(57)【要約】  ネツピタントおよびパロノセトロンの組合せ、ならびに種々の疼痛状態および過敏性腸症候群を治療するためにこのような組合せを用いる方法が提供される。
2014530249.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；
ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと
を相乗的に有効な量で含む相乗的薬剤組合せ。
【請求項２】
前記相乗的に有効な量は、７０ｋｇのヒトに１日に１回投与された場合に、機械的に誘発される異痛を治療するのに相乗的に有効である、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項３】
前記相乗的に有効な量は、７０ｋｇのヒトに１日に１回投与された場合に、電気的に誘発される背角神経Ｃ線維反応を調節するのに相乗的に有効である、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項４】
前記相乗的に有効な量は、７０ｋｇのヒトに１日に１回投与された場合に、電気的に誘発される背角神経ＡＤ線維反応を調節するのに相乗的に有効である、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項５】
前記相乗的に有効な量は、ヒト患者に１日に１回投与された場合に、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに相乗的に有効である、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項６】
経口投与剤形であり、前記相乗的に有効な量は：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、０．０１から１．０ｍｇのパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、１０から３００ｍｇのネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと
を含む、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項７】
経口投与剤形であり：
ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量であって、単独で投与された場合に、過敏性腸症候群に対して効果がない治療量以下の用量と；
ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量であって、単独で投与された場合に、過敏性腸症候群に対して効果がない治療量以下の用量と
を含む、請求項１に記載の薬剤組合せ。
【請求項８】
経口投与剤形であり：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満の用量のパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩と；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満の用量のネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩と
を含む、請求項７に記載の薬剤組合せ。
【請求項９】
慢性的神経障害性疼痛を治療する方法であって、必要とするヒト患者に：
ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；
ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと
を治療的に有効な量で含む薬剤組合せを投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記投与は経口的であり、前記治療的に有効な量は、毎日：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、０．０１から１．０ｍｇのパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、１０から３００ｍｇのネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記神経障害性疼痛は：
ａ）全身性疾患；
ｂ）外傷；または
ｃ）神経組織に影響を及ぼす感染もしくは自己免疫障害
によって引き起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経障害性疼痛は、糖尿病末梢神経障害性疼痛を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経障害性疼痛は、線維筋痛を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記神経障害性疼痛は、ヘルペス後神経痛を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療により、複数のヒトに投与された場合、プラシーボと比較して、ベースラインからの疼痛スコアが少なくとも５０％改善した患者数が統計学的に有意に向上する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記疼痛は、オピオイド鎮痛剤から選択される１つまたは複数の鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミトリプチリン等の三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、ならびにガバペンチン、フェニトインおよびカルバマゼピン等の抗痙攣剤に対して反応が乏しい、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記疼痛は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、不安および／または鬱状態の合併症診断が付随する、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、必要とするヒト患者に：
ａ）治療的に有効な量のパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ；
ｂ）治療的に有効な量のネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ；あるいは
ｃ）以下を含む薬剤組合せ
（ｉ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量であって、単独で投与された場合に、過敏性腸症候群に対して効果がない治療量以下の用量と；
（ｉｉ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量であって、単独で投与された場合に、過敏性腸症候群に対して効果がない治療量以下の用量
を投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記投与は経口的であり、前記治療的に有効な量は、毎日：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、０．０１から１．０ｍｇのパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、１０から３００ｍｇのネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記投与は経口的であり、前記治療量以下の用量は：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満の用量のパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩と；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満の用量のネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩と
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記投与は経口的であり、前記治療量以下の用量は：
ａ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ未満の用量のパロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩と；
ｂ）遊離塩基の重量に基づいて、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ未満の用量のネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩と
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＢＳは、交互ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ａ）、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、および便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
