(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、当該化合物を含む医薬品組成物および当該化合物で癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、寄生虫感染、炎症または自己免疫疾患を治療する方法を開示する。
2014533734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2014533734.tif 000091
（ただし、
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なる原子であることである。
Xは、O、S、CH2、C(O)、または結合で、条件は、Lが窒素原子の場合、Xは、OとSではないことである。
Yは、結合、無置換または置換の複素アリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基からなる群から選ばれる。上述のいずれか一つの基は、無置換で、または一つか複数個のRaで置換されている。
Mは、-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8アルキル基、CH2SC(O)アリール基、CH2SC(O)ヘテロアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレン基ヘテロアリール基、または
【化２】
2014533734.tif 000092
から選ばれる。
ここで、
【化３】
2014533734.tif 000093
は、
【化４】
2014533734.tif 000094
から選ばれる複素環部分である。
ここで、
【化５】
2014533734.tif 000095
は、
【化６】
2014533734.tif 000096
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれる。
ここで、
【化７】
2014533734.tif 000097
において、B環は、５〜７員炭素環、または一つまたは複数個の炭素原子がC(O)、O、S、NRcで置換された５〜７員炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基で、条件は、B環にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
ここで、
【化８】
2014533734.tif 000098
は、
【化９】
2014533734.tif 000099
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNである。
ここで、
【化１０】
2014533734.tif 000100
において、B環は、５〜７員炭素環、または一つまたは複数個の炭素原子がC(O)、O、S、NRcで置換された５〜７員炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基である。
ここで、
【化１１】
2014533734.tif 000101
は、
【化１２】
2014533734.tif 000102
から選ばれる複素環部分である。
ここで、
【化１３】
2014533734.tif 000103
は、
【化１４】
2014533734.tif 000104
から選ばれる。
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれる。
ここで、各Rxは、独立に脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基を含む。ここで、前述脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、アルキルアリール基、またはアルキルヘテロアリール基の置換基のうちいずれか一つが置換か無置換で、分枝鎖か非分枝鎖で、飽和か不飽和で、且つ前述芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、-(アルキル)アリール基または-(アルキル)ヘテロアリール基の置換基のうちいずれか一つが置換か無置換である。
ここで、隣接の二つのRa、またはRaとRbは、５〜７員の炭素環または５〜７員の複素環を形成してもよく、その一つまたは二つの炭素原子が一つまたは二つのS、OまたはNRcで置換されている。）
【請求項２】
Mは、-NHOHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化１５】
2014533734.tif 000105
は、以下の複素環部分から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【化１６】
2014533734.tif 000106
（Rａ、RｂおよびRｃの定義は、請求項１の通りである。）
【請求項４】
【化１７】
2014533734.tif 000107
は、以下の複素環部分から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【化１８】
2014533734.tif 000108
（Rａ、RｂおよびRｃの定義は、請求項１の通りである。）
【請求項５】
【化１９】
2014533734.tif 000109
は、以下の複素環部分から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【化２０】
2014533734.tif 000110
（Rａ、RｂおよびRｃの定義は、請求項１の通りである。）
【請求項６】
【化２１】
2014533734.tif 000111
は、以下の複素環部分から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【化２２】
2014533734.tif 000112
（Rａ、RｂおよびRｃの定義は、請求項１の通りである。）
【請求項７】
【化２３】
2014533734.tif 000113
は、以下の複素環部分から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【化２４】
2014533734.tif 000114
（Rａ、RｂおよびRｃの定義は、請求項１の通りである。）
【請求項８】
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、CF3、SF5、およびハロゲンから選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、および細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬から選ばれる第二抗癌剤の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物。
【請求項１２】
治療を必要とする個体に治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む疾患または症状を治療する方法。
【請求項１３】
治療を必要とする個体に治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を放射線治療とともに投与することを含む疾患または症状を治療する方法。
【請求項１４】
疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、寄生虫感染、炎症または自己免疫疾患である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患または症状の治療における請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
疾患または症状を治療する医薬品の製造における請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０または１１に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、炎症、自己免疫疾患または寄生虫感染である、請求項１５または１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年11月29日に提出された米国特許仮出願61/629,827の優先権を主張し、その明細書が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（a）分野
本発明は、新規なアミド化合物およびその抗腫瘍剤・アポトーシス促進剤とする用途に関する。本発明は、これらの化合物の癌、炎症性疾患、神経系疾患、寄生虫感染（例えば、マラリア原虫感染）およびHDAC6の阻害に反応する他の疾患の医薬品における応用、ならびにこれらの化合物を含有する医薬品組成物を含む。
【０００３】
（b）関連の従来技術
ヒストン脱アセチル化酵素は、医学的に興味を示された生物学的ターゲットである（米国特許7,250,504、米国特許6,777,217、米国公開出願2005/0287629を参照する）。リジン残基のアセチル化および脱アセチル化によるタンパク質の翻訳後修飾は、細胞機能の調節において重要な役割を担う。HDACは、ヒストンのN-アセチルリジン残基の脱アセチル化および他の転写調節剤によって遺伝子発現を調節する亜鉛ヒドロラーゼである。HDACは、細胞の形状および分化を制御する細胞経路に参与する。
【０００４】
ボリノスタット(Vorinostat)は、最初にSAHA(ヒドロキサム酸)と呼ばれ、珍しい癌である皮膚T細胞性リンパ腫の治療にFDAによって認可された初めての小分子のヒドロキサム酸の誘導体HDACiである。SAHAは、高効果の非選択性HDACiで、I及びＩＩ類を阻害し、いま臨床試験における一番使用されるHDAC阻害剤である。
【０００５】
進行および再発性の肺癌、膀胱癌または前立腺癌の患者において、組み合わせ療法の臨床試験によって広域HDACiと標準化学療法の医薬品（例えば、ドセタキセルやボリノスタット）の併用の治療効果の評価が行われている。
【０００６】
HDAC6が癌細胞に対して作用があることがより多くの証拠で証明されてきたため、医薬品開発の標的になれる。HDAC6の固有の特徴は、2つの機能性触媒脱アセチル化酵素ドメインと１つのカルボキシ基末端にユビキチンが結合したジンクフィンガードメインを有することにある。HDAC6の標的化阻害によるHSP90のアセチル化およびクライアントタンパク質Bcr-Ablとのシャペロン機能の破壊によって、抗転移作用と抗血管新生作用につながる。HDAC6も乳癌由来の転移の発生に参与する可能性がある。HDAC6の抑制が神経保護作用に関与することも報告された。
【０００７】
以上のように、HDAC6阻害剤は、例えば癌、CNS疾患、変性疾患などの多くの病症と疾患を治療できることが大量の証拠によって証明された。
本発明は、有効なHDAC6阻害剤である一連の新規な複素環化合物および治療薬とする潜在的応用を公開する。
【０００８】
発明の概要
一つの好適な例において、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
2014533734.tif 000003
（ただし、
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なる原子であることである。
【０００９】
Xは、O、S、CH2、C(O)、または結合で、条件は、Lが窒素原子の場合、Xは、OとSではないことである。
Yは、結合、無置換または置換のヘテロアリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基から選ばれる。上述のいずれか一つの基は、無置換であるか、または一つか複数個のRaで置換されている。
