(57)【要約】  刺激に対する神経応答を測定するための方法。生物電気的に定義される定常状態に向けて測定回路を整定できるようにするために測定回路に感知電極を接続することによって、刺激の前に測定回路が整定される。刺激電極を互いに短絡させることによって、刺激電極での電荷が回復される。次いで、感知電極を測定回路から切断したままで、電気刺激が、前記刺激電極から神経組織に印加される。刺激後、遅延が課され、遅延の間、刺激電極が開回路にされ、感知電極を前定回路および刺激電極から切断されている。遅延後、感知電極を測定回路に接続することによって、感知電極で生じる神経応答信号が測定される。
2014522261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
刺激に対する神経応答を測定するための方法であって、
生物電気的に定義される定常状態に向けて測定回路を整定できるようにするために前記測定回路に感知電極を接続することによって、刺激の前に前記測定回路を整定させるステップと、
刺激電極を互いに短絡させることによって、前記刺激電極での電荷を回復するステップと、
前記感知電極を前記測定回路から切断したままで、電気刺激を前記刺激電極から神経組織に印加するステップと、
遅延を課すステップであって、前記遅延中、前記刺激電極が開回路にされ、前記感知電極が前記測定回路および前記刺激電極から切断されているステップと、
前記遅延後、前記感知電極を前記測定回路に接続することによって、前記感知電極で生じる神経応答信号を測定するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記感知電極が、前記刺激後遅延中に開回路にされ、それにより、アレイのすべての他の電極から切断されて、他の非刺激電極から前記感知電極への電荷移動を防止する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
反復測定サイクルが行われ、測定増幅器が、各サイクルでバイアス点をリセットすることなく、複数のサイクルにわたって生物電気的に定義される定常状態バイアス点を累積することを可能にされる請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記整定の期間が、刺激レートによって許されるように、前記刺激電極と回路が平衡に達するのを可能にするのに十分に長い請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記遅延が、実質的に０〜１ｍｓの範囲内である請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記遅延が、実質的に５０〜２００μｓの範囲内である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記遅延が、測定増幅器が飽和されず、したがってクリッピングを受けずに接続されるときには常に線形に動作することを保証する値に設定される請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
フィードバックループが、所与の刺激に関して増幅器飽和を避ける適切な最小遅延を決定するように実装される請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記感知電極または各感知電極からの信号が、測定増幅器の入力側にあるサンプルアンドホールド回路に送られる請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
バッファ増幅器またはフォロア増幅器が、前記感知電極と測定増幅器との間に提供され、それにより、前記バッファの高い逆インピーダンスが、前記感知電極にスイッチング過渡電流が搬送されるのを効果的に防止し、それにより、そのような過渡電流を受ける場合に前記感知電極で生じることがあるアーチファクトを回避する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記バッファ増幅器が、サンプルアンドホールド回路のストレージコンデンサを駆動するように電流利得を与えるように構成される請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
直列コンデンサが、前記感知電極と前記バッファとの間に挿間されて、組織とのＤＣ伝達を回避する請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記刺激電極および感知電極が、移植された電極アレイから選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記電極アレイの各電極が、関連の測定増幅器を設けられて、前記測定増幅器が、共有される測定増幅器に前記感知電極を切り替える必要性をなくすように構成される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記測定値が、単一の感知電極からシングルエンド増幅器に信号を送ることによって得られるシングルエンド測定値である請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記測定値が、２つの感知電極から差動増幅器に信号を送ることによって得られる差分測定値である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記刺激電極を互いに短絡させることによって電荷を回復すると共に、例えばサンプルアンドホールド回路を「ホールド」に設定することによって前記感知電極が前記測定回路から切断される請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（ｉ）第１の極性の第１の刺激を送達し、前記第１の刺激によって誘起されるＣＡＰの第１の測定値を得ること、（ｉｉ）前記第１の極性とは逆の第２の極性の第２の刺激を送達し、前記第２の刺激によって誘起されるＣＡＰの第２の測定値を得ること、および（ｉｉｉ）前記第１の測定値と前記第２の測定値の平均を取って、平均化された測定値を得ることによって、平均化されたＣＡＰ測定値が得られる請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、各刺激によって生成される動員に関する情報を得るために、前記平均化された測定値と刺激振幅との関係を示す曲線を得ることを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記動員に関する情報が、インプラントによってフィードバック制御のために使用される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬物送達の効果を計測するために、薬物の投与と同時に適用されるときの、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
薬物送達が、ＣＡＰ測定値に基づくフィードバックによって制御される請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＣＡＰが、前記刺激部位の約３ｃｍ以内で記録される請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記刺激が２相パルスを備え、前記刺激電極が、コンデンサを有さずに構成され、それにより、例えば前記刺激電極電流が測定に干渉する時点で、前記刺激電極電流を遮断する、またはゼロにすることを可能にする請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
刺激に対する神経応答を測定するための移植可能なデバイスであって、