性別特異的でない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＩＢＳは、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）であり、腹痛および便秘を治療するのに有効である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記便秘は、便頻度に基づいて評価される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ａ）先の２４時間における最悪の腹痛スコアの週平均に基づいて、前記腹痛の強度を、ベースラインと比較して３０パーセント以上低下させ；かつ
ｂ）１週あたりの完全自然発生的便通（ＣＳＢＭ）を、ベースラインと比較して１週あたり少なくとも１回増大させる
のに有効である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＩＢＳは、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）であり、腹痛および下痢を治療するのに有効である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記下痢は、便軟度を利用することによって評価される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記便軟度は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度に従って記述される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ａ）先の２４時間における最悪の腹痛スコアの週平均に基づいて、前記腹痛の強度を、ベースラインと比較して３０パーセント以上低下させ；かつ
ｂ）Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度のタイプ５以下の週平均を達成する
際に有効である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＩＢＳ−Ｃの他の症状は、腹部の不快感を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＢＳ−Ｄの他の症状は、腹部の不快感および便失禁を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＩＢＳは、結腸および／または体性知覚過敏によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記結腸および／または体性知覚過敏を阻止する際に有効である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ネツピタントおよびパロノセトロンの組合せ、ならびにこのような組合せを用いて疼痛および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
パロノセトロンは、嘔吐治療のためにＡｌｏｘｉ（登録商標）として市販されている選択的５−ＨＴ３アンタゴニストである。化合物の化学名は、（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈベリズ（ｂｅｒｉｚ）［ｄｅ］イソキノリンであり、以下のヒドロクロリド塩の化学構造で表される：
【０００３】
【化１】
2014530249.tif 000003
パロノセトロンを合成する方法は、特許文献１および特許文献２に記載されている。医薬的に許容可能な剤形は、Ｈｅｌｓｉｎｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅの特許文献３および特許文献４に記載されている。
【０００４】
ネツピタントは、式２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド、またはベンゼンアセトアミド、Ｎ，α，α−トリメチル−Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−の選択的ＮＫ１レセプタアンタゴニストであり、以下の化学構造を有する：
【０００５】
【化２】
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ネツピタントおよびそのプロドラッグを合成および製剤化する方法は、Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅの特許文献５から特許文献７に記載されている。
【０００６】
いくつかの先行技術文献が、嘔吐治療のための、ＮＫ１レセプタアンタゴニストおよび５−ＨＴ３レセプタアンタゴニストの組合せ利用を開示している。非特許文献１は、ＮＫ１レセプタアンタゴニスト（アプレピタント等）の５−ＨＴ３アンタゴニストとの同時での共投与が、急性ＣＩＮＶおよび遅延ＣＩＮＶの双方の防止における、５−ＨＴ３アンタゴニストの有効性を有意に増大させると報告している。非特許文献１参照。非特許文献２は２００６年に、「５ＨＴ３およびＮＫ１レセプタアンタゴニストは［悪心嘔吐に］付加的効果を及ぼすので、Ａｌｏｘｉおよびネツピタントの組合せ利用に関してかなりの可能性がある」と報告した。非特許文献２参照。
【０００７】
パロノセトロンおよびその他の５ＨＴ３レセプタアンタゴニストは当初、嘔吐予防のために開発されたが、最近になって、末梢神経系および中枢神経系での疼痛シグナリングおよび伝達における役割が注目されている。５ＨＴ３レセプタは、脊髄活性に対して、機械的および化学的に誘発された活性において特に顕著な構成的ドライブである、下行性亢進作用を媒介することが知られている。末梢神経損傷、脊髄損傷の後に、そして強烈な化学的刺激の後に、この活性は増大する。オピオイド誘導痛覚過敏、およびＥＲＫの活性化を用いた、いくつかの研究により、疼痛制御のターゲットとしての下行性５ＨＴ３亢進の概念が支持されている。例えば非特許文献３（当該文献は、「５ＨＴ３レセプタは、前侵害受容的役割を果たし、下行性興奮制御を媒介して脊髄ニューロンが末梢神経刺激を完全に信号化することを可能にする」と報告している）参照。
【０００８】
脊髄ＮＫ１レセプタは、求心路末端から放出される神経伝達物質のシナプス後ターゲットの一部であり、疼痛における役割も研究されている。非特許文献４（当該文献は「ペプチド神経伝達物質Ｐが、中枢神経系全体にわたる個別のニューロンにおいて発現しているニューロキニン１（ＮＫ−１）レセプタを活性化することによって、疼痛に対する感受性を調節している」と報告している）、非特許文献５（当該文献は、物質Ｐ系は、「長期モルヒネ治療による疼痛軽減の保持および回復にとって重要な治療ターゲットにもなり得る」と報告している）参照。
【０００９】
約１５％の求心神経しか物質Ｐを放出しておらず、これは、神経損傷の後に低下し得るが、一部の研究は大線維に向けた伝達物質の表現型切換えを報告している。したがって、いくつかの先行技術文献は、疼痛シグナリングプロセスにおけるＮＫ１レセプタの関与を示しているが、実際にＮＫ１レセプタアンタゴニストが、ヒト患者における疼痛を首尾よく治療するものなのか、かなりの疑問が生じている。非特許文献６が２０００年に述べたように、「ＮＫ１レセプタアンタゴニストは、種々の臨床的疼痛状態の［ヒトの］臨床試験において、有効性を示すことができなかった」。非特許文献６参照。このため、当該ターゲット単独では疼痛プロセシングの制御に関連しない可能性がある。
【００１０】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）（機能性腸障害）は、検知できる腸管器質性疾患が見られないにもかかわらず、排便に伴う腹部の不快感または疼痛および異常な便通によって特徴付けられる症候群である。症状は、下痢、腹痛、腹部の鼓脹および便秘が挙げられ、下痢タイプ（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘タイプ（ＩＢＳ−Ｃ）、および下痢と便秘が交互のタイプ（ＩＢＳ−Ａ）に分類される。症状には、不安、知覚過敏、緊張、苛立ち、鬱状態等の心理状態が伴う場合がある。
【００１１】
ＩＢＳの正確な病態生理は、まだ解明されていない。しかしながら、内臓痛知覚に対する高い感受性があり、これは末梢感作として知られている。この過敏化には、閾値の低下、および一次求心性ニューロンの変換プロセスの獲得増大が関係しており、モノアミン（例えば、カテコールアミンおよびインドールアミン）、物質Ｐ、ならびに種々のサイトカインおよびＥ−タイププロスタグランジン等のプロスタノイドといった、種々のメディエータに起因する（例えば、非特許文献７参照）。また、ＩＢＳの疫学病理に関係するのは、腸管運動性機能障害であり、管内内容物および／またはガスの異常なハンドリングを引き起こす（例えば、非特許文献８；非特許文献９参照）。心理的要因もまた、ＩＢＳの症状に寄与し得、鬱状態および不安といった混乱によって誘発されるとはいえないまでも、これらの混乱と共に現れる（例えば、非特許文献１０参照）。
【００１２】
ＩＢＳの動物モデルは存在しないが、ＩＢＳの病態生理学の理解が進み、内臓知覚過敏の前臨床齧歯目モデルの開発が容易となった。結腸直腸膨張（ＣＲＤ）の方法を用いて、胃腸（ＧＩ）管からの侵害受容ニューロン経路を活性化することができ、これにより腹筋収縮の防御反射が誘導される（例えば、非特許文献１１参照）。これらの収縮を測定する１つの方法は、腹筋上に縫合した歪みゲージを介するものである（例えば、非特許文献１２参照）。結腸知覚過敏は、結腸内に希酢酸（０．６％）を注入し、結腸知覚求心神経の一過性過敏化を引き起こし、ＶＭＲのＣＲＤに対する増大をもたらすことによって、齧歯目モデルにおいて実験的に誘導され得る（例えば、非特許文献１３；非特許文献１４参照）。内臓痛知覚の高まりはＩＢＳにおいてよく実証されているが、最近の報告では、ＩＢＳにおける体性感受性の増大は、脊髄レベルでの内臓−体性収束を介したものであることが示唆されているので（例えば、非特許文献１５；非特許文献１６参照）、体性疼痛における異常の存在については、議論の余地がある。
【００１３】