【００１０】
Mは、-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8アルキル基、CH2SC(O)アリール基、CH2SC(O)ヘテロアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンヘテロアリール基、または
【化２】
2014533734.tif 000004
から選ばれる。
【００１１】
ここで、
【化３】
2014533734.tif 000005
は、
【化４】
2014533734.tif 000006
から選ばれる複素環部分である。
【００１２】
ここで、
【化５】
2014533734.tif 000007
は、
【化６】
2014533734.tif 000008
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれる。
【００１３】
ここで、
【化７】
2014533734.tif 000009
において、B環は、5〜7員炭素環、またはその一つまたは複数個の炭素原子がC(O)、O、S、NRcで置換された5〜7員炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基で、条件は、B環にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
【００１４】
ここで、
【化８】
2014533734.tif 000010
は、
【化９】
2014533734.tif 000011
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNである。
【００１５】
ここで、
【化１０】
2014533734.tif 000012
において、B環は、5〜7員炭素環、またはその一つまたは複数個の炭素原子がC(O)、O、S、NRcで置換された5〜7員炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。
ここで、Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基である。
【００１６】
ここで、
【化１１】
2014533734.tif 000013
は、
【化１２】
2014533734.tif 000014
から選ばれる複素環部分である。
【００１７】
ここで、
【化１３】
2014533734.tif 000015
は、
【化１４】
2014533734.tif 000016
から選ばれる。
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
【００１８】
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれる。
【００１９】
ここで、各Rxは、独立に脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基を含む。ここで、前述脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、アルキルアリール基、またはアルキルヘテロアリール基のうちいずれか一つが置換か無置換で、分枝鎖か非分枝鎖で、飽和か不飽和で、且つ前述芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、-(アルキル)アリール基または-(アルキル)ヘテロアリール基の置換基のうちいずれか一つが置換か無置換である。
【００２０】
ここで、隣接の二つのRa、またはRaとRbは、5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環を形成してもよく、その一つまたは二つの炭素原子が一つまたは二つのS、OまたはNRcで置換されている。
Mは、-NHOHでもよい。
【００２１】
一つの好適な例において、本発明の化合物は、
【化１５】
2014533734.tif 000017
は、
【化１６】
2014533734.tif 000018
から選ばれる複素環部分である。
Rａ、RｂおよびRｃの定義は、以上の通りである。
【００２２】
一つの好適な例において、本発明の化合物は、
【化１７】
2014533734.tif 000019
は、
【化１８】
2014533734.tif 000020
から選ばれる複素環部分である。
Rａ、RｂおよびRｃの定義は、以上の通りである。
【００２３】
一つの好適な例において、本発明の化合物は、
【化１９】
2014533734.tif 000021
は、
【化２０】
2014533734.tif 000022
から選ばれる複素環部分である。
Rａ、RｂおよびRｃの定義は、以上の通りである。
【００２４】
一つの好適な例において、本発明の化合物は、
【化２１】
2014533734.tif 000023
は、
【化２２】
2014533734.tif 000024
から選ばれる複素環部分である。
Rａ、RｂおよびRｃの定義は、以上の通りである。
【００２５】
一つの好適な例において、本発明の化合物は、
【化２３】
2014533734.tif 000025
は、
【化２４】
2014533734.tif 000026
から選ばれる複素環部分である。
Rａ、RｂおよびRｃの定義は、以上の通りである。
【００２６】
もう一つの好適な例において、RaとRbは、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、CF3、SF5、またはハロゲンでもよい。
別の好ましい例において、式Iの化合物は、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００２７】
・4-(7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
【００２８】
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００２９】
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００３０】
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００３１】
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００３２】
・4-(7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
【００３３】
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
【００３４】
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピペラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００３５】
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００３６】
・4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
から選ばれてもよい。
【００３７】
もう一つの好適な例において、本発明の化合物、および細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、モノクローナル抗体、キナーゼ阻害薬から選ばれる第二抗癌剤の組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む疾患または症状を治療する方法を提供する。
【００３８】
もう一つの好適な例において、治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を放射線とともに投与することを含む疾患または症状を治療する方法を提供する。
前述疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、寄生虫感染、炎症または自己免疫疾患でもよい。
もう一つの好適な例において、疾患または症状の治療における本発明の化合物または本発明のいずれかの組成物の用途を提供する。
もう一つの好適な例において、疾患または症状を治療する医薬品の製造における本発明の化合物または本発明のいずれかの組成物の用途を提供する。
前述疾患または症状は、癌、神経系疾患、神経変性障害、脳卒中、外傷性脳損傷、炎症、自己免疫疾患または寄生虫感染でもよい。
【００３９】
下述の用語は以下のように定義されている。
ここで用いられるように、「アルキル基」とは、炭素原子を1〜12個有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子を1〜8個、より好ましくは1〜6個有し、この基は任意に1個、2個または3個の置換基で置換されている。特に説明しない限り、用語「アルキル基」は、飽和、不飽和および一部不飽和の脂肪族基を含む。具体的に、不飽和基を表す場合、用語「アルケニル基」または「アルキニル基」を使用する。飽和基だけを表す場合、用語「飽和アルキル基」を使用する。好ましい飽和アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、iso-ブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基やヘキシル基を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルキレン基」は、二つの他の化学基の間に位置し、且つ二つの他の化学基を連結するアルキル基で、定義は以上の通りである。用語「アルキレン基」は、飽和、不飽和および一部不飽和のアルキル基を含む。用語「アルキレン基」は、炭素原子数または炭素原子数の範囲を説明する記号を含む、例えばC1-8アルキレン基の場合、炭素原子数とは、その間にアルキレン基が位置する二つの化学基を連結する線形鎖の長さを指す。以下に示すように、アルキレン基における炭素原子はいずれも任意に置換されてもよく、且つ置換基は、別の炭素原子を含んでもよく、例えば、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-があるが、これらに限定されない。
【００４１】
ここで用いられるように、用語「シクロアルキル基」または「炭素環」は、炭素原子を3〜12個程度有する飽和または一部不飽和の環状炭化水素基を含むが、好ましくは炭素原子を3〜8個程度、より好ましくは3〜程度有し、ここで、この基は任意に置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
