(57)【要約】  完全に又は部分的に加水分解された、水速溶性のポリエーテル−ビニルエステルグラフトコポリマーを含む少なくとも１種のフィルムコーティングで被覆された、少なくとも６０質量％の助剤混合物、４０質量％以下の少なくとも１種の活性成分、及び任意に更なる助剤からなる固体コアを含む速崩性の固体被覆剤形、その製造方法、及びその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のフィルムコーティングＣ）で被覆された成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアを含む速崩性の固体被覆剤形であって、
Ａ）は、
ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール、
ｂ）１〜２５質量％の崩壊剤、
ｃ）０〜３０質量％の少なくとも１種の皮膜形成ポリマー、
ｄ）０〜１５質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
ｅ）０〜１５質量％の更なる、慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％である、
少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、
Ｂ）は、４０質量％までの少なくとも１種の活性成分であり、
Ｃ）は、
ｆ）２０〜７０質量％の水速溶性の、ポリエーテルとビニルエステルとのポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解されている、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０ミクロンの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
フィルムコーティングであり、
Ｄ）は、０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％であり、
４５秒以下の崩壊時間を有する、前記剤形。
【請求項２】
皮膜形成成分ｆ）が、水速溶性のポリエチレングリコール−ビニルアセテートグラフトポリマーであり、その際、重合したビニルアセテートは９０％を超えて加水分解され、ポリビニルアルコールとポリビニルアセテートとの組み合わされたフラクションは７０〜８０質量％であり、且つポリエチレングリコールのフラクションは２０〜３０質量％である、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
崩壊剤ｂ）が、クロスポビドン、クロスカルメロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチル澱粉及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の剤形。
【請求項４】
崩壊剤ｂ）が２〜３０マイクロメートルの平均粒径を有するクロスポビドンである、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
固体フィルムコーティングＣ）中の顔料ｇ）のフラクションが少なくとも４０質量％である、請求項１から４までのいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
ｂ）が、クロスポビドン、クロスカルメロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチル澱粉及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１〜２５質量％の少なくとも１種の崩壊剤であり、
ｃ）が、１〜１５質量％の少なくとも１種の水不溶性の、皮膜形成ポリマーである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
ａ）が７５〜９５質量％のマンニトール又はエリスリトール又はそれらの混合物であり、
ｂ）が３〜１５質量％の、５〜３０マイクロメートルの平均粒径及び少なくとも７ｇ／ｇの水和能力を有するクロスポビドンであり、
ｃ）が２〜１０質量％のポリビニルアセテートであり、
ｄ）が０．０１〜２質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマーであり、
ｅ）が０．００１〜２質量％の更なる製剤学的に慣用の助剤であり、
且つ成分ａ）〜ｅ）の合計が１００質量％である、
請求項１から６までのいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
速崩性の固体被覆剤形の製造方法において、成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアであって、
Ａ）が、少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、該混合物は
ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール、
ｂ）１〜２５質量％の崩壊剤、
ｃ）０〜３０質量％の少なくとも１種の皮膜形成ポリマー、
ｄ）０〜１５質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
ｅ）０〜１５質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％であり、
Ｂ）が４０質量％以下の少なくとも１種の活性成分であり、且つ
Ｄ）が０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％である、
前記固体コアを、フィルムコーティングＣ）であって、
ｆ）２０〜７０質量％の、ポリエーテルとビニルエステルとの水速溶性のポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解され、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
前記フィルムコーティングＣ）で被覆し、
その際、コアへのフィルムコーティングの適用の開始時に、処理を４０％以下の排気水分で行う、前記製造方法。
【請求項９】
成分Ａ）を製造するために、糖又は糖アルコール粒子（成分ａ）及び崩壊剤（成分ｂ）を皮膜形成ポリマー（成分ｃ）の水溶液又は分散液で最初に凝塊形成し、乾燥させてから、他の成分ｄ）及びｅ）と混合する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
成分ａ）及びｂ）の凝塊形成に使用される皮膜形成ポリマーｃ）の水溶液又は水性分散液が懸濁した形の崩壊剤（成分ｂ）を更に含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
助剤混合物Ａ）のアグロメレートが、アグロメレートの成分として成分Ｂ）及びＤ）を更に含む、請求項８から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
コアが１〜１０ｍｍの直径を有する錠剤である、請求項８から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
助剤ｅ）及びｉ）が、互いに独立して、酸性化剤、甘味料、香気、調味料、染料、増粘剤、界面活性剤及び／又は微粉砕顔料から選択される、請求項８から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１又は７に記載の又は請求項８から１３までのいずれか１項によって得られる速崩性の固体被覆剤形を、医薬品用途、食品、保健食品、動物栄養、獣医学及び動物飼料補給物質の分野の用途に用いる使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
本発明は、速崩性の固体被覆剤形であって、該固体剤形は、糖又は糖アルコールを含むアグロメレートの形の医薬組成物を用いて得られる、固体コア、崩壊剤及び少なくとも１種の速水溶性フィルムコーティングで被覆された水不溶性ポリマーを含み、該ポリマーはポリエーテル及び酢酸ビニルのグラフトポリマーを含み、ここで酢酸ビニルが重合後に完全に又は部分的に加水分解された、前記速崩性の固体被覆剤形に関する。
【０００２】
口腔内において速崩性及び／又は速溶性の固体剤形、例えば、錠剤は、薬剤の経口投与にとって更に一層重要となる。かかる錠剤は、口腔内で、短時間で、よくても３０分以内に崩壊し、心地良い風味を有しなければならず且つざらざらした感触を残してはならない。同様に、それらの錠剤は、湿式造粒に対してかなりの利点がある直接打錠によって、製造が容易であるべきである。更に、それらの錠剤は、損傷のない方法で包装手順、輸送さらには包装からの圧潰に耐えるように、高い機械的強度を有するべきである。
【０００３】
しかしながら、錠剤の他に、他の固体剤形、例えば、顆粒、ペレット又は押出物も興味深い。従って、微粉砕された剤形、例えば、顆粒は、例えば、サッシェ又はカプセル中に包装することができる。
【０００４】
かかる錠剤は、通常、フィルムコーティングなしで製造され且つ投与される。この理由は、水、特に例えば、口腔内の少量の水中において非常に短い崩壊時間がかかる錠剤によって要求されるためである。口腔内で速崩性の錠剤についての米当局の定義（"Guidance for Industry -Orally disintegrating tablets", USA, ２００７年３月２２日）によれば、かかる錠剤が、咀嚼又は飲用液体なしに３０秒以内に口腔内で崩壊することが要求されている。
【０００５】
錠剤などの固体投与形態は、非常に多様な理由でコーティングが備わっている。従って、例えば、外観、識別性及び嚥下性が改善され、且つ苦味を隠すことができる。投与形態は、例えば、貯蔵及び輸送の間の外的影響、例えば、湿気又は酸素から保護され得る。
【０００６】
次に、白色及び／又は着色顔料を用いることによって、それらは下にあるコアを隠し、従って、均一に着色された外観をもたらし得る。着色されたフィルムコーティングも同様に、異なる活性成分を含有する同じ形状の固体剤形を混合しないように色コーディングとして働く。このようなコーティングは、原則的に、可能な限り均一で、滑らかで且つ光沢があるべきであり、付着してはならない。従って、フィルムコーティングは、固体剤形の処方の重要な要素である。
【０００７】
