(57)【要約】  ３−クロロ−４［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリルの多形ならびに前記多形を含む医薬組成物、該多形の使用方法、およびその調製方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014501753.tif 000051
の化合物Ａの結晶多形であって、
図１に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態Ｉ；
図２に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態２；および
図３に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態３；
からなる群より選択される、化合物Ａの結晶多形。
【請求項２】
１３．４、２０．２、２３．０および２４．１の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式：
【化２】
2014501753.tif 000052
の化合物Ａの結晶多形形態Ｉ。
【請求項３】
１３．４、１７．９、２０．２、２０．６、２３．０、２４．１、２５．９および２７．６の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項４】
１３．４、１７．９、１８．６、２０．２、２０．６、２１．２、２３．０、２４．１、２５．５、２５．９、２７．６および３０．５の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶多形。
【請求項５】
請求項１に記載の結晶多形形態Ｉ。
【請求項６】
１２．９、１５．８、１８．５および２４．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式：
【化３】
2014501753.tif 000053
の化合物Ａの結晶多形形態ＩＩ。
【請求項７】
９．５、１２．９、１５．８、１８．５、２１．２、２２．２、２２．７および２４．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の結晶多形形態ＩＩ。
【請求項８】
９．５、１２．９、１５．８、１８．５、２１．２、２２．２、２２．７、２４．２、２５．６、２６．４、２７．８および２８．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の結晶多形形態ＩＩ。
【請求項９】
請求項１に記載の結晶多形形態ＩＩ。
【請求項１０】
１７．９、２１．９、２４．５および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式：
【化４】
2014501753.tif 000054
の化合物Ａの結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項１１】
７．３、１３．４、１７．９、１９．２、２１．９、２４．５、２５．２および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項１２】
７．２７７、１２．８９８、１３．３９８、１７．９００、１９．２３８、２０．１００、２１．０５８、２１．６２５、２１．９３９、２４．５０１、２５．１７９および２６．８００の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項１０に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項１３】
請求項１に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項１４】
図４の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Ａの結晶多形形態Ｉ。
【請求項１５】
１２７．７℃の特徴的な融点を有する請求項１４に記載の結晶多形形態Ｉ。
【請求項１６】
図５の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Ａの結晶多形形態ＩＩ。
【請求項１７】
１１３．０℃の特徴的な融点を有する、請求項１６に記載の結晶多形形態ＩＩ。
【請求項１８】
図６の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Ａの結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項１９】
１５４．８℃の特徴的な融点を有する、請求項１８に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項２０】
非晶質の化合物Ａ：
【化５】
2014501753.tif 000055
からの請求項１に記載の多形形態Ｉの調製方法であって、
ａ）非晶質の化合物Ａを、室温で、アルコールと水の第１の混合物中で混合し、第２の混合物を形成する工程；
ｂ）第２の混合物が混濁状態になるまで水を滴下する工程；
ｃ）第２の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下する工程；および
ｄ）形態Ｉの結晶が析出するまで第２の混合物を室温で放置する工程；
を含む方法。
【請求項２１】
形態Ｉの物質を、形態ＩＩの結晶が析出するまで、有機溶媒とともにスラリーとして室温で混合する工程を含む、請求項１に記載の形態Ｉからの請求項１に記載の多形形態ＩＩの調製方法。
【請求項２２】
化合物Ａ：
【化６】
2014501753.tif 000056
からの請求項１に記載の多形形態ＩＩＩの調製方法であって、
ａ．化合物Ａを高温で第１の量の有機溶媒と混合し、混合物を形成する工程；
ｂ．析出物が検出されるまで水を少しずつ添加する工程；
ｃ．第２の量の該有機溶媒を添加する工程；
ｄ．該混合物を約７０℃まで加熱する工程；および
ｅ．形態ＩＩＩの結晶が析出するまで該混合物を室温で放置する工程；
を含む方法。
【請求項２３】
有機溶媒がｎ−プロパノールである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第２の量に対する第１の量の比が約２：１である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩまたはその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の結晶多形と、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の多形の精製形態。
【請求項２７】
処置を必要とする動物における肥満および肥満関連疾患の処置方法であって、前記動物に有効量の少なくとも１種類の請求項１に記載の多形を投与することを含む方法。
【請求項２８】
動物がイヌである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
さらに、少なくとも１種類のさらなる抗肥満剤の投与を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
式ＩＩ
【化７】
2014501753.tif 000057
の化合物の調製方法であって、
ａ）
【化８】
2014501753.tif 000058
保護アミノエタノール１ｂと４−クロロ−スチレンオキシド（２ｂ）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３ｂを得ること；
ｂ）
【化９】
2014501753.tif 000059
化合物３ｂと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ｂ）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５ｂを得ること；
ｃ）
【化１０】
2014501753.tif 000060
ＴＨＰ保護基を化合物５ｂから除去し、生成物を塩（６ｂ）に変換させること；
ｄ）
【化１１】
2014501753.tif 000061
化合物６ｂを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７ｂを得ること；
ｅ）
【化１２】
2014501753.tif 000062
化合物７ｂを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８ｂを得ること；
ｆ）
【化１３】
2014501753.tif 000063
ベンジル保護基を化合物８ｂから除去すること；および
ｇ）
【化１４】
2014501753.tif 000064
化合物９ｂを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ｂ（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む方法。
【請求項３１】
式Ａの化合物
【化１５】
2014501753.tif 000065
を調製するための方法であって、
ａ）
【化１６】
2014501753.tif 000066
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３を得ること；
ｂ）
【化１７】
2014501753.tif 000067
化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）
【化１８】
2014501753.tif 000068
ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物を塩（６）に変換させること；
ｄ）
【化１９】
2014501753.tif 000069
化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７を得ること；
ｅ）
【化２０】
2014501753.tif 000070
化合物７を水酸化ナトリウムで処理することにより環化すること；
ｆ）
【化２１】
2014501753.tif 000071
ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
ｇ）
【化２２】
2014501753.tif 000072
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ａ）
【化２３】
2014501753.tif 000073
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）とを約１２５℃で反応させ、化合物３を得ること；
ｂ）
【化２４】
2014501753.tif 000074
化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを２−メチル−テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）
【化２５】
2014501753.tif 000075
ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物をＨＣｌまたはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）の塩（６）に変換させること；
ｄ）
【化２６】
2014501753.tif 000076
化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）およびトリエチルアミンで処理し、化合物７を得ること；
ｅ）
【化２７】
2014501753.tif 000077
化合物７を水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化すること；
ｆ）
【化２８】
2014501753.tif 000078
クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
ｇ）
【化２９】
2014501753.tif 000079
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０と反応させること；
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物Ａ
【化３０】
2014501753.tif 000080
の調製方法であって、
【化３１】
2014501753.tif 000081
化合物７を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、化合物８を得ること；
【化３２】
