(57)【要約】  本発明は、ヒト女性における卵巣癌の治療方法、およびそのような治療に有用である医薬的組合せに関する。詳細には、この方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、所望に応じて１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝とを、それを必要とするヒトに投与することを含む、卵巣癌の治療方法に関する。
2014503589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014503589.tif 000011
またはその薬学的に許容される塩；および、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014503589.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩、
を含んでなる組合せ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の前記化合物が、一塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
構造（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2014503589.tif 000013
をさらに含んでなる、請求項１または２に記載の組合せ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せを、１もしくは複数の薬学的に許容されるキャリアと共に含んでなる、組合せキット。
【請求項５】
構造（Ｉ）の化合物の量が、１００ｍｇ〜８００ｍｇの量であり、前記量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、構造（ＩＩ）の化合物の量が、１００ｍｇ〜８００ｍｇの量であり、前記量が、１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項６】
構造（ＩＩＩ）の化合物の量が、５ｍｇ／ｍ２〜〜２００ｍｇ／ｍ２の量であり、前記量が、１週間に１回投与される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項７】
卵巣癌の治療のための１もしくは複数の医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項８】
卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行うための、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、前記組合せは、指定された期間以内に投与され、および、ここで、前記組合せは、継続時間にわたって投与される方法。
【請求項９】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであり、前記量が、１日１回投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであり、前記量が、１日１回投与される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
組合せが、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をさらに含んでなる、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝の量が、５ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２であり、前記量が、１週間に１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
指定された期間が、約１〜約１２時間以内である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
継続時間が、連続する１〜３０日間である、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行うための、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、前記組合せの前記化合物は、順次に投与される方法。
【請求項１７】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであり、前記量が、１日１回投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇであり、前記量が、１日１回投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記組合せが、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をさらに含んでなる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝の量が、５ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２であり、前記量が、１週間に１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が、連続する１〜３０日間投与され、続いて、所望に応じて、１〜１４日間の休薬日を置いてよく、続いて、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩が、１〜３０日間投与される、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
卵巣癌の治療に用いるための、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せ。
【請求項２４】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項２３に記載の組合せ。
【請求項２５】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項２３または２４に記載の組合せ。
【請求項２６】
前記組合せが、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をさらに含んでなる、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２７】
１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝の量が、５ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２であり、前記量が、１週間に１回投与される、請求項２６に記載の組合せ。
【請求項２８】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２９】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを含んでなる医薬組成物。
【請求項３０】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せキット。
【請求項３４】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項３３に記載の組合せキット。
【請求項３５】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項３３または３４に記載の組合せキット。
【請求項３６】
前記組合せが、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をさらに含んでなる、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の組合せキット。
【請求項３７】
１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝の量が、５ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２である、請求項３６に記載の組合せキット。
【請求項３８】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の組合せキット。
【請求項３９】
卵巣癌の治療のための医薬の製造における、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、および２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる組合せの使用。
【請求項４０】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項３９に記載の組合せの使用。
【請求項４１】
２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項３９または４０に記載の組合せの使用。
【請求項４２】
前記組合せが、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をさらに含んでなる、請求項３９〜４１のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【請求項４３】
１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝の量が、５ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２である、請求項４２に記載の組合せの使用。
【請求項４４】
５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドが、一塩酸塩の形態である、請求項３９〜４３のいずれか一項に記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における癌の治療方法、およびそのような治療に有用である組合せに関する。詳細には、この方法は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、および接着斑キナーゼ阻害剤、および／または微小管阻害剤を含んでなる新規な組合せ、それを含んでなる医薬組成物、ならびに癌の治療においてそのような組合せを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、循環器疾患および癌などの種々の疾患の病理発生において非常に重要な役割を担っている。アポトーシスのキナーゼ調節が関与する最も一般的に研究されている経路の１つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である（Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993）。
【０００３】