被覆された、経口的に速崩性の錠剤は、これまで知られていなかった。それにもかかわらず、フィルムコーティングを経口的に速崩性の固体剤形にも用いる使用が望ましい。かかる剤形を製造する際の問題は、極めて感湿性のコアが水性の噴霧懸濁液で吹付けられなければならず且つプロセス中に幾つかの他の方法で膨潤、崩壊又は損傷してはならないことにある。更に、フィルムコーティングは、かかる剤形に要求される通り、フィルム錠剤全体の崩壊が６０秒以内に又は好ましくは３０秒以内に完了するように、唾液との接触時に数秒以内に口腔内で溶解しなければならない。
【０００８】
従って、当業者は、このような速い崩壊時間を有する錠剤のコアを水性手段によって被覆できないことを予想している。
【０００９】
同様に、コアが水と接触し、その時に初めて崩壊が開始され得るので、被覆錠剤の崩壊時間は、少なくともフィルムコーティングの溶解時間によって延長されることも予想されている。このようなコーティングは、結果的に要求される短い崩壊時間の達成を妨げる。
【００１０】
経口的に速崩性の錠剤は、しばしば、糖及び糖アルコール、発泡性の系、微晶質セルロース及び他の水不溶性充填剤、例えば、リン酸水素カルシウム、セルロース誘導体、コーンスターチ又はポリペプチドからなる。更に、水溶性ポリマーは、バインダー、慣用の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩及びカリウム塩、カルボキシメチルスターチのナトリウム塩、低置換ヒドロキシプロピルセルロースＬ−ＨＰＣ）及び実質的に無機の水不溶性成分（シリカ、ケイ酸塩、無機顔料）として使用される。更に、錠剤は界面活性剤も含んでよい。
【００１１】
ＷＯ２００３／０５１３３８号は、マンニトール及びソルビトールを含む直接打錠可能で且つ容易に圧縮可能な助剤配合物を記載している。最初に、助剤プレミックスは、マンニトール及びソルビトールを水中に溶解し、その後、噴霧乾燥（慣用的な噴霧乾燥及びＳＢＤ法）することによって調製される。次に、マンニトールが、追加的にこの共処理された混合物に添加され得る。追加的に崩壊剤を含む錠剤は、薬剤を放出し、顔料及び活性成分は口腔内で６０秒以内に崩壊することが報告されている。
【００１２】
ＵＳ２００２／００７１８６４Ａ１号は、口腔内で６０秒以内に崩壊し且つ主に噴霧乾燥されたマンニトールと粗い粒状の架橋ポリビニルピロリドンとの物理的混合物から処方される錠剤、さらには活性成分の制限された選択について記載している。これらの錠剤は、約４０Ｎの破壊強さを有し、不快な砂のような口当たりをもたらす。
【００１３】
ＵＳ６，６９６，０８５Ｂ２号によれば、メタクリル酸コポリマー型Ｃは崩壊剤として使用されるべきである。メタクリル酸コポリマー型Ｃは、酸性のｐＨ範囲では不溶性であるが、７のｐＨ範囲では口腔内で存在する通り、水溶性の腸溶ポリマーである。低い破壊強さ（２０Ｎ未満）に加えて、錠剤は、約１５質量％で、高い脆砕性（７％を上回る）を有し、比較的高いフラクションの粗い粒状崩壊剤を含む。それらは、低い機械的強さを有し、且つ高い割合の粗い粒状の崩壊剤のために、不快な砂のような口当たりを有する。
【００１４】
ＥＰ０８３９５２６Ａ２号は、活性成分、エリスリトール、結晶質セルロース及び崩壊剤からなる薬剤投与形態を記載している。更に、マンニトールが組み込まれ、使用される崩壊剤は架橋ポリビニルピロリドンであり、従って、供給材料の物理的混合物が得られる。錠剤は、報告される通り口腔内で６０秒以内に崩壊する。
【００１５】
出願ＪＰ２００４−２６５２１６号は、口腔内で６０秒以内に崩壊し且つ活性成分、バインダーとしての水溶性ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー、糖／糖アルコール及び崩壊剤からなる錠剤を記載している。
【００１６】
ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを、コーティング又はバインダーとして薬剤投与形態に用いる使用又は包装材として又は添加剤として化粧品、皮膚用製剤又は衛生製剤に用いる使用は、例えば、ＷＯ００／１８３７５号から公知である。最初に、例えば、フィルムコーティング用の配合物が記載されており、該配合物はポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー並びに着色及び被覆用の慣用のコーティング成分、即ち、酸化鉄、タルク及び二酸化チタンからなる。
【００１７】
ＷＯ０３／０７０２２４号は、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー、ヒドロキシル、アミド又はエステル官能基を有する要素、及び更なる慣用のコーティング成分からなるコーティングを記載している。ここで、最初に、供給材料のプレミックスを、物理的混合物として調製し、次にこれを水中に分散させる。
【００１８】
ＷＯ２００６／００２８０８号は、急速分散性の微細な粉末状フィルムコーティングを開示しており、該コーティングは剥がれ易く且つ特定の安定性及び特定の低い粗さを有するポリビニルアルコールグラフトポリマーをベースとしている。
【００１９】
ＷＯ２０１０／０６９７９５号は、医薬組成物を開示しており、該組成物はフィルムコーティングを備え且つ特殊な活性成分及びクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウム澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）又はそれらの組み合わせを含む群から選択される少なくとも１種の崩壊剤、更には速崩錠を得るための更なる薬学的に許容可能な助剤を含む。かかる目的のための当業者に公知の全ての物質は、フィルムコーティングに適した組成物として使用可能であるべきである。実施例に特に記載され且つ使用される物質のみが"Opadryピンクフィルムコート"である。実施例１、６、７及び１２からの被覆錠剤の崩壊時間は、ＵＳＰ崩壊試験装置で確認され、１２５ｍｇ〜５００ｍｇの錠剤サイズに関しては６９秒〜１４０秒であった。
【００２０】
本発明の課題は、フィルムコーティングにも関わらず、ＵＳＰに従って試験して６０秒未満、さらには口腔内での崩壊の場合に最大４５秒未満の短い崩壊時間を有していても、口腔内で速崩性の固体被覆剤形、例えば、特に、錠剤を提供することであった。
【００２１】
従って、速崩性の固体被覆剤形が見出された。好ましくは、全ての実施態様は、口腔内で速崩性の固体被覆剤形である。
【００２２】
特に、少なくとも１種のフィルムコーティングＣで被覆された成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアを含む速崩性の固体被覆剤形であって、
Ａ）は、
ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール、
ｂ）１〜２５質量％の崩壊剤、
ｃ）０〜３０質量％の少なくとも１種の皮膜形成ポリマー、
ｄ）０〜１５質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
ｅ）０〜１５質量％の更なる、慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％である、
少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、
Ｂ）は、４０質量％までの少なくとも１種の活性成分であり、
Ｃ）は、
ｆ）２０〜７０質量％の水速溶性の、ポリエーテルとビニルエステルとのポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解されている、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０ミクロンの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
フィルムコーティングであり、
Ｄ）は、０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％であり、
４５秒以下の崩壊時間を有する、前記固体被覆剤形が見出された。
【００２３】
特に好ましい一実施態様では、皮膜形成成分ｆ）は、水速溶性のポリエチレングリコール−ビニルアセテートグラフトポリマーであり、その際、重合したビニルアセテートは９０パーセントを超えて加水分解し、ポリビニルアルコール／ビニルアセテートのフラクションは７０〜８０質量％であり、且つポリエチレングリコールのフラクションは２０〜３０質量％である。
【００２４】
好ましい一実施態様では、崩壊剤ｂ）は、クロスポビドン、クロスカルメロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチル澱粉及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される。特に好ましい崩壊剤ｂ）はクロスポビドンである。特に好ましい崩壊剤ｂ）は、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドンである。非常に特に好ましいのは、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径及び７ｇ／ｇを上回る水和能力を有する微細なクロスポビドンである。水和能力は、以下の方法に従って２３℃で測定される：２ｇのポリマーを遠心管内に秤量し、４０ｍｌの水で１５分間膨潤させる。次に、混合物を２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上澄み液を捨て、再び試料を秤量する。
【数１】
2014503539.tif 000002
（V. Buehler, "Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals", p. 132 ff., Springer Verlag Berlin Heidelberg, 2005も参照のこと）
【００２５】
更に好ましい実施態様では、固体フィルムコーティングＣ）中の顔料ｇ）のフラクションは、少なくとも４０質量パーセントである。
【００２６】
更に好ましい実施態様は、特に、錠剤の形の速崩性の固体被覆剤形であって、該固体被覆剤形は少なくとも１種のフィルムコーティングＣ）で被覆された成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアを含み、その際、
Ａ）は、
ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール、
ｂ）１〜２５質量％の、クロスポビドン、クロスカルメロース、ナトリウム又はカルシウムカルボキシメチル澱粉及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤、
