(57)【要約】【課題】新規スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節因子を提供する。【解決手段】本発明は、新規誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節因子としての医薬品としてのその使用に関する。【選択図】  図１
2014503501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、その光学異性体、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々の異性体、互変異性体、または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2014503501.tif 000055
（式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環、Ｃ5-8シクロアルケニル、またはＣ6-10アリールであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨＲ7、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ15は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化２】
2014503501.tif 000056
であって、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9、Ｏ、またはＳであって、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３】
2014503501.tif 000057
であって、
但し、Ｒ3が、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であって、かつｂが、０または１である時、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−ではないということを条件とする）。
【請求項２】
Ｒ2は、フラン、２−フリルおよび３−フリル誘導体、チオフェン、２−チエニルおよび３−チエニル誘導体、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾリジン、イミダゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、ならびに１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ4は、
フルオロ、クロロ、およびブロモと、
短鎖アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびその他と、
メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および全フッ素置換された短鎖アルキル基と、
から選択された基とオルト、メタ、およびパラ置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3は、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環、Ｃ5-8シクロアルケニル、またはＣ6-10アリールであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、または置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨＲ7、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ8は、Ｈ、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ15は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化４】
2014503501.tif 000058
【化５】
2014503501.tif 000059
【化６】
2014503501.tif 000060
【化７】
2014503501.tif 000061
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化８】
2014503501.tif 000062
であり、
但し、Ｒ3が、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であって、かつｂが、０または１である時、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−ではないということを条件とする、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化９】
2014503501.tif 000063
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であり、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、五員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、  
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化１０】
2014503501.tif 000064
【化１１】
2014503501.tif 000065
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であって、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、五員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、  
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化１２】
2014503501.tif 000066
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化１３】
2014503501.tif 000067
である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換のまたは非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化１４】
2014503501.tif 000068
である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化１５】
2014503501.tif 000069
である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化１６】
2014503501.tif 000070
である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、      
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化１７】
2014503501.tif 000071
である、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−（｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−｛［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（２−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の治療的有効量の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体とを活性成分として備える、医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物は、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−（｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−｛［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（２−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、２０１０年１１月２２日出願の米国特許仮出願第６１／４１６，０８１号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、新規誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する医薬組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節因子としての医薬品としてのその使用に関する。本発明は、具体的には、これらの化合物の使用と、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節因子と関連付けられた疾患を調節するためのその医薬組成物の使用とに関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１−リン酸は、その異化の原因である酵素の不足を伴うヒト血小板内に比較的高濃度に貯蔵され、成長因子、サイトカイン、および受容体作動薬ならびに抗原等、生理学的刺激の活性化に応じて、血流内に放出される。また、血小板凝集および血栓において重要な役割を有し得、かつ心臓血管疾患を悪化させ得る。一方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）内の代謝産物の比較的高い濃度は、アテローム発生に対して有益な影響を持ち得る。例えば、スフィンゴシルホスホリルコリンおよびリゾスルファチド等の他のリゾ脂質とともに、スフィンゴシン−１−リン酸は、血管内皮によって有力な抗動脈硬化シグナリング分子酸化窒素の産出を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果に関与することが、近年示唆されている。加えて、リゾホスファチジン酸のように、あるタイプの癌のためのマーカーであって、かつ細胞分裂または増殖におけるその役割が、癌の進行に影響を有し得るという証拠が存在する。これらは、現在のところ、医療研究者の間で大きな関心を引く主題であって、かつスフィンゴシン−１−リン酸代謝作用における治療的介入の可能性は、活発な研究下にある。
【発明の概要】
【０００４】
