(57)【要約】  本発明は、新規の４−プレゲネン−１１−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体、それらの調製過程、それらを含む医薬組成物、および医薬品として、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイド受容体の修飾因子としての使用に関する。本発明は、具体的には、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイド受容体の調節に関連する障害を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和化合物、互変異性体またはその薬剤的に許容可能な塩。
【化１】
2014533274.tif 000018
式Ｉ
式中、Ｒ１は置換されてもよいＣ７−Ｃ１１アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されてもよいＣ４またはＣ６−８シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換ベンジル、置換されてもよい複素環、置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、置換されてもよいＣ５−Ｃ１０シクロジエン、置換されてもよいＯ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であり、フェニルを除く。
【請求項２】
Ｒ１は
【化２】
2014533274.tif 000019
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は置換アリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は
【化３】
2014533274.tif 000020
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2014533274.tif 000021
【請求項６】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化５】
2014533274.tif 000022
【請求項７】
以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化６】
2014533274.tif 000023
【請求項８】
有効成分として、治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬剤的に許容可能なアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
化合物が以下から選択される請求項８に記載の医薬組成物。
【化７】
2014533274.tif 000024
【請求項１０】
グルココルチコイド受容体の調節に関連する障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【化８】
2014533274.tif 000025
式Ｉ
式中、Ｒ１は置換されてもよいＣ７−Ｃ１１アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されてもよいＣ４またはＣ６−８シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換ベンジル、置換されてもよい複素環、置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、置換されてもよいＣ５−Ｃ１０シクロジエン、置換されてもよいＯ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であり、フェニルを除く。
【請求項１１】
ミネラルコルチコイド受容体の調節に関連する障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【化９】
2014533274.tif 000026
式Ｉ
式中、Ｒ１は置換されてもよいＣ７−Ｃ１１アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されてもよいＣ４またはＣ６−８シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換ベンジル、置換されてもよい複素環、置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、置換されてもよいＣ５−Ｃ１０シクロジエン、置換されてもよいＯ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であり、フェニルを除く。
【請求項１２】
眼病態が、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記眼病態がドライアイ、眼瞼炎、酒さ、マイボーム腺機能不全、ぶどう膜炎および黄斑変性から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記眼病態が、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記眼病態がドライアイ、眼瞼炎、酒さ、マイボーム腺機能不全、ぶどう膜炎および黄斑変性から選択される請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１１月１１日に出願した米国仮特許出願第６１／５５８，７７５号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は、新規の４−プレゲネン（ｐｒｅｇｅｎｅｎ）−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体、それらの調製過程、それらを含む医薬組成物、および医薬品として、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイド受容体の修飾因子としての使用に関する。本発明は、具体的には、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイド受容体の調節に関連する障害を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルココルチコイド（ＧＣ）アゴニストは、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等を含む複数の眼病態を治療するのに役に立つ、抗炎症性化合物の一種を表す。
【０００４】
伝統的なＧＣアゴニスト療法（例えば、フルオシノロンアセトニド）の潜在的な、使用を限定するような、および視覚を脅かすような副作用は、線維柱帯網を流れる房水の抵抗が増加することによって生じる可能性のある高眼圧症である。ＧＣアゴニストが誘発する流出抵抗およびその後の高眼圧症の機序は、よく理解されていない。
【０００５】
