(57)【要約】  被検者における音響呼吸マーカと事象との間の時間的関係を特徴付けるための方法であって、（ａ）被検者の呼吸器系からの音響信号と、被検者に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、患者報告症状及び治療的パラメータを含む群から選択される少なくとも１つのパラメータとを同時に監視するステップと、（ｃ）監視されるパラメータにおいて上記事象を識別するステップと、（ｄ）監視される音響信号において、上記事象と同時に、並びに／又は上記事象の前及び／若しくは上記事象の後に起こる１つ又は複数の呼吸マーカの存在を識別するステップと、を含み、上記関係は、上記事象と上記１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって特徴付けられる、方法が提供される。【選択図】  図１
2014526926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者における音響呼吸マーカと事象との間の時間的関係を特徴付けるための方法であって、
（ａ）前記被検者の呼吸器系からの音響信号と、前記被検者に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、患者報告症状及び治療的パラメータを含む群から選択される少なくとも１つのパラメータとを同時に監視するステップと、
（ｃ）前記監視されるパラメータ（複数可）において前記事象を識別するステップと、
（ｄ）前記監視される音響信号において、前記事象と同時に、並びに／又は前記事象の前及び／若しくは前記事象の後に起こる１つ又は複数の呼吸マーカの存在を識別するステップと、
を含み、
前記関係は、前記事象と前記１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって特徴付けられる、方法。
【請求項２】
前記音響呼吸マーカが、これらに限定されないが、喘鳴、咳、いびき、クラックル及び胸音振幅を示す信号を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
既知の音響特性を有する音波信号を前記被検者の呼吸器系に導入するステップをさらに含み、前記監視される音響信号が、前記被検者の呼吸器系の少なくとも一部を通して伝わった後に、前記導入された音波信号を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記事象が、逆流事象、無呼吸の開始又は終了、人工呼吸器における設定の変更、姿勢変化、患者の症状の表示、並びに治療薬の投与又は措置を含む群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
数学的モデルを使用して一定期間にわたって前記監視される音響信号を表し、前記モデルの１つ又は複数のパラメータを評価するステップを含み、前記１つ又は複数の評価されたパラメータが、前記事象と前記１つ又は複数の音響マーカとの間の前記関係の定量的な指標である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記期間が、前記事象の間又は後に開始する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
以下、すなわち、
（ａ）関係
【数１】
2014526926.tif 000014
を使用して求められる時定数τ、
（ｂ）関係
【数２】
2014526926.tif 000015
を使用して求められるような分散σ２、
（ｃ）関係
【数３】
2014526926.tif 000016
を使用して求められるような歪度γ１、
（ｄ）関係
【数４】
2014526926.tif 000017
を使用して求められるような尖度γ２、及び
（ｅ）関係
【数５】
2014526926.tif 000018
を使用して求められるようなヒルの式の指数ｎ
のうちの１つ又は複数を使用して、多項式の関係又は係数を特徴付ける方法であって、上記関係において、ｙは呼吸マーカ値であり、
Ａ及びτは定数であり、
Ｎは音響信号データ点の数であり、
σは標準偏差であり、
ｘｉはデータ点ｉの値であり、
ｘ０は事象に対応する前記データ点の値であり、
θは最大データのうちの割合であり、
Ｔ５０はデータが最大値の５０％である時刻であり、
ｔは時刻であり、
ｎは呼吸マーカの変化の鋭さを表す指数であり、
ｍは比例定数である、
方法。
【請求項８】
前記期間が、前記事象の前に開始する、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項９】
前記監視されるパラメータにおいて識別された複数の事象にわたって前記音響信号を表すデータを平均化して、前記関係を特徴付けるステップを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記呼吸マーカの範囲を求めるステップを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の特徴付け方法を含む、前記被検者の状態を診断するための方法。
【請求項１２】
被検者からの音響呼吸マーカと被検者内の事象との間の関係を特徴付けるためのシステムであって、
（ａ）前記被検者の呼吸器系からの音響信号を監視するための音響監視手段と、
（ｂ）前記被検者及び患者報告症状に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、治療的パラメータを含む群から選択されるパラメータを監視するためのパラメータ監視手段と、
（ｃ）処理手段であって、
（ｉ）前記監視されるパラメータ（複数可）において前記事象の発生を識別する識別モジュールと、
（ｉｉ）前記事象と同時に、並びに／又は前記事象の前及び／若しくは前記事象の後に起こる前記音響呼吸信号において１つ又は複数の音響マーカを位置特定するマーカモジュールと、
（ｉｉｉ）前記事象と前記１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって前記関係を特徴付けるように構成されている特徴付けモジュールと