2014501753.tif 000082
ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
【化３３】
2014501753.tif 000083
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０と反応させること；
を含む方法。
【請求項３４】
【化３４】
2014501753.tif 000084
からなる群より選択される化合物。
【請求項３５】
【化３５】
2014501753.tif 000085
からなる群より選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト３−クロロ−４［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリルの結晶多形、前記多形を含む医薬組成物、ならびに肥満の処置に有用な前記多形を含む方法および製剤に関する。また、本発明は、３−クロロ−４［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリルおよび関連化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式Ａ
【化１】
2014501753.tif 000002
【０００３】
を有する３−クロロ−４［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−１−ピペラジニル］−ベンゾニトリルおよび関連化合物が米国特許７，７００，５９７（２０１０年４月２０日発行）に開示されている；この化合物（この特許の実施例３９２ａ）は、動物におけるメタボリックシンドローム（例えば、肥満）、肝リピドーシス（ｈｅｐｔｉｃ  ｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）、神経炎症性障害および認知障害などの病状の処置に有用であることが示されたＣＢ１アンタゴニストと同定されている。また、該アンタゴニストは、動物において分配（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）剤としても使用され得る。
【０００４】
米国特許第７，７００，５９７号明細書に開示された化合物を作製するための該文献に開示された方法は、大規模製造に適していない。本発明の特許請求の範囲に記載の方法では、より安全で、より収束的で、より経済的な該化合物の調製方法が得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，７００，５９７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ａの化合物の結晶多形であって、
図１に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態Ｉ；
図２に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態ＩＩ；および
図３に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態ＩＩＩ；
からなる群より選択される、式Ａの化合物の結晶多形を提供する。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、図１に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す、式Ａの化合物の結晶多形形態Ｉを提供する。
【０００８】
さらに、本発明は、１３．４、２０．２、２３．０および２４．１の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式Ａの化合物の結晶多形形態Ｉを提供する。
【０００９】
別の実施形態において、結晶多形形態Ｉは、１３．４、１７．９、２０．２、２０．６、２３．０、２４．１、２５．９および２７．６の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００１０】
別の実施形態において、結晶多形形態Ｉは、１３．４、１７．９、１８．６、２０．２、２０．６、２１．２、２３．０、２４．１、２５．５、２５．９、２７．６および３０．５の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、図４の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態Ｉを提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、１２７．７℃の特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態Ｉを提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、図２に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、１２．９、１５．８、１８．５および２４．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式Ａの化合物の結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００１５】
別の実施形態において、結晶多形形態ＩＩは、９．５、１２．９、１５．８、１８．５、２１．２、２２．２、２２．７および２４．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００１６】
別の実施形態において、結晶多形形態ＩＩは、９．５、１２．９、１５．８、１８．５、２１．２、２２．２、２２．７、２４．２、２５．６、２６．４、２７．８および２８．２の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、図５の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、１１３．０℃の特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態ＩＩを提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、図３に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、１７．９、２１．９、２４．５および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式Ａの化合物の結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００２１】
別の実施形態において、結晶多形形態ＩＩＩは、７．３、１３．４、１７．９、１９．２、２１．９、２４．５、２５．２および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００２２】
別の実施形態において、結晶多形形態ＩＩＩは、７．３、１２．９、１３．４、１７．９、１９．２、２０．１、２１．１、２１．６、２１．９、２４．５、２５．２および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示すものである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、図６の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、１５４．８℃の特徴的な融点を有する示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す結晶多形形態ＩＩＩを提供する。
【００２５】
さらに、本発明は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩまたはその混合物からなる群より選択される結晶多形、ならびに少なくとも１種類の賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
さらに、本発明は、多形形態Ｉの精製形態を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、多形形態ＩＩの精製形態を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、多形形態ＩＩＩの精製形態を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満関連疾患の処置方法であって、前記患者に有効量の化合物Ａの少なくとも１種類の多形を投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満の処置方法であって、前記患者に有効量の化合物Ａの少なくとも１種類の多形を投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、処置を必要とする患者における肥満関連疾患の処置方法であって、該肥満関連疾患が米国特許第７，７００５９７号明細書に開示されたものである方法を提供する。さらに、本発明は、糖尿病および肝リピドーシスなどの肥満関連疾患の処置方法を提供する。
【００３２】
さらに、本発明は、単独で使用した場合よりもいっそう良好な有効性を得るために他の分子と併用してもよい類型の化合物を提供する。ＣＢ−１アンタゴニストと併用され得る分子のいくつかの例としては、限定されないが、ＮＹＰ５阻害薬、ヒスタミン−３アンタゴニスト、リパーゼ阻害薬および脂質吸収阻害薬（ＭＴＰ阻害薬およびＤＧＡＴ−１阻害薬など）が挙げられる。
【００３３】
本発明の別の態様は、式Ｉ
【化２】
2014501753.tif 000003
【００３４】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびシアノからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基であり；そして
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、ａが０であるか；またはＲ５がＨ、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、ａが１である）
の化合物の調製であって、
ａ）
【化３】
2014501753.tif 000004
【００３５】
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２ａ）（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）とを反応させ、化合物３ａを得ること；
ｂ）
【化４】
2014501753.tif 000005
【００３６】
化合物３ａと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ａ）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５ａを得ること；
ｃ）
【化５】
2014501753.tif 000006
【００３７】
ＴＨＰ保護基を化合物５ａから除去し、生成物を塩（６ａ）に変換させること；
ｄ）
【化６】
2014501753.tif 000007
【００３８】
化合物６ａを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７ａを得ること；
ｅ）
【化７】
2014501753.tif 000008
【００３９】
化合物７ａを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８ａを得ること；
ｆ）
【化８】
2014501753.tif 000009
【００４０】
ベンジル保護基を化合物８ａから除去し、９ａを得ること；および
ｇ）
【化９】
2014501753.tif 000010
【００４１】
化合物９ａを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ａ（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む、該化合物の調製に関する。
【００４２】
さらに、本発明は、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がクロロおよびシアノであり、ａが０であり、Ｒ４がメチルである式Ｉの一実施形態であり、式Ａのラセミ化合物である式ＩＩの化合物
【化１０】
2014501753.tif 000011
【００４３】
の調製方法であって、
ａ）
【化１１】
