(57)【要約】  本発明は、新たなキナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。加えて、本発明は、治療方法、並びに性機能障害、炎症性疾患、眼疾患、及び呼吸器疾患を含む多くの治療指標への適用のための薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。【選択図】図１
2014512406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2014512406.tif 000069
（式中、
Ｘは酸素、−ＮＨ−、又は直接結合であり、
Ｙは−ＮＨ−又は直接結合であり、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｃｙは、縮合炭素環、重炭素環、スピロ炭素環若しくは架橋炭素環及び複素環を含む飽和（多）環からなり、又は、
【化２】
2014512406.tif 000070
からなる群から選択される二価のラジカルを表し、
Ａｒは、
【化３】
2014512406.tif 000071
を含む群から選択され、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ８は水素、メチル、ハロゲン、又はアルキニルであり、
Ｒ１は、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換され、
ここで、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｈｅｔ１は、
【化４】
2014512406.tif 000072
からなる群から選択され、
Ｒ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ４は水素若しくはＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2014512406.tif 000073
ではない）。
【請求項２】
Ｘが酸素又はＮＨ、又はＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが酸素、−ＮＨ−、若しくは直接結合、又は酸素若しくは−ＮＨ−、又は−ＮＨ−であり、
Ｙが−ＮＨ−若しくは直接結合であり、
ｎが０〜４の整数であり、
ｍが０〜４の整数であり、
Ｃｙが、
【化６】
2014512406.tif 000074
からなる群から選択され、
Ａｒが、
【化７】
2014512406.tif 000075
を含む群から選択され、
Ｒ２が水素若しくはメチル、又は水素であり、
Ｒ８が水素、メチル、ハロゲン、若しくはアルキニル、又は水素若しくはメチル、又は水素であり、
Ｒ１が、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換され、
ここで、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｈｅｔ１は、
【化８】
2014512406.tif 000076
からなる群から選択され、
又はＨｅｔ１は、
【化９】
2014512406.tif 000077
からなる群から選択され、
又はＨｅｔ１は、
【化１０】
2014512406.tif 000078
からなる群から選択され、
Ｒ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、又はＲ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル及び任意に置換されたアリール、若しくはアリール及び任意に置換されたＣ１〜２０アルキルから選択され、
Ｒ２２は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、又はＲ２２はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
又はＲ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
又はＲ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つ、又は１つの置換基で置換され、
Ｒ４は水素若しくはＣ１〜６アルキル、又は水素からなる群から選択され、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化１１】
2014512406.tif 000079
ではない、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換された、アリール若しくはヘテロアリール、又はアリール、若しくはインドリル以外の任意のヘテロアリール、又はフェニル、ピロリル若しくはチオフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換された、アリール若しくはヘテロアリール、又はフェニル、ピロリル若しくはチオフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｃｙが、
【化１２】
2014512406.tif 000080
からなる群、又は、
【化１３】
2014512406.tif 000081
からなる群から選択される二価のラジカルを表し、
Ａｒが、
【化１４】
2014512406.tif 000082
からなる群、又は、
【化１５】
2014512406.tif 000083
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の制限の１つ又は複数が適用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物：
Ｘが酸素、−ＮＨ−若しくは直接結合、又は酸素若しくは−ＮＨ−、又は−ＮＨ−である；
Ｙが−ＮＨ−若しくは直接結合、又は−ＮＨ−である；
ｎが０〜４の整数、又は０若しくは１である；
ｍが０〜４の整数、又は０若しくは１である；
Ｃｙが縮合炭素環、重炭素環、スピロ炭素環又は架橋炭素環及び複素環を含む飽和（多）環からなる二価のラジカルを表す；
Ｃｙが、
【化１６】
2014512406.tif 000084
からなる群、又は、
【化１７】
2014512406.tif 000085
からなる群から選択される；
Ａｒが、
【化１８】
2014512406.tif 000086
を含む群、又は、
【化１９】
2014512406.tif 000087
からなる群から選択される；
Ｒ２が水素若しくはメチル、又は水素である；
Ｒ８が水素、メチル、ハロゲン、若しくはアルキニル、又は水素若しくはメチル、又は水素である；
Ｒ１が、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、又は、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、又は、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換された、アリール若しくはヘテロアリール、又はアリール、ピロリル若しくはチオフェニル、又はフェニル、ピロリル若しくはチオフェニルである；
ｐが０〜３の整数、又は０若しくは１である；
Ｈｅｔ１が、
【化２０】
2014512406.tif 000088
からなる群から選択され、
又はＨｅｔ１が、
【化２１】
2014512406.tif 000089
からなる群から選択され、
又はＨｅｔ１が、
【化２２】
2014512406.tif 000090
からなる群から選択される；
Ｒ２１が任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル及び任意に置換されたアリール、又はアリール及び任意に置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１がＣ１〜２０アルキル又はアリールから選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換され、又はシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つの基で任意に置換される；
Ｒ２１がアリール及びＣ１〜２０アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、若しくはアルコキシ、又はシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びヘテロシクリルで任意に置換される；
Ｒ２２が任意に置換されたＣ１〜６アルキル、又はＣ１〜６アルキルである；
Ｒ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
又はＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
又はＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、若しくはアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つ、又は１つの置換基で置換され、
又はＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、若しくはフェニルからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル若しくはフェニルは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つ、又は１つの置換基で置換される；
Ｒ４が水素若しくは0Ｃ１〜６アルキル、又は水素からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、又は−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成することはない；
Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはない；
Ｒ１がインドリルから選択されることはない；
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはない；
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはメタ位で置換され、又は該フェニルはメタ位で、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、若しくは−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、
又は、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、若しくは−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基によって置換される；
前記式Ｉの化合物が、
【化２３】
2014512406.tif 000091
ではない。
【請求項８】
ヒト又は動物用の医薬として使用される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１０】
平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性（neurodegeneration）、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、皮膚疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギーからなる群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
網膜症、視神経症、緑内障、炎症性眼疾患、並びに黄斑変性症及び網膜色素変性症等の網膜変性疾患からなる群から選択される眼疾患、又は緑内障の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群からなる群から選択される気道疾患、又は喘息又はＣＯＰＤの予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎からなる群から選択される耳鼻咽喉疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成からなる群から選択される皮膚疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病からなる群から選択される腸疾患の予防及び／又は治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
勃起不全、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、肺高血圧、若しくは骨盤手術後の障害からなる群から選択される性機能障害の予防及び／又は治療に、及び／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害の治療に使用される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１８】
眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、皮膚疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギーを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
網膜症、視神経症、緑内障、炎症性眼疾患、並びに黄斑変性症及び網膜色素変性症等の網膜変性疾患からなる群から選択される眼疾患、又は緑内障を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群からなる群から選択される気道疾患、又は喘息又はＣＯＰＤを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２１】
副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎からなる群から選択される耳鼻咽喉疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成からなる群から選択される皮膚疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病からなる群から選択される腸疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
勃起不全、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害からなる群から選択される性機能障害を予防及び／又は治療し、及び／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たなキナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなＲＯＣＫ阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンプロテインキナーゼＲＯＣＫは、ヒトにおいては２つのアイソフォームＲＯＣＫ  Ｉ及びＲＯＣＫ  ＩＩからなる。ＲＯＣＫ  Ｉは１８番染色体上にコードされるが、Ｒｈｏキナーゼとも呼ばれるＲＯＣＫ  ＩＩは１２番染色体上に位置する。これらはどちらも１６０ｋＤａ近くの分子量を有する。これらは６５％の全体的な相同性を有し、キナーゼ領域においては９５％相同である。それらの配列類似性にも関わらず、ＲＯＣＫ  Ｉ及びＲＯＣＫ  ＩＩは組織分布が異なる。ＲＯＣＫ  Ｉの最高レベルの発現は、心臓、肺、及び骨格組織において観察されるが、ＲＯＣＫ  ＩＩは主として脳において発現される。最近のデータから、これら２つのアイソフォームが部分的に機能的に（functionally）余剰であり、ＲＯＣＫ  Ｉがより免疫学的事象に関与し、ＲＯＣＫ  ＩＩがより平滑筋機能に関与することが示されている。ＲＯＣＫという用語は、ＲＯＣＫ  Ｉ（ＲＯＫ−β、ｐ１６０ＲＯＣＫ、又はＲｈｏキナーゼβ）及びＲＯＣＫ  ＩＩ（ＲＯＣＫ−α又はＲｈｏキナーゼα）を指すものである。
【０００３】
ＲＯＣＫ活性は、Ｒｈｏ（Ｒａｓ相同）ＧＴＰ結合タンパク質の成員であるＧＴＰアーゼＲｈｏＡによって増強されることが示されている。活性なＧＴＰ結合状態のＲｈｏＡは、自己阻害カルボキシル末端ループ中に位置するＲＯＣＫのＲｈｏ結合領域（ＲＢＤ）と相互作用する。結合の際に、ＲＯＣＫ陰性調節領域とキナーゼ領域との間の相互作用が妨げられる。このプロセスによって、キナーゼが、それが完全に活性であるオープンな立体配座を得ることが可能となる。オープンな立体配座は、キナーゼカルボキシル末端領域中のＰＨ領域へのアラキドン酸等の脂質活性化因子の結合によっても誘導される。別の活性化機構はアポトーシス中に起こると記載され、ＲＯＣＫ  Ｉ及びＲＯＣＫ  ＩＩのそれぞれについてカスパーゼ−３及びカスパーゼ−２（又はグランザイムＢ）によるカルボキシル末端の切断を伴う。
【０００４】
ＲＯＣＫは、平滑筋収縮、アクチン細胞骨格構築、血小板活性化、ミオシンホスファターゼの細胞接着、細胞移動、細胞増殖、及び細胞生存の下方制御、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘導応答、心筋細胞の肥大、気管支平滑筋収縮、平滑筋収縮、並びに非筋細胞の細胞骨格再構築、容積調節アニオンチャネルの活性化、神経突起退縮、創傷治癒、細胞形質転換、並びに遺伝子発現等の様々な細胞機能において重要な役割を果たす。ＲＯＣＫは自己免疫及び炎症に関与する幾つかのシグナリング経路においても作用する。ＲＯＣＫは、ＴＮＦ及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす重要な分子であるＮＦ−κＢの活性化の一端を担うことが示されている。ＲＯＣＫ阻害剤は、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激性ＴＨＰ−１マクロファージにおけるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生に対して作用することが報告されている。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、並びに酸化的ストレスを治療する有用な治療法を提供する。
【０００５】
ＲＯＣＫは、血管形成に関与する多数の重要な細胞プロセスにおいても重要な役割を果たす。これらのプロセスとしては、ストレスファイバー形成、内皮細胞（ＥＣ）極性、ＥＣ接着、ＥＣ運動性、細胞質分裂、及びアポトーシスが挙げられる。以前の研究によって、Ｒｈｏシグナリングが、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）依存性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ毛細管形成及びｉｎ  ｖｉｖｏ血管形成に不可欠であることが既に示されている。このことから、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ阻害が、角膜の血管新生又は加齢性黄斑変性症等の血管形成関連障害を治療する新たな方法となり得ることが示唆される。
【０００６】
結論として、ＲＯＣＫは平滑筋細胞機能における主要な制御点であり、様々な炎症細胞における炎症プロセス、並びに多くの罹病器官における線維化及びリモデリングに関わる重要なシグナリング成分である。加えて、ＲＯＣＫは、眼疾患、気道疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、糖尿病、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、肝疾患、全身性エリテマトーデス（lupuserythematosus）、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、早産、感染、アレルギー、肥満、膵疾患、並びにＡＩＤＳを含む様々な疾患及び障害に関係があるとされている。
【０００７】
ＲＯＣＫは、ノックアウトモデル及び多数の学術研究によって実証されるように比較的安全な標的であるようである。これらのＫＯマウスデータを、くも膜下出血後の血管攣縮の治療に使用される適度に強力なＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルを用いた市販後調査と組み合わせると、ＲＯＣＫが真の重要な薬物標的であることが示される。
【０００８】
ＲＯＣＫ阻害剤は、ＲＯＣＫ経路に関係がある障害の治療用の治療剤として有用であり得る。したがって、特にこれらの障害の大半に対する現在利用可能な不適切な治療を考えると、ＲＯＣＫ活性化に関連する様々な疾患又は病態を治療するのに有用なＲＯＣＫ阻害剤を開発することの必要性は大きい。幾つかの非限定的な例は緑内障、喘息、及びＣＯＰＤである。
【０００９】
緑内障は、不可逆的失明の２番目に重要な原因である神経変性疾患である。この疾患は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇及び網膜神経節細胞アポトーシスの進行を特徴とし、不可逆的な視野欠損を引き起こす。この疾患の現行の治療は、緑内障の唯一ではないが主要な危険因子であるＩＯＰを低下させることを対象とする。現行の治療法は疾患を治癒せず、抑制するものでしかなく、更には刺激、局部的副作用及び全身性副作用を引き起こすことから、治療の改善が必要とされている。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤の抗炎症要素及び神経再生要素のような更なるプラス効果が非常に好ましい。Ｙ−２７６３２等の参照ＲＯＣＫ阻害剤は、培養ヒトＴＭ細胞において細胞形状の変化を引き起こし、ストレスファイバー、接着斑、及びＭＬＣリン酸化を減少させる。これらはｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒト小柱網を弛緩させ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでヒトシュレム管内皮細胞を弛緩させ、動物に局所的に適用した場合に、小柱網房水流出（trabecular outflow）の著しい増加をもたらし、眼圧の強い低下を生じる。
【００１０】
アレルギー性喘息は、遺伝的に感受性の強い人における遍在性環境タンパク質に対する不適応な免疫応答に起因する慢性炎症性気道障害である。それなりに成功した治療法にも関わらず、これらの治療法は治癒をもたらさないため、アレルギー性喘息の有病率は増加しており、依然として憎悪及び無反応者数の増加が存在する。この疾患の全ての要素に対処する新たな効果的なステロイド節約治療が必要とされている。
【００１１】
加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、高齢者集団における視力喪失の主な原因である。ウェット型、すなわち新生血管性のＡＭＤは、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、黄斑浮腫及び光受容細胞死のために急激で重篤な視力喪失をもたらす。最近では、抗血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）治療法が、ウェット型ＡＭＤにおける活動性ＣＮＶに対して第１選択の治療法となっている。ＶＥＧＦは血管形成及び血管透過性を促進し、ＣＮＶ形成において重要な役割を果たす。ＶＥＧＦ又はその受容体を妨げることを目的とする種々の薬物が開発されている。血管新生に加えて、ＡＭＤの病因には炎症及び瘢痕も含まれる。最近の前臨床試験により、抗ＶＥＧＦ治療が血管形成の低減に制限され、炎症及び瘢痕を生じることさえあることが示されている。別の大きな懸念は、抗ＶＥＧＦが血管の退縮及び神経変性による大きな全身性副作用、並びに局所副作用を生じる可能性があることである。そのため、代替的な治療法が必要とされている。以前の研究から、Ｙ−２７６３２によるＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の薬理学的阻害が血管形成を強く妨げ、ＲＯＣＫ阻害が炎症及び瘢痕を低減することが既に示されている。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、ウェット型ＡＭＤの治療にとって魅力的な改善された抗ＶＥＧＦ治療法の代替案であり得る。
