(57)【要約】抗マラリア薬または抗住血吸虫症薬としての、ナフトキノン、アザナフトキノンおよびベンズキサントン、それらの合成のプロセス、およびその使用。
2014522378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014522378.tif 000204
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
-  １７位のOとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- 結合は単結合か、二重結合を表し、
- Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
以下の条件で、
i)  Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii)  Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ1が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1（ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1（ＣＨ2）mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2、
- -ＣＮ、
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である-ＮＲ2Ｒ3、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
【化２】
2014522378.tif 000205
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、または、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、または、Ｘ1が窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、そして、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 の少なくとも１つが窒素原子を表す場合を条件とする。
【請求項２】
式（Ｉａ）に対応する請求項１に記載の化合物：
【化３】
2014522378.tif 000206
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つは窒素原子を表し、残りの２つは炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10が炭素である場合は、それらは請求項１で記載した様に置換され得るが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子を表し、または、Ｘ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表し、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全てが非置換炭素原子を表し、Ｘ5がＣＨ2を表す場合は、Ｘ7もＸ9も窒素原子を表さない、ことを条件とする）。
【請求項３】
以下から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物：
【化４−１】
2014522378.tif 000207
【化４−２】
2014522378.tif 000208
【化４−３】
2014522378.tif 000209
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4のそれぞれは、他に係わり無く以下を表し、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項２に定義され、
式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物において、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする）。
【請求項４】
式（Ｉｂ）に対応する、請求項１記載の化合物：
【化５】
2014522378.tif 000210
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の1つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表し、
Ｒが水素原子またはアセチル基を表し、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9が炭素原子の場合、請求項１の定義のように置換され得る）。
【請求項５】
請求項２に記載の式（Ｉａ）および請求項４に記載の式（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩であり、薬剤として使用するものであり、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用する。
【請求項６】
治療と予防における、式（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）および（Ｉb）ならびにそれらの薬学的に許容される塩の化合物の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の製造プロセス：
【化６】
2014522378.tif 000211
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し
Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｏ１７とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Rは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではないことを条件とし、かつ、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
-  ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
-  ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２
および３である、-ＣＯＮＲ1（ＣＨ2）mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1（ＣＨ2）mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2、
- -ＣＮ、
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である−ＮＲ2Ｒ3、
-（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する−ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
【化７】
2014522378.tif 000212
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
該プロセスが式（II）の化合物を以下のように反応させるステップを含み、
【化８】
2014522378.tif 000213
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は上記の様に定義される）、
式（III）の化合物と、
【化９】
2014522378.tif 000214
（ここで、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は上記の様に定義される）、
Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化１０】
2014522378.tif 000215
【請求項８】
式（Ｉａ）の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含む請求項７に記載のプロセスであり、
【化１１】
2014522378.tif 000216
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、請求項１で定義され、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有する）、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、ヒドロナフトキノンに還元へ、そして分子内求核芳香族置換する、
【化１２】
2014522378.tif 000217
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項１で定義されている）。
【請求項９】
式（Ｉａ１）の化合物
【化１３】
2014522378.tif 000218
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項７で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化１４】
2014522378.tif 000219
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化１５】
2014522378.tif 000220
例えば、エチルホーメートのようなアルキルホルマートの存在下でのトルエンのような溶媒中での塩基で処理し、式（Ｖ）の化合物を得る、
【化１６】
2014522378.tif 000221
これは、例えば、ジオキサンのような溶媒中で２，３−ジクロロ-５、６−ジシアノ-１，４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）により酸化され、式（ＶＩ）の化合物を得る、
【化１７】
2014522378.tif 000222
これは、例えば、トリエチルアミンのような塩基、および、テトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中のクロロぎ酸エチルで処理され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化１８】
2014522378.tif 000223
これは、例えば、溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【請求項１０】
式（Ｉａ１）の化合物
【化１９】
2014522378.tif 000224
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項７で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化２０】
2014522378.tif 000225
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＶＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化２１】
2014522378.tif 000226
酸性媒体中で、臭素で処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る、
【化２２】
2014522378.tif 000227
これは、求核置換され、式（Ｘ）の化合物を得る、
【化２３】
2014522378.tif 000228
Ｚ5は、Ｓ（Ｓ）ＯＥｔ、Ｓ（Ｓ）ＯＭeまたはＳ（Ｓ）ＯＰｒなどのキサンテート基を表し、
これは、ラジカル反応され、式（ＸＩ）の化合物を得る、
【化２４】
2014522378.tif 000229
これは、式（ＸＩＩ）のテトラロンに環化され、
【化２５】
2014522378.tif 000230
これは、脱水され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化２６】
2014522378.tif 000231
これは、例えば、水とアセトニトリルの混合液などの溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅRで酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、請求項７に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【請求項１１】
式（Ｉａ１）の化合物
【化２７】
2014522378.tif 000232
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -SＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフ ルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化２８】
2014522378.tif 000233
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化２９】
2014522378.tif 000234
または、式（ＸＩＶ）の化合物
【化３０】
2014522378.tif 000235
を以下のように処理して製造され、
式（ＸＩＶ）の化合物、ピリジンおよびＤＤＱまたはＳｉＯ2で処理し、
【化３１】
2014522378.tif 000236
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ１）の化合物を得る、該式（ＩＩａ１）の化合物は、式（Ｉａ１）を得るために請求項７で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【請求項１２】
式（Ｉａ２）の化合物
【化３２】
2014522378.tif 000237
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ２）の化合物は、以下であり、
【化３３】
2014522378.tif 000238
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化３４】
2014522378.tif 000239
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
【化３５】
2014522378.tif 000240
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ２）の化合物を得る、該式（ＩＩａ２）の化合物は、式（Ｉａ２）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【請求項１３】
式（Ｉａ３）の化合物
【化３６】
2014522378.tif 000241
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項７で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ３）の化合物は、以下であり、
【化３７】
2014522378.tif 000242
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化３８】
2014522378.tif 000243
式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、
【化３９】
2014522378.tif 000244
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
式（ＩＩａ３）の化合物を得る、該式（ＩＩａ３）の化合物は、式（Ｉａ３）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【請求項１４】
式（Ｉａ４）の化合物
【化４０】
2014522378.tif 000245
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項７で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ４）の化合物は、以下であり、
【化４１】
2014522378.tif 000246
式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化４２】
2014522378.tif 000247
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化４３】
2014522378.tif 000248
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ４）の該化合物は、式（Ｉａ４）を得るために請求項７で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【請求項１５】
式（Ｉａ６）の化合物
【化４４】
2014522378.tif 000249
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、請求項８で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ６）の化合物は、以下であり、
【化４５】
2014522378.tif 000250
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化４６】
2014522378.tif 000251
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化４７】
2014522378.tif 000252
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ６）の該化合物は、式（Ｉａ６）を得るために請求項７で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【請求項１６】
式（Ｉａ５）の化合物
【化４８】
2014522378.tif 000253
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、同じであるＺ2およびＺ3は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＩＩａ５）の化合物は、以下であり、
【化４９】
2014522378.tif 000254
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＸ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化５０】
2014522378.tif 000255
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＸ）の化合物と反応させ、
【化５１】
2014522378.tif 000256
式（ＩＩａ５）の該化合物は、式（Ｉａ５）を得るために請求項７で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とKochi-Anderson反応で反応させる。
【請求項１７】
式（Ｉｂ１）の化合物
【化５２】
2014522378.tif 000257
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10であり、Ｒは請求項７の定義の通りである）
を製造する請求項７に記載のプロセスであり、
ここで、式（ＸＸＩ）の2-ブロモ-1、４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンは、以下であり、
【化５３】
2014522378.tif 000258
式（ＸＸＩＩ）の化合物と以下のように反応させ、
【化５４】
2014522378.tif 000259
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ10およびＸ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基、特に、メトキシ基を表す）、
リチウム塩基誘導体の存在下で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る、
【化５５】
2014522378.tif 000260
これは、ＢＢｒ3およびＫ2ＣＯ3のような塩基媒体で処理されて、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，４−ナフトキノンおよびその代謝物を合成する新規なプロセスならびに医療的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
熱帯熱マラリア原虫／Plasmodium falciparumおよびマンソン住血吸虫／Schistosoma mansoniは、宿主のヘモグロビンを分解し、毒性ヘムを解毒してヘモゾインと呼ばれる不溶性高分子に変える吸血寄生虫である。
【０００３】
ヒト宿主でのライフサイクル期間に、マラリア原虫寄生虫は、活性酸素種の高い流量に曝露されているので、細胞内抗酸化システムの高い活動が必要である。最も重要な抗酸化システムは、ジスルフィドレダクターゼで再生するチオールから成るものであり；これらには、３つの検証された薬物標的の、マラリア原虫Plasmodium falciparumおよびヒト赤血球のグルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、ならびにP. falciparumのチオレドキシンレダクターゼが含まれる（Schirmer et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34. 141-54; Krauth-Siegel et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44, 690-715）。マラリア原虫Plasmodium falciparumに対する検証された標的の１つとしては、ＮＡＤＰＨを犠牲にしてグルタチオンジスルフィドをチオール型グルタチオンに還元する酵素グルタチオンレダクターゼがある。グルタチオンはクロロキン耐性の発現に関係が有る：P. falciparumにおけるグルタチオン含量の上昇が、クロロキン耐性を高める一方で、耐性株におけるグルタチオンの枯渇がクロロキンに対する感受性を回復する（Meierjohan et al. Biochem. J. 200, 368, 761-768）。細胞内グルタチオン値の高さは、とりわけ、ＧＲおよびチオレドキシンの低下によるグルタチオンジスルフィドの効率的な低減に依存する（Kanzok et al. Science 2001, 291, 643-646）。現在、薬剤耐性の逆戻り、またはメチレンブルーなどのＧＲ阻害剤による相乗効果に対する関与は、臨床試験においてクロロキン、アモジアキン、アーテスネート等の一般に使用される抗マラリア薬について研究されている（Zoungrana et al. PLoS One, 2008. 3:e1630; Meissner et al. Malar J. 2006. 5:84 ; Akoachere et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 4592-7）。メナジオンの誘導体は、培地中でP. falciparumを用いた寄生虫アッセイにおいて低マイクロモル範囲で働くヒトおよびPlasmodium falciparumグルタチオンレダクターゼについての、強力な阻害剤であることが示された（Biot et al. J. Med. Chem. 47. 5972-5983; Bauer et al. J. Am. Chem. Soc. 2006. 128. 10784-10794）。４‐アミノキノリンおよびメナジオンを基にしたＧＲ阻害剤を合わせた二重薬物は、in vitroのマラリアアッセイにおいて低マイクロモル範囲で高い抗マラリア効能を示す（Davioud-Charvet et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 4268-4276; Friebolin et al., J. Med. Chem. 2008. 51. 1260-77; Wenzel et al. J. Med. Chem. 2010. 53,  3214-26）。
【０００４】
マラリア原虫Plasmodium falciparumは、必須栄養の供給源として、赤血球内周期の間に大量の宿主細胞のヘモグロビンを消化する（Zarchin et al. Biochem. Pharmacol. 198, 35, 2435-2442）。この消化は、いくつかのプロテアーゼを含み、直ちに酸化されてＦＰＩＸ（Fe3+）となる寄生虫の毒性副産物として、鉄ＩＩフェリプロトポルフィリン（ＦＰＩＸ）の形成に繋がる（Goldberg et al. Parasitol. Today. 1992, 8, 280-283）寄生虫の食物胞で起こる複雑なプロセスである。ＦＰＩＸ毒性があるので、寄生虫の解毒プロセスを進化し、このプロセスではＦＰＩＸ（Fe3+）（ヘマチン）が重合し、ヘモゾインまたはマラリア色素の不活性な結晶を形成する（Dorn et al. Nature 1995, 374, 269-271）。ＦＰＩＸ（Fe2+）はヘマチン重合の阻害剤である（Monti et al. Biochemistry 1999. 38, 8858-8863）。初期の観察によると、遊離ＦＰＩＸ（Fe3+）は、ピリジン、４-アミノキノリンなどの窒素を含有した芳香族化合物を有する複合体を形成することができ（Cohen et al. Nature 1964, 202, 805-806; Egan et al. J. Inorg. Biochem. 2006, 100, 916-926）、さらに、４-アミノキノリンは、ヘモゾインの形成を防止している、ＦＰＩＸを有するμ- オキソ二量体を形成できることが現在十分に確立されている。結果として、食物胞における遊離ヘム濃度の上昇が寄生虫殺滅の原因である（Vippagunta et al. Biomed. Biochim. Acta 2000, 1475, 133-140）。活性酵素種が存在する場合、鉄‐ポルフィリン複合体（例えば、遊離ヘム）は、酸化反応の触媒である。こらが寄生虫の食物胞に大量に放出されると、マラリアの食物胞が特定の酸性下にある場合は、薬物の活動に強い関与があると考えられている。薬物代謝物は、その前駆体よりも活性（プロドラッグ効果）で、または毒性であり得る（Bernadou et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 171-184）。
【０００５】
メトヘモグロビン（Fe3+）のヘモグロビン（Fe2+）への還元は、マラリアの治療上、重要である。マラリア原虫はメトヘモグロビンを栄養素としてより使用することが可能で、ヘモグロビンよりもメトヘモグロビンを速く消化するので、濃度を低下させて寄生虫のメトヘモグロビン消化を遅らすために、メトヘモグロビンの還元を使用することができる。メトヘモグロビンの還元を標的とする第２の理由は、ヘモグロビンの第２鉄形であるメトヘモグロビンが酸素輸送の能力が無いからである。三日熱マラリア原虫に感染している時に、高い値のメトヘモグロビンが見つかっている（Anstey et al. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1996, 90, 147-151）。貧血の場合、血液の酸素運搬能の低下は、メトヘモグロビンの僅か濃度からの酸素運搬能の低下により更に悪化し、かつ、具体的な状況は脳性マラリアに見られる組織への酸素の供給が障害である。
【０００６】
マラリア原虫の主要な二つの抗酸化防御線は、グルタチオンとチオレドキシン系が提供している。両方の系は共に、ＮＡＤＰＨ依存性であり、ホモ二量体ＦＡＤ依存性オキシドレダクターゼで、グルタチオンレダクターゼ(ＰｆＧＲ)およびチオレドキシンレダクターゼ（ＰｆＴｒｘＲ）によって駆動される。ヒト赤血球およびマラリア原虫由来の両方のＧＲは、赤血球に感染するマラリア原虫の生存に必須の蛋白質で、抗マラリア薬の標的として同定された。これらは、生理的変化を触媒することで、細胞質で酸化還元平衡を維持する：ＮＡＤＰＨ ＋ Ｈ+ ＋ ＧＳＳＧ  (  ＮＡＤＰ+ + ２ ＧＳＨ、特に、赤血球内のマラリア原虫由来サイクルでのヘモグロビン消化の酸化促進プロセスにおいて見られる。寄生虫は、２つの主要な解毒経路、つまり、食物胞でのヘモゾイン形成および細胞質での効率的なチオールネットワークを発現することで放出されるヘムの毒性を回避している。ヘモゾイン形成は、クロロキン（ＣＱ）およびヘムＰＦＩＸ（Ｆｅ2+）などの４-アミノキノリンにより抑制されている。ＧＲで維持されるチオールネットワークは、発明者の名前で、特許出願ＷＯに開示された１、４-ナフトキノン、メチレンブルー（ＭＢ）ならびに天然フェナジンピオシアニン（ＰＹＯ）、そしてニトロ芳香族などのフェノチアジニウム誘導体、を含めた数多くの酸化還元サイクラーで抑制されている。効率的なＧＲ破壊的基質であるメチレンブルーは、２０世紀初頭に、人類の医療に使用された最初の合成抗マラリヤ薬であったが、クロロキンの発売で１９４０年代に見捨てられた。その還元型（ＬＭＢ）は、メトヘモグロビン（ＭｅＨｂ）とヘム（ＦＰＩＸ）化学種から、Ｆｅ3+をＦｅ2+に還元することが知られている。
【０００７】
ヒト赤血球にあって、マラリア原虫Plasmodium falciparumは倍増するので、ほとんどの薬剤は寄生虫のライフサイクルのこの段階に指向する。
【０００８】
投与される薬剤の多くは、クロロキン、４‐アミノキノリン誘導体、およびアルテミシニンとアルテメテル誘導体である。現在、マラリアの治療（ＷＨＯ推奨）は、アルテミシニン併用療法（ＡＣＴ）という併用療法に基づく。広範囲多剤耐性Plasmodium株が世界中に広がっている。例えば、最近の研究では、アルテメテル（アルテミシニン類似体）に対する耐性Plasmodium falciparum株が、フランス領ギニアとセネガルに発生した（Jambou et al. Lancet. 2005, 366, 1960-3; XX）。さらに、２００１年から２００７年の間、カンボジアで、アーテスネート、メフロキン、クロロキン、キネーニに対するPlasmodium falciparum分離株のin vitroの感受性の低下が見られた（Noranate N et al. PLoS One 2007, 2:e139; Lim et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 2135-42）。
【０００９】
現在、住血吸虫症の化学療法はプラジカンテル（ＰＺＱ）という１つの薬剤に基づく。両方の寄生虫で出来た薬剤耐性が出現し、新たな抗寄生虫薬が強く求められている。住血吸虫症の治療にはＰＺＱは効果的で毒性が低いが、寄生虫幼虫に対しては作用が限定される。これでは、感染が高い地域では充分な治療が行えない。さらには、エジプトでは、ＰＺＱ耐性の寄生虫が出現したとの証拠があり、新規の殺住血吸虫薬の開発が望まれている。ＰＺＱに対する臨床薬耐性もケニヤで認められている（Melman SD et al. PLoS Negl. Trop. Dis. 2009, 3:e504）。アルテミシニンに基づく抗住血吸虫症薬は寄生虫幼虫に対しては優れた活性を示すが、成虫の寄生虫に対しては作用が限定的である。また、多剤耐性の寄生虫が発生した場合、マラリアと住血吸虫症の治療に同じ分子（例えば、アルテミシニン）を使用すれば、抗マラリア薬の使用を困難にする。
【００１０】
それゆえ、既存薬剤の通常の欠点を有しない、マラリアおよび住血吸虫症に有効な化合物が必要である。また、薬学組成物として製造が容易である化合物が必要である。
【００１１】
国際出願ＷＯ２００９／１１８３２７号において、発明者は、２-メチル-１、４-ナフトキノンコア（メナジオンと呼ぶ）に基づいた新規の一連の化合物を開示している。これらの化合物は、３-ベンジルメナジオン誘導体（ベンジルＮＱ）であり、多くのものは、十分な収率が、一つのステップで合成される。これら一連のものは、クロロキン-感受性株３Ｄ７、クロロキン-耐性株Ｋ１、多剤耐性株Ｄｄ２に対して、さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰｆ-ＧＨＡ寄生株に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で行われる。これらの化合物は、ｎＭ範囲が低いところでは抗マラリア効果を示すが、ｎＭ範囲で中程度の細胞毒性を示し、および治療量投与で赤血球の溶血を示さない。さらに、最も活性な化合物は、Ｐ, ｂｅｒｇｈｅｉに感染したマウスモデルにて試験を行ったが、３０ｍｇ／ｋｇで、寄生虫血症の有意な減少が示された（ｉｐおよびｐｏ）。
【００１２】
発明者らは、多置換３-ベンジルメナジオン誘導体およびアザ類似体の全合成に関する新規の方法を開発した。また、発明者らはこれらの化合物の潜在的代謝を研究し、推定代謝産物を合成し、作用機序を研究した。代謝物であるベンズ[ｃ]キサンテン‐７‐オン（ベンズキサントン）は、ヘマチン重合アッセイで試験をした。
【００１３】
また、分子の新たな使用法の研究が発明者らにより為され、国際出願WO２００９／１１８３２７号および最近の特許出願の発表では、Plasmodium、Eimeria、Babesiaなどの原生動物、線虫Schistosomaなどの蠕虫、さらに広く、空中を飛ぶノミやマダニなどの吸血寄生虫を含めた吸血寄生虫を標的とする抗寄生虫薬があり、予防法または治療法として、ヒトおよび獣医療でヒトおよび動物（牛、ペット）の治療を目的としている。ＷＯ２００９／１１８３２７号に記載された化合物およびPlasmodium の活性は、本出願の範囲から除外してある。
【００１４】
Journal of Medicinal Chemistry 1991, Vol. 34, N°1 p. 270において、ピリジルメチルピリジルメチルの化学ファミリーに属するコード名n° 25の生成物が発表されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
このため、本発明の第1の目標は、式（I)の化合物としている。
【化１】
2014522378.tif 000003
【００１６】
（ここで、
-Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
-Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
-Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
-１７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
-Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
-Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、X10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
【００１７】
以下の条件を付ける、
i) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ1／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ----は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８及びＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