2014501753.tif 000012
【００４４】
保護アミノエタノール１ｂと４−クロロ−スチレンオキシド（２ｂ）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３ｂを得ること；
ｂ）
【化１２】
2014501753.tif 000013
【００４５】
化合物３ｂと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ｂ）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５ｂを得ること；
ｃ）
【化１３】
2014501753.tif 000014
【００４６】
ＴＨＰ保護基を化合物５ｂから除去し、生成物を塩（６ｂ）に変換させること；
ｄ）
【化１４】
2014501753.tif 000015
【００４７】
化合物６ｂを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７ｂを得ること；
ｅ）
【化１５】
2014501753.tif 000016
【００４８】
化合物７ｂを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８ｂを得ること；
ｆ）
【化１６】
2014501753.tif 000017
【００４９】
ベンジル保護基を化合物８ｂから除去すること；および
ｇ）
【化１７】
2014501753.tif 000018
【００５０】
化合物９ｂを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ｂ（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む方法である。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、後述するエナンチオマー中間体を使用することにより、式ＩＩについて上記の方法に従う、式Ａの化合物の調製であって、
ａ）
【化１８】
2014501753.tif 000019
【００５２】
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３を得ること；
ｂ）
【化１９】
2014501753.tif 000020
【００５３】
化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）
【化２０】
2014501753.tif 000021
【００５４】
ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物を塩（６）に変換させること；
ｄ）
【化２１】
2014501753.tif 000022
【００５５】
化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７を得ること；
ｅ）
【化２２】
2014501753.tif 000023
【００５６】
化合物７を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８を得ること；
ｆ）
【化２３】
2014501753.tif 000024
【００５７】
ベンジル保護基を化合物８から除去し、９を得ること；および
ｇ）
【化２４】
2014501753.tif 000025
【００５８】
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む、式Ａの化合物の調製に関する。
【００５９】
また、本発明は、下記の新規な中間体：
【化２５】
2014501753.tif 000026
【００６０】
2014501753.tif 000027
【００６１】
に関する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、Ｘ線回折計を用いて得られた化合物Ａの形態Ｉの粉末ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンのグラフである。このグラフは、１秒当たりの計測数によって規定されるピーク強度を回折角２θ（単位：度）に対してプロットしたものである。
【図２】図２は、化合物Ａの形態ＩＩのＰＸＲＤパターンのグラフである。このグラフはＸ線回折計を用いて得られた。このグラフは、１秒当たりの計測数によって規定されるピーク強度を回折角２θ（単位：度）に対してプロットしたものである。
【図３】図３は、Ｘ線回折計を用いて得られた化合物Ａの形態ＩＩＩのＰＸＲＤパターンのグラフである。このグラフは、１秒当たりの計測数によって規定されるピーク強度を回折角２θ（単位：度）に対してプロットしたものである。
【図４】図４は、化合物Ａの形態Ｉの示差走査熱量測定スキャンである。このグラフは、熱流（Ｗ／ｇ）を温度（℃）に対してプロットしたものである。
【図５】図５は、化合物Ａの形態ＩＩの示差走査熱量測定スキャンである。このグラフは、熱流（Ｗ／ｇ）を温度（℃）に対してプロットしたものである。
【図６】図６は、化合物Ａの形態ＩＩＩの示差走査熱量測定スキャンである。このグラフは、熱流（Ｗ／ｇ）を温度（℃）に対してプロットしたものである。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
定義
上記の概要および本明細書全体を通して、以下の用語は以下のとおりに定義する：
「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードをいい；
「アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（分枝鎖または直鎖）を意味し；
「ヒドロキシルアルキル」は、ヒドロキシル置換基を有するＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し；
「アルコキシアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｏ−基が連結したＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味し；
「多形」は、別の結晶性形態と相違するが同じ化学式を共有している物質の結晶性形態を意味し；
「本発明の多形」は、式Ａの３つの結晶多形形態Ｉ〜ＩＩＩのいずれかを意味し、単一の多形に限定されず、１種類より多くの形態を含むものであってもよく；
「患者」には、ヒトと他の哺乳動物の両方が包含され；
「賦形剤」は、希釈剤または製剤に形態もしくは粘稠度をもたらすために使用される本質的に不活性な物質を意味し；
「有効な」または「治療上有効な」は、本発明の化合物の多形または組成物がケモカイン受容体リガンドとして有効であり、したがって所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果をもたらすものであることを示していることを意図し；
「有効量」または「治療有効量」は、ケモカイン受容体リガンドとして有効であり、したがって所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果をもたらす本発明の多形または組成物の量を示していることを意図する。
【００６４】
多形の説明
本発明は、上記の形態Ｉ、ＩＩおよびＩＩの多形に関する；多形は、溶解度、安定性および融点などの物質の物理的属性が結晶形によって影響を受けるため重要である。性能のばらつきを最小限にするため、ならびに一貫した品質を確保するためには、同じ結晶形の物質が再生可能に製造されることが必要である。物質の熱力学的に最も安定な結晶形の同定および開発は、この形態が、製造、保存および加工処理時に別の形態への易変換性が最も低いため重要である。
【００６５】
本発明の特許請求の範囲に記載の多形は、該分子の非晶質の遊離塩基形態を用いて実施した溶媒媒介性可変温度スラリー実験によって同定した。この実験から固形物を単離し、どの多形形態が最も熱力学的に安定であるかを調べるための競合スラリー実験を設計した。この実験中、形態Ｉは安定な形態であると同定され、許容され得る物性を有するものであった。形態Ｉは形態ＩＩに変換される。形態ＩＩＩは、特許請求の範囲に記載の式Ａの化合物の調製方法の開発の際に同定された。競合スラリー実験により、形態ＩＩＩが最も安定な形態であることが確認された。
【００６６】
多形の判定の実験手順
多形形態Ｉは非晶質の化合物Ａから、
ａ）非晶質の化合物Ａを、室温で、アルコールと水の第１の混合物中で混合し、第２の混合物を形成すること；
ｂ）第２の混合物が混濁状態になるまで水を滴下すること；
ｃ）第２の混合物が透明になるまで有機溶媒を滴下すること；そして
ｄ）形態Ｉの結晶が析出するまで第２の混合物を室温で放置すること；
を含む方法によって調製される。
【００６７】
好ましくは、アルコールはメタノールまたはエタノールである。
【００６８】
多形形態ＩＩは、形態Ｉの物質を、室温で、形態ＩＩの結晶が析出するまで有機溶媒とともにスラリーとして混合することにより、形態Ｉから調製される。
【００６９】
好ましくは、有機溶媒は塩化メチレンまたはアセトンである。
【００７０】
多形形態ＩＩＩは、非晶質の化合物Ａから、
ａ．非晶質の化合物Ａを高温で第１の量の有機溶媒と混合し、混合物を形成すること；
ｂ．析出物が検出されるまで水を分割して添加すること；
ｃ．第２の量の該有機溶媒を添加すること；
ｄ．該混合物を約７０℃まで加熱すること；そして
ｅ．形態ＩＩＩの結晶が析出するまで該混合物を室温で放置すること；
を含む方法によって調製される。
【００７１】
好ましくは、有機溶媒がｎ−プロパノールである。
【００７２】
好ましくは、第２の量に対する第１の量の比が約２：１である。
【００７３】
好ましくは、第１の混合物は、ｎ−プロパノールと水を約１．１：１の比で含むものである。
【００７４】
該多形を、以下の手順を用いて特性評価した。
【００７５】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データはすべて、Ｒｉｇａｋｕ  Ｍｉｎｉｆｌｅｘ機器を用いて収集した。試料は、シリコンゼロバックグラウンドホルダーにおいて、２〜４０度（２θ）までで０．０２度（２θ）のステップサイズおよび０．６秒／工程のスキャン時間で解析した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、Ｑ１００  ＤＳＣ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を用いて収集した。試料は、蓋に２つのピンホールを有する密閉アルミニウムパン内に密封した。すべて窒素パージ下で解析した。水蒸気吸着解析は、ＳＧＡ−１００（ＶＴＩ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）を用いて行った。熱重量分析（ＴＧＡ）データは、Ｑ５００  ＴＧＡ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）で収集した。試料は、白金パン内で窒素パージ下にて解析した。
【００７６】
溶媒媒介性多形変換の実験は、４ｍＬ容アンバーガラスバイアル内でおよそ１００ｍｇの出発物質を１ミリリットルの溶媒と合わせることにより実施した。ポリテトラフルオロエチレンコート磁気攪拌バーを各バイアルに添加した。懸濁液では、バイアルをポリテトラフルオロエチレン裏打キャップで密封し、磁気攪拌プレートを用いて４℃、室温または５０℃で１４日間攪拌した。溶液では、バイアルをアルミニウムホイルで覆い、溶液を１４日間ゆっくりエバポレーションした。固形物を収集し、結晶形の変化について解析した。
【００７７】
競合スラリー実験は、４ミリリットル容アンバーガラスバイアル内でおよそ１００ミリグラムの出発物質を１ミリリットルの溶媒と合わせることにより実施した。ポリテトラフルオロエチレンコート磁気攪拌バーを各バイアルに添加した。スラリー試料を１日攪拌し、チェックして、まだ固形物が存在していることを確認した。次いで、試料に、多形スクリーニング時に同定された形態を種晶添加し、攪拌を室温で９日間継続した。固形物を収集し、解析してその結晶形を調べた。
【００７８】
水分の作用としての結晶形の変化は、ＳＧＡ−１００水蒸気吸着機器（ＶＴＩ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）によって評価した。およそ１０〜１５ｍｇの物質を５％から９５％までの相対湿度範囲に２５℃で２サイクル曝露した。
【００７９】
ミリングの作用としての結晶形の変化は、７９．２ミリグラムの物質をステンレス鋼ライナー内でステンレス鋼ボール乳棒により、高速混合機とアマルガム機を用いて磨砕することにより実施した。物質は、３８００ｒｐｍで５秒磨砕した。
【００８０】
