(57)【要約】本発明は、一般式（１）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＡは、本明細書に記載の通りである）を有する新規化合物、前記化合物を含む組成物、及び前記化合物を使用する方法を提供する。
2014501266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９１】
2014501266.tif 000095
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロシクロアルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ａは、ＣＲ１３又はＮである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールが、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノが、独立して、アルキル及びシクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換フェニル及び置換ヘテロアリールが、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルであるか、又は、独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルから選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ハロ−ハロアルキルフェニル、アルキルイミダゾリル、アルキルイソキサゾリル、アルコキシイソキサゾリル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルチアジアゾリル、アミノピリジニル及びアルコキシピリミジニルである請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換ヘテロアリールが１〜３個のアルキルで置換されている請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、又は置換ヘテロアリールであり、前記置換ヘテロアリールが１〜３個のアルキルで置換されている請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルテトラゾリル、又はアルキルオキサジアゾリルである請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５のうちの一方が水素であり、他方がアルキルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素と共にシクロアルキルを形成する請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＣＲ１３である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＮである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−アミノ−Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド；
ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
から選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
から選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
式（III）で表される化合物の存在下で式（II）で表される化合物を反応させることを含む請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法：
【化９２】
2014501266.tif 000096
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は、請求項１に記載の通りである）。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法に従って製造される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
治療活性物質として使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物と治療上不活性の担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防する医薬を調製するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
本明細書に記載する発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における治療又は予防に有用な有機化合物、具体的には、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するためのブラジキニンＢ１受容体（ＢＤＫＲＢ１又はＢ１Ｒ）のアンタゴニスト又はインバースアゴニストに関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014501266.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシハロアルキル、アミノ及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロシクロアルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルコキシアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アミノ及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン又はシアノであり；
Ａは、ＣＲ１３又はＮである）
で表される新規化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
キニンは、体液及び組織における段階的なタンパク質分解過程において不活性前駆体キニノゲンから生じる、生物活性を有するオクトペプチド〜デカペプチドのファミリーに属する。キニンは、ブラジキニン（ＢＫ）、カリジン（ＫＤ／Ｌｙｓ−ＢＫ）及びこれらの活性代謝物（ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ）を含む９〜１１個のアミノ酸のペプチドの群によって形成されるホルモンである。キニンは、炎症及び侵害受容の過程において重要な生理的役割を果たしている。ＢＫ及び他のキニンの生物学的作用は、ＢＤＫＲＢ１（Ｂ１Ｒ）及びＢＤＫＲＢ２（Ｂ２Ｒ）と命名されている２つの生理学的に異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって媒介される。Ｂ１Ｒは正常組織では発現しないので、生理学的条件下では、構成的に発現しているＢ２Ｒが、循環しているか又は局所的に生じたキニンの効果を媒介すると考えられる。Ｂ２Ｒは、中枢神経系及び末梢神経系、血管内皮、ならびに炎症細胞の多数の細胞型において構成的に発現し、そして、寿命の短い天然リガンドであるＢＫ及びカリジン（ＫＤ）によって活性化される。合成されると、ＢＫは、Ｂ２Ｒとの相互作用によって血管の拡張及び血管透過性の増加をもたらす。しかし、Ｂ２Ｒは急速に感度が低下し、内因性リガンドによる結合及び活性化後に内部に取り込まれる。カルボキシペプチダーゼＮ及びカルボキシペプチダーゼＭを含む酵素によるキニンの接触分解により、優先的にＢ１Ｒを活性化するｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ（ＤＡＢＫ）及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫが生じる。正常組織では発現しない（又は非常に低レベルでしか発現しない）が、Ｂ１Ｒは、細菌感染、組織傷害及び炎症メディエータの放出後に急速に誘導され、そして、交感神経ニューロン、マクロファージ、線維芽細胞、平滑筋細胞及び血管内皮において観察されている。ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン／Ｌｙｓ−ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ＢＫを含む内因性Ｂ１Ｒアゴニストは、比較的寿命の長いペプチドである。更に、Ｂ１Ｒは、刺激後に急速な感度が低下したり、内部に取り込まれたりしない。アップレギュレートされると、Ｂ１Ｒ活性は、損傷組織又は炎症組織において持続し、そして、キニンに対する病理学的反応の延長に関与していると考えられる。したがって、Ｂ１Ｒは、慢性疼痛、血管拡張、血漿の浸出、好中球動員、ならびにＢ１Ｒの発現と炎症との間の正のフィードバックループを持続させるＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６等の炎症メディエータの更なる放出の維持に関与している。炎症、外傷、熱傷、ショック及びアレルギーを含む病理学的条件下においてのみ提唱されているＢ１Ｒのアップレギュレーションは、Ｂ１Ｒを、特に魅力的な薬剤標的とする。
【０００４】
疼痛及び炎症の媒介におけるキニンの役割が提唱されたことにより、強力かつ選択的なＢＫアンタゴニストの発見に対する関心が増大した。最近の証拠は、ブラジキニン受容体が、虚血再潅流傷害、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化、腎臓疾患を含む多くの病理学的過程又は疾患においても重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。したがって、ブラジキニン受容体の活性化をブロックするか又は逆行させるのに有効な新規化合物が緊急に必要とされている。このような化合物は、ブラジキニンによって媒介される疾患及び障害の治療又は予防に加えて、疼痛及び炎症の管理において有用であり；更に、このような化合物は、また研究ツールとしても有用である。
【０００５】
上記の通り、式（Ｉ）で表される化合物は、ブラジキニン受容体、特に、ブラジキニンＢ１受容体（Ｂ１Ｒ）のアンタゴニスト又はインバースアゴニストであり、そして、疼痛、炎症、血管拡張、血漿の浸出、好中球動員、マクロファージ浸潤、ならびにＩＬ−１β及びＴＮＦ−α等の炎症メディエータの更なる放出等の、ブラジキニン受容体経路の刺激によって媒介される疾患及び症状の治療及び予防に有用である。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）で表される化合物ならびにその前述の塩及びエステル、これらの治療活性物質としての使用、前記化合物、中間体、医薬組成物、前記化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくはエステルを含有する医薬を製造する方法、疾病、特に、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための前記化合物、塩又はエステルの使用、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症（ＨＳＰＮ）、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防する医薬を製造するための前記化合物、塩又はエステルの使用に関する。
【０００７】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されている通り、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。「完全アゴニスト」は、完全な応答をもたらすが、一方、「部分アゴニスト」は、受容体集団全体を占めている場合さえも完全な活性化よりも低い効果をもたらす。「インバースアゴニスト」は、同じ受容体結合部位に結合しているにもかかわらず、アゴニストと反対の効果をもたらす。
【０００８】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されている通り、別の化合物又は受容体部位の作用を減じるか又は妨げる化合物を意味する。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、活性化はしないので、アゴニストの作用をブロックする。「非競合アンタゴニスト」は、受容体のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を妨げる。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合するので、「洗い流し」得る。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合するので、競合するリガンド又は洗浄によって置換することができない。
【０００９】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシを含む。具体的には、アルコキシ基は、メトキシ及びエトキシを含む。より具体的には、アルコキシ基はメトキシである。
【００１０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが別のアルコキシ基によって置換されているアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシ基の例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ及びエトキシプロポキシを含む。具体的なアルコキシアルコキシ基は、メトキシメトキシ及びメトキシエトキシを含む。
【００１１】
用語「アルコキシアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。アルコキシアルコキシアルキル基の例は、メトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、エトキシプロポキシメチル、メトキシメトキシエチル、エトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、エトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル及びエトキシプロポキシエチルを含む。
【００１２】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル及びエトキシプロピルを含む。具体的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチル及びメトキシエチルを含む。より具体的なアルコキシアルキル基は、メトキシメチルである。
【００１３】
用語「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルコキシ基である）で表される基を意味する。アルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシ又はエトキシである）で表される基を含む。具体的なアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、メトキシである）で表される基である。
【００１４】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には１〜７個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子の一価の直鎖状又は分枝状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを意味する。具体的なアルキル基は、メチル又はエチルを含む。より具体的なアルキル基は、メチルである。
【００１５】
用語「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルキル基によって置換されているシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルの例は、メチル−シクロプロピル、ジメチル−シクロプロピル、メチル−シクロブチル、ジメチル−シクロブチル、メチル−シクロペンチル、ジメチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル及びジメチル−シクロヘキシルを含む。具体的なアルキルシクロアルキル基は、メチル−シクロプロピル及びジメチル−シクロプロピルを含む。
