(57)【要約】  本発明は、とりわけ、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリドまたは鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリドを含み、および任意でドーパミン受容体調節因子を含む組成物を提供する。本発明は、また、ラセミ（ＲＳ）−アミスルプリドまたは（ＲＳ）−スルピリドをドーパミン受容体調節因子と組み合わせて含む組成物を提供する。また、代謝障害またはその主要な要素の影響を予防、治療、または改善する方法、血中グルコースレベルを調節する方法、および対象における糖尿病の影響を予防、治療、または改善する方法も提供する。加えて、本発明は、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド中における（Ｓ）−アミスルプリドのドーパミンアンタゴニスト活性またはラセミ（ＲＳ）−スルピリド中における（Ｓ）−スルピリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として許容される担体、および治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩を含む組成物。
【請求項２】
（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量のラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド、（ＲＳ）−スルピリドまたはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物。
【請求項３】
（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物。
【請求項４】
前記ドーパミン受容体調節因子がドーパミンＤ２受容体アゴニストである、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ドーパミンＤ２受容体アゴニストが、アレンテモール；アポモルフィン；ビペリデン；ブロモクリプチン；カベルゴリン；カルモキシロール；シラドパ；ドペキサミン；フェノルドパム；イボパミン；レボドパ；リスリド；メチレンジオキシプロピルノルアポルフィン；ナキサゴリド；Ｎ−アリルノルアポルフィン；ペルゴリド；プラミペキソール；プロピルノルアポモルフィン；プロトキロール；キナゴリド；キンピロール；キネロラン、ロピニロール；ロキシンドール；タリペキソール；テルグリド；トリヘキシフェニジル；およびトリヒドロキシアポルフィン；ＬＹ１７１５５５（４ａＲ−トランス−４，４−ａ，５，６，７，８，８ａ，９−ｏ−ジヒドロ−５ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ−３−４−キノリンＨＣＩ）；ＰＰＨＴ（（±）−２−（Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−ヒドロキシテトラリン）；およびＴＮＰＡ（２，１０，１１−トリヒドロキシ−Ｎ−プロピルノルアポルフィン）；ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ドーパミンＤ２受容体アゴニストがブロモクリプチンまたはそれの医薬として許容される塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
アルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の追加の活性剤を更に含む、請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
対象に請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、対象における代謝障害またはその主要な要素の影響を予防、治療、または改善する方法。
【請求項９】
代謝障害またはその主要な要素が、２型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症性因子もしくは血管内皮機能障害増強因子の上昇、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖、高脂血症、高血圧症、および高血圧からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記代謝障害の主要な要素が、空腹時血糖異常、耐糖能異常、胴囲増加、内臓脂肪含量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期または拡張期血圧の増加、血漿食後トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの増加、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環血液凝固状態の増加、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全を含む腎疾患、肝臓脂肪症、および脳血管疾患からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象に更に、アルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
対象に請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、対象における血中グルコースレベルを調節する方法。
【請求項１３】
前記対象に更に、アルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象に請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の組成物を有効量投与することを含む、対象における糖尿病の影響を予防、治療、または改善する方法。
【請求項１５】
前記糖尿病が、ＩＩ型糖尿病、β細胞の遺伝的欠陥に関連する糖尿病、インスリン作用における遺伝的欠陥の結果として起こる糖尿病、膵臓外分泌腺の疾患に起因する糖尿病、内分泌障害に起因する糖尿病、薬物または化学物質誘発性の糖尿病、感染に起因する糖尿病、免疫介在性糖尿病、および妊娠糖尿病からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に更にアルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜３のうちいずれか１項に記載の組成物を含む単位用量。
【請求項１８】
対象に有効量のドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド中における（Ｓ）−アミスルプリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法。
【請求項１９】
前記代謝障害またはその主要な要素が２型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症性因子もしくは血管内皮機能障害増強因子の上昇、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖、高脂血症、高血圧症、および高血圧からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記代謝障害の主要な要素が空腹時血糖異常、耐糖能異常、胴囲増加、内臓脂肪含量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期または拡張期血圧の増加、血漿食後トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの増加、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環血液凝固状態の増加、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全を含む腎疾患、肝臓脂肪症、および脳血管疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
