(57)【要約】本発明は、ＯＲＧ３４５１７などのＧＣＲアンタゴニストを利用するＧＣＲ（糖質コルチコイド受容体）アンタゴニスト治療についての潜在的候補として選択される患者においてコルチゾールレベルを決定するための低コスト急速反応診断システムに関する。有益および／または治療効果を有する可能性がある、ＧＣＲアンタゴニスト治療について被験体をスクリーニングする方法として、急速で感受性があり、安価な試験が、異常なコルチゾール産生または不規則なサーカディアンリズムを有する患者を決定するために使用され得、また、治療に応答してコルチゾールレベルの変化をモニターするために使用され得る。【選択図】図１
2014510904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し疾患状態のために患者をスクリーニングする方法であって：
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと
ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに患者の測定されたコルチゾールレベルを比較する、
前記コルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇した場合、その後患者は上昇したコルチゾールを伴う疾患状態を有するので、ＧＣＲアンタゴニストの治療のための潜在的な候補である疾患状態を有する。
【請求項２】
患者の試験試料は、唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される。請求項１に記載の方法、
【請求項４】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記方法は、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は約毎時からなる群から選択され、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、及び１２時間ごとに。
【請求項６】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
所定の基準範囲を特徴とする請求項１に記載の方法は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項８】
所定の基準範囲を特徴とする請求項１に記載の方法は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項９】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項１１】
さらに、以下の工程を含む、請求項１に記載の方法：
ｉ）は、患者の上昇したコルチゾールレベルを決定するステップと
ｊ）はこのような高いコルチゾールレベルの治療を提供し、
前記治療は、ＧＣＲアンタゴニスト療法を備える。
【請求項１２】
患者が異常副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のレベルに関連して観察されたコルチゾールレベルのパターンを変更したことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者は、異常に高いコルチゾールレベルからなる群から選択されるコルチゾールレベルを有することを特徴とする請求ＧＣＲアンタゴニスト療法に対象を選択するための方法として、患者が副腎皮質又は無秩序な概日リズムによって生成された非正規コルチゾールレベルを有することを特徴とする請求項１に記載の方法、しかし、通常のレベルに応答上概日リズム、そして中断概日リズムの特徴として、高い夜間のコルチゾールレベルを維持した。
【請求項１４】
疾患状態は、癌、うつ病、精神的ストレス、ならびに低血糖症、病気、熱、外傷、手術、恐怖、痛み、身体運動、または極端な温度などの生理学的ストレスからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
を含む、副腎皮質によって製造非正規コルチゾールレベルを有する患者において、治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視するための方法：
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｉ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のＧＣＲアンタゴニストを投与すること；
療法が投与された後、私は））、Ｆに手順）を繰り返して、そして
ｊ）は、患者の循環コルチゾールレベル治療後を決定する、
式中コルチゾールレベルはＧＣＲ拮抗薬への応答性を示すために、治療に応答して変化するとき。
【請求項１６】
患者の試験試料は、唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
試料を複数の日にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される。請求項１５に記載の方法であって、
【請求項１８】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の方法において、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択され、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、あらゆる１２時間である。
【請求項２０】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１５に記載の方法において、前記所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項２２】
請求項１５に記載の方法において、前記所定の基準範囲は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項２３】
リガンドが検出可能な放射性同位体からなる群から選択される部分、フルオロフォア、蛍光の消光剤で標識される、請求項１５に記載の方法、
酵素、アフィニティタグ、およびエピトープタグ。
【請求項２４】
請求項１５に記載の方法は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項２５】
治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視し、副腎皮質によって生成された非正規コルチゾールレベルを有する患者におけるこれらの変化に対応した処理を調整するための方法であって、：
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のＧＣＲアンタゴニストを投与すること；
療法が投与された後、私は））〜ｆは、ステップ）を繰り返す；
ｊ）は、患者の循環コルチゾールレベルポスト療法を決定するステップと、
ｋ）は、患者のコルチゾルレベルの治療後の変化に応じてＧＣＲアンタゴニスト療法を調整する
前記ＧＣＲアンタゴニストの治療における調整は、治療効果を高めることである。
【請求項２６】
患者の試験試料を特徴とする請求項２５に記載の方法は、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項２７】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方から成る群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
請求項２５に記載の方法において、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項３０】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
所定の基準範囲を特徴とする請求項２５に記載の方法は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項３２】
所定の基準範囲を特徴とする請求項２５に記載の方法は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項３３】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
請求項２５に記載の方法は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項３５】
ＧＣＲアンタゴニストは、ＧＣＲに対して選択的な化合物、非特異的にステロイドホルモン受容体に結合する化合物、およびＧＣＲおよび他のステロイドホルモン受容体の両方に交差反応化合物からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３６】
コルチゾールレベルの変化に応答して、ＧＣＲ拮抗薬療法を調整する決定、治療後は、医療専門家によって行われることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
さらに、核酸マイクロアレイを用いたバイオマーカーの発現の変化を監視するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３８】
請求項２５に記載の方法において、治療の開始時に通常のベースラインコルチゾールを有する患者であって、かつ治療中コルチゾールレベルの変更は、ＧＣＲアンタゴニストに対する応答性を示している。
【請求項３９】
そのペアのＧＣＲ拮抗薬を可能にするデバイスとしてコルチゾール定量化の複合システムは、ＧＣＲの拮抗作用は、おそらく利益を持っている誰のための患者を識別することを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項４０】
ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１】
2014510904.tif 000028
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項４１】
緩衝系は、粘度コントローラ、安定剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の成分を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
コルチゾールを結合する蛍光標識されたリガンドは、そのアプタマーからなる群、抗体、抗体フラグメント、受容体、受容体断片、結合ポリペプチド、結合ペプチド、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法、  。
【請求項４３】
試験サンプルは、ベースとステムと一体ヘッドと一体化ステムを含む、ロリポップ状の装置を用いて患者から採取し、さらにスポンジ状の受容体を含むステム頭部を特徴とすることを特徴とする請求項２５に記載の方法担体は、十分な試料を吸収するため、高い空隙容量を確保する。
【請求項４４】
患者が以下の工程を含む、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適した大うつ病性障害を有するかどうかを判定することによって、それを必要とする患者において処置する大うつ病性障害のための薬剤を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適した大うつ病性障害を有する場合）及びｉ；高架コルチゾールを含む大うつ病性障害を有するので、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適した大うつ病性障害を有している。
【請求項４５】
患者の試験試料を特徴とする請求項４４の使用は、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項４６】
試料を特徴とする請求項４４に記載の使用は、複数回にわたって患者から得られ、所定の時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される。
【請求項４７】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項４４に記載の使用。
【請求項４８】
請求項４４の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項４９】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
所定の基準範囲を特徴とする請求項４４に記載の使用は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項５１】
所定の基準範囲を特徴とする請求項４４に記載の使用は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項５２】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項４４に記載の使用。
【請求項５３】
請求項４４に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項５４】
ＧＣ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストはＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される、請求項４４に記載の使用  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ式Ｉの４，９  −  ジエン誘導体
【化２】
2014510904.tif 000029
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項５５】
以下の工程を含む、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適し精神病性うつ病を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者に精神病性鬱病を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
必要に応じて検体回収ユニットを用いて所定の時点で患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者が有するこうして精神病高いコルチゾールを伴ううつ病、とはＧＣＲアンタゴニスト治療に適し精神病性うつ病を持っている、と
ｉ）は、患者が少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有するとき。
【請求項５６】
請求項５５の使用は、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項５７】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方から成る群から選択される、請求項５５の使用。
【請求項５８】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
請求項５５の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項６０】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
請求項５５の使用は、前記所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項６２】
所定の基準範囲を特徴とする請求項５５に記載の使用は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項６３】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項５５に記載の使用。
【請求項６４】
請求項５５に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記横、蛍光消光、
フロー、蛍光偏光を意味します。
【請求項６５】
（置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１  −  １  −  ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、３９２からなる群から選択される、請求項５５に記載の利用（置換フェニル）  −  エストラ−４，４式の９  −  ジエン誘導体Ｉ
【化３】
2014510904.tif 000030
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項６６】
患者が以下の工程を含む、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適しストレス誘発コルチゾール仰角を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者におけるストレス誘導性コルチゾール上昇を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者が有するストレス誘発コルチゾール上昇コルチゾールを伴うので、ＧＣＲアンタゴニスト治療に適しストレス誘発コルチゾール標高を持つ標高；と
ｉ）患者は、少なくとも一つのＧＣＲ拮抗薬を投与しＧＣＲアンタゴニスト治療に適しストレスによるコルチゾールの標高を持っていたとき。
【請求項６７】
患者の試験試料を特徴とする請求項６６の使用は、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項６８】
ストレス関連コルチゾール標高が入院、医療、制度滞在、臨床的うつ病、心理的ストレス、生理的ストレス、低血糖症、病気、発熱、外傷、手術、恐怖、痛みに関連していることを特徴とする請求項６６の使用身体運動、または極端な温度。
【請求項６９】
クレーム６６の使用は、前記患者は高齢者個人です。
【請求項７０】
患者が自閉症またはアスペルガー症候群を有する、請求項６６の使用。
【請求項７１】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方から成る群から選択される、請求項６６の使用。
【請求項７２】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項６６に記載の使用。
【請求項７３】
請求項６６の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項７４】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
所定の基準範囲を特徴とする請求項６６の使用は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項７６】
所定の基準範囲を特徴とする請求項６６に記載の使用は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項７７】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項６６に記載の使用。
【請求項７８】
請求項６６に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液は、光化学分光から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記
放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光消光、ラテラルフロー、および蛍光偏光を意味する。
【請求項７９】
ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化４】
2014510904.tif 000031
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項８０】
以下の工程を含む、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適し心的外傷後ストレス障害を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者における心的外傷後ストレス障害を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者が有する外傷後上昇したコルチゾールを伴い、従って、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有するストレス障害、及びｉ）患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有する場合。
【請求項８１】
請求項８０の使用は、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項８２】
請求項８０の使用は、前記試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される。
【請求項８３】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項８０に記載の使用。
【請求項８４】
請求項８０の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項８５】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項８４に記載の使用。
【請求項８６】
請求項８０の使用は、前記所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項８７】
請求項８０の使用は、前記所定の基準範囲は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項８８】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項８０に記載の使用。
【請求項８９】
請求項８０に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項９０】
ＧＣＲアンタゴニストは、以下からなる群から選択される、請求項８０の使用
ＯＲＧ  ３４５１７、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  式のエストラ−４，９  −  ジエン誘導体Ｉ
【化５】
2014510904.tif 000032
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項９１】
体重増加であって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に好適であることを特徴とする、それを必要とする患者において抗精神病又は抗うつ薬を使用している患者の体重増加の予防のための薬剤を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用のステップ：
必要に応じて検体回収ユニットを用いて所定の時点で患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者が有する重量ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬療法のために適している高架コルチゾールを伴い、ゲイン、および
ｉ）の患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与すること、ＧＣＲアンタゴニストの治療に適し体重が増加したとき。
【請求項９２】
患者の試験試料を特徴とする請求項９１の使用は、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項９３】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方から成る群から選択される、請求項９１の使用。
【請求項９４】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項９１に記載の使用。
【請求項９５】
請求項９１の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項９６】
試料を連続日にわたって患者から得られる、請求項９５に記載の使用。
【請求項９７】
所定の基準範囲を特徴とする請求項９１に記載の使用は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項９８】
請求項９１の使用は、前記所定の基準範囲は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項９９】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項９１に記載の使用。
【請求項１００】
請求項９１に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項１０１】
ＧＣＲアンタゴニストを特徴とする請求項９１に記載の使用がＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化６】
2014510904.tif 000033
請求項５の残基である  −  環は場合により１個以上のハロゲン原子で置換された、またはされる残基であり、互いに接続され、独立してＯ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む５または６環ｍｅｎｉｂｅｒｅｄ  ５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項１０２】
患者は、以下の工程を含むＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適しクッシング症候群を有するか否かを判定することによって、それを必要とする患者にクッシング症候群を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）；
ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；
または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられている。
ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定する工程；
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較する工程；
ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬の治療のために適している高架コルチゾールを伴うクッシング症候群を持って、そして
ｉ）は、患者が少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適しクッシング症候群を有するとき。
【請求項１０３】
患者の試験試料は、唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０４】
試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方から成る群から選択される、請求項１０２の使用。
【請求項１０５】
試料を連続日にわたって患者から採取される、請求項１０２に記載の使用。
【請求項１０６】
請求項１０２の使用は、前記方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごと、４時間ごと、６時間毎、８時間毎、およびすべてからなる群から選択される１２時間である。
【請求項１０７】
試料を連続日にわたって患者から採取される、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
所定の基準範囲を特徴とする請求項１０２の使用は、医学的に標準基準範囲である。
【請求項１０９】
請求項１０２の使用は、前記所定の基準範囲は、患者の以前に測定されたレベルである。
【請求項１１０】
リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されていることを特徴とする請求項１０２に記載の使用。
【請求項１１１】
請求項１０２に記載の使用は、混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【請求項１１２】
ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される、請求項１０２に記載の使用  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化７】
2014510904.tif 000034
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項１１３】
を含む医薬組成物。
（ａ）はＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト；
（ｂ）は、医薬組成物（）は、さらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むステップと
（ｃ）に記載の医薬組成物（ａ）または（ｂ）、医薬組成物は、液体、エリキシル剤、エアロゾル、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲルとして製剤または製造されている前記、ｇｅｌｔａｂ、ナノ懸濁液は、ナノ粒子、持続放出剤形、または局所製剤。
【請求項１１４】
抗精神病を使用して患者における体重増加を防止し、大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール標高、心的外傷後ストレス障害からなる群より選択される状態を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用と抗うつ薬、または患者に請求項１１３記載の医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において、クッシング症候群を有する。
【請求項１１５】
大うつ病性障害、抗精神病および抗うつ薬を使用している患者の体重増加を防止する精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール標高、心的外傷後ストレス障害、からなる群から選択される状態の処置、改善または予防するためのキット又は含むような処置を必要とする患者において、クッシング症候群を有する。
（イ）請求項１１３の医薬組成物、及び
（ｂ）少なくとも１つのブリスター包装、蓋付きブリスター、ブリスターカードまたはパケット、クラムシェル、静脈内（ＩＶ）パッケージ、ＩＶ  ｐａｃｋｅｔｔｅ又はＩＶ容器、（ａ）との医薬組成物を含むトレイまたはシュリンクラップ医薬組成物の使用のための指示。
【請求項１１６】
ブリスターパッケージを含む製造製品、蓋付きブリスター、ブリスターカードまたはパケット、クラムシェル、静脈内（ＩＶ）パッケージ、ＩＶ  ｐａｃｋｅｔｔｅまたはＩＶコンテナ、クレーム１１３と指示の医薬組成物を含むトレイやシュリンクラップ医薬組成物の使用に関する。
【請求項１１７】
請求項１１３に記載の医薬組成物、請求ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ式Ｉの４，９  −  ジエン誘導体
【化８】
2014510904.tif 000035
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項１１８】
を含む、そのような治療を必要とする患者において、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍を治療するための医薬を製造するために少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用：少なくとも一つのそれぞれの前記投与動物またはヒトの治療有効量、腫瘍ＯＲＧ剤および３４５１７、１１からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン式Ｉの誘導体
【化９】
2014510904.tif 000036
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【請求項１１９】
請求項１１８において、前記ＯＲＧ３４５１７の使用は、直接緩和、寛解、または治療のため、他の投与治療法の独立した腫瘍の成長を、エフェクト剤として投与される。
【請求項１２０】
請求項１１８に記載の使用は腫瘍治療剤が、放射線であると述べた。
【請求項１２１】
請求項１１８に記載の使用は腫瘍治療剤が、生物療法薬であると述べた。
【請求項１２２】
請求項１１８に記載の使用は腫瘍治療剤が、化学療法薬であると述べた。
【請求項１２３】
請求項１１８に記載の使用は腫瘍治療剤が、放射性核種であると述べた。
【請求項１２４】
腫瘍は、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍の腺癌からなる群用に選択される、請求項１１８に記載の使用前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【請求項１２５】
ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されるときに腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する、請求項１１８の使用。
【請求項１２６】
ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されるときは、腫瘍細胞生存経路のタンパク質（アポトーシスの阻害を含む）の遺伝子を発現することを特徴とする請求項１１８に記載の使用。
【請求項１２７】
ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されると主張１１８、前記腫瘍が上皮間葉移行と細胞形状の維持に関与する遺伝子を表現の使用が抑制される。
【請求項１２８】
腫瘍は、シグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現する、請求項１１８の使用。
【請求項１２９】
腫瘍幹細胞（ＴＳＣ）エクスプレスＧＲ、抗ＴＳＣ治療における結果のＯＲＧ３４５１７の遮断を特徴とする請求項１１８の使用。
【請求項１３０】
クレームの使用はＧＲが内因性コルチゾールによる結合を介して活性化され１２９、ここＴＳＣ急行多剤耐性遺伝子。
【請求項１３１】
クレーム１２９、前記ＴＳＣ急行細胞生存経路のタンパク質（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子の使用ＧＲは内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されています。
【請求項１３２】
ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されると上皮間葉移行と細胞形状の維持に責任を主張１２９、前記ＴＳＣ急行遺伝子の使用が抑制される。
【請求項１３３】
請求項１２９の使用は、シグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与する前記遺伝子を発現するＴＳＣ。
【請求項１３４】
腫瘍の化学療法耐性のＥＲ  ＋  ＧＲが乳癌である、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１３５】
全身的に与えられたときＧＲ−封鎖用ＯＲＧ  ３４５１７の投与を特徴とする請求項１１８に記載の使用は、毒性、副作用を減少させる。
【請求項１３６】
ＯＲＧ  ３４５１７、経口または静脈内経路を通じて全身に与えられたことを特徴とする請求項１１８の使用。
【請求項１３７】
ＯＲＧ  ３４５１７はＧＲ遮断の全身性副作用を低減するために動脈内注入により腫瘍に標的化される、請求項１１８に記載の使用。
【請求項１３８】
ＯＲＧ  ３４５１７を特徴とする請求項１１８に記載の使用は、硬化または腫瘍の寛解を達成するために与えられる。
【請求項１３９】
ＯＲＧ  ３４５１７を特徴とする請求項１１８に記載の使用は、その後の外科的切除の有効性を増強するために、腫瘍負荷の低減を達成するために与えられる。
【請求項１４０】
ＯＲＧ  ３４５１７は、切除不能腫瘍切除を作るために、腫瘍負荷の低減を達成するために与えられていることを特徴とする請求項１１８に記載の使用。
【請求項１４１】
ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されるときには、多剤耐性腫瘍遺伝子を発現する、ＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を含む、患者における腫瘍の治療のための薬剤を製造するために少なくとも１つのＧＣＲアンタゴニストの使用。
【請求項１４２】
腫瘍は肝細胞癌（ＨＣＣ）である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項１４３】
クレーム１４２の使用、前記ＨＣＣ患者が事前の切除や化学療法にＯＲＧ３４５１７の配信腫瘍を縮小し、それを作るために、腫瘍が切除を防ぐ方法で、肝臓の解剖学に大きすぎるか、または侵入するなので、外科的介入を受ける候補ではありません切除。
【請求項１４４】
ＨＣＣは肝硬変と患者で存在していることを特徴とする請求項１４２の使用は、腫瘍を縮小し、患者が適格であることができるように切除や化学療法に腫瘍が従順作るＯＲＧ３４５１７の大きい腫瘍の大きさ、投与の移植の候補ではありません肝臓移植のために。
【請求項１４５】
ＨＣＣは肝硬変と患者で存在する、請求項１４２に記載の使用は、患者が肝臓移植の待機リストに残っている間に腫瘍を管理するためにアブレーション治療に対する腫瘍適し作るＯＲＧ３４５１７の移植、投与のための候補である。
【請求項１４６】
の標的送達を含み、生検で診断された前癌病変を有する、または放射線によるものを含めＨＣＣの出現のリスクが高いです確立肝硬変の形態、患者にターゲットを絞った肝臓注入によって低毒性の化学的予防のための薬剤を製造するために少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用ＯＲＧ  ３４５１７肝内病変、肝内病変にＯＲＧ  ｇ３４５１７の標的送達を特徴とＨＣＣの出現を防ぐことができます。
【請求項１４７】
ＨＣＣ患者を特徴とする請求項１４６に記載の使用は、外科的介入を受けるための候補ではない。
【請求項１４８】
ＨＣＣは、外科的切除や介入が利用できない場所に存在する、請求項１４６の使用。
