(57)【要約】本発明は、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む製薬上許容される組成物、及び様々な疾病、病状、又は疾患の治療においてこの組成物を使用する方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。これらの化合物及びその製薬上許容される組成物は、癌及びマラリアを含むがこれらに限定されない様々な疾病、疾患、及び病状を治療又は予防するのに有用である。2014526556.tif 000058
2014526556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化２９】
2014526556.tif 000038
の化合物又はその製薬上許容される塩であって、式中、
Ｙはキヌクリジン環の任意の炭素原子に結合し、独立してＣ１〜３脂肪族、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、ＮＨ２、又はＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）であり、
ｎは０〜４であり、
ＬはＣ１〜２アルキルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｑ１は、独立して窒素、酸素又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環又は非芳香環であり、式中、Ｑ１は所望によりｐ箇所においてＪ１で置換され、所望によりＱ２と縮合しており、
Ｑ２は、独立して窒素、酸素又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環又は非芳香環であり、式中、Ｑ２は所望によりｚ箇所においてＪ２で置換され、
Ｊ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−メチル、−エチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、又はフェニルであり、ここにおいて、Ｊ１は独立してかつ所望により、１〜３箇所でハロ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＮ、又は−ＯＨで置換され、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいはＲ２及びＲ３は、結合している原子と合わせて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８
員の複素環を形成し、
ｐは０、１、２、又は３であり、ここにおいてｍが０のときはｐは０ではなく、Ｑ１がフェニルのときはｐは少なくとも２であり、Ｊ１はＣｌ又はメチルであり、Ｑ２は存在せず、
Ｊ２はＣ１〜３アルキル、ハロ、又はＣＦ３であり、
ｚは０、１、２、又は３である、化合物。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑ１が、独立してフェニル、チアゾリル、又はピリジニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ１が、以下：
【化３０】
2014526556.tif 000039
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑ１がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｊ１がＮＲ２Ｒ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３がＣ１〜６アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と合わせて５員の複素環を形成する、請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｊ１がピロリジニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と合わせて６員の複素環を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｊ１がピペリジニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊ１がエチル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１がＱ２に縮合している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑ２がベンゾである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ２がＱ１に縮合してナフタレンを形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊ２がＣ１〜３アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊ２がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ２が、窒素又は酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の非芳香環である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ２が、独立してピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はジオキソリルから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ２に縮合したＱ１がＱ１−Ｑ２を形成し、以下：
【化３１】
2014526556.tif 000040
から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ２がピロリジニル又はモルホリニルから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ２が、以下：
【化３２】
2014526556.tif 000041
から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｊ２がＣ１〜３アルキルで置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の化合物：
【表４−１】
2014526556.tif 000042
【表４−２】
2014526556.tif 000043
から選択される、化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、
【表５】
2014526556.tif 000044
から選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項２７】
コリンキナーゼを阻害するための化合物であって、前記化合物が、以下の化合物：
【表６−１】
2014526556.tif 000045
【表６−２】
2014526556.tif 000046
から選択される、化合物。
【請求項２８】
以下の化合物：
【表７】
2014526556.tif 000047
から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、組成物。
【請求項３０】
患者に対し、
ａ．請求項３２の組成物、又は
ｂ．請求項１〜３１のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、前記患者におけるキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３１】
生物学的サンプルを
ａ．請求項３２の組成物、又は
ｂ．請求項１〜３１のいずれか一項の化合物に接触させる工程を含む、前記生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３２】
前記キナーゼがＣｈｏＫである、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３３】
前記キナーゼがＣｈｏＫαである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３４】
前記キナーゼがＣｈｏＫβである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３５】
癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患から選択される、患者の疾病又は病状を治療又は重症度を軽減する方法であって、前記患者に対し、
ａ．請求項１の化合物、又は
ｂ．請求項３２の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３６】
前記患者に対し、化学療法若しくは抗増殖薬、抗炎症剤、免疫調節若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療のための薬剤、骨破壊性疾患治療のための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療のための薬剤、又は免疫不全疾患治療のための薬剤から選択される追加治療薬を投与する追加工程を含み、ここにおいて、
前記追加治療薬が、治療される前記疾患に対して適切であり、
前記追加治療薬が、１回用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、又は複数の用量形態の一部として前記組成物とは別個に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が癌又はマラリアである、請求項３８に記載の方法。
【請求項３８】
患者におけるマラリアを治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に対し、
ａ．請求項３２の組成物、又は
ｂ．請求項１〜３１のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３９】
患者における癌を治療するための方法であって、前記方法が、前記患者に対し、
ａ．請求項３２の組成物、又は
ｂ．請求項１〜３１のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項４０】
前記癌が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択されるか、あるいは結腸、乳、胃、卵巣、子宮頸、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、腎、前立腺、膀胱、又は膵臓から選択される癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
式ＩＩの化合物：
【化３３】
2014526556.tif 000048
を調製するプロセスであって、式中、Ｌ、ｍ、Ｙ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、ｚ及びｐは請求項１〜１９のいずれか一項により定義される通りであり、式２−ａ：
【化３４】
2014526556.tif 000049
を、式ｉの化合物：
【化３５】
2014526556.tif 000050
と、好適な条件下で反応させて求核付加反応を生じさせる工程を含み、式中、Ｇは金属又はメタルハライドである、プロセス。
【請求項４２】
式Ｉの化合物：
【化３６】
2014526556.tif 000051
を調製するプロセスであって、式中、Ｌ、ｍ、Ｙ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、ｚ及びｐは請求項１〜３１のいずれか一項により定義される通りであり、
ａ）式３−ａの化合物：
【化３７】
2014526556.tif 000052
を、式ｉｉｉの化合物：
【化３８】
2014526556.tif 000053
と好適な条件下で反応させて、置換反応を生成する工程であって、式中、Ｇはリチウム又はメタルハライドである工程と、
ｃ）工程ａ）の生成物を官能基化して、式Ｉの化合物を形成する工程と、を含む、プロセス。
【請求項４３】
式３−ｂの化合物：
【化３９】
2014526556.tif 000054
を、式ｉｖの化合物：
【化４０】
2014526556.tif 000055
と、好適な置換条件下で反応させて、式３ａの化合物を形成する工程を更に含む、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４４】
式３−ｃの化合物：
【化４１】
2014526556.tif 000056
を好適な条件下で反応させて、求核付加反応を生成する工程を更に含み、これにより式３−ｂの化合物が形成される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４５】
式３−ｄの化合物：
【化４２】
2014526556.tif 000057
を好適な加水分解条件下で反応させて、式３−ｃの化合物を形成する工程を更に含む、請求項４７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物を提供する。本発明は、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状を治療する方法を提供する。本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【背景技術】
【０００２】
コリンキナーゼ（ＣｈｏＫ）は、ケネディ経路の第１段階としてコリンのＭｇ．ＡＴＰ依存性リン酸化を触媒する細胞質ゾル酵素であり、この経路でコリンはホスファチジルコリン（ＰｔｄＣｈｏ）に組み込まれる（非特許文献１）。この反応において、コリンは最初にホスホコリン（ＰＣｈｏ）に変換され、次にＣＴＰと反応してＣＤＰコリンを形成する。ＰＣｈｏ部分は次にジアシルグリセロールに移りＰｔｄＣｈｏを生成する。この経路はＰｔｄＣｈｏの主要源であり、ＰｔｄＣｈｏは哺乳類の細胞膜中にきわめて豊富に含まれる種類のリン脂質である（非特許文献２）。
【０００３】
哺乳類において、タンパク質のコリンキナーゼ群は２つのアイソフォーム、コリンキナーゼα（ＣｈｏＫα）とコリンキナーゼβ（ＣｈｏＫβ）からなる（Ａｏｙａｍａら、２００４。Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４３、２６６〜２８１）。ＣｈｏＫαは、ヒト細胞形質転換を媒介し、かつインビボで腫瘍化を誘発する癌遺伝子として特定されており（Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００５。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６５、５６４７〜５６５３）、強制的過剰発現により、腫瘍形成と疾患侵攻性の増大を引き起こすことが示されている（Ｈｅｒｎａｎｄｏら、２００９。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２８、２４２５〜２４３５）。加えて、ＣｈｏＫαの過剰発現は、ヒト乳癌細胞の侵襲性及び５−フルオロウラシルに対する薬剤耐性を増大させる（Ｓｈａｈら、２０１０。ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２３：６３３〜６４２）。ＣｈｏＫ活性の増大はＰＣｈｏレベルの上昇をもたらし、このＰＣｈｏは増殖に関与する二次メッセンジャーである（Ｃｕａｄｒａｄｏら、１９９３。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、８、２９５９〜２９６８）。
