(57)【要約】  バイオセンサ系は、光同定可能種または分析物のレドックス反応から生成される出力シグナルから分析物濃度を決定する。こうしたバイオセンサは、例えば、血中グルコース濃度を決定可能である。バイオセンサ系は、プライマリ関数を用いて、出力シグナル中の総誤差の少なくとも５０％を補償し、そして少なくとも１つの残存関数を用いて、残存誤差の部分を補償しうる。セグメント化シグナルプロセシング（ＳＳＰ）に基づく関数は、プライマリ関数、第一の残存関数、または第二の残存関数として働くことも可能である。好ましくは、ＳＳＰ関数が第一の残存関数として働く場合、ＳＳＰ関数は、プライマリ補償後に残っている残存誤差の少なくとも５０％を補償する。好ましくは、ＳＳＰ関数が第二の残存関数として働く場合、ＳＳＰ関数は、プライマリ補償および第一の残存補償後に残る残存誤差の少なくとも５０％を補償する。プライマリ関数、第一の残存関数、および第二の残存関数によって提供される誤差補償を、関数加重係数で調整することも可能である。
2014527186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル中の分析物濃度を決定するための方法であって：
分析物を含むサンプルに入力シグナルを適用すること；
サンプルおよび入力シグナルにおいて、分析物濃度に反応性である出力シグナルを生成すること；
変換関数およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応した出力シグナルからの補償値を決定すること；そして
補償値を含むサンプル中の分析物濃度を決定すること
を含む、前記方法。
【請求項２】
セグメント化シグナルプロセシング関数があらかじめ決定されており、そして、出力シグナルから生成される少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータが含まれる、請求項１の方法。
【請求項３】
セグメント化シグナルプロセシングパラメータを、出力シグナルおよびパラメータ決定法から決定し、パラメータ決定法が、終点値の前に、実質的に連続している出力シグナルをセグメント化する、請求項２の方法。
【請求項４】
入力シグナルをゲート化し、そしてセグメント化シグナルプロセシングパラメータを出力シグナルおよびパラメータ決定法から決定し、パラメータ決定法が、少なくとも、第一の出力シグナルの第一の中間終点値の前の第一の出力シグナル、および第二の出力シグナルの第二の中間終点値の前の第二の出力シグナルをセグメント化する、請求項２の方法。
【請求項５】
セグメント内のシグナルの平均、セグメント内からのシグナル値の比の決定、セグメント内からのシグナル値の差動の採用、時間ベース差動の決定、正規化差動の決定、時間に基づく正規化差動の決定、１またはそれより多い減衰定数の決定、および１またはそれより多い減衰率の決定からなる群より選択されるパラメータ決定法を用いて、少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータを、出力シグナルから決定する、請求項３または４の方法。
【請求項６】
セグメント化シグナルプロセシング関数を適用する前に、変換関数を用いて出力シグナルを変換することをさらに含み、変換関数には、既知のサンプル分析物濃度に出力シグナルを関連させる、あらかじめ決定された参照相関が含まれる、先行する請求項のいずれか一項の方法。
【請求項７】
変換関数およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応して、出力シグナルから補償値を決定することが、プライマリ関数に反応した出力シグナルからの補償値を決定することをさらに含み、プライマリ関数がセグメント化シグナルプロセシング関数ではない、請求項６の方法。
【請求項８】
プライマリ関数にインデックス関数が含まれ、インデックス関数が、少なくとも３つの誤差パラメータを先に決定された総誤差の発現に関連づける、請求項７の方法。
【請求項９】
プライマリ関数に複合インデックス関数が含まれ、複合インデックス関数が：
ヘマトクリット誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム、および
温度誤差パラメータを有する少なくとも1つのターム
を含む、請求項7の方法。
【請求項１０】
複合インデックス関数に第一のタームおよび第二のタームが含まれ、第一および第二のタームが、各々、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾され、第一および第二のタームに、各々、誤差パラメータが含まれ、そして誤差パラメータが独立に、中間出力シグナル値、出力シグナルの外側の値、または両方より独立に選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
セグメント化シグナルプロセシング関数に、総誤差のあらかじめ決定された発現に対して、少なくとも第一および第二のタームを関連づけるインデックス関数が含まれる、請求項１〜７および９のいずれか一項の方法。
【請求項１２】
インデックス関数が複合であり、少なくとも２つのタームが、セグメント化出力シグナル値より独立に選択されるセグメント化シグナルプロセシングパラメータであり、そして少なくとも２つのターム各々が、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
インデックス関数が複合であり、複合インデックス関数に：
ヘマトクリット誤差パラメータまたはヘモグロビン誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム、および
温度誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム
が含まれる、請求項１１の方法。
【請求項１４】
第一および第二のタームが、各々、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾され、第一および第二のタームに、各々、セグメント化シグナルプロセシングパラメータが含まれ、そしてセグメント化シグナルプロセシングパラメータが、独立にセグメント化出力シグナル値より選択される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
サンプル中の分析物濃度を決定するためのバイオセンサ系であって：
試験センサによって形成される、容器と電気的または光学的コミュニケーションがあるサンプルインターフェースを有する試験センサ；および
シグナル生成装置を通じてセンサインターフェースに連結されたプロセッサを有する測定デバイスであって、センサインターフェースがサンプルインターフェースと電気的または光学的コミュニケーションを有し、そしてプロセッサが記憶媒体と電気的コミュニケーションを有する、前記デバイス
を含み、
プロセッサがシグナル生成装置に、センサインターフェースに対して電気的または光学的入力シグナルを適用するように指示し、
プロセッサが、センサインターフェースから、入力シグナルに反応性である出力シグナル、およびサンプル中の分析物の濃度を決定し、
プロセッサが、プライマリ関数を用いて、出力シグナルにおける総誤差の少なくとも５０％を補償し、
プライマリ関数がセグメント化シグナルプロセシング関数でない場合、プロセッサが、セグメント化シグナルプロセシング関数を用いた出力シグナルにおいて、残存誤差の少なくとも５％を補償し、
プロセッサが、補償値を決定し、そして
プロセッサが、補償値から、サンプル中の分析物濃度を決定する
前記バイオセンサ系。
【請求項１６】
測定デバイスがポータブルである、請求項１５の系。
【請求項１７】
プロセッサが温度およびヘマトクリット、または温度およびヘモグロビン値を、プライマリ関数に提供し、そして
プライマリ関数が記憶媒体中に記憶されている
請求項１５の系。
【請求項１８】
サンプルの分析物濃度を補償するため、望ましいセグメント化シグナルプロセシング関数を決定する方法であって：
サンプル中の分析物濃度に反応性である出力シグナルを生成すること、ここで出力シグナルには終点読み取り値が含まれ；
出力シグナルを、時間に関して規則的なまたは不規則なセグメント化間隔で、少なくとも３つの出力シグナルセグメントにセグメント化すること；
少なくとも３つの出力シグナルセグメントを、少なくとも３つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータに変換すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数における潜在的なタームとして、多数のセグメント化シグナルプロセシングパラメータを選択すること、ここで、セグメント化シグナルプロセシングパラメータは出力シグナル中の総誤差の少なくとも部分を記載するものであり；
潜在的なタームに関する第一の排除値を決定すること；
潜在的なタームに関する第一の排除値に反応性である排除試験を適用すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数からの排除に関する１またはそれより多い潜在的なタームを同定すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数から１またはそれより多い同定された潜在的タームを排除すること；そして
望ましいセグメント化シグナルプロセシング関数を決定すること
を含む、前記方法。
【請求項１９】
本明細書に開示する、各々およびすべての新規特徴。
【請求項２０】
サンプル中の分析物濃度を決定するための方法であって：
分析物を含むサンプルに入力シグナルを適用すること；
サンプル中の分析物濃度および入力シグナルに反応性である出力シグナルを生成すること；
変換関数およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応した出力シグナルからの補償値を決定すること；そして
補償値から、サンプル中の分析物濃度を決定すること
を含む、前記方法。
【請求項２１】
出力シグナルが、サンプル中の測定可能種の濃度に反応性であり、そしてサンプル中の測定可能種の濃度が、サンプル中の分析物濃度に反応性である、請求項２０の方法。
【請求項２２】
サンプル中の測定可能種の濃度が、分析物、酵素、および仲介因子間の化学反応に反応性であり、化学反応がレドックス反応である、請求項２１の方法。
【請求項２３】
測定可能種が光同定可能である、請求項２１の方法。
【請求項２４】
分析終点に到達するまで、サンプルに入力シグナルを連続して適用することをさらに含む、請求項２０の方法。
【請求項２５】
出力シグナルから少なくとも３つの出力シグナル値を測定することをさらに含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
入力シグナルは、ゲート化され、そして少なくとも２つの励起が含まれ、各励起が中間分析終点に到達するまで適用される、請求項２０の方法。
【請求項２７】
少なくとも２つの励起の各々の出力シグナルから、少なくとも２つの出力シグナル値を測定することをさらに含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
セグメント化シグナルプロセシング関数があらかじめ決定され、そして出力シグナルから生成される少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータが含まれる、請求項２０の方法。
【請求項２９】
セグメント内のシグナルの平均、セグメント内からのシグナル値の比の決定、セグメント内からのシグナル値の差動の決定、時間ベース差動の決定、正規化差動の決定、時間に基づく正規化差動の決定、１またはそれより多い減衰定数の決定、および１またはそれより多い減衰率の決定からなる群より選択されるパラメータ決定法を用いて、少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータを、出力シグナルから決定する、請求項２８の方法。
【請求項３０】
セグメント内からのシグナル値の差動の決定、時間ベース差動の決定、正規化差動の決定、および時間に基づく正規化差動の決定からなる群より選択されるパラメータ決定法を用いて、少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータを決定する、請求項２８の方法。
【請求項３１】
時間ベース差動の決定および時間に基づく正規化差動の決定からなる群より選択されるパラメータ決定法を用いて、少なくとも２つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータを決定する、請求項２８の方法。
【請求項３２】
セグメント化シグナルプロセシングパラメータを出力シグナルおよびパラメータ決定法から決定し、パラメータ決定法が、終点値前の実質的に連続する出力シグナルをセグメント化する、請求項２８の方法。
【請求項３３】
入力シグナルをゲート化し、そしてセグメント化シグナルプロセシングパラメータを出力シグナルおよびパラメータ決定法から決定し、パラメータ決定法が、少なくとも、第一の出力シグナルの第一の中間終点値の前の第一の出力シグナル、および第二の出力シグナルの第二の中間終点値の前の第二の出力シグナルをセグメント化する、請求項２０の方法。
【請求項３４】
セグメント化シグナルプロセシング関数を適用する前に、変換関数を用いて出力シグナルを変換することをさらに含み、変換関数には、既知のサンプル分析物濃度に出力シグナルを関連させる参照相関が含まれる、請求項２０の方法。
【請求項３５】
補償値から決定される分析物濃度に、出力シグナル、およびセグメント化シグナルプロセシング関数を伴わない変換関数から分析物濃度を決定した場合よりも、３０％より少ない相対誤差が含まれる、請求項２０の方法。
【請求項３６】
補償値から決定される分析物濃度に、出力シグナル、およびセグメント化シグナルプロセシング関数を伴わない変換関数から分析物濃度を決定した場合よりも、３０％より少ない相対誤差が含まれる、請求項２０の方法。
【請求項３７】
変換関数およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応して、出力シグナルから補償値を決定することが、プライマリ関数に反応した、出力シグナルからの補償値を決定する工程をさらに含み、セグメント化シグナルプロセシング関数がプライマリ関数ではない、請求項３４の方法。
【請求項３８】
セグメント化シグナルプロセシング関数によって記載される誤差が、プライマリ関数によって記載される誤差とは実質的に異なる、請求項３７の方法。
【請求項３９】
関数加重係数でセグメント化シグナルプロセシング関数およびプライマリ関数を修飾することをさらに含む、請求項３７の方法。
【請求項４０】
プライマリ関数にインデックス関数が含まれ、インデックス関数が、少なくとも３つの誤差パラメータを先に決定された総誤差の発現に関連づける、請求項３７の方法。
【請求項４１】
プライマリ関数が出力シグナルを補償した後、セグメント化シグナルプロセシング関数が、補償値における残存誤差の少なくとも５０％を記載する、請求項３７の方法。
【請求項４２】
インデックス関数が複合であり、複合インデックス関数が：
ヘマトクリット誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム、および
温度誤差パラメータを有する少なくとも1つのターム
を含む、請求項３７の方法。
【請求項４３】
複合インデックス関数に第一のタームおよび第二のタームが含まれ、第一および第二のタームが、各々、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾され、第一および第二のタームに、各々、誤差パラメータが含まれ、そして誤差パラメータが独立に、中間出力シグナル値、出力シグナルの外側の値、または両方より選択される、請求項４２の方法。
【請求項４４】
残存関数に反応した出力シグナルから補償値を決定することをさらに含み、残存関数がセグメント化シグナルプロセシング関数ではなく、そして残存関数がプライマリ関数でない、請求項３７の方法。
【請求項４５】
セグメント化シグナルプロセシング関数、プライマリ関数、および残存関数を関数加重係数で修飾することをさらに含む、請求項４４の方法。
【請求項４６】
セグメント化シグナルプロセシング関数によって記載される誤差が、残存関数によって記載される誤差と実質的に異なる誤差であり、そしてセグメント化シグナルプロセシング関数によって記載される誤差が、プライマリ関数によって記載される誤差とは実質的に異なる、請求項４４の方法。
【請求項４７】
セグメント化シグナルプロセシング関数に、少なくとも第一および第二のタームをあらかじめ決定された総誤差発現に関連づけるインデックス関数が含まれる、請求項２０の方法。
【請求項４８】
インデックス関数が複合であり、少なくとも２つのタームが、セグメント化出力シグナル値より独立に選択されるセグメント化シグナルプロセシングパラメータであり、そして少なくとも２つのターム各々が、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾される、請求項４７の方法。
【請求項４９】
インデックス関数が複合であり、複合インデックス関数に：
ヘマトクリット誤差パラメータまたはヘモグロビン誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム、および
温度誤差パラメータを有する少なくとも１つのターム
が含まれる、請求項４７の方法。
【請求項５０】
