(57)【要約】  本明細書で提供されるものは、パクリタキセルと併用する抗ＥｒｂＢ３抗体を使用する、進行性婦人科系癌の臨床治療のための方法および組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、
（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含み、
前記方法が少なくとも１つのサイクルを含み、前記サイクルが４週間の期間であり、各サイクルについて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、必要に応じて４０ｍｇ／ｋｇで投与され得るサイクル１の１週を除いて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎週投与され、前記パクリタキセルが、毎週１回８０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与され、
前記婦人科系癌が、局所進行性または転移性の上皮卵巣癌、再発卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
２サイクル後に、代替投与サイクルが投与され、各代替投薬サイクルについては、前記代替投与サイクルの前記最初の３週間にわたって、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎週投与され、パクリタキセルが毎週１回８０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与され、前記代替投与サイクルの前記第４週の間にはこれが投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、
（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含み、
前記方法が少なくとも１つのサイクルを含み、前記サイクルが４週間の期間であり、各サイクルについて、前記抗Ｅは、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が１２ｍｇ／ｋｇの投与量で毎週投与され、前記パクリタキセルが、毎週１回８０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与され、
前記婦人科系癌が、局所進行性または転移性の上皮卵巣癌、再発卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される、方法。
【請求項４】
ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、
（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含み、
前記方法が少なくとも１つのサイクルを含み、前記サイクルが４週間の期間であり、各サイクルについて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、２０ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週投与され、前記パクリタキセルが、毎週１回８０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与され、
前記婦人科系癌が、局所進行性または転移性の上皮卵巣癌、再発卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される、方法。
【請求項５】
ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、
（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含み、
前記方法が少なくとも１つのサイクルを含み、前記サイクルが４週間の期間であり、各サイクルについて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が４０ｍｇ／ｋｇの投与量で隔週投与され、前記パクリタキセルが、毎週１回８０ｍｇ／ｍ2の投与量で投与され、
前記婦人科系癌が、局所進行性または転移性の上皮卵巣癌、再発卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される、方法。
【請求項６】
前記患者が、以前にプラチナ系化合物によって治療されたことがある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が、白金抵抗性または不応性である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記癌が、シスプラチンに抵抗性または不応性である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、抗体Ａである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
パクリタキセルが、前記抗ＥｒｂＢ３抗体の直後に投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、パクリタキセル投与前に、過敏性反応を予防する薬剤で前処置される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記過敏性反応を予防する薬剤が、２０ｍｇのデキサメタゾン、５０ｍｇのジフェンヒドラアミン、３００ｍｇのシメチジン、および５０ｍｇのラニチジンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者が、転移性疾患を有さない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、転移性疾患を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、腫瘍のサイズの減少、経時的な転移性病変の数の減少、完全奏効、部分奏効、安定、全体的奏効率の増加、または病理的完全奏効からなる群から選択される少なくとも１つの治療的効果を生じる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ヒト患者における白金抵抗性または不応性婦人科系癌の治療における使用のための組み合わせであって、前記組み合わせが、
（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体と、
（ｂ）パクリタキセルと、
の臨床的に証明された安全かつ有効な量を含む、併用。
【請求項１７】
前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、抗体Ａである、請求項１６に記載の併用。
【請求項１８】
前記抗体が、２０ｍｇ／ｋｇの用量での静脈内投与のために製剤化される、請求項１６または１７に記載の併用。
【請求項１９】
それぞれ配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体の用量と、請求項１に記載の方法において前記抗ＥｒｂＢ３抗体を使用するための使用説明書とを含むキット。
【請求項２０】
前記キットが、少なくとも５００ｍｇの前記抗ＥｒｂＢ３抗体を含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
前記キットが、少なくとも１ｍｇのパクリタキセルを含む、請求項１９に記載のキット。
【請求項２２】
少なくとも１つのサイクルにおけるパクリタキセルとの共投与のための、配列番号５（ＣＤＲＨ１)、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、配列番号７（ＣＤＲＨ３）、配列番号８（ＣＤＲＬ１)、配列番号９（ＣＤＲＬ２）および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）を含む抗ＥｒｂＢ３抗体であって、前記サイクルが、４週の期間であり、各サイクルについて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が、必要に応じて４０ｍｇ／ｋｇで投与され得るサイクル１の１週を除いて、前記抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎週投与され、前記パクリタキセルが、８０ｍｇ／ｍ2の週投与量で投与される、抗ＥｒｂＢ３抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年６月３０日に出願された米国仮出願第６１／５０３，３４２号、２０１１年８月３１日に出願された米国仮出願第６１／５２９，６３０号、２０１２年２月７日に出願された米国仮出願第６１／５９６，１０２号、および２０１２年１月３０日に出願されたフランス国出願第１２５０８６０号の優先権の利益を主張するものであり、これらの全ては、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌治療および後期ステージの選択肢が改善されているにも関わらず、特に、既存の治療に対して抵抗性または不応性である進行性の癌の場合、質の高い生活を維持しながら、患者の寿命を延命する確立された治療法を最適化し、新しくかつ有望な治療の開発に対する、極めて重要な必要性が未だ存在する。
【０００３】
ＥｒｂＢ３受容体は、固有のキナーゼ活性を欠いているが、ＥｒｂＢ／ＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼファミリーに属する１４８ｋＤの膜貫通型受容体である。ＥｒｂＢ受容体は、複数のシグナル伝達経路のリガンド依存的（場合によって、リガンド非依存的）な活性化を媒介することにより、細胞および器官の生理機能に影響を与えるホモ二量体ならびにヘテロ二量体の複合体を形成する。腫瘍細胞内の（ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３などの）ＥｒｂＢ３含有ヘテロ二量体は、ＥｒｂＢファミリーの中で分裂促進性および発癌性が最もある受容体複合体であることが示されている。ＥｒｂＢ３受容体の生理的リガンドであるヘレグリン（ＨＲＧ）が結合すると、ＥｒｂＢ３は、他のＥｒｂＢファミリーメンバー、主にＥｒｂＢ２と二量体化する。ＥｒｂＢ３／ＥｒｂＢ２の二量体化は、このタンパク質の細胞質尾部内に含まれるチロシン残基のＥｒｂＢ３をトランスリン酸化させる。これらの部位のリン酸化は、ＰＩ３キナーゼを含むＳＨ２含有タンパク質のＳＨ２ドッキング部位を形成する。したがって、ＥｒｂＢ３が、ＹＸＸＭモチーフを有する６個のチロシンリン酸化部位を有し、リン酸化された時に、ホスホイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の優れた結合部位として機能を果たし、その作用は、ＡＫＴ経路のその後の下流の活性化を引き起こすで、ＥｒｂＢ３含有ヘテロ二量体複合体は、ＡＫＴの強力な活性化因子である。これらの６個のＰＩ３Ｋ部位は、ＥｒｂＢ３シグナル伝達の強力な増幅部位として機能する。この経路の活性化は、さらに、細胞の増殖、遊走および生存などの腫瘍形成に関与する重要な生物学的プロセスをいくつか誘発する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ヘレグリンは、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、結腸癌、胃癌、肺癌、甲状腺癌、神経膠腫、髄芽腫、黒色腫、および頭頸部扁平上皮癌など、いくつかの異なる種類の癌に関与することが示されている。これらの腫瘍の種類の大半において、ＨＲＧは、過剰発現または自己分泌ループもしくは傍分泌ループの活性化のいずれかを介して、増殖、浸潤および血管新生を調節する。ＨＲＧ結合の阻止またはＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３二量体の破壊によるヘレグリン自己分泌ループの破壊は、癌細胞増殖の制御に重要な治療的アプローチを提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ヒト患者において婦人科系癌を治療するための組成物および方法であって、抗ＥｒｂＢ３抗体およびパクリタキセルの組み合せを患者に投与することを含み、この組み合わせが、特定の臨床投薬計画に従って（すなわち、特定の投与量で、かつ特有の投与スケジュールに従って）投与される（または投与するためのものである）組成物および方法を提供する。好ましくは、このヒト患者は、婦人科系癌を有する。一実施形態において、この婦人科系癌は、進行性の癌である。別の実施形態において、この婦人科系癌は、白金系薬剤を用いた治療に抵抗性または不応性である。様々なこのような実施形態において、この婦人科系癌は、局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌である。
