(57)【要約】リトナビルおよびダルナビルを含む処置投与計画および投与剤形ならびにHIV感染症の処置におけるその使用を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第一相、および
調節された放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第二相
を含む、処置を必要とする患者に1日1回または1日2回投与するのに適した投与剤形。
【請求項２】
リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を、減少する放出速度で放出するように適合させた、請求項1記載の投与剤形。
【請求項３】
第二の期間の放出速度が先行する期間の放出速度より低い、請求項2記載の投与剤形。
【請求項４】
即時の先行する期間がT＝0で始まってT＝1時間まで続き、第二の期間がT＝12時間まで持続する、請求項3記載の投与剤形。
【請求項５】
リトナビルがパルスで放出され、第一のパルスが投与直後であり約1時間の持続を有し、第二のパルスが3から7時間遅れており、2から5時間の持続を有する、前記請求項のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項６】
CYP 3Aの阻害剤である非イオン性界面活性剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項７】
界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリオキシル35ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、およびポロキサマー188からなる群より選択される、請求項6記載の投与剤形。
【請求項８】
ダルナビルを含む、前記請求項のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項９】
ダルナビルがリトナビルと同時に製剤化される、請求項8記載の投与剤形。
【請求項１０】
ダルナビルがリトナビルとは分かれた別個の相に存在する、請求項8または9記載の投与剤形。
【請求項１１】
ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の薬物動態を増強する方法であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および請求項1〜7のいずれか一項に定義される投与剤形を、そのような処置を必要とするヒトに投与する段階を含む、方法。
【請求項１２】
HIV感染症を阻害する方法であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および請求項1〜7のいずれか一項に定義される投与剤形を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、HIV感染症の処置において用いるための方法および組成物、詳しくはHIVプロテアーゼ阻害剤の有効性を改善するためのそのような組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
HIVによる感染症は、なおもヒトの重篤な健康問題である。HIVを処置する方法は、ウイルス酵素の活性を阻害してウイルスのライフサイクルを妨害する物質の投与を含む。
【０００３】
HIVプロテアーゼ阻害剤は、HIV感染症の処置において有用であることが当技術分野において知られている。プロテアーゼ阻害剤は、化合物サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、フォサムプレナビル、チプラナビル、およびダルナビルを含む。
【０００４】
プロテアーゼ阻害剤は、併用して用いた場合に、HIV疾患の歴史を劇的に変化させた強力な抗ウイルス剤である。しかし、HIVプロテアーゼ阻害剤の使用は、様々な要因によって、主に経口での生物学的利用率が不良であるためにいくぶん制限されており、それがこれらの薬物の投与の利便性を低下させている。
【０００５】
チトクロームP450（CYP）ファミリー酵素（特に3A4イソ型）は、プロテアーゼ阻害剤の取り込みに対して有意な障壁を提供し得る。それらは、腸管および肝臓を含む体全体の様々な部位に存在する。ヒトの腸は、口から送達された薬物の最初のCYP代謝部位を提供し、一方ヒトの肝臓のCYPは、第二のCYP代謝部位を提供する。
【０００６】
プロテアーゼ阻害剤は、CYP、特にCYP 3A4イソ型と相互作用することが見いだされている。しかし、プロテアーゼ阻害剤の本酵素に対する親和性は、著しく異なり、弱い阻害（サキナビルおよびアムプレナビルは弱い阻害剤である）から中等度の阻害（ネルフィナビルおよびインジナビル）、および強力な阻害（リトナビル）の範囲に及ぶ。
【０００７】
薬物取り込みに対するさらなる障壁は、腸壁において見いだされるP-糖タンパク質（Pgp）である。この場合も、プロテアーゼ阻害剤は、Pgpに対して広く多様な程度の親和性を示す。インジナビルは、実質的に阻害効果を示さないが、リトナビルは強力な効果を有する。
【０００８】
CYPおよびPgpの両方に対するリトナビルの強力な阻害効果を考慮して、第二のプロテアーゼ阻害剤の有効性をブーストまたは増強するために、リトナビルを第二のプロテアーゼ阻害剤と併用して用いることは公知である。使用される第二のプロテアーゼ阻害剤のタイプに応じて、ブーストまたは増強は、主に腸壁レベルでのまたは肝臓代謝のリトナビルによる阻害を通して達成されうる。
【０００９】
そのような併用において、リトナビルは、別の物質の効果をブーストするために用いられているのであって、本来的に活性物質としてではない。したがって、リトナビルは、治療効果を達成する場合には600 mgを1日2回投与され得るが、ブースターとして用いる場合には、もっと低い用量、典型的に100 mgの1日2回投与で用いられる。
