(57)【要約】  本発明はシクロヘキセノン化合物によって脳癌を処置するための化合物とその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳癌の処置のための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用であって、
【化１】
2014522411.tif 000031
ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする使用。
【請求項２】
化合物の前記使用は、脳癌腫瘍の大きさおよび体積を減らす、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
化合物の前記使用は、脳癌腫瘍の増殖速度を遅らせる、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
脳癌は、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、聴神経腫、血管周囲細胞腫、血管芽細胞腫、多発性脳転移、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、松果体芽腫、予後不良悪性脳腫瘍、星状細胞腫、乏突起膠腫、再発性脳腫瘍、または、進行性脳腫瘍である、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項５】
化合物の前記使用は、前記脳癌中の細胞死を減らす、ことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記細胞死はアポトーシスである、ことを特徴とする請求項５に記載の使用。
【請求項７】
脳の細胞増殖性疾患を処置または予防するための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用であって、
【化２】
2014522411.tif 000032
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２であり、
脳の前記細胞増殖性疾患は処置または予防される、ことを特徴とする使用。
【請求項８】
脳の前記細胞増殖性疾患は脳癌である、ことを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項９】
脳の前記細胞増殖性疾患は脳の前癌症状である、ことを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
脳の前記細胞増殖性疾患は脳の過形成である、ことを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
脳の前記細胞増殖性疾患は脳の化生である、ことを特徴とする請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグは、非経口でまたは静脈内に投与される、ことを特徴とする請求項１−１１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグは、注入によって投与される、ことを特徴とする請求項１−１１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグは、経口で投与される、ことを特徴とする請求項１−１１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１５】
前記被験体はヒトである、ことを特徴とする請求項１−１５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項１６】
脳癌細胞を阻害するための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用であって、
【化３】
2014522411.tif 000033
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である、ことを特徴とする使用。
【請求項１７】
前記脳癌細胞は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ癌細胞またはＵ３７３癌細胞を含む、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記脳癌細胞はヒト脳癌細胞である、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
化合物の前記使用は、脳癌細胞の移動を防ぐまたは阻害する、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２０】
化合物の前記使用は、脳癌細胞の侵入を防ぐまたは阻害する、ことを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物はＡｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅから単離される、ことを特徴とする請求項１−２０のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２２】
Ｒは水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、ことを特徴とする請求項１−２１のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２３】
Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである、ことを特徴とする請求項１−２２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２４】
Ｒ１は水素またはメチルである、ことを特徴とする請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
Ｒ２は水素またはメチルである、ことを特徴とする請求項１−２２のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２６】
Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である、ことを特徴とする請求項１−２５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２７】
Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換される、ことを特徴とする請求項１−２５のいずれか１つに記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である、ことを特徴とする請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記化合物は以下のとおりである、ことを特徴とする請求項１−２５のいずれか１つに記載の使用。
【化４】
2014522411.tif 000034
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、２０１１年６月１０日に出願された米国仮特許出願番号６１／４９５，８７５の利益を主張し、この文献は引用によってそのまま本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
脳癌または脳腫瘍は、脳の組織における制御されない細胞増殖からなる疾患である。この増殖は、隣接する組織への侵入と脳外の浸潤である、転移につながることもある。脳癌は、他の脳の構成要素（例えば、細胞膜、血管）を形成する細胞である主要な脳細胞から、あるいは、他の器官で進行し、血流によって脳に広がった癌細胞の増殖（転移性脳癌）から生じ得る。
【０００３】
脳腫瘍は、頭蓋内部の、または、中心脊椎管中の腫瘍をすべて含む。それらは、通常は、脳自体（ニューロン、グリア細胞（星状細胞、乏突起膠細胞、上衣細胞、ミエリン生成シュワン細胞）、リンパ組織、血管）において、脳神経において、脳の外皮（髄膜）、頭蓋骨、下垂体、および、松果体のいずれかにおける異常かつ制御されない細胞分裂によって作られるか、あるいは、他の器官に主としてある癌から広がる（転移性腫瘍）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１つの態様において、脳癌の処置のための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が本明細書で提供され、
【０００５】
【化１】
2014522411.tif 000002
ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０００６】
別の態様において、脳の細胞の増殖性疾患を処置または予防するための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が本明細書で提供され、
【０００７】
【化２】
2014522411.tif 000003
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０００８】
別の態様では、脳癌細胞を阻害するための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が本明細書で提供され、
【０００９】
【化３】
2014522411.tif 000004
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１０】
（参照による組み込み）
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、および、特許出願は、各々の出版物、特許、または、特許出願が、特異的にかつ個別に参照することによって組み込まれると意図されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
脳癌（再発性および難治性の脳癌を含む）に共通する治療は、緩和ケア、手術、化学療法、および、放射線療法を含む。化学療法で用いられる多くの合成抗癌剤は、不快な問題や毒性の問題を引き起こす。本発明のシクロヘキセノン化合物は、幾つかの実施形態において、天然物の抽出物から得られ、合併症および／または副作用が少ない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物を被験体（例えば、ヒト）に投与する工程により、脳癌の処置のための方法が本明細書で提供される。シクロヘキセノン化合物は、脳癌または脳癌細胞の増殖について、処置される被験体に治療効果を与える（例えば、実施例１−７を参照）。
【００１２】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、脳癌の処置のための方法が提供され、
【００１３】
【化４】
2014522411.tif 000005
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、およびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１４】
幾つかの実施形態では、該方法は、脳癌の腫瘍の大きさまたは腫瘍体積を減らす。幾つかの実施形態では、該方法は、脳癌の腫瘍の成長速度を減少させる。特定の実施形態では、脳癌は、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、聴神経腫、血管周囲細胞腫、血管芽細胞腫、多発性脳転移、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、松果体芽腫、予後不良悪性脳腫瘍、星状細胞腫、乏突起膠腫、再発性脳腫瘍、または、進行性脳腫瘍である。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、脳癌中の細胞死を引き起こす。特定の実施形態において、細胞死はアポトーシスである。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例２−５を参照する。