【０００４】
いくつかの研究グループにより、臨床でのいくつかの異なる腫瘍タイプ（肺、結腸、乳、前立腺、膀胱、卵巣を含む）において、また異なるヒト癌細胞株においても、ＣｈｏＫα発現増加及びＣｈｏＫα活性増大が報告されていることから、ＣｈｏＫαは、発癌プロセスに関与してきた（Ｎａｋａｇａｍｉら、１９９９。Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０、４１９〜４２４；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００２、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９６、５８０〜５８３；Ｉｏｒｉｏら、２００５。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６５、９３６９〜９３７６；Ｇａｂｅｌｌｉｅｒｉら、２００９。ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２２、４５６〜４６１；Ｈｅｒｎａｎｄｏら、２００９。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２８、２４２５〜２４３５）。ＣｈｏＫαの高発現は、臨床的転帰の不良及び組織学的腫瘍グレードの高さに関係してきた（Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００７。Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８、８８９〜８９７；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００２。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２１、４３１７〜４３２２）。この理由から、ＣｈｏＫαを癌進行の予後マーカーとして、また新しい癌治療薬の開発のための分子標的として使用することが提案されてきた（Ｇｌｕｎｄｅら、２００６。Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、６、８２１〜８２９）。
【０００５】
癌細胞における作用様式として提案されているのは、ＣｈｏＫα阻害がＰＣｈｏレベルの低減をもたらし、これが最終的にＰｔｄＣｈｏ及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）の両方の合成における欠損を生じさせる。これにより、セラミドの細胞内レベルの増加、並びにＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のシグナルの低減に起因する、生存シグナルの低減及びアポトーシスの増加による細胞死が生じる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００４。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３、８２４７〜８２５９；Ｙａｌｃｉｎら、２００９。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２９、１３９〜１４９）。これに対して、非癌細胞におけるＣｈｏＫα阻害は、可逆的な細胞サイクル停止を起こすことが示されている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００４。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３、８２４７〜８２５９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００５。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２６、９９９〜１００８）。このようにして、ヒトの発癌におけるＣｈｏＫαの関連性から、ＣｈｏＫα阻害は効果的な抗癌方法を構成する。
【０００６】
ＣｈｏＫαの短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は短鎖ヘアピンＲＮＡプラスミド（ｓｈＲＮＡ）の使用は、正常な初代細胞に影響を与えることなく、細胞内ＰＣｈｏレベルを低減し、インビトロで様々な癌細胞株の生存性を低下させることが示されており（Ｍｏｒｉら、２００７。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６７、１１２８４〜１１２９０；Ｂａｎｅｚ−Ｃｏｒｏｎｅｌら、２００８。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、８、７０９〜７１９；Ｙａｌｃｉｎら、２００９。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２９、１３９〜１４９）、また、インビボで使用した場合、ＣｈｏＫαの枯渇により、腫瘍成長の低減がもたらされることが示されている（Ｂａｎｅｚ−Ｃｏｒｏｎｅｌら、２００８。Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、８、７０９〜７１９；Ｋｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙら、２００９。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６９、３４６４〜３４７１）。加えて、ｓｉＲＮＡを用いたＣｈｏＫαの下方制御は、乳癌細胞において５−フルオロウラシルの抗癌効果を増大させることが示された（Ｍｏｒｉら、２００７。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６７、１１２８４〜１１２９０）。
【０００７】
新しい抗癌治療法を開発するための研究において、ＣｈｏＫα阻害剤として数多くの化合物が合成され報告されてきたが、この多くは、コリンの構造的相同性による既知のＣｈｏＫα阻害剤であるヘミコリニウム−３の誘導体である（Ｃａｎｎｏｎ、１９９４。Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１４、５０５〜５３１；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｃｏｃｅｂａら、１９９７。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１５、２２８９〜２３０１；Ｌａｃａｌ、２００１。ＩＤｒｕｇｓ、４、４１９〜４２６）。ＣｈｏＫαの薬理学的阻害は、様々な癌細胞タイプにおいて成長停止及びアポトーシスをもたらし、非癌細胞に対する影響は最小限であることがわかっている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００４．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２３、８２４７〜８２５９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００５．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２６、９９９〜１００８；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００７．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、８、８８９〜８９７；Ｈｅｒｎａｎｄｏら、２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２８、２４２５〜２４３５）。加えて、ＣｈｏＫα阻害は、インビボで有効な抗腫瘍薬であることが証明されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｃｏｃｅｂａら、１９９９。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５９、３１１２〜３１１８；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００４。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６４、６７３２〜６７３９；Ｈｅｒｎａｎｄｏら、２００９。Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２８、２４２５〜２４３５）。
コリンキナーゼはまた、マラリアを引き起こすマラリア病原虫において、最も必須のリン脂質であるホスファチジルコリンの生合成のためのケネディ経路（ＣＤＰコリン経路）の最初の酵素である。薬理学的及び遺伝子データに基づけば、この新しいＰｔｄＣｈｏの生合成は、マラリア病原虫の赤血球内成長及び生存に必須であると思われる。熱帯熱マラリア原虫コリンキナーゼの阻害剤である臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムは、熱帯熱マラリア病原虫に対してインビトロで非常に有効な抗マラリア活性を示しており、これはホスホコリンの減少をもたらすことによるもので、これにより、ホスファチジルコリンの生合成が低下し、原虫を死に至らしめる。これは、マラリアと戦うためのＣｈｏＫ阻害剤の可能性を強調するものである（Ｃｈｏｕｂｅｙら、２００６。Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、１７６０、１０２７〜３８；Ｃｈｏｕｂｅｙら、２００７。Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、５１、６９６〜７０６；Ａｌｂｅｒｇｅら、２００９。Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、４２５、１４９〜５８；Ｄｅｃｈａｍｐｓら、２０１０。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、１７３、６９〜８０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｅｎｎｅｄｙ、１９５７。Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６、１１９〜４８
【非特許文献２】Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ＆  Ｓｍｉｔｈ、２０１０、Ｌｉｆｅ、６３、４１４〜４２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、上述の様々な疾患の治療のために、コリン阻害剤の開発のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な化合物及び組成物に関する。本発明の化合物、及びその製薬上許容される組成物は、キナーゼの阻害剤として有効である。いくつかの実施形態において、これらの化合物はコリンキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義される式Ｉ、又はその製薬上許容される塩を有する。
【００１１】
これらの化合物及びその製薬上許容される組成物は、癌及びマラリアを含むがこれらに限定されない様々な疾病、疾患、及び病状を治療又は予防するのに有用である。これらの化合物は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼが媒介する細胞内信号変換経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【００１２】
本発明は、本発明の化合物を作製するためのプロセスも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物：
【００１４】
【化１】
2014526556.tif 000003
について説明し、式中、
Ｙはキヌクリジン環の任意の炭素原子に結合し、かつ独立してＣ１〜３脂肪族、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、ＮＨ２、又はＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）であり、
ｎは０〜４であり、
ＬはＣ１〜２アルキルであり、
ｍは０又は１であり、
Ｑ１は、独立して窒素、酸素又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環又は非芳香環であり、式中、Ｑ１は所望によりｐ箇所においてＪ１で置換され、所望によりＱ２と縮合しており、
Ｑ２は、独立して窒素、酸素又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環又は非芳香環であり、式中、Ｑ２は所望によりｚ箇所においてＪ２で置換され、
Ｊ１は、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−メチル、−エチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−プロピル、−ＣＦ３、−ＣＮ、又はフェニルであり、ここにおいて、Ｊ１は独立してかつ所望により、１〜３箇所でハロ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＣＮ、又は−ＯＨで置換され、
Ｒ２はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨ又はＣ１〜６アルキルであり、
あるいはＲ２及びＲ３は、結合している原子と合わせて、酸素、窒素、又は硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８
員の複素環を形成し、
ｐは０、１、２、又は３であり、ここにおいてｍが０のときはｐは０ではなく、Ｑ１がフェニルのときはｐは少なくとも２であり、Ｊ１はＣｌ又はメチルであり、Ｑ２は存在せず、
Ｊ２はＣ１〜３アルキル、ハロ、又はＣＦ３であり、
ｚは０、１、２、又は３である。
【００１５】
本発明の化合物には、本明細書に概して記述されるものが含まれ、本明細書で開示される部類、準部類、及び種によって更に表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する群は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【００１７】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に概して示されるように、又は本発明の特定の部類、準部類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における１つを超える位置が、特定の基から選択された１つを超える置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００１８】
用語「安定な」とは、本明細書で使用されるとき、化合物が、本明細書で開示される１つ以上の目的のためのそれらの製造、検出、回収、精製、並びに使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しないことを指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しない化合物である。