胃腸機能は神経によってかなり統制されており、種々のレセプタが存在している。したがって、腹痛、下痢および便秘といった胃腸症状に従って、抗コリン剤、下痢止め剤または下剤が投与され、必要であれば抗鬱剤または抗不安剤が用いられる。セロトニン５−ＨＴ３レセプタアンタゴニストであるアロセトロンＨＣｌは、下痢タイプＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）の治療剤として知られているが、当該剤は重篤な症状を示す女性患者にしか適用されない。これは、重い胃腸障害、特に虚血性結腸炎および酷い便秘が観察されるためである。さらに、セロトニン５−ＨＴ４レセプタアゴニストである、テガセロドマレエートが便秘タイプＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）の治療剤として知られているが、当該剤は女性患者にしか適用されない。また、ＣｌＣ−２クロリドチャンネル活性化剤である、ルビプロストンは、便秘タイプＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）の女性患者にのみ適用される。さらに、別の選択的５−ＨＴ３アンタゴニストであるシランセトロンは、男性および女性の双方におけるＩＢＳ−Ｄの治療について、欧州において現在臨床試験中である；しかしながら、２００５年に、シランセトロンのスポンサーは、「非承認」書面（さらなる臨床的トライアルを要する）に基づいて、ＵＳ  ＦＤＡから承認申請を取り下げている。したがって、ＩＢＳの治療選択肢は、現在の治療が性別およびＩＢＳサブタイプ特異的であり、かつ重大な副作用があるので、制限されている。したがって、性別またはサブタイプによる差異がなく、かつ副作用が少ない、ＩＢＳのための新規な治療剤および方法が、強く所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５２０２３３３号明細書
【特許文献２】米国特許第５５１０４８６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０６７００５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０４９５５２号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６２９７３７５号明細書
【特許文献６】米国特許第６７１９９９６号明細書
【特許文献７】米国特許第６５９３４７２号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｒｏｉｌａ  Ｆ，Ｆａｔｉｇｏｎｉ  Ｓ（２００６）ＮＥＷ  ＡＮＴＩＥＭＥＴＩＣ  ＤＲＵＧＳ．Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  １７  Ｓｕｐｐｌ  ２：ｉｉ９６−１００．
【非特許文献２】ＮＫ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｂｙ  Ｒｏｃｈｅ，Ｆｅｂ．２３  ２００６，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｓｐｉｔａｌｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ／Ｆｅａｔｕｒｅｓ／ｆｅａｔｕｒｅ．ａｓｐ？ＲＯＷ＿ＩＤ＝７４２．
【非特許文献３】ＧＨ  ＭｃＣｌｅａｎｅ，ｅｔ  ａｌ，ＡＮＥＴＨ  ＡＮＡＬＧ  ２００３；９７：１４７４−８
【非特許文献４】Ｄｅ  Ｆｅｌｉｐｅ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｒｃｈ  １９９８）ＮＡＴＵＲＥ  ３９２（６６７４）：３９４−７
【非特許文献５】ＬＭ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００８  Ｊａｎｕａｒｙ）Ｊ  ＰＡＩＮ；９（１）：１１−１９
【非特許文献６】Ｒ  Ｈｉｌｌ（Ｊｕｌｙ  ２０００）ＴＲＥＮＤＳ  ＩＮ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ  Ｖｏｌ．２１，ｐａｇｅｓ  ２４４−２４６
【非特許文献７】Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，１０７：２７１−２９３（１９９４）
【非特許文献８】Ｋｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，９２：１８８５−１８９３（１９８７）
【非特許文献９】Ｌｅｖｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．，１２４：４２２−４２４（１９９６）
【非特許文献１０】Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｉｎｔ．，８：４７−９０（１９９５）
【非特許文献１１】Ｎｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５０：１５３−１６９（１９８８）
【非特許文献１２】Ｐｌｏｕｒｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２７３：Ｇ１９１−１９６（１９９７）
【非特許文献１３】Ｇａｕｄｒｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５１（２）：５９−６２（２００３）
【非特許文献１４】Ｖｅｎｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９６：２１５−２２２（２００４）
【非特許文献１５】Ｃｈａｎｇ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，３４（２）：２７１−２７９  ２００５
【非特許文献１６】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，１４８（３）：４５４−４６１（２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
先行技術において報告されている他のヒト研究と矛盾せず、本出願人は、神経障害性疼痛の治療に及ぼすネツピタントの影響は非常に小さいことを特定した。特に、異痛／神経障害性疼痛の動物モデルで試験した場合、ネツピタントの影響はゼロまたは最小限である。しかしながら、ネツピタントがパロノセトロンに治療的に有効な量で加えられると、ネツピタントはパロノセトロンと相乗的に作用し、パロノセトロンが単独で投与された場合よりも、はるかに大きく疼痛を軽減する。
【００１７】
疼痛制御の種々の電気生理学的測定値に対して化合物が評価された場合には、逆の効果が観察される。これらの実験中に、本発明者らは、ネツピタントの影響が独立していること、そして示されるパロノセトロンの影響がゼロまたは最小限であることを発見した。しかしながら、パロノセトロンが治療的に有効な量でネツピタントに加えられると、パロノセトロンはネツピタントと相乗的に作用し、ネツピタントが単独で投与された場合よりも、疼痛の電気生理学的測定値について、はるかに大きな制御が誘導される。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
したがって、一実施形態において、本発明は、（ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；（ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグとを相乗的に有効な量で含む、相乗的薬剤組合せを提供する。薬剤組合せの量が相乗的であるかどうかを判定するために、種々の測定が用いられてよい。好ましい実施形態において、当該量は、７０ｋｇのヒトに投与された場合に、（ａ）機械的に誘発される異痛の治療、（ｂ）電気的に誘発される背角神経Ｃ線維反応の調節、および（ｃ）電気的に誘発される背角神経ＡＤ線維反応の調節から選択される１つまたは複数の測定に基づいて、相乗的に有効なものである。１つまたは複数のこれらの基準下において、０．０１から１．０ｍｇのパロノセトロンおよび１０から３００ｍｇのネツピタントを含有する経口投与組合せ薬剤生成物が、相乗効果を示すことが実証された。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、ネツピタントおよびパロノセトロンが一緒に作用して慢性的神経障害性疼痛を治療し、そして、何れかが単独で投与された場合よりも、一緒に用いられた場合に、大きな治療効果をもたらすという発見に基づくものである。したがって、本発明はまた、神経障害性疼痛を治療する方法であって、必要とするヒト患者に、パロノセトロンおよびネツピタント、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを治療的に有効な量で含む薬剤組合せを投与することを含む方法を提供する。組合せは、好ましくは経口で投与され、そして好ましくは、０．０１から１．０ｍｇのパロノセトロンおよび１０から３００ｍｇのネツピタントが毎日投与される。好ましい実施形態において、本方法は、糖尿病末梢神経障害性疼痛、線維筋痛またはヘルペス後神経痛を治療するために用いられる。
【００２０】
