(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉ2014510118.tif 000384〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは請求の範囲に定義したとおりである。〕の置換イミダゾピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせおよび疾患、特に過増殖性および／または血管形成障害の処置または予防用医薬組成物の製造のための、単剤としてまたは他の活性成分と組み合わせた該化合物の使用に関する。
2014510118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2014510118.tif 000366
〔式中、
Ａは
【化２】
2014510118.tif 000367
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基、は、場合により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂ；
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−またはＣ１−Ｃ４−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよい；
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項３】
Ａが
【化３】
2014510118.tif 000368
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基である；
請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、アリール−、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい；
請求項１、２または３に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項５】
Ｒ３がアリール基またはアリール−Ｘ基であり；
該アリール基またはアリール−Ｘ基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよい；
請求項１、２または３に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよい；
請求項１、２、３、４または５に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項７】
Ｒ４ａおよびＲ４ｄが水素原子であり；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃ基の一方が水素原子であり、他方がハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される基である；
請求項１、２、３、４または５に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃが、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよい；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項９】
Ｒ７がハロゲン原子またはＨＯ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基または−ＯＲ６基である；
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項１０】
次のものから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−５−メチルフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２,３−ジフルオロフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(フェニルスルファニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
４−{６−[(２−アミノフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(２−ヒドロキシフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(メチルスルホニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４,４’−{８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−{[(１Ｒ,２Ｒ)または(１Ｓ,２Ｓ)]−２−フルオロシクロプロピル}−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−{[(１Ｓ,２Ｓ)または(１Ｒ,２Ｒ)]−２−フルオロシクロプロピル}−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロブチル)ベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−{[(１Ｓ,２Ｓ)または(１Ｒ,２Ｒ)]−２−フルオロシクロプロピル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−{[(１Ｒ,２Ｒ)または(１Ｓ,２Ｓ)]−２−フルオロシクロプロピル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(２,６−ジエチルフェニル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス(Ｎ,２−ジメチルベンズアミド)、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス[Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチルベンズアミド]、
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス[２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド]、
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジｙｌ}ビス(Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド)、
Ｎ−(２,６−ジエチルフェニル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
ｒｅｌ−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
Ｎ−[１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−イル]−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロブチル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
ｒｅｌ−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
Ｎ−[１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−イル]−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロブチル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)  アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
メチル２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}ベンゾエート、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド、
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド、
４−(６−{４−[(１−シアノシクロプロピル)カルバモイル]−３−メチルフェニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−カルバモイル−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド、
４−{６−(４−{[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]カルバモイル}−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(４−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバモイル}−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−(６−{４−[(１−シアノシクロプロピル)カルバモイル]−３−メチルフェニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}ベンズアミド、
４−{６−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−[４−(エチルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
４−{６−(４−カルバモイル−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２,５−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２−メトキシエチル)アミノ]−６−(２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロピリジン−３−イル)オキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)オキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド、
またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式IV
【化４】
2014510118.tif 000369
〔式中、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式IVａ
【化５】
2014510118.tif 000370
〔式中、Ｒ３は請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；Ｙはカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、一般式Ｉ
【化６】
2014510118.tif 000371
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式II
【化７】
2014510118.tif 000372
〔式中、Ｒ３およびＲ５は請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；Ｑはハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式IIａ
【化８】
2014510118.tif 000373
〔式中、Ａは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；Ｙはカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、一般式Ｉ
【化９】
2014510118.tif 000374
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式VII
【化１０】
2014510118.tif 000375
〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；Ｖは脱離基である。〕
の中間体化合物を、一般式IIａ
【化１１】
2014510118.tif 000376
〔式中、Ｒ５は請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物と反応させ、これにより、一般式Ｉ
【化１２】
2014510118.tif 000377
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
−  一般式VII
【化１３】
2014510118.tif 000378
〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり；ＶはＮＨ２基である。〕
の中間体化合物を、一般式VIIｂ
【化１４】
2014510118.tif 000379
〔式中、Ｒ５は請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物と反応させ、これにより、一般式Ｉ
【化１５】
2014510118.tif 000380
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１５】
疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
−  請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の１種以上；および
−  タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン類、例えばイクサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬物
を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
疾患の予防または処置のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用。
【請求項１９】
疾患の予防または処置用医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物の使用。
【請求項２０】
疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がマイトジェン−活性タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ−ＥＲＫ)経路により介在されるものである、さらに具体的には制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である、請求項１５、１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
一般式IV
【化１６】
2014510118.tif 000381
〔式中、Ｒ５およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の化合物。
【請求項２２】
一般式II
【化１７】
2014510118.tif 000382
〔式中、Ｒ３およびＲ５は請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｑはハロゲン原子である。〕
の化合物。
【請求項２３】
一般式VII
【化１８】
2014510118.tif 000383
〔式中、Ｒ３およびＡは請求項１〜１０のいずれかにおいて一般式Ｉについて定義したとおりであり、ＶはＮＨ２基またはハロゲン原子である。〕
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ここに記載し、かつ定義する一般式Ｉの置換イミダゾピリジン化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、Ｍｐｓ−１(単極性紡錘体１)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、ＴＴＫとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Ｍｐｓ−１は二重特異性Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼであり、有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化において重要な役割を有し、これにより有糸分裂中の適切な染色体分離を確実にする[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。全ての分裂細胞は２個の娘細胞への複製染色体の等しい分離を確実にしなければならない。有糸分裂に入ることにより、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、これにより未結合染色体が有るにもかかわらず細胞分裂を終了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全動原体が正しい両性(amphitelic)、即ち双極性形態で紡錘体と結合したら、チェックポイントは満足し、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂を進める。有糸分裂チェックポイントはＭＡＤ(有糸分裂停止不完全、ＭＡＤ１〜３)およびＢｕｂ(ベンズイミダゾールによる発芽停止に欠陥がある変異体、Ｂｕｂ１〜３)ファミリーのメンバー、モータータンパク質ＣＥＮＰ−Ｅ、Ｍｐｓ−１キナーゼならびに他の要素を含む多くの必須タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くが増殖中の細胞(例えば癌細胞)および組織において過発現している[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントシグナリングにおけるＭｐｓ−１キナーゼ活性の必須の役割はｓｈＲＮＡサイレンシング、遺伝生化学ならびにＭｐｓ−１キナーゼの化学阻害剤により示されている[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
【０００３】
減少した、しかし、不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠がある[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重篤な染色体不分離およびアポトーシス誘発を起こすと考えられている[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]。それ故に、Ｍｐｓ−１キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の要素の薬理学的阻害を介した有糸分裂チェックポイント抑止は、固形腫瘍、例えば癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖と関連する他の障害を含む増殖性障害の処置のための新規方法となり得る。
【０００４】
確立されている有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド、タキサン類またはエポチロン類はＳＡＣを活性化し、微小管動態を安定化または脱安定化することにより有糸分裂停止を誘導する。この停止は姉妹染色分体が分節して２個の娘細胞を形成することを阻止する。有糸分裂の長期間の停止により、細胞は細胞質分裂を行うことなく有糸分裂を終了するかまたは分裂を停止し、細胞死に至る。
対照的に、Ｍｐｓ−１阻害剤は、有糸分裂を介する細胞の進行を加速させるＳＡＣ不活性化を誘発し、重篤な染色体不分離および最終的には細胞死に至る。
【０００５】
これらの知見は、Ｍｐｓ−１阻害剤が、温血動物、例えばヒトにおける、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、心血管疾患または真菌疾患のような亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する増殖性障害に治療的意義があることを示唆する。それ故に、Ｍｐｓ−１阻害剤は、単剤としてまたは他の薬剤との組み合わせで治療選択肢を補完する価値ある化合物となり得る。
【０００６】
Ｍｐｓ−１キナーゼに対する阻害効果を示す種々の化合物が先行文献に開示されている。ＷＯ２０１０／１２４８２６Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤キナーゼまたはＴＴＫとして置換イミダゾキノキサリン化合物を開示する。ＷＯ２０１１／０２６５７９Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤として置換アミノキノキサリン類を開示する。ＷＯ２０１１／０１３７２９Ａ１は、Ｍｐｓ−１阻害剤として縮合イミダゾール誘導体を開示する。ＷＯ２０１１／０６３９０８Ａ１、ＷＯ２０１１／０６４３２８Ａ１ならびにＷＯ２０１１０６３９０７Ａ１は、Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としてトリアゾロピリジ誘導体を開示する。
【０００７】
しかしながら、イミダゾピリジン誘導体はＭｐｓ−１キナーゼ阻害剤との関連では開示されていない。イミダゾピリジン誘導体次の種々の疾患の処置または予防について記載されている。
【０００８】
ＷＯ２００４／０２６８６７Ａ２およびＷＯ２００７／０３２９３６Ａ２は、置換イミダゾ(imidoazo)ピリジン類をサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)と関連する疾患および障害の処置のためのＣＤＫ阻害剤として開示する。
【０００９】
ＷＯ２００８／０２９１５２Ａ２は、デュシェンヌ筋ジストロフィーの処置のための二環式ヘテロアリール(heteroyayl)化合物を開示する。他の化合物の中で、置換イミダゾ(imidoazo)ピリジン類も開示されている。
【００１０】
ＷＯ２００８／０８２４９０Ａ２は、Ｃ−Ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼ(ＪＮＫ１)仲介疾患の処置のための置換イミダゾピリジン類を開示する。
【００１１】
ＷＯ２００８／１３４５５３Ａ１は、ナトリウムチャネル介在疾患の処置のための置換イミダゾピリジン類およびインドリジン類を開示する。
【００１２】
故に、現技術水準を形成する上記先行文献は、ここに記載し、かつ定義する本発明の一般式Ｉの置換イミダゾピリジン化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物(以後、“本発明の化合物”と呼ぶ)またはそれらの薬理学的活性を具体的に記載していない。
さらに、現技術水準を形成する上記先行文献は、Ｍｐｓ−１阻害剤としての本発明の化合物の使用を記載していない。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することを明らかにし、その事実が本発明の基礎となっている。
【００１４】
特に、本発明の化合物は、Ｍｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが驚くべきことに見出され、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答であって、Ｍｐｓ−１キナーゼにより介在されるものを処置または予防するために使用し得る。
【発明の概要】
【００１５】
発明の要約
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2014510118.tif 000003
〔式中、
Ａは
【化２】
2014510118.tif 000004
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【００１６】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、アリール−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ−、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)、アリール−Ｘ−、ヘテロアリール−Ｘ−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールまたはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル−、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
【００１７】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ−、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル−、３〜７員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＮＯ２、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−ＯＲ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂまたは−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物を包含する。
【００１８】
本発明はまた該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患の処置または予防用医薬組成物の製造のための該化合物の使用、ならびに該化合物の製造に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な記載
本明細書に記載される用語は、好ましくは次の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ−”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると解釈すべきである。
【００２０】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の、飽和、一価炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソ−ペンチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、ネオ−ペンチル基、１,１−ジメチルプロピル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、２−エチルブチル基、１−エチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基または１,２−ジメチルブチル基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。特に、該基は１個、２個、３個または４個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”)、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソ−プロピル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに具体的には１個、２個または３個の炭素原子を有し(“Ｃ１−Ｃ３−アルキル”)、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはイソ−プロピル基である。
【００２１】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、用語“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”が上に定義したとおりであり、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置換されており、すなわち１個のハロゲン原子が他のものと独立している、直鎖または分枝鎖の、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００２２】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、用語“アルキル”が上に定義したとおりである、式−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ６−アルキル)の直鎖または分枝鎖の、飽和、一価基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソ−ペントキシ基またはｎ−ヘキソキシ基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。
【００２３】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置換されている、直鎖または分枝鎖の、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基は、例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２４】
用語“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なる上に定義したＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されている、直鎖または分枝鎖、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、例えばメトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシアルキル、ｓｅｃ−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基またはその異性体を意味すると解釈すべきである。
【００２５】
用語“ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル”は、好ましくは、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲン原子で置換されている、上に定義した直鎖または分枝鎖、飽和、一価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を意味すると解釈すべきである。特に、該ハロゲン原子はＦである。該ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００２６】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”は、好ましくは、１個以上の二重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルケニル”)、直鎖または分枝鎖の、一価炭化水素基を意味すると解釈すべきであり、該アルケニル基が１個を越える二重結合を含むならば、該二重結合互いに孤立していても、共役していてもよいと解釈すべきである。該アルケニル基は、例えば基、ビニル基、アリル基、(Ｅ)−２−メチルビニル基、(Ｚ)−２−メチルビニル基、ホモアリル基、(Ｅ)−ブト−２−エニル基、(Ｚ)−ブト−２−エニル基、(Ｅ)−ブト−１−エニル基、(Ｚ)−ブト−１−エニル基、ペント−４−エニル基、(Ｅ)−ペント−３−エニル基、(Ｚ)−ペント−３−エニル基、(Ｅ)−ペント−２−エニル基、(Ｚ)−ペント−２−エニル基、(Ｅ)−ペント−１−エニル基、(Ｚ)−ペント−１−エニル基、ヘキシ−５−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−４−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−４−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−３−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−３−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−２−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−２−エニル基、(Ｅ)−ヘキシ−１−エニル基、(Ｚ)−ヘキシ−１−エニル基、イソプロペニル基、２−メチルプロプ−２−エニル基、１−メチルプロプ−２−エニル基、２−メチルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルプロプ−１−エニル基、３−メチルブト−３−エニル基、２−メチルブト−３−エニル基、１−メチルブト−３−エニル基、３−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−１−メチルブト−１−エニル基、１,１−ジメチルプロプ−２−エニル基、１−エチルプロプ−１−エニル基、１−プロピルビニル基、１−イソプロピルビニル基、４−メチルペント−４−エニル基、３−メチルペント−４−エニル基、２−メチルペント−４−エニル基、１−メチルペント−４−エニル基、４−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−３−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペント−３−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−２−エニル基、(Ｚ)−１−メチルペント−２−エニル基、(Ｅ)−４−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−４−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−３−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−３−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−２−メチルペント−１−エニル基、(Ｚ)−２−メチルペント−１−エニル基、(Ｅ)−１−メチルペント−１−エニル基、(���)−１−メチルペント−１−エニル基、３−エチルブト−３−エニル基、２−エチルブト−３−エニル基、１−エチルブト−３−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−２−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−２−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブト−２−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブト−２−エニル基、(Ｅ)−３−エチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−３−エチルブト−１−エニル基、２−エチルブト−１−エニル基、(Ｅ)−１−エチルブト−１−エニル基、(Ｚ)−１−エチルブト−１−エニル基、２−プロピルプロプ−２−エニル基、１−プロピルプロプ−２−エニル基、２−イソプロピルプロプ−２−エニル基、１−イソプロピルプロプ−２−エニル基、(Ｅ)−２−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−２−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−プロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−２−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−２−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−１−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−１−イソプロピルプロプ−１−エニル基、(Ｅ)−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル基、(Ｚ)−３,３−ジメチルプロプ−１−エニル基、１−(１,１−ジメチルエチル)エテニル基、ブタ−１,３−ジエニル基、ペンタ−１,４−ジエニル基、ヘキサ−１,５−ジエニル基またはメチルヘキサジエニル基である。特に、該基はビニルまたはアリルである。
【００２７】
用語“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”は、好ましくは、１個以上の三重結合を含み、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子、特に２個または３個の炭素原子を有する(“Ｃ２−Ｃ３−アルキニル”)、直鎖または分枝鎖、一価炭化水素基を意味すると解釈すべきである。該Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ−１−イニル基、プロプ−２−イニル基、ブト−１−イニル基、ブト−２−イニル基、ブト−３−イニル基、ペント−１−イニル基、ペント−２−イニル基、ペント−３−イニル基、ペント−４−イニル基、ヘキシ−１−イニル基、ヘキシ−２−イニル基、ヘキシ−３−イニル基、ヘキシ−４−イニル基、ヘキシ−５−イニル基、１−メチルプロプ−２−イニル基、２−メチルブト−３−イニル基、１−メチルブト−３−イニル基、１−メチルブト−２−イニル基、３−メチルブト−１−イニル基、１−エチルプロプ−２−イニル基、３−メチルペント−４−イニル基、２−メチルペント−４−イニル基、１−メチルペント−４−イニル基、２−メチルペント−３−イニル基、１−メチルペント−３−イニル基、４−メチルペント−２−イニル基、１−メチルペント−２−イニル基、４−メチルペント−１−イニル基、３−メチルペント−１−イニル基、２−エチルブト−３−イニル基、１−エチルブト−３−イニル基、１−エチルブト−２−イニル基、１−プロピルプロプ−２−イニル基、１−イソプロピルプロプ−２−イニル基、２,２−ジメチルブト−３−イニル基、１,１−ジメチルブト−３−イニル基、１,１−ジメチルブト−２−イニル基または３,３−ジメチルブト−１−イニル基である。特に、該アルキニル基はエチニル、プロプ−１−イニルまたはプロプ−２−イニルである。
【００２８】
用語“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”は、３個、４個、５個または６個の炭素原子(“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”)を含む、飽和の、一価の、単環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は例えばシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環である。
【００２９】
用語“Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル”は、好ましくは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を含み、該シクロアルケニル環の環が許容する限り、共役のまたはそうではない１個、２個、３個または４個の二重結合を含む、一価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロブテニル環、シクロペンテニル環またはシクロヘキセニル環または二環式炭化水素環、例えばシクロオクタジエニル環である。
【００３０】
用語“３〜７員ヘテロシクロアルキル”は、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子およびＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、飽和の、一価の、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該ヘテロシクロアルキル基は、分子の残りに炭素原子のいずれか一つまたは、存在するならば、窒素原子を介して結合することが可能である。
【００３１】
特に、該３〜７員ヘテロシクロアルキルは２個、３個、４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“３〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、さらに具体的には該ヘテロシクロアルキルは４個または５個の炭素原子および１個以上の上記ヘテロ原子含有基(“５〜６員ヘテロシクロアルキル”)を含んでよく、ここで、３〜７員ヘテロシクロアルキル基の２個の隣接する原子は、場合により、アリール基またはヘテロアリール基が形成されるように置換されていてよい。
【００３２】
特に、それらに限定しないが、該ヘテロシクロアルキルは、例えば、４員環、例えばアゼチジニル環、オキセタニル環または５員環、例えばテトラヒドロフラニル環、ジオキソリニル環、ピロリジニル環、イミダゾリジニル環、ピラゾリジニル環、ピロリニル環または６員環、例えばテトラヒドロピラニル環、ピペリジニル環、モルホリニル環、ジチアニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環またはトリチアニル環または７員環、例えばジアゼパニル環であり得る。場合により、該ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していてよい。
【００３３】
該ヘテロシクリルは、二環式であってよく、例えば、限定はしないが５,５員環、例えばヘキサヒドロシクロペンタ[ｃ]ピロール−２(１Ｈ)−イル)環、または５,６員二環式環、例えばヘキサヒドロピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２(１Ｈ)−イル環であり得る。
【００３４】
上記のとおり、該窒素原子含有環は一部不飽和であってよく、即ち、例えば、限定はしないが、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル環、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル環、４,５−ジヒドロオキサゾリル環または４Ｈ−[１,４]チアジニル環のように１個以上の二重結合を含んでよく、または、例えば、限定はしないが、ジヒドロイソキノリニル環のようなベンゾ縮合していてよい。
【００３５】
用語“４〜８員ヘテロシクロアルケニル”は、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子およびＣ(＝Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、ＮＲａ(ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である)から選択される１個以上のヘテロ原子含有基を含む、不飽和、一価、単環または二環式炭化水素環を意味すると解釈すべきである。該ヘテロシクロアルケニル基は、分子の残りに炭素原子のいずれか一つを介して、または、存在するならば、窒素原子を介して結合することが可能である。該ヘテロシクロアルケニルの例は、１個以上の二重結合を含んでよく、例えば４Ｈ−ピラニル基、２Ｈ−ピラニル基、３Ｈ−ジアジリニル基、２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル基、[１,３]ジオキソリル基、４Ｈ−[１,３,４]チアジアジニル基、２,５−ジヒドロフラニル基、２,３−ジヒドロフラニル基、２,５−ジヒドロチオフェニル基、２,３−ジヒドロチオフェニル基、４,５−ジヒドロオキサゾリル基または４Ｈ−[１,４]チアジニル基であるか、または、ベンゾ縮合していてよい。
【００３６】
用語“アリール”は、好ましくは、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子(“Ｃ６−Ｃ１４−アリール”基)を有する、一価の、芳香族または一部芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環、特に６個の炭素原子を有する環(“Ｃ６−アリール”基)、例えばフェニル基、またはビフェニル基または９個の炭素原子を有する環(“Ｃ９−アリール”基)、例えばインダニルまたはインデニル基または１０個の炭素原子を有する環(“Ｃ１０−アリール”基)、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基または１３個の炭素原子を有する環(“Ｃ１３−アリール”基)、例えばフルオレニル基または１４個の炭素原子を有する環(“Ｃ１４−アリール”基)、例えばアントラニル基を意味すると解釈すべきであり、アリール基上の２個の隣接する原子は、場合により、３〜７員ヘテロシクロアルキル基が形成されるように置換されていてよい。
【００３７】
用語“ヘテロアリール”は、好ましくは、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の環原子(“５〜１４員ヘテロアリール”基)、特に５個または６個または９個または１０個の原子および少なくとも１個の同一でも異なってもよいヘテロ原子を有する一価の、単環式、二環式または三環式芳香環系を意味すると解釈され、該ヘテロ原子は、例えば酸素、窒素または硫黄であり、さらに、いずれの場合もベンゾ縮合していてよく、ヘテロアリール基の２個の隣接する原子は、場合により、３〜７員ヘテロシクロアルキル基が形成されるように置換されていてよい。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−４Ｈ−ピラゾリルなどおよび、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなどのようなそのベンゾ誘導体；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどおよび、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなどのようなそのベンゾ誘導体；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニルなどおよびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニルなどから選択される。
【００３８】
一般に、そして特に断らない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、全ての可能なその異性体形態、例えばその位置異性体を含む。故に、幾つかの説明的非限定的例のために、用語ピリジニルまたはピリジニレンは、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み、または用語チエニルまたはチエニレンはチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
【００３９】
本明細書をとおして、例えば“Ｃ１−Ｃ６−アルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”、“Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ”または“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の定義の文脈において使用する用語“Ｃ１−Ｃ６”は、１〜６個個と定義された炭素原子数、すなわち１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ１−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、特にＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、さらに具体的にはＣ１−Ｃ４として、“Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル”またはＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ”の場合、さらに具体的にはＣ１−Ｃ２として解釈すべきである。
【００４０】
同様に、本明細書をとおして、例えば“Ｃ２−Ｃ６−アルケニル”および“Ｃ２−Ｃ６−アルキニル”の定義の文脈において使用する、ここで使用される用語“Ｃ２−Ｃ６”は、２〜６個の定義した炭素原子数、すなわち２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ２−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えばＣ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、特にＣ２−Ｃ３として解釈すべきである。
【００４１】
さらに、本明細書をとおして、例えば“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”の定義の文脈において使用する、ここで使用される用語“Ｃ３−Ｃ６”は、３〜６個の定義した炭素原子数、すなわち３個、４個、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると解釈すべきである。さらに、該用語“Ｃ３−Ｃ６”は、その中に含まれるあらゆる部分範囲例えばＣ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６、特にＣ３−Ｃ６として解釈すべきである。
【００４２】
ここで使用する用語“脱離基”は、結合性電子を道連れにして、化学反応において安定基に置き換えられる原子または複数原子の基を意味する。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、(４−ブロモ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ニトロ−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２−ニトロ−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(４−イソプロピル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(２,４,６−トリ−イソプロピル−ベンゼン)−スルホニルオキシ、(２,４,６−トリメチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン)スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび(４−メトキシ−ベンゼン)スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４３】
用語“置換”は、指定した原子の通常の原子価が越えない状況下でかつ置換が安定な化合物をもたらす限り、指定した原子上の１個以上の水素が指定した基から選択されるもので置き換えられていることを意味する。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ可能である。
【００４４】
用語“場合により置換されていてよい”は、特定の原子団、基または部分での任意的な置換を意味する。
【００４５】
環系置換基は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を意味する。
【００４６】
例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、ここで使用する用語“１回以上”は、“１回、２回、３回、４回または５回、特に１回、２回、３回または４回、さらに具体的には１回、２回または３回、なお具体的に１回または２回”を意味すると解釈される。
【００４７】
本発明はまた本発明の化合物の全ての適切な同位体化合物(isotopic variations)も含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原番号を有するが、原子質量が天然で通常または優勢に見られる原子質量と異なる原子で置換されているものと定義する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。ある種の本発明の化合物の同位体化合物、例えば、１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム標識および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その製造の容易さおよび検出可能性により特に好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与両減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に寛容の方法により、例えば、説明した方法によりまたは次の実施例に記載する製造により、適当な反応材の適当な同位体化合物を使用して製造できる。
【００４８】
単語化合物群、塩類、多形類、水和物類、溶媒和物類などの複数表現がここで使用されているとき、これはまた一つの化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども含むと解釈する。
【００４９】
“安定な化合物”または“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度で単離し、有効な治療剤に製剤するのに生存できるために十分に堅牢である化合物を意味する。
【００５０】
第一の面によって、本発明は、一般式Ｉ
【化３】
2014510118.tif 000005
〔式中、
Ａは
【化４】
2014510118.tif 000006
であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【００５１】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
【００５２】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個、３個または４個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｃ(＝ＣＲ６ａＲ６ｂ)、Ｃ(＝Ｏ)またはＣ(ＯＨ)(Ｒ６ａ)である。〕
の化合物に関する。
【００５３】
好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ａは
【化５】
2014510118.tif 000007
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００５４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ａは
【化６】
2014510118.tif 000008
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００５５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよい。
【００５６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−から選択される１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されていてよい。
【００５７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はメチル基またはエチル基であり；
該メチル基またはエチル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−から選択される１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されていてよい。
【００５８】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はメチル基またはエチル基である。
【００５９】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよい。
好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基またはシクロブチル基である。さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００６０】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されていてよい。
好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基またはシクロブチル基である。さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００６１】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−から選択される１個の基で置換されていてよい。
好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基またはシクロブチル基である。さらに好ましくは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は置換または非置換シクロプロピル基である。
【００６２】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はアリール基であり；
該アリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよい。好ましくはアリール基は置換または非置換フェニル基である。
【００６３】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はアリール基であり；
該アリール基は、場合により、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個または３個の同一または異なる基で置換されていてよい。好ましくは、アリール基は置換または非置換フェニル基である。
【００６４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はアリール基であり；
該アリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよい。好ましくは、アリール基は置換または非置換フェニル基である。
【００６５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は
メチル、エチル、
【化７】
2014510118.tif 000009
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００６６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ１はメチル基またはシクロプロピル基であり；
該シクロプロピル基は場合により１個のフッ素原子で置換されていてよい。
【００６７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール基またはヘテロアリール基であり；該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００６８】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール基であり；該アリール基は、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されている。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００６９】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基であり；該アリール−Ｘ基またはヘテロアリール−Ｘ基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７０】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｘ基であり；該アリール−Ｘ基は、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されている。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７１】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｏ基またはヘテロアリール−Ｏ基であり；該アリール−Ｏ−またはヘテロアリール−Ｏ基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７２】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｏ基であり；該アリール−Ｏ基は、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されている。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７３】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基またはヘテロアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基であり；該アリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基またはヘテロアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。整数ｐは０、１または２である。好ましくは、ｐ＝０またはｐ＝２である。さらに好ましくは、ｐ＝０である。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基であり；該アリール−Ｓ(＝Ｏ)ｐ基は、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されている。整数ｐは０、１または２である。好ましくは、ｐ＝０またはｐ＝２である。さらに好ましくは、ｐ＝０である。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。
【００７５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−ＮＲ６基またはヘテロアリール−ＮＲ６基であり；該アリール−ＮＲ６基またはヘテロアリール−ＮＲ６基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−ＮＨ−またはヘテロアリール−ＮＨ基であり；該アリール−ＮＨ−またはヘテロアリール−ＮＨ基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基またはヘテロアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基であり；該アリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基またはヘテロアリール−ＣＲ６ａＲ６ｂ基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７８】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−ＣＨ２−またはヘテロアリール−ＣＨ２基であり；該アリール−ＣＨ２−またはヘテロアリール−ＣＨ２基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００７９】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール−Ｃ(＝Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)基であり；該アリール−Ｃ(＝Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(＝Ｏ)基は、場合により同一または異なる１個、２個、３個または４個のＲ７基で置換されていてよい。アリール基は、好ましくは置換または非置換フェニル基である。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００８０】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されていてよい。
【００８１】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３は、ヘテロアリール基であり、それは、場合により、同一または異なる１個または２個のＲ７基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、好ましくは置換または非置換ピリジル基である。
【００８２】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３は
Ｈ、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｓ−、Ｈ３Ｃ−Ｓ(Ｏ)２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｈ２Ｃ＝ＣＨ−、
【化８】
2014510118.tif 000010
【化９】
2014510118.tif 000011
【化１０】
2014510118.tif 000012
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００８３】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ３はピリジル基、フェニル基、フェニル−Ｏ基またはフェニル−Ｓ基であり；
該フェニル基はメチル基と−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基でまたはＨＯ−ＣＨ２基で置換されており；
フェニル−Ｏ基は、場合により、−Ｆ、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｈ３Ｃ−から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
フェニル−Ｓ基は、場合により、−Ｆ、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｈ３Ｃ−から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよい。
【００８４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される。
【００８５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ４ａおよびＲ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基から選択される。
【００８６】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００８７】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ａおよびＲ４ｄは水素である。
【００８８】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基である。
【００８９】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基であるが、ただし、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃ基の少なくとも一方が水素原子ではない。
【００９０】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基である。
【００９１】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル基であるが、ただし、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃ基の少なくとも一方が水素原子ではない。
【００９２】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃ基の一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される基である。
【００９３】
本発明の他の好ましい態様において、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃ基の一方は水素原子であり、他方はハロ−、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−およびＣ１−Ｃ６−アルコキシ−から選択される基である。
【００９４】
本発明の他の好ましい態様において
Ｒ４ｂ＝Ｃ１−Ｃ４−アルキル(akyl)−およびＲ４ｃ＝水素であるか；
またはＲ４ｂ＝水素およびＲ４ｃ＝Ｃ１−Ｃ４−アルキル(akyl)−である。
【００９５】
本発明の他の好ましい態様において
Ｒ４ａ＝Ｈ、Ｒ４ｂ＝Ｈ、Ｒ４ｃ＝ＣＨ３およびＲ４ｄ＝Ｈであるか；
またはＲ４ａ＝Ｈ、Ｒ４ｂ＝ＣＨ３、Ｒ４ｃ＝ＨおよびＲ４ｄ＝Ｈである。
【００９６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ５は−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよい。
【００９７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合により、同一または異なる、１個、２個または３個のＲ８基で置換されていてよい。
【００９８】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ５は
Ｈ、(ＣＨ３)２ＣＨ−、ＣＨＦ２−、ＣＦ３−、ＣＦ３−ＣＨ２−、ＣＦ３−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＦ３−ＣＨ(ＯＨ)−、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｃ(ＣＨ３)２−、ＨＯ−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｈ３Ｃ−Ｏ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ(ＣＨ３)２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−Ｃ(ＣＨ３)２−、Ｈ３Ｃ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−、ＨＯ−Ｓ(＝Ｏ)２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＮＣ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２、Ｈ３Ｃ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、(ＣＨ３)２Ｎ−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ２−ＣＨ２−、
【化１１】
2014510118.tif 000013
から選択され、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【００９９】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ５は
【化１２】
2014510118.tif 000014
から選択される基であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示す。
【０１００】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよい。
【０１０１】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよい。
【０１０２】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ６ａは水素原子またはメチル基またはＣ３−Ｃ６−シクロプロピル基であり；該Ｃ３−Ｃ６−シクロプロピル基は、場合により１個の−ＣＮ基で置換されていてよい。
【０１０３】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよい。
【０１０４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、Ｒ３はアリール基またはアリール−Ｘ基であり、それは互いにオルトの２個のＲ７基で置換されており、該２個のＲ７は、一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示す。
【０１０５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｈ２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基または−ＳＲ６基である。
【０１０６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ７はハロゲン原子またはＨＯ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基または−ＯＲ６基である。
【０１０７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｒ８はハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２ＯＨ基である。
【０１０８】
他の好ましい態様において、本発明は、ＸがＳである、式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＳ(＝Ｏ)である。
【０１１０】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＳ(＝Ｏ)２である。
【０１１１】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＯである。
【０１１２】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＮＲ６である。好ましくは、ＸはＮＨまたはＮ(ＣＨ３)である。最も好ましくは、ＸはＮＨである。
【０１１３】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＣＲ６ａＲ６ｂである。好ましくは、ＸはＣＨ２である。
【０１１４】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ＸはＣ(＝Ｏ)である。
【０１１５】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基である。
【０１１６】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ｎは１である。
【０１１７】
他の好ましい態様において、上記式Ｉの化合物に関し、
ｍは０または１である。
【０１１８】
本発明はまた上記好ましい態様のあらゆる組み合わせにも関すると理解すべきである。組み合わせのいくつかの例は下に示す。
しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１１９】
好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化１３】
2014510118.tif 000015
〔式中、
Ａは
【化１４】
2014510118.tif 000016
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【０１２０】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【０１２１】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２２】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化１５】
2014510118.tif 000017
〔式中、
Ａは
【化１６】
2014510118.tif 000018
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル−またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【０１２３】
Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ｂ)Ｒ６ｃ基、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基または−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｘ基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、−Ｘ−(ＣＨ２)ｍ−(４〜８員ヘテロシクロアルケニル)基、アリール−Ｘ基、ヘテロアリール−Ｘ基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
【０１２４】
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、１個、２個または３個の同一または異なるＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２５】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化１７】
2014510118.tif 000019
〔式中、
Ａは
【化１８】
2014510118.tif 000020
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
【０１２６】
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２７】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化１９】
2014510118.tif 000021
〔式中、
Ａは
【化２０】
2014510118.tif 000022
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される１個、２個、３個または４個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
【０１２８】
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合によりハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−からなる群から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
または
２個のＲ７基がアリール環上で互いにオルトに存在するとき、該２個のＲ７基は一体となって架橋＊Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ＊、＊Ｏ(ＣＨ２)Ｏ＊、＊ＮＨ(Ｃ(＝Ｏ))ＮＨ＊を形成し、＊は該アリール環への結合点を示し；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１２９】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化２１】
2014510118.tif 000023
〔式中、
Ａは
【化２２】
2014510118.tif 000024
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
【０１３０】
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ７は水素原子またはハロゲン原子またはＨＯ基、−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基であり；
該アリール基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１３１】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化２３】
2014510118.tif 000025
〔式中、
Ａは
【化２４】
2014510118.tif 000026
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル基またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される同一または異なる１個、２個、３個または４個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄは、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル基であり；
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
【０１３２】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ７はハロゲン原子またはＨＯ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基または−ＯＲ６基であり；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１３３】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化２５】
2014510118.tif 000027
〔式中、
Ａは
【化２６】
2014510118.tif 000028
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｚは−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１または−Ｃ(＝Ｓ)Ｎ(Ｈ)Ｒ１基であり；
Ｒ１はＣ１−Ｃ３−アルキル−またはシクロプロピル基であり；
該シクロプロピル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−から選択される同一または異なる１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
該Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−から選択される同一または異なる１個、２個または３個の基で置換されていてよく；
Ｒ３は水素原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｘ基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｘ基またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個または３個のＲ７基で置換されていてよく；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｄは、水素原子であり；
Ｒ４ｃはハロゲン原子または−ＣＮ基、−ＯＨ基、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、ＮＣ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基であり；
【０１３４】
Ｒ５は水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基であり；
該Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ｍ−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基は、場合により１個、２個、３個、４個または５個の同一または異なるＲ８基で置換されていてよく；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃは、互いに独立して、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基であり；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、場合により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−から選択される同一または異なる１個または２個の基で置換されていてよく；
Ｒ７はハロゲン原子またはＨＯ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基または−ＯＲ６基であり；