【００１９】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）、分枝状、又は環状の、置換若しくは非置換の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
【００２０】
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖又は分枝状の、置換又は非置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「脂環式」（又は「炭素環」又は「カルボシクリル」）は、完全に飽和している、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素であって、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、独立に選択されたヘテロ原子である、非芳香族の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、独立して酸素、硫黄、窒素、又はリンから選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７環員を含む。
【００２３】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
環状基（例えば脂環式及び複素環）は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級化形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）が挙げられる）。
【００２６】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に飽和であっても完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合したアルキル基を指す。
【００２８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【００２９】
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００３０】
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリールオキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環、及び三環系を指し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有する単環、二環、及び三環系を指し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は１個以上のヘテロ原子を含有し、系内の各環は３〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「保護基」（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ及びｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）は、本明細書で使用されるとき、互換可能であり、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくはすべてを有する：ａ）保護された基質を得るために、ある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解されるように、場合によっては、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能性化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基も、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置換される。そのような原子又は基の例としては、−ＮＲ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ２）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ２）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は組み合わせて、より大きな基を形成することができる。そのような大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ２−が挙げられるがこれらに限定されず、ここにおいてＲ２は本明細書で定義される。
【００３４】
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。所望による置換は、鎖内及び／又は鎖のいずれかの末端部（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ２−で置換されて、−ＮＲ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２−（尿素）を形成することができる。
【００３５】
別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が所望により−Ｏ−で置換された場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３６】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体）形態を含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解されるように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転することができる。例えば、
【００３７】
【化２】
2014526556.tif 000004
として描かれる置換基は、
【００３８】
【化３】
2014526556.tif 000005
も表わす。
【００３９】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物は、本発明の範囲内となる。
【００４０】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体の形態は、本発明の範囲内となる。
【００４１】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物もを含むことも意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【００４２】
製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在してよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在してもよい。
【００４３】
「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の任意の塩又はエステルの塩を意味し、受益者に投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」は、代謝物又はその残留物もまた、コリンキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、この塩は非毒性である。
【００４５】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。
【００４６】
製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とともに、又はイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【００４７】
塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物を、そのような四級化によって得ることができる。
【００４８】
更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【００４９】
略語
以下の略語が使用される：
【００５０】
【数１】
2014526556.tif 000006
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｑ１は、窒素又は硫黄から選択される０〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の芳香環であり、式中、Ｑ１は所望によりｐ箇所においてＪ１で置換され、かつ所望によりＱ２と縮合している。別の一実施例では、Ｑ１はＱ２と縮合していない。更に別の一実施形態では、Ｑ１はフェニルである。別の実施形態では、Ｑ１はチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１はピリジニルである。別の一実施形態では、Ｑ１は、フェニル、チアゾリル、又はピリジニルから選択される。
【００５２】
別の一実施形態では、Ｑ１は独立して、以下から選択される：
【００５３】
【化４】
2014526556.tif 000007
【００５４】
別の一実施形態では、Ｑ１は５員の芳香環であり、ここにおいてＱ１は所望によりｐ箇所においてＪ１で置換される。いくつかの実施形態において、Ｑ１は、
【００５５】
【化５】
2014526556.tif 000008
である。
【００５６】
別の一実施形態では、Ｑ１は、窒素又は酸素から選択される０〜１個のヘテロ原子を有する６員の芳香環であり、ここにおいてＱ１はｐ箇所においてＪ１で置換される。他の実施形態では、Ｑ１は独立して、フェニル又はピリジニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｑ１は独立して、以下から選択される：
【００５７】
【化６】
2014526556.tif 000009
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｊ１は独立して、ＮＲ２Ｒ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＯ（Ｃ１〜４脂肪酸）であり、式中、Ｒ２及びＲ３はＣ１〜６アルキルである。別の一実施形態では、Ｊ１はエチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、ｐは０〜２であり、いくつかの実施形態において、ｐは０〜１であり、いくつかの実施形態において、ｐは２であり、いくつかの実施形態において、ｐは１であり、いくつかの実施形態において、ｐは０である。
【００５９】
更に別の一実施形態では、Ｊ１はＮＲ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、結合している窒素原子と合わせて、５員の複素環を形成する。他の実施形態にでは、Ｊ１はピロリジニルである。
【００６０】
更に別の一実施形態では、Ｊ１はＮＲ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、結合している窒素原子と合わせて、６員の複素環を形成する。他の実施形態では、Ｊ１はピペリジニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｑ２はＱ１に縮合している。別の一実施形態では、Ｑ２は５員又は６員の芳香環である。更に別の一実施形態では、Ｑ２は非置換のベンゼンである。
【００６２】
別の一実施形態では、Ｑ２は５員又は６員の非芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｑ２は、窒素又は酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員又は６員の非芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｑ２は置換ベンゼンである。別の一実施形態では、Ｑ２はジオキソリルである。更に別の一実施形態では、Ｑ２はピロリジニルである。更に別の一実施形態では、Ｑ２はモルホリニルである。他の実施形態では、Ｑ２はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｑ２は独立して、ベンゼン、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、又はジオキソリルから選択される。更に別の一実施形態では、Ｑ１に縮合されたＱ２は、以下から選択される：
【００６３】
【化７】
2014526556.tif 000010
【００６４】
別の一実施形態では、Ｑ２は独立して、ピロリジニル又はモルホリニルから選択される。更に別の一実施形態では、Ｑ１に縮合されたＱ２は、以下から選択される：
【００６５】
【化８】
2014526556.tif 000011
【００６６】
更に別の一実施形態では、Ｊ２はＣ１〜３アルキルである。他の実施形態において、ｚは０〜２であり、いくつかの実施形態において、ｚは０〜１であり、いくつかの実施形態において、ｚは１であり、いくつかの実施形態において、ｚは０である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ｎは０〜３であり、いくつかの実施形態において、ｎは０〜２であり、いくつかの実施形態において、ｎは０〜１であり、他の実施形態では、ｎは０である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、変異部分は表１の化合物に図示されている通りである。
【００６９】
いくつかの実施形態における本発明の化合物は表１に示されている。
【００７０】
【表１−１】
2014526556.tif 000012
【００７１】
【表１−２】
2014526556.tif 000013
【００７２】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、当業者に一般的に周知の工程を用いた仕様を考慮して調製することができる。それらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。以下に示される具体的な条件は例としてのみ挙げられるものであり、本発明の化合物を作製するのに使用し得る条件の範囲を制限することを意図するものではないことを理解すべきである。むしろ、本発明には、本発明の化合物を作製するための本明細書を考慮して、当業者に明らかであり得るような条件も更に含まれる。別途記載のない限り、以下のスキームにおけるすべての変異部分は本明細書に定義される通りである。
【００７３】
【化９】
2014526556.tif 000014
【００７４】