【０００６】
例示的な抗ＥｒｂＢ３抗体は、抗体Ａまたはその抗原結合断片およびその変異体である。一実施形態において、この抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号３に記載の核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。別の実施形態において、この抗体は、それぞれ配列番号２および配列番号４で示したアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、抗体Ａは、配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含む（アミノ末端からカルボキシ末端の順で）ＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに／または配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含む（アミノ末端からカルボキシ末端の順で）ＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む。別の実施形態において、ヒトＥｒｂＢ３上にある上記の抗体と同じエピトープと結合するために競合するか、および／または同じエピトープに結合する抗体が使用される。特定の実施形態において、このエピトープは、ヒトＥｒｂＢ３の残基９２〜１０４（配列番号１１）を含む。別の実施形態において、この抗体は、ヒトＥｒｂＢ３への結合について抗体Ａと競合し、上記の抗ＥｒｂＢ３抗体と少なくとも９０％の可変領域のアミノ酸配列同一性を有する。例えば、米国特許第７，８４６，４４０号および米国特許公開第２０１００２６６５８４号を参照されたい。
【０００７】
したがって、一態様において、ヒト患者における進行性の婦人科系癌の治療（例えば、有効な治療）のための方法であって、（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む有効量の抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供し、同方法は少なくとも１つのサイクルを含み、このサイクルは４週間の期間であり、各サイクルについて、抗ＥｒｂＢ３抗体が必要に応じて４０ｍｇ／ｋｇで投与されてもよいサイクル１の１週を除いて、抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与され、パクリタキセルが１週間に１回８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、婦人科系癌は、局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は抗体Ａである。
【０００８】
別の実施形態において、２サイクル後に代替投与サイクルが施行され、その際、各代替投与サイクルについて、抗ＥｒｂＢ３抗体は２０ｍｇ／ｋｇの週投与量で投与され、パクリタキセルは、代替投与サイクルの最初の３週間は、１週間に１回８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、代替投与サイクルの第４週の間には投与されない。
【０００９】
別の態様において、ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む有効量の抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供し、同方法は少なくとも１つのサイクルを含み、このサイクルは４週間の期間であり、各サイクルについて、毎週１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＥｒｂＢ３抗体が必要に応じて２０ｍｇ／ｋｇで投与されてもよいサイクル１の１週を除いて、抗ＥｒｂＢ３抗体は、１２ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与され、パクリタキセルは、１週間に１回８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、婦人科系癌は、局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される。
【００１０】
さらに別の態様において、ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む有効量の抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供し、同方法は少なくとも１つのサイクルを含み、このサイクルは４週間の期間であり、各サイクルについて、抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与され、パクリタキセルが１週間に１回８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、婦人科系癌は、局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される。
【００１１】
さらに別の態様において、ヒト患者において進行性婦人科系癌を治療するための方法であって、（ａ）配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む有効量の抗ＥｒｂＢ３抗体と、（ｂ）パクリタキセルとの有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供し、同方法は少なくとも１つのサイクルを含み、このサイクルは４週間の期間であり、各サイクルについて、抗ＥｒｂＢ３抗体が４０ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与され、パクリタキセルが１週間に１回８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与され、婦人科系癌は、局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌からなる群から選択される。
【００１２】
一実施形態において、患者は、以前に白金系化合物によって治療されたことがある。
【００１３】
別の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、前記少なくとも１つのサイクルの前に単独療法として投与される。
【００１４】
別の実施形態において、この単独療法は、１週間、４０ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００１５】
別の実施形態において、癌は、白金抵抗性または不応性である。一実施形態において、この癌は、シスプラチンに抵抗性／不応性である。
【００１６】
別の実施形態において、この抗体は、２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与用に製剤化される。
【００１７】
さらに別の態様において、ヒト患者において婦人科系癌を治療するためのキットであって、それぞれ配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびにそれぞれ配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む抗ＥｒｂＢ３抗体の用量と、に請求項１に記載の方法で抗ＥｒｂＢ３抗体を使用するための使用説明書とを含むキットを提供する。
【００１８】
一実施形態において、本発明のキットは、この抗体を少なくとも５００ｍｇ含む。
【００１９】
別の実施形態において、本発明のキットは、少なくとも１ｍｇのパクリタキセルを含む。
【００２０】
別の態様において、少なくとも１つのサイクルにおけるパクリタキセルとの共投与のための、配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）、配列番号７（ＣＤＲＨ３）、配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）を含む抗ＥｒｂＢ３抗体を提供し、このサイクルは４週間の期間であり、各サイクルについて、抗ＥｒｂＢ３抗体が必要に応じて４０ｍｇ／ｋｇで投与されてもよいサイクル１の１週を除いて、抗ＥｒｂＢ３抗体が２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎週投与され、パクリタキセルが８０ｍｇ／ｍ2の週投与量で投与される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】抗体Ａおよびパクリタキセルの併用療法を受けている癌患者の応答を示す図である。コホート１：抗体Ａ  ２０ｍｇ／ｋｇ（負荷）、１２ｍｇ／ｑｗ  ＱＷ；パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２。コホート２：抗体Ａ  ４０ｍｇ／ｋｇ（負荷）、２０ｍｇ／ｑｗ  ＱＷ；パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２。拡大コホート１：抗体Ａ  ４０ｍｇ／ｋｇ（負荷）、２０ｍｇ／ｑｗ  ＱＷ；パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２。拡大コホート２：抗体Ａ  ２０ｍｇ／ｋｇ（負荷）、１２ｍｇ／ｑｗ  ＱＷ；パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２。拡大コホート３：抗体Ａ  ４０ｍｇ／ｋｇ  ＱＯＷ；パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２。
【図２】合計の直径に関して提示される抗体Ａおよびパクリタキセルの併用療法を受ける癌患者の反応を示す図である（％）。
【図３】中間解析に先立つ第２相臨床試験の概略図である。
【図４】中間解析後の試験設計を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
Ｉ．定義
本明細書で使用する「被験者」または「患者」という用語は、ヒト癌患者である。
【００２３】
本明細書で用いる場合、「有効な治療」とは、有効な効果を生み出す治療、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の寛解を表す。有効な効果は、ベースラインを上回る改善、すなわち、その方法に従って治療を開始する前に行われる測定または観察を上回る改善の形態をとることができる。有効な効果は、婦人科系癌のマーカーの有害な進行の抑止、遅延、遅れ、または安定化の形態をとることもできる。有効な治療は、婦人科系癌の少なくとも１つの症状の緩和を指してもよい。このような有効な治療は、例えば、患者の痛みを軽減し、病変のサイズおよび／もしくは数を減らすことができ、腫瘍の転移を低減または防止してもよく、および／または腫瘍増殖を遅らせてもよい。
【００２４】