Ｒ８は水素原子またはハロゲン原子または−ＣＮ基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｒ６ａ(Ｒ６ｂ)Ｎ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＮＯ２基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｎ(Ｈ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ(Ｒ６ｃ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ６基、−Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−ＯＲ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ２)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｒ６基、−Ｓ(＝Ｏ)２Ｎ(Ｒ６ａ)Ｒ６ｂ基、−Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲ６ｃ)Ｒ６基または−Ｓ(＝Ｏ)２−(３〜７員ヘテロシクロアルキル)基であり；
該３〜７員ヘテロシクロアルキル−またはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なる１個、２個、３個または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されていてよく；
ｍは０、１、２、３、４、５または６の整数であり；
ｎは０、１、２、３、４または５の整数であり；
ＸはＳ、Ｓ(＝Ｏ)、Ｓ(＝Ｏ)２、Ｏ、ＮＲ６、Ｃ(＝Ｏ)またはＣＲ６ａＲ６ｂである。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１３５】
他の好ましい態様において、本発明は、式Ｉ
【化２７】
2014510118.tif 000029
〔式中、
Ａは
【化２８】
2014510118.tif 000030
であり、＊は該基の分子の残りへの結合点を示し；
Ｒ１はメチル基またはシクロプロピル基であり；
該シクロプロピル基は、場合により１個のフッ素原子で置換されていてよく；
Ｒ３はピリジル基、フェニル基、フェニル−Ｏ基またはフェニル−Ｓ基であり；
フェニル基はメチル基と−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｒ６ａ基でまたはＨＯ−ＣＨ２基で置換されており；
フェニル−Ｏ基は、場合により、−Ｆ、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｈ３Ｃ−から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
フェニル−Ｓ基は、場合により、−Ｆ、Ｈ３Ｃ−Ｏ−、ＨＯ−、Ｈ３Ｃ−から選択される１個または２個の同一または異なる基で置換されていてよく；
Ｒ５は
【化２９】
2014510118.tif 000031
から選択される基であり；＊は該基の分子の残りへの結合点を示す
Ｒ６ａは水素原子またはメチル基またはＣ３−Ｃ６−シクロプロピル基；
該Ｃ３−Ｃ６−シクロプロピル基は、場合により１個の−ＣＮ基で置換されていてよい。〕
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物に関する。
【０１３６】
本発明は、上記一般式(Ｉ)の本発明の化合物のあらゆる態様の中のあらゆるサブコンビネーションに関すると解釈すべきである。
さらに具体的に、本発明は、本明細書の下の実験の章に開示した一般式Ｉの化合物を包含する。
【０１３７】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質により、１カ所以上の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は(Ｒ)配置または(Ｓ)配置で存在してよく、一不斉中心の場合ラセミ混合物および複数不斉中心の場合ジアステレオマー混合物となる。ある例において、ある結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合に対する制限された回転によっても不斉性は存在し得る。
【０１３８】
環上の置換基はまたｃｉｓ形態またはｔｒａｎｓ形態でも存在し得る。全てのこのような配置(エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１３９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じるものである。本発明の化合物の分割した、純粋なまたは一部精製した異性体および立体異性体またはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲内に包含される。このような物質の精製および分割は、当分野で知られた標準法により達成できる。
【０１４０】
光学異性体は、慣用法に従う、例えば、光学活性酸または塩基を使用したジアステレオ異性塩類の形成または共有結合ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体混合物を、物理的および／または化学差異に基づき、当分野で知られた方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、個々のジアステレオマーに、分割できる。光学活性塩基類または酸類を、次いで、分割したジアステレオマー塩類から遊離させる。光学異性体の分割のための別の方法は、所望により、エナンチオマーの分割を最大にするために選択する慣用の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー(例えば、キラルＨＰＬＣカラム)の使用を含む。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacel製、例えば、とりわけChiracel ODおよびChiracel OJであり、全て日常的に選択される。誘導体化を行うまたは行わない酵素的分割も有用である。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
【０１４１】
種々のタイプの異性体を他のものと区別するために、IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45, 1 1-30, 1976)を参照する。
【０１４２】
本発明はまた本発明の化合物の全ての適切な同位体化合物(isotopic variations)も含む。本発明の化合物の同位体化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原番号を有するが、原子質量が天然で通常または優勢に見られる原子質量と異なる原子で置換されているものと定義する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、それぞれ、２Ｈ(重水素)、３Ｈ(トリチウム)、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体である。ある種の本発明の化合物の同位体化合物、例えば、１個以上の放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。トリチウム標識したおよび炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、その製造の容易さおよび検出能により特に好ましい。さらに、重水素のような同位体での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与両減少を提供し得て、故に、ある状況下では好ましいことがある。本発明の化合物の同位体化合物は、一般的に当業者に寛容の方法により、例えば、説明した方法によりまたは次の実施例に記載する製造により、適当な反応材の適当な同位体化合物を使用して製造できる。
【０１４３】
本発明は、単一立体異性体としてまたはあらゆる比率の該立体異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物単一立体異性体、例えば単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーの単離は、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーのような、あらゆる適切な最先端法により達成できる。
【０１４４】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール基を含むあらゆる本発明の化合物は、例えば１Ｈ互変異性体または２Ｈ互変異性体としてまたはあらゆる量の２個の互変異性体の混合物としてさえ存在できまたはトリアゾール基は、例えば１Ｈ互変異性体、２Ｈ互変異性体または４Ｈ互変異性体としてまたはあらゆる量の該１Ｈ、２Ｈおよび４Ｈ互変異性体の混合物として、即ち
【化３０】
2014510118.tif 000032
として存在できる。
【０１４５】
本発明は、単一互変異性体またはあらゆる比率の該互変異性体のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【０１４６】
さらに、本発明の化合物はＮ−オキシドとして存在でき、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されていると定義される。本発明は全てのこのような可能なＮ−オキシドを含む。
【０１４７】
さらに、本発明は、単一多形としてまたはあらゆる比率の１個を越える多形の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形を含む。
【０１４８】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在でき、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に例えば水、メタノールまたはエタノールを、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論または非化学量論比で存在し得る。化学量論溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれ、ヘミ(セミ)、一、セスキ、二、三、四、五などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【０１４９】
上記面の一つの態様において、本発明は、遊離の形態またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩またはその混合物の、上記態様のいずれかに従う式Ｉの化合物に関する。
【０１５０】
本発明の化合物は、Ｍｐｓ−１キナーゼを有効に阻害することが驚くべきことに判明し、それ故に、例えば、血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移のような、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患または制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がＭｐｓ−１キナーゼにより介在されるものの処置または予防に使用し得る。
【０１５１】
それ故に、上記式Ｉの化合物は治療剤として価値があることが期待される。
従って、他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための、上記一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物に関する。
【０１５２】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害の処置方法であって、患者に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１５３】
本明細書をとおして記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されており、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを目的とする対象の管理または世話である。
【０１５４】
用語“対象”または“患者”は、細胞増殖性障害に罹患し得る性物または他の点で本発明の化合物の投与により利益を受け得る生物、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、ここに記載する細胞増殖性障害または関連状態に罹患しているまたは罹患し易いヒト患者である。用語“非ヒト動物”は脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよび齧歯類、例えば、マウスおよび非哺乳動物、例えば鳥類(chikines)、両生類、爬虫類などを含む。
【０１５５】
用語“細胞増殖性障害”または“亢進された制御されない細胞増殖プロセスと関連する障害”は、細胞の望ましくないまたは制御されない増殖が関与する障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の阻止、阻害、遮断、減少、低下、制御などにおよび／またはアポトーシスを生じるのに使用できる。本方法は、ヒトを含む哺乳動物を含む、処置を必要とする対象に、該障害の処置または予防に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物または溶媒和物を投与することを含む。
【０１５６】
他の態様において、本発明は、疾患の処置または予防に使用するための一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物に関し、ここで、該疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患、特に制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答がマイトジェン−活性タンパク質キナーゼ(ＭＥＫ−ＥＲＫ)経路により介在されるもの、さらに具体的には制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症応答の疾患が血液学的腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および／またはその転移である。
【０１５７】
本発明はまたここに開示する化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩類、特に薬学的に許容される塩類、インビボ加水分解可能エステル類および共沈物にも関する。
【０１５８】
用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の、相対的に非毒性な、無機または有機酸付加塩を意味する。例えば、S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照。
【０１５９】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、鎖内または環内に窒素原子を担持する本発明の化合物の、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸のような無機酸または、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−(４−ヒドロキシベンゾイル)−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸のような有機酸との酸付加塩のような酸付加塩であり得る。
【０１６０】
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の他の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、１,６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、１−アミノ−２,３,４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基を低級アルキルハライド類、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジアルキル硫酸エステル類、例えばジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸エステル；および硫酸ジアミル類、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハライド類、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物などのような反応材で４級化し得る。
【０１６１】
当業者は、さらに主張している化合物の酸付加塩類は、本化合物と適当な無機または有機酸の、多くの知られた方法のいずれかを介する反応により製造し得ることを認識する。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩類は、本発明の化合物と適当な塩基の、多様な知られた方法を介する反応により製造される。
本発明は、単一塩としてのまたはあらゆる比率の該塩類のあらゆる混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩類を含む。
【０１６２】
ここで使用する用語“インビボ加水分解可能エステル”は、カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステル、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる薬学的に許容されるエステルを意味すると解釈される。カルボキシについての適切な薬学的に許容されるエステル類は、例えばアルキル、シクロアルキルおよび場合により置換されていてよいフェニルアルキル、特にベンジルエステル類、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル類、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１,３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル類、例えば５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルを含み、本発明の化合物中のあらゆるカルボキシ基で形成され得る。
【０１６３】
ヒドロキシ基を含む本発明の化合物のインビボ加水分解可能エステルは、無機エステル類、例えばリン酸エステル類およびα−アシルオキシアルキルエーテル類および、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を生じる関連化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエーテル類の例は、アセトキシメトキシおよび２,２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシについて選択したインビボ加水分解可能エステル形成基は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキル炭酸エステル類を生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−(ジアルキルアミノエチル)−Ｎ−アルキルカルバモイル(カルバミン酸エステル類を生じる)、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルを含む。本発明は全てのこのようなエステル類を包含する。
【０１６４】
式Ｉの化合物は唯一の医薬としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を起こさないとき１種以上のさらなる治療剤との組み合わせとして投与してよい。この組み合わせ治療は、式Ｉの化合物および１種以上のさらなる治療剤を含む単一医薬投与製剤の投与、ならびに式Ｉの化合物と各さらなる治療剤のそれら自体の独立した医薬投与製剤の投与を含む。例えば、式Ｉの化合物および治療剤は、一つの経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤として患者に一緒に投与してよくまたは各薬剤を独立した投与製剤で投与してよい。
【０１６５】
独立した製剤を使用したとき、式Ｉの化合物および１種以上のさらなる治療剤を本質的に同じ時間に(例えば、同時に)または別々に時間をずらして(例えば、)投与してよい。
【０１６６】
他の面において、本発明は、一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６７】
好ましくは、医薬組み合わせは
−  １種以上の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特にその薬学的に許容される塩またはその混合物；および
−  タキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン類、例えばイクサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレドニゾロン；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；Ara-C；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される１種以上の薬剤
を含む。
【０１６８】
さらに別の面において、本発明は、医薬組成物の製造方法を提供する。本方法は、少なくとも１種の上に定義した式Ｉの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体を合わせ、得られた組み合わせを適切な投与形態とする工程を含む。
【０１６９】
さらに別の面において、本発明は、細胞増殖性障害の処置または予防用医薬組成物の製造のための、上に定義した式Ｉの化合物の使用を提供する。ある態様において、細胞増殖性障害は癌である。
【０１７０】
式Ｉの活性成分は全身性におよび／または局所性に作用できる。このために、適切な方法で、例えば経口的に、非経腸的に、肺に、経鼻的に、舌下に、舌側に、頬側に、直腸性に、経皮的に、結膜に、耳にまたはインプラントまたはステントとして適用できる。
【０１７１】
本発明の化合物をヒトおよび動物に医薬として投与するとき、そのままでまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、０.１〜９９.５％(より好ましくは、０.５〜９０％)の活性成分を含む医薬組成物として与え得る。
【０１７２】
選択した投与経路と無関係に、適切な水和形態でおよび／または本発明の医薬組成物で使用し得る本発明の化合物を、当業者に知られた慣用法で薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１７３】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与レベルおよび投与の時間経過は、患者に毒性とはならずに、特定の患者に所望の治療応答を得るのに有効な活性成分の量、組成物および投与方法を得るために変わり得る。
【０１７４】
他の面によって、本発明は本発明の化合物の製造方法を包含し、該方法は本明細書の実験の章に記載する工程を含む。
他の面によって、本発明はまた上記一般式Ｉの化合物の製造方法にも関する。
【０１７５】
第一の態様によって、本発明は一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法は一般式IV
【化３１】
2014510118.tif 000033
〔式中、Ｒ５およびＡは上記一般式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式IVａ
【化３２】
2014510118.tif 000034
〔式中、Ｒ３は上で一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｙは、例えば水素原子またはボロン酸基またはボロン酸エステル基のようなカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式Ｉ
【化３３】
2014510118.tif 000035
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１７６】
第二の態様によって、本発明はまた上記一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法は、一般式II
【化３４】
2014510118.tif 000036
〔式中、Ｒ３およびＲ５は上で一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｑはハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式IIａ
【化３５】
2014510118.tif 000037
〔式中、Ａは上で一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｙは、例えば水素原子またはボロン酸基またはボロン酸エステル基のようなカップリング反応で置換される置換基である。〕
の化合物と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式Ｉ
【化３６】
2014510118.tif 000038
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１７７】
第三の態様によって、本発明はまた上記一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法は、一般式VII
【化３７】
2014510118.tif 000039
〔式中、Ｒ３およびＡは上記一般式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｖは脱離基、例えばハロゲン原子である。〕
の中間体化合物を、一般式VIIａ
【化３８】
2014510118.tif 000040
〔式中、Ｒ５は上記一般式Ｉにおいて定義したとおりである。〕
の化合物と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式Ｉ
【化３９】
2014510118.tif 000041
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１７８】
第四の態様によって、本発明はまた上記一般式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法は、一般式VII
【化４０】
2014510118.tif 000042
〔式中、Ｒ３およびＡは上記一般式Ｉにおいて定義したとおりであり、ＶはＮＨ２基である。〕
の中間体化合物を、一般式VIIｂ
【化４１】
2014510118.tif 000043
〔式中、Ｒ５は上記一般式Ｉにおいて定義したとおりである。〕
の化合物と反応させ、これにより、場合により脱保護後、一般式Ｉ
【化４２】
2014510118.tif 000044
〔式中、Ｒ３、Ｒ５およびＡは上で一般式Ｉについて定義したとおりである。〕
の化合物を得る工程を含む。
【０１７９】
さらなる面によって、本発明は、特にここに記載する方法で本発明の一般式Ｉの化合物を製造するのに有用な、中間体化合物を包含する。
【０１８０】
特に、本発明は、一般式IV
【化４３】
2014510118.tif 000045
〔式中、Ｒ５およびＡは上記一般式Ｉにおいて定義したとおりであり、Ｒ３’はハロゲン原子である。〕
の化合物を包含する。
【０１８１】
本発明はまた一般式II
【化４４】
2014510118.tif 000046
〔式中、Ｒ３およびＲ５は上で一般式Ｉについて定義したとおりであり、Ｑはハロゲン原子である。〕
の化合物も包含する。
【０１８２】
本発明はまた一般式VII
【化４５】
2014510118.tif 000047
〔式中、Ｒ３およびＲ５は上で一般式Ｉについて定義したとおりであり、ＶはＮＨ２基またはハロゲン原子である。〕
の化合物も包含する。
【０１８３】
実験の部
上記のとおり、本発明の他の面は本発明の化合物の製造に使用し得る方法である。次の表は実験の部および実施例で使用する略語を挙げる。ＮＭＲピーク形態はスペクトル上に見えるとおりに記載し、可能性のある高次効果は考慮していない。
【０１８４】
化合物名はAutonom 2000 add-in of IS IS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)]またはICS naming tool 12.01 of ACD labsを使用して作成した。数例で、市販試薬の一般的に許容されている名称を使用した。
【０１８５】
略語
【表１】
2014510118.tif 000048
【表２】
2014510118.tif 000049
【０１８６】
他の略語は当業者にとってそれ自体通常の意味を有する。本明細書に記載する本発明の種々の面を次の実施例により説明するが、それは如何なる意味においても本発明を限定しない。
【０１８７】
下に記載するスキームおよび方法は、本発明の一般式Ｉの化合物のための一般的合成経路を説明し、限定する意図はない。当業者には、スキームに例示されている変換の順序を種々の方法で変え得ることは明らかである。それ故に、スキームに例示する変換の順序は限定的であることを意図しない。さらに、置換基Ａ、Ｒ３またはＮＨ−ＣＨ２−Ｒ５のいずれかの相互変換は、例示した変換の前および／または後に達成できる。これらの修飾は、例えば保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元または酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られる他の反応であり得る。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基の導入を含む。適当な保護基およびそれらの導入および開裂は当業者に周知である(例えばT. W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。具体例は次の段落に記載する。さらに、２個以上の連続的工程を該工程間に後処理せずに、例えば当業者に周知のとおり“ワン・ポット”反応で行うことも可能である。
【０１８８】
本発明の一般式Ｉの化合物の合成
一般式Ｉの化合物はスキームに記載のとおり製造でき、ここで、Ｒ３、Ｒ５およびＡは、上記一般式Ｉについて記載した意味を有し、Ｒ３’、Ｑは脱離基であり、Ｖは場合により保護されていてよいＮＨ２基または脱離基である。典型的脱離基の例は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子のようなハロゲン原子またはメチルスルホニル基、トリフラート基またはノナフラート基のようなＳ(Ｏ)ｐＲ６基であり、ｐは０、１または２である。
【０１８９】
スキームは合成中のＲ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｑ、ＶおよびＡの多様性を可能にする経路を例示する。Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ５、Ｑ、ＶおよびＡ中の官能基は合成中の全ての適当な段階で変換できる。
しかしながら、標的化合物の合成のために他の経路も使用された。
【０１９０】
式XIの化合物は商業的に入手可能であり得るか、または当業者に知られた方法に従い合成できる(例えばTschitschibabin; Jegorow, Zhurnal Russkago Fiziko-Khimicheskago Obshchestva, 1928, 60, 689; Fray, M. Jonathan et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38, 3524 - 3535またはCai, Sui Xiong et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1997, 40, 3679 - 3686参照)。
【０１９１】
式Ｘの化合物は商業的に入手可能であり得るか、または当業者に知られた方法に従い合成できる(例えばLoiseau, Philippe R. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 22, 457 - 462またはＷＯ２００４２６８６７Ａ２、２００４、３２−３３参照)。
【０１９２】
式IXの化合物は商業的に入手可能であり得るか、または当業者に知られた方法に従い合成できる(例えばGudmundsson, Kristjan S.; Johns, Brian A., Organic Letters, 2003, 5, 1369 - 1372またはＷＯ２０１０７０００８Ａ１、２０１０、６８参照)。
【０１９３】
脱離基Ｑは、当業者に知られた方法により一般式Ｘ、VIまたはIIIの化合物により導入でき、一般式IX、ＶまたはIIの化合物を得る。一例として、ハロゲン類は、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤を、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オンのような不活性溶媒中、例えば、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で使用して、導入できる。
【０１９４】
一般式Ｉ、IVまたはVIIIの化合物は、式Ｙ−Ａの反応材(式中、Ａは上に定義したとおりであり、Ｙは、基Ａが式II、ＶまたはIXの化合物の炭素原子担持Ｑ基に変換することを可能にする適切な官能基である)とのカップリング反応により、一般式II、ＶまたはIXの化合物から得ることができる。Ａ−ＹにおけるＹの適切な官能基の例はボロン酸類Ａ−Ｂ(ＯＨ)２またはボロン酸類のエステル類Ａ−Ｂ(ＯＣ１−Ｃ６−アルキル)２を含む。該カップリング反応は、例えば、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)クロライドまたは(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)のような、例えば、パラジウム含有触媒のような適切な触媒および所望により例えば、Ｐ(ｏＴｏｌ)３またはトリフェニルホスフィンのような、例えばホスフィン類のような適切な添加剤および所望により、例えば、炭酸カリウム、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート、テトラブチルアンモニウムフルオライドまたはリン酸三カリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中で行い得る。
【０１９５】
このようなカップリング反応の例は、“Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions”, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor) September 2004, Wiley Interscience ISBN: 978-3-527-30518-6なる表題のテキストブックに見ることができる。
【０１９６】
一般式Ｉ、II、IIIまたはVIIの化合物は、式Ｙ−Ｒ３の反応材(式中、Ｒ３は上に定義したとおりであり、Ｙは基Ｒ３が式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物の炭素原子担持Ｒ３’に変換することを可能にする適切な官能基である)を使用したカップリング反応により、一般式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物の化合物から、製造できる。カップリング反応において使用するための適切な官能基Ｙの例は、一般式II、ＶまたはIXの化合物から一般式Ｉ、IVまたはVIIIの化合物の製造について上記したとおりである。
【０１９７】
カップリング反応は、アルキン導入のためのアルキン類を用いる薗頭カップリング反応、アルケン導入のためのアルケン類を用いるヘックカップリング反応、アミン導入のためのアミン類を用いるハートウィグ・ブッフバルトカップリング反応のような金属触媒カップリング反応を含む。
【０１９８】
Ｙ−Ｒ３におけるＹはまた、適切な塩基類、例えば水素化ナトリウムにより、ＤＭＳＯまたはテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、ｒｔから沸点までの範囲の温度で除去できる酸性水素でもあり得る。例えば、１級または２級アミン類、アルコキシド類、チオレート類または炭素アニオン担持基のような得られた求核物質を、一般式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物のＲ３’を置換して、２級または３級アミン類、エーテル類、チオエーテル類または炭素原子結合基を付加するために使用でき、一般式Ｉ、II、IIIまたはVIIの化合物を得る。
【０１９９】
１級または２級アミン類、エーテル類またはチオエーテルを含む一般式Ｉ、II、IIIまたはVIIの化合物を、例えば、二酢酸銅(II)のような銅含有触媒のような適切な触媒の存在下、例えば、炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、一般式IV、Ｖ、VIまたはVIIIの化合物(式中、Ｒ３’は例えば、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子のような脱離基である)から出発する、ウルマン型カップリング反応によっても構築できる。所望により、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンまたはピロリジン−２−イルホスホン酸水素フェニルのような適切なリガンドを添加できる。
【０２００】
Ｖが脱離基であるとき、Ｒ５−ＣＨ２基の導入は、式VII、VIII、IXまたはＸの化合物におけるＶの求核性置換、すなわち、例えばＤＩＰＥＡのような適切な塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オンのような適切な溶媒中、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で適切なアミン類Ｒ５−ＣＨ２−ＮＨ２との反応により達成でき、一般式Ｉ、IV、ＶまたはVIのアミン類を得ることができる。
【０２０１】
Ｖが脱離基であるとき、Ｒ５−ＣＨ２基の導入はまた、式VII、VIII、IXまたはＸの化合物におけるＶを、適切なアミン類Ｒ５−ＣＨ２−ＮＨ２と、所望により例えばＰｄ２ｄｂａ３およびＢＩＮＡＰのような適切な触媒および所望により、例えば、ｔｅｒｔ−酪酸ナトリウムのような適切な塩基の存在下、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１−メチルピロリジン−２−オンのような適切な溶媒中で反応させるカップリング反応により達成でき、一般式Ｉ、IV、ＶまたはVIのアミン類を得ることができる。
【０２０２】
Ｖが場合により保護されていてよいＮＨ２基であるとき、Ｒ５−ＣＨ２基の導入はまた、ＮＨ２基脱保護後、式Ｏ＝ＣＨＲ５のアルデヒド、適切な還元剤、例えばナトリウムトリス(アセタト−カッパＯ)(ヒドリド)ボレートまたはナトリウムシアノボロハイドライドを、例えば、酢酸のような適切な溶媒中、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で使用する還元的アミノ化により達成できる。
【０２０３】
式Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、ＸまたはXIの化合物における基は、所望により修飾してよい。例えば、チオエーテル類は、３−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸、オキソンまたはジメチルジオキシランのような酸化剤を、例えばそれぞれジクロロメタンまたはアセトンのような不活性溶媒中で使用して酸化できる。酸化剤と上記化合物の化学量論比によって、スルホキシド類またはスルホン類またはそれらの混合物が得られる。
【０２０４】
【化４６】
2014510118.tif 000050
【０２０５】
さらに、本発明の式Ｉの化合物は、当業者に知られたあらゆる方法により、ここに記載するあらゆる塩に変換できる。同様に、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる塩は、当業者に知られたあらゆる方法により遊離化合物に変換できる
【０２０６】
本発明の方法に従い製造した化合物および中間体は精製が必要であり得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。ある例では、精製は必要ではないかもしれない。ある場合、本化合物は結晶化により精製し得る。ある場合、不純物を適切な溶媒を使用した撹拌により除去し得る。ある場合、化合物を、例えばSepartis製の、例えば充填シリカゲルカートリッジ、例えばIsolute(登録商標)フラッシュシリカゲルまたはIsolute(登録商標)フラッシュＮＨ２シリカゲルを、適切なクロマトグラフシステム、例えばFlashmaster II(Separtis)またはIsolera system(Biotage)および例えば、ヘキサン／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／メタノール勾配のような溶離剤と組み合わせて使用する、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。ある場合、化合物を、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレイイオン化マススペクトロメーターを備えた分取ＨＰＬＣ、例えば、Waters autopurifierを、適切な充填逆相カラムおよび、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水溶液のような添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配のような溶離剤と組み合わせで使用して精製し得る。
【０２０７】
分析的ＵＰＬＣ−ＭＳは次のとおりに行った：
方法Ａ：システム：PDA DetectorおよびWaters ZQマススペクトロメーターを備えたUPLC Acquity(Waters)；カラム：Acquity BEH C18  1.7μm  ２.１×５０mm；温度：６０℃；溶媒Ａ：水＋０.１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：９９％Ａ→１％Ａ(１.６分)→１％Ａ(０.４分)；流速：０.８mL／分；注入量：１.０μl(０.１mg−１mg／mL  サンプル濃度)；検出：ＰＤＡ走査範囲２１０−４００nm − 固定およびＥＳＩ(＋)、走査範囲１７０−８００ｍ／ｚ
【実施例】
【０２０８】
中間体実施例１−１：
６,８−ジブロモ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジンの製造
【化４７】
2014510118.tif 000051
撹拌中の市販(Apollo)の３−ブロモ−６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン(１.００ｇ、３.７６mmol)のＮＭＰ(４０mL)溶液に、[４−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(２.３１ｇ、１１.２８mmol、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(６１４mg、０.７５mmol、０.２当量)および炭酸カリウム水溶液(１Ｍ、３mL)をｒｔで一度に添加した。４０分間、１３０℃でマイクロ波オーブン中加熱後、水を添加し、沈殿を濾別し、洗浄し、乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる精製により、４８１mg(３６.９５％)のＮ−シクロプロピル−４−(６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)ベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.51 (1H), 8.00 - 7.91 (3H), 7.81 - 7.68 (4H), 2.85 (1H), 0.68 (1H), 0.57 (1H) ppm
【０２０９】
中間体実施例２−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−(６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)ベンズアミドの製造
【化４８】
2014510118.tif 000052
撹拌中のＮ−シクロプロピル−４−(６,８−ジクロロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)ベンズアミド(３２０mg、０.９２mmol)のＮＭＰ(３０mL)溶液に、２−メチルプロパン−１−アミン(６７.６mg、０.９２mmol、１当量)、(１Ｅ,４Ｅ)−１,５−ジフェニルペンタ−１,４−ジエン−３−オン−パラジウム(３：２)(１６９mg、０.１８５mmol、０.２当量)、１,１’−ビナフタレン−２,２’−ジイルビス(ジフェニルホスファン)(３４５.３mg、０.５５mmol、０.６当量)およびｔｅｒｔ−酪酸ナトリウム(２２２.１mg、２.３１mmol、２.５当量)をｒｔで一度に添加した。４０分間、１５０℃でマイクロ波オーブンで加熱後、溶液を濾過し、蒸発させ、残渣を水で摩砕した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、７０mg(１９.７％)の４−{６−クロロ−８−[(２−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (2H), 7.68 (1H), 7.60 (2H), 7.55 (1H), 6.28 (1H), 6.10 (1H), 5.41 (1H), 3.09 (2H), 2.95 (1H), 1.05 (6H), 0.91 (2H), 0.66 (2H)
【０２１０】
中間体実施例３−１：
６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミンの製造
【化４９】
2014510118.tif 000053
撹拌中の５−ブロモピリジン−２,３−ジアミン(２７８ｇ、１４７８mmol)のイソプロパノール(２.２Ｌ)溶液に、ｒｔで、クロロアセトアルデヒド(２５５ｇ、１６２６mmol)を一度に添加した。窒素雰囲気中、還流下に一夜撹拌後、混合物をさらに６０分間、ｒｔで撹拌した。懸濁液を濾過し、残存固体をイソプロパノールで洗浄し、真空で５０℃で乾燥させた。メタノールに再溶解し、蒸発させて、６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミンを褐色固体として得た(１２４ｇ、４０％)。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =8.39 (2H), 8.12 (2H), 6.92 (1H) ppm
【０２１１】
中間体実施例４−１：
６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミンの製造
【化５０】
2014510118.tif 000054
撹拌中の６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(２０.６ｇ、９７.１５mmol)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液に、０℃で、ＮＩＳ(２５.４ｇ、１１２.８７mmol、１.１６当量)のＴＨＦ(２１５mL)溶液を滴下した。２時間撹拌後、isolute吸着材(Biotage)(２０ｇ)を添加し、混合物を真空で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムに充填し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、２５.６ｇの６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(７８.２％)を得た。１H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.60 (1H), 7.54 (1H, d), 6.38 (1H), 6.12 (2H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.98 min; m/z (ES+) 339.0 [MH+]; 必要MW = 338.0
【０２１２】
中間体実施例５−１：
４−(８−アミノ−６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化５１】
2014510118.tif 000055
撹拌中の６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(８.５２ｇ、２２.６９mmol)のＴＨＦ(４５０mL)溶液に、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(７.１７６ｇ、２３.８２mmol、１.０５当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(３.７０６ｇ、４.５４mmol、０.２当量)および炭酸カリウム水溶液(１Ｍ、６８mL)をｒｔで一度に添加した。一夜、ｒｔで撹拌後、混合物を６０℃で２４時間加熱し、Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(１.４３４ｇ)添加後、８０℃で４８時間加熱した。ALLOXで濾過し、蒸発後、粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４.９３ｇ(５６％)の４−(８−アミノ−６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.31 (1H), 7.78 + 7.74 (1H), 7.59 (1H), 7.45 + 7.44 (2H), 7.40 + 7.38 (1H), 6.41 + 6.37 (1H), 6.15 + 6.10 (2H), 2.81 (1H), 2.36 (3H), 0.66 (1H), 0.50 (1H) ppm. UPLC-MS: RT = 0.82 min; m/z (ES+) 386.3 [MH+]; 必要MW = 385.3
【０２１３】
中間体実施例６−１：
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化５２】
2014510118.tif 000056
撹拌中の４−(８−アミノ−６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(３ｇ、５.８７mmol)のジクロロエタン(６０mL)溶液に、ｒｔで、３,３,３−トリフルオロプロパナール(４.５８ｇ、４０.８８mmol、７当量)を添加した。２時間撹拌後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(９.１２ｇ、４０.８８mmol、７当量)およびトリフルオロ酢酸(３.３３ｇ、２９.２mmol、５当量)を添加し、混合物を１時間撹拌した。ＤＣＭ(１００mL)添加後、有機相を水で洗浄し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２.５１ｇの４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(６６.９％)を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.32 (1H), 7.81 (1H), 7.60 (1H), 7.46 + 7.44 (2H), 7.41 + 7.39 (1H), 6.63 (1H), 6.32 (1H), 3.49 (2H), 2.81 (1H), 2.64 (2H), 2.36 + 2.35 (3H), 0.66 (1H), 0.50 (1H) ppm. UPLC-MS: RT = 1.22 min; m/z (ES+) 482.3 [MH+]; 必要MW = 481.3
【０２１４】
中間体実施例１２：
[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸の製造
【化５３】
2014510118.tif 000057
工程Ａ：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドの製造
【化５４】
2014510118.tif 000058
撹拌中の４−ブロモ−２−メチル安息香酸(３００ｇ、１.４mol)のＤＣＭ(８.４Ｌ)溶液に、ｒｔで、シクロプロパンアミン(７９.６４ｇ、１.４mol)およびＥＤＣ(３２０.９ｇ、１.６７mol)を一度に添加した。一夜撹拌後、溶液を水で洗浄し、水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残存固体をジイソプロピルエーテルで摩砕し、濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、２６０ｇ(７３.４％)の４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm
【０２１５】
工程Ｂ：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドの製造
【化５５】
2014510118.tif 000059
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２６０ｇ、１.０２mol)のジオキサン(２Ｌ)溶液に、ｒｔで、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(３９０ｇ、１.５３mol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(１９.５ｇ、４０.９mmol)、酢酸カリウム(１５０.６ｇ、１.５３mol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(０)(９.３７ｇ、１０.２mmol)を添加し、混合物を６時間還流させた。ｒｔに冷却後、水(３Ｌ)および酢酸エチル(５Ｌ)を添加し、混合物を１５分間撹拌した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２(ＳＯ４)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)により、３０８ｇ(５６.３％)のＮ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm
【０２１６】
工程Ｃ：
[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸の製造
【化５６】
2014510118.tif 000060
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンズアミド(２０.２ｇ、６７.１３mol)のアセトン(３００mL)溶液に、ｒｔで、過ヨウ素酸ナトリウム(４３.１ｇ、２０１.４０mol)および酢酸アンモニウム(１３４.２６mol、１３４mL  １Ｍ水溶液)を添加し、混合物を３時間撹拌した。さらに水(１２０mL)を添加し、混合物をさらに４０℃で２時間撹拌した。４Ｎ  ＨＣｌ(３２mL)添加後、有機相を真空で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ワットマンフィルターで濾過し、蒸発させた。残渣をトルエンに再溶解し、蒸発させて(２回)、１４.５９ｇ(９４.３％)の[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =8.21 (1H), 8.04 (2H), 7.56 (2H), 7.17 (1H), 2.77 (1H), 2.25 (3H), 0.62 (2H), 0.47 (2H) ppm
【０２１７】
実施例１−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミドの製造
【化５７】
2014510118.tif 000061
４−{６−クロロ−８−[(２−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド(５０mg、０.１３mmol)のエタノール(１５mL)溶液に、ＴＥＡ(１４５mg、１.４３mmol)およびＰｄ／Ｃ(１０％)(５mg)をｒｔで添加し、混合物を、ｒｔで、水素雰囲気中、常圧で２.５時間撹拌した。濾過後、溶液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、４.７mg(１０.３％)のＮ−シクロプロピル−４−{８−[(２−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.46 (1H), 7.93 (2H), 7.80 (1H), 7.71 - 7.65 (3H), 6.76 (1H), 6.15 (1H), 5.99 (1H), 3.03 (2H), 2.84 (1H), 0.92 (6H), 0.67 (2H), 0.56 (2H)
【０２１８】
実施例２−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化５８】
2014510118.tif 000062
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(０.０６mmol)、[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(０.１３mmol、１８.９mg、２当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.０１２mmol、１０.１８mg、０.２当量)、ＮＭＰ(２mL)および炭酸カリウム(０.１８７mmol、０.１９mL、１Ｍ水溶液、３当量)を密閉バイアル中で合わせ、１３０℃でマイクロ波照射下、４０分間加熱した。さらに１２０℃で一夜、加熱ブロックで加熱し、ｒｔに冷却後、溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣに付して、１７.３mg(５５％)のＮ−シクロプロピル−４−{６−[２−(ヒドロキシメチル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.82 (1H), 7.60 - 7.50 (3H), 7.48 - 7.30 (6H), 6.27 (1H), 6.02 (1H), 5.84 (1H), 4.64 (2H), 3.58 (2H), 3.40 (2H, tr), 2.90 (1H), 2.56 (2H), 2.45 (3H), 0.88 (2H), 0.61 (2H) ppm; UPLC-MS: RT = 1.02 min; m/z (ES+) 509.6 [MH+]; 必要MW = 508.6。
【０２１９】
次の実施例化合物を上記方法に準じて、適当な中間体実施例６および適当なボロン酸構成要素を使用して製造した[保持時間(ＲＴ(分))のようなＬＣ−ＭＳデータまたは観察された質量ピークは、特に断らない限り方法Ａを使用して集めた]
【表３】
2014510118.tif 000063
【０２２０】
実施例３−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−５−メチルフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化５９】
2014510118.tif 000064
３−フルオロ−５−メチルベンゼンチオール(８５.５mg、０.６mmol)のＤＭＳＯ(２.０mL)溶液に、水素化ナトリウム(２４mg、０.６mmol)を添加し、混合物を１時間、ｒｔで撹拌した。４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４８mg、０.１mmol)を添加し、混合物を１６０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、ＨＰＬＣで精製して、２０mg(３５％)の表題化合物を得た。UPLC-MS: RT = 1.47 min; m/z (ES+) 543.6 [MH+]; 必要MW = 542.6. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.31 (1H), 7.87 (1H), 7.66 (1H), 7.49 - 7.45 (2H), 7.39 (1H), 6.93 (1H), 6.85 (2H), 6.54 (1H), 6.13 (1H), 3.44 (2H), 2.81 (1H), 2.55 (2H), 2.35 (3H), 2.21 (3H), 0.66 (2H), 0.55 (2H) ppm
【０２２１】
次の実施例化合物を上記方法に準じて、適当なチオール誘導体および適当なＢｒ−中間体６を使用して製造した[保持時間(ＲＴ(分))のようなＬＣ−ＭＳデータまたは観察された質量ピークは、特に断らない限り方法Ａを使用して集めた]
【表４】
2014510118.tif 000065
【表５】
2014510118.tif 000066
【０２２２】
実施例４−１：
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(メチルスルファニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミドの製造
【化６０】
2014510118.tif 000067
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１７０.０mg、０.３５mmol)のＤＭＳＯ(２.０mL)溶液にチオメチル酸ナトリウム(１２４mg１.７７mmol)を添加し、混合物を１時間、７０℃で撹拌した。１００℃で３時間撹拌後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１５８mgの表題化合物(１００％)を得た。UPLC-MS: RT = 1.08 min; m/z (ES+) 449.5 [MH+]; 必要MW = 448.5
【０２２３】
実施例５−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(３−フルオロ−５−メチルフェニル)スルファニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化６１】
2014510118.tif 000068
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−(メチルスルファニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド(１５８mg、０.３５mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、過硫酸カリウム(オキソン)(６５１mg、１.０６mmol)を添加し、混合物を一夜、ｒｔで、窒素雰囲気下に撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１５０mgの表題化合物(８８％)を得た。UPLC-MS: RT = 1.08 min; m/z (ES+) 481.5 [MH+]; 必要MW = 480.5. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.37 (1H), 8.12 (1H), 7.76 (1H), 7.52 - 7.48 (2H), 7.45 (1H), 6.82 (1H), 6.50 (1H), 3.56 (2H), 3.27 (3H), 2.81 (1H), 2.69 (2H), 2.37 (3H), 0.66 (2H), 0.51 (2H) ppm
【０２２４】
実施例６−１：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化６２】
2014510118.tif 000069
中間体実施例６−１に従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(７８mg、１６２μmol)、３−フルオロフェノール(１０９mg)、炭酸セシウム(６３４mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン(３.３mg)、塩化銅(Ｉ)(６.４mg)および１,４−ジオキサン(１.５mL)を含む混合物を、１２０℃でマイクロ波照射を使用して４時間加熱した。混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１.２mg(１％)の表題化合物を得た。m/z (ES+) 513 [MH+]; 必要MW = 512.2. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.49 (3H), 2.51 (2H), 2.92 (1H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.88 (1H), 5.99 (1H), 6.75-6.83 (2H), 7.22-7.31 (2H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.43 (1H), 7.55 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０２２５】
実施例６−２：
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドの製造
【化６３】
2014510118.tif 000070
中間体実施例６−１に従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０.５mg、１０５μmol)、２−フルオロ−４−メトキシフェノール(７４.６mg)、炭酸セシウム(１７１mg)、(ＲＳ)−ピロリジン−２−イルホスホン酸水素フェニル(４.７７mg)、塩化銅(Ｉ)(４.２mg)および１,４−ジオキサン(１mL)を含む混合物を、１２０℃で、マイクロ波照射を使用して２時間加熱した。混合物を水に注加し、酢酸エチルおよびメタノールの混合物で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、７.０mg(１４％)の表題化合物を得た。m/z (ES+) 543 [MH+]; 必要MW = 542.2
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.29 (3H), 2.62 (2H), 2.80 (1H), 3.47 (2H), 3.72 (3H), 6.12 (1H), 6.54 (1H), 6.73 (1H), 7.00 (1H), 7.20 (1H), 7.29-7.36 (3H), 7.43 (1H), 7.59 (1H), 8.28 (1H) ppm
【０２２６】
実施例７(実施例６−１に記載のものの別経路)
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化６４】
2014510118.tif 000071
中間体実施例７ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(３１mg、５１μmol)のジクロロメタン(０.５mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(５８.５μL)を添加し、混合物を５０℃でマイクロ波照射下に１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１９mg(７３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.48 (2H), 0.64 (2H), 2.33 (3H), 2.61 (2H), 2.79 (1H), 3.45 (2H), 6.10 (1H), 6.58 (1H), 6.85-6.95 (3H), 7.29-7.48 (4H), 7.60-7.70 (2H), 8.28 (1H) ppm
【０２２７】
実施例７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化６５】
2014510118.tif 000072
中間体実施例７ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(２００mg、３４４μmol)を、実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、３２mg(１５％)の表題化合物を得た。
【０２２８】
実施例７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化６６】
2014510118.tif 000073
中間体実施例７ｃに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(２.６２ｇ、４.９１mmol)、中間体実施例１２に従い製造した[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(１.６１ｇ)、(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(１００mg)、２Ｍ炭酸セシウム水溶液(６.１mL)およびテトラヒドロフラン(３０mL)を含む混合物を、５５℃で２時間撹拌した。(１,１,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(５０mg)を添加し、撹拌をさらに２時間続けた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２.１５ｇ(７５％)の表題化合物を得た。
【０２２９】
実施例７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化６７】
2014510118.tif 000074
中間体実施例７ｄに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(５.００ｇ、１２.２５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７５mL)溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(７１.２５ｇ)を添加し、混合物を２３℃で１.５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５.９２ｇ(９０％)の表題化合物を得た。
【０２３０】
実施例７ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化６８】
2014510118.tif 000075
中間体実施例７ｅに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(１６.２４ｇ、５２,７１mmol)のテトラヒドロフラン(６２mL)溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２５.３１ｇ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(６４４mg)を添加し、混合物を５５℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２０.９ｇ(９７％)の表題化合物を得た。
【０２３１】
実施例７ｅ
６−ブロモ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化６９】
2014510118.tif 000076
中間体実施例３−１に従い製造した６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(２１.７ｇ、１０２.３mmol)、３,３,３−トリフルオロプロパナール(１３.０５mL)、酢酸(１８.１６mL)を含むジクロロメタン(１.３Ｌ)中の混合物に、合計６５.０７ｇのナトリウムトリス(アセタト−カッパＯ)(ヒドリド)ボレート(１−)を数回にわけて添加した。混合物を２３℃で３時間撹拌後、３℃に冷却し、４Ｍアンモニア水溶液(３００mL)を注意深く添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１６.２６ｇ(５２％)の表題化合物を得た。
【０２３２】
実施例８
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化７０】
2014510118.tif 000077
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８mg、３８μmol)、メタンアミンのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ)(２８.５μL)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(２１.７mg)、Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン(７.０mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(０.９mL)を含む混合物を、２３℃で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１６.１mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.41-2.68 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.55 (2H), 5.49 (1H), 5.82 (1H), 5.99 (1H), 6.71 (1H), 6.75-6.83 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０２３３】
実施例８ａ
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化７１】
2014510118.tif 000078
中間体実施例８ｂに従い製造した４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１００mg、２０５μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理後、９７mg(１００％)の表題化合物を得た。
【０２３４】
実施例８ｂ
４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化７２】
2014510118.tif 000079
中間体実施例８ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５０mg、８５μmol)のテトラヒドロフラン(１.８mL)およびメタノール(０.５mL)の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液(１.２８mL)を添加し、混合物を２３℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を１Ｍ  塩酸の添加により酸性化し、ジクロロメタンおよびメタノールで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１０７mg(１００％)の表題化合物を得た。
【０２３５】
実施例８ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化７３】
2014510118.tif 000080
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５５０mg、９８８μmol)を、中間体実施例７ａに準じて変換して、後処理および精製後、２８７mg(５４％)の表題化合物を得た。
【０２３６】
実施例８ｄ
メチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化７４】
2014510118.tif 000081
中間体実施例７ｃに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(２.５０ｇ、４.６８mmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して、中間体実施例７ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１.８３ｇ(６７％)の表題化合物を得た。
【０２３７】
実施例９
４,４’−{８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)
【化７５】
2014510118.tif 000082
中間体実施例９ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３,６−ビス[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート(９１mg、１３４μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、４２.３mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.45-0.54 (4H), 0.60-0.70 (4H), 1.17-1.32 (2H), 1.59-1.69 (2H), 1.95 (1H), 2.35 (3H), 2.36 (3H), 2.75-2.87 (2H), 3.18-3.27 (4H), 3.78-3.87 (2H), 6.22 (1H), 6.39 (1H), 7.31 (1H), 7.39-7.55 (5H), 7.61 (1H), 7.84 (1H), 8.24 (1H), 8.32 (1H) ppm
【０２３８】
実施例９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３,６−ビス[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート
【化７６】
2014510118.tif 000083
中間体実施例９ｂに準じて製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート(１.００ｇ、１.８６５mmol)を、中間体実施例７ｂに準じて１２０℃で変換して、後処理および精製後、６７０mg(５３％)の表題化合物を得た。
【０２３９】
実施例９ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート
【化７７】
2014510118.tif 000084
中間体実施例９ｃに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート(２.２２ｇ、５.４１mmol)を、中間体実施例７ｃに準じて変換して、後処理および精製後、２.８７ｇ(９９％)の表題化合物を得た。
【０２４０】
実施例９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート
【化７８】
2014510118.tif 000085
中間体実施例９ｄに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(１.８５ｇ、５.９６４mmol)を、中間体実施例７ｄに準じて変換して、後処理および精製後、１.４１ｇ(５８％)の表題化合物を得た。
【０２４１】
実施例９ｄ
６−ブロモ−Ｎ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化７９】
2014510118.tif 000086
中間体実施例３−１に従い製造した６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(３.００ｇ、１４.１５mmol)を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを使用して中間体実施例７ｅに準じて変換して、後処理および精製後、２.５７ｇ(５３％)の表題化合物を得た。
【０２４２】
実施例１０
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８０】
2014510118.tif 000087
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８mg、３８μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１５.３mg(７６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.46-2.58 (2H), 2.50 (3H), 3.50 (2H), 3.56 (2H), 5.48 (1H), 5.75 (1H), 5.99 (1H), 6.72 (1H), 6.76-6.82 (2H), 7.27 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０２４３】
実施例１１
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化８１】
2014510118.tif 000088
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８mg、３８μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.７mg(６５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.48 (3H), 2.51 (2H), 3.56 (2H), 5.47 (1H), 5.99 (1H), 6.08 (1H), 6.69-6.82 (3H), 7.27 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０２４４】
実施例１２
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(ｒａｃ−Ａ)、Ｎ−{[(１Ｒ,２Ｒ)または(１Ｓ,２Ｓ)]−２−フルオロシクロプロピル}−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(ｅｎｔ−ＡまたはＡ)およびＮ−{[(１Ｓ,２Ｓ)または(１Ｒ,２Ｒ)]−２−フルオロシクロプロピル}−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(Ａまたはｅｎｔ−Ａ)
【化８２】
2014510118.tif 000089
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８mg、３８μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１４.１mg(６６％)ののラセミ体表題化合物Ａを得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.02 (1H), 1.27 (1H), 2.46-2.58 (2H), 2.51 (3H), 3.06 (1H), 3.56 (2H), 4.76 (1H), 5.48 (1H), 5.99 (1H), 6.03 (1H), 6.72 (1H), 6.75-6.83 (2H), 7.27 (1H), 7.37 (1H), 7.39 (1H), 7.49 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
８.７mgのｒａｃ−Ａ(１６μmol)をキラルカラムを使用するＨＰＬＣで分割して、２.２mg(２５％)のｅｎｔ−ＡまたはＡおよび２.１mg(２４％)のＡまたはｅｎｔ−Ａを得た。
【０２４５】
実施例１３
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８３】
2014510118.tif 000090
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８mg、３８μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.５mg(３５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.38 (2H), 1.66 (2H), 2.43-2.63 (2H), 2.51 (3H), 3.55 (2H), 5.49 (1H), 6.00 (1H), 6.44 (1H), 6.71 (1H), 6.75-6.84 (2H), 7.27 (1H), 7.33-7.47 (3H), 7.55 (1H), 7.60 (1H). 
