(57)【要約】  本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な式（Ｉ）の新規な複素環化合物2014501269.tif 000115［式中、可変要素は特許請求の範囲または明細書の説明で定義の通りである。］、その化合物を含む組成物、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による処置に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造におけるそれらの使用、ならびにその化合物を用いる、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β活性を調節する化合物による処置に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものである。
2014501269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物。
【化１】
2014501269.tif 000111
［式中、
Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され；
ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され；
ＲＢは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は互いに独立に、ＣＲ３、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの２個以下がＣＲ４であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は互いに独立に、ＣＲ４、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され；
ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４であり；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４またはＣ−ＣＦ３であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはＸ１およびＸ２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ６を有していても良く；
各Ｒ３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ８を有していても良く；
Ｒ５は、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ６およびＲ８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。］
【請求項２】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれか一つがＣＲ４であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではなく、またはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない、請求項１に記載の複素環化合物。
【請求項３】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４である、請求項１に記載の複素環化合物。
【請求項４】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である、請求項１に記載の複素環化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、環員としてＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯから選択される１もしくは２もしくは３個のヘテロ原子を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式４、５員もしくは６員の複素環から選択され、前記複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項１から４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項５に記載の複素環化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｃ−結合のオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項６に記載の複素環化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、該複素環が１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い、請求項７に記載の複素環化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、Ｎ−結合している、請求項１から９のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、下記の構造から選択される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【化２】
2014501269.tif 000112
［式中、
Ｒ８ａは水素であるか、Ｒ８についての請求項１または９に記載の意味のうちのいずれかを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。］
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの多くとも一つがＮである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１３】
Ｘ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３もしくはＣＲ４であり、またはＸ１およびＸ２がＣＲ２であり、Ｘ３がＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３もしくはＣＲ４である、請求項１２に記載の複素環化合物。
【請求項１４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であり、またはＹ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５である請求項１から１３のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１５】
ＡがＮＲＢであり、好ましくはＮＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が水素またはメチルであり、好ましくは水素である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素である、請求項１から１６のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項１９】
基Ｒ３のうちの０、１または２個が水素と異なる、請求項１から１８のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が水素、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される、請求項１から１９のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項２１】
基Ｒ５のうちの多くとも一つが水素と異なる、請求項１から２０のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項２２】
下記式Ｉ−１の請求項１から２１のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【化３】
2014501269.tif 000113
［式中、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ３１は水素以外のＲ３について請求項１、１８もしくは１９で与えられる意味の一つを有し、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ４は、請求項１もしくは５から１１で与えられる意味の一つを有し；
Ｒ５１は、水素以外のＲ５について請求項１、２０もしくは２１で与えられる意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。］
【請求項２３】
下記式Ｉ−２の請求項１から２２のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【化４】
2014501269.tif 000114
［式中、
Ｙ２はＮまたは好ましくはＣＨであり；
Ｒ３１は、水素以外のＲ３について請求項１、１８もしくは１９で与えられる意味の一つを有し、好ましくはハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはメトキシからなる群から選択され；
Ｒ４は請求項１もしくは５から１１で与えられる意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂは０または１である。］
【請求項２４】
Ｙ２がＣＨであり、ｂが０であり、ａが０、１もしくは２であり、Ｒ３１が存在する場合、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される、請求項２３に記載の複素環化合物。
【請求項２５】
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素、
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素、
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素、
１−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素、
１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素、
１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−{６−[１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素、
１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素、
１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素、
４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素、
３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−[６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[１，５]ナフチリジン−４−イル−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素、
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−[１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−[１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素、
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素、
３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素からなる群から選択される複素環化合物、
該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２６】
少なくとも１個の原子が、それの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも１個の水素原子が、重水素原子によって置き換わっている、請求項１から２５のいずれか１項に記載の複素環化合物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっており、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって置き換わっている、請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物、ならびに少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２８】
医薬として使用される請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項２９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩。
【請求項３０】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療のための医薬製造における、請求項１から２６のいずれか１項で定義の複素環化合物または該化合物の立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用。
【請求項３１】
処置を必要とする対象者に対して、請求項１から２６のいずれか１項で定義の少なくとも一つの複素環化合物の有効量または該化合物の立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイド、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または請求項２７で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項３２】
医学的状態が、神経変性障害または炎症障害である、請求項２９に記載の複素環化合物または請求項３０に記載の使用または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
医学的障害が、統合失調症、アルツハイマー病、認知症の行動的症状および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー、血管性認知症、急性脳梗塞および他の外傷、脳血管障害、脳および脊髄の外傷、末梢神経障害、双極性障害、網膜症、緑内障、疼痛、関節リウマチおよび骨関節炎から選択される、請求項３２に記載の複素環化合物またはその使用またはその方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規な複素環化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１ｋＤａおよび４７ｋＤａである二つのアイソフォ−ムＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、それらのキナーゼ触媒領域で９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォ−ムは、延長グリシン豊富Ｎ末端尾部を有する。ＧＳＫ−３βのわずかなスプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３個のアミノ酸の挿入を有すると確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は進化を通じてかなり保存されており、全ての哺乳動物で認められ、これまでのところ、キナーゼ領域での相同性が高い。いずれのアイソフォームも、脳などの哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理学的ＧＳＫ−３阻害薬は、アイソフォームのうちの一つを選択的に阻害することはできない。
【０００３】
ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。それは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。
【０００４】
興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｉｏｎ）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０５３３３０号
【特許文献２】国際公開第２００３／０８２８５３号
【特許文献３】国際公開第２００５／１２３６７２号
【特許文献４】国際公開第２００５／０６１５１９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｌｙｋｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  （ＧＤＫ−３）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″  ｂｙ  Ａ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。
【０００８】
さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびｍＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。
【０００９】
これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥、そして他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。それには、認知症の行動的および精神医学的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒｏｐａｒｉｅｔａｌ）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。
【００１０】
ＧＳＫ−３βはさらに、疼痛治療において有用でもあり得る。
【００１１】
ＧＳＫ−３βはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患の治療で有用である可能性がある。
【００１２】
ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；骨粗鬆症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。
【００１３】
ＧＳＫ−３、それの機能、それの治療上の可能性およびそれの可能な阻害薬に関する総覧が、文献にある（″Ｇｌｙｋｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  （ＧＤＫ−３）  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ″  ｂｙ  Ａ．  Ｍａｒｔｉｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００６）。
【００１４】
