(57)【要約】９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１６）を単離する方法：中間体化合物１３及び１５を高いジアステレオマー純度で調製する方法：中間体化合物１２を調製する方法：９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンは、抗ウイルス特性を有する。2014530809.tif 000026
2014530809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）適切な溶媒と、
ｂ）適切な塩基と、
ｃ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンと
を含む溶液を、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの選択的結晶化をもたらす条件に供することを含む方法。
【請求項２】
前記溶液が、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの１つ又は１つより多くの種晶を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が、非プロトン性有機溶媒を含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン若しくはアセトニトリル又はこれらの混合物を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒がアセトニトリルを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン；テトラメチルグアニジン；Ｖｅｒｋａｄｅ塩基；金属カーボネート；金属フェノキシド；若しくはフッ化物イオン供給源と組み合わせたＰｈＯＴＭＳ；又はこれらの混合物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液がフェノールを更に含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化１】
2014530809.tif 000017
（式中、Ｘはハロである）を調製する方法であって、化合物１２：
【化２】
2014530809.tif 000018
を、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３をもたらす条件下で適切なハロゲン化剤により処理することを含む方法。
【請求項１０】
前記ハロゲン化剤が、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、クロロトリフェニルホスホラン塩、臭化チオニル（ＳＯＢｒ２）、臭化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｂｒ２）、三臭化リン（ＰＢｒ３）又はブロモトリフェニルホスホラン塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１２を、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、スルホラン若しくはトリクロロエチレン又はこれらの混合物を含む溶媒中で前記ハロゲン化剤により処理する、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
化合物１２を、約−２０℃〜約１１０℃の範囲の温度で前記ハロゲン化剤により処理する、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物１２を、トルエン中、約２２℃〜約１１０℃の温度で塩化チオニルにより処理して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３ａ：
【化３】
2014530809.tif 000019
をもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５：
【化４】
2014530809.tif 000020
を調製する方法であって、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化５】
2014530809.tif 000021
（式中、Ｘはハロである）を、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５をもたらす条件下で、アミン１１：
【化６】
2014530809.tif 000022
により処理することを含む方法。
【請求項１５】
Ｘがクロロである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物１３を、適切な溶媒中、−７８℃〜２５℃の温度、トリエチルアミンの存在下でアミン１１により処理する、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物１２：
【化７】
2014530809.tif 000023
を適切なハロゲン化剤により処理して化合物１３を調製することを更に含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
化合物１２：
【化８】
2014530809.tif 000024
を調製する方法であって、ＰＭＰＡ：
【化９】
2014530809.tif 000025
を、適切な塩基の存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらすことを含む方法。
【請求項１９】
ＰＭＰＡを、適切な溶媒中、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらす、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＭＰＡを、アセトニトリル中、約２０℃〜約８２℃の範囲の温度でトリフェニルホスファイトにより処理する、請求項１８又は１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１１年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６１／５４４，９５０号の優先権の利益を主張し、この米国仮特許出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