１つまたは複数の定格刺激電極と、１つまたは複数の定格感知電極とを含む複数の電極と、
前記１つまたは複数の刺激電極から神経組織に送達すべき刺激を提供するための刺激源と、
前記１つまたは複数の感知電極で感知される神経信号を増幅するための測定回路と、
制御ユニットとを備え、前記制御ユニットが、前記神経組織への刺激の印加と、誘起神経応答の測定とを制御するように構成され、前記制御ユニットが、生物電気的に定義される定常状態に向けて前記測定回路を整定できるようにするために前記測定回路に前記感知電極または各感知電極を接続することによって、刺激の前に前記測定回路を整定させるように構成され、前記制御ユニットがさらに、前記刺激電極を互いに短絡させることによって前記刺激電極での電荷を回復するように構成され、前記制御ユニットがさらに、前記感知電極または各感知電極を前記測定回路から切断したままで、前記刺激電極から神経組織への電気刺激の印加を前記刺激源に行わせるように構成され、前記制御ユニットがさらに、遅延を課すように構成され、前記遅延中、前記刺激電極が開回路にされ、前記感知電極が前記測定回路および前記刺激電極から切断され、前記制御ユニットがさらに、前記遅延後に前記感知電極または各感知電極を前記測定回路に接続することによって、前記感知電極で生じる神経応答信号を測定するように構成される
移植可能なデバイス。
【請求項２６】
神経刺激のフィードバック制御のための方法であって、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法に従ってＣＡＰ測定値を取得する移植された制御ユニットを備え、前記移植された制御ユニットが、前記取得されたＣＡＰ測定値を使用して、インプラントによる後続の神経刺激の送達を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１３日出願のオーストラリア仮特許出願第２０１１９０１８１７号明細書の利益を主張し、上記の仮特許出願を、参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、刺激に対する神経応答の測定に関し、特に、神経経路の近位に移植された１つまたは複数の電極を使用することによる複合活動電位の測定に関する。
【背景技術】
【０００３】
慢性的な痛み、パーキンソン病、および偏頭痛を含めた様々な疾病を治療するために、ニューロモジュレーションが使用される。ニューロモジュレーションシステムは、療法効果を生み出すために、電気パルスを組織に印加する。慢性的な痛みを緩和するために使用されるとき、電気パルスは、脊髄の背柱（ＤＣ）または背根神経節（ＤＲＧ）に印加される。そのようなシステムは、典型的には、移植型の電気パルス発生器と、バッテリなどの電源とを備え、バッテリは、経皮的な誘導伝達によって再充電可能であることがある。電極アレイがパルス発生器に接続され、背柱の上の脊髄硬膜外空間内に位置決めされる。電極によって背柱に印加される電気パルスは、ニューロンの脱分極と、伝播する活動電位の発生とを引き起こす。このようにして刺激された線維は、脊髄内のそのセグメントから脳への痛みの伝達を阻止する。
【０００４】
脊髄刺激（ＳＣＳ）の臨床効果はよく実証されているが、関連する正確なメカニズムはあまり分かっていない。ＤＣは、対象の求心性Ａβ線維を含むので、電気刺激のターゲットである。Ａβ線維は、皮膚からの触覚、振動、および圧力を伝達する。広まっている見解は、ＳＣＳが、ＤＣ内の少数のＡβ線維のみを刺激するというものである。ＳＣＳの痛み緩和メカニズムは、抑制効果を有するＡβ線維の誘起される逆行性活動と、痛み抑制の役割を果たすＡβ線維の誘起される順行性活動とを含むものと考えられる。また、ＳＣＳは、主にＤＣ内のＡβ神経線維を動員すると考えられ、ＤＣから後角への誘起応答の逆行性伝播は、抑制する形で、広作動域ニューロンにシナプスを形成すると考えられる。
【０００５】
また、ニューロモジュレーションは、例えば運動機能を誘発するために、遠心性線維を刺激するために使用することができる。一般に、ニューロモジュレーションシステムにおいて生成される電気刺激は、神経活動電位をトリガし、これが次いで、抑制または興奮効果を有する。抑制効果を使用して、痛みの伝達など望ましくないプロセスを調整することができ、または、筋肉の収縮など望ましい効果を引き起こすことができる。
【０００６】
多数の線維の中で生成された活動電位は、足し合わさって、複合活動電位（ＣＡＰ）を生成する。ＣＡＰは、多数の単一線維活動電位からの応答の合計である。記録されたＣＡＰは、多数の異なる線維が脱分極した結果である。伝播速度は、主に線維直径によって決定され、脊髄後根進入部（ＤＲＥＺ）および背柱付近で見られる大きな有髄線維に関しては、速度は、６０ｍｓ−１を超えることがある。同様の線維のグループの発火から生成されるＣＡＰは、正のピーク電位Ｐ１、次いで負のピークＮ１、その後、第２の正のピークＰ２として測定される。これは、個々の線維に沿って活動電位が伝播するときに、記録電極を通る活性化の領域によって引き起こされる。
【０００７】
ニューロモジュレーションおよび／または他の神経刺激の効果をより良く理解するために、刺激から得られるＣＡＰを記録することが望ましい。しかし、観察されるＣＡＰ信号は、典型的には、マイクロボルトの範囲での最大振幅を有し、一方、ＣＡＰを誘起するために印加される刺激は、典型的には数ボルトであるので、これは難しい課題であることがある。通常、刺激により電極アーチファクトが生じ、ＣＡＰが生じる時間を通じて数ミリボルトの減衰出力として現れ、対象のＣＡＰを隔離するかなりの妨害となる。いくつかのニューロモジュレータは、単相パルスを使用し、コンデンサを有して、組織へのＤＣの流れが存在しないことを保証する。そのような設計では、電流、すなわち刺激電流または平衡電流は、常に電極を通って流れ、脊髄電位（ＳＣＰ）測定試行を妨げる。さらに、測定回路内のハイパスフィルタ極が、単相パルスを有する増加された電気的アーチファクトを生成する。コンデンサは、刺激の直後に最高速度で電荷を回復し、望ましくないことに、誘起応答が生じるのと同時に最大のアーチファクトを引き起こす。
【０００８】
例えば、入力される５Ｖの刺激の存在下で１ｕＶの分解能で１０ｕＶのＳＣＰを解像するためには、１３４ｄＢのダイナミックレンジを有する増幅器が必要であり、これは、インプラントシステムでは実用的でない。神経応答は、刺激および／または刺激アーチファクトと同時であることがあるので、ＣＡＰ測定は、増幅器設計の難しい課題となる。実際、回路の理想的でない多くの側面がアーチファクトをもたらし、これらは大抵は、減衰する指数関数的な形状（正の極性であることも負の極性であることもある）を有するので、それらの識別および解消は難しいことがある。
【０００９】
ＣＡＰを記録するためのいくつかの手法が提案されている。Ｋｉｎｇ（米国特許第５，９１３，８８２号明細書）は、刺激部位から物理的に離隔された電極を使用して脊髄電位（ＳＣＰ）を測定している。刺激アーチファクト期間中の増幅器飽和を回避するために、記録は、刺激後、少なくとも１〜２．５ｍｓで始まる。典型的な神経伝導速度では、これは、測定電極が刺激部位から約１０ｃｍ以上離隔されることを必要とするが、このとき、測定は必然的に異なる脊髄分節で行われることになり、また振幅が減少することがあるので、望ましくない。
【００１０】
Ｎｙｇａｒｄ（米国特許第５，７８５，６５１号明細書）は、蝸牛内の聴神経での誘起ＣＡＰを測定し、以下のことを含むシーケンスによってアーチファクトに対処することを狙いとする。（１）刺激電極と感知電極を互いに短絡させることによって電極を平衡させること、（２）感知電極を刺激電極と測定回路との両方から開回路にした状態で、刺激電極によって刺激を印加すること。（３）感知電極を開回路にしたままで、刺激電極が開回路に切り替えられる遅延。（４）感知電極を測定回路に切り替えることによって測定すること。また、Ｎｙｇａｒｄは、刺激後に増幅器をゼロ点調整する方法を教示する。これは、電極が平衡状態でないときに、刺激後の期間中に、増幅器に関するバイアス点を設定する。バイアス点が各サイクルでリセットされるので、雑音を受けやすい。Ｎｙｇａｒｄの測定増幅器は、ゼロ点調整段階中の微分器であり、これは、有限利得および帯域幅を有する理想的でない増幅器が使用されて実装されるときに、雑音と入力過渡電流からのピックアップを生じやすくする。