血管新生のプロセスは、既存の脈管構造からの新しい血管の発達である。血管新生は、本明細書において：（ｉ）内皮細胞の活性化；（ｉｉ）血管透過性の上昇；（ｉｉｉ）それに続く、一時的なフィブリンゲル細胞外基質の形成を引き起こす、基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊出；（ｉｖ）内皮細胞の増殖および可動化；（ｖ）可動化された内皮細胞の再構成による機能性毛細血管の形成；（ｖｉ）毛細血管ループの形成；ならびに（ｖｉ）新しく形成された血管への基底膜の成膜および血管周囲細胞の動員、が関与するものとして定義される。正常な血管新生は、胚発生から成熟期にかけての組織成長の間は活性であり、その後、成人期では比較的無活動の期間に入る。正常な血管新生はまた、創傷治癒過程、および女性の生殖周期の特定の段階においても活性化される。不適切または病理的な血管新生が、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、および癌を含むいくつかの疾患状態と関連付けられている。疾患状態における血管新生の役割は、例えば、Fan et al., Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66；Shawver et al., DDT Vol. 2, No.2 February 1997；Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31にて考察されている。
【０００４】
癌において、固形腫瘍の成長は、血管新生に依存することが示されている。白血病の進行、ならびに悪性腹水および胸水に関連する体液の蓄積も、血管新生促進因子が関与している（Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6を参照）。
【０００５】
血管新生プロセスの中心となるのは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、および血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）と称されるその受容体である。固形腫瘍の血管形成、造血器癌の進行および血管透過性の調節においてＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲが果たす役割は、科学界において大きな注目を集めている。ＶＥＧＦは、ポリペプチドであり、不適切または病理的な血管新生と関連付けられている（Pinedo, H. M. et al. The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, Apr. 2000）。ＶＥＧＦＲは、細胞の成長、分化、および生存の制御に関与するタンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒するタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）である（A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111；S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64；J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,5(6),377-387；R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277；A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol.1996, 8(3), 394-401）。
【０００６】
ＶＥＧＦに対して、３つのＰＴＫ受容体が識別されている：ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ‐１）；ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ‐１およびＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ‐４）。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に関係している（Mustonen, T. et al. J. Cell. Biol. 1995: 129:895-898；Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997；McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, Apr. 2000）。
【０００７】
特に興味深いのは、ＶＥＧＦＲ２であり、これは、主として内皮細胞中で発現される膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ‐２の活性化は、腫瘍血管新生を開始する、シグナル伝達経路における不可欠な段階である。ＶＥＧＦの発現は、腫瘍細胞にとって恒常的であり得るものであり、特定の刺激に応答して上方制御されることも可能である。そのような刺激の１つは低酸素であり、この場合、ＶＥＧＦの発現は、腫瘍および関連する宿主組織の両方で上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、その細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することによってＶＥＧＦＲ２を活性化する。このことにより、ＶＥＧＦＲの受容体二量体化、およびＶＥＧＦＲ２の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化が引き起こされる。キナーゼドメインは、リン酸をＡＴＰからチロシン残基へ移すように作用し、こうして、ＶＥＧＦＲ‐２の下流のシグナル伝達タンパク質に対する結合部位が提供され、それは最終的には、血管新生へと繋がる（Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997；McMahon, G. The Oncologist, Vol. 5, No.90001, 3-10, Apr. 2000）。
【０００８】
従って、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインのアンタゴニズムは、チロシン残基のリン酸化を遮断し、血管新生の開始を妨害するように作用する。具体的には、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位での阻害は、ＡＴＰの結合を阻止し、チロシン残基のリン酸化を阻止する。ＶＥＧＦＲ２に関連する血管新生促進シグナル伝達経路のこのような妨害は、従って、腫瘍血管新生を阻害するはずであり、それによって、癌、または不適切な血管新生に関連するその他の障害の強力な治療が提供される。Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（パゾパニブ塩酸塩）は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）‐１、ＶＥＧＦＲ‐２、ＶＥＧＦＲ‐３、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）‐αおよび‐β、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）‐１および‐３、サイトカイン受容体（Ｋｉｔ）、インターロイキン‐２受容体誘導Ｔ細胞キナーゼ（Ｉｔｋ）、白血球特異性タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、ならびに膜貫通糖タンパク質受容体チロシンキナーゼ（ｃ‐Ｆｍｓ）のマルチチロシンキナーゼ阻害剤であり、米国では進行腎細胞癌を有する患者の治療用として承認されている。パゾパニブ塩酸塩の化学名は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩である。
【０００９】
チロシンキナーゼは、細胞増殖、細胞生存、および細胞遊走を含む多くの細胞プロセスの制御において重要な役割を果たしている。特定のチロシンキナーゼは、変異によって活性化された状態となるか、または多くのヒト癌において異常に発現されることが知られている。例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、乳癌、肺癌、脳癌、扁平上皮癌、胃癌、およびその他のヒト癌において、変異および／または過剰発現されることが分かっている。ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性の選択的阻害剤は、変異および／または過剰発現されたＥＧＦＲを有する癌の治療において臨床的価値を持つことが示されている。従って、特定のチロシンキナーゼの選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用である。
【００１０】
ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２によってコードされる）は、インテグリンおよび増殖因子受容体からのシグナルを統合する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞の生存、成長、接着、遊走、および浸潤の制御において役割を有することが報告されている（McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 20 5:505-515）。さらに、ＦＡＫは、複数のチロシン残基上でのリン酸化によって制御および活性化される。ＦＡＫ  ｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現が、これらに限定されないが、乳癌、結腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、および前立腺癌を含むが；これだけではなく、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの白血病を含むがこれらに限定されない血液由来の癌も含む、多くのヒト固形腫瘍において報告されている（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755；Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653；Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374；Recher et al. 2004, Cancer Research 64:3191-3197；Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.）。より重要なことには、リン酸化ＦＡＫは、正常組織と比較して悪性組織において増加され（Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378）、代表的な転移の予後マーカーであり得るという証拠が存在する。ＦＡＫ活性は、明らかに進行および転移ヒト癌と関連付けられている（Zhao and Guan, 28:35-49, 2009, Cancer Metastasis Rev.）。
【００１１】
