(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、明細書及び特許請求の範囲において定義されているとおりである］のトリアゾロピリジン化合物及びその生理学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＰＤＥ１０Ａを阻害し、そして医薬として使用され得る。
2014526533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９５】
2014526533.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４及びＲ５が、Ｃ１−Ｃ３アルキルより独立に選択され、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はモルホリニル環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が：
【化９６】
2014526533.tif 000099
［式中：
Ａ１は、ＮＲ９であり、
Ａ２は、ＮＲ９’であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルより独立に選択され、双方とも、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子のヘテロシクロアルキルを形成し、該ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ９及びＲ９’は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される］である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６及びＲ７が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルより独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル及びモルホリニルを形成し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより選択され、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９’が、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、好ましくは水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
以下：
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
６−シクロプロピル−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ジエチルアミノ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一項に定義したとおりの式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
ａ）式（２）：
【化９７】
2014526533.tif 000100
で示される化合物を
ｂ）式（３）：
【化９８】
2014526533.tif 000101
で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に定義したとおりである］及び所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項１０】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１１】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のため医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に定義したとおりの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014526533.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキルである］で示される新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、上記化合物の製造のための方法、かかる化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の生産のためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００３】
発明の概要
統合失調症は、突発性陽性症状（妄想、幻覚、思考障害及び精神病など）及び持続性陰性症状（平坦化情動、注意障害及び社会的引きこもりなど）及び認知障害によって特徴付けれらる進行性及び壊滅的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000）。数十年間、研究は「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に集中しており、このことがドーパミン作動系の遮断を伴う治療的介入を導いている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者における陽性症状を改善することを除いて、機能的帰結の最良の予測因子である陰性及び認知症状に不十分に取り組むものである（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999）。加えて、現在の抗精神病処置は、体重増加、錐体外路症状、又はグルコース及び脂質代謝への影響（それらの非特異的薬理に関係する）のような有害作用を伴う。
【０００４】
結論として、改善された有効性及び安全性プロファイルを有する新しい抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在する。統合失調症の補完モデルが、非競合的ＮＭＤＡレセプターアンタゴニストであるフェンシクリジン（ＰＣＰ）及び関連薬剤（ケタミン）のような化合物によるグルタミン酸系の遮断によって引き起こされる精神異常作用に基づいて、１９６０年代半ばに提案された。興味深いことに、健常ボランティアにおいて、ＰＣＰ誘発精神異常作用が、認知機能障害だけでなく陽性及び陰性症状を併せ持ち、よって患者の統合失調症に酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
【０００５】
環状ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンを含む様々な細胞外シグナルの生物学的反応を仲介することに関与している遍在性二次メッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、後にシナプス伝達、ニューロン分化及び生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化するｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化させることによって、特に中枢神経系のニューロンにおける様々な細胞内プロセスを調節する。
【０００６】
細胞内環状ヌクレオチド量、したがって環状ヌクレオチドシグナル伝達を制御するための決定的な機構は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおける２１個の異なる遺伝子によってコードされる、広範に発現される酵素の一ファミリーであり、各遺伝子は、幾つかのスプライスバリアントをコードする（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
【０００７】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対するそれらの基質特異性、それらの調節機構、及び阻害剤に対するそれらの感受性の点で異なる。さらに、それらは、生物体内、器官の細胞間で、そして細胞内部においてでさえ、局在が異なる。これらの相違は、様々な生理機能におけるＰＤＥファミリーの異なった関与をもたらす。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａは、３つの別々の研究グループにより１９９９年に報告されたように、単一遺伝子によってコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰへの親和性ならびに特異的及び一般的な阻害剤によるＰＤＥ活性への影響に関して、多重遺伝子族の他のメンバーからは独特のものである。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、脳内、特に側坐核及び尾状核被殻内で主に発現される任意のＰＤＥファミリーの中で最も制限された分布の１つを有する。加えて、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質は、中程度のＰＤＥ１０Ａ発現を示す。これら脳領域の全ては、統合失調症及び精神病の病態生理に関与することが示唆されており、この壊滅的な精神疾病におけるＰＤＥ１０Ａの中心的役割を示唆している。中枢神経系以外では、ＰＤＥ１０Ａ転写物発現は、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣のような末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体精子においてのみ観察されている（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
【００１０】
線条体において、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方は、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロンにおいてのみ発現され、それにより中枢神経系の疾患の処置のための興味深い標的となっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体の中型有棘ニューロンは、主要入力部位及び哺乳動物の脳の基底核回路における情報統合のための第一部位である。基底核は、広範囲にわたる皮質入力をドーパミン作動性シグナル伝達と統合して、関連する運動及び認知パターンを計画及び実行し、同時に望まない又は無関係のパターンを抑制する、一連の相互連結された皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)。
【００１１】
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤である、パパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスが、この酵素の生理学及びＰＤＥ１０Ａ阻害の可能性のある治療的有用性を探索するために使用されている。この酵素の薬理学的又は遺伝子破壊を通じた阻害は、活動における低下及び精神運動刺激薬に対する反応の低減を引き起こす。阻害は、また、臨床的抗精神病活性を予測する行動反応である、条件回避反応を低減させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
【００１２】
加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症に関連する陰性及び認知症状を改善する可能性を有する。実際、パパベリンは、ＮＭＤＡレセプター機能低下の動物パラダイムである、ＰＣＰを用いた亜慢性処置によってラットにおいて誘発された次元外移行学習（extra-dimensional shift learning）における欠損を弱めることが示されている（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。加えて、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおける社会的相互作用の増加が、観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
【００１３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置され得る疾患は、基底核、中枢神経系の他の部分、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全により部分的に介在されると考えられる疾患を非限定的に含む。特に、疾患は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果を有することができる場合に、処置され得る。