「アリール基」とは、1〜3個の芳香環を含む芳香族基部分を指し、任意に置換されていてもよい。好ましくは、アリール基はC6-C10アリール基である。好ましいアリール基は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フルオレニル基を含むが、これらに限定されない。「アラルキル基」または「アリールアルキル基」は、アルキル基と共役結合したアリール基を含むが、アルキル基またはアリール基は、それぞれ独立に、任意に置換されても、置換されてなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は、（C1-C6）アルキル-アリール基で、ベンジル基、フェニルエチル基およびナフチルメチル基を含むが、これらに限定されない。「アルカリル基」または「アルキルアリール基」は、1個または複数個のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリル基の例は、トリル基、キシリル基、メシチル基、エチルフェニル基、t-ブチルフェニル基およびメチルナフチル基を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「複素環基部分」または「複素環基」とは、約3〜約8個の原子を有する環状構造を指し、ここで、1個または複数個の原子がN、SおよびOからなる群から選ばれてもよい。一部の好適な例において、複素環基は、飽和または一部不飽和のものである。これらの好適な例において、複素環基は、一つまたは複数の位置にある炭素原子が任意に置換されてもよく、窒素原子がそれぞれ独立にアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールカルボニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニル基で置換されてもよく、または硫黄原子が酸素または低級アルキル基で置換されてもよい。好ましい飽和複素環基は、エポキシ基、アジリジニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリジノニル基およびモルホリノ基を含むが、これらに限定されない。一部の好適な例において、複素環基とアリール基またはヘテロアリール基が縮合している。当該縮合複素環基の例は、テトラヒドロキノリンおよびジヒドロベンゾフランを含むが、これらに限定されない。
【００４４】
もう一部の好適な例において、前述複素環基部分は、複素環基である。ここで用いられるように、用語「ヘテロアリール基」とは、5〜14個の環原子、好ましくは5、6、9または10個の環原子を有し、一つの環状配置（Cyclic array）に6、10または14個のπ電子を有し、かつ炭素原子のほかに、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1個〜3個程度を有する基を指す。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル(filranyl)、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソキサゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
ここで用いられるように、「置換された」アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基または複素環基は、1〜4個程度、好ましくは1〜3個程度、より好ましくは1または2個の非水素置換基を有する。適切な置換基は、ハロゲン、水酸基、オキソ基、8-ヒドロキシキノリン-dno(oxin-dno)、ニトロ基、ハロアルキル基、アルキル基、アルカリル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アリーロキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、アミノアルキル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アレーンスルホニル基(areniesulfonyl)、アルカンスルホンアミド基、アレーンスルホンアミド基、アラルキルスルホンアミド基、アシル基、アシロキシ基、シアノ基およびウレイド基を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
ここで用いられるように、用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素である。
用語「プロドラッグ」とは、医薬品の前駆体である化合物で、個体に投与して吸収された後体内において代謝過程のような過程によって活性物質に転化する。転化過程で生じた他の産物は、人体に除去されやすい。好ましいプロドラッグは、転化過程によって通常、安全と思われる産物に製造される。
【００４７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基から製造された塩を指すが、無機塩基と有機塩基を含む。無機塩基から誘導される塩は、無機塩基がアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、2価のマンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒塩基から誘導される塩は、第一、第二および第三級アミン塩、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、シクロアミンや塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００４８】
発明の詳述
本発明は、新規なHDAC6阻害剤およびこれらの新規な化合物の製造方法ならび潜在の治療用途を提供する。本発明の化合物は、例えば癌や神経系疾患などの増殖性疾患に有用である。
本発明の一つは、HDAC6阻害剤として用いれる式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
【化２５】
2014533734.tif 000027
ただし、
LとL’は、窒素原子または炭素原子から選ばれ、条件は、LとL’が異なることである。
【００５０】
Xは、O、S、CH2、C(O)、または結合で、条件は、Lが窒素原子の場合、Xは、OとSではないことである。
Yは、結合、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、またはアリール基である。
Zは、結合、またはC1-8アルキレン基、NRa、C(O)C1-8アルキレン基、C1-8アルキレン基NRa、C1-6アルキレンアリーレンC1-6アルキレン基、C2-8アルケニレン基、C1-6アルキレンアリーレン基、C1-6アルキレンヘテロアリーレン基、C2-6アルケニレンアリーレンC1-6アルキレン基から選ばれる。上述基は、いずれも任意に一つか複数個のRaで置換されてもよい。
【００５１】
Mは、-NHOH、CH2SH、CH2SC(O)C1-8アルキル基、CH2SC(O)アリール基、CH2SC(O)ヘテロアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンアリール基、CH2SC(O)C1-8アルキレンヘテロアリール基、または
【化２６】
2014533734.tif 000028
から選ばれる。
【００５２】
【化２７】
2014533734.tif 000029
は、
【化２８】
2014533734.tif 000030
から選ばれる複素環部分である。
【００５３】
ここで、
【化２９】
2014533734.tif 000031
は、
【化３０】
2014533734.tif 000032
から選ばれる複素環部分である。
【００５４】
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれる。
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれるが、これらに限定されない。
【００５５】
ここで、各Rxは、独立に脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。ここで、上述脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、アルキルアリール基、またはアルキルヘテロアリール基はいずれも置換か無置換で、分枝鎖か非分枝鎖で、飽和か不飽和でもよく、且つ上述およびここに記載の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、-(アルキル)アリール基または-(アルキル)ヘテロアリール基の置換基はいずれも置換か無置換でもよい。
【００５６】
好ましくは、RaとRbは、それぞれ独立に、H、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、CF3、SF5、ハロゲンから選ばれる。隣接の二つのRa、またはRaとRbは、5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環を形成してもよく、その一つまたは二つの炭素原子が任意に一つまたは二つのS、OまたはNRcで置換されていてもよい。
【００５７】
ここで、
【化３１】
2014533734.tif 000033
において、B環は、その一つまたは複数個の炭素原子が任意にC(O)、O、S、NRcで置換されてもよい5〜7員の炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基で、条件は、分子にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
【００５８】
【化３２】
2014533734.tif 000034
は、
【化３３】
2014533734.tif 000035
から選ばれる複素環部分である。
ここで、A’、B’、D及びEは、それぞれ独立にNまたはC(Ra)から選ばれ、条件は、A’、B’、C及びDのうち少なくとも一つがNで、且つ式IにおけるXはSまたはOではない。
【００５９】
RaとRbは、それぞれ独立に、水素、脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、ヘテロアルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルヘテロアリール基、アルコキシ基、アリーロキシ基、ヘテロアルコキシ基、ヘテロアリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロアルキルチオ基、ヘテロアリールチオ基、F、Cl、Br、I、-OH、-NO2、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CHCl2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-C(O)Rx、-CO2(Rx)、-CON(Rx)2、-OC(O)Rx、-OCO2Rx、-OCON(Rx)2、-N(Rx)2、-SF5、-S(O)Rx、-S(O)2Rx、-NRx(CO)Rxから選ばれるが、これらに限定されない。
【００６０】
ここで、各Rxは、独立に脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアルキルアリール基、またはヘテロアルキルヘテロアリール基を含むが、これらに限定されない。ここで、上述およびここに記載の脂肪族、環式脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環基、アルキルアリール基、またはアルキルヘテロアリール基はいずれも置換か無置換で、分枝鎖か非分枝鎖で、飽和か不飽和でもよく、且つ上述およびここで記載の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール基、ヘテロアリール基、-(アルキル)アリール基または-(アルキル)ヘテロアリール基の置換基はいずれも置換か無置換でもよい。
【００６１】
好ましくは、RaとRbは、それぞれ独立に、H、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、CF3、SF5、ハロゲンから選ばれる。隣接の二つのRa、またはRaとRbは、5〜7員の炭素環または5〜7員の複素環を形成してもよく、その一つまたは二つの炭素原子が任意に一つまたは二つのS、OまたはNRcで置換されていてもよい。
【００６２】
ここで、
【化３４】