さらに、本出願人らは、パロノセトロン、ネツピタント、またはパロノセトロンおよびネツピタントの組合せが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と関連した疼痛を治療する際に有効であることを特定した。具体的には、本出願人らは、治療量以下の用量のパロノセトロンおよび治療量以下の用量のネツピタントの組合せが、過敏性腸症候群のモデルを治療する際に相乗効果を奏することを特定した。したがって、一実施形態において、本発明は、（ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量と；（ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量とを相乗的に有効な量で含む相乗的な薬剤組合せを提供する。別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、必要とするヒト患者に、（ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量と；（ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量とを、相乗的に有効な量で含む、相乗的に有効な組合せを投与することを含む方法を提供する。本発明において開示される薬剤組合せおよび方法は、先行技術に勝る利点を有する。例えば、本薬剤組合せおよび方法は、性別特異的でもＩＢＳサブタイプ特異的でもなく、そして、本薬剤組合せおよび方法によれば、副作用がより少ない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】神経損傷後の機械的および熱的知覚過敏の時間的進行を表す一連のグラフである。神経損傷により、偽手術対照群において見られる反応と比較して、同側後足のＡ）ｖｆ２ｇ、Ｂ）ｖＦ６ｇおよびＣ）アセトン刺激に対する足引込み回数の有意な増加が誘導された。
【図２】Ａ）ｖｆ２ｇ、Ｂ）ｖＦ６ｇおよびＣ）アセトンに対する足引込み回数に及ぼすパロノセトロンの影響を表す一連のグラフである。ＳＮＬラットにおいてのみ、用量と関連した足引込み頻度の低下が観察される。
【図３】ＳＮＬラットおよび偽手術ラットがロータロッド上で過ごした総時間を比較するグラフである。パロノセトロン（０．０３、０．３および３ｍｇ／ｋｇ）は、何れの群においても運動性能を損なわなかった。データを平均±ＳＥＭとして示す。
【図４】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの電気誘発反応に及ぼすパロノセトロン（０．０３、０．３および３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値（ｐｒｅ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖａｌｕｅｓ）の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図５】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの動的ブラシおよび機械的点状誘発反応に及ぼすパロノセトロン（０．０３、０．３および３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図６】偽手術およびＳＮＬにおける脊髄背角ニューロンの熱誘発反応に及ぼすパロノセトロン（０．０３、０．３および３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図７】Ａ）ｖＦ２ｇ、Ｂ）ｖＦ６ｇおよびＣ）アセトン（冷却刺激）に対する足引込み反応数に及ぼすネツピタントの影響を表す一連のグラフである。ＳＮＬラットにおいて、１ｍｇ／ｋｇで行動知覚過敏が阻害されるようである。
【図８】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの電気的反応に及ぼすネツピタントの３用量（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図９】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの動的ブラシおよび機械的点状誘発反応に及ぼすネツピタントの３用量（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図１０】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの熱誘発反応に及ぼすネツピタントの３用量（０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図１１】ＳＮＬラットにおけるＡ）ｖＦ２ｇ、Ｂ）ｖＦ６ｇおよびＣ）アセトン（冷却刺激）に対する同側足および反対側足の引込み反応数に及ぼすパロノセトロン（０．０３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）およびネツピタント（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の組合せの影響を比較する一連のグラフである。
【図１２】偽手術ラットおよびＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの電気的反応に及ぼすパロノセトロン（０．０３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）およびネツピタント（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の組合せの影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図１３】ＳＮＬラットにおける脊髄背角ニューロンの動的ブラシ、機械的点状および熱誘発反応に及ぼす、パロノセトロン（０．０３ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）およびネツピタント（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）の組合せの影響を比較する一連のグラフである。データを、薬剤投与前対照値の平均パーセント±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【図１４】パロノセトロンおよびネツピタントを組み合わせて０．００１ｍｇ／ｋｇにて投薬したところ、有意ではないものの、ＡＡ誘導体性知覚過敏を阻止する傾向があったことを示す図である。
【図１５】内臓感受性の結果を、個々の膨張圧ヒストグラム、および付随する散布プロット比較として示す一連のグラフである。パロノセトロンまたはネツピタントを、単独で、または組合せて０．００１ｍｇ／ｋｇにてｐ．ｏ投薬した。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の定義および詳細な説明、ならびに本明細書中に含まれる非限定的な実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００２３】
ネツピタントならびにパロノセトロンの医薬的に許容可能な塩およびこれらの医薬的に許容可能なプロドラッグが、本発明の方法および組成物において用いられてよい。本明細書において使用される用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬的に許容可能な非毒性の酸から調製される、投与され得る化合物の塩を指す。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸が、脂肪酸、芳香族酸、カルボン酸およびスルホン酸の有機酸クラスから選択されてよく、これらの例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸等がある。
【００２４】
用語「プロドラッグ」は、自然発生的転換または酵素学的転換を介してインビボで活性成分へと分解する、活性成分の化学誘導体を指す。プロドラッグは、親薬剤分子と関連した、そのままでは薬剤の臨床的有用性を制限し得る医薬的および／または薬物動態学的ベースの問題、特に、ネツピタントの場合には、薬剤溶解性の問題を克服するように設計される。ネツピタントのプロドラッグは米国特許第６５９３４７２号明細書（特許文献７）中に記載されており、その内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２５】
用量が活性成分の塩またはプロドラッグに関して本明細書中で表される場合、表される量は、成分の遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）の対応する量に基づくことが理解されよう。したがって、分子量が６００のプロドラッグについて、本明細書が１００ｍｇのネツピタントまたはそのプロドラッグの投与に言及する場合、プロドラッグの分子量がネツピタント塩基の分子量の１２５．３６％であることから、１２５．３６ｍｇのプロドラッグが投与されることが理解されよう。
【００２６】
本明細書において使用される「治療的に有効な量」とは、所望される生物反応を誘発するのに十分な量を指す。治療的に有効な量または用量は、患者の年齢、性別および体重、ならびに患者の現在の病状によって決まることとなる。当業者であれば、本開示だけでなく、これらおよび他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。
【００２７】
本明細書において使用される場合の用語「治療する」および「治療」は、疾患、病状、または障害の、治癒、改善、安定化または予防を目的とする、患者の医学的管理を指す。当該用語は、特に積極的治療、すなわち、疾患、病状または障害の改善に向けられた治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連疾患、病状または障害の原因の除去に向けられた治療も含む。さらに、当該用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病状または障害の治癒ではなく、症状の軽減のために計画される治療；予防的治療、すなわち、関連疾患、病状または障害の発症を最小化、あるいは部分的にまたは完全に阻害することに向けられた治療；ならびに支持治療、すなわち、関連疾患、病状または障害の改善に向けられた、別の特定の治療法を補助するために用いられる治療を含む。