ＷＯ０３／０５３３３０には、二環式ヘタリール基によって３位で置換された２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ０３／０８２８５３には、単環式ヘタリール基によって３位で置換されている置換２−オキシインドール類およびそれらのグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３関連の状態の治療における使用が記載されている。ＷＯ２００５／１２３６７２は、縮合していても良いピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。ＷＯ２００５／０６１５１９は、芳香族またはヘテロ芳香環に縮合したピリド−２−イル環を３位に有する２−ヒドロキシインドール類およびそれらのキナーゼ阻害における使用に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にはＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特には神経変性疾患および／または炎症疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。
【００１６】
驚くべきことに、前記問題が、一般式Ｉの複素環化合物、それの立体異性体、プロドラッグ、Ｎ−オキサイド、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩；ならびに少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物を提供することで解決されることが認められた。
【００１７】
【化１】
2014501269.tif 000003
式中、
Ａは、ＣＲＡ１ＲＡ２およびＮＲＢからなる群から選択され；
ＲＡ１およびＲＡ２は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、ＮＨ２およびＯＨからなる群から選択され；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は互いに独立に、ＣＲ２およびＮからなる群から選択され；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は互いに独立に、ＣＲ３、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの２個以下がＣＲ４であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は互いに独立に、ＣＲ４、ＣＲ５およびＮからなる群から選択され；
ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４であり；
ただしＸ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４またはＣ−ＣＦ３であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択され；
各Ｒ２は独立に、水素、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され；またはＸ１およびＸ２の炭素原子で結合している２個の基Ｒ２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環を形成しており、その環は環員としてＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含むことができ、１、２もしくは３個の置換基Ｒ６を有していても良く；
各Ｒ３は独立に、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ４は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３員、４員、５員、６員もしくは７員複素環であり、該複素環は１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合置換基Ｒ８を有していても良く；
Ｒ５は、水素、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
Ｒ６およびＲ８は、互いに独立におよび各場合で独立に、ＣＮ、ＮＲａＲｂ、ＯＨ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲａＲｂおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、芳香族基Ａｒはフェニルおよび環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは置換されていないか、１個もしくは２個の基Ｒ７を有し、ＡｒはＣＨ２基を介して結合していても良く；
各Ｒ７は独立に、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ＮＲａＲｂ、フェニル基および環員として１個の窒素原子を含み、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含んでいても良い５員もしくは６員のヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよび前記ヘテロ芳香族基は互いに独立に置換されていないかハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子とともに、環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良い３、４、５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環を形成している。
【００１８】
従って、本発明は、本明細書および特許請求の範囲で定義の式Ｉの化合物、その化合物の立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、さらには原子のうちの少なくとも一つがそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている一般式Ｉの化合物に関するものである。
【００１９】
別の態様によれば、本発明は、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、または少なくとも１個の原子がそれの安定な非放射性同位体によって置き換わっている少なくとも１個の上記で定義の複素環化合物を、適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療用の医薬製造における、少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものである。
【００２１】
別の態様によれば、本発明は、処置を必要とする対象者に対して有効量の少なくとも一つの本明細書で定義の式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ある構成の式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在する場合、例えばそれらが１以上の不斉中心、多置換された環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在する場合、エナンチオマー混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式Ｉの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。
【００２３】
同様に、式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ  ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，  Ｖｏｌｕｍｅ  １０，  ｐａｇｅｓ  ２２４  ｅｔ  ｓｅｑ．，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  １９６６）に記載されている。
【００２４】
本発明に関して、「プロドラッグ」は、イン・ビボで代謝されて式Ｉの本発明の化合物を与える化合物である。プロドラッグの代表例は、例えばＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｅｔｈ  （ｅｄｉｔｏｒ）：  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９９６，  ｐｐ．６７１−７１５に記載されている。例としては、リン酸エステル、カーバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などがある。この場合では、好適なプロドラッグは、外側の窒素原子、例えば環Ｒ４の２級窒素環原子または置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および／またはＲ８である１級もしくは２級アミノ基（＝Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つがＮＲａＲｂであり、ＲａおよびＲｂのうちの少なくとも一つがＨである）の窒素原子がアミド／ペプチド結合を形成しており、そこでその窒素原子はＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル））により、ベンゾイルにより、またはＣＯを介して結合したアミノ酸基（例えば、ＣＯを介して結合したグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなど）によって置換されている式Ｉの化合物であることができる。好適なプロドラッグにはさらに、アルキルカルボニルオキシアルキルカーバメート（前記窒素原子は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙを有し、ＲｘおよびＲｙは互いに独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである。）がある。これらのカーバメート化合物は、例えばＪ．  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  Ｒ．  Ｃａｒｇｉｌｌ，  Ｓ．  Ｒ．  Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，  Ｈ．  Ｓｃｈｗａｍ，  Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．  １９８８，  ３１（２），  ３１８−３２２に記載されている。これらの基は代謝条件下で脱離させることができ、前記窒素原子が代わりに水素原子を有する化合物Ｉとなる。さらに、Ｒ４の窒素環原子に結合している場合、Ｒ８を選択して、代謝条件下で加水分解可能なものとし、従って上記で挙げた基（とりわけ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基、ＣＯを介して結合したアミノ酸基または基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｘ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｙ）のいずれかとすることができる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、個々の互変異性体の形態で存在することもできる。互変異性体は、Ｒ２またはＲ３がＯＨであり、この置換基が窒素環原子に対してα位にある炭素原子に結合している化合物Ｉに存在し得る。それによって、例えば下記の互変異性体式となる。
【００２６】
【化２】
2014501269.tif 000004
【００２７】
ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員の個々の列記についての総称である。接頭語であるＣｎ−Ｃｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。
【００２８】
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にはフッ素、塩素または臭素を指す。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、メチルまたはエチルであり；Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらに、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて上記で言及した残基などがあり、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルもある。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルなどがある。
【００３３】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルは、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子が上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、２−ブロモプロピル、２−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジクロロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジクロロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジクロロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリクロロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリクロロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリクロロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリクロロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、１−クロロブチル、１−ブロモブチル、１−フルオロブチル、２−クロロブチル、２−ブロモブチル、２−フルオロブチル、３−クロロブチル、３−ブロモブチル、３−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチル、４−フルオロブチルなどがある。
【００３４】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルは、これらの基における水素原子のうちの少なくとも一つが上記のようにハロゲン原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルについて上記で挙げたものは別として、クロロペンチル、ブロモペンチル、フルオロペンチル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、フルオロヘキシルなどがある。
【００３５】
Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基（上記で言及したもの）であり、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルなどがある。
【００３６】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロプロピル、（Ｓ）−２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、１，１，２−トリフルオロプロピル、１，２，２−トリフルオロプロピル、１，２，３−トリフルオロプロピル、２，２，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、１，１，１−トリフルオロプロパ−２−イル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、（Ｒ）−２−フルオロブチル、（Ｓ）−２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、（Ｒ）−３−フルオロブチル、（Ｓ）−３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどである。
【００３７】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）は、水素原子のうちの少なくとも一つ、例えばこれらの基における１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基（上記で言及したもの）である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロペンチル、（Ｒ）−１−フルオロペンチル、（Ｓ）−１−フルオロペンチル、２−フルオロペンチル、（Ｒ）−２−フルオロペンチル、（Ｓ）−２−フルオロペンチル、３−フルオロペンチル、（Ｒ）−３−フルオロペンチル、（Ｓ）−３−フルオロペンチル、４−フルオロペンチル、（Ｒ）−４−フルオロペンチル、（Ｓ）−４−フルオロペンチル、５−フルオロペンチル、（Ｒ）−５−フルオロペンチル、（Ｓ）−５−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル、（Ｒ）−１−フルオロヘキシル、（Ｓ）−１−フルオロヘキシル、２−フルオロヘキシル、（Ｒ）−２−フルオロヘキシル、（Ｓ）−２−フルオロヘキシル、３−フルオロヘキシル、（Ｒ）−３−フルオロヘキシル、（Ｓ）−３−フルオロヘキシル、４−フルオロヘキシル、（Ｒ）−４−フルオロヘキシル、（Ｓ）−４−フルオロヘキシル、５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−５−フルオロヘキシル、（Ｓ）−５−フルオロヘキシル、６５−フルオロヘキシル、（Ｒ）−６−フルオロヘキシル、（Ｓ）−６−フルオロヘキシルなどがある。
【００３８】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００３９】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシについて上記で挙げたものは別として、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００４０】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシとも称される）、特にはフッ素化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシとも称される）は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子、特にはフッ素原子によって置き換わっている１から６個、特には１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基（＝フッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ）であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどがある。
【００４１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、例えばアセチル、プロピオニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどがある。
【００４２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。例としては、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルについて上記で挙げたものは別として、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルおよびそれの構造異性体などがある。
【００４３】
Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のハロアルキル基である。
【００４５】
Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルキル基である。