我々は、現在、有力かつ精選されたスフィンゴシン−１−リン酸調節因子である、新規化合物の群を発見した。したがって、本明細書に説明される化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連付けられた、多種多様の疾患を治療することにおいて有用である。用語「調節因子」は、本明細書で使用される場合、受容体作動薬、拮抗薬、逆作動薬、逆拮抗薬、部分的作動薬、部分的拮抗薬を含むが、これに限定されない。
【０００５】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の生物学的活性を有する式Ｉの化合物について説明する。本発明による化合物は、したがって、例えば、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される疾患および健康状態を伴うヒトの治療等、医療に有用である。一態様では、本発明は、式Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、または幾何異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、両性イオンおよびその薬学的に許容される塩を有する化合物を提供する。本発明の一実施形態では、以下の式Ｉおよびその薬学的に許容される塩、その光学異性体、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、および個々の異性体、互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を有する化合物であって、
【化１】
2014503501.tif 000003
式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換芳香族複素環、Ｃ5-8シクロアルケニル、またはＣ6-10アリールであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、あるいは置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨＲ7、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ15は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化２】
2014503501.tif 000004
【化３】
2014503501.tif 000005
【化４】
2014503501.tif 000006
【化５】
2014503501.tif 000007
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化６】
2014503501.tif 000008
であるが、
但し、Ｒ3が、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であって、かつｂが、０または１である時、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−ではないということを条件とする、化合物が提供される。
【０００６】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環、あるいはＣ5-8シクロアルケニルであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、
【化７】
2014503501.tif 000009
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、フラン、２−フリル、および３−フリル誘導体、チオフェン、２−チエニルおよび３−チエニル誘導体、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾリジン、イミダゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、および５員複素環同等物のものであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓであり、
Ｒ4は、ハロゲン（フルオロ、クロロ、およびブロモ）、短鎖アルキルメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびその他と、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および全フッ素置換された短鎖アルキル基等の基とオルト、メタ、およびパラ置換されるフェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、またはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂは、０、１、２、３または４であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、
【化８】
2014503501.tif 000010
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環、またはＣ5-8シクロアルケニルであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、
【化９】
2014503501.tif 000011
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、
ａは、１、２、または３であり、
ｂは、１、２、または３であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、または
【化１０】
2014503501.tif 000012
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、
Ｒ6は、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、
ａは、１、２、または３であり、
ｂは、１、２、または３であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、または
【化１１】
2014503501.tif 000013
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環、であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ａは、１、２、または３であり、
ｂは、１、２、または３であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、または
【化１２】
2014503501.tif 000014
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
Ｑ2は、−Ｃ1-6アルキル、
【化１３】
2014503501.tif 000015
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表す、
化合物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9またはＮであり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
ａは、０、１、２、３または４であり、
ｂは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ5は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ6は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、
【化１４】
2014503501.tif 000016
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であり、
Ｑ2は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＨ、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨである、
化合物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9またはＮであり、
Ｒ2は、５員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
ａは、１、２、または３であり、
ｂは、１、２、または３であり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、
【化１５】
2014503501.tif 000017
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＨ、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨである、
化合物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、ＨまたはＦであり、
Ｒ6は、ＨまたはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、
【化１６】
2014503501.tif 000018
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＨ、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨである、
化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ6は、Ｈ、またはＦであり、
ａは、１、２、または３であり、
ｂは、１、２、または３であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、
【化１７】
2014503501.tif 000019
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であり、
Ｑ2は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＨ、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨである、
化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員芳香族置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ6は、Ｈ、またはＦであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨ2であり、
ｍは、０であり、
Ｔは、
【化１８】
2014503501.tif 000020
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、  