【００１６】
用語「アルキルシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがアルキルシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキルアルキルの例は、メチル−シクロプロピルメチル、ジメチル−シクロプロピルメチル、メチル−シクロプロピルエチル、ジメチル−シクロプロピルエチル、メチル−シクロブチルメチル、ジメチル−シクロブチルメチル、メチル−シクロブチルエチル、ジメチル−シクロブチルエチル、メチル−シクロペンチルメチル、ジメチル−シクロペンチルメチル、メチル−シクロペンチルエチル、ジメチル−シクロペンチルエチル、メチル−シクロヘキシルメチル、ジメチル−シクロヘキシルメチル、メチル−シクロヘキシルエチル、ジメチル−シクロヘキシルエチル、メチル−シクロヘプチルメチル、ジメチル−シクロヘプチルメチル、メチル−シクロヘプチルエチル、ジメチル−シクロヘプチルエチル、メチル−シクロオクチルメチル、ジメチル−シクロオクチルメチル、メチル−シクロオクチルエチル及びジメチル−シクロオクチルエチルを含む。
【００１７】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００１８】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族の炭素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。アリール基の例は、フェニル及びナフチルを含む。具体的なアリール基は、フェニルである。
【００１９】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００２０】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
【００２１】
用語「シクロアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルキル基である）で表される基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシを含む。具体的なシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
【００２２】
用語「シクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルコキシアルキル基の例は、シクロプロポキシメチル、シクロプロポキシエチル、シクロブトキシメチル、シクロブトキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシメチル、シクロヘキシルオキシエチル、シクロヘプチルオキシメチル、シクロヘプチルオキシエチル、シクロオクチルメチル、及びシクロオクチルオキシエチルを含む。
【００２３】
用語「シクロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はシクロアルコキシ基である）で表される基を意味する。シクロアルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシである）で表される基を含む。具体的なシクロアルコキシカルボニル基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、シクロプロポキシである）で表される基である。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子を有する一価の飽和している単環式又は二環式の炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子を有する一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式は、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。具体的なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００２５】
用語「シクロアルキルアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルコキシ基を意味する。シクロアルキルアルコキシの例は、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシ及びシクロオクチルメトキシを含む。
【００２６】
用語「シクロアルキルアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキルアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルコキシアルキルの例は、シクロプロピルメトキシメチル、シクロプロピルメトキシエチル、シクロブチルメトキシメチル、シクロブチルメトキシエチル、シクロペンチルメトキシメチル、シクロペンチルメトキシエチル、シクロヘキシルメトキシメチル、シクロヘキシルメトキシエチル、シクロヘプチルメトキシメチル、シクロヘプチルメトキシエチル、シクロオクチルメトキシメチル及びシクロオクチルメトキシエチルを含む。
【００２７】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを含む。
【００２８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同一であるか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が同一であるか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシを含む。具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び２，２−ジフルオロエトキシである。より具体的なハロアルコキシ基は、２，２−ジフルオロエトキシである。
【００２９】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがハロアルコキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルコキシアルキルの例は、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルを含む。
【００３０】
用語「ハロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルコキシ基である）で表される基を意味する。ハロアルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである）で表される基を含む。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同一であるか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が同一であるか又は異なるハロゲン原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【００３２】
用語「ハロシクロアルコキシ」は、シクロアルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているシクロアルコキシ基を意味する。ハロシクロアルコキシの例は、フルオロシクロプロポキシ、ジフルオロシクロプロポキシ、フルオロシクロブトキシ及びジフルオロシクロブトキシを含む。
【００３３】
用語「ハロシクロアルコキシアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがハロシクロアルコキシによって置換されているアルキル基を意味する。ハロシクロアルコキシアルキルの例は、フルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロプロポキシエチル、ジフルオロシクロプロポキシエチル、フルオロシクロブトキシメチル、ジフルオロシクロブトキシメチル、フルオロシクロブトキシエチル及びジフルオロシクロブトキシエチルを含む。
【００３４】
用語「ハロシクロアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロシクロアルコキシ基である）で表される基を意味する。ハロシクロアルコキシカルボニル基の例は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’はフルオロシクロプロポキシメチル、ジフルオロシクロプロポキシメチル、フルオロシクロプロポキシエチル、ジフルオロシクロプロポキシエチル、フルオロシクロブトキシメチル、ジフルオロシクロブトキシメチル、フルオロシクロブトキシエチル及びジフルオロシクロブトキシエチルである）で表される基を含む。
【００３５】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが同一であるか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。ハロシクロアルキル基の例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【００３６】
用語「ハロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つがハロシクロアルキル基によって置換されているアルキル基を意味する。ハロシクロアルキルアルキル基の例は、フルオロシクロプロピルメチル、フルオロシクロプロピルエチル、ジフルオロシクロプロピルメチル、ジフルオロシクロプロピルエチル、フルオロシクロブチルメチル、フルオロシクロブチルエチル、ジフルオロシクロブチルメチル、及びジフルオロシクロブチルエチルを含む。
【００３７】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。具体的なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含み、残った環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族の複素環式の単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。具体的なヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルを含む。より具体的なヘテロアリール基は、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキサゾリル及びイソチアゾリルを含む。Ｒ１置換基の定義におけるヘテロアリール基の更なる具体例は、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルを含む。Ｒ８置換基の定義におけるヘテロアリール基の更なる具体例は、オキサジアゾリル及びテトラゾリルを含む。
【００３９】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００４０】
用語「ヒドロキシアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルコキシ基を意味する。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシメチルプロポキシ及びジヒドロキシプロポキシを含む。
【００４１】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されており、そして、アルキルの水素原子のうちの少なくとも１つがハロゲンによって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシハロアルキルの例は、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルを含む。
【００４２】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基によって置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルを含む。
【００４３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的に又は他の点で不所望ではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持する塩を指す。前記塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸等の無機酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸と形成される。更に、これら塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等を含むが、これらに限定されない。具体的な式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００４４】
「薬学的に許容しうるエステル」は、インビボにおいて親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供するために、一般式（Ｉ）で表される化合物が官能基で誘導体化され得ることを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステル等の生理学的に許容し得、そして、代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。更に、インビボにおいて一般式（Ｉ）で表される親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルに類似している一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容し得る等価物も、本発明の範囲内である。
【００４５】
用語「保護基」は、合成化学において慣習的にそれに関連する意味において、ある非保護反応性部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物における別の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更に具体的な保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【００４６】
式（Ｉ）で表される化合物は、いくつかの不斉中心を含有してよく、そして、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体、又はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在してよい。
【００４７】
Cahn-Ingold-Prelog変換によれば、不斉炭素原子は「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置であり得る。
【００４８】
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４９】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシアルキル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルコキシアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換アリール及び前記置換ヘテロアリールが、独立して、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、及び置換アミノから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記置換アミノが、独立して、アルキル及びシクロアルキルから選択される１〜２個の置換基で置換されている、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換フェニル及び置換ヘテロアリールが、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５１】