を組み込んでいる、処理手段と、
を備える、システム。
【請求項１３】
既知の特性を有する音波信号を生成するための音源と、前記音波信号を前記被検者の呼吸器系に導入するための手段とをさらに備え、前記音響監視手段が、前記導入された音波信号が前記被検者の呼吸器系の少なくとも一部を通して伝わった後に、前記導入された音波信号を監視する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記監視される信号のグラフィック表示を提示し、さらなる特徴づけのためのデータウィンドウのユーザ選択を受信するユーザインターフェースをさらに備える、請求項１２又は１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記特徴付けモジュールが、前記監視される音響信号の少なくとも一部を近似する数学的モデルを計算することによって、前記関係をさらに特徴付ける、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１６】
前記特徴付けモジュールが、前記数学的モデルのパラメータをさらに評価して前記特徴付けを定量化する、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記音響呼吸マーカが、これらに限定されないが、喘鳴、咳、いびき、クラックル及び胸音振幅を示す信号を含む群から選択される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１８】
前記事象が、これらに限定されないが、逆流事象、無呼吸の開始又は終了、人工呼吸器における設定の変更、姿勢変化、及び治療薬の投与又は措置を含む群から選択される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
被検者からの音響マーカと、前記被検者内で発生する又は前記被検者に影響を与える事象との間の関係を特徴付けるための方法であって、実質的に、添付の図面に示されており本明細書において例示されている実施形態のいずれか１つを参照して以上に記載されている、方法。
【請求項２０】
被検者からの音響マーカと、前記被検者内で発生する又は前記被検者に影響を与える事象との間の関係を特徴付けるためのシステムであって、実質的に、添付の図面に示されており本明細書において例示されている実施形態のいずれか１つを参照して以上に記載されている要素を有する、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、呼吸音響の分野に関する。本開示は、これらに限定するものではないが、詳細には、被検者からの音響呼吸マーカとともに生理学的及び／若しくは病態生理学的並びに／又は治療パラメータを監視し、１つ又は複数の音響呼吸マーカと、たとえば、被検者内で発生する生理学的事象との間の関係、たとえば時間的関係を特徴付けるための方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]身体は、生理学系の複雑な相互作用を含む。生理学的、病態生理学的、心理学的及び身体的事象などの事象は関連する「系」の文脈において説明することができる。たとえば、被検者内の逆流事象は、消化器系を参照することによって説明することができる。しかしながら、この事象は、たとえば、呼吸器系などの身体内の他の系に影響するか、又はそれに影響される場合がある。
【０００３】
[0003]いくつかのそのような相互作用は、証明済みのよく理解されている医療科学によって、発生することが知られており、また説明することができる。他の相互作用は証明されていないが、まだ完全には理解されていない科学理論又は研究に基づいて存在すると容認されているか、又は少なくともそう考えられている。相互作用の定量分析はこれまでは実現可能ではなく、相互作用は、経験的な感覚のみにおいて評価されてきた。
【０００４】
[0004]「Ｐｈｏｎｏｐｎｅｕｍｏｇｒａｐｈ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する、Ｇａｖｒｉｅｌｙに対して２００１年１月２日に発行された米国特許第６，１６８，５６８号、「Ｐｈｏｎｏｐｎｅｕｍｏｇｒａｐｈ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する、Ｇａｖｒｉｅｌｙに対して２００１年７月１７日に発行された米国特許第６，２６１，２３８号、及び胸部の音及びタイミングの定量的評価を可能にする、胸音方法（Ｂｒｅａｔｈ  Ｓｏｕｎｄｓ  Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ）（Ｎ．  Ｇａｖｒｉｅｌｙ、Ｆｌｏｒｉｄａ：ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．、１９９５）において開示されているものなど、音響マーカを正確に検出するための方法が存在する。「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｉｓｓｕｅｓ」と題する、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ他に対して２００８年３月２５日に発行された米国特許第７，３４７，８２４号に開示されているものなどの他の方法は、導入される信号を使用することを含む。
【０００５】
[0005]生理学的及び病態生理学的事象を検出するための方法も存在する。例としては、たとえば、いくつか挙げると、睡眠時無呼吸症候群を患う患者の無呼吸の開始及び終了、呼吸若しくは強制呼気の検出、人工呼吸を受けている患者における人工呼吸器の設定の変化の判定、又は逆流事象の発生が挙げられる。加えて、姿勢変化（たとえば、直立から背臥位、又は左側臥位から右側臥位への移行）及び身体活動の開始を検出する手段が存在する。加えて、医薬の投与のタイミング並びに医薬の効果の開始時刻及び動態を、既知の方法を使用して究明することができる。
【０００６】
[0006]本開示は、たとえば生理学的、病態生理学的及び治療的事象を検出し、これらの事象と音響呼吸マーカとの間の時間的関係を特徴付けるための方法を使用する。