ＲＮＡｉまたはＦＡＫドミナントネガティブの発現によるＦＡＫの除去は、ヒト乳およびメラノーマ細胞株の接着性の喪失ならびに細胞死を誘発し、卵巣癌細胞のドセタキセル媒介アポトーシスを増大させることが示されている（Beviglia et a12003, Biochem J. 373:201-210、Smith et al. 2005, Melanoma Res. 15:357-362、Halder et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:88298836）。しかしながら、正常ヒト線維芽細胞または不死化乳腺細胞（ＭＣＦＩＯＡ）におけるＦＡＫの阻害は、接着の喪失またはアポトーシスを引き起こさないことが見出された（Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418）。同系ラットモデルにおいて、ドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害も、腫瘍成長を抑制し、乳腺癌細胞の肺転移を排除することが示されている（van Nimwegen et a12005, Cancer Res. 65:4698-4706）。同様に、ｓｈＲＮＡによるＦＡＫの阻害も、同系マウスモデルにおいて、肺転移を阻害し、死亡率を４０％低下させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440）。この研究では、キナーゼ欠失（kinase-dead）ＦＡＫではなく野生型の一過性再発現が、ｓｈＲＮＡ表現型を逆転させた。マウス４Ｔ１カルシノーマ細胞におけるドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害は、マウスにおける腫瘍成長および血管新生を低減した（Mitra et a12006, Oncogene 25:5969-5984）。さらに、ＦＡＫ触媒活性の喪失（キナーゼ欠失ＦＡＫによるＦＡＫ‐Ｉ‐細胞の再構成）は、マウスにおけるｖ‐Ｓｒｃ腫瘍の成長を低下させ、血管新生を低減した。
【００１２】
これまでの研究者らにより、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標））およびその誘導体（ＴＡＸＯＬ（商標）、パクリタキセルなど）が、固形腫瘍およびその他の悪性腫瘍などの悪性新生物の治療に有用であることが示された。欧州特許ＥＰ０２５３７３８号明細書および国際特許出願ＷＯ９２／０９５８９号には、ドセタキセルの調製方法が記載されている。一般的に、用量は、患者に応じて様々であるが、６０〜４００ｍｇ／ｍ２のドセタキセルを含んでなる。通常は、ドセタキセルは、静脈内経路を介して、３週間ごと、１時間にわたる６０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される（Textbook of Medical Oncology, Franco Cavelli et al., Martin Dunitz Ltd., p. 4623 (1997)）。
【００１３】
多くの臨床研究により、多くの種類の癌、特に乳癌の治療におけるドセタキセルの効果が確認されている。ドセタキセルの効果は、第一および第二選択治療の両方で示される。ドセタキセルの作用のメカニズムは、微小管構築の向上および細胞レベルでのチューブリン解重合の阻害を介するものであると考えられる。
【００１４】
癌の影響を受けている個体のより効果的な、および／またはより向上された治療を提供する新規な治療法が提供されることは有用であろう。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の１つの実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014503589.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩；および、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014503589.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、
を含む組合せを提供する。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化３】
2014503589.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2014503589.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩；および、
（ｉｉｉ）構造（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2014503589.tif 000007
を含む組合せを提供する。
【００１７】
本発明の１つの実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなる。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、この組合せは、指定された期間（specified period）以内に投与され、およびここで、この組合せは、ある継続時間（duration of time）にわたって投与される。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、この組合せは、指定された期間以内に投与され、およびここで、この組合せは、ある継続時間にわたって投与される。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、この組合せの化合物は、順次に投与される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、卵巣癌の治療を、それを必要とするヒト女性において行う方法を提供し、その方法は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝との組合せの治療有効量をそのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、この組合せの化合物は、順次に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、コントロール、パゾパニブ単剤療法、ＦＡＫ阻害剤単剤療法、ドセタキセル単剤療法、パゾパニブとＦＡＫ阻害剤との組合せ、パゾパニブとドセタキセルとの組合せ、ＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの組合せ、およびパゾパニブとＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの三剤組合せで処理した動物グループの腫瘍質量を示す。
【図２】図２は、コントロール、パゾパニブ単剤療法、ＦＡＫ阻害剤単剤療法、ドセタキセル単剤療法、パゾパニブとＦＡＫ阻害剤との組合せ、パゾパニブとドセタキセルとの組合せ、ＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの組合せ、およびパゾパニブとＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの三剤組合せで処理した動物グループの平均腹水体積を示す。
【図３】図３は、コントロール、パゾパニブ単剤療法、ＦＡＫ阻害剤単剤療法、ドセタキセル単剤療法、パゾパニブとＦＡＫ阻害剤との組合せ、パゾパニブとドセタキセルとの組合せ、ＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの組合せ、およびパゾパニブとＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの三剤組合せで処理した動物グループの平均腫瘍小結節数を示す。
【発明の具体的説明】
【００２４】
本発明は、抗腫瘍活性を示す組合せに関する。ある実施形態では、本方法は、
構造Ｉ：
【化６】
2014503589.tif 000008
で表される化合物である５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩（以降、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩）と；
構造ＩＩ：
【化７】
2014503589.tif 000009
で表される化合物である２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩（以降、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩）、
との共投与によって卵巣癌を治療する方法に関する。
【００２５】
化合物Ａは、その薬学的に許容される塩と共に、ＶＥＧＦＲ活性の阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その全開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０号および国際公開日２００２年８月１日を有する国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に開示および請求されており、化合物Ａは、実施例６９の化合物である。化合物Ａは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号に記載のようにして調製することができる。
【００２６】
適切には、化合物Ａは、一塩酸塩の形態である。この塩の形態は、当業者であれば、国際出願日２００１年１２月１９日を有する国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号の記載から調製することができる。
【００２７】
化合物Ａは、一塩酸塩として市販されている。化合物Ａは、一般名パゾパニブ、商品名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標）として知られている。
【００２８】
化合物Ｂは、その薬学的に許容される塩と共に、接着斑キナーゼの阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その全開示事項が参照により本明細書に組み込まれる、出願日が２００９年１０月２７日である国際公開番号ＷＯ２０１０／０６２５７８号に開示および請求されており、化合物Ｂは、実施例４１の化合物である。化合物Ｂは、この特許出願に記載のようにして調製することができる。
【００２９】
他の実施形態では、本方法は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、構造ＩＩＩ：
【化８】
2014503589.tif 000010
で表される化合物である１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝（以降、化合物Ｃ）、
との共投与によって卵巣癌を治療する方法に関する。
【００３０】
化合物Ｃは、特に癌の治療における微小管阻害剤として、その全開示事項が参照により本明細書に組み込まれる１９８７年７月１４日出願された米国特許第４，８１４，４７０号明細書に開示され、請求される。化合物Ｃは、米国特許第４，８１４，４７０号明細書に記載のようにして調製することができる。