2014533734.tif 000036
において、B環は、その一つまたは複数個の炭素原子が任意にC(O)、O、S、NRcで置換されてもよい5〜7員の炭素環である。ここで、Rcは、水素、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基、SO2Re、C(O)Reから選ばれる。Reは、C1-C6アルキル基、C1-C6シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ヘテロアリール基、C1-C6アルキレンアリール基、C1-C6アルキレンヘテロアリール基で、条件は、分子にN-O結合とN-S結合が存在しないことである。
【００６３】
【化３５】
2014533734.tif 000037
は、
【化３６】
2014533734.tif 000038
から選ばれる複素環部分である。
【００６４】
ここで、
【化３７】
2014533734.tif 000039
において、B環は、
【化３８】
2014533734.tif 000040
から選ばれる。
上述基は、任意に一つまたは複数個のRaとRbで置換されている。
【００６５】
一つの好適な例において、
【化３９】
2014533734.tif 000041
は、
【化４０】
2014533734.tif 000042
から選ばれる複素環部分である。
【００６６】
もう一つの好適な例において、
【化４１】
2014533734.tif 000043
は、
【化４２】
2014533734.tif 000044
から選ばれる複素環部分である。
【００６７】
もう一つの好適な例において、
【化４３】
2014533734.tif 000045
は、
【化４４】
2014533734.tif 000046
から選ばれる複素環部分である。
【００６８】
もう一つの好適な例において、
【化４５】
2014533734.tif 000047
は、
【化４６】
2014533734.tif 000048
から選ばれる複素環部分である。
【００６９】
具体的に、本発明に係る式Iの化合物は、以下の化合物である。
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７０】
・4-(7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
【００７１】
・4-(8-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6-クロロ-8-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７２】
・4-(8-クロロ-6-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-クロロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((8-フルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７３】
・4-((6,8-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド、
・4-((7-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7-クロロ-9-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-((7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(7,9-ジフルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７４】
・N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(8-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[3',2':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-5-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-c]ピリミジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７５】
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)スルファニル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロチエノ[2',3':4,5]ピロロ[1,2-a]ピラジン-9-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-(2,8-ジメチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７６】
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,7-ジメチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
【００７７】
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(7-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-9H-ピリド[4',3':4,5]ピロロ[2,3-b]ピリジン-9-イル)メチル]ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-[(6-メチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]ベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
・4-[(2,6-ジメチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チエノ[2',3':4,5]ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)メチル]-N-ヒドロキシベンズアミド、
【００７８】
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール-9(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,3-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド、および
・N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール-5(2H)-イル)メチル)ベンズアミド。
【００７９】
また、本発明は、本発明の化合物の各種の薬学的に許容される様態、例えば、立体異性体、光学異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、共結晶や多結晶などを提供する。
式Iの化合物において、一個または複数個のプロトンが重水素原子で置換され、重水素化類似体を得てもよく、改善された薬理活性を有することが可能である。
【００８０】
もう一つの面では、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬品組成物を提供する。一部の好適な例において、当該医薬品組成物は、癌のような増殖性疾患の治療に用いられる。癌の例は、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、白血病、肺癌、黒色腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、卵巣癌、膵臓腺癌、前立腺癌、皮膚癌および胃癌を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
一部の好適な例において、本発明の化合物は、抗白血病細胞活性および抗黒色腫細胞活性を有するため、白血病（例えば、骨髄性、リンパ細胞性、髄細胞性およびリンパ細胞性白血病）および悪性黒色腫の治療に用いられる。一部の好適な例において、本発明の化合物は、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の治療に用いられる。一部の好適な例において、本発明の化合物は、特異的にHDAC6を抑制する。
【００８２】
一部の好適な例において、当該方法は、個体または生物サンプルにおいて特異的にチューブリン脱アセチル化酵素の活性を抑制するために用いられる。さらに、本発明は、式Iの化合物と細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬およびキナーゼ阻害薬から選ばれる一種または複数種の抗癌剤との組み合わせ、および癌を治療する医薬品の製造のためのこのような組成物の用途に関する。
【００８３】
本発明の化合物は、放射線療法と併用して癌を治療することもできる。
式Iの化合物は、化学治療薬として、治療薬と併用することが可能であるが、前述治療薬は、血管新生阻害薬、抗増殖薬、キナーゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、ポロ様キナーゼ阻害薬、bcr-ablキナーゼ阻害薬、成長因子阻害薬、Bcl阻害薬、Mcl阻害薬、COX-2阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）、抗有糸分裂薬、アルキル化剤、抗代謝薬、挿入性抗生物質、プラチナ含有試薬、成長因子阻害薬、イオン化放射、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節剤、免疫製剤、抗体、ホルモン療法、レチノイド/デルトイド、植物アルカロイド、プロテアソーム阻害薬、HSP-90阻害薬、他のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬、プリン類似体、ピリミジン類似体、MEK阻害薬、CDK阻害薬、ErbB2受容体阻害薬、mTOR阻害薬およびこれらの組み合わせ、ならびに他の抗腫瘍剤を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
血管新生阻害薬は、EGFR阻害薬、PDGFR阻害薬、VEGFR阻害薬、TTE2阻害薬、IGF1R阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP-2）阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ9（MMP-9）阻害薬、トロンボスポンジン-1やN-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-He-Arg-Pro-NHCH2CH3のようなトロンボスポンジン類似体またはその塩、およびN-Ac-GlyVal-D-alle-Ser-Gln-IIe-Arg-ProNHCH2CH3のようなN-Ac-Sar-Gly-Val-D-allolle-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3の類似体またはその塩を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