したがって、眼内圧の増加またはその他の副作用を生じないＧＣ受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニストの活性によるＧＣ調節は、当該技術分野に必要とされ、本明細書に記述される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、１つ以上の眼病態を治療するのに役に立つ新規の４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体に関する。１つ以上の眼病態を治療する方法も開示する。本明細書に記述の化合物および／または製剤を使用して治療される眼病態として、限定されないが、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等が挙げられる。
【０００７】
ある態様では、したがって、本発明は式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和化合物、結晶形態および個々の異性体、互変異性体またはその薬剤的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
2014533274.tif 000002
式Ｉ
式中、Ｒ１は、置換されてもよいＣ７−Ｃ１１アルキル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されてもよいＣ４またはＣ６−８シクロアルキル、置換されてもよいアリール、置換ベンジル、置換されてもよい複素環、置換されてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、置換されてもよいＣ５−Ｃ１０シクロジエン、置換されてもよいＯ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、アミノ基、スルホンアミド基、アミド基であり、フェニルを除く。
【０００８】
別の実施形態では、したがって、本発明は式Ｉの化合物を提供し、Ｒ１は以下から選択される。
【化２】
2014533274.tif 000003
【０００９】
用語「アルキル」は、本明細書に使用されるとき、直鎖若しくは分岐鎖部分またはそれらの組み合わせを有し、７〜１１個の炭素原子を含む飽和、一価または二価炭化水素部分を意味する。アルキル基の１つのメチレン（−ＣＨ２−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ３−８シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換することができる。アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、アリール基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基によって、独立して置換することができる。
【００１０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、飽和環状炭化水素に由来する４、および６〜８個の炭素原子の一価または二価基を意味する。シクロアルキル基は一環または多環であってもよい。シクロアルキルはハロゲン原子、スルホニルＣ１−８アルキル基、スルホキシドＣ１−８アルキル基、スルホンアミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ１−８アルキル基、−ＳＣ１−８アルキル基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって、独立して置換することができる。
【００１１】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書に使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルに由来する３〜１０個の炭素原子の一価または二価基を意味する。シクロアルケニル基は一環または多環であってもよい。シクロアルケニル基は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＳＣ１−６アルキル基、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって、独立して置換することができる。
【００１２】
用語「シクロジエン」は、本明細書に使用されるとき、２つの二重結合を有する飽和シクロアルキルに由来する５〜１０個の炭素原子の一価または二価基を意味する。シクロジエン基は、単環であっても多環であってもよい。シクロジエン基は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＳＣ１−６アルキル基、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって、独立して置換することができる。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、本明細書に使用されるとき、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を意味する。
【００１４】
用語「アルケニル」は、本明細書に使用されるとき、飽和アルキルに由来する２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する一価または二価の炭化水素基を意味する。アルケニルの１つのメチレン（−ＣＨ２−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ３−８シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換することができる。Ｃ２−８アルケニルはＥまたはＺ構造にあってもよい。アルケニル基は、上に定義されるように、アルキル基、またはハロゲン原子によって置換することができる。
【００１５】
用語「アルキニル」は、本明細書に使用されるとき、飽和アルキルに由来する２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する一価または二価の炭化水素基を意味する。アルキニルの１つのメチレン（−ＣＨ２−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、硫酸塩、スルホン酸塩、アミド、スルホンアミド、二価Ｃ３−８シクロアルキル、二価複素環、または二価アリール基によって置換することができる。アルキニル基は、上に定義されるように、アルキル基、またはハロゲン原子によって置換することができる。
【００１６】
用語「複素環」は、本明細書に使用されるとき、３〜１０員の環を意味し、芳香族若しくは非芳香族、飽和または不飽和であってもよく、酸素、窒素、硫黄またはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、環状炭素構造を妨げる。複素環は、Ｃ＝Ｏによって妨げられてもよく、ＳおよびＮヘテロ原子は酸化されてもよい。複素環は単環であっても多環であってもよい。複素環部分は、ハロゲン原子、スルホニル基、スルホキシド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＳＣ１−６アルキル基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。