【００３１】
化合物Ｃは、一般名ドセタキセル、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）として知られている。
【００３２】
本発明の組合せの治療有効量の投与は、組合せが、成分化合物の治療有効量を個々に投与した場合と比較して、以下の改善された特性の１つ以上：ｉ）最活性単一剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗効果的または高相乗効果的抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルが低減され、抗癌活性が向上される投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療ウィンドウの拡大、および／またはｖｉ）成分化合物の一方もしくは両方の生体利用度の増加、を提供するという点で、個々の成分化合物よりも有利である。
【００３３】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル原子を含有していてよく、または、それ以外では、２つのエナンチオマーとして存在することが可能であってもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が、化合物Ａおよびその薬学的に許容される塩、化合物Ｂおよびその薬学的に許容される塩、ならびに化合物Ｃの範囲内に含まれることも理解される。
【００３４】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩、化合物Ｂもしくはその塩、および／または化合物Ｃ）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してよい。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。適切な溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。適切には、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適切には、用いられる溶媒は、水である。
【００３５】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
【００３６】
また、化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩、および／または化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩が、プロドラッグとして投与される本発明の組合せを用いた卵巣癌を治療する方法も、本明細書にて考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
【００３７】
加えて、化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩、化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩、および／または化合物Ｃが、プロドラッグとして投与される本発明の組合せを用いた卵巣癌を治療する方法も、本明細書にて考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
【００３８】
投与プロトコルについて言及される場合、「日」、「１日あたり」などの用語は、夜中の１２時から始まって次の夜中の１２時に終わる１暦日内の時間を意味する。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「治療する」の用語およびその派生語は、治療的治療法を意味する。特定の病状に関連して、治療するとは：（１）その病状の生物学的発現の１つ以上の病状の寛解、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくはその原因である生物学的カスケードにおける１つ以上のポイントへの干渉、または（ｂ）病状の生物学的発現の１つ以上への干渉、（３）病状もしくはその治療に関連する症状、影響、または副作用の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的発現の１つ以上の進行の遅延を意味する。
【００４０】
予防的治療法も、それに関して考慮される。当業者であれば、「予防」が、絶対的な用語でないことは理解されるであろう。医学において、「予防」とは、病状もしくはその生物学的発現の可能性または重篤度を実質的に減少させるために、または、そのような病状もしくはその生物学的発現の開始を遅延させるために、薬物を予防的に投与することを意味するものと理解される。予防的治療法は、例えば、対象が卵巣癌の強い家族歴を有する場合、または対象が発癌物質に曝露した場合など、対象が卵巣癌を発症する高いリスクを有すると見なされる場合に適切である。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、「有効量」の用語は、例えば研究者または医師が求める、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下という結果をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の向上に有効である量も含む。
【００４２】
「組合せ」の用語、およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、およびある実施形態ではさらに追加して化合物Ｃ、の治療有効量の同時投与、またはいずれかの方法による別々の順次投与のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物は、局所投与されてよく、他方の化合物は、経口投与されてよい。適切には、化合物ＡおよびＢが、経口投与され、化合物Ｃが、静脈内または腹腔内経路を介して投与される。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「組合せキット」の用語は、本発明に従う、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、およびある実施形態ではさらに追加して化合物Ｃの投与に用いられる１もしくは複数の医薬組成物を意味する。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩が同時に投与される場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、錠剤などの単一の医薬組成物中に、または、別々の医薬組成物中に含有していてよく、ある実施形態では、さらに追加して化合物Ｃを、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態で含有していてよい。化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩が同時に投与されない場合、組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、別々の医薬組成物中に含有し、ある実施形態では、さらに追加して化合物Ｃを、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態で含有することになる。組合せキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に、または別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含んでいてよく、ある実施形態では、さらに化合物Ｃを、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態で含んでなってもよい。
【００４４】
１つの態様では、以下の成分：薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩；ならびに、薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる組合せキットが提供される。
【００４５】
本発明の１つの実施形態では、組合せキットは、以下の成分：薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩；ならびに、薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなり、ここで、これらの成分は、順次の、別々の、および／または同時の投与に適する形態で提供される。
【００４６】
１つの実施形態では、組合せキットは、薬学的に許容されるキャリアと会合した化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる第一の容器と；薬学的に許容されるキャリアと会合した化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含んでなる第二の容器と、前記第一および第二の容器を収容するための容器手段とを含んでなる。
【００４７】
別の態様では、以下の成分：薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と；薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態での化合物Ｃとを含んでなる組合せキットが提供される。
【００４８】
本発明の１つの実施形態では、組合せキットは、以下の成分：薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と；薬学的に許容されるキャリアと会合した、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩と、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態での化合物Ｃとを含み、ここで、これらの成分は、順次の、別々の、および／または同時の投与に適する形態で提供される。
【００４９】
１つの実施形態では、組合せキットは、薬学的に許容されるキャリアと会合した化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を含む第一の容器と；薬学的に許容されるキャリアと会合した化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含む第二の容器と、希釈および投与が可能である濃縮された形態などの静脈内または腹腔内投与に適する形態での化合物Ｃを含む第三の容器と、前記第一、第二、および第三の容器を収容するための容器手段とを含んでなる。
【００５０】
「組合せキット」はまた、用量および投与の指示書などの指示書と共に提供されてもよい。そのような用量および投与の指示書は、薬物製品ラベルを例とする医師へ提供される種類のものであってよく、またはそれらは、患者への指示書などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ａ２」の用語は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ｂ２」の用語は、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００５３】