【請求項１４９】
ＨＣＣ患者は、部分肝切除を安全にするにはあまりにも進んで肝硬変を有する、請求項１４６に記載の使用。
【請求項１５０】
ＨＣＣ患者が移植のために修飾するために、慢性肝疾患では時期尚早であることを特徴とする請求項１４６に記載の使用。
【請求項１５１】
ＨＣＣがあまりにローカライズトリートメントに進められることを特徴とする請求項１４６に記載の使用。
【請求項１５２】
ＨＣＣ構成の治療のための薬剤を製造するために少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用：
肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７の）標的送達、
前記肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７の標的化送達は、ローカライズされた化学アブレーション治療の成果を向上させます。
【請求項１５３】
治療を特徴とする請求項１５２に記載の方法は、患者の肝移植のために修飾助けることである。
【請求項１５４】
生検で診断された前癌病変を有するものを含めＨＣＣの出現のリスクが高いです確立肝硬変の形態、患者における標的肝臓注入によって、またはＯＲＧの標的化送達を含み放射線によって低毒性の化学的予防のための薬剤を製造するために少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用肝内病変にＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を特徴と肝内病変に３４５１７は、ＨＣＣの出現を防ぐことができます。
【請求項１５５】
腫瘍を特徴とする請求項１１８に記載の使用がＥＳＣＣある。
【請求項１５６】
緩和または根治治療として切除や化学療法に対する腫瘍応答なりＯＲＧ  ３４５１７の切除不能ＥＳＣＣ全身またはターゲット管理患者におけるＥＳＣＣの治療のための薬剤を製造するための少なくともＯＲＧ  ３４５１７を使用しています。
【請求項１５７】
腫瘍を縮小し、切除を高めるために切除や化学療法に対する腫瘍応答なりＯＲＧ  ３４５１７の切除不能ＥＳＣＣ全身またはターゲット管理患者におけるＥＳＣＣの治療のための薬剤を製造するために少なくともＯＲＧ  ３４５１７を使用しています。
【請求項１５８】
請求項１５５において、前記腫瘍処理剤を含むが、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチンゲムシタビン、および５  −  フルオロウラシルに限定されるものではない化学療法剤である。の使用
【請求項１５９】
グルココルチコイドの治療有効量を投与することを特徴とする請求項１５５の用途は、静脈内投与日あたり１００〜４００マイクログラム／  ｋｇ体重である。
【請求項１６０】
このような治療を必要とする動物またはヒトにおいて、腫瘍を治療するための医薬を製造するために少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用であって、前記腫瘍は、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍幹細胞を含み、さらに、多剤耐性遺伝子の発現によって特徴付けられるか、または前記ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化される生存の他の幹細胞関連する手段であって、該方法
ａ）は、ＯＲＧ  ３４５１７の動物またはヒトの治療的に有効な量の前記投与する工程と、ｂ）投与する少なくとも一つの腫瘍処理剤の動物またはヒトの治療的に有効な量の前記ために、
前記ＯＲＧ  ３４５１７の治療有効量は、少なくとも一つの腫瘍処理剤への腫瘍幹細胞の感受性を促進するのに十分な量である。
【請求項１６１】
請求項１６０に記載の使用は、腫瘍処理剤は、外部ビーム又は放射性核種治療から成る群から選ばれる放射線である。
【請求項１６２】
請求項１６０に記載の使用は腫瘍処理剤は、生物療法薬であると述べた。
【請求項１６３】
請求項１６０に記載の使用は腫瘍処理剤、化学療法剤であると述べた。
【請求項１６４】
請求項１６０に記載の使用は腫瘍処理剤は、放射性核種であると述べた。
【請求項１６５】
腫瘍は、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍の腺癌からなる群から選択される、請求項１６０に記載の使用前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【請求項１６６】
ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されるときに腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する、請求項１６０の使用。
【請求項１６７】
あって、グルココルチコイド受容体の発現によって特徴付けられる患者における腫瘍を治療するための医薬組成物。
ａ）は、治療有効量の少なくとも一つの腫瘍処理剤；
ｂ）は、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体式のＩ
【化１０】
2014510904.tif 000037
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断ラインは、任意の結合を表し、
ｃ）任意に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体。
【請求項１６８】
請求項１６７に記載の医薬組成物は、腫瘍処理剤は、化学療法剤、生物療法剤、放射性核種剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【請求項１６９】
腫瘍は、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍の腺癌からなる群から選択される、請求項１６７に記載の医薬組成物、前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【請求項１７０】
腫瘍の化学療法耐性のＥＲ−ＧＲ  ＋乳癌である、請求項１６７に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されるときに腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現することを特徴とする請求項１６７に記載の医薬組成物。
【請求項１７２】
化学療法剤を含む群から選択される、請求項１６７に記載の医薬組成物：ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）ロムスチン（ＣＣＮＵ）  ５−ＦＵ、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、フルダラビンダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンプレドニゾン、デキサメタゾン、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼタモキシフェン、フルベストラント、およびトレチノイン、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、５−ＦＵ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【請求項１７３】
次のコンポーネントを含む診断キット：
請求項１に記載のａ）は試験サンプル収集部；
ｂ）は、請求項１に記載の緩衝系ユニットは；
ｃ）の反応部は、請求項１に記載のステップと
ｄ）のラベルユニットは、請求項１に記載の
１０６５１４分の２０１２
蓋付きブリスター、ブリスターカードまたはパケット、クラムシェル、トレイ、またはシュリンクラップ、及びキットの使用説明書、請求のコンポーネントはブリスターパッケージにあります。
【請求項１７４】
請求項１７３の診断キットにおいて、前記検体回収ユニットは、ベースと一体ステムを含む、ステムと一体ヘッド。
【請求項１７５】
ステムヘッドが十分な唾液、口腔液または体液サンプルを吸収するため、高い空隙容量を確保するのに十分なスポンジ状担体の受容体を含む、請求項１７３に記載の診断キット。
【請求項１７６】
緩衝系ユニットは、粘度コントローラ、安定剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の成分を含む、請求項１７３の診断キット。
【請求項１７７】
反応部がリーダーに収まるように適合されている、請求項１７３に記載の診断キット。
【請求項１７８】
ラベル部は、コルチゾールを結合する標識リガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含む、請求項１７３の診断キットは、アプタマーからなる群、抗体、抗体フラグメント、受容体、受容体のフラグメント、から選択される結合ポリペプチド、結合ペプチド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【請求項１７９】
クレーム１７３、ここでシステムの診断キットは、また、治療に対する反応を評価するための治療中の患者の継続的な監視が可能。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国仮特許出願４６２分の６１、２０１１年２月３日提出された４９２から３５  ＵＳＣ§１１９（ｅ）の下の関連出願の相互参照本出願は請求のメリット、米国仮特許出願４６３分の６１、２１２  ２０１１年２月１４日提出された、米国仮特許出願６１  ／  ４６５７０３は、２０１１年３月２３日出願、米国仮特許出願５１８分の６１、２０１１年５月３日に出願２４８、２０１１年５月２０日に出願された米国仮特許出願第５１９分の６１、３２３の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、例えばＯＲＧ  ３４５１７などのＧＣＲアンタゴニストを利用ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療のための潜在的な候補として選択された患者のコルチゾールレベルを決定するために、低コストで迅速な対応診断システムに関するものである。、迅速な高感度かつ安価な試験は、それが有益および／または治療効果を有する可能性がある人のためのＧＣＲアンタゴニストの治療のための対象を選択する方法として、非正常なコルチゾール制作または無秩序な概日リズムを有する患者を決定するために使用することができ、また、治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視するために使用することができる。
【背景技術】
【０００３】
ＯＲＧ  ３４５１７は、内因性コルチゾールのためのアンタゴニストとして作用し、ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄ受容体（ＧＲ）をブロックするように設計された治療薬のクラスの一つである。その主な発生経路は、多くの場合、内因性コルチゾールの正常より高い循環レベルで、視床下部  −  下垂体  −  副腎軸の調節不全のシグナリングによって特徴付けられる精神神経疾患の治療薬としてであった。特に注目すべきなのは精神病性うつ病の治療のために完了した第２相臨床試験がある。また、多様なデータがのために可能な役割を示している心的外傷後ストレス障害、長期的な抗精神病薬を必要とする患者における体重増加、高齢者の病院せん妄など：調査中であり、この病気のカテゴリの他の可能な用途としては、標的腫瘍の化学増感を促進する手段として、ＧＲ−封鎖。前臨床試験ではかなりの成果  −  乳がんの成長が鈍化し、逆に示しています。これらは、同社が成功し、  ”トリプルネガティブ”乳がんの化学療法増感剤の有効性を実証していた前臨床試験である。
【０００４】
”トリプルネガティブ”乳癌は、乳癌の種類を治療することが最も困難であり、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体と彼女−２／ｎｅｕ用負患者テストによって示されている。トリプルネガティブ乳癌は、化学療法に耐性がある。主要な薬剤耐性と抵抗の早期開始が効果的な治療のために重要な満たされなかった医学の必要性がある場合、肝臓および卵巣癌における例えば、同様に、他の腫瘍のタイプで見られている。化学療法は依然としてがん治療の鍵とアプローチです。化学増感剤は、現在の治療薬の有効性を改善し、潜在的に副作用プロファイルを改善するために貢献する。世界の癌市場は、２００４年２３０億ドルと推定され、１４．７％のＣＡＧＲで２０１３年までに少なくとも６１０億ドルに成長すると期待されています。米国特許出願公開しない。その全体が参照により本明細書に組み込ま２０１  １／０２６９７２８（パンら）は、抗癌化合物を含み、乳癌患者に投与する抗癌化合物の組み合わせの有効量を含む乳癌細胞を死滅させる方法が開示されているグルココルチコイド受容体拮抗薬および化学療法を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７としてＧＣＲ拮抗薬を用いたＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬療法のための潜在的な候補として選択された患者の唾液中コルチゾールのレベルを決定するために、低コストで迅速な応答診断システムを提供します。本発明者らは、複数の適応症の治療薬としてＯＲＧ３４５１７の発展に伴うコルチゾール検出に唾液ベースの診断装置を開発しました。
【０００６】
患者におけるコルチゾールレベルの臨床試験は、高コスト、患者から採取し、結果を待つために研究室に送られたサンプルを用いて、唾液または血清できる面倒テストです。このようなテストのためのコストと時間の要因は、これまで、必要性の点でコルチゾールレベルの決定を行うことができないことに等によるグルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）拮抗薬による治療を割り当てるために必要な迅速な定量を防ぎ、禁止されている治療反応の指標としてコルチゾールの変化を監視します。医師が患者の上昇コルチゾールレベルを決定し、次に、測定点でのこのような標高の治療を提供できるようにすることで、医師は治療のこのタイプに適した最良の候補を修飾することができる。このシステムはまた、治療に対する反応を評価するための治療中の患者の継続的な監視が可能。
【０００７】
本発明は、装置は、その後、試薬とを反応容器内に配置される唾液のに十分な量を吸収するため、高い空隙容量キャリアを使用したシステムを提供する。試薬を試料と混合し、次いで、例えば、と組み合わされ、蛍光リガンドまたは色素で標識されたリガンドのいずれかポータブル、小型化された蛍光が、５分未満で、患者の唾液コルチゾールレベルを決定するために、デバイス内に配置偏光リーダー（前者の場合）または直接もしくは間接的方法によって少量の流体が基板の量を測定するためのラテラルフロー装置（後者の場合）に変換する。
【０００８】
リーダ装置は、例えば、良好な正確さと精度を確保するために、反応の粘度調節の補助として混合温度制御とオンボードを提供する。
【０００９】
非侵襲的サンプリングとの試験試料中の目的の生物学的物質の存在を検出する、例えば、唾液、または体液のための本発明及び方法は、合成粘度コントローラを含有する緩衝系（試薬１）試験サンプルを前記反応容器、混合溶液中で安定でなく、試験試料を前記合成と同様に反応容器、混合溶液中の生物学的物質（アッセイ溶液）前記蛍光標識されたリガンド（試薬２）を使用してシステム混合物をバッファリングし、変化検出蛍光偏光リーダーアッセイ溶液、またはリガンドラベル顔料。
【００１０】
本発明は、グルココルチコイド受容体（ＧＣＲ）アンタゴニストの使用にも関する
【００１１】
（例えばＯＲＧ  ３４５１７）は、特に低コストの方法で血清コルチゾールレベルの代理として、唾液中コルチゾールのレベルを定量化、急速に、敏感にするためのデバイスで有効になっています。本発明のこの組み合わせの一つの目的は、それが有益および／または治療効果を有する可能性がある人のためのＧＣＲアンタゴニストの治療のための対象を選択する方法として、副腎皮質又は無秩序な概日リズムによって生成された非正常なコルチゾールを有する患者を決定することであるすなわち、異常な高レベル（ただし、概日リズムを維持して）を持つものは、通常のレベルの特徴として、高い夜間のコルチゾールレベルに応答にわたって概日リズムを破壊した。、迅速な高感度かつ安価なテストは、ＧＣＲアンタゴニストの治療のための対象を選択する方法として、副腎皮質又は無秩序な概日リズムによって生成された非正常なコルチゾールを有する患者における治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視するために使用することができる人にとっては有益および／または治療効果を持っている可能性が高いだけでなく、治療の開始時に通常のベースラインコルチゾールを有する患者ではなく、誰のために治療中コルチゾールレベルを変更すると、ＧＣＲアンタゴニストに対する応答性を示します。
【００１２】
内因性のグルココルチコイドは、主に副腎皮質で産ステロイドです。グルココルチコイドは、中間代謝、免疫、ｍｕｓｃｕｌｏｓｃｅｌｅｔａｌ、結合組織や脳機能のために重要なステロイドです。体内の主なグルココルチコイドはコルチゾールです。コルチゾールの産生および分泌は視床下部、下垂体および副腎すなわち、視床下部  −  下垂体  −  副腎軸（ＨＰ  Ａ）を含み、複雑で高度に効率的なシステムによって支配される。コルチゾール分泌は深夜早朝とトラフ値のピーク値を持つ概日リリースのリズムを持っています。
【００１３】
最も重要なグルココルチコイド、コルチゾールの産生と分泌は、視床下部、下垂体および副腎すなわち、視床下部  −  下垂体  −  副腎軸を含む複雑かつ高度に効率的なシステムによって支配される。コルチゾール分泌は概日リリースのリズムに、視床下部の視交叉上核によって規制されています。タイミングは、通常は習慣的な睡眠覚醒パターンを反映した暗い光シフトによって太陽日と同期しています。したがって、健常者では、コルチゾールの分泌がピーク血清早朝のレベル、睡眠の発症後３−６時間、真夜中の周り天底レベルを持つ２４時間の概日パターンを持っています。物理的および心理的なストレスも、コルチゾールの分泌を活性化する。変更血清コルチゾールレベルのパターンが異常な副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、レベル、臨床的うつ病、心理的ストレス、そしてそのような低血糖症、病気、発熱、外傷、手術、恐怖、痛み、身体運動などの生理的ストレスに関連して観察されている、または極端な温度。コルチゾール値と応答性にも高齢者のためにと自閉症やアスペルガー症候群を持つ個人で通常とは異なる場合があります。
【００１４】
グルココルチコイド（ＧＣＳ）は、ヒトでは、として、コルチゾールは、いくつかの重要な機能を実行します。これらは、グルコースとグリコーゲンを作る肝臓を合図することによって、炭水化物、タンパク質と脂肪代謝の調節に関与し、脂肪組織が血流に脂質と脂肪酸を解放するために、そして骨格筋が血流中にタンパク質やアミノ酸を解放するために含まれています。ＧＣが、骨形成を減少させる。
【００１５】
ＧＣにも同様に、体の炎症反応を調節する。ＧＣが（すなわち、炎症）免疫活性を阻害する免疫系におけるフィードバックメカニズムの一部である。ＧＣがＧＣＲに結合することによってその効果を引き起こす。核における抗炎症性タンパク質（トランスとして知られるプロセス）の発現をアップレギュレートし、サイトゾルへの他の転写因子の移行を防止することにより、細胞質における炎症促進性タンパク質の発現を抑制ターンで活性化ＧＣＲ錯体核（転写抑制）（Ｒｈｅｎ  ＴとＣｉｄｌｏｗｓｋｉ  ＪＡ  ＮＥＪＭ  ２００５；  ３５３：１７１１年から１７２３年）。
【００１６】
ＧＣＲアンタゴニスト療法は中断概日リズムの特徴として異常に高いコルチゾールのレベル（ただし、概日リズムを維持して）、通常のレベルに応答以上、または高夜間コルチゾールレベルの患者に有用である。このような薬剤の成功した治療的使用は、このように（２４時間にわたって４時間毎または６時間を取って、日中のピークレベルのどちらか、例えば、正午、または測定値）概日コルチゾールレベルを決定に依存しています。そのペアのＧＣＲ拮抗薬を可能にするデバイスとしての唾液中コルチゾール定量のこの組み合わせたシステムは、ＧＣＲアンタゴニスト療法はメリットがあります誰のために個人を特定します。
【００１７】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、いくつかの正常組織において高レベルではなく、他のもので表される。同様に、多様な種類や部位の悪性腫瘍は、可変ＧＲ式を持っている。１：正常または腫瘍（良性または悪性）組織中に存在する場合、このＧＲの発現は様々にそれらの細胞のサブコンパートメントの一部またはすべてに配置してもよい。幹細胞２。前駆体（いわゆる  ”トランジット増幅”と呼ばれる）は、細胞活性化された幹細胞の子孫であり、３。活性化された幹細胞または前駆細胞の分化した子孫。
【００１８】
一例として、胃腸管において、ＧＲは非常食道扁平上皮細胞、肝細胞、および膵島細胞で発現されるが、非常に他の消化管上皮（胃、小腸および大腸、膵臓癌および胆管）で発現されない。これらの上皮に発生する悪性腫瘍に対応するには、肝細胞癌（ＨＣＣ）と食道の扁平上皮癌（ＳＣＣ）は、一貫して高ＧＲ式を持っている。胃、大腸腺癌のないＧＲ式に少しを持っている。
【００１９】
デキサメタゾン（ＤＥＸ）、ＧＲの結合活性化剤は、ＧＲの発現はいくつかのＧＲを発現する癌の生物学的に重要であり得ることを示唆し、食道ＳＣＣとＨＣＣ細胞において化学療法抵抗性を付与することが見出されている。ＤＥＸや他のグルココルチコイドは、これらの悪性腫瘍の治療に有用ではありませんが、それはコルチゾールを循環、その内因性を意味自体は、実際にも、医原性のグルココルチコイドの投与がない場合に、化学療法抵抗性を促進することが、なぜこれが示唆していないだけ。したがって、これらの知見は、このような悪性腫瘍の中でＧＲのその封鎖を示唆して、内因性による活性化を防止することにより、コルチゾールを循環さ、感受性、および／または治療する腫瘍を維持または促進する役割を果たすことができます。
【００２０】
従って、本発明は、例えば、食道ＳＣＣおよびＨＣＣまたは化学療法抵抗性の抑制推進の手段として高いＧＲ式を他の腫瘍がによって、治療のためのＧＲアンタゴニストの使用（例えば、ＯＲＧ  ３４５１７、ＲＵ４８６、その他）に関し、内因性コルチゾール。これらの効果は、同様に、具体的には、これらの、腫瘍は幹細胞又は前駆細胞区画を有する全ての腫瘍細胞または、中に存在してもよい。従って、本発明は、特定の腫瘍を構成する細胞の大部分において化学的予防の阻害に関し、および／または、しばしば治療および再発に対する腫瘍耐性に責任がある腫瘍内の希土類幹／前駆細胞、すなわち、で小説として、  ”癌幹細胞”治療標的。
【００２１】
ＧＲの全身封鎖の可能な副作用を回避するために、本発明はさらに、腫瘍給電血管の直接注入管を介して、または直接、腫瘍内注射によるＧＲアンタゴニストによる局所的な腫瘍治療に関するものである。
【００２２】
本発明は、例えば、乳癌および他の癌の治療のためのＧＲアンタゴニストの使用に関する。本発明は、ＧＲの阻害が腫瘍細胞の感受性を増加させるという観察に基づいている。ＧＲアンタゴニストは、ＧＲ過剰発現乳癌細胞におけるシグナル伝達の抗アポトーシスＧＲを遮断し、続いてより多くの乳癌細胞をレンダリングする
【００２３】
従来および新規細胞毒性療法（ＧＲのプロ細胞生存シグナル伝達経路をブロック経由）の影響を受けやすい。
【００２４】
本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本発明は、以下の工程を含む、被験試料中の生物学的物質の存在を検出するための方法に関する：からなる試験サンプルを提供する、例えば、唾液、または、例えば、被検体からの体液サンプル、ベースとステムと統合頭部と一体化した幹を含むロリポップのような装置。十分な唾液、口腔液または体液サンプルを吸収するため、高い空隙容量を確保するために、キャリアのようなスポンジの受容体を含むステムヘッド。
【００２６】
ウェル溶液を混合し、反応容器に廃棄試料キャリア装置から試薬１にすべての液体を発現し、反応容器に粘度コントローラ及び安定剤を含有する緩衝系（試薬１）を用いて試験サンプルを組み合わせる。ブランク蛍光偏光用の試料と緩衝液との反応容器を読み取り、次いで、反応容器内の生物学的物質を前記蛍光標識リガンド（試薬２）を用いて試験試料と緩衝液とを組み合わせ、アッセイ溶液を生成するために、ウェル溶液を混ぜ。また、試薬２をアッセイ溶液のさらなる希釈せずにボリュームを反応容器に供給することができる。
【００２７】
ａ）は、検体回収ユニットを用いて、所定のタイミングで必要に応じて、患者から試験サンプルを得る：本発明は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し疾患状態のために患者をスクリーニングする方法であっを提供すると、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ液を前記組み合わせる、アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられたことを特徴、又は合成試験試料と緩衝液および標識リガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信が設けられているラベル単位で、反応部においてアッセイは、複雑な固定化された生成する。ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）の患者を判定するコルチゾール測定の変化に基づいてレベルを循環する。コルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇した場合に、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに患者の測定されたコルチゾールレベルを比較する）とｈを、患者は、疾患状態を有するこれは、高められたコルチゾールを伴い、従って、ＧＣＲアンタゴニストの治療のための潜在的な候補である疾患状態を有する。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は約毎時からなる群から選択され、４時間ごと、６時間毎、８時間毎に、前記本発明はさらに、方法を提供する１２時間ごとに。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、以下の工程を含む方法を提供する：ｉ）は、患者の上昇したコルチゾールレベルを決定するステップと、ｊ）のような上昇したコルチゾールレベルの治療を提供し、治療がＧＣＲ拮抗薬療法を含む、請求。本発明はさらに、患者が異常副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）のレベルに関連して観察されたコルチゾールレベルのパターンを変更したことを特徴する方法を提供する。本発明はさらに、患者は、患者が異常に高いコルチゾールレベルからなる群から選択されるコルチゾールレベルを有することを特徴とする請求ＧＣＲアンタゴニスト療法に対象を選択するための方法としては、副腎皮質又は無秩序な概日リズムによって生成された非正規コルチゾールレベルを有することを特徴とする方法を提供するしかし、通常のレベルに応答上概日リズム、そして中断概日リズムの特徴として、高い夜間のコルチゾールレベルを維持した。本発明はさらに、疾患状態は、癌、うつ病、精神的ストレス、ならびに低血糖症、病気、熱、外傷、手術、恐怖、痛み、身体運動、または極端な温度などの生理学的ストレスからなる群から選択される方法を提供する。
【００２８】
本発明は、副腎皮質によって製造非正規コルチゾールレベルを有する患者において、治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視する方法であって、ａ）を用いて、任意の所定時間に、患者から試験試料を得る試験サンプル収集部と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）を有する試験試料とバッファ液を前記組み合わせるアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンド、または結合は、試験試料とバッファ液と前記コルチゾール、請求結合する標識リガンドを含有する担体に配信する標識リガンド、アッセイを製造するための反応部では、ラベル部に設けられていることは、複雑な固定化；  ｅ）は前記のパラメータを測定するアッセイ溶液又は錯体；  ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）の療法が投与された後、私は）ｆの）ステップを繰り返す）、ｈはＧＣＲ拮抗薬を投与し）、測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定し、ｊ）は、患者の循環コルチゾールレベルの治療後を決定する、式中コルチゾールレベルはＧＣＲ拮抗薬への応答性を示すために、治療に応答して変化するとき。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数の日にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。
【００２９】
本発明は、治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視し、副腎皮質によって生成された非正規コルチゾールレベルを有する患者におけるこれらの変化に対応した処理を調整するための方法であって、ａ）からテストサンプルを得る検体回収ユニットを用いて患者、任意の所定時間において、工程と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記担体に配信する。合成は、アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ混合物は前記アッセイは、複雑な固定化された生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する、ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）のアッセイの測定値を比較するブランク測定の相対溶液；  ｇ）の測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定し、Ｈ）ＧＣＲ拮抗薬を投与すること；  ｉ）がステップを繰り返す）ｆの）療法が投与された後、ｊ）を決定する患者の循環コルチゾールレベルの治療後、患者のコルチゾルレベルの治療後の変化、前記ＧＣＲアンタゴニスト療法の調整に応答して、ＧＣＲアンタゴニスト療法を調整し、ｋ）は、治療効果を高めることである。
【００３０】
本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、方法を提供する
【００３１】
前記リガンドが検出可能な放射性同位体、蛍光体、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＧＣＲに対して選択的である化合物、ステロイドホルモン受容体に結合する非特異的化合物、ＧＣＲと他のステロイドホルモン受容体の両方に交差反応化合物からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、コルチゾールレベルの変化に応答して、ＧＣＲ拮抗薬療法を調整するための決定、治療後は、医療専門家によって行われる方法を提供する。本発明はさらに、核酸マイクロアレイを用いたバイオマーカーの発現の変化を監視するステップを含む方法を提供する。本発明はさらに、患者治療の開始時に通常のベースラインコルチゾールを有し、かつ治療中コルチゾールレベルの変更では、前記方法を提供することＧＣＲアンタゴニストに対する応答性を示している。本発明は、さらに、ＧＣＲの拮抗作用は、おそらく利益を持っている人のための患者を識別し、その対にＧＣＲ拮抗薬を可能にするデバイスとして、唾液中コルチゾール定量を組み合わせたシステムを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１】
2014510904.tif 000003
【００３２】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子、Ｒ１は、ＨまたはＬ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり；Ｏ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され、ＮＯＨ、、Ｒ２はＨ、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３であり、破線は任意の結合を表す。本発明はさらに、緩衝系は、粘度コントローラ、安定剤、およびこれらの組み合わせからなるグループを形成する選択された追加コンポーネントを含むことを特徴とする請求方法を提供する。本発明はさらに、コルチゾールを結合する蛍光標識されたリガンドは、アプタマーからなる群、抗体、抗体フラグメント、受容体、受容体断片、結合ポリペプチド、結合ペプチド、およびこれらの組み合わせから選択される方法を提供する。本発明はさらに、試験サンプルをベースとステムと一体ヘッドと一体化ステムを含む、ロリポップのような装置を用いて患者から採取し、さらにスポンジ状の受容体を含むステム頭部を特徴ことを特徴とする方法を提供する担体は、十分な試料を吸収するため、高い空隙容量を確保する。
【００３３】
本発明は、患者は、以下の工程を含む、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適した大うつ病性障害を有するかどうかを判定することによって、それを必要とする患者において処置する大うつ病性障害のための薬剤を製造するための少なくとも１つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する。  ）試験試料回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る工程と、ｂ）合成反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記ｃ）前記混合物のパラメータを測定ブランク測定を決定するステップと、ｄ）組み合わせるアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドと検体及び緩衝液を前記または組み合わせた試験試料と前記緩衝液およびアッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信するには、複雑な固定化；  ｅ）のアッセイ溶液又は複合体を前記のパラメータを測定する工程；  ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、請求時レベルコルチゾールの所定の基準範囲に対して上昇している場合、患者は上昇したコルチゾールを含む大うつ病性障害を有するので、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適した大うつ病性障害を有し、及びｉ）患者は、大うつ病性障害を有する場合少なくとも一つのＧＣＲ拮抗薬を投与し、ＧＣＲアンタゴニスト治療に適しています。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供する。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストはＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される、請求項使用を提供  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ式Ｉの４，９  −  ジエン誘導体
【化２】
2014510904.tif 000004
【００３４】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００３５】
本発明は、以下の工程を含む、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者に精神病性鬱病を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用であって、ａ）を求める患者から、必要に応じて検体回収ユニットを用いて所定のタイミングで試験試料と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記ｃ）前記ブランクを決定するために、混合物のパラメータを測定測定ステップと、ｄ）合成は、アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ液を前記または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記送達それは、アッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に固定化した複合体；  ｅ）のアッセイ溶液又は錯体前記のパラメーター測定する工程と、ｆ）を比較するブランク測定に対するアッセイ溶液の測定、ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、コルチゾルのレベルが上昇していることを特徴所定の基準範囲を基準に、次に患者は上昇したコルチゾールを含む精神病性うつ病を有するので、ＧＣＲアンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有し、及びｉ）患者は、少なくとも一つのＧＣＲを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有する場合拮抗薬。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグから成る群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供し、エピトープタグ。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１��、１１からなる群から選択される使用を提供  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化３】
2014510904.tif 000005