【００１５】
幾つかの実施形態においては、脳癌の処置のための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が提供され、
【００１６】
【化５】
2014522411.tif 000006
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００１７】
幾つかの実施形態では、化合物の使用により、脳癌の腫瘍の大きさまたは腫瘍の体積は減少する。幾つかの実施形態では、化合物の使用は、脳癌腫瘍の成長速度を減少させる。特定の実施形態では、脳癌は、神経芽細胞腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、聴神経腫、血管周囲細胞腫、血管芽細胞腫、多発性脳転移、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、松果体芽腫、予後不良悪性脳腫瘍、星状細胞腫、乏突起膠腫、再発性脳腫瘍、または、進行性脳腫瘍である。幾つかの実施形態では、化合物の使用は、脳癌中の細胞死を引き起こす。特定の実施形態において、細胞死はアポトーシスである。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。実施例２−５を参照する。
【００１８】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物が、任意の適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製される。
【００１９】
【化６】
2014522411.tif 000007
【００２０】
他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１（アントロキノノール（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）（商標）または「Ａｎｔｒｏｑ」としても知られている）、あるいは、化合物３は、例によっては、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンから調製される。非限定的な代表的な化合物が以下に例証される。
【００２１】
【化７】
2014522411.tif 000008
【００２２】
【化８】
2014522411.tif 000009
【００２３】
他の実施形態では、以下の構造を有するシクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅの有機溶媒抽出物から分離される。
【００２４】
【化９】
2014522411.tif 000010
【００２５】
幾つかの実施形態では、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化アルカン（例えば、クロロメタン、クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）などから選択される。例えば、代表的な化合物１−７は、有機溶媒抽出物から分離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅの水性抽出物から分離される。
【００２６】
幾つかの実施形態では、Ｒは水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、化合物は以下の通りである。
【００２７】
【化１０】
2014522411.tif 000011
【００２８】
幾つかの実施形態では、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグを被験体に投与する工程を含む、脳の細胞増殖性疾患を処置または予防するための方法が提供され、
【００２９】
【化１１】
2014522411.tif 000012
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００３０】
幾つかの実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳癌である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の前癌症状である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の過形成である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の化生である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００３１】
幾つかの実施形態において、脳の細胞増殖性疾患を処置または予防するための薬物の調製において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が提供され、
【００３２】
【化１２】
2014522411.tif 000013
ここで、ＸおよびＹの各々は独立して酸素、ＮＲ５、または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２であり、脳の前記細胞増殖性疾患は、処置または予防される。幾つかの実施形態では、前記細胞増殖性疾患は脳癌である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の前癌症状である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の過形成である。特定の実施形態では、脳の細胞増殖性疾患は脳の化生である。幾つかの実施形態では、被験体はヒトである。
【００３３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物は、脳癌の細胞増殖を阻害する治療効果を有する。実施例２および３を参照されたい。
【００３４】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグに、前記癌細胞を接触させる工程を含む、脳癌細胞を阻害する方法が本明細書で提供され、
【００３５】
【化１３】
2014522411.tif 000014
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリールおよびグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、脳癌細胞はヒト脳癌細胞である。幾つかの実施形態では、脳癌細胞は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ癌細胞、Ｕ−３７３ＭＧ癌細胞などを含む。幾つかの実施形態では、化合物は、脳癌細胞の侵入を防ぐまたは阻害する。幾つかの実施形態では、化合物は、脳癌細胞の移動を防ぐまたは阻害する。
【００３６】
幾つかの実施形態において、脳癌細胞を阻害するための薬物の調製における、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグの使用が提供され、
【００３７】
【化１４】
2014522411.tif 000015
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態では、脳癌細胞はヒト脳癌細胞である。幾つかの実施形態では、脳癌細胞は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ癌細胞、Ｕ−３７３ＭＧ癌細胞などを含む。幾つかの実施形態では、化合物の使用は、脳癌細胞の移動を防ぐまたは阻害する。幾つかの実施形態では、化合物の使用は、脳癌細胞の侵入を防ぐまたは阻害する。
【００３８】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物は、脳癌細胞の移動または侵入を阻害する治療効果を有する。
【００３９】
（特定の薬学および医学用語）
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願に用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書に使用されたセクション表題は、組織的な目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
【００４０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基は、飽和アルキル基（それが任意の炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を包含しないことを意味する）であってもよく、あるいは、アルキル基は、不飽和のアルキル基（それが少なくとも１つの炭素炭素二重結合または炭素炭素三重結合を包含することを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖または直鎖であってもよい。
【００４１】
「アルキル」基は、１〜１２の炭素原子を有してもよい（本明細書では現れる場合はいつでも、「１〜１２は、所定の範囲におけるそれぞれの整数を指し、例えば、本定義では、数の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も含めるが、「１〜１２の炭素原子」は、アルキル基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子から最大で１２の炭素原子までからなる、および、１２の炭素原子を含むということを意味する）。本明細書に記載されている化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」、または同様の名称で指定されてもよい。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、６、７、または、８つの炭素原子が存在するということを示す。１つの態様において、アリキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ｂｕｔ−２−エニル、ｂｕｔ−３−エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。１つの態様において、アルキルは、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。
【００４２】
用語「アルキレン」は二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。１つの態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ１２アルキレンである。別の態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基には、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。
【００４３】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、または、９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールは、ナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によっては、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）となり得る。１つの態様において、アリーレンはＣ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンとしては、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エン、および、フェニル−１，４−エンが挙げられる。
