(57)【要約】  本発明は、４−プレゲネン−１１−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む医薬組成物、および医薬品として、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の修飾因子としての使用に関する。本発明は、具体的には、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する眼病態を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療が必要な患者に、以下から選択される治療有効量の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、グルココルチコイドおよび／またはミネラルコルチコイド受容体調節に関連する眼病態を治療する方法：
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルフェニル酢酸塩；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル酪酸塩；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルプロピオン酸塩；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオクタン酸；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘキサン酸；
（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル安息香酸塩；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘプタン酸エステル；
（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−メチルプロパン酸；および
（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルｒｅｌ−シクロペンタンカルボキシラート。
【請求項２】
眼病態が、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、およびその組み合わせ等から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記眼病態が、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、マイボーム腺性および腺機能不全から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
請求項１に記載の担体および化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
局所的な眼使用のための請求項１に記載の医薬組成物。
投与を受ける患者に治療上の利益を提供する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記化合物が（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル安息香酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘキサン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルオクタン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルフェニル酢酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル酪酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルプロピオン酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルヘプタン酸エステルである請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル２−メチルプロパン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−グリコロイル−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルｒｅｌ−シクロペンタンカルボキシラートである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１１月１１日に出願した米国仮特許出願第６１／５５８，７７５号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は、４−プレゲネン（ｐｒｅｇｅｎｅｎ）−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む医薬組成物、および医薬品として、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の修飾因子としての使用に関する。本発明は、具体的には、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する眼病態を治療するためのこれらの化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルココルチコイド（ＧＣ）アゴニストは、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等を含む複数の眼病態を治療するのに役に立つ、抗炎症性化合物の一種を表す。
【０００４】
伝統的なＧＣアゴニスト療法（例えば、フルオシノロンアセトニド）の潜在的な、使用を限定するようなおよび視覚を脅かすような副作用は、線維柱帯網を流れる房水の抵抗が増加することによって生じる可能性のある高眼圧症である。ＧＣアゴニストが誘発する流出抵抗およびその後の高眼圧症の機序は、よく理解されていない。
【０００５】
したがって、眼内圧の増加またはその他の副作用を生じないＧＣ受容体のアゴニスト若しくはアンタゴニストの活性によるＧＣ調節は、当該技術分野に必要とされ、本明細書に記述される。
【発明の概要】
【０００６】
強力で選択的なグルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）として、一群の４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を使用することは今では発見されている。このように、本明細書に記述の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する様々な障害を治療するのに役に立つ。用語「修飾因子」は、本明細書に使用するとき、限定されないが、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、インバースアンタゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストを含む。