【００３６】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００３７】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適しストレス誘発性コルチゾール仰角を有するかどうかを判定することによって、それを必要とする患者におけるストレス誘導性コルチゾール上昇を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する以下の工程：被験検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）パラメータを測定ブランク測定を決定するために混合物と、ｄ）合成をコルチゾールを結合する標識リガンドと検体及び緩衝液を標識リガンドのアッセイ溶液を製造するための反応部では、ラベル部に設けられ、前記前記または組み合わせた前記試験試料と緩衝液およびアッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信するには、複雑な固定化；  ｅ）のアッセイ溶液は、前記のパラメータを測定又は錯体；  ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定と比較し、所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較ｈ）を特徴とするコルチゾールのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したとき、その後患者は高いコルチゾールを伴うストレスによるコルチゾールの上昇を有するため、ＧＣＲアンタゴニスト治療に適しストレスによるコルチゾールの標高があり、かつｉ）は患者がストレスを持っている場合少なくとも一つのＧＣＲ拮抗薬を投与しＧＣＲアンタゴニスト治療に適し誘発性コルチゾール標高、。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明は、さらに、ストレス関連コルチゾール標高が入院、医療、制度滞在、臨床的うつ病、心理的ストレス、生理的ストレス、低血糖症、病気、発熱、外傷、手術、恐怖、痛みに関連していることを特徴使用を提供身体運動、または極端な温度。本発明は、さらに、患者が高齢者個人であることを特徴と使用を提供する。本発明はさらに、患者が自閉症またはアスペルガー症候群を有することを特徴使用を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性��グ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供する。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される使用を提供  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化４】
2014510904.tif 000006
【００３８】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００３９】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者における心的外傷後ストレス障害を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する以下の工程：被験検体回収ユニットを用いて、任意の所定時間に、患者から試験サンプルを得る）と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）パラメータを測定ブランク測定を決定するために混合物と、ｄ）合成をコルチゾールを結合する標識リガンドと検体及び緩衝液を標識リガンドのアッセイ溶液を製造するための反応部では、ラベル部に設けられ、前記前記または組み合わせた前記試験試料と緩衝液およびアッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信するには、複雑な固定化；  ｅ）のアッセイ溶液は、前記のパラメータを測定又は錯体；  ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定と比較し、所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較ｈ）を特徴とするコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇した場合、その後患者は上昇したコルチゾールを伴う心的外傷後ストレス障害を有するので、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有し、及びｉ）時患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有している。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供する。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさ��に、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される使用を提供  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化５】
2014510904.tif 000007
【００４０】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  又は６  −  員環
【００４１】
前記に二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロ原子はアスタリスクで示す位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない、環は１個以上のハロゲン原子で置換されていても、Ｒ  １はＨまたはＬであるオキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり；  Ｒ２はＨであり、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３であり、破線任意の結合を表し、Ｘは（Η、ΟΗ）、Ｏ、及びＮＯＨから選択される。
【００４２】
本発明は、体重増加は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストのに適していることを特徴、それを必要とする患者において抗精神病又は抗うつ薬を使用している患者の体重増加の予防のための薬剤を製造するための少なくとも１つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する治療は、以下のステップを含む：ａ）患者から試験サンプルを得、必要に応じて所定のタイミングでテスト検体回収ユニットを用いと、ｃ）と、ｂ）合成する反応装置に混合物を形成する緩衝システムとテストサンプル前記ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）の組み合わせは、アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ液と；  ｅ）にパラメータを測定し、または試験試料とバッファ液と前記複合固定化アッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信合成ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の基準範囲コルチゾールを測定したコルチゾールレベルを比較アッセイ溶液又は錯体は、前記患者が適切な体重増加を有する場合）及びｉ、予め定められた基準範囲に対するコルチゾールのレベルが上昇されるレベルは、その後、患者は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適している高められたコルチゾールを含む体重増加を有する少なくとも一つのＧＣＲ拮抗薬を投与し、ＧＣＲアンタゴニスト療法のため。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が上で患者から得られる、請求使用を提供
【００４３】
日間連続。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供する。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される使用を提供  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化６】
2014510904.tif 000008
【００４４】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００４５】
本発明は、患者が、以下の工程を含むＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適しクッシング症候群を有するか否かを判定することによって、それを必要とする患者にクッシング症候群を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する。）を得る検体回収ユニットを用いて患者から、必要に応じて所定時間における試験サンプル；  ｂ）の合成は、反応器内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）を決定するために、混合物のパラメータを測定ブランク測定ステップと、ｄ）合成は、アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ液を前記または組み合わせた試験試料とバッファ液と前記アッセイは、複雑な固定化された生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信する、ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）の比較ブランク測定に対するアッセイ溶液の測定、ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、コルチゾールのレベルであることを特徴とする患者はＧＣＲアンタゴニスト治療に適しクッシング症候群を持っているときに私は、少なくとも、管理、）と、所定の基準範囲に高い相対、その後患者はＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬療法のために適している高架コルチゾールを伴うクッシング症候群を持っている１  ＧＣＲ拮抗薬。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求使用提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される、請求項使用を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、該方法の使用を提供４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、患者におけるコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から得られる、請求使用を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は医学的に標準基準範囲で提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、前記使用は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識されている請求項使用を提供する。混合物を前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータが前記の測定を前記本発明はさらに、使用請求提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアン��ゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される使用を提供  −
【００４６】
（置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  式（置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体Ｉ
【化７】
2014510904.tif 000009
【００４７】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子、Ｏ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され、ＮＯＨ、、Ｒ２はＨ、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３であり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断された行は、オプションの結合を表す。
【００４８】
本発明は、医薬組成物を提供する：（ａ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト、（ｂ）前記（ａ）は、さらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、（ハ）医薬組成物（ａ）または（  ｂ）は、医薬組成物は、液体としてエリキシル剤、エアゾール、スプレー、パウダー、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ｇｅｌｔａｂ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、拡張を策定したり、製造されています特徴剤形、または局所製剤をリリース。
【００４９】
本発明は、抗使用している患者の体重増加を防止し、大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール標高、心的外傷後ストレス障害からなる群より選択される状態を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する  −  精神病および抗うつ薬、または患者に医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者におけるクッシング症候群を有する。
【００５０】
本発明は、患者が、以下の工程を含むＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適した大うつ病性障害、持っているかどうかを判定することによって、それを必要とする患者における大うつ病性障害を治療する方法を提供する：患者から試験サンプルを得る）任意の所定の時点で、試験試料回収ユニットを用いと、ｂ）
【００５１】
合成）からｄ含み、コルチゾールを結合する標識リガンドと試験試料とバッファ液を前記ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定する）と、ｃ反応部内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記組み合わせる標識されたリガンドは、アッセイ溶液を製造するための反応部では、ラベル部に設けられ、又は合成は、試験試料とバッファ液と標識リガンドを含み、コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に配信する、ラベルに設けられている前記部、反応部においてアッセイは、複雑な固定化された生成するために、ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）を患者の循環コルチゾールレベルを決定する測定の変化に基づいて、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、コルチゾルのレベルが所定の基準範囲に対して上昇され、その後、患者は上昇したコルチゾールを含む大うつ病性障害を有する、したがって、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）拮抗薬療法に適した大うつ病性障害を持っている、と私）患者は、ＧＣＲアンタゴニスト治療に適し、大うつ病性障害、投与し、少なくとも１  ＧＣＲ拮抗薬があるとき。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギーから選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記方法を提供する
【００５２】
転送、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストはＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ式Ｉの４，９  −  ジエン誘導体
【化８】
2014510904.tif 000010
【００５３】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（１−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００５４】
任意で、ａ）患者から試験サンプルを得る：本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適し精神病性うつ病を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者に精神病性鬱病を治療する工程を含む方法を提供検体回収ユニットを用いて所定の時間と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）の組み合わせは、試験サンプルと前記アッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物、又は合成は、試験試料とバッファ液を前記且つ標識リガンドを含有する担体に配信するアッセイは、複雑な固定化された生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する、ｅ）は、アッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）のブランクに対するアッセイ溶液の測定値を比較すること測定；  ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、請求コルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇し、次いで患者は上昇したコルチゾールを含む精神病性うつ病を有するので、ＧＣＲアンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有し、及びｉ）患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し精神病性うつ病を有するとき。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換���ェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化９】
2014510904.tif 000011
【００５５】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  又は６  −  員環
【００５６】
前記に二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロ原子はアスタリスクで示す位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない、環は１個以上のハロゲン原子で置換されていても、Ｒ  １はＨまたはＬであるオキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり；  Ｒ２はＨであり、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３であり、破線任意の結合を表し、Ｘは（Η、ΟΗ）、Ｏ、及びＮＯＨから選択される。
【００５７】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適しストレス誘発性コルチゾール仰角を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者におけるストレス誘導性コルチゾール上昇を治療する方法であって、ａ）試験サンプルを得る患者から、必要に応じて所定のタイミングで、検体回収ユニットを用いと、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記アッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体は、複雑な固定化；  ｅ）のアッセイ溶液又は複合体を前記のパラメータを測定する工程；
【００５８】
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、請求時レベルコルチゾールは、所定の基準範囲を基準に上昇しているが、その後、患者は高いコルチゾールを伴うストレスによるコルチゾールの上昇を有するため、ＧＣＲアンタゴニスト治療に適しストレスによるコルチゾールの標高を持って、と私は）は、患者が持っているストレスによるコルチゾール少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し標高。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明は、さらに、ストレス関連コルチゾール標高が入院、医療、制度滞在、臨床的うつ病、心理的ストレス、生理的ストレス、低血糖症、病気、発熱、外傷、手術、恐怖、痛みに関連させる方法を提供しています身体運動、または極端な温度。本発明は、さらに、患者が高齢者個人であることを特徴とする方法を提供するものである。本発明はさらに、患者が自閉症またはアスペルガー症候群を有することを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１０】
2014510904.tif 000012
【００５９】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００６０】
本発明は、患者がＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有するかどうかを決定することによって、それを必要とする患者における心的外傷後ストレス障害を治療する方法であって、ａ）試験サンプルを得る患者から、必要に応じて所定のタイミングで、検体回収ユニットを用いと、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメーターを測定する工程；または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記に配信するステップと、ｄ）合成は、試験サンプルおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物は前記アッセイは、複雑な固定化された生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含む担体；  ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）は、の測定を比較するブランク測定に対するアッセイ溶液；  ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）を所定の参照レンジコルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する、コルチゾルのレベルがに対して上昇していることを特徴所定の基準範囲は、その後、患者は上昇したコルチゾールを伴う心的外傷後ストレス障害を有するので、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適し心的外傷後ストレス障害を有し、及びｉ）患者は、ＧＣＲに適した心的外傷後ストレス障害を有する場合少なくとも一つのＧＣＲ拮抗薬を投与しアンタゴニスト療法。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲア��タゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１１】
2014510904.tif 000013
【００６１】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００６２】
体重増加は、以下の工程を含む、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に好適である本発明は、それを必要とする患者において抗精神病薬又は抗うつ薬を使用している患者の体重増加の防止の方法を提供する）を取得する試験患者からのサンプル、任意検体回収ユニットを用いて所定のタイミングであり、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定と、ｄ）試験試料と緩衝液を標識リガンドのアッセイ溶液を製造するための反応部では、ラベル部に設けられ、コルチゾールを結合する標識リガンドと前記組み合わせる、または組み合わせた試験試料とバッファ液を前記て、それを配信するアッセイを生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドを含有する担体に固定化した複合体；  ｅ）のアッセイ溶液又は複合体を前記のパラメータを測定する工程；
【００６３】
ｆ）はブランク測定に対するアッセイ溶液の測定値を比較するステップと、ｇ）の
【００６４】
ここで、所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較する）時間コルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇した場合、次に、患者が体重増加があり、測定の変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定する患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適し体重増加を有する場合及びｉ）が上昇するＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適しているコルチゾールを含む。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。この方法は、患者のコルチゾルレベルの概日周期を決定することで、所定の時間は１時間ごとからなる群から選択される本発明は、さらに４時間毎、６時間毎、８時間毎、およびすべて、方法を提供する１２時間である。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１２】
2014510904.tif 000014
【００６５】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００６６】
任意選択で、患者から試験サンプルを得る）：本発明は、患者が、以下の工程を含むＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト治療に適しクッシング症候群を有するか否かを判定することによって、それを必要とする患者におけるクッシング症候群を治療する方法を提供検体回収ユニットを用いて所定の時間、工程と、ｂ）合成は、反応装置内の混合物を形成する緩衝システムで、試験サンプルを前記工程と、ｃ）ブランク測定を決定するために、混合物のパラメータを測定するステップと、ｄ）試験サンプルを前記組み合わせるおよびアッセイ溶液を生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する標識リガンドの緩衝混合物、又は合成は、試験試料とバッファ液と前記標識リガンドを含有する担体に配信するこれは、アッセイは、複雑な固定化された生成するために標識されたリガンドを反応装置に、ラベル部に設けられ、前記コルチゾールを結合する；  ｅ）のアッセイ溶液又は錯体は、前記のパラメータを測定するステップと、ｆ）のに対してアッセイ溶液の測定値を比較することブランク測定；  ｇ）を測定した変化に基づいて、患者の循環コルチゾールレベルを決定するステップと、ｈ）のコルチゾルのレベルが所定の基準範囲を基準に上昇したときに、前記所定の基準範囲コルチゾールレベルに測定されたコルチゾールレベルを比較し、患者は、少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストを投与するＧＣＲアンタゴニストの治療に適しクッシング症候群を有するときｉ）は、患者が上昇ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療に適しているコルチゾールを含むクッシング症候群を有する。本発明はさらに、患者の試験試料を、その唾液、血液、血漿、血清、尿、他の体液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料を複数回にわたって患者から得られ、かつ所定時間が朝、昼、夕方からなる群から選択される方法を提供する。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明は、さらに、方法を特徴とする方法は、概日患者におけるコルチゾールレベルのサイクル、及び決定することです提供
【００６７】
所定時間は、時間、４時間毎、６時間毎、８時間毎、１２時間毎とからなる群から選択される。本発明はさらに、試料が連続日にわたって患者から採取される方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲は、医学的に標準基準範囲であることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、所定の基準範囲を前記方法は、患者の以前に測定されたレベルで提供する。本発明はさらに、リガンドが検出可能な放射性同位元素、蛍光色素、蛍光消光剤、酵素、親和性タグ、およびエピトープタグからなる群から選択される部分で標識される方法を提供する。本発明はさらに、方法の前記混合物と前記アッセイ溶液を分光、光化学、放射化学的、生化学的、酵素的、免疫化学的、化学ラベル変位、表面プラズモン共鳴、蛍光共鳴エネルギー転移から選択される方法を用いて行われる前記パラメータは、前記の測定を前記提供、蛍光消光、側方流動、蛍光偏光を意味します。本発明はさらに、ＧＣＲアンタゴニストは、ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される方法を提供する  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１３】
2014510904.tif 000015
【００６８】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。
【００６９】
本発明は、医薬組成物を提供する：（ａ）ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト、（ｂ）前記（ａ）は、さらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、（ハ）医薬組成物（ａ）または（  ｂ）は、前記医薬組成物が製剤化されるか、または液、エリキシル剤、エアロゾル、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル、ｇｅｌｔａｂ、ナノ懸濁液は、ナノ粒子、持続放出剤形、または局所製剤として製造。本発明は、抗精神病および抗うつ薬を使用している患者の体重増加を防止するか、クッシングを有する、大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール標高、心的外傷後ストレス障害からなる群より選択される状態を治療するための方法を提供患者への医薬組成物を投与することを含む、そのような治療を必要とする患者における症候群。
【００７０】
本発明は、抗精神病を使用して患者における体重増加を防止し、大うつ病性障害、精神病性うつ病、ストレス誘発性コルチゾール標高、心的外傷後ストレス障害からなる群より選択される状態の処置、改善または予防するためのキットを提供し、抗うつ薬、又は含むような治療を必要とする患者において、クッシング症候群を有する：（ａ）は、医薬組成物、および（ｂ）少なくとも１つのブリスター包装、蓋付きブリスター、ブリスターカードまたはパケット。クラムシェル；静脈内（ＩＶ）パッケージ、ＩＶ  ｐａｃｋｅｔｔｅ又はＩＶ容器、医薬組成物の（Ａ）及び医薬組成物の使用のための指示書を含むトレイまたはシュリンクラップ。
【００７１】
本発明は、ブリスターパッケージを含む製造の製品を提供し、蓋付きブリスター、ブリスターカードまたはパケット、クラムシェル、静脈内（ＩＶ）パッケージ、ＩＶ  ｐａｃｋｅｔｔｅまたはＩＶ容器と、トレイまたは医薬組成物及び命令を含むシュリンクラップ医薬組成物の使用に関する。（置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９本発明は、ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択されることを特徴アンタゴニスト提供  −  式のジエン誘導体Ｉ
【化１４】
2014510904.tif 000016
【００７２】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子、Ｒ１は、Ｈ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり；
Ｏ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され、ＮＯＨ、、Ｒ２はＨ、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３であり、破線は任意の結合を表す。
【００７３】
前記少なくともそれぞれの動物またはヒトの治療有効量を投与する：本発明は、そのような治療を必要とする患者において、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍を治療するための医薬を製造するための少なくとも一つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する１腫瘍処理剤とＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択されるＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，４式の９  −  ジエン誘導体Ｉ
【化１５】
2014510904.tif 000017
【００７４】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。本発明は、前記ＯＲＧ３４５１７が直接緩和、寛解、または治療のために投与され、他の治療法とは独立し腫瘍の成長を、、エフェクト剤として投与されています。本発明は、前記腫瘍治療剤が、放射線であると述べています。本発明は、前記腫瘍治療剤が、生物療法薬であると述べています。本発明は、前記腫瘍治療剤が、化学療法薬であると述べています。本発明は、前記腫瘍治療剤が、放射性核種であると述べています。本発明は、腫瘍は、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍、前立腺癌の癌からなる群用に選択され、前記提供小さな非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頸癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されたとき腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する用意されています。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されたとき、請求腫瘍は、細胞生存経路のタンパク質（アポトーシスの阻害を含む）の遺伝子を表現しています。本発明は、前記腫瘍が上皮間葉移行と細胞形状の維持に関与する遺伝子ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されると抑制さを表現しています。本発明は、腫瘍は、シグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現することを特徴提供する。本発明は、前記腫瘍幹細胞（ＴＳＣ）急行ＧＲ、抗ＴＳＣ治療におけるＯＲＧ３４５１７結果での封鎖を提供します。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されることを特徴とＴＳＣ急行多剤耐性遺伝子を提供する。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されることを特徴とＴＳＣ急行細胞の生存経路のタンパク質（アポトーシスの阻害を含む）の遺伝子を提供しています。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されると上皮間葉移行と細胞形状の維持に責任をＴＳＣ急行遺伝子が抑制されることを特徴としています。本発明は、シグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与す���前記ＴＳＣ明白な遺伝子を提供する。本発明は、腫瘍は、化学療法耐性のＥＲ  ／  ＧＲ  ＋乳がんであることを特徴としています。本発明は、ＧＲ−封鎖用ＯＲＧ  ３４５１７を投与することを特徴と提供全身与えられたときに毒性や副作用を減らすことができます。本発明は、経口または静脈内経路を通じて全身に与えられたＯＲＧ  ３４５１７を特徴としています。本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７はＧＲ遮断の全身性副作用を低減するために動脈内注入により腫瘍を標的とすることを特徴提供する。
【００７５】
本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７が腫瘍の治癒または寛解を達成するために与えられたことを特徴と使用を提供する。本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７は、後続の外科的切除の有効性を増強するために、腫瘍負荷の低減を達成するために与えられていることを特徴提供する。本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７は、切除不能な腫瘍切除を行うために腫瘍負荷の削減を達成するために与えられたことを特徴としています。
【００７６】
