(57)【要約】ポリアフロン分散体を含む眼科用組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアフロン分散体を含む眼科用組成物。
【請求項２】
液体の形態である、請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
点眼剤の形態である、請求項１または２のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項４】
医薬的に活性な物質を含む先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項５】
医薬的に活性な物質が抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、コルチコステロイド、プロスタグランジン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫変調成分、麻酔薬、抗生物質、炭酸脱水酵素阻害薬、血管収縮薬およびその２以上の混合物からなる群から選択される、請求項４記載の眼科用組成物。
【請求項６】
医薬的に活性な物質がシクロスポリンを含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項７】
組成物が２００〜６００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項８】
好ましくは糖、糖アルコール、グリコール、カルバミドおよびその２以上の混合物から選択される等張化剤を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項９】
オメガ−３脂肪酸を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
組成物が３．５〜９、好ましくは５〜８、より好ましくは６〜７．５のｐＨを有する、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
ゲル化剤を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
１ｓ−１のせん断率にて１〜５０Ｐａｓの粘度を有する、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
界面活性剤が１以上の、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤およびその２以上の混合物から選択される、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
ヒマシ油、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、鉱油、シリコーン、リン脂質、モノおよびジグリセリドおよびその２以上の混合物からなる群から選択される医薬的に許容される油を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールステアリン酸エステル、ポリオキシエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリオキシエチレングリコール−ブロック、ポリエチレングリコールラウリルエステルおよびその２以上の混合物からなる群から選択される界面活性剤を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
眼への適用のためのゲルの形態である、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１７】
アフロンの液滴の平均直径が０．５〜５０μｍである、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１８】
局所適用によるヒトおよび／または動物の眼の治療に用いられる、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
局所適用によるヒトおよび／または動物の眼の治療に用いられ、組成物が眼の表面に直接投与される、請求項１〜１７のいずれか記載の眼科用組成物。
【請求項２０】
以下の工程：
（ｉ）親水性溶媒を提供し；
（ｉｉ）疎水性溶媒を提供し；
（ｉｉｉ）適切な条件下、親水性溶媒を疎水性溶媒と混合させてポリアフロン分散体を含む組成物を形成する；
を含む、先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物を製造する方法であって、親水性溶媒および／または疎水性溶媒が界面活性剤を含み、親水性溶媒および／または疎水性溶媒が適宜医薬的に活性な物質を含んでもよい、方法。
【請求項２１】
滅菌および／または無菌条件下にて行われる、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
さらに眼科用組成物をオートクレーブ処理する工程を含む、請求項２０または２１のいずれか記載の方法。
【請求項２３】
先の請求項のいずれかに定義される組成物が入る容器を含む、該組成物を分散滴下する装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は眼科用組成物、特にポリアフロン分散体を含む局所眼科用組成物に関する。本発明はまた、眼科用組成物の製造方法、局所適用によるヒトおよび／または動物の眼の治療に用いられる眼科用組成物にも関する。本発明はさらに、眼科用組成物を分散滴下（dropwise dispensing）する装置にも関する。
【背景技術】
【０００２】
眼の治療に用いられる眼科用組成物は当分野にて知られている。そのような組成物は例えば、医薬的に活性な物質を含んでもよく、眼の特定の疾患の治療に用いてもよい。あるいは、またはさらに、該組成物は涙置換溶液として用いてもよい。
【０００３】
眼科用組成物が医薬的に活性な物質および／または賦形剤を含む場合、副作用が眼への組成物の局所適用に際しときどき観察される。そのような副作用は用量および／または治療期間および／または活性物質の有効性に関連することがある。さらに、治療の有効性は、十分な（例えば治療的有効量の）活性物質が治療時に眼に浸透することができない場合に軽減されうる。例えば、組成物が眼への適用時に十分粘性でない場合、治療的有効量の活性物質が眼の表面に浸透する前に眼から流れ出ることがある。あるいは、および／またはさらに、治療の有効性は、医薬的に活性な物質の濃度が、治療的有効量の物質を患者に提供するためには繰り返し投与治療を適用しなければならないほど組成物中にて低い場合、軽減されうる。そのような場合、治療の有効性は最終使用者の具体的な治療計画の順守に依存する。これは、そのような計画が適切なものよりも低いことがある場合には、最終使用者の順守として望ましくないこともある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の一つの目的は、従来の眼科用組成物の問題を克服または対処するか、または少なくともその商業的に有用な代替を提供することである。既知の眼科用組成物よりも安価で製造するか、および／またはより有効である、眼科用組成物を提供することは、代替のおよび／またはさらなる目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第一態様にて、ポリアフロン分散体を含む眼科用組成物を提供する。好ましくは、眼科用組成物はヒトおよび／または動物の眼に局所適用するためのものである。好ましくは局所眼科用組成物である。
【０００６】
本発明をさらに記載する。以下の段落では本発明の異なる態様を詳細に定義する。そのように定義される各態様は、特に明記されなければ、他のいずれかの態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいまたは有利なものとして示されるいずれの特徴も好ましいまたは有利なものとして示される他のいずれかの特徴と組み合わせてもよい。
【０００７】
本発明のさらなる態様にて、局所適用によるヒトおよび／または動物の眼の治療に用いられる先の請求項のいずれか記載の眼科用組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらなる態様にて、以下の工程：
（ｉ）親水性溶媒を提供し；
（ｉｉ）疎水性溶媒を提供し；
（ｉｉｉ）適切な条件下、親水性溶媒を疎水性溶媒と混合させてポリアフロン分散体を含む組成物を形成する；
を含む、本明細書に記載の眼科用組成物を製造する方法であって、親水性溶媒および／または疎水性溶媒が界面活性剤を含み、親水性溶媒および／または疎水性溶媒が適宜医薬的に活性な物質を含んでもよい、方法を提供する。
【０００９】
本発明のさらなる態様にて、本明細書に記載の組成物を有する容器を含む、該組成物を分散滴下（dropwise dispensing）する装置を提供する。
【００１０】
本発明の一つの目的は、患者の服薬順守を改善しおよび／または既知の組成物と比較して適用時の副作用を軽減した眼科用組成物を提供することである。患者を眼科用組成物で治療する際に、眼科用組成物からの医薬的に活性な物質の浸透が既知の眼科用組成物からの医薬的に活性な物質の浸透よりも多い、医薬的に活性な物質を含む眼科用組成物を提供することも望ましい。
【発明の効果】
【００１１】
既知の眼科用組成物、特に乳剤を含むものに対する本明細書に記載の眼科用組成物におけるポリアフロン分散体の使用のいくつかの利点は、以下に該述することができる：
・低レベルの界面活性剤
・安全性の改善
・高レベルの油
・より簡便かつ制御可能な製造
・より一貫性のある形態−要求される標準に特徴づけられやすい
・制御可能かつ一貫した液滴サイズ
・油の広範な選択性
・それぞれ油中に含まれる複数の医薬的に活性な物質
・脆弱な医薬的に活性な物質の安定性の改善
・分散製剤と独立した制御可能なレオロジー
・低レベルの保存料
・実質的希釈時の一貫した液滴サイズ
【図面の簡単な説明】
【００１２】
（該当記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明者らは、眼科用組成物におけるポリアフロン分散体の使用の利点の一つが液滴サイズ（および例えば不連続相のサイズ）、レオロジー、界面活性剤レベルおよび該組成物を作り出す成分を一貫して制御することができることを見出した。これは、最終使用者に対して改善されたまたは適切な忍容性を有する組成物を提供することを可能にする。該組成物は高レベルの界面活性剤、低保存料などの刺激物を除外しおよび／または有益な成分を含むように調整することができる。これらはまた、高濃度の医薬的に活性な物質および／または添加物を有する組成物を形成する可能性も提供する。これは、医薬的に活性な物質および／または添加物が疎水相および／または親水相、例えば溶解性に応じてポリアフロン分散体の不連続相および／または連続相のいずれかまたは両方に存在することができるためである。これは、医薬的に活性な物質の量が組成物の眼への各適用に伴い、増大したレベルの医薬的に活性な物質を投与するように組成物中にて増大しうる場合に特に有用である。これは、組成物の適用の頻度を軽減することができ、患者の服薬順守および／または眼の病態の治療の有効性の改善に役立つことができることを意味する。
【００１４】
本明細書に記載の眼科用組成物はまた、既知の眼科用組成物に比べて、組成物中に高レベルの医薬的に活性な物質を許容する可能性があるという利点も有する。これは、例えば活性な物質がポリアフロン分散体の不連続（好ましくは油）相に可溶である（または少なくとも部分的に可溶である）場合、可能であってもよい。ポリアフロン分散体はより高レベルの油を有することができ、他の組成物、例えば乳剤を含むものに比べて安定なままであってもよい。
【００１５】
本明細書に記載の眼科用組成物はまた、医薬的に活性な物質および／または添加物の効率的な、好ましくは改善された眼への送達も許容する。これは改善された浸透により達成することができる。
