(57)【要約】本出願は、ヒトの皮膚に、粘稠な液体、特に経皮医薬製剤を適用するためのアプリケーターシステムであって、前記粘稠な液体を含むコンテナーと前記液体を計量するためのポンプ(5)とを順に含む計量ディスペンサー(2)と、前記ディスペンサー(2)と脱着可能に接続され、前記ディスペンサー(2)から計量した量の前記液体を受けるための適用面(6)を含むアプリケーター(3)とを含む、前記アプリケーターシステムに関する。この適用面(6)は凸状である。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘稠な液体を収容しているコンテナーと、前記液体を計量するためのポンプ(5)とを順に含む計量ディスペンサー(2)、及び
前記ディスペンサー(2)と取り外し可能に接続され、前記ディスペンサー(2)から計量した量の液体を受けるための適用面(6)を含むアプリケーター(3)
を含む、ヒトの皮膚に、粘稠な液体、特に経皮医薬製剤を適用するためのアプリケーターシステム(1)であって、
前記適用面(6)が凸状であることを特徴とする、
アプリケーターシステム(1)。
【請求項２】
前記適用面(6)が連続的である、請求項１に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項３】
前記適用面(6)が硬質である、請求項１または２に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項４】
前記適用面(6)を形成する材料が、少なくとも1.5GPa、好ましくは少なくとも2.0GPaのヤング率を有する、請求項３に記載のアプリケーターシステム(6)。
【請求項５】
前記適用面(1)が平滑であり、好ましくはステージ21のテクスチャーであるか、より平滑である、請求項３または４に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項６】
前記ディスペンサー(2)が、＋/−15％、好ましくは＋/−10％の計量精度をもつ、及び/または１回の分配(dispense)当たり、0.5〜2.5mlの範囲の計量した量を提供するように設定されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項７】
前記アプリケーター(3)が、ディスペンサー(2)のキャップも兼ねる、請求項１〜６のいずれか1項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項８】
前記アプリケーター(3)が、ディスペンサー(2)を受け且つこれを固定するためのスリーブ(8)を含む、請求項７に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項９】
前記アプリケーター(3)が、少なくとも6.5センチメートル、好ましくは少なくとも9センチメートルの全長を有する、及び/または前記アプリケーター(3)の長さの少なくとも50％はグリップ(10)として適している、請求項８に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１０】
前記適用面(6)は、その上に粘稠な液体を計量するための最適な配置を示すために記号(9)を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１１】
前記粘稠な液体が、少なくとも3000センチポアズ(25℃で)、好ましくは5000〜50000センチポアズの範囲の粘度を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１２】
前記粘稠な液体がテストステロンまたはその誘導体を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１３】
前記医薬製剤が、少なくとも一つの活性薬剤と、前記少なくとも一つの活性薬剤を可溶性にするのに十分な量で存在する溶媒系とを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの活性薬剤がテストステロンまたはその誘導体である、請求項１３に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１５】
前記製剤が、約5〜50重量％の量のアルカノール、約1〜30重量％の量の多価アルコール、約0.2〜25重量％の量の透過促進剤、約0.05〜4重量％の量のゲル化剤、約0.05〜1重量％の量の中和剤、及び約0.001〜5.0重量％の量のキレート剤を含む、請求項１３または１４に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１６】
前記製剤が、テストステロン１重量％〜２重量％、C2〜C4アルカノール、多価アルコール、及びジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み、前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、請求項１５に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１７】