【００２８】
本明細書において使用される用語「有意に」は、統計学的有意性のレベルを指す。統計学的有意性のレベルは、例えば、少なくともｐ＜０．０５、少なくともｐ＜０．０１、少なくともｐ＜０．００５、または少なくともｐ＜０．００１であってよい。測定可能な結果または効果が本明細書中で表され、または識別される場合、当該結果または効果は、通常、プラシーボに基づいた、ベースラインに対する統計学的有意性に基づいて評価されてよいことが理解されよう。
【００２９】
本明細書の詳細な説明および特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および当該単語の変形（「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」等）は、「含むが限定されない」ことを意味しており、例えば他の添加剤、コンポーネント、整数または工程を除外することを意図していない。
【００３０】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」または同様の用語が本明細書において使用される場合、これらは、文脈がはっきり表さない限り、複数の指示対象を含むものと理解されよう。したがって、例えば、「医薬担体（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」を指す場合、２種以上のこのような担体等の混合物を含む。本明細書において使用される単語「または」または同様の用語は、特定のリストの任意の１つのメンバーを意味し、そして当該リストのメンバーの任意の組合せをも含む。
【００３１】
範囲が、範囲の上端とは別に範囲の下端を規定することによって与えられる場合、下端変数の何れか１つを、数学的に可能な上端変数の何れか１つと選択的に組み合わせることによって、範囲が規定されてよいことが理解されよう。
【００３２】
本明細書において使用される用語「約」または「およそ」は、医薬産業において許容され、かつ医薬生成物において内在する変動性（製造上のばらつき、および時間により誘導される生成物劣化に起因する生成物強度の差異等）を相殺するものとする。当該用語により、医薬実務において、評価されるものを、特許請求されるものにおいて言及される強度と、生物学的に等価であるとみなすことを可能とする、任意のばらつきが許容される。
【００３３】
［治療方法］
先に議論したように、パロノセトロンおよびネツピタントは、疼痛、特に慢性神経障害性疼痛を治療するのに、治療的に有効であり、かつ一部の状況下で相乗的に有効であることが今回発見された。したがって、一実施形態において、本発明は、（ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと；（ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグとを、相乗的に有効な量で含む相乗的な薬剤組合せを提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、ネツピタントおよびパロノセトロンが共同して神経障害性疼痛を治療し、そしてこれらが共に用いられた場合に、どちらかが単独で投与された場合よりも大きな治療効果をもたらすという発見に基づいている。したがって、本発明はまた、神経障害性疼痛を治療する方法であって、必要とするヒト患者に、パロノセトロンおよびネツピタントを、治療的に有効な量で含む薬剤組合せを投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
本方法は、慢性的または急性の侵害受容性神経障害性疼痛などの、様々な種類の疼痛を治療するために用いられてよいが、好ましい実施形態において、本方法は、慢性的神経障害性疼痛（例えば、３、６または１２ケ月を超えて持続している疼痛）を治療するために用いられる。さらにより好ましい実施形態において、疼痛は、灼熱痛、知覚異常／知覚不全、電撃性／乱刺疼痛、知覚麻痺、痛覚過敏および異痛から選択される、１つ、２つまたは３つ以上の症状によって特徴付けられる慢性的神経障害性疼痛である。
【００３６】
疼痛は遺伝的なものであっても、後天的なものであってもよい。後天性末梢神経障害は、３つの広範なカテゴリに分類される：全身性疾患によって引き起こされるもの、外部物質からの外傷によって引き起こされるもの、および神経組織に影響を及ぼす感染または自己免疫障害によって引き起こされるものであり、これらのカテゴリはそれぞれ、本発明の方法を用いて治療され得る。
【００３７】
本発明の方法を用いて治療され得る後天性末梢神経障害の原因として、神経の物理的損傷（外傷）、腫瘍、毒物、自己免疫反応、栄養欠乏、アルコール中毒、ならびに血管障害および代謝障害が挙げられる。本方法によって治療可能な神経障害を誘導することが知られている薬剤として、ｄｄＩおよびｄｄＣといった抗ウイルス剤、フェニトイン、イソニアジド、ビンクリスチン、高用量ビタミンおよび葉酸アンタゴニストが挙げられる。
【００３８】
本発明の方法を用いて治療される神経障害性疼痛は、末梢神経または中枢神経性疼痛として特徴付けられてもよい。本発明の方法によって治療され得る末梢神経障害として、糖尿病に由来するもの、ヘルペス後神経痛、線維筋痛および脊髄損傷等の神経系の物理的損傷が挙げられる。
【００３９】
糖尿病末梢神経障害性疼痛（ＤＰＮＰ）は、本発明の方法にとって好ましい適応症である。ＤＰＮＰは、Ｉ型またはＩＩ型真性糖尿病に由来し得、好ましくは、痛みを伴う遠位性対称性多発性知覚運動神経障害の診断；および、ゼロ（疼痛なし）から１０（考えられる最悪の疼痛）に及ぶ１１点尺度にて４以上の疼痛スコアによって規定される。
【００４０】
線維筋痛は、本発明の方法にとって好ましい別の適応症である。この疾患は好ましくは、３ケ月間の広範な疼痛の履歴、および線維筋痛に関する米国リウマチ学会の基準によって定義されるように、およそ４ｋｇの力による指診での１８の具体的な圧痛点部位のうち、１１以上において存在する疼痛として定義される。Ｗｏｌｆｅ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．ＡＲＴＨＲＩＴＩＳ  ＲＨＥＵＭ  １９９０；３３：１６０−７２参照。１８の部位として、後頭部（両側、後頭下筋付着部）、低位頸部（両側、横突間隙Ｃ５−Ｃ７の前面）、僧帽筋（両側、上縁中央部）、棘上筋（両側、起始部、内縁に近いところで肩甲骨棘部の上部）、第二肋骨（両側、第二肋骨肋軟骨接合部、接合部すぐ外側上部表面）、外側上顆（両側、上顆より２ｃｍ遠位）、臀部（両側、臀部前筋の４半上外側部）、大転子（両側、転子突起の後方）、および膝（両側、関節近位の内側の脂肪体）が挙げられる。
【００４１】
別の実施形態において、本発明の方法は、前述の具体的な圧痛点部位の１つまたはこれらの組合せにおける疼痛によって特徴付けられる、神経障害性疼痛を治療するために用いられる。
【００４２】
本発明の方法にとって好ましいさらに別の適応症は、ヘルペス後神経痛であり、これは、ヘルペス帯状発疹の治癒後、少なくとも３ケ月間持続している神経痛として定義されてよい。
【００４３】
成功した任意の治療の好ましい評価基準とは、プラシーボとの比較により、ベースラインからの疼痛スコアが少なくとも５０％改善した患者数の、統計学的に有意な向上である。疼痛スコアは好ましくは、ゼロ（疼痛なし）から１０（考えられる最悪の疼痛）に及ぶ１１点尺度に由来する。
【００４４】
また、他のいくつかの特徴が、疼痛の種類もしくは発生源、または関係する臨床的徴候にかかわらず、本発明の方法によって治療される疼痛または患者を特徴付けるために用いられてもよい。したがって、一実施形態において、疼痛または患者は、オピオイド鎮痛剤から選択される１つまたは複数の鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミトリプチリン等の三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）およびガバペンチン、フェニトインおよびカルバマゼピン等の抗痙攣剤に対して反応が乏しい。別の実施形態において、疼痛は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、不安および／または鬱状態の合併症診断を伴う。。
【００４５】
他の鎮痛剤が、本発明の方法の一部として投与されてよく、アセトアミノフェン（最高４ｇ／日）、オピオイド鎮痛剤またはＮＳＡＩＤが挙げられる。
【００４６】
投与量は幅広い限度内において変動してよく、当然、各具体的事例における個々の要件に適合されることとなる。一般に、経口投与の場合、パロノセトロンの１日投与量は、１人あたり約０．０１または０．０５から約０．５または２．０ｍｇ、若しくは、約０．０１または０．０５から約１．０ｍｇ、若しくは、約０．０２５ｍｇから約０．５ｍｇが適切であろう。用量は、当該分子について観察される薬物動態が優れていることから、１日に１回の投与量で投与されてもよいが、複数回投与されてもよい（すなわち、１日に２または３回）。パロノセトロンに関して、当該用量は、投与が経口的であるか注射によるものであるかにかかわらず、実質的に同じであるべきである。
【００４７】
ネツピタントを経口投与する場合、ネツピタントの１日投与量は、約１０から約３００ｍｇ、好ましくは約２０から約２００ｍｇ、または約３０から約１５０ｍｇが適切であろう。ここでも、当該用量を１日に１回だけ投与することが好ましいが、１日用量を２または３回の投与に分割することも可能である。注射の場合、用量は経口用量の約４０％となり、前述の範囲は４０％にまで調整されてよい。
【００４８】