【００４４】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む（ｎは整数）、非局在化したπ−電子系を備える平面環を表す。芳香環は、５、６、７、８、９、１０、または、１０より多い原子から形成され得る。芳香族化合物は随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）基および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環基または融合多環（すなわち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【００４５】
用語「ハロ」、または、代わりに「ハロゲン」、または、「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００４６】
用語「ラクトン」は、同じ分子中のアルコール基−ＯＨおよびカルボン酸基−ＣＯＯＨの縮合物と見なすことができる環状エステルを指す。それは、別の酸素に隣接する炭素のうちの１つでケトン基＝Ｏである、２つ以上の炭素原子と１つの酸素原子からなる閉環を特徴とする。
【００４７】
用語「複素環」または「複素環式」は、環中に１〜４のヘテロ原子を含む、芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環基）を表し、環中の各々のヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、各々のヘテロ脂環基は、任意の環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含まないという条件で、環系に４〜１０までの原子を有する。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３つの原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環基は少なくとも５つの原子をその環系内に有していなければならない。複素環基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環基の例はアジリジニルである。４員複素環基の例はアゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前記の基は、それらが可能な場合にＣ−付加またはＮ−付加であってもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってもよい。さらに、イミダゾル由来の基は、イミダゾル−１−イルまたはイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、またはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、またはイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であってもよい。複素環基は、ベンゾ融合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換されてもよい。
【００４８】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、２−１０の炭素を包含するとともに、２つの水素を除去することによって形成された少なくとも１つの炭素炭素二重結合を包含する、直鎖の、分枝鎖の、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られている）炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、構造次第では、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの実例となる例としては、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および、３−セセニル（ｃｅｃｅｎｙｌ）を含んでいる。
【００４９】
本明細書で使用されるような用語「アルキニル」は、２−１０の炭素を包含するとともに、４つの水素を除去することによって形成された少なくとも１つの炭素炭素三重結合を包含する、直鎖の、分枝鎖の、または、環状の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られている）炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、構造次第では、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）である。いくつかの実施形態では、アルキニル基は随意に置換される。アルキルカルボニルの代表的な例としは、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親の分子部分に付加された、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを包含するとともに、飽和した、一部不飽和の、または、完全に不飽和な炭素と水素を含む、単環式または多環式のラジカルを意味する。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。環状の代表的な例は、以下の部分を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
【化１５】
2014522411.tif 000016
【００５３】
幾つかの実施形態において、構造次第では、シクロアルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）である。
【００５４】
本明細書で使用されるような「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、および、「ハロアルコキシ」との用語は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子に置き換えられる、アルキル構造、アルケニル構造、アルキニル構造、および、アルコキシル構造を含む。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる、特定の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子に置き換えられる他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、ハロアルキル基とハロアルコキシ基をそれぞれ含む。特定の実施形態において、ハロアルキルは随意に置換される。
【００５５】
本明細書で使用されるような用語「グルコシル」は、Ｄ型あるいはＬ型のグルコシル基を含み、グルコシル基は、グルコース環上の任意のヒドロキシル基を介して付けられる。
【００５６】
本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または、成分に関する用語「許容可能な」は、処置される被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
【００５７】
ＡｎｔｒｏｄｉａはＭｅｒｉｐｉｌａｃｅａｅ科の真菌の属である。Ａｎｔｒｏｄｉａ種は、子実層が外部に露出した状態の、典型的には成長表面上で水平に位置するまたは広がる、子実体を有しており、その先端は狭いブラケットを形成するように回されてもよい。ほとんどの種は温暖および亜寒帯の森林で見られ、褐色腐朽を引き起こす。この属の種のうちのいくつかは薬効成分を有しており、伝統薬として台湾で使用されてきた。
【００５８】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞または組織へ化合物の取り込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物または薬剤を指す。
【００５９】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、一人の患者への選択した治療薬の投与を包含することを意味し、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは、同じまたは異なる時間に、治療薬が投与される処置レジメンを含むことを意図している。
【００６０】
用語「希釈剤」は、送達前に所望の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるので、化合物を安定させるために使用され得る。緩衝液中に溶解する塩（これは、ｐＨの制御または維持を提供することもできる）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当技術分野における希釈剤として利用される。
【００６１】
用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるように、処置される疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される十分な量の薬剤または化合物を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因が減少および／または軽減され得るか、あるいは、生物系の任意の他の所望の変化がもたらされ得る。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書で開示される化合物を含む組成物の量である。任意の固体における適切な「有効な」量は、用量増加試験などの技術を使用して定められてもよい。
【００６２】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加または延長させることを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力または持続時間のいずれかで、系に対する他の治療薬の効果を増加または延長させる能力を指す。「増強させる有効な量」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【００６３】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝される時に形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書に使用されるように、有機体によって特定の物質が変化する（限定されないが、加水分解反応および酵素により触媒される反応などを含む）工程の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示の化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または、肝細胞と化合物のインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
【００６４】
用語「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に使用されるように、１以上の活性成分の混合または組み合わせから結果的に生じるとともに、活性成分の固定された組み合わせと固定していない組み合わせの両方を含む、生成物を意味する。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と助剤の両方が、単一の実体の形態または単一用量の形態で、患者に同時投与されることを意味する。用語「固定していない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と助剤が、特別な時間制限の介入なく、同時に、平行して、または、連続して、別の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体に有効なレベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はまた、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００６５】
