(57)【要約】  本発明は、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材であって、前記残基が、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、共有単結合により付着している吸着材に関する。さらに、本発明は、好ましくはクロマトグラフィーの適用において、有機分子、特に薬理活性化合物を精製するための、本発明に従う前記吸着材の使用にも関する。【選択図】図１
2014526693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体支持材料を含む吸着材であって、表面に以下の一般式（Ｉ）の残基を含む吸着材：
【化１】
2014526693.tif 000031
ここで、前記残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（Ｉ）の点線で表される共有単結合を介して付着しており、
記号及び符号は、以下の意味を有する。
Ｌは、１〜３０個の炭素原子を有する（ｈ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ｐｓは、各々独立して脱プロトン化可能な基または陰イオン基のいずれかである；
ｈは、１、２または３である；
【請求項２】
Ｌが、少なくとも１つの−Ｃ（Ｏ）−部分を含む、請求項１に記載の吸着材。
【請求項３】
ｈが１である、請求項１または２に記載の吸着材。
【請求項４】
Ｐｓが−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＣＯ（ＮＨＯＨ）、−ＣＯ（ＮＨ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル））、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸着材。
【請求項５】
Ｐｓが−ＣＯＯＨである、請求項４に記載の吸着材。
【請求項６】
さらに以下の式（ＩＩ）の残基を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の吸着材：
【化２】
2014526693.tif 000032
ここで、前記残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（ＩＩ）の点線で表される共有単結合を介して付着しており、
記号及び符号は、以下の意味を有する；
Ｌ１は、１〜３０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ａｒは、各々独立して、６〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式の芳香族環系または５〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式のヘテロ芳香族環系であり、前記芳香族環系または前記ヘテロ芳香族環系の１つ以上の水素原子が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい；
ｎは、Ｌ１に結合されたＡｒ部分の数を示す符号であり、１、２または３である；
【請求項７】
Ａｒが、１つ以上の水素原子がＦ及び／または−ＣＮにより置換されている芳香族環系である、請求項６に記載の吸着材。
【請求項８】
前記固体支持材料の表面が、ポリマーのフィルムにより被覆されており、該ポリマーは、共有結合により互いに架橋されているが、前記固体支持材料の表面には共有結合によっては結合されていない個別の鎖を含んでいる、またはそれらにより構成されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の吸着材。
【請求項９】
前記ポリマーが、ポリアミン、ポリビニルアミンまたはポリアミンを含むコポリマーもしくはポリマー混合物である、請求項８に記載の吸着材。
【請求項１０】
有機分子の精製のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の吸着材の使用。
【請求項１１】
前記有機分子が薬理活性化合物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記有機分子の有する分子量が、５００〜２０００００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記有機分子が、エピルビシン、ボグリボース及びそれらの誘導体、並びにエンドトキシンからなる群から選択される、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材であって、前記残基が、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、共有単結合により付着している吸着材に関する。さらに、本発明は、好ましくはクロマトグラフィーの適用において、有機分子、特に薬理活性化合物を精製するための、本発明に従う前記吸着材の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、有機分子及び生体分子のためのクロマトグラフィー媒体は、以下の試料との相互作用様式のうち、１つ以上の可能な様式に従って分類されている。
−疎水性相互作用（逆相）
−親水性相互作用（順相）
−陽イオン交換
−陰イオン交換
−サイズ排除
−金属イオンキレート
【０００３】
新規な化学化合物が提供されると、植物抽出物または動物からの発見によるものであれ、または化学合成によるものであれ、新規なクロマトグラフィー材料の提供や、既知のクロマトグラフィー材料のさらなる発展、または単純でコスト効率の良い該化学化合物の新規精製方法の発見が常に求められる。すなわち、同じ要因によって必要とされる液体容積のスケールアップなしに大容量を扱うことのできる、新規な選択性の高いダウンストリーム精製技術が、常に求められている。
【０００４】
所定の分離問題に対し、従来において上記クロマトグラフィー分類を段階的に適用することは、生産物の純度の一歩ずつ着実な改善において反映されてきたが、各段階における生産物の損失にも反映され、該損失は最終的に著しく蓄積し、操作時間や商品コストについては言うまでもない。一連の逐次的クロマトグラフィー工程をただ１つに減少させることが数多く実証され得たことから、アフィニティークロマトグラフィーを早い段階でダウンストリームプロセスへ導入することは、この要求に対する解答となり得る。アフィニティークロマトグラフィーは、化学的観点からすると、上記と同じ相互作用様式に基づき、通常、２つ以上の様式の組み合わせに基づくにもかかわらず、それ自身がしばしば１つの種類として見なされる。アフィニティークロマトグラフィーを用いることにより、検体とクロマトグラフィー材料のマトリクス表面に結合された活性残基との間、及び該検体と該マトリクス自身の表面特性との間の両方において、該検体と吸着材との間の特定の相互作用が検証され得る。
【０００５】
アフィニティークロマトグラフィーは、大抵はバルクのゲル相樹脂を用いて行われている。優れたゲル形成材料としては、媒体に架橋した多糖類、ポリアクリルアミド及びポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。そのようなヒドロゲルでは、その柔軟性（配座柔軟性、弾性係数）、大きい細孔系、高い極性、高い含水量により、また、反応性の化学基や変性させる化学基が無いため、配位子の活性残基及びそれと相互作用する検体の両方によく適合する適合性の表面がしばしば確認される。それらは、タンパク質などの検体を天然状態で保持することができる。即ち、タンパク質の正確に折り畳まれた３次元構造、会合状態及び機能的な完全性を保存し、または、複雑な薬理活性化合物の構造を化学的に変化させない。しかしながら、これら媒体は圧力が適用されると圧縮するものであり、撹拌、カラム充填または高い液流量によるせん断応力に耐えられないため、これら媒体の機械的抵抗は、無機支持材料よりもはるかに弱い。そのため、過酷なＨＰＬＣ工程条件に対して十分に適合可能なアフィニティー吸着材はほとんどない。
【０００６】
ごく最近において、固定相の機械抵抗は吸着材支持材のバルク特性であり、吸着材支持体では、固定相と移動相との間の界面における薄層だけが、質量交換及び生物学的検体との相互作用の原因となることが認識されてきている。従って、機械的に非常に強固かつ寸法的に安定な多孔質３次元コアと、検体を拘束するための活性残基を支持するゲル状の界面層との機能を組み合わせる思想が提起されており、関連する合成上の問題は、技術的に解決されている。そのようなハイブリッド材料としては、無機酸化物または密に架橋した極性の低いポリマーのいずれかを基材にした、緩く架橋した極性の高いポリマーが採用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、クロマトグラフィーの用途のための新規な吸着材であって、機械的応力に関して、または溶離液の溶液特性を考慮して、材料の高い安定性を要求するクロマトグラフィーの用途において用いた場合であっても、単純でコスト効率の良い有機分子の精製を可能にする新規な吸着材を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材を提供する：
【化１】
2014526693.tif 000003
ここで、前記残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（Ｉ）の点線で表される共有単結合を介して付着している；
記号及び符号は、以下の意味を有する；
Ｌは、１〜３０個の炭素原子を有する（ｈ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ｐｓは、各々独立して脱プロトン化可能な基または陰イオン基のいずれかである；
ｈは、１，２または３であり、より好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例３における、エピルビシンの精製の分画クロマトグラム。