【００１７】
用語「アリール」は、本明細書に使用されるとき、１つの水素原子の除去による６〜１０個の炭素原子を含む環から成る芳香族炭化水素に由来する有機部分を意味する。アリールはハロゲン原子、スルホニルＣ１−６アルキル基、スルホキシドＣ１−６アルキル基、スルホンアミド基、カルボン酸基、Ｃ１−６アルキルカルボキシル酸塩（エステル）基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣ１−６アルキル基、−ＳＣ１−６アルキル基、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、ケトン基、アルデヒド類、アルキルアミノ基、アミノ基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはヒドロキシル基によって置換することができる。アリールは単環であっても多環であってもよい。
【００１８】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＯＨ”の基を表す。
【００１９】
用語「カルボニル」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｃ（Ｏ）−“の基を表す。
【００２０】
用語「ケトン」は、本明細書に使用されるとき、−（ＣＯ）Ｒｘ等の炭素原子に結合されるカルボニル基を有する有機化合物を表し、式中、Ｒｘは、上に定義されるように、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【００２１】
用語「アミン」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＮＲｘＲｙ”の基を表し、式中、ＲｘおよびＲｙは、上に定義されるように、同じまたは独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【００２２】
用語「カルボキシル」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｃ（Ｏ）Ｏ−”の基を表す。
【００２３】
用語「スルホニル」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＳＯ２−”の基を表す。
【００２４】
用語「硫酸塩」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−”の基を表す。
【００２５】
用語「スルホン酸塩」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−”の基を表す。
【００２６】
用語「カルボン酸」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｃ（Ｏ）ＯＨ”の基を表す。
【００２７】
用語「ニトロ」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＮＯ２”の基を表す。
【００２８】
用語「シアノ」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＣＮ”の基を表す。
【００２９】
用語「アミド」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ”の基を表し、式中、ＲｘおよびＲｙは、上に定義されるように、同じまたは独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【００３０】
用語「エステル」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ”の基を表し、式中、Ｒｘは、上に定義されるように、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環である。
【００３１】
用語「スルホンアミド」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｘＲｙ”の基を表し、式中、ＲｘおよびＲｙは、上に定義されるように、同じまたは独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であってもよい。
【００３２】
用語「スルホキシド」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｓ（Ｏ）−”の基を表す。
【００３３】
用語「ホスホン酸」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２”の基を表す。
【００３４】
用語「リン酸」は、本明細書に使用されるとき、式“−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２”の基を表す。
【００３５】
用語「スルホン酸」は、本明細書に使用されるとき、式“−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ”の基を表す。
式“Ｈ”は、本明細書に使用されるとき、水素原子を表す。
式“Ｏ”は、本明細書に使用されるとき、酸素原子を表す。
式“Ｎ”は、本明細書に使用されるとき、窒素原子を表す。
式“Ｓ”は、本明細書に使用されるとき、硫黄原子を表す。
【００３６】
本発明の化合物は、
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル（４−ブロモフェニル）酢酸塩；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル３−（フェニルスルホニル）プロパン酸；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−フロ酸である。
【００３７】
式Ｉのいくつかの化合物およびそれらの中間体のいくつかは、それらの構造に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心はＲまたはＳ構造に存在していてもよく、当該ＲおよびＳ記号は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）、４５、１１−１３に記述の規則に対応して使用される。
【００３８】
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、上に確認された化合物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性が最小若しくはない塩または複合物を意味する。本発明に記載の「薬剤的に許容可能な塩」は、治療的に活性であり、非毒性塩基または酸性塩を含み、式Ｉの化合物を形成することができる。u
【００３９】
遊離形態に塩基として生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形態は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、または、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン、エタンスルホン、ベンゼンスルホン、ギ酸等の有機酸等の適切な酸で、遊離塩基を処置することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