用語「医薬組成物」は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多くの技術は、限定されないが、以下の技術：静脈内、経口、噴霧、非経口、眼、肺、および、局所的な投与を含む技術に存在する。
【００６６】
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類の分類の任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００６７】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、または改善すること、さらなる症状を予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を和らげること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病によって引き起こされる状態を和らげること、または、予防的および／または治療的に疾患または疾病の症状を止めることを含む。
【００６８】
（投与経路）
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。さらに、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
【００６９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤または持続放出性製剤で、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内に）または筋肉内注射により投与される。さらに、他の実施形態において、薬は標的とする薬送達系において、例えば、臓器特異的抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、または、中間放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【００７０】
幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、またはプロドラッグは、非経口または静脈内に投与される。他の実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、またはプロドラッグは、注射によって投与される。幾つかの実施形態では、シクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、またはプロドラッグは、経口で投与される。
【００７１】
（医薬組成物／製剤）
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグが提供され、
【００７２】
【化１６】
2014522411.tif 000017
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００７３】
幾つかの実施形態では、Ｒは水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、または、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、および、Ｒ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素またはメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、または、ヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。幾つかの実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、または、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基と随意に置換される。特定の実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５または６員環ラクトン、アリール、または、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換される。
【００７４】
特定の実施形態では、化合物は以下からなる基から選択される。
【００７５】
【化１７】
2014522411.tif 000018
【００７６】
【化１８】
2014522411.tif 000019
【００７７】
特定の実施形態では、化合物は以下からなる基から選択される。
【００７８】
【化１９】
2014522411.tif 000020
【００７９】
【化２０】
2014522411.tif 000021
【００８０】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグ、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供され、
【００８１】
【化２１】
2014522411.tif 000022
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，１９８０；および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【００８３】
本明細書に提供されるものは、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または、担体を含む医薬組成物である。特定の実施形態において、記載の化合物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）が併用療法のように他の活性部分と混合される、医薬組成物として投与される。本明細書に含まれるものは、下の区分およびこの開示の至る所にある併用療法で説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせである。特異的な実施形態において、医薬組成物は、１つ以上の化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む。
【００８４】
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、および／または、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、有機体への化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置方法または使用を行うことで、治療的に有効な量の化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）は、処置される疾患または疾病を抱える哺乳動物に医薬組成物として投与される。特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。特定の実施形態において、治療的に有効な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、および、相対的な健康状態、使用される化合物の力価、および、他の因子に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、または、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて使用される。
【００８５】
１つの実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、水溶液で処方される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または、生理的食塩水などの生理的に適合する緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために処方される。特定の実施形態において、経粘膜製剤は、浸透すべきバリアにとって適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が他の非経口投与のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。特定の実施形態において、そのような溶液は、生理学的に適合する緩衝液および／または賦形剤を含む。
【００８６】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために処方される。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体または賦形剤などと、活性な化合物を組み合わせることによって処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【００８７】
特定の実施形態において、経口使用の医薬調製物は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載されている１以上の化合物と混合することによって、随意に結果として得られた混合物を任意に粉砕することによって、および、錠剤または糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む砂糖などの充填剤；次のもののようなセルロース調製物：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；あるいは、以下のようなそれ以外のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムである。具体的な実施形態において、崩壊剤は任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸あるいはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
【００８８】
１つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形には、１以上の適切なコーティングが与えられる。具体的な実施形態において、濃縮した糖液は、剤形をコーティングするために用いられる。糖液は、ほんの一例ではあるが、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または、二酸化チタン、ラッカー溶液、および、適切な有機溶媒、または、混合溶媒などのさらなる成分を任意に含む。染料および／または色素は同様に、同定目的のため、コーティングに任意に加えられる。さらに、染料および／または色素は、活性な化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるため任意に利用される。
【００８９】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている治療上有効な量の化合物の少なくとも１つは、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と、ゼラチン製の密封された軟カプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し出しカプセル剤は、１またはそれ以上のフィラーとの混合物中に活性成分を含む。フィラーは、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中に溶解または懸濁した１以上の活性な化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が任意に加えられる。