【００１２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、異常な炎症性応答、気管支収縮、並びに肺組織のリモデリング及び破壊に関連する不可逆的な気流制限を特徴とする疾患群を表す。これは世界中で主要な死因の１つであり、有病率は着実に増大している。現行のレジメンでは不十分であるため、新規の治療アプローチが緊急に必要とされている。グルココルチコイドは効果が限られているか、又は効果を有しないため、現行の治療は気管支拡張剤に本質的に基づくものである。ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＯＰＤを治療する新規の治療法を提供することができる。Ｙ−２７６３２等の参照ＲＯＣＫ阻害剤は、ヒトの単離気管支標本を弛緩させ、麻酔動物において気道抵抗の増大を抑え、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでβ作動薬の弛緩効果を高め、吸入時の急速な気管支拡張をもたらす。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤は酸化的ストレスの臨床的指標であるＨ２Ｏ２によって誘導される気管平滑筋収縮を妨げる。気道炎症に関しては、ＲＯＣＫ阻害剤は、炎症性物質によって媒介される経内皮透過性の増大に対抗し、内皮障壁の完全性を維持し、ｉｎ  ｖｉｖｏでオボアルブミンチャレンジ後の好酸球の流入を阻害し、肺水腫形成及び好中球移動を防ぎ、アレルギーマウスにおけるメタコリン（methacholine）及びセロトニンに対する気道ＨＲを抑制し、ＬＰＳ誘導性ＴＮＦ放出を妨げる。気道の線維化及びリモデリングについては、ＲＯＣＫ阻害剤は、気道平滑筋細胞の移動の誘導を妨げる。気道リモデリングにおけるＲＯＣＫの役割のｉｎ  ｖｉｔｒｏエビデンスが、ヒト肺癌細胞株、ウシ気管平滑筋細胞、及びヒト気道平滑筋において得られた。線維症全般におけるＲＯＣＫの役割のｉｎ  ｖｉｖｏ証拠が、ＲＯＣＫの部分欠失に応じて減弱化した（attenuated）心筋線維症を示すマウスによってもたらされた。慢性高血圧ラットモデルにおける心筋梗塞に応じたＹ−２７６３２による、また、鬱血性心不全の場合のファスジルによる心筋線維症の減弱化は、リモデリングにおけるＲＯＣＫの重要性を更に示唆する。最後に、ＲＯＣＫ阻害剤は、平滑筋細胞のアポトーシスによる細胞消失を増大させる。
【００１３】
幾つかの異なるクラスのＲＯＣＫ阻害剤が知られている。現在の焦点は腫瘍学及び心臓血管系への適用である。これまで、ＲＯＣＫ阻害剤の顕著な治療可能性は、限られた範囲内でしか検討されてこなかった。これは、ＲＯＣＫが強力かつ広範な生化学的調節因子であり、ＲＯＣＫの全身的阻害が、ほとんどの疾患の治療にとって副作用であると考えられる強い生物学的影響をもたらすためである。実際に、強い炎症性要素を有する疾患の治療へのＲＯＣＫ阻害剤の医学的使用は、平滑筋細胞収縮の強直期の調節におけるＲＯＣＫの極めて重要な役割によって阻まれている。全身に利用可能なＲＯＣＫ阻害剤は、血圧の著しい低下を誘導する。したがって、異なる性質を有するＲＯＣＫ阻害剤が強く必要とされている。
【００１４】
平滑筋機能、及び／又は炎症プロセス、及び／又はリモデリングを調節することによる障害の標的特異的治療については、ＲＯＣＫ阻害剤を標的器官に送達すること、及び相当量のこれらの薬物が他の器官に入るのを回避することが非常に望ましい。したがって、局部適用又は局所適用が望まれる。通常、薬物の局所投与は、気道障害、眼障害、性機能障害、及び皮膚障害の治療に適用されている。加えて、罹病組織への局部的な注射／浸潤は、局部に適用されるＲＯＣＫ阻害剤の潜在的な医学的使用を更に拡大する。或る特定の基準が満たされていれば、これらの局部適用によって、標的組織において高い薬物濃度が達成される。加えて、ＲＯＣＫ阻害剤をインプラント及びステントに含入させることによって、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、及び心不全等のＣＶ疾患の局部治療にまで医学的適用を更に広げることができる。
【００１５】
直接局部適用が医療行為において好ましいにも関わらず、体循環に到達する薬物レベルが懸念されている。例えば吸入による局部送達による気道疾患の治療は例えば、大量の薬物がＧＩ管に入ること及び／又は肺を介した体内吸収による全身曝露のリスクを有する。局部送達による眼疾患の治療についても、角膜の低い透過性、流体に対する低い容量、効率的な排出、及び眼瞼における血管の存在のために、相当量の薬物がＧＩ管及び／又は体循環に入る。皮膚適用、局部注射、及び埋め込み型の医療機器についても、体循環への漏出の重大なリスクがある。したがって、局部適用に加えて、化合物は好ましくは相当の全身的曝露を回避する更なる性質を有するべきである。
【００１６】
ソフトドラッグ（Soft drugs）は、体循環に入ると不活性化される生物学的に活性な化合物である。この不活性化は、著しく低下した機能活性、又は好ましくは無視することのできる機能活性を示す予測可能な代謝産物への上記ソフトドラッグの制御された変換を伴う。不活性化は肝臓内で達成することができるが、好ましい不活性化は血液中で起こるべきである。これらの化合物は、標的組織／器官に局部適用すると、それらの所望の効果を局部的に発揮する。ソフトドラッグはその組織から体循環へ漏出すると、非常に迅速に不活性化される。このため、最適なソフトドラッグは、標的組織／器官において所望の生物学的効果を発揮するのに十分に安定であるが、血液中で生物学的に不活性な化合物へと迅速に分解される。したがって、ソフトドラッグは、機能的に活性な薬物化合物への全身曝露の低減を可能にする。加えて、最適なソフトドラッグがそれらの生物学的標的で滞留作用（retention）を有することが非常に好ましい。この性質は１日の適用回数を制限し、薬物及び代謝産物の全負荷を低減するために非常に望ましく、更には患者のコンプライアンスを大幅に増加させる。ソフトドラッグは、機能的に活性な代謝産物への制御された変換を受け、通常は機能的に活性な化合物への曝露の増加をもたらすことを目的とするプロドラッグと混同すべきではない。
【００１７】
ＲＯＣＫ阻害剤の望ましくない副作用を生じる可能性の高さに鑑みると、ソフトドラッグアプローチが、改善された性質を有するＲＯＣＫ阻害剤、特に全身曝露の低減に関連するＲＯＣＫ阻害剤を生成する魅力的な方法であり、したがって望ましくない副作用の可能性を低下させることが理解されよう。
【００１８】
ソフトドラッグは、ＲＯＣＫの阻害及びＲＯＣＫに関連する疾患又は病態の治療にとって魅力的なアプローチであるが、かかる化合物の設計及び最適化は簡単なことではない。奏功するソフトドラッグは、強いオンターゲット効果及び機能的有効性を保持する必要がある。さらに、奏功するソフトドラッグは、目標とする作用部位（例えば眼又は肺）で薬理学的に関連する薬物濃度を達成し、長期間（通常は数時間）にわたってこの濃度を維持することができるように、その目標とする作用部位で良好な安定性を示さなくてはならない。さらに、奏功するソフトドラッグは、全身曝露及び全身曝露に関連する望ましくない副作用が回避されるように、体循環に入った時点で急速に分解されなくてはならない。最後に、ソフトドラッグの分解により生じる分子（複数の場合もあり）は、著しく低下した、好ましくは無視することのできる機能活性を示さなくてはならない。結果として、これらの側面の全てを首尾よく組み合わせた分子の設計及び最適化は、重大な技術的課題である。結論として、広範な疾患状態の治療に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤を設計及び開発することが引き続き必要とされている。
【００１９】
本明細書に記載の化合物はソフトＲＯＣＫ阻害剤であり、強いオンターゲット効果及び機能的有効性と、標的器官（眼又は肺等であるが、これらに限定されない）における良好な安定性と、血中での予測可能な機能的に不活性な種への急速な変換とを首尾よく組み合わせるという技術的課題を解決するものである。本明細書中に記載される化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、ＲＯＣＫ活性化に関連する様々な障害若しくは病態の治療又はその重症度の軽減に有用である。より具体的には、本発明の化合物は好ましくは、平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性（neurogeneration）、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される。例えば、本発明の化合物は、下記のような疾患及び障害の予防及び／又は治療に使用することができる：
網膜症、視神経症、緑内障、及び黄斑変性症、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患、緑内障濾過手術ミス、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、後嚢混濁、角膜創治癒異常及び眼痛を含むが、これらに限定されない眼疾患又は眼障害；
肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性（cystic）線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患；
副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎を含むが、これらに限定されない耳鼻咽喉疾患；
過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成を含むが、これらに限定されない皮膚疾患；
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病を含むが、これらに限定されない腸疾患；
肺高血圧及び肺血管収縮を含むが、これらに限定されない心血管及び他の血管の疾患；
接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患；
神経障害痛を含むが、これに限定されない神経障害。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激に好適である；
乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、肉腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患；
腎線維症又は腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患；
性機能障害（これは、血管作動性の応答の欠陥によって引き起こされる男性及び女性の両方の性機能障害を含むことが意図される）。本発明のソフトＲＯＣＫ阻害剤は、様々な原因から生じる性機能障害を治療するためにも使用することができる。例えば、１つの実施の形態では、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、性腺機能低下症（より具体的には、性腺機能低下症はアンドロゲンホルモンレベルの低下に関連する）に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。別の実施の形態では、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、又は骨盤手術を含むが、これらに限定されない様々な原因に関連する性機能障害を治療するために使用することができる。加えて、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、高血圧、鬱病、又は不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療するために使用することができる；
骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患。
加えて、本発明の化合物は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギー等の疾患及び障害の予防及び／又は治療において使用することができる。
【発明の概要】
【００２０】
本発明者らは驚くべきことに、本明細書中に記載される化合物がＲＯＣＫの阻害剤、特にソフトＲＯＣＫ阻害剤として作用することを見出した。従来技術の既知のＲＯＣＫ阻害剤、例えば国際公開第２００８／０７７０５７号、国際公開第２０１０／０６５７８２号、国際公開第２００９／１５８５８７号、米国特許出願公開第２００９／０３２５９５９号、米国特許出願公開第２００９／３２５９６０号、Iwakubo et al. (Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 350-364 & Bioorg.Med. Chem., 2007, 15, 1022-1033)、及び国際公開第２００１／５６９８８号に記載のもの等と比較すると、本発明の化合物は、体循環に入った時点で予測可能な機能的に不活性な化合物へと非常に急速に変換されるが、標的器官において良好な安定性を保持するという点で異なる。化合物の不活性化は肝臓で起こる場合もあるが、血中酵素、例えばコリンエステラーゼ、パラオキソナーゼ１（ＰＯＮ１）等のカルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）、又はヒト血清アルブミン等の偽エステラーゼ活性を示す血漿タンパク質によって直接血流中で優先的に達成される。したがって、本発明の化合物は、オンターゲット効果（ＲＯＣＫに対する阻害活性）及び機能的有効性と、標的器官における良好な安定性と、血中での予測可能な機能的に不活性な種への急速な変換とを首尾よく組み合わせるという技術的課題を解決する。本発明の化合物は結果として、目標とする作用部位（例えば眼又は肺）でのＲＯＣＫの阻害によって所望の薬理学的効果を達成する一方で、副作用の可能性をもたらすＲＯＣＫの全身性阻害を回避することができる。
【００２１】
カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）は、アルコール及びカルボン酸へのカルボン酸エステルの分解に関与する大きな酵素群である。そのため、この触媒活性を示す酵素は、ソフトキナーゼ阻害剤の設計にとって潜在的に興味深いものである。ＥＣ  ３．１．１には、以下のサブクラスが含まれる：ＥＣ  ３．１．１．１  カルボキシルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２  アリールエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３  トリアシルグリセロールリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４  ホスホリパーゼＡ２、ＥＣ  ３．１．１．５  リゾホスホリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６  アセチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７  アセチルコリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８  コリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１０  トロピンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１１  ペクチンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１３  ステロールエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１４  クロロフィラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１５  Ｌ−アラビノノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１７  グルコノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１９  ウロノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２０  タンナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２１  レチニルパルミチン酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２２  ヒドロキシ酪酸二量体ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２３  アシルグリセロールリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２４  ３−オキソアジピン酸エノールラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２５  １，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２６  ガラクトリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２７  ４−ピリドキソラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２８  アシルカルニチンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２９  アミノアシルｔＲＮＡヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３０  Ｄ−アラビノノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３１  ６−ホスホグルコノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３２  ホスホリパーゼＡ１、ＥＣ  ３．１．１．３３  ６−アセチルグルコースデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３４  リポタンパク質リパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３５  ジヒドロクマリンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３６  リモニンＤ環ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３７  ステロイドラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３８  トリ酢酸ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３９  アクチノマイシンラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４０  オルセリン酸デプシドヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４１  セファロスポリンＣデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４２  クロロゲン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４３  α−アミノ酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４４  ４−メチルオキサロ酢酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４５  カルボキシメチレンブテノリダーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４６  デオキシリモン酸Ａ環ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４７  １−アルキル−２−アセチルグリセロホスホコリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４８  フサリニンＣオルニチンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４９  シナピンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５０  ワックスエステルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５１  ボルボールジエステルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５２  ホスファチジルイノシトールデアシラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５３  シア��酸Ｏ−アセチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５４  アセトキシブチニルビチオフェンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５５  アセチルサリチル酸デアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５６  メチルウンベリリフェリル酢酸デアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５７  ２−ピロン−４，６−ジカルボン酸ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５８  Ｎ−アセチルガラクトサミノグリカンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５９  幼若ホルモンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６０  ビス（２−エチルヘキシル）フタル酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６１  タンパク質−グルタミン酸メチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６３  １１−シス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６４  オールトランス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６５  Ｌ−ラムノノ−１，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６６  ５−（３，４−ジアセトキシブタ−１−イニル）−２，２’−ビチオフェンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６７  脂肪アシルエチルエステルシンターゼ、ＥＣ  ３．１．１．６８  キシロノ−１，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７０  セトラキサートベンジルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７１  アセチルアルキルグリセロールアセチルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７２  アセチルキシランエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７３  フェルロイルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７４  クチナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７５  ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）デポリメラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７６  ポリ（３−ヒドロキシオクタン酸）デポリメラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７７  アシルオキシアシルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７８  ポリノイリジンアルデヒトエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７９  ホルモン感受性リパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８０  アセチルアジュマリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８１  クオラム−クエンチングＮ−アシル−ホモセリンラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８２  フェオホルビダーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８３  モノテルペンε−ラクトンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８４  コカインエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８５  マンノシルグリセリン酸ヒドロラーゼ（mannosylglycerate hydrolase）。
【００２２】