本発明に従うある実施形態では、本発明の組合せは、「指定された期間」以内に投与される。
【００５４】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２の組合せが、化合物Ｃなしで投与される場合、「指定された期間」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与の間の時間間隔を意味する。特に断りのない限り、指定された期間は、同時投与を含んでよい。化合物Ａ２および化合物Ｂ２が１日１回投与される場合、指定された期間は、１日の間の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の化合物の一方または両方が１日２回以上投与される場合、指定された期間は、特定の日の各化合物の第一の投与に基づいて算出される。指定期間の算出の際に、特定の日の間の第一の投与に続く本発明の化合物のすべての投与が考慮されるわけではない。
【００５５】
指定された期間は、様々な長さの時間であってよい。例えば、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、互いに、約２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間以内に投与されてよく、その場合、指定された期間は、それぞれ、約２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間となる。本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の約４５分未満の間隔での投与は、同時投与と見なされる。
【００５６】
化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの組合せが投与される場合、「指定された期間」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの１つの投与と、投与されるべき化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの最後のものの第一の投与との間の時間間隔を意味する。特に断りのない限り、指定された期間は、同時投与を含んでよい。化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが１日１回投与される場合、指定された期間は、１日の間の化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの投与のタイミングを意味する。化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣの１つ以上が１日２回以上投与される場合、指定された期間は、特定の日の各化合物の第一の投与に基づいて算出される。指定期間の算出の際に、特定の日の間の第一の投与に続く本発明の化合物のすべての投与が考慮されるわけではない。
【００５７】
指定された期間は、様々な長さの時間であってよい。例えば、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃは、互いに、約２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間以内に投与されてよく、その場合、指定された期間は、それぞれ、約２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１時間となる。本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの約４５分未満の間隔での投与は、同時投与と見なされる。
【００５８】
適切には、本発明の組合せが、「指定された期間」の間に投与される場合、化合物はある「継続時間」の間に共投与されることになる。
【００５９】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２の組合せが、化合物Ｃなしで投与される場合、「継続時間」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が、「指定された期間」以内に、示された連続する日数にわたって投与され、所望される場合は、それに続いて、ある連続する日数にわたって成分化合物のうちの一方のみが投与されてよいことを意味する。特に断りのない限り、本明細書で述べるすべての投与プロトコルにおいて、「継続時間」は、治療の開始時に始まって治療の終了時に終わる必要はなく、必要であることは、連続する日数にわたる両化合物の投与、および所望される場合に行ってよい連続する日数にわたる成分化合物の一方のみの投与、または示された投与プロトコルが、治療を進める過程の間のある時点で行われることのみである。
【００６０】
継続時間は、様々な長さの時間であってよい。例えば、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が、治療を進める過程にて、指定された期間以内に、連続する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されてよく、その場合、継続時間は、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０となる。治療を進める過程の間に、両化合物が、指定された期間以内に、３０日を超える連続する日数にわたって投与される場合、この治療は、慢性治療と見なされ、卵巣癌の状態の再評価または患者の病状の変化などの変化イベントによってそのプロトコルの改変が正当なものとなるまで継続される。
【００６１】
様々な治療プロトコルが本発明の実施形態において考慮される。例えば、化合物Ａ２およびＢ２が、指定された期間以内に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間共投与され、続いて化合物Ａ２単独が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されてよく、その場合、継続時間は、少なくとも、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が投与される連続する日数プラス化合物Ａ２単独が投与される連続する日数となる（例：化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が連続する６日間投与され、続いて化合物Ａ２単独が連続する８日間投与される場合、継続時間は、少なくとも連続する１４日間となる）。
【００６２】
他の実施形態では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が、指定された期間以内に、特定の期間（certain time period）の間の連続するある日数にわたって投与され、化合物Ａ２が、その特定の期間の他の日に投与される。ある実施形態では、特定の期間は、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の指定された期間以内での連続する投与の日数は、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９であり、化合物Ａ２の投与の日数は、ｎ−ｍであり、ここで、ｎ−ｍは少なくとも１である。例えば、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が、指定された期間以内に、１４日間の特定の期間の間の連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３日間投与されてよく、その１４日間の間に、化合物Ａ２が、それぞれ、それ以外の１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日間投与される。この例では、ｎ＝１４、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３、および、それぞれｎ−ｍ＝１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１である。化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が指定された期間以内に投与される連続する日は、特定の期間の間のいかなる時点であってもよい。従って、上述の例では、化合物Ａ２が単独で連続する４日間投与され、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が連続する５日間投与され、続いて化合物Ａ２が単独で連続する５日間投与されて、１４日間の特定の期間が完了し得る。
【００６３】
化合物Ａ２単独の投与と合わせた、指定された期間以内の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方の投与に関して治療プロトコルを記載してきたが、本発明の実施形態はまた、化合物Ｂ２単独の投与と合わせて、指定された期間以内に化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が投与される類似の治療プロトコルも含む。
【００６４】
本発明の他の実施形態は、化合物Ａ２単独の投与および化合物Ｂ２単独の投与と合わせた、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方の指定された期間以内での投与を含む。例えば、ある実施形態では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が、指定された期間以内に、特定の期間の間の連続するある日数にわたって投与され、化合物Ａ２が、その特定の期間のある日数にわたって単独で投与され、化合物Ｂ２が、その特定の期間の他の日に単独で投与される。ある実施形態では、特定の期間は、ｎ＝３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の指定された期間以内での連続する投与の日数は、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８であり、特定の期間の間の化合物Ａ２の投与の日数は、ｐ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８であり、化合物Ｂ２の投与の日数は、ｎ−ｍ−ｐであり、ここで、ｎ−ｍ−ｐは少なくとも１である。例えば、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が、指定された期間以内に、１４日間の特定の期間の間の連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間投与されてよく、その１４日間の間に、化合物Ａ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間投与され、化合物Ｂ２が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間投与される。この例では、ｎ＝１４、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、ｐ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２、およびｎ−ｍ−ｐ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が指定された期間以内に投与される連続する日は、特定の期間の間のいかなる時点であってもよい。従って、上述の例では、化合物Ａ２が単独で連続する４日間投与され、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が連続する５日間投与され、続いて化合物Ｂ２が単独で連続する５日間投与されて、１４日間の特定の期間が完了し得る。化合物Ａ２単独の投与および化合物Ｂ２単独の投与は、連続する日数にわたって行われる必要はない。従って、上述の例では、化合物Ａ２が連続する２日間投与され、続いて化合物Ｂ２が１日投与され、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方が連続する５日間投与され、続いて化合物Ａ２が１日投与され、続いて化合物Ｂ２が連続する５日間投与され得る。