第一および第二のタームが、各々、異なる複合インデックス関数ターム加重係数によって修飾され、第一および第二のタームに、各々、セグメント化シグナルプロセシングパラメータが含まれ、そしてセグメント化シグナルプロセシングパラメータが、独立にセグメント化出力シグナル値より選択される、請求項４９の方法。
【請求項５１】
サンプルが血液であり、そして分析物がグルコースである、請求項２０の方法。
【請求項５２】
補償値を決定することに、シグナルプロセシング関数から決定される傾斜値の変化と、変換関数の参照相関を改変することが含まれ、参照相関が出力シグナルを既知のサンプル分析物濃度に関連づける、請求項２０の方法。
【請求項５３】
サンプル中の分析物濃度を決定するためのバイオセンサ系であって：
試験センサによって形成される、容器と電気的または光学的コミュニケーションがあるサンプルインターフェースを有する試験センサ；および
シグナル生成装置を通じてセンサインターフェースに連結されたプロセッサを有する測定デバイスであって、センサインターフェースがサンプルインターフェースと電気的または光学的コミュニケーションを有し、そしてプロセッサが記憶媒体と電気的コミュニケーションを有する、前記デバイス
を含み、
プロセッサがシグナル生成装置に、センサインターフェースに対して電気的または光学的入力シグナルを適用するように指示し、
プロセッサが、センサインターフェースから、入力シグナルに反応性である出力シグナル、およびサンプル中の分析物の濃度を決定し、
プロセッサが、プライマリ関数を用いて、出力シグナルにおける総誤差の少なくとも５０％を補償し、
プライマリ関数がセグメント化シグナルプロセシング関数でない場合、プロセッサが、セグメント化シグナルプロセシング関数を用いた出力シグナルにおいて、残りの誤差の少なくとも５％を補償し、
プロセッサが、補償値を決定し、そして
プロセッサが、補償値から、サンプル中の分析物濃度を決定する
前記バイオセンサ系。
【請求項５４】
測定デバイスがポータブルである、請求項５３の系。
【請求項５５】
プロセッサが温度およびヘマトクリット、または温度およびヘモグロビン値を、プライマリ関数に提供し、そして
プライマリ関数が記憶媒体中に記憶されている
請求項５３の系。
【請求項５６】
プロセッサが、５つの異なるロットの試験センサ由来の試験センサを用いて、サンプル中の分析物濃度を決定する際、決定される分析物濃度のパーセントバイアス標準偏差中の改善が、セグメント化シグナルプロセシング関数を伴わない同じ系に比較して、少なくとも５％である、請求項５３の系。
【請求項５７】
サンプル中の分析物濃度を決定するための方法であって：
サンプル中の分析物濃度および入力シグナルに反応性である出力シグナルを生成すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数を用いて、出力シグナルを補償すること；そして
補償された出力シグナルからサンプル中の分析物濃度を決定すること
を含む、前記方法。
【請求項５８】
サンプルの分析物濃度を補償するため、望ましいセグメント化シグナルプロセシング関数を決定する方法であって：
サンプル中の分析物濃度に反応性である出力シグナルを生成すること、ここで出力シグナルには終点読み取り値が含まれ；
出力シグナルを、時間に関して規則的なまたは不規則なセグメント化間隔で、少なくとも３つの出力シグナルセグメントにセグメント化すること；
少なくとも３つの出力シグナルセグメントを、少なくとも３つのセグメント化シグナルプロセシングパラメータに変換すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数における潜在的なタームとして、多数のセグメント化シグナルプロセシングパラメータを選択すること、ここで、セグメント化シグナルプロセシングパラメータは出力シグナル中の総誤差の少なくとも部分を記載するものであり；
潜在的なタームに関する第一の排除値を決定すること；
潜在的なタームに関する第一の排除値に反応性である排除試験を適用すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数からの排除に関する１またはそれより多い潜在的なタームを同定すること；
セグメント化シグナルプロセシング関数から１またはそれより多い同定された潜在的タームを排除すること；そして
望ましいセグメント化シグナルプロセシング関数を決定すること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する言及
[001]本出願は、２０１１年９月２１日に出願された「セグメント化シグナルプロセシングを含む分析補償」と題される米国仮出願第６１／５３７，１４５号の利益を請求し、該出願は、その全体が本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００２】
[002]バイオセンサ系は、生物学的液体サンプル、例えば血液、血清、血漿、尿、唾液、間質液、または細胞内液の分析を提供する。典型的には、系には、試験センサ中に属する、サンプルを分析する測定デバイスが含まれる。サンプルは通常、液体型であり、そして生物学的液体であるのに加えて、生物学的液体の派生物、例えば抽出物、希釈物、濾液、または再構成沈殿物であってもよい。バイオセンサ系によって行われる分析は、生物学的液体中の、１またはそれより多い分析物、例えばアルコール、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニンまたは酵素の存在および／または濃度を決定する。分析は、生理学的異常の診断および治療において有用でありうる。例えば、糖尿病のヒトは、食餌および／または薬物療法に合わせて調整するため、バイオセンサ系を用いて、血中グルコースレベルを決定することも可能である。
【０００３】
[003]ヘモグロビン（Ｈｂ）を含む血液サンプルにおいて、総ヘモグロビンおよび糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の存在および／または濃度を決定してもよい。ＨｂＡ１ｃ（％−Ａ１ｃ）は、糖尿病患者におけるグルコース制御の状態を反映し、試験に先立つ３ヶ月に渡る平均グルコース制御への洞察を提供する。糖尿病の個体にとって、％−Ａ１ｃの正確な測定は、食餌および／または薬物療法に対する調整がこれらのレベルに基づくため、血中グルコースレベルの決定を補助する。
【０００４】
[004]１またはそれより多い分析物を分析するようにバイオセンサ系を設計してもよいし、そして該系は、異なる体積の生物学的液体を使用可能である。いくつかの系は、体積０．２５〜１５マイクロリットル（μＬ）といった血液の単一の滴を分析することも可能である。ベンチトップ、ポータブル、および同様の測定デバイスを用いて、バイオセンサ系を実行してもよい。ポータブル測定デバイスは手持ち式であり、そしてサンプル中の１またはそれより多い分析物の同定および／または定量化を可能にする。ポータブル測定系の例には、ニューヨーク州タリータウンのＢａｙｅｒ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅのＥｌｉｔｅ（登録商標）測定装置が含まれ、一方、ベンチトップ測定系の例には、テキサス州オースティンのＣＨ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓより入手可能な電気化学ワークステーションが含まれる。
【０００５】
[005]バイオセンサ系は、光学的および／または電気化学的方法を用いて生物学的液体を分析してもよい。いくつかの光学系において、光同定可能種、例えば分析物、または分析物と反応する化学指標から形成される反応もしくは産物と相互作用しているか、あるいはこうした光同定可能種に吸収されている光を測定することによって、分析物濃度を決定する。他の光学系において、化学指標は、励起ビームによって照射された際、分析物に反応して蛍光を発するかまたは光を放出する。光を電気出力シグナル、例えば電流または電位に変換してもよいし、これを同様に電気化学的系から出力シグナルにプロセシングしてもよい。どちらの光学系においても、系は、サンプルの分析物濃度を測定し、そして該濃度を光と相関させる。
【０００６】
[006]光吸収光学系において、化学指標は、光を吸収する反応産物を産生する。テトラゾリウムなどの化学指標を、ジアフォラーゼなどの酵素と一緒に用いてもよい。テトラゾリウムは、通常、分析物のレドックス反応に反応して、ホルマザン（発色原）を形成する。光源からの入射入力ビームは、サンプルに対して向けられる。光源は、レーザー、発光ダイオード等であってもよい。入射ビームは、反応産物による吸収に関して選択された波長を有することも可能である。入射ビームがサンプルを通過するにつれ、反応産物は、入射ビームの一部を吸収し、したがって、入射ビームの強度を減弱させるかまたは減少させる。入射ビームは、サンプルから反射されるかまたはサンプルを透過して、検出装置に入ることも可能である。検出装置は、減弱された入射ビーム（出力シグナル）を収集し、そして測定する。反応産物によって減弱された光の量は、サンプル中の分析物濃度の指標である。
【０００７】
[007]光生成光学系において、化学検出装置は、分析物レドックス反応に反応して、蛍光を発するかまたは光を放出する。検出装置は、生成された光（出力シグナル）を収集し、そして測定する。化学指標によって産生される光の量は、サンプル中の分析物濃度の指標である。
【０００８】
[008]反射率を用いる光学系の例は、血中のＡ１ｃヘモグロビンの濃度を決定する層流Ａ１ｃ系である。これらの系は、イムノアッセイ化学を用い、ここで、血液を試験センサに導入し、センサにおいて、血液は試薬と反応し、そして次いで試薬膜に沿って流れる。血液と接触すると、Ａ１ｃ抗体でコーティングされたカラービーズが放出され、そして検出ゾーン１まで、血液サンプルとともに移動する。血液サンプル中のＡ１ｃおよび検出ゾーン１中に存在するＡ１ｃペプチドの間で、カラービーズに関する競合が起こるため、Ａ１ｃ抗体に付着していないカラービーズはゾーン１で捕捉され、そしてしたがって、反射率の変化からＡ１ｃシグナルとして検出される。血液サンプル中の総ヘモグロビン（ＴＨｂ）はまた、他の血液処理試薬と反応し、そして下流へと移動して検出ゾーン２に入り、ここで異なる波長で測定される。血液サンプル中のＡ１ｃの濃度を決定するため、反射率シグナルは、Ａ１ｃ分析物濃度（％−Ａ１ｃ）に比例する。しかし、ＴＨｂ測定に関して、ゾーン２の反射率は、検出系に関して、ＴＨｂ（ｍｇ／ｄＬ）に反比例する。
【０００９】
[009]電気化学系において、入力シグナルをサンプルに適用した際、分析物または分析物に反応性である種の、酸化／還元またはレドックス反応によって生じる電気シグナルから、分析物濃度を決定する。入力シグナルは、電位または電流であってもよいし、そして一定、可変、またはＤＣシグナルオフセットとともにＡＣシグナルが適用される場合のような組み合わせであってもよい。入力シグナルを単一のパルスとして、または多数のパルス、順列、または周期で適用してもよい。酵素または類似の種をサンプルに添加して、レドックス反応中、第一の種から第二の種への電子トランスファーを増進してもよい。酵素または類似の種をサンプルに添加して、レドックス反応中の第一の種から第二の種への電子移動を増進してもよい。酵素または類似の種は、単一の分析物と反応し、したがって生成された出力シグナルの一部に対する特異性を提供してもよい。仲介因子を用いて、酵素の酸化状態を維持して、そして／または分析物から電極への電子トランスファーを補助してもよい。
【００１０】
[0010]電気化学バイオセンサ系には、通常、試験センサの導電体と連結される電気的接触を有する測定デバイスが含まれる。導電体は、導体材料、例えば固形金属、金属ペースト、導電性カーボン、導電性カーボンペースト、導電性ポリマー等から作製可能である。導電体は、典型的には、サンプル容器内に伸びる、作業電極、対電極、参照電極、および／または他の電極に連結されている。１またはそれより多い導電体もまた、サンプル容器内に伸張して、電極によって提供されない機能性を提供しうる。
【００１１】
[0011]測定デバイスは、試験センサの導電体に電気的接触を通じて、入力シグナルを適用する。導電体は、サンプル容器中に存在するサンプル内に電極を通じて入力シグナルを伝達する。分析物のレドックス反応は、入力シグナルに対する反応において、電気的出力シグナルを生じる。試験センサからの電気的出力シグナルは、電流（電流測定またはボルタンメトリーによって生成されるようなもの）、電位（電位差測定法／検流法（ｇａｌｖａｎｏｍｅｔｒｙ）によって生成されるようなもの）、または蓄積電荷（電量測定によって生成されるようなもの）であってもよい。測定デバイスは、出力シグナルを測定し、そしてサンプル中の１またはそれより多い分析物の存在および／または濃度と相関させるプロセシング能力を有してもよい。
【００１２】
[0012]電量測定において、電位をサンプルに適用して、分析物を徹底的に酸化するかまたは還元する。電量測定を用いるバイオセンサ系は、米国特許第６，１２０，６７６号に記載される。電流測定において、一定電位（電圧）の電気シグナルを試験センサの導電体に適用し、一方、測定される出力シグナルは電流である。電流測定を用いるバイオセンサ系は、米国特許第５，６２０，５７９号；第５，６５３，８６３号；第６，１５３，０６９号；および第６，４１３，４１１号に記載される。ボルタンメトリーにおいて、変化する電位の電気シグナルを生物学的液体のサンプルに適用する一方、測定される出力は電流である。ゲート化電流測定およびゲート化ボルタンメトリーにおいて、パルス化入力は、それぞれ、ＷＯ  ２００７／０１３９１５およびＷＯ  ２００７／０４０９１３に記載される。
【００１３】
[0013]サンプルの分析物濃度に反応性である出力シグナル値には、分析入力シグナルから得られるものが含まれる。サンプルの分析物濃度に反応性である値からは実質的に独立である出力シグナル値には、温度に反応性である値、および分析物が例えばグルコースである場合の血液サンプルのヘマトクリットまたはアセトアミノフェン含量などの干渉物質に実質的に反応性である値が含まれる。実質的に分析物濃度に反応性でない出力シグナルは、分析物または分析物反応性指標による光の改変、分析物の電気化学レドックス反応、あるいは分析物反応性レドックス仲介因子に反応性であるプライマリ出力シグナルではないため、セカンダリ出力シグナルと称されうる。セカンダリ出力シグナルは、サンプルから、または他の供給源、例えば熱電対から生じてもよい。
【００１４】
[0014]多くのバイオセンサ系において、試験センサを、生存生物の外部、内部、または部分的に内部で使用するために適応させることも可能である。生存生物の外部で用いる場合、生物学的液体サンプルを、試験センサ中のサンプル容器内に導入してもよい。分析用サンプルの導入前、導入後、または導入中に、測定デバイス中に試験センサを入れてもよい。生存生物の内部または部分的内部である場合、試験センサを連続してサンプル中に浸してもよいし、またはサンプルを試験センサに断続的に導入してもよい。試験センサには、サンプル体積を部分的に分離するか、またはサンプルに対して開放されている容器が含まれてもよい。開放されている場合、試験センサは、生物学的液体と接触して配置されたファイバーまたは他の構造の形であってもよい。同様に、分析のため、サンプルは、例えば連続監視のため、試験センサを連続して流動してもよく、または断続的監視のため、流動が中断されてもよい。
【００１５】
[0015]バイオセンサ系の測定性能は、正確性（ａｃｃｕｒａｃｙ）および精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）に関して定義される。正確性は、ランダムな誤差構成要素および体系的な誤差構成要素の組み合わせ効果を反映する。体系的な誤差または正確さ（ｔｒｕｅｎｅｓｓ）は、バイオセンサ系から決定される平均値および生物学的液体の分析物濃度に関する１またはそれより多い許容される参照値の間の相違である。正確さは、平均バイアスに関して表現されてもよく、より大きい平均バイアス値は、より低い正確さに相当し、そしてそれによって、より少ない正確性に寄与する。精度は、平均に関する多数の分析物読み取り値間の一致の近さである。分析における１またはそれより多い誤差は、バイオセンサ系によって決定される分析物濃度のバイアスおよび／または不正確さに寄与する。したがって、バイオセンサ系の分析誤差の減少は、正確性の増加、そしてしたがって測定性能の改善を導く。
【００１６】
[0016]バイアスは、「絶対バイアス」または「パーセントバイアス」に関して表されうる。絶対バイアスは、決定される濃度および参照濃度間の相違であり、そして測定単位、例えばｍｇ／ｄＬで表されてもよく、一方、パーセントバイアスは、サンプルの１００ｍｇ／ｄＬを超える絶対バイアス値または参照分析物濃度の割合として表されてもよい。１００ｍｇ／ｄＬ未満のグルコース濃度に関しては、パーセントバイアスは、（１００ｍｇ／ｄＬを超える絶対バイアス）＊１００と定義される。１００ｍｇ／ｄＬおよびそれより高いグルコース濃度に関しては、パーセントバイアスは、参照分析物濃度を超える絶対バイアス＊１００と定義される。血液サンプル中の分析物グルコースに関して認められる参照値は、参照装置、例えばＹＳＩ  Ｉｎｃ．、オハイオ州イエロースプリングスより入手可能なＹＳＩ  ２３００  ＳＴＡＴ  ＰＬＵＳＴＭで得られてもよい。他の分析物に関して、他の参照装置およびパーセントバイアスを決定する方法を用いてもよい。％−Ａ１ｃ測定に関しては、誤差は、４〜１２％の療法範囲に関して、％−Ａ１ｃ参照値に対する絶対バイアスまたはパーセントバイアスとして表されてもよい。血液サンプル中の％−Ａ１ｃに関して許容される参照値は、参照装置、例えば日本の東ソー社より入手可能なＴｏｓｏｈ  Ｇ７装置で得られうる。