【００４７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−アルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のアルコキシ基であり、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルなどがある。
【００４８】
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のハロアルコキシである。
【００４９】
Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシカルボニルは、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合している上記で定義の１から６個、特別には１から４個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシカルボニル）、特には１から３個の炭素原子（＝Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシカルボニル）を有する直鎖もしくは分岐のフルオロアルコキシ基である。
【００５０】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどである。Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキルは、３から４個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピルおよびシクロブチルなどである。
【００５１】
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルは、３から７個のＣ原子を有する脂環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどである。
【００５２】
Ｃ３−Ｃ６−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から６個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの脂環式基であり、例えば１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルなどがある。
【００５３】
Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている３から７個のＣ原子を有するシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの脂環式基である。例としては、Ｃ３−Ｃ６−フルオロシクロアルキルについて上記で挙げたものは別として、１−フルオロシクロヘプチル、２−フルオロシクロヘプチル、３−フルオロシクロヘプチル、４−フルオロシクロヘプチル、１，２−ジ−フルオロシクロヘプチル、１，３−ジフルオロシクロヘプチル、１，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，２−ジフルオロシクロヘプチル、２，３−ジフルオロシクロヘプチル、２，４−ジフルオロシクロヘプチル、２，５−ジフルオロシクロヘプチル、２，６−ジフルオロシクロ−ヘプチル、２，７−ジフルオロシクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロヘプチル、３，４−ジフルオロシクロヘプチル、３，５−ジフルオロシクロヘプチル、３，６−ジフルオロシクロヘプチル、４，４−ジフルオロシクロヘプチル、４，５−ジフルオロシクロ−ヘプチルなどがある。
【００５４】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニルは、２、３もしくは４個のＣ原子および１個のＣ−Ｃ二重結合を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などがある。
【００５５】
Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニルは、少なくとも１個、例えば１、２、３、４個もしくは全ての水素原子がハロゲン原子によって、好ましくはフッ素原子によって置き換わっている２、３もしくは４個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えば１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどがある。
【００５６】
環員として１個の窒素原子および適宜に独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む５もしくは６員のＮ−もしくはＣ−結合ヘテロ芳香族基の例には、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
【００５７】
環員として独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のＮ結合またはＣ結合ヘテロ芳香族基の例には、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−４−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−５−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−３−イル、［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、［１，２，３，４］−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、［１，２，３，４］−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イルおよびトリアジン−２−イルがある。
【００５８】
環員としてＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮからなる群から選択される１個の別のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含んでいても良いＮ−結合の３、４、５、６もしくは７員飽和または不飽和芳香族もしくは非芳香族Ｎ−複素環（従って、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している窒素原子とともに形成する環として）の例には、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、チアゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，３］−トリアゾリジン−２−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−１−イル、［１，２，４］−トリアゾリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−１−イル、１−オキソチオモルホリン−１−イル、１，１−ジオキソチオモルホリン−１−イル、アゼパン−１−イル、アジリン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、オキサゾリン−３−イル、イソオキサゾリン−２−イル、チアゾリン−３−イル、イソチアゾリン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリダジン、１，６−ジヒドロピリダジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリミジン、１，６−ジヒドロピリミジン、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピラジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、［１，２，３］−１Ｈ−トリアゾール−１−イル、［１，２，３］−２Ｈ−トリアゾール−２−イル、［１，２，４］−１Ｈ−トリアゾール−１−イルおよび［１，２，４］−４Ｈ−トリアゾール−４−イルがある。
【００５９】
環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ４の場合）は、Ｃ−結合のオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル−１−オキサイド、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、ジヒドロ−[１，４]−オキサジニル、モルホリニル、ジヒドロ−[１，４]−チアジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−１−オキサイド、チオモルホリニル−１−ジオキシド、ジヒドロアゼピニル、テトラヒドロアゼピニル、アゼパニル、ジヒドロジアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジアゼパニルなどである。
【００６０】
より正確には、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環の例（すなわち、環Ｒ４の場合）は、下記の構造を含む。
【００６１】
【化３】
2014501269.tif 000005
2014501269.tif 000006
2014501269.tif 000007
2014501269.tif 000008
2014501269.tif 000009
2014501269.tif 000010
2014501269.tif 000011
2014501269.tif 000012
2014501269.tif 000013
上記式中、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
【００６２】
上記での、ならびに本発明の好ましい態様、例えば化合物Ｉの可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢの好ましい意味、好ましい化合物Ｉ、および本発明による方法もしくは使用の好ましい実施形態に関して下記での記述は、各場合で、それら自体または特にはそれらの組み合わせに当てはまる。
【００６３】
本発明の１実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４である。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちのいずれか一つがＣＲ４であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではなく、またはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣＲ４であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない。すなわち、縮合環系（環員としてＸ１からＸ６を有する）が１個の基Ｒ４を有するか、環員としてＹ１からＹ４を有する環が１個の基Ｒ４を有する。
【００６６】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではない。
【００６７】
縮合環系（環員としてＸ１からＸ６を有する）が１個の基Ｒ４を有する場合、これは好ましくは、Ｘ４またはＸ５の位置で結合している。
【００６８】
環員としてＹ１からＹ４を有する環が１個の基Ｒ４を有する場合、これは好ましくはＹ４の位置で結合している。
【００６９】
Ｒ４は好ましくは、環員としてＯ、Ｎ、ＳおよびＳＯから選択される１もしくは２もしくは３個のヘテロ原子を含むＣ−結合の飽和もしくは部分不飽和単環式４、５員もしくは６員の複素環から選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
【００７０】
より好ましくは、Ｒ４はＣ−結合のオキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル−１−オキサイド、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、当該複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
【００７１】
好ましくは、これらの環状構造は、下記式を有する。
【００７２】
【化４】
2014501269.tif 000014
2014501269.tif 000015
2014501269.tif 000016
上記式において、上記環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
【００７３】
上記の部分飽和環の中で好ましいものは、１以上のＣ＝Ｃ結合を有し、そのようなＣ＝Ｃ二重結合の一方の炭素原子が分子の残りの部分への結合箇所を形成しているものである。
【００７４】
従って、さらにより好ましくは、Ｒ４は下記の構造から選択される。
【００７５】
【化５】
2014501269.tif 000017
2014501269.tif 000018
式中、上記の環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
【００７６】
特に好ましくは、Ｒ４はアゼチジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、ジヒドロピラン−４−イル、ジヒドロピラン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イルおよび１，２−ジヒドロピリジン−４−イルから選択され、前記複素環は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良い。
【００７７】
好ましくは、これらの環状構造は下記式を有する。
【００７８】
【化６】
2014501269.tif 000019
式中、上記の環状構造は１、２もしくは３個の置換基Ｒ８を有していても良く、Ｒ８は炭素環原子または窒素環原子に結合していることができ、＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
【００７９】
これらの中で、より好ましいものは、構造ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｊ、ｋおよびｌである。
【００８０】
Ｒ８は好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルおよびベンジルから選択され、より好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。さらにより好ましくは、Ｒ８はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、特にはＣ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、特別にはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８１】
好ましくは、Ｒ８はＮ−結合している。すなわち、それは窒素環原子に結合している。
【００８２】
具体的には、Ｒ４は下記の構造から選択される。
【００８３】
【化７】
2014501269.tif 000020
式中、
Ｒ８ａは水素であるか、Ｒ８について上記で示した一般的意味または好ましい意味のいずれかを有し；
＃は分子の残りの部分への結合箇所である。
【００８４】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの多くとも一つがＮである。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＸ３またはＸ４であり、より好ましくはＸ３である。
【００８５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＮではない。すなわち、より好ましくはＸ１およびＸ２はＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＲ３またはＣＲ４である。
【００８６】
別の特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２はＣＲ２であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はＣＲ３またはＣＲ４である。
【００８７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＮである場合、それは好ましくはＹ２である。すなわち、好ましくはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であり、またはＹ２がＮであり、Ｙ１、Ｙ３およびＹ４がＣＲ４もしくはＣＲ５であるが、ただし当然のことながら、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの多くとも一つがＣＲ４である。
【００８８】
Ａは好ましくはＮＲＢである。ＲＢは好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルであり、具体的には水素である。従って、Ａは具体的にはＮＨである。
【００８９】
Ｒ１は好ましくは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、より好ましくは水素またはメチル、特には水素である。
【００９０】
Ｒ２は好ましくは水素である。
【００９１】
Ｒ３は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから選択され、特には水素、ＣＮ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシから、具体的には水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシおよびＣ１−Ｃ２−ハロアルコキシから選択される。
【００９２】
好ましくは、基Ｒ３のうちの０、１または２個が水素とは異なっている。
【００９３】
具体的には、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの１個もしくは２個がＣＲ４である場合、Ｒ３は水素である。
【００９４】
特に、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４でない場合、特にはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４でない場合（ただし当然のことながら、この特定の場合にはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。）にも、基Ｒ３のうちの多くとも２個が水素とは異なる。
【００９５】
Ｒ５は好ましくは、水素、ＣＮ、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ、より好ましくはＦ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−ハロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシカルボニルから選択され、より好ましくは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、さらにより好ましくは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、特には水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ７−ハロシクロアルキルから選択され、具体的には水素、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから選択される。