【００１１】
Ｄａｌｙ（米国特許出願第２００７／０２２５７６７号明細書）は、２相刺激と、第３の相の「補償」刺激とを利用し、補償刺激は、刺激アーチファクトを打ち消すためにフィードバックによって洗練される。Ｎｙｇａｒｄの場合と同様に、Ｄａｌｙの対象は、蝸牛である。Ｄａｌｙの測定シーケンスは、以下のことを含む。（１）刺激電極および感知電極がＶｄｄに切り替えられる休止段階。（２）感知電極が刺激電極と測定回路との両方から開回路にした状態で、刺激段階、次いで補償段階を適用する。（３）約１μｓの負荷整定段階。ここでは、刺激電極および感知電極がＶｄｄに短絡される。（４）刺激電流をＶｄｄおよび電流源から開回路し、感知電極を測定回路に切り替えて、測定を行う。しかし、１μｓの負荷整定期間は、典型的には約１００μｓの時定数を有する電極の平衡には短すぎる。さらに、感知電極をＶｄｄに接続することが、電荷を感知電極に押し進め、回路設計で対処すべき問題を悪化させる。
【００１２】
誘起応答は、アーチファクトよりも後の時点で現れるとき、または信号対雑音比が十分に高いときには、検出があまり難しくない。アーチファクトは、しばしば、刺激後１〜２ｍｓの時間に制限され、したがって、この時間窓の後に神経応答が検出されるという条件で、データを得ることができる。これは、外科的監視における場合であり、その場合、刺激電極と記録電極の間に大きな距離があり、それにより、刺激部位から記録電極への伝播時間が２ｍｓを超える。蝸牛内の独特の解剖学的構造および比較的狭いカップリングにより、蝸牛インプラントは、時としてＳＣＳに関して必要とされる数十ｍＡよりも小さい刺激電流を使用し、それにより、蝸牛系内の測定信号は、比較的低いアーチファクトを示す。しかし、脊柱からの応答を特徴付けるためには、高い刺激電流、および電極同士が近いことが必要とされ、したがって、測定プロセスは、既存の「外科的監視」技法とは対照的に、アーチファクトを直接克服しなければならない。
【００１３】
本明細書に含まれている文書、文献、資料、デバイス、記事などの任意の論述は、単に、本発明に関する文脈を与える目的のものにすぎない。任意のまたはすべてのこれらの事項が従来技術の基礎の一部を成すこと、または本出願の各請求項の優先日の前に存在していた本発明に関係する分野の一般的な知識であることを認めているものとみなすべきではない。
【００１４】
本明細書を通じて、語「備える」またはその語形変化は、指定される要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を意味するが、任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の除外は意味しないものと理解されたい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
第１の態様によれば、本発明は、刺激に対する神経応答を測定するための方法であって、
生物電気的に定義される定常状態に向けて測定回路を整定できるようにするために測定回路に感知電極を接続することによって、刺激の前に測定回路を整定させるステップと、
刺激電極を互いに短絡させることによって、刺激電極での電荷を回復するステップと、
感知電極を測定回路から切断したままで、電気刺激を刺激電極から神経組織に印加するステップと、
遅延を課すステップであって、前記遅延中、刺激電極が開回路にされ、感知電極が測定回路および刺激電極から切断されるステップと、
遅延後、感知電極を測定回路に接続することによって、感知電極で生じる神経応答信号を測定するステップと
を含む方法を提供する。
【００１６】
第２の態様によれば、本発明は、刺激に対する神経応答を測定するための移植可能なデバイスであって、
１つまたは複数の定格刺激電極と、１つまたは複数の定格感知電極とを含む複数の電極と、
１つまたは複数の刺激電極から神経組織に送達すべき刺激を提供するための刺激源と、
１つまたは複数の感知電極で感知される神経信号を増幅するための測定回路と、
制御ユニットとを備え、制御ユニットが、神経組織への刺激の印加と、誘起神経応答の測定とを制御するように構成され、制御ユニットが、生物電気的に定義される定常状態に向けて測定回路を整定できるようにするために測定回路に上記感知電極または各感知電極を接続することによって、刺激の前に測定回路を整定させるように構成され、制御ユニットがさらに、刺激電極を互いに短絡させることによって刺激電極での電荷を回復するように構成され、制御ユニットがさらに、上記感知電極または各感知電極を測定回路から切断したままで、刺激電極から神経組織への電気刺激の印加を刺激源に行わせるように構成され、制御ユニットがさらに、遅延を課すように構成され、遅延中、刺激電極が開回路にされ、感知電極が測定回路および刺激電極から切断され、制御ユニットがさらに、遅延後に上記感知電極または各感知電極を測定回路に接続することによって、感知電極で生じる神経応答信号を測定するように構成される
移植可能なデバイスを提供する。
【００１７】
本明細書では、電極を開回路にすることは、電極が他の電極、刺激源、測定回路、および電圧レールから切断されていることを保証することを含むことを理解されたい。遅延期間中に感知電極が刺激電極から切断されていることを保証することは、感知電極への電荷移動および関連のアーチファクトをなくす。本発明は、特に、典型的には約１００μｓである刺激電極の時定数に比べて遅延が短い場合に、刺激後の遅延期間中に感知電極を刺激電極に接続すると、望ましくないことに、そのような電荷移動および関連のアーチファクトが生じることがあることを認識している。感知電極は、好ましくは、刺激後遅延中に開回路にされ、それにより、アレイのすべての他の電極から切断されて、他の非刺激電極から感知電極への電荷移動を防止する。特に脊髄応答測定の場合に関して、本発明は、脊髄において、慢性的な痛みのために使用される刺激レートでは刺激電極が平衡に達しないことがあり、したがって、任意の時点でそれらを刺激電極に接続することが、アーチファクトを高めることを認識している。この平衡の喪失は、ヘルムホルツ層の性質によるものであり、ヘルムホルツ層は、数十ミリ秒の時定数で、周波数と共に電極インピーダンスのわずかな極変化を引き起こす。
【００１８】
本発明は、生物電気的に定義される定常状態に向けて測定回路を刺激前に整定することを可能にすることが有益であることを認識している。これは、電荷回復が、刺激中または刺激直後ではなく刺激前に整定段階で生じ、したがって、刺激中または刺激直後にアーチファクトを生じないことを保証する。したがって、本発明は、システムがその最も安定な状態にある測定サイクルの終了時に、基準点電圧として、生物電気的に定義される定常状態を捕捉する。次いで、システムは、捕捉された電圧と基準点電圧との差を増幅する。反復測定サイクルが行われる場合、本発明は、さらに、測定増幅器が、各サイクルでバイアス点をリセットすることなく、複数のサイクルにわたってバイアス点を累積することを可能にする。整定期間は、好ましくは、刺激レートによって許されるように、電極と回路が平衡に達するのを可能にするのに十分に長く、例えば、整定期間は約１ｍｓ以上でよい。例えば、療法的刺激が約１００Ｈｚで脊柱に印加され、低速神経応答を生じない場合、約２ｍｓの誘起高速応答の持続時間後に、整定期間として最大で約８ｍｓが利用可能である。しかし、これは、一般には、必要なよりも長く、整定期間は、実質的に８ｍｓ未満でよい。