カルボン酸エステルヒドロラーゼの一例はＰＯＮ１である。ＰＯＮ１はＣａ２＋依存性血清クラスＡエステラーゼであり、肝臓で合成されて血液中に分泌され、そこで高比重リポタンパク（ＨＤＬ）のみと結合する。さらに、ＰＯＮ１は有機リン酸エステル、アリールエステル、ラクトン及び環状炭酸エステルを含む基質の特有のサブセットを切断することが可能である。したがって、概して以下の式Ｉによって表される本発明の化合物の置換基Ｒ１は、アリールエステル、ラクトン及び環状炭酸エステルの群、より具体的にはアリールエステル及びラクトンから選択される置換基を含むように選択することができる。
【００２３】
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、全血漿タンパク質のおよそ６０％を占める血漿（blood plasma）の主成分である。ＨＳＡはアスピリン、シンナモイルイミダゾール、ｐ−ニトロフェニル酢酸、有機リン系殺虫剤、脂肪酸エステル又はニコチン酸エステル等の様々な化合物の加水分解を触媒することが見出されている。ＨＳＡは、その主要な反応部位に加えて複数の非特異的触媒部位を示す。しかしながら、これらの部位の触媒効率は低く、ＨＳＡは真のエステラーゼではなく、偽エステラーゼと称されることが多い。その低い触媒効率にも関わらず、ＨＳＡは依然として、血漿中におけるその高い濃度のために薬物様化合物の代謝において重要な役割を果たしている。
【００２４】
当業者であれば、ソフトＲＯＣＫ阻害剤を含むソフトドラッグの設計における主な技術的課題が、強いオンターゲット効果及び機能活性と、標的器官における良好な安定性と、体循環における機能的に不活性な種への急速な分解とを首尾よく組み合わせることであると理解するであろう。ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、標的器官において所望の効果（複数の場合もあり）をもたらすために、該標的器官において薬理学的に関連する濃度を達成し、長期間（通常は数時間）にわたってこの濃度を維持しなくてはならない。望ましくない影響を及ぼす可能性のあるＲＯＣＫの全身性阻害を回避するためには、ソフトＲＯＣＫ阻害剤は、体循環に入った時点で、血流又は非標的器官において薬理学的に関連する濃度となる前に急速に分解されなくてはならない。
【００２５】
また、当業者であれば、ＲＯＣＫの阻害がＲＯＣＫとソフトＲＯＣＫ阻害剤との間の認識（互助作用）によって起こり、肝臓又は血流におけるソフトＲＯＣＫ阻害剤の不活性化が、該ソフトＲＯＣＫ阻害剤が１つ又は複数の肝臓酵素又は血中酵素、例えばカルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）に基質として認識されることによって起こると理解するであろう。これら２つの認識プロセスには独立した高分子（ＲＯＣＫ及びヒドロラーゼ（複数の場合もあり））、したがって独立したリガンド結合部位が関与するため、かかる認識プロセスを支配する構造的特徴も相互に独立し、必ずしも互換性があるわけではない。したがって、ＲＯＣＫに対する化学化合物の阻害活性が、体循環におけるその（不）安定性の予測因子とはならないことが理解される。
【００２６】
以上で論考したように、奏功するソフトＲＯＣＫ阻害剤は体循環における低い安定性に加えて、標的器官における良好な安定性を同時に示す必要がある。当業者であれば、異なる器官と流体との間のこのような安定性の違いが、これらの組織又は流体における異なる酵素（特にエステラーゼ）の存在、その酵素の異なる発現レベル（「濃度」）、又はそれら両方に起因すると理解するであろう。器官又は流体に存在するエステラーゼを含む付加的な酵素の各々が、基質としての認識を支配する一連の独自の規則を有する新たなリガンド結合部位を示すことも理解される。かかる規則は必ずしも相互に互換性があるわけではなく、通常は大半の酵素が或る程度の基質特異性を示すこととなる。したがって、標的器官における許容可能な安定性を達成するためには、奏功するソフトＲＯＣＫ阻害剤は、標的器官に大量に存在するカルボン酸エステルヒドロラーゼを含む分解酵素によって基質として認識されることを、少なくとも或る特定の程度まで回避しなくてはならない。この場合も、ＲＯＣＫに対する化学化合物の阻害活性が、標的器官におけるその（不）安定性の予測因子とはならないことが理解される。さらに、肝臓、血流及び標的器官における潜在的な分解機構には異なる酵素が関与し得るため、肝臓又は血流における（不）安定性が標的器官における（不）安定性の予測因子とはならないことが理解される。
【００２７】
上記に鑑みると、適切な活性及び安定性プロファイルを示すソフトＲＯＣＫ阻害剤の設計が、解決すべき重大な技術的課題となることが理解される。特に、ＲＯＣＫに対する阻害活性及び肝臓、血流又は標的器官における安定性が、独立した一連の構造的規則によって支配され、奏功するソフトＲＯＣＫ阻害剤の設計を不明瞭なものとしていることが理解される。
【００２８】
また、当業者であれば、ソフトドラッグ及びプロドラッグが、どちらも投与化合物の制御された予測可能な代謝を伴うにも関わらず、その概念及び目的において正反対のアプローチであることを理解するであろう。実際に、ソフトドラッグは強い機能活性を有する化学化合物であり、機能的に不活性な、したがって非毒性の種への制御された代謝を受ける。ソフトドラッグの目的は、機能的に活性な化合物への全身曝露を減少させ、機能的に不活性な非毒性の代謝産物をもたらす予測可能な経路へのこの薬物化合物の代謝及び排出を誘導することである。逆に、プロドラッグは、必ずしも機能活性を有するわけではないが、機能的に活性な化合物への制御された代謝を受ける化学化合物である。プロドラッグの目的は、例えばプロドラッグがより高い細胞透過性、より高いバイオアベイラビリティを示すか、又はそうでなければ急速に血流から除去される機能的に活性な化合物の持続放出を可能とすることから、機能的に活性な化合物への曝露を増大させることである。
【００２９】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００３０】
第１の態様から見ると、本発明は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2014512406.tif 000003
（式中、
Ｘは酸素、−ＮＨ−、又は直接結合であり、
Ｙは−ＮＨ−又は直接結合であり、
ｎは０〜４の整数であり、
ｍは０〜４の整数であり、
Ｃｙは、縮合炭素環、重炭素環、スピロ炭素環若しくは架橋炭素環及び複素環を含む飽和（saturated）（多）環からなり、特に、
【化２】
2014512406.tif 000004
からなる群から選択される二価のラジカルを表し、
Ａｒは、
【化３】
2014512406.tif 000005
を含む群から選択され、
Ｒ２は水素又はメチルであり、
Ｒ８は水素、メチル、ハロゲン、又はアルキニルであり、
Ｒ１は、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されるアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換され、
ここで、
ｐは０〜３の整数であり
Ｈｅｔ１は、
【化４】
2014512406.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
Ｒ４は水素若しくはＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる（consistingof）群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2014512406.tif 000007
ではない）。
【００３１】
上記から明らかなように、式Ｉの全ての化合物は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及びＨｅｔ１から選択される少なくとも１つの基が含まれるために、少なくとも１つのエステル基、チオエステル基、環状エステル基又は環状炭酸エステル基を含有する。
【００３２】
更なる態様から見ると、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで少なくとも１つのキナーゼの活性の阻害への本発明の化合物又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００３３】
更なる態様から見ると、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでの少なくとも１つのＲＯＣＫキナーゼ、例えばＲＯＣＫ  ＩＩアイソフォーム及び／又はＲＯＣＫ  Ｉアイソフォームの活性の阻害への本発明の化合物又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００３４】
更なる態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む医薬用及び／又は動物用の組成物を提供する。
【００３５】
また更なる態様から見ると、本発明は、ヒト又は動物用の医薬において使用される本発明の化合物を提供する。
【００３６】
また更なる態様から見ると、本発明は、眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、血液疾患、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーを含む群から選択される少なくとも１つの疾患及び／又は障害の予防及び／又は治療用の薬剤の調製への本発明の化合物の使用を提供する。
【００３７】
ここで図面を具体的に参照すると、示される詳細が一例であり、本発明の種々の実施形態の例示的な論考を目的とするものにすぎないことが強調される。図面は、本発明の原理及び概念的態様の最も有用かつ簡単であると考えられる説明を与えるために提示される。この点に関して、本発明の構造的な詳細を、本発明の基本的理解に必要とされるよりも具体的に示すことは意図されない。本明細書を図面と併せて検討することで、本発明の幾つかの形態を実際にどのように具現化することができるのかが当業者に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ＭＬＣリン酸化アッセイにおける化合物１４（黒四角）及びその代謝産物Ｍｅｔ１（黒丸）の濃度応答曲線を示す図である。化合物１４についての９５％信頼区間が示される。
【図２】化合物１４について経時的に追跡した眼圧の低下を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。
【００４０】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００４１】
本発明の化合物中に存在し得る不確定の（ラセミ体の）不斉中心は、結合の不確定の立体特性を視覚化するために、波線の結合又は直線の結合を描くことによって互換的に示される。
【００４２】
以上で既に言及したように、第１の態様では、本発明は、その立体異性体形態、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な付加塩を含む、式Ｉ：
【化６】
2014512406.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｃｙ、Ｙ、ｍ、ｎ及びＲ１は以上で定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする：
【００４４】
「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式ＣｘＨ２ｘ＋１（式中、ｘは１以上の数である）の完全に飽和した炭化水素を指す。概して、本発明のアルキル基は１個〜２０個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばＣ１〜４アルキルとは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体が挙げられる。Ｃ１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、又は４−メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレン、及びシクロヘキシルを含む。
【００４５】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基又は１つ若しくは２つの置換基、特に１つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アミド、オキシム、イミノ、アジド、ヒドラジノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素、スルホンアミド等が挙げられる。好ましくは、かかる置換基はハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール（特にフェニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル（特にピロリジン、オキソラン、チオラン、又は以下に記載のＨｅｔ１、より具体的にはピロリジン又はオキソラン）、及びアルコキシから選択される。より好ましくは、置換基はヒドロキシル、アリール（特にフェニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル（特にピロリジン、オキソラン、チオラン、又は以下に記載のＨｅｔ１、より具体的にはピロリジン又はオキソラン）、及びアルコキシから選択される。
【００４６】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、環状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、Ｅ−プロペニル及びＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−ブテニル及びＺ−ブテニル、Ｅ−イソブテニル及びＺ−イソブテニル、Ｅ−ペンテニル及びＺ−ペンテニル、Ｅ−ヘキセニル及びＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｅ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル等が挙げられる。任意に置換されたアルケニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルケニルを指す。
【００４７】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。任意に置換されたアルキニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルキニルを指す。
【００４８】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち１つ、２つ、又は３つの環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式のアルキル基を含む、１つ〜３つの環を含有する全ての飽和した又は部分的に飽和した（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、３個〜１５個の原子を含む。多重環シクロアルキルの更なる環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。シクロアルキル基は以下で論考される単素環の（homocyclic）サブセットとみなされる場合もある。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されず、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましい。「任意に置換されたシクロアルキル」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜３つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するシクロアルキルを指す。以下で「シクロアルキレン」とも称する環状基と関連して接尾辞「エン」が使用される場合、他の基との結合点として２つの単結合を有する本明細書中に定義される環状基を意味することが意図される。本発明のシクロアルキレン基は、好ましくはそれらのシクロアルキルラジカル対応物と同じ数の炭素原子を含む。
【００４９】
定義されるアルキル基が二価である、すなわち、２つの他の基との結合に対して２つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。同様に、上記に定義されるアルケニル基及び上記に定義されるアルキニル基がそれぞれ、２つの他の基との結合に対して単結合を有する二価のラジカルである場合、それぞれ「アルケニレン」及び「アルキニレン」と称される。
【００５０】
概して、本発明のアルキレン基は、好ましくはそれらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含む。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子、好ましくは共通の炭素原子を介したものであり得る。これを説明するのに、本発明のアスタリスクによる命名法（nomenclature）を適用すると、Ｃ３アルキレン基は、例えば＊−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、＊−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−＊、又は＊−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−＊であり得る。同様に、Ｃ３シクロアルキレン基は、
【化７】
2014512406.tif 000009
であり得る。
【００５１】
シクロアルキレン基が存在する場合、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基、より好ましくはＣ３シクロアルキレン基（すなわちシクロプロピレン基）であり、ここで、それが一部を形成する構造への結合は共通の炭素原子を介したものである。本発明の化合物におけるシクロアルキレン及びアルキレンのビラジカルは置換されてもよいが、置換されていないのが好ましい。
【００５２】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば３員〜１３員の単環式、７員〜１７員の二環式、若しくは１０員〜２０員の三環式の環系、又は合計で３個〜１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい。複素環基は、原子価が許容する限り、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。多重環複素環の環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。任意に置換されたヘテロシクリルとは、置換されたアリールについて定義されたものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、又は例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基）を任意に有するヘテロシクリルを指す。
【００５３】
例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。
【００５４】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環（すなわちフェニル、又は融合した（例えばナフタレン若しくはアントラセン）若しくは共有結合した、通常は６個〜１０個の原子を含有する多芳香環（少なくとも１つの環が芳香族である）を有する、多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意にそれに融合した１つ〜３つの更なる環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニルイル、ビフェニルエニル、５−テトラリニル又は６−テトラリニル、１−アズレニル、２−アズレニル、３−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニル、７−アズレニル、又は８−アズレニル、１−ナフチル又は２−ナフチル、１−インデニル、２−インデニル、又は３−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、又は９−アントリル、１−アセナフチレニル、２−アセナフチレニル、３−アセナフチレニル、４−アセナフチレニル、又は５−アセナフチレニル、３−アセナフテニル、４−アセナフテニル、又は５−アセナフテニル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、又は１０−フェナントリル、１−ペンタレニル又は２−ペンタレニル、１−フルオレニル、２−フルオレニル、３−フルオレニル、又は４−フルオレニル、４−インダニル又は５−インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、及び１−ピレニル、２−ピレニル、３−ピレニル、４−ピレニル、又は５−ピレニルが含まれる。
【００５５】
アリール環は、１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、利用可能な任意の結合点に１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜５つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するアリールを指す。かかる置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒａはアルキル又はシクロアルキルである）から選択される。好ましくは、かかる置換基はハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル（特にＣ１〜６アルキル、より具体的にはメチル）、アルキルアミノ、アルコキシ、及びハロアルキルから選択される。
【００５６】
アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、縮合又は共有結合した１つ〜３つの環を含有し、通常は５個〜８個の原子を含有する炭素原子数５〜１２の芳香環又は芳香族環系を指すが、これに限定されず、その少なくとも１つが、これらの環のうち１つ又は複数における１つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい芳香環である。かかる環はアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環に縮合していてもよい。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンズオキサジアゾリル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルが挙げられる。
【００５８】