【００９６】
好ましくは、の基Ｒ５うちの多くとも一つが水素とは異なる。
【００９７】
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のいずれもＣＲ４ではなく、しかもＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のいずれもＣＲ４ではない場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３である。この特定の実施形態において、Ｙ４は好ましくはＣ−ＣＦ３である。同様に、この特定の実施形態において、Ｘ１がＣＲ２であり、Ｘ２がＣＲ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６がＣＲ３であり、他方においてＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４が互いに独立にＣＲ５およびＮから選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が本明細書で定義の通りであることが好ましく、ただしＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４のうちの多くとも一つがＮであり、特にはそれらのいずれもＮではなく、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ４のうちの一つがＣ−ＣＦ３であり、好ましくはＹ４がＣ−ＣＦ３である。この特定の実施形態において、好ましくは０、１または２個の基Ｒ３が水素とは異なる。この特定の場合で、Ｒ２は好ましくは水素である。
【００９８】
本発明の特に好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、下記式Ｉ−１の化合物である。
【００９９】
【化８】
2014501269.tif 000021
式中、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり；
Ｙ２はＮまたはＣＨであり；
Ｒ３１は水素以外のＲ３について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味のうちの一つを有し、好ましくはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり、より好ましくはＦ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり；
Ｒ４は、上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
Ｒ５１は、水素以外のＲ５について上記の一般的意味の一つまたは特には好ましい意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂ、ｃおよびｄは互いに独立に０または１であり、ただしｂおよびｃのうちの一つが１である。
【０１００】
好ましくは、ｂが１である場合にａは０である。
【０１０１】
本発明の別の特に好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉ−２の化合物である。
【０１０２】
【化９】
2014501269.tif 000022
式中、
Ｙ２はＮまたは特にはＣＨであり；
Ｒ３１が存在する場合、それは水素以外のＲ３について示した意味のうちの一つを有し、好ましくは好ましい意味の一つを有し；
Ｒ４が存在する場合、それは本明細書で示した意味の一つを有し；
ａは０、１または２であり；
ｂは０または１、特には０である。
【０１０３】
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｙ２がＣＨである化合物に関するものである。
【０１０４】
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、Ｒ３１が存在する場合に、それがハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される化合物に関するものである。
【０１０５】
ｎが１または２である場合、Ｒ３１は特には、式Ｉ−２の６位、７位もしくは８位にある。
【０１０６】
式Ｉ−２の化合物の中で、ある特定の実施形態は、ｂが０である化合物に関する。しかしながら、ｂが１である場合、Ｒ４は好ましくは、示したように７位にある。
【０１０７】
好適な化合物Ｉは、Ｙ２がＮまたはＣＨであり、Ｒ４が上記で定義の一般的または好ましい意味を有し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素であるか、Ｒ３について示した上記の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが水素であるか、Ｒ５について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有する式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩である。具体的に式Ｉ．ａからＩ．ｌの化合物におけるＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＹ２の特に好ましい意味は下記で定義の通りである。
【０１０８】
【化１０】
2014501269.tif 000023
2014501269.tif 000024
式Ｉ．ａからＩ．ｌによって表される好ましい化合物の例には、下記の表１から４１８にまとめた個々の化合物があり、可変要素Ｒ４は表Ａの一つの列に示した意味を有する。さらに、これら表における個々の可変要素について言及されている意味は、それ自体、それらが言及されている組み合わせから独立に、対象とする置換基の特に好ましい実施形態である。
【０１０９】
表１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１０】
表２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＦであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１１】
表３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣｌであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１２】
表４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＢｒであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１３】
表５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１４】
表６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１５】
表７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＯＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１６】
表８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＯＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１７】
表９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがシクロプロピルであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１８】
表１０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＦであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１１９】
表１１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２０】
表１２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２１】
表１３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２２】
表１４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２３】
表１５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２４】
表１６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２５】
表１７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２６】
表１８
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２７】
表１９
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＦであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２８】
表２０
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣｌであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１２９】
表２１
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＢｒであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３０】
表２２
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３１】
表２３
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３２】
表２４
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＯＣＨ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３３】
表２５
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＯＣＦ３であり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３４】
表２６
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがシクロプロピルであり、Ｒ５ｂがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３５】
表２７
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＦであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３６】
表２８
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣｌであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３７】
表２９
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＢｒであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３８】
表３０
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１３９】
表３１
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１４０】
表３２
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＨ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１４１】
表３３
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＯＣＦ３であり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１４２】
表３４
Ｙ２がＮであり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがシクロプロピルであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ａの化合物。
【０１４３】
表３５から６８
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｂの化合物。
【０１４４】
表６９から１０２
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｃの化合物。
【０１４５】
表１０３から１３６
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｄの化合物。
【０１４６】
表１３７から１７０
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｅの化合物。
【０１４７】
表１７１から２０４
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｆの化合物。
【０１４８】
表２０５から２３８
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｇの化合物。
【０１４９】
表２３９から２７２
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｈの化合物。
【０１５０】
表２７３から３０６
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｉの化合物。
【０１５１】
表３０７から３４０
Ｙ２、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの組み合わせが表１から３４で定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｊの化合物。
【０１５２】
表３４１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５３】
表３４２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５４】
表３４３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣｌであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５５】
表３４４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＢｒであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５６】
表３４５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣＨ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５７】
表３４６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＣＦ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５８】
表３４７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＯＣＨ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１５９】
表３４８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＯＣＦ３であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６０】
表３４９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがシクロプロピルであり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６１】
表３５０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６２】
表３５１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６３】
表３５２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６４】
表３５３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６５】
表３５４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６６】
表３５５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６７】
表３５６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６８】
表３５７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１６９】
表３５８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７０】
表３５９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７１】
表３６０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７２】
表３６１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７３】
表３６２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７４】
表３６３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７５】
表３６４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７６】
表３６５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｃがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｄがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７７】
表３６６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７８】
表３６７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１７９】
表３６８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＢｒであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８０】
表３６９
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８１】
表３７０
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８２】
表３７１
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＯＣＨ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８３】