【００４０】
酸形態に生じる式Ｉの化合物の塩基付加塩の形態は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等の無機塩基、または、例えばＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン等の有機塩基等の適切な塩基で、酸を処置することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
【００４１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和化合物の形態にあってもよい。このような溶媒和化合物として、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００４２】
本発明に関して、１つの化合物または複数の化合物への参照は、特に具体的な異性体型が示されない限り、個々の可能性のある異性体型およびそれらの混合物にその化合物を含むことを意図する。本発明に記載の化合物は、様々な多型の形態で存在してもよい。上述の式に明示的に示さないが、このような形態が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４３】
本明細書に記述の化合物は、限定されないが、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等を含む多様な眼病態を治療するのに役に立つ。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する障害を治療する方法を提供する。受容体。当該方法は、例えば、治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、またはその任意の組み合わせ、または薬剤的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態および個別の異性体、エナンチオマー、並びにそのジアステレオマーを投与することによって行われる。
【００４５】
別の実施形態では、薬剤的に許容可能な担体に、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。本明細書に記述の化合物を治療有効量の用量で投与してもよい。当該用量は、通常、望ましい治療効果に達するのに必要な最小容量である。一般的には、当該用量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態では、化合物または複数の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、組成物または製剤に存在してもよい。しかし、所与の場合に投与される化合物の実際の量は、患者の年齢および体重、患者の通常の身体状況、眼病態の重症度、および投与経路等の関係する状況を考慮して医師によって判断される。いくつかの例では、投薬はケースバイケースを基本に評価される。
【００４６】
別の例示的な実施形態では、薬剤的に許容可能な担体に、少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体、溶液、乳状液、分散液、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができ、得られる組成物は、経腸または非経口投与に適した有機若しくは無機担体または賦形剤と混合して、有効成分として本明細書に記述の化合物を１つ以上含む。１つ以上の化合物は、例えば、錠剤、小丸薬、カプセル、坐剤、溶液、乳状液、懸濁液、および使用に適した任意の形態について、通常の非毒性の薬剤的に許容可能な担体と組み合わせてもよい。使用してもよい担体として、固体、半固体、または液体の形態のグルコース、ラクトース、アラビア・ゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および調剤を製造するのに適したその他の担体が挙げられる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。本明細書に記述の化合物は、過程または疾患条件に望ましい効果を生み出すのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【００４７】
別の実施形態では、本明細書に記述の化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等の任意の許容可能な形態で、経口投与することができる。しかし、特に患者が悪心を催している場合、その他の経路が望ましいか、必要である。このようなその他の経路として、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、髄腔内、筋肉内、静脈内、および直腸内の送達様式が挙げられ得る。さらに、一定の時間にわたって、有効な化合物の放出を遅らせる、または、治療の間の一定の時間に、薬剤の放出量を注意深く制御するように製剤を設計してもよい。
【００４８】
経口使用に適した形態の医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、口内錠、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳化液、固い若しくは柔らかいカプセル、またはシロップ若しくはエリキシル剤として投与される。経口使用を意図した組成物を、医薬組成物の製造のために、当該技術分野に周知の任意の方法に従って調製してもよく、当該組成物は、薬剤的にすっきりした口に合う調剤を提供するために、スクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、ヒメコウジまたはチェリーの油等の香味料、着色剤および保存剤から成る群から選択される１つ以上の剤を含んでいてもよい。非毒性の薬剤的に許容可能な賦形剤と混合された本明細書に記述の化合物を含む錠剤は、周知の方法によって製造してもよい。
【００４９】
医薬組成物は殺菌された注入可能な懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、周知の方法に従って処方されてもよい。殺菌された注入可能な調剤は、例えば、１，３−ブタンジオール内の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌された注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。殺菌された不揮発油は、溶媒または懸濁媒として通常使用される。このために、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油のような天然植物油、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪性溶媒等の任意の無刺激性の不揮発油を使用してもよい。適宜、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等を組み込むことができる。