【０２４６】
実施例１４
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化８４】
2014510118.tif 000091
中間体実施例１４ａに従い製造した４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３６μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.４mg(８６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.45-2.61 (2H), 2.54 (3H), 3.04 (4H), 3.61 (2H), 5.36 (1H), 5.82 (1H), 6.17 (1H), 7.37 (1H), 7.39 (1H), 7.50 (1H), 7.55 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０２４７】
実施例１４ａ
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化８５】
2014510118.tif 000092
中間体実施例１４ｂに従い製造したメチル４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(９３mg、２３２μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、７０.８mg(７９％)の表題化合物を得た。
【０２４８】
実施例１４ｂ
メチル４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化８６】
2014510118.tif 000093
中間体実施例１４ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１２２.９mg、２４５μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、９３mg(８５％)の表題化合物を得た。
【０２４９】
実施例１４ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化８７】
2014510118.tif 000094
中間体実施例１４ｄに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１６９mg、２９５μmol)、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(１Ｍ)(２９５μL)およびテトラヒドロフラン(１.４mL)を含む混合物を、２３℃で２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１２２.９mg(７５％)の表題化合物を得た。
【０２５０】
実施例１４ｄ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(トリメチルシリル)エチニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化８８】
2014510118.tif 000095
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５０mg、９０μmol)、エチニル(トリメチル)シラン(３５.３mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(６.３mg)、ヨウ化銅(Ｉ)(１.７mg)、Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.８２mL)およびジオキサン(０.８２mL)を含む混合物を、マイクロ波照射下、８０℃で１０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、５９.９mg(９９％)の表題化合物を得た。
【０２５１】
実施例１５
Ｎ−エチル−４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化８９】
2014510118.tif 000096
中間体実施例１４ａに従い製造した４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３６μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.１mg(８１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 2.48-2.61 (2H), 2.54 (3H), 3.04 (1H), 3.52 (2H), 3.61 (2H), 5.36 (1H), 5.78 (1H), 6.17 (1H), 7.38 (1H), 7.39 (1H), 7.50 (1H), 7.54 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０２５２】
実施例１６
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド
【化９０】
2014510118.tif 000097
中間体実施例１４ａに従い製造した４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３６μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.３mg(７７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (1H), 1.29 (1H), 2.49-2.60 (2H), 2.55 (3H), 3.05 (1H), 3.08 (1H), 3.61 (2H), 4.78 (1H), 5.37 (1H), 6.04 (1H), 6.17 (1H), 7.38 (1H), 7.40 (1H), 7.51-7.58 (2H), 7.91 (1H) ppm
【０２５３】
実施例１７
４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化９１】
2014510118.tif 000098
中間体実施例１４ａに従い製造した４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸１４mg(３６μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.１mg(６３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.77 (2H), 0.89 (2H), 1.54 (3H), 2.45-2.60 (2H), 2.51 (3H), 3.04 (1H), 3.61 (2H), 5.36 (1H), 6.10 (1H), 6.16 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２５４】
実施例１８
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９２】
2014510118.tif 000099
中間体実施例１４ａに従い製造した４−{６−エチニル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸１４mg(３６μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.８mg(７２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.40 (2H), 1.68 (2H), 2.48-2.61 (2H), 2.55 (3H), 3.05 (1H), 3.61 (2H), 5.37 (1H), 6.17 (1H), 6.46 (1H), 7.36-7.50 (3H), 7.54 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２５５】
実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化９３】
2014510118.tif 000100
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、２０.１mg(９３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.27 (3H), 2.42-2.60 (2H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 5.50 (1H), 5.92 (1H), 6.00 (1H), 6.57 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.30-7.37 (2H), 7.41 (1H), 7.45 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０２５６】
実施例１９ａ
４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化９４】
2014510118.tif 000101
中間体実施例１９ｂを使用して製造したメチル４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(８０５mg、１.６１mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、７３６mg(８９％)の表題化合物を得た。
【０２５７】
実施例１９ｂ
メチル４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化９５】
2014510118.tif 000102
中間体実施例１９ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１.０６ｇ、１.７７mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、８６１mg(９７％)の表題化合物を得た。
【０２５８】
実施例１９ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化９６】
2014510118.tif 000103
中間体実施例１９ｄに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル[６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメートを、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(１.３６ｇ、２.３４mmol)を使用して、中間体実施例７ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１.１２ｇ(７９％)の表題化合物を得た。
【０２５９】
実施例１９ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル[６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化９７】
2014510118.tif 000104
中間体実施例１９ｅに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル[６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(１.１０ｇ、２.４３mmol)を、中間体実施例７ｃに準じて変換して、後処理および精製後、１.３７ｇ(９７％)の表題化合物を得た。
【０２６０】
実施例１９ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル[６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化９８】
2014510118.tif 000105
中間体実施例１９ｆに従い製造した６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(１.０６ｇ、３.００mmol)を、中間体実施例７ｄに準じて変換して、後処理および精製後、１.１７ｇ(８２％)の表題化合物を得た。
【０２６１】
実施例１９ｆ
６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化９９】
2014510118.tif 000106
中間体実施例１９ｇに従い製造した６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(１.０６ｇ、４.１１mmol)を、中間体実施例７ｅに準じて変換して、後処理および精製後、１.０６ｇ(７３％)の表題化合物を得た。
【０２６２】
実施例１９ｇ
６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化１００】
2014510118.tif 000107
中間体実施例３−１に従い製造した６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(３.００ｇ、１４.１５mmol)を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、１.１０ｇ(３０％)の表題化合物を得た。
【０２６３】
実施例２０
４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１０１】
2014510118.tif 000108
中間体実施例２０ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３４μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.３mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 2.46 (3H), 2.59 (2H), 2.92 (3H), 3.58 (2H), 4.36 (2H), 6.26 (1H), 7.41-7.47 (2H), 7.49 (1H), 7.56 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０２６４】
実施例２０ａ
４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１０２】
2014510118.tif 000109
中間体実施例２０ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(８３mg、１９２μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、５８.１mg(７２％)の表題化合物を得た。
【０２６５】
実施例２０ｂ
メチル４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１０３】
2014510118.tif 000110
中間体実施例２０ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１４６mg、２７５μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、８２.９mg(６３％)の表題化合物を得た。
【０２６６】
実施例２０ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１０４】
2014510118.tif 000111
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２００mg、３５９μmol)を、プロプ−２−イン−１−オールを使用して中間体実施例１４ｄに準じて変換して、後処理および精製後、１４６.１mg(７６％)の表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例２１
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０５】
2014510118.tif 000112
中間体実施例２０ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３４μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.２mg(７５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 2.36-2.60 (2H), 2.52 (3H), 3.52 (2H), 3.59 (2H), 4.49 (2H), 5.39 (1H), 5.86 (1H), 6.12 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.47 (1H), 7.53 (1H), 7.83 (1H) ppm
【０２６８】
実施例２２
４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１０６】
2014510118.tif 000113
中間体実施例２０ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３４μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.６mg(７４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.77 (2H), 0.89 (2H), 1.53 (3H), 2.34-2.60 (2H), 2.50 (3H), 3.59 (2H), 4.49 (2H), 5.30 (1H), 5.39 (1H), 6.12 (1H), 6.16 (1H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H), 7.81 (1H) ppm
【０２６９】
実施例２３
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０７】
2014510118.tif 000114
中間体実施例２０ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１４mg、３４μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４.０mg(２５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.41 (2H), 1.68 (2H), 2.46-2.61 (2H), 2.49 (3H), 3.58 (2H), 4.48 (2H), 5.38 (1H), 6.10 (1H), 6.79 (1H), 7.25-7.45 (4H), 7.51 (1H), 7.76 (1H) ppm
【０２７０】
実施例２４
Ｎ−シクロブチル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１０８】
2014510118.tif 000115
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１７mg、３６μmol)を、塩酸シクロブタンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１６.５mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.78 (2H), 1.94 (2H), 2.38-2.59 (4H), 2.49 (3H), 3.52 (2H), 4.59 (1H), 5.50 (1H), 5.92 (1H), 5.99 (1H), 6.71 (1H), 6.76-6.84 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０２７１】
実施例２５
４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１０９】
2014510118.tif 000116
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１６.０mg(７８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.28 (3H), 2.40-2.61 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.57 (2H), 5.50 (1H), 5.80 (1H), 5.99 (1H), 6.58 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.45 (1H), 7.47 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０２７２】
実施例２６
Ｎ−エチル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１０】
2014510118.tif 000117
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１８.８mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.28 (3H), 2.49 (3H), 2.50-2.59 (2H), 3.50 (2H), 3.57 (2H), 5.49 (1H), 5.74 (1H), 5.99 (1H), 6.58 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.34 (1H), 7.35 (1H), 7.45 (1H), 7.47 (1H), 7.55 (1H) ppm
【０２７３】
実施例２７
４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１１１】
2014510118.tif 000118
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１８.６mg(８０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.28 (3H), 2.43-2.62 (2H), 2.46 (3H), 3.57 (2H), 5.48 (1H), 5.99 (1H), 6.06 (1H), 6.58 (1H), 6.74 (1H), 7.18 (1H), 7.32 (1H), 7.33 (1H), 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０２７４】
実施例２８
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１２】
2014510118.tif 000119
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.３mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.33 (2H), 1.57 (2H), 2.23 (3H), 2.42 (3H), 2.58 (2H), 3.57 (2H), 6.16 (1H), 6.69 (1H), 6.79 (1H), 7.24 (1H), 7.38-7.45 (4H), 7.56 (1H) ppm
【０２７５】
実施例２９
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１３】
2014510118.tif 000120
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１９.０mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.02 (1H), 1.27 (1H), 2.28 (3H), 2.42-2.61 (2H), 2.50 (3H), 3.05 (1H), 3.57 (2H), 4.73 (1H), 5.52 (1H), 5.96-6.08 (2H), 6.57 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.35 (1H), 7.36 (1H), 7.47 (1H), 7.48 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０２７６】
実施例３０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１１４】
2014510118.tif 000121
中間体実施例３０ａに従い製造した４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(５６mg、１１４μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４４.２mg(６９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.63 (2H), 0.90 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 5.49 (1H), 5.89 (1H), 6.03 (1H), 6.77 (1H), 6.90-7.03 (2H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.54 (2H) ppm
【０２７７】
実施例３０ａ
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１１５】
2014510118.tif 000122
中間体実施例３０ｂに従い製造したメチル４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１５３mg、３０３μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１１２.７mg(７６％)の表題化合物を得た。
【０２７８】
実施例３０ｂ
メチル４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１１６】
2014510118.tif 000123
中間体実施例３０ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１９１mg、３１６μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、１７０mg(９６％)の表題化合物を得た。
【０２７９】
実施例３０ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１１７】
2014510118.tif 000124
中間体実施例３０ｄに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル[６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(３０５mg、５２３μmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して、中間体実施例７ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２０２mg(６１％)の表題化合物を得た。
【０２８０】
実施例３０ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル[６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化１１８】
2014510118.tif 000125
中間体実施例３０ｅに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル[６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(２８８mg、６３０μmol)を、中間体実施例７ｃに準じて変換して、後処理および精製後、３０８mg(８４％)の表題化合物を得た。
【０２８１】
実施例３０ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル[６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル](３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化１１９】
2014510118.tif 000126
中間体実施例３０ｆに従い製造した６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(２９０mg、８１２μmol)を、中間体実施例７ｄに準じて変換して、後処理および精製後、２９１mg(７４％)の表題化合物を得た。
【０２８２】
実施例３０ｆ
６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化１２０】
2014510118.tif 000127
中間体実施例３０ｇに従い製造した６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(３７３mg、１.４３mmol)を、中間体実施例７ｅに準じて変換して、後処理後、５００mgの粗製の物質を得て、それは幾分不完全な還元物質を含んだ。化合物混合物をエタノール(２０mL)に溶解し、パラジウム／炭(１０％)(７６mg)を添加し、混合物を水素雰囲気下に一夜撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２９４.８mg(５２％)の表題化合物を得た。
【０２８３】
実施例３０ｇ
６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化１２１】
2014510118.tif 000128
中間体実施例３−１に従い製造した６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(５.００ｇ、２３.６mmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、３７３mg(６％)の表題化合物を得た。
【０２８４】
実施例３１
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１２２】
2014510118.tif 000129
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.７mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.99 (2H), 2.42-2.60 (2H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.56 (2H), 5.49 (1H), 5.90 (1H), 5.98 (1H), 6.90 (1H), 6.99 (1H), 7.06 (1H), 7.24 (1H), 7.34 (1H), 7.37 (1H), 7.43 (1H), 7.55 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０２８５】
実施例３１ａ
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１２３】
2014510118.tif 000130
中間体実施例３１ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２７２mg、５４０μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２６０mg(９８％)の表題化合物を得た。
【０２８６】
実施例３１ｂ
メチル４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１２４】
2014510118.tif 000131
中間体実施例３１ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−クロロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(３３０mg、５４６μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２７７mg(１００％)の表題化合物を得た。
【０２８７】
実施例３１ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−クロロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１２５】
2014510118.tif 000132
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１.００ｇ、１.８０mmol)を、３−クロロフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、３４４mg(３０％)の表題化合物を得た。
【０２８８】
実施例３２
４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド)
【化１２６】
2014510118.tif 000133
中間体実施例３２ａに従い製造した４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)(２０mg、４０μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.０mg(２５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.50 (4H), 0.66 (4H), 2.35 (3H), 2.37 (3H), 2.69 (2H), 2.81 (2H), 3.59 (2H), 6.36 (1H), 6.44 (1H), 7.32 (1H), 7.41 (1H), 7.46-7.55 (4H), 7.63 (1H), 7.90 (1H), 8.23 (1H), 8.31 (1H) ppm
【０２８９】
実施例３２ａ
４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)
【化１２７】
2014510118.tif 000134
中間体実施例３２ｂに従い製造したジメチル４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチルベンゾエート)(９３０mg、１.７７mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、７４３mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０２９０】
実施例３２ｂ
ジメチル４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチルベンゾエート)
【化１２８】
2014510118.tif 000135
中間体実施例３２ｃに従い製造したジメチル４,４’−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチルベンゾエート)(１.１５ｇ、１.８４mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、９５６mg(９４％)の表題化合物を得た。
【０２９１】
実施例３２ｃ
ジメチル４,４’−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチルベンゾエート)
【化１２９】
2014510118.tif 000136
中間体実施例７ｃに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(１.３１ｇ、２.４５mmol)を、中間体実施例７ｂに準じて[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を１２０℃で使用して変換して、後処理および精製後、１.１６ｇ(７２％)の表題化合物を得た。
【０２９２】
実施例３３
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１３０】
2014510118.tif 000137
中間体実施例３３ａに従い製造した２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０.０mg、２２μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.６mg(４９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.40-2.60 (2H), 2.47 (3H), 2.92 (1H), 3.54 (2H), 5.45 (1H), 5.92 (1H), 6.02 (1H), 7.01 (2H), 7.09 (1H), 7.28-7.44 (5H), 7.55 (2H), ppm. 
【０２９３】
実施例３３ａ
２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化１３１】
2014510118.tif 000138
中間体実施例３３ｂに準じて製造したメチル２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(４９２mg、１.０５mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３５２mg(７０％)の表題化合物を得た。
【０２９４】
実施例３３ｂ
メチル２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化１３２】
2014510118.tif 000139
中間体実施例３３ｃに準じて製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(６０２mg、１.０６mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、４９２mg(９９％)の表題化合物を得た。
【０２９５】
実施例３３ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１３３】
2014510118.tif 000140
中間体実施例３３ｄに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(３−ヨード−６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(６９２mg、１.２６mmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して、中間体実施例７ｂに準じて変換して、後処理および精製後、６０６mg(８４％)の表題化合物を得た。
【０２９６】
実施例３３ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヨード−６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化１３４】
2014510118.tif 000141
中間体実施例３３ｅに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート(５９０mg、１.４０mmol)を、中間体実施例７ｃに準じて変換して、後処理および精製後、６９６mg(９１％)の表題化合物を得た。
【０２９７】
実施例３３ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−フェノキシイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)カルバメート
【化１３５】
2014510118.tif 000142
中間体実施例３３ｆに従い製造した６−フェノキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(５３５mg、１.６７mmol)を、中間体実施例７ｄに準じて変換して、後処理および精製後、５９０mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０２９８】
実施例３３ｆ
６−フェノキシ−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロプロピル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化１３６】
2014510118.tif 000143
中間体実施例３３ｇに従い製造した６−(３−クロロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(８５０mg、３.２７mmol)を、中間体実施例３０ｆに準じて変換して、後処理および精製後、６３８mg(６１％)の表題化合物を得た。
【０２９９】
実施例３３ｇ
６−(３−クロロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化１３７】
2014510118.tif 000144
中間体実施例３−１に従い製造した６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(３.００ｇ、１４.１５mmol)を、３−クロロフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、８５４mg(２１６％)の表題化合物を得た。
【０３００】
実施例３４
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１３８】
2014510118.tif 000145
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１４.３mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.42-2.59 (2H), 2.50 (3H), 3.02 (3H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.82 (1H), 5.98 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.06 (1H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３０１】
実施例３５
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１３９】
2014510118.tif 000146
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.４mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.46-2.59 (2H), 2.50 (3H), 3.47-3.61 (4H), 5.51 (1H), 5.76 (1H), 5.98 (1H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.07 (1H), 7.23 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３０２】
実施例３６
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１４０】
2014510118.tif 000147
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.３mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.45-2.58 (2H), 2.48 (3H), 3.56 (2H), 5.48 (1H), 5.98 (1H), 6.07 (1H), 6.90 (1H), 6.99 (1H), 7.07 (1H), 7.23 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０３０３】
実施例３７
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチルベンズアミド
【化１４１】
2014510118.tif 000148
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３５mg、７１μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、２０.４mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.66 (2H), 2.43-2.64 (2H), 2.51 (3H), 3.55 (2H), 5.49 (1H), 5.98 (1H), 6.48 (1H), 6.90 (1H), 6.99 (1H), 7.07 (1H), 7.25 (1H), 7.33-7.46 (3H), 7.55 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０３０４】
実施例３８
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロブチル)ベンズアミド
【化１４２】
2014510118.tif 000149
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、１−メチルシクロブチルアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.５mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.60 (3H), 1.85-2.01 (2H), 2.09-2.18 (2H), 2.42 (2H), 2.47-2.58 (2H), 2.50 (3H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.83 (1H), 5.99 (1H), 6.72 (1H), 6.75-6.83 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (1H), 7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０３０５】
実施例３９
４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド(ｒａｃ−Ａ)、４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−{[(１Ｓ,２Ｓ)または(１Ｒ,２Ｒ)]−２−フルオロシクロプロピル}−２−メチルベンズアミド(Ａまたはｅｎｔ−Ａ)および４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−{[(１Ｒ,２Ｒ)または(１Ｓ,２Ｓ)]−２−フルオロシクロプロピル}−２−メチルベンズアミド(ｅｎｔ−ＡまたはＡ)
【化１４３】
2014510118.tif 000150
中間体実施例３１ａに従い製造した４−{６−(３−クロロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３５mg、７１μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、２２.９mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.02 (1H), 1.27 (1H), 2.46-2.57 (2H), 2.52 (3H), 3.06 (1H), 3.56 (2H), 4.77 (1H), 5.51 (1H), 5.97-6.04 (2H), 6.90 (1H), 7.00 (1H), 7.07 (1H), 7.23 (1h), 7.37 (1H), 7.39 (1H), 7.49 (1H), 7.57 (1H), 7.60 (1H) ppm
１６.９mgのｒａｃ−Ａ(３１μmol)をキラルカラムを使用するＨＰＬＣで分割して、７.２mg(４３％)のｅｎｔ.−ＡまたはＡおよび７.７mg(４６％)のＡまたはｅｎｔ.−Ａ。
【０３０６】
実施例４０
Ｎ−(２,６−ジエチルフェニル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４４】
2014510118.tif 000151
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１７mg、３６μmol)を、２,６−ジエチルアニリンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１５.０mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.27 (6H), 2.48 (2H), 2.62 (3H), 2.73 (4H), 3.53 (2H), 5.44 (1H), 6.01 (1H), 6.71-6.84 (3H), 7.20 (2H), 7.24-7.32 (3H), 7.44 (1H), 7.46 (1H), 7.50 (1H), 7.65 (1H), 7.68 (1H) ppm
【０３０７】
実施例４１
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(Ｎ,２−ジメチルベンズアミド)
【化１４５】
2014510118.tif 000152
中間体実施例３２ａに従い製造した４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)(２０mg、４０μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４.９mg(２２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.37 (3H), 2.39 (3H), 2.70 (2H), 2.74 (6H), 3.59 (2H), 6.36 (1H), 6.46 (1H), 7.36 (1H), 7.45 (1H), 7.48-7.56 (4H), 7.64 (1H), 7.92 (1H), 8.12 (1H), 8.20 (1H) ppm
【０３０８】
実施例４２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１４６】
2014510118.tif 000153
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２００mg、４１６μmol)、４７２mg３−フルオロ−４−メトキシフェノール３−フルオロフェノール、炭酸セシウム(９７５mg)、(ＲＳ)−ピロリジン−２−イルホスホン酸水素フェニル(１８.９mg)、１塩化銅(Ｉ)(６.４mg)および１,４−ジオキサン(４mL)を含む混合物を、マイクロ波照射を使用して、１３０℃で４時間加熱した。混合物を水に注加し、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、２３.２mg(１０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.45-2.57 (2H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.56 (2H), 3.87 (3H), 5.44 (1H), 5.90 (1H), 5.98 (1H), 6.74 (1H), 6.83 (1H), 6.91 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.49 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０３０９】
実施例４２ａ
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化１４７】
2014510118.tif 000154
中間体実施例４２ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸を、シクロプロパンアミン(７５０mg、１.７０mmol)を使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５８９mg(６９％)の表題化合物を得た。
【０３１０】
実施例４２ｂ
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１４８】
2014510118.tif 000155
中間体実施例４２ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７８７mg、１.７３mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理後、７６９mg(９６％)の表題化合物を得た。
【０３１１】
実施例４２ｃ
メチル４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１４９】
2014510118.tif 000156
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１０００mg、１.８０mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、８０１mg(９３％)の表題化合物を得た。
【０３１２】
実施例４３
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス[Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチルベンズアミド]
【化１５０】
2014510118.tif 000157
中間体実施例３２ａに従い製造した４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)(２０mg、４０μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、２.９mg(４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.25 (4H), 1.53 (4H), 2.38 (3H), 2.40 (3H), 2.62-2.79 (2H), 3.59 (2H), 6.38 (1H), 6.46 (1H), 7.39 (1H), 7.49 (1H), 7.54 (1H), 7.56-7.61 (3H), 7.67 (1H), 7.94 (1H), 9.13 (1H), 9.21 (1H) ppm
【０３１３】
実施例４４
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス[２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド]
【化１５１】
2014510118.tif 000158
中間体実施例３２ａに従い製造した４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)(２０mg、４０μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.４mg(３３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.56 (4H), 0.69 (4H), 1.36 (3H), 1.37 (3H), 2.33 (3H), 2.35 (3H), 2.49-2.77 (2H), 3.59 (2H), 6.36 (1H), 6.43 (1H), 7.27 (1H), 7.37 (1H), 7.43-7.54 (4H), 7.62 (1H), 7.88 (1H), 8.37 (1H), 8.46 (1H) ppm
【０３１４】
実施例４５
４,４’−{８−[メチル(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド)
【化１５２】
2014510118.tif 000159
中間体実施例３２ａに従い製造した４,４’−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３,６−ジイル}ビス(２−メチル安息香酸)(２０mg、４０μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.３mg(２３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.09 (3H), 1.10 (3H), 2.37 (3H), 2.38 (3H), 2.70 (2H), 3.23 (4H), 3.59 (2H), 6.36 (1H), 6.45 (1H), 7.34 (1H), 7.44 (1H), 7.48-7.56 (4H), 7.64 (1H), 7.91 (1H), 8.18 (1H), 8.27 (1H) ppm
【０３１５】
実施例４６
Ｎ−(２,６−ジエチルフェニル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５３】
2014510118.tif 000160
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１５mg、３１μmol)を、２,６−ジエチルアニリンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.７mg(３５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.27 (6H), 2.29 (3H), 2.45 (2H), 2.60 (3H), 2.74 (4H), 3.51 (2H), 5.35 (1H), 6.00 (1H), 6.58 (1H), 6.74 (1H), 7.14-7.24 (3H), 7.29 (1H), 7.37-7.40 (4H), 7.50 (1H), 7.66 (1H) ppm
【０３１６】
実施例４７
Ｎ−シクロブチル−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５４】
2014510118.tif 000161