前記製剤が、テストステロン1重量％〜2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％を含み、前記製剤が、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、請求項１６に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１８】
前記製剤が、テストステロン1重量％〜2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含み、前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、請求項１７に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項１９】
前記製剤が、テストステロン1重量％〜2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含む、請求項１８に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項２０】
前記製剤がテストステロン2重量％を含む、請求項１６〜１９に記載のアプリケーターシステム(1)。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載のアプリケーターシステム(1)と、その使用説明書とを含むキット。
【請求項２２】
テストステロン2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)からなる製剤の1回の分配当たり1.25mlを分配するのに適した、請求項２１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘稠な液体を収容しているコンテナーと、前記液体を計量するためのポンプとを順に含む計量ディスペンサー、及び前記ディスペンサーと取り外し可能に接続され、前記ディスペンサーからの液体の計量した量(服用量)を受けるための適用面を含むアプリケーターを含む、ヒトの皮膚に、粘稠な液体、特に経皮医薬製剤を適用するためのアプリケーターシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
PCT国際特許出願国際公開第WO2008/083423号(特許文献１)に説明されているように、日焼け止めまたは薬用液などの局所用液体(topical liquid)は、以前は、押し潰し可能な容器または指で操作するポンプのついた容器中で提供されてきており、これによって液体の一部を処置面または空いている方の手にとり(deposit)、続いて処置面に適用する。いずれの場合でも、液体は空いている方の手で処置面に広げられるので、液体は処置面以外の表面にも適用される。容器から分配される容量は処方用量(prescribed dose)であるかもしれないが、空いている方の手が薬用液で処置されるのは必ずしも容認されるものではない。これは、その液体が処方用量で治療的効果をもつように意図されている場合には、特に問題である。
【０００３】
処置面に適用するための液体を一時的に保持しておく器具を提供するのが望ましいことが多い。器具は、液体を一次的に保持しておくことと、処置面上に液体を放出することとの間の関係に悩まされがちである。ブラシやスポンジなどの器具は処置面の上に液体を広げるのに効果的であるが、処置面に器具を適用した後、かなりの容量の液体が残ったままになる傾向がある。残った容量は適用ごとに異なる可能性があるので、ブラシやスポンジなどの器具を使用して、計量した用量(metered dose)を正確に適用するのは難しい。
【０００４】
PCT国際特許出願国際公開第WO2008/083423号(特許文献１)では、残った液体を保持することを最小としつつ、処置面に液体を適用しえる器具、及び使用後に掃除がし易い器具を提供することが望ましいと考えられる。第WO2008/083423号(特許文献１)では、支持部材を含む処置面に所定容量の液体を適用するための器具が提供され、その上には、所定容量の液体を受ける貯蔵空間(reservoir space)を画定している受け器(receptacle)が据え付けられており、この受け器は底と壁とをもつ。壁は底に対して実質的に直角であり、処置面の上に液体を広げるのに使用される作業面をもつ。少なくとも壁は弾性的に変形可能であるので、使用時には作業面は、液体を広げている時に処置面と接触し続ける。
【０００５】
第WO2008/083423号(特許文献１)に従ったアプリケーターは、「300センチポアズ未満で、約150センチポアズであることが多い」粘度を通常もつ、粘度の低い液体を適用するのを目的とする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】PCT国際特許出願国際公開第WO2008/083423号
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、適用面から皮膚に、ゲルなどの粘稠な液体の計量した量を正確に移すことができる改善されたアプリケーターシステムを提供することである。
【０００８】
この目的のために、本発明に従ったアプリケーターシステムでは、適用面は凸状である。
【０００９】
ある一態様において、全適用面は凸状である。別の態様では、適用面は連続性(continuous)であり、特に中の供給分から表面に液体を計量するための開口部も多孔性領域も含まない。
【００１０】