【０００７】
本発明は、１つ以上の眼病態を治療するのに役に立つ４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む医薬組成物に関する。１つ以上の眼病態を治療する方法も開示する。本明細書に記述の化合物および／または製剤を使用して治療される眼病態として、限定されないが、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等が挙げられる。
【０００８】
本発明は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する障害を治療する方法に関するものであり、治療有効量の４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体を含む組成物を投与することを含む。したがって、本発明に従った化合物は、医薬用途であり、例えば、グルココルチコイドまたはミネラルコルチコイド受容体調節によって緩和される疾患および病態のヒトを治療する場合に使用される。
【０００９】
ある態様では、本発明は、表１の化合物の群から選択される４−プレゲネン−１１β−１７−２１−トリオール−３，２０−ジオン誘導体の医薬組成物を提供する。
【表１】
2014533275.tif 000002
2014533275.tif 000003
2014533275.tif 000004
【００１０】
用語「薬剤的に許容可能な塩」は、上に確認された化合物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性が最小若しくはない塩または複合物を意味する。本発明に記載の「薬剤的に許容可能な塩」は、治療的に活性であり、非毒性塩基または酸性塩を含み、表１の化合物を形成することができる。
【００１１】
遊離形態に塩基として生じる本発明の化合物の酸付加塩の形態は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、または、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン、エタンスルホン、ベンゼンスルホン、ギ酸等の有機酸等の適切な酸で、遊離塩基を処置することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
【００１２】
酸形態に生じる本発明の化合物の塩基付加塩の形態は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等の無機塩基、または、例えばＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン等の有機塩基等の適切な塩基で、酸を処置することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ、２００２、３２９−３４５）。
【００１３】
本発明の化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和化合物の形態にあってもよい。このような溶媒和化合物として、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００１４】
本明細書に記述の化合物は、限定されないが、眼内圧亢進、緑内障、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞、黄斑変性、糖尿病性網膜症、様々な形態の黄斑浮腫、術後炎症、眼瞼および眼球結膜、角膜、並びに眼球の前眼部の炎症性の病態、例えば、アレルギー性結膜炎、酒さ、ドライアイ、眼瞼炎、網膜剥離、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、表在性点状角膜炎、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎症、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学物質、放射線、若しくは熱傷からの角膜損傷、異物の侵入、アレルギー、またはその組み合わせ等を含む多様な眼病態を治療するのに役に立つ。
【００１５】
本発明のさらに別の実施形態では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の調節に関連する障害を治療する方法を提供する。当該方法は、例えば、治療を必要とする対象に、治療有効量の表１の少なくとも１つの化合物、またはその任意の組み合わせ、またはその薬剤的に許容可能な塩を投与することによって行われる。
【００１６】
別の実施形態では、薬剤的に許容可能な担体に、表１の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
本明細書に記述の化合物を治療有効量の用量で投与してもよい。当該用量は、通常、望ましい治療効果に達するのに必要な最小容量である。一般的には、当該用量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲、より好ましくは、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。別の実施形態では、化合物または複数の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、組成物または製剤に存在してもよい。しかし、所与の場合に投与される化合物の実際の量は、患者の年齢および体重、患者の通常の身体状況、眼病態の重症度、および投与経路等の関係する状況を考慮して医師によって判断される。いくつかの例では、投薬はケースバイケースを基本に評価される。
【００１８】
別の例示的な実施形態では、薬剤的に許容可能な担体に、少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体、溶液、乳状液、分散液、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができ、得られる組成物は、経腸または非経口投与に適した有機若しくは無機担体または賦形剤と混合して、有効成分として本明細書に記述の化合物を１つ以上含む。１つ以上の化合物は、例えば、錠剤、小丸薬、カプセル、坐剤、溶液、乳状液、懸濁液、および使用に適した任意の形態について、通常の非毒性の薬剤的に許容可能な担体と組み合わせてもよい。使用してもよい担体として、固体、半固体、または液体の形態のグルコース、ラクトース、アラビア・ゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンのり、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および調剤を製造するのに適したその他の担体が挙げられる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。本明細書に記述の化合物は、過程または疾患条件に望ましい効果を生み出すのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
