(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の５−アルキニル−ピリジン、ＰＩ３Ｋαの活性の阻害薬としてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、ならびにがんなどの過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患および付随する状態を治療および／または予防するための薬剤としてのそれらの使用に関する。基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、請求項および明細書中で付与される意味を有する。
2014503570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014503570.tif 000105
(I)
に記載の化合物
［式中、
Ｒ1は、−Ｈまたは−ＮＨ2であり；
Ｒ2は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、これらの基のいずれも、独立に、１つまたは複数のＲ7またはＲ8で置換されていてもよく；
Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され；
Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか、または
Ｒ5は、−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）であり；
Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ニトロ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、−ＳＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ9、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ18）ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）から選択されるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ4-8シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のいずれも、独立に１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ11は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択されるか；または
Ｒ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル(該基は、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ14は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮまたは−ニトロから選択されるか；または
Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2−、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい)を形成し；
Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択される］であって、
化合物（１）は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはこれらの混合物の形態で、またはこれらのそれぞれの塩として存在していてもよい、化合物。
【請求項２】
ｎ＝０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5が、請求項１で定義された通りの１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、−Ｃ1-5アルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5が、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい５〜１２員ヘテロアリールである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、Ｎ−Ｍｅ−イミダゾリル、またはＮ−Ｍｅ−ピラゾリル（各基のすべては、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5が、−Ｃ1-5アルキル、ピロリジニル、またはフェニル（これらの基のすべては、独立に、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい）である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、フェニルまたはピリジル（これらの基のいずれも、独立に、請求項１で定義された通りの置換基の１つまたは複数で置換されていてもよい）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5アルキルである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ7およびＲ8が、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ7およびＲ8が、同一または異なって、独立に、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ9、Ｒ10およびＲ17は、請求項１の通りに定義される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ4-8シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のいずれも、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）を形成し、ここで、Ｒ11は、請求項１で定義された通りである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ9が、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ10が、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ11は、請求項１に記載の通り定義される、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ9およびＲ10が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11（ここで、Ｒ11は、請求項１に記載の通りに定義される）で独立に置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成している、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
【化２】
2014503570.tif 000106
2014503570.tif 000107
2014503570.tif 000108
2014503570.tif 000109
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2014503570.tif 000126
2014503570.tif 000127
から選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
がんの治療において使用するための、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１６】
がんの治療における、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
がんの治療における、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2014503570.tif 000003
(I)
の５−アルキニル−ピリジン（式中、基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、請求項および明細書中で付与される意味を有する）に関する。本発明の化合物は、過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に、このような化合物を含む医薬製剤に、および薬剤として使用するのに適している。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα活性に対して阻害効果を示す。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖は、細胞の成長および分裂の結果としての細胞数の増加である。一般に、細胞は、それらの細胞に増殖するように指示するシグナルを受け取らない限り、増殖しない。シグナルを受け取ると、細胞内で複雑なシグナル伝達ネットワークが始動する。
ホスホイノシチド３−キナーゼ経路は、細胞増殖中に活性化される重要な経路の１つである。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）を３'ＯＨ−位でリン酸化して、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリリン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３またはＰＩＰ３）を生成する。腫瘍抑制因子である第１０染色体で欠失されているホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）は、ＰＩＰ３をＰＩＰ２に脱リン酸化し、それによってＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達を終結させる。ＰＩＰ３は、細胞の増殖につながる細胞内シグナル伝達を伝播する。
【０００３】
とりわけ、ＰＩ３Ｋ経路は、がん、代謝性、炎症性および心血管疾患などのヒトの種々の疾患に影響を及ぼす種々の生理学的および病理学的機能に関与している。（Wymann MP, Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Feb;9(2):162-76.；Wymann MP, Curr Opin Cell Biol. 2005 Apr;17(2):141-9）。
構造および機能により分類されるＰＩ３Ｋの３つの部類の中で、クラスＩＡのＰＩ３Ｋは、ヒトのがんに最も関与するものである。それは、ＰＩ３Ｋα、βおよびδと命名された３つのアイソフォームからなり、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の下流の主要シグナル伝達分子としてのＰＩ３Ｋαの役割、および腫瘍形成、成長制御および細胞生存への関与が立証されている。実際、ＰＩ３Ｋαの突然変異または増幅またはホスファターゼＰＴＥＮの突然変異／欠失（該経路の最も重要な負の制御因子）によるシグナル伝達経路の活性化は、種々の起源のがんにおいて大きな比率で見出されている（I. Vivanco & C.L. Sawyers, Nature Reviews 2002, 2:489-501）。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害は、細胞増殖を減少させ、一部の状況において細胞死を促進し得る。結果として、この経路の構成要素は、がん療法に対して魅力的な標的を提供し、同様にこの経路を標的とする阻害薬は、がん治療のための重要な候補である。
ＰＩ３Ｋ阻害薬の例が、国際公開第２００６／０４４８２３号、同２００６／０４０２７９号および同２００９／１１２５６５号に開示されている。それにもかかわらず、ＰＩ３Ｋ経路の阻害薬として作用する化合物を提供することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の根底にある技術的課題は、がんなどの過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を予防および／または治療するのに有用な阻害薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、この必要性と取り組むものであり、かくして、技術的課題に対する解決策として、式（Ｉ）：
【化２】
2014503570.tif 000004
(I)
（式中、基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、明細書および請求項中で定義される通りである）に記載の化合物を提供する。式（Ｉ）に記載の化合物は、細胞の増殖を制御することに関与する特定のシグナル酵素を阻害する。したがって、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性と関連し、かつ過度または異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を治療するために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は、がんの治療で使用することができる。
より詳細には、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ経路の強力な阻害効果、および腫瘍細胞に対する、とりわけＰＩ３Ｋを阻害することを通して仲介されるものに対する高い有効性によって特徴付けられる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、それゆえ、一般式（Ｉ）：
【化３】
2014503570.tif 000005
(I)
の化合物に関し、ここで、
Ｒ1は、−Ｈまたは−ＮＨ2であり；
Ｒ2は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり、これらの基のいずれも、独立に、１つまたは複数のＲ7またはＲ8で置換されていてもよく；
Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択され；
【０００７】
Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ5は、−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）であり;
【０００８】
Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5−ハロアルキルから選択され;
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
【０００９】
Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ニトロ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、−ＳＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ9、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ18）ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）から選択されるか；または
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ4-8シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のいずれも、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で独立に置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択され；
【００１０】
Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか；または
Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ11は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択されるか；または
【００１１】
Ｒ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
【００１２】
Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか；または
【００１３】
Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリル（１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）を形成し；
Ｒ14は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮ、または−ニトロから選択されるか；または
Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか；または
【００１４】
Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか；または
【００１５】
Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)を形成し；
Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい)から選択され；
化合物（Ｉ）は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはこれらの混合物の形態で、またはこれらのそれぞれの塩として存在していてもよい、化合物を提供する。
【００１６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、−Ｈである）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、−ＮＨ2である）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ3は、−Ｃ1-5アルキル、好ましくは−Ｃ1-3アルキル、より好ましくは−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3である）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ4は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択される）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ4は、水素、ハロゲン、−Ｃ1-5アルキルまたは−Ｏ−Ｃ1-5アルキルである。最も好ましい置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔ）は、−Ｃｌ、−ＣＨ3または−Ｏ−ＣＨ3である。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎは０である）の化合物に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ6は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｏ−Ｃ1-5ハロアルキルから選択される）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ6は、−Ｃ1-5アルキルである。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)から選択され、好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリールまたは−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)から選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)から選択され、好ましくは、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか、または、Ｒ5は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される］の化合物に関する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ6-10アリール、３〜１４員ヘテロシクリル、５〜１２員ヘテロアリール、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)から選択される）の化合物に関する。これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項中に記載の通り定義される。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、または−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13)（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択されるか、または、Ｒ5は、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は、−Ｃ6-10アリールであり、より好ましくは、Ｒ5は、フェニルであり、その双方は、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つまたは複数のハロゲン、より好ましくは１つまたは複数の−Ｆで置換されたフェニルである。
【００２２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は５〜１２員ヘテロアリールである）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ5は、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、Ｎ−Ｍｅ−イミダゾリルまたはＮ−Ｍｅ−ピラゾリルである。それぞれの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項中に記載の通り定義される。