EGFR阻害薬の例として、イレッサ（ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブまたはOSI-774）、イコチニブ、アービタックス（セツキシマブ）、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗体、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白質、EGF-ワクチン、抗EGFr免疫リポゾームおよびタイケルブ（ラパチニブ）を含むが、これらに限定されない。
PDGFR阻害薬の例として、CP-673,451およびCP-868596を含むが、これらに限定されない。
【００８６】
VEGFR阻害薬の例として、アバスチン（ベバシズマブ）、スーテント（スニチニブ、SUI 1248）、ネクサバール（ソラフェニブ、BAY43-9006）、CP-547,632、アキシチニブ（AG13736）、アパチニブ、カボザンチニブ、ザクティマ（バンデタニブ、ZD-6474）、AEE788、AZD-2171、VEGFトラップ、バタラニブ(PTK-787，ZK-222584)、マクジェン、M862、パゾパニブ(GW786034)、ABT-869、BC-00016およびアンギオザイムを含むが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ類似体の例として、TSP-IおよびABT-510を含むが、これに限定されない。
【００８７】
オーロラキナーゼ阻害薬の例として、VX-680、AZD-1152およびMLN-8054を含むが、これらに限定されない。ポロ様キナーゼ阻害薬の例として、BI-2536を含むが、これに限定されない。
bcr-ablキナーゼ阻害薬の例として、グリベック（イマチニブ）、ポナチニブ、 ロバプラチンおよびダサチニブ(BMS354825)を含むが、これらに限定されない。
プラチナ含有試薬の例として、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン）またはサトラプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
mTOR阻害薬の例として、CCI-779、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、RAD001、INK-128およびリダフォロリムスを含むが、これらに限定されない。
HSP-90阻害薬の例として、ゲルダナマイシン、ラディシコール、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112およびSTA-9090を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬の例として、スベロイラニリド・ハイドロザミック酸（SAHA）、MS-275、バルプロ酸、TSA、LAQ-824、トラポキシン、ツバシン、ツバスタチン、ACY-1215およびデプシペプチドを含むが、これらに限定されない。
MEK阻害薬の例として、PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162およびPD98059を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
CDK阻害薬の例として、フラボピリドール、MCS-5A、CVT-2584、セリシクリブ(CYC-202、R-ロスコビチン)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387,032、PD0332991およびAZD-5438を含むが、これらに限定されない。
Bcl阻害薬の例として、ナビトクラックス、オバトクラックスを含むが、これらに限定されない。
【００９１】
COX-2阻害薬の例として、CELEBRES(商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ABT-963、MK-663（エトリコキシブ）、COX-189（ルミラコキシブ）、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Vioxx（ロフェコキシブ）、SD-8381、4-メチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-スルファモイル-フェニル-1H-ピロール、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125およびArcoxia（エトリコキシブ）を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の例として、サルサレート（アミゲシク）、ジフルニサル（ドロビッド）、イブプロフェン（モトリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インドシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（Lodine）、ケトロラク（トラドール)）およびオキサプロジン（ダイプロ）を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
ErbB2受容体阻害薬の例として、CP-724-714、CI-1033、（カネルチニブ（canertinib））、ハーセプチン（トラスツズマブ）、オミタルグ（Omitarg）（2C4、ペツズマブ（petuzumab））、TAK-165、GW-572016（イオナファミブ（Ionafamib））、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2ワクチン）、APC8024（HER2ワクチン）、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、AS  HER2の三官能性二重特異性抗体、mAB AR-209およびmAB 2B-1を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
アルキル化剤の例として、ナイトロジェン・マスタードN-オキサイド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、AMD-473、アルトレタミン、AP-5280、アパジクオン（apaziquone）、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、KW-2170、マフォスファミドおよびミトラクトール、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ブスルファン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
抗代謝薬の例として、メトトレキセート、6-メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル（5-FU）のようなウラシル類似体単独もしくはロイコボリンとの併用、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート（cytarabine ocfosfate）、エノシタビン、S-I、アリムタ（ペメトレキセド（premetrexed）・2ナトリウム、LY231514、MTA）、ジェムザール（ゲムシタビン）、フルダラビン、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS-1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホセート（ocfosate）、２ナトリウムペメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド、トリアピン（triapine）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンを含むが、これらに限定されない。
【００９６】
抗生物質の例として、挿入抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤのようなアクチノマイシン類、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシンａ、ブレオマイシンｂ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルブシン（epirbucin）、グラルブイシン（glarbuicin）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
トポイソメラーゼ阻害薬の例として、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、カンプトセシン、10-ヒドロキシカンプトセシン、9-アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl（カンプトサル）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ルルトテカン、オラテシン（orathecin）（スーパージェン）、BN-80915、ミトキサントロン、ピラルブシン（pirarbucin）、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシド（tafluposide）およびトポテカンからなる群から選ばれる一種または複数種の試薬を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
抗体の例として、リツキシマブ、セテュキマブ、ベバシズマブ、トラスツジマブ（Trastuzimab）、特異的CD40抗体および特異的IGF1R抗体を含むが、これらに限定されない。
ホルモン療法の例として、エキセメスタン（アロマシン）、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール（アリミデックス）、フォスレリン（fosrelin、ゾラデックス）、ゴセレリン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン）、カソデックス、アバレリクス、トリポレリン パモエート（トレルスター）、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デクサメタゾン、プレドニゾンおよび他の糖質コルチコイドを含むが、これらに限定されない。
【００９９】
レチノイド/デルトイドの例として、セオカルシトール（EB1089、CB1093）、レクサカルシトール（lexacalcitrol）（KH1060）、フェンレチニド、アリレチノイン（Aliretinoin）、ベキサロテンおよびLGD-155を含むが、これらに限定されない。
植物アルカロイドの例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
プロテアソーム阻害薬の例として、ボルテゾミブ（ベルケイド）、MGL32、NPI-0052およびPR-171を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