【００１０】
しかし、CYPおよび実際にPgpにさえ対するプロテアーゼ阻害剤の親和性に幅があることを考慮すると、先行技術に基づいて、プロテアーゼ阻害剤の所定の併用について、どの組成または投与計画が有効で良好に認容されるかを予測することは依然としてわかりにくい。
【００１１】
ダルナビルは、特定の問題を提起する。ダルナビルは、第二世代プロテアーゼ阻害剤であり、化合物およびその合成は米国特許第7,829,564号（特許文献1）に記載されている。これより前のプロテアーゼ阻害剤のいくつかと比較すると、この薬物とリトナビルとの相互作用に関しては比較的ほとんどわかっていない。しかし、ダルナビルは、CYPおよびPgpの両方の強力な阻害剤であることが知られている。腸壁でのPgpおよびCYPの阻害剤としてならびに肝CYPの阻害剤として、ダルナビルがリトナビルと競合するのを防止するためには、特定の組成および投与計画が必要であろう。
【００１２】
リトナビルとダルナビルの併用を含む有効な投与剤形および投与計画がなおも必要である。より詳しくは、ダルナビルのCmax、AUC、および消失半減期を増強するそのような投与剤形がなおも必要である。さらに、いかなる有害な作用または認容性の問題も可能な限り減少させるために、薬物の低用量を使用するそのような投与剤形が必要である。なおさらに、処置を必要とする患者に簡便な様式で投与することができ、ならびに患者間の薬物曝露のばらつきを減少させる、食事に関する必要条件をなくす、投与回数を減少させる、ならびに錠剤の量および体積を減少させるそのような投与剤形を提供することがなおも必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第7,829,564号
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、時間依存的な非線形型放出速度で薬物を送達する投与剤形および投与計画を提供することによって、先行技術の短所に取り組む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、第一の局面において、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩が即時放出されるように適合させた第一相と、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩の放出が調節されるように適合させた第二相を含む、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む、処置を必要とする患者への1日1回または1日2回投与にとって適した投与剤形を提供する。
【００１６】
「即時放出」という用語は、薬物の放出速度、すなわち単位時間あたりに投与剤形から放出された薬物量、すなわち時間あたりに放出された薬物のミリグラム（mg/hr）を意味する。薬物の放出速度は、当技術分野において公知の適したインビトロ溶解試験条件を用いて測定されうる。投与剤形の投与後の特定の時間で得られた薬物の放出速度は、溶解試験法を用いて明記された時間で得られたインビトロ放出速度を意味する。
【００１７】
経口投与剤形からの薬物放出速度を評価するために一般的に用いられる基準測定は、投与剤形内の薬物の90％が放出されている時間である。この測定は、試験される特定の投与剤形に関するT90と呼ばれる。
【００１８】
特に、投与剤形からの薬物の放出速度は、バスケット撹拌装置（装置I）またはパドル撹拌装置（装置II）のいずれかを用いる標準的な薬局方の方法によって決定することができる。溶解培地もまた、薬局方に記載されている。本発明において、USP装置IIを75 rpmで使用してもよく、用いられる培地は、37℃の60 mMポリオキシエチレン10ラウリルエーテル900 mlであってもよい。
【００１９】
経時的に放出される薬物量を、適した手段、たとえばUV分析、HPLC、または他の適した分析技術によって測定してもよく、薬物の総重量の放出百分率（w/w）として表記してもよい。
【００２０】
本発明において用いられる薬物の即時放出用量は、患者に投与後またはインビトロ溶解試験の開始後約1時間またはそれ未満の期間内、より詳しくは約30分またはそれ未満の期間内で実質的に完全に放出される用量または相を意味する。
【００２１】
本明細書において上記で用いた「調節された放出」という用語は、患者への投与後またはインビトロ溶解試験の開始後に決定された薬物放出速度を意味する。より詳しくは、この用語は、即時放出の用量または相を用いては可能ではない治療目的を達成するために、ある特定の放出速度またはある特定の位置（体内の）で薬物を放出するように適合させた相または用量に関する。
【００２２】
より詳しくは、この用語は遅延放出を含み、これは、投与後に薬物が放出されない潜在期間が存在し、その後に薬物が放出されることを意味する。薬物が放出される場合、薬物は、先に言及した即時放出プロファイルに適合してもよく、または即時放出速度と比較して遅い速度で、それゆえ持続的に放出されてもよい。
【００２３】
投与剤形を、そのT90などのインビトロ測定を参照することによって特徴付けすると共に、ある期間のあいだに薬物を放出する速度（「期間放出速度」）を参照することによって投与剤形を特徴付けすることも可能である。より詳しくは、期間放出速度とは、特定の期間の間隔にわたって投与剤形から放出され、その期間の終了時に決定される薬物の量を意味する。たとえば、T＝1時間で放出される薬物の量は、投与後最初の1時間のあいだの投与剤形の期間放出速度である。
【００２４】
本発明の特定の態様において、投与剤形は、放出速度が次第に減少するようにリトナビルを放出するように適合される。
【００２５】