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１５mg、３１μmol)を、シクロブタンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１４.７mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.70-1.84 (2H), 1.85-2.03 (2H), 2.28 (3H), 2.42-2.60 (4H), 2.48 (3H), 3.57 (2H), 4.60 (1H), 5.46 (1H), 5.89 (1H), 5.99 (1H), 6.57 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.34 (1H), 7.35 (1H), 7.42-7.49 (2H), 7.55 (1H) ppm
【０３１７】
実施例４８
Ｒｅｌ−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド
【化１５５】
2014510118.tif 000162
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１５.５mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.66 (1H), 0.75 (1H), 0.98 (1H), 1.16 (3H), 2.44-2.58 (2H), 2.49 (3H), 2.60 (1H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.85 (1H), 5.99 (1H), 6.72 (1H), 6.79-6.82 (2H), 7.27 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.55 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０３１８】
実施例４９
Ｎ−[１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−イル]−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５６】
2014510118.tif 000163
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)を、１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−アミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１４.３mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.22 (2H), 0.49 (2H), 0.72 (2H), 0.82 (2H), 1.57 (1H), 2.44-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.56 (2H), 5.48 (1H), 5.99 (1H), 6.10 (1H), 6.71 (1H), 6.75-6.83 (2H), 7.27 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.43 (1H), 7.55 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０３１９】
実施例５０
４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−２−メチルベンズアミド
【化１５７】
2014510118.tif 000164
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３０mg、６３μmol)を、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、２３.３mg(６４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.65 (2H), 0.72 (2H), 2.33 (3H), 2.54-2.67 (2H), 3.46 (2H), 3.52 (2H), 4.70 (1H), 6.10 (1H), 6.56 (1H), 6.86-6.94 (3H), 7.31-7.44 (4H), 7.63 (1H), 7.64 (1H), 8.43 (1H) ppm
【０３２０】
実施例５１
Ｎ−(１−シアノシクロブチル)−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５８】
2014510118.tif 000165
中間体実施例８ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４２μmol)を、１−アミノシクロブタンカルボニトリルを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.７mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.11-2.36 (2H), 2.43-2.58 (4H), 2.53 (3H), 2.83-2.95 (2H), 3.56 (2H), 5.49 (1H), 6.00 (1H), 6.23 (1H), 6.72 (1H), 6.77-6.83 (2H), 7.28 (1H), 7.39 (1H), 7.41 (1H), 7.51 (1H), 7.57 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０３２１】
実施例５２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１５９】
2014510118.tif 000166
中間体実施例５２ａに従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.１mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.42-2.60 (2H), 2.48 (3H), 2.91 (1H), 3.54 (2H), 3.78 (3H), 5.48 (1H), 5.92 (1H), 6.02 (1H), 6.54-6.68 (3H), 7.21 (1H), 7.33 (1H), 7.36 (1H), 7.41 (1H), 7.54 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０３２２】
実施例５２ａ
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１６０】
2014510118.tif 000167
中間体実施例５２ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２３１mg、９５μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２１１mg(９９％)の表題化合物を得た。
【０３２３】
実施例５２ｂ
メチル４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１６１】
2014510118.tif 000168
中間体実施例５２ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５３６mg、８９４μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２３６mg(５３％)の表題化合物を得た。
【０３２４】
実施例５２ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(３−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１６２】
2014510118.tif 000169
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１.００ｇ、１,８０mmol)を、３−メトキシフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、５３６mg(５０％)の表題化合物を得た。
【０３２５】
実施例５３
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６３】
2014510118.tif 000170
中間体実施例５２ａに従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３５mg、７２μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１５.１mg(３６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.66 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.50 (3H), 3.55 (2H), 3.78 (3H), 5.44 (1H), 6.03 (1H), 6.42 (1H), 6.54-6.68 (3H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.42 (1H), 7.54 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０３２６】
実施例５４
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１６４】
2014510118.tif 000171
中間体実施例５２ａに従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.０mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.86 (2H), 1.52 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.47 (3H), 3.55 (2H), 3.78 (3H), 5.46 (1H), 6.02 (1H), 6.08 (1H), 6.55-6.68 (3H), 7.22 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.53 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０３２７】
実施例５５
４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１６５】
2014510118.tif 000172
中間体実施例５２ａに従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.５mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.42-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.55 (2H), 3.78 (3H), 5.48 (1H), 5.82 (1H), 6.02 (1H), 6.55-6.67 (3H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３２８】
実施例５６
Ｎ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１６６】
2014510118.tif 000173
中間体実施例５２ａに従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４１μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.６mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.45-3.61 (4H), 3.78 (3H), 5.47 (1H), 5.77 (1H), 6.02 (1H), 6.54-6.68 (3H), 7.22 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３２９】
実施例５７
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１６７】
2014510118.tif 000174
中間体実施例３３ａに従い製造した２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２２μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.６mg(６３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.65 (2H), 2.42-2.60 (2H), 2.49 (3H), 3.54 (2H), 5.45 (1H), 6.03 (1H), 6.51 (1H), 7.01 (2H), 7.10 (1H), 7.28-7.44 (5H), 7.54 (2H) ppm
【０３３０】
実施例５８
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１６８】
2014510118.tif 000175
中間体実施例３３ａに従い製造した２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２２μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.３mg(７１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.75 (2H), 0.86 (2H), 1.51 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.46 (3H), 3.54 (2H), 5.46 (1H), 6.02 (1H), 6.08 (1H), 7.01 (2H), 7.09 (1H), 7.29-7.42 (5H), 7.53 (1H), 7.55 (1H) ppm
【０３３１】
実施例５９
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１６９】
2014510118.tif 000176
中間体実施例３３ａに従い製造した２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２２μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.７mg(６２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.42-2.59 (2H), 2.48 (3H), 3.01 (3H), 3.54 (2H), 5.46 (1H), 5.83 (1H), 6.02 (1H), 7.01 (2H), 7.09 (1H), 7.29-7.39 (4H), 7.44 (1H), 7.54 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０３３２】
実施例６０
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１７０】
2014510118.tif 000177
中間体実施例３３ａに従い製造した２−メチル−４−{６−フェノキシ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２２μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.４mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.41-2.59 (2H), 2.48 (3H), 3.44-3.60 (4H), 5.46 (1H), 5.76 (1H), 6.03 (1H), 7.01 (2H), 7.09 (1H), 7.29-7.39 (4H), 7.44 (1H), 7.55 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０３３３】
実施例６１
Ｒｅｌ−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド
【化１７１】
2014510118.tif 000178
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２１μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.６mg(８２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.66 (1H), 0.75 (1H), 0.98 (1H), 1.16 (3H), 2.28 (3H), 2.46-2.57 (2H), 2.48 (3H), 2.60 (1H), 3.57 (2H), 5.47 (1H), 5.86 (1H), 5.99 (1H), 6.57 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.32 (1H), 7.34 (1H), 7.40 (1H), 7.46 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０３３４】
実施例６２
Ｎ−[１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−イル]−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７２】
2014510118.tif 000179
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２１μmol)を、１,１’−ビ(シクロプロピル)−１−アミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.５mg(７８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.23 (2H), 0.49 (2H), 0.72 (2H), 0.82 (2H), 1.57 (1H), 2.28 (3H), 2.46-2.59 (2H), 2.48 (3H), 3.57 (2H), 5.47 (1H), 5.99 (1H), 6.10 (1H), 6.58 (1H), 6.73 (1H), 7.17 (1H), 7.33 (1H), 7.34 (1H), 7.41 (1H), 7.46 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０３３５】
実施例６３
Ｎ−(１−シアノシクロブチル)−４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１７３】
2014510118.tif 000180
中間体実施例１９ａに従い製造した４−{６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２１μmol)を、１−アミノシクロブタンカルボニトリルを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.１mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.11-2.35 (2H), 2.28 (3H), 2.43-2.59 (4H), 2.52 (3H), 2.89 (2H), 3.57 (2H), 5.48 (1H), 6.00 (1H), 6.25 (1H), 6.58 (1H), 6.74 (1H), 7.18 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.46 (1H), 7.49 (1H), 7.55 (1H) ppm
【０３３６】
実施例６４
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１７４】
2014510118.tif 000181
中間体実施例６４ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.３mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.56 (2H), 5.49 (1H), 5.89 (1H), 5.98 (1H), 7.00 (2H), 7.18 (2H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.42 (1H), 7.55 (1H), 7.56 (1H) ppm
【０３３７】
実施例６４ａ
２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化１７５】
2014510118.tif 000182
中間体実施例６４ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(２３３mg、４２１μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理後、２３４mg(最大１００％)の表題化合物を得た。
【０３３８】
実施例６４ｂ
メチル２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化１７６】
2014510118.tif 000183
中間体実施例６４ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２９２mg、４４７μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２３９mg(９７％)の表題化合物を得た。
【０３３９】
実施例６４ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１７７】
2014510118.tif 000184
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７５０mg、１.３５mmol)を、４−(トリフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、２９６mg(３４％)の表題化合物を得た。
【０３４０】
実施例６５
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１７８】
2014510118.tif 000185
中間体実施例６４ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(３０mg、５６μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１９.１mg(５４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.66 (2H), 2.42-2.63 (2H), 2.50 (3H), 3.55 (2H), 5.50 (1H), 5.99 (1H), 6.45 (1H), 7.00 (2H), 7.18 (2H), 7.32-7.47 (3H), 7.55 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０３４１】
実施例６６
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１７９】
2014510118.tif 000186
中間体実施例６４ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.８mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.86 (2H), 1.52 (3H), 2.43-2.59 (2H), 2.47 (3H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.98 (1H), 6.06 (1H), 7.01 (2H), 7.18 (2H), 7.32 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.55 (1H), 7.56 (1H) ppm
【０３４２】
実施例６７
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１８０】
2014510118.tif 000187
中間体実施例６４ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.８mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.43-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.78 (1H), 5.99 (1H), 7.01 (2H), 7.18 (2H), 7.35 (1H), 7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０３４３】
実施例６８
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１８１】
2014510118.tif 000188
中間体実施例６４ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.６mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.42-2.60 (2H), 2.49 (3H), 3.45-3.61 (4H), 5.50 (1H), 5.75 (1H), 5.99 (1H), 7.01 (2H), 7.18 (2H), 7.35 (1H), 7.36 (1H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０３４４】
実施例６９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８２】
2014510118.tif 000189
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(２０mg、３７μmol)を、２−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例４２に準じて変換して、後処理および精製後、１７.８mg(８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.41-2.60 (2H), 2.46 (3H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 3.80 (3H), 5.43 (1H), 5.91 (1H), 6.06 (1H), 6.64 (1H), 6.75 (1H), 7.02 (1H), 7.29 (1H), 7.31 (1H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.50 (1H) ppm
【０３４５】
実施例７０
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１８３】
2014510118.tif 000190
中間体実施例３０ａに従い製造した４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.４mg(７１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.23 (2H), 1.52 (2H), 2.35 (3H), 2.55-2.67 (2H), 3.46 (2H), 6.18 (1H), 6.60 (1H), 6.94 (1H), 7.07-7.18 (2H), 7.42 (1H), 7.47 (1H), 7.48 (1H), 7.67 (1H), 7.70 (1H), 9.17 (1H) ppm
【０３４６】
実施例７１
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１８４】
2014510118.tif 000191
中間体実施例３０ａに従い製造した４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.９mg(７６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.45-2.59 (2H), 2.47 (3H), 3.57 (2H), 5.49 (1H), 6.03 (1H), 6.07 (1H), 6.77 (1H), 6.90-7.03 (2H), 7.32 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.52-7.56 (2H) ppm
【０３４７】
実施例７２
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化１８５】
2014510118.tif 000192
中間体実施例３０ａに従い製造した４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.２mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.46-2.58 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.57 (2H), 5.51 (1H), 5.80 (1H), 6.03 (1H), 6.77 (1H), 6.90-7.03 (2H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.56 (1H) ppm
【０３４８】
実施例７３
４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化１８６】
2014510118.tif 000193
中間体実施例３０ａに従い製造した４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.８mg(７９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.46-2.58 (2H), 2.49 (3H), 3.51 (2H), 3.57 (2H), 5.49 (1H), 5.75 (1H), 6.03 (1H), 6.78 (1H), 6.90-7.03 (2H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.45 (1H), 7.55 (1H), 7.56 (1H) ppm
【０３４９】
実施例７４
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１８７】
2014510118.tif 000194
中間体実施例７４ａに準じて製造した２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.２mg(５４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.43-2.59 (2H), 2.49 (3H), 2.92 (1H), 3.56 (2H), 5.52 (1H), 5.89 (1H), 5.98 (1H), 6.88 (1H, 6.90-6.98 (2H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３５０】
実施例７４ａ
２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化１８８】
2014510118.tif 000195
中間体実施例７４ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(２３１mg、４１７μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理後、２３３mg(最大１００％)の表題化合物を得た。
【０３５１】
実施例７４ｂ
メチル２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化１８９】
2014510118.tif 000196
中間体実施例７４ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(３００mg、４５９μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２３７mg(９３％)の表題化合物を得た。
【０３５２】
実施例７４ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１９０】
2014510118.tif 000197
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７５０mg、１.３５mmol)を、３−(トリフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、３０１mg(３２％)の表題化合物を得た。
【０３５３】
実施例７５
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１９１】
2014510118.tif 000198
中間体実施例７４ａに準じて製造した２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(３０mg、５６μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１８.５mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.66 (2H), 2.43-2.58 (2H), 2.51 (3H), 3.55 (2H), 5.51 (1H), 5.99 (1H), 6.45 (1H), 6.85-7.01 (3H), 7.30-7.46 (4H), 7.56 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０３５４】
実施例７６
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１９２】
2014510118.tif 000199
中間体実施例７４ａに準じて製造した２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.０mg(５６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.43-2.59 (2H), 2.48 (3H), 3.56 (2H), 5.50 (1H), 5.98 (1H), 6.06 (1H), 6.86-6.98 (3H), 7.29-7.43 (4H), 7.55 (1H), 7.59 (1H) ppm
【０３５５】
実施例７７
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１９３】
2014510118.tif 000200
中間体実施例７４ａに準じて製造した２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.０mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.50 (3H), 3.45-3.62 (4H), 5.52 (1H), 5.76 (1H), 5.98 (1H), 6.86-7.00 (3H), 7.29-7.40 (3H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０３５６】
実施例７８
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化１９４】
2014510118.tif 000201
中間体実施例７４ａに準じて製造した２−メチル−４−{６−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、３７μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.５mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.43-2.59 (2H), 2.50 (3H), 3.02 (3H), 3.56 (2H), 5.51 (1H), 5.79 (1H), 5.98 (1H), 6.86-6.98 (3H), 7.29-7.40 (3H), 7.46 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０３５７】
実施例７９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化１９５】
2014510118.tif 000202
中間体実施例７９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(５０mg、１０７μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４１.１mg(７２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.49-2.62 (2H), 2.51 (3H), 2.92 (1H), 3.64 (2H), 3.85 (3H), 5.31 (1H), 5.97 (1H), 6.38 (1H), 7.01 (1H), 7.04 (1H), 7.30-7.45 (5H), 7.53 (1H), 7.88 (1H) ppm
【０３５８】
実施例７９ａ
４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化１９６】
2014510118.tif 000203
中間体実施例７９ｂに従い製造したメチル４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(６２８mg、最大１.３０mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３３７mg(５５％)の表題化合物を得た。
【０３５９】
実施例７９ｂ
メチル４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１９７】
2014510118.tif 000204
中間体実施例７９ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−メトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７５９mg、１.３０mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理後、８７２mgの粗製の表題化合物を得た。
【０３６０】
実施例７９ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−メトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化１９８】
2014510118.tif 000205
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７５０ｇ、１.３５mmol)、(２−メトキシフェニル)ボロン酸(４１０mg)、ｎ−プロパノール(１８mL)、２Ｍ炭酸カリウム水溶液(１.３５mL)、１−メチル−２−ピロリドン(１.０mL)、トリフェニルホスフィン(３５.４mg)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(９４.９mg)を含む混合物を１２０℃で２時間、マイクロ波照射下に撹拌した。溶液を冷却し、水を添加し、酢酸エチルおよびメタノールで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、残渣(９１５mg)をさらに精製することなく使用した。
【０３６１】
実施例８０
４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化１９９】
2014510118.tif 000206
中間体実施例７９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(５０mg、１０７μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４３.２mg(７４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.48-2.63 (2H), 2.49 (3H), 3.64 (2H), 3.85 (3H), 5.30 (1H), 6.12 (1H), 6.38 (1H), 7.01 (1H), 7.04 (1H), 7.30-7.44 (5H), 7.53 (1H), 7.87 (1H) ppm
【０３６２】
実施例８１
４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２００】
2014510118.tif 000207
中間体実施例７９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(５０mg、１０７μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、３８.７mg(７２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.50-2.63 (2H), 2.51 (3H), 3.02 (3H), 3.64 (2H), 3.85 (3H), 5.30 (1H), 5.86 (1H), 6.38 (1H), 7.01 (1H), 7.05 (1H), 7.31-7.48 (5H), 7.54 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０３６３】
実施例８２
Ｎ−エチル−４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０１】
2014510118.tif 000208
中間体実施例７９ａに従い製造した４−{６−(２−メトキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(５０mg、１０７μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４０.１mg(７２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.50-2.62 (2H), 2.52 (3H), 3.51 (2H), 3.64 (2H), 3.85 (3H), 5.31 (1H), 5.81 (1H), 6.38 (1H), 7.01 (1H), 7.05 (1H), 7.31-7.48 (5H), 7.55 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０３６４】
実施例８３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０２】
2014510118.tif 000209
中間体実施例８３ａに従い製造した４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３６μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.０mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.90 (2H), 2.44-2.60 (2H), 2.50 (3H), 2.92 (1H), 3.57 (2H), 5.53 (1H), 5.89 (1H), 5.96 (1H), 6.77 (1H)=, 6.83 (1H), 7.24 (1H), 7.34 (1H), 7.37 (1H), 7.43 (1H), 7.56 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０３６５】
実施例８３ａ
４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２０３】
2014510118.tif 000210
中間体実施例８３ｂに従い製造したメチル４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２２１mg、３８７μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２２０mg(最大１００％)の表題化合物を得た。
【０３６６】
実施例８３ｂ
メチル４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２０４】
2014510118.tif 000211
中間体実施例８３ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２８６mg、４２６μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２２７mg(９３％)の表題化合物を得た。
【０３６７】
実施例８３ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２０５】
2014510118.tif 000212
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(７５０mg、１.３５mmol)を、３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、２９３mg(３２％)の表題化合物を得た。
【０３６８】
実施例８４
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０６】
2014510118.tif 000213
中間体実施例８３ａに従い製造した４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３０mg、５４μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１９.３mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.37 (2H), 1.67 (2H), 2.44-2.61 (2H), 2.52 (3H), 3.56 (2H), 5.53 (1H), 5.96 (1H), 6.43 (1H), 6.77 (1H), 6.83 (1H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.44 (1H), 7.57 (1H), 7.61 (1H) ppm
【０３６９】
実施例８５
４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化２０７】
2014510118.tif 000214
中間体実施例８３ａに従い製造した４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３６μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１３.２mg(５５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.44-2.60 (2H), 2.48 (3H), 3.57 (2H), 5.53 (1H), 5.96 (1H), 6.06 (1H), 6.77 (1H), 6.84 (1H), 7.24 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.41 (1H), 7.56 (1H), 7.60 (1H) ppm
【０３７０】
実施例８６
４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２０８】
2014510118.tif 000215
中間体実施例８３ａに従い製造した４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３６μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.３mg(５７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.45-2.60 (2H), 2.51 (3H), 3.02 (3H), 3.57 (2H), 5.53 (1H), 5.78 (1H), 5.96 (1H), 6.78 (1H), 6.84 (1H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (1H), 7.62 (1H) ppm
【０３７１】
実施例８７
Ｎ−エチル−４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２０９】
2014510118.tif 000216
中間体実施例８３ａに従い製造した４−{６−[３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、３６μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、mg(％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.43-2.61 (2H), 2.50 (3H), 3.45-3.62 (4H), 5.53 (1H), 5.76 (1H), 5.96 (1H), 6.77 (1H), 6.84 (1H), 7.24 (1H), 7.36 (1H), 7.37 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (1H), 7.62 (1H) ppm
【０３７２】
実施例８８
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２１０】
2014510118.tif 000217
中間体実施例８８ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.５mg(４８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.39 (3H), 2.62-2.79 (2H), 2.74 (3H), 3.60 (2H), 6.47 (1H), 6.54 (1H), 7.45 (1H), 7.52-7.61 (2H), 7.67 (1H), 7.72 (2H), 8.08 (1H), 8.22 (1H), 8.59 (2H) ppm
【０３７３】
実施例８８ａ
２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化２１１】
2014510118.tif 000218
中間体実施例８８ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(３９９mg、８７８μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３００mg(７８％)の表題化合物を得た。
【０３７４】
実施例８８ｂ
メチル２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化２１２】
2014510118.tif 000219
中間体実施例８８ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(ピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(４８７mg、８７８μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理後、５３２mg(最大１００％)の粗製の表題化合物を得た。
【０３７５】
実施例８８ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(ピリジン−４−イル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２１３】
2014510118.tif 000220
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５００mg、８９９μmol)を、ピリジン−４−イルボロン酸を使用して中間体実施例７９ｃに準じて変換して、後処理後、６０１mg(最大１００％)の粗製の表題化合物を得た。
【０３７６】
実施例８９
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２１４】
2014510118.tif 000221
中間体実施例８８ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.７mg(４３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.09 (3H), 2.39 (3H), 2.62-2.79 (2H), 3.24 (2H), 3.60 (2H), 6.47 (1H), 6.54 (1H), 7.44 (1H), 7.52-7.61 (2H), 7.66 (1H), 7.71 (2H), 8.08 (1H), 8.29 (1H), 8.59 (2H) ppm
【０３７７】
実施例９０
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２１５】
2014510118.tif 000222
中間体実施例８８ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(２０mg、４５μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.１mg(３２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.56 (2H), 0.70 (2H), 1.37 (3H), 2.36 (3H), 2.62-2.78 (2H), 3.60 (2H), 6.47 (1H), 6.54 (1H), 7.38 (1H), 7.50-7.58 (2H), 7.65 (1H), 7.71 (2H), 8.06 (1H), 8.48 (1H), 8.59 (2H) ppm
【０３７８】
実施例９１
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２１６】
2014510118.tif 000223
中間体実施例８８ａに従い製造した２−メチル−４−{６−(ピリジン−４−イル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(３０mg、６８μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４.２mg(１１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.25 (2H), 1.54 (2H), 2.40 (3H), 2.49-2.78 (2H), 3.60 (2H), 6.48 (1H), 6.55 (1H), 7.49 (1H), 7.59 (1H), 7.62 (1H), 7.69 (1H), 7.72 (2H), 8.08 (1H), 8.59 (2H), 9.23 (1H) ppm
【０３７９】
実施例９２
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２１７】
2014510118.tif 000224
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.１mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.64 (2H), 0.91 (2H), 2.49-2.63 (2H), 2.52 (3H), 2.94 (1H), 3.64 (2H), 5.28 (1H), 5.33 (1H), 5.68 (1H), 5.98 (1H), 6.32 (1H), 6.57 (1H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.47 (1H), 7.63 (1H) ppm
【０３８０】
実施例９２ａ
２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化２１８】
2014510118.tif 000225
中間体実施例９２ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(２４０mg、５９５μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１８３.７mg(７５％)の表題化合物を得た。
【０３８１】
実施例９２ｂ
メチル２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化２１９】
2014510118.tif 000226
中間体実施例９２ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(３６３mg、７２１μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２４２.９mg(７９％)の表題化合物を得た。
【０３８２】
実施例９２ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２２０】
2014510118.tif 000227
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５００mg、８９９μmol)を、４,４,５,５−テトラメチル−２−ビニル−１,３,２−ジオキサボロランを使用して中間体実施例７９ｃに準じて変換して、後処理および精製後、３６７mg(８１％)の表題化合物を得た。
【０３８３】
実施例９３
Ｎ,２−ジメチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２１】
2014510118.tif 000228
