(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2014533744.tif 000321（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよびｂは明細書中に記載の通りである）で示されるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物およびその製薬上許容される誘導体、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含有する組成物、および治療または予防が必要な動物に有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することを特徴とする、疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。【選択図】なし
2014533744.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014533744.tif 000285
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；ならびに、
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）； ならびに
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化２】
2014533744.tif 000286
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、および−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−、または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化３】
2014533744.tif 000287
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ５は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、当該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ７は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ８は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化４】
2014533744.tif 000288
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
Ｒ１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、またはＲ１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）により置き換えられるか、またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ１およびＴ２が結合している窒素原子を含み、当該５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換されていてもよく、および、当該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の当該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ１は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｙ１がＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化５】
2014533744.tif 000289
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱがベンゾまたはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｑがベンゾである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
ａが０である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑがベンゾ；ａが０；各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３； および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂが１および２から選択される整数であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；
Ｒ１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化６】
2014533744.tif 000290
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
Ｒ１３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化７】
2014533744.tif 000291
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−ＯＴ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜８および１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素、およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
（ｄ）−ＯＴ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｅ）−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；または
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素、およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
から独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
ｂが１または２である、請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
ｂが１である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
ｂが２である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
２つのＲ３基が、アゼチジン環の同一炭素原子に結合している、請求項１〜１６および１８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２０】
２つのＲ３基が、アゼチジン環の異なる炭素原子に結合している、請求項１〜１６および１８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２１】
【化８】
2014533744.tif 000292
【化９】
2014533744.tif 000293
【化１０】
2014533744.tif 000294
である、請求項１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２２】
【化１１】
2014533744.tif 000295
【化１２】
2014533744.tif 000296
である、請求項１〜１７および２１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２３】
【化１３】
2014533744.tif 000297
である、請求項１〜１７、２１および２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２４】
ｈが１である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２５】
ＺがＲ１３によって置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、請求項１〜２０および２４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１３が不存在である、請求項１〜２０、２４および２５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜２０および２４〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｚ−Ｒ１が、
【化１４】
2014533744.tif 000298
（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜２０および２４〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２９】
ｈが０である、請求項１〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
ＡおよびＢが独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−Ｈ、またはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ３である、請求項１〜６、８〜２０および２４〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３１】
ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１５】
2014533744.tif 000299
【化１６】
2014533744.tif 000300
【化１７】
2014533744.tif 000301
（式中、各Ｒｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３）を形成する、請求項１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３２】
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１８】
2014533744.tif 000302
を形成する、請求項１〜２９および３１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３３】
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１９】
2014533744.tif 000303
を形成する、請求項１〜２９、３１および３２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３４】
架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、請求項１〜２９および３１〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
（ａ）ｈが０；
（ｂ）Ｒ１が、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル；および
（ｃ）各Ｒ８が独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、請求項１〜２０および２９〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
−Ｚ−Ｒ１が、
【化２０】
2014533744.tif 000304
【化２１】
2014533744.tif 000305
【化２２】
2014533744.tif 000306
（式中、Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜２０および２９〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３７】
−Ｚ−Ｒ１が、
【化２３】
2014533744.tif 000307
である、請求項１〜２０および２９〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３８】
−Ｚ−Ｒ１が、
【化２４】
2014533744.tif 000308
（式中、Ｒｚは−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜２０および２９〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３９】
ａが１であり、Ｒ２が−ハロであり、好ましくはＲ２が−Ｆである、請求項１〜５、８〜２０および２４〜３８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、請求項１〜２０、２９および３１〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４１】
【化２５】
2014533744.tif 000309
（式中、Ｍ１は、
【化２６】
2014533744.tif 000310
であり、Ｍ２は、
【化２７】
2014533744.tif 000311
）である、請求項１〜２０、２４〜２９、３１、３２および３４のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４２】
【化２８】
2014533744.tif 000312
であり、Ｍ２は、
【化２９】
2014533744.tif 000313
である、請求項１〜２０、２４〜２９、３１、３２、３４および４１のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４３】
【化３０】
2014533744.tif 000314
である、請求項４１または４２記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４４】
【化３１】
2014533744.tif 000315
【化３２】
2014533744.tif 000316
【化３３】
2014533744.tif 000317
である化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４５】
【化３４】
2014533744.tif 000318
【化３５】
2014533744.tif 000319
【化３６】
2014533744.tif 000320
である、請求項４０記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４６】
放射性標識体である、請求項１〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４７】
製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項１〜４６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４８】
化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、請求項１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４９】
化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
【請求項５１】
請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
【請求項５２】
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
【請求項５３】
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
【請求項５５】
組成物、化合物または化合物の製薬上許容される塩がＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、請求項５２記載の方法。
【請求項５６】
有効量の請求項１〜５０のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。
【請求項５７】
有効量の請求項１〜５０のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
【請求項５８】
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
【請求項５９】
疾患が疼痛である、請求項５８記載の使用。
【請求項６０】
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、請求項１〜４９のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
【請求項６１】
疾患が疼痛である、請求項６０記載の使用のための化合物。
【請求項６２】
有効量の請求項１〜４９のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．本発明はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を特徴とする組成物、および有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする疼痛などの病状を治療または予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．慢性疼痛は、身体障害の主要な誘因であり、筆舌に尽くしがたい量の苦痛の原因である。激痛および慢性疼痛の正しい処置は、医師の主な目標であり、オピオイド鎮痛剤は好ましい薬物である。
最近まで中枢神経系（ＣＮＳ）には、それぞれサブタイプ受容体を有する３つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、それぞれエンドルフィンおよびダイノルフィンおよびエンケファリンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体をコードするｃＤＮＡの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがＯＲＬ−１に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。Hendersonらの"The orphan opioid receptor and its endogenous ligand - nociceptin/orphanin FQ,"Trends Pharmacol. Sci.18(8):293-300 (1997)を参照する。
次の研究は、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンド（ノシセプチン、オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られる）の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した１７のアミノ酸ペプチドである。
ＯＲＬ−１受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。
【０００３】
国際公開公報WO99/46260、WO99/50254、WO01/90102、WO2005/028451、WO2003/062234、 および米国特許出願公報2005/0256000は各々、(i)プロテインキナーゼＣの阻害剤、(ii)セリンプロテアーゼ阻害剤、(iii)除草剤、(iv)Ｍ２アセチルコリン受容体アゴニスト、(v)ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼが関与する疾患の治療薬、(vi)植物のセーフナー（ｓａｆｅｎｅｒ）としてのキノキサリンあるいはその誘導体について記載されている。
本出願のセクション２のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
【発明の概要】
【０００４】
３．本発明の目的は、ＯＲＬ−１受容体に親和性を示す新規化合物を提供することである。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性または部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対しアゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はＯＲＬ−１受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニスト、およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストまたは部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストまたは部分アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はＯＲＬ−１受容体拮抗剤およびμ受容体部分アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
本発明の更なる目的は、本発明の一またはそれ以上のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物をそのような治療が必要な動物に投与することにより、動物の慢性または急性疼痛を治療する方法を提供することである。ある実施形態において、そのような新規なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物の慢性または急性疼痛を有効に治療するが、これまで得ることのできた化合物と比較して、ほとんどないか軽減された副作用を産生する。
【０００５】
本発明は式（Ｉ）で示される化合物、およびその製薬上許容される誘導体を包含する。
【化１】
2014533744.tif 000003
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；ならびに
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）； ならびに
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、 −（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化２】
2014533744.tif 000004
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、および−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ１３で置換されていてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−、または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化３】
2014533744.tif 000005
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ５は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、上記５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ７は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ８は独立して−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化４】
2014533744.tif 000006
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され、
Ｒ１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、またはＲ１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）により置き換えられるか、またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ１およびＴ２が結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択されるＲ５基で置換されていてもよく、および、上記５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ１は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容される誘導体（「アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物」）は、例えば、鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤、抗不安剤、食欲抑制剤、聴力調節剤、鎮咳剤、抗喘息剤、自発運動調節剤、学習記憶調節剤、神経伝達物質放出調節剤、ホルモン分泌調節剤、腎機能調節剤、抗うつ剤、アルツハイマー病および／若しくは他の認知症による記憶喪失治療剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤、アルコール禁断症状治療剤、習慣性薬剤禁断症状治療剤、水バランス制御剤、ナトリウム排出制御剤、ならびに／または動脈血圧異常制御剤として有用である。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム（それぞれが「病状」である。）の治療および／または予防に有用である。
本発明はまた、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を特徴とする組成物にも関する。本組成物は動物の病状の治療または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、治療または予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。本発明はさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の、例えば、式（Ｉ）の病状を治療または予防するのに有用な薬物の製造のための使用にも関する。
【０００７】
本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を阻害する量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞をＯＲＬ−１受容体機能を活性化する量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関する。本発明はいっそうさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成するために使用する新規な中間体にも関する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
４．本発明は以下を包含する：
（１）式（Ｉ）：
【化５】
2014533744.tif 000007
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）； および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；および
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化６】
2014533744.tif 000008
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、および−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−；または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり、ここで、ＹはＯまたはＳであり、
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化７】
2014533744.tif 000009
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
または−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ５は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、上記５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ７は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ８は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化８】
2014533744.tif 000010
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され、
Ｒ１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、またはＲ１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）により置き換えられるか、またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、環の原子数はＴ１およびＴ２が結合している窒素原子を含み、上記５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換されていてもよく、および、上記５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）に置き換えられてもよく；
各Ｔ３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の上記−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ１は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【０００９】
（２）Ｙ１がＯである、上記（１）記載の化合物。
（３）Ｒ１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化９】
2014533744.tif 000011
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される、上記（１）または（２）記載の化合物。
（４）Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱがベンゾまたはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、上記（１）〜（３）のいずれか一つに記載の化合物。
（５）Ｑがベンゾである、上記（１）〜（４）のいずれか一つに記載の化合物。
（６）ａが０である、上記（１）〜（５）のいずれか一つに記載の化合物。
（７）各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３； および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂが１および２から選択される整数であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；
Ｒ１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化１０】
2014533744.tif 000012
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
Ｒ１３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化１１】
2014533744.tif 000013
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択される、上記（１）〜（６）のいずれか一つに記載の化合物。
（８）各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、上記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の化合物。
（９）各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、上記（１）〜（８）のいずれか一つに記載の化合物。
（１０）各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
から独立して選択される、上記（１）〜（７）のいずれか一つに記載の化合物。
（１１）各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−ＯＴ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（８）および（１０）のいずれか一つに記載の化合物。
（１２）各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
（ｄ）−ＯＴ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｅ）−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の化合物。
（１３）各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；または
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
から独立して選択される、上記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載の化合物。
（１４）各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から独立して選択される、上記（１）〜（１３）のいずれか一つに記載の化合物。
（１５）各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、上記（１）〜（１４）のいずれか一つに記載の化合物。
（１６）ｂが１または２である、上記（１）〜（１５）のいずれか一つに記載の化合物。
（１７）ｂが１である、上記（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の化合物。
（１８）ｂが２である、上記（１）〜（１６）のいずれか一つに記載の化合物。
（１９）２つのＲ３基が、アゼチジン環の同一炭素原子に結合している、上記（１）〜（１６）および（１８）のいずれか一つに記載の化合物。
（２０）２つのＲ３基が、アゼチジン環の異なる炭素原子に結合している、上記（１）〜（１６）および（１８）のいずれか一つに記載の化合物。
（２１）
【化１２】
2014533744.tif 000014
【化１３】
2014533744.tif 000015
【化１４】
2014533744.tif 000016
である、上記（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
【化１５】
2014533744.tif 000017
【化１６】
2014533744.tif 000018
【化１７】
2014533744.tif 000019
である、上記（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２２）
【化１８】
2014533744.tif 000020
【化１９】
2014533744.tif 000021
である、、上記（１）〜（１７）および（２１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
【化２０】
2014533744.tif 000022
【化２１】
2014533744.tif 000023
である、上記（１）〜（１７）および（２１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）
【化２２】
2014533744.tif 000024
である、、上記（１）〜（１７）、（２１）および（２２）のいずれか１つに化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
【化２３】
2014533744.tif 000025
である、上記（１）〜（１７）、（２１）および（２２）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２４）ｈが１である、上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（２５）ＺがＲ１３によって置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、上記（１）〜（２０）および（２４）のいずれか１つに記載の化合物。
（２６）Ｒ１３が不存在である、上記（１）〜（２０）、（２４）および（２５）のいずれか１つに記載の化合物。
（２７）Ｒ１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、上記（１）〜（２０）および（２４）〜（２６）のいずれか１つに記載の化合物。
（２８）−Ｚ−Ｒ１が、
【化２４】
2014533744.tif 000026
（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、上記（１）〜（２０）および（２４）〜（２７）のいずれか１つに記載の化合物。
（２９）ｈが０である、上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の化合物。
（３０）ＡおよびＢが独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、好ましくは、ＡおよびＢは各々−ＨまたはＡが−ＨでありＢが−ＣＨ３である、上記（１）〜（６）、（８）〜（２０）および（２４）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
（３１）ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化２５】
2014533744.tif 000027
【化２６】
2014533744.tif 000028
【化２７】
2014533744.tif 000029
（式中、各Ｒｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３）を形成する、上記（１）〜（２９）のいずれか１つに記載の化合物。
（３２）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化２８】
2014533744.tif 000030
を形成する、上記（１）〜（２９）および（３１）のいずれか１つに記載の化合物。
（３３）ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化２９】
2014533744.tif 000031
を形成する、上記（１）〜（２９）、（３１）および（３２）のいずれか１つに記載の化合物。
（３４）架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、上記（１）〜（２９）および（３１）〜（３３）のいずれか１つに記載の化合物。
（３５）
（ａ）ｈが０；
（ｂ）Ｒ１が、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル；または
（ｃ）各Ｒ８が独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３４）のいずれか１つに記載の化合物。
（３６）−Ｚ−Ｒ１が、
【化３０】
2014533744.tif 000032
【化３１】
2014533744.tif 000033
【化３２】
2014533744.tif 000034
（式中、Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３７）−Ｚ−Ｒ１が、
【化３３】
2014533744.tif 000035
である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３５）のいずれか１つに記載の化合物。
（３８）−Ｚ−Ｒ１が、
【化３４】
2014533744.tif 000036
（式中、Ｒｚは−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、上記（１）〜（２０）および（２９）〜（３６）のいずれか１つに記載の化合物。
（３９）ａが１であり、Ｒ２が−ハロであり、好ましくはＲ２が−Ｆである、上記（１）〜（５）、（８）〜（２０）および（２４）〜（３８）のいずれか１つに記載の化合物。
（４０）Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、上記（１）〜（２０）、（２９）および（３１）〜（３９）のいずれか１つに記載の化合物。
（４１）
【化３５】
2014533744.tif 000037
（式中、Ｍ１は、
【化３６】
2014533744.tif 000038
であり、Ｍ２は、
【化３７】
2014533744.tif 000039
である、上記（１）〜（２０）、（２４）〜（２９）、（３１）および（３４）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４２）
【化３８】
2014533744.tif 000040
であり、Ｍ２は、
【化３９】
2014533744.tif 000041
である、上記（１）〜（２０）、（２４）〜（２９）、（３１）、（３２）、（３４）および（４１）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４３）
【化４０】
2014533744.tif 000042
である、上記（４１）または（４２）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体、および好ましくは、
【化４１】
2014533744.tif 000043
である、上記（４１）または（４２）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４４）
【化４２】
2014533744.tif 000044
【化４３】
2014533744.tif 000045
【化４４】
2014533744.tif 000046
である化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４５）
【化４５】
2014533744.tif 000047
【化４６】
2014533744.tif 000048
【化４７】
2014533744.tif 000049
である、上記（４４）記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
（４６）放射性標識体である、上記（１）〜（４５）のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
（４７）製薬上許容される誘導体が製薬上許容される塩であり、好ましくは、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、上記（１）〜（４６）のいずれか１つに記載の化合物。
（４８）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９５％である、上記（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
（４９）化合物の％ｄｅが、少なくとも約９９％である、上記（１）〜（４７）のいずれか１つに記載の化合物。
（５０）有効量の上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
（５１）上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
（５２）ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を、有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を調節する方法。
（５３）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体アゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５４）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体部分アゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５５）組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体がＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして作用する、上記（５２）記載の方法。
（５６）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療または予防方法。
（５７）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防方法。
（５８）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防に有用な医薬を製造するための、上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
（５９）疾患が疼痛である、上記（５８）記載の使用。
（６０）疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療または予防に使用するための、上記（１）〜（４９）のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
（６１）疾患が疼痛である、上記（６０）記載の使用のための化合物。
（６２）有効量の上記（１）〜（５０）のいずれか１つに記載の組成物、化合物または化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を特徴とするキット。
【００１０】
４．１  式（Ｉ）で示される、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物
上述したように、本願は式（Ｉ）：
【化４８】
2014533744.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａおよびｂは、上記アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物におけて上記に定義されたものである）で示される、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する。
一つの実施形態において、Ｙ１はＯである。他の実施形態において、Ｙ１はＳである。
他の実施形態において、ａは０または１である。他の実施形態において、ａは０である。他の実施形態において、ａは１である。他の実施形態において、ａは２である。
他の実施形態において、各Ｒ２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−ハロである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは１であり、Ｒ２は−Ｃｌであうる。
他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、−フェニル、−ナフタレニルまたは−（５若しくは６員）ヘテロアリールである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニルである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は−ハロである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は−Ｆである。他の実施形態において、ａは２であり、各Ｒ２は−Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、ピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、フラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはイミダゾリノ、ピラゾリノ、トリアゾリノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノ、オキサジアゾリノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、イミダゾリノ、ピラゾリノまたはトリアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはフラノ、オキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはオキサゾリノ、イソオキサゾリノまたはオキサジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはチオフェノ、チアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはチアゾリノ、イソチアゾリノまたはチアジアゾリノである。他の実施形態において、Ｑはピロリノ、フラノまたはチオフェノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾまたはピリジノである。他の実施形態において、Ｑはベンゾである。他の実施形態において、Ｑはピリジノである。
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２の置換位置としては、例えば以下に記載するように、ベンゾまたはピリジノの「６位」に結合する。
【００１１】
【化４９】
2014533744.tif 000051
他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２は−ハロであり、およびＲ２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑはベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２は−Ｆまたは−Ｃｌであり、およびＲ２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。他の実施形態において、ａは１であり、Ｑ はベンゾまたはピリジノであり、Ｒ２は−Ｆであり、およびＲ２は上記に記載するようにベンゾまたはピリジノの６位に結合する。
他の実施形態において、Ｑはベンゾである。他の実施形態において、Ｑはピリジノである。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＢ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。他の実施形態において、Ｑはピリジノであり、特に表１の式（ＩＣ）に記載の化合物などのように、ピリジノの２および３位が６員含窒素環と縮合している。
他の実施形態において、ｂは０または１である。他の実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１である。他の実施形態において、ｂは２である。