本発明は、ＧＲは、内因性のコルチゾルにより結合を介して活性化されるときに腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する、ＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を含む、患者における腫瘍の治療のための薬剤を製造するための少なくとも１つのＧＣＲアンタゴニストの使用を提供する。本発明は、ＨＣＣの患者は腫瘍が腫瘍を縮小し、切除する前に切除や化学療法、切除を防ぐ方法で、肝臓の解剖学上ＯＲＧ３４５１７の配信大きすぎるか、または侵入するなので、外科的介入を受ける候補者であることを特徴としています。発明が大きいため腫瘍サイズの移植の候補ではありませんＨＣＣは肝硬変と患者に存在する特徴を提供、ＯＲＧ３４５１７の投与は、腫瘍切除に従順や化学療法は、腫瘍を縮小し、患者が肝臓移植の対象となるようにすること。本発明は、ＨＣＣは肝硬変に存在していると、患者は、患者が肝臓移植の待機リストに残っている間に腫瘍を管理するために切除療法に腫瘍が従順作るＯＲＧ３４  １７の移植、管理のための候補者であることを特徴としています。
【００７７】
本発明は、生検や放射線によって診断された前癌病変を有するものを含めＨＣＣの出現のリスクが高い、ある確立された肝硬変の形態を有する患者において、標的肝臓注入によって低毒性の化学的予防のための医薬を製造するために、少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７の配信対象とし、肝内病変にＯＲＧ  ｇ３４５１７の標的送達を特徴とＨＣＣの出現を防ぐことができます。本発明は、ＨＣＣ患者は、外科的介入を受けるための候補であることを特徴としています。ＨＣＣは、外科的切除や介入が利用できない場所に置かれる、本発明は、用意されています。本発明は、ＨＣＣ患者は、部分肝切除を安全にするにはあまりにも進んで肝硬変を有することを特徴としています。本発明は、ＨＣＣ患者が移植のために修飾するために、慢性肝疾患では時期尚早であることを特徴としています。本発明は、ＨＣＣは、局部的な治療のためにあまりにも高度であることを特徴としています。
【００７８】
ＯＲＧ  ３４５１７のＡ）標的送達を肝内病変に、局所的な化学アブレーション治療の成果を向上させる肝内病変にＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を特徴：本発明は、肝細胞癌の治療のための薬剤を製造するために、少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する。本発明は、治療は患者が肝移植のために資格を支援するであることを特徴とする使用を提供する。
【００７９】
本発明は、生検で診断された前癌病変を有するものか、放射線によるものを含むＨＣＣの出現のリスクが高い、ある確立された肝硬変の形態を有する患者において、標的肝臓注入によって低毒性の化学的予防のための医薬を製造するために、少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７の配信対象とし、肝内病変にＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を特徴とＨＣＣの出現を防ぐことができます。本発明は、腫瘍がＥＳＣＣであることを特徴としています。
【００８０】
発明ＯＲＧの切除不能ＥＳＣＣ全身または標的投与による患者のＥＳＣＣの治療のための医薬を製造するために、少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する３４  １７は緩和または根治治療として切除や化学療法に対する腫瘍応答になります。
【００８１】
本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７の全身または標的投与は腫瘍切除に反応または化学療法は、腫瘍を縮小し、切除を向上させることができる切除不能ＥＳＣＣ患者にＥＳＣＣの治療のための薬剤を製造するために、少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する。腫瘍処理剤を含む化学療法剤であるが、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、５  −  フルオロウラシルに限定されるものではなく、本発明は、前記使用を提供する。本発明は、投与されるグルココルチコイドの治療有効量は、静脈内投与一日あたり１００〜４００マイクログラム／  ｋｇ体重程度であることを特徴と使用を提供する。
【００８２】
本発明は、このような治療を必要とする動物またはヒトにおいて、腫瘍を治療するための医薬を製造するための少なくともＯＲＧ  ３４５１７の使用を提供する、前記腫瘍は、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍幹細胞を含み、さらに、多剤の発現によって特徴付けＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化される抵抗性遺伝子または生存の他の幹細胞関連の手段は、本方法において、ａ）動物またはヒトの治療的に有効ＯＲＧ  ３４５１７量の前記投与、前記認定およびｂ）は、投与動物またはヒト少なくとも一つの腫瘍処理剤の治療有効量の、請求ＯＲＧ  ３４５１７の治療有効量は、少なくとも一つの腫瘍処理剤への腫瘍幹細胞の感受性を促進するのに十分な量である。本発明は、前記腫瘍処理剤が外部ビーム又は放射性核種治療からなる群から選ばれる放射線であると述べた使用を提供する。本発明は、前記腫瘍処理剤は生物療法薬であると述べた使用を提供する。本発明は、前記腫瘍・治療剤は、化学療法薬であると述べた使用を提供する。本発明は、前記腫瘍処理剤が放射性核種であると述べた使用を提供する。本発明は、腫瘍が肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍、前立腺の腺癌からなる群から選択される、請求項使用を提供癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体、副腎癌、およびそれらの組み合わせの癌。本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されたとき腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する使用を提供する。
【００８３】
本発明は、そのような治療を必要とする患者において、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍を治療するための方法を提供する：少なくとも一つの腫瘍処理剤とＧＣＲの各々の動物またはヒトの治療有効量を投与する前記（グルココルチコイド受容体）ＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択されるアンタゴニスト  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体は、式Ｉ
【化１６】
2014510904.tif 000018
【００８４】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨ又は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断行は、オプションの結合を表す。本発明は、更に、ＯＲＧ３４５１７が直接緩和、寛解、または治療のために投与され、他の治療法とは独立し腫瘍の成長を、その効果剤として投与される方法を提供するものである。本発明は、さらなる方法を提供することを特徴腫瘍治療剤が、放射線であると述べた。本発明は、さらに、前記処理剤腫瘍は生物療法剤であり、前記方法を提供する。本発明はさらに、方法を提供し、請求処理剤腫瘍、化学療法剤であると述べた。本発明はさらに、方法を提供し、請求処理剤腫瘍が放射性核種であると述べた。本発明はさらに、腫瘍が肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌からなる群用に選択されることを特徴とする方法を提供する
【００８５】
癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍、前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫の腺癌、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、癌の副甲状腺、下垂体、副腎癌、およびそれらの組み合わせの癌。本発明は、さらに、ＧＲは内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されたとき腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供します。本発明は、さらに、腫瘍が（アポトーシスの阻害を含む）細胞生存経路のＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化される遺伝子のタンパク質を発現する方法を提供します。本発明は、さらに、腫瘍がＧＲは内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されると上皮間葉移行と細胞形状の維持に責任遺伝子が抑制されて発現する方法を提供するものである。本発明はさらに、腫瘍のシグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与する遺伝子を発現する方法を提供する。本発明は、さらに、腫瘍幹細胞（ＴＳＣ）急行ＧＲ、抗ＴＳＣ治療におけるＯＲＧ３４５１７結果での封鎖を特徴とする方法を提供する。本発明は、さらに、ＧＲは内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されたときＴＳＣエクスプレス耐性遺伝子多剤前記方法を提供するものである。前記ＴＳＣ急行細胞の生存経路のタンパク質（アポトーシスの阻害を含む）遺伝子ＧＲは内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されると、本発明は、さらなる方法を提供します。本発明は、さらに、ＧＲが内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されると上皮間葉移行と細胞形状の維持に責任をＴＳＣ急行遺伝子が抑制されることを特徴とする方法を提供する。本発明はさらに、シグナル伝達経路、脂質／脂肪酸代謝、炎症およびマクロファージの調節、転写調節及びクロマチンリモデリング、および細胞代謝経路に関与する方法であって、前記ＴＳＣ明白な遺伝子を提供する。本発明は、さらに、腫瘍が化学療法耐性のＥＲ  ／  ＧＲ  ＋乳がんであることを特徴とする方法を提供するものである。本発明はさらに、ＧＲ−封鎖用ＯＲＧ  ３４５１７の投与を特徴とする方法を提供する全身与えられたときに毒性や副作用を減少させる。本発明は、さらに、経口または静脈内経路を通じて全身に与えられたＯＲＧ  ３４５１７を特徴とする方法を提供する。本発明は、さらにＯＲＧ  ３４５１７はＧＲ遮断の全身性副作用を低減するために動脈内注入により腫瘍に標的化される方法を提供する。本発明は、さらに、ＯＲＧ  ３４５１７が治癒または腫瘍の寛解を達成するために与えられたことを特徴とする方法を提供する。本発明は、さらにＯＲＧ  ３４５１７は、後続の外科的切除の有効性を増強するために、腫瘍負荷の低減を達成するために与えられている請求項方法を提供する。本発明は、さらに、ＯＲＧ  ３４５１７は、切除不能な腫瘍切除を行うために腫瘍負荷の削減を達成するために与えられたことを特徴とする方法を提供する。
【００８６】
本発明は、ＧＲは、内因性コルチゾールによる結合を介して活性化されるときには、多剤耐性腫瘍遺伝子を発現する、ＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を含む、患者における腫瘍を治療するための方法を提供する。腫瘍が腫瘍を縮小し、それを作る前に切除または化学療法に切除、ＯＲＧ３４５１７の配信を防止するような方法で大きすぎるか、または肝臓の解剖学上の侵入するなので、本発明は、さらに、ＨＣＣの患者は外科的介入を受ける候補者であることを特徴とする方法を提供し、切除。ＨＣＣは肝硬変と患者で存在する本発明は、さらに大きいため腫瘍サイズの移植の候補ではない方法を提供し、ＯＲＧ３４５１７の投与に腫瘍が従順作る腫瘍を縮小し、患者が適格であることができるように切除や化学療法肝臓移植のために。本発明は、さらに、ＨＣＣは肝硬変に存在していると、患者は、患者が肝臓移植の待機リストに残っている間に腫瘍を管理するために切除療法に腫瘍が従順作る移植の候補、ＯＲＧ３４５１７の政権であることを特徴とする方法を提供するものである。
【００８７】
本発明は、肝内病変にＯｒｇ３４５１７の標的送達を含ん検や放射線によって診断された前癌病変を有するものを含むＨＣＣの出現のリスクが高い、ある確立された肝硬変の形態を有する患者において、標的肝注入することにより、低毒性化学予防するための方法を提供する前記肝内病変ＯＲＧ  ｇ３４５１７の標的化送達は、ＨＣＣの出現を防ぐことができます。本発明は、さらに、ＨＣＣ患者は、外科的介入を受けるための候補であることを特徴とする方法を提供するものである。本発明は、さらに、ＨＣＣは、外科的切除や介入が利用できない場所に置かれる方法を提供します。本発明は、さらに、ＨＣＣ患者があまりにも部分的肝切除を安全にするために進んで肝硬変を有することを特徴とする請求の方法を提供します。本発明は、さらに、ＨＣＣ患者が移植のために修飾するために、慢性肝疾患では時期尚早であることを特徴とする方法を提供するものである。本発明は、さらに、ＨＣＣは、局部的な治療のためにあまりにも高度であることを特徴とする方法を提供するものである。
【００８８】
本発明は、肝細胞癌の治療のための方法を提供する：肝内病変にＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を含み、肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７のＡ）標的送達をローカライズされた化学アブレーション治療の成果を向上させます。発明
【００８９】
さらに治療は患者は肝移植の資格を支援するであることを特徴とする方法を提供するものである。
【００９０】
本発明は、生検や肝内病変にＯＲＧ  ３４５１７の標的送達を含み放射線によって診断前癌病変を有するものを含めＨＣＣの出現のリスクが高い、ある確立された肝硬変の形態を有する患者において、標的肝注入することにより、低毒性化学予防するための方法を提供する前記肝内病変ＯＲＧ  ３４５１７の標的化送達は、ＨＣＣの出現を防ぐことができます。発明ｆｉｉｒｔｈｅｒは腫瘍がＥＳＣＣであることを特徴とする方法を提供するものである。
【００９１】
本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７の全身または標的政権が緩和または根治治療として切除や化学療法に反応する腫瘍を行い切除不能ＥＳＣＣ患者でＥＳＣＣの治療方法を提供します。
【００９２】
本発明は、ＯＲＧ  ３４５１７の全身または標的投与が腫瘍を縮小し、切除を強化するために腫瘍切除に反応または化学療法を行い切除不能ＥＳＣＣ患者におけるＥＳＣＣの治療のための方法を提供します。腫瘍処理剤を含む化学療法剤であるが、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、５  −  フルオロウラシルに限定されるものではなく、請求本発明はさらに、方法を提供する。本発明はさらに、静脈内投与日あたり約１００〜４００マイクログラム／  ｋｇ体重であるグルココルチコイドの投与治療的有効量の請求方法を提供する。
【００９３】
本発明は、このような治療を必要とする動物またはヒトにおいて、腫瘍を治療するための方法であって、前記腫瘍は、グルココルチコイド受容体の発現を特徴とする腫瘍幹細胞を含み、さらに、多剤耐性遺伝子または他の幹細胞関連手段の発現によって特徴付けられる前記ＧＲは、内因性コルチゾール、含む方法によって結合を介して活性化される生存のは、ａ）ＯＲＧ  ３４５１７の動物またはヒト治療上有効量投与する前記、前記投与し、ｂ）少なくとも１つの動物またはヒトの治療的有効量腫瘍剤を処理すること、前記ＯＲＧ  ３４  １７、治療上有効な量の少なくとも一つの腫瘍処理剤への腫瘍幹細胞の感受性を促進するのに十分な量である。本発明はさらに、前記腫瘍処理剤は、外部ビーム又は放射性核種治療から成る群から選ばれる放射線であることを特徴とする方法を提供する。本発明は、さらなる方法前記腫瘍処理剤は、生物療法薬であると述べています。本発明はさらに、前記腫瘍処理剤が化学療法剤である、前記方法を提供する。本発明は、さらなる方法を提供することを特徴腫瘍処理剤は、放射性核種であると述べた。本発明はさらに、肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍の腺癌からなる腫瘍の群から選択される方法を提供する前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明は、さらに、ＧＲは内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されたとき腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する方法を提供します。
【００９４】
本発明は、グルココルチコイド受容体の発現によって特徴付けられる患者における腫瘍を治療するための医薬組成物を提供する少なくとも一つの腫瘍処理剤ａ）は、治療有効量と、ｂ）ＧＣＲＯＲＧ  ３４５１７、１１からなる群から選択される（グルココルチコイド受容体）アンタゴニスト  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体は、式Ｉ
【化１７】
2014510904.tif 000019
【００９５】
５の残基であることを特徴とする請求  −  又は相互に接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロた位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含有する、存在しない請求項又は６員環のアスタリスクで示され、環は一つ以上で置換されているハロゲン原子は、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、中断点線は任意の結合を表し、およびｃ）任意に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。本発明はさらに、前記腫瘍処理剤は、化学療法剤、生物療法剤、放射性核種剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、腫瘍が肝細胞癌、食道扁平上皮癌、乳癌、膵臓癌、扁平上皮癌、頭頸部、結腸直腸癌、腎臓癌、脳腫瘍の腺癌からなる群から選択される医薬組成物を提供する、前立腺癌、小および非小細胞肺癌、膀胱癌、骨または関節癌、子宮癌、子宮頚癌、多発性骨髄腫、造血性悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚癌、メラノーマ、扁平上皮癌癌、白血病、肺癌、卵巣癌、胃癌、カポジ肉腫、喉頭癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、副腎癌、およびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明はさらに、腫瘍の化学療法耐性のＥＲ−ＧＲ  ＋乳癌である請求医薬組成物を提供する。本発明はさらに、ＧＲは、内因性コルチゾールによって結合を介して活性化されるときに腫瘍は多剤耐性遺伝子を発現する医薬組成物を提供する。ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）ロムスチン（ＣＣＮＵ）：本発明はさらに、化学療法剤を含む群から選択される医薬組成物を提供する５−ＦＵ、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン（ＡＲＡ−Ｃ）、フルダラビンダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド（ＶＰ−１６）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビンプレドニゾン、デキサメタゾン、アナストロゾール、レトロゾール、酢酸メゲストロール、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、Ｌ−アスパラギナーゼタモキシフェン、フルベストラント、およびトレチノイン、ゲムシタビン、パクリタキセル、カルボプラチン、５−ＦＵ、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９６】
本発明は、診断キットを提供し、次のコンポーネント含む：ａ）試験サンプル収集部と、ｂ）緩衝系部と、ｃ）反応部と、前記コンポーネントは、ブリスターパッケージであることを特徴とする請求ｄ）のラベル部と、蓋ブリスター、ブリスターカードまたはパケット、クラムシェル、トレイ、またはシュリンクラップ、及びキットの使用説明書。検体回収ユニットは、ベースと、ステムと一体ヘッドと一体化ステムを含むことを特徴とする請求本発明はさらに、被験検体回収ユニットを提供する。ステムヘッドが十分な唾液、口腔液または体液サンプルを吸収するため、高い空隙容量を確保するのに十分なスポンジ状の担体の受容体を含むことを特徴とする請求本発明はさらに、被験検体回収ユニットを提供する。本発明はさらに緩衝系ユニットは、粘度コントローラ、安定剤、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される追加の成分を含むことを特徴とする請求緩衝系ユニットを提供する。本発明はさらに、反応部を蛍光偏光読者に収まるように適合されている反応装置を提供する。ラベル部は、アプタマー、抗体、抗体フラグメント、受容体からなる群から選択されるコルチゾールを結合する蛍光標識されたリガンドを含み、コルチゾールを結合する蛍光標識されたリガンドを含む、請求本発明はさらに、ラベルユニットを提供する受容体断片、結合ポリペプチド、結合ペプチド、およびこれらの組み合わせが挙げられる。リーダ装置は、温度制御を提供し、良好な正確さと精度を確保するために、反応の粘度調節の補助として混合機内請求本発明はさらに、診断用キットを提供する。本発明はさらに、リーダーは、前記診断キットは、直接的または間接的な方法によって液体サンプルの蛍光偏光を測定するための小型化、携帯型装置である提供する。本発明はさらに、診断キットの前記システムはまた、治療に対する応答性を評価するための治療中に患者の継続的な監視が可能提供する。
【００９７】
本発明は、同じ参照番号は同じ要素および前記付し希望する以下の図面と併せて説明される。
【図面の簡単な説明】
【００９８】
【図１】図１は、試料キャリアの一例である。
【図２】図２は、一方が内部に分注された試薬を有するガラス反応容器の一例である。
【図３】図３は、反応容器中に溶解する蛍光リガンド試薬の２つ乾燥製剤の例である。
【図４】図４は、化学プロセス構成のさらなる実施の例を示す。図４Ａは、試薬カートリッジユニットのブリスターパックを示しています。図４Ｂは、例示的な反応容器とキャップを示している。図４Ｃは典型的なサンプルキャリアを示しています。図４Ｄは、典型的な試薬２（蛍光リガンド）キャリアを示しています。
【図５】図５は、化学プロセス構成のさらなる実施の例を示す。図５Ａは、例示的な試料キャリアを示している。図５Ｂは、例示的な反応容器とキャップを示している。図５Ｃは、典型的な試薬２（蛍光リガンド）キャリアを示しています。
【図６】図６は、化学プロセスの構成プラスチックカートリッジの追加の実施形態を示しています。図６Ａは、典型的なサンプルキャリアを示しています。図６Ｂは、典型的な試薬２（蛍光リガンド）キャリアを示しています。
【図７】図７は、蛍光偏光リーダー（ＤＣおよび電池は重量を運営しています。＜３ポンド）の一例です。
【図８】図８は、車両の影響（エタノール／ひまし油）／車（エタノール／セサミオイル）、車（エタノール／ひまし油）／タキソール（１０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日）および／  ＯＲＧ  ３４５１７（２０．５  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日）であり、相対腫瘍増殖に対するタキソール（１０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日）。化合物は、一日１−５投与される。
【図９】図９は、相対腫瘍増殖に対する車両の影響（エタノール／ひまし油）／タキソール（１０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日）とＯＲＧ  ３４５１７（２０．５ミリグラムｋｇ  ／日）／タキソール（１０  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日）を示しています。ＶＥＨ  ／  Ｔａｘｏの平均曲線が示されています。５１７  Ｔａｘｏｃｕｒｖｅｓは、個々の動物のためのショーです。化合物は、一日１−５投与される。
【図１０】図１０は、マウスが培養されたＥＲ−ＧＲ  ＋ヒト乳癌細胞を移植された実験の結果を示す。各マウスの腫瘍体積が２００立方ミリメートルのテストのしきい値に近づくと、マウスは車両だけでは、化学療法単独（パクリタキセル）、および化学療法とＯＲＧ  ３４５１７の腹腔内注射を受けるに無作為に割り付けられた。各群は３匹のマウスを含んだ。結果が得られた腫瘍体積の有意差を示す
【図１１】図１１はＡＵＣｏ−２４を示しています。二匹の犬は、試験に含まれていた。１１  −  −  （１，３  −  ベンゾジオキソール−５  −  イル）  −  １７  −  ヒドロキシ  −  １７  −  （１  −  プロピニル）エストラ−４，９  −  ジエン−３  −  オンナノ懸濁液は、（１ポンド、１７ｂの）の露出を増大させる。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
本発明は、例えばＯＲＧ  ３４５１７などのＧＣＲアンタゴニストを利用ＧＣＲ（グルココルチコイド受容体）アンタゴニストの治療のための潜在的な候補として選択された患者の唾液コルチゾールレベルを決定するために、低コストで迅速な対応診断システムに関するものである。、迅速な高感度かつ安価な試験は、それが有益および／または治療効果を有する可能性がある人のためのＧＣＲアンタゴニストの治療のための対象を選択する方法として、非正常なコルチゾール制作または無秩序な概日リズムを有する患者を決定するために使用することができ、また、治療に応答してコルチゾールレベルの変化を監視するために使用することができる。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語  ”エージェント”は任意の分子、化合物、方法および／または癌の予防、治療、管理、および／または診断に使用するための物質を指す。癌治療の非限定的な例には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、標的療法、および／または免疫療法や手術を含む生物学的療法を含む
本明細書で使用するとき、用語  ”癌細胞”は、アポトーシスを回避する能力、増殖シグナルの自給、抗増殖シグナルに鈍感、組織浸潤／転移を含む、それらの開発の間に機能的な能力の特性セットを取得するセルを参照、大幅な成長の可能性、および／または持続新生。用語  ”癌細胞”は、両方の前悪性および悪性の癌細胞を包含することを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、用語  ”癌幹細胞（単数または複数）”非常に増殖癌細胞の前駆細胞であり得ることをいう。癌幹細胞は、免疫不全マウスにおいて腫瘍を形成する能力によって示されるように、腫瘍の再増殖する能力を有しており、典型的には、免疫不全マウス内の後続の連続移植時に腫瘍を形成する。癌幹細胞は、腫瘍の大部分に典型的に成長が遅い相対的であり、癌幹細胞は、一般的に静止状態にされる。特定の実施形態では、すべてではないが、癌幹細胞は、腫瘍の０．１〜１０％に表すことができる。
【０１０２】
本明細書で使用される、語句  ”診断薬”は、疾患または状態を診断する目的で使用される任意の分子、化合物、および／または物質を指す。診断剤の非限定的な例としては、検出可能な物質に結合したものを含む抗体、抗体断片、または他のタンパク質を含む。本明細書で使用するとき、用語  ”検出可能な薬剤”は、当業者に利用可能な任意の方法によって検出可能な任意の分子、化合物および／または物質を指す。検出可能な物質の非限定的な例としては、染料、ガス、金属、又は放射性同位体が挙げられる。本明細書で使用される診断薬と  ”造影剤”は同義語である。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語  ”有効量”は、開発、再発又は癌などの疾患又は症状の発症と、その１以上の症状の予防をもたらすのに十分である治療の量を指す増強または改善する別の治療の予防効果（ｓ）を、重症度を軽減するために、癌などの疾患または状態の期間は、癌などの疾患又は状態の１つまたは複数の症状を、改善の前進を防止する癌、癌などの疾患または状態の原因回帰、および／または他の療法の治療効果（ｓ）を増強または改善などの疾患または状態、。
【０１０４】
癌の（１）の安定化、減少または排除：本発明の一実施形態では、治療の量は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の一つ、二つ、三つまたはそれ以上の治療薬の投与後の結果を達成するために有効である細胞集団を食い止める、（２）癌細胞集団の安定化、減少または排除する。（３）安定化または腫瘍もしくは腫瘍の増殖の低減、腫瘍の形成（４）障害、（５）根絶、除去、またはプライマリ、地域および／または転移性癌の制御、（６）死亡率の低下、無病（７）増加し、無再発、増悪、および／または全生存期間、期間、またはレート、（８）応答速度の増加、応答の耐久性、又は寛解に応答したり、ある患者の数は、（９）入院率の低下、（１０）入院の長さの減少、（１１）腫瘍の大きさが維持され、又は増加しない
【０１０５】
（１２）寛解中の患者数の増加、、（１３）寛解の長さまたは持続時間の増加は２％未満、好ましくは４％未満、好ましくは５重量％未満、好ましくは１０％未満増加することにより、  、（１４）癌の再発率の低下、癌の再発までの時間内（１５）の増加、および（１６）癌関連症状および／または生活の質の改善。
【０１０６】
本明細書で使用される、語句  ”薬学的に許容される”は、連邦または州政府の規制機関によって承認され、又は動物における、より具体的には、ヒトにおける使用のための米国薬局方、欧州薬局方または他の一般に認められている薬局方に記載されている手段。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、用語  ”所定の基準範囲は、”被験体または被験体の集団について、特定の生物学的実体、例えば、コルチゾールについての基準範囲を指す。各検査室では、それぞれの特定のアッセイのために、独自の基準範囲を確立することができる、または各アッセイのための標準的な基準範囲は、利用できるように、ローカル、地域、全国、または全世界で使用されるか、または患者固有であってもよい。特定の一実施形態では、この用語は、患者または患者からの試料中のコルチゾールの量のための基準範囲を指す。別の特定の実施形態では、この用語は、患者または患者からの試料中のコルチゾールの量のための基準範囲を指す。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、用語  ”防ぐ”、  ”予防または再発、発症、および／またはａａの疾患または症状の発達の阻害を参照する対象への治療の投与の文脈で”予防を防止する  ”と”例えば、癌または治療の投与（例えば、予防または治療剤）、又は治療薬の組み合わせ（例えば、予防または治療剤の組合せ）から得られる対象におけるその症状として。（１）安定化、還元又は癌幹細胞集団の排除、（２）安定化、減少またはいくつかの実施形態では、このような用語は、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の一つ以上の治療薬の投与後の結果を参照する癌細胞集団の排除；奏効率（３）増加、寛解の長さや持続時間（４）増加、癌の再発率（５）減少；までの時間（６）増加癌の再発、（７）患者の無病、無再発、増悪、および／または全体的な生存率の増加、および（８）癌関連症状および／または生活の質の改善。特定の実施形態では、このような用語は、癌幹細胞集団の安定化、低減または排除を指す。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、  ”被験体”および  ”患者”という用語は互換的に使用される。本明細書において、用語  ”患者”は、好ましくは、動物のような非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長類（例えば、サル、ヒト）のような哺乳動物を意味する、そして最も好ましくはヒト。いくつかの実施形態において、対象は、例えば、家畜（例えば、ウマ、ブタ、又は牛）またはペット（例えば、犬や猫）などの非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象はヒトである老人。別の実施形態において、被験体はヒト成人である。別の実施形態において、被験体はヒトの子供である。さらに別の実施形態において、被験体はヒト乳児である。
【０１１０】
本明細書において、用語  ”治療剤”は治療および／または疾患または障害を管理する目的で使用される任意の分子、化合物、および／または物質を指す。治療薬の例としては、これらに限定されないが、タンパク質、免疫グロブリン（例えば、多重特異性Ｉｇを、一本鎖Ｉｇを、免疫グロブリンフラグメント、ポリクローナル抗体およびそのフラグメント、モノクローナル抗体及びその断片）は、ペプチド（例えば、ペプチド受容体、セレクチン）、結合タンパク質、生物製剤、ｃｈｅｍｏｓｐｅｃｉｆｉｃ薬剤、化学毒性剤（例えば、抗がん薬）、増殖に基づく療法、放射線療法、化学療法、抗血管新生剤、および小分子薬。
【０１１１】
本明細書で使用される、用語  ”療法”および  ”治療”は予防に使用することができる任意の方法（複数可）、組成物（単数または複数）、および／または薬剤（単数または複数）、疾患の治療および／または管理を参照することができ又は、癌、またはその１以上の症状のような条件。特定の実施形態において、用語  ”治療”及び  ”治療薬”は、化学療法、小分子治療、放射免疫療法、毒素療法、プロドラッグ活性化酵素療法、生物学的療法、抗体療法、外科的療法、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法を指す、治療、エピジェネティック療法、脱メチル療法、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤治療、分化療法、放射線療法、またはこれらの組み合わせおよび／または予防に有用な他の治療法をターゲット管理および／または癌または一つ以上の症状の治療その。
【０１１２】
本明細書で使用される用語は、  ”治療”治療する  ””および  ”被験体に治療の進行および／または疾患または状態の持続時間の減少または阻害を指すの投与の文脈において、”治療、例えば癌のような、例えば、癌および／またはその１種以上の治療薬の投与に起因する一つまたはそれ以上の症状の改善などの疾患又は状態の重症度の減少または改善。（２）安定化、（１）安定化、還元又は癌幹細胞集団の排除は、特定の実施形態では、このような用語はいずれか一つ、二つ、三つまたはそれ以上の治療薬の投与後の２つ又は３つ以上の結果を参照する、癌細胞集団の低減または排除、（３）安定化または腫瘍もしくは腫瘍の増殖の低減、腫瘍の形成（４）障害、（５）根絶、除去、またはプライマリの制御地域および／または転移性癌、死亡率（６）減少、（７）無病の増加、無再発、増悪、および／または全生存期間、期間、またはレート、（８）の増加応答速度、応答の耐久性、又は応答または寛解に記載された患者数、（９）入院率の低下、（１０）入院の長さの減少、（１１）は、腫瘍の大きさが維持されていないおよび寛解における患者数の（１２）増加、好ましくは、１０％未満、好ましくは４％未満、２重量％未満、好ましくは５％未満、増加または増大しない。特定の実施形態では、このような用語は、安定化又は癌幹細胞集団の減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は、安定化又は癌細胞の増殖の減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は、安定化又は癌幹細胞集団の低下、癌細胞集団の減少を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は、安定化又は増殖及び／又は腫瘍の形成における減少を指す。いくつかの実施形態では、そのような用語は、根絶、除去、またはプライマリの制御、地域、または転移性の癌（例えば、癌の広がりの最小化や遅延）を参照してください。いくつかの実施形態では、このような用語は、死亡率の低下および／または患者集団の生存率の増加を指す。さらなる実施形態では、このような用語は、応答速度、応答の耐久性、又は応答又は寛解にある患者数の増加を指す。いくつかの実施形態では、このような用語は、患者集団および／または患者集団のために入院の長さの減少の入院率の低下を指す。
コルチゾール
【０１１３】
健常者の推定毎日コルチゾールの生産率は４−１５  ｍｇの／  ｍの間で変化する２ミリグラム／  ｍで９と１１の間に、より最近の研究によると、一日あたり、または２日ごと。適切血清コルチゾール濃度の２４時間の変動を説明するために、日は、例えば、４つのフェーズに分割することができる。フェーズ１は、睡眠の発症後６時間の４時間前に最小限の分泌活性の期間、２時間です。予備夜間分泌エピソードがある場合にフェーズ２は、睡眠の５時間〜３日を指します。フェーズ３は、睡眠と覚醒の後の最初の時間の最後の３時間の間に４時間のメイン分泌期です。コルチゾールの血清レベルの緩やかな減少がある場合にフェーズ４は、断続的な分泌活性の１１時間の段階である。
【０１１４】