【００１９】
遅延は、実質的に０〜１ｍｓの範囲内でよく、例えば約０．３ｍｓでよい。そのような実施形態は、神経応答の開始を観察できるようにし、これは、典型的には、刺激部位から３ｃｍ離れた電極に関して、刺激後、約０．３ｍｓで生じる。測定回路の増幅器が非常に高いダイナミックレンジを有する実施形態では、および／または刺激電極により近い測定電極を使用する場合には、遅延は、例えば５０〜２００μｓの範囲内のより小さい値に設定することができる。好ましくは、遅延は、測定増幅器が飽和されず、したがってクリッピングを受けずに接続されるときには常に線形に動作することを保証する値に設定され、例えば、所与の刺激に関する増幅器飽和を回避する適切な遅延を決定するために、フィードバックループを実装することができる。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態では、上記感知電極または各感知電極からの信号が、測定増幅器の入力側にあるサンプルアンドホールド回路に送られる。そのような実施形態では、移植される電極アレイにおいて一般に必要とされるように、２つのワイヤバスなどのみによって制御ユニットに各電極の測定回路が接続される場合でさえ、複数の感知電極から単一誘起応答の測定を得ることができる。
【００２１】
さらに、またはあるいは、いくつかの実施形態では、好ましくは、バッファまたはフォロア増幅器が、感知電極と測定増幅器の間に提供される。好ましくは、バッファは、挿間されるスイッチなしで感知電極に接続され、それにより、バッファの高い逆インピーダンスが、感知電極にスイッチング過渡電流が搬送されるのを効果的に防止し、それにより、そのような過渡電流を受ける場合に感知電極で生じることがあるアーチファクトを回避する。また、バッファ増幅器は、好ましくは、サンプルアンドホールド回路のストレージコンデンサを駆動するように電流利得を与えるように構成される。増幅器が誤動作する場合に組織とのＤＣ伝達を回避するために、直列コンデンサを感知電極とバッファとの間に挿間することができる。また、このコンデンサは、電極電圧が数十秒の期間にわたってドリフトすることがあるので、増幅器のバイアス電圧を平衡させる。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態では、刺激電極および感知電極は、移植された電極アレイから選択される。電極は、例えば、アレイに沿って１列に配置された電極の直線アレイを備えることがある。あるいは、電極アレイは、アレイに沿って配置された２列以上の電極を有する２次元アレイを備えることがある。好ましくは、電極アレイの各電極は、関連の測定増幅器を設けられて、共有される測定増幅器に感知電極を切り替える必要性をなくす。なぜなら、そのようなスイッチングが、測定アーチファクトを増すことがあるからである。各感知電極ごとに専用の測定増幅器を提供することが、複数の感知電極から記録を同時に取得することができるようにするためにさらに有利である。
【００２３】
測定値は、単一の感知電極からシングルエンド増幅器に信号を送ることによって得られるシングルエンド測定値でよい。あるいは、測定は、２つの感知電極から差動増幅器に信号を送ることによって得られる差分測定でよい。
【００２４】
刺激電極を互いに短絡させることによって電荷を回復すると共に、いくつかの実施形態では、例えばサンプルアンドホールド回路を「ホールド」に設定することによって感知電極を測定回路から切断することが有利であることがある。
【００２５】
本発明の実施形態は、アーチファクトをより受けやすいシステムに比べて、低いダイナミックレンジと単純な形態学的特徴とを有するＣＡＰ測定値を取得するのに有益であることが分かっている。したがって、本発明のそのような実施形態は、移植される増幅器のダイナミックレンジ要件を減少させることができ、特徴抽出のための信号処理信号の複雑さをなくすまたは減少させることができ、移植される集積回路を単純化および小型化する。したがって、そのような実施形態は、特に、刺激制御のための自動化された移植される誘起応答フィードバックシステムに適用可能であることがある。したがって、さらなる態様では、本発明は、神経刺激のフィードバック制御のための方法であって、第１の態様の方法に従ってＣＡＰ測定値を取得する移植された制御ユニットを備え、移植された制御ユニットが、取得されたＣＡＰ測定値を使用して、インプラントによる後続の神経刺激の送達を制御する方法を提供する。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態では、（ｉ）第１の極性のパルスで始まる第１の２相刺激を送達し、次いで、第１の極性とは逆の第２の極性のパルスを送達し、第１の刺激によって誘起されるＣＡＰの第１の測定値を得ること、（ｉｉ）第２の極性のパルスで始まる第２の２相刺激を送達し、次いで、第１の極性のパルスを送達し、第２の刺激によって誘起されるＣＡＰの第２の測定値を得ること、および（ｉｉｉ）第１の測定値と第２の測定値の平均を取って、平均化された測定値を得ることによって、平均化されたＣＡＰ測定値を得ることができる。そのような実施形態は、通常はアーチファクト極性が刺激極性を反映し、一方、ＣＡＰ極性は刺激極性に依存せず、脊髄膜の解剖学および生理学的特徴によって決定され、したがって、第１の測定値と第２の測定値の平均化が、アーチファクトを選択的に相殺する傾向があるという観察を利用する。単極などいくつかの電極極性構成では、「陽極的な第１の」２相刺激が通常、神経動員に関して「陰極的な第１の」２相刺激よりも低い刺激しきい値を有することにさらに留意して、平均化された測定値は、以下のいずれかの形態学的特徴を有することがある。（ｉ）陽極的な第１の刺激のみが刺激しきい値を超える場合、半分の振幅の典型的なＣＡＰ。（ｉｉ）両方の刺激が刺激しきい値を超えるが、陰極的な第１の刺激が飽和動員を引き起こさない場合、異なる振幅の２つのＣＡＰの平均、または（ｉｉｉ）両方の刺激が飽和動員を超える場合、典型的なＣＡＰ。したがって、いくつかの実施形態は、各刺激によって生成される動員に関する情報を得るために、平均化された測定値と刺激振幅との関係を示す曲線を得ることができ、そのような情報を、インプラントによってフィードバック制御のために使用することができる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、薬物送達の効果を計測するために、薬物の投与と同時に適用することができる。例えば、インプラントは、薬物リザーバおよび薬物送達ポンプを備えることがあり、またはそれらに動作可能に接続されることがあり、ポンプは、ＣＡＰ測定値に基づいてフィードバックによって制御される。
【００２８】
本発明の別の態様によれば、本発明は、刺激に対する神経応答を測定するための処置を、移植される処理装置に実行させるためのコンピュータプログラムコード手段を備えるコンピュータプログラム製品であって、第１の態様の方法を実施するためのコンピュータプログラムコード手段を備えるコンピュータプログラム製品を提供する。
【００２９】
本発明は、脊髄刺激を考慮したときに、刺激が生じている脊髄分節内部の活性に関する情報を取得することが非常に望ましいことを認識している。刺激のレベルの上方（吻側）と下方（尾側）両方での活性および伝播の広がりを観察することも非常に望ましい。本発明は、刺激と同じ脊髄分節内で誘起活性を記録するためには、刺激源の約３ｃｍ以内、すなわち刺激の約０．３ｍｓ以内でＳＣＰを記録することが可能である誘起電位記録システムが必要であり、さらに、刺激が印加されるのと同じ電極アレイを使用して誘起活性を記録するためには、刺激源の約７ｃｍ以内、すなわち刺激の約０．７ｍｓ以内でＳＣＰを記録することが可能で誘起電位記録システムが必要であることを認識している。
【００３０】