【００１９】
別の実施形態では、本明細書に記述の化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末等の任意の許容可能な形態で、経口投与することができる。しかし、特に患者が悪心を催している場合、その他の経路が望ましいか、必要である。このようなその他の経路として、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、髄腔内、筋肉内、静脈内、および直腸内の送達様式が挙げられ得る。さらに、一定の時間にわたって、有効な化合物の放出を遅らせる、または、治療の間の一定の時間に、薬剤の放出量を注意深く制御するように製剤を設計してもよい。
【００２０】
経口使用に適した形態の医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、口内錠、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、乳化液、固い若しくは柔らかいカプセル、またはシロップ若しくはエリキシル剤として投与される。
【００２１】
経口使用を意図した組成物を、医薬組成物の製造のために、当該技術分野に周知の任意の方法に従って調製してもよく、当該組成物は、薬剤的にすっきりした口に合う調剤を提供するために、スクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、ヒメコウジまたはチェリーの油等の香味料、着色剤および保存剤から成る群から選択される１つ以上の剤を含んでいてもよい。非毒性の薬剤的に許容可能な賦形剤と混合された本明細書に記述の化合物を含む錠剤は、周知の方法によって製造してもよい。
【００２２】
医薬組成物は殺菌された注入可能な懸濁液の形態にあってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、周知の方法に従って処方されてもよい。殺菌された注入可能な調剤は、例えば、１，３−ブタンジオール内の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の殺菌された注入可能な溶液または懸濁液であってもよい。殺菌された不揮発油は、溶媒または懸濁媒として通常使用される。このために、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ゴマ油、ココナッツ油、ピーナッツ油、綿実油のような天然植物油、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪性溶媒等の任意の無刺激性の不揮発油を使用してもよい。適宜、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等を組み込むことができる。
【００２３】
本発明の化合物を薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコール類の合成グリセリドエステル類（これは常温では固体であるが、直腸の腔で液化および／または溶解し、薬剤を放出する）等の適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって、これらの組成物を調製してもよい。
【００２４】
任意の所与の場合に投与される化合物の実際量は、病態の重症度、患者の年齢および体重、患者の通常の身体状況、病態の原因、および投与経路を考慮して医師によって判断される。
【００２５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）および／またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）を調節することのできる化合物を本明細書に記述する。記述の化合物は、コルチゾール等の化合物にくらべ、ＧＲ活性および／または結合能が高い。このように、当該化合物は眼病態を効率的に治療することができる。化合物はさらに、エステラーゼ酵素によって、眼内で代謝され、天然のアゴニストのコルチゾールを形成することができ、それにより、高眼圧症のリスクを低下させる。眼内および体内に残っているコルチゾールはさらに、自然発生するデヒドロキシラーゼおよびその他の酵素によって、不活性の化合物に代謝され、これは、安全な治療手法となっている。
【００２６】
患者では、自然発生する内在性ＧＣアゴニストコルチゾール（ヒドロコルチゾン）は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、およびフルオロメトロン等の合成ＧＣにくらべ、点眼によって局所適用すると、眼内圧への影響が最小になる（Ｃａｎｔｒｉｌｌら、１９７５）。治療薬としてのコルチゾールの全体的に優れた安全性は、様々な局所的ヒドロコルチゾン製剤が、現在、処方箋なしで消費者に販売されているという事実によってさらに支持される。
【００２７】
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本発明に記述の化合物は、コルチゾール分子の位置１７を修飾するために、コルチゾールよりもグルココルチコイド受容体を調節することができることを意外にも発見した。
【００２８】
用語「治療有効量」は、本明細書に使用されるとき、研究者、獣医、医師、その他の臨床医によって認められる治療が必要な対象の生物学的または医学的な奏効を誘発する医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、治療が必要な対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００２９】
使用される賦形剤は、例えば（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸等の造粒剤および分解剤、（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、並びに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくとも、周知の技術によってコーティングされ、消化管内での分解および吸収を遅らせ、それによって、より長い期間にわたって持続作用をもたらしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル等の遅延物質を使用してもよい。