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジザニル、ピリミジニルであるか、又は、独立してアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ及びアミノから選択される１〜３個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルから選択される、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ハロ−ハロアルキルフェニル、アルキルイミダゾリル、アルキルイソキサゾリル、アルコキシイソキサゾリル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルチアジアゾリル、アミノピリジニル及びアルコキシピリミジニルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、アルコキシアルキル、ハロアルキル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、フルオロ−トリフルオロメチルフェニル、アルキルイミダゾリル、アルキルイソキサゾリル、アルコキシイソキサゾリル、アルキルオキサジアゾリル、アルキルチアジアゾリル、アミノピリジニル及びアルコキシピリミジニルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５４】
また、本発明は、Ｒ１が、ピリダジニル、アルキルイソキサゾリル、アルコキシイソキサゾリル、アルキルオキサジアゾリル及びアルコキシピリミジニルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００５５】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、前記置換ヘテロアリールが１〜３個のアルキルで置換されている本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５６】
本発明の更なる具体的な実施形態は、Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、又は置換ヘテロアリールであり、前記置換ヘテロアリールが１〜３個のアルキルで置換されている本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５７】
本発明のより具体的な実施形態は、Ｒ８が、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルテトラゾリル、又はアルキルオキサジアゾリルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５８】
また、本発明の実施形態は、Ｒ８が、アルキルテトラゾリル又はアルキルオキサジアゾリルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５９】
また、本発明は、Ｒ２が水素である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００６０】
また、本発明は、Ｒ３が水素である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００６１】
また、本発明の実施形態は、Ｒ４及びＲ５のうちの一方が水素であり、他方がアルキルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６２】
本発明の具体的な実施形態は、Ｒ４及びＲ５のうちの一方が水素であり、他方がメチルである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６３】
また、本発明の実施形態は、Ｒ４及びＲ５が、これらが結合している炭素と共にシクロアルキルを形成する本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６４】
また、本発明は、Ｒ６が水素又はハロゲンである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００６５】
また、本発明は、Ｒ７が水素である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００６６】
また、本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物に関する。
【００６７】
また、本発明の実施形態は、Ｒ１０が水素である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６８】
また、本発明の実施形態は、Ｒ１１が水素又はハロゲンである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１２が水素である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１３が水素又はハロゲンである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７１】
本発明の具体的な実施形態は、ＡがＣＲ１３である本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７２】
本発明の具体的な実施形態は、ＡがＮである本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７３】
本発明の更なる実施形態は、式（Ia）
【化２】
2014501266.tif 000004
で表される本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７４】
また、本発明の更なる実施形態は、式（Ib）
【化３】
2014501266.tif 000005
で表される本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の具体例は、以下の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩から選択される：
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
ピリダジン−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−アミノ−Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド；
ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド。
【００７６】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の更なる具体例は、以下の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩から選択される：
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド；
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド。
【００７７】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００７８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の調製は、連続合成経路又は収束合成経路で行ってよい。本発明の合成を以下の一般的スキームに示す。反応及び得られる生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。反応中に鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物が生成された場合、これら鏡像異性体又はジアステレオマーは、本明細書に記載する方法、あるいは例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化等の当業者に公知の方法によって分離することができる。以下の方法の説明において用いられる置換基及び指数は、本明細書に記載する意味を有する。
【００７９】
本明細書では以下の略語を使用する：
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ−Ｃｌ＝ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳＯＴｆ＝tert−ブチルジメチルシリルトリフラート
ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と、一般式（２）で表される化合物のアミン誘導体とを反応させることによって、スキーム１に示す通り調製することができる。
【００８１】
【化４】
2014501266.tif 000006
【００８２】
式（３）（式中、Ｇは−ＯＨである）で表されるカルボン酸を使用する場合、場合によりＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下で、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ又はＤＣＣ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬を使用して、標準的な方法を用いてこのアミドカップリング工程を実施することができる。あるいは、このアミドカップリング工程は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はピリジン等の塩基の存在下で、式（３）（式中、ＧはＣｌである）で表される酸塩化物又は式（３）（式中、Ｇは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である）で表される無水物を用いて実施してもよい。一般式（３）で表されるカルボン酸、酸塩化物又は無水物は、市販されているか、又は当技術分野において周知の標準的な化学転換を用いて市販の試薬から調製することができる。
【００８３】
一般式（２）で表されるアミンは、スキーム２に概説する通り調製することができる。ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の極性の非プロトン性溶媒中にて、パラジウム触媒及び酢酸カリウムの存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、式（４）（式中、Ｘは、ハロゲン、特にブロモ又はヨードであり、ＰＧは、Ｂｏｃ又はアセチル等の保護基である）で表される適切な保護されているアミン誘導体を式（５）で表されるホウ素エステル誘導体に変換することができる。トリ−ｏ−トリル−ホスフィン又はテトラキス（トリフェニルホスフィンパラジウム（０）と炭酸カリウム等の塩基との存在下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド（ＤＣＭとの１：１錯体）、酢酸パラジウム（II）等のパラジウム触媒を使用して、鈴木反応条件を用いて、式（５）で表されるホウ素エステル誘導体を式（６）（式中、Ｘは、ハロゲン、特にブロモ又はヨードである）で表されるハロゲン化アリールとカップリングさせることによって、式（７）で表されるビアリール誘導体を得ることができる。
【００８４】
【化５】
2014501266.tif 000007
【００８５】
保護基の性質によって、式（７）で表される誘導体は、適切な標準条件、例えばＨＣｌ又はＴＦＡ等の試薬を使用する酸性条件下での加水分解を使用して脱保護することができる。場合によりＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下にて、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ又はＤＣＣ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬を使用して、式（９）（式中、ＰＧは、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等の保護基である）で表される適切な保護されているアミノ−オキセタン−カルボン酸誘導体と反応させることによって、式（８）で表されるアミン誘導体を式（１０）で表される誘導体に変換することができる。当業者に周知の標準的な方法を用いて、式（１０）で表される誘導体を式（２）で表されるアミンの誘導体に変換することができる。例えば、式（１０）で表される誘導体におけるＰＧがＦｍｏｃ基である場合、ピペリジン、モルホリン又はアンモニア等の塩基を使用してこれを除去することができる。式（１０）で表される誘導体におけるＰＧがＢｏｃ基である場合、第１の段階においてはＴＢＳＯＴｆを使用し、第２の段階においてはＴＢＡＦを使用する２段階手順を使用して、これを切断することができる。
【００８６】
ＴＥＡ等の塩基の存在下で、試薬Ｒ２−Ｉ又はＲ２−Ｂｒを用いてＮ−アルキル化することによって、式（２）（式中、Ｒ２は水素である）で表される一級アミン誘導体から、式（２）（式中、Ｒ２はアルキル又はシクロアルキルである）で表される二級アミン誘導体を合成することができる。
【００８７】
一般式（４）（式中、Ｘは、ハロゲン、特にブロモ又はヨードであり、ＰＧは、適切な保護基である）で表される化合物は、市販されているか、又は当技術分野において周知の標準的な化学転換を用いて市販の試薬から調製することができる。一般式（４）で表されるこれらアミンは、スキーム３〜５に示す通り調製することができる。
【００８８】
【化６】
2014501266.tif 000008
【００８９】
スキーム３は、式（４）（式中、Ｒ３は水素であり、ＰＧはＢｏｃ保護基であり、Ｘはハロゲン、特にブロモ（bromone）又はヨードである）で表されるＢｏｃ保護された一級アミンの合成について概説する。ＤＣＭ等の溶媒中にて、触媒量のｐＴｓＯＨ等の酸と過剰の硫酸マグネシウム等の乾燥剤との存在下で、式（１１）で表されるカルボニル化合物を、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド又はラセミ体の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのいずれか（１２）と反応させて、式（１３）で表される化合物を得ることができる。一般式Ｒ５ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で表されるグリニャール試薬又は有機リチウム試薬Ｒ５Ｌｉと反応させることによって、式（１３）で表される誘導体を式（１４）で表されるスルフィンアミドに変換することができる。ＨＣｌ等の酸を用いてスルホンアミド部分を酸加水分解し、次いで、ＴＥＡの存在下でジ−tert−ブチルジカーボネートを用いて式（１５）で表される化合物にＢｏｃ保護基を導入することによって、式（１４）で表される化合物から式（４）（式中、Ｒ３は水素であり、ＰＧはＢｏｃ保護基であり、Ｘは、ハロゲン、特にブロモ又はヨードである）で表される誘導体を合成することができる。また、ＴＥＡ等の塩基の存在下で、試薬Ｒ３−Ｉ又はＲ３−Ｂｒを用いてＮ−アルキル化することによって、式（１５）で表される一級アミン誘導体を式（１６）で表される二級アミンに変換することもできる。Ｂｏｃ等の保護基を誘導体（１６）に導入することによって、式（４）（式中、Ｒ３はアルキル又はシクロアルキルである）で表される化合物が得られる（スキーム４）。
【００９０】
【化７】
2014501266.tif 000009
【００９１】
あるいは、式（４）（式中、Ｒ４は水素であり、ＰＧはアセチル保護基であり、Ｘはハロゲン、特にブロモ又はヨードである）で表されるアミンは、スキーム５に示す通り調製することができる。
【００９２】
【化８】
2014501266.tif 000010
【００９３】
最初に、好ましくは低温におけるグリニャール試薬Ｒ５ＭｇＸ（式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｒ５＝ＣＨ２Ｒ５ａである）との反応及び次に無水酢酸との反応からなる、式（１７）で表されるニトリルの段階的反応により、式（４）（式中、Ｒ３及びＲ４は、水素であり、ＰＧは、アセチル保護基である）で表される誘導体に水素化することができる式（１８）で表されるエナミドが得られる。必要に応じて、Ｒｈ（ＣＯＤ）２［ＢＦ４］とＴａｎｇｐｈｏｓ、ＤｉＰＡＭＰ又はＥｔＤｕｐｈｏｓとの組合せ等のロジウム及びキラルホスフィンリガンドからなる触媒を用いて、エナンチオ選択的方式でこの水素化反応を行うことができる。