【００１７】
[0017]ヘマトクリットバイアスは、参照装置で得られる参照グルコース濃度および異なるヘマトクリットレベルを含有するサンプルに関してバイオセンサ系から得られる実験グルコース読み取り値間の平均相違（体系的誤差）を指す。参照および系から得られる値の間の相違は、特定の血液サンプル間の多様なヘマトクリットレベルから生じ、そして一般的に、以下の等式によって割合として表現可能である：％Ｈｃｔ−バイアス＝１００％ｘ（Ｇｍ−Ｇ参照）／Ｇ参照、式中、Ｇｍは、特定のヘマトクリットレベルで決定されたグルコース濃度であり、そしてＧ参照は、参照ヘマトクリットレベルでの参照グルコース濃度である。％Ｈｃｔ−バイアスの絶対値が大きければ大きいほど、より多くのサンプルのヘマトクリットレベル（％Ｈｃｔとして表される、赤血球体積／サンプル体積の割合）は、決定されるグルコース濃度の正確性を減少させる。
【００１８】
[0018]例えば、同一のグルコース濃度を含有するが、２０、４０および６０％のヘマトクリットレベルを有する血液サンプルを分析する場合、１セットの較正定数（例えば４０％ヘマトクリット含有血液サンプルの傾斜および切片）に基づく系によると、３つの異なるグルコース濃度が報告されるであろう。したがって、血中グルコース濃度が同じであったとしても、２０％ヘマトクリットサンプルを含有する系は、４０％ヘマトクリットサンプルよりもより多くのグルコースを報告し、そして６０％ヘマトクリットサンプルは、４０％ヘマトクリットサンプルよりもより少ないグルコースを含有すると報告するであろう。「ヘマトクリット感受性」は、サンプルのヘマトクリットレベルの変化が、分析に関するバイアス値に影響を及ぼす度合いの表現である。ヘマトクリット感受性は、パーセントヘマトクリットあたりのパーセントバイアスの数値と定義可能であり、したがって、％Ｈｃｔあたりのバイアス／％−バイアスと定義可能である。
【００１９】
[0019]バイオセンサ系は、多数の誤差供給源からの誤差を含む、生物学的液体の分析中に、出力シグナルを提供しうる。これらの誤差供給源は、総誤差に寄与し、これは、異常な出力シグナルに反映される可能性もあり、例えば、１またはそれより多い部分あるいは全体の出力シグナルが、サンプルの分析物濃度に非反応性であるかまたは不適切に反応する場合がある。
【００２０】
[0020]出力シグナル中の総誤差は、１またはそれより多い誤差寄与因子から生じる可能性もあり、例えばサンプルの物理特性、サンプルの環境的側面、系の操作条件、試験センサロット間の製造変動等がある。サンプルの物理的特性には、ヘマトクリット（赤血球）濃度、干渉物質、例えば脂質およびタンパク質等が含まれる。干渉物質には、アスコルビン酸、尿酸、アセトアミノフェン等が含まれる。サンプルの環境的側面には、温度、空気の酸素含量等が含まれる。系の操作条件には、サンプルサイズが十分に大きくない場合、充填量不足状態、サンプルの緩慢充填、サンプルおよび試験センサ中の１またはそれより多い電極の間の断続的電気的接触、分析物と相互作用する試薬の先の分解等が含まれる。試験センサロット間の製造変動には、試薬の量および／または活性の変化、電極面積および／または間隔の変化、導電体および電極の導電率の変化等が含まれる。試験センサロットは、好ましくは、ロット間製造変動が実質的に減少するかまたは除去されている、単一の製造実行で作製される。製造変動はまた、試験センサが製造された時点および分析に用いられる際の間の、試薬活性変化または分解として導入されうる。分析中に誤差を引き起こす他の寄与因子または誤差寄与因子の組み合わせがありうる。
【００２１】
[0021]パーセントバイアス、パーセントバイアス標準偏差、平均パーセントバイアス、相対的誤差、およびヘマトクリット感受性は、バイオセンサ系の測定性能を表現する独立の方法である。さらなる方法を用いて、バイオセンサ系の測定性能を表現してもよい。
【００２２】
[0022]パーセントバイアスは、参照分析物濃度に関連したバイオセンサ系の正確性の表現であり、一方、パーセントバイアス標準偏差は、サンプルの物理的特性、サンプルの環境的側面、および系の操作条件から生じる誤差に関して、多数の分析の正確性を反映する。したがって、パーセントバイアス標準偏差の減少は、多数の分析に渡るバイオセンサ系の測定性能の増加を表す。
【００２３】
[0023]単一のロット由来の試験センサを用いた、多数の分析から決定されるパーセントバイアスに関して平均を決定して、多数の分析に関する「平均パーセントバイアス」を提供してもよい。ロットのサブセット、例えば１００〜１４０の試験センサを用いることによって、試験センサの単一ロットに関して平均パーセントバイアスを決定して、多数の血液サンプルを分析してもよい。
【００２４】
[0024]相対誤差は、ΔＧ／Ｇ参照（相対誤差）＝（Ｇ計算−Ｇ参照）／Ｇ参照＝Ｇ計算／Ｇ参照−１；式中、ΔＧは参照分析物濃度に比較した分析決定分析物濃度に存在する誤差であり；Ｇ計算は、分析中にサンプルから決定された分析物濃度であり；そしてＧ参照は、参照装置によって決定されるようなサンプルの分析物濃度である、と表現可能な、誤差の一般的な表現である。
【００２５】
[0025]これらのまたは他の供給源からの誤差を減少させることによって、バイオセンサ系の測定性能を増加させることは、バイオセンサ系によって決定される分析物濃度のより多くが、例えば血中グルコースが監視されている患者によって、正確な療法のために使用可能となることを意味する。さらに、試験センサを廃棄し、そして患者による分析を繰り返す必要性もまた減少しうる。
【００２６】
[0026]試験ケースは、同じロット由来の試験センサを用いて、実質的に同じ試験条件下で生じる多数の分析のコレクション（データ集団）である。例えば、決定される分析物濃度値は、典型的には、医療関係者（「ＨＣＰ」）試験に関するよりも、使用者自己試験に関して、より劣った測定性能が示されており、そして制御環境試験に関するよりも、ＨＣＰ試験に関して、より劣った測定性能が示されてきている。測定性能のこの相違は、ＨＣＰ試験を通じて、または制御環境試験を通じて決定された分析物濃度よりも、使用者自己試験を通じて決定された分析物濃度に関して、パーセントバイアス標準偏差がより大きいことに反映されうる。制御環境は、サンプルの物理的特性および環境的側面が、好ましくは実験室セッティングで、制御可能である環境である。したがって制御環境において、ヘマトクリット濃度は固定可能であるし、そして実際のサンプル温度が知られ、そして補償されることも可能である。ＨＣＰ試験ケースにおいては、操作条件誤差を減少させるかまたは除去することが可能である。使用者自己試験の試験ケース、例えば臨床試験において、決定される分析物濃度には、すべてのタイプの誤差供給源からの誤差が含まれる可能性が高いであろう。
【００２７】
[0027]バイオセンサ系は、電気化学系の対電極および作業電極などの、分析物のレドックスまたは光に基づく反応に反応性である、非補償出力値の単一供給源を有しうる。バイオセンサ系はまた、例えば１またはそれより多い熱電対、あるいは他の手段で、温度を決定するかまたは概算する能力を場合により有してもよい。これらの系に加えて、バイオセンサ系はまた、分析物とは異なる、または分析物に反応性である仲介因子とは異なる、さらなる出力値を生成する能力も有してもよい。例えば、電気化学試験センサにおいて、１またはそれより多い導電体もまた、サンプル容器内に伸張して、作業電極および対電極によっては提供されない機能性を提供することも可能である。こうした導電体は、１またはそれより多くの作業電極試薬、例えば仲介因子を欠き、したがって作業電極シグナルからのバックグラウンド干渉シグナルの減算を可能にしうる。
【００２８】
[0028]多くのバイオセンサ系には、分析に関連する誤差に関して補償し、したがって、バイオセンサ系の測定性能を改善しようと試みる、１またはそれより多い方法が含まれる。補償法は、バイオセンサ系に、不正確な分析に関して補償する能力を提供し、したがって系から得られる濃度値の正確性および／または精度を増加させることによって、バイオセンサ系の測定性能を増加させうる。しかし、これらの方法は、サンプルの分析物濃度と相関する終点読み取りで終わる、実質的に連続する出力シグナルから得られる分析物値を補償する際に困難を有してきている。
【００２９】
[0029]多くの連続プロセス、例えば比較的長い期間の電位入力シグナルから記録されるＣｏｔｔｒｅｌｌ減衰に関して、減衰定数を含む存在する理論から、出力シグナルの減衰特性を記載することも可能である。しかし、この定数は、サンプルの物理的特性または系の操作条件に対して、より感受性でないかまたは非感受性である可能性もある。
【００３０】
[0030]誤差補償を実行する１つの方法は、実質的に連続する入力シグナルと対照的に、ゲート化入力シグナルを用いることである。これらのゲート化またはパルス化系において、入力シグナルにおける変化は、補償情報が得られうるように、サンプル反応を摂動する。しかし、実質的に連続する入力シグナルを用いて反応を駆動する分析系（一般的に、電気化学電量測定またはＣｏｔｔｒｅｌｌ減衰電流測定）に関して、そして開始されそして終点に到達するまで観察される反応を観察する分析系（一般的に、光学的）に関して、サンプル反応の摂動から得られるような補償情報は入手不能である。ゲート化入力シグナルによって摂動されるサンプルにおいてさえ、入力シグナルの連続部分の間にさらなる補償情報が入手可能である可能性はあり、こうした補償情報は、そうでなければ慣用的な誤差補償技術によっては使用不能である。
【００３１】
[0031]したがって、改善されたバイオセンサ系、特に、実質的に連続性である出力シグナルからの終点読み取り値が、サンプルの分析物濃度と相関する場合、および／または反応の摂動から、補償情報が入手不能である場合、サンプル分析物濃度のさらに正確な決定を提供可能であるバイオセンサ系に対する、継続中の必要性がある。本発明の系、デバイス、および方法は、慣用的なバイオセンサ系に関連する不都合な点の少なくとも１つを克服する。
【００３２】
サマリー
[0032]１つの側面において、本発明は、サンプル中の分析物濃度を決定するための方法であって、分析物を含むサンプルに入力シグナルを適用し；サンプルおよび入力シグナルにおいて、分析物濃度に反応性である出力シグナルを生成し；変換関数およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応した出力シグナルからの補償値を決定し；そして補償値を用いて、サンプル中の分析物濃度を決定する工程を含む、前記方法を提供する。値を補償する前に、変換関数を用いて、出力シグナルを非補償値に変換することも可能である。非補償値は、非補償分析物濃度値であってもよい。
【００３３】
[0033]本発明の別の側面において、サンプル中の分析物濃度を決定する方法であって、サンプル中の分析物濃度および入力シグナルに反応性である出力シグナルを生成し、変換関数、プライマリ関数、およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応した出力シグナルからの補償値を決定し、そして補償値から、サンプル中の分析物濃度を決定する工程を含む、前記方法がある。
【００３４】
[0034]本発明の別の側面において、サンプル中の分析物濃度を決定する方法であって、サンプル中の分析物濃度および入力シグナルに反応性である出力シグナルを生成し、変換関数、プライマリ関数、第一の残存関数、およびセグメント化シグナルプロセシング関数に反応した出力シグナルから補償値を決定し、そして補償値からサンプル中の分析物濃度を決定する工程を含む、前記方法がある。プライマリ関数には、インデックス関数または複合インデックス関数が含まれてもよく、そして好ましくは、血液サンプルにおいて、ヘマトクリットレベルおよび温度から、または温度および総ヘモグロビンレベルから生じる、誤差を修正する。
【００３５】
[0035]本発明の別の側面において、試料中の分析物濃度を決定するためのバイオセンサ系であって、試験センサによって形成される、容器と電気的または光学的コミュニケーションがあるサンプルインターフェースを有する試験センサ、およびシグナル生成装置を通じてセンサインターフェースに連結されたプロセッサを有する測定デバイスを含み、センサインターフェースがサンプルインターフェースと電気的または光学的コミュニケーションを有し、そしてプロセッサが記憶媒体との電気的コミュニケーションを有する、前記バイオセンサ系がある。プロセッサは、シグナル生成装置に、センサインターフェースに対して電気的入力シグナルを適用するように指示し、センサインターフェースから、サンプル中の分析物濃度に反応性である出力シグナル値を決定し、そしてプライマリ関数を用いて、出力シグナル値における総誤差の少なくとも５０％を補償する。プライマリ関数がセグメント化シグナルプロセシング関数でない場合、プロセッサは、あらかじめ記憶媒体中に記憶されたセグメント化シグナルプロセシング関数を用いて、出力シグナルにおける残存誤差の少なくとも５％を補償し、補償値を決定し、そして補償値から、サンプル中の分析物濃度を決定する。バイオセンサ系の測定デバイスは、好ましくはポータブルである。
【００３６】
[0036]本発明の別の側面において、セグメント化シグナルプロセシング関数を決定する方法であって、セグメント化シグナルプロセシング関数における潜在的なタームとして、多数のセグメント化シグナルプロセシングパラメータを選択し、潜在的なタームに関する第一の排除値を決定し、潜在的なタームに関する第一の排除値に反応性である排除試験を適用し、セグメント化シグナルプロセシング関数からの排除に関する１またはそれより多い潜在的なタームを同定し、そしてセグメント化シグナルプロセシング関数から１またはそれより多い同定された潜在的タームを排除する工程を含む、前記方法がある。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
[0037]本発明は、以下の図および説明を参照するとよりよく理解可能である。図中の構成要素は必ずしも縮尺通りではなく、その代わり、本発明の原理を例示することに強調がなされている。
【図１−１】[0038]図１Ａは、セグメント化シグナルプロセシング（ＳＳＰ）を用いた、生物学的液体サンプルにおける分析物濃度を決定するための方法を示す。
【図１−２】[0039]図１Ｂは、出力シグナルをセグメント化する方法を示す。
【図１−３】[0040]図１Ｂ−１は、終点読み取り値で終わる、連続した出力シグナルを示し、ここから、サンプル中の分析物濃度を決定可能である。[0041]図１Ｂ−２は、２つの緩和によって分離された３つの入力励起から測定される電流を含む、ゲート化出力シグナルを示す。
【図１−４】[0042]図１Ｃは、出力シグナルセグメントをプロセシングする方法を示す。
【図１−５】[0043]図１Ｄは、ＳＳＰ関数として働きうる複合インデックス関数に包含するためのタームを選択するための方法を示す。
【図２−１】[0044]図２Ａは、プライマリ補償およびＳＳＰパラメータ補償を取り込む変換関数を含む誤差補償の方法を示す。[0045]図２Ｂは、変換関数およびＳＳＰパラメータ補償を含む誤差補償の方法を示す。
【図２−２】[0046]図２Ｃは、変換関数、プライマリ補償、第一の残存補償、およびＳＳＰパラメータ補償によって提供される第二の残存補償を含む、誤差補償の方法を示す。
【図３−１】[0047]図３Ａおよび図３Ｂは、光学層流系からの時間の関数として反射率の形で出力シグナルを示し、ここで、化学反応および光学検出の２つのチャネルが同じ分析を実行して、正確性を増加させる。
【図３−２】[0048]図３Ｃは、変換およびプライマリ補償後の残存誤差を、ＳＳＰ関数がチャネル１に関するサンプルの参照％−Ａ１ｃ濃度に関連する残存誤差を記載する能力に関連づける相関プロットを示す。[0049]図３Ｄは、変換およびプライマリ補償後の残存誤差を、ＳＳＰ関数がチャネル３に関するサンプルの参照％−Ａ１ｃ濃度に関連する残存誤差を記載する能力に関連づける相関プロットを示す。
【図３−３】[0050]図３Ｅおよび図３Ｆは、変換および内在化代数プライマリ補償を用いた分析からの結果と、内在化代数プライマリ補償に加えてＳＳＰ関数を用いた後の補償分析物濃度を比較する。
【図４−１】[0051]図４Ａは、比較的長い緩和によって分離された２つの比較的長い励起を、グルコースを含有する血液サンプルに適用した際の、電気化学的電流測定分析からの出力シグナルを示す。[0052]図４Ｂは、この分析がおよそ２５℃で多数の血液サンプルに対して行われるが、ヘマトクリット含量が２０％、４０％、および６０％であり、そしてグルコース濃度が０〜７００ｍｇ/ｄＬである場合の用量反応直線を示す。
【図４−２】[0053]図４Ｃは、第二の励起の終点値によって正規化された各出力シグナルセグメントの差動をプロットする。[0054]図４Ｄは、セグメント値を記録した励起の終点値によって正規化された各出力シグナルセグメントの差動をプロットする。
【図４−３】[0055]図４Ｅは、セグメント値を記録した励起の終点値によって正規化される各出力シグナルセグメントの時間に基づく差動をプロットする。[0056]図４Ｆは、およそ２５℃で、２０％〜６０％（体積／体積）ヘマトクリットおよびおよそ５０〜７００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を含む多数の血液サンプルから決定される、非補償およびＳＳＰ関数補償分析物濃度の総相対誤差（ΔＧ／Ｇ）を比較する。
【図５】[0057]図５Ａは、６つの比較的短い励起が多様な期間の５つの緩和によって分離されている、電気化学ゲート化電流測定分析のため、試験センサに適用された入力シグナルを示す。[0058]図５Ｂは、６つの励起およびセカンダリ出力シグナルから記録される出力電流値を示す。