麻雀らによる研究では。（臨床内分泌（２００４）６１、３６７から３７５）健常者の血清コルチゾールの概日リズムが記載されている。ミリモル／  １  ４００〜８００程度、１５０−３００ミリモル／約１〜約１５０ミリモル／  １のピークレベルは、それぞれ、約６午前、午後２時と９時に観測され、最も低いレベルは真夜中についてですされています。本研究では、内因性コルチゾールレベルは起床後３０分以内に彼らの最高レベルに達したことが観察される。概日リズム、麻雀らを模倣するために。ヒドロコルチゾンの三度、毎日の治療レジメンを勧め、最初の投与は絶食状態で撮影され、朝食１−３時間、食品の前に１５−６０分を取って他の二つの用量を遅らせる。トライス  −  毎日の処方もＣｚｏｃｋらによる最近のレビューにお勧めです。ヒドロコルチゾンの半減期が短いために（Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２００５）４４、６１から９８まで）、およびプレドニゾロンのために毎日二度レジメンは一日一回のレジメンよりも好ましい。
コルチゾールテスト
【０１１５】
コルチゾールのための迅速な対応と安価なテストの欠如は、これまで、ＧＣＲの拮抗のために臨床試験に入るためのコルチゾールの事前テストにＧＣＲ拮抗薬（例えば、ＯＲＧ  ３４５１７）のリンクと、ほとんどの患者を選択する能力を阻害する妨げている臨床使用のために入手可能な化合物を用いた治療の恩恵を受ける可能性が高い。本発明は、薬剤のこのクラスのための臨床試験が正常に完了したことを可能にするだけでなく、彼らの将来のための基礎を形成する手頃な価格の、リアルタイムコルチゾール試験（例えば、ＰｏｐＴｅｓｔのコルチゾール）、予想される治療的使用（複数可）のペアリングを提供しています。
【０１１６】
使用して治療することができる条件は、例えば、リンクされた唾液コルチゾールの定量試験およびＧＣＲアンタゴニスト（例えば、ＯＲＧ  ３４５１７）システムが挙げられるが、以下に限定されるものではない。
【０１１７】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）。ＭＤＤは約８％の生涯有病率を持っている精神疾患です。精神医学の中で最も一貫性のある調査結果の一つは、視床下部  −  下垂体  −  副腎（ＨＰＡ）軸の変化、本大うつ病患者がある。うつ病患者のかなりの割合が上昇し、血漿、脳脊髄液、およびコルチゾールの唾液中濃度によって明らかとして、過剰分泌のコルチゾールを示し、尿中遊離コルチゾールを増加させた。加えて、多くのうつ病患者は、強力な合成グルココルチコイドデキサメタゾン（いわゆるデキサメタゾン非抑制）（ゴールドＰＷら、うつ病の臨床および生化学的な症状との外因チャレンジ後、内因性コルチゾールの放出をオフにする明確な無力を示す：ストレスの神経生物学に関連して。ニューイングランドＪ．メッド。３１９、４１３−４２０、１９８８）。ひどく損なわれた患者のこの  “サブグループ”は最も頻繁にうつ病はワラント入院その生命にかかわる病気になる人にはものです。
【０１１８】
内分泌：うつ病患者で見つかったＨＰＡ軸の他の異常（レビュー用Ｈｏｌｓｂｏｅｒ、Ｆ．とバーデン、Ｎ．を参照コルチコトロピン、ＣＲＨに鈍化コルチコトロピン応答（コルチコトロピンはホルモンを解放）、および副腎や下垂体肥大にコルチゾール応答を増加させている件１９９６、１７、１８７−２０５）。これらの観察は、示唆すると解釈されています
【０１１９】
乱れたＨＰＡ軸の機能とうつ病の病態（マーフィー、ステロイドバイオケミストリーのＢＥＰＪ。とモル。ＢＩＯＬ  １９９１、３８、５３７から５５９まで）の間に因果関係。古典的な抗うつ薬の治療効果が先行することが示されているまたはうつ病乱れＨＰＡ軸（Ｈｏｌｓｂｏｅｒとバーデン、１９９６、前掲）の回復と一致する。なお、このＨＰＡ機能不全を復元することができる任意の介入が抗うつ電位を有することが仮定されている。
【０１２０】
このような介入の一種であり、クッシング症候群、罹患している患者に示されているようにＨＰＡ軸機能し、高い循環コルチゾールは、大うつ病の主要な扇動であるという印象は、グルココルチコイド合成阻害剤の投与である支持体の研究コンディションた高コルチゾールレベルは、副腎機能不全の結果（下垂体腫瘍または両方コルチゾール分泌ＡＣＴＨ産二次腫瘍のため）として報告される。クッシングに関連付けられた抑うつ症状は、正常にコルチゾールレベルのリターンで比較的早く消える。このような治療は、そのようなメチラポン、ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ、またはアミノグルテチとしてコルチゾール合成阻害剤との問題の腫瘍または治療の除去を伴うこと（マーフィー、ＢＥＰ、ステロイドとうつ病。Ｊ．ステロイドバイオケミストリー＆モルＢＩＯＬ  ３８、５３７から５５８、１９９１）。。。も参照；同様に、比較的最近の臨床試験では、コルチゾールの合成阻害剤は厳しい、治療抵抗性非クッシングうつ（マーフィー、ＢＥＰ、缶Ｊ．サイケ４３、２７９−２８６、１９９８年には抑うつ症状を改善するために使用することができることを実証した米国特許第４８１４３３３（アバリス、ＣＬ））。
【０１２１】
介入の別のタイプは、リストアＨＰＡ活性を助けることができる合成阻害剤とに比べて、はるかに具体的な薬理効果を有する直接ＧＣＲアンタゴニストの使用である。小規模パイロット臨床試験は、非選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬ＲＵ  ４８６（；マーフィー、ＢＥＰらＪ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃ  １８、２０９−２１３、１９９３。。。ミフェプリストン）の抗うつ作用を研究するために行われてきた。もっと最近（Ｎｅｍｅｒｏｆｆ、Ｃ、レメロン科学専門家会合、ブダペスト、２００１年３月２９日から４月１日まで）それがレスポンダの数だけでなく、精神病の治療の有効性の両方が増加したことが、この研究のフェーズＨＢ継続で実証された簡易精神症状評価尺度（；  −  ４０％の変化および１２００  ｍｇの  −  ５２％の変更６００  ＭＧ  ５０  ＭＧ−３３％変化）の変化によって測定されるようにミフェプリストンの増加の毎日の線量を持つ。これらのデータは、グルココルチコイド受容体アンタゴニストのより高い用量が高い臨床効果と相関していることを示している。
【０１２２】
標準治療に対する非応答が、しかし、５０％という高いレベルに達する。（コノリーＫＲ、ドラッグ２０１１年；  ７１：。。４３−６４）多くの場合、余分な介入は、患者が寛解を達成するために取得する必要があります。種々の増強と組み合わせ戦略は、主要ＭＭＤの患者を治療することが困難のために文献に記載されている。
【０１２３】
これらの患者におけるＨＰＡ軸変調薬物の使用は、ＭＤＤ患者の少なくともサブグループは、上述のように大幅なＨＰＡ軸機能障害を持っているという明確な証拠があるという事実にもかかわらず検討されていない。ＨＰＡ軸の過剰な活性を示す生物学的症状は、大きい一貫性が報告されている。並行して、ベースラインでの高ＨＰＡ軸の活性化、又は後処理は、ＳＳＲＩの治療以上に乏しい応答に関連付けられているＨＰＡ軸機能および治療応答、の間の関連付けがあることを示唆する証拠のボディがある再発リスク。
【０１２４】
前臨床研究では、情動障害に見られるタイプのＨＰＡ軸機能不全が選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬の神経効果を減衰させることができることを示している。逆に、通常のＨＰ軸機能を持つ動物で、ＧＲアンタゴニストの同時投与は、ＳＳＲＩの神経化学的効果を増強。これらのデータは、ＧＲアンタゴニスト増強戦略のメカニズムの基盤を提供し、さらに戦略はＨＰＡ軸の機能障害がある場合とない場合の両方の患者で有効である証明されるかもしれないことを示している。
小規模パイロット臨床試験は、非選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬ＲＵ  ４８６（；マーフィー、ＢＥＰらＪ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃ  １８、２０９−２１３、１９９３。。。ミフェプリストン）の抗うつ作用を研究するために実施された。うつ病患者におけるＯＲＧ  ３４５１７の二重盲検、４週、パロキセチン対照試験を行った。パロキセチンは、大うつ病に有効な抗うつ薬として認識されている選択的セロトニン再取り込み阻害剤である。患者は再発のためにＤＳＭ−ＩＶ（２９６．３）のエピソード、そして誰によって定義されたＭＤＤの診断基準を満たす主要うつ病性障害を持っている選ばれたＨＡＭＤに少なくとも２２の合計得点をもたらし、うつ病の重症度を持っていたベースライン時のスケール、−２１（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ  ”うつ病評価尺度”をハミルトン、Ｍ．を参照１９６０年、２３、５６−６２ハミルトンうつ病評価尺度。）。患者は、少なくとも２週間前に、ベースライン続いたうつ病のエピソードを持っていた。
【０１２５】
この試験では、患者を無作為に３つの治療グループの１つに割り当てられた。グループＩの患者（５０例）は、７５ｍｇのＯＲＧ  ３４５１７と１５０ｍｇのが付いている１カプセル（日の総投与量３００と最初の２週間及び２カプセル用ＯＲＧ  ３４５１７  ７５ｍｇの一プラセボ（日の総投与量１５０  ｍｇ）のと２カプセルを受け取ったｍｇ）を２週間以内、グループＩＩの患者（４６例）は次の最初の２週間とＯＲＧ  ３４５１７の４カプセル（日の総投与量６００  ｍｇ）ので１５０ｍｇのＯＲＧ  ３４５１７（日の総投与量４５０  ｍｇ）とで３カプセルを受け取った２週間；グループ１０ｍｇを２カプセルと２０ｍｇのパロキセチンの１カプセルに続いて１０  ｍｇのパロキセチンと最初の２週間は１プラセボカプセル（日総投与量２０ｍｇ）をで２カプセルを受けΙΠの患者（４４例）、（合計２週間以内に日常の用量４０  ｍｇ）を得た。薬は朝に経口投与した。有効性評価は、２１項目ＨＡＭＤスケールを使用して、日４、７、１０、１４、２１、２８および３５で行われた。
【０１２６】
したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、応答性を高めるための方法を提供し、そのようなＳＳＲＩは、現在の抗うつ療法に応答しないか、または維持さ安寧を達成するための代替手段として、選択された個体の治療に有用なメカニズムを証明できる。
【０１２７】
精神病うつ病。精神病大うつ病は長く鑑別診断に精神病とうつコンポーネントの両方を有する、個別の精神疾患として認識されている。精神病大うつ病は非常に一般的です。それは、病院に入院うつ病患者の二五％は精神病大うつ病（コリエル（１９８４）Ｊ．ネルフ。リーメント。ディス。１７２：５２１）を持つと推定されている。大うつ病のように、精神病性うつ病は、しばしば高い循環コルチゾールレベルの結果である。様々な証拠が、この概念をサポートしています。精神病は、クッシング症候群に関連付けられている（。ガーソン（１９８５）ができＪ．精神医学３０：２２３−２２４；サアド（１９８４）アムＪ．メッドは７６：７５９−７６６が。）。ＧＲアンタゴニストは、クッシング症候群に続発する急性精神障害を治療するために使用されている。ある研究では、そのようなＧＲアンタゴニストの比較的高い用量（一日あたり４００から８００  ｍｇ）を急速に副腎癌や肺癌（ファンデからＡＣＴＨの異所性分泌が原因で重度のクッシング症候群患者における急性精神病を逆転で有用であることを示したレーリー（１９９１）アン・インターンメッド１１４：１４３；。ファンデレーリー（１９９３）薬局ワールド＆科学１５：８９−９０；サーター（１９９６）前出）。比較的短い時間（１週間）にわたって比較的高用量のミフェプリストンは、８  −１２  ｍｇ  ／  ｋｇ  ／日の範囲でも、精神病大鬱病（国際特許出願に関連する精神病の治療において有効であることが示されたＷＯ  １７７７９分の９９；シャッツバーグとＢｅｌａｎｏｆｆ）。
【０１２８】
高齢者の手術に関連した免疫抑制。健康で、ストレスに苦しんで中年の被験者に若い、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターの間の生理的なバランスがあります。高齢者では、免疫応答は、免疫系のいくつかのコンポーネント（免疫老化）の減少の結果として、平滑されており、慢性的な炎症誘発性状態（いわゆる  ”ｉｎｆｌａｍｍａｇｉｎｇ”効果（ブッチャー、主にシフト（２００４）セル集、ｐｐ  １５１−１６０）老化。コルチゾールの生産は年齢とともに合理的に一定であるとして、ＤＨＥＡとＤＨＥＡＳの合算レベルに対し、第八十年で、その最大値の１０〜２０％に達し、第三の１０年から徐々に減少し、ブッチャーと卿（２００４、前掲）は、ストレス時に上昇コルチゾールリリースと組み合わせるＤＨＥＡＳへのコルチゾールの割合で加齢に伴う増加は、高齢者における免疫の大幅な削減につながるで、年齢やストレスのためのモデルを提案する。。これは老化被験者がはるかにストレスの条件下では感染症になりやすいことを説明するために提案されている（ブッチャーと卿（２００４、前掲）；ブッチャーら（２００５、エージングセル５集、ｐｐ  ３１９−３２４）。
【０１２９】
本発明は、ヒト被験体、老化の患者における感染または感染症状の予防または治療のためのＧＣＲアンタゴニストの使用に関する。の有益な効果は、ＧＣＲアンタゴニストは、コルチゾールＤＨＥＡ（Ｓ）比に及ぼす影響を補正することに基づいて説明することができると述べた。なお、本発明で定めるように唾液試験により高い循環コルチゾールを有することが見出さ選択された対象における効果は、高齢と比較して、グループ内増大コルチゾール／  ＤＨＥＡＳ比のアンバランス免疫抑制の役割によって説明できると考えられている健常者の免疫システム上のコルチゾールとＤＨＥＡＳのバランスのとれた影響。
【０１３０】
用語  ”老化被写体“または“高齢被験者”の意味がよく、本発明に係る使用の文脈で理解されるであろう。それは正確な下限年齢制限にリンクされていないが、７０か７５歳、この一般的な概念は、少なくとも５５歳の人に、通常の人間の状況で指しますが、それは６０に設定した最低年齢制限とよりはっきりしている、６５  。
【０１３１】
本発明の文脈において、感染または感染状態は、いくつかの薬剤のいずれかによって、例えば、細菌による、ウイルス又は真菌によって引き起こされ得る。また、本発明の文脈において、表現  ”感染状態は”サイレントまたは不顕性感染症ならびにマニフェスト感染症の結果ではない状態を意味するが、その少なくとも一つのパラメータには、白血球のような感染症に関連した（例えば、好中球、好塩基球または好酸球）細胞数またはいくつかの抗体またはいくつかのサイトカインのレベルが通常よりも高くなる。正常値は、専門家に知られており、標準的な医療マニュアルに見出すことができる。
【０１３２】
特には、本発明の外傷に起因するストレスに感染または感染の条件併用苦しむ高齢の被験者に関連するに従って使用しています。本発明は、特に、被写体がそのような傷害、または変形性関節症またはリウマチ性関節炎のための関節置換のためのいずれかの骨折および／または骨の手術の結果に苦しんでいる前記使用に関する。本発明はまた、被験体が心理的ストレスへの感染又は感染状態の併用に苦しんでいることを特徴、特に急性精神的ストレスを使用してに関する。
【０１３３】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を投稿してください。ＰＴＳＤは、心理的なトラウマに結果は任意のイベントへの曝露後に開発することができます重度の不安障害である。、このイベントは、自分への、または他の誰かの死の脅威を伴うこと、または１つの自分自身や他の誰かが物理的だ
【０１３４】
性的、または心理的な整合性、対処するための個人の能力を圧倒。心理的なトラウマの効果として、ＰＴＳＤはそれほど頻繁に、より一般的に見られる急性ストレス反応よりも永続的である。ＰＴＳＤの診断症状は、フラッシュバックや悪夢を通してオリジナルの外傷（ｓ）を再体験するトラウマに関連付けられている刺激の回避、およびそのような難しさや落下眠って滞在し、怒り、そしてハイパー警戒として、覚醒の増加が含まれる。正式な診断基準（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲとＩＣＤ−９の両方）の症状は最後の１ヶ月以上と機能の、社会的職業的、または他の重要な分野で重要な障害を起こすことが必要です。（精神障害の診断と統計マニュアル：ＤＳＭ−ＩＶ米国精神医学会１９９４ワシントンＤ．Ｃ．：。。。米国精神医学会）
【０１３５】
ＰＴＳＤは、そのような大うつ病など他の精神疾患とは異なり、脳と身体の生化学的変化を表示します。撹乱の性質は可変ですが、豊富な証拠は、ＰＴＳＤと診断された個体でＨＰＡ軸生理学の撹乱を示唆している：いくつかは、低コルチゾールを持っているいくつかは、通常のレベルを持って、他の人はコルチゾールの高いレベルを持っているし、いくつかのために、レベルが正常かもしれませんが、概日リズムは失われます。なお、これらは、異なる基準メカニズムを反映していると仮定が、コルチゾールが高い場合には、いずれかの日を介して、または高められた夜間レベルの概日リズムの喪失による持続的な方法で、それは、臨床症状の重要な成分（ある可能性が高いということですリンドレーＳＥら基礎とデキサメタゾン心的外傷後ストレス障害の患者のコミュニティーサンプルにおける唾液中コルチゾール濃度を抑制ＢＩＯＬ精神医学２００４；  ５５：。。。９４０から５）。唾液コルチゾールテストによって決定そのような患者では、ＧＣＲアンタゴニストの投与は、治療又はＰＴＳＤの症状のために有益であると予想される。
【０１３６】
抗精神病および抗うつ薬を使用している患者の体重増加の予防。抗精神病と一部の抗うつ薬｛例えば、ＳＳＲＩには）あらゆる種類の精神疾患を治療するための最も重要なツールの中にある。しかし、慢性の、長期的な疾患のこれらの薬剤の多くを取る人の患者の管理は、その顕著な副作用プロファイルによって困難になる。これらの中で最も重要なものの一つは、体重増加、次付随するメタボリック症候群である。。。例えば、慢性的な抗精神病管理経験かなりの体重増加の下にある患者の４０から８０パーセントは、しばしば自分の理想体重を２０％以上（ＵｍｂｒｉｃｈｔらＪ  ＣＬＩＮ精神１９９４を超えていると推定される、５５：  １５７から１６０；カーンＡＹらＪ  ＰｓｙｃｈｉａｔｒＰｒａｃｔ．２０１０、１６：２８９から９６；  Ｐｒａｍｙｏｔｈｉｎ  Ｐ、Ｋｈａｏｄｈｉａｒ  Ｌ．  ＣＵＲＲ  ＯＰＩＮ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ糖尿病のＯＢＥ  ２０１０、１７：４６０から６；ルンメル−クルーゲＣらＳｃｈｉｚｏｐｈｒ。。。。  Ｒｅｓ．２０１０；  １２３：２２５から３３まで）。このような体重増加は、抗精神病および抗うつレジメン貧コンプライアンスの最も一般的な原因の一つであり、したがって、治療の長期的な障害が発生している。また、抗精神病薬は、特に、一般的に、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム（２型糖尿病およびハイパー／脂質異常状態の開発に）と心血管疾患の潜在的かつ大幅に増加したリスクの発症と関連しているが、これらの条件は、多大な医療結果であるそれによって、  ”彼らと一緒に暮らすことができない、彼らなしでは生きていけない”治療のシナリオに巻き込まれている患者のため。体重増加は、潜在的にすべての抗精神病薬と見られているが、それらは特に一般的であり、新しいあるいは  ”非定型”  ＡＰ薬（アリソンらアムＪ精神医学１９９９年でより厳しい傾向にある；  １５６：１６８６−１６９６；ルンメル−クルーゲ。。ＣらＳｃｈｉｚｏｐｈｒ解像度２０１０；  １２３：２２５から３３まで）。
【０１３７】
コルチゾールの上昇は、体脂肪とインスリン抵抗性の変化に関連付けられています。
【０１３８】
数年前には、原則として臨床実験の証拠で、それが１のＧＣＲ  ａｎａｔｏｇｏｎｉｓｔ（ミフェプリストン）はの逆転を含め、病気の手術や放射線に反応していなかったクッシング病患者で複数の合併症のために非常に効果的な治療法であることが報告されてインスリン依存性糖尿病：患者が（チューエタル島、Ｊ．  ＣＬＩＮ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２００１；  ８６、３５６８から３５７３まで。。。。）ヶ月以内にインスリンを中止することができました。これらのデータは、ｓｕｇｇｅｓｔｔｈａｔ  ＧＣＲアンタゴニストは、インスリン抵抗性および非定型抗精神病薬で処置した患者の一部に見られるように重量変化を阻止し、逆転させるために有用であり得る。この目的のために、この化合物は、オランザピン誘起体重増加及び腹部脂肪の増加があったラットにおいて試験した；。（ビーブらＢＥＨＡＶ脳解像度体重増加の逆転が見られた腹部脂肪の減少が得られた２００６；。１７１、  ２２５−２２９）。この化合物を用いた臨床試験では、その後２５未満（グロスエタル島、前売ボディマス指数と５７非太り過ぎ健常男性におけるオランザピン誘発性の体重増加を減少させることをミフェプリストンの６００  ｍｇ  ／日の２週間の研究でヒトのこの利点を確認Ｔｈｅｒ．２００９；  ２６：９５９から６９まで）。したがって、ＧＣＲアンタゴニスト療法は、非定型抗精神病剤と精神病患者の治療に有用なターゲットにするメカニズムを証明できる。
【０１３９】
クッシング症候群。クッシング症候群は循環コルチゾールや他ＧＣＲアゴニストの高レベルも含め真剣に衰弱し、時には生命を脅かす徴候や症状のセットを引き起こすする条件のセットですが、精神障害｛例えば、不安、うつ、精神病）に限定されるものではなく、免疫抑制、インスリン抵抗性および代謝症候群、皮膚の状態、高血圧および骨粗しょう症。内因性コルチゾールはＡＣＴＨ分泌、脳下垂体の良性または悪性腫瘍（  ”クッシング病”）または副腎皮質の製造することができる。これらは稀な条件であり、したがって、クッシング症候群が考えられている  ”孤児疾患。”
【０１４０】
腫瘍関連クッシング症候群を有する患者を治療するためにＲＵ４８６を使用して概念試験の証拠は、グルコース代謝異常（すなわち、耐糖能異常などの症状を寛解において有効性を示し；（グループ１）、高血圧（グループ２）統計的に有意な改善が両方のために達成されたグループ：６０％がグルコース不寛容群と高血圧群では４３％（Ｃｏｒｃｅｐｔピュープレスリリース２０１０年１２月２２日）に応答してこのように、ＧＣＲ拮抗薬療法は腫瘍の前に投与したクッシング症候群の患者のための臨床の利点を提供することが期待できる。外科的な治療法は達成できない人のための患者で症状を緩和するために手術成績および／または術後を改善するための手術。
【０１４１】
また、ＧＣＲアンタゴニスト療法は患者にとって、例えば、病院、養護施設、保育、保育所、学校、作業環境、公共交通機関、医療現場、精神機関、および長期介護施設の臨床利益を提供することが期待できる
診断システムとキット
【０１４２】
診断キットは、以下のコンポーネントの一部またはすべてを含むことができる：１）このようなコルチゾールのような本発明のバイオマーカーの一つまたはそれ以上（複数可）からなる一つ以上の基準を、例えば抗体又は複数のような２）リガンド３）書面での指示、、４）サンプルおよび標準のための希釈剤；キットを使用するために検定されるバイオマーカーに特異的な抗体の５）洗浄バッファー；  ６）色試薬；  ７）ストップ溶液、および８）などの抗体キャリアとしてリガンド担体は、例えば、ラテラルフロー装置、又は結合した抗体、またはポリスチレンビーズとマイクロ。
【０１４３】
そのようなキットの例は、本発明によって具現化した方法に従って、バイオマーカー又はバイオマーカーの濃度または濃度（ｓ）を決定する定量的ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）である。アッセイの原理は、バイオマーカーに対して選択的モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体は、そのウェルにマイクロなどの担体上にプレコーティングであることを特徴とする請求定量サンドイッチ酵素免疫測定法を使用することである。標準および試料は、次いでウェルにピペットされ、存在するバイオマーカーのいずれかが、この固定化抗体に結合している。次に、ウェルを洗浄緩衝液で洗浄され、バイオマーカーに特異的な酵素結合モノクローナル又はポリクローナル抗体をウェルに添加する。洗浄が再度実行される場合、基質溶液をウェルに添加する。色は、その後、最初のステップで結合している本発明のポリペプチドの量に比例して展開する。発色を停止溶液を用いて停止させ、色の強度をマイクロプレートリーダーで測定する。
【０１４４】
本発明の方法は、例えば、ラテラルフローアッセイを用いて行うことができる。このようなラテラルフローアッセイは、オンサイトスクリーニングアッセイのために、たとえば、費用対効果の高い、高速でシンプル、かつ感度の高い方法となる可能性を持っている。ラテラルフローアッセイは、ラテラルフローが前記別のキャリア上の１箇所のサンプルまたは検出試薬が変位する形態のいずれかを発生することができる担体を含む。そこに本発明によって具現化した方法での使用に適した側方流動アッセイの多くの形式があり、当業者は容易に特定のフォーマットを選択して最適化する方法を知っている。
【０１４５】
本発明のラテラルフロー試験ストリップの例は、例えば、以下のコンポーネントを備える。
１。サンプルパッド  −  試験試料が塗布された吸収性パッド。
２。複合体または試薬パッド  −  これは着色粒子（通常は金コロイド粒子、あるいはラテックス微小球）に結合した標的分析物に特異的な抗体を含んでいる。
３。反応膜  −  典型的には、抗標的分析抗体を捕捉ゾーン又は検査ラインの膜を横切るラインに固定され、その上に疎水性ニトロセルロース又はセルロースアセテート膜（対照区域はまた、コンジュゲート抗体に特異的な抗体を含む、存在してもよい）  。
４。ウィックや貯水池を無駄に  −  毛細管現象によって、反応膜を横切ってサンプルを描き、それを収集するように設計され、さらに吸収パッドを。
【０１４６】
二重抗体サンドイッチアッセイ  −  この形式では、試料が存在する任意の標的分析物が共役に結合するコンジュゲートパッドを介して試料パッドから移行する。このサンプルでは、それがターゲット／共役複素数は、膜上に見えるラインを生産する固定化抗体に結合する捕捉ゾーンに到達するまで、膜を横切って移動し続けています。それは過剰な複合体が膜上に第２の可視行を結合し、生成された制御ゾーンに達するまでサンプルはその後ストリップに沿ってさらに移行されます。この制御ラインは、意図したとおりにサンプルが膜を横切って移動したことを示しています。メンブレン上の２つの明確なラインは、肯定的な結果である。コントロールゾーン内の１行は、負の結果である。二重抗体サンドイッチアッセイは、複数の抗原部位を有するそのような病原菌やウイルスなどのより大きな検体、最も適している。競合アッセイは、主に小分子をテストし、コンジュゲートパッドは既に標的分析物、又はその類似体に結合している抗体を含有することを二重抗体サンドイッチ形式が異なるために使用される。標的分析物は、それが故に共役と結合せず、非標識のままになりますサンプル中に存在する場合。試料は、膜に沿って移動し、捕捉ゾーンに到達すると、非標識分析物の過剰量は、固定化抗体に結合し、ブロックする
【０１４７】
目に見える線が生成されないように、コンジュゲートの捕獲。未結合の結合体は、その後、可視制御線を生成する制御ゾーンで抗体に結合する。膜上の単一の制御線は正の結果である。キャプチャと制御ゾーンで二つ目に見える線は陰性の結果である。非標識標的分析物の過剰が存在しない場合は、弱線が未確定結果を示す、捕捉ゾーンで製造することができる。競合アッセイは、同時に複数の抗体に結合することができ、例えば、マイコトキシンのような小分子の検査のために最も適している。ラテラルフロー技術のバリエーションがいくつかあります。膜上の捕捉ゾーンは、固定化抗原または酵素が含まれている場合があり  −  標的分析物に応じて  −  むしろ抗体より。これは、多重テストを作成するために複数の捕捉ゾーンを適用することも可能である。例えば、商業的なテストが開発されている同じサンプルで別々にＥＨＥＣ志賀毒素ＳＴＬとＳＴ２の両方を検出することができストリップ。ラテラルフローイムノアッセイは、訓練を受けていない事業者が使用するのは簡単であり、一般的に１５分以内に結果を生成します。彼らは、非常に安定かつ堅牢であり、長い貯蔵寿命を有する、通常、冷蔵を必要としない。また、製造するのが比較的安価である。これらの機能は、ポイントオブケアで使用するため、フィールドで、同様に実験室でのサンプルをテストするために最適です。しかし、彼らの感度は、追加の濃度又は培養手続きなしで制限されています。
【０１４８】
定量的なテスト  −  最もラテラルフローイムノアッセイは定性的な結果を提供することができるだけであるが、それが捕捉ゾーンに結合した複合体の量を測定することによって定量化をある程度得ることができる。これは、着色された試験ラインの強度を測定するための専用リーダーを用いて行うことができる。例えば、ネオゲンコーポレーションは明らか（登録商標）アッセイキットやチャーム科学もマイコトキシンテストストリップそのローザ（登録商標）範囲の読者を供給のその範囲で使用するためのアキュスキャンＴＭラテラルフローリーダーを開発しました。そのような蛍光色素標識された複合体のようなより洗練された技術も、ラテラルフローアッセイの量的な可能性を改善するために開発されてきた。最初のラテラルフロー試験が開始されて以来、２０年ぶりのアプリケーションは、同じ技術に基づいて開発されたさまざまなテストの巨大な範囲を含むように拡大している。最初の市販のキットは、臨床診断の分野を目指したが、微生物学のほぼすべてのブランチでアプリケーションと製品が存在することになりました。臨床微生物学  −  ラテラルフロー試験は、細菌性病原体、呼吸器系や腸内ウィルス、腸内寄生虫や細菌毒素のために開発されている。臨床セクタ用に設計されたラテラルフローイムノアッセイ製品の多くは、テストの簡単な操作と速度は糞便、血液および尿サンプルと鼻と咽頭スワブ、直接のテストのためのポイント・オブ・ケアで使用するように意図された実験室の外にそれらを使用するための鍵。ただし、同じ試験片はまた、迅速な確認検査として有用であり得る
【０１４９】
臨床サンプルの以下の研究室の文化。食品と農業微生物学  −  テストストリップは、食品媒介病原菌、細菌および真菌の毒素のために利用可能です。粒試料中のマイコトキシンのフィールド試験キットはあるものの、食品微生物学部門で、主な用途は、実験室であることが多い。アッセイストリップは病原体の有無を確認するために使用される前に、食品媒介病原菌の検査は、一般に、少なくとも１つの濃縮段階を含む。例えば、デュポン（登録商標）などのいくつかのメーカーは、特にラテラルフロー試験ストリップで使用するために設計濃縮メディアおよび方法を開発した。テストストリップは、従来の微生物学的試験から、細菌分離株の同定を迅速に確認するのに有用であり得る。
【０１５０】
本発明のキットの形での診断システムは、包装された試薬として、少なくとも一つのアッセイは、ポリペプチド、抗体組成物または本発明のモノクローナル抗体組成物のために十分な量で、例えば、備えている。パッケージ化された試薬の使用説明書も通常含まれています。
【０１５１】
本発明のキットの形での診断システムは、例えば、例えばあって、試験サンプル中の生物学的物質の存在を検出するための手段を含むことができる、ベースとヘッドと一体化ステムを含むロリポップのような装置からなる試験サンプルを収集するために、ステムと一体化は、例えば、唾液、または被験者の体液サンプル。ステムヘッドが十分な唾液、又は体液サンプルを吸収するため、高い空隙容量を確保するために、キャリアのようなスポンジの受容体を含むことができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７９９３２８３を参照してください。
【０１５２】
本発明のキットの形での診断システムは、例えば、反応容器に粘度コントローラ及び安定剤を含有する緩衝系（試薬１）を用いて試験試料を組み合わせ、溶液を混合するための手段を含むことができる。本発明のキットの形での診断システムは、例えば、試料と緩衝液との反応容器のパラメータを読み取るための手段を含んでもよいし、ｆｕｒｔｅｒのは蛍光標識されたリガンド（と試験試料とバッファ液を合成するための手段試薬２）アッセイ溶液を生成するために溶液を混合し、反応容器内の生物学的物質を特徴とする。また、試薬２をアッセイ溶液のさらなる希釈せずにボリュームを反応容器に供給することができる。
【０１５３】
本明細書において、用語  ”パッケージ”は、ガラス、プラスチック、紙、ホイル、固定限度内ポリペプチド、抗体組成物または本発明のモノクローナル抗体組成物を保持することができる等の固体マトリックス又は材料を指す。従って、例えば、パッケージが企図されるポリペプチドのミリグラムの量を含有するか、マイクロタイタープレートウェル企図されるポリペプチドのマイクログラム量に作動可能になるように連結された、すなわち、貼付されているようにすることができ用いられるガラスバイアルであり得る免疫学的抗体によって結合されている。
【０１５４】
”使用説明書”、典型的には試薬濃度、又は混合される試薬および試料の相対量として少なくとも一つのアッセイ方法パラメータ、試薬／試料混和剤、温度、緩衝液条件等のメンテナンス期間を記述する具体的な表現を含む。
【０１５５】
好ましい実施形態では、本発明の診断システムは、さらに、ラベルまたは本発明のポリペプチドまたは抗体分子を含む複合体の形成をシグナリングすることが可能な表示手段を備える。
【０１５６】
本明細書で使用される  ”複合体”という言葉は、そのような抗体  −  抗原または受容体  −  リガンド反応等の特異的結合反応の生成物を意味する。代表的な複合体は、免疫反応の生成物である。
【０１５７】
本明細書で使用される用語  ”ラベル”およびそれらの様々な文法的な形で  ”表示手段”は、直接または間接的複合体の存在を示す検出可能なシグナルの生産に関与する単一の原子や分子を指す。任意のラベルまたは表示手段は、又は、リンクしているか、または発現されたタンパク質に組み込まれた、ポリペプチドまたは抗体分子、本発明の抗体またはモノクローナル抗体組成物の一部である、又は別々に使用され、それらの原子または分子は、単独で使用したりすることができ追加の試薬と組み合わせてそのようなラベルは、臨床診断化学において周知であり、それらがそうでない新規なタンパク質と共に使用される限りにおいてのみ、本発明の一部を構成する方法および／またはシステム自体である。
【０１５８】
ラベリング手段は、化学的に有用な免疫蛍光トレーサーであるｆｉｕｏｒｏｃｈｒｏｍｅ（色素）を形成するためにそれらを変性させることなく、抗体または抗原に結合する蛍光標識剤とすることができる。適切な蛍光標識剤は、例えば、フルオレセインイソシアネート（ＦＩＣ）、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、５  −  ジメチル−Ｌ−ナフタレンスルホニルクロリド（ＤＡＮＳＣ）、テトラメチルローダミンイソチオシアネート（ＴＲＩＴＣ）、リサミンローダミン８２００スルホニルクロリド（ＲＢ  ２００  ＳＣ）および蛍光色素である好きです。免疫蛍光分析技術の説明はデルーカ、ツールとして抗体で  ”免疫蛍光分析”、Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら編、あるジョン・ワイリー＆サンズ社、１８９から２３１頁（１９８２）に見出される参照により本明細書に組み込まれる。
好ましい実施形態において、指示基は、例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、グルコースオキシダーゼなどの酵素である。プリンシパル示すグループは、例えばＨＲＰまたはグルコースオキシダーゼのような酵素であるような場合には、追加の試薬を必要としている
【０１５９】
受容体  −  リガンド複合体（免疫反応）が形成されたことを視覚化する。ＨＲＰのためのそのような追加の試薬は、過酸化水素などアミノベンジジンなどの酸化染料前駆体を含む。グルコースオキシダーゼで有用な追加試薬が、２，２  ”  −  アジノ  −  ジ  −  （３  −  エチルｂｅｎｚｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ−Ｇ−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）。
【０１６０】
放射性元素にも便利標識剤であり、本明細書中に例示的に使用されています。
【０１６１】
典型的な放射性標識剤は、ガンマ線放射を生成する放射性元素である。など、それ自体が、ガンマ線を放出する元素、１２４  １、１２５  １、１２８  １、１３２  Ｉと５１  Ｃｒはガンマ線の１クラスエミッション生産放射性元素を示すグループを表します。特に好ましいのは１２５  Ｉ．は  有用な標識手段の別の群は、以下のようなそれらの元素である１１  Ｃ、１８  Ｆ、１５  ０と１３自体は、陽電子を放出するＮ。そう放出陽電子は、動物の体内に存在する電子との出会いによりガンマ線を作り出す。また、便利なベータエミッター、などである１１  ”インジウムまたは３  Ｈ．
【０１６２】
ラベルの結合、すなわち、ポリペプチドおよびタンパク質の標識は、当該技術分野において周知である。例えば、ハイブリドーマによって産生される抗体分子は、培養培地中の成分として提供される放射性同位体を含有するアミノ酸の代謝を組み込むことにより標識することができる。参照して、例えば、Ｇａｌｆｒｅらああ、メタ。ポレーション、７３：３−４６（１９８１）。活性化官能基を通してタンパク質共役またはカップリングの技術が特に適用可能である。Ａｕｒａｍｅａｓ、エタル島、例えば、参照してください。、Ｓｃａｎｄ。Ｊ．イムノ。誌、Ｖｏｌ。８  Ｓｕｐｐｌ．７  ：７−２３（１９７８）、ロドウェルら、バイオテクノロジー。、３：８８９−８９４（１９８４）、および米国特許  すべて参照により本明細書に組み込まれる特許第４４９３７９５。
【０１６３】
診断システムはまた、好ましくは、個別のパッケージ、特異的結合剤として含むことができる。”特異的結合剤は、”選択的化学種を含有する本発明の複合体または試薬種を結合することができる分子的実体であり、それ自体は、本発明のポリペプチドまたは抗体分子組成物ではない。典型的な特異的結合剤は、第二の抗体分子、補体タンパク質またはその断片、黄色ブドウ球菌タンパク質、等が挙げられる。この種複合体の一部として存在する場合、好ましくは特異的結合剤は、試薬種を結合する。
【０１６４】
好ましい実施形態では、特異的結合剤は、標識されている。ただし、診断システムが標識されていない特異的結合剤を含む場合、エージェントは、典型的には、増幅手段又は試薬として使用される。これらの実施形態では、標識された特異的結合剤は、具体的には、増幅は、増幅手段が試薬種を含有する複合体に結合しているときに意味結合することができる。
【０１６５】
本発明の診断キットは、例えば、検出する  ”ＥＬＩＳＡ”形式、例えば、血清、血漿、又は尿などの体液試料中のコルチゾールの存在または量、等に使用することができる  ”は、ＥＬＩＳＡ”を指す抗原または試料中に存在する抗体の量を検出し、定量化する固相酵素抗原又は酵素  −  抗体複合体に結合した抗体または抗原を用いた酵素免疫測定法。ＥＬＩＳＡ法の説明は、１９８２年に、米国特許第ロスアルトス、米カリフォルニア州のランゲの医学出版から出版ＤＰサイトらああ、によってＢａｓｉｃおよび臨床免疫学第４版の第２２章に含まれています。第３、６５４０９０、米国特許  、３号８５０７５２、および米国特許。すべて参照により本明細書に組み込まれる特許第４０１６０４３。