【００５０】
本発明の化合物を薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類（これは常温では固体であるが、直腸の腔で液化および／または溶解し、薬剤を放出する）等の適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって、これらの組成物を調製してもよい。任意の所与の場合に投与される化合物の実際量は、病態の重症度、患者の年齢および体重、患者の通常の身体状況、病態の原因、および投与経路を考慮して医師によって判断される。グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を調節することのできる化合物を本明細書に記述する。記述の化合物は、コルチゾール等の化合物にくらべ、ＧＲ活性および／または結合能が高い。このように、当該化合物は眼病態を効率的に治療することができる。化合物はさらに、エステラーゼ酵素によって、眼内で代謝され、天然のアゴニストのコルチゾールを形成することができ、それにより、高眼圧症のリスクを低下させる。眼内および体内に残っているコルチゾールはさらに、自然発生するデヒドロキシラーゼおよびその他の酵素によって、不活性の化合物に代謝され、これは、安全な治療手法となっている。
【００５１】
患者では、自然発生する内在性ＧＣアゴニストコルチゾール（ヒドロコルチゾン）は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびフルオロメトロン等の合成ＧＣにくらべ、点眼によって局所適用すると、眼内圧への影響が最小になる（Ｃａｎｔｒｉｌｌら、１９７５）。治療薬としてのコルチゾールの全体的に優れた安全性は、様々な局所的ヒドロコルチゾン製剤が、現在、処方箋なしで消費者に販売されているという事実によってさらに支持される。
【００５２】
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明に記述の化合物は、コルチゾール分子の位置１７を修飾するために、コルチゾールよりもグルココルチコイド受容体を調節することができることを意外にも発見した。
【００５３】
用語「治療有効量」は、本明細書に使用されるとき、研究者、獣医、医師、その他の臨床医によって認められる治療が必要な対象の生物学的または医学的な奏効を誘発する医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療が必要な対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５４】
使用される賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸等の造粒剤および分解剤、（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、並びに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくとも、周知の技術によってコーティングされ、消化管内での分解および吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル等の遅延物質を使用してもよい。
【００５５】
いくつかの場合では、経口使用のための製剤は、固いゼラチンカプセルの形態であってもよく、化合物は不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。柔らかいゼラチンカプセルの形態であってもよく、化合物は水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
【００５６】
本明細書に記述の化合物は、眼に受容可能な製剤または組成物として投与されてもよい。眼に受容可能である液体は、眼に局所投与できるように処方される。時には製剤の考慮すべきこと（例えば、安定性）によって眼の快適性が最大にならないが、快適性を可能な限り最大限にするべきである。快適性を最大にすることができない場合は、液体が患者の眼の局所使用に耐えられ得るように、液体を処方するべきである。さらに、眼に受容可能である液体は、単回使用に包装されるか、複数回の使用による汚染防止のために保存剤を含むべきである。
【００５７】
眼の適用については、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして、生理食塩水を使用して調製されることが多い。眼の溶液は、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨに保持されるものである。製剤は通常の薬剤的に許容可能な保存剤、安定剤および界面活性剤を含んでいてもよい。
【００５８】
本明細書に記述の眼の組成物に使用してもよい保存剤として、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０である。このように、本明細書に記述の眼の調製剤に、様々な有用なビヒクルを使用してもよい。これらのビヒクルとして、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。
【００５９】
等張剤を、必要に応じてまたは便宜上加えてもよい。限定されないが、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意のその他の適切な眼に受容可能な等張剤が挙げられる。
【００６０】
得られる調製剤が眼に受容可能なかぎり、ｐＨを調製するための様々な緩衝液および方法を使用してもよい。したがって、緩衝液として、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。適宜、これらの製剤のｐＨを調製するために、酸類または塩基類を使用してもよい。
【００６１】
ある実施形態では、本明細書に記述される眼の組成物は、表１に列挙する以下の量で使用される成分を有していてもよい。
【表１】
2014533274.tif 000004
【００６２】
他の実施形態では、眼に受容可能な液体は、眼内注射のために処方することができる。本明細書に記述の化合物を、眼内注射のために液体、ゲル・ペースト等として処方することができる。さらに、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、その組み合わせ等の生分解性のポリマーを含む持続的放出型または放出制御型の眼内植込錠に化合物を処方することができる。
【００６３】
いくつかの例示的な組成物は、本明細書に記述の化合物を２つ以上組み合わせて含むことができる。化合物の様々な比は、具体的な眼病態または治療する一連の病態に依存して処方することができる。個別の対象の症状の重症度が多様で、組成物にはそれぞれ独特の治療特徴があり得るため、各対象について適用される投与および用量の細かい様式は、開業医の裁量に任される。
【００６４】
本発明は、式Ｉの化合物を調製する方法にも留意する。本発明に記載の式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるような通常の方法と類似して、調製することができる。合成スキームを以下に示し、本発明に記載の化合物をどのようにして作製することができるのかを説明する。