「次第に減少する放出速度」という用語は、ある定期的間隔での放出速度が、それより前の定期的放出速度より遅い放出速度プロファイルを意味する。このプロファイルを決定する場合、定期的間隔は、同じまたは異なる期間の間隔でありうる。たとえば、それより前の定期的放出速度をT＝0からT＝1時間まで測定してもよく、第二の期間をT＝1時間後に開始して、長時間延長してもよく、たとえばT＝12時間までまたはそれより長く延長してもよい。この場合、次第に減少する放出速度は、投与後最初の1時間での放出速度が第二の期間のあいだの放出速度より大きい場合に観察される。
【００２６】
放出速度を測定することに関して定期的間隔は、その前の定期的間隔の直後に開始されてもよく、または定期的間隔ごとのあいだに遅延時間が存在してもよい。たとえば、リトナビルは、投与時に即時に約1時間のあいだ放出されてもよい。その後、3から7時間の遅延時間の後に、第一の期間より遅く、約2から5時間持続する第二の放出期間が存在してもよい。
【００２７】
次第に減少する放出速度を測定する期間は、T＝0で始まる期間を意味してよく、この期間は長時間、たとえば投与剤形における薬物の少なくとも80％、より詳しくは少なくとも90％が放出される期間持続する。
【００２８】
特定の態様において、投与剤形は、リトナビルをパルス様式で放出し、第一のパルスは投与の直後に放出され、第二のパルスはその後の固定された時間で放出される。パルス状放出に適合する適した投与剤形は、参照により本明細書に組み入れられるUS 20060159744に記載される。
【００２９】
同時投与される別のプロテアーゼ阻害剤のブースターまたは増強物質としてリトナビルを使用する場合、患者のコンプライアンスおよび有害作用の発生率の低さという理由から、リトナビルの用量が可能な限り低いことが非常に望ましい。所定の用量に関してより高い有効性を達成する1つの手段は、たとえば生物培地中でのその溶解度を増加させることによって、薬物の生物学的利用率を増加させることである。これは、薬物の微粒子化によって、および／または薬物を溶解補助剤と共に同時に製剤化することによって、行うことができる。代替としてまたは追加で、リトナビルを含む投与剤形において非イオン性界面活性剤を使用することができる。非イオン性界面活性剤は、CYPに対して阻害効果を有することが知られており、そのため、それらをリトナビルと共に用いれば、リトナビルの用量を減少させることができる可能性がある。
【００３０】
したがって、本発明の別の局面において、非イオン性界面活性剤をさらに含む、本明細書において先に記載した投与剤形が提供される。
【００３１】
CYP3Aの強い阻害剤として、ポリソルベート20、ポリオキシル35ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40およびポロキサマー188を含む非イオン性界面活性剤の非制限的なリストが挙げられうるが、他の非イオン性界面活性剤も使用することができる。
【００３２】
本発明の別の局面において、本明細書において先に記載した投与剤形でのダルナビルとリトナビルの同時投与を含む1日1回または2回投与に関する投与計画が提供される。
【００３３】
本発明のなお別の局面において、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を即時放出させるよう適合させた第一相、およびリトナビルまたはその薬学的に許容される塩の放出を調節するように適合させた第二相、およびダルナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第三相を含む、リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む処置を必要とする患者に1日1回または1日2回投与するために適した投与剤形が提供される。
【００３４】
ダルナビルは、溶解性の不良な薬物であり、これはその生物学的利用率に影響を及ぼす。したがって、生物培地中でのその溶解度を増加させ、それによって生物学的利用率を改善するような様式で、ダルナビルを含む第三相は製剤化されうる。この化合物はまた、食事の影響を示し、このことは、薬物を投与する際に、患者が食後であるかまたは絶食状態であるか否かによって、その吸収がある程度影響を受けることを意味している。好ましくは、投与剤形は、この食事の影響を減少させるまたは実際に消失させるように製剤化される。
【００３５】
水溶性の不良な成分の溶解を増加させるために様々な方法を使用することができる。薬物の微粒子化がその溶解速度およびその生物学的利用率を改善できることは公知である。同様に、薬物の製剤に界面活性剤を添加することによっても、その吸収およびその生物学的利用率を改善できることは公知である。
【００３６】
1つの態様において、ダルナビルの懸濁液または分散液を不活性な水溶性担体上に噴霧してもよい。懸濁液または分散液は、親水性ポリマー材料、界面活性剤、またはポリオールを含んでもよい。
【００３７】
親水性のポリマー材料の例には、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルアルコール)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン等が挙げられる。ポリマー混和物も同様に適している。懸濁液または分散液は、フィルムおよびコーティングにおいて通常用いられる他の賦形剤を含んでもよい。
【００３８】
両性、非イオン性、陽イオン性、または陰イオン性であるか否かによらず、いかなる界面活性剤も適している。そのような界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ナトリウム、モノラウリン酸ナトリウム、モノパルミチン酸ナトリウム、モノステアリン酸ナトリウム、またはポリオキシエチレンソルビタンの別のエステル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（DOSS）、レシチン、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマーなどである。界面活性剤の混合物も同様に適している。
