(57)【要約】  本発明は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）と、少なくとも１つの出口チャネル（３０６）とを備え、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）と少なくとも１つの出口チャネル（３０６）を連結する中央キャビティ（３０８）を形成するバルブ本体を備え、中央キャビティ（３０８）は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のそれぞれをデフォルトで閉じるように、および流体圧力が入口チャネル（３０２；３０４）から加えられたとき、その入口チャネル（３０２；３０４）を開くように配置された遮断アセンブリ（３１０；３１２；３１４；３２２；３３０；３３２；３３４；３３６）を囲み；少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のそれぞれは、少なくとも２つのリザーバのうちのそれぞれのリザーバと流体連通するように構成される装置に関する。本発明は、上述の種類の装置を備える少なくとも２つの別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達するための医療用デバイスにさらに関する。【選択図】  図１２
2014519899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）と、少なくとも１つの出口チャネル（３０６）とを備え、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）と少なくとも１つの出口チャネル（３０６）を連結する中央キャビティ（３０８）を形成するバルブ本体を備え、
−中央キャビティ（３０８）は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のそれぞれをデフォルトで閉じるように、および流体圧力が入口チャネル（３０２；３０４）から印加されたとき、その入口チャネル（３０２；３０４）を開くように配置された遮断アセンブリ（３２２）を囲み、
−少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のそれぞれは、少なくとも２つのリザーバのうちのそれぞれのリザーバと流体連通するように構成され、
−遮断アセンブリは、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）を同時に閉じるのに十分な大きさの、適応可能な形状の球状要素（３２２）を備える、装置。
【請求項２】
遮断アセンブリ（３２２）は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）にバイアス圧力を印加するように構成される、
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
遮断アセンブリ（３２２）は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のうちの入口チャネル（３０２；３０４）を開くのにその入口チャネル（３０２；３０４）から十分な流体圧力を印加することによって、遮断アセンブリ（３２２）により少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のうちの他の入口チャネル（３０２；３０４）の少なくとも１つに印加される閉鎖圧の増加が引き起こされるように配置される、
請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
適応可能な形状の要素（３２２）は、コア材料（３２４）と弾性表面材料（３２６）とを含み、弾性表面材料（３２６）は、少なくとも２つの入口チャネル（３０２；３０４）のうちの入口チャネル（３０２；３０４）が開けられるようにその入口チャネル（３０２；３０４）からの流体圧力の印加で変形するように構成される、請求項１〜３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の装置を含む、少なくとも２つの別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達するための医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質（drug agent）を送達する医療用デバイスに関する。このような薬作用物質は、第１の薬剤および第２の薬剤を含むことができる。医療用デバイスは、自動的にまたは使用者により手動で薬物を送達するための用量設定機構を含む。より詳細には、本発明は、たとえばこのような医療用薬物送達デバイスにおいて使用可能なチェックバルブの配置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬作用物質は、それぞれ単独の薬作用物質（単一の薬物化合物）またはあらかじめ混合された薬作用物質（一緒に調製された複数の薬物化合物）を含む、２つまたはそれ以上の複数の用量リザーバ、容器、またはパッケージ内に含まれることがある。
【０００３】
特定の疾患状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療を必要とする。いくつかの薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いとの特定の関係で送達される必要がある。本特許出願は、併用療法が望ましい、しかしそれだけに限らないが安定性、治療成績の低下、および毒性などの理由で単一配合物では可能でない場合に特に有益である。
【０００４】
たとえば、場合によっては、糖尿病患者を、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似物などのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬物または副薬剤とも呼ばれることがある）と共に、長時間作用型インスリン（第１の薬剤または主薬剤とも呼ばれることがある）で治療することが有益なことがある。
【０００５】
したがって、使用者が実行するのが簡単で薬物送達デバイスの複雑な物理的な操作を伴わない単回の注射または送達工程で２つ以上の薬剤を送達するためのデバイスを提供することが求められている。提案する薬物送達デバイスは、２つ以上の活性薬作用物質に対する別個の貯蔵容器またはカートリッジ保持器を設ける。その場合、これらの活性薬作用物質のみが、単一の送達手順の間に患者に併用および／または送達される。これらの活性薬品は、組み合わされた用量で一緒に投与してもよいし、あるいは、これらの活性薬品は順次相次いで組み合わせてもよい。
【０００６】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変える機会を考慮に入れる。たとえば、１つの流体の量は、注射デバイスの特性を変更する（たとえば、使用者変更可能な用量を設定すること、またはデバイスの「固定」用量を変更すること）ことによって変えることができる。第２の薬剤の量は、さまざまな副薬含有パッケージを製造し、それぞれの変種が異なる体積および／または濃度の第２の活性薬品を含むことによって、変更することができる。
【０００７】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、１次リザーバおよび少なくとも１つの薬作用物質を含む薬剤の２次リザーバと流体連通するように構成することができる。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤がシステムを出て患者に送達可能なある種の出口とすることができる。
【０００８】
別々のユニットとして、または混合ユニットとしての化合物の組み合わせは、両頭針アセンブリを介して身体に送達することができる。これは、使用者の観点からは標準的なニードル・アセンブリを使用する現在入手可能な注射デバイスに厳密に適合する形で達成される組み合わせ薬物注射システムを提供する。１つの可能な送達手順は、以下の工程を必要とすることがある：
【０００９】
１．投薬インターフェースを電気機械式注射デバイスの遠位端に付ける。この投薬インターフェースは、第１の近位針と、第２の近位針とを備える。第１の針および第２の針はそれぞれ、主化合物を含む第１のリザーバおよび副化合物を含む第２のリザーバを穿刺する。
【００１０】
２．両頭針アセンブリなどの用量投薬器を投薬インターフェースの遠位端に付ける。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端は、主化合物と副化合物の両方と流体連通する。
【００１１】
３．主化合物の所望の用量を注射デバイスから、たとえばグラフィカル・ユーザ・インターフェース（ＧＵＩ）によってダイヤルを回す／設定する。
【００１２】
４．使用者が主化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサにより制御される制御ユニットが、副化合物の用量を決定または計算することができ、好ましくは、この第２の用量を、前もって記憶された治療用量プロファイルに基づいて決定または計算することができる。次に使用者によって注射されるのは、薬剤のこの計算された組み合わせである。この治療用量プロファイルは、使用者により選択可能とすることができる。
【００１３】
５．場合により、第２の用量を計算した後、デバイスを着装（ａｒｍｅｄ）状況にしてもよい。このような任意選択の着装状況では、これは、制御パネル上の「ＯＫ」ボタンを押すおよび／または保つことによって達成することができる。この状況は、組み合わされた用量を投薬するためにデバイスを使用できるようになる前に、所定の期間より長い期間提供することができる。