ｃ）１〜１５質量％の少なくとも１種の水不溶性の皮膜形成ポリマー、
ｄ）０〜１５質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
ｅ）０〜１５質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％である、
少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、
Ｂ）は４０質量％以下の少なくとも１種の活性成分であり、
Ｃ）は、
ｆ）２０〜７０質量％の、ポリエーテルとビニルエステルとの水速溶性のポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解されている、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
フィルムコーティングであり、
Ｄ）は、０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％であり、
４５秒以下の崩壊時間を有する、前記固体被覆剤形である。
【００２７】
更に好ましい実施態様は、特に、錠剤の形の速崩性の固体被覆剤形であって、少なくとも１種のフィルムコーティングＣ）で被覆された成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアを含み、その際、
Ａ）は、
ａ）７５〜９５質量％のマンニトール又はエリスリトール又はそれらの混合物、
ｂ）３〜１５質量％の、２〜３０マイクロメートルの平均粒径及び少なくとも７ｇ／ｇの水和能力を有するクロスポビドン、
ｃ）２〜１０質量％のポリビニルアセテート、
ｄ）０．０１〜２質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、及び
ｅ）０．００１〜２質量％の更なる、製剤学的に慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％である、
少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、
Ｂ）は４０質量％以下の少なくとも１種の活性成分であり、
Ｃ）は、
ｆ）２０〜７０質量％の、ポリアルキレングリコールとビニルエステルとの水速溶性のポリアルキレングリコール−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解されている、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる製剤学的に慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
フィルムコーティングであり、
Ｄ）は、０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％であり、
４５秒以下の崩壊時間を有する、前記固体被覆剤形である。
【００２８】
特に好ましい一実施態様では、口腔内で速崩性の固体被覆剤形は、少なくとも１種のフィルムコーティングＣ）で被覆された成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアからなり、その際、
Ａ）は、アグロメレートの形の少なくとも６０質量％の助剤混合物であって、その際、該アグロメレートは、
ａ）７５〜９５質量％のマンニトール又はエリスリトール又はそれらの混合物、
ｂ）３〜１５質量％の、５〜３０マイクロメートルの平均粒径及び少なくとも７ｇ／ｇの水和能力を有するクロスポビドン、
ｃ）２〜１０質量％のポリビニルアセテート、
ｄ）０．０１〜２質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、及び
ｅ）０．００１〜２質量％の更なる製剤学的に慣用の助剤
からなり且つ成分ａ）〜ｅ）の合計が１００質量％である、
前記助剤混合物であり、
Ｂ）は、４０質量％以下の量の少なくとも１種の活性成分であり、且つ
Ｄ）は、０〜１５質量％の更なる製剤学的に慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）の合計が１００質量％であり、
且つフィルムコーティングＣ）は、
ｆ）２０〜５９．５質量％の、水速溶性のポリエチレングリコールと酢酸ビニルとのポリエチレングリコール−酢酸ビニルグラフトポリマー、その際、重合した酢酸ビニル単位は完全に又は部分的に加水分解されている、
ｇ）４０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０．５〜１０質量％の、２〜１５マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜１５質量％の更なる製剤学的に慣用の助剤
からなり、
その際、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％であり、
４５秒以下の崩壊時間を有する。
【００２９】
更に、錠剤の形の速崩性の固体被覆剤形が見出され、その際、錠剤は水性媒体中で、特に、口の水性媒体中で、６０秒以内に、好ましくは４５秒以内に、特に好ましくは３０秒以内に、非常に特に好ましくは２０秒以内に崩壊する。錠剤はまた、３７℃のリン酸塩緩衝液にて、ｐＨ７．２、６０秒未満の、好ましくは４５秒未満の、特に好ましくは３０秒未満の崩壊時間を有し、崩壊時間はＵＳＰに従って崩壊試験機で測定される。
【００３０】
これらは特に好ましい口腔内で測定される崩壊時間である。
【００３１】
口腔内での測定は、ここでは、かかる剤形の試験において指示又は経験される少なくとも１０人の試験群を用いて実施されており、男性及び女性の可能な限り最も均一な分布が望ましい。試験されるべき乾燥剤形は、口腔内で通常量の唾液を用いて且つ水又は他の液体を消費せずに舌の上側に置かれる。錠剤は、舌及び歯の咀嚼又は粉砕の動きなしで舌に置かれたままである。口蓋に対する穏やかな圧力によって、錠剤が完全に崩壊したかどうかが決定される。完全に崩壊するまでの時間が測定される。被験者毎の少なくとも３つの個別の測定からの平均値は、ここでは被験者毎に形成される。個別の被験者からの平均値は、試験されるべき剤形の平均値を得るために同様に使用される。結果は、この剤形に関する口腔内での崩壊時間である。
【００３２】
速崩性の固体被覆剤形の製造方法において、成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）からなる固体コアであって、
Ａ）が、少なくとも６０質量％の助剤混合物であり、該混合物は
ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール、
ｂ）１〜２５質量％の崩壊剤、
ｃ）０〜３０質量％の少なくとも１種の皮膜形成ポリマー、
ｄ）０〜１５質量％の少なくとも１種の水溶性ポリマー、
ｅ）０〜１５質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ａ）〜ｅ）が合計１００質量％であり、
Ｂ）が４０質量％以下の少なくとも１種の活性成分であり、且つ
Ｄ）が０〜１５質量％の更なる慣用の助剤であり、
その際、成分Ａ）＋Ｂ）＋Ｄ）が合計１００質量％である、
前記固体コアを、フィルムコーティングＣ）であって、
ｆ）２０〜７０質量％の水速溶性の、ポリエーテルとビニルエステルとのポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解される、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなり、成分ｆ）〜ｉ）が合計１００質量％である、
前記フィルムコーティングＣ）で被覆し、
その際、コアへのフィルムコーティングの適用の開始時に、処理を４０％以下の排気水分で行う、前記製造方法も同様に見出された。
【００３３】
これらのコアは、好ましくは口腔内で速崩性の固体被覆剤形である。剤形は、好ましくは、ペレット又は錠剤、特に好ましくは錠剤の形態を有する。この剤形は、４５秒以下の崩壊時間を有する。
【００３４】
この方法の好ましい一実施態様では、フィルムコーティングＣ）は、
ｆ）２０〜７０質量％の、ポリエーテルとビニルエステルとの水速溶性のポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマー、その際、重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解され、
ｇ）０〜７０質量％の少なくとも１種の顔料、
ｈ）０〜３０質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有する微細なクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％の更なる慣用の助剤
からなる。
【００３５】
この方法によって得られる又は得ることができる剤形は、好ましくは口腔内で速崩性の固体被覆剤形である。この方法によって得られる又は得ることができる剤形は、好ましくはペレット又は錠剤の形、特に好ましくは錠剤の形、非常に特に好ましくは１〜１０ｍｍの直径を有する錠剤の形を有する。この剤形は４５秒以下の崩壊時間を有する。
【００３６】
成分Ａ）を製造するための方法の更に好ましい実施態様では、糖又は糖アルコール粒子（成分ａ）及び崩壊剤（成分ｂ）を、最初に皮膜形成ポリマー（成分ｃ）の水溶液又は分散液で凝集し、乾燥させてから、他の成分ｄ）及びｅ）と混合する。
【００３７】
この方法の更に好ましい実施態様では、成分ａ）及びｂ）の凝集に使用される皮膜形成ポリマーｃ）の水溶液又は分散液は、追加的に懸濁した、更なる崩壊剤ｂ）を含む。
【００３８】
助剤混合物Ａ）のアグロメレートを製造するための方法の更に好ましい実施態様では、成分Ｂ）及びＤ）も使用されるので、アグロメレートは、物質ａ）、ｂ）、ｃ）、任意にｄ）、任意にｅ）、Ｂ）及び任意にＤ）を含む。従って、それぞれのアグロメレート粒子は、これらの要素／成分を記載された質量パーセンテージで含み、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、Ｂ）及びＤ）の合計は１００質量パーセントである。
【００３９】
この方法の更に好ましい実施態様では、助剤ｅ）及びｉ）は、互いに独立して、酸性化剤、甘味料、香気、調味料、染料、増粘剤、界面活性剤及び／又は微粉砕顔料からなる群から選択される１つ以上の物質である。
【００４０】
これらの方法の実施態様の全てを、２つ以上で互いに組み合わせることができる。