好ましい実施形態では、刺激は２相パルスを備え、刺激電極はコンデンサを有さない。単相パルスおよびコンデンサ構成とは対照的に、そのような実施形態は、刺激電極電流が測定に干渉する時点で、刺激電極電流を遮断する、またはゼロにすることができるようにする。また、コンデンサの省略は、移植されるデバイスのサイズを最小にするために望ましい。
【００３１】
次に、本発明の一例を、添付図面を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ＳＣＰ測定に寄与することができる電流および電圧を示す図である。
【図２ａ】測定サイクルの５つの段階を通した、本発明の一実施形態の回路を示す図である。
【図２ｂ】測定サイクルの５つの段階を通した、本発明の一実施形態の回路を示す図である。
【図２ｃ】測定サイクルの５つの段階を通した、本発明の一実施形態の回路を示す図である。
【図２ｄ】測定サイクルの５つの段階を通した、本発明の一実施形態の回路を示す図である。
【図２ｅ】測定サイクルの５つの段階を通した、本発明の一実施形態の回路を示す図である。
【図３】測定サイクルの各段階中の図２の回路で生じる理想化された波形を示す図である。
【図４】図２の実施形態を使用して得られたＳＣＰ測定値を示す図である。
【図５】差分ＣＡＰ測定を実施する本発明の代替実施形態の回路を示す図である。
【図６】クリッピングを回避するための測定増幅器の遅延活性化を示す図である。
【図７】平均化されたＣＡＰ測定値を取得するために交互位相刺激が使用される実施形態を例示する図である。
【図８ａ】図８ａは、図７の方法によって誘発される「陽極的な第１の」ＣＡＰ応答および「陰極的な第１の」ＣＡＰ応答を例示する図である。
【図８ｂ】図８ｂは、ＣＡＰ応答から取得される平均化された測定値を示す図である。
【図９】刺激振幅の増加と共に、それぞれ陽極的な第１の刺激および陰極的な第１の刺激に対するＣＡＰ応答を示す図である。
【図１０】脊髄での差分ＣＡＰ測定値の性質を示す図である。
【図１１ａ】導電性溶液中の金属電極のモデルを示す図である。
【図１１ｂ】導電性溶液中の金属電極のモデルを示す図である。
【図１２ａ】雑音、インピーダンス、または電流搬送容量の犠牲なしでアーチファクトを減少させるために使用することができるセグメント化された電極を示す図である。
【図１２ｂ】雑音、インピーダンス、または電流搬送容量の犠牲なしでアーチファクトを減少させるために使用することができるセグメント化された電極を示す図である。
【図１３ａ】脊髄誘起応答の抑圧時のリドカインの硬膜外投与の効果を示す図である。
【図１３ｂ】脊髄誘起応答の抑圧時のリドカインの硬膜外投与の効果を示す図である。
【図１４ａ】電極の短絡が行われたときに生じるアーチファクトを示すプロットである。
【図１４ｂ】刺激後に感知電極が測定回路および刺激電極から切断されたときに生じるアーチファクトを示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は、ＳＣＰ測定に寄与する電流および電圧を示す。これらの信号は、２つの刺激電極によって印加される刺激電流１０２を含み、刺激電流１０２は、低いアーチファクトを提供するために、電荷平衡された２相パルスである。代替実施形態は、そうではなく、３つの電極を使用して、３極の電荷平衡された刺激を印加することができる。脊髄刺激の場合、錯感覚および痛み緩和を提供するために使用される刺激電流１０２は、典型的には１００〜４００μｓの範囲内のパルス幅を有する典型的には３〜３０ｍＡの振幅の範囲内のパルスからなり、あるいは、神経刺激またはエスカレータ型の刺激（ｅｓｃａｌａｔｏｒ  ｓｔｙｌｅ  ｓｔｉｍｕｌｉ）など錯感覚を伴わないことがある。刺激は、単相パルスまたは２相パルスを備えることができる。
【００３４】
刺激１０２は、隣接する電極での電圧（刺激クロストーク１０４と呼ぶ）を誘発する。刺激１０２がＳＣＰ刺激である場合、典型的には、ＳＣＰ感知電極上で約１〜５Ｖの範囲内の電圧１０４を誘発する。
【００３５】
また、刺激１０２は、電極アーチファクトを誘発し、これは、電極表面上での不均一な電荷分布により生じる電極での残留電圧である。電極アーチファクトは、刺激クロストークの停止後の電圧波形１０４で示される。刺激１０２は、感知電極と組織との間の電気化学的界面を擾乱し、それにより、図１での波形１０４に示されるように、電圧の刺激クロストーク１０４が終了した後、電極アーチファクトとして知られている電圧が電極上で継続する。電極アーチファクトは、測定が非常に難しく、刺激パルス、電極の幾何形状、および電極を取り囲む組織の生物電気的性質などの因子に依存する。電極アーチファクトは、刺激が停止した後、時間５０μｓで５００μＶの典型的な値を有することがある。電極アーチファクトは、高い刺激電圧への増幅器の露出によって引き起こされる電気的アーチファクトと区別できないので、測定が難しい。さらに、電気的アーチファクトの原因は、捉えにくいことがあり、したがって、識別してなくすのが難しい。
【００３６】
また、適当な刺激１０２が、神経を誘発して発火し、それにより、誘起神経応答１０６を生成する。脊髄では、神経応答１０６は、２つの主要な成分、すなわち、約２ｍｓ続く高速応答と、約１５ｍｓ続く低速応答とを有する。低速応答は、高速応答を惹起するに必要な最小刺激よりも大きい刺激振幅でのみ現れる。硬膜外電極によって見られる誘起応答の振幅は、典型的には数百マイクロボルト以下であるが、いくつかの臨床状況では、わずか数十マイクロボルトであることがある。
【００３７】
実用的な実装形態では、誘起応答を測定するために使用される測定増幅器は、無限の帯域幅を有さず、通常は無限インパルス応答フィルタ極を有し、したがって、刺激クロストーク１０４は、誘起応答１０６中に出力１０８を生成し、この出力を電気的アーチファクトと呼ぶ。
【００３８】
電気的アーチファクトは、数十マイクロボルトでの対象のＳＣＰに対して、数百ミリボルトであることがある。しかし、電気的アーチファクトは、ハイパスフィルタ極周波数の適切な選択によって減少させることができる。
【００３９】
したがって、測定増幅器出力１１０は、これらの様々な寄与因子１０２〜１０８の合計を含む。対象の誘起応答（１０６）をアーチファクト１０４および１０８から分離することが、主要な技術的課題である。例えば、１μＶの分解能で１０μＶのＳＣＰを解像し、入力で５Ｖの刺激を有するためには、１３４ｄＢのダイナミックレンジを有する増幅器が必要である。応答が刺激に重なることがあるので、これは、増幅器設計の難しい課題となる。
【００４０】
図２ａ〜図２ｅは、本発明の一実施形態によるサンプルアンドホールド（Ｓ／Ｈ）測定増幅器の動作の５つの段階の概略図である。刺激および測定回路２００は、バッファ増幅器２０６を備え、バッファ増幅器２０６は常に感知電極２０２に接続され、それにより、感知電極２０２とバッファ増幅器２０６の間にスイッチはない。バッファ増幅器２０６の出力は、サンプルアンドホールド回路２０８を駆動し、その後、ＤＣでユニティゲインを有する高利得増幅器２１０を駆動する。フロントエンド増幅器２０６は、十分に広い帯域幅を有し、刺激パルスによって感知電極２０２で誘発された電圧に追従し、ＳＣＰが始まる前に整定することができる。電流源２１２は、刺激を送達するために刺激電極２０４に選択的に接続することができる。刺激電極２０４と感知電極２０２は、単一の移植されたデバイスの同じ電極アレイ内にある。
【００４１】
刺激および測定回路２００は、５つの段階を使用してＳＣ測定値を取得するように動作する。図２ａに示される第１の段階は、刺激電極２０４を開回路にし、サンプルアンドホールド回路を「サンプル」に設定することによって感知電極２０２を測定増幅器２１０に接続する。図２ａに示される第１の段階は、増幅器チェーン２０６、２１０が、刺激電極２０４からの擾乱なく整定することができるようにする。
【００４２】