【００１４】
６．次に、使用者は、用量投薬器の遠位端（たとえば、両頭針アセンブリ）を所望の注射部位に挿入するまたは当てる。注射ユーザ・インターフェース（たとえば、注射ボタン）を起動することによって、主化合物と副化合物（と、場合によっては第３の薬剤）の組み合わせの用量を投与する。
【００１５】
両方の薬剤は、１つの注射針または用量投薬器によって１つの注射工程で送達することができる。これは、２回の別個の注射の投与と比較して使用者が行う工程の減少に関して、使用者に便利な利益をもたらす。
【００１６】
２つ以上の異なる液体薬物成分は、注射のプロセスにおいて異なる時間にバルブの本体を通過することができるので、第１の薬物成分の通過中に第１の薬物成分が他の成分のリザーバに逆流することによって別の薬物成分のリザーバが汚染される危険がある。この危険は、注射針が遮断され、したがって投薬インターフェースの出口も遮断される場合に、特に深刻である。
【００１７】
２つの入口チャネルのいずれか１つを遮断するように構築されるいくつかの従来のバルブでは、第１の入口チャネルの効果的な遮断は、第２の入口チャネルからバルブの中央キャビティへ、さらに出口チャネルに出る進行中の流体流れに左右されることがある。出口チャネルが遮断され、したがって第２の入口チャネルからの流体流れが停止するとき、遮断機構は、入口チャネルが効果的に遮断されない平衡位置に到達することができ、したがって、可能な流体流れが中央キャビティから第１の入口チャネルに入り、第１の入口チャネルに対応するリザーバが汚染される。
【００１８】
これが発生するのを防止するため、投薬インターフェースから他の薬物成分のリザーバのいずれかに、現在注射されている薬物成分が流れることに対して追加の予防策を講じることが適切である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の目的は、特に注射デバイスの出力針が遮断された状況で、薬物成分が第１のリザーバから流れて別の薬物成分のリザーバを汚染する可能性を排除または最小限にする、投薬インターフェース用バルブ配置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
この目的は：少なくとも２つの入口チャネルと、少なくとも１つの出口チャネルとを備え、これらの少なくとも２つの入口チャネルと少なくとも１つの出口チャネルを連結する中央キャビティを形成するバルブ本体を備え、中央キャビティは、少なくとも２つの入口チャネルのそれぞれをデフォルトで閉じるように、および流体圧力が入口チャネルから印加されたとき、その入口チャネルを開くように配置された遮断アセンブリを囲み；少なくとも２つの入口チャネルのそれぞれは、少なくとも２つのリザーバのうちのそれぞれのリザーバと流体連通するように構成される装置によって解消される。
【００２１】
このバルブ配置は、チェックバルブとして作用する。遮断アセンブリは、それぞれの入口チャネルを機械的に遮断することによって各入口チャネルを閉じる。遮断アセンブリは、遮断手段を備えることができる。全ての入口チャネルをデフォルトで閉じることによって、このバルブ配置は、入口チャネルのうちの１つを通って中央キャビティに入る第１のリザーバからの液体が他の入口チャネルのうちの１つを通って別のリザーバに流れ込まないことを確実にする。これは、出口チャネルが直接的または間接的に塞がれ、第１のリザーバからの液体が出口チャネルを通って漏れることができないときでさえ当てはまる。任意の入口チャネルの効果的な遮断は、別の入口チャネルから出口チャネルへの継続している流れに依存せず、それぞれの遮断された入口チャネルの内部からの流体圧力がない限り常に確保される。したがって、針が遮断され、リザーバの汚染が回避されるときでさえ、出口チャネルを通って送達されていないと現時点で想定される薬物成分に対応する入口チャネルの遮断が発生する。
【００２２】
このバルブ配置は、任意の数の入口チャネルと出口チャネルとを有することができる。各入口チャネルは、それぞれのリザーバから薬物成分などの流体を受けることができる。次に、この流体は、出口チャネルまたは出口チャネルに連結された注射機構によって配されてもよい。所与の任意の時間には、入口チャネルのうちの１つからの流体のみがその入口チャネルから中央キャビティに流れ、出口チャネルを通って出ていると想定される。バルブ本体の中央キャビティは、入口チャネルのそれぞれをデフォルトで閉じるように構成されたアセンブリを収容する。これは、各入口チャネルを機械的に遮断することによって行われる。すなわち、入口チャネルのいずれかからの流体圧力がない場合、入口チャネルのそれぞれは、液体が中央キャビティから入口チャネルに入ることができないように機械的に遮断される。したがって、いずれかの入口チャネルを開くことは、他の入口チャネルを閉じるための必須条件ではない。しかし、いずれかの入口チャネルを開くことによって、他の入口チャネルの閉鎖をさらに補強することができる。遮断機構はさらに、中央キャビティ内部での圧力増加が入口チャネルのそれぞれでの閉鎖圧の上昇に対応するように配置される。
【００２３】
薬物成分などの液体が入口チャネルから中央キャビティに流れるとき、入口チャネル内部からの圧力が上昇することによって、遮断機構がその入口チャネルを開く。他の入口チャネルは遮断されたままであり、したがって閉じられたままであり、それによって他の入口チャネルから中央キャビティへの、ならびに中央キャビティから他の入口チャネルへの液体流れを防止する。次に、開いた入口チャネルからの液体は、中央キャビティに流れ込んで出口チャネルを通って流れ出ることができる。リザーバから入口チャネルを介した流れが停止すると、中央キャビティとその入口チャネルの間の圧力平衡が回復し、遮断機構は、その入口チャネルを遮断するように戻る。しかし、たとえば出口チャネル自体の中または出口チャネルに取り付けられた針の中で偶然に遮断されたことにより、入口チャネルからの液体が出口チャネルを通って流れることができない場合であっても、他の入口チャネルの遮断は継続中であるので、他の入口チャネルへの流れが防止される。それによって、個々のリザーバからの液体の混合およびそれに伴う汚染が回避される。
【００２４】
好ましい一実施形態は、遮断アセンブリが少なくとも２つの入口チャネルにバイアス圧力を印加するように構成されることを特徴とする。したがって、遮断アセンブリは、デフォルトで、すなわち入口チャネルまたは出口チャネルのいずれかからの流体圧力のない場合、遮断アセンブリが、入口開口部を閉じるように作用する入口開口部の全てに圧力を及ぼすことを確実にする幾何学的特性および材料特性を有する。これは、たとえば変形可能な物体を遮断アセンブリとして使用し、変形可能な物体を歪み下で中央キャビティ内に収めることによって達成することができる。歪みを受けて膨張させようとすると、変形可能な物体は開口部入口上に圧力を及ぼす。デフォルト状態で入口開口部にかかる遮断圧力を提供するために幾何学的形状を使用することには、この機構は、一方では安価で実施しやすく、他方では堅牢で信頼性が高いという利点がある。
【００２５】
さらなる好ましい一実施形態は、少なくとも２つの入口チャネルのうちの入口チャネルを開くのにその入口チャネルから十分な流体圧力を印加することにより、遮断アセンブリによって少なくとも２つの入口チャネルのうちの他の入口チャネルの少なくとも１つに印加される閉鎖圧の増加が引き起こされるように配置される遮断アセンブリを特徴とする。したがって、少なくとも２つの入口チャネルを閉じる遮断アセンブリの部材の間には機械的なリンクがある。このリンクは、入口チャネルから遮断アセンブリに印加される流体圧力は、遮断アセンブリにその入口チャネルを少なくとも部分的に動かしこれを開かせるが、この流体圧力が、遮断アセンブリによって機械的に伝達され、その結果、少なくとも１つの他の入口チャネルに対する遮断アセンブリの閉鎖効果を増加させるようなものである。したがって、入口チャネルから中央キャビティに入り、出口チャネルから出る流れの場合、遮断アセンブリが他の入口チャネルを閉じる圧力は、実際には、入口チャネルからの液体流れのない状態では、より大きくなる。したがって、１つの入口チャネルからの液体流れが存在することによって、他の入口チャネルの遮断が改善され、注射デバイスの操作中に他のリザーバの汚染の危険がさらに低下する。
【００２６】
さらなる好ましい一実施形態では、遮断アセンブリは、少なくとも２つの入口チャネルを同時に閉じるのに十分な大きさの、適応可能な形状の要素を備える。この適応可能な形状の要素は、歪みを受けた状態で中央キャビティのみに収まるほど大きくてもよい。それによって、適応可能な形状の要素を膨張させる圧力は、入口チャネルまたは出口チャネルのいずれかからの流体圧力がない場合であっても、入口チャネルにかかる同時の遮断圧力を生じさせる。適応可能な形状の要素は、そのデフォルト形状に関して球状とすることができる。適応可能な形状の要素は、十分な液体圧力が入口チャネルから印加されるときに、この入口チャネルを動かしこれを開くのに十分な弾性を有する。このような適応可能な形状を遮断要素として使用することには、中央キャビティから別の入口チャネルへの逆流を防止するための簡単、堅牢で信頼性の高い解決策を提供するという利点がある。
【００２７】
さらに別の好ましい一実施形態では、適応可能な形状の要素はコア材料と弾性曲面材料とを含み、弾性表面材料は、少なくとも２つの入口チャネルのうちの入口チャネルが開けられるようにその入口チャネルからの流体圧力の印加で変形するように構成される。この実施形態では、コア材料は外側材料より硬く、したがって弾性が低い。コア材料が硬いことによって、球が入口チャネルまたは出口チャネルのいずれか内部で押されるが防止され、弾性の外側材料によって、入口開口部のリムの凹凸の存在下でさえ、入口チャネル上での良好なシーリング効果が確実になる。より硬いコア材料と弾性の外側材料を組み合わせることによって、上述のそれぞれの利点も組み合わされる。外側材料の弾性は、入口チャネルの１つにおける流体圧力が十分に増加すると、弾性の外側材料が、対応する入口チャネルを動かし、したがってこれを開くようなものである。遮断要素にそれぞれの入口チャネルを開かせるこの流体圧力はまた、遮断要素を押し、その結果、他の入口チャネルにかかる遮断圧力が増加する。