上記のスキームＩは、キヌクリジン−３−カルボニトリルを調製するための合成経路を示しており、これは式Ｉの化合物の合成の出発物質として使用することができる。工程１では、塩酸キヌクリジン−３−オン（１２．５８ｇ、７７．８５ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭｉｃ（１９．７５ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（７．８ｍＬ）及び無水１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却した。固体ＫＯｔＢｕ（３２．３３ｇ、２８８．１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加え、温度を５〜１０℃に維持した。加え終わった後、氷浴を除去し、この混合物を４５．６℃（内部）に１８時間加熱した。この時間が経過した後、反応混合物を室温まで冷まし、濾過により固形物を除去し、ＤＭＥ（３００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を最小限の２％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃに再び溶かし、中性アルミナパッドで濾過し、更に２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。この濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで再精製して（アルミナカラム、０〜２％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出）、標題生成物を薄茶色の半固体として得た（７．８２ｇ、収率７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．７１（ｍ，３Ｈ）；１．９０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．６４〜２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．７３〜２．９４（ｍ，４Ｈ）；２．９６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．２０〜３．２８（ｍ，１Ｈ）。
【００７５】
【化１０】
2014526556.tif 000015
【００７６】
上記のスキームＩＩは、スキームＩで調製されたキヌクリジン−３−カルボニトリルを利用することによる、式Ｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。上記のスキームＩＩに示されている合成経路（すなわち方法Ａ〜Ｃ）は、当業者に既知であることが理解される。
【００７７】
方法Ａでは、キヌクリジン−３−カルボニトリルが、式Ａｒ−Ｍｇ−Ｘを有する有機マグネシウムハライド（式中、Ａｒは置換又は非置換の芳香族化合物、及びＸはハライド）と反応して、化合物Ｉを形成する。この合成経路の例は、後述の実施例１〜３に示される。
【００７８】
方法Ｂでは、キヌクリジン−３−カルボニトリルは加水分解されて化合物Ｂを形成し、これは、キヌクリジン環の３位にカルボン酸置換基を含む。次に、化合物Ｂを、例えばＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２などの塩素化剤で処理して（以下の実施例４を参照）、化合物Ｃを合成し、これは、キヌクリジン環の３位に塩化アシルを含む。化合物ＣをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで処理し、これがカルボニル炭素の塩化物を置換して化合物Ｄを形成する。化合物Ｄに対して更なる置換反応が実施されて、化合物Ｉが合成される。この合成経路の例は、後述の実施例４に提供される。
【００７９】
方法Ｃでは、化合物Ｉは官能基化されて、本発明の化合物を合成することができる。この合成経路の例は、後述の実施例５に提供される。
【００８０】
式Ｉの化合物はまた、スキームＩＩ又は後述の「実施例」の項に記述される中間体のうちの１つを用いて調製することもできる。したがって、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【００８１】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【００８２】
【化１１】
2014526556.tif 000016
を調製するためのプロセスを提供し、式中、Ｌ、ｍ、Ｙ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、ｚ及びｐは本明細書に定義される通りであり、このプロセスは、式２−ａの化合物：
【００８３】
【化１２】
2014526556.tif 000017
を、式ｉの化合物：
【００８４】
【化１３】
2014526556.tif 000018
と、好適な条件下で反応させて、求核付加反応を生成させる工程を含み、式中、Ｇは金属又はメタルハライドである。
【００８５】
有機化合物（例えば有機マグネシウムハライド及び有機リチウム化合物）は、一般に、求核付加反応を伴う。求核付加反応を生じさせる好適な条件は、当業者に既知である。例えば、上述のプロセスは、式２−ａの化合物を式ｉの化合物とトルエン中で組み合わせ、次いでこの反応混合物を加熱することによって生成することができる。好適な求核付加条件の他の例は、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒａｈａｍ；Ｆｒｙｈｌｅ，Ｃｒａｉｇ  Ｂ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第９版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７に見出すことができる。
【００８６】
本発明の別の一実施形態は、式Ｉの化合物：
【００８７】
【化１４】
2014526556.tif 000019
を調製するためのプロセスを提供し、式中、Ｌ、ｍ、Ｙ、ｎ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、ｚ及びｐは本明細書に定義される通りであり、このプロセスは、
ａ）式３−ａの化合物：
【００８８】
【化１５】
2014526556.tif 000020
を、式ｉｉｉの化合物：
【００８９】
【化１６】
2014526556.tif 000021
と好適な条件下で反応させて、置換反応を生成する工程であって、式中、Ｇはリチウム又はメタルハライドである工程と、
工程ａ）の生成物を官能基化して、式Ｉの化合物を形成する工程と、を含む。
【００９０】
好適な置換条件は、当業者に既知である。例えば、式Ｉの化合物は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサンの存在下、窒素雰囲気下で、式３−ａの化合物を式ｉｉｉの化合物と反応させることにより生成され得る。好適な置換条件の他の例は、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒａｈａｍ；Ｆｒｙｈｌｅ，Ｃｒａｉｇ  Ｂ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第９版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７に見出すことができる。
【００９１】
別の一実施例では、このプロセスは、式３−ｂの化合物：
【００９２】
【化１７】
2014526556.tif 000022
を、式ｉｖの化合物：
【００９３】
【化１８】
2014526556.tif 000023
と、好適な置換条件下で反応させて、上述のように、式３−ａの化合物を形成する工程を更に含む。上述したように、好適な置換条件は、当業者に既知である。例えば、式３−ａの化合物は、塩基及び非プロトン性溶媒の存在下で、式３−ｂの化合物を式ｉｖの化合物と反応させることにより生成され得る。好適な塩基の例としては、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチルモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な非プロトン性溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、又はＣＨ２Ｃｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
更に別の一実施例では、このプロセスは、式３−ｃの化合物：
【００９５】
【化１９】
2014526556.tif 000024
を好適な条件下で反応させて、式３−ｂの酸ハロゲン化物を形成する工程を更に含む。酸ハロゲン化物を形成する好適な条件は、当業者に既知である。例えば、式３ｂの化合物は、式３−ｃの化合物を、塩素化剤（例えばＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２）と合わせ、次いでこの反応混合物を加熱することによって、生成され得る。
【００９６】
更に別の一実施例では、このプロセスは、式３−ｄの化合物：
【００９７】
【化２０】
2014526556.tif 000025
を好適な加水分解条件下で反応させて、式３−ｃの化合物を形成する工程を更に含む。
【００９８】
好適な加水分解条件は、当業者に既知である。例えば、式３−ｃの化合物は、式３−ｄの化合物を、水性酸（例えば水性ＨＣｌ、水性Ｈ２ＳＯ４）と共に還流させることにより、生成され得る。別の方法としては、式３−ｃの化合物（ａ  ｆｏｒｍｕｌａ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ  ３−ｃ）は、式３−ｄの化合物を、水性アルカリ（例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）と共に還流させることにより、生成され得る。
【００９９】
化合物の使用
本発明の一態様は、コリンキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故に、コリンキナーゼが関与する疾病、病状、若しくは疾患において、その疾病、病状、若しくは疾患を治療する、又はそれらの重症度を軽減するために有用である。
【０１００】
本発明の別の態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾病、疾患及び病状の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾病には、増殖性又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患が含まれる。
【０１０１】
増殖性及び過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０２】
用語「癌」には、以下の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳、血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］有毛状細胞白血病、リンパ様障害、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【０１０３】
よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記の病状のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【０１０４】
用語「骨髄増殖性疾患」には、例えば真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、及び造血疾患などの疾患、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。
【０１０５】
神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０６】
本発明の別の一態様は、例えば胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患などの疾病及び疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【０１０７】
感染症の例としてはマラリアが挙げられるが、これに限定されない。
【０１０８】
製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は予防するための組成物に採用することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は更に、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。
【０１１０】
「製薬上許容される誘導体」とは、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝物若しくは残留物を提供することができる付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容されるエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、受益者に投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は親化学種に比べ、生物学的区画（例えば脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を向上させるものである。
【０１１２】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
医薬組成物
本発明は更に、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。本発明の別の一態様は、生物学的サンプル又は患者におけるコリンキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物（例えば製薬上許容される担体、補助剤又は賦形剤）をその患者に投与する工程を含む。
【０１１４】
用語「製薬上許容される担体、補助剤又は賦形剤」とは、本発明の化合物と共に患者に投与することが可能であり、かつ、その薬学的活性を破壊しない、非毒性の担体、補助剤又は賦形剤を指す。
【０１１５】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な剤形に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散若しくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤若しくは乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体、及びその調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用することによる）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【０１１６】
製薬上許容される担体として作用することができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝剤物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース、デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバター及び座薬用蝋；油、例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に存在してよい。
【０１１７】
併用療法
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩、及び追加治療薬の連続投与又は併用投与を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、この追加治療薬は、抗癌剤、抗増殖剤、又は化学療法薬から選択される。
【０１１９】
実施形態によっては、この追加治療薬は、カンプトテシン、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）阻害剤、アドリアマイシン、インターフェロン、及びプラチナ誘導体（例えばシスプラチン）から選択される。
【０１２０】