薬剤組合せの量が相乗的であるかどうかを判定するために、種々の測定が用いられてよい。好ましい実施形態において、（ａ）機械的に誘発される異痛の治療、（ｂ）電気的に誘発される背角神経Ｃ線維反応の調節、および（ｃ）電気的に誘発される背角神経ＡＤ線維反応の調節から選択される１つまたは複数の測定に基づいて、７０ｋｇのヒトに１日に１回投与される場合に、これらの量は相乗的に有効である。本明細書中で記載される量のパロノセトロンおよびネツピタントを含有する組合せ薬剤生成物が、上記の基準の１つまたは複数の下で、相乗効果を奏することが示された。
【００４９】
さらに、パロノセトロン、ネツピタント、またはパロノセトロンおよびネツピタントの組合せが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有効であることが今回発見された。特に好ましい実施形態において、本出願人らは、治療量以下の用量のパロノセトロンおよび治療量以下の用量のネツピタントの組合せが、過敏性腸症候群を治療する際に相乗効果があることを特定した。治療量以下の用量とは、単独で投与された場合にＩＢＳに対して効果がない用量を指す。したがって、一実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、必要とするヒト患者に、（ａ）パロノセトロンまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量と；（ｂ）ネツピタントまたはその医薬的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの治療量以下の用量とを含む、相乗的に有効な組合せを投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態において、先に開示された方法は、交互ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ａ）、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、および便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）からなる群から選択される、１つまたは複数の適応症を治療する際に有効である。前記ＩＢＳ−Ｃの主な症状は、腹痛および便秘である。便秘は、便頻度を利用することによって評価され得る。腹痛のベースラインは、過去２４時間における最悪の腹痛スコアの週平均が、０から１０点の尺度において３．０以上であるとして定義されてよい。便頻度のベースラインは、１週あたり３回未満の完全自然発生的便通（ＣＳＢＭ）として定義されてよい。先に開示された方法は、（１）過去２４時間における最悪の腹痛スコアの週平均を、ベースラインと比較して３０％以上低下させ；かつ（２）１週あたりのＣＳＢＭを、ベースラインと比較して１回以上増大させることができることが発見された。したがって、別の実施形態において、本発明は、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｃ）を治療する方法であって、（１）過去２４時間における最悪の腹痛の週平均に基づいて、前記腹痛の強度を、ベースラインと比較して３０パーセント以上低下させ；かつ（２）１週あたりの完全自然発生的便通（ＣＳＢＭ）を、ベースラインと比較して少なくとも１回増大させる際に有効である方法を提供する。
【００５１】
下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）の主な症状は、腹痛および下痢である。下痢は、便軟度を利用することによって評価されてよい。便軟度は、Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度に従って記載され、これはヒト糞便の形態を７つのカテゴリに分類するように設計された医療診察である。Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度に従う便の７つのタイプは、以下の通りである：タイプ１：ナッツのような別々の固いかたまり（通過し難しい）；タイプ２：ソーセージ形であるが、ごつごつしている；タイプ３：ソーセージ様であるがその表面がひび割れている；タイプ４：ソーセージまたはヘビ様で、平滑かつ軟らかい；タイプ５：軟らかい小塊で、縁の切り口がはっきりしている（容易に通過する）；タイプ６：ふわふわの片で、縁がでこぼこしており、便がしっかりしていない；およびタイプ７：水っぽく、固形片なし。完全に液体。腹痛のベースラインは、過去２４時間における最悪の腹痛スコアの週平均が、０から１０点の尺度において３．０以上であるとして定義されてよい。便軟度のベースラインは、週平均がＢｒｉｓｔｏｌ便尺度（ＢＳＳ）のタイプ６以上であるとして規定されてよい。先に開示された方法は、（１）過去２４時間における最悪の腹痛の週平均を、ベースラインと比較して３０％以上低下させ；かつ（２）Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度のタイプ５以下（タイプ２未満のＢＳＳは有害事象と考えられ得る）の週平均を達成することができることが発見された。したがって、別の実施形態において、本発明は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ−Ｄ）を治療する方法であって、（１）先の２４時間における最悪の腹痛の週平均に基づいて、腹痛の強度を、ベースラインと比較して３０パーセント以上低下させ；かつ（２）Ｂｒｉｓｔｏｌ便尺度のタイプ５以下（タイプ２未満のＢＳＳは有害事象と考えられ得る）の週平均を達成する際に有効である方法を提供する。
【００５２】
先に議論したように、開示される方法は、ＩＢＳサブタイプに非特異的である。さらに、先に開示された方法は、男性および女性双方の患者に適用され得ることが発見された。したがって、別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、性別特異的でない方法を提供する。さらに、開示される方法は、パロノセトロンおよびネツピタントの組合せを患者に投与し、各剤は治療量以下の用量であるため、前記方法は、起こり得る副作用を有意に軽減する。したがって、別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、関連する副作用が有意に軽減される方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、ＩＢＳ−Ｃのその他の症状（例えば、腹部の不快感）、およびＩＢＳ−Ｄのその他の症状（例えば、腹部の不快感および便失禁）を治療するのに有効な方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、ＩＢＳが結腸および／または体性知覚過敏によって引き起こされる方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、結腸および／または体性知覚過敏を阻害する際に有効である方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満のパロノセトロン用量、および体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ未満のネツピタント用量を、必要とする患者へ投与することを含む方法を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、過敏性腸症候群を治療する方法であって、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇのパロノセトロン用量と、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇのネツピタント用量とを、必要とする患者へ投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
［医薬組成物］
本明細書中で記載される組合せを使用する種々の医薬組成物を開発することができる。組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、または経静脈にて、液体または固体の形態で投与され得る。
【００５６】
活性化合物の投与の好ましい様式は、注射可能な様式、および経口様式である。これらの組成物は通常、不活性の希釈剤または食用の担体を含むこととなる。これらは、ゼラチンカプセル（経口使用用）内に封入されてもよいし、錠剤（経口用または口内使用用）に圧縮されてもよいし、トローチ（口内使用用）に製剤化されてもよい。これらの目的のために、活性化合物は、賦形剤が組み込まれ、そして錠剤、トローチまたはカプセルの形態で用いられてよい。医薬的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント剤が、組成物の一部として含まれてよい。
【００５７】
錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、以下の任意の成分または類似の性質の化合物を含有してよい：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン等の結合剤；デンプンまたはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはコーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅ等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；蔗糖またはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料等の香味剤。単位投与剤形がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有してよい。また、単位投与剤形は、単位投与剤形の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば、糖コーティング、シェラック、または他の腸内剤を含有してよい。