【００２８】
さらなる好ましい一実施形態では、遮断アセンブリは、各入口チャネル用のゴム・シールを備え、各ゴム・シールは、それぞれの入口チャネルに面する凹面側と、凸面側とを有する。各ゴム・シールはカップ形である。ゴム・シールは、シリコーンゴムからなってもよい。凹面側から印加される流体圧力はカップの頂部に集中し、したがって頂点でバルブを開くように作用することができる。一方、凸面側から印加される流体圧力はカップの周囲のリムおよび側面に分散し、したがってカップの単一の点に作用しない。入口チャネルに面する凹面側と出口チャネルに面する凸面側とを持つ配置では、入口チャネルからの液体圧力によって、ゴム・シールが開いて液体を通過させるが、出口チャネルからの液体圧力はゴム・シールによって遮断される。したがって、このようなカップ形ゴム・シールは、その構造が非常に単純で、にもかかわらず効果的なチェックバルブを提供する。また、このようなカップ形ゴム・シールは、同一のゴム・シールを入口チャネルごとに複製するだけであるので、任意の数の入口チャネルに合わせて伸縮するのが容易である。
【００２９】
別の好ましい実施形態では、各ゴム・シールは、流体圧力が凹面側に印加されると開き、入口チャネルから少なくとも１つの出口チャネルのうちの１つへの液体コンジットとして作用するように構成され、流体圧力が凸面側に印加されると閉じ、液体流れを遮断するようにさらに構成された少なくとも１つのスリットを備える。この少なくとも１つのスリットは、カップ形のゴム・シールの頂部に位置する。したがって、ゴム・シールは、液体圧力が凹面側から印加されると頂部で膨張し、それによって、液体コンジットへのスリットを拡張し、液体は、このスリットを通過し、さらに出口チャネルから流れ出ることができる。逆に、凸面側からの液体圧力は、主にカップ形ゴム・シールの側面および円周リムに作用し、それによって、スリットを頂点でさらに圧迫するように、およびスリットを通る流体の流れを効果的に防止するように作用する。したがって、ゴム・シールは、凸面側からの、すなわち出口チャネルに面する側からの液体流れを遮断する。この実施形態は、ゴム・シールを用いるチェックバルブの特に簡単、効果的で、拡張性もある実装形態を提示する。
【００３０】
好ましい一実施形態では、遮断アセンブリは、それぞれの入口チャネルが閉じられる第１の位置とそれぞれの入口チャネルが開く第２の位置との間で可動である、各入口チャネル用の遮断要素を備える。この遮断要素は、弾性材料を含んでよく、剛体材料も含んでもよい。遮断要素が、入口チャネルを閉じる位置にあるとき、入口チャネルへの液体流れが防止される。遮断要素が、入口チャネルが開く位置にあるとき、液体は、入口チャネルから中央キャビティに流れ込み、出口チャネルから流れ出ることができる。入口チャネルの遮断要素にかかる、その入口チャネルからの液体の圧力は、その遮断要素を閉位置から開位置に移動させるように作用することができる。遮断要素の移動は、並進運動であってもよいし、回転であってもよいし、これらの任意の組み合わせであってもよい。遮断要素の特定の部材がしっかりと固定されてもよい。遮断要素の移動は、遮断要素の歪みまたは変形も含むことができる。
【００３１】
さらなる好ましい一実施形態では、遮断アセンブリは、バイアス圧力を提供するように構成されたばね構造を備える。このばね構造は、ばね手段を備えることができる。ばね構造は、遮断アセンブリをそれぞれの入口チャネルに押し付け、それによってバイアス圧力を提供するように作用する力を遮断アセンブリに及ぼすように配置される。遮断アセンブリにかかる入口チャネルからの液体圧力は、遮断要素を開位置に押し込むことによって入口チャネルを開くために、このバイアス圧力に打ち勝つ必要がある。入口チャネルからの液体圧力が終わると、ばね構造は、遮断アセンブリを、入口チャネルを閉じる位置に押し戻すように作用する。専用ばね構造を使用してバイアス圧力を提供することによって、バイアス圧力が印加されるばね特性を正確に決定することが可能になる。
【００３２】
さらなる好ましい一実施形態では、ばね構造は、各遮断要素用のばねを備える。この実施形態では、各遮断要素は、結び付けられた個々のばねを有する。このばねは、一端で遮断要素に連結され、さらに、その他端で中央キャビティの壁に連結されてもよい。各遮断要素用の個々のばねを使用することによって、遮断要素ごとに異なる最大バイアス圧力および異なる変位力特性曲線を適用することが可能になり、これは、異なる対流特性を持つ流体が異なる入口チャネルを通って流れる場合に特に有利なことがある。
【００３３】
さらに別の好ましい一実施形態では、ばね構造は、少なくとも２つの遮断要素の間に配置された少なくとも１つのばねを備える。このばね構造は、少なくとも３つまたはそれ以上の遮断要素の間に配置された少なくとも１つのばねも備えることができる。このばね構造は、バイアス圧力を全ての遮断要素に提供するために必要な遮断要素の間に配置された最小数のばねを備えることができる。少なくとも２つの遮断要素の間に配置されることは、遮断要素のうちの１つが入口チャネルを開くように移動されると、その遮断要素に印加される開離力（ｏｐｅｎｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）が問題のばねによって他の関連する遮断要素に伝達され、その結果、これらの他の遮断要素をそれぞれの入口チャネルに押し付ける圧力が増加するように、その間に配置される遮断要素のそれぞれとばねが連結されることを意味する。したがって、入口チャネルを開くと、開いている入口チャネルの遮断要素がばねを介して連結される他の入口チャネルの閉鎖が改善する。この実施形態は、第一に、各遮断要素がそれ自体の専用ばねを有する状況に比べて、必要とされるばねの数が少ない、第二に、遮断要素を自動的に変位させることによって入口チャネルを開くことによって、開かれている入口チャネルの遮断要素がばねを介して連結される遮断要素にかかる閉鎖圧が増加するという利点をもたらす。したがって、液体が第１の入口チャネルから中央キャビティに流れ込み、出口チャネルが流れ出ている間、別の入口チャネルへの逆流に対する保護が補強される。
【００３４】
好ましい一実施形態では、遮断要素は球形である。これは、遮断要素が丸く、縁を有さないことを意味する。遮断要素は、入口チャネルのリム上での緊密な閉鎖をもたらし、これらのリムを液体の流れに対してシールするように弾性であってもよい。球形遮断要素を使用することによって、これらが多種多様な入口チャネルの幾何学的形状に適合され、それによって安価な大量生産が可能であることが確実になる。
【００３５】
さらなる好ましい一実施形態では、遮断要素はフラップである。このフラップは、円板の形状を有してもよいし、方形板の形状を有してもよいし、何らかの他の平坦な物体の形状を有してもよい。フラップは、閉位置で入口チャネルを覆うように配置される。開位置では、フラップは、中央キャビティの内面に垂直な方向の変位によって、中央キャビティの内面と平行な方向の変位によって、回転によって、または屈曲によって、入口チャネルから変位することができる。遮断要素としてのフラップは、中央キャビティ内の大きな体積を消費することなく入口チャネルの良好なカバーを提供するという利点を有する。
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態では、フラップは、バルブ本体と一体的に形成される。これは、フラップがバルブ本体と同じ材料からなること、およびフラップがバルブ本体に直接的に連結されることを意味する。この実施形態では、フラップは、入口チャネルからの液体圧力により曲げられることによって、入口チャネルを開く。したがって、入口チャネルからの流体圧力は、その入口チャネルを開くためにはフラップの曲げ応力に打ち勝たなければならない。さらに、フラップの曲げ応力は、フラップを閉位置に押し込むように作用するばね力として作用する。したがって、この実施形態は、フラップ自体以外の追加のばね要素は必要でないという利点を有する。
【００３７】
本発明は、上述の実施形態のいずれかによる装置を備える少なくとも２つの別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達するための医療用デバイスにさらに関する。
【００３８】
本発明の種々の態様の上記ならびに他の利点は、添付の図面を適切に参照して以下の詳細な説明を読めば、当業者には明らかになるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】デバイスの端部キャップが取り外された、図１ａおよび１ｂに示される送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイスの遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持器が開位置にある、図１に示されるカートリッジ・ホルダの斜視図である。
【図４】図１に示される送達デバイスの遠位端に取外し可能に取り付けることができる投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図５】図１に示される送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４に示される投薬インターフェースおよび用量投薬器を示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けることができる用量投薬器の一配置を示す図である。