他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−ハロ,−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３で��り、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−ＣＨ３である。他の実施形態において、各Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態において、各Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）から選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は独立して−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３から選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員)ビシクロヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３はそれぞれ非置換である−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルから独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ３は−ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ３は１つのＲ８基で置換されたＣ１アルキルである。他の実施形態において、Ｒ３はＣＯＯＨで置換されたＣ１アルキルである。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−ＣＨ3から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−ＣＨ3；および
（ｂ）それぞれ非置換の−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ３から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ３から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）。−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００１２】
他の実施形態において、ｂは１または２、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−ＣＨ３；および
（ｂ）非置換の−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ３は：
（ａ）−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは１または２、および各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｎ−ヘキシル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＨ３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ｉｓｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ３、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−ＯＴ３；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から独立して選択される。
他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３および−ＯＴ３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂは２、および各Ｒ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−ＯＣＨ３、から独立して選択される。他の実施形態において、ｂが２であり、一つのＲ３が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３であり、同一のアゼチジン環炭素原子に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３として結合する場合は、他方のＲ３は−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）ではない。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および
（ｂ）非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ3であり、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−ＣＨ３；および
（ｂ）非置換の−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、から選択される。
他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３および−ＣＨ３から選択される。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−ＣＨ３から選択される。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで、当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−ＣＨ３である。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は、非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は非置換の−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。他の実施形態において、ｂは１、およびＲ３は−ＣＨ３である。
他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、 ＝Ｓ、−ハロ、 −ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、 −Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、 −ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル��Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９,および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から独立して選択される。
他の実施形態において、各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）である。他の実施形態において、各Ｒ９は独立して−Ｈ、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
他の実施形態において、各Ｔ１およびＴ２は独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択されるＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ１およびＴ２は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ１およびＴ２は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。他の実施形態において、各Ｔ３は独立して−Ｈまたは非置換若しくは独立して選択されるＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ３は独立して−Ｈまたは非置換の−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、各Ｔ３は独立して−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態において、各Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）ルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ5は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。他の実施形態において、各Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、および−��（＝Ｏ）２Ｒ９から独立して選択される。  他の実施形態において、各Ｒ５は、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９から独立して選択される。
【００１３】
他の実施形態において、ｈは０である。他の実施形態において、ｈは１である。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ13は不存在である。他の実施形態において、ｈは０、およびＲ１１は−Ｈである。他の実施形態において、ｈは１、およびＲ１１は−Ｈである。
他の実施形態において、ｈは１、およびＺはＲ１３で置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ１３は不存在、およびＺは−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ１３は不存在、およびＺは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｒ１３は不存在、およびＺは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、Ｒ１はフェニル、およびＺ基（すなわち、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−）はＲ１３で置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、Ｒ１は置換されてもよいフェニル、およびＺ基はＲ１３：置換されてもよいフェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、Ｒ１は非置換フェニル、およびＺ基はＲ１３：非置換フェニルで置換される。他の実施形態において、ｈは１、Ｚは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、およびＺ基はＲ１３：−ＣＦ３で置換される。他の実施形態において、ｈは１、およびＺ−Ｒ１３は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＦ３）−ＣＨ２−である。
他の実施形態において、Ｒ１は、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、または−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルである。
他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ｚは−（Ｃ３）アルケニル−である。他の実施形態において、Ｚはｎ−プロパ−１,３−ジイル、およびＲ１は置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルまたは置換されてもよい−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｒ１である。他の実施形態において、Ｚ−Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｒ１または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｒ１であり、ここでＲ１は各々置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは１、およびＺ−Ｒ１は、
【化５０】
2014533744.tif 000052
である。
他の実施形態において、ＹはＯである。他の実施形態において、ＹはＳである。
他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。他の実施形態において、Ｚは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｓ）−である。
他の実施形態において、Ｒ１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化５１】
2014533744.tif 000053
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される。
他の実施形態において、Ｒ１は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、 −Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化５２】
2014533744.tif 000054
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリールから選択される。
他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍは２である。他の実施形態において、ｍは３である。他の実施形態において、ｍは４である。他の実施形態において、ｍは５である。他の実施形態において、ｍは６である。他の実施形態において、ｍは７である。
他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｎは２である。他の実施形態において、ｎは３である。他の実施形態において、ｎは４である。他の実施形態において、ｎは５である。他の実施形態において、ｎは６である。他の実施形態において、ｎは７である。
他の実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、７、または８であり、ｎは２、３、４、５、６、７、または８である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５、６、または７であり、ｎは２、３、４、５、６または７である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、５または６であり、ｎは２、３、４、５、または６である。他の実施形態において、ｍは２、３、４、または５であり、ｎは２、３、４、または５である。他の実施形態において、ｍ＝ｎである。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ２である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ３である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ４である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ５である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ６である。他の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ７である。
他の実施形態において、ｅは０およびｆは０である。他の実施形態において、ｅは０およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは０である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは１およびｆは２である。他の実施形態において、ｅは２およびｆは１である。他の実施形態において、ｅは２およびｆは２である。
他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、Ｒ１は置換されてもよいアントリルである。
他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいシクロオクチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいシクロウンデシルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいシクロオクテニルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいアントリルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよい−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいアダマンチルである。他の実施形態において、ｈは０およびＲ１は置換されてもよいノルアダマンチルである。
他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、およびａは１である。
他の実施形態において、Ｒ１１は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｒ１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｒ１１は−ＨおよびＲ１４は−Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではなく、およびＲ１４は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨではない。
他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は不存在、およびａは１である。
【００１４】
他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは０または１である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは０である。他の実施形態において、Ｙ１はＯ、ＡおよびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは１である。他の実施形態において、Ｙ１はＳ、Ａ およびＢはそれぞれＨ、Ｒ３は−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、およびａは１である。
他の実施形態において、ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに上記（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；から独立して選択される。
他の実施形態において、ＡはＨである。他の実施形態において、ＢはＨである。他の実施形態において、ＡはＨでありＢはＨである。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ２）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のエチル基で置換された（Ｃ３）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ４）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ５）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、置換または非置換の（Ｃ６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、非置換の（Ｃ６）架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、１または２のメチル基で置換された（Ｃ６）架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＨＣ＝ＣＨ−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ２−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、または−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ３）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、置換または非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、非置換の−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ４）架橋を形成し、当該架橋は、１または２のメチル基で置換した−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（シクロヘキシル）−ＣＨ２−架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ２−架橋を形成する。
他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化５３】
2014533744.tif 000055
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化５４】
2014533744.tif 000056
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化５５】
2014533744.tif 000057
架橋を形成する。他の実施形態において、Ａ−Ｂは一緒になって、
【化５６】
2014533744.tif 000058
架橋を形成する。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−3−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−2−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３.１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸、または
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−３−カルボン酸、および
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、および（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物は、
３−アミノ−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−ｙｌ）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−３−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−3−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−（（１Ｒ，６Ｓ，８ｓ）−ビシクロ［４．３．１］デカン−８−イル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルアミノ）アゼチジン−2−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アミノアゼチジン−２−カルボン酸、
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３.１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−２−カルボン酸、および
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（４−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）−３−アセタミドアゼチジン−２−カルボン酸ではない。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、ナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、カルシウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、パラ―トルエンスルホン酸塩である。
他の実施形態において、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は表１の式のうちの１つである。
【００１５】
【表１】
2014533744.tif 000059
2014533744.tif 000060
2014533744.tif 000061
2014533744.tif 000062
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、ａ、およびｂは上記式（１）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物において定義されたものである。
式（Ｉ）の実例化合物は下記表２〜１３に示される。
【化５７】
2014533744.tif 000063
（式中、
【表２】
2014533744.tif 000064
2014533744.tif 000065
2014533744.tif 000066
2014533744.tif 000067
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化５８】
2014533744.tif 000068
（式中、
【表３】
2014533744.tif 000069
2014533744.tif 000070
2014533744.tif 000071
2014533744.tif 000072
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化５９】
2014533744.tif 000073
（式中、
【表４】
2014533744.tif 000074
2014533744.tif 000075
2014533744.tif 000076
2014533744.tif 000077
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６０】
2014533744.tif 000078
（式中、
【表５】
2014533744.tif 000079
2014533744.tif 000080
2014533744.tif 000081
2014533744.tif 000082
2014533744.tif 000083
2014533744.tif 000084
2014533744.tif 000085
2014533744.tif 000086
2014533744.tif 000087
2014533744.tif 000088
2014533744.tif 000089
2014533744.tif 000090
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６１】
2014533744.tif 000091
（式中、
【表６】
2014533744.tif 000092
2014533744.tif 000093
2014533744.tif 000094
2014533744.tif 000095
2014533744.tif 000096
2014533744.tif 000097
2014533744.tif 000098
2014533744.tif 000099
2014533744.tif 000100
2014533744.tif 000101
2014533744.tif 000102
2014533744.tif 000103
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【００１６】
【化６２】
2014533744.tif 000104
（式中、
【表７】
2014533744.tif 000105
2014533744.tif 000106
2014533744.tif 000107
2014533744.tif 000108
2014533744.tif 000109
2014533744.tif 000110
2014533744.tif 000111
2014533744.tif 000112
2014533744.tif 000113
2014533744.tif 000114
2014533744.tif 000115
2014533744.tif 000116
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６３】
2014533744.tif 000117
（式中、
【表８】
2014533744.tif 000118
2014533744.tif 000119
2014533744.tif 000120
2014533744.tif 000121
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６４】
2014533744.tif 000122
（式中、
【表９】
2014533744.tif 000123
2014533744.tif 000124
2014533744.tif 000125
2014533744.tif 000126
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６５】
2014533744.tif 000127
（式中、
【表１０】
2014533744.tif 000128
2014533744.tif 000129
2014533744.tif 000130
2014533744.tif 000131
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【００１７】
【化６６】
2014533744.tif 000132
（式中、
【表１１】
2014533744.tif 000133
2014533744.tif 000134
2014533744.tif 000135
2014533744.tif 000136
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６７】
2014533744.tif 000137
（式中、
【表１２】
2014533744.tif 000138
2014533744.tif 000139
2014533744.tif 000140
2014533744.tif 000141
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【化６８】
2014533744.tif 000142
（式中、
【表１３】
2014533744.tif 000143
2014533744.tif 000144
2014533744.tif 000145
2014533744.tif 000146
*は、（ｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｉｉ）Ｒ３ａが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
†は、（ｉｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｖｉ）Ｒ３ｂが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。
‡は、（ｖｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−配置であることを示す、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｓ）−配置であることを示す、および（ｉｘ）Ｒ３ｃが結合している炭素原子が、（Ｒ）−および（Ｓ）−配置の当量混合物（すなわち、５０%／５０%）を包含することを示す。）である化合物およびその製薬上許容される誘導体。
【００１８】
４．２  定義
本明細書中のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する：
「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、および−ｎ−デシルを含有する。分枝アルキルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が直鎖アルキルの−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。分枝非環状炭化水素基は、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基が直鎖非環状炭化水素の−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，１−ジイル、ｎ−デカ−１，２−ジイル、ｎ−デカ−１，３−ジイル、ｎ−デカ−１，４−ジイル、ｎ−デカ−１，５−ジイル、ｎ−デカ−１，６−ジイル、ｎ−デカ−１，７−ジイル、ｎ−デカ−１，８−ジイル、ｎ−デカ−１，９−ジイル、ｎ−デカ−１，１０−ジイル等を包含する。
【００１９】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ｎｅｏペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、および３，３−ジメチルブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３，４，５，若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，１−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，１−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，２−ジイル、ｉｓｏ−ブタ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２，３若しくは４の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，２−ジイル、ｎ−ブタ−１，３−ジイル、ｎ−ブタ−１，４−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、−メチル、−エチル、および−ｎ−プロピルを包含する。代表的な分枝−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは−ｉｓｏ−プロピルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１，２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，１−ジイル、ｎ−プロパ−１，２−ジイル、ｎ−プロパ−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル」は、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルは−メチルおよび−エチルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、１若しくは２の炭素原子を有する直鎖非環状炭化水素基を意味する。
代表的な−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−は、メタ−１，１−ジイル、エタ−１，１−ジイル、エタ−１，２−ジイルを包含する。
【００２０】
「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルケニルは、１またはそれ以上のメチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が、直鎖アルケニルの−ＣＨ２−または−ＣＨ＝基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニル、−３−オクテニル、−１−ノネニル、−２−ノネニル、−３−ノネニル、−１−デセニル、−２−デセニル、−３−デセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−ｉｓｏ−ブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニルなどを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイル、２−メチルプロパ−１−エン−３，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−４，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−３−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイルなどを包含する。
「−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル」は、２若しくは３の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖非環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ２−Ｃ３）アルケニルは、−ビニル、−アリルおよび１−プロパ−１−エニルを包含する。
Ｚ基に関する「−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−」は、炭化水素基の同一若しくは異なった炭素原子上にある２つの水素原子が、それぞれ隣接する２つの官能基のいずれかに結合することによって置き換えられた、少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合を有する、２若しくは３の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−は、ビン−１，１−ジイル、ビン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，１−ジイル、プロパ−１−エン−１，２−ジイル、プロパ−１−エン−１，３−ジイル、プロパ−２−エン−１，１−ジイル、プロパ−２−エン−１，３−ジイルを包含する。
【００２１】
−「（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル」は、２，３，４，５，６，７，８，９若しくは１０の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。分枝アルキニルは、１またはそれ以上の、メチル、エチル、またはプロピルなどの直鎖−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基が、直鎖アルキニルの−ＣＨ２−基の１または両方の水素と置き換わることを意味する。代表的な直鎖および分枝−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニル、−１−ヘプチニル、−２−ヘプチニル、−６−ヘプチニル、−１−オクチニル、−２−オクチニル、−７−オクチニル、−１−ノニニル、−２−ノニニル、−８−ノニニル、−１−デシニル、−２−デシニル、−９−デシニルなどを包含する。
「−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素の三重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどを包含する。
【００２２】
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３，４，５若しくは６の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−、２−（（メトキシ）メトキシ）−２−メチルプロピル−、３−（１，１，１−トリメトキシプロパン）、（メトキシ）トリメトキシメチル−、（２，２，２−トリメトキシエトキシ）−などを包含する。
「−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、１またはそれ以上のエーテル基および１，２，３若しくは４の炭素原子を有する、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、−メトキシ、−エトキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、（メトキシメトキシ）メチル−、１−（メトキシ）−１−メトキシエチル−、トリメトキシメチル−などを包含する。
【００２３】
「−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシル、−シクロドデシルおよび−シクロテトラデシルである。
「−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルキルは−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、−シクロオクチル、−シクロノニル、−シクロデシル、−シクロウンデシルおよび−シクロドデシルである。
「−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル」または「４〜８員シクロアルキル環」は、４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な−（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルは、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルである。
「−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３，４，５，６，７または８の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘプチル、および−シクロオクチルを包含する。
「−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」は、３，４，５，６または７の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、および−シクロヘプチルを包含する。
【００２４】
「−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環を有する、二環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキルは、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル，−ビシクロ［２．２．１］ヘキシル、−ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、−ビシクロ［２．２．２］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ヘプチル、−ビシクロ［３．２．１］オクチル、−ビシクロ［３．３．１］ノニル、−ビシクロ［３．３．２］デシル、−ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、−ビシクロ［４．２．２］デシル、−ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、−ビシクロ［４．３．１］デシルなどを包含する。
「−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル」は、８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子および少なくとも１つの飽和環状アルキル環（例えば、環のうち１つの環はベンゾを包含する）を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキルは、−ピレニル、−アダマンチル、−ノルアダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル、−アセアントレニル、１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、−ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、−ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−トリシクロ−ペンタデカニル、−トリシクロ−オクタデカニル、−トリシクロ−ノナデカニル、−トリシクロ−イコサニル、−２，３−ベンゾビシクロ［２．２．２．］オクタニル、−６，７−ベンゾビシクロ［３．２．１］オクタニル、−９，１０−ベンゾビシクロ［３．３．２］デカニル、−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フルオレニル、−１，２，３，４，４ａ，８ｂ−ヘキサヒドロビフェニレニル、などを包含する。
「−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニルは、−シクロプロペニル、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１４）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロノナトリエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロテトラデセニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ６−Ｃ１２）シクロアルケニルは、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−シクロドデカジエニルなどを包含する。
「−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７，８，９または１０の炭素原子を有する、非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニルを包含する。
「−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル」は、環内に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および５，６，７または８の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニルは、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニルなどを包含する。
「−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４の炭素原子を有する、二環の炭化水素環を意味する。代表的な−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルは、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エニル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−ノルボルネニルなどを包含する。
「−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル」は、それぞれの環に少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合および８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０の炭素原子を有する、三環の炭化水素環基を意味する。代表的な−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニルは、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、−ａｓ−インダセニル、−ｓ−インダセニル、−２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、−２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、−１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、−２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどを包含する。
【００２５】
「−（３〜７員）ヘテロサイクル」または「−（３〜７員）ヘテロシクロ」は、３〜７員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。３員ヘテロサイクルは、１つのヘテロ原子を含有でき、４員ヘテロサイクルは１つまたは２つのヘテロ原子を含有でき、５員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、および７員ヘテロサイクルは１，２，３，４または５つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（３〜７員）ヘテロサイクルは窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（３〜７員）ヘテロサイクルはピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを包含する。
【００２６】
「−（５若しくは６員）ヘテロサイクル」または「−（５若しくは６員）ヘテロシクロ」は、５若しくは６員の単環複素環、すなわち、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する単環を意味する。５員ヘテロサイクルは、１，２，３または４つのヘテロ原子を含有でき、６員ヘテロサイクルは１，２，３または４つのヘテロ原子を含有できる。それぞれのヘテロ原子は四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄より独立して選択される。−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（５若しくは６員）ヘテロサイクルは、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルフォリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラゾリルなどを包含する。
【００２７】
「―（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル」または「−（７〜１０員）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和非芳香族性または芳香族性の、７〜１０員の二環複素環、すなわち、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環を意味する。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、四級窒素を含む窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄よりそれぞれ独立して選択される１，２，３または４のヘテロ原子を含有しうる。−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、窒素または炭素原子を介して結合しうる。代表的な−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクルは、−キノリニル、−イソキノリニル、−２，３−ジヒドロベンゾフラニル、−１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジチオリル、−クロモニル、−クロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、−チオクロモニル、−チオクロマニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］[１，４]ジチイニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−インドリニル、−イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルなどを包含する。