Ｒ5が５〜１２員ヘテロアリールである場合、化合物は改善された溶解性を示す。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ5は、−Ｃ1-5アルキル、好ましくは−Ｃ1-3アルキル、より好ましくは−ＣＨ3（それぞれの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｒ15またはＲ16で置換されていてもよく、ここで、Ｒ15およびＲ16は、明細書および請求項中に記載の通り定義される）である］の化合物に関する。さらにより好ましい実施形態において、Ｒ5は、１つまたは複数のハロゲン、より好ましくは１つまたは複数の−Ｆで置換された−Ｃ1-5アルキルである。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ5は、−Ｎ（Ｒ12，Ｒ13）、好ましくはピロリジニルであり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、説明および請求項内で定義される通りである）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、−Ｃ6-10アリール、好ましくはフェニルであり、そのいずれも、独立に、請求項および説明中で定義される通りの１つまたは複数のＲ7またはＲ8で置換されていてもよい）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ2は、５〜１２員ヘテロアリール、好ましくはピリジルであり、そのいずれも、独立に、請求項および説明中で定義される通りの１つまたは複数のＲ7またはＲ8で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ニトロ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、−ＳＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ9、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ18）ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）から選択され、
ここで、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、−ＣＮ、−ニトロ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）ＳＲ9、−ＳＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＲ9、−Ｃ（Ｒ17）＝ＮＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ9、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｓ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ18）ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）から選択され、
ここで、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｒ9、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｒ9、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールのそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、説明および請求項中で定義される通りのＲ7およびＲ8は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ4-8シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のいずれも、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよく、ここで、Ｒ11は、明細書および請求項中で定義される通りである）を形成している］の化合物に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。別の好ましい実施形態において、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、独立に、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−Ｒ9、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−ＳＲ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｏ（Ｒ9）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｒ9から選択され、ここで、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ17は、明細書および請求項中に記載の通り定義される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、独立に、−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−ＯＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ17）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）、−Ｎ（Ｒ18）ＣＮ（Ｒ17）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ9，Ｒ10）から選択され、ここで、Ｒ9およびＲ10は、一緒になって、３〜１４員ヘテロシクリルを形成している］の化合物に関する。好ましくは、３〜１４員ヘテロシクリルは、窒素原子を経由して結合されている。
【００２８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）から選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい］の化合物に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか、または、Ｒ9は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）から選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）の化合物に関する。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）から選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００３０】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ10は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ10は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-3アルキル，Ｃ1-3アルキル）から選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ11で置換されていてもよく、ここで、Ｒ11は、明細書および請求項中に記載の通り定義される）の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ9およびＲ10は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ11で置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成し、Ｒ11は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ11は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択されるか、またはＲ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、または５〜１２員ヘテロアリールから選択され、これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）の化合物に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ11は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から選択されるか、またはＲ11は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ11は、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は式（Ｉ）（式中、Ｒ11は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、ハロゲン、−ＣＮまたは−ニトロから選択される）の化合物に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲンまたはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、ここでＲ14は、明細書および請求項中で定義される通りである］の化合物に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ12は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ13は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ14は、明細書および請求項中で定義される通りである］の化合物に関する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ12は、−Ｈ、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ13は、−Ｈ、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ1-5アルキル−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、または−Ｃ1-5アルキル−Ｎ（−Ｃ1-3アルキル，−Ｃ1-3アルキル）（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい）から選択され、ここで、Ｒ14は、明細書および請求項中に記載の通り定義される］の化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している原子と一緒になって、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、またはＲ14で置換されていてもよい３〜１４員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｒ14は、明細書および請求項に記載の通り定義される）の化合物に関する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ14は、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ14は、−Ｃ6-10アリール、５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ14は、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、ハロゲン、−ＣＮ、または−ニトロから選択される）の化合物に関する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか、またはＲ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）を形成している］の化合物に関する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ニトロから選択されるか、またはＲ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、部分飽和または完全飽和の−Ｃ3-10シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）を形成している］の化合物に関する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、または−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ15およびＲ16は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１４員のヘテロシクリル（独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル、−シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニル、または−ニトロで置換されていてもよい）を形成している］の化合物に関する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル  −シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ17、Ｒ18は、同一または異なって、独立に、−Ｈ、−ＮＨ−Ｃ1-5アルキル、−Ｎ（Ｃ1-5アルキル，−Ｃ1-5アルキル）、−Ｏ−Ｃ1-5アルキル、−Ｓ−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ2-5アルケニル、−Ｃ2-5アルキニル、−Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１４員ヘテロシクリル（これらの基のすべては、独立に、１つまたは複数の＝Ｏ、−ＣＮ、＝Ｓ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル  −シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択されるか、またはＲ17、Ｒ18は、同一または異なって、独立に、−Ｃ6-10アリールまたは５〜１２員ヘテロアリール（これらの基のそれぞれは、独立に、１つまたは複数の−ＣＮ、ハロゲン、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−プロピル、−イソプロピル  −シクロプロピル、−ブチル、ｉｓｏ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3，ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）−ピラゾリジニル、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−テトラヒドロフリル、−テトラヒドロピラニル、−Ｎ−メチルピペラジニル、−ピロリジニル、−モルホリニルまたは−ニトロで置換されていてもよい）から選択される］の化合物に関する。
【００４７】
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物の水和物、溶媒和物、多形体、代謝産物、誘導体、およびプロドラッグに関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、薬剤としての、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染症、炎症、および自己免疫疾患の治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、がん、好ましくは乳房、前立腺、脳もしくは卵巣の癌、非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、またはその経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異もしくはＰＴＥＮの欠失によって活性化されるタイプのがんの治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、乳房、前立腺、脳もしくは卵巣の癌、非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、またはその経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異もしくはＰＴＥＮの欠失によって活性化されるタイプのがんの治療および／または予防で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、ヒトに治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の１種を投与することを含む、がんを治療および／または予防するための方法に関する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、有効物質として、１つまたは複数の一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、任意選択で通常的な賦形剤および／または担体と組み合わせて含む、医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物もしくは前に開示したような実施形態中のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩の１種、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１種のその他の細胞増殖抑制性または細胞毒性のある有効物質を含む医薬製剤に関する。
定義
本明細書中で具体的に定義されない用語は、すべての開示および全体的な文脈に照らして当業者にとって明白である意味を有する。
本明細書中で使用する場合、特記しない限り、以下の定義が適用される：
以下で定義される基、ラジカル、または部分において、炭素原子の数は、しばしば、基の前に置かれて指定され、例えば、−Ｃ1-5アルキルは、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。一般に、２つ以上の下位基を含む基の場合、最初に挙げられた下位基が、ラジカルの結合箇所であり、例えば、置換基、−Ｃ1-5アルキル−Ｃ3-10シクロアルキルは、Ｃ1-5アルキルに結合されているＣ3-10シクロアルキル基を意味し、そのＣ1-5アルキルが、コア構造に、または該置換基が結び付けられる基に結合されている。
【００５０】
１つまたは複数のヘテロ原子を含む基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌａｌｋｙｌ））中の構成員の数の指摘は、すべての環もしくは鎖の構成員の全原子数、またはすべての環および鎖の構成員の全数に適用される。
当業者は、窒素原子を含む置換基を、アミンまたはアミノとして示すこともできることを認識するであろう。同様に、酸素原子を含む基を、−オキシ、例えば、アルコキシのように示すこともできる。−Ｃ（Ｏ）−を含む基を、カルボキシとして示すこともでき、−ＮＣ（Ｏ）−を含む基を、アミドとして示すこともでき、−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を含む基を、ウレアとして示すことができ、−ＮＳ（Ｏ）2−を含む基を、スルホンアミドとして示すこともできる。
アルキルは、一価の飽和炭化水素鎖を意味し、それは、線状および分枝状形態の双方で存在できる。アルキルが置換されているなら、該置換は、水素を所持するすべての炭素原子上で、それぞれの場合に単置換または多置換によって、互いに独立に起こり得る。
【００５１】
用語「Ｃ1-5アルキル」は、例えば、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ2ＣＨ3）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；ｉｓｏ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ3）2）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−１−プロピル（ｉｓｏ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ3）3）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、３−メチル−１−ブチル（ｉｓｏ−ペンチル；−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ｎｅｏ−ペンチル；−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）を包含する。
プロピル、ブチル、ペンチルなどの用語は、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性形態を包含する。
【００５２】
アルキルに関する上記の定義は、例えば、Ｃx-yアルキルアミノ、Ｃx-yアルキルオキシ、またはＣx-yアルコキシのように、アルキルが別の基の一部である場合にも適用され、Ｃx-yアルキルオキシおよびＣx-yアルコキシは、同一基を指摘している。
用語「アルキレン」は、アルキルから導くこともできる。アルキレンは、アルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキル中の水素原子を除去することによって作り出される。対応している基は、例えば、−ＣＨ3と−ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ3と−ＣＨ2ＣＨ2または＞ＣＨＣＨ3、などである。
用語「Ｃ1-4アルキレン」は、例えば、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
【００５３】
アルキレンのその他の例が、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレンなどである。
包括的用語であるプロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピレンは１−メチルエチレンを包含し、ブチレンは、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンを包含する。
アルキレンに関する上記の定義は、例えば、ＨＯ−Ｃx-yアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキレンオキシのように、アルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子上の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニルが形成される。
【００５４】
アルケニルの例が、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエンなどである。
包括的用語であるプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロペニルは、プロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルを包含し、ブテニルは、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニルなどを包含する。