【００９４】
式（２）で表されるアミン誘導体を組み立てる別の方法をスキーム６に概説する。
【００９５】
【化９】
2014501266.tif 000011
【００９６】
場合によりＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下にて、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＤＩＣ／ＨＯＢＴ又はＤＣＣ／ＨＯＢＴ等のカップリング試薬を使用して、式（１６）で表される誘導体を式（９）（式中、ＰＧは保護基である）で表される適切な保護されているアミノ−オキセタン−カルボン酸誘導体と反応させることによって、式（１９）で表されるアミドが得られる。同様に、式（１９）（式中、Ｒ３はＨである）で表されるアミドは、式（１５）で表される化合物と式（９）で表される化合物との反応によって得ることができる。トリ−ｏ−トリル−ホスフィン又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と炭酸カリウム等の塩基との存在下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリド（ＤＣＭとの１：１錯体）、酢酸パラジウム（II）等のパラジウム触媒を使用して、鈴木反応条件を用いて、式（２０）（式中、Ｒ’は水素又はアルキルである）で表されるアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステル誘導体と反応させることによって、式（１９）で表される化合物を式（１０）で表される化合物に変換することができる。あるいは、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の極性の非プロトン性溶媒中にて、パラジウム触媒及び酢酸カリウムの存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、式（１９）で表される化合物を式（２１）で表されるホウ素エステル誘導体に変換することができる。上記の通り鈴木反応条件を用いて式（６）で表されるハロゲン化アリールと反応させることによって、式（２１）で表されるこれらホウ素エステル誘導体から式（１０）で表される誘導体を合成することができる。スキーム（２）に記載の通り、式（１０）で表される誘導体を式（２）で表されるアミンに変換することができる。
【００９７】
また、式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム７に示す通り調製することもできる。
【００９８】
【化１０】
2014501266.tif 000012
【００９９】
当業者に周知の標準的な方法を用いて、そして、スキーム２に記載の通り窒素保護基を除去することによって、式（１９）で表される化合物から式（２２）で表されるアミン誘導体を得ることができる。式（２２）で表されるアミンと式（３）で表される酸誘導体とを反応させることによって、式（２３）で表される化合物が得られる。酸誘導体の性質に依存する適切な反応条件は、スキーム１について上記した通りである。式（２０）で表されるボロン酸誘導体と反応させることによって直接、又は式（２４）で表されるホウ素エステル誘導体を介し、次いで、式（６）で表されるハロゲン化アリールと反応させることによって段階的に、式（２３）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成するための反応条件は、スキーム６に記載した通りである。
【０１００】
また、本発明の実施形態は、式（III）で表される化合物の存在下で式（II）で表される化合物を反応させることを含む、上に定義した式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法である；
【０１０１】
【化１１】
2014501266.tif 000013
【０１０２】
具体的には、カップリング剤、特にＥＤＣＩ及びＨＯＢＴの存在下で、塩基の存在下又は非存在下で、特にトリエチルアミンの存在下で、溶媒、特にＤＭＦ中にて、ＲＴと還流との間に含まれる温度で、式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は、本明細書に定義する通りである。
【０１０３】
具体的な中間体は、以下から選択される：
４’−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド；
４’−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン；
（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン；
（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン；
（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン；
（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン；
（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン；
３−クロロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル；
（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；及び
［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル。
【０１０４】
本発明の更なる目的は、上記方法のうちの任意の１つに従って製造する本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物を含む。
【０１０５】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１０６】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物と治療上不活性の担体とを含む医薬組成物である。
【０１０７】
また、本発明の目的は、ブラジキニン受容体経路の刺激によって媒介される障害によって引起される疾病を治療又は予防するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【０１０８】
また、本発明は、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１０９】
また、本発明の実施形態は、糸球体腎炎を治療又は予防するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【０１１０】
また、本発明は、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防する医薬を調製するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【０１１１】
また、本発明の実施形態は、糸球体腎炎を治療又は予防する医薬を調製するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態は、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１３】
また、本発明の特定の実施形態は、糸球体腎炎を治療又は予防するための本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物である。
【０１１４】
また、本発明の目的は、糸球体腎炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症、ＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎、ループス腎炎及びＩｇＡ腎炎を治療又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１１５】
また、本発明の実施形態は、糸球体腎炎を治療又は予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載する式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【０１１６】
アッセイ手順
受容体結合アッセイ
ブラジキニン−１受容体を過剰発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜を用いて結合アッセイを行った。
【０１１７】
結合のために、６nMのカリジン（Ｄｅｓ  Ａｒｇ１０，Ｌｅｕ９）、［３，４−プロリル−３，４−３Ｈ（Ｎ）］（PerkinElmer、１．８５〜４．４４TBq/mmol）と共に５０mMのTris（ｐＨ７．４）、５mMのＭｇＣｌ２中、様々な濃度のブラジキニン−１受容体アンタゴニスト化合物を、約１fmolのブラジキニン−１受容体を含有する膜タンパク質４０μgに添加し、そして、２７℃で１５分間インキュベートした。非特異的結合を測定するために、１０μMのＬｙｓ−（Ｄｅｓ  Ａｒｇ９）−ブラジキニン（Bachem）を添加した。ＧＦ／Ｂ（グラスファイバーフィルター；PerkinElmer）プレートを通して膜を回収し、０．５％のポリエチレンイミンで平衡化し、２時間５０℃で風乾させた。トップカウンター（NXT Packard）で計数することによって放射活性を測定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を減じたものとして定義され、典型的に、全結合の約９０〜９５％を表す。アンタゴニスト活性は、Ｋｉ：放射性リガンドの濃度に対して補正された特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として表される。
【０１１８】
カルシウム動員アッセイ
ヒトブラジキニン１受容体を安定的に過剰発現しているGeneBLAzer（登録商標）ブラジキニン（Ｂ１）−ＮＦＡＴ−ｂｌａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞（Invitrogen製）を、１０％の透析されたＦＢＳ、１％のＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１％のＧ４１８及び０．１mg/mLのゼオシンを添加したＤＭＥＭ（高グルコース）において培養した。
【０１１９】
アッセイのために、５％ＣＯ２で３７℃にて３８４ウェルの黒色の透明な平坦底部ポリスチレンプレート（Costar）中で細胞を一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mMのＨｅｐｅｓ、２．５mMのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイバッファ）で洗浄した後、３０℃で２時間、同じＤＭＥＭアッセイバッファ中４μMのＦｌｕｏ−４を細胞に負荷（添加）した。過剰の色素を除去し、細胞をＤＭＥＭアッセイバッファで洗浄した。様々な濃度の試験化合物を含むか又は含まないＤＭＥＭアッセイバッファ／０．５％ＤＭＳＯを用いて３８４ウェル化合物プレートを調製した。通常、アゴニスト及びアンタゴニスト活性に関して化合物を試験した。
【０１２０】
アッセイプレートに試験化合物を添加し、そして、FLIPR（励起４８８nM；放射５１０〜５７０nM；Molecular Devices）を用いて８０秒間蛍光としてアゴニスト活性をモニタした。３０℃で２０〜３０分間インキュベートした後、２０nMのＭＣＰ−１（R&D; Roche）を添加し、再度８０秒間蛍光を更にモニタした。曝露前の基底蛍光を減じたアゴニスト曝露後の最大蛍光として、細胞内のカルシウム増加を報告する。特異的なカルシウムの増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度としてアンタゴニスト活性を示す。
【０１２１】
【表１】
2014501266.tif 000014
2014501266.tif 000015
【０１２２】
本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００００１μM〜１０００μMのＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．０００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．００００５μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．００００００１μM〜１０００μMのＫｉ値を有し、特定の化合物は、０．００００００５μM〜５００μMのＩＣ５０値を有し、更に特定の化合物は、０．０００００５μM〜５０μMのＩＣ５０値を有する。これら結果は、前述の結合及び／又はカルシウム動員アッセイを用いることによって得られた。
【０１２３】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。医薬調製物は、内用され得、例えば、（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で）経口的に、（例えば鼻内スプレー剤の形態で）経鼻的に、又は（例えば坐剤の形態で）直腸内に投与してよい。しかし、（例えば注射液の形態で）筋肉内又は静脈内等、非経口的に投与してもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するための薬学的に不活性である無機又は有機の佐剤を用いて加工してよい。例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の佐剤として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することができる。
【０１２５】
軟質ゼラチンカプセル剤に適する佐剤は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固形物質、及び液体ポリオール等である。
【０１２６】
液剤及びシロップ剤の製造に適する佐剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０１２７】
注射液剤に適する佐剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１２８】
坐剤に適する佐剤は、例えば、天然油又は硬化油、ろう、脂肪、半固体又は液体のポリオール等である。
【０１２９】
更に、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、増粘物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、他の治療上有益な物質を更に含有してもよい。
【０１３０】
投与量は広い範囲内で変動してよく、無論、各特定の場合における個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合には、例えば、同量からなってよい、好ましくは１〜３回の個々の投与に分割される、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは、体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、１人当たり約３００mg）の日用量が適切であるはずである。しかし、これが指示されることが示された場合、本明細書に記載する上限を超えてもよいことは明らかであろう。