図２ｂに示される第２の段階では、刺激電極２０４は、互いに短絡されている。これにより、刺激電極２０４が電荷を回復することができるようになり、電気的インプラントに関して必要とされるような組織へのＤＣ注入をなくす。この段階中、サンプルアンドホールド２０８は「ホールド」に設定され、それにより、刺激電極２０４での電荷移動は、測定増幅器２１０を乱さない。
【００４３】
図２ｃに示される第３の段階で、刺激が印加される。刺激電極２０４が、電流源２１２に切り替えられ、サンプルアンドホールド２０８が「ホールド」に設定され、それにより、電極２０２で見られる大きな刺激クロストークは、測定増幅器２１０には伝えられない。
【００４４】
図２ｄに示される第４の段階は、刺激後の遅延を提供する。この段階では、刺激電極２０４が開回路にされ、サンプルアンドホールドは「ホールド」位置に留まり、電極２０２、２０４が、生物電気的条件によって定義される平衡に向かって整定できるようにする。
【００４５】
最後に、図２ｅに示される第５の段階で、サンプルホールド２０８を「サンプル」に切り替えることによって、感知電極２０２に現れるＳＣＰが測定される。
【００４６】
このようにして反復測定サイクルを行うとき、スイッチ位置は、段階１の「整定」状態と段階５の「測定」状態とで同じであることに留意されたい。したがって、有用なＳＣＰデータが存在しない、または捕捉されない時間の後でさえ、段階５の状態は、後に続く段階１により、電極および回路が平衡状態になるまで維持される。したがって、そのような実施形態は、「整定」状態の長さをより長くする。
【００４７】
図３は、図２のＳＣＰ測定プロセス中に生じる理想化された波形を示す。図３は、測定サイクルの５つの段階それぞれにおける、刺激電極２０４の電流３０２と、増幅器２１０の出力電圧３０４とを示す。重要なことに、段階１が、感知電極での生物電気的条件によって定義される定常状態に増幅器バイアス点を整定させることができ、段階２〜４は、増幅器２１０のバイアス点を乱さないことが分かる。
【００４８】
この回路の利点は、段階２での平衡において、増幅器２１０の周りの回路がローパスフィルタであり、したがって雑音および入力過渡電流の影響を比較的受けないことである。また、これにより、各サイクルごとにリセットする必要がないので、増幅器２１０は、連続する測定サイクルにわたってそのバイアス点を累積することができるようになる。さらに、サンプル／ホールド２０８の前にバッファ２０６があるため、サンプル／ホールド２０８への電荷注入の入力換算の影響（すなわち感知電極２０２に対する影響）はより低い。
【００４９】
図２の実施形態では、感知電極２０２は、刺激電極２０４に決して短絡されない。ここでは、この短絡が、従来考えられていたように平衡を生み出す効果を有さず、感知電極での不平衡を生み出し、アーチファクトを増すと認識している。いくつかの実施形態では、図２ａの「整定」（平衡）段階と図２ｂの「電荷回復」段階とを重ねることが可能であることがあるが、アーチファクトがより高くなり、平衡に達するまでにかかる時間がより長くなることが予想される。
【００５０】
図４は、図２の実施形態を使用して生成されたヒツジＳＣＰの２２個の個別の測定値のプロットである。測定値は、異なる刺激に関して順次に取得した。これらの刺激は、４０μｓのパルス幅と、０〜１０ｍＡで変化する電流振幅とを有する２相電流パルスを備えていた。次いで、測定値を単一の図にプロットして、図４を生成した。記録された信号は、神経応答と小さな電極アーチファクトとからなる。神経応答は３相であり、正のＰ１ピークと、それに続く負のＮ１ピークと、その後の第２の正のＰ２ピークとからなる。図４における神経応答形態学的特徴は、軸索複合活動電位の細胞外記録に特徴的なものである。第１の相Ｐ１は、主に、初期膜脱分極に起因する容量電流によるものである。相２は、主に、Ｎａ＋イオン電流によるものであり、神経膜活動電位中のＮａ＋イオンの流入により負である。第３の相は、再分極中のＫ＋イオン伝導により正である。
【００５１】
図４の波形は、刺激クロストークがなく、アーチファクトが減少されているので、従来の手法によって生成される測定値よりも低いダイナミックレンジおよび単純な形態学的特徴を有する。移植された集積回路上に構築されるシステムを提供することが望まれるときには、広いダイナミックレンジの増幅器は、特徴抽出のための信号処理システムとして設計するのが難しい。有益には、図４に示される測定波形の性質は、例えば、ピークツーピークＳＣＰ振幅を抽出するための回路が、従来の手法によって生成される波形を処理するのに必要なよりも少ない構成要素を有することができるようにする。したがって、アーチファクト減少のための本発明の技法は、実用的な移植される誘起応答フィードバックシステムを構築するのに大いに役立つ。
【００５２】
さらに、パルス幅が４０μｓであるこの場合には、測定システムは、誘起ＣＡＰの開始前に整定され、記録の準備が整っていることが注目に値する。感知電極は、刺激電極から５０ｍｍ未満に置いた。図４に示される記録を得られるように測定増幅器を切り替える前に、５０μｓの刺激後遅延が観察された。図４で見られるように、最大のピークツーピーク応答は、約２．４ｍＶであり、１０ｍＡの刺激を印加するときに生じる電圧よりもかなり低かった。さらに、硬膜外空間は、ヒトよりもヒツジでかなり小さく、したがって、電極は、ヒツジの神経組織のより近くにあると予想され、それに対応して、感知される３相電位の大きさは、ヒトに関して予想されるよりもヒツジにおいて高く、そのような記録を取るという難点を強調している。
【００５３】
図５は、差動測定増幅器が使用され、電荷回復が電圧レールＶｄｄによるものである、本発明の代替実施形態の回路を示す図である。図に示すように、本発明によれば、異なるハードウェアの使用にも関わらず、測定段階は、対応する様式で行われる。
【００５４】
図２または図５の実施形態では、アーチファクトにより、高利得測定増幅器２１０がクリッピングすることがあり、その後、増幅器はゆっくりと回復することができる。しかし、好ましい実施形態では、「刺激」段階から「測定」段階への移行点であるサンプル点が遅延され、クリッピングをなくすことが可能になる。図６は、適切な遅延６０２を決定する様式を例示し、この遅延６０２は、高速応答が典型的には約２ｍｓ以内に終了することに留意して、しばしば５０〜２００μｓの範囲内である。そのような実施形態は、通常よりも高い増幅器利得の使用を可能にすることがある。特に、可変の遅延および増加された増幅器利得は、高利得が望まれる状況に特に適していることがあり、対象のＳＣＰの部分は即時には刺激に追従しない。したがって、測定の開始の遅延は、クリッピングの副作用をなくす。
【００５５】
図７に示される本発明の別の実施形態では、ＳＣＰ測定値からアーチファクトをなくすための方法は、刺激波形の位相を変え、得られた測定値の平均を取るというものである。この方法は、刺激電極が異なる領域を有するときに効果的である。例えば、３極刺激では、中心電極は、第１の段階で陽極的に駆動され、アレイ内の単一の電極からなり、一方、第１の段階で陰極的に駆動される電極は、アレイ内の並列に接続された２つの電極からなる。並列の電極は、通常は、他の刺激電極の各側にある。同様に、硬膜外空間内の１つの電極と、インプラント本体に取り付けられている電極など別の場所にある１つの電極との間で刺激が生じる場合、「単極」刺激と呼ばれる刺激のモードが得られる。
【００５６】
図７は、正の「陽極的な第１の」刺激７０２に関する刺激電流と、負の「陰極的な第１の」刺激７０４に関する刺激電流とを示す。この実施形態では、これらの刺激電流は、各刺激後に得られるそれぞれのＣＡＰ測定に続いて印加される。そのような各刺激から生じるそれぞれの測定電極電圧７０６および７０８も示されている。波形７０６、７０８で示される場合には、２つの刺激それぞれからのアーチファクトが、実質的に同じ大きさであるが、符号が異なることが観察される。ほとんどの状況において、アーチファクトの極性が刺激の極性に依存することが分かる。これに関する一例は、フロントエンド増幅器２０６のハイパス極によって引き起こされる電気的アーチファクトである。明らかに、どの位相も、効果は異なるものの、神経組織を刺激するために使用することができる。