【図６−１】[0059]図６Ａは、総誤差を、プライマリ関数のみを用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。[0060]図６Ｂは、総誤差を、プライマリ関数および第一の残存関数を用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。
【図６−２】[0061]図６Ｃは、総誤差を、プライマリ関数、第一の残存関数、およびＳＳＰ関数を用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。[0062]図６Ｄおよび図６Ｅは、プライマリ関数＋第一の残存関数からの補償結果およびＳＳＰ関数でのさらなる補償を比較する。
【図６−３】[0062]図６Ｄおよび図６Ｅは、プライマリ関数＋第一の残存関数からの補償結果およびＳＳＰ関数でのさらなる補償を比較する。
【図７−１】[0063]図７Ａは、電気化学併合ゲート化電流測定およびゲート化ボルタンメトリー分析のための、試験センサの作業電極および対電極に適用される入力シグナルを示す。
【図７−２】[0064]図７Ｂは、２つの電流測定および５つのボルタンメトリー励起を有する７つの励起入力シグナルの第三のボルタンメトリー励起から、多数の分析のために得られる電流を示す。[0065]図７Ｃは、血液サンプルに約４００ｍｇ／ｄＬグルコースが含まれる際、第三のボルタンメトリー励起から得られる電流を示す。[0066]図７Ｄは、第三のボルタンメトリー励起からの出力電流がどのようにセグメント化されて、励起からの３つの出力シグナルセグメントを提供するかを示す。
【図７−３】[0067]図７Ｅは、体積２５％、４０％、または５５％のヘマトクリットレベルで、約８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、２７５ｍｇ／ｄＬ、または４５０ｍｇ／ｄＬグルコースを含む血液サンプルに関する、ゲート化ボルタンメトリー励起から５．２秒で測定した電流を示す。[0068]図７Ｆは、ＳＳＰ関数によって提供される補償を伴うおよび伴わない測定デバイスから得られるグルコース読み取り値を示す。[0069]図７Ｇは、血液サンプルに関して決定されるＳＳＰ補償および非補償グルコース分析物濃度の間の相対誤差を比較する。
【図８】[0070]図８は、生物学的液体のサンプル中の分析物濃度を決定するバイオセンサ系の模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
[0071]先の連続出力シグナルの終点から決定された分析物濃度中の分析誤差およびそこから生じるバイアスは、先の連続出力シグナルのセグメント化シグナルプロセシング（ＳＳＰ）によって減少させうる。連続出力シグナルをセグメントに分割し、そして１またはそれより多いセグメントをＳＳＰパラメータに変換することによって、ＳＳＰ関数を決定してもよい。ＳＳＰ関数を、単独で、または分析中の総誤差を減少させる他の関数と組み合わせて用いてもよい。バイオセンサ系からの誤差は、部分的にまたは完全に独立な異なるプロセス／振る舞いから生じる、多数の誤差供給源または寄与因子を有しうる。
【００３９】
[0072]ＳＳＰ補償は、そうでなければ連続する出力シグナルのセグメントから生じるため、分析誤差は、分析物または分析物反応性測定可能種からの出力シグナルに基づく補償が先には利用不能であったバイオセンサ系において、補償可能である。さらに、摂動系、例えばゲート化電流測定またはボルタンメトリーに基づくものにおいてさえ、ＳＳＰ補償は、ゲート化入力シグナルから生じる摂動に依存しない補償を実行可能である。
【００４０】
[0073]残存誤差補償は、誤差がランダムになるまで、分析における総誤差に関して実質的に補償可能である。ランダム誤差は、いかなる誤差寄与因子にも起因しないものであり、そして統計的に有意であると見なされるレベルで、プライマリ関数または残存関数によって記載されないものである。ＳＳＰ関数は、誤差修正系に、プライマリ補償または残存補償を提供することも可能である。あるいは、ＳＳＰ関数を第一の残存関数とともに使用して、誤差修正系に、第二の残存関数補償を提供してもよい。これらの例の各々において、ＳＳＰ関数は、他の補償によって補償されるよりも、異なる誤差パラメータを修正することに重点を置く。
【００４１】
[0074]図１Ａは、セグメント化シグナルプロセシング（ＳＳＰ）を用いた、生物学的液体サンプルにおける分析物濃度を決定するための方法を示す。１１０において、バイオセンサ系は、分析物の光同定可能種または酸化／還元（レドックス）反応に反応する、生物学的液体のサンプルにおける分析物濃度に反応性である出力シグナルを生成する。１２０において、バイオセンサ系は、サンプル由来の分析物濃度に反応性である出力シグナルを測定する。１３０において、バイオセンサ系は、出力シグナルの少なくとも部分をセグメント化する。１４０において、バイオセンサ系は、１またはそれより多い出力シグナルセグメントをプロセシングして、少なくとも１つのＳＳＰパラメータを生成する。１５０において、バイオセンサ系は、少なくとも１つのＳＳＰパラメータおよび出力シグナルを含む補償法から、分析物濃度を決定する。１６０において、補償分析物濃度をディスプレイし、将来参照するために記憶させ、そして／またはさらなる計算に用いてもよい。
【００４２】
[0075]図１Ａの１１０において、バイオセンサ系は、生物学的液体サンプル中の分析物の、光同定可能種または酸化／還元（レドックス）反応に反応する出力シグナルを生成する。光学センサ系、電気化学センサ系等を用いて、出力シグナルを生成してもよい。
【００４３】
[0076]図１Ａの１２０において、バイオセンサ系は、サンプルに適用された入力シグナルに反応して、例えば分析物のレドックス反応から、分析物によって生成される出力シグナルを測定する。該系は、連続またはゲート化励起から、連続してまたは断続的に出力シグナルを測定可能である。例えば、該系は、終点読み取り値が得られるまで、光学的活性種の存在または濃度に対して反応性である光学検出装置から、電気シグナルを測定する。同様に、該系は、終点読み取り値が得られるまで、レドックス種の存在または濃度に反応性である電極から、電気シグナルを連続して測定することも可能である。
【００４４】
[0077]バイオセンサ系はまた、ゲート化電流測定またはボルタンメトリー入力シグナルの励起中、連続してまたは断続的に出力シグナルを測定して、各励起中に記録される多数の電流値を生じてもよい。この方式では、終点読み取り値は、１またはそれより多い多数の入力励起の最後に得られうる。バイオセンサは、電気化学仲介因子を通じて、直接または間接的に分析物から出力シグナルを測定することも可能である。光学系において、検出装置は、分析物から、またはサンプル中の分析物濃度に反応性である光学的活性種から、直接光を測定して、出力シグナルを提供してもよい。
【００４５】
[0078]終点読み取り値は、継続中である出力シグナルに関して測定される最後の操作データポイントである。「最後の操作」によって、例えば、実際の最後のデータポイント、最後から二番目のデータポイント、または最後から３番目のデータポイントを用いてもよいが、終点読み取り値は、先行する入力シグナルに関する分析の最後の状態を反映するデータポイントである。好ましくは、終点読み取り値は、電気化学系に関する入力シグナルの特定の励起から測定される最後のデータポイントであろう。好ましくは、終点読み取り値は、光学系または他の連続入力系に関する入力シグナルから測定される、最後のデータポイントであろう。
【００４６】
[0079]図１Ａの１３０において、バイオセンサ系は、出力シグナルの少なくとも部分をセグメント化する。バイオセンサ系の測定デバイスは、先に決定されたセグメント化ルーチンに反応して、出力シグナルの少なくとも部分をセグメント化する。したがって、測定されるべき、そしてＳＳＰパラメータ決定のための特定のセグメントを代表する出力シグナル値は、分析前にあらかじめ決定される。出力シグナルのセグメント化を、図１Ｂに関連して、以下にさらに論じる。
【００４７】
[0080]図１Ａの１４０において、バイオセンサ系は、ＳＳＰパラメータプロセシング法で出力シグナル値をプロセシングして、少なくとも１つのＳＳＰパラメータを生成する。好ましくは、少なくとも１つのＳＳＰパラメータを各セグメントから生成する。出力シグナルのセグメントからＳＳＰパラメータを生成する工程を、図１Ｃに関連して、以下にさらに論じる。1つの終点読み取り値を用いて、別の終点読み取り値を補償する補償系とは異なり、ＳＳＰパラメータは、終点読み取り値が得られるより前、または中間終点読み取り値が得られる前および後に決定される値から生じる。
【００４８】
[0081]図１Ａの１５０において、バイオセンサ系は、少なくとも１つのＳＳＰパラメータおよび出力シグナルを含む、誤差補償法からサンプルの分析物濃度を決定する。誤差補償法は、傾斜に基づく方法または別の方法であってもよい。少なくとも１つのＳＳＰパラメータを、変換関数に頼る誤差補償法、プライマリ補償を内在化する変換関数に頼る誤差補償法、別個の変換関数および別個のプライマリ補償に頼る誤差補償法、ならびに第一および／または第二の残存関数補償もまた含む誤差補償のこれらの方法のいずれかに取り込んでもよい。好ましくは、多数のＳＳＰパラメータから生じる複合インデックス関数を、出力シグナル値と組み合わせて用い、サンプルの分析物濃度を決定する。ＳＳＰパラメータは、好ましくは、出力シグナルを変換関数によって分析物濃度に変換している間または変換した後に補償するために用いられるが、シグナルを分析物濃度に変換する前に、ＳＳＰパラメータを出力シグナルに適用することも可能である。
【００４９】
[0082]ＳＳＰ関数は、試験センサから測定された出力シグナルにおいて、少なくとも３つのタイプの誤差を補償可能である。変換関数を用いて、いかなる誤差寄与因子に関しても補償を欠き、参照相関に反応して、出力シグナルをサンプル分析物濃度に変換する場合、ＳＳＰ関数を用いて、出力シグナル中に存在する総誤差を直接補償することも可能である。また、変換およびプライマリ補償を用いて、主要誤差寄与因子、例えば温度、ヘマトクリット、およびヘモグロビンに起因しうる誤差を減少させる際、ＳＳＰ関数を用いて補償することも可能である。また、変換、プライマリ補償、および第一の残存補償を用いる場合、したがって、プライマリ補償が主要な誤差を減少させており、そして残存補償がさらなる誤差、例えば使用者自己試験誤差を減少させている場合、ＳＳＰ関数を用いて補償することも可能である。したがって、ＳＳＰ関数は、変換およびＳＳＰ補償で、変換、プライマリ補償、およびＳＳＰ補償で、または変換、プライマリ補償、残存補償、およびＳＳＰ補償で、サンプルから決定される分析物濃度における相対誤差を補償すると見なされうる。
【００５０】
[0083]図１Ｂは、図１Ａの１３０と一致した、使用のための出力シグナルをセグメント化する方法を示す。１３２において、出力シグナルは時間に関連する。時間が好ましいが、別の一定に変化する測定基準を使用してもよい。１３４において、時間または他の一定に変化する測定基準に関して、規則的なまたは不規則なセグメント化間隔を選択する。出力シグナルをセグメント化するために選択される間隔のタイプは、好ましくは、選択された時間で最大絶対変化を示す出力シグナルの部分に基づいて選択される。１３６において、出力シグナルの値を、規則的なまたは不規則なセグメント化間隔に反応して、個々のセグメントにセグメント化する。好ましくは、出力シグナルを少なくとも３つ、より好ましくは少なくとも４つのセグメントにセグメント化する。ひとたびバイオセンサ系に望ましいセグメントが決定されたら、これらを測定デバイスにおけるセグメント化ルーチンとして実行してもよい。この方式で、測定デバイスは、どの出力シグナル値を、ＳＳＰパラメータ決定に関する、どのセグメントに割り当てるかを選択する。
【００５１】
[0084]図１Ｂ−１は、サンプル中の分析物濃度を決定可能な終点読み取り値で終わる連続出力シグナルを示す。この図では、出力シグナルを（ａ）〜（ｋ）の出力シグナルセグメントにセグメント化した。したがって、セグメント（ａ）は、出力シグナルが開始した際の期間からであり、そしてセグメント（ｋ）は、分析を終了する前の、終点読み取りを行う期間からである。終点読み取り値を、線形または非線形関係を通じて、サンプルの分析物濃度と相関させてもよい。出力シグナルを時間に関して規則的なまたは不規則な間隔でセグメント化してもよい。
【００５２】
[0085]図１Ｂ−２は、２つの緩和によって分離される３つの入力励起から測定される電流を含む、ゲート化電流測定入力シグナルからの出力シグナルを示す。各励起は、分析物濃度または分析に関連する別の値を決定可能である終点読み取り値で終わる。この図において、３つの出力シグナル各々を、（ａ）〜（ｄ）の出力シグナルセグメントにセグメント化した。したがって、セグメント１ａは、第一の励起からの出力シグナルが開始した期間からであり、そしてセグメント１ｄは、第一の緩和期間前に、第一の励起に関する終点読み取り値を記録した期間からである。終点読み取り値を、線形または非線形関係を通じて、サンプルの分析物濃度または分析に適した他の値、例えば誤差パラメータと相関させてもよい。出力シグナルを、時間に関して規則的なまたは不規則な間隔でセグメント化することも可能である。
【００５３】
[0086]図１Ｃは、図１Ａの１４０と一致した、出力シグナルセグメントをプロセシングして、ＳＳＰパラメータを提供する方法を示す。１４２において、１またはそれより多いＳＳＰパラメータおよび分析の誤差寄与因子の間の相関をあらかじめ決定した。相関は、潜在的なＳＳＰパラメータ、ならびに主要誤差供給源、例えばヘマトクリット、温度、および血液サンプル中の総ヘモグロビンから、またはプライマリ補償後に残る残存誤差供給源から生じる誤差の間で、実験室において決定可能である。１４４において、セグメント化シグナルプロセシングを、１またはそれより多いあらかじめ決定したセグメントに対応する出力シグナル値に適用する。好ましくは、少なくとも２つのセグメントからの出力シグナル値をプロセシングする。より好ましくは、少なくとも３つのセグメントからの出力シグナル値をプロセシングする。１４６において、ＳＳＰパラメータは、１またはそれより多いあらかじめ決定されたセグメントに対応する出力シグナル値から生成される。好ましくは、少なくとも２つのＳＳＰパラメータ値が生成され、より好ましくは少なくとも３つのＳＳＰパラメータが、１またはそれより多いあらかじめ決定されたセグメントから生成される。
【００５４】
[0087]多数の出力値を単一のパラメータに変換するいかなる方法を用いて、ＳＳＰパラメータを決定してもよいが、好ましいＳＳＰパラメータ決定法には、セグメント内のシグナルの平均、セグメント内からのシグナル値の比の決定、セグメント内からのシグナル値の差動の決定、時間ベース差動の決定、正規化差動の決定、時間に基づく正規化差動の決定、１またはそれより多い減衰定数の決定、および１またはそれより多い減衰率の決定が含まれる。例えば、各セグメントに関して、第一および最後のデータ点（例えば電流値）の間の差動を得て、その後、出力シグナルの終点読み取り値で正規化することによって、あるいはそれぞれのセグメントのまたは別のセグメント由来の中間終点読み取りによって、正規化示差法を実行してもよい。したがって、正規化示差法は：（電流の変化／対応する時間変化）／正規化のために選択された終点と表すことも可能である。これらのＳＳＰパラメータ決定法の各々を示す一般等式は以下の通りである：
[0088]セグメント内からのシグナル値の平均：（平均）＝（ｉｎ＋ｉｍ）／２、式中、ｉｎは第一の出力シグナル値であり、そしてｉｍはセグメントの第二の出力シグナル値であり、そしてｉｎは好ましくはｉｍより大きい；
[0089]セグメント内からのシグナル値の比の決定：（比）＝ｉｍ／ｉｎ；
[0090]セグメント内からのシグナル値の差動の決定：（差動）＝ｉｎ−ｉｍ；
[0091]時間に基づく差動の決定：時間に基づく差動（ＴＤ）＝（ｉｎ−ｉｍ）／（ｔｍ−ｔｎ）、式中、ｔｍは、ｉｍ出力シグナル値を測定した時間であり、そしてｔｎは、ｉｎ出力シグナル値を測定した時間である；
[0092]正規化差動の決定：正規化差動（正規化差動）＝（ｉｎ−ｉｍ）／ｉ終点、式中、ｉ終点は、セグメントの終点出力シグナル値であるかまたは以下にさらに記載する通りである；
[0093]時間に基づく正規化差動の決定：時間に基づく正規化差動（ＴｎＤ）＝（ｉｎ−ｉｍ）／（ｔｍ−ｔｎ）／ｉ終点；
[0094]１またはそれより多い減衰定数の決定：ｉ＝Ａ＊ｔＫによって、時間対分析物濃度の関数として減衰する出力シグナル電流値に関連する一般的な関数に関して、減衰定数（Ｋ）＝［ｌｎ（ｉｎ）−ｌｎ（ｉｍ）］／［ｌｎ（ｔｍ）−ｌｎ（ｔｎ）］＝Δｌｎ（ｉ）／［−Δｌｎ（ｔ）］、式中、ｌｎは対数数学演算子を示し、「Ａ」は、分析物濃度情報を含む定数を示し、「ｔ」は時間を示し、そして「Ｋ」は、減衰定数を示す；そして
[0095]１またはそれより多い減衰率の決定：ｉ＝Ａ＊ｅｘｐ（Ｒ／ｔ）の指数関数に関して、減衰率（Ｒ）＝［ｌｎ（ｉｍ）−ｌｎ（ｉｎ）］／（１／ｔｍ−１／ｔｎ）、式中、「ｅｘｐ」は指数関数の演算子を示し、そして「Ｒ」は減衰率を示す。
【００５５】
[0096]正規化のために好ましくは用いられる終点読み取り値は、励起をセグメント化するために記録された最後の電流であるもの、分析のために記録された最後の電流、またはサンプルの根底にある分析物濃度と最適に相関する電流である。他の値を正規化値に選択してもよい。正規化は、好ましくは、決定されるＳＳＰパラメータに対する異なるサンプル分析物濃度の影響を減少させるように働く。
【００５６】