圧力の作用としての結晶形の変化は、８６．０ｍｇの物質を１３ミリメートルダイ内でおよそ４０００ポンドにておよそ３０秒、カーバー社のプレス機でプレスすることによって評価した。
【００８１】
加熱の作用としての結晶形の変化は、物質の試料を、ＤＳＣを用いて２、１０および２０℃／分の加熱速度で解析することにより評価した。
【００８２】
硫酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、ケトグルタル酸、キシナホ酸およびマロン酸を含む９種類の異なる酸を、塩スクリーニングの一部として調べた。化合物Ａの遊離塩基を硫酸と０．５対１のモル比で、他のすべての酸では１：１のモル比で、イソプロパノール、テトラヒドロフランおよびトルエン中で合わせた。溶液が得られる塩形成性反応ではすべて、結晶性の塩を得るために溶媒の低速エバポレーションによって濃縮した。懸濁液が得られる塩形成性反応ではすべて、結晶性の塩を得る目的で攪拌した。
【００８３】
多形の実験の結果
この研究では、スラリーと蒸発晶析の両方を行った。スラリー実験は熱力学的に安定な形態を同定するために使用され、一方、蒸発晶析は準安定性の形態の同定に有利である。
【００８４】
水中でのもの以外のスラリー実験ではすべて、出発形態、水分活性または温度に関係なく、形態Ｉと称する多形が得られ、形態Ｉが最も熱力学的に安定な形態であったことを示す。水中でのスラリー実験ではすべて、出発形態が回収され、水中での多形の変換速度がこの実験のタイムスケールより遅いことを示す。
【００８５】
溶液からの蒸発晶析実験では、形態ＩＩと称する別の多形と、溶媒和物または水和物であることが疑われる２種類のものが得られた。形態Ｉ、形態ＩＩおよび溶媒和物または水和物であることが疑われるものを用いて競合スラリーを調製し、これらが形態１と比べて準安定性であることが確認された。競合スラリーは、形態ＩＩをイソプロパノール、水／メタノール混合物（水分活性が０．５）および水中に分散させることにより調製した。イソプロパノールおよび水／メタノール混合物中での競合スラリー実験で収集された固形物は、形態Ｉと一致していた。水中での競合スラリー実験で収集された固形物は形態ＩＩのままであり、先の多形スクリーニング時に水においてみとめられた低速変換速度論が原因であり得る。
【００８６】
形態Ｉを出発物質として用いた溶媒媒介性多形変態の結果を表１にまとめる。形態ＩＩを出発物質として用いた溶媒媒介性多形変態の結果を表２にまとめる。
【表１】
2014501753.tif 000028
【表２】
2014501753.tif 000029
【００８７】
形態ＩおよびＩＩは、ＰＸＲＤ（図１と２）、ＤＳＣ（図４と５）およびＴＧＡを用いて解析した。形態Ｉおよび形態ＩＩはどちらも、ＰＸＲＤにおいていくつかのシャープな特有のピークを有しており、どちらの形態も結晶性であったことを示す。
【００８８】
形態Ｉは１２７．７℃の融点を有し、２０４℃での重量減少が０．６％であり、２９５℃より上で分解した。形態Ｉの融解エンタルピーは６０．４Ｊ／ｇであった。形態ＩＩは１１３．０℃の融点を有し、２２６℃での重量減少が０．６％であり、３１０℃で分解した。形態ＩＩの融解エンタルピーは３９．０Ｊ／ｇであった。
【００８９】
収集されたＤＳＣデータにより、形態Ｉは形態ＩＩよりも（ｔｈａｔ）高い融点および大きな融解熱を有することが示唆された。融解熱則に基づき、形態Ｉと形態ＩＩは単変性的に関連しており、形態Ｉの方が熱力学的により安定であると判定された。
【００９０】
形態Ｉに関して収集された水蒸気吸着データにより、５％〜９５％の相対湿度で該形態は０．０７％の水分（重量基準）しか吸収しないことが示された。該物質を水蒸気吸着解析の前と後でＰＸＲＤによって解析すると、多形形態の変化はないことが確認された。
【００９１】
ミリング実験では、ミリング後において結晶形の有意な変化は示されなかった。
【００９２】
高圧実験では、Ｃａｒｖｅｒ社のプレス機でのプレス後において形態Ｉの結晶形の有意な変化は示されなかった。
【００９３】
形態Ｉを２℃、１０℃および２０℃／分でＤＳＣ機器を用いて加熱した。スキャンでは、通常ではない吸熱または発熱はなかった。したがって、加熱速度の作用としての結晶形の変化はみられなかった。
【００９４】
クレームしたプロセスの開発時、形態ＩＩＩと称するさらなる形態を見い出した。ＤＳＣ（図６）とＴＧＡを用いて特性評価を行った。形態ＩＩＩは、１５４．８℃の融点を有し、２２８℃での重量減少が０．０７％であり、３１２℃で分解した。その融解エンタルピーは６４．４Ｊ／ｇであった。
【００９５】
可変温度競合スラリーは、形態ＩとＩＩＩを用いて、およそ１００ｍｇの各形態を２ミリリットルのイソプロパノール中に、４℃、室温、４０℃および５０℃で懸濁させることにより反復した。スラリーを１１日間攪拌し、ＰＸＲＤによって確認した。その結果により、すべての条件下で形態ＩＩＩが形成されることが示された。その後、この溶液に形態Ｉを種晶添加し、１日攪拌した。ＰＸＲＤの結果により、該物質が形態ＩＩＩのままであることが示された。
【００９６】
形態ＩＩＩをさらに特性評価するため、温度−溶解度プロフィールを形態ＩとＩＩＩの両方について作成した。種々の量の各形態を１ミリリットルのイソプロパノール中に懸濁させ、種々の濃度の溶液を調製した。実験はＣｒｙｓｔａｌ  １６で実施し、温度−溶解度プロフィールを得た。懸濁液を２０℃から７５℃まで０．１℃／分でゆっくり加熱し、次いで０℃まで０．１℃／分の速度で冷却した。攪拌速度は実験全体を通して７００ｒｐｍとした。形態ＩＩＩは、２９．４℃より高い温度では形態Ｉよりも可溶性が低く、それにより、この温度より上ではより安定であり、該分子の最も熱力学的に安定な無水結晶性形態であることが示された。
【００９７】
塩スクリーニング手順で生じた固形物をＰＸＲＤ解析のために単離した。スクリーニングの結果を表３にまとめる。
【表３】
2014501753.tif 000030
【００９８】
キシナホ酸塩は結晶性であることがわかり、重量減少は１４６℃で０．２％、および１６１℃での開始から２３６℃での終了までで２７．２％であった。これは、１６３．５℃で大きな重量減少を伴う融解を有し、この塩が融解とともに不均化または分解することが示唆される。
【００９９】
多形の純度
好ましくは、化合物Ａの結晶多形形態Ｉ〜ＩＩＩは、化学物質不純物（例えば、該多形の調製中に生成される副生成物）および他の多形の結晶性形態を実質的に含有していない。化学物質不純物を「実質的に含有していない」とは、本発明の解釈上、約５％ｗ／ｗ以下の化学物質不純物、好ましくは約３％ｗ／ｗ以下の化学物質不純物、より好ましくは約２％ｗ／ｗ以下の化学物質不純物、さらにより好ましくは約１％ｗ／ｗ以下の化学物質不純物を意味する。多形に関する用語「精製された」または「精製形態の」は、本明細書に記載のまたは当業者によく知られた精製プロセスで得られた後の、本明細書に記載のまたは当業者によく知られた標準的な分析手法によって特性評価され得るのに充分な純度の前記多形の物理的状態をいう。化合物Ａの結晶多形形態Ｉ〜ＩＶの精製形態は、化学物質不純物を実質的に含有していない。
【０１００】
医薬組成物
１種類以上の本明細書に記載の多形からの医薬組成物の調製では、不活性な薬学的に許容され得る担体は固形または液状のいずれかであってもよい。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は約５〜約９５パーセントの活性成分を含むものであり得る。好適な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。種々の組成物の薬学的に許容され得る担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見受けられる。
【０１０１】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。一例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコールの液剤、または、経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および乳濁剤の添加が挙げられ得る。また、液状形態の調製物としては、鼻腔内投与のための液剤も挙げられる。
【０１０２】
吸入に適したエーロゾル調製物は、液剤および粉末形態の固形剤を含み、薬学的に許容され得る担体、例えば不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）を合わせたものであり得る。
【０１０３】
また、使用直前に、経口または非経口のいずれかの投与のための液状形態の調製物に変換されることが意図される固形形態の調製物も挙げられる。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
【０１０４】
また、本発明の多形は経皮送達可能なものであり得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／またはエマルジョンの形態であり得、この目的のための当該技術分野で慣用的なマトリックス型またはレザーバ型の経皮パッチ中に含められ得る。
【０１０５】
一部の実施形態では、本発明の多形または多形の組合せは経口投与される。
【０１０６】
一部の実施形態では、医薬用調製物は単位投薬形態である。かかる形態では、該調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含む好適なサイズの単位用量に分割されている。
【０１０７】
投薬量
単位用量の調製物中の活性化合物の量は米国特許第７，７００５９７号明細書に規定されている。一実施形態において、それは、具体的な適用用途に応じて約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇで異なり得るか、または調整され得る。
【０１０８】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置対象の病状の重症度に応じて異なる得る。具体的な状況に対する適正な投薬量レジメの決定は当該技術分野の技能の範囲である。便宜的に必要に応じて総投薬量を分割し、当日中で部分的に投与してもよい。
【０１０９】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の量および投与頻度は、患者の年齢、病状および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮した担当医師の判断に従って調節される。経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメは、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲を１回〜４回の分割用量とし得る。
【０１１０】
共製剤
肥満の処置の一部の実施形態では、少なくとも１種類の本明細書に開示した多形が、米国特許第７，７００，５９７号明細書に開示されたさらなる治療用薬剤と併用して投与される。
【０１１１】
ほとんどのこのような治療用薬剤の安全で有効な投与の方法は、当業者に知られている。また、その投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの治療用薬剤の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば２００２年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）；および「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ」（Ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｉａｎ’ｓ  ＰＤＲ）、例えば１９９９／２０００年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）（その開示は引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、処置を必要とする患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種類の本明細書に開示した多形、および、（ｂ）米国特許第７，７００，５９７号明細書に開示されたさらなる薬剤を、同時または逐次に投与することを含む、肥満の処置方法に関する。
【０１１３】
本発明の多形および該治療用薬剤は、増殖性疾患の性質、患者の体調、および本発明の多形と併用（すなわち、単一の処置プロトコル内で）投与する実際の治療用薬剤の選択に応じて、同時に（例えば、同時、本質的に同時または同じ処置プロトコル内で）投与してもよく、逐次に投与してもよい。
【０１１４】