「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的な結果を与える薬剤の量を表す。その結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因のうちの１以上の低下、寛解、緩和、減少、遅延、および／または軽減で有り得るか、あるいは生体系の任意の他の所望の変化であり得る。癌に関しては、有効量は、腫瘍を収縮させるか、および／または腫瘍の増殖速度を低下させるか（例えば、腫瘍増殖抑制させる）、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態において、有効量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態において、有効量は、腫瘍の再発を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞の数を減少させ、（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させ、（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞浸潤を、ある程度まで阻害し、遅延させ、遅らせることができ、かつ停止してもよく、（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅らせ）、かつ停止してもよく、（ｖ）腫瘍増殖を阻害し、（ｖｉ）腫瘍の発症および／または再発を予防するかまたは遅らせ、ならびに／あるいは（ｖｉｉ）癌に関連する症状のうちの１以上をある程度まで和らげることができる。一例において、「有効量」は、白金抵抗性／不応性の進行性卵巣癌などの婦人科系癌の著しい減少または婦人科系癌の進行を遅延させることが臨床的に証明された抗体Ａの量およびパクリタキセルの量である。
【００２５】
「抗体」という用語は、ＥｒｂＢ３に特異的に結合する少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位を含むポリペプチド（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域もしくはＦｖ、または相補性決定領域−ＣＤＲ）を説明する。抗体は、抗体の既知の形態を含む。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、またはキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、アフィボディ（登録商標）、ナノボディ、またはドメイン抗体でもあり得る。抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥのアイソタイプのいずれでもよい。抗体は、天然に存在する抗体であってもよく、または（例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分との結合によって、）改変された抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の性質（例えば、機能特性）を変更する（天然に存在する抗体と比較して）１以上の変異アミノ酸を含むことができる。例えば、患者の半減期、エフェクター機能、および／または抗体に対する免疫反応に影響を与える多数のこのような改変は、当技術分野で知られている。抗体という用語は、少なくとも１つの抗体由来の抗原結合部位を含む人工ポリペプチドコンストラクトも含む。
【００２６】
パクリタキセルは、抗腫瘍活性を有する天然物である。この薬物は、イチイバッカタ（Ｔａｘｕｓ  ｂａｃｃａｔａ）から半合成プロセスを経て製造される。パクリタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの（５β、２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン−４,１０−ジアセテート−２−ベンゾエート−１３−エステルである。パクリタキセルは、タキソール（登録商標）という商標名で販売されている。
【００２７】
本明細書で使用する「白金系薬剤」または「プラチナ療法」という用語は、例えば、カルボプラチンおよびシスプラチンを含む有機白金化合物を表す。
【００２８】
本明細書で使用する「耐性」という用語は、最初は化学療法剤に反応することができたが、治療中に耐性となった腫瘍細胞を表す。本明細書で使用する「難治性」という用語は、化学療法剤に反応しないか、または化学療法剤の存在下で増殖し続けた腫瘍細胞を表す。一実施形態において、抵抗性または不応性の腫瘍は、腫瘍を有する患者のための治療の過程の完了後の無治療期間が（例えば、癌の再発により）６ヶ月未満であるか、または治療の過程の間に腫瘍進行がある腫瘍である。
【００２９】
ＩＩ．抗ＥｒｂＢ３の抗体
有用な抗ＥｒｂＢ３抗体（またはそれに由来するＶＨ／ＶＬドメイン）は、当技術分野で周知の方法を用いて作製することができる。あるいは、当技術分野で認められた抗ＥｒｂＢ３抗体を使用することができる。例えば、米国特許第７，８４６，４４０号に記載のＡｂ＃３、Ａｂ＃１４、Ａｂ＃１７、Ａｂ＃１９を使用することができる。ＥｒｂＢ３に結合するためのこれらの抗体のいずれかと競合する抗体を用いることもできる。使用することができ、当技術分野で認められた追加の抗ＥｒｂＢ３の抗体には、米国特許第７，２８５，６４９号、米国特許公開第２０２００３１０５５７号、同第２０１００２５５０１０号に開示されているもの、抗体ＩＢ４Ｃ３および２Ｄ１Ｄ１２（Ｕ３  Ｐｈａｒｍａ  Ａｇ）（これらは共に、例えば、米国特許公開第２００４／０１９７３３２号に記載されている）、ＡＭＧ８８８と呼ばれる抗ＥｒｂＢ３抗体（Ｕ３−１２８７−Ｕ３  Ｐｈａｒｍａ  ＡｇおよびＡｍｇｅｎ社）、ならびに米国特許第５，９６８，５１１号に記載のモノクローナル抗体８Ｂ８が含まれる。このような抗体の一例は、それぞれ配列番号１２および配列番号１３で示したアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖を有する抗体Ａである。抗体Ａは、米国特許第７，８４６，４４０号では「Ａｂ＃６」と呼ばれている。
【００３０】
一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号３に記載の核酸配列によってコードされる重鎖可変領域（ＶＨ）および／または軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。別の実施形態において、この抗体は、それぞれ配列番号２および配列番号４で示したアミノ酸配列を含むＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態において、この抗体は、配列番号５（ＣＤＲＨｌ）、配列番号６（ＣＤＲＨ２）および配列番号７（ＣＤＲＨ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＨｌ配列、ＣＤＲＨ２配列、およびＣＤＲＨ３配列、ならびに／または配列番号８（ＣＤＲＬ１）、配列番号９（ＣＤＲＬ２）、および配列番号１０（ＣＤＲＬ３）で示したアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、およびＣＤＲＬ３配列を含む。別の実施形態において、この抗体は、ヒトＥｒｂＢ３上にある上記の抗体と同じエピトープと結合するために競合するか、および／または同じエピトープに結合する。特定の実施形態において、このエピトープは、ヒトＥｒｂＢ３の残基９２〜１０４（配列番号１１）を含む。別の実施形態において、この抗体は、ヒトＥｒｂＢ３に結合し、上記の抗体と少なくとも９０％の可変領域の配列同一性を有する。
【００３１】
他の実施形態において、この抗体は、ＥｒｂＢ３に結合し、ＥｒｂＢ３のＨＲＧおよびＥＧＦ様のリガンド誘導性の細胞内リン酸化を妨げるＩｇＧ２などの完全ヒトモノクローナル抗体である。
【００３２】
抗体Ａなどの抗ＥｒｂＢ３抗体は、当技術分野で周知の方法を用いて、例えば、原核細胞または真核細胞で生成することができる。一実施形態において、この抗体は、ＣＨＯ細胞などのタンパク質をグリコシル化することが可能な細胞株で産生される。
【００３３】
ＩＩＩ．医薬組成物
患者への投与に適した医薬組成物は、典型的には、非経口投与に適する形態、例えば、液体担体中に存在するか、または静脈内投与のための、液体の溶液または懸濁液に再構成するのに適する形態である。
【００３４】
一般に、組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する「薬学的に許容される」という用語は、動物、特にヒトにおける使用に関して、米国政府規制機関によって承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に列挙されていることを意味する。「担体」という用語は、化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを表す。このような医薬担体は、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油、およびグリセロールポリエチレングリコールリシノレエートなどの石油、動物、植物または合成起源のものを含む水ならびに油などの無菌の液体であり得る。水または生理食塩水および水性デキストロースならびにグリセロール溶液が、特に（例えば、抗ＥｒｂＢ３抗体を含む）注射液用の担体として用いられ得る。非経口投与用の液体組成物は、注射または連続注入による投与のために製剤化することができる。注射または注入による投与経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、髄腔内経路および皮下経路が含まれる。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体とパクリタキセルの両方は、（例えば、別々にまたは一緒に、各々、例えば、１時間にわたって）静脈内投与される。
【００３５】
（例えば、一時間にわたる）静脈内注入用の抗体Ａは、２０ｍＭのヒスチジン、１５０ｍＭの塩化ナトリウムの水溶液（ｐＨ６．５）中で２５ｍｇ／ｍｌの濃度で抗体Ａ１０.１ｍｌを含む無菌の単回使用バイアルの中の透明な液体溶液として供給され、これは２〜８℃で保管する必要がある。
【００３６】
パクリタキセル注射薬（ＵＳＰ）は、透明無色からわずかに黄色の粘性のある溶液である。これは、静脈内注入の前に、適切な非経口用液体で希釈することが意図された非水溶液として供給される。パクリタキセルは、３０ｍｇ（５ｍＬ）、１００ｍｇ（１６.７ｍＬ）、および３００ｍｇ（５０ｍＬ）の複数回投与バイアルで市販されている。無菌の非発熱性溶液１ｍＬには、パクリタキセル６ｍｇ、ポリオキシル３５ヒマシ油５２７ｍｇ、ＮＦ１および４９.７％（ｖ／ｖ）無水アルコール（ＵＳＰ）が含まれる。
【００３７】
パクリタキセルは、以下の構造式を有する。
【００３８】
【化１】
2014527035.tif 000002
【００３９】
パクリタキセルは、分子式がＣ４７Ｈ５１ＮＯ１４で、分子量が８５３.９である白〜オフホワイトの結晶性粉末である。パクリタキセルは、高親油性で、水に不溶性であり、約２１６℃〜２１７℃で融解する。
【００４０】
ＩＶ．患者集団
抗ＥｒｂＢ３抗体およびパクリタキセルの組み合せを用いて、ヒト患者における特定の婦人科系癌を治療するための有効な方法を本明細書に提供する。一実施形態において、対象の方法および組成物を用いる治療のためのヒト患者は、局所進行性／転移性または再発性の上皮性卵巣癌を有する。別の実施形態において、対象の方法および組成物を用いる治療のためのヒト患者は卵管癌を有する。一実施形態において、対象の方法および組成物を用いる治療のためのヒト患者は、原発性腹膜癌を有する。
【００４１】
一実施形態において、対象の方法および組成物を用いる治療のためのヒト患者は、一次化学療法後に再発性または持続性の疾患の証拠を有する。
【００４２】
別の実施形態において、対象の方法および組成物を用いる治療のためのヒト患者は、原発性または再発性の疾患の管理のための、少なくとも１つの事前の白金ベースの化学療法計画、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、または別の有機白金化合物を含む化学療法計画を有している。
【００４３】
別の実施形態において、この患者は、白金抵抗性または不応性である婦人科系癌を有する。一例において、この白金抵抗性／不応性の癌は、卵巣癌である。
【００４４】
別の実施形態において、治療を受けている癌は進行性である。一態様において、「進行性」癌という用語は、ＩＩ期以上の癌を意味する。別の実施形態において、「進行性」とは、化学療法が一般的に推奨されている疾患の段階を表し、
１．再発性疾患の状況の任意の時期もしくはグレード
２．ＩＣ期以降、任意のグレード
３．ＩＡ期もしくはＩＢ期、グレード２もしくはグレード３