「−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６，７，８，９，１０，１１または１２の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、−１，４−ジオキセパニル、−オキソカニル、−１，５−ジオキソカニル、−１，３，５−トリオキソカニル、−オキソナニル、−１，５−ジオキソナニル、−１，４，７−トリオキソナニル、−オキサシクロドデカニル、−１，７−ジオキサシクロドデカニル、および−１，５，９−トリオキサシクロドデカニルである。
「−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ」は、少なくとも１つの炭素原子が酸素原子に置換された３，４，５，６または７の炭素原子を有する、飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシは、−オキシラニル、−オキセタニル、−テトラヒドロフラニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、−１，４−ジオキサニル、−オキセパニル、および−１，４−ジオキセパニルである。
「−（Ｃ１４）アリール」は−アントリルまたは−フェナントリルなどの１４員の芳香族炭素環基を意味する。
【００２８】
「−（５〜１０員）ヘテロアリール」は、５〜１０員の、単環および二環を包含し、すなわち、窒素、酸素および硫黄より独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する単環芳香環、または、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する少なくとも１つの環からなる二環芳香環を意味する。一つの実施形態において、単環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を包含する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールは、少なくとも２つのヘテロ原子が同一もしくは異なる環内に存在し、各ヘテロ原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。他の実施形態において、−（５〜１０員）ヘテロアリールの環の一つは、少なくとも一つの炭素原子を含有する。他の実施形態において、二環−（５〜１０員）ヘテロアリールの両方の環は、少なくとも一つの炭素原子を含有する。代表的な−（５〜１０員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「−（５または６員）ヘテロアリール」は、５または６員の単環芳香族複素環を包含し、すなわち、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を包含する単環芳香環を意味する。他の実施形態において、−（５または６員）ヘテロアリールの環は、少なくとも一つの炭素原子を含有する。代表的な−（５または６員）ヘテロアリールは、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチオフェニルを包含する。
【００２９】
「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の１つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、および−ＣＨ２Ｉを包含する。
「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の２つの水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基は、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩ、および−ＣＨＩ２を包含する。
「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の各水素がハロゲンに置換されたメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基は、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＦ２Ｂｒ、−ＣＦ２Ｃｌ、−ＣＣｌ２Ｆ、および−ＣＦＣｌＢｒを包含する。
「ハロゲン」または「−ハロ」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される「オキソ」、「＝Ｏ」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「チオオキソ」、「チオキソ」、「＝Ｓ」などは、硫黄原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
ここで使用される「（Ｃ２−Ｃ６）架橋」は、式（Ｉ）のピペリジン環の２つの原子に結合し、縮合ビシクロ環系を形成する、２〜６の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味する。例えば、本発明の化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合する（Ｃ２−Ｃ６）架橋（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成）を包含する。本発明の例示化合物は、ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２）架橋を形成）する非置換（Ｃ２）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ３）架橋を形成）する非置換（Ｃ３）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ４）架橋を形成）する非置換（Ｃ４）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ５）架橋を形成）する非置換（Ｃ５）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物；ピペリジン環の２位および６位に結合（Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ６）架橋を形成）する非置換（Ｃ６）架橋、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を有する化合物を包含する。Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する：８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン；１０−アザ−ビシクロ［４．３．１］デカン；１１−アザ−ビシクロ［５．３．１］ウンデカン；および１２−アザ−ビシクロ［６．３．１］ドデカン。（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−ＨＣ＝ＣＨ−を含有する（Ｃ２−Ｃ６）架橋の例は、−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−、−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−などを包含する。（Ｃ２−Ｃ６）架橋に−Ｏ−を含有する（Ｃ２−Ｃ６）架橋の例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（２炭素原子を含む）、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（それぞれ３炭素原子を含む）、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−（それぞれ４炭素原子を含む）などを包含する。
【００３１】
ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造内（ｅｎｄｏ−）架橋の例として：
【化６９】
2014533744.tif 000147
と同等である。
ピペリジン環の２位および６位に結合する架橋を有する（すなわち、Ａ−Ｂが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成する）本発明の化合物、たとえば、式（Ｉ）の化合物において、構造間（ｅｘｏ−）架橋の例として：
【化７０】
2014533744.tif 000148
と同等である。
【００３２】
−Ｚ−Ｒ１基がビシクロ基を有する本発明化合物において、ビシクロ基は２つの配置を有し得る。たとえば、−Ｚ−Ｒ１基がピペリジン環の窒素原子に直接結合している−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、たとえばビシクロ［３．３．１］ノナニルである場合、以下の配置が可能である：
【化７１】
2014533744.tif 000149
【００３３】
「−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−」に関して本明細書中で使用される場合、ｈが１であるとき、Ｚ−Ｒ１はＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合し、以下のとおりであると解釈される：
【化７２】
2014533744.tif 000150
式中、ｉが０の場合、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−は、Ｒ１３基で置換されておらず、；ｉが１のとき、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ１３基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ１３基で置換される。一つの実施形態において、Ｒ１３は、
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（５または６員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化７３】
2014533744.tif 000151
式中、Ｒ１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１もしくは２のＲ７基で置換されたフェニルおよび−（５または６員）ヘテロアリール；
から選択される。
他の実施形態において、Ｒ１３は：
（ａ）−ハロ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および−（５または６員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化７４】
2014533744.tif 000152
式中、Ｒ１４は−水素およびｎは２、３、４、５、６および７から選択される整数；および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１もしくは２のＲ７基で置換されたフェニルおよび−（５または６員）ヘテロアリール；
から選択される。
【００３４】
「−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−」は本明細書中でＺ−Ｒ１に使用される場合、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環に結合しているＺ−Ｒ１は、以下のとおりであると解釈される：
【化７５】
2014533744.tif 000153
式中、ｉが０であるとき、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−は、Ｒ１３基で置換されておらず、；ｉが１のとき、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−は、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子が１個のＲ１基で置換される、および、ＡおよびＢ置換基を有するピペリジン環からもっとも遠く離れた炭素原子を含む、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル−のいずれかの炭素原子が、１個のＲ１３基で置換される。
【００３５】
本明細書中、Ｒ１の式（ｉ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化７６】
2014533744.tif 000154
Ｒ１の式（ｉ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化７７】
2014533744.tif 000155
本明細書中、Ｒ１３の式（ｉｖ）に関し、破線が二重結合の一つの結合を示す場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化７８】
2014533744.tif 000156
Ｒ１３の式（ｉｖ）に関し、破線が不存在である場合、当該基は以下の通りであると解釈される：
【化７９】
2014533744.tif 000157
【００３６】
「ベンゾ」、「ベンゾ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
【化８０】
2014533744.tif 000158
を意味し、Ｒ２およびａは、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリジノ」、「ピリジノ基」などの語句は、Ｑ基に関して使用された場合、
【化８１】
2014533744.tif 000159
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
【化８２】
2014533744.tif 000160
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
【化８３】
2014533744.tif 000161
である。
他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
【化８４】
2014533744.tif 000162
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリジノのＱ基は、
【化８５】
2014533744.tif 000163
である。
【００３７】
「ピリミジノ」、「ピリミジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化８６】
2014533744.tif 000164
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱ基は、
【化８７】
2014533744.tif 000165
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリミジノのＱ基は、
【化８８】
2014533744.tif 000166
である。
【００３８】
「ピラジノ」、「ピラジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化８９】
2014533744.tif 000167
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。
「ピリダジノ」、「ピリダジノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９０】
2014533744.tif 000168
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義されたものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
【化９１】
2014533744.tif 000169
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
【化９２】
2014533744.tif 000170
である。他の実施形態において、置換されてもよいピリダジノのＱ基は、
【化９３】
2014533744.tif 000171
である。
【００３９】
「ピロリノ」、「ピロリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９４】
2014533744.tif 000172
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
【化９５】
2014533744.tif 000173
である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
【化９６】
2014533744.tif 000174
である。他の実施形態において、置換されてもよいピロリノのＱ基は、
【化９７】
2014533744.tif 000175
である。
【００４０】
「イミダゾリノ」、「イミダゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化９８】
2014533744.tif 000176
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱ基は、
【化９９】
2014533744.tif 000177
である。他の実施形態において、置換されてもよいイミダゾリノのＱ基は、
【化１００】
2014533744.tif 000178
である。
【００４１】
「ピラゾリノ」、「ピラゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１０１】
2014533744.tif 000179
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１０２】
2014533744.tif 000180
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１０３】
2014533744.tif 000181
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１０４】
2014533744.tif 000182
である。他の実施形態において、置換されてもよいピラゾリノのＱ基は、
【化１０５】
2014533744.tif 000183
である。
【００４２】
「トリアゾリノ」、「トリアゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１０６】
2014533744.tif 000184
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されていてもよいトリアゾリノのＱ基は、
【化１０７】
2014533744.tif 000185
である。他の実施形態において、置換されてもよいトリアゾリノのＱ基は、
【化１０８】
2014533744.tif 000186
である。
【００４３】
「フラノ」、「フラノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１０９】
2014533744.tif 000187
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいフラノのＱ基は、
【化１１０】
2014533744.tif 000188
である。他の実施形態において、置換されてもよいフラノのＱ基は、
【化１１１】
2014533744.tif 000189
である。他の実施形態において、置換されていてもよいフラノのＱ基は、
【化１１２】
2014533744.tif 000190
である。
【００４４】
「オキサゾリノ」、「オキサゾリノ基」などの語句は、置換されていてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１１３】
2014533744.tif 000191
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱ基は、
【化１１４】
2014533744.tif 000192
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサゾリノのＱ基は、
【化１１５】
2014533744.tif 000193
である。
【００４５】
「イソキサゾリノ」、「イソキサゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１１６】
2014533744.tif 000194
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１１７】
2014533744.tif 000195
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１１８】
2014533744.tif 000196
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１１９】
2014533744.tif 000197
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソキサゾリノのＱ基は、
【化１２０】
2014533744.tif 000198
である。
【００４６】
「オキサジアゾリノ」、「オキサジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１２１】
2014533744.tif 000199
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１２２】
2014533744.tif 000200
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１２３】
2014533744.tif 000201
である。他の実施形態において、置換されてもよいオキサジアゾリノのＱ基は、
【化１２４】
2014533744.tif 000202
である。
【００４７】
「チオフェノ」、「チオフェノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１２５】
2014533744.tif 000203
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１２６】
2014533744.tif 000204
である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１２７】
2014533744.tif 000205
である。他の実施形態において、置換されてもよいチオフェノのＱ基は、
【化１２８】
2014533744.tif 000206
である。
【００４８】
「チアゾリノ」、「チアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１２９】
2014533744.tif 000207
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱ基は、
【化１３０】
2014533744.tif 000208
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアゾリノのＱ基は、
【化１３１】
2014533744.tif 000209
である。
【００４９】
「イソチアゾリノ」、「イソチアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関して使用された場合、
【化１３２】
2014533744.tif 000210
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１３３】
2014533744.tif 000211
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１３４】
2014533744.tif 000212
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１３５】
2014533744.tif 000213
である。他の実施形態において、置換されてもよいイソチアゾリノのＱ基は、
【化１３６】
2014533744.tif 000214
である。
【００５０】
「チアジアゾリノ」、「チアジアゾリノ基」などの語句は、置換されてもよいＱ基に関連して使用された場合、
【化１３７】
2014533744.tif 000215
を意味し、式中、Ｒ２およびａは式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つの実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１３８】
2014533744.tif 000216
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１３９】
2014533744.tif 000217
である。他の実施形態において、置換されてもよいチアジアゾリノのＱ基は、
【化１４０】
2014533744.tif 000218
【００５１】
「３，３−ジフェニルプロピル」などの語句は、−Ｚ−Ｒ１基に関して使用された場合、
【化１４１】
2014533744.tif 000219
を意味し、プロピルの３位炭素は上記の構造式において数字の３で示される。
【００５２】
一つの実施態様として、「置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル」等の語句は、置換されてもよいＲ１基に関して使用された場合、
【化１４２】
2014533744.tif 000220
を意味し、式中、置換基は式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物において上記に定義したものである。一つのまたは他の実施形態において、置換されてもよいＲ１基は、１以上の上記置換されてもよいビシクロ［３．３．１］ノニル構造を包含する。
【００５３】
一つの実施形態において、「置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、
【化１４３】
2014533744.tif 000221
を意味し、式中、破線は結合の存在または不存在を示す。破線が結合の存在を示し、二重結合の一つの結合を示す場合は、当該「置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」基は、
【化１４４】
2014533744.tif 000222
を意味し、破線が結合の不存在を示す場合は、当該「置換されてもよい−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル」基は、
【化１４５】
2014533744.tif 000223
を意味する。
【００５４】
「テトラゾリル基」の語句は、
【化１４６】
2014533744.tif 000224
を意味する。一つの実施形態において、テトラゾリル基は、
【化１４７】
2014533744.tif 000225
である。他の実施形態において、テトラゾリル基は、
【化１４８】
2014533744.tif 000226
である。
【００５５】
第一基が「１以上の第二基で置換された」である場合、第一基の一個以上の水素原子が、第二基の対応する数で置換される。第二基の数が２以上の場合、第二基はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。一つの実施形態において、第一基は、３個までの第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１または２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、２個の同一の第二基で置換される。他の実施形態において、第一基は、１個の第二基で置換される。
【００５６】
「動物」という用語は、ヒトまたは、例としてウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット等のペットおよび家畜などの非ヒト動物を包含するが、それに限定されない。
【００５７】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される誘導体」という語句は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、すべての製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射性標識体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体を包含する。
一つの実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、放射標識物、立体異性体、ジアステレオマー、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、他の立体異性体、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩、立体異性体、および／または互変異性体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される塩である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される溶媒和物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるプロドラッグである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される放射標識物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される鏡像異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるジアステレオマーである。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー以外の立体異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容されるラセミ混合物である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される幾何異性体である。他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、例えば本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物における、製薬上許容される互変異性体である。
【００５８】
本明細書中で用いられる「製薬上許容される塩」という語句は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製されうる製薬上許容される塩であり、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸性官能基および窒素含有基のような塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を包含するが、これらに限定されない。「製薬上許容される塩」という語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基、および製薬上許容される無機または有機塩基を有するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物から調製される塩も包含する。適切な塩基としては、ナトリム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどアルカリ金属の水酸化物、カルシムおよびマグネシウムなどアルカリ土類金属の水酸化物、アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物、アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−[（Ｃ１−Ｃ３）アルキル]−Ｎ−（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を包含するが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩、または硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は塩酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はナトリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はカリウム塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はｐ−トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容される塩はフマル酸塩である。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、約１当量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および約０．５当量のフマル酸を含有する。例えば一つの実施形態において、約０．３から０．７当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４から０．６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４４から０．５６当量のフマル酸を含有し、または他の実施形態において約０．４７から０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態において、製薬上許容されるフマル酸塩は、１当量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、および０．５当量のフマル酸を含有する。当業者は、例えば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の酸添加塩について公知のさまざまな方法により、適当な酸と化合物を反応させることにより調製することができる。
【００５９】
本明細書中で開示された化合物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべての溶媒和物も包含することを意味する。「溶媒和物」は本技術分野において公知であり、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と溶媒分子との結合、物理的な会合および／または溶媒和を含み、例えば、溶媒分子：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の分子比が２：１、１：１、または１：２のとき、それぞれ二溶媒和物、一溶媒和物または、半溶媒和物、とみなされる。物理的会合は、イオン強度変化および水素結合を含む共有結合を包含する。例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれるような場合は、溶媒和物は単離しうる。従って、「溶媒和物」は、本明細書中において、溶液状態と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水、メタノール、エタノールなどの製薬上許容される溶媒とともに溶媒和された形態として存在でき、本発明は、溶媒和および非溶媒和されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の両方の形態を包含することを意味する。「水和物」は、溶媒分子が水であれば、溶媒和物における特定のサブグループに関することから、水和物は本発明の溶媒和物に包含される。
溶媒和物の調整方法は本技術分野において公知である。例えば、Ｍ．カイラ、J. Pharmaceut. Sci. 93(3):(2004)、601-611頁に、フルコナゾールの、酢酸エチルおよび水との溶媒和物の製法について記載されている。類似の溶媒和物の製法として、半溶媒和物、水和物などの製法が、Ｅ．Ｃ．ファン・トンダーらのAAPS Pharm Sci Tech 5(1):(2004)、第１２記事およびＡ．Ｌ．ビンガムら、Chem. Commun. (2001)、603-604頁に記載されている。典型的な限定されない工程としては、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、望みの量の望みの溶媒（有機溶媒、水またはそれらの混合物）に、２０℃〜２５℃の温度で溶解すること、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却すること、および結晶を公知の方法、例えば、ろ過により単離する方法をが挙げられる。分析技術、例えば、ＩＲスペクトル分析が、溶媒和物の結晶中に、溶媒が存在することを確認するために使用され得る。
【００６０】
本明細書中で開示された化合物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のすべてのプロドラッグも包含することを意味する。「プロドラッグ」は本技術分野において公知であり、同様の薬理活性を有する必要はないものの、in vivoにおいて活性を有する親ドラッグを解離する、あらゆる共有結合されたキャリアーとみなされる。一般的に、そのようなプロドラッグは、例えば代謝されることにより、in vivoにおいて要求される式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物へ容易に変換できる、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の機能的誘導体でありうる。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手順は、例えばＨ．ブントガード編集、Design of Prodrugs. (Elsevier、1985年) ；K.ウィダーら編集、Methods in Enzymology (Academic Press、1985)112巻の「Drug and Enzyme Targeting、Part A」；P. クロクスガード−ラルセンおよびＨ．ブントガードら編集、A Textbook of Drug Design and Development  (Harwood Academic Publishers、1991)、第5章113-191頁のブントガード、「Design and Application of Prodrugs」；ブントガードら、Adv. Drug Delivery Revs. 8:(1992)、1-38頁；ブントガードら、J. Pharmaceut. Sci. 77:(1988)、285頁;掛谷ら、Chem. Pharm. Bull. 32:(1984)、692頁に記載されている。
【００６１】
さらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の１つまたはそれ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の放射性同位体に置き換えられ得る。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の「放射性標識体」、「放射性標識された形態」などは、それぞれ本発明に包含され、代謝動態研究や結合アッセイにおいて、研究および／または診断の手段として有用である。原子に関して本明細書で使用される「放射性」とは、放射性原子からなる原子を意味し、その特定の放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に取り込まれうる同意体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のそれぞれの同位体を包含する。一つの実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、 １、２、３または４個以上の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１または２個の放射性同位元素を含み、それら放射性同位元素は、独立して３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される。他の実施形態において、放射性標識されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐおよび１２５Ｉから選択される１個の放射性同位元素を含む。
本発明の放射性標識された化合物は、本技術分野において公知の方法により調製され得る。例えば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のトリチウム化化合物は、トリチウムの触媒的脱ハロゲン化反応等により、特定のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物にトリチウムを導入することにより調製され得る。この方法は、適当なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のハロゲン置換された前駆体を、適当な触媒、例えばパラジウム炭素の存在下、トリチウムガスと、塩基の存在または非存在下で反応させる方法を包含しうる。他のトリチウム化化合物を調製する適当な方法は、フィラー、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences 第1巻、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発材料を用いることにより調製され得る。１３Ｃおよび／または１５Ｎで放射性標識されたピペラジンを含有する化合物は、例えば、米国特許第7,355,045号の図５Ａおよび関連する部分に記載の方法に従い、調整され得る。アニリン環の６位に１８Ｆを含む放射性標識された化合物は、米国特許第6,562,319号の２７行目に記載の方法に従い調整され得る。
【００６２】
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することができ、従って鏡像異性体、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体の形態を生じうる。本発明は、ラセミ体および光学分割体またはそれらのあらゆる混合物と同様の、全ての可能な形態を包含することを意味する。一般的に、幾何異性体は立体異性体に包含されることが認識されている(the definitions of "stereoisomers" and "cis-trans isomers" appearing in the IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2ndEd. (the "Gold Book"), McNaught et al., eds., Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)参照)。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有するとき、および他に特記が無ければ、全ての「幾何異性体」、例えばＥおよびＺの両方の幾何異性体を包含することを意味する。すべての「互変異性体」、例えばケト−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン互変異性体は、同様に本発明に包含されることを意味する。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない１以上のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオマー」）を含む。
「キラル中心」という語は、４つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の２つの鏡像異性の形態の１つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸若しくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
光学純度は、以下の式によって決定されるエナンチオマー過剰率（％  ｅｅ）および／またはジアステレオマー過剰率（％  ｄｅ）の用語で記述することができる。
【化１４９】
2014533744.tif 000227
【００６３】
「ＭｅＯＨ」という用語は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。「ＥｔＯＨ」という用語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。「Ｅｔ２Ｏ」という用語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。「ＴＨＦ」という用語は、テトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」という用語は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＣＭ」という用語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンまたはＣＨ２Ｃｌ２を意味する。「ＤＣＥ」という用語は、１，２−ジクロロエタンを意味する。「ＥｔＯＡｃ」という用語は、酢酸エチルを意味する。「ＭｅＣＮ」という用語はアセトニトリルを意味する。「ＤＭＳＯ」という用語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。「ＭＴＢＥ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、すなわち、２−メトキシ−２−メチルプロパンを意味する。「ＡｃＯＨ」という用語は、酢酸を意味する。「ＴＥＡ」という用語は、トリエチルアミンを意味する。「ＤＩＥＡ」という用語は、ジイソプロピルエチルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。「Ｂｎ」という用語は、ベンジル、すなわち、
【化１５０】
2014533744.tif 000228
を意味する。
「ＢＯＣ」という用語は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、すなわち、
【化１５１】
2014533744.tif 000229
を意味する。
「メシラート」という用語は、
【化１５２】
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を意味する。
「トシラート」という用語は、
【化１５３】
2014533744.tif 000231
を意味する。
「ＩＢＤ」という用語は、炎症性腸疾患を意味する。「ＩＢＳ」という用語は、過敏性大腸症候群を意味する。「ＡＬＳ」という用語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
【００６４】
「有効量」という用語は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物に関して用いられるとき、（ａ）病状の治療若しくは予防；（ｂ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な阻害；または（ｃ）細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能の検出可能な活性化、に有効な量を意味する。
「有効量」という用語は、第二治療薬に関連して用いられるとき、治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する」、「調節」などの用語は、本明細書中でＯＲＬ−１受容体に関して用いられるとき、（ｉ）受容体を阻害すること又は活性化すること、または（ｉｉ）直接若しくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答（例えば、無痛覚症）を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト／拮抗剤混合物、部分アゴニスト／拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ当該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する（Ross and Kenakin, Pharmacodynamic: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31−32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 10th ed 2001）参照）。
「の治療」、「治療」などの語句は、病状またはその症状の、回復または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害することを包含する。例えば、病状またはその症状の発症の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防」、「予防」などの語句は、病状またはその症状の発病の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
図示した化学構造と化学名のどちらが正しいか疑いが生じた場合は、図示した化学構造を優先する。
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、単一の実施形態において組み合わせることができる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載された様々な発明の特徴は、明細書で具体的に除外されない限り、別々および／または適切に組み合わせることができる。
【００６５】
４．３  アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、現在の開示技術を考慮し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ、Ａ、Ｂ、ａ、およびｂが上記で定義され、ＬがＢｒまたはＩなどのハロゲン脱離基であり、Ｌ'がＦまたはＣｌであり、Ｒは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−ＣＦ３であり、Ｒ’は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法により合成できる。簡単にするために、以下のスキームではＱ基がＲ２で置換されていないベンゾで例示しているが、Ｑ基が置換されたベンゾおよび、非置換または置換された（５若しくは６員）ヘテロアリールにも応用できる。さらに、セクション４．３．１では、以下のスキームに示すように、Ｙ１が酸素、すなわち、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。セクション４．３．２では、以下のスキームに示すように、Ｙ１が硫黄、すなわち、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物である、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法を記載している。
【００６６】
４．３．１  キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンからの、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例えば、化合物Ａ５）とクロロ化試薬との反応、続いて、アゼチジンとの反応によって実行できる。６通りの化合物Ａ５の合成法を以下のスキームＡ−Ｆに示す。化合物Ｇ１を合成するための化合物Ａ５のクロロ化法は、以下のスキームＧおよびＨに示される。化合物Ｇ１から式（Ｉ’）の化合物を合成する方法は、以下のスキームＩに示される。