【００１６】
好ましくは、眼科用組成物は安定であり、および／または既知の生成物に対して改善された安定性を有する。有利なことに、組成物は拡張された期間、例えば３ヶ月、６ヶ月または９ヶ月または１２〜２４ヶ月の間安定である。好ましくは、例えば３〜５℃または２０℃〜２５℃にて少なくとも３ヶ月、より好ましくは少なくとも６ヶ月間最終包装にて気密状態下貯蔵する場合に、組成物は安定である。医薬的に活性な物質が組成物中に存在する場合、好ましくは各物質は３ヶ月間の貯蔵後の貯蔵試験の開始日にて元の内容量の５重量％よりも多くは減少しない。該物質の既知の分解生成物が存在する場合、それは例えばＨＰＬＣ分析または当分野にて知られる他の適切な分析技術により曲線測定下の領域に基づき合計で元の物質の５％以下を構成する。
【００１７】
好ましくは、本明細書に記載の眼科用組成物は、例えば患者の服薬順守の改善を補助することができる既知の眼科用組成物に対する以下の少なくとも１以上の利点を有する：
a）利便性（例えば医薬的に活性な物質の組み合わせを製剤化することによる投与頻度の軽減；
b）有効性（例えば浸透を改善して、不変濃度にて効果を増大させ、低濃度にて効果を維持する）；および
c）安全性（より良い忍容性、例えば製剤中の刺激性の賦形剤および／または医薬的に活性な物質の軽減による）。
【００１８】
さらに、本明細書に記載の眼科用組成物は記載の利益を達成する一方で、低レベルの界面活性剤を有する。これは、界面活性剤が刺激性であることがあるため有利である。
【００１９】
以下の記載において、用いられる用語の意義は以下のとおりである：親水相または親水性溶媒は、水を含む液体相、他の水混和性液体とともに水を含む液体相、または水と混和する非水性液体を含む液体相を意味する。疎水相または疎水性溶媒は親水相と混和しない、または実質的に混和しない油などの医薬的に許容される液体を含む相を意味する。混和しない液体は、一緒に混合した場合、分離して明確な界面を共有する二つのはっきりと分かれた液体相を形成するものを意味する。実質的に混和しないものは、各相が他の相の溶解分子を少量含んでいてもよい二相間で明確な界面を有する二つの液体が上記のように混合したものを意味する。
【００２０】
ポリアフロン分散体は連続相、不連続相および界面活性剤を含む。ポリアフロン分散体は典型的には一の連続相および複数の不連続相を含むと理解される。ポリアフロン分散体は疎水性不連続相および親水性連続相を含んでもよい。あるいは、ポリアフロン分散体は親水性不連続相および疎水性連続相を含んでもよい。
【００２１】
本明細書に用いられるポリアフロン分散体は、（a）親水性液体混和相、（b）第一相と混和しないまたは実質的に混和しない第二疎水性相および（c）１以上の界面活性剤を含む、特定の疎水性液体中親水性液体または親水性液体中疎水性液体の分散体を意味し、ここに、分散または不連続相は小さい（例えばミクロン〜サブミクロン直径であるが、より通常では少なくとも１ミクロン直径）液滴の形態であり、全体がポリアフロン分散体と従来のまたは一般的な乳剤および他の分散型とを区別する以下の特徴を有する：
１．分散相の容積フラクション（φip）が0.7より大きく、0.97まで高いことができる安定形態にて存在することができる（φipはフラクションと表現される不連続相と連続相の容積比である）。
２．φipが0.7より大きいポリアフロン分散体の顕微鏡像が、個々の液滴の凝集体の顕微鏡像が一緒になって密接に押されて多面体になり、ガス泡のような外観である。この形態において、分散体はゲル様特性を有し、ゲルポリアフロン分散体（GPD）と称する。
３．安定なポリアフロン分散体が全組成物の３重量％未満、より典型的には２重量％未満の界面活性剤濃度で形成することができる。
４．ゲルポリアフロン分散体（上記２に記載）が、ゲル様特性が消失した場合、より多くの界面活性剤を添加せずに、より多くの連続相を添加することによりある程度希釈することができる。φipが0.7以下に軽減されると、内相の個々の液滴が分かれて球状液滴の形態を採るようになり、安定かつ完全なままであるが、緩い結合で一緒になって、希釈された分散体の上部に浮くかまたは底に沈んでいてもよい（二相の相対密度に依る）。この希釈された形態にて、各液滴はコロイド液体アフロン（CLA）と称する。希釈された分散体の単純な振盪によりすぐにコロイド液体アフロンの均質な安定分散体が生じて再形成される。
【００２２】
上記各特徴およびその組み合わせは、本発明のポリアフロン分散体と、上記すべての特徴を有していない従来の乳剤および他の分散型とを明らかに区別する。ポリアフロン分散体は以下の文献により開示される：Sebba:「Biliquid Foams」, J. Colloid and Interface Science, 40 (1972) 468-474および「The Behaviour of Minute Oil Droplets Encapsulated in a Water Film」, Colloid Polymer Sciences, 257 (1979) 392-396、Hicks 「Investigating the Generation, Characterisation, and Structure of Biliquid Foams」、PhD Thesis, University of Bristol, 2005, Crutchley 「The Encapsulation of Oils and Oil Soluble Substances Within Polymer Films」、PhD Thesis, The University of Leeds, 2006およびLye and Stuckey, Colloid and Surfaces, 131 (1998) 119-136。アフロンもまた、US-A-4,486,333およびWO 97/32559に開示される。
【００２３】
ポリアフロン分散体はときどき「バイリキッド・フォーム（Biliquid Foams）」、「高内相エマルジョン（HIPE）」、「高内相比エマルジョン（HIPRE）」および「ゲル・エマルジョン」とも称される。US 5,573,757において、ポリアフロン分散体を含む組成物は「粘弾性ゲル」と記載される。上記特徴を有する分散体を参照するすべての記載は本発明にて用いられるポリアフロン分散体である。
【００２４】
本明細書において用語「局所組成物」および「局所製剤」は同義である。局所組成物が有効成分を含む場合、これは組成物の有効成分が眼の表面に直接投与され、そこから有効成分が放出されることにより適用することができるように製剤化された組成物を意味する。局所製剤の例としては、ローション、スプレー、ヒドロゲル、エアロゾル、泡、軟膏、クリーム、ゲル、ペーストなどが挙げられるが、これらに限定されない。用語「局所」は、本発明の組成物の送達、投与または適用を特徴づけるために用いられる場合、組成物が局所的な効果のために関心の部位（すなわち眼）に直接送達し、投与し、または適用されることを明記することを意味する。好ましくは、局所投与は対象の血流への組成物の成分の有意な吸収なく（全身効果を回避して）達成される。本発明のいくつかの好ましい態様にて、組成物の局所投与は房水および角膜および結膜組織などの対象の眼の組織への組成物の成分の有意な吸収なく達成される。
【００２５】
好ましくは、組成物は角膜に直接投与するか、および／または眼の前方部分に注入する。組成物は眼の他の部分、例えば杯細胞、涙腺、油脂分泌性腺および／または鼻涙管に投与して治療的効果を達成することができる。
【００２６】
本明細書において用語「非侵襲性」は、適宜医薬的に活性な物質を含んでもよい組成物が送達される生体膜を（例えば機械的手段により）破裂または穿刺しない投与方法または投与形態を意味する。好ましくは、本明細書に記載の眼科用組成物は非侵襲性経路または手順により投与する。
【００２７】
本明細書において、組成物と関連して用語「眼科用」は、眼に投与されることを意図された組成物を意味し、好ましくは医薬的効果を好ましくは眼に供する。
【００２８】
用語「治療剤」、「薬」および「医薬的に活性な物質」は本明細書において同義で用いられる。これらは疾患または病態の治療に有効な物質、分子、化合物、物質、因子または成分を意味する。
【００２９】
本明細書において、眼科用組成物は眼の表面への局所投与に適した任意の医薬的に許容される担体および／または賦形剤を用いて製剤化することができる。
【００３０】
ある態様において、本明細書に記載の眼科用組成物は涙置換療法においても用いられるものではなく、涙置換体として用いられるものでもなく、涙置換溶液にて用いられるものでもない。ある態様にて、本明細書に記載の眼科用組成物は眼の疾患の治療に用いられるが、但し「ドライアイ」の治療用ではない。好ましくは、本明細書に記載の眼科用組成物は医薬的に活性な物質を含み、医薬的に活性な物質の局所適用により治療可能であるヒトおよび／または動物の眼の疾患の治療に用いられる。
【００３１】
上記のとおり、ポリアフロン分散体は連続相、少なくとも一つの不連続相および界面活性剤を含む。ポリアフロン分散体は疎水性不連続相（典型的に複数の疎水性不連続相）および親水性連続相を含んでもよい。あるいは、ポリアフロン分散体は親水性不連続相（典型的に複数の親水性不連続相）および疎水性連続相を含んでもよい。
【００３２】
好ましくは、不連続相は疎水性溶媒を含み、連続相は親水性溶媒を含む。好ましくは、不連続相は１以上の疎水性溶媒を含み、実質的に親水性溶媒を含まない、疎水性不連続相である。好ましくは、連続相は１以上の親水性溶媒を含み、実質的に疎水性溶媒を含まない、親水性連続相である。典型的には、複数の不連続相が組成物中に存在する。
【００３３】
本発明の別の態様にて、連続相は疎水性溶媒を含み、不連続相は親水性溶媒を含む。
【００３４】
好ましくは、連続相は１以上の疎水性溶媒を含み、実質的に親水性溶媒を含まない、疎水性連続相である。好ましくは、不連続相は１以上の親水性溶媒を含み、実質的に疎水性溶媒を含まない、親水性不連続相である。典型的には、複数の不連続相が組成物中に存在する。
【００３５】
不連続相は好ましくは一般に油内相として知られている実質的に疎水性の内相である。好ましくは不連続相である疎水性相は好ましくは医薬的に許容される油相を含む。
【００３６】
本発明において用いることができる油の例としては、アーモンド油、ババス油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナツ油、タラの肝油、トウモロコシ油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、からし油、燕麦油、オリーブ油、パーム核油、ヤシ油、ピーナッツ油、菜種油、サフラワー油、ごま油、サメ肝油、スクアラン、大豆油、ひまわり油、くるみ油、小麦胚種油、硬化ヒマシ油、硬化ココナツ油、硬化綿実油、硬化ヤシ油、硬化大豆油、部分硬化大豆油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、改変トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、分画トリグリセリド、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノールエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアレート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリリノールエート、グリセリルトリリノーレネート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリウンデカノエート、リノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、主にC8-C12脂肪酸鎖を含む合成中鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、改変トリグリセリド、分画トリグリセリド、シリコーン、リン脂質およびその混合物が挙げられる。