他の実施形態では、この追加治療薬は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤（例えばグリベック、ダサチニブ、及びニロチニブ）、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばタルセバ及びイレッサ）、ＤＮＡ損傷剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、及びアントラサイクリン）、並びに代謝抑制剤（例えばＡｒａＣ及び５−ＦＵ）から選択される。
【０１２１】
更に他の実施形態において、この追加治療薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテレ、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、及びニロチニブから選択される。
【０１２２】
別の一実施形態では、この追加治療薬は、Ｈｅｒ−２阻害剤（例えばハーセプチン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えばアバスチン）、ｃ−ＫＩＴ及びＦＬＴ−３阻害剤（例えばスニチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（例えばＢａｙｅｒのＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えばＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）、並びにスピンドル毒（例えばエポチロン）及びパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））から選択される。
【０１２３】
本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例を挙げれば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、及び全身放射性アイソトープ治療など）、内分泌治療、生物学的修飾物質（例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法及び低温療法、副作用を軽減する薬剤（例えば制吐剤）、並びにその他の認可された化学療法薬が挙げられ、これには、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝抑制剤（メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、並びにホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本発明の化合物は更に、以下の治療薬のいずれかと併用した癌治療に有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デキストラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシン���ポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスリジン（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロン・アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピボブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１２５】
最新の癌治療についての総合的な議論はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡ承認抗癌剤リストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、及びＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版（１９９９）を参照のこと。これらは内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者におけるマラリアの治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩、及び追加治療薬の連続投与又は併用投与を含む。
【０１２７】
本発明の別の一態様において、この追加治療薬は抗マラリア薬である。
【０１２８】
抗マラリア薬の例としては、例えばアトバコンプログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ（商標））、アーテメータルメファントリン（Ｃｏａｒｔｅｍ（商標））、硫酸キニーネ、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン（Ｌａｒｉｕｍ（商標））、リン酸クロロキン（Ａｒａｌｅｎ（商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、リン酸プリマキン、グルコン酸キニジン、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｄｅ）、スルファドキシン（ｓｕｌｆａｄｉｏｘｉｎｅ）、スルホンアミド、プログアニル、及びＨａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ（商標）が挙げられるがこれらに限定されないマラリア治療薬が挙げられる。
【０１２９】
別の一実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。
【０１３０】
被験体に投与するための組成物
キナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に配合することができる。これらの医薬組成物は、キナーゼ媒介の病状を治療又は予防するために有効な量の阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これらは本発明の別の実施形態である。いくつかの実施形態において、このキナーゼ媒介の病状は、コリンキナーゼ媒介の病状である。
【０１３１】
本明細書で使用される用語「コリンキナーゼ媒介の病状」は、コリンキナーゼが役割を果たしていることが知られている任意の疾病状態又はその他の有害な病状を意味する。用語「コリンキナーゼ媒介の病状」又は「疾病」は、コリンキナーゼ阻害剤での治療により緩和される疾病又は病状も意味する。そのような病状には、マラリア及び癌が挙げられる。
【０１３２】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種類、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は、好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投与単位の形態で配合される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の一日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療期間；採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、並びに医学分野において周知である同様の要因を含む、様々な要因に応じて異なる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、それらの組成物は所望により、１つ以上の追加の治療薬を更に含む。
【０１３４】
例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０１３５】
これらの組成物を組み合わせることができる既知の薬剤の例は、上の「併用療法」の項及び本明細書全体にわたって列記されている。
【０１３６】
投与方法及び剤形
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及びその他の動物に、経口、経直腸、非経口、嚢内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、あるいは同様物によって、投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口又は非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回又はそれ以上、被験者の体重当たり１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与することができる。
【０１３７】
経口投与の液体用量形態には、製薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又はその他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、並びに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０１３８】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って配合することができる。滅菌注射用調製物は、非経口で許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又はエマルションであってもよい。許容される賦形剤及び溶媒の中でも使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び生理食塩液である。加えて、滅菌済みの不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用する。
【０１３９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは、使用前に滅菌水又はその他の滅菌された注射可能溶媒に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１４０】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。これは、水溶性が低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。その場合、この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比及び採用される特定のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１４１】
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性賦形剤又は担体（室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
【０１４２】
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、並びに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１４３】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトース即ち乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用してもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により乳白剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース即ち乳糖などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用してもよい。
【０１４４】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形態は更に、通常の実践と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）も含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形は緩衝剤も含み得る。これらは所望により乳白剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで、又は優先的に、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質及び蝋が挙げられる。
【０１４５】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供する付加的な利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解又は調剤することによって形成することができる。吸収促進剤も、皮膚を通る化合物の流動を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１４６】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０１４７】
本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、非経口投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒の中でも使用可能なのは、水、リンゲル液、及び生理食塩液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えばオリーブオイル又はヒマシ油）のように、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）も含むことができ、これらはエマルション及び懸濁液を含む製薬上許容される剤形の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤など、その他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の剤形の製造に一般的に使用されている生物学的利用能促進剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合には、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１４９】
あるいは、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が、局所適用により容易にアクセスできる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管など）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれに関して容易に調製される。
【０１５１】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１５２】
局所適用に関して、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に配合することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに配合することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された無菌等張食塩水中の微細化懸濁液として、又は好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含んで、若しくは含まずに、ｐＨ調整された無菌等張食塩水中の溶液として配合することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏として配合することができる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくはその他の好適な保存料、生物学的利用能を促進するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１５５】