【００６７】
４．３．１．１  化合物Ａ５の合成法
化合物Ａ５の６通りの合成法を以下に示す。
【００６８】
４．３．１．１．１  化合物Ａ５の合成：方法１（スキームＡ）
【化１５４】
2014533744.tif 000232
【００６９】
スキームＡおよび他のスキームにおいて、「Lit 1」はＤ．Ａ．トルトリーニおよびＭ．Ａ．ポス、Organic Letters 1:(1999)、１２６１頁および／またはユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を参照し、「Lit 2」はゲーリングらの米国特許第６，６３５，６５３号に記載された手順を参照し、「Lit 3」はＪ．デュダッシュらのBioorg. Med. Chem. Let., 15(21):4793-4796 (2005)に記載された手順を参照している。
化合物Ａ１およびＡ２は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調整できる。
化合物Ａ１のピペリジニウム塩は、第１級アミンと、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit 1」に記載されているように、１−置換ピペリジン−４−オンの化合物Ａ３を生成するために反応されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２のピペリジン−４−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３は、化合物Ａ２とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物Ａ４は、「Lit 2」に記載されているように、化合物Ａ３を置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。化合物Ａ４は、トルエンなどの適当な溶媒に溶解され、トリエチルアミンなどの塩基存在下でエチル−２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させ、続いてメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理して化合物Ａ５に導かれうる。
【００７０】
４．３．１．１．２  化合物Ａ５の合成：方法２（スキームＢ）
【化１５５】
2014533744.tif 000233
【００７１】
スキームＢおよびその他のスキームにおいて、「Lit 1b」はユーロ・セルティークＳ．Ａ．の国際公開第２００５／０７５４５９Ａ１号に記載された手順を引用している。
「Lit 1b」に記載されているように、化合物Ａ３は、ヘキサンなどの適当な溶媒中、５０％ヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシルアミン中間体へと変換される。ヒドロキシル中間体は、トルエンなどの適当な溶媒中で、ディーン−スターク装置を用いた還流条件下での脱水反応により、オキシムに変換しうる。当該オキシム中間体は、エタノールなどの適当な溶媒中、ロジウム／アルミナなどの触媒の存在下、「Lit 1b」に記載のパール水素化反応器などの適当な装置を用い、１気圧以上の水素雰囲気下で行う触媒的水素添加により、第１級アミン化合物Ｂ１に還元されうる。化合物Ｂ１を、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと、トリエチルアミンなどの塩基存在下で反応することにより、化合物Ｂ２を得ることができる。化合物Ｂ２を、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下、置換又は非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と、還条件下で反応させることにより、化合物Ｂ３を得ることができる。化合物Ｂ３を、エタノールのような適当な溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルなどの触媒で処理し、生成物を、メタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中、直ちにナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドで処理することにより、化合物Ａ５を得ることができる。
【００７２】
４．３．１．１．３  化合物Ａ５の合成：方法３（スキームＣ）
【化１５６】
2014533744.tif 000234
【００７３】
スキームＣおよび他のスキームにおいて、「Lit 4」はニトロ基の還元に適用可能な方法のレビューを記載しているP.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1985)を参照し、「Lit 5」はPorter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973)に記載されているジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元法を参照する。
化合物Ｃ１は購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。化合物Ｃ１を２，２，２−トリフルオロアセチルクロライドなどの酸クロライドＲＣ（＝Ｏ）Ｃｌ、または２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物などの無水物（ＲＣ（＝Ｏ）２）Ｏ、およびトリエチルアミンなどの塩基と、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で反応させて化合物Ｃ２が得られる。化合物Ｃ２を、水酸化ナトリウム水溶液などの適切な塩基を用い、エステルのカルボン酸への加水分解を行い、続いてクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位条件下でジフェニルホスホラジデート（“（ＰｈＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｎ３”）およびフェニルメタノール（“ＢｎＯＨ”）で処理する２段階工程において化合物Ｃ３に変換できる。化合物Ｃ３のベンジルオキシカルボニル基は貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解条件下、水素雰囲気下で除去し、化合物Ｃ４が得られる。化合物Ｃ４を置換若しくは非置換の２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢで述べた工程と同様）化合物Ｃ５が得られる。次の工程において、「Lit 4」に記載のとおり、化合物Ｃ５を、ラネーニッケルなどの触媒を用い、エタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で化合物Ｃ６に変換できる。化合物Ｃ５は「Lit 5」に記載されているとおり、ジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄を用いて、またはスルフィド若しくはポリスルフィドを用いて、化学的方法により化合物Ｃ６に変換することも可能である。化合物Ｃ６はトルエンなどの適切な溶媒中、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルおよびトリエチルアミンなどの塩基と処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより化合物Ｃ７を得ることができる。それぞれスキームＡに記載されているように、化合物Ｃ７を臭化アルキルまたはヨウ化アルキルでアルキル化するか、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により、化合物Ａ５を調製することができる。
【００７４】
４．３．１．１．４  化合物Ａ５の合成：方法４（スキームＤ）
【００７５】
【化１５７】
2014533744.tif 000235
【００７６】
化合物Ｄ１は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法でＣ１から調製できる。化合物Ｄ２は、スキームＣにおける化合物Ｃ１から化合物Ｃ４の調製法と同様の方法により、化合物Ｄ１から調製することができる。化合物Ｄ２は置換若しくは非置換２−ハロ−１−ニトロベンゼン（ここでハロはフッ素または塩素）と反応させ（スキームＢに記載の方法と同様）、化合物Ｄ３を得ることができる。次工程（スキームＢに記載の方法と同様）において、化合物Ｄ３はエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下でラネーニッケルなどの水素化触媒で処理することにより、または化学的方法、たとえば亜鉛、塩化スズ（ＩＩ）または鉄などの還元剤を用いることにより、またはスキームＣに記載されているとおりジニン（Ｚｉｎｉｎ）還元により、スルフィド若しくはポリスルフィドを用いて化合物Ｄ４に変換することができる。その後（スキームＡに記載の方法と同様）、化合物Ｄ４はトリエチルアミンなどの塩基存在下で２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルと処理し、続いてエタノールなどの適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドと処理することにより、化合物Ｄ５を得ることができる。化合物Ｄ５をメタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水素雰囲気下で貴金属触媒、たとえばパラジウム／炭素を用いて水素化分解することにより化合物Ｃ７を得ることができる。化合物Ａ５は、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルを用いた化合物Ｃ７のアルキル化、またはアルデヒドまたはケトンを用いた化合物Ｃ７の還元的アミノ化により調製することができる（スキームＣに記載の方法と同様）。
【００７７】
４．３．１．１．５  化合物Ａ５の合成：方法５（スキームＥ）
【化１５８】
2014533744.tif 000236
【００７８】
スキームＥに示すように、「Lit２」にそれぞれ記載されているように、化合物Ａ３はＢＯＣ基で保護された置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤とともに、ジクロロメタンまたはメタノールのような適当な溶媒中で、還元的アミノ化条件下で化合物Ｅ１に変換されうる。ＢＯＣ保護基はＨＣｌや２，２，２−トリフルオロ酢酸のような酸性条件下で除去され中間体を生成し、当該中間体は、２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルとＴＥＡのような塩基を用いて反応し、次いで、エタノールのような適当な溶媒中、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドとの反応により、２段階で化合物Ａ５に変換されうる。置換基ＡおよびＢが一緒になって架橋を形成する場合、例えば、２炭素架橋の場合、“構造間（ｅｘｏ）”および“構造内（ｅｎｄｏ）”の異性体は、フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて簡便に分離できる。
【００７９】
４．３．１．１．６  化合物Ａ５の合成：方法６（スキームＦ）
【化１５９】
2014533744.tif 000237
スキームＦに記載の通り、化合物Ａ５は、米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／００２２５１９Ａ１の例えば段落[１３６４]の記載に従い合成されうる。簡単に説明すると、１級アミンＦ１の−Ｚ−Ｒ１は、例えば、シクオオクチル、アダマンチルまたはノルアダマンチルであり、含水エタノールまたはメタノールのような極性溶媒中、還流条件下で、ピペリドン塩および炭酸カリウムのような無機塩基と、約４時間から６時間反応させると、化合物Ｆ２を生成しうる。化合物Ｆ２は、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中、置換または非置換の１，２−フェニレンジアミンおよび酢酸と処理すると、アミンを生成し、当該アミンはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで還元すると、化合物Ｆ３を生成しうる。化合物Ｆ３は、ジクロロメタンのような非水溶性溶媒中、塩化オキサリルおよびトリエチルアミンのような塩基で処理するとアミドを生成し、当該アミドはエタノールのような極性溶媒中、炭酸カリウムを用いて環化すると化合物Ａ５を生成しうる。
【００８０】
４．３．１．２．  化合物Ａ５から化合物Ｇ１への合成法
化合物Ａ５から化合物Ｇ１を合成する２通りの方法を以下に示す。
【００８１】
４．３．１．２．１  化合物Ｇ１の合成：方法１（スキームＧ）
【化１６０】
2014533744.tif 000238
スキームＧにおいて、化合物Ｇ１は化合物Ａ５のクロロ化により得られる。例えば、トルエンやキシレンのような高沸点溶媒中、化合物Ａ５、ＤＭＦ、トリエチルアミンのような塩基の混合物へ、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは五塩化リンのようなクロロ化剤を加え、「Lit 3」に記載されているような還流条件下で反応することにより得られる。
【００８２】
４．３．１．２．２  化合物Ｇ１の合成：方法２（スキームＨ）
【化１６１】
2014533744.tif 000239
スキームＨにおいて、化合物Ａ５は、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩化チオニルを用い、例えば、Synthetic Reagents, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, pp.321-357 (1974)に記載の方法にしたがって、化合物Ｇ１へ変換することができる。
【００８３】
４．３．１．３  化合物Ｇ１から式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＩ）
【化１６２】
2014533744.tif 000240
スキームＩにおいて、化合物Ｇ１は塩基（例えば、トリエチルアミン）存在下、アゼチジン化合物Ｉ１と反応することにより式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を生成しうる。一つの実施形態において、本反応はアセトニトリルやジメチルスルホキシドのような有機溶媒中、高温で（例えば、８０℃から１００℃）反応を行う。
【００８４】
４．３．２  キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンから式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法
式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（式中、Ｙ１は硫黄）は、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオン（例えば、化合物Ｊ１）とハロゲン化試薬との反応、次いで、アゼチジンとの反応により合成することができる。以下のスキームＫに示すように、化合物Ａ５から化合物Ｊ１の合成（スキームＪ）および次に、化合物Ｊ１の変換により、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成することができる。
【００８５】
４．３．２．１  化合物Ａ５から化合物Ｊ１の合成（スキームＪ）
【化１６３】
2014533744.tif 000241
スキームＪおよび他のスキームにおいて、「Lit 6」は、ＰｅｒｒｅｇａａｒｄらのBull. Soc. Chim. Belg. 86:679-691 (1977)を参照している。
キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジチオンからなる化合物Ｊ１は、例えば、「Lit 6」に記載の手順に従い、ローソン試薬（すなわち、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）と化合物Ａ５（すなわち、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン）を反応させることにより合成できる。一つの実施形態において、上記に示す通り、化合物Ｊ１は、ローソン試薬と化合物Ａ５をＴＨＦまたはトルエンのような非極性溶媒中、約１００℃の温度で２−３時間反応することにより得られる。
【００８６】
４．３．２．２  化合物Ｊ１から式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成（スキームＫ）
【化１６４】
2014533744.tif 000242
スキームＫにおいて、化合物Ｊ１はトルエンのような適当な溶媒に溶解し、ＤＩＥＡのような塩基存在下、ヨウ化メチルと反応して中間体を生成し、当該中間体は、アゼチジン化合物Ｉ１と反応させて、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を合成する。
【００８７】
４．３．３  式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体の合成法
式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の特定の立体異性体は、上記に記載の方法により合成できる。以下に示す通り、希望する立体異性体は、分子のキノキサリン部分の付加の前に、分子中の架橋されていてもよいピペリジン部分に導入することができる。
【００８８】
４．３．３．１  ピペリジン前駆体の立体異性体の合成（スキームＬ）
【化１６５】
2014533744.tif 000243
スキームＬにおいて、化合物Ｌ３は米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１の例えば段落[１７４５]およびそれ以降に記載の方法に従って製造しうる。簡単に説明すると、化合物Ｌ１は、酢酸のような酸性溶媒中、ヒドロキシルアミン水溶液を用いて、オキシム化合物Ｌ２に変換されうる。化合物Ｌ２は、酢酸のような溶媒中、酸化白金のような貴金属触媒を用いた水素添加により、構造内（ｅｎｄｏ）アミン化合物Ｌ３へと還元しうる。
【００８９】
４．３．３．２  ピペリジン前駆体の立体異性体の別の合成（スキームＭ）
【化１６６】
2014533744.tif 000244
スキームＭおよび他のスキームにおいて、「Lit 7」は、Ｂｅｒｄｉｎｉらの、Tetrahedron, 58:5669-5674 (2002)、および「Lit 8」は、Ｌｅｗｉｎらの、J. Med. Chem. 41:988-995 (1998)を参照している。
化合物Ｌ１（ここで、置換基ＡおよびＢは一緒になって架橋を形成する、例えば、２炭素架橋である）は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調整できる。
置換基ＡおよびＢが架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、「Lit 7」に記載の通り、エタノールまたはメタノールのような溶媒中、例えば、ギ酸アンモニウムおよび、例えばパラジウム炭素のような貴金属触媒を用いた還元的アミノ化条件下、化合物Ｌ１は化合物Ｌ３の「ｅｎｄｏ（構造内）」異性体へ変換されうる。同様にして、置換基ＡおよびＢが架橋、例えば、２炭素架橋を形成するとき、ヘキサンのような溶媒中、化合物Ｌ１は、ヒドロキシルアミン水溶液と反応し、ヒドロキシルアミン中間体を生成し、当該中間体は、ディーン−スターク装置を用い、トルエンのような高沸点溶媒中、脱水によりオキシムへと変換されうる。オキシム中間体は、「Lit 8」に記載の通り、例えば、プロパノール中のナトリウムを用いた還元により、化合物Ｍ１の「ｅｘｏ（構造間）」異性体へ変換されうる。
【００９０】
４．３．３．３  化合物Ｌ３から式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の立体異性体の合成（スキームＮ）
【化１６７】
2014533744.tif 000245
スキームＮにおいて、化合物Ｎ２は、米国特許出願公開公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６Ａ１の例えば、段落[１７４５]およびそれ以降に記載された方法に従い合成しうる。簡単に説明すると、アミン化合物Ｌ３または、酢酸塩のようなその塩は、アセトニトリルまたはＤＭＦのような極性溶媒中、置換または非置換の２−フルオロニトロベンゼンとトリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を反応させることにより化合物Ｎ１を生成しうる。化合物Ｎ１は、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような溶媒中、パラジウム炭素またはラネーニッケルのような貴金属触媒を用いた水素添加により化合物Ｎ２へと還元しうる。これ以後、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、セクション４．３．１に記載の方法を用いて製造しうる。あるいは、式（Ｉ’’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、セクション４．３．１．１および４．３．２に記載の方法を用いて製造しうる。これらの実施形態において、反応の最終生成物、すなわち、式（Ｉ）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、少なくとも約９０％のジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）を有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９５％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９７％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９８％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、少なくとも約９９％の％ｄｅを有する。他の実施形態において、反応の最終物は、９９％以上の％ｄｅ（例えば、９９．１％から９９．９％）を有する。
【００９１】
４．３．４  ３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ１基が３−（ビシクロ[３．３．１]ノナニルからなるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＯ）
【化１６８】
2014533744.tif 000246
スキームＯにおいて、２−アダマンタノンＯ１をトリフルオロ酢酸に溶解し、約２０℃から約３０度で、過炭酸ナトリウムのような過酸で処理すると、ラクトン化合物Ｏ２を生成する。化合物Ｏ２は、メタノールのような溶媒中、還流下で、水酸化ナトリウムを用いてヒドロキシルに加水分解できる。酸の立体化学は構造内（ｅｎｄｏ）から構造間（ｅｘｏ）にエピマー化する。ヒドロキシル酸は、トルエンのような溶媒中、共沸脱水により、メタンスルホン酸のような酸を用いて、化合物Ｏ３へと脱水できる。化合物Ｏ３は、メタノールと酢酸エチルのような混合溶媒系で、パラジウム炭素のような触媒を用いて水素化し、酸化合物Ｏ４とそのメチルエステル（化合物Ｏ４’）の混合物を生成する。その混合物は、含水メタノール中で、水酸化ナトリウムを用いて、酸化合物Ｏ４へと加水分解できる。化合物Ｏ４は化合物Ｏ５へと変換でき、トルエンのような溶媒中、ジフェニルホスフォリルアジドとトリエチルアミンを用いて、クルチウス反応条件下、イソシアネートを生成し、当該イソシアネートは、含水テトラヒドロフランまたは他の非プロトン性の水混和性溶媒中、水酸化ナトリウムを用いて、化合物Ｏ５のアミンへ加水分解できる。単離した化合物Ｏ５のアミンは、塩酸で処理することにより、塩酸塩へ変換できる。化合物Ｏ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、２−クロロキノキサリン化合物Ｏ６へ変換できる。化合物Ｏ６は、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、すなわち、セクション４．３．１．３に記載の方法に従い、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｏ７へと変換できる。
【００９２】
４．３．５  ３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン中間体およびＲ１基が３−（７−メチルビシクロ[３．３．１]ノナニルからなるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成法（スキームＰ）
【化１６９】
2014533744.tif 000247
スキームＰにおいて、１，３−ジヒドロキシアダマンタンＰ１は、ピリジン中、約７０℃の温度で約２時間から６時間、塩化パラトルエンスルホニルで処理すると、化合物Ｐ２を生成する。化合物Ｐ２は、シクロヘキサンのような非極性溶媒中、酸化白金を用いて、化合物Ｐ３へと水素添加できる。化合物Ｐ３は、酢酸中、約２５度から約４０度の温度で、ヒドロキシルアミンを用いて、オキシム化合物Ｐ４へと変換できる。化合物Ｐ４は、トルエンのような溶媒中、約１００℃の温度で、金属ナトリウムおよびイソプロパノールと反応させると、化合物Ｐ５のアミンを生成する。単離した化合物Ｐ５のアミンは、ジエチルエーテルのような溶媒中、塩酸で処理することにより、塩酸塩へと変換できる。化合物Ｐ５は、セクション４．３．１．１および４．３．１．２に記載の方法に従い、化合物Ｐ６へと変換できる。化合物Ｐ６は、式（Ｉ’）のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物、すなわち、セクション４．３．１．３に記載の方法に従い、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｐ７へと変換できる。
【００９３】
４．４  アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の治療的使用
本発明によれば、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量を使用し、ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ＯＲＬ−１受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛、不安症、咳、下痢、血圧異常（血管拡張によるものおよび利尿によるもの）、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
【００９４】
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、動物における炎症または炎症性疾患と関連した疼痛の治療または予防にも使用されうる。かかる疼痛は、局所炎症反応および／または全身炎症でありうる体組織の炎症がある場合に生じうる。例えばアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を使用することにより、以下の炎症性疾患と関連した疼痛を治療または予防することができる。すなわち、かかる炎症性疾患としては、限定はされないが、臓器移植拒否反応；心臓、肺、肝、または腎移植を含むが、これらに限定されない臓器移植に起因する再酸素化傷害（例えば、Ｇｒｕｐｐら、J. Mol. Cell Cardiol.、31:(1999)、297-303頁を参照）；関節炎、リウマチ関節炎、および骨吸収の増大と関連した骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（ミクロアルビミン尿および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足潰瘍、関節疾患、および皮膚または粘膜合併症（感染、むこうずねの発疹、ガンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むが、これらに限定されない糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；および子かん前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷、および癌を含む重大な炎症性成分を有しうるさまざまな他の疾患が含まれる。置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば、グラム陽性またはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに反応した癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカイン関連したショックによって例示される体の全身性炎症でありうる炎症性疾患と関連した疼痛の抑制、治療、または予防にも使用されうる。かかるショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法薬によって誘発されうる。
【００９５】
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、神経損傷に関連する疼痛（つまり神経因性疼痛）の治療または予防のためにも使用されうる。慢性神経因性疼痛は不明瞭な病因を伴う不均一な病気の状態である。慢性神経因性疼痛において、疼痛はさまざまな機序により仲介されうる。この型の疼痛は、一般的に末梢または中枢神経組織への損傷により起こる。症候群は、脊髄損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛および腰痛を包含する。慢性神経因性疼痛の患者は、自発痛、持続的表面灼熱感、および／または深くうずく痛みのように記載され得る異常な疼痛感覚を被る点で、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱、冷、または機械的痛覚過敏または熱、冷、または機械的アロディニアにより惹起され得る。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛（「普通型偏頭痛」）、前兆ありの偏頭痛（「典型的偏頭痛」）、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
【００９６】
本発明によれば、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はＯＲＬ−１受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体のアゴニストである。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の部分アゴニストであり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体の拮抗剤であり、μ、κおよび／またはδオピオイド受容体、特にμオピオイド受容体の拮抗剤である。
【００９７】
本発明は、細胞において、ＯＲＬ−１受容体機能を阻害するのに効果的な量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。
【００９８】
本発明は、細胞においてＯＲＬ−１受容体機能を活性化するのに効果的な量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、ＯＲＬ−１受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるＯＲＬ−１受容体機能を活性化する方法にも関連する。この方法は、疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用を治療又は予防するのに有用である可能性のある、選択された化合物のアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。一方、この方法は、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、動物の細胞に接触させることによるin vivo（つまりヒトなどの動物内）における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な物における不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁、または薬物乱用の治療または予防に有用である。
ＯＲＬ−１受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ＯＲＬ−１受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である；例として、下東ら、J. Biol. Chem.、271(39):(1996)、23462-23645頁の「Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL-1 for chemical modification on nociceptin、a naturally occurring nociceptive peptide.」；成田ら、Brit. J. Pharmacol.、128：（1999）、1300−1306頁の「Identification of the G-protein coupled ORL-1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry.」；Ｇ．ミリガン、ＴＩＰＳ、１４：（２００３）、１１０−１１２頁の「Principles: Extending then utility of [35S]GTPγS binding assays.」；およびＳ．ラザレノ、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231−245頁の「Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes.」が参照できる。
【００９９】
４．５  治療的／予防的投与および本発明の組成物
その活性により、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は獣医学およびヒト医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物はオピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、注入またはボーラス注入法によって、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収（例えば、経口、直腸、および腸粘膜等）によっても投与されうるとともに、二番目の治療活性剤とともに投与されうる。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用してアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
【０１００】
特定の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と併用した局所使用によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントによって達成されうるが、前記インプラントは、材料がシアラスティック膜などの膜、または繊維を含む多孔性、非多孔性、またはゼラチン状である。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与も、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、または過フッ化炭化水素若しくは合成肺胞界面活性剤での灌流によって使用されうる。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が、注射（例えば、持続点滴または迅速投与）による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳濁液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに１またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、注射可能な製剤として、再調製のための、粉末の形態をとることもできる。
【０１０１】
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、小胞、特にリポソームで送達されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁、ならびにトリートら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer (1989)、317−327頁および353−365頁を参照）。
さらに他の実施形態においては、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる（例えば、Ｒ．Ｓ．ランガーおよびＤ．Ｌ．ワイス編、Medical Applications of Controlled Release (CRC Press、1984)第２巻、Applications and Evaluation、115-138頁のグッドソン、「Dental Applications」を参照）。ランガー、Science、249：（1990）、1527−1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる（ランガー、Science、249:(1990)、1527−1533頁；セフトン、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.、14:(1987)、201頁；ブッフバルトら、Surgery、88:(1980)、507頁；およびソーデックら、N. Engl. J. Med.、321:(1989)、574頁）。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる（スモーレンおよびボール編、Controlled Drug Bioavailability、DrugProduct Design and Performance (1984)；ランガーおよびペッパス、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23：（1983）、61頁；レビーら、Science、228：（1985）、190頁；デューリングら、Ann. Neurol.、25:(1989)、351頁；および、ハワードら、J. Neurosurg.、71：（1989）、105頁）。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤がアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の標的の近くに、したがって、全身量の一部分のみを必要とする、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置されうる。
【０１０２】
本発明の組成物は、動物への適した投与のための形態を提供するために、適当な量の製薬上許容される賦形剤を含むことができる。そのような製薬上の賦形剤は、希釈剤、懸濁薬剤、溶解剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色料、潤滑剤などでありうる。製薬上の賦形剤は、水または油などの液体であり、油は、石油、動物、野菜、または合成原料のものを含み、ピーナッツ油、大豆油、有機油、ごま油などが挙げられる。製薬上の賦形剤は、食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、でんぷんのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などでありうる。さらに、補助剤、安定剤、粘稠剤、潤滑剤、および着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、製薬上許容される賦形剤は、動物に投与するとき無菌である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液も、液体の賦形剤として、特に注射可能な溶液のために用いることができる。適当な製薬上の賦形剤は、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども包含する。本発明の組成物は、必要仁応じて、少量の潤滑若しくは乳化剤、またはｐＨ緩衝薬剤も含有することができる。経口投与製剤を製造するのに使用できる、製薬上許容される担体および賦形剤の特別な例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association、1986)に記載されている。
【０１０３】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体含有カプセル剤、粉末剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適切な他の形態をとりうる。１つの実施形態においては、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号明細書を参照）。適切な医薬賦形剤の例は、参照することにより本明細書で援用される、Ａ．Ｒ．ジェンナロ編、Remington’s Pharmaceutical Sciences第19版(1995)、1447−1676頁に記載されている。
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与されるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水若しくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠を含みうる。固体の経口投与形態の作成技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、ラックマンおよびシュバルツら編、Pharmaceutical Dosage Forms第２版：Tablets、に記載されている。錠剤（圧縮および鋳型）、カプセル（硬および軟ゼラチン）ならびに丸薬の作成技術および組成物は、Ａ．オソル編、Remington's Pharmaceutical Sciences第１６版（Mack Publishing、Easton、PA、1980）、1553−1593頁に記載されている。
【０１０４】
液体経口投与の形態は、１またはそれ以上の適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、着色剤、香料剤などを含有していてもよい水溶液および非水溶液、乳液、懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成した溶液および／若しくは懸濁液を包含する。液体経口投与の形態を作成する技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたリーバーマン、リーガーおよびバンカー編のPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems（Lieberman et al.、eds.、2nd ed、Marcel Dekker、Inc.、1996および1998）に記載されている。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。一方、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液若しくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与されたアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、１またはそれ以上の添加剤、例えば果糖、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料；ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料；着色剤；および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、拡張された期間、維持された作用を提供するために、消化管において分解または吸収を遅延させるためにコートされうる。浸透圧的活性のある駆動化合物を囲む選択透過性膜も、経口投与の組成物に適当である。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを囲む環境の液体は、駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達のプラットフォームは、速時放出製剤の固定された特性とは逆に、根本的に０次放出の特性を提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延のための原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は製薬グレードである。
【０１０５】
他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、静脈内投与用に製剤化されうる。通常、静脈内投与用のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要に応じて、組成物は可溶化剤をも包含しうる。静脈内投与用の組成物は、場合により、局所麻酔薬、例えばベンゾカインまたはプリロカインを包含し、注射部位での疼痛を緩和することができる。一般に、成分は別々に、または混合して単位剤形で、例えば、凍結乾燥粉末、または密封容器、例えば活性剤の量を示すアンプルまたは小袋中の水を含まない濃縮物として供給される。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注入によって投与される場合、それらは、例えば滅菌医薬グレードの水または食塩水を含有する注入ビンで調合されうる。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が注射によって投与される場合、成分が投与前に混合されうるように、注射用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、制御放出若しくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、および第５，７３３，５６６号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照することにより本明細書で援用される。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、エチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、１以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、経口投与に適切な単一単位剤形、例えば、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットを含むが、これらに限定されない。
【０１０６】
制御または持続放出医薬組成物は、その非制御または非持続対応物によって達成されるものを超えて薬物療法を改善する共通の目標を有しうる。１つの実施形態においては、制御または持続放出組成物は、最小量の時間でその病状または徴候を治療または予防するため、最小量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む。制御または持続放出組成物の利点としては、薬物活性の拡大、投与頻度の減少、および患者のコンプライアンスの上昇が挙げられる。また、制御または持続放出組成物は、好ましくは、作用の開始時間、または他の特性、例えばアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の血中レベルに影響を及ぼし、したがって有害な副作用の発生を削減しうる。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こすアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を放出し、長時間にわってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内でアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、体内から代謝され、かつ排出されアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量を置換する速度で剤形からアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度若しくは利用可能性、水の濃度若しくは利用可能性、または他の生理的条件若しくは化合物を含むが、これらに限定されないさまざまな条件によって刺激されうる。
【０１０７】
病状の治療または予防に有効であるアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量は、標準の臨床的方法によって決定されうる。また、場合によっては、インビトロおよび／またはインビボアッセイを、最適な投与範囲の識別を助けるために行うことができる。使用されるこれら正確な用量は、例えば投与経路および病状の重篤度によっても決まり、かつ医師の判断および／または各動物の環境に従って決定されうる。その他の例において、他のものに関する、治療される動物の体重および肉体上の条件（例えば、肝臓および腎臓の機能）、治療される苦痛、徴候の深刻度、投与間隔、あらゆる有害な副作用の存在、および使用される特別な化合物に依存して、変動が必然的に起こりうる。
しかし、適当な有効投与量は、通常は１日あたりが０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２５００ｍｇ／ｋｇ動物体重まで、または１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までであるにもかかわらず、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約３０００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅である。一つの実施形態において、有効投与量は、１日あたり約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重またはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ動物体重より約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重までの幅であり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ動物体重より約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重までであり、他の実施形態において、１日あたり約０．０２５ｍｇ／ｋｇ動物体重より約２０ｍｇ／ｋｇ動物体重までである。