【００９０】
他の実施形態において、本明細書中に記載されている治療上有効な量の化合物の少なくとも１つは、口腔投与または舌下投与のために処方される。口腔投与または舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、または、ゲル剤を含む。さらに他の実施態様において、本明細書中に記載されている化合物は、ボーラス注入または持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えばアンプルで）、または複数回用量容器で提供される。保存剤は任意に注入製剤に加えられる。さらなる他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクルにおける、滅菌の懸濁剤、溶剤、または、エマルションとして、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、および／または、分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を任意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性な化合物の水溶液を含む。さらなる実施形態において、活性な化合物の懸濁剤は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載されている医薬組成物で使用される適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ゴマ油などの脂肪油、または、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいは、リポソームを含む。１つの具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、または、デキストランのような懸濁剤の粘度を増加させる物質を含む。懸濁剤は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を任意に含む。代わりに、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水とともに構成するための粉末形態である。
【００９１】
１つの態様では、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、本明細書に記載された、または、当該技術で知られている、非経口注射のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許番号４，０３１，８９３、５，３５８，４８９、５，５４０，６６４、５，６６５，０７１、５，６９５，４７２、および、ＷＯ／２００５／０８７２９７で開示されるような自動注入器（その各々はそのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる）が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む大量の溶液を含んでいる。一般に、自動注入器は、溶液を維持するためのリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を含み、該リザーバーは、薬物を届けるための注射針との流体連通しており、さらに、自動的に注射針を展開させて、患者に注射針を挿入し、患者へ投与量を送達するための機構とも流体連通している。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液あたり、０．５ｍｇ乃至５０ｍｇの化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の濃度で約０．３  ｍＬ、０．６  ｍＬ、１．０ｍＬ、または、他の適切な量の溶液を提供する。注射器はそれぞれ、化合物を１回分だけ送達することができる。
【００９２】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）が局所的に投与される。本明細書中に記載されている化合物は、溶液、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、または、軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤、緩衝剤、および、保存剤を任意に含む。
【００９３】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経皮的な投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤の中で溶解および／または分散した親油性エマルションまたは緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、または、オンデマンド送達に合わせて構築される。さらなる実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段によって達成される。特定の実施形態において、経皮的なパッチは、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用することで、または、化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルの中に閉じ込めることで低減される。代替の実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚を介する通過を補助する、薬学的に許容可能な吸収性溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮装置は、支持部材、任意に担体と共に化合物を含むリザーバー、任意に長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速用バリア、および、皮膚に装置を固定する手段を含む包帯の形態である。
【００９４】
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載されてきた様々な装置を用いて投与される。例えば、そのような装置は、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、米国特許第３，５９８，１２３号、米国特許第３，７１０，７９５号、米国特許第３，７３１，６８３号、米国特許第３，７４２，９５１号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第３，９２１，６３６号、米国特許第３，９７２，９９５号、米国特許第３，９９３，０７２号、米国特許第３，９９３，０７３号、米国特許第３，９９６，９３４号、米国特許第４，０３１，８９４号、米国特許第４，０６０，０８４号、米国特許第４，０６９，３０７号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，２０１，２１１号、米国特許第４，２３０，１０５号、米国特許第４，２９２，２９９号、米国特許第４，２９２，３０３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，６６５，３７８号、米国特許第５，８３７，２８０号、米国特許第５，８６９，０９０号、米国特許第６，９２３，９８３号、米国特許第６，９２９，８０１号、および、米国特許第６，９４６，１４４号を含んでいる。
【００９５】
本明細書に記載の経皮剤形は、当該技術分野では従来技術である、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込んでもよい。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮的な製剤は、少なくとも３つの成分：（１）化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；および、（３）水性の補助薬を含む。加えて、経皮製剤は、例えば、限定されないが、ゲル化剤、クリーム、および軟膏基剤などの追加成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が除去されることを防ぐために、織布裏地または不織布裏地をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために飽和状態または過飽和状態を維持することが可能である。
【００９６】
他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な推進剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガス）を使用して、加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋｓ）またはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧されたエアロゾルの用量単位は、計量された量を送達するために、バルブを提供することによって決定される。特定の実施形態において、吸入器または注入器で使用するための、ほんの一例ではあるが、ゼラチンなどのカプセル剤および薬包は、化合物と、ラクトースまたはでん粉などの適切な粉末基剤の粉末混合を含んで処方される。
【００９７】
経鼻製剤は当該技術で知られており、例えば、米国特許番号４，４７６，１１６、５，１１６，８１７、および、６，３９１，４５２に記載されており、これの文献はそれぞれ引用によって具体的に本明細書に組み込まれる。化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含むとともに、当該技術で周知の他の技術によって調製される製剤は、当該技術で知られているベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、フルオロカーボン、および／または、他の可溶化剤あるいは分散剤を用いて、食塩水の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｈ．Ｃ．らの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）」を参照する。好ましくは、これらの組成物と製剤は、適切な無毒な薬学的に許容可能な成分で調製されている。これらの成分は、当該技術分野の標準的な参考文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５などのソースで見られる。適切な担体の選択は、望ましい経鼻剤形（例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤、ゲル剤）の正確な性質に大きく依存する。経鼻剤形は一般に、有効成分に加えて大量の水を包含している。ｐＨ調節剤、乳化剤または分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または、緩衝剤、および、他の安定剤ならびに可溶化剤などの少量の他の成分も存在してもよい。好ましくは、経鼻剤形は鼻汁と等張でなければならない。
【００９８】
吸入による投与に関して、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、または、粉末の形態であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを提供することによって決定される。例えば、ほんの一例として、吸入器または注入器で用いるためのゼラチンなどのカプセルおよび薬包は、本明細書に記載の化合物と、ラクトースまたはスターチなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように処方されてもよい。
【００９９】