【０００７】
[0007]文献、活動、資料、デバイス、記事などを含むこの背景の説明は、本開示の文脈を説明するように意図されている。この説明は、参照されている資料のいずれかが、特許請求項のいずれかの優先日現在で刊行されていた、既知であった、若しくは共通一般の知識であったことを認めるか、又は示唆するものと受け取られるべきではない。
【発明の概要】
【０００８】
[0008]音響呼吸マーカ（ＡＲＭ）は、上気道閉塞（睡眠時無呼吸）、呼吸操作、呼吸、気道内圧の段階変化（人工換気及び持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ））及び側道への胃内容物の逆流（胃食道逆流症）など、他の生理学的、病態生理学的及び治療的事象と同時に起こることが多い。そのような音響マーカは、いくつか挙げると、通常の胸音振幅、喘鳴、他の連続性異常胸音（ＣＡＢＳ）、咳、いびき及びクラックルを含む場合がある。食事及び会話などの最も基本的な事象でさえ、呼吸事象を引き起こす可能性がある。
【０００９】
[0009]本開示は、哺乳類の被検者又は患者における音響呼吸マーカと事象との間の時間的関係を特徴付けるための方法を提供する。方法は、（ａ）被検者の呼吸器系からの音響信号と、被検者に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、患者報告症状及び治療的パラメータを含む群から選択される少なくとも１つのパラメータとを同時に監視するステップと、（ｃ）監視されるパラメータ（複数可）において事象を識別するステップと、（ｄ）監視される音響信号において、事象と同時に、並びに／又は事象の前及び／若しくは事象の後に起こる１つ又は複数の呼吸マーカの存在を識別するステップとを含む。関係は、事象と１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって特徴付けられる。
【００１０】
[0010]本開示の一態様において、音響呼吸マーカは、これらに限定されないが、喘鳴、咳、いびき、クラックル及び胸音振幅を示す信号を含む群から選択される。事象は、これらに限定されないが、逆流事象、無呼吸の開始又は終了、人工呼吸器における設定の変更、姿勢変化、患者の症状の表示、並びに治療薬の投与又は措置を含む群から選択される。
【００１１】
[0011]方法は、既知の音響特性を有する音波信号を被検者の呼吸器系に導入するステップを含み、監視される音響信号は、被検者の呼吸器系の少なくとも一部を通して伝わった後に、導入された音波信号を含む。
【００１２】
[0012]本開示の別の態様において、方法は、数学的モデルを使用して一定期間にわたって監視される音響信号を表し、当該モデルの１つ又は複数のパラメータを評価するステップを含む。１つ又は複数の評価されたパラメータは、事象と１つ又は複数の音響マーカとの間の関係の定量的な指標である。期間は事象の間又は後に開始するが、実施形態によっては、事象の前の期間をも含んでもよい。
【００１３】
[0013]以下、すなわち、
（ａ）関係
【数１】
2014526926.tif 000003
を使用して求められる時定数τ、
（ｂ）関係
【数２】
2014526926.tif 000004
を使用して求められるような分散σ２、
（ｃ）関係
【数３】
2014526926.tif 000005
を使用して求められるような歪度γ１、
（ｄ）関係
【数４】
2014526926.tif 000006
を使用して求められるような尖度γ２、及び
（ｅ）関係
【数５】
2014526926.tif 000007
を使用して求められるようなヒルの式の指数ｎ
のうちの１つ又は複数を使用して、数学的モデルに利用される多項式の関係若しくは係数又は監視される音響信号の他の表現を特徴付けることができる。
上記関係において、ｙは呼吸マーカ値であり、
Ａ及びτは定数であり、
Ｎは音響信号データ点の数であり、
σは標準偏差であり、
ｘｉはデータ点ｉの値であり、
ｘ０は事象に対応するデータ点の値であり、
θは最大データのうちの割合であり、
Ｔ５０はデータが最大値の５０％である時刻であり、
ｔは時刻であり、
ｎは呼吸マーカの変化の鋭さを表す指数であり、
ｍは比例定数である。
【００１４】
[0014]本開示のさらに別の態様において、方法は、監視されるパラメータにおいて識別された複数の事象にわたって音響信号を表すデータを平均化して、関係を特徴付けるステップを含む。一実施形態はまた／代替的に、呼吸マーカの範囲を求めるステップを含んでもよい。
【００１５】
[0015]上記で参照した特徴付け方法は、被検者の状態を診断するための方法において採用されてもよい。
【００１６】
[0016]別の視点から見ると、本開示は、被検者からの音響呼吸マーカと被検者内の事象との間の関係を特徴付けるためのシステムを提供し、このシステムは、（ａ）被検者の呼吸器系からの音響信号を監視することが可能な音響監視装置と、（ｂ）被検者及び患者報告症状に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、治療的パラメータを含む群から選択される１つ又は複数のパラメータを監視することが可能なパラメータ監視装置と、（ｃ）プロセッサであり、（ｉ）監視されるパラメータ（複数可）において事象の発生を識別する識別モジュールと、（ｉｉ）事象と同時に、並びに／又は事象の前及び／若しくは事象の後に起こる１つ又は音響呼吸信号において１つ又は複数の音響マーカを位置特定するマーカモジュールと、（ｉｉｉ）事象と１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって関係を特徴付けるように構成されている特徴付けモジュールとを組み込んでいる、プロセッサとを備える。
【００１７】