【００５５】
アルケニルは、二重結合に関して、任意選択でシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向の状態で存在できる。
アルケニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yアルケニルアミノまたはＣx-yアルケニルオキシのように、アルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキレンと異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキレンにおいて、隣接炭素原子の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例が、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
【００５６】
包括的用語であるプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロペニレンは、1−メチルエテニレンを包含し、ブテニレンは、1−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンを包含する。
アルケニレンは、二重結合に関して、任意選択でシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配向の状態で存在できる。
アルケニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルケニレンオキシのように、アルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
アルキルと異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキルにおいて、隣接炭素原子のそれぞれで２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニルが形成される。
【００５７】
アルキニルの例が、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニルである。
包括的用語であるプロピニル、ブチニル、ペンチニルなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニルは、プロパ−1−イニルおよびプロパ−２−イニルを包含し、ブチニルは、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニルを包含する。
炭化水素鎖が、少なくとも１つの二重結合さらには少なくとも１つの三重結合の双方を所持するなら、定義により、それは、アルキニル下位基に属する。
アルキニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yアルキニルアミノまたはＣx-yアルキニルオキシのように、アルキニルが別の基の一部である場合にも適用される。
【００５８】
アルキレンと異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、ここで、少なくとも２つの隣接炭素原子が、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒に連結されている。少なくとも２つの炭素原子を有する前に定義したようなアルキレンにおいて、隣接炭素原子のそれぞれの２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて２つのさらなる結合を形成する場合、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例が、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレンなどである。
包括的用語であるプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンなどは、さらなる定義なしに、対応する数の炭素原子を有するすべての考え得る異性形態を意味し、すなわち、プロピニレンは、１−メチルエチニレンを包含し、ブチニレンは、１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンを包含する。
アルキニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yアルキニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yアルキニレンオキシのように、アルキニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００５９】
ヘテロ原子とは、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、前に定義したアルキル（アルケニル、アルキニル）から、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同一または異なってもよいハロゲン原子で互いに独立に置き換えることによって導き出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）が、さらに置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子のそれぞれにおいて単置換または多置換の形態で起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例が、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などである。
【００６０】
前に定義したハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導き出される。ハロアルキレン（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、ハロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって形成される。
対応している基は、例えば、−ＣＨ2Ｆと−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ2Ｆと−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ2Ｆ、などである。
上記定義は、該当するハロゲン基が別の基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。この系は飽和されている。二環式炭化水素環で、２つの環は、それらの環が少なくとも２つの炭素原子を共有するように一緒に連結されている。スピロ−炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属する。シクロアルキルが置換されるなら、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルキルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
【００６１】
シクロアルキルの例が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフタレン）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ−［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどである。
シクロアルキルに関する上記の定義は、例えばＣx-yシクロアルキルアミノまたはＣx-yシクロアルキルオキシのように、シクロアルキルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和されると、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンを、前に定義したシクロアルキルから導き出すことができる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。
【００６２】
対応している基は、例えば、
【化４】
2014503570.tif 000006
である。
シクロアルキレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルキレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルキレンオキシのように、シクロアルキレンが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルは、また、下位基である単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ−炭化水素環から構成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族系ではない。前に定義したようなシクロアルキルにおいて、隣接する環炭素原子の２つの水素原子が、形式上除去され、自由原子価が飽和されて第２の結合を形成する場合、対応するシクロアルケニルが得られる。シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。シクロアルケニルそれ自体は、その環系のあらゆる適切な位置を経由して分子に対する置換基として連結され得る。
【００６３】
シクロアルケニルの例が、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４．５］デカ−２−エンなどである。
【００６４】
シクロアルケニルに関する上記の定義は、例えばＣx-yシクロアルケニルアミノまたはＣx-yシクロアルケニルオキシのように、シクロアルケニルが別の基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和されると、不飽和脂環式基（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンを、前に定義したシクロアルケニルから導き出すことができる。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば、
【化５】
2014503570.tif 000007
である。
シクロアルケニレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−Ｃx-yシクロアルケニレンアミノまたはＨ2Ｎ−Ｃx-yシクロアルケニレンオキシのように、シクロアルケニレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００６５】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環、二環または三環式基を意味する。好ましくは、それは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９または１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環、または１つの６員環＋５員環）を意味し、ここで、第２の環は、芳香族でもよいが、飽和または部分飽和されていてもよい。アリールが置換されるなら、その置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。アリールそれ自体は、置換基として、その環系のすべての適切な位置を経由して分子に連結され得る。
アリールの例が、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニルなどである。
【００６６】
アリールに関する上記の定義は、例えばアリールアミノまたはアリールオキシのように、アリールが別の基の一部である場合にも適用される。
アリールの自由原子価が飽和されると、芳香族基が得られる。
用語アリーレンも、前に定義したアリールから導き出すことができる。アリーレンは、アリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって形成される。対応している基は、例えば、
【化６】
2014503570.tif 000008
である。
【００６７】
アリーレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−アリーレンオキシのように、アリーレンが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルは、前に定義したシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、その炭化水素環中の基−ＣＨ2−の１つもしくは複数を、互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−で置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を、基＝Ｎ−で置き換えることによって導き出される環系を意味し、ここで、全部で５つ以下のヘテロ原子が存在することができ、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間に、２つの硫黄原子間に、または１つの酸素と１つの硫黄原子との間に存在することができ、該環は、全体として化学的安定性を有さなければならない。ヘテロ原子は、任意選択で、可能なすべての酸化段階（硫黄→スルホキシド−ＳＯ、スルホン−ＳＯ2−；窒素→Ｎ−オキシド）で存在できる。ヘテロシクリルにおいて、芳香族環は存在しない、すなわちヘテロ原子は、芳香族系の一部ではない。
【００６８】
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから導き出されることの直接的結果として、ヘテロシクリルは、下位基である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロ−ヘテロ環（これらは飽和または不飽和形態で存在できる）から構成される。不飽和とは、当該環系中に少なくとも１つの二重結合が存在するが、ヘテロ芳香族系は形成されていないことを意味する。二環式ヘテロ環において、２つの環は、それらの環が少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有するように一緒に連結されている。スピロ−ヘテロ環では、炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属する。ヘテロシクリルが置換されている場合、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素および／または窒素原子上のそれぞれにおいて単置換または多置換の形態で起こり得る。ヘテロシクリルそれ自体は、置換基として、該環系のすべての適切な位置を経由して分子に連結され得る。ヘテロシクリルが窒素原子を有する場合、ヘテロシクリル置換基を分子に結合するのに好ましい位置は窒素原子である。
【００６９】
ヘテロシクリルの例が、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１．４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼット、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシルなどである。
【００７０】
さらなる例が、下記に図示する構造であり、これらを、それぞれ水素を所持する原子を経由して（水素と交換して）結び付けることができる：
【化７】
2014503570.tif 000009
2014503570.tif 000010
2014503570.tif 000011
【００７１】
ヘテロシクリルに関する上記の定義は、例えばヘテロシクリルアミノまたはヘテロシクリルオキシのように、ヘテロシクリルが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和されると、ヘテロ環基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）が得られる。
用語ヘテロシクリレンは、また、前に定義したヘテロシクリルから導き出される。
【００７２】
ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば
【化８】
2014503570.tif 000012
である。
ヘテロシクリレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロシクリレンオキシのように、ヘテロシクリレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００７３】
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一または異なるヘテロ原子を含む、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を有する単環式ヘテロ芳香族環または多環式環を意味し、ここで、生じる基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在のための必要項目は、ヘテロ原子およびヘテロ芳香族系である。ヘテロアリールが、置換されるなら、該置換は、互いに独立に、水素を所持するすべての炭素および／または窒素原子上のそれぞれにおける単置換または多置換の形態で起こり得る。ヘテロアリールそれ自体を、置換基として、環系のすべての適切な位置、炭素および窒素の双方を経由して分子に連結し得る。
【００７４】
ヘテロアリールの例が、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンズイミダゾリル−Ｎ−オキシドなどである。
【００７５】
さらなる例が、下に図示する構造であり、これらを、それぞれ水素を所持する原子を経由して（水素と交換して）付加することができる：
【化９】
2014503570.tif 000013
【００７６】
ヘテロアリールに関する上記の定義は、例えばヘテロアリールアミノまたはヘテロアリールオキシのように、ヘテロアリールが別の基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和されると、ヘテロ芳香族基が得られる。
したがって、用語ヘテロアリーレンを、前に定義したヘテロアリールから導き出すことができる。
【００７７】
ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価はヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応している基は、例えば
【化１０】
2014503570.tif 000014
である。
ヘテロアリーレンに関する上記の定義は、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ2Ｎ−ヘテロアリーレンオキシのように、ヘテロアリーレンが別の基の一部である場合にも適用される。
【００７８】
上述の二価の基（アルキレン、アルケニレン、アルキニレンなど）は、また、複合基（例えば、Ｈ2Ｎ−Ｃ1-4アルキレン−またはＨＯ−Ｃ1-4アルキレン−）の一部でよい。この場合、原子価の１つは、結び付けられる基（ここでは、−ＮＨ2、−ＯＨ）で飽和されており、結果として、この方式で記されるこの種の複合基は、全体として一価の置換基のみである。
置換されたとは、考えている原子に直接的に結合されている水素原子が、別の原子または別の原子群（置換基）で置き換えられていることを意味する。当初の条件（水素原子の数）に応じて、単置換または多置換が、１つの原子上で起こり得る。特定の置換基での置換は、該置換基の、および置換される予定の原子の許容される原子価が互いに一致し、ならびに該置換が、安定な化合物（すなわち、例えば、転位、環化または脱離によって自発的に変換されることのない化合物）をもたらす場合にのみ可能である。
【００７９】
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ2などの二価の置換基は、炭素原子でのみ置換されることができ、ここで、二価の置換基＝Ｏは、また、硫黄での置換基であり得る。通常、置換は、環系においてのみ、二価の置換基で実施することができ、２つのジェミナル水素原子、すなわち、置換の前に飽和されている同一炭素原子に結合されている水素原子による置き換えを必要とする。二価置換基による置換は、したがって、環系の基−ＣＨ2−または硫黄原子においてのみ可能である。
立体化学／溶媒和物／水和物：
説明または請求項中で付与される構造式または化学名は、特記しない限り、該当する化合物自体を指すが、さらに、互変異性体、立体異性体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、ラセミ化合物、所望する任意の組合せの個々のエナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、前に言及した形態（このような形態が存在するなら）の組合せ、ならびに塩、とりわけその薬学的に許容される塩を包含する。本発明による化合物および塩は、溶媒和形態（例えば、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との）、または非溶媒和形態で存在できる。一般に、本発明の目的に関して、溶媒和形態、例えば水和物は、非溶媒和形態と等価と考えることとする。
塩：
用語「薬学的に許容される」は、本明細書中で使用する場合、一般的に承認された医学的見解により、ヒトおよび／または動物の組織と関連して使用するのに適し、ならびに過度の毒性、刺激もしくは免疫反応を有さずもしくは引き起こさず、またはその他の問題もしくは困難な状況をもたらさず、すなわち、許容されるリスク／利益比に総合的に対応する、化合物、材料、組成物および／または製剤を意味する。
【００８０】
用語「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が、酸または塩基を付加することによって改変されている、開示化合物の誘導体に関する。薬学的に許容される塩の例には、限定はされないが、例えばアミン、アルカリ金属などの塩基性官能基については無機酸または有機酸との塩；または例えばカルボン酸などの酸性官能基については有機塩が含まれる。これらの塩としては、とりわけ、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、二酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ)、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エタンジスルホン酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、およびプロカイン塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属のカチオンを用いて形成することができる（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい)。