【化３】
2014533274.tif 000005
【発明を実施するための形態】
【００６５】
前述の一般的な記述も以下の詳細な記述も例示および説明に過ぎず、請求の発明を制約するものではないことを理解されたい。別段記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。
【００６６】
本発明の化合物のいくつかは、化合物がエナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得るように、１つ以上の不斉中心を含み得ることを当業者に明らかになる。別段記載がない限り、本発明の範囲は全てのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体混合物を含む。本発明の化合物のいくつかは薬剤的に許容可能な酸または塩基と共に塩を形成してもよく、本明細書に記述の化合物の当該薬剤的に許容可能な塩も本発明の範囲にある。
【００６７】
本発明は、薬剤的に許容可能な同位体的に豊富な化合物を全て含む。本発明の化合物はいずれもプロチウム１Ｈ（若しくはＨ）の場所にジュウテリウム２Ｈ（若しくはＤ）、または１２Ｃの場所に１３Ｃが豊富な物質を使用する等のように、自然の比より豊富若しくは異なる１つ以上の同位体原子を含んでいてもよい。同様の置換をＮ、ＯおよびＳについて使用することができる。同位体の使用が本発明の分析的および治療的側面の助けとなり得る。例えば、ジュウテリウムの使用は本発明の代謝（率）を変化させることによって、ｉｎ  ｖｉｖｏの半減期を増加させ得る。同位体的に豊富な試薬を使用することによって説明される調製に従って、これらの化合物を調製することができる。
【００６８】
以下の実施例は、説明目的に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定することを意図しないし、そのように解釈されるものでもない。当業者は本発明の精神または範囲を逸脱することなく、以下の実施例に変化や修正を施すことができると認識する。
【００６９】
当業者に明らかなように、通常の様式で、個々の同位体の形態を、その混合物を分離することによって得ることができる。例えば、ジアステレオマーの同位体の場合、クロマトグラフィー分離を使用してもよい。
【００７０】
化合物の名前はＡＣＤバージョン１２．０で作製し、実施例に使用した中間体および試薬の名前は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  バージョン１２．０またはＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１からのＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００等のソフトウェアで作製した。
【００７１】
一般的に、以下の方法で化合物の特徴付けを行った。
【００７２】
核磁気共鳴スペクトルを３００および／または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎで記録し、室温で捉える。化学シフトは内部ＴＭＳか溶媒信号のいずれかに参照されるｐｐｍで与えられる。
【００７３】
合成が説明されない試薬、溶媒、触媒は全て、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡｍＦｉｎｅ  Ｃｏｍ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｔｄ等の化学物質ベンダーから購入する。しかし、いくつかの周知の中間体は発表された手順に従って調製した。
【００７４】
通常、本発明の化合物は、別段記載がない限り、シリカカラムのＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈのカラムクロマトグラフィー（Ａｕｔｏ−ｃｏｌｕｍｎ）によって精製した。
実施例
【実施例１】
【００７５】
中間体１
２−（トリメトキシメチル）フラン
【化４】
2014533274.tif 000006
メタノール中のＨＣｌの無水溶液を、室温で、塩化アセチル（１０．５ｍＬ）をメタノール（２０ｍＬ）にゆっくりと加えることによって調製した。溶液を２時間撹拌した。窒素下で氷浴に冷却した後、２−フロニトリル（１２ｍＬ、１３７ｍＭ）をシリンジによって加えた。反応液を０℃で乾燥大気中に、一晩撹拌した。室温に温めた後、中間体は乾燥エーテル（５０ｍＬ）を加えることによって沈殿した。乾燥箱中の乾燥焼結したガラス漏斗に濾過して取り除き、乾燥エーテルで洗浄した。エーテル蒸発の後、固体を乾燥メタノールで処置し、５０℃で７０時間撹拌した。混合物を乾燥エーテル（６０ｍＬ）で処置し、塩化アンモニウムを乾燥焼結したガラス漏斗を通して濾過することによって除去した。濾過物の濃縮によって、無色の油として掲題の化合物（６ｇ）を得た。
【実施例２】
【００７６】
中間体２
ｒｅｌ−（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−２’−（２−フリル）−１１−ヒドロキシ−２’−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレンｅ−１７，４’−［１，３］ジオキサン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン
【化５】
2014533274.tif 000007
乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のエタノール−ブタノールから蒸発することによって乾燥したコルチゾール（１０．４ｇ、約２８ｍＭ）を、トルエン（約０．７Ｍ）中、粗中間体１（５．４ｇ、３２ｍＭ）および０．５ｍＬの無水ｐ−トルエンスルホン酸溶液で処置した。反応液を室温で４８時間撹拌した。追加の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）および無水ｐ−ＴＳＡ溶液（２ｍＬ）を加え、反応液を４８時間撹拌した。反応液を部分的に濃縮し、もう一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルと水性リン酸水素ナトリウムに分割した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０−７０  酢酸エチル−ジクロロメタン）によって精製し、中間体２（０．９ｇ）を得た。
【実施例３】
【００７７】
化合物１
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル  ２−フロ酸
【化６】
2014533274.tif 000008