【００１８】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
【００１９】
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- リフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
【００２０】
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1（ＣＨ2)mＣＮ、
-Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2、
- -ＣＮ、
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である-ＮＲ2Ｒ3、
【００２１】
-（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
【化２】
2014522378.tif 000004
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、または、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
【００２２】
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、または、Ｘ1が窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、そして、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 の少なくとも１つが窒素原子を表す場合を条件とする。
【００２３】
また、本発明は、式（Iｐ）の化合物を取り上げている。
【化３】
2014522378.tif 000005
【００２４】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
- Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの4つが炭素原子を表すが、
【００２５】
以下の条件で、
i) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii) Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
【００２６】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
【００２７】
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ17およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
-  トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
【００２８】
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- - ＮＯ2
- - ＣＮ
- ＮＲ2Ｒ3において、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ独立に表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換され、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるＲ4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
【００２９】
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または、基
【化４】
2014522378.tif 000006
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、あるいは、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
【００３０】
および、それらの薬理学的に許容される誘導体であり、
かつ、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として使用し、
吸血寄生虫がPlasmodiumである場合、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、または、Ｘ1が窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子である場合、そして、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 の少なくとも１つが窒素原子を表す場合は除く。
【００３１】
本発明によれば、吸血寄生虫は、Plasmodium、Eimeria、Babesiaなどの原生動物、線虫Schistosomaなどの蠕虫、さらに広く、空中を飛ぶノミやマダニなどの吸血寄生虫を含める。そこで、本発明の化合物は、予防法または治療法として、ヒトおよび獣医療でヒトおよび動物（牛、ペット）の治療に、それぞれ使用される。特に若い家畜哺乳類、草食動物、鳥類において、病原性の高いコクシジウム症の主要な原因として、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫、日本住血吸虫、メコン住血吸虫、インターカラタム住血吸虫、ボビス住血吸虫および牛ナザーレ住血吸虫、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、多型バベシア、アイメリア属原虫などの吸血寄生虫を引用し得る。
【００３２】
本発明によれば、"薬理学的に許容される塩"とは、本発明の化合物の薬理学的に許容される有機または無機酸または塩基塩である。代表的な薬理学的に許容される塩は、例えば、アセテート、アムソナート（４，４‐ディアミノスチルベン‐２，２‐ディスルフォネート）、ベンゼンスルホナート、安息香酸、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、ブチレート、カルシウム、カルシウムエデタート、カムシラート、カーボネート、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート、塩酸塩、エデト酸、エディシレート、エストレート、エシレート、フィウナレート、グルセプテート、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヘキサフルオロホスファート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸、ビオン酸、ラウラート、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、メチル硫酸、ムケート、ナプシル酸、硝酸、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、３-ヒドロキシ-２-ナフトエ酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（１、１-メテン-ビス-２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエ酸、アインボネート）、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ロピネート、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、琥珀酸塩、硫酸、スルホサリクレート、スラメート、タンニン酸、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、吉草酸などの、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性および水不溶性塩である。薬理学的に許容される塩は、その構造に荷電した原子を1つ以上有し得る。この場合は、薬理学的に許容される塩は、複数の対イオンを有し得る。以上のことから、薬理学的に許容される塩は、1つ以上の荷電した原子および／または1つ以上の対イオンを有し得る。
【００３３】
本発明の化合物では、用語「ハロゲン」とは、臭素原子、塩素原子、フッ素原子またはヨウ素原子を指す。
本発明の化合物では、用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖、鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ1-Ｃ4）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルを含むが、それに限定されるものではない。アルキル基は、非置換であることも、あるいは、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されることもできる。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、指定された炭素原子を有する、-Ｏ-アルキル基を指す。Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基は、-Ｏ‐メチル、-Ｏ‐エチル、-Ｏ‐プロピル、-Ｏ‐イソプロピル、-Ｏ‐ブチル、-Ｏ‐ｓｅｃ-ブチル、-Ｏ‐ｔｅｒｔ‐ブチルである。
用語「チオアルコキシ」は、指定された炭素原子を有する、Ｓ−Ｏ-アルキル基を指す。チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基は、Ｓ-Ｏ-メチル、Ｓ-Ｏ-エチル、Ｓ−Ｏ-プロピル、Ｓ-Ｏ-イソプロピル、Ｓ-Ｏ-ブチル、Ｓ-Ｏ-ｓｅｃ-ブチル、Ｓ-Ｏ-ｔｅｒｔ‐ブチルである。
【００３５】
用語「アリール」は、６-から１８-員単環、二環、三環、または多環芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ピレニル、アントラシル、キノリル、およびイソキノリルがある。
用語「ヘテロアリール」は、ジ-およびトリ-アゾール、テトラジール、チオフェン、フラン、イミダゾール等を含めたサイズの小さい複素環を指す。
【００３６】
本発明における有利な実施形態では、抗住血吸虫症薬として使用される化合物は式（I)の化合物であり、ここで、
- Ｘ2またはＸ3は任意にハロゲン原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基で置換され、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10との間の-----結合は、結合でないことを表し、Ｃ１／Ｏ１８とＣ４／Ｏ１７原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合で、Ｒは存在せず、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
【００３７】
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の少なくとも１つは、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、-ＣＯＯＨ、‐ＣＮ、‐ＮＯ2、Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、モルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を含有する窒素原子を有して形成し、該環状基は任意に置換、-ＮＲ2Ｒ3から選択される置換基により、任意に置換され、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが炭素原子を表す。
【００３８】
本発明におけるもう1つの有利な実施形態では、抗住血吸虫症薬として使用される化合物は式（I)の化合物であり、ここで、
Ｘ1は窒素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の少なくとも1つは、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基により任意に置換され、
- １７位のＯとＸ10との間の-----結合は、結合でないことを表し、Ｃ１／Ｏ１８とＣ４／Ｏ１７原子との間の結合 ---- は、二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、
- Ｘ5はＣＨ2を表し、
- Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の少なくとも一つは、ハロゲン原子、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ群およびトリフルオロメチル基から選択される置換基により任意に置換され、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが炭素原子を表す。
【００３９】
いくつかの化合物は新規であり、本発明の一部でもある。
このため、本発明のもう一つの目的は、式（Iａ）の新規の化合物である：
【化５】
2014522378.tif 000007
【００４０】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つは窒素原子を表し、残りの２つは炭素原子を表し、
- Ｘ１およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10が炭素である場合は、上記の様に置換されるが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子を表し、または、Ｘ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも１つは窒素原子を表すことを条件とする）。
【００４１】
本発明の別の態様は、式（Iａ）に対応する新規の化合物である：
【化６】
2014522378.tif 000008
【００４２】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1は炭素原子を表し、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つは窒素原子を表し、残りの２つは炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの1つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
【００４３】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10が炭素である場合は、上記の様に置換されるが、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が全て炭素原子を表し、または、Ｘ1が窒素原子を表す場合は、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表し、かつ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の全てが非置換炭素原子を表し、Ｘ5がＣＨ2を表し、Ｘ7もＸ9も窒素原子を表さない、ことを条件とする）。
【００４４】
上記ディスクレーマーの第２の部分は、Journal of Medicinal Chemistry 1991, Vol. 34, N°1 p. 270にあるコード名n° ２５の生成物を除外することを意図する。
有利な実施形態では、本発明の化合物は以下から成る群から選択される：
【００４５】
【化７−１】
2014522378.tif 000009
【００４６】
【化７−２】
2014522378.tif 000010
【００４７】
【化７−３】
2014522378.tif 000011
【００４８】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4のそれぞれは、他に係わり無く以下を表し、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記の通り定義し、
式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物において、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする）。
【００４９】
別の有利な実施形態では、本発明の化合物は以下から成る群から選択される：
【化８−１】
2014522378.tif 000012
【００５０】
【化８−２】
2014522378.tif 000013
【００５１】
【化８−３】
2014522378.tif 000014
【００５２】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4のそれぞれは、他に係わり無く以下を表し、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記の通り定義し、
式（Ｉａ１）または式（Ｉａ６）の化合物において、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10の少なくとも1つは窒素原子を表すことを条件とする）。
【００５３】
本発明の他の目的は、式（Ｉｂ）の化合物である：
【化９】
2014522378.tif 000015
【００５４】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- または、Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2またはＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9の１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
Ｒが水素原子またはアセチル基を表し、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9が炭素原子の場合、上記の定義のように置換され得る）。
【００５５】
本発明の他の目的は、特に、吸血寄生虫を標的にする抗寄生虫薬として薬剤を使用する、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物、ならびにそれらの薬理学的に許容される塩である。
本発明の他の目的は、治療と予防における、一般に、式（Ｉ）の化合物、そして、特に、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式、かつ、それらの薬理学的に許容される塩の使用である。
また、本発明は、ヒト、牛、ペットに対する吸血寄生虫による寄生虫症、上記に定義した式（Ｉ）の化合物の治療有効量投与を必要とする患者を含めて、特に、マラリヤまたは住血吸虫症などのヒト疾患、の予防あるいは治療法を提供する。
【００５６】
本発明では、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式の化合物は、薬理学的に許容される組成物において有用である。従って、本発明のもう1つの目的は、賦形剤および／または薬理学的に許容される希釈剤あるいは担体と組み合せて、（Ｉａ）、（Ｉａ１）から（Ｉａ６）までと、（Ｉｂ）および（Ｉｐ）の式の化合物から選択される少なくとも１つからなる薬理学的に許容される組成物である。従来の如何なる担体材料も利用することができる。担体材料は、有機または無機の、経口投与に適した不活性の担体材料であり得る。適切な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、 ポリアルキレン グリコール、グリセリン、ワセリンを含む。また、製剤は薬学的活性薬剤をも含み得る。芳香剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝液等などの追加の添加剤は、医薬化合物の認容される慣行に従って添加され得る。製剤は、経口投与用の固形剤形、例えば、タブレット、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、直腸座剤を含む従来の形態で構成され得る。製剤は、滅菌され、および／または、浸透圧および／または緩衝液を変える防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩などのアジュバントを含み得る。
【００５７】
また、本発明の組成物は、局所経路(気道、口内、舌下を含む)から、または非経口経路（腹腔内、皮下、静脈内、皮内、筋肉内を含む）から本発明に従い患者に投与し得る。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、アトバコン、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、フェロキン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、メナジオンは、メチレンブルー、プログアニル、シクログアニル、クロルプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、ピペラキン、ホスミドマイシン、ハロファントリン、ダプソン、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、スルファドキシン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するｐｅｒｏｘａｎｓから成る群から選択される１つから３つの他の抗マラリア薬であり得る他の活性薬剤を含むことができる。
同時、分離、連続的投与として、組成物は、プラジカンテル、アトバコン、アルテミシニン、さらにはアーテスネート、アルテエーテルおよびアルテメテル、オキサムニキン、デヒドロエメチン二塩酸塩、ｅｍｅｔｉｎｅ  ｃａｍｓｉｌａｔｅ、ｅｍｅｔｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ、オルチプラズ、メシル酸ヒカントン、ｌｕｃａｎｔｈｏｎｅ  ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ、フェロキン、アスコルビン酸などの製剤市場からの関連するｐｅｒｏｘａｎｓから成る群から選択される１つから３つの抗住血吸虫症薬であってもよい活性薬剤を含み得る。
【００５８】
本発明の更なる目的は、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスである：
【化１０】
2014522378.tif 000016
【００５９】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の何れかの1つは窒素原子を表し、残りの３つは炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ4は炭素原子を表し、
- １７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
- ---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
【００６０】
Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
【００６１】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
【００６２】
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
【００６３】
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- -ＮＯ2
- -ＣＮ、
【００６４】
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、である−ＮＲ2Ｒ3、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐NO2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるR4を有する‐COOR4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
【００６５】
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
【化１１】
2014522378.tif 000017
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
【００６６】
該プロセスが式（II）の化合物を以下のように反応させるステップを含み、
【化１２】
2014522378.tif 000018
（Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は上記の様に定義される）
【００６７】
式（III）の化合物と反応させ、
【化１３】
2014522378.tif 000019
（ここで、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は上記の様に定義される）
【００６８】
Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化１４】
2014522378.tif 000020
【００６９】
本発明の他の目的は、上記で得られた式（Ｉａ）の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含むプロセスであり、
【化１５】
2014522378.tif 000021
【００７０】
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有する）、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、ヒドロナフトキノンに還元へ、そして分子内求核芳香族置換する、
【化１６】
2014522378.tif 000022
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義されている）。
【００７１】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ１）の化合物
【化１７】
2014522378.tif 000023
【００７２】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【００７３】
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化１８】
2014522378.tif 000024
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【００７４】
【化１９】
2014522378.tif 000025
【００７５】
例えば、エチルホーメートのようなアルキルホルマートの存在下でのトルエンのような溶媒中での塩基で処理し、式（Ｖ）の化合物を得る、
【化２０】
2014522378.tif 000026
【００７６】
これは、例えば、ジオキサンのような溶媒中で２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）により酸化され、式（ＶＩ）の化合物を得る、
【化２１】
2014522378.tif 000027
【００７７】
これは、例えば、トリエチルアミンのような塩基、および、テトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中のクロロぎ酸エチルで処理され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化２２】
2014522378.tif 000028
【００７８】
これは、例えば、溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【００７９】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ１）の化合物
【化２３】
2014522378.tif 000029
【００８０】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【００８１】
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化２４】
2014522378.tif 000030
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＶＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【００８２】
【化２５】
2014522378.tif 000031
【００８３】
酸性媒体中で、臭素で処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る、
【化２６】
2014522378.tif 000032
【００８４】
これは、求核置換され、式（Ｘ）の化合物を得る、
【化２７】
2014522378.tif 000033
Ｚ5は、Ｓ（Ｓ）ＯＥｔ、Ｓ（Ｓ）ＯＭｅまたはＳ（Ｓ）ＯＰｒなどのキサンテート基を表し、
【００８５】
これは、ラジカル反応され、式（ＸＩ）の化合物を得る、
【化２８】
2014522378.tif 000034
【００８６】
これは、式（ＸＩＩ）のテトラロンに環化され、
【化２９】
2014522378.tif 000035
【００８７】
これは、脱水され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化３０】
2014522378.tif 000036
【００８８】
これは、例えば、水とアセトニトリルの混合液などの溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【００８９】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ２）の化合物
【化３１】
2014522378.tif 000037
【００９０】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（C1-C4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【００９１】
ここで、式（ＩＩａ２）の化合物は、以下であり、
【化３２】
2014522378.tif 000038
【００９２】
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化３３】
2014522378.tif 000039
【００９３】
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
【化３４】
2014522378.tif 000040
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
【００９４】
式（ＩＩａ２）の化合物を得る、該式（ＩＩａ２）の化合物は、式（Ｉａ２）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【００９５】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ３）の化合物
【化３５】
2014522378.tif 000041
【００９６】
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【００９７】
ここで、式（ＩＩａ３）の化合物は、以下であり、
【化３６】
2014522378.tif 000042
【００９８】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化３７】
2014522378.tif 000043
【００９９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、
【化３８】
2014522378.tif 000044
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
【０１００】
式（ＩＩａ３）の化合物を得る、該式（ＩＩａ３）の化合物は、式（Ｉａ３）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１０１】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ４）の化合物
【化３９】
2014522378.tif 000045
【０１０２】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【０１０３】
ここで、式（ＩＩａ４）の化合物は、以下であり、
【化４０】
2014522378.tif 000046
【０１０４】
式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化４１】
2014522378.tif 000047
【０１０５】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化４２】
2014522378.tif 000048
【０１０６】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ４）の該化合物は、式（Ｉａ４）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１０７】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ６）の化合物
【化４３】
2014522378.tif 000049
【０１０８】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【０１０９】
ここで、式（ＩＩａ６）の化合物は、以下であり、
【化４４】
2014522378.tif 000050
【０１１０】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化４５】
2014522378.tif 000051
【０１１１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化４６】
2014522378.tif 000052
【０１１２】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ６）の該化合物は、式（Ｉａ６）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１１３】
また、本発明の目的は、式（Ｉａ５）の化合物
【化４７】
2014522378.tif 000053
【０１１４】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、同じであるＺ2およびＺ3は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【０１１５】
ここで、式（ＩＩａ５）の化合物は、以下であり、
【化４８】
2014522378.tif 000054
【０１１６】
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＸ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化４９】
2014522378.tif 000055
【０１１７】
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＸ）の化合物と反応させ、
【化５０】
2014522378.tif 000056
【０１１８】