表３７２
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがＯＣＦ３であり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８４】
表３７３
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｄがシクロプロピルであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８５】
表３７４
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣＨ３であり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８６】
表３７５
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＣｌであり、Ｒ３ｄがＣｌであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８７】
表３７６
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＦであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８８】
表３７７
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ｂがＯＣＨ３であり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１８９】
表３７８
Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａがＦであり、Ｒ３ｄがＦであり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１９０】
表３７９から４１６
Ｙ２がＮであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの組み合わせが表３４１から３７８に定義の通りであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｋの化合物。
【０１９１】
表４１７
Ｙ２がＣＨであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。
【０１９２】
表４１８
Ｙ２がＮであり、化合物におけるＲ４が各場合で、表Ａの一つの列に相当する式Ｉ．ｌの化合物。
【０１９３】
【表１】
2014501269.tif 000025
2014501269.tif 000026
2014501269.tif 000027
上記の化合物の中で、好ましいものは式Ｉ．ｂ、Ｉ．ｃ、Ｉ．ｋおよびＩ．ｌの化合物である。
【０１９４】
好適な化合物Ｉは、Ｙ２がＮまたはＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃがＲ３について示した上記で定義の一般的もしくは好ましい意味のうちの一つを有し、特には水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシからなる群から選択される式Ｉ．ｍの化合物、それの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩でもある。具体的に式Ｉ．ｍの化合物におけるＲ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃおよびＹ２の特に好ましい意味は、下記の表で定義の通りである。
【０１９５】
【化１１】
2014501269.tif 000028
【０１９６】
表４１７
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する
【０１９７】
表４１８
式Ｉ．ｍの化合物。Ｙ２がＣＨであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが各場合で表Ｂの１列に相当する
【０１９８】
【表２】
2014501269.tif 000029
2014501269.tif 000030
【０１９９】
本発明の化合物は、当業者が熟知している通常の技術と同様にして製造することができる。特に、式Ｉの化合物は下記の図式に従って製造することができ、図式において可変要素は、別段の断りがなければ、上記で定義の通りであり、Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。
【０２００】
ＡがＮＲＢである化合物Ｉは、図式１から４および６から８に記載の方法に従って製造することができる。
【０２０１】
【化１２】
2014501269.tif 000031
二環式アミン１を、トリエチルアミンなどの非アルキル化塩基とともに、トリホスゲン（またはホスゲンその他の等価な試薬）の存在下にアミン２と反応させることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、−３０から５０℃の温度で行って、一般式３の置換された尿素を得る。
【０２０２】
一般式３の二置換された尿素化合物も、図式２に描いた経路に従って製造することができる。
【０２０３】
【化１３】
2014501269.tif 000032
アミン１を、アシルアジド４（有機化学の標準的な方法に従って、相当するアシルハライドを金属アジド塩と反応させることで製造）と反応させることでアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。この変換（クルチウス転位と称される）における他の条件は、論文：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８６，  ５１，  ３００７＆５１２３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８７，  ５２，  ４８７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８４，  ２５，  ３５１５；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  １９４７，  ３，  ３３７に記載されている。
【０２０４】
一般式３の二置換された尿素化合物は、図式３に描いた経路に従って製造することもできる。
【０２０５】
【化１４】
2014501269.tif 000033
アミン１を、イソシアネート５との反応によってアシル化して、一般式３の二置換された尿素を得ることができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。
【０２０６】
【化１５】
2014501269.tif 000034
二環式アミン１は、トリクロロアセチルクロライドとの反応によってトリクロロアセトアミド６に変換することができる。その反応は、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。トリクロロアセトアミド６をアミン２と反応させて、一般式３の置換された尿素を得ることができる。
【０２０７】
ＲＢおよび／またはＲ１がＨと異なる化合物Ｉは、化合物３をＮ−アルキル化することによって製造することができる。
【０２０８】
ＡがＣＨ２である化合物Ｉは、図式５から８に記載の方法に従って製造することができる。
【０２０９】
【化１６】
2014501269.tif 000035
当業者であれば熟知している標準的なアミド形成条件を用いてアミン８と反応させることで、カルボン酸７をアミド１０に変換することができる。その反応は、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦなどの好適な溶媒の存在下に行う。その反応は通常、２０から１２０℃の温度で行う。ＨＯＢＴまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を用いる。
【０２１０】
ＡがＣＲＡ１ＲＡ２である化合物Ｉを、同様に製造することができる。
【０２１１】
基Ｒ４の導入は、下記図式に示した方法に従って行うことができる。
【０２１２】
【化１７】
2014501269.tif 000036
適切な位置のハロゲンＺの置換を、１１の適切に置換されたボロン酸（Ｒ＝Ｈ）またはエステル（Ｒ≠Ｈ）１２［Ｒ４′は環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合した部分（Ｃ＝Ｃ）不飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は１、２もしくは３個のＣ−もしくはＮ−結合の置換基Ｒ８を有していても良く、当該環はホウ素原子への結合点に対してα位のＣ＝Ｃ結合を有する（それにより、Ｃ＝Ｃ二重結合はＢに対するビニル結合である。）。］とのスズキカップリングによって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができる。その置換は、ＤＭＦなどの溶媒中にて塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いるパラジウム介在カップリングを介して行うことができる。水素の存在下に触媒（例えばＰｄ／炭素）の存在下でＩ′を還元することで、不飽和化合物Ｉ′を飽和生成物Ｉ″に還元することができる［Ｒ４″は、環員としてＯ、Ｎ、Ｓ、ＮＯ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を含むＣ−結合の飽和単環式３、４、５、６もしくは７員複素環であり、前記複素環は、１、２もしくは３個のＣ−結合もしくはＮ−結合の置換基Ｒ８を有していても良い。］。
【０２１３】
【化１８】
2014501269.tif 000037
同様の手順を、部分不飽和環Ｈ−Ｒ４′とのヘックカップリングでの１１の反応によって行って、一般構造Ｉ′の置換された生成物を得ることができ、それを次に、すでに記載の方法に従って還元して、飽和生成物Ｉ″とすることができる。
【０２１４】
図式６および７における原料化合物１１は、図式１から５の反応で、所望の位置にまだハロゲン原子Ｚを有する化合物１または７を用いることで得ることができる。
【０２１５】
【化１９】
2014501269.tif 000038
さらに、アルキル化反応で、例えばフリーデル・クラフツアルキル化の反応条件下に化合物１３を化合物Ｚ−Ｒ４（Ｚはハロゲン原子、特にはＣｌまたはＢｒである。）と反応させることで基Ｒ４を導入することができる。好適なルイス酸は、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３、ＴｉＣｌ４およびＺｎＣｌ２である。
【０２１６】
Ｒ４が環員としてＹ１からＹ４を含む環に結合している化合物Ｉは、化合物１４（Ｚはハロゲン原子、特にはＢｒまたはＩである。）を原料とすることで図式６から８に示した反応と同様にして製造することができる。
【０２１７】
【化２０】
2014501269.tif 000039
化合物１４は、図式１から５の反応で、ハロゲン原子Ｚを所望の位置にまだ有している原料化合物２、４、５または８を用いることで製造することができる。
【０２１８】
別段の断りがない限り、上記の反応は、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で、溶媒中で実施される。あるいは、特には遷移金属が触媒する反応の場合に、マイクロ波、有効であることがわかっている何かを用いて、反応混合物に、その反応に必要な活性化エネルギーを導入することができる（マイクロ波を用いる反応に関しては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，  ５７，  ｐ．９１９９ｆｆ．  ｐ．９２２５ｆｆ．を参照し、一般的な方法においては″Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″，  Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（Ｅｄ．），  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２も参照する。）。
【０２１９】
化合物Ｉの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。
【０２２０】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記で定義の式Ｉの化合物に関する。
【０２２１】
むろん、本発明によるそれら化合物は、この天然に生じ、従って化合物Ｉ中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【０２２２】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のイン・ビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるイン・ビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【０２２３】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【０２２４】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【０２２５】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【０２２６】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【０２２７】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０２２８】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【０２２９】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【０２３０】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３１】
本発明はさらに、少なくとも一つの式Ｉの化合物、それらの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩および適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体および／または補助物質を含む医薬組成物に関するものでもある。
【０２３２】
本発明は、医薬として使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩、ならびにグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による処置に対して感受性である医学的障害の治療で使用される式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、Ｎ−オキサイド、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものでもある。
【０２３３】
本発明はまた、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βの活性を調節、好ましくは阻害する化合物による治療に対して感受性の障害の治療用の医薬品製造における、式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
【０２３４】
さらに本発明は、処置を必要とする対象者に対して、有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはそれの立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩または上記で定義の医薬組成物を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法に関するものでもある。
【０２３５】
本発明による式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特には、式Ｉの化合物ならびにそれの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特には、ＩＣ５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式ＩＡおよびＩＢの化合物が好ましい。
【０２３６】
従って、本発明による式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、それのプロドラッグおよびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式Ｉの化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にはアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、認知症の行動的精神病的症状、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺、嗜銀顆粒性疾患）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；双極性障害、網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、統合失調症の治療においても有用である。本発明の化合物は、疼痛の治療にも有用である。
【０２３７】
式Ｉの化合物、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグおよび／またはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を供給することで治療可能な疾患にはさらに、関節リウマチおよび骨関節炎などの炎症疾患などもある。
【０２３８】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特には再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。それは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。
【０２３９】
治療の文脈において、式Ｉの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法では、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物Ｉ、それの立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくはそれらの生理的に耐容される酸付加塩を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、そしてどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。
【０２４０】
一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。
【０２４１】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物に関するものである。そこで本発明による化合物を、通常は少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。
【０２４２】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、エマルション（特には水中油型エマルション）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。
【０２４３】