【図２】実施例４における、ボグリボースの精製の分画クロマトグラム。
【図３】分画生成物（３ａ）及び不純物との混合物（３ｂ）のＬＣ−ＭＳ分析。
【図４】４−トルエンスルホン酸を用いた漏出測定法（前分析）による、アミン基の量を決定するための試料曲線。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
１〜３０個の炭素原子を有する（ｈ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基は、好ましくは、以下の群の１つである：メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン（１−メチルプロピレン）、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｉｓｏ−ペンチレン、ｎ−ペンチレン、ｔｅｒｔ−ペンチレン（１，１−ジメチルプロピレン）、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン（ネオペンチレン）、１−エチルプロピレン、２−メチルブチレン、ｎ−ヘキシレン、ｉｓｏ−ヘキシレン、１，２−ジメチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、１−エチルブチレン、１−メチルブチレン、１，１−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、２−エチルブチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、２−エチルヘキシレン、トリフルオロメチレン、ペンタフルオロエチレン、２，２，２−トリフルオロエチレン、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、シクロペンテニレン、ヘキセニレン、シクロヘキセニレン、ヘプテニレン、シクロヘプテニレン、オクテニレンまたはシクロオクテニレン。
【００１１】
より好ましくは、Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する（ｈ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基、または３〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または環状の脂肪族炭化水素基である。ここで、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子の間に二重結合を１つ以上有していてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい。
【００１２】
さらに好ましくは、Ｌは、上記ヘテロ原子の１つを含む。最も好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−を含み、該−Ｃ（Ｏ）−は、好ましくは、前記固体支持材料または前記固体支持材料を被覆するポリマーの表面に結合される。
【００１３】
連結単位Ｌの例は、以下の通りである：
−（Ｃ１−１０−アルキレン）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−、ここで、ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、ここで、ｍは１、２、３、４、５または６；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、ここで、ＹはＳ、Ｏ、ＮＨまたは−Ｓ（Ｏ２）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化２】
2014526693.tif 000004
及び、
【化３】
2014526693.tif 000005
【００１４】
ここで、以下の基がより好ましい。
−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−、    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３））−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）））−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、
【化４】
2014526693.tif 000006
及び、
【化５】
2014526693.tif 000007
【００１５】
以下の基がさらに好ましい。
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、    −Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、    −Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）−、
【化６】
2014526693.tif 000008
及び、
【化７】
2014526693.tif 000009
ここで、列挙された列挙された上記Ｌの定義の全てにおいて、点線は、固体支持材料またはポリマーフィルムの官能基及びＡｒへの結合を示し、好ましくは、上記のリンカーＬの全てにおいて、自由末端線を有する先頭の元素が、当該位置にて固体支持材料に接続されている。
【００１６】
さらに好ましくは、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−であって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が最も好ましい。
【００１７】
前記Ｐｓ基は、陰イオン基または脱プロトン化可能な基（すなわち、溶液中で陰イオン基になり得る基）である。好ましくは、これらの基は、６〜８のｐＨ範囲において、全部または一部がイオン性基として存在することが好ましい。また、前記Ｐｓ基は、比較的強い塩基によって解離され得る水素原子を含む極性基であってもよく、これら水素原子は、好ましくはヘテロ原子に結合される。
【００１８】
前記Ｐｓ基の例は、以下の通りである：
ａ）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＣＯ（ＮＨＯＨ）、−ＣＯ（ＮＨ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル））、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２；
ｂ）
【化８】
2014526693.tif 000010
ここで、Ｒ＝−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、（置換された）アリール、（置換された）Ｏ−アリール、（置換された）ＮＨ−アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｃ）
【化９】
2014526693.tif 000011
ここで、Ｒ＝−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２；
ｄ）
【化１０】
2014526693.tif 000012
ここで、Ｒ＝（Ｃ１−４−アルキル）、（置換された）アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｅ）
【化１１】
2014526693.tif 000013
ここで、Ｒ＝−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−４−アルケニル）、（置換された）アリール、（置換された）Ｏ−アリール、（置換された）ＮＨ−アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｆ）
【化１２】
2014526693.tif 000014
ここで、Ｒ＝Ｈ、−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基。
ｇ）−ＯＨ及び−ＳＨ。
【００１９】
本発明に従う吸着材では、さらに好ましくは、１つ以上のリンカーＬが−ＯＨにより置換されている場合には、前記Ｐｓ基は−ＯＨと異なる。
【００２０】
より好ましくは、前記Ｐｓ基は−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨまたは−ＰＯ３Ｈ２であり、さらに好ましくは−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨであり、最も好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００２１】
式（Ｉ）に従う最も好ましい残基は、以下の通りである：
【化１３】
2014526693.tif 000015
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、前記吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基以外のさらなる残基を含まない。
【００２３】
本発明の他の実施形態によれば、本発明に従う吸着材は、以下の式（Ｉ）に従う残基の下に、さらなる残基を含む。前記さらなる残基は、好ましくは、疎水性基を備えた残基であり、該疎水性基は、６〜２８個の芳香族環原子を有する単環式または多環式の芳香族環系、または１〜３０個の炭素原子を有する直鎖状脂肪族炭化水素基、または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基などである。
【００２４】
一実施形態では、前記さらなる残基は、好ましくは、以下の式（ＩＩ）に従う残基である：
【化１４】