Ｒ18は、ＮＲ9であって、
Ｑ2は、−ＯＰＯ3Ｈ2、−ＯＨ、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、または−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨである、
化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、ＮまたはＣ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環、Ｃ5-8シクロアルケニルまたはＣ6-10アリールであり、
Ｒ3は、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、ＣＨ−Ｒ11、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-8シクロアルキル、または置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
Ｒ6は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル、またはヒドロキシルであり、
ａは、０、１、２、３、または４であり、
ｂは、０、１、２、３、または４であり、
Ｌは、ＣＨＲ7、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ8は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ9は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ10は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ11は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ12は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ13は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
Ｒ15は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1-3アルキルであり、
ｍは、０、１、２または３であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化１９】
2014503501.tif 000021
【化２０】
2014503501.tif 000022
【化２１】
2014503501.tif 000023
【化２２】
2014503501.tif 000024
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化２３】
2014503501.tif 000025
であり、
但し、Ｒ3が、Ｏ、Ｎ−Ｒ10、Ｓ、−ＣＲ12＝ＣＲ13−、−Ｃ≡Ｃ−、または−Ｃ（Ｏ）−であって、かつｂが、０または１である時、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ8、または−Ｃ（Ｏ）−ではないということを条件とする、
化合物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化２４】
2014503501.tif 000026
【化２５】
2014503501.tif 000027
【化２６】
2014503501.tif 000028
【化２７】
2014503501.tif 000029
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であって、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
化合物を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化２８】
2014503501.tif 000030
、
【化２９】
2014503501.tif 000031
であって、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｒ18は、ＮＲ9であり、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、５員置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換Ｃ6-10アリールであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、１または２であり、
ｂは、１または２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、ＨまたはＣ1-3アルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＲ14Ｒ15−であり、
Ｒ14は、Ｈであり、
Ｒ15は、Ｈであり、
ｍは、２であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2、
【化３０】
2014503501.tif 000032
であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨである、
化合物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であって、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であって、
Ｒ3は、Ｏであって、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであって、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであって、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであって、
ａは、２であって、
ｂは、２であって、
Ｌは、ＣＨＲ7であって、
Ｒ7は、Ｈであって、
Ｒ9は、Ｈであって、
ｍは、０であって、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であって、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３１】
2014503501.tif 000033
である、
化合物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３２】
2014503501.tif 000034
である、
化合物を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３３】
2014503501.tif 000035
である、
化合物を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３４】
2014503501.tif 000036
である、
化合物を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ｒ1は、Ｃ−Ｒ9であり、
Ｒ2は、置換または非置換複素環であり、
Ｒ3は、Ｏであり、
Ｒ4は、置換または非置換フェニルであり、
Ｒ5は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ6は、Ｈまたはハロゲンであり、
ａは、２であり、
ｂは、２であり、
Ｌは、ＣＨＲ7であり、
Ｒ7は、Ｈであり、
Ｒ9は、Ｈであり、
ｍは、０であり、
Ｔは、−ＮＨ−Ｑ2であり、
「＊」は、分子の残りの部分に対する付着の位置を表し、
Ｑ2は、同一または独立して、−ＯＰＯ3Ｈ2、カルボン酸、−ＰＯ3Ｈ2、−Ｃ1-6アルキル、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、−ＯＨ、
【化３５】
2014503501.tif 000037
である、
化合物を提供する。
【００２７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、直鎖状もしくは分岐状の部分、またはそれらの組み合わせを有し、かつ１から６個の炭素原子を含有する、飽和した一価の炭化水素部分を指す。アルキルのあるメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、または二価Ｃ3-6シクロアルキルによって、置き換えることができる。アルキル基は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸によって、置換されることができる。
【００２８】
用語「短鎖アルキル」は、本明細書で使用される場合、１から３個の炭素原子を含有する、飽和した一価の直鎖状または分岐状の部分を指す。
【００２９】
用語「全フッ素置換された短鎖アルキル基」は、本明細書で使用される場合、ＣＦ3−ＣＦ2−、ＣＦ3、（ＣＦ3）2−ＣＨ−、ＣＦ3−（ＣＦ3）2−だけを指す。
【００３０】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、直鎖状もしくは分岐状の部分、またはそれらの組み合わせを有し、かつ１から６個の炭素原子を含有する、飽和した二価の炭化水素部分を指す。アルキレンのあるメチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、置き換えられることができる。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和した環状炭化水素から誘導された、３から８個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルキル基は、単環または多環であることができる。シクロアルキルは、１から３個のＣ1-3アルキル基、または１もしくは２個のハロゲンによって、置換されることができる。
【００３２】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、１つの二重結合を有する、飽和したシクロアルキルから誘導された、５から８個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環または多環であることができる。シクロアルケニル基は、Ｃ1-3アルキル基またはハロゲンによって置換されることができる。
【００３３】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。