投与は、単回投与または複数投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約２４時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約１２時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約８時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約６時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約４時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す；すなわち、１以上のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量と一致する。
【０１０８】
ＯＲＬ−１受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体および／またはδオピオイド受容体が発現しうる細胞が、in vitroでアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と接触した際に、細胞における受容体を阻害または活性化するのに有効な量は、通常は約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−４ｍｏｌ／Ｌまでの幅の、製薬上許容される担体または賦形剤の溶液または懸濁液であり、一つの実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−５ｍｏｌ／Ｌまでであり、他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−６ｍｏｌ／Ｌまでであり、そして他の実施形態において、約１０−１２ｍｏｌ／Ｌから約１０−９ｍｏｌ／Ｌまでである。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む溶液または懸濁液の量は、約０．０１μＬから約１ｍＬまでになりうる。他の実施形態において、溶液または懸濁液の量は、約２００μＬになりうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトＯＲＬ−１受容体とＫｉが一つの実施形態において約１０００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ若しくはそれ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ若しくはそれ以下である、結合親和性を有していてもよい。結合親和性のＫｉは、本技術分野において公知の方法、例えばＯＲＬ−１受容体が発現する組換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
【０１０９】
通常は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体結合活性について約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常ＯＲＬ−１受容体機能を刺激する約５０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３５以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１５ｎＭ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．４以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有しうる。
【０１１０】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、アゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約２０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約３０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約４０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、約５０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有しうる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性（Ｋｉ）が、一つの実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５ｎＭ以下である。
標準的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性が、約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５２５ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、実質的に活性を有しない。
【０１１１】
μＧＴＰ  ＥＣ５０は、ヒトμ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常μ−オピオイド受容体機能を刺激するμＧＴＰ  ＥＣ５０が、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約４１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約０．４ｎＭ以下である。
【０１１２】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ  Ｅｍａｘが、約１０％以上であり、または他の実施形態において約２０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約６５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において約８８％以上である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、μＧＴＰ  Ｅｍａｘが、約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
標準的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下の範囲のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において、約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５ｎＭ以下である。
【０１１３】
κＧＴＰ  ＥＣ５０は、ヒトκ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常κ−オピオイド受容体機能を刺激するκＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約８００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準のκアゴニストであるＵ６９，５９３により惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約１５％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約４０％以上であり、または他の実施形態において約４５％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、他の実施形態において約９０％以上である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、κＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において約５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
【０１１４】
通常は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δ−オピオイド受容体結合活性について約２００００以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、Ｋｉが約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約９０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約７５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約６５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約３５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下である。
【０１１５】
δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を提供する化合物濃度である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、通常δ−オピオイド受容体機能を刺激するδＧＴＰ  ＥＣ５０が、約２００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１０００ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約１００ｎＭ以下であり、他の実施形態において約９０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約５０ｎＭ以下であり、または他の実施形態において約２５ｎＭ以下である。
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、メトエンケファリンにより惹起された効果に関する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以上であり、または他の実施形態において約３０％以上であり、または他の実施形態において約５０％以上であり、または他の実施形態において約７５％以上であり、または他の実施形態において９０％以上であり、または他の実施形態において約１００％以上である。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、δＧＴＰ  Ｅｍａｘが約１０％以下であり、または他の実施形態において５％以下であり、または他の実施形態において約２％以下である。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、in vitroまたはin vivoにおいてヒトにおける使用の前に望む治療的または予防的活性についてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
【０１１６】
それが必要な動物における病状の治療または予防方法は、さらにアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物（つまり第一治療薬）を投与した動物に、ともに投与する第二治療薬を含む。一つの実施形態において、第二治療薬は有効量を投与される。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、熟練者の視野の範囲内である。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、またはそれらはそれぞれが独立して、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患（これは第一の病状と同じであるか、または他の疾患でありうる）を治療または予防しうる。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状（例、疼痛）の治療のために動物へ投与される際に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬と、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として同時に投与される。または、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む２番目の組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬はアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ｃａ２＋チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁（ＵＩ）の治療若しくは予防剤、不安症の治療若しくは予防剤、記憶障害の治療若しくは予防剤、肥満の治療若しくは予防剤、便秘の治療若しくは予防剤、咳のの治療若しくは予防剤、下痢の治療若しくは予防剤、高血圧の治療若しくは予防剤、てんかんの治療若しくは予防剤、食欲不振／悪疫質の治療若しくは予防剤、薬物乱用の治療若しくは予防剤、潰瘍の治療若しくは予防剤、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療若しくは予防剤、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療若しくは予防剤、依存性障害の治療若しくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療若しくは予防剤、脳卒中の治療若しくは予防剤、けいれんの治療若しくは予防剤、そう痒症状の治療若しくは予防剤、精神障害の治療若しくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療若しくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療若しくは予防剤、認知障害の治療若しくは予防剤、偏頭痛の治療若しくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療若しくは予防剤、うつ病の治療若しくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
【０１１７】
有用なオピオイドアゴニストの例としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキシトロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトへプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフィン、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドクソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの製薬上許容されうる塩、またはそれらのあらゆる混合物を包含しうるが、これらに限定されない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。
【０１１８】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、非ステロイド抗炎症薬、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オクスピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、およびそれらの製薬上許容され得る塩およびそれらのあらゆる混合物が挙げられるが、それらに限られない。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、以下の非限定的な化学的分類の鎮痛剤、解熱剤、非ステロイド抗炎症薬：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを含むサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含むパラ−アミノフェノール誘導体、インドメタシン、スリンダック、およびエトドラックを含むインドールおよびインデン酢酸、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクを含むヘテロアリール酢酸、メヘナム酸およびメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）、オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を含むエノール酸、ナブメトンを含むアルカノン；それらの製薬上許容されうる誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含する。ＮＳＡＩＤのより詳しい説明については、参照することによりその全体が本明細書で援用される、Ｐ．Ｂ．モリンホフおよびＲ．Ｗ．ルドン編、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics第9版（1996）、617-57頁のＰ．Ａ．インセル、Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout；およびＡ．Ｒ．ジェンナロ編、 The Science and Practice of Pharmacy 第19版（1995）、第II巻1196−1221頁のＧ．Ｒ．ハンソン、Analgesic、Antipyretic and Anti-Inflamamtory Drugs in Remingtonを参照する。
【０１１９】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、およびその組合せの例は、米国特許第６，１３６，８３９号明細書に記載されており、参照によりその全体が本明細書で援用される。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例としては、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１２０】
有用な抗痙攣剤の例としては、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシイミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なＣａ２＋チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
【０１２１】
不安を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン類；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコーン、ゾルピデム、およびザレピオンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツエート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどの精神安定剤；メプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート類；それらの製薬上許容される誘導体；またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−ＧＡＢＡ、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。
【０１２２】
薬物乱用を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキシレチン、ブプレノルフィン、アヘンアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸レボメタジル塩酸塩、セロトニン拮抗剤、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振／悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに／または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
本発明の組成物は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物（または誘導体）および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０１２３】
４．６  キット
本発明はさらに、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の動物への投与を簡単にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
以下の例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【０１２４】
５．  実施例
以下の特定の例は、例示的なアゼチジン置換キノキサリンタイプピペラジン化合物の合成に関するものである。
【０１２５】
５．１  実施例１：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）の合成
【化１７０】
2014533744.tif 000248
化合物１Ｄ３：１−（（１Ｒ，1’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３,９’−ビ（９’−アザビシクロ[３．３．１]ノナン）］−３’−イル）−３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは、実施例３に記載した通りに合成した。
化合物１Ｄ３（０．５ｍｍｏｌ, ２１３ｍｇ）とトリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ, １０２ｍｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ, Ｓｔ. Ｌｏｕｉｓ, ＭＯ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、２５℃で、（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（３０, １．０ ｍｍｏｌ, １０１ ｍｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。その後、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた生成物はＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムのクロマトグラフに付し、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）：（Ｓ）−１−（４−（（１Ｒ，３Ｒ,５Ｓ）−９−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−９−アザビシクロ ［３．３．１］ノナン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２−イル）アゼチジン−２−カルボン酸（収率２４％）を得た。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＭＳを用いて確認した。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２ａ（ｉｉ）：  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.67 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.36 (br, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.20 (d, J=10.9Hz, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.87 (br, 1H), 2.69 (d, J=13.1Hz, 1H), 2.30-2.21 (m, 9H), 1.79 (m, 13H); MS:  m/e=491.4 [M+1].
【０１２６】
５．２  実施例２：化合物１Ｃ３の合成
【化１７１】
2014533744.tif 000249
２−アダマンタンジオール（３４, ５００ｇ, ２．９７ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化パラトルエンスルホニル（６２４ｇ, ３．２７ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（１．５Ｌ）を混合し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。反応溶液は６８−７１℃の範囲に加熱し、２．５時間その温度を保った。反応溶液を約２５℃に冷却し、飽和食塩水（６Ｌ）に注いだ。反応溶液をＭＴＢＥ（各抽出につき４Ｌ）で３度抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、１ｋｇのシリカゲル（あらかじめヘキサン：トリエチルアミンで処理）上で濃縮した。吸着した物質は、１．５ｋｇのシリカのクロマトグラフに付し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）（５Ｌ）で溶出後、連続してＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１０）（５Ｌ）で溶出した。生成物が入った全てのフラクションを合わせ、減圧下で濃縮すると残渣を生成した。残渣は脱イオン水（２Ｌ）に懸濁、１０分撹拌し、過剰な反応物を除くために減圧下でろ過した。残った固体はＭＴＢＥ（２Ｌ）中に取り上げ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物３５：（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチレンビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを白色結晶性固体として３０１ｇ得た（収率６７％）。
化合物３５の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３５：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  4.79 (2H, s), 2.51 (8H, m), 2.29 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.60 (1H, m); ＴＬＣ （ＳｉＯ２）EtOAc：ヘキサン（１：１０）:  Ｒｆ ＝０．２５(ＫＭｎＯ４スプレーで可視化)。
化合物３５（２５０ｇ, １．６６ｍｏｌ）を５バッチに等量分割した。水素雰囲気下、第１バッチは、脱水したシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９９：１）（２００ｍＬ）中、５０ｐｓｉで、プラチナブラック（５ｇ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて２時間水素添加した。反応溶液はデカントし、残った触媒は、ＴＬＣで生成物が残っていないことを確認するまで、シクロヘキサンで洗浄した。反応フラスコは、化合物３５の次のバッチ、シクロヘキサン（２００ｍＬ）と水素を再び入れ、反応溶液は、５０ｐｓｉで２時間水素添加した。この操作は、全てのバッチが反応するまで繰り返した。全てのろ液は混ぜ合わせ、セライトろ過し、約２５℃で濃縮し、化合物３６：７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを無色オイルとして得た。
化合物３６の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物３６：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  2.42 (4H, m), 2.26 (2H, m), 1.98-2.00 (3H, m), 1.65 (1H, m), 1.54 (1H, m), 0.80 (1H, m)； TLC (SiO２) EtOAc：ヘキサン（２：１０）:  Ｒｆ ＝０．３０（ＫＭｎＯ４スプレーで可視化）。
前の工程から直接取った化合物３６は、ＡｃＯＨ（１Ｌ）中に取り上げた。これに、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（１００ｍＬ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応溶液は、穏やかに還流するように加熱撹拌し、１時間還流した。反応溶液は約２５℃に冷却し、２．５Ｍ  Na2CO3水溶液（５Ｌ）に撹拌しながらゆっくりと注いだ。その後、反応溶液は１時間激しく撹拌した。脱イオン水（１Ｌ）を加え、反応溶液をさらに０．５時間撹拌した。形成した沈殿物を減圧ろ過により採取し、脱イオン水（２Ｌ）で洗浄した。残渣はＤＣＭ（１Ｌ）中に取り上げ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、減圧濃縮し、化合物３７：７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンオキシムを白色のふわふわした固体として２３１．５ｇ得た（化合物３５からの収率は８５％）。
化合物３７の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物３７：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  3.21 (1H, d), 2.05-2.41 (4H, m), 1.73-2.11 (4H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 1.33 (1H, d), 0.82 (4H, m), 0.63 (1H, t).
オーバーヘッド撹拌棒、１Ｌ等圧滴下漏斗、温度プローブを備えた３口の５Ｌ丸底フラスコに、トルエン（約３Ｌ）と金属ナトリウム（６７．１７ｇ, ２．８ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。アルゴン雰囲気下、金属Ｎａが溶解するまで反応溶液を加熱し、穏やかに還流した。乾燥イソプロピルアルコール（２３０ｍＬ）中の化合物３７（６６．６６ｇ, ０．４０ｍｏｌ）の溶液の一部を、１．５時間かけて滴下漏斗から滴下して加えた。撹拌しながら、反応溶液を１６時間加熱還流した。約２５℃に冷却後、次の物質を順次加えた：ＥｔＯＨ（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１６４ｍＬ）を１５分かけて滴下、および水（５００ｍＬ）を３０分かけて滴下した。反応溶液を２時間撹拌した。反応溶液を６Ｌの分液漏斗に注ぎ、有機層を分離した。水層はＥｔ２Ｏ（各抽出につき１Ｌ）で３回抽出した。
ここに記載した製法は、各回６６．６６ｇの化合物３７を用いてあと２回繰り返した。全ての有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、６Ｌの三角フラスコにろ過した。反応溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ  Ｅｔ２Ｏ溶液（１．５Ｌ, ２．５ｅｑ）を加えた。反応溶液を撹拌し、氷：ＭｅＯＨ浴中で１時間冷却した。形成した固体を減圧下でろ過し、減圧下５０℃で１８時間乾燥し、化合物３８；（３ｓ，７ｓ）−７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン塩酸塩を白色結晶性の固体として、１００．０１ｇ得た。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で粉砕した。残った固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、乾燥後、化合物３８の２番目の収量として８７．１ｇを得た（全収率３９％）。
化合物３８の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物３８：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  8.28 (3H, bs), 3.55 (1H, m), 2.25 (2H, m), 1.81-2.09 (4H, m), 1.85 (1H, m), 1.61 (3H, m) 1.08 (1H, d), 0.70-0.88 (5H, m).
化合物３８（８７．１ｇ, ０．４６３ｍｏｌ）、９−ベンジル−３−オキソ−９―アゾニアビシクロ［３．３．１］ノナン臭化物（３９, １６５．２０ｇ, ０．５０９ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、炭酸カリウム（６７．８３ｇ, ０．４９１ｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０７Ｌ）および水（３４６ｍＬ）を混合した。反応溶液を約２５℃で約１６時間撹拌した。その後、反応溶液を加熱還流し、３時間還流した。その後、反応溶液を約２５℃に冷却し、氷／ＭｅＯＨ浴中で５℃に冷却し、当該温度で３０分撹拌した。形成した固体を減圧濾過し、脱イオン水で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４０：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンを、オフホワイトの結晶性固体として１０２．１ｇ得た（収率８０％）。
化合物４０の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物４０：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  3.68 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.61 (2H, m), 2.25 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.85 (4H, m), 1.49-1.78 (7H, m), 1.25 (2H, m), 1.07 (1H, d), 0.86 (3H, d), 0.78 (2H, t).
化合物４０（６７ｇ, ０．２４３ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４１．７８ｍＬ, ０．７３０ｍｏｌ）を混合した。反応溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（４５ｍＬ, ０．７３０ｍｏｌ）を加えた。撹拌しながら、反応溶液を加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（５００ｍＬ）を加えた。脱イオン水（５００ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｇ, ０．７３０ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、１時間氷浴中で冷却した。形成した固体を減圧濾過し、６０℃で減圧乾燥し、化合物４１，（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンオキシムを得た（収率＞９９％）。
化合物４１の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物４１：  1H NMR:  δH(400MHz, CD3OD):  3.76 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.02 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.27 (4H, m), 1.78-2.08 (7H, m), 1.67 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.46 (1H, m), 1.22 (2H, t), 1.09 (1H, d), 0.85 (5H, m).
化合物４１（７０．０１ｇ, ０．２４１ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中に取り上げた。反応溶液を２つのバッチに分けた。水素雰囲気下、各々のバッチに酸化プラチナ（ＩＶ）（５．９８ｇ, ０．２ｅｑ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、各バッチを５０ｐｓｉで１６時間から１８時間水素添加した。両バッチを混合し、セライトろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃で減圧濃縮し、オイルを得た。オイルにＭＴＢＥ（６Ｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、０℃で１時間冷却した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４２，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩を白色固体として、７６．２ｇ得た（収率９４％）
化合物４２の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４２：  1H NMR:  δH(400MHz, CD3OD):  3.73 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.46 (2H, m), 2.24 (2H, m), 1.75-2.12 (11H, m), 1.45-1.75 (4H, m), 1.28 (4H, m), 1.06 (1H, d), 0.89 (3H, d), 0.80 (2H, t); LC/MS (tr=1.689分):  m/z=277.3 [M+H]+ (計算値:  276.5).
化合物４２（８０．０ｇ, ０．２３ｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．６９ｇ, ０．２５３ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸カリウム（９５．３６ｇ, ０．６９ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４００ｍＬ）中で混合した。反応溶液をアルゴン雰囲気下、１時間１１０℃に加熱し、その後、約２５℃に冷却した。脱イオン水（２Ｌ）を加え、反応溶液を撹拌し、氷／ＭｅＯＨ浴中で１時間冷却した。生成した固体を減圧濾過し、脱イオン水（４Ｌ）で洗浄し、減圧乾燥し、化合物４３，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンをオレンジ色固体として６６．８１g得た（収率７３％）。
化合物４３の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４３：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  8.17 (1H, d), 8.01 (1H, m), 7.43 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.61 (1H, t), 3.95 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.06 (1H, m), 2.48 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.87-2.08 (4H, m), 1.45-1.89 (6H, m), 1.35 (2H, t), 0.95-1.22 (5H, m), 0.87 (5H, m); LC/MS (tr=2.732min):  m/z=398.4 [M+H]+(Calc:  397.6).
化合物４３（３０．０ｇ, ７５．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＣ（１００ｍＬ）中に取り上げた。水素雰囲気下、反応溶液にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、撹拌しながら反応溶液を５０ｐｓｉ、約２５℃で２時間水素添加し、化合物４４，Ｎ １−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ)−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得た。
化合物４４の同定は、ＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４４：  LC/MS (tr=2.045分):  m/z=368.9 [M+H]+ (計算値:  367.6).
化合物４４を含む反応溶液を、前工程から直接取り、セライトろ過した。クロログリオキシル酸 エチル（１２．６５ｍＬ, １１３．３６ｍｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応溶液を約２５℃で３０分撹拌した。その後、反応溶液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中に取り上げ、炭酸カリウム（３１．３３ｇ, ２２６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１時間加熱還流し、その後、約２５℃に冷却した。生成した固体をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ過した固体を脱イオン水で粉砕し、減圧下でろ過し、化合物４５，１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンをオフホワイトの結晶性固体として２７．４９ｇ得た。
化合物４５の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物４５：  1H NMR:  δH(400MHz, DMSO-d6):  7.26 (1H, m), 7.05 (3H, m), 4.80 (1H, bs), 3.44 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.25-2.46 (3H, m), 2.05 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.82 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.54 (1H, m), 1.18 (4H, m), 1.01 (1H, m), 0.88 (5H, m); LC/MS (tr=2.048分):  m/z=422.3 [M+H]+ (計算値:  421.6).
化合物４５を前工程から直接取り上げ、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０ 当量, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下して加えた。反応溶液を２時間加熱還流した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣をＭＴＢＥで粉砕した。残渣はＭＴＢＥ中で１時間撹拌し、その後、減圧濾過し、化合物１Ｃ３，３−クロロ−１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ，７Ｓ）−７−メチル−９’−アザ ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンを塩酸塩として２４．１３ｇ得た（化合物４３からの収率：８２％）。
化合物１Ｃ３の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｃ３：  1H NMR:  δH(400MHz, CDCl3):  11.05 (1H, bs), 8.79 (1H, d), 7.79 (2H, m), 7.43 (1H, t), 6.55 (1H, m), 4.10 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.00 (2H, t), 2.92 (1H, m), 2.47 (6H, m), 2.09 (4H, m), 1.50-1.93 (7H, m), 1.39 (1H, d), 0.92 (3H, d), 0.65 (2H, m); LC/MS (tr=2.588分):  m/z=442.3 [M+H]+ (計算値:  440.0).
【０１２７】
５．３  実施例３  化合物１Ｄ３の合成
【化１７２】
2014533744.tif 000250
２−アダマンタノン（４６, １０００ｇ, ６．６６ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（３Ｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。冷浴により温度を２０℃に維持し、メカニカルスターラーで撹拌した反応溶液に、過炭酸ナトリウム（１２５４．８ｇ, ７．９９ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間かけて滴下し、反応溶液の温度を滴下中に６０℃に上昇させた。２時間撹拌後、脱イオン水（４Ｌ）を加え、ＤＣＭ（各抽出につき２Ｌ）で４回抽出した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、化合物４７，（１Ｒ，３ｒ，６ｓ，８Ｓ）−４−オキサトリシクロ［４．３．１．１３,８］ウンデカン−５−オンを白色結晶性固体として１１８０ｇ得た（収率９７％）。
化合物４７の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４７：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m)； TLC(SiO２)EtOAc：ヘキサン（ １：１）：  Rf＝０．８ （モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４７（１５７２．７ｇ, ９．４６ ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に取り上げた。反応溶液に、脱イオン水（６Ｌ）中のＮａＯＨ（２２７０ｇ, ５６．７ｍｏｌ）を加え、加えている間に、反応溶液の温度を約２５℃から５４℃に上昇させた。撹拌しながら、反応溶液を加熱し３６時間還流した。温度を約２５℃に冷却した後、ＭｅＯＨを６０℃で減圧蒸留することにより除去した。反応溶液を撹拌し、濃ＨＣｌでｐＨ約２．５に酸性化した。形成した白色沈殿物を約２５℃で１８時間撹拌し、減圧ろ過し、部分的に乾燥した化合物４８（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ，７ｒ）−７−ヒドロキシビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸を得た。
化合物４８の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４８：  1H NMR:  δH (400MHz, DMSO-d6):  11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m)； TLC (SiO２)EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（ ２：１：０．１）：  Rf ＝０．３ （モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４８を前工程から直接取り上げ、トルエン（８Ｌ）に懸濁した。この溶液にメタンスルホン酸（３６７ｍＬ, ４．７３ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。撹拌しながら、反応溶液を加熱還流し、５時間、水を共沸除去した。約２５℃に冷却後、脱イオン水（４Ｌ）を撹拌しながら加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、濃縮し、化合物４９，（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノン−６−エン−３−カルボン酸を得た。
化合物４９の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物４９：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO2) EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（１：１：０．１）：  Rf ＝０．８ （モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物４９を前工程から直接とりあげ、MeOH（１L）に取り上げた。これを６つのバッチに分割し、水素雰囲気下、各々に１０％Ｐｄ／C （０．０１ｍｏｌ）を加えた。各々の反応溶液を水素の取り込みが終了するまで（１０時間から１５時間）５０ｐｓｉで水素添加した。反応溶液を混合し、セライトろ過し、脱イオン水（４００ｍＬ）中のＮａＯＨ（１ｋｇ）を加えた。反応溶液を約２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、脱イオン水（４Ｌ）を加えた。濃ＨＣｌをｐＨが３−４の範囲内になるまで加えた。形成した白色固体を約２５℃で１時間撹拌し、減圧濾過し、化合物５０，（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボン酸をオフホワイトの結晶性固体として、１．２３２ｋｇを得た（化合物４７からの収率７８％）。
化合物５０の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５０：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m)； TLC  (SiO2) EtOAc：ヘキサン：ＡｃＯＨ（１：１：０．１）：  Rf =0.8 （モリブデンブルースプレーで可視化）。
化合物５０（１１０８．５ｇ, ６．５９ｍｏｌ）を２０Ｌの反応容器中のトルエン（５Ｌ）に取り上げた。ここにＴＥＡ（１０１３．３ｍＬ, ７．２６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、撹拌し、７５℃に加熱した。ジフェニルホスフォリルアジド（ＤＰＰＡ, １５６４ｍＬ, ７．２６ｍｏｌ, Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をトルエンで全量２Ｌに希釈し、１．５時間かけて滴下漏斗でゆっくり加え、加えている間、反応温度を約１０℃から１５℃に増加させた。反応溶液を７５℃で３時間撹拌した。反応溶液を９０℃で真空蒸留することにより濃縮し、茶色がかった黄色のオイルを得た。このオイルを５℃に冷却し、ＴＨＦ（２．５Ｌ）を加えた。反応溶液を撹拌し、０℃に冷却した。反応温度を５℃以下に維持し、脱イオン水（３Ｌ）中のＮａＯＨ（７９２ｇ, １９．８０ｍｏｌ）を１時間かけて加えた。反応溶液を５℃で１８時間撹拌した。反応溶液をＥｔ２Ｏ（各抽出につき４Ｌ）で２回抽出した。残った含水反応溶液に、ｐＨが約６−７になるまで、５℃で濃ＨＣｌをゆっくり加え、この中和の間、反応温度に著しい変化はなかった。生成した白色沈殿物を０℃で２時間撹拌した。沈殿物を減圧濾過し、５０℃で減圧乾燥し、化合物５１，（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンジフェニルリン酸塩を白色固体として１．８７５ｋｇ得た（収率７３．１％）。
化合物５１の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５１：  1H NMR:  δH (400MHz, DMSO-d6):  7.78 (2H, s), 7.22 (4H, t), 7.11 (4H, m), 6.93 (2H, t), 3.61 (1H, m), 3.31 (1H, s), 1.93 (4H, m), 1.33-1.60 (10H, m).