[0097]図１Ｄは、ＳＳＰ関数として働きうる複合インデックス関数に包含するためのタームを選択するための方法である。１５２において、多数のＳＳＰパラメータを、複合インデックス関数に潜在的に包含するためのタームとして選択する。ＳＳＰパラメータに加えて、１またはそれより多い誤差または他のパラメータもまた、関数中に包含されてもよい。ＳＳＰパラメータでのように、誤差パラメータを、光同定可能種に反応性である出力シグナルから、または生物学的液体サンプル中の分析物のレドックス反応から得てもよい。また、誤差パラメータを、出力シグナルから、例えば熱電対から独立に得てもよい。複合インデックス関数のタームには、ＳＳＰおよび誤差パラメータ以外の値が含まれてもよく、これらには、サンプル中の分析物の非補償濃度に相当する値等が含まれる。１５４において、１またはそれより多い数学的技術を用いて、選択されたターム各々に関して、第一の排除値を決定する。数学的技術には、回帰、多変数回帰等が含まれてもよい。排除値は、ｐ値等であってもよい。数学的技術はまた、加重係数、定数、および選択されるタームに関連する他の値も提供してもよい。
【００５７】
[0098]１５６において、１またはそれより多い排除試験を排除値に適用して、複合インデックス関数から排除すべき１またはそれより多いタームを同定する。該試験下では、少なくとも1つのタームが排除される。好ましくは、関数に望ましいタームが得られるまで、１またはそれより多い排除試験を用いて、統計的に有意でないタームを複合インデックス関数から除去する。１５７において、１またはそれより多い数学的技術を反復して、残りのタームに関して第二の排除値を同定する。１５８において、第二の排除値が１またはそれより多い排除試験下で、複合インデックス関数からの排除のために残りのタームを同定しない場合、残りのタームを複合インデックス関数に含める。１５９において、第二の排除値が、１またはそれより多い排除試験下で、複合インデックス関数から排除されるべき残りのタームを同定する場合、１５７の１またはそれより多い数学的技術を反復して、残りのタームに関して、第三の排除値を同定してもよい。これらの残りのタームを１５８におけるように複合インデックス関数に含めてもよいし、または１５９におけるように、排除試験が排除すべき１またはそれより多いタームを同定するのに失敗するまで、プロセスを反復してもよい。排除試験を用いたタームの決定および複合インデックス関数に関する加重係数に関するさらなる情報は、２０１１年３月２２日出願の米国出願第１３／０５３，７２２号、表題「充填量不足誤差を含む残存補償」に見出されうる。
【００５８】
[0099]図２Ａは、プライマリ補償を取り込んだ変換関数２１０およびＳＳＰパラメータ補償を含む誤差補償法を示す。プライマリ補償を取り込んだ変換関数２１０からの、そして残存誤差２２５を含む出力を、ＳＳＰ関数２５０の形でＳＳＰパラメータを用いて補償する。したがって、ＳＳＰ関数２５０は、変換およびプライマリ補償後に、非補償出力値２０５を補償する。総誤差２１５には、分析中のすべての誤差、例えばランダムおよび／または他のタイプの誤差が含まれる。変換関数２１０およびＳＳＰ関数２５０を２つの別個の数学的等式、単一の数学的等式、またはその他として実行してもよい。例えば変換関数２１０を第一の数学的等式として実行し、そしてＳＳＰ関数２５０を第二の数学的等式として実行してもよい。
【００５９】
[00100]図２Ａにおいて、非補償出力値２０５は、電流構成要素を有する出力シグナルを生成する光学的または電気的入力シグナルに反応性である出力電流であってもよい。非補償出力値は、光学系の１またはそれより多い検出装置によって検出される光に反応性である電流または電位構成要素を有する出力シグナルであってもよい。非補償出力値は、電位差測定計、検流、または電位構成要素を有する出力シグナルを生成する他の入力シグナルに反応性である、出力電位であってもよい。出力シグナルは、サンプル中の測定可能種に反応性である。測定可能種は、関心対象の分析物、分析物に関連する種、サンプル中のその濃度が関心対象の分析物のものに反応性である電気化学仲介因子、またはサンプル中のその濃度が関心対象の分析物のものに反応性である光同定可能種であってもよい。
【００６０】
[00101]変換関数２１０は、好ましくは、測定デバイスからの入力シグナルに反応してサンプルから生成される非補償出力値２０５、ならびにサンプルの既知の物理的特性および環境的側面に関してあらかじめ決定された１またはそれより多い参照分析物濃度の間のあらかじめ決定された参照相関に由来する。例えば、変換関数２１０は、分析が２５℃の一定温度で行われる場合、４２％のヘマトクリット含量を有するサンプルに基づく出力値２０５から、血液サンプル中のグルコース濃度を決定することが可能でありうる。別の例において、変換関数２１０は、分析が２３℃の一定温度で行われる場合、特定の総ヘモグロビン含量を有するサンプルに基づく出力値２０５から、血液サンプル中の％−Ａ１ｃを決定することが可能でありうる。既知のサンプル分析物濃度および非補償出力シグナル値の間の参照相関は、グラフ的に、数学的に、その組み合わせで、または同様に示されることも可能である。参照相関は、プログラム番号（ＰＮＡ）表、別のルックアップテーブル、またはあらかじめ決定され、そしてバイオセンサ系の測定デバイス中に記憶される、同様のものによって示されてもよい。
【００６１】
[00102]変換関数２１０に取り込まれるプライマリ補償は、非補償出力値２０５に誤差を導入する主要誤差寄与因子（単数または複数）を実質的に補償する。したがって、血液中の％−Ａ１ｃを決定する光学バイオセンサ系において、主要誤差寄与因子は、温度および総ヘモグロビンである。同様に、血液中のグルコース濃度を決定する電気化学バイオセンサ系において、主要誤差寄与因子は、温度およびヘマトクリットである。
【００６２】
[00103]プライマリ補償を提供するプライマリ関数は、代数的であってもよく、したがって、線形または非線形代数等式を用いて、非補償出力値および誤差寄与因子の間の関係を表すことも可能である。例えば、％−Ａ１ｃバイオセンサ系において、温度（Ｔ）および総ヘモグロビン（ＴＨｂ）は、主要誤差寄与因子である。血中グルコース分析におけるヘマトクリット誤差と同様、血液サンプルの異なる総ヘモグロビン含量は、誤って異なるＡ１ｃシグナルを生じ、根底にあるＡ１ｃ濃度が同じであるのに異なるＡ１ｃ濃度が決定されることにつながりうる。したがって、これらの誤差を補償する代数等式は、Ａ１ｃ＝ａ１＊ＳＡ１ｃ＋ａ２／ＳＡ１ｃ＋ａ３＊ＴＨｂ＋ａ４＊ＴＨｂ２であってもよく、式中、Ａ１は非補償出力値の変換および総ヘモグロビンに関するプライマリ補償後の分析物濃度であり、ＳＡ１ｃは、Ａ１ｃを示す温度補償出力値（例えば反射率または吸着）であり、そしてＴＨｂは、ＴＨｂ＝ｄ０＋ｄ１／ＳＴＨｂ＋ｄ２／ＳＴＨｂ２＋ｄ３／ＳＴＨｂ３によって計算される総ヘモグロビン値であり、式中、ＳＴＨｂは、試験センサから得られる温度修正ＴＨｂ反射率シグナルである。ＳＡ１ｃおよびＳＴＨｂに関する温度効果を、代数関係、ＳＡ１ｃ＝ＳＡ１ｃ（Ｔ）＋［ｂ０＋ｂ１＊（Ｔ−Ｔ参照）＋ｂ２＊（Ｔ−Ｔ参照）２］およびＳＴＨｂ＝［ＳＴＨｂ（Ｔ）ｃ０＋ｃ１＊（Ｔ−Ｔ参照）］／［ｃ２＊（Ｔ−Ｔ参照）２］で修正する。代数置換によって、非補償出力値の変換、ならびに温度および総ヘモグロビンの主要誤差寄与因子に関するプライマリ補償を単一の代数等式内に組み込んで、プライマリ補償分析物濃度Ａを計算することも可能である。
【００６３】
[00104]プライマリ関数にはまた、傾斜に基づく関数、複合インデックス関数、または分析における主要誤差、例えば温度およびヘマトクリットまたは温度および総ヘモグロビンの減少に重点を置いた他の補償関数も含まれてもよい。傾斜に基づくグルコース分析物例に関して、測定デバイスおよび試験センサを含むバイオセンサ系の観察される総誤差を、ΔＳ／Ｓ（正規化傾斜偏差）またはΔＧ／Ｇ（相対グルコース誤差）で表してもよい。適切な傾斜に基づくプライマリ補償技術は、例えば、国際公報第ＷＯ２００９／１０８２３９号、２００８年１２月６日出願、表題「傾斜に基づく補償」、および国際公報第ＷＯ２０１０／０７７６６０号、２００９年１２月８日出願、表題「複合インデックス関数」に見出されうる。
【００６４】
[00105]傾斜に基づく補償を実行する、好ましいプライマリ関数は、分析物の分析から誤差パラメータ値、例えば分析物反応性出力シグナル由来の、または分析物反応性出力シグナルとは独立の供給源、例えば熱電対、さらなる電極等由来の中間シグナルを用いて決定可能なインデックス関数である。誤差パラメータは、出力シグナル中の１またはそれより多い誤差に反応性であるいかなる値であってもよい。したがって、誤差パラメータを分析の出力シグナルから直接または間接的に抽出することも可能であるし、そして／または分析出力シグナルから独立に得ることも可能である。これらのまたは他の分析またはセカンダリ出力シグナルから、他の誤差パラメータを決定してもよい。任意の誤差パラメータを用いて、国際公報第ＷＯ２００９／１０８２３９号、２００８年１２月６日出願、表題「傾斜に基づく補償」等に記載されるものなどの、インデックス関数を構成する単数または複数のタームを形成してもよい。
【００６５】
[00106]インデックス関数は、少なくとも１つの誤差パラメータに反応性である。インデックス関数は、総分析誤差を誤差パラメータ、例えばヘマトクリットまたは温度に相関させ、そしてこの誤差パラメータのバイアスに対する影響を示す、計算された数値を生成しうる。インデックス関数は、誤差パラメータに対する参照傾斜から、決定された分析物濃度の偏差に関する、回帰または他の等式として実験的に決定されうる。したがって、インデックス関数は、傾斜偏差に対する誤差パラメータの影響、正規化傾斜偏差、または分析における総誤差から生じるパーセントバイアスを示す。
【００６６】
[00107]インデックス関数にターム加重係数によって修飾されるタームの組み合わせが含まれる場合、インデックス関数は複合である。複合インデックス関数は、少なくとも２つのタームを有し、各々は、ターム加重係数によって修飾される。組み合わせは、好ましくは、線形の組み合わせであるが、タームに関する加重係数を提供する他の組み合わせ法を用いてもよい。例えば、複合インデックス関数は、以下のように、加重係数を伴うタームの線形組み合わせを有してもよい：ｆ（複合インデックス）＝ａ１＋（ａ２）（Ｒ３／２）＋（ａ３）（Ｒ４／３）＋（ａ４）（Ｒ５／４）＋（ａ５）（Ｒ３／２）（Ｇ）＋（ａ６）（Ｒ４／３）（Ｇ）＋（ａ７）（Ｒ３／２）（Ｔｅｍｐ）＋（ａ８）（Ｒ４／３）（Ｔｅｍｐ）＋（ａ９）（Ｔｅｍｐ）＋（ａ１０）（Ｇ）＋…、式中、ａ１は定数であり、そして加重係数ではなく、ａ２〜ａ１０は、独立に、ターム加重係数であり、Ｇは補償を伴わない、決定されたサンプルの分析物濃度であり、そしてＴｅｍｐは温度である。ターム加重係数（ａ２〜ａ１０）には各々、その関連するターム、（Ｒ３／２）、（Ｒ４／３）、（Ｒ５／４）、（Ｒ３／２）（Ｇ）、（Ｒ４／３）（Ｇ）、（Ｒ３／２）（Ｔｅｍｐ）、（Ｒ４／３）（Ｔｅｍｐ）、（Ｔｅｍｐ）、および（Ｇ）が続く。タームと加重係数の非線形および他の組み合わせを含む、他の複合インデックス関数を用いてもよい。
【００６７】
[00108]ターム加重係数は、各タームの寄与を関数に分配する。したがって、これらは、各タームが関数に対する異なる分配を有するのを可能にする。２またはそれより多いターム加重係数は、同じであってもよいし、または関数にそれぞれのタームの寄与を同様に分配してもよい。しかし、少なくとも２つの加重係数は異なるか、または関数にそれぞれのタームの寄与を異なって分配する。この方式で、ターム加重係数を選択して、全体の関数に関する別のタームに対する１つのタームの影響を可能にし、したがって、複合インデックス関数を用いる場合に、タームの相互作用からの誤差を減少させるかまたは排除することも可能である。ターム加重係数は、任意の値、好ましくは、１またはゼロ以外の数値を有することも可能であり、これは、１の加重係数はタームの寄与を分配しない可能性があり、そして０の加重係数は、タームの排除を生じるであろうためである。ターム加重係数は、すべてのタームに代数配置によって適用可能な、単一の値または定数ではない。ターム加重係数は、多数の分析物濃度、異なるヘマトクリットレベル、異なる総ヘモグロビンレベル、異なる温度等の組み合わせから収集されるデータの統計的プロセシングを通じて決定可能である。
【００６８】
[00109]さらに、複合インデックス関数は、数学的な意味で「複合関数」であるだけではなく、したがって、虚数（負の１の平方根を持つ数）の使用を必要とするかまたは暗示する。複合インデックス関数には、１またはそれより多い虚数、例えばタームまたは加重係数の１つが含まれてもよいが、いかなる虚数を有するようにも限定されないし、または制限されない。
【００６９】
[00110]複合インデックス関数における各タームには、１またはそれより多い誤差パラメータが含まれてもよい。タームは、１またはそれより多い排除試験を用いて選択可能である。より好ましくは、プライマリ関数は、複合インデックス関数、例えば国際公報第ＷＯ２０１０／０７７６６０号、２００９年１２月８日出願、表題「複合インデックス関数」に記載されるものである。他のプライマリ補償技術を用いてもよい。
【００７０】
[00111]残存誤差２２５は、一般的に、残存誤差＝観察された総誤差−プライマリ関数修正誤差によって表されうる。分析物濃度において、プライマリ関数によって補償されず分析物中に残る濃度残存誤差２２５は、操作条件、製造変動、および／またはランダム誤差から生じると見なされうる。非補償出力値２０５における総誤差のうち、プライマリ補償は、補償分析物濃度２２５からこの誤差の少なくとも４０％を除去し、好ましくは少なくとも５０％を除去する。好ましくは、プライマリ補償は、非補償出力値の総誤差の４０％〜７５％を除去し、そしてより好ましくは５０％〜８５％を除去する。
【００７１】
[00112]図２Ｂは、変換関数２１０およびＳＳＰパラメータ補償を含む誤差補償法を示す。総誤差２１５を含む変換関数２１０からの出力は、プライマリ補償を提供するＳＳＰ関数２５０の形のＳＳＰパラメータで補償される。したがって、ＳＳＰ関数２５０は、変換後、非補償出力値２０５を補償する。総誤差２１５には、プライマリおよび残存誤差が含まれる。総誤差２１５にはまた、ランダムおよび／または他のタイプの誤差も含まれうる。変換関数２１０およびＳＳＰ関数２５０を、２つの別個の数学的等式として、単一の数学的等式として、または別の方式で実行してもよい。例えば、変換関数２１０を、第一の数学的等式として実行し、そしてＳＳＰ関数２５０を、第二の数学的等式として実行してもよい。
【００７２】
[00113]図２Ｂにおいて、変換関数２１０がプライマリ補償を内在化しないことを除いて、変換関数２１０および非補償出力値２０５を、図２Ａに関して論じたものと同様に見なしてもよい。サンプルが血液であり、そして分析物がグルコースである場合、ＳＳＰ関数２５０によって提供される補償は、温度および／またはヘマトクリットから生じる分析誤差に関する補償に実質的に限定されうる。したがって、温度および／またはヘマトクリット変化に関してバイオセンサ系を特徴付けることによって、温度および／またはヘマトクリットの影響は、ＳＳＰ関数２５０によって補償されうる。
【００７３】
[00114]図２Ｃは、変換関数２１０、プライマリ補償、第一の残存補償、およびＳＳＰ関数補償によって提供される第二の残存補償を含む誤差補償法を示す。総誤差２１５を含む変換関数２１０からの出力を、プライマリ関数２２０の形で、プライマリ補償で補償する。残った残存誤差２２５を、使用者自己試験誤差に反応性である第一の残存関数２３０の形の残存補償で補償する。残った残存誤差２３５を、ＳＳＰ関数２５０の形のＳＳＰパラメータで補償する。したがって、ＳＳＰ関数２５０は、変換、プライマリ補償、および第一の残存補償後、非補償出力値２０５を補償する。総誤差２１５には、プライマリおよび残存誤差が含まれる。総誤差２１５にはまた、ランダムおよび／または他のタイプの誤差が含まれてもよい。変換関数２１０、プライマリ関数２２０、第一の残存関数２３０、およびこの例においては、第二の残存関数として働くＳＳＰ関数２５０は、４つの別個の数学的等式として、単一の数学的等式として、または別の方式で実行可能である。例えば、変換関数２１０を、第一の数学的等式として実行してもよく、一方、プライマリ関数２２０、第一の残存関数２３０、およびＳＳＰ関数２５０を合わせて、そして第二の数学的等式として実行する。
【００７４】
[00115]図２Ｃにおいて、変換関数２１０および非補償出力値２０５を、図２Ａに関して論じたものと同様に考慮してもよい。プライマリ関数２２０を、先に論じたように、傾斜に基づく補償を実行する複合インデックス関数と見なしてもよい。残存補償の少なくとも部分を提供する第一の残存関数２３０を、プライマリ関数２２０での主要な誤差の補償に加えて適用する。
【００７５】
[00116]観察される残存誤差は、プライマリ関数２２０の値によって総誤差から除去された誤差を実質的に欠いた。総誤差には、制御される環境の外部から生じる操作条件誤差（残存関数によって実質的に記載される）および製造変動に対して、制御される環境において決定される温度およびヘマトクリット誤差などの、実質的に異なる供給源および／または試験ケースからの誤差（プライマリ関数によって実質的に記載される）が含まれる。特定の状況における残存誤差、例えば経験不足の被験体による使用者自己試験に重点を置いて、そして残存誤差に関連する少なくとも１つの残存関数を見出すことによって、バイオセンサ系の測定性能を改善してもよい。第一の残存関数２３０の適用後に残る残存誤差を、ＳＳＰ関数２５０の形の第二の残存関数の適用で、さらに減少させることも可能である。
【００７６】