【図７】図４に示される投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示される投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示される投薬インターフェースの断面図である。
【図１０】図４に示される投薬インターフェースの分解組立図である。
【図１１】図１に示されるデバイスなどの薬物送達デバイス上に取り付けられる投薬インターフェースおよび用量投薬器の断面図である。
【図１２】ばねによって連結された球形遮断要素を使用するバルブ本体の一実施形態の断面図であり、このばねは誘導開口部の中に配置される。
【図１３】レバー・アーム配置によって連結された球形遮断要素を使用するバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【図１４】湾曲した専用レバー・アームをそれぞれ有する球形遮断要素を使用するバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【図１５】遮断アセンブリとして使用可能な球状要素を示す図である。
【図１６】遮断アセンブリとして使用される図１５の球状要素を有するバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【図１７】ばねによって連結されたフラップを使用するバルブ本体の一実施形態の断面図であり、このばねは誘導開口部の中に配置される。
【図１８】フラップがバルブ本体と一体的に形成された、図１７に示されるバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【図１９ａ】カップ形の遮断要素を使用するバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【図１９ｂ】カップ形の遮断要素を使用するバルブ本体の一実施形態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
図１に示される薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５まで延びる本体１４を備える。遠位端１５には、取外し可能な端部キャップまたはカバー１８が設けられる。この端部キャップ１８と本体１４の遠位端１５は協働して、スナップ嵌めまたはフォーム・フィット（ｆｏｒｍ  ｆｉｔ）連結を提供し、したがって、カバー１８が本体１４の遠位端１５上で摺動すると、キャップと本体外面２０の間のこの摩擦嵌めによって、注意しないとカバーが本体から落ちるのが防止される。
【００４１】
本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニットと、電気機械的ドライブ・トレインと、少なくとも２つの薬剤リザーバとを含む。端部キャップまたはカバー１８をデバイス１０から（図１に示されるように）取り外すと、投薬インターフェース２００が本体１４の遠位端１５に取り付けられ、このインターフェースには用量投薬器（たとえば、ニードル・アセンブリ）が取り付けられている。薬物送達デバイス１０は、両頭針アセンブリなどの単一のニードル・アセンブリを通して第２の薬剤（副薬物化合物）の計算された用量および第１の薬剤（主薬物化合物）の可変用量を投与するために使用することができる。
【００４２】
制御パネル領域６０が本体１４の近位端の近傍に設けられる。好ましくは、この制御パネル領域６０は、組み合わされた用量を設定および注射するように使用者により操作できる複数のヒューマン・インターフェース要素に加えて、デジタル・ディスプレイ８０を備える。この配置では、制御パネル領域は、第１の用量設定ボタン６２と、第２の用量設定ボタン６４と、記号「ＯＫ」で示される第３のボタン６６とを備える。さらに、本体の最近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられている（図１の斜視図では見えない）。
【００４３】
カートリッジ・ホルダ４０は、本体１４に取外し可能に取り付けることができ、少なくとも２つのカートリッジ保持器５０および５２を含むことができる。各保持器は、ガラス・カートリッジなどの１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジは、異なる薬剤を含む。
【００４４】
さらに、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端には、図１に示される薬物送達デバイスは、投薬インターフェース２００を含む。図４に関して説明するように、一配置では、この投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端４２に取外し可能に取り付けられた外側本体２１２を含む。図１で分かるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードル・ハブ２１６を備える。このニードル・ハブ２１６は、従来のペン型注射ニードル・アセンブリなどの用量投薬器を取外し可能に薬物送達デバイス１０に取り付けることができるように構成することができる。
【００４５】
デバイスの電源を投入すると、図１に示されるデジタル・ディスプレイ８０が明るくなり、特定のデバイス情報、好ましくはカートリッジ・ホルダ４０内に含まれる薬剤に関する情報を使用者に提供する。たとえば、使用者は、主薬剤（薬物Ａ）と副薬剤（薬物Ｂ）の両方に関する特定の情報を持つ。
【００４６】
図３に示されるように、第１のカートリッジ保持器５０、および第２のカートリッジ保持器５２は、蝶番式カートリッジ保持器を備える。これらの蝶番式保持器を使用することによって、使用者は、カートリッジにアクセスすることができる。図３は、第１の蝶番式カートリッジ保持器５０が開位置にある、図１に示されるカートリッジ・ホルダ４０の斜視図を示す。図３は、第１の保持器５０を開き、それにより第１のカートリッジ９０へのアクセスを有することによって、使用者が第１のカートリッジ９０にどのようにアクセスできるかを示す。
【００４７】
上述のように、図１を検討すると、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジ・ホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平面図を示す。インターフェース２００と共に使用できる用量投薬器またはニードル・アセンブリも示されており、保護用外側キャップ４２０内に設けられる。
【００４８】
図５では、図４に示される投薬インターフェース２００が、カートリッジ・ホルダ４０に連結されて示されている。投薬インターフェース２００とカートリッジ・ホルダ４０の間の軸方向取付け手段は、スナップ・ロック、スナップ嵌め、スナップ・リング、突起の付いた（ｋｅｙｅｄ）スロット、およびこのような連結の組み合わせを含む、当業者に知られている任意の軸方向取付け手段とすることができる。投薬インターフェースとカートリッジ・ホルダの間のこの連結または取付けは、特定のハブが対応する薬物送達デバイスのみに確実に取付け可能であるようにする、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、点（ｐｉｐ）、クリップ、および設計上の同様な特徴などの追加の特徴（図示せず）も含んでよい。このような追加の特徴は、対応しない注射デバイスへの不適切な２次カートリッジの挿入を防止する。
【００４９】
図５はまた、インターフェース２００のニードル・ハブにねじ込むことができる、投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードル・アセンブリ４００および保護カバー４２０も示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００上に取り付けられた両頭針アセンブリ４０２の断面図を示す。
【００５０】
図６に示されるニードル・アセンブリ４００は、両頭針４０６と、ハブ４０１とを備える。両頭針またはカニューレ４０６は、ニードル・ハブ４０１内に固定的に取り付けられる。このニードル・ハブ４０１は、円周依存スリーブ４０３を有するその周囲に沿って、円形ディスクの形状をした要素を備える。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ネジ山４０４が設けられる。このネジ山４０４により、ニードル・ハブ４０１を投薬インターフェース２００上にねじ込むことができ、投薬インターフェース２００は、好ましい一配置では、遠位ハブに沿って対応する外側ネジ山を備える。ハブ要素４０１の中心部分には、突出部４０２が提供される。この突出部４０２は、スリーブ部材の反対方向にハブから突き出す。両頭針４０６は、突出部４０２およびニードル・ハブ４０１を通る中央に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１のまたは遠位穿刺端４０５が注射部位（たとえば、使用者の皮膚）を穿刺するための注射部材を形成するように取り付けられる。
【００５１】
同様に、ニードル・アセンブリ４００の第２の穿刺端または近位穿刺端４０６が、スリーブ４０３によって同心状に取り囲まれるように円形ディスクの反対側から突出する。ニードル・アセンブリの一配置では、第２の穿刺端または近位穿刺端４０６は、スリーブ４０３が背面スリーブ（ｂａｃｋ  ｓｌｅｅｖｅ）の尖った端をある程度保護するように、このスリーブより短くてもよい。図４および５に示される針カバー・キャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３の周囲にフォーム・フィットを提供する。
【００５２】