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.１mg(７８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.49-2.63 (2H), 2.53 (3H), 3.04 (3H), 3.65 (2H), 5.29 (1H), 5.34 (1H), 5.69 (1H), 5.88 (1H), 6.33 (1H), 6.58 (1H), 7.38 (1H), 7.40 (1H), 7.47-7.53 (2H), 7.65 (1H) ppm
【０３８４】
実施例９４
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２２】
2014510118.tif 000229
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.４mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 2.50-2.62 (2H), 2.53 (3H), 3.52 (2H), 3.65 (2H), 5.28 (1H), 5.34 (1H), 5.69 (1H), 5.84 (1H), 6.32 (1H), 6.57 (1H), 7.38 (1H), 7.39 (1H), 7.48 (1H). 7.49 (1H), 7.64 (1H) ppm
【０３８５】
実施例９５
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２３】
2014510118.tif 000230
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.８mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.77 (2H), 0.89 (2H), 1.53 (3H), 2.49-2.63 (2H), 2.51 (3H), 3.65 (2H), 5.29 (1H), 3.32 (1H), 5.68 (1H), 6.13 (1H), 6.32 (1H), 6.57 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.44 (1H), 7.48 (1H), 7.63 (1H) ppm
【０３８６】
実施例９６
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２４】
2014510118.tif 000231
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.６mg(７４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.39 (2H), 1.67 (2H), 2.48-2.63 (2H), 2.52 (3H), 3.64 (2H), 5.28 (1H), 5.31 (1H), 5.69 (1H), 6.33 (1H), 6.56 (1H), 6.66 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.42-7.48 (2H), 7.63 (1H) ppm
【０３８７】
実施例９７
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２５】
2014510118.tif 000232
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.２mg(８９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (1H), 1.28 (1H), 2.48-2.64 (2H), 2.54 (3H), 3.07 (1H), 3.64 (2H), 4.78 (1H), 5.29 (1H), 5.33 (1H), 5.69 (1H), 6.10 (1H), 6.32 (1H), 6.57 (1H), 7.38 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.52 (1H), 7.64 (1H) ppm
【０３８８】
実施例９８
２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２２６】
2014510118.tif 000233
中間体実施例９２ａに従い製造した２−メチル−４−{８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２６μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.０mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.67 (1H), 0.77 (1H), 0.99 (1H), 1.17 (3H), 2.45-2.66 (3H), 2.51 (3H), 3.64 (2H), 5.28 (1H), 5.34 (1H), 5.68 (1H), 5.96 (1H), 6.32 (1H), 6.57 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.44 (1H), 7.47 (1H), 7.63 (1H) ppm
【０３８９】
実施例９９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２２７】
2014510118.tif 000234
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.８mg(６２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.64 (2H), 0.91 (2H), 1.24 (3H), 2.46-2.65 (4H), 2.52 (3H), 2.93 (1H), 3.60 (2H), 5.24 (1H), 5.97 (1H), 6.04 (1H), 7.37 (1H), 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.47 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０３９０】
実施例９９ａ
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２２８】
2014510118.tif 000235
中間体実施例９９ｂに従い製造した４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１８３mg、３７２μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、１５０.８mg(９３％)の表題化合物を得た。
【０３９１】
実施例９９ｂ
４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２２９】
2014510118.tif 000236
中間体実施例９９ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２０１mg、３９８μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１８３mg(９３％)の表題化合物を得た。
【０３９２】
実施例９９ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−エチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２３０】
2014510118.tif 000237
中間体実施例９２ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(１３２mg、２６２μmol)のエタノール(５mL)溶液に、１３.９mgパラジウム／炭(１０％)を添加し、混合物を水素雰囲気下、１.５時間、２３℃で激しく撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、１１２.１mg(８０％)の表題化合物を得た。
【０３９３】
実施例１００
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２３１】
2014510118.tif 000238
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.４mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.24 (3H), 2.48-2.65 (4H), 2.53 (3H), 3.04 (3H), 3.60 (2H), 5.25 (1H), 5.85 (1H), 6.05 (1H), 7.39 (1H), 7.40 (1H), 7.49 (2H), 7.54 (1H) ppm
【０３９４】
実施例１０１
Ｎ−エチル−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２３２】
2014510118.tif 000239
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.６mg(７１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.24 (3H), 1.27 (3H), 2.48-2.63 (4H), 2.53 (3H), 3.52 (2H), 3.60 (2H), 5.25 (1H), 5.82 (1H), 6.04 (1H), 7.39 (1H), 7.40 (1H), 7.45-7.52 (2H), 7.54 (1H) ppm
【０３９５】
実施例１０２
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化２３３】
2014510118.tif 000240
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.７mg(７７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.77 (2H), 0.88 (2H), 1.24 (3H), 1.53 (3H), 2.47-2.64 (4H), 2.50 (3H), 3.60 (2H), 5.26 (1H), 6.04 (1H), 6.15 (1H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.47 (1H), 7.52 (1H) ppm
【０３９６】
実施例１０３
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２３４】
2014510118.tif 000241
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.５mg(８２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.24 (3H), 1.39 (2H), 1.67 (2H), 2.48-2.63 (4H), 2.53 (3H), 3.61 (2H), 5.28 (1H), 6.05 (1H), 6.64 (1H), 7.36-7.48 (4H), 7.53 (1H) ppm
【０３９７】
実施例１０４
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド
【化２３５】
2014510118.tif 000242
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.３mg(８１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (1H), 1.19-1.34 (1H), 1.25 (3H), 2.47-2.63 (4H), 2.54 (3H), 3.07 (1H), 3.61 (2H), 4.78 (1H), 5.28 (1H), 6.03-6.13 (2H), 7.38-7.56 (5H) ppm
【０３９８】
実施例１０５
４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド
【化２３６】
2014510118.tif 000243
中間体実施例９９ａに従い製造した４−{６−エチル−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２６μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.４mg(９２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.68 (1H), 0.77 (1H), 0.99 (1H), 1.17 (3H), 1.24 (3H), 2.46-2.65 (5H), 2.52 (3H), 3.60 (2H), 5.27 (1H), 5.94 (1H), 6.04 (1H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.44 (1H), 7.47 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０３９９】
実施例１０６
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２３７】
2014510118.tif 000244
中間体実施例１０６ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３０mg、６０μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１２.５mg(３９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.42-2.60 (2H), 2.49 (3H), 3.02 (3H), 3.55 (2H), 3.87 (3H), 5.47 (1H), 5.83 (1H), 5.98 (1H), 6.74 (1H), 6.82 (1H), 6.92 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.45 (1H), 7.50 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０４００】
実施例１０６ａ
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２３８】
2014510118.tif 000245
中間体実施例１０６ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(９６６mg、１.８７mmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２０１mg(２１％)の表題化合物を得た。
【０４０１】
実施例１０６ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２３９】
2014510118.tif 000246
中間体実施例１０６ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(８５０mg、１.８６mmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して中間体実施例６−１に準じて変換して、後処理後、２.３ｇの粗製の生成物を得て、それは約４０％の表題化合物を含み、さらに精製することなく使用した。
【０４０２】
実施例１０６ｃ
メチル４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２４０】
2014510118.tif 000247
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２.９０ｇ、５.２１mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２.３３mg(９８％)の表題化合物を得た。
【０４０３】
実施例１０７
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２４１】
2014510118.tif 000248
中間体実施例１０６ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(３０mg、６０μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.６mg(３５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.42-2.59 (2H), 2.49 (3H), 3.45-3.61 (4H), 3.87 (3H), 5.48 (1H), 5.78 (1H), 5.99 (1H), 6.74 (1H), 6.83 (1H), 6.91 (1H), 7.34 (1H), 7.35 (1H), 7.45 (1H), 7.50 (1H), 7.54 (1H) ppm
mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.44-2.58 (2H), 2.47 (3H), 2.92 (1H), 3.55 (2H), 5.04 (2H), 5.48 (1H), 5.92 (1H), 6.02 (1H), 6.92-7.00 (4H), 7.29-7.48 (9H), 7.51 (1H) ppm
【０４０４】
実施例１０９ａ
４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２４２】
2014510118.tif 000249
中間体実施例１０９ｂに従い製造したメチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエートを、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、１６.３mg(３％)の表題化合物を得た。
【０４０５】
実施例１０９ｂ
メチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２４３】
2014510118.tif 000250
中間体実施例１０９ｃに従い製造したメチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエートを、実施例７に準じて変換して、後処理後、表題化合物を粗製の生成物として得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０４０６】
実施例１０９ｃ
メチル４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２４４】
2014510118.tif 000251
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５００mg、８９９μmol)を、４−(ベンジルオキシ)フェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理後、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０４０７】
実施例１１０
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２４５】
2014510118.tif 000252
実施例１０９に従い製造した４−{６−[４−(ベンジルオキシ)フェノキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(８.０mg、１３μmol)のエタノール(２５４μL)溶液に、ピリジン(０.５４μL)およびパラジウム／炭(１mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下、２３℃で１６時間激しく撹拌した。濾過および溶媒除去後、残渣をクロマトグラフィーで精製して、４.６mg(６８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.63 (2H), 0.89 (2H), 2.43-2.56 (2H), 2.46 (3H), 2.91 (1H), 3.54 (2H), 3.86 (1H), 5.46 (1H), 5.97 (1H), 6.04 (1H), 6.83 (2H), 6.93 (2H), 7.30 (1H), 7.32 (1H), 7.39 (1H), 7.41 (1H), 7.52 (1H) ppm
【０４０８】
実施例１１１
Ｎ−シクロプロピル−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２４６】
2014510118.tif 000253
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.７mg(７０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.64 (2H), 0.91 (2H), 1.89 (3H), 2.48-2.62 (2H), 2.52 (3H), 2.94 (1H), 3.63 (2H), 5.29 (1H), 5.97 (1H), 6.11-6.33 (3H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.43-7.49 (2H), 7.57 (1H) ppm
【０４０９】
実施例１１１ａ
２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸
【化２４７】
2014510118.tif 000254
中間体実施例１１１ｂに従い製造したメチル２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート(４００mg、９５８μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２５９.３mg(６４％)の表題化合物を得た。
【０４１０】
実施例１１１ｂ
メチル２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンゾエート
【化２４８】
2014510118.tif 000255
中間体実施例１１１ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５２２mg、１.０１mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、４０３mg(９１％)の表題化合物を得た。
【０４１１】
実施例１１１ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２４９】
2014510118.tif 000256
中間体実施例８ｄに準じて製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５００mg、８９９μmol)を、(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イルボロン酸を使用して中間体実施例７９ｃに準じて変換して、後処理および精製後、４６５mg(１００％)の表題化合物を得た。
【０４１２】
実施例１１２
Ｎ,２−ジメチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５０】
2014510118.tif 000257
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.７mg(８４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.89 (3H), 2.49-2.62 (2H), 2.53 (3H), 3.04 (3H), 3.63 (2H), 5.29 (1H), 5.89 (1H), 6.12-6.32 (3H), 7.37 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.49 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０４１３】
実施例１１３
Ｎ−エチル−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５１】
2014510118.tif 000258
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.４mg(８８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.28 (3H), 1.90 (3H), 2.48-2.63 (2H), 2.53 (3H), 3.52 (2H), 3.63 (2H), 5.29 (1H), 5.82 (1H), 6.12-6.32 (3H), 7.38 (1H), 7.39 (1H), 7.47 (1H), 7.49 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０４１４】
実施例１１４
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５２】
2014510118.tif 000259
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.５mg(９３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.77 (2H), 0.89 (2H), 1.54 (3H), 1.90 (3H), 2.46-2.63 (2H), 2.51 (3H), 3.63 (2H), 5.26 (1H), 6.08-6.31 (4H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.43 (1H), 7.47 (1H), 7.56 (1H) ppm
【０４１５】
実施例１１５
Ｎ−(１−シアノシクロプロピル)−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５３】
2014510118.tif 000260
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.４mg(８１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.39 (2H), 1.68 (2H), 1.90 (3H), 2.48-2.63 (2H), 2.54 (3H), 3.63 (2H), 5.26 (1H), 6.11-6.31 (3H), 6.48 (1H), 7.38 (1H), 7.42 (1H), 7.45 (1H), 7.46 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０４１６】
実施例１１６
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５４】
2014510118.tif 000261
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.５mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (1H), 1.28 (1H), 1.89 (3H), 2.47-2.63 (2H), 2.54 (3H), 3.08 (1H), 3.63 (2H), 4.78 (1H), 5.27 (1H), 6.06 (1H), 6.10-6.32 (3H), 7.39 (1H), 7.40 (1H), 7.47 (1H), 7.52 (1H), 7.58 (1H) ppm
【０４１７】
実施例１１７
２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}ベンズアミド
【化２５５】
2014510118.tif 000262
中間体実施例１１１ａに従い製造した２−メチル−４−{６−[(１Ｅ)−プロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}安息香酸(１０mg、２５μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.４mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.67 (1H), 0.77 (1H), 1.00 (1H), 1.17 (3H), 1.90 (3H), 2.46-2.65 (2H), 2.52 (3H), 3.63 (2H), 5.26 (1H), 5.89 (1H), 6.11-6.30 (3H), 7.36 (1H), 7.38 (1H), 7.45 (1H), 7.47 (1H), 7.57 (1H) ppm
【０４１８】
実施例１１８
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２５６】
2014510118.tif 000263
中間体実施例１０８ａに従い製造した４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.１mg(７１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.05 (1H), 1.28 (1H), 2.48-2.60 (2H), 2.52 (3H), 3.06 (1H), 3.60 (2H), 4.38 (2H), 4.77 (1H), 5.37 (1H), 5.94 (1H), 6.07 (1H), 6.15 (1H), 6.46 (1H), 7.36 (1H), 7.40 (1H), 7.49 (1H), 7.51 (1H), 7.66 (1H), ppm. 
【０４１９】
実施例１１９
４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２５７】
2014510118.tif 000264
中間体実施例１０８ａに従い製造した４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.５mg(８２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.48-2.61 (2H), 2.50 (3H), 3.02 (3H), 3.59 (2H), 4.37 (2H), 5.41 (1H), 5.90-6.01 (2H), 6.07 (1H), 6.45 (2H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.45 (1H), 7.50 (1H), 7.66 (1H) ppm
【０４２０】
実施例１２０
Ｎ−エチル−４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２５８】
2014510118.tif 000265
中間体実施例１０８ａに従い製造した４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.０mg(６６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.27 (3H), 2.48-2.61 (2H), 2.51 (3H), 3.51 (2H), 3.60 (2H), 4.38 (2H), 5.40 (1H), 5.88 (1H), 5.94 (1H), 6.08 (1H), 6.46 (1H), 7.35 (1H), 7.39 (1H), 7.46 (1H), 7.51 (1H), 7.66 (1H) ppm
【０４２１】
実施例１２１
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２５９】
2014510118.tif 000266
中間体実施例１２１ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.２mg(７６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.40 (2H), 1.75 (2H), 1.94 (1H), 2.49 (3H), 3.01 (3H), 3.14 (2H), 3.39 (2H), 3.87 (3H), 3.99 (2H), 5.42 (1H), 5.85 (1H), 5.97 (1H), 6.74 (1H), 6.83 (1H), 6.90 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.47 (1H), 7.52 (1H) ppm
【０４２２】
実施例１２１ａ
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２６０】
2014510118.tif 000267
中間体実施例１２１ｂに従い製造したメチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(４０.９mg、７９μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３１.１mg(７８％)の表題化合物を得た。
【０４２３】
実施例１２１ｂ
メチル４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２６１】
2014510118.tif 000268
中間体実施例１２１ｃに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート（３７３.５mg、８１５μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、４０.９mg(９％)の表題化合物を得た。
【０４２４】
実施例１２１ｃ
メチル４−{６−ブロモ−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエートメチル
【化２６２】
2014510118.tif 000269
中間体実施例１２１ｄに従い製造したメチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５８１.５mg、１.０４mmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、４５８mg(８９％)の表題化合物を得た。
【０４２５】
実施例１２１ｄ
メチル４−{６−ブロモ−８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２６３】
2014510118.tif 000270
中間体実施例９ｂに準じて製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)カルバメート(８６３mg、１.６１mmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して、中間体実施例７ｂに準じて変換して、後処理および精製後、６８９.４mg(７７％)の表題化合物を得た。
【０４２６】
実施例１２２
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２６４】
2014510118.tif 000271
中間体実施例１２１ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.１mg(８２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 1.40 (2H), 1.76 (2H), 1.94 (1H), 2.49 (3H), 3.14 (2H), 3.39 (2H), 3.50 (2H), 3.87 (3H), 4.00 (2H), 5.42 (1H), 5.79 (1H), 5.97 (1H), 6.75 (1H), 6.82 (1H), 6.90 (1H), 7.34 (1H), 7.36 (1H), 7.44 (1H), 7.47 (1H), 7.52 (1H) ppm
【０４２７】
実施例１２３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２６５】
2014510118.tif 000272
中間体実施例１２１ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２０μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.６mg(８５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.63 (2H), 0.89 (2H), 1.40 (2H), 1.75 (2H), 1.94 (1H), 2.48 (3H), 2.92 (1H), 3.14 (2H), 3.39 (2H), 3.87 (3H), 3.99 (2H), 5.41 (1H), 5.94 (1H), 5.97 (1H), 6.74 (1H), 6.82 (1H), 6.90 (1H), 7.32 (1H), 7.35 (1H), 7.41 (1H), 7.46 (1H), 7.52 (1H) ppm
【０４２８】
実施例１２４
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２６６】
2014510118.tif 000273
中間体実施例１０６ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４０μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.９mg(５１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DCDCl3): δ = 1.03 (1H), 1.27 (1H), 2.46-2.57 (2H), 2.51 (3H), 3.06 (1H), 3.56 (2H), 3.87 (3H), 4.77 (1H), 5.47 (1H), 5.99 (1H), 6.01 (1H), 6.74 (1H), 6.83 (1H), 6.91 (1H), 7.35 (1H), 7.37 (1H), 7.48 (1H), 7.51 (1H), 7.54 (1H) ppm
【０４２９】
実施例１２５
４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−メチルシクロプロピル]ベンズアミド
【化２６７】
2014510118.tif 000274
中間体実施例１０６ａに従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２０mg、４０μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｒ,２Ｒ)−２−メチルシクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.９mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.66 (1H), 0.76 (1H), 0.98 (1H), 1.16 (3H), 2.43-2.57 (2H), 2.48 (3H), 2.60 (1H), 3.55 (2H), 3.87 (3H), 5.47 (1H), 5.87 (1H), 5.99 (1H), 6.74 (1H), 6.83 (1H), 6.91 (1H), 7.32 (1H), 7.34 (1H), 7.41 (1H), 7.50 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０４３０】
実施例１２６
４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２６８】
2014510118.tif 000275
中間体実施例１２６ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.９mg(６７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.84 (2H), 2.46 (3H), 2.54-2.68 (4H), 2.79 (2H), 2.91 (3H), 3.58 (4H), 6.24 (1H), 7.43-7.51 (4H), 7.66 (1H) ppm
【０４３１】
実施例１２６ａ
４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２６９】
2014510118.tif 000276
中間体実施例１０８ａに従い製造した４−{６−[(１Ｚ)−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(６９.６mg、１６６μmol)を、中間体実施例９９ｃに準じて変換して、後処理および精製後、５８.６mg(８４％)の表題化合物を得た。
【０４３２】
実施例１２７
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７０】
2014510118.tif 000277
中間体実施例１２６ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.１mg(９５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.23 (3H), 1.84 (2H), 2.46 (3H), 2.54-2.67 (4H), 2.79 (2H), 3.40 (2H), 3.58 (4H), 6.26 (1H), 7.43-7.49 (3H), 7.50 (1H), 7.65 (1H) ppm
【０４３３】
実施例１２８
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７１】
2014510118.tif 000278
中間体実施例１２６ａに従い製造した４−{６−(３−ヒドロキシプロピル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２４μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.７mg(８９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.62 (2H), 0.81 (2H), 1.84 (2H), 2.45 (3H), 2.54-2.66 (4H), 2.87 (1H), 3.52-3.63 (4H), 6.25 (1H), 7.42-7.48 (3H), 7.50 (1H), 7.65 (1H) ppm
【０４３４】
実施例１２９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７２】
2014510118.tif 000279
実施例４２に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド１５.２mg(２８μmol)のジクロロメタン(２.４mL)溶液に、２Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(８９.７μL)を添加し、混合物を２３℃で一夜撹拌した。２回目の２Ｍ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(５６μL)を添加し、撹拌をさらに６時間続けた。メタノールを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、７.４mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.31 (3H), 2.61 (2H), 2.80 (1H), 3.45 (2H), 6.06 (1H), 6.49 (1H), 6.74 (1H), 6.89 (1H), 6.98 (1H), 7.31-7.47 (4H), 7.59 (1H), 8.27 (1H), 9.62 (1H) ppm
【０４３５】
実施例１３０
４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２７３】
2014510118.tif 000280
実施例１０６に従い製造した４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(８.８mg、１７μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、５.３mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.33 (3H), 2.55-2.67 (2H), 2.72 (3H), 3.45 (2H), 6.06 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 6.89 (1H), 6.98 (1H), 7.36-7.42 (3H), 7.44 (1H), 7.61 (1H), 8.17 (1H), 9.62 (1H) ppm
【０４３６】
実施例１３１
Ｎ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７４】
2014510118.tif 000281
実施例１０７に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(１１.８mg、２２μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、５.８mg(４８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 2.33 (3H), 2.53-2.70 (2H), 3.22 (2H), 3.45 (2H), 6.07 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 6.89 (1H), 6.98 (1H), 7.35-7.44 (4H), 7.60 (1H), 8.23 (1H), 9.62 (1H) ppm
【０４３７】
実施例１３２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７５】
2014510118.tif 000282
中間体実施例１３２ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２２μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例１０に準じて変換して、後処理および精製後、７.７mg(６７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.63 (2H), 0.87 (2H), 2.35-2.53 (2H), 2.39 (3H), 2.90 (1H), 3.55 (2H), 5.30 (1H), 5.33 (1H), 6.21 (1H), 6.30 (1H), 6.98 (1H), 7.05 (1H), 7.22-7.35 (4H), 7.40 (1H), 7.81 (1H) ppm
【０４３８】
実施例１３２ａ
４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２７６】
2014510118.tif 000283
中間体実施例１３２ｂに従い製造した４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−メトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(２４１mg、４２３μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、１５７mg(７７％)の表題化合物を得た。
【０４３９】
実施例１３２ｂ
４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−メトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２７７】
2014510118.tif 000284
中間体実施例７９ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−メトキシフェニル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(５２４mg、最大８９９μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３６０mg(６７％)の表題化合物を得た。
【０４４０】
実施例１３３
４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２７８】
2014510118.tif 000285
中間体実施例１３２ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２２μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.４mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.38-2.54 (2H), 2.41 (3H), 3.00 (3H), 3.57 (2H), 5.30 (1H), 5.34 (1H), 6.08 (1H), 6.30 (1H), 6.98 (1H), 7.04 (1H), 7.23-7.32 (3H), 7.36 (1H), 7.42 (1H), 7.82 (1H) ppm
【０４４１】
実施例１３４
Ｎ−エチル−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２７９】
2014510118.tif 000286
中間体実施例１３２ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２２μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.２mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25 (3H), 2.38-2.55 (2H), 2.42 (3H), 3.49 (2H), 3.57 (2H), 5.35 (1H), 5.97 (1H), 6.28 (1H), 6.99 (1H), 7.04 (1H), 7.22-7.33 (4H), 7.38 (1H), 7.45 (1H), 7.81 (1H) ppm
【０４４２】
実施例１３５
Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２８０】
2014510118.tif 000287
中間体実施例１３２ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２２μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.１mg(５２％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.05 (1H), 1.25 (1H), 2.28-2.56 (2H), 2.45 (3H), 3.04 (1H), 3.57 (2H), 4.75 (1H), 5.36 (1H), 6.18 (1H), 6.28 (1H), 6.95-7.11 (2H), 7.23-7.36 (4H), 7.38-7.50 (2H), 7.83 (1H) ppm
【０４４３】
実施例１３６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２８１】
2014510118.tif 000288
実施例５２に従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(１８.８mg、３６μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、９.１mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.32 (3H), 2.52-2.70 (2H), 2.79 (1H), 3.46 (2H), 6.09 (1H), 6.39 (1H), 6.42-6.48 (2H), 6.51 (1H), 7.09 (1H), 7.34 (1H), 7.40 (1H), 7.41 (1H), 7.53 (1H), 7.62 (1H), 8.26 (1H), 9.49 (1H) ppm
【０４４４】
実施例１３７
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化２８２】
2014510118.tif 000289
実施例５４に従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド(１２.８mg、２４μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、５.１mg(３９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.55 (2H), 0.68 (2H), 1.35 (3H), 2.31 (3H), 2.61 (2H), 3.45 (2H), 6.08 (1H), 6.39 (1H), 6.43-6.48 (2H), 6.51 (1H), 7.09 (1H), 7.31 (1H), 7.38 (1H), 7.40 (1H), 7.52 (1H), 7.61 (1H), 8.41 (1H), 9.49 (1H) ppm
【０４４５】
実施例１３８
Ｎ−エチル−４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２８３】
2014510118.tif 000290
実施例５６に従い製造したＮ−エチル−４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(２０.５mg、４０μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、１２.１mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1.08 (3H), 2.34 (3H), 2.53-2.70 (2H), 3.22 (2H), 3.46 (2H), 6.09 (1H), 6.40 (1H), 6.42-6.48 (2H), 6.51 (1H), 7.09 (1H), 7.34-7.46 (3H), 7.54 (1H), 7.62 (1H), 8.22 (1H), 9.49 (1H) ppm
【０４４６】
実施例１３９
４−{６−(３−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２８４】
2014510118.tif 000291
実施例５５に従い製造した４−{６−(３−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(２２.４mg、４５μmol)を、実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、６.７mg(３１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.34 (3H), 2.53-2.68 (2H), 2.72 (3H), 3.45 (2H), 6.08 (1H), 6.39 (1H), 6.44 (1H), 6.46 (1H), 6.54 (1H), 7.09 (1H), 7.38-7.45 (3H), 7.55 (1H), 7.63 (1H), 8.18 (1H), 9.51 (1H) ppm
【０４４７】
実施例１４０
メチル２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}ベンゾエート
【化２８５】
2014510118.tif 000292
中間体実施例１４０ａに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド(４０８mg、９０５μmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例７９ｃに準じて変換して、後処理および精製後、３５６mg(６８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 2.38 (3H), 2.56 (3H), 2.62-2.78 (2H), 2.74 (3H), 3.59 (2H), 3.80 (3H), 6.40 (1H), 6.50 (1H), 7.45 (1H), 7.50-7.66 (5H), 7.87 (1H), 7.97 (1H), 8.22 (1H) ppm
【０４４８】
実施例１４０ａ
４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２８６】
2014510118.tif 000293
中間体実施例４２ｂに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(４００mg、９０４μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、４０９mg(９９％)の表題化合物を得た。
【０４４９】
実施例１４１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２８７】
2014510118.tif 000294
中間体実施例１４１ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２５μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０mg(９１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.62 (2H), 0.81 (2H), 2.45 (3H), 2.60 (2H), 2.74 (2H), 2.86 (1H), 3.60 (2H), 3.78 (2H), 6.27 (1H), 7.42-7.54 (4H), 7.70 (1H), ppm
【０４５０】
実施例１４１ａ
４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２８８】
2014510118.tif 000295