【００４１】
更に、速崩性の被覆された固体剤形を、医薬品用途、食品、保健食品、動物栄養、獣医学及び動物飼料補給物質の分野の用途に用いる使用が見出された。
【００４２】
本発明による速崩性の固体被覆剤形は、特に小児及び老人用途に、嗜癖の制御に、非常に特に好ましくは小児用途に好ましい。
【００４３】
好ましくは、本発明による剤形は、口腔内で速崩性のペレット及び錠剤として、非常に特に好ましくは錠剤として使用される。
【００４４】
速崩性の固体被覆剤形の特別な利点は、これを着色コーティングによって着色できることである。同様に、光沢のある表面が得られ、これはコーティングなしでは得られない又は非常に光沢が低い。更なる利点は、コーティングの結果、例えば、光、空気及び／又は酸素からの保護を達成できることであり、これは、例えば、剤形、特に活性成分の安定性が、フィルムコーティングのない剤形と比較して改善されることを意味する。更に、可能性のある特定の調味効果は、コーティング及びコアを、例えば、下にあるコアの風味効果とは異なるコーティングの風味効果を用いて、互いに独立して芳香化できることである：従って、コーティングは、例えば、ストロベリーの幾らか甘い風味を有し、コアは、例えば、レモンの幾らか酸っぱいフレーバーを有し得る。
【００４５】
結果として、異なる風味感覚が、短い配列内で、例えば、甘い／酸っぱい又は一般的にフレーバー１／フレーバー２で得られる。当然ながら、コアに適用されるべき異なる風味効果を有する２つ以上のコーティングも可能であり、同様に例えば、風味効果をもたらす。
【００４６】
同様に、溶解又は分散された形で存在するコーティング中に活性成分を導入することが本発明によって可能である。従って、例えば、互いに不相溶の活性成分は、速崩性の剤形中に非常に容易に導入することができる。例えば、長期貯蔵性を有していない、コアの成分と不相溶の活性成分の配合物も可能である。活性成分の分割造粒は、いずれの場合にも省くことができる。結果として、砂の口当たりを引き起こす比較的大きな活性成分の顆粒の可能性も当てはまらない。活性成分をコーティングに用いることは、特に低用量で使用されるそれらの物質では適している。本発明の文脈内では、「低い」投与量とは、個々の投与剤形当り０．０１〜１０ｍｇの間の投与量を意味しており、通常、特にホルモンなどの高度に活性な成分に用いられている。
【００４７】
例えば、コーティングによる剤形のより高い機械的強さの結果として、例えば、識別のために色をつける選択、風味及び／又は異なる風味感覚をつける選択、外部の影響からの剤形の改善された保護及び／又はより良好な取扱適性が特に有利である。
【００４８】
本発明による剤形は、特に変更可能な方法で、とりわけ、それぞれの場合に、約０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜５ｍｍの直径を有する小さい錠剤及びペレットの形態で構成され得るので、活性成分含有量の投与は、処置されるべきヒトに適合し易く、特にヒトの体重に適合し得る。従って、このような小さな剤形は、例えば、所望の用量を達成するために、好適な投与装置を用いて容易に計数又は測定され得る。保護コーティングの結果、本発明による剤形は、一方で、コーティングがコアと活性成分を外部の影響から保護し、他方で、感覚刺激性及び色及び風味などの任意の特性に加えて、速崩性の被覆固体剤形の機械的特性をも改善するので、これに特に良く適している：摩擦が低いほど、強度が高く、浸透性がより良好に、そして感湿性が低くなる。その結果として、本発明によるかかる剤形は、特に、子供に、ねじ蓋容器などの剤形の大きなパッケージングに、さらには高い雰囲気湿度及び／又は温度などの特に厳しい条件の領域に用いる使用に適している。
【００４９】
被覆されるべき投与形態は、錠剤、ペレット、カプセル又は押出物の形であってよい。本発明の文脈内では、これらは、それぞれの場合に「コア」と呼ばれる。
【００５０】
本発明による速崩性の固体被覆剤形のコアを製造するために、原則的に、公知の技術及び公知の組成物を使用することが可能である。従って、市販の製品及び技術に基づく速崩性の固体被覆剤形のコア、例えば、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）及びＵＳ７１１８７６５Ｂ２号から公知の組成物、Ｆ−Ｍｅｌｔ（登録商標）及びＥＰ−Ａ１５２３９７４号に開示された組成物、ＡｄｖａＴａｂ（登録商標）、及びＲＸＣｉｐｉｅｎｔ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｌｖ（登録商標）、Ｄｕｒａｓｏｌｖ（登録商標）、Ｚｙｄｉｓ（登録商標）の技術、さらには当業者に公知の他の製品及び技術も使用してよく、これは速崩性の剤形の分野、特に口腔内で速崩性の剤形（「口腔内で分散性の錠剤」／「口腔内で崩壊性の錠剤」と呼ばれるか又は「ＯＤＴ」と省略）の分野において当業者に公知である。
【００５１】
本発明による速崩性の固体被覆剤形のコアを製造するために、アグロメレートの形の製剤を使用することが好ましい。アグロメレートの形の製剤は、ここでは、好ましくは、ａ）６０〜９７質量％の少なくとも１種の糖又は糖アルコール又はそれらの混合物、ｂ）１〜２５質量％の崩壊剤、ｃ）１〜１５質量％の水不溶性ポリマー、ｄ）０〜１５質量％の水溶性ポリマー、及びｅ）０〜１５質量％の更なる、特に製剤学的に慣用の助剤からなる助剤混合物を含み、その際、成分ａ）〜ｅ）の合計は１００質量％である。
【００５２】
製剤は、成分ａ）として、６０〜９７質量％、好ましくは７０〜９５質量％、特に好ましくは７５〜９３質量％の糖、糖アルコール又はそれらの混合物を含む。好適な糖又は糖アルコールは、トレハロース、マンニトール、エリスリトール、イソマルトール（isomaltol）、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトールである。糖又は糖アルコールは、好ましくは微粉砕されており、５〜１００μｍの平均粒径（平均粒径Ｄ［４，３］）を有する。必要に応じて、粒径は粉砕によって調整され得る。好ましい粒径は３０〜５０μｍである。しかしながら、３０μｍ未満の粒径を使用することも望ましい。同様に、異なる粒径を有するフラクションの混合物、例えば、３０μｍ未満の平均粒径を有する３０〜７０質量％の粒径フラクションと３０〜５０μｍの平均粒径を有する３０〜７０質量％の粒径フラクションとの混合物を含む糖又は糖アルコールを使用することも推奨され得る。好ましくは、マンニトール、エリスリトール又はそれらの混合物が使用される。特にマンニトールの使用が好ましい。
【００５３】
成分ｂ）として、崩壊剤は、１〜２５質量％、好ましくは２〜１５質量％、特に好ましくは３〜１０質量％の量で使用される。かかる崩壊剤は水不溶性であるが、膜を形成しない。崩壊剤ｂ）は、ここでは「超崩壊剤」とも呼ばれる物質の群及びクロスポビドン、クロスカルメロース、架橋ナトリウム又はカリウムカルボキシメチル澱粉及びＬ−ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上の物質である。クロスカルメロースは、本発明によれば、クロスカルメロースのナトリウム及びカルシウム塩もクロスカルメロースとして意図される、架橋カルボキシメチルセルロースである。ナトリウム及びカルシウムカルボキシメチル澱粉も適している。同様に、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは５〜１６％のヒドロキシプロポキシ基を有するものが適している。クロスポビドンも適している。
【００５４】
「クロスポビドン」とは、水不溶性の架橋ポリビニルピロリドンについての、医薬品部門における慣用名である。かかる物質は、例えば、ＢＡＳＦ  ＳＥ社（独国）よりコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ及びコリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦとして、さらにはInternational Speciality Products社（米国）よりポリプラスドン（Polyplasdone）（登録商標）ＸＬ及びポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０として市販されている。これらの物質は、崩壊剤として適しており、また、製造業者からも推奨されている。また、ＢＡＳＦ社製のクロスポビドンのコリドン（登録商標）及びInternational Speciality Products社製のポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０も適しており、微粉砕によって得られる非常に小さい粒径のために、それらは同一使用の場合に上記の製品よりも実質的に長い崩壊時間をもたらす。平均粒径（値Ｄ［４，３］はマイクロメートルで記載され、２バールの圧縮空気噴霧でマルバーン・マスターサイザー(Malvern Mastersizer)を用いてレーザー回析によって測定される）及び特定の製品の水和能力を表に示す。
【００５５】
【表１】
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【００５６】
使用される崩壊剤ｂ）は、２〜１５０マイクロメートルの間の平均粒径を有するクロスポビドンである。好ましくは５〜６０マイクロメートル、特に好ましくは１０〜３５マイクロメートル、非常に特に好ましくは１２〜２５マイクロメートルの平均粒径を有するクロスポビドンが好ましい。
【００５７】
崩壊剤ｂ）として使用されるクロスポビドンは、特に好ましくは少なくとも７ｇ／ｇの水和能力を有する。水和能力は上記のように測定された。
【００５８】
成分ｃ）として、皮膜形成ポリマーは１〜１５質量％、好ましくは１〜１０質量％の量で使用される。これらは水不溶性の皮膜形成ポリマーである。好ましいのは、１〜１４のｐＨ範囲で不溶性のポリマーであり、即ち、任意のｐＨでｐＨ非依存型水不溶性を有する。更に、６〜１４のｐＨ範囲において任意のｐＨで水不溶性のポリマーも好適である。
【００５９】
ポリマーは皮膜形成ポリマーであるべきである。これに関連して、皮膜形成とは、水性分散液中のポリマーが−２０℃〜＋１５０℃、好ましくは０〜１００℃の最低の皮膜形成温度を有することを意味する。
【００６０】
好適な水不溶性の皮膜形成ポリマーは、ポリビニルアセテート、エチルセルロース、メチルメタクリレート−エチルアクリレートコポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートターポリマー、ブチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ジメチルアミノエチルメタクリレートターポリマーである。