【００１４】
これらの疾患は、ある特定の精神障害、例えば統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発精神障害、不安障害、例えばパニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害、強迫性障害、薬物嗜癖、運動障害、例えばパーキンソン病又は下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、例えばアルツハイマー病又は多発梗塞性認知症、気分障害、例えばうつ病又は双極性障害、あるいは神経精神症状、例えば精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連注意障害を非限定的に含む。
【００１５】
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することによる糖尿病及び関連障害（肥満など）の処置に適する。
【００１６】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることによってニューロンがアポトーシスを起こすことを防ぐのに有用である可能性があり、したがって抗炎症特性を有する可能性がある。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中又は脊髄損傷を非限定的に含む。
【００１７】
癌細胞の成長は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることによって、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、また、異なる固形腫瘍及び血液悪性腫瘍（腎細胞癌又は乳癌など）の処置のために使用され得る。
【００１８】
発明の詳細な説明
特に断りない限り、以下の定義は、本明細書において発明を記載するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例証及び定義するために記載されている。
【００１９】
明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が特に明確に示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００２０】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から置換の最大可能数まで、すなわち、置換基での１個の水素の置き換えから全ての水素の置き換えまでを意味する。
【００２１】
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合も起こらない場合も包含するということを示す。
【００２２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より具体的にはフッ素、塩素及び臭素を指す。
【００２３】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、そしてより特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを含む。
【００２４】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているとおりの芳香族性の従来の考えを示す。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和の単環式又は二環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００２６】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシを含む。
【００２７】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を示す。
【００２８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価芳香族炭素環式の単又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００２９】
用語「アミノ」は、２個の水素原子を持つ窒素原子（−ＮＨ２によって表される）を有する一価基を指す。
【００３０】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキル上の置換基を指すとき、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。それにより、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子と置き換わることができるか、又はそれが、単に硫黄に結合して、それにより硫黄が酸化型で、すなわち１又は２個の酸素を有して存在することができるかのいずれかである。
【００３１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、３〜９個の環原子の一価の飽和又は部分的に不飽和の単又は二環式環系を示す。特定の実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式の単又は二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルを含む。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。かかる薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物の、生理学的に適合する鉱酸（塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸など）；又は有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸など）との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、かかる塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、さらに、塩基と塩を形成することができる。かかる塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、かかる塩を指す。特定の塩は、酸の添加によって得られたものである。
【００３４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換している、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアラルキルエステルは、適切なエステルの例である。特定のエステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が無機又は有機酸（硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等など）で対応するエステルに変換されている、式（Ｉ）の化合物を包含し、それらは、生存生物体に対して非毒性である。
【００３５】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物が、官能基において誘導体化され、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供し得ることが理解されるであろう。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014526533.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−Ｃ７アルキルであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ７アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ８からなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ６及びＲ７は、独立にＣ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキルであり、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ及びＣ１−Ｃ７ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていることができるヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ７アルキル、シクロアルキルである］で示される新規な化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３７】
特定の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、チアゾリル又はＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４及びＲ５が、Ｃ１−Ｃ３アルキルより独立に選択され、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル又はモルホリニル環を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が：
【化３】
2014526533.tif 000005
［式中、
Ａ１は、ＮＲ９であり、
Ａ２は、ＮＲ９’であり、
Ｒ６及びＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルより独立に選択され、双方とも、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む４〜７個の環原子のヘテロシクロアルキルを形成し、このヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されており、
Ｒ９及びＲ９’は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより独立に選択される］である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
別の特定の実施態様は：
Ｒ６及びＲ７が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルより独立に選択され、
Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群より独立に選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル及びモルホリニルを形成し、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及びＣ１−Ｃ３ハロアルキルより選択され、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９’が、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、好ましくは水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
式（Ｉ）の特定の化合物は、以下：
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
６−シクロプロピル−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド（2-Methyl-4-(azetitine-4-carbonyl)-2H-pyrazole-3-carboxylic acid (2-diethylamino-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pyridin-6-yl)-amide）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ジエチルアミノ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
からなる群より選択される。
【００４２】
式（Ｉ）のさらに特定の化合物は、以下：
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
からなる群より選択されるものである。