2014526693.tif 000016
前記残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（ＩＩ）の点線で表される共有単結合を介して付着している；
記号及び符号は、以下の意味を有する；
Ｌ１は、１〜３０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ａｒは、各々独立して、６〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式の芳香族環系または５〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式のヘテロ芳香族環系であり、前記芳香族環系または前記ヘテロ芳香族環系の１つ以上の水素原子が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい；
ｎは、Ｌ１に結合されたＡｒ部分の数を示す符号であり、１、２または３である；
【００２５】
特に好ましくは、式（Ｉ）の残基が前記固体支持材料自身の表面における前記官能基に結合されている場合に、本発明に従う吸着材は、式（ＩＩ）に従うさらなる残基を含む。
【００２６】
（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基は、パラメータｈをｎに置換したことを除いて、上記に定義される（ｈ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基と同じ意味を有する。
【００２７】
より好ましくは、Ｌ１は、１〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基、または３〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または環状の脂肪族炭化水素基である。ここで、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有していてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい。
【００２８】
さらに、連結単位Ｌ１は、少なくとも１つの−（Ｏ）−を含み、該−（Ｏ）−は、好ましくは前記支持材料または前記支持材料を被覆するポリマーフィルムに直接接続している。
【００２９】
連結単位Ｌ１の例は、以下の通りである：
−（Ｃ１−１０−アルキレン）−、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−、ここで、ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、ここで、ｍは１、２、３、４、５または６；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、ここで、ＹはＳ、Ｏ、ＮＨまたは−Ｓ（Ｏ２）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１５】
2014526693.tif 000017
及び、
【化１６】
2014526693.tif 000018
【００３０】
ここで、以下の単位がより好ましい：
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１０−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１７】
2014526693.tif 000019
または、
【化１８】
2014526693.tif 000020
【００３１】
以下の単位がさらに好ましい：
−Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１９】
2014526693.tif 000021
または、
【化２０】
2014526693.tif 000022
ここで、列挙された上記Ｌ１の定義の全てにおいて、点線は、固体支持材料またはポリマーフィルムの官能基及びＡｒへの結合を示し、好ましくは、上記のリンカーＬ１の全てにおいて、自由末端線を有する先頭の元素が、当該位置にて固体支持材料に接続されている。
【００３２】
さらに好ましくは、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、上記単位がそのカルボニル原子によって前記官能基に接続されるものであり、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−がさらに好ましく、−Ｃ（Ｏ）−が最も好ましい。
【００３３】
本発明において、（１価の）単環式または多環式の芳香族環系は、６〜２８個の炭素原子を芳香族環原子として有する芳香族環系であることが好ましい。前記用語「芳香族環系」において、系は必ずしも芳香族基のみを含むわけではなく、ｓｐ３混成のＣ、Ｏ、Ｎ等や−Ｃ（Ｏ）−といった短鎖の非芳香族単位（Ｈと異なる原子が１０％未満、好ましくはＨと異なる原子が５％未満）が、１を超える芳香族単位に接続またはそれらの間に入っていてもよい系であると理解されるべきである。これらの芳香族環系は、単環式または多環式であってもよく、すなわち、芳香族環系は、１つ（例えば、フェニル）または２つ（例えば、ナフチル）またはそれ以上（例えば、ビフェニル）の芳香族環を含んでいてもよく、縮合していてもいなくてもよく、縮合環と共有結合で接続された環との組み合わせであってもよい。前記環系の芳香族原子は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい。
【００３４】
好ましい芳香族環系は、例えば：フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、アントラシル、ビナフチル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ピレン、ジヒドロピレン、クリセン、ペリレン、テトラセン、ペンタセン、ベンゾピレン、フルオレン、インデン及びフェロセニルである。
【００３５】
本発明において、５〜２８個の、好ましくは５〜１４個の、最も好ましくは５個の芳香族環原子を有する、１価の単環式または多環式のヘテロ芳香族環系は、５〜２８個の炭素原子、好ましくは５〜１４個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を芳香族環原子として有する芳香族環系であることが好ましい。前記ヘテロ芳香族環系は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む（残りの原子は炭素）。前記用語「ヘテロ芳香族環系」において、系は必ずしも芳香族基及び／またはヘテロ芳香族基のみを含むわけではなく、ｓｐ３混成のＣ、Ｏ、Ｎ等や−Ｃ（Ｏ）−といった短鎖の非芳香族単位（Ｈと異なる原子が１０％未満、好ましくはＨと異なる原子が５％未満）が、１を超える（ヘテロ）芳香族単位に接続またはそれらの間に入っていてもよい系であると理解されるべきである。これらのヘテロ芳香族環系は、単環式または多環式であってもよく、すなわち、ヘテロ芳香族環系は、１つ（例えば、ピリジル）または２つ以上の芳香族環を含んでいてもよく、縮合していてもいなくてもよく、縮合環と共有結合で接続された環との組み合わせであってもよい。
【００３６】
好ましいヘテロ芳香族環系は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールなどの５員環や、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジンなどの６員環や、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、ナフトイミダゾール、フェナントロイミダゾール、ピリドイミダゾール、ピラジンイミダゾール、キノキサリンイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ナフトオキサゾール、アントロオキサゾール、フェナントロオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、プテリジン、ベンゾ−５，６−キノリン、ベンゾ−６，７−キノリン、ベンゾ−７，８−キノリン、ベンゾイソキノリン、アクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、キノキサリン、フェナジン、ナフチリジン、アザカルバゾール、ベンゾカルボリン、フェナントリジン、フェナントロリン、チエノ［２，３ｂ］チオフェン、チエノ［３，２ｂ］チオフェン、ジチエノチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾチオフェン（benzothiadiazothiophene）などの縮合基またはこれらの基の組み合わせである。さらに好ましくは、イミダゾール、ベンゾイミダゾール及びピリジンである。
【００３７】
１〜３０個の炭素原子を有する１価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基は、好ましくは、以下の群の１つである：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル（１−メチルプロピル）、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル（１，１−ジメチルプロピル）、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル（ネオペンチル）、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、１，２−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、１−ヘキシルノニル、ｎ−ヘキサデシル、１−ヘキシル−デシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２１ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、シクロペンテニル、ヘキセニル、シクロヘキセニル、ヘプテニル、シクロヘプテニル、オクテニルまたはシクロオクテニル。ここで、前述の基における１つ以上の、好ましくは１つのＣＨ２部分が、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−のような水素供与体及び／または水素受容体部分を有する基により置換されていてもよく、１つ以上の水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよく、Ｆ及び−ＣＮが好ましい。