また、一般に、本発明の多形と該治療用薬剤を同一の医薬組成物中で投与しなくてもよいが、物性および化学的特性が異なるため、異なる経路で投与しなければならない場合があり得る。例えば、良好な血中レベルをもたらし、維持するために本発明の多形は経口投与され得るが、該治療用薬剤は静脈内投与され得る。投与様式および同じ医薬組成物での投与（可能な場合）の適否の決定は、充分に、当業者である医師の知識の範囲内である。最初の投与は、当該技術分野で知られた確立されたプロトコルに従って行われ得るが、その後、当業者である医師は、観察された効果に基づいて、投薬量、投与様式および投与期間を修正してもよい。
【０１１５】
本発明の多形および該治療用薬剤の具体的な選択は、担当医師の診断ならびにペットフード業界から（ｆｏｒｍ）入手可能な体重および種々のボディスコア基準（Ｐｕｒｉｎａボディスコアなど）および適切な処置プロトコルに基づいた患者の体調の判断に依存する。
【０１１６】
本発明の多形および該治療用薬剤を同時または本質的に同時に投与しない場合、本発明の多形および該治療用薬剤を最初に投与する順序は重要ではないであろう。したがって、本発明の多形を最初に投与した後、該治療用薬剤を投与してもよく；または、該治療用薬剤を最初に投与した後、本発明の多形を投与してもよい。この交互投与を単一の処置プロトコルの中で繰り返してもよい。投与順序、および処置プロトコルでの各治療用薬剤の投与の反復回数の決定は、処置対象の疾患および患者の体調を評価したのちの、充分に当業者である医師の知識の範囲内にある。
【０１１７】
経験と知識に従い、担当医師は、処置の成分（治療用薬剤、すなわち本発明の多形または治療用薬剤）の投与のための各プロトコルを、処置の進行時の個々の患者の必要性に応じて修正してもよい。
【０１１８】
本実施例に示したものまたは別の箇所に示したもの以外、本明細書および特許請求の範囲で使用している成分の量、反応条件などを示す数値はすべて、あらゆる場合において用語「約」によって修飾されていると理解されたい。上記の説明は、本発明のあらゆる修正例および変形例を詳述したものであることを意図していない。当業者には、本発明の概念から逸脱することなく上記の実施形態に対して変更が行われ得ることが認識されよう。したがって、本発明は上記の具体的な実施形態に限定されず、本発明の精神および範囲の範囲に含まれ、以下の特許請求の範囲の文言によって規定される修飾を包含していることを意図していることは理解されよう。
【０１１９】
式Ｉ、ＩＩおよびＡの化合物の調製方法の説明
発明の概要における上記の本発明の方法は、米国特許第７，７００，５９７号明細書に開示された式Ｉ、ＩＩおよびＡの化合物の調製方法と比べていくつかの利点を有する。該公報の方法と比較すると、本発明の方法では、閉環のために有害な試薬である水素化ナトリウムの代わりに水酸化ナトリウムを使用する。２つの中間体６と９（または対応する６ａと９ａまたは６ｂと９ｂ）しか単離する必要がないのに対して、該公報の手順では６つの中間体を単離し、したがって手順が単純化され、時間が節約される。カラムクロマトグラフィーによる中間体の精製が排除された。また、本発明の方法では、一般的に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）に代替する、好ましくは２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）にすることにより、塩素化溶媒の使用も排除される。乾燥のための硫酸ナトリウムの使用は一般的に排除されるとともに、蒸留乾固による溶媒除去の必要性も排除される。
【０１２０】
本発明の方法の好ましい実施形態は式Ａの化合物の調製方法を含む。
【０１２１】
別の実施形態において、式Ａの化合物は、下記の条件：
ａ）保護アミノエタノール１を４−クロロ−スチレンオキシド（２）と約１２５℃で反応させ、化合物３を得ること；
ｂ）化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを２−メチル−テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）塩または塩酸塩（６）に変換させること；
ｄ）  化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）およびトリエチルアミンで処理し、化合物７を得ること；
ｅ）化合物７を水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、８を得ること；
ｆ）クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物８から除去し、９を得ること；および
ｇ）化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０（式中、Ｐｒはメシル基である）と反応させること；
により調製される。
【０１２２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記の条件：
ａ）保護アミノエタノール１を４−クロロ−スチレンオキシド（２ａ）と約１２５℃で反応させ、化合物３ａを得ること；
ｂ）化合物３ａと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ａ）とを、２−メチル−テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物５ａを得ること；
ｃ）ＴＨＰ保護基を化合物５ａから除去し、生成物をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）塩、塩酸塩またはナパジシル酸塩（６ａ）に変換させること；
ｄ）化合物６ａを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）およびトリエチルアミンで処理し、化合物７ａを得ること；
ｅ）化合物７ａを水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、８ａを得ること；
ｆ）クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物８ａから除去し、９ａを得ること；および
ｇ）化合物９ａを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ａ（式中、Ｐｒはメシル基である）と反応させること；
により調製される。
【０１２３】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、下記の条件：
ａ）保護アミノエタノール１を４−クロロ−スチレンオキシド（２ｂ）と約１２５℃で反応させ、化合物３ｂを得ること；
ｂ）化合物３ｂと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ｂ）とを、２−メチル−テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物５ｂを得ること；
ｃ）ＴＨＰ保護基を化合物５ｂから除去し、生成物をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）塩、塩酸塩またはナパジシル酸塩（６ｂ）に変換させること；
ｄ）化合物６ｂを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）およびトリエチルアミンで処理し、化合物７ｂを得ること；
ｅ）化合物７ｂを水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化し、８ｂを得ること；
ｆ）クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物８ｂから除去すること；および
ｇ）化合物９ｂを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ｂ（式中、Ｐｒはメシル基である）と反応させること；
により調製される。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、
【化２６】
2014501753.tif 000031
【０１２５】
化合物７（式中、Ｍｓはメシルであり、Ｐｈはフェニルである）を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８を得ること；
【化２７】
2014501753.tif 000032
【０１２６】
ベンジル保護基を化合物８から除去し、９を得ること；および
【化２８】
2014501753.tif 000033
【０１２７】
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０（式中、Ｐｒはメシルである）と反応させること；
を含む、化合物Ａの調製方法に関する。
【０１２８】
以下は、本発明の方法の諸工程の詳細説明である。この説明において、中間体は式Ａの化合物の調製方法でのものを示しているが、この方法の説明は、対応する式ＩおよびＩＩの化合物の調製方法に適用可能である（例えば、８での方法＝８ａでの方法＝８ｂでの方法）。
【０１２９】
工程ａ）では、ほぼ等モル量の保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）を反応させて化合物３を得る。この反応に溶媒は必要とされない。加熱された化合物１に化合物２を約４〜約８時間、好ましくは約６時間にわたって添加する；逆の添加順序、すなわち、２に１を添加すると副生成物の形成が増大した。反応は約１００〜約１５０℃、好ましくは約１２０〜約１３０℃、より好ましくは約１２５℃の高温で行われる；反応温度が高いと副生成物の形成が増大したが、反応温度が低いと必要とされる反応時間が長くなった。化合物３は、典型的には９０％より高い収率で得られる。得られた生成物は、さらに精製せずに次の工程で使用され得る。
【０１３０】
工程ｂ）では、化合物３を、溶媒、例えば２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＣＭ、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、このましくは２−Ｍｅ−ＴＨＦ、に溶解させ、塩基、好ましくはトリエチルアミン（ＴＥＡ）を、約２〜３：１（塩基：３）、好ましくは約２．３：１の比で添加する。反応混合物を約０〜約１０℃、好ましくは約０〜約５℃、より好ましくは約５℃まで冷却し、わずかに過剰の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）を添加した後、わずかに過剰の化合物４を添加する。得られた混合物を還流加熱し、次いで冷却し、濾過し、濾液中に化合物５を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用する。
【０１３１】
工程ｃ）では、工程ｂ）の化合物５を含む濾液を、保護基が除去されるように処理すると、塩、好ましくはＨＣｌ、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）酸または１，５−ナフタレンジスルホン酸（ナパジシル酸塩）の塩の形成がもたらされる。ｐ−ＴＯＳ塩の場合、濾液をメタノールで希釈し、約１５〜約２５℃、好ましくは約２０℃の温度を維持しながら、ｐ−トルエンスルホン酸を約１：１．５（５：酸）のモル比で添加する。化合物６の析出を開始させるために好ましくは種晶を添加し、析出物を低温下（約５〜約−１５℃）で回収し、高温で乾燥させ、化合物６を得る。
【０１３２】
メタノールへの溶媒交換により、既報の方法と比べてより高速な反応およびより良好な析出／改善された濾過性がもたらされ、０℃未満の温度は必要とされない。収率は、析出物の熟成と単離を低温で行うことにより改善される。
【０１３３】
ＨＣｌ塩の調製では、化合物５を上記のようにしてトシレートに変換させ、次いで水を添加し、水性ＮａＯＨの添加によってｐＨを中性に調整する。固形物を濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中で再スラリー化し、再度濾過する。合わせた有機層を乾燥させ、蒸留によって濃縮する。残渣を２−Ｍｅ−ＴＨＦと２−プロパノール（約３：２）の組合せに溶解させ、わずかにモル過剰のＨＣｌを含むジエチルエーテルを２０〜２３℃でゆっくり添加する。析出した塩を濾別し、２−Ｍｅ−ＴＨＦで洗浄し、５０〜５５℃で乾燥させる。
【０１３４】
工程ｄ）では、化合物６を、溶媒、例えば２−Ｍｅ−ＴＨＦまたはＴＨＦ、好ましくは２−Ｍｅ−ＴＨＦに懸濁させ、塩基、例えばＴＥＡを約２〜３：１（塩基：６）、好ましくは約２．７：１の比で添加することにより、メシル保護基を導入する。反応混合物を約０〜約１０℃、好ましくは約５℃まで冷却し、温度を約５〜約１０℃に維持しながら、わずかに過剰のＭｓＣｌを添加する。室温まで昇温させた後、水性抽出を行い、化合物７を含む分離した有機層を、さらなる処理を行わずに次の工程で使用する。
