(57)【要約】本発明の１つの態様は、（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペプチド類似体、またはそれらの組み合わせを含む医薬配合物である。本発明の別の態様は、当該抱合体による代謝異常を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ペプチド類似体、またはそれらの組み合わせを含む医薬配合物。
【請求項２】
前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体が、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸：
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
メチル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ベンジル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸：
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸、および
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）
から選択され、およびその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項３】
前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体が（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項４】
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン分泌促進剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項５】
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）インスリン増感剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項６】
インスリン増感剤がメトホルミンである請求項５に記載の医薬配合物。
【請求項７】
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）α−グルコシダーゼ阻害剤
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項８】
（ａ）前記抗炎症剤／抗酸化剤抱合体；および
（ｂ）ペプチド類似体
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬配合物。
【請求項９】
前記ペプチド類似体がグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体およびアゴニスト、胃阻害ペプチド類似体、並びにアミリン類似体から選択される、請求項８に記載の医薬配合物。
【請求項１０】
前記ペプチド類似体がエクセナチドである請求項７に記載の医薬配合物。
【請求項１１】
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩を前記抗炎症剤／抗酸化剤として、並びにメトホルミンを含む、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１２】
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）またはその薬学上許容可能な塩を前記抗炎症剤／抗酸化剤として、並びにエクセナチドを含む、請求項１に記載の医薬配合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物および少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、高血糖症、またはインスリン感受性を治療する方法であって、そのような疾患の治療を必要とする哺乳動物またはヒトの患者において治療する方法であって、前記哺乳動物またはヒトの患者に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
膵臓β細胞の保護を必要とする哺乳動物またはヒトの患者の膵臓β細胞を保護する方法であって、前記哺乳動物またはヒトの患者に、治療有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬配合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、２０１１年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／５３５，８６５号に対する優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレス及び炎症は、代謝性疾患、糖尿病、肥満、脂質異常症及びそれらに関連する循環器合併症の病態形成に関与している。たとえば、酸化ストレスは、インスリン耐性、β細胞の機能不全、耐糖能の損傷、及び２型糖尿病を招く一般的な病原性因子である。炎症に関しては、臨床試験によって急性高血糖症は、たとえば、ＴＮＦα、ＩＬ６及びＩＬ１８のような循環中の炎症性サイトカインのレベルの上昇を生じることが示唆されている。
【０００３】
高血糖症及び／又は高脂血症の間に、ミトコンドリアは、ＴＣＡ回路の活性及びミトコンドリア内膜の関連する電子伝達系を介して細胞性のエネルギーを生成する。しかしながら、ミトコンドリアは高いＡＴＰ産生を生じる一方で、ミトコンドリアはまた十分な反応性酸素種（ＲＯＳ）及び反応性窒素種（ＲＮＳ）も生成することができる。細胞は幾つかの抗酸化酵素を備えてＲＯＳ及びＲＮＳを中和する。たとえば、スーパーオキシドアニオンは、ミトコンドリアの中でマンガンスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）によって酵素的に過酸化水素に変換される。次いで、ミトコンドリア酵素であるグルタチオン（ＧＳＨ）ペルオキシダーゼによって過酸化水素を迅速に取り除くことができる。さらなる抗酸化酵素であるカタラーゼは、専らペルオキシソームに見られる過酸化水素解毒酵素である。グルタチオン（ＧＳＨ）は、ミトコンドリア代謝によって生成されるＲＯＳ並びに高血糖症及び高脂血症に続発して産生される過剰な遊離ラジカルを除去するための、細胞が備える恐らく最も重要な防御である。
【０００４】
しかしながら、細胞が多数の利用可能な抗酸化メカニズムを有する一方で、糖尿病の症例で多いようにＲＯＳが過剰であり、及び／又は抗酸化経路が圧倒される場合、損傷が生じる可能性が高い。糖尿病患者では、遊離ラジカルを除去するのに関与する抗酸化酵素のレベルが低下している。頻繁で重度の高血糖症状の発現に続いて糖尿病患者では、グルタチオンのプールが枯渇するようになる。反応性酸素種（ＲＯＳ）の過剰産生が、糖尿病における糖脂質毒性、インスリン耐性及び肥満が原因で生じる細胞及び組織の機能不全及び損傷に寄与することは今や広く受け入れられている。
【０００５】
特に、生体の幾つかの他の細胞と比べて、膵臓β細胞は、たとえば、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ及びチオレドキシンのような遊離ラジカル解毒酵素及び酸化還元調節酵素のレベルが相対的に低い。限定された除去系の結末は、β細胞におけるＲＯＳの濃度が迅速に上昇し、β細胞を損傷するというものである。従って、高血糖状態の下では、ＲＯＳの産生及びそれに続く酸化ストレスは２型糖尿病で認められるβ細胞の劣化に寄与する。
【０００６】
ＲＯＳはまたサイトカイン放出の強力な刺激剤とみなされ、増加したスーパーオキシドはＮＦ−ｋＢの活性化を介して炎症を促進することができる。従って、慢性炎症及びインスリン耐性をもたらす酸化ストレス及び関連するＮＦ−ｋＢの活性化の役割は、糖尿病の病態形成及びその進行に関与する過程において必須である。強力な抗酸化剤であるグルタチオンの投与は、サイトカインの上昇を完全に抑え、酸化ストレスのメカニズムがヒトにおける高血糖症の炎症作用を媒介するというさらなる裏付けを提供する。
【０００７】
サリチル酸塩又はアスピリン様薬剤は、最も一般に使用される抗炎症剤の一部である。２０年を超えて、アスピリンの抗炎症特性は、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害を介したプロスタグランジンの合成の阻止にほとんど専ら起因すると考えられている。近年、アスピリン及びサリチル酸ナトリウムが転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化を阻害することが分かった。高用量のサリチル酸塩はＮＦ−ｋＢ及びその上流の活性化因子、ＩＫＢキナーゼβ（ＩＫＫβ）を阻害すると考えられる。
【０００８】
また、高用量のサリチル酸は血中のグルコースレベルを下げる。近年の研究は、サリチル酸塩又はサルサレートを与えられた糖尿病動物がインスリン感受性の改善を伴ってＩＫＫβ活性の低下を示したことを報告している。Ｚｕｃｋｅｒｆａ／ｆａラット又はｏｂ／ｏｂマウスに皮下点滴で３〜４週間投与された高用量のサリチル酸塩（１２０ｍｇ／ｋｇ／日）は、抗糖尿病効果、空腹時血糖の低下及び耐糖能の改善を示した。高用量のサリチル酸の有益な効果は４．５ｇ／日のサルサレートで治療したヒト糖尿病患者で近年報告されている。しかしながら、この高用量では、耳鳴りのような副作用が６６％上昇し、胃の出血及び潰瘍化の長期リスクも上昇する。
【０００９】
従って、代謝異常、特に糖尿病に関連する炎症及び酸化過程を改善する目的でそのような障害を治療するための化合物に対する当該技術でのニーズが存在したままである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体と（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ペプチド類似体又はそれらの組み合わせを含む医薬配合物に関する。本発明の医薬配合物は、アテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患及び、たとえば、Ｉ型やＩＩ型の糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）を含む任意の形態の糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症及びインスリン感受性のような代謝異常を治療するのに有用である。配合物はまた、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させるのに、及びアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐのに有用である。また、本発明の医薬配合物は、膵臓β細胞を保護するのに、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐのに有用である。
【００１１】
本発明は、本明細書で記載されるように、配合物を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で記載されるような医薬配合物及び少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬配合物及びこれら医薬配合物を含む医薬組成物は、アテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療するのに有用である。本発明の医薬配合物及び医薬組成物は、膵臓β細胞を保護するのに、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐのに有用である。また、本発明の化合物及び医薬組成物は、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させるのに、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐのにも有用である。
【００１２】
別の態様では、本発明は、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させ、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、哺乳類又はヒト患者にて膵臓β細胞を保護し、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人の潜在性自己免疫型糖尿病（ＬＡＤＡ）、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症及びインスリン耐性を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて遊離脂肪酸（ＦＦＡ）、トリグリセリド、終末糖化産物（ＡＧＥ）、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低下させ、又はアテローム性硬化症に関連した循環器合併症を遅らせ又は防ぐために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者にて膵臓β細胞を保護し、その損傷又は不全及びそれに続くインスリン分泌の低下を防ぐために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の特定の実施形態は、ある特定の好まれる実施形態及びクレームの以下のさらに詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本明細書で言及される結果、及び本発明によって提供される抱合体の特性と特徴は、図面に関連して有利に理解することができる。棒グラフを含む図面のそれぞれでは、図面説明は左から右の順で棒を特定する。
【図１】図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける非空腹時血糖レベル、インスリン耐性及び膵臓のインスリン含量を示すグラフである。
【図２】図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける空腹時血糖レベルを示すグラフである。
【図３】図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後のｄｂ／ｄｂマウスにおける非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルを示すグラフである。
【図４】図面説明にて特定される本発明のある特定の実施形態に係る化合物による処理の後の膵臓インスリンのレベルを説明するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、
哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、及び代謝異常を治療するための配合物及び方法であって、
（ａ）抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体と
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ペプチド類似体又はそれらの組み合わせを含む、治療上有効な量の配合物をそのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に投与することを含む、治療するための配合物及び方法を提供する。
【００１７】
一実施形態（実施形態１）では、本開示の配合物は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン分泌促進剤を含む。
【００１８】
実施形態２では、実施形態１に係る配合物は、インスリン分泌促進剤がスルホニルウレア又はメグリチニドである。実施形態３では、インスリン分泌促進剤はスルホニルウレアである。実施形態４は、実施形態１〜３の配合物を含み、インスリン分泌促進剤はトルブタミド（Ｏｒｉｎａｓｅ）、アセトヘキサミド（Ｄｙｍｅｌｏｒ）、トラザミド（Ｔｏｌｉｎａｓｅ）、クロルプロパミド（Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）、カルブタミド（Ｇｌｕｃｉｄｏｒａｌ）、グリブリド（Ｄｉａｂｅｔａ、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ、Ｇｌｙｎａｓｅ）、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）、及びグリクラジド（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ）から成る群から選択される。実施形態５には、インスリン分泌促進剤がメグリチニドである実施形態１〜２の配合物が含まれる。実施形態６では、メグリチニドはレパグリニド（Ｐｒａｎｄｉｎ）又はナテグリニド（Ｓｔａｒｌｉｘ）である。
【００１９】
一実施形態（実施形態７）では、本開示の配合物は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン増感剤を含む。
【００２０】
実施形態８では、実施形態８に係る配合物は、インスリン増感剤がビグアニド又はチアゾリジンジオンである。実施形態１０ではインスリン増感剤がビグアニドである。実施形態９には、インスリン増感剤がメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、フェンホルミン（ＤＢＩ）及びブホルミンから成る群から選択される実施形態７〜９の配合物が含まれる。実施形態１０には、インスリン増感剤がメトホルミンである配合物が含まれる。実施形態１１では、実施形態７〜８の配合物は、メグリチニドであるインスリン分泌促進剤を含む。実施形態１２では、インスリン増感剤はチアゾリジンジオンである。実施形態１３はチアゾリジンジオンがロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）又はトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）である配合物を提供する。
【００２１】
実施形態１４は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）ペプチド類似体を含む本開示の配合物を提供する。実施形態１５では、実施形態１４に係る配合物は、ペプチド類似体が、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体及びアゴニスト、胃阻害ペプチド類似体及びアミリン類似体から成る群から選択される。
【００２２】
実施形態１６では、実施形態１４〜１５の配合物は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体又はアゴニストであるペプチド類似体を含む。実施形態１７では、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）類似体はエクセナチド（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４，Ｂｙｅｔｔａ）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ）、アルビグルチド及びタスポグルチドから成る群から選択される。
【００２３】
実施形態１８は、ペプチド類似体がエクセナチド（Ｅｘｅｎｄｉｎ−４，Ｂｙｅｔｔａ）である配合物を提供する。
【００２４】
実施形態１９では、実施形態１４〜１５の配合物は、胃阻害ペプチド類似体であるペプチド類似体を含む。
【００２５】
実施形態２０は、
（ａ）上述のような抱合体と、
（ｂ）インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、α−グルコシダーゼ阻害剤及びペプチド類似体の組み合わせを含む本開示の配合物を提供する。