【００３８】
しかしながら、好ましくは、式（ＩＩ）におけるＡｒは、（ｐ＋１）価の単環式または多環式の芳香族環系である。
【００３９】
さらに好ましくは、式（ＩＩ）におけるＡｒは、６〜１４個の芳香族環原子を有する１価の芳香族環系であり、置換されていてもいなくてもよい。すなわち、より好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはピレニル（pyryl）であり、置換されていてもいなくてもよい。さらに好ましくは、Ａｒの水素原子が全く置換されていないか、Ａｒの１つ以上の水素原子が１つ以上のＦまたはＣＮにより置換されているかのいずれかである。あるいは、Ａｒは１つの−ＣＮにより置換されていてもよい。この場合には、Ａｒは−ＣＮにより置換されたフェニルであってもよく、好ましくは、Ｌ１の位置に対してパラ位である。
【００４０】
式（ＩＩ）に従う前記残基は、好ましい態様において、Ｌ１のための好ましい及び最も好ましい意味と、Ａｒの最も好ましい意味とのあらゆる組み合わせであってもよい。
【００４１】
さらに、好ましくは、ｎは１または２であり、より好ましくは１であり、そのため、Ｌ１は２価のリンカーである。
【００４２】
式（ＩＩ）の残基の好ましい例は、以下の通りである：
【化２１】
2014526693.tif 000023
ここで、Ｌ１は上記定義と同様の、汎用の及び好ましい意味を有し、（ＩＩ）−４、（ＩＩ）−５、（ＩＩ）−６、（ＩＩ）−７、（ＩＩ）−８、（ＩＩ）−９及び（ＩＩ）−１０がさらに好ましく、（ＩＩ）−４及び（ＩＩ）−１０が一層好ましく、（ＩＩ）−１０が最も好ましい。
【００４３】
式（ＩＩ）の最も好ましい残基は、以下の通りである：
【化２２】
2014526693.tif 000024
【００４４】
一実施形態によれば、本発明に従う吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基のみを含む。
【００４５】
一実施形態によれば、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基と、式（ＩＩ）に従う前記残基とを含む。本実施形態では、さらに好ましくは、式（ＩＩ）のＡｒは−ＣＮを置換基として含む芳香族環系であり、パラ位が−ＣＮにより置換されたフェニルがより好ましい。
【００４６】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う以下の構造の１つの残基
【化２３】
2014526693.tif 000025
及び式（ＩＩ）に従う以下の構造の１つの残基を含む。
【化２４】
2014526693.tif 000026
ここで、Ｌ、Ｌ１及びＰｓは、互いに独立して、好ましくは、限定されないが、以下の意味を有する：
Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）であり、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−であり、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が最も好ましく、
Ｐｓは−ＣＯＯＨである。
【００４７】
より好ましくは、前述の実施形態では、全ての記号Ｌ、Ｌ１及びＰｓが、本実施形態にて定義される（好ましい）意味を有する。
【００４８】
本発明に従う吸着材が式（Ｉ）に従う残基と式（ＩＩ）に従う残基とを含む場合、式（ＩＩ）に従う残基に対する式（Ｉ）に従う残基のモル比は、好ましくは０．５〜２、より好ましくは０．７５〜１．２５、さらに好ましくは０．９〜１．１の範囲である。このとき、式（Ｉ）に従う前記残基を適用した後かつ式（ＩＩ）に従う前記残基を続いて適用した後、前記ポリマーの官能基の量を滴定分析により決定する（実施例パート参照）際に、残基の量が計算される。
【００４９】
本発明によれば、Ｃ１−６−アルキルは、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基である。直鎖状アルキル基は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。分枝鎖状または環状アルキル基は、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する。これらのアルキル基の１つ以上の水素原子は、フッ素原子により置換されていてもよい。さらに、１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されていてもよい（Ｒは、好ましくはＨまたはＣ１−６−アルキル）。１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されている場合には、これらの基の１つだけが置換されていることが好ましく、Ｏ原子により置換されていることがより好ましい。これらの化合物の例は、以下を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ−オクチル、シクロオクチル、２−エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル。
【００５０】
Ｃ１−６−アルコキシは、Ｏ原子を介して接続されたＣ１−６−アルキルである。
【００５１】
Ｃ１−１２−アルキレン、Ｃ１−１０−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレンまたはＣ１−３−アルキレンは、上記で定義されたアルキル基であって、１つの水素原子が存在せず、その結果として生じる２価の単位が、該２価の単位が結合している他の単位に対して２つの単結合を有する。
【００５２】
Ｃ２−４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を備える直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基である。これらのアルケニル基の１つ以上の水素原子は、フッ素原子により置換されていてもよい。さらに、１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されていてもよい（Ｒは、好ましくはＨまたはＣ１−６−アルキル）。１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されている場合には、これらの基の１つだけが置換されていることが好ましく、Ｏ原子により置換されていることがより好ましい。これらの化合物の例は、エテニル、プロペニル及びブテニルを含む。
【００５３】
アリールは、単環式または多環式の芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素であり、好ましくは５〜２０個、より好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の芳香族環原子を含む。該単位が芳香族単位である場合には、好ましくは６〜２０個、より好ましくは６〜１０個、最も好ましくは６個の炭素原子を環原子として含む。該単位がヘテロ芳香族単位である場合には、好ましくは５〜２０個、より好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５個の炭素原子を環原子として含む。該ヘテロ原子は、好ましくはＮ、Ｏ及び／またはＳから選択される。（ヘテロ）芳香族単位は、ベンゼンのような単純な芳香族環、またはピリジン、ピリミジン、チオフェン等のような単純なヘテロ芳香族環、またはナフタレン、アントラセン、フェナントレン、キノリン、イソキノリン、ベゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール等のような縮合アリールまたはヘテロアリール基のいずれかである。
【００５４】
（ヘテロ）芳香族単位の例は、以下の通りである：ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ベンゾアントラセン、ペリレン、ナフタセン、ペンタセン、ベンゾピレン、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、フェナントリジン、ベンゾ−５，６−キノリン、ベンゾ−６，７−キノリン、ベンゾ−７，８−キノリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ナフトイミダゾール、フェナントロイミダゾール、ピリドイミダゾール、ピラジンイミダゾール、キノキサリンイミダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ナフトオキサゾール、アントロオキサゾール、フェナントロオキサゾール、イソオキサゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリダジン、ベンゾピリダジン、ピリミジン、ベンゾピリミジン、キノキサリン、１，５−ジアザアントラセン、２，７−ジアザピレン、２，３−ジアザピレン、１，６−ジアザピレン、１，８−ジアザピレン、４，５−ジアザピレン、４，５，９，１０-テトラアザピレン、ピラジン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フルオルビン、ナフチリジン、ベンゾカルボリン、フェナントロリン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、テトラゾール、１，２，４，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジン、プリン、プテリジン、インドリジン及びベンゾチアジアゾール。