免疫製剤の例として、インターフェロンおよび多くの他の免疫促進剤を含むが、これらに限定されない。インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（アクトイミューン（Actimmune））またはインターフェロンγ−ｎ１およびこれらの組み合わせを含む。他の免疫促進剤は、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（TheraCys）、ウベニメクス、WF-10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、デカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリザ）、モルグラモスチム、OncoVAC-CL、サルガラモスチム（sargaramostim）、タソネルミン、テクロイキン（tecleukin）、チマラシン（thymalasin）、トシツモマブ、ビルリジン、Z-100、エプラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（pemtumomab、Y-muHMFG1）、プロヴェンジ（デンドレオン）、CTLA4（細胞毒性リンパ球抗原4）抗体およびMDX-010のようなCTLA4を遮断できる試薬を含む。
【０１０１】
生体応答調節剤の例として、生体の防御機構または組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生体応答を調節してそれらに抗腫瘍活性を持たせる試薬が挙げられる。このような試薬は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを含む。
ピリミジン類似体の例として、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（Ratitrexed）、シタラビン（アラＣ）、シトシン・アラビノシド、フルダラビンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
プリン類似体の例として、メルカプトプリンおよびチオグアニンを含むが、これらに限定されない。
抗有糸分裂薬の例として、ABT-751、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンD（KOS-862）およびZK-EPOを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明の化合物は、放射線治療増感剤として放射線治療の効果を向上させることもできる。放射線治療の例は、外部ビーム放射線治療（XBRT）、または遠隔照射治療、近接照射治療または密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療を含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
癌の治療および癌細胞を放射線治療と化学治療の細胞毒作用に対して増感させること以外、本発明の化合物は、疾患、症状または中枢神経系損傷、例えば神経系疾患、神経変性疾患や外傷性脳損傷などを治療する方法に有用である。治療する神経系疾患は、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄性筋萎縮症、紅斑性狼瘡または精神分裂病である。
本発明の化合物のもう一つの潜在用途は、寄生虫感染（例えばマラリア原虫感染）の治療に用いられる。
【０１０４】
使用時、本発明の化合物は、ラセミ混合物でもよく、またはキラル中心にS-かR-の立体配置を有する。特に説明しない限り、本明細書（添付の請求の範囲を含む）における式Iの化合物は、各光学異性体と立体異性体のラセミ体およびラセミ混合物を含む。
さらに、本発明は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬品組成物を含む。
式Iの化合物において、一個または複数個のプロトンが重水素原子で置換され、重水素化類似物を得てもよく、改善された薬理活性を有することが可能である。
【０１０５】
ここに記載の化合物は、通常の投与量で投与することができる。適切な投与量は、約0.001〜50mg/kg/日、好ましくは0.005〜30mg/kg/日、特に好ましくは0.05〜10mg/kg/日である。この化合物は、毎日単回、二回または三回の方案で経口投与、静脈注射、皮下注射または局所使用で、または坐剤の様態で直腸投与することができる。
本発明の医薬品組成物は、活性成分として式Iの化合物または薬学的に許容される塩を含むが、さらに薬学的に許容される担体と任意の他の治療成分を含んでもよい。
【０１０６】
下述の治療方法の検討において、式Iの化合物は薬学的に許容される塩も含むことが理解されるはずである。
活性成分を含む医薬品組成物は、経口投与に適する様態でもよいが、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉剤または顆粒剤、乳剤、軟カプセルまたは硬カプセル、或いはシロップまたはエリキシル剤が挙げられる。経口投与のための組成物は、本分野で既知の任意の医薬品組成物を製造する方法によって製造され、甘味料、矯味剤、着色料および保存料からなる群から選ばれる一種または複数種の試薬を含むことで、薬学的に上等な食べやすい製剤を提供することができる。
【０１０７】
錠剤は、活性成分と錠剤の製造に適する無毒の薬学的に許容される賦形剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムやリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、コーンスターチやアルギン酸のような造粒剤と崩壊剤、デンプン、ゼラチンやアラビアゴムのようなバインダー、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸やタルク粉のような潤滑剤でもよい。この錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管における崩壊と吸収を遅らすことによって長時間の持続作用を提供するために、既知技術でコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンのような、時間を延ばす材料を使用することができる。これらは、米国特許4,256,108、4,166,452および4,265,874に記載の技術によってコーティングすることで、浸透性治療錠剤を形成し、放出を制御することができる。
【０１０８】
経口投与のための製剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルでもよく、または活性成分が水もしくは落花生油、流動パラフィンやオリーブオイルのような油媒体と混合した軟ゼラチンカプセルでもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適する賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤で、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スルホアルキルシクロデキストリン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント及びアラビアゴムが挙げられる。分散剤や湿潤剤は、レシチンのような天然のリン脂質、ポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレン-オキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物であってもよい。
【０１０９】
水性懸濁液は、さらに、一種または複数種のパラヒドロキシ安息香酸エチルやパラヒドロキシ安息香酸-n-プロピルのような防腐剤、一種または複数種の着色剤、一種または複数種の矯味剤、一種または複数種のショ糖、サッカリンやアスパルテームのような甘味料を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油やヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンやセタノールのような増粘剤を含んでもよい。食べやすい経口投与製剤を提供するために、上述の甘味料や矯味剤を配合してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を入れて保存してもよい。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散可能な粉剤や顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤や一種または複数種の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、懸濁剤は上述の通りである。また、甘味料、矯味剤や着色剤のようなほかの賦形剤も存在してもよい。
【０１１１】
本発明の医薬品組成物は、水中油型乳剤の形態でもよい。油相は、オリーブオイルや落花生油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油、またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチンのような天然のリン脂質、ソルビトールモノオレアートのような脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステルや部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような上述部分エステルとエチレンオキシドの縮合物でもよい。この乳剤は、甘味料や矯味剤を含んでもよい。
【０１１２】
シロップ剤やエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールやショ糖のような甘味料によって調製することができる。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、矯味剤や着色剤を含んでもよい。この医薬品組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態でもよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤または湿潤剤、懸濁剤を使用して既知技術によって製造することができる。無菌の注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤や溶媒による無菌の注射溶液または懸濁液でもよく、例えば1,3-ブタンジオールによる溶液が挙げられる。使用できる許容されるビヒクルと溶媒は、水、リンガー溶液や等張塩化ナトリウム溶液である。また、通常、無菌の不揮発性油は、溶媒や懸濁媒体として使用される。このために、安定した不揮発性油であれば、合成のモノまたはジグリセリドを含め、いずれも使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用することができる。
【０１１３】
式Iの化合物は、坐剤の形態として医薬品の直腸投与を行ってもよい。これらの組成物は、医薬品と適切な無刺激性賦形剤を混合することによって調製することができるが、この賦形剤は、常温で固体であるが、直腸の温度で液体であるため、直腸で溶解して医薬品を放出する。このような物質は、カカオ脂やポリエチレングリコールである。
局所の使用では、式Ｉの化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液や懸濁液などを使用する。（本出願の目的では、局所の使用は口内洗浄液とうがい薬を含む）
【０１１４】
毎日約0.01mg〜約140mg/kg体重で、または一人の患者に毎日約0.5mg〜約7g程度の投与量で上述の症状を治療する。例えば、毎日約0.01〜50mg/kg体重の化合物を使用し、または一人の患者に毎日約0.5mg〜3.5gで、好ましくは一人の患者に毎日2.5mg〜1gで使用すると、有効に患者を治すことができる。