【００８１】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性または塩基性官能基を所持する親化合物から出発し、通常の化学的方法によって調製することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、水、または例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル（もしくはこれらの混合物）などの有機溶媒中で、十分な量の対応する塩基または酸と反応させることによって合成することができる。
例えば、反応混合物から化合物を精製または単離するのに有用な上述以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部と考えるべきである。
【００８２】
例えば、
【化１１】
2014503570.tif 000015
などの表現において、文字Ａは、例えば、当該環の他の環への結合を示すことをより簡単にするために、環の名称の役割を有する。
二価の基の場合、それらの基がどの隣接基にどの原子価で結合しているかを確定することが決定的に重要であり、明白にする目的のために必要なら、次の表現のように、対応する結合パートナーを括弧で示す：
【化１２】
2014503570.tif 000016
【００８３】
基または置換基は、対応する基の名称（例えば、Ｒa、Ｒbなど）を有するいくつかの代わりの基／置換基の中から頻繁に選択される。このような基が、本発明による化合物を定義するために異なる分子部分中で反復的に使用される場合、種々の使用は、互いに完全に独立していると考えるべきであることに、常に留意されたい。
【００８４】
本発明の目的に関して、治療有効量とは、疾病の症状を除去する、またはこれらの症状を予防もしくは軽減する能力のある、または治療される患者の生存を延長させる物質の量を意味する。
【表１】
2014503570.tif 000017
【００８５】
本発明のその他の特徴および利点は、本発明の本質をその範囲を限定することなしに例示する、より詳述される以下の実施例から明らかになるであろう。
概論
特記しない限り、すべての反応は、購入可能な装置中で、化学実験室で一般的に使用される方法を使用して実施される。空気および／または水分に敏感な出発原料は、保護用気体のもとで保存し、対応する反応およびそれに伴う操作は、保護用気体（窒素またはアルゴン）のもとで実施される。
化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェア（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用し、バイルシュタイン規則により命名される。化合物を、構造式およびその命名の双方によって表す場合に矛盾があれば、構造式が優先する。
【００８６】
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、ガラス上のシリカゲル６０からなるＭｅｒｃｋ製の既製品であるＴＬＣプレート（蛍光指示薬Ｆ−２５４を含む）を用いて実施される。
本発明による例示化合物の分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製のカラム（名称：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、部品番号１８６００２５７２；Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍ、部品番号１８６００２９８２）を用いて実施される。化合物は、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルまたはＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（ここで、水にはＨＣＯＯＨを０．１％添加し、酸性状態とする）の種々のグラジエントを使用して溶離される。塩基性状態下でのクロマトグラフィーでも、Ｈ2Ｏ／アセトニトリルのグラジエントを使用し、水は、次の処方により：すなわち、５ｍＬの炭酸水素アンモニウム溶液（１５８ｇ／１ＬのＨ2Ｏ）および２ｍＬのアンモニア（７Ｍ／ＭｅＯＨ）溶液をＨ2Ｏで１Ｌとして、塩基性とした。
【００８７】
本発明による例示化合物の順相分取高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ製のカラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ製のカラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＮＨ2、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）を用いて実施される。化合物は、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨにＮＨ3を０．１％添加する）の種々のグラジエントを使用して溶離する。
中間体化合物の分析ＨＰＬＣ（反応の監視用）は、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＷａｔｅｒｓおよびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製のカラムを用いて実施する。分析装置は、また、それぞれの場合に質量検出器を備える。
ＨＰＬＣ質量分光法／ＵＶ分光法
本発明による例示化合物を特徴付けるための保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ+は、Ａｇｉｌｅｎｔ製のＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して作出される。注入ピークの時点で溶出する化合物に、保持時間ｔＲ＝０を付与する。
【００８８】
分析方法
ＨＰＬＣ：      Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：          Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ、部品番号１８６００３２０１
溶媒            Ａ：０．１％ＮＨ3（＝ｐＨ９〜１０）
Ｂ：アセトニトリル  ＨＰＬＣ級
検出：          ＭＳ：            正および負
質量範囲：        １２０〜８００ｍ／ｚ
フラグメンター：  ７０
利得ＥＭＶ：      １
閾値：            １５０
ステップサイズ：  ０．２５
ＵＶ：            ３１５ｎｍ
バンド幅：        １７０ｎｍ
リファレンス：    オフ
レンジ：            ２３０〜４００ｎｍ
レンジステップ：  ２．００ｎｍ
ピーク幅：        ＜０．０１分
スリット：        ２ｎｍ
注入量：        ５μＬ
流速：          １．００ｍＬ／分
カラム温度：    ６０℃
グラジエント：          ０．００分                    ５％Ｂ
０．００〜２．５０分          ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分          ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分          ９５％→５％Ｂ
【００８９】
本発明による化合物の調製
本発明による化合物は、後記の合成方法により調製され、該方法中で、一般式の置換基は、前に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の例示と解釈され、特許を請求する対象および化合物の範囲をこれらの実施例に限定するものではない。出発化合物の調製が記載されていない場合、それらの化合物は購入可能であるか、または既知化合物もしくは本明細書に記載の方法と同様にして調製できる。文献記載の物質は、公開されている合成方法により調製される。
【００９０】
特記しない限り、次の反応スキーム中の置換基Ｒ1〜Ｒ6およびｎは、明細書および請求項中で定義される通りである。
式Ｉの化合物は、次のスキーム（１〜５）に従って調製することができる：
スキーム1
【化１３】
2014503570.tif 000018
【００９１】
式Ｉ（ここで、Ｒ1はＮＨ2である）の化合物の１つの調製方法は、スキーム１中に図示するように式Ａ1を有する中間体から出発する。式Ａ1を有する中間体（式中、Ｘは臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素である）は、購入できるか、または当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉ）において、中間体Ａ1をトリメチルシリルアセチレンと、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＦ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは６０℃で、約１〜１６時間、好ましくは約３時間実施される。生成物は、通常の手段で単離され、好ましくはクロマトグラフィーにより精製される。
【００９２】
式Ｂを有する中間体は、ステップ（ｉｉ）において、ステップ（ｉ）で得られた生成物を塩基、好ましくは炭酸カリウムと、溶媒、好ましくはＭｅＯＨ中で、室温で３時間反応させることによって調製される。中間体Ｂは、通常の手段で単離され、そのまま使用されるか、クロマトグラフィーで精製される。
式Ｅ1を有する中間体は、ステップ（ｉｉｉ）において、中間体Ｂを、式Ｃ1（ここで、Ｘは臭化物またはヨウ化物である）を有する中間体と反応させることによって得られる。式Ｃ1を有する中間体は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｉｉ）では、中間体Ｂを中間体Ｃ1と、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦおよびＤＭＳＯ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは５０℃〜６０℃で、数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
式Ｉの化合物は、中間体Ｅ1をＲ5−スルホニルクロリドと反応させることによって調製される。Ｒ5−スルホニルクロリドは、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｖ）では、中間体Ｅ1をＲ5−スルホニルクロリドと、塩基、好ましくはピリジンを含む溶媒、好ましくはＤＣＭ中、室温で１〜２４時間、好ましくは２時間反応させる。化合物Ｉは、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００９３】
スキーム2
【化１４】
2014503570.tif 000019
中間体Ｅ1の別の調製方法は、スキーム２に図示したように、中間体Ａ1の、式Ｄ1を有する中間体との反応に基づく。中間体Ｄ1は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。中間体Ａ1を中間体Ｄ1と、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは５０℃で、約数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。中間体Ｅ1を、上記の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【００９４】
スキーム3
【化１５】
2014503570.tif 000020
式Ｉの化合物の代わりの調製方法をスキーム３に図示する。式Ａ2（式中、Ｘは臭素またはヨウ素、好ましくはヨウ素であり、Ｒ1およびＲ3は、請求項１の通りに定義される）を有する中間体は、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉ）において、中間体Ａ2を中間体Ｄ1と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＤＭＳＯまたはＴＨＦ）中で反応させて、中間体Ｅ2を得る。反応は、高められた温度、好ましくは６０〜６５℃で数時間、好ましくは終夜実施される。中間体Ｅ2は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
中間体Ｅ3は、ステップ（ｉｉ）において、中間体Ｅ2をＲ5−スルホニルクロリドと、過剰の塩基、好ましくはピリジンまたは２，６−ルチジンを含む溶媒、好ましくはＤＣＭ中、室温または４０℃で終夜反応させることによって得られる。中間体Ｅ3は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００９５】
式Ｉの化合物は、中間体Ｅ3をＲ2−ボロン酸またはＲ2−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることによって調製される。Ｒ2−ボロン酸またはＲ2−ボロン酸ピナコールエステルは、購入できるか、当技術分野で周知の方法により調製することができる。ステップ（ｉｖ）において、中間体Ｅ3をＲ2−ボロン酸またはＲ2−ボロン酸ピナコールエステルと、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、および過剰な塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム水溶液を含む溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン、ＮＭＰまたはジオキサン中で反応させる。反応は、標準的に、またはマイクロ波オーブン中で、好ましくはマイクロ波オーブン中、高められた温度、５０〜１４０℃、好ましくは１２０〜１３０℃で０．２〜３時間、好ましくは０．５時間実施される。化合物Ｉは、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００９６】
スキーム4
【化１６】
2014503570.tif 000021
代わりの方法において、中間体Ｅ2は、スキーム４に図示したように中間体Ｅ1に変換される。中間体Ｅ2をＲ2−ボロン酸またはＲ2−ボロン酸ピナコールエステルと、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、および過剰な塩基、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム水溶液を含む溶媒、好ましくはＮＭＰまたは１，２−ジメトキシエタン中で反応させる。反応は、標準的に、またはマイクロ波オーブン中で、好ましくはマイクロ波オーブン中、高められた温度、好ましくは１３０℃で０．５〜３時間、好ましくは０．５時間実施される。中間体Ｅ1は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。
【００９７】
スキーム5
【化１７】
2014503570.tif 000022
さらに別の代替方法において、式Ｅ3を有する中間体は、スキーム５に図示したように、中間体Ａ2を中間体Ｄ2と反応させることによって調製される。式Ｄ2を有する中間体は、当技術分野で周知の方法により調製することができる。中間体Ａ2を中間体Ｄ2と、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、銅系助触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）、および過剰な有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを含む溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、１，２−ジメトキシエタンまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）中で反応させる。反応は、高められた温度、好ましくは６５℃で約１〜１６時間、好ましくは４時間実施される。中間体Ｅ3は、通常の手段で単離され、および好ましくはクロマトグラフィーで精製される。中間体Ｅ3を、前記の方法により式Ｉの化合物に変換することができる。
【００９８】
中間体Ａの調製
Ａ−１）６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１８】
2014503570.tif 000023
１００ｇ（０．７０ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−メチルピリミジンおよび３００ｇのラネーニッケルを水（１０００ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を、還流下で終夜にわたって加熱撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。
【００９９】
Ａ−２）５−ヨード−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化１９】
2014503570.tif 000024
酢酸中の７０ｇ（０．６４ｍｏｌ）のＡ−１に、１２７ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＮＩＳを分割して、室温で１５分以内に添加する。反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（３０時間）室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を、濾取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（６０％）。
【０１００】
Ａ−３）４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン
【化２０】
2014503570.tif 000025
９０ｇ（０．３８ｍｏｌ）のＡ−２と６００ｍＬのＰＯＣｌ3との混合物を、９０℃で１時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を砕氷中に注ぎ入れる。沈殿した固体を、濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（９３％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.7 (s, 1H), 2.8 (s, 3H). TLC (シリカ, DCM中10% MeOH): Rf = 0.85.
【０１０１】
Ａ−４）６−エチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２１】
2014503570.tif 000026
９０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−２−メルカプト−６−エチルピリミジンおよび２７０ｇのラネーニッケルを水（１０００ｍＬ）に懸濁し、その懸濁液を、還流下で終夜にわたって加熱撹拌する。反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得る。収量：７０．０ｇ（９８％）。
【０１０２】
Ａ−５）６−エチル−５−ヨード−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
【化２２】
2014503570.tif 000027
酢酸中の７０ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＡ−４に、１２７ｇ（０．５６ｍｏｌ）のＮＩＳを分割して、室温で１５分以内に添加する。反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（３０時間）室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、固形生成物を、濾取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して過剰なヨウ素を除去し、真空中で乾燥する。収量：９０ｇ（６４％）。
【０１０３】
Ａ−６）４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジン
【化２３】
2014503570.tif 000028
９０ｇ（０．３６ｍｏｌ）のＡ−５のＰＯＣｌ3（６００ｍＬ）中懸濁液を、９０℃で１時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を砕氷中に注ぎ入れる。沈殿した生成物を、濾過して集め、水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量：６５ｇ（６７％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.7 (s, 1H), 3.0 (四重線, 2H), 1.3 (三重線, 3H). TLC (シリカ, DCM中10% MeOH): Rf = 0.80.
【０１０４】
Ａ−７）４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−イルアミン
【化２４】
2014503570.tif 000029
酢酸（２００ｍＬ）中の１０．０ｇ（７０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イルアミンを０℃まで冷却し、１５．７ｇ（７０ｍｍｏｌ）のＮＩＳを添加し、反応混合物を、出発原料の変換が完結するまで（１８時間）室温で撹拌する。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および１０％ＮａＨＣＯ3の水溶液を、混合物が脱色されるまで添加する。形成された沈殿物を、濾取し、水に取り、生じる懸濁液を室温で１時間撹拌する。生成物を、濾取し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：１５．２ｇ（８１％）。1H NMR (CDCl3) δ: 5.2 (s, 2H), 2.6 (s, 3H). TLC (シリカ, PE中20% EtOAc): Rf = 0.50.
【０１０５】
Ａ−８）４−クロロ−６−エチル−５−ヨードピリミジン−２−イルアミン
【化２５】
2014503570.tif 000030
酢酸（１．０Ｌ）中の２５．０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−エチルピリミジン−２−イルアミンを０℃まで冷却し、３６．０ｇ（１５９ｍｍｏｌ）のＮＩＳを一度に添加する。反応混合物を、出発物質の変換が完結するまで（１８時間）室温で撹拌する。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3および１０％ＮａＨＣＯ3の水溶液を、混合物が脱色されるまで添加する。形成された沈殿物を、濾取し、水に取り、その懸濁液を室温で６０分間撹拌する。生成物を、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：４０．３ｇ（９０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.2 (s, 2H), 2.7 (四重線, 2H), 1.1 (三重線, 3H). HPLC-MS: tR = 1.62分, (M+H)+ = 284.