式（ＩＩａ５）の該化合物は、式（Ｉａ５）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１１９】
また、本発明の目的は、式（Ｉｂ１）の化合物
【化５１】
2014522378.tif 000057
【０１２０】
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10であり、Ｒは上記定義の通りである）
の製造プロセスであり、
【０１２１】
ここで、式（ＸＸＩ）の２-ブロモ-1、４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンは、以下であり、
【化５２】
2014522378.tif 000058
【０１２２】
式（ＸＸＩＩ）の化合物と以下のように反応させ、
【化５３】
2014522378.tif 000059
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ10およびＸ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基、特に、メトキシ基を表す）、
【０１２３】
リチウム塩基誘導体の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る、
【化５４】
2014522378.tif 000060
これは、ＢＢｒ3およびＫ2ＣＯ3のような塩基媒体で処理されて、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０１２４】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造プロセスである：
【化５５】
2014522378.tif 000061
【０１２５】
（ここで、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は全てが炭素原子を表し、
- Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4の１つが窒素原子を表し、他の３つが炭素原子を表し、
- Ｘ1およびＸ4は窒素原子を表し、Ｘ2およびＸ3は炭素原子を表し、
１７位のＯとＸ10の間の-----結合は、結合でないか、単結合を表し、
---- 結合は単結合か、二重結合を表し、
Ｘ5はＣＯか、ＣＨ2か、ＣＨＯＨを表し、
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10 は全てが、炭素原子を表すか、または、それらの１つが窒素原子を表し、残りの４つが炭素原子を表すが、
【０１２６】
i) Ｏ１７とX10との間の-----結合が単結合を表す場合、Ｃ１／Ｏ１８位とＣ４／Ｏ１７位との間の原子結合 ---- は単結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位にある炭素間の結合は二重結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は単結合であり、Ｒは水素原子またはアセチル基を表し、かつ、Ｘ10は窒素原子ではなく、
ii)  Ｏ１７とＸ10との間の-----結合が結合でないことを表す場合は、Ｒは存在せず、Ｃ１／Ｏ１８およびＣ４／Ｏ１７原子間の ---- 結合は二重結合であり、Ｃ１／Ｃ２位とＣ３／Ｃ４位の炭素間の結合は単結合であり、Ｃ２／Ｃ３位の炭素間の結合は二重結合であり、
【０１２７】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4が炭素原子である場合、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
【０１２８】
Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、原子Ｏ１７およびＸ10が単結合で結合し、かつ、Ｘ10が四級炭素原子である場合を除き、以下により任意に置換される：
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメトキシ基、
- ジフルオロメチル基、
- -ＣＯＯＨ、
- -ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
【０１２９】
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＯＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子または直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で、ｍ＝１、２および３である、-ＣＳＮＲ1(ＣＨ2)mＣＮ、
- Ｒ1が水素原子か、直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基かであり、Ｈｅｔがピリジン-２‐イル基を表し、該基が‐６のアミノ基または‐５の-ＣＯＮＨ2基により任意に置換される、-ＣＯＮＲ1Ｈｅｔ、
- ‐ＮＯ2、
- -ＣＮ
【０１３０】
- Ｒ2およびＲ3は、水素原子、Ｂｏｃ基および（Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基から成る群から選択されるアミノ保護基をそれぞれ表し、または、Ｒ2およびＲ3は、それらを有する窒素原子と一緒にモルホリン基、ピペリジン基、ピペラジン基から成る群から選択される環状基を形成し、該環状基は任意に置換、であるＮＲ2Ｒ3、
- （Ｃ1‐Ｃ4）アルキル基、‐ＮＯ2基、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基から選択されるR4を有する‐ＣＯＯＲ4、水素原子および直鎖または分岐鎖（Ｃ1‐Ｃ4）アリール基から独立して選択されるＲ5およびＲ6を有する-ＮＲ5Ｒ6、から成る群から選択される1つまたは数個の置換基により置換されるアリール基またはアリール基、
【０１３１】
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、-ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、または基
【化５６】
2014522378.tif 000062
から成る群から選択される1個または複数の置換基により任意に置換される、モルホリニル基、または、ピペリジニル基、あるいは、ピペラジニル基、から成る群から選択される複素環基）、
【０１３２】
該プロセスは式（ＩＩ）の化合物を以下のように反応させるステップを含む、
【化５７】
2014522378.tif 000063
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は上記の様に定義され、
【０１３３】
式（III）の化合物と、
【化５８】
2014522378.tif 000064
【０１３４】
（ここで、Ｘ5はＣＯまたはＣＨ2を表し、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は上記の様に定義される）、
Ｋｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で式（Ｉａ）の化合物を得る。
【化５９】
2014522378.tif 000065
式（Ｉａ）の化合物は多置換‐ナフトキノン類であり、式（Ｉ）の化合物の下位集団である。
【０１３５】
本発明におけるもう1つの有利な実施形態では、式（Ｉａ）の化合物を以下のように反応させるステップをさらに含み、
【化６０】
2014522378.tif 000066
（ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ6およびＸ10の少なくとも1つは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有する）、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、ヒドロナフトキノンに還元へ、そして分子内求核芳香族置換する。
【０１３６】
【化６１】
2014522378.tif 000067
式（Ｉｂ）の化合物は、ベンズ[c]キサンテン- 7-オン（短縮して、ベンズキサントン）と呼ばれ、式（Ｉ）の化合物の下位集団である。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
【化６２】
2014522378.tif 000068
【０１３８】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１３９】
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化６３】
2014522378.tif 000069
【０１４０】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化６４】
2014522378.tif 000070
【０１４１】
例えば、エチルホーメートのようなアルキルホルマートの存在下でのトルエンのような溶媒中での塩基で処理し、式（Ｖ）の化合物を得る、
【化６５】
2014522378.tif 000071
【０１４２】
これは、例えば、ジオキサンのような溶媒中で２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-１，４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）により酸化され、式（ＶＩ）の化合物を得る、
【化６６】
2014522378.tif 000072
【０１４３】
これは、例えば、トリエチルアミンのような塩基、および、テトラヒドロホウ酸ナトリウムの存在下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中のクロロぎ酸エチルで処理され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化６７】
2014522378.tif 000073
【０１４４】
これは、例えば、溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記の様に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。
【０１４５】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
【化６８】
2014522378.tif 000074
【０１４６】
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
-  水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１４７】
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化６９】
2014522378.tif 000075
【０１４８】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＶＩＩＩ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化７０】
2014522378.tif 000076
【０１４９】
酸性媒体中で、臭素で処理し、式（ＩＸ）の化合物を得る、
【化７１】
2014522378.tif 000077
【０１５０】
これは、求核置換され、式（Ｘ）の化合物を得る、
【化７２】
2014522378.tif 000078
Ｚ5は、Ｓ（Ｓ）ＯＥｔ、Ｓ（Ｓ）ＯＭｅまたはＳ（Ｓ）ＯＰｒなどのキサンテート基を表し、
【０１５１】
これは、ラジカル反応され、式（Ｘ）の化合物を得る、
【化７３】
2014522378.tif 000079
【０１５２】
これは、式（ＸＩＩ）のテトラロンに環化され、
【化７４】
2014522378.tif 000080
【０１５３】
これは、脱水され、式（ＶＩＩ）の化合物を得る、
【化７５】
2014522378.tif 000081
【０１５４】
これは、例えば、水とアセトニトリルの混合液などの溶媒中にフェニルヨードニウムジアセタート（ＰＩＤＡ）または[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（ＰＩＦＡ）またはｏｘｏｎｅ（登録商標）で酸化処理し、式（ＩＩａ１）の化合物を得て、式（ＩＩａ１）の該化合物はＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で、上記に定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応して、式（Ｉａ１）の化合物を得る。このルートは、プロピオフェノンルートと呼ばれる。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ１）の化合物
【化７６】
2014522378.tif 000082
【０１５６】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１５７】
ここで、式（ＩＩａ１）の化合物は、以下であり、
【化７７】
2014522378.tif 000083
【０１５８】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化７８】
2014522378.tif 000084
【０１５９】
または、式（ＸＩＶ）の化合物
【化７９】
2014522378.tif 000085
を以下のように処理して製造され、
【０１６０】
式（ＸＶ）の化合物、ピリジンおよびＤＤＱまたはＳｉＯ2で処理し、
【化８０】
2014522378.tif 000086
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
【０１６１】
式（ＩＩａ１）の化合物を得るが、該式（ＩＩａ１）の化合物は、式（Ｉａ１）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。このルートは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒと呼ばれる。
【０１６２】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ２）の化合物
【化８１】
2014522378.tif 000087
【０１６３】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１６４】
ここで、式（ＩＩａ２）の化合物は、以下であり、
【化８２】
2014522378.tif 000088
【０１６５】
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化８３】
2014522378.tif 000089
【０１６６】
式（ＸＶＩ）の化合物と反応させ、
【化８４】
2014522378.tif 000090
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
【０１６７】
式（ＩＩａ２）の化合物を得る、該式（ＩＩａ２）の化合物は、式（Ｉａ２）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１６８】
本発明の別の目的は、式（Ｉａ３）の化合物：
【化８５】
2014522378.tif 000091
【０１６９】
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
-トリフルオロメチル基、
-トリフルオロメトキシ基）
の製造プロセスであり、
【０１７０】
ここで、式（ＩＩａ３）の化合物は、以下であり、
【化８６】
2014522378.tif 000092
【０１７１】
（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように処理して製造され、
【化８７】
2014522378.tif 000093
【０１７２】
式（ＸＶＩＩ）の化合物と反応させ、
【化８８】
2014522378.tif 000094
（ここで、Ｚ1、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、
【０１７３】
式（ＩＩａ３）の化合物を得るが、該式（ＩＩａ３）の化合物は、式（Ｉａ３）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１７４】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ４）の化合物
【化８９】
2014522378.tif 000095
【０１７５】
（ここで、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１７６】
ここで、式（ＩＩａ４）の化合物は、以下であり、
【化９０】
2014522378.tif 000096
【０１７７】
式（ＸＩＶ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化９１】
2014522378.tif 000097
【０１７８】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化９２】
2014522378.tif 000098
【０１７９】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ４）の該化合物は、式（Ｉａ４）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１８０】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ６）の化合物
【化９３】
2014522378.tif 000099
【０１８１】
式（Ｉａ）の化合物に対応し、ここで、Ｘ1は窒素原子で、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4は炭素原子であり、
ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基、
を製造するために使用され、
【０１８２】
ここで、式（ＩＩａ６）の化合物は、以下であり、
【化９４】
2014522378.tif 000100
【０１８３】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化９５】
2014522378.tif 000101
【０１８４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させ、
【化９６】
2014522378.tif 000102
【０１８５】
（ここで、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4は、上記の様に定義される）、式（ＩＩａ６）の該化合物は、式（Ｉａ６）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１８６】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉａ５）の化合物
【化９７】
2014522378.tif 000103
【０１８７】
（ここで、Ｘ5、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10は、上記で定義され、同じであるＺ2およびＺ3は、以下から成る群から選択される、
- 水素原子、
- ハロゲン原子、
- ヒドロキシ基、
- トリフラート基、
- リン酸基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基、
- 直鎖または分岐鎖（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- チオ（Ｃ1-Ｃ4）アルコキシ基、
- ペンタフルオロスルファニル基、
- -ＳＣＦ3、
- -ＳＣＨ2Ｆ、
- トリフルオロメチル基、
- トリフルオロメトキシ基）
を製造するために使用され、
【０１８８】
ここで、式（ＩＩａ５）の化合物は、以下であり、
【化９８】
2014522378.tif 000104
【０１８９】
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＸＩ）の化合物を以下のように反応させて製造され、
【化９９】
2014522378.tif 000105
【０１９０】
（ここで、同じであるＺ2およびＺ3は、上記の様に定義される）、
式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、
【化１００】
2014522378.tif 000106
【０１９１】
式（ＩＩａ５）の該化合物は、式（Ｉａ５）を得るために上記で定義された式（ＩＩＩ）の化合物とＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で反応させる。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、プロセスは式（Ｉｂ１）の化合物
【化１０１】
2014522378.tif 000107
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、Ｘ10であり、Ｒは上記定義の通りである）
を製造するために使用され、
【０１９３】
ここで、式（ＸＸＩ）の２-ブロモ-1、４-ジメトキシ-３-メチルナフタレンは、以下であり、
【化１０２】
2014522378.tif 000108
【０１９４】
式（ＸＸＩＩ）の化合物と以下のように反応させ、
【化１０３】
2014522378.tif 000109
（ここで、Ｘ5は、ＣＯ、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9は、上記で定義され、Ｘ10およびＸ6は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＭｅから成る群から選択された脱離基を有し、Ｚ5はハロゲン原子またはアルコキシ基、特に、メトキシ基を表す）、
【０１９５】
リチウム塩基誘導体の存在下で反応させ、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る、
【化１０４】
2014522378.tif 000110
これは、ＢＢｒ3およびＫ2ＣＯ3のような塩基媒体で処理されて、式（Ｉｂ１）の化合物を得る。
【０１９６】
以下の実施例１から２０までと、図１から５までは、本発明の幾つかの実施形態を示すためにある。
【図面の簡単な説明】
【０１９７】
【図１】図１は、放射性３Ｈヒポキサンチン取り込み試験およびＳＹＢＲＧｅｅｎを利用する方法の両方で、P. falciparum  Ｄｄ２および３Ｄ７株に対して実施例１９に従って測定した本発明による、多置換‐ナフトキノン類、アザナフトキノン、キサントンおよびベンズキサントン誘導体の抗マラリア活性を示す。表の中で、アスタリックス（*、**、***、****）は、３つの異なる実験（*、**、***、****）において、キーコントロールとして使用した抗マラリア薬のクロロキンに対して決定した値を意味する。グレーのバックグラウンドの表中の細胞は、国際出願ＷＯ  ２００９／１１８３２７号で開示した化合物の構造を示し、抗マラリアアッセイの参照として用いる。
【図２】図２は、本出願に記載された化合物（構造を単純化）の抗寄生虫症作用に関連する吸血寄生虫のｉｎ  ｓｉｔｕで起きる酸化還元反応の推定上のカスケードを示す。
【図３】図３は、ＴＧＲの抑制効果が弱いにもかかわらず、２つの３-ベンジルメナジオン誘導体、ＬＪ８３Ｋ（右）およびＬＪ８１Ｋ、により誘発された著しい形態変化を示す。
【図４】図４は、培地中でマンソン住血吸虫に対して測定された実施例２０からの、本発明で記載した誘導体の抗住血吸虫症効果を示す。死亡した虫の比率の数字（％Ｄ）以外は、Ｄ=１００％死亡。ヘム触媒による酸化により、薬物代謝をするためにヘモグロビン（Ｈｂ）を添加した。ヘモグロビンの分解およびヘム触媒による酸化により、薬物代謝をするために赤血球（ＲＢＣ）を添加した。表中、用語「５０／１０／５」は、化合物が５０ μＭ、１０ μＭ、５ μＭで試験されたことを意味する。
【図５】図５は、マンソン住血吸虫感染マウスに対して測定された実施例２０からの、本発明で記載したＬＪ８３Ｋの抗住血吸虫症活性を示す。全ての注射は腹注で：第１の注射は感染後６週に実施し、第２の注射は２日後に行った。潅流は、第２の注射の日から７日であった。ＬＪ８３Ｋ  （＝Ｐ＿ＴＭ５８）は３３ｍｇ／ｋｇで２回注射した。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１９８】
実施例１：テトラロンＩＶからＶへのalpha-ホルミル化の一般的手順
これは、B. C. Pearce, R. A. Parker, M. E. Deason, D. D. Dischino, E. Gillepsie, A. A. Qureshi, K. Volk, J. J. Kim Wright J. Med. Chem. 1994, 37, 526-541 、により開示された研究に基づく。
トルエン中のテトラロンＩＶ（１  ｅｑ、０．４５  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびエチルホルマート（２．０  ｅｑ）を調整した。溶液はアルゴン下で−７８℃に冷却し、機械的に撹拌する一方で、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（２．０  ｅｑ）を少しずつ添加：溶液が乳白色で桃色になる。ＴＬＣモニター（石油エーテル／Ｅｔ2Ｏ：３／１）が反応の完成を示すまで、溶液を−５℃まで温める。溶液は１０％ＨＣＩ（液の桃色が消える）でクエンチし、混合液はＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して、ａｌｐｈａ-フォルミルテトラロン（通常は固体化合物）を得た。
注：  通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
【０１９９】
１．１．  ２-(ヒドロキシメチレン)-６-メトキシ-４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
【化１０５】
2014522378.tif 000111
【０２００】
収率：>９８％（薄茶色固体）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 2.51 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.82 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.6 Hz), ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（S. H. Kim, J. R. Gunther, J. A. Katzenellenbogen Org. Lett. 2008, 10, 4931-4934）。
【０２０１】
１．２．  ２-(ヒドロキシメチレン)-７-メトキシ-３、４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
【化１０６】
2014522378.tif 000112
化合物は、1.1に記載した条件で製造された。
【０２０２】
収率：８７％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.55-2.50 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.99 (dd, J= 8.3Hz, J = 2.8Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.4Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.2 (CH2),  27.9 (CH2), 55.5 (OCH3), 108.9 (CH), 109.4 (CH), 120.3 (CH), 129.1 (CH), 130.1(Cquat), 130.1 (Cquat), 132.5 (Cquat), 134.1 (Cquat), 158.7 (Cquat), 175.5 (CH), 183.2 (C=O) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（C. Bilger, P. Demerseman, R. Royer Eur. J. Med. Chem.1987, 22, 363-5）。
【０２０３】
１．３．  ２-(ヒドロキシメチレン)−６、７-メトキシ-３、4-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オン
【化１０７】
2014522378.tif 000113
【０２０４】
収率：>９８％（薄茶色固体）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H),  6.68 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 23.7 (CH2),  28.97 (CH2), 56.1 (2xOCH3), 108.2 (Cquat), 108.3 (CH), 110.3 (CH), 124.9 (Cquat), 137.0 (Cquat), 148.1 (Cquat), 153.24 (Cquat), 169.7 (CH), 186.1 (C=O) ppm
【０２０５】
１．４．  ２-(ヒドロキシメチレン)‐ ７‐フルオロ‐３、４-ジヒドロキシナフタレン-１（２Ｈ）-オ
【化１０８】
2014522378.tif 000114
化合物は、1.1に記載した条件で製造された。
【０２０６】
収率：９９％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H),  7.11-7.24 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.1Hz, , J = 2.8Hz ,1H), 8.27 (d, J = 5.4Hz, 1H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 22.7 (CH2),  28.0 (CH2), 108.5 (Cquat) 111.7 (d, J = 22.8Hz, CH), 119.7 (d, JC-F = 19.4Hz, CH), 129.5 (d, JC-F = 7.3Hz, CH), 133.2 (d, J = 7.2 Hz, Cquat), 137.0 (d, JC-F = 3.2 Hz, Cquat), 161.8 (d, JC-F = 245.0Hz, Cquat), 177.6 (CH), 180.8 (C=O) ppm.
【０２０７】
実施例２：α−フォルミル−テトラロン（Ｖ）から（ＶＩ）への芳香族化の一般的手順
これは、S. H. Kimらにより開示された研究に基づいている（上記引用）。
ジオキサン（１．０  ｅｑ，  ０．２  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中のテトラロン（Ｖ）の溶液に、ジクロロ‐5、６-ジシアノ-１、４-ベンゾキノン（またはＤＤＱ）を室温で添加した。白色沈殿物が速やかに表れる。反応の完了後（ＴＬＣモニタリング）、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／Ｅｔ2Ｏ：３／１)で精製した。
【０２０８】
２．１．  １-ヒドロキシ‐６‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
【化１０９】
2014522378.tif 000115
【０２０９】
収率：７２−７５％
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 3.96 (s, 3H), 7.09 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 9.90 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（S. H. Kim, et al.、上記引用）。
【０２１０】
２．２．  １-ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
【化１１０】
2014522378.tif 000116
【０２１１】
収率：８３％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.40 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 3.81 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 55.5 (OCH3), 102.1 (CH), 114.6 (Cquat), 119.3 (CH), 123.3 (CH), 124.3 (CH), 125.5 (Cquat), 129.1 (CH), 132.9 (Cquat), 158.0 (Cquat), 160.5 (Cquat), 190.6 (C=O) ppm.
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（C. Bilger, et al、上記引用）。
【０２１２】
２．３．  １-ヒドロキシ‐６、７‐メトキシ‐２‐ナフトアルデヒド
【化１１１】
2014522378.tif 000117
【０２１３】
収率：７３％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 3.99 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.24 (AB system, J = 8.7 Hz, Δv = 31.1 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.55 (s, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 56.0 (OCH3), 56.1 (OCH3), 102.7 (CH), 106.4 (CH), 113.5 (Cq), 118.0 (CH), 119.6 (Cq), 125.6 (CH), 134.7 (Cq), 149.4 (Cq), 153.1 (Cq), 160.4  (Cq) 195.9 (C=O) ppm.
【０２１４】
２．４．  １-ヒドロキシ‐７‐フルオロ‐２‐ナフトアルデヒド
【化１１２】
2014522378.tif 000118
【０２１５】
収率：８７％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 12.54 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 8.9Hz J=2.7Hz) 7.80 (dd, J= 8.9Hz , J=5.4Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 108.2 (d, JC-F = 22.9 Hz, CH), 114.6 (Cq), 119.2 (CH) 125.5 (d, JC-F = 8.8 Hz, Cquat), 125.8 (d, JC-F = 2.6 Hz, CH) 130.0 (CH), 130.1 (CH), 134.3 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 160.8 (d, J = 247.0 Hz, Cquat), 160.9 (d, J = 1.5 Hz, Cquat), 196.4 (C=O) ppm.