[0017]また別の視点から見ると、本開示は、被検者からの音響呼吸マーカと被検者内の事象との間の関係を特徴付けるためのシステムを提供し、このシステムは、（ａ）被検者の呼吸器系からの音響信号を監視するための音響監視手段と、（ｂ）被検者及び患者報告症状に関連付けられる生理学的パラメータ、病態生理学的パラメータ、治療的パラメータを含む群から選択されるパラメータを監視するためのパラメータ監視手段と、（ｃ）処理手段であり、（ｉ）監視されるパラメータ（複数可）において事象の発生を識別する識別モジュールと、（ｉｉ）事象と同時、及び／又は事象の前、及び／又は事象の後に起こる音響呼吸信号において１つ又は複数の音響マーカを位置特定するマーカモジュールと、（ｉｉｉ）事象と１つ又は複数の音響呼吸マーカとの間の時間的相関関係を求めることによって関係を特徴付けるように構成されている特徴付けモジュールとを組み込んでいる、処理手段とを備える。
【００１８】
[0018]本開示のさらに別の態様において、システムは、既知の特性を有する音波信号を生成するための音源と、音波信号を被検者の呼吸器系に導入することが可能な導入装置又は導入するための手段とを含み、音響監視装置又は音響監視手段は、音波が被検者の呼吸器系の少なくとも一部を通して伝わった後に、導入された音波信号を監視することが可能である。システムはまた、監視される信号のグラフィック表示を提示し、さらに特徴付けるためのデータウィンドウのユーザ選択を受信するユーザインターフェースをも含んでもよい。
【００１９】
[0019]一実施形態において、特徴付けモジュールは、監視される音響信号の少なくとも一部を近似する数学的モデルを計算することによって、被検者からの音響呼吸マーカと被検者内の事象との間の関係をさらに特徴付ける。特徴付けモジュールはまた、数学的モデルのパラメータを評価して特徴付けを定量化してもよい。
【００２０】
[0020]音響呼吸マーカは、これらに限定されないが、喘鳴、咳、いびき、クラックル及び胸音振幅を示す信号を含む群から選択されてもよい。事象は、これらに限定されないが、逆流事象、無呼吸の開始又は終了、人工呼吸器における設定の変更、姿勢変化、及び治療薬の投与又は措置を含む群から選択されてもよい。
【参照による援用】
【００２１】
[0021]本明細書において言及しているすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれるものとして具体的に個別に指示されていたものと同じ範囲まで、参照により本明細書に援用される。
【００２２】
[0022]本発明の新規の特徴を、添付の特許請求の範囲において特に記載する。本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって、本発明の特徴及び利点がより良好に理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本開示の一実施形態による、事象と音響呼吸マーカ（ＡＲＭ）との間の関係を特徴付ける方法のステップを示すブロック図である。
【図２】本開示の一態様による、事象とＡＲＭとの間の関係を特徴付けるためのシステムの諸態様の概略図である。
【図３】治療事象（気管支拡張剤の投与）と、喘鳴活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。
【図４】病態生理学的事象（たとえば、逆流事象）と、咳活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。この例においては、咳によって誘発される逆流事象が示されている。
【図５】病態生理学的事象（たとえば、逆流事象）と、咳活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。この例においては、逆流によって誘発される咳が示されている。
【図６】病態生理学的事象（たとえば、逆流事象）と、喘鳴活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。この例においては、逆流によって誘発される喘鳴が示されている。
【図７】生理学的事象（たとえば、姿勢の変化）と、クラックル活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。この例においては、姿勢によって誘発されるクラックルが示されている。
【図８】生理学的事象（たとえば、利尿薬の投与）と、クラックル活動である、呼吸マーカの変化の開始との間の時間的相関関係の一例を示すグラフである。
【図９】音響マーカのいくつかの逆流事象に対する時間的マッピングの概括的な例を示すグラフである。グラフは、複数の事象の平均を表し、平均線の上下に標準偏差が示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[0032]最初に図１を参照すると、流れ図は、たとえば生理学的事象と１つ又は複数の音響呼吸マーカ（ＡＲＭ）との間の関係を特徴付けるための方法のステップを示す。ステップ１０１において、被検者の呼吸器系から発した音響信号（１０１ａ）が、被検者又は患者からの少なくとも１つの生理学的パラメータ（１０１ｂ）と同時に監視される。１つ又は複数の監視されるパラメータは、任意の生理学的、病態生理学的、治療的、心理学的又は他のパラメータであってもよく、監視される期間の間、対象の事象を識別することができる。たとえば、食道内ｐＨの生理学的パラメータが監視されてもよい（たとえば図２参照）。
【００２５】
[0033]ステップ１０２において、監視されるパラメータにおいて事象が識別される。事象は、たとえば、生理学的事象、病態生理学的事象又は治療的事象であってもよい。事象は、たとえば、監視される期間にわたって監視されるパラメータを考慮している医療従業者によって手作業で識別されてもよい。事象はまた、患者、又は別の医療介護提供者によって監視されてもよい。代替的に、事象は、たとえば、監視されるパラメータを表す信号を受信して、その信号内の事象を識別するように（ハードウェア又はソフトウェア内で）プログラムされているコンピュータプロセッサによって自動的に識別されてもよい。自動化事象識別は、事前設定の閾値を超える（又は代替的に下回る）パラメータ値を識別することを含んでもよい。代替的に、事象を示す、監視されるパラメータのパターン（たとえば、被検者の椅子又はベッド内の圧力センサによって検出されるような、座位から背臥位への姿勢の変化）の検出が使用されてもよい。事象を自動的に識別する他の手法は、患者による症状（たとえば、疼痛緩和の開始、呼吸困難の開始）についての表示、又は患者に対するパータベーション（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）の開始（たとえば、胸部理学療法の開始、静脈内投薬又は気管の抜管／挿管の始まり）についての医療専門家による表示を含む。