【００３７】
本明細書において、長鎖トリグリセリドとしては、酸部分が14〜20の炭素原子を有する飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸であるグリコールトリエステルが挙げられる。典型的な脂肪酸部分はオレイン酸、ステアリン酸およびリノール酸である。
【００３８】
適切には、疎水性相は１以上のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはその混合物を含む。好ましくは、１以上のモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドは6〜22の炭素原子を含む脂肪酸のグリコールエステルである。
【００３９】
好ましい態様において、疎水性相はヒマシ油、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、鉱油、シリコーン、リン脂質、モノおよびジグリセリドおよびその２以上の混合物からなる群から選択される。
【００４０】
好ましくは、組成物は6〜22の炭素原子を含む１以上の脂肪酸を含む。より好ましくは、組成物はオメガ−３脂肪酸を含む。オメガ−３脂肪酸は、最初の二重結合（「不飽和」）が分子のメチル末端から３番目の炭素原子で始まる長鎖ポリ不飽和脂肪酸（鎖長中に18〜22の炭素原子）である。これらは、その分子がその糖鎖中に２以上の二重結合「不飽和」を有するため「ポリ不飽和」と称する。これらは、その炭素骨格が少なくとも18炭素原子を有するため「長鎖」脂肪酸と称する。ステアリドン酸「SDA」に加えて、脂肪酸のオメガ−３ファミリーとしては、アルファ−リノレン酸（「ALA」）、エイコサテトラエン酸（ETA）、エイコサペンタエン酸（「EPA」）、ドコサペンタエン酸（DPA）およびドコサヘキサエン酸（「DHA」）が挙げられる。
【００４１】
好ましくは、眼科用組成物はフルオロカーボンおよび／またはシリコンオイルを含まない。
【００４２】
不連続相は、例えば軟化性（emollient）、閉塞性、保湿性、調整性または他の眼への化粧品的もしくは医薬品的便益を与えることができる。これはまた、組成物の粘度を増大させることもでき、活性物質に溶解性を与えることができる。これは眼に適用した場合、加熱または冷却効果を与える物質（例えばカプサイシンまたはメントール）を含むことができる。
【００４３】
組成物は、総組成物重量に基づき、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも２重量％の不連続相を含むことができる。
【００４４】
組成物は、総組成物重量に基づき、１５重量％未満、より好ましくは５重量％未満、４重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満の不連続相を含むことができる。高レベルの不連続相を有することが有利である肌に用いる局所組成物と異なり、（好ましくは油相）、記載される眼科用組成物では、いくつかの態様にて、はるかに低いレベルを含むことが有利である。眼は非常に敏感であるため、有効成分が組成物中に存在する場合、低レベルの有効成分は典型的に眼の病態を治療するのに十分である。ポリアフロン分散体を用いる有利性の一つは乳剤と異なり、低割合（上述のような）の不連続相が組成物中に存在することができ、なお安定であることができる。ポリアフロン分散体は高レベルの希釈に耐性がある。好ましくは、不連続相は医薬的に許容される油状物を含む。
【００４５】
親水性相（連続相であってもよい）は、水と混和性または実質的に混和性である医薬的に許容される液体、好ましくは式R1-OHの化合物（ここに、R1はC1-C10アルキルである）および／または式HO-R2-Hの化合物（ここに、R2は-(C2H4)nまたは-(C3H6)nであり、nは1〜100、好ましくは1〜25である）を含むか、または実質的にそれからなることができる。R1およびR2は直鎖または分枝鎖であってもよい。好ましくは、R1はC1-C4アルキルである。nは好ましくは1〜25である。好ましくは、親水性相はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはその混合物を含む。親水性相がポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む場合、ポリエチレンまたはポリプロピレングリコールは好ましくは室温（20℃）にて液体であるポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、例えば1〜12のエチレンまたはプロピレンオキシド単位を含んでいてもよく、および／または600までの分子量を有していてもよい。
【００４６】
他の適切な親水性溶媒を用いてもよいことが理解される。
【００４７】
組成物は、総組成物の重量に基づき、少なくとも95重量％、より好ましくは少なくとも98重量％の連続相を含むことができる。
【００４８】
好ましくは、眼科用組成物は水を含む。好ましくは、親水性相は水であるか、または水を含む。
本発明の組成物は、非水性、実質的に非水性または水性であってもよい。
【００４９】
本明細書において用語「非水性」は、効率的に水がなく、故意に加えられた水を含まない組成物を意味する。好ましくは、本明細書において「非水性」組成物は、組成物の総重量に基づき、0.5重量％未満、より好ましくは0.2重量％未満、最も好ましくは0.1重量％未満の水を有する。
【００５０】
本明細書において用語「実質的に非水性」は、組成物の総重量に基づき、5重量％未満、より好ましくは4.5重量％未満の水を含む組成物を意味する。
【００５１】
用語「水性」は、組成物の総重量に基づき、少なくとも5重量％、少なくとも10重量％または少なくとも15重量％の水を含む組成物を意味する。
【００５２】
ある態様において、組成物は、組成物の総重量に基づき、少なくとも85重量％、少なくとも90重量％、少なくとも95重量％または少なくとも98重量％の水を含む。組成物がさらなる希釈をしないで眼に投与された場合、組成物が高レベルの水を含むことが有利であってもよい。さらに、高レベルの水を有することは組成物中に存在する他の成分により引き起こされる眼への刺激の潜在的な危険性を減少する。
【００５３】
適切な医薬的に許容される賦形剤は組成物中に存在してもよい。
【００５４】
組成物のpH、好ましくは親水性相のpH（好ましくは連続相）は、好ましくは3.5〜9または5〜8、より好ましくはさらに6〜7.5のpHである。任意の適切な酸または塩基を用いてpHを適当な値またはpH範囲に調節することができることが理解できる。好ましくは、親水性相のpHは疎水性相の添加後に必要に応じて調節される。組成物のpHはポリアフロン分散体の添加後に調節することができる。典型的に組成物のpHは、塩基の添加により上昇させる必要があり、適切には水酸化ナトリウムであってよい。有利におよび好ましくは、組成物のpHは適切な緩衝剤を水相に導入することにより安定化することができる。特定範囲のpHを有する適切な緩衝系は当業者になじみがあり、例えばクエン酸ナトリウム緩衝液が挙げられる。
【００５５】
本発明において用いられる界面活性剤はポリアフロン分散体のいずれかの相または両方の相に組み込むことができる。界面活性剤は非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性イオン性界面活性剤およびその２以上の混合物からなる群から選択することができる。
【００５６】
ある態様にて、好ましくは、ポリアフロン分散体は少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含む。好ましくは、少なくとも一つの非イオン性界面活性剤は本発明の親水性および／または疎水性相中に存在する。ポリアフロン分散体はさらなる非イオン性およびまたはイオン性界面活性剤を含んでもよい。
【００５７】
適切な界面活性剤としては、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオン性または非イオン性界面活性剤、25〜60エトキシ基を含む水素化ヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加体、25〜45のエトキシ基を含むヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加体、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばSpan 20またはSpan 80）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体（例えばPluronic L121またはPluronic F68）またはその混合物が挙げられる。
【００５８】
適切な非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベートポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルおよびその２以上の混合物が挙げられる。
【００５９】
適切なカチオン性界面活性剤としては、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、CTABおよびその２以上の混合物が挙げられる。
【００６０】
適切なアニオン性界面活性剤としては、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（SLES）、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその２以上の混合物が挙げられる。
【００６１】
適切な両性イオン性界面活性剤としては、リン脂質、例えばレシチン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DpPC）およびその２以上の混合物が挙げられる。
【００６２】
好ましくは、本発明の組成物は、フッ素化された界面活性剤を含まない。好ましくは、組成物はフッ素原子を含む界面活性剤を含まない。なおより好ましくは、本明細書における組成物は一般式：RF-Rpol（ここに、RFは5よりも多い炭素原子を有する直鎖または分枝鎖パーフルオロアルキル基であり、Rpolはシリーズ：CO-NH(R)、CO-NH(R)2、COO-、COOR、SO3-、SO2-N(R)2、CH2-O-、R、PO2H、PO3H2から選択される少なくとも一つの官能基を含む極性炭化水素残基であり、Rはアルキルである）で示されるフッ素化された界面活性剤を含まない。
【００６３】
好ましい界面活性剤は非イオン性、非ハロゲン化界面活性剤である。非イオン性ハロゲン化界面活性剤（特に、上記のもの）を含むポリアフロン分散体は、組成物が眼中に置かれた場合のまぶたのまばたきにより引き起こされるせん断応力（ポリアフロンの不可逆的分解により引き起こされる）下において壊れることがあることが見出されている。これは、特にポリアフロン分散体がガス−泡中間体を経由して形成される場合であることができる。これに対し、本発明者らは、驚くべきことに、ガス−泡中間体の形成を必要としない以下に記載の方法を用いて製造された非イオン性、非ハロゲン化界面活性剤および／またはポリアフロンは典型的には、組成物が眼中に置かれた場合にまぶたのまばたきにより引き起こされるせん断応力下において壊れないことを見出した。これは図１に示される。いくつかの場合において、組成物および界面活性剤が眼中で経験するせん断応力条件下においても損傷していないことが有利である。これは特に、組成物が医薬的に活性な物質を含む場合にそうである。組成物が医薬的に活性な物質を含む場合、本発明の一つの利点は、活性物質が、制御された方法にて、例えばポリアフロン分散体からの拡散により（典型的には、疎水相、好ましくは油相からの拡散により）、眼科用組成物から放出されうることである。ポリアフロン分散体が眼中にて経験されるせん断応力条件下にて壊れる場合、医薬的に活性な物質は制御された方法にて経時的に送達されない。その代わり、ポリアフロン分散体が不可逆的に壊れるとともに、活性物質は眼中に突然放出される。これに対し、活性物質が制御された方法にて経時的に放出される場合が好ましい。せん断下にて壊れないポリアフロンの別の利点は、運搬および貯蔵中の組成物への損傷のリスクが軽減されることである。