４．不完全な手術もしくは（さらなら手術を行うことができない）手術後の疑わしい残存疾患の状況の任意の時期またはグレード
のいずれか１つである。
【００４５】
患者は、治療前、治療中または治療後に、上記の臨床上の性質のうちの１以上について試験するかまたは選択され得る。
【００４６】
Ｖ．併用療法
本明細書に提供するとおり、抗ＥｒｂＢ３抗体は、特定の婦人科系癌を有する被験者に改善を与えるために、補助的にパクリタキセルと共に投与される。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、抗体Ａである。
【００４７】
本明細書で使用する補助的投与または併用投与（同時投与）には、同じまたは異なる剤形中の化合物の同時投与、または化合物の別々の投与（例えば、連続投与）が含まれる。例えば、この抗体はパクリタキセルと同時に投与することができ、その際、この抗体とパクリタキセルの両方は共に製剤化される。あるいは、この抗体は、パクリタキセルと組み合わせて投与することができ、その際、この抗体とパクリタキセルの両方は別々の投与のために製剤化され、同時にまたは連続的に投与される。例えば、この抗体を最初に投与し、その後、パクリタキセルを投与するか、またはその逆も可能である。このような同時投与または連続投与により、好ましくは、抗体Ａとパクリタキセルの両方が治療患者に同時に存在する。
【００４８】
別の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、静脈内投与用に製剤化される。特定の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、４０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、および／または３.２ｍｇ／ｋｇから選択される用量で投与される。一実施形態において、抗体の用量は、経時的に変化する。例えば、この抗体は、最初に高用量で投与され、時間と共に低下してもよい。別の実施形態において、この抗体は、最初に低用量で投与され、時間と共に増加してもよい。別の実施形態において、４０ｍｇ／ｋｇの用量の抗体Ａが、１週間または２週間の間に週１回投与され、その後、パクリタキセルと併用して２０ｍｇ／ｋｇの用量の抗体Ａが投与される。
【００４９】
ＶＩ．治療プロトコル
適切な治療プロトコルには、例えば、（Ａ）抗ＥｒｂＢ３抗体を、４週間の過程にわたって１週間に１回（２０ｍｇ／ｋｇの用量で）患者（すなわち、ヒト被験者）に投与するプロトコル、ならびに（Ｂ）パクリタキセルを、（ｉ）４週間の間、１週間に１回患者に投与するか、または（ｉｉ）抗ＥｒｂＢ３治療の最初の３週間の間は１週間に１回患者に投与し、第４週中は投与しないプロトコルプロトコルが含まれる。
【００５０】
一実施形態において、このサイクルは４週間ごとに繰り返される。
【００５１】
一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体は、抗ＥｒｂＢ３抗体／パクリタキセルの併用療法の少なくとも１サイクルの前に単独療法として投与される。一実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体の単独療法は１週間投与される。別の実施形態において、抗ＥｒｂＢ３抗体の単独療法は、２週間投与され、その際、抗ＥｒｂＢ３抗体は、ｉ）２週間、４０ｍｇ／ｋｇ、またはｉｉ）第１週は４０ｍｇ／ｋｇ、第２週は２０ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００５２】
一実施形態において、パクリタキセルは、少なくとも７日の一定の間隔で抗体Ａの量と組み合わせて投与される。毎週のパクリタキセルの適切な投与量は８０ｍｇ／ｍ2である。
【００５３】
別の実施形態において、抗体Ａの合計で４用量が、４週のサイクルで４回、すなわち、週あたり１用量投与される。投与サイクルは、必要に応じて、繰り返され得る。
【００５４】
別の実施形態において、投与される抗体Ａの量は、各用量について一定である。別の実施形態において、投与される抗体の量は、各用量に応じて変化する。例えば、抗体の維持（または以後の）用量は、最初に投与される負荷用量よりも高いか、または同じで有り得る。別の実施形態において、この抗体の維持用量は、負荷用量よりも低いかまたは同じであり得る。
【００５５】
ＶＩＩ．結果
標的病変に関して、治療への反応には、以下が含まれ得る。
完全奏効（ＣＲ）：全ての標的病変の消失。（標的、非標的を問わず）病理的リンパ節が短軸で＜１０ｍｍまで低減
部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少。
進行疾患（ＰＤ）：試験で最も少ない合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加（これは、ベースライン合計が試験で最も少ない合計である場合、ベースラインを含める）。２０％の相対的増加に加えて、この合計は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を裏付けるものでなければならない（１以上の新しい病変も進行と考えられることに留意されたい）。
安定疾患（ＳＤ）：試験の間に、最小合計直径を基準として、ＰＲと認めるための十分な縮化はなく、ＰＤと認めるための十分な増加がないこと。（５ｍｍ以上まで直径の合計を増加させことがない２０％以下の変化は、安定として分類コード化されることに留意されたい）。安定の状態に割り当てるためには、測定値は、６週の最小間隔で、試験開始後に安定基準を満たす必要あり。
【００５６】
非標的病変に関して、治療への反応には、以下が含まれ得る。
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、サイズが非病理的である（短軸が＜１０ｍｍ）。腫瘍マーカーが、最初に正常上限値よりも高い場合、完全臨床奏効とみなす患者について正規化する必要がある。
非ＣＲ／非ＰＤ：１以上の非標的病変の持続および／または標準限度を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患（ＰＤ）：１以上の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な進行。明確な進行は、通常、標的病変状態の切り札にするべきではない。これは、単一の病変増加ではなく、全体的な疾患状態変化を代表するものである必要がある。
【００５７】
例示的な結果において、本明細書に開示する方法に従って治療される患者は、白金耐性／白金難治性の進行性卵巣癌などの婦人科系癌の少なくとも１つの兆候の改善を経験し得る。
【００５８】
一実施形態において、そのように治療される患者は、ＣＲ、ＰＲ、またはＳＤを示す。
【００５９】
別の実施形態において、そのように治療される患者は、腫瘍の縮小および／または増殖速度の低下、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の実施形態において、望ましくない細胞増殖は低減または阻害される。さらに別の実施形態において、癌細胞の数の減少、腫瘍サイズの縮小、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻止、抑制、遅延または停止、腫瘍転移の遅延または抑制、腫瘍増殖の抑制、腫瘍の再発の阻止または遅延、癌に関連する症状のうちの１以上のある程度の軽減、の１以上が起こり得る。
【００６０】
他の実施形態において、このような改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。測定可能な病変は、ＣＴスキャンによって１０ｍｍ以上（ＣＴスキャンは５ｍｍ以下の厚さにスライス）、臨床試験による１０ｍｍのキャリパー測定または胸部Ｘ線によって２０ｍｍを超えるというように少なくとも一次元で正確に測定することができるものとして定義される（最長の直径が記録される）。非標的病変のサイズ、例えば、病理学的なリンパ節は、改善についても測定することができる。一実施形態において、病変は、胸部Ｘ線もしくはＣＴまたはＭＲＩフィルム上で測定することができる。
【００６１】
他の実施形態において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する反応性を評価することができる。測定可能な腫瘍が応答もしくは安定した疾患の基準を満たす場合に、治療中に出現または悪化する任意の滲出液の新生物起源の細胞学的確証が、反応もしくは安定した疾患（滲出液は治療の副作用であり得る）と進行性疾患とを区別するために考慮され得る。
【００６２】
一部の実施形態において、本明細書に提供する方法のいずれかによる有効量の抗ＥｒｂＢ３抗体およびパクリタキセルの投与は、腫瘍の大きさの減少、時間とともに現れる転移性病変の数の減少、完全奏効、部分奏効、安定疾患、全体的な奏効率の上昇、または病理学的な完全奏功からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果を生み出す。一部の実施形態において、提供する治療法は、パクリタキセル単独によって達成される臨床的有用率よりも良好な匹敵する臨床的有用率（６ヶ月以上ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）を与える。他の実施形態において、臨床的有用率の改善は、パクリタキセル単独と比較して、約２０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、またはそれ以上である。
【００６３】
ＶＩＩＩ．キットおよび単位剤形
前述の方法で使用に適合された治療有効量の抗体Ａなどの抗ＥｒｂＢ３抗体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含むキットも提供する。これらのキットは、場合により、婦人科系癌を有する患者に、実行者（例えば、医師、看護師、または患者）がキットに含まれる組成物を投与することを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む使用説明書も含み得る。一実施形態において、このキットは、さらに、パクリタキセルを含む。別の実施形態において、このキットは、注射器を含む。
【００６４】
場合により、これらのキットは、それぞれが、上記に提供する方法による単回投与用の有効量の抗体（例えば、抗体Ａ）を含む単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。場合により、医薬組成物を投与するために必要な器具またはデバイスがキットに含まれ得る。例えば、キットは、上記の方法での投与が指示されるｍｇ／ｋｇの用量の約１００倍である抗体Ａの量を含む１以上のプレフィルドシリンジを提供してもよい。場合により、このキットは、さらに、所望の単位剤形（例えば、パクリタキセルの製造者によって配布される単位剤形）中に投与用のパクリタキセルを含んでもよい。
【００６５】
本開示を読めば、多くの変形例および等価物が当業者には明らかになるように、以下の実施例は単なる例示であり、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６６】
本明細書に引用した全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００６７】
実施例１：特定の婦人科系癌および乳癌における第１相試験
パクリタキセルと併用した抗体Ａの第１相試験を、抗体Ａおよびパクリタキセルの漸増用量の安全性ならびに耐用性を評価し、かつパクリタキセルと併用した抗体Ａの最大耐性用量を決定し、組み合わせと関連する用量を制限する毒性を特徴付けるために、特定の婦人科系癌および乳癌の患者において実施した。
【００６８】
本試験において、パクリタキセルおよび抗体Ａの各々を、１週間に１回投与した。固定用量のパクリタキセルを、ｉ）第１週は１２ｍｇ／ｋｇで、その後、毎週６ｍｇ／ｋｇ、ｉｉ）第１週は２０ｍｇ／ｋｇで、その後、毎週１２ｍｇ／ｋｇ、またはｉｉｉ）第１週は４０ｍｇ／ｋｇで、その後、毎週２０ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で抗体Ａと組み合わせて投与した（週に１回８０ｍｇ／ｍ２）。本試験の１つの治療サイクルは４週間の毎週の治療で構成されていた。サイクルを４週間ごとに繰り返した。