さらなる他の実施形態において、化合物（本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーだけでなく、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、または保持用浣腸剤などの直腸用組成物で処方される。組成物の坐薬形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて最初に融解する。
【０１００】
特定の実施形態において、医薬組成物は、賦形剤および補助剤を含む１またはそれ以上の生理的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方され、賦形剤および補助剤は、活性化合物を薬学的に使用できる調製物へと処理するのを容易にする。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、および、賦形剤は、適切に、当技術分野で理解されているように、任意に使用される。化合物（本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または、圧迫のプロセスなどを用いて、従来の手法で製造されてもよい。
【０１０１】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤、および、本明細書中に記載されている少なくとも１つの化合物（本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を活性成分として含む。活性成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書に記載されている方法および医薬組成物は、結晶形（多形体としても知られている）に加え、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書中に記載されている化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示の化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書中に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。さらに、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および／または他の治療上有効な物質などの、他の医薬品または治療剤、担体、アジュバントを任意に含む。
【０１０２】
本明細書中に記載されている化合物を含む組成物の調製方法は、固体、半固体、または液体を形成するために、１またはそれ以上の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤または担体とともに化合物を処方する工程を含む。固形組成物は、粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐薬を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、本明細書に公開される、化合物を溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または化合物を含むリポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含む溶液を含む。半固形組成物は、ゲル剤、懸濁剤、およびクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液または懸濁液、使用前に液体に溶解もしくは懸濁することに適した固形形態、またはエマルションを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性補助物質を任意に含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、化合物（本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）を少なくとも含む医薬組成物は、例示的に、薬剤が溶液、懸濁液、またはその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物が溶液または懸濁液として投与されると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１０４】
特定の実施形態において、薬学的な水溶性懸濁液は、懸濁剤として１またはそれ以上のポリマーを含む。ポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマーと、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。本明細書中に記載されている特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、および、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１０５】
医薬組成物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）の溶解度に役立つために、随意に可溶化剤を含んでいる。「可溶化剤」という用語は、一般的に、薬剤のミセル溶液または真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として役立ち、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルも役立つ。
【０１０６】
さらに、医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、および、塩酸などの酸を含む１以上のｐＨ調節剤または緩衝剤；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、および、トリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；および、クエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０１０７】
さらに、組成物は、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするために必要な量の１またはそれ以上の塩を随意に含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオンおよび塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ほう酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、重炭酸塩アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオンまたは亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、および、硫酸アンモニウムを含む。
【０１０８】
他の医薬組成物は、微生物の活性を抑制する１またはそれ以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；および、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアミン、および、塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０１０９】
さらなる他の医薬組成物は、物理的安定性を増強するために、または、他の目的のために、１またはそれ以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドと植物油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）、および、ポリオキシエチレンアルキルエーテルとアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含む。
【０１１０】
さらなる他の医薬組成物は、必要に応じて、化学安定性を増強する１またはそれ以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１１１】
特定の実施形態において、薬学的な水性懸濁組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に入れられる。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含めることが一般的である。
【０１１２】
代替的な実施形態において、疎水性の医薬品のための他の送達系が利用される。リポソームおよびエマルションは、本明細書中で送達用ビヒクルまたは担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。さらなる実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書で役立つ。いくつかの実施形態において、持続放出カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が利用され得る。
【０１１３】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される製剤は、１またはそれ以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および／または、他の一般的な安定剤を含む。これら安定剤の例としては、限定されるものではないが、（ａ）約０．５％乃至約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％乃至約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％乃至約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ乃至約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％乃至約２％の／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％乃至約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％乃至約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛のような二価カチオン、または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる。
【０１１４】
（併用処置）
一般に、本明細書に記載の組成物と、併用両方が用いられる実施形態における他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要がなく、実施形態によっては、物理的および化学的特性が異なるため、異なる経路によって投与される。幾つかの実施形態では、初回の投与は、確立された手順に従って実行され、その後、観察された効果、投与量、投与方法、および、投与時間に基づいて、熟練した臨床医によって修正される。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、薬物が併用療法で使用される場合、治療上有効な投与量は変動する。併用処置は、さらに、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始および停止される定期的処置も含む。
本明細書に記載されている併用療法に関して、同時投与される化合物の投与量は、用いられる同時投与薬の種類、用いられる特定の薬、処置される疾患または疾病などによって異なる。
【０１１６】