【００５８】
化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、経口崩壊フィルム、経口崩壊錠剤、チューインガム等の成分として投与されてよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としての蔗糖、ある種の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香料を含有してよい。
【００５９】
注射に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分を含んでよい：注射用水、生理食塩液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸バッファ、クエン酸バッファまたはリン酸バッファ等の緩衝剤、および塩化ナトリウム、マンニトールおよびデキストロース等の浸透圧調整剤。注射可能な調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器もしくは多回投与バイアル内に封入されてよい。
【実施例】
【００６０】
以下の実施例は、本願において特許請求される化合物を如何にして製造しかつ評価するかについて、完全な開示および記載を当業者に提供するために示されており、純粋に本発明の例示であることが意図され、本発明者らが発明とみなすものの範囲を限定することを意図していない。数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを確保するよう努力しているが、多少の誤差および偏りは考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は質量部であり、温度は℃単位または室温であり、圧力は大気圧またはその近傍である。
【００６１】
［実施例１］
オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットに対して実験を行った。ラットを１２時間の明／暗交互周期下にあるケージ内に収容し、食物および水を自由に摂取させた。全ての動物実験は、英国内務省の承認を得、そしてパーソナルライセンスおよびプロジェクトライセンスによって決められたガイドラインに従って実行したので、英国動物（科学的処置）法１９８６に準拠している。動物の受ける苦痛を最小限にし、かつ使用する動物数を少なくするためのあらゆる努力をした。
【００６２】
ＳＮＬ外科手術
異痛および痛覚過敏の症状を伴う実験的神経障害性疼痛のモデルを、以前に記載されたように、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を堅く結紮することによって確立した（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）。滅菌シアター内で、およそ１３０から１５０ｇの体重のラットを麻酔し（１：１のＯ２：Ｎ２Ｏ、導入用に３％ハロタン、維持用に１％）、およそＬ４からＳ２にて左側を小さく切開した後、傍脊柱筋および脂肪を脊椎突起から除去した。Ｌ６トラバース突起（Ｌ６  ｔｒａｖｅｒｓｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ）の一部を鉗子でクリップし、平行に横たわるＬ４およびＬ５脊髄神経を曝した。Ｌ５神経を単離し、微細に引っ張ったガラス棒で引っ掛けて、後根神経節に対して遠位（そして座骨神経構成に対して近位）を、非吸収性の６−０絹糸で堅く縛った。続いて、類似の方法で、Ｌ６神経を仙骨の下から引っ掛けて縛った。止血を確かめ、創傷を３−０吸収性絹で縫合した。周りの皮膚を一緒に引っ張り、創傷クリップにより外傷の全体を覆って固定した。インキュベータ内に回収したラットについて、左後足に観察できる運動欠陥がないと確認した後、上記のようにケージ内に再度収容した。神経を引っ掛けず、かつ結紮しなかったこと以外は同じ環境および同じ条件下で、偽手術を実行した。
【００６３】
神経障害状態の行動評価
手術後２、７、９および１４日目に、機械的点状知覚過敏および冷却知覚過敏の行動学的徴候を、覚醒しかつ機敏なラットの同側左後足において、対側右後足との関係で評価した。ワイヤメッシュの高い床上の透明なアクリル立方体内にラットを個別に入れ、順化期間（３０分）の後、曲げ力２ｇおよび６ｇの（連続的に、上向きの力で試験した）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ（ｖＦ）フィラメントに対する足の引込みによって、機械的感受性を判定した。各フィラメントを、曲がるのに十分な力で約２から３秒間足底面にあてがい、これを各動物に対して各足に、セットした位置にて１０回繰り返した。各フィラメントに反応したリフトの数を、各ラットの対側足および同側足について記録した。冷却知覚過敏は、各試験期間中に各足にアセトンを５回、少なくともそれぞれ５分の間隔をおいて滴下することによって評価した。引込み頻度は＝（足の引込み数／適宜１０または５回のトライアル）として定量化した。
【００６４】
また、運動機能に及ぼすネツピタントおよびパロノセトロンの潜在的影響を評価するために、ロータロッドを用いた。ロータロッドの加速度は、１分の間に、毎分０から２０回転増大するようにセットした。初期には非線形加速が生じるため、ラットは毎分８回転数の速度にロックされたロータロッドに置かれた。続いて、ロータロッドは、加速するようにセットされ、この時点から、ロータロッドから落下するまでの時間を計った。
【００６５】
電気生理学
電気生理学的実験は、術後１４から１７日に、麻酔されたラットに対して行われた。
【００６６】
本発明者らは、以下による末梢受容野の刺激に対して、背角層ＶからＶＩのニューロンに誘発された反応を記録した：
・３×Ｃ線維閾値での一連の１６電気パルス
・徐々に力の増大する機械的ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント−ｖｆ２ｇ、８ｇ、２６ｇおよび６０ｇを、受容野の中心に１０秒間あてがった
・熱−１０秒間に亘る一定の水噴射により、４０、４５、および４８℃の熱を受容野の中心に適用した。
【００６７】
３回の安定ベースライン反応の後、０．０３ｍｇ／ｋｇのパロノセトロンおよび０．１０ｍｇ／ｋｇのネツピタントを、皮下注射によって首筋内に投与した。注射後１０、３０、５０、７０、９０、および１１０分にて実行した試験により、薬剤効果を２時間追跡した。
【００６８】
電気的測定値の説明
入力は、電気列における１６の電気刺激のうちの第１刺激後の、シナプス後Ｃ線維誘発背角ニューロン反応を表す。これにより、休止シナプス前活性（試験されるニューロンの上流にある総ニューロン反応性として理解されるので、求心神経興奮性や、末端神経および介在神経の活性を含む）、および増強作用非存在時の伝達物質放出の基準が与えられる。本研究および他の研究において数値的および視覚的に与えられるベースライン「入力」反応は、第１刺激（すなわち、最初のベースライン反応）によってもたらされるＣ線維誘発作用ポテンシャルの数に、刺激の総数を乗じたものとして算出した。Ａβ、ＡδおよびＣ線維反応は、Ａβ、ＡδおよびＣ線維の末梢受容野の電気刺激後に続く、これらの活性の結果として、脊髄においてそれぞれもたらされる作用ポテンシャルの数を表す。本出願人らのスパイク２データキャプチャリングソフトウェアは、入力される作用ポテンシャルがどの線維によって伝えられるかを、生成後に脊髄に到達するまでの時間に従って分離する（線維によって伝導速度が異なることを前提とする）。したがって、末梢神経刺激の２０ｍｓ以内に到着したものは、Ａβ線維、Ａδ線維の場合は＝２０から９０ｍｓ、そしてＣ線維誘発反応は、電気刺激の９０から３００ｍｓ後に記録されるものとして理解した。刺激後３００から８００ｍｓ後に次第に弱まるニューロン反応は、放電後（ｐｏｓｔ−ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）として定量化し、これは、ニューロンの反復刺激の結果として起こる脊髄過興奮性を表す。活性依存的過興奮性を、ワインドアップとしてさらに測定してよい。この値は、１６の電気刺激の列によってもたらされたＣ−線維待ち時間での作用ポテンシャルの総数と、先に定義および算出した「入力」との差異として算出する。したがって、第１電気刺激が１５のＣ−線維−誘発作用ポテンシャルを誘発し、そして１６の刺激後に記録したＣ−線維−誘発作用ポテンシャルの総数が３５０であったなら、ワインドアップ＝３５０−（１５×１０）＝２００とした。各シナプス後反応が先の活性から独立していたならば、先の例において、１６の電気刺激後のＣ線維によって誘発された作用ポテンシャルの累積数は理論的に１５０であったはずである。しかしながら、作用ポテンシャルの時間的加算、およびシナプス後過興奮性により反応が増幅するので、ワインドアップが、予測したベースラインレベルを上回って記録された追加的な作用ポテンシャルの基準となる。
【００６９】
統計学的分析
分析を、Ａｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ＯＳ  １０．４用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ＵＳＡ）を用いて実行し、全てのデータに関して、９５％の信頼区間を統計学的有意性の基準として用いた。行動スコアに関する統計学的有意性を、ノンパラメトリックなＷｉｌｃｏｘｏｎ符号付順位検定を用いて算出した。電気生理学的データに関して、機械的および熱的刺激に対する反応について二元配置の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて生データに統計学的分析を実行し、有意であったなら、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を実行した。電気刺激およびブラシに対する反応に関して、前−薬剤ベースライン値を後−薬剤値と比較するために、ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いた。データを、平均±ＳＥＭとして明示および表現している。有意性は、Ｐ＜０．０５＊、Ｐ＜０．０１＊＊とした。