担体材料と合わせて単一の剤形とする活性成分の量は、治療する患者と具体的な投与形態によってかわる。例えば、ヒト用経口投与製剤は、活性成分を0.5mg〜5g含有し、適切な通常量の担体材料と組み合わせることができる、投与量は組成物の全量の約5％〜約95％であってもよい。投与量単位は、通常、約1mg〜約1000mgの活性成分を含むが、典型的には25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgである。
【０１１５】
しかし、具体的な患者の具体的な投与量は、年齢、体重、一般健康状況、性別、飲食、投与時間、投与経路、排泄率、医薬品の組み合わせや治療中の具体的な疾患の重篤度を含む複数の要素で決まることが理解されるはずである。
【０１１６】
合成方法
本発明の化合物は、以下のようなスキームによって製造することができる。
【化４７】
2014533734.tif 000049
【０１１７】
【化４８】
2014533734.tif 000050
【０１１８】
【化４９】
2014533734.tif 000051
【０１１９】
【化５０】
2014533734.tif 000052
【０１２０】
【化５１】
2014533734.tif 000053
【０１２１】
合成
本発明の化合物は、スキーム1〜5に記載の合成化学プロセスで製造することができ、その例を後述に示す。必要により、工程の順番の変更、試薬、溶媒および反応条件の記載された具体的なものへの変更、反応しやすい部分の保護および脱保護が可能である。特別に説明しない限り、開始原料は、市販品でもよく、或いは本分野の技術に詳しい人が実験室合成で容易に得られるものでもよい。
【０１２２】
下述の略称は、以下のような意味を有する。DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7を、DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウムを、DIEAはジイソプロピルエチルアミンを、DMAPはN,N-ジメチルアミノピリジンを、DMEは1,2-ジメトキシエタンを、DMFはN，N-ジメチルホルムアミド、dmpeは1,2-ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを、DMSOはジメチルスルホキシドを、dppbは1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを、dppeは1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを、dppfは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを、dppmは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを、EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを、HATUはO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,NTSr'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HMPAはヘキサメチルホスホルアミドを、IPAはイソプロピルアルコールを、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを、LHMDSはリチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を、LAHは水素化リチウムアルミニウムを、NCSはN-クロロスクシンイミドを、PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを、TDA-Iはトリス(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミンを、TEAはトリエチルアミンを、TFAはトリフルオロ酢酸を、THFはテトラヒドロフランを、NCSはN-クロロスクシンイミドを、NMMはN-メチルモルホリンを、NMPはN-メチルピロリジンを、PPh3はトリフェニルホスフィンを指す。
【０１２３】
以下の好適な例の具体的な記載によって、添付図面に示すように、本文の特徴と利点がより明らかになる。本発明が開示・要求する主題は、各種の変更が可能で、これらはいずれも請求の範囲に含まれる。そのため、図面と明細書は、本質的に説明のためのもので、制限するものではなく、本発明の範囲は全部請求の範囲によって設定される。
【０１２４】
実施例１
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)ベンズアミド
【化５２】
2014533734.tif 000054
【０１２５】
工程1    2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール
【化５３】
2014533734.tif 000055
【０１２６】
フェニルヒドラジン(5.4g)の75mlの水懸濁液にゆっくり4.2mlの12N塩酸を入れ、さらに1-メチル-ピペリジン-4-オン(6.7g)を入れた。さらに、16gの12N塩酸を入れ、反応混合物を55℃で2日加熱した。氷水浴で冷却した後、pH＞12までゆっくり10当量のNaOH溶液を入れた。20gの塩化ナトリウムをこの混合物に入れ、反応混合物を2×100mlの塩化メチレンで抽出した。合併した抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。EtOAcで残留物を洗浄し、薄黄色固体として7gの標題化合物を得た。
【０１２７】
工程2    4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)安息香酸メチル
【化５４】
2014533734.tif 000056
【数１】
2014533734.tif 000057
【０１２８】
工程2    4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)安息香酸メチル
【化５５】
2014533734.tif 000058
【０１２９】
2分間で、0℃に冷却したジメチル  4,4’-ジスルファンジイルジベンゾエート(0.34g)の6mlのClCH2CH2Cl溶液に0.081mlのSO2Cl2を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で注射器で2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(0.19g)の6mlのDMF溶液に移した。10分間撹拌した後、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止め、反応混合物を50mlのEtOAcで抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥した後、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、80％EtOAc/ヘキサンで溶離し、ベージュ色固体として標題産物を0.2g得た。
【数２】
2014533734.tif 000059
【０１３０】
工程3    N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)ベンズアミド
【化５６】
2014533734.tif 000060
【０１３１】
4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)チオ)安息香酸メチル(0.4g)とNH2OH.HCl(0.63g)の4mlの無水メタノール溶液に2.5mlの25％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を入れた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、10mlのリン酸カリウム緩衝溶液で止めた。混合物を40mlのEtOAcで抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥した後、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高10％メタノール/塩化メチレンで溶離し、白色固体として標題産物を0.12g得た。
【数３】
2014533734.tif 000061
【０１３２】
実施例２
4-(2,7-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イルチオ)-N-ヒドロキシベンズアミド
【化５７】
2014533734.tif 000062
この標題化合物は、2,8-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドールから実施例1に記載の反応工程によって製造した。
【数４】
2014533734.tif 000063
【０１３３】
実施例３
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド
【化５８】
2014533734.tif 000064
【０１３４】
工程1    5-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール
【化５９】
2014533734.tif 000065
【０１３５】
0℃に冷却した2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-b]インドール(3.7g)の40mlのクロロホルム溶液に2回に分けてNBSを4g入れた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を30mlの水と20mlの飽和NaHCO3水溶液で処理した後、200mlの塩化メチレンで抽出した。抽出液をNa2SO4で2日乾燥した後、シリカゲルパッドでろ過し、濃縮し、薄褐色固体として標題化合物を4g得た。
【数５】
2014533734.tif 000066
【０１３６】
工程2    4-(ヒドロキシ(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)安息香酸メチル
【化６０】
2014533734.tif 000067
【０１３７】
-78℃に冷却した5-ブロモ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール(0.254g)の8mlのエチルエーテル溶液にt-BuLi(1.4ml、1.7Mペンタン溶液)を滴下した。-78℃で15分間撹拌した後、注射器で素早く4-アシル安息香酸メチル(0.200gの2mlのエチルエーテル溶液)を入れた。10分間で反応混合物を室温に上げ、且つ10mlの飽和塩化アンモニウム溶液で止め、20mlのEtOAcを入れた。ろ過で固体を収集し、白色固体として、標題化合物を0.2g得た。
【数６】
2014533734.tif 000068
【０１３８】
工程3    4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)安息香酸メチル
【化６１】
2014533734.tif 000069
【０１３９】
4-(ヒドロキシ(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)安息香酸メチル(80mg)とEt3SiH(0.5ml)の5mlの塩化メチレン溶液に0.1mlのTFAを入れた。室温で10分間撹拌した後、反応混合物を15mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れ、混合物を2×20mlのEtOAcで抽出した。合併した抽出液をNa2SO4で乾燥した後、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高100％EtOAc/ヘキサンで溶離し、白色固体として標題産物を70mg得た。