【００２６】
実施形態２１には、抱合体が、好まれる、特に指定される又は例である、上記参照出版物で記載されたような抱合体である実施形態１〜２０の配合物が含まれる。
【００２７】
本発明のある特定の態様にて有用な抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、それぞれ参照によってその全体が本明細書に組み入れられる、２０１０年３月１６日に出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５３４１８号（２０１０年９月２３日に国際公開第２０１０／１０６０８２号として公開された）；２０１１年９月１６日に出願された米国特許出願第１３／２３５，０３１号；及び２０１１年９月１６日出願された米国仮特許出願第６１／５３５，８０３号に開示されている。
【００２８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート：
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−メチル  ２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
（Ｒ）−エチル  ２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート；
メチル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
ベンジル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）；
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＶｌＣ−３１６）；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル３−カルボキシレート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル３−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸；
２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸；
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸、及び
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）、及び薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）から選択される。
【００２９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。
【００３０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。
【００３１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）又は薬学上許容可能なその塩（たとえば、リジン塩）である。
【００３３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）：
【化１】
2014526491.tif 000002
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、
式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１Ｚ２、又は（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４、（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ６は、Ｒ６がヒドロキシの場合、Ｒ１はＡであるという条件で、ヒドロキシ、−ＮＺ５Ｚ６、
【化２】
2014526491.tif 000003
であり；
Ｚ５及びＺ６は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニル、フェニル（ＣＨ２）−又はフェニル（ＣＨ２）２−であり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８、又は（ＮＺ７Ｚ８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ７及びＺ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ａは、
【化３】
2014526491.tif 000004
であり；
Ｒ１ａは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＢであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ａＺ２ａ、又は（ＮＺ１ａＺ２ａ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ａＺ４ａ又は（ＮＺ３ａＺ４ａ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、及びＺ４ａは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｂは
【化４】
2014526491.tif 000005
であり；
Ｒ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＣであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ｂＺ２ｂ、又は（ＮＺ１ｂＺ２ｂ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ｂＺ４ｂ、又は（ＮＺ３ｂＺ４ｂ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂ、及びＺ４ｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｃは、
【化５】
2014526491.tif 000006
である。
【００３４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４、又は（Ｎ３Ｚ４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｚ３、Ｚ４、Ｚ９、及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００３５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンである１又は２の基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり、；Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである。
【００３６】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、１又は２のハロゲン基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又はメチルであり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＯまたはＳであり；ＬはＣＨ２である。
【００３７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは２，４−ジフルオロフェニルであり、残りは水素であり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はヒドロキシであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＳであり；ＬはＣＨ２である。
【００３８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００３９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンである。
【００４０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はトリフルオロメチルであり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又はメチルであり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；ＬはＣＨ２である。
【００４１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つはトリフルオロメチルであり、残りは水素であり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はヒドロキシであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＳであり；ＬはＣＨ２である。
【００４２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素であり；Ｒ６は（Ｌ）Ｎ−アセチルシステイン、（Ｄ）Ｎ−アセチルシステイン、又は（±）Ｎ−アセチルシステインである。
【００４３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、フェニル、フェニル（ＣＨ２）−、又はフェニル（ＣＨ２）２−であり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８、又は（ＮＺ７Ｚ８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｚ７及びＺ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００４４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００４５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又はＣｌであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６は水素である。
【００４６】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６はフェニルであり；その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８、又は（ＮＺ７Ｚ８）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｚ７及びＺ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００４７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６はフェニルであり；その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロゲンである１又は２の基によって置換される。
【００４８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又はＣｌであり；Ｒ６は−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５は水素であり；Ｚ６はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してトリフルオロメチル又はＣｌである１又は２の基によって置換される。
【００４９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）
【化６】
2014526491.tif 000007
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、Ｒ６がヒドロキシである場合、Ｒ１ａはＢであるという条件にて、上記で定義されたとおりである。
【００５０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６は概要の節の式（Ａ−Ｉ）にて定義されるとおりであり；Ｒ１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００５１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６はＮ−アセチルシステイン（Ｌ）、Ｎ−アセチルシステイン又は（Ｄ）Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａの１つはＣ（Ｏ）−Ｒ６ａであり、残りは水素であり；Ｒ６ａは式（Ａ−Ｉ）で定義されたとおりである。
【００５２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩＩ）：
【化７】
2014526491.tif 000008
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ６が水素である場合、Ｒ１ｂは上記式（Ａ−Ｉ）で定義されたようなＣであるという条件でＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂは上記式（Ａ−Ｉ）で定義されたとおりである。
【００５３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６は（Ｌ）Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂは独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒｌｂは水素又はアセチルである。
【００５４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＶ）：
【化８】
2014526491.tif 000009
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又は
【化９】
2014526491.tif 000010
である。
【００５５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｖ）：
【化１０】
2014526491.tif 000011
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ６は
【化１１】
2014526491.tif 000012
であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００５６】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩ）：
【化１２】
2014526491.tif 000013
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ６は
【化１３】
2014526491.tif 000014
であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００５７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩＩ）：
【化１４】
2014526491.tif 000015
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ６は
【化１５】
2014526491.tif 000016
であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００５８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＶＩＩＩ）：
【化１６】
2014526491.tif 000017
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ６は
【化１７】
2014526491.tif 000018
であり、
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００５９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＩＸ）：
【化１８】
2014526491.tif 000019
の化合物であり、式中、
Ｒ６は
【化１９】
2014526491.tif 000020
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００６０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−Ｘ）：
【化２０】
2014526491.tif 000021
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化２１】
2014526491.tif 000022
である。
【００６１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩ）：
【化２２】
2014526491.tif 000023
の化合物であり、式中
Ｒ６は、
【化２３】
2014526491.tif 000024
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
Ｌは（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンであり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００６２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＩ）：
Ａ−Ｌ−Ｂ（Ａ−ＸＩＩ）
の化合物であり、式中、
Ａは、
【化２４】
2014526491.tif 000025
であり；
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ２０Ｚ２１であり；
Ｚ２０及びＺ２１は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌは、
【化２５】
2014526491.tif 000026
から選択され；
ｎは２、３、又は４であり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３であり；
Ｒ２１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２２は水素、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化２６】
2014526491.tif 000027
であり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、
【化２７】
2014526491.tif 000028
であり；
Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ２２Ｚ２３であり；
Ｚ２２及びＺ２３は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【００６３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＩＩ）：
【化２８】
2014526491.tif 000029
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ６又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、
【化２９】
2014526491.tif 000030
であり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＶ）：