【０１３５】
この水性抽出は、好ましくは、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液での反応混合物の洗浄、有機層の分離、食塩水での有機層の洗浄、および有機層の回収を伴うものである。
【０１３６】
工程ｅ）では、化合物７の有機溶液をＮａＯＨとともに約２：１（ＮａＯＨ：化合物７）の比で還流させることにより閉環を行う。冷却および水性抽出後、化合物８を含む有機層をエバポレーションによって乾固してもよく、好ましくは、さらに処理せずに次の工程で使用する。
【０１３７】
この水性抽出は、好ましくは、水での室温の有機溶液の洗浄、２−Ｍｅ−ＴＨＦでの水層の抽出、有機層の併合および食塩水での有機層の洗浄を含むものである。
【０１３８】
工程ｆ）では、ベンジル保護基を、当該技術分野で知られた方法、好ましくは、化合物８を含むＤＣＭまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦの溶液を過剰のクロロギ酸１−クロロエチルで、約０〜約５℃、次いで約２０℃にて処理することにより除去する。溶媒を除去し、得られた残渣を抽出し、化合物９を油状物として得る（該油状物は、経時的に結晶化する傾向にある）。
【０１３９】
好ましい抽出手順は、ＤＣＭまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦからメタノールへの溶媒交換を行い、得られた油状物を水とＴＢＭＥ間に分配し、水層を塩基性化し、水層を酢酸エチルで抽出し；酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、濃縮することである。
【０１４０】
酸性条件下でのＰｄ／Ｃを用いた脱ベンジル化は別途の手順である。
【０１４１】
工程ｇ）では、ほぼ等モル量の化合物９と化合物１０を炭酸カリウムなどの塩基とともに、溶媒中、例えばアセトニトリルまたは２−Ｍｅ−ＴＨＦ中で還流する。好ましい保護基（Ｐｒ）はメシルである。生じた固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、得られた油状物から典型的にはジエチルエーテルからの晶析によって化合物Ｉを回収する。
【０１４２】
式Ａの化合物をさらに精製してもよい。典型的な方法は、エタノールへの生成物の溶解、濃縮、少量のエタノールへの再溶解（溶媒交換を行うため）およびＴＭＢＥの添加を伴うものである。わずかに過剰のＨＣｌ（好ましくは、ジエチルエーテル中２Ｎ）を添加し、析出物を濾過し、乾燥させる。得られた塩をエタノール中に懸濁させ、還流加熱し、冷却し、濾過する。この塩を酢酸エチル中に懸濁させ、約２当量の水性炭酸カリウムを添加する。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残渣を２−プロパノールに溶解させ、化合物Ａの結晶を種晶添加する；得られた析出物を濾過によって収集し、乾燥させる。
【０１４３】
式ＩＩおよびＡの化合物は特に溶液中で感光性であり、そのため、特許請求の範囲に記載の方法、特に最後の工程は、光への曝露が最小限で実施するのがよい。
【０１４４】
出発物質１、２および１０は当該技術分野で知られており、既知手順、例えば米国特許第７，７００，５９７号明細書に記載のものによって調製することができる。
【０１４５】
実施例
化合物ＩＩおよびＡの調製の具体例
化合物３ｂの調製
工程ａ）
【化２９】
2014501753.tif 000034
【０１４６】
化合物１（３１１．０ｇ、１．３２ｍｏｌ）を１２５℃まで加熱した。化合物２ｂ（２０４．７ｇ、１．３２ｍｏｌ）を、１２５℃（＋／−３℃）で、６時間以内で表面の上部に添加した。１２５℃で２時間の反応時間の後、黄色液状物を周囲温度まで冷却させ、化合物３ｂを得た（５１５．０ｇ、１．３２ｍｏｌ、９２％収率、８５％（ＬＣによる純度））。
【０１４７】
化合物５ｂの調製
工程ｂ）
【化３０】
2014501753.tif 000035
【０１４８】
化合物３ｂ（３９０．０ｇ、１．００ｍｏｌ）を８００ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解させた後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、２３２．５ｇ、２．３０ｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１２６．０ｇ、１．１０ｍｏｌ）を、温度を５℃に維持しながら１時間以内で添加した。反応を５℃で１時間継続した。４ｂ（４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル）（１６７．０ｇ、１．１０ｍｏｌ）の３００ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の溶液を添加し、スラリーを還流加熱（約８４℃）した後、還流下で４時間攪拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、析出物を吸引濾過によって除去した。生成物のケークを２００ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦで洗浄した。母液をそのままの状態で次の工程に使用した。
【０１４９】
化合物６ｂの調製
工程ｃ）
【化３１】
2014501753.tif 000036
【０１５０】
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（約１５００ｍＬ、１．００ｍｏｌ）中の工程ｂ）の化合物５ｂを、３００ｍＬのメタノールで希釈した。３００ｍＬのメタノール中のｐ−トルエンスルホン酸（２７５．０ｇ、１．４５ｍｏｌ）の溶液を、温度を２０℃に維持しながら０．５時間以内で添加した。２時間の反応時間の後、前回のバッチからの種結晶（５．０ｇ）を添加し生成物の析出を開始させた（析出は、種結晶を添加するとすぐに開始した）。得られたスラリーを−１０℃まで２時間以内で冷却した。０．５時間熟成後、析出物を濾過し、予め冷却した２００ｍＬのメタノールで洗浄した。固形物を４０℃で２４時間にわたって乾燥させ、ラセミ化合物６ｂを得た（４９５．０ｇ、０．７３ｍｏｌ、７３％収率、９０％（ＬＣによる純度））。
【０１５１】
化合物７ｂの調製
工程ｄ）
【化３２】
2014501753.tif 000037
【０１５２】
ラセミ化合物６ｂ（５０．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２５０ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦに懸濁させた後、ＴＥＡ（２３．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（１５．０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を５〜１０℃にて０．５時間以内に添加した。５℃で１時間攪拌した後、反応混合物を室温まで昇温させた。２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、混合物を０．１時間攪拌した。層を分離し、有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄した。ラセミ化合物７ｂを含む得られた有機溶液をそのままの状態で次の工程に使用した。
【０１５３】
化合物８ｂの調製
工程ｅ）
【化３３】
2014501753.tif 000038
【０１５４】
ラセミ化合物７ｂ（約３００ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）の有機溶液（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）にＮａＯＨ（６．４０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加した。０．１時間攪拌後、層を分離した。水層を５０ｍＬの２−Ｍｅ−ＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄した。
【０１５５】
収率を調べるため、真空濃縮によりラセミ化合物８ｂを黄色油状物として得た（２９．０ｇ、０．０６ｍｏｌ、７７％収率、９０％（ＬＣによる純度））。
【０１５６】
化合物９ｂの調製
工程ｆ）
【化３４】
2014501753.tif 000039
【０１５７】
クロロギ酸１−クロロエチル（１２．３ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を、ラセミ化合物８ｂ（２８．０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の１００ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、０〜５℃にて０．５時間以内でゆっくり添加した。反応混合物を５℃で１時間および２０℃で１時間攪拌した。回転式エバポレータで濃縮後、残渣を１００ｍＬのメタノールに溶解させ、還流下で１時間攪拌した。反応混合物を回転式エバポレータで再度濃縮し、溶媒交換を完了させた。残留油状物を１００ｍＬの水および１００ｍＬのＴＢＭＥ中で攪拌した。層を分離した。水層を５０ｍＬのＴＢＭＥで抽出した。層分離後、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によって水層を塩基性ｐＨにした後、５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮し、ラセミ化合物９ｂを油状物として得た（これは、経時的に晶析する傾向にある）（２４．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ、９８％収率、９０％（ＬＣによる純度））。
【０１５８】
化合物ＩＩの調製
工程ｇ）
【化３５】
2014501753.tif 000040
【０１５９】
４００ｍＬのアセトニトリル中、ラセミ化合物９ｂ（２５．０ｇ、０．０７５ｍｏｌ）、１０ｂ（１８．７ｇ、０．０８３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．１ｇ、０．２５６ｍｏｌ）を、還流下で１０時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固形物を吸引濾過した。濾過ケークを１００ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、母液を真空濃縮した。残留油状物を１５０ｍＬのジエチルエーテルを用いて晶析させ、化合物Ｉを得た（２２．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ、６３％収率、９７％（ＬＣによる純度））。
【０１６０】
化合物３の調製
工程ａ）
【化３６】
2014501753.tif 000041
【０１６１】
１（７０１．５ｇ、２．９８ｍ）をフラスコに仕込み、１２５℃まで加熱した。攪拌しながら、２（４６９０．９ｇ、２．９８ｍ）を、内部温度を１２２．３〜１２８．９℃の範囲に維持しながら７時間４７分間かけて滴下した。反応液を１２５℃で一晩（総反応時間は約２４時間）攪拌した。反応液を室温まで冷却し、３を粘稠性の黄色シロップ状物として得た（１１６２ｇ）。
【０１６２】
５の調製
工程ｂ）
【化３７】
2014501753.tif 000042
【０１６３】
３（１１６２ｇ、２．９８ｍ）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２．３８Ｌ）およびＴＥＡ（６９４．１ｇ、６．８６ｍ）をフラスコに仕込み、０〜５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（３７６．１ｇ、３．２８ｍ）を、内部温度を０．８〜４．７℃の範囲に維持しながら２．５時間かけて滴下した。１時間後、４（５０１．５ｇ、３．２９ｍ）を、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（０．７７Ｌ）（全部込みで洗浄するため）を用いて添加した。得られた懸濁液を穏やかに還流加熱し、一晩（約１８時間）攪拌した。反応混合物を２１℃まで冷却し、濾過した。濾過ケークを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１．５Ｌ）中に懸濁させ、再度濾過し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（０．３Ｌ）で洗浄した。粗製の５を含む合わせた濾液の重量は５９４８．６ｇであった。