【０１３１】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、例えば、内臓痛（膵臓炎、間質性膀胱炎、腎仙痛、前立腺炎、慢性骨盤痛等）、神経因性疼痛（疱疹後神経痛、急性帯状疱疹痛、神経損傷、ダイニアス(dynias)（例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根ひきぬき損傷、神経根障害、疼痛性外傷性モノニューロパシー、疼痛性エントラップメントニューロパシー、手根管症候群、尺骨ニューロパシー、足根管症候群、疼痛症糖尿病性ニューロパシー、疼痛性多発性ニューロパシー、三叉神経痛）等）、中枢性疼痛症候群（潜在的に、卒中、多発性硬化症、脊髄損傷を含むがこれらに限定されない神経系の任意のレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる）、及び術後疼痛症候群（例えば、乳房切除術後症候群及び開胸術後症候群、断端痛）、硬骨及び関節痛（変形性関節症）、脊椎痛（例えば急性及び慢性の腰痛、頸痛、脊椎管狭窄症）、肩痛、反復運動痛、歯痛、咽喉痛、癌性疼痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）術後、手術時の疼痛及び先制鎮痛（一般外科的、整形外科的、及び産婦人科を含むが、これらに限定されない）、慢性疼痛、月経困難症（原発性及び続発性）に加えて、狭心症に関連する疼痛及び様々な起原の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リューマチ性疾患、腱鞘炎及び痛風、強直性脊椎炎、滑液包炎）を含む疼痛を治療又は予防するために用いることができる。
【０１３２】
更に、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、また、過反応性気道を処置するため、そして、気道疾患に関連する炎症性事象（例えば、（アトピー性又は非アトピー性の）アレルギー喘息、ならびに運動誘発性気管支収縮、職業喘息、ウイルス又は細菌による喘息の悪化、他の非アレルギー性喘息及び「ゼイゼイ幼児症候群（wheezy-infant syndrome）」を含む喘息）を処置するために用いることができる。
【０１３３】
また、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、気腫、成人型呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、アレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）、及び血管運動神経性鼻炎を含む慢性閉塞性肺疾患を処置するために用いることができる。また、これらは、アルミニウム症、炭粉症、石綿肺、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症（byssnoss）を含む塵肺症に対しても有効であり得る。
【０１３４】
別の実施形態では、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、膵臓炎、腎炎、膀胱炎（間質性膀胱炎）、ブドウ膜炎、乾癬及び湿疹等の炎症性皮膚疾患、関節リウマチ及び熱傷、捻挫、又は骨折に関連する外傷に起因する浮腫、脳浮腫、脳炎、卒中及び血管浮腫を処置するために用いることもできる。
【０１３５】
また、本明細書に記載する式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、糸球体腎炎、ならびにヘノッホ−シェーンライン紫斑病性腎症（ＨＳＰＮ）及びＡＮＣＡ関連半月形糸球体腎炎を含む他の炎症性腎疾患を処置するために用いることもできる。これらは、肥満、糖尿病、糖尿病性血管症、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細血管耐性又は膵島炎に関連する糖尿病の症状（例えば、高血糖症、利尿、タンパク尿、ならびに亜硝酸塩及びカリクレインの尿中排泄の増加）を処置するために用いることもできる。これらは、胃腸管又は子宮の痙攣を処置するための平滑筋弛緩薬として使用してもよい。更に、これらは、肝臓病、多発性硬化症、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化、鬱血性心不全、心筋梗塞；神経変性疾患、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病、癲癇、敗血症性ショック、例えば、抗血液量減少剤及び／又は抗血圧降下剤として、予防的及び急性の使用を含む群発性頭痛、片頭痛を含む頭痛、脳卒中、閉鎖頭部外傷、癌、敗血症、歯肉炎、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症及び過活動膀胱に対して有効であり得る。これら疾患及び症状の動物モデルは、当技術分野において周知であり、そして、その潜在的な有用性について本発明の化合物を評価するのに適している場合がある。最後に、本発明の化合物は、研究ツール（インビボ及びインビトロ）としても有用である。
【０１３６】
本発明は、下記実施例によって例証されるが、これは本発明を限定するものではない。
【０１３７】
調製実施例が鏡像異性体の混合物として得られた場合、本明細書に記載する方法、あるいは、例えばキラルクロマトグラフィー又は結晶化等の当業者に公知の方法によって純粋な鏡像異性体を分離することができる。
【０１３８】
実施例
中間体１
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化１２】
2014501266.tif 000016
【０１３９】
工程Ａ：Ｎ−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド
【化１３】
2014501266.tif 000017
【０１４０】
封管内においてＤＭＳＯ（１．５mL）中のＮ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（２００mg、０．７６６mmol、中間体１２）、酢酸カリウム（２２６mg、２．３mmol）とビス（ピナコラト）ジボロン（２５３mg、０．９９６mmol）との混合物に１０分間アルゴン流を吹き込んだ。次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１錯体（３１．３mg、０．０３８３mmol）を添加し、再度、反応混合物に１０分間アルゴン流を吹き込んだ。次いで、前記管を密閉し、１．５時間かけて９０℃まで加熱した。室温に冷却した後、炭酸カリウム（２１２mg、１．５３mmol）、水（１９８μL）、３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（２４６mg、０．８４３mmol、中間体１０）及び更なる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１錯体（３１．３mg、０．０３８３mmol）を添加し、そして、反応混合物を３時間かけて８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、蒸発させた。残った茶色のガム状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３５：６５〜１０：９０）によって精製し、オフホワイトの泡状物（２００mg、６６％）として表題化合物を得た。MS:393.1 [M+H]+.
【０１４１】
工程Ｂ：（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン
【化１４】
2014501266.tif 000018
【０１４２】
Ｎ−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド（１９５mg、０．４９６mmol、工程Ａ）の２Ｎ  ＨＣｌ（２．５mL、５．００mmol）懸濁液を一晩かけて７５℃まで加熱した。無色の溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、そして、１Ｎ  ＮａＯＨを添加することによってｐＨを１２に調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして、合わせた有機層をブライン（１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１２に調整）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗表題化合物（１６７mg、９６％、淡黄色のガム状物）を、更に精製することなく次の反応工程で用いた。MS:351.1 [M+H]+.
【０１４３】
工程Ｃ：［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化１５】
2014501266.tif 000019
【０１４４】
３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（７７．４mg、０．２２８mmol、中間体８）の無水ＤＭＦ（２mL）溶液に、室温のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４８．１mg、０．２５１mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３８．４mg、０．２５１mmol）を添加した。得られた無色の溶液を５分間撹拌した後、（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン（８０．０mg、０．２２８mmol、工程Ｂ）の無水ＤＭＦ（２mL）溶液を添加した。この混合物を１．５時間室温で撹拌した。次いで、水を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを７に調整し、そして、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った薄茶色の泡状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９５：５）によって精製し、オフホワイトの泡状物（１５０mg、９８％）として表題化合物を得た。MS:672.3 [M+H]+.
【０１４５】
工程Ｄ：３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７１．９mg、０．１０７mmol、工程Ｃ）のＤＣＭ（５mL）溶液にピペリジン（０．５mL）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。無色の溶液を高真空下で濃縮乾固させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９５：５）によって精製し、無色のガム状物（３６mg、７５％）として表題化合物を得た。MS:450.2 [M+H]+.
【０１４６】
中間体２
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化１６】
2014501266.tif 000020
【０１４７】
（３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりに１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（中間体９）を用いて）工程ＡにおいてＮ−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド、工程Ｂにおいて（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン、そして、工程Ｃにおいて［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを合成して、中間体１と同様に表題化合物を調製した。白色の泡状物。MS:464.1 [M+H]+.
【０１４８】
中間体３
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化１７】
2014501266.tif 000021
【０１４９】
（３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾールの代わりに５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（中間体１１）を用いて）工程ＡにおいてＮ−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド、工程Ｂにおいて（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルアミン、そして、工程Ｃにおいて［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを合成して、中間体１と同様に表題化合物を調製した。白色の固体。MS:450.2 [M+H]+.
【０１５０】
中間体４
４’−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−オキセタン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化１８】
2014501266.tif 000022
【０１５１】
工程Ａ：４’−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化１９】
2014501266.tif 000023
【０１５２】
ＴＨＦ（２０．０mL）及び水（１．１８mL）中の｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、１．６４mmol、中間体１３）、メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエート（４３０mg、１．７２mmol）［CAS 685892-23-3；市販］、トリ−ｏ−トリル−ホスファン（１００mg、３２９μmol）、炭酸カリウム（５６８mg、４．１１mmol）及び酢酸パラジウム（II）（１８．４mg、８２．１μmol）の混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）によって精製し、無色の油状物（３８５mg、５８％）として表題化合物を得た。MS:466.1 [M-H+OAc]-.
【０１５３】
工程Ｂ：４’−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド
【化２０】
2014501266.tif 000024
【０１５４】
４’−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（３５０mg、８５８μmol、工程Ａ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｎ、４．２９mL、１７．２mmol）に添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。前記反応混合物を蒸発乾固させ、そして、残った固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１を用いて４時間かけて粉砕した。濾過して、白色の固体（２１７mg、７４％）として表題化合物を得た。MS:308.2 [M+H]+.
【０１５５】
工程Ｃ：３−クロロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化２１】
2014501266.tif 000025
【０１５６】
３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（２０７mg、６１０μmol、中間体８）の無水ＤＭＦ（２．１１mL）溶液に、室温で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１２９mg、６７１μmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０３mg、６７１μmol）を添加した。無色の溶液を１０分間撹拌した後、４’−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（２１０mg、６１０μmol）及びトリエチルアミン（６１．７mg、８５．０μL、６１０μmol）の無水ＤＭＦ（２．１１mL）溶液を添加した。添加後、茶色の溶液を一晩室温で撹拌した。次いで、水を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって混合物のｐＨを７に調整した。前記混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９５：５）によって精製し、白色の固体（３１２mg、８１％）として表題化合物を得た。MS:629.3 [M+H]+.