【００３９】
担体の例には、乳糖、サッカロース、加水分解デンプン（マルトデキストリン）、またはその混合物などの糖が挙げられる。
【００４０】
結合剤、増量剤、色素、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、緩衝剤などといった、薬学的投与剤形において一般的に用いられる賦形剤も同様に使用してもよい。
【００４１】
分散液または懸濁液によってコーティングした水溶性担体を顆粒にして、当技術分野において周知の技術に従って経口投与のための適した投与剤形に形成してもよい。そのような方法および組成物は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,277,405号に記載される。
【００４２】
本発明のなお別の態様において、ダルナビルは、固体界面活性剤と共微粒子化されうる。
【００４３】
界面活性剤は、ダルナビルと共微粒子化することができるように固体界面活性剤から選択されうる。ラウリルアルコールのアルカリ金属硫酸塩、たとえばラウリル硫酸ナトリウムを使用してもよいが、当業者は、他の固体界面活性剤も同様に使用してもよいことを認識するであろう。
【００４４】
共微粒子化は、得られた粉末の平均粒子径が約15ミクロン未満となるまで、エアジェットミルなどの粉砕技法において行われうる。
【００４５】
共微粒子化粉末をカプセルに充填してもよく、または錠剤などの他の適した経口投与剤形またはその他へとさらに製剤化してもよい。
【００４６】
共微粒子化法およびそれによって形成される組成物は、参照により本明細書に組み入れられる欧州特許第330 532号に記載される。
【００４７】
本発明のなお別の態様において、ダルナビルは、リン脂質またはラウリル硫酸ナトリウムなどのイオン性界面活性剤と共に製剤化されうる。
【００４８】
リン脂質またはイオン性界面活性剤の使用は、ダルナビルの溶解に対する補助として作用して、それによってその生物学的利用率を改善することができる。しかし、これはまた、患者による食物の摂取に起因する吸収の変動を減少させうる。
【００４９】
いかなる特定の理論に拘束されることなく、生物培地において、リン脂質またはイオン性界面活性剤は、食物の摂取後の消化のプロセスの一部としてリン脂質などの内因性または天然の界面活性剤の放出によって作製される環境を模倣する環境を薬物物質のすぐ周囲に作製すると考えられている。リン脂質またはイオン性界面活性剤は、薬物と相互作用してミセルを形成し、次にミセルが、絨毛表面でおよそ7のpHレベルを維持する粘液の重炭酸塩に富む層である非撹拌水層（UWL）および腸粘膜と相互作用して、その中への吸収を増強すると考えられている。
【００５０】
リン脂質は、単一のリン脂質であってもよく、または2個もしくはそれより多くのリン脂質の混合物、たとえば2個の混合物、または3個の混合物、または4個の混合物、または5個の混合物、または6個から約10個のリン脂質の混合物であってもよい。リン脂質は、卵または大豆起源のいずれかでありうる。リン脂質の等級は、主にそれらのホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミンの含有量によって特徴付けされる。本発明に関して、好ましい等級は、70％より多くのホスファチジルコリンを含む。
【００５１】
適したリン脂質は、飽和リン脂質、不飽和リン脂質、天然由来のリン脂質、合成リン脂質、および半合成リン脂質、動物および植物リン脂質、卵リン脂質、大豆リン脂質、トウモロコシリン脂質、小麦胚芽、亜麻、綿、およびヒマワリ種子リン脂質、乳脂肪リン脂質、これらおよび他の天然起源からの精製リン脂質、グリセロリン脂質、ホスファチド、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、リノール酸エステル、およびアラキドン酸エステルを含む脂肪酸エステルを含み、エステルが混合物およびリン脂質中で異性体の混合物でありうるリン脂質、粉末として安定ではないが吸湿性であり、水分を吸収することができ、粘着性となりうるジオレオイルホスファチジルコリンおよび卵ホスファチジルコリンなどの1つまたは複数の二重結合を含む脂肪酸で構成されるリン脂質、粉末として安定であり、水分の吸収を比較的受けにくい飽和脂肪酸で構成されるリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ（rac-1-1-グリセロール）としても知られ、同様にDMPGとしても知られるL-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロールなどのホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、水素添加天然リン脂質、ならびにAvanti Polar Lipids. Inc. of Alabaster, Alabama, USAから入手可能なリン脂質などの市販の飽和および不飽和リン脂質を含む。
【００５２】
リン脂質は、加塩または脱塩、水素添加または部分的に水素添加されてもよい。リン脂質は、これらのリン脂質の混合物であってもよい。
【００５３】
好ましいリン脂質は、リポイドE80、リポイドEPC、リポイドSPC、DMPG、Phospholipon 100H、水素添加大豆ホスファチジルコリン、Phospholipon 90H、リポイドSPC-3、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびその混合物を含む。好ましいリン脂質は、リポイドE80である。
【００５４】
イオン性界面活性剤は、1つまたは複数の陰イオン性、陽イオン性、および両イオン性界面活性剤材料を含みうる。
【００５５】