１回分の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができるキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、この組成物を与えられる患者に投与することができるように、配合されるべきである。
【０１５６】
また、任意の特定の患者についての具体的な用量及び治療レジメンは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医師の判断及び治療対象の特定疾病の重症度などの様々な要素に依存することを理解すべきである。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１５７】
別の薬剤を伴う投与
治療又は予防の対象となる特定のコリンキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加の薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０１５８】
それらの追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、キナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、単一の組成物中にキナーゼ阻害剤と混合された、一回用量形態の一部とすることができる。
【０１５９】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩、及び抗癌剤の連続投与又は併用投与を含む。いくつかの実施形態において、この抗癌剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテレ、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、又はボリノスタットから選択される。
【０１６０】
生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、キナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、当該生物学的サンプルを、式Ｉの化合物又はその化合物を含む組成物と接触させる工程を含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又はその他の体液若しくはその抽出物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このキナーゼはコリンキナーゼである。より具体的には、このキナーゼはコリンキナーゼα（ＣｈｏＫα）又はコリンキナーゼβ（ＣｈｏＫβ）であり得る。
【０１６１】
生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
キナーゼの研究
本発明の別の一態様は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼ（例えばコリンキナーゼ）の研究、そのようなキナーゼが媒介する細胞内信号変換経路の研究、及び新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
化合物のキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株において分析することができる。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量化し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を分離し、放射標識結合の量を測定する、又は既知の放射性配位子に結合したキナーゼで新しい阻害剤が培養される競合実験を実施することにより、測定することができる。コリンキナーゼ阻害剤として本発明に利用される化合物を分析するための詳細な条件は、後述の実施例に記載されている。
【０１６４】
本発明の別の一態様は、式Ｉの化合物をコリンキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節するための方法を提供する。
【０１６５】
治療方法
一態様において、本発明は、キナーゼが疾病状態に関与する疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様では、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているキナーゼ疾患、病状若しくは障害を治療、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様では、本発明は、キナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様は、キナーゼの酵素活性をキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、このキナーゼ阻害剤はコリンキナーゼ阻害剤である。より具体的には、このキナーゼ阻害剤はＣｈｏＫα阻害剤である。
【０１６７】
本発明の一態様は、患者におけるキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、若しくは骨疾患から選択される病状の治療又は予防に使用される。他の実施形態では、この病状は癌から選択される。他の実施形態では、この病状はマラリアから選択される。
【０１６９】
本発明の他の一態様は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、若しくは骨疾患から選択される疾病を治療、又は重症度を軽減するための方法を提供し、この方法には、化合物の有効量、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、治療を必要としている被験者に対して投与する工程が含まれる。
【０１７０】
特定の実施形態において、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾病を治療するために効果的な量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、この疾病を治療する、又は重症度を軽減するために有効な、任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。
【０１７１】
別の一実施形態によると、本発明は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患を治療又は予防するための方法を提供し、この方法には、本明細書で記述される製薬組成物の１つを患者に投与する工程が含まれる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌などの増殖性疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び免疫媒介疾患から選択される病状を治療又は予防するために使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、癌（乳、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌（肺腺癌及び小細胞肺癌を含む））、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、及びウイルス性疾患、又は本明細書に記述される任意の具体的な疾病から選択される病状を治療又は予防するために使用される。
【実施例】
【０１７３】
本発明の化合物は、当業者に一般的に周知の工程を用いた仕様を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析されることができる。本発明の化合物は、これらの実施例に従って試験することもできる。以下に示される具体的な条件は例としてのみ挙げられるものであり、本発明の化合物を作製、分析、又は検査するのに使用し得る条件の範囲を制限することを意図されたものではないことを理解すべきである。むしろ、本発明には、本発明の化合物を作製、分析、及び検査するための、当業者に既知の条件も含まれる。
【０１７４】
ＨＰＬＣ法
本明細書で使用される用語「Ｒｔ（分）」は、その化合物についてのＨＰＬＣ保持時間（分単位）を指す。別途記載のない限り、報告される保持時間を取得するのに利用されるＨＰＬＣ法は、次の通りである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭのリン酸トリス）
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０１７５】
ＨＮＭＲ法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。
【０１７６】
質量分析法
方法Ｄ
質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単一ＭＳモードで分析した。サンプルは、クロマトグラフィーを使用して質量分析計に導入された。すべての質量分析の移動相は、ｐＨ  ７の酢酸アンモニウム１０ｍＭ及び１：１のアセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムにおいて、勾配時間３．５分間で５％〜１００％アセトニトリル−メタノール、５分間の計測時間である。流量は１．２ｍＬ／分である。
【０１７７】
式Ｉの化合物は以下のように調製及び分析された。
（実施例１）
【０１７８】
【化２１】
2014526556.tif 000026
２−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）エタノン（化合物Ｉ−６）
【０１７９】
方法Ａ
キヌクリジン−３−カルボニトリル（１．１１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でトルエン（２５ｍＬ）に溶かした。ベンジルマグネシウムクロリド（１６．８１ｇ、１．０Ｍエーテル溶液１６．３０ｍＬ、１６．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、この反応混合物を１時間かけて５０℃に温めた。この時間が経過した後、この反応混合物に水を加え、１時間撹拌した後、室温まで冷ました。この水性物をＥｔＯＡｃで抽出した後、２ＭのＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ  １１に調節した。ＥｔＯＡｃを加え、ゲル状の混合物をセライトで濾過した。層を分離し、この水性物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（商標）、塩基性アルミナカラム８０ｇ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）、標題生成物を薄茶色の油状固体として得た（１．２１ｇ、収率６５％）。一部の材料を、逆相分取ＨＰＬＣで更に精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、凍結乾燥させて、標題化合物を黄色の固体として得た（５．７３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．２０（１Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｖｂｒｓ），２．８０〜２．９０（５Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｂｒｄ），３．７５（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），２．２８〜７．３５（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．０。
【０１８０】
以下の化合物も、実施例１に概説したのと同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−３１：ｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５〜３．４８（ｍ，６Ｈ），３．８６〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）及び１３．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．９；
【０１８１】
化合物Ｉ−７：（４−メトキシフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２３（１Ｈ，ｂｒｔ），１．３６〜１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７７〜１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄｄ），２．６０〜２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．５９（１Ｈ，ｂｒｔ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ），７．９４（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２４６．０；
【０１８２】
化合物Ｉ−８：２−ナフチル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２３〜１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４３〜１．４９（１Ｈ，ｍ），１．５６〜１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８３〜１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７３〜２．８１（３Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１〜７．６９（２Ｈ，ｍ），７．９８〜８．０４（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６６．０；
【０１８３】
化合物Ｉ−９：（３−フルオロフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２０〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３７〜１．４２（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．５８（１Ｈ，ｍ），１．９９〜２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．７９（４Ｈ，ｍ），２，９２（１Ｈ，ｄｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｄｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ），６７．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．０；