【００３４】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、２から６個の炭素原子を有し、飽和したアルキルから誘導された、少なくとも１つの二重結合を有する、一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ2-6アルケニルは、ＥまたはＺ構成であることができる。アルケニル基は、Ｃ1-3アルキルによって、置換されることができる。
【００３５】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、２から６個の炭素原子を有し、飽和したアルキルから誘導された、少なくとも１つの三重結合を有する、一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００３６】
用語「複素環」は、本明細書で使用される場合、芳香族または非芳香族、飽和または非飽和、およびＯまたはＮまたはＳ、またはそのうち少なくとも２つの組み合わせから（ｆｏｒｍ）選択された、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、３から１０員環を指し、炭素環構造を中断する。複素環は、Ｃ＝Ｏによって中断されることができ、Ｓヘテロ原子は、酸化されることができる。複素環は、単環または多環であることができる。複素環の部分は、ヒドロキシル、Ｃ1-3アルキル、またはハロゲンによって、置換されることができる。芳香族複素環の例は、限定されないが、フラン、２−フリルおよび３−フリル誘導体、チオフェン、２−チエニル、３−チエニル誘導体、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールである。
【００３７】
非芳香族複素環の例は、限定されないが、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オンである。
通常、本事例では、複素環基は、１−置換−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１−置換−アゼチジン−３−ＣＯ2Ｈ、４−結合−インドール、６−メチル−５−結合−インダゾール、または６−ハイドロ−５−結合−インダゾールをはじめとする、５または６員環であるが、それらに限定されない。Ｒ2の位置におけるいくつかの好ましい複素環は、以下の、フラン、２−フリルおよび３−フリル誘導体、チオフェン、２−チエニル、および３−チエニル誘導体、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾリジン、イミダゾリン、チアゾリン、オキサゾリン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピロリジノン、ピロール−２（３Ｈ）−オン、イミダゾリジン−２−オン、または１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン、および５員複素環の同等物を含む。
【００３８】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、１個の水素の除去によって、６から１０個の炭素原子を含有する環から成る芳香族炭化水素から誘導される有機部分を指す。アリールは、随意に、ハロゲン原子によって、またはＣ1-3アルキル基によって、置換される。Ｒ4の位置における好ましいアリール基は、ハロゲン（フルオロ、クロロおよびブロモ）、短鎖アルキルメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび他と、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、および全フッ素置換された短鎖アルキル基等の基と、オルト、メタ、およびパラ置換されるフェニルを含む。
【００３９】
式「−ＣＲ12＝ＣＲ13−」の基は、本明細書で使用される場合、アルケニルラジカルを表す。
【００４０】
式「−Ｃ≡Ｃ−」の基は、本明細書で使用される場合、アルキニルラジカルを表す。
【００４１】
用語「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、式「ＯＨ」の基を表す。
【００４２】
用語「カルボニル」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｃ（Ｏ）」の基を表す。
【００４３】
用語「カルボキシル」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
【００４４】
用語「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、式「−ＳＯ2」の基を表す。
【００４５】
用語「硫酸塩」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」を表す。
【００４６】
用語「カルボン酸」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００４７】
用語「スルホキシド」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｓ＝Ｏ」の基を表す。
【００４８】
用語「ホスホン酸」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００４９】
用語「リン酸」は、本明細書で使用される場合、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００５０】
用語「ボロン酸」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｂ（ＯＨ）2」の基を表す。
【００５１】
用語「スルホン酸」は、本明細書で使用される場合、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
【００５２】
式「Ｈ」は、本明細書で使用される場合、水素原子を表す。
【００５３】
式「Ｏ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を表す。
【００５４】
式「Ｎ」は、本明細書で使用される場合、窒素原子を表す。
【００５５】
式「Ｓ」は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を表す。
【００５６】
本発明のいくつかの化合物は、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−３−（｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−｛［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸、
２−アミノ−３−（｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−３−オキソプロピル二水素リン酸、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝プロピオンアミド、
２−アミノ−Ｎ−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−３−ヒドロキシプロピオンアミド、
２−アミノ−４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）ブチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（２−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−｛２−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（２−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル二水素リン酸、
２−アミノ−２−（４−｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（５−フルオロ−２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−｛４−［４−｛［５−（４−フルオロフェニル）ペンチル］オキシ｝−３−（２−フリル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛３−（３−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（３−チエニル）フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール、
２−アミノ−２−（４−｛６−（２−フリル）−５−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノールである。
【００５７】
式Ｉのいくつかの化合物およびいくつかのその中間体は、その構造内に少なくとも１つの立体中心を有する。本立体中心は、ＲまたはＳ構成内に存在してもよく、ＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．  Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５．１１−１３に説明される規則に対応して使用される。
【００５８】
用語「薬学的に許容される塩」は、前述の同定された化合物の所望の生物学的活性を維持し、かつ望ましくない毒性効果が最小であるかもしくはないことを明示する、塩または錯体を指す。本発明による、「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物が形成できる、治療活性の非毒性塩基性塩または酸性塩形態を含む。
【００５９】
塩基としてその遊離塩基において生じる、式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等のハロゲン化水素酸等、または有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等、適切な酸を用いて遊離塩基を処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ  ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２、  ３２９−３４５）。
【００６０】
式Ｉの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態内であることができる。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等がある。
【００６１】
本発明に関して、化合物または複数の化合物の参照は、特定の異性体が具体的に参照されない限り、その可能な異性体およびそれらの混合物の各形態の化合物を網羅することが意図される。本発明による化合物は、さまざまな多形相で存在し得る。前述の化学式に明示されてはいないが、そのような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６２】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に影響を及ぼす成分が存在する可能性の高い病状を治療または防止する際の使用に適応される。