【化３０】
2014526491.tif 000031
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ６又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ１及びＺ２独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶ）：
【化３１】
2014526491.tif 000032
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６６】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩ）：
【化３２】
2014526491.tif 000033
の化合物又は薬学上許容可能なその塩である。
【００６７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩＩ）：
【化３３】
2014526491.tif 000034
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ２又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＶＩＩＩ）：
【化３４】
2014526491.tif 000035
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ２又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ３は、
【化３５】
2014526491.tif 000036
であり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＩＸ）：
【化３６】
2014526491.tif 000037
の化合物又は薬学上許容可能なその塩である。
【００７０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸ）：
【化３７】
2014526491.tif 000038
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ２、ＮＲ４Ｒ５又は
【化３８】
2014526491.tif 000039
であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ３はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ３Ｚ４、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ３及びＺ４は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＲ２又はＮＲ４Ｒ５である。
【００７１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸＩ）：
【化３９】
2014526491.tif 000040
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｘは非存在、ハロゲン、ＨＳＯ４、ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯ２、又はＣＦ３ＣＯ２であり；
Ｒ１はＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ａ−ＸＸＩＩ）：
【化４０】
2014526491.tif 000041
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は、
【化４１】
2014526491.tif 000042
であり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１及びＺ２は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００７３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−Ｉ）
【化４２】
2014526491.tif 000043
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
ｎは１又は２であり；
Ｒ１はＯＲ６又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４はＨ又はアセチルであり；
Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；各Ｚ１及びＺ２は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。
【００７４】
式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基、シクロアルキル基、及びアリール基は任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、式（Ｂ−Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル又は任意で置換されたベンジルである。
【００７５】
式（Ｂ−Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７６】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はＯＲ６である。たとえば、一実施形態では、Ｒ１はメトキシ、エトキシ又はヒドロキシである。別の実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。
【００７７】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、一実施形態では、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７８】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７９】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【００８０】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００８１】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は水素又はメチルである。たとえば、一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００８２】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４はアセチルである。別の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００８３】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００８４】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５はトリフルオロメチルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ６はＨ、メチル又はエチルである。
【００８５】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは１である。
【００８６】
上述のような式（Ｂ−Ｉ）の化合物のある特定の実施形態では、ｎは２である。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ６はＨ、メチル又はエチルである。
【００８７】
式（Ｂ−Ｉ）の化合物の種々の実施形態では、置換基及び変数は、幾つかの及び種々のその組み合わせにて上述のこれらの特定の実施形態から選択される。
【００８８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−ＩＩ）：
【化４３】
2014526491.tif 000044
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ６又はＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２はＨ又は２，４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ５はＨ又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；各Ｚ１及びＺ２は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。
【００８９】
式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル又は任意で置換されたベンジルである。
【００９０】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はＯＲ６である。たとえば、一実施形態では、Ｒ１はヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。
【００９１】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ７はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ６及びＲ７はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、一実施形態では、Ｒ７はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９２】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９３】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１はアミノ、メチルアミノ又はジメチルアミノである。
【００９４】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は２，４−ジフルオロフェニルである。
【００９５】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は水素又はメチルである。たとえば、一実施形態では、Ｒ３は水素である。別の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００９６】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ８はアセチルである。別の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【００９７】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００９８】
上述のような式（Ｂ−ＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５はトリフルオロメチルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ６はＨ、メチル又はエチルである。
【００９９】
式（Ｂ−ＩＩ）の化合物の種々の実施形態では、置換基及び変数は、幾つかの及び種々のその組み合わせにて上述のこれらの特定の実施形態から選択される。
【０１００】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｂ−ＩＩＩ）：
【化４４】
2014526491.tif 000045
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ９はＯＲ３又はＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；
Ｒ１０及びＲ１１は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
その際、各Ｚ１及びＺ２は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０１】
式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ９はＯＲ３であり、Ｒ３は（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換される。たとえば、ある特定の実施形態では、Ｒ９はｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｔ−ブチオキシ、ベンジルオキシ、又は４−メトキシベンジルオキシである。
【０１０２】
式（Ｂ−ＩＩＩ）の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ９はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され；Ｒ１１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、アルキル基及びシクロアルキル基は独立して任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４、又は５のハロゲンによって置換され、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成する。たとえば、ある特定のそのような実施形態では、Ｒ９はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０は（Ｃ２−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）：
【化４５】
2014526491.tif 000046
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１Ｚ２、又は（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４、（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ６は、
【化４６】
2014526491.tif 000047
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり：
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ａは、
【化４７】
2014526491.tif 000048
であり；
Ｒ１ａは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＢであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ａＺ２ａ、又は（ＮＺ１ａＺ２ａ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ａＺ４ａ、（ＮＺ３ａＺ４ａ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、及びＺ４ａは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｂは、
【化４８】
2014526491.tif 000049
であり；
Ｒ１ｂは水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、又はＣであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ｂＺ２ｂ、又は（ＮＺ１ｂＺ２ｂ）カルボニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ｂＺ４ｂ、又は（ＮＺ３ｂＺ４ｂ）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂ、及びＺ４ｂは独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｃは、
【化４９】
2014526491.tif 000050
である。
【０１０４】
ある特定のそのような化合物では、Ｘ１及びＸ２はＳである。
【０１０５】
式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはＨである。
【０１０６】
式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３はトリフルオロメチルであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１０７】
式（Ｃ−Ｉ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４は２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５はＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ５ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４、又は（Ｎ３Ｚ４）カルボニルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；Ｚ３、Ｚ４、Ｚ９、及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立してハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンである１又は２の基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はフェニルであり、その際、フェニルは任意で、１又は２のハロゲン基によって置換され；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又はメチルであり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つは２，４−ジフルオロフェニルであり、残りは水素であり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はヒドロキシであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＳ２である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はハロゲンであり：Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳであり；Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり：Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；Ｘ１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して水素又はトリフルオロメチルであり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はエトキシ、メトキシ又はヒドロキシであり；Ｒ８は水素又はメチルであり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＯ又はＳである。ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１はＳである。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は水素又はアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の１つはトリフルオロメチルであり、残りは水素であり；Ｒ６は式（ｉ）であり；Ｒ７はヒドロキシであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９はアセチルであり；Ｘ１はＳである。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）：