関連技術の説明
米国特許第７，３９０，７９１号及び同第７，８０３，７８８号（これらのそれぞれの内容は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）は、療法に有用であるホスホネートヌクレオチド類似体のある特定のプロドラッグを記載する。そのようなプロドラッグの一つは、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１６）である。
【化１】
2014530809.tif 000003
【０００３】
この化合物は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔによる名称のＬ−アラニン，Ｎ−［（Ｓ）−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］フェノキシホスフィニル］，−１−メチルエチルエステルによっても公知である。米国特許第７，３９０，７９１号及び同第７，８０３，７８８号も、この化合物のモノフマレート形態及びその調製方法（例えば、実施例４を参照すること）を開示する。
【０００４】
化合物１２、化合物１３（式中、Ｘはハロである）及び化合物１５：
【化２】
2014530809.tif 000004
は、化合物１６を調製するのに有用である合成中間体である。化合物１５は、リン中心のジアステレオマーの混合物として描かれている。化合物１５の混合物を構成する２つのジアステレオマーは、本明細書において化合物１５ａ及び１５ｂと示されている。異性体１５ａは、化合物１６と構造が同一である。
【化３】
2014530809.tif 000005
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在、化合物１２、１３、１５及び１６を調製する改善された方法の必要性が存在する。特に、化合物１３、１５及び１６を高いジアステレオマー純度で調製する改善された方法の必要性が存在する。そのような改善された方法は、現在利用可能な方法よりも高い収率を提供するか、実施がより容易であるか、又は費用若しくは毒性がより少ない試薬を使用することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
記載されるものは、結晶化誘導動的分割（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）を使用した９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１６）を単離する改善された方法；化合物１３及び１５を高いジアステレオマー純度で調製する改善された方法；並びに化合物１２を調製する改善された方法である。
【０００７】
したがって、一つの実施形態において、
ａ）適切な溶媒と、
ｂ）適切な塩基と、
ｃ）ジアステレオマー混合物９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンと、
場合により、ｄ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの１つ又は１つより多くの種晶と
を含む溶液を、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの選択的結晶化をもたらす条件に供することを含む方法が提供される。
【０００８】
別の実施形態において、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３を調製する方法であって、化合物１２：
【化４】
2014530809.tif 000006
のトルエン溶液を塩化チオニルで処理して、Ｘ＝Ｃｌの化合物１３をもたらす方法が提供される。
【０００９】
別の実施形態において、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）を調製する方法であって、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３：
【化５】
2014530809.tif 000007
（式中、Ｘはハロである）を、アミン１１：
【化６】
2014530809.tif 000008
により、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５（すなわち、異性体１５ａ）をもたらす条件下で処理することを含む方法が提供される。
【００１０】
別の実施形態において、化合物１２：
【化７】
2014530809.tif 000009
を調製する方法であって、ＰＭＰＡ：
【化８】
2014530809.tif 000010
を、適切な塩基の存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して、化合物１２をもたらすことを含む方法が提供される。
【００１１】
また提供されるものは、本明細書に開示される新規プロセス及び中間体である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
ラジカル、置換基及び範囲について下記に提示される特定の値は、例示のためのみであり、ラジカル及び置換基の他の規定値も規定範囲内の他の値も除外するものではない。
結晶化誘導動的分割による化合物１６の調製
【００１３】
一つの実施形態において、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）：
【化９】
2014530809.tif 000011
を結晶化誘導動的分割することにより、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１６）をもたらす方法が提供される。この方法は、
ａ）適切な溶媒と、
ｂ）適切な塩基と、
ｃ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンと、