化合物５１（１０３７．５ｇ, ２．６７ｍｏｌ）と化合物３９（１０００ｇ, ３．０８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．２Ｌ）と脱イオン水（２Ｌ）に懸濁させた。撹拌した反応溶液に、脱イオン水（８００ｍＬ）中の炭酸カリウム（３９０．７２ｇ, ２．８３ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を約２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を加熱還流し、約８１℃で３時間還流した。その後、激しく撹拌しながら反応溶液を４時間かけて約２５℃に徐々に冷却し、白色沈殿物を得た。反応溶液を５℃に冷却し、その温度で２時間撹拌した。白色沈殿物を減圧濾過し、脱イオン水（８Ｌ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥し、化合物５２，（１Ｒ，１’Ｒ，３ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンを白色結晶性固体として５８０．１ｇ得た（収率８３．１％）。
化合物５２の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣを用いて確認した。
化合物５２：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  3.69 (2H, s), 3.38 (1H, m), 2.62 (2H, m), 2.21 (2H, d), 2.12 (4H, m), 1.85 (2H, m), 1.41-1.78 (14H, m); TLC  (SiO2) ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）：  Rf =0.4 （ヨードプラチナートスプレーで可視化）。
化合物５２（５８０．１ｇ, ２．２２ｍｏｌ）とＴＨＦ（４Ｌ）を反応容器に入れ、反応温度を１８℃に設定した。５０％ＮＨ２ＯＨ水溶液（４１５ｍＬ, ６．６６ｍｏｌ）を加え、次に、ＡｃＯＨ（３８１．２５ｍＬ, ６．６６ｍｏｌ）をゆっくり加えた。加えている間、反応溶液の温度を２８℃に上昇した。反応溶液を約２５℃で１６時間撹拌し、その後加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（４Ｌ）とＤＣＭ（４Ｌ）を加えた。激しく撹拌しながら、固体のＮａＨＣＯ３（５６０ｇ, ６．６６ｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりと加え、発泡が終わるまで反応溶液を撹拌した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、脱イオン水（１Ｌ）で洗浄し、６０℃で７２時間減圧乾燥し、化合物５３，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−オンオキシムを白色固体として４３２．５ｇを得た（収率７０．６％）。ろ液は層を形成し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（各洗浄につき２Ｌ）で３回洗浄した。有機層を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過、減圧乾燥し、薄黄色固体を得た。固体を１０：１のＥｔ２Ｏ：ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で粉砕し、１時間撹拌し、減圧濾過し残渣を得、６０℃で７２時間減圧乾燥し、化合物５３を白色固体としてさらに１３８．４ｇ得た（収率２２．６％、全収率９３．２％）。
化合物５３（５７０．９ｇ, ２．０７ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３Ｌ）に取り上げた。３．３Ｌの全溶解溶媒を３３０ｍＬの１０バッチに分けた。水素雰囲気下、各バッチに酸化白金（ＩＶ）（９．４０ｇ, ０．０４１ｍｏｌ）を加え、各バッチを５０ｐｓｉで１６時間から１８時間水素添加した。バッチを混合し、セライトろ過した。ろ過ケークをＡｃＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を７０℃で減圧濃縮し、オイルを得た。オイルにＥｔ２Ｏ（６Ｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。形成した白色沈殿物を減圧濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）で洗浄し、化合物５４，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミン酢酸塩を２５３．４ｇ得た（収率３５．３％）。ろ液を減圧蒸発し残渣を得、Ｅｔ２Ｏで同様に処理した。化合物５４の２番晶を２１３．７ｇ単離した（収率３２．１％）。ろ液を再び減圧蒸発し、化合物５４を２０１．１ｇ得た（収率２５．４％、全収率９２．８％）。
化合物５４の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５４：  1H NMR:  δH (400MHz, CD3OD):  3.63 (3H, m), 3.42 (1H, m), 2.36 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.89 (5H, m), 1.39-1.78 (13H, m), 1.12 (2H, m).
パート１において、化合物５４（４３９．０ｇ, １．３６ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４Ｌ）を反応容器に入れ、反応温度を２５℃に設定した。反応溶液にＴＥＡ（４１２．９ｇ, ４．０８ｍｏｌ, ３ｅｑ）および１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１９４．２ｇ, １．３８ｍｏｌ, １ｅｑ）を加えた。反応溶液を加熱還流し、６日間還流し、その後０℃に冷却した。形成した黄色沈殿物を減圧濾過により集めた。ろ過ケークをＤＣＭ（各洗浄につき２Ｌ）で４回洗浄し、ろ液を取っておいた。リカバーした化合物５４からなる残った９１ｇの固体は、乾燥し取っておいた。
パート２において、リカバーした化合物５４を出発物質として、ＤＭＦ（２Ｌ）およびＫ２ＣＯ３（３ｅｑ）を用いて、上記パート１に記載の反応を繰り返した。１１０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を約２５℃に冷却し、脱イオン水（４Ｌ）に注いだ。反応溶液をＥｔ２Ｏ（各抽出につき２Ｌ）で６回抽出した。有機層を混合し、減圧蒸発し残渣を得た。
パート２の残渣とパート１のろ液を混合し、混合物を減圧蒸発し、オイルを得た。オイルは脱イオン水（４Ｌ）で粉砕した。形成した固体を減圧濾過で集め、さらに脱イオン水で洗浄した。固体を６０℃で４８時間減圧乾燥し、化合物５５，（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−９’−アザ［３，９’−ビ（ビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−アミンを明るい黄色固体として４０２ｇ得た（収率７７％）。
化合物５５（４０２ｇ, １．０５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．５Ｌ）に取り上げた。この混合物を１０個のバッチに分けた。水素雰囲気下、各バッチに１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら各バッチを５０ｐｓｉで約２５℃、３時間水素添加した。バッチをセライトろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧蒸発し残渣を得、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、減圧濾過し、化合物５６，Ｎ１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミンを淡茶色固体として得た（収率＞９９％）。
化合物５７，１−（（１Ｒ，１’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−［３，９’−ビ（９’−アザビシクロ［３．３．１］ノナン）］−３’−イル）キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンは、化合物５６とクロログリオキシル酸エチルから、前記記載の化合物４４から化合物４５の合成と同様にして合成した（収率９５％）。
化合物５７の同定は、１Ｈ ＮＭＲを用いて確認した。
化合物５７：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  7.74, (1H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, dt, J=8.7, 1.5Hz), 5.13 (1H, bs), 3.50-3.40 (3H, m), 2.65 (2H, bt), 2.40 (1H, m), 2.00-1.87 (6H, m), 1.86-1.30 (15H, m), 1.03 (2H, m).
化合物５７（６．５ｇ, １５．９５ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁した。塩化チオニル（２０ｍＬ）を加え、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応溶液を加熱還流し、１時間還流した。反応溶液を減圧蒸発し残渣を得、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉砕し、淡茶色固体を得た。固体を氷水：炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）とＤＣＭ（４００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発し、黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で粉砕し、化合物１Ｄ３を白色固体として４．８ｇ得た（収率７１％）。
化合物１Ｄ３の同定は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳを用いて確認した。
化合物１Ｄ３：  1H NMR:  δH (400MHz, CDCl3):  8.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.62 (2H, m), 7.37 (1H, m), 5.19 (1H, br), 3.55 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.10-1.94 (5H, m), 1.90-1.50 (11H, m), 1.43 (3H, m), 1.10 (2H, d, J=13.0 Hz)；LC/MS  (tr=2.925分)：  m/z=426.1 [M+H]+ (計算値：  425.2).
【０１２８】
５．４  実施例４  アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の合成
【０１２９】
上記記載と同様の手段を用いて、次のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を、対応する３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンとアゼチジンカルボン酸反応物から合成した。アゼチジンカルボン酸は、例えば、Synthonix Corp., Wake Forest, NC; IS Chemical Technology, Shanghai, China; and/or Fluka Chemie AG, Buchs, Switzerlandなどの市販品か、例えば、HanessianらのBioorg. Med. Chem. Lett.9:1437-1442 (1999) ； EndersらのSynthesis 20:3508-3516 (2005)；および／またはBrandiらのChem. Rev. 108:3988-4035 (2008)等の当業者に知られた方法により合成でき、これら文献全体が本発明に組み込まれる。３−クロロキノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販または米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６ Ａ１（実施例３、１４、１７および２９参照）および／またはＵＳ２０１１／０１７８０９０ Ａ１等の当業者に知られた方法により合成でき、これら文献全体が本発明に組み込まれる。例えば、次の化合物：
【化１７３】
2014533744.tif 000251
化合物１Ａ２，３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−（（２Ｒ，３ａＳ，５Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン−３ａ−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販、または、特に米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６ Ａ１（置換キノキサリンタイプピペリジン化合物３４７の合成）の実施例１４に記載の方法に従い、式ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−オン）の代わりに、３−ノルアダマンタミン塩酸塩（文献の実施例３６参照）を用いて合成できる。化合物１Ｂ３，３−クロロ−１−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）−キノキサリン−２（１Ｈ）−オンは市販、または、特に米国特許出願公報ＵＳ２０１０／０２１６７２６ Ａ１（置換キノキサリンタイプピペリジン化合物３４７の合成）の実施例１４に記載の方法に従い、式ＥＥ（８−シクロオクチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−オン）の代わりに、文献の実施例３５から式ＬＣ（９−シクロオクチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オンを用いて合成できる。
【０１３０】
【化１７４】
2014533744.tif 000252
A11a(i):  1H NMR:  δH(ppm, CD3OD):  7.35 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 5.24 (br s, 2H), 4.05 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.32-1.58 (m, 16H), 1.10 (m, 1H), 0.79 (m, 3H), 0.51 (m, 2H); MS:  m/e=491.4 [M+1].
A11a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 4.11-3.98 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.36 (m, 5H), 2.11 (m, 4H), 1.82-1.55 (m, 6H), 1.12 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.56 (m, 2H); MS:  m/e=491.4 [M+1].
B2a(i):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.47-8.31 (br, 1H), 7.79-7.39 (m, 3H), 6.01-5.83 (m, 2H), 4.82-4.57 (m, 2H), 4.85-4.15 (m, 3H), 3.21-3.05 (m, 1H), 3.03-2.75 (m, 2H), 2.76-2.43 (m, 4H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.93-1.53 (m, 11H); MS:  m/e=491.4 [M+1].
【０１３１】
【化１７５】
2014533744.tif 000253
B11a(i):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.92-7.72 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.60-7.44 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.40-7.09 (m, 2H), 5.90-5.58 (br, 1H), 4.52-4.11 (m, 4H), 4.02-3.80 (br, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.93-2.79 (m ,1H), 2.66-2.50 (m, 1H), 2.50-2.27 (m, 4H), 2.24-1.97 (m, 7H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.98-1.51 (m, 7H), 1.27-1.11 (m, 3H), 1.10-0.60 (m, 3H); MS:  m/e=505.3 [M+1].
B11a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.69 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 2.11 (m, 3H), 1.92-1.57 (m, 10H), 1.20 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.75 (m, 2H); MS:  m/e=505.3 [M+1].
B12a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.91 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.58 ( d, J=7.9Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 5.59-5.47 (m, 1H), 4.80-4.67 (m, 2H), 4.32-4.19 (d, J=11.6Hz, 2H), 4.00-3.76 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 3.04-2.86 (t, J=12.7Hz, 2H), 2.73-2.59 (m, 1H), 2.55-2.26 (m, 5H), 2.20-1.95 (m, 5H), 1.54-1.94 (m, 6H), 1.42-1.11 (d, 3H), 1.23-1.09 (d, J=13.3Hz, 1H), 0.87-0.67 (t, J=13.1Hz, 3H); MS:  m/e=505.3 [M+1].
【０１３２】
【化１７６】
2014533744.tif 000254
B20a(i):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.09 (br s, 1H), 7.47 (d, J=8.55Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.45Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.11Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.41-4.10 (m, 4H), 3.81 (br s, 1H), 2.94 (t, J=12.06Hz, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 2.21-1.85 (m, 7H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 0.89 (t, J=8.11Hz, 3H), 0.65 (t, J=13.15Hz, 2H); MS:  m/e=519.4 [M+1].
B20a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.83 (d, J=7.89Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.23Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.56-5.26 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.49-2.02 (m, 11H), 1.96-1.45 (m, 7H), 1.28 (m, 2H), 1.22 (m, 1H), 0.93 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.79 (m, 2H); MS:  m/e=519.4 [M+1].
B21a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.98 (br s, 1H), 7.39 (dd, J=1.53, 8.11Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.67Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.23Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.06 (d, J=9.87Hz, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (t, J=12.93Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (m, 4H), 2.15-1.82 (m, 8H), 1.74 (t, J=14.69Hz, 2H), 1.61 (d, J=14.47Hz, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.15 (t, J=7.23Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.45Hz, 3H), 0.58 (t, J=14.03Hz, 2H); MS:  m/e=519.4 [M+1].
【０１３３】
【化１７７】
2014533744.tif 000255
B34a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.87 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.75 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 2.14-1.60 (m, 11H), 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J=8.4Hz, 3H), 0.82 (m, 2H); MS:  m/e=519.4 [M+1].
C2a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.93 (br s, 1H), 7.41 (d, J=7.45Hz, 1H), 7.14 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.46-4.09 (m, 2H), 3.95 (d, J=12.06Hz, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.62 (d, J=12.06Hz, 2 H), 3.54 (d, J=10.30Hz, 2H), 2.75-2.48 (m, 3H), 2.35-2.16 (m, 3H), 2.01 (m, 4H), 1.63 (m, 10H); MS:  m/e=493.2 [M+1].
C20a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.93 (br, 1H), 7.38 (br, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.08-5.64 (br, 1H), 5.34-5.02 (br, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.81-3.72 (d, J=11.4Hz, 2H), 3.69-3.60 (d, J=11.4Hz, 2H), 3.45-3.37 (d, J=10.3Hz, 2H), 3.26-3.00 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 7H), 1.90-1.82 (d, J=12.3Hz, 2H), 1.75-1.67 (d, J=13.3Hz, 1H), 1.28-1.16 (m, 5H), 1.03-1.00 (d, J=12.5Hz, 1H) 0.85-0.79 (t, J=7.2Hz, 5H); MS:  m/e=521.3 [M+1].
【０１３４】
【化１７８】
2014533744.tif 000256
C21a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.92 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.85-3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.61-1.05 (m, 8H), 0.85 (m, 5H); MS:  m/e=521.3 [M+1].
C39a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.90 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.07 (m, 1H), 4.06-3.81 (m, 5H), 2.94 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.55-1.10 (m, 8H), 0.83 (m, 5H); MS:  m/e=535.2 [M+1].
E53a(i):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  8.01 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.3Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 4.29 (br, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.22 (t, J=9.6Hz, 2H), 2.91-2.74 (m, 3H), 2.69-2.56 (m, 1H), 2.45-2.22 (m, 4H), 2.13-1.85 (m, 10H), 1.71 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=9.4Hz, 1H); MS:  m/e=519.2 [M+1].
【０１３５】
【化１７９】
2014533744.tif 000257
E53a(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.70 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.39 (m, 4H), 1.98 (m, 10H), 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.95 (m, 2H); MS:  m/e=519.2 [M+1].
E54a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.62 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.6Hz, 1H), 7.12 (t, J=8.1Hz, 1H), 5.46 (br, 1H), 4.63 (br, 4H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 3H), 2.14-1.95 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (d, J=9.6Hz, 1H); MS:  m/e=519.2 [M+1].
H3a:  1H NMR:  δH (ppm, CD3OD):  7.68-7.54 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.49-7.36 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 2H), 5.38-5.19 (br, 1H), 4.20-4.02 (d, J=9.8Hz, 2H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.67-3.55(m, 1H), 2.95-2.78 (t, J=13.4Hz, 2H), 2.66-2.50 (br, 1H), 2.46-2.25 (m, 2H), 2.13-1.98 (t, J=14.3Hz, 2H), 1.96-1.80 (br, 4H), 1.82-1.64 (br, 4H), 1.65-1.35 (br, 17H); MS:  m/e=507.4 [M+1].
【０１３６】
【化１８０】
2014533744.tif 000258
K2b(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CDCl3):  8.15 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 2.60-2.04 (m, 10H), 1.87 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.40 (m, 4H); MS:  m/e=491.4 [M+1].
K29b:  1H-NMR:  δ (300 MHz, CDCl3-CD3OD-DCl):  1.26-1.44 (m, 4H), 1.64-1.77 (m, 4H), 1.79-1.92 (m, 4H), 2.12-2.35 (m, 6H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.74-2.85 (m, 2H) 2.92 (dd, J = 22.0, 10.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.20-3.33 (m, 1H), 3.37-3.55 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.94-5.11 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H); LC/MS:  m/z = 505.3 [M+H]+.
L2b(i):  1H NMR:  δH (ppm, CDCl3):  8.47 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.77 (br s, 1 H), 5.02 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.97-2.34 (m, 9H), 2.02-1.64 (m, 13H), 1.47 (m, 3H); MS:  m/e=505.3 [M+1].
【０１３７】
【化１８１】
2014533744.tif 000259
L2b(ii):  1H NMR:  δH (ppm, CDCl3):  8.51 (br s, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 6.27 (m, 1H), 5.14 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.84 (m, 4H), 2.45 (m, 5H), 1.98-1.31 (m, 16H); MS:  m/e=505.3 [M+1].
L29b: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3-CD3OD-DCl) δ:  1.31-1.52 (m, 4H), 1.63-1.93 (m, 11H), 2.01 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35-2.56 (m, 6H), 2.61-2.89 (m, 5H), 3.17-3.45 (m, 1H), 3.84 (br, 1H), 4.17 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.63 (br, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.96-5.12 (m, 1H), 5.24 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.18 (m, 1H) 7.18-7.32 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H): LC/MS: m/z= 519.4 [M+H]+. 
【０１３８】
３−アミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］−デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸（ＺＡ０１）の合成：
【化１８２】
2014533744.tif 000260
化合物１（１５０ ｍｇ, ０．３４１ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に、３−アミノアゼチジン−３−カルボン酸二塩酸塩（１２９ ｍｇ, ０．６８２ ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．４６２ ｍｌ, ３．０７ ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ, ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜７／３)で精製した。得られたオイルをＭｅＯＨ：Ｅｔ２Ｏ （１：１）で粉末にし、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０１を白色固体として得た（８８ ｍｇ、収率５０％）。
ZA01: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.34-2.00 (m, 18H), 2.14-2.77 (m, 11H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.96-8.04 (m, 1H), 8.52 (d, J = 7.53 Hz, 1H);  LC/MS: m/z = 520.4[M+H]+.
【０１３９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アセチルアミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０２）の合成：
【化１８３】
2014533744.tif 000261
化合物５８（３０ ｇ, １３９ ｍｍｏｌ）にＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ （４：１） （３００ ｍｌ）を窒素下室温で加えた。反応溶液を室温で１８時間、４０℃で５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルのＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液に、イミダゾール（１４．２４ ｇ, ２０９ ｍｍｏｌ）とＴＢＤＰＳＣｌ（３５．８ ｍｌ, １３９ ｍｍｏｌ）を窒素下０℃で加えた。反応溶液を０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を５％クエン酸（水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ, Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１９／１〜１／１）で精製し、化合物６０を黄色オイルとして得た（２１．６ ｇ；収率３８％）。
60: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 2.74 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 5H), 3.98-4.13 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.66 (d, J = 6.53 Hz, 4H).
化合物６０（２１．５７ ｇ, ５２．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１）（２２０ ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ＬｉＢＨ４（２．２７２ ｇ, １０４ ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ, Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜２／３）で精製し、化合物６１を黄色オイルとして得た（８．７９ ｇ、収率４４％）。
61: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 9H), 2.17 (t, J = 6.27 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 4H), 3.92-4.000 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 6H), 7.65-7.70 (m, 4H).
化合物６１（８．７７ ｇ, ２２．７５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７５ｍｌ）溶液に、窒素下０℃で、ＤＭＡＰ（０．５５６ ｇ, ４．５５ ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９．４６ ｍｌ, ６８．２ ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５．３２ ｍｌ, ６８．２ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ ＝ ７／３〜２／３）で精製し、化合物６２を黄色オイルとして得た（１１．５ ｇ、収率９３％）。
62: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 9H), 2.94 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 12.0, 3.97 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.0, 4.27 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 6.90, 3.26 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.8, 7.28 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.8, 3.02 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 7.78, 4.01 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 6H), 7.64-7.70 (m, 4H). 
化合物６２（１０．９９ ｇ, ２０．２９ ｍｍｏｌ）に、窒素下室温で、ＢｎＮＨ２ （１１０ ｍｌ, １００６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応溶液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３３０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ ＝ ７／３）で精製した。得られたオイルを再びカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル２００ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３）で精製し、化合物６３を無色オイルとして得た（４．１２ ｇ、収率４５％）。
63: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05 (s, 9H), 3.12 (dd, J = 8.16, 6.78 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 8.66 Hz, 1H), 3.44-3.61 (m, 3H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.0, 7.78 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.65-7.71 (m, 4H).