中間体実施例１４１ｂに従い製造したメチル４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２３.６mg、５６μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理後、２１mg(８３％)の表題化合物を得た。
【０４５１】
実施例１４１ｂ
メチル４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(Ａ)および
メチル４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(Ｂ)
【化２８９】
2014510118.tif 000296
中間体実施例１４１ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエートおよびメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエートの混合物(２１８mg、４１８μmol)を、実施例７に準じて変換して、後処理および精製後、２３.６mg(１３％)の表題化合物Ａおよび３４.９mg(２０％)の表題化合物Ｂを得た。
【０４５２】
実施例１４１ｃ
メチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−(２−ヒドロキシエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(Ａ)およびメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(Ｂ)
【化２９０】
2014510118.tif 000297
中間体実施例９２ｃに従い製造したメチル４−{８−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]−６−ビニルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(２１７mg、４３１μmol)のテトラヒドロフラン(７.４mL)溶液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液(２.１６mL)を添加した。混合物を２日間、２３℃で撹拌した。３℃に冷却後、水(３２５μL)および過酸化水素溶液(３２５μL、３０％水溶液)を添加し、撹拌を２３℃で２時間続けた。混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去後、表題化合物の混合物を含む粗製の生成物を精製することなく使用した。
【０４５３】
実施例１４２
４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２９１】
2014510118.tif 000298
中間体実施例１４１ａに従い製造した４−{６−(２−ヒドロキシエチル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、２５μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.２mg(７９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 2.46 (3H), 2.60 (2H), 2.74 (2H), 2.91 (3H), 3.60 (2H), 3.78 (2H), 6.27 (1H), 7.45-7.51 (4H), 7.71 (1H) ppm
【０４５４】
実施例１４３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２９２】
2014510118.tif 000299
中間体実施例１４３ａに従い製造した４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１１mg、２７μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.７mg(９７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.62 (2H), 0.81 (2H), 1.46 (3H), 2.45 (3H), 2.52-2.69 (2H), 2.86 (1H), 3.61 (2H), 4.79 (1H), 6.32 (1H), 7.43-7.49 (3H), 7.52 (1H), 7.82 (1H) ppm
【０４５５】
実施例１４３ａ
４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸
【化２９３】
2014510118.tif 000300
中間体実施例１４１ｂに従い製造したメチル４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンゾエート(３４.９mg、８３μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理後、３４.１mgの表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０４５６】
実施例１４４
４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２９４】
2014510118.tif 000301
中間体実施例１４３ａに従い製造した４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１１mg、２７μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.５mg(６３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.46 (3H), 2.46 (3H), 2.53-2.69 (2H), 2.91 (3H), 3.61 (2H), 4.80 (1H), 6.32 (1H), 7.44-7.55 (4H), 7.83 (1H) ppm
【０４５７】
実施例１４５
Ｎ−エチル−４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２９５】
2014510118.tif 000302
中間体実施例１４３ａに従い製造した４−{６−[(１ＲＳ)−１−ヒドロキシエチル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチル安息香酸(１１mg、２７μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１１.４mg(９７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.23 (3H), 1.46 (3H), 2.46 (3H), 2.52-2.69 (2H), 3.40 (2H), 3.61 (2H), 4.80 (1H), 6.33 (1H), 7.45-7.55 (4H), 7.83 (1H) ppm
【０４５８】
実施例１４６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化２９６】
2014510118.tif 000303
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(５０mg、１０４μmol)を、３−フルオロ−２−メトキシフェノールを使用して中間体実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、１０.０mg(１６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.62 (2H), 0.89 (2H), 2.43-2.58 (2H), 2.47 (3H), 2.91 (1H), 3.56 (2H), 3.97 (3H), 5.49 (1H), 5.92 (1H), 6.03 (1H), 6.73 (1H), 6.86-6.98 (2H), 7.31 (1H), 7.33 (1H), 7.40 (1H), 7.48 (1H), 7.53 (1H) ppm
【０４５９】
実施例１４７
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化２９７】
2014510118.tif 000304
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.３mg(８６％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.63 (2H), 0.82 (2H), 2.44 (3H), 2.46 (3H), 2.57-2.72 (2H), 2.88 (1H), 2.90 (3H), 3.68 (2H), 6.51 (1H), 7.37-7.52 (6H), 7.56 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０４６０】
実施例１４７ａ
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸
【化２９８】
2014510118.tif 000305
中間体実施例１４７ｂに従い製造したメチル４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチルベンゾエート(３６３mg、６５９μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２６５mg(６７％)の表題化合物を得た。
【０４６１】
実施例１４７ｂ
メチル４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチルベンゾエート
【化２９９】
2014510118.tif 000306
中間体実施例４２ａに従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(４３７mg、９０７μmol)を、[４−(メトキシカルボニル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して中間体実施例７９ｃに準じて変換して、後処理および精製後、３９７mg(７２％)の表題化合物を得た。
【０４６２】
実施例１４８
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−エチル−２−メチルベンズアミド
【化３００】
2014510118.tif 000307
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、１０.４mg(９４％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.63 (2H), 0.82 (2H), 1.22 (3H), 2.44 (3H), 2.46 (3H), 2.55-2.73 (2H), 2.88 (1H), 3.39 (2H), 3.68 (2H), 6.52 (1H), 7.37-7.52 (6H), 7.56 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０４６３】
実施例１４９
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)ベンズアミド
【化３０１】
2014510118.tif 000308
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、９.１mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.64 (2H), 0.76 (2H), 0.82-0.94 (4H), 1.52 (3H), 2.49 (3H), 2.51 (3H), 2.58 (2H), 2.94 (1H), 3.67 (2H), 5.51 (1H), 6.00 (1H), 6.08 (1H), 6.32 (1H), 7.28-7.43 (5H), 7.47 (1H), 7.54 (1H), 7.81 (1H) ppm
【０４６４】
実施例１５０
４−(６−{４−[(１−シアノシクロプロピル)カルバモイル]−３−メチルフェニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化３０２】
2014510118.tif 000309
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.３mg(４５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.62 (2H), 0.81 (2H), 1.34 (2H), 1.57 (2H), 2.45 (6H), 2.64 (2H), 2.87 (1H), 3.67 (2H), 6.51 (1H), 7.39-7.57 (7H), 7.90 (1H) ppm
【０４６５】
実施例１５１
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]−２−メチルベンズアミド
【化３０３】
2014510118.tif 000310
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.０mg(５９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.63 (2H), 0.82 (2H), 0.86-0.92 (4H), 2.44 (3H), 2.46 (3H), 2.56-2.73 (2H), 2.88 (1H), 3.63-3.74 (4H), 6.51 (1H), 7.39-7.52 (6H), 7.56 (1H), 7.89 (1H) ppm
【０４６６】
実施例１５２
４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−Ｎ−[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]−２−メチルベンズアミド
【化３０４】
2014510118.tif 000311
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.７mg(５８％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.62 (2H), 0.81 (2H), 1.05 (1H), 1.18 (1H), 2.44 (3H), 2.45 (3H), 2.64 (2H), 2.86 (2H), 3.67 (2H), 4.69 (1H), 6.51 (1H), 7.40 (1H), 7.42 (1H), 7.43-7.51 (4H), 7.55 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０４６７】
実施例１５３
４−{６−(４−カルバモイル−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド
【化３０５】
2014510118.tif 000312
中間体実施例１４７ａに従い製造した４−{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}−２−メチル安息香酸(１０mg、１９μmol)を、アンモニア(０.５Ｍジオキサン溶液)を使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、８.７mg(８３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.63 (2H), 0.82 (2H), 2.48 (3H), 2.49 (3H), 2.55-2.73 (2H), 2.88 (1H), 3.68 (2H), 6.52 (1H), 7.41-7.53 (6H), 7.56 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０４６８】
実施例１５４
４−{６−(４−{[ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロピル]カルバモイル}−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３０６】
2014510118.tif 000313
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、ｒｅｌ−(１Ｓ,２Ｓ)−２−フルオロシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.１mg(６１％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.04 (1H), 1.27 (1H), 2.52-2.64 (2H), 2.52 (6H), 3.02-3.09 (1H), 3.03 (3H), 3.67 (2H), 4.76 (1H), 5.42 (1H), 5.90 (1H), 6.07 (1H), 6.32 (1H), 7.33 (1H), 7.35 (1H), 7.38-7.47 (3H), 7.50 (1H), 7.55 (1H), 7.83 (1H) ppm
【０４６９】
実施例１５４ａ
２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸
【化３０７】
2014510118.tif 000314
実施例１４０に従い製造したメチル２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}ベンゾエート(３２２mg、６１４μmol)を、中間体実施例８ｂに準じて変換して、後処理および精製後、２４９mg(７２％)の表題化合物を得た。
【０４７０】
実施例１５５
４−{６−(４−{[１−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバモイル}−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３０８】
2014510118.tif 000315
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、１−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.５mg(６３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 0.87 (4H), 2.43 (3H), 2.46 (3H), 2.58-2.71 (2H), 2.91 (3H), 3.64-3.71 (4H), 6.50 (1H), 7.38-7.45 (3H), 7.50 (3H), 7.55 (1H), 7.90 (1H) ppm
【０４７１】
実施例１５６
４−(６−{４−[(１−シアノシクロプロピル)カルバモイル]−３−メチルフェニル}−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３０９】
2014510118.tif 000316
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、１−シアノシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.０mg(５３％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 1.34 (2H), 1.57 (2H), 2.45 (3H), 2.46 (3H), 2.56-2.72 (2H), 2.91 (3H), 3.67 (2H), 6.50 (1H), 7.38-7.52 (6H), 7.56 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０４７２】
実施例１５７
２−メチル−Ｎ−(１−メチルシクロプロピル)−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}ベンズアミド
【化３１０】
2014510118.tif 000317
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、１−メチルシクロプロパンアミニウムクロライドを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、５.２mg(４７％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.76 (2H), 0.87 (2H), 1.52 (3H), 2.43-2.68 (2H), 2.49 (3H), 2.52 (3H), 3.04 (3H), 3.66 (2H), 5.82 (1H), 5.91 (1H), 6.10 (1H), 6.34 (1H), 7.28-7.43 (5H), 7.50 (1H), 7.54 (1H), 7.81 (1H) ppm
【０４７３】
実施例１５８
４−{６−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３１１】
2014510118.tif 000318
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、シクロプロパンアミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.４mg(６５％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.63 (2H), 0.89 (2H), 2.44-2.65 (2H), 2.50 (3H), 2.51 (3H), 2.91 (1H), 3.04 (3H), 3.66 (2H), 5.43 (1H), 5.89-6.02 (2H), 6.32 (1H), 7.27-7.43 (5H), 7.49 (1H), 7.54 (1H), 7.82 (1H) ppm
【０４７４】
実施例１５９
４−{６−[４−(エチルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３１２】
2014510118.tif 000319
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、エタナミンを使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、７.６mg(６９％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.26 (3H), 2.49-2.65 (2H), 2.51 (6H), 3.04 (3H), 3.50 (2H), 3.67 (2H), 5.44 (1H), 5.81 (1H), 5.94 (1H), 6.34 (1H), 7.30-7.45 (5H), 7.49 (1H), 7.55 (1H), 7.83 (1H) ppm
【０４７５】
実施例１６０
４−{６−(４−カルバモイル−３−メチルフェニル)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ,２−ジメチルベンズアミド
【化３１３】
2014510118.tif 000320
中間体実施例１５４ａに従い製造した２−メチル−４−{３−[３−メチル−４−(メチルカルバモイル)フェニル]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル}安息香酸(１０mg、２０μmol)を、アンモニア(０.５Ｍジオキサン溶液)を使用して実施例８に準じて変換して、後処理および精製後、６.３mg(６０％)の表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ = 2.46 (3H), 2.48 (3H), 2.55-2.72 (2H), 2.91 (3H), 3.67 (2H), 6.51 (1H), 7.41-7.52 (6H), 7.56 (1H), 7.91 (1H) ppm
【０４７６】
実施例１６１
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３１４】
2014510118.tif 000321
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７４.１８mg、０.３mmol)のＤＣＭ(１.０mL)溶液に、ＴＦＡ(３mL)および水(２００μL)を添加し、混合物を１時間、一夜撹拌した。蒸発後、残渣をＨＰＬＣで精製して、３６mg(２４％)の表題化合物を得た。UPLC MS: RT = 1.18 min; m/z (ES+) 481.5 [MH+]; 必要MW = 480.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.43-0.54 (2H), 0.60-0.70 (2H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.60-3.81 (3H), 6.32 (1H), 6.66 (1H), 6.81-6.94 (3H), 7.29-7.40 (2H), 7.40-7.50 (2H), 7.63-7.75 (2H), 8.28 (1H)
【０４７７】
実施例１６１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３１５】
2014510118.tif 000322
ｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６４.８３mg、０.３mmol)のジオキサン(４.０mL)溶液に、炭酸セシウム(７８２mg、２.４mmol)、塩化銅(Ｉ)(１１.８８mg、０.１２mmol)およびジメチルグリシン(１２.３７mg、０.１２mmol)を添加し、混合物を１時間、１６０℃で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.37 min; m/z (ES+) 581.6 [MH+]; 必要MW = 580.6
【０４７８】
実施例１６１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３１６】
2014510118.tif 000323
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(３.５ｇ、６.９７mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸(２.２９ｇ、１０.４６mmol)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(０.５６９ｇ、０.６９７mmol)および炭酸カリウム(２０.９１mL、２０.９１mmol、１Ｍ水溶液)を添加し、混合物を２時間、５５℃で撹拌して、後処理および精製後、２.４１ｇ(６２.９％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.28 min; m/z (ES+) 550.46 [MH+]; 必要MW = 549.4. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.46-0.55 (2H), 0.62-0.71 (2H), 1.33 (10H), 2.37 (3H), 2.76-2.87 (1H), 4.17 (2H), 7.38-7.45 (2H), 7.48-7.57 (2H), 7.79 (1H), 8.34 (1H), 8.56 (1H)
【０４７９】
実施例１６１ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３１７】
2014510118.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(５.９ｇ、１５.６８mmol)のＤＭＦ(８０mL)溶液に、１−ヨードピロリジン−２,５−ジオン(１７.６４ｇ、７８.４１mmol)を添加し、混合物を２時間、４０℃で撹拌して、後処理および精製後、５.９１ｇ(８０％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.39 min; m/z (ES+) 503.1 [MH+]; 必要MW = 502.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.29 (10H), 4.12 (2H), 7.45 (1H), 7.72 (1H), 8.43 (1H). 
【０４８０】
実施例１６１ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３１８】
2014510118.tif 000325
６−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(５.３９ｇ、１９.５２mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、ＴＥＡ(１９.７６ｇ、２７mL、１９５.２３mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.４８ｇ、３.９mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２９.８２ｇ、１３６.６６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を添加し、混合物を４８時間、４０℃で撹拌して、後処理および精製後、７.４２ｇ(９４.２％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.20 min; m/z (ES+) 377.2 [MH+]; 必要MW = 376.2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22-1.40 (10H), 4.14 (2H), 7.31 (1H), 7.57 (1H), 7.94 (1H), 8.86 (1H). 
【０４８１】
実施例１６１ｅ
６−ブロモ−Ｎ−(２,２−ジフルオロエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化３１９】
2014510118.tif 000326
新たに調製したジフルオロアセトアルデヒド(８.００ｇ、１００mmol)のＤＣＭ(５６０mL)溶液に、６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(５.３０ｇ、２５mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２６.４９ｇ、１２５mmol)およびＴＦＡ(２８.５ｇ、１８.５６mL、２５０mmol)を添加し、混合物を７２時間、ｒｔで撹拌して、後処理および精製後、４.０ｇ(５８％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 0.71 min; m/z (ES+) 277.1 [MH+]; 必要MW = 276.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.69 (2H), 6.36 (1H), 6.54 (1H), 7.41 (1H), 7.77 (1H), 8.10 (1H). 
【０４８２】
実施例１６１ｆ
ジフルオロアセトアルデヒド
【化３２０】
2014510118.tif 000327
塩化オキサリル(１３.９６ｇ、１１０mmol)のＤＣＭ(２８０mL)溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ(５２.２８mL、２２０mmol)を滴下した。２分間撹拌後、２,２−ジフルオロエタノール(８.２１ｇ、１００mmol)のＤＣＭ(２８３mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を１時間、−７８℃で撹拌した。ＴＥＡ(３０.３５ｇ、３００mmol)を添加し、混合物を静置して９０分間かけてｒｔにして、表題化合物の溶液を得て、それをさらに後処理をせずに次工程で使用した。
【０４８３】
実施例１６２
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３２１】
2014510118.tif 000328
中間体実施例１６２ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７８mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、６.３mg(３％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.11 min; m/z (ES+) 493.5 [MH+]; 必要MW = 492.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.54 (2H), 0.61-0.69 (2H), 2.30 (3H), 2.79 (1H), 3.65 (3H), 3.67-3.71 (3H), 6.49 (1H), 6.52-6.59 (1H), 6.75-6.80 (2H), 6.87-6.94 (2H), 7.00-7.06 (2H), 7.32-7.42 (2H), 7.74 (1H), 8.29 (1H)
【０４８４】
実施例１６２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３２２】
2014510118.tif 000329
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、４−メトキシフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.34 min; m/z (ES+) 593.6 [MH+]; 必要MW = 592.6
【０４８５】
実施例１６３
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３２３】
2014510118.tif 000330
中間体実施例１６３ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１７.９mg(１１％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.25 min; m/z (ES+) 499.5 [MH+]; 必要MW = 498.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.54 (2H), 0.60-0.70 (2H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.63-3.81 (3H), 6.39-6.44 (1H), 6.67-6.74 (1H), 6.93 (1H), 7.05-7.21 (2H), 7.32-7.39 (1H), 7.40-7.47 (2H), 7.71 (2H), 8.29 (1H)
【０４８６】
実施例１６３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３２４】
2014510118.tif 000331
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.37 min; m/z (ES+) 599.6 [MH+]; 必要MW = 598.6
【０４８７】
実施例１６４
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３２５】
2014510118.tif 000332
中間体実施例１６４ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１９.６mg(１３％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.30 min; m/z (ES+) 495.5 [MH+]; 必要MW = 494.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.52 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.20 (3H), 2.31 (3H), 2.79 (1H), 3.71 (3H), 6.30-6.35 (1H), 6.65 (1H), 6.74 (1H), 6.84 (1H), 7.23-7.31 (1H), 7.32-7.37 (1H), 7.37-7.44 (2H), 7.50 (1H), 7.67 (1H), 8.28 (1H)
【０４８８】
実施例１６４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３２６】
2014510118.tif 000333
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.42 min; m/z (ES+) 595.6 [MH+]; 必要MW = 594.6
【０４８９】
実施例１６５
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２,５−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３２７】
2014510118.tif 000334
中間体実施例１６５ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１１.６mg(７％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.24 min; m/z (ES+) 499.5 [MH+]; 必要MW = 498.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.53 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.63-3.81 (3H), 6.40 (1H), 6.66-6.75 (1H), 6.91-7.07 (2H), 7.33-7.48 (4H), 7.67-7.76 (2H), 8.29 (1H)
【０４９０】
実施例１６５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３２８】
2014510118.tif 000335
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、２,５−ジフルオロフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.36 min; m/z (ES+) 599.6 [MH+]; 必要MW = 598.6
【０４９１】
実施例１６６
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(２,５−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３２９】
2014510118.tif 000336
中間体実施例１６６ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、４４.７mg(２４％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.31 min; m/z (ES+) 495.5 [MH+]; 必要MW = 494.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.43-0.53 (2H), 0.65 (2H), 2.15 (3H), 2.31 (3H), 2.79 (1H), 3.72 (3H), 6.30-6.37 (1H), 6.64 (1H), 6.74 (1H), 6.87-6.97 (1H), 7.14 (1H), 7.30-7.43 (3H), 7.48 (1H), 7.66 (1H), 8.28 (1H)
【０４９２】
実施例１６６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３３０】
2014510118.tif 000337
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、３−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.43 min; m/z (ES+) 595.6 [MH+]; 必要MW = 594.6
【０４９３】
実施例１６７
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３３１】
2014510118.tif 000338
中間体実施例１６７ａに従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１０.８mg(４％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.22 min; m/z (ES+) 511.5 [MH+]; 必要MW = 510.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.45-0.53 (2H), 0.62-0.69 (2H), 2.32 (3H), 2.76-2.83 (1H), 3.66 (3H), 3.68-3.74 (3H), 6.36 (1H), 6.60-6.63 (1H), 6.85-6.91 (1H), 7.03-7.14 (2H), 7.33-7.39 (1H), 7.40-7.45 (2H), 7.54 (1H), 7.72 (1H), 8.28 (1H)
【０４９４】
実施例１６７ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３３２】
2014510118.tif 000339
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６５mg、３００μmol)を、３−フルオロ−４−メトキシフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.34 min; m/z (ES+) 611.6 [MH+]; 必要MW = 610.6
【０４９５】
実施例１６８
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３３３】
2014510118.tif 000340
中間体実施例１６８ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１７９mg、３００μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、７.２mg(４％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.23 min; m/z (ES+) 491.5 [MH+]; 必要MW = 490.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.43-0.54 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.36 (3H), 2.74-2.86 (1H), 3.80 (3H), 6.72 (1H), 6.83 (1H), 7.24 (2H), 7.29 (1H), 7.40-7.48 (3H), 7.50-7.56 (2H), 7.78 (1H), 8.34 (1H), 8.51 (1H)
【０４９６】
実施例１６８ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート
【化３３４】
2014510118.tif 000341
中間体実施例１６１ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(２４０mg、４３７μmol)のトルエン(１０mL)懸濁液に、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン(３mg、７μmol)、酢酸パラジウム(II)(１mg、４.３７μmol)、２−ヒドロキシフェニルボロン酸(９０mg、６５５μmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチレンジアミン(７０μL、４３７μmol)を添加し、混合物をオートクレーブで、１００℃で１２bar一酸化炭素圧で２２時間加熱した。有機溶媒を真空で除去し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨおよび水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、１９０mg(７３％)の粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.34 min; m/z (ES+) 611.6 [MH+]; 必要MW = 610.6. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.45-0.54 (2H), 0.61-0.69 (2H), 1.29-1.43 (9H), 2.37 (3H), 2.80 (1H), 4.14-4.30 (2H), 7.23-7.31 (3H), 7.45 (3H), 7.59 (1H), 7.74 (1H), 7.93 (1H), 8.36 (1H), 9.07 (1H)
【０４９７】
実施例１６９
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３３５】
2014510118.tif 000342
中間体実施例１６９ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３.０４mg、０.２８４mmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１４.７mg(１０％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.12 min; m/z (ES+) 475.5 [MH+]; 必要MW = 474.5
【０４９８】
実施例１６９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３−フルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３３６】
2014510118.tif 000343
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２,２−ジフルオロエチル)カルバメート(１６３.０４mg、０.３mmol)を、３−フルオロフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.22 min; m/z (ES+) 575.7 [MH+]; 必要MW = 574.7
【０４９９】
実施例１６９ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３３７】
2014510118.tif 000344
中間体実施例１６９ｃに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２−メトキシエチル)カルバメート(４.７６ｇ、９.５９mmol)を、[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]ボロン酸を使用して実施例１６１ｂに準じて変換して、後処理および精製後、３.９６ｇ(７３.７％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.17 min; m/z (ES+) 544.5 [MH+]; 必要MW = 543.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.46-0.54 (2H), 0.62-0.71 (2H), 1.31 (9H), 2.37 (3H), 2.82 (1H), 3.15 (3H), 3.42 (2H), 3.85 (2H), 7.34 (1H), 7.39-7.44 (1H), 7.49-7.55 (2H), 7.76 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H)
【０５００】
実施例１６９ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモ−３−ヨードイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３３８】
2014510118.tif 000345
中間体実施例１６９ｄに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２−メトキシエチル)カルバメート(９.６１ｇ、２５.９６mmol)を、１−ヨードピロリジン−２,５−ジオンを使用して実施例１６１ｃに従い変換し、後処理および精製後、９.６２ｇ(７４.７％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.34 min; m/z (ES+) 497.1 [MH+]; 必要MW = 496.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.27 (9H), 3.11 (3H), 3.39 (2H), 3.80 (2H), 7.38 (1H), 7.70 (1H), 8.40 (1H)
【０５０１】
実施例１６９ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル(６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル)(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３３９】
2014510118.tif 000346
中間体実施例１６９ｅに従い製造した６−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(７.３ｇ、２７.０２mmol)を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを使用して実施例１６１ｄを使用して変換して、後処理および精製後、９.６２ｇ(９０.９％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.13 min; m/z (ES+) 371.2 [MH+]; 必要MW = 370.2. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.27 (9H), 3.12 (3H), 3.39 (2H), 3.82 (2H), 7.24 (1H), 7.55 (1H), 7.91 (1H), 8.81 (1H)
【０５０２】
実施例１６９ｅ
６−ブロモ−Ｎ−(２−メトキシエチル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン
【化３４０】
2014510118.tif 000347
６−ブロモイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−アミン(８.２ｇ、３８.７２mmol)を、中間体実施例１６９ｆに従い製造したメトキシアセトアルデヒドを使用して実施例１６１ｅに準じて変換して、後処理および精製後、７.５５ｇ(７２.２％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 0.69 min; m/z (ES+) 271.1 [MH+]; 必要MW = 270.1. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.25 (3H), 3.32-3.38 (2H), 3.46-3.56 (2H), 6.08 (1H), 6.18 (1H), 7.38 (1H), 7.75 (1H), 8.03 (1H)
【０５０３】
実施例１６９ｆ
メトキシアセトアルデヒド
【化３４１】
2014510118.tif 000348
２−メトキシエタノール(１５.２ｇ、２００mmol)を、２−メトキシエタノールを使用して実施例１６１ｆに準じて変換して、表題化合物の溶液を得て、それをさらに後処理をせずに次工程で使用した。
【０５０４】
実施例１７０
Ｎ−シクロプロピル−４−{８−[(２,２−ジフルオロエチル)アミノ]−６−(４−メトキシフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３４２】
2014510118.tif 000349
中間体実施例１７０ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、２８６μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、２０.２mg(１５％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.11 min; m/z (ES+) 471.6 [MH+]; 必要MW = 470.6. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.52 (2H), 0.59-0.69 (2H), 2.21 (3H), 2.28 (3H), 2.79 (1H), 3.25 (3H), 3.32-3.39 (2H), 3.50-3.58 (2H), 6.07-6.16 (2H), 6.92 (1H), 6.98-7.06 (1H), 7.13 (1H), 7.23-7.30 (2H), 7.30-7.38 (3H), 7.58 (1H), 8.25 (1H)
【０５０５】
実施例１７０ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３４３】
2014510118.tif 000350
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、３００μmol)を、２−メチルフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.22 min; m/z (ES+) 571.7 [MH+]; 必要MW = 570.7. 
【０５０６】
実施例１７１
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３４４】
2014510118.tif 000351
中間体実施例１７１ａを使用して製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、２７５μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、８.５mg(６％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.14 min; m/z (ES+) 493.5 [MH+]; 必要MW = 492.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.44-0.53 (2H), 0.60-0.70 (2H), 2.33 (3H), 2.80 (1H), 3.24 (3H), 3.32-3.39 (2H), 3.48-3.55 (2H), 6.07 (1H), 6.15-6.24 (1H), 6.84-6.92 (1H), 7.21 (1H), 7.31-7.40 (2H), 7.40-7.47 (2H), 7.57-7.66 (2H), 8.26 (1H)
【０５０７】
実施例１７１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３４５】
2014510118.tif 000352
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、３００μmol)を、３,４−ジフルオロフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.24 min; m/z (ES+) 593.7 [MH+]; 必要MW = 592.7. 
【０５０８】
実施例１７２
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３,４−ジフルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３４６】
2014510118.tif 000353
中間体実施例１７２ａに準じて製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、２７７μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１６.９mg(１２％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.15 min; m/z (ES+) 489.6 [MH+]; 必要MW = 488.6. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.46-0.52 (2H), 0.61-0.68 (2H), 2.20 (3H), 2.31 (3H), 2.79 (1H), 3.24 (3H), 3.36 (2H), 3.48-3.56 (2H), 6.08 (1H), 6.17 (1H), 6.75 (1H), 6.79-6.88 (1H), 7.27 (1H), 7.33-7.42 (3H), 7.45 (1H), 7.60 (1H), 8.26 (1H)
【０５０９】
実施例１７２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３４７】
2014510118.tif 000354
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、３００μmol)を、５−フルオロ−２−メチルフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.26 min; m/z (ES+) 589.7 [MH+]; 必要MW = 588.7
【０５１０】
実施例１７３
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３４８】
2014510118.tif 000355