【００６９】
第１相試験に参加するために、局所進行性／転移性もしくは再発性の上皮性卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌、子宮内膜癌、または局所進行性／転移性Ｈｅｒ２非過剰発現乳癌の細胞学的もしくは組織学的確証を有する患者を特定した。卵巣癌、卵管癌および原発性腹膜癌または子宮内膜癌のこれらの患者は、一次化学療法後に再発性または持続性の疾患の証拠を有しており、事前に少なくとも１つのプラチナベースの化学療法計画（または外科的評価もしくは非外科的評価後に行われる高用量療法、強化化学療法、または長期療法）を受けていた。卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌のそれらの患者は、本明細書に記載の白金抵抗性または不応性の癌を有すると確認された。Ｈｅｒ２非過剰発現乳癌のそれらの患者は、局所進行性または転移性の状況で、事前の少なくとも１つの治療後の再発性または持続性の疾患の証拠を有しており、（当技術分野で知られる方法を用いて、例えば、０または１＋のＩＨＣ染色、核あたり４.０未満のＨｅｒ２遺伝子コピーのＦＩＳＨの結果、または１.８未満のＦＩＳＨ比によって陰性であると示されるとおり）Ｈｅｒ２を過剰発現していない癌を有すると示された。
【００７０】
予備試験の反応の概要を図１〜図２に提供する。図１に示すとおり、安定な疾患または部分的な反応によって示されるように、併用療法を受けた卵巣癌の１３人の患者は、臨床的有益性を示した。２０１２年５月の時点で、５.５ヶ月の追跡期間中央値（範囲０．８〜１３．１）を有する２４人の患者が治療された。年齢の中央値は５８歳（範囲３８〜７２歳）であり、患者は事前の一連の治療で４の中央値（範囲１〜１１）を受け取った。任意のグレードの一般的（＞２０％）な有害事象には、疲労（６２％）、末梢神経障害（５８％）、下痢（４６％）、好中球減少（４６％）および発疹（３８％）が含まれた。グレード３／４の毒性には、疲労（１７％）、末梢神経障害（８％）、下痢（１２％）、好中球減少（１６％）、貧血（４％）、腹痛（８％）、および低カリウム血症（４％）が含まれた。１７人（７１％）の患者が、反応について評価が可能であり、４ヶ月を超えて続くＰＲまたはＳＤとして定義される全体的な臨床的有用率は７１％であった。４７％がＰＲに達し、３５％が４.６ヶ月の反応期間の中央値（範囲l.７〜９.６）を有するＰＲと確認され、２４％が、５.６ヶ月のＳＤ期間の中央値（範囲４.２〜１２.６）を有するＳＤを、４ヶ月を超えて有した。１７％の患者が、最初の評価でＰＤを有しており、３８％が、試験中、１０.２ヶ月の試験期間の中央値（範囲１.４〜１３.１）を有したままであった。
【００７１】
以下の表２に記載するとおり、代替投与スケジュールを、２４人の患者の拡大コホートにおいて検討する。用量レベル１を、最初に登録する。全部で６人の患者が登録されると、用量レベル２の登録を開始することができ、その後、用量レベル３および用量レベル４が続く。
【００７２】
【表１】
2014527035.tif 000003
【００７３】
抗体ＡのＱＯＷ（隔週）投与を受ける患者は、各サイクルの２週目および４週目に抗体Ａを受け取らない。
【００７４】
実施例２：特定の婦人科系癌における第２相試験
パクリタキセルと併用した抗体Ａの第２相試験を、パクリタキセルを含む併用治療の一部として抗体Ａを投与することの有効性を実証するために、特定の婦人科系癌の患者において行う。
【００７５】
目的
本試験の主な目的は、抗体Ａ＋パクリタキセルの組み合わせが、白金剤に耐性もしくは難治性である進行性または転移性の卵巣癌患者において無増悪生存率（ＰＦＳ）に基づいて、パクリタキセル単独よりも有効であるか否かを決定すること、かつ、ＥｒｂＢ３シグナル伝達活性を反映する事前に指定したバイオマーカーパネルと患者の予後を相関させることである（ＰＦＳとバイオマーカー特徴を有する他の臨床的有効性基準との間の相関関係）。
【００７６】
本試験の第２の目的を以下に記載する。
ｉ）全生存時間、客観的奏効率および奏効期間、ならびにＣＲ、ＰＲおよび少なくとも６ヶ月続く疾患の安定化と定義される臨床的有用率を用いた、抗体Ａ＋パクリタキセルの組み合わせの有効性とパクリタキセル単独の有効性との比較。
ｉｉ）抗体Ａ＋パクリタキセルの組み合わせの安全性プロファイルのさらなる特定、
ｉｉｉ）血清および腫瘍組織において測定されるべき追加の潜在的予測バイオマーカーに関する探索的データの収集。
ｉｖ）抗体Ａ＋パクリタキセルの組み合わせの免疫原性パラメータの決定。
【００７７】
試験設計
これは、白金剤に抵抗性または不応性である卵巣癌などの進行性の婦人科系癌患者における、抗体Ａの多施設、非盲検、無作為化、第２相試験である。最大２１０人の患者を、抗体Ａ＋パクリタキセルまたはパクリタキセル単独を受け取るように（２：１に）無作為化する。無作為化を、患者のＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０〜１対２）および前治療の数（１および２対３＋）によって層別化する。
【００７８】
図３に示すとおり、実験治療群である本試験の治療群Ａに以下のものを投与する：１週間、抗体Ａ  ４０ｍｇ／ｋｇのＩＶ負荷用量、その後、毎週２０ｍｇ／ｋｇのＩＶ、および毎週パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２のＩＶ。対照治療群である本試験の治療群Ｂに、毎週パクリタキセル  ８０ｍｇ／ｍ２をＩＶ投与する。
【００７９】
実験治療群（治療群Ａ）における患者は、サイクル１の１日目の抗体Ａの初回投与直後にパクリタキセル注入を受ける。最初の２サイクル後に、治験責任医師の裁量で、投与スケジュールを修正し、３週間、続いて残りの１週間、毎週８０ｍｇ／ｍ２を投与してもよい。この注入は、パクリタキセル添付文書の指示に従って準備する必要がある。当技術分野で知られるか、または本明細書に記載するとおり、パクリタキセルを受け取る全ての患者は、予め投薬されてもよい。
【００８０】
１つの治療サイクルは、４週間、毎週の治療で構成される。疾患の進行、耐えられない毒性または試験終了についての他の理由が生じるまで、サイクルを４週間ごと繰り返す。患者を、最初の投与の日（サイクル１の第１日目）から８週間ごとに、またはそれより早く、疾患進行の証拠について評価する。
【００８１】
患者は、治験薬の最初の投与前のスクリーニング中にコア生検を受けてもよい。任意の第２の生検は、疾患の進行の時点で完了してもよい。可能な場合は、全ての患者の原発腫瘍生検からアーカイブ腫瘍サンプルも要求される。ＥｒｂＢ３の活性化状態とのそれらの機構的関係に基づいて選択した５つのバイオマーカーの定量的測定値を得るために、物質を処理する。これらのバイオマーカーのうちの３つ、ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ（ＥｒｂＢ２）およびＨｅｒ３（ＥｒｂＢ３）を、定量的免疫組織化学によって測定する。他の２つのバイオマーカーであるベタセルリンおよびヘレグリン（ニューレグリン−１）を、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、好ましくは、定量的リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）を用いて評価する。これらの候補バイオマーカーの値を、治療前生検試料において定量化する。これらの５つのコアバイオマーカーと共に、追加のシグナル伝達タンパク質またはそれらの転写産物も定量化する。
【００８２】
（患者試料の分析により決定されるような）評価可能なバイオマーカーを有する患者を用いて、中間解析集団を定義してもよい。評価可能なバイオマーカーを有する１００人の患者を得るために、約１３２人の患者を獲得することが推定される。
【００８３】
図３は、試験設計を示し、図４は、中間解析後の試験設計を示す。
【００８４】
試験対象患者基準
試験の対象患者基準に関して、患者は以下に該当する。
局所進行性または転移性の上皮性卵巣癌、再発性の上皮性卵巣癌、卵管癌または原発性腹膜癌の細胞学的または組織学的確定
一次化学療法後の再発性または持続性の疾患の証拠、原発性または再発性疾患の管理のための、少なくとも１つの事前のプラチナベースの化学療法計画（白金剤は、カルボプラチン、シスプラチン、または別の有機白金化合物を有することができた。高用量療法、強化化学療法、または外科的もしくは非外科的な評価後に行われる長期治療も認められる）
標準ＧＯＧ基準に従った、プラチナ完了後に無治療期間として定義される「プラチナ耐性またはプラチナ難治性」、プラチナ療法中の６ヶ月未満のＯＲ進行
事前に毎週のパクリタキセル治療を受けていない
本試験参加前の妊娠検査で陰性
子宮摘出および／または卵巣摘出術が前治療の一部ではない場合に、有効な形態の避妊を行っている（卵巣癌患者の圧倒的多数が、元の手術の一環として、子宮摘出術および卵巣摘出術を経験していたことが予想される）。
【００８５】
除外基準
患者は、上記の全ての試験対象患者基準を満たし、以下の除外基準のいずれも満たさない。
２５％を超える骨髄保有面積への事前の放射線療法
任意の他の活性のある悪性腫瘍の証拠、症候性ＣＮＳ疾患（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ＣＮＳ  ｄｉｓｅａｓｅ）
スクリーニング来院中もしくは投与の最初の予定日の活動性感染または３８.５℃を超える原因不明の発熱
抗体Ａの構成要素のいずれかに対する既知の過敏症または完全患者モノクローナル抗体に対する過敏性反応を有している患者
全ての兆候または病状のための規制当局の承認を受けていない全ての治験薬による投与の最初の予定日前３０日以内に受ける治療
このような放射線からの全ての実際の毒性または予想される毒性の分解の期間を含む、（必要な場合は）それらに加えて、本試験における投与の最初の予定日前３０日以内に投与される調査的治療または本試験における投与の最初の予定日前１４日以内の放射線療法もしくは他の標準的な全身療法を含む他の最近の抗腫瘍治療受けた患者
施設のガイドラインによって正常に満たないか、または施設のガイドラインによって特に指定されない場合は、５５％を下回るＮＹＨＡクラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全またはＬＶＥＦ（心疾患の重要な既往歴のある患者、すなわち血圧の調節不良、不安定狭心症、１年以内の心筋梗塞または薬物療法を必要とする心室性不整脈も除外される）
患者が、施設のガイドラインに従って脱感作されない限り、パクリタキセルまたはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬで製剤化される他の薬物に対する深刻なアレルギー反応の既往歴。
【００８６】
用量レベル
抗体Ａを毎週投与する。治験薬は、投与前に室温に戻されるべきである。治験薬のバイアルを振盪してはいけない。治験薬の適切な量をバイアルから取り出し、０.９％生理食塩水２５０ｍｌで希釈し、低タンパク質を結合する０．２２μｍのインラインフィルターを有する適合性のある輸液セットを用いて、最初の注入では９０分かけて投与し、その後の全ての注入では６０分かけて投与する。
【００８７】
サイクルの開始時の患者の体重を用いて、サイクル全体を通して使用される用量を計算する。投与される抗体Ａの最初の用量は４０ｍｇ／ｋｇである。この負荷用量後の、その後の抗体Ａの週投与量は２０ｍｇ／ｋｇである。患者の体重変化は１０％まで許され、新たな総用量は、この変化を反映して計算すべきである。
【００８８】
パクリタキセルは、透明で、無色〜わずかに黄色の粘性のある溶液である。これは、ＩＶ注入前に適切な非経口液体で希釈することが意図された非水性溶液として供給される。パクリタキセルは、３０ｍｇ（５ｍＬ）、１００ｍｇ（１６.７ｍＬ）、および３００ｍｇ（５０ｍＬ）の複数回投与バイアルで市販されている。無菌の非発熱性溶液の１ｍＬには、パクリタキセル６ｍｇ、精製Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）５２７ｍｇ、４９.７％（ｖ／ｖ）の無水アルコール（ＵＳＰ）が含まれる。
【００８９】
パクリタキセルのバイアルは、２０℃から２５℃（６８°から７７°Ｆ）の間で元のカートン内で保管され、光から保護されるべきである。
【００９０】