さらなる態様では、適用面は硬質、即ち非変形可能である。より具体的には、表面を形成している材料は、少なくとも1.5GPa、好ましくは2〜4GPaの範囲のヤング率をもつのが好ましい。
【００１１】
本発明に従った適用面により、計量した粘稠な液体を皮膚に実質的に完全に移すことが可能になる。
【００１２】
適用面から皮膚に粘稠な液体を移すのをさらに促進するためには、適用面が平滑であり、好ましくは(VDI 3400標準に従って測定して)ステージ21のテクスチャーであるか、またはそれよりも平滑である。
【００１３】
本発明に従ったアプリケーターは、標準的な計量ポンプと組み合わせて使用することができ、大量に製造することができるので、比較的低価格で良好な正確性を提供することができる。アプリケーター表面は、計量した粘稠な液体を実質的に完全に移すので、計量ポンプの正確性は実際の適用まで及ぶ。
【００１４】
ある態様において、ディスペンサーは、＋/−15％、好ましくは＋/−10％の計量精度をもつ、及び/または１回の分配(dispense)当たり、0.5〜2.5mlの範囲の計量した量(metered amount)を提供するように設定される。一態様において、ディスペンサーは、1回の分配当たり1.0〜2.0mlの範囲の計量した量を提供する。別の態様では、ディスペンサーは、１回の分配当たり1.25mlの計量した量を提供する。
【００１５】
特に実施形態では、アプリケーターはディスペンサーのキャップも兼ねる、及び/またはたとえばクランプによってまたはねじ込み若しくは差し込み(bayonet)接続により、ディスペンサーを受け且つ固定するためのスリーブを含む。
【００１６】
さらなる態様では、アプリケーターは、少なくとも6.5センチメートル、好ましくは少なくとも9センチメートルの全長を有し、好ましくは15センチメートル以内である、及び/または前記アプリケーターの長さの少なくとも50％はグリップとして適している。従って、アプリケーターは、ディスペンサーを包み且つ固定するために、及びユーザーにより効果的且つ簡単に取り扱いができるように十分に長い。一態様において、アプリケーターは全長約12センチメートルである。
【００１７】
別の態様では、ディスペンサーは、少なくとも3000センチポアズ(25℃)、好ましくは5000〜50000センチポアズの範囲、より好ましくは17000〜24000センチポアズの範囲の粘度をもつ粘稠な液体を含む。従って、ゲルなどの粘稠な液体は、適用面に付着して、ユーザーの動きにより、表面に計量されたゲルが落ちるおそれを減らす。
【００１８】
本システムは特に、テストステロンまたはその誘導体を含む粘稠な液体を適用するのに適している。
【００１９】
テストステロンを参照するときには、(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17ドデカヒドロシクロペンタ[a]フェナントレン-3-オン(CAS登録番号58-22-0)ともいうアンドロゲンステロイドホルモン(androgen steroidal hormone)17-β-ヒドロキシアンドロステノンを指すものと理解すべきである。
【００２０】
本発明のアプリケーターシステムで投与しえる他のアンドロゲン(男性ホルモン物質)の例としては、テストステロンのエステル(例えばエナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テストステロンシピオネート、フェニル酢酸テストステロン、酢酸テストステロン、イソ酪酸テストステロン、テストステロンブシクレート(buciclate)、ヘプタン酸テストステロン、デカン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、カプリン酸テストステロン及びイソカプリン酸テストステロンエステル)、4-ジヒドロテストステロン、及びメチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロン及びフルオキシメステロンなどのテストステロンの任意の医薬的に許容可能な誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアンドロゲンは、単独で、またはその二つ以上の組み合わせで使用することができる。
【００２１】
本システムは、少なくとも一つの活性薬剤と、少なくとも一つの活性成分を可溶性にするのに十分な量で存在する溶媒系を含む経皮医薬製剤を適用するのにも適している。
【００２２】
一態様において、粘稠な液体は、米国特許第US7,198,801号に明細に述べられたような活性薬剤と溶媒系を含む製剤である。具体的な態様では、この製剤の活性薬剤は、テストステロンまたはその誘導体である。
【００２３】
本発明のアプリケーターで投与すべき好ましいテストステロン製剤の例は、PCT国際特許出願第PCT/EP2012/050695号に明細に述べられている。
【００２４】
一態様において、粘稠な液体は、約5〜50重量％の量のC2-C4アルカノール、約1〜30重量％の量の多価アルコール、約0.2〜25重量％の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、約0.05〜4重量％の量のゲル化剤、約0.05〜1重量％の量の中和剤、及び約0.001〜5.0重量％の量のキレート剤を含む製剤である。
【００２５】