【００６３】
別の実施形態では、薬学的に許容される担体内に、本発明の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００６４】
本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する疾患を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、本発明の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、実施することができる。
【００６５】
これらの化合物は、糖尿病性網膜症、他の網膜変性状態、ドライアイ、血管形成、および外傷の治療に限らず、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される一連の病状および疾患を持つヒトをはじめとする哺乳類の治療に有用である。
【００６６】
Ｓ１Ｐ調節因子の治療的有用性は、これらに限定されないが、湿潤および乾燥型加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、脈絡網膜炎、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼の奥の炎症誘発性線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎をはじめとする種々の眼性炎症性疾患等の眼疾患、またはこれらに限定されないが、急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および人工呼吸器による肺障害を含む種々の炎症性疾患に関する全身血管障壁関連疾患、あるいはこれに限定されないが、関節リウマチ、クローン病、グレーヴス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／かん流障害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍｉｔｉｔｉｓ）、および臓器移植等の自己免疫疾患および免疫抑制、またはこれらに限定されないが、じんましん、気管支ぜんそく、および肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症等のアレルギーおよび他の炎症性疾患、またはこれらに限定されないが、虚血再かん流障害およびアテローム性動脈硬化症等の心臓保護、またはこれらに限定されないが、美容皮膚手術に対する創傷の傷跡のない治癒、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、種々の機械的、熱傷および火傷、および光老化および皮膚の老化の予防ならびに治療、および放射線による損傷の予防等の創傷治癒、または限定されないが、骨粗しょう症および臀部および足関節を含む種々の骨折の治療等の骨形成、または限定されないが、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連付けられた疼痛、関節リウマチ、膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、ニューロパシー、またはアルツハイマー病における中枢神経系ニューロン活動、加齢に関連したニューロン損傷等の抗侵害受容作用、または腎臓、角膜、心臓または脂肪組織の移植等の臓器移植において、炎症性皮膚疾患、強皮症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、表皮水疱症、および水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｌｄ）である。Ｓ１Ｐ（スフィンゴシン）化合物の局所的な使用は、種々の座瘡の病気、尋常性座瘡、および酒さの治療において有用である。
【００６７】
本発明のなおも別の実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する疾患の治療のための方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする対象に、治療的有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、またはその任意の組み合わせ、または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、結晶形、ならびに個々の異性体、光学異性体、およびジアステレオマを投与することによって実施することができる。
【００６８】
本発明は、眼疾患、湿潤型および乾燥型加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、脈絡網膜炎、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼の奥の炎症誘発性線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎をはじめとする種々の眼性炎症性疾患、あるいは、全身血管障壁関連疾患、急性肺損傷、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化症、肺水腫、および人工呼吸器による肺障害を含む種々の炎症性疾患、または自己免疫疾患および免疫抑制、関節リウマチ、クローン病、グレーヴス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎虚血／かん流障害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍｉｔｉｔｉｓ）、および臓器移植、あるいはアレルギーおよび他の炎症性疾患、じんましん、気管支ぜんそく、および肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症、あるいは心臓保護、虚血再かん流障害およびアテローム性動脈硬化症、または創傷治癒、美容皮膚手術に対する創傷の傷跡のない治癒、眼科手術、ＧＩ手術、一般外科手術、口腔内損傷、種々の機械的損傷、熱傷および火傷、光老化および皮膚の老化の予防および治療、ならびに放射線による損傷の予防、または骨形成、骨粗しょう症、および臀部および足関節を含む種々の骨骨折、または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害と関連する疼痛、関節リウマチ、膝および関節痛、腱炎、変形性関節症、ニューロパシーの疼痛、またはアルツハイマー病における中枢神経系ニューロン活動、加齢性のニューロン損傷、または腎臓、角膜、心臓または脂肪組織の移植等の臓器移植において、炎症性皮膚疾患、強皮症、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、表皮水疱症、および水疱性類天疱瘡（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｐｅｍｐｈｉｇｏｌｄ）の治療のための薬剤の製造に対する、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６９】
任意の所与の症例において投与される実際の化合物の量は、病状の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、病状の原因、および薬の投与経路等、関連の状況を考慮して、医師によって判定されることになる。
【００７０】
患者は、錠剤、液体、カプセル、粉末等、任意の許容される形態で、化合物を経口投与されるか、または、特に患者が吐き気を催している場合には、他の経路の方が望ましい、または必要であり得る。そのような他の投与経路には、例外なく、移植ステント、くも膜下腔、硝子体内、眼の局所、眼の奥、筋肉内、静脈内、および直腸内送達様式を介した、経皮的、非経口、皮下、鼻腔内経路が含まれてもよい。加えて、製剤は、所与の期間にわたって活性化合物の放出を遅らせるか、または療法の過程の間、所与の時間に放出される薬物の量を慎重に制御するように設計されてもよい。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、その薬学的に許容される担体中に本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物が、提供される。語句「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と相溶性であり、かつその受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、乳剤、分散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形態で使用されることができ、結果として生じる組成物は、腸内または非経口適用に好適な有機または無機の担体または賦形剤と混合して、本発明の１つ以上の化合物を、活性成分として含有する。発明の化合物は、例えば、錠剤、小粒、カプセル、座薬、溶液、乳剤、懸濁液、および他の使用に好適な任意の形態のために、通常の非毒性の、薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。使用され得る担体は、グルコース、乳糖、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、でんぷん糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖トリグリセルド、デキストラン、および製剤の製造における使用に好適な他の担体を、固体、半固体、または液体形態で含む。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料が、使用され得る。発明の化合物は、過程または病状に応じて、所望の効果を生じさせるのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【００７３】