【化５０】
2014526491.tif 000051
の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは、Ｒ６がヒドロキシである場合、Ｒ１ａが上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるようなＢであるという条件で、上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるとおりである。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６は上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されたとおりであり；Ｒ１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルである。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６は（Ｓ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオ；（Ｒ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオ又は（＋／−）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオであり；Ｒ１ａは水素又はアセチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａの１つはＣ（Ｏ）−Ｒ６ａであり、残りは水素であり；Ｒ６ａは上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されたとおりである。
【０１１９】
ある特定のそのような化合物では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１２０】
式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２１】
式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ３ａはトリフルオロメチルであり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５及びＲ５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２２】
式（Ｃ−ＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４及びＲ４ａは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ及びＲ５ａはＨである。ある特定のそのような実施形態では、Ｒ４ｂは２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、式（Ｃ−ＩＩＩ）：
【化５１】
2014526491.tif 000052
の抱合体を提供するが、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、及びＲ５ｂは、Ｒ６がヒドロキシである場合、Ｒ１ｂが上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるようなＣであるという条件で、上記式（Ｃ−Ｉ）で定義されるとおりである。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＩＩ）の化合物であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は独立して水素、トリフルオロメチル、又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６は（Ｓ）−３−アセトアミド−３−カルボキシプロピルチオであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ５ａは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、又はＲ５ｂは独立して水素、トリフルオロメチル又は２，４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ１ｂは水素又はアセチルである。
【０１２５】
ある特定のそのような化合物では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１２６】
式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２７】
式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３、Ｒ３ａ及びＲ３ｂはトリフルオロメチルであり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２８】
式（Ｃ−ＩＩＩ）に関して本明細書で記載される化合物のある特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは２，４−トリフルオロメチルであり、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはＨである。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＶ）：
【化５２】
2014526491.tif 000053
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化５３】
2014526491.tif 000054
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１３０】
ある特定のそのような化合物では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｖ）：
【化５４】
2014526491.tif 000055
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化５５】
2014526491.tif 000056
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１３２】
ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩ）：
【化５６】
2014526491.tif 000057
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化５７】
2014526491.tif 000058
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１３４】
ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩＩ）：
【化５８】
2014526491.tif 000059
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化５９】
2014526491.tif 000060
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１３６】
ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＶＩＩＩ）：
【化６０】
2014526491.tif 000061
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化６１】
2014526491.tif 000062
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１３８】
ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＩＸ）：
【化６２】
2014526491.tif 000063
の化合物であり、式中、
Ｒ６は、
【化６３】
2014526491.tif 000064
であり；
Ｒ７は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０、又は−Ｏ−フェニルであり、その際、フェニルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである１、２、３、４、又は５の基によって置換され；
Ｒ８は水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ９は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヒドロキシ、又は−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１及びＸ２は独立してＯ又はＳであり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ９及びＺ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１４０】
ある特定のそのような実施形態では、Ｘ１は及びＸ２はＳである。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−Ｘ）：
Ａ−Ｌ２−Ｂ（Ｃ−Ｘ）の化合物であり、式中、
Ａは、
【化６４】
2014526491.tif 000065
であり；
Ｒ２０は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ２０Ｚ２１であり；
Ｚ２０及びＺ２１は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｌ２は
【化６５】
2014526491.tif 000066
から選択され；
ｎは２、３、又は４であり；
ＹはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３であり；
Ｒ２１は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２２は水素、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化６６】
2014526491.tif 000067
であり；
Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｂは、
【化６７】
2014526491.tif 000068
であり、その際、ＬはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ２５は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、又はＮＺ２２Ｚ２３であり；
Ｚ２２及びＺ２３は独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２６は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルである。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、抗炎症剤／抗酸化剤の抱合体は、式（Ｃ−ＸＩ）：
【化６８】
2014526491.tif 000069
の化合物又は薬学上許容可能なその塩であり、式中、
Ｒ１はＯＲ２、ＮＲ４Ｒ５又は
【化６９】
2014526491.tif 000070
であり；
Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ１及びＺ２は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ３はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；又はＲ４及びＲ５はそれらが結合する窒素原子と一緒にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン又はアゼパンを形成し；
Ｒ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、その際、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは任意で、独立して（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ３Ｚ４、又はフェニルである１、２、３、又は４の置換基によって置換され、その際、フェニルは任意で、１、２、３、４又は５のハロゲンによって置換され；
Ｚ３及びＺ４は独立してＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ７はＯＲ２又はＮＲ４Ｒ５であり；
ＬはＣＨ２ＣＨ２である。
治療の方法
【０１４３】
別の態様では、本発明は、哺乳類又は患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、循環器疾患、及び代謝異常を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、患者にて脂質異常症、インスリン耐性、高い遊離脂肪酸、高いトリグリセリド、β細胞の機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、及びＩ型やＩＩ型の糖尿病及び成人の潜在性自己免疫型糖尿病を含む任意の形態の糖尿病を治療することであって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、治療することを含む。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、本発明は、哺乳類又は患者において、終末糖化産物及び／又は低密度リポタンパク質の酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を低減する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にてβ細胞の機能不全を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて高血糖を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４８】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて遊離脂肪酸を低減する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にてトリグリセリドを低減する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、本発明は、哺乳類又は患者において、終末糖化産物及び／又は低密度リポタンパク質の酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を低減する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて脂質異常症、インスリン耐性、高い遊離脂肪酸、高いトリグリセリド、β細胞の機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、及びＩ型やＩＩ型の糖尿病及び成人の潜在性自己免疫型糖尿病を含む任意の形態の糖尿病を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、患者にて終末糖化産物及び／又は低密度リポタンパク質の酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を低減するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。
【０１５３】
本明細書で言及される医薬配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者において遊離脂肪酸、トリグリセリド、終末糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低減する方法又はアテローム性硬化症に関連する循環器合併症を遅らせる又は防ぐ方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本明細書で記載されるような医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５４】
本明細書で言及される配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者において膵臓のβ細胞を保護する、その損傷又は不全及びそれに続くインスリンの低分泌を防ぐための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又はヒト患者に治療上有効な量の本明細書で記載されるような医薬配合物又は本開示の医薬配合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５５】
本明細書で言及される配合物のそれぞれについて、本発明は、別々の態様にて、哺乳類又はヒト患者にてアテローム性硬化症、神経障害、腎症、網膜症、炎症性障害、ＣＯＰＤ、循環器疾患、代謝異常、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ＬＡＤＡ、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症又はインスリン耐性を治療するために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者において遊離脂肪酸、トリグリセリド、終末糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織及び血漿のＴＮＦα及びＩＬ６のレベルを低減するために又はアテローム性硬化症に関連する循環器合併症を遅らせる又は防ぐために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳類又はヒト患者において膵臓のβ細胞を保護する、その損傷又は不全及びそれに続くインスリンの低分泌を防ぐために薬物を調製する又は製造するための医薬配合物又はこれら医薬配合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５６】
別の態様では、本発明は、哺乳類又は患者において脂肪細胞の機能不全に関連する疾患、炭水化物代謝に関連する疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血症性ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能不全、卒中、多発性硬化症、片頭痛、疼痛；ブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎を含む眼の炎症性状態；変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎症状、並びに炎症を起こした関節を含む変形性の骨又は関節の状態；アレルギー性病変、扁平苔癬、バラ色粃糠疹、湿疹、乾癬及び皮膚炎を含む慢性の炎症性皮膚の状態；炎症性大腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、異型胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍形成、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、たとえば、ヘリコバクターピロリ菌による感染の結果生じる消化管への損傷を含む消化管の疾患及び障害；炎症性の肺障害、たとえば、喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、胸焼け、特に、炎症性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛又は中枢性の疼痛を含む疼痛；髄膜炎及び膵炎、及び炎症に関連する他の状態、虚血性卒中に関連する虚血／再潅流の傷害を含む中枢神経系の状態及び疾患；血管性疾患、たとえば、アテローム性及び非アテローム性の虚血性心疾患及びレイノー病及びレイノー現象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類又は患者に治療上有効な量の本開示の医薬配合物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、上記で列記した疾患／障害を治療するために薬物を調製する又は製造するための本開示の医薬配合物の使用を提供する。