化合物６３（１ ｇ, ２．１９０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１） （１５ ｍｌ）溶液に、窒素下室温でＰｈ３Ｐ （０．６８９ ｇ, ２．６３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ （１０ ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、Ａｃ２Ｏ（０．４１４ ｍｌ, ４．３８ ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ （０．９１１ ｍｌ, ６．５７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル１２０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝７／３〜３／７）で精製し、化合物６５を淡黄色オイルとして得た（１．００ ｇ、収率９７％）。
65: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.12 (s, 9H), 1.93 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.25-7.50 (m, 11H), 7.68-7.75 (m, 4H).
化合物６５（１．００ ｇ, ２．１１６ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）を加えた。反応溶液を１気圧水素下、室温で３６時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝ １００／０〜９／１）で精製し、化合物６６を淡黄色オイルとして得た（４５８ ｍｇ、収率５７％）。
66: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.08 (s, 9H), 3.51 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 3.77 (t, J = 8.19 Hz, 1H), 3.80-3.88 (m, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.59-7.64 (m, 4H).
化合物６６（４５７．８ ｍｇ, １．１９７ ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、化合物１（５７９ ｍｇ, １．３１６ ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．３６１ ｍｌ, ２．３９３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）と飽和食塩水（１：１）で希釈し、ＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ３（５：２）で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ＡｃＯＨ（０．０８２ ｍｌ, １．４３６ ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（２．８７ ｍｌ, ２．８７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ ＝ ７／３〜３／７）で精製し、化合物６９を黄色オイルとして得た（５４６ ｍｇ、収率８３％）。
69: LC/MS: m/z = 548.5 [M+H]+.
（ＣＯＣｌ）２（０．４３５ ｍｌ, ４．９８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）の溶液に、窒素下−７８℃でＤＭＳＯ（０．７０７ ｍｌ, ９．９５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を加えた。反応溶液を−７８℃で１０分撹拌した。反応溶液に、化合物６９（５４５ ｍｇ, ０．９９５ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（２．７６ ｍｌ, １９．９０ ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下した。反応溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応溶液を１０％ＮａＨ２ＰＯ４（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣のｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１） （６０ ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（２．１１ ｍｌ, １９．９ ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４（３５８ ｍｇ, ２．９９ ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２ （８１０ ｍｇ, ８．９６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液を１０％ＮａＨ２ＰＯ４（水溶液）：飽和食塩水（１：１）で希釈し、ＣＨＣｌ３で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をＰＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ ＰＴＬＣ ２０ｃｍ×２０ｃｍ×１ｍｍ ４枚、ＣＨＣｌ３／１０％（ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝４／１）で精製し、白色固体を得た。固体をＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏ （１：８）で粉砕し、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０２を白色固体として得た（１２２．１ ｍｇ, ２２ %）。
ZA02:  1H-NMR (400MHz, CDCl3-d4-MeOH-DCl) δ: 1.37-1.99 (m, 21H), 2.14-2.43 (m, 8H), 2.51-2.78 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.65 (dd, J = 11.5, 6.77 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 11.8, 9.04 Hz, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 5.93-6.06 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H); LC/MS: m/z = 562.3 [M+H]+.
【０１４０】
１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−ジメチルアミノ−アゼチジン−３−カルボン酸（ＺＡ０３）の合成：
【化１８４】
2014533744.tif 000262
化合物ＺＡ０１（２９４ ｍｇ, ０．５６８ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ（９：１）（１０ ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、ホルムアルデヒド（２４４ ｍｇ, ２．８４ ｍｍｏｌ）と２−ピコリンボラン（１８２ ｍｇ, １．７０４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ：ＭＥＯＨ）＝９／１〜３／２）で精製し、白色固体を得た。固体をＭｅＣＮで粉砕し、９０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０３を白色固体として得た（１７７ ｍｇ、収率５７ %）。
ZA03: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.33-2.01 (m, 18H), 2.11-2.80 (m, 9H), 2.96 (s, 6H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.14-4.28 (m, 2H), 3.89 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.93-6.15 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.48-8.55 (m, 1H); LC/MS: m/z= 548.4 [M+H]+.
【０１４１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３.３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０４）の合成：
【化１８５】
2014533744.tif 000263
化合物６３（３．０３ ｇ, ６．６４ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１）（４５ ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、Ｐｈ３Ｐ（２．０８８ ｇ, ７．９６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ（３０ ｍｌ）に、窒素下室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（２．３１１ ｍｌ, ９．９５ ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．８３９ ｍｌ, １３．２７ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル１２０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜１／１）で精製し、黄色オイルを得た。このオイルを再びカラムクロマトグラフィー（シリカゲル８０ｇ、Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１７／３〜１／１）で精製し、化合物７２を黄色オイルとして得た（１．８２ ｍｇ, ５２％）。
72: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.98, (s, 9H), 1.12 (s, 9H),3.21-3.23 (m, 2H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.12 (br, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.27-7.53 (m, 11H), 7.65-7.72 (m, 4H).
上記と同様の手段を用い、化合物１と化合物７２から化合物７３を合成した。
化合物７３（８５０．２ ｍｇ, １．３７２ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、ＴＦＡ（４ ｍｌ, ５１．９ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜３／７）で精製した。得られたオイルをＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）で粉末化し、１００℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０４を白色固体として得た（４２２ ｍｇ, 収率５９ ％）。
ZA04: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.31-2.02 (m, 18H), 2.14-2.81 (m, 8H), 3.65-3.81 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 4.41-4.68 (m, 2H), 4.80-4.91 (m, 0.5H), 4.96-5.07 (m, 0.5H), 5.80-5.93 (m, 2H), 5.97-6.10 (m, 1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.86-7.94 (m, 1H), 8.45-8.57 (m, 1H), 9.21 (br, 2H); LC/MS: m/z = 520.4 [M+H]+.
【０１４２】
（２Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−ジメチルアミノ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０５）の合成：
【化１８６】
2014533744.tif 000264
化合物ＺＡ０４ （１２０ ｍｇ, ０．２３１ ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ （９：１）（２．５ ｍｌ）の溶液に、窒素下室温で、ホルムアルデヒド（３４．７ ｍｇ, １．１５５ ｍｍｏｌ）と２−ピコリンボラン（７４．１ ｍｇ, ０．６９３ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝９／１〜３／２）で精製し、白色固体を得た。固体をＭｅＯＨで粉砕し、９０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０５を白色固体として得た（６６．１ ｍｇ, 収率５２ ％）。
ZA05: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.30-2.00 (m, 18H), 2.13-2.79 (m, 9H), 2.90 (s, 6H), 3.68-3.79 (m, 1H), 4.14-4.27 (m, 2H), 4.38-4.54 (m, 1.4H), 4.70-4.84 (m, 1H), 4.99-5.09 (m, 0.6H), 5.73-5.84 (m, 1H), 5.97-6.11 (m,1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.65 -7.74 (m, 0.6H), 7.76-7.85 (m, 0.4H), 8.42-8.56 (m, 1H); LC/MS: m/z = 548.4 [M+H]+.
【０１４３】
（２Ｓ，３Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−メチルアミノ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０６）の合成：
【化１８７】
2014533744.tif 000265
化合物７３（２１０．２ ｍｇ, ０．３３９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液に、窒素下０℃で、ＮａＨ （６７．８ ｍｇ, １．６９６ ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（０．４２４ ｍｌ, ６．７８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）：食塩水（１：１）で希釈し、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られたオイルのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）（２．８ ｍｌ）溶液に、２ ｍｏｌ／Ｌ ＬｉＯＨ（水溶液）（０．３３９ ｍｌ, ０．６７８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、その後、２ ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ（水溶液）（０．３３９ ｍｌ, ０．６７８ ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を１０％クエン酸（水溶液）：食塩水（１：１）で希釈し、ＣＨＣｌ３で２回抽出した。混合した有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（２ ｍｌ, ２６．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）＝４／１〜７／３）で精製し、黄色固体を得た。固体をＣＨＣｌ３−Ｅｔ２Ｏ（１：６）で粉砕し、８０℃で減圧乾燥し、化合物ＺＡ０６を白色固体として得た（６２．１ ｍｇ、収率３４ %）。
ZA06: 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.29-2.03(m, 18H), 2.11-2.82 (m, 13H), 3.65-3.82 (m, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 0.7H), 4.74-4.83 (m, 0.7H), 4.84-4.93 (m, 0.3H), 4.99-5.08 (m, 0.3H), 5.63-5.72 (m, 0.3H), 5.82-5.89 (m, 0.7H), 5.96-6.11 (m,1H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.66-7.74 (m, 0.3H), 7.82-7.89 (m, 0.7H), 8.44-8.54 (m, 1H); LC/MS: m/z = 534.3 [M+H]+.
【０１４４】
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−（１Ｒ，６Ｓ，８Ｓ）−９−ビシクロ［４．３．１］デカ−８−イル−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−キノキサリン−２−イル］−３−メトキシ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＺＡ０７）の合成：
【化１８８】
2014533744.tif 000266
化合物７６（２ ｇ, １０．５２ ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、Ａｇ２Ｏ（３．６ ｇ, １５．５３ ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（２０ ｍｌ, ３２０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ＝ ７／３〜１／１）で精製し、化合物７７を無色オイルとして得た（２．０６ ｇ、収率９６％）。
77: 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.38 (s, 3H), 1.45 (s. 3H), 3.49 (d. 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 8.66, 6.53 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.66, 6.62 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 6.36 Hz, 1H).
上記と同様の手段を用いて、化合物７７から化合物７８を合成した。
化合物７８（１．５ ｇ, ２．８３ ｍｍｏｌ）に、窒素下室温で、アリルアミン（１５ ｍｌ, ２００ ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をシールドチューブ内で、１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル６０ｇ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製し、化合物７９を無色オイルとして得た（９４５ ｍｇ、収率８５％）。
79: 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 1.05 (s, 9H), 2.69 (t, J = 6.75 Hz, 1H), 2.96-3.02 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.62-3.75 (m, 4H), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.68-5.79 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.67-7.71 (m, 4H).
化合物７９（９４４ ｍｇ、２．３８６ ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（２０ ｍｌ）溶液に、窒素下室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（９４４ｍｇ）を加えた。反応溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液をろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３／（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）＝１００／０〜９／１）で精製し、化合物８０を淡黄色オイルとして得た（５４７ｍｇ、６５％）。
80: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.07 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 8.54, 6.22 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 8.28, 6.77 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 5.19 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.11 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.65-7.69 (m, 4H). 
上記と同様の手段を用いて、化合物１と化合物８０から化合物ＺＡ０７を合成した。
ZA07: 1H-NMR (400MHz,d6-DMSO-DCl) δ: 1.31-2.01 (m, 18H), 2.10-2.75 (m, 9H), 3.38 (s, 3H), 3.67-3.78 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.31-4.42 (m, 1.7H), 4.57-4.65 (m, 0.3H), 4.85-4.95 (m, 0.7H), 5.10-5.18 (m, 0.3H), 5.44-5.49 (m, 1H), 5.92-6.09 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 0.3H), 8.00-8.06 (m,0.7H), 8.47-8.56 (m, 1H); LC/MS: m/z = 535.3 [M+H]+.
上記と同様の手段を用いて、次の化合物を合成した。
【化１８９】
2014533744.tif 000267
ZA08:  1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO-DCl) δ: 1.33-1.73(m, 11H), 1.86-2.73 (m, 14H), 3.33 (s, 3H), 3.99-4.15 (m, 3H), 4.22-4.37 (m, 1.7H), 4.48-4.59 (m, 0.3H), 4.76 -4.88 (m, 0.7H), 4.99-5.11 (m, 0.3H), 5.36-5.42 (m, 1H), 5.90-6.24 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.77-7.86 (m, 0.3H), 7.90-8.00 (m, 0.7H), 8.41-8.52 (m, 1H); LC/MS: m/z = 521.3 [M+H]+.
ZA09: 1H-NMR (300MHz, CDCl3-CD3OD-DCl) δ: 1.31-1.50 (m, 1H), 1.50-1.88 (m, 10H), 1.97 (s, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.36-2.95 (m, 7H), 4.02-4.30 (m, 3H), 4.56 (br s, 1H), 4.96-5.47 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.22-7.34 (m, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.77-7.91 (m, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H); LC/MS: m/z = 506.3 [M+H]+.
ZA10:  1H-NMR (300MHz, CDCl3-CD3OD-DCl) δ: 1.39 (br s, 1H), 1.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61-1.89 (m, 9H), 1.97 (br s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.38-2.90 (m, 7H), 3.05 (br s, 7H), 4.01-4.35 (m, 3H), 4.69-4.88 (m, 1H), 4.92-5.53 (m, 2H), 6.08-6.38 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 0.3H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 0.7H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 0.7H), 8.60 (d, J = 9.8 Hz, 0.3H); LC/MS: m/z = 534.3 [M+H]+.
【化１９０】
2014533744.tif 000268
ZA11: 1H-NMR (300MHz, CDCl3-CD3OD-DCl) δ: 1.40 (brs, 1H), 1.52-2.16 (m, 18H), 2.23 (br s, 2H), 2.36-3.10 (m, 8H), 3.24 (s, 0.3H), 3.41 (s, 0.7H), 4.04-4.31 (m, 3H), 4.64-4.72 (m, 0.6H), 4.83-5.06 (m, 2H), 5.25-5.34 (m, 0.4H), 5.82 (d, J = 3.3 Hz, 0.7H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 0.3H), 6.10-6.27 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 0.4H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H); LC/MS: m/z = 548.3 [M+H]+.
【０１４５】
５．５  実施例５：インビトロＯＲＬ−１受容体結合アッセイ
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ（スクリーニングおよび用量−置換）は、０．１  ｎＭの［３Ｈ］−ノシセプチン（ＮＥＮ；  ８７．７  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を用いて１０−２０  μｇの膜タンパクと共に最終液量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は１０ｎＭの非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在により決定した。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において１時間約２５℃で行った。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１４６】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：
本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、一つの実施形態において、ヒトＯＲＬ−１受容体に対し、約１０００ｎＭまたはそれ以下の結合活性（Ｋｉ）を有し得、他の実施形態において、約５００ｎＭまたはそれ以下のＫｉを有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対する結合において、約３００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１４７】
５．６  実施例６：インビトロＯＲＬ−１受容体機能アッセイ
ＯＲＬ−１受容体［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法：
ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッド  プロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ＯＲＬ−１受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ＯＲＬ−１膜画分液は最終濃度が０．０６６μｇ／μＬ  ＯＲＬ−１膜タンパク、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰ、および０．２０ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳをこの順に結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）に氷上で添加した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニスト／ノシセプチンストック溶液を１０μＬ含有するる９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＢｅｔａＳｃｉｎｔ；  Ｗａｌｌａｃ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１４８】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００またはそれ以下のＯＲＬ−１受容体機能を刺激するＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０００またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３５またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１５またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．４またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約０．１またはそれ以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、標準のＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。一つの実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約７５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約８５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約９５％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１００％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１１０％以上のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストとして作用する本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約３０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約４０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストであるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０％より小さいＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１４９】
５．７  実施例７：インビトロμ−オピオイド  受容体結合アッセイ
μ−オピオイド  受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド結合アッセイは、ヒトμ−受容体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  ＣＴ）が発現した新たに解凍した膜を用いて行った。μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、０．２  ｎＭの［３Ｈ］−ジプレノルフィン（ＮＥＮ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  Ｍａｓｓ．）を５−２０ｍｇのウェルあたり膜タンパクと共に最終量５００μＬの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で１〜２時間約２５℃で行われた。結合反応はあらかじめ０．５％ポリエチレンイミンに浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，  Ｍｅｒｉｄｅｎ，  ＣＴ）への９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて１分／ウェルで計数した。結果はＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１５０】
μ−オピオイド受容体結合データ：
ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約３０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０００若しくはそれ以下、または約６５０若しくはそれ以下、または約５２５若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１５１】
５．８  実施例８：インビトロμ−オピオイド受容体機能アッセイ
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）に、氷上で次の順番で添加することにより準備された（最終濃度を示す）：膜タンパク（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０  ｎＭ；  ＮＥＮ）。準備した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解したアゴニストのＤＡＭＧＯ（［Ｄ−Ａｌａ２，  Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４  Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン）２０倍濃縮ストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，  Ｍｅｒｉｄｅｎｎ，  ＣＴ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で２〜３時間乾燥した。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーションカクテル（Ｗａｌｌａｃ，  Ｔｕｒｋｕ，  Ｆｉｎｌａｎｄ）を添加し（５０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭTM，  ｖ．  ３．０のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
【０１５２】
μ-オピオイド受容体機能データ:
μ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約５０００若しくはそれ以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約４１００若しくはそれ以下、または約３１００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下、または約１若しくはそれ以下、または約０．４若しくはそれ以下、または約０．１若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
μ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、標準のμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約２０％より大きい、または約５０％より大きい、または約６５％より大きい、または約７５％より大きい、または約８８％より大きい、または約１００％若しくはそれ以上のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有し、または約５若しくはそれ以下、または約２若しくはそれ以下のμ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１５３】
５．９  実施例９：インビトロκ−オピオイド受容体結合アッセイ
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
ヒトκ−オピオイド受容体  （κ）  （自らクローンした）を発現する組み換えＨＥＫ−２９３細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）（１０ｍＬ／１０  ｃｍ  ｄｉｓｈ）で細胞を溶解し、その後、組織破砕機／テフロン（登録商標）棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、３０，０００ｇで１５分４℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が１−３ｍｇ／ｍＬとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−８０℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．４−０．８  ｎＭの［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＮＥＮ；  ４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＨＥＫ２９３細胞において発現した組換えκ−オピオイド  受容体；自ら調製）と共に、最終量が２００μＬの結合緩衝液（５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は、１０μＭの非標識ナロキソニンまたはＵ６９，５９３の存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ポリプロピレンプレート中で１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１５４】
κ−オピオイド受容体結合データ：
一つ実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、κ受容体に対する結合活性を有しない。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２０若しくはそれ以下、または約１５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１５５】
５．１０  実施例１０：インビトロκ−オピオイド受容体機能アッセイ
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド  受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのκ膜タンパク（自ら調製）、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０  ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。  調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１５６】
κ−オピオイド受容体機能データ：
κ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下の、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約２０００若しくはそれ以下、または約１５００若しくはそれ以下、または約８００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
κ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、Ｕ６９，５９３により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約１５％より大きい、または約３０％より大きい、または約４０％より大きい、または約４５％より大きい、または約７５％以上、または約９０％以上、または約１００％若しくはそれ以上のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のκ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１５７】
５．１１  実施例１１：インビトロδ−オピオイド受容体結合アッセイ
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法：
放射性リガンド用量置換アッセイには、０．２  ｎＭの［３Ｈ］−ナルトリンドール（ＮＥＮ；  ３３．０  Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、１０−２０μｇの膜タンパク（ＣＨＯ−Ｋ１細胞において発現した組換えδ−オピオイド  受容体；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と共に、最終量が５００μＬの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ  ｂａｓｅ、ｐＨ  ７．４）中で行った。非特異的結合は、２５μＭの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、９６穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、１時間約２５℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）に浸しておいた９６穴ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）により行い、その後、５００μＬの氷冷した結合緩衝液により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で１〜２時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１５８】
δ−オピオイド受容体結合結果：
一つの実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、実質的に、δ受容体に対する活性を有しないものでありうる。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約２０，０００若しくはそれ以下、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約７５００若しくはそれ以下、約６５００若しくはそれ以下、または約５０００若しくはそれ以下、または約３０００若しくはそれ以下、または約２５００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約５００若しくはそれ以下、または約３５０若しくはそれ以下、または約２５０若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のＫｉ（ｎＭ）を有しうる。
【０１５９】
５．１２  実施例１２：インビトロδ−オピオイド受容体機能アッセイ
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法：
機能の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ヒトδ−オピオイド受容体を発現する膜を用いて、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が０．０２６μｇ／μＬのδ膜タンパク（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、１０μｇ／ｍＬ  サポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０  ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．４）へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液（１９０μＬ／ｗｅｌｌ）を、ＤＭＳＯに溶解した２０倍濃縮アゴニストストック溶液を１０μＬ含有する９６穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、３０分約２５℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、９６穴ティッシュハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いた９６穴ＧＦ／Ｂユニフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、２００μＬの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ  ７．４）により３回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、５０℃で２〜３時間乾燥した。５０μＬ／ｗｅｌｌのシンチレーションカクテル（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０，  Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートをパッカードトップカウントで１  分／ウェルで計数した。
【０１６０】
δ−オピオイド受容体機能データ：
δ  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体における化合物の最大応答の５０％を産生する化合物濃度である。ある実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約２０，０００若しくはそれ以下のδ−オピオイド受容体機能を刺激するδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）、または約１０，０００若しくはそれ以下、または約１００若しくはそれ以下、または約１０００若しくはそれ以下、または約９０若しくはそれ以下、または約５０若しくはそれ以下、または約２５若しくはそれ以下、または約１０若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  ＥＣ５０  （ｎＭ）を有しうる。
δ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。ある実施形態において、本発明のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％より大きいδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約３０％より大きい、または約５０％より大きい、または約７５％より大きい、または約９０％より大きい、または約１００％より大きい、または約１１０％若しくはそれ以上のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。他の実施形態において、アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物は、約１０％若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）、または約５％若しくはそれ以下、または約２％若しくはそれ以下のδ  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ  （％）を有しうる。
【０１６１】
５．１３  実施例１３：受容体結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
以下の表は、いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物のＯＲＬ−１受容体への、および、あるアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物について、μオピオイド受容体、κオピオイド受容体、および／またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）についての結果を提供する。
表１４において、ＯＲＬ−１受容体への結合活性を実施例５の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例７の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例９の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例１１の手順で決定した。