【００６１】
アクリレート−メタクリレートコポリマーは、ポリアクリレート分散液３０％として欧州薬局方に、アンモニアメタクリレートコポリマーとしてＵＳＰに、及びアミノアルキル−メタクリレートコポリマーＥとしてＪＰＥに更に詳細に記載されている。
【００６２】
使用される好ましい成分ｃ）は、ポリビニルアセテート及び／又はエチルセルロースである。ポリビニルアセテートは、１０〜４５質量％の固体含有率を有する水性分散液として使用され得る。更に、好ましいのは、１０００００〜１００００００ダルトンの間、特に好ましくは２０００００〜８０００００ダルトンの間の分子量を有するポリビニルアセテートである。
【００６３】
特に好ましいのは、ポリビニルアセテート又はかかる分散液を乾燥させることによって得られた粉末を含む分散液の使用である。
【００６４】
更に特に好ましい実施態様では、エチルセルロースが成分ｃ）として使用される。ポリビニルアセテートとエチルセルロースとの混合物も可能である。
【００６５】
更に、配合物は、成分ｄ）として、０〜１５質量％、好ましくは０．０１〜１０質量％、特に好ましくは０．０５〜７質量％、非常に特に好ましくは０．１〜３質量％の量で水溶性ポリマーを含み得る。好適な水溶性ポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコールブロックコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カラゲナン、ペクチン、キサンタン、アルギン酸塩である。好ましい水溶性ポリマーは、ポリビニルピロリドン及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。特に好ましい水溶性ポリマーはポリビニルピロリドンである。
【００６６】
必要な場合、慣用の、特に製剤学的に慣用の助剤（成分ｅ）、例えば、かかる酸性化剤、緩衝物質、甘味料、香気、調味料及び染料を、０〜１５質量％の量で添加することによって、配合物から得られる錠剤の風味及び外観を更に改善することが可能である。以下の物質が、ここでは特に適している：クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、シクラマート、サッカリン−ナトリウム、アスパルテーム、天然の、天然に等しい及び人工のフレーバー、例えば、メントール、ペパーミントの香り、フルーツの香り及びバニラの香り、グルタミン酸、リボフラビン、ベータカロテン、水溶性染料、微粉砕された着色レーキ。
【００６７】
高分子量のポリサッカリドなどの増粘剤を添加することによって、柔らかさとボリューム感を高めることによって口当たりを更に改善することが可能である。コア中の増粘剤の量は、通常、結果として、ここではコアの崩壊が遅くならないように、又は顕著な程度まで遅くならないように選択される。必要であれば、増粘剤の効果は、崩壊剤の量を増加させることによって補うことができる。更に、界面活性剤も、成分ｅ）として添加されてよい。好適な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、アルコキシル化ソルビタンエステル、例えば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔ８０、ヒマシ油又は水素化ヒマシ油のポリアルコキシル化誘導体、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、アルコキシル化脂肪酸、アルコキシル化ヒドロキシ脂肪酸、アルコキシル化脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩及びレシチン、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。
【００６８】
更に、崩壊を更に改善するために、それらが内部界面を増加させ、従って水がより速く錠剤中に浸透できるため、微細な顔料も成分ｅ）として添加されてよい。これらの顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン、コロイド状又は沈降シリカ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムは、自然に非常に細かく粉砕されるはずであり、そうでなければ、粒状のフレーバーが再び生じる。
【００６９】
好ましい成分ｅ）は、特に、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの界面活性剤である。
【００７０】
本発明の成分Ａ）に相当するアグロメレートの形の医薬製剤の製法は、ＷＯ２００８／１４８７３３号（第５頁、第７行〜第６頁、第２５行及び実施例）及びＷＯ２００７／０７１５８１号（第５頁、第２５行〜第７頁、第１１行及び実施例）に記載されており、その開示はその全体が本願明細書に明白に援用されている。
【００７１】
更に好ましい実施態様では、アグロメレートＡ）を製造するために、成分ａ）〜ｅ）の混合物、さらには追加的に成分Ｂ）及びＤ）も使用されており、その際、Ｂ）及びＤ）は、別々に又は一緒に、成分ａ）及び／又はｂ）との混合物として使用されており、そうでなければ、ＷＯ２００８／１４８７３３号及びＷＯ２００７／０７１５８１号に開示された製造方法に従う。
【００７２】
特に好ましいのは、ＢＡＳＦ  ＳＥ社（ルートヴィヒスハーフェン）よりＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）として得られる、アグロメレートの形の医薬製剤である。これは、９０質量％のマンニトール、５質量％のＢＡＳＦ  ＳＥ社製のコリドン（登録商標）（１７マイクロメートルの平均粒径及び７ｇ／ｇを上回る水和能力を有するクロスポビドン）及び（固体含有率を基準として）５質量％のＢＡＳＦ  ＳＥ社製のＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ  ３０  Ｄ（Ｋ値３０のポリビニルピロリドン及びラウリル硫酸ナトリウムを含むポリビニルアセテート分散液）からなるアグロメレートの形の助剤混合物である。
【００７３】
ここで使用されるマンニトールは、１５〜１００マイクロメートルの間、好ましくは２０〜７０マイクロメートルの間、特に好ましくは２０〜５０マイクロメートルの間、例えば、２５、３０、３５、４０又は４５マイクロメートルの平均粒径を有する。
【００７４】
活性成分Ｂ）に関しては、本発明による剤形に対する制限はない。全ての指示領域、ヒトの薬剤及び動物の薬剤、ビタミン、カロチノイド、栄養補給食品、栄養補助食品、鉱物、微量栄養素、従来の医薬品由来の物質、天然物質及び天然抽出物などからの活性成分を使用することが可能である。活性成分は、脂溶性、溶解度、粒度、結晶粒組織、表面などの異なる物理化学特性を有し得る。
【００７５】
本発明による剤形は、いずれの場合にもＷＯ２００６／００２８０８号に記載された活性成分及びそこで有利な投与量の薬剤を製造するのに特に適しており、また、味マスク形態の活性成分、例えば、被覆された細粒を使用することも可能である。
【００７６】
固体被覆剤形のコアの製造のために、特定の利点をもたらす直接打錠及び転圧による、慣用法を使用してよい。アグロメレートの形の本発明によって使用される助剤混合物の特別な特性のために、原則として活性成分、助剤混合物及び潤滑剤がコアの製造に要求される。配合物は極めて単純で、非常に再現性が高く、且つ方法は容易に確立され得る。かかる剤形は、次いで公知の方法によって本発明によるフィルムコーティングを提供する。潤滑剤は、混合物Ａ）中でここに存在するか又は表面滑剤Ｄ）として使用され得る。表面滑剤の使用は、十分に当業者に公知である。
【００７７】
圧縮の原理は、書籍「Die Tablette」、W. Ritschel及びA. Bauer-Brandl、第2版、2002年、Editio Cantor Verlag Aulendorf under the chapter Trockene Granulation [乾式造粒法]に記載されている。好ましいのは、出発材料を２つの回転ロールの間で圧縮し、次いで再び微粉砕してより粗い顆粒粒子を得る、いわゆる回転圧縮機を使用することである。ここで微粉砕は、微粉がわずかしか生成されないように、可能な限り穏やかに行うべきである。加えられるべき押付力は、０．５〜２０ｋＮ／ｃｍの間、好ましくは１〜１０ｋＮ／ｃｍの間である。そこから製造された錠剤の破壊強さがその最高値であるため、安定な圧縮物をもたらす可能な限り小さい押付力を使用することが有利であることが判明した。好ましくは、微粉砕は、０．５〜３ｍｍのメッシュ幅のふるい造粒機によって行う。
【００７８】
得られる圧縮物は、一般的に０．２〜２ｍｍの間、好ましくは０．３〜１ｍｍの間の平均粒径を有する。
【００７９】
圧縮物は、錠剤を得るために通常の方法で処理してよい。これに関しては、更なる潤滑剤（成分ｅ）の混合が、通常、有用である。特に好ましい一実施態様では、追加の崩壊剤ｂ）もこの段階で混合される。錠剤化は慣用の回転式プレスで行われており、これは２平面又は曲線形状並びに長円形又はフットボール形の形状を製造することが可能である。
【００８０】
本発明の成分Ａ）に相当する混合物の転圧を、ＷＯ２００８／１４８７３１号の実施例に示し、これによって明確に参照される。
【００８１】
錠剤化及びペレットの製造方法は、当業者に十分に公知である。
【００８２】
同じ又は異なるフィルムコーティングＣ）による複数回のコーティングも同様に可能であり且つ本発明に含まれる：従って、Ａ）の、Ａ）及びＤ）の、Ａ）及びＢ）の又はＡ）、Ｂ）及びＤ）のアグロメレートの形の配合物はフィルムコーティングＣ）で被覆してよく、次いで圧縮されて固体剤形を与える。この剤形は、次に更なるフィルムコーティングＣ）で被覆してよい。
【００８３】
使用される本発明の速崩性の固体被覆剤形のためのフィルムコーティングＣ）は、水速溶性の皮膜形成ポリマーである。原則的に、全ての水溶性の皮膜形成剤は、コーティング組成物として適している。
【００８４】
ポリマーの溶解性に関しては、「水溶性」及び「わずかに水溶性」との用語は、次の通り理解されるべきである：「水溶性」との用語は、２０℃のポリマー水溶液の場合、ポリマー１ｇ当り１〜３０ｇの水が要求されることを意味する。本発明によれば、「わずかに水溶性」との用語は、難溶性、わずかに溶解性及び実質的に不溶性の物質を含み、且つ２０℃のポリマー水溶液の場合、ポリマー１ｇ当り３０ｇ〜１０００ｇの水が要求されることを意味する。実質的に不溶性の物質の場合、物質１ｇ当り少なくとも１００００ｇの水が要求される。本発明によって水溶性ポリマーを意味する物質は、ｐＨ範囲全体にわたり水溶性である。