次に図４〜１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置をここで説明する。この１つの好ましい配置では、このインターフェース２００は以下のものを備える：
ａ．外側本体２１０と、
ｂ．第１の内側本体２２０と、
ｃ．第２の内側本体２３０と、
ｄ．第１の穿刺針２４０と、
ｅ．第２の穿刺針２５０と、
ｆ．バルブ・シール２６０と、
ｇ．セプタム２７０。
【００５３】
外側本体２１０は、本体近位端２１２と、本体遠位端２１４とを備える。外側本体２１０の近位端２１２では、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０の遠位端に取り付けることを可能にするように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジ・ホルダ４０に取外し可能に連結することを可能にするように構成される。インターフェースの１つの好ましい一配置では、インターフェース２００の近位端は、少なくとも１つの凹部を有する上方に延びる壁２１８を持つように構成される。たとえば、図８から分かるように、上方に延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７と、第２の凹部２１９とを備える。
【００５４】
好ましくは、第１の凹部および第２の凹部２１７、２１９は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０の遠位端の近傍に位置する外側に突出する部材と協働するように、この外側本体壁内に設置される。たとえば、カートリッジ・ハウジングのこの外側に突出する部材４８を図４および５で見ることができる。第２の類似の突出する部材がカートリッジ・ハウジングの反対側に設けられる。したがって、インターフェース２００がカートリッジ・ハウジング４０の遠位端上で軸方向に摺動するとき、外側に突出する部材は、第１の凹部２１７、および第２の凹部２１９と協働して、締まり嵌め、フォーム・フィット、またはスナップ・ロックを形成する。あるいは、当業者が理解できるように、投薬インターフェースとカートリッジ・ハウジング４０を軸方向に連結する他の任意の類似の連結機構も使用することができる。
【００５５】
外側本体２１０およびカートリッジ・ホルダ４０の遠位端は、カートリッジ・ハウジングの遠位端上に軸方向に摺動できる軸方向に係合するスナップ・ロックまたはスナップ嵌めの配置を形成するように作用する。一代替配置では、投薬インターフェース２００は、不注意による投薬インターフェースの交差使用を防止するようにコーディング機能を備えることができる。すなわち、ハブの内側本体は、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による交差使用を防止するように幾何学的に構成されることができる。
【００５６】
取付けハブが、投薬インターフェース２００の外側本体２１０の遠位端に設けられる。このような取付けハブは、ニードル・アセンブリに着脱可能に連結されるように構成することができる。単なる一例として、この連結手段２１６は、図６に示されるニードル・アセンブリ４００などのニードル・アセンブリのニードル・ハブの内壁面に沿って設けられた内側ネジ山と係合する外側ネジ山を備えることができる。スナップ・ロック、ネジ山によって着脱されるスナップ・ロック、バヨネット・ロック、フォーム・フィット、または他の類似の連結配置などの代替の着脱可能なコネクタを設けてもよい。
【００５７】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに備える。この内側本体のある程度の詳細は図８〜１１に示されている。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の延びる壁２１８の内面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、リブおよび溝フォーム・フィット配置によって外側本体２１０の内面に連結される。たとえば、図９から分かるように、外側本体２１０の延びる壁２１８は、第１のリブ２１３ａと、第２のリブ２１３ｂとを備える。この第１のリブ２１３ａは、図１０にも示されている。これらのリブ２１３ａおよび２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って設置され、第１の内側本体２２０の協働する溝２２４ａおよび２２４ｂとのフォーム・フィットまたはスナップ・ロック係合を作り出す。１つの好ましい配置では、これらの協働する溝２２４ａおよび２２４ｂは、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【００５８】
さらに、図８〜１０で分かるように、第１の内側本体２２０の近位端の近傍の近位面２２６は、近位穿刺端部分２４４を備える少なくとも第１の近位に設置された穿刺針２４０を持つように構成することができる。同様に、第１の内側本体２２０は、近位穿刺端部分２５４を備える第２の近位に設置された穿刺針２５０を持つように構成される。第１の針２４０、および第２の針２５０は両方とも、第１の内側本体２２０の近位面２２６にしっかりと取り付けられる。
【００５９】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は、バルブ配置をさらに備える。このようなバルブ配置は、第１のリザーバおよび第２のリザーバ内にそれぞれ含まれる第１の薬剤および第２の薬剤の交差汚染を防止するように構築することができる。好ましいバルブ配置は、第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および交差汚染を防止するように構成することもできる。
【００６０】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、バルブ・シール２６０の形をしたバルブ配置を含む。このようなバルブ・シール２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０によって画成される空洞２３１内に設けることができる。好ましくは、空洞２３１は第２の内側本体２３０の上面に沿って存在する。このバルブ・シールは、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を備える。たとえば、図９は、第１の内側本体２２０と第２の内側本体２３０の間に着座するバルブ・シール２６０の位置を示す。注射工程中に、このシール・バルブ２６０は、第１の経路内の主薬剤が第２の経路内の副薬剤に移行するのを防止しながら、第２の経路内の副薬剤が第１の経路内の主薬剤に移行するのも防止する助けとなる。好ましくは、このシール・バルブ２６０は、第１の逆止め弁２６２と、第２の逆止め弁２６８とを備える。したがって、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４たとえばシール・バルブ２６０内の溝に沿って移動する流体がこの経路２６４へと戻るのを防止する。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６へと戻るのを防止する。
【００６１】
第１の溝および第２の溝２６４、２６６は一緒に、それぞれ逆止め弁２６２および２６８に向かって収斂し、次に、出力流体経路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、穿刺可能なセプタム２７０と共に画成される第１の逆止め弁２６２、と第２の逆止め弁２６８の両方の第２の内側本体の遠位端によって画成される内側チャンバによって画成される。図示のように、この穿刺可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部分と外側本体２１０のニードル・ハブによって画成される内面との間に設置される。
【００６２】
保持チャンバ２８０は、インターフェース２００の出口ポートで終わる。この出口ポート２９０は、好ましくは、インターフェース２００のニードル・ハブの中央に位置し、穿刺可能なシール２７０を静止位置に維持する助けとなる。したがって、両頭針アセンブリがインターフェース（図６に示される両頭針など）のニードル・ハブに取り付けられると、出力流体経路は、両方の薬剤を、取り付けられたニードル・アセンブリと流体連通させることができる。
【００６３】
ハブ・インターフェース２００は、第２の内側本体２３０をさらに備える。図９から分かるように、この第２の内側本体２３０は、凹部を画成する上面を有し、バルブ・シール２６０はこの凹部の中に設置される。したがって、インターフェース２００が図９に示されるように組み付けられるとき、第２の内側本体２３０は、外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０の間に設置される。第２の内側本体２３０と外側本体は一緒にセプタム２７０を所定の位置に保つ。内側本体２３０の遠位端はまた、バルブ・シールの第１の溝２６４および第２の溝２６６の両方と流体連通するように構成するできる空洞または保持チャンバを形成することができる。
【００６４】
薬物送達デバイスの遠位端の上で外側本体２１０を軸方向に摺動させると、投薬インターフェース２００が多目的デバイスに取り付けられる。このようにして、第１の針２４０と第２の針２５０の間でそれぞれ第１のカートリッジの主薬剤と第２のカートリッジの副薬剤との流体連通を生じることができる。
【００６５】
図１１は、図１に示される薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０の遠位端４２上に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００も、このインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジ・ホルダ４０は、第１の薬剤を含む第１のカートリッジと第２の薬剤を含む第２のカートリッジとを有するように示されている。