【０１８４】
化合物Ｉ−１０：（４−フルオロフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２３４．０；
【０１８５】
化合物Ｉ−３２：ｐ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．０；
【０１８６】
化合物Ｉ−３３：（３−クロロフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２５０．０；
【０１８７】
化合物Ｉ−１１：（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１９〜１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２５〜１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４７〜１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７２〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．５９〜２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄｔ），７．８９〜７．９３（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６８．０；
【０１８８】
化合物Ｉ−１２：（３，５−ジメトキシフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．０；
【０１８９】
化合物Ｉ−１３：（４−プロピルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２５８．０；
【０１９０】
化合物Ｉ−１４：（４−フェニルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２０〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３９〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．５３〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０２〜２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６０〜２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６９〜２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８９〜２．９６（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｂｒｔ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｔ），７．７５（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），８．０４（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．０；
【０１９１】
化合物Ｉ−１５：１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２６０．０；
【０１９２】
化合物Ｉ−３４：（４−クロロフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２０〜１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３６〜１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５２〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７７〜１．８２（１Ｈ，ｍ），２．００〜２．０３（１Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８１（４Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｔ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｔ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．９６（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５０．０；
【０１９３】
化合物Ｉ−１６：（４−エチルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２４４．０；
【０１９４】
化合物Ｉ−１７：１−ナフチル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２６６．０；
【０１９５】
化合物Ｉ−１：（４−ジメチルアミノフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２２（１Ｈ，ｂｒｔ），１．４２〜１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４９〜１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７２〜１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ），２．６０〜２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８６（３Ｈ，ｍ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ），３．４９（１Ｈ，ｂｒｔ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．０。
【０１９６】
化合物Ｉ−１８：（３−フェニルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）２９２．０；
【０１９７】
化合物Ｉ−１９：キヌクリジン−３−イル−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
ＭＳ（ＥＳ＋）３００．０；
【０１９８】
化合物Ｉ−３５：フェニル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑｎ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．４２（ｍ，４Ｈ），４．００〜４．０５（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）及び１２．７５（ｓ，Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２１５．８；
【０１９９】
化合物Ｉ−２０：（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），１．５９〜１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．２；
【０２００】
化合物Ｉ−２１：（２，３−ジメチルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１〜３．５３（ｍ，５Ｈ），３．７７〜３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）及び１１．８５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．２。
【０２０１】
（実施例２）
【０２０２】
【化２２】
2014526556.tif 000027
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル（キヌクリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｉ−２２）
【０２０３】
方法Ａ２
１，３−ベンゾチアゾール（１０６．９ｍｇ、８６．９１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、５℃で冷却されたクロロ（エチル）マグネシウム溶液（２ＭのＴＨＦ溶液を４７４．４μＬ、０．９４８９ｍｍｏｌ）に滴下で加えた。この混合物を１０分間撹拌した後、キヌクリジン−３−カルボニトリル（１４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の入ったマイクロ波用試験管に移した。この混合物をマイクロ波条件下で１０分間かけて１２０℃に加熱してから、２ＭのＨＣｌ水溶液を加え、この混合物をマイクロ波条件下で１００℃で１０分間更に加熱した。この時間が経過した後、この反応混合物を６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＤＣＭに抽出した。この材料を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間］。この分画を回収して、材料を得た。この純度レベルは８５％であった。この残留物を、蟻酸アンモニウムを緩衝剤として使用して、再び逆相分取ＨＰＬＣ（上述の通り）にかけた。分画を分離し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに再び溶かし、中和し、再濃縮して、標題化合物をガラス状の黄色の化合物として得た（２．９ｍｇ、収率１．３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６５〜０．７２（ｍ，１Ｈ），１．１８〜１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４７〜１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６８〜１．７７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｔｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９６〜３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８０〜７．８２（ｍ，１Ｈ）及び８．００（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．１。
【０２０４】
（実施例３）
【０２０５】
【化２３】
2014526556.tif 000028
（５−クロロ−２−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｉ−２３）
【０２０６】
方法Ａ３
ブロモ−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）マグネシウム（０．２５Ｍを６．８７ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を、キヌクリジン−３−カルボニトリル（１５６ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．８ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を、マイクロ波条件下で還流で１５分間加熱した。この時間が経過した後、この反応混合物を室温まで冷まし、水（１ｍＬ）を加えた。この混合物を、マイクロ波条件下で８０℃で１５分間加熱した。この水性物をＥｔＯＡｃで抽出した後、２ＭのＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ  １１に調節した。ＥｔＯＡｃを加え、ゲル状の混合物をセライトで濾過した。層を分離し、この水性物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗い（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間］。分画を回収し、凍結乾燥させて、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（２５．１ｍｇ、収率５．４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７６〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０３〜２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７〜３．４８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）及び１２．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．０４。
【０２０７】
以下の化合物も、実施例３に概説したのと同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−２４：（２−メチル−３−ピリジル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５〜２．１３（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７〜３．５２（ｍ，３Ｈ），３．８２〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）及び８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．１。
【０２０８】
（実施例４）
【０２０９】
【化２４】
2014526556.tif 000029
（４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン（化合物Ｉ−２７）
【０２１０】
方法Ｂ
工程１
【０２１１】
【化２５】
2014526556.tif 000030
（１ｓ，４ｓ）−キヌクリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０２１２】
キヌクリジン−３−カルボニトリル（１２０ｇ、８８０ｍｍｏｌ、純度約９０％）を、３７％  ＨＣｌ水溶液（１．６Ｌ）と共に３時間還流させ、次に１８時間室温まで冷ました。この反応混合物を減圧下８０℃で濃縮して、茶色の固体を得た。トルエンを加え、減圧下で除去した。これを２回繰り返して（２回×１５０ｍＬ）、副標題生成物を得た。
【０２１３】
工程２
【０２１４】
【化２６】
2014526556.tif 000031
（１ｓ，４ｓ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩
【０２１５】
（１ｓ，４ｓ）−キヌクリジン−３−カルボン酸塩酸塩粗生成物（最大８８０ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２５０ｍＬ）と混合した。この混合物を１時間還流で加熱した。この時間が経過した後、混合物を減圧下で濃縮して油状物を得た。トルエンを加え、減圧下で除去した。これを２回繰り返して（２回×１００ｍＬ）、副標題生成物を得た。
【０２１６】
工程３
【０２１７】
【化２７】
2014526556.tif 000032
（１ｓ，４ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−カルボキサミド