【００５５】
前記（多孔質）固体支持材料は、好ましくはマクロ多孔質材料である。前記（多孔質）固体支持材料の孔サイズは、好ましくは少なくとも６ｎｍであり、より好ましくは２０〜４００ｎｍであり、最も好ましくは５０〜２５０ｎｍである。
【００５６】
本発明に従う吸着材の一実施形態によれば、前記固体支持材料は、１ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇの比表面積を有し、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜８００ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０〜５００ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００５７】
好ましくは、前記固体支持材料は、３０〜８０容積％の空隙率を有し、より好ましくは４０〜７０容積％、最も好ましくは５０〜６０容積％の空隙率を有する。該空隙率は、ＤＩＮ  ６６１３３に従う水銀圧入法により決定し得る。前記固体支持材料の孔サイズもまた、ＤＩＮ  ６６１３３に従う水銀圧入法を用いた細孔充填により決定し得る。該比表面積は、ＤＩＮ  ６６１３２に従うＢＥＴ法を用いた窒素吸着により測定し得る。
【００５８】
前記固体支持材料は、有機ポリマー材料であってもよく、無機材料であってもよい。特に、本発明に従う吸着材が１つより多い残基を含む場合、前記固体支持材料は、好ましくは無機材料である。
【００５９】
前記固体支持材料が有機ポリマー材料の場合、それは実質的に非膨潤性である。そのため、最も好ましくは、前記ポリマー材料は高い架橋度を有する。
【００６０】
前記ポリマー材料は、前記ポリマー材料における架橋可能な基の総数に基づき、好ましくは少なくとも５％の架橋度、より好ましくは少なくとも１０％の架橋度、最も好ましくは少なくとも１５％の架橋度で架橋されている。好ましくは、前記ポリマー材料の架橋度は５０％を超えない。
【００６１】
好ましくは、前記固体支持材料に用いられる前記ポリマー材料は、汎用または表面修飾ポリスチレン（例えば、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、ポリスチレンスルホン酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、多糖類（澱粉、セルロース、セルロースエステル、アミロース、アガロース、セファロース、マンナン、キサンタン、デキストランなど）及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００６２】
本発明で用いられ得る前記ポリマー材料は、架橋が行われる前において、１０〜１００００個、特に好ましくは２０〜５０００個、非常に好ましくは５０〜２０００個の繰り返し単位を有する。架橋が行われる前の前記ポリマー材料の分子量Ｍｗは、好ましくは１００００〜２００００００ｇ／ｍｏｌであり、特に好ましくは１０００００〜１５０００００ｇ／ｍｏｌであり、非常に好ましくは２０００００〜１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。Ｍｗの決定は、例えば、内部標準物質としてポリスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、当業者にとって既知の標準的な技術に従い行われる。
【００６３】
前記（多孔質）固体支持材料が無機材料の場合、前記無機材料は、何らかの無機鉱物酸化物であり、好ましくは、シリカ、アルミナ、マグネシア、チタニア、ジルコニア、フルオロシラン、マグネタイト、ゼオライト、ケイ酸塩（セライト、ケイ藻土）、雲母、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、金属有機構造体、セラミックス、制御多孔質ガラス（controlled pore glass）（例えば、trisoperl）のようなガラス、アルミニウム、ケイ素、鉄、チタン、銅、銀、金などの金属、及び、グラファイトまたは非晶質炭素からなる群より選択される。
【００６４】
前記固体支持材料がポリマー材料であるか無機材料であるかに関わらず、前記固体支持材料は、最小限の剛直性及び硬度を有しており、不溶性支持体として機能する固体基材を提供する。また、前記固体支持材料は、固定相と移動相との間の分配工程の分子的基盤として検体と相互作用する場である前記相間の界面を拡大するための、及び、特に流動及び／または加圧環境下において機械的強度及び摩損性を向上させるための基盤を提供する。
【００６５】
本発明に従う前記固体支持材料は、均質または不均質な組成物であってもよく、したがって、１種以上の上記材料の組成物である材料、特に多層複合材料をも包含する。
【００６６】
前記固体支持材料は、粒子状材料であってもよく、好ましくは、５〜５００μｍの粒子径を有していてもよい。前記固体支持材料は、膜のようなシート状または繊維状材料であってもよい。したがって、前記固体支持材料の外表面は、平面状（板、シート、箔、円盤、スライド、フィルター、膜、織布または不織布、紙）であってもよく、曲面状（凹面または凸面：球、ビーズ、粒、（中空）繊維、管、毛細管、小瓶、試料トレイのウェル）であってもよい。
【００６７】
前記固体支持材料の内表面における孔構造は、特に、規則的な途切れのない毛管路または不規則な（フラクタル）配置の空洞より構成されていてもよい。微視的には、製造方法に応じて、該構造は滑らかでも粗くてもよい。細孔系は、前記固体支持材料全体を途切れなく貫通して延びていてもよく、（分枝した）空洞内にて止まっていてもよい。前記移動相での溶媒和と前記固定相の表面での保持力との間における検体の界面平衡の速度、及びそれによる連続流分離系の効率は、前記固体支持材料の孔を通じた拡散による物質移送、及びそれによる特徴的な粒度及び孔サイズ分布により、概ね決定される。孔サイズは、場合により、非対称な、多モードの、及び／または空間的に（例えば、断面的に）不均質な分布として現れてもよ・BR>「。
【００６８】
一実施形態では、前記固体支持材料の表面は、ポリマーのようなさらなる材料によっては被覆されない。この場合、式（Ｉ）の残基は、及び任意には式（ＩＩ）の残基は、前記固体支持材料自身の表面基（官能基）に結合する。この場合、以下の固体支持材料が好ましい：配位子（すなわち、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う残基）に付着するための、ヒドロキシル基またはアミン基のような官能基を含むアルキルシラノール基を備えたシリカゲル、アミンまたはカルボン酸を含む修飾された芳香族基を備えた、スチレンポリマーのような芳香族ポリマー、配位子が付着するための部分開裂したエステル基を備えたポリメチルメタクリレート。
【００６９】
一実施形態では、前記残基が前記固体支持材料自身の表面部分の官能基と直接結合する場合には、前記無機材料が好ましい。
【００７０】
あるいは、前記固体支持材料の表面は、好ましくは、個別の鎖を含むまたはそれらにより構成されるポリマーのフィルムにより被覆されていてもよく、前記個別の鎖は、好ましくは共有結合により互いに架橋されているが、好ましくは、前記固体支持材料の表面には共有結合によっては結合されない。驚くべきことに、特に疎水性部分及び親水性部分の両方を有する化合物の精製のためには、前記疎水性部分及び親水性部分の両方が、精製される対象の前記化合物の疎水性部分及び親水性部分と接触し得ること（例えば、水素供与体と水素受容体との相互作用）が可能となる配置を取るのに十分な程度に、前記ポリマーが柔軟であることが重要であることを、本発明の発明者らは見出した。前記支持材料の表面に共有結合により結合されるポリマーフィルムが用いられる場合では、精製容量が顕著に低下することを本発明の発明者らは観測した。すなわち、表面以外に結合される架橋ポリマーをポリマーフィルムとした場合、該ポリマーは以下の３つの利点を有する：（１）表面で結合されないことによるポリマーの柔軟性；（２）架橋により、前記フィルムが前記支持材料の表面に密着し、失われないことを確実にする；（３）前記ポリマーが前記ポリマーに共有結合により結合されない場合、前記ポリマーの厚みは所望の薄さに調整され得る。
【００７１】
さらに好ましくは、前記ポリマーを被覆する前記支持材料は、親水性ポリマーである。前記ポリマーの親水性能は、前記吸着材と精製される化合物との間の親水性相互作用が起こり得ることを確実にする。
【００７２】
前記架橋可能なポリマーとして好ましいポリマーは、好ましくは、少なくとも（好ましくは、その側鎖に）親水性基を含むモノマーによって集合させられる。好ましい親水性基は、−ＮＨ２、−ＮＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、酸無水物、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び糖類であり、−ＮＨ２及び−ＯＨがより好ましく、−ＮＨ２が最も好ましい。
【００７３】
コポリマーが採用される場合には、好ましいコモノマーは、単純なアルケンモノマー、またはビニルピロリドンのような極性を有する貧反応性モノマーである。
【００７４】