【００４３】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関し、この方法は：
ａ）式（２）：
【化４】
2014526533.tif 000006
で示される化合物を
ｂ）式（３）：
【化５】
2014526533.tif 000007
で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、先に定義したとおりである］及び所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【００４４】
先に記載した反応は、明細書及び実施例に記載したような条件下又は当業者に周知の条件下で実施することができる。
【００４５】
式（２）及び（３）の化合物は、当技術分野において公知の方法又は以下に記載するような方法又はそれに類似する方法によって調製することができる。
【００４６】
本発明は、また、先に記載したとおりの方法によって調製した場合の、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
式１の化合物は、スキーム１に従って構成単位２及び３から調製することができる。アミドカップリングとして一般に知られている変換は、幾つかの方法で達成することができる。一方法では、酸２を、カップリング試薬（テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）又はプロピルホスホン酸無水物など）で活性化し、そしてアミン３の添加によって所望の生成物、１に変換する。別の方法では、酸２を、酸塩化物への変換によって、例えば、塩化チオニルとの反応によって、活性化する。次に、その酸塩化物を、アミン３の添加により所望の生成物、１に変換する。通常、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、遊離したＨＣｌと結合させるために加える。
【００４８】
【化６】
2014526533.tif 000008
【００４９】
式３の化合物は、スキーム２に従って調製することができる：適切に置換された２−アミノピリジン４を、適切に置換されたニトリル５、１，１０−フェナントロリン一水和物及び臭化銅（Ｉ）と反応させて、化合物６を形成する。次に化合物６を、化合物７（カルバミン酸tert-ブチルなど）と反応させて、化合物８を与える。次に化合物８を、当技術分野において周知の方法によってアミン３に変換する。化合物４、５及び７は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００５０】
【化７】
2014526533.tif 000009
【００５１】
工程１：１，１０−フェナントロリン一水和物（1,10-phenantroline monohydrate）、臭化銅（Ｉ）
【００５２】
工程２：炭酸セシウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジオキサン
【００５３】
工程３：ジエチルエーテル中の塩酸（５M）
【００５４】
Ｒ３がピラゾリルカルボン酸誘導体である、式２の化合物は、スキーム３に従って調製することができる：化合物９を、ヒドラジン１０又はその塩と反応させて、ピラゾール１１を与える（A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A.  Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法と同様）。ジエステル１１の選択的モノけん化により、反応条件に依存して、化合物２ａ又はその異性体、化合物２ｂを得る。
【００５５】
【化８】
2014526533.tif 000010
【００５６】
Ｒ３がＣ１−Ｃ７アルコキシカルボニル置換ヘテロ芳香環である、式１の化合物は、さらに、スキーム４に従って変換することができる。例えば、一般式１−ＣＯＯＥｔの化合物を、適切な方法によって、例えばＬｉＯＨとの反応によってけん化して、１−ＣＯＯＨを与えることができる。適切な試薬（ＴＢＴＵなど）を用いて活性化すると、１−ＣＯＯＨを、第１級又は第２級アミンを用いて１−ＣＯＮＲ２に変換することができる。代替的に、１−ＣＯＯＥｔを、例えば、アミン（メチルアミンなど）との反応によって、１−ＣＯＮＲ２に直接変換することができる。
【００５７】
【化９】
2014526533.tif 000011
【００５８】
代替的に、Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である式３の化合物は、スキーム５に従って調製することができる：適切に置換された２−アミノピリジン４を、イソチオシアン酸エトキシカルボニル１７と反応させて、チオ尿素１８を形成し、これを、ヒドロキシルアミン及び適切な塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）を使用して、式１９の化合物に環化することができる。これを、当技術分野において周知の方法によって、化合物２２そしてさらに式３ｃの所望のアミンに変換することができる。例えば、式１９の化合物を、適切な溶媒（アセトニトリル又はブロモホルムなど）中、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキル（亜硝酸tert．ブチルなど））及び臭化物（臭化銅（ＩＩ）又は臭化ベンジル−トリエチルアンモニウムなど）で処理して、臭化物２０を形成することができる。次に臭化物２０を、適切な溶媒（ＴＨＦ又はエタノールなど）中、式２１のアミンと反応させることができる。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、反応物に加えてもよい。
【００５９】
２−アミノ−５−ブロモピリミジン、イソチオシアン酸エトキシカルボニル及びヒドロキシルアミンは、市販されている；アミン２１は、市販されているか、又は当技術分野において周知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００６０】
【化１０】
2014526533.tif 000012
【００６１】
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中及びアルゴン又は窒素の雰囲気下で実施する。
【００６２】
対応する酸との塩は、当業者には公知の標準方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることによって得ることができる。この生成物は、通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、かかる化合物のかかる塩基での処理によって実施することができる。かかる塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍは、金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎは、水酸化物アニオンの数である）など］を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液へ添加し、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、縮合試薬（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（N,N-dicylohexylcarbodiimide）（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はテトラフルオロホウ酸Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＰＴＵ）など）を使用して適切なアルコールで処理することによるか、あるいは適切なアルコールと酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸等のような強酸性鉱酸の存在下で、直接反応させることによって実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似方法によって適切な酸を用いてエステルに変換することができる。
【００６４】
それらの調製法が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物、ならびに全ての中間体生成物は、類似方法によるか又は先に記載した方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当該分野において公知の方法により、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【００６５】
先に記載したように、本発明の新規な化合物は、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独か又は他の薬剤との組み合わせかのいずれかで、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤によって調節される疾患の治療及び／又は予防のために使用され得る。これらの疾患は、ある特定の精神障害、例えば統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発精神障害、不安障害、例えばパニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、例えばパーキンソン病又は下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、例えばアルツハイマー病又は多発梗塞性認知症、気分障害、例えばうつ病又は双極性障害、あるいは神経精神症状、例えば精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連注意障害を非限定的に含む。他の障害は、糖尿病及び関連障害、例えば２型糖尿病、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、卒中又は脊髄損傷、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍、例えば腎細胞癌又は乳癌である。
【００６６】
したがって、本発明は、また、治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの化合物に関する。
【００６７】
本発明は、また、先に記載したとおりの化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００６８】
別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。
【００６９】
さらに、別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の製造のための、先に記載したとおりの化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、先に記載したとおりの化合物に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、先に記載したとおりの方法に従って製造した場合の、先に記載したとおりの化合物に関する。
【００７２】
別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための方法に関し、この方法は、有効量の先に記載したとおりの化合物を投与することを含む。
【００７３】
統合失調症の予防及び／又は治療は、特定の適用である。さらに特定の適用は、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状の予防及び／又は治療である。
【００７４】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【００７５】
先に記載したように、本発明の新規な化合物は、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出された。したがって、本発明の化合物は、単独か又は他の薬剤との組み合わせかのいずれかで、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のために使用され得る。
【００７６】
さらに、別の実施態様において、本発明は、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００７７】