【００６６】
インターフェース２００が最初にカートリッジ・ホルダ４０の遠位端の上に取り付けられるとき、第１の穿刺針２４０の近位穿刺端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿刺し、それにより第１のカートリッジ９０の主薬剤９２と流体連通して存在する。第１の穿刺針２４０の遠位端も、バルブ・シール２６０によって画成される第１の流体経路溝２６４と流体連通する。
【００６７】
同様に、第２の穿刺針２５０の近位穿刺端２５４は第２のカートリッジ１００のセプタムを穿刺し、それにより第２のカートリッジ１００の副薬剤１０２と流体連通して存在する。この第２の穿刺針２５０の遠位端も、バルブ・シール２６０によって画成される第２の流体経路溝２６６と流体連通する。
【００６８】
図１１は、薬物送達デバイス１０の本体１４の遠位端１５に連結されたこのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース２００は、薬物送達デバイス１０のカートリッジ・ホルダ４０に取外し可能に連結される。
【００６９】
図１１に示されるように、投薬インターフェース２００は、カートリッジ・ハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジ・ホルダ４０は、主薬剤９２を含む第１のカートリッジ９０と副薬剤１０２を含む第２のカートリッジ１００とを含むように示されている。カートリッジ・ハウジング４０に連結されると、投薬インターフェース２００は、基本的に、第１のカートリッジ９０、および第２のカートリッジ１００から共通保持チャンバ２８０への流体連通経路を提供するための機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量投薬器と流体連通するように示されている。ここで、示されるように、この用量投薬器は両頭針アセンブリ４００を備える。図示のように、両頭針アセンブリの近位端はチャンバ２８０と流体連通する。
【００７０】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きでのみ本体に取り付ける、すなわち周囲を一方向でのみ嵌合されるように構成される。図１１に示されるなどのように、投薬インターフェース２００がカートリッジ・ホルダ４０に取り付けられると、主針２４０は、第１のカートリッジ９０の主薬剤９２との流体連通にのみ使用することができ、インターフェース２００は、主針２４０がここで第２のカートリッジ１００の副薬剤１０２との流体連通に使用できるようにホルダ４０に再び取り付けられるのが防止される。このような一方向の周囲の連結機構は、２つの薬剤９２と１０２の間の交差汚染可能性を減少させる助けとなることができる。
【００７１】
以下では、本発明の実施形態について、図１２〜１９ａおよび１９ｂを参照して詳細に説明する。
【００７２】
図１２および１３では、バルブ本体の一実施形態の断面図が示されており、この実施形態は、２つの入口チャネル３０２および３０４と、１つの出口チャネル３０６と、入口チャネル３０２、３０４と出口チャネル３０６を連結する中央キャビティ３０８とを備える。第１の球形遮断要素３１０および第２の球形遮断要素３１２は、中央キャビティ３０８の内部に含まれ、ばね３１４によって連結される。ばね３１４は、バルブ本体と一体的に形成された誘導開口部の中に配置される。球形遮断要素３１０、３１２およびばね３１４は、外圧がない場合に、ばねがそれぞれ第１の球形遮断要素３１０を第１の入口チャネル３０２に押し付け、第２の球形遮断要素３１２を第２の入口チャネル３０４に押し付け、それによって両方の入口チャネル３０２、３０４を閉じるようにバイアス圧力を提供するように配置される。
【００７３】
入口チャネル３０２および３０４は、第１のリザーバおよび第２のリザーバ（たとえば図１１ではリザーバ９０および１００として全体的に示されている）と流体連通する。さらに、出口チャネル３０６はセプタム２７０と流体接続するように構成され、これについても図１１を参照して説明する。
【００７４】
バルブの機能は以下の通りである：たとえば２つの異なる薬物成分の連続注射のための注射手順の第１の部分として、第１のリザーバからの液体たとえば薬物成分がバルブを通過することができるとき、液体は、リザーバから第１の入口チャネル３０２に入る。液体が第１の入口チャネル３０２に入ると、その中の圧力は、第１の球形遮断要素３１０に印加された圧力に逆らって第１の球形遮断要素３１０を第１の入口チャネル３０２から押しのけるのに十分になるまで増加する。このとき、液体は中央キャビティ３０８に入り、出口チャネル３０６を通って流出することができる。液体は第２の入口チャネル３０４に入ることはできない。なぜなら、第２の球形遮断要素３１２がばね３１４によって第２の入口チャネル３０４に押し付けられ、それによって第２の入口チャネル３０４を液体流れから閉じるからである。ばね３１４によって第２の球形遮断要素３１２に印加される閉鎖圧は、平衡状態でばねが第２の球形遮断要素３１２を第２の入口チャネル３０４に押し付けるバイアス圧力と第１の球形遮断要素３１０が開位置で押される力を組み合わせたものである。その理由は、この力が少なくとも一部はばね３１４によって第２の球形遮断要素３１２に伝達されるからである。
【００７５】
たとえば出口チャネル３０６に流体接続された針の中に妨害物があるために、出口チャネル３０６からの液体の流出が防止される場合であっても、第２の入口チャネル３０４に逆流はない。これは、以下の理由による：液体が第１の入口チャネル３０２から中央キャビティ３０８に流れる限り、第１の入口チャネル３０２を開くのに十分な力が第１の球形遮断要素３１０に作用し、この力が、少なくとも一部は、第２の球形遮断要素３１２を第２の入口チャネル３０４に押し付ける力に印加され、それによって第２の入口チャネル３０４を閉じる。しかし、第１の入口チャネル３０２からの液体流れが停止し、圧力平衡が回復したために第１の球形遮断要素３１０が第１の入口チャネル３０２を遮断する位置に戻る場合であっても、少なくとも、ばね３１４によって印加され、第２の入口チャネル３０４を遮断するように第２の球形遮断要素３１２に作用するバイアス圧力が常に存在する。したがって、中央キャビティ３０８から第２の入口チャネル３０４への逆流が防止される。
【００７６】
第１の入口チャネル３０２および第２の入口チャネル３０４に関するその対称性のために、注射手順の第２の部分のための第２の薬物成分などの第２のリザーバからの液体が中央キャビティ３０８を通過して、さらに出口チャネル３０６から出るとき、バルブは今まさに説明した類似の原理に従って機能し、第１の球形遮断要素および第２の球形遮断要素３１０、３１２ならびに第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネル３０２、３０４はそれぞれ、役割を交換する。
【００７７】
図１３に示されるバルブ本体では、第１の球形遮断要素３１０および第２の球形遮断要素３１２は、プラスチック材料で作製されたほぼＴ字型のレバー・アーム配置３１６によってバルブ本体に連結される。レバー・アーム配置３１６のベースはバルブ本体に一体的に連結されるが、レバー・アーム配置３１６の各アームの端はそれぞれ、第１の球形遮断要素３１０または第２の球形遮断要素３１２に連結される。レバー・アーム配置３１６は、すでに平衡状態にあるとき、すなわち流体圧力のない場合に、レバー・アーム配置３１６内の歪みが、球形遮断要素３１０、３１２にバイアス圧力を及ぼし、遮断要素３１０、３１２をそれぞれ第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネル３０２および３０４に押し付け、その結果、両方の入口チャネル３０２、３０４が閉じられるように、作用するように構築される。レバー・アーム配置３１６は、第１の入口チャネル３０２内部からの流体圧力によって第１の入口チャネル３０２が開かれるときに生じる、第１の球形遮断要素３１０の変位に必要とされる力が、少なくとも部分的に、レバー・アーム配置３１６によって第２の球形遮断要素３１２に伝達され、その結果、第２の球形遮断要素３１２を第２の入口チャネル３０４に押し付ける力が増加するようにさらに構成される。第２の球形遮断要素３１２を変位させるとき、対称性によって、同じ効果が反対方向に生じる。したがって、レバー・アーム配置３１６は、その機械的効果に関して、図１２のばね３１４に相当する。
【００７８】
図１４は、バルブ本体の他の実施形態の断面を示す。このバルブ本体は、バルブ本体が、単一のほぼＴ字型のレバー・アーム配置３１６の代わりに、プラスチック材料から作製され第１の球形遮断要素および第２の球形遮断要素３１０、３１２を別々にバルブ本体に連結する、第１の湾曲したレバー・アームと第２の湾曲したレバー・アーム３１８、３２０とを備えることを除いて、図１３のバルブ本体に相当する。湾曲したレバー・アーム３１８、３２０は、第１の球形遮断要素および第２の球形遮断要素３１０、３１２をそれぞれ第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネル３０２、３０４に押し付けるバイアス力を提供するよう歪むように構築される。同様に、球形遮断要素３１０、３１２が変位することによって、結び付けられた湾曲したレバー・アーム３１８、３２０がさらに歪み、それにより、復元力（ｒｅｓｅｔｔｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）は、それぞれの入口チャネル３０２、３０４の閉鎖位置に向けての、変位した球形遮断要素３１０、３１２に作用するバイアス力より大きくなる。図１２および図１３の実施形態とは異なり、図１４の実施形態では機械による直接連結がないので、球形遮断要素３１０、３１２のずれかにかかる変位力は、それぞれの他の球形遮断要素３１０、３１２に直接的に伝達されない。