【０１５７】
工程Ｄ：４’−｛（Ｒ）−１−［（３−アミノ−オキセタン−３−カルボニル）−アミノ］−エチル｝−３−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−３’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル（１００mg、１５９μmol、工程Ｃ）の無水ＤＭＦ（１．８mL）溶液に、ピペリジン（０．２mL）を添加し、そして、溶液を２時間室温で撹拌した。茶色の溶液を高真空下で濃縮乾固させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製し、白色の固体（６０mg、９２％）として表題化合物を得た。MS:407.2 [M+H]+.
【０１５８】
中間体５
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド
【化２２】
2014501266.tif 000026
【０１５９】
｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを合成するために工程Ａにおいて改変手順を用いて中間体４と同様に表題化合物を調製した：
【０１６０】
ＤＭＳＯ（１２．００mL）及び水（１．２mL）中の｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６００mg、１．６４mmol、中間体１３）、５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（４７９mg、１．６４mmol、中間体１１）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１錯体（６７．１mg、８２．１μmol）と炭酸カリウム（６１３mg、４．４４mmol）との混合物を４時間かけて８０℃まで加熱し、次いで、一晩室温で撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残った茶色の油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：２）によって精製し、白色の固体（３１２mg、４２％）として表題化合物を得た。MS:450.2 [M+H]+.
【０１６１】
工程Ｂにおいて（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン、そして、工程Ｃにおいて（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを合成することによって調製を続けた。
白色の固体。MS:449.2 [M+H]+.
【０１６２】
中間体６
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド
【化２３】
2014501266.tif 000027
【０１６３】
（５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールの代わりに３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（中間体１０）を用いて）工程Ａにおいて｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、工程Ｂにおいて（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン、そして、工程Ｃにおいて（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを合成して、中間体５と同様に表題化合物を調製した。白色の泡状物。MS:449.1;[M+H]+.
【０１６４】
中間体７
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド
【化２４】
2014501266.tif 000028
【０１６５】
（メチル２−ブロモ−６−クロロベンゾエートの代わりに１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（中間体９）を用いて）工程Ａにおいて｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル、工程Ｂにおいて（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルアミン、そして、工程Ｃにおいて（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを合成して中間体４と同様に表題化合物を調製した。無色の油状物。MS:463.1;[M+H]+.
【０１６６】
中間体８
３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸
【化２５】
2014501266.tif 000029
【０１６７】
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（３．２ｇ、９．５mmol）のジオキサン（３０mL）溶液を、３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（１．１７ｇ、１０mmol）［CAS 138650-24-5；Synlett 1991, 783-784］及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０mmol）の水（３０mL）溶液に添加した。淡黄色の不透明な溶液を７５分間室温で撹拌した。その時間中に、白色の固体が沈殿した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。前記白色の固体は溶解しなかったので、水層中で維持し、これを１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０１６８】
粗表題化合物を白色の固体として得、更に精製することなく用いた。
【０１６９】
中間体９
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
【化２６】
2014501266.tif 000030
【０１７０】
工程Ａ：２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェノール
【化２７】
2014501266.tif 000031
【０１７１】
２，４−ジクロロ−フェノール（１５ｇ、１９．０２mmol）のトルエン（２００mL）溶液に、臭素（５．１mL、１８４．０４mmol）を−５０℃で滴下した。次いで、tert．−ブチルアミン（１９．４mL、９９．０２mmol）を滴下し、そして、反応混合物を３０分間−５０℃で撹拌した。３８％ＮａＨＳＯ３水溶液を添加することによって反応をクエンチし、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の固体（２１．５ｇ、９６％）として表題化合物を得た。
【０１７２】
工程Ｂ：メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル
【化２８】
2014501266.tif 000032
【０１７３】
２，２−ジフルオロ−エタノール（６ｇ、７３．１２mmol）及び塩化メシル（６．２６mL、８０．４３mmol）のＤＣＭ（４０mL）溶液に、トリエチルアミン（１２．６６mL、８７．７４mmol）を０℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で２回、そしてブライン洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、黄色の液体（１０．７ｇ、９２％）として表題化合物を得た。
【０１７４】
工程Ｃ：１−ブロモ−３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
２−ブロモ−４，６−ジクロロ−フェノール（１４．６ｇ、６０．３mmol、工程Ａの化合物）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５３ｇ、１２０．６mmol）及びメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（１０．７ｇ、６６．４mmol、工程Ｂの化合物）を添加し、そして、混合物を１６時間加熱還流した。次いで、ＤＭＦを真空下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３００mL）に溶解させた。この溶液を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン）によって精製し、白色の固体（１４．５ｇ、７９％）として表題化合物を得た。MS:m/z = 304 [M]+.
【０１７５】
中間体１０
３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
【化２９】
2014501266.tif 000033
【０１７６】
工程Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド
【化３０】
2014501266.tif 000034
【０１７７】
１，２−ジブロモ−５−クロロ−３−フルオロ−ベンゼン（１０ｇ、３４．６８mmol）のヘプタン（２７mL）溶液に、ＴＨＦ（４４mL）を添加し、そして、混合物を−４５℃まで冷却した。次いで、ｉＰｒＭｇＣｌ（３８．１４mL、３８．１４mmol、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、−４０℃〜−４５℃の温度を維持しながら反応混合物に滴下した。混合物を−４０℃で３０分間撹拌した後、−４５℃〜−２０℃の温度を維持しながら反応混合物にＤＭＦ（１３．４mL、１７３．４mmol）を滴下した。−２０℃で更に１５分間撹拌した後、０℃で、２Ｎ  ＨＣｌ（２０mL）とエーテル（５０mL）との混合物に前記反応混合物を注いだ。有機層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、黄色の固体（７．８ｇ、９５％）として表題化合物を得た。
【０１７８】
工程Ｂ：２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム
【化３１】
2014501266.tif 000035
【０１７９】
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５ｇ、６３．１６mmol）の２−プロパノール（１３０mL）溶液に、２５℃のヒドロキシルアミン水和物（５０％水溶液、４．５５ｇ、６８．９０mmol）を添加し、混合物を２時間かけて４０℃まで加温した。次いで、この混合物に水（５５mL）をゆっくりと添加し、スラリーを２０℃で１時間熟成した。反応混合物を濾過し、残った固体を２−プロパノールと水との混合物（１．５：１）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体（１２．５ｇ、７７％）として表題化合物を得た。
【０１８０】
工程Ｃ：２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
【化３２】
2014501266.tif 000036
【０１８１】
Ｎ−クロロスクシンイミド（８．３４ｇ、６２．４９mmol）のＤＭＦ（２５mL）溶液を、５０℃で、２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシム（１５ｇ、５９．５２mmol）のＤＭＦ（５０mL）溶液にゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を３〜５℃まで冷却し、ＮＨ４ＯＨ（４．６mL、１１９mmol）を滴下した。添加中は温度を０〜１０℃に維持し、反応混合物を同じ温度で更に１５分間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ及びブラインを添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した後、相を沈降させた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、オフホワイトの固体（１３ｇ、８２％）として表題化合物を得た。
【０１８２】
工程Ｄ：３−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（２６．５ｇ、９９．２５mmol）の２−プロパノール（２００mL）溶液に、２５℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（３５．２mL、２３８．２０mmol）をゆっくり添加し、そして、反応混合物を３０分間撹拌した。反応が完了した後、揮発物質を全て蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９７：３）によって精製して、白色の固体（２７．５ｇ、５８％）として表題化合物を得た。MS:m/z = 290 [M]+.
【０１８３】
中間体１１
５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
【化３３】
2014501266.tif 000037
【０１８４】
工程Ａ：２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル
【化３４】
2014501266.tif 000038
【０１８５】
２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミン（１０ｇ、４４．５mmol）の無水ＤＣＭ（１００mL）溶液に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（５．７２ｇ、４９．０１mmol）を添加し、そして、混合物を１時間２５℃で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却した後、ＫＣＮ（５．８ｇ、８９．１mmol）を添加し、次いで、硫酸銅六水和物（２２．２４ｇ、８９．１mmol）の水溶液（５０mL）を滴下した。０℃で４０分間撹拌した後、前記反応混合物を２５℃まで加温し、撹拌を１時間継続した。前記反応混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈し、ガスの発生がみられなくなるまでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加することによってゆっくりクエンチした。次いで、得られた不均質な混合物をceliteのパッドを通して濾過し、有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。このようにして得られた粗残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０）によって精製して、赤みがかった固体（４ｇ、３８％）として表題化合物を得た。
【０１８６】
工程Ｂ：５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
【化３５】
2014501266.tif 000039
【０１８７】
トルエン（１００mL）中の２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（４ｇ、１７．０６mmol）とアジドトリメチルスズ（３．８６ｇ、１８．７７mmol）との混合物を７２時間かけて１２０℃まで加熱した。反応が完了した後、ＥｔＯＡｃ（５０mL）と０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０mL）との間で混合物を分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色の固体（４．２ｇ、８７％）として表題化合物を得た。
【０１８８】
工程Ｃ：５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール
ＤＭＦ（３０mL）中の５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（４．１５ｇ、１４．９５mmol）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４３mmol）及びヨードメタン（１．３mL、２０．９４mmol）の混合物を３時間２５℃で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０mL）と水（６０mL）との間で混合物を分配し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）によって精製して、薄黄色の固体として５−（２−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（１．５ｇ、３５％）、そして、赤みがかった液体として表題化合物（１．７ｇ、３９％）を得た。MS:291.0 [M+H]+.
