(57)【要約】本明細書は経口投与用液体ワクチン調製物の製造及び使用を含む方法及び調製物を提供する。例えば、本明細書は経口投与用液体ワクチン調製物であって、凍結乾燥又は乾燥されたワクチン成分（例えば、凍結乾燥ロタウィルス調製物のような凍結乾燥された病原体）及び液体食用油成分（例えば、１又はそれ以上の中鎖トリグリセリドを含む液体食用油組成物）を含むものの製造及び使用のための方法及び調製物を提供する。幾つかの場合、液体ワクチン調製物は緩衝成分（例えば、炭酸カルシウム）を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類への経口送達用の液体ワクチン調製物であって、
該調製物は、液体の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する、生存ウィルス、微生物又は寄生虫とを含み、
該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、生存ウィルス、微生物又は寄生虫の減少率が50％以下である、調製物。
【請求項２】
前記調製物が生存ウィルスを含む、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項３】
前記調製物が生存微生物を含む、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項４】
前記調製物が生存寄生虫を含む、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項５】
前記調製物が乾燥又は凍結乾燥された生存ウィルス、微生物又は寄生虫を含む、請求項１のワクチン調製物。
【請求項６】
前記調製物が、該食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分を含む、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項７】
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が２５％以下である、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項８】
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が１０％以下である、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項９】
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が５％以下である、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項１０】
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が１％以下である、請求項１記載のワクチン調製物。
【請求項１１】
液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存ウィルスとを含むワクチン調製物であって、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である、調製物。
【請求項１２】
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１３】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、請求項１２のワクチン調製物。
【請求項１４】
前記食用油の40％超の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１５】
前記食用油の50％超の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１６】
前記食用油の60％超の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１７】
前記食用油の65％超の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１８】
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項１９】
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２０】
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２１】
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウムを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２２】
前記生存ワクチンが弱毒化ロタウィルスである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２３】
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２４】
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２５】
前記生存ウィルスが弱毒化ポリオウィルスである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２６】
前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２７】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２８】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項２９】
前記ワクチン調製物が水を含まない、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３０】
前記ワクチン調製物の生存ワクチンは、凍結乾燥され前記食用油と組合された請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３１】
前記ワクチン調製物の緩衝成分は粉末形態で前記食用油と組合された、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３２】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、請求項１１のワクチン組成物。
【請求項３３】
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、請求項１１のワクチン組成物。
【請求項３４】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、請求項１１のワクチン組成物。
【請求項３５】
前記ワクチン調製物が着色料を含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３６】
前記ワクチン調製物が着色料、香料又は甘味料を含む、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３７】
前記ワクチン調製物が、懸濁液を含む液体であり、経口投与に適用される、請求項１１のワクチン調製物。
【請求項３８】
液体ワクチン調製物を製造する方法であって、
該方法は、乾燥生存ウィルスを、該乾燥生存ウィルスが液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることにより、液状のワクチン調製物を形成することを含み、ここで、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下である、方法。
【請求項３９】
前記乾燥生存ウィルスが弱毒化ロタウィルスである、請求項３８の方法。
【請求項４０】
前記乾燥生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項３８の方法。
【請求項４１】
前記乾燥生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項３８の方法。
【請求項４２】
前記乾燥生存ウィルスが乾燥弱毒化ポリオウィルスである、請求項３８の方法。
【請求項４３】
前記乾燥生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、請求項３８の方法。
【請求項４４】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項３８の方法。
【請求項４５】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項３８の方法。
【請求項４６】
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドである、請求項３８の方法。
【請求項４７】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、請求項４６の方法。
【請求項４８】
前記食用油の40％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項３８の方法。
【請求項４９】
前記食用油の50％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項３８の方法。
【請求項５０】
前記食用油の60％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項３８の方法。
【請求項５１】
前記食用油の65％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項３８の方法。
【請求項５２】
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、請求項３８の方法。
【請求項５３】
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、請求項３８の方法。