本発明は、また、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物嗜癖、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損性障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、腎細胞癌又は乳癌の治療又は予防のための、先に記載したとおりの化合物に関する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがってエナンチオマー混合物、立体異性体の混合物、又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物は、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体及びそれらの混合物を含む。
【００７９】
式（Ｉ）の特定の化合物が、実施例において、個々の化合物、及び薬学的に許容しうる塩、及びその薬学的に許容しうるエステルとして記載されている。さらに、以下に記載されている具体的な実施例において見出される置換基は、個々に、本発明の特定の実施態様を構成するものである。
【００８０】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、そして所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス投与形態に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、混合することにより製剤化してよい。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは約３〜約８の範囲に及ぶ。一例において、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００８１】
組成物は、適正な医療行為（good medical practice）に一致する方法で、製剤化、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に知られている他の要素を含む。投与されるべき化合物の「有効量」は、かかる考慮事項に左右されるであろうし、かつＰＤＥ１０を阻害し、そしてｃＡＭＰシグナル伝達経路を制御するために必要な最少量である。例えば、かかる量は、正常な細胞、又は哺乳動物全体に毒性である量より少ないであろう。
【００８２】
一例において、１用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり約０．０１〜１００mg／kg、代替的に約０．１〜２０mg／患者体重kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日であろう。別の実施態様において、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【００８３】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内投与、ならびに局所処置を所望であれば、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。かかる組成物は、医薬製剤において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してよい。
【００８５】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製する。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するためか、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでよい。
【００８６】
適切な経口剤形の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgを配合した、本発明の化合物 約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgを含有する錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の一例は、本発明の化合物、例えば５〜４００mgを適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製することができる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過して、不純物及び混入物質を除去してよい。
【００８７】
したがって、一実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を含む。
【００８８】
以下の試験を、本発明の化合物の活性を決定するために行った。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性を、以前に記載されている方法と同様のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を使用して決定した（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707）。
【００８９】
ヒトＰＤＥ１０Ａ完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート内で実施した。反応混合物 ５０μLは、特定の試験化合物を含むか又は含まずに、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg／mL ＢＳＡ（Sigma cat. # A-7906）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma, cat. # G6129）及び５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A.  １３．２Ci／mmol）、３．７５ng／ウェル ＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含有した。ある範囲の濃度の潜在的な阻害剤を使用して、５０％の効果を生じる阻害剤の濃度を計算するためのデータを生成した（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合物質の濃度）。非特異的な活性を、酵素なしで試験した。反応を、基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）の添加によって開始し、そして室温で２０分間進行させた。反応を、１８mM 硫酸亜鉛溶液（停止試薬）中のＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）２５μLを加えることによって終了させた。振盪下で１時間後、このプレートを、１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈降させた。その後、放射能カウントを、Perkin Elmer TopCountシンチレーションプレートリーダーで測定した。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物は、１０μM未満、より具体的には５μM未満、さらにより具体的には１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表は、幾つかの実施例のデータを示す。
【００９１】
【表１】
2014526533.tif 000013
【００９２】
エームス試験を、標準的前保温エームス試験のダウンスケール型として実施し、そして幾らかの変更を伴ったKado et al.により記載されている方法、例えば、Maron. D.M. and B.N. Ames (1983). Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. Mutation Research, 113, 173 - 215. N.Y. Kado, D. Langley and E. Eisenstadt A simple modification of the Salmonella liquid-incubation assay. Increased sensitivity for detecting mutagens in human urine, Mutat Res 121 (1983) 25-32から適合させた。
【００９３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲を何ら限定する意図はない
【００９４】
実施例
実施例１
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１１】
2014526533.tif 000014
【００９５】
ａ）６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１２】
2014526533.tif 000015
５−ブロモピリジン−２−アミン（２ｇ、１１．６mmol）、ベンゾニトリル（２６．２ｇ、２６．１mL、２５４mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１１５mg、５７８μmol）及び臭化銅（Ｉ）（８２．９mg、５７８μmol）の混合物を、１００mL容量の二口フラスコ内に置いた。空気を混合物に通して２日間穏やかにバブリングしながら、混合物を、１３５℃に加熱した。臭化銅（Ｉ）（８２．９mg、５７８μmol）及び１，１０−フェナントロリン一水和物（１１５mg、５７８μmol）の別の部分を加え、そしてバブリング及び加熱を、さらに８時間続けた。溶媒を蒸発させた。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  １０〜５０％を使用した２０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製及び溶媒の蒸発によって、６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１９ｇ、３８％）を明黄色の固体として得た。融点：１４６℃。MS: m/z=274/276 (M+H+).
【００９６】
ｂ）２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化１３】
2014526533.tif 000016
１，４−ジオキサン（３０mL）中の６−ブロモ−２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１９ｇ、４．３４mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（６１０mg、５．２１mmol）及び炭酸セシウム（１．９８ｇ、６．０８mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３９mg、２６０μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３０１mg、５２１μmol）を加え、そしてパージを繰り返した。混合物を加熱還流し、そしてアルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして固体を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  １０〜５０％を使用した５０ｇシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終蒸発により、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０９ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。融点：２０４℃。MS: m/z=311.3 (M+H+).
【００９７】
ｃ）２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン
【化１４】
2014526533.tif 000017
２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０４ｇ、３．３５mmol）及び塩酸（ジエチルエーテル中５モル濃度、２０mL、１００mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、黄色の残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して塩基性にし、そして混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（７１５mg、定量的）を黄色の固体として得た。融点：２０１℃。MS: m/z=210.9 (M+H+).