「ピロリル」（アゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含む。「フラニル」（「フリル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、フラン−２−イル及びフラン−３−イル（フラン−２−イル及びフラン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「チオフェニル」（「チエニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（チエン−２−イル及びチエン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「ピラゾリル」（１Ｈ−ピラゾリル及び１，２−ジアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含む。「イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含む。「オキサゾリル」（１，３−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、オキサゾール−２−イル；オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含む。「イソオキサゾリル」（１，２−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含む。「チアゾリル」（１，３−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルとも呼ばれる）を含む。「イソチアゾリル」（１，２−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イルを含む。「トリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルを含み、「１Ｈ−トリアゾリル」は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルを含む。「４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル」は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを含む。「オキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを含む。「チアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル（フラザン−３−イルとも呼ばれる）及び１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。「テトラゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。「オキサトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−オキサトリアゾール−４−イルを含む。「チアトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−チアトリアゾール−４−イルを含む。「ピリジニル」（「ピリジル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルとも呼ばれる）を含む。「ピリミジル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリミジ−２−イル（pyrimid-2-yl）、ピリミジ−４−イル、ピリミジ−５−イル及びピリミジ−６−イルを含む。「ピラジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルを含む。「ピリダジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリダジン−３−イル及びピリダジン−４−イルを含む。「オキサジニル」（「１，４−オキサジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−オキサジン−４−イル及び１，４−オキサジン−５−イルを含む。「ジオキシニル」（「１，４−ジオキシニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−ジオキシン−２−イル及び１，４−ジオキシン−３−イルを含む。「チアジニル」（「１，４−チアジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−チアジン−２−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，４−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−５−イル及び１，４−チアジン−６−イルを含む。「トリアジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル及び１，２，３−トリアジン−５−イルを含む。「イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］フラニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−４−イル及びチエノ［３，２−ｂ］フラン−５−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−５−イル及びチエ��［３，２−ｂ］チエン−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル及びチエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−４−イル及びチエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−イルを含む。「テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルを含む。「インドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル及びインドール−７−イルを含む。「インドリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドリジン−１−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル及びインドリジン−８−イルを含む。「イソインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−３−イル、イソインドール−４−イル、イソインドール−５−イル、イソインドール−６−イル及びイソインドール−７−イルを含む。「ベンゾフラニル」（ベンゾ［ｂ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル及びベンゾフラン−７−イルを含む。「イソベンゾフラニル」（ベンゾ［ｃ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾフラン−１−イル、イソベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−４−イル、イソベンゾフラン−５−イル、イソベンゾフラン−６−イル及びイソベンゾフラン−７−イルを含む。「ベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｂ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル及び７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−５−イル、ベンゾチエン−６−イル及びベンゾチエン−７−イルとも呼ばれる）を含む。「イソベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｃ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾチエン−１−イル、イソベンゾチエン−３−イル、イソベンゾチエン−４−イル、イソベンゾチエン−５−イル、イソベンゾチエン−６−イル及びイソベンゾチエン−７−イルを含む。「インダゾリル」（１Ｈ��インダゾリル又は２−アザインドリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル及び２Ｈ−インダゾール−７−イルを含む。「ベンズイミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル及びベンズイミダゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンズオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−４−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル及び１，３−ベンズオキサゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び１，２−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−４−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−５−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンゾチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル及び１，３−ベンゾチアゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イ
ル及び１，２−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソチアゾール−３−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−４−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−５−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「ベンゾトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル及びベンゾトリアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「チエノピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルを含む。「プリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル及びプリン−８−イルを含む。「イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルを含む。「１，３−ベンゾジオキソリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル及び１，３−ベンゾジオキソール−７−イルを含む。「キノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含む。「イソキノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルを含む。「シンノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、シンノリン−５−イル、シンノリン−６−イル、シンノリン−７−イル及びシンノリン−８−イルを含む。「キナゾリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キナゾリン−２−イル、キナゾリン（quinazolin）−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル及びキナゾリン−８−イルを含む。「キノキサリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル及びキノキサリン−６−イルを含む。「７−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを表し、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル、７−アザインドール−６−イルを含む。「６−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを表し、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル、６−アザインドール−７−イルを含む。「５−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルを表し、５−アザインドール−１−イル、５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル、５−アザインドール−７−イルを含む。「４−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルを表し、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル、４−アザインドール−６−イル、４−アザインドール−７−イルを含む。
【００５９】
例えば、ヘテロアリールの非限定的な例は、２−フリル若しくは３−フリル、２−チエニル若しくは３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル若しくは３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル若しくは５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル若しくは５−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル若しくは５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル若しくは５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル若しくは５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル若しくは５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル若しくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル若しくは２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，５−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−テトラゾリル若しくは５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル若しくは４−ピリジル、３−ピリダジニル若しくは４−ピリダジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル若しくは６−ピリミジル、２−２Ｈ−チオピラニル、３−２Ｈ−チオピラニル、４−２Ｈ−チオピラニル、５−２Ｈ−チオピラニル、６−２Ｈ−チオピラニル、２−４Ｈ−チオピラニル、３−４Ｈ−チオピラニル若しくは４−４Ｈ−チオピラニル、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル若しくは４−アザインドール−７−イル、５−アザインドール−１−イル若しくは５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル若しくは５−アザインドール−７−イル、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル若しくは６−アザインドール−７−イル、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル若しくは７−アザインドール−６−イル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル若しくは７−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−イソベンゾフリル若しくは５−イソベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル若しくは７−ベンゾチエニル、１−イソベンゾチエニル、３−イソベンゾチエニル、４−イソベンゾチエニル若しくは５−イソベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル若しくは７−インドリル、２−ピラジニル若しくは３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−イル若しくは１，４−オキサジン−３−イル、１，４−ジオキシン−２−イル若しくは１，４−ジオキシン−３−イル、１，４−チアジン−２−イル若しくは１，４−チアジン−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル若しくは１，３，５−トリアジン−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−４−イル若しくはチエノ［２，３−ｂ］フラン−５−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル若しくはベンズイミダゾール−７−イル、１−ベンゾピラゾリル、３−ベンゾピラゾリル、４−ベンゾピラゾリル、５−ベンゾピラゾリル、６−ベンゾピラゾリル若しくは７−ベンゾピラゾリル、３−ベンズイソオキサゾリル、４−ベンズイソオキサゾリル、５−ベンズイソオキサゾリル、６−ベンズイソオキサゾリル若しくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル、４−ベンズオキサゾリル、５−ベンズオキサゾリル、６−ベンズオキサゾリル若しくは７−ベンズオキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリル、４−ベンズイソチアゾリル、５−ベンズイソチアゾリル、６−ベンズイソチアゾリル若しくは７−ベンズイソチアゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル若しくは１，３−ベンゾチアゾール−７−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル若しくは１，３−ベンゾジオキソール−７−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル若しくはベンゾトリアゾール−７−イル、１−チアントレニル、２−チアントレニル、３−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフラニル若しくは５−イソベンゾフラニル、１−キサンテニル、２−キサンテニル、３−キサンテニル、４−キサンテニル若しくは９−キサンテニル、１−フェノキサチイニル、２−フェノキサチイニル、３−フェノキサチイニル若しくは４−フェノキサチイニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル若しくは８−インドリジニル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル若しくは５−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは２Ｈ−インダゾール−７−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル若しくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル若しくはテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル、２−プリニル、６−プリニル、７−プリニル若しくは８−プリニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル若しくは６−フタラジニル、２−ナフチリジニル、３−ナフチリジニル若しくは４−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル若しくは６−キノキサリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル若しくは８−キナゾリニル、１−キノリジニル、２−キノリジニル、３−キノリジニル若しくは４−キノリジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル若しくは８−キノリニル（キノリル）、２−キナゾリル、４−キナゾリル、５−キナゾリル、６−キナゾリル、７−キナゾリル若しくは８−キナゾリル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル若しくは８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル若しくは８−シンノリニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル若しくは７−プテリジニル、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル若しくは９−カルバゾリル、１−カルボリニル、２−カルボリニル、３−カルボリニル、４−カルボリニル、５−カルボリニル、６−カルボリニル、７−カルボリニル、８−カルボリニル若しくは９−カルボリニル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、５−フェナントリジニル、６−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニル若しくは１０−フェナントリジニル、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル若しくは４−アクリジニル、１−ペリミジニ��、２−ペリミジニル、３−ペリミジニル、４−ペリミジニル、５−ペリミジニル、６−ペリミジニル、７−ペリミジニル、８−ペリミジニル若しくは９−ペリミジニル、２−（１，７）フェナントロリニル、３−（１，７）フェナントロリニル、４−（１，７）フェナントロリニル、５−（１，７）フェナントロリニル、６−（１，７）フェナントロリニル、７−（１，７）フェナントロリニル、８−（１，７）フェナントロリニル、９−（１，７）フェナントロリニル若しくは１０−（１，７）フェナントロリニル、１−フェナジニル若しくは２−フェナジニル、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル若しくは１０−フェノチアジニル、３−フラザニル若しくは４−フラザニル、１−フェノキサジニル、２−フェノキサジニル、３−フェノキサジニル、４−フェノキサジニル若しくは１０−フェノキサジニル、又はそれらの更に置換された誘導体であり得る。
【００６０】
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアリールについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。
【００６１】
「オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、＝Ｏ基を指す。
【００６２】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂはアルキルである）を有するラジカルを指す。好ましくは、アルコキシはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。好適なアルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基中の酸素原子が硫黄で置換される場合、得られるラジカルはチオアルコキシと称される。「ハロアルコキシ」は、アルキル基中の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ基である。好適なハロアルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、トリクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシが挙げられる。
【００６３】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。
【００６４】
「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。
【００６５】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つと結合した上述のシクロアルキル基の１つを有する基を指す。かかるシクロアルキルアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
【００６６】
「ヘテロシクリル−アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つと結合した上述のヘテロシクリル基の１つを有する基、すなわち−Ｒｄ−Ｒｃ基（式中、Ｒｄはアルキレン、又はアルキル基によって置換されたアルキレンであり、Ｒｃはヘテロシクリル基である）を指す。
【００６７】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」又は「ヒドロキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−ＣＯ２Ｈ基を指す。このため、カルボキシアルキルは、−ＣＯ２Ｈである少なくとも１つの置換基を有する上記に定義されるアルキル基である。
【００６８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、アルキルラジカルに結合した、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ（式中、Ｒｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を形成するカルボキシ基を指す。
【００６９】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ（式中、Ｒｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を指す。
【００７０】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、アルキル又は置換されたアルキルである）の基を指す。
【００７１】
「チオカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。
【００７２】
「アルコキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、１つの任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子からなる基を指す。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシ等が挙げられる。
【００７３】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードの総称である。
【００７４】
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアルキルラジカルを指す。かかるハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００７５】
「ハロアリール」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアリールラジカルを指す。
【００７６】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、アルキル基が１つ、２つ、又は３つのハロゲン原子により置換された式−Ｏ−アルキルの基を指す。例えば、「ハロアルコキシ」には、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆが含まれる。
【００７７】
本発明において使用される場合、「置換される」という用語は常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の１つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、ただし指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、及び治療剤への配合に十分に耐えられる化合物が生じることを条件とする。
【００７８】
本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
【００７９】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物の一部は、種々の光学形態（optical forms）（例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体）をもたらし得る、キラル中心となる１つ又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよい。本発明は、全ての考え得る立体配置の全てのかかる光学形態及びそれらの混合物を含む。
【００８０】
より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、Ｅ／Ｚ異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８１】
本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、表１〜表１１に示される化合物、並びにその誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにその四級化窒素類似体を指す。上記化合物のＮ−オキシド型は、１つ又は幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている化合物を含むと意図される。
【００８２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singular forms "a","an", and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、１つの化合物又は２つ以上の化合物を意味する。
【００８３】
上記の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
【００８４】
本明細書中で使用される場合、「ＲＯＣＫ」という用語は、ＲＯＣＫ−Ｉアイソフォーム若しくはＲＯＣＫ−ＩＩアイソフォームのいずれか、又はそれらの両方を指す。「ＲＯＣＫ−Ｉ」、「ＲＯＣＫ１」という用語、又は当該技術分野で認められるそれらの同義語のいずれかは、ＲＯＣＫ−Ｉの既知の天然の又は生物学的に設計された突然変異体及び構築物を包含する。「ＲＯＣＫ−２」、「ＲＯＣＫ２」という用語、又は当該技術分野で認められるそれらの同義語のいずれかは、ＲＯＣＫ−ＩＩの既知の天然の又は生物学的に設計された突然変異体及び構築物を包含する。
【００８５】
本明細書中で使用される場合、「ソフト阻害剤（複数の場合もあり）」、「ソフトキナーゼ阻害剤」、「ソフトＲＯＣＫ阻害剤」という用語、又は類似の用語は、標的器官において安定であるが、体循環に入った時点で予測可能な機能的に不活性な種へと急速に変換される、ＲＯＣＫに対する阻害性を有する化合物を指す。この不活性化プロセスは肝臓で起こる場合もあるが、血中で選択的に達成される。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、「標的器官」という用語は、ＲＯＣＫの阻害が有益な効果をもたらすことが期待される器官（例えば眼）、器官の一部（例えば角膜、網膜）、又は細胞組織を指す。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「機能的に活性な種」又は（or）「機能的に活性な化合物」という用語は、当該技術分野で細胞ＲＯＣＫ活性の生理学的に関連する読取り（readouts）として認められている顕著なｉｎ  ｖｉｖｏ活性及び／又は細胞アッセイにおける顕著な活性を示す化合物を指す。かかる細胞アッセイの一例は、本発明の化合物の細胞活性の評価に用いた、Schroeteret alによってBiochemical and Biophysical ResearchCommunications 374 (2008) 356-360に記載されるミオシン軽鎖リン酸化アッセイである（実施例のＣ．１．２セクションを参照されたい）。本明細書中で使用される場合、「機能的に不活性な種」又は「機能的に不活性な化合物」という用語は、同じＲＯＣＫ活性のｉｎ  ｖｉｖｏ又は細胞での読取りにおいて著しく低下した、好ましくは無視することのできる活性を示す化合物を指す。
【００８８】
本明細書中で使用される場合、「エステラーゼ」（単数又は複数）という用語は、カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）活性を示す全ての酵素を包含する。この定義には、カルボン酸エステルではない基質に対して付加的な加水分解活性を示す酵素も含まれる。例えば、パラオキソナーゼ１（ＰＯＮ１）は、アリールジアルキルホスファターゼ活性（ＥＣ  ３．１．８．１、その名前から取ってパラオキソナーゼ活性としても知られる）及びジイソプロピル−フルオロホスファターゼ活性（ＥＣ  ３．１．８．２）だけでなく、アリールエステラーゼ活性（ＥＣ  ３．１．１．２）及びラクトナーゼ活性も示す。したがって、ＰＯＮ１はエステラーゼとみなされる。本明細書中で使用される場合、「偽エステラーゼ」という用語は、或る程度のカルボン酸エステルヒドロラーゼ活性を示すが、カルボン酸エステルに対する触媒効率が低いタンパク質を指す。血清アルブミン等の偽エステラーゼとして知られる一部のタンパク質は、実際は真の触媒部位を欠いている。
【００８９】
更なる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、
ここで、
Ｘが酸素、−ＮＨ−、又は直接結合、特に酸素又は−ＮＨ−、より具体的には−ＮＨ−であり、
Ｙが−ＮＨ−又は直接結合であり、
ｎが０〜４の整数であり、
ｍが０〜４の整数であり、
Ｃｙが、
【化８】
2014512406.tif 000010
からなる群から選択され、
Ａｒが、
【化９】
2014512406.tif 000011
を含む群から選択され、
Ｒ２が水素又はメチル、特に水素であり、
Ｒ８が水素、メチル、ハロゲン、又はアルキニル、特に水素又はメチル、より具体的には水素であり、
Ｒ１が、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換され、
ここで、
ｐは０〜３の整数であり、
Ｈｅｔ１は、
【化１０】
2014512406.tif 000012
からなる群から選択され、
特にＨｅｔ１は、
【化１１】
2014512406.tif 000013
からなる群から選択され、
より具体的にはＨｅｔ１は、
【化１２】
2014512406.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、特にＲ２１は任意に置換されたＣ１〜２０アルキル及び任意に置換されたアリール、より具体的にはアリール及び任意に置換されたＣ１〜２０アルキルから選択され、
Ｒ２２は任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、特にＲ２２はＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
特にＲ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
より具体的にはＲ３はＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル若しくはアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つ、好ましくは１つの置換基で置換され、
Ｒ４は水素若しくはＣ１〜６アルキル、特に水素からなる群から選択され、又は、
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール若しくはヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、若しくは３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、若しくは−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化１３】
2014512406.tif 000015
ではない。
【００９０】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｃｙ及びＡｒは以上で規定されたとおりであり、Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール、特にアリール、又はインドリル以外の任意のヘテロアリール、より具体的にはフェニル、ピロリル又はチオフェニルであり、
ここで、ｐ、Ｈｅｔ１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３及びＲ４は以上で規定されたとおりであり、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化１４】
2014512406.tif 000016
ではない。
【００９１】
また更なる実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｃｙ及びＡｒは以上で規定されたとおりであり、Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール、より具体的にはフェニル、ピロリル又はチオフェニルであり、
ここで、ｐ、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４及びＨｅｔ１は以上で規定されたとおりであり、、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化１５】
2014512406.tif 000017
ではない。
【００９２】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、
ここで、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは以上で規定されたとおりであり、Ｃｙが、
【化１６】
2014512406.tif 000018
からなる群、特に、
【化１７】
2014512406.tif 000019
からなる群から選択される二価のラジカルを表し、
Ａｒが、
【化１８】
2014512406.tif 000020
からなる群、特に、
【化１９】
2014512406.tif 000021
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３、Ｒ４及びＨｅｔ１は以上で規定されたとおりであり、、
ただし、
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはなく、
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはなく、
前記式Ｉの化合物は、
【化２０】
2014512406.tif 000022
ではない。
【００９３】
更に別の実施形態においては、本発明は、以下の制限の１つ又は複数が適用される、式Ｉの化合物を提供する：
Ｘが酸素、−ＮＨ−又は直接結合、特に酸素又は−ＮＨ−、より具体的には−ＮＨ−である；
Ｙが−ＮＨ−又は直接結合、特に−ＮＨ−である；
ｎが０〜４の整数、特に０又は１である；
ｍが０〜４の整数、特に０又は１、より具体的には０である；
Ｃｙが縮合炭素環、重炭素環、スピロ炭素環又は架橋炭素環及び複素環を含む飽和（多）環からなる二価のラジカルを表す；
Ｃｙが、
【化２１】
2014512406.tif 000023
からなる群、特に、
【化２２】
2014512406.tif 000024
からなる群から選択される；
Ａｒが、
【化２３】
2014512406.tif 000025
を含む群、特に、
【化２４】
2014512406.tif 000026
からなる群から選択される；
Ｒ２が水素又はメチル、特に水素である；
Ｒ８が水素、メチル、ハロゲン、又はアルキニル、特に水素又はメチル、より具体的には水素である；
Ｒ１が、ハロ又はＣ１〜６アルキルで任意に置換されたアリール又はヘテロアリールであり、ここで、該アリール又はヘテロアリールは、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、特に、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ１が、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、
特に、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基で置換された、アリール又はヘテロアリール、特にアリール、ピロリル又はチオフェニル、より具体的にはフェニル、ピロリル又はチオフェニルである；
ｐが０〜３の整数、特に０又は１である；
Ｈｅｔ１が、
【化２５】
2014512406.tif 000027
からなる群から選択され、
特にＨｅｔ１が、
【化２６】
2014512406.tif 000028
からなる群から選択され、
より具体的にはＨｅｔ１が、
【化２７】
2014512406.tif 000029
からなる群から選択される；
Ｒ２１が任意に置換されたＣ１〜２０アルキル、任意に置換されたＣ１〜２０アルケニル、任意に置換されたＣ１〜２０アルキニル、任意に置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、及び任意に置換されたヘテロアリール、特に任意に置換されたＣ１〜２０アルキル及び任意に置換されたアリール、より具体的にはアリール及び任意に置換されたＣ１〜２０アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１がＣ１〜２０アルキル又はアリールから選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル又はアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアルコキシから選択される１つ又は複数の基で任意に置換され、より具体的にはシクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つの基で任意に置換される；
Ｒ２１がアリール及びＣ１〜２０アルキルから選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキルはハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアルコキシ、より具体的にはシクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、及びヘテロシクリルで任意に置換される；
Ｒ２２が任意に置換されたＣ１〜６アルキル、特にＣ１〜６アルキルである；
Ｒ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、又は−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換され、
特にＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
より具体的にはＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、又はアリールからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル又はアリールは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つ、好ましくは１つの置換基で置換され、
更により具体的にはＲ３がＨｅｔ１、Ｃ１〜２０アルキル、又はフェニルからなる群から選択され、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル又はフェニルは、各々独立して−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される１つ、２つ、又は３つ、好ましくは１つの置換基で置換される；
Ｒ４が水素又はＣ１〜６アルキル、特に水素からなる群から選択される；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに、Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールからなる群から選択される１つの置換基で置換された複素環を形成し、ここで、該Ｃ１〜２０アルキル、アリール又はヘテロアリールは、各々独立してアリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｈｅｔ１、−Ｓ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、及び−Ｏ−Ｃ２〜６アルキルからなる群から選択される１つ、２つ、又は３つの置換基で置換され、
ここで、前記−Ｏ−Ｃ２〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ２〜６アルキル、又は−Ｓ−Ｃ２〜６アルキルは、各々独立してＣ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子とともに複素環を形成することはない；
Ｒ１が、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１で置換されたアリール又はヘテロアリールから選択されることはない；
Ｒ１がインドリルから選択されることはない；
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはパラ位で−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１によって置換されることはない；
Ｒ１がフェニルである場合、該フェニルはメタ位で置換され、特に該フェニルはメタ位で、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、
−Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、又は−Ｓ−Ｈｅｔ１、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）からなる群から選択される置換基、
特に、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＲ２２、及び、
−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキル（ここで、該−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、又は−Ｃ１〜６アルキルは、各々独立して−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｈｅｔ１、−ＮＨ−Ｈｅｔ１、及び−Ｓ−Ｈｅｔ１からなる群から選択される置換基で置換される）、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基によって置換される；
前記式Ｉの化合物が、
【化２８】
2014512406.tif 000030
ではない。
【００９４】
本発明の化合物は、以下の実施例で提示される反応スキームに従って調製することができるが、これらが本発明の一例に過ぎず、本発明の化合物を有機化学の当業者によって一般に使用される幾つかの標準合成プロセスのいずれによっても調製することができることを当業者であれば理解するであろう。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、キナーゼ阻害剤、より具体的にはＲＯＣＫ  Ｉ及びＲＯＣＫ  ＩＩから選択される少なくとも１つのＲＯＣＫキナーゼの阻害に関するキナーゼ阻害剤、特にソフトＲＯＣＫ阻害剤として有用である。
【００９６】
本発明は、特に平滑筋細胞機能、炎症、線維化、過剰な細胞増殖、過剰な血管形成、過敏性、バリア機能障害、神経変性、及びリモデリングに関わる疾患等のＲＯＣＫが関与する少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療のためのヒト又は動物用の医薬としての以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を更に提供する。
【００９７】
更なる実施形態では、本発明は、眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００９８】
好ましい実施形態では、本発明は、網膜症、視神経症、緑内障、及び加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、及び鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１００】
更なる実施形態では、本発明は、肺高血圧及び肺血管収縮を含むが、これらに限定されない心血管及び他の血管の疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０１】
更なる実施形態では、本発明は、副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎を含むが、これらに限定されない耳鼻咽喉疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０２】
更なる実施形態では、本発明は、過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成を含むが、これらに限定されない皮膚疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０３】
更なる実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病を含むが、これらに限定されない腸疾患の予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０４】