【０１５７】
別の態様では、本発明は、患者において脂肪細胞の機能不全に関連する疾患、炭水化物代謝に関連する疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨吸収性疾患、敗血症、敗血症性ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能不全、卒中、多発性硬化症、片頭痛、疼痛；ブドウ膜炎、緑内障及び結膜炎を含む眼の炎症性状態；変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎及び他の関節炎症状、並びに炎症を起こした関節を含む変形性の骨又は関節の状態；アレルギー性病変、扁平苔癬、バラ色粃糠疹、湿疹、乾癬及び皮膚炎を含む慢性の炎症性皮膚の状態；炎症性大腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、異型胃炎、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、限局性回腸炎、消化性潰瘍形成、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、たとえば、ヘリコバクターピロリ菌による感染の結果生じる消化管への損傷を含む消化管の疾患及び障害；炎症性の肺障害、たとえば、喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒素血症（敗血症性ショック）、アフタ性潰瘍、歯肉炎、胸焼け、特に、炎症性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛又は中枢性の疼痛を含む疼痛；髄膜炎及び膵炎、及び炎症に関連する他の状態、虚血性卒中に関連する虚血／再潅流の傷害を含む中枢神経系の状態及び疾患；血管性疾患、たとえば、アテローム性及び非アテローム性の虚血性心疾患及びレイノー病及びレイノー現象を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に少なくとも１つの薬学上許容可能な担体と本開示の医薬配合物を含む、治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、上記で列記した疾患／障害を治療するために薬物を調製する又は製造するための医薬組成物の使用を提供するが、医薬組成物は少なくとも１つの薬学上許容可能な担体と本開示の医薬配合物を含む。
医薬組成物
【０１５８】
別の態様では、本発明は、上述のような本開示の医薬配合物及び少なくとも１つの薬学上許容可能な担体を提供する。
【０１５９】
用語「薬学上許容可能な担体」は本明細書で使用されるとき、非毒性で不活性の固体、半固体又は液体の任意の種類の充填剤、希釈剤、被包材又は製剤化補助剤を意味する。薬学上許容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例は、たとえば、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；たとえば、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン；セルロース及び、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；たとえば、ココアバター及び座薬ワックスのような賦形剤；たとえば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；及びリン酸緩衝液であり、同様に、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性で相溶性の潤滑剤、同様に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤、保存剤及び抗酸化剤も処方者の判断に従って組成物に存在することができる。本発明は、１以上の非毒性で薬学上許容可能な担体と一緒に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体及び液体の形態での経口投与用に、非経口の注射用に、又は直腸投与用に製剤化することができる。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、経口で、直腸に、非経口で、脳槽内に、腹腔内に、局所に（粉剤、軟膏又は点滴剤として）、頬内に、又は経口若しくは鼻内のスプレーとしてヒト（患者）及び他の哺乳類に投与することができる。用語「非経口で」は本明細書で使用されるとき、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、胸骨内の、皮下の、関節内の注射及び点滴を含む投与の方式を指す。
【０１６１】
非経口注射用の本発明の医薬組成物は、薬学上許容可能な水性の又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び無菌の注射溶液又は注射分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤又は溶媒の例には、水、エタノール、ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、好適なそれらの組み合わせ、植物油（たとえば、オリーブ油）及びオレイン酸エチルのような注射用の有機エステルが挙げられる。レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって適正な流動性が維持され得る。
【０１６２】
これらの組成物は、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確保され得る。等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい可能性がある。吸収を遅らせる剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって注射剤医薬形態の吸収延長がもたらされ得る。
【０１６３】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。このことは、水に難溶性の結晶性又は非晶性の物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのとき薬剤の吸収の速度は、同様に結晶の大きさ及び結晶の形態に左右され得るその解離の速度に左右される。或いは、非経口で投与される薬剤の遅延した吸収は油性溶媒に薬剤を溶解する又は懸濁することによって達成される。
【０１６４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント及びそれらの混合物のような懸濁剤を含有し得る。
【０１６５】
所望であれば、及びさらに効果的な分布のために、本発明の化合物を徐放性方式又は標的送達方式、たとえば、ポリマーマトリクス、リポソーム及びマイクロスフェアに組み入れることができる。たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって又は無菌固形組成物の形態での無菌化剤の組み入れによってそれらを無菌化してもよく、使用直前に無菌の水又は何らかの他の無菌の注射用媒体に溶解してもよい。
【０１６６】
活性化合物は、適宜、上記で言及されたような１以上の薬学上許容可能な担体と共にマイクロカプセル化された形態であることができる。たとえば、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルによって錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤の固形剤形を調製することができる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行どおりで、不活性希釈剤以外の追加の物質、たとえば、打錠潤滑剤及び、たとえば、ステアリン酸マグネシウムや微細結晶性セルロースのような打錠助剤も含み得る。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、それらが遅延した方式で腸管の特定の部分のみで、又は優先的にある特定の部分で有効成分（複数可）を放出するような組成物であることができる。使用することができる埋め込み型組成物の例には高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１６７】
注射用デポー形態は、たとえば、ポリアクチド／ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにて薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬剤とポリマーの比及び採用される特定のポリマーの性質によって、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬剤を捕捉することによってデポー注射製剤も調製される。
【０１６８】
たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって又は無菌固形組成物の形態での無菌化剤の組み入れによって注射製剤を無菌化することができ、使用直前に無菌の水又は何らかの他の無菌の注射用媒体に溶解する又は分散することができる。
【０１６９】
注射用調製物、たとえば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶剤、たとえば、１，３−ブタンジオールの溶液における無菌の注射用の溶液、懸濁液又はエマルジョンであり得る。採用され得る許容可能な溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張の塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の不揮発性油は溶剤又は懸濁媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸のような遊離脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０１７０】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの、たとえば、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムのような不活性の薬学上許容可能な担体及び／又は（ａ）たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びサリチル酸のような充填剤又は増量剤；（ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシアゴムのような結合剤；（ｃ）グリセロールのような保湿剤；（ｄ）たとえば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカのデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（ｅ）パラフィンのような溶液遅延剤；（ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（ｇ）たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；（ｈ）たとえば、カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；並びに（ｉ）たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤、並びにそれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形はまた緩衝化剤も含み得る。
【０１７１】
ラクトース又は乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等を用いて軟質及び硬質のゼラチンカプセルにおける充填剤として類似の種類の固形組成物も採用され得る。
【０１７２】
たとえば、腸溶性コーティング及び医薬製剤化技術で周知の他のコーティングのようなコーティング及びシェルによって錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒剤の固形剤形を調製することができる。それらは任意で乳白剤を含有してもよく、それらが遅延した方式で腸管の特定の部分のみで、又は優先的に特定の部分で有効成分（複数可）を放出するような組成物であることができる。使用することができる埋め込み型組成物の例には高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１７３】
直腸投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物をたとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の担体と混合することによって調製することができる座薬、又は常温では固体であるが、体温では液体であるので直腸で融解し、活性化合物を放出する座薬ワックスである。
【０１７４】
経口投与用の液体剤形には、薬学上許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、たとえば、水又は他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの遊離脂肪酸エステル、及びそれらの混合物のような当該技術で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。
【０１７５】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、たとえば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤のような補助剤を含むこともできる。
【０１７６】
本発明の化合物の局所投与用又は経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で薬学上許容可能な担体及び必要に応じて任意の必要とされる保存剤又は緩衝液と混合される。眼科製剤、点眼剤、眼軟膏、粉剤及び溶液も本発明の範囲内であるとして熟考される。
【０１７７】
軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明の活性化合物に加えて動植物の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。
【０１７８】
粉剤及びスプレーは、本発明の活性化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらにクロロフルオロ炭化水素のような通常の高圧ガスを含有することができる。
【０１７９】
本発明の化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当該技術で知られるように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される単層状又は多層状の水和脂質結晶によって形成される。リポソームを形成することが可能である任意の非毒性で生理的に許容可能な及び代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態での本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤等を含有し得る。好まれる脂質は、別々に使用される又は一緒に使用される天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０１８０】
リポソームを形成する方法は当該技術で既知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ３３  ｅｔ  ｓｅｑ．を参照のこと。
【０１８１】
本発明の化合物の、語句「治療上有効な量」は、任意の薬物治療に適応可能な理に適った利益／リスクの比にて代謝異常を治療するのに十分な化合物の量を意味する。任意の特定の患者にとっての具体的な治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与の経路；及び採用される特定の化合物の排泄の速度；治療の持続時間；採用される特定の化合物と併用して又は同時に使用される薬剤；及び医療技術で周知の類似の因子を含む種々の因子に左右されるであろう。
【０１８２】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物及び投与経路について所望の治療応答を達成するのに十分である活性化合物（複数可）の量を得るように変えることができる。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される状態の重症度、及び治療される患者の状態や既往歴に左右されるであろう。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、哺乳類、特にヒトに投与される本発明の化合物の１日の総用量は、約０．０３〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の目的では、さらに好ましい用量は約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効な１日用量を、投与の目的での複数回投与、たとえば、１日当たり２〜４回の別々の投与に分割することができる。
【０１８４】
用語「薬学上許容可能な塩」は本明細書で使用されるとき、一般にヒトでの消費に好適であるとみなされる正に荷電した無機又は有機のカチオンを意味する。薬学上許容可能なカチオンの例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム及びカリウム）、マグネシウム、カルシウム、第一鉄、第二鉄、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウムテトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウム及びコリンである。カチオンはイオン交換のような当該技術で既知の方法によって置き換えられ得る。本発明の化合物がカルボン酸の形態で調製される場合、塩基（たとえば、水酸化物又はたとえば、αアミノ酸のような遊離のアミン）の付加によって適当な塩形態が得られ、（Ｌ）リジンは本発明の塩を調製するのに好まれる遊離のアミンである。
【０１８５】
本発明は、本開示の配合物の生体内での生体変換によって形成される薬学上活性のある代謝体を熟考する。用語、薬学上活性のある代謝体は本明細書で使用されるとき、配合物の生体内での生体変換によって形成される化合物を意味する。「Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｌｉｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版」にて生体変換の詳細な議論が提供されている。