医薬組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０２４４】
好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；エマルション安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ）剤および過脂肪化（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，  ＨＰ．，  Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ  ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，  ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］,  ４ｔｈ  エディション，  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：  ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  １９９６）に記載の専門家の知識に基づいたものである。
【０２４５】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２４６】
それらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。
【０２４７】
磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
【０２４８】
略称
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＲＴ：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的。
【０２４９】
Ｉ．製造例
［実施例１］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素
【０２５０】
【化２１】
2014501269.tif 000040
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（２５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１．３１ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にＤＭＦ  ５ｍＬに溶かし、混合物をマイクロ波オーブンにおいて８０℃で１時間撹拌した。溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を濾過し、溶媒留去して乾固させた後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して標題生成物を得た（５０ｍｇ、１９％）。
【０２５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２５２】
［実施例２］
１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２５３】
【化２２】
2014501269.tif 000041
（１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素（２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭１２．３ｍｇのＤＭＦ  １ｍＬおよびＡｃＯＨ  １滴を含むメタノール（２０ｍＬ）中溶液を１気圧の水素下に１８時間撹拌した。濾過および溶媒留去による乾固によって、所望の標題生成物２１ｍｇ（９９％）を得た。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、９．８２（ｍ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２５５】
［実施例３］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（８−フルオロキノリン−４−イル）尿素
【０２５６】
【化２３】
2014501269.tif 000042
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２５８】
［実施例４］
１−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
【０２５９】
【化２４】
2014501269.tif 000043
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２６０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２６１】
［実施例５］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２６２】
【化２５】
2014501269.tif 000044
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２６３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２６４】
［実施例６］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２６５】
【化２６】
2014501269.tif 000045
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２６６】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２６７】
［実施例７］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２６８】
【化２７】
2014501269.tif 000046
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２６９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２７０】
［実施例８］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２７１】
【化２８】
2014501269.tif 000047
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２７２】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２７３】
［実施例９］
１−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２７４】
【化２９】
2014501269.tif 000048
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２７５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２７６】
［実施例１０］
１−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２７７】
【化３０】
2014501269.tif 000049
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２７８】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２７９】
［実施例１１］
１−（７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
【０２８０】
【化３１】
2014501269.tif 000050
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２８１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２８２】
［実施例１２］
１−（６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（７−メトキシキノリン−４−イル）尿素
【０２８３】
【化３２】
2014501269.tif 000051
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２８４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７７．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２８５】
［実施例１３］
１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２８６】
【化３３】
2014501269.tif 000052
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２８７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２８８】
［実施例１４］
１−（ピラジン−２−イル）−３−（７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−４−イル）尿素
【０２８９】
【化３４】
2014501269.tif 000053
実施例２に記載の方法によって製造した。
【０２９０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２９１】
［実施例１５］
１−（７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０２９２】
【化３５】
2014501269.tif 000054
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０２９３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）
【０２９４】
［実施例１６］：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０２９５】
【化３６】
2014501269.tif 000055
ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）中溶液を０℃で６０分間かけてゆっくり加え、撹拌を２３℃でさらに６０分間続けた。６−ブロモキノリン−４−アミン５５０ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ９．７ｍＬに懸濁させ、得られた懸濁液を前記反応混合物に２３℃でゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）
【０２９７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１３．０
【０２９８】
［実施例１７］：１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−キノリン−４−イル−尿素
【０２９９】
【化３７】
2014501269.tif 000056
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてキノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３３３．１
【０３００】
［実施例１８］：１−（６，８−ジフルオロキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３０１】
【化３８】
2014501269.tif 000057
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３０２】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６９．０
【０３０３】
［実施例１９］：１−（７−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３０４】
【化３９】
2014501269.tif 000058
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−ブロモキノリン−４−アミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３０５】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１０．９／４１２．９
【０３０６】
［実施例２０］：１−（７−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３０７】
【化４０】
2014501269.tif 000059
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３０８】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０１．１
【０３０９】
［実施例２１］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３１０】
【化４１】
2014501269.tif 000060
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３１１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６３．１
【０３１２】
［実施例２２］：１−（８−トリフルオロメチルキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３１３】
【化４２】
2014501269.tif 000061
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３１４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０１．１
【０３１５】
［実施例２３］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−尿素
【０３１６】
【化４３】
2014501269.tif 000062
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３１７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３５８．１
【０３１８】
［実施例２４］：１−（８−ヨードキノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３１９】
【化４４】
2014501269.tif 000063
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−ヨード−キノリン−４−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３２０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４５９．０／４５９．９
【０３２１】
［実施例２５］：１−（８−シアノキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３２２】
【化４５】
2014501269.tif 000064
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−シアノ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３２３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：２９１．１
【０３２４】
［実施例２６］：１−（７−メトキシキノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３２５】
【化４６】
2014501269.tif 000065
６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて７−メトキシ−キノリン−４−イルアミンを用い、６−トリフルオロメチルピリジン−２−アミンに代えてピラジン−２−イルアミンを用い、実施例１６に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３２６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：２９６．１
【０３２７】
［実施例２７］：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２８】
【化４７】
2014501269.tif 000066
段階１：１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
ビス（トリクロロメチル）カーボネート３６６ｍｇ（１．２３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）７ｍＬに溶かし、冷却して０℃とした。この混合物に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン４００ｍｇ（２．４６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３７９μＬ（５．４３ｍｍｏｌ）の９．７ｍＬに懸濁させ、次に室温で混合物にゆっくり加えたところ、その液は４５分後に透明溶液となった。終夜撹拌後、反応混合物を氷水に投入し、２時間撹拌した。生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物８１０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８０％）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）
【０３３０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１３．０
【０３３１】
段階２：４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素１．５００ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．４７ｍｍｏｌ）１．６９２ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．４２２ｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液８．２１ｍＬ（１６．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器においてＤＭＦ  ３２ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンを流し、次にマイクロ波装置において８０℃で１時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤで、所望の生成物の生成がほぼ完了していることが示された。反応混合物を氷に注ぎ、１時間撹拌し、生成した沈澱を濾過し、２４時間真空乾燥した。所望の生成物２ｇをオフホワイト粉末として得た（収率：定量的）。すでに十分な純度の生取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３３２】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：５１４．２
【０３３３】
［実施例２８］：１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３３４】
【化４８】
2014501269.tif 000067