他に明確に記載しない限り、「〜を含んでいる(comprising)」なる用語は、明白に記載した部材に加えてさらなる部材が場合により存在しえるということを示すために本出願の文脈において使用される。しかしながら、本発明の具体的な態様として「〜を含んでいる」なる用語は、さらなる部材が存在しないという可能性を包含するものと考えられる。言い換えれば、この態様の目的に関して、「〜を含んでいる」とは、「〜からなる(consisting of)」の意味を持つものと理解することができる。
【００２６】
以下の詳細な説明は、本発明の個々の特徴の具体的及び/または好ましい変形を開示する。また本発明は、本発明の特徴の二つ以上に関して記載された具体的及び/または好ましい変形の二つ以上を組み合わせることによってできる、これらの態様を特に好ましい態様として考える。
【００２７】
他に明確に記載しない限り、本出願における相対量の表示は全て、重量/重量ベースで表される。一般的な用語(generic term)により特徴付けられる成分の相対量の表示は、前記一般的な用語により網羅されるすべての具体的な変形またはメンバーの総量を指すものとする。一般的な用語により定義される特定の成分が特定の相対量で存在するものと明細に記される場合、及びこの成分が、一般的な用語により網羅される具体的な変形またはメンバーであるとさらに特徴づけられる場合、この一般的な用語により網羅される変形もメンバーも、一般的な用語により網羅される成分の総相対量が明細に記された相対量を超えるように付加的に存在しない、より好ましくはそのような場合には、一般的な用語により網羅される他の変形もメンバーも全く存在しないものと意図される。
【００２８】
本明細書中で使用するように「C2〜C4アルカノール」なる用語は、ヒドロキシ基(-OH)で置換された一つ以上のC2〜C4アルカン類を包含するものと理解すべきである。一態様において、本発明のアプリケーターにより投与される製剤中に含まれるアルカノールは、エタノール、イソプロパノール及びn-プロパノールからなる群から選択される一つ以上である。別の態様では、前記アルカノールはエタノールである。さらなる態様では、前記アルカノールは、約44.0重量％の量で存在するエタノールである。
【００２９】
本明細書中で使用するように「多価アルコール」なる用語は、二つ以上のヒドロキシ基で置換された、C2〜C6アルカンまたはC2〜C6アルケンの一つ以上を包含するものと理解すべきである。
【００３０】
態様によっては、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれる多価アルコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及びヘキシレングリコールからなる群から選択される一つ以上である。一態様において、前記多価アルコールはプロピレングリコールである。別の態様では、前記多価アルコールは、約20.0重量％の量で存在するプロピレングリコールである。
【００３１】
本明細書中で使用するように「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」なる用語は、C1〜C6アルキルエーテルで置換された一つ以上のジエチレングリコールを包含するものと理解すべきである。
【００３２】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれるジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME)及びジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方である。別の態様では、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。さらに別の態様では、ジエチレングリコールの前記モノアルキルエーテルは、約5.0重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
【００３３】
本明細書中で使用するように「ゲル化剤」なる用語は、製剤の粘度を変更しえる任意の薬剤を包含するものと理解すべきである。本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中で使用されるゲル化剤は、以下のもの：カルボマー、カルボキシエチレンまたはポリアクリル酸、たとえばカルボマーまたはカルボポル980NF(CARBOPOLTM 980 NF)若しくは940 NF、981若しくは941 NF、1382若しくは1342 NF、5984若しくは934 NF、ETD 2020、2050、934P NF、971P NF、974P NF、及びNoveon AA-1 USP、セルロース誘導体、たとえばエチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)(Klucelの別のグレード)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)（Natrosolグレード）、HPMCP 551及びMethocelグレード、天然ゴム、たとえばアラビアゴム、キサンタン、グアーガム及びアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン誘導体、たとえばKollidonグレード、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、たとえばLutrol Fグレード68及び127、キトサン、ポリビニルアルコール、ペクチン及びVeegumグレードを含む群から選択される一つ以上でありえる。三級アミン、たとえばトリエタノールアミンまたはトロールアミンも、この系を増粘(thicken)及び中和するために製剤中に含めることができる。