【００６４】
眼中にて経験される条件下にて壊れない（または実質的に壊れない）ポリアフロン分散体のさらなる利点は、そこに溶解および／または分散される任意の医薬的に活性な物質が沈殿するリスクが軽減されることである。例えば医薬的に活性な物質が組成物の不連続相（好ましくは疎水性（好ましくは油性））中に溶解および／または分散され、ポリアフロンが眼中にて経験されるせん断条件下壊れる場合、医薬的に活性な物質は、ポリアフロン分散体から眼中に急速に放出されるにつれて沈殿しうる。沈殿のリスクは、眼中にて損傷していないままであるポリアフロン分散体からの医薬的に活性な物質の制御された放出により軽減される。
【００６５】
本発明に特に有用である界面活性剤のクラスの例としては、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル（Tweens, 例えば Tween 20（ポリオキシエチレン(20)モノラウレート）、Tween 60（ポリオキシエチレン(20)モノステアレート）、Tween 80（ポリオキシエチレン(20)モノオレエート））；ソルビタン脂肪酸エステル（Spans, 例えばSpan 20（ソルビタンモノラウレート）、Span 40（ソルビタンモノパルミテート）、Span 80（ソルビタンモノオレエート））；ポリエチレングリコール脂肪酸エーテル（Brijs, 例えばBrij 35（ポリオキシエチレン(20)ラウリルエーテル）、Brij 58（ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル））；ポリエチレングリコールステアリン酸エステル（Mryjs, 例えばMyrj S40ポリオキシエチレン(40)ステアレート, Myrj S50ポリオキシエチレン(50)ステアレート,）；ポリオキシエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリオキシエチレングリコール−ブロック（ポリオキシエチレングリコール(80)−ポリプロピレングリコール(27)−ポリオキシエチレングリコール(80)（ポロキサマー188）およびポリオキシエチレングリコール(101)−ポリプロピレングリコール(56)−ポリオキシエチレングリコール(101)（ポロキサマー407）などのポロキサマー）ポリエチレングリコールラウリルエステル（Laureths, 例えばポリエチレングリコール(4)ラウリルエステル（Laureth 4）およびポリエチレングリコール(23)ラウリルエステル（Laureth 23））およびその２以上の混合物が挙げられる。１以上の各タイプの界面活性剤が組成物中に存在してもよい。さらに、またはあるいは、異なるタイプの界面活性剤の混合物が組成物中に存在してもよい。これらの界面活性剤が特に好ましい理由の一つは、低刺激潜在性のためである。本発明者らはまた、驚くべきことに、上記界面活性剤が他の既知の界面活性剤よりも良好なせん断安定性を提供することも見出した。
【００６６】
他の適切な界面活性剤を用いてもよいことが理解される。
【００６７】
好ましくは、本発明の組成物は、総組成物の0.5重量％未満、より好ましくは0.25重量％未満、さらにより好ましくは0.1重量％未満の界面活性剤を含む。本明細書に記載の組成物は、総組成物の重量に基づき、0.075重量％未満または0.05重量％未満または0.01重量％未満の界面活性剤を含んでもよい。
【００６８】
好ましくは、当該組成物に用いられるポリアフロン分散体は、ポリアフロン分散体の総重量に基づき、5重量％未満の界面活性剤を含む。より好ましくは、ポリアフロン分散体は、ポリアフロン分散体の総重量に基づき、3重量％未満、2重量％未満または1重量％未満の界面活性剤を含む。
【００６９】
典型的には、該組成物を形成するために、ポリアフロン分散体は、総組成物（次いでポリアフロン分散体である）に基づき、例えばおよそ80重量％、90重量％または95重量％の不連続相（好ましくは油相）からおよそ1重量％、2重量％または5重量％の不連続相（好ましくは油相）により希釈される。従って、最終組成物における界面活性剤レベルは典型的に低い。
【００７０】
上記概述したとおり、界面活性剤が眼への適用時に最終使用者に刺激物として作用することがあるため、低レベルの界面活性剤が組成物中に存在していることが望ましい。
【００７１】
好ましくは、組成物中の不連続相（好ましくは疎水性相）の組成物中の全界面活性剤に対する重量割合は40：180である。より好ましくは、組成物中の不連続相（好ましくは疎水性相）の組成物中の全界面活性剤に対する重量割合は50：120である。さらにより好ましくは、組成物中の不連続相（好ましくは疎水性相）の組成物中の全界面活性剤に対する重量割合は60：90である。
【００７２】
低レベルの界面活性剤の使用は、少なくとも以下の理由のために有利である：
１．眼自体並びに適用過程にて製剤と接触する眼の周辺領域への眼刺激を引き起こす可能性が低い；
２．過剰の界面活性剤から形成されるミセルに閉じ込められないことによる、組成物中に存在する任意の防腐剤のより効率的な使用。これは次いでより少ない眼刺激をもたらす（防腐剤は潜在的に有意な刺激性を有する）；および／または
３．油溶性の医薬的に活性な物質の分離および界面活性剤ミセルへの運搬をもたらす可能性が低く、脆弱な医薬的に活性な物質に伴う可溶性および安定性に関する問題を回避する。
【００７３】
好ましくは、眼科用組成物は医薬的に活性な物質を含む。好ましくは、医薬的に活性な物質は抗ヒスタミン剤、ベータ遮断薬、コルチコステロイド、プロスタグランジン、非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、免疫変調成分、麻酔剤、抗生物質、炭酸脱水酵素阻害薬、血管収縮薬およびその２以上の混合物から選択される。１以上の各タイプの医薬的に活性な物質が組成物中に存在してもよい。さらに、またはあるいは異なるタイプの医薬的に活性な物質の混合物が組成物中に存在してもよい。
【００７４】
上記医薬的に活性な物質と同様に、医薬的に活性な物質は、さらに、および／またはあるいは抗真菌薬、眼科用薬、抗感染薬、抗炎症薬、抗緑内障薬、抗緑内障縮瞳薬、散瞳薬、毛様筋調節薬、充血除去剤、抗アレルギー性物質、局所麻酔薬、診断用薬、外科的補助剤、眼球血管障害薬およびその２以上の混合物からなる群から選択することができる。１以上の各タイプの医薬的に活性な物質が組成物中に存在してもよい。さらに、またはあるいは異なるタイプの医薬的に活性な物質の混合物が組成物中に存在してもよい。
【００７５】
本発明の組成物は適宜さらに少なくとも一つのさらなる医薬的に活性な物質または薬剤を含んでもよい。
【００７６】
組成物は異なる成分、例えば異なる油状物から作られる２以上の異なる不連続相を含んでもよい。組成物は異なる不連続相中に１以上の医薬的に活性な物質または薬剤を含んでもよい。
【００７７】
医薬的に活性な物質は、ポリアフロン分散体の親水性および／または疎水性相中に存在してもよい。ある態様にて、組成物中に存在する少なくとも50重量％、少なくとも80重量％または少なくとも90重量％の医薬的に活性な物質が親水性相である。別の態様にて、組成物中に存在する少なくとも50重量％、少なくとも80重量％または少なくとも90重量％の医薬的に活性な物質が疎水性相である。
【００７８】
好ましくは、眼科用組成物はシクロスポリンを含む。そのような組成物は刺激性なく製剤化することができるため有利であってよい。そのような組成物は乾性角結膜炎（重篤なドライアイ）を伴う病態の治療における使用に適する。
【００７９】
シクロスポリンは既知の免疫抑制活性を有する非極性環状オリゴペプチドの群である。シクロスポリンA並びにシクロスポリンB、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、YおよびZがいくつかの他の主要でない代謝物とともに同定されている。さらに、そのようなシクロスポリンの誘導体、塩などおよび多くの合成類似物が製造され、本発明に有用であることができる。
【００８０】
一般に、市販のシクロスポリンは、約1,200の総分子量を有するが、いくつかのアミノ酸の異なる置換基または立体配置を有する１１のアミノ酸残基からなる環状ペプチド構造をすべてが共有するいくつかの個々のシクロスポリンの混合物を含んでもよい。
【００８１】
ここにおいて、「シクロスポリン」は、シクロスポリン群の任意の個々のメンバー、その塩、その誘導体、その類似物およびその混合物、並びに２以上の個々のシクロスポリンの混合物、その塩、その誘導体、その類似物およびその混合物を含む。
【００８２】
ある態様にて、シクロスポリンはシクロスポリンA、シクロスポリンAの誘導体、シクロスポリンAの塩、および／またはその混合物を含む。
【００８３】
シクロスポリンAは化学名シクロ[[(E)-(2S,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチル-2-(メチルアミノ)-6-オクテノイル]-L-2-アミノブチリル-N-メチルグリシル-N-メチル-L-ロイシル-L-バリル-N-メチル-L-ロイシル-L-アラニル-D-アラニル-N-メチル-L-ロイシル-N-メチル-L-ロイシル-N-メチル-L-バリル]を有する。シクロスポリンAの化学構造は式１で示される。
【化１】
2014509602.tif 000002
式Ｉ
【００８４】
ここにおいて、用語シクロスポリンの「誘導体」はシクロスポリンAに実質的に類似または実質的に同一であるように、シクロスポリンと十分類似する構造を有する化合物を意味する。
【００８５】
有用なシクロスポリンA誘導体には、以下に記載の((R)-メチルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)シクロスポリンA、((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンAおよび((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-シクロスポリンA誘導体から選択されるものが制限されることなく、含まれる。
【００８６】
これらのシクロスポリン誘導体はそれぞれ以下の一般式(II)、(III)および(IV)で示される：
【化２】
2014509602.tif 000003
式ＩＩ
【化３】
2014509602.tif 000004
式ＩＩＩ
【化４】
2014509602.tif 000005
式ＩＶ
［式中、Meはメチルであり；Alkは2-6Cアルキレンまたは3-6Cシクロアルキレンであり；RはOH、COOH、アルコキシカルボニル、-NR1R2またはN(R3)-(CH2)-NR1R2であり；ここに、R1、R2はH,アルキル、3-6Cシクロアルキル、フェニル（適宜ハロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノで置換されていてもよい）、ベンジルまたは5もしくは6員であり1-3のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和ヘテロ環であり；またはNR1R2はさらにN、OまたはSヘテロ原子を含んでもよく、アルキル化されていてもよい5または6員ヘテロ環であり；R3はHまたはアルキルであり、nは2-4であり；アルキル部分は1-4Cを含む］。
【００８７】
本発明のある態様にて、組成物はシクロスポリン（例えばシクロスポリンAまたはシクロスポリン誘導体またはシクロスポリン塩）を含まない。
【００８８】
本発明のある態様にて、組成物はビタミンDおよび／またはビタミンD類似物および／またはコルチコステロイドを含まない。
【００８９】