場合により、ｄ）９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの１つ又は１つより多くの種晶と
を含む溶液を、９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニンの選択的結晶化ももたらす条件下で、リン中心のエピマー化をもたらす条件に供することを含む。
【００１４】
結晶化は、任意の適切な溶媒において実施することができる。例えば、非プロトン性有機溶媒又はその混合物において実施することができる。例えば、非プロトン性有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン若しくはアセトニトリル又はこれらの混合物を含むことができる。一つの実施形態において、溶媒はアセトニトリルを含む。
【００１５】
分割は、任意の適切な塩基の存在下で実施することができる。例えば、分割は、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、テトラメチルグアニジン、Ｖｅｒｋａｄｅ塩基（例えば、２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン及び２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン）、金属カーボネート（例えば、ＭｘＣＯ３）、金属フェノキシド（Ｍ＋ −ＯＰｈ）及びフッ化物イオン供給源（例えば、Ｒ４Ｎ＋ −Ｆ、ＴＡＳＦ（トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート）又はＴＢＡＴ（テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート））と組み合わせたＰｈＯＴＭＳ、並びにこれらの混合物から選択される塩基の存在下で実施することができ、式中、各Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属などの適切な金属であり、各Ｒは、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。一つの特定の実施形態において、塩基はＤＢＵである。
【００１６】
分割は、任意の適切な温度、例えば約０℃〜約５０℃の範囲の温度で実施することもできる。一つの特定の実施形態において、分割は、約２０℃の温度で実施される。
【００１７】
一つの特定の実施形態において、分割はフェノールの存在下で実施される。
【００１８】
出発ジアステレオマー混合物における化合物１６の百分率は、約０％〜約９９％の範囲内のいずれかでありうる。本発明の一つの実施形態において、出発ジアステレオマー混合物における化合物１６の百分率は、約０％〜約２０％の範囲である。一つの実施形態において、出発ジアステレオマー混合物における化合物１６の百分率は、約２０％〜約９９％の範囲である。一つの実施形態において、出発ジアステレオマー混合物における化合物１６の百分率は、約５０％〜約９９％の範囲である。一つの実施形態において、最終化合物１６は、少なくとも約９０％、約９５％、約９７％又は約９９％ジアステレオ異性的に純粋である。一つの実施形態において、最終化合物１６は、１％未満の任意のジアステレオマー不純物を含有する。一つの実施形態において、最終化合物１６は、任意の検出可能なジアステレオマー不純物を含まない。
高いジアステレオマー純度を有する化合物１３の調製
【化１０】
2014530809.tif 000012
【００１９】
少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３（式中、Ｘはハロである）は、化合物１２を適切なハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。例えば、化合物１３は、化合物１２を、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、クロロトリフェニルホスホラン塩、臭化チオニル（ＳＯＢｒ２）、臭化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｂｒ２）、三臭化リン（ＰＢｒ３）又はブロモトリフェニルホスホラン塩などのハロゲン化剤で処理することによって調製することができる。反応は、適切な有機溶媒において適切な温度（例えば、約−２０℃〜約１００℃の範囲の温度）で実施することができる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、スルホラン及びトリクロロエチレン、並びにこれらの混合物が含まれる。
【００２０】
一つの実施形態において、化合物１２を、トルエン中、塩化チオニルにより約２２℃〜約１１０℃の温度で処理して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３ａ：
【化１１】
2014530809.tif 000013
をもたらす。一つの実施形態において、最終化合物１３ａは、少なくとも約９０％、約９５％、約９７％又は約９９％ジアステレオ異性的に純粋である。一つの実施形態において、最終化合物１３ａは、１％未満の任意のジアステレオマー不純物を含有する。一つの実施形態において、最終化合物１３ａは、任意の検出可能なジアステレオマー不純物を含まない。
高いジアステレオマー純度での化合物１５の調製
【化１２】
2014530809.tif 000014
【００２１】