【０１０６】
Ａ−９）４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【化２６】
2014503570.tif 000031
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の、２．００ｇ（１３．９ミリモル）の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン、２．４８ｇ（１８．１ミリモル）の２−ピコリン−４−ボロン酸、０．４３ｇ（２．８ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および３．８５ｇ（２７．９ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を、還流温度まで加熱し、終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、沈殿した生成物を、濾取し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：１．９４ｇ（６９％）。
【０１０７】
Ａ−１０）５−ヨード−４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【化２７】
2014503570.tif 000032
酢酸（１５ｍＬ）中の１．９４ｇ（９．６９ミリモル）のＡ−９に、２．１８ｇ（９．６９ミリモル）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を、氷水上に注ぎ、１０％炭酸カリウム水溶液および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応を止める。反応混合物を濾過し、濾液を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性とする。沈殿した生成物を、濾取し、真空中で乾燥する。収量：１．１２ｇ（３５％）。
【０１０８】
中間体Ｂの調製
Ｂ−１）４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−トリメチルシラニルエチニルピリミジン−２−イルアミン
【化２８】
2014503570.tif 000033
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の５０ｇ（０．１５モル）のＡ−１０に、１７．１ｇ（１５ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２．９１（１５ミリモル）のヨウ化銅、１５５ｇ（１．５３モル）のトリエチルアミンおよび２２．６ｇ（０．２３モル）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応混合物を、窒素下で密封した試験管中、６５℃で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。収量：２０．２ｇ（４５％）。
【０１０９】
Ｂ−２）５−エチニル−４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【化２９】
2014503570.tif 000034
ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の、２０．２ｇ（６８ミリモル）のＢ−１と４．７１ｇ（３４ミリモル）の炭酸カリウムとの混合物を、すべての出発原料が消費されるまで、室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル）で精製する。収量：８．９ｇ（５９％）。1H NMR (MeOH-d4)δ: 8.2 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 3.8 (s, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
【０１１０】
中間体Ｃの調製
Ｃ−１）２−（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３０】
2014503570.tif 000035
【０１１１】
表題化合物は、国際公開第２００６／１０３４４９号（中間体２４）に記載のように調製される。２０．２ｇ（８４２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムと５００ｍＬの乾燥ＴＨＦとの混合物を０℃まで冷却し、３３．７ｇ（２１１ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを３０分にわたって滴加する。続いて、２−クロロ−５−ブロモ−３−ニトロピリジン（５０．０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、反応温度を０℃に維持するように少量に分割して添加する。添加を完結した後、混合物を５０℃まで加熱し２時間撹拌する。反応物を氷水中に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：５０．０ｇ（６６％）。
【０１１２】
Ｃ−２）５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン
【化３１】
2014503570.tif 000036
表題化合物は、国際公開第２００６／１０３４４９号（中間体２４）に記載のように調製される。Ｃ−１（４０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を１１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ中に取り、反応混合物を還流下で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。収量：２０．０ｇ（８３％）。
【０１１３】
Ｃ−３）５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル−アミン
【化３２】
2014503570.tif 000037
鉄粉（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を、２０．０ｇ（９２．２ｍｍｏｌ）のＣ−２のＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に添加する。混合物を、還流するまで３時間加熱撹拌する。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗生成物を水およびＤＣＭに取り、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。表題化合物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：１５．０ｇ（８７％）。
【０１１４】
Ｃ−４）５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
【化３３】
2014503570.tif 000038
２０．０ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、１５．８ｍＬ（８４．２ｍｍｏｌ）の３０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液を滴加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、還流下で２４時間撹拌する。沈殿物を、濾取し、水に懸濁し、その懸濁液を１時間撹拌する。生成物を、濾取し、真空下で６０℃で乾燥する。収量：１８．７ｇ（９５％）。
【０１１５】
Ｃ−５）５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル−アミン
【化３４】
2014503570.tif 000039
９８５ｍｇ（４．２３ｍｍｏｌ）のＣ−４のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、３．８２ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の塩化錫（ＩＩ）二水和物で処理する。混合物を還流下で３時間撹拌する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を９．５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に取る。室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭを添加し、混合物を、セライトを通して濾過する。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：６４７ｍｇ（７５％）。
【０１１６】
Ｃ−６）Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化３５】
2014503570.tif 000040
２００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＣ−３、１００μＬ（１．３ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド、２５９μＬ（３．２１ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしに使用することができる。収量：２００ｍｇ（７１％）。
【０１１７】
Ｃ−７）Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2014503570.tif 000041
４．０ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）のＣ−３、４．３ｍＬ（３２．１ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、５．２ｍＬ（６４．２ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で５時間撹拌する。反応の完結後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を５０ｍＬの水に取り、１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：７．８８ｇ（９１％）。
【０１１８】
Ｃ−８）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化３７】
2014503570.tif 000042
２．４０ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）のＣ−５、１．１ｍＬ（１４．１ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリド、２．９０ｍＬ（３６．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、還流下で１時間撹拌する。室温まで冷却した後、５０ｍＬの水を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。２相を分離し、有機層を５０ｍＬの５％クエン酸水溶液で２回抽出し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：２．５ｇ（７５％）。
【０１１９】
Ｃ−９）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2014503570.tif 000043
１．８０ｇ（８．８ｍｍｏｌ）のＣ−５、２．２９ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．０７ｍＬ（１３．３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび２０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。１００ｍＬのＤＣＭを添加し、反応混合物を５０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で３回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。固体を、水／ＭｅＣＮに溶解し、逆相クロマトグラフィー（ＲＰ−ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）でさらに精製する。収量：２．９ｇ（８６％）。
【０１２０】
中間体Ｄの調製
Ｄ−１０）２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化３９】
2014503570.tif 000044
２２．０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）のＣ−３のジイソプロピルアミン（５００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、２．２ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＣｕＩおよび４．１３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドを添加する。次いで、４８．８ｍＬ（３４８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、混合物を１００℃で終夜加熱する。通常的な後処理の後、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製する。収量：２３ｇ（９２％）。1HNMR (CDCl3) δ: 8.0 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 0.1 (s, 9H). TLC (シリカ, PE中50% EtOAc): Rf = 0.50.
【０１２１】
Ｄ−２）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2014503570.tif 000045
３．５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のＣ−７の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、５６ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２０５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、２５５ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび１３．５ｍＬ（９７．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、２．１ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応物を６０℃で３日間加熱する。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、水で２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：３．２０ｇ（８６％）。
【０１２２】
Ｄ−３）５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イルアミン
【化４１】
2014503570.tif 000046
２３ｇ（１１３ｍｍｏｌ）のＤ−１のメタノール（２３０ｍＬ）溶液に３１ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを撹拌しながら添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：１１ｇ（７４％）。1H NMR (CDCl3) δ: 8.1 (s, 1H), δ 7.0 (s, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.1 (s, 1H), 2.4 (s, 3H) ppm.
【０１２３】
Ｄ−４）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−メタンスルホンアミド
【化４２】
2014503570.tif 000047
０℃の２６ｇ（０．１９７ｍｏｌ）のＤ−３のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、撹拌しながら、４８ｍＬ（０．５９ｍｏｌ）のピリジンを添加する。１０分後に、６８．５ｇ（３９３．４ｍｍｏｌ）の無水メシル酸を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた生成物をエーテルで洗浄する。収量：２０ｇ（４８％）。
【０１２４】
Ｄ−５）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2014503570.tif 000048
３．２０ｇ（８．４ｍｍｏｌ）のＤ−２と１．８１ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り、水、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：１．８ｇ（６９％）。
【０１２５】
Ｄ−６）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
2014503570.tif 000049
２．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．００ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．６７ｇ（８９％）。
【０１２６】
Ｄ−７）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2014503570.tif 000050
２．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．４２ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．１０ｇ（７１％）。
【０１２７】
Ｄ−８）Ｎ−（５−エチニル−２−メチルピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化４６】
2014503570.tif 000051
２．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のＤ−３、４．００ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）の４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．８３ｍＬ（２２．６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０ｍＬのＫＨＳＯ4水溶液で抽出する。抽出中に、生成物が沈殿し、それを濾取する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：２．１２ｇ（４８％）。
【０１２８】
Ｄ−９）５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化４７】
2014503570.tif 000052
７．２３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−アミノピリジンと７０ｍＬの乾燥ＴＨＦとの溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、２３８．８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、８８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１．１ｇ（４．２ミリモル）のトリフェニルホスフィンおよび７０ｍＬ（５０１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、８．３ｍＬ（５８．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルエチンを添加し、反応物を７５℃で終夜加熱する。室温まで冷却した後、１００ｍＬのＤＣＭを添加し、反応混合物を１００の水で２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製する。収量：５．２６ｇ（６６％）。
【０１２９】
Ｄ−１０）５−エチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化４８】
2014503570.tif 000053
５．２６ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のＤ−９と７．６３ｇ（０．０５５ｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに取り、５０ｍＬの水で抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物は、さらなる精製なしで使用することができる。収量：３．１５ｇ（９６％）。
【０１３０】