パクリタキセルを、６０分間にわたるＩＶ注入として、毎週８０ｍｇ／ｍ2の用量で投与する。抗体Ａも受け取る患者には、パクリタキセルを抗体Ａ投与直後に投与すべきである。全ての患者は、重篤な過敏反応を防止するために、パクリタキセル投与前に予め投薬されるべきである。このような前投薬は、パクリタキセルの約１２時間前および６時間前に投与される２０ｍｇ（経口用）デキサメタゾン、パクリタキセルの３０〜６０分前に投与される５０ｍｇ（ＩＶ）ジフェンヒドラミン（もしくはその同等物）、およびパクリタキセルの３０〜６０分前に投与される３００ｍｇのシメチジン（ＩＶ）または５０ｍｇのラニチジン（ＩＶ）からなり得る。
【００９１】
用量の変更
パクリタキセルの用量の変更は、以下の表に従って行うことができる。
【００９２】
【表２】
2014527035.tif 000004
【００９３】
毒性の管理
抗体Ａ治療と関連する可能性のあるグレード２の毒性が発生した場合に、治験責任医師らは、抗体Ａの投与のサイクルを継続するか否かの決定は自分で判断すべきある。しかし、患者は、次のサイクルの治療を開始する前に、毒性からベースラインまたはグレード１（脱毛症を除く）に回復している必要がある。毒性からの回復に要する時間が２週間を超える場合は、患者の試験の継続は、継続のリスクおよび利点に関して治験責任医師とスポンサーとの間で議論すべきである。
【００９４】
パクリタキセル療法は、パクリタキセルに関連する毒性からの回復を可能にするために３週間まで保留してもよい。患者が３週間以内に毒性から回復しない場合は、患者はパクリタキセル治療を中止しなければならないが、治療群Ａの患者は、治験責任医師の判断で、抗体Ａを継続してもよい。
【００９５】
用量を減少させる場合は、試験期間中は、用量を減らしたままにすべきであり、以前の用量まで用量を再び増加させることは許されない。
【００９６】
薬物動態学的評価
抗体Ａおよびパクリタキセルの血清レベルを、中央分析実験室で、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイを用いて、最初の３０人の患者におけるトラフレベルを介して、かつ様々な時点（１０.５節）の注入の終わりに測定する。必要に応じて、抗体Ａおよび抗体Ａとパクリタキセルの組み合わせのＰＫならびに安全性プロファイルをよりよく理解するために、追加の検体も測定してもよい。ＰＫ血清試料の処理および出荷のための指示は、本試験の説明書の中で見つけることができる。
【００９７】
統計的考慮事項
予め指定された無作為化スキームに従って、抗体Ａ＋パクリタキセル（治療群Ａ）およびパクリタキセル単独（治療群Ｂ）のいずれかを受け取るために、患者を２：１の比で無作為化する。
【００９８】
無作為化は、以下の要因によって層別化される：
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０および１対２）
転移の存在（はい対いいえ）
【００９９】
試験設計およびサンプルサイズ決定
本試験は、２段階様式で実施する。最初の段階の終わりに、ＰＦＳ（無増悪生存期間）を評価しかつ候補バイオマーカーの予測使用を検討するために、１００人のバイオマーカー評価可能患者（抗体Ａおよびパクリタキセル治療群で約６７人およびパクリタキセル治療群で約３３人）に基づいて中間解析を実施する。
【０１００】
パクリタキセル単独に対してパクリタキセルと併用した抗体ＡのＰＦＳに及ぼすいずれかの効果が、選択されたバイオマーカーにより改変されるかどうかを評価するために、試験治療と各バイオマーカーとの間の相互作用、ならびに２つまたはそれ以上のバイオマーカーに基づいた合成得点を、結果変数としてＰＦＳを有するコックス比例ハザードモデルを使用して、ならびに共変量として治療、バイオマーカーおよびバイオマーカーと治療との間の交差相互作用を使用して検討する。
【０１０１】
抗体Ａ治療は、ログランク検定が、０．２０未満（ＨＲ＜０．７５で観察）でｐ値を与える場合、中間解析において全体的集団に関して有効であると考えられ、その他の場合は無効と考えられる。バイオマーカー／合成得点と治療との間の相互作用は、相互作用検定が０．２０未満のｐ値を与える場合、存在すると考えられる。
【０１０２】
患者登録および組織採取に関する４つの可能な戦略が考えられる。
１．更なる登録なし。これは、全体の抗体Ａ  ＰＦＳ治療効果の証拠が十分になく、ならびにＰＦＳ治療効果が任意の選択されたバイオマーカーに関して変動することの証拠も十分にない場合に起こり得る。
【０１０３】
このシナリオでは、バイオマーカー評価可能集団に関する有効試料サイズは１００であり、この解析は、０．２０の有意水準における両側ログランク検定に基づいて、危険率が０．６７であることを検出する６２％の検出力を有する。
【０１０４】
１００人のバイオマーカー評価可能患者を得るために必要とされる患者の最小数は１００人である。しかしながら、バイオマーカーデータは、登録された患者のフラクションからのみ取得されてもよい。中間解析において１００人のバイオマーカー評価可能患者を得るために、約１３２人の患者（２：１の配分で）が必要とされること推定する。約８９の事象による中間解析での全体集団（ｎ＝１３２）におけるＰＦＳの解析は、０．２０の有意水準での両側ログランク検定に基づいて、０．６７の危険率を検出するために、７１％の検出力を提供するであろう。
【０１０５】
２．バイオマーカー確定富化サブ集団内の約７８人の追加の患者の連続登録。これは、全体的抗体Ａ  ＰＦＳ治療効果の証拠が十分にはないが、ＰＦＳ治療効果が１以上の選択されたバイオマーカーに関連して変動する証拠が十分にある場合に起こり得る。この場合、事後閾値は、富化を確定するための予測値に基づいて、選択されたバイオマーカーにまたは複数のバイオマーカーの合成得点についての中間解析から特定される。
【０１０６】
バイオマーカー発現率が約３０％であると仮定すると、おおよそ３０人のバイオマーカー評価可能患者が中間データから予測される（抗体Ａ治療群で約２０人およびパクリタキセル単独治療群で１０人）。２：１比で配分された７８人の追加の患者により、富化サブ集団についての総サンプルサイズは約１０８人である（抗体Ａ治療群において約７２人およびパクリタキセル単独治療群において３６人）。このバイオマーカー富化サブ集団においては、中央値ＰＦＳは抗体Ａ＋パクリタキセルで処置された患者については９ヶ月であり、パクリタキセル単独で処置された患者については６ヶ月である。サブグループ内の８４のＰＦＳ事象で、最終的ＰＦＳ分析は、０．２０の有意水準における両側ログランク検定に基づいて、０．５７の危険率を検出する８８％の検出力を有するであろう。
【０１０７】
中間解析における全体の集団についての実際の登録は、ここで推定されたような１３２人の患者とは異なる場合がある。中間データから概算されたバイオマーカー確定富化サブ集団の実際の発現率は、想定された３０％とは大きく異なる場合もある。結果的に追加登録の人数は変更され得る。いずれの場合も、このシナリオにおける総サンプルサイズは、２１０人を超えることはない。
【０１０８】
３．治療前の生検で、バイオマーカー結果とは無関係である約７８人の追加患者の連続登録。これは、全体の抗体Ａ  ＰＦＳ治療効果の証拠が十分にあり、ならびに１以上の選択されたマーカーおよび合成得点に関連してＰＦＳ治療効果が変動する証拠も十分にある場合に起こり得る。この場合、事後閾値は、予測値に基づいて、選択されたバイオマーカーにまたは複数のバイオマーカーの合成得点についての中間解析から特定される。中間解析後に登録された患者が、特定されたバイオマーカーの予測値を個々に確認するよう用いられる。
【０１０９】
中間解析における全体の集団についての実際の登録は、ここで推定されたような１３２人の患者とは異なる場合がある。結果的に追加登録の人数は変更され得る。全体集団についての最終的サンプルサイズは２１０人である。１６４のＰＦＳ事象で、試験は、０．２０の有意水準における両側ログランク検定に基づいて、全体のＰＦＳ治療効果に関して０．６７の危険率を検出する８８％の検出力を有するであろう。
【０１１０】
登録された患者の約７５％がバイオマーカー評価可能であり、バイオマーカー富化集団の発現率は約３０％であると想定して、バイオマーカー富化集団において４８人の患者が期待される。中央値ＰＦＳは、抗体Ａ＋パクリタキセルで処置されたバイオマーカー富化サブグループ患者については１０．５ヶ月であり、パクリタキセル単独で処置された患者については６ヶ月であると推測する。バイオマーカー富化サブ集団中の４８人の患者からの３４のＰＦＳ事象で、本試験は、０．２０の有意水準における両側ログランク検定に基づいて、０．５７の危険率を検出する約６２％の検出力を有するであろう。
【０１１１】
４．治療前の生検なしで約７８人の患者の連続登録。これは、抗体Ａ  ＰＦＳ治療効果の証拠が十分にあるが、ＰＦＳ治療効果が任意の選択されたバイオマーカーに関連して変動する証拠が不十分である場合に起こり得る。
【０１１２】
中間解析における全体の集団についての実際の登録は、ここで推定されたような１３２人の患者とは異なる場合がある。結果的に追加登録の人数は変更され得る。全体集団についての最終的サンプルサイズは２１０人である。１６４のＰＦＳ事象で、最終的試験は、０．２０の有意水準における両側ログランク検定に基づいて、０．６７の危険率を検出する８８％の検出力を提供するであろう。
【０１１３】
要約すると、２１０人までの患者が本試験において登録され、抗体Ａ＋パクリタキセル（治療群Ａ）またはパクリタキセル単独（治療群Ｂ）のいずれかを受容するために２：１の比で無作為割付される。
【０１１４】
有効性解析
有効性エンドポイントに関する腫瘍評価（ＰＦＳ、ＯＲＲ、臨床的有用性率および全生存期間）を、ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）を使用して解析し、治験責任医師による評価に基づいて評価する。
【０１１５】
全ての有効性解析は、ＩＴＴおよびＥＰ集団の双方に関して実施する。多重度調整は行われない。
【０１１６】
主要エンドポイントの主要解析
ＰＦＳは、ＰＦＳは、無作為化の日付から死亡または進行の日付までの月数で、いずれかの早い月数として定義される。試験中に死亡または進行のいずれも観察されない場合、ＰＦＳデータは、最後の適正な腫瘍評価において打ち切られる。
【０１１７】
ＰＦＳは、無作為化において特定されたような層別因子により層別化されるログランク検定手法によって、２つの治療群の間で比較する。
【０１１８】
危険率および対応する９５％の信頼区間は、上記のログランク検定について使用されたものと同一の層別因子により層別化されたコックス比例ハザードモデルを使用して推定する。ＰＦＳ曲線は、カプラン・マイヤー概算値を使用して推定する。これに加えて、異なる打ち切り値および欠損値処理方法を使用してＰＦＳでの感度解析を実施してもよい。
【０１１９】
有効性の副次的エンドポイントおよび解析
全生存期間
全生存期間は、患者無作為化から死亡までの時間として定義される。全生存期間を、層別ログランク検定およびＯＳが示されるカプラン・マイヤー曲線を使用して、治療群間で比較する。危険率および関連する９５％の信頼区間を、ＥＣＯＧ機能状態および治療歴の数により層別化されたコックス比例ハザードモデルを使用して推定する。これに加えて、１２ヶ月における生存率ならびに差に対する９５％のＣＩ（信頼区間）に関する治療群間の差を提示する。
客観的奏効率
【０１２０】
解析時に客観的奏効を経験する（完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）を確認した）患者の数またはパーセンテージを提示し、この集団に対する９５％の信頼区間を計算する。層別Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を、治療比較のために使用する。
臨床的有用性率
【０１２１】
臨床的有用性率は、少なくとも２４週間にわたって安定（ＳＤ）、ＰＲまたはＣＲを有する患者の比率として定義される。層別Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を、治療比較のために使用する。
【０１２２】
客観的奏効の期間は、最初に立証され確認された客観的奏効（ＣＲまたはＰＲ、最初に記録されたどちらか）の日付から再発性または進行性疾患が客観的に立証される最初の日付までとして定義される。進行が立証されなかった場合、患者の客観的奏効の期間を、最後の評価の日付で打ち切る。確認された奏効（ＣＲまたはＰＲ）を達成した患者のみがこの解析に含まれる。客観的奏効の期間を、カプラン・マイヤーを使用して解析する。中央値および９５％の信頼区間を、治療群により推定かつ要約する。経時的奏効の期間のグラフを示す。