陰イオン性界面活性剤の非網羅的リストは、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロブタンスルホン酸、ペルフルオロノナン酸、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロオクタン酸、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、およびラウリル硫酸トリエタノールアミンを含む。
【００５６】
陽イオン性界面活性剤の非網羅的リストは、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、ラウリルメチルグルセス-10ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド、塩化ステアラルコニウム、および水酸化テトラメチルアンモニウムを含む。
【００５７】
両イオン性界面活性剤の非網羅的リストは、一級、二級、三級、または四級アンモニウム界面活性剤に基づく界面活性剤を含む。
【００５８】
当然、当業者は、薬学的使用にとって適した他のイオン性界面活性剤を本発明において使用してもよいことを認識するであろう。
【００５９】
ダルナビル、リン脂質、および／またはイオン性界面活性剤は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化されうる。
【００６０】
本明細書において先に述べたように、CYP3AおよびPgpの非常に強力な阻害剤として、本明細書において先に記載したリトナビルの投与剤形は、それ自身がCYP3A4およびPgpの両方の強力な基質であるダルナビルにとって有用なブースターでありうる。さらに、本発明に従う投与剤形の時間依存的な多様な放出速度を考慮すると、ダルナビルの血漿中Cmaxレベルを確実に上昇させるために、ダルナビルの投与時に腸壁においてリトナビルが適切なレベルで存在するであろう。さらに、ダルナビルの肝臓での代謝を防止して、それによってこの薬物の消失半減期レベルを確実に上昇させるために、リトナビルを含む調節された放出相は、経時的にリトナビルの適切な血漿中レベルを確保する。
【００６１】
本発明の特定の態様において、投与剤形は、ダルナビルとリトナビルが確実に同時投与されるように製剤化される。リトナビル含有相およびダルナビル相は、同時に投与される個別の組成物の形状であってもよいが、より確実に同時投与するため、ならびに投与の利便性およびしたがって患者のコンプライアンスを改善するために、リトナビルとダルナビルの両方を同時に製剤化することが好ましい。
【００６２】
リトナビルとダルナビルを同時に製剤化する場合、これらの薬物を、分かれた別個の相、たとえば多層錠の別個の層に含めてもよく、または薬物含有相の1つもしくは複数を共に混合してもよい。
【００６３】
本発明のなお別の局面において、リトナビルと治療的有効量のダルナビルまたはその薬学的に許容される塩とを含む本明細書において記載される投与剤形を、そのような処置を必要とするヒトに投与する段階を含む、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の薬物動態を増強する方法が提供される。
【００６４】
本発明のなお別の局面において、リトナビルと治療的有効量のダルナビルまたはその薬学的に許容される塩とを含む本明細書において記載される投与剤形を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を含む、HIV感染症を阻害する方法が提供される。
【００６５】
本発明の投与剤形は、経口経路によって投与するのに適した任意の形状であってよい。投与剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などの液体製剤、散剤中の多数の微粒子、サシェ剤の形状であってもよく、またはシロップなどの適した液体中に懸濁してもよいなどである。投与剤形は、異なる薬物または異なる様式で製剤化された同じ薬物を各々が含む2つまたはそれより多くの個別の集団で提供されてもよい。
【００６６】
投与剤形が錠剤の剤形で提示される場合、それらは1つまたは複数の層で形成されてもよい。層は、同心円で形成されてもよく、または層はサンドイッチ様式で連続的に形成されてもよい。
【００６７】
投与剤形は、1日1回または1日2回投与されるように意図される。
【００６８】
1回または分割用量でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与されるリトナビルの総1日量は、たとえば0.001から300 mg/kg体重を毎日、より通常0.1から100 mg/kgの量でありうる。投与剤形は、1日量を構成するためにその約数のそのような量を含みうる。
【００６９】
ヒトまたは他の哺乳動物に投与されるダルナビルの総1日量は、800 mg（1回または複数回用量として与える）である。投与剤形は、1日量を構成するためにその約数のそのような量を含みうる。
【００７０】
1回投与剤形を生じるために使用されうるダルナビルまたはリトナビルの量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。
【００７１】
しかし、任意の特定の患者の特異的用量レベルは、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、および治療を受ける特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存すると理解されるであろう。
【００７２】
本明細書において先に記載した投与剤形は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含みうる。
【００７３】