【０１６６】
従って、例えば、ポリペプチド、抗体分子の組成物または本発明のモノクローナル抗体分子の組成物は、被験体診断システムでパッケージを含む固体支持体を形成するために、固体マトリックスに固定されることができる。試薬は、典型的には、当業者に周知で、固着の他のモードであるが、水性媒体の吸着によって、固体マトリックスに固定されている、使用することができる。
【０１６７】
有用な固体マトリックスはまた、当技術分野において周知である。このような物質は、水不溶性であり、架橋デキストラン類；アガロース、直径が約５ミリメートルまで約１ミクロンのポリスチレンビーズのビーズ；ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、架橋ポリアクリルアミド、例えば、シートなどのニトロセルロースまたはナイロン系ウェブ、ストリップまたはパドル、あるいはチューブ、プレートまたはポリスチレン、ポリ塩化ビニルから製造されたもののようなマイクロタイタープレートのウェル。
【０１６８】
試薬種は、本明細書に記載された診断システムの標識された特異的結合剤又は増幅試薬は凍結乾燥形で、例えば溶液中で、分散液として、または実質的に乾燥した電力として提供することができる。表示手段が酵素である場合、酵素の基質はまた、システムの別のパッケージで提供することができる。例えば、前に説明したマイクロタイタープレートおよび１つ以上のバッファなどの固体支持体はまた、この診断アッセイシステムで別々に包装要素として含めることができる。
【０１６９】
診断システムに関連して本明細書に記載の包装材料は、通例診断システムで利用されるものである。このような材料は、（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート）ボトル、バイアル、プラスチック、プラスチック箔積層封筒などをガラスやプラスチックが含まれています。一実施形態では、本発明の診断システムは、例えば、コルチゾールの存在をアッセイするために有用である。このようなシステムは、キットの形態で、例えばに対する抗体を含むパッケージ、コルチゾールを含む。
【０１７０】
”サンプル”は、本質的に分析されるべき近隣のどの材料から任意のソース（例えば、リガンドおよび抗リガンド、例えば抗体や抗原、および核酸及びその相補体など）を得ることができる、例えば指す。試料は、動物や植物、並びに細胞培養物、組換え細胞及び細胞成分を含む本質的に任意の生物から取得することができる。試料は、生物組織、体液又は試料であることができると疾患または健康な生物から得ることができる。試料が含むことができるが、これらに限定されるものではないが、唾液、痰、羊水、血液、血液細胞（例えば、白血球）、尿、精液、腹水、胸水、組織または微細針状の生検サンプル、組織ホモジネート。試料はまた、組織学的目的のために採取された凍結切片のような組織の切片を含むことができる。典型的に、サンプルはヒトから採取される。しかし、サンプルは、例えば限定ではなく、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、ブタとを介してなど、また、他の哺乳動物から得ることができる。必要に応じて試料を、適当な緩衝液で希釈することにより、必要に応じて前処理又は濃縮することができる。好ましくは、生理的ｐＨで、リン酸、トリス等の緩衝剤の種々のものを用いる標準的な水性緩衝液の数、のいずれかを使用することができる。
【０１７１】
生体試料は、例えば、静脈穿刺、腰椎穿刺、例えば唾液又は尿などの体液サンプル、又は組織生検などの周知の技術を使用している患者から得ることができる。生物学的材料は、例えば、商業的に関連性の家畜、血液および組織サンプルのような非ヒト由来であるときに好都合家畜処理プラントから得られる。あるいは、生物学的サンプルは、細胞の培養物として、組織および／または血液が格納されている細胞または血液バンクから、またはインビトロソースから得ることができる。生体物質のソースとして使用するための細胞の培養を確立するための技術は当業者によく知られている。
【０１７２】
一実施形態では、試料から選択され、または微生物の製品や生物学的製剤、例えば、から誘導される。
【０１７３】
上述の例は、疾患に関連する抗原に関するが、免疫測定装置は、アレルギー検査キットとしては、例えば、使用される薬物乱用のために又は非ヒト由来の試料を分析するための試験キットとしてウシ、ブタは、例えば、とすることができる獣医テスト。
【０１７４】
当技術分野でよく知られているように、特定の標的分析物が検出されていることを確認するように分析装置で使用される特定の試薬はように選択される。標的分析物は、有機または無機の、かつ任意にハプテン、タンパク質、ポリペプチド、微生物又は核酸配列を含んでもよい、例えば任意の検体化学試薬であってもよい。
【０１７５】
具体的には、検体は、そのようなプロゲステロンのような不妊ホルモンや、コルチゾールなどのストレスホルモンなどのホルモンである。ただし、診断および分析のフィールド全体を横切る試験のこれらのタイプの幅広い用途がある。マーカータンパク質又はホルモンの検出は、ヒトまたは動物の特定の疾患状態の診断とすることができ、薬物または薬剤残基の存在は、例えば、畜産、法医学または禁止するかのテストで、検出することが必要になる場合があり原薬を禁止した。
【０１７６】
或いは、分析物は、例えば、好適にハプテンを含む小分子、化学試薬である。小分子は、一般に、単一の認識結合部位を含む。典型的には１未満キロダルトンの分子量を有するであろう。
【０１７７】
それは試薬と共有結合またはイオン結合を形成するため、アッセイは、分析物に対する標識結合パートナーを利用して分析物が化学試薬であり、結合パートナーは、化学試薬と関連付けられます、または他の方法で反応する任意の他の試薬を含んでもよい、または、水素結合またはファンデルワールス相互作用などの他の相互作用の形成による。例えば、化学試薬が酸であり、結合パートナーは、アルコール又はテストで発見した条件の種類の下で酸とのエステルまたはアミドを形成するアミンを含むことができる。或いは結合パートナーは、酸と塩を形成する塩基を含むことができる。逆に、ここで、結合パートナーは、反応性一対の酸部分を含むことができる。
【０１７８】
分析物がハプテンまたは抗原であるタンパク質又は含む場合、結合パートナーは、抗体またはモノクローナルまたは組換えポリクローナルであってもよいバインディングウェブのａｇｍｅｎｔそれらのを含むが、好ましくはモノクローナル抗体であり得る。検体がホルモンまたは酵素である場合には、標識結合パートナーは、検体のための標識受容体を含むことができる。ただし、ここで検体自体が免疫グロブリンであり、特に、抗体、標識された結合パートナーはまた、例えば、抗原または組換え抗原、ならびに抗血清、抗免疫グロブリン抗体を含んでもよい。
【０１７９】
例えばハプテンなどの小分子に対する抗体又は結合断片は、免疫原性試薬に分子を付着し、マウスまたはウサギのような動物に投与することによって、これを生成する。抗体は、その後、通常の方法で動物から収穫されます。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ細胞に融合する脾臓細胞によって得られ、常法を用いて、ハプテンに結合するものを選択している。
【０１８０】
例えば、分析物は、例えば上述したように能動農薬などの生物学的活性物質である場合、分析装置に用いられる特異的な試薬は、当技術分野でよく知られているように、特定の標的生物学的活性物質が検出されることを保証するように選択される。生物活性物質は、例えば、有機または無機の、かつ任意にハプテン、タンパク質、ポリペプチド、微生物又は核酸配列を含んでもよい化学試薬などの農薬などの任意の活性ケミカルあってもよい。最も好ましくは生物学的に活性な物質は、例えば、小分子化学試薬であり、その
好適ハプテンを含む。小分子は、一般的に、単一の抗体結合部位を持つことになります。典型的にはあまりその１キロダルトンの分子量を有するであろう。
【０１８１】
例えばハプテンなどの小分子に対する抗体又は結合断片は、免疫原性試薬に分子を付着し、マウスまたはウサギのような動物に投与することによって、これを生成する。抗体は、その後、通常の方法で動物から収穫されます。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ細胞に融合する脾臓細胞によって得られ、常法を用いて、ハプテンに結合するものを選択している。
マイクロアレイ
【０１８２】
本発明の方法は、遺伝子発現プロファイルの分析との組み合わせで特に有用である。いくつかの実施形態では、多数の遺伝子の転写率の集合として遺伝子発現プロファイルは、投影された遺伝子発現プロファイルに変換される。投影された遺伝子発現プロファイルは、式の値の集合である。変換は、遺伝子の転写率を平均することによって、いくつかの実施形態では、達成される。他のいくつかの実施形態では、他の線形投影法を用いることができる。
【０１８３】
マイクロアレイは、当技術分野で公知の方法を用いて調製し、分析することができる。
【０１８４】
オリゴヌクレオチドは、マイクロアレイ中のプローブまたはターゲットのいずれかとして使用することができる。マイクロアレイは、同時に多数の遺伝子の発現レベルを監視し、遺伝的変異体、突然変異、一塩基多型を同定するために使用することができる。このような情報は、遺伝子の機能を決定するために使用することができ、症状、疾患、または障害の遺伝的基礎を理解するために、症状、疾患、または障害を診断するステップと、開発し、治療薬の活動を監視する。（例えば、ブレナンら（１９９５）米国特許第５４７４７９６；。。。。。。。Ｓｃｈｅｎａら（１９９６）学会のｎａｔｄ科学アカデミー物理研科学９３：１０６１４−１０６１９；。Ｂａｌｄｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒら（１９９５）ＰＣＴ出願Ｗ０９５  ／  ２５１１１６；。シャロンら（１９９５）ＰＣＴ出願ＷＯ９５／３５５０５；ヘラーら（１９９７）Ｐｒｏｃのストーン国立科学アカデミー物理研Ｓｃｉ．９４  ：２１５０−２１５５、。。。。。とヘラーエタル島（１９９７）、米国特許第５６０５６６２。）ハイブリダイゼーションプローブはまた、天然に存在するゲノム配列をマッピングするのに有用である。シーケンスは、特定の染色体領域、または人工染色体構造、例えば、ヒト人工染色体（ＨＡＣを）、酵母人工染色体（のＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣを）、細菌のＰＩの構造にまで、特定の染色体にマッピングすることができる、または単一の染色体ＤＮＡライブラリー。
【０１８５】
当業者は、本発明の方法を使用すると、容易に選択し、マイクロアレイ、ゲノムのすべての遺伝子よりも少ないとゲノムのすべての遺伝子よりも少ないために、特定の個々のプローブを含有することを特徴とするマイクロアレイ用のプローブを準備することができます。このような実施形態では、マイクロアレイにハイブリダイズそれぞれが１つまたは２つ以上の個々のプローブを含み、
【０１８６】
遺伝子は、所望の数のための発現産物（例えば、ｍＲＮＡ、またはｃＤＮＡまたはｃＲＮＡのはそれに由来する）。従って、例えば、細胞または生物のゲノム全体の遺伝子のすべてまたはほとんどの発現の変化を代表するものであり、それによって遺伝子群の発現を測定することにより、サロゲートを用いて、単一のマイクロアレイ上で監視することができるゲノムの遺伝子のすべてまたは大部分。このようなマイクロアレイは、選択されたプローブを使用し、従って、本発明の一部で調製することができる。
糖質コルチコイド受容体
【０１８７】
グルココルチコイド受容体が広く分布し、多くの培養細胞株において発現され、グルココルチコイドによる遺伝子発現の制御は、従って、広く転写制御のためのモデルとして研究されてきている。マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）（。。Ｒｉｎｇｏｌｄら、１９７５；公園ら、１９７４）を含むグルココルチコイド応答性の転写単位の数、マウスおよびヒトメタロチオネイン（ら、イーガー、１９８１；カリン、ら、１９８０）、ラットαは２  Ｍ−グロブリン（クルツら、１９７７）、ラットおよびヒト成長ホルモン（スピンドラーら、１９８２；。エバンスら、１９８２；ロビンスら。  、１９８２）遺伝子が同定されている。これらの遺伝子のいくつかの転写刺激を媒介するＤＮＡ配列は、ローカライズされている。（；  Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ型ら、１９８４。。チャンドラーら、１９８３）ＭＭＴＶについては、これらの配列は、向き及び位置とは無関係に、その作用を発揮するために見える転写開始部位の上流離散ゲノム領域である。ステロイド／受容体複合体は、これらの調節配列に結合するように表示され、精製された受容体は、特異的結合部位を（ゴビンダら定義するために使用されている、１９８２；  Ｓｃｈｅｉｄｅｒｅｉｔら、１９８３；ファール、１９８２；  Ｐａｙｖａｒら。  １９８３）。それでもプロモーター誘導を維持まだその位置及び向きを変更するグルココルチコイド応答性素子の能力（ＧＲＥ）は、シス作用調節配列と呼ばれるエンハンサー（チャンドラー、ああら、１９８３）のクラスに似ていることを示唆している。最初のウイルスに発見され、その後、細胞遺伝子では、これらの配列は（Ｌａｉｍｏｎｉｓら、１９８２；ベノアら、１９８１；。Ｂａｅｒｊ  Ｉ、エタル島、１９８３）生体内での効率的な転写のために必要である。これは、エンハンサーは組織特異的転写制御によって調節作用を媒介トランス作用因子によって認識されることが示唆されている。エンハンサー因子は十分に特徴付けされていないが、グルココルチコイド受容体は、これらの推定遺伝子活性化因子タンパク質のパラダイムとして機能することができる。
【０１８８】
これは、一般的にリガンド非結合グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は細胞質に存在することを受け入れ、そのホルモン活性化の核蓄積、遺伝子の活性化の両方をもたらすされる。（ＧＡＳＣ、Ｊ．−Ｍ＆Ｂａｕｌｉｅｕ、ステロイドホルモン受容体におけるＥＥ（１９８７）：細胞内局在、エドクラーク、ＣＲ（エリスホーウッド株式会社、チチェスター、イングランド）、頁２３３から２５０まで、ベアト、Ｍ．。  （１９８９）セル５６、３３５から３４４；カーソン−ユリカ、ＭＡ、シュレーダー、ＷＴ＆オマリー、ＢＷ（１９９０）
【０１８９】
Ｅｎｄｏｃｒ。牧師１１、２０１−２２０、ステロイドホルモン作用でグレーネマイヤー、Ｈ．（１９９３）、エドです。パーカー、ＭＧ（オックスフォード大学出版、ニューヨーク）、頁９４から１１７、ツァイ、ＭＪ＆オマリー、ＢＷ（１９９４）アンヌ。バイオケミストリー牧師。６３、４５１から４８６；  Ａｋｎｅｒ、Ｇ．、ウィクストレーム、ＡＣ＆グスタフソン、ＪＡ（１９９５）Ｊ．ステロイドバイオケミストリー。モル。ＢＩＯＬ。５２、１−１６）、およびその中の参考文献。しかし、核移行に関与し、クロマチンの規制サイトへのステロイド受容体の標的化のメカニズムはあまり理解されています。これは、以前に特定の受容体変異体の能力、または受容体の活性化、核転座、配列特異的結合、およびプロモーター活性化の別々のプロセスに参加するための所定の受容体／リガンドの組み合わせ、を区別することは困難であった。
【０１９０】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、両方ＥＲａｌｐｈａ陽性および陰性ヒト乳癌のサブセットだけでなく、いくつかの卵巣癌において発現される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ実験ＥＲ陰性前悪性乳房にＧＲの活性化上皮細胞と癌細胞は、通常、有意な細胞死を｛例えば、化学療法、放射線、成長因子欠乏）を誘発ストレス条件下で細胞生存経路を開始する。示唆する
【０１９１】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、それがアゴニストにより刺激されるまで、非アクティブ状態でサイトゾルに存在するグルココルチコイド応答細胞中に存在する。それは、特にＤＮＡおよび／またはタンパク質（複数可）と相互作用し、グルココルチコイド応答性様式で転写を調節する細胞核に転位グルココルチコイド受容体刺激による。グルココルチコイド受容体と相互作用するタンパク質の２つの例は、転写因子、ＡＰＩとＮＦＫ−Ｂである。このような相互作用の結果ＡＰＩとＮＦＫ−Ｂ−媒介転写阻害および内因的に投与グルココルチコイドの抗炎症活性のいくつかの原因であると考えられている。また、グルココルチコイドはまた、核転写の独立した生理的効果を発揮する可能性があります。生物学的に関連したグルココルチコイド受容体アゴニストは、コルチゾールおよびコルチコステロンが含まれています。多くの合成グルココルチコイド受容体アゴニストは、デキサメタゾン、プレドニゾン及びプレドニゾロンなど、存在しています。
グルココルチコイド受容体アンタゴニスト
【０１９２】
グルココルチコイド受容体拮抗薬は、受容体に結合し、転写を含むＧＲ媒介イベントを結合し、引き出すことから、グルココルチコイド受容体アゴニストを防ぐ。ＲＵ４８６は、非選択的グルココルチコイド受容体拮抗薬の例です。
【０１９３】
例えば、低アンドロゲンおよびプロゲスターゲン＾活動は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６０１１０２５号に開示されている、ながら化合物は、インビボ抗グルココルチコイド活性が高く、加えて、高いグルココルチコイド受容体結合親和性を有する。ＯＲＧ  ３４５１７は、高いグルココルチコイド受容体結合を有する化合物の例である
【０１９４】
親和性、低アンドロゲンとプロゲスタゲン活性を持ちながら。
【０１９５】
式Ｉの（置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体  −  それは１１が見出されている
【化１８】
2014510904.tif 000020
【０１９６】
５の残基であり、  −  互いに接続し、独立して、Ｏ及びＳから選択されていない２個のヘテロ原子を含む５または６員環、環は１個以上のハロゲン原子で置換され、又は残基でありされている５  −  ない二重Ｃ−Ｃ結合がヘテロ原子はアスタリスクで示す位置にフェニル基に連結されているＯ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、存在しない請求項又は６員環、環は１つまたは複数のハロゲンにより置換されている原子、Ｏ、及びＮＯＨ、Ｘは（Η、ΟΗ）から選択され；、Ｒ２は、（Ｌ−８Ｃ）アルキル、ハロゲンまたはＣＦ  ３  Ｈであり、Ｒ  １はＨまたはｌ−オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、破線任意の結合を表し、具体的かつ高いグルココルチコイド受容体結合親和性を示し、顕著な抗グルココルチコイド活性を示すｉｎ  ｖｉｖｏで高活性である。
【０１９７】
化合物は、清浄な副作用プロファイルを示す、ミネラルコルチコイド、プロゲステロン、エストロゲンおよびアンドロゲン受容体に対する親和性をかなり欠いている。
【０１９８】
１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ４発明の−４，９  −  ジエン誘導体は、クッシング症候群、糖尿病、緑内障、睡眠障害、うつ病、不安症、アテローム性動脈硬化症のようなグルココルチコイド依存性疾患または症状の予防及び治療に使用することができる、高血圧、肥満、骨粗しょう症や麻薬及びそれらの混合物からの禁断症状。
【０１９９】
本発明に係る好ましい化合物１１は  −  （置換フェニル）エストラ−４，９  −  ジエン誘導体、ヘテロ原子を含み（即ち）Ｏ  ５、です  −  または一つもしくはそれ以上のフッ素原子で置換された６員環原子、Ｒ  １はＨであり、ＸはＯ又はＮＯＨである。
【０２００】
より好ましい化合物１１は  −  （置換フェニル）エストラ−４，９  −  ジエン誘導体は５員環の残基である、請求。特に好ましい１１は  −  （置換フェニル）エストラ−４，９  −  ジエン誘導体は、Ｏ．いる２個のヘテロ原子を含有する前記
【０２０１】
特に好ましいの１１アール  −  （置換フェニル）エストラ−４，９  −  ジエン誘導体前記Ｒ２がメチルであり、破線は結合を表す。
【０２０２】
最も好ましい化合物は、（１１β、１７β）−１  １  −  （１，３  −  ベンゾジオキソール−５  −  イル）−１７  −  ヒドロキシ−１７  −  （１  −  プロピニル）エストラ−４，９  −  ジエン−３  −  オン（ＯＲＧである３４５１７）。
【化１９】
2014510904.tif 000021
【０２０３】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。フッ素リングに好適なハロゲンであり、Ｒ  ２がハロゲンである場合には、塩素が好ましい。
【０２０４】
条件（Ｌ−４Ｃ）をそれぞれＲ１およびＲ２の定義において使用されるアルキル及び（Ｌ−８Ｃ）アルキル、、、例えばメチル、それぞれ１−４と１−８個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル。
【０２０５】
１１  −  （置換フェニル）  −  エストラ−４，９  −  ジエン誘導体は、本発明に係る一般式ＩＩの化合物はプロセスによって製造することができる
【化２０】
2014510904.tif 000022
【０２０６】
Ｒ２および破線は、以前に定義した意味を有し、Ｒ  １はＨであり、Ｐは保護されケト基であり、１７β−ΟΗに適したカルボン酸と反応させることにより任意にエステル化された後、脱水し、脱保護され前記誘導体は、Ｒ１は１  −  オキソ（Ｌ−４Ｃ）アルキルであり、必要に応じて３  −  オキソ基は、対応する３  −  ヒドロキシ  −  または３  −  オキシム誘導体に変換される与える。３  −  オキソ基は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還元剤を使用して、３  −  ヒドロキシ誘導体を形成することを低減することができる。３  −  オキシム誘導体は、ピリジンのような適当な溶媒中でヒドロキシルアミン処理により調製することができる。
【０２０７】
式（ＩＩ）の誘導体は、ステロイドの調製について記載して用いる周知の方法に従って調製することができる。
【０２０８】
式ＩＩの誘導体の調製に適したプロセスは、エストラ−４，９から始まる  −  ジエン−３，１７  −  ジオン。〜１７  −  ケト基の選択的還元１７β−ΟΗ、１７α−Η、例えば水酸化ナトリウム、エチレングリコール、トリエチル、ｐ−トルエンスルホン酸でケタール化によって３  −  ケト基、例えば、保護が続く水素化ホウ素、との酸化と１７  −  ヒドロキシ基、クロロクロム酸ピリジニウムと例えば、３  −  ｋｅｔｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄエストラ−５（１０）、９（ＬＬ）  −  ジエン−３、１７  −  ジオンを提供しています。１７位のアルキニル（１７ａが  −  アルキニル、１７β−ΟΗ誘導体を生じる）、欧州に開示されるような方法に従ってジクロロメタン中５（１０）二重結合、過酸化水素と、例えば、トリフルオロ、およびピリジンのエポキシ化が続く特許出願ＥＰ  ０  ２９８  ０２０、３  −  ｋｅｔｏｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ５Ａ、−１０℃  −  エポキシ−１７ｃｃ−アルキニル−１７６−ヒドロキシ−エストル−９（１リットル）  −  エン−３  −  オンを提供します。
【０２０９】
続いて、式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物又はａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃとの反応により、例えば、このエポキシド誘導体から形成される
【化２１】
2014510904.tif 000023
式中、Ｘは、リチウム、又はｍａｇｎｅｓｉｕｍｈａｌｉｄｅ、好ましくはマグネシウムブロマイドのように、（アルカリ）金属である。
【０２１０】
有機合成における保護基（ワイリー、ＮＹ、１９８１）：これらのグループを削除するには、適切な保護基およびメソッドは、ＴＷグリーンから例えば、当技術分野で知られている。ケト基の保護のために特に適切な保護基は、アセタール、例えば、１，２  −  エチレンケタールである。
【０２１１】
他の関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲンとプロゲステロンのためのものなど）を大幅にクロス結合せずＧＲの封鎖用ＯＲＧ  ３４５１７の特異性は、かなりの毒性や副作用の可能性を排除します。確かに、いずれもＩ相および第ＩＩ相臨床試験がすでに化合物を用いて実施されているすべての相当な段階で確認されなかった。薬剤が化学療法剤の典型的な間欠投与戦略と連携し、時間をかけて限られた投薬で使用されているものとして想定されているので、ＧＲの封鎖もにＨＰＡ軸の急速な回復を、ＨＰＡ軸機能の大幅な変更にはつながらないでしょうベースライン以下の投与。
製剤
【０２１２】
本発明の化合物は、経腸又は非経口的に投与してもよい。薬学的に適切な補助剤、例えば、のような標準的な参考文献に記載、ジェンナーロらああ、レミントンの薬学と混合。化合物は、錠剤などの固体投与単位、錠剤に圧縮してもよいし、カプセルまたは坐薬に加工する。薬学的に適切な液体を用いて、化合物はまた、溶液、懸濁液、乳濁液、注射剤または点眼剤として使用するための、例えば、もしくは鼻スプレーとして使用するために、例えば噴霧、などの形で適用することができる。
【０２１３】
投薬単位、例えば、錠剤を製造するためのそのような充填剤、着色剤、ポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、活性化合物の機能を妨害しない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。組成物を投与することが可能な適切な担体は、適切な量で使用されるそれらのラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物が挙げられる。
剤形
【０２１４】
本発明の組成物は、コアセルベーション、コーティング、粉砕、圧縮、ｃｒｙｏｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ、カプセル化、押出成形、湿式造粒、乾式造粒、均質化、包接複合体化、凍結乾燥、溶融は、ボーリング、エアサスペンション冷える、空気懸濁液は乾燥、凝集によって処理することができる、マイクロカプセル化、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球形化、スプレー冷える、噴霧凝固、噴霧乾燥、または当技術分野で公知の他のプロセス。組成物はｍｉｎｉｃａｐｓｕｌｅ、カプセル、錠剤、インプラント、トローチ、ロゼンジ（ｍｉｎｉｔａｂｌｅｔ）、一時的または永久的な懸濁液、胚珠、坐剤、ウェハ、チュアブル錠剤の形態で提供することができる迅速または高速溶解錠、発泡錠、バッカルまたは舌下固体、顆粒、フィルム、ふりかけ、ペレット、ビーズ、丸剤、散剤、磨、血小板、ストリップまたはサシェ。組成物はまた、完成した剤形は、舌の上に直接配置され、飲み込ままたは飲料または飲料に続く  ”ドライシロップ”として投与することができる。これらのフォームは、当技術分野でよく知られており、適切にパッケージ化されている。組成物は、経口、経鼻、口腔、眼、尿道、経粘膜、膣、局所または直腸送達用に製剤することができる。
【０２１５】
医薬組成物は、一つ以上の腸溶性コーティング、シールコーティング、フィルムコーティング、バリアコーティング、圧縮コーティング、速い崩壊コーティング、または酵素分解性コーティングで被覆することができる。複数のコーティングは、所望の性能のために適用することができる。さらに、剤形は、即時放出、パルス放出、制御放出、延長放出、遅延放出、ターゲットリリース、同期化されたリリース、またはターゲットと遅延放出のために設計することができる。リリース／吸収制御のために、固体担体は、様々なコンポーネントタイプを用いることができる２０１
【０２１６】
有効成分の有無にかかわらずコートのとレベルや厚み、。このような多様な固体担体は、所望の性能を達成するために剤形で配合することができる。これらの用語の定義は、当業者に公知である。加えて、剤形の放出プロファイルは、ポリマーマトリックス組成物、コーティングされたマトリックス組成物、多組成物、コーティングされた多粒子組成物、イオン交換樹脂系組成物、浸透系組成物、又は生分解性ポリマーにより影響を受ける可能性がある組成物。理論に束縛されるものではないが、良好な放出が拡散、溶解、腐食、イオン交換、浸透またはそれらの組み合わせを介して行うことができると考えられている。
【０２１７】
カプセルのように定式化すると、カプセルは、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、澱粉カプセル、又はセルロースカプセルすることができます。カプセル剤に限定されるものではないが、そのような剤形はさらに、シールコーティング、腸溶コーティング、持続放出コーティング、又は標的遅延放出コーティングは、例えば、でコーティングすることができる。これらの様々なコーティングは、当技術分野で知られているが、明確にするために、以下の簡単な説明が提供される。シールコーティング、またはコーティングを分離膜に：厚さ２０ミクロンまでの薄層は、粒子空隙率を含め、様々な理由のために適用することができる振効果がコーティングの厚さに比例する等、化学的保護のために、塵埃を減少させる味をマスクするために、臭気を低減するために、胃腸刺激を最小化するために還元。水溶性セルロースエーテルは、このアプリケーションのために好ましい。ＨＰＭＣおよびエチルセルロース組み合わせて、またはオイドラギットエル００は、味マスキング用途に特に適している。他の場所で記載されている伝統的な腸溶性コーティング材料はまた、絶縁層を形成するために適用することができる。
【０２１８】
持続放出コーティングは、長期間にわたって送達を達成するように設計されている。持続放出コーティングは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸エステル、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム、例えば、で形成されたｐＨ依存性コーティングである。種々の徐放性剤形を容易に被覆材料および／またはコーティングの厚さの選択に応じて、唯一の小腸のみ、または大腸までに、両方の小腸や大腸への送達を達成するために、当業者によって設計することができる。
【０２１９】
腸溶コーティングは、に適用と組み合わせると混合または他の担体または組成物に添加される薬学的に許容される賦形剤の混合物である。コーティングは、圧縮または成形又は押出錠剤、ゼラチンカプセル、および／またはペレット、ビーズ、顆粒剤又は担体または組成物の粒子に適用することができる。コーティングは水性分散体を介して、または適当な溶媒に溶解させた後に適用することができる。一次被覆材料又は材料の追加の添加剤とそのレベル、および選択に依存する
【０２２０】
次のプロパティ：１。胃の中に溶解し、崩壊への抵抗２。胃の中にしばらく胃液及び薬物／キャリア／酵素に不透過性、３。溶解またはターゲット腸サイトで迅速に崩壊する能力４。貯蔵中の物理的および化学的安定性；  ５。非毒性、６。簡単にコーティング（優しい基板）などのアプリケーション、および７。経済的な実用性。
【０２２１】
本発明の組成物の投与形態はまた、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形、／として製剤化することができる。電子。、下部消化管に放出に影響を及ぼすことが腸溶コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形である。腸溶性コーティング剤形であってもよい圧縮または成形または押出タブレット／金（コーティングまたはコーティングされていない）顆粒、ペレット、ビーズまたは活性成分および／またはそれ自体がコーティングされたか、コーティングされていないされている他の組成物成分の粒子を含有する。腸溶コーティングされた経口投薬形態はまた、それ自体がコーティングされた又は非被覆された固体担体又は組成物のペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセル（コーティングされた又はコーティングされていない）であってもよい。
【０２２２】
遅延放出は、一般リリースは全く遅延放出の変化がなかった場合に達成されたであろうものにより遠位腸管下部にいくつかの一般的に予測可能な場所で行うことができるように配信を指します。放出遅延のための好ましい方法は、コーティングである。任意のコーティングは、コーティング全体が約５未満のｐＨで、胃腸液に溶解しないが、上記の約５のｐＨで溶解しないような十分な厚さに適用すべきである。これは、ｐＨ依存溶解性プロファイルを示す任意のアニオン性ポリマーは、下部消化管への送達を達成するための本発明の実施に腸溶性コーティングとして使用できることが期待される。本発明における使用のためのポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマーである。
【０２２３】
シェラックは、また、精製されたＬＡＣ、昆虫、樹脂分泌から得た洗練された製品と呼ばれる。このコーティングは、ｐＨ＞  ７の媒体中に溶解する。
【０２２４】
着色剤、脱粘着剤、界面活性剤、消泡剤、滑沢剤、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの安定剤、酸／塩基は、可溶化又は分散させる塗料を、塗性能とコーティングされた製品を改善するための可塑剤以外のコーティングに添加してもよい。
【０２２５】
本発明の方法の実施において、本発明の組み合わせは、例えば、イヌ、ネコ、ヒトなどの哺乳動物種に投与することができるそのようなものとして、例えば錠剤のような従来の全身投与形態に組み込むことができるカプセル、エリキシル剤または注射。上記剤形は、必要な担体材料、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（例えば、マンニトールなど）、酸化防止剤（亜硫酸水素ナトリウムのアスコルビン酸）等が含まれる。
【０２２６】
投与量を慎重に患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路、剤形及びレジメンと望ましい結果に応じて調整しなければなりません。
【０２２７】
本発明の医薬組成物は、毎日１〜４回の単一用量または分割用量で投与形態で投与することができる。これは、低用量の組み合わせで患者を開始し、高用量の組み合わせまで徐々に作業することをお勧めします。
【０２２８】
様々な大きさの錠剤を受け入れ薬務に係る他の材料の生理学的に許容される担体残部、活性医薬成分の一方または両方を含む、総重量の１〜２０００  ｍｇ程度の、例えば、調製することができる。これらの錠剤は、小数用量を提供するために得点することができます。ゼラチンカプセルは、同様に配合することができる。
【０２２９】
液体製剤は、三時五十九茶さじ一杯に所望の用量を提供するために薬剤投与のために許容される従来の液体ビヒクル、１つ又は活性物質の組合せを溶解または懸濁することによって調製することができる。
【０２３０】
剤形は、例えば、のレジメンで患者に投与することができる１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、又は他の日当たり用量
【０２３１】
より細かく投与計画を調整するために、活性物質は、同時に、または慎重に調整された時間に、個々の投与単位に分けて投与することができる。血中濃度が構築及び投与スケジュールの調整によって維持されるので、同じ結果が二つの物質が同時に存在することによって達成される。それぞれの物質は、個別に上述したのと同様に別個の単位投与形態に製剤化することができる。
【０２３２】
上記の量の組成、活性物質を、策定では、ユニットの特定のタイプで、生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料等と受け入れ薬務に応じて配合することができる剤形。
【０２３３】
例示的な錠剤に組み込むことができるアジュバントのは以下の通りである：トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤、例えばリン酸二カルシウム又はセルロースのような賦形剤、例えば、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤、ジャガイモデンプン、アルギン酸等；ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；スクロース、アスパルテーム、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、例えば、オレンジ、ペパーミントなどの香味剤、油のウィンターグリーンや桜。投与単位形態がカプセルである場合には、上記のタイプ脂肪油などの液体担体材料に加えて含有してもよい。様々な他の材料をコーティングとして存在し得るか、または他の方法で投与単位の物理的形状を変更する。例えば、錠剤またはカプセルは、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。エリキシルのシロップは、活性化合物、水、アルコールまたは担体として挙げられる、可溶化剤としてグリセリン、甘味剤、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、例えばチェリーまたはオレンジのような香味剤としてスクロースを含有してもよい。
【０２３４】
本発明の一実施形態は、治療、予防、又は被験者に開示されたナノ粒子、ナノコンポジット、ナノ懸濁液、またはナノカプセルを投与することによって、特定の疾患または状態を診断する方法を含む。多くの場合、ナノ粒子、ナノ複合材料、またはナノカプセルは、単独で投与されるか、または医薬組成物中に含めることができる。医薬組成物の有効量は、一般に、改善低減、最小化、または疾患または状態の範囲を制限することが十分な量として定義される。より厳密な定義は排除、根絶、あるいは疾患または状態の治療法を含め、適用される場合があります。
【０２３５】
”ナノ粒子”は、例えば、約１ミクロン（マイクロメートル）未満の平均粒径の固体粒子である。Ｏｎｅミクロン１，０００ナノメートル（ｎｍ）である。
【０２３６】
”安定”ナノ粒子は、安定化材料を塗布し、安定塗布することなく、本発明の化合物のナノ粒子に対して凝集及び分散液の損失の低減傾向を有するナノ粒子である。
【０２３７】