【請求項５４】
前記方法は、乾燥緩衝成分を、乾燥緩衝成分と液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることを含む、請求項３８の方法。
【請求項５５】
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含む、請求項５４の方法。
【請求項５６】
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物を含む、請求項５４の方法。
【請求項５７】
該乾燥緩衝成分と食用油を組合せる前に、該緩衝成分は粉末形態である、請求項５４の方法。
【請求項５８】
前記ワクチン調製物が水を含まない、請求項３８の方法。
【請求項５９】
前記方法が前記ワクチン調製物に対して水を加える工程を含まない、請求項３８の方法。
【請求項６０】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、請求項３８の方法。
【請求項６１】
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、請求項３８の方法。
【請求項６２】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、請求項３８の方法。
【請求項６３】
前記方法が、着色料と、前記食用油とを組合せることを含む、請求項３８の方法。
【請求項６４】
前記方法が、香料又は甘味料と、前記食用油とを組合せることを含む、請求項３８の方法。
【請求項６５】
前記方法が、懸濁液を含む液体形態である前記ワクチン調製物を、哺乳動物への経口送達に適用される容器に挿入することを含む、請求項３８の方法。
【請求項６６】
前記容器が経口シリンジである、請求項３８の方法。
【請求項６７】
前記容器が経口シリンジ様の容器である、請求項３８の方法。
【請求項６８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３８の方法。
【請求項６９】
前記哺乳動物が３歳以下のヒト幼児である、請求項３８の方法。
【請求項７０】
哺乳動物にワクチンを接種する方法であって、
該方法は、液状のワクチン調製物を液体で哺乳動物に経口投与することを含み、
該ワクチン調製物は、液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存ウィルスとを含み、ここで、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合に、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である、方法。
【請求項７１】
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項７０の方法。
【請求項７２】
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、請求項７１の方法。
【請求項７３】
前記食用油の40％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項７０の方法。
【請求項７４】
前記食用油の50％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項７０の方法。
【請求項７５】
前記食用油の60％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項７０の方法。
【請求項７６】
前記食用油の65％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、請求項７０の方法。
【請求項７７】
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油又はそれらの混合物を含む、請求項７０の方法。
【請求項７８】
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油又はそれらの混合物を含む、請求項７０の方法。
【請求項７９】
前記製造方法は、乾燥緩衝成分を、乾燥緩衝成分と液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることを含む、請求項７０の方法。
【請求項８０】
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含む、請求項７９の方法。
【請求項８１】
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物を含む、請求項７９の方法。
【請求項８２】
前記ワクチン調製物の前記緩衝成分は、前記緩衝成分が粉末状態であり前記食用油と組合される、請求項７０の方法。
【請求項８３】
前記生存ウィルスが、弱毒化されたロタウィルスである、請求項７０の方法。
【請求項８４】
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項７０の方法。
【請求項８５】
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、請求項７０の方法。
【請求項８６】
前記生存ウィルスが乾燥弱毒化ポリオウィルスである、請求項７０の方法。
【請求項８７】
前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、請求項７０の方法。
【請求項８８】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項７０の方法。
【請求項８９】
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、請求項７０の方法。
【請求項９０】
前記ワクチン調製物が水を含まない、請求項７０の方法。
【請求項９１】
前記ワクチン調製物の生存ウィルスが、凍結乾燥され食用油と組合されることを含む、請求項７０の方法。
【請求項９２】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、請求項７０の方法。
【請求項９３】
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、請求項７０の方法。
【請求項９４】
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、請求項７０の方法。
【請求項９５】
前記ワクチン調製物が、着色料を含む、請求項７０の方法。
【請求項９６】
前記ワクチン調製物が、香料又は甘味料を含む、請求項７０の方法。
【請求項９７】
前記哺乳動物はヒトである、請求項７０の方法。
【請求項９８】
前記哺乳動物が３歳以下のヒト幼児である、請求項７０の方法。
【請求項９９】
前記ワクチン調製物が、前記哺乳動物へ投与される前に室温で一定期間貯蔵され、ここで、該期間は少なくとも１５日である、請求項７０の方法。
【請求項１００】
前記期間が少なくとも３０日である、請求項９９の方法。
【請求項１０１】
前記ワクチン調製物は、前記哺乳動物へ投与される前に、１５℃〜３０℃の間の温度で一定期間貯蔵され、ここで、該期間は少なくとも５日である、請求項７０の方法。
【請求項１０２】
該期間が少なくとも１０日である、請求項１０１の方法。
【請求項１０３】
該期間が少なくとも３０日である、請求項１０１の方法。
【請求項１０４】
該期間が１８℃〜２５℃の間である、請求項１０１の方法。
【請求項１０５】
該期間が少なくとも１０日である、請求項１０４の方法。
【請求項１０６】
該期間が少なくとも３０日である、請求項１０４の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国仮出願第61/480118号, 出願日2011年4月28日を基礎とする優先権主張により、その全体が参照によって組込まれる。
【０００２】
１．技術分野
本明細書は経口投与用液体ワクチン調製物の製造及び使用を含む方法及び調製物に関する。例えば、本明細書は経口投与用液体ワクチン調製物であって、凍結乾燥又は乾燥されたワクチン成分（例えば、凍結乾燥ロタウィルス調製物のような凍結乾燥された病原体）及び液体食用油成分（例えば、１又はそれ以上の中鎖トリグリセリドを含む液体食用油組成物）を含むものの製造及び使用のための方法及び調製物に関する。幾つかの場合、液体ワクチン調製物は緩衝成分（例えば、炭酸カルシウム）を含む。
【０００３】
２．背景技術
一般的に、ワクチンとは特定の病原体に対する哺乳類の免疫性を亢進させるために設計された生物学的調製物である。ワクチンは１又はそれ以上の成分を含み、該成分は疾患を引き起こす可能性のある類似の病原体に類似し、多くの場合弱体化された形の病原体から製造される。該ワクチン成分は、ワクチン及び/又は病原体成分に類似するものを外敵として認識することを目的として哺乳類の免疫系を刺激するように設計され、その結果、哺乳類の免疫系が、将来感染した場合に病原体を迅速に破壊することを可能とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本出願は液体ワクチン調製物に関連する方法及び物質を提示する。例えば、本出願は液体ワクチンと同様に、調整及び使用のための方法及び物質を提供する。液体ワクチン調製物は凍結乾燥又は乾燥ワクチン成分（例えば、RotaShield等の凍結乾燥ロタウィルス）及び液体食用油組成物（例えば、１又はそれ以上の中鎖トリグリセリドを含む液体食用油組成物）を含むことができる。本明細書中で述べられるように、凍結乾燥されたロタウィルス等の乾燥ワクチン成分は、懸濁液を形成するために食用油とともに処方され、該懸濁液は４℃以下の温度（例えば、冷蔵又は冷凍温度）を維持することを必要とせずに、ワクチン成分が有効であるウィルス力価のレベル液体形態で保持されたまま、液状形態で出荷され、貯蔵され、そして哺乳類に対して届けられることが可能である。例えば、本明細書で提供される液体ワクチン調製物は、効力を有するウィルス力価（例えば、１ｍＬ当たり、ウィルスに対して力価が少なくとも1×104プラーク形成単位（ＰＦＵs）又は蛍光焦点単位（ＦＦＵs）、又は微生物に対してコロニー形成単位（ＣＦＵs））を安定に保ったまま、室温にて長期間（例えば、30日超）に亘り保存されることができる。ワクチン調製物を室温で安定な状態の液体形態での提供を可能とすることにより、需要者又はその他関係者は適用時又は処方時に水で戻すかもしくは乾燥組成物を液体組成物へ形成させることを必要せず、需要者にワクチン調製物を液体で送達することが可能となる。幾つかの場合において、ワクチン調製物を室温で安定な状態の液体形態で提供できれば、ワクチン調製物の流通及び貯蔵のために、冷蔵の条件を必須とするのを避けることができる。