【０１４０】
工程4    N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)ベンズアミド
【化６２】
2014533734.tif 000070
【０１４１】
4-((2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)安息香酸メチル(0.07g)と1mlの50％NH2OH水溶液の3mlメタノール溶液を室温で12時間撹拌し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高10％メタノール/塩化メチレンで溶離し、白色固体として標題産物を0.02g得た。
【数７】
2014533734.tif 000071
【０１４２】
実施例４
N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド
【化６３】
2014533734.tif 000072
【０１４３】
工程1    4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)安息香酸メチル
【化６４】
2014533734.tif 000073
【０１４４】
4-(ヒドロキシ(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-イル)メチル)安息香酸メチル(400mg)の60mlの塩化メチレン溶液に0.5gのDess-Martin試薬を入れた。室温で10分間撹拌した後、25mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止め、塩化メチレンをNa2SO4で乾燥した後、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高10％メタノール/EtOAcで溶離し、白色固体として標題産物を80mg得た。
【数８】
2014533734.tif 000074
【０１４５】
工程2    4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)安息香酸
【化６５】
2014533734.tif 000075
【０１４６】
4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)安息香酸メチル(80mg)の1mlのMeOH、2mlのTHFおよび1mlの水の溶液に0.2mlの2N  NaOHを入れた。0.5時間撹拌した後、反応混合物を5mlのpH7のリン酸カリウム緩衝液で処理し、4×20mlのEtOAcで抽出した。合併した抽出液をNa2SO4で乾燥した後、ろ過して濃縮し、粗製品の標題化合物を得て、精製せずに次の工程に使用した。
【０１４７】
工程3    N-ヒドロキシ-4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)ベンズアミド
【化６６】
2014533734.tif 000076
【０１４８】
4-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロピリミド[1,6-a]インドール-5-カルボニル)安息香酸(60ml)の4mlのDMF溶液に100mgのカルボニルジイミダゾール(CDI)を入れた。反応混合物を40℃で1時間撹拌した後、280mgのNH2OH.HClで処理し、さらに0.6mlのEt3Nで処理した。室温で20分間撹拌した後、5mlのpH7のリン酸カリウム緩衝液と10mlの食塩水を入れ、反応混合物を3×20mlのEtOAcで抽出した。合併した抽出液をNa2SO4で乾燥した後、ろ過し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高10％メタノール/塩化メチレンで溶離し、白色固体として標題産物を10mg得た。
【数９】
2014533734.tif 000077
【０１４９】
実施例５
N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)チオ)ベンズアミド
【化６７】
2014533734.tif 000078
【０１５０】
工程1    1-(2-t-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化６８】
2014533734.tif 000079
【０１５１】
1H-インドール-2-カルボン酸エチル(5.68g、30mmol)、2-ブロモ酢酸-t-ブチル(6.44g、33mmol)と炭酸カリウムの60mlのDMF溶液の混合物を80℃で2日加熱した。TLCは、反応が50％程度完成したことを示した。反応物に水を入れた後処理し、水相をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をCombiflash(40gシリカゲルカラム、0-30％EtOAcのヘキサン溶液)で精製し、必要な産物を得た。
【数１０】
2014533734.tif 000080
【０１５２】
工程2    2-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-1-イル)カルボン酸
【化６９】
2014533734.tif 000081
【０１５３】
1-(2-t-ブトキシ-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(4.64g)の25mlのギ酸(88％)溶液を100℃で1時間加熱した。TLCは、反応が完成したことを示した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を水と一緒に研磨し、ろ過して固体を収集した。ベージュ色固体を一晩空気乾燥し、必要な産物を3.78g得た。
【数１１】
2014533734.tif 000082
【０１５４】
工程3    1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化７０】
2014533734.tif 000083
2-(2-(エトキシカルボニル)-1H-インドール-1-イル)酢酸(3.78g)、HATU(6.98g)、塩化メチルアンモニウム、ヒューニッヒ塩基(6.33ml)とDMF(77ml)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応は水を入れて処理し、水相をEtOAc(2×65ml)で抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をCombiflash(0-100％EtOAc/ヘキサン)で精製し、薄黄色固体として標題化合物を得た。
【数１２】
2014533734.tif 000084
【０１５５】
工程4    2-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン
【化７１】
2014533734.tif 000085
【０１５６】
0℃で撹拌しながら、窒素雰囲気下で、1-(2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(0.86g)、NaBH4(0.39g)の33mlのTHF混合物にヨウ素溶液(1.26g、10mlのTHF)を滴下した。得られた混合物を65℃で24時間反応させた。反応はHCl(濃、1.5mL)を入れて処理し、且つ65℃で4時間加熱した。さらに、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、水相をEtOAc(2×60ml)で抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物をCombiflash(0-100％EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物を208mg得た。
【数１３】
2014533734.tif 000086
【０１５７】
工程5    4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)チオ)安息香酸メチル
【化７２】
2014533734.tif 000087
【０１５８】
2分間で、0℃に冷却したジメチル  4,4’-ジスルファンジイルジベンゾエート(0.5g)の6mlのClCH2CH2Cl溶液に0.122mlのSO2Cl2を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で注射器で2-メチル-3,4-ジヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-1(2H)-オン(0.25g)の6mlのDMF溶液に移した。30分間撹拌した後、10mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を止め、反応混合物を50mlのEtOAcで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高100％EtOAc/ヘキサンで溶離し、ベージュ色固体として不純物の入った標題産物を0.25g得た。不純の産物は、精製せずに次の工程に使用した。
【０１５９】
工程6    N-ヒドロキシ-4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)チオ)ベンズアミド
【化７３】
2014533734.tif 000088
【０１６０】
4-((2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピラジノ[1,2-a]インドール-10-イル)チオ)安息香酸メチル(0.25g、不純)とNH2OH.HCl(0.35g)の4mlの乾燥メタノール溶液に1.4mlの25％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を入れた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、0.3mlの25％以上のNaOMeのメタノール溶液を入れた。2時間撹拌した後、反応混合物を10mLのリン酸カリウム緩衝液で止めた。混合物を2×30mlのEtOAcで抽出した。合併した抽出液をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、最高10％MeOH/CH2Cl2で溶離し、ベージュ色固体として標題産物を0.097g得た。
【数１４】
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【０１６１】
生化学的評価
Reaction Biology社で、50μMのp53タンパク質の残基379-382(RHKKAc)の蛍光ペプチドを基質として使用し、本発明の化合物のヒトHDAC6に対する抑制作用をテストした。本発明の化合物のIC50値を表1に示す。
【表１】
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以上に好適な実施例を記載し、添付の図面で説明したが、当業者が本開示から逸脱することなく変更することができることは明らかである。このような変更は、公開範囲内で可能な変更と思われる。
【国際調査報告】
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