化合物１５は、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３（式中、Ｘはハロである）を、本明細書において化合物１６としても表されている特定の異性体１５ａで少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１５をもたらす条件下、アミン１１により処理することによって調製することができる。例えば、化合物１５は、化合物１３を適切な有機溶媒において適切な温度（例えば、約−７８℃〜約２５℃の範囲の温度）でアミン１１により処理することによって調製することができる。適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、スルホラン及び酢酸イソプロピル、並びにこれらの混合物などの有機溶媒が含まれる。反応は、例えば、トリエチルアミン（（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（［（ＣＨ３）２ＣＨ］２ＮＣ２Ｈ５）又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）−ナフタレン（プロトンスポンジ、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２）などの適切な塩基の存在下で都合良く実施することができる。反応の後、得られた材料を、例えば第一リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、クエン酸（Ｃ６Ｈ８Ｏ７）又は重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）などの適切な洗浄試薬を含有する水溶液により洗浄することができる。得られた有機溶液を、適切な乾燥剤、例えば、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム又は塩化カルシウムにより乾燥して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５をもたらすことができる。
【００２２】
一つの実施形態では、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３（式中、Ｘはクロロである）を、ジクロロメタン中、アミン１１により、トリエチルアミンの存在下、−２５℃〜２５℃の温度で処理する。次に得られた反応混合物を、第一リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）及び重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）を含有する水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、少なくとも約９０％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６である化合物１５をもたらす。一つの実施形態において、出発化合物１３及び得られた化合物１５は、少なくとも約９５％又は９７％ジアステレオ異性的に純粋である。一つの実施形態において、最終化合物１５は、少なくとも約９０％、約９５％、約９７％又は約９９％ジアステレオ異性的に純粋な化合物１６を含有する。一つの実施形態において、最終化合物１５は、１％未満の任意のジアステレオマー不純物を含有する。
化合物１２の調製
【００２３】
化合物１２は、例えば米国特許第７，３９０，７９１号に記載されているように調製することができるか、又は本明細書に記載されているように調製することができる。一つの実施形態において、化合物１２を調製する方法であって、ＰＭＰＡを適切な塩基の存在下でトリフェニルホスファイトにより処理して化合物１２をもたらすことを含む方法が提供される。反応は、例えばアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロエタン、ピリジン、酢酸アルキル（例えば、酢酸エチル）若しくはジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル）又はこれらの混合物などの適切な溶媒において都合良く実施することができる。反応は、例えばトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、２−メチルイミダゾール、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）若しくはピリジン又はこれらの混合物などの適切な塩基の存在下で都合良く実施することもできる。反応は、例えば約２０℃〜約１２０℃（例えば、約２０℃〜約８２℃）の温度などの適切な温度で都合良く実施することもできる。一つの特定の実施形態において、ＰＭＰＡを、アセトニトリル中、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンの存在下でトリフェニルホスファイトにより約８０℃で処理して、化合物１２をもたらす。
【実施例】
【００２４】
以下は、非限定的で例示的な実施例である。
（実施例１）：ジアステレオマー混合物９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）の調製
【化１３】
2014530809.tif 000015
【００２５】
ａ．化合物１１の調製。イソプロピルＬ−アラニンエステル塩酸塩（化合物１０）（１ｋｇ、５．９７ｍｏｌ、１．０当量）及び重炭酸カリウム（１．４５ｋｇ、１４．５ｍｏｌ、２．４３当量）を、ＤＣＭ（４ｋｇ）中で、ポット温度を１９℃〜２５℃に維持しながら最大かき混ぜ（ｍａｘｉｍｕｍ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ）により１０〜１４時間かき混ぜた。次に混合物を濾過し、ＤＣＭ（２ｋｇ）で順方向にすすいだ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）。濾液を、４Åモレキュラーシーブのベッドにより、溶液の含水量が≦０．０５％になるまで乾燥した。次に、化合物１１を含有する得られた貯蔵溶液を−２０℃のポット温度へと冷却し、更なる使用のために保持した。
【００２６】
ｂ．化合物１３ａの調製。アセトニトリル（５．５ｋｇ）中の塩化チオニル（０．７２ｋｇ、６．０２ｍｏｌ、２．１９当量）の溶液に、化合物１２（１ｋｇ、２．７５ｍｏｌ、１．００当量）を１０回の等量で６０℃で２時間かけて加えた。次にポット温度を７０℃に調整し、反応が完了したと認められるまで１〜３時間撹拌した。次にポット温度を４０℃に調整し、真空を適用した。混合物を、４０℃の最大ジャケット温度を維持しながら蒸留乾固した。次に乾燥残渣をジクロロメタン（３０ｋｇ）に取り、ポット温度を１９℃〜２５℃に調整した。化合物１３ａを含有する得られたスラリーを、更なる使用のために保持した。
【００２７】