【０２１８】
（１ｓ，４ｓ）−キヌクリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩（最大８８０ｍｍｏｌ）の粗生成物及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｇ、１．０３モル）のアセトニトリル（１Ｌ）懸濁液を、氷−アセトン浴で−１０℃に冷却しながら、これにトリエチルアミン（４００ｍＬ、２．８８モル）を３０分かけて滴下で加えた。懸濁液を１８時間かけて室温まで温めた。この時間が経過した後、懸濁液をガラスフィルターで濾過した。この塩をアセトニトリルで洗った（２回×１５０ｍＬ）。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、濃い茶色の油状物を得た（８６ｇ、純度約８９％）。この粗生成物をＣＨＣｌ３（１Ｌ）に溶かし、結果として得られた溶液をＫ２ＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗った。この有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得た（５１ｇ、３工程の収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２９〜１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．５７〜１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．７７〜１．８６（ｍ，１Ｈ）；１．９４〜２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．７０〜３．０２（ｍ，６Ｈ）；３．１６（ｍ，３Ｈ）；３．２０〜３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９９．０。
【０２１９】
工程４
【０２２０】
【化２８−１】
2014526556.tif 000033
（４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２２１】
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却された４−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−アニリン（１８８ｍｇ、０．８７８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴｅｒｔ−ブチルリチウム（７０７．４ｍｇ、１．７Ｍを１．０９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この反応混合物を１５分間撹拌した。この時間が経過した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−キヌクリジン−３−カルボキサミド（１７４．１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下で１０分間かけて加え、この反応混合物を１８時間かけて室温まで温めた。この時間が経過した後、塩化アンモニウム水溶液で反応を止め、この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間］。分画を回収し、凍結乾燥させて、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（９．４ｍｇ、収率２．７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．７３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．３２〜３．４４（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）及び７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．５。
【０２２２】
以下の化合物も、方法Ｂに概説したのと同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−２８：（１，４−ジメチル−２，３−ジヒドロキノキサリン−６−イル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．３２（ｍ，３Ｈ），３．３６〜３．４６（ｍ，４Ｈ），３．５６〜３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）及び７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３００．３；
【０２２３】
化合物Ｉ−２：［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５〜２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３８〜３．４９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）及び１１．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．２；
【０２２４】
化合物Ｉ−２９：［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １．４４〜１．４８（ｍ，３Ｈ），１．６６〜１．８４（ｍ，３Ｈ），２．０５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４６〜２．４７（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．５１（ｍ，４Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２３〜４．２７（ｍ，１Ｈ），４．８８〜４．９５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）及び８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２６０．２；
【０２２５】
化合物Ｉ−３：（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｓ，Ｈ），１．６１〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．８１〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．９６〜２．１７（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５〜３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．４２（ｍ，８Ｈ），３．８２〜３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２〜３．９７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４〜７．８７（ｍ，２Ｈ）及び８．４９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２８５．５；
【０２２６】
化合物Ｉ−４：［４−（１−ピペリジル）フェニル］−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３〜１．７７（ｍ，７Ｈ），１．８１〜１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１９〜２．２６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８Ｈ），３．９１〜３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）及び１１．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３００．７；
【０２２７】
化合物Ｉ−３０：（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．５７〜３．５５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３〜３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９３〜２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）及び１．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．３；
【０２２８】
化合物Ｉ−５：（１−メチルインドリン−５−イル）−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．３８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．２。
【０２２９】
（実施例５）
【０２３０】
【化２８−２】
2014526556.tif 000034
［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−キヌクリジン−３−イル−メタノン（化合物Ｉ−２５）
【０２３１】
方法Ｃ
（４−ジメチルアミノフェニル）−キヌクリジン−３−イル−メタノンのＰＥＧ−４００中懸濁液に、ＮＢＳを加え、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この時間が経過した後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分間］。分画を回収し、凍結乾燥させて、標題化合物のＴＦＡ塩を得た（２２．６ｍｇ、収率１６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）及び１１．６１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．０。
【０２３２】
以下の化合物も、実施例５に概説した方法と同様の手順を用いて調製された。
化合物Ｉ−２６：［３，５−ジブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−キヌクリジン−３−イル−メタノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｍ，５Ｈ）３．８６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ）及び１３．３４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４１７．０。
【０２３３】
【表３−１】
2014526556.tif 000035
【０２３４】
【表３−２】
2014526556.tif 000036
【０２３５】
【表３−３】
2014526556.tif 000037
【０２３６】
コリンキナーゼαアッセイ
本発明の化合物は、以下のアッセイを用いてコリンキナーゼαの阻害剤として評価が行われる。
【０２３７】
コリンキナーゼα阻害アッセイ
１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１００ｍＭのＫＣｌ、及び１０ｍＭのｍｇＣｌ２からなるアッセイ緩衝溶液を調製した。最終アッセイ濃度が２９０μＭのＮＡＤＨ、２．４ｍＭのホスホエノールピルビン酸、６０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、２０μｇ／ｍＬの乳酸デヒドロゲナーゼ、２００μＭの塩化コリン基質、及び２０ｎＭのコリンキナーゼα酵素となる試薬を含む酵素緩衝液が、アッセイ緩衝液中に調製された。９６ウェルプレートにおいて、この酵素緩衝液３２μＬに、２μＬのＶＲＴストック溶液（ＤＭＳＯ中）を加えた。この混合物を２５℃で１０分間平衡させた。最終アッセイ濃度４００μＭとなるようアッセイ緩衝液中で調製された３２μＬのストックＡＴＰ溶液を加えることによって、酵素反応を開始させた。初期速度データは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を２５℃で１５分間用いて、３４０ｎＭでの吸光度（ＮＡＤＨの化学量論的消費に対応）の変化率から決定された。各ＩＣ５０測定については、０〜１００μＭのＶＲＴ濃度範囲をカバーする１２のデータポイントを２回ずつ測定した（ＤＭＳＯストックは、初期１０ｍＭのＶＲＴストックを続いて１：２．５連続希釈して調製された）。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて初期速度データから計算された。
【０２３８】
一般に、本発明の化合物は、コリンキナーゼαの阻害に有効である。好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した（Ｉ−１、Ｉ−３、及びＩ−５）。好ましい化合物は、０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０値を示した（Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−８、Ｉ−１３、Ｉ−１６、Ｉ−２０、Ｉ−２５、Ｉ−２７、Ｉ−２８、Ｉ−３０、及びＩ−３６）。その他の好ましい化合物は、１μＭ〜５０μＭのＩＣ５０値を示した（Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−９、Ｉ−１０、Ｉ−１１、Ｉ−１２、Ｉ−１４、Ｉ−１５、Ｉ−１７、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２１、Ｉ−２２、Ｉ−２３、Ｉ−２４、Ｉ−２６、Ｉ−２９、Ｉ−３１、Ｉ−３２、Ｉ−３３、Ｉ−３４、及びＩ−３５）。
【０２３９】
コリンキナーゼα発現及び精製
ｈＣｈｏＫα１（Ｍ１−Ｖ４５７）（ＮＰ＿００１２６８）は、Ｅ．ｃｏｌｉに最適化され、クローン化されて修飾ｐＧＥＸ−２Ｔベクターとなったコドンであった。遺伝子組み換えＧＳＴ−タグ付きＣｈｏＫα１タンパク質が、Ｅ．ｃｏｌｉ菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）で生成された。３７℃でＯＤ６００＝１になるまで増殖細胞培養を行った後、この培養物を３０℃で１６時間、１ｍＭ  ＩＰＴＧにより誘導し、細胞をペレットとして回収した（８５００ｒｐｍ、４℃、２０分間）。タンパク質は、グルタチオン親和性精製を用いた後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００  ２６／６０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によるサイズ排除により、精製された。Ｍａｌｉｔｏ，Ｅｎｒｉｃｏら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｖｏｌｕｍｅ  ３６４、Ｉｓｓｕｅ  ２、ｐ．１３６〜１５１（Ｎｏｖ．２００６）を参照のこと。
【０２４０】
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されてきた特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。
【国際調査報告】
2014526556.tif 000059
2014526556.tif 000060
2014526556.tif 000061