【０００５】
幾つかの場合、本明細書のワクチン調製物は緩衝成分（例えば、炭酸カルシウム）を含むことができる。例えば、経口送達のために設計されたワクチン成分は、液体食用油組成物中に１又はそれ以上の緩衝成分を処方することができる。本明細書のワクチン調製物の緩衝成分はワクチン成分に対する胃液による影響を減少させるのに効果的な量を含むことができ、その結果、被験者に対する経口投与後のワクチン成分の生存能力は増加する。本明細書で説明される通り、乾燥ワクチン成分は、懸濁液中でのワクチン成分と緩衝成分との相互作用が最小限又は存在しない懸濁液を生成するように、１又はそれ以上の乾燥又は粉末緩衝剤とともに液体食用油組成物中で組合せられることができ、その結果、ワクチン成分が、長期間（例えば、３０日超）室温又はより温暖な状態で、容器中の緩衝剤成分を容器中のワクチン成分を分離して保存することを必要とせず、安定な状態を保つことができる。実際、液体形態でのワクチン調製物が室温で安定に保たれ、１又はそれ以上の緩衝剤成分を含むことができ、緩衝剤用とワクチン用とを別々に保存するための区分の必要のない容器中で、すぐに使える状態で需要者に製造供給することができる。
【０００６】
一般的に、本明細書の１つの観点は、哺乳動物への経口投与用の液体ワクチン調製物であることを特徴とする。当該調製物は、液体状態の食用油を含むか又は実質的に食用油から成り、懸濁形態の食用油中に生存する病原体が存在し、ここで、該ワクチン調製物において、37℃で30日間保存した場合、生存ウィルス、微生物又は寄生虫の減少率が50％以下である。種々の実施形態において、生存病原体は生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫を含むことができる。該調製物は乾燥又は凍結乾燥された生存病原体を含むことができる。該調製物は食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分を含むことができる。ワクチン調製物は37℃で30日間保管された場合、生存病原体の生存率の減少が25％以下であり得る。ワクチン調製物は37℃で30日間保管された場合、生存病原体の生存率の減少が10%以下である。ワクチン調製物は３７℃で30日間保管された場合、生存病原体の生存率の減少が1％以下である。
【０００７】
別の観点では、本明細書では、液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存病原体（例えば、生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫）とを含むか又は実質的に含んで成るワクチン調製物であって、ここで(a) ワクチン調製物が、少なくともワクチン調製物１ｍＬ当たり最小限の病原体の力価を有するか、又は(b) 該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である、調製物であることを特徴とする。食用油は中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。好適な中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及び／又はラウリン酸を含んでいてもよい。少なくとも前記食用油の40％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。少なくとも前記食用油の50％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。少なくとも前記食用油の60％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。少なくとも前記食用油の65％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。前記食用油は、ココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含んでいてもよい。前記食用油は、オリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含んでいてもよい。前記緩衝成分は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムを含んでいてもよい。前記緩衝成分は、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウムを含んでいてもよい。前記生存ワクチンが弱毒化ロタウィルスを含んでいてもよい。別の可能性として、前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが弱毒化ポリオウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含んでいてもよい。生存ウィルスを含む生存病原体における実施態様では、ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。前記ワクチン調製物が水を含まなくてもよい（又は含水量が5%, 4%, 3%, 2% 又は1%以下である）。幾つかの場合、ワクチン調製物中の生存ウィルスは、凍結乾燥され前記食用油と組合された生存ウィルスであってもよい。幾つかの場合、前記ワクチン調製物の緩衝成分は粉末形態で前記食用油と組合された緩衝成分であってもよい。前記ワクチン調製物は溶解された生存ウィルスを含まなくてもよい。前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まなくてもよい。前記ワクチン調製物は着色料を含んでいてもよい。前記ワクチン調製物は着色料、香料又は甘味料を含んでいてもよい。前記ワクチン調製物は、懸濁液を含む液体であり、経口投与に適用されることができる。
【０００８】
別の観点においては、本明細書では、液体ワクチン調製物を製造する方法を特徴とする。
該方法は、乾燥生存病原体ウィルス（例えば、乾燥生存ウィルス、乾燥生存微生物、又は乾燥生存寄生虫）を、該乾燥生存病原体ウィルスが液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることにより、液状のワクチン調製物を形成することを含むか又は実質的に含んで成り、それによりワクチン生成物を液状で形成させ、ここで、(a) ワクチン調製物が、少なくともワクチン調製物１ｍＬ当たり最小限の病原体の力価を有するか、又は(b) 該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下である。乾燥生存病原体は、例えば減弱されたロタウィルスなどの乾燥生存ウィルスを含んでいてもよい。或いは、乾燥生存ウィルスはアカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。生存ウィルスはアカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。乾燥生存ウィルスは乾燥された減弱ポリオウィルスであってもよい。乾燥生存ウィルスは凍結乾燥された生存ウィルスを含んでいてもよい。乾燥生存病原体が乾燥生存ウィルスを含む態様においては、ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。食用油は中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。該中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸は、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及び／又はラウリン酸を含んでいてもよい。該食用油の40％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。該食用油の50％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。該食用油の60％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。該食用油の65％以上の中鎖トリグリセリドを含んでいてもよい。食用油はココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含んでいてもよい。前記食用油はオリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含んでいてもよい。緩衝成分は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。前記緩衝成分は炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。乾燥緩衝成分と食用油を組合せる前に、緩衝成分は乾燥形態であってもよい。該ワクチン調製物は水を含まなくてもよい（又は、含水量が5%, 4%, 3%, 2%又は1%以下である）。該ワクチン調製物は、ワクチン調製物に対して水を加える工程を含まなくてもよい。ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まなくてもよい。ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まなくてもよい。ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まなくてもよい。該方法が、着色料と、前記���用油とを組合せることを含んでもよい。該方法が、香料又は甘味料と、前記食用油とを組合せることを含んでもよい。該方法が、懸濁液を含む液体形態である前記ワクチン調製物を、哺乳動物への経口送達に適用される容器に挿入することを含んでいてもよい。前記容器が経口シリンジであってもよい。該容器が経口シリンジ様の容器であってもよい。該哺乳動物がヒトであってもよい。該哺乳動物が３歳未満のヒト幼児であってもよい。