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ０．６ｍＬに溶かした（黄色溶液）。ＴＦＡ  ０．３００ｍＬ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒および過剰のＴＦＡを減圧下に留去した後、残留物に水を加え、得られた酸性混合物を酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ９に調節し、次にＤＣＭによって３回抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１３０ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：８１％）。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．８１（広いｓ、１Ｈ）、１０．１１（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８８および７．９１（２ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．４７（広いｓ、１Ｈ）、３．４５（広いｓ、２Ｈ）、３．３（非常に広いｓ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５６（広いｓ、２Ｈ）
【０３３６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１４．１
【０３３７】
［実施例２９］：１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素
【０３３８】
【化４９】
2014501269.tif 000068
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．５９ｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１４３ｍＬおよびエタノール１０ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ  ０．１５２ｇ（１．４２７ｍｍｏｌ）および酢酸０．０８２ｍＬ（１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で７時間および室温で終夜にわたり水素化を行って、ＨＰＬＣ／ＭＤＳ分析で二重結合の水素化を完了させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。所望の生成物５９３ｍｇを明黄色粉末として得た（収率：６４％）。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．６４（広いｓ、１Ｈ）、９．７９（広いｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、３．７４（非常に広いｓ）、３．１６（広いｄ、２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８９（ｍ、４Ｈ）
【０３４０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１６．２
【０３４１】
［実施例３０］：１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３４２】
【化５０】
2014501269.tif 000069
次に、１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素０．１２ｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）に、メタノール２ｍＬ、ホルムアルデヒド０．３６６ｍＬ（４．６４ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム０．０５５ｇ（１．４５１ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．８ｍＬ）を加えた。反応液は若干発熱した。少量の２Ｍ  ＨＣｌをｐＨ３となるまで反応混合物に加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、メタノールを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。所望の生成物１２０ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：９７％）。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ[ｐｐｍ]：１０．４５（広いｓ、１Ｈ）、９．４７（広いｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３９（広いｓ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、２Ｈ）、２．６８（広いｓ、２Ｈ）、２．６４−２．６６（ｍ、２Ｈ）
【０３４４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４２８．２
【０３４５】
［実施例３１］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３４６】
【化５１】
2014501269.tif 000070
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３４７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３０．１
【０３４８】
［実施例３２］：１−{６−[１−（２−フルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３４９】
【化５２】
2014501269.tif 000071
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素０．２７ｇ（０．６５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０７３ｍＬ（０．９７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１．０５９ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）およびジオキサン６．５を含む反応混合物をフラスコ中にて６０℃で４時間振盪した。反応が完結していなかったため、追加の１−ブロモ−２−フルオロエタン０．０４９ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間振盪した。飽和重炭酸ナトリム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。生取得物（１９０ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製した後、所望の生成物９０ｍｇをベージュ粉末として得た（収率：３０％）。
【０３５０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６２．２
【０３５１】
［実施例３３］：１−{６−[１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３５２】
【化５３】
2014501269.tif 000072
１−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３５３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８０．２
【０３５４】
［実施例３４］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３５５】
【化５４】
2014501269.tif 000073
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３５６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１５．１
【０３５７】
［実施例３５］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３５８】
【化５５】
2014501269.tif 000074
段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えてピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３５９】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４５．９
【０３６０】
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３６１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４８．１
【０３６２】
［実施例３６］：４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６３】
【化５６】
2014501269.tif 000075
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例３５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３６４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４４７．２
【０３６５】
［実施例３７］：１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素
【０３６６】
【化５７】
2014501269.tif 000076
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−[４−（３−ピラジン−２−イルウレイド）キノリン−６−イル]−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３６）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３６７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４７．１
【０３６８】
［実施例３８］：１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３６９】
【化５８】
2014501269.tif 000077
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−ピラジン−２−イル−３−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素（実施例３７）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４９．２
【０３７１】
［実施例３９］：１−{６−[１−（２−フルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル]−キノリン−４−イル}−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３７２】
【化５９】
2014501269.tif 000078
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９５．２
【０３７４】
［実施例４０］：１−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−ピラジン−２−イル−尿素
【０３７５】
【化６０】
2014501269.tif 000079
１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−３−ピラジン−２−イル−尿素（実施例３８）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６３．２
【０３７７】
［実施例４１］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７８】
【化６１】
2014501269.tif 000080
段階１：１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ブロモキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−シクロプロピルピラジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３７９】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８６．０
【０３８０】
段階２：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（６−シクロプロピルピラジン−２−イル）尿素（実施例１５段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３８１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８７．２
【０３８２】
［実施例４２］：４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８３】
【化６２】
2014501269.tif 000081
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４１）を用い、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３８４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４８９．２
【０３８５】
［実施例４３］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素
【０３８６】
【化６３】
2014501269.tif 000082
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて４−{４−[３−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４２）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３８７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８９．２
【０３８８】
［実施例４４］：１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−[６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−尿素
【０３８９】
【化６４】
2014501269.tif 000083
１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−シクロプロピル−ピラジン−２−イル）−３−（６−ピペリジン−４−イル−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４３）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０３．１
【０３９１】
［実施例４５］：３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９２】
【化６５】
2014501269.tif 000084
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：５００．２
【０３９４】
［実施例４６］：１−[６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素
【０３９５】
【化６６】
2014501269.tif 000085
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４５）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４００．１
【０３９７】
［実施例４７］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
【０３９８】
【化６７】
2014501269.tif 000086
段階１：１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−フルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０３９９】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０９．０
【０４００】
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４０１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６５．１
【０４０２】
［実施例４８］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４０３】
【化６８】
2014501269.tif 000087
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例４７）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４０４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１５
【０４０５】
［実施例４９］：１−（８−クロロ−６−メチル−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４０６】
【化６９】
2014501269.tif 000088
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−８−クロロ−６−メチルキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４０７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９７．１
【０４０８】
［実施例５０］：１−（６，８−ジクロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４０９】
【化７０】
2014501269.tif 000089
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジクロロキノリンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１８．１
【０４１１】
［実施例５１］：１−（６，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４１２】
【化７１】
2014501269.tif 000090
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて４−アミノ−６，８−ジフルオロキノリンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８５．１
【０４１４】
［実施例５２］：１−（８−クロロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４１５】
【化７２】
2014501269.tif 000091