【実施例】
【０１８６】
本発明の実施形態はさらに以下の実施例によるものであり、範囲または精神において本開示を制限するものとして解釈されるものではない。
【０１８７】
実施例１
メトホルミンと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。メトホルミンＨＣｌを２００／３００ｍｇ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。化合物ＧＭＣ−２５２は以下の構造を有し：
【化７０】
2014526491.tif 000071
これは国際公開第２０１０／１０６０８２号に開示され、以下（実施例Ａ−１３）に記述する。
【０１８８】
実施例２
エクセナチドと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。エクセナチドを０．２５ｎｍｏｌ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。
【０１８９】
実施例３
エクセナチドと化合物ＧＭＣ−２５２の配合物を調製する。エクセナチドを２．５ｎｍｏｌ／ｋｇ／日投与し、ＧＭＣ−２５２リジン塩を０．２ｍｍｏｌ／ｋｇ／日投与する。
【０１９０】
方法
薬物動態試験：
雄、体重２５〜３０ｇのｃｄ−１マウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（スペイン）で購入する。この動物を２２℃、１２時間の明／１２時間の暗周期で畜舎に飼育し、自由に餌を与える。Ｏ／Ｎ断食した動物に午後９：００に指示された配合物を０．０５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与する。マウスを指示された時点で、ＣＯ２麻酔で屠殺し、抗凝固剤としてヘパリンを使用して、血液を下位の腔静脈から抽出し、血漿を調製するまで４℃で保持した。血液を遠心分離にかけた後、血漿を分離し、代謝物質が特定されるまで−２０℃で保持した。
【０１９１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ開裂試験：
ヒト肝臓Ｓ９分画とともに、配合物をインキュベートし、代謝安定性を試験し、代謝物質の形成を調査、確認する。用量が５００μｌの基本のインキュベート混合物は、以下の成分：１ｍｌあたり１．５ｍｇのタンパク質、ＤＭＳＯ中の基質、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ  ＵＤＰＧＡ、１ｍＭ  ＰＡＰＳおよび１ｍＭ  ＧＳＨから構成された。使用した基質の濃度は２μΜであった。インキュベーションでのＤＭＳＯの最終量は１％（ｖ／ｖ）であった。反応混合物のそれぞれを＋３７℃で２分間プレインキュベートした。補助因子を加えることによって反応を開始した。６０分のインキュベーション後、１００μｌの試料を回収し、等しい量の氷冷のアセトニトリルをさらに加えることによって、反応を停止した。次に、試料を氷浴で１５分間冷やし、分析した。インキュベーション試料は室温（ＲＴ）で解かし、１６１００ｘｇで１０分間、振盪し遠心分離にかけ、Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙバイアル（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社、ミルフォード、マサチューセッツ州、米国）にピペットした。試料をＵＰＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳによって分析し、親配合物の消失と代謝物質の形成の両方をモニターする。分析方法を目的にかなったクロマトグラフィー特性（ピークの形状と保持）および質量分析イオン化のために、親化合物を使用して最適化する。高い存在量で分子イオンを産生するように最適化されたイオンソース条件の他に、最後の時点（６０分）からの試料を別のパラメーター（より高いアパーチャー電圧）を使用しても分析し、高解像度のソース内断片イオンデータを産生する。
【０１９２】
親の消失は相対ＬＣ／ＭＳピーク領域に基づいて推測する。代謝物質は６０分時点の試料から得られるデータから掘り起こし、検出された代謝物質（生体内変換）は得られた正確なＭＳデータに従い、暫定的に確認した。主要な代謝物質については、生体内変換部位を明らかにするために、ソース内断片イオンデータも使用する。
【０１９３】
化学物質
Ｓｉｇｍａ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、セントルイス、ミズーリ州、米国）から化学物質を購入し、ＰＢＳをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入した。全化合物を、指示されればリジン塩と共に、ＰＢＳに溶解し、リジン塩のない化合物のｐＨを、ＮａＯＨ  ６ＮでｐＨ７まで調節した。
【０１９４】
ｄｂ／ｄｂマウス、ｏｂ／ｏｂマウスおよびＺｕｃｋｅｒ糖尿病ラットの慢性治療
ｄｂ／ｄｂ変異を有する５週齢の雄マウスＣ５７ＢＬ／Ｋ（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびｏｂ／ｏｂ変異を有する７週齢の雄マウスＣ５７ＢＬ／６をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｐａｉｎ（サン・クガ・デル・バリェス、スペイン）から購入し、１ヵ月間、本明細書に開示の配合物で治療し、単一用量の経口注入によって投与する。高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して、週に３回、尾静脈からの血液から血糖レベルおよび体重を測定する。食物および水の摂取を週に２回測定する。治療の最後に、ＣＯ２麻酔で、供給状態でマウスを屠殺し、抗凝固剤としてヘパリンを使用して、血液を下位の腔静脈から抽出し、血漿を調製するまで４℃で保持する。
【０１９５】
腹腔内インスリン耐性試験（ｉｐＩＴＴ）
治療から第３週目に、インスリン耐性試験（ＩＴＴ）を以下のように行う。動物に、インスリン２Ｕｌ／ｋｇ（Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標））を腹腔内注射し、尾静脈からの血液中の血糖レベルを、０時点（インスリン注射前）および、その後、高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用してインスリン注射後の異なる時点に、測定する。
【０１９６】
腹腔内耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ）
治療から第４週目に、耐糖能試験（ＧＴＴ）を以下のように行う。一晩、断食した動物に、グルコース０．５ｇ／ｋｇ（Ｇｌｕｃｏｓｍｏｎ５０（登録商標））を腹腔内注射する。尾静脈からの血液中の血糖レベルを、０時点（グルコース注射前）および、その後の異なる時点に、高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して測定する。
【０１９７】
生化学的パラメーターの測定
循環しているグルコース濃度を高速グルコース分析器（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ  Ａｖｉｖａ；Ｒｏｃｈｅ）を使用して測定する。通常の比色法（Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、バルセロナ、スペイン、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、ノイス、ドイツでそれぞれ市販されている）を使用して、血漿トリグリセリドおよびエステル型ではない脂肪酸を測定する。酵素結合免疫測定法（ＣｒｙｓｔａｌＣｈｅｍ社、ダウナーズ・グローブ、イリノイ州）によって、血漿インスリン濃度を測定する。
【０１９８】
統計学的分析
Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ社、サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、群間の統計学的比較を２要因の分散分析によって確立する。０．０５未満のｐ値を統計学的に有意であるとする。
【０１９９】
ｄｂ／ｄｂマウスの空腹時血糖の減少
２週間、一日量のｃでｄｂ／ｄｂマウスを治療した。ｔ検定はｐ値が０．０１未満であることを示した。
【０２００】
ストレプトゾトシン処置動物のβ細胞欠失の保護および高血糖症の予防
ストレプトゾトシンの投与によって発生した糖尿病マウスまたはラットは、対照に比べ、脂質過酸化のレベルが増加し、肝臓および腎臓の抗酸化酵素の活性が減少することを示す。
【０２０１】
ラットに経口および／または腹腔内に本発明の抱合体（約２５０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、単一用量のストレプトゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）投与し、次にさらに４日間の治療によって、β細胞を保持し、高血糖症の発現を減少させることができる。治療前の動物の血中グルコースレベルは、血中に測定されるインスリンを分泌するβ細胞の保持能力に関連して、対照群より低い。
【０２０２】
さらに、単発のストレプトゾトシン（４５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）によって曝露されたマウスのβ細胞機能を保持する効率について、本発明の配合物をを試験する。ストレプトゾトシンの曝露前、および曝露から５日間に、本発明の抱合体を経口または腹腔内投与することによって、酸化ストレスからβ細胞を保護することができ、対照に比べ、経時的に高血糖症の発現を減少する。
【０２０３】
本発明の配合物は、血中の酸化ストレスと脂質過酸化の両方のマーカーである８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８０ｈｄＧ）およびマロンジアルデヒド＋４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）のレベルを減少させることができる。
【０２０４】
１．マウスのＩ型糖尿病モデル
ストレプトゾトシン注射（１２０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）によって誘発された糖尿病のマウスを、本発明の配合物２５０ｍｇ／ｋｇ／日（経口または腹腔内）で、４週間治療する。４週間の治療の最後に、空腹時血糖、フルクトサミン、トリグリセリドおよびコレステロールを測定する。対照群に比べ、生化学的パラメーターを減少させることができる。
【０２０５】
さらに、酸化ストレスおよび脂質過酸化のマーカーである８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８０ｈｄＧ）、マロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）も減少する。
【０２０６】
さらに、肝臓および腎臓中のＴＮＦａおよびＩＬ−６、並びにグルタチオン（ＧＳＨ）等の炎症性サイトカインも、治療を受けていない動物に比べ、減少させることができる。
【０２０７】
ｉｎ  ｖｉｖｏのβ細胞保護モデル
０．９％のＮａＣｌに溶解されたアロキサン２００ｍｇ／ｋｇ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、サンルイス、ミズーリ州）の新鮮に調製された溶液を腹腔内に単回注射することによって、断食から３時間後のｃｄ−１マウスのβ細胞の破壊を誘発する。本発明の配合物または溶媒対照を、アロキサン投与の１時間前に、腹腔内に投与する。処置の最後の第４日目に、動物を屠殺し、血漿を回収し、使用するまで−２０℃に保つ。本明細書に開示の式の抱合体は、対照の動物に比べ、アロキサン処置された動物の血漿グルコースレベルを、有益に減少させることができる。
【０２０８】
ｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスのインスリン感受性の回復
５〜８週齢のｏｂ／ｏｂおよびｄｂ／ｄｂマウスを、１日量５０〜２５０ｍｇ／ｋｇの本発明の配合物を、経口経管栄養によって、または食物と薬物混合若しくは皮下投与することによって、３週間から４週間治療した。
【０２０９】
耐糖能試験（ＯＧＴＴまたはＩＰＴＴ）は、治療を受けていない動物に比べ、試験中のグルコースレベルの増加の減少を検出することができる。本発明の配合物を投与された群のほうが、対照よりインスリンを分泌するβ細胞の能力を向上することができ、このことは膵臓のβ細胞に対する保護効果を説明している。
【０２１０】
さらに、本発明の配合物は、持続した著しいグルコースの減少効果によって証明されるように、インスリン感受性を向上させることができる。また、本発明の配合物は、関連のバイオマーカー：８−ヒドロキシ−デオキシグアノシン（８ＯｈｄＧ）、マロンジアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−ノネナール（４ＨＮＥ）のレベルによって確認されるように、酸化ストレスおよび脂質過酸化の減少を促進することができる。最後に、炎症性サイトカインであるＴＮＦａおよびＩＬ−６を減少させることができる一方で、肝臓および腎臓のグルタチオン（ＧＳＨ）を回復させる。
【０２１１】
Ｚｕｃｋｅｒ糖尿病脂肪質（ＺＤＦ）のラットのインスリン感受性の回復
抗酸化剤および炎症剤を含む抱合体が、グルコースの毒性および経時的なβ細胞の欠失が関連する糖尿病の進行を防ぐことができるかどうかを評価するために、このＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて疾患の発現を変化させる式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の抱合体の能力を評価する。
【０２１２】
６〜１２週齢のＺｕｃｋｅｒ糖尿病ラットを本発明の配合物の経口用量で毎日治療する。対照の動物に比べ、慢性酸化ストレスおよび脂質過酸化の２つのマーカーである８ＯｈｄＧ、マロンジアルデヒド＋４ＨＮＥの血中レベルを減少することができる。治療から６週間の最後に測定したところ、炎症性サイトカイン、ＴＮＦαおよびＩＬ６を鈍らせることができる。比較として、プラセボ治療または対照治療の動物は、進行性糖尿病、高血糖症、異常な耐糖能試験、不完全なグルコースインスリン分泌を発現し、島インシュリン内容量を減少させることができる。さらに、本発明の配合物での治療は、部分的に高血糖症の悪化を防ぎ、耐糖能試験の結果を向上し、およびβ細胞からのインスリンの分泌を保持することができる。対照群に比べ、空腹時血糖、フルクトサミン、Ｈｂ１Ａｃ、トリグリセリドおよびコレステロールを全て減少することができる。
【０２１３】
結果
実施例１に記述の配合物を、非空腹時血糖、腹腔内インスリン耐性（ｉｐＩＴＴ）および膵臓インスリン内容量（図１）について、マウスで経口的に評価した。
【０２１４】
実施例２に記述の配合物を、空腹時血糖（図２）および非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）（図３）について、マウスで経口的に評価した。実施例３に記述の配合物を膵臓インスリンレベル（図４）について、マウスで経口的に評価した。
【０２１５】
本発明の配合物は、対照の動物に比べ、ＩＩ型糖尿病動物モデルにおいて、有益な効果を有することができ、β細胞欠損の発現および心血管の合併症を導く糖尿病の状態の悪化を予防するのに役に立つ脂質低下および抗糖尿病効果、並びに抗酸化特性を含む。このような効果は、本発明の配合物の有用性を支持する。
【０２１６】
さらに、これらの配合物の付加的および／または相乗効果は、独立している有効成分のそれぞれの投与を減少させる。これらの付加的および／または相乗効果は、患者固有のサリチル酸塩剤、胃の出血、または抗酸化剤が関連する副作用、耳鳴のかかりやすさを減少させる。
【０２１７】
化合物
実施例Ａ−１
【化７１】
2014526491.tif 000072
サルナセジン
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の方法を使用して調製する。
【０２１８】
実施例Ａ−２
【化７２】
2014526491.tif 000073
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２１９】
実施例Ａ−３
【化７３】
2014526491.tif 000074
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２０】
実施例Ａ−４
【化７４】
2014526491.tif 000075
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２１】
実施例Ａ−５
【化７５】
2014526491.tif 000076
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２２】
実施例Ａ−６
【化７６】
2014526491.tif 000077
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２３】
実施例Ａ−７
【化７７】
2014526491.tif 000078
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２４】
実施例Ａ−８
【化７８】
2014526491.tif 000079
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２５】
実施例Ａ−９
【化７９】
2014526491.tif 000080
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２６】
実施例Ａ−１０
【化８０】
2014526491.tif 000081
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパン酸
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２７】
実施例Ａ−１１
【化８１】
2014526491.tif 000082
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２８】
実施例Ａ−１２
【化８２】
2014526491.tif 000083
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２−アセトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルチオ）プロパノエート
掲題の化合物を欧州特許第０  ０８０  ２２９号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２２９】
実施例Ａ−１３
【化８３】
2014526491.tif 000084
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−２５２）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の方法を使用して調製する。掲題の化合物は市販もされていた。しかし、代わりに化合物を以下のように調製した。
【０２３０】
実施例Ａ−１３ａ