【００３４】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれるゲル化剤は、カルボマーである。カルボマーは、高分子量をもつアクリル酸のホモポリマーの種類に関連し、これは幾つかの多価アルコールアリルエーテルのいずれかで架橋されている。カルボマーの非限定的な例としては、カルボマー940、カルボマー973、カルボマー980NF、カルボマーC980NF(ここで数字は、ポリマー鎖の平均分子量を表す)がある。特別な態様では、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれるゲル化剤は、カルボマーC980NFである。さらに別の態様では、ゲル化剤は、1.20重量％の量のカルボマーC980NFである。
【００３５】
本明細書で使用するように「中和剤」なる用語は、安定且つ均質な製剤を達成するために、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤の酸性または塩基性成分を中和しえる一つ以上の薬剤を包含するものと理解すべきである。中和剤の非限定的な例としては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、三級アミン、たとえばトリエタノールアミンまたはトロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン及びアルカリ、たとえばKOHまたはNaOH溶液が挙げられる。
【００３６】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれる中和剤は、トリエタノールアミン(トロールアミンとも交換可能に名付けられる)である。別の態様では、中和剤は、約0.35重量％の量のトリエタノールアミンである。
【００３７】
本明細書中で使用するように「キレート剤」なる用語は、ゲルマトリックスの物理的な劣化(これによって粘度が失われ、製剤が分解する)を引き起こしやすい遊離多価カチオンの残存痕跡量をキレート化し、且つ分離する一つ以上の薬剤を包含するものと理解すべきである。
【００３８】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれるキレート剤は、エデト酸二ナトリウムである。さらなる態様では、キレート剤は、約0.06重量％の量のエデト酸二ナトリウムである。
【００３９】
本明細書中で使用するように、「溶媒」なる用語は、先に詳細が記載されたように、経皮製剤で使用するのに好適な任意の種類の溶媒を包含することができ、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤の任意の他の成分と同一であるか、または異なっていてもよい。一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤中に含まれる溶媒は水である。
【００４０】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン2重量％、C2〜C4アルカノール、多価アルコール及びジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００４１】
長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸エステルを省略する(omission)ことにより、そのような成分を一つ以上含む製剤により引き起こされる不愉快なにおい、刺激、及び/または脂っぽいテクスチャーをもたない製剤を提供するので、患者の服薬順守が高くなる。
【００４２】
本明細書中で使用するように、「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステル」は、8個以上の炭素原子をもつ分岐または線状炭素体(carbon body)をもつ脂肪アルコール及び脂肪酸、並びにそのエステル、即ち8個以上の炭素原子をもつ分岐若しくは線状酸部分または、8個以上の炭素原子をもつ分岐若しくは線状アルコール部分をもつ脂肪酸エステルを包含するものと理解すべきである。
【００４３】
本明細書中で使用するように、「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない」とは、約0.1重量％未満の総量で脂肪アルコール、脂肪酸及び/または脂肪酸エステルを含むことを意味すると理解すべきである。
【００４４】
一態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％及びジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％を含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００４５】
さらなる態様では、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００４６】
さらなる態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含む。