【００８５】
以下の説明において、「わずかに溶解性」との用語は、「水にわずかに溶解性」の省略表現である。
【００８６】
わずかに溶解性のポリマーの中では、全ｐＨ範囲全体にわたり溶解性ではないが、ｐＨ依存性の溶解性を示すそれらのポリマーも挙げられる。適したフィルムコーティングは、例えば、ＷＯ２００６／００２８０８号から公知である。本願明細書に開示されるフィルムコーティングは、粉末の形態で、個々の成分間で、例えば、特に顔料とポリマーとの間で、あらゆる種類の分離を全く示さず、かなりの程度まで流動性であり、非常に容易に且つ迅速に水に溶解及び／又は分散し、従って、噴霧製造の場合に非常に短い製造時間をもたらし、遮断されない吹付けノズルを用いずに、高い吹付け速度で吹付けることができ、可撓性であり、貯蔵の間にあらゆる種類の亀裂がなく、粘着性ではないにも関わらず全ての表面に十分に付着し、優れた平滑性と輝きを示し及び／又は機械的応力に対して非常に安定である。それにも関わらず、それらは口腔内でのように非常に速い水への溶解性を示す。
【００８７】
使用される皮膜形成ポリマーｆ）は、好ましくは、ポリアルキレングリコールとビニルエステルとの水速溶性のポリエーテル−ビニルエステルグラフトポリマーであり、ここで重合したビニルエステルは完全に又は部分的に加水分解された。
【００８８】
特に好ましいのは、重合後に完全に又は部分的に加水分解された酢酸ビニル単位を有する水速溶性のポリエチレングリコール−酢酸ビニルグラフトポリマーを使用することである。
【００８９】
非常に特に好ましいのは、（酢酸ビニル単位を基準として）９０〜９９モルパーセントの加水分解の程度で、重合後に加水分解される酢酸ビニル単位を有する水速溶性のポリエチレングリコール−酢酸ビニルグラフトポリマーである。
【００９０】
フィルムコーティングＣ）において成分ｆ）として好ましい皮膜形成ポリマーは、ＷＯ２００６／００２８０８号から公知のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーである。好ましいフィルムコーティングＣ）は、これらのポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーを含むＷＯ２００６／００２８０８号から公知のフィルムコーティングである。従って、ＷＯ２００６／００２８０８号において第３頁、第１７行〜第５頁、第１８行の皮膜形成ポリマーとしてのポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマー及びそこから得られるフィルムコーティングの対応する開示はその全体が本願明細書に援用されている。
【００９１】
特に好ましいのは、
ｆ）２０〜７０質量％、好ましくは２５〜６５質量％、特に好ましくは３０〜６０質量％の、重合後に完全に又は部分的に加水分解されるポリビニルアセテート−ポリアルキレンエーテルグラフトコポリマー、
ｇ）０〜７０質量％、好ましくは１０〜７０質量％、特に好ましくは４０〜７０質量％、非常に特に好ましくは６０〜７０質量％の、８マイクロメートル未満、好ましくは６マイクロメートル未満、特に好ましくは４マイクロメートル未満の平均粒径を有する１種以上の有機又は無機顔料、ここで該顔料の粒径は、固体フィルムコーティングのポリマー中に埋込まれた顔料粒子に基づいて決定される、
ｈ）０〜３０質量％、好ましくは０．５〜１５質量％、特に好ましくは１〜５質量％の、２〜３０マイクロメートルの間の平均粒径を有し、好ましくは７ｇ／ｇを上回る水和能力を有するクロスポビドン、及び
ｉ）０〜３０質量％、好ましくは０．５〜２０質量％、特に好ましくは１〜１０質量％の、更なる慣用の、好ましくは製剤学的に慣用の、フィルムコーティング組成物中の助剤
からなる粉状フィルムコーティングＣ）である。ここで、成分ｆ）〜ｉ）の合計は１００質量％である。
【００９２】
特に好ましい成分ｆ）はＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ、ＢＡＳＦ  ＳＥ社（ルートヴィヒスハーフェン）製のポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーであり、これは欧州薬局方６．７の単行書「Macrogol Poly(vinyl alcohol) Grafted Copolymer」に相当する。これは９０〜９９モルパーセントの加水分解度で、重合後に加水分解される酢酸ビニル単位を有するポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであり、欧州薬局方において「粉末形態で７５％のポリビニルアルコール及び２５％のポリエチレングリコールを有するポリマー」として記載されている。２０％濃度の水溶液としての粘度は５０〜２５０ｍＰａｓの間である。分子量は３００００〜１５００００ダルトンの間であり、平均分子量は好ましくは４５０００ｇ／モルである。
【００９３】
同様に好ましいのは、ポリビニルアルコール−ポリエーテルグラフトコポリマーに基づく着色コーティング、特に、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲに基づく着色コーティング、例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲホワイト及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲコーティングシステム及びそれらの個々の着色コーティング、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲブリリアントブルー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲカルミン、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲサンセットイエロー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲレッド、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲイエロー、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲブラック及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲホワイトＩＩであり、ここで「着色」コーティングは「白色」コーティングも含む（従って、二酸化チタンなどの「白色顔料」のみを含む）。
【００９４】
ＷＯ２００６／００２８０８号は、フィルムコーティング中の成分ｇ）（ＷＯ２００６／００２８０８号、第５頁、第２５行〜第６頁、第２行）、フィルムコーティング組成物の製造（ＷＯ２００６／００２８０８号、第６頁、第２５行〜第８頁、第１２行）及びそれらの使用並びに固体剤形のコーティング方法（ＷＯ２００６／００２８０８号、第８頁、第３４行〜第４２行、第１０頁、第２９行〜第３６行及び実施例）を詳細に記載しており、同様に本願明細書に明確に援用されている。
【００９５】
同様に、コーティング中の高濃度の顔料ｇ）は、コーティングの特定の短い溶解時間に関して、従って、コアの、例えば、特に、錠剤の崩壊時間に関して利点がある。従って、本発明によれば、コーティング中の顔料濃度は、顔料が使用される場合、少なくとも４０質量％、好ましくは少なくとも５０質量％、特に好ましくは少なくとも６０質量％である。顔料粒子は、特に好ましくは、８マイクロメートル未満、好ましくは６マイクロメートル未満、特に好ましくは４マイクロメートル未満の平均粒径を有する微粉化形態で存在し、ここで顔料粒子の粒径は、固体フィルムコーティング組成物のポリマー中に埋込まれた顔料粒子に基づいて決定された。この場合、顔料粒子は好ましくは、水性懸濁液中で他の成分ｆ）及びｉ）の存在下で所望の粒径まで微粉砕される。かかる手順は、ＷＯ２００６／００２８０８号（第６頁、第２５行〜第８頁、第１２行）に記載されており、同様に明確に援用されている。
【００９６】
同様に、フィルムコーティング中の更なる成分がコーティングの速溶性にプラスの影響を及ぼすことが見出された：水膨張性の、水不溶性の物質、例えば、いわゆる「超崩壊剤」、例えば、特にクロスポビドン又はセルロース、例えば、好ましくは微結晶性セルロース（ＭＣＣ）が成分ｈ）として使用できる。成分ｈ）として、好ましくは、クロスポビドンが使用され、特に、３０マイクロメートル以下の非常に小さな粒径、好ましくは２０マイクロメートル以下、特に好ましくは１０マイクロメートル以下、非常に特に好ましくは８マイクロメートル以下の平均粒径を有するものが使用される。
【００９７】
成分ｈ）として、非常に特に好ましいのは、例えば、コリドンＣＬ−Ｍ、約５マイクロメートルの平均粒径を有する、クロスポビドンである。
【００９８】
これらの微粉砕クロスポビドンを使用することによって、複数の利点が一工程で達成される：非常に心地良い、溶解時に「ソフトな」口当たりが確認され、粗く、砂のような感触が避けられる。１０マイクロメートルよりも小さい特に微粉砕されたクロスポビドン、例えば、コリドンＣＬ−Ｍを使用することによって、特に薄いフィルムコーティングを有する本発明による被覆剤形を提供することが可能であった。これらの薄いフィルムコーティングは、錠剤表面の粗さをもたらすクロスポビドンなしで、５〜約２０マイクロメートル、好ましくは８〜１５マイクロメートルの範囲で変化し得る。結果として、第１に、重量に関して、フィルムコーティング組成物をほとんど使用しないことも可能であり、これはコスト上の利点をもたらす。第２に、フィルムコーティングの小さな厚さも溶解速度を最小にする。
【００９９】
本発明の文脈内では、「水速溶性フィルムコーティング組成物」及び「水速溶性フィルムコーティング」は、従って、水速溶性ポリマーの他に、水不溶性の物質、例えば、クロスポビドン及び顔料を含み得る、それらのフィルムコーティング及びフィルムコーティング組成物も意味する。
【０１００】
結果的に、本発明によって、速崩性の固体被覆剤形、特に、薄い、水速溶性のフィルムコーティングを有する錠剤が得られ、その際、フィルムコーティングは、水不溶性の、膨潤性の物質、好ましくは微粉砕されたクロスポビドン、特に３０マイクロメートル以下、好ましくは２０マイクロメートル以下、非常に特に好ましくは１０マイクロメートル以下の粒径を有するクロスポビドン、さらには少なくとも４０質量％、好ましくは少なくとも５０質量％、特に好ましくは少なくとも６０質量％の、８マイクロメートル未満、好ましくは６マイクロメートル未満、特に好ましくは４マイクロメートル未満の平均粒径を有する顔料を含み、該顔料粒子の粒径は、固体フィルムコーティング組成物のポリマー中に埋込まれた顔料粒子に基づいて決定される。