【０１８９】
中間体１２
Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化３６】
2014501266.tif 000040
【０１９０】
工程Ａ：２，５−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン
【化３７】
2014501266.tif 000041
【０１９１】
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール（２０ｇ、９１．３２mmol）のトルエン（１００mL）懸濁液にＤＭＦ（０．７mL、９．１３mmol）を添加し、そして、混合物を９０℃まで加熱した（反応混合物を光から保護した）。ＰＯＢｒ３（３１．４１ｇ、１０９．５１mmol）のトルエン（４０mL）溶液を９０℃で滴下し、そして、反応混合物を１６時間その温度で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、トルエン（５０mL）及び水（５０mL）を添加した。有機層を分離し、水性の１Ｎ  ＮａＯＨ（６０mL）、水（６０mL）及びブライン（３０mL）で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色の固体（２５．２ｇ、９７％）として表題化合物を得た。
【０１９２】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３８】
2014501266.tif 000042
【０１９３】
２，５−ジブロモ−３−ニトロ−ピリジン（２５ｇ、８８．６８mmol）のプロピオニトリル（１００mL）撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（８．７ｇ、９７．５５mmol）を添加し、混合物を１７時間かけて９０℃まで加熱した。次いで、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８５：１５）によって精製して、黄色の固体（１７．５ｇ、６８％）として表題化合物を得た。
【０１９４】
工程Ｃ：５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３９】
2014501266.tif 000043
【０１９５】
Ｈ２ＳＯ４（０．２mL）とTBAF溶液（１３１mL、１３１mmol、ＴＨＦ中１Ｍ）との混合物に、ＤＭＦ（４０mL）を−４０℃で滴下した。次いで、５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１０ｇ、４３mmol）のＤＭＦ（１３０mL）溶液を−４０℃で添加し、そして、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、−４０℃で２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加することによって反応をクエンチし、ｐＨを３に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして、合わせた有機抽出物を水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で蒸発させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜８０：２０）によって精製して、黄色の固体（５．２ｇ、５９％）として表題化合物を得た。
【０１９６】
工程Ｄ：Ｎ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−アセトアミド
【化４０】
2014501266.tif 000044
【０１９７】
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１０ｇ、４９．７５mmol）のトルエン（５０mL）溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（２４．８７mL、７４．６２mmol、ＴＨＦ中３Ｍ）を−１０℃でゆっくり添加した。反応混合物を１時間−１０℃で撹拌し、次いで無水酢酸（４７mL、４９７．５mmol）を添加し、２５℃で１６時間撹拌を継続した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００mL）を添加することによって反応をクエンチし、そして、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。有機層を分離し、水で２回、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８５：１５〜８０：２０）によって精製して、茶色の固体（８．９ｇ、６９％）として表題化合物を得た。
【０１９８】
工程Ｅ：Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
グローブボックスにおいて、[Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＢＦ４（９６．７６mg、２３８μmol）及び（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−Tangphos（７５．００mg、２６２μmol）をメタノール（２０mL）に溶解させ、混合物を３０分間撹拌した。得られた橙色の溶液を、更なるメタノール（３０mL）と共にオートクレーブ内のＮ−［１−（５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−アセトアミド（１２．５０ｇ、４７．６mmol）のメタノール（５０mL）溶液に移した。反応混合物を水素で脱気し（１０bar、３回）、次いで、１０barの最終水素圧力を３．５時間印加した。次いで炭（１．２ｇ）を添加し、前記混合物を１時間撹拌した。celiteのパッドを通して濾過した後、濾液を蒸発させ、そして、残った固体をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜５０：５０）によって精製して、茶色の固体（１０．３８ｇ、８３％）として表題化合物を得た。MS:261.0 [M+H]+.
【０１９９】
中間体１３
｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４１】
2014501266.tif 000045
【０２００】
工程Ａ：（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド
【化４２】
2014501266.tif 000046
【０２０１】
（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｇ、３３．０mmol）及び４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（７．０３ｇ、３４．７mmol）のＤＣＭ（８０．０mL）溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（４１５mg、１．６５mmol）及び硫酸マグネシウム（３９．７ｇ、３３０mmol）を添加し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、更なる硫酸マグネシウム（１９．８５ｇ、１６５mmol）を添加し、２４時間撹拌を継続した。celiteのパッドを通して反応混合物を濾過し、そして、濾液を蒸発させた。残った淡黄色の油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜９０：１０）によって精製して、無色の油状物（４．５ｇ、４４％）として表題化合物を得た。
【０２０２】
工程Ｂ：（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化４３】
2014501266.tif 000047
【０２０３】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデンアミド（４．５ｇ、１４．７mmol）のＤＣＭ（８０mL）溶液に、塩化メチルマグネシウム（７．３５mL、２２．０mmol、３Ｍエーテル溶液）を−４８℃で滴下した。１時間後、更なる塩化メチルマグネシウム（２．４５mL、７．３５mmol、３Ｍエーテル溶液）を滴下し、反応混合物を６時間−４８℃で撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって反応をクエンチし、そして、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残った白色の固体をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）によって精製して、白色の固体（３．８９ｇ、８２％）として表題化合物を得た。
【０２０４】
工程Ｃ：（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリド
【化４４】
2014501266.tif 000048
【０２０５】
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（４．０２ｇ、１２．５mmol）のメタノール（２５mL）溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（６．２４mL、２５．０mmol）を添加し、そして、混合物を４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。得られた懸濁液を２時間撹拌し、次いで、濾過して、白色の固体（３．１１ｇ、９８％）として表題化合物を得た。
【０２０６】
工程Ｄ：［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化４５】
2014501266.tif 000049
【０２０７】
（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンヒドロクロリド（３．１１ｇ、１２．２mmol）のＤＣＭ（３０mL）懸濁液に、０℃のジ−tert−ブチルジカーボネート（４．００ｇ、４．２６mL、１８．３mmol）及びトリエチルアミン（１．７９ｇ、２．４７mL、１７．７mmol）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２０時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残ったオフホワイトの固体をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜５０：５０）によって精製して、白色の固体（４．７ｇ、９０％）として表題化合物を得た。
【０２０８】
工程Ｅ：｛（Ｒ）−１−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＳＯ（３０mL）中の［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．７ｇ、１３．１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０１ｇ、１９．７mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドのＤＣＭとの１：１錯体（１０７mg、１３１μmol）及び酢酸カリウム（３．８７ｇ、３９．４mmol）の混合物を９０℃で５０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残った残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７０：３０〜６０：４０）によって精製して、淡黄色の固体（４．６ｇ、９５％）として表題化合物を得た。MS:366.3 [M+H]+.
【０２０９】
中間体１４
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸
【化４６】
2014501266.tif 000050
【０２１０】
メチル３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−カルボキシレート（９５８mg、６．６９mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、−５℃で、炭酸カリウム（９３５mg、６．７６mmol）を添加した。次いで、硫酸ジメチル（６４４μL、６．７６mmol）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。次いで、２Ｎ  ＮａＯＨ（５．０２mL、１０．０mmol）を添加し、混合物を４時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（６．６９mL、１３．４mmol）をゆっくりと添加した後、前記混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。残った黄色の油状物をトルエンと共に４回共蒸発させて固体を得、これを高真空下で４０℃にて４時間乾燥させた。表題化合物を薄茶色の固体（５７６mg、６０％）として得た。
【０２１１】
実施例１
３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化４７】
2014501266.tif 000051
【０２１２】
３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド（３０．０mg、０．０６６７mmol、中間体１）を無水ＤＭＦ（１．５mL）に溶解させ、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１７．０mg、０．０８００mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１．２mg、０．０７３４mmol）、トリエチルアミン（１３．５mg、１８．５μL、０．１３３mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２６．０mg、０．１３３mmol）を添加した。無色の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。
【０２１３】
残った淡黄色のガム状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）によって精製し、白色の泡状物（３８mg、８９％）として表題化合物を得た。MS: 640.1 [M+H]+.