中間体１をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下で、氷／塩水浴に冷却した。溶液を０．３７ｍＬの１Ｍ  硫酸酸性水溶液で処置した。反応液を２時間冷やして撹拌した。反応液をリン酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルと混ぜた。酢酸エチルを鹹水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０、５０−５０  酢酸エチル−ジクロロメタン）によって精製し、濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから結晶化し、化合物１（１．９ｇ、８２％）を得た。
【００７８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ）：δ１．００（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、２．５４−１．７４（ｍ’ｓ、１３Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）。
【実施例４】
【００７９】
中間体３
２−（４ブロモフェニル）アセトイミド酸メチル塩酸塩
【化７】
2014533274.tif 000009
実施例１に記述したものと同様に、２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリルを中間体３に変換する。得られた残渣を、メタノールで処置しないが、分離し、中間体３を得た。
【実施例５】
【００８０】
中間体４
ｒｅｌ−（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−２’−（４−ブロモベンジル）−１１−ヒドロキシ−２’−メトキシ−１０，１３−ジメチル−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，４’−［１，３］ジオキサン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン
【化８】
2014533274.tif 000010
実施例２に記述したものと同様に、コルチゾールおよび中間体３を中間体４に変換した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２溶出液中の２０％酢酸エチル）によって精製し、２４．８ｍｇの中間体４を提供した。ＩＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３７ＢｒＯ６についての計算値、５７２、５７４、；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５７３、５７５。
【実施例６】
【００８１】
化合物２
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル（４−ブロモフェニル）酢酸塩
【化９】
2014533274.tif 000011
実施例３に記述したものと同様に、中間体４を化合物２に変換した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル、塩化メチレン）によって精製し、５７．７ｍｇの化合物２を得た。ＩＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３５ＢｒＯ６についての計算値、５５８、５６０；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５９、５６１。
【実施例７】
【００８２】
中間体５
ｒｅｌ−（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−２’−エトキシ−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−２’−［２−（フェニルスルホニル）エチル］−１，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６−ドデカヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，４’−［１，３］ジオキサン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン
【化１０】
2014533274.tif 000012
実施例２に記述したものと同様に、コルチゾールおよび（（３，３，３−トリメトキシプロピル）スルホニル）ベンゼンを中間体５に変換した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル、塩化メチレン）によって精製し、１３．１ｍｇの中間体５を得た。ＩＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２Ｏ８Ｓについての計算値、５８６；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５８７。
【実施例８】
【００８３】
化合物３
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル３−（フェニルスルホニル）プロパン酸
【化１１】
2014533274.tif 000013
実施例３に記述したものと同様に、中間体５を掲題の化合物に変換した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル、塩化メチレン）によって精製し、９６．９ｍｇの化合物３を得た。ＩＣＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ３８Ｏ６Ｓについての計算値、５５８；［Ｍ＋Ｈ］＋実測値５５９。
【実施例９】
【００８４】
コルチゾールおよび１７−エステル誘導体についてのグルココルチコイド受容体トランス活性化能
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の活性能をＭＭＴＶ−ｂｌａ受容体（ＭＭＴＶ−ｂｌａ  ＨｅＬａ  ＣＥＬＬＳＥＮＳＯＲ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カールスバッド、カリフォルニア州）を含むＨｅＬａ細胞株を使用して評価した。この細胞株を、以前にグルココルチコイド受容体反応成分として確認されたＭＭＴＶ反応成分の制御の下、β−ラクタマーゼｃＤＮＡを含む発現構築物を安定的に遺伝子導入した。化合物および対照化合物、デキサメタゾンについて二重に実施した１つの実験の結果を表２にまとめる。１００ｎＭの最大化合物濃度から始まる半対数希釈系列を使用して、１０ポイント用量反応として、全アッセイを実施した。化合物を５時間インキュベートした。内因性ＧＲの活性によって、レシオメトリックアッセイのフォーマットのＦＲＥＴ基質を変換することによって検出されるレポーターβ−ラクタマーゼの発現を導く。機能的アッセイは、化合物の受容体アゴニズムの測定を可能にし、化合物の能力および選択性を測定するために使用することができる。未処置対最大刺激について、Ｚ’値を計算することによって、アッセイの再現性を測定した。Ｚ’値が０．６より大きいことが、アッセイフォーマットの再現性が良好であることを示す。
【００８５】
いくつかの化合物が、ＧＲシグナル経路の用量依存的刺激を示した（表２）。２つの化合物、コルチゾール１７−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｏａｔｅおよび安息香酸−１７コルチゾールは、親分子コルチゾールより約３０倍も大きい能力を示した。