【００５７】
対照的に、正位相の刺激７０２と負位相の刺激７０４は、異なる振幅であるがほぼ同様の形状のＳＣＰであって、さらに重要なことには同じ極性であるＳＣＰを生成する。なぜなら、これは、脊髄神経線維膜の解剖学および生理学によって決定されるからである。したがって、正位相刺激７０２と負位相刺激７０４から生じる電圧７０６、７０８が記録され、平均を取られるとき、逆位相の刺激アーチファクトは実質的に相殺し、ＳＣＰまたは２つのＳＣＰの組合せ７１０を残す。実際の状況では、アーチファクトは、ＳＣＰよりもはるかに高い振幅を有することがあり、図７から明らかなよりもＳＣＰを検出するのがはるかに難しくなることに留意されたい。
【００５８】
これら２つの極性の刺激に対する脊髄の応答は、「陽極的」および「陰極的」ＳＣＰ応答と呼び、記録電極に最も近いものと考えられる電極に関する。すなわち、刺激の第１の段階で、陽極的な３極刺激は、中心刺激電極を陽極的にする。通常、陰極的な刺激は、神経活性化に関して、陽極的な刺激の場合よりも低いしきい値を有する。それにも関わらず、ＳＣＰ極性は、刺激が陽極的である（７０２）か、陰極的である（７０４）かには依存しない。
【００５９】
図８ａは、それぞれ陽極的および陰極的な単相刺激に応答して得られた脊髄測定値を示し、これらの刺激は同じ振幅である。陽極的な刺激に応答して得られた測定値は、特徴的なＰ１−Ｎ１−Ｐ２形状がなく、この場合には陽極的な刺激が神経応答を誘起しなかったことを示すことに留意されたい。対照的に、陰極的な刺激に応答して得られた測定値は、大きな誘起神経応答を示す。
【００６０】
図８ｂは、図８ａでの２つの応答の平均を示す。図に示すように、ＳＣＰの特徴的な形状は変えられているが、逆極性であって等しい振幅の刺激が、逆極性であって等しい振幅のアーチファクトを生成し、これらのアーチファクトは、平均化の際に相殺するので、アーチファクトは本質的に除去される。
【００６１】
さらに、本発明のこの実施形態は、図８ｂの平均化された波形を使用して、典型的でないＳＣＰ形状にも関わらず様々な情報を得ることができることを認識している。これに関して、図９は、陽極的な単相刺激と陰極的な単相刺激の両方に関して、刺激振幅に対するＳＣＰ成長曲線を示す。また、図９は、刺激振幅に対する平均ＳＣＰの成長挙動も示す。図９から分かるように、平均応答のしきい値は、陰極的な刺激に関するより高感度の応答のしきい値と同一である。
【００６２】
刺激振幅が範囲９０２内にあり、それにより、陰極的な刺激のみがＳＣＰを生成するとき、平均化されたＳＣＰ波形は、通常のＳＣＰ形態学的特徴を有するが、平均化により、真の陰極的ＳＣＰに比べて振幅は半分になる。陽極的応答と陰極的応答の両方が平均化されたＳＣＰに寄与する領域９０４では、得られる平均化ＳＣＰ波形は、２つの測定値の中間の形態学的特徴を有する。これは、ＳＣＰを直接は表さず、２つの異なるＳＣＰの平均である。それにも関わらず、この波形は、神経動員に比例する値を与えるので、例えば刺激調節のための自動制御ループを実施する際に依然として重要であることがある。
【００６３】
さらに、図９によって示される原理が他の刺激極性にも同様に当てはまることに留意されたい。例えば、いくつかの実施形態は、カソードとして動作する中心電極と、２つのエッジ電極とを有する３極構成を用いて刺激を行うことがあり、エッジ電極は、中心電極のすぐ両側にある電極であり、アノードとして動作する。この３極構成は、回復電荷が２つのエッジ電極の間で共有されることを意味する。２相３極刺激に関して、第２の相での陰極的な電荷は、２つの電極で共有され、したがって第１の相の半分である。したがって、図９に示される原理は、少なくとも電流がしきい値電流の２倍になる点までは３極刺激にも当てはまり、その点で、エッジ電極の電流がそれぞれしきい値になり、したがって活動電位を生成し始める。
【００６４】
図５の実施形態など本発明のいくつかの実施形態は、２つの感知電極間の電圧差を検出するために差動増幅器を使用することができる。差動増幅器は、電極アーチファクトを分離する作業を単純化する。差動増幅器が、同じ領域内で電極に接続され、刺激電極から同様に離隔される場合、それらの差動増幅器は、同様のレベルの電極アーチファクトを受信し、電極アーチファクトは、差動増幅器の異なる電圧が得られるときに除去される。しかし、そのようなシステムでは、増幅器によって記録される電圧は、神経束に沿った２点での電圧の差であり、したがって解釈が難しいことがある。ＳＣＰ測定を行うとき、シングルエンド増幅器は、ＳＣＰをより正確に測定し、ＳＣＰの測定においてより高感度であるので、シングルエンド増幅器を使用することが好ましい。
【００６５】
差動増幅器は、他の手段が不十分であるときに電極アーチファクトを減少するための手段を提供するので、しばしば使用される。しかし、図１０は、差動増幅器を用いてＳＣＰを測定する問題を示す。図１０は、脊髄電位を示す。ある速度（８０ｍ．ｓ−１であることがある）で背骨に沿ってこの電位が進むとき、これは、空間波とみなすこともできる。ＳＣＰの高速応答のピークツーピークサイクルが典型的には１ｍｓ続くと仮定すると、波は、この時間に８ｃｍ進む。図１０では、この１ｍｓ＝８ｃｍのスケールを使用して、５ｃｍ電極アレイがＳＣＰと共に描かれている。この電極アレイに２つの増幅器が接続され、これらの増幅器は、感知電極の別個の対からの差分ＳＣＰ測定を行うように構成される。図１０から分かるように、隣接する電極での電圧の差はかなり小さく、ＳＣＰのピークツーピーク振幅よりも相当小さく、したがって、増幅器によって生成される電気的雑音をより受けやすい。増幅器の出力は、ＳＣＰの差を近似し、したがって、ＳＣＰ自体の単純な尺度よりも解釈が難しい。例えば２ワイヤバスを使用するシステムで、マイクロパッケージ刺激器設計を用いて誘起ＳＣＰを測定する場合、隣接していない電極間の差分測定は可能でない。さらに、約６ｍｓの期間を有し、それに対応して減少信号勾配を有するＳＣＰの低速応答を測定することが望まれる場合、差分測定を行うのはさらに難しい。したがって、アーチファクトを十分に低いレベルで保つことができる限り、シングルエンド測定が好ましいことを理解されよう。
【００６６】
本発明の測定シーケンスにより、アーチファクトが減少され、それにより、いくつかの実施形態は、以前には非常に大きい電極アーチファクトを受けていた状況でさえ、シングルエンド増幅器を使用することができる。さらに、今日まで試行により、刺激の停止から非常に短い時間間隔で記録を開始することができることが示され、これは、同じ電極アレイを記録と刺激のために使用することができるようにし、さらには、１０ｍｍ未満の電極間隔を有する電極アレイでは、刺激電極のすぐ隣の電極で記録を行うことができるようにする。
【００６７】
シングルエンド増幅器は、差動増幅器よりも少数のコンデンサおよび増幅器構成要素からなり、したがってシリコンチップ上であまり空間を取らないというさらなる利点を有し、これは、多くの電極を有する移植されるシステム内で使用することを意図されるとき、および各増幅器のためのシリコン領域が制限されている場合に非常に有益である。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態は、並列に編成されたあらゆる電極に関して個別の増幅器チェーン（例えば、２０６、２０８、２１０。図２参照）を備えることができ、これは、並列の複数の感知電極からの単一ＣＡＰの同時記録を可能にし、また、共有される測定増幅器に感知電極を切り替えるシステムで生じるスイッチング雑音をなくす。
【００６９】