【０１６４】
６の調製
工程ｃ）
【化３８】
2014501753.tif 000043
【０１６５】
先の工程の５の溶液（５９４８ｇの溶液、１５６３ｇの５と推定、２．９８ｍ）をフラスコに仕込んだ。メタノール（０．８９Ｌ）を添加し、混合物を１０℃まで冷却した。ｐＴｓＯＨ一水和物（８２２ｇ）のメタノール（０．８９Ｌ）の溶液を３０分間にわたって添加した。添加中、内部温度は１７．３℃まで上昇した。反応液を２０℃で４時間攪拌した。
【０１６６】
水（０．８９Ｌ）を添加し、２０ｗｔ％のＮａＯＨ（合計１１５６．７ｇ）を用いてｐＨを約１１に調整した。中和中に形成された固形物を濾過（ゆっくり）によって除去した。湿潤ケークを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３Ｌ）中で再スラリー化し、濾過した。別途、２つの濾液を層分離させた（ゆっくり）。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、この硫酸ナトリウムは、２−Ｍｅ−ＴＨＦ洗浄液（０．５Ｌ）を用いた濾過によって除去した。濾液には依然として４．５ｗｔ％の水が含まれていた（ＫＦ解析による）。この溶液を濃縮し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４Ｌ）の蒸留によって乾燥させた。溶液を最終重量２８０３ｇまで濃縮し、その含水量は０．４８ｗｔ％水分であった（ＫＦ滴定による）。
【０１６７】
この溶液を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３．０３Ｌ）および２−プロパノール（１．９６Ｌ）で希釈した。２Ｎ  ＨＣｌ含有エーテル（１．６３６Ｌ、３．２７２ｍ）を２０〜２３℃にて約４５分間にわたって添加した。添加中、６のＨＣｌ塩が析出し、粘稠性の懸濁液が形成され、これを室温でさらに２時間攪拌した。この塩を真空フィルター上に収集し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（０．７Ｌ）で洗浄した。塩を５０〜５５℃の真空オーブン中で３．５日間乾燥させた。６の収量は１２９９．４ｇであった（オフホワイト色粉末）。１Ｈ  ＮＭＲでの推定により、生成物は、１１．７ｗｔ％の２−ＭｅＴＨＦ、０．６ｗｔ％の２−ＰｒＯＨ、および１．４ｗｔ％のＥｔ３Ｎ−ＨＣｌ塩を含むものであった。補正重量は１１２１ｇであり、工程１〜３の全収率は７９％であった。純度は９８．１面積（ＡＲＥＡ）％であると推定された。
【０１６８】
７の調製
工程ｄ）
【化３９】
2014501753.tif 000044
【０１６９】
６のＨＣｌ塩（６５０ｇ、１．３６ｍ）および２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４．２Ｌ）をフラスコに仕込んだ。ＴＥＡ（３７２．４６ｇ、３．６８ｍ）を添加し、懸濁液を０〜５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１８７．４ｇ、１．６３ｍ）を、内部温度を≦９．２℃に維持しながら８０分間かけて添加した。反応液を１時間かけて約１２℃まで昇温させた。反応液を水（２．４Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、食塩水で洗浄した（０．７５Ｌ）。工程ｅ）の前に有機層を冷凍庫内に一晩保持した。
【０１７０】
８の調製
工程ｅ）
【化４０】
2014501753.tif 000045
【０１７１】
工程ｄ）の有機層を１２Ｌ容フラスコに移し、粉末化ＮａＯＨ（１０７．０ｇ、２．６７ｍ）を添加した。懸濁液を、穏やかに１時間還流加熱した（７３〜７４℃）。混合物を冷却し、水（０．８Ｌ）でクエンチした。有機層を分離し、食塩水（０．８Ｌ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、トルエン（２×１．１Ｌ）の蒸留によって乾燥させた。収量は５８５．６ｇであり、粘性の琥珀色のシロップ状物であった。１Ｈ  ＮＭＲでの推定により、このシロップ状物には１５．５ｗｔ％のトルエンと１．４ｗｔ％のメタンスルホン酸イソプロピルエステルが含まれていた。出発物質と生成物の溶媒含有量に関して補正すると、収率は工程ｄ）とｅ）全体で９７．９％であった。８の純度は９５．６面積％であったが、メインピークはブロードであった。約０．５％の６が存在していた。
【０１７２】
９の調製
工程ｆ）
【化４１】
2014501753.tif 000046
【０１７３】
８（５８１．５ｇ、１．１４ｍ）をアセトニトリル（２．１Ｌ）に溶解させ、１２Ｌ容フラスコに移した。クロロギ酸１−クロロエチル（２０６．７ｇ、１．４５ｍ）を約３０分間かけて２０〜２４℃でゆっくり添加し、次いで、反応液を室温で２時間攪拌した。メタノール（１．０２６Ｌ）を添加し、溶液を加熱し、穏やかな還流下で２時間攪拌した（６０〜６３℃）。反応液を冷却し、真空濃縮した。
【０１７４】
残渣を、激しく攪拌しながら水（４．２Ｌ）とＭＴＢＥ（２．１Ｌ）に溶解させた。層を分離した（ゆっくり、約２００ｍｌのエマルジョンが界面に残留した）。生成物の水層（ｐＨ１〜２）をＭＴＢＥ（２．１Ｌ）で抽出し、再度、ゆっくり分離すると、いくらかのエマルジョンが存在した。生成物の水層を約１０℃まで冷却した。酢酸エチル（２．１Ｌ）を添加し、２０％水性ＮａＯＨ（４６２ｇ）を用いてｐＨを約１２に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２．１Ｌ）。合わせた生成物の有機層を硫酸ナトリウム（４００ｇ）上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４００ｇの褐色シロップ状物の残渣となった。溶媒に関して補正した収率は約９１．４％であった。
【０１７５】
Ａの調製
工程ｇ）
【化４２】
2014501753.tif 000047
【０１７６】
９の残渣（８１０ｇ、併合バッチ）をアセトニトリル（４Ｌ）に溶解させ、１２Ｌ容フラスコに移した。１０（５０７．２ｇ、２．２５ｍ）、炭酸カリウム粉末（８４８．７ｇ、６．１４ｍ）およびさらなるアセトニトリル（２．１Ｌ）をすべて添加した。懸濁液を穏やかに還流加熱し（約７６〜８０℃）、一晩攪拌した。約１９時間の反応後、混合物を冷却し、濾過して無機塩を取り出した。このケークをアセトニトリル（２．５Ｌ）で洗浄した。合わせた生成物の濾液を真空濃縮し、残渣１１７８ｇにした。
【０１７７】
Ａ、形態ＩＩＩの精製
Ｉの粗製残渣を、エタノール（２×２Ｌ）中への溶解および回転式エバポレータでの濃縮によって溶媒交換した。残渣の一部を回転式エバポレータバルブ内で、約３０℃まで昇温させながらエタノール（全部で２．８Ｌ）に溶解させた。ＭＴＢＥ（１．８Ｌ）を添加すると透明な琥珀色の溶液になった。この昇温溶液に２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８４１ｇ、約１．１２６Ｌ）を、バルブを回転させながら添加した。約１０分後、生成物は粘稠性の懸濁液として急速に析出し、この攪拌液をバルブ内で約２１℃にて一晩回転させた。生成物を真空フィルター上に収集し、１：１（ｖ／ｖ）の冷エタノール／ＭＴＢＥ溶液（１．２Ｌ）で洗浄した。真空オーブン内で４５℃にて２日間乾燥後、収量は６７２．５ｇであり、淡褐色粉末であった。純度は９４．５面積％であった。１Ｈ  ＮＭＲでの推定により、この塩には０．２４ｗｔ％のＭＴＢＥと０．９４ｗｔ％のエタノールが含まれていた。
【０１７８】
このＨＣｌ塩（６６７ｇ）を１２Ｌ容フラスコに移し、エタノール（３．３３Ｌ）中に懸濁させた。懸濁液を３０分間還流加熱し（７８．５℃）、次いで自然に冷却させ、室温で一晩攪拌した。生成物を真空フィルター上に収集し、エタノール（０．７Ｌ）で洗浄した。フィルター上で風乾させた後、この湿った集塊物は７１０ｇであった。純度は９８．７面積％であった。濾液の試料を濃縮し、乾燥させると、７６．１５ｇの濾液から２．１８ｇの固形物、２．８６ｗｔ５が得られ、したがって、２６４５ｇの濾液中に約７５．７ｇの固形物が含まれていると測定された。推定収量は５９１ｇ（８８．７％）であった。
【０１７９】
再スラリー化からのこの湿ったＨＣｌ塩を酢酸エチル（３Ｌ）中に懸濁させた。１０％炭酸カリウム溶液（３Ｌ）を添加し、固形物が溶解するまで室温で２０分間攪拌した。層を分離し、有機層を水で２回（各々１Ｌ）洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、再度濃縮して残渣にした。
【０１８０】
残渣を２−プロパノール（２Ｌ、充分に溶解していない）と混合し、濃縮して残渣にした。残渣を２−プロパノール（６Ｌ）に回転式エバポレータバルブ内で７０℃まで加熱しながら溶解させ、次いで低真空下で約３Ｌを除去し、透明な溶液（２３５３ｇ）を得た。形態ＩＩＩの種晶（３ｇ）を添加し、５８〜６０℃の浴内で回転させた。非常に急速に懸濁液が形成され、これを５８〜６０℃で一晩、合計１１〜１２時間、該温度で回転させた。懸濁液を室温まで放冷し、４時間回転させた。生成物を真空フィルター上に収集し、２−プロパノール（１．５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークをフィルター上で窒素下にて１日乾燥させ、約０．８ｗｔ％の２−プロパノール（１Ｈ  ＮＭＲでの推定による）を含む５１４ｇの粉末を得た。この粉末を５０℃の真空オーブン中で４日間乾燥させた。２−プロパノールレベル（ＮＭＲによって推定）は０．４４ｗｔ％で横ばいになった。この粉末を２０メッシュｓ．ｓ．スクリーンに通して塊状物を崩壊させた。最終収量は５０８．６ｇであった（再スラリー化ＨＣｌ塩から約９３％）。
【０１８１】
化合物１の調製
【化４３】
2014501753.tif 000048
【０１８２】
２−ベンジルアミノエタノール（５００．０ｇ、３．３１ｍｏｌ）を１．７ＬのＤＣＭに溶解させ、１０℃まで冷却した。メタンスルホン酸（３４９．５ｇ、３．６４ｍｏｌ）を１０〜１６℃にて４５分以内で添加した。１０分後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４７２．９ｇ、５．６２ｍｏｌ）を１０〜１５℃にて３０分以内で添加した。この溶液を１５℃で１時間攪拌し、次いで、充分に攪拌した３Ｎ苛性溶液（１．７Ｌ、４．９１ｍｏｌ）に５〜１０℃にて６０分間以内で添加した。層を分離し（２分、８℃）、有機層を真空内で濃縮し、乾燥は行わなかった。
【０１８３】
油状の粗製黄色生成物（８５７ｇ）を３×１０−３ｍｂａｒおよび１１８〜１２５℃にて短行程蒸留によって精製し、化合物１を得た（７７７．０ｇ、３．３０ｍｏｌ、９９％収率、９６面積％（ＬＣによる純度））。
【０１８４】
化合物２ｂの調製
【化４４】
2014501753.tif 000049
【０１８５】
２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（５８０．０ｇ、２．４８ｍｏｌ）を５Ｌのエタノール中に懸濁させた。水素化ホウ素ナトリウム（１０３．４ｇ、２．７３ｍｏｌ）を、冷却しながら２０〜４０℃で１５回に分けて添加した。スラリーを周囲温度で一晩攪拌した。エタノールの大部分を真空内で留去し、残留した白色固形集塊物を２．４Ｌの水および２．４ＬのＤＣＭに溶解させた。混合物を２０分間攪拌し、層を分離した。水層を１．０ＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を０．５Ｌの水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。
【０１８６】
油状の淡黄色粗生成物を１×１０−３ｍｂａｒおよび６０〜６５℃にて短行程蒸留によって精製し、ラセミ体の２ｂを得た（２９０．０ｇ、１．７３ｍｏｌ、７０％収率、９２．６％の定量的ＮＭＲ純度）。
【０１８７】
化合物１０ｂは米国特許第７，７００，５９７号明細書に記載のようにして調製される。
【０１８８】
１０の調製
【化４５】
2014501753.tif 000050
【０１８９】
４−アセチルベンゾニトリル（５６０．１ｇ、３．８５８ｍ）をＴＨＦ（３．４３Ｌ）に溶解させ、約−２０℃まで冷却した。（３ａＲ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサボラゾール（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ）溶液（５４８．７ｇ、０．５７８ｍ、トルエン中）を、内部温度を−１５．５℃まで昇温させながら７分間かけて添加した。この溶液を−２０℃まで冷却し、２Ｍジメチルスルフィドトリヒドロボラン（ＢＨ３−ＳＭｅ２）溶液（１０８７．２ｇ、ＴＨＦ中２．５４３ｍ）を、≦−１２．８℃の内部温度で２時間４３分間かけて滴下した。さらに３０分後、メタノール（９４０ｍｌ）を、温度を−１．５℃まで昇温させながら３３分間かけて添加した。添加中、起泡およびガスの発生が起こった。フラスコを次亜塩素酸カルシウムスクラバー溶液（５〜６Ｌの水中、約４００ｇのＣａ（ＯＣｌ）２）中に通した。反応混合物を室温まで昇温させ、窒素をスパージングし、スクラバー溶液中にさらに２．５時間通して大部分のジメチルスルフィドを除去した。