前記支持材料を被覆するポリマーの例としては、以下の通りである：ポリビニルアミン、ポリリジンなどのポリアミノ酸、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン等のようなポリアミンや、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸のようなアミノ基を含むもの以外の機能性ポリマー、ポリ（無水マレイン酸）、ポリアミドのようなそれらの前駆体ポリマーまたは多糖類（セルロース、デキストラン、プルランなど）。ポリビニルアミン及びポリアリルアミンのようなポリアミンがより好ましく、ポリビニルアミンが最も好ましい。
【００７５】
より優れた精製容量に関し、さらに好ましくは、本発明に従う吸着材では、前記ポリマーの官能基の量に対する式（Ｉ）に従う前記残基のモル比（誘導体化度（derivatization degree））が、好ましくは０．２５〜０．６、より好ましくは０．３３〜０．４５の範囲である。式（Ｉ）に従う残基の量は、元素分析により決定され、前記官能基の量は、式（Ｉ）に従う前記残基が適用される前に、前記吸着材の滴定により決定される（実施例パート参照）。
【００７６】
さらに、本発明に従う吸着材は、式（Ｉ）に従う残基を、前記吸着材の総容積に対して、好ましくは８０〜２２０μｍｏｌ／ｍＬ、より好ましくは１００〜１９０μｍｏｌ／ｍＬの範囲で含んでいる。このとき、残基の量は、元素分析により決定される。
【００７７】
本発明に従う吸着材の遊離官能基の量は、前記吸着材の総容量に対して、１０〜１００μｍｏｌ／ｍＬである。この量は、滴定により決定される。（１）上記モル比と式（Ｉ）に従う残基の量とから決定され得る遊離官能基の量と、（２）滴定により直接決定される値との不一致は、元素分析による決定と、滴定による決定との差異によるものである。
【００７８】
前記ポリマーは、吸収、気相堆積、液相、気相またはプラズマ相からの重合、スピンコーティング、表面凝縮、湿潤（wetting）、液浸（soaking）、浸漬（dipping）、突流（rushing）、噴霧（spraying）、給湿（damping）、蒸発、電場または圧力の適用や、例えば液晶、ラングミュア−ブロジェットまたは交互吸着(layer-by-layer)フィルム形成法などの分子自己集合に基づいた方法のような、当業者に既知のあらゆる手段により、マクロ多孔質支持体に塗布され得る。したがって、前記ポリマーは、単層として、または多層として、または互いの層の上に個々の単層を段階的に並べたものとして、直接的に被覆される。本発明に従う吸着材では、前記支持材料の重量に対する前記支持体を被覆する前記ポリマーの重量の比率は、好ましくは０．０２〜０．２、より好ましくは０．０５〜０．１２の範囲である。上記比率が上限を超えると、前記ポリマーフィルムが厚すぎて前記支持材料の孔が完全に被覆され、その結果、吸着材が有効な孔を有さなくなる。上記比率が下限を下回ると、ポリマーの量が前記支持材料全体を被覆するのに不十分となる。さらに、後者の場合には、前記ポリマーを支持体に定着させるために、より多くの架橋剤を用いることが必要となり、またその結果、ポリマーフィルムの柔軟性が不十分となる。
【００７９】
本発明に従う吸着材の好ましい実施形態によれば、前記架橋ポリマーの架橋度は、架橋ポリマーの架橋可能な基の総数に基づき、少なくとも２％である。より好ましくは、該架橋度は、架橋ポリマーの架橋可能な基の総数に基づき、５〜５０％であり、さらに好ましくは５〜３０％であり、最も好ましくは１０〜２０％である。該架橋度は、用いられる架橋剤の化学量論量によって容易に調整され得る。該架橋剤のほぼ１００ｍｏｌ％が反応し、架橋を形成すると思われる。このことは、分析方法によって確認され得る。該架橋度は、ＭＡＳ−ＮＭＲ分光法及びポリマー量に対する架橋剤の量の定量決定によって決定され得る。この方法は、最も好ましい。該架橋度は、例えば、較正曲線を用いたＣ−Ｏ−ＣまたはＯＨの振動に基づく赤外分光法（ＩＲ）によっても決定され得る。いずれの方法も、当業者にとって標準的な分析方法である。
【００８０】
ポリマーを架橋させるために用いる架橋剤は、好ましくは、ジカルボン酸、ジアミン、ジオール、尿素及びビスエポキシドからなる群より選択され、テレフタル酸、ビフェニルジカルボン酸、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸及びエチレングリコールジグリシジルエーテルなどが挙げられる。一実施形態では、前記少なくとも１種の架橋剤が、４〜２０原子の長さを有する直鎖状の立体構造的に柔軟な分子である。好ましい架橋剤の例は、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸及びエチレングリコールジグリシジルエーテルである。
【００８１】
用いられる前記ポリマーの好ましい分子量は、限定されないが、５０００〜５００００ｇ／ｍｏｌの範囲にわたり、これは特にポリビニルアミンに当てはまる。上記範囲の下限に近い分子量を有するポリマーは、担体の狭い孔にも貫入することを示すため、大きい表面積を有し、結果的に良好な物質移送速度、良好な溶解性、良好な拘束容量を備えた固体状態の材料が、本発明の吸着材において用いられ得る。
【００８２】
さらなる実施形態によれば、前記架橋ポリマーは官能基を備える。
【００８３】
前記用語「官能基」は、前記固体支持材料の表面上の前記架橋ポリマーまたは前記固体支持材料の表面上に前記ポリマーフィルムを調製する間に架橋可能な前記ポリマーの有する、区別され得る単純な化学的部分を意味する。従って、該官能基は、化学的な付着点またはアンカーとして機能してもよい。該官能基は、好ましくは、少なくとも１種の弱い結合及び／または少なくとも１種のヘテロ原子を含み、好ましくは、求核剤または求電子剤として機能する基を含む。
【００８４】
好ましい官能基としては、第１級、第２級のアミノ基、ヒドロキシル基、及びカルボン酸またはエステル基が挙げられ、式（Ｉ）または（ＩＩ）の前記残基がこれらの基に結合される前においてこのような形となっている。前記残基が該官能基に結合される際に、これらの基の性質が、結合される前記残基の構造に対して変化する。
【００８５】
本発明は、吸着材、好ましくは本発明に従う吸着材を調製する方法にも関し、以下を含む。
（ｉ）官能基を有するポリマーを提供する；
（ｉｉ）担体の表面上に前記ポリマーを吸着させる；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の架橋剤により、前記吸着させたポリマーの前記官能基の所定の一部分を架橋させる；
（ｉｖ）式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従う１つ以上の残基と架橋した前記ポリマーの前記官能基のさらなる所定の一部分を誘導体化する。
【００８６】
前記担体の表面上に吸着させる対象の前記ポリマーは、好ましくは、前記ポリマーを溶解または懸濁させるためにｐＨが適切に調整された水性媒体に溶解される。前記担体の表面上における前記ポリマーの吸着は、好ましくは、前記ポリマーを含有する溶液または懸濁液の中に、前記担体を浸漬することにより行われる。次に、該混合物は、成分の完全な混合を得るため、好ましくは振とうされる。毛細管力によって、前記担体の孔が溶媒または懸濁液に確実に浸される。続いて、４０〜６０℃の間の温度において、水を真空中にて蒸発させ、それによって前記ポリマーを前記孔の内壁にフィルム形状にて堆積させる。次に、前記被覆されたポリマーは、イソプロパノールまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中に、好ましくは懸濁され、エチレングリコールジグリシジルエーテルのような架橋剤により、好ましくは２５〜６０℃の間の温度において４〜８時間、好ましくは架橋される。
【００８７】
前記固体支持材料がその表面にポリマー材料を含まない場合には、式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）に従う前記残基は、前記固体支持材料の表面の官能基に直接結合する。
【００８８】
前記官能基の種類に応じて、及び式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う前記残基に応じて、前記固体支持体の誘導体化において異なる方策が用いられ得る。前記固体支持材料が官能基としてアミノ基を含む場合には、カルボン酸基を含む残基が、カルボキシルの炭素原子を介して前記アミンの窒素原子に付着され得る。該付着は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等のようなカップリング試薬を用いるペプチド化学により行われ得るか、イソシアネート、エポキシドまたは無水物のような反応試薬を用いることにより行われ得る。前記固体支持材料がアミノ基を含む場合には、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う残基における脂肪族炭素原子が、脂肪族求核置換反応によりアミンの窒素原子に結合されてもよい。式（Ｉ）に従う前記残基または他の何らかの残基がカルボン酸基をＰｓ基として含む場合には、前記リンカー（前記固体支持材料に付着される前）の前記カルボン酸基であって、Ｐｓ基でない基が、前記固体支持材料の表面上の前記官能基に結合することを確実にするため、これらＰｓ基は保護されている必要がある。
【００８９】
前記固体支持材料がヒドロキシル基を含む場合には、カルボン酸基を含む式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う残基が、前記官能基に付着される前に、カルボキシルの炭素原子を介して前記ヒドロキシル基の酸素原子に付着され得る。該付着は、カルボン酸塩化物またはカルボン酸基のエステルを用いることにより行われ得る。前記固体支持材料がヒドロキシル基を含む場合には、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う残基における脂肪族炭素原子が、脂肪族求核置換反応によりヒドロキシル基の酸素原子に結合されてもよい。
【００９０】