【００２６】
[0034]ステップ１０３において、監視される期間内の識別された事象のタイミングが求められ、ステップ１０４において、１つ又は複数のＡＲＭが、１０１ａにおいて監視されている音響呼吸信号内で識別される。ＡＲＭは、事象の前の期間、及び事象の後の期間内に検出されてもよく、蓄積されてもよい。たとえば、音響マーカは、事象の１０分前から事象の１０分後まで蓄積されてもよいが、事象の前後の数秒程度の短い期間又は数時間程度の長い期間も企図される。事象が複数発生した場合、ＡＲＭ値（又は割り当てられるスコア）は、事象の時刻に対する各マーカの相対的時刻に従って平均化することができる。
【００２７】
[0035]ＡＲＭの識別は、マーカを検出するようにハードウェア又はソフトウェア内でプログラムされているコンピュータプロセッサによって自動的又は半自動的に実行することができる。喘鳴、咳、クラックル、ロンカス及びいびきなどの不定呼吸音（有用なマーカをもたらす）を検出するための方法が、「Ｐｈｏｎｏｐｎｅｕｍｏｇｒａｐｈ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する、Ｇａｖｒｉｅｌｙに対して２００１年７月１７日に発行された米国特許第６，２６１，２３８号、及び「Ｐｈｏｎｏｐｎｅｕｍｏｇｒａｐｈ  Ｓｙｓｔｅｍ」と題する、Ｇａｖｒｉｅｌｙに対して２００１年１月２日に発行された米国特許第６，１６８，５６８号に開示されている。決してこれらに限定されないが、既知の特性を有する音波信号を被検者の気道内に導入すること、及び信号が被検者の呼吸器系の少なくとも一部を通して伝わった後に信号を検出し、事象のタイミングに対する伝送した音波の伝達特性を計算することを含む、「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｄeｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｉｓｓｕｅｓ」と題する、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ他に対して２００８年３月２５日に発行された米国特許第７，３４７，８２４号に開示されている方法を含む、他の方法が企図されている。
【００２８】
[0036]１つ又は複数のＡＲＭは、監視される期間の間に取得されるデータセット全体、又は識別された事象の前及び／又は後の期間に対応するデータのサブセットのみを分析することによって識別することができる。ＡＲＭは、マーカの範囲に基づくスコアを与えられてもよく、又は（たとえば、ＡＲＭが胸音振幅である）固有値を有してもよい。１つ又は複数のＡＲＭを識別するための音響呼吸信号の分析は、事象のタイミングが求められる前、又は求められた後に実行されてもよい。後に実行される場合、事象が発生したデータウィンドウのみを分析することによって、効率化することができる。したがって、事象がない期間に対応する音響呼吸データのウィンドウはＡＲＭを検出するためには分析されない。ステップ１０５において、事象と１つ又は複数のＡＲＭとの間の時間的関係が特徴付けられる。特徴付けは、ＡＲＭの事象前範囲と事象後の期間内のＡＲＭの範囲とを比較することを含み得る。
【００２９】
[0037]ＡＲＭは、たとえば分布関数を使用したマーカの曲線適合又は数学的モデル化によって特徴付けることができる（ステップ１０６）。分布関数は、単一の事象を中心とした分布、又は複数の事象を中心とした分布の平均を表し得る。分布関数は、ヒストグラムプロットの形態で視覚的に表示することができ、音響マーカがそれらの発生の相対的時刻に従って分布する。この特徴付けから、定量的パラメータをステップ１０７において計算し、診断（１０８）及び／又はさらなる分析、臨床決定などに使用することができる。定量的パラメータは、分布関数を表す数学関数、事象の前及び／又は後の音響マーカの平均スコア、及び分布曲線の分散、歪度及び尖度などの分布関数の他の特性を使用してデータから導出することができる。
【００３０】
[0038]ここで、図２を参照すると、事象（上述のような）とＡＲＭとの間の関係を特徴付けるためのシステムの構成要素の概略図が示されている。トランスデューサＴ１及びＴ２の形態の音響監視装置は、被検者１０の呼吸器系からの音響信号を監視することが可能である。音響信号は、被検者から発した不定音波、並びに／又は（たとえば、鼻／口を介して被検者の気道内に音波信号を導入することによって）被検者の呼吸器系に導入され、呼吸器系の少なくとも一部を通してＴ１及び／若しくはＴ２に伝送された音波信号成分を含み得る。アナログ／デジタル変換器２１６（Ａ／Ｄ）からの信号は、トランスデューサＴ１及びＴ２に送信される前に事前処理２１２を受けることができる。
【００３１】
[0039]パラメータ監視装置は、食道内ｐＨトランスデューサＰを使用してパラメータ、たとえば、食道内ｐＨを監視することが可能である。監視装置からの信号は事前処理２１４を受けることができ、アナログ／デジタル変換器２１６（Ａ／Ｄ）を介して、入力デバイス２０３及び表示デバイス２０４と通信しているプロセッサ２０２に入力される。プリンタ（図示せず）、及び他の電子周辺機器も設けてもよい。プロセッサは、監視されるパラメータを表す信号において１つ又は複数の事象の発生を識別するように構成されている識別モジュール２１０を含む。上記で示したように、事象（複数可）の識別は、データセット内の事象を識別するためにユーザが入力デバイス２０３を使用して手作業で実行してもよい。事象の識別は、ディスプレイ２０４を使用して、監視されるパラメータ値又は時刻ベースのグラフ表現を検討することによって行われてもよい。代替的に、事象の識別は、識別モジュール２１０によって、モジュールにプログラムされている選択規則に基づいて自動的に実行されてもよい。たとえば、モジュールは、逆流事象などのｐＨ変化を自動的に識別するように予めプログラムされていてもよい。規則は、システム内に事前に設定されていてもよい。規則は、ユーザが入力デバイス２０３を介して追加又は変更することができることが好ましい。代替的に、規則は、監視される期間全体の統計的評価によって決定されてもよい。規則の決定は、監視される期間全体の特性に基づいて個々に決定される閾値を設定することによって行うことができ、たとえば、任意の時点における患者の心拍が９９パーセンタイルを超えるか、又は１パーセンタイルを下回るときに発生するように、心拍閾値を設定してもよい。