【０００９】
別の観点では、本明細書は哺乳類へのワクチン接種方法を特徴とする。該方法は、液状のワクチン調製物を哺乳類に対して経口投与する方法を含むか、又は実質的に含んで成り、
該ワクチン調製物は液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存病原体（例えば、生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫）とを含み、ここで、(a) ワクチン調製物が、少なくともワクチン調製物１ｍＬ当たり最小限の病原体の力価を有するか、又は(b) 該ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である。食用油は中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸及び/又はラウリン酸を含んでいてもよい。前記食用油の少なくとも40％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。前記食用油の少なくとも50％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。前記食用油の少なくとも60％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。前記食用油の少なくとも65％の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含んでいてもよい。前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。前記食用油がオリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油又はそれらの混合物を含んでいてもよい。ワクチン調製物は、食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分を含んでいてもよい。
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物を含んでいてもよい。
幾つかの場合、前記ワクチン調製物の前記緩衝成分は、前記緩衝成分が粉末状態であり前記食用油と組合された。前記生存病原体は、弱毒化されたロタウィルスであってもよい。或いは、前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが乾燥弱毒化ポリオウィルスであってもよい。前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含んでいてもよい。生存病原体が生存ウィルスを含む場合において、前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。該ワクチン調製物は水を含まなくてもよい（又は含水量が、5%, 4%, 3%, 2%又は1%以下である）。幾つかの場合、ワクチン調製物の生存ウィルスは食用油と組合された凍結乾燥された生存ウィルスであってもよい。該ワクチン調製物は溶解された生存ウィルスを含まなくてもよい。ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まなくてもよい。ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まなくてもよい。該ワクチン調製物が着色料を含んでいてもよい。該ワクチン調製物が香料又は甘味料を含んでいてもよい。哺乳類はヒトであってもよい。該哺乳動物がヒトであってもよい。該哺乳動物が３歳未満のヒト幼児であってもよい。前記ワクチン調製物が、前記哺乳動物へ投与される前に室温で一定期間貯蔵し、ここで、該期間は少なくとも１５日であってもよい。前記期間が少なくとも３０日であってもよい。前記ワクチン調製物は、前記哺乳動物へ投与される前に、１５℃〜３０℃の間の温度で一定期間貯蔵し、ここで、該期間は少なくとも５日以上であってよい。該期間が少なくとも１０日以上であってもよい。該期間が少なくとも３０日以上であってもよい。該期間が１８℃〜２５℃の間であってもよい。該期間が少なくとも１０日であってもよい。該期間が少なくとも３０日以上であってもよい。
【００１０】
別段の定義がない限り、全ての科学技術用語は、本発明に適切に当業者が通常意味するのと同様に用いられる。本発明の実施例及び試験例と類似又は等価の方法及び原料を用いることができるが、好適な方法及び原料を以下に説明する。本発明で言及する全ての公知文献、特許出願、特許及びその他の引用文献は、その全体が参照により組込まれる。係争の場合、本明細書は定義を含め照合される。加えて、原料、方法及び例はあくまで例示であり、それらに限定するものではない。
【００１１】
本発明の他の特徴及び利点を、以下の詳細な説明及び請求の範囲により明示する。
【００１２】
詳細な説明
本明細書は液体ワクチン調製物に関する方法及び材料を提供する。例えば、本明細書は液体ワクチン調製物と同様に、液体ワクチン調製物の製造方法及び使用方法を提供する。液体ワクチン調製物は経口送達のために処方され、凍結乾燥又は乾燥されたワクチン成分（例えば、凍結乾燥されたRotaShieldのような凍結乾燥ロタウィルス）及び液体食用油組成物（例えば、１又はそれ以上の中鎖トリグリセリド）を含むことができる。
【００１３】
本発明で提供する液体ワクチン組成物は任意の適切なワクチン成分を含むことができる。通常、ワクチン成分は１又はそれ以上の、哺乳類（例えば、ヒト）へ免疫力を付加するための病原体に対する抗体を含むよう設計される。病原体はウィルス、微生物又は寄生虫であってもよい。幾つかの場合、ワクチン成分は生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫であって哺乳類（例えば、ヒト）であってもよい。例えば、本発明の液体ワクチン調製物は生存ウィルス調製物をワクチン成分として含んでいてもよい。生存ウィルス調製物の例は、限定されないが、生存ロタウィルス（例えば、アカゲザル、アカゲザル／ヒト再集合、ヒツジ、ウシ、ウシ/ヒト再集合又はヒトのロタウィルス）、ポリオウィルス、エンテロウィルス（例えば、エンテロウィルス71）、狂犬病ウィルス、エボラウィルス、アデノウィルス、ポックスウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、又はノロウィルス調製物を含む。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、ワクチン成分として生存微生物調製物を含んでいてもよい。生存微生物調製物は、限定されるものではないが、生存サルモネラ（Salmonella）菌株(例えば、 Salmonella typhi)、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）、クロストリジウム・ディフィシレ（Clostridium difficile ）(例えば、toxin A+ B+ strains of Clostridium difficile), ロドコッカス（Rhodococcus equi）, コレラ菌（Vibrio cholera）, 大腸菌（Escherichia coli）, （赤痢菌（Shigella strains）, ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis ）(例えば、 BCG ワクチン成分), 又はリステリア菌（Listeria）, 乳酸菌（Lactobacilli）微生物調製物を含むことができる。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、ワクチン成分として生存寄生虫を含むことができる。生存寄生虫の例では、限定されるものではないが、生存クリプトスポリジウム（Cryptosporidium parvum ）又は回旋糸状虫腸軸捻（Onchocerca volvulus 、河川盲目症（river blindness）の寄生虫調製物を含むことができる。
【００１４】
幾つかの場合、ワクチン成分は生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫であって弱毒化されていても良い。例えば、弱毒化された生存ウィルス調製物を本発明の液体ワクチン調製物のワクチン成分として使用することができる。幾つかの場合、ワクチン調製物は生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫であって１又はそれ以上の、哺乳類（例えば、ヒト）に接種するための抗原（例えば、アルツハイマー病治療用経口接種のためのβアミロイドのような、ポリペプチド)を発現させるために遺伝子組換が行われていてもよい。例えば、アデノウィルス、ポックスウィルス、インフルエンザウィルス、ヘルペスウィルス、又はポリオウィルスは、１またはそれ以上の他のウィルス又は病原菌種（例えば、大腸菌(E.coli)）の抗原を発現させるために遺伝子組換がされていてもよい。そのような場合、遺伝子組換されたウィルス生存調製物は本発明の液体ワクチン調製物のワクチン成分として用いられていてもよい。幾つかの場合、遺伝子組換されたサルモネラ菌（Salmonella）, 大腸菌（Escherichia coli）,リステリア菌（ Listeria）, 赤痢菌（Shigella）, 又は乳酸菌（Lactobacilli）微生物が経口送達用の消化管関連リンパ系組織（GALT)への抗原ベクターとして用いられてもよい。任意の適切な分子生物学的技術を用いて、１又はそれ以上のポリペプチド（例えば、病原体由来のポリペプチド）を発現させるために、ウィルス、微生物又は寄生虫の遺伝子操作を行うことができる。例えば、分子クローン等の通常の分子生物学的技術を用いて、１又はそれ以上の病原体由来のポリぺプチドを発現させるために、ウィルス、微生物又は寄生虫の遺伝子操作を行うことができる。