中間体実施例１７３ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、２７５μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１０.６mg(７.５％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.14 min; m/z (ES+) 493.5 [MH+]; 必要MW = 492.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.45-0.52 (2H), 0.61-0.69 (2H), 2.33 (3H), 2.79 (1H), 3.24 (3H), 3.36 (2H), 3.48-3.55 (2H), 6.18 (1H), 6.24 (1H), 6.95 (1H), 7.06-7.20 (2H), 7.32-7.38 (1H), 7.39-7.45 (2H), 7.63-7.68 (2H), 8.27 (1H)
【０５１１】
実施例１７３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(２,３−ジフルオロフェノキシ)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３４９】
2014510118.tif 000356
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(１６３mg、３００μmol)を、２,３−ジフルオロフェノールを使用して実施例１６１ａに準じて変換して、蒸発後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
UPLC MS: RT = 1.24 min; m/z (ES+) 593.7 [MH+]; 必要MW = 592.7. 
【０５１２】
実施例１７４
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル)−８−[(２−メトキシエチル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５０】
2014510118.tif 000357
中間体実施例１７４ａに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(２６０mg、４３１μmol)を、ＴＦＡを使用して実施例１６１に準じて変換して、後処理および精製後、１８４mg(８５％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.18 min; m/z (ES+) 503.6 [MH+]; 必要MW = 502.6. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 0.46-0.53 (2H), 0.61-0.69 (2H), 2.36 (3H), 2.80 (1H), 3.26-3.29 (3H), 3.42-3.50 (2H), 3.56-3.63 (2H), 6.23 (1H), 6.62-6.67 (1H), 7.23-7.33 (3H), 7.41-7.47 (1H), 7.48-7.53 (2H), 7.73 (1H), 8.32 (1H), 8.47 (1H)
【０５１３】
実施例１７４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル{３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]−６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート
【化３５１】
2014510118.tif 000358
中間体実施例１６９ｂに従い製造したｔｅｒｔ−ブチル{６−ブロモ−３−[４−(シクロプロピルカルバモイル)−３−メチルフェニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−８−イル}(２−メトキシエチル)カルバメート(３００mg、５５２μmol)を、(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して実施例１６８ａに準じて変換して、後処理後、２６０mg(７８％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.28 min; m/z (ES+) 603.7 [MH+]; 必要MW = 602.7
【０５１４】
実施例１７５
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５２】
2014510118.tif 000359
中間体実施例１７５ａに従い製造したＮ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド(１７mg、３１μmol)を、三臭化ホウ素を使用して実施例１２９に準じて変換して、後処理および精製後、１.７mg(１０％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.08 min; m/z (ES+) 529.5 [MH+]; 必要MW = 528.5.5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), Shift [ppm]= 0.46-0.52 (2H), 0.62-0.68 (2H), 2.29 (3H), 2.57-2.69 (2H), 2.79 (1H), 3.47 (2H), 6.11 (1H), 6.47-6.53 (1H), 6.77-6.85 (1H), 6.87-6.95 (2H), 7.29-7.38 (3H), 7.55-7.63 (1H), 8.27 (1H), 9.50 (1H)
【０５１５】
実施例１７５ａ
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５３】
2014510118.tif 000360
中間体実施例６−１に従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(１００mg、２０８μmol)を、５−フルオロ−２−メトキシフェノールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理後、粗製の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
【０５１６】
実施例１７６
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５４】
2014510118.tif 000361
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−(３−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ)−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミドを、実施例１７５および１７５ａに準じて３−フルオロ−２−メトキシフェノールを使用して製造して、後処理および精製後、２.３mg(６％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.08 min; m/z (ES+) 529.5 [MH+]; 必要MW = 528.5.5. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), Shift [ppm]= 0.45-0.52 (2H), 0.61-0.69 (2H), 2.28 (3H), 2.57-2.69 (2H), 2.79 (1H), 3.47 (2H), 6.11 (1H), 6.42-6.54 (1H), 6.70-6.86 (1H), 6.86-6.93 (2H), 7.29-7.38 (3H), 7.57-7.61 (1H), 8.27 (1H), 9.50 (1H)
【０５１７】
実施例１７７
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロピリジン−３−イル)オキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５５】
2014510118.tif 000362
中間体実施例６−１に従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(９６mg、２００μmol)を、５−フルオロピリジン−３−オールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、９mg(９％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.13 min; m/z (ES+) 514.5 [MH+]; 必要MW = 513.5.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), Shift [ppm]= 0.49 (2H), 0.65 (2H), 2.33 (3H), 2.56-2.68 (2H), 2.79 (1H), 3.42-3.51 (2H), 6.16 (1H), 6.59 (1H), 7.32-7.39 (1H), 7.40-7.55 (3H), 7.65 (1H), 7.74 (1H), 8.23-8.32 (3H)
【０５１８】
実施例１７８
Ｎ−シクロプロピル−４−{６−[(５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)オキシ]−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−２−メチルベンズアミド
【化３５６】
2014510118.tif 000363
中間体実施例６−１に従い製造した４−{６−ブロモ−８−[(３,３,３−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−シクロプロピル−２−メチルベンズアミド(９６mg、２００μmol)を、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−オールを使用して実施例６−１に準じて変換して、後処理および精製後、１５mg(１５％)の表題化合物を得た。
UPLC MS: RT = 1.21 min; m/z (ES+) 544.5 [MH+]; 必要MW = 543.5.5. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), Shift [ppm]= 0.44-0.53 (2H), 0.60-0.69 (2H), 2.32 (3H), 2.56-2.71 (2H), 2.79 (1H), 3.45 (2H), 3.88 (3H), 6.12 (1H), 6.57 (1H), 7.32-7.38 (1H), 7.39-7.46 (2H), 7.56 (1H), 7.62 (1H), 7.70 (1H), 7.87 (1H), 8.29 (1H)
【０５１９】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を使用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的で、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは、活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは処置する特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形態を使用して、経口的に、非経腸的に、局所的に、経鼻的に、眼に、耳に(optically)、舌下に、直腸に、膣になどに投与できる。
【０５２０】
経口投与のために、本化合物を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、溶解物、散剤、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医薬組成物の製造のための当分野で知られる方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、通常の、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えばラクトース、スクロース、カルシウムホスフェートおよびトウモロコシデンプンを含む硬殻または軟殻ゼラチンタイプであり得るカプセル剤であり得る。
【０５２１】
他の態様において、本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースおよびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガントガム、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の錠剤型打ち機および抜き型表面への付着を阻止することを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的室を高め、患者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色剤および風味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ風味剤を組み合わせて打錠し得る。経口液体投与形態で使用するための適切な添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類を、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の物質がコーティングとしてまたは他の点で投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者によりコーティングし得る。
【０５２２】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造のために適切である。それらは、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に上の記載により例示されている。さらなる添加物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【０５２３】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンでもあり得る。油相は植物油、例えば液体パラフィンまたは複数植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は(１)天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガントガム、(２)天然に存在するフォスファチド類、例えばダイズ豆およびレシチン、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル類または部分エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エステル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤を含み得る。
【０５２４】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより製剤し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルまたはｎ−プロピルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【０５２５】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤と製剤し得る。このような製剤はまた粘滑剤および防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類および風味剤および着色剤も含み得る。
【０５２６】
本発明の化合物はまた、好ましくは、滅菌液体または、薬学的に許容される界面活性剤、例えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、液体混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る生理学的に許容される希釈剤と医薬担体中の化合物の注射用投与として、非経腸的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に投与し得る。
【０５２７】
本発明の非経腸製剤において使用できる油の説明的例は石油、動物、植物または合成起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタムおよび鉱油である。適切な脂肪酸類は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤は、カチオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−オキシプロピレン)類またはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類および両性界面活性剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。
【０５２８】
本発明の非経腸組成物は、典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む。防腐剤および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するために、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５〜約１５蟩辇볯꺁꿧늛臣芁苣芀闧ꊝ듦Ꞁ觥꾁胣誸꣨ꢼ볯ꊼ苣覜臣讂룤邈裥ꞁ苣膀触鮜臣ꢼ볯ꊼ苣覜臣讂볯꺨믤誸臣邈裥꺁럦袐觧ꞁ苣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 麝뗧뢅ꏨꒉ臣뾽铧馁苣貕鷩뮴胦ꒉ臣겪飦蒚뻤꾁胣鶃菣ꢂ菣것菣붂菣鎃苣뎃蓨ꪂ藩ꢂ苣蚃菣麡胣设臣낁胣붂菣鎃苣뎃苣것苣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣궃菣것菣ꪂ苣랂菣ꢁ菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ臣꺸郥ꮁ苣誂뷥邈臣貂臣ꢂ菣것菣ꪂ苣랂菣ꢁ雧뒰胦ꦡ鿥꺁ꯩ蚈귥辇믤ꂊ觧꺁苣ꦃ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥겖뗧邈觧꾁믦貏돦蒰铧뒰胦뢇뿦늶臣ꊽ臣芁苣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣뢇뿦늶臣膀臩螈臣蚈闦ꒉ臣龁臣뾹뷦ꒉ臣袂臣뢇뿦隌觥膀뻤袁臣膀뻤袁臣膀菣袃菣Ꚃ菣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ裢뮂菣궃菣릂胣ꊂ菣꺂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣袃菣겂菣袃苣ꂃ臣袂臣ꊂ苣랂苣겂菣膀ꓥ뚄臣颭鳥馁苣閃苣릂菣ꆂ菣覃胣设臣낁菣랂菣뎃胣ꊂ菣궂菣뎃苣궂苣覃臣芄苨뢅臣꺸郥ꎔ觧膀뻤袁臣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣膀苣膃菣뎃苣궂苣覃臣랕軩芄苨辗苣ꮃ苣벃菣꺁룧袐铧ꦉ胣设臣낁胣颃菣뾂菣ꮂ裢ꢂ菣것菣ꪂ苣랂苣뾂菣벃菣膀苣膃菣뎃苣궂苣覃臣芄苨뢅臣袂臣颃苣랂菣벃菣놔鷦꺁菩蚈苣릂菣ꮃ臣꺸郥ꎔ觧膀뻤袁臣ꊃ菣ꪂ菣ꒂ菣뢅菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣붂菣鎃菣벃菣뺁臣꾁苣膃菣뎃苣궂苣覃臣芄苨뢅臣袂臣颃苣랂菣벃菣ꆄ냦ꦉ铧ꖝ臣ꢃ裥ꢂ苣蚃菣꺁룧袐铧ꦉ胣设臣낁菣躃苣것苣뎃藩鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃苣ꮃ菣뾂菣ꞁ臣誂뻥讂裥ꎕ觥뺁臣꾁맦꒽觥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꖟ苣貂臣릖돦ꮁ뻥蒁ꏨꒉ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 薻迨ꢳ냥꾏菨붣觥꾁臣龁鷩銯胦꺁鷩貵藨蒚臣놨껥閁苣讂룥袇觥뺁臣꾁뫦銪룤꺁믦貏돦蒰뫦늶臣龁臣뢇뿦늶臣芁苣鞾苣芀铧蒁뻥讂룥袇觥誁苣뎁뫦銪臣膀뻤袁臣膀냦膀菣뎃苣ꮃ뛦膀귧떼胦ꦡ賥誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣袂臣覭볥Ꞁ苣ꮃ苣벃苣뚺뛦ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ胣薻迨몛껥릲ꇩ貁뫦銪臣龁臣뢇뿦銪뷤ꢁ臣ꚁ铧蒁苣貂苣芀臣꺁臣膂臣膀郥邈菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣麡臣龁臣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣麡苣ꮐ苣芁苣蚂苣ꆄ裥肿胦膀鯥骮닦銂铧蒁뻥讂胣閁苣ꮁ胣芄苨뢅ꇩ膀뻤袁臣ꪂ菣ꒂ菣뢅苣ꢳ냥ꒉ臣붣胩ꮁ뷤ꢔ臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣뺁臣겖觧꺁鯧뢅諦躸臣龁苣꺁鷥겖臣ꊽ藦ꞁ苣閊룤鞁뻥讂胣鎁苣覂臣蒵裦ꦉ臣膀雨ꦉ臣膀룥ꦸ臣꾁鯥鎽臣芁苣貁胣뒛藨ꦸ뫥ꞁ臣늶뷤ꞁ臣誂胣鶁苣薕臣뒛藨ꞁ黨ꎧ臣ꚁ雨ꦉ苣誁鯩馁苣ꦁ裥ꪁ鷩몈뿦뮷諥ꦉ臣랷郥ꮁ苣誂ꏨꂀ臣趁苣芀臣꺁苣蚁臣ꦉ돨꾁胣设臣낁胣ꮂ苣ꪂ菣뾂菣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣ꢔ臣讂믤꺁ꏨꒉ臣膀뗧꺚胩钁菣邃苣릂鲀菣莃菣鶀銂뷤ꢔ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁ뗧꺚菣莃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣뚈뻥閁苣龁蟩ꞁ鳦몙飦꺁賥袐觧꺁胩骶髧뺁臣꾁룤ꎀ뛧蒚돦ꖅ苣邏뻤鞁뻥讂胣겖觥꺁胩钁臣龁苣꺁뗧꺚菣莃菣꺁꟦覯臣袂臣뾽铧꾁뷥蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣⢋뻤袁臣膀迦ꢔ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ賥ꮐ臣鮁苣醼볯馼볯뒹볯袜볯醼韦몙ꇨ꺁뇧붛觧놨볯ⲕ볯銼볯ⲓ볯閼볯芏藧⦧胣鎁臣袂臣ꪁ菣莃菣꾁胣겖觥꺁胩骶髧膀详開胦뺁臣꾁苣뎃菣麃菣覃胩钁臣龁苣ꮁ꟦覯臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 麝뗧뢅諦躸臣龁苣꺁뻥뺔ꏨꒉ臣膀뷥蚈蟩ꞁ鿧覂苣龁菣鶃苣벃菣膀蟩袐뷤龃苣궃苣閃苣ꊂ臣袂臣鶃菣麃菣늂菣붣觥銂郥肂胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥겖뗧邈觧銂苦薀臣龩ꋦ蒚胩钁苣讻臣ꚁ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣鮜臣鞁臣뺁臣꾁뿥膦臣芁苣鎁臣貁臣讂胣겖觥꺁胩钁臣龁苣꺁ꧦ낢髧膀臩螃菣ꒂ苣꺁꟦覯臣袂臣뾽铧꾁뷥蚈蟩ꞁ釥ꖟ臣芁苣芀뻤袁臣膀雨ꦉ臣뎄臣꺁鯧ꖎ胩钁臣龁苣꺁鯧ꖎ雦閳臣膀胩뢸胣股뛦붃雩肖苣芿鯥馁苣龁苣꺁雨ꦉ胩钁苣蚃菣蚃菣꺁苦薀臣뎄껥랂苣蚃菣뢁臣궨뷧銂郥肂胣鎽蛥꺁觧骮臣ꎧ觥ꚭ髧趽뷧뢁臣겖觧꺁볨膀臣뾽铧馁苣肸臣꺁臣꺁苣蚁臣ꒂ菣鞃菣뎃菣꾏菨ꪁ胩钁苣릂菣ꂃ臣膀볯馼볯醼맥钼鳦鎼볯ꖗ駧財臣뎱鯥릉꣨閼邼볯醼钼볯銼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁臣龁胣薿ꛨꮁ뿥颁臣节臣辁臣肉鳦ꮁ苣誂胣肸裨蒚臣薋뷤뺁臣꾁룥袇觥ꢁ釥낁苣讂믤꺁藦ꢔ臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂藩袐裦蚈苣ꮐ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣蒵裦ꦉ苣ꦁ뷥ꪁ諦躸뷥讅臣붣胩馁苣ꎅ铧꺁雦閳苣뾽铧ꞁ臣讂胣鎁臣袂臣ꪁ裦蚈臣袂臣릖돦꾁胣蒐胣閼铧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣薌郥閁苣讂곦꺁迥莀雦꺌臣風볨꺁苣꺁苣ꮐ苣骼潐敷汬‬⹍⹆攠⁴污Ⱞ鲀潃灭湥楤浵漠⁦硅楣楰湥獴映牯倠牡湥整慲⁬潆浲汵瑡潩獮胢₝䑐⁁潊牵慮⁬景倠慨浲捡略楴慣⁬捓敩据⁥愦灭※敔档潮潬祧ㄠ㤹ⰸ㔠⠲⤵‬㌲ⴸㄳ㬱匠牴捩汫祥‬⹒⁇胢傜牡湥整慲⁬潆浲汵瑡潩獮漠⁦浓污⁬潍敬畣敬吠敨慲数瑵捩⁳慍歲瑥摥椠⁮桴⁥湕瑩摥匠慴整⁳ㄨ㤹⤹倭牡⵴鶀倠䅄䨠畯湲污漠⁦桐牡慭散瑵捩污匠楣湥散☠浡㭰吠捥湨汯杯⁹㤱㤹‬㌵㘨Ⱙ㌠㐲㌭㤴※臣袂臣亳浥ⱡ匠‮瑥愠⹬‬胢䖜捸灩敩瑮⁳湡⁤桔楥⁲獕⁥湩䤠橮捥慴汢⁥牐摯捵獴胢₝䑐⁁潊牵慮⁬景倠慨浲捡略楴慣⁬捓敩据⁥愦灭※敔档潮潬祧ㄠ㤹ⰷ㔠‱㐨Ⱙㄠ㘶ㄭㄷ胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뗧邈觧銂臣꺁蓦뎛臣讂諦躸뗧꾷臣龁苣ꮁꏨꒉ臣讂臣膂臣ꦁ껥뾽铧ꞁ臣讂룤겈髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뮌雨邈裥꾁곦꺁苣꺁苣ꮐ苣芀戼㹲뢅胦隌觥⢤뻤꾁胣ꊅ藩膀苣ꢂ菣뢅胣閃菣ꮃ藩膀ꇥ뢅胣鶡藩銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꊂ菣ꮂ菣隌觥⢤뻤꾁胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ뫦늶胣궂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣膀苣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀菣躃苣뾂菣벃菣ꊂ菣뎃胣뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ胣鮃苣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣膀냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ胣袃菣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣膀菣궃菣龃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뢐鷧ꒉ设臣覲鳦뮂菣궃菣릂臣袂臣뮴胦궂苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣ꊂ菣뺂菣뒙鳩ꒉ瀨潲数汬湥獴⠩뻤꾁뫤뢅賥궂듧膀볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽볯銈볯ꎼ뷯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣ꎼ볯貽볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖목냦꺽迦ꒉ设臣銪듧誁苣뎁苣ꮃ苣뎃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ諦龜迨늘藨ꒉ设臣覮臦馦藩膀菣膃菣醃菣馃菣膀苣膃菣醃菣馃菣膀菣膃菣醃菣馃菣膀菣궃菣ꮃ菣ꦃ菣뎃胣覮臦馦藩誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ諦꺾铧ꦉ飩邅觥⢤뻤꾁ꇥ隌菣뎃苣ꮃ苣讃苣ꂃ胣ꦡ賥馃菣벂菣讃苣ꂃ胣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣ꦡ賥뮂菣ꮃ菣ꪃ苣讃苣ꂃ胣꾂菣궃菣뾂菣벃菣膀菣Ꞃ菣벃菣膀菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣鶡藩閃苣讃菣뒰諩誁苣뎁菣ꆃ菣떂菣ꮃ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ諦뢅賥ꒉ设臣ꊂ苣뎂菣鎃菣뢅胣醃菣龃菣뎃藩ꊂ苣뎂菣鎃菣膀菣膃菣隌菣覃菣궂苣ꊂ菣붂菣ꮃ胣隃菣ꮃ賥銃菣궃苣랂菣ꮃ苣뎃胣ꆬ뫤ꪃ菣뢅胣ꊃ菣膃苣낂菣뮂菣벃菣膀닦龣귥뢅菣궃菣ꮃ胣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣趇뫤ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣릂菣鮃苣랂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣뾂蟩鲺ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖邵郥ꦉ돨⢪뻤꾁菣궃菣꾂菣ꪃ菣벃ꇩ膀ꓥ뚄臣袂臣袐裦뒂菣膀菣ꪃ苣꾂菣것菣袃ꇩ膀菣ꪃ苣것苣뎃ꇩ膀苣ꪃ苣뎃ꇩ膀菣ꪃ苣궃苣떂菣麡臣袂臣릂菣것菣銈菣뾂苣ꢂ菣뎂菣ꪃ菣벃ꇩ銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꦷꇨꒉ设臣ꆃ苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꂃ胣ꪃ菣뢅뫤ꮂ菣Ꚃ菣膀藩뢅菣袃菣Ꚃ菣膀苣ꢂ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꆄ냦ꦉ臣袂臣꾂苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ뫤뒰鋥ꦉ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볨膀觥⢤뻤꾁苣ꮂ苣ꊂ苣궃菣鞃胣뎊ꛩ辗胦랂菣莃菣膀諨馦韦Ꞁ苣ꪃ苣랂菣膀苣꾂菣뎃菣랂菣莃菣膀苣뎂苣랂菣莃菣膀苣것菣뢂苣궃菣鞃胣랂菣莃菣膀菣Ꚃ菣궃苣랂닦膀觩릲胣钃菣誃菣릲胣뒂菣릲胣馝迨Ꞁꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣ꢳ냥誁苣뎁鷩貏胦ꢳ냥ꢔ냦銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궂菣벃菣ꒉ设臣ꢂ菣袃藩貺菣袃菣Ꚃ菣誁苣뎁苣螃菣뢅苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ鷧늉觥⢤뻤꾁䑆愦灭䌻删摥丠⹯㌠胣䚁♄浡㭰⁃敒⁤潎‮〲胣䚁♄浡㭰⁃教汬睯丠⹯㘠胣䚁♄浡㭰⁃求敵丠⹯㈠胣䒁愦灭䌻䜠敲湥丠⹯㔠胣䒁愦灭䌻传慲杮⁥潎‮膀♄浡㭰⁃敒⁤潎‮膀苣ꦃ菣ꮃ臣袂臣뢅賥견뫤蒉뗨늉苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ룦蒾觥⢤뻤꾁菣뎃菣誃苣袃苣ꮐ苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖뎹賥ꒉ设臣ꊂ苣랂苣膀苣袃菣꾂菣뒂菣ꮃ胣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣膀菣躃苣蚃苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꪃ菣膀菣랂菣뎃胣붂菣鎃苣뎃苣것苣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣膀菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣閼볯ꊃ菣릂菣ꊂ菣벃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖膰藥ꒉ设臣벂菣膃菣誁苣뎁藩뢅菣뾂菣뢅苣ꮃ菣벃苣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꢢ釥ꒉ设臣ꊂ菣릂닦膀苣誃菣뎃닦膀苣뎂苣膀菣뎃菣벃菣膀苣것菣뢂닦膀菣醃菣龃菣袃닦誁苣뎁菣讃菣뎃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ맦꒽觥⢤뻤꾁苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣誁苣뎁苣ꮃ菣袃菣ꮃ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾꃧ貒觥⢤뻤꾁觩릲臣袂臣낂菣뮂菣뎃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ닦麡设臣붐諨龔닦膀觩릲胣ꪂ菣벃菣릲胣钃菣誃菣릲胣뒂菣릲臣袂臣趤觧릲苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ믨辆鿥ꒉ设臣ꦃ菣ꪃ菣膀ꛨ뒰胦龻蛨膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣龻蛨膀菣袃菣ꦃ苣ꂃ胣ꪦ냦Ꞁ菣袃菣ꦃ苣ꂃ胣붙觨龻蛨膀믩늉믨辆臣袂臣邃菣馦냦龻蛨銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖뢵胩莿胩ꒉ貵髧膀臩⦔设臣ꊃ菣銃菣궃苣랂臣龁臣鶃菣銃菣궃苣랂苣ꮃ苣벃菣麡胣肸뻤뺁臣꾁ꓥꆾ苣ꮃ苣벃菣麡胣붣鋥뺁臣꾁룤붣鋥芄苨ꊂ菣뎂菣ꮃꇩ膀ꏩ貒臣龁臣趸ꏩ貒蓨ꪂ苣릂菣ꮃꇩ膀ꏩ貒臣龁臣趸ꏩ貒뫤ꮂ菣鲃菣뢅ꇩ膀뿥袠닦麡胣鮃苣閃苣膃苣ꮃꫨ躰뷤膀苣閃苣ꪃ菣膀菣ꮃ菣뎃ꇩ膀苣龃菣麡胣ꢂ菣蚃菣麡胣놂菣뎃ꇩ誁苣뎁苣것苣麡苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ迥醡觥⢤뻤꾁菣뾂菣뢅苣ꢂ菣ꮃ臣袂臣낂菣뮂菣벃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖뚺ꫥ⢒뻤꾁苣뾂菣벃菣膀菣Ꚃ菣궃苣랂닦膀뛧龮닦膀苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣ꒂ苣鞃菣醃菣벃菣膀觩릲胣ꪂ菣ꒂ菣뢅胣钃菣誃菣릲胣뺲ꏨ뒰胣ꢳ냥ꢔ냦膀믦貏돦蒰铧뒰臣袂臣薻迨貁돦ꢔ냦銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖겡賥ꒉ设臣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣膀苣膃菣ꢂ苣蚃菣麡鷨膀뻥邵駦Ꞁ鷨膀菣ꦃ菣ꎂ菣膀苣蚃苣ꪃ菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣붙觨讝臣袂臣蒻觨讝苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ鷥겖鿥ꒉ设臣ꮂ苣ꪂ菣뾂菣誁苣뎁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣麡랷郥ꦉ銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖貕鷩뮴胦ꒉ设臣ꦡ賥馃菣뚂菣뎂菣Ꚃ菣膀菣躃苣랂菣벃菣醼볯膀苣꾂菣궂苣躃菣ꮃ漨瑸硯湹汯馼胣鶃菣붂菣馃菣袃볯邼胣ꦃ苣ꪃ菣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣ꊃ菣醃菣龃菣뎃藩붂菣鎃苣뎃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ蟦膿賥ꒉ设臣銯ꓥ膀菣뎃菣誃苣袃胣ꮂ菣鲃菣벃ꇩ膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誃菣ꪃ苣ꂃ胣銃菣궃苣랂苣膃菣뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꪂ菣뎃胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣ꦃ苣ꮂ菣袃臣袂臣皳敥畧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖颔釥ꒉ设臣ꊂ苣醃菣蚃菣ꂃ胣螃苣릂菣궃菣릂胣낂菣뮂菣벃菣膀菣뎃菣袃菣ꮃ胣鞃菣钃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀苣莃苣ꪃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣붂菣鎃菣벃菣誁苣뎁苣꾂菣벃苣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥鞊믤肝觥⢤뻤꾁苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣袂臣뾂菣꾂苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ賩ꒉ뗧袐觥⢤뻤꾁苣ꮂ苣ꊂ胣ꊂ菣꺂菣뢅胣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣膀鳥꺸胦隳胣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꦃ菣뎃胣늶뷤낂菣뎂菣릂胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀鷩뚞ꧦ鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣誁苣뎁苣ꮃ菣ꆂ賥螃菣鞃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥誁苣뎁苣鞃苣ꮃ觥貸蟩ꒉ设臣ꪃ菣뢅냦ꂴ苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苣ꪂ菣뎃胣ꦃ苣袃菣릂胣麃菣讃菣벃菣膀뻥邵駦Ꞁ苣ꮃ菣벃苣膀닧ꮜ苣ꮃ菣벃苣膀닦뾮苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苧뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣袃菣Ꚃ菣鮃苣閃苣벃菣膀苣ꮃ菣袃菣ꮃ臣袂臣螃菣鞃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥뎂菣蚃苣뎃苣ꒉ设臣늶뷤낂菣뎂菣릂胣銃菣궃苣랂苣膃菣뮂菣궃菣릂胣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣膃菣뮂菣궃菣릂胣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀藩뢅菣뾂菣뢅苣ꮃ菣벃苣誁苣뎁苣ꦃ菣꾂苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ賩ꒉ鯧ꖎ鳥꺸럦ꂊ觧⢩뻤꾁菣뎃藩뒰듧ꮂ菣랂苣ꂃ苣ꮐ苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥ꦴꏥꒉ设臣ꊂ菣꺂菣뢅胣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂苣ꮃ苣Ꚃ菣膀뻥邵駦Ꞁ苣ꮃ菣벃苣膀菣ꦃ苣ꪃ菣뎃苣ꪃ苣ꂃ胣뚞ꧦ鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣螃菣鞃菣낂菣뎂菣ꮃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣螃菣鞃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥膵该莿胩ꒉ设臣뎂菣ꒂ菣뚊苣ꪃ苣膀菣Ꚃ菣궃苣랂菣뎃菣뎃臣袂臣뾂菣꾂苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ賩ꒉ믦ꊲ觥⢤뻤꾁苣蚃苣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣놉닦膀苣蚃苣ꪃ菣뢅臣袂臣릂菣ꊂ菣뎃藩鲺觩銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥込苣鞃苣ꮃ觥趸胩躘賥ꒉ漨慰畱湡獴⠩뻤꾁뫤뢅賥膃苣讃苣ꂃ苣ꮐ苣貁胣鎁苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꂌ觥뚉蟥鞁觥⢤뻤꾁苣ꮃ菣Ꚃ菣讝臣袂臣붙觨讝苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄볯છ䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ뿦隌觥⢤뻤꾁鳨讝胣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣誁苣뎁菣ꦃ菣ꎂ菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖覭볥隌觥⢤뻤꾁菣궂苣袃菣벃苣誁苣뎁ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖鞢닧ꒉ设臣ꊂ菣꺂菣뢅胣馃菣袃菣ꒂ菣膀苣ꮃ菣麃菣麡胣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣膀菣膃菣뮂菣궃菣릂胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣袃菣겂苣뎃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁鮼臣袂臣ળ䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ맦꒽觥⢤뻤꾁菣鞃苣螃苣ꢂ菣것菣ꪂ苣랂苣뾂菣벃菣膀菣랂菣뎃ꇩ膀菣躃苣것苣뎃藩붂菣鎃菣벃菣膀菣躃苣것苣뎃藩鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃苣ꮃ菣袃菣ꮃ臣袂臣릂菣ꊂ菣뎃藩鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣⦄胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧꾁곦꺁臣誁苣겪飦ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰薻迨䦌뚺뛦骼⼼㹵触鮜臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣閼杭볯涏뚺뛦銂胣薻迨膀돦蒰铧뒰苣뾽铧鞁臣붣胩ꞁ臣膀뷯ꢼ苣薿ꛨꞁ臣讂臣覂臣뾪꿧馁苣芀뫦늶苣膀믦貏볯薼菣궂苣袃菣벃苣ꞁ諦躸铧ꮁ볯鲀볯涒込䱭臣貸蟩鞁胣䦁뢼뛦ꢁ臣ꚁ듧隼볯蚈雩讁臣ꚁ諦躸臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䤾閊룤ꢔ蟥邵매ꖇ닧ꮜ볯㲚甯薻迨붣觥銂覽趇뗧뺹蟧覲鳦ꢁ臣ꚁ臣醼볯邼胣醼볯邼볯涐꺁触鮜臣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣⢁楩鎼볯鲀볯銼볯涗込䱭苣ꢂ菣뢅菣袃菣Ꚃ菣誁苣뎁椨楩鎼볯邼胣鎼볯邼볯涐螃苣릂菣ꦃ菣钼볯ꞁꏨꂀ臣趁苣芀ꏨꒉ苣薻迨膀돦蒰铧龣ꇥ뒰臣龁臣閼볯螃苣릂菣궃菣릂臣醼볯鲀볯邼杭볯涏꺁뿦ꚺ臣趆꟦邈臣膀臣貂苣閁苣ꮁꏩꦡ냦뺁臣꾁볯薼菣궂苣袃菣벃苣ꞁ볯⺐볯鲀볯⺐볯涔込䱭臣貸蟩鞁胣䦁鲃菣ꦃ苣뺁臣꾁볯閼胣隼볯蚈雩꺁噉볨늶臣袂苣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢귧覂蛥뢇뿦늶볯㲚甯ꆬ臣뚺뛦뺁臣꾁蟦膿뛦銂귧覂蛥ꢳ냥ꢔ臣붣胩ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯邼杭볯涏꺁触鮜臣膀냦趸뫦Ꞁ臣겜駧躘臣隌郥ꦉ戼㹲閼杭볯涏誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣㲹牢ਾ볯涔込䱭볯랼볯ꖼ볯₮颼볯㲐牢ਾ볯涙込䱭ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣㲠牢ਾ볯涙込䱭菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ફ䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겡돨ꮂ菣뮂菣ꒉ볯㲚甯骤闦꺁跥趽苣鞃苣ꮃ苣膀꣦隺髧貺菣벃苣겡돨벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣ꮁ藥ꮡ臣讂臣ꢁ臣袂苣붣胩鞁胣蒐胣醼볯邼杭臣覲鳦뮴胦邈裥膀볯閼볯涐꺁菣꾂菣벃苣膀볯邼杭臣뮂菣궃菣릂臣袂臣隼杭臣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣銂郥肂胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龻苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ볯㲚甯꾏뛦隌닦膀뻤袁臣肃苣몂닦膀뛧龮닦뺁臣꾁苣ꪃ菣隃닦궸臣뮴胦邈裥꺁럦袐觧銂ꫨ붣臣膀껥趩볥鶃菣鞃臣讉껦ꮁ苣誂뫦趞苣ꦃ菣뎃臣ꢳ藥鞁胣醼볯邼杭臣뮴胦邈裥銂郥肂믨벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣銂뷥邈臣讂胣ꮂ菣뮂菣銂듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁苣芀듦Ꞁ裦蚈臣뒰럦貒胦뮌雨랷郥ꦉ苣붣胩馁苣龁苣ꮁ菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀苣ꪃ苣ꪃ菣誁苣뎁苣ꮃ菣袃菣ꮃ臣랷郥ꦉ臣뚺꟨ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꂌ觥骼⼼㹵ꓥ낕臣ꂌ觥銂胣閊룤颍뷤貁볯邼볯涐꺁듦Ꞁ裦蚈胣邼銼杭臣뎂菣ꒂ菣뚊뫤뢅賥놂苣ꂴ胣閼杭臣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀볯鞼볯涕꺁뻥邵駦Ꞁ苣ꮃ菣벃苣膀볯醼杭臣螃菣鞃菣誁苣뎁볯颼颼杭臣ꦃ苣袃菣릂臣ꪁ苣袂臣ꮁ胣ꎅ铧꺁雦閳臣붣胩馁苣芀臩鎽臣뒰胦誁苣뎁鷩뒰胦뎂菣蚃苣뎃苣銂胩躁胦鞢諥膀ꛨ蒠臣⢈汥来湡散誁苣뎁껥骮ꏨ꺁铦蒖臣龁臣뢐迥薁믥꺁臣膂臣ꦁ铧鞁臣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢跥芙铦몇賩ꒉ볯ꮂ菣뮂菣骼⼼㹵臣貂苣꾁胣ꎅ铧꺁臣ꒁ雦辦臣ꖷ꣧ꮁ苣誂ꏨꂀ臣貂苣몛뷥貵迥閊룤ꊽ藦ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣颍뷤꾁胣貵迥蒚臣뒰蓧鞁臣겖觧꺁跥芙뫦ꎧ臣袂臣膀臩꺁臣膂臣芑迥閁苣讂胣뮴胦邈裥꾁돧膀苣ꦃ菣뎃胣骃苣膃菣誁苣뎁铧뎑觥꺁苣蚁臣邈裥銂郥肂뛦鎽룤ꞁ럦袐臣貂臣蒁苣芀臣貂苣꺁뛦鎽臣몛뷤ꂌ觥뺁臣꾁苣鞃菣莃菣ꮁ蟥邵매ꖇ臣袂臣몛뷤뚊藦붊蟥肊ꇨꮁ苣誂鯥隌臣貂苣芀雨ꦉ賥袐觧銂닧뺼胦誁苣뎁蛧뺼胦隳ꇩ誁苣뎁菣ꪃ菣벃ꇩ뺁臣꾁駧ꆳ胦邈裥ꢁ藥ꮁ鳥꺸臣ꚁ胣뒰苣薿ꛨꢁ臣讂臣ꢁ臣辁跥芙铦몇苣辄鯥馁苣骤귥Ꞁ菣袃菣莃苣릂苣붣胩鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ뗧뾁郥辂臣뮲駧㲂牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂铥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ臣龁臣蒵臣袐苣鮁臣놨껥閁苣ꪁ臣覜껥鲽铧銂뗨鎁臣ꪁ臣ꪁ苣낁볯꺨믤誸臣隻臣겖觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣趁苣芀鳦몙飦꾁臣龁臣꺁苣蚁臣蒵臣袐苣鮁臣ꊖ臣讂胣设臣낁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣ꖟ苣貂臣鞊臩鞢껦ꒉ臣龁臣隻臣ꦁ뿥ꒉ椨摮捩瑡潩⁮条湥獴ꪁ臣膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁럦袐觧誁苣뎁뗧뾁郥辂臣ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣趁苣芀믤꺁臩鲿觥⢤湩楤慣楴湯愠敧瑮⥳臣膀諦股껧ꊽ裦ꒉ胣覜돧蚈ꏨ뮘껥ꒉ胣ꊂ菣궂菣隌觥膀믤鶬详鞊觥膀볯꺼볯뾌藥鞊铧ꦉ돨膀ꋥ隮鯥邭飩뎮觥膀듧麃苣ꒂ苣ꮃ飩뎮觥膀藩ꂴ飩뎮觥膀菣鶃苣붂菣ꦃ菣벂飩뎮觥膀铧ꦉ귥蒚迥鲿뿤뺣觧ꪳ臣龁臣鞊菣ꮃ菣뎃ꇩ銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂雨ꒉ臣ㆯㄳⵉ档乔膀苣邃菣ꪃ苣릂胣ꊂ菣ꦃ菣궃菣膀苣꾂菣ꮃ菣랂菣膀苣ꮃ菣릂菣ꒂ苣뎃胣ꊂ菣ꂃ菣몂菣隃胣ꊂ菣袃菣膃菣ꒂ菣膀苣ꮃ菣것苣龃菣膀苣龃菣낂菣蚃菣龃菣膀苣ꂃ菣鎃苣뎃胣ꊂ菣떂苣ꪃ菣膀苣誃苣袃菣뺂菣ꮃ胣ꊂ菣낂菣鎃菣膀룤뢅賥銃듧膀苣릂菣ꦃ苣誃菣벂胣ꊂ苣랂菣뢂菣膀菣랂菣궂苣麃菣膀䅂⁙〸㘭㐹膀䅂⁙〱〰㤳膀䅂⁙㘸㤭㘷⠶䑒䅅ㄠ㤱膀菣궃菣ꮂ菣膀菣뎃菣ꂃ苣膃菣膀菣邃苣몂菣隃胣馃苣떂菣蚃菣膀菣ꮂ菣뾂菣覃胣鎃苣ꊂ菣袃菣뎃胣隃菣ꪂ菣ꒂ苣뎃胣鲃菣蚃苣龃菣膀菣뮂菣ꪃ菣膀菣릂菣閃苣뎃胣ꮂ菣뢂苣궂苣ꮃ胣鮃菣誃菣袃苣ꮃ苣Ꚃ菣膀菣鲃菣ꪃ菣벃菣ꮂ菣랂苣ꂃ胣ꮂ菣랂苣鎃菣膀苣ꮃ菣鞃菣膃菣膀苣ꮃ菣閃菣ꮃ胣ꮂ菣ꂃ苣膃菣膀苣蒃菣궂苣麃菣膀苣것苣궂苣隃胣뮂菣ꊃ菣ꒂ苣뎃胣뮂菣궂苣麃菣膀苣궃菣ꂃ菣랂菣膀苣궃菣麃苣躃菣膀苣궃菣ꆃ菣뎃胣랂苣鞃菣膃菣膀苣ꦃ菣ꪃ菣뎃胣꾂菣覃菣뎃藩膀苣궃菣ꆂ菣鎃菣膀苣ꪃ苣뎃苣릂菣벃苣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀苣鞃菣蚃菣뎃胣랂苣ꦃ菣뎃胣肃苣ꮃ菣뢂菣膀菣꾂菣躃菣ꒂ苣뎃胣肃菣馃菣ꢂ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ胣肃苣膃菣隃胣肃苣躃菣鎃苣뎃胣螃苣뾂菣뎃胣螃苣것菣꾂苣膀菣讃菣ꒂ苣뎃苣閃菣袃苣릂胣螃菣릂菣隃胣螃苣궃菣ꪃ菣膀ꇥ隌苣隃菣릂菣뢂苣ꂃ胣覃苣뾂苣뮂菣膀菣궂苣閃菣ꪃ苣뎃胣覃苣붂菣鎃苣뎃胣覃苣붂菣鎃苣뎃볯ꢂ苣袃菣뎃胣ꢂ苣ꪃ苣麃菣膀苣覃菣뎂菣麃菣膀藩뢅苣ꪃ菣膃菣Ꚃ菣膀苣ꮃ菣궃菣鲃菣낂胣ꢂ菣覃苣뾂菣뎃胣ꢂ菣랂苣鎃菣膀苣钃菣鎃苣뎃胣ꢂ菣膃苣릂苣躃菣ꮃ胣ꢂ菣ꢂ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ胣ꢂ菣ꢂ菣뎃菣벃苣膀苣鞃苣鞃菣膃菣膀苣ꪃ菣ꪃ菣膀苣ꮃ菣膃菣隃胣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣膀苣릂菣ꦃ菣릂菣뎃胣ꢂ菣鶃苣覃胣ꢂ菣궃菣ꂃ苣膀苣궂苣ꆃ苣뾂菣膀菣ꆂ菣궃苣벃菣膀菣ꎂ菣낂菣릂菣ꂃ胣閃菣肃菣鎃菣膀菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ胣閃菣뾂菣覃胣閃苣ꮃ菣릂苣뎃胣鮃菣ꂃ苣膃菣膀菣ꮃ菣릂菣ꦃ菣袃胣鶡藩겂菣Ꚃ菣膀苣讃菣ꪃ苣릂胣늂菣ꎂ菣讃菣膀苣ꂃ苣뾂菣뎃胣늂菣蒃苣麃菣膀汧瑵硯浩胣뒂苣것菣뎃胣貺ꇥ뢅菣릂苣龃菣膀菣릂菣것菣뎃胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣ꊂ菣覃胣ꦼ裢醼볯閼苣벃菣膀苣邃菣覃菣뎃藩膀苣隃菣蒃菣麃菣膃苣궂苣뾂菣膀苣肃菣鎃苣뎃胣ꒂ菣릂菣ꆂ菣覃胣ꒂ菣膃菣隃胣ꒂ菣궂菣覃胣ꒂ菣鞃菣릂菣閃苣뎃胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃菣벃苣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣膀苣钃菣ꂃ菣隃胣ꒂ菣躃菣ꮂ菣膀苣꾂苣馃菣궃菣膀菣뎃菣ꪂ菣覃胣ꦃ菣膃菣隃胣것菣ꪃ菣麃苣覃胣것菣낂菣릂菣ꂃ胣것菣膃菣뎃胣것菣궃苣벃菣膀菣ꒂ菣궃菣ꪃ菣膀菣邃菣붂菣ꮃ胣ꪃ苣ꪃ菣膀菣邃菣ꦃ菣뎃胣궃菣릂菣뎃胣궃菣肃菣뎃胣麃苣鞃菣뎂菣ꮃ胣ꆃ菣궃苣랂菣궃苣릂菣궃菣膀菣늂苣袃菣벃菣膀菣ꮃ菣ꆂ菣뎃胣ꆃ菣膃苣릂苣뎃胣ꆃ菣ꮂ菣袃菣ꪃ菣膀菣袃菣것苣떂菣袃胣ꆃ菣궂苣것菣膀菣膃菣ꊂ菣躃菣隃菣趃菣袃胣ꆃ菣ꮃ菣릂菣릂菣궃菣膀菣閃苣ꂃ菣膃菣膀菣ꮃ菣鮃苣뎃胣龃菣鞃菣膃菣膀菣袃菣궃菣袃菣ꮃ胣龃菣낂苣뺂菣膀菣袃菣꾂菣벃菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣膀菣袃苣뎃胣龃菣궂苣뎃菣궃菣膀菣肃菣ꦃ菣뎃胣趃菣ꦃ菣뎃胣讃菣膃菣隃胣讃菣뾂菣覃胣讃菣蒃苣麃菣膀菣ꂃ苣膃菣膀菣袃菣꾂菣뎃胣ꪂ菣ꆂ菣ꂃ菣隃胣ꪂ菣鞃菣뺂菣ꮃ胣ꪂ菣것菣馃苣뎃胣ꪂ苣떂菣鞃菣膃菣膀뷯閼볯몁볤邭닦芙胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ胣醃菣閃苣ꮃ菣뎃胣醃菣뢂苣ꂃ裢醼볯鎼苣벃菣膀菣龃菣궃菣뢅胣醃菣蒃菣麃菣膀菣뺂菣讃菣膀菣겂苣醃菣겂菣벂胣骃苣銈苣鶃苣膃菣馃菣뾂ꆃ菣궂苣骃苣銈苣鶃苣膃菣馃菣뾂膀菣낂菣ꎂ菣낂菣릂菣ꂃ胣骃苣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣銈볯芽胣骃菣袃菣궂苣覃胣骃菣뾂苣랂菣膀菣뎃菣릂苣膃菣膀菣鞃菣麃苣랂菣膀菣ꮃ菣ꦂ苣閃苣龃菣膀菣랂菣讃菣ꮃ胣钃菣ꮃ菣랂菣膀菣것菣궂苣鮃菣膀菣ꪃ苣麃苣랂菣膀菣ꪃ苣ꮃ苣ꂃ胣鶃菣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣鮃苣閃苣벃菣膀菣ꪃ苣莃苣ꦃ苣覃裢ꮼ胣鶃菣閃苣麃菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣鞃菣ꦃ菣것苣떂菣袃胣鞃菣覃菣ꂃ苣膃菣膀菣궃苣ꮃ菣뢂菣膀苣誃苣ꪃ菣膀菣궃苣랂菣Ꞃ菣膀菣ꮃ菣袃菣궂苣覃胣ꦃ菣ꂃ苣膃菣膀菣뺂苣떂菣膀菣뒂菣閃苣讃菣膀菣뮂菣궃菣뢅胣ꪃ菣궂苣麃菣膀菣龃菣鞃苣뎃胣궃菣鞃菣릂菣ꂃ胣떂菣낂菣ꊃ苣膃菣膀苣鞃菣ꒂ苣ꮃ裢뒼胣랂苣閃苣ꦃ菣膀苣隃苣궂苣뎃胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꪃ苣뢂菣뺂菣ꮃ胣붂菣閃苣讃菣膀苣袃菣鞃菣뺂苣뎃胣릂菣膃菣隃胣뾂菣鶃菣閃苣뎃胣뾂菣邃菣蚃菣膀苣ꊃ苣랂菣Ꞃ菣膀苣붂菣ꮃ菣뎃胣蚃苣궃苣궂菣膀菣겂菣벃菣膀菣겂菣벃菣讼苣ꆃ菣랂菣讼苣蚃菣랂菣膀菣ꊃ菣ꮃ菣ꎂ菣膀菣ꊃ苣궃菣覃胣蚃菣랂菣ꪃ菣릂胣蚃菣鶃苣覃胣蚃苣袃苣蚃菣뎃胣蚃菣궃菣릂菣뎃胣떂菣覃菣ꒂ菣膀菣ꪂ菣醃胣膃菣ꮃ菣ꆂ苣뎃胣膃苣낂苣讃菣膀菣랂菣몂菣隃胣袃菣蚃苣뎃胣袃菣龃菣Ꞃ菣膀菣랂菣ꊃ菣隃胣袃菣馃苣蚃苣뎃胣袃菣릂菣麃菣膀菣것苣릂菣閃苣뎃胣袃菣膃菣ꒂ菣膀菣ꪃ菣릂苣뎃胣袃菣鞃菣것菣뎃胣袃菣鮃苣閃苣龃菣膀菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣膀苣馃菣ꆃ苣릂胣邃菣ꮃ菣랂菣膀菣뎃菣뾂菣隃胣邃菣것苣膃菣膀菣ꂃ菣閃苣讃菣膀菣뎃菣ꦃ苣膃菣膀菣뎃苣ꪃ苣膃菣膀菣뎃菣랂菣膀菣뎃菣ꮃ菣뎃胣鎃菣것菣鎃菣膀菣ꪃ菣릂苣莃菣膀菣궃苣벃菣膀苣莃菣ꪃ苣ꂃ裢馼볯겂菣릂菣ꒂ苣궃苣閃苣ꊂ胣뢂菣릂苣膃菣膀苣躃苣뾂菣뎃苣膃菣ꦃ菣벃胣뺂菣覃菣뎃藩膀苣ꮃ菣랂菣ꞁ臣誂뻥讂胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣蒁臣覂臣讂雨ꒉ臣膀苣閃苣讃菣벃菣膀苣ꮃ菣릂菣ꒂ苣뎃胣ꊂ菣뎃菣궃菣뢅胣憁晬晡牥湯膀苣ꪃ菣것菣躃苣뎃胣ꊂ菣鞃菣躃菣ꮃ胣憁潬牰浩胣ꊂ菣궂苣膀苣ꮃ菣것苣龃菣膀苣龃菣낂菣蚃菣龃菣膀苣龃菣릂菣뎃胣ꊂ菣ꮃ菣랂菣膀苣ꂃ苣꾂菣뎃胣ꊂ菣릂菣궃苣벃菣膀苣뎃苣ꆃ菣袃胣ꊂ菣趃苣鞃胣ꊂ菣낂菣鎃菣膀룤뢅賥銃듧膀苣궃菣랂菣膀볯銈苣뚂苣膃苣뎃胣ꊂ苣膃苣鞃菣뎃胣ꊼ볯Ꞽ臣龁臣뾂苣릂볯ꎼ볯膀菣릂苣膃菣膀藩뢅菣뾂菣뾂苣뎃胣馃苣ꆃ苣뺂菣ꪃ菣뢅苣릂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣膀菣궂苣궃菣뎃胣ꮡ藩隃菣ꪂ菣ꒂ苣뎃胣隃菣궂苣Ꚃ菣뢂菣膀菣ꮃ菣뺂菣隃胣隃苣ꮃ菣ꆂ菣膀苣ꮃ苣袃菣뎃胣궂菣뎃菣릂胣ꮂ菣랂苣鎃菣膀苣ꮃ菣鞃菣膃菣膀苣붂菣莃苣릂胣뮂菣Ꞃ苣뎃胣뮂菣ꊃ菣ꒂ苣뎃胣掁牥扵摩湩膀苣궃菣ꂃ菣랂菣膀苣릂菣ꦃ菣뎃胣꾂菣覃菣鎃菣膀苣ꦃ菣ꪃ菣뎃胣꾂菣覃菣뎃藩膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀苣뾂菣鎃菣膀菣ꮂ菣邃苣뎃胣肃苣膃菣麃苣랂菣膀慄湵塯浯膀菣ꮂ菣궃菣膀菣뎃藩螃苣覃菣뎃胣螃菣ꢂ苣袃菣늂菣膀菣讃菣ꒂ苣뎃苣閃菣袃苣릂胣螃菣뮃菣覃菣벃菣膀菣릂菣것菣뎃胣螃苣릂菣뺂苣떂菣膀苣ꢂ菣ꮃ苣膃菣馃苣袃菣벃菣膀苣閃菣ꮂ菣膀菣뮂苣궂苣ꮃ胣覃苣랂菣ꮃ菣뢂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀菣궃菣鎃菣벃菣膀坄ㄭ㘶䍈胣ꢂ菣겂菣覃胣斁楬整膀汥敬据膀苣ꆃ菣覃胣ꢂ菣ꮃ菣랂菣膀苣鶃苣膃菣ꊂ菣閃苣膀苣鶃苣뎃胣ꢂ菣뾂菣ꦃ菣뎃胣斁杲浡獩汯胣斁瑳慲散胣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣膀菣뎃藩ꢂ苣袃菣ꂃ苣膃菣誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꢂ菣讃菣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣膀瑥票汯胣ꢂ菣覃菣뎃藩膀瑥灯灯潨膀苣袃菣랂菣膀菣ꆂ菣궃苣벃菣膀慦獲潴膀菣ꎂ菣낂菣릂菣ꂃ胣閃苣誃苣蚃菣覃胣閃苣ꮃ苣ꦃ苣膃菣膀菣궃苣릂苣ꪃ苣뎃胣閃菣뎂菣뺂菣ꮃ胣閃菣肃菣鎃菣膀룤ꪃ菣뢅볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪂ苣랂苣ꪃ苣뎃胣閼裢閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣⢫볯銈볯떼膀菣ꮃ苣궂苣ꆃ苣蚃菣뎃胣閃菣뾂菣覃胣閃苣ꮃ菣릂苣뎃胣暁獯整扡湩膀菣蚃菣릂菣뎃胣閃菣馃苣袃菣뎃菣膀苣뎃菣겂菣覃胣늂菣랂苣鎃菣膀苣ꂃ菣몂菣隃胣极敬癥捥胣낂菣ꊂ菣ꮃ胣뒂苣것菣뎃胣낂菣讃苣袃菣뎃볯ꎼ뷯膀菣릂菣것菣뎃胣较苣ꮂ菣膃菣膀菣覃菣뎂菣袃菣膀苣ꪃ菣궃裢銃菣궃苣랂菣讃菣ꊂ菣讃菣膀菣覃菣궂苣Ꚃ菣ꊂ胣ꒂ菣ꪃ菣ꊃ菣隃菣Ꚃ苣뮂苣뎃胣ꒂ菣ꮃ菣랂菣膀苣鮃苣閃苣龃菣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣銈苣ꮃ菣ꆂ볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ裢銼볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ裢銼볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ裢躽볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣ꮃ菣ꆂ裢躽볯膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃菣벃苣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣銈볯膽胣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯膀苣뎃菣궃菣ꆼ胣ꒂ菣莃苣膀苣ꪃ菣蚃苣뎃胣ꮂ苣袃菣ꮃ胣ꮡ藩것菣膃菣뎃胣것菣궃苣벃菣膀菣ꒂ苣鲃菣뎃胣ꪃ菣벃菣궃菣覃胣ꊅ藩ꪃ菣벃菣궃菣覃胣것菣龃苣벃菣膀菣鲃菣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣ꦡ胣沁癥瑯牨楯膀敬潶祸膀菣ꂃ苣膃菣膀菣讃菣龃菣膀菣ꪃ菣벃菣膀菣꾂菣것苣龃菣膀菣뎂菣ꦃ菣뎃胣ꊅ藩ꆃ菣궃苣랂菣궃苣릂菣궃菣膀藩뢅菣늂苣袃菣벃菣膀菣ꮃ菣ꆂ菣뎃胣ꆃ菣릂菣膀볯銈菣ꮃ苣鞃菣鞃菣뎃胣ꆃ苣誃胣ꆃ菣袃菣궂苣벃菣膀敭癴硩胣龃菣蚃菣랂菣膀菣躃苣ꒂ苣ꪃ菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣ꎼ胣龃菣뾂菣膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣䶁摯敲慮膀祍捯瑥胣趃菣鞃菣膃菣膀敮汵獡慴胣溁略敭慧胣讃菣벃菣뢂苣뎃胣讃菣뾂菣覃胣躃菣邃菣莃苣릂胣亁䍓㘭ㄳ㜵膀䍏ⵔ㌴胣ꪂ苣袃菣ꪂ菣覃胣ꪂ菣肃菣뮂菣궃菣ꢼ볯貽胣澁慲牰摥胣ꪂ苣떂菣鞃菣膃菣膀菣꾂菣뾂苣뮂菣膀数楤灡敲膀菣겂苣醃菣겂菣벂胣骃苣랂苣膀菣뎃菣릂苣膃菣膀菣랂菣讃菣ꮃ胣钃菣ꮂ菣钃菣ꢼ볯貽胣钃菣ꮃ菣랂菣膀菣ꪃ苣麃苣랂菣膀菣ꮃ菣ꎂ菣벃菣袃菣Ꚃ菣膀菣것菣讃菣릂菣뎃胣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣鞃菣覃菣