投与剤形の調製および保存に関する様々な理由から、ならびに投与剤形が最終的に生物培地中に投与される場合に所望の放出速度を達成するために、薬学的に許容される賦形剤が本発明の投与剤形において使用される。
【００７４】
これらの賦形剤は典型的に、所望の大きさの製剤を調製することができるように製剤にかさを加える希釈剤または増量剤；製剤の粒子の接着を促進して投与剤形の完全性を維持する結合剤または接着剤；摂取後の投与剤形の崩壊を促進して、成分をより容易に利用可能にする崩壊剤または崩壊物質；取り扱いおよび製造の際の成分の流れを増強する、たとえば成分が打錠機器に付着するのを防止する抗接着剤、滑剤または潤滑剤；ならびに着色剤および香味料などの雑多な補助剤を含む。
【００７５】
適した希釈剤は、結晶セルロース、乳糖、第二リン酸カルシウム、糖類、および／または前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性増量剤を含む。希釈剤の例には、Avicel PH 112、Avicel PH 101、およびAvicel PH 102などの結晶セルロース、乳糖一水和物、無水乳糖、およびPharmatose DCL 21などの乳糖；Emcompressなどの第二リン酸カルシウム；マンニトール;デンプン；ソルビトール;果糖；スクロース；およびグルコースを含む。希釈剤は、圧縮特性に注意を払って特異的製剤に適合するように選択される。希釈剤は、好ましくは投与剤形の10重量％から90重量％の量で用いられ、より詳しくは投与剤形の50重量％で用いられる。
【００７６】
粉末の流動性に作用する物質を含む、適した潤滑剤および滑剤は、Aerosil 200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。潤滑剤は、好ましくは投与剤形の0.5重量％から2重量％の量で、詳しくは投与剤形の1重量％で用いられる。
【００７７】
適した結合剤は、PEG 6000などのポリエチレングリコール；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ステアリン酸ポリオキシエチレン；ポロキサマー；ロウ、アルギン酸およびその塩；HPC-ヒドロキシプロピルセルロース；HPMC-ヒプロメロース；メチルセルロース；マルトデキストリンおよびデキストリン；ポビドン；ゴム；デンプンおよび修飾デンプンを含む。結合剤は、投与剤形の2から10重量％の量で、より詳しくは5重量％の量で用いられうる。
【００７８】
適した崩壊剤は、Explotab（RTM）などのデンプングリコール酸ナトリウム、Kollidon CLなどのクロスポビドン、ポリプラスドンXL、カルボキシメチルセスロースナトリウム、AcDiSoIなどのクロスカルメロースナトリウム、およびデンプンを含む。崩壊剤は、投与剤形の2から10重量％の量、より詳しくは5重量％の量で用いられうる。
【００７９】
投与剤形の相を調節された放出に適合させるべきである場合、これは、先に言及した任意の補助物質ならびに1つまたは複数の放出制御物質を含みうる。
【００８０】
「放出制御物質」という用語は、通常の即時放出製剤では可能ではない治療効果を与えるために、時間または位置によって薬物の放出を制御する任意の物質を含み、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、もしくはその混合物、もしくはそのコポリマー、またはこれらのポリマーとコポリマーの混合物を含む。
【００８１】
放出制御物質の例には、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ポリ(エチレン)オキサイド；エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリト酸セルロース；酢酸フタル酸ポリビニル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ(アルキルメタクリレート)；およびポリ(酢酸ビニル)が挙げられる。他の適した疎水性ポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸エステルに由来するポリマーまたはコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、天然または合成ロウ、シェラック、硬化植物油、半合成グリセリド、ポリ(エチレンオキサイド)、エチルセルロースまたはその組み合わせを含む。放出制御物質は、投与剤形の重量に基づいて10から90％の量で存在しうる。
【００８２】
本発明の投与剤形は、所望の効果の全ての様式を達成するためにコーティング材料によってコーティングしてもよい。たとえば、コーティングは放出制御効果、美的効果（たとえば、引きつけられる色または美味しい味）、または情報効果を得るために提供してもよく、たとえば患者が正しい薬剤を同定するための視覚的手がかりとして作用するようにコーティングを着色してもよい。コーティングの上にはまた、用量に関連する情報を書いてもよく、またはコーティングは、取り扱い効果、たとえば嚥下を容易にするためのなめらかなコーティング、もしくは安定性効果、たとえば貯蔵の際の水分または光に対する障壁などの機能的効果を誘発しうる。
【００８３】
本発明に従う薬物併用送達のための好ましい投与剤形は、1つの層を持続的放出分画の専用とすることができる多層錠である。
【００８４】
上記の投与剤形の調製を容易にするために、本発明のさらなる局面において、本発明に従う投与剤形の調製のためのプロセスが提供される。ダルナビル分画は、製剤の異なる成分を乾燥混和した後に乾燥造粒プロセスによって製造され、均一な混和物が、ローラー圧縮機のロールのあいだで処理される。リトナビルに関して、調製プロセスは、予想される放出プロファイルに依存する。本発明はさらに以下の実施例を参照して説明する。
【実施例】
【００８５】
実施例1
以下からなるコーティング多層錠：
1aダルナビル層：