実施形態によっては、緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正されることが理解されよう。これらの要因は、年齢、体重、被検体の性別、食事および病状と同様に被検体が苦しむ障害も含む。したがって、他の実施形態では、実際に用いられる投与レジメンは変化に富んでおり、それ故、本明細書で説明される投与レジメンからは逸脱する。
【０１１７】
他の抗癌剤との化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）の組み合わせが含まれるように意図されている。幾つかの実施形態では、抗ガン剤の例としては、限定されないが、シスプラチン（ＣＤＤＰ）カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブルスファン、ニトロソウレア（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリコマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ１６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチナ（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよびメトトレキサート、他のトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンなど）、または、前述のものの任意の誘導体に関連する薬剤が挙げられる。
【０１１８】
シクロヘキセノン化合物および本明細書に記載の他の抗癌剤の組み合わせは、いくつかの実施形態において、他の薬剤を含む追加の療法および処置レジメンを包含する。そのような追加の療法および処置レジメンは、いくつかの実施形態において、別の抗癌治療を含み得る。代替的に、他の実施形態では、追加の療法および処置レジメンは、癌や併用療法の薬剤からの副作用に関連する付加的な疾病を処置するために用いられる他の薬剤を含む。さらなる実施形態では、アジュバントまたは促進剤は、本明細書に記載の併用療法で投与される。
【０１１９】
追加の抗癌治療は、例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中にアポトーシスを引き起こすこと、癌細胞の成長速度を遅くする、転移の発生率または回数を減らすこと、腫瘍の大きさを縮小すること、腫瘍の成長を阻害すること、腫瘍または癌細胞への血液の供給を減らすこと、癌細胞または腫瘍に対する免疫反応を促進すること、癌の進行を防ぐまたは阻害すること、あるいは、癌を抱える被験体の寿命を伸ばすことによるなどして、患者の癌に悪影響を及ぼすことができる化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、手術、または、他の療法を含む。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上有効な量のシクロヘキセノン化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物、溶媒和物、または、プロドラッグ、および、１つ以上の抗癌剤を含む、脳癌の処置のための組成物が提供され、
【０１２１】
【化２２】
2014522411.tif 000023
ここで、ＸおよびＹの各々は、独立して酸素、ＮＲ５または硫黄であり、
Ｒは水素またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、水素、メチルまたは（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５または６員環ラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、および、グルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルから選ばれた１つ以上の置換基によって随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６であり、
ｍ＝１−１２であり、および、
ｎ＝１−１２である。
【０１２２】
（実施例）
実施例１：典型的なシクロヘキセノン化合物の調製
１００グラムの菌糸、子実体、または、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａからの両方の混合物をフラスコに入れた。適切な量の水とアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）をフラスコに加え、少なくとも１時間２０−２５°Ｃで撹拌した。その溶液をフィルタと０．４５μｍの膜でろ過し、抽出液として濾液を採取した。
【０１２３】
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの濾液を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にかけた。分離はＲＰ１８カラム上で行い、移動相はメタノール（Ａ）および０．３％酢酸（Ｂ）からなり、１ｍｌ／分の流速で、９５％−２０％Ｂで０−１０分、２０％−１０％Ｂで１０−２０分、１０％−１０％Ｂで２０−３５分、１０％−９５％Ｂで３５−４０分の勾配条件であった。カラム流出物を紫外線可視検出器でモニターした。
【０１２４】
２１．２〜２１．４分に採取した画分を集めて濃縮し、淡黄色の液体の生成物である化合物５を得た。化合物５を分析すると、４０８の分子量（分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｏ５）を有する、４−ヒドロキシ−５−（１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２−エノンであることがわかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．７１、および、５．５６．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３０．１０、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、７１．８、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３４．６１、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および、１９７．１１．
【０１２５】
【化２３】
2014522411.tif 000024
【０１２６】
２３．７〜２４．０分に採取した画分をまとめて濃縮し、淡黄色の液体の生成物である化合物７を得た。化合物７を分析すると、４２２の分子量を備えた（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−５−（１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−６−メチルシクロヘキサ−２−エノンであることがわかった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．２４、３．６８、４．０５、５．１２、５．５０、および、５．６１。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２４．４４、２６．４４、２６．７４、２７．００、３７．８１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、４９．００、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３５．９２、１３８．０５、１９７．１２．
【０１２７】
【化２４】
2014522411.tif 000025
【０１２８】
２５〜３０分に採取した画分をまとめて濃縮し、淡黄褐色の液体の生成物である、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（化合物１）を得た。化合物１の分析は、４８〜５２℃の融点を備えた３９０の分子量のＣ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式を示した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、および、５．１４；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、および、１９７．１２を示した。
【０１２９】
【化２５】
2014522411.tif 000026
【０１３０】
動物研究で化合物１を与えたラットの尿サンプルから、化合物１の代謝物である化合物６を得た。化合物６は、３１２の分子量を備えた（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセン酸）シクロヘキサ−２−エノンであると決定された。化合物１が６時間４０℃以上の状態にあるときに、３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ−２−エノン（３７６の分子量、Ｃ２３Ｈ３６Ｏ４）として決定された化合物４が得られた。
【０１３１】
【化２６】
2014522411.tif 000027
【０１３２】
代替的に、典型的な化合物は、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンなどから調製されてもよい。同様に、以下の構造を有する他のシクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから分離したか、あるいは、適切な出発物質から合成的にまたは半合成的に調製される。
【０１３３】
【化２７】
2014522411.tif 000028
【０１３４】
当業者は、そのような合成のための適切な条件を容易に利用するであろう。
【０１３５】
実施例２：抗脳癌効果のためのインビトロ生存分析
実施例１からの典型的な化合物の抗癌効果を試験するために、ＮＣＩ抗癌剤スクリーニングモデルを採用した。実施例１から分離された化合物１を、脳腫瘍細胞の培地、ＳＫ−Ｎ−ＭＣに加え、ＭＴＴアッセイによって腫瘍細胞生存率を検査した。
【０１３６】
（ＭＴＴアッセイ）
ＭＴＴアッセイは、細胞増殖、生細胞の割合、および、細胞毒性を決定するために一般に使用される。ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は黄色染料であり、生細胞によって吸収され、ミトコンドリア中のコハク酸塩テトラゾリウム還元酵素によって、紫色がかった青いホルマザン結晶になるまで還元される。したがって、ホルマザンの形成は、細胞の生存率を評価し決定するために使用することができる。
【０１３７】
１％ペニシリンと１％ストレプトマイシンを含有する１０％ウシ胎仔血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）培地でＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を懸濁し、培養した。２４時間、３７℃の５％のＣＯ２下で細胞をインキュベートした。細胞増殖の後に、細胞をＰＢＳで一度洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡで処理し、その後、５分間１，２００ｒｐｍで遠心分離機にかけて、上澄みから細胞を分離した。細胞を新鮮な培地（１０ｍＬ）で再懸濁し、９６ウェルプレートにおいた。
【０１３８】