前記固体支持材料がカルボン酸基、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物を含む場合には、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨのような求核基の、前記カルボン酸基、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物の炭素原子への求核攻撃により、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う残基が付着され得る。それにより、アミド、エステルまたはチオエステルが形成され得る。
【００９１】
本発明の吸着材は、有機分子（有機化合物）を精製するため、またはある有機分子から溶液を精製するために使用され得る。すなわち、本発明はさらに、有機分子を精製するため、またはある有機分子から溶液を精製するための、本発明の吸着材の使用に関する。
【００９２】
前記用語「精製」は、前記有機分子を含む混合物から有機分子を分離すること、または有機分子の濃度及び／または純度を上げることを含むものともされる。
【００９３】
換言すると、本発明は、本発明の吸着材を用いることにより、不要な有機分子を溶液から分離することを含む、有機分子の精製方法についても目的とする。
【００９４】
有機分子の精製のための本発明の吸着材の使用、または本発明に従う吸着材の使用により有機分子を精製する方法は、以下のステップを備える：
（ｉ）本発明に従う吸着材または本発明に従う方法により製造された吸着材を含有するクロマトグラフィーカラムに、液体中に溶解または懸濁した有機分子を含む粗混合物を適用する；
（ｉｉ）溶離液を用いて、前記カラムから前記有機分子を溶離させる。
【００９５】
工程（ｉｉ）で用いられる前記溶離液は、前記有機分子の精製に必要とされる状況に応じて、工程（ｉ）にて用いられる液体と同じ溶媒であってもよく、異なっていてもよい。工程（ｉ）の液体または工程（ｉｉ）の溶離液としては、クロマトグラフィー分野において利用される様々な種類の溶媒や緩衝系が用いられ得る。本発明では、水溶性緩衝系もまた、メタノールやエタノールのような低分子量を有するアルコールと組み合わせて用いられ得る。他の可能な有機溶媒は、例えば、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ジクロロメタンなどである。しかしながら、本発明では、特に好ましくは、前記溶離液または溶媒は、純水、またはＮＨ４ＨＣＯＯや他の塩基性物質を含む水である。
【００９６】
本発明の吸着材によって精製される有機分子は、好ましくは、薬理活性化合物である。
【００９７】
精製される対象の前記有機分子は、好ましくは、分子内に親水性部分及び疎水性部分を有する化合物である。より好ましくは、前記有機分子は、疎水性炭化水素部分の下で、水素供与体または水素受容体として機能し得る基を有する化合物である。前記有機分子は、好ましくは、−ＯＨ、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の部分を有する化合物である。最も好ましい前記有機分子は、２つ以上、好ましくは３つ以上のヒドロキシル基を有する化合物である。
【００９８】
前記有機分子は、好ましくは５００〜２０００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００〜１５００００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは５００〜２５００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
【００９９】
本発明の使用／工程において用いられる有機分子として特に好ましいものは、エピルビシン（epirubicine）、ボグリボース及びそれらの誘導体であり、エピルビシン及びボグリボースは、下記の構造を有する：
【化２５】
2014526693.tif 000027
【化２６】
2014526693.tif 000028
【０１００】
さらには、本発明に従う吸着材は、溶液からエンドトキシンを分離するために用いられてもよい。本発明にて用いられる前記用語「エンドトキシン（内毒素）」は、生化学物質の分野に関する。エンドトキシンは、ヒトにおいて様々な生理的反応を開始させ得る、細菌の分解生成物である。エンドトキシンは、グラム陰性菌または藍藻類の細胞外膜（ＯＭ）の成分である。化学的な観点からは、エンドトキシンは、親水性の多糖成分と、親油性の脂質成分とで構成されるリポ多糖（ＬＰＳ）である。エンドトキシンの起源である細菌と対照的に、エンドトキシンは熱的に非常に安定であり、滅菌に耐える。現段階で最も感度の高いエンドトキシンの測定方法は、アメリカカブトガニから単離された変形細胞の溶解物における凝固カスケードの活性化によって行われる。この試験は、いわゆるＬＡＬ試験として公知である。
【０１０１】
エピルビシン、ボグリボースまたはそれらの誘導体、好ましくは上に示すエピルビシンまたはボグリボースの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【０１０２】
エピルビシンまたはその誘導体、好ましくはエピルビシンの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられ、より好ましくは式（Ｉ）に従う残基のみを含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、式（Ｉ）に従う前記残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【０１０３】
ボグリボースまたはその誘導体、好ましくはボグリボースの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基及び式（ＩＩ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合、特に好ましくは、式（Ｉ）に従う前記残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨであり、式（ＩＩ）に従う前記残基は式（ＩＩ）−１０−１の残基である。
【０１０４】
本発明は、液体クロマトグラフィーまたは固相抽出のためのカラムにも関し、該カラムは、管状格納容器内に固定相として本発明に従う吸着材または本発明に従う方法に従って調製された吸着材を含み、場合により、フリット、濾板、分流器、封止材、継手、ねじ、バルブまたはその他の流体取扱要素や接続要素のような構成要素を含む。一実施形態では、前記方法は、２０ｂａｒまでの圧力の適用、１１０℃までの熱の適用及び一般的な消毒手順に対するその物理的及び化学的抵抗力により特徴付けられ、それによって１０００回まで、好ましくは５０００回までの繰り返し使用を可能となる。本発明はまた、本発明に従う複数の同じまたは異なった吸着材による、または本発明に従う方法に従って調製された複数の吸着材による、または並列処理可能なマイクロプレート、マイクロチップアレイ、マルチキャピラリーもしくはマイクロ流体デバイス様式の本発明に従う複数のカラムによる集合体にも関する。
【０１０５】
本発明は、診断または実験室における精製キットにも関し、該キットは、本発明に従う吸着材、本発明に従う方法に従って調製された吸着材、本発明に従うカラムまたは本発明に従う吸着材もしくはカラムを含み、さらに、同じパッケージ単位内に、本発明に従う方法、または別の分析、診断、またはそれらと異なる実験室的方法を行うために必要な化学的または生物学的な試薬及び／または消耗品を含む。
【０１０６】
本発明は、さらに以下の実施形態にも関する。
（ｉ）本発明に従う吸着材を用いることによる有機分子の精製方法。
（ｉｉ）前記有機分子が薬理活性化合物である、実施形態（ｉ）の方法。
（ｉｉｉ）前記有機分子の有する分子量が、５００〜２０００００ｇ／ｍｏｌの範囲内である、実施形態（ｉ）または（ｉｉ）の方法。
（ｉｖ）前記有機分子が、エピルビシン、ボグリボース、それらの誘導体及びエンドトキシンからなる群から選択される、実施形態（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか１つの方法。
【０１０７】
本発明は以下の図面及び実施例によりさらに説明されるが、それらは本発明の範囲を限定するものとは理解されない。
【実施例】
【０１０８】
分析方法：
４−トルエンスルホン酸を用いた漏出測定法によるアミン基の量の決定（前分析）（滴定）
それぞれの吸着材を、３３．５×４ｍｍ寸法のカラムに充填する（ベッド容積０．４２ｍＬ）。次に、前記充填されたカラムを、以下の媒体により流速１．０ｍＬ／分にて洗い流す。
・水      ５ｍＬ
・１００ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液      １０ｍＬ
・水      １ｍＬ
・１００ｍＭ  トリフルオロ酢酸水溶液      １０ｍＬ
・水      １０ｍＬ
【０１０９】
ポンプ及びＵＶ検出器を有するＨＰＬＣ装置を通して、水を０．５ｍＬ／分にて５分間送液した後、該ＨＰＬＣ装置でベースラインを検出する。その後、１０ｍＭ  ４−トルエンスルホン酸水溶液を送液すると、溶離液の吸光度が２７４ｎｍに検出される。前記吸光度は、数分の間に約７００ｍＡＵの水準まで上昇し、該水準を維持する（流入曲線（flush-in curve））。２５分後、ポンプと検出器との間に前記カラムを適用し、前記カラムを１０ｍＭ  ４−トルエンスルホン酸により０．５ｍＬ／分にて洗い流す。その後、４−トルエンスルホン酸が前記カラムに拘束されるため、前記吸光度は０ｍＡＵに落ちる。前記カラムの容量が使い果たされると、溶離液の前記吸光度は、再び開始時の水準である７００ｍＡＵまで上昇する。
【０１１０】
４−トルエンスルホン酸の容量を決定するため、流入曲線の水準より低い範囲を比較範囲として統合し、それによって表面積と４−トルエンスルホン酸との関係を得る。その後、トルエンスルホン酸溶液が前記カラムに吸着された範囲（漏出範囲）を滴定し、該装置の容積及び前記カラムの死容積（０．５ｍＬ）を減じる。前記漏出範囲は、前記カラムに拘束された４−トルエンスルホン酸の量を直接的に示している。この量を前記カラムの容積で割ることにより、前記吸着材におけるトルエンスルホン酸のｍＬあたりの容量が得られ、その結果、前記吸着材におけるアミン基の量も得られる。この方法について理解を深めるため、図４にこのような例における曲線を示す。