好ましくは、眼科用組成物はヒアルロン酸および／またはその医薬的に許容される塩および／または誘導体を含む。
【００９０】
ある態様にて、眼科用組成物はシクロスポリンおよびヒアルロン酸および／またはその医薬的に許容される塩および／または誘導体を含む。
【００９１】
好ましくは、眼科用組成物はフルルビプロフェンおよび／またはその医薬的に許容される塩および／または誘導体を含む。
【００９２】
眼科用組成物はバンコマイシン、フルチカゾン、ラタノプロスト、シクロスポリン、ケトチフェン、プロパノロール（propanolol）、フルルビプロフェン、クロトリマゾール、上記のいずれかの医薬的に許容される塩、上記のいずれかの誘導体およびその２以上の混合物を含んでもよい。
【００９３】
具体的な病態を治療するための本明細書に記載の組成物に用いられる適切な活性物質の例を以下に挙げる。
【表１】
2014509602.tif 000006
【００９４】
医薬的に許容される塩、異性体、エステルおよびその誘導体および塩基を本明細書に記載の医薬的に活性な物質または薬物のいずれかと置換してもよい。治療的に有効な医薬的に活性な物質の混合物を用いてもよい。
【００９５】
本発明の眼科用組成物は好ましくは単位投与形態にて存在する。各単位投与量は0.0025mg〜500mg、特に1mg〜100mgの医薬的に活性な物質を含んでいてもよい。好ましい単位投与量は、用いる特定の医薬的に活性な物質、用いる特定の医薬的に活性な物質の組み合わせおよび投与量の適用方法に依存することが理解される。
【００９６】
本明細書に記載の組成物が医薬的に活性な物質を含む場合、医薬的に活性な物質は好ましくは有効量にて存在する。本明細書にて用語「有効量」は、その意図される目的、例えば組織、系または対象における所望な生物学的または医学的応答を果たすのに十分な化合物、薬剤または組成物の任意の量を意味する。例えば、本発明のいくつかの態様にて、目的は眼疾患または病態の症候の進行、重大化または悪化を鈍化させもしくは停止すること、該疾患または病態の症候の改善をもたらすこと、および／または該疾患または病態を治癒することであることができる。有効量の決定は薬学および医薬の当業者の中でなされ、種々の生物学的因子または個々の改変および治療に対する応答に依存してもよい。
【００９７】
用語「医薬的に許容される担体または賦形剤」は、有効成分の生物学的（または薬学的）活性の有効性に干渉せず、好ましくは投与される濃度にてホストに過剰に毒性でない、担体媒体を意味する。
【００９８】
組成物は、不活性希釈剤、緩衝剤、分散剤または湿潤剤、防腐剤、キレート剤、消泡剤、抗酸化剤、透過促進剤、ゲル化剤、レオロジー修飾剤、粘度調整剤、等張化剤およびその１以上の組み合わせなどの添加剤を含んでもよい。これらの添加剤はポリアフロン分散体の連続および／または不連続相に含まれていてもよく、および／またはポリアフロン形成後に組成物に加えてもよい。
【００９９】
不活性希釈剤は、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムであってもよい。
【０１００】
緩衝剤の例としては、クエン酸、酢酸、乳酸、リン酸水素、ジエチルアミン、水酸化ナトリウムおよびトロメタン（すなわち、塩酸トリス-(ヒドロキシメチル)アミノメタン）が挙げられる。
【０１０１】
分散剤または湿潤剤の例は、天然リン脂質（例えばレシチンまたは大豆レシチン）、エチレンオキシドと脂肪酸または長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）である。
【０１０２】
防腐剤を本発明の組成物に加えて、製剤化の安定性に影響を与え、および／または患者の感染をもたらしうる微生物汚染を防ぐことができる。適切な防腐剤の例としては、パラベン（メチル、エチル、プロピル、p-ヒドロキシベンゾエート、ブチル、イソブチルおよびイソプロピルパラベンなど)、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸、安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ブロノポール、ブロニドックス（bronidox）、MDMヒダントイン、ヨードプロピニルブチルカルバマート、塩化ベンザルコニウム、セトリミドおよびベンジルアルコールが挙げられる。好ましい防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、「Purite」（安定化オキシクロロ錯体）、メチル-、ブチル-、プロピル-パラベンおよびその２以上の混合物が挙げられる。
【０１０３】
好ましくは、組成物は組成物の総重量に基づき、0.05重量％未満の防腐剤を含む。より好ましくは、組成物は組成物の総重量に基づき、0.02重量％未満、0.01重量％未満または0.005重量％未満の防腐剤を含む。
【０１０４】
キレート剤の例としては、EDTAナトリウムおよびクエン酸が挙げられる。
【０１０５】
消泡剤は通常医薬組成物の製造を容易にし、気体−液体界面を不安定化することにより泡を消散し、液体がエアポケットを消失させる。消泡剤の例としては、シメシコン、ジメチコン、エタノールおよびエーテルが挙げられる。
【０１０６】
適切な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、レチノイン酸、ルテイン、その誘導体、前駆体またはプロドラッグ、およびその２以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい抗酸化剤はブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）およびブチル化ヒドロキシトルエンである。抗酸化剤の添加は組成物の貯蔵期間の拡張に有利であってもよい。
【０１０７】
１以上の透過促進剤を組成物に加えて、例えば眼の後部への送達を改善することができる。
【０１０８】
適切な透過促進剤としては、プロピレングリコールが挙げられる。
他の適切な眼の透過促進剤は以下の包括的でないリストの１以上および混合物から選択することができる：
界面活性剤：ソルビタングリセリド（Span 20, 40, 85）；ポリオキシエチレンソルビタングリセリド（Tween 20, 40, 81）；ポリエチレングリコール1000ステアレート（Aptet 100）；G 1045；ポリオキシエチレンステアリルエーテル（Brij 23, 35, 48, 58, 78, 98）；ポリオキシエチレンステアレート（Myrj S40, S50）；ポリオキシエチレンヒマシ油（Cremophor EL）；BL-9；ポリオキシエチレンp-(テトラメチルブチル)フェニルエーテル（Triton X-100）；サポニン
胆汁酸および胆汁塩：デオキシコール酸；タウロコール酸；タウロデオキシコール酸；ウロデオキシコール酸；タウロウルソデオキシコール酸；コール酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム
脂肪酸：カプリン酸
防腐剤：塩化ベンザルコニウム；臭化ベンゾドデシニウム；クロルヘキシジングルコネート；ベンジルアルコール；クロルブタノール；2-フェニルエタノール；パラベン；プロピルパラベン
キレート剤：EDTA
その他：1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン（Azone）；ヘキサメチレンラウラミド；ヘキサメチレンオクタンアミド；デシルメチルスルホキシド；Pharmasolve（N-メチルピロリドン）；Gelucire 44/14（ラウロイルマクロゴール-32グリセリド）；ボルネオール；ジメチルスルホキシド；フシジン酸ナトリウム；デカメトニウムボロメート；塩化セチルピリジニウム；a-アミノ酸；シクロデキストリン；中鎖モノグリセリド；セトリミド；サイトカラシン
【０１０９】
特に好ましい透過促進剤はBrij 58、Azone、β−シクロデキストリン、セトリミドおよびその２以上の混合物である。
【０１１０】
眼科用組成物は１以上の等張化剤を含んでもよい。適切な等張化剤としては、１以上のソルビトール、グリセリン、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。
【０１１１】
等張化剤は塩、糖、糖アルコール、グリコール、カーバミドおよびその２以上の混合物からなる群から選択することができる。適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、ピルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウムおよびその２以上の混合物が挙げられる。適切な糖としては、デキストロース、スクロース、フルクトース、キシロース、マンノースおよびその２以上の混合物が挙げられる。適切な糖アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ソルビタンおよびその２以上の混合物が挙げられる。適切なグリコールとしては、グリセロール、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。適切なカルバミドとしては、尿素が挙げられる。１以上の各タイプの等張化剤が組成物中に存在してもよい。さらに、またはあるいは等張化剤の混合物または異なるタイプが組成物中に存在してもよい。
【０１１２】
いくつかの態様にて、等張化剤は組成物（好ましくは溶液または液体）を高張にする量にて存在する。高張溶液は等張液のものよりも浸透圧が高い。典型的には、高張組成物を眼に加えた場合、水がそこから取り出される。これにより痛烈性がもたらされることがあり、いくつかの場合には避けるべきである。
【０１１３】
高張組成物、好ましくは溶液は等張組成物（好ましくは溶液または液体）のものよりも浸透圧が低い。典型的には、高張眼科用組成物（好ましくは溶液または液体）は高張のものよりも低刺激をもたらす。
【０１１４】
組成物は、例えばヒトおよび／または動物の涙と実質的に等張なものとして選択することができる。等張組成物（好ましくは溶液または液体）は他方の半透膜上と実質的に同等（好ましくは同等）の浸透圧を有する。例えば、塩化ナトリウム0.9％は典型的には、ヒト涙とおよそ等張であると考えられる。0.9％ｗ／ｗのNaClのオスモル濃度は290 mOsm/kgである。これはヒト身体における血液およびほとんどの細胞と等張である。
【０１１５】
好ましくは、本明細書の組成物はおよそ等張である。
【０１１６】
好ましくは、組成物（好ましくは溶液または液体の形態）は200〜600 mOsm/kg、より好ましくは240〜400 mOsm/kg、さらにより好ましくは280〜320 mOsm/kgのオスモル濃度を有する。
【０１１７】
組成物のオスモル濃度は組成物中に存在する等張化剤の量を調節することにより変えることができる。
【０１１８】
組成物のオスモル濃度はAdvanced Instruments Inc Model 3320 Osmometerなどの適切な自動装置を用いて凝固点降下により測定することができる。
【０１１９】
上記概述したとおり、本発明の組成物はさらに１以上のゲル化剤および／または粘度調整剤などのレオロジー修飾剤およびその２以上の混合物を含んでもよい。
【０１２０】
ゲル化剤はpH感受性（カルボマーなど）または熱感受性（ポリエチレングリコールまたはポリ(N-イソプロピルアクリルアミドなど)であってもよい。ゲル化剤は１以上の多糖（カラギナン、グリコサミノグリカンまたはデンプンなど）を含んでもよい。ゲル化剤は１以上のセルロースまたは水溶性セルロース誘導体を含んでもよい。ゲル化剤は１以上の粘土を含んでもよい。
【０１２１】