Ｄ−１１）２−メトキシ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−３−イルアミン
【化４９】
2014503570.tif 000054
１．００ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）のＣ−５と１５ｍＬの乾燥ＴＨＦとの混合物に、アルゴン雰囲気下で４７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１０４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドおよび６．８３ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、１．７４ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレンを添加し、反応物を８０℃で終夜加熱する。反応混合物を、室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭおよび水に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ６まで酸性とし、相を分離する。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．６９ｇ（６４％）。
【０１３１】
Ｄ−１２）５−エチニル−２−メトキシピリジン−３−イルアミン
【化５０】
2014503570.tif 000055
０．９６ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤ−１１と０．６５ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムとのＭｅＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌する。次に、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭおよびＮａＨＣＯ3飽和水溶液に取り、相を分離し、水相をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去する。収量：０．５５ｇ（９５％）。
【０１３２】
中間体Ｅの調製
Ｅ−１）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５１】
2014503570.tif 000056
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５．００ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）のＡ−６に、アルゴン雰囲気下で、３５５ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、２．１５ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および２．４ｍＬ（１６．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、７．０７ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）のＤ−４を添加し、反応物を６５℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：２．３３ｇ（３６％）。
【０１３３】
Ｅ−２）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2014503570.tif 000057
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１５０ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）のＡ−６に、アルゴン雰囲気下で、５．３ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、３２ｍｇ（０２８μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および７４μＬ（０．５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。次いで、１８９ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）のＤ−５を添加し、反応物を６５℃で４時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製する。収量：１９６ｍｇ（７８％）。
【０１３４】
Ｅ−３）５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イルアミン
【化５３】
2014503570.tif 000058
アルゴン雰囲気下で、１．１４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１８７ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を、５．００ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）のＡ−３、３．３８ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）のＤ−３および１４．２ｍＬ（９８．３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンのＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。反応混合物を１５０ｍＬの水上に注ぎ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を水と共に磨り潰す。粗生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：３．７１ｇ（７３％）。
【０１３５】
Ｅ−４）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2014503570.tif 000059
１．５０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＥ−３、３．０８ｍＬ（２３．２ｍｍｏｌ）の２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド、１．９ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび４０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する。収量：０．７１ｇ（２８％）。
【０１３６】
Ｅ−５）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５５】
2014503570.tif 000060
１．５０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＥ−３、１．４８ｍＬ（１１．６ｍｍｏｌ）のベンゼンスルホニルクロリド、１．４ｍＬ（１７．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５０ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で終夜撹拌する。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭで３回抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜８％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：１．８０ｇ（７８％）。
【０１３７】
Ｅ−６）Ｎ−［５−（４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化５６】
2014503570.tif 000061
アルゴン雰囲気下で、０．３４ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、９２ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および６．７ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１．３０ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）のＡ−６と約１０ｍＬのＤＭＦとの混合物に添加する。続いて、２．１１ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）のＤ−８と約５ｍＬのＤＭＦとの混合物を添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物を順相クロマトグラフィーで精製する。収量：０．８８ｇ（４２％）。
【０１３８】
Ｅ−７）Ｎ−［５−（２−アミノ−４−クロロ−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル）−２−メチルピリジン−３−イル］−メタンスルホンアミド
【化５７】
2014503570.tif 000062
アルゴン雰囲気下で、３．８ｍＬ（２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを、０．４３ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、７１ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、１．５０ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）のＡ−８および１．４５ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）のＤ−４のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に添加し、反応混合物を６５℃で終夜撹拌する。水を添加し、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を水と共に磨り潰し、真空中、４０℃で乾燥する。収量：１．８０ｇ（９３％）。
【０１３９】
Ｅ−８）５−［４−エチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イルアミン
【化５８】
2014503570.tif 000063
１．０ｇ（３．６ミリモル）のＥ−３と６０３ｍｇ（４．４ミリモル）の２−ピコリン−４−ボロン酸との、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９．２ｍＬ）とＮＭＰ（６ｍＬ）との中の溶液に、１６１ｍｇ（０．２２ミリモル）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。沈殿物が形成されるまで、水を添加する。生成物を、濾取し、真空中で乾燥する。収量：５３．４ｍｇ（４１％）。
【０１４０】
Ｅ−９）５−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−イルエチニル）−ピリジン−３−イルアミン
【化５９】
2014503570.tif 000064
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、２．３８ｇ（９．７３ミリモル）のＡ−３、１．５５ｇ（１３．１ミリモル）のＤ−１０、５３ｍｇ（０．２８ミリモル）のＣｕＩ、０．２５ｇ（０．９４ミリモル）のトリフェニルホスフィン、０．２０ｇ（０．２８ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、および１５．６ｍＬ（１１２ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下で８５℃で１時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加する。相を分離し、有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留生成物を順相クロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．７４ｇ（３２％）。
【０１４１】
Ｅ−１０）５−［４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−ピリジン−３−イルアミン
【化６０】
2014503570.tif 000065
【０１４２】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、０．７４ｇ（３．０ミリモル）のＥ−９、１．００ｇ（４．５４ミリモル）の（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸ピナコールエステル、０．２４ｇ（０．１６ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．９３ｇ（６．７ミリモル）の炭酸カリウムの混合物を、マイクロ波オーブン中、１３０℃で３０分間加熱する。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ水でｐＨ６まで酸性とする。相を分離し、水相を、１０ｍＬのＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留生成物を、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を０．１％含む）／ＤＣＭ）で精製する。収量：０．１３ｇ（１４％）。
【０１４３】
Ｅ−１１）５−（５−アミノ−６−メチルピリジン−３−イルエチニル）−４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミン
【化６１】
2014503570.tif 000066
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の０．５０ｇ（２．２ミリモル）のＢ−２、０．１６ｇ（０．２２ミリモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、および４２ｍｇ（０．２２ミリモル）のＣｕＩからなる混合物に、アルゴン雰囲気下で、３．１ｍＬ（２２ミリモル）のトリエチルアミン、続いて０．５４ｇ（２．９ミリモル）のＣ−３を添加する。反応混合物を、５０℃まで加熱し、終夜撹拌する。反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥する。収量：０．７１ｇ（９６％）。
【実施例】
【０１４４】
１）Ｎ−｛５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６２】
2014503570.tif 000067
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７１ｍＬ、１．４ミリモル）とＮＭＰ（１ｍＬ）との中の、１００ｍｇ（０．２９ミリモル）のＥ−１と６２ｍｇ（０．３４ミリモル）の３，４−ジメトキシフェニル−ボロン酸との混合物に、１２ｍｇ（１６マイクロモル）の［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：５３．４ｍｇ（４１％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５３；ｔＲ＝１．０７分。
【０１４５】
２）Ｎ−｛５−［４−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６３】
2014503570.tif 000068
【０１４６】
ジオキサン（１ｍＬ）中の７５ｍｇ（０．２１ミリモル）のＥ−１、９２ｍｇ（０．３１ミリモル）の３−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩、５４ｍｇ（０．３９ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１ｍＬの水からなる混合物に、２４ｍｇ（２１マイクロモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：１２．９ｍｇ（１３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４５０；ｔＲ＝１．１０分。
【０１４７】
３）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６４】
2014503570.tif 000069
ジオキサン（１ｍＬ）中の７５ｍｇ（０．２１ミリモル）のＥ−１、４２ｍｇ（０．３１ミリモル）の（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸、５４ｍｇ（０．３９ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１ｍＬの水からなる混合物に、２４ｍｇ（２１マイクロモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：３７．４ｍｇ（４３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８；ｔＲ＝０．９８分。
【０１４８】
４）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６５】
2014503570.tif 000070
ジオキサン（１ｍＬ）中の７５ｍｇ（０．２１ミリモル）のＥ−１、４２ｍｇ（０．３１ミリモル）の２−ピコリン−４−ボロン酸、５４ｍｇ（０．３９ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．１１ｍＬの水からなる混合物に、２４ｍｇ（２１マイクロモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１時間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：３６．４ｍｇ（４２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４０８；ｔＲ＝１．００分。
【０１４９】
５）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（２−エチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６６】
2014503570.tif 000071
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２９ミリモル）のＥ−１、６９ｍｇ（０．３４ミリモル）の（２−エチルピリジン−４−イル）ボロン酸、および０．７０ｍＬ（１．４ミリモル）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液からなる混合物に、１２ｍｇ（１６マイクロモル）の［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：７６．５ｍｇ（６４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２２；ｔＲ＝１．０５分。
【０１５０】
６）Ｎ−｛５−［４−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−エチルピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６７】
2014503570.tif 000072
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２９ミリモル）のＥ−１、５２ｍｇ（０．３４ミリモル）の（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）ボロン酸、および０．７０ｍＬ（１．４ミリモル）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液からなる混合物に、１２ｍｇ（１６マイクロモル）の［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：６２．１ｍｇ（５２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２２；ｔＲ＝１．０３分。
【０１５１】
７）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（２−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６８】
2014503570.tif 000073
【０１５２】
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２９ミリモル）のＥ−１、７５ｍｇ（０．３４ミリモル）の２−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、および０．７０ｍＬ（１．４ミリモル）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液からなる混合物に、１２ｍｇ（１６マイクロモル）の［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：９１．２ｍｇ（６５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９１；ｔＲ＝１．２７分。