【００７０】
データを、本明細書中の表１から表３、および図１から図１３に再現している。
【００７１】
【表１】
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【００７２】
【表２】
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【００７３】
【表３】
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［実施例２］
好ましい実施形態において、組合せは、カプセル経口剤形で投与され、カプセルは、パロノセトロンについて１つまたは複数の軟質ゲルカプセル、およびネツピタントについて１つまたは複数の硬質錠剤を収容している。以下の表４は、０．５ｍｇのパロノセトロンを含有する軟質ゲルカプセルの代表的な配合を記載しており、硬質シェル内への内包に適している。
【００７４】
【表４】
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以下の表５は、１００ｍｇのネツピタントを含有する錠剤の代表的な配合を記載しており、硬質シェル内への内包に適している。
【００７５】
【表５】
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［実施例３］
パロノセトロン（ＰＴ）およびネツピタント（ＮＴ）の個々の有効性、ならびに組合せの有効性を調査する実験を行って、齧歯目モデルにおいて酢酸（ＡＡ）誘導性の結腸および体性知覚過敏を阻害した。全体的な目標は、治療量以下の用量の両化合物を組み合わせて投薬した場合に、相乗効果が生じるかどうかを判定することであった。
【００７６】
材料および方法
動物：オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（結腸感受性評価時にて３３０から４８０ｇ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ラットは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｋｌａｈｏｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＯＵＨＳＣ）の比較医学部の動物施設内にて、温度および湿度の管理下に、ケージあたり２頭収容した。全ての動物に、食物および水を自由に摂取させ、実験前に最低でも１週間、収容施設に順化させた。合計８５頭のラット用いて本研究を終えた。実験プロトコルは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｋｌａｈｏｍａ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｅｎｔｅｒ  （ＯＵＨＳＣ）のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ＃１０−０７７）によって承認された。
【００７７】
順化：到着してすぐに、全ての動物を最低でも１週間、動物施設に順化させた。さらに順応させ、かつ実験ストレスを最小にするために、ラットを研究室に運んでさらに１週間、研究室環境および動物取扱者に順化させた。
【００７８】
内臓および体性の急性知覚過敏の誘導；肛門から結腸の半ばまで挿通したカテーテル（Ｉｎｔｒａｍｅｄｉｃ  ＰＥ  ９０チューブ）を介して、ラット結腸内に希（１．５ｍｌ、０．６％）酢酸（ＡＡ）を注入することにより、内臓および体性知覚過敏を誘導した。６０分以内に、結腸および体性知覚過敏が明らかとなった。
【００７９】
結腸感受性評価：結腸直腸膨張（ＣＲＤ）に対する内臓運動神経反応（ＶＭＲ）を、ＣＲＤレベルの増大（０から６０ｍｍＨｇ）に応じた腹部の収縮数をカウントすることによって測定した。結腸感受性評価の日に、軽微な外科手術処置を実行して腹斜筋上に歪みゲージ力変換器を取り付け、そしてアダプタケーブルを介してＧｒａｓｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７  Ｐｏｌｙｇｒａｐｈに取り付けた。ケーブルを、Ｍｏｄｅｌ  ７Ｐ１  Ｌｏｗ−Ｌｅｖｅｌ  ＤＣ  Ｐｒｅ−Ａｍｐに接続した。Ｐｒｅ−Ａｍｐを０．０２ｍＶ／ｃｍの感度にセットし、そして、感度を５．５ＡｍｐにセットしたＭｏｄｅｌ  ７ＤＡ  ＤＣ  Ｄｒｉｖｅｒ  Ａｍｐに接続した。５ｃｍのラテックスバルーンを遠位結腸内に挿入した。バルーンの等圧膨張を制御するために、バルーンカニューレをＤｉｓｔｅｎｄｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩＲバロスタット（Ｇ＆Ｊ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｉｎｃ．）に接続し、一定の圧力（等圧）トニック膨張（ｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｔｅｎｓｉｏｎ）を用いたＣＲＤを、０、２０、４０および６０ｍｍＨｇにて行った。各圧力を１０分間維持し、その間に腹筋収縮数をカウントした。各膨張間に１０分の回復期を与えた。
【００８０】
体性感受性評価：ＡＡの結腸内注入を受けた全ての動物において、体性感受性のレベルを判定するために、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いた。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ装置は、後足の引込みを誘発するのに要した最小限の力を記録することによって、体性感受性のレベルを測定するものである。動物を、底がメッシュのＶｏｎ  Ｆｒｅｙケージング装置内に入れ、そしてナイロンフィラメントを、後足を引っ込めるまで、ラットの脚パッドに対して途切れないよう押し付けた。続いて、後足引込みを誘発した力（グラム）を記録した。
【００８１】
試験化合物：外科手術後、ラットに、パロノセトロン（１時間前投薬）、ネツピタント（２時間前投薬）またはメチルセルロースビヒクルを前投薬した。パロノセトロンおよびネツピタントはＨｅｌｓｉｎｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｉｎｃ．によって供給され、投薬用の１％メチルセルロース溶液中の懸濁液として調製されるまで、４℃にて保存された。薬剤懸濁液は、各ラットが体重１００ｇあたり０．５ｍｌの経口投薬容量を投与された場合に、０．００１、０．０１、０．１または１ｍｇ／ｋｇの用量となるように調製された。化合物は、使用日に新しく調製した。
【００８２】
統計学的分析：多数の対照群と処理群との間の統計学的有意性を判定するために、データを、一元配置のＡＮＯＶＡとそれに続くＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後検定を用いて比較した。ｐ値が０．０５未満であれば、結果は有意であると考えた。
【００８３】
結果
パロノセトロンおよびネツピタントの組合せが体性知覚過敏に及ぼす影響：図１４において示されるように、非有効用量（０．００１ｍｇ／ｋｇ）のパロノセトロンおよびネツピタントを組み合わせて経口投与したところ、有意でなかったものの、体性知覚過敏を正常化に向かわせる阻害傾向があった。
【００８４】
上記の実験から、（１）希酢酸の結腸内への注入により、内臓および体性双方の知覚過敏が発生すること；（２）５−ＨＴ３アンタゴニストであるパロノセトロンは、結腸および体性の知覚過敏を有意に阻害したこと；（３）ＮＫ１アンタゴニストであるネツピタントは、結腸感受性および体性知覚過敏を有意に阻害したこと；そして（４）非有効用量（０．００１ｍｇ／ｋｇ）のパロノセトロンおよびネツピタントを組み合わせて投薬すると、有意に結腸感受性が阻害され、また、有意ではなかったものの、体性感受性を阻害する傾向あったことが示された。上記の研究成果から、パロノセトロンおよびネツピタントの双方が、ＩＢＳと関連した腹痛およびＧＩ機能障害の治療のための、可能性のある治療剤としてさらに開発され得ることが示唆される。さらに、非有効用量の組合せ実験において示される相乗効果により、これら２つの化合物を組み合わせて用いた療法が、好ましくない副作用のおそれをより少なくして、ＩＢＳ症状の軽減をもたらし得ることが示唆された。
【００８５】
本願の全体を通じて、種々の刊行物が参照されている。これら刊行物の開示の全体は、本発明が関係する当該技術の状態をより完全に記載するために、参照によって本願中に組み込まれる。本発明の範囲または精神を逸脱しない限りにおいて、種々の修正および変形が本発明においてなされてよいことは、当業者であれば当然理解できよう。本発明の他の実施形態が、本明細書中に開示される本発明の規定および実施を考慮して、当業者にとって当然理解できよう。本明細書および実施例は、例示としてのみ考慮されることが意図されており、本発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲によって示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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