【００４７】
さらなる態様において、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン1重量％、C2〜C4アルカノール、多価アルコール及びジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００４８】
別の態様では、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン1重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％及びジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％を含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００４９】
さらなる態様では、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン1重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含み、ここで前記製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸、及び長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。
【００５０】
さらなる態様では、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、テストステロン1重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)を含む。
【００５１】
態様によっては、本発明のアプリケーターにより投与すべき製剤は、緩衝剤、保湿剤(moisturizing agent)、保湿剤(humectant)、界面活性剤、酸化防止剤、皮膚軟化剤、または緩衝材の少なくとも一つをさらに含む。
【００５２】
具体的な態様では、本発明は、たとえば内因性テストステロン産生減少に関連する疾患または障害の処置で使用するための、テストステロンまたはその誘導体を経皮的に投与することが必要な患者に、テストステロンまたはその誘導体を経皮的に投与するためのアプリケーターシステムを提供する。
【００５３】
「内因性テストステロン産生減少に関連する疾患または障害」は、哺乳類被験者の症状に直接または間接的に関連している任意の疾患または障害を包含するものと理解すべきであり、ここでテストステロンの内因性産生は減少しているか、または実質的に存在しないか、終了している。内因性テストステロン産生減少に関連する疾患または障害は、これらに限定されないが、たとえば性機能低下症、女性性的障害、性的機能低下障害(hypoactive sexual disorder)、及び副腎機能不全などのホルモン障害に関連する。
【００５４】
粘稠な液体、たとえば経皮的医薬製剤は、任意のからだの部分、これらに限定されないが、たとえば胸部、大腿部、内股、腹部、肩、上腕、上部胴体、背中、首、足、手、腋窩、または陰嚢に、本発明のアプリケーターシステムにより局所的に適用することができる。一態様において、ゲルの形状の製剤は、約100cm2から最大約1500cm2の皮膚面積に適用される。
【００５５】
さらなる側面では、本発明は、上述のようにテストステロンを含む製剤を含む本発明の少なくとも一つのアプリケーターシステムと、その使用説明書とを含むキットを提供する。ある態様では、使用説明書は、アプリケーターをディスペンサーから外す、服用量のゲルを適用面上に計量する、服用量を皮膚に適用する段階を少なくとも含む。
【００５６】
一態様において本発明のキットは、所定量を計量した前記テストステロン製剤を分配するために適合されているアプリケーターシステムを含む。具体的な態様では、前記所定量は、１回の分配当たり1.25mlである。
【００５７】
さらに別の具体的な態様では、本発明のアプリケーターシステムは、テストステロン2重量％、エタノール44.0重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールモノエチルエーテル5.0重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水(適量)からなる製剤を、1回の分配当たり1.25ml分配する。
【００５８】
本発明の背景をさらに考察するために、以下の特許公報に注目する。
【００５９】
米国特許第2005/0054991号は、哺乳類の皮膚に、医薬製剤を直接局所的に投与するための薬品注入装置(dosing device)に関する。この装置は、医薬製剤の少なくとも一つの単位服用量を貯蔵しえるハウジング；皮膚の上に直接、単位服用量の医薬製剤を局所的に投与するために適合されたアプリケーター；及び一回分の単位服用量がハウジングに貯蔵されている第一の位置から、一回分の単位服用量の医薬製剤が局所的に投与できるように、前記一回分の単位服用量がアプリケーター上のデバイスに対して外部にある第二の位置へ、一回分の服用量の医薬製剤を計量しえるアクチュエーターを含む。
【００６０】
米国特許第2007/0000946号は、バレル、そこから伸長しているねじ棒をもつベース、バレルを噛み合わせる少なくとも一つの柔軟性のあるシールをもつライザー(riser)、及びユーザーの皮膚上に分配したクリームを広げるためにそこに開口部をもつアプリケーターキャップを含む、クリームベースの薬剤の計量した用量のためのディスペンサーに関する。