【０１５３】
８）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
【化６９】
2014503570.tif 000074
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．２９ミリモル）のＥ−１、５８ｍｇ（０．３４ミリモル）の３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸、および０．７０ｍＬ（１．４ミリモル）の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液からなる混合物に、１２ｍｇ（１６マイクロモル）の［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃で１５分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：５５．３ｍｇ（４４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４４１；ｔＲ＝１．１４分。
【０１５４】
９）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７０】
2014503570.tif 000075
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４０ｍｇ（８９マイクロモル）のＥ−２、１８ｍｇ（０．１３ミリモル）の（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸、２７ｍｇ（０．２０ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．２ｍＬの水からなる混合物に、７ｍｇ（４マイクロモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１３０℃で３０分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：６．４ｍｇ（１４％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０６；ｔＲ＝１．２１分。
【０１５５】
１０）Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2014503570.tif 000076
【０１５６】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４０ｍｇ（８９マイクロモル）のＥ−２、１８ｍｇ（０．１３ミリモル）の２−ピコリン−４−ボロン酸、２７ｍｇ（０．２０ミリモル）の炭酸カリウムおよび０．２ｍＬの水からなる混合物に、７ｍｇ（４マイクロモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、反応混合物を、マイクロ波の照射下で１３０℃で３０分間撹拌する。生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：１６．２ｍｇ（３６％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０６；ｔＲ＝１．２３分。
【０１５７】
１１）２−クロロ−Ｎ−｛５−［４−エチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メチルピリジン−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2014503570.tif 000077
５０ｍｇ（０．１５ミリモル）のＥ−８、９６μＬ（０．４６ミリモル）の２−クロロベンゼンスルホニルクロリド、１８μＬ（０．２３ミリモル）のピリジンおよび４．５ｍＬのＤＣＭからなる混合物を、室温で４時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製する。収量：１６．８ｍｇ（２２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５０４／５０６；ｔＲ＝１．２１分。
【０１５８】
２１）Ｎ−{５−［２−アミノ−４−メチル−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−ピリミジン−５−イルエチニル］−２−メトキシピリジン−３−イル}−メタンスルホンアミド
【化７３】
2014503570.tif 000078
不活性雰囲気下で、０．３１ｍＬ（２．２ミリモル）のトリエチルアミンを、５０ｍｇ（０．２２ミリモル）のＢ−２、１５ｍｇ（２２マイクロモル）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｐａｌｌｉｕｍ）（ＩＩ）ジクロリドおよび４．２ｍｇ（２２マイクロモル）のＣｕＩからなる乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物に添加する。次に、８１ｍｇ（０．２９ミリモル）のＣ−８を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄する。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、３〜５５％アセトニトリル／水（ギ酸を０．１％含む））で精製する。収量：５．０ｍｇ（５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５；ｔＲ＝０．９０分。
【０１５９】
下表中に見出される化合物１２〜１０６は、前記の適切な中間体から出発し、化合物１〜１１および２１と同様の手順に従って調製することができる。保護基は、さらなるステップにおいて当技術分野で周知の方法により除去してもよい。
【０１６０】
【表２】
2014503570.tif 000079
2014503570.tif 000080
2014503570.tif 000081
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2014503570.tif 000098
2014503570.tif 000099
2014503570.tif 000100
2014503570.tif 000101
【０１６１】
生物学的方法
ＰＩ３Ｋαで誘導されるＰＩＰ−２のリン酸化の阻害
本明細書に記載されるＰＩ３Ｋαアッセイは、ＰＩ３キナーゼα活性を阻害する化合物の活性度を示すＩＣ50値を提供する。ＰＩ３キナーゼの阻害は、がんなどの過度または異常な細胞増殖の状態を治療する上での活性度を示すと予想される。J. A. Engelman, Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562；A. Carnero, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277；およびP. Liu et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64も参照されたい。
【０１６２】
方法の種類：フィルターバインディングアッセイ
１．材料
アッセイ用緩衝液：
４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５    ＳＩＧＭＡ  Ｈ−３３７５
１００ｍＭ  ＮａＣｌ                Ｍｅｒｃｋ  １．０６４．０４１．０００
１ｍＭ  ＥＧＴＡ                    ＳＩＧＭＡ  Ｅ−４３７８
１ｍＭ  β−グリセロリン酸          ＳＩＧＭＡ  Ｇ−６２５３
７ｍＭ  ＭｇＣｌ２                  Ｍｅｒｃｋ  ５８．３３１．０００
１ｍＭ  ＤＴＴ                      ＳＩＧＭＡ      Ｄ−０６３２
（超音波処理後の脂質混合物の調製中のみ０．１％ＢＳＡ）
Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓからのリン脂質ブレンド混合物（＝基質）（＃７９０７７０）：
ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（＃８４００４６）３．６６５％
ホスファチジルエタノールアミン（＃８３０２２）  ３９．２６％
ホスファチジルセリン（＃８３００３２）          ３６．６６％
スフィンゴミエリン（＃８６００６２）              ３．６６５％
ホスファチジルコリン（＃８３００５３）          １６．７５％
アリコート脂質（１６．６ｍｇ）につき：２６ｍＬアッセイ用緩衝液＋５２０μＬ  ＢＳＡ（５％）
【０１６３】
ＰＩ３キナーゼαを、ＳＦ９昆虫細胞中で発現させ、ｐ８５αおよびＨｉｓ−ｐ１１０αをコードするウイルスに同時感染させ、Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフィーおよび陰イオン交換クロマトグラフィーを組み合わせて精製した。所望量に等分し、−８０℃で貯蔵した。最終アッセイ濃度は２５ｎｇ／ウェル。
ホスホチロシンＰＤＧＦＲβ−ペプチドＨ−ＣＧＧ−ｐＹ−ＭＤＭＳＫＤＥＳＶＤ−ｐＹ−ＶＰＭＬＤＭ−ＮＨ２は、Ｊｅｒｉｎｉ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＪＰＴ）が合成し、１．７μＭの最終濃度で使用した（１００μＭの原液はアッセイ用緩衝液中でＤＴＴを用いて調製し、所望量に等分し、−８０℃で貯蔵した）。
非標識ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａから；Ａ−７６９９）、原液（水溶液）は１００μＭ、アッセイでは１μＭの最終濃度で使用
［３３Ｐ］−ＡＴＰ、３７０ＭＢｑ／ｍＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ（＃ＡＨ９９６８）から、０．５μＣｉ／ウェル（１０ｍＣｉ／ｍＬ）で使用
透明９６ウェルプレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ(＃６５５１６２)から
フィルタープレート：Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ  ＃６００５１７７
Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから、＃６０１３６１１）
【０１６４】
２．アッセイ手順
基質を含む脂質小胞を、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ中で、（ＢＳＡを新たに添加して）０．６３７ｍｇ脂質ブレンド混合物／アッセイ用緩衝液（ｍＬ）の濃度に溶解し、氷上に保持し、続いて、超音波で処理する（１０秒の休止が続く１５秒のパルスを４回）。化合物をアッセイ用緩衝液＋６％ＤＭＳＯで逐次希釈し、１０μＬの各希釈物を９６ウェルプレートのウェル毎に添加し（化合物は二つ組で試験される）、ＰＤＧＦＲ−ペプチド（最終濃度で０．５μＭ）およびＰＩ３Ｋα（最終濃度で２５ｎｇ／ウェル）を含む３０μＬの脂質小胞と混合する。次いで、混合物を室温で２０分間インキュベートする。続いて、３μＭの非標識ＡＴＰおよび０．５μＣｉ／２０μＬの３３Ｐ−ＡＴＰを含む２０μＬのアッセイ用緩衝液を添加する。次いで、プレートを室温で１２０分間インキュベートする（３００ｒｐｍで振盪しながら）。
反応混合物を、Ｐａｃｋａｒｄからの「フィルターメートハーベスター（ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）」を使用して、フィルタープレート上に移送し、フィルタープレートをＰＢＳで洗い流し、次いで反応混合物をフィルタープレート上で濾過し、ＰＢＳで５回洗浄し、５０℃で３０〜６０分間乾燥させる。プレート底部をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの白色粘着ホイルで密封し、２５μＬ／ウェルでＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ０を添加し、頂部を透明粘着ホイルで覆い、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンターで測定する。
陽性対照として、媒質対照（１％ＤＭＳＯ／アッセイ用緩衝液）を含み、阻害されていないキナーゼ活性（高値）を示すウェルが役立つ。酵素の代わりにアッセイ用緩衝液を含むウェルは、バックグラウンド活性（低値）のための対照として役立つことができる。
【０１６５】
３．評価
Ｓｍｉｌｅｙプログラム（ＧｒａｐＰａｄ  Ｐｒｉｓｍをベースにした）を使用してＩＣ50値を計算する。
アラマーブルー−Ｈ４６０、ＭＢ４５３、Ｕ８７、ＭＣＦ７およびＢＴ４７４細胞アッセイ
Ｈ４６０、ＭＢ４５３、Ｕ８７、ＭＣＦ７およびＢＴ４７４アラマーブルー細胞アッセイは、それぞれ、Ｈ４６０（ヒト非小細胞がん株化細胞）、ＭＢ−４５３（乳がん株化細胞）、Ｕ８７（神経膠芽腫株化細胞）、ＭＣＦ７（乳がん株化細胞）およびＢＴ４７４（乳がん株化細胞）に対する化合物の抗増殖または細胞障害効果を示すＥＣ50値を提供する。当分野で知られているように、この株化細胞に対する抗増殖または細胞障害効果は、肺、乳および脳がんを治療する上での活性を示すと予想される。R. Marone R et al. Biochim. Biophys. Acta. 2008 Jan;1784(1):159-85；S. Yaguchi et al., J. Natl. Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):545-56を参照されたい。
【０１６６】
方法の種類：抗増殖／細胞障害性
１．説明
アラマーブルー（登録商標）は、ヒトおよび動物の種々の株化細胞における細胞増殖および細胞障害性の迅速かつ敏感な尺度を提供するように設計されている。アッセイは、生存（代謝的に活性な）細胞の還元性環境におけるアラマーブルーの減少に基づく。添加された細胞障害性または抗増殖性化合物の存在下で、生来の代謝活性は停止する。
アラマーブルーは、培地に可溶性であり、かつ培地中で安定である。測定は、５３０〜５６０ｎｍで励起すること、および５９０ｎｍで発光を測定することによって蛍光定量的に行われる。蛍光を観測することによってアラマーブルーの減少％を報告する際、データは、インキュベーション時間の関数としての蛍光発光強度単位として表現される。
【０１６７】
２．細胞および試薬
Ｈ４６０細胞              ヒト肺癌細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１７７）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ＲＰＭＩ１６４０培地      Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６１８７０−０１０）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＢＴ−４７４細胞          ヒト乳がん株化細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−２０）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＩＭＤＭ培地              Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ−１２−７２２Ｆ）
ＮＥＡＡ
ピルビン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍｐｙｒｕｖａｔ）
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＭＣＦ７細胞              ヒト乳がん株化細胞
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ
ＩＭＤＭ培地              Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ−１２−７２２Ｆ）
【０１６８】
ＮＥＡＡ
ピルビン酸ナトリウム
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
Ｕ−８７ＭＧ細胞          ヒト神経膠芽腫細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１４）
ＣｙＱｕａｎｔ  ＮＦアッセイ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．＃Ｃ３５００６
ＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．４１９０−０９４）
ＲＰＭＩ１６４０培地      Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．６１８７０−０１０）
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ
（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）
ＭＢ４５３細胞            ＭＤＡ  ＭＢ  ４５３細胞（ＡＴＣＣ  ＨＴＢ−１３１）
アラマーブルー            Ｓｅｒｏｔｅｃ  ＢＵＦ０１２Ｂ
ＲＰＭＩ
ウシ胎児血清              Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１０２７０−１０６）（フェノールレッド、Ｌ−グルタミン不含）
【０１６９】
３．装置
９６ウェルプレート、平底型（Ｆａｌｃｏｎ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：３５３０７２）
９６ウェルプレート、Ｕ字型（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃａｔ．Ｎｏ．：３７９９）
ＣＯ2−インキュベーター
マイクロプレートリーダー、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ
【０１７０】
４．典型的な手順
０日目：
平底型９６ウェルプレート中に、１５０μＬの培地中の３０００個のＢＴ−４７４細胞（ＩＭＤＭ／５％ＦＣＳ、１％ＮＥＡＡ、１％ピルビン酸ナトリウム）を播種する（培地ブランクを含む）。
プレートを、ＣＯ2インキュベーター中、３７℃で終夜インキュベートする。
１日目：
化合物を、９６ウェルプレート中で４０μＭの濃度に希釈、次いで、培地中、１：３で１０回の希釈ステップ。
各ウェル当たり５０μＬの各希釈物を添加する（ウェル当たり２００μＬの全容積、化合物の最終濃度：１０μＭ、次いで１：３）。必要なら、さらなる希釈物を試験する。
すべての濃度を二つ組で試験する。
対照：化合物を含まない細胞（＋５０μＬ培地／ＤＭＳＯ）。
細胞を化合物と共に５〜６日間インキュベートする。
６または７日目：
各ウェルに２５μＬのアラマーブルー溶液を添加し、３７℃で８時間インキュベートする。
５３０〜５６０ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光を測定することによって蛍光を測定する。
【０１７１】
５．評価
検体の読みからブランク培地の平均値を控除し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（Ｆｉｆｔｙ）を使用してＥＣ50を計算する。
【表３】
2014503570.tif 000102
2014503570.tif 000103
2014503570.tif 000104
【０１７２】
これらの生物学的特性に基づけば、本発明による一般式（１）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物、および上述のすべての形態の塩は、過度もしくは異常な細胞増殖によって、またはホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル経路の異常な活性化によって特徴付けられる疾患を治療するのに適している。
【０１７３】
このような疾患としては、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば、癌および肉腫）、皮膚疾患（例えば、乾癬）；細胞（例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞（例えば、子宮内膜増殖症））の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患；骨疾患および心血管疾患（例えば、再狭窄および肥大）が挙げられる。それらは、また、増殖性細胞（例えば、有毛、腸管、血液、および前駆細胞）を、放射線、ＵＶ処置および／または細胞増殖抑制処置によって引き起こされるＤＮＡ損傷から保護するのに適している。
【０１７４】