【００３２】
[0040]ＡＲＭモジュール２２０は、音響呼吸信号において１つ又は複数の音響マーカを位置特定するように構成されている。位置特定されたマーカ（複数可）は、識別された事象のタイミングと同時であり得るか、又は事象の前若しくは後にあり得る。場合によっては、呼吸マーカは、生理学的事象を含む一定期間にわたって持続することになる。したがって、マーカモジュールは、生理学的事象の前及び／又は後の短い間隔内のＡＲＭの範囲を決定することが好ましい。ＡＲＭの範囲を決定することによって、ＡＲＭの振幅、持続時間、周波数、数又はデューティサイクルのいずれか１つ又は組合せを評価することができる。他の定量的若しくは半定量的スコア又はスコアの組合せを使用してもよい。
【００３３】
[0041]特徴付けモジュール２３０は、事象（複数可）と１つ又は複数のＡＲＭとの間の関係をこれら２つの間の時間的関係を求めることによって特徴付ける。特徴付けモジュール２３０は、１つ又は複数の事象の発生と、音響信号において識別されるＡＲＭとの間の時間的関係を表す分布関数などの数学的モデルを推定することが好ましい。その後、数学的関係のパラメータを計算して関係を定量化することができる。数学的関係のパラメータを使用して、事象に関与する動態、たとえば、分布の第１の瞬間のタイミング、又は分布関数の変曲点のタイミングを客観的に評価することを行うことができる。
【００３４】
[0042]１つ又は複数のＡＲＭと生理学的事象との間の関係の特徴付けは、単一の事象の発生に基づいてもよい。しかしながら、同じタイプのいくつかの事象が識別されて事象データの集合が平均化された後に、関係が特徴付けられることが好ましい。たとえば、アルブテロール（気管支拡張薬）又はＬａｓｅｘ（利尿薬）などの医薬の各投与の前、間及び後のＡＲＭが１０日間の期間にわたって監視されてもよい。１０日間の期間にわたって監視することによって、特徴付けの精度を改善することができる。ＡＲＭと生理学的事象との間の関係の特徴付けがそのような関係のグラフ表示に基づく場合、各短時間間隔内のＡＲＭ発生の数学的モデル又は曲線適合を、特徴付けモジュールによって求めることができる。そのような数学的モデルは、たとえば、誤差関数若しくはシグモイド関数（ヒルの式）、又はガウス若しくはガンマ分布などの度数分布関数、又は多項式関数若しくは他の適切な数学関数に基づいてもよい。そのような数学的モデルは平均化されてもよい。
【００３５】
[0043]グラフ表現及び／又は数学的モデルから特定のパラメータを求めることは、たとえば、絶対的又は相対的な段階変化（たとえば、図３のΔＷｚ％）を計算すること、生理学的事象の発生とＡＲＭにおける応答の開始との間の遅延（たとえば、図３のΔＴ）を求めること、病態生理学的事象後のＡＲＭの変化の動態を示す時定数（たとえば、図３のτ）を求めることを含んでもよい。代替的に／付加的に、事象の前又は後のＡＲＭを表す分布関数の特性を求めてもよい。そのような特性は、たとえば、分散（たとえば、図４のσ２）、歪度（たとえば、図４のγ１）又は尖度（たとえば、図４のγ２）、及び事象の前の曲線下の積分面積と事象の後の曲線下の積分面積との間の差を含んでもよい。
【００３６】
[0044]ここで、図３を参照すると、被検者の喘鳴率を時間の関数として表すグラフが示されている。喘鳴率（Ｗｚ％）は、所与の監視期間（たとえば、１分）における総呼吸時間に対する喘鳴時間のデューティサイクルとして計算される。気管支拡張薬の投与を含む事象がｔ１において示されている。曲線はｙにおける喘鳴率データに適合され、ｙは、式１などの形態をとる指数方程式として表すことができる。
【数６】
2014526926.tif 000008
【００３７】
[0045]式１は指数関数を示し、式中、ｔは時刻（ｔ＝０が「応答時刻」、すなわち、喘鳴率に対して顕著な影響がある時刻）であり、正の値のみを有することができ、ｅは指数定数（「オイラーの数」）であり、Ａ及びτは式の定数であり、ｙはデータフォーマット／呼吸マーカ値、この場合は喘鳴率である。曲線適合は、たとえば、最小二乗平均法など、当該技術分野において既知の任意の適切な方法を使用して行うことができる。
【００３８】
[0046]この特徴付けから、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。たとえば、事象Ｅと応答時刻（ｔ＝０）との間の時間差（ΔＴ）を使用して、発効するまでの時間を求めることができる。加えて、時定数（τ）、及び気管支拡張薬投与前と投与後との喘鳴率の差（ΔＷｚ％）を使用して、被検者の応答の速さ及び措置の有効性をそれぞれ定量化することができる。
【００３９】
[0047]咳カウントを時間の関数として示したデータをプロットしたグラフ（図示せず）を参照して同様の例を考えてもよい。咳カウントは、監視される期間（たとえば、１分）内の咳の数として計算することができる。生理学的事象は、鎮咳薬の投与を含む。分布関数を、式１に示す指数方程式などの数学関数に対して曲線適合することができる。時間遅延ΔＴの後、咳率は時定数に従って低減し、鎮咳薬投与の前と後との咳カウントの差を求めることができる。
【００４０】
[0048]別の同様の例において、クラックルカウントを時間の関数としてグラフ（図示せず）に表すことができる。クラックルカウントは、監視される期間（たとえば、１分）内のクラックルの数として計算することができる。機械的に酸素供給されている患者に呼吸終末陽圧（ＰＥＥＰ）を加えることを含む事象が、治療的事象として識別される。再び、分布関数を、式１に示す指数などの数学関数に対して曲線適合することができる。この特徴付けから、治療の開始と応答の開始との間の時間遅延を示す時間差（ΔＴ）、応答の速さを示す時定数τ、及び治療の有効性を示す、ＰＥＥＰの投与の前と後との咳カウントの差など、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。