【表２】
2014533274.tif 000014
2014533274.tif 000015
【実施例１０】
【００８６】
コルチゾールおよび１７−エステル誘導体についてのミネラルコルチコイド受容体トランス活性化能
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の活性能をＵＡＳ−ｂｌａレポーター（ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ  ＣＥＬＬＳＥＮＳＯＲ（登録商標））を含む細胞株を使用して評価した。この細胞株を、ＧＡＬ４  Ｕｐｓｔｒｅａｍ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ＵＡＳ）の制御の下、β−ラクタマーゼｃＤＮＡを含む発現構築物および融合タンパク質ＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＭＲ（ＬＢＤ）をコードする別の発現構築物を安定的に同時導入した。新規化合物および対照化合物、アゴニズムモードのアルドステロンについて二重に実施した１つの実験の結果を表２にまとめる。１００ｎＭの最大化合物濃度から始まる半対数希釈系列を使用して、１０ポイント用量反応として、全アッセイを実施した。化合物を１６時間インキュベートした。融合タンパク質ＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＭＲ（ＬＢＤ）の活性によって、レシオメトリックアッセイのフォーマットのＦＲＥＴ基質を変換することによって検出されるレポーターβ−ラクタマーゼの発現を導く。機能的アッセイは、化合物の受容体アゴニズムの測定を可能にし、化合物の能力および選択性を測定するために使用することができる。未処置対最大刺激についてＺ’値を計算することによって、アッセイの再現性を測定した。Ｚ’値が０．６より大きいことが、アッセイフォーマットの再現性が良好であることを示す。いくつかの化合物がＭＲシグナル経路の用量依存的刺激を示した（表３）。
【表３】
2014533274.tif 000016
2014533274.tif 000017
【実施例１１】
【００８７】
眼内圧の増加の治療
５８歳の男性が日常的な検査のために眼科医のもとを訪れる。医師は患者が眼内圧亢進であり、将来、合併症のリスクが高いことを発見する。片目につき１日１回、表１の化合物の１つを含む局所液体製剤を使用するように患者に指示する。患者は３ヵ月後に外来通院する。患者の眼内圧を測定すると、低下していることを示した。
【実施例１２】
【００８８】
視覚刺激の治療
３８歳の男性が右目に痛みを訴えて眼科医のもとを訪れる。医師は患者の右目が炎症を起こし、赤くなっていることを発見する。右目に１日２回、表１の化合物の１つを含む局所液体製剤を使用するように患者に指示する。
【００８９】
患者は１週間後に外来通院する。患者の右目を検査すると、もはや赤くなっておらず、患者は痛みがなくなったことを示す。
【００９０】
別段の指示がない限り、本明細書および請求項に使用される成分の量、分子量等の特性、反応条件等を表す数はすべて、用語「約」によって、いかなる例でも修正されるものとして理解されたい。したがって、そうでないと指示しない限り、本明細書および添付の請求項に記載の数値は、本発明によって得られると思われる望ましい特性に依存して、変化してもよい近似値である。最低でも、請求項の範囲と同等の原理を適用することを限定しようとせずに、報告された有効数字に照らし、通常の丸め技術を使用することによって、各数値は少なくとも解釈されるものである。本発明の広い範囲を示す数値範囲および数値は近似値であるが、ある特定の実施例に示される数値はできるだけ正確に報告する。しかしながら、任意の数値は、元来、それぞれの試験計測値に認められる標準偏差から余儀なく生じてしまう誤差を含む。
【００９１】
本発明（特に以下の請求項の文脈）を記述する文脈に使用される用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および同様の指示対象は、特に指示がない限り、または文脈によってそうでないと明示しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されたい。本明細書の値の範囲の列挙は、その範囲に入る個別の値に独立して言及するという略記法として提供することを意図しているに過ぎない。本明細書で指示がない限り、個々の数値は、あたかも本明細書に独立して述べられているように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記述の方法はすべて、指示がない限り、または文脈によってそうでないと明示しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。例または例示的な言い回し（例えば「〜等の」）の使用はいかなるものもすべて、本発明をよりよく明らかにするためのものに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の言い回しは、本発明を実践するのに本質的な請求されていない要素を指示するもとして、解釈されるものではない。
【００９２】
本明細書に開示される本発明の代替的な要素または実施形態の群は、限定するものとして解釈されるものではない。各群の要素は、独立して、または群の他の要素若しくは本明細書に認められるその他の要素と組み合わせて言及され、請求されてもよい。便宜上および／または特許性の理由により、群の１つ以上の要素が、群に含まれ、または群から取り除かれてもよい。いかなる包含または削除があっても、本明細書は、修正されるときにその群を含み、したがって、添付の請求項に使用される全マーカッシュ群の記述を満たしている。
【００９３】
本発明のある特定の実施形態は、本発明を実施するために発明者に周知の最適の様式を含んで、本明細書に記述される。勿論、上述の説明を読むと、これらの記述された実施形態の変形例は、当業者に明らかとなる。発明者は、当業者が適切にこのような変形例を採用し、本明細書に具体的に記述されたもの以外にも本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、準拠法に許可されているように、本明細書に添付の請求項に列挙される内容を修正したものおよび等価のものをすべて含む。さらに、可能性としての全変形例の上述の要素の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によってそうでないと特に明記しない限り、本発明によって包含される。
【００９４】
最後に、本明細書に開示される発明の実施形態は、本発明の原理を説明することを理解されたい。採用されてもよいその他の修正例は本発明の範囲にある。したがって、実施例の方法によって、しかし限定されることなく、本発明の代替的な構築物は、本明細書の教えのとおりに、使用されてもよい。したがって、本発明は、正確に示され、記述されたものに限定されない。
【国際調査報告】
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