【０２１４】
実施例２
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化４８】
2014501266.tif 000052
【０２１５】
無水トリフルオロ酢酸（１５．９mg、１０．５μL、０．０７５６mmol）を、０℃で３−アミノ−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド（３４．０mg、０．０７５６mmol）及びトリエチルアミン（８．４２mg、１１．６μL、０．０８３２mmol）のＤＣＭ（２mL）溶液にゆっくり添加した。添加後、無色の溶液を０℃〜５℃で４５分間、次いで、室温で一晩撹拌した。更なるトリエチルアミン（１．５３mg、２．１μL、０．０１５１mmol）及び無水トリフルオロ酢酸（３．１７mg、２．１μL、０．０１５１mmol）を添加し、混合物を２時間撹拌した。次いで、溶液をＤＣＭ及びＮａ２ＣＯ３飽和溶液で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残った無色のガム状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２〜９５：５）によって精製し、白色の泡状物（１４mg、３４％）として表題化合物を得た。MS: 546.2 [M+H]+.
【０２１６】
実施例３
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化４９】
2014501266.tif 000053
【０２１７】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 545.3 [M+H]+.
【０２１８】
実施例４
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化５０】
2014501266.tif 000054
【０２１９】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 559.1 [M+H]+.
【０２２０】
実施例５
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化５１】
2014501266.tif 000055
【０２２１】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 556.2 [M+H]+.
【０２２２】
実施例６
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化５２】
2014501266.tif 000056
【０２２３】
中間体１の代わりに中間体４を用いて実施例２と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 501.0 [M-H]-.
【０２２４】
実施例７
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化５３】
2014501266.tif 000057
【０２２５】
中間体１の代わりに中間体４を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 513.2 [M+H]+.
【０２２６】
実施例８
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−（（Ｒ）−１−｛［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニルアミノ）−オキセタン−３−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2014501266.tif 000058
【０２２７】
中間体１の代わりに中間体４を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。515.2 [M-H]-.
【０２２８】
実施例９
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化５５】
2014501266.tif 000059
【０２２９】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 571.1 [M-H]-.
【０２３０】
実施例１０
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化５６】
2014501266.tif 000060
【０２３１】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 557.1 [M-H]-.
【０２３２】
実施例１１
ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化５７】
2014501266.tif 000061
【０２３３】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 570.0 [M+H]+.
【０２３４】
実施例１２
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化５８】
2014501266.tif 000062
【０２３５】
中間体１の代わりに中間体４を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 502.1 [M+H]+.
【０２３６】
実施例１３
３−クロロ−３’−フルオロ−４’−［（Ｒ）−１−（｛３−［（３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボニル）−アミノ］−オキセタン−３−カルボニル｝−アミノ）−エチル］−ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル
【化５９】
2014501266.tif 000063
【０２３７】
中間体１の代わりに中間体４を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 516.1 [M+H]+.
【０２３８】
実施例１４
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６０】
2014501266.tif 000064
【０２３９】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１４）を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 575.2 [M+H]+.
【０２４０】
実施例１５
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６１】
2014501266.tif 000065
【０２４１】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、薄茶色の泡状物として得た。MS: 586.1 [M+H]+.
【０２４２】
実施例１６
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６２】
2014501266.tif 000066
【０２４３】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 576.2 [M+H]+.
【０２４４】
実施例１７
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化６３】
2014501266.tif 000067
【０２４５】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ酢酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 522.2 [M+H]+.
【０２４６】
実施例１８
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６４】
2014501266.tif 000068
【０２４７】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１４）を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 589.2 [M+H]+.
【０２４８】
実施例１９
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６５】
2014501266.tif 000069
【０２４９】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 560.2 [M+H]+.
【０２５０】
実施例２０
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化６６】
2014501266.tif 000070
【０２５１】
中間体１の代わりに中間体３を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 559.1 [M+H]+.
【０２５２】
実施例２１
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化６７】
2014501266.tif 000071
【０２５３】
中間体１の代わりに中間体３を用いて実施例２と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 546.1 [M+H]+.
【０２５４】
実施例２２
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド
【化６８】
2014501266.tif 000072
【０２５５】
中間体１の代わりに中間体５を用いて実施例２と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 545.1 [M+H]+.
【０２５６】
実施例２３
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化６９】
2014501266.tif 000073
【０２５７】
中間体１の代わりに中間体５を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 558.1 [M+H]+.
【０２５８】
実施例２４
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７０】
2014501266.tif 000074
【０２５９】
中間体１の代わりに中間体６を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 558.2 [M+H]+.
【０２６０】
実施例２５
ピリダジン−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化７１】
2014501266.tif 000075
【０２６１】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピリダジン−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 556.1 [M+H]+.
【０２６２】
実施例２６
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化７２】
2014501266.tif 000076
【０２６３】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の泡状物として得た。MS: 558.2 [M+H]+.
【０２６４】
実施例２７
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化７３】
2014501266.tif 000077
【０２６５】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 558.0 [M+H]+.
【０２６６】
実施例２８
５−アミノ−Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド
【化７４】
2014501266.tif 000078
【０２６７】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−アミノ−ニコチン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 570.1 [M+H]+.
【０２６８】
実施例２９
ピリダジン−３−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化７５】
2014501266.tif 000079
【０２６９】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにピリダジン−３−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 556.2 [M+H]+.
【０２７０】
実施例３０
Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−ニコチンアミド
【化７６】
2014501266.tif 000080
【０２７１】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにニコチン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、淡黄色の泡状物として得た。MS: 555.3 [M+H]+.
【０２７２】
実施例３１
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７７】
2014501266.tif 000081
【０２７３】
中間体１の代わりに中間体６を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、オフホワイトの泡状物として得た。MS: 585.2 [M+H]+.
【０２７４】
実施例３２
イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化７８】
2014501266.tif 000082
【０２７５】
中間体１の代わりに中間体７を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりにイソオキサゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 556.1 [M-H]-.
【０２７６】
実施例３３
３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−アミド
【化７９】
2014501266.tif 000083
【０２７７】
中間体１の代わりに中間体７を用いて実施例２と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 559.1 [M+H]+.
【０２７８】
実施例３４
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化８０】
2014501266.tif 000084
【０２７９】
中間体１の代わりに中間体３を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１４）を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、無色の油状物として得た。MS: 575.1 [M+H]+.
【０２８０】
実施例３５
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８１】
2014501266.tif 000085
【０２８１】
中間体１の代わりに中間体７を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、無色の油状物として得た。MS: 599.1 [M+H]+.
【０２８２】
実施例３６
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［５−クロロ−３−フルオロ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化８２】
2014501266.tif 000086
【０２８３】
中間体１の代わりに中間体３を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 586.1 [M+H]+.
【０２８４】
実施例３７
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８３】
2014501266.tif 000087
【０２８５】
中間体１の代わりに中間体７を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１４）を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 588.1 [M+H]+.
【０２８６】
実施例３８
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［３’，５’−ジクロロ−２’−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８４】
2014501266.tif 000088
【０２８７】
中間体１の代わりに中間体７を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、無色の油状物として得た。MS: 573.1 [M+H]+.
【０２８８】
実施例３９
５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化８５】
2014501266.tif 000089
【０２８９】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 572.2 [M-H]-.
【０２９０】
実施例４０
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化８６】
2014501266.tif 000090
【０２９１】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 600.0 [M+H]+.
【０２９２】
実施例４１
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［３−（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチルカルバモイル）−オキセタン−３−イル］−アミド
【化８７】
2014501266.tif 000091
【０２９３】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、淡黄色の固体として得た。MS: 590.2 [M+H]+.
【０２９４】
実施例４２
３−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−オキセタン−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−｛５−［３，５−ジクロロ−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ピリジン−２−イル｝−エチル）−アミド
【化８８】
2014501266.tif 000092
【０２９５】
中間体１の代わりに中間体２を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ酢酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 536.1 [M+H]+.
【０２９６】
実施例４３
３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化８９】
2014501266.tif 000093
【０２９７】
中間体１の代わりに中間体５を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３−メトキシ−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１４）を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 572.2 [M-H]-.
【０２９８】
実施例４４
２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（３−｛（Ｒ）−１−［５’−クロロ−３，３’−ジフルオロ−２’−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−エチルカルバモイル｝−オキセタン−３−イル）−アミド
【化９０】
2014501266.tif 000094
【０２９９】
中間体１の代わりに中間体５を用い、そして、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸を用いて実施例１と同様に表題化合物を調製し、白色の固体として得た。MS: 585.1 [M+H]+.
【０３００】
実施例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物を、以下の組成の錠剤を製造するための活性成分として、それ自体公知の方法において用いることができる：
錠剤１個当たり
活性成分                                  ２００mg
微結晶性セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                        ２５mg
タルク                                      ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ２０mg    
４２５mg
【０３０１】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物を、以下の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として、それ自体公知の方法において用いることができる：
カプセル剤１個当たり
活性成分                              １００．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
ラクトース                              ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg    
２２０．０mg
【国際調査報告】
2014501266.tif 000097
2014501266.tif 000098