【０２１６】
実施例３：２−フォルミル−ナフトールＶＩからＶＩＩへの還元の一般的手順
これは、N. Minami & S. Kijima Chem. Pharm. Bull. 1979, 27, 1490-1494により開示された研究に基づいている。
テトラヒドロフラン（１．０  ｅｑ，  １  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中の２−フォルミル−ナフトールの溶液に、トリエチルアミン（１．２  ｅｑ）を添加した。溶液を０℃まで冷却して、エチルクロロホルメート（１．２  ｅｑ）を３０分間かけて添加した。溶液を３０−６０分間撹拌した（白色沈殿物の形成）。沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）を、濾過により除去し、テトラヒドロフランで洗浄した（反応に使用した量のおおよそ半分）。合わせた濾過物に、５−１５℃の温度で、ＮａＢＨ4（４．０  ｅｑ，  ２．６  Ｍ）の水溶液を添加した。添加が終了したら、反応混合物は室温で１−２時間撹拌して、水で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、ＨＣＩ水溶液（１０％）をゆっくり添加して酸性にした（凍結！）。有機相を、ＮａＯＨ（１０％）の希釈溶液で洗浄し、乾燥（ブライン、ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で濃縮して、メチルナフチル（通常、固体、または放置すると結晶化する油状物）を得た。
注：  通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップに進むことができる。
【０２１７】
３．１．  ６-メトキシ-２-メチルナフタレン‐1-オ-ル
【化１１３】
2014522378.tif 000119
【０２１８】
収率：７０％
本化合物は、文献に報告されているが記載されていない：Nowicki, Alexander W.; Turner, Alan B. Chemistry & Industry (London, United Kingdom) 1981, 14, 501-2。
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ= 15.7 (CH3), 55.8 (OCH3),  106.2 (CH), 114.8 (Cq), 118.3 (CH), 119.5 (CH), 120.1 (Cq), 123.2 (CH), 130.3 (CH), 135.3 (Cq), 149.4 (Cq), 158.1 (Cq) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 188.1 ([M]+, 100), 145.0 (83), 115.0 (62), 189.1 ([M + H]+, 15)
【０２１９】
３．２．  ７-メトキシ-２-メチルナフタレン‐１-オ-ル
【化１１４】
2014522378.tif 000120
【０２２０】
収率：６６％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.65 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.6Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 157.5 (Cq) ; 147.6 (Cq) ; 129.2 (CH) ; 129.0 (Cq) 126.5 (CH) ; 125.2 (Cq) ; 120.0 (CH) ; 118.2 (CH) ; 116.7 (Cq) ; 99.5 (CH) ; 55.4 (-OCH3) ; 15.75 (CH3) ppm.
【０２２１】
３．３．  ６、７-ジメトキシ-２-メチルナフタレン‐１-オ-ル
【化１１５】
2014522378.tif 000121
【０２２２】
収率：６８％（黄色粉末）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.37 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.19 (s, 1 OH), 7.11 (m, 2H), 7.24 (AB system, J = 8.1 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.58 (CH3), 55.8 (OCH3), 55.9 (OCH3), 100.3 (CH), 106.2 (CH), 114.7 (Cq), 118.7 (CH), 119.6 (Cq), 127.2 (CH), 129.3 (Cq), 147.8 (Cq), 149.1 (Cq), 149.2  (Cq) ppm.
【０２２３】
３．４．  ７-フルオロ-２-メチルナフタレン‐1-オ-ル
【化１１６】
2014522378.tif 000122
【０２２４】
収率：７２％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.90-7.36 (m, 1H), 7.29 (AB system, J = 8.5 Hz, Δv = 17.1 Hz, 2H) 7.24-7.17 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 162.2 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 5.7 Hz, Cq), 130.4 (Cq), 130.0 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.2 (d, JC-F = 2.7 Hz, CH), 125.2 (d, JC-F = 8.6 Hz, Cq), 120.0 (d, JC-F = 1.1, CH), 117.3 (Cq), 115.7 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 105.1 (d, JC-F =  22.4, CH), 15.7 (CH3) ppm.
【０２２５】
実施例４：メナジオンＩａ１へのメチルナフトールナフトールＶＩＩの酸化の一般的手順
これは、P. Bachu, J. Sperry, M. A. Brimble Tetrahedron 2008, 64, 3343-3350の研究に基づいている。
アセトリトリル(70 mL)および水（30 mL）中のナフトール（５．８  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）の撹拌溶液に、２０-３０分間で、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン（１２．１  ｍｍｏｌ，  ２．１  ｅｑ）を段階的に添加した。３０分間、-５℃で撹拌した後、反応混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。飽和NaHCO3溶液を、反応オレンジ色混合物に添加し、反応混合物をＥｔ2Ｏ（３  ｘ  １２０  ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル（溶離液：ヘキサン／Ｅｔ2Ｏ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２２６】
４．１．  ６-メトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１１７】
2014522378.tif 000123
【０２２７】
収率：６０―６５％
この化合物は、Sidhu et al. Indian Journal of Chemistry 1968, 6, 681-91に短く記載されている。
m.p. 146-148℃ (Et2O)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 2.17 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 16.5 (CH3), 55.9 (OCH3), 109.3 (CH), 120.2 (CH), 125.8 (Cquat), 129.0 (CH), 134.3 (Cquat), 135.2 (CH), 148.5 (Cquat), 164.0 (Cquat), 184.6 (C=O), 185.1 (C=O)
MS (EI) : m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100), 174.0 (29), 203.1 ([M + H]+, 13):
元素分析実測値C12H10O3 (%) C, 71.28   実測値 : C, 71.16; H, 5.05
【０２２８】
４．２．  ６-メチル-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１１８】
2014522378.tif 000124
【０２２９】
収率：６８％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d,  J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8 (CH3), 16.5 (CH3)ppm
【０２３０】
４．３． ７-メトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１１９】
2014522378.tif 000125
【０２３１】
収率：５２％  黄色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.7Hz, 1H), 7.21(dd,  J  = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.2 (d,  J = 1.6 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.7 (C=O), 184.2 (C=O), 163.9 (Cquat), 147.6 (Cquat), 135.9 (CH), 134.1 (Cquat), 128.5 (CH), 125.8 (Cquat), 120.1 (CH), 109.9 (CH), 55.9 (OCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 202.1 ([M]+, 100)
元素分析計算値 C12H10O3 (%) C, 71.28; H, 4.98。実測値  C, 71.35; H, 4.90
【０２３２】
４．４． ６-フルオロ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１２０】
2014522378.tif 000126
【０２３３】
収率：６５％
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ = 2.22 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, JH-F= 8.5 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.5 Hz, JH-F= 8.1 Hz, J = 2.7 Hz, 1H) 8.16 (dd, J = 8.5 Hz, JH-F= 5.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ =184.2 (C=O), 183.7 (C=O), 166.3 (d, JC-F= 260.5 Hz, Cq), 148.5 (Cq), 135.6 (CH), 134.9 (d, JC-F= 8.0 Hz, Cq), 129.8 (d, JC-F= 8.7 Hz, CH), 125.6 (Cq), 120.7 (d, JC-F= 22.2 Hz, CH), 112.8 (d, JC-F= 23.7 Hz, CH), 16.5 (CH3) ppm.
【０２３４】
４．５．  ６-クロロ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１２１】
2014522378.tif 000127
【０２３５】
収率：４４％  黄色粉末
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：104-105℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ = 8.06 (d,  J  = 8,6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.21 (d,  J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ= 16.5 (CH3), 126.3 (CH), 128.4 (CH), 130.4 (Cquat), 133.4 (Cquat), 133.7 (CH), 135.5 (CH), 140.7 (Cquat), 148.6 (Cquat), 183.8 (C=O), 184.6 (C=O)
ＭＳ (EI) :m/z (%) : 206.0 ([M]+, 100), 207.1 ([M + H]+, 15), 191.0 ([M - CH3]+, 5)
元素分析計算値 C11H7O2Cl (%) C, 63.40 H, 3.41 実測値 C, 63.11, H, 3.49
【０２３６】
４．６．  ７-ジメトキシ-２-メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１２２】
2014522378.tif 000128
【０２３７】
収率：６０％  オレンジ色粉末
m.p. (ヘキサン／/酢酸エチル): 183℃ dec.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 2.17 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.74 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ= 16.6, 56.7 (2xOCH3) 107.8, 108.2, 127.2, 127.3, 135.4, 147.9, 153.5, 153.6, 184.8, 185.2.
ＭＳ (EI) :m/z (%) : 232 ([M]+, 100), 217 (([M-CH3]+, 8).
元素分析計算値 C13H12O4 (%) C, 67.23; H, 5.21  実測値 C, 66.99; H, 4.90
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
【０２３８】
４．７．  ７-フルオロ-２-メチルナフタレン‐1、４-ジオン
【化１２３】
2014522378.tif 000129
【０２３９】
収率：６５％  黄色粉末
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：109-110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.1 (dd, J = 8.3Hz, J = 5.3Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3Hz, J = 2.7Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8,6 Hz, J = 2.7Hz, 1H), 6.8 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.20 (d,  J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.5 (C=O), 183.6 (C=O), 167.7 (Cq), 164.3 (Cq), 148.3 (d, JC-F = 2.0 Hz, CH), 135.8 (CH), 134.7 (d, JC-F = 7.7 Hz, Cq), 129.3 (d, JC-F = 8.9 Hz, CH), 128.9 (d, JC-F = 3.3, Cq), 120.8 (d, JC-F = 22.1, CH), 113.3 (d, JC-F = 22.1, CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (190.0 [M]+, 100), 191.0 ([M +H]+, 13)
元素分析計算値 C11H7O2F (%) C, 69.47 H, 3.71 実測値C, 69.11, H, 3.49
【０２４０】
実施例５：プロピオフェノンについてのアルファ臭素化の一般的手順
これは、S. Uemura & S.-I. Fukuzawa J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1986, 1983-1987の研究に基づいている。
酢酸（１  ｅｑ，  ２．４５  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）中のプロピオフェノンの撹拌溶液に、温度を２０℃未満に維持して臭素／ＡｃＯＨ（１  ｅｑ，  ２０  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)）を滴下した。反応混合物は１−２時間、Ｒ．Ｔ．で撹拌したが、この間、混合物のオレンジ色／赤色が黄色に変わる。反応混合物は、１０倍容量の水に注がれた。沈殿した固形物は、濾過され、水で洗浄し、乾燥させ、そのまま直接、続くステップに使用した（注：臭素化合物は、結晶化しない場合は、ジクロロメタンなどの有機溶剤で水相を抽出しなけらばならない）。
【０２４１】
５．１.  ２-臭素-１-（４-フルオロフェニル）プロパン-１-オン
【化１２４】
2014522378.tif 000130
【０２４２】
収率：＞９８％（無色油状物、催涙性！！）
1H NMR (200 MHz, CDCl3) : δ= 1.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 5,25 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (mc, 2H), 8.06 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた（６．１）。
【０２４３】
５．２.  ２-臭素-１-ｐ-トリルプロパン-１-オン
【化１２５】
2014522378.tif 000131
【０２４４】
収率：９９％  白色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 5.28 (q,  J = 6.6Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.89 (d, J = 6.6Hz, 3H) ppm.
【０２４５】
５．３.  ２-臭素-１-（４-クロロフェニル）プロパン-１-オン
【化１２６】
2014522378.tif 000132
【０２４６】
収率：９９％  白色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.24 (q,  J = 6.6Hz, 1H), 1.92 (d,  J = 6.6Hz, 3H) ppm.
催涙性があるので、この粗生成物は、直接、次のステップへと続けた（６．３）。
【０２４７】
実施例６：α-ブロモプロピオフェノンの求核置換の一般的手順
これは、A. C. Vargas, B. Quiclet-Sire, S. Z. Zard Org. Lett. 2003, 5, 3717-3719の研究に基づいている。
０℃のアセトン中（１  ｅｑ，  ０．５１  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）のα-ブロモプロピオフェノンの溶液に、O-エチルキサントゲン酸カリウム（1.1 eq）を添加した、かつ、出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を撹拌する。続けて、アセトンを蒸発させて、得られた混合物は、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相をブラインで、次に、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗生成物は、シリカゲル（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２４８】
６．１．  Ｏ−エチルＳ-１-（４-フルオロフェニル）-１-オキソプロパン-２-イル  カルボノジチオアート
【化１２７】
2014522378.tif 000133
【０２４９】
収率：５７％（黄色油状物）
この化合物は、文献（Liard et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1759-1762. Quiclet-Sire et al. Synlett 2003, 75-78）で２回、言及されたが分析値は示されていない。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ= 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 4.63 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.43 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (mc, 2H), 8.05 (dd, J = 8.7 Hz, JH-F = 5.4 Hz, 2H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 17.0 (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 115.9 (d, JC-F = 21.7 Hz, 2 x CH), 131.3 (d, JC-F = 9.1 Hz, 2 x CH), 164.3 (Cquat), 167.7 (Cquat), 195.2 (C=O), 212.9 (C=S) ppm 
【０２５０】
６．２．  Ｏ−エチルＳ-１‐オキソ-１-ｐ-トリルプロパン-２-イル  カルボノジチオアート
【化１２８】
2014522378.tif 000134
【０２５１】
収率：９０％  薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.92 (d, J = 7.1Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.45 (q,  J = 7.1Hz, 1H), 4.62 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2, 3H), 1.36 (t, J =7.1Hz, 3H) ppm
【０２５２】
６．３．  Ｓ−  １-（４-クロロフェニル）-１-オキソプロパン-２-イル  Ｏ-エチル  カルボノジチオアート
【化１２９】
2014522378.tif 000135
【０２５３】
収率：７５％  薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.88 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.25Hz, 2H), 5.34 (q,  J = 7.1Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2Hz, 2H),  1.53 (d, J = 7.1, 3H), 1.31 (t, J =7.2Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 13.7 (CH3), 16.8  (CH3), 49.9 (CH), 70.8 (CH2), 129.1 (2 x CH), 130.3 (2 x CH), 133.4 (Cquat), 140.1 (Cquat), 195.6 (C=O), 212.8 (C=S) ppm.
【０２５４】
実施例７：α-メチル-γ-Ｏ-ピバル酸-テトラロン製造の一般的手順
これは、上記引用のA. C. Vargasら、の研究に基づいている。
キサンテート（ｘａｎｔｈａｔｅ）（１５  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑ）、ジクロロエタン１５ｍＬ中のピバル酸ビニル（３０  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑ）の溶液は、10-15分間、アルゴンガスで飽和させた。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル（ＤＬＰ）を、還流溶液に添加（５  ｍｏｌ  ％）して、追加の部分（２−３ｍｏｌ、1時間―1時間半毎）を実施した。出発物質の消費（ＤＬＰを６から８追加後）をＴＬＣモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ（溶離液：ジコロロメタン）のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。粗生成をジクロロエタン（３５０  ｍＬ）中に溶解し、溶液を１０−１５分間、アルゴンガスで飽和させた。もし、芳香族部分が電子求引性の置換基を有していれば、カンファースルホン酸（ＣＳＡ，  ０．１  ｅｑ）を添加する。溶液は、アルゴン下で、還流させた。次に、過酸化ラウロイル（ＤＬＰ）を、還流溶液に添加して、追加の部分（２０  ｍｏｌ  ％、1時間―1時間半毎）を実施した。出発物質の消費（ＤＬＰの１．２から１．４ｅｑ後）をＴＬＣモニターが示す場合、溶液を室温まで冷却して、塩基性アルミナ（溶離液：ジクロロメタン）のカラムで濾過した。有機相は蒸発される。この粗生成物は、静置させて結晶化した油状物を得るために、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
【０２５５】
７．１．  シス-およびトランス-７-フルオロ-３-メチル-４-オキソ-１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル  ピバル酸
【化１３０】
2014522378.tif 000136
【０２５６】
収率：２６％フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶媒：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２００／１０）後、（静置させて結晶化した黄色油状物）。標題化合物は、シス-およびトランスのジアステレオ異性体の混合物（１／１）として得られた。
【０２５７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA1δ=1.31 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.92 (mc, 1H), 2.49 (dt, J = 12.5 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.72 (mc, 1H), 6.15 (dd, J = 11.2 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 9.5 Hz, J = 2.7 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ppm
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H), 3.00 (mc, 1H), 6.06 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8 Hz, J = 5.9 Hz, 1H) ppm
【０２５８】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA1δ= 15.3 (CH3), 27.2 (3 x CH3, t-Bu), 37.3 (CH2), 39.0 (Cquat, t-Bu), 40.6 (CH), 68.9 (OCH), 112.3 (d, JC-F = 22.8 Hz, CH), 115.7 (d, JC-F = 21.7 Hz, CH), 128.2 (d, JC-F = 2.2 Hz, Cquat), 130.7 (d, JC-F = 9.9 Hz, CH), 145.7 (d, JC-F = 8.9 Hz, Cquat), 166.0 (d, JC-F = 256 Hz, Cquat), 177.9 (OC=O), 197.3 (C=O) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 14.1 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.0 (CH2), 37.0 (CH), 67.6 (OCH), 115.8 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.3 Hz, Cquat), 130.5 (d, JC-F = 9.6 Hz, CH), 149.9 (d, JC-F = 9.0 Hz, Cquat), 165.7 (d, JC-F = 256 Hz, Cquat), 177.7 (OC=O), 198.2 (C=O) ppm
【０２５９】
７．２．  ３、７‐ジメチル-４-オキソ-１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル  ピバル酸
【化１３１】
2014522378.tif 000137
【０２６０】
収率：２８％  薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.41 (s, 3H) 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H),2.41 (s, 3H),  3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H).
【０２６１】
７．３．  シス-およびトランス-７-クロロ−３−メチル−４−オキソ−１、２、３、４-テトラヒドロナフタレン‐１‐イル  ピバル酸
【化１３２】
2014522378.tif 000138
【０２６２】
収率：２５％  薄茶色油状物
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :DIA1δ=1.18 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.85-1.92 (m, 1H), 2.47 (dt, J = 12.4 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.17 (dd, J = 10.9 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 1.19 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 14.3 Hz, J = 11.4 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 14.3 Hz, J = 4.6 Hz, 1H),  3.00 (mc, 1H), 6.05 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.6, 1H) 8.10 (d, J=8.6, 1H), 1H) ppm.
【０２６３】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA1δ= 15.4 (CH3), 27.2 (3 x CH3, t-Bu), 37.2 (CH2), 39.0 (Cquat, t-Bu), 40.6 (CH), 69.2 (OCH), 113.4 (CH), 116.1 (CH), 127.4 (Cquat), 131.4 (CH), 145.2 (Cquat), 166.2 (Cquat), 178.0 (OC=O), 198.5 (C=O) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : DIA2δ= 15.3 (CH3), 27.0 (3 x CH3, t-Bu), 36.2 (CH2), 37.5 (CH), 38.9 (Cquat, t-Bu), 68.2 (OCH), 115.8 (CH), 116.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, CH), 128.5 (Cquat), 130.5 (CH), 149.9 (Cquat), 165.7 (Cquat), 177.9 (OC=O), 199.5 (C=O) ppm.
【０２６４】
実施例8：脱水処理による２−メチルナフチル製造の一般的手順
これは、上記のＡ．  Ｃ．  Ｖａｒｇａｓら（上記引用）の研究に基づいている。
トルエン（７５ｍＬ）およびｐ-ＴｓＯＨ−Ｈ2Ｏ（７．２  ｍｍｏｌ，  ２．９  ｅｑ）中のテトラロン（２．５  ｍｍｏｌ，  １．０  ｅｑ）の溶液を、３−４時間、ディーン・スターク装置で還流した。出発物質が完全に消費されたとき、反応物質を室温にまで冷却し、飽和Ｎａ2ＣＯ3で中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、減圧下で蒸発させた。ナフチルは、次のステップにあるように、直接使用した。
【０２６５】
８．１．  ６-フルオロ-２-メチルナフタレン-１−オ-ル
【化１３３】
2014522378.tif 000139
【０２６６】
収率：＞９８％
1H NMR (300 MHz, CD2Cl2) : δ = 2.07 (s, 3H), 6.91 (td, J = 2.6 Hz, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98 (AB system, J = 8.6 Hz, Δv = 12.3 Hz, 2H), 7.07 (dd,  J = 2.6 Hz, JH-F = 10.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, JH-F = 5.3 Hz, J = 9.3 Hz, 1H) ppm
13C NMR (75 MHz, CD2Cl2) : δ =16.0 (CH3), 111.1 (d, JC-F = 20.0 Hz, CH), 115.9 (d, JC-F = 25.2 Hz, CH), 116.4 (Cq), 120.1 (d, JC-F = 5.2 Hz, CH), 122.2 (Cq), 124.7 (d, JC-F = 9.2 Hz, CH), 131.2 (CH), 135.0 (d, JC-F = 9.2 Hz, Cq), 149.7 (Cq), 161.3 (d, JC-F = 246.0 Hz, Cq) ppm
MS (EI) :m/z (%) :176.0 ([M]+, 100), 177.1 ([M + H]+, 13), 147.0 (36), 175.0 ([M - H]+, 33).