【００１５】
幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物の生存ウィルス調製物、生存微生物調製物又は生存寄生虫調製物は、凍結乾燥されるか又は他の乾燥形態で使用できる。例えば、凍結乾燥形態の生存ウィルス調製物は本発明の液体ワクチン調製物のワクチン成分として
使用できる。
【００１６】
任意の適切な凍結乾燥又は乾燥技術は、生存ウィルス調製物、生存微生物調製物又は生存寄生虫調製物を乾燥形態とするのに使用できる。例えば、標準的な凍結乾燥技術は、生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫の凍結乾燥調製物を製造するのに使用できる。幾つかの場合、例えば米国特許4,622,222; 5,024,836; 5,716,615及び5,895,648に記載されるような乾燥技術は、乾燥（例えば、凍結乾燥）形態の生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫の調製物を製造するのに使用できる。
【００１７】
幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物のワクチン成分として用いられる生存ウィルス、生存微生物又は生存寄生虫凍結乾燥調製物は、含水量が10％以下（又は含水量が5%, 4%, 3%, 2% 又は1%以下である）であってもよい。
【００１８】
本発明の液体ワクチン調製物は液体食用油組成物を含むことができる。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は液体食用油組成物、及び凍結乾燥された、少なくとも一部は懸濁状態で存在する生存ワクチン、生存微生物又は生存寄生虫成分を含むことができる。
幾つかの場合、生存ウィルス、微生物又は寄生虫の凍結乾燥ワクチン成分の5%以下（例えば、4%, 3%, 2% 又は1%以下）が液体ワクチン調製物の食用油組成物中に溶解されている。幾つかの場合、生存ウィルス、微生物又は寄生虫の凍結乾燥ワクチン成分の90%以上（例えば、91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 97%. 98%, 又は99%）が液体ワクチン調製物の食用油組成物中に懸濁形態で存在する。
【００１９】
本発明の液体ワクチン調製物の液体食用油組成物として、所望の割合の凍結乾燥ワクチン成分を懸濁形態で維持するために、任意の適切な液体食用油を用いることができる。例えば、本発明の液体ワクチン調製物の液体食用油組成物として、例えばココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ヤシ油、ピーナッツ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油などの食用油を用いることができる。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物の液体食用油組成物として１又はそれ以上の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む食用油を用いることができる。このような中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸としてカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を用いることができる。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物の食用油の40%以上（例えば、45%. 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 又は99%）が中鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよい。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物の食用油は100%中鎖脂肪酸トリグリセリドであってもよい。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物の食用油として精製された食用油が用いられてもよい。
【００２０】
液体食用油組成物を得るために任意の適切な方法を用いることができる。例として、ヤシ、トウモロコシ、綿実、オリーブ、ピーナッツ、菜種、大豆又はヒマワリのような植物源から油分を抽出するため、標準的な油の抽出及び精製技術を用いることができる。幾つかの場合、植物油を製造するため、例えば米国特許第4,243,603; 4,255,346; 4,623,489; 5,932,261; 又は 7,531,678号に記載されるような油の抽出及び精製技術を用いることができる。幾つかの場合、食用油はADM (Decatur, IL), Bunge North America (St. Louis, MO), Monsanto Company (St. Louis, MO), 又は Stepan Company (Northfield, IL) 等の供給元から入手することができる。
【００２１】
本発明の液体ワクチン調製物は、哺乳類（例えば、ヒト）への経口送達のために設計されていてもよく、食用油組成物及び食用油組成物中に懸濁形態で存在する凍結乾燥生存ワクチン成分を含んでいてもよい。食用油組成物中に懸濁形態で存在する本発明の凍結乾燥生存ワクチン成分の凍結乾燥ワクチン組成物の90%以上を維持する能力は、8℃未満（例えば、7, 6, 5, 4, 3又は2℃未満）での冷蔵保存でなくても、長期保存（例えば、1, 2, 3, 4, 5, 6ヶ月又はそれ以上）において高い生存率を許容することができる。例えば、本発明のワクチン調製物は、37℃で30日間保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下（例えば、45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 又は1%以下 ）であることを示す。幾つかの場合、本発明のワクチン調製物は、40℃又は45℃で30日間保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下（例えば、45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 又は1%以下 ）であることを示す。幾つかの場合、本発明のワクチン調製物は、37℃, 40℃又は45℃で45日、60日又は6ヶ月間以上保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下（例えば、45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 又は1%以下 ）であることを示す。生存ワクチン成分の決定には、特定の被験成分に対する標準の力価又は生存率の適切な決定方法を用いることができる。例えば、標準の力価決定方法は生存ウィルスを含む液体ワクチン調製物を37℃、30日間保存した前後の力価決定に用いることができる。液体ワクチン調製物が生存菌を含む場合、菌の生存率を決定するために設計された標準の測定技術を用いることができる。
【００２２】
幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は液体食用油組成物、及び液体食用油中に懸濁状態で存在する凍結乾燥ワクチン成分（例えば、生存ウィルス）を含むよう設計されることができる。そのような液体ワクチン調製物は、接種目的に適した任意のウィルス力価を有することができる。例えば、そのようなワクチン調製物のウィルス力価は、37℃で30日間保存後、1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。幾つかの場合、そのような液体ワクチン調製物のウィルス力価は、40℃又は45℃で30日間保存後、少なくとも1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。幾つかの場合、そのような液体ワクチン調製物のウィルス力価は、37℃, 40℃又は45℃で45日、60日又は6ヶ月間以上保存後、少なくとも1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであってもよい。
【００２３】
幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、液体の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する、生存ウィルス、微生物又は寄生虫とを含むよう設計されてもよい。そのような液体ワクチン調製物は接種目的に適した任意の濃度の生存微生物を有することができる。例えば、そのような液体ワクチン調製物は生存微生物の濃度が、37℃で30日間保存後、1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） CFUであってもよい。幾つかの場合、そのような液体ワクチン調製物の生存微生物の濃度は、40℃又は45℃で30日間保存後、少なくとも1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） CFUであってもよい。幾つかの場合、そのような液体ワクチン調製物の生存微生物の濃度は、37℃, 40℃又は45℃で45日、60日又は6ヶ月間以上保存後、少なくとも1×104（2.5×104, 5×104, 1×105, 5×105, 1×106, 5×106, 又は1×107） CFUであってもよい。
【００２４】