【００７９】
図１５は、コア材料３２４および外側材料３２６からなる球状要素３２２を示すが、このコア材料３２４は弾性の外側材料３２６より剛性である。外側材料３２６の弾力により、球状要素３２２の形状の適応性が高くなる。
【００８０】
図１６はバルブ本体を示し、このバルブ本体は、図１２から１４に示される実施形態と同様に、中央キャビティ３０８と、第１の入口チャネルおよび第２の入口チャネル３０２、３０４と、出口チャネル３０６とを備える。このバルブ本体の他の外部構造および連結も、図１２から１４の他の外部構造および連結と同一である。
【００８１】
中央キャビティ３０８の内部には、図１５に示される球状要素３２２がある。球状要素３２２は、中央キャビティ３０８の中に収まるとき歪みを受けて膨張するような寸法にされる。具体的には、球状要素３２２のこの収縮が、弾性の外側材料３２６の変形および対応する歪みをもたらす。したがって、平衡状態では、いかなる流体圧力もない場合、球状要素３２２は入口チャネル３０２、３０４を閉じ、バイアス圧力を入口チャネル３０２、３０４に及ぼし、それによって、入口チャネル３０２および３０４のリムの凹凸が十分にシールされる。一方、剛性のコア材料３２４は、球が入口チャネル３０２、３０４または出口チャネル３０６の中で押されるのを防止する。場合により、球状要素３２２を所定の位置に保つために、バルブ本体内の入口チャネル３０２、３０４の開口部の周囲に凹部が存在することがある。
【００８２】
バルブの機能は、図１２に示されるバルブの機能に類似しており、以下のように説明する。たとえば２つの異なる薬物成分の連続注射のための注射手順の第１の部分として、第１のリザーバからの液体たとえば薬物成分がバルブを通過することができるとき、液体は、リザーバから第１の入口チャネル３０２に入る。液体が第１の入口チャネル３０２に入ると、その中の圧力は、第１の入口チャネル３０２に作用するバイアス圧力を打ち消し、第１の入口チャネルから出口チャネル３０６への流体通路を形成するのに十分なほど弾性の外側材料３２６を変形させるのに十分になるまで増加する。このとき、液体は中央キャビティ３０８に入り、出口チャネル３０６を通って流出することができる。液体は第２の入口チャネル３０４に入ることはできない。なぜなら、球状要素３２２は、その歪みによって第２の入口チャネル３０４に押し付けられて膨張したままであり、それによって第２の入口チャネル３０４を液体流れから閉じるからである。球状要素３２２によって第２の入口チャネル３０４に印加される閉鎖圧は、平衡状態で球状要素３２２が第２の入口チャネル３０４を押すバイアス圧力と弾性の外側材料３２６を第１の入口チャネル３０２で変形させる追加の圧力を組み合わせたものである。この力は、少なくとも一部は、球状要素３２２によって第２の入口チャネル３０４に伝達される。
【００８３】
たとえば出口チャネル３０６に流体接続された針の中に妨害物があるために、出口チャネル３０６からの液体の流出が防止される場合であっても、第２の入口チャネル３０４に逆流はない。これは、以下の理由による：液体が第１の入口チャネル３０２から中央キャビティ３０８に流れる限り、第１の入口チャネル３０２を開くのに十分な力が球状要素３２２に作用し、この力が、少なくとも一部は、球状要素３２２を第２の入口チャネル３０４に押し付ける力に印加され、それによって第２の入口チャネル３０４を閉じる。しかし、第１の入口チャネル３０２からの液体流れが停止し、弾性の外側材料３２６が再び膨張して第１の入口チャネル３０２を閉じる場合であっても、少なくとも、第２の入口チャネル３０４を遮断するように作用する球状要素３２２によって印加されるバイアス圧力が常に存在する。したがって、中央キャビティ３０８から第２の入口チャネル３０４への逆流が防止される。
【００８４】
第１の入口チャネル３０２および第２の入口チャネル３０４に関するその対称性のために、注射手順の第２の部分のための第２の薬物成分などの第２のリザーバからの液体が中央キャビティ３０８を通過して、さらに出口チャネル３０６から出るとき、バルブは、今まさに説明した類似の原理に従って機能する。
【００８５】
図１７は、バルブ本体の他の実施形態の断面を示す。この実施形態は、球形遮断要素３１０、３１２の代わりに、第１のフラップ３３０および第２のフラップ３３２がそれぞれ第１の入口チャネル３０２および第２の入口チャネル３０４を遮断するために使用されることを除いて、図１２の実施形態と同一である。この実施形態の動作の方法は、図１２の動作の方法と同じである。
【００８６】
図１８は、フラップ３３０、３３２がバルブ本体と一体的に形成される図１７の実施形態の一変形形態を示す。この実施形態の動作の原理は図１７の実施形態の動作の原理と同一であるが、フラップ３３０、３３２とバルブ本体の間が一体的に連結されるので、入口チャネル３０２、３０４を開くには、それぞれのフラップ３３０、３３２の並進運動ではなく、むしろそれぞれのフラップ３３０、３３２の屈曲を必要とする。したがって、適切な入口チャネル３０２、３０４を開くために、流体圧力は、フラップ３３０、３３２に作用するばね３２８のバイアス圧力だけでなく、屈曲されているフラップ３３０、３３２の内部歪みにも打ち勝たなければならない。したがって、この屈曲の抵抗力は、ばね３２８によって印加される力に加えて、それぞれの閉位置にフラップ３３０、３３２を戻す復原力（ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）として作用する。
【００８７】
図１９ａおよび図１９ｂは、バルブ本体のさらなる実施形態を示す。この実施形態では、中央キャビティ３０８は、まさに入口チャネル３０２、３０４と出口チャネル３０６のＴ字型交差点によって形成される。入口チャネル３０２、３０４および出口チャネル３０６のさらなる外部流体接続ならびにこのバルブ本体の意図される動作モードは、他の実施形態の外部流体接続ならびに動作モードと同一である。
【００８８】
この実施形態は、各入口チャネル３０２、３０４と中央キャビティ３０８の間にカップ形ゴム・シール３３４、３３６を備える。ゴム・シール３３４、３３６の凹面側は対応する入口チャネル３０２、３０４に面し、ゴム・シール３３４、３３６の凸面側は中央キャビティ３０８に面し、したがって出口チャネル３０６にも面する。各ゴム・シール３３４、３３６は、その頂部に、カップ形の頂部に対応するスリットを備える。
【００８９】
図１９ａに示される平衡状態では、すなわち外部圧力がない場合、ゴム・シール３３４、３３６のカップ形が閉じ、それによって、ゴム・シール３３４、３３６のスリットを通る液体流れを防止する。
【００９０】
ゴム・シール３３４、３３６の形状および構造によって、凹面側からの液体圧力がゴム・シール３３４、３３６の頂部に集中し、それによりゴム・シール３３４、３３６をそのスリットで開かせ、凹面側から凸面側への液体流れを可能にすることが確実になる。図１９ｂは、この開いた状態の第１のゴム・シール３３４および閉じられた状態の第２のゴム・シール３３６を示す。
【００９１】
凹面側からの液体圧力が低下すると、ゴム・シール３３４、３３６は、図１９ａに示されるその内部ねじれ力によって、その閉じられた配置を再開する。
【００９２】
一方、ゴム・シール３３４、３３６の凸面側からの液体圧力は、カップ形の外側およびゴム・シール３３４、３３６のリム上に分散され、それにより頂部のスリットをさらに圧迫し、したがって、それぞれのゴム・シール３３４、３３６をさらに緊密に閉じるように作用する。
【００９３】
ゴム・シール３３４、３３６のこれらの機械的な特性のために、ゴム・シールは、入口チャネル３０２、３０４からの液体圧力の存在下でその入口チャネル３０２、３０４のいずれかから中央キャビティ３０８を通って出口チャネル３０６を出る液体流れを可能にするが、他の任意の入口チャネル３０２、３０４へのいかなる逆流を効果的に防止する。
【００９４】
この配置の動作の一例を以下に示す。開始時、図１９ａに示すように、両方のゴム・シール３３４、３３６は閉じられている。たとえば２つの異なる薬物成分の連続注射のための注射手順の第１の部分として、第１のリザーバからの液体たとえば薬物成分がバルブを通過することができるとき、液体は、リザーバから第１の入口チャネル３０２に入る。液体が第１の入口チャネル３０２に入ると、その中の圧力は、図１９ｂに示されるように第１のゴム・シール３３４を開くのに十分になるまで増加する。このとき、液体は中央キャビティ３０８に入り、出口チャネル３０６を通って流出することができる。液体は第２の入口チャネル３０４に入ることはできない。なぜなら、液体圧力が中央キャビティ３０８から、したがってゴム・シール３３６の凸面側に作用するので、第２のゴム・シール３３６は閉じられ、実際には、より緊密に閉じるからである。
【００９５】
たとえば出口チャネル３０６に流体接続された針の中に妨害物があるために、出口チャネル３０６からの液体の流出が防止される場合であっても、第２の入口チャネル３０４への逆流はない。これは、出口チャネル３０６内の妨害物が第２のゴム・シール３３６の凸面側での圧力の増加を引き起こし、それによって、第２の入口チャネル３０４の閉鎖がより緊密になるからである。したがって、中央キャビティ３０８から第２の入口チャネル３０４への逆流が防止される。
【００９６】
第１の入口チャネル３０２および第２の入口チャネル３０４に関するその対称性のために、注射手順の第２の部分のための第２の薬物成分などの第２のリザーバからの液体が中央キャビティ３０８を通過して、さらに出口チャネル３０６から出るとき、ゴム・シール３３４、３３６は今まさに説明した類似の原理に従って機能し、第１のゴム・シール３３４、および第２のゴム・シール３３６ならびに第１の入口チャネル３０２、および第２の入口チャネル３０４はそれぞれ、役割を交換する。