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて８−クロロキノリン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８３．２
【０４１７】
［実施例５３］：１−[１，５]ナフチリジン−４−イル−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４１８】
【化７３】
2014501269.tif 000092
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４１９】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３５０．２
【０４２０】
［実施例５４］：１−（５，８−ジフルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４２１】
【化７４】
2014501269.tif 000093
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて５，８−ジフルオロキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例１段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２２】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８５．１
【０４２３】
［実施例５５］：１−（８−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４２４】
【化７５】
2014501269.tif 000094
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２５】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９７．２
【０４２６】
［実施例５６］：１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
【０４２７】
【化７６】
2014501269.tif 000095
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４２８】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６５．１
【０４２９】
［実施例５７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４３０】
【化７７】
2014501269.tif 000096
１−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−[６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−イル）−ピリジン−２−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素（実施例５６）を用い、水素化を室温で少なくとも２４時間行うことで、実施例２９に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１５
【０４３２】
［実施例５８］：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素
【０４３３】
【化７８】
2014501269.tif 000097
段階１：１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンに代えて６−ヨードピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて１，５−ナフチリジン−４−イルアミンを用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３９２．０
【０４３５】
段階２：１−[６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−３−[１，５]ナフチリジン−４−イル−尿素
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ヨードピリジン−２−イル）−３−（１，５−ナフチリジン−４−イル）尿素（実施例５８、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３４８．１
【０４３７】
［実施例５９］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３８】
【化７９】
2014501269.tif 000098
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−３−（６−ヨードピリジン−２−イル）尿素（実施例４７段階１）を用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３９】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６４．０
【０４４０】
［実施例６０］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，６′−テトラヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
【０４４１】
【化８０】
2014501269.tif 000099
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５９）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４４２】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６４．０
【０４４３】
［実施例６１］：６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４４】
【化８１】
2014501269.tif 000100
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．３４０ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２２０ｍＬおよびメタノール１２５ｍＬの混合物に溶かした。Ｐｄ／Ｃ  ０．０７８ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）および酢酸０．５ｍＬ（８．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化を室温で２４時間行ったところ、ＨＰＬＣ／ＭＳＤ分析により二重結合の水素化が完了した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、水および少量のＮａＯＨを加えた後に（ｐＨ９）、残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を少量のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物３００ｍｇを粉末として得た（収率：８８％）。
【０４４５】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４６６．２
【０４４６】
［実施例６２］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
【０４４７】
【化８２】
2014501269.tif 000101
４−{４−[３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレイド]−キノリン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，４′，５′，６′−テトラヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６１）を用い、実施例２８に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４４８】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６６．２
【０４４９】
［実施例６３］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−メチル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
【０４５０】
【化８３】
2014501269.tif 000102
１−[６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−キノリン−４−イル]−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５１】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３８０．２
【０４５２】
［実施例６４］：１−[１′−（２−フルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
【０４５３】
【化８４】
2014501269.tif 000103
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５４】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４１２．２
【０４５５】
［実施例６５］：１−[１′−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル]−３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−尿素
【０４５６】
【化８５】
2014501269.tif 000104
１−（６−（ピペリジン−４−イル）キノリン−４−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）尿素に代えて１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素（実施例６２）を用い、１−ブロモ−２−フルオロエタンに代えて１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンを用い、実施例３２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４５７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３０．２
【０４５８】
［実施例６６］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′−イソプロピル−１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素
【０４５９】
【化８６】
2014501269.tif 000105
１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−（１′，２′，３′，４′，５′，６′−ヘキサヒドロ−[２，４′]ビピリジニル−６−イル）−尿素５０ｍｇ（実施例６２）（０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇ（０．６８４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液は若干発熱した。反応混合物を終夜撹拌した後、少量の２Ｍ  ＨＣｌを反応混合物にｐＨ３となるまで加えて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。重炭酸ナトリウムで中和した後、アセトンを減圧下に留去し、水を残留物に加え、反応混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／２）後に、所望の生成物４５ｍｇをオフホワイト粉末として得た（収率：８１％）。
【０４６０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４０８．２
【０４６１】
［実施例６７］：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
【０４６２】
【化８７】
2014501269.tif 000106
段階１：５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
５−ヨードピリジン−２−アミン０．２２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン０．３１５ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１１６ｇ（０．１００ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２．２５ｍＬ（４．５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波容器でＤＭＦ８．６ｍＬに溶解／懸濁させ、真空／アルゴンで流し、次にマイクロ波装置において１２０℃で２０分間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳＤでは、所望の生成物の形成がほぼ完結していることが示された。溶媒を減圧下に留去し、２Ｍ  ＨＣｌを残留物に加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。酸性の水相に、２Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ９とし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル溶液をブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。所望の生成物１９５ｍｇを黄色粉末として得た（収率：定量的）。非常に純度の高い生取得物（約９０％）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４６３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：１７７．１
【０４６４】
段階２：５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミンを用い、溶媒としてエタノールを用いることで、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６５】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：１７９．１
【０４６６】
段階３：１−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−３−[５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル]−尿素
８−フルオロキノリン−４−アミンに代えて６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを用い、６−ブロモキノリン−４−アミンに代えて５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（実施例６７、段階２）を用い、実施例２７段階１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４６７】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３６７．１
【０４６８】
［実施例６８］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４６９】
【化８８】
2014501269.tif 000107
１−（６−ブロモ−キノリン−４−イル）−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−尿素に代えて１−（６−ブロモキノリン−４−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（実施例９、段階１）を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例２７段階２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４７０】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３３．２
【０４７１】
［実施例６９］：３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７２】
【化８９】
2014501269.tif 000108
６−[３−（８−フルオロ−キノリン−４−イル）−ウレイド]−３′，６′−ジヒドロ−２′Ｈ−[２，４′]ビピリジニル−１′−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６８）を用い、実施例６１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４７３】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：４３５．２
【０４７４】
［実施例７０］：１−ピラジン−２−イル−３−（６−ピロリジン−３−イル−キノリン−４−イル）−尿素
【０４７５】
【化９０】
2014501269.tif 000109
３−[４−（３−ピラジン−２−イル−ウレイド）−キノリン−６−イル]−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（実施例４３）（０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に室温で撹拌しながら、６Ｍ  ＨＣｌ溶液／プロパノール−２  １ｍＬを加えた。終夜反応させた後、溶媒および過剰のＨＣｌを減圧下に除去し、残留物をプロパノール−２と少なくとも３回共蒸留した。所望の生成物５０ｍｇを、２塩酸塩としての粉末として得た（収率：定量的）。
【０４７６】
ＥＳＩ−ＭＳ[Ｍ＋Ｈ＋]：３３５．１
【０４７７】
ＩＩ．生物試験
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
【０４７８】
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０１２５Ｕ  ｈＧＳＫ−３β（Ｕｐｓｔａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間インキュベートした。等容量の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、４Ｍ  ＮａＣｌを加えることでインキュベーションを停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンをコーティングしたフラッシュプレート（Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で定量した。グラフパッド・プリズム（ＧｒａｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ５０値を求めた。
【０４７９】
結合試験の結果を、下記の表に示してある。
【０４８０】
【表３】
2014501269.tif 000110
【国際調査報告】
2014501269.tif 000116
2014501269.tif 000117
2014501269.tif 000118
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