【００４１】
[0049]さらに別の同様の例において、いびき率を時間の関数としてグラフに表すことができる。いびき率は、監視される期間（たとえば、１分）内のいびきの数として計算することができる。自発的に呼吸している患者にＣＰＡＰを加えることを含む治療的事象をグラフ上で識別することができ、分布関数を、式１に示す指数などの数学関数に対して曲線適合することができる。この特徴付けから、治療の開始と患者における応答の開始との間の遅延を示す時間遅延（ΔＴ）など、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。時定数τは応答の速さを示し、ＣＰＡＰの投与の前と後との咳カウントの差がいびきの改善（低減）の程度を示す。そのような方法は睡眠時無呼吸患者のＣＰＡＰ措置の値を決定する上で有用である。
【００４２】
[0050]ここで、時間の関数としての咳カウントグラフを示す図４を参照する。咳カウントは、監視される期間（たとえば、１分）内の咳の数として計算することができる。逆流事象を含む事象Ｒが示されている。分布関数を、ガウス分布などの数学関数（矢印のない破線で示す）に対して曲線適合することができる。加えて、分散（σ２）、歪度（γ１）、及び尖度（γ２）など、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。
【００４３】
[0051]分散は、事象Ｒの周りでグラフの値が変動する範囲を示す。分散（σ２）は、すべてのデータ点と事象データ点との間の距離の二乗の平均である。式２は分散の計算を示し、式中、σ２はグラフの分散であり、Ｎはグラフ内のデータ点の数であり、ｘｉはデータ点ｉの値であり、ｘ０は事象に対応するデータ点の値である。
【数７】
2014526926.tif 000009
【００４４】
[0052]グラフの歪度（γ１）は、事象データ点に関するグラフ内の非対称性のレベルに関連する。
【数８】
2014526926.tif 000010
【００４５】
[0053]式３は歪度の計算を示し、式中、γ１はグラフの歪度であり、Ｎはグラフ内のデータ点の数であり、σはグラフの分散（σ２）の平方根である、グラフの標準偏差であり、ｘｉはデータ点ｉの値であり、ｘ０は事象に対応するデータ点の値である。
【００４６】
[0054]グラフの尖度（γ２）は、グラフ内で非常に小さい値又は非常に大きい値のいずれかが異常な割合で発生することに起因する、データの「尖り方」のレベルに関連する。
【数９】
2014526926.tif 000011
【００４７】
[0055]式４は尖度の計算を示し、式中、γ２はグラフの尖度であり、Ｎはグラフ内のデータ点の数であり、σはグラフの分散（σ２）の平方根である、グラフの標準偏差であり、ｘｉはデータ点ｉの値であり、ｘ０は事象に対応するデータ点の値である。
【００４８】
[0056]図４に示す例において、グラフは「負の歪度」を有するように見える、すなわち、監視される期間全体を通じた咳の分布は、事象Ｒの前でより高い値に傾いている。このグラフは「咳によって誘発される逆流」に特有であり、咳が逆流事象につながる（また、引き起こす可能性がある）。
【００４９】
[0057]ここで、時間の関数としての咳カウントグラフを示す図５を参照する。咳カウントは、監視される期間（たとえば、１分）内の咳の数として計算することができる。逆流事象を含む事象Ｒが示されている。分布関数を、ガウス分布などの数学関数（矢印のない破線で示す）に対して曲線適合することができる。加えて、分散（σ２）、歪度（γ１）、及び尖度（γ２）など、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。分散は式２に示すように計算することができ、歪度は式３に示すように計算することができ、尖度は式４に示すように計算することができる。
【００５０】
[0058]図５に示す例において、グラフは「正の歪度」を有するように見える、すなわち、監視される期間全体を通じた咳の分布は、事象Ｒの後でより高い値に傾いている。このグラフは「逆流によって誘発される咳」に特有であり、逆流事象が咳の増加につながる（また、引き起こす可能性がある）。
【００５１】
[0059]ここで、時間の関数としての喘鳴率グラフを示す図６を参照する。喘鳴率（Ｗｚ％）は、監視される期間（たとえば、１分）における総呼吸時間に対する喘鳴時間のデューティサイクルとして計算される。識別される事象Ｒは、逆流事象を含む。分布関数を数学関数に対して曲線適合することができる。加えて、分散（σ２）及び歪度（γ１）など、いくつかの定量的パラメータを得ることができる。分散は式２に示すように計算することができ、歪度は式３に示すように計算することができる。
【００５２】
[0060]図６に示す例において、グラフは「正の歪度」を有するように見える、すなわち、監視される期間全体を通じた喘鳴の分布（喘鳴率によって示す）は、事象の後でより高い値に傾いている。このグラフは「逆流によって誘発される喘鳴」に特有であり、逆流事象が喘鳴率の上昇につながる（また、引き起こす可能性がある）。
【００５３】
[0061]ここで、時間の関数としてのクラックルカウントグラフを示す図７を参照する。クラックルカウントは、監視される期間（たとえば、１分）内のクラックルの数として計算される。患者の姿勢の、直立から背臥位への変化を含む、事象Ｐが示されている。姿勢変化事象は、任意の適切な機構又は手段、たとえば、被検者とマットレスとの間に配置される圧力及び／又は温度センサを使用して識別することができる。分布関数を、たとえばヒルの式、誤差関数、及び多項式適合など、数学関数（破線で示す）に対して曲線適合することができる。
【００５４】
[0062]式５はヒルの式を示し、式中、ｔは時刻を表し（ｔ＝０が事象、この場合は姿勢変化の時刻）、正の値のみを有することができる。θは最大データの割合、この場合はグラフ内に現れるクラックルの最大量のうちのある割合であり、Ｔ５０はデータが最大値の５０％である時刻であり、ｎは、ＡＲＭの変化の鋭さを決定するヒルの式の指数である。ｍは比例定数である。