[00117]この例では、ＳＳＰ関数によって記載される誤差が、制御される環境または制御されない環境のいずれに由来してもよい一方、誤差は、好ましくは、プライマリ補償、変換関数に加えたプライマリ補償を含む変換関数の使用後に残る非制御環境由来の非ランダム誤差、および／または変換関数に加えてプライマリおよび第一の残存関数補償の使用後に残る誤差である。プライマリまたはプライマリおよび第一の残存関数によって提供される補償の体系的な欠陥を補償するため、第二の残存関数を選択してもよい。好ましくは、ＳＳＰ関数によって修正される誤差は、ＳＳＰ関数よりも、プライマリおよび／または第一の残存関数と、より低い相関を示す。
【００７７】
[00118]プライマリ補償、第一の残存補償、および少なくとも１つのＳＳＰ補償を含めることに加えて、図２Ｃに示す誤差補償法には、ＳＳＰ補償によって提供される補償に関連して残存補償によって提供される補償に関連してプライマリ補償によって提供される補償を調整する能力が含まれてもよい。残存補償にはまた、ＳＳＰ関数によって提供される補償に関連して第一の残存補償によって提供される補償を調整する能力が含まれてもよい。
【００７８】
[00119]第一の残存補償を構成する単数または複数の関数は、データベースとして測定デバイス中に記憶された、あらかじめ決定された値から採用されている可能性もあり、あるいは限定された温度および／またはヘマトクリット範囲に関する可能性もある一方、プライマリおよびＳＳＰ関数は、サンプル温度およびヘマトクリット含量のすべての範囲から決定されうるため、残存およびＳＳＰ補償によって提供される補償に関連してプライマリ補償によって提供される誤差補償を調整してもよい。したがって、プライマリおよびＳＳＰ関数をサンプル分析中に得られる入力から決定してもよいし、一方、第一の残存関数の有限数をあらかじめ決定し、そして測定デバイス中に記憶させてもよい。プライマリ、ＳＳＰ、および１またはそれより多い残存関数によって記載される誤差の間にある程度の重複が生じうるため、第一の残存補償によって提供される補償に関連して、プライマリおよびＳＳＰ補償によって提供される誤差補償もまた、調整してもよい。残存補償によって提供される補償に関連して、プライマリおよびＳＳＰ補償によって提供される誤差補償を調整する、他の理由がある可能性もある。
【００７９】
[00120]第一の残存補償によって提供される補償に関連して、プライマリおよびＳＳＰ補償によって提供される誤差補償を調整する１つの方法には、関数加重係数の使用が含まれる。プライマリおよびＳＳＰ補償によって提供される誤差補償を、残存補償によって提供される補償に関連して調整する、一般的な形式の補償は、以下のように表すことも可能である：プライマリ関数＋ＷＣ１＊残存関数＋ＷＣ２＊ＳＳＰ関数、式中、ＷＣ１およびＷＣ２は、２つの補償タイプに関する関数加重係数である。関数加重係数ＷＣを、第一の残存関数およびＳＳＰ関数からの補償寄与を変化させるため、温度および／またはヘマトクリットの関数として選択してもよい。同様に、１またはそれより多い残存関数およびＳＳＰ関数を含む補償は、残存関数が、各々、関数加重係数によって修飾される場合、以下の一般的な型を採用してもよく：
[00121]補償分析物濃度＝電流ｎＡ／（傾斜計算＊（１＋プライマリ関数＋ＷＣ１＊残存１＋ＷＣ２＊残存２・・・＋ＷＣ３＊ＳＳＰ関数））、
[00122]または残存の別の一般的な型を用いてもよい：
[00123]補償分析物濃度＝電流ｎＡ／（傾斜計算＊（１＋プライマリ関数）＊（１＋ＷＣ１＊残存１）＊（１＋ＷＣ２＊残存２）・・・＊（１＋ＷＣ３＊ＳＳＰ関数））、
式中、ＷＣ１、ＷＣ２、およびＷＣ３は、０〜１の間の値を有する関数加重係数であり、そして条件が、残存関数を発展させるために用いたものとは異なる条件である場合、残存関数（単数または複数）およびＳＳＰ関数の影響を減少させることを可能にする。先に論じたターム加重係数に対する操作と同様である一方、関数加重係数は、各補償関数の寄与を、総誤差に反応した総補償に分配する。
【００８０】
[00124]残存１は、プライマリ補償関数の後の残存補償の第一のレベルであり、一方、残存２は、残存補償の次のレベルであるが、誤差供給源／インデックス関数が見られない場合、利用可能でない可能性もある。残存１および残存２は、好ましくは互いに、そしてプライマリ関数から独立である。好ましくは、ＳＳＰ関数は、プライマリおよび残存関数から独立である。
【００８１】
[00125]第一の残存補償に対する、ＳＳＰ補償に対する、プライマリに関する関数加重係数をあらかじめ決定し、そして表の形で、または他の手段を通じて、測定デバイス中に記憶してもよい。例えば、ＷＣ１、ＷＣ２、およびＷＣ３値を、温度およびヘマトクリットの関数として、二次元の表において特徴付けることも可能である。この方式で、関数加重係数表を構築して、サンプルのヘマトクリット含量および分析を実行する温度が変換関数２１０を決定する際に使用した、データを得た条件に比較的近い場合、決定した分析物濃度に対する単数または複数の残存関数の影響を減少させることによって、バイオセンサ系の測定性能を改善することも可能である。残存補償および加重係数に取り組むさらなる情報は、米国出願第１３／０５３，７２２号、２０１１年３月２２日出願、表題「充填量不足誤差を含む残存補償」に見出されうる。
【００８２】
[00126]分析物由来のものまたは分析物に反応性である仲介因子／光同定可能種由来のものとは異なる、さらなる出力値を生成する能力を有するバイオセンサ系もまた、誤差補償の先に記載する方法から利益を得る可能性もある。このタイプの系は、一般的に、何らかの方式で、分析物反応性出力シグナルから単数または複数のさらなる出力値を減じることによって、干渉物質および他の寄与因子に関して補償する単数または複数のさらなる出力値を用いる。誤差パラメータを、分析の出力シグナルから直接または間接的に抽出してもよいし、そして／または出力シグナルから独立に得てもよい。したがって、分析物由来のもの、または分析物に反応性である仲介因子由来のものとは異なる、さらなる出力値を用いて、タームを形成してもよく、例えば国際公報第ＷＯ２００９／１０８２３９号、２００８年１２月６日出願、表題「傾斜に基づく補償」等に記載されるものがある。
【００８３】
[00127]図３Ａおよび図３Ｂは、化学反応および光学検出の２つのチャネルが正確性を増加させるため同じ分析を実行する、光学層流系からの、時間の関数としての、反射率の形での出力シグナルを示す。各検出チャネルは、Ａ１ｃおよび総ヘマトクリット（ＴＨｂ）反射率シグナルの両方を検出する。図３Ａは、それぞれ、層流試験センサ内の２つの別個のストリップに由来する、チャネル１および２、ならびに３および４に関する、反射率プロファイルの典型的な反応を示す。チャネル１および３は、Ａ１ｃ反射率出力シグナルであり、一方、チャネル２および４は、総ヘモグロビン反射率出力シグナルである。図３Ｂは、チャネル１および３に関するより長い時間ベースを示す。各チャネルに関する終点シグナルを有するため、ＳＳＰを各チャネルに関する連続反射率プロファイルに適用した。出力シグナル（Ａ１ｃ反射率プロファイル）を、５つのセグメントにセグメント化し、これを、チャネル１  Ａ１ｃ読み取りスポット（ＣＨ１）に関しては、Ｄ１−１、Ｄ１−２、Ｄ１−３、Ｄ１−４およびＤ１−５と名付け、そしてチャネル３  Ａ１ｃ読み取りスポット（ＣＨ３）に関しては、Ｄ３−１、Ｄ３−２、Ｄ３−３、Ｄ３−４およびＤ３−５と名付けた。
【００８４】
[00128]プロットは、最小反射率（Ｍｉｎ−Ｒ）の前の２つのセグメント（Ｄ１−１およびＤ１−２）、Ｍｉｎ−Ｒ直後のもの（Ｄ１−３）、定常状態に向かう最初の段階のもの（Ｄ１−４）、および終点シグナルＲ−１００に向かう最後の段階に相当するもの（Ｄ１−５）を示す。出力シグナルをセグメント化し、そして時間に基づく、単位を持たない差動、ΔＲ／Δｔを用いてプロセシングした。セグメント化し、そして出力シグナルをプロセシングする他の方法を用いてもよい。
【００８５】
[00129]図３Ａおよび図３Ｂにおいて、データ獲得間隔が不規則であるため、ｘ軸を時間を内在化する数値として表す。Ｍｉｎ−Ｒの前および直後、時間単位は〜０．２５あたり０．３秒である。Ｍｉｎ−Ｒが過ぎた後は、各数値は、３秒に相当し、これは終点読み取りＲ−１００では３００秒に到達する。したがって、ｘ軸の時間ベース数値２〜７に関しては、各数値には、０．３秒離れた４つのデータポイントが含まれる（ｘ軸に沿って、２および３の間に４つのデータポイントが含まれる）。同様に、ｘ軸の時間に基づく数値７〜４２に関しては、３秒離れた１つのデータポイントが、時間ベース数値あたりに含まれる。分析の実際の長さに関して、図３Ａのｘ軸上の時間ベース数値１０は、分析開始から経過する約３０秒に相当する。図３Ｂにおいて、ｘ軸上の時間ベース数値４０は、分析開始から経過したおよそ１２０秒に相当し、そして時間ベース数値４０は、反応開始からおよそ３００秒の経過に相当する。
【００８６】
[00130]次いで、出力シグナルセグメントをプロセシングして、ＳＳＰパラメータおよびその交差項を提供し、そして次いで、ＳＳＰ関数として働く複合インデックス関数に潜在的に包含するためのタームと見なした。以下の表１は、ＳＳＰパラメータとさらなる値を組み合わせたＳＳＰパラメータおよび交差項の、多変数回帰から生じた排除試験（単数または複数）の観点で選択された加重係数を列挙する。ＭＩＮＩＴＡＢバージョン１４ソフトウェアを、多変数回帰を実行するために選択された、多変数の線形組み合わせの多変数回帰オプションとともに用いた。他の統計分析または回帰オプションを用いて、タームに関する加重係数を決定してもよい。
【００８７】
[00131]表１−チャネル１の出力シグナルからの光学的多変数回帰の結果
【００８８】
【表１】
2014527186.tif 000003
【００８９】
[00132]チャネル１に関してＳＳＰ関数として働く、生じた複合インデックス関数を以下のように表すことも可能である：
【００９０】
【化１】
2014527186.tif 000004
【００９１】
式中、−０．８８６６４は定数であり、Ｔは温度であり、ＭＲ１はチャネル１由来の最小反射率（Ｍｉｎ−Ｒ）での反射率であり、Ａ１は、プライマリ補償を内在化する変換関数を用いたチャネル１から決定されたＡ１ｃ濃度であり、Ａ３は、チャネル３由来のＡ１ｃ値であり、Ｄ１−１〜Ｄ１−５は、図３ＡのＤ１−１〜Ｄ１−５の出力シグナルセグメント由来のＳＳＰパラメータであり、そしてＭｔ１は、Ｍｉｎ−Ｒ反射率がチャネル１から記録された時間である。
【００９２】
[00133]図３Ｃは、ＳＳＰ関数が、チャネル１に関するサンプルの参照％−Ａ１ｃ濃度に関連する残存誤差を記載する能力に対して、変換およびプライマリ補償後の残存誤差を関連づける相関プロットを示す。したがって、チャネル１に関するＳＳＰ関数は、非補償出力値を変換し、そしてプライマリ補償を適用して温度および総ヘモグロビン誤差に関して補償した後に残る誤差のほぼ６０％（Ｒ２＝５９．３）を記載することが可能であった。好ましくは、ＳＳＰ関数は、試験センサからの非補償出力値に対して、変換およびプライマリ補償関数を適用した後に残る残存誤差の少なくとも５０％を記載するであろう。
【００９３】
[00134]チャネル３からの出力シグナルに関して、同様のプロセスを反復した。結果を以下の表２に提示する。
[00135]表２−チャネル３の出力シグナルからの光学多変数回帰の結果
【００９４】
【表２】
2014527186.tif 000005
【００９５】
[00136]チャネル３に関してＳＳＰ関数として働く、生じた複合インデックス関数を以下のように表すことも可能である：
【００９６】
【化２】
2014527186.tif 000006
【００９７】
[000137]図３Ｄは、ＳＳＰ関数が、チャネル３に関するサンプルの参照％−Ａ１ｃ濃度に関連する残存誤差を記載する能力に対して、変換およびプライマリ補償後の残存誤差を関連づける相関プロットを示す。再び、チャネル３に関するＳＳＰ関数は、非補償出力値を変換し、そしてプライマリ補償を適用した後に残る誤差のほぼ６０％（Ｒ２＝５７．８）を記載することが可能であった。ＳＳＰ  ＣＨ１およびＣＨ３関数はどちらも、チャネル１および３の相対誤差に相当する補償関数であった（ΔＡ１ｃ／Ａ１ｃ）１、（ΔＡ１ｃ／Ａ１ｃ）３。補償を以下のように実行する：Ａ１Ｃ補償＝Ａ１Ｃ生１／（１＋ＳＳＰ１）およびＡ１Ｃ補償３＝Ａ１Ｃ生１／（１＋ＳＳＰ３。最終Ａ１Ｃ値を一般的な関係、Ａ１ｃ最終＝（Ａ１ｃ補償１＋Ａ１ｃ補償３）／２で決定して、そしてこれはチャネル１および３からの平均値であった。
【００９８】
[00138]図３Ｅおよび図３Ｆは、内在化代数プライマリ補償を伴う変換関数を用いた解析からの結果を、内在化プライマリ補償およびＳＳＰ関数補償の添加を伴う同じ変換関数を用いた解析に対して比較する。５つの異なるロットの試験センサを分析に用いて、そしてそのデータを合わせた。ＳＳＰ関数によって提供される分析の間のパーセントバイアス標準偏差の改善は、約１０％であり、平均パーセントバイアスから生じる測定性能のさらなる改善は、ゼロに近づくように移動した（−０．０１１対０．０４３）。好ましくは、ＳＳＰ関数は、５つの異なるロットの試験センサに関するパーセントバイアス標準偏差において、少なくとも５％、より好ましくは少なくとも８％の改善を提供する。
【００９９】
[00139]以下の表３は、個々のロット性能を要約する。試験センサの各ロットに関して、測定性能の改善は、パーセントバイアス標準偏差の減少から生じ、平均パーセントバイアスはゼロに近づき、またはその両方であった。
【０１００】
[00140]表３−個々の試験センサロットの測定性能
【０１０１】
【表３】
2014527186.tif 000007
【０１０２】
[00141]図４Ａは、２つの比較的長い緩和によって分離された２つの比較的長い励起が、グルコース含有血液サンプルに適用される場合、電気化学的電流測定分析からの出力シグナルを示す。測定デバイスおよび試験センサを用いて、こうした分析を血液サンプルに対して行ってもよい。血液サンプルは１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含み、そして４０％（重量／重量）ヘマトクリットを含んだ。入力シグナルの第一の励起は、出力電流１を生成し、一方、入力シグナルの第二の励起は、出力電流２を生成した。第一の励起は、サンプル（血液）中の分析物（グルコース）の濃度を決定するためには用いられず、主に、試験センサの保管中に還元を経験する仲介因子を酸化するよう機能する。出力電流２の最終電流（３０秒でのもの）は、終点読み取り値であり、そしてサンプルの分析物濃度を決定する変換関数とともに用いられる。およそ２５℃で分析を行った。
【０１０３】
[00142]図４Ｂは、この分析をおよそ２５℃であるが、２０％、４０％、および６０％のヘマトクリット含量および０〜７００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度で、多数の血液サンプルに対して行った際の用量反応直線を示す。各分析のため、図４Ａに関連して、サンプルの分析物濃度を第二の励起の終点読み取り値から、したがって３０秒で直接決定した。線の間の相違からわかるように、ヘマトクリット効果は、血漿中のＹＳＩ参照装置で決定した際、参照濃度に対して、最大±３０％のバイアスを生じうる。
【０１０４】
[00143]第一および第二の励起からの出力電流をセグメント化した。第一の励起からの出力電流を以下のセグメントに分けた：
[00144]セグメント１（”０．９”と称する）：データポイント１〜３。これらのデータポイントは、サンプルに対する入力シグナル適用の０．９秒以内で測定され、データポイントは、０．３秒間隔で測定された。このセグメントには、総数３つのデータポイントが含まれた。
【０１０５】
[00145]セグメント２（”１．８”と称する）：データポイント４〜６。データポイント１．８は、測定される６番目のデータポイントに相当し、そしてこのセグメントに含まれる最後のデータポイントである。したがって、セグメント２には、０．９秒で記録されるデータポイント（セグメント１に含まれるもの）の後で記録されるデータポイントから、サンプルへの入力シグナルの最初の適用から１．８秒で記録されるデータポイントまでおよび該ポイントを含むデータポイントが含まれる。このセグメントには、総数３つのデータポイントが含まれた。
【０１０６】
[00146]セグメント３（”２．７”と称される）：データポイント７〜９。このセグメントには、総数３つのデータポイントが含まれた。
[00147]セグメント４（”３．６”と称される）：データポイント１０〜１２。このセグメントには、総数３つのデータポイントが含まれた。
【０１０７】
[00148]セグメント５（”４．８”と称される）：データポイント１３〜１６。このセグメントには、４つのデータポイントが含まれた。
[00149]セグメント６（”６”と称される）：データポイント１７〜２０。このセグメントには、４つのデータポイントが含まれた。
【０１０８】
[00150]セグメント７（”７．２”と称される）：データポイント２１〜２４。このセグメントには、４つのデータポイントが含まれた。
[00151]セグメント８（”８．４”と称される）：データポイント２５〜２８。このセグメントには、４つのデータポイントが含まれた。
【０１０９】
[00152]セグメント９（”９．９”と称される）：データポイント３０〜３３。このセグメントには、４つのデータポイントが含まれた。
[00153]不規則なセグメント化間隔を用いて、２つの入力励起から、出力シグナルをセグメント化した。セグメント化間隔は、０．９秒（セグメント１〜セグメント４）で始まり、１．２秒に増加し（セグメント５〜セグメント８）、そして１．５秒間隔で終わった（セグメント９）。出力シグナル電流の減衰がより浅くなるにつれて、比較的より長いセグメント化間隔を用いて、生じるＳＳＰパラメータに対する、より優れた明確さを提供した。したがって、ＳＳＰパラメータ間の明確さを増加させるセグメント化間隔が好ましい。
