の周囲流体に晒される。図６で示される実施形態では、カニューレ６０４又はカテーテルは、遠端部６０１に、身体組織及び臓器を穿孔するための鋭い先端６０９を有するトロカール６０２を有し、カニューレ６０１のルーメンの中に同軸方向に配置される。あるいは、スキャフォールド５０４が配置されるカニューレ６０４又はカテーテルは、ニードル・ベースのシステムに通すことができ、このニードル・ベースのシステムは、組織に貫入して適切な血管の中まで貫通するために使用され、センサ装置５００が配置されるべき位置まで進められる。カテーテルの先端は、柔らかく丸いことが好ましい。
【００６７】
図６Ａは、図５Ａで示されるスキャフォールド５０４及びセンサ装置５００がカテーテルデリバリシステム６００に同軸上に取り付けられる実施形態を示す。図６Ｂは、鉛線５０９によってスキャフォールド５０４に取り付けられたセンサ５００のための類似のデリバリシステムを示す。スキャフォールド５０４が埋め込まれて拡張されると、センサ５００は、 例えば血流によって包み込まれる。
【００６８】
センサが一旦配置されると、当技術分野で公知の多様な方法によって位置を突き止めることができる。例えば、センサの周波数応答におけるドップラー偏移されたサイドバンドのピークの存在及び強度は、体内のセンサを識別して位置を突き止め、かつセンサ上の問合せ超音波ビームのセンタリングを助けるために使用され得る。センサは、人体内のどの組織よりもはるかに大きい振幅を有する搬送周波数超音波信号（ドップラー偏移を有する）を反射し、よってセンサの識別及び位置特定及び問合せビームのセンタリングは、受信された信号の中に大きなドップラー効果を探すことによって実行され得る。センサが埋め込まれるか又は位置を特定される領域に亘って問合せビームがスキャンされる場合、ビームは、サイドバンド周波数の振幅が最大であるときにセンサ上に集中する。受信された信号をパルスサイクル測定値に相関づける場合、脈動圧力は、パルスサイクル時間の間にドップラーサイドバンド周波数（又は周波数）の信号振幅を変更する。これらの脈動圧力によって引き起こされるサイドバンド振幅の変化は、センサの振動可能膜から反射された信号にのみ存在する。また、これらの脈動（周期的な）振幅の変化の振幅を最大化することは、センサの識別及びビームのセンタリングのためにシステムによって使用され得る。よって、装置のオペレータ又はユーザーは、埋め込みセンサが位置すると想定される領域で問合せビームをスキャンし、脈拍数に似た速度で周期的に時間が変動する振幅を有する期待周波数（又は周波数）でサイドバンド部品の存在を探すことができる。本発明の実施形態に従って、拍動サイドバンド部品は、システムに結合された表示装置で視覚的に検出され得る。次に、周期的に変動するサイドバンドの振幅が最大になるまで、ビームの方向及び／又は向きを注意深く変更することによって、問合せビームを集中することができる。
【００６９】
次に、システムのオペレータは、最適なビーム位置を微調整するために問合せビームの位置を注意深くスキャンし得る。ビームの位置は、サイドバンドのピークの振幅が最大化されるまで、ビームの方向及び／又は向きをゆっくり変更することによって微調整又は最適化され得る。サイドバンド振幅を最大化することによって、オペレータは、サイドバンド周波数又は周波数で受信されるエネルギーを最大化することによって、良好な信号対ノイズ比を確保できる。サイドバンド周波数（又は周波数）の振幅を最大化することは、また、信号対ノイズ比の改善、従って測定精度及び／又はテスト間及び／又はテスト内精度、再現性及び感度の改善に貢献し得る。ビームセンタリングの後で、オペレータは、本明細書で詳細に開示されているようにセンサの共振周波数を決定し、かつ決定された共振周波数（又は周波数）から血圧を計算することによって血圧を決定するためのシステムを使用し得る。
【００７０】
通常のスキルを有する当業者にとっては、当然のことながら、実施形態によって本明細書において特に示されかつ記載されてきた内容は、本発明の精神又は範囲から逸することなしに、多くのバリエーション、追加、修正、及びその他の適用が可能である。従って、以下の請求項によって定義される本発明の範囲は、すべての予測できるバリエーション、追加、修正又は適用を含むことが意図されている。
【図１】
2014527866.tif 000003
【図２】
2014527866.tif 000004
【図３】
2014527866.tif 000005
【図４】
2014527866.tif 000006
【図５】
2014527866.tif 000007
【図６】
2014527866.tif 000008
【図７】
2014527866.tif 000009
【国際調査報告】
2014527866.tif 000010
2014527866.tif 000011
2014527866.tif 000012