アセトン（４５０ｍＬ）に溶解し、−１０℃に冷却した（冷媒混合物：氷−ＥｔＯＨ）２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１、１’−ジフェニル−３−カルボン酸（ジフルニサール、８２．５ｇ、０．３２９ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０１ｍＬ、０．７２５ｍｏｌ）をゆっくり加えた（添加：２５分、内部温度：−８℃〜９℃）。得られる溶液に、２，２，２−トリクロロエチルクロロ炭酸塩（１００ｍＬ、０．７２５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた（添加：６０分、内部温度は０℃以下に保った：−１０°Ｃ〜０°Ｃ）。混合物を０℃で１時間撹拌した（トリエチルアミン塩酸塩の白色の沈殿物が徐々に形成された）。反応の最後に、混合物を真空下で濾過し、沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）をアセトン（１８０ｍＬを４回）で洗浄し、濾液を３０℃で、真空下で蒸発させた。油分を含んだ残渣をＥｔ２０（１５０ｍＬ）で取り出し、懸濁液を真空下で再び蒸発させた。操作を３回繰り返し、余剰なクロロ炭酸塩を取り除いた。残渣をアセトン（１８０ｍＬ）に溶解し、アセトン中（１４０ｍＬ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ、５３．８１ｇ、０．３２９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４６ｍＬ、０．３２９ｍｏｌ）の冷蔵された溶液にゆっくりと加えた（添加：５５分、内部温度は１５℃以下に保った：０℃〜１５℃）。反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を−１２℃（内部温度）に冷やし、Ｅｔ３Ｎ（１１５ｍＬ、０．８２４ｍｏｌ）を加えた。混合物を−１２℃（内部温度）で１５時間撹拌し、反応の最後に、混合物を真空下で濾過し、沈殿物をアセトン（１５０ｍＬを３回）で洗浄した。油分を含んだ沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却し、ｐＨが３に下がるまで、ＨＣｌ水溶液（１５％ｖ：ｖ）を強く撹拌しながら加えた。エタノール（８０ｍＬ）を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬを２回）で抽出した。１つにまとめた有機層を１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄し（５００ｍＬを１回）、水で洗浄し（６００ｍＬを２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２０（１００ｍＬ）で倍散によって精製し、掲題の化合物を４４．１３ｇ得た（ＨＰＬＣ純度：８８．２６％）。純度を上げるため、固体をＥｔ２０（１００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。固体を真空下で濾過し、Ｅｔ２０（１００ｍＬで３回）で洗浄し、掲題の化合物ＧＭＣ−２５２（Ｒｆ＝０．３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ  ９５：５：１）を３１．３３ｇ得た（白色の固体、収率２４％、ＨＰＬＣ純度９６．２２％）。純度はＮＭＲ分析および質量分析によって特定し、以下のパラメーターに一致した：
【化８４】
2014526491.tif 000085
純度：９６．５２％（ＨＰＬＣ法：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５ｕｍ、２．１ｘ１００ｍｍ、流速：０．３ｍＬ／分、勾配：Ａ：Ｂ  ３分  １０：９０＋１７分で１０：９０〜９５：５＋１０分９５：５；Ａ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１；Ｂ：ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液５ｍＭ  ｐＨ７）
【０２３１】
実施例Ａ−１３ｂ
【化８５】
2014526491.tif 000086
（２Ｒ）−２−（アセチルアミノ）−３｛［（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１、１’−ビフェニル−３−イル）カルボニル］チオ｝プロパン酸Ｌ−リジン塩（ＧＭＣ−２５２−Ｌ−リジン塩）
Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解したアセトン（３００ｍＬ）に、出発材料（ＧＭＣ−２５２、１８．３３ｇ、４６．３７ｍｍｏｌ、実施例Ａ−１３ａ）を溶解し、およびＺ−リジン（Ｌ−Ｌｙｓ、６．４４ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。アセトン（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られる固体を真空下で濾過し、アセトン（１００ｍＬを３回）、Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬを２回）、およびヘキサン（８０ｍＬを２回）で洗浄した。固体を室温で乾燥させ、白色の固体として、掲題の塩ＧＭＣ−２５２−Ｌ−Ｌｙｓを２２．０１ｇ得た（収率９２％、ＨＰＬＣ純度９９．５９％）。
【化８６】
2014526491.tif 000087
純度：９９．５９％（ＨＰＬＣ法：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ３．５ｕｍ、２．１ｘ１００ｍｍ、流速：０．３ｍＬ／分、勾配：Ａ：Ｂ  ３分  １０：９０＋１７分で１０：９０〜９５：５＋１０分９５：５：Ａ：ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１；Ｂ：ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液  ５ｍＭ  ｐＨ７）
【０２３２】
実施例Ａ−１４
【化８７】
2014526491.tif 000088
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２３３】
実施例Ａ−１５
【化８８】
2014526491.tif 000089
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２３４】
実施例Ａ−１６
【化８９】
2014526491.tif 000090
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパン酸
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２３５】
実施例Ａ−１７
【化９０】
2014526491.tif 000091
（Ｒ）−メチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２３６】
実施例Ａ−１８
【化９１】
2014526491.tif 000092
（Ｒ）−エチル２−アセトアミド−３−（４−アセトキシ−２’，４’−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ）プロパノエート
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号に記載の同様の方法を使用して調製する。
【０２３７】
実施例Ａ−１９
【化９２】
2014526491.tif 000093
メチル  ２−（５−（（Ｒ）−ｌ，２−ジチオラン−３−ｖｌ）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
塩化ｌｉｐｏｙｌ（市販品、３００ｍｇ）をジクロロメタン中のメチル  ２−ヒドロキシベンゾエート（市販品、２６０ｍｇ）およびトリエチルアミン（３００ｍｇ）の溶液にゆっくりと加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固体として、所望の化合物（１６０ｍｇ）を得た。
【化９３】
2014526491.tif 000094
【０２３８】
実施例Ａ−２０
【化９４】
2014526491.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
掲題の化合物を、メチル  ２−ヒドロキシベンゾエートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシベンゾエートを使用することを除き、実施例１９に記載のものと同様の様式で調製した。
【化９５】
2014526491.tif 000096
【０２３９】
実施例Ａ−２１
【化９６】
2014526491.tif 000097
ベンジル  ２−（５−（（Ｒ）−１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタノイルオキシ）ベンゾエート
掲題の化合物を、メチル  ２−ヒドロキシベンゾエートの代わりにベンジル  ２−ヒドロキシベンゾエートを使用することを除き、実施例１９に記載のものと同様の様式で調製した。
【化９７】
2014526491.tif 000098
【０２４０】
実施例Ｂ−１
【化９８】
2014526491.tif 000099
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：（メチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル）−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中ジフルニサルの溶液（１５．０ｇ、５９．９５ｍｍｏｌ）にＨ２ＳＯ４（９．６ｍＬ、１７９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間還流し、室温に達した。固体を濾過により回収し、冷やしたＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、メチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：８５％）を１３．４２ｇ得た。
【化９９】
2014526491.tif 000100
【０２４１】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（方法Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、メチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロ炭酸塩（３００ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間還流し、室温に達した。ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をさらに精製することなく次のステップに供した。前のステップからの粗の残渣をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＮＡＣ（３６０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温１５分撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（５％の水溶液）を加えることによって、ｐＨ＝３に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した（ＤＭＦを高真空ポンプで濃縮した）。粗の残渣をＳｉＯ２（２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）でスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率１３％）を８８ｍｇ得た。
【化１００】
2014526491.tif 000101
【０２４２】
実施例Ｂ−２
【化１０１】
2014526491.tif 000102
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：メチル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中、サリチル酸（５．０ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４．０ｍＬ、７４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０時間還流し、室温に達し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、メチル  ２−ヒドロキシベンゾエート（無色の油、収率：９８％）を５．４４ｇ得た。
【化１０２】
2014526491.tif 000103
【０２４３】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：６８％）。
【化１０３】
2014526491.tif 000104
【０２４４】
実施例Ｂ−３
【化１０４】
2014526491.tif 000105
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１０ｍＬ、１Ｍ溶液）中、ジフルニサルの溶液（２．０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）にＢｎＢｒ（１．３５ｍＬ、１１．２８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩（１８時間）、室温で撹拌した。有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色の固体、収率：７７％）を２．０９ｇ得た。
【化１０５】
2014526491.tif 000106
【０２４５】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色の固体、収率：９％）を得た。
【化１０６】
2014526491.tif 000107
【０２４６】
実施例Ｂ−４
【化１０７】
2014526491.tif 000108
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＴＢＡＦ（１７．５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中、サリチル酸（２．０ｇ、１４．６２５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｎＢｒ（１．７５ｍＬ、１４．６３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル  ２−ヒドロキシベンゾエートを２．５３ｇ得た（無色の油、収率：７６％）。
【化１０８】
2014526491.tif 000109
【０２４７】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに上述される実験手順に従い、ベンジル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色の固体、収率：２２％）を得た。
【化１０９】
2014526491.tif 000110
【０２４８】
実施例Ｂ−５
【化１１０】
2014526491.tif 000111
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−３００）
ステップ１：ＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステイン
ＮａＯＨ（１Ｍ脱酸素化水溶液、１００ｍＬ）をＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン（４．００ｇ、２５．１２４ｍｍｏｌ）に滴下した。追加の時間：１５分。反応混合物を５０℃に温め、３０分間反応した。反応物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１０％水溶液、３０ｍＬ）で酸性化し、産生物をｎＢｕＯＨ（７０ｍＬを４回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３、１５０ｍＬ）でスラリー化し、ＤＬ−Ｎ−アセチルホモシステイン（白色固体、収率：９０％）４．００ｇを得た。
【化１１１】
2014526491.tif 000112
【０２４９】
ステップ２：（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮ−アセチルホモシステインから化合物を合成した。ＳｉＯ２（０□６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（灰白色の固体、収率：１５％）を得た。
【化１１２】
2014526491.tif 000113
【０２５０】
実施例Ｂ−６
【化１１３】
2014526491.tif 000114
（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮ−アセチルホモシステインから化合物を合成した。ＳｉＯ２（３→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（＋／−）−２−アセトアミド−４−（（２−（メトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）ブタン酸（黄色の油、収率：１３％）を得た。
【化１１４】
2014526491.tif 000115
【０２５１】
実施例Ｂ−７
【化１１５】
2014526491.tif 000116
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：エチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ジフルニサルの溶液（１．５０ｇ、５．９９５ｍｍｏｌ）にＨ２ＳＯ４（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間還流し、室温に達し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液、２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色の固体、収率：７８％）を１．３０ｇ得た。
【化１１６】
2014526491.tif 000117
【０２５２】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、エチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（３→７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（エトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：２８％）を得た。
【化１１７】
2014526491.tif 000118
【０２５３】
実施例Ｂ−８
【化１１８】
2014526491.tif 000119
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（ＧＭＣ−３１６）
ステップ１：プロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（９７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、ｎ−ＰｒＯＨ（１．１３ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に達した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、プロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートを１．３３ｇ得た（黄色の油、収率：７６％）。
【化１１９】
2014526491.tif 000120