【００６５】
化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの組合せが投与される場合、「継続時間」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃが、「指定された期間」以内に、示された連続する日数の間投与され、所望される場合は、それに続いて、ある連続する日数の間、成分化合物のうちの１もしくは２つのみが投与されてよいことを意味する。特に断りのない限り、本明細書で述べるすべての投与プロトコルにおいて、「継続時間」は、治療の開始時に始まって治療の終了時に終わる必要はなく、必要であることは、連続する日数にわたる化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの投与、および所望される場合に行ってよい連続する日数にわたる成分化合物のうちの１もしくは２つのみの投与、または示された投与プロトコルが、治療を進める過程の間のある時点で行われることのみである。
【００６６】
継続時間は、様々な長さの時間であってよい。例えば、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃが、治療を進める過程にて、指定された期間以内に、連続する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されてよく、その場合、継続時間は、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０となる。治療を進める過程の間に、この３つの化合物が、指定された期間以内に、３０日を超える連続する日数にわたって投与される場合、この治療は、慢性治療と見なされ、卵巣癌の状態の再評価または患者の病状の変化などの変化イベントによってそのプロトコルの改変が正当なものとなるまで継続される。
【００６７】
様々な治療プロトコルが本発明の実施形態において考慮される。例えば、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが、指定された期間以内に、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間共投与され、続いて化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの１もしくは２つが、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されてよく、その場合、継続時間は、少なくとも、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが投与される連続する日数プラス化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの１もしくは２つが投与される連続する日数となる（例：化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが連続する６日間投与され、続いて化合物Ａ２単独が連続する８日間投与される場合、継続時間は、少なくとも連続する１４日間となり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが連続する７日間投与され、続いて化合物Ａ２およびＣが連続する１０日間投与される場合、継続時間は、少なくとも連続する１７日間となる）。
【００６８】
他の実施形態では、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが、指定された期間以内に、特定の期間の間の連続するある日数にわたって投与され、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの１もしくは２つが、その特定の期間の他の日に投与される。ある実施形態では、特定の期間は、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣの指定された期間以内での連続する投与の日数は、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９であり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの１もしくは２つの投与の日数は、ｎ−ｍであり、ここで、ｎ−ｍは少なくとも１である。例えば、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが、指定された期間以内に、１４日間の特定の期間の間の連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３日間投与されてよく、その１４日間の間に、化合物Ｂ２が、それぞれ、それ以外の１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１日間投与される。この例では、ｎ＝１４、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３、およびそれぞれｎ−ｍ＝１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１である。化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが指定された期間以内に投与される連続する日は、特定の期間の間のいかなる時点であってもよい。従って、上述の例では、化合物Ｂ２が単独で連続する４日間投与され、続いて化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが連続する５日間投与され、続いて化合物Ｂ２が単独で連続する５日間投与されて、１４日間の特定の期間が完了し得る。
【００６９】
他の実施形態では、特定の期間は、ｎ＝２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間であり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣの指定された期間以内での連続する投与の日数は、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９であり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの１つの投与の日数は、ｐ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９であり、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのうちの２つの投与の日数は、ｑ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９であり、ここで、ｐまたはｑは、少なくとも１である。例えば、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが、指定された期間以内に、１４日間の特定の期間の間の連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３日間投与されてよく、その１４日間の間に、化合物Ｂ２が、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０日間投与され、化合物Ｂ２およびＣが、ｎ−ｍ−ｑ日間投与される。この例では、ｎ＝１４、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３、およびｑ＝１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０である。化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが指定された期間以内に投与される連続する日は、特定の期間の間のいかなる時点であってもよい。従って、上述の例では、化合物Ｂ２が単独で連続する４日間投与され、続いて化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣが連続する６日間投与され、続いて化合物Ｂ２およびＣが連続する４日間投与されて、１４日間の特定の期間が完了し得る。
【００７０】
本発明の治療プロトコルには、これらに限定されないが、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣのいずれかのサブセットの投与と合わせた（例：化合物Ａ２単独と合わせた、化合物Ｂ２単独と合わせた、化合物Ｃ単独と合わせた、化合物Ａ２および化合物Ｂ２と合わせた、化合物Ａ２および化合物Ｃと合わせた、化合物Ｂ２および化合物Ｃと合わせた、またはこれらのいずれかの組合せと合わせた）、化合物Ａ２、Ｂ２、およびＣの指定された期間以内での投与が含まれることは理解されたい。
【００７１】
これらの化合物が「指定された期間」の間に投与されない場合、それらは順次に投与される。
【００７２】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２の組合せが、化合物Ｃなしで投与される場合、「順次投与」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、１日以上の連続する日数にわたって投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、１日以上の連続する日数にわたって続いて投与されることを意味する。また、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方および化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の順次投与の間に用いられる休薬日も、本明細書にて考慮される。本明細書で用いられる場合、休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の順次投与前の１日以上の期間のことであり、この間、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されない。休薬日は、様々な日数であってよい。ある実施形態では、休薬日は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間である。