本発明のさらなる実施形態は、図１１および図１２を参照して以下に論じるように、分割可能な電極を採用することがある。特に電極アーチファクトを考慮するとき、電極アーチファクトの発生源は、それほどよく分かっていない。金属電極の表面は、ＲＣネットワークとしてモデル化することができる。正確なモデルでは無限位相要素が必要とされるが、アーチファクトの説明に関しては、図１１ａに示されるように単純なＲＣモデルで十分である。導電性溶液は、抵抗器の網（ａ  ｍｅｓｈ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔｏｒｓ）としてモデル化することができる。導電性溶液が、有限寸法の一片の金属に接する場合、金属は、溶液に代替導電経路を提供する。これは、電極の「端部」で、電極−組織キャパシタンスを逆極性で充電する。電極は、正味の電荷を獲得せず、平衡状態でなくなる。外部電流が停止した後、電極は、刺激後に短時間で再平衡するので、溶液を通して電流を流す。この電流は、溶液中の別の電極の電位に影響を及ぼし、複数電極アレイの場合には、その電極で受ける局所条件に応答して、一意のそのような電流があらゆる電極で生じる。そのような再平衡電流の累積的な影響が、感知電極で電極アーチファクトとして見られる。
【００７０】
図１１ｂに示されるように、電流が２つの電極の間を流れるときに同様の効果が生じる。刺激の印加中、電流は、電極が最も近付いている電極部分の間を優先的に流れる。電流が遮断されるとき、電極の表面上の電荷が再平衡しなければならない。これもまた、残留電流をもたらし、感知電極で見られる電極アーチファクトの一因となる。
【００７１】
図１１のモデルは、より小さな電極の使用がアーチファクトを減少させることを予測する。しかし、より小さな電極は、測定電極として使用されるときには、より高い雑音を有し、刺激電極として使用されるときには、より高い抵抗およびより低い電流搬送容量を有する。雑音、インピーダンス、または電流搬送容量の犠牲なくアーチファクトを減少させるための２つの手段が、図１２ａおよび図１２ｂに示されている。図１２ａの電極構成は、単一の金属電極において誘発されるアーチファクトを減少させる。この電極は、２つ以上のより小さな電極から構成され、これらの電極は、刺激段階中には切断することができ、測定段階中に再接続することができる。図１２ｂの構成では、電極はセグメント化され、各セグメントごとに個別の電流源が提供される。これは、セグメント内の電流を合致させ、したがってアーチファクトを減少させる。
【００７２】
本発明の誘起応答遠隔計測法は、いくつかの実施形態では、送達される化合物の効果を監視するために使用することができる。神経系の変化を引き起こすための化合物（薬物または他の化学療法）の投与は、多様な疾患および障害の治療に一般的である。様々なタイプの麻酔が、痛みの緩和のために脊髄に投与される。おそらく、最も一般的な形態は、出産中の痛み緩和のための、硬膜外空間内への麻酔の投与である。
【００７３】
そのような実施形態では、薬物送達管を備えるカテーテルを、電極要素に取り付け、神経応答に対する薬物誘発効果を監視するために本発明に従って神経応答測定値を取得するように構成することができる。あるいは、電極アレイは、一時的または永久的に移植することができ、神経刺激を印加して神経応答を監視するために使用することができる。投与される薬物の効果を直接測定して、送達される投与量を制御するために、神経応答測定値は、薬物の投与中に繰り返し取得することができる。
【００７４】
図１３ａおよび図１３ｂは、脊髄への麻酔の投与の効果を示し、神経応答は、投与前には存在するが、投与後にはほぼ存在しない。図に示すように、測定される誘起応答と、麻酔の投与量との直接的な相関関係がある。神経応答振幅が望ましいレベルまで減少した後、麻酔の投与を停止することによって、「部分ブロック」を行うことができる。本明細書で述べる技術は、被験者の体内への完全な移植に適しており、その結果、療法的利益を生み出すために活性化合物を投与する際に誘起電位監視を使用することができる。このシステムは、化合物の投与を制御するために移植可能なポンプの内部に一体化することができる。
【００７５】
図１４は、電極の短絡が行われたときに生じるアーチファクトと、刺激後に感知電極が測定回路および刺激電極から切断されたときに生じるアーチファクトとを比較する２つのプロットを示す。
【００７６】
図１４のプロットは、食塩水浴内に配置されたアレイから得て、以下の条件下で取ったものである。３極構成を使用して、振幅１０ｍＡおよび持続時間４００μｓの２相パルスを印加した。ここで、電極Ｅ１とＥ３は接地し、電極Ｅ２が４０Ｈｚの刺激レートで刺激した。対象のアーチファクト測定（１５０２、１５１２）を、電極４で各プロットに関して得た。また、本発明の方法を使用して、電極５〜７で両方のプロットで測定値を得た。これらの測定値は、ライン１５０４、１５１２にまとめて示されている。各プロットに関する測定パラメータは、刺激前に１００μｓ間、刺激電極を互いに短絡することによって刺激電極での電荷を回復することを含んでいた。図１４ａに示されるように、従来技術の方法によって教示されるように、感知電極が短絡されたとき、測定１５０２でのアーチファクトは、測定１５０４で存在するアーチファクトよりもかなり大きかった。対照的に、本発明によって教示するように、刺激後に感知電極Ｅ４が測定回路および刺激電極から切断されたとき、電極Ｅ４からの測定１５１２でのアーチファクトがかなり減少された。好ましい実施形態でのこの利益の効果は、十分な信号対雑音比を有する一回の測定で誘起応答を記録して、個々の誘起応答測定の分析を可能にすることができることである。さらに、そのような「シングルショット」測定は、いくつかの実施形態では、通常の療法的刺激に応答して得ることができる。これは、劣悪なアーチファクト性能を有するシステムで必要とされるように、多数の測定値にわたって平均応答を抽出することができるように、通常の療法設定から大きく外れており、したがって療法的利益のないパラメータを有する高出力の刺激の列を送達するためにバッテリ電力を浪費することを避ける。
【００７７】
広範に述べた本発明の精神または範囲から逸脱することなく、具体的な実施形態で示した本発明にいくつかの変更および／または修正を施すことができることを当業者は理解されよう。例えば、電荷回復（図２ｂ）、刺激（図２ｃ）、および遅延（図２ｄ）の測定段階において、感知電極は、感知回路から切断されているものとして述べている。図２の実施形態では、これは、サンプルアンドホールド２０８を「ホールド」に設定することによって行われ、代替実施形態では、サンプルアンドホールド２０８は、測定チェーン内の別の場所に位置決めすることができることに留意されたい。そのような実施形態はすべて、語句「感知電極を測定回路から切断する」または本明細書で使用する同様の語句の範囲内にあるものと理解すべきである。したがって、本明細書における実施形態は、すべての点で例示とみなすべきであり、限定とみなすべきではない。
【符号の説明】
【００７８】
１１０  測定増幅器出力
２００  測定回路
２０２  感知電極
２０４  刺激電極
２０６  バッファ増幅器
２０８  サンプルアンドホールド回路
２１０  測定増幅器
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図２ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３ａ】
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【図１３ｂ】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【国際調査報告】
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