また別の実施形態では、本発明は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状及び／又は炎症性応答の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、神経障害痛を含むが、これに限定されない神経障害及びＣＮＳ障害の予防、治療及び／又は管理における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状の予防、治療及び／又は緩和に好適である。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、肉腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状及び／又は炎症性応答の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、腎線維症若しくは腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状及び／又は炎症性応答の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない性機能障害の予防及び／又は治療における、及び／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害の治療への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状及び／又は炎症性応答の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギー等の疾患及び障害の予防及び／又は治療における、及び／又はそれに関連する合併症及び／又は症状の予防、治療及び／又は緩和への以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１１１】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、黄斑変性症（加齢性黄斑変性症を含む）、喘息、性機能障害、又はＣＯＰＤの予防及び／又は治療における以上で定義された化合物の使用又は該化合物を含む組成物の使用を提供する。
【０１１２】
治療方法
本発明は、眼疾患、気道疾患、耳鼻咽喉疾患、腸疾患、心血管及び他の血管の疾患、炎症性疾患、神経障害及びＣＮＳ障害、増殖性疾患、腎疾患、性機能障害、骨疾患、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、高血圧、慢性閉塞性膀胱疾患、並びにアレルギーを含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
【０１１３】
好ましい実施形態では、本発明は、網膜症、視神経症、緑内障、及び加齢性黄斑変性症、網膜色素変性症等の網膜変性疾患、及び炎症性眼疾患を含むが、これらに限定されない眼疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、肺線維症、肺気腫、慢性気管支炎、喘息、線維症、肺炎、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、鼻炎、及び呼吸窮迫症候群を含むが、これらに限定されない気道疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、肺高血圧及び肺血管収縮を含むが、これらに限定されない心血管及び他の血管の疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１７】
更なる実施形態では、本発明は、副鼻腔問題、聴覚問題、歯痛、扁桃炎、潰瘍、及び鼻炎からなる群から選択される耳鼻咽喉疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１８】
更なる実施形態では、本発明は、過角化症、錯角化症、顆粒層肥厚、表皮肥厚症、異常角化症、海綿状態、及び潰瘍形成からなる群から選択される皮膚疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１９】
更なる実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、胃腸炎、腸閉塞、回腸炎、虫垂炎、及びクローン病からなる群から選択される腸疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、神経障害痛を含むが、これに限定されない神経障害及びＣＮＳ障害を予防及び／又は治療する方法を提供する。本化合物はしたがって、様々な神経障害における神経変性の予防及び神経発生の刺激に好適である。上記方法は、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、乳房、結腸、腸、皮膚、頭頸部、神経、子宮、腎臓、肺、肝臓、卵巣、膵臓、前立腺、又は甲状腺のがん、キャッスルマン病、肉腫、悪性腫瘍、及び黒色腫等（これらに限定されない）の増殖性疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、腎線維症又は腎機能障害を含むが、これらに限定されない腎疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、性腺機能低下症、膀胱疾患、高血圧、糖尿病、若しくは骨盤手術後の障害を含むが、これらに限定されない性機能障害を予防及び／又は治療する、及び／又は高血圧、鬱病、若しくは不安神経症の治療に使用される薬物等の或る特定の薬物を用いた治療に関連する性機能障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症及び変形性関節炎を含むが、これらに限定されない骨疾患を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、良性前立腺過形成、移植片拒絶反応、痙攣、慢性閉塞性膀胱疾患、及びアレルギー等の疾患及び障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２６】
好ましい実施形態では、本発明は、緑内障、網膜変性疾患、加齢性黄斑変性症、網膜症、喘息、性機能障害、又はＣＯＰＤを予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書中で定義される化合物又は組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１２７】
本発明では、下記のＲＯＣＫの阻害アッセイにおいて、ＲＯＣＫを１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値で阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。
【０１２８】
上記阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで達成することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように選択的に達成される。
【０１２９】
「ＲＯＣＫ媒介性病態」又は「ＲＯＣＫ媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＲＯＣＫが関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「ＲＯＣＫ媒介性病態」又は「ＲＯＣＫ媒介性疾患」という用語は、ＲＯＣＫ阻害剤を用いた治療によって緩和されるこれらの疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＯＣＫが関与することが知られる１つ又は複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
【０１３０】
薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば無毒の有機若しくは無機の酸若しくは塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はエステルのようなプロドラッグ又はプレドラッグの形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製物は当業者には明らかであり、例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。
【０１３１】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル等の低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。
【０１３２】
概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に１つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。
【０１３３】
非限定的な例によると、そのような配合物は、経口投与、非経口投与（例えば筋肉注射若しくは皮下注射、又は静脈内注入）、局所投与（眼を含む）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、並びにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを再び参照する。
【０１３４】
かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、及びボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合物に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、及び鉱物油、又はこれらの適切な混合物とともに配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果をもたらしても、又はもたらさなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。
【０１３５】
さらに、アルコール等の共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することが、それらの水溶性が増加することから、より適しているとされる。
【０１３６】
疼痛の治療については、本発明の化合物は局部的に使用することができる。局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／又は皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。
【０１３７】
眼への適用については、液剤、ゲル、錠剤等を、生理食塩水、ゲル、又は賦形剤を主要な媒体として用いて調製することが多い。眼科用配合物は、好ましくは適切な緩衝系を用いて快適なｐＨで調製すべきである。
【０１３８】
より具体的には、本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。
【０１３９】
「固体分散体」という用語は、１つの成分が幾らか均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一又は均質になるか、又は熱力学的に規定された１つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であることから、固溶体は好ましい物理的系である。
【０１４０】
化合物をナノモル粒子形態に配合し、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。
【０１４１】
本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。これにより、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬剤形を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していれば、多様である。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質及び糖類及びそれらの誘導体である。
【０１４２】
調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも１つの本発明による化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでもRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１４３】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む１つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与又は複数回投与用のホルダー又は容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位剤形は、少なくとも１つの本発明の化合物を、１単位用量当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇを含有している。
【０１４４】
化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる（例えば眼疾患の治療用の点眼剤又は肺疾患の治療用の乾燥粉末吸入剤）。少なくとも１つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するために十分な式Ｉの化合物又は任意のそのサブグループの任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、より多くの場合０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであり、毎日１回の服用で、１回若しくは複数回の服用に分けて、又は例えば埋込型医療機器又は徐放配合物によって本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数も可）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度等の因子に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号、並びに上述された更なる従来技術、並びにRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１４５】
本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
【０１４６】
経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶媒としては、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油が挙げられる。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有してもよい。
【０１４７】
経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において既知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール若しくは水又はそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤及び安定剤、並びに噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。
【０１４８】
注射に際しては、本発明による化合物を、必要に応じて、溶解剤、乳化剤、又は更なる補助剤のような、それに通常使用される物質とともに溶液、懸濁液、又は乳濁液にする。本発明の化合物をまた、凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥物は、例えば注射調製物の生産に用いることができる。適切な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水、若しくはアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロール、更にグルコース若しくはマンニトール溶液のような糖液、又はその代わりに、言及した種々の溶媒の混合物である。注射溶液又は懸濁液は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液又は等張塩化ナトリウム溶液のような適切な非毒性、非経口的に許容可能な希釈剤若しくは溶媒を用いて、又は合成モノグリセリド若しくはジグリセリドを含む無菌の無刺激性固定油及びオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の当該技術分野に従って配合することができる。
【０１４９】
坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬剤を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０１５０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、局部的に、例えば局所適用、又は吸収性適用及び非吸収性適用の両方で使用される。
【０１５１】
組成物は、本明細書での目的上、動物における疾患の予防及び／又は治療だけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚等の経済的に重要な動物に対する、動物の成長及び／又は体重、及び／又は動物から得られる食肉若しくは他の製品の量及び／又は質を高めることも含む獣医学領域で価値がある。このため、更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの好適な担体（すなわち動物への使用に好適な担体）とを含有する動物用組成物に関する。本発明は、かかる組成物の調製における本発明の化合物の使用にも関する。
【０１５２】
本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１５３】
Ａ．  化合物の物理化学的性質
Ａ．１．  化合物の純度
他に指定のない限り、化合物の純度は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって以下のようにして確認した：
ＨＰＬＣシステム：フォトダイオードアレイ検出器Ｗａｔｅｒｓ  ９９６を備えるＷａｔｅｒｓ  ２６９０；カラム：Ｃ１８；勾配：３分間で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／２６．５ｎＭギ酸）０％から溶媒Ｂ（ＣＨ３ＣＮ／１７ｎＭギ酸）８０％へ。流量：２．７５ｍｌ／分。
質量分析計：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ。イオン化：エレクトロスプレー（極性：負及び正）。
【０１５４】
Ａ．２．  立体配置の帰属
不斉炭素上の４つの基を一連の順位規則にランク付けするカーン・インゴルド・プレローグのシステムを使用して、キラル中心の絶対配置を帰属させた。Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415を参照する。
【０１５５】
Ａ．３．  立体化学
特定の鏡像異性体（又はジアステレオ異性体）を、キラル分割（例えば、光学的に活性な酸又は塩基により形成された塩を使用して、式Ｉの化合物又はその任意のサブグループの光学的に活性な異性体の分離を容易にし得るジアステレオ異性体塩を形成することができる）、不斉（asymmetric）合成、又は分取キラルクロマトグラフィー（Chiral Technologies Europe（Illkirch，France）製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（トリス−メチルベンゾエート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（トリス−（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）等の種々のカラムを用いる）等（これらに限定されない）の種々の方法によって得ることができることは当業者に既知である。都合のよい場合には、既知の立体配置を有する市販の材料から出発して立体異性体を得ることができる（かかる化合物は例えばアミノ酸を含む）。
【０１５６】
Ａ．４．  分子の名称
ＭＤＬ  ＩＳＩＳ（商標）／Ｄｒａｗ  ２．３ソフトウェアを使用して、分子の名称を割り当てた。
【０１５７】
Ｂ．  化合物の合成
Ｂ．１．  中間体
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、下記に示す合成手順及び実験手順に記載されるとおりに調製することができる。
【０１５８】
中間体１：５−（ピペリジン−３−イルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2014512406.tif 000031
ＴＨＦ（２Ｌ）中の５−ニトロ−インダゾール（２００ｇ、１．２ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２２ｇ、０．１８ｍｏｌ、０．１５当量）及びＴＥＡ（２４８ｇ、２．４ｍｏｌ、２．０当量）を続いて添加した。反応混合物を３０℃で２０分間撹拌した後、Ｂｏｃ２Ｏ（３２０ｇ、１．５ｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に一度に（in one portion）添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解した。ＤＣＭ溶液をＨＣＬ水溶液（０．５Ｍ）（１Ｌ×３）及びＨ２Ｏ（１Ｌ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、Ｂｏｃ保護５−ニトロ−インダゾール（３１０ｇ、９６％）を得た。
【０１５９】
ＴＨＦ（３Ｌ）中の５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｇ、１．１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ（３０ｇ）を用いて４０℃で水素化した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって反応が完了したことが示された。Ｈ２の取込みの後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、粗５−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５２ｇ、９５％）を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
【０１６０】
ＤＣＥ（８００ｍｌ）中の１−ベンジル−ピペリジン−３−オンヒドロクロリド（１１６ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（４３．５ｇ、０．４３ｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、３０℃で１時間撹拌した。次いで、５−アミノ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ、１．０当量）及びＣＨ３ＣＯＯＨ（２５．８ｇ、０．４３ｍｏｌ、１．０当量）を、反応混合物に添加した。３０分後にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７３ｇ、１．２９ｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示された。１ＬのＤＣＭを反応混合物に添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（８００ｍｌ×３）及びＨ２Ｏ（５００ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒによって濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝６０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３１ｇ、７５％）を得た。
【０１６１】
先の化合物（１２０ｇ、０．３ｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ３ＯＨ（１．５Ｌ）に溶解した。さらに、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）の存在下で触媒としてＰｄ／Ｃ（１２ｇ）を用いて４０℃で水素化した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって反応が完了したことが示された。Ｈ２の取込みの後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ、表題の生成物（９０ｇ、９５％）を得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。
【０１６２】
中間体２：５−［１−（３−カルボキシ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ化合物及び脱Ｂｏｃ（de-Boc-ed）化合物の混合物）
【化３０】
2014512406.tif 000032