【００７３】
ある実施形態では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されて、続いて、所望に応じて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間の休薬日が置かれてよく、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与される。
【００７４】
化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの組合せが投与される場合、「順次投与」の用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの１もしくは２つが、１日以上の連続する日数にわたって投与され、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの他の２もしくは１つが、１日以上の連続する日数にわたって続いて投与され、それによって、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの各々が、指定された期間の間のある時点で投与されることを意味する。また、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの１もしくは２つおよび化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの他の２もしくは１つの順次投与の間に用いられる休薬日も、本明細書にて考慮され、それは、１日以上の連続する日数にわたって続いて投与され、それによって、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃの各々が、指定された期間の間のある時点で投与される。本明細書で用いられる場合、休薬日とは、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの１もしくは２つの投与後、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの他の２もしくは１つの順次投与前の１日以上の期間のことであり、この間、化合物Ａ２も、化合物Ｂ２も、化合物Ｃも投与されない。休薬日は、様々な日数であってよい。ある実施形態では、休薬日は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間である。
【００７５】
ある実施形態では、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの１もしくは２つが、連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与されて、続いて、所望に応じて１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間の休薬日が置かれてよく、続いて、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃのうちの他の２もしくは１つが、連続する１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日間投与される。
【００７６】
「指定された期間」の投与および「順次」の投与に続いて、繰り返し投与を行ってよく、または交互投与プロトコルを行ってもよく、および繰り返し投与または交互投与プロトコルの前に、休薬日を置いてもよいことは理解される。
【００７７】
本明細書で述べる治療プロトコルおよび計画は、任意の患者に対する治療プロトコル全体を含んでなるものであってよく、または別の選択肢として、その患者に対する治療プロトコル全体の一部分のみを含んでなるものであってもよいことは理解されたい。
【００７８】
適切には、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、または６００ｍｇの下限から約１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、または８００ｍｇの上限までより選択される量である。本発明の実施形態は、上記に挙げた範囲内のいずれの数値をも含むことは理解されたい。ある実施形態では、化合物Ａ２の選択された量が、１日あたり１または２回投与される。
【００７９】
適切には、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１００５、１０１０、１０１５、１０２０、１０２５、１０３０、１０３５、１０４０、１０４５、１０５０、１０５５、１０６０、１０６５、１０７０、１０７５、１０８０、１０８５、１０９０、１０９５、１１００、１１０５、１１１０、１１１５、１１２０、１１２５、１１３０、１１３５、１１４０、１１４５、１１５０、１１５５、１１６０、１１６５、１１７０、１１７５、１１８０、１１８５、１１９０、１１９５、１２００、１２０５、１２１０、１２１５、１２２０、１２２５、１２３０、１２３５、１２４０、１２４５、１２５０、１２５５、１２６０、１２６５、１２７０、１２７５、１２８０、１２８５、１２９０、１２９５、または１３００ｍｇの下限から約１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５、１０００、１００５、１０１０、１０１５、１０２０、１０２５、１０３０、１０３５、１０４０、１０４５、１０５０、１０５５、１０６０、１０６５、１０７０、１０７５、１０８０、１０８５、１０９０、１０９５、１１００、１１０５、１１１０、１１１５、１１２０、１１２５、１１３０、１１３５、１１４０、１１４５、１１５０、１１５５、１１６０、１１６５、１１７０、１１７５、１１８０、１１８５、１１９０、１１９５、１２００、１２０５、１２１０、１２１５、１２２０、１２２５、１２３０、１２３５、１２４０、１２４５、１２５０、１２５５、１２６０、１２６５、１２７０、１２７５、１２８０、１２８５、１２９０、１２９５、１３００、１３０５、１３１０、１３１５、１３２０、１３２５、１３３０、１３３５、１３４０、１３４５、１３５０、１３５５、１３６０、１３６５、１３７０、１３７５、１３８０、１３８５、１３９０、１３９５、１４００、１４０５、１４１０、１４１５、１４２０、１４２５、１４３０、１４３５、１４４０、１４４５、１４５０、１４５５、１４６０、１４６５、１４７０、１４７５、１４８０、１４８５、１４９０、１４９５、または１５００ｍｇの上限までより選択される量である。ある実施形態では、化合物Ｂ２の選択された量が、１日あたり１または２回投与される。
【００８０】
適切には、本発明に従う組合せの一部として投与される化合物Ｃの量は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００ｍｇ／ｍ２の下限から約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇ／ｍ２の上限までより選択される量である。ある実施形態では、化合物Ｃの選択された量が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日ごとに投与される。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および化合物Ｃに対して指定される量はすべて、単位用量あたりの遊離または非塩化合物の投与される量として示される。
【００８２】
本発明の方法はまた、卵巣癌治療のその他の治療方法と共に用いられてもよい。
【００８３】
治療法に用いられる場合、本発明の組合せの治療有効量を、そのままの化学物質として投与し得ることも可能ではあるものの、この組合せを、１もしくは複数の医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２、ならびに１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の組合せは、上述の通りである。キャリアは、製剤のその他の成分と適合性を有すること、医薬製剤化が可能であること、およびそのレシピエントにとって有害ではないこと、という点で、許容されるものである必要がある。本発明の別の態様によると、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと混合することを含む、医薬製剤を調製するためのプロセスも提供される。上記で示されるように、用いられる医薬的組合せのそのような要素は、別々の医薬組成物として提供されてよく、または１つの医薬製剤として一緒に製剤されてもよい。
【００８４】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。当業者には公知であるように、単位用量あたりの活性成分の量は、治療される病状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて異なる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の一日量もしくはサブ用量、またはその適切な一部分を含有するものである。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で調製されてもよい。
【００８５】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、適切ないかなる経路によって投与されてもよい。適切な経路としては、経口、直腸内、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの病状、および治療される卵巣癌の正確な性質によって様々であり得ることは理解されるであろう。適切には、化合物Ｃは、静脈内または腹腔内経路を介して投与される。また、投与される剤の各々は、同じまたは異なる経路で投与されてよいこと、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、医薬組成物／製剤として一緒に配合されてよいことも理解されるであろう。ある実施形態では、化合物Ａ２、化合物Ｂ２、および、ある実施形態では化合物Ｃは、別々の医薬組成物として投与される。他の実施形態では、化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の両方を含む固定用量医薬組成物として投与され、ある実施形態では、化合物Ｃは、別の医薬組成物として投与される。
【００８６】
本発明の化合物または組合せは、カプセル、錠剤、または注射製剤などの都合の良い剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬キャリアが用いられる。固体キャリアとしては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体キャリアとしては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、キャリアは、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの長期放出物質を、単独でまたはワックスと共に含んでよい。固体キャリアの量は、広く様々であるが、適切には、単位用量あたり約０．０５ｍｇ〜約１ｇであってよい。液体キャリアが用いられる場合、製剤は、適切には、シロップ、エリキシール、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態となる。