【００９８】
ｄ）１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2014526533.tif 000018
２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（３００mg、１．４３mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３３９mg、１．７１mmol）、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物 ５０％（２．２７ｇ、２．１mL、３．５７mmol）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルエチルアミン（５５３mg、７４８μL、４．２８mmol）の混合物を、２．５日間還流した。混合物を蒸発させ、そして残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、そして３０分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、そして乾燥させて、１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４８３mg、８７％）を褐色の固体として得た。融点：２５１〜２５４℃。MS: m/z=391.1 (M+H+).
【００９９】
ｅ）１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化１６】
2014526533.tif 000019
メタノール（１０mL）及び水（３．０mL）中の１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４８０mg、１．２３mmol）及び水酸化リチウム水和物（１５５mg、３．６９mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、水で希釈し、そして溶液を、塩酸でｐＨ＝０に酸性化し、沈殿した固体を回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４３５mg、９８％）を明褐色の固体として得た。融点：２５９℃。MS: m/z=361.2 (M-H+).
【０１００】
実施例２
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化１７】
2014526533.tif 000020
１−メチル−５−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１２mg、３０９μmol）、ピロリジン（２２０mg、２５６μL、３．０９mmol）、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物 ５０％（４９２mg、４５５μL、７７３μmol）及びテトラヒドロフラン（７．００mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０mg、１５８μL、９２７μmol）の混合物を、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド（４５mg、３５％）を褐色の固体として得た。融点：２１０℃。MS: m/z=416.1 (M+H+). 
【０１０１】
実施例３
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化１８】
2014526533.tif 000021
アゼチジンを使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（７０mg、６３．２％）。融点：２３５〜２３６℃。MS: m/z=402.1 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１０２】
実施例４
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化１９】
2014526533.tif 000022
アゼチジン及び１−メチル−５−（２−（チアゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明褐色の固体（２５mg、１８％）。MS: m/z=409.2 (M+H+).
【０１０３】
実施例５
１−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２０】
2014526533.tif 000023
モルホリンを使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。褐色の固体（１０６mg、８０％）。融点：１８３〜１８５℃。MS: m/z=432.5 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１０４】
実施例６
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化２１】
2014526533.tif 000024
３−フルオロアゼチジンを使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（８３mg、６４％）。融点：２４３℃。MS: m/z=420.0 (M+H+).
【０１０５】
実施例７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
【化２２】
2014526533.tif 000025
エチル−メチル−アミンを使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明黄色の固体（６３mg、５７％）。MS: m/z=404.1 (M+H+). 
【０１０６】
実施例８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
【化２３】
2014526533.tif 000026
シクロプロピル−メチル−アミンを使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明黄色の固体（６３mg、５７％）。融点：１０６℃。MS: m/z=416.1 (M+H+). 
【０１０７】
実施例９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化２４】
2014526533.tif 000027
【０１０８】
ａ）６−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化２５】
2014526533.tif 000028
５−ブロモピリジン−２−アミン（２ｇ、１１．６mmol）、ニコチノニトリル（２４．１ｇ、２３１mmol）、１，１０−フェナントロリン一水和物（１１５mg、５７８μmol）及び臭化銅（Ｉ）（８２．９mg、５７８μmol）の混合物を、１００mL容量の二口フラスコ内に置き、そして１３５℃に加熱した。空気を混合物に通して１．５日間穏やかにバブリングしながら、加熱を続けた。過剰量のニコチノニトリルを、減圧下で留去し、そして黒色の残留物を、クロマトグラフィー（溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  １０〜１００％を使用した７０ｇシリカゲルカラム）により精製した。溶媒の最終蒸発により、６−ブロモ−２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．６６ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。融点：１７６℃。MS: m/z=275/277 (M+H+).
【０１０９】
ｂ）（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化２６】
2014526533.tif 000029
１，４−ジオキサン（３７．８mL）中の６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．６５ｇ、６．００mmol）、カルバミン酸tert−ブチル（８４３mg、７．２mmol）及び炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３０mg、３６０μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１６mg、７２０μmol）を加え、そしてパージを繰り返した。混合物を加熱還流し、そしてアルゴン雰囲気下、１８時間撹拌した。減圧下での蒸発乾固の後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ２０〜１００％を使用した５０ｇシリカゲルカラム）により精製した。溶媒の最終蒸発により、（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３５ｇ、７２．５％）を黄色の固体として得た。融点：２９６℃。MS: m/z=312.3 (M+H+).
【０１１０】
ｃ）２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン
【化２７】
2014526533.tif 000030
２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバミン酸tert−ブチル（１．３４ｇ、４．３mmol）、ジクロロメタン（１０mL）及び塩酸（ジエチルエーテル中５モル濃度（３６．０ｇ、３０mL、９８７mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、水酸化ナトリウム溶液（水中２モル濃度）で処理した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（４８２mg、５３％）を明褐色の固体として得た。融点：２３０℃。MS: m/z=212.1 (M+H+).
【０１１１】
ｄ）１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2014526533.tif 000031
２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（４８０mg、２．２７mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４９５mg、２．５mmol）、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物 ５０％（３．６２ｇ、３．３５mL、５．６８mmol）、及びテトラヒドロフラン（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、１．５５mL、９．０９mmol）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（８２５mg、９３％）を明褐色の固体として得た。融点：２１７℃。MS: m/z=392.1 (M+H+).
【０１１２】
ｅ）１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化２９】
2014526533.tif 000032
メタノール（３０mL）及び水（５mL）中の１−メチル−５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８１０mg、２．０７mmol）及び水酸化リチウム水和物（４３４mg、１０．３mmol）の混合物を、２５℃で１８時間撹拌した。混合物を、塩酸（２モル濃度、５．１５mL）を使用してｐＨ＝７に調整し、そして次に、減圧下で蒸発乾固させた。明褐色の固体としての１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．３８ｇ）を、更に精製しないで使用した。MS: m/z=364.1 (M+H+).