本発明の液体ワクチン調製物は任意の適切な量の液体食用油及び任意の量のワクチン成分を含むことができる。例えば、本発明の液体ワクチン調製物は、約0.1 mL 〜約10 mLの間 (e.g., 約0.1 mL〜約 5 mL, 約0.1 mL〜約2.5 mL, 約0.5 mL〜約10 mL, 約1 mL 〜約10 mL, 約1 mL 〜約5 mL, 約1 mL 〜約2.5 mL, 又は約1 mL 〜約2 mLの間) の液体食用油を有していてもよい。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、約10 μg〜約1 gの間 (例えば、約50 μg〜約1 g, 約100〜約1 g, 約100 μg 〜約750 mg, 約100 μg〜約500 mg, 又は約500 μg〜約250 mgの間)のワクチン成分（例えば、凍結乾燥ワクチン成分）含むことができる。本発明の液体ワクチン調製物中に存在するワクチン成分の量は、約5×104 〜約5×109 (例えば、約1×105 〜約1×108, 約2.5×105 〜約1×108, 約5×105 〜約1×108, 約1×106〜約1×108, 又は約5×105 〜約1×107) PFUs or FFUs （ウィルス） 又は CFUs （微生物）を有する液体ワクチン調製物を供給するのに十分な量であってよい。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物中に存在するワクチン成分の量は、哺乳類の抗寄生虫接種のために設計された経口ワクチン組成物であって1×103 〜約1×108 の間(例えば、約1×105 〜約1×108, 約2.5×105 〜1×108, 約5×105〜約1×108, 約1×106 〜約1×108,又は約5×105〜約1×107)の生存寄生虫/mLを有する液体ワクチン調製物を供給するのに十分な量であってよい。
【００２５】
本発明の液体ワクチン調製物は食用油中に、少なくとも一部懸濁状態で存在する緩衝成分を含むことができる。幾つかの場合、食用油中に、少なくとも一部懸濁状態で存在する、5%以下 (例えば、 4%, 3%, 2%, 又は1%以下) の緩衝成分を含むことができる。幾つかの場合、食用油中に、少なくとも一部懸濁状態で存在する、90%以上 (例えば、 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%又は99%以上) の緩衝成分を含むことができる。本発明の液体ワクチン調製物の食用油組成物中で、懸濁状態で存在するワクチン成分及び緩衝成分の両方を維持することができ、両者が液体ワクチン調製物中で互いに相互作用を受けることなく存在することができる。
【００２６】
任意の適切な緩衝液が本発明の液体ワクチン調製物の緩衝成分として用いられる。例えば、緩衝成分は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。幾つかの場合、緩衝成分は粉末緩衝成分であってもよい。本発明の液体ワクチン調製物の緩衝成分は、液体ワクチン調製物が哺乳類へ経口投与された場合ワクチン成分の活性が増加することによる、ワクチン成分への胃液の影響を減らすために用いることができる。
【００２７】
本発明の液体ワクチン調製物は適切な量の緩衝成分を含むことができる。例えば、本発明の液体ワクチン調製物は、約1 mg 〜約5 g の間(例えば、約1 mg 〜約2.5 g,約10 mg 〜約750 mg, 約 20 mg 〜約750 mg, 約50 mg 〜約750 mg, 約100 mg〜約750 mg, 約10 mg 〜約 500 mg, 又は約10 mg 〜約250 mgの間)の緩衝成分 (例えば、粉末形態の緩衝成分)を含むことができる。幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、約60 mgの緩衝成分(例えば、粉末形態の緩衝成分)を含むことができる。本発明の液体ワクチン調製物中に存在する緩衝成分の量は、生存ワクチン成分が哺乳類に対する経口投与において十分効果的であるように、ワクチン成分に対する消化液による影響を十分に減少させる量であることができる。
【００２８】
本発明の液体ワクチン調製物は、賦形剤、着色料、香料、甘味料、増粘剤、又はそれらの組合せのような他の含有物を含んでいてもよい。通常、そのような他の含有物は、ワクチン成分の安定性を実質的に現象させず、液体ワクチン調製物の食用油中のワクチン成分、緩衝成分、又はその両方の溶解度を実質的に増加さないように、含むことができる。例えば、本発明のワクチン調製物中に含まれる他の成分は、限定されるものではないが、それらは水を含まないものである。
【００２９】
本発明の液体ワクチン調製物は、単回投与量又は複数回投与量を含み、送達装置中に設計される。例えば、送達装置は、単回投与単位量の本発明の液体ワクチン調製物を包装するために、シリンジ、ブリスター包装、プラスチック絞りチューブ（plastic squeeze tube）又は瓶、又は別に送達装置を備えたガラスバイアル瓶が設計されてもよい。本発明の液体ワクチン調製物の任意の適切な量は、哺乳類へ経口送達するための投与単位量であってもよい。通常、哺乳類への経口送達用の本発明の液体ワクチン調製物の単位投与量は、約0.1 mL〜約10 mLの間 (例えば、約0.1 mL 〜約5 mL, 約0.1 mL〜約2.5 mL, 約0.5 mL 〜約10 mL, 約1 mL〜約10 mL, 約1 mL 〜約5 mL, 約1 mL 〜約2.5 mL,又は約1 mL〜約2 mLの間)であってもよい。
【００３０】
幾つかの場合、本発明の液体ワクチン調製物は、ワクチン成分としてポリペプチド調製物を含んでいてもよい。例えば、そのようなワクチン成分は、リシンポリペプチド、Aβペプチド、又はその他のポリペプチドであってもよい。そのような場合、ワクチン成分としてポリペプチド調製物を含む液体ワクチン調製物は、37℃、30日間貯蔵した場合、50%以下の (例えば、45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 又は 1 %以下)の、哺乳類での免疫反応誘導活性の減少を示してもよい。
【００３１】
前記記載において、特別な実施形態を、明確にするために分離して記載する。特別の実施態様の特徴が他の態様の特徴と矛盾する明示的な特定がない限り、特定の実施態様は、１又はそれ以上の実施態様と関連して、本明細書に記載される特徴の矛盾のない組合せを含むものとする。
【００３２】
本明細書において、用語「及び／又は」は、列挙された構成の１又は全て、又は列挙された構成の任意の２又はそれ以上の組合せを意味する。用語「含む（comprise）」及びそれらのバリエーションは、これらの用語の意味を限定するものではない。他に特定しない限り、冠詞“a,” “an,” “the,” 及び「少なくとも１の」は互換性をもって使用され、１又はそれ以上を意味し、終点による数的範囲は当該範囲に含まれる全ての数字を含む(例えば「１〜５の間」とは、1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5, 等を含む)ものとする。
【実施例】
【００３３】
実施例１−食用油を含む種々の剤型の４価ロタウィルスワクチンの安定性
単位用量（約4×105 PFUs）の、IDT Biologika製ロタウィルスワクチン(RotaShield)を、乾燥組成物を形成するよう凍結乾燥させるか、又は粉体を形成するよう凍結乾燥させ粉砕するかのいずれかの処理を行った。純粋な中鎖脂肪酸トリグリセリド油(NEOBEE M-5)をStepan Company (Northfield, IL)より入手した。調製物Ａとして、経口投与１単位用量(約4×105 PFUs)の凍結乾燥ロタウィルスワクチンを１ｍＬの純粋な中鎖脂肪酸トリグリセリド油と組合せた。調製物Ｂとして、経口投与１単位用量(約4×105 PFUs)の凍結乾燥ロタウィルスワクチンを１ｍＬの純粋な中鎖脂肪酸トリグリセリド油、60 mg の粉末炭酸カルシウム（CaCO3） 及び 5 μL のTween-80と組合せた。調製物Ｃとして、経口投与１単位用量(約4×105 PFUs)の粉砕ロタウィルスワクチン粉末を１ｍＬの純粋な中鎖脂肪酸トリグリセリド油と組合せた。調製物Ｄとして、経口投与１単位用量(約4×105 PFUs)の粉砕ロタウィルスワクチン粉末を１ｍＬの純粋な中鎖脂肪酸トリグリセリド油、60 mg の粉末炭酸カルシウム（CaCO3） 及び 5 μL のTween-80と組合せた。
【００３４】
調製物Ａ，Ｂ，Ｃ及びＢのウィルス価を、初期及び4°C又は37°Cで30日間貯蔵、, 4°C, 25°C 又は37°Cで60日間貯蔵,又は4°C, 25°C 又は37°Cで６か月貯蔵後について、決定した。ウィルス価の決定は、調製物は１ｍＬの純水と、0.1％Tween-20とを混合するか（調製物Ａ及びＣ）又は混合しない（調製物Ｂ及びＤ）で行った。混合物の入ったバイアル瓶をボルテックスにかけ、混合物を50ｍＬの円錐管（conical tubes）に移し、５〜１０秒の出力で超音波処理を２回行った。超音波処理後、各ワクチン剤型は懸濁状態を形成した。遠心分離後、３層を観察した。下層は濃縮され固体となった（大部分はCaCO3）。
中間層はピンク色の水溶液（大部分がワクチンウィルス部分）。上層はピンク/白色の泡立った液体（大部分が他の含有物残渣を伴った油分）。水層を単離し、初期及び30日間、4℃又は37℃で保管後（表１）、60日間、4°C, 25°C, 又は 37°Cで保管後（表２）、及び6か月間、4°C, 25°C, 又は37°Cで保管後（表３）の、各ワクチン製剤のFFU/mL値を決定するのに用いた。
【００３５】
【表１】
2014512410.tif 000002
【００３６】
これらの結果は、ワクチンが緩衝成分存在下、高温（例えば、37℃）で30日間保存後において、食用油中に懸濁状態で貯蔵されても安定であることを示す。
【００３７】
【表２】
2014512410.tif 000003
【００３８】
これらの結果は、ワクチンが緩衝成分存在下、高温（例えば、25℃又は37℃）で60日間保存後において、食用油中に懸濁状態で貯蔵されても安定であることを示す。
【００３９】
実施例２．棚保管で安定な（shelf-stable)、液体経口ロタウィルスワクチンの製造
容器（vessel)中にＭＴＣ油を加え、適量のHUBERCAL Elite 950 CaCO3 及び適量の凍結乾燥RotaShield粉末を加え、適切な比率MCT (1.0 mL)/CaCO3 (60 mg)/RotaShield (4×105 PFU)とし、最終的に約1.0ｍＬの全量となるよう適量を加える。均一な懸濁液となるまで内容物を撹拌する。懸濁液を、無菌充填操作のため、管を通じて包装装置へ導入する。