例えば、本発明による化合物で、限定はされないが次のがんを治療することができる：例えば聴神経鞘腫などの脳腫瘍；毛様性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性星状細胞腫、異型性星状細胞腫および神経膠芽腫などの星状細胞腫；脳リンパ腫；脳転移；プロラクチノーマなどの下垂体腫瘍；ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）産生腫瘍；頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起膠腫；例えば栄養神経系の腫瘍などの神経腫瘍（新生物）例えば交感神経系神経芽細胞腫、神経節神経細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫）および頸動脈小体腫瘍；断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫などの末梢神経系上での腫瘍；ならびに脳および骨髄腫瘍などの中枢神経系の腫瘍；例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍などの腸がん；基底細胞腫または基底細胞癌などの眼瞼腫瘍；膵がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫；例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌など）などの肺がん（気管支癌）；例えば浸潤性管癌、コロイド様癌、小葉侵襲性癌、管状癌、腺細胞癌および乳頭癌のような乳房癌などの乳がん；例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびキノコ状粘膜炎などの非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体部癌；ＣＵＰ症候群（未知の原発性がん）；卵巣がん、または粘液性、子宮内膜性もしくは漿膜性がんなどの卵巣癌；胆嚢がん；例えばクラッキン腫瘍などの胆管がん；例えば精上皮腫および非精上皮腫などの精巣がん；例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンンパ腫（ＮＨＬ）（慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、血小板細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉症、大細胞退形成リンパ芽細胞腫およびリンパ芽細胞腫など）などのリンパ腫（リンパ肉腫）；例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下喉頭腫瘍などの喉頭がん；例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性異形成、若年性骨嚢胞および動脈瘤骨嚢胞などの骨がん；例えば唇、舌、口の床、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍などの頭頸部腫瘍；例えば肝細胞癌または肝細胞癌（ＨＣＣ）などの肝がん；白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの急性白血病；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの慢性白血病；例えば乳頭状、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺上皮癌、小細胞癌および未分化型癌などの腹部がんまたは胃癌；例えば表在性、結節性、悪性のほくろ性または末端性ほくろ性の黒色腫などの黒色腫；例えば腎細胞癌もしくは副腎腫またはグラウィッツ腫瘍などの腎臓がん；食道がんまたは食道の癌；陰茎がん；前立腺がん；例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌などの咽頭がんまたは咽頭の癌；例えば膣がんまたは膣癌などの網膜芽細胞腫；扁平上皮癌、腺癌、ｉｎ  ｓｉｔｕ癌、悪性黒色腫および肉腫；例えば乳頭状、濾胞状および髄様甲状腺癌および未分化癌などの甲状腺癌；棘細胞癌、類表皮癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫；尿道のがん、および外陰部のがんが挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物で治療できる可能性のある好ましいがんの種類は、その経路が、ＰＩ３Ｋの突然変異またはＰＴＥＮの欠失によって活性化される類のものである。本発明による化合物で治療し得る好ましいがんは、肺、肝臓、結腸、脳、乳房、卵巣および前立腺のがんである。
【０１７６】
新規な化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択でさらに放射線療法、またはその他の「最新水準の」化合物、例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞障害性物質、細胞増殖阻害薬、血管新生阻害性物質、ステロイドまたは抗体と組み合わせて使用することができる。
一般式（１）の化合物は、それらの単独で、または本発明によるその他の有効物質と組み合わせて、さらに任意選択でその他の薬理学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。
【０１７７】
本発明による化合物と組み合わせて投与することのできる化学療法剤としては、限定はされないが、ホルモン剤、ホルモン類似体および抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）；アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）；ＬＨＲＨ作用薬および拮抗薬（例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド）；増殖因子（例えば、「血小板由来増殖因子」および「肝細胞増殖因子」などの増殖因子）の阻害薬（阻害薬は、例えば、「増殖因子」の抗体、「増殖因子受容体」の抗体およびチロシンキナーゼ阻害薬、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブである）；代謝拮抗薬（例えば、抗葉酸薬、例えば、メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体（５−フルオロウラシルなど）、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア（例えば、カルムスチンおよびロムスチン、チオテパ））；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；およびパクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）；トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）；ならびに種々の化学療法剤、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、およびポルフィマーが挙げられる。
【０１７８】
その他の可能な組合せの相手は、２−クロロデスオキシアデノシン、２−フルオロデスオキシシチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＳ−７０３０２６、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２、ＢＩＢＦ１１２０、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアクソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、クロファラビン、コルチシン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＨＳ−８２８、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デクスラゾキサネット（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット（ｅｄａｔｒｅｘａｔ）、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、ガラルビシン、
【０１７９】
ガリウムマルトラート、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ギマテカン、グルホスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、Ｇ１７ＤＴイムノゲン、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−１１２０２１２、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、イムノール、インジスラム、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターロイキン−２、イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、複合エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リューポレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ルルトテカン、マホスファミド、マリマスタット、メクロロエタミン、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、
【０１８０】
ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＬＮ５１８、モテキサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネオバスタット、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキセド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オメプラゾール、オンコファージ、オルミプラチン、オルタタキセル、オキサントラゾール、エストロゲン、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＥＧ−パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリクス、ペリホシン、ペリリルアルコール、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６、ＰＴ−１００、ピコプラチン、酪酸ピバロイルオキシメチル、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、レベッカマイシン類似体、レビミド、ＲＧ−７１６７、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リセドロネート、リツキシマブ、ロフェコキシブ、Ｒｏ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タリキタール、タキソテレ、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テラルクス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チメクタシン、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデックス、トレモフィン、トラベクテジン、トランスＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン酸、トラスツズマブ（ｔｒａｓｚｕｔｕｍａｂ）、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ベクチビックス、キセロダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０１８１】
適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤とりわけ注射（皮下、静脈内、筋内）および点滴用溶液剤−エリキシル剤、乳剤または分散性粉剤が挙げられる。薬学的に有効な化合物の含有量は、全体で組成物の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち、下記で指定する投与量範囲を達成するのに十分である量であるべきである。指定する用量を、必要なら、１日に数回付与することができる。
【０１８２】
適切な錠剤は、例えば、有効物質を公知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖などの不活性希釈剤；コーンスターチもしくはアルギン酸などの崩壊剤；デンプンもしくはゼラチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクなどの滑沢剤；および／またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニルなどの放出遅延用薬剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、錠剤と同様に作られたコアを、錠剤を被覆するのに通常的に使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するため、または配合禁忌を防ぐために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被膜は、遅延放出を達成するために、おそらくは錠剤に関して前に言及した賦形剤を使用したいくつかの層からなることができる。
【０１８３】
本発明による有効物質またはその組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、さらに、サッカリン、シクロメート、グリセロールまたは糖などの甘味料、および風味増強剤、例えば、バニリンまたはオレンジエキスなどの風味剤を含むことができる。それらは、また、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの懸濁補助剤または増粘剤；例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物などの湿潤化剤；またはｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含むことができる。
注射および点滴用の溶液剤は、通常の方法で、例えば、等張化剤、ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を添加して、任意選択で乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水を使用する場合でも、例えば、有機溶媒を、溶媒和物形成剤または溶解助剤として使用してもよく、注射用バイアル瓶もしくはアンプル、または点滴用瓶中に移送される。
【０１８４】
１種または複数の有効物質または有効物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、該有効物質を、乳糖またはソルビトールなどの不活性担体と混合すること、およびそれらをゼラチンカプセル中に詰め込むことによって調製することができる。
適切な坐剤は、例えば、この目的のために準備された中性脂肪またはポリエチレングリコールもしくはその誘導体などの担体と混合することによって調製することができる。
使用できる賦形剤としては、例えば、水；薬学的に許容される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイまたはゴマ油）、一価または多価アルコール（例えば、エタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物系粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物系粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびシリケート）、糖（例えば、蔗糖、乳糖およびブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
製剤は、通常の方法で、好ましくは経口または経皮経路で、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与の場合、錠剤は、もちろん、上述の担体に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくは馬鈴薯デンプン、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含むことができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤を、打錠工程のために同時に使用することができる。水性懸濁剤の場合、有効物質を、上述の賦形剤に加えて種々の風味増強剤または着色料と組み合わせることができる。
【０１８５】
非経口で使用する場合、有効物質の適切な液状担体との溶液剤を使用することができる。
静脈内で使用する場合の投与量は、１〜１０００ｍｇ／時間、好ましくは５〜５００ｍｇ／時間である。
錠剤で使用する場合の投与量は、患者当たり、１〜１００００ｍｇ／日、好ましくは患者当たり、１０〜１０００ｍｇ／日である。
しかし、時には、体重、投与経路、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質、および薬物を投与する時刻または間隔に応じて、指定量からはずれることが必要であることもある。したがって、場合によっては、上記の最低用量未満を使用しても十分である可能性があり、一方、別の場合には、上限を超えるべきであることもある。大量を投与する場合、それらの量を、１日にわたっていくつかのより小さな用量に分割することが望ましいこともある。
【０１８６】
次の製剤例は、本発明を例示するが、本発明の範囲を限定するものではない：
医薬製剤の例
Ａ）錠剤                                                  １錠当たり
式（Ｉ）による有効物質                                １００ｍｇ
乳糖                                                  １４０ｍｇ
コーンスターチ                                        ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉砕された有効物質、乳糖、およびコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を、篩にかけ、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練合し、湿式で造粒し、乾燥する。その顆粒、残りのコーンスターチ、およびステアリン酸マグネシウムを、篩にかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状および大きさの錠剤とする。
【０１８７】
Ｂ）錠剤                                                  １錠剤当たり
式（Ｉ）による有効物質                                  ８０ｍｇ
乳糖                                                    ５５ｍｇ
コーンスターチ                                        １９０ｍｇ
微結晶セルロース                                        ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン                                    １５ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                      ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉砕された有効物質、コーンスターチの一部、乳糖、微結晶セルロース、およびポリビニルピロリドンを一緒に混合する。この混合物を、篩にかけ、残りのコーンスターチおよび水と合わせて、顆粒を形成し、該顆粒を乾燥し、篩にかける。カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切な大きさの錠剤とする。
【０１８８】
Ｃ）アンプル溶液剤
式（Ｉ）による有効物質                                  ５０ｍｇ
塩化ナトリウム                                          ５０ｍｇ
注射用の水                                                ５ｍＬ
有効物質を水に、それ自体のｐＨで、または任意選択でｐＨ５．５〜６．５で溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張とする。得られた溶液を濾過してパイロジェンフリーとし、この濾液を、無菌条件下でアンプル中に移送し、次いで、アンプルを滅菌し、溶融により密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの有効物質を含む。
【国際調査報告】
2014503570.tif 000128
2014503570.tif 000129