【０１９０】
反応混合物を真空濃縮し、黄色油状物（９１７ｇ）にした。この油状物をＭＴＢＥ（２．２Ｌ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（６９．１ｇ）の水（１Ｌ）溶液に注入し、２３分間攪拌し、キラル配位子の塩酸塩を析出させた。この配位子を濾過によって除去した（風乾後、１４０ｇ）。濾液の層を分離した（水層のｐＨ＝０〜１）。有機層を水（１Ｌ、ｐＨ約３）および食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（１７５ｇ）上で乾燥させた。有機層を濃縮し、５５８ｇの油状物にした。蒸留液中にいくらか水分が移行したかもしれないと思われたため、この油状物を６００ｍｌのトルエンの蒸留によって乾燥させ、５５７ｇの黄色っぽい油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ解析により、この油状物には３ｗｔ％のトルエンが含まれていた。補正収量は５４０ｇ（９５％）であった。キラルＨＰＬＣ解析により、約２．３％のエナンチオマーが存在していた（９５．４％ｅ．ｅ．）。
【０１９１】
生成物をＤＣＭ（２．２２Ｌ）に溶解させ、＜５℃まで冷却した。ＴＥＡ（３５４．９ｇ）を添加した。この溶液を−２．６℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル（３０６．１ｇ）を、内部温度を≦７．１℃に維持しながら１時間３８分間かけて添加した。さらなる塩化メタンスルホニル（３０．２ｇ）を−１〜４℃で添加した。２０分後、１Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍｌ）および水（１Ｌ）の混合物で反応液をクエンチした。層を分離し（水層のｐＨ＝０〜１）、有機層を水（１．６Ｌ）および食塩水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し（浴＝最大３０℃）、金色の油状物（５５７ｇ）にした。１Ｈ  ＮＭＲ解析により、この油状物には約２．４ｗｔ％の１０と１．４ｗｔ％のＤＣＭが含まれていた。補正収量は５３５ｇ（約９４％）であった。
【図１】
2014501753.tif 000086
【図２】
2014501753.tif 000087
【図３】
2014501753.tif 000088
【図４】
2014501753.tif 000089
【図５】
2014501753.tif 000090
【図６】
2014501753.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月21日(2013.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014501753.tif 000092
の化合物Ａの結晶多形であって、
ここで、該多形が、図３に示されたパターンと実質的に同じ粉末ｘ線回折パターンを示す形態ＩＩＩである、結晶多形。
【請求項２】
１７．９、２１．９、２４．５および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、式：
【化２】
2014501753.tif 000093
の化合物Ａの結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項３】
７．３、１３．４、１７．９、１９．２、２１．９、２４．５、２５．２および２６．８の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項４】
７．２７７、１２．８９８、１３．３９８、１７．９００、１９．２３８、２０．１００、２１．０５８、２１．６２５、２１．９３９、２４．５０１、２５．１７９および２６．８００の２θ角度の位置に特徴的なピークを有する粉末ｘ線回折パターンを示す、請求項２に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項５】
図６の示差走査熱量測定スキャンに示されたものと実質的に同じ融解を示す、化合物Ａの結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項６】
１５４．８℃の特徴的な融点を有する、請求項５に記載の結晶多形形態ＩＩＩ。
【請求項７】
化合物Ａ：
【化３】
2014501753.tif 000094
からの多形形態ＩＩＩの調製方法であって、
ａ．化合物Ａを高温で第１の量の有機溶媒と混合し、混合物を形成する工程；
ｂ．析出物が検出されるまで水を少しずつ添加する工程；
ｃ．第２の量の該有機溶媒を添加する工程；
ｄ．該混合物を約７０℃まで加熱する工程；および
ｅ．形態ＩＩＩの結晶が析出するまで該混合物を室温で放置する工程；
を含む方法。
【請求項８】
有機溶媒がｎ−プロパノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
第２の量に対する第１の量の比が約２：１である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の結晶多形形態ＩＩＩと、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の結晶多形の精製形態。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれかの請求項に記載の結晶多形を含む、動物における肥満および肥満関連疾患の処置剤。
【請求項１３】
動物がイヌである、請求項１２に記載の処置剤。
【請求項１４】
少なくとも１種類のさらなる抗肥満剤を含む、請求項１２に記載の処置剤。
【請求項１５】
式ＩＩ
【化４】
2014501753.tif 000095
の化合物の調製方法であって、
ａ）
【化５】
2014501753.tif 000096
保護アミノエタノール１ｂと４−クロロ−スチレンオキシド（２ｂ）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３ｂを得ること；
ｂ）
【化６】
2014501753.tif 000097
化合物３ｂと４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４ｂ）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５ｂを得ること；
ｃ）
【化７】
2014501753.tif 000098
ＴＨＰ保護基を化合物５ｂから除去し、生成物を塩（６ｂ）に変換させること；
ｄ）
【化８】
2014501753.tif 000099
化合物６ｂを塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７ｂを得ること；
ｅ）
【化９】
2014501753.tif 000100
化合物７ｂを水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、８ｂを得ること；
ｆ）
【化１０】
2014501753.tif 000101
ベンジル保護基を化合物８ｂから除去すること；および
ｇ）
【化１１】
2014501753.tif 000102
化合物９ｂを、炭酸カリウムの存在下、化合物１０ｂ（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む方法。
【請求項１６】
式Ａの化合物
【化１２】
2014501753.tif 000103
を調製するための方法であって、
ａ）
【化１３】
2014501753.tif 000104
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）とを反応させ（式中、Ｐｈはフェニルであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルである）、化合物３を得ること；
ｂ）
【化１４】
2014501753.tif 000105
化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを塩化メタンスルホニルおよび塩基の存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）
【化１５】
2014501753.tif 000106
ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物を塩（６）に変換させること；
ｄ）
【化１６】
2014501753.tif 000107
化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）および塩基で処理し、化合物７を得ること；
ｅ）
【化１７】
2014501753.tif 000108
化合物７を水酸化ナトリウムで処理することにより環化すること；
ｆ）
【化１８】
2014501753.tif 000109
ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
ｇ）
【化１９】
2014501753.tif 000110
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０（式中、Ｐｒは保護基である）と反応させること；
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）
【化２０】
2014501753.tif 000111
保護アミノエタノール１と４−クロロ−スチレンオキシド（２）とを約１２５℃で反応させ、化合物３を得ること；
ｂ）
【化２１】
2014501753.tif 000112
化合物３と４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（４）とを２−メチル−テトラヒドロフラン中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンの存在下で反応させ、化合物５を得ること；
ｃ）
【化２２】
2014501753.tif 000113
ＴＨＰ保護基を化合物５から除去し、生成物をＨＣｌまたはｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＯＳ）の塩（６）に変換させること；
ｄ）
【化２３】
2014501753.tif 000114
化合物６を塩化メタンスルホニル（Ｍｓ）およびトリエチルアミンで処理し、化合物７を得ること；
ｅ）
【化２４】
2014501753.tif 000115
化合物７を水酸化ナトリウムとともに還流させることにより環化すること；
ｆ）
【化２５】
2014501753.tif 000116
クロロギ酸１−クロロエチルで処理することにより、ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
ｇ）
【化２６】
2014501753.tif 000117
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０と反応させること；
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
化合物Ａ
【化２７】
2014501753.tif 000118
の調製方法であって、
【化２８】
2014501753.tif 000119
化合物７を水酸化ナトリウムで処理することにより環化し、化合物８を得ること；
【化２９】
2014501753.tif 000120
ベンジル保護基を化合物８から除去すること；および
【化３０】
2014501753.tif 000121
化合物９を、炭酸カリウムの存在下、化合物１０と反応させること；
を含む方法。
【請求項１９】
【化３１】
2014501753.tif 000122
からなる群より選択される化合物。
【請求項２０】
【化３２】
2014501753.tif 000123
である、請求項１９に記載の化合物。
【国際調査報告】
2014501753.tif 000124
2014501753.tif 000125
2014501753.tif 000126
2014501753.tif 000127