ゲル化剤は例えばグアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アカシアガム、セルロースまたは水溶性セルロース誘導体（ヒドロキシメチル-セルロース  ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル-セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはこれらの塩など）、グリコサミノグリカン（ヒアルロン酸など）、粘土（ベントナイト）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、「カルボマー」（アクリル酸の架橋ポリマーの塩）またはグリセリルポリメタクリレートまたはグリコール中のそれらの分散体から選択することができる。他の適切なゲル化剤を用いてもよいことが理解される。さらに、本発明者らはいくつかのゲル化剤（例えばカルボマー）もまた、化学的緩衝剤として機能し、従って貯蔵および使用中における組成物のpHに所望でない変化を防ぐこともできることを見出した。
【０１２２】
好ましくは、本発明の組成物は総組成物の0.01〜1.0重量％、好ましくは0.02〜0.5重量％、より好ましくは0.05〜0.25重量％のゲル化剤を含む。
【０１２３】
これらの添加物は有効かつ有用であると見られる物質のレベルおよびタイプにて含まれると理解される。
【０１２４】
別の態様にて、本発明は眼疾患および病態、特に眼の表面に影響する炎症性疾患などの眼疾患および病態の治療方法を提供する。そのような方法は一般に、対象の眼表面に有効量の本発明の組成物を局所的に投与する工程を含む。
【０１２５】
態様によれば、本明細書に記載の眼科用組成物は貯蔵される。別の態様によれば、本明細書に記載の本発明の眼科用組成物は貯蔵されない。
【０１２６】
態様によれば、本発明の眼科用組成物は単一使用単位にて存在する。
【０１２７】
別の態様によれば、本発明の眼科用組成物は複数用量容器にて市販される。
【０１２８】
本発明はまた、本明細書に記載される眼科用組成物を含む医薬にも関する。
【０１２９】
眼科用組成物は化粧品組成物であってもよく、および／または化粧品用であってもよい。
【０１３０】
好ましくは、本明細書に記載の眼科用組成物は1〜50 Pas、より好ましくは10〜40Pasの粘度を有する。コーン・アンド・プレート血流計を用いて1/sのせん断率にて37℃の温度にて粘度を測定することができる。組成物の粘度を測定するための適切なコーン・アンド・プレート血流計の例はBohlin CVO 120である。好ましくは、組成物の粘度は眼への局所投与（例えば点滴器）により容易に投与することができるものである。
【０１３１】
好ましくは、アフロンの液滴の平均直径は0.5〜50μm、より好ましくは1〜20μm、より好ましくは2〜10μmの範囲である。液滴（またはアフロン）の平均直径はフラウンホーファー回折レーザ光散乱（例えばMalvern Mastersizer 2000）を用いてまたは光学顕微鏡法により測定することができる。
【０１３２】
不連続相液滴（好ましくは油性液滴）の容積平均液滴サイズは好ましくは60μm未満、より好ましくは50μm以下、最も好ましくは40μm以下である。容積平均液滴（またはアフロン）サイズはフラウンホーファー回折レーザ光散乱（例えばMalvern Mastersizer 2000）を用いてまたは光学顕微鏡法により測定することができる。
【０１３３】
ポリアフロン分散体および／または組成物もしくは製品中のポリアフロン分散体の構造的完全性はMalvern Mastersizerアナライザーなどの液滴サイズ分布アナライザーを用いて評価することができ、小角レーザ回折により粒子サイズ分布を測定する。
【０１３４】
本発明のある態様にて、ヒトおよび／または動物の眼の局所投与による治療に用いる本明細書に記載の眼科用組成物を提供する。
【０１３５】
ある態様にて、本明細書に記載の眼科用組成物は、緑内障、ドライアイ、アレルギー性結膜炎,細菌感染症、霰粒腫、麦粒腫、眼の炎症、眼瞼炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎およびその２以上の組み合わせの治療における使用、例えば局所投与によるものであってもよい。
【０１３６】
別の態様にて、本明細書に記載の眼科用組成物は、緑内障、ドライアイ、アレルギー性結膜炎,細菌感染症、霰粒腫、麦粒腫、眼の炎症、眼瞼炎、ベーチェット病、ブドウ膜炎およびその２以上の組み合わせの治療用医薬の製造、例えば局所適用によるものであってもよい。
【０１３７】
本明細書に記載の眼科用組成物は点眼剤および／または眼への適用のためのゲルの形態であってもよい。眼科用組成物は液体または溶液であってもよい。
【０１３８】
好ましくは液体の粘度は25℃にて1 Pa.s未満、好ましくは300s-1より大きいせん断率である。好ましくは液体は流動することができ、容器の形状を採ることができる。
【０１３９】
眼科用組成物は洗眼器溶液または液体として用いてもよい。眼科用組成物は希釈可能な溶液または液体の形態であってもよい。
【０１４０】
ある態様にて、組成物はゲルの形態であって、眼への適用後およびまぶたのまばたき中、ゲルの少なくとも一部が液化する。次いで液化組成物は、好ましくは均一に眼全体に、分配することができる。
【０１４１】
本明細書に記載の組成物は好ましくは、WO 2009/001099に記載のもののように、ポリマーマトリクスの成形体を含まない。好ましくは、本明細書に記載の眼科用組成物は、好ましくはゾル−ゲル遷移により、所望の形状に成形することができない。その代わり、好ましくは組成物は液体、好ましくはフリー・フロー（free-flowing）液体の形態である。好ましくはこれはゾル−ゲル遷移を受けることができない。好ましくは本明細書に記載の組成物は眼帯の形態または眼帯用ではない。当業者により理解されるように、眼帯は眼の前に身につける小さいパッチである。本明細書に記載の組成物は好ましくは、眼の１以上の要素と直接接触するために用いられ、眼帯が設計されるようなまぶた上での使用のために設計されるものではない。WO 2009/001099に記載の組成物は高度の粘弾性を有する粘弾性固体として挙動し、負荷応力により変形された場合に流動するよりむしろ破砕する。それゆえ、WO 2009/001099に記載の製剤は流動せず、眼で拡散しない。従って、WO 2009/001099に記載の製剤は眼への適用に適切でない。その代わり、これらは眼の上の眼帯用にのみ適しており、前もって作られ、使用中に流動しない。
【０１４２】
これに対し、本発明では組成物は好ましくは、組成物の眼への適用時に、ポリアフロン液滴が眼に（まばたきを通して）経験されるせん断応力にて眼全体に流動し、拡散するように設計される。これは、これらの製剤が好ましくは高いせん断薄化（shear thinning）、好ましくは粘弾性液体であるためである。まばたき中の眼におけるせん断率はおよそ300〜500s-1であると推定される。好ましくは組成物の粘度は25℃にて測定して1 Pa.s未満であり、好ましくは300s-1より大きいせん断率である。
【０１４３】
本発明のある態様にて、眼の病態、例えば of ドライアイまたは重篤なドライアイの治療用医薬の製造に用いられる本明細書に記載の眼科用組成物を提供する。
【０１４４】
本明細書に記載の眼科用組成物はヒトおよび／または動物の眼への適用に適していることが理解される。好ましくは組成物は滅菌および／または無菌である。
【０１４５】
本発明のある態様によれば、以下の工程を含む、本明細書に記載の眼科用組成物の製造方法を提供する：
(i)  親水性溶媒を提供する工程；
(ii)  疎水性溶媒を提供する工程；
(iii)  親水性溶媒を疎水性溶媒と安定条件下混合し、ポリアフロン分散体を含む組成物を形成する工程；
ここに、親水性溶媒および／または疎水性溶媒は界面活性剤を含む。
【０１４６】
眼科用組成物は滅菌および／または無菌状態下にて製造することができる。眼科用組成物はオートクレーブ処理して滅菌化してもよい。眼科用組成物はガンマ線に暴露して滅菌化してもよい。
【０１４７】
典型的には、組成物をオートクレーブ処理するために、高圧飽和蒸気（例えばおよそ100 kPaの圧力にて）でおよそ110〜140℃または120〜135℃にて、およそ10〜20分間行う。適切な条件はオートクレーブ中にて製造後およそ15分間121℃にて組成物を滅菌してもよい。適切な条件は充填および内容物に依存する。適切なオートクレーブ装置の例はPrestige Model 21004 Portable AutoclaveまたはPrestige Optima B Classオートクレーブである。
【０１４８】
本発明者らは驚くべきことに、ポリアフロン分散体がオートクレーブ処理に実質的に頑丈であることを見出した。言い換えれば、ポリアフロン分散体はオートクレーブ処理中および後にその物理的完全性を実質的に維持する。これに対し、乳剤は典型的にオートクレーブ処理により悪影響を受けることが見出されている。任意の特定の理論に制約されることを意図しないで、この差は連続相および不連続相に関し、乳剤およびポリアフロン分散体中の界面活性剤の異なる相互作用の結果であると考えられる。乳剤中では、界面活性剤の連続相および不連続相との相互作用の性質は温度変化（特に上昇）にはるかにより敏感であると考えられる。オートクレーブ処理は、高温、例えば110℃以上、120℃以上または130℃以上の温度にて実施してもよい。典型的には、オートクレーブ処理は121℃または126℃にて行う。このような条件下では、乳剤は不安定になる可能性が高く、乳剤は疎水性および親水性層に分離する（または分離し始める）ことがある。これに対し、ポリアフロン分散体では、界面活性剤は分散体の不連続相とより密接かつ確実に関連する。このため、典型的に、ポリアフロン分散体が乳剤よりも物理的にはるかにより安定であり、明確な相に分離する可能性が低いと考えられる。眼への投与用組成物は滅菌されており、感染を回避すべきであるため、組成物をオートクレーブ処理することができることが特に有利である。組成物のオートクレーブ処理の一つの利点は、防腐剤が組成物から省略することができ、および／または必要な防腐剤の量を軽減することができることである。
【０１４９】
有利なことに、驚くべきことに、オートクレーブ処理後にアフロンの液滴の平均直径が10％未満、好ましくは5％未満、より好ましくは2％未満だけ変化したことも見出された。
【０１５０】
上記に概述したとおり、防腐剤を組成物に加えてもよい。オートクレーブ処理を用いない場合、防腐剤を加えることが特に有利である。防腐剤を加えて、典型的に滅菌条件下にて製造される組成物を使用に適切な状態に保ち、例えば細菌増殖を防ぐ。本発明者らは驚くべきことに、乳剤よりもポリアフロン分散体の使用が用いる防腐剤のレベルを低くできることを見出した。乳剤が安定なままであるためには、同等のポリアフロン分散体中よりも高レベルの界面活性剤が存在している必要がある。本発明者らは、高レベルの界面活性剤が必要である場合、高レベルの防腐剤が同じ抗菌効果を維持するために必要であることを見出した。低レベルの防腐剤を用いることが有利である一方、多くの理由によりなお組成物を保存することが有利である：例えば組成物の製造コストを軽減するため；組成物の眼への適用時に防腐剤によりもたらされる刺激の危険性を軽減するため；および／または防腐剤と組成物の有効物質または成分との所望でない相互作用の危険性を軽減するため。
【０１５１】
場合により、親水性溶媒および／または疎水性溶媒は１以上の医薬的に活性な物質を含む。
【０１５２】
ポリアフロン分散体を製造するための適切な方法は、US-A-4486333およびEP 1469940に記載される。必要に応じて、他の製造方法を用いてもよいことが当業者により理解される。
【０１５３】
驚くべきことに、本発明者らは本明細書に記載され、EP 1469940に概述されるポリアフロン分散体の製造方法を用いることにより、Sebbaにより先に記載のもの（例えばUS-A-4486333）のような発泡方法によるポリアフロン分散体の製造方法よりも有利であることを見出した。Sebbaに記載のような発泡方法を用いて不安定な製剤を生成することができる。任意の特定の理論に制約されることを意図しないで、これは発泡方法を用いて製造した液滴サイズ分布に関連すると考えられる。好ましくは、ポリアフロン分散体はガス−泡中間体を形成しないで形成される。