【００８７】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水など、経口用無毒性の薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末は、化合物を適切な微小サイズに粉砕し、これをデンプンまたはマンニトールを例とする食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬キャリアと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００８８】
上述の成分に加えて、製剤は、対象となる製剤の種類に関連する技術分野における従来のその他の剤を含んでよいことは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適するものとしては、香味剤を挙げることができる。
【００８９】
示したように、本発明の組合せ（化合物Ｂ２と組み合わせた化合物Ａ２、またはある実施形態では、化合物Ｃと組み合わせた化合物Ａ２および化合物Ｂ２）の治療有効量が、ヒト女性へ投与される。通常、投与される本発明の剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢および体重、治療を要する正確な病状、病状の重篤度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含む数多くの因子に応じて異なる。最終的には、治療有効量は、担当医師の判断によることになる。
【００９０】
本発明は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せを提供する。
【００９１】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる、卵巣癌の治療に用いるための組合せも提供する。
【００９２】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００９３】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せキットも提供する。
【００９４】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組合せの、卵巣癌の治療のための医薬の製造における使用も提供する。
【００９５】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せを、それを必要とするヒト女性に投与することを含んでなる、卵巣癌を治療する方法も提供する。
【００９６】
本発明は、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝とを含んでなる組合せを提供する。
【００９７】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝をと含んでなる、卵巣癌の治療に用いるための組合せも提供する。
【００９８】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝を含んでなる組合せキットも提供する。
【００９９】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝とを含んでなる組合せの、卵巣癌の治療のための医薬の製造における使用も提供する。
【０１００】
本発明はまた、５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、適切には一塩酸塩と、２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩と、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝との組合せを、それを必要とするヒト女性に投与することを含んでなる、卵巣癌を治療する方法も提供する。
【０１０１】
以下の実施例は、単に説明することを意図するものであり、いかなる形であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１０２】
実験の詳細
物質および方法：
薬物および試薬：
パゾパニブ塩酸塩、（５‐［［４‐［（２，３‐ジメチル‐２Ｈ‐インダゾール‐６‐イル）メチルアミノ］‐２‐ピリミジニル］アミノ］‐２‐メチルベンゼンスルホンアミドは、グラクソスミスクラインから入手可能である。パゾパニブ塩酸塩および２‐［（５‐クロロ‐２‐［［３‐メチル‐１‐（１‐メチルエチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル］アミノ］‐４‐ピリジニル）アミノ］‐Ｎ‐メトキシベンズアミド［「ＦＡＫ阻害剤」］は、グラクソスミスクラインより提供された。ドセタキセル、１，７β，１０β‐トリヒドロキシ‐９‐オキソ‐５β，２０‐エポキシタキサ‐１１‐エン‐２α，４，１３α‐トリイル  ４‐アセテート  ２‐ベンゾエート  １３‐｛（２Ｒ，３Ｓ）‐３‐［（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ］‐２‐ヒドロキシ‐３‐フェニルプロパノエート｝は、サノフィ‐アベンチス（Sanofi-Aventis）、ブリッジウォーター、ニュージャージー州から入手した。
【０１０３】
細胞株：
細胞株ＨｅｙＡ８およびＳＫＯＶ３‐ＩＰ１（ヒト卵巣癌細胞株）は、ＭＤアンダーソンがんセンターキャラクタライズドセルラインコア（MD Anderson Cancer Center Characterized Cell Line Core）、ヒューストン、テキサス州から入手した。
【０１０４】
生体外細胞傷害性：
４０００のＨｅｙＡ８細胞および４０００のＳＫＯＶ３‐ＩＰ１細胞を、９６‐ウェルプレートに播種し、完全培地中にて２４時間、続いて無血清培地中にて２４時間インキュベートし、その後、ＦＡＫ阻害剤により２４、４８、および７２時間、漸増用量にて処理した。細胞生存率は、ＭＴＴ（３‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２，５‐ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイによって測定した。１５％ＭＴＴ溶液を、分析の２時間前に各ウェルに添加した。分析の時点にて、溶液を除去し、ジメチルスルホキシドを添加し、比色検出は、バイオテックインスツルメント（BioTek Instruments）μＱｕａｎｔを用いて、一次波長５７０ｎｍにて行った。
【０１０５】
腫瘍異種移植モデル：
腫瘍細胞をヌードマウスに腹腔内注射した。第一の研究では、マウスに１，０００，０００のＳＫＯＶ３‐Ｉp１細胞を接種した。第二の研究では、マウスに２５０，０００のＨｅｙＡ８細胞を接種した。接種の際、マウスを、経口胃管栄養法および腹腔内注射によって処理されるグループに無作為に分けた。動物のグループ分けは以下のように行った。終点の基準は、いずれかのグループの動物が瀕死状態となることとした。解体の際、動物を頸部脱臼により屠殺し、直ちに死体解剖を行った。腫瘍小結節をカウントし、塊状腫瘍の重量（ｇ）を記録した。腫瘍を１０％ホルマリン中にて固定し、採取したばかりの腫瘍を以後の分析のために急速冷凍した。
【０１０６】
組合せの研究
本研究の目的は、パゾパニブ、ＦＡＫ阻害剤、およびドセタキセルの単独ならびに組合せによる各々の生体内効果を判定することとした。ヌードマウスに、上述のようにして腫瘍接種を行い、無作為に以下のようなグループに分けた。各阻害剤について以下の用量を用いた：ＦＡＫ阻害剤、７５ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日；パゾパニブ、１００ｍｇ／ｋｇ、経口、毎日；ドセタキセル、３５ｕｇ、ＩＰ、週１回。動物のグループ分けは以下の要領で行った：
・コントロール胃管栄養法
・ＦＡＫ阻害剤単独
・ＦＡＫ阻害剤、ドセタキセル
・ＦＡＫ阻害剤、パゾパニブ
・ＦＡＫ阻害剤、パゾパニブ、ドセタキセル
・パゾパニブ、ドセタキセル
・ドセタキセル単独
・パゾパニブ単独
終点の基準は、動物が瀕死の兆候を示すこととした。解体の際、動物を頸部脱臼により屠殺し、直ちに死体解剖を行った。腫瘍小結節をカウントし、塊状腫瘍の重量（ｇ）を記録した。腫瘍を１０％ホルマリン中にて固定し、採取したばかりの腫瘍を以後の分析のために急速冷凍した。
【０１０７】
統計解析
生体外（インビトロ）用量‐応答、生体内（インビボ）腫瘍成長、および免疫組織化学的スコア付けを、平均±標準誤差として示す。統計的有意性は、スチューデントＴ検定によって評価し、Ｐ≦０．０５を有意と見なした。統計解析は、マイクロソフトエクセル２００７（マイクロソフト社、レッドモンド、ワシントン州）を用いて行った。
【０１０８】
結果：
薬物誘導生体外細胞傷害性
ＦＡＫ阻害剤は、ＳＫＯＶ３‐Ｉp１細胞では１μＭ濃度にて、ＨｅｙＡ８細胞では１０μＭにて、Ｙ３９７におけるＦＡＫリン酸化（ｐＦＡＫＹ３９７）のレベルを低下させる結果となった。ＦＡＫ阻害剤は、ＳＫＯＶ３‐Ｉp１細胞において、浸潤の１２．５％の低下（ｐ＜０．００１）および遊走の５４％の低下（＜０．００１）という結果を示した。
【０１０９】
組合せの研究
動物の屠殺した時点で、死体解剖を直ちに行った。腫瘍小結節をカウントし、塊状腫瘍の重量を測定した。腹水体積を、腹腔中への進入時に直接測定した。ＦＡＫ阻害剤による単剤療法は、コントロールと比較して、平均腫瘍重量が５８％減少する結果となった（ｐ＝０．０３８）。ＦＡＫ阻害剤とパゾパニブとの組合せは、パゾパニブ単剤療法と比較して、平均腫瘍重量が７１％減少する結果となった（ｐ＝０．０４）。ＦＡＫ阻害剤とドセタキセルとの組合せは、ドセタキセル単剤療法と比較して、平均腫瘍重量が４４％減少する結果となった（ｐ＝０．１７）。ＦＡＫ阻害剤と、パゾパニブおよびドセタキセルとの三剤組合せは、全体として最大の平均腫瘍質量の減少をもたらし、コントロールと比較して９９％、および二剤のみと比較して９２％の減少であった（ｐ＝０．００１）（図１）。腹水体積（図２）および腫瘍小結節の平均数（図３）についても同様の傾向が示された。パゾパニブによる処理は、ＭＶＤを４９％減少させ（ｐ＜０．０１）、これは、ＦＡＫ阻害剤との組合せにてさらに高められた（ｐ＜０．０１）。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態を上記によって説明するものであるが、本発明が、本明細書で開示される教示内容に厳密に限定されるものではないこと、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対する権利が留保されることは理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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