【０１１３】
ｆ）２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化３０】
2014526533.tif 000033
モルホリン及び１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（５３mg、３２％）。融点：２２９℃。MS: m/z=433.3 (M+H+).
【０１１４】
実施例１０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３１】
2014526533.tif 000034
アゼチジン及び１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（７５mg、４８％）。融点：２７２℃。MS: m/z=403.2 (M+H+). 
【０１１５】
実施例１１
Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ４，１−ジメチル−Ｎ５−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジカルボキサミド
【化３２】
2014526533.tif 000035
シクロプロピル−メチル−アミン及び１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（７１mg、４４％）。融点：２３７℃。MS: m/z=417.3 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１１６】
実施例１２
１−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化３３】
2014526533.tif 000036
ピロリジン及び１−メチル−５−（２−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（５３mg、３３％）。融点：２５１℃。MS: m/z=417.3 (M+H+). 
【０１１７】
実施例１３
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化３４】
2014526533.tif 000037
【０１１８】
ａ）１−エトキシカルボニル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素
【化３５】
2014526533.tif 000038
ジオキサン（３００mL）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１４．７ｇ、８５．０mmol）及びイソチオシアン酸エトキシカルボニル（１１．１ｇ、１０．０mL、８５．０mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、固体の黄色の残留物を、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。２６．２ｇ（定量的）  明黄色の固体。融点：１５９〜１６１℃。MS: m/z=304.0/305.9 (M+H+).
【０１１９】
ｂ）６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
【化３６】
2014526533.tif 000039
エタノール（７３４mL）中の塩酸ヒドロキシルアミン（４０．０ｇ、５７５mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４４．６ｇ、６０．３mL、３４５mmol）の混合物を、２５℃で数分間撹拌し、次に混合物を、１−エトキシカルボニル−３−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（３５ｇ、１１５mmol）に加え、そして得られた混合物を、１日還流した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして白色の固体を、水 ４００mLで処理した。懸濁液を、１時間撹拌し、固体を濾別し、水で３回洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２１ｇ、８５％）を白色の固体として得た。融点：１８５℃。MS: m/z=213.0/215.1 (M+H+).
【０１２０】
ｃ）２，６−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３７】
2014526533.tif 000040
ブロモホルム（１．４７kg、５０８mL、５．８１mol）中の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（２０．８６ｇ、９７．９mmol）、亜硝酸ナトリウム（６７．６ｇ、９７９mmol）及び臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（５３．３ｇ、１９６mmol）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。次にジクロロ酢酸（２５．３ｇ、１６．２mL、１９６mmol）を加え、そして混合物を、光の排除下、２５℃で２０時間撹拌した。水 ６００mLを、混合物に加え、そして３０分間撹拌した。混合物を、水及びジクロロメタンで希釈し、dicaliteで濾過し、そして濾液を、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発乾固させた。粗物質を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール  ５％を使用した２×７０ｇシリカカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより２回に分けて精製して、２，６−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７ｇ、２６％）を明褐色の固体として得た。融点：２０１℃。MS: m/z=277.7/279.9 (M+H+).
【０１２１】
ｄ）６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化３８】
2014526533.tif 000041
２，６−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１ｇ、３．６１mmol）及びモルホリン（１０ｇ、１０mL、１１５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、４時間還流した。混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、３０〜１００％ ヘプタン／酢酸エチル）により、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６７２mg、６６％）を明黄色の固体として得た。融点：１３６℃。MS: m/z=283.0/285.0 (M+H+).
【０１２２】
ｅ）（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2014526533.tif 000042
４−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）モルホリン（２００mg、７０６μmol）、カルバミン酸tert−ブチル（９９．３mg、８４８μmol）及び炭酸セシウム（３２２mg、９８９μmol）の混合物を、アルゴンで数回パージし、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．９mg、１４．１μmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６．３mg、２８．３μmol）を加え、そして混合物を、アルゴンで再びパージし、次に容器に栓をした。得られた混合物を、２０時間還流した。混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル  ７０〜１００％を使用した２０ｇシリカゲルカラム）による最終精製により、（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４６mg、２０．４％）を黄色の固体として得た。融点：１６６℃。MS: m/z=320.0 (M+H+).
【０１２３】
ｆ）２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン
【化４０】
2014526533.tif 000043
２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバミン酸tert−ブチル（３６３mg、１．１４mmol）及び塩酸（ジエチルエーテル中５M、２４．０ｇ、２０mL、１００mmol）の混合物を、２５℃で５時間撹拌し、そして次に溶媒を、減圧下で蒸発させた。明黄色の残留物を、水酸化ナトリウム溶液（水中２M）を使用してアルカリ性にした。混合物を、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させて、２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン（２２７mg、９１％）を灰色の固体として得た。融点：１６５℃。MS: m/z=220.1 (M+H+). 
【０１２４】
ｇ）１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2014526533.tif 000044
２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（２２５mg、１．０３mmol）、４−（エトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２２４mg、１．１３mmol）、酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物 ５０％（１．６３ｇ、１．５１mL、２．５７mmol）及びテトラヒドロフラン（７mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８mg、５２４μL、３．０８mmol）の混合物を、１８時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でトリチュレートした。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２９２mg、７１％）を明褐色の固体として得た。融点：２３３．５℃。MS: m/z=400.1 (M+H+).