ナノスプレーは、ナノ粒子やナノ粒子を生産するスプレーを含むスプレーです。ナノ分散液は、ナノ粒子を含有する分散液である。ナノ懸濁液は、ナノ粒子を含有する懸濁液である。
【０２３８】
液体製剤は、本明細書で有用な溶媒、溶液、懸濁液、ミクロ、ナノ懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ゲル又は更に活性成分又は成分を含む溶融物を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子、ナノファイバー、又はナノフィブリルは、又は内又は上の形態、顆粒、粉末、懸濁液、溶液、溶解性フィルム、マット、ウェブ、錠剤、または解放可能な形態で具体的に解除可能な剤形であってもよい。他の特定の有用な形態は、希釈液が使用前に付加された濃縮物である。生成物はまた、液体が使用前に後で追加された容器およびナノ粒子、ナノファイバー、又はナノフィブリルの内側表面に噴霧することができる液体中に放出される。
【０２３９】
本発明の医薬組成物は、ナノ粒子、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、又は本発明のナノカプセルを含むことができる。
【０２４０】
特定の非限定的な実施形態において、医薬組成物は、例えば、例えば、少なくとも約０．１活性成分又はナノ粒子の％、複合ナノ粒子、またはナノカプセルを含むことができる。他の実施形態では、活性成分又はナノ粒子、ナノ複合材料、またはナノカプセルは、例えば約２％の間の単位重量の約７５％、または約２５％の間で約６０％を構成し、任意の範囲を導き出せることができるそこ。約５００ミリグラム／  ｋｇの明細書に記載されている番号から導き出せる範囲の非限定的な例として、約１００  ｍｇ  ／  ｋｇ体重／体重約５〜ｍｇ  ／  ｋｇ体重／体重の範囲で、約５マイクログラム／キログラム／体重で／体重等、投与することができる。
【０２４１】
組成物はまた、１つ以上の活性成分又はナノ粒子の酸化を遅らせる種々の酸化防止剤、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、またはナノカプセルを含むことができる。微生物の作用の防止は、以下を含む、様々な抗菌剤および抗真菌剤などの保存剤によってもたらさなく、そのパラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール又はそれらの組合せに限定されるものではないことができる。
【０２４２】
ナノ粒子は、ナノゲル、複合ナノ粒子、ナノ懸濁液、又は本発明のナノカプセルを用いた治療の効果を高めるためには、の治療に有効他の療法とこれらのナノ粒子は、複合ナノ粒子、またはナノカプセルを組み合わせることが望ましいかもしれ特定の疾患または状態。
【０２４３】
上述したように製剤は、疾患または状態が残っまたは症状が継続するための潜在ている限り、すなわち、長期間にわたって投与することができる。パッケージ／トリートメントキット
【０２４４】
本発明は、簡便かつ効率的に、本発明に係る方法を実施するためのキットに関する。このようなキットは、例えば、錠剤またはカプセルのような固体経口形態の送達に適しているであろう。そのようなキットは、単位用量の数を含むことができる。このようなキットは、その使用目的のために、用量は配向収容するための手段を含むことができる。それらの意図された用途のために投与量を収容するための手段の一例は、カードである。このようなキットの例は、  ”ブリスターパック”である。ブリスターパックは、包装業界で周知であり、広く包装薬学的単位投薬形態のために使用される。所望であれば、ブリスターはブリスターチャイルドプルーフ、つまり、子供が開くことが困難である、まだ容易に成人で開くことができ、ブリスターの形態であってもよい。必要に応じて、記憶補助を日間で治療スケジュールで一日のセクションを指定して、数字、文字、または他のマーキングの形態で、例えばやカレンダー機能および／またはカレンダインサートを提供することができる。用量はＡＭ線量を  ”ミッド日”とＰＭ量に同梱されているように、投与することができ、あるいはＡＭ
【０２４５】
線量はＰＭ線量同梱されています。また、プラセボ投与量、またはビタミンや栄養補助食品は、に類似または薬学的活性用量とは異なる形で、含めることができますどちらか。
【０２４６】
一態様において、パッケージ、キットまたは容器は、  ”ブリスターパッケージ”（また、ブリスターパック、又は泡パックとも呼ばれる）を含む。アム本発明の投薬、および本発明のＰＭ剤、又は本発明の中間日用量：一態様では、ブリスターパッケージは、２つ以上の別個の区画から構成される。このブリスターパッケージは、２つの別々の材料の要素から構成されています透明なプラスチックの空洞は、製品とそのブリスターボードの裏に成形。これら２つの要素は、製品がハングまたは表示することができるヒートシール工程で結合されている。”ブリスターパッケージ”の典型的なタイプは次のとおりフェイスシールブリスターパッケージ、ギャングランブリスターパッケージ、モックブリスターパッケージ、インタラクティブなブリスターパッケージ、スライドブリスターパッケージ。
【０２４７】
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレイは商品に使用され、包装の形態である、したがって、本発明は、組成物を含有するブリスターパック、クラムシェルまたはトレーを提供（例えば、有効成分の（本発明の薬剤の多成分の組み合わせ）の組み合わせ）本発明の。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレーは非再び密閉されるように設計することができるので、パッケージがすでに開いている場合は消費者が伝えることができます。彼らは製品が改ざん販売品のため、パッケージに使用されているような本発明の医薬として考慮する、である。一態様では、本発明のブリスターパックは、箔積層によって覆われ、本発明の組合せを含む錠剤、丸剤、等を含有する隆起領域（  ”ブリスター”）で成形されたＰＶＣベースを含む。錠剤、丸剤などのいずれか裏箔を剥離したり、タブレットがホイルを破るために強制的にブリスターパックを押してから削除されます。一態様では、ブリスターパックの特殊な形態は、ストリップパックである。
【０２４８】
一態様では、ブリスターパックはまた、本発明の成分の組み合わせを含む組成物は透明なＰＶＣカード内の間に含まれているパッケージングする方法を含む。ＰＶＣは、アイテムが（ピル、錠剤、ｇｅｌｔａｂなど）を簡単に見て調べることができるように透明にすることができ、かつ一態様では、それがために部屋をぴったりと項目が含まれており、持つことができるように金型の周りに真空形成することができる購入時にオープンしました。一態様では、カードは明るく項目に応じて着色して設計されている（ピル、錠剤、ｇｅｌｔａｂなど）の内部、およびＰＶＣは、接着剤が配置された、予め形成されたタブを使用してカードに固定されている。接着剤は、パックがペグにハングアップすることができるように十分に強いですが、一つは引き裂くことができるこの方法は、項目に参加し、アクセスを開くように、十分に弱いことができます。大型商品や複数同封丸剤、錠剤、ｇｅｌｔａｂｓなどで時々、カードはアクセス用の穴あきウィンドウがあります。一態様では、より安全
【０２４９】
このような本発明の丸剤、錠剤、ｇｅｌｔａｂｓなどのアイテムのブリスターパックなどが使用され、これらは参考のカード内部に、縁部で互いに噛み合う２真空成形ＰＶＣシートを含むことができる。
【０２５０】
次いで、（例えば、本発明の医薬組合せ）生成物を収容する熱成形  ”ブリスター”、および：一態様では、ブリスター包装は、少なくとも２つの成分（例えば、本発明の薬物の多成分の組み合わせである）を含む前面に接着剤コーティングを施した印刷されたカードである  ”ブリスターカード”。組立プロセスの間、最も一般的にＰＶＣで作られているブリスター成分は、ブリスター機を用いて、ブリスターカードに取り付けられている。このマシンは、その特定の領域にカードに接着剤を活性化し、最終的に印刷されたブリスターカードにＰＶＧブリスターを固定ブリスターのフランジ領域に熱を導入しています。熱成形ＰＶＧブリスターやプリントブリスターカードは、小規模または大規模なことができます。従来のブリスターパックはまた、定期的なヒートシールツールを使用して（例えば、ＡＥＲＧＯ  ８  ＤＵＯ（登録商標）、ＳＣＡコンシューマー包装社、デカルブ、１１１を使用して。）密封することができる。ヒートシールツールを使用して、この代替的な態様では、熱成形包装一般的なタイプを密封することができます。
【０２５１】
本明細書で説明したように、本発明の製造製品が蓋ブリスターパッケージとして含む、  ”ブリスターパック”または複数のｐａｃｋｅｔｔｅｓとして、単独で、または組み合わせて、本発明の治療薬の組み合わせの包装を含むことができ、蓋又はブリスターブリスターカードまたはパケット、またはシュリンクラップ。
【０２５２】
一態様では、積層されたアルミホイルブリスターパックは、患者の口の中で溶解するように設計された直後の薬剤の調製のために、例えば、使用される。この例示的なプロセスは、本発明の薬物の組合せは、アルミニウム（例えば、アルフォイル）ブリスターパックの積層トレイ部に（例えば、測定された線量によって）分配される水溶液（複数可）を有するように調製備える。このトレイは、次いで、ブリスターポケットの形状を取る錠剤を形成するために凍結乾燥される。トレイと蓋の両方のアルフォイル積層体は完全に任意の高い吸湿性、および／  または敏感な個人線量を保護します。一態様では、パックはオープンセキュリティラミネートピール子プルーフを内蔵しています。一態様において、システムは、それらが固体状態に水性変更するとき、錠剤に巻き取られるアルフォイルポケットにデザインをエンボス加工することによって錠剤に識別マークを与える。一態様では、個人のプッシュスルー”ブリスターパック／  ｐａｃｋｅｔｔｅｓは、ハード焼戻しアルミニウム（例えば、アルフォイル）蓋材を用いて、例えば、使用される。一態様では、密閉された高いバリアアルミニウム（例えば、アルフォイル）積層体が用いられる。一態様では、キットやブリスターパックを含む製造本発明の製品は、任意のは、箔積層とストリップパック、スティックパック、小袋やポーチ、高いバリア包装用箔、紙、フィルムを組み合わせた剥離性と非剥離性積層を使用しています。
【０２５３】
含むための他の手段は、単位投与量はボトルやバイアルなどの単位用量または投与量が言っ管理するための印刷されたラベルのようなメモリ援助を含み、ここで、ボトルやバイアルを含めることができると述べた。ラベルには、カレンダー上の配置のための取り外し可能なリマインダーステッカーが含まれているか、さらに投与量時や投与量がとられているを取るときに覚えておくことが患者を助けるためｄａｙｍｉｎｄｅｒすることができます。
【０２５４】
ＯＲＧ  ３４５１７は、化学療法に対する感受性を促進
【０２５５】
グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、両方ＥＲａｌｐｈａ陽性および陰性ヒト乳癌のサブセットだけでなく、いくつかの卵巣癌において発現される。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの実験では、ＥＲ−陰性前悪性乳房上皮細胞と癌細胞正常に）有意な細胞死｛例えば、化学療法、放射線、増殖因子欠乏を引き起こすストレス条件下で細胞生存経路をｉｎｉａｔｅｓにＧＲの活性化を示唆している。したがって、ＧＲ拮抗作用は、特に化学療法誘導性アポトーシスを打ち消すだろ応力媒介性細胞生存経路を遮断することによってＧＲ  ＋  ＥＲ−乳癌細胞の化学療法の感度を高めることが予測される。
【０２５６】
ＧＲ活性化を媒介する化学抵抗（及び早期ＥＲ−乳癌のための再発の関連するリスクを増大させる）、という本発明の支持体において、最近の関連付けは、ヒトにおけるＧＲ（ＮＲ３Ｃ１）遺伝子発現およびＧＲ標的遺伝子発現の間に調べたＥＲ−乳癌および細胞株。これは、ＥＲ−乳癌において、高いＧＲの発現が早期患者の再発の有意に増加確率に関連付けられていることがわかった。この分析と乳癌および卵巣癌における以前のデータ  ”ＧＲ高い”乳房腫瘍がグルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニスト療法の場合傷害性療法に良く反応することが本発明の特徴とするに至ったが、化学療法で投与される。ＧＲシグナリングがリンパ球にアポトーシスであるため、さらに、ＧＲアンタゴニスト療法は時としてタキサン療法に伴うリンパ球減少症を悪化させるべきではありません。
癌／腫瘍幹細胞
【０２５７】
がん幹細胞は、腫瘍｛すなわち、腫瘍の大きさ）の残りの９０％程度に比べて、より多くの腫瘍形成性であり、比較的成長が遅いか、という腫瘍のユニークな集団を（多くの場合、０．１〜１０％程度）を含む静止、しばしば腫瘍バルクよりも比較的化学療法抵抗。従来の治療法とレジメンは、大部分は、急速に増殖する細胞｛すなわち、腫瘍の大きさを含み、これらの癌細胞）、多くの場合、成長が遅いある癌幹細胞を攻撃するように設計されていることを考慮すると、より速く成長する腫瘍よりも比較的耐性であってもよい従来の治療法と養生法にバルク。癌幹細胞は、例えば、多剤耐性および抗アポトーシス経路、それらが比較的化学療法抵抗性にする他の特徴を表現することができる。前述のは、進行期癌  −  、電子とほとんどの患者の長期的な利益。、十分にがん幹細胞を標的とし、根絶するために失敗を確保するための標準的ながんの治療法の失敗の主な理由を構成するであろう。いくつかの例では、癌幹細胞（ｓ）は、腫瘍細胞の創始者（すなわち、それは腫瘍の大部分を含む癌細胞の前駆である）。
【０２５８】
癌幹細胞は、癌の種類の多種多様で同定されている。例えば、ボンネットらは、フローサイトメトリーを使用して、特定の表現型ＣＤ３４  ＋有する白血病細胞を単離することができたＣＤ３８を、続いて、残りの９９とは異なり、これらのセル（所定の白血病の＜１％を含む）であることを実証＋免疫不全マウスに転送するとき、それが由来する白血病を要約することができるである白血病バルク％。例えば、ナットメッド３：７３０−７３７（１９９７）を参照してください。つまり、これらのがん幹細胞は、１０，０００白血病細胞で＜１として発見まだこの低域の人口は同じ組織と重症複合免疫不全／非肥満糖尿病（ＮＯＤ  ／  ＳＣＩＤ）マウスにヒト白血病を開始し、連続的に転送することができました原発腫瘍のような表現型。
【０２５９】
コックスら。表現型ＣＤ３４７ＣＤ１０いたヒト急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞の小さな減算識別”とＣＤ３４７ＣＤ１９を”、および免疫不全マウス−．ｅですべての腫瘍を移植することができたし。癌幹細胞。対照的に、マウスのｎｏ生着は１０倍以上の細胞を注入し、場合によっては、かかわらず、すべてのバルクを用いて観察されなかった。。２９１９−２９２５（２００４）：コックスら、Ｂｌｏｏｄ  １０４（１９）を参照してください。
【０２６０】
多発性骨髄腫は、ＣＤだった細胞の小集団含むことがわかった１３８と、ＣＤ  １３８の大型バルク人口に対して相対的に＋骨髄腫細胞は、よりクローンと腫瘍形成能を持っていた。。松井らを参照して、  ”クローン多発性骨髄腫細胞の特性、”ブラッド１０３（６）：２３３２。著者らは、多発性骨髄腫のＣＤ１３８−亜集団は、癌幹細胞集団と結論づけた。
【０２６１】
近藤ら。自己再生および免疫不全マウスの神経膠腫を繰り返すする能力のおかげで、癌幹細胞集団として同定されたＣ６−神経膠腫細胞株からの細胞の小集団を単離した。近藤らを参照してください。、Ｐｒｏｃの。ストーン国立。ＡＣＡＤ。ＳＣＩ。ＵＳＡ  １０１  ：７８１−７８６（２００４）。本研究では、近藤ら。癌細胞株は、免疫不全マウスに生着するラインの能力を付与する癌幹細胞の集団を含んでいると判断した。
【０２６２】
乳癌は、小幹細胞特性を有する細胞の集団（軸受表面マーカーＣＤ４４  ＋  ＣＤ２４１ｏｗ林−）。を含んでいることが示された  アル・ハッジら、Ｐｒｏｃを参照してください。ストーン国立。ＡＣＡＤ。ＳＣＩ。ＵＳＡ  １００：３９８３−３９８８（２００３）。総腫瘍細胞集団の１〜１０％に相当する、これらの細胞の２００などのいくつかのように、ＮＯＤ  ／  ＳＣＩＤマウスにおいて腫瘍を形成することができる。対照的に、
【０２６３】
（腫瘍の大きさをＩＥ）この表現に欠けていた２０，０００細胞の移植は、再成長腫瘍にできませんでした。
【０２６４】
ヒト前立腺腫瘍由来の細胞の亜集団は、自己更新し、それらは、それによって、前立腺癌幹細胞集団を構成由来した前立腺腫瘍の表現型を反復することが見出された。１０９４６から１０９５１（２００５）：コリンズら、  ”腫瘍原性前立腺癌幹細胞の前向き識別、”がん解像度６５（２３）を参照してください。
【０２６５】
牙ら。癌幹細胞特性を有する黒色腫からの細胞の亜集団を単離した。具体的には、細胞のこの集団は区別でき、自己再生。病変からより分化細胞画分は、より接着性のあったのに対し、文化では、集団は、球体を形成した。マウスに移植したときにまた、球様細胞を含む集団は、接着細胞よりも腫瘍形成性であった。牙らを参照して、  ”黒色腫における幹細胞のプロパティと腫瘍原性部分母集団、”がん解像度６５（２０）：９３２８から９３３７（２００５）。
【０２６６】
Ｓｉｎｇｈら。脳腫瘍幹細胞を同定した。その後順次移植することができるＣＤ１３３−腫瘍バルク細胞、フォーム腫瘍と異なり、ＣＤ１３３  ＋癌幹細胞、ヌードマウスに単離され、移植するとき。。Ｓｉｎｇｈら、  ”神経系腫瘍におけるがん幹細胞”癌遺伝子２３：７２６７−７２７３（２００４）；シンらああ、  ”人間の脳の腫瘍開始細胞の同定、”ネイチャー４３２：３９６−４０１（２００４）を参照してください；シンら、  ”ヒトの脳の腫瘍における癌幹細胞の同定、”がん解像度。６３：５８２１−５８２８（２００３）。
【０２６７】
従来の癌治療の標的から急激に増殖する細胞（すなわち、腫瘍の大きさを形成細胞）これらの治療は、癌幹細胞を標的と損なうことに比較的効果があると考えられる。実際には、白血病幹細胞を含む癌幹細胞は、確かに従来の化学療法（例えば、アラ−Ｃ、ダウノルビシン）ならびに他の標的療法（例えば、グリベック（登録商標）、ベルケイド（登録商標））に対して相対的に耐性であることが示されている。
癌治療
【０２６８】
任意の治療に有用である（例えば、治療または予防剤）を用いているが、現在使用されている、または予防に使用することができる、癌の治療および／または管理は、予防、治療、および／または管理するために使用することができるその腫瘍及び／又は癌幹細胞の患者は、本発明の方法に従って監視される。また、例えば、腫瘍および／または癌幹細胞の監視は、本発明に係る癌のため、治療と組み合わせて使用することができる。セラピー（例えば、治療または予防剤）を含むが、これらに限定されないが、ペプチド、ポリペプチド、融合タンパク質、核酸分子、小分子、模倣物剤、合成薬物、無機分子、有機分子である。癌治療の非限定的な例には、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、抗血管新生療法、標的療法、および／または免疫療法や手術を含む生物学的療法が挙げられる。特定の実施形態では、ａｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙおよび／または治療的に有効なレジメンは、治療薬の組み合わせの投与を含む。特定の実施形態では、ＯＲＧ  ３４５１７は、腫瘍を治療または予防するための薬剤として投与することができる。特定の実施形態において、ＲＵ４８６（ミフェプリストン）が腫瘍を治療または予防するための薬剤として投与することができる。
【０２６９】
癌治療の例としては、これらに限定されないが、アシビシン、アクラルビシン、ａｃｏｄａｚｏｌｅ塩酸塩；アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、ａｍｂｏｍｙｃｉｎ、ａｍｅｔａｎｔｒｏｎｅアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラサイクリン、アントラ、アスパラギナーゼ、ａｓｐｅｒｌｉｎ、アザシチジン（ＶＩＤＡＺＡ）  ；  ａｚｅｔｅｐａ；  ａｚｏｔｏｍｙｃｉｎ；バチマスタット；  ｂｅｎｚｏｄｅｐａ、ビカルタミド、ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ塩酸塩；  ｂｉｓｎａｆｉｄｅジメシレート、ビスフォスフォネート（例えば、パミドロネート（Ａｒｅｄｒｉａ）、ナトリウムｃｌｏｎｄｒｏｎａｔｅ（ＢＯＮＥＦＯＳ）、ゾレドロン酸（ゾメタ）、アレンドロネート（フォサマック）、エチドロネート、ｉｂａｎｄｏｒｎａｔｅ、ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ、ｒｉｓｅｄｒｏｍａｔｅ  、およびｔｉｌｕｄｒｏｍａｔｅ）；ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン；カルステロン；  ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ；  ｃａｒｂｅｔｉｍｅｒ、カルボプラチン、カルムスチン；  ｃａｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩；カルゼレシン；  ｃｅｄｅｆｉｎｇｏｌ、クロラムブシル、ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ、シスプラチン、クラドリビン、ｃｒｉｓｎａｔｏｌメシル、シクロホスファミド、シタラビン（アラ−Ｃ）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎは）、脱メチル化剤、ｄｅｘｏｒｍａｐｌａｔｉｎ；  ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ；  ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅメシル；  ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩；ドロロ、ドロロキシフェンクエン酸塩、プロピオン酸塩ドロモスタノロン；  ｄｕａｚｏｍｙｃｉｎ；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；  ＥｐｈＡ２の阻害剤；  ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ；  ｅｎｌｏｐｌａｔｉｎ；  ｅｎｐｒｏｍａｔｅ；  ｅｐｉｐｒｏｐｉｄｉｎｅ、エピルビシン塩酸塩；  ｅｒｂｕｌｏｚｏｌｅ；  ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩；エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム；  ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ、エトポシド、リン酸エトポシド、ｅｔｏｐｒｉｎｅ；ファドロゾール塩酸塩；  ｆａｚａｒａｂｉｎｅ；フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル；  ｆｌｕｏｒｏｃｉｔａｂｉｎｅ；  ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ；  ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎナトリウム、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ−ＩＳ）ヒドロキシウレア、イダルビシン塩酸塩；イホスファミド、ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ、メシル酸イマチニブ（グリベック、グリベック）、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンΠ、またはｒＩＬ２含む）、インターフェロンα−２ａは、インターフェロンアルファ−２ｂの、インターフェロンアルファ−ＮＬ、インターフェロンα−ｎ３は、インターフェロンベータ−Ｉ、インターフェロンγ−Ｉ  Ｂ；イプロプラチン、イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸；レナリドマイド（レブリミド）、レトロゾール、リュープロレリン酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；  ｌｏｍｅｔｒｅｘ��ｌナトリウム、ロムスチン、ロソキサントロン塩酸塩；  ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ；マイタンシン；メクロレタミン
【０２７０】
塩酸塩；抗ＣＤ２抗体（例えば、ｓｉｐｌｉｚｕｍａｂ（Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ社；国際
【０２７１】
公開番号ＷＯ  ０２／０９８３７０））、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、酢酸メゲストロール、メレンゲストロールアセタート、メルファラン、ｍｅｎｏｇａｒｉｌ、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム；  ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ、ｍｅｔｕｒｅｄｅｐａ、ミフェプリストン、ｍｉｔｉｎｄｏｍｉｄｅ、ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ、ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ；  ｍｉｔｏｇｉｌｌｉｎ  ；  ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ、マイトマイシン、ｍｉｔｏｓｐｅｒ、ミトタン、ミトキサントロン塩酸塩、ミコフェノール酸、ノコダゾール；ノガラマイシン、ＯＲＧ  ３４５１７；  ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ、オキサリプラチン、ｏｘｉｓｕｒａｎ、パクリタキセル、ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ；  ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ；  ｐｅｎｔａｍｕｓｔｉｎｅ；ペプロマイシン硫酸；  ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ；  ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ；ピポスルファン；  ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩；プリカマイシン；  ｐｌｏｍｅｓｔａｎｅ、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン塩酸塩；ピューロ、ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；  ｒｉｂｏｐｒｉｎｅ；  ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ、ＲＵ４８６、サフィンゴール、サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；  ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ；  ｓｐａｒｆｏｓａｔｅナトリウム；  ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ；  ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ塩酸塩；  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ；スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン；  ｓｕｌｏｆｅｎｕｒ；  ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ；  ｔｅｃｏｇａｌａｎナトリウム、テガフール、ｔｅｌｏｘａｎｔｒｏｎｅ塩酸塩；  ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ；テニポシド；  ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン、トレミフェンシト；  ｔｒｅｓｔｏｌｏｎｅアセテート；トリシリビンリン酸、トリメト、トリメトグルクロン酸；トリプトレリン；  ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ塩酸塩；ウラシルマスタード；  ｕｒｅｄｅｐａ；バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩；  ｖｉｎｅｐｉｄｉｎｅ硫酸；  ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ硫酸；  ｖｉｎｌｅｕｒｏｓｉｎｅ硫酸塩、酒石酸ビノレルビン、ｖｉｎｒｏｓｉｄｉｎｅ硫酸；  ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ硫酸；  ｖｏｒｏｚｏｌｅ；  ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ、ジノスタチン；  ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ塩酸塩。
【０２７２】
癌治療の他の例としては、これらに限定されない：２０  −  エピ  −  リットル、２５  −  ジヒドロキシビタミンＤ３；  ５  −  エチニルウラシル；アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、ａｄｅｃｙｐｅｎｏｌ、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン、ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ、ａｍｉｄｏｘ；アミフォスチン；アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン；アナグレリド、アナストロゾール、アンドロ、血管新生阻害剤、拮抗Ｄ；アンタゴニストＧ；  ａｎｔａｒｅｌｉｘ、反ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリンのグリシン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレータ、アプリン酸；  ＡＲＡ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；  ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ；アタメスタン；  ａｔｒｉｍｕｓｔｉｎｅ；  ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  １；  ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ２；  ａｘｉｎａｓｔａｔｉｎ  ３；アザセトロン；  ａｚａｔｏｘｉｎ；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；  ｂａｌａｎｏｌ；バチマスタット；  ＢＣＲ  ／  ＡＢＬアンタゴニスト；  ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎｓ；  ｂｅｎｚｏｙｌｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ、ベータラクタム誘導体；ベータａｌｅｔｈｉｎｅ；  ｂｅｔａｃｌａｍｙｃｉｎ  Ｂ；ベツリン酸、ｂＦＧＦの阻害剤；ビカルタミド；  ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ；  ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ；  ｂｉｓｎａｆｉｄｅ；  ｂｉｓｔｒａｔｅｎｅ  Ａ；ビゼレシン；  ｂｒｅｆｌａｔｅ；ブロピリミン；  ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ；ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体、カナリア、ＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド  −  アミノ  −  トリアゾール；  ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏｔｒｉａｚｏｌｅ；
【０２７３】
カレストＭ３、７００肉、軟骨派生阻害、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、塩素、ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅスルホンアミド、シカプロスト、シス  −  ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェンアナログ、クロトリマゾール、コリスＡ、Ｂコリス；コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチンアナログ、ｃｏｎａｇｅｎｉｎ、ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ  ８１６；  ｃｒｉｓｎａｔｏｌ、クリプトフィシン８；クリプト誘導体；  ｃｕｒａｃｉｎ  Ａ；  ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｔｈｒａｑｕｉｎｏｎｅｓ、ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ、ｃｙｐｅｍｙｃｉｎ、シタラビンｏｃｆｏｓｆａｔｅ、細胞溶解因子ｃｙｔｏｓｔａｔｉｎ、ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ、デシタビン、ｄｅｈｙｄｒｏｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ、デスロレリン、デキサメタゾン、ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ；デクスラゾキサン、ｄｅｘｖｅｒａｐａｍｉｌ、ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ、ｄｉｄｅｍｎｉｎ  Ｂ、ｄｉｄｏｘ、ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ、ジヒドロ−５  −  アザシチジン、ｄｉｈｙｄｒｏｔａｘｏｌ、ｄｉｏｘａｍｙｃｉｎ、ジフェニルｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ、ドセタキセル、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、ｅｃｏｍｕｓｔｉｎｅ、ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ、エドレコロマブ；  ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ  、エレメン、ｅｍｉｔｅｆｕｒ、エピルビシン、ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ、エストラムスチンアナログ、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ｆａｚａｒａｂｉｎｅ、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、ｆｌｅｚｅｌａｓｔｉｎｅ、ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ、フルダラビン、ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ塩酸、ｆｏｒｆｅｎｉｍｅｘ、フォルメスタン；  ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ、フォテムスチン、テキサフィリンガドリニウム、硝酸ガリウム、ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ、ｇａｎｉｒｅｌｉｘ、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ｌｅｓｃｏｌ、ｌｕｐｉｔｏｒ、ロバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）、ｈｅｐｓｕｌｆａｍ、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ、ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ、ｉｌｏｍａｓｔａｔ、ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅｓ、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ、ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、ｉｐｏｍｅａｎｏｌ、４  −ｉｒｏｐｌａｃｔ、イルソグラジン、ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ、ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ  Ｂ、ｉｔａｓｅｔｒｏｎ、ｊａｓｐｌａｋｉｎｏｌｉｄｅ、カハラリドＦ；  ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ  Ｎ−トリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチ���、レンチナン硫酸ｌｅｐｔｏｌｓｔａｔｉｎ、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球インターフェロンアルファ、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、ＬＦＡ−３ＴＩＰ（バイオジェン、マサチューセッツ州ケンブリッジ、国際公開番号ＷＯ  ９３／０６８６および米国特許。