ＤＣＥ（２００ｍｌ）中の中間体１（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ、１．０当量）及び（３−ホルミル）−安息香酸（１１．４ｇ、０．０７６ｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（１２．８ｇ、０．１２６ｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６．８ｇ、０．１３２ｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって反応が完了したことが示された。８０ｍｌのＤＣＭを添加し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ×３）及びＨ２Ｏ（１５０ｍｌ×３）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ｒｏｔａｖａｐｏｒによって濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、保護化合物及び脱保護化合物の混合物である中間体５（１５．２ｇ、５４％）を得た。
【０１６３】
中間体３：５−［１−（３−カルボキシメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ化合物及び脱Ｂｏｃ化合物の混合物）
【化３１】
2014512406.tif 000033
無水ＣＣｌ４（１５０ｍｌ）中のｍ−トリル−酢酸（１５ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、無水ＣＣｌ４（１５０ｍｌ）中のＮＢＳ（１８．３ｇ、０．１０５ｍｏｌ、１．０５当量）及びＡＩＢＮ（０．８ｇ、０．００４９ｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に室温で添加した。反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却し、濾別し、黄色の固体を得て、これをＣＣｌ４で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（３−ブロモメチル−フェニル）−酢酸（１８ｇ、７９．３％）を得た。
【０１６４】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体１（２０ｇ、０．０６３ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（１６．３ｇ、０．１２６ｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、（３−ブロモメチル−フェニル）−酢酸（１７．４ｇ、０．０７６ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）によって反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、保護化合物及び脱保護化合物の混合物である中間体３（１４ｇ、５４％）を得た。
【０１６５】
中間体４：イソキノリン−５−イル−ピペリジン−３−イル−アミン塩酸塩
【化３２】
2014512406.tif 000034
Ｈ２ＳＯ４（１Ｌ）中のイソキノリン（１２０ｇ、０．９２９ｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（１１２．６ｇ、１．１１５ｍｏｌ）を−１５℃で（少量ずつ）添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって反応が完了したことが示された。混合物を水（３Ｌ）に０℃で添加した。混合物をＮＨ４ＯＨの添加によってｐＨ８に調整し、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔブチルエーテル（１Ｌ×２）で洗浄し、真空で濃縮して、５−ニトロ−イソキノリン（１６０ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。
【０１６６】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４：１（５Ｌ）中の５−ニトロ−イソキノリン（１５０ｇ、０．８６１ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（９２．２ｇ、１．７２３ｍｏｌ）及びＦｅ（１９３ｇ、３．４４５ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって反応が完了したことが示された。混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２Ｌ×２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、ＥｔＯＨの大部分を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ×１０）で抽出した。合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮して、５−アミノ−イソキノリン（６７ｇ、５４％）を黄色の固体として得た。
【０１６７】
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１８００ｍＬ）中の５−アミノ−イソキノリン（４７ｇ、０．３２０ｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９．６ｇ、０．３７６ｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（２６７ｇ、１．８８ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温（roomtemperature）で０．５時間撹拌した。次いで、混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４．６ｇ、０．３７６ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＫ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ×３）で抽出した。（合わせた層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｇ、５３％）を黄色の油として得た。
【０１６８】
ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中の３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、表題の化合物（６６ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
【０１６９】
中間体５：３−［３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−安息香酸
【化３３】
2014512406.tif 000035
ＤＣＥ（４００ｍＬ×２）中の中間体４（１０ｇ×２、０．０３７９ｍｏｌ×２）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．２ｇ×２、０．０９１０ｍｏｌ×２）及びＭｇＳＯ４（２０×２、０．１３９ｍｏｌ×２）を添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。３−ホルミル安息香酸（６．２６ｇ×２、０．０４１７ｍｏｌ×２）及びＡｃＯＨ（５．４６ｇ×２、０．０９１０ｍｏｌ×２）を添加した。反応混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．１ｇ×２、０．１１３７ｍｏｌ×２）を添加し、反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（二塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によって反応が完了したことが示された。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体５（１０．２ｇ、３７．２％）を黄色の固体として得た。
【０１７０】
中間体６：３−［３−（イソキノリン−５−イルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−安息香酸
【化３４】
2014512406.tif 000036
０℃のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）中のイソキノリン−５−アミン（１５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（２３．１２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の均質溶液に、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４．１ｇ、２０８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。次いで、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ１０に調整し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮し、期待される化合物を得て、これを更に精製せずに直接次の工程に使用した。
【０１７１】
ジエチルエーテル（１Ｌ）中の先の化合物（１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌを１時間吹き込んだ。懸濁液を５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を水に溶解し、ｐＨを５Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＞１２に調整した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、期待される化合物（２０．５ｇ、９２％）を褐色の粉末として得た。
【０１７２】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の先の化合物（１０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ホルミル安息香酸（７．７４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を５０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ、３当量）の白色スラリー溶液を混合物に添加し、室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。最後に、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（８ｇ、４９％）を褐色の粉末として得た。
【０１７３】
中間体７：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化３５】
2014512406.tif 000037
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ジヒドロピラン（３．２ｇ、３８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び触媒量のＰＴＳＡ（ＡｃＯＨ中１２％、１．８ｍｌ、０．１当量）を添加した。混合物を一晩撹拌し、重炭酸ナトリウムの添加によって中和した。次いで、有機層を１０％クエン酸及びブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、期待される化合物（３．５７ｇ、８２％）を無色の液体として得た。
【０１７４】
中間体８：３−（２−アミノ−エチルスルファニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン
【化３６】
2014512406.tif 000038
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の３−ブロモ−ジヒドロ−フラン−２−オン（２．４９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び２−（Ｂｏｃ−アミノ）エタンチオール（２．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、溶媒を蒸発乾固した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）によって精製して、期待されるＢｏｃ保護中間体８（３．８ｇ）を無色の油として得た。
【０１７５】
先の化合物（３．７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。次いで、４０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃを溶液に添加した後、これを２５℃で２時間撹拌した。この白色の固体を濾過し、ＰＥで洗浄して、期待される中間体８（２ｇ）を得た。
【０１７６】
中間体９：４−（２−アミノ−エチル）−［１，３］ジオキソラン−２−オン
【化３７】
2014512406.tif 000039
ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３の飽和溶液６０ｍＬを、１００ｍＬ容のオートクレーブ反応器内の４−ブロモ−ブタ−１−エン（３ｍＬ）に素早く添加した。次いで、混合物を９０℃で１６時間オートクレーブ内で撹拌した。反応後、溶媒を真空下で濃縮して、ブタ−３−エニルアミンの臭化水素酸塩（１２ｇ、９５％）を黄色の粉末（powder）として得た。
【０１７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の先の化合物（１２ｇ、０．０８ｍｏｌ）の懸濁液に、水（８０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３３ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液をＮ２下で添加した。この二相混合物を０℃に冷却し、Ｃｂｚ−Ｃl（２２ｇ、０．１２８ｍｏｌ）を滴加した。１５分間その温度で撹拌した後、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応が完了した後、混合物にＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）で精製して、対応するＣｂｚ保護化合物（１２．２ｇ、７５％）を無色の油として得た。
【０１７８】
アセトン／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／５０ｍＬ）中の上記の化合物（１２．２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（７．３ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（３０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。ＯｓＯ４を添加すると、反応溶液の色は黒色に変わった。次いで、混合物を室温で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を真空下で蒸発させた。残渣に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、対応するジオール（１２ｇ、８５％）を淡色の固体として得た。
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のジオール（９ｇ、３７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をＮ２下、−２０℃〜−３０℃で添加した。数分後、トリホスゲン（５．５ｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）を混合物にその温度で滴加し、−２０℃〜−３０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって、出発物質がほとんど消費されたことが示された。混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、対応する環化ジオキソラン（６．５ｇ、５５％）を淡色の固体として得た。
【０１８０】
中間体１０：メチル３−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【化３８】
2014512406.tif 000040
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１．５ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．８８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（８０／２０→５０／５０）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、期待されるＢｏｃ保護中間体１０（１．７ｇ、６５％）を得た。
【０１８１】
ＤＣＭ中の先の化合物の溶液にＨＣｌガスを５分間吹き込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、期待される中間体１０のＨＣｌ塩（１．５ｇ、８０％）を白色の粉末として得た。
【０１８２】
中間体１１：メチル３−｛［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］メチル｝ベンゾエート
【化３９】
2014512406.tif 000041
ＴＨＦ（１３ｍｌ）中のトランス−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルアミン（０．５０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル３−ホルミルベンゾエート（０．４１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液を、５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で反応が完了するまで撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで順に洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１→９１／９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、Ｂｏｃ保護中間体を白色の粉末（０．５４ｇ、６４％）として得た。
【０１８３】
ＤＣＭ中の先の化合物の溶液にＨＣｌガスを５分間吹き込み、反応混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄して、期待される中間体１１のＨＣｌ塩（０．４７ｇ、９３％）を白色の粉末として得た。
【０１８４】
中間体１２：プロピル３−（｛３−［（イソキノリン−５−イル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル｝メチル）ベンゾエート
【化４０】
2014512406.tif 000042
０℃のＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中のイソキノリン−５−アミン（２．６７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の均質溶液に、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．８４ｇ、３７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を滴加した。混合物を室温で５日間撹拌し、濃縮乾固した。次いで、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ１０に調整し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空で濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、期待される化合物（１．４ｇ、２１％）を得た。
【０１８５】
ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の先の化合物（１．４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌを５分間吹き込んだ。懸濁液を５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を水に溶解し、ｐＨを５Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＞１２に調整した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、期待される化合物（９００ｍｇ、９０％）を白色の粉末として得た。
【０１８６】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の先の化合物（９００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ホルミル安息香酸（５８７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を５０℃で１５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、３当量）の白色スラリー溶液を混合物に添加し、室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。最後に、残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体１２（６７０ｍｇ、４９％）を褐色の粉末として得た。
【０１８７】
中間体１３：メチル３−［（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート
【化４１】
2014512406.tif 000043
Ｂｏｃ保護中間体（２．１１ｇ、６３％）を、中間体１０と同様の条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．８６ｇ）から開始して調製した。ＤＣＭ中でのＨＣｌガスを用いた先の化合物のＢｏｃ脱保護によって、期待される中間体１３のＨＣｌ塩（１．８２ｇ、９４％）を白色の粉末として得た。
【０１８８】
Ｂ．１．  本発明の化合物
エステル又はチオエステル形成の基本手順
プロトコルＡ
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間体（２００ｍｇ、１．０当量）及びＴＥＡ（３．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）、ＥＤＣｌ（１．５当量）及び選んだアルコール又はチオール（１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１８９】
プロトコルＢ
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間体（２００ｍｇ、１．０当量）及びＴＥＡ（３．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）、ＥＤＣｌ（１．５当量）及び選んだアルコール又はチオール（１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、溶媒を濃縮乾固した。得られた粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ＝７：１（４ｍｌ）に溶解し、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９０】
この基本手順を用いて以下の本発明の化合物を調製した。
【０１９１】
【表１−１】
2014512406.tif 000044
【表１−２】
2014512406.tif 000045
【表１−３】
2014512406.tif 000046
【表１−４】
2014512406.tif 000047
【０１９２】
還元的アミノ化の基本手順
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の中間体（２００ｍｇ）、選択したアルデヒド（１．２当量）及びＴＥＡ（１００μｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。次いで、粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ＝７：１（４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９３】
この基本手順を用いて以下の本発明の化合物を調製した。
【０１９４】
【表２】
2014512406.tif 000048