【００４０】
実施例３．棚保管で安定な（shelf-stable)、液体経口ロタウィルスワクチンの製造
適量のHUBERCAL Elite 950 CaCO3を混合管へ加え、適量の凍結乾燥RotaShield粉末を加え、最終的な用量において適切なCaCO3 /RotaShield比率とした。原料を均一な混合物となるまで乾燥混合させる。１回用量分のワクチン（乾燥）を最終容器内へ満たし、ＭＣＴ油（約1.0ｍＬ）を同じ容器に加え、封印する。
【００４１】
実施例４．棚保管で安定な（shelf-stable)、液体経口コレラワクチンの製造
コレラワクチン（例えば、DUKORAL）を標準の凍結乾燥装置を用いて凍結乾燥させ、
１回用量分の乾燥ワクチンを5ｍＬのＭＣＴに加える。リン酸二水素ナトリウム１水和物（約1.7mg）、リン酸水素二ナトリウム２水和物（約9.4mg）、塩化ナトリウム（約26ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（約3600ｍｇ）、無水炭酸ナトリウム（約400ｍｇ）、及びクエン酸ナトリウム（約6ｍｇ）などの乾燥賦形剤を任意に加え、最終製造物を封印する。
【００４２】
実施例５．棚保管で安定な（shelf-stable)、液体経口ポリオウィルスワクチンの製造
ポリオワクチンを標準の凍結乾燥装置を用いるか、又は他の文献（Shiomi et al., Japan J. Infect. Dis., 56:70-72 (2003) ）に記載されるように凍結乾燥させる。１回用量分の乾燥ワクチンを5ｍＬのＭＣＴに加え、最終製造物を包装する。
【００４３】
実施形態
実施形態１．
哺乳類への経口送達用の液体ワクチン調製物であって、
該調製物は、液体の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する、生存ウィルス、微生物又は寄生虫とを含み、
該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、生存ウィルス、微生物又は寄生虫の減少率が50％以下である、調製物。
実施形態２．
前記調製物が生存ウィルスを含む、実施形態１記載のワクチン調製物。
実施形態３．
前記調製物が生存微生物を含む、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態４.
前記調製物が生存寄生虫を含む、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態５．
前記調製物が乾燥又は凍結乾燥された生存ウィルス、微生物又は寄生虫を含む、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態６．
前記調製物が、該食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分を含む、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態７．
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が２５％以下である、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態８．
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が１０％以下である、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態９．
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が５％以下である、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態１０．
前記ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が１％以下である、任意の前記実施形態のワクチン調製物。
実施形態１１．
液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する緩衝成分と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存ウィルスとを含むワクチン調製物であって、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である、調製物。
実施形態１２．
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドである、実施形態１２のワクチン調製物。
実施形態１３．
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、実施形態１３のワクチン調製物。
実施形態１４．
前記食用油の40％超の中鎖トリグリセリドを含む、実施形態１１〜１３のワクチン調製物。
実施形態１５．
前記食用油の50％超の中鎖トリグリセリドを含む、実施形態１１〜１４のワクチン調製物。
実施形態１６．
前記食用油の60％超の中鎖トリグリセリドを含む、実施形態１１〜１５のワクチン調製物。
実施形態１７．
前記食用油の65％超の中鎖トリグリセリドを含む、実施形態１１〜１６のワクチン調製物。
実施形態１８．
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、実施形態１１〜１７のワクチン調製物。
実施形態１９．
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、実施形態１１〜１８のワクチン調製物。
実施形態２０．
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、又は水酸化マグネシウムを含む、実施形態１１〜１９のワクチン調製物。
実施形態２１．
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム又は炭酸カルシウムを含む、実施形態１１〜２０のワクチン調製物。
実施形態２２．
前記生存ワクチンが弱毒化ロタウィルスである、実施形態１１〜２１のワクチン調製物。
実施形態２３．
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態１１〜２２のワクチン調製物。
実施形態２４．
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態１１〜２３のワクチン調製物。
実施形態２５．
前記生存ウィルスが弱毒化ポリオウィルスである、実施形態１１〜２４のワクチン調製物。
実施形態２６．
前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、実施形態１１のワクチン調製物。
実施形態２７．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態１１〜２６のワクチン調製物。
実施形態２８．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態１１〜２７のワクチン調製物。
実施形態２９．
前記ワクチン調製物が水を含まない、実施形態１１〜２８のワクチン調製物。
実施形態３０．
前記ワクチン調製物の生存ワクチンは、凍結乾燥され前記食用油と組合された実施形態１１〜２９のワクチン調製物。
実施形態３１．
前記ワクチン調製物の緩衝成分は粉末形態で前記食用油と組合された、実施形態１１〜３０のワクチン調製物。
実施形態３２．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、実施形態１１〜３１のワクチン組成物。
実施形態３３．
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、実施形態１１〜３２のワクチン組成物。
実施形態３４．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、実施形態１１〜３３のワクチン組成物。
実施形態３５．
前記ワクチン調製物が着色料を含む、実施形態１１〜３４のワクチン調製物。
実施形態３６．
前記ワクチン調製物が着色料、香料又は甘味料を含む、実施形態１１〜３５のワクチン調製物。
実施形態３７．
前記ワクチン調製物が、懸濁液を含む液体であり、経口投与に適用される、実施形態１１〜３６のワクチン調製物。
実施形態３８．
液体ワクチン調製物を製造する方法であって、
該方法は、乾燥生存ウィルスを、該乾燥生存ウィルスが液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることにより、液状のワクチン調製物を形成することを含み、ここで、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を37℃で30日間保存した場合、生存ウィルスの減少率が50％以下である、方法。
実施形態３９．
前記乾燥生存ウィルスが弱毒化ロタウィルスである、実施形態３８の方法。
実施形態４０．
前記乾燥生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態３８〜３９の方法。
実施形態４１．
前記乾燥生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態３８〜４０の方法。
実施形態４２．
前記乾燥生存ウィルスが乾燥弱毒化ポリオウィルスである、実施形態３８〜４１の方法。
実施形態４３．
前記乾燥生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、実施形態３８〜４２の方法。
実施形態４４．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態３８〜４３の方法。
実施形態４５．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態３８〜４４の方法。
実施形態４６．
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドである、実施形態３８〜４５の方法。