【０１１０】
[00154]第一の励起は、サンプル中の分析物濃度を決定するためには用いられないため、第二の励起をセグメント化し、そして先に記載するような連続出力シグナルと同様にプロセシングした。第二の励起からの出力電流を、以下のセグメントに同様に分割した：２０．９、２１．８、２２．７、２３．６、２４．８、２６、２７．２、２８．４および２９．９。同じ不規則なセグメント化間隔を用いて、第二の励起から出力電流を分離した。
【０１１１】
[00155]次いで、出力シグナルセグメントをプロセシングして、ＳＳＰパラメータを提供した。正規化差動法を用いて、各セグメントに関する第一のおよび最後のデータポイント（電流値）の間の差動を得て、その後、２９．９秒で測定された連続出力シグナルの終点読み取り値で正規化することによって、ＳＳＰパラメータに出力シグナルセグメントをプロセシングした。図４Ｃは、第二の励起の終点読み取り値によって正規化された各出力シグナルセグメントの差動をプロットする。例えば、（ｉ９秒−ｉ９．９秒）／ｉ２９．９秒で「９．９」セグメントを決定し、そして（ｉ２０．３秒−ｉ２０．９秒）／ｉ２９．９秒で「２０．９」セグメントを決定した。
【０１１２】
[00156]図４Ｄは、セグメント値を記録した励起の終点読み取り値によって正規化された、各出力シグナルセグメントの差動をプロットする。例えば、セグメント正規化差動を用いて、「９．９ｓｎｄ」セグメント＝（ｉ９秒−ｉ９．９秒）／ｉ９．９秒、式中、９．９秒電流値は第一の入力励起から記録される最後の電流値であり、そして「２０．９ｓｎｄ」セグメント＝（ｉ２０．３秒−ｉ２０．９秒）／ｉ２９．９秒、式中、２９．９秒電流値は第二の入力励起から記録される最後の電流値である。
【０１１３】
[00157]図４Ｅは、セグメント値を記録した励起の終点読み取り値によって正規化された、各出力シグナルセグメントの時間に基づく差動をプロットする。例えば、時間に基づく差動を、「９．９ｔｎｄ」＝（ｉ９秒−ｉ９．９秒）／（９ｓ−９．９ｓ）／ｉ９．９秒、および「２０．９ｔｎｄ」＝（ｉ２０．３秒−ｉ２０．９秒）／（２０．３ｓ−２０．９ｓ）／ｉ２９．９秒によって示してもよい。これらは、各セグメント内の、セグメント終点読み取り値による内在化を伴う、時間勾配（電流を時間で割ったもの）であった。他の方法を用いて、出力シグナルセグメントをプロセシングすることも可能である。
【０１１４】
[00158]ひとたびＳＳＰパラメータにプロセシングされたら、多数のＳＳＰパラメータ、誤差パラメータ、およびサンプルの非補償分析物濃度に相当する値は、ＳＳＰ関数として働く複合インデックス関数に潜在的に包含されるためのタームと見なされうる。以下の表４は、図４Ａに示すように、ＳＳＰパラメータ、誤差パラメータ、および第二の励起の終点電流２より決定される非補償グルコース濃度の多変数回帰から、排除試験（単数または複数）の観点で選択される加重係数を列挙する。ＭＩＮＩＴＡＢバージョン１４ソフトウェアを、多変数回帰を実行するために選択された、多変数の線形組み合わせの多変数回帰オプションとともに用いた。他の統計分析または回帰オプションを用いて、タームに関する加重係数を決定してもよい。
【０１１５】
[00159]表４−二励起多変数回帰の結果
【０１１６】
【表４】
2014527186.tif 000008
【０１１７】
[00160]ＳＳＰ関数として働く、生じた複合インデックス関数を以下のように表すことも可能である：
【０１１８】
【化３】
2014527186.tif 000009
【０１１９】
式中、Ｇはサンプルの非補償グルコース濃度であり、Ｒ２／１は第一の励起からの出力の終点読み取りを超える第二の励起からの出力の終点読み取り値であり、そしてＲ２は、第二の励起からの出力の最初の読み取り値を超える第二の励起からの出力の終点読み取り値である。ＳＳＰ関数は、関数内のすべてのパラメータから値を生成し、これはΔＳ／Ｓの形の系の総誤差に相当する。したがって、ヘマトクリット補償グルコース値として、Ｇ補償＝（ｉ生−Ｉｎｔ）／［Ｓｃａｌ＊（１＋ＳＳＰ）］であり、式中、ｉ生は、サンプルの分析物濃度を決定するために用いられる出力シグナル値であり、そしてＩｎｔは０であってもよい。
【０１２０】
[00161]図４Ｆは、およそ２５℃で、２０％〜６０％（体積／体積）ヘマトクリットおよびおよそ５０〜７００ｍｇ／ｄＬのグルコース濃度を含む多数の血液サンプルから決定される、非補償およびＳＳＰ関数補償分析物濃度の総相対誤差（ΔＧ／Ｇ）を比較する。図に示すように、ＳＳＰ関数がプライマリ補償を提供する場合、およそ５０％の相対誤差の減少が提供された。好ましくは、ＳＳＰ関数は、出力シグナルおよび変換関数から決定される非補償分析物補償よりも、３０％少ない、より好ましくは４０％少ない、そしてさらにより好ましくは５０％少ない相対誤差で、分析物濃度決定を提供する。
【０１２１】
[00162]図５Ａは、多様な期間の５回の緩和によって、６回の比較的短い励起が分離される、電気化学ゲート化電流測定分析のために、試験センサに適用される入力シグナルを示す。作業電極および対電極に適用される６回の励起に加えて、第二の入力シグナルを、さらなる電極に適用して、セカンダリ出力シグナルを生成する。作業電極および対電極間に適用される分析入力シグナルの完了後、入力シグナルをさらなる電極に適用したが、別の時に入力シグナルを適用してもよい。さらなる電極に適用される入力シグナルには、７番目に高い電圧パルスが含まれた。実線は、実質的に一定の入力電位を記載し、一方、重ね合わせたドットは、電流測定を行った時間を示す。この入力シグナルを、用いた多数の試験センサに適用して、多数の内部臨床研究から血液グルコース濃度を決定した。測定デバイスおよび試験センサを用いて、こうした分析を血液サンプルに対して行った。
【０１２２】
[00163]図５Ａの分析入力シグナルの励起には、約０．２、約０．４、および約０．５秒のパルス幅が含まれた。他のパルス幅を用いてもよいが、約０．１〜約０．５秒のパルス幅が好ましい。２秒より大きいパルス幅は、より好ましくない。分析励起は、約０．５〜約１秒の緩和によって分離され、そして開回路によって提供された。他の緩和幅を用いてもよいが、約０．３〜約１．５秒の緩和幅が好ましい。分析物濃度を決定する電流測定を含む励起にすぐ先行する緩和幅は、好ましくは１．５秒未満である。５秒より長い緩和幅はより好ましくない。開回路に加えて、分析物および／または仲介因子が電気化学的レドックス反応を認識可能に経るようにする電位を適用しない他の方法によって、緩和を提供してもよい。好ましくは、分析入力シグナルの適用およびサンプルからの関連出力電流の測定を７秒またはそれ未満で完了する。
【０１２３】
[00164]さらなる電極からの電流の形でのセカンダリ出力シグナルは、血液サンプルのヘマトクリット含量を記載する誤差パラメータと見なされうる。濃度値中の誤差が、参照相関を決定したものと異なるヘマトクリット含量で分析を行うことから生じうるため、サンプルのヘマトクリット含量は誤差パラメータと見なされうる。電極、計算概算等のいかなる供給源から、サンプルのヘマトクリット含量を決定してもよい。
【０１２４】
[00165]図５Ｂは、６つの電流測定励起およびセカンダリ出力シグナルから記録される出力電流値を示す。分析の終点読み取り値を示すために用いられる電流ｉ５、４による各セグメント化シグナルの差動を正規化することによって、これらの出力シグナルからＳＳＰパラメータを決定した。ｉ５、４電流を、終点読み取り値を表すために用い、これは、この電流読み取り値が、記録した多数の電流値のうち、サンプルの分析物濃度を最適に記載したためであった。別の値を正規化のための終点読み取り値として選択することも可能であるが、好ましくは、正規化に用いる終点読み取り値は、根底にあるサンプルの分析物濃度と最適に相関するものである。
【０１２５】
[00166]個々の励起からの出力電流をセグメント化し、そして以下のようにＳＳＰパラメータに変換した：ｄ１２＝（ｉ１、１−ｉ１、２）／ｉ５、４、ｄ１３＝（ｉ１、２−ｉ１、３）／ｉ５、４、ｄ１４＝（ｉ１、３−ｉ１、４）／ｉ５、４、ｄ１５＝（ｉ１、４−ｉ１、５）／ｉ５、４、・・・。セカンダリ出力シグナルからの出力電流を、ｉ７、４によって正規化した。図５Ｂから決定されるＳＳＰパラメータは、ｄ１２、ｄ１３、ｄ１４、ｄ１５、ｄ２２、ｄ３２、ｄ３３、ｄ３４、ｄ４２、ｄ４３、ｄ４４、ｄ５２、ｄ５３、ｄ５４、ｄ６２、ｄ６３、ｄ６４、ｄ７２、ｄ７３、ｄ７４であった。他のＳＳＰパラメータを用いてもよい。
【０１２６】
[00167]プライマリおよび第一の残存関数による補償の後に存在する、残りの残存誤差（ＲＲＥ）は、一般的に：ｄＧ／Ｇ＿１＝（Ｇ補償１−Ｇ参照）／Ｇ参照によって示されうる。ひとたびＳＳＰパラメータにプロセシングされたら、多数のＳＳＰパラメータ、ＳＳＰパラメータの交差項、およびサンプルの非補償分析物濃度を示す値は、ＳＳＰ関数として働く複合インデックス関数に潜在的に包含されるためのタームと見なされうる。以下の表５は、多変数回帰から生じる、排除試験（単数または複数）の観点で選択される加重係数を列挙する。ＭＩＮＩＴＡＢバージョン１４ソフトウェアを、多変数回帰を実行するために選択された、多変数の線形組み合わせの多変数回帰オプションとともに用いた。他の統計分析または回帰オプションを用いて、タームに関する加重係数を決定してもよい。
【０１２７】
[00168]表５−多励起多変数回帰の結果
【０１２８】
【表５】
2014527186.tif 000010
【０１２９】
[00169]ＳＳＰ関数として働く、生じた複合インデックス関数を以下のように表すことも可能である：
【０１３０】
【化４】
2014527186.tif 000011
【０１３１】
式中、Ｇはサンプルの非補償グルコース濃度であり、Ｔは温度であり、７ｄ１３は、７番目のパルス時間ｄ１３の終点読み取り値によって形成される交差項の例であり、そしてｄ２２ｄ５４Ｇは、ｄ２２、ｄ５４、およびＧを乗じることによって形成される交差項の例である。
【０１３２】
[00170]およそ１５８の分析を実行する試験センサの４つの異なる製造ロットを用いて、分析を行った。これらの分析のうちおよそ７９はＨＣＰ試験に由来し、一方、残りのおよそ７９の分析は、使用者自己試験から生じた。バイオセンサ試験センサは、同じ入力シグナルおよびサンプル分析物濃度に反応した同じ出力シグナルを再現可能に産生する能力において、ロット間で多様である。変換関数に関して、単一の参照相関を含む測定デバイスを装備することが好ましいが、こうすることによって、異なるロットの試験センサ間で生じうる製造変動が制限される。
【０１３３】
[00171]図６Ａは、総誤差を、プライマリ関数のみを用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。図６Ｂは、総誤差を、プライマリ関数および第一の残存関数を用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。図６Ｃは、総誤差を、プライマリ関数、第一の残存関数、およびＳＳＰ関数を用いて決定される分析物濃度の予測誤差に比較する、相関プロットである。
【０１３４】
[00172]プライマリ関数補償単独に比較して、第一の残存関数およびＳＳＰ関数から、測定性能の進行性の改善が観察された。これは、分散データポイントに関して特に当てはまった。改善は、総誤差の回帰直線（ｄＧ／Ｇ）に関して、パーセントバイアス標準偏差タームＳの進行性の減少（ＳＤ値、０．０５１８、０．０４２３、０．０３１４）に、または相関係数Ｒ２値の増加（７１．７％、８１．１％および８９．６％）に見られうる。
【０１３５】
[00173]したがって、補償分析物濃度は、一般的に、関連（プライマリおよび第一の残存補償から決定される濃度）／（１＋ＳＳＰ関数）を用いて決定可能である。図６Ｄおよび図６Ｅは、プライマリ＋第一の残存およびＳＳＰ関数でのさらなる補償からの補償結果を比較する。図６Ｄにおいて、％−バイアスは、純粋なパーセントで表され、すなわち、％−バイアス＝１００％ｘ（Ｇ最終−Ｇ参照）／Ｇ参照であり、１００ｍｇ／ｄＬの後では、拡張された境界±１００％ｘ（１０／Ｇ参照）である。図６Ｅにおいて、％−バイアスは、Ｇ≧１００ｍｇ／ｄＬに関して純粋なパーセントで表され、そしてＧ＜１００ｍｇ／ｄＬに関しては、バイアス（Ｇ最終−Ｇ参照）であり、±１０％の固定境界である。これらの２つの表現は同等であるが、図６Ｄは、ＳＳＰ関数補償の添加を伴う低グルコース領域において、測定性能の改善をより容易に示す。
【０１３６】
[00174]図７Ａは、電気化学併合ゲート化電流測定およびゲート化ボルタンメトリー分析のための、試験センサの作業電極および対電極に適用される入力シグナルを示す。入力シグナルには、２つの電流測定励起後の５つのボルタンメトリー励起が含まれた。励起は、多様な期間の６回の緩和によって分離された。点線は、入力シグナルを示し、そして電流測定励起を実質的に一定の電圧／電位で適用する一方、ボルタンメトリー励起は形状が三角形であり、したがって、時間とともに変化する電位を有する。この例において、電圧スキャン速度は、ボルタンメトリー励起に関して０．５Ｖ／秒であるが、他のスキャン速度を用いてもよい。マイクロアンペア（μＡ）の各励起に関して、サンプルから測定される出力電流を、対応する実線によって示す。出力電流値を、各ボルタンメトリー励起に関して、約１０ミリ秒ごとに記録した。電流測定励起は、連続減衰を生じる一方、ボルタンメトリー励起は、時間に関して、各ボルタンメトリー励起の順方向部分および逆方向部分から２段階減衰を提供した。測定デバイスおよび試験センサを用いて、血液サンプルに対してこうした分析を行った。
【０１３７】
[00175]図７Ａの入力シグナルの電流測定励起は、約０．５および０．２５秒のパルス幅を有する。分析入力シグナルのボルタンメトリー励起には、約０．４秒のパルス幅が含まれた。他のパルス幅が使用可能であるが、約０．１〜約０．５秒のパルス幅が好ましい。２秒より大きいパルス幅はより好ましくない。好ましくは、サンプルの分析物濃度を決定するボルタンメトリー励起のスキャン範囲は測定可能種のプラトー範囲内であり、したがって、測定可能種の電気化学レドックス反応は実質的に拡散限定される。
【０１３８】
[00176]ボルタンメトリー分析励起は約１秒の緩和によって分離され、そして開回路によって提供された。他の緩和幅を用いてもよいが、約０．３〜約１．５秒の緩和幅が好ましい。分析物濃度を決定する電流測定を含む励起にすぐ先行する緩和幅は、好ましくは１．５秒未満である。３秒より大きい緩和幅は、より好ましくない。開回路に加えて、緩和中に、分析物および／または仲介因子が電気化学的レドックス反応を認識可能に経るようにする電位を適用しない他の方法によって、緩和を提供してもよい。好ましくは、分析入力シグナルの適用およびサンプルからの関連出力電流の測定を８秒またはそれ未満で完了する。
【０１３９】
[00177]図７Ｂは、２つの電流測定および５つのボルタンメトリー励起を有する７つの励起入力シグナルの第三のボルタンメトリー励起から、多数の分析のために得られる電流を示す。分析物として約８０ｍｇ／ｄＬのグルコース、および体積２５％、４０％、または５５％のヘマトクリットを含む血液サンプルに対して分析を行った。以下の表６は、入力シグナルをサンプルに適用した時点、および第三のボルタンメトリー励起から記録した出力シグナル電流値に関するパルス内の時点を示す。
【０１４０】
[00178]表６−出力シグナル測定電流値
【０１４１】
【表６】
2014527186.tif 000012
【０１４２】
[00179]図７Ｃは、血液サンプルに約４００ｍｇ／ｄＬグルコースが含まれる際、第三のボルタンメトリー励起から得られる電流を示す。図からわかるように、サンプルのヘマトクリット含量は、より高いグルコース濃度血液サンプルに関して、出力電流に対して、より大きな影響を有した。
【０１４３】
[00180]図７Ｄは、第三のボルタンメトリー励起からの出力電流がどのようにセグメント化されて、励起からの３つの出力シグナルセグメント「４．８」、「４．８５」、および「５」を提供するかを示す。各セグメントの第一の電流値に対応する入力シグナルの開始後の時間で、セグメントを標識した。
【０１４４】
[00181]本実施例において、５つのゲート化ボルタンメトリー励起からの出力電流を、励起の順方向部分に関して２つのセグメントに、そして励起の逆方向部分に関して１つのセグメントにセグメント化した。したがって、３つのＳＳＰパラメータを各ゲート化ボルタンメトリー励起から決定した。さらなるＳＳＰパラメータを、励起の順方向または逆方向部分いずれかに関して、１またはそれより多い励起から計算してもよい。
【０１４５】
[00182]次いで、ＳＳＰパラメータを第三のボルタンメトリー励起からの出力電流から決定した。他のＳＳＰパラメータ決定法を用いてもよいが、先に記載する方法の各々を用いて、以下の表７におけるように、３つのボルタンメトリー励起に関して、３つのＳＳＰパラメータ「４．８」、「４．８５」、および「５」を提供した。
【０１４６】
[00183]表７−ＳＳＰパラメータ決定
【０１４７】
【表７】
2014527186.tif 000013
【０１４８】
[00184]補償を実行するため、各セグメント化シグナルの差動を電流ｉ５．２によって正規化することによって、時間に基づく正規化示差ＳＳＰパラメータ生成法を用いて、残存ボルタンメトリー励起由来のセグメントからＳＳＰパラメータを決定し、ここで電流ｉ５．２は、第三の励起の終点読み取り値を示し、そしてサンプルへの入力シグナルの適用開始後５．２秒で測定された。このゲート化入力シグナルに関して、各励起由来の出力シグナルを励起の終点読み取り値で正規化した。したがって、図７Ａに示す５つのボルタンメトリー励起各々から、３つのＳＳＰパラメータを決定した。励起由来の各中間終点とは対照的に、分析終点を用いてＳＳＰパラメータを決定している場合、ｉ８が、正規化値であろう。