【００３０】
いくつかの場合では、経口使用のための製剤は、固いゼラチンカプセルの形態であってもよく、化合物は不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。柔らかいゼラチンカプセルの形態であってもよく、化合物は水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
【００３１】
本明細書に記述の化合物は、眼に受容可能な製剤または組成物として投与されてもよい。眼に受容可能である液体は、眼に局所投与できるように処方される。時には製剤の考慮すべきこと（例えば、安定性）によって眼の快適性が最大にならないが、快適性を可能な限り最大限にするべきである。快適性を最大にすることができない場合は、液体が患者の眼の局所使用に耐えられ得るように、液体を処方するべきである。さらに、眼に受容可能である液体は、単回使用に包装されるか、複数回の使用による汚染防止のために保存剤を含むべきである。
【００３２】
眼の適用については、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして、生理食塩水を使用して調製されることが多い。眼の溶液は、好ましくは、適切な緩衝系で快適なｐＨに保持されるものである。製剤は通常の薬剤的に許容可能な保存剤、安定剤および界面活性剤を含んでいてもよい。
【００３３】
本明細書に記述の眼の組成物に使用してもよい保存剤として、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０である。このように、本明細書に記述の眼の調製剤に、様々な有用なビヒクルを使用してもよい。これらのビヒクルとして、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。
【００３４】
等張剤を、必要に応じてまたは便宜上加えてもよい。限定されないが、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意のその他の適切な眼に受容可能な等張剤が挙げられる。
【００３５】
得られる調製剤が眼に受容可能なかぎり、ｐＨを調製するための様々な緩衝液および方法を使用してもよい。したがって、緩衝液として、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。適宜、これらの製剤のｐＨを調製するために、酸類または塩基類を使用してもよい。
【００３６】
ある実施形態では、本明細書に記述される眼の組成物は、表２に列挙する以下の量で使用される成分を有していてもよい。
【表２】
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【００３７】
他の実施形態では、眼に受容可能な液体は、眼内注射のために処方することができる。本明細書に記述の化合物を、ゲル・ペースト、クリーム、油等として処方することができる。さらに、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、その組み合わせ等の生分解性のポリマーを含む持続的放出型または放出制御型の眼内植込錠に化合物を処方することができる。
【００３８】
いくつかの例示的な組成物は、本明細書に記述の化合物を２つ以上組み合わせて含むことができる。化合物の様々な比は、具体的な眼病態または治療する一連の病態に依存して処方することができる。
【００３９】
個別の対象の症状の重症度が多様で、組成物にはそれぞれ独特の治療特徴があり得るため、各対象について適用される投与および用量の細かい様式は、開業医の裁量に任される。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
前述の一般的な記述も以下の詳細な記述も例示および説明に過ぎず、請求の発明を制約するものではないことを理解されたい。別段記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。
【００４１】
以下の実施例は、説明目的に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定することを意図しないし、そのように解釈されるものでもない。当業者は本発明の精神または範囲を逸脱することなく、以下の実施例に変化や修正を施すことができると認識する。
【００４２】
当業者に明らかなように、通常の様式で、個々の同位体の形態を、その混合物を分離することによって得ることができる。例えば、ジアステレオマーの同位体の場合、クロマトグラフィー分離を使用してもよい。
実施例
【実施例１】
【００４３】
コルチゾールおよび１７−エステル誘導体についてのグルココルチコイド受容体トランス活性化能
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）の活性能をＭＭＴＶ−ｂｌａ受容体（ＭＭＴＶ−ｂｌａ  ＨｅＬａ  ＣＥＬＬＳＥＮＳＯＲ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、カールスバッド、カリフォルニア州）を含むＨｅＬａ細胞株を使用して評価した。この細胞株を、以前にグルココルチコイド受容体反応成分として確認されたＭＭＴＶ反応成分の制御の下、β−ラクタマーゼｃＤＮＡを含む発現構築物を安定的に遺伝子導入した。
【００４４】
９個の化合物および対照化合物、デキサメタゾンについて二重に実施した１つの実験の結果を表３にまとめる。１００ｎＭの最大化合物濃度から始まる半対数希釈系列を使用して、１０ポイント用量反応として、全アッセイを実施した。化合物を５時間インキュベートした。内因性ＧＲの活性によって、レシオメトリックアッセイのフォーマットのＦＲＥＴ基質を変換することによって検出されるレポーターβ-ラクタマーゼの発現を導く。機能的アッセイは、化合物の受容体アゴニズムの測定を可能にし、化合物の能力および選択性を測定するために使用することができる。未処置対最大刺激について、Ｚ’値を計算することによって、アッセイの再現性を測定した。Ｚ’値が０．６より大きいことが、アッセイフォーマットの再現性が良好であることを示す。
【００４５】
いくつかの化合物が、ＧＲシグナル経路の用量依存的刺激を示した（表３）。表１の化合物は、親分子コルチゾールより約３０倍も大きい能力を示した。
［表３］グルココルチコイド受容体の能力。対照化合物、デキサメタゾン、およびアゴニストモードで試験した化合物についてのＥＣ50（ｎＭ）およびＺ’値を表す。
【表３】
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【実施例２】
【００４６】
コルチゾールおよび１７−エステル誘導体についてのミネラルコルチコイド受容体トランス活性化能