【０１０１】
フィルムコーティング組成物中の、更なる慣用の、特に製剤学的に慣用の助剤ｉ）として、配合物から得られる錠剤の味覚及び外観は、例えば、酸性化剤、緩衝物質、甘味料、香気、調味料及び染料によって更に改善され得る。ここでは以下の物質が特に適している：クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム、シクラマート、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、天然の、天然に等しい及び人工のフレーバー、例えば、メントール、ペパーミントの香り、フルーツの香り及びバニラの香り、グルタミン酸、リボフラビン、ベータカロテン、水溶性染料、微粉砕された着色レーキ。
【０１０２】
更に、界面活性剤も成分ｉ）として添加されてよい。好適な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、アルコキシル化ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート８０、ヒマシ油のポリアルコキシル化誘導体又は水素化ヒマシ油、例えば、クレモフォール（登録商標）ＲＨ４０、アルコキシル化脂肪酸、アルコキシル化ヒドロキシル脂肪酸、アルコキシル化脂肪アルコール、脂肪酸のアルカリ金属塩及びレシチン、例えば、ステアリン酸マグネシウムである。好ましいのは、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムである。
【０１０３】
更なるフィルムコーティングも第１のフィルムコーティングで既に被覆されたコアに適用でき、この更なるフィルムコーティングは、第１のフィルムコーティングとはその組成で異なることが可能である。２つ以上のフィルムコーティングを使用する場合、少なくとも１つのフィルムコーティングは、本発明によるフィルムコーティングＣ）に対応する。好ましくは、２つ以上のフィルムコーティングＣ）が互いに異なっても、全てのフィルムコーティングが本発明によるフィルムコーティングＣ）に対応する。
【０１０４】
従って、例えば、最初に無色フィルムコーティング１、次いで光沢層、最初に着色フィルムコーティング１、次いで無色フィルムコーティング２又は最初に着色フィルムコーティング１、次いで無色フィルムコーティング２を適用してよい。
【０１０５】
従って、コアも最初のフィルムコーティングとして、フィルムコーティングＣ）ではない中間層フィルムコーティング（「下掛け（subcoating）」を意味する）を有してよい。かかる中間層は、一般的に、例えば、水、酸素、プロトン又はコーティングの化学物質、さらには胃及び腸の内容物から活性成分を特に保護するために適用される。
【０１０６】
同様に、好ましい第２の及び任意の更なるフィルムコーティング組成物もフィルムコーティングＣ）である。しかしながら、好ましくは、本発明による速崩性の固体被覆剤形は、２つしかフィルムコーティングを有しておらず、そのうちの少なくとも１つはフィルムコーティングＣ）である。特に好ましくは、本発明による速崩性の固体被覆剤形は、たった１つのフィルムコーティングＣ）しか有していない。
【０１０７】
通常、コアは０．５〜１６ｍｍ、好ましくは１．５〜１２ｍｍ、特に好ましくは２〜１０ｍｍの直径を有する。ペレットの形のコアは、好ましくは、楕円形〜丸みのある形状を有する。錠剤の形の剤形は、好ましくは、曲線形を有する。しかしながら、当業者に公知の任意の他の錠剤形も可能である。
【０１０８】
以下の等式
σ＝２Ｆ／πＤｈ
（式中、Ｆは破壊強さであり、Ｄは直径であり且つｈは錠剤の高さである）
によって計算される、錠剤の引っ張り強度は、少なくとも０．８ＭＰａ（Ｍｐａ＝メガパスカル）、好ましくは少なくとも１ＭＰａ、特に好ましくは少なくとも１．２ＭＰａである。
【０１０９】
速崩性の固体被覆剤形は、特に好ましくは錠剤の形であり、該錠剤は、曲線形を有し、１〜１６ｍｍ、好ましくは１．５〜１２ｍｍ、特に好ましくは２〜１０ｍｍの直径を有し、６０秒未満、好ましくは３０秒未満、特に好ましくは１５秒未満の口腔内での崩壊時間を有し、且つそのコーティングは０．５〜２０マイクロメートル、好ましくは１〜１５マイクロメートル、特に好ましくは２〜１２マイクロメートルの厚さを有する。
【０１１０】
本発明による被覆固体剤形は、有利には、使用前に１杯の水中に崩壊したままにされた錠剤の形で使用されてもよい。
【０１１１】
固体剤形を被覆するための種々の方法は、例えば、ＷＯ２００６／００２８０８号に詳細に記載されている。これらの方法の全てが、速崩性の固体被覆剤形、例えば、特に、錠剤の本発明によるコーティングに適しており、そのため、これらの方法は本願明細書に明確に援用されている。当然ながら、フィルムコーティングを適用するための当業者に公知の全ての他の方法も、原則として適している。
【０１１２】
速崩性の固体被覆剤形を被覆するための本発明による方法は、従来から公知の方法とは対照的に、最初に、４０％以下、好ましくは３０％以下の値に調整された低い出口空気の相対含水率を有する。フィルムコーティング組成物製剤の全量の１０〜２０％を適用した後に、出口空気の含水率は４０％を上回る値まで上昇し得る。
【０１１３】
フィルムコーティング組成物Ｃ）の全量は、いずれの場合にも被覆されたコアの表面を基準として、１〜５ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは１．５〜３ｍｇ／ｃｍ２である。
【０１１４】
フィルムコーティングを適用するのに特に適した装置は、水平ドラムコーター、特に、錠剤などのコアが空気流を通して流動するコーターである。しかしながら、当業者に公知の全ての他の型、例えば、パンコーター又は浸漬ブレードコーターを使用することも可能である。
【０１１５】
実施例
コアの製造：錠剤
アグロメレートをトップスプレー法によって流動床（ＧＰＣＧ３．１、Ｇｌａｔｔ）内で調製した：糖アルコール及び崩壊剤（クロスカルメロース、架橋ナトリウムカルボキシメチル澱粉、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース）を初期投入量として導入し、水性バインダー分散液によって凝塊形成させた。使用される水性バインダー分散液は、市販のポリビニルアセテート分散液（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ  ＳＥ、水中で３０質量パーセント）であった。使用されるＬ−ヒドロキシプロピルセルロースは、１１％のヒドロキシプロポキシ含有率を有するタイプであった。その粗い粒子性のために、最初にエリスリトールを微粉砕して微細な粉末（平均粒径５０μｍ未満）を得た。
【０１１６】
【表２】
2014503539.tif 000004
【０１１７】
最初により低い吹付け速度が選択され、次に吹付け速度が上昇された２段階の凝塊形成プロセスでは、以下の調製パラメータが使用された（吹付け条件）：
バッチサイズ：０．６ｋｇ
バインダー溶液−分散液の濃度：１０質量％
入口空気温度：５５℃
最初の１０分間の出口空気温度：３５℃
１１分以降の出口空気温度：２５℃
最初の１０分間の吹付け速度：７．５ｇ／分
１１分以降の吹付け速度：２０ｇ／分
【０１１８】
【表３】
2014503539.tif 000005
【０１１９】
この方法で調製したアグロメレートＡ〜Ｄを、０．５〜１．０質量％の、アグロメレートＥ〜Ｊ、２質量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム）とＴｕｒｂｕｌａミキサー内で５分間混合した。これらの混合物を次に完全装備された打錠機（Ａ〜Ｃ：回転式打錠機Korsch PH 100/6；３０ｒｐｍの回転速度、１０ｍｍで６パンチ、２平面、切子面のある）；（Ｄ〜Ｈ：完全装備されたエキセンプレスKorsch XP1、３０ストローク／分、１０ｍｍのパンチ、２平面、切子面のある）で錠剤化した。錠剤の質量は３００ｍｇに調整した。Ａ〜Ｃの場合、最初に１８ｋＮの押付力で錠剤化を実施し（錠剤は粉末の圧縮率に応じて異なる程度の硬度を有していた）、次いでＡ〜Ｃの場合、押付力を、いずれの場合にも錠剤の破壊強さが６０Ｎであるように調整した。Ｄ〜Ｈの場合、押付力を、４０〜６０Ｎの破壊強さを有する錠剤が得られるように調整した。
【０１２０】
錠剤を、破壊強さ（錠剤試験機ＨＴ−ＴＭＢ−ＣＩ−１２  Ｆ、Ｋｒａｅｍｅｒ）、脆砕性（Ｒｏｃｈｅ  ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ、Ｅｒｗｅｋａ）及びｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中での崩壊時間（崩壊試験機ＺＴ  ７４、Ｅｒｗｅｋａ）及び胃液中の放出速度（放出装置、Ｅｒｗｅｋａ）に関して調べた。スラッシュを有する数値的データの場合、スラッシュの右側にあるデータは、１８ｋＮの押付力を用いて得られる錠剤に基づき、スラッシュの左側にあるデータは、６０ｋＮの押付力を用いて得られる錠剤に基づいている。
【０１２１】
【表４】
2014503539.tif 000006
【０１２２】
実施例１：カフェインを含有する錠剤コアの調製
組成：
配合物Ｂ：２０１．２５ｍｇ
カフェイン：２５ｍｇ
コリドンＣＬ−ＳＦ：１８．７５ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム：５ｍｇ
【０１２３】
秤量した助剤及び活性成分を、１０００マイクロメートルのメッシュ幅を有する篩の上に置いて、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂタンブルミキサーを用いて１４ｒｐｍで１０分間混合した。すぐにプレスできる混合物をＫｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００回転プレスで圧縮すると、２５０ｍｇの質量、１００Ｎの破壊強さ、及びそれから得られる、１８秒の崩壊時間を有する錠剤が得られる。錠剤は９ｍｍの直径と曲線形状を有していた。
【０１２４】
実施例２：カフェインフィルム錠剤
実施例１からの錠剤を、別の方法で同一の吹付け条件下で５０℃の入口空気温度及び３５℃の生成物温度にてＩｎｎｏｊｅｔコーター内で更に処理すると速崩性のフィルム錠剤が得られる。
【０１２５】