ｃ．化合物１５の調製。イソプロピルＬ−アラニンエステル１１（４．８２当量）のストック溶液に、化合物１３ａ（１．０当量）を含有するスラリーを、ポット温度を≦−１０℃に維持しながら、−２５℃で最低でも２時間かけて加えた。次に混合物を≦−１０℃の温度で少なくとも３０分間保持し、次にｐＨを水湿潤（ｗａｔｅｒ  ｗｅｔ）ｐＨ試験紙の使用により検査した。ｐＨが＜４である場合、トリエチルアミンによるｐＨ４〜７への調整を行った。次にポット温度を室温（１９℃〜２５℃）に調整した。別の容器において、水（１６ｋｇ）中の第一リン酸ナトリウム（２．２ｋｇ、１８ｍｏｌ、６．９０当量）の溶液を調製した。第一リン酸ナトリウム溶液の半分を、ホスホンアミデート反応器に投入し、激しく撹拌した。層を沈降及び分配させた。有機層を再び第一リン酸ナトリウム溶液の残り半分で洗浄した。別の容器において、水（５．５ｋｇ）中の重炭酸カリウム（１．１ｋｇ、１１ｍｏｌ、４．２２当量）の溶液を調製した。重炭酸カリウム溶液の半分を有機相に投入し、激しく撹拌した。層を沈降及び分配させた。有機層を再び重炭酸カリウム溶液の残り半分で洗浄し、続いて最後に水（３．３ｋｇ）で洗浄した。次に有機相を保持し、蒸留して、およそ６Ｌの体積にした。得られた溶液を含水量について分析した。含水量が＞１．０％である場合、ＤＣＭを投入することができ、およそ６Ｌにする蒸留を繰り返した。溶液の含水量が１．０％未満であるか約１．０％である場合、ポット温度を、ＤＣＭ中の貯蔵溶液を投入する前に１９℃〜２５℃に調整して、ジアステレオマー混合物９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０−１．３３（ｍ，  １２Ｈ），  ３．６２−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−４．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ４．３０−４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．３４（ｍ，  ５Ｈ），  ７．９８−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３６（ｍ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ．  ２１．５，  ２２．９．
（実施例２）：９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１６）をもたらすジアステレオマー混合物９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）の結晶化誘導動的分割
【化１４】
2014530809.tif 000016
【００２８】
アセトニトリル中の９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）の２２重量％溶液（２．３ｋｇ溶液、０．５１ｋｇの化合物１５、１．１ｍｏｌ、１当量）を、オーバーヘッド撹拌機、蒸留装置及び窒素入口を備えた容器に投入した。混合物を、４５℃〜５５℃の温度範囲で１００〜３００ｍｂａｒにより蒸留することにより濃縮して、最終濃度の３０〜３５重量％にした。次に蒸留装置を取り外し、溶液を２０℃に冷却した。溶液に２．０％の化合物１６の種晶を入れ、２０℃で１時間撹拌した。フェノール（９．９ｇ、０．１１ｍｏｌ、０．１当量）及びＤＢＵ（１６ｇ、０．１１ｍｏｌ、０．１当量）を加え、混合物を更に２４時間、又は溶液に残った化合物１６の重量パーセントが１２％未満になるまで撹拌した。次にスラリーを０℃に冷却し、０℃で更に１８時間撹拌した。スラリーを濾過し、酢酸イソプロピル：アセトニトリルの１：１溶液（１．５Ｌ）により０℃で洗浄した。固体を真空オーブンにより５０℃で乾燥して、０．４０ｋｇの化合物１６（収率８０％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２１（ｍ，  ９Ｈ），  １．２８（ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．６５（ｄｄ，  Ｊ＝  １３．１，  １０．７，  １Ｈ）  ４．００（ｍ，  ４Ｈ），  ４．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１４．４，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００（ｍ，  １Ｈ）  ６．００（ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ）．  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ．  ２０．８．
（実施例３）：高いジアステレオマー純度での化合物１３ａの調製
【００２９】
トルエン（６０ｍＬ）中の化合物１２（１０．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のスラリーに、塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を周囲温度で加えた。スラリーを７０℃に加熱し、反応及びジアステレオマー濃縮がＨＰＬＣにより完了した（標的：化合物１２から化合物１３ａへの変換が＞９７．０％及び化合物１３ａのジアステレオマー比が＞９０：１０）と認められるまで、４８〜９６時間かき混ぜた。混合物を真空蒸留により濃縮乾固し、乾燥残渣をトルエン（５０ｍＬ）に取った。化合物１３ａを含有する得られたスラリーを、更なる使用のために周囲温度で保持した。
（実施例４）：高いジアステレオマー純度での９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）の調製