発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、菓子錠剤、水性もしくは油性懸濁液、散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を意図される組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野において公知の任意の方法に従って調製されてもよく、かつそのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ口に合う調製剤を提供するために、ショ糖、乳糖、またはサッカリン等の甘味料、はっか油、冬緑油、またはサクランボ等の着香料、着色料、および保存料から成る群から選択される１つ以上の化学物質を含有してもよい。非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造され得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）カルシウム炭酸塩、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸等、造粒剤および崩壊剤（３）トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸内での分解および吸収を遅らせるための公知の技法によってコーティングされ、それによって、長時間にわたって継続する作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料が採用され得る。
【００７４】
ある場合には、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明の化合物は、例えば、カルシウム炭酸塩、リン酸カルシウム、またはカオリン等の不活性固体希釈剤と混合される。それらはまた、軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、本発明の化合物は、水、または、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油等の油媒体と混合されてもよい。
【００７５】
医薬組成物は、滅菌の注入可能な懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する公知の方法に従って調合されてもよい。滅菌の注入可能な製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として等、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の、滅菌した注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。滅菌の固定油が、溶剤または懸濁化剤として従来採用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、天然のごま油、ココナツオイル、落花生油、綿実油等のような植物油、またはオレイン酸エチル等のような合成脂肪媒体をはじめ、任意の無刺激の固定油が、採用されてもよい。緩衝剤、防腐剤、抗酸化物質等が、必要に応じて組み込まれる得る。
【００７６】
発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための座薬の形態で投与されてもよい。これらの組成物は、常温では固体だが、薬物を放出するための直腸腔内では液化および／または溶解する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等の好適な刺激性のない賦形剤と、本発明の化合物を混合して調製されてもよい。
【００７７】
個々の対象が重症度において多様な症状を示し得るため、かつ各薬物が、その独特な治療的特性を有するため、各対象に対して採用される厳密な投与方法および投薬量は、施術者の裁量に委ねられる。
【００７８】
本明細書に説明される化合物および医薬組成物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の作動薬または機能的拮抗薬による治療に反応する、疾患の治療および／または病状の軽減のために、ヒトを含む哺乳類における薬剤として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節に関連する疾患の治療のための方法が提供される。そのような方法は、例えば、それを必要とする対象に、治療的有効量の少なくとも１つの発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって、実施することができる。本明細書で使用される場合、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、それを必要とする対象の生物学的または医学的反応を引き起こす医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類は、ヒトである。
【００７９】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスに関する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解されるような従来の方法に類似した方法で、調製されることができる。以下に説明される合成スキームは、どのようにして本発明による化合物を作ることができるかを図示する。当業者は、式Ｉによって網羅される本発明の任意の化合物を合成するための以下のスキームを、日常的に修正し、かつ／または適合させることができるであろう。
【００８０】
スキーム１では、アリールアミンまたはアリールアミン誘導体もしくは前駆体は、対応するエーテル中間体をもたらすために、合成化学者に公知のように、アルキル化を促進する試薬の存在下で、ハロゲン化またはヒドロキシル化化合物のような官能化化合物と反応する。最後のステップから得られるこの中間体は、対応する中間体をもたらすためのＲ2基を伴う適切な条件下で、概して、金属触媒を含むボロン酸またはスズ酸塩と結合される。結合手順からの以前の中間体は、脱保護方法または還元方法によって、次のステップに要求されるように、アリールアミンに変換されてもよい。以前のステップから生じた中間体は、式Ｉの中間体をもたらすためにカルボン酸および同等物を採用し得る条件下で、反応してアミドを形成する。最後のステップからの本中間体は、任意の要求される保護基の除去に応じて、本発明の化合物として、リン酸化反応を促進し、式Ｉの誘導体を産出するために、適切な試薬と反応させる。
2014503501.tif 000038
【００８１】
スキームＩＩでは、臭素原子等のハロゲンを含有し得るアリールアミン／アミン前駆体は、対応するエーテル中間体をもたらすために合成化学者に周知の、アルキル化を促進する化学物質の存在下で、ハロゲン化またはヒドロキシル化化合物等の官能化化合物と反応する。最後のステップからの本中間体は、対応する中間体をもたらすために、Ｒ2基（以下に２−フリル誘導体として表される）を伴う適切な条件下で、金属触媒を含むボロン酸またはスズ酸塩と結合される。以前のステップからの中間体は、保護または還元方法によって、次のステップに対して要求されるように、アリールアミンに変換されてもよい。最後のステップからの本アリールアミンは、式Ｉの中間体をもたらすためのカルボン酸および同等物を採用し得る条件下で、反応してアミドを形成する。本中間体は、任意の要求される保護基の除去に応じて、本発明の化合物として、リン酸化反応を促進し、式Ｉの誘導体を産出するために、適切な試薬と反応される。
2014503501.tif 000039
【００８２】
スキームＩＩＩでは、生産されたアリール臭化物は、適切な合成物質調製の用途に従って得られ、アルキル化を促進する試薬の存在下で、化合物と反応してもよい。Ｒ3基（−Ｏ−、−Ｓ−−ＮＨ−、−ＣＨ2−を表している）または他の基を含有する最後のステップからの本中間体は、対応する中間体をもたらすためのＲ2基を伴う適切な条件下で、ボロン酸またはスズ酸塩と結合される。以前のステップからの本中間体は、任意の要求される保護基の除去に応じて、リン酸化反応を促進し、式Ｉの誘導体を産出するために、適切な試薬と反応される。
2014503501.tif 000040
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】は、化合物４による、２４時間後の低下リンパ球数（＜１０3／μＬ血液あたり１リンパ球数）を描写する。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
前述の概要および以下の発明を実施するための形態は両方とも、単に例示的および注釈的なものであって、請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書で使用される場合、単数形の使用は、具体的に別の方法で規定されていない限り、複数形を含む。
化合物がエナンチオマ型ならびにジアステレオマ型において存在し得るように、本発明のいくつかの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよいことが、当業者には容易にわかることであろう。具体的にそうでないことが言及されない限り、本発明の範囲は、全光学異性体、ジアステレオマ、およびラセミ混合物を含む。本発明のいくつかの化合物は、薬学的に許容される酸または塩基とともに塩を形成してもよく、本明細書に説明される化合物のそのような薬学的に許容される塩もまた、発明の範囲内である。
【００８５】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体的に濃縮された化合物を含む。本発明の任意の化合物は、プロチウム1Ｈ（または、Ｈ）の代わりに、重水素2Ｈ（または、Ｄ）、または12Ｃの代わりに、13Ｃ濃縮物質の使用等、濃縮された、あるいは天然の比率と異なる、１つ以上の同位体の原子を含有してもよい。類似の置換を、Ｎ、Ｏ、およびＳに対して採用することができる。アイソトープの使用は、本発明の分析的ならびに療法的態様を助け得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を改変することによって、生体内半減期を増加させ得る。これらの化合物は、同位体的に濃縮された試薬の使用によって、説明される調製と一致して調製されることができる。
【００８６】
以下の実施例は、単なる例証的目的のためであって、いかなる方法であれ、本発明を制限するものとして意図されず、またそのように解釈されるべきでもない。当業者は、以下の実施例の変形例および修正が、発明の精神または範囲を超えることなく、実施できることを理解するであろう。
【００８７】
当業者には明白であろうが、個々の異性体は、従来の方法で それらの混合物の 分離によって得ることができる。例えば、ジアステレオ（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｉｃ）異性体の場合、クロマトグラフ分離が採用され得る。
【００８８】