【０１５４】
本発明の別の態様によれば、以下の工程を含む、本明細書に記載の眼科用組成物の製造方法を提供する：
適宜医薬的に活性な物質を含んでいてもよい第一ポリアフロン分散体を製造し；
適宜医薬的に活性な物質を含んでいてもよい第二ポリアフロン分散体を製造し；および
第一および第二ポリアフロン分散体を一緒に混合して組成物を形成する。
【０１５５】
該方法はさらに以下の工程を含んでもよい：
適宜、不活性希釈剤、緩衝剤、分散剤または湿潤剤、防腐剤、キレート剤、消泡剤、抗酸化剤、ゲル化剤、透過促進剤、等張化剤およびその１以上の組み合わせなどの添加剤を含んでもよい第三またはさらなるポリアフロン分散体を製造し、および第三またはさらなるポリアフロンを第一および第二ポリアフロン分散体と混合して組成物を形成する。
【０１５６】
不活性希釈剤、緩衝剤、分散剤または湿潤剤、ゲル化剤、防腐剤、キレート剤、消泡剤、抗酸化剤、ゲル化剤、透過促進剤、等張化剤およびその１以上の組み合わせなどの添加剤を、ポリアフロン分散体を形成する前に、親水性溶媒および／または疎水性溶媒のいずれかまたは両方に加えてもよい。さらに、および／またはあるいは、不活性希釈剤、緩衝剤、分散剤または湿潤剤、ゲル化剤、防腐剤、キレート剤、消泡剤、抗酸化剤、透過促進剤、ゲル化剤、等張化剤およびその１以上の組み合わせなどの添加剤を、ポリアフロン形成後に、組成物に加えてもよい。
【０１５７】
眼科用組成物は２以上のポリアフロン分散体を含んでもよい。各ポリアフロン分散体は眼科用組成物中の他のポリアフロン分散体に対して１以上の異なる物質から構成されていてもよい。各ポリアフロン分散体は、同一または異なる医薬的に活性な物質（好ましくはポリアフロン分散体の不連続相中に）含んでいてもよい。
【０１５８】
本発明のある態様によれば、以下の工程を含む、本明細書に記載の眼科用組成物の製造方法を提供する：(i)ポリアフロン分散体を提供し、(i)該ポリアフロン分散体を医薬的に活性な物質と混合する。好ましくは医薬的に活性な物質を溶媒に熔解し、および／または少なくとも部分的に可溶化する。好ましくは、医薬的に活性な物質を親水性溶媒に熔解し、および／または少なくとも部分的に可溶化する。
【０１５９】
本発明の別の態様によれば、以下の工程を含む、本明細書に記載の眼科用組成物の製造方法を提供する：(i)医薬的に活性な物質を疎水性溶媒中に少なくとも部分的に分散させるか、および／または溶解させ；(ii)該医薬的に活性な物質を含む該疎水性溶媒を少なくとも一つの親水性溶媒および少なくとも一つの界面活性剤と適切な条件下混合し、ポリアフロン分散体を形成させる。
【０１６０】
上記に概述したとおり、本明細書に記載の眼科用組成物がヒトおよび／または動物の眼への適用に適していると理解される。典型的には、これは、組成物が滅菌および／または無菌であることを意味する。
【０１６１】
本明細書に記載の眼科用組成物は、製造された眼科用組成物が滅菌および／または無菌であるように、滅菌および／または無菌条件下にて製造してもよい。さらに、および／またはあるいは、眼科用組成物を滅菌および／または無菌および／または非滅菌および／または非無菌条件下にて形成し、次いで処理して滅菌および／または無菌生成物を製造してもよい。好ましくは本明細書に記載の眼科用組成物の製造方法は、さらに眼科用組成物をオートクレーブ処理することを含む。特に、本発明者らは、ポリアフロン分散体を含む本明細書に記載の眼科用組成物を適切な条件下オートクレーブ処理してヒトおよび／または動物の眼への投与に適した組成物を形成することができることを見出した。適切なオートクレーブ処理条件は当業者に知られている。典型的には、オートクレーブ処理はおよそ121℃にて行う。
【０１６２】
本発明のある態様にて、医薬として用いるための本明細書に記載の眼科用組成物を提供する。特に、ヒトおよび／または動物の眼の予防的または治療的処置に用いるための本明細書に記載の眼科用組成物を提供する。
【０１６３】
本発明のある態様にて、組成物を滴下投薬する装置であって、本明細書に記載の組成物を含有する容器を含む装置を提供する。
【０１６４】
本発明のある態様にて、ヒトおよび／または動物の眼の治療方法であって、本明細書に記載の眼科用組成物を眼に投与することを特徴とする方法を提供する。眼科用組成物を眼に滴下投与してもよい。これは点滴器を用いてもよく、または眼に流し込んでもよい。
【０１６５】
好ましい態様にて、眼科用組成物はポリアフロン分散体、医薬的に活性な物質およびカチオン性界面活性剤を含む。好ましくは、これはまた緩衝剤および／または不活性希釈剤も含む。
【０１６６】
別の好ましい態様にて、眼科用組成物はポリアフロン分散体、医薬的に活性な物質および非イオン性界面活性剤を含む。好ましくは、これはまた、緩衝剤および／または不活性希釈剤も含む。
【０１６７】
本発明の開示またはその好ましい態様の要素を導入する場合、用語「a」、「an」、「the」および「said（該）」は１以上の要素があることを意味するものである。用語「comprising（含む）」、「including（挙げられる）」および「having（有する）」は包括的であることを意図するものであり、記載された要素以外にもさらなる要素があってもよいことを意味する。
【０１６８】
本明細書において数と関連して用語「approximately（およそ）」および「about（約）」は一般に、特に明記されなければまたは文脈から明らかでなければ（そのような数が可能性のある値を超える場合を除き）、当該数の方向（当該数より大きいか小さいか）に10％の範囲内にある数を含む。
【０１６９】
以下の詳細な記載は説明および例示のために提供され、特許請求の範囲を限定するものではない。本明細書に説明される現在好ましい態様の多くの変形は当業者に明らかであり、特許請求の範囲およびその均等の範囲内にとどまる。
【０１７０】
本発明をさらに例示のみのために以下の図に準拠して記載する：
【０１７１】
図１は実施例３に記載の組成物のせん断率（s-1）に対する見掛けの粘度（Pa.s）を示すグラフである。
【０１７２】
以下の非限定的な例はさらに本発明を説明する。
【実施例】
【０１７３】
実施例１
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表２】
2014509602.tif 000007
2014509602.tif 000008
*  最終製剤中のシクロスポリンA含量は500μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１７４】
製造方法
ポリアフロン分散体を以下の方法により製造した：
低い形態、250ml実験用ビーカー（内径6.5cm）を十分な水（連続）相で充填し、ゲルポリアフロン30 gを作成した。これを6.0 cmの直径を有する４枚羽の羽根車で200 rpmにて撹拌する一方、油（不連続）相をパスツール・ピペットから滴加した。該方法の開始における添加速度は遅いが（およそ７秒ごとに１回滴下）、油相の10％が添加されたらすぐに、ゲルポリアフロンを作成する総時間がおよそ20分となるように速度を上げた。
ゲルポリアフロン分散体の製造前に、覆ったビーカー内で室温にて磁気スターラーで終夜穏やかに撹拌することにより活性物質を適当な相に溶解した。
最終生成物を形成するために、ポリアフロンをカルボマーゲルおよびグリセリンと混合し、pHをNaOH溶液（20％ w/w）の添加により必要とするpHに調節した。
製剤を適切な容器に充填し、オートクレーブにより滅菌処理した（121℃, 15分）。
【０１７５】
安定性測定
以下に概述する方法を用いて安定性測定を行った。
シクロスポリンを実施例１の組成物からアセトニトリルに抽出し、以下の条件下HPLCにより評価した。
HPLC条件：
カラム: NovaPak C8, 4μm粒径, 3.9 x 150mmカラム (Waters) 
移動相: 75％ v/vアセトニトリル, 25％ v/v 5 mM PO4緩衝液, pH 5.1. 
流速: 1 ml/分
カラム温度: 50℃
注入容積: 1μl.
検出器波長: 205 nm.
シクロスポリンについての保持時間は3.0分であった。
本発明者らは40℃にて3ヶ月の保存後にシクロスポリンのレベルが当初レベルの102％±3％であったことを観察した。
【０１７６】
シクロスポリンの角膜への浸透
シクロスポリン（CsA）製剤の角膜へのおよび角膜を通した浸透を測定するために、生体外実験を行った。手短に、ウサギからの角膜を取り、37℃にてインキュベートし、カルボゲン（carbogen）（95/5 酸素/炭酸）でかん流したUssing拡散セルにマウントした。およそ3 mlサンプルをチャンバーのドナー側に置き、3 mlリンゲル液（6.5g NaCl, 0.42g KCl, 0.25g CaCl2および1モルの重炭酸ナトリウム／リットル；等張液pH 7.2）をチャンバーのレセプター側に置いた。
200μlレセプター相を適当な時点にて集めることにより角膜を通した浸透を測定した。ゼロ時点および8時間（実験の終了時点）にて、ドナー相からの100μlのサンプルを分析のために採った。
角膜を集め、小孔部および上皮部に分けた。角膜部のシクロスポリンを50/50 メタノール／水中に抽出後に分析した。レセプターチャンバー、角膜およびドナーチャンバー中のCsAレベルをHPLC分析により測定した。
用いた製剤は実施例１に基づいた。以下の表はこの製剤になされた改変を概説する。
【０１７７】
FN番号          概要
1            実施例１と同様
2            1％ w/w Tween 20（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート）を添加した実施例１
3            カルボマーなし、0.01％塩化ベンザルコニウム（BAC）
4            ヒマシ油を中鎖トリグリセリドの代わりとする
5            1％ Brij 58（ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル）を添加した実施例１
処方の代替説明：
【表３】
2014509602.tif 000009
*塩化ベンザルコニウム
【０１７８】
結果
角膜に見られ、角膜を通してレセプターチャンバーに通過するCsA（シクロスポリンA）の総量を以下に概述する。
【表４】
2014509602.tif 000010
**  流動物を時間と相関できなかったため、データなし
【０１７９】
これらのデータから以下の結論をなすことができる：
１．Brij 58の1％の存在により、CsAの角膜への浸透について有意な肯定的効果を示した。
２．脂溶性CsAについてビヒクルとしてのヒマシ油の使用からあまり良好でない浸透結果が観察された。
３．Tween 20の使用により、CsAの角膜へのおよび角膜を通した浸透についてわずかに有害な効果を示した。
４．塩化ベンザルコニウムの存在により、CsAの浸透について有意な効果を示さない。
【０１８０】
実施例２
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表５】
2014509602.tif 000011
2014509602.tif 000012
*  最終製剤におけるフルルビプロフェン含量は300μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１８１】
製造方法
用いた方法は実施例１に正確に記載されるとおりであった。
【０１８２】
安定性測定
以下に概述した方法を用いて安定性測定を行った。
フルルビプロフェンを実施例１の組成物からアセトニトリル中に抽出し、以下に記載の条件下HPLCにより評価した。
HPLC条件：
カラム: NovaPak C18, 5μm粒径, 3.9 x 100mmカラム（Waters）
移動相: 65％ v/vアセトニトリル, 35％ v/v 0.1M酢酸ナトリウム, pH 6.3. 
流速: 1 ml/分
カラム温度: 25℃
注入容積: 25μl.
検出器波長: 248 nm.