表１５において、ＯＲＬ−１受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例６の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例８の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１０の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を、実施例１２の手順で決定した。
【０１６２】
アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物および興味のある他の化合物の受容体結合活性
【表１４】
2014533744.tif 000269
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【０１６３】
アゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物の機能活性
【表１５】
2014533744.tif 000279
【０１６４】
５．１４  実施例１４：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性アッセイ
いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性の評価を、ヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソームとの反応に基づき決定した。Ｃｒｊ；ＣＤラットまたはヒト由来の肝ミクロソームを、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と各２μＭずつ反応させ、その後、上清を被験化合物存在濃度において、ＨＰＬＣ／ＭＳで解析した。
２０ｍｇ／ｍＬのプールドヒト肝ミクロソームをＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣ（Ｌｅｘｅｎａ, ＫＳ, ｃａｔ＃Ｈ０６１０）から得た。ラット肝ミクロソームは、８週齢のＣｒｊ：ＣＤ （ＳＤ）オスのラットから得た。あるいは必要に応じて、ラット肝ミクロソームは市販、例えば、ＸｅｎｏＴｅｃｈ （Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット肝ミクロソーム、プールド、２０ｍｇ／ｍＬ、ｃａｔ＃ Ｒ１０００）から入手できる。β−ＮＡＤＰＨ（β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド２’−リン酸還元四ナトリウム塩水和物）は、Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃｏ., Ｌｔｄ. （Ｔｏｋｙｏ, Ｊａｐａｎ）から入手できる。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物または他の興味のある化合物の各試験は、２μＭの濃度で存在し、５０ｍＭトリス塩酸バッファー（７．４ｐＨ）、１５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および１ｍＭ β−ＮＡＤＰＨの懸濁液中の０．５ｍｇ／ｍＬのヒトミクロソームまたはラットミクロソームの両存在下、３７℃で反応した。反応はミクロソーム調製物１に対し、１００倍濃度の被験化合物溶液の添加により開始した。反応は、３７℃で０分または３０分後にＭｅＣＮ／ＭｅＯＨの１／１混合物の２倍体積量を添加することにより終了した。その後、ミクロソーム調製物からタンパクおよび他の高分子を遠心分離によって除去した。全ての反応は２回実施した。
平均の被験化合物濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ装置を用いて、0分または30分の反応後に測定した。ＨＰＬＣシステムは、インライン脱気装置、温度制御オートサンプラー、カラムオーブンを装備した、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅ （Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ., Ｍｉｌｆｏｒｄ, ＭＡ）から構成されている。分析カラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８ ３．５μｍ, ２．１ｍｍ×２０ｍｍカラムを使用した。質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ、陽イオン化モードで作動するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）およびステンレス鋼スプレーキャピラリーを装備したシングル四重極型質量分析計を使用した。
各反応後に得られた上清の体積（５μＬ）は、約２５℃の温度に維持し、上述した逆相カラムに注入し、溶媒勾配（溶媒Ａ：０．１％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ）を用いて溶出した。ＨＰＬＣの溶媒条件は以下の通り：５％溶媒Ｂ（残りは溶媒Ａ）；次いで、０．１分につき溶媒Ｂの９０％直線勾配；次いで、９０％溶媒Ｂを２．９分保持；次いで、０．１分につき溶媒Ｂの５％勾配。カラムを次の注入前に１．５分間、溶媒Ｂ／溶媒Ａ（５％／９５％）で平衡化した。流速は、０．４ｍＬ／分で一定に保った。ＭＳは、選択イオン記録（ＳＩＲ）モードで操作した。キャピラリーエネルギーとコーンエネルギーは、それぞれ１．５−２．５ｋＶおよび２０−４０Ｖであった。
ヒト肝ミクロソームまたはラット肝ミクロソームのいずれかの存在下での反応３０分後に残存している被験化合物の割合を、０分および３０分の反応後の平均の被験化合物濃度の測定から算出した。いくつかのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と他の興味のある化合物の結果を表１６に示す。
【０１６５】
他の興味のある化合物と比較して、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物のインビトロ代謝安定性および遊離非結合割合
【表１６】
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表１６の結果から明らかな通り、３つのペアーの化合物において、肝ミクロソームと反応させた代謝安定性は、ｄ＝１のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と比較して、ｄ＝２の化合物は大幅に減少している。例えば、化合物ＣＣ０２のヒト肝ミクロソームへの反応に対する代謝安定性は、すなわち、反応０分後の初期量（初期量の百分率として表す）と比較して、反応３０分後の残存する化合物の量はわずか５８％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）のヒト肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、はるかに大きく７０％である。別の例では、化合物ＣＣ０３のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、わずか３３％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｃ２ａ（ｉｉ）のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は８６％であり、２．６倍大きい（８６％／３３％）。さらなる例において、化合物ＣＣ０４のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は、わずか１４％である。対照的に、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｃ２０ａ（ｉｉ）のラット肝ミクロソームとの反応に対する代謝安定性は６２％であり、４．４倍以上である（６２％／１４％）。これらのインビトロの結果に基づき、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、インビボにおいて肝臓での代謝抵抗性がより効果的であり、また、ＯＲＬ−１受容体調節において、より効果的であると考えられる。
【０１６６】
５．１５  実施例１５：アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の遊離非結合インビトロアッセイ
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）のラット血清へのインビトロ結合割合は、受容体活性を調節するための遊離非結合化合物の有効性評価として測定した。透析セルのチャンバー内の被験化合物を含有するラット由来の血清を、他のチャンバー内で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で透析し、その後、各チャンバーからの上清を被験化合物の存在濃度について分析した。
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物または他の興味のある化合物の各被験化合物０．５ｍｇ／ｋｇをＮ,Ｎ−ジメチルアセタミド／１，２−プロパンジオール中に溶解した。ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ （ＳＤ）、オス、摂食あり)の頚静脈に挿入したカニューレを介して取り込まれた全血を凝固させ、遠心分離（4℃、3000rpmで10分間）した後、上清生成物として対照ラット血清を得た。各被験化合物溶液の50μLを、対照ラットの血清の1.2mlに加えた。血清試料中の各被験化合物の最終濃度は、適切な容量のPBSを添加することによって2μg/mlに調整した。平衡透析に適したセルを測定に用いた。ＳＰＥＣＴＲＡ／ＰＯＲ透析膜（12,000-14,000Daの分子量カットオフ, Spectrum Laboratories, Inc., Rancho Dominguez, CA）は、透析セルを２つのチャンバーに分離した。被験化合物を含有する５００μＬの血清試料を、透析セルの一方のチャンバー（血清チャンバー）に加えた。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の５００μＬを、透析セルの他方のチャンバー（ＰＢＳチャンバー）に加えた。透析研究は、各被験化合物について２回実施した。
３７℃で２４時間平衡透析を行った後、透析セルの血清チャンバーから３０μＬの溶液を取り、これに新鮮なＰＢＳを２７０μＬ加えた（この組み合わせををサンプルＡとした）。次いで、透析セルのＰＢＳチャンバーから２７０μＬの溶液を取り、これに対照ラット血清を３０μＬ加えた（この組み合わせをサンプルＢとした）。５−１０倍容積のＭｅＯＨをサンプルＡとＢにそれぞれ加えた。その後、各サンプルをＭｅＯＨで激しく混合し、次いで、遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍで１０分間）した。各上清を、直列質量分析検出を備えた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析した。
各被験化合物について、サンプルＡおよびＢの各々中の被験化合物存在の平均量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析により得られたピーク面積から求めた。その後、遊離非結合被験化合物の割合を、サンプルＡおよびサンプルＢから求めた被験化合物の量の合計で割ったサンプルＢから求めた被験化合物の量の比から算出した。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）と他の興味のある化合物ＣＣ０２の結果を表１６に示す。
表１６の結果から明らかな通り、上記のペアーの化合物において、遊離非結合薬物比は、ｄ＝１のアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物と比較して、ｄ＝２の化合物は大幅に減少している。
具体的には、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）の遊離非結合薬物比は３．３％である。対照的に、化合物ＣＣ０２の遊離非結合薬物比はわずか１．２％である。従って、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｂ２０ａ（ｉｉ）の、とりわけ、受容体調節に利用可能な量は、２．７倍以上（３．３％／１．２％）である。
【０１６７】
５．１６  実施例１６：疼痛の予防または治療のためのインビボアッセイ
試験動物：
それぞれの実験は、実験開始時に２００−２６０ｇの間の体重のラットを用いる。ラットは群飼育し、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物を経口投与する１６時間前から餌を取り除くが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができる。対照群は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在する。その対照群は、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）を投与される。対照群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）の量は、試験群に投与される溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）およびアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の量と同じである。
急性疼痛：
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から５ｃｍの点でテールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ  ７３６０，  イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、２０秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後のアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物投与の直前（治療前）、１、３、および５時間後に測定される。データは、テールフリック潜時（秒）として表され、最大可能性効力、つまり２０秒に対するパーセント（％  ＭＰＥ）は、次の通り算出される：
【０１６８】
【数１】
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ラットのテールフリック試験はF.E. ダムールら、J. Pharmacol. Exp. Ther.、72:(1941)、74-79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。
【０１６９】
炎症性疼痛：
炎症性疼痛の治療または予防のための、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後肢のＦＣＡ誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる（L.バルトー、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.、342:(1990)、666-670頁の「Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in Inflammation.」)。各動物の左後肢には、５０％ＦＣＡの５０μＬが足底内注射により投与された。注射後２４時間に、下記の通り、ＰＷＴを測定することによって侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのアゼチジン置換キノキサリンタイプのピペリジン化合物、３０ｍｇ／ｋｇのセレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒（ｃａｒｒｉｅｒ）が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後１、３、５、および２４時間に測定した。各動物の痛覚過敏の％抑制率は、以下のように定義された：
【０１７０】
【数２】
2014533744.tif 000282
【０１７１】
神経障害性疼痛：
神経障害性疼痛の治療または予防のための、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、神経障害性疼痛として部分坐骨神経結紮を施術し、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発する（Z. セルツァーら、Pain、43:(1990)、205-218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」）。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去する。３／８湾曲、逆切断ミニ針で７−０絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの１／３〜１／２を結紮内に保持する。１本の筋縫合糸（４−０ナイロン（ビクリル）で創傷縫合し、組織接着剤で結合する。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶす。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対する投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の％抑制率は、以下のように規定される。
【０１７２】
【数３】
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【０１７３】
さらに神経障害性疼痛の治療薬として承認されている抗けいれん薬：Pregabalinおよびビークル単独（水溶液中の０．５％メチルセルロース）をコントロールとして投与した。左坐骨神経の部分的結紮を受けたラットに対して一群8例（Pregabalin投与群（一群6例）を除き）として各処置を行った。アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）の結果を表１７に示す。
【０１７４】
アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与後の神経障害性疼痛の緩和
【表１７】
2014533744.tif 000284
【０１７５】
さらに、偽手術を受けた各群８匹のラットを、表１７に記載した各処置群に用いた；投与１、３、５、７時間後の％抑制率は、７１．１．％の低抑制（±２．２；投与１時間後のビークル）から９５．３％の高抑制（±２．９；３ｍｇ／ｋｇのアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）投与３時間後）の分布であった。
表１７の結果が示すように、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物Ｌ２ｂ（ｉｉ）の１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与群は、全ての時点で、プレガバリンのコントロール群より、より効果的な抑制作用を有することが示される。従って、アゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物は、インビボで神経障害性疼痛の緩和に有効である。
【０１７６】
チャンモデルでは、神経障害性疼痛モデルとして脊髄神経結紮を施術し、ラットにおける機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および接触性アロディニアを誘発する。手術は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下に行われる。麻酔誘導後、３ｃｍの切開を行い、左傍脊椎線筋を、Ｌ４−Ｓ２  レベルで棘突起から分離する。Ｌ６  横突起を注意深く一対の小さな骨鉗子で除去し、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視にて確認する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）神経を単離し、絹糸できつく結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合糸またはステンレス鋼ステープルなど非吸収性縫合糸を使用して創傷縫合する。偽処置ラットに対し、脊髄神経を操作しないことを除き、同一の外科手術を行う。手術後、動物の体重を量り、生理食塩水または乳酸リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷部位に抗生物質粉末をまぶし、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置する。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻す。下記の通り、術前（ベースライン）、次いで動物の後足に対するアゼチジン置換キノキサリンタイプピペリジン化合物の投与の直前、１、３、および５時間後にＰＷＴを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について動物を評価する。下記の通り、侵害熱刺激に対する反応または接触性アロディニアについても動物を評価することができる。神経障害性疼痛のチャンモデルは、S. H. キムら、Pain、50(3):(1992)、355-363頁の「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat.」に記載されている。
【０１７７】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足底加圧アッセイを使用し、機械的痛覚過敏を評価することができる。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値（ＰＷＴ）を、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００，  イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、C. シュタイン、Pharmacol. Biochem. and Behavior、31:(1988)、451-455頁の「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:  Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.」に記載されている通り測定する。後肢にかけられる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とする。ＰＷＴを各時点で各ラットについて１回測定し、影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。
【０１７８】
熱痛覚の評価としての熱刺激に対する反応：
プランター試験を使用し、熱痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、プランター試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を使用し、K. ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77-88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時を測定する。組織損傷を回避するために最大暴露時間を３２秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとする。各時点で３回潜時を測定し、平均化する。影響を受けた（同側）足のみ、または同側および反対側（傷害を受けていない）の足の両方を試験する。
【０１７９】
接触性アロディニアの評価：
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左（手術）足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する６本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。５回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約２分間隔とする。各接触は４〜８秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
【０１８０】
本発明は、発明の２、３の態様を示したものと意図している実施例に開示された特別な実施形態の範囲に限られることなく、機能的に同等のいかなる実施形態も本発明の範囲内である。実際に、本明細書で示され記載された事項に加えた本発明の様々な修正は、当業者に明白であり、添付した請求項の範囲内であると思われる。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書で援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月23日(2014.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014533744.tif 000322
（式中、Ｙ１はＯまたはＳであり；
Ｑはベンゾまたは（５若しくは６員）ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；ならびに、
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリール、または−（５若しくは６員）ヘテロアリール；
から独立して選択され；
ａは０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ３は：
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ３、−Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）； ならびに
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル,−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５若しくは６員）ヘテロサイクル、および−（７〜１０員）ビシクロヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂは０、１および２から選択される整数であり；
ＡおよびＢは：
（ａ）−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ６）２、＝ＮＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９および−（５若しくは６員）ヘテロサイクルから独立して選択される１もしくは２の置換基で置換された、または独立して選択される１、２、若しくは３の−ハロで置換された、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルコキシ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；または
（ｃ）Ａ−Ｂは一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成でき、当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；または
（ｄ）Ａ−Ｂは一緒になって−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−架橋、
【化２】
2014533744.tif 000323
ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよい；
から独立して選択され；
Ｒａは−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲｃ、−（ＣＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）２、−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｒｃ、−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）２、Ｒｃ、または−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｃであり；
Ｒｂは：
（ａ）−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−Ｎ（Ｒｃ）−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−フェニル、−ナフタレニル、および−（５若しくは６員）ヘテロアリール；および
（ｃ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された−Ｎ（Ｒｃ）−フェニル、−Ｎ（Ｒｃ）−ナフタレニル、−Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ１４）アリール、および−Ｎ（Ｒｃ）−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
各Ｒｃは独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚは−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−（ここで、ｈは０または１であり）、−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−、または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であり（ここで、ＹはＯまたはＳであり）；
Ｒ１は：
（ａ）−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化３】
2014533744.tif 000324
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、または
−Ｚ−Ｒ１はプロピルの３位炭素が−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１若しくはテトラゾリルで置換されてもよい３、３−ジフェニルプロピル；または
−Ｚ−Ｒ１はテトラゾリルで置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ５は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル,−（５若しくは６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ６は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、若しくは−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、または同一の窒素原子に結合している２つのＲ６基は５〜８員環を形成しても良く、環の原子数は窒素原子を含み、当該５〜８員環の炭素原子のうちの一つはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｔ３）に置き換えられてもよく；
各Ｒ７は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ８は独立して−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（５若しくは６員）へテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＮ、＝Ｏ、＝Ｓ、−ハロ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｎ（Ｒ９）ＯＨ、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり；
各Ｒ９は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、−フェニル、−ベンジル、−（３〜７員）ヘテロサイクル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、または−ＣＨ２（ハロ）であり；
ｈが０である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｈが１である場合、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｚが−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル］−または−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｙ）−であるとき、Ｒ１１は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２であるか、または、Ｒ１１は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
各Ｒ１２は独立して−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１３は:
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化４】
2014533744.tif 000325
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択され；
Ｒ１４は−Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、またはＲ１４は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および１１から選択される整数であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択される整数であり；
ｅおよびｆはそれぞれ独立して０、１、２、３、４、および５から選択される整数であり、ただし２≦（ｅ＋ｆ）≦５を条件とし；
各ｐは０、１、２、３および４から独立して選択される整数であり；
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ１またはＴ２が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）により置き換えられるか、またはＴ１およびＴ２は一緒になって５〜８員環を形成しても良く、当該環の原子数はＴ１およびＴ２が結合している窒素原子を含み、当該５〜８員環は非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換されていてもよく、および、当該５〜８員環の炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ６）で置き換えられてもよく；
各Ｔ３は独立して−Ｈ、または非置換若しくは独立して選択される１、２若しくは３のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであり、Ｔ３が結合している原子に直接結合している炭素原子以外の当該−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルの炭素原子は、独立してＯ、Ｓ、若しくはＮ（Ｒ１２）により置き換えられてもよく；
各Ｖ１は独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−フェニル、またはベンジルであり；および
各ハロは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。）で示される化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項２】
(i)Ｙ１がＯである、及び／又は、
(ii)Ｒ１が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化５】
2014533744.tif 000326
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニル、−ナフタレニル、−（Ｃ１４）アリールおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択される、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項３】
(i)Ｑがベンゾ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノまたはピリダジノであり、好ましくはＱがベンゾまたはピリジノであり、ここで、好ましくはピリジノの２および３位が６員含窒素環に縮合している、又は、
(ii)Ｑがベンゾである、及び／又は、ａが０である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｑがベンゾ；ａが０；各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３； および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択され；
ｂが１および２から選択される整数であり；
Ａ−Ｂが、一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）架橋を形成し、当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋は非置換または−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロおよび−Ｃ（ハロ）３から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７若しくは８の置換基で置換されていてもよく、さらに当該（Ｃ２−Ｃ６）架橋内に−ＨＣ＝ＣＨ−または−Ｏ−を含有していてもよく；ここで、Ｑ基と縮合した６員含窒素環はＡ−Ｂ架橋に対して構造内（ｅｎｄｏ−）または構造間（ｅｘｏ−）配置であってもよく；
Ｚが、−［Ｒ１３で置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル］ｈ−、ここで、ｈは０または１であり；
Ｒ１が、
（ａ）−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ１０）シクロアルケニル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルケニル、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化６】
2014533744.tif 000327
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）へテロアリール；から選択され、
Ｒ１３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ６）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＶ１、および−Ｃ（＝Ｏ）ＣＮ；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３、若しくは４のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、および−（３〜７員）ヘテロサイクル；および
（ｃ）
【化７】
2014533744.tif 000328
および
（ｄ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ７基で置換された、−フェニルおよび−（５〜１０員）ヘテロアリール；から選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項５】
(i)各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、
好ましくは、
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、および−（５若しくは６員）ヘテロサイクル；
から独立して選択される、又は、
(ii)各Ｒ３が、
（ａ）−ハロ、−ＣＮ、−ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ３、−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、および−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１、２、若しくは３のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、および−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
から独立して選択される、
好ましくは、
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、−ＯＴ３、−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）および−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）；および
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
から独立して選択される、又は、
(iii)各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素、およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
（ｄ）−ＯＴ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または
（ｅ）−Ｎ（Ｔ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｔ３、ここでＴ３は−Ｈ若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
から独立して選択される、
好ましくは、
各Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３、ここで当該−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ３のＴ３は−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
（ｂ）それぞれ非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；または
（ｃ）−Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）、ここでＴ１は水素、およびＴ２は水素、若しくは、アルキルが非置換または独立して選択される１若しくは２のＲ５基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル；
から独立して選択される、又は、
(iv)各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３および−ＣＨ３から独立して選択される、
好ましくは、
各Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項６】
ｂが１または２である、
好ましくは、
(i)ｂが２であり、かつ、２つのＲ３基が、アゼチジン環の同一炭素原子に結合している、又は、
(ii)ｂが２であり、かつ、２つのＲ３基が、アゼチジン環の異なる炭素原子に結合している、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項７】
下記のいずれかである、
【化３１】
2014533744.tif 000329
【化３２】
2014533744.tif 000330
【化３３】
2014533744.tif 000331
好ましくは下記のいずれかである、
【化８】
2014533744.tif 000332
【化９】
2014533744.tif 000333
【化１０】
2014533744.tif 000334
より好ましくは下記のいずれかである、
【化１１】
2014533744.tif 000335
【化１２】
2014533744.tif 000336
更により好ましくは下記のいずれかである、
【化１３】
2014533744.tif 000337
請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項８】
(i)ｈが１である、又は、
(ii)ＺがＲ１３によって置換されてもよい−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−である、又は、Ｒ１３が不存在である、
好ましくは、
Ｒ１３が不存在であり、Ｚが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、又は、
(iii)−Ｚ−Ｒ１が、
【化１４】
2014533744.tif 000338
（式中、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、又は、
(iv)−Ｚ−Ｒ１が、
【化２０】
2014533744.tif 000339
【化２１】
2014533744.tif 000340
【化２２】
2014533744.tif 000341
（式中、Ｒｚは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨまたは−ＣＮであり、好ましくは、各Ｒｚは独立して−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、又は、
(v)−Ｚ−Ｒ１が、
【化２３】
2014533744.tif 000342
である、又は、
(vi)−Ｚ−Ｒ１が、
【化２４】
2014533744.tif 000343
（式中、Ｒｚは−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項９】
(i)ＡおよびＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１５】
2014533744.tif 000344
【化１６】
2014533744.tif 000345
【化１７】
2014533744.tif 000346
（式中、各Ｒｄは独立して−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ハロまたは−Ｃ（ハロ）３）を形成する、
好ましくは、
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１８】
2014533744.tif 000347
を形成する、
より好ましくは、
ＡとＢが一緒になって、以下に示す架橋ピペリジン：
【化１９】
2014533744.tif 000348
を形成する、及び／又は、
(ii)架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋が、Ｑ基に縮合した６員含窒素環に対して構造内（ｅｎｄｏ−）配置である、及び／又は、
(iii)Ｒ１基が、架橋ピペリジンのＡ−Ｂ架橋に対して構造間（ｅｘｏ−）配置である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１０】
（ａ）ｈが０；
（ｂ）Ｒ１が、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル、および好ましくは、それぞれ非置換または独立して選択される１、２、３若しくは４のＲ８基で置換された−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１４）シクロアルケニル、−（Ｃ６−Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ７−Ｃ１４）ビシクロアルケニルまたは−（Ｃ８−Ｃ２０）トリシクロアルキル；および
（ｃ）各Ｒ８が独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、−ＯＲ９、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ハロ、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ１）（Ｔ２）または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９である、請求項１〜６および９のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１１】
下記のいずれかである、
【化２５】
2014533744.tif 000349
（式中、Ｍ１は、
【化２６】
2014533744.tif 000350
であり、Ｍ２は、
【化２７】
2014533744.tif 000351
である）
好ましくは下記のいずれかである、
【化２８】
2014533744.tif 000352
（式中、Ｍ１は、
であり、Ｍ２は、
【化２９】
2014533744.tif 000353
である）
より好ましくは下記のいずれかである、
【化３０】
2014533744.tif 000354
請求項１〜６、８および９のいずれか一つに記載の化合物またはその製薬上許容される誘導体。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
【請求項１４】
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の、好ましくは疼痛の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体の使用。
【請求項１５】
疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振／悪液質、尿失禁または薬物乱用の、好ましくは疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物または化合物の製薬上許容される誘導体。
【国際調査報告】
2014533744.tif 000355
2014533744.tif 000356