뺂菣膀菣것菣ꪃ菣膀菣궃苣ꮃ菣뢂菣膀菣궃苣ꪃ菣袃胣ꦃ菣膃菣것苣뮂菣膀䑒䅅ㄱ膀菣鎃菣膀菣讃苣ꂃ裢醼볯隼苣膃菣궃菣벃菣膀菣蒃苣랂菣隃胣犁景牥湯裢ꆼ胣궃菣ꮃ菣覃胣떂菣뢂苣뎃胣떂菣覃苣뾂菣뎃胣떂菣낂菣ꊃ苣膃菣膀苣ꂃ苣膃菣膀苣뺂菣ꎂ菣뎃胣붂菣뺂苣떂菣膀苣ꮃ菣覃菣벃菣膀苣醃菣鮃苣뢅胣릹듧麃닦芙胣릂菣것菣袃苣랂菣膀苣袃菣뎃菣Ꚃ菣銈볯馼苣궃菣ꒂ菣膀祳瑮牨楯膀苣ꊃ苣랂菣Ꞃ菣膀苣ꂃ苣궃苣뎃胣뾂苣趃菣龃菣膀慴瑳汯捡潴敮胣뾂苣붂菣벃菣膀菣뮂菣ꒂ苣뎃胣蚃菣뺂菣龃菣膀菣讃菣랂菣膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣릂菣릂菣궃菣膀整瑳敲膀菣ꪂ苣ꊂ菣뎃胣膃苣蚃菣膀铧뚊藨몈뿦鮃菣ꊃ菣膀菣ꮃ菣궃菣뢅胣袃菣蚃苣뎃胣袃菣龃菣Ꞃ菣膀菣랂菣ꊃ菣隃胣袃菣릂菣麃菣膀菣것苣릂菣閃苣뎃胣袃菣膃菣ꒂ菣膀牴硥污膀菣ꪃ菣膃菣ꆃ菣龃菣膀菣ꪃ菣袃菣궂苣벃菣膀藩뢅菣ꪃ菣袃菣ꪃ菣膀菣ꊃ藩袃菣鞃菣것菣뎃胣떼볯뒼胣Ꚃ菣뢂菣膀菣ꮃ菣鎃苣뎃胣馃苣誃菣躃菣膀菣뎃菣ꦃ苣膃菣膀菣뎃苣ꪃ苣膃菣膀菣뎃菣랂菣膀菣躃菣ꮃ菣뎃胣皁物汵穩湩胣突湩捥牡膀苣躃苣뾂菣뎃苣膃菣ꦃ菣벃胣뺂菣ꦃ菣膀䉁ⵉ〰膀苣뎂菣鎃菣Ꞃ菣膀苣꾂菣ꎂ菣ꖃ菣뎃胣憁晦湩瑩歡胣ꊂ菣躃菣蚃菣뎃胣ꊂ菣뺂苣랂菣Ꞃ菣膀苣붂菣ꪃ苣讃菣膀苣뾂菣릂苣뎃胣ꊂ菣ꦃ苣뎃苣뎃胣붂菣閃苣讃菣⢖䅂㑙ⴳ〹㘰膀苣邃苣膃菣膀䍃ⵉ㜷膀䑃ⵃ〵膀苣것菣것菣꾂苣膀苣蒃苣랂菣隃胣꾂菣릂菣袃菣ꮃ胣ꊅ藩랂菣궃菣궃菣膀菣랂苣鎃菣膀乄ㄭ㄰胣覃苣붂菣鎃苣뎃裢궼볯ꎼ胣撁䱓䵉胣螃菣뾂苣蚃菣ꒂ菣膀苣覃菣ꮂ菣뎃胣ꢂ菣궃菣讃菣뎃胣ꢂ苣떂菣ꮂ菣膀菣Ꞃ菣것菣讃菣膀뫤ꦡ藩銃苣뾂菣뎃胣銃苣袃菣ꪃ菣銃菣궃苣ꮃ苣뎃菣ꦃ菣袃胣鮃菣龃苣ꂃ裢醼볯隼佄䵔膀苣邃菣覃菣뎃藩膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃苣뎃菣膀苣뎃菣궃菣銈菣낂胣ꒂ苣떂菣钃菣뎃胣궂菣鮃菣ꮃ菣뎃菣莃菣颃菣랂苣讃菣膀ⵌ㔶㔱㈸胣ꦃ菣것苣膃菣膀菣붂菣ꦂ苣랂菣Ꞃ菣膀楬牢膀菣誃菣ꆂ菣讃菣膀菣鞃菣궂苣閃苣뎃胣龃菣覃菣뎃藩膀卍㈭㤰胣ꪃ菣붂菣ꂃ呍ⵐ䕐胣䶁ⵘ膀菣閃苣것菣뎃胣趃菣ꮃ菣랂菣⢳敮潭畲楢楣⥮胣趃苣邃苣뾂菣袃胣躃菣袃菣궂苣覃胣ꪂ菣ꪃ菣ꮃ苣뎃胣ꪂ菣뎂裢뒼볯뎼胣澁楳敤膀菣꾂菣뾂苣뮂菣鶃菣낂菣뾂菣벃菣膀菣龃菣궃菣뢅뫤誃菣ꪃ苣ꂃ胣傁ⵎ〴膀卑㈭膀苣ꊂ苣醃菣膀ⵒ㔱㤴胣ꦃ菣궂苣閃苣뎃胣ꦃ菣钃菣誃菣벂胣醼볯銈뷯覽뷯銈菣膃菣ꒂ菣뢅胣떂菣ꦃ菣ꦃ菣뎃胣뮂苣ꮂ菣랂菣벃菣膀ⵔ㌱〸㜶胣뾂菣뮂菣膀苣꾂苣ꪂ菣것苣랂菣膀菣ꊃ苣뎃苣ꮃ菣ꆂ볯膀菣ꊂ苣閃菣뎃胣蚃苣钃菣ꆂ菣讃菣膀菣ꦃ菣뚂菣뎃胣咁䭌㈭㘸胣袃菣龃菣Ꞃ菣膀牔湡䵳䑉ㄭ㜰膀慶獬潰慤膀菣鞃菣ꪂ菣覃胣邃苣ꦃ菣隃胣馃菣蚃菣ꮃ菣ꎂ菣膀菣뎃菣ꮃ菣뎃胣媁ㄭ〰胣뺂菣覃菣뎃藩뺁臣꾁臣貂苣꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦蒵裦ꦉ臣붿諥ꞁ臣讂믤辄臣鞊臩鞢껦ꒉ臣膀苣릂菣ꦃ苣誃菣벂胣隃菣ꪂ菣ꒂ苣뎃胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃胣ꮂ菣ꂃ苣膃菣膀苣궃菣ꂃ菣랂菣膀苣릂菣ꦃ菣뎃胣뎂菣릂菣벃苣膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣膀苣뾂菣鎃菣膀菣ꮂ菣邃苣뎃胣肃苣膃菣麃苣랂菣膀菣Ꚃ菣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣⢳苣覃菣ꊂ菣ꒂ苣뎃膀苣钃菣鎃苣뎃胣ꢂ菣膃菣뎃胣ꢂ菣膃菣뎃ꫨ躰뷤膀苣袃菣랂菣膀볯銈菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ胣颃苣떂菣膃菣ꆃ菣龃菣膀菣覃菣궂苣Ꚃ菣ꊂ胣ꒂ菣릂菣ꆂ菣覃胣ꒂ菣躃菣ꮂ菣膀菣ꒂ苣鲃菣뎃胣궃菣릂菣뎃胣ꆃ苣궃菣뾂菣뎃胣隼裢ꆃ菣ꮂ菣袃菣ꪃ菣膀菣릂菣膀菣袃菣것苣떂菣袃胣麃苣袃菣ꒂ苣뎃볯膀菣袃苣떂菣袃菣뎃胣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣鞃菣覃菣뺂菣膀菣궃苣ꮃ菣뢂菣膀菣궃苣랂菣Ꞃ菣膀苣袃菣鞃菣뺂苣뎃胣뾂菣궂苣閃苣뎃胣膃苣낂苣讃菣膀菣鶃菣ꮂ菣膀菣뎃菣ꦃ苣膃菣膀菣뎃苣ꪃ苣膃菣誁苣뎁菣뎃菣랂菣꺁苣蚁臣膀볥ꢔ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ賥ꮐ臣鮁苣䶋牥正䤠摮硥곧醼볯袉ㄨ㤹⤶臣貙賥ꚭ駧閳觥것苣ꆃ菣ꮁ迥覼臣貂臣蒁苣隌郥ꦉ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ裥ꪁ믤꺁諦躁ꋥ隮觥꾁胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣膃菣覃胣겼裢ꊂ苣醃菣꺂菣벃苣膀苣뚂菣ꪂ菣ꪃ菣膀볯銈苣뚂苣膃苣뎃苣ꦃ菣ꪃ菣뎃胣隃苣ꮃ菣ꆂ菣膀苣ꢂ菣ꮃ苣膃菣馃苣袃菣벃菣膀볯Ⲓ볯馀裢뢂菣ꮃ苣궃菣ꪂ苣랂苣膃苣뎃胣覃苣뾂苣뮂菣膀苣ꪃ菣궃菣覃菣궂苣躃菣ꮃ苣螃菣뎃胣ꢂ菣讃菣ꢂ苣袃菣뢂苣벃菣膀볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪂ苣랂苣ꪃ苣뎃胣肸菣뎃藩閼裢閃菣ꪂ菣螃苣궂苣Ꚃ菣뢂菣膀菣ꮃ菣ꦃ菣뎃菣릂菣Ꞃ菣袃胣閃菣ꪂ苣랂菣릂菣궃菣膀菣ꮃ苣龃菣膀苣鞃菣뎃藩銃菣궃苣랂菣궃苣릂菣궃菣膀苣肃菣鎃苣뎃胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣膀藩뢅菣覃菣궂苣鞃菣늂苣蚃菣뎃胣ꊅ藩ꆃ苣릂菣궃菣ꮃ胣ꆃ菣閃苣ꦃ菣膀菣袃苣뎃胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ胣骃菣袃苣뾂菣뎃胣꺼裢鮃苣鮃菣ꊂ苣膃菣銈볯銈苣릂菣ꦃ苣뎃藩⢸볯ꆼ볯ꆼ膀菣ꪃ苣麃苣랂菣膀苣ꂃ苣膃菣膀菣讃菣랂菣膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣릂菣릂菣궃菣膀菣ꪂ菣醃胣袃菣ꆃ菣ꮃ菣ꦃ菣뎃胣Ꚃ菣뢂菣誁苣뎁菣躃菣ꮃ菣뎃臣袂臣ꪁ胣閼铧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣薌郥閁臣讂潇摯慭⁮湡⁤楇浬湡猧吠敨倠慨浲捡汯杯捩污䈠獡獩漠⁦桔牥灡略楴獣⠠楎瑮⁨摅瑩潩⥮‬摥瑩牯䴠汯湩景⁦瑥愠⹬‬異汢‮祢䴠䝣慲⵷楈汬‬慰敧⁳㈱㔲ㄭ㠲ⰷ⠠㤱㘹ꮁ臣蒁臣낖铧ꦉ雧ꎂ臣ꚇ뷧뢁臣뾽铧貁ꫨ膂苣貂臣蒁苣隌郥ꦉ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ裥ꪁ믤꺁諦躁ꋥ隮觥꾁胣ꢂ菣膃菣뎃臣袂臣鶁臣颪냥鎽胣ꒂ菣躃菣ꮂ菣膀菣궃苣랂菣Ꞃ菣誁苣뎁菣鶃菣ꮂ菣꺁苣蚁臣隻臣鞊駧ꒉ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뺁臣뾂菣醃苣ꪳ닦芙觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ諦躸臣ꚁ苣袂臣芀駧뺁臣꾁믤꺁ꇨꆮ雦龔髩뎮臣ꚇ뷧ꮁ臣袂臣겜駧躘臣蒵裦ꦉ臣놅臣뾽铧馁苣꺁臣ꦁ裥ꪁ臣꺁苣蚁臣뾂菣醃苣ꪳ닦芙觥꾁胣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣⢳뻤袁臣膀苣뎃苣벃菣Ꞃ菣뎃뇎胣캁뺁臣꾁돎膀薶뷤開胦⢧畳牰慡潧楮瑳捩ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽胣膃菣벃菣뎃苣뎃胣뒼볯낼裢醼苣뎃菣꾂돨꾃苣膃菣膀潃潬瑳楲楮膀諦ꚼ볯낼諦鎽胣妁ⵈ㘱胣늂菣蒃苣麃菣膀苣뎃菣ꪃ苣랂菣隃胣뮂菣궂苣麃菣膀菣ꦃ苣蒃菣隃胣螃菣궃苣궂菣뢂菣膃菣꾂苣膀菣蒃苣랂菣隃胣膃菣랂菣ꊂ菣閃苣醼胣馃菣랂苣麃菣膀菣ꮂ苣ꮃ菣뎃胣ꆃ苣뮂菣龃菣ꪃ菣閃苣馃菣袃胣ꪂ菣것菣馃苣뎃胣誃苣ꪃ苣麃菣膀桲䉍膀䙍ⵅ偃讼䑚㈭㘷ⴷ膀䉁ⵔ㈸膀牅䉢릉闧蒚藥ꮖ꿦ꂴ胣厁乇㌭膀呍ㄭ㌰胣ꪃ菣閃苣馃菣袃胣䆁ⵓ㐱㈰胣ꊼ볯鎼裢늂菣릂菣ꒂ菣膀볯銈볯馼菣벃苣꺁铦蒰藥ꮖ駧閳觥膀䍁㤭〳膀奎䔭体ㄭ菣꾂菣뎃胣䦁䍍ㄭㅃ膀呃㌭㈲胣犁䍨䥃膀⡲⥭剃膀位䅒ⵢ〰膀苣鎃苣꾂菣뎃胣䶁塄ㄭ〳膀效⵲꾃苣膃菣膀볯낼볯銈볯邼볯钼胣亁則栭乔膀桲ㅈ㌮胣䦁乇㌭ㄱ胣ꢂ菣覃苣뾂菣뎃胣鲃菣랂苣랂菣隃胣傁佒ㄭ㘷膀菣꾂苣蒃菣麃菣膀䝓ⵎ〴胣骃菣蒃苣麃菣膀䵅ⵄ㜲〳㌶胣䲁㤱䤭ⵌ趞郥뾂菣醃苣ꪳ胣傁塒㌭ㄲ胣䎁呎ⵏ㈳膀䑍ⵘㄲ膀菣겂菣膃菣膀䅃ⵔ㠳㠸胣ꦃ菣蒃苣麃菣膀苣ꮃ菣ꆂ닧邭铦몇铦蒰럧貐뷤鎽黦让菣뎃菣몂菣隃胣䖁ⵍ㐱ㄲ胣薶胦Ꞁ菣꾂菣뎃胣蒃苣蒃苣麃菣뮂菣ꊃ菣ꒂ苣뎃胣겂菣궂苣麃菣膀偈ⵖ㘱䔭膀苣ꎃ菣ꪃ菣銈觥讫藨貙胣뢂菣馃菣뎃裢銻觨ꮅ胣亁ⵙ卅ⵏ꾃苣膃菣膀䝅꾃苣膃菣膀奃ⵔ〰ⴴ敍公䝢〱胣랼볯醼菣鞃菣覃胣ꪂ菣뒂菣麃菣膀苣閃苣蒃菣麃菣膀苣ꮃ菣ꂃ菣隃胣랂菣袃菣螃苣뎃菣馃苣覃菣꾂苣膀塗䜭㔲膀苣ꮃ菣閃苣궃菣膀苣閃菣馃菣뮂菣袃胣螃菣릂菣隃胣꾃苣膃菣膀呃ⵐ㜳胣斁畦杮浵扡臣龁臣ㆯㄳ⵬档乔ⵔ⼱銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣뾂菣醃苣ꪳ닦芙觥ꢁ臣ꚁ鳦ꢔ臣ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽臣膀菣궃菣誃菣銈볯꒼볯膀苣隃苣궂苣麃菣膀苣覃菣뎂菣麃菣膀菣꾂菣몂菣隃胣늂菣蒃苣麃菣膀苣것菣蒃苣麃菣膀苣隃菣蒃菣麃菣膀苣蒃苣랂菣隃胣馃菣랂苣麃菣⢖敢楶楣畺慭⥢胣ꢂ菣ꆂ菣몂菣隃胣ꊂ菣ꪃ菣麃菣膀苣麃菣몂菣隃胣ꂃ菣ꊃ菣隃裢ꎼ볯鎼胣ꪃ菣궂苣麃菣膀菣꾂菣몂菣隃胣袃菣릂菣麃菣膀菣ꪃ菣몂菣隃胣邃苣ꪃ苣랂菣隃臣袂臣ꒂ菣閃菣궂苣麃菣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁臣龁铧ꦉ귥蒚닦芙觥膀뻤袁臣鞊뷤⢓뻤袁臣ꊂ菣릂菣뎃胣ꪃ菣궂苣뎃胣ꊂ菣鎃苣莃苣릂胣较菣뮂菣膃菣⦳臣龁臣蒵臣鮏臣뾂菣醃苣ꪳ臣蒵臣袐苣鮁臣节苣蒁胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁臣龁胣设臣낁胣ꊂ菣릂菣뎃胣ꊂ苣랂菣讃菣膀볯ꆼ볯뒼胣犁捥湥楴膀苣ꦃ菣Ꞃ菣隃臣龁臣릂菣膃菣隃臣袂臣ꪁ諦股껧ꊽ裦ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣节苣蒁胣鞃菣蚃苣붂菣ꂃ뻧꺁飩뎮觥뺁臣꾁뷯趽볯꾼볯뮘껥ꒉ臣龁臣鞊菣ꮃ菣뎃ꇩ뺁臣꾁苣蚃菣ꒂ菣Ꞁ믤鶬藩ꂴ飩뎮觥ꢁ臣蒵臣袐苣鮁苣꾏菨ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣蒵裦ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣내菨銯胦ꒉ臣袂臣込臣龁臣내菨鞢껦醊裥ꒉ臣ꆬ臣鲽铧銂臣讂胣㲂牢ਾ醼蒁臣貂臣꺁雨ꒉ跥겋臣꺁諦躸臣钯볨鞁臣膀藨趘臣鞢껦醊裥ꮁ臣蒁臣꾉ꗥꪁ諥鲞苣龔臣讂臣膀臣龁臣ꮅ飧銂뛦놤臣鮁苣膀戼㹲⠊볯⦒諦躸臣讂賥ꚭ駧閳觥꺁냥ꪁ臣辇臣閊룤銂迥붃臣馁苣膀戼㹲⠊볯⦓跥겋雨ꒉ臣꺁賥ꚭ駧閳臣袂臣芁苣꺨臣隻臣蒵臣袐苣鮁닦芙臣뎦꿥閁苣讂苣誂苣醰臣蒁雨蚐귥蒚ꓨ袐鳦뎮뷤ꢔ臣袂苣ꎂ胨貁觨붥臣邀껥Ꞁ苣몤臣隌귥芙돦ꚇ뷧銂迦鮾臣讂胣㲁牢ਾ钼몓매開觧膀觧ꮁ菣袃臣誁臣ꚁ뫥蒁苣骃苣袃菣꺁꣧薀臣貙臣뾂苣鞃臣ꚇ뷧銂迦鮾臣讂胣㲁牢ਾ閼ꚇ뷧ꎂ胨꺁룤ꞁꯩ蒁뿥钭軧銂껥뺏臣讂胣㲁牢ਾ隼馨뫦隌귥芙돦ꚇ뷧ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꚇ뷧ꎂ胨꺁闩蒁铧颭鳦鎖苣꾏菨ꮁ臣讂胣㲁牢ਾ鞼ꮅ飧늀ꇨ뺁臣꺁鳦鎖苣뚻闩馁苣誁苣뎁볯뺁臣꾁戼㹲⠊볯⦘믤꺁駧ꚇ뷧ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣꺋諦鲽铧銂铧颁苣鎁臣貁鿧覂苣ꚁ臣讂뻤ꢁ꿦莼臣ꚁ胣鎁苣覂臣겖觥銂跥겋臣뾽铧鞁臣ꢁ臣ꢁ냥ꪁ臣ꢁ苣貐꣧ꚺ觨붥臣릊黦誁苣뎁胨릮胦邵黦銂铧颁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뺔냥骷臣뺯臣ꚁ듧麃苣龄뷤馁苣릖돦㲕牢ਾ†鳦몙飦꺁闧ꪁ苣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁铦蒰럧ꮁ꿥鞁臣내菨銂蓦鲽臣讂臣膂臣뾽铧鞁뻥讂胣馁臣辂臣膀듧麃臣뺔냥骷蟥꺽觥ꮁ鳦몙飦꺁賥袐觧ꞁ듧麃苣ꚇ뷧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣내菨貁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣꺁蟥꺽苣閽苣財苣ꪁ臣ꎁ臣내菨袂苣节볯꺼볯趐若誁苣뎁듧麃귦ꮁ蓦鞏胦ꢁ臣讂胣肸臣꺁鷩ꮁ臣蒁臣膀듧麃苣醰臣辁臣节볯꺨臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 薕臣膀鳦몙飦꾁臣龁듧麃臣醼꣧ꖻ룤꺁鳦몙飦꺁賥袐觧銂藦ꢔ臣뺔냥骷駧閳臣蒵臣袐苣鮁臣閊룤馁苣膀듧麃귦薻雦閳苣邏뻤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뺁臣내菨ꮁ듧麃귦銂뗨鎁臣뺁臣꾁ꫨ몙臣讂蟥꺽觥ꮁ듧麃苣醼꣧ꖻ룤꺁鳦몙飦꺁賥袐觧ꞁ蟥꺽臣讂胣내菨銂듧麃귦ꮁ苣誂蓦鞏胦ꢁ臣讂雦閳苣邏뻤馁苣芀룤ꒁ臣ꊝ臣誁臣ꚁ胣내菨銂볯꺨믤誸臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧鞁臣貾胣내菨銂胣ꎭ룥내菨꺁ꧦ붃苣뮘귦馁苣뺁臣꾁듧麃苣뮭믦閁臣讂臣ꢁ苣꺛髧ꢁ臣龁볯꺼볯趐若銂뗨鎁臣龁苣꺁胣醰臣辁臣节볯꺨臣隌郥ꦉ臣龁臣醰臣辁臣节볯꺨臣릖돦뺁臣꾁臣꺁뗧뾁郥辂臣ꞁ蟥꺽臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꒁ臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃苣醰臣辁臣节볯꺨臣꒼볯ꆼ郦랂觥ꞁ蟥꺽臣讂臣ꢁ臣袂苣膀듧麃苣뮭믦閁臣讂胣馁臣辂臣膀듧麃苣내菨뮭臣뺯臣ꚁ蓦鲽臣讂臣膂臣내菨銂볯꺨믤誸臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧貾胣내菨銂귦薻臣鮁苣龁苣ꮁ胣내菨銂냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧꺁볯꺼볯趐若ꒉ臣ꚇ뷧馁苣芀鳦몙飦ꞁ鳦ꢔ臣꒼볯ꆼ郦랂觥꾁胣隌귥芙돦ꒉ设臣낁胣랂苣鞃菣릂菣뎃膀鯩ꊛ铦蒰럧⢚볯骷胣ꮴꓥ뺔냥骷膀駧貙胦ꒉ臣袂臣覤闧龎胦ꒉ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隻臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣꒼볯ꆼ郦랂苣략臣馁臣龁臣颪駧馁苣醰臣辁臣节볯꺨臣릖돦ꞁ蟥꺽臣讂臣ꢁ臣袂苣내菨銂귦薻臣鮁苣芀臣꺁苣蚁臣릖돦꾁胣貵럨貁듦Ꞁ賥鞁臣ꢁ臣ꮁ볯꺼볯趐若銂뗨鎁臣내菨랂苣誃菣뎃苣貵럨꺁듦Ꞁ賥膀뗧꾷臣뮘껥閁苣龁臣趁臣꒼볯ꆼ郦랂苣략臣馁듧麃苣낂菣ꪃ菣낂뗧꾷臣뮘껥誁苣뎁ꓥ隌臣꒼볯ꆼ郦랂苣략臣馁臣趁듧麃臣誁臣讂铧隌귥覤賥꺁ꫨ몙苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀鷩邙껥蒚뻤ꢁ臣ꚁ胣내菨ꮁ臣醁苣꒼볯ꆼ뿤ꦾ뗧꾷苣뮘껥ꞁ臣膀臣貂臣袂苣꒼볯ꆼ郦랂臣꺿뻥銂飩ꊭ臣膀듧麃臣誁臣讂볯꺼볯趐若꺁闧뢸鏨趩苣节臣覂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣肸臣꺁鷩ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣뺔냥骷臣龁臣내菨뢁臣꒼볯ꆼ郦랂臣隻臣颪駧趉臣내菨ꮁ諦躸臣讂胣겜駧躘臣隻臣ꊝ臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣뺔냥骷臣龁臣내菨뢁臣꒼볯ꆼ郦랂臣隻臣颪駧ꢁ郥芙臣내菨ꮁ諦躸臣讂胣겜駧躘臣閁苣ꮁ裥꺁鷩ꮁ臣蒁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂铦蒰럧뺁臣꾁듧麃臣꺁볯꺼볯趐若꺁믤꺁ꫨ몙臣讖꟥뒛뻥ꮁ듧麃臣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隻臣ꊝ臣誁臣ꚁ胣내菨꾁苣뎃菣袃菣ꞁ臣讂胣隻臣讅꟦ꮁ臣蒁臣膀듧麃臣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣ꢁ臣誂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀ꧩ辁臣趁臣ꢁ臣궼뷯鎽裢醼苣릊軧蒚臣뮘껥鞁胣鶁苣薕臣膀뻤袁臣膀ꇨ늶귥蒚藨趘胣몛뷥ꮅ飧誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁믨뮧胣设臣낁駧股韧誁苣뎁ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꪂ胦ꪃ菣醃藨膀蓨ꮅ飧誁苣뎁蓨ꊻ꟧銂郥肂ꃩ뢠菩ꮅ飧膀鷩辰듧麃臣袂臣辰듧麃苨ꮅ飧銂郥肂菨ꢃ臣ꮅ飧膀뛦隌駥ꮅ飧膀蛥蚈돦ꮅ飧膀매뾈臣袂臣隻臣ꚩ뫤醧藨趘胣躅蟨膀蛨놃臣袂臣趉ꯧ명藨趘苣ꮐ苣貳냥ꢙ藨趘胣꺚蛨ꮅ飧誁苣뎁苨ꮅ臣袂臣込臣龁臣鶁臣ꊻ꟧꺁苣蚁臣膀裥ꆾ臣貂臣蒁듧麃裦랕胣鞢껦誁苣뎁볯뺁臣꾁铧颭胣趸臩螈臣내菨超雧鲿귧뺁臣꾁룤ꦁ裥ꪁ듧麃苧螗뿥钭臣뺖苦뺁臣꾁裥ꆾ臣貂臣蒁듧麃裦랕胣鞢껦誁苣뎁볯뺁臣꾁铧颭胣趸臩螈臣내菨超雧鲿귧뺁臣꾁룤ꦁ裥ꪁ듧麃苧螗뿥钭苣뒼臣뺖苦膀觧ꮁ裥ꆾ臣貂臣蒁듧麃裦랕胣鞢껦誁苣뎁볯뺁臣꾁铧颭胣趸臩螈臣내菨超雧鲿귧뺁臣꾁룤ꦁ裥ꪁ듧麃苧螗뿥钭臣궼뷯鎽裢醼臣袂苣讻鳥閁苣讂苣꺁臣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘臣뾽铧鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤꺁鷩ꮁ苣ꎁ臣膀臣貂闦ꮁ胣겜駧躘臣膀룤風臣龁雧ꎂ臣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘臣뾽铧馁苣龁苣꺁胣鎁臣ꮁ꣨覼臣膀껥ꦾ臣龁룤겈볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣讫뷤낕胦鎽胣銺ꓥ낕胦鎽胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀냦貒觧膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꦡ胣릉臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ뺁臣꾁臣꺁럦袐觧銂賥ꮐ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁믤꺁觧骮臣ꊝ臣膀臣貂闦ꮁ胣뺖苦꺁뫤늘臣龁臣ꚇ뷧꺁臣膂臣膀룤風룤겈볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣讫뷤낕胦鎽胣銺ꓥ낕胦鎽胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀냦貒觧膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꦡ胣릉臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ뺁臣꾁臣꺁럦袐觧꺁뷤ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隻臣릉껥꺁鷩꾁胣鶁苣薕臣膀雧ꎂ臣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘铧뮌雨蒵裦ꦉ臣붣胩꺁臣膂臣膀룤風룤겈볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣뾽铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯떮部趉臣風볨鞁臣뺖苦꾁胣设臣낁胣股뛦ꚭ髧ꮅ飧膀鯥ꊽ藨趘臣袂臣込臣龁臣鶁臣ꊻ꟧膀뻤袁臣붙ꇨ薗臣袂臣ꢪꯩ낕뷥邈韧馀뻧膀苦Ꞁ菣뎃菣ꮅ胣뎄藨趘臣袂臣뎄믨뮧苣ꮐ苣궠ꃩꢃ藨趘胣麝냥내菨誁苣뎁냥내菨몂藨趘苣ꮐ苣뢃菩꺁藨趘胣袶賥ꢙ藨趘胣薆裥貳藨趘胣뎹裦誁苣뎁믤꺁ꧥ몺꟧ꮅ飧膀藨鎇胣肆菨誁苣뎁觥讫藨ꮅ飧銂郥肂돦뾰駥ꮅ飧膀髧骆藨趘臣袂臣覂藨誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁믨뮧臣袂臣ꪁ胣뚈뻥閁苣ꪁ臣내菨邈闩膀ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣龔귥膀룤ꦁ裥ꪁ듧麃藥ꮖ뿥钭臣龁臣趸臩螈臣내菨躂韧鲿귧꺁雧ꎂ臣龁臣뚈뻥閁苣ꪁ臣내菨邈闩膀ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣龔귥膀룤ꦁ裥ꪁ듧麃藥ꮖ뿥钭臣龁臣趸臩螈臣내菨躂韧鲿귧銂볤蚁雧ꎂ胣릉臣뚈뻥閁苣ꪁ臣내菨邈闩膀ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣龔귥膀룤ꦁ裥ꪁ듧麃藥ꮖ뿥钭臣龁臣趸臩螈臣내菨躂韧鲿귧貁볯邽뷯銈볯ꮁ苣誂믤ꢜ臣貂苣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁雦袄臣膀觧ꮁ胢趸臩螈臣내菨超雧鲿귧뺁臣꾁룤ꦁ裥ꪁ듧麃苧螗뿥钭胢꺁雦袄臣膀鳦躘듧뢛臣뾽铧閁苣讂铧麪胢趸臩螈胢꾁胣붥臣鞁臣꾁귦뢸苣誂뷤蒁臣龁臣颫臣膀臣ꒁꧨ뺖苦ꢁ雩ꎀ臣讂胣늩雧ꎂ苣薋臣뺁臣꾁ꧨ뺖苦銂铧颁苣鲿귧銂蓦뎑臣讂臣ꎧ蟩馁臣趁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣꾁胣뾽铧꾁雧ꎂ臣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘臣誁臣讂苣꺁臣芁苣膀ꧨ뺖苦꾁ꇨ늶귥蒚藨趘胣몛뷥ꮅ飧誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁믨뮧臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖躁ꋥ隮胦鲚껥꺁蟥꺽雦閳戼㹲 겜駧躘臣膀鏥뎹该ꦉ臩鞢껦Ꞁ髩뎮苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁鳦몙飦꺁賥袐觧誁苣뎁臣꺁뗧邈觧꺁뷤ꢔ雦閳臣ꊖ臣讂胣隌郥ꦉ臣膀듧麃ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣내菨蚈ꏨ꺁飩ꊭ胣꺁雦膀룦醰胣躽룤ꪁ臣ꮁ臣袂臣込臣龁臣ꊂ菣袃菣랂苣銂铧颁苣꺁臣뾽铧ꞁ臣讂胣鎁臣릖돦꾁胣銃菣銂郥肂蟥꺽苣薿ꛨꢁ臣讂鏥뎹该ꦉ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣낕胦鎽胣骤뷥膀믤鶬觧膀냦貒觧膀뫦銪鋥ꦉ臣龁臣ꢂ苣蚃菣ꪁ臣銂髩뎮臣ꚇ뷧ꮁ鳦릊臣芁苣辇臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣躁ꋥ隮胦鲚껥꾁胣设臣낁胣뺹駧膀苣궃苣覃臣袂臣꺚蛨ꮁ뷥뾟臣讂믤꺁臩ꊽ裦膀觨Ꞁ觥讫藨ꖂꓥ⢧볯낼볯⦨胣몛뷥ꮅ飧膀뻤袁臣뎹裦膀釥뢐駥膀蓨膀铧隮駥膀뛦隌껧膀냥꾷胣벜胣鶂蟨膀髧骆胣궠ꃩꢃ胣는諧명胣꾉铧뚊藨꺁駧誁苣뎁臣貂苣꺁臩趽믨뮧苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀臣貂苣꺁髩뎮臣뺁臣ꪃ菣醃藨膀苨ꮅ臣袂臣붙ꇨ薗苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎹駧꺁뻤꾁胣뢵뷦Ꞁ껧貙胣뢵뷦Ꞁ냥覑駧膀鷩뢵뷦Ꞁ껧貙臣袂臣麝뗦꒽胦辰釨貙苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 벑郥ꢙ臣貙臣设臣膀냥내菨誁苣뎁鷩辰듧麃苨貙胣ꪁ苣뎁臣鞰껧꾔藨ꮅ臣袂臣뢃蛨몂諨ꮅ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎄臣貙臣设臣膀蓨릹臣袂臣隦뫥许菩麥뗧ꂆ藨膀냥뎄臣袂臣뎄飦뚊듧麃藨膀ꯩ붊藨膀룤ꎡ藨膀臣覂臣ꮁꗧ貵ꓥ骃釨Ꞁ臣袂臣뺝黦鎽藨趘苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 랔胦龔껦ꢙ臣ꮅ飧꾁胣趉ꯧ명臣袂臣뺲럥貙苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀ꗥꞀ铧隮駥꺁藨趘臣膀귥꺮蛥鲆胣邭껥骠菩膀跥ꎷ胣ꎆ臣袂臣隤駩꺁駧膀臣覂臣ꮁ귥꺮臣覂藨銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†뛦隌껧꺁藨趘臣膀苨肖胣邵藨膀뗧뢅鯧뢅胣龣臩膀菨ꊚ胣莃胣떆蟨膀鯧뢅胣辰藨誁苣뎁铥늶藨꺁駧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†냥꾷臣ꮅ飧꾁胣肆菨膀駩躌胣躅蟨膀藨芛胣뢼냥ꆮ胣뾰臩誁苣뎁菣袃매궠諧躅臣貙苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 벜臣貙臣膀鳧莐蛥銻觨ꮅ臣袂臣늶蛨붊듧麃藨銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苨貙臣设臣膀苨내菨貙骷뛧꒱鷦讞ꓥ낕苣뒼臣뺁臣꾁볤辂臣蒁苨내菨貙膀菨ꆮ駧⢌苨薆菨ꆮ駧⦌臣袂臣랷郥讞苨내菨蚃껧貙苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 꺚蛨貙臣膀触뎹룤꺚듧麃駧膀苣鶃苣覂藨膀苦Ꞁ믩늉藨膀菣ꮃ苣ꮃ듧麃髧骆駧誁苣뎁鷩銻觨ꮅ髧骆駧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꃩ뢠菩꺁駧꾁胣視ꃩ膀룤붒ꃩ膀볩붒ꃩ膀룤붒ꃩ貙胣ꎏ铥誁苣뎁迥钅駧誁苣뎁触뎹룤꺚듧麃苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀菣뎃菣ꮅ臣膀볯ꦼ볯뎼雩ꎀ菣뎃菣ꮅ胣麝菣뢂苣뎃菣뎃菣ꮅ胣꺚蛨뒼듧麃菣뎃菣ꮅ胣邃菣궂菣袃菣뎃菣ꮅ胣鮃苣궂菣薗臣袂臣궸黦麥뗧뮳臣ꪃ菣醃藨銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苨ꮅ臣膀믨蒵맧꺁苨ꮅ胣ꢪ苨ꮅ胣ꪂ胦骷뛧Ꞁ뗧钹郧ꮅ胣ꪃ菣醃苨ꮅ臣袂臣ꪨ듧训苨ꮅ苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 붙ꇨ薗臣膀胦Ꞁꫩ蒫胦붙ꇨ薗胣ꖀ胦ꪃ菣醃諨莐胦붙ꇨ薗胣ꊅ胦ꪃ菣醃胦붙ꇨ薗胣ꊅ胦ꢪꯩꞀ駧股韧誁苣뎁菣ꊂ菣벃듧麃駧股韧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁髩뎮臣銃菣ꞁ跥蚈臣릉뻥颻臣閁苣ꚁ臣讂臣膀믤꺁鏥뎹该ꦉ臣誁臣ꚁ苣麡볤꺁韧ꂛ臣颭鳥鞁胣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣閊룤ꮁ苣誂蟥꺽臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 겜飦내鯦銂臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂苣ꢔꫨ鲀蟥꺽臣讂胢뺁臣꾁胢ꚇ뷧鶀臣ꎅ뻤蒚臣뾽铧閁苣ꚁ臣誂胣设臣낁胣貙臣袂臣ꪁ雧ꎂ臣龁臣鲚껥꺁諧讅臣릠뗧膀럧貒胣붻룦膀꟨袶胣릔雥ꪁ臣銂鯧蒚臣馁苣뺯뇨꺁껧蚐臣龁臣隸ꧨꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣誃菣벂髩뎮臣ꚇ뷧릖돦㲕牢ਾ†鳦몙飦꾁臣龁跥궸胣莿룤ꢅ胣鶂藨Ꞥ胣莿苨Ꞥ胣隳냥薗胣ꊂ菣蒃菣ꒂ菣벃韧膀髥麃胦骷뛧螗胣낕꣧뮧ꓦ銋뗧趏뿥꺁韧뚊胣鞕ꇨ螗胦랂菣莃苣뺁臣꾁雥꾁苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣낕룥ꪁ菣ꒂ菣뢂苣뎃듧麃ꓥ궂菣벃苣뮴胦ꢁ雩ꎀ臣讂髩뎮臣ꚇ뷧릖돦ꮁ苣ꊖ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁鳦릊蟩銂胣誸꣨貃駦肊ꇨ꺁ꯧꮁ꣨覼臣龁雧ꎂ设臣낁胣貙銂郥肂胣鎁臣袂臣ꪁ髩뎮臣ꚇ뷧ꮁ뷤ꢔ臣趁苣芀臣貂臣节臣讁苣覂臣膀臣꺁苣蚁臣貙臣袂臣隻臣뺖苦銂胣鲽铧龩뫥誁苣뎁볯뺁臣꾁苣誃菣벂臣鲚껥꺁雩芿臣讁臣辂苣骁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣ꚇ뷧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†迥鲀闧뢸臣궂菣벃苣뮴胦鶀臣龁臣鲀闧뢸臣膃菣랂菣궂菣벃苣뮴胦鶀臣膀苣誃菣벂苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥뺁臣꾁臣貂臣뎂菣覃臣讂菣ꪃ菣鞃菣覃臣芁苣蚂苣낕룥ꪁ駧뺏臣龁臣뮴胦銂郥肂胣鎁臣袂臣ꪁ闧뢸臣뮴胦꺁뻤꾁胣몁볤邭臣龁臣鶃菣骃菣膃菣꺁臩몙迧鮼臩鶼귥鞢맥鮼꟦邈髧뮴胦讞臣龁臣龩菨ꊺ胩Ꞁ苣誃菣벂듦Ꞁ苣龔臣讂ꓥ낕볯몁볤邭ꓥ낕胣ꂬꓥ膀뷧鮏胣颻諥ꪁ臣銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ鶁臣ꦡꇩ膀ꓥꊽ胣ꎻ골ꦉ胣뒰鋥ꦉ胣뚺ꫥ貒觧膀菣궃菣ꦃ菣낂设臣낁볯ꢂ苣蚃菣麡誁苣뎁臣꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ闧Ꞁ뷥讅苣ꮐ苣⦀苣覜諥辇臣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣궂菣벃苣뮴胦膀觧ꮁ菣ꒂ菣뢂苣뎃듧麃ꓥ궂菣벃苣꺁飩뎮雦閳苣邏뻤馁苣芀苣誃菣벂듦Ꞁ臣내菨⢞뻤袁臣膀苣뎃菣袃菣⦭臣뺁臣꾁鏥뎹该ꦉ꿥ꆱ胣릉臣ꚇ뷧銂뿥膦臣馁苣銃菣ꎂ胨꺁듧麃臣뮘껥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾꇨꆮ雦龔髩뎮臣ꚇ뷧릖돦㲕牢ਾ†鳦몙飦꾁臣龁臩낉臣誁苣뎁볯뺁臣꾁闧뢸臣股껧ꊽ裦ꢁ雩ꎀ臣讂髩뎮臣袂臣뺖苦꺁蟥꺽雦閳苣邏뻤馁苣ઋ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꆮ뷥邈臣趸臩螈臣誁苣뎁闧肉胦꺁駧뺏臣龔觧ꮁ臣ꎁ臣覜껥ꞁ臣誂뻥讂胣骤臣꺁韧讅臣膀ꓥꖝ胦股껧꺁ꋥ隮臣ꊖ胩馁苣芀臣貂苣꾁胣设臣낁胣隳냥薗胦늶蛨螗胣骙ꇨꞀ뛧鲆鷩袄雩麡韧誁苣뎁鳦龆藥늶蛨螗䅛敩汬⁯瑥愠⹬丠睥䔠杮⹬䨠‮敍⹤ㄠ㤹ⰴ㌠ㄳ‬㐱〸※敐牥攠⁴污‮慌⹢䤠癮獥⹴ㄠ㤹ⰵ㜠ⰲ㘠㠳膀諥ꊽ믩醖ꓥꞀ韧宇䵁㭄䰠灯穥攠⁴污‮湉敶瑳‮灏桴桴污潭⹬嘠獩‮捓⹩ㄠ㤹ⰶ㌠ⰷ㠠㔵迥ꞅ膀ꇨꆮ雦龔럧薆髩膀매겙胣貾냦뚙뷤骷뛧鞢껦螗胣股껧骷뛧ꮅ胣躂韧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂늼볯⦡胣趆诧蒪胣릂菣뎃菣薆蛥궋ꫧ膀꟧趤ꇨꆮ蛥궋ꫧꪁ臣銂郥肂胣閁苣ꮁ胣貙胦誁苣뎁雦龔觧蒵맧ꢁ雩ꎀ臣讂ꇨ늶뻤ꚵꋥꂊ臣鞢껦銂뿤鞁胣ꖀ胩ꪁ藨趘ꋥꞤ臣袂臣ꊻ꟧ꮁ臣龁苣芀臣覂臣膀藨趘臣誁臣讂雦股껧誁苣뎁菣뎃菣ꆮ臣鞢껦꾁迥蚀듧麃臣龁苣꺁胩뾁뗧꾷苣邏뻤鞁胣ꊻ꟧誁苣뎁뗧鲞臣鞁臣꺁駧꺁详ꎕ苣莿臣芀闦ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀뻤袁臣膀ꇨꆮ뷥邈臣뮘껥誁苣뎁볯뺁臣꾁룦醰臣袂苣膀蛥꺚듧麃ꋥ隮臣龁臣股껧ꊽ裦ꮁ雩躸臣讂믤꺁苣ꒂ菣銂飩ꊭ胣꺁雦膀룦醰胣躽룤ꪁ臣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣ꪁ苣뎁臣鎁臣袂臣ꪁ듧麃黥꺁듧麃귦뺁臣꾁苣鶃菣벃苣릂苣략臣馁臣ꢁ臣袂苣膀룤風ꇨꆮ뷥邈髩뎮臣蒁臣貂臣꺁蟥꺽臣袂臣込臣龁臣袺飩ꮁ뷤ꢔ臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖閊룤辇臣袂臣閊룤㲎牢ਾ†臩鞢껦Ꞁ髩뎮臣袂臣股껧낖铧鲚껥꺁蟥꺽臣覜铧ꪁ賥袐觧銂ꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂苣馨뫦蒚껥鎨諦鎡臣몟臣趁胣馨뫦蒚꿦Ꞁꧨ鎨臣袂苣誁苣뎁鏥뎹该ꦉ臣誁臣讂룤風諧讅臣ꚇ뷧꺁뇦骮臣龁苣꺁꣦隺髧겖郧ꚭ髧ꊂ菣뮂苣ꮁ苣誂臣袂臣鎁苣覂臣邵黦ꢁ臣貂苣꺁諧讅臣뾽铧閁苣讂鿥난賥겖臣邵黦꺁꿦莼臣袂苣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꺁鳦릊諦躸蟩銂郥肉鳦꺁臩鲿韧꺁蟥꺽臣龁苣ꮁ껥鎘臣몱껥ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣뚊藦꺁룤ꒁ臣ꚇ뷧ꮁ諦躸臣릁臣뮴胦邈裥꺁蟩꾁胣ꢔ臣讂觧骮臣隌郥ꦉ臣袂臣閊룤颍뷤膀諦躸雦閳胣ꚇ뷧龜雩膀蟥꺽臣讂苦薀臣뒹뷩誁苣뎁胦ꖈ臣袂臣ꚇ뷧馁苣뚊藦꺁胦ꪳ臣袂臣讨뫥꺁苣蚁臣莀꿥ꮁ뻥蒁胣莺꿧늛臣覤苣誂뻥讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†諦躸臣릁臣뮴胦邈裥꺁럧辇臣膀룤겈髧ꮁ듧邼邼볯醼杭볯殏鲀듧銼볯邼杭볯殏鎽蟩込韦膀ꗥ뺁臣辁臣蒴볯⺐볯醼杭볯殏鲀듧銼볯涐込杫뷤趇볯ꖗ臣蒯鯥ꞁ臣讂胣ꢇ뫥蒚臣覜铧ꪁ諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣醼韦醼胣鎼鯥閊룤讁苣钼胩鎖꿦꺁諦躸臣蒯鯥ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ胣ꎂ胨貁룤骮鳦鎖雨ꦉ苣閊룤閁苣ꪁ臣鲀볤겖韦鶀臣膀雨蚐귥蒚諥鲞臣邀껥Ꞁ臣ꢅ뷤蒚菣ꦃ菣릂臣龁苣ꮁ鳦誛臣芁苣鞾苣芀跥趽諦躸蟩꾁듧邼閼杭胣蒴볯閼볯邼杭臣뮴胦邈裥銂郥뾁胣醼韦醼鯥ꖻ룤뺁臣꾁볯ꖗ鳦肺諦躸臣鞾苣芀鷩袄蛥膀귧覂蛥膀髧许臣袂臣麝뗧뢅돦蒰臣袂臣릂믦閳苣ꮐ苣ꢳ냥ꮁ苣讂諦躸臣龁苣꺁맥螝볯ꖗ諦躸蟩꾁胣붥臣鞁臣꾁볯⺐볯醼胣銼볯邼杭볯殏꺁럧鎽蟩ꞁ臣讂胣뎹鷥醼韦뒛藨閊룤것苣ꆃ菣꾁胣붥臣鞁臣꾁볯⺐볯醼胣銼볯邼杭볯殏꺁럧鎽蟩ꞁ臣讂胣뎹鷥醼韦ꎆ諦躸菣뢂菣뎃臣붥臣鞁臣꾁볯⺐볯醼胣銼볯邼杭볯殏꺁럧鎽蟩ꞁ臣讂胣뎹鷥醼韦肱触閊룤것苣ꆃ菣꾁ꗥ뺁臣辁臣醼韦醼胣钼鯥閊룤ꞁ볯⺐볯鲀볯邼볯涐ꞁ臣讂胣貵髧莿뫥꾁胣붥臣鞁臣꾁볯⺐볯醼胣銼볯邼杭볯殏꺁볯ꖗ諦躸蟩銂뛧膌臣讂臣ꮁ뿥膦臣节臣ꞁ臣讂胣뎹鷥醼韦뢐藥것苣ꆃ菣꾁胣붥臣鞁臣꾁볯⺐볯醼胣醼볯邼杭볯殏꺁럧鎽蟩ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뷥뚄胣蒐苦薀臣ꒁ臣ꚁ臣릉껥꺁雩讧臣袂臣ꎀ뛧閊룤것苣ꆃ菣꾁胣薋뷥모雦뮌臣袂苣몱껥閁苣讂諧讅臣Ꞁ돨誁苣뎁蟩螗뫥膀铧蒁苣릉껥꺁賥袐觧꺁듦Ꞁ胣ꎂ胨꺁맥ꊽ臣袂臣肸裨蒚諧讅胣閊룤芙雩膀諦躸뗧꾷胣겖觧꾁꟧궨胩ꚺ胣겖觧蒵臣袐苣鮁臣ꦁ臣袂苣鎾臣覤苣讂胣肉鳦꺁蟥꺽雦閳臣袂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ뺁臣꾁苣릂菣ꮃ臣龁臣蒵裦ꦉ臣閊룤麛闦꾁胣ꎅ铧꺁蟥꺽ꧨ鎨苣뾽铧鞁臣鎽ꗦ薀臣袂苣몱껥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣辁臣膀ꧨ릖돦꺁ꧨ뺖苦꾁ꇨ늶귥蒚藨趘胣몛뷥ꮅ飧誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁믨뮧臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀觧ꮁ藨趘ꋥ隮臣袂臣ꊻ꟧膀觧ꮁ藨趘ꋥ隮臣袺苣ꚇ뷧閁苣ꚁ臣ꚁ苣ꚇ뷧閁苣ꚁ臣ꪁ臣ꚁ苣膀藥ꚁ臣ꦁ뿥螗臣袂臣떮髩꺁鯥ꊽ藨趘臣뮲駧誁苣뎁뫤늘胣馁臣辂臣늘귦ꮁ뷤ꢔ臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁雨蚐귥蒚臣龁臣겖觥ꚭ髧Ꞁ돨꺁ꧨ鎨雦閳臣鎽ꗦ薀臣ꢑ鿧ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ†臣鎁臣風볨馁苣ꚩ꣩龮꣩设臣겜駧躘苣겪飦馁苣龁苣ꮁ迦鮾臣膀鳦몙飦꾁ꓧ馁껥붖뻤ꮁ苣誂駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ铧ꦉ귥蒚苣莃苣ꒂ볯鞢껦ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†鿥誤藨趘듧麃궼볯ꚼ볯膀菣ꮃ菣뎃뻤颭胦銃菣뎹駧내菨膀呁䍃䠠䉔㈲※䍎ⵉ㑈〶胣銃菣麝냥내菨몂駧내菨膀呁䍃䠠䉔ㄭ㜷볯䒛⁕㐱膀菣ꮃ菣뎃鷩鶾귥Ꞁ菣袃觥讫藨貙듧麃胣䆁䍔⁃呈ⵂㄸ볯䢛䱥ⵡ慍畔胣銃菣骠菩貙듧麃胣䖁佐䜭扭ⱈ䈠牥楬鮼效慌䴭呡⵵䑁膀ꓥꒉ胨Ꞁ菣袃ꃩꢃ駧내菨膀偅ⵏ浇䡢‬敂汲湩볯ꢼ뷯겼뷯銃菣骠菩ꮅ飧내菨膀呁䍃䌠䱃㈭볯ꊼ볯隼볯醼볯麃苣릂믩늉藨내菨膀呁䍃䌠䱒㘭㜴⤵苣膀볯邼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ䴨䙃ⰷ䐠ㅕ㔴‬效慌䴭呡⵵䑁⥒胣鎼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣⢫䍎ⵉ㑈〶‬效慌䴭呡Ⱶ䠠䱥⥡臣龁臣醼볯邼볯내菨込苣Ꞃ菣⢫ㅂ䘶〱꺁꿥ꚺ臣膀볯隼苣Ꞃ菣麃菣膃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣膀볯邼볯캐䲼臣醼볯薼苣랂菨邅ꇨ薸럦ꂊ郥鞢껦릟鳥궸臣뎹鷦릟ꓩ鞁臣芀볯钼駦鎖뻥膀볯鞃菣벃菣꺁듧麃邼苧鞃菣벃菣⦈苣꾂菣릂苣ꮃ菣邃苣ꪂ菣莃菣⢈룤風迥ꞅꞁ鿦늉臣膀믤릖胣隻臣鞃菣벃菣꺁鿥난苣낖껩릟ꓩ릟鳥⢰볯邼볯캐䲼ꮁ뷧趁迦袁臣膀臣鎁臣꺨胣꺁뿦ꚺ邼볎膀臣覂臣ꮁ볯⺐볯醼胣鎼볯캐䶼臣蒯鯥鮼뫦銪苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃臣肜뗧莿뫥꾁볯⺐볯薼臣芁臣龁ꞁꧨ鎨賥袐觧銂럦ꂊ臣龁胣내菨銂볯ꖗ雩膀ꧨ鎨觧ꪳ귥ꢜ룤ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀듧麃ꋥ隮苣膀듧麃苣꾂菣릂苣ꮃ菣邃苣ꪂ菣莃菣ꞁ鿦늉臣讂臣ꢁ臣袂苣몱껥鞁臣芀듧麃苣겸껥릂臣龁苣銼볯캐䲼臣醼볯薼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣銃菣뚺뛦銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯閼裥鎖胣꒮룦ꞁ鯥骮臣龁胣몛껥내菨꺁냦ꞁ臣鎼鯥鞴뗦떂苣꾂菣꺁뻥膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀듧麃苣膀룦骮苧芁臣誂볯邼볯캐䲼臣邼醼볯꾂菣릂苣ꮃ菣邃苣ꪂ菣莃菣뚺뛦⢲뷯ꢼ볯⺓볯⦐苣뮷諥馁苣鎁臣ꮁ苣誂鿦늉臣龁胣鎟觨내菨꺁냦ꞁ臣鎼鯥鞴뗦떂苣꾂菣꺁뻥膀菣것菣袃苣꒮룦ꞁ매ꖇ臣鮁臣芀觨ꂴ苣겸껥릂臣龁苣醼볯邼볎꺁볯邼볯ꊅ藩뚺뛦꺁럦ꂊ臣袂苣뚺꟨閁臣龁胣뢐藥ꚺ苣閼볯閼浮臣ꊳ闩ꞁ룦覅돦ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣내菨낕臣覤賥⢖볯⦅苣膀룦骮胥銂볯릂菣것菣袃臣뢐藥ꚺ鶼볯薼誁苣뎁鳦ꚇ뷧⢮볯캐涼내菨⢞볯醼볯邼볯⦅臣뢐藥ꚺ胥ꮁ꿥鞁臣馨뫦隌臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣨鞮臣龁胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂胣ꪇꓧ붣苣閃菣Ꚃ苣ꊂ苣뾽铧馁苣钼菣ꦃ菣벃苣閃苣莃菣꺁触떮臣袂苣몱껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖궼뷯鎽裢醼苣誃菣벂苣莃苣ꒂ戼㹲 銃菣궂菣벃苣궼뷯鎽裢醼臣鎃苣膃菣ꮃ賥몟돨骃菣膃菣銂菣뎃藩隌臣讂胣ꪃ菣뢅賥龔裦ꦉ臣鲤蟥銂胣覃菣벃臣鞁臣꺁菣벃菣钃苣ꂃ꣦颭諦鮃苣鮃裢뮂菣뎃볯릂菣ꪂ菣뎃諦鎽臣覂苣꾂苣鞃苣벃臣鞁臣꺁黦让苣궃菣ꎂ苣랂苣讃菣ꞁ꣦颭臣龁苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣⢳볯ꆼ裢뢼볯薽뷯钽뢁臣芙雩蚈꟨趛藥놅돩ꢂ菣ꮃ苣벃꟧開뒼볯銈볯늼볯뒼ꮁ苣誂臩邈臣讂胣隌郥ꦉ苣膀臣꺁苣誃菣벂듦Ꞁ飩뎮臣ꒁ臣ꚁꧨ鎨臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꮜꯧꞼ볯뒼꣦颭菣袃껥ꢅ闩蒵臣鮏臣궼뷯鎽裢醼苣誃菣벂䤨癮瑩潲敧Ɱ䬠牡汳畲敨‬敇浲湡讁苣벳藥ⲥ挠瑡‮潮倠㑖㜰⤱苣뾽铧鞁臣芀苣誃菣벂迥鲿臣龁苣꺁鿥ꪳ臣鞁臣膀苣龃菣뢅藩鞈坐偄䑄䑁呉䥅䝌臣鎃苣膃菣ꮃ賥骃菣膃菣⢉볯ꮜꯧꊂ菣覃뷥讅胣䊁潩祳瑮慨⁮浇䡢‬敂汲湩臣覂돨ꖅ銂뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣莃苣ꒂ臣龁苣ꮁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣꒼볯뎼볯궸臣醼볯邼胥莿룧뚺뛦⢲볯邼䱮銂胣銻觨躽껥辇볯颼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃䜨敲湩牥䈠潩伭敮‬牆捩敫桮畡敳Ɱ䜠牥慭祮ꮁ菣骃菣袃볨膀臣膀苣莃苣ꒂ럧鶡뛦宲볯⺐볯涑⁍ꪂ菣袃菣誃苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣醼볯涐⁍궼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯涒⁍꒼볯뒼胣銼볯涕⁍ꢼ뷯邽뷯鎽†뷯ꢼ볯⺗볯膀볯⺐볯閼볯ꊼ볯ꆼ胣邼邼볯醼볯傅畬潲楮⁣ⵆ㈱崷룤꺁볯邽뷯銈볯뚺뛦⢲볯캒䲼銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂볯閼裥鎖胣銼볯莄臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣ꚁ胣궂菣벃苣趏뿥讖꟥趉臣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣궼뷯鎽裢醼臣꺁뫤馂뗧袐苣閁臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣궂菣벃苣趏뿥銂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦궸臣醼볯⺖볯ꊂ菣躃苣뎃裢袃菣銈菣릂菣Ꞃ菣袃ꆼ볯낼胣醼볯⺖볯캗䶼볯麼볯캕䲼苣莃苣ꒂ껥趩룤꺁鳦芵뿦ꚺ臣醼볯캐䶼臣芁苣⦋臣袂臣骃菣膃菣몟돨⢪볯⺑볯鞼볎鶼볯閼볎ꊂ菣뮂苣릮ꧧ궸臣肜뗧莿뫥꾁볯캑䶼臣芁苣⦋臣뚺뛦⢲볯캓䲼꺁럦ꂊ臣袂苣讖꟥閁臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂볯邼裥鎖胣銼볯莄臣趏뿥芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꊂ菣뮂苣궸臣궼뷯鎽裢醼뿦ꚺ臣膀藩ꂴ菣莃菣꺁듦Ꞁ臣뺯臣ꚁꫨ肯臣膀苣莃苣ꒂ臣뒛럧蒯鯥ꢁ臣讂臣ꮁ臩鎽臣뢁諦鞁胣뢅黥蒚藩ꂴ뿦ꚺ臣蒴볯溑⡍볯캕䲼苣莃苣ꒂ껥趩룤꺁鳦芵뿦ꚺ꺁꿧늛臣芁臣龁胣ꢼ볯늼볯鲤蟥ꚩ雨⢬볯邼볯涐⁍ꢼ뷯邽뷯鎽†뷯ꢼ볯⺗볯膀볯⺐볯薼볯뎼볯膀볯邼䵭†볯꒼볯ꆼ胣醼볯邼䵮†苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣銈볯겼뷯躽뷯宔㘣䜱呓䱘ⱂ䘠⹡䌠獩䈠潩湩整湲瑡潩慮ⱬ䴠牡潣汵ⱥ䘠慲据嵥胣醼閼䵮諦鮃苣鮃뎼뷯銽볯뒼뷯銽銈菣벃菣钃苣ꂃ諦鎽⍛䑁㄰〸‬敐歲湩汅敭⁲䅌ⱓ删摯慧⵵畊来獥敨浩‬敇浲湡嵹臣뚺뛦⢲볯캓䲼꺁럦ꂊ臣袂苣趏뿥銂臥ꊭ臣鮁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀볯芙雩膀볯銼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣膀菣뎃藩隌菣鞃菣覃苣鞊菣릂菣⢛볯薽뷯込볯袽뷯⦒裢ꚃ菣궃菣Ꚃ菣鞊뷤ꮁ뗧袐臣鮁臣芀뛧蒁臣膀菣뎃藩隌鿥ꪳ뿦ꚺ苣ꚃ菣궃菣Ꚃ菣馨귨鞊菣릂菣⢛볯薽뷯込볯袽뷯⦒諦鎽臣覂苣袃菣鞃菣ꊂ菣뢂菣銈볯겼뷯躽뷯뢁臣㲮牢ਾ藥뒳苣趃菣꺂菣뮧该꺁룦骮臣袂苣閩뻤鞁臣芀臣貂闦ꮁ胣鎼볯邼浮臣놊뗨貾臣隼볯邼浮臣袂臣隼볯閼浮臣趛藥뺔蟥銂楖睥畬⁸剔䘭䕒ꪃ菣肃菣⢼敐歲湩汅敭⁲䅌ⱓ删摯慧⵵畊来獥敨浩‬敇浲湡⥹臣겸껥鞁臣芀胢隃菣뎃苣鲣귦馨뫦隌꿦鶀嘨敩汷硵觧낕髧궪臣몇臣ꞁ臣誂胣隃菣뎃苣誁苣뎁볯閽裢覃菣벃苣궃苣袃菣꾂臣钯軧袨껧趉臣隼볯閼浮苣낂菣ꮃ臣覂룦鞮臣貂臣蒁苣膀볯隼볯溕誁苣뎁볯銼볯溒꺁铦몇臣鶼뗧蒚꿦ꮁꇩ벼銂胣ꪃ菣뢅賥몟돨꺁蟩꺁賦馨臣鞁臣随臣龁胣螃菣뾂苣馨뫦隌臣龁뮘껥ꒉ臣鞁臣떅듧趏뿥鶼볯薼飩뎮胣떅듧ꖻꓥ꺁믤꺁藥ꚁ臣ꊂ菣뮂苣膦듧鶼볯邼볯薼飩뎮芀ꧨ鎨賥袐觧銂郥颁菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣膀볯邼볎鲀볯溑꺁꿧늛臣醼볯꺨臣莿뫥⢦볯邼볎膀볯⺖볯캗䶼胣銼銼볎膀볯⺐볯钼볎膀볯⺐볯閼볎膀볯銼䵮胣銼볯溗膀볯⺙볯溒膀볯⺓볯溑誁苣뎁볯溑膀胩骶볯骼볯貸蟩ꮁ苣誂볯邼볯趀뿦꺸軥늶臣것菣ꮃ臣ꊂ菣뮂苣趉臣ꎀ뛧貸蟩ꮁ苣誂ꫨ붣ꞁ胣蒐뿦ꚺ臣ꒁ臣ꚁ볯麛룦骮臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣膀蟨뺤ꏨ붂菣袃苣ꢂ苣銂뷤ꢔ臣讂볯醃菣ꆃ菣뾂菣ꎂ菣袃臣讉껦ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣뮘껥뮴胦貁苣ꪃ菣ꮃ裢뢼鿥뺁臣꾁菣蚃菣ꊂ菣벃菣銈볯몟臣芁苣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣ꎭ臣놽鿩銂迥醁뻥讂臣ꢁ臣骩臣릁臣ꖟꛨꞁ臣ꎁ臣芀臣貂闦ꮁ胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣ꊂ菣벃菣銈볯몟臣龁臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ裢뢼鿥⢺볯꾁볯膀볯膀볯⢳볯꾼膀볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯늼胣ꎼ볯馀볯鶀臣覂臩麊臣貂苣⦋臣芁苣誸꣨肸裨込볯꺁賥袐觧貁ꗥ뺁臣蒁胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩㸢〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩ꃂ〰㌰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩㸢〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩ꃂ〰㌰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ듧颌뷤ꊽ裦膃苣莃苣鶃苣뎃菣ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†듧颌뷤ꊽ裦膃苣莃苣鶃苣뎃菣꾁胣覜돧蚈ꏨ궸臣鎟觨鎽臣ꦁ裥ꪁ裥ꊛ苣몢껥ꮁ臣讂胣覜돧蚈ꏨꮁ藥讂臣膀鿦늉뷤꾁胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣릂菣뎃볯鎼臣ꪃ菣뢅賥貁駩辚臣讂룧袐苣讧苣讂胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣릂菣뎃볯鎼臣놄菣뎃藩隌臣蚈ꏨ貾鳦誁苣뎁裥芣뗧龜裥龜臣芵苣誂臣讧臣讂胣鎾臣ꚁ胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣릂菣뎃볯鎼臣ꪃ菣뢅賥銂胣覜돧蚈ꏨ궸臣내菨꺁菣벃苣벃臣鞁臣ꦈ铧ꞁ臣讂胣躃苣肃苣벃菣꾁뻥辰껧놄껥骮賥ꦉ돨ꞁ臣讂胣薕臣膀菣뎂菣뺂菣ꮃ臣꺾냥ꆮ该讅苣ꢦ껥鞁胣ꆴ賩鎽뷥邈菣Ꞃ菣꾂菣ꒂ菣袃苣뮧该閁臣讂胣내菨꾁鳦뢳裥芣臣Ꞽ볯込볯뮧ꇨ芙臣鲁귦鞁胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣릂菣뎃볯鎼菣뎃藩隌苣몤臣芀볯邽뷯銈볯뮘껥ꒉ臣袂苣ꆴ賩鎽뷥邈菣Ꞃ菣꾂菣ꒂ菣袃飩뎮臣躃苣肃苣벃菣颭鳥许臣覜돧蚈ꏨ꺁雦銂蓧릊臣鞁胣내菨꾁韦뺁臣ꚁ鳦뢳裥芣苣貮뫤閁臣讂胣鎁臣覤賥銂胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣릂菣뎃볯鎼臣ꪃ菣뢅賥閁苣龁듧麃臣鮸냥ꮁ苣誂ꓦ몇臣讂胣鎁臣鮸냥銂鳦몙飦꺁賥袐觧貁鳦뢳裥芣裦龊戨敲歡桴潲杵⥨苣颪駧馁苣붃諥銂뇦骮臣讂臣膂臣麃菣ꮂ菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣袃ꃩꢃ藨趘듧麃ꃦꢼ뷯겼뷯⢁呁䍃䌠䱃㈭꺁鿥誤듧麃苣膀볯閼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ꿥ꚺ臣膀볯颼볯Ꚃ苣ꮃ菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣膀볯薼隽볯隽낂菣뾂菣뎃胣醼볯⢅뷯込뷯⦖菣讃苣ꪃ菣膀볯薼隽볯隽릂菣것菣袃菣ꒂ苣뎃臣袂臣醼볯薼隽볯隽Ꚃ苣躃藥股룦銂럦ꂊ臣龁볯邼볎肃菣馃菣뎂鿥난閃苣躃菣ꮃ菣莃菣ꆄ臣膀菣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ蓧鞁胣醼볯邼볯涐込汭†苣ꮃ苣벃苣覜苣膀菣ꪃ菣궂苣뎃鳦誂ꞁ맥뾝鿥誤臣龁胣肸ꓥ膀볯鞼蓢ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣肜뗧莿뫥邼醼볎込汭臣醼볯캐䲼볯Ꚃ苣ꮃ菣뎂菣뺂菣ꮃ苣내菨ꮁ럦ꂊ臣龁胣銼볯芙雩ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃뻥膀듧麃苣ꒂ苣ꮃ胩財臣Ꞽ볯込볯龜臣내菨銂臥ꊭ臣鮁臣芀苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃꒼볯뎼볯⦯臣꾏뫦隌臣龁ꧨ鎨賥袐觧銂꣧薀臣莿뫥⢦볯캐䶼胣ꪁ苣뎁臣邼邼볯閼볎鲀볯邼볎꺁꿧늛볯뚺ꫥ꒼볯뎼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣邼閼볯⢅뷯込뷯⦖臣芁臣龁ꞁ럦ꂊ臣龁胣내菨銂볯芙雩膀볯鞼蓢ꞁꧨ鎨賥袐觧颭鳥许苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀臣꺁뻥膀듧麃苣膀볯莄臣肸ꓥ膀菣뎃藩ꦷꇨ隌ꏩꦡ냦⢴볯ꊼ볯⦳룤꺁볯薼隽볯隽醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣ꞁ鯥骮臣膀볯⺐볯薼隽볯隽 吠楲潴⁮㱘畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䵔⼼畳㹰ㄠ〰臣낼볯뎼뫦늶臣꒮룦ꞁ볯邼裥鎖胩躁胦隌臣膀볯⺐볯薼隽볯隽Ꚃ苣股룦ꊂ菣隃菣뎃ꊼ볯ꆼ꺁볯ꊼ볯뚺뛦ꞁ胣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖臩궖臣龁胣낼볯뎼臣鞴뗦貾胣銼볯캐䲼볯Ꚃ苣ꮃ諦鎽뫦늶鞊菣릂菣銈菣릂菣뎃볯鎼苣궃菣뎃볯ꢼ볯邼胣ꚼ볯뒼볯鮼灕瑳瑡ⱥ䌠瑡‣㘱㈭㈲볯醼볯銼볯邼룥袇銂듧麃臣뮷諥鞁胣鶁苣銂볯芙雩膀껥ꦸ臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣鶁臣貾胣내菨銂볯ꊼ볯ꞁ듦蒵臣膀볯邼볎込苣Ꞃ菣䢫䕏䡃呓㌠㌳㈴觨ꂴ뫦늶閼볎込汭銂듧麃臣뮷諥鞁胣내菨銂胣醼볯蚈雩膀껥ꦸ臣鞚触ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀듧麃苣낼볯뎼臣銼鯥鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯ꊼ볯ꞁꓥ蒁胣钼蓢ꞁ裥邞臣讂臣ꞁ단떔臣龁胣傂牥楫⁮汅敭⁲偏剅㱁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䵔⼼畳㹰䠠杩⵨潃瑮湥⁴湁污獹獩菣벃菣벃臣뮔菥銂跧鞾臣龁胣뮔菥銂潍敬畣慬⁲敤楶散꺁铧较꟨邞苣閃菣Ꚃ苣ꊂ敍慴灘敲獳猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰吾㱍猯灵ꞁ胣䎁汥⁬祃汣鲿铧ꊃ苣ꖃ菣ꮃ苣뾽铧鞁臣ꎧ黦鞁臣芀臣꺁苣莃苣ꒂ臣膀佈䍅午⁔㌳㐳誁苣뎁苣ꪃ菣醼볯誸臣ꪃ菣뢅賥銃苣袃菣ꢼ볯꺁룤ꦃ菣ꮃ苣겸껥鞁臣芀佈䍅午⁔㌳㐳꾁볯꺼볯銂꣦颭臣膀듧麃闦袨룦ꮁ뷤ꢔ臣讂胣뮂菣뎃볯邼룤꺁菣뎃藩隌菣릂菣뎃볯鎼臣鎟觨꾁鳦뢳裥芣듧麃臣낕苣辦껥馁苣芀볯邽뷯銈볯뮘껥꾁菣뎂菣뺂菣ꮃ귥ꢜ룤ꞁ鳦뢳裥芣듧麃闦銂룦醰臣鮁胣趸臩鎽臣覜돧蚈ꏨ늀ꇨ銂ꓧ馁胣龔苣莃苣ꒂ菣벃苣銂臣覂臣钼菣ꦃ菣벃苣궃苣릂菣ꎂ菣꾂鯥낸裥邞臣ꎧ黦鞁臣膀郥ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꮁ臣膀믤꺁볯邽뷯궂菣벃苣麡臣龁苣꺁苣莃苣ꒂ苣ꦁ뷥ꪁ迥鲿鷦銂뷤ꢔ臣ꚁ郥颧臣뾽铧鞁뻥讂臣ꢁ臣躘苣讁臣芁苣蚁胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†闦ꮁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣醼꣧ꖻ룤꺁볯邽뷯銈볯궂菣벃苣銂諥螎髧ꮁ飩뎮臣膀臣貂闦ꮁ胣뚈뻥閁苣ꪁ臣내菨邈闩膀ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣龔귥膀룤ꦁ裥ꪁ듧麃藥ꮖ뿥钭臣龁臣趸臩螈臣내菨躂韧鲿귧꺁雧ꎂ胣릉臣뚈뻥閁苣ꪁ臣내菨邈闩膀ꋥ隮臣袂臣込臣龁臣龔귥膀룤ꦁ裥ꪁ듧麃藥ꮖ뿥钭臣龁臣趸臩螈臣내菨躂韧鲿귧貁볯邽뷯銈볯ꮁ苣誂믤ꢜ臣貂苣节臣膀臣覂臣랅뷤蒚臣꾁裥ꆾ臣貂臣蒁듧麃裦랕胣鞢껦誁苣뎁볯뺁臣꾁铧颭胣趸臩螈臣내菨超雧鲿귧뺁臣꾁룤ꦁ裥ꪁ듧麃苧螗뿥钭臣뺖苦貁ꇨ늶귥蒚藨趘胣몛뷥ꮅ飧誁苣뎁볯뺁臣꾁臣꺁믨뮧胣设臣낁駧股韧誁苣뎁ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꪂ胦ꪃ菣醃藨膀蓨ꮅ飧誁苣뎁蓨ꊻ꟧銂郥肂ꃩ뢠菩ꮅ飧膀鷩辰듧麃臣袂臣辰듧麃苨ꮅ飧銂郥肂菨ꢃ臣ꮅ飧膀뛦隌駥ꮅ飧膀蛥蚈돦ꮅ飧膀매뾈臣袂臣隻臣ꚩ뫤醧藨趘胣躅蟨膀蛨놃臣袂臣趉ꯧ명藨趘苣ꮐ苣貳냥ꢙ藨趘胣꺚蛨ꮅ飧誁苣뎁苨ꮅ臣袂臣込臣龁臣鶁臣ꊻ꟧ꞁ臣讂苣꺁臣ꚇ뷧뺁臣꾁뫤늘臣ꦁ裥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ菣莃菣鶂듧麃臣꺁苣뎃菣袃菣ꎻ골覮껥Ꞁꧨ鎨ꒂ菣鎃菣鶂蟨股룤꾂菣ꊂ菣뎃苣⢹볯겼꺁꣨鞮苣ꮐ苣⦀戼㹲 䠠湡圠獩慴讁苣꺁苨내菨銂胣銼럥讨臧膵돦ꮁ苣誂跥ꊛ臣龁胣貁뗦貾胣鶂蟨銂菣莃菣讁苣ꢳ蓦놷臣频蟥鞁胣鶂蟨ꮢ蛨銂雩醁胣鶂듧麃苣膀냦랆苣ꎂ菣ꊂ菣릟鳥ꖼ랼볯ꖼꞁ菣袃菣뾚臣辩苣讁臣몏臣誂蟥鞁臣芀뻥覂苣龁듧麃蟦膿뛦銂믦貏苣벃苣ꞁ뿦躁臣ꚁ볯邼汭菣ꆂ菣뎂菣膃菣벃菣ꮁ藥貂胣閼볯쎐螽臣鎼裥鎖胣꒮룦ꞁ臩莿裥ꊛ臣龁胣내菨骃菣莃菣銂볯邼汭†볯궼볯ꮁ蛥뢇뿦鞁胣傁牥潣汬猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾駧늌闥馨㰩猯灵뺋藩銂胩鞁臣銼鯥膀볯邼볯쎐螽臣ꂁ뿥蚈鯩鞁臣芀苨내菨銂蛥뎁볯궼볯ꞁ듦蒵臣膀볯薼볯ꎼ볯ꮐ鳦릟鳥ꮁ蛥뢇뿦鞁臣芀듧麃铧颭菨銂菣ꪃ菣뎃菣ꮃ菣銎駩ꮁ苣誂뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†믤鶬껥骮胦ꊂ菣뮂苣꺁臣膂臣膀苨鎇듧麃苣閼볯ꚼ볯뎼郥覜볯궼볯궸胣邃苣ꊂ菣邃苣ꊂ菣ꮁ볯⺑볯쎐醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵龔귥내菨込汭臣蚯뫥ꞁ裥超臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣膀볯캑䶼臣肜뗧莿뫥뺁臣뮷諥鞁臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣궸胣鶂듧麃蟦膿뛦銂胩骶髧ꮁ賦ꪛ臣鮁胣肸껥辇苣銼裥膀볯蚈胣醼볯蚈胣鎼볯蚈胣钼볯蚈臣袂臣馼볯蚈臣ꆎ苣膀臣貂臣覭蟩꺁蛥ꆃ苣躃菣ꮃ苣뒛臣ꮁ럦ꂊ臣龁胣떂菣鞃菣銂裢銼볯莄臣肸ꓥ趇뗧閁臣膀볯閼裥鎖胣鎼볯邼볯犐浰臣ꂁ뿥鞁臣貾胣誸룦銂볯ꎼ볯뎼볯궼볯鲤蟥銂铧蒁苣䆋楧敬瑮ㄠ〲‰偈䍌裢랂苣蚃菣ꞁ裥邞臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨賥袐觧꺁跥鮸鳦銂뿦ꚺ裢芙雩鞃菣莃菣讁苣몱껥鞁臣芀跥鮸鳦讁苣膀蛥ꂛ胦꾂菣ꊂ菣뎃苣銂꣨鞮臣龁胣閁苣ꪁ苣醃菣ꆃ菣뾂臣芁苣鶂蟨股뗦辇胣ꒂ菣鎃菣誁苣뎁苣뎃菣袃菣鶂蟨내菨꺁蟩ꢁ藥ꮁ胣鶂蟨ꒂ菣鎃菣股룤꾂菣ꊂ菣뎃苣⢹볯겼誁苣뎁鳦Ꞥ뗧ꎏ菣ꒂ苣ꊂ菣ꒂ菣鎃菣蚃苣⢣볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯膽뷯㲘猯扵⤾苣袨껧鞁臣芀곦꺁菣ꦃ菣벃苣ꒀ苣뾽铧鞁臣芀苨鎇ꇨ膵裢钼銼볯込駦鎖볯殏ꦃ菣袃볯릉껥鶂蟨趇蟩銈볯銼뷯込杫菣莃菣鎽蟩鮼苣뎃菣鲃苨鎇듧麃裢醼醼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰듧麃볯螽苨鎇胣ꒂ菣鎃菣궃苨鎇듧麃裢邼閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰볯涏芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨込볯꺁賥袐觧꺁믤鶬껥骮胦貁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲂猯灵몟臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲃猯灵몟臣醰臣辁臣节볯讀臣뒰듧ꞁ臣蒁臣ꢁ臣袂臣ꚁꋥꞤ臣讂雦醐臣놽鿩銂迥醁苣鎁臣꾁ꧩ辁臣趁鿧讦臣芁臣龁胣鶁苣薕臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰臣袂臣込臣龁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲃猯灵꾁菣궃裢膀裢ꎼ볯膀裢꾼볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣궂苣銈胣较菣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂裢膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膽⼼畳㹰늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼뷯㲂猯灵⤾볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯꾼裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈胣꺼볯銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣궂苣銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀菣궃裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꊂ菣뎂苣랂裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈臣覂臩麊臣貂苣芀ꗥ뺁臣辁臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰臣袂臣込臣龁臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲃猯灵꾁菣궃裢膀裢ꎼ볯膀裢꾼볯膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣ꮃ裢膀볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵銈볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵銈苣ꮃ苣궂苣銈臣覂臩麊臣貂胣袂苣붥臣鞁臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲂猯灵誁苣뎁볯뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽⼼畳㹰臣较菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈臣覂臩麊臣貂胣肜苣붥臣鞁臣꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲂猯灵誁苣뎁볯뺁臣꾁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯莽⼼畳㹰臣较菣銈胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢裢ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢裢ꊂ菣궂菣銈臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨込볯꺁賥袐觧꺁믤鶬껥骮胦貁胣醼醼醼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ鿥ꞁ臣讂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵ꮁ苣誂귦ꮁ뷥뾟苣鞏臣鞾苣鎁臣꾁ꧩ辁臣趁鿧讦臣芁臣龁胣鶁苣薕臣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁볯ⲑ볯ⲑ볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣몟臣芁苣込볯꺁賥袐觧貁ꗥ뺁臣蒁胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩㸢〲㐱ㄵ㄰㠱琮晩ꃂ〰㌰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〱ㄱ⸸楴≦㈾㄰㔴〱ㄱ⸸楴쉦゠〰㠳㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