ダルナビルエタノレート          433 mg
プロソルブSMCC（ケイ化MCC）     300 mg
HPC                             60 mg
AcDiSol                         100 mg
ステアリン酸マグネシウム        10 mg
総層重量                        903 mg
ダルナビルエタノレート、プロソルブ、HPC、およびAcDiSolの70％をビンブレンダーにおいて共に混合する。次に混和物をFitzpatrickチルソネーターの中に通過させて、リボンを生成し、次にこれを振動ミルにおいてすりつぶす。得られた大きさの粒子を、ビンブレンダーにおいてAcDiSolの残りおよびステアリン酸マグネシウムと混和すると錠剤混和物の準備が整う。
【００８６】
1b  リトナビルCR層：
リトナビル                      25 mg
リポイドS 75                    25 mg
乳糖                            150 mg
マルトデキストリン              25 mg
HPMCタイプ2910                  65 mg
ステアリルフマル酸ナトリウム    10 mg
ステンレススチール製の容器において、リポイドS75を温水（温度約90℃）中に分散させた後、リトナビルを撹拌しながら添加する。次に分散液を高圧ホモジナイザーの中に押し出して、リン脂質コーティング微粒子を形成する。次に、懸濁液を室温まで冷却する。
【００８７】
マルトデキストリンを添加後、流動層乾燥器の中で乳糖の上に噴霧することによって微粒子懸濁液を乾燥させる。乾燥材料をコーンミルにおいて大きさを分類する。粉末をビンブレンダーにおいてHPMCおよびステアリルフマル酸ナトリウムと混合する。
【００８８】
1c 打錠
多層錠の打錠において、型押しサイズ19×9 mmの長円形を有する総重量1203 mgの2層錠を調製する。第一層（2つの位置で打錠）を重量903 mgに調節して、第二層を300 mgに設定する。
【００８９】
1d  リトナビル即時放出分画
リトナビル                      25 mg
リポイドS75                     25 mg
ポロキサマー188                 10 mg
スクロース                      150 mg
ステンレススチール製の容器において、リポイドS75を温水（温度約90℃）に分散した後、リトナビルを撹拌しながら添加する。分散液を高圧ホモジナイザーの中に押し出して、リン脂質コーティング微粒子を形成する。懸濁液を冷却した後、撹拌しながらスクロースを添加する。得られた懸濁液を、パンコーターにおいて、リトナビル25 mgに対応する錠剤あたり210 mg（16％）の重量が増加するように、1cで製造した錠剤の上に噴霧することによって塗布する。
【００９０】
実施例2
1a、1bからなる多層錠および以下のプロセス（2c）に従って調製した即時放出層
リトナビル                       25 mg
リポイドS 75                     25 mg
SLS                              15 mg
乳糖                             150 mg
マルトデキストリン               25 mg
AcDiSol                          50 mg
ステアリルフマル酸ナトリウム     10 mg
ステンレススチール製の容器において、リポイドS75を温水（温度約90℃）に分散した後、リトナビルを撹拌しながら添加する。分散液を高圧ホモジナイザーの中に押し出して、リン脂質コーティング微粒子を形成する。次に、懸濁液を室温まで冷却する。
【００９１】
マルトデキストリンおよびSLS（50％）を添加後、微粒子懸濁液を流動層乾燥器の中で乳糖の上に噴霧することによって乾燥させる。乾燥材料をコーンミルにおいて大きさを分類する。次に粉末を、ビンブレンダーにおいてAcDiSol、SLS（残り）およびステアリルフマル酸ナトリウムと混合する。
【００９２】
2d  打錠段階
実施例1aに対応する第一層、実施例1bに対応する第二層、および実施例2cに対応する第三層を有し、最終の錠剤重量が1503 mgであり、最終の錠剤サイズが21×10 mmである多層錠を、多層打錠装置において調製する。次に、この錠剤を、光および水分から保護するためにパンコーターにおいてフィルムコーティングする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月24日(2014.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
即時放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第一相、および
調節された放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第二相
を含む、処置を必要とする患者に１日１回または１日２回投与するのに適した投与剤形。
【請求項２】
リトナビルの総１日量が０．００１から３００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１記載の投与剤形。
【請求項３】
リトナビルの総１日量が０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２記載の投与剤形。
【請求項４】
５０ｍｇのリトナビルを含む、請求項１〜３のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項５】