【００９７】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで１実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセジン−３もしくはエキセジン−４もしくはエキセジン−３もしくはエキセジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００９８】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンが、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられ、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００９９】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１００】
エキセンジン−４は、たとえば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドを意味する。
【０１０１】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；
【０１０２】
または以下の配列のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１０３】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１０４】
多糖類としては、たとえば、グルコアミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリンもしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体または上述の多糖類の硫酸化された、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容可能なそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【０１０５】
抗体は、基本的な構造が共通している、免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇユニットのみを含む）であり；分泌型抗体は、また、ＩｇＡとして２つのＩｇユニットを有する二量体型、硬骨魚ＩｇＭのような４つのＩｇユニットを有する四量体型または哺乳類ＩｇＭのような５つのＩｇユニットを有する五量体型があり得る。
【０１０６】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基の間のジスルフィド結合により結合された２つの同一の重鎖および２つの同一の軽鎖からなる「Ｙ」型分子である。各重鎖は約４４０アミノ酸長であり；各軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、それらの折り畳みを安定化する鎖内（ｉｎｔｒａｃｈａｉｎ）ジスルフィド結合を含む。各鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは、約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて、異なったカテゴリ（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸の間の相互作用により一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１０７】
α、δ、ε、γ、およびμで示される５つの型の哺乳動物Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の型は抗体のアイソタイプを定義しており；これらの鎖はそれぞれＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ抗体で見られる。
【０１０８】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なる；αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含むが、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を含む。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）とを有する。ある種では、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体において本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４個の免疫グロブリン領域から構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なったＢ細胞で生成された抗体において異なるが、単一のＢ細胞またはＢ細胞クローンにより生成された全ての抗体に対しては同一である。各重鎖の可変領域は約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１０９】
哺乳類において、λおよびκと指定される２つのタイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は２つの連続したドメイン：１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各々の抗体は、常に同一である２つの軽鎖を有する；哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλのうちの１タイプのみ存在する。
【０１１０】
全ての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所定の抗体の独特の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域により決定される。より具体的には、可変のループ状で、３つの軽鎖（ＶＬ）および３つの重鎖（ＶＨ）は、抗原への結合、すなわち、その抗原特異性に原因がある。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）として参照される。ＶＨドメインおよびＶＬドメインからのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組み合わせであり、それぞれ単独のみではない。
【０１１１】
「抗体フラグメント」は、上記で定義したように、少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、フラグメントが誘導される完全な抗体と本質的に同一の機能および特異性を示す。パパインによる限定されたタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。それぞれ１つの完全なＬ鎖と約半分のＨ鎖とを含む２つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間でジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物と、補体結合と、ＦｃＲ結合部位とを含む。限定されたペプシンの消化により、Ｆａｂフラグメント（ｐｉｅｃｅ）とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域との両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが生じる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して２価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断され得る。さらに、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成するために共に縮合できる。
【０１１２】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩がある。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７編、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１１３】
薬学的に許容可能な溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
2014519899.tif 000003
【図２】
2014519899.tif 000004
【図３】
2014519899.tif 000005
【図４】
2014519899.tif 000006
【図５】
2014519899.tif 000007
【図６】
2014519899.tif 000008
【図７】
2014519899.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９ａ】
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【図１９ｂ】
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【国際調査報告】
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