【０１１１】
実施例１：式：−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法：
シリカゲル１００ｇに対し、ｐＨ９．０〜９．５に調整された１２％ポリビニルアミン溶液（水中）を６６．７ｇ用いて、シリカゲルＳＰ−１０００−１０（ダイソー製）を、ポリビニルアミンにより被覆した。前記溶液がシリカゲルの孔内に完全に吸い上げられるまで、該混合物を振動篩において撹拌した。その後、前記吸着材を、水が完全に蒸発するまで真空中にて５０℃で乾燥させた。続いて、前記乾燥した吸着材を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）１５０ｍＬ中に懸濁し、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸１．２８ｇと共に２５℃で１６時間撹拌した。その後、前記吸着材を濾過し、ＤＭＦ２３０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ＤＭＦ中）３９０ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（水中）７８０ｍＬ、水２３０ｍＬ及びメタノール２３０ｍＬにより洗浄した。乾燥させた後、前記吸着材は続く改質を行える状態となる。
【０１１２】
得られた中間体におけるアミン基の量は、滴定により決定可能であり、約３９５μｍｏｌ／ｍＬであった。
【０１１３】
ポリマーの改質のため、被覆された前記吸着材５０ｇを、トリエチルアミン（ＴＥＡ）１５ｍＬ（ＤＭＦ２５０ｍＬ中）により洗浄した。洗浄の後、前記吸着材をＤＭＦ２５０ｍＬ中に懸濁した。無水コハク酸３．９８ｇをＤＭＦ５０ｍＬ中に希釈し、ＴＥＡ５．５４ｍＬを加え、該混合物を懸濁吸着材として得た。室温にて５時間撹拌した後、該混合物を濾過し、前記吸着材を０．１Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）５００ｍＬ及びＤＭＦ２００ｍＬにより洗浄した。第２の誘導体化ステップを、第１のステップと同様に行い、しかしながら今度は反応混合物を１８時間撹拌しておいた。その後、該混合物を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ５００ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１０００ｍＬ、水５００ｍＬ及びメタノール５００ｍＬにより洗浄した。その後、前記吸着材を真空中にて４０℃で乾燥させた。
【０１１４】
得られた吸着材は、残基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを約１３２μｍｏｌ／ｍＬ含んでおり、これは元素分析により決定される。配位子を有しない前記吸着材の量に対する残基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（配位子）の量の比率は、約０．３４である。
【０１１５】
実施例２：式（ＩＩ）−１０−１及び式：−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法：
実施例１に従い、吸着材の被覆及び架橋を行った。
【０１１６】
得られた中間体におけるアミン基の量は、滴定により決定可能であり、約３９５μｍｏｌ／ｍＬであった。
【０１１７】
続く改質を、以下のようにして行った：前記吸着材１０ｇを０．５Ｍ  ＴＥＡ１５０ｍＬにより洗浄し、その後ＤＭＦ３０ｍＬ中に懸濁した。４−シアノ安息香酸６４０ｍｇ、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）１．７２ｇ、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール（ＨＯＢｔ）５９０ｍｇ及びＴＥＡ６０５μＬをＤＭＦ１５ｍＬ中に希釈し、懸濁液を得た。該混合物を１２時間撹拌し、続いて濾過した。前記吸着材をＤＭＦ１５０ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、ＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ及びＤＭＦ１５０ｍＬにより洗浄した。その後、前記吸着材をＤＭＦ２０ｍＬ中に再び懸濁し、４−シアノ安息香酸２１３ｍｇ、ＨＢＴＵ５４９ｍｇ、ＨＯＢｔ１９６ｍｇ及びＴＥＡ２０３μＬを加えた。該混合物を２４時間撹拌した。続いて、ＤＭＦ１００ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、ＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ及びＤＭＦ１５０ｍＬにより洗浄した。コハク酸無水物７２４ｍｇ及びＴＥＡ１ｍＬを加え、該混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。該洗浄及び反応ステップを追加で３回実施した後、前記吸着材をＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（水中）１５０ｍＬ、水１５０ｍＬ及びメタノール１５０ｍＬにより洗浄して、真空中にて５０℃で乾燥させた。
【０１１８】
得られた吸着材は、残基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを約１６９μｍｏｌ／ｍＬ含んでおり、これらは元素分析により決定される。配位子を有しない前記吸着材の量に対する残基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（配位子）の量の比率は、約０．４３である。式（ＩＩ）に従う残基の量に対する式（Ｉ）に従う残基の量の比率は、約１．０４である。
【０１１９】
実施例３：実施例１にて製造された吸着材を用いるエピルビシンの精製：
エピルビシン及び複数の不純物の粗混合物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。実施例１にて製造された吸着材を、２５０×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。グラジエント及び流速は、下記の表１に示されるものを用いた。分画クロマトグラムは図１に示される。表２は、得られた複数の分画の分析を示す。Ｉ８〜Ｉ１３における分画を合わせることにより、エピルビシンが純度９６．７％及び収率７３．４％で得られる。
【０１２０】
【表１】
2014526693.tif 000029
【０１２１】
【表２】
2014526693.tif 000030
【０１２２】
実施例１と同様に製造され、前記ポリマーの官能基の量に対する式（Ｉ）に従う前記残基のモル比として０．３未満または０．６を超えるモル比を有する吸着材では、得られるエピルビシンの純度及び収率に関しては５０％を超えて低下する。
【０１２３】
実施例１と同様に製造され、１００μｍｏｌ／ｍＬを超える量の式（Ｉ）に従う残基を含む吸着材は、比較的低いが許容可能な精製容量を良好な収率で示した。配位子の量が８０μｍｏｌ／ｍＬを下回ると、精製容量及び収率が顕著に低下する。２２０μｍｏｌ／ｍＬを超える量の吸着材を用いると、エピルビシンの保持がほとんど見られなかった。純度及び収率の容認可能な値は、１９０μｍｏｌ／ｍＬまでの値の吸着材によってのみ得られた。
【０１２４】
実施例４：実施例２にて製造された吸着材を用いるボグリボースの精製：
ボグリボース及び複数の不純物の粗混合物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。実施例２にて製造された吸着材を、２５０×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。移動相は、純水のみで構成した。図２に示されるように、生成物の分画は、２つの主な不純物が１７〜１９分のあたりに溶離された後に、該生成物のピークがベースラインに届くまで、９９分まで取得される。該生成物の分画及び粗生成混合物は、図３ａ（不純物を含まない生成物の分画）及び図３ｂ（不純物）に示されるＬＣ−ＭＳを用いて分析される。ＬＣ−ＭＳによれば、重要な不純物は、標準混合物の０．０４７％未満に十分減少した。
【０１２５】
実施例２と同様に製造され、前記ポリマーの官能基の量に対する式（Ｉ）に従う前記残基のモル比として０．３未満または０．６を超えるモル比を有する吸着材では、得られるボグリボースの純度及び収率に関しては４０％を超えて低下する。
【０１２６】
実施例２と同様に製造され、１００μｍｏｌ／ｍＬを超える量の式（Ｉ）に従う残基（配位子）を含む吸着材は、比較的低いが許容可能な精製容量を良好な収率で示した。配位子の量が８０μｍｏｌ／ｍＬを下回ると、精製容量及び収率が顕著に低下する。２２０μｍｏｌ／ｍＬを超える量の吸着材を用いると、ボグリボースの保持がほとんど見られなかった。純度及び収率の容認可能な値は、１９０μｍｏｌ／ｍＬまでの値の吸着材によってのみ得られた。
【０１２７】
さらに、実施例（ＩＩ）に従う残基に対する実施例（Ｉ）に従う残基の比率が０．９を下回ると、純度及び収率がわずかに低下し、０．７５を下回ると、比較的低いが許容可能な純度及び収率となり、０．５を下回るか、２を超えると、この点において不十分であった。１．２５を下回る比率では、まだ許容可能な純度及び収率であるが、実施例２に従う吸着材と比較すると、純度及び収率は２０％を超えて低下していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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