【０２６７】
８．２．  ２，６−ジメチルナフタレン−１−オール
【化１３４】
2014522378.tif 000140
【０２６８】
収率：９０％  薄茶色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)ppm.
【０２６９】
８．３．  ７‐クロロ−２−ジメチルナフタレン−１−オール
【化１３５】
2014522378.tif 000141
【０２７０】
収率：９０％  薄茶色粉末
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.01 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ= 15.6 (CH3), 116.4 (Cq) 119.2 (CH), 122.6 (Cq), 123.1 (CH), 126.1 (CH), 126.2 (CH), 130.3 (CH), 131.3 (Cq), 134.3 (Cq), 148.4 (Cq) ppm.
【０２７１】
実施例9：Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によるメナジオン  Ｉａ１製造の一般的手順
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ｍｍｏｌ／ｍｌ）中のブロモメチルキノン（１．０  ｅｑ）の溶液を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ｍｍｏｌ／ｍｌ）中のＺｎＢｒ2（１．２ｅｑ）の懸濁液に添加した。混合物を５分間、撹拌して、適切なジエンを添加した（１０ｅｑ）。一晩撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clでクエンチした。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせたＣＨ2Ｃｌ2相をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ピリジン（２ｅq）を添加して、混合物を４時間室温で撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させて、黄色油状物のハイドロキノンを得た。ハイドロキノン（１ｅｑ）は、ジオキサン（０．３Ｍ）中で可溶化し、この溶液に、室温で２，３-ジクロロ-５，６-ジシアノ-１，４-ベンゾキノン（ＤＤＱ）を添加した。反応終了後（ＴＬＣモニタリング）、白色沈殿物を濾過により除去した。濾過物を減圧下で濃縮した。
この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、４：１)で精製した。
【０２７２】
９．１．  ２、５-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１３６】
2014522378.tif 000142
【０２７３】
収率：５０％  （黄色針状）
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：９３℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.5 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.61-7.50  (m , 2H), 6.78 (q, J = 1.6, 1H),  2.75 (s, 3H), 2.17  (d, J = 1.6, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O), 186.0 (C=O), 146.2 (Cq), 141.0 (Cq), 137.6 (CH), 137.4 (CH), 133.6 (Cq), 132.6 (CH), 129.7 (Cq), 125.4 (CH), 22.6 (CH3), 15.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 12.3)
元素分析計算値（%）C12H10O2:  C, 77.40; H, 5.41  実測値 C, 77.03; H, 5.63
【０２７４】
９．２．  ２、６-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１３７】
2014522378.tif 000143
【０２７５】
収率：７０％  黄色粉末
M.p （ヘキサン／酢酸エチルから）：114-115 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.81 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d,  J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O), 185.2 (C=O), 148.2 (Cquat), 144.7 (Cquat), 135.5 (CH), 135.0 (Cquat), 134.3 (CH), 132.2 (Cquat), 126.7 (CH), 126.4 (CH), 21.8  (CH3), 16.5 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 10)
元素分析計算値（%） C12H10O2:  C, 77.40; H, 5.41  実測値 C, 77.12; H, 5.59
【０２７６】
９．３．  ２、７-ジメチルナフタレン-1、４-ジオン
【化１３８】
2014522378.tif 000144
【０２７７】
収率：５７％  黄色針状
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =  7.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, , 1H),), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, , 1H), 6. 81 (q, J = 1.5Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.19 (d,  J = 1.6Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =184.5 (C=O), 184.1 (C=O), 148.2 (Cq), 144.6 (Cq), 135.7 (CH), 134.3 (CH), 132.0 (Cq), 131.1 (Cq), 126.8 (CH), 126.2 (CH), 21.8  (CH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 186.0 ([M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 15.3)
元素分析計算値（%）C12H10O2:  C, 77.40; H, 5.41  実測値 C, 77.77; H, 5.16
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である：Exact Saxena and Al. J. Nat. Prod. 1996, 59, 62-65。
【０２７８】
９．４．  ２、８-ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１３９】
2014522378.tif 000145
【０２７９】
収率：７０％（黄色針状）
m.p.（ヘキサン／酢酸エチル）：132℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.00 (dd, J = 7.3 Hz, 1.8Hz, 1H), 7.62-7.49  (m , 2H), 6.81 (q, J = 1.19, 1H),  2.76 (s, 3H), 2.19  (d, J = 1.19, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) 187.5 (C=O), 185.3 (C=O), 149.4 (Cq), 141.3 (Cq), 137.6 (CH), 134.3 (CH), 133.7 (Cq), 132.8 (CH), 129.8 (Cq), 125.0 (CH), 22.9 (CH3), 16.8 (CH3)
MS (EI) :m/z (%) : (186.0 [M]+, 100), 171 ([M -CH3]+, 17)
元素分析計算値（%） C12H10O2:  C, 77.40; H, 5.41  実測値 C, 77.74; H, 5.10
【０２８０】
９．５．  ２、６、７-トリメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４０】
2014522378.tif 000146
【０２８１】
収率：４０％（黄色針状）
Ｍｐ（ヘキサン／酢酸エチルから）：111-112℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.68 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.09 (d,  J = 1.6Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.7 (C=O), 185.3 (C=O), 147.8 (Cq),  143.4 (Cq), 143.3 (Cq), 135.5 (CH), 130.3 (Cq), 130.2 (Cq), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 20.1 (2xCH3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (200.0 [M]+, 100), 185 ([M -CH3]+, 19)
元素分析計算値（%）C13H12O2 : C, 77.98; H, 6.04  実測値 C, 77.68; H, 6.42
【０２８２】
実施例10：ダニシェフスキージエンを用いたDiels-Alder反応の一般的手順
1-メトキシ-３-（トリメチルシロキシ）-１、３-ブタジエン（２．０ｅｑ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（０．２Ｍ）中のメチルブロモキノン（１．０  ｅｑ）に滴下した。溶液を、2時間、室温で撹拌して、ピリジン（１．５ｅｑ）およびシリカ（ｃａ．  １．５ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を６時間室温、空気中で撹拌した。酢酸エチル／トルエン（１：２）で溶離し、濃度およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオンを得る。
【０２８３】
１０．１．  ６−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４１】
2014522378.tif 000147
【０２８４】
収率：７０％（オレンジ色固体）
m.p. 175 ℃（ヘキサン／酢酸エチルから）
1H NMR (300 MHz, CD3OCD3): δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CD3OCD3) δ =185.5 (C=O), 184.5 (C=O), 163.4 (Cq), 149.4 (Cq), 135.9 (CH), 135.6 (Cq), 130.0 (CH), 125.9 (Cq), 121.3 (CH), 112.3 (CH), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI)  m/z (%): 188 ([M]+, 100), 160 (23).
元素分析計算値（%） C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29  実測値 C 69.99, H 4.32
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
【０２８５】
１０．２.  ７−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４２】
2014522378.tif 000148
【０２８６】
収率：８６％（オレンジ色固体）
Mp（ヘキサン／酢酸エチルから）：180℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 10.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.9Hz, 2.5Hz, 1H), 6.83 (q, J = 1.6Hz, 1H), 2.06 (d,  J = 1.6Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : d =185.2 (C=O), 183.4 (C=O), 162.5 (Cq), 147.2 (Cq), 135.4 (CH), 133.8 (Cq), 128.4 (CH), 123.9 (Cq), 120.5 (CH), 111.8 (CH), 15.7 (CH3)ppm
MS (EI) m/z (%) : 188.0 ([M]+, 100), 160, (32)
元素分析計算値（%） C11H8O3 : C, 70.21; H, 4.29  実測値 C 70.03, H 4.06
【０２８７】
実施例11：トリフラートメナジオンの合成一般的手順
ＣＨ2Ｃｌ2（０．０３Ｍ）中のヒドロキシメナジオンの溶液（１．０  ｅｑ）にピリジン（２．０  ｅｑ）を、アルゴン雰囲気下に室温で添加した。１０分後、Ｔｆ2Ｏ （１．５  ｅｑ．）を0℃で添加し、混合物を室温までに温めて２時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ3 （１ｍｌ／ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、減圧下で濃縮してメナジオントリフラートを得た。
注：  通常、生成物をこれ以上、精製する必要はなく、直接、次のステップのＫｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応に進むことができる。
【０２８８】
１１．１．  ６−メチル−５、８−ジオキソ‐５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１４３】
2014522378.tif 000149
【０２８９】
収率：１００％（黄色固体）
Mp（石油エーテル／酢酸エチル）82℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.6 Hz, 3H)
13C NMR (CDCl3) δ = 184.0 (C=O), 183.0 (C=O), 153.1 (Cq), 149.0 (Cq), 136.0 (CH), 134.6 (Cq), 131.8 (CH), 129.7 (Cq), 126.5 (CH), 118.8 (q, JC-F = 320.9 Hz, CF3), 117.3 (CH), 16.7 (CH3) ppm
MS (EI) m/z (%): 320 (100), 188 (35).
元素分析計算値（%） C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78  実測値 C 65.58, H 3.86
分光学的および物理学的データは、文献報告されたものと同一である（Bringmann G. and Al, 2011, 46, 5778-5789）。
【０２９０】
１１．２.  ７−メチル−５、８−ジオキソ‐５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１４４】
2014522378.tif 000150
【０２９１】
収率：１００％（黄色固体）
Mp（ヘキサン／酢酸エチルから）：90‐91℃
1H NMR (CDCl3): δ = 8.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 1.6 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCl3) δ d =183.6 (C=O), 183.1 (C=O), 152.8 (Cq), 148.7 (Cq), 135.8 (CH), 134.3 (Cq), 131.6 (CH), 129.1 (Cq), 126.4 (CH), 119.3 (CH), 118.7 (q, J = 319.9 Hz, CF3), 16.4 (CH3) ppm.
MS (EI) m/z (%): 320.09 ([M]+, 100), 321.09 ([M+H]+, 25).
元素分析計算値（%）  C12H7F3O5S : C, 65.90; H, 3.78  実測値 C 65.94, H 3.64
【０２９２】
実施例12：化合物Iａ１の合成の一般手順
対応するメナジオン誘導体の、式（ＩＩａ１）の化合物（１  ｅｑ，  ０．０５  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびフェニル酢酸誘導体（式（ＩＩＩ）の化合物）（２  ｅｑ）を、ＭｅＣＮ / Ｈ2Ｏ（３／１）の撹拌液に添加し、８５℃（フラスコ内で70℃）で加熱した。ＡｇＮＯ3 (０．３５  ｅｑ)を最初に添加し、次に、ＭｅＣＮ ／  Ｈ2Ｏ (３  ／  １)中の（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8 (１．３  ｅｑ，  ０．３６  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)を滴下した。次に、反応混合物を８５℃で２−３時間加熱した。ＭｅＣＮは蒸発し、混合物はＤＣＭで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびシクロヘキサンの混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、化合物を、ヘキサンまたはＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶化した。
【０２９３】
１２．１．  ３‐（４−ブロモベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４５】
2014522378.tif 000151
【０２９４】
収率：７８％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) : 135 - 137 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 7.17 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ = 184.6 (C=O); 184.2 (C=O); 163.9 (Cq); 144.7 (Cq); 144.2 (Cq); 137.1 (Cq); 133.9 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.2 (2xCH); 128.8 (CH), 125.6 (Cq); 120.3 (CH); 120.2 (Cq); 109.6 (CH); 55.8 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm 
MS (EI) :m/z (%) : 370.0 ([M+], 27), 355.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52   実測値C 61.32, H 4.14, Br 21.30
【０２９５】
１２．２．  ６‐メトキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
【化１４６】
2014522378.tif 000152
【０２９６】
収率：８０％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：86‐87℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 53.6 Hz, 4H), 7.18 (dd , J = 8.7 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.6 (C=O); 184.1 (C=O); 163.9 (Cq); 145.0 (Cq); 143.9 (Cq); 142.3 (Cq); 133.9 (Cq); 128.9 (CH); 128.8 (CH); 125.7 (Cq); 125.6 (q, J=3.7 Hz, 2xCH); 120.4 (CH); 109.7 (CH); 55.9 (CH3); 32.4 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 360.0 ([M+], 27), 345.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.20 実測値C 66.64, H 4.58
【０２９７】
１２．３．  ３−（２、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４７】
2014522378.tif 000153
【０２９８】
収率：６５％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :109‐110℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd , J = 8.0 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.63 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.4 (C=O); 163.8 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.2 (Cq); 145.0.2 (Cq); 134.2 (Cq); 128.7 (CH); 127.7 (Cq); 125.9 (Cq); 120.1 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.6 (CH); 56.0 (CH3); 55.8 (CH3); 55.6 (CH3); 26.7 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72   実測値C 71.23, H, 5.98
【０２９９】
１２．４．  ３−（３、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４８】
2014522378.tif 000154
【０３００】
収率：７１％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :149℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.6 (C=O); 184.3 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (CH3); 55.3 (CH3); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 100), 337.2 ([M+-CH3], 93)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72   実測値C 71.44, H, 5.79
【０３０１】
１２．５．  ３−（４−ブロモベンジル）−６−フルオロ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１４９】
2014522378.tif 000155
【０３０２】
収率：８５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127‐129℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40 (m, 1H), 3.98 (s, 21H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.9 (C=O); 183.5 (C=O); 166.0 (d, J= 265.0 Hz, Cq); 144.9 (Cq); 144.8 (Cq); 136.8 (Cq); 134.5 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.7 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.7 (Cq); 120.8 (d, J= 23.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.2 (d, J= 23.2 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37, Br 22.25  実測値 C 60.08, H 3.58, Br 22.36
【０３０３】
１２．６．  ６‐フルオロ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１５０】
2014522378.tif 000156
【０３０４】
収率：４１％（黄色針状）
m．p．（ヘキサンから）：106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 58.8 Hz, 4H), 7.40 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 183.8 (C=O); 183.4 (C=O); 166.0 (d, J= 256.0 Hz, Cq); 145.1 (Cq); 144.5 (Cq); 141.9 (Cq); 134.4 (d, J= 7.8 Hz, Cq); 129.7 (d, J= 8.8 Hz, CH); 129.1 (Cq); 128.8 (2xCH); 125.9 (Cq); 125.6 (q, 3.3 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 22.7 Hz, CH); 113.2 (d, J= 23.4 Hz, CH); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47   実測値C 65.39, H 3.58
【０３０５】
１２．７．  ３−（４−ブロモベンジル）−７−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１５１】
2014522378.tif 000157
【０３０６】
収率：６３％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐151℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.9Hz, , 1H), 7.55 (d, J = 2.7Hz,  1H), 7.40, (d, J = 8,3Hz, 2H), 7.19 (dd,  J = 8.7Hz, 2.7Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.3 (C=O); 183.6 (C=O); 163.9 (Cq); 144.8 (Cq); 144.0 (Cq); 137.2 (Cq); 134.1 (d, J= 8.0 Hz, Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.0 (CH); 125.5 (Cq); 120.2 (d, J= 31.1 Hz, CH); 120.2 (Cq); 109.3 (d, J=  Hz, CH), 56.1 (CH3); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 357.1 ([M+-CH3], 65), 372.1 ([M+], 23), 355 (100),  276.1 ([M+-CH3-Br], 46)
元素分析計算値（%） C19H15BrO3 : C 61.47, H 4.07, Br 21.52 実測値61.18, H 4.13
【０３０７】
１２．８．  ７‐メトキシ−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１５２】
2014522378.tif 000158
【０３０８】
収率：７０％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：137-139℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (d, J = 8.6Hz, , 1H), 7.53 (d, J = 2.5Hz,  2H), 7.51, (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.18 (dd,  J = 8.6Hz, 2.5Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O), 183.5 (C=O),  164.0 (Cq), 144.5 (Cq), 144.3 (Cq), 142.3 (Cq), 134.0 (Cq) 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 125.4 (Cq), 124.1 (q, J= 270Hz, CF3), 123.5 (q, J=3.4Hz 2xCH), 122.3 (Cq), 120.2 (CH), 109.6 (CH), 55.9 (CH3), 32.3 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 360.1 ([M+], 39), 345.0 ([M+-CH3], 100), 343.1 (50)
元素分析計算値（%） C20H15F3O3 : C 66.67, H 4.2  実測値 C 66.64, H 4.58
【０３０９】
１２．９．  ３−（３、５−ジメトキシベンジル）−７−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１５３】
2014522378.tif 000159
【０３１０】
収率：７７％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAc) :151‐153℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.22 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 6H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 183.7 (C=O); 163.8 (Cq); 160.9 (Cq); 144.8 (Cq) 144.5 (Cq); 140.2 (Cq); 134.1 (Cq); 128.8 (CH); 125.8 (Cq); 120.1 (CH), 109.7 (CH); 106.8 (2xCH); 98.0 (CH); 55.8 (-OCH3); 55.3 (-OCH3x2); 32.5 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 86), 337.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72   実測値 C 71.41, H, 5.82
【０３１１】
１２．１０．  ３−（２、５−ジメトキシベンジル）−６−メトキシ−２−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１５４】
2014522378.tif 000160
【０３１２】
収率：６５％（オレンジ色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :180℃dec．
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 (dd , J = 8.6 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81-6.62 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 183.7 (C=O); 163.7 (Cq); 153.5 (Cq); 151.55 (Cq) 145.5 (Cq); 144.0 (Cq); 134.2 (Cq); 128.9 (CH); 127.8 (Cq); 125.8 (Cq); 120.0 (CH), 116.2 (CH); 110.9 (CH); 109.4 (CH); 56.0 (CH3); 55.9 (CH3); 55.6(CH3); 26.6 (CH2); 13.0 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 352.1 ([M+], 44), 337.2 ([M+-CH3], 53)
元素分析計算値（%） C21H20O5 : C 71.58, H 5.72   実測値 C 71.47, H, 5.76
【０３１３】
１２．１１．  ６、７‐ジメトキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-1、４-ジオン
【化１５５】
2014522378.tif 000161
【０３１４】
収率：６０％  （オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.9 Hz, Δv = 52.2 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.5 (C=O); 184.0 (C=O); 153.4 (Cq); 153.3 (Cq); 144.2 (Cq); 143.8  (Cq); 142.5 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.8 (q, J= 32.8 Hz, Cq); 126.8 (Cq); 126.6 (Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 278.3 Hz, CF3); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OMe); 56.4 (OMe); 32.3 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) 390.0 ([M+], 38), 375.10 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%） C21H17F3O4 : C 64.61, H 4.39 実測値 C, 64.44 H, 4.49
【０３１５】
１２．１２．  ６、７‐ジメトキシ−２−メチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１５６】
2014522378.tif 000162
【０３１６】
収率：７５％  （オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.51 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 ((AB)2 system, J = 8.6 Hz, Δv = 81.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.7 (C=O); 184.1 (C=O); 153.3 (Cq); 153.2 (Cq); 144.1 (Cq); 143.9 (Cq); 137.3 (Cq); 131.7 (2xCH); 130.3 ( 2xCH); 126.8 (Cq); 126.7 ( Cq), 120.2 (Cq); 107.9 (CH); 107.8 (CH); 56.5 (OCH3), 56.4 (OCH3), 31.9 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 28), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H17BrO4 : C 59.87, H 4.27   実測値C, 59.62 H, 4.499
【０３１７】
１２．１３．  ２−（３、５−ジメトキシベンジル）−６、７‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１５７】
2014522378.tif 000163
【０３１８】
収率：５５％（オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :168‐169℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.50 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.30 (t , J = 2.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.21 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.8 (C=O); 184.1 (C=O); 160.9 (Cq); 153.2 (Cq); 144.3 (Cq) 144.0 (Cq); 140.5 (Cq); 126.9 (Cq); 126.8 (Cq); 108.0 (CH); 107.5 (CH), 106.8 (2xCH); 94.4 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 55.3 (2xCH3); 32.5 (CH2); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 42), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C22H22O6 : C 69.10, H 5.80   実測値C 68.84, H, 5.74
【０３１９】
１２．１４．  ２−１４（２、５−ジメトキシベンジル）−６、７‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１５８】
2014522378.tif 000164
【０３２０】
収率：７２％（オレンジ色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :166‐167℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.52 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.80-6.62 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.9 (C=O); 184.0 (C=O); 153.5 (Cq); 153.2 (Cq); 153.1 (Cq); 151.5 (Cq) 144.7 (Cq); 144.4 (Cq); 127.9 (Cq); 127.0 (Cq); 126.9 (Cq); 116.2 (CH), 111.2 (CH); 110.8 (CH); 108.0 (CH); 107.7 (CH); 56.5 (CH3); 56.4 (CH3); 56.0 (CH3); 55.6 (CH3); 26.6 (CH2); 12.9 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : (400.0 [M]+, 78), 385.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C22H22O6 : C 69.10, H 5.80   実測値 C 69.20, H, 5.81
【０３２１】
１２．１５．  ６−フルオロ−３−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
【化１５９】
2014522378.tif 000165
【０３２２】
収率：６５％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：104‐105℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ = 8.15 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 7.40-7.34 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 244.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.6 (Cq); 142.0 (Cq); 134.6 (d, J= 7.4 Hz, Cq); 129.8 (d, J= 9.0 Hz, CH); 128.9 (q, J=24.1 Hz Cq); 128.8 (2xCH); 128.4 (Cq); 125.6 (q, J= 4.0 Hz, 2xCH); 120.8 (d, J= 21.9 Hz, CH); 113.1 (d, J= 24.1 Hz, CH); 32.3 (CH2) ; 13.6 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 349.0 ([M + H+], 5), 333.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H12F4O2 : C 65.52, H, 3.47   実測値 C 65.38, H 3.68
【０３２３】
１２．１６．  ２‐（４−ブロモベンジル）−６−フルオロ−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１６０】
2014522378.tif 000166
【０３２４】
収率：８５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.14 (dd, J = 8.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 7.6 Hz, Δv = 27.6 Hz, 4H), 3.99 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.1 (C=O); 183.2 (C=O); 166.0 (d, J= 254.0 Hz, Cq); 145.0 (Cq); 144.7 (Cq); 136.8 (Cq); 134.7 (d, J= 8.4 Hz, Cq); 131.8 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (d, J= 8.9 Hz, CH); 128.5 (Cq); 120.8 (d, J= 24.0 Hz, CH); 120.4 (Cq); 113.0 (d, J= 24.0 Hz, CH); 31.9 (CH2); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 358.0 ([M+], 17), 343.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H12BrFO2 : C 60.19, H 3.37  実測値 C 59.95, H 3.67
【０３２５】
１２．１７．  ２‐（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−フルオロ−3−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１６１】
2014522378.tif 000167
収率：４５％（黄色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :117‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6 Hz, 5.3 Hz, 1H), 7.74  (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F = 1.0 Hz, C=O), 183.2(C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.8 Hz, Cq), 156.9 (d, JC-F = 249.0 Hz, Cq), 144.8 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.6 (Cq), 134.8 (d, JC-F = 3.3 Hz, Cq), 134.6 (d, JC-F = 7.5 Hz, Cq), 130.5 (CH), 129.8 (d, JC-F = 9.4 Hz, CH), 128.5 (d, JC-F = 2.8 Hz, Cq), 128.3 (d, JC-F = 6.6 Hz, CH), 121.1 (d, JC-F = 18.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F = 22.4 Hz, CH), 116.7 (d, JC-F = 21.6 Hz, CH), 113.1 (d, JC-F = 23.4 Hz, CH), 31.5 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 332.0 ([M+], 14), 317.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H11ClF2O2 : C, 64.98; H, 3.33  実測値 C 65.30, H 3.68
【０３２６】
１２．１８．  ６−フルオロ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−メチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１６２】
2014522378.tif 000168
【０３２７】
収率：５５％（黄色粉末）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :106‐107℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.13 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.74  (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.11 (t, J= 9.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 184.0 (d, JC-F =1.3 Hz, C=O), 183.2 (C=O), 166.1 (d, JC-F = 256.0 Hz, Cq), 158.5 (dq, JC-F = 254.8, 1.6 Hz, Cq), 144.9 (d, JC-F = 1.7 Hz, Cq), 144.4 (Cq), 134.6 (d, JC-F =8.0 Hz, Cq), 134.1 (d, JC-F = d, JC-F =3.6 Hz, Cq), 133.9 (d, JC-F = 7.8 Hz, CH), 129.9 (d, JC-F = 8.9, CH), 128.4 (d, JC-F = 3.3, Cq), 127.1 (dq, JC-F = 4.5, 1.6 Hz, CH), 124.2 (d, JC-F = 1.0 Hz, Cq), 120.9 (d, JC-F =22.6 Hz, CH), 117.1 (d, JC-F = 20.7, CH), 113.1 (d, JC-F =22.8, CH), 31.6 (CH2), 13.4 (CH3) ppm.