フルルビプロフェンについての保持時間は4.5分であった。
本発明者らは40℃にて3ヶ月の保存後にフルルビプロフェンのレベルが当初レベルの98％±2％であったことを観察した。
【０１８３】
実施例３
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表６】
2014509602.tif 000013
2014509602.tif 000014
*  最終製剤中のラタノプロスト含量は50.0μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１８４】
製造方法
ポリアフロン分散体を以下の方法により製造した：
低い形態、250ml実験用ビーカー（内径6.5cm）を十分な水（連続）相で充填し、ゲルポリアフロン30 gを作成した。これを6.0 cmの直径を有する４枚羽の羽根車で200 rpmにて撹拌する一方、油（不連続）相をパスツール・ピペットから滴加した。該方法の開始における添加速度は遅いが（およそ７秒ごとに１回滴下）、油相の10％が添加されたらすぐに、ゲルポリアフロンを作成する総時間がおよそ20分となるように速度を上げた。
ゲルポリアフロン分散体の製造前に、覆ったビーカー内で室温にて磁気スターラーで穏やかに撹拌しながら、室温にて、活性物質、液体を適当な相と混合した。活性物質が油相中に分散するのに30分未満かかった。
最終生成物を形成するために、ポリアフロンをカルボマーゲルおよびグリセリンと混合し、pHをNaOH溶液（20％ w/w）の添加により必要とするpHに調節した。
【０１８５】
安定性測定
以下に概述する方法を用いて安定性測定を行った。
ラタノプロストを実施例３の組成物からアセトニトリル中に抽出し、以下に記載の条件下HPLCにより評価した。
HPLC条件：
機器: Acquity H Class (Waters)
カラム: VanGuard C18ガードカラム(Waters)を有するBEH C18, 1.7μm粒径, 2.1 x 50mmカラム (Waters)
移動相: 70％ v/vアセトニトリル, 30％ v/v水
流速: 0.5 ml/分
カラム温度: 40℃
注入容積: 10μl.
検出器波長: 210 nm.
ラタノプロストについての保持時間は0.4分であった。
オートクレーブ処理可能な点眼器ボトルに製剤を投薬し、Prestige Autoclaveにて標準ランを用いてサンプルを滅菌し、121℃15分間保持した。指標テープを用いてオートクレーブサイクルを確認した。
本発明者らは、製剤をオートクレーブ処理した後、ラタノプロストのレベルは未処理サンプルのレベルの99.4％±0.1％であったことを観察した。
【０１８６】
せん断実験
カルボマー安定化点眼薬製剤（実施例３を用いて）についてのせん断率に対する見かけ上の粘度の比較。カバーされたせん断率範囲は0.1〜500 /sであった。5分間の休憩の後、同じせん断率体制を同じサンプルで行った。結果をFigure 1に示す。二つの粘度プロファイル間に有意な差はなく、高いせん断がこの製剤の構造に永久に影響を与えないことを示す。
方法
Bohlin CVO 120血流計を用いてレオロジー測定を行った。40 mm直径ステンレス鋼コーン・アンド・プレート配置により制御されたせん断率をサンプル（およそ2 g）に適用した。コーン角＝4°、25℃にて維持した温度。必要とするせん断率に達するのに必要なせん断応力は装置により直接制御した。見掛けの粘度（η）は公式η＝τ／γによりせん断率（γ）およびせん断応力（τ）と関連する。
【０１８７】
実施例４
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表７】
2014509602.tif 000015
2014509602.tif 000016
*  最終製剤中のラタノプロスト含量は50.0μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１８８】
製造方法
ポリアフロン分散体を実施例３と同様に製造した。
【０１８９】
安定性測定
以下に概述される方法を用いて安定性測定を行った。
ラタノプロストを実施例４の組成物からアセトニトリル中に抽出し、実施例３における条件下HPLCにより評価した。
オートクレーブ処理可能な点眼器ボトルに製剤を投薬し、Prestige Autoclaveにて標準ランを用いてサンプルを滅菌し、121℃15分間保持した。指標テープを用いてオートクレーブサイクルを確認した。
本発明者らは、製剤をオートクレーブ処理した後、ラタノプロストのレベルは未処理サンプルのレベルの83.7％±0.4％であったことを観察した。
この実施例において、製剤のオスモル濃度を調節するためにデキストロースを用いたことにより、実施例３に対し、不安定な製剤を得た。
【０１９０】
実施例５
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表８】
2014509602.tif 000017
2014509602.tif 000018
*  最終製剤中のフルチカゾン含量は50μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１９１】
製造方法
ポリアフロン分散体を以下の方法により製造した：
低い形態、250ml実験用ビーカー（内径6.5cm）を十分な水（連続）相で充填し、ゲルポリアフロン30 gを作成した。これを6.0 cmの直径を有する４枚羽の羽根車で200 rpmにて撹拌する一方、油（不連続）相をパスツール・ピペットから滴加した。該方法の開始における添加速度は遅いが（およそ７秒ごとに１回滴下）、油相の10％が添加されたらすぐに、ゲルポリアフロンを作成する総時間がおよそ20分となるように速度を上げた。
ゲルポリアフロン分散体の製造前に、覆ったビーカー内で室温にて磁気スターラーで穏やかに撹拌しながら、活性物質を適当な相に溶解した。活性物質が油相中に溶解するのにおよそ2時間かかった。
最終生成物を形成するために、ポリアフロンをカルボマーゲルおよびグリセリンと混合し、pHをNaOH溶液（20％ w/w）の添加により必要とするpHに調節した。
オートクレーブ処理可能な点眼器ボトルに製剤を投薬し、Prestige Autoclaveにて標準ランを用いてサンプルを滅菌し、121℃15分間保持した。指標テープを用いてオートクレーブサイクルを確認した。
【０１９２】
実施例６
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表９】
2014509602.tif 000019
2014509602.tif 000020
*  最終製剤中のバンコマイシン含量は30μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１９３】
製造方法
ポリアフロン分散体を実施例３のとおりに行った。
【０１９４】
実施例７
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表１０】
2014509602.tif 000021
2014509602.tif 000022
*  最終製剤中のシクロスポリンA含量は500μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１９５】
製造方法
ポリアフロン分散体を以下の方法により製造した：
低い形態、250ml実験用ビーカー（内径6.5cm）を十分な水（連続）相で充填し、ゲルポリアフロン30 gを作成した。これを6.0 cmの直径を有する４枚羽の羽根車で200 rpmにて撹拌する一方、油（不連続）相をパスツール・ピペットから滴加した。該方法の開始における添加速度は遅いが（およそ７秒ごとに１回滴下）、油相の10％が添加されたらすぐに、ゲルポリアフロンを作成する総時間がおよそ20分となるように速度を上げた。
ゲルポリアフロン分散体の製造前に、覆ったビーカー内で室温にて磁気スターラーで穏やかに撹拌しながら、活性物質を適当な相に溶解した。
最終生成物を形成するために、ポリアフロンを水中に分散させた。塩化ナトリウムを溶液として加えた。希釈したポリアフロンに加える前に、必要量のキサンタンガムをグリセロール中に分散させた。製剤のpHをNaOHまたはHClのいずれかでph 6.50〜7.00に調節した。
製剤を適切な容器に充填し、オートクレーブにより滅菌した（121℃, 15分）。
【０１９６】
実施例８
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表１１】
2014509602.tif 000023
2014509602.tif 000024
*  最終製剤中のケトチフェン含量は250μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１９７】
製造方法
ポリアフロン分散体を実施例１に記載の方法により製造した。
最終生成物を形成するために、ポリアフロンをカルボマーゲルおよびグリセリンと混合し、pHをNaOH溶液（20％ w/w）の添加により必要とするpHに調節した。
製剤を適切な容器に充填し、オートクレーブにより滅菌した（121℃, 15分）。
【０１９８】
実施例９
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表１２】
2014509602.tif 000025
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*  最終製剤中のプロプラノロール含量は2.5 mg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０１９９】
製造方法
ポリアフロン分散体を実施例１のとおりに製造した。
キサンタンおよびローカストビーンガムの添加前に260 rpmにて撹拌することによりポリアフロンを水中に分散させた。ガムをスラリーとして加え、グリセロール中に予め分散させた。ゲル構造が形成されるまで、およそ10分、撹拌を続けた。
製剤を適切な容器中に充填し、オートクレーブにより滅菌した（121℃, 15分）。
【０２００】
実施例１０
以下の組成のゲルポリアフロン分散体を以下の方法により製造した。
【表１３】
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*  最終製剤中のクロトリマゾール含量は1000μg/gである。最終生成物のオスモル濃度は250〜320 mOsm/kgの範囲である。
【０２０１】
製造方法
ポリアフロン分散体を実施例１に記載の方法により製造した。
製剤を適切な容器に充填し、オートクレーブにより滅菌した（121℃, 15分）。
【０２０２】
本発明は以下の非限定的な項に関し記載される：
１．  ポリアフロン分散体を含む眼科用組成物。
２．  医薬的に活性な物質を含む項１記載の眼科用組成物。
３．  医薬的に活性な物質が抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、コルチコステロイド、プロスタグランジン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、免疫変調成分、麻酔薬、抗生物質、炭酸脱水酵素阻害薬、血管収縮薬およびその２以上の混合物から選択される、項２記載の眼科用組成物。
４．  医薬的に活性な物質がシクロスポリンを含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
５．  オメガ−３脂肪酸を含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
６．  組成物が３．５〜９、好ましくは５〜８、より好ましくは６〜７．５のｐＨを有する、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
７．  ゲル化剤を含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
８．  １〜５０Ｐａｓの粘度を有する、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
９．  非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性イオン界面活性剤およびその２以上の混合物からなる群から選択される界面活性剤を含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
１０．  ヒマシ油、長鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、鉱油、シリコーン、リン脂質、モノおよびジグリセリドおよびその２以上の混合物からなる群から選択される医薬的に許容される油を含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
１１．  局所適用によるヒトおよび／または動物の眼の治療に用いられる、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
１２．  眼への適用のための点眼薬および／またはゲルの形態である、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
１３．  アフロンの液滴の平均直径が０．５〜５０μｍである、先の項のいずれか記載の眼科用組成物。
１４．  以下の工程：
（ｉ）親水性溶媒を提供し；
（ｉｉ）疎水性溶媒を提供し；
（ｉｉｉ）適切な条件下、親水性溶媒を疎水性溶媒と混合させてポリアフロン分散体を含む組成物を形成する；
を含む、先の項のいずれか記載の眼科用組成物を製造する方法であって、親水性溶媒および／または疎水性溶媒が界面活性剤を含み；親水性溶媒および／または疎水性溶媒が適宜医薬的に活性な物質を含んでもよい、方法。
１５．  滅菌および／または無菌条件下にて行われる、項１４記載の方法。
１６．  さらに眼科用組成物をオートクレーブ処理する工程を含む、項１４または１５のいずれか記載の方法。
１７．  先の項のいずれかに定義される組成物が入る容器を含む、該組成物を分散滴下する装置。
【図１】
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【国際調査報告】
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