【数１０】
2014526926.tif 000012
【００５５】
[0063]式６は誤差関数を示し、式中、ｔは時刻を表す（曲線適合中にｔ＝０が決定される）。πは「パイ」定数であり、ｅは指数定数であり、ｙはデータフォーマット、この場合はクラックルカウントであり、ｋは積分の変数である。
【数１１】
2014526926.tif 000013
【００５６】
[0064]ここで、時間の関数としてのクラックルカウントグラフを示す図８を参照する。クラックルカウントは、監視される期間（たとえば、１分）内のクラックルの数として計算される。利尿薬の投与を含む事象Ｄが示されている。分布関数を、たとえばヒルの式、誤差関数、及び多項式適合など、数学関数（破線で示す）に対して曲線適合することができる。ヒルの式は式５に示されており、誤差関数は式６に示されている。
【００５７】
[0065]ここで、複数の事象をどのように単一のプロット上に表示することができるかを示す、図９を参照する。事象Ｒ、この場合は逆流事象はグラフの中央に示されており、一方で音響マーカは「相対時間」軸上に事象の周りにマッピングされ、このマッピングは線形又は対数であり得る。音響マーカの例は、いくつか挙げると、喘鳴率、咳カウント、クラックルカウント及びいびき率を含んでもよい。音響マーカの値を７２において実線として配置及び表示し、誤差間隔を７４において示している。これらの誤差間隔は、音響マーカの標準偏差を表し得る。
【００５８】
[0066]本開示は、一連の事象内で、被験者の状態に関する診断情報をもたらすことができる、音響マーカと、たとえば病態生理学的事象との間の相関関係を認識するための方法を提供する。さまざま実施形態が定量的分析を容易にする。
【００５９】
[0067]たとえば、喘息患者は、聴診によって検出される喘鳴の減少によって判定される、ベントリンなどの気管支拡張薬に対する肯定的な反応を示し得る。喘鳴の減少は、気道閉塞の可逆性を示す。しかしながら、本発明以前は、この肯定的な反応の定量的な動態を究明することは実行可能でなかった。同様に、従来技術では、たとえば逆流事象とＡＲＭとの間の随時の、又は少なくとも一時的な関連性を究明するための方法、装置若しくはシステムを提供することはできなかった。同様に、たとえば、生理学的、病態生理学的及び治療的事象と肺音との間の他の時間的相関関係は、定量的、客観的方法によって特徴付けられてこなかった。
【００６０】
[0068]本開示は、ＡＲＭと、被検者内で自然に発生するか、又は意図的に誘発されるかのいずれかである他の事象との間の時間的相関関係を識別し、任意選択的に定量化するための新規の手法を提供する。この新規の手法は、患者又は被検者の状態を積極的に診断するために、生理学的事象の間の因果関係を識別し、できれば定量化することが必要である医術において利点を有する。代替的に又は付加的に、この新規の手法は、定量化可能で反復可能な方法で医学的介入の有効性の評価における有用性をもたらすことができる。
【００６１】
[0069]たとえば、逆流事象が平均して喘鳴又は咳が発生する前に起こっていることが分かれば、逆流事象によってぜん息が誘発されたという診断を導くことができる。一方、喘鳴又は咳が主に逆流事象の前に起こっている場合、ぜん息によって逆流が誘発されたと診断される可能性が高い。これらの状態は完全に異なる措置を必要とする。したがって、本開示を利用して逆流事象と呼吸マーカとの間の関係の性質を特徴付け、さらにより望ましくはその関係を定量化することが意義深く、重要である。
【００６２】
[0070]別の例において、患者の姿勢が背臥位から直立に移行することによって、患者のクラックルカウントが肺を根本として緩やかに減少しているか否かを判定する能力を利用して、患者がうっ血性心疾患（正の重力効果）又は肺炎／肺線維症（負の重力効果）を患っているかを評価することができる。これらの状態の各々は完全に異なる措置を必要とする。
【００６３】
[0071]別の例において、アルブテロール又はアトロベント（アトロピン）などの薬剤の投与が喘鳴及び咳の時間的分布に影響を与えるか否かを判定する能力を利用して、喘鳴が認められる気道狭窄が可逆的であり（肯定的な結果）、定義上ぜん息であることを検証することができる。そうではなく、効果がない場合（否定的な反応）、ぜん息でない閉塞性気道疾患（たとえば、ＣＯＰＤ、細気管支炎など）が診断される可能性がある。
【００６４】
[0072]別の例において、本開示は、高張食塩水又はカプサイシンなどの小用量の気道刺激物を吸入することで単回又は複数回の咳嗽発作が誘発されているか否かを判定するのに使用されてもよい。次にこの判定を使用して、患者が、特定の措置を必要とする慢性咳の傾向にあるか否かを判定することができる。
【００６５】
[0073]本明細書に添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、前述の部分にさまざまな変更、追加及び／又は改変を行うことができることは理解されたい。本願を基本とし、又は本願からの優先権を主張する将来の特許出願がオーストラリア又は海外において提出され得る。以下の仮の特許請求の範囲は、例としてのみ提供され、いかなるそのような将来の特許出願において特許請求され得るものの範囲を限定することも意図されていないことは理解されたい。１つ又は複数の発明をさらに定義又は再定義するように、後日、仮の特許請求の範囲に特徴を追加する、又は仮の特許請求の範囲から特徴を省く場合がある。
【図１】
2014526926.tif 000019
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2014526926.tif 000025
【図８】
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【図９】
2014526926.tif 000027
【国際調査報告】
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