化合物の名前は、ＡＣＤ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ８によって生成され、実施例で使用されるいくつかの中間体および試薬の名前は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０またはＭＤＬＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１製Ａｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００等のソフトウェアによって、あるいはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ等の供給業者のカタログから生成された。一般に、化合物の特性化は、３００および／または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎで記録され、かつ室温で捕捉される、ＮＭＲスペクトルを使用して行われる。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒信号のいずれかを参照して、ｐｐｍで求められた。結合定数Ｊは、Ｈｚ、ｈｅｒｔｚで報告された。
【００８９】
合成が説明されない全ての試薬、溶媒、触媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｌｔｄ等の化学物質販売会社から購入される。しかしながら、いくつかの公知の中間体は、公開された手順に従って調製された。通常、本発明の化合物は、そうでないことが言及されない限り、シリカゲルカラムを伴うＴｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上のカラムクロマトグラフィ（オートカラム）によって、精製された。
【００９０】
以下の略語が、実施例において使用される。
ｓ、ｍ、ｈ、ｄ      秒、分、時間、日
ＣＨ3ＣＮ          アセトニトリル
ＰＳＩ              重量ポンド毎平方インチ
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
ＭｅＯＨ            メタノール
ＣＤ3ＯＤ            重水素化メタノール
ＮＨ3                アンモニア
ＨＣｌ                塩酸
Ｎａ2ＳＯ4           硫酸ナトリウム
ＲＴまたはｒｔ      室温
ＭｇＳＯ4            硫酸マグネシウム
ＥｔＯＡｃ           酢酸エチル
ＣＤＣｌ3            重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6        重水素化ジメチルスルホキシド
オートカラム        自動フラッシュ液体クロマトグラフィ
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
Ｍ                  モル濃度
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2      ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物
ＡｃＯＨ            酢酸
Ｋ2ＣＯ3            カリウム炭酸塩
ＮａＣｌ            塩化ナトリウム
ＣＨＣｌ3                    クロロホルム
ＨＡＴＵ            （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸）
【００９１】
当業者は、日常的に、以下の手順を修正し、および／または適合させ、式Ｉによって網羅される本発明の任意の化合物を合成することが可能であろう。
【実施例】
【００９２】
実施例１
中間体１
２−ブロモ−４−ニトロ−１−（（５−フェニルペンチル）オキシ）ベンゼン
【化３６】
2014503501.tif 000041
２−ブロモ−４−ニトロフェノール（ＣＡＳ  ５８４７−５９−６）（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、（５−ブロモペンチル）ベンゼン（ＣＡＳ  １４４６９−８３−１）（２．４１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（３．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、１００°Ｃで約１８時間加熱した。混合物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）（〜２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下、シリカゲル上に凝縮した。オートカラム（９．５ヘキサン：０．５ＥｔＯＡｃ）によって、白色固体１．９１ｇ（５６％）として、中間体１を得た。
【００９３】
実施例２
中間体２
２−［５−ニトロ−２−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニル］−チオフェン
【化３７】
2014503501.tif 000042
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、中間体１（１．９１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、トリブチル−チオフェン−２−イル−スタンナン（ＣＡＳ  ５４６６３−７８−４）（３．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．５５ｇ、１５ｍｏｌ％）の混合物を、１６０°Ｃで１５分間、ＭＷＩ下で反応させた。混合物は、ｒｔまで冷却し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）で希釈した。混合物は、水で洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下、シリカゲル上に凝縮させた。オートカラム（９．５ヘキサン：０．５ＥｔＯＡｃ）によって、橙色固体１．１０ｇ（５７％）として、中間体２を産生した。
【００９４】
実施例３
中間体３
４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−３−チオフェン−２−イル−フェニルアミン
【化３８】
2014503501.tif 000043
鉄チップ（０．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（０．８８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、水（３．３ｍＬ）、およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱し、１５分間還流した。この混合物を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の中間体２（１．０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液中に移した。結果として生じた混合物を加熱し、５時間還流した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層は、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に凝縮させた。オートカラム（７ヘキサン：３ＥｔＯＡｃ）によって、黄褐色固体０．５５ｇ（６０％）として、中間体３を得た。
【００９５】
実施例４
中間体４
（Ｒ）−ｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソ−１−（（４−（（５−フェニルペンチル）オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバミン酸塩
【化３９】
2014503501.tif 000044
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体３（０．３０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−セリン（ＣＡＳ  ８４３１１−１８−２）（０．２５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１）（０．５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ  ７０８７−６８−５）（０．４６ｍＬ）を、約１８時間、ｒｔで反応させた。水性処理および（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による抽出後、有機層を結合し、シリカゲル上に凝縮させた。オートカラム（ＣＨ2Ｃｌ2中３％ＭｅＯＨ）によって、中間体４を０．２８ｇ（５８％）得た。
【００９６】
実施例５
中間体５
２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピルリン酸二水素
【化４０】
2014503501.tif 000045
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体４（０．２８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、テトラゾール（７．０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ；ＣＨ3ＣＮ中０．４５Ｍ）、およびジ−ｔ−ブチルジイソプロピル−ホスホラミダイト（０．６５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、約１８時間、ＲＴで撹拌した。過酸化水素３５％（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）過量を０°Ｃで添加し、混合物をＲＴまで加温し、１時間撹拌した。溶媒は、真空下で除去し、残留物を、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下、シリカゲル上に凝縮させた。オートカラム（６ヘキサン：４ＥｔＯＡｃ）によって、白色固体０．２７ｇ（７１％）として、中間体５を得た。
【００９７】
実施例６
化合物１
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピルリン酸二水素
【化４１】
2014503501.tif 000046
中間体５をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌと反応させた。混合物を、ｒｔで、約１８時間反応させた。溶媒は、真空下で除去し、粗材料をジエチルエーテルで数回滴定し、固体約１６０ｍｇとして、化合物１を得た。
（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．４，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．７，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