６号、１６２．４３２）；リアロゾール；リニアポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；脂溶性白金化合物；  ｌｉｓｓｏｃｌｉｎａｍｉｄｅ  ７；ロバプラチン；  ｌｏｍｂｒｉｃｉｎｅ；  ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ；ロニダミン；ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン；  ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ、ルテチウムテキサフィリン；  ｌｙｓｏｆｙｌｌｉｎｅ、溶解ペプチド；  ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ；  ｍａｎｎｏｓｔａｔｉｎ  Ａ；マリマスタット；  Ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ；マスピン；マトリリシンインヒビター；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；  ｍｅｎｏｇａｒｉｌ；  ｍｅｒｂａｒｏｎｅ；  ｍｅｔｅｒｅｌｉｎ；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；
【０２７４】
ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン；  ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；  ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ；  ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ、マイトマイシン類縁体；  ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ；  ｍｉｔｏｔｏｘｉｎの線維芽細胞成長因子−サポリン、ミトキサントロン、ｍｏｆａｒｏｔｅｎｅ；  ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性
【０２７５】
ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ  ＋  ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ細胞壁ＳＫ；  ｍｏｐｉｄａｍｏｌ、複数の薬剤耐性遺伝子の阻害剤；複数の腫瘍抑制療法１ベース；マスタード抗癌剤；  ｍｙｃａｐｅｒｏｘｉｄｅ  Ｂ；マイコバクテリアの細胞壁抽出物；  ｍｙｒｉａｐｏｒｏｎｅ、Ｎ−ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｌｉｎｅ、Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；  ｎａｇｒｅｓｔｉｐ；ナロキソン＋ペンタゾシン；  ｎａｐａｖｉｎ；  ｎａｐｈｔｅｒｐｉｎ、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン；  ｎｅｒｉｄｒｏｎｉｃ酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；  ｎｉｓａｍｙｃｉｎ、一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；  ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ、０６  −ベンジル；オクトレオチド；  ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ、オリゴヌクレオチド、オナプリストン；  ｏｒａｃｉｎ  ；経口サイトカインインデューサー；  ｏｒｍａｐｌａｔｉｎ；オサテロン、オキサリプラチン、ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ、パクリタキセル、パクリタキセル類縁体；パクリタキセル誘導体；  ｐａｌａｕａｍｉｎｅ；  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ、パミドロン酸；  ｐａｎａｘｙｔｒｉｏｌ；  ｐａｎｏｍｉｆｅｎｅ；  ｐａｒａｂａｃｔｉｎ；  ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ；  ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ；  ｐｅｌｄｅｓｉｎｅ、ペントサン多ナトリウム、ペントスタチン、ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ；  ｐｅｒｆｌｕｂｒｏｎ；  ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ；ペリリルアルコール、ｐｈｅｎａｚｉｎｏｍｙｃｉｎ、フェニル、ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン、ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ；  ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ａ；  ｐｌａｃｅｔｉｎ  Ｂ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体、白金化合物、白金トリアミン複雑な、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質ベースの免疫モジュレーター、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣインヒビター、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン、ｐｙｒａｚｏｌｏａｃｒｉｄｉｎｅ、ポリオキシエチレンピリドキシルヘモグロビン、ｒａｆのアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン、ＲＡＳファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；  ＲＡＳ阻害剤；  ＲＡＳ−ＧＡＰ阻害剤；  ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ脱メチル；レニウム再１８６エチドロネート；リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド；  ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ；  ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ；  ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ；  ｒｏｑｕｉｎｉｍｅｘ；  ｒｕｂｉｇｉｎｏｎｅ  Ｂｌの；  ｒｕｂｏｘｙｌ、サフィンゴール、ｓａｉｎｔｏｐｉｎ；  ＳａｒＣＮＵ；  ｓａｒｃｏｐｈｙｔｏｌ  Ａ；サルグラモスチム；  ＳＤＩ  １模倣物；セムスチン、老化防止剤１を導出し、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；ガンマセクレターゼ阻害剤、単鎖抗原結合タンパク質；  ｓｉｚｏｆｉｉｒａｎ；ソブゾキサン、ナトリウムｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ、フェニル酢酸ナトリウム；  ｓｏｌｖｅｒｏｌ  ；ソマトメジン結合タンパ���質；  ｓｏｎｅｒｍｉｎ；  ｓｐａｒｆｏｓｉｃ酸；スピカマイシンＤ；  ｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ；  ｓｐｌｅｎｏｐｅｎｔｉｎ；  ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ  １；スクアラミン、幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；  ｓｔｉｐｉａｍｉｄｅ、ストロメライシン阻害剤；  ｓｕｌｆｉｎｏｓｉｎｅ；超活性な血管作動性腸管ペプチドのアンタゴニスト；  ｓｕｒａｄｉｓｔａ、スラミン、スワインソニン；合成グリコサミノグリカン、ｔａｌｌｉｍｕｓｔｉｎｅ；  ５−ｆｉｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ、ロイコボリン、タモキシフェンオジ；  ｔａｕｒｏｍｕｓｔｉｎｅ；タザロテン；  ｔｅｃｏｇａｌａｎナトリウム、テガフール、ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ、テロメラーゼ阻害剤；  ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ、テモゾロミド、テニポシド；  ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｉｄｅ；  ｔｅｔｒａｚｏｍｉｎｅ；  ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ；チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；  ｔｈｙｍｏｔｒｉｎａｎ、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ、チラパザミン、チタノセン２塩化物、ｔｏｐｓｅｎｔｉｎ、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤；トレチノイン、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ、トリシリビン、トリメト、トリプトレリン、トロピセトロン、ｔｕｒｏｓｔｅｒｉｄｅ、チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；  ＵＢＣインヒビター；ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；  ｖａｒｉｏｌｉｎ  Ｂ；ベクター系、赤血球遺伝子療法、サリドマイド、ｖｅｌａｒｅｓｏｌ；  ｖｅｒａｍｉｎｅ；  ｖｅｒｄｉｎｓ、ベルテポルフィン、ビノレルビン；  ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ、抗インテグリン抗体（例えば、抗インテグリンＶ  Ｂ  ３抗体）；  ｖｏｒｏｚｏｌｅ；  ｚａｎｏｔｅｒｏｎｅ；  ｚｅｎｉｐｌａｔｉｎ、ｚｉｌａｓｃｏｒｂ、そしてジノスタチンスチマラマーの。
【０２７６】
インターロイキン３受容体（ＩＬ−３Ｒ）とＣＤ  １２３（ペプチド、ペプチド結合体は、抗体、抗体  −  複合体、抗体断片、を含むの阻害：癌幹細胞を標的するために使用することができる化合物の非限定的なリストには含まれています。抗体フラグメントは、複合体を標的とＩＬ−３ＲまたはＣＤ  １２３）；カンタリジン、ノルカンタリジンと類似体および誘導体、ガンマセクレターゼ阻害剤を含むＮｏｔｃｈ経路阻害剤；ソニック・ザ・ヘッジホッグ／シクロパミン及びその類似体を含む平滑経路阻害剤、ＣＤ９６に対する抗体、特定のＮＦ−  ＫＢ  ／パルテノライドとその類似体を含む、プロテアソーム阻害剤；  ｃｅｌａｓｔｒｏｌ含む特定トリテルペン、特定のｍＴＯＲ阻害剤、化合物や抗体を標的ウロキナーゼ受容体；  ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ、特定のイノシン一リン酸脱水素酵素（ＥＶＩＰＤＨ）阻害剤；  ＰＰＡＲ−αおよびＰＰＡＲ−γアゴニストおよびアンタゴニスト（ピオグリタゾン、ｔｅｓａｓｌｉｔａｚａｒ、ムラグリタザール、ｐｅｌｉｇｌｉｔａｚａｒ、ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ、ロシグリタゾン、ファルグリタザル、ｓｏｄｅｌｇｌｉｔａｚａｒ、ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｏｘｅｇｌｉｔａｚａｒ、メタグリダセン、ネトグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、チアゾリジンジオン、ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ、ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ、リボグリタゾン、トログリタゾン、ｉｍｉｇｌｉｔａｚａｒ、およびｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ含む）  、テロメラーゼ阻害剤；たＥｐＣＡＭに対する抗体（ＥＳＡ）、ＧＳＫ−３βアゴニストおよびアンタゴニスト（リチウム、６  ｂｒｏｍｏｉｎｉｒｕｂｉｎ−３”−オキシム（ＢＩＯ）、ＴＤＺＤ８含む）；乱れ阻害フリッツルドまたは小分子に対する抗体を含むＷｎｔ経路阻害剤／フリッツルドまたはベータカテニン、ＩＬ−４に対する抗体；、抗ＣＤ２０抗体および抱合体（例えばリツキサン、ベクザー、ゼバリン）多発性骨髄腫または黒色腫における新規使用のために、抗ＣＤ１３３抗体、抗ＣＤ４４抗体のような特定の分化エージェントｖｅｒｓｎａｒｉｎｏｎｅ；化合物、例えば抗体またはベツリン酸としてその標的ＣＤ３３を、抗体のような化合物、そのターゲットラクトアドヘリン、小分子または抗体ターゲットＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１という、ターゲット多剤耐性ポンプその小分子または抗体は、サバイビンの阻害；  ＸＩＡＰの阻害剤；小分子を標的のＢｃｌ−２、ＣＬＬ−１抗体；とフリン阻害剤（例えばククルビタシンなど）。
【０２７７】
また、癌及び／又は癌幹細胞を標的とするために使用され得る化合物のさらなる非限定的なリストには含まれていどちら裸のまたは治療的部分にコンジュゲートであるｉ）の抗体、抗体断片、およびタンパク質を、その上のターゲット特定の細胞表面ターゲットがん幹
【０２７８】
細胞、またはｉｉ）の小分子化合物は増殖や生存能力を損なうかどうかを判断するであろうがん幹細胞ベースの画面（例えば、一つとして経由してさらに最適化することができたもの（例えば、化学経由）を含む、当該技術分野で知られているか、または識別（網羅的であることを意味するものではない）を含む、標準的な方法を通じて、癌幹細胞、細胞表面と細胞内標的である：Ｒｅｘｌ（Ｚｆｐ４２）、ＣＴＧＦ、アクチビンＡ、Ｗｎｔシグナル、ＦＧＦ−２、ＨＩＦ−１、ＡＰ−２ｇａｍｍａ、ＢＭＩ  −１、ヌクレオステミン、ｈｉｗｉ、ＭＯＺ−ＴＩＦ２、Ｎａｎｏｇの、β−アレスチン−２、１０月４、Ｓｏｘ２の、ステラ、ＧＤＦ３、ＲＵ  Ｘ３、ＥＢＡＦ、ＴＤＧＦ−１、リンパ節、ＺＦＰＹ、ＰＴＮＥ、ＥＶＩ−１、ＰＡＸ３、  ＭＣＬ−１、Ｃ−ＫＩＴ、レックス−１、ＺＦＸ、ラクトアドヘリン、アルデヒドデヒドロゲナーゼ、ＢＣＲＰ、テロメラーゼ、ＣＤ１３３、ＢＣＬ−２、ＣＤ２６、グレムリン、そしてＦｏｘＣ２。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、治療（複数）は、免疫調節剤である。免疫調節剤の非限定的な例は、例えば、サイトカイン、ペプチド模倣薬、および抗体などのタンパク質性剤（例えば、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト、ＦＶＳ、ｓｃＦｖを、Ｆａｂ又はＦ（ａｂは）２断片又はエピトープ結合断片）を含む核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子および三重らせん）、小分子、有機化合物、無機化合物。具体的には、免疫調節剤としては、これらに限定されないが、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、サイトキサン、Ｉｍｍｕｒａｎ、シクロスポリン、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、ＦＫ５０６（タクロリムス））、メチルプレドニゾロン（ＭＰ）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナール、ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｄｅｓ（例えば、ｌｅｆｌｕｎａｍｉｄｅ）、Ｔ細胞受容体モジュレーター、サイトカイン受容体モジュレーター、変調器肥満細胞モジュレーター。免疫調節剤の他の例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるパラグラフ２５９から２７５における米国特許出願公開第２００５／０００２９３４  Ａｌのでは、例えば、見つけることができる。一実施形態では、免疫調節剤、化学療法剤である。代替の実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、本発明により使用される治療（複数）は、免疫調節剤ではない。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、治療（複数）は、血管新生阻害剤である。抗血管新生剤の非限定的な例は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、融合タンパク質、抗体（例えば、ＦＶＳ、ｓｃＦｖは、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ）、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ヒト含む２フラグメントおよび抗原結合断片）は、具体的にＴＮＦ−α、核酸分子（例えば、アンチセンス分子または三重らせん）、有機分子、無機分子、及び低減又は血管新生を阻害する小分子に結合する抗体である。抗血管形成剤の他の例は、その全体が参考として援用されるパラグラフ２７７−２８２、米国で公開Ｎｏ．２００５／０００２９３４アルにおいて、例えば、見つけることができる。他の実施形態では、治療（複数）は、血管新生阻害剤ではない。
【０２８１】
特定の実施形態では、治療（複数）は、アルキル化剤、ニトロソウレア、代謝拮抗剤、およびアントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤Π、又は有糸分裂阻害剤である。アルキル化剤としては、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、デカルバジン、メクロレタミン、ｍｅｐｈａｌｅｎ、ａｎｄｔｈｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ、これらに限定されない。ニトロソとしては、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、これらに限定されない。代謝拮抗剤としては、５  −  フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ゲムシタビン、シタラビン、およびフルダラビン、これらに限定されない。アントラサイクリンを含むがダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、これらに限定されない。トポイソメラーゼ阻害剤Πとしては、トポテカン、イリノテカン、ｅｔｏｐｉｓｉｄｅ（ＶＰ−１６）、およびテニポシドが、これらに限定されない。有糸分裂阻害剤としては、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、及びビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビン）、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、治療（複数）は、投与カンタリジン又はその類似体を含む。本発明は、薬剤を標的癌幹細胞の使用を含む。特定の実施形態において、薬剤は、単独で作用する。他の実施形態では、薬剤は、別の治療部位に直接又は間接的に取り付けられている。治療的部分の非限定的な例としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、細胞毒性薬、化学療法剤（例えば、ステロイドはｃ  ｔｏｓｉｎｅアラビノシド、フルオロウラシル、メトトレキサート、アミノプテリン、マイトマイシンＣ、ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ、これらに限定されないエトポシド、ミトラマイシン、カリケアマイシン、ＣＣ−１０６５、クロラムブシルまたはメルファラン）、放射性核種は、治療用酵素、サイトカイン、植物由来の毒素、菌由来の毒素、細菌由来の毒素（例えば、脱グリコシル化リシンチェーン、リボソーム不活性化タンパク質を含む毒素、α−ｓａｒｃｉｎ、アスペルギリン、ｒｅｓｔｉｒｉｃｔｏｃｉｎ、リボヌクレアーゼ、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、細菌内毒素または脂質細菌内毒素の部分）、成長変調器とのＲＮａｓｅ。いくつかの実施形態では、使用される薬剤は、マーカー、例えば、癌幹細胞上の抗原に結合する薬剤である。特定の実施形態において、薬剤は、正常な幹細胞よりも癌幹細胞に高いレベルで発現される抗原に結合する。特定の実施形態において、薬剤は、正常な幹細胞ではない癌幹細胞抗原に特異的に結合する。他の実施形態では、治療（複数）は、癌幹細胞マーカーに結合する薬剤である。一実施形態では、癌幹細胞上のマーカーに特異的に結合剤は抗体または治療部分または治療部位に結合した抗体フラグメントに結合した抗体である。
【０２８２】
例えば、特定の実施形態において、薬剤は、ＩＬ−３受容体（ＩＬ−３Ｒ）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−３Ｒに結合する剤は抗体またはＩＬ−３Ｒに特異的な抗体断片である。いくつかの実施形態において、抗体または抗体断片は、化学的または組換え技術を介して治療部分（例えば、化学療法剤、植物、菌類又は細菌由来の毒素、放射性核種）行うために架橋剤を用いると結合している細胞死滅応答。特定の実施形態では、抗体、抗体結合体、抗体断片、または抗体フラグメント複合体はＩＬ−３Ｒのα−サブユニットに結合する（／  ”。電子。、ＣＤ抗原１２３）。他の実施形態において、抗体は、抗体結合体、抗体断片、または抗体フラグメント複合体は、α、およびβは、サブユニットの両方を含む、ＩＬ−３Ｒに結合する。ＩＬ−３ＲおよびＩＬ−３Ｒに対する抗体の模倣体に対する抗体を調製するための方法は、問い合わせ特許に記載されている。その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許６７３３７４３  Ｂ２、。
【０２８３】
他の実施形態では、癌幹細胞上のマーカーに特異的に結合剤がリガンドである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、リガンドは、癌幹細胞上のサイトカイン受容体に結合するサイトカインである。特定の実施形態では、リガンドは化学療法剤、植物、菌類、又は細菌由来の毒素または放射性核種を含む治療部分に結合させることができるインターロイキン−３（ＩＬ−３）である。ＩＬ−３共役予防及び／又は治療療法またはレジメンは、コンジュゲート毒素であり、毒素、例えばジフテリア毒素のようなタンパク質、ある実施形態では、組換え融合タンパク質の形態であってもよい。準備およびＩＬ−３ジフテリア毒素融合タンパク質（ＩＬ３ＤＴ）を単離するための方法はフランケルに記載されてらああ、されている  ”ジフテリア毒素は、ヒトインターロイキン３に融合すると、骨髄性白血病の患者からの爆発に有毒である、”白血病１４：５７６（２０００  ）とＵｒｉｅｔｏらああ、タンパク質発現および精製３３：１２３−１３３（２００４）の開示は、その全体が参考として援用される。
【０２８５】
癌幹細胞上のマーカーに結合するが、実質的に処置される被験体における非免疫原性であることをその特定の実施形態では、抗体またはその断片である。非免疫原性抗体を得る方法としては、抗体ｃｈｉｍｅｒｉｚｉｎｇ抗体をヒト化し、治療を受けている被写体と同じ種に由来する抗体を単離するが、これらに限定されない。癌幹細胞におけるマーカーに結合は、当技術分野で公知の技術を用いて製造することができる抗体またはその断片。参照、例えば、段落、その全体が参考として援用される米国特許出願公開第２００５／０００２９３４アルミニウムの５３９から５７３。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、治療は、癌幹細胞および／または癌細胞を破壊するためにＸ線、ガンマ線、放射線の他のソースを使用することを含む。特定の実施形態では、放射線療法は、放射線がリモートソースから導かれる、前記外部ビーム放射線又は遠隔治療として投与される。他の実施形態では、放射線療法は、内部療法または放射線源は、癌幹細胞、癌細胞および／または腫瘍塊に近接して本体内に配置されている近接照射療法として投与される、請求。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、使用される治療は、増殖基づく療法である。このような治療法の非限定的な例としては上記記載のように化学療法や放射線療法が挙げられる。
【０２８８】
現在利用可能な治療法およびその投与量、投与および推奨される使用法の経路は、当技術分野で知られており、医師のデスクリファレンス（第６０版、２００６年）のような文献に記載されている。
【０２８９】
特定の実施例では、サイクリング療法は、一定期間の最初の癌の治療の投与を含む、時間の間第二の癌治療剤の投与に続いて、必要に応じて、期間の治療三癌の投与に続いて時間等、及び、癌治療薬のいずれかに耐性の発生を低減する癌治療の一つの副作用を避けるか、または減らすために、および／または改善するために、この連続投与、すなわち、サイクルを繰り返す癌治療薬の有効性。
【０２９０】
場合、２つの予防および／または治療的に有効なレジメンが同時に被験体に投与される、  ”同時”という用語は、厳密に同時に癌治療薬の投与に限定されるものではなく、むしろ、それはそれらが被験者に投与されることを意味する配列およびそれらが｛例えば、相乗的に）それらは他の方法で投与した場合よりも増加した利益を提供するために一緒に働くことができるように、時間間隔内である。例えば、癌の治療は、異なる時点で任意の順序で同時に又は順次に投与されてもよい。同時に投与しない場合ただし、それらは所望の治療効果を提供するように十分に近い投与すべきである、好ましい相乗ファッションインチ  組合せ癌治療は、任意の適切な形態で、任意の適切な経路により、別々に投与することができる。組合せ癌治療薬の成分が同じ医薬組成物で投与されていない場合、それらは、それを必要とする対象に任意の順序で投与することができることを理解されたい。例えば、予防的に第一および／または治療的に有効なレジメンは｛例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、前に投与することができる４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、付随して、あるいは｛例えば、５分後に、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６数週間、８週間、または１２週間後）が第２の癌治療剤の投与、それを必要とする被験体である。様々な実施形態では、癌治療を離れて３時間、３時間〜４時間、３０分間隔で１０分間隔で離隔１分、離れて、１時間未満、離間間隔を１時間、１時間〜２時間、２時間、投与される離れて、離れて１１時間に離れて１０時間離れて９時間に離れて離れて７時間に離れて６時間離れて５時間〜４時間、５時間、６時間、７時間〜８時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間〜１２時間離れて、離れて４８時間を超えない２４時間以上離れてまたはそれ以上。一実施形態では、癌治療は、同じ来院内に投与される。別の実施形態では、組合せ癌治療は、離間１分〜２４時間で投与される。
【０２９１】
特定の実施例では、併用療法は、同じ作用機序を有する。別の特定の実施形態において、併用療法は、それぞれ異なる作用機序を有する。
診断システム
【０２９２】
以下は、化学プロセス構成のサンプル実施形態である。これらの各々は、試薬が分注さ内側のプラスチックカートリッジ又はガラス製反応容器から成る。ユーザは、反応容器のキャップシールを取り外すカートリッジまたはガラス反応容器に唾液試料高い空隙容量綿棒を挿入し、迅速に対応するための試薬１および２と混合するためのポータブル蛍光偏光装置にアッセイ溶液を配置する成分例えば、唾液コルチゾールのレベルを決定する。
【０２９３】
本発明は、以下の実施例を参照してより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０２９４】
実施例１  −  本研究は、ＧＲアンタゴニストで応力媒介性細胞生存経路を遮断することによってＧＲ  ＋  ／  ＥＲ−／ＰＲ−／Ｈｅｒ２−ｎｅｕ−乳癌細胞の化学療法感受性の増強のための証拠を得るために行われる。本パイロット試験では、ＧＲアンタゴニストＯＲＧ  ３４５１７は、化学療法剤のタキソールと組み合わせて、一回の投与で、調べた。タキソールとＯＲＧ  ３４５１７用量の両方は、以前の実験に基づいて選択される。
【０２９５】
材料と方法  −  １×１０  ７  ＴＮＢＣ（トリプルネガティブ乳癌、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）のＰＢＳ５０μｌの（リン酸緩衝生理食塩水）中の細胞を４−５週齢のＣＢ−１７  ＳＣＤＤマウス（タコニックラボ）の乳腺脂肪体に注入され。マウスは、約２００立方ミリメートルボリュームの異種移植乳房腫瘍を形成させる。腫瘍が２００立方ミリメートル（ウィーク  ”０”）の平均に達すると、１５匹のマウスを３つの治療群１）車両、２）パクリタキセル（タキソール）、３に分かれています）ＯＲＧ  ３４５１７  ＋パクリタキセル。使用パクリタキセルの投与量は、エタノール／セサミオイルに溶解した１０ｍｇの／  ｋｇ  ／日れ、ＯＲＧ  ３４５１７をエタノール／ヒマシ油に溶解２０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ最大可溶性の用量で投与される。マウスは５のために薬の腹腔内注射（２００μｌの）を受信
【０２９６】
連続日（日１−５）。腫瘍を週３回測定している。腫瘍の大きさは、絶対的なボリュームとして、ベースライン（０日）と比較した相対的な成長として表現される両方。
【０２９７】
結果  −  腫瘍が少なくとも１００立方ミリメートルの体積を有する場合動物の治療が開始される。総実験群は１５匹の動物から成っていた。６匹の動物では腫瘍増殖は十分ではないと考えられた。これらの動物は、Ｎ  ＝  ３の個々のグループサイズをもたらした扱われませんでした。コントロールの状況では、腫瘍は（生データを参照してください）８００立方ミリメートル程度で１３日以内に生えています。ベースラインの差を補正するために、各動物の相対腫瘍増殖を算出する。／腫瘍サイズの０日目  −  相対成長は（腫瘍サイズの０日目腫瘍サイズの日のＸ）として定義されています。
【０２９８】
相対腫瘍増殖に対するグループ平均値は、図に示されている。１。制御条件（ＶＥＨ  ／  ＶＥＨ）の相対成長率は３７９パーセントです。この成長は、タキソール処理により１８３パーセントに低減される
【０２９９】
（ＶＥＨ  ／  Ｔａｘｏ）。成長のさらなる低減がＯＲＧ  ３４５１７の添加により誘導される
【０３００】
（５１７／Ｔａｘｏ）。この後者のグループの相対的な成長は１００％である。
【０３０１】
反復測定ＡＮＯＶＡは（Ｆ５、３６）時間効果著しい＝  ２，７３を明らかにしました、Ｐ  ＝  ００３５）、有意な治療効果（Ｆ（２，３６）＝  ２６，８６、Ｐ  ＝  ００００）と有意な相互作用（Ｆ（１０，３６）＝  ２，３６、Ｐ  ＝  ００２９）。これは、データが正常に配信されていないため、説明の目的のために片側スチューデントのｔ検定を実施し、有意差が認められたことを忘れてはならない
【０３０２】
４日目とＶＥＨ  ＶＥＨとＶＥＨ  ／  Ｔａｘｏを比較した１１（Ｐ  ＜０．０５）。ＶＥＨ  ／  Ｔａｘｏと５１７／Ｔａｘｏを比較すると、４日目、７、９、１３に意義を示した。この統計分析があるため、調査のパイロット性質の探索的考慮されるべきである。
【０３０３】
５１７／Ｔａｘｏ処置された動物のための個々のスコアは、図に示されている。２。すべての３つの動物はＶＥＨ  ／  Ｔａｘｏ治療（スコアの平均）に比べて減少した腫瘍の成長を示しています。３匹のうち２つでは腫瘍の縮小は、治療中に、観察される。
【０３０４】
このパイロット研究では、グルココルチコイド受容体拮抗薬ＯＲＧ  ３４５１７（５日間２０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で腹腔内投与）は、タキソールの化学療法の効果を増強。タキソール注射は、腫瘍の成長を減少させながら、タキソール＋  ＯＲＧ  ３４５１７は、治療中に、３匹の２において腫瘍の縮小を誘発した。
【０３０５】
実施例２  −  マウスは、培養ＥＲ−ＧＲ  ＋ヒト乳癌細胞を移植した。各マウスの腫瘍体積が２００立方ミリメートルのテストのしきい値に近づくと、マウスは車両だけでは、化学療法単独（パクリタキセル）、および化学療法とＯＲＧ  ３４５１７の腹腔内注射を受けるに無作為に割り付けられた。各群は３匹のマウスを含んだ。結果（図１０を参照）を達成腫瘍体積に有意差を示しています。
【０３０６】
例３  −  従来の剤形では、カプセルまたは錠剤（１１β、１７β）−１１のような  −  （１，３  −  ベンゾジオキソール−５  −  イル）  −  １７  −  ヒドロキシ−Ｌ  ７  −  （１  −  プロピニル）エストラ４、  ９  −  ジエン−３  −  オンは、低露光、高線量の変動、大きな食物の影響及び非直線性投与に苦しんでいる。従来の錠剤またはカプセルとは別の投薬形態は、これらの問題を回避することができてもよい。
【０３０７】
の溶解度（１１β、１７β）−１  １  −  （１，３  −  ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏＩ  −５  −  イル）−１７  −  ヒドロキシ−１７  −  （１  −  プロピニル）エストラ４，９  −  ジエン−３  −  オンが異なると判定され溶剤。これらのソリューションは、上記のような利点を持つ臨床治療のために有用であり得る。
【０３０８】
【表１−１】
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【０３０９】
【表１−２】
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【０３１０】
Ｓｏｙ  ｏｉｌ  ２．７０  ｍｇ／ｇ
スパン８０  ７ミリグラム／  ｇの
ＴＰＧＳ：ＰＥＧ  ４００：プロピレングリコール（２０：６０：５）０．９  ｍｇ  ／  ｍｌの
ＴＰＧＳ：ＰＥＧ  ４００：プロピレングリコール（午前１２時１７分５５秒）０．７  ｍｇ  ／  ｍｌの
ＴＰＧＳ：Ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（２０％、として
配信）１．１  ｍｇ  ／  ｍｌの
水０．００３  ｍｇ  ／  ｍｌの
水  −  ラウリル硫酸ナトリウム（０．５％ｗ  ／  ｖ）の０．２４０  ｍｇ  ／  ｍｌの
水  −  ラウリル硫酸ナトリウム（１．０％ｗ  ／  ｖ）の０．３７７  ｍｇ  ／  ｍｌの
【０３１１】
例４  −  毒性試験中にも試行が組織３４５１７（６）への露出を高めるために行われました。ラット試験では、興味深い結果を示した。Ｗｉｓｔａｒ系ラット５男性と女性の５）は三つの異なる製剤を経口投与した：
。ゼラチン／マンニトールサスペンション（１７３．６  ｍｇ  ／  ｋｇ）を
。落花生油／  １０％ベンジルアルコール（３８．４  ｍｇ  ／  ｋｇ体重で組織３４５１７のソリューション
。ゲルシレ４４／１４錠で３４５１７組織の分散（乳化脂質ベースのセルフ
ドラッグデリバリーシステム、７．４ミリグラム／錠、３７  ｍｇ  ／  ｋｇ）を。
表２は、雄と雌のラットでＣＭとＡＵＣの線量正規化結果を示す。
【０３１２】
データは雌雄ラット、ゲルシレ両方と落花生油の間に大きな違いを示しているが、ゼラチン、マンニトールサスペンションよりもはるかに高いバイオアベイラビリティを示しています。それは、落花生油のデータは他の二つの製剤（１０％対５０％、ではないここに示されている）よりもはるかに大きな変動を示したと言わざるを得ない。
【０３１３】
表２．ラットの組織３４５１７の３製剤の投与量正規トキシコキネティクスデータ（Ｍ：男性、Ｆ：メス）。
【表２】
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【０３１４】
ゼラチンマンニトールより良いバイオアベイラビリティを示す製剤
【０３１５】
ＧＩ管における組織３４５１７の溶解度を増大させると考えられている。
【０３１６】
表３は、用量５  ｍｇ  ／  ｋｇを、細かく粉砕された懸濁液（  ”ナノ懸濁液”）ＤＯＧ留学を示し、１５  ｍｇ  ／  ｋｇで、ＳＤの結果の４５  ｍｇ  ／  ｋｇを比較。相対的バイオアベイラビリティは、ＡＵＣ比較０  −  ２匹の犬は、試験に含まれていた。ナノ懸濁液は、（１１β、１７β）−１  １  −  （１，３  −ベンゾジオキソール−５  −イル）−１７  −ヒドロキシ−１７  −  （１  −プロピニル）エストラ−４，９  −ジ  エン−３  −オン（の露出を増加させる）図１１を参照してください。
【０３１７】
表３：イヌにおける相対的バイオアベイラビリティ：細かく粉砕されたサスペンションと、従来のサスペンションの比較。
【表３】
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【０３１８】
本発明を詳細にその具体例を参照しながら説明してきたが、様々な変更および修正が、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることは当業者には明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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