MS (EI) :m/z (%) : 366.0 ([M+], 26), 351.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H11F5O2 : C, 62.30; H, 3.03  実測値 C 62.31, H, 3.28
【０３２８】
１２．１９．  ２、５−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１６３】
2014522378.tif 000169
【０３２９】
収率：６３％（黄色針状）
m．p．（ヘキサン／EtOAｃから）：87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.04 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.60-7.50 (m , 2H), 7.46 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 55.2 Hz, 4H), 4.09 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.3 (C=O); 185.5 (C=O); 145.6 (Cq); 143.2 (Cq); 142.4 (Cq); 141.2 (Cq); 137.6 (CH ); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq),  125.5 (q, J= 3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0 Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3);  13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 33), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39  実測値 C 69.49, H 4.54
【０３３０】
１２．２０．  ３−（４−ブロモベンジル）−２、５−ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１６４】
2014522378.tif 000170
【０３３１】
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :149‐150℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 7.4 Hz, Δv = 81.3 Hz, 4H), 3.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 186.4 (C=O); 185.6 (C=O); 146.0 (Cq); 142.9 (Cq); 141.1 (Cq); 137.6 (CH); 137.3 (Cq); 133.2 (Cq); 132.6 (CH); 131.7 (2xCH); 130.2 (2xCH); 129.7 (Cq); 125.2 (CH); 120.2 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 18)
元素分析計算値（%）C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26  実測値 C 64.01, H 4.33
【０３３２】
１２．２１．  ３−（４−ブロモベンジル）−２、６−ジメチルナフタレン-１、４-ジオン
【化１６５】
2014522378.tif 000171
【０３３３】
収率：５０％（黄色針状）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.9 Hz, , 1H), 7.87 (s,  1H), 7.50 (d, J = 7.9Hz, 1H) 7.38, (d, J=8,4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7,4, 2H), 3.96 (s, 2H),), 2.48  (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.1 (C=O); 184.9 (C=O); 144.7 (Cquat); 144.5 (Cquat); 137.2 (Cquat); 134.3 (CH); 131.8 (Cquat); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.9 (Cquat) 126.8 (CH); 126.5 (CH); 120.3 (Cquat);  31.9 (CH2); 21.9 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 354.1 ([M+], 18), 341 (78), 339.1 ([M+-CH3], 100), 260.1 (43)
元素分析計算値（%）C19H15BrO2 : C 64.24, H 4.26  実測値 C 64.15, H 4.27
m.p. 103-104℃
【０３３４】
１２．２２．  ２、６−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１６６】
2014522378.tif 000172
【０３３５】
収率：６５％（黄色針状）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.4 Hz, , 1H), 7.87 (s,  1H), 7.53-7.48 (m, 3H),  7.17 (d, J = 7,4, 2H), 4.07 (s, 2H),), 2.48 (s, 3H) 2.23 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.0 (C=O); 184.8 (C=O); 144.8 (Cquat); 144.7 (Cquat); 144.2 (Cquat); 144.4 (Cquat); 134.4 (CH); 131.8 (Cquat); 128.9 (2xCH); 126.9 (CH); 129.9 (Cquat) 126.6 (CH); 125.6 (q, J=3.8Hz 2xCH), 122.3 (Cquat);  32.3 (CH2); 21.8 (CH3) 13.3 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 30), 329.2 ([M+-CH3], 100), 372. 2 (19)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2: C, 69.76; H, 4.39  実測値 C 69.57, H 4.44
m.p. 93-94 ℃
【０３３６】
１２．２３．  ２、７−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１６７】
2014522378.tif 000173
【０３３７】
収率：６５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :102℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 7.3 Hz, Δv = 52.0 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24  (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.4 (C=O); 184.4 (C=O); 144.8 (Cq); 144.6 (Cq); 144.3 (Cq); 142.3  (Cq); 134.4 (CH); 130.0 (Cq); 129.0 (Cq); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq), 126.8 (2xCH) 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 275.O Hz, CF3); 32.3 (CH2); 21.8 (CH3); 13.3 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 345.11 ([M+], 100),  346.11 ([M + H+], 25)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39  実測値 C 69.42, H 4.49
【０３３８】
１２．２４．  ２、７‐ジメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１６８】
2014522378.tif 000174
【０３３９】
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :122‐123℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 83.3 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24  (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.5 (C=O); 184.8 (C=O); 144.4 (Cq); 144.2 (Cq); 143.3 (Cq); 137.3 (Cq); 131.6 (2xCH); 130.3 (2xCH); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 127.5 (CH); 127.3 (CH); 120.2 (Cq); 31.8 (CH2); 20.2 (CH3); 13.2 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 355.03 ([M+], 100), 356.04([M + H+], 25)
元素分析計算値（%）C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26  実測値 C 64.05, H 4.33
【０３４０】
１２．２５．  ２、８−ジメチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１６９】
2014522378.tif 000175
【０３４１】
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :98‐99℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.99 (dd, J = 7.5 Hz, 1.2Hz, 1H), 7.50-7.41 (m , 2H), 7.35 ((AB)2 system, J = 7.5 Hz, Δv = 52.3 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.15 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.0 (C=O); 184.9 (C=O); 146.2 (Cq); 142.8 (Cq); 142.4 (Cq); 142.3  (Cq); 137.6 (CH); 133.5 (Cq); 132.7 (CH); 129.7 (Cq); 128.8 (2xCH); 128.7 (q, J= 31Hz, Cq); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 273.0Hz, CF3); 125.3 (CH); 32.5 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 344.2 ([M+], 28), 329.2 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H15F3O2 : C, 69.76; H, 4.39  実測値 C 69.69, H 4.53
【０３４２】
１２．２６．  ２、８‐ジメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１７０】
2014522378.tif 000176
【０３４３】
収率：６７％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :116‐118℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.03 (dd, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.27 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 40.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) 355.03 ([M+], 100), 356.04 ([M + H+], 27)
元素分析計算値  C19H15BrO3 : C 64.24, H 4.26  実測値 C 64.19, H 4.37
【０３４４】
１２．２７．  ２、６、７−トリメチル−３−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１７１】
2014522378.tif 000177
【０３４５】
収率：８７％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :143‐144℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =7.84 (s, 3H), 7.86 (s, 3H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 44.0 Hz, 4H), 4.07 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 185.2 (C=O); 184.7 (C=O); 144.5 (Cq); 144.0 (Cq); 143.5 (Cq); 143.4 (Cq); 142.4 (Cq); 130.1 (Cq); 129.9 (Cq); 128.9 (2xCH); 128.7 (q, J= 31.9 Hz, Cq); 127.5 (CH); 127.4 (CH); 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 270.7 Hz, CF3); 32.3 (CH2); 20.2 (2xCH3);  13.1 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 358.1 ([M+], 26), 343.1 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値   C21H17F3O2 : C, 70.38; H, 4.78  実測値 C 70.32, H 4.96
【０３４６】
１２．２８．  ２、６、７−トリメチル−３−（４−ブロモベンジル）ナフタレン-１、４-ジオン
【化１７２】
2014522378.tif 000178
【０３４７】
収率：８２％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :129‐130℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 7.82 (s, 2H), 7.25  ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 73.9 Hz, 4H), 3.98 (s, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.22 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 187.1 (C=O); 185.0 (C=O); 145.9 (Cq); 143.1 (Cq); 141.0 (Cq); 137.5 (CH); 137.2 (Cq); 133.4 (Cq); 132.7 (CH); 131.7 (2xCH); 130.3 (2xCH); 129.8 (Cq); 125.4 (CH); 120.3 (Cq); 32.1 (CH2); 22.9 (CH3); 13.1 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 368.1 ([M+], 26), 353.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値  C20H17BrO2 : C 65.05, H 4.64  実測値 C 64.66, H 4.71
【０３４８】
１２．２９．  ６‐メチル−５、８−ジオキソ−７‐（４−トリフルオロメチル）ベンジル）−５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１７３】
2014522378.tif 000179
【０３４９】
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :127℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ =  8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H)  7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 57.0 Hz, 4H), 4.03 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.4 (C=O); 182.6 (C=O); 152.9 (Cq); 145.0 (Cq); 141.6 (Cq); 141.6 (Cq); 134.0 (Cq); 131.4 (Cq); 129.4 (2xCH); 129.1 (q, J= 33.1Hz, Cq), 129.0 (CH); 128.0 (CH); 126.4 (CH), 125.5 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.1 (q, J= 281.1Hz, CF3); 119.3 (CH);  118.7 (q, J= 315.5 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.4 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 23), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83  実測値 C 50.13, H 2.84
【０３５０】
１２．３０．   ７‐メチル−5、８−ジオキソ−６‐（４−トリフルオロメチル）ベンジル）−５、８−ジヒドロキシナフタレン-２−イル  トリフルオロメタンスルホナート
【化１７４】
2014522378.tif 000180
【０３５１】
収率：７５％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :87‐88℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ = 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.33 ((AB)2 system, J = 8.2 Hz, Δv = 49.0 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) : δ = 183.2 (C=O); 182.8 (C=O); 152.9 (Cq); 145.2 (Cq); 145.2 (Cq); 144.9  (Cq); 134.2 (Cq); 129.6 (CH); 129.1 (q, J= 31.4Hz, Cq); 128.7 (2xCH); 126.4 (CH); 125.7 (q, J = 3.8Hz, 2xCH), 124.0 (q, J= 275.8 Hz, CF3); 119.2 (CH); 118.7 (q, J= 319.9 Hz, S-CF3); 32.4 (CH2); 13.5 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 478.0 ([M+], 20), 463.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C20H12F6O5S : C, 50.22; H, 2.83  実測値 C 50.27, H 2.79
【０３５２】
実施例13：トリフレート脱保護化によるヒドロキシメナジオン誘導体の合成の一般的手順
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中のトリフルオロメタンスルホン酸エステル（１ｅｑ）の溶液に、ＴＢＡＦｘ３Ｈ2Ｏ（３  ｅｑ）を添加した。混合物を3時間撹拌して、ＥｔＯＡｃ（１０  ｍＬ）を用いて希釈し、かつ、ＴＨＦを蒸発させた。混合物を、１Ｎ水性ＨＣＩ溶液で中和した。有機相を無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＡＯｃ／シクロヘキサン、４：１)で精製し、ヒドロキシナフトキノンを得た。
【０３５３】
１３．１.  ６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
【化１７５】
2014522378.tif 000181
【０３５４】
収率：７０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (400 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H)  7.13 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.10 (s, 3H) ppm.
13C NMR (100 MHz, DMSO) : δ = 184.7 (C=O); 183.8 (C=O); 163.1 (Cq); 145.1 (Cq); 143.8 (Cq); 143.5  (Cq); 134.1 (Cq); 129.5 (2xCH); 129.4 (CH); 127.3 (q, J= 31.4Hz, Cq); 125.8 (q, J = 3.9 Hz, 2xCH), 124.8 (q, J= 275.6 Hz, Cq); 121.1 (CH); 111.7 (CH); 32.1 (CH2); 13.5 (CH3) ppm.