化合物２は、化合物１に関して説明された手順と同様に、対応する出発物質から調製した。結果を、以下の表１に示す。
【表１】
2014503501.tif 000047
【００９９】
実施例７
中間体７
２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロフェニルフラン
【化４２】
2014503501.tif 000048
中間体７は、中間体２に関して実施例２に説明した手順と同様に、中間体１およびトリブチル−２−フラニル−スタンナンから調製した。
【０１００】
実施例８
中間体８
３−フラン−２−イル−４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニルアミン
【化４３】
2014503501.tif 000049
中間体８は、中間体３に関する実施例３に説明される手順と同様に、中間体７から調製された。
【０１０１】
実施例９
中間体９
｛（Ｓ）−１−［３−フラン−２−ｙｌ−４−（５−フェニル−ペンチルオキシ）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４４】
2014503501.tif 000050
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、中間体８（０．９８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−カルボベンズオキシ−Ｌ−セリン（０．８２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、約１８時間、ＲＴで反応させた。オートカラム（６ヘキサン：４ＥｔＯＡｃ）によって、黄色固体１．３２ｇ（８０％）として、粗中間体９を得た。
【０１０２】
実施例１０
中間体１０
ベンジル［２−（｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−１−｛［（３−オキシド−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−ｙｌ）オキシ］メチル｝−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【化４５】
2014503501.tif 000051
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、中間体９（１．３２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１６．２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ；ＣＨ3ＣＮ中０．４５Ｍ）、および３−（ジエチルアミノ）−１，５−ジヒドロ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン（ＣＡＳ  ８２３７２−３５−８）（０．８８ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、約２４時間、ＲＴで撹拌した。過酸化水素３５％（４．７ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）過量を添加し、混合物を、１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。オートカラム（５ヘキサン：５ＥｔＯＡｃ）によって、黄色油約０．８６ｇとして、粗中間体１０を得た。  
【０１０３】
実施例１１
化合物３
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛３−（２−フリル）−４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピルリン酸二水素
【化４６】
2014503501.tif 000052
中間体１０（０．８６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉで３時間、Ｃ（０．３０ｇ）および水素上で１０％Ｐｄで処理した。混合物は、セリットを通して濾過した。濾過物は、シリカゲル上に凝縮させ、オートカラム（勾配０→ＣＨ2Ｃｌ2中１００％ＭｅＯＨ）で精製し、固体約５０ｍｇとして、化合物３を得た。
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７，１Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．６，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
化合物４は、中間体３から調製され、対応する手順は、中間体１０の調製に関して、および実施例１１で化合物３に関して説明される通りである。結果を、以下の表２に示す。
【表２】
2014503501.tif 000053
【０１０５】
生物学的実施例
試験管内アッセイ
化合物を、ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイを使用して、Ｓ１Ｐ１活性に関して試験した。これらの化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体を安定して発現する細胞中のヒトＳ１Ｐ１受容体の活性化または活性化の遮断をするためのその能力に関して査定され得る。
ＧＴＰγ35Ｓ結合は、容積１５０μｌ中、ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2１０、ＮａＣｌ１００、ジチオトレイトール０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、および５μｇ膜タンパク質を含有する媒体において測定した（ｍＭ）。試験化合物は、別様に示されない限り、０．０８から５，０００ｎＭの濃度範囲内で含めた。膜は、３０分間、１００μＭ５’−アデニリルイミド二リン酸エステルによって、続いて、１０分間、氷上において、１０μＭＧＤＰによって、インキュベートした。薬物溶液および膜を混合し、次いで、ＧＴＰγ35Ｓを添加することによって反応が開始され、３０分間、２５°Ｃで継続された。反応混合物を、真空下、ＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルタ上で濾過し、３ｍＬの氷冷緩衝剤（ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2１０およびＮａＣｌ１００）によって、３回、洗浄した。フィルタを乾燥し、閃光体と混合し、β−カウンタを使用して、35Ｓ活性に関して計数した。作動薬誘発ＧＴＰγ35Ｓ結合が、作動薬の不在下、それを減算することによって得られた。結合データを、非線形回帰法を使用して分析した。拮抗薬アッセイの場合、反応混合物は、０．０８から５０００ｎＭの範囲の濃度において、試験拮抗薬の存在下、１０ｎＭＳ１Ｐを含有していた。
活性効力：ＧＴＰγ35Ｓ由来Ｓ１Ｐ１受容体：ｎＭ（ＥＣ50）
【表３】
2014503501.tif 000054
【０１０６】
マウスにおけるリンパ球減少症アッセイ
試験薬物は、最終濃度１ｍｇ／ｍｌとなるように、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中に調製し、１０ｍｇ／Ｋｇの投薬時、体重２０−２５ｇのメスＣ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳ  ＲＩＶＥＲＳ）に皮下注射する。血液試料は、薬物適用後、２４、４８、７２、および９６時間において、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットによって、顎下皮膚を穿刺することによって得る。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベッテ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）内に採取する。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴ  Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＨＥＭＡＶＥＴ  ＨＶ９５０ＦＳ（Ｄｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を使用して計数する。
（Ｈａｌｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １４（２００４）３３５１）。
【０１０７】
前述のように、（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピルリン酸二水素の投薬後、生体内血中リンパ球枯渇を測定するために、マウスにおけるリンパ球減少症アッセイを採用した。このＳ１Ｐ１作動薬は、Ｓ１Ｐ関連疾患のために有用であって、リンパ球減少症生体内応答によって例示される。試験薬物、（２Ｓ）−２−アミノ−３−オキソ−３−（｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］−３−（２−チエニル）フェニル｝アミノ）プロピル二水素リン酸エステルを、最終濃度１ｍｇ／ｍｌとなるように、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中に調製し、１０ｍｇ／Ｋｇ投薬時、体重２０−２５ｇのメスＣ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳ  ＲＩＶＥＲＳ）に皮下に注射した。血液試料は、薬物適用後、２４、４８、７２、および９６時間等、異なる時間間隔において、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットによって、顎下皮膚を穿刺することによって得た。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベッテ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）内に採取した。血液試料中のリンパ球は、ＨＥＭＡＶＥＴ  Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、ＨＥＭＡＶＥＴ  ＨＶ９５０ＦＳ（Ｄｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）を使用して計数した。結果は、図１に示されており、２４時間後に、リンパ球数が減少したことを描写している（＜リンパ球１０3／μＬ血液中１個）。
【図１】
2014503501.tif 000072
【国際調査報告】
2014503501.tif 000073
2014503501.tif 000074
2014503501.tif 000075