【０２５４】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２，，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、プロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（３→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（プロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：１６％）を得た。
【化１２０】
2014526491.tif 000121
【０２５５】
実施例Ｂ−９
【化１２１】
2014526491.tif 000122
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：イソプロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（９７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、イソプロピルアルコール（１．１５ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に達した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートを７２０ｍｇ得た（白色固体、収率：４１％）。
【化１２２】
2014526491.tif 000123
【０２５６】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、イソプロピル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（０→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたヘキサンでスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（イソプロポキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：３８％）を得た。
【化１２３】
2014526491.tif 000124
【０２５７】
実施例Ｂ−１０
【化１２４】
2014526491.tif 000125
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：エチル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のサリチル酸の溶液（１．５０ｇ、１０．８６０ｍｍｏｌ）に、Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ、２８．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間還流し、室温に達し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ  水溶液、２００ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル  ２−ヒドロキシベンゾエートを１．２６ｇ得た（黄色の油、収率：７０％）。
【化１２５】
2014526491.tif 000126
【０２５８】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、エチル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（０□１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１０）でスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（エトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：３１％）。
【化１２６】
2014526491.tif 000127
【０２５９】
実施例Ｂ−１１
【化１２７】
2014526491.tif 000128
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：プロピル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のサリチル酸（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２．３４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、ＰｒＯＨ（２．７２ｍＬ、３６．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬを２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、プロピル  ２−ヒドロキシベンゾエートを２．０５ｇ得た（無色の油、収率：７９％）。
【化１２８】
2014526491.tif 000129
【０２６０】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、プロピル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（０□６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、冷やしたヘキサンでスラリー化し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（プロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：１７％）。
【化１２９】
2014526491.tif 000130
【０２６１】
実施例Ｂ−１２
【化１３０】
2014526491.tif 000131
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：イソプロピル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のサリチル酸（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（２．３４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、イソプロピルアルコール（２．８０ｍＬ、３６．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬで２回）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、イソプロピル  ２−ヒドロキシベンゾエートを１．３９５ｇ得た（無色の油、収率：５４％）。
【化１３１】
2014526491.tif 000132
【０２６２】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、イソプロピル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（イソプロポキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：２３％）。
【化１３２】
2014526491.tif 000133
【０２６３】
実施例Ｂ−１３
【化１３３】
2014526491.tif 000134
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシベンゾエート
ＣＤＩ（２．４０ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のサリチル酸（２．０２ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．８０ｍＬ、２９．８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４．４ｍＬ、２９．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に達した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシベンゾエート（無色の油、収率：７３％）を２．０８９ｇ得た。
【化１３４】
2014526491.tif 000135
【０２６４】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
【０２６５】
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ヒドロキシベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（白色固体、収率：４０％）。
【化１３５】
2014526491.tif 000136
【０２６６】
実施例Ｂ−１４
【化１３６】
2014526491.tif 000137
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジフルニサル（２．０２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１．２９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５０ｍＬ、１４．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４０ｍＬ、１６．０６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、室温に達した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（無色の油、収率：６８％）を１．６７７ｇ得た。
【化１３７】
2014526491.tif 000138
【０２６７】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオプロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（３  １５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸を得た（灰白色の固体、収率：６０％）。
【化１３８】
2014526491.tif 000139
【０２６８】
実施例Ｂ−１５
【化１３９】
2014526491.tif 000140
（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（ベンジルオキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（５４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）にＨ２ＳＯ４（０．０２０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（黄色の固体、収率：８２％）を得た。
【化１４０】
2014526491.tif 000141
【０２６９】
実施例Ｂ−１６
【化１４１】
2014526491.tif 000142
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（１７０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．０２０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（黄色の固体、収率：５３％）を得た。
【化１４２】
2014526491.tif 000143
【０２７０】
実施例Ｂ−１７
【化１４３】
2014526491.tif 000144
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：４−メトキシベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート
ＴＢＡＦ（７ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中のジフルニサル（１．５０ｇ、５．９９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＭＢＢｒ（１．２０ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５→１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、４−メトキシベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：８３％）を１．８５ｇ得た。
【化１４４】
2014526491.tif 000145
【０２７１】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、４−メトキシベンジル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮＡＣから化合物を合成した。ＳｉＯ２（０→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（灰白色の固体、収率：１８％）を得た。特徴付けを行わずに次のステップに化合物を供した。
【０２７２】
ステップ３：（Ｒ）−４−メトキシベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（（４−メトキシベンジルオキシ）カルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（１６０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．０４ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５□８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−４−メトキシベンジル  ４−（（２−アセトアミド−３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）カルボニルオキシ）−２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボキシレート（白色固体、収率：３０％）を得た。
【化１４５】
2014526491.tif 000146
【０２７３】
実施例Ｂ−１８
【化１４６】
2014526491.tif 000147
２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、メチル  ２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボキシレートおよびＮ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシンから化合物を合成し、反応媒体にＥｔ３Ｎを加えることを避けた。粗の残渣をＳｉＯ２（２→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン存在下で、−７８℃で撹拌することによって沈殿した無色の油を得て、２−（２−（（２’，４’−ジフルオロ−３−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イルオキシ）カルボニルチオ）プロパンアミド）酢酸（白色固体、収率：１９％）を得た。
【化１４７】
2014526491.tif 000148
【０２７４】
実施例Ｂ−１９
【化１４８】
2014526491.tif 000149
（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
ステップ１：ベンジル  ２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
ＴＢＡＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）中の２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５０ｇ、７．２７７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｎＢｒ（１．２０ｍＬ、８．３２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮＡＨＣＯ３（飽和水溶液、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４（無水）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗の残渣をＳｉＯ２（５→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ベンジル  ２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（無色の油、収率：定量）を２．１８ｇ得た。
【化１４９】
2014526491.tif 000150
【０２７５】
ステップ２：（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸
方法Ａに詳述される実験手順に従い、ベンジル  ２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートおよびＮＡＣから化合物を合成した。粗の残渣をＳｉＯ２（５→２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）カルボニルチオ）プロパン酸（白色固体、収率：１８％）を得た。
【化１５０】
2014526491.tif 000151
【０２７６】
実施例Ｃ−１
【化１５１】
2014526491.tif 000152
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸（ＧＭＣ−２９９）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号および国際特許出願公開第２０１０／１０６０８２号（上記実施例Ａ−１３を参照のこと）に記載の方法を使用して調製し、当該特許はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７７】
実施例Ｃ−１ｂ
【化１５２】
2014526491.tif 000153
（Ｓ）−２−アセトアミド−４−（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ）ブタン酸Ｌ−リジン塩（ＧＭＣ−２９９  ｌｙｓ）
掲題の化合物をベルギー特許第９００３２８号および国際特許出願公開第２０１０／１０６０８２号（上の実施例Ａ−１３ｂを参照）に記載の方法を使用して調製し、当該特許はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７８】
本明細書に記載の実施例および実施形態は、説明をする目的のためだけにあることが理解される。内容によって明確に除外しない限り、本発明の１つの態様について開示される実施形態は残らず、任意の適切な組み合わせで、本発明の他の態様について開示される実施形態と組み合わせることができる。本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を施すことができることは、当業者に明白である。したがって、本発明は、本発明の修正および変更が添付の請求項およびそれらの等価物の範囲内にあるという条件で、それらを網羅することを意図する。本明細書に提示される刊行物、特許、特許出願は、すべての目的について、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2014526491.tif 000154
【図２】
2014526491.tif 000155
【図３】
2014526491.tif 000156
【図４】
2014526491.tif 000157
【国際調査報告】
2014526491.tif 000158
2014526491.tif 000159