第一相中のリトナビルの量と、第二相中のリトナビルの量とが同じである、請求項１〜４のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項６】
リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を、減少する放出速度で放出するように適合させた、請求項１記載の投与剤形。
【請求項７】
第二の期間の放出速度が先行する期間の放出速度より低い、請求項６記載の投与剤形。
【請求項８】
即時の先行する期間がＴ＝０で始まってＴ＝１時間まで続き、第二の期間がＴ＝１２時間まで持続する、請求項７記載の投与剤形。
【請求項９】
リトナビルがパルスで放出され、第一のパルスが投与直後であり約１時間の持続を有し、第二のパルスが３から７時間遅れており、２から５時間の持続を有する、請求項１〜８のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１０】
ＣＹＰ３Ａの阻害剤である非イオン性界面活性剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１１】
界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポロキサマー１８８からなる群より選択される、請求項１０記載の投与剤形。
【請求項１２】
第二のプロテアーゼ阻害剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１３】
ダルナビルを含む、請求項１〜１２のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１４】
ダルナビルがリトナビルと同時に製剤化される、請求項１３記載の投与剤形。
【請求項１５】
ダルナビルがリトナビルとは分かれた別個の相に存在する、請求項１３または１４記載の投与剤形。
【請求項１６】
ダルナビルが固体界面活性剤と共微粒子化される、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１７】
ダルナビルがリン脂質またはイオン性界面活性剤または両方と共に製剤化される、請求項１３〜１５のいずれか一項記載の投与剤形。
【請求項１８】
ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の薬物動態を増強するための組成物であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および請求項１〜１１のいずれか一項に定義される投与剤形を含む、組成物。
【請求項１９】
ＨＩＶ感染症を阻害するための組成物であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および請求項１〜１１のいずれか一項に定義される投与剤形を含む、組成物。
【請求項２０】
投与剤形が治療量以下のリトナビルを含む、請求項１９記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明は、時間依存的な非線形型放出速度で薬物を送達する投与剤形および投与計画を提供することによって、先行技術の短所に取り組む。
[本発明1001]
即時放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第一相、および
調節された放出用に適合され、かつリトナビルまたはその薬学的に許容される塩を含む第二相
を含む、処置を必要とする患者に1日1回または1日2回投与するのに適した投与剤形。
[本発明1002]
リトナビルまたはその薬学的に許容される塩を、減少する放出速度で放出するように適合させた、本発明1001の投与剤形。
[本発明1003]
第二の期間の放出速度が先行する期間の放出速度より低い、本発明1002の投与剤形。
[本発明1004]
即時の先行する期間がT＝0で始まってT＝1時間まで続き、第二の期間がT＝12時間まで持続する、本発明1003の投与剤形。
[本発明1005]
リトナビルがパルスで放出され、第一のパルスが投与直後であり約1時間の持続を有し、第二のパルスが3から7時間遅れており、2から5時間の持続を有する、前記本発明のいずれかの投与剤形。
[本発明1006]
CYP 3Aの阻害剤である非イオン性界面活性剤を含む、前記本発明のいずれかの投与剤形。
[本発明1007]
界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリオキシル35ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、およびポロキサマー188からなる群より選択される、本発明1006の投与剤形。
[本発明1008]
ダルナビルを含む、前記本発明のいずれかの投与剤形。
[本発明1009]
ダルナビルがリトナビルと同時に製剤化される、本発明1008の投与剤形。
[本発明1010]
ダルナビルがリトナビルとは分かれた別個の相に存在する、本発明1008または1009の投与剤形。
[本発明1011]
ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の薬物動態を増強する方法であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および本発明1001〜1007のいずれかに定義される投与剤形を、そのような処置を必要とするヒトに投与する段階を含む、方法。
[本発明1012]
HIV感染症を阻害する方法であって、ダルナビルまたはその薬学的に許容される塩の治療的有効量および本発明1001〜1007のいずれかに定義される投与剤形を、そのような処置を必要とする患者に投与する段階を含む、方法。
【国際調査報告】
2014530828.tif 000002
2014530828.tif 000003
2014530828.tif 000004