【００６１】
欧州特許第EP1 514 492号は、容器から送達(deliver)された製品で再充填可能なユニットを含む、化粧品を貯蔵及び分配するための装置に関する。この再充填可能なユニットは、スポンジなどの適用ユニットをもつ。
【００６２】
米国特許第2007/0166361号は、エストラジオールなどの活性薬剤の経皮的または経粘膜的な投与のための製剤に関する。
【００６３】
PCT国際特許出願国際公開第WO2009/064762号は、組成物の供給を維持するために、その中に供給チャンバを画定しているボディを含むディスペンサーを開示する。このディスペンサーはさらに、外部に配置される凹形の適用面をもつ正面側(front side)をもち、患者の皮膚に組成物を適用するために、患者の皮膚を受けるのに十分に大きい適用部分(application portion)と、供給チャンバから適用面に組成物を送達するための適用面と供給チャンバとを流体連通している導管とを包含する。
【００６４】
PCT国際特許出願国際公開第WO2006/005135号は、物質、薬剤または液体を保管するための受け器(WO2006/005135号の図の数字6)を含み、その中を通して物質が分配される受け器(6)への開口部(7)をもち、皮膚の領域にわたって液体の薄い層を広げ、正確に送達するための開口部に隣り合った円形で半球状の拡散面(spreading surface)をもつコンテナーを開示する。図１５に示された態様では、拡散面(15)は、丸みのついた端部と丸い形状をもつやや凸形である。受け器(6)は、周囲温度20°で、約2.5センチポアズの粘度をもつ、液体50μl〜500μlを保管するのが好ましい。
【００６５】
PCT国際特許出願国際公開第WO2007/140542号は、分配装置(1)からローションを分配するためのアプリケーター(WO2007/140542号の図の数字2)を開示する。このアプリケーターは、分配装置(1)から分配された測定した容積のローションを受けるために受け器(13)を包含する。この受け器(13)は、折り畳める滞留空間(reservoir space)(15)を包含する。滞留空間(15)を折り畳むと、ローションを、外側部材(14)の開口部(18)により形成された通路の中を通過させる。外側部材(14)の外部表面(21)は、ユーザーの処置面(20)上にローションを広げるための、好ましくは実質的に凸状の拡散面を提供する。
【００６６】
本発明の構成内において、「粘稠な液体」なる用語は、ゲル、エマルション、クリーム、ローション及びペーストを包含するが、これらに限定されない。
【００６７】
本発明に従った好ましい態様を概略的に示す図面を参照して、本発明をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、本発明に従ったアプリケーター及びディスペンサーの斜視図である。
【図２】図２は、図２に示されているアプリケーターの分解組み立て図である。
【図３】図３A〜３Dは、ヒトの皮膚に粘稠な液体を適用する方法の段階を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
図１及び２は、本発明に従った、ヒトの皮膚に経皮的医薬製剤を適用するためのアプリケーターシステム１を示す。このシステムは、計量ディスペンサー2と、前記ディスペンサーの上に留められた(clamped)計量アプリケーター３とを含む。
【００７０】
ディスペンサー２は、円筒状ハウジング４と計量ポンプ５とを含む、いわゆる無気(airless)計量ディスペンサーである。ハウジングは、酸素及び紫外線に対して内部の液体を確実に保護するように、たとえばアルミニウム及びポリエチレン多層構造フォイルでできたパウチ(示されていない)を含む。計量ポンプは、押すことによって作動され、一回の作動で約1.25ml＋/−5％の一定且つ正確な服用量を送達する。好適な無気計量ポンプは、たとえばLablaboから市販されている。
【００７１】
アプリケーターは、ディスペンサー２から計量した量の粘稠な液体を受けるために、凸状の連続適用面６を含む。この例において、この表面は、スリーブ８の遠位端に合った及び/または溶接されたクランプである、インサート７の部分である。インサートは、プラストマー(plastomer)、たとえば約3GPaのヤング率をもつアクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)でできている。適用面は平滑で、ステージ21(VDI標準に従って測定)のテクスチャーであるか、より平滑である。
【００７２】
表面6には、その上に粘稠な液体を計量するための最適な位置を示すための記号9が備えられている。この例において、前記記号は、滴と、最適な位置の境界を示すためにその滴を囲む円とを含む。
【００７３】
図１に示されているように、アプリケーターは、ディスペンサーの蓋も兼ねる。この目的のために、スリーブ８は、その近位端でディスペンサー２の周囲を締め付けるようにはまる(fit clampingly)。
【００７４】
この例では、アプリケーターは、118ミリメートルの長さで、スリーブ長さの約90％にはエラストマーグリップ10が備えられている。グリップは、この二つの間にバリヤを提供するために、適用面から少し離れたところで終端する。