【０１４９】
[00185]したがって、時間に基づく正規化示差ＳＳＰパラメータ生成法を用い、［Δｉ／（−Δｔ）／ｉＥＰ］、式中、正規化に用いたｉＥＰ値は、各励起の終点電流であった。個々のボルタンメトリー励起由来の出力電流をセグメント化し、そして以下のようにＳＳＰパラメータに変換した：例えば、４．８＝（ｉ４．８１−ｉ４．８６）／（４．８６−４．８１）／ｉ５．２、４．８５＝（ｉ４．８６−ｉ５）／（５−４．８６）／ｉ５．２、および５＝（ｉ５．０１−ｉ５．２）／（５．２−５．０１）／ｉ５，２。この一般法を図７Ａの５つのボルタンメトリー励起からの出力電流に適用して、以下の表８におけるようなＳＳＰパラメータを生成した。
【０１５０】
[00186]表８−ゲート化ボルタンメトリー励起からのＳＳＰパラメータ
【０１５１】
【表８】
2014527186.tif 000014
【０１５２】
[00187]これらのＳＳＰパラメータから、ＳＳＰ関数を提供するために決定される複合インデックス関数は、以下のように示すことも可能である。
【０１５３】
【化５】
2014527186.tif 000015
【０１５４】
式中、Ｇはサンプルの非補償グルコース濃度であり、そして”２．２”＊Ｇは、”２．０”ＳＳＰパラメータおよびサンプルの非補償グルコース濃度の積によって形成される交差項の例である。
【０１５５】
[00188]サンプルの非補償グルコース濃度を、一般的な関係、Ｇ＝（ｉ５．２−Ｉｎｔ）／Ｓｃａｌで決定し、式中、ｉ５．２は、第三のゲート化ボルタンメトリー励起から入力シグナル開始の５．２秒後に測定された電流値であり、Ｉｎｔは参照相関の切片であり、これは０であってもよく、そしてＳｃａｌは、参照装置で決定されるような既知のサンプル分析物濃度に、測定デバイスからの出力電流を関連づける参照相関である。この例において、第三のボルタンメトリー励起の終点電流を用いて、サンプルの分析物濃度を決定した；が、励起内からの中間電流もまた用いて、サンプルの分析物濃度を決定してもよい。以下の表９は、第三のボルタンメトリー励起の５．０秒中間電流および５．２秒終点電流の両方から、サンプル分析物濃度をどのように決定するかを示す。表９における傾斜および切片は、多数のグルコースレベルでの多数の電流読み取り値の回帰からあらかじめ決定された。
【０１５６】
[00189]表９−中間および終点電流濃度
【０１５７】
【表９】
2014527186.tif 000016
【０１５８】
[00190]ＹＳＩ参照装置を用いて、サンプルに関する参照分析物濃度を決定した。１７５ｍｇ／ｄＬの既知のグルコース濃度および４０％のヘマトクリット含量を含む血液サンプルに関して、参照相関のための傾斜および切片値を先に決定した。５．０秒および５．２秒でサンプルに関して記録した出力電流値を参照相関とともに用いて、サンプル分析物濃度を決定した。決定される分析物濃度に関するパーセントバイアスを、参照分析物濃度に関して決定した。
【０１５９】
[00191]ゲート化ボルタンメトリー入力シグナルに関して、ＳＳＰ関数に加えて補償を用いてもよいが、この例では、ＳＳＰ関数を用いて、一般的な関係、Ｇ補償＝Ｇ／（１＋ＳＳＰ関数）、式中、Ｇ補償はサンプルのＳＳＰパラメータ補償分析物濃度である、を用いた図２Ｂに一般的にしたがったプライマリ補償を提供した。表７由来のＧ＿５．０またはＧ＿５．２決定分析物濃度のいずれをこの方式で補償してもよい。先に論じるＳＳＰ補償法もまた、これらの方式で決定された分析物濃度とともに使用可能である。
【０１６０】
[00192]図７Ｅは、約８０ｍｇ／ｄＬ、１７０ｍｇ／ｄＬ、２７５ｍｇ／ｄＬ、または４５０ｍｇ／ｄＬグルコースと、体積２５％、４０％、または５５％のヘマトクリットレベルを含む血液サンプルに関して、第三のゲート化ボルタンメトリー励起から５．２秒で測定された電流を示す。グラフからわかるように、より高いグルコース濃度で２５％および５５％  Ｈｃｔサンプルによる、４０％Ｈｃｔラインからの、より大きな相違がある。実験室において、ＹＳＩ参照装置を用いて、サンプルの参照グルコース濃度を決定した。
【０１６１】
[00193]図７Ｆは、ＳＳＰ関数によって提供される補償を伴うおよび伴わない測定デバイスから得られるグルコース読み取り値を示す。各サンプルの非補償分析物濃度（Ｇ）を一般的な関係、Ｇ＝（ｉ５．２−Ｉｎｔ）／Ｓｃａｌで決定し、式中、ＩｎｔおよびＳｃａｌは、実験室において、多数の分析からＹＳＩ参照装置で決定される参照相関由来である。一般的な関係、Ｇ補償＝Ｇ／（１＋ＳＳＰ関数）で、各サンプルの補償分析物濃度（Ｇ＿補償）を決定した。図に見られるように、補償分析物濃度は、異なる分析物濃度およびＨｃｔ体積に関して、より近くグループ分けされる。
【０１６２】
[00194]図７Ｇは、血液サンプルに関する決定されたＳＳＰ補償および非補償グルコース分析物濃度の間の相対誤差を比較する。高いグルコース濃度であってさえ、ＳＳＰ補償決定分析物濃度は、０誤差線に近く、特に非補償決定分析物濃度に比較してそうであった。非補償決定分析物濃度に関するパーセントバイアス標準偏差は１３．５％であり、一方、ＳＳＰ関数補償決定分析物濃度に関しては５．９％であった。したがって、ＳＳＰ関数補償は、ＳＳＰ補償を伴わずに決定された分析物濃度に比較して相対誤差のおよそ５６％（１３．５−５．９／１３．５＊１００）減少を提供した。
【０１６３】
[00195]図８は、生物学的液体サンプルにおける分析物濃度を決定するバイオセンサ系８００の模式図を示す。バイオセンサ系８００には、測定デバイス８０２および試験センサ８０４が含まれる。ベンチトップデバイス、ポータブルまたは手持ち式デバイス等を含む任意の分析装置に、測定デバイス８０２を実装してもよい。測定デバイス８０２および試験センサ８０４を適応させて、電気化学センサ系、光学センサ系、その組み合わせ等を実装してもよい。
【０１６４】
[00196]バイオセンサ系８００は、少なくとも１つの変換関数、少なくとも１つのＳＳＰ関数、および出力シグナルを含む、誤差補償の方法からサンプルの分析物濃度を決定する。誤差補償の方法は、サンプルの分析物濃度の決定において、バイオセンサ系８００の測定性能を改善しうる。バイオセンサ系８００を利用して、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン等のものを含む、分析物濃度を決定してもよい。特定の配置を示すが、バイオセンサ系８００は、さらなる構成要素を持つものを含めて、他の配置を有してもよい。
【０１６５】
[00197]試験センサ８０４は、容器８０８、および開口部８１２を持つチャネル８１０を形成するベース８０６を有する。容器８０８およびチャネル８１０は，ベントを持つ蓋によって覆われていてもよい。容器８０８は、部分的に封入された体積を定義する。容器８０８は、水膨潤化可能ポリマーまたは多孔性ポリマーマトリックスなどの、液体サンプルを保持するのを補助する組成物を含有してもよい。試薬を容器８０８および／またはチャネル８１０にデポジットしてもよい。試薬は、１またはそれより多い酵素、結合剤、仲介因子、および同様の種を含んでもよい。試薬には、光学系のための化学指標が含まれてもよい。試験センサ８０４は、他の配置を有してもよい。
【０１６６】
[00198]光学センサ系において、サンプルインターフェース８１４は、サンプルを見るための光学ポータルまたはアパーチャーを有する。光学ポータルは、特に透明な材料によって覆われてもよい。サンプルインターフェース８１４は、容器８０８と反対側に光学ポータルを有しうる。
【０１６７】
[00199]電気化学系において、サンプルインターフェース８１４は、作業電極８３２および分析出力シグナルが測定可能である対電極８３４に連結された導体を有する。サンプルインターフェース８１４にはまた、セカンダリ出力シグナルを測定可能である１またはそれより多いさらなる電極８３６に連結された導体も含まれうる。電極は、実質的に同じ面にあるかまたは１より多い平面中にあることも可能である。電極を、容器８０８を形成するベース８０６の表面上に配置してもよい。電極を容器８０８内に伸張するかまたは突出させてもよい。誘電性層は、部分的に導体および／または電極を覆ってもよい。サンプルインターフェース８１４は、他の電極および導体を有してもよい。
【０１６８】
[00200]測定デバイス８０２には、センサインターフェース８１８およびあってもよいディスプレイ８２０に連結された電気回路８１６が含まれる。電気回路８１６には、シグナル生成装置８２４、場合による温度センサ８２６、および記憶媒体８２８に連結されたプロセッサ８２２が含まれる。
【０１６９】
[00201]シグナル生成装置８２４は、プロセッサ８２２に反応してセンサインターフェース８１８に電気入力シグナルを提供する。光学系において、電気入力シグナルを用いて、センサインターフェース８１８において、検出装置および光源を操作するかまたは制御することも可能である。電気化学系において、生物学的液体のサンプルに電気入力シグナルを適用するため、センサインターフェース８１８によって、サンプルインターフェース８１４に電気入力シグナルを伝達してもよい。電気入力シグナルは、電位または電流であってもよく、そして一定、可変、またはその組み合わせであってもよく、例えばＤＣシグナルオフセットとともに、ＡＣシグナルを適用する場合がある。電気入力シグナルを連続してまたは多数の励起として、順列、または周期として適用してもよい。シグナル生成装置８２４はまた、生成装置−記録装置としてセンサインターフェースからの出力シグナルを記録することも可能である。
【０１７０】
[00202]場合による温度センサ８２６は、試験センサ８０４の容器中のサンプル温度を決定する。サンプル温度を測定してもよいし、出力シグナルから計算してもよいし、あるいは周囲温度またはバイオセンサ系を実行するデバイスの温度の測定と同じであるかまたは類似であると仮定してもよい。サーミスター、サーモメーター、または他の温度感受デバイスを用いて温度を測定してもよい。他の技術を用いて、サンプル温度を決定してもよい。
【０１７１】
[00203]記憶媒体８２８は、磁気、光学、または半導体メモリ、別の記憶デバイス等であってもよい。記憶媒体８２８は、固定記憶デバイス、取り外し可能記憶デバイス、例えばメモリカード、遠隔アクセスデバイス等であってもよい。
【０１７２】
[00204]プロセッサ８２２は、記憶媒体８２８中に記憶されたコンピュータ読み取り可能ソフトウェアコードおよびデータを用いて、分析物分析およびデータ処理を実行する。プロセッサ８２２は、センサインターフェース８１８で試験センサ８０４の存在に反応して、試験センサ８０４へのサンプルの適用で、ユーザー入力に反応して、または同様のものに反応して、分析物分析を開始してもよい。プロセッサ８２２は、シグナル生成装置８２４に指示して、センサインターフェース８１８に、電気的入力シグナルを提供する。プロセッサ８２２は、温度センサ８２６から、サンプル温度を受け取る。プロセッサ８２２は、センサインターフェース８１８から出力シグナルを受け取る。出力シグナルを、サンプル中の分析物の反応に反応して生成する。光学系、電気化学系等を用いて、出力シグナルを生成してもよい。プロセッサ８２２は、先に論じるような変換関数および少なくとも１つのＳＳＰ関数を含む補償法を用いて、出力シグナルから分析物濃度を決定する。ひとたびバイオセンサ系に関して望ましいセグメントを決定したら、これらを測定デバイス中のセグメント化ルーチンとして実行してもよい。プロセッサ８２２は、記憶媒体８２８に記憶されるようなあらかじめ決定されたセグメント化ルーチンに基づくＳＳＰパラメータプロセシングに関して、２またはそれより多いセグメントをプロセシングする出力シグナルの値を選択する。分析物分析の結果をディスプレイ８２０、遠隔レシーバー（未提示）に出力してもよいし、そして／または記憶媒体８２８に記憶してもよい。
【０１７３】
[00205]参照分析物濃度および測定デバイス８０２由来の出力シグナルの間の参照相関、ならびに他の相関、例えばインデックス関数を、グラフで、数学的に、その組み合わせ等で示してもよい。プログラム番号（ＰＮＡ）表、別のルックアップテーブル、または記憶媒体８２８に記憶される同様のものによって、相関等式を示してもよい。定数および加重係数もまた記憶媒体８２８中に記憶してもよい。
【０１７４】
[00206]分析物分析の実施に関する指示もまた、記憶媒体８２８中に記憶されるコンピュータ読み取り可能ソフトウェアコードによって提供されてもよい。コードは、オブジェクトコード、あるいは本明細書記載の機能性を記載するかまたは制御する、任意の他のコードであってもよい。分析物分析からのデータを、プロセッサ８２２における、減衰率、Ｋ定数、比、関数等の決定を含む、１またはそれより多いデータ処理に供してもよい。
【０１７５】
[00207]電気化学系において、センサインターフェース８１８は、試験センサ８０４のサンプルインターフェース８１４における導体と関連するかまたは電気的にコミュニケートする接触を有する。センサインターフェース８１８は、サンプルインターフェース８１４中のコネクターとの接触を通じて、シグナル生成装置８２４からの電気入力シグナルを伝達する。センサインターフェース８１８はまた、プロセッサ８２２および／またはシグナル生成装置８２４への接触を通じて、サンプルからの出力シグナルを伝達する。
【０１７６】
[00208]光吸収および光生成光学系において、センサインターフェース８１８には、光を収集し、そして測定する検出装置が含まれる。検出装置は、サンプルインターフェース８１４における光学ポータルを通じて、液体センサから光を受け取る。光吸収光学系において、センサインターフェース８１８にはまた、レーザー、発光ダイオード等の光源も含まれる。入射ビームは、反応産物による吸収に関して選択された波長を有しうる。センサインターフェース８１８は、サンプルインターフェース８１４における光学ポータルを通じて、光源からの入射ビームを指示する。検出装置を光学ポータルに対して４５°などの角度で配置して、サンプルから反射された光を受け取ってもよい。検出装置を、光源からサンプルのもう一方の側で、光学ポータルに隣接して配置し、サンプルを透過した光を受け取ってもよい。検出装置を別の位置に配置して、反射光および／または透過光を受け取ってもよい。
【０１７７】
[00209]あってもよいディスプレイ８２０は、アナログまたはデジタルであってもよい。ディスプレイ８２０には、ＬＣＤ、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ、真空蛍光、または数値読み取りを示すように適応した他のディスプレイが含まれてもよい。他のディスプレイ技術を用いてもよい。ディスプレイ８２０は、プロセッサ８２２と電気的にコミュニケーションする。ディスプレイ８２０は、測定デバイス８０２から分離されていてもよく、例えばプロセッサ８２２とワイヤレスコミュニケーションにある場合がある。あるいは、ディスプレイ８２０は、測定デバイス８０２から除去されていてもよく、例えば測定デバイス８０２が、遠隔計算デバイス、薬剤投薬ポンプ等と電気的にコミュニケーションする場合がある。
【０１７８】
[00210]使用する際、開口部８１２に液体を導入することによって、分析用の液体サンプルを容器８０８に移す。液体サンプルは、チャネル８１０を通じて流れ、容器８０８を満たす一方、先に含有されていた空気を排出する。液体サンプルは、チャネル８１０および／または容器８０８に配置される試薬と化学的に反応する。
【０１７９】
[00211]試験センサ８０２を測定デバイス８０２に関連して配置し、サンプルインターフェース８１４が、センサインターフェース８１８と、電気的および／または光学的コミュニケーションにあるようにする。電気コミュニケーションには、センサインターフェース８１８中の接触およびサンプルインターフェース８１４中の導体の間の入力および／または出力シグナルの移動が含まれる。光学コミュニケーションには、サンプルインターフェース８１４中の光学ポータルおよびセンサインターフェース８１８中の検出装置の間の、光の移動も含まれる。光学コミュニケーションにはまた、サンプルインターフェース８１４中の光学ポータルおよびセンサインターフェース８１８中の光源の間の光の移動も含まれる。
【０１８０】
[00212]プロセッサ８２２は、シグナル生成装置８２４に指示して、センサインターフェース８１８への入力シグナルを提供する。光学系において、センサインターフェース８１８は、入力シグナルに反応して、検出装置および光源を操作する。電気化学系において、センサインターフェース８１８は、サンプルインターフェース８１４を通じて、サンプルに、入力シグナルを提供する。プロセッサ８２２は、先に論じるように、サンプル中の分析物のレドックス反応に反応して生成される出力シグナルを受け取る。
【０１８１】
[00213]プロセッサ８２２は、変換関数および少なくとも１つのＳＳＰ関数を含む、補償系を用いて、出力シグナルからサンプルの分析物濃度を決定する。プロセッサ８２２はまた、補償系において、プライマリおよび／または残存関数を実行してもよい。他の補償および関数もまた、プロセッサ８２２によって実行可能である。
【０１８２】
[00214]本発明の多様な態様が記載されてきているが、一般の当業者には、他の態様および実施が本発明の範囲内で可能であることが明らかであろう。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図８】
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【国際調査報告】
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