【０１２５】
ｈ）１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化４２】
2014526533.tif 000045
メタノール（１０mL）及び水（３mL）中の１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２８２mg、０．７１mmol）及び水酸化リチウム水和物（８８．９mg、２．１２mmol）の混合物を、５５℃で１８時間撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、水（５mL）及び塩化水素（水中１モル濃度、２．１２mL）で処理した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８７mg、７１％）を明褐色の固体として得た。融点：２９４℃。MS: m/z=372.0 (M+H+).
【０１２６】
ｉ）２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化４３】
2014526533.tif 000046
ピロリジン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。褐色の固体（１１０mg、６４％）。MS: m/z=425 (M+H+). 
【０１２７】
実施例１４
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化４４】
2014526533.tif 000047
モルホリン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（１３０mg、６５％）。MS: m/z=441 (M+H+).
【０１２８】
実施例１５
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化４５】
2014526533.tif 000048
アゼチジン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明黄色の固体（９９mg、５３％）。MS: m/z=411 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１２９】
実施例１６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
【化４６】
2014526533.tif 000049
エチル−メチル−アミン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（１００mg、５３％）。MS: m/z=413 (M+H+).
【０１３０】
実施例１７
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化４７】
2014526533.tif 000050
３−フルオロ−アゼチジン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（１５０mg、７６％）。MS: m/z=429 (M+H+).
【０１３１】
実施例１８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
【化４８】
2014526533.tif 000051
シクロプロピル−メチル−アミン及び１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（１１４mg、１００％）。融点：１７２℃。MS: m/z=425.0 (M+H+).
【０１３２】
実施例１９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化４９】
2014526533.tif 000052
【０１３３】
ａ）（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
【化５０】
2014526533.tif 000053
ジメチルアミンを使用して、この化合物を、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成用と同じ方法に従って調製した。白色の固体（０．６５ｇ、７５％）。MS: m/z=242 (M+H+).
【０１３４】
ｂ）（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化５１】
2014526533.tif 000054
（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミンを使用して、この化合物を、（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの合成用と同じ方法に従って調製した。赤黄色の固体（２５０mg、３３％）。MS: m/z=278 (M+H+).
【０１３５】
ｃ）Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，６−ジアミン
【化５２】
2014526533.tif 000055
（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを使用して、この化合物を、２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンの合成用と同じ方法に従って調製した。白色の固体（６４mg、８３％）。MS: m/z=178 (M+H+).
【０１３６】
ｄ）５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化５３】
2014526533.tif 000056
Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，６−ジアミンを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成用と同じ方法に従って調製した。白色の固体（６４mg、４８％）。融点：１９４℃。MS: m/z=358 (M+H+).
【０１３７】
ｅ）５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化５４】
2014526533.tif 000057
５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（４１mg、７０％）。MS: m/z=330 (M+H+).
【０１３８】
ｆ）２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化５５】
2014526533.tif 000058
モルホリン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（１１７mg、５８％）。MS: m/z=399 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１３９】
実施例２０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化５６】
2014526533.tif 000059
アゼチジン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。褐色の固体（９３mg、４２％）。MS: m/z=369 (M+H+). エームス試験陰性。
【０１４０】
実施例２１
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化５７】
2014526533.tif 000060
ピロリジン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明褐色の固体（１２０mg、６１％）。MS: m/z=383 (M+H+).
【０１４１】
実施例２２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
【化５８】
2014526533.tif 000061
エチル−メチル−アミン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明黄色の固体（１２９mg、５７％）。MS: m/z=371 (M+H+).
【０１４２】
実施例２３
４−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化５９】
2014526533.tif 000062
３−フルオロ−アゼチジン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明黄色の固体（１６０mg、６８％）。MS: m/z=387 (M+H+).
【０１４３】
実施例２４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］
【化６０】
2014526533.tif 000063
シクロプロピル−メチル−アミン及び５−（２−ジメチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。明褐色の油状物（３０mg、４９％）。MS: m/z=383.0 (M+H+).
【０１４４】
実施例２５
６−シクロプロピル−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2014526533.tif 000064
５mL容量の丸底フラスコ内で、６−シクロプロピル−３−メトキシピラジン−２−カルボン酸（４０mg、２０６μmol）、２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（４７．６mg、２２７μmol）及びＴＨＦ（１mL）を混合して、溶液を形成した。次に酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物 ５０％（３２８mg、３０１μL、５１５μmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０６mg、１４４μL、８２４μmol）を加え、そして混合物を、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、室温まで放冷し、次にアセトニトリル：水（１：１） １．５mLを加え、そして混合物を、１０分間撹拌した。次に、形成された沈殿物を濾別し、アセトニトリル：水（１：１） １mL及びアセトニトリル １mLで洗浄し、次に真空下で乾燥させて、６−シクロプロピル−３−メトキシ−Ｎ−（２−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピラジン−２−カルボキサミド（４５．５mg、５７．２％）を黄色の固体として得た。MS: m/z=387.2 (M+H+). 
【０１４５】
実施例２６
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化６２】
2014526533.tif 000065
【０１４６】
ａ）（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン
【化６３】
2014526533.tif 000066
ジエチルアミンを使用して、この化合物を、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成用と同じ方法に従って調製した。明褐色の固体（２．０ｇ、８２％）。MS: m/z=270 (M+H+).
【０１４７】
ｂ）Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，６−ジアミン
【化６４】
2014526533.tif 000067
（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミンを使用して、この化合物を、２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンの合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（５００mg、６６％）。MS: m/z=206 (M+H+).
【０１４８】
ｃ）５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６５】
2014526533.tif 000068
Ｎ＊２＊，Ｎ＊２＊−ジエチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，６−ジアミンを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成用と同じ方法に従って調製した。オフホワイトの固体（１．２ｇ、４５％）。MS: m/z=386 (M+H+).