MS (EI) : m/z (%) : 346.04 ([M+], 100), 357.04 ([M + H+], 15)
元素分析計算値（%）C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78  実測値 C 65.73, H 3.85
【０３５５】
１３．２．  ７−ヒドロキシ−３−メチル−２−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ナフタレン-１、４−ジオン
【化１７６】
2014522378.tif 000182
【０３５６】
収率：６０％（黄色針状）
m.p. (ヘキサン/EtOAcから) :＞200℃dec
1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ = 10.81 (bs, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 ((AB)2 system, J = 8.9 Hz, Δv = 53.0 Hz, 4H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H)  7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H),  4.05 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, DMSO) : δ = 184.8 (C=O); 182.8 (C=O); 162.6 (Cq); 144.1 (Cq); 143.6 (Cq); 143.4 (Cq); 143.3 (CH); 133.8 (Cq); 129.1 (2xCH); 129.0 (CH); 126.8 (q, J= 31.6Hz, Cq); 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 124.2 (q, J= 275.9 Hz, CF3); 120.3 (CH); 111.6 (CH); 31.5 (CH2); 12.9 (CH3) ppm
MS (EI) : m/z (%) : 346.1 ([M+], 32), 331.0 ([M+-CH3], 100)
元素分析計算値（%）C19H13F3O3 C, 65.90; H, 3.78  実測値 C 66.13, H 3.67
【０３５７】
実施例14：化合物Ｉａ４の合成の一般的手順
対応するアザメナジオン誘導体、式（ＩＩ）の化合物（１  ｅｑ，  ０．０５  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1）およびフェニル酢酸誘導体（式（ＩＩＩ）の化合物）（２  ｅｑ）を、ＭｅＣＮ /  Ｈ2Ｏ（３／１）の撹拌液に添加し、８５℃（フラスコ内で７０℃）で加熱した。ＡｇＮＯ3 (０．３５  ｅｑ)を最初に添加し、次に、ＭｅＣＮ /  Ｈ2Ｏ （３  ／  １）中の（ＮＨ4）2Ｓ2Ｏ8 (１．３  ｅｑ，  ０．３６  ｍｍｏｌ．ｍＬ-1)を滴下した。次に、反応混合物を85℃で２−３時間加熱した。ＭｅＣＮは蒸発し、混合物はＤＣＭで抽出した。粗混合物を、ジエチルエーテルおよびトルエン（７０／３０）の混合液を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要がある場合は、さらに、化合物を、ジエチルエーテル中でのトリチュレーション（trituration）で精製した。
【０３５８】
１４．１．  ６−（４−ブロモベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
【化１７７】
2014522378.tif 000183
【０３５９】
収率：３３％
m.p.：105‐106℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ= 9.02 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.3 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.05 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.7 (C=O), 183.0 (C=O), 154.6 (CH), 147.4 (Cq), 145.9 (Cq), 144.1 (Cq), 136.5 (Cq), 134.5 (CH), 131.8 (2xCH), 130.6 (2xCH), 128.9 (Cq), 127.6 (CH), 120.5 (Cq), 32.0 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 341.0 ([M]+, 17), 325.9 ([M -CH3]+, 57)
元素分析計算値（%）C17H12BrNO2: C, 59.67; H, 3.53; N, 4.09; Br, 23.35   実測値  C, 59.57; H, 3.65; N, 4.02; Br, 23.13
【０３６０】
１４．２．  ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
【化１７８】
2014522378.tif 000184
【０３６１】
収率：５８％
m.p.：133‐135℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 3H), 4.05 (s, 2H),  3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.3 (C=O), 183.7 (C=O), 154.8 (CH), 153.5 (Cq), 151.5 (Cq), 145.8 (Cq), 145.5 (Cq), 144.9 (Cq), 138.3 (Cq), 134.4 (CH), 128.6 (Cq), 127.2 (Cq), 116.3 (CH), 111.2 (CH), 111.1 (CH), 55.9 (CH3), 55.6 (CH3), 26.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)): 337.13 ([M]+, 65), 322.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15 実測値 C, 71.35; H, 5.75; N, 4.20
【０３６２】
１４．３．  ６−（ブロモベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
【化１７９】
2014522378.tif 000185
【０３６３】
収率：５０％
m.p.：146‐148℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 ((AB)2 system, J = 8.0 Hz, Δv = 72.4 Hz, 4H), 4.04 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.0 (C=O), 182.9 (C=O), 155.1 (CH), 145.7 (Cq), 145.3 (Cq), 143.8 (Cq), 138.5 (Cq), 136.6 (Cq), 134.2 (CH), 131.7 (2xCH), 130.5 (2xCH), 128.5 (Cq), 120.4 (Cq), 31.9 (CH2), 18.9 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
元素分析計算値（%）C18H14BrNO2: C, 60.69; H, 3.96; N, 3.93; Br, 22.43   実測値C, 60.92; H, 4.02; N, 3.89; Br, 22.28
【０３６４】
１４．４．  ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン
【化１８０】
2014522378.tif 000186
【０３６５】
ジエチルエーテルおよびトルエン（７０／３０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより、３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（２５０  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑｕｉｖ．）および２−（３、５−ジメトキシフェニル）酢酸（５２４．０８  ｍｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑｕｉｖ．）の混合物を精製し、黄色固体を得る。
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、２２（１６０  ｍｇ，  ０．４７  ｍｍｏｌ，  ３５％）を得た。
【０３６６】
m.p.：106‐108℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.41-6.29 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 185.1 (C=O), 182.9 (C=O), 160.9 (Cq), 155.0 (CH), 145.9 (Cq), 145.3 (Cq), 143.9 (Cq), 139.8 (Cq), 138.4 (Cq), 134.2 (CH), 128.5 (CH), 107.0 (Cq), 98.3 (Cq), 32.5 (CH2), 18.8 (CH3), 13.2 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):337.0 ([M]+, 41), 322.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C20H19NO4: C, 71.20; H, 5.68; N, 4.15  実測値C, 70.85; H, 5.70; N, 4.15
【０３６７】
１４．５．  ３、７‐ジメチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−５、８−ジオン
【化１８１】
2014522378.tif 000187
【０３６８】
ジエチルエーテルおよびトルエン（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより、３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（２５０  ｍｇ，  １．３４  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑｕｉｖ．）および２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５４５．３９  ｍｇ，  ２．６７  ｍｍｏｌ，  ２  ｅｑｕｉｖ.）の混合物を精製し、茶色固体を得る。
この固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、最終化合物（２３０  ｍｇ，  ０．６６  ｍｍｏｌ，  ５０％）を得た。
【０３６９】
m.p.：121‐123℃（Ｅｔ2Ｏ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.45 ((AB)2 system, J = 7.8 Hz, Δv = 41.9 Hz), 4.14 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 182.9 (C=O), 155.2 (CH), 145.3 (Cq), 145.2 (Cq), 141.7 (Cq), 143.2 (CH), 138.6 (Cq), 129.1 (2 xCH), 128.9 (q, JC-F = 25.6 Hz, Cq), 128.5 (Cq), 125.6 (q, JC-F = 3.7 Hz, 2xCH), 124.0 (q, JC-F = 272.6 Hz, Cq), 32.3 (CH2), 18.9 (CH3), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):345.0 ([M]+, 41), 330.0 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C19H14F3NO2 : C, 66.09; H, 4.09; F, 16.51; N, 4.06  実測値 C, 66.15; H, 4.12; N, 4.08
【０３７０】
１４．６．  ７‐メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）キノリン−５、８−ジオン
【化１８２】
2014522378.tif 000188
【０３７１】
収率：５１％
1H NMR (300 MHz, CDCl3) :δ = 8.95 (dd, J = 4.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1H), 7.38 ((AB)2 system, J = 8.5 Hz, Δv = 41.5 Hz, 4H), 4.08 (s, 2H), 2.21 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3) :δ = 184.0 (C=O), 182.9 (C=O), 154.6 (CH), 147.4(Cq), 145.5(Cq), 144.3(Cq), 134.5 (CH), 129.1 (2xCH), 127.6, (CH), 128.7 (Cq), 127.6 (CH), 125.6 (q, J=3.8 Hz, 2xCH); 122.2 (Cq), 32.3 (CH2), 13.7 (CH3) ppm
MS (EI) :m/z (%) : 331.0 ([M]+, 41), 316.1 ([M -CH3]+, 100)
元素分析計算値（%）C18H12F3NO2 : C 65.26, H 3.65, N 4.23  実測値 C 65.28, H 3.71, N 4.23
m.p.：107‐109℃
【０３７２】
１４．７．  ６−（２、５−ジメトキシベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
【化１８３】
2014522378.tif 000189
【０３７３】
収率：４５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.80-6.70 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.80 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.9 (C=O), 183.0 (C=O), 154.3 (CH), 153.6 (Cq), 151.5 (Cq), 147.8 (Cq), 146.6 (Cq), 144.4 (Cq), 134.4 (CH), 129.0 (Cq), 127.3 (CH), 127.1 (Cq), 116.5(CH), 111.6 (CH), 111.3 (CH), 56.0 (CH3), 55.7 (CH3), 27.1 (CH2), 13.1 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 53), 308.1([M -CH3]+, 100), 293.1 (43)
元素分析計算値（%）C19H17NO4・0.45H2O: C, 68.85; H 5.44; N, 4.23   実測値  C, 68.25; H, 5.30; N, 4.28
m.p.：135‐137℃
【０３７４】
１４．８．  ６−（３、５−ジメトキシベンジル）−７‐メチルキノリン−５、８−ジオン
【化１８４】
2014522378.tif 000190
【０３７５】
収率：５５％
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 9.02 (dd, J = 4.7 Hz, J = 1.7Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8 Hz, J = 4.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.2Hz, 2H), 6.29 (t, J = 2.2Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), δ = 2.33 (s, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.8 (C=O), 183.0 (C=O), 160.9 (Cq), 154.4 (CH), 147.5 (Cq), 146.0 (Cq), 144.1 (Cq), 139.7 (Cq), 134.4 (CH), 128.9 (Cq), 127.5 (CH), 107.4 (2xCH), 98.3 (CH), 55.3 (2xOCH3), 32.6 (CH2), 13.3 (CH3) ppm
EI MS (70 eV, m/z (%)):323.2 ([M]+, 42),  308.1([M - CH3]+, 100), 166.1 (77), 293.1 (58), 173.0 (53), 166.1 (77)
元素分析計算値（%）C19H17NO4: C, 70.58; H, 5.30; N, 4.33 実測値  C, 70.30; H, 5.41; N, 4.26
【０３７６】
実施例15：アザメナジオン（化合物ＩＩａ４）の合成
７‐メチルキノリン−５、８−ジオン（Ｒ＝Ｈ）
３、７‐ジメチルキノリン−５、８−ジオン（Ｒ＝Me）
【化１８５】
2014522378.tif 000191
【０３７７】
（Ｅ）−１、１−ジメチル−２−（２−メチルアリリデン）ヒドラジン（２．１８  ｇ，  １９．５０  ｍｍｏｌ，  １．３  ｅｑｕｉｖ．）および無水酢酸（１９．１５  ｍＬ）を、２５０ｍＬのＭｅＣＮに添加し、室温で撹拌した。次に、１２５ｍＬのＭｅＣＮ中の２−ブロモ−５−メチルシクロヘキサン−２、５−ジエン−１、４−ジオン（３  ｇ，  １４．９  ｍｍｏｌ，  １  ｅｑｕｉｖ.）を滴下した（６０分間、ゆっくりと）。反応混合物を室温で120分間撹拌した。
この粗生成物は、次に、濃縮し、ジエチルエーテルおよびトルエン（８０／２０）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、茶色固体を得る。
固体をジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥し、（４５２  ｍｇ，  ２．４１  ｍｍｏｌ，  １６％）を得た。
【０３７８】
m.p.：178‐180℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.97-6.98 (d, 4J = 1.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22-2.23 (d, 4J = 1.5 Hz, 3H) ppm
13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 184.56 (C=O), 183.68 (C=O), 155.09 (CH), 149.04 (Cq), 145.63 (Cq), 138.65 (Cq), 134.86 (CH), 133.94 (CH), 128.67 (Cq), 18.86 (CH3), 16.69 (CH3) ppm
元素分析計算値（%）C11H9NO2: C, 70.58; H, 4.85; N, 7.48   実測値C, 70.27; H, 4.74; N, 7.26
【０３７９】
実施例１６：式（XXIII）の化合物の合成
１６．１.  ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン誘導体および出発ベンゾイルクロライド誘導体の縮合
一般的手順：２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン誘導体（Bauer H, Fritz-Wolf K, Winzer A, Kuhner S, Little S, Yardley V, Vezin H, Palfey B, Schirmer RH, Davioud-Charvet E. J Am Chem Soc. 2006, 128:10784-94）（1.0 equiv.）を、アルゴン通気済みのフラスコに配置した。乾燥THFを、添加し、かつ、混合物を−７８℃まで冷却した。ＢｕＬｉ（１．１  ｅｑｕｉｖ.）を滴下し、混合物を、−７８℃で１０分間撹拌した。次に、ベンゾイルクロライド（１．１  ｅｑｕｉｖ.）を撹拌しながら添加し、反応混合物を―７８℃で３０分間撹拌した。そして、反応混合物を室温になるまで温めた。この混合物を希釈ＨＣｌ：飽和ＮａＣｌ の1：1混合物２０ｍＬに注入し、２０ｍＬのＥｔ2Ｏで２回抽出した。有機相はＭｇＳＯ4で乾燥させ、かつ、蒸発させた。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８０】
１６．１．１．  （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン  ＬＪ１０３
【化１８６】
2014522378.tif 000192
【０３８１】
一般的手順１２．１により、２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（５００  ｍｇ. １．７８ mmol）および市販の２−フルオロベンゾイルクロライド（３０７  ｍｇ. １．９６  ｍｍｏｌ）を処理した。得られたオレンジ色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。白色粉末の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．２８ 。収率＝２９５ｍｇ（５１％）。
【０３８２】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.03-8.06 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 7.68 (cm, 1H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.12 (cm, 1H), 7.02 (ddd, 3JHF=11 Hz, 3JHH= 8 Hz, 4JHH= 1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H, OCH3), 2.22 (s, 3H, OCH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.34 (C=O), 161.93(d. 1JCF=260 Hz. Cq-F), 150.50 (Cq-O), 149.31 (Cq-O), 135.05 (CHar), 132.54 (Cq), 131.58 (CHar), 129.50 (Cq), 127.15 (CHar), 126.87 (Cq), 126.75 (Cq), 125.93 (CHar), 124.32 (CHar), 123.41 (Cq), 122.68 (CHar), 122.45 (CHar), 116.97 (CHar-F), 63.48 (OCH3), 61.51 (OCH3), 12.73 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -111.81 (cm, 3JHF= 11 Hz, 4JHF= 7 Hz)
EA計算値 C20H17O3F (%): C, 74.06; H, 5.28; O, 14.80. 実測値 C. 73.76. H
Ｍｐ= 133-135°
【０３８３】
１６．１．２．  （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン  ＬＪ１１６
【化１８７】
2014522378.tif 000193
【０３８４】
一般的手順１２．１により、 ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１００  ｍｇ．  ０．３５６  ｍｍｏｌ）および市販の２−フルオロ−３―トリフルオロメチル―ベンゾイルクロライド（９０  ｍｇ．  ０．３９２  ｍｍｏｌ）を処理した。得られた茶色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．３５。収率＝４５ｍｇ（３２％）。
【０３８５】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.13-8.15 (m, 1H). 8.03-8.05 (m, 1H). 7.92-7.98 (m, 1H). 7.79-7.83 (m, 1H). 7.50-7.62 (cm, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H). 3.92 (s, 3H, OCH3). 3.79 (s, 3H, OCH3). 2.33 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
【０３８６】
１６．１．３．  （１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン  ＬＪ１２３
【化１８８】
2014522378.tif 000194
【０３８７】
一般的手順１２．１により、 ２−ブロモ−１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン（３００  ｍｇ，  １．０７  ｍｍｏｌ）および市販の２−フルオロ−3―トリフルオロメチル―ベンゾイルクロライド（２６５  ｍｇ．  １．１７  ｍｍｏｌ）を処理した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．５０。収率＝１７５ｍｇ（４２％）。
【０３８８】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.13-8.15 (m, 1H). 8.03-8.05 (m, 1H). 7.92-7.98 (m, 1H). 7.79-7.83 (m, 1H). 7.50-7.62 (cm, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H). 3.92 (s, 3H, OCH3). 3.79 (s, 3H, OCH3). 2.33 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 193.18 (C=O), 159.01 (d. 1JCF= 269 Hz. Cq-F), 150.69 (Cq-O), 149.83 (Cq-O), 137.21 (CHar), 135.06 (CHar), 133.43 (Cq), 131.64 (Cq), 131.51 (CHar), 128.50 (Cq), 128.43 (q. 1JCF= 259 Hz. CF3), 128.38 (Cq), 127.52 (CHar), 126.13 (CHar), 124.40 (Cq), 124.18 (CHar), 123.32 (Cq), 122.62 (CHar), 63.55 (OCH3), 61.57 (OCH3), 12.77 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 392.0 ([M+], 25)
【０３８９】
実施例1７：式（Ib）の化合物の合成
１７．１.  選択的脱メチル化
一般的手順：乾燥ＤＣＭ中の（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（置換フェニル）メタノンの溶液を、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、溶液にＢＢｒ３（１．０  ｅｑｕｉｖ．，  １Ｍ  ｉｎ  ＤＣＭ）を滴下し、反応混合物を２時間０℃で撹拌した（ＴＬＣコントロール）。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。飽和ＮａＣｌを、ＤＣＭで３回、ＥｔＯＡｃで２回、抽出した混合物に添加した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。
【０３９０】
１７．１．１．  （２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン  ＬＪ１０８
【化１８９】
2014522378.tif 000195
【０３９１】
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロフェニル）メタノンＬＪ１０３  （７５  ｍｇ，  ０．２３１  ｍｍｏｌ）を処理した。黄色粉末の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＤＣＭ、３：２）＝０．２９。収率＝６８ｍｇ（９４％）。
【０３９２】
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 197.52 (C=O), 159.33 (d, 1JC-F=253 Hz, Cq-F), 158.69 (Cq), 146.71 (Cq), 133.28 (d, 3JCF=8 Hz, CHar), 131.92 (Cq), 130.43 (CHar), 130.20 (d, 2JC-F=14 Hz, Cq-F), 129.76 (d, 4JCF=3 Hz, CHar), 125.72 (CHar), 124.92 (CHar), 124.56 (d, 3JCF= 6 Hz, CHar-F), 123.38 (Cq), 123.36 (Cq), 121.80 (CHar), 116.42 (d, 2JCF=21 Hz, CHar), 116.44 (Cq), 61.10 (OCH3), 15.43 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 310.1 ([M+], 21)
【０３９３】
１７．１．２．  ２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン  ＬＪ１１８
【化１９０】
2014522378.tif 000196
【０３９４】