【００３０】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のイソプロピルＬ−アラニンエステル１１（４．５０当量）の溶液に、トルエン（５０ｍＬ）中に少なくとも９０％ジアステレオ異性的に純粋である化合物１３ａ（１．００当量）を含有するスラリーを、内部温度を≦−２０℃に維持しながら、−２５℃で最低でも４５分間かけて加えた。次に混合物を≦−２０℃の温度で少なくとも３０分間保持し、ｐＨを水湿潤ｐＨ試験紙の使用により検査した。ｐＨが＜４である場合、トリエチルアミンによりｐＨ４〜７に調整した。ポット温度を室温（１９℃〜２５℃）に調整した。混合物を分液漏斗に移し、第一リン酸ナトリウムの１０％ｗ／ｖ水溶液（２×５０ｍＬ）、重炭酸カリウムの１５％ｗ／ｖ水溶液（２×２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。最終有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の琥珀色油状物を得た。油状物をトルエン／アセトニトリル（４：１）（５０ｍＬ）に溶解し、溶液に９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（約１ｍｇ、９９：１のジアステレオマー比）の種晶を入れ、周囲温度で２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをトルエン／アセトニトリル（４：１）（１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンにより４０℃で１６時間乾燥して、生成物９−｛（Ｒ）−２−［（（Ｒ，Ｓ）−｛［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ｝フェノキシホスフィニル）メトキシ］プロピル｝アデニン（化合物１５）を白色の固体（１０．０ｇ、７６．４％、化合物１６寄りの９７．５：２．５のジアステレオマー比）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １．２０−１．３３（ｍ，  １２Ｈ），  ３．６２−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−４．２２（ｍ，  ５Ｈ），  ４．３０−４．４４（ｍ，  １Ｈ），  ４．８３−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．１８−７．３４（ｍ，  ５Ｈ），  ７．９８−８．０２（ｍ，  １Ｈ），  ８．３２−８．３６（ｍ，  １Ｈ）；  ３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ．  ２１．５，  ２２．９．
（実施例５）：化合物１２の調製
【００３１】
ＰＭＰＡ（１００．０ｇ、０．３５ｍｏｌ、１当量）を、オーバーヘッド撹拌機、還流冷却器及び窒素入口を備えた容器に投入し、続いてアセトニトリル（８００ｍＬ）を投入した。容器に、トリエチルアミン（７１．０ｇ、０．７０ｍｏｌ、２当量）、続いてＤＭＡＰ（４２．６ｇ、０．３５ｍｏｌ、１当量）及びトリフェニルホスファイト（１６２．１ｇ、０．５２ｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、８０℃で≧４８時間、又は反応が３１Ｐ  ＮＭＲにより完了するまでかき混ぜた。（反応物から直接試料を取り、Ｄ２Ｏ中に１０％Ｈ３ＰＯ２を含有する挿入物を加える。形成された中間体はＰＭＰＡ無水物であり、７〜８ｐｐｍであり、生成物は１２．３〜１２．６ｐｐｍである。反応は、５％未満の無水物が存在する場合に完了したと認められる）。反応混合物を蒸留して、およそ１．５容量のアセトニトリルにし、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を容器に再投入し、ｐＨを、１２．１Ｍ  ＨＣｌ（２１．０ｍＬ）の使用によりｐＨ３に調整した。次に反応物に０．０５％の化合物１２の種晶を入れて、２５℃で撹拌した。追加の１２．１Ｍ  ＨＣｌを、ｐＨ２に達するまで２０分間かけて加えた（７．０ｍＬ）。結晶体を周囲温度で３０分間撹拌し、次に２時間かけて１０℃に冷却した。１０℃になると、結晶体を１０℃で２．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、ｐＨ１．５の水（２００ｇ）で洗浄した。真空オーブンで乾燥した後、１０２．２ｇの化合物１２（収率８１％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ  １．３１（ｄ，  Ｊ＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１４．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５（ｄｄ，  Ｊ＝  １４．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３（ｄｄ，  Ｊ＝  １５．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５（ｄｄ，  Ｊ＝  １５．０，  ２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５（ｄ，  Ｊ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｔ，  Ｊ＝  ７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５（ｔ，  Ｊ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｓ，  １Ｈ）．    ３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ．  １４．８．
【００３２】
全ての出版物、特許及び特許文献は、まるで個別に参照として組み込まれるかのように、本明細書に参照として組み込まれる。本発明は多様な特定の好ましい実施形態及び技法を参照して記載されてきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら、多様な変更及び修正を行えることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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