【０１２３】
安全性解析
治療緊急性を要する有害事象は、治療群により、患者により、ＮＣＩ（米国率癌研究所）のＣＴＣＡＥ（有害事象共通用語基準）グレードによりならびにＭｅｄＤＲＡ器官別大分類（ＳＯＣ)により示す。有害事象、重篤有害事象、抗体Ａに関する有害事象、ならびにグレード３および４の有害事象を別個に示す。検査データは、治療群および外来者で示す。異常な検査値は、可能な場合は、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレードに従って評価する。ＱＴｃの評価は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正法に基づく。ＣＴＣＡＥ基準をＱＴｃＦに適用する（すなわち、グレード３＝ＱＴｃ＞５００ｍｓｅｃ）。
【０１２４】
薬物動態解析
薬物動態パラメータは血液ＰＫサンプルに由来し、中央値、平均値および投与レベルによるパラメータ推定値周辺の９５％の信頼区間を含める記述統計を使用して解析する。ＰＫパラメータとしては、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（濃度曲線下面積）、クリアランス、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、および終端の消失半減期が挙げられるであろう。薬物動態パラメータの推定は、標準非−区画法を使用して実施する。本試験経過中に起こる任意の安全性または抗体Ａおよび／またはパクリタキセルに関連するＰＫ問題点を解明するのに役立つために、更なる探索的解析がＰＫサンプルで実施されてもよい。
【０１２５】
バイオマーカー解析
腫瘍サンプル
初期診断時からの腫瘍組織を含有する腫瘍ブロックまたは染色を施してないスライドを、利用可能な場合、各患者から回収する。抗体Ａ併用への反応を予測する薬力学およびバイオマーカーを適切に評価するために、患者の腫瘍の直接的サンプリングはまた、最初の用量投与の前、および進行の時点で（患者が再度の生検を同意した場合）完了するであろう。この材料を、ＥｒｂＢ３の活性化状態へのこれらの機構関係に基づいて選択された、５つのバイオマーカーの定量的測定を得るよう処理する。これらバイオマーカーの３つ−ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１）、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ(ＥｒｂＢ２）およびＨｅｒ３（ＥｒｂＢ３）を、定量的免疫組織化学法により測定する。他の２つのマーカー−ベタセルリンおよびヘレグリン（ニューレグリン−１）を、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して評価する。これら候補バイオマーカーの値を治療前の生検サンプルにおいて定量化する。これら５つのコアバイオマーカーと共に、免疫組織化学法、逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡｓ）、定量的質量スペクトル法、ＲＴ−ＰＣＲ、およびＤＮＡマイクロアレイが挙げられるが、これらに限定されない様々なアッセイ技術を使用して、追加的シグナル伝達タンパク質またはこれらの転写物も定量化する。これらタンパク質または転写物は、そのレベルが抗体Ａに応答して変動し得る他の受容体、リガンドおよび下流シグナル伝達タンパク質を含む。これに加えて、ＥｒｂＢ３、ｐＥｒｂＢ３、ｐＡＫＴ、ｐＥＲＫ、ｐＳ６、および他の関連する薬力学マーカーの合計のレベルを、治療前および治療後サンプルにおいて解析する。これら腫瘍試料は、治療前および治療後の双方の試料が利用可能な場合に、対にされた試料として解析する。集団に関する治療前濃度についての平均値および９５％の信頼区域ならびに対にされた試料におけるベースラインからの正規化変化についての平均値および９５％の信頼区域を使用して特性評価する。
【０１２６】
血液サンプル
サンプルを回収し、抗体への応答を予測または評価するために役立つ、可能なバイオマーカーを更に特性評価しかつ補正するための探索的試験を行う。サンプルは、ＥｒｂＢ経路または作用の抗体Ａ様式に関する特定のバイオマーカー解析を行うために使用する。パクリタキセル単独に対してパクリタキセルと併用した抗体ＡのＰＦＳに及ぼすいずれの効果が、選択されたバイオマーカー、試験治療と各バイオマーカーとの間の相互作用、ならびに公開された方法（Ｓｃｈｏｅｂｅｒｌら著、２００９年、Ｓｃｉ  Ｓｉｇｎａｌ  ２：７７  ｒａ３１およびＳｃｈｏｅｂｅｒｌら著、２０１０年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ７０：２４８５；２４９４）を使用して計算された２つまたはそれ以上のバイオマーカーに基づく合成得点により改変されるかどうかを、中間解析におけるデータを使用する、結果変数としてＰＦＳを有するコックス比例ハザードモデルならびに共変量として治療、バイオマーカーおよびバイオマーカーと治療との間の相互作用を使用して検討する。
【０１２７】
相互作用効果が０．１０の有意水準で有意であるか、または有意義である場合、次いで事後閾値を決定し、バイオマーカーサブグループを特定する。中間解析におけるバイオマーカー相互作用による治療を検出するための検出力をシミュレーションにより評価する。６６のＰＦＳ事象が、１００人のバイオマーカー評価可能な患者から生じると想定する。バイオマーカー値／合成得点（またはこれらの変換）が通常の変動で正規分布されること、ならびにバイオマーカーが抗体Ａ処置治療群においてのみ良好な無進行生存を予測することも想定する。１．５の標準偏差で、抗体Ａ処置治療群において、平均バイオマーカー値が無進行生存である患者と６ヶ月で無進行生存ではない患者との間で異なる場合、このとき（指数関数的ＰＦＳを想定して）０．１０の有意水準で相互作用を検出する検出力は約６４％である。平均値が２標準偏差で異なる場合、検出力は６９％まで増加するであろう。平均差が１標準偏差と同じくらい少ない場合、検出力は５０％まで下降するであろう。
【０１２８】
中間解析
約６６のＰＦＳ事象が１００人のバイオマーカー評価可能患者から観察された場合、１つの中間解析が存在する。ＰＦＳを評価し、ＰＦＳに及ぼすバイオマーカー治療相互作用効果を検討する。運営委員会は、中間解析結果を再審査し、臨床試験の第２段階について患者エンリッチメント戦略を決定するであろう。
【０１２９】
奏効評価基準
本試験の目的のために、患者は最初の投与の日付から８週間毎（＋／−１週）に奏効について再評価されるべきである。
【０１３０】
本試験において、改訂された固形腫瘍の奏効評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（バージョン１．１）［Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａ  ４５：２２８−２４７、２００９年］により提案された国際基準を使用して、奏効および進行を評価する。腫瘍病変の最大直径（一次元測定）および悪性リンパ節の場合の最小直径における変化をＲＥＣＩＳＴで使用する。
以下の一般原則を遵守する必要がある。
１．客観的奏効を評価するために、それに対して後続の測定が比較されるベースラインにおける全体の腫瘍負荷を概算することが必要である。全てのベースライン評価は、治療の開始に可能な限り近く、かつ登録前４週間以内に実施される必要がある。
２．測定可能な疾患は、少なくとも１つの測定可能な病変の存在により定義される。
３．全ての測定値は、定規またはノギスの使用によるメートル表記法で記録される必要がある。
４．ベースラインおよびフォローアップ中でそれぞれ特定された病変を特性評価するために、同一の評価の方法および同一の技術が使用される必要がある。
【０１３１】
客観的奏効のための評価可能性
ベースラインにおいて現れる測的可能な疾患を有し、少なくとも１サイクルの療法を受容し、ならびに再評価されるような彼らの疾患を有する患者のみが、奏効の評価が可能であると考える。これら患者は、以下に述べる定義に従って分離された彼らの奏効を有するであろう。（注：サイクル１の終わりよりも前に客観的疾患進行を呈する患者もまた評価可能であると考える。）
【０１３２】
非標的疾患奏効の評価可能性
評価可能であるが測定可能な疾患の定義を満たさない、ベースラインで現れる病変を有し、少なくとも１サイクルの療法を受容し、彼らの再評価された疾患を有する患者が、非標的病変評価に評価可能であると考えられる。奏効評価は、病変の存在、不在、または明確な進行に基づく。
【０１３３】
疾患パラメータ
測定可能疾患
測定可能疾患は、胸部Ｘ線により＞２０ｍｍなど、ＣＴスキャンにより＞１０ｍｍなど、または臨床検査によりノギスで＞１０ｍｍなど、少なくとも一次元で正確に測定され得るものとして定義される。全ての腫瘍測定値はミリメートルで記録される。以前に放射された領域内に位置する腫瘍病変は、関連する画像診断で立証された、事前の放射の完了から区間進行の明白な証拠がある場合、測定可能であると考える。
【０１３４】
病理学上拡大されて測定可能であると考えられるためには、ＣＴスキャンによって評価される場合、リンパ節が短軸で＞１５ｍｍである（推奨されるＣＴスキャンのスライス厚は５ｍｍ以下である）。ベースラインおよびフォローアップにおいて、短軸のみが測定され追跡される。
【０１３５】
測定不能疾患
小型病変（最大直径が＜１０ｍｍまたは短軸で＞１０ｍｍ〜＜１５ｍｍを有する病理学的リンパ節）を含める全ての他の病変（または疾患の部位）は、測定不能疾患と考える。骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出液、皮膚リンパ管炎／肺臓炎、乳房炎症性疾患、および腹部腫瘤（ＣＴまたはＭＲＩでは追跡されない）は、測定不能であると考える。測定不能はまた、胸部Ｘ線で＜２０ｍｍである病変も含める。放射線検査により確定された単純嚢胞についての基準を満たす嚢胞性病変は、これらが定義により単純嚢胞であるために、悪性病変と考えられるべきではない（測定可能でもなく測定不能でもない）。
【０１３６】
嚢胞転移が疑われる嚢胞病変は、これらが上述した測定可能性の定義を満たす場合、測定可能病変として考えることができる。しかしながら、非嚢胞性病変が同一患者で存在する場合、これらは標的病変としての選択が望ましい。
【０１３７】
標的病変
器官毎に最大で２個までの測定可能な病変および全ての関係する器官を代表する合計で５個の病変は、標的病変として特定するべきであり、ベースランで記録し測定する。標的病変は、全ての関係する器官を代表する、これらのサイズを基準にして選択される必要がある（最大直径を有する病変）が、これに加えて、これらは再現性のある反復測定に役立つものであるべきである。時には最大の病変が再現性のある測定で役に立たない場合があり、この状況では、再現的に測定され得る次に最大の病変が選択される必要がある。
【０１３８】
全ての標的病変についての直径（非リンパ節病変については最大直径、リンパ節病変については短軸）の合計を計算し、ベースライン直径合計として記録する。リンパ節が合計に含まれることになる場合、このとき短軸のみを合計に加える。直径のベースライン合計を基準として使用し、疾患の測定可能な寸法内の任意の客観的腫瘍退縮を更に特性評価する。
【０１３９】
非標的病変
５つの標的病変に加えて任意の測定可能な病変を含める全ての他の病変（または疾患の部位）は、非標的病巣として定義されるべきであり、ならびにベースラインでも記録される必要がある。これら病変の測定値は必要とされないが、それぞれの明確な進行の存在または不在は、フォローアップを通して留意される必要がある。
【０１４０】
測定可能疾患の評価のための方法
全ての測定値は、定規またはノギスを使用してメートル表記法で取得され記録される必要がある。全てのベースライン評価は、治療の開始に可能な限り近くで、かつ登録前の決して４週間を超えることがないように実施される必要がある。
【０１４１】
評価の同一方法および同一技術を使用して、ベースラインでおよびフォローアップ中にそれぞれの特定かつ報告された病変を特性評価する。追跡される病変が画像撮影され得ず臨床検査により評価可能な場合を除いては、画像診断ベースの評価は、臨床検査による評価には好ましい。