【００７５】
タオルや人、たとえばアプリケーターシステムのユーザーの家族などの他の表面上に残留物がこすり落ちないようにするために、ポリカーボネートなどでできた衛生キャップ11が、使用後に適用面を覆うように備えられている。
【００７６】
図３Ａ〜３Ｄは、本発明のアプリケーターでヒトの皮膚にゲルを適用する方法の典型的な段階を説明する。順不同で、衛生キャップを適用面から外し(図３Ａ)、アプリケーターをディスペンサーから外す(図３Ｂ)。一回分の服用量のゲルを適用面上に計量し(図３Ｃ)、好ましくは摂取し易くするために、広い面積上にゲルを広げながら、皮膚上に適用する(図３Ｄ)。二回分または三回分の量が示されている場合には、この後半の二段階を状況に応じて繰り返すことができる。
【００７７】
本発明に従ったアプリケーターシステムは、標準的な計量ポンプを使用することができ、大量に製造することができるので、比較的低価格で優れた精度を提供し、適用面上に計量された粘稠な液体の量をその面から皮膚に実質的に完全に移動させることができる。
【実施例】
【００７８】
性腺機能低下症の成人男性(即ち、ベースラインの午前中血清テストステロン濃度＜300ng/dLの男性)18人の第２相、非盲検、順次投与量段階的増大試験(sequential dose escalation study)を、テストステロンゲル製剤の三つの分量(1.25、2.50及び3.75mL)の薬物動態を評価するために実施した。このゲル製剤は、テストステロン2重量％、エタノール44重量％、プロピレングリコール20.0重量％、ジエチレングリコールのモノエチルエーテル5重量％、カルボマー1.20重量％、トリエタノールアミン0.35重量％、エデト酸二ナトリウム0.06重量％及び水からなっていた(以後「ゲル」という)。これを、図面に記載される上述のアプリケーターか、あるいは手による適用かのいずれかで、肩/上腕部に投与した。
【００７９】
性腺機能低下症の成人男性における試験の目的は、以下のとおりである。
【００８０】
１．肩/上腕部に本発明のアプリケーターで適用した三つの分量のゲル(1.25、2.50及び3.75mL)のそれぞれで処置した７日後の総テストステロン(及びジヒドロテストステロン(DHT))の定常状態の薬物動態を調査すること。
【００８１】
２．肩／上腕部に手で適用した一つの分量のゲル(2.50mL)で処置した７日後の総テストステロン(及びDHT)の定常状態の薬物動態を調査すること。
【００８２】
本発明のアプリケーターにより投与すると、ゲルは1.25mL(23mg/ポンプ作動)のアリコートで送達された。適用毎に全部で1.25mL(23mg、ポンプ作動1回)、2.50mL(46mg、ポンプ作動2回)または3.75mL(70mg、ポンプ作動３回)を投与した。
【００８３】
被験者は、７日間、ゲル2.50mLを手で適用し、続いて７日間の休薬期間をとった。休薬期間後、被験者は、本発明のアプリケーターで順次、段階的に増加させる様式で三つの分量のゲル(1.25、2.50及び3.75mL)を適用し、処置期(それぞれ7日間)の間には休薬期間はとらなかった。総テストステロン及びDHT血中濃度を、AUCτ(曲線下面積)、Cmax(最大濃度)、Cavg(平均濃度)、及び推定レスポンダー率(responder rate)(総テストステロン濃度が、治療範囲、300〜1050ng/dLである患者の割合)の測定のために、適用前と、訪問(Visit)４(2.50mL、手で適用)、７(1.25mL、アプリケーターで適用)、９(2.50mL、アプリケーターで適用)、及び11(3.75mL、アプリケーターで適用)における投与後２、４、６、８、10、12及び24時間において測定した。また、患者は個別の適用法に関する好みを述べるように求められた。
【００８４】
スクリーニングのための訪問から最後の訪問まで、各被験者に関する処置期間は約70日間であった。
【００８５】
結果を以下の表１及び２に示す。
【００８６】
【表１】
2014519962.tif 000003
【００８７】
【表２】
2014519962.tif 000004
【００８８】
表１は、服用量を増加させると、AUCτ、Cmax及びCavgが実質的に比例して増加したことを示しており、アプリケーターが適用面から皮膚へ、計量した量のゲルを正確に移動させたことを裏付けている。この比例は、個別の患者に関して正確な服用量を比較的に迅速に確立するのに使用することができる。
【００８９】
表２は、手ではなくアプリケーターで適用すると、AUCτ、Cmax及びCavgの変動性が低下したことを示す。このことも、より正確な移動であったことを裏付けている。さらに表２は、本発明のアプリケーターでゲルを適用するとレスポンダー率がより高いこと、つまりゲルの効能が高まることを示している。
【００９０】
また、１８人の被験者のうち15人が、手で適用するよりもアプリケーターを使用することを好んだ。すなわち、アプリケーターは、ゲルを正確且つ効果的に投与しようという動機を提供する。
【００９１】
本発明は上記態様に限定されず、請求の範囲内で様々な形で変形しえる。
【図１】
2014519962.tif 000005
【図２】
2014519962.tif 000006
【図３】
2014519962.tif 000007
【国際調査報告】
2014519962.tif 000008
2014519962.tif 000009
2014519962.tif 000010