実施形態４７．
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、実施形態４６の方法。
実施形態４８．
前記食用油の40％超超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態３８〜４７の方法。
実施形態４９．
前記食用油の50％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態３８〜４８の方法。
実施形態５０．
前記食用油の60％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態３８〜４９の方法。
実施形態５１．
前記食用油の65％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態３８〜５０の方法。
実施形態５２．
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、実施形態３８〜５１の方法。
実施形態５３．
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油又はヒマワリ油を含む、実施形態３８〜５２の方法。
実施形態５４．
前記方法は、乾燥緩衝成分を、乾燥緩衝成分と液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることを含む、実施形態３８〜５３の方法。
実施形態５５．
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含む、実施形態５４の方法。
実施形態５６．
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物を含む、実施形態５４〜５５の方法。
実施形態５７．
該乾燥緩衝成分と食用油を組合せる前に、該緩衝成分は粉末形態である、実施形態５４〜５６の方法。
実施形態５８．
前記ワクチン調製物が水を含まない、実施形態３８〜５７の方法。
実施形態５９．
前記方法が前記ワクチン調製物に対して水を加える工程を含まない、実施形態３８〜５８の方法。
実施形態６０．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、実施形態３８〜５９の方法。
実施形態６１．
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、実施形態３８〜６０の方法。
実施形態６２．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、実施形態３８〜６１の方法。
実施形態６３．
前記方法が、着色料と、前記食用油とを組合せることを含む、実施形態３８〜６２の方法。
実施形態６４．
前記方法が、香料又は甘味料と、前記食用油とを組合せることを含む、実施形態３８〜６３の方法。
実施形態６５．
前記方法が、懸濁液を含む液体形態である前記ワクチン調製物を、哺乳動物への経口送達に適用される容器に挿入することを含む、実施形態３８〜６４の方法。
実施形態６６．
前記容器が経口シリンジである、実施形態３８〜６５の方法。
実施形態６７．
前記容器が経口シリンジ様の容器である、実施形態３８〜６６の方法。
実施形態６８．
前記哺乳動物がヒトである、実施形態３８〜６７の方法。
実施形態６９．
前記哺乳動物が３歳以下のヒト幼児である、実施形態３８〜６８の方法。
実施形態７０．
哺乳動物にワクチンを接種する方法であって、
該方法は、液状のワクチン調製物を液体で哺乳動物に経口投与することを含み、
該ワクチン調製物は、液状の食用油と、該食用油中に懸濁状態で存在する生存ウィルスとを含み、ここで、
(a) 該ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも1×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓであるか、又は
(b) 該ワクチン調製物を３７℃で３０日間保存した場合に、該生存ウィルス、微生物又は寄生虫の生存率の減少が50％以下である、方法。
実施形態７１．
前記食用油が中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態７０の方法。
実施形態７２．
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸又はラウリン酸を含む、実施形態７１の方法。
実施形態７３．
前記食用油の40％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態７０〜７２の方法。
実施形態７４．
前記食用油の50％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態７０〜７３の方法。
実施形態７５．
前記食用油の60％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態７０〜７４の方法。
実施形態７６．
前記食用油の65％超の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む、実施形態７０〜７５の方法。
実施形態７７．
前記食用油がココナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、又はそれらの混合物を含む、実施形態７０〜７６の方法。
実施形態７８．
前記食用油がオリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油又はそれらの混合物を含む、実施形態７０〜７７の方法。
実施形態７９．
前記製造方法は、乾燥緩衝成分を、乾燥緩衝成分と液体食用油と懸濁状態を形成する条件下で、液体食用油と組合せることを含む、実施形態７０〜７８の方法。
実施形態８０．
前記緩衝成分が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸カルシウム (calcium bicarbonate)、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、又はそれらの混合物を含む、実施形態７９の方法。
実施形態８１．
前記緩衝成分が炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム又はそれらの混合物を含む、実施形態７９〜８０の方法。
実施形態８２．
前記ワクチン調製物の前記緩衝成分は、前記緩衝成分が粉末状態であり前記食用油と組合される、実施形態７９〜８１の方法。
実施形態８３．
前記生存ウィルスが、弱毒化されたロタウィルスである、実施形態７０〜８２の方法。
実施形態８４．
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス又はアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態７０〜８３の方法。
実施形態８５．
前記生存ウィルスが、アカゲザル−ヒトVP7再集合体３型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体１型ロタウィルス、アカゲザル−ヒトVP7再集合体２型ロタウィルス及びアカゲザル−ヒトVP7再集合体４型ロタウィルスである、実施形態７０〜８４の方法。
実施形態８６．
前記生存ウィルスが乾燥弱毒化ポリオウィルスである、実施形態７０〜８５の方法。
実施形態８７．
前記生存ウィルスが凍結乾燥された生存ウィルスを含む、実施形態７０〜８６の方法。
実施形態８８．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも3.5×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態７０〜８７の方法。
実施形態８９．
前記ワクチン調製物のウィルス力価はワクチン調製物１ｍＬ当たり少なくとも8×105ＰＦＵｓ又はＦＦＵｓである、実施形態７０〜８８の方法。
実施形態９０．
前記ワクチン調製物が水を含まない、実施形態７０〜８９の方法。
実施形態９１．
前記ワクチン調製物の生存ウィルスが、凍結乾燥され食用油と組合されることを含む、実施形態７０〜９０の方法。
実施形態９２．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルスを含まない、実施形態７０〜９１の方法。
実施形態９３．
前記ワクチン調製物が溶解された緩衝成分を含まない、実施形態７０〜９２の方法。
実施形態９４．
前記ワクチン調製物が溶解された生存ウィルス及び溶解された緩衝成分を含まない、実施形態７０〜９３の方法。
実施形態９５．
前記ワクチン調製物が、着色料を含む、実施形態７０〜９４の方法。
実施形態９６．
前記ワクチン調製物が、香料又は甘味料を含む、実施形態７０〜９５の方法。
実施形態９７．
前記哺乳動物はヒトである、実施形態７０〜９６の方法。
実施形態９８．
前記哺乳動物が３歳以下のヒト幼児である、実施形態７０〜９７の方法。
実施形態９９．
前記ワクチン調製物が、前記哺乳動物へ投与される前に室温で一定期間貯蔵し、ここで、該期間は少なくとも１５日である、実施形態７０〜９８の方法。
実施形態１００．
前記期間が少なくとも３０日である、実施形態９９〜９９の方法。
実施形態１０１．
前記ワクチン調製物は、前記哺乳動物へ投与される前に、１５℃〜３０℃の間の温度で一定期間貯蔵し、ここで、該期間は少なくとも５日である、実施形態７０〜１００の方法。
実施形態１０２．
該期間が少なくとも１０日である、実施形態１０１の方法。
実施形態１０３．
該期間が少なくとも３０日である、実施形態１０１〜１０２の方法。
実施形態１０４．
該期間が１８℃〜２５℃の間である、実施形態１０１〜１０３の方法。
実施形態１０５．
該期間が少なくとも１０日である、実施形態１０４の方法。
実施形態１０６．
該期間が少なくとも３０日である、実施形態１０４〜１０５の方法。
【国際調査報告】
2014512410.tif 000004
2014512410.tif 000005
2014512410.tif 000006