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の活性能をＵＡＳ−ｂｌａレポーター（ＵＡＳ−ｂｌａ  ＨＥＫ  ２９３Ｔ  ＣＥＬＬＳＥＮＳＯＲ（登録商標））を含む細胞株を使用して評価した。この細胞株を、ＧＡＬ４  Ｕｐｓｔｒｅａｍ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ＵＡＳ）の制御の下、β-ラクタマーゼｃＤＮＡを含む発現構築物および融合タンパク質ＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＭＲ（ＬＢＤ）をコードする別の発現構築物を安定的に同時導入した。９個の化合物および対照化合物、アゴニズムモードのアルドステロンについて二重に実施した１つの実験の結果を表４にまとめる。１００ｎＭの最大化合物濃度から始まる半対数希釈系列を使用して、１０ポイント用量反応として、全アッセイを実施した。化合物を１６時間インキュベートした。融合タンパク質ＧＡＬ４（ＤＢＤ）−ＭＲ（ＬＢＤ）の活性によって、レシオメトリックアッセイのフォーマットのＦＲＥＴ基質を変換することによって検出されるレポーターβ-ラクタマーゼの発現を導く。機能的アッセイは、化合物の受容体アゴニズムの測定を可能にし、化合物の能力および選択性を測定するために使用することができる。未処置対最大刺激についてＺ’値を計算することによって、アッセイの再現性を測定した。Ｚ’値が０．６より大きいことが、アッセイフォーマットの再現性が良好であることを示す。いくつかの化合物がＭＲシグナル経路の用量依存的刺激を示した（表４）。
［表４］  ミネラルコルチコイド受容体の能力。対照化合物、アルドステロン、およびアゴニストモードで試験した全１０個の化合物についてのＥＣ50（ｎＭ）およびＺ’値を表す。
【表４】
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【実施例３】
【００４７】
眼内圧の増加の治療
５８歳の男性が日常的な検査のために眼科医のもとを訪れる。医師は患者が眼内圧亢進であり、将来、合併症のリスクが高いことを発見する。片目につき１日１回、表１の化合物の１つを含む局所液体製剤を使用するように患者に指示する。患者は３ヵ月後に外来通院する。患者の眼内圧を測定すると、低下していることを示した。
【実施例４】
【００４８】
視覚刺激の治療
３８歳の男性が右目に痛みを訴えて眼科医のもとを訪れる。医師は患者の右目が炎症を起こし、赤くなっていることを発見する。右目に１日２回、表１の化合物の１つを含む局所液体製剤を使用するように患者に指示する。
【００４９】
患者は１週間後に外来通院する。患者の右目を検査すると、もはや赤くなっておらず、患者は痛みがなくなったことを示す。
【００５０】
別段の指示がない限り、本明細書および請求項に使用される成分の量、分子量等の特性、反応条件等を表す数はすべて、用語「約」によって、いかなる例でも修正されるものとして理解されたい。
【００５１】
したがって、そうでないと指示しない限り、本明細書および添付の請求項に記載の数値は、本発明によって得られると思われる望ましい特性に依存して、変化してもよい近似値である。最低でも、請求項の範囲と同等の原理を適用することを限定しようとせずに、報告された有効数字に照らし、通常の丸め技術を使用することによって、各数値は少なくとも解釈されるものである。
【００５２】
本発明の広い範囲を示す数値範囲および数値は近似値であるが、ある特定の実施例に示される数値はできるだけ正確に報告する。しかしながら、任意の数値は、元来、それぞれの試験計測値に認められる標準偏差から余儀なく生じてしまう誤差を含む。
【００５３】
本発明（特に以下の請求項の文脈）を記述する文脈に使用される用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および同様の指示対象は、特に指示がない限り、または文脈によってそうでないと明示しない限り、単数と複数の両方を網羅すると解釈されたい。本明細書の値の範囲の列挙は、その範囲に入る個別の値に独立して言及するという略記法として提供することを意図しているに過ぎない。本明細書で指示がない限り、個々の数値は、あたかも本明細書に独立して述べられているように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記述の方法はすべて、指示がない限り、または文脈によってそうでないと明示しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。例または例示的な言い回し（例えば「〜等の」）の使用はいかなるものもすべて、本発明をよりよく明らかにするためのものに過ぎず、別に請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の言い回しは、本発明を実践するのに本質的な請求されていない要素を指示するもとして、解釈されるものではない。
【００５４】
本明細書に開示される本発明の代替的な要素または実施形態の群は、限定するものとして解釈されるものではない。各群の要素は、独立して、または群の他の要素若しくは本明細書に認められるその他の要素と組み合わせて言及され、請求されてもよい。便宜上および／または特許性の理由により、群の１つ以上の要素が、群に含まれ、または群から取り除かれてもよい。いかなる包含または削除があっても、本明細書は、修正されるときにその群を含み、したがって、添付の請求項に使用される全マーカッシュ群の記述を満たしている。
【００５５】
本発明のある特定の実施形態は、本発明を実施するために発明者に周知の最適の様式を含んで、本明細書に記述される。勿論、上述の説明を読むと、これらの記述された実施形態の変形例は、当業者に明らかとなる。発明者は、当業者が適切にこのような変形例を採用し、本明細書に具体的に記述されたもの以外にも本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、準拠法に許可されているように、本明細書に添付の請求項に列挙される内容を修正したものおよび等価のものをすべて含む。さらに、可能性としての全変形例の上述の要素の組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈によってそうでないと特に明記しない限り、本発明によって包含される。
【００５６】
最後に、本明細書に開示される発明の実施形態は、本発明の原理を説明することを理解されたい。採用されてもよいその他の修正例は本発明の範囲にある。したがって、実施例の方法によって、しかし限定されることなく、本発明の代替的な構築物は、本明細書の教えのとおりに、使用されてもよい。したがって、本発明は、正確に示され、記述されたものに限定されない。
【国際調査報告】
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