ＳＫ−Ｎ−ＭＣを含有する９６のウェルプレートの各々に、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、および、０．３μｇ／ｍｌの化合物１を加えた。９６ウェルプレートを４８時間、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。その後、暗環境下で、プレートの各々のウェルに、２．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを加えた。４時間後、１００μｌの溶解緩衝剤を加えてその反応を終わらせた。酵素免疫測定アナライザーによって、５７０ｎｍの波長での吸収の測定に基づいて、細胞の生存率を計算した。その結果を表１に示す。ＳＫ−Ｎ−ＭＣの化合物１の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、０．０５μｇ／ｍＬであった。同様に、別の典型的な癌細胞株であるＵ３７３ＭＧを用いた。Ｕ３７３ＭＧ上の化合物１の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、５．８８５μｇ／ｍＬであった。これらの結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物１が脳癌の細胞増殖を阻害しており、脳癌の処置に使用することができることを示している。
【０１３９】
【表１】
2014522411.tif 000029
【０１４０】
実施例３：タンデム質量法と連動したＨＰＬＣによるマウス脳内での化合物１の測定
脳サンプル中の化合物１の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計によって分析した。２４±２ｇの重さのあるオスのＣＤ−１由来のマウス（Ｂｉｏｌａｓｃｏ  Ｔａｉｗａｎ）上で実験を行った。ＣＤ−１マウスに、０．５％メチルセルロース（濃度は２ｍｇ／ｍＬである）中の１ｍｇ／ｇの化合物１を与えた。ＣＤ−１マウスの脳を１５分後に除去し、ＣＨ３ＣＮで抽出し、その後、遠心分離機にかけて上澄みを調製し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。その結果を表２に示す。脳分布分析は、典型的なシクロヘキセノン化合物が血液脳関門に浸透することができ、脳癌の処置に適していることを示している。
【０１４１】
【表２】
2014522411.tif 000030
【０１４２】
実施例４：インビトロの脳癌細胞の移動と侵入分析
（インビトロの癌細胞移動アッセイ）
６ウェルディッシュに、２×１０５の細胞密度を有する、化合物１で処理したＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（０．１、０．３、または、１μｇ／ｍｌ）を加えた。化合物１による処理を行った細胞と行っていない細胞を、５％二酸化炭素インキュベータで３７℃でインキュベートすることで、十分に培養させ、その後ＰＢＳ緩衝液で一度洗浄した。単層細胞をゴムへらでこすり取って、それで得た細胞をＰＢＳ緩衝液で一度洗浄した。２ｍｌの培地を追加した後に、３７℃で、５％の二酸化炭素細胞インキュベータに細胞を戻した。顕微鏡で０、１２、２４および４８時間後に細胞移動を観察する。相対的な脳癌細胞の移動能力（パーセンテージで表現される）を計算し、化合物１で処理した細胞を対照群と比較した。その結果は、ヒト脳癌細胞ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の移動能力が、化合物１による処理の後に著しく減少することを示している。その結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物が脳癌細胞の移動を有効に防ぐことを示している。
【０１４３】
（インビトロ癌細胞浸潤アッセイ）
癌細胞の侵入能力の分析は、細胞膜侵入培養系（ＭＩＣＳ）方法に基づく。非常に侵襲性の脳腫瘍細胞株であるＶＭ−Ｍ３は、浸潤アッセイ条件を最適化するために使用される。
【０１４４】
８μｍポリカーボネート・フィルタを包含する２４−ウェルディッシュを、ＰＢＳ緩衝液に浸して、３７℃で５％二酸化炭素インキュベータに一晩中置いた。２４−ウェルディッシュの上方チャンバーを、１：２の比率の無血清培地６０μｌで希釈したマトリゲルで覆い、マトリゲルを上方チャンバー内の内側層に均等に広げて凝固させる。２４のウェルディッシュの下方チャンバーに、６００μｌの無血清培地を加え、その後、２４のウェルディッシュの上方チャンバーに加えた。２４−ウェルディッシュの下方チャンバーに、２×１０５の細胞密度を有する、未処理または化合物１で処理したＶＭ−Ｍ３細胞（０、０．１、０．３、または、１μｇ／ｍｌ）を加えた。ディッシュを１８時間３７℃で５％二酸化炭素インキュベータでインキュベートする。上方チャンバーからのいくつかの細胞は、マトリゲルに浸透して下方チャンバーに移動する。上方チャンバー内の培地と接着細胞を除去する。（後ろの）上方チャンバー内の細胞を１５分間、冷メタノールで固定し、その後、少なくとも１時間ギムザ染色で染める。相対的な脳癌細胞の侵入能力（パーセンテージで表現される）に対応する顕微鏡で、細胞の数を観察し計算する。結果は、脳癌細胞株ＶＭ−Ｍ３の細胞侵入能力が、化合物１による処理の後に著しく減少することを示している。結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物が、脳癌細胞の侵入を有効に防ぐことを示している。
【０１４５】
実施例５：脳癌腫の臨床研究
研究の目的は、化合物１が脳腫瘍に効果があるのか、効果はどれくらい続くのか、化合物１を受け取る患者は長生きするのかを評価することである。とりわけ、化合物１が脳癌患者の生活の質に対して効果を及ぼすのか、化合物１が脳癌の悪化を遅らせるのか、化合物１が、脳腫瘍および／またはその転移の成長を防ぐ、あるいは、脳腫瘍および／またはその転移を縮ませるのか、である。
【０１４６】
研究タイプ：介入による。研究設計：割り当て：非無作為化；対照：非制御；エンドポイント分類：安全性および有効性研究；介入モデル：単一群の割り当て；マスキング：非盲検；主目的：処置。
【０１４７】
（主要評価項目：）
抗癌活性（例えば、ＲＥＣＩＳＴ（固形がんの治療効果判定のためのガイドライン）によって確認された完全寛解（ＣＲ）と部分寛解（ＰＲ）の患者の割合）
【０１４８】
（副次的評価項目：）
用量増加（有害事象と重篤有害事象）における化合物１の安全性を測定する。時間枠は１年である。
【０１４９】
（脳癌腫の患者における基準）
時間枠：５２週までの研究期間の有効性の最終データ収集日までに第１の患者の第１の処置を行う。ベースライン時に、処置のあいだ８週ごとに、および、処置の最後に、ＲＥＣＩＳＴによって腫瘍を評価する。
【０１５０】
（臨床的な／放射線学による腫瘍証拠（標的／非標的）のＣＲ消失）
ＰＲ−＞＝ＢＬ和ＬＤからの標的病変の最長径和（ＬＤ）の３０％の減少。安定した疾患（ＳＤ）−ＰＲの収縮なく、ＰＤの増加もない。証明された進行性疾患（ＰＤ）測定−＞＝出発病変または新しい病変以来の最少和ＬＤからの和ＬＤの２０％の増加。臨床的な判断による進行−＞調査者によって判断されるような臨床的に意味のある癌関連の劣化。
【０１５１】
臨床試験は、年齢が２０歳以上の多くの適切な患者（例えば、５０）を登録する。
【０１５２】
（群）
化合物１：実験。治療介入：薬物：化合物１。
【０１５３】
（指定された治療介入）
薬物：化合物１。剤形：１００ｍｇのカプセルを一日に二度Ｘ２８日サイクル（最長２年の継続的な処置；例外的使用および薬物中止後の長期的な生存追跡調査（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ）
【０１５４】
結果は、化合物１を摂取する患者が、脳癌以上の進歩を見せることを示している。化合物１を摂取する患者は、生活の質を改善させて長生きする。化合物１は脳癌の悪化を遅らせるのに役立つ。その結果はさらに、化合物が脳腫瘍および／またはその転移の成長を防ぐ、あるいは、脳腫瘍および／またはその転移を縮ませることも示唆している。これらの結果は臨床的に有意であり、したがって、予備的な結果は、脳腫瘍の処置のための化合物１に賛成している。したがって、本発明のシクロヘキセノン化合物は、脳癌における化学療法結果を改善するための有望な候補である。
【０１５５】
実施例６：非経口製剤
注入による投与に適した非経口の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の１００ｍｇの化合物またはその塩をＤＭＳＯに溶かし、次に、１０ｍＬの０．９％無菌食塩水と混ぜ合わせる。混合物を、注射による投与に適した投与量単位形態に組み込む。
【０１５６】
実施例７：経口製剤
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの典型的な化合物１を１００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。その混合物を、経口投与に適したカプセルの経口投与量単位に組み込む。
【０１５７】
場合によっては、本明細書に記載の１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのデンプンと混合した。混合物を、経口投与に適した、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与量単位に組み込む。
【０１５８】
実施例８：舌下（硬ロゼンジ）製剤
ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを混ぜ合わせた４２０ｍｇの粉砂糖と混合し、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および、０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を、穏やかに混ぜ合わせ、口腔投与に適した錠剤を形成するために型に注ぐ。
【０１５９】
実施例９：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の２０ｍｇの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸と、１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適した、例えば噴霧器のような吸入送達ユニットに入れる。
【０１６０】
実施例１０：直腸ゲル製剤
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの本明細書に記載の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、５ｇのグリセリン、および、１００ｍＬの精製水と混合する。その結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えばシリンジのような直腸送達ユニットに入れる。
【０１６１】
実施例１１：局所ゲル組成物
医薬用の局所的なゲル組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、および、１０ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。その結果生じたゲル混合物を、局所的な投与に適した、例えばチューブなどの容器に入れる。
【０１６２】
実施例１２：点眼溶液組成物
医薬用の点眼溶液組成物を調製するために、本明細書に記載の１００ｍｇの化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンのフィルタを用いてろ過する。その結果生じた点眼溶液をその後、点眼投与に適した、例えば点眼容器のような点眼送達ユニットに入れる。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されているが、このような実施形態はほんの一例として提供されていることが当業者には明らかであろう。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。当然のことながら、本明細書に記載される発明の実施形態に対する様々な代替物が本発明を実行するために用いられてもよい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【国際調査報告】
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