吹付け媒体：２０質量％濃度のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ水溶液；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は２５秒、３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は３８秒。
【０１２６】
実施例３：カフェインフィルム錠剤
実施例２と類似の手順；吹付け媒体：２０質量％濃度の水性懸濁液（８３．３５質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、１６．６５質量％のコリドン  ＣＬ−Ｍ）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は２２秒、３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は３５秒。
【０１２７】
実施例４：カフェインフィルム錠剤
実施例２と類似の手順；吹付け媒体：２０質量％濃度の水性懸濁液（３０質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、３５質量％のタルク、２３．３５質量％の二酸化チタン、１１．６５質量％のＳｉｃｏｖｉｔレッド）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は１８秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は２１秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合は３０秒。
【０１２８】
実施例５：ロペラミド２ｍｇを含有する錠剤コアの調製
組成：
配合物Ｃ：９６ｍｇ
ロペラミド：２ｍｇ
コリドンＣＬ−ＳＦ：１ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム：１ｍｇ
【０１２９】
実施例１と類似の手順、質量：１００ｍｇ、直径７ｍｍ、曲線形状、破壊強さ：５０Ｎ、崩壊時間：１７秒
【０１３０】
実施例６：フィルム中に１質量％のアスパルテームを有するロペラミドフィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例５からの錠剤；吹付け媒体：２０質量％濃度の水性懸濁液（２９質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ及び３０質量％のタルク、２０質量％の二酸化チタン、１０質量％のＳｉｃｏｖｉｔレッド、１質量％のアスパルテーム）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に１９秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に２４秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に３５秒。
【０１３１】
実施例７：ロラタジン１０ｍｇを含有する錠剤コアの調製
組成：
Ｉ      配合物Ｄ  ３９．７５ｍｇ
ロラタジン  １０ｍｇ
サッカリンナトリウム  ０．２５ｍｇ
ＩＩ    コリドン２５  １ｍｇ
ＩＩＩ  配合物Ｂ  １４５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【０１３２】
Ｉからの秤量した助剤及び活性成分を、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣ  Ｇ３流動床造粒装置（噴霧圧力０．５バール、入口空気温度４５〜５０℃、出口空気温度３０℃）内で８．５質量％濃度のＩＩの水溶液で粒状化した。得られた細粒を、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂタンブルミキサー内でＩＩＩと１０分間混合し、次に０．８ミリメートルのメッシュ幅を有する篩に置いた。得られたすぐにプレスできる混合物を、Ｋｏｒｓｃｈ  ＸＬ１００回転プレスで２．８ｋＮの押出力で圧縮すると、２００ｍｇの質量、８ｍｍの直径、及びそれから得られる、１９秒の崩壊時間を有する曲線状の錠剤が得られる。
【０１３３】
実施例８：フィルム中のグレープフルーツの香りを有するロラタジンフィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例７からの錠剤；吹付け媒体：水性吹付け懸濁液（４４質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、１質量％のグレープフルーツの香り、１５質量％のコリドン  ＣＬ−Ｍ、２０質量％のタルク、１３．５質量％の二酸化チタン、６．５質量％のＳｉｃｏｖｉｔレッド）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に１８秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に２３秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に３３秒。
【０１３４】
実施例９：
０．５ｍｇのセチリジン×２ＨＣｌによるミニ錠剤（直径２ｍｍ）の調製
組成：
配合物Ｂ：５．４９ｍｇ
セチリジン：０．５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００：０．０７ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１：０．７ｍｇ
アスパルテーム：０．１４ｍｇ
Ｐｒｕｖ：０．１ｍｇ
【０１３５】
実施例１と類似の手順、質量：７ｍｇ、直径２ｍｍ、曲線状、崩壊時間：６秒
【０１３６】
実施例１０：セチリジンミニフィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例９からの錠剤；吹付け媒体：水性吹付け懸濁液（４０質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、１０質量％のコリドン  ＣＬ−Ｍ、２５質量％のタルク、１６．５質量％の二酸化チタン、８．５質量％のＳｉｃｏｖｉｔレッド）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に１４秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に１７秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の適用量の場合に１９秒。
【０１３７】
実施例１１：アセトアミノフェンを含有する錠剤コアの調製
組成：
Ｆ−Ｍｅｌｔ（登録商標）タイプＣ（富士化学工業株式会社）：１１８ｍｇ
アセトアミノフェン：８０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：２ｍｇ
【０１３８】
実施例１と類似の手順、質量：２００ｍｇ、直径８ｍｍ、曲線状、破壊強さ：６０Ｎ、崩壊時間：２５秒
【０１３９】
Ｆ−メルトＣ型は、合成の二塩基性リン酸カルシウム（Fujicalin（登録商標））、マンニトール、キシリトール、無機物質及び崩壊剤を含む混合物である。
【０１４０】
実施例１２：アセトアミノフェンフィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例１１からの錠剤；吹付け媒体：２０質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲの水溶液；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の場合に３２秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の場合に４３秒。
【０１４１】
実施例１３：アスコルビン酸を含有する錠剤コアの調製
組成：
Ｆ−Ｍｅｌｔ（登録商標）タイプＣ（富士化学工業株式会社）：１２８．２ｍｇ
アスコルビン酸：６０ｍｇ
コリドンＣＬ−ＳＦ：１０ｍｇ
タルク：１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：０．８ｍｇ
【０１４２】
実施例１と類似の手順、質量：２００ｍｇ、直径８ｍｍ、曲線状、破壊強さ：５０Ｎ、崩壊時間：１９秒
【０１４３】
実施例１４：アスコルビン酸フィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例１３からの錠剤；吹付け媒体：２０質量％の水性懸濁液（３５質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ及び３０質量％のタルク、２３．５質量％の二酸化チタン及び１１．５質量％のＳｉｃｏｖｉｔレッド）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の場合に２６秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の場合に３３秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の場合に４０秒。
【０１４４】
実施例１５：プラセボ錠剤コアの調製
組成：
Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（登録商標）（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ）：２９４ｍｇ
ステアリルフマル酸ナトリウム：６ｍｇ
【０１４５】
実施例１と類似の手順、質量：３００ｍｇ、直径９ｍｍ、曲線状、破壊強さ：６５Ｎ、崩壊時間：２９秒
【０１４６】
Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔは、崩壊剤及びマンニトールとソルビトールとの共処理された混合物を含む組成物である。
【０１４７】
実施例１６：プラセボフィルム錠剤
実施例２と類似の手順であるが、実施例１５からの錠剤；吹付け媒体：２０質量％の水性懸濁液（８５質量％のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、１５質量％のコリドン  ＣＬ−Ｍ）；被覆錠剤の崩壊時間：２ｍｇ／ｃｍ２の場合に３５秒又は３ｍｇ／ｃｍ２の場合に４２秒又は４ｍｇ／ｃｍ２の場合に５０秒。
【国際調査報告】
2014503539.tif 000007
2014503539.tif 000008