【０１４２】
臨床病変
臨床病変は、これらが表在性（例えば、皮膚結節および触診可能なリンパ節）であり、かつノギスを使用して評価されるように（例えば、皮膚結節）直径が≧１０ｍｍである場合、測定可能であると考えられるに過ぎないであろう。皮膚病変の場合、病変のサイズを推定するための定規を含める、カラー写真による実証化が推奨される。
【０１４３】
胸部Ｘ線
胸部Ｘ線上の病変は、これらが明確に確定されかつ通気した肺により包囲される場合、測定可能病変として許容される。しかしながら、ＣＴが好ましい。
【０１４４】
通常のＣＴおよびＭＲＩ
このガイドラインは、ＣＴスライス厚が５ｍｍ以下であるという仮定に基づいた、ＣＴスキャン上の確定された測定可能性を有する。ＣＴスキャンが５ｍｍを超えるスライス厚を有する場合、測定可能病変についての最小サイズは、スライス厚の２倍であるべきである。ＭＲＩはまた、特定の状況で許容可能である（例えば、全身スキャンについて）。ＭＲＩの使用は複雑である。ＭＲＩは、優れたコントラスト、空間的および時間的分解能を有するが、画像品質、病変顕著性、および測定値に大きく影響を与える、ＭＲＩに関与する多くの画像取得変数がある。更に、ＭＲＩの利用可能性は、グローバルに変わりやすい。ＣＴと同様に、ＭＲＩが実施される場合、使用されるスキャンシーケンスの技術仕様は、疾患の型および部位の評価に最適化される必要がある。更に、ＣＴと同様に、フォローアップで使用される診断法は、ベースラインで使用されたものと同一でなければならず、病変は同一のパルスシーケンスで測定／評価される必要がある。特定のＭＲＩパルスシーケンスパラメータを全てのスキャナ、身体部分、および疾患に処方することは、ＲＥＣＩＳＴガイド来の範囲を超える。理想的には、同一の型のスキャナが使用されねばならず、画像取得プロトコルは以前のスキャンにできる限り近づくよう遵守される必要がある。身体スキャンは、可能な場合、ブレスホールドスキャンで実施される必要がある。
【０１４５】
ＰＥＴ−ＣＴ
現在、複合ＰＥＴ−ＣＴの低線量または減衰補正ＣＴ部分は、必ずしもＲＥＣＩＳＴ測定で使用するための最適診断用ＣＴ品質であるとはいえない。しかしながら、ＰＥＴ−ＣＴの一部として実施されるＣＴが、診断用ＣＴ（ＩＶおよび経口造影剤を伴う）に対して同一の診断品質であると部位が実証することができる場合、このときは、ＰＥＴ−ＣＴのＣＴ部分をＲＥＣＩＳＴ測定に使用することができ、経時的に癌病変を正確に測定することでの従来のＣＴと互換的に使用することができる。しかしながら、これが日常的または連続的に実行されなければ、ＣＴのＰＥＴ部分が治験責任者に偏向を与える場合がある追加データを引き起こすことに留意されたい。
【０１４６】
超音波診断
超音波診断は、病変サイズの評価では有用ではなく、測定の方法として使用されるべきではない。超音波検査は、これらが操縦者に依存的であるために、後日の別個のチェックのために全体を再現することができず、同じ技術および測定が、１つの評価から次の評価まで取得されることが保証され得ない。新しい病変が試験の過程で超音波診断によって特定される場合、ＣＴまたはＭＲＩによる確認が勧められる。放射線被爆についての懸念がある場合、選択事例においてＣＴの代わりにＭＲＩが使用されることもある。
【０１４７】
内視鏡検査、腹腔鏡検査
客観的腫瘍評価のためのこれら技術の利用は、勧められない。しかしながら、かかる技術は、生検が得られる場合または完全奏効（ＣＲ）後の再発または外科的切除がエンドポイントである場合の臨床試験において再発を判定するために、完全な病理上の奏効を確認するために有用な場合がある。
【０１４８】
細胞診、組織学的検査
これら技術は、稀な場合（例えば、胚細胞性腫瘍などの腫瘍型内の残留する病変であり、ここでは既知の残存する良性腫瘍が残ることができる）部分奏効（ＰＲ）と完全奏効（ＣＲ）との間を識別するよう使用することができる。測定可能腫瘍が奏効または安定疾患についての基準を満たす場合、治療中に出現しまたは悪化させる任意の滲出液の新生物形成起源の細胞診確認は、奏効度または安定（滲出液は治療の副作用であり得る）と進行との間を識別するために必須である。
【０１４９】
ＦＤＧ−ＰＥＴ
ＦＤＧ−ＰＥＴ奏効評価は追加試験を必要とするが、進行の評価（特に考えられる「新しい」疾患）においてＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの使用を補足ＣＴスキャンに組み込むことは合理的である場合がある。ＦＤＧ−ＰＥＴ画像診断に基づく新しい病変は、以下のアルゴリズムに従って特定され得る。
ａ．悪性の臨床的に裏付ける証拠がある限り、ベースラインにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陰性は、フォローアップにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性と共に、新しい病変に基づくＰＤの徴候である。
ｂ．ベースラインでＦＤＧ−ＰＥＴがなく、かつフォローアップにおいてＦＤＧ−ＰＥＴ陽性：フォローアップにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性は、ＣＴにより確認された疾患の新しい部位に一致する場合、これはＰＤである。フォローアップにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性が、ＣＴ上の疾患の新しい部位として確認されない場合、追加のフォローアップＣＴスキャンが、この部位で起こる進行が真実であるかを判定することが必要である（真実である場合、ＰＤの日付は、最初の異常ＦＤＧ−ＰＥＴスキャンの日付である）。フォローアップにおけるＦＤＧ−ＰＥＴ陽性が、解剖的な画像診断に基づいて進行していないＣＴ上の疾患の既存の部位に一致する場合、これはＰＤではない。
ｃ．陰性（−）である場合、ＦＤＧ−ＰＥＴは、残留する放射線検査異常が線維症または瘢痕化を示していると考えられる場合の生検と同様な様式で、ＣＲに対する奏効度を改善するよう使用されてもよい。しかしながら、ＦＤＧＰＥＴおよび生検分解能／感度の限界のために、両アプローチは、偽陽性ＣＲに至る場合もある。
【０１５０】
「陽性」ＦＤＧ−ＰＥＴスキャン病変とは、減衰補正された画像上の周囲の組織のものよりも２倍を超える取り込みを渇望するＦＤＧであるものを意味する。
【０１５１】
奏効判定基準
標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）
全ての標的病変の消失。（標的、非標的を問わず）病理的リンパ節が短軸で＜１０ｍｍまで低減。
【０１５２】
部分奏効（ＰＲ）
ベースラインの合計直径を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも３０％の減少。
【０１５３】
進行（ＰＤ）
試験で最も少ない合計を基準として、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％の増加（これは、ベースライン合計が試験で最も少ない合計である場合、ベースラインを含める）。２０％の相対的増加に加えて、この合計は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加を裏付けるものでなければならない（１以上の新しい病変も進行と考えられることに留意されたい）。
【０１５４】
安定疾患（ＳＤ）
試験の間に、最小合計直径を基準として、ＰＲと認めるための十分な縮化はなく、ＰＤと認めるための十分な増加がない（５ｍｍ以上まで直径の合計を増加させことがない１０％以下の変化は、安定として分類されることに留意されたい）。安定の状態に割り当てるためには、測定値は、６週の最小間隔で、試験開始後に安定基準を満たす必要あり。
【０１５５】
非標的病変の評価
完全奏効（ＣＲ）
全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化。全てのリンパ節は、サイズが非病理的である（短軸が＜１０ｍｍ）。腫瘍マーカーが、最初に正常上限値よりも高い場合、完全臨床奏効とみなす患者について正規化する必要がある。
【０１５６】
非−ＣＲ／非−ＰＤ
１以上の非標的病変の存続および／または腫瘍マーカーレベルの正常限界より高い値の維持。
【０１５７】
進行疾患（ＰＤ）
１以上の新しい病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な進行である。明確な進行は、通常、標的病変状態の切り札にするべきではない。これは、単一の病変増加ではなく、全体的な疾患状態変化を代表するものである必要がある。
【０１５８】
患者が測定可能疾患も有する場合、非標的疾患においても実質的に悪化する全体的なレベルがなければならないことで、標的疾患中のＳＤまたはＰＲの存在下においても、全体の腫瘍負荷は、療法の中断に十分に値するほど増加している。１以上の非標的病変のサイズのわずかな「増加」は、通常、明確な進行状態を確認するには不十分である。したがって、標的疾患のＳＤまたはＰＲにも関わらず、非標的疾患における変化にのみ基づいた全体的進行の指定は非常に稀であろう。
【０１５９】
患者が測定不能疾患だけを有する場合、全体の疾患負荷は、測定可能疾患にＰＤを言明するために必要とされる増加に大きさで匹敵しなければならず、すなわち、「痕跡」から「大型」までの増加、結節疾患では「局部的」から「広範囲」までの増加、または療法の変更を必要するのに十分な増加である。
【０１６０】
「非標的」病変の明確な進行は例外的ではあるが、かかる状況では、治療医の意見は有力であるべきであり、進行状態は、チェックパネル（または治験責任者）により後に確認される必要がある。
【０１６１】
新しい病変の評価
新しい病変の出現は、進行（ＰＤ）を構成する。
最良総合効果の評価
【０１６２】
最良総合効果は、治療の開始から疾患進行／再発まで記録した最良効果、若しくは非プロトコル療法（治療が開始してから記録した最小測定値を進行についての基準として）である。患者の最良効果の指定は、測定基準の達成に依存するであろう。
【０１６３】
【表３】
2014527035.tif 000005
【０１６４】
奏効の期間
全体的奏効の期間
全体的奏効の期間を、測定基準がＣＲまたはＰＲ（最初に記録されるものはどれでも）について満たされる時点から再発または進行が客観的に記録される（治療が開始してから記録した最小測定値を基準として）最初の日付まで測定する。
【０１６５】
全体的ＣＲの期間を、測定基準がＣＲについて満たされる時点から進行が客観的に記録される最初の日付まで測定する。
【０１６６】
安定の期間
安定を、ベースライン測定を含める、治療が開始してから記録した最小測定値を基準として、治療の開始から進行についての基準が満たされるまで測定した。
【０１６７】
安定の状態に指定するためには、測定値は、６週間の最小間隔で試験開始後少なくとも１回、安定基準を満たさなければならない。
【０１６８】
当業者であれば、１以上のルーチン的な実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態の多くの等価物を理解し、確認および実施することが可能である。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲により包含されるよう意図される。従属請求項に開示される実施形態のいずれの組み合わせも本開示の範囲内にある。
【０１６９】
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７０】
【表４】
2014527035.tif 000006
【０１７１】
【表５】
2014527035.tif 000007
【０１７２】
【表６】
2014527035.tif 000008
【０１７３】
【表７】
2014527035.tif 000009
【０１７４】
【表８】
2014527035.tif 000010
【０１７５】
【表９】
2014527035.tif 000011
【図１】
2014527035.tif 000012
【図２】
2014527035.tif 000013
【図３】
2014527035.tif 000014
【図４】
2014527035.tif 000015
【配列表】
2014527035000001.app
【国際調査報告】
2014527035.tif 000016
2014527035.tif 000017