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１１６  （４０  ｍｇ，  ０．１０２  ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、処理した。得られた濃い黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）により精製した。明るい黄色油状物の生成物を得た。Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．２３ 。収率＝１５ｍｇ（３８％）。
【０３９５】
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 195.51 (C=O), 159.51 (Cq-O), 156.48 (dd, 1JCF= 262 Hz, 3JCF= 6 Hz, Cq-F), 146.99 (Cq-O), 133.47 (CHar), 132.22 (Cq), 131.56 (d, 2JCF= 14Hz, Cq), 130.87 (CHar), 129.92 (CHar), 125.96 (CHar), 125.02 (CHar), 124.89 (Cq),  124.65 (CHar), 122.66 (Cq), 122.21 (q, 1JCF= 273 Hz, CF3) 121.90 (CHar), 119.33 (dq, 2JCF= 33 Hz, Cq-CF3) 116.08 (Cq), 61.09 (OCH3), 15.51 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.49 (d, 4JFF= 13 Hz, CF3), -115.91 (4JFF= 13 Hz, 4JHF= 6 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.3 ([M+], 48)
【０３９６】
１７．１．３．  ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン  ＬＪ１３０
【化１９１】
2014522378.tif 000197
【０３９７】
一般的手順１２．１により、（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１２３（２３ mg, ２３）を出発物質として使用し、処理した。得られた黄色油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）により精製した。黄色固形の生成物を得た。Ｒｆ（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）＝０．５５。収率＝１５ｍｇ（６８％）。
【０３９８】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.87 (OH), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.52-7.63 (cm, 3H), 7.43-7.46 (m, 1H), 3.82 (s, 3H, OCH3), 1.98 (s, 3H, CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -63.01 (s, CF3), -111.93 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 378.0 ([M+], 100), 363.0 (52), 345.0 (35) 
【０３９９】
１７．２．  二重脱メチル化
一般的手順：一般的手順は、以下の化合物の製造プロセスに従う。
【０４００】
１７．２．１．  （１、４−ジヒドロキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン  ＬＪ１３９
【化１９２】
2014522378.tif 000198
【０４０１】
４０ ｍＬ ＤＣＭ中の（１、４‐ジメトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＬＪ１２３（２５０ｍｇ, ０．６４ ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。純粋なＢＢｒ3（１２２  μＬ，  １．２７ｍｍｏｌ，  ２．０  ｅｑｕｉｖ.）を、溶液に滴下し、反応混合物を０℃で1時間撹拌した。反応混合物を６０ ｍＬ ＭｅＯＨでクエンチした。飽和ＮａＣｌを、混合物に添加し、ＤＣＭ (２ｘ ５０ｍＬ)で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させて、３００ｍｇの赤橙色固体を得た。赤橙色残渣を、１０ｍＬの混合物（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）中で再結晶させた。明るいオレンジ色の結晶の生成物を得た。収率＝２２０ｍｇ（９４％）。
【０４０２】
ｍ．ｐ．104℃（dec）
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 12.55 (s, 1H, OH), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.06-8.09 (m, 1H), 7.69-7.74 (cm, 1H), 7.51-7.62 (cm, 3H), 7.42-7.46 (m, 1H), 4.68 (s, 1H, OH), 1.94 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 194.45 (C=O), 161.87 (Cq-OH), 159.31 (Cq-OH), 147.61 (d, 1JCF=300 Hz, Cq-F), 144.79 (Cq), 143.80 (Cq), 134.15 (dq, 2JCF= 33 Hz, 3JCF= 9 Hz, Cq-CF3), 132.68 (CHar), 131.76 (Cq), 127.93 (Cq), 127.19 (CHar), 125.45 (CHar), 124.98 (d, 2JCF= 23 Hz, Cq), 122.85 (CHar), 122.71 (CHar), 122.10 (CHar), 116.28 (Cq), 114.89 (dd, 2JCF= 25 Hz, 3JCF= 4 Hz, CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.44 (s, CF3), -111.44 (dd, 3JHF= 10 Hz, 4JHF= 7 Hz, F) ppm
EI MS (70eV, m/z (%):364.1 ([M+], 100)
EA計算値C19H12O3F4 (%): C, 62.64; H, 3.32; O, 13.18。実測値：C, 62.20; H, 3.08
【０４０３】
１７．３．  分子内環化によるベンゾキサントンへのアクセス
一般的手順：ベンゾフェノン誘導体（１．０  ｅｑｕｉｖ.）およびＫ2ＣＯ3（２．０  ｅｑｕｉｖ.）を、丸底フラスコに入れた。フラスコをアルゴン下で密封し、１０ｍＬのドライアセトンを添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、懸濁液をセライトのパッドから濾過し２５ｍＬのＥｔ2Ｏで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮した。得られた生成物をフラッシュロマトグラフィーで精製した。
【０４０４】
１７．３．１．  ５−メトキシ−６−メチル−７Ｈ−ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン  ＬＪ１１５
【化１９３】
2014522378.tif 000199
【０４０５】
一般的手順１２．３に従い、（２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン  ＬＪ１０３  （１５０  ｍｇ．  ０．４８３  ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。オレンジ色粉末の生成物を得た。
Ｒｆ（シクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ、１０：１）＝０．３６  収率＝９６ｍｇ（６９％）
【０４０６】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.61-8.64 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.37-7.42 (cm, 1H), 3.91 (s, 3H, OCH3), 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 178.68 (C=O), 154.81 (Cq-O), 151.84 (Cq-O), 149.81 (Cq-O), 133.93 (CHar), 130.99 (Cq), 129.87 (CHar), 126.57 (CHar), 126.29 (CHar), 125.86 (Cq), 124.22 (CHar), 123.79 (Cq), 123.28 (CHar), 123.21 (Cq), 122.17 (CHar), 117.46 (CHar), 117.35 (Cq), 61.45 (OCH3), 14.51 (CH3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 290.1 ([M+], 53)
EA計算値C19H14O3 (%): C, 78.61; H, 4.86; O, 16.53  実測値C, 78.81; H, 4.92 
Ｍｐ＝175-177℃
【０４０７】
１７．３．２．  ５−メトキシ−６−メチル−１１−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン  ＬＪ１１９
【化１９４】
2014522378.tif 000200
【０４０８】
一般的手順１２．３に従い、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン-２−イル）メタノン  ＬＪ１１８（１５ｍｇ．  ０．０４０  ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。薄黄色の綿状固体の生成物を得た。
収率＝１２ｍｇ（８６％）
【０４０９】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.66-8.68 (m, 1H), 8.54-8.57 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 7.76-7.82 (cm, 1H), 7.67-7.73 (cm, 1H), 7.47-7.53 (cm, 1), 3.92 (s. 3H. OCH3), 2.97 (s. 3H. CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.39 (C=O), 151.79 (Cq-O), 151.52 (Cq-O), 150.50 (Cq-O), 131.27 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 130.99 (CHar), 130.30 (CHar), 126.92 (CHar), 125.56 (Cq), 124.05 (Cq), 123.70 (Cq), 123.49 (CHar), 123.34 (CHar), 123.13 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 122.15 (CHar), 119.70 (Cq), 119.08 (q. 2JCF= 32 Hz. Cq-CF3), 117.32 (Cq), 61.54 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (282MHz, CDCl3): δ = -61.31 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+]. 60), 343.0 (100)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H, 3.66; O, 13.40   実測値C, 66.95; H, 3.80
Ｍｐ = 198-200℃
【０４１０】
１７．３．３．  ５−メトキシ-６-メチル-１０-（トリフルオロメチル）-７Ｈ-ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン  ＬＪ１２８
【化１９５】
2014522378.tif 000201
【０４１１】
一般的手順１２．３により、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル（１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）メタノン  ＬＪ１３０（１５ｍｇ．  ０．０４０  ｍｍｏｌ）を、出発物質として使用し、処理する。白色綿状の固体の生成物を得た。Ｒｆ（ＤＣＭ／シクロヘキサン、１：１）＝０．３７。  収率＝１１ｍｇ（７９％）
【０４１２】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.66-8.69 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.82 (cm, 1H), 7.64-7.72 (m, 2H), 3.93 (s, 3H, OCH3), 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, CDCl3): δ = 177.66 (C=O), 154.23 (Cq-O), 152.02 (Cq-O), 150.33 (Cq-O), 135.40 (q. 2JCF= 33 Hz. Cq-CF3), 131.25 (Cq), 130.27 (CHar), 127.94 (CHar), 126.64 (CHar), 125.71 (Cq), 125.20 (Cq), 123.53 (Cq), 123.28 (q. 1JCF= 273 Hz. CF3), 123.18 (CHar), 122.30 (CHar), 120.53 (q. 3JCF=4 Hz. CHar), 117.53 (Cq), 115.47 (q. 3JCF= 4 Hz. CHar), 61.48 (OCH3), 14.46 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -62.95 (s, CF3)
EI MS (70eV, m/z (%): 358.0 ([M+], 53)
EA 計算値 C20H13O3F3 (%): C, 67.04; H. 3.66; O, 13.40; F, 15.91   実測値C, 66.64; H, 3.81
Ｍｐ = 167-169℃
【０４１３】
１７．３．４．  ５−ヒドロキシ-６−メチル-１０-（トリフルオロメチル）-７Ｈ-ベンゾ[ｃ]キサンテン-７-オン  ＬＪ１４４
【化１９６】
2014522378.tif 000202
【０４１４】
一般的手順１２．３により、（１、４−ジヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ＬＪ１３９（１００  ｍｇ．  ０．２７５  ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、処理した。得られた赤橙色固体（９０ ｍｇ）を、１０：１：０．１のシクロヘキサン／ＥｔＡＯｃ／アセトン混合物中で再結晶化した。明るい黄色粉末の生成物を得た。収率＝６０ｍｇ（６３％）。
【０４１５】
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ = 8.64-8.67 (m, 1H). 8.46-8.48 (m, 1H). 8.28-8.31 (m, 1H). 7.95 (s, 1H). 7.63-7.81 (m, 3H). 5.33 (s, 1H, OH). 2.96 (s, 3H, CH3) ppm
13C NMR (75MHz, DMSO-d6): δ = 176.89 (C=O), 153.76 (Cq-O), 148.98 (Cq-O), 146.30 (Cq-O), 133.48 (Cq-CF3), 126.87 (q, 1JCF= 273 Hz, CF3), 129.68 (CHar), 127.58, (CHar), 126.61 (CHar), 125.20 (Cq), 122.74 (CHar), 122.39 (Cq), 122.32 (CHar), 121.58 (Cq), 120.12 (CHar), 116.94 (Cq), 116.09 (Cq), 115.93 (CHar), 13.76 (CH3) ppm
19F NMR (CDCl3, 282MHz): δ = -63.03 (s, CF3) ppm
EI MS (70eV, m/z (%): 344.0 ([M+], 100)
EA 計算値C19H11O3F3 (%): C, 66.28%; H, 3.22%; O, 13.94%; F, 16.55%  実測値 C, 66.23%; H, 3.58%
Ｍｐ = 229-231℃
【０４１６】
実施例１８：ヘマチン重合の阻害
１８．１．  材料と手法
抗住血吸虫症効果の測定は、本発明の化合物に応用できる、Ncokazi. K. K. Egan. T. J. Anal. Biochem. 2005, 338, 306-319により、事前に開発されている生化学的アッセイに基づきヘマチン重合を阻害する化合物の活性を評価して行う。アッセイは、紫外・可視吸収分光装置でモニターし、かつ、β-ヘマチン形成の阻害のＩＣ50値を、薬剤（ｅｑｕｉｖ.）／ヘマチン（ｅｑｕｉｖ.）比との比較で、４０５ｎｍ の吸光度から測定した。
【０４１７】
１８．２．  結果
結果を以下に示した。
【表１】
2014522378.tif 000203
【０４１８】
ＬＪ８３Ｋ （＝ＰＴＭ５８）およびＬＪ１８６の２つの化合物は、β-ヘマチン重合の強力な阻害剤である。２つの３−ベンジルナフトキノン誘導体は、約１０11−１０13  Ｍ-1のｐＨ７．５で、明らかな結合定数を示す、ヘマチンとの１：２または２：１錯体を形成する。また、ベンゾキサントン誘導体ＬＪ１４４Ｋは、約１０5−１０6 Ｍ-1のｐＨ７．５で、明らかな結合定数を示す、ヘマチンとの１：１電荷移動錯体を形成する。これらの熱力学的値は、ヘマチン重合を標的とした抗寄生虫キサントンに関し、文献に報告された値に匹敵する（Monti. D., Vodopivec. B., Basilico. N., Olliaro. P., Taramelli. D. Biochemistry 1999, 38, 8858-8863）。
【０４１９】
実施例１９：  熱帯熱マラリア原虫／Plasmodium falciparum株に対する効果
１９．１．  材料と手法
3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づくアッセイを使用して、代表的な化合物のライブラリーの抗マラリア効果を試験した（図1）。寄生虫の５０％を殺すのに必要な阻害剤濃度を測定することで（ＩＣ50値）、化合物によるP. falciparumの成長阻害を評価した。スクリーニングアッセイにおいて、全ての化合物をＣＱ‐抵抗性のP. falciparum 株Ｄｄ２について試験した。
【０４２０】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ抗寄生虫バイオアッセイ。修正を行い（Friebolin, W.; Jannack, B.; Wenzel, N.; Furrer, J.; Oeser, T.; Sanchez, C. P.; Lanzer, M.; Yardley, V.; Becker, K.; Davioud-Charvet, E. J. Med. Chem. 2008, 51, 1260-1277）、標準的なプロトコールを用いて（Trager, W.; Jensen, J. B. Science 1976, 193, 673-675）、P. falciparumのｉｎ ｖｉｔｒｏ培養を実施した。3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づくアッセイ（Desjardins, R. E.; Canfield, C. J.; Haynes, J. D.; Chulay, J. D. Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, 710-718）について、以前に記載したプロトコールの修正法（O'Brien, J.; Wilson, I.; Orton, T.; Pognan, F. Eur. J. Biochem. 2000, 267, 5421-5426）を用いて、P. falciparumに対する薬剤の感受性を研究した。全てのアッセイは、非治療の感染した赤血球および感染していない赤血球を有する、標準およびコントロールウェルとしてＣＱジホスフェート（Ｓｉｇｍａ，  ＵＫ）を含む。Ｓ字状の回帰分析から、ＩＣ50値を導いた（Microsoft xlfitTM）。
【０４２１】
Ｄｄ２ P. falciparum 株に対するＩＣ50値の測定。ＩＣ50値を、3Ｈ- ヒポキサンチンの取り込みに基づく標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗増殖アッセイで試験をした。９６-ウェルプレートで環状期（０．５％寄生虫血症、２．５％ヘマトクリット）の感染した赤血球を、４８時間、化合物に接触させ、そして、次に、２４時間、放射活性ヒポキサンチンに接触させた。沈殿性物質における放射能量は、細胞増殖の指数の役割をする。クロロキンを参照として添加し、１１０ｎＭのＩＣ50値を示した。
【０４２２】
１９．２．  結果
図1で示す。Plasmodium falciparumを殺すのに最も効果的な化合物は、６−および７‐置換‐ナフトキノン、特にリード化合物Ｐ＿ＴＭ２４またはＰ＿ＴＭ２９の６−および７‐フルオロメナジオン類似体、ＤＡＬ５４およびＥＣ０６０、ならびに、ピリジニル-４-メチル-置換メナジオンＬＪ１８６である。これらの化合物は、多剤耐性P. falciparum株Ｄｄ２を用いて、アッセイで、クロロキンより活性で、または、Ｐ＿ＴＭ２９と同程度活性であることが判った。構造的に多様なフェニル酢酸、４-ピリジル酢酸および多置換メナジオンからＫｏｃｈｉ―Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応を用いて、本製造プロセスにより合成し、メナジオンコアの６-および７-で置換した、種々の３-ベンジルメナジオン誘導体ならびにピリジニル-４-メチル-置換メナジオンＬＪ１８６類似体の製造が行われた。
【０４２３】
また、新しいアザナフトキノンは、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応から構成され、かつ、種々のアザ類似体を製造し、多剤耐性P. falciparum株Dｄ2を用いて、抗マラリア薬としての試験を実施した。国際出願ＷＯ２００９／１１８３２７号に記載の構造を持つ種々の６-メチル-７-（置換-ベンジル）キノリン−５、８−ジオンを、抗マラリアアッセイにおいて、試験し、参照として使用する一方で、具体例としては７‐メチル−６−（置換-ベンジル）キノリン−５、８−ジオンなどの新しいアザ類似体も、以下の２段階シークエンス、つまり、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応と、Ｋｏｃｈｉ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ反応で生産され、抗マラリアアッセイで試験をした。
【０４２４】
最後に、酸化還元反応のカスケードから生成した（図２）、抗寄生虫症（置換−ベンジル）メナジオンおよび（置換−ベンジル）アザメナジオン誘導体の推定代謝物を合成した。これらを、ベンゾイル‐ナフトキノンおよびベンズキサントンと伴に示している。これらを、クロロキン感受性P. falciparum株３Ｄ７を使用して、アッセイで試験した。潜在的代謝物ＬＪ１４４Ｋは、サブマイクロモルの範囲でのＩＣ50値で有意な抗マラリア効果を示すことが判った。メチル化された前駆体は、同様の範囲で抗マラリア効果を示さなかった。
【０４２５】
実施例２０：  マンソン住血吸虫に対する効果
２０．１．  材料と手法
化合物を、無菌培養された成虫のマンソン住血吸虫の生存への影響を測定するために試験した。成虫のマンソン住血吸虫を、濃度が異なる阻害剤で培養して、移動性および寄生虫死をモニターした。２つの群を次のようにそれぞれの化合物に対して使用する、１つの群には薬剤のみを、もう1つの群には薬剤＋ヒトＲＢＣ（１０ μｌ／ウエル）または＋１０μＭヘモグロビン（Ｈｂ）を当てる。化合物の最終濃度は５０μＭとした。
【０４２６】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物治療：化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２５ｍＭ Ｈｅｐｓ、ｐＨ７、１５０単位/ｍｌペニシリン、１２５μｇ/ｍｌストレプトマイシン、および、１０％ウシ胎児血清（Cell Grow, Fisher）を含有するＲＰＭＩ１６４０に新しくまき散らした虫に示した濃度で添加した。培地を２日ごとに、指定濃度で、化合物を添加した新しい培地と取り換えた。コントロール虫を、等量のＤＭＳＯのみで処理した。次に、虫の運動性および死亡率を観察し、分析用に決められた時間に採取した。
【０４２７】
Ｉｎ ｖｉｖｏ薬物治療：化合物ＬＪ８３Ｋ をＤＭＳＯに溶解し、図５のスケジュールにより、1日1回、３３ｍｇ／ｋｇで、２日の連続日に対して、マンソン住血吸虫に感染したマウス（NIH-Swiss, National Cancer Institute）に腹腔内注射した。この用量の化合物ＬＪ８３Ｋは、マウスの認容性が良いことが示された。コントロールマンソン住血吸虫の感染マウスに、同じスケジュールで同量の薬物キャリアを投与した。同年齢の感染していないマウスを参照グループとして使用した。
【０４２８】
酵素活性測定：酵素製造および測定は、（Kuntz AN, Davioud-Charvet E, Sayed AA, Califf LL, Dessolin J, Arner ES, Williams DL. マンソン住血吸虫由来のチオレドキシングルタチオンレダクターゼ：必須寄生虫酵素および主要な薬物標的。PLoS Med. 2007 Jun;4(6):e206）の記載のとおり、１５ｎＭ  ＴＧＲを用いて、２５℃で、０．１Ｍリン酸カリウム、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ中で実施した。ＴＧＲのチオレドキシンレダクターゼ活性を、３ｍＭ  ５、５′−ジチオビス（２-ニトロ安息香酸)（ＤＴＮＢ、Ｅｌｌｍａn試薬）または１０μＭ組換え型６-ヒスチジンでタグ付けされたマンソン住血吸虫チオレドキシン-２（ＤＬＷ ａｎｄ ａｌ.、未発表）を用いて測定した。1つの酵素ユニットは、初めの３分間で、ε412 ｎｍ = １３．６  ｍＭ-1  ｃｍ-1 または１μｍｏｌのＮＡＤＰＨ（ε340 ｎｍ = ６．２２  ｍＭ-1 ｃｍ-1）の消費を使用した、1分間当たり２μｍｏｌの２-ニトロ-５-チオ安息香酸のＮＡＤＰＨ−依存的生成として定義された。グルタチオンレダクターゼ活性を、最初の３分間に、ＮＡＤＰＨ（ε340 ｎｍ = ６．２２ ｍＭ-1 ｃｍ-1）の消費に由来するＡ340の減少を測定して、１００μＭ  ＧＳＨジスルフィドおよび１００μＭ  ＮＡＤＰＨを用いて測定した。各測定は、３組で実施し、各実験は３回実施した。
【０４２９】
２０．２．  結果
図３から５で示す。
抗寄生虫（置換−ベンジル）メナジオンおよび（置換−ベンジル）アザメナジオン誘導体、ならびに、ベンゾイル‐ナフトキノンおよびベンズキサントンで示される潜在的代謝物を、培地中でマンソン住血吸虫を使ってアッセイにおいて試験した。寄生虫における薬物代謝を刺激するために、ヘモグロビンまたは赤血球（ＲＢＣ）の非存在下または存在下で実施した。ＲＢＣの存在下または非存在下で、２つの最も活性な化合物、ＬＪ８３Ｋ  (Ｐ＿ＴＭ５８)およびＬＪ８１Ｋ (Ｐ＿ＴＭ６０)、は寄生虫に対して殺傷効果を示した；処理後４時間で、寄生虫の外被上にスピクラ（ｓｐｉｃｕｌａ）が現れる「ヘアリー（ｈａｉｒｙ）表現型」が起こり、これは、寄生虫の代謝に重要な撹乱を示している（図３参照）。こらの殺住血吸虫効果は、感染赤血球細胞のグルタチオンレダクターゼと住血吸虫由来のチオレドキシン-グルタチオンレダクターゼの両方などの、ジスルフィドレダクターゼの破壊的基質として働く３-ベンゾイルメナジオン誘導体を含む代謝物の放出に関与しているヘム触媒酸化反応を介してプロドラッグ効果を仲介して伝達されると仮定される。Ｉｎ  ｖｉｖｏ  の実験で、全ての投与は、ｉｐであり、第1回の投与は感染後６週間で実施し、第２回は２日後に行った。潅流は、第２の注射の日から７日であった。ＬＪ８３Ｋ  は３３ｍｇ／ｋｇで２回注射した（図５）。ＬＪ８３Ｋ  投与は、感染虫体数（ｗｏｒｍ ｂｕｒｄｅｎ）の有意な、ca.  ６０％減少（Ｐ＝０．０３１）であった。
【０４３０】
寄生虫において、最終のナフトキノンの溶解性を向上させるために設計されたアザメナジオン、および酸化的代謝に対する抵抗性を向上させるように設計された化合物について、寄生虫の移動性は減少した（データは示さず）。
多置換Ｐ＿ＴＭ２９類似体の中で、ＤＡＬ２９−Ｉ１３５およびＤＡＬ４８−Ｉ１３３は、寄生虫を殺傷できたが、４８時間後の生存率はca．５０％で、ＲＢＣの存在下または非存在下で、生存率の有意な違いは出なかった。しかしながら、ＤＡＬ４８−Ｉ１３３処理は、４８時間以内に、寄生虫がヘアリー表現型を起すようになったことに留意すべきである。ＤＡＬ５０−Ｉ１３７は、寄生虫を殺傷し、ＲＢＣはその効力を高めたとみられる。ＤＡＬ５３−Ｉ１４１は、寄生虫を殺傷（４８時間後７１％の虫が死滅）したが、ＲＢＣの存在下と非存在下との間で生存率に有意な違いが無かった。また、ｅｘ  ｖｉｖｏマンソン住血吸虫に対してＰ＿ＴＭ２９の６-クロロ類似体、ＥＣ０５０は２４時間後１００％死滅という最も強い抗住血吸虫症作用を示した。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図４−４】
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【図４−５】
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【図５】
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【国際調査報告】
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