【０１９５】
アミド形成の基本手順
プロトコルＡ
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間体（２００ｍｇ、１．０当量）及びＲ−ＮＨ２（２．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９６】
プロトコルＢ
ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）中の中間体（２００ｍｇ、１．０当量）及びＲ−ＮＨ２（２．０当量）の混合物に、ＨＯＢＴ（０．４当量）及びＥＤＣｌ（１．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた粗生成物をＤＣＭ／ＴＦＡ＝７：１（４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９７】
プロトコルＣ
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｒ−ＮＨ２（１．５当量）及びトリエチルアミン（３．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９８】
プロトコルＤ
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｒ−ＮＨ２（２．０当量）及びトリエチルアミン（１０．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。次いで、ＤＭＡＰ（１．０当量）を混合物に添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０１９９】
プロトコルＥ
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の中間体（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｒ−ＮＨ２（１．５当量）及びトリエチルアミン（３．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１：４）４ｍｌに溶解し、反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０２００】
プロトコルＦ
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｒ−ＮＨ２（２．０当量）及びＤＩＥＡ（６．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。次いで、ＨＯＢＴ（０．５当量）を混合物に添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０２０１】
プロトコルＧ
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体（１００ｍｇ、１．０当量）、Ｒ−ＮＨ２（２．０当量）及びＤＩＥＡ（６．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。次いで、ＨＯＢＴ（０．５当量）を混合物に添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中のＴＦＡの溶液（１：４）４ｍｌに溶解し、反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物を得た。
【０２０２】
実施例：化合物２５
【化４２】
2014512406.tif 000049
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の中間体５（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ、１．０当量）、メチル４−アミノベンゾエート（５５４μｍｏｌ、２．０当量）及びＤＩＥＡ（１６６２μｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５７．９ｍｇ、４１５．５μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、ＨＯＢＴ（１３８．５μｍｏｌ、０．５当量）を混合物に添加した。反応混合物を３０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、期待される化合物のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、１７％）を白色の粉末として得た。ＲＴ：２．０５８分。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝４９５．２。
【０２０３】
上記の基本手順を用いて以下の本発明の化合物を調製した。
【０２０４】
【表３−１】
2014512406.tif 000050
【表３−２】
2014512406.tif 000051
【表３−３】
2014512406.tif 000052
【表３−４】
2014512406.tif 000053
【表３−５】
2014512406.tif 000054
【表３−６】
2014512406.tif 000055
【表３−７】
2014512406.tif 000056
【０２０５】
化合物５３（メチル３−（｛４−［（イソキノリン−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）ベンゾエート）
【化４３】
2014512406.tif 000057
トルエン（５ｍｌ）中の５−ブロモイソキノリン（４１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、中間体１０（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸パラジウム（６７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ｒａｃ−（＋／−）−ＢＩＮＡＰ（１８７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１５当量）及び炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加した。次いで、反応混合物を窒素で３回脱気し、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１４４ｍｇ、１９％）を白色の粉末として得た。
【０２０６】
表題の化合物の純度及び同一性を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって確認した。ＨＰＬＣシステム：株式会社島津製作所のＳＩＬ−２０Ａ／２０ＡＣ。カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ；５μｍ。勾配：０分〜０．５分：移動相Ａ（水、１０ｍＭ酢酸アンモニウム）１００％；０．５分〜３．０分：１００％の移動相Ａ→９８％の移動相Ｂ（アセトニトリル）；３分〜４分：２％の移動相Ａ及び９８％の移動相Ｂ。流量：０．６ｍｌ／分。質量分析計：Applied BiosystemsのＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ、３２００  Ｑ  Ｔｒａｐ。
【０２０７】
表題の化合物：ＲＴ：３．６５分；ｍ／ｚ（ＭＨ＋）：３７６．５。
【０２０８】
化合物５４（メチル３−［（｛４−［（イソキノリン−５−イル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）メチル］ベンゾエート）
【化４４】
2014512406.tif 000058
化合物５４（１９ｍｇ、収率４％）を、化合物５３と同じ手順を用いて、５−ブロモ−イソキノリン（２５０ｍｇ）と中間体１１のＨＣｌ塩（４０３ｍｇ）との反応によって合成した。表題の化合物の純度及び同一性を、化合物５３と同じ装置及び設定を用いる液体クロマトグラフィー／質量分析によって確認した。ＲＴ：３．２５分。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３９０．４。
【０２０９】
化合物５５：メチル３−（｛３−［（４−メチルイソキノリン−５−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝メチル）ベンゾエート
【化４５】
2014512406.tif 000059
化合物５５（５１ｍｇ、収率１０％）を、化合物５３と同じ手順を用いて、５−ブロモ−４−メチルイソキノリン（３００ｍｇ）を中間体１３（４２０ｍｇ）との反応によって合成した。表題の化合物の純度及び同一性を、化合物５３と同じ装置及び設定を用いる液体クロマトグラフィー／質量分析によって確認した。ＲＴ：３．８１分。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）＝３７６．４。
【０２１０】
Ｍｅｔ１（３−（｛３−［（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝メチル）安息香酸）
【化４６】
2014512406.tif 000060
Ｍｅｔ１は本発明の化合物ではなく、カルボン酸エステルヒドロラーゼ又は偽エステラーゼによる化合物７、化合物９、化合物１０、化合物１４、化合物１６、化合物１７、化合物１８、化合物１９のエステル加水分解から生じる代謝産物である。実験室では、Ｍｅｔ１はＬｉＯＨによる化合物７の鹸化によって容易に調製することができる。このようなプロセスは当業者に既知である。他の本発明の化合物に由来する代謝産物を、ＬｉＯＨによる鹸化によって容易に調製することができる。
【０２１１】
本明細書におけるＭｅｔ１の目的は、カルボン酸エステルヒドロラーゼ又は偽エステラーゼによる本発明の化合物のエステル加水分解から生じる代謝産物の機能活性の欠如を実証することである。Ｍｅｔ１又は同様の代謝産物は、本発明の親化合物の鹸化によって実験室で調製した後、機能アッセイにおいて評価して、その機能活性の欠如を確認することができる。
【０２１２】
Ｃ．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイ
Ｃ．１．  ＲＯＣＫの阻害活性のスクリーニング
Ｃ．１．１．  キナーゼ阻害（ＲＯＣＫ  Ｉ及びＲＯＣＫ  ＩＩ）
ＲＯＣＫに対するオンターゲット活性を、以下の試薬を用いた生化学アッセイにおいて測定した：塩基反応バッファー；２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ。必須補因子を各キナーゼ反応に個々に添加した。反応手順は初めに、新たに調製した反応バッファー中でのペプチド基質の調製を含む。次いで、必須補因子を基質溶液に添加した。ＲＯＣＫ（最終濃度１ｎＭ）を基質溶液に加えた。穏やかに混合した後、試験化合物のＤＭＳＯ溶液を酵素に添加した。次いで、基質ミックス３３Ｐ−ＡＴＰ（最終比活性０．０１μＣｉ／μｌ）を反応混合物に加えて、反応を開始した。キナーゼ反応混合物を室温で１２０分間インキュベートした。次いで、反応混合物をＰ８１イオン交換紙（Ｗｈａｔｍａｎ  ＃３６９８−９１５）にスポットした。フィルターを０．１％リン酸で十分に洗浄した。次いで、放射測定（radiometric count）を行い、ＩＣ５０値を続いて決定した。
【０２１３】
（上記のプロトコルに従って）得られたＩＣ５０値は以下のように表す：「＋＋＋」は０．１μＭ未満のＩＣ５０を意味し、「＋＋」は０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０を意味し、「＋」は１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を意味し、「ＮＤ」は「未確定」を意味する。
【０２１４】
【表４】
2014512406.tif 000061
【０２１５】
Ｃ．１．２．  ミオシン軽鎖リン酸化アッセイ
ラット平滑筋細胞株Ａ７ｒ５を使用する。ＲＯＣＫの内因性発現は、Ｔ１８／Ｓ１９での調節ミオシン軽鎖の構成的リン酸化をもたらす（resultsin）。Ａ７ｒ５細胞を、マルチウェル（multiwell）細胞培養プレート中の１０％ＦＣＳを添加したＤＭＥＭにプレーティングした。一晩の血清飢餓の後、細胞を無血清培地中で化合物とともにインキュベートした。
【０２１６】
ＭＬＣ−Ｔ１８／Ｓ１９リン酸化の定量化を、９６ウェルプレートにおいてホスホ（phospho）−ＭＬＣ−Ｔ１８／Ｓ１９特異抗体及び二次検出抗体を用いたＥＬＩＳＡによって評価する（isassessed）。生データを、１００％に設定した高対照（high controls）に対する基質リン酸化率に変換した。ＥＣ５０値を、可変ヒルスロープ（variable hill slope）を適合させた非線形回帰曲線を用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０１ソフトウェアを用いて決定した。
【０２１７】
（上記のプロトコルに従って）得られたＥＣ５０値は以下のように表す：「＋＋＋」は０．３μＭ未満のＥＣ５０を意味し、「＋＋」は０．３μＭ〜１μＭのＥＣ５０を意味し、「＋」は１μＭ〜１０μＭのＥＣ５０を意味し、「−」はＥＣ５０＞１０μＭを意味する。
【０２１８】
【表５】
2014512406.tif 000062
【０２１９】
このデータに加えて、化合物１４、及びカルボン酸エステルヒドロラーゼによるエステル加水分解から生じる化合物１４の予測代謝産物であるＭｅｔ１の濃度応答曲線を図１に提示する。項目Ｃ２において実証されるように、かかる加水分解は血漿中では容易に起こるが、房水中ではそうではない。図１では、機能的に活性な化合物である化合物１４と、機能的に不活性な化合物であるその代謝産物Ｍｅｔ１との間の活性の大きな違いが更に例示され、それにより化合物１４のソフト特性が更に実証される。
【０２２０】
Ｃ．２．  薬理学的特性評価
Ｃ．２．１．  ヒト及び／又はマウスの血漿における安定性アッセイ
化合物を、ラット（マウス又はウサギ）又はヒトの血漿中１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。半減期は分単位で表される。
【０２２１】
【表６】
2014512406.tif 000063
【０２２２】
Ｃ．２．２．  肺Ｓ９における薬物代謝酵素に対する安定性
ＲＯＣＫ阻害剤の１μＭ溶液を、（喫煙者からの）肺Ｓ９並びに補因子ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＰＡＰＳ及びＧＳＨを含有する反応混合物とともにインキュベートする。サンプルをインキュベーションの０分後、１５分後、３０分後、及び６０分後に回収する。補因子の非存在下でＲＯＣＫ阻害剤及びＳ９画分を用いてインキュベートした陰性対照サンプルについても並行して行う。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を用いて、各々の時点で残存するＲＯＣＫ化合物の割合、ＲＯＣＫ化合物の代謝半減期（分単位で表される）、及び対照化合物の代謝半減期を決定する。
【０２２３】
【表７】
2014512406.tif 000064
【０２２４】
Ｃ．２．３．  ウサギ房水における安定性アッセイ
化合物をウサギ房水（ＡＨ）中１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。
半減期は分単位で表される。
【０２２５】
【表８】
2014512406.tif 000065
【０２２６】
Ｃ．２．４．  正常血圧のウサギにおける眼圧（ＩＯＰ）低下
ここで、本発明の化合物のＩＯＰ低下効果の詳細例を化合物１４について提示する。ここでは、化合物１４は、水／ＰＥＧ  ４００（１：１）中の０．３％溶液（ｐＨ＝６．９１）として配合した。
【０２２７】
正常血圧のニュージーランドホワイトウサギ（ｎ＝３）のＩＯＰを、化合物投与前に９時００分の時点でＴｏｎｏｌａｂ眼圧計を用いて測定した。
【０２２８】
９時３０分の時点で、一滴（５０μｌ）の配合溶液をウサギの右眼（ＯＤ）に投与し一滴（５０μｌ）のビヒクル溶液を左眼（ＯＳ）に投与した。次いで、ＩＯＰを１時間おきに１７時の時点まで記録した。以下の表に見られるように、顕著なＩＯＰの減少が化合物１４の投与後に観察され、１７時の時点まで明らかである。この減少は、１４時の時点（すなわち投与の４時間３０分後）まで統計的に有意であるとみなされ（Ｐ≦０．０５）、眼における化合物１４の持続的な活性が実証される。
【０２２９】
【表９】
2014512406.tif 000066
【０２３０】
このデータのグラフ表示を図２に提示する。
【０２３１】
Ｃ３：ソフトＲＯＣＫ阻害剤の使用可能性
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ関連疾患の治療にソフトＲＯＣＫ阻害剤として使用することができる。以下の項目Ｃ３．１及びＣ３．２に開示の例では眼疾患又は肺疾患の治療に言及するが、これは本発明の範囲を何ら限定するものではない。従来技術で開示されている構造的に関連するＲＯＣＫ阻害剤との比較も提示する。
【０２３２】
Ｃ３．１：眼疾患に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ関連眼疾患の治療に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤として有効である。本発明の化合物は、ＲＯＣＫに対する良好な阻害能力、細胞アッセイ（複数の場合もあり）における機能活性、体循環における低い安定性、及び眼での良好な安定性（房水での安定性から推定される）を示す。さらに、本発明の化合物は、無視することのできる機能活性を示す予測可能な種へと変換される。
【０２３３】
眼疾患の治療に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤の詳細例を、１４又は１７等の（such as）化合物によって提示する。この例は、眼疾患の治療に対する他の本発明の化合物の適用性を何ら限定するものではない。
【０２３４】
開示のデータから、実際に化合物１４又は化合物１７がＲＯＣＫ関連眼疾患の治療に必要とされる性質を併せ持つことが理解される。項目Ｃ１．１に開示されるように、化合物１４及び化合物１７はＲＯＣＫに対する強い阻害活性を有する。項目Ｃ１．４に開示されるように、これらの化合物はＭＬＣリン酸化アッセイにおいて機能活性を示す。項目Ｃ．２．１に開示されるように、これらの化合物は血漿中で短い半減期を有する。項目Ｃ．２．３に開示されるように、これらの化合物は房水中で血漿よりも顕著に長い半減期を有する。さらに、エステラーゼによるエステル加水分解後に、化合物１４及び化合物１７は化合物Ｍｅｔ１を生じる。項目Ｃ．１．４に開示されるように、血液／血漿中での化合物１４又は化合物１７の急速な分解から生じるこの予測可能な代謝産物は、機能活性を欠いている。
【０２３５】
Ｃ３．２：肺疾患に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤
本発明の化合物は、ＲＯＣＫ関連肺疾患の治療に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤として有効である。本発明の化合物は、ＲＯＣＫに対する良好な阻害能力、細胞アッセイ（複数の場合もあり）における機能活性、体循環における低い安定性、及び肺での良好な安定性を示す。さらに、本発明の化合物は、無視することのできる機能活性を示す予測可能な種へと変換される。
【０２３６】
肺疾患の治療に対するソフトＲＯＣＫ阻害剤の詳細例を、２６又は２８等の化合物によって提示する。この例は、肺疾患の治療に対する他の本発明の化合物の適用性を何ら限定するものではない。
【０２３７】
開示のデータから、実際に化合物２６又は化合物２８がＲＯＣＫ関連肺疾患の治療に必要とされる性質を併せ持つことが理解される。項目Ｃ１．１に開示されるように、これらの化合物はＲＯＣＫに対する強い阻害活性を有する。項目Ｃ１．４に開示されるように、これらの化合物はＭＬＣリン酸化アッセイにおいて機能活性を示す。項目Ｃ．２．１に開示されるように、これらの化合物は血漿中で短い半減期を有する。項目Ｃ．２．２に開示されるように、これらの化合物は肺組織中で血漿よりも顕著に長い半減期（２４０分超）を有する。
【０２３８】
Ｃ３．３：構造的に関連する化合物との比較
構造的に類似した従来技術で既知のＲＯＣＫ阻害剤、例えば国際公開第２００８／０７７０５７号、国際公開第２０１０／０６５７８２号、国際公開第２００９／１５８５８７号、米国特許出願公開第２００９／０３２５９６０号、米国特許出願公開第２００９／０３２５９５９号、Iwakubo et al. (Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 350-364 & Bioorg.Med. Chem., 2007, 15, 1022-1033)及び国際公開第２００１／５６９８８号に記載のもの等と比較すると、本発明の化合物は、体循環に入った時点で予測可能な機能的に不活性な化合物へと非常に急速に変換されるが、標的器官で良好な安定性を保持するという点で異なる。上述の文献は、本発明の化合物と構造的に類似したＲＯＣＫ阻害剤を開示しているが、これらの文献のいずれにおいても、ソフトＲＯＣＫ阻害剤の設計、発見又は潜在的利点は論考されていない。特に、血漿、全血、又は考え得る標的器官における開示のＲＯＣＫ阻害剤の安定性に関する情報は提示されていない。
【０２３９】
上述の文献の一部の化合物と本発明の化合物との間の構造的類似性に鑑み、本明細書中では国際公開第２００８／０７７０５７号、国際公開第２００９／１５８５８７号、国際公開第２０１０／０６５７８２号、米国特許出願公開第２００９／０３２５９６０号、及び米国特許出願公開第２００９／０３２５９５９号に見られる化合物１．０９１及び化合物１．０６０との比較を提示する。特に、化合物１．０９１及び化合物１．０６０は、眼疾患の治療に多大な重点を置いている国際公開第２００８／０７７０５７号（請求項６を参照されたい）において好ましい化合物として挙げられている。化合物１．０９１はまた、ＣＯＰＤを含む肺疾患の治療に多大な重点を置いている国際公開第２００９／１５８５８７号（請求項５を参照されたい）及び国際公開第２０１０／０６５７８２号（請求項１５を参照されたい）において好ましい化合物として挙げられている。さらに、化合物１．２００は、ラセミ化合物と記載される化合物１．０６０のキラル的に純粋な異性体であり、また国際公開第２０１０／０６５７８２号において好ましい化合物と記載されている。それらの強力な活性及び本明細書中で論考される病的状態の治療に好ましい化合物の状況に鑑みると、これらの化合物が比較に適切な参照となることが理解される。
【化４７】
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【０２４０】
【表１０】
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【０２４１】
このデータから、本発明の化合物と、従来技術の化合物１．０９１及び化合物１．０６０とが、同等のオンターゲット活性（ＲＯＣＫ２）及び機能活性（ＭＬＣ−ＰＰ）を示すことが理解される。したがって、本発明の化合物のソフトＲＯＣＫ阻害剤への最適化は、その機能活性を何ら損なわないことが認められた。
【０２４２】
化合物１．０９１は、カルボン酸エステルヒドロラーゼに基質として認識されない典型的な非ソフトＲＯＣＫ阻害剤である。そのため、この化合物は、強いオンターゲット活性及び機能活性、標的器官での良好な安定性、並びに体循環における低い安定性を有するソフトＲＯＣＫ阻害剤を提供するという技術的課題を解決することができない。より具体的には、化合物１．０９１は、血漿を含む試験したいずれの媒体においても僅かしか分解されない。したがって、この化合物は、血流中に入った時点で容易に分解されず、潜在的な全身曝露を引き起こす。
【０２４３】
化合物１．０６０は、上述の文献では好ましい化合物と表されるエステル誘導体の一例である。この化合物は眼疾患の治療に対するＲＯＣＫ阻害剤の可能性を重視した文献に開示されているが、この化合物が房水を含む試験した全ての媒体において非常に低い安定性（ｔ１／２＜５分）を示すことが本明細書で実証される。結果として、１．０６０では、房水において薬理学的に関連する濃度を達成し、長期間にわたってこの濃度を維持する可能性は低い。したがって、この化合物は、強いオンターゲット活性及び機能活性、標的器官での良好な安定性、並びに体循環における低い安定性を有するソフトＲＯＣＫ阻害剤を提供するという技術的課題を解決することができない。特に、肺又は房水での非常に低い安定性のために、化合物１．０６０は肺疾患又は眼疾患の治療に適さない。
【０２４４】
したがって、１．０６０又は１．０９１等の従来技術の化合物は、強いオンターゲット活性及び機能活性、標的器官での高い安定性、並びに体循環における低い安定性を有するＲＯＣＫ阻害剤を提供するという技術的課題を解決するものではないことが理解される。結果として、これらの化合物は、ソフトＲＯＣＫ阻害剤である本発明の化合物とは薬理学的プロファイルが異なる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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