【０１４９】
ｄ）５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化６６】
2014526533.tif 000069
５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成用と同じ方法に従って調製した。オフホワイトの固体（５００mg、５４％）。MS: m/z=358 (M+H+).
【０１５０】
ｅ）２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化６７】
2014526533.tif 000070
モルホリン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（６５mg，９４％）。MS: m/z=357 (M+H+).
【０１５１】
実施例２７
２−メチル−４−（ピロリジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化６８】
2014526533.tif 000071
ピロリジン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（６０mg、７５％）。MS: m/z=411 (M+H+). 
【０１５２】
実施例２８
２−メチル−４−（アゼチジン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化６９】
2014526533.tif 000072
アゼチジン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（６０mg、７７％）。MS: m/z=397 (M+H+). 
【０１５３】
実施例２９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド］４−（エチル−メチル−アミド）
【化７０】
2014526533.tif 000073
エチル−メチル−アミン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（５０mg、６４％）。MS: m/z=399 (M+H+). 
【０１５４】
実施例３０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ジエチルアミノ−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化７１】
2014526533.tif 000074
ジエチルアミン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（７０mg、８７％）。MS: m/z=413 (M+H+). 
【０１５５】
実施例３１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化７２】
2014526533.tif 000075
シクロプロピル−メチル−アミン及び５−（２−ジエチルアミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（６５mg、８１％）。MS: m/z=411 (M+H+). 
【０１５６】
実施例３２
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化７３】
2014526533.tif 000076
【０１５７】
ａ）６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７４】
2014526533.tif 000077
ピロリジンを使用して、この化合物を、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成用と同じ方法に従って調製した。オフホワイトの固体（１．０ｇ、４１％）。MS: m/z=268 (M+H+).
【０１５８】
ｂ）２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン
【化７５】
2014526533.tif 000078
６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを使用して、この化合物を、２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンの合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（１．１ｇ、８１％）。MS: m/z=204 (M+H+).
【０１５９】
ｃ）１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化７６】
2014526533.tif 000079
２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（１．１ｇ、６５％）。MS: m/z=384 (M+H+).
【０１６０】
ｄ）１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化７７】
2014526533.tif 000080
１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成用と同じ方法に従って調製した。白色の固体（４３０mg、９３％）。MS: m/z=356 (M+H+).
【０１６１】
ｅ）２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化７８】
2014526533.tif 000081
モルホリン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（６８mg，９５％）。MS: m/z=425 (M+H+). 
【０１６２】
実施例３３
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化７９】
2014526533.tif 000082
アゼチジン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（４０mg，５１％）。MS: m/z=395 (M+H+). 
【０１６３】
実施例３４
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化８０】
2014526533.tif 000083
ピロリジン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（４６mg、５８％）。MS: m/z=409 (M+H+). 
【０１６４】
実施例３５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化８１】
2014526533.tif 000084
シクロプロピル−メチル−アミン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（５０mg、４３％）。MS: m/z=409 (M+H+). 
【０１６５】
実施例３６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化８２】
2014526533.tif 000085
エチル−メチル−アミン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（５９mg、５３％）。MS: m/z=397 (M+H+). 
【０１６６】
実施例３７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−アミド
【化８３】
2014526533.tif 000086
ジエチルアミン及び１−メチル−５−（２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。白色の固体（６５mg、５６％）。MS: m/z=411 (M+H+). 
【０１６７】
実施例３８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
【化８４】
2014526533.tif 000087
【０１６８】
ａ）６−ブロモ−２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８５】
2014526533.tif 000088
ピロリジンを使用して、この化合物を、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（２．５ｇ、４７％）。MS: m/z=298 (M+H+).
【０１６９】
ｂ）２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミン
【化８６】
2014526533.tif 000089
６−ブロモ−２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを使用して、この化合物を、２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンの合成用と同じ方法に従って調製した。褐色の固体（１．４ｇ、７１％）。MS: m/z=234 (M+H+).
【０１７０】
ｃ）５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化８７】
2014526533.tif 000090
２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミンを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成用と同じ方法に従って調製した。オフホワイトの固体（１．２ｇ、５９％）。MS: m/z=414 (M+H+).
【０１７１】
ｄ）５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化８８】
2014526533.tif 000091
５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して、この化合物を、１−メチル−５−（２−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成用と同じ方法に従って調製した。オフホワイトの固体（６９０mg、８２％）。MS: m/z=386 (M+H+).
【０１７２】
ｅ）２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
【化８９】
2014526533.tif 000092
ジエチルアミン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（１１５mg，７７％）。MS: m/z=441 (M+H+). 
【０１７３】
実施例３９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
【化９０】
2014526533.tif 000093
モルホリン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（４２mg、５１％）。MS: m/z=455 (M+H+). 
【０１７４】
実施例４０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（エチル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
【化９１】
2014526533.tif 000094
エチル−メチル−アミン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（８５mg、５９％）。MS: m/z=427 (M+H+). 
【０１７５】
実施例４１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（シクロプロピル−メチル−アミド）３−｛［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド｝
【化９２】
2014526533.tif 000095
シクロプロピル−メチル−アミン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（８０mg、５４％）。MS: m/z=439 (M+H+). 
【０１７６】
実施例４２
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
【化９３】
2014526533.tif 000096
ピロリジン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（７２mg、５３％）。MS: m/z=439 (M+H+). 
【０１７７】
実施例４３
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−アミド
【化９４】
2014526533.tif 000097
アゼチジン及び５−［２−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルカルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、標記化合物を、実施例２に関して記載したのと同じ方法で調製した。オフホワイトの固体（５７mg、４３％）。MS: m/z=425 (M+H+). 
【国際調査報告】
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