対象に有効量のドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−スルピリド中における（Ｓ）−スルピリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法。
【請求項２２】
前記代謝障害またはその主要な要素が２型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症性因子もしくは血管内皮機能障害増強因子の上昇、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖、高脂血症、高血圧症、および高血圧からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記代謝障害の主要な要素が空腹時血糖異常、耐糖能異常、胴囲増加、内臓脂肪含量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期または拡張期血圧の増加、血漿食後トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの増加、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環血液凝固状態の増加、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全を含む腎疾患、肝臓脂肪症、および脳血管疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ドーパミン受容体調節因子がＤ２受容体アゴニストである、請求項１８〜２３のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ドーパミンＤ２受容体アゴニストが、アレンテモール；アポモルフィン；ビペリデン；ブロモクリプチン；カベルゴリン；カルモキシロール；シラドパ；ドペキサミン；フェノルドパム；イボパミン；レボドパ；リスリド；メチレンジオキシプロピルノルアポルフィン；ナキサゴリド；Ｎ−アリルノルアポルフィン；ペルゴリド；プラミペキソール；プロピルノルアポモルフィン；プロトキロール；キナゴリド；キンピロール；キネロラン、ロピニロール；ロキシンドール；タリペキソール；テルグリド；トリヘキシフェニジル；およびトリヒドロキシアポルフィン；ＬＹ１７１５５５（４ａＲ−トランス−４，４−ａ，５，６，７，８，８ａ，９−ｏ−ジヒドロ−５ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ−３−４−キノリンＨＣＩ）；ＰＰＨＴ（（±）−２−（Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−ヒドロキシテトラリン）；およびＴＮＰＡ（２，１０，１１−トリヒドロキシ−Ｎ−プロピルノルアポルフィン）；ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ドーパミンＤ２受容体アゴニストがブロモクリプチンまたはそれの医薬として許容される塩である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記対象が哺乳動物である、請求項１８または２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記乳動物が、ヒト、実験動物、家畜、および農業用動物からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、代謝障害およびそれらの主要な要素、例えばグルコース代謝関連障害、を治療するための組成物および方法に関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
本発明は、２０１１年９月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／５３３、９３４号の利益を主張し、その全体を参照することにより本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
いくつかの薬剤疫学研究では、特に第二世代抗精神病薬（ＳＧＡ）を服用する患者の精神障害の治療における薬剤が誘発する糖尿病の危険性について確立されている（１〜３）。ＳＧＡ治療に伴う糖尿病の進行をモニターする前向き臨床研究では複雑な状況を示していることから、使用される抗精神病薬および患者の既存の代謝状態により非常に多様なリスクがあることが示唆される（４、５）。
【０００４】
ベンズアミド構造クラスに属するＳＧＡであるアミスルプリドは、統合失調症関連の陽性および陰性症状の両方の治療用としてヨーロッパでの使用が承認されているラセミ薬剤である（６）。これは広い範囲の用量で処方されており、陽性症状の治療には１２００ｍｇ／日という高い用量、陰性症状の治療には５０ｍｇ／日という低い用量が必要である（６）。臨床診療において、アミスルプリドはグルコース代謝にあまり影響を及ぼさないので、多くの場合、ＳＧＡの使用に起因するメタボリックシンドロームを有する患者における代替的な治療方法として使用される。多くの研究により、アミスルプリドは、体重増加および糖尿病を誘導するリスクが比較的低いことが示唆されている（２、７、８）ものの、このラセミ薬物は、しばしば高プロラクチン血症を引き起こし、これはおそらくドーパミンＤ2／Ｄ3受容体を強力に阻害するためだろうと思われる（９〜１１）。これまでの研究では、アミスルプリドがより良い代謝プロファイルを示すのは糖尿病誘発効果を低減したためなのか又はある種の抗糖尿病作用によるものなのかについては定義されていない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、とりわけ、アミスルプリドのグルコース低減効果およびドーパミン作動性シグナル伝達上の既知のアミスルプリドの効果からアミスルプリドの抗糖尿病作用を切り離すことを目的とする。このクラスの薬剤のその他の分子は、抗糖尿病効果ではなく糖尿病促進効果を有するので、これらの結果は特に驚くものである。
【０００６】
従って、本発明の一実施形態は、医薬として許容される担体、および治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩を含む組成物である。
【０００７】
本発明の別の実施形態は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量のラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド、（ＲＳ）−スルピリドまたはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物である。
【０００８】
本発明のさらに別の実施形態は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物である。
【０００９】
本発明の追加の実施形態は、対象における代謝障害またはその主要な要素の影響を予防、治療、または改善する方法である。この方法は、対象に本明細書に開示された組成物のいずれかを有効量投与することを含む。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、対象における血中グルコースレベルを調節する方法である。この方法は、対象に本明細書に開示された組成物のいずれかを有効量投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、対象における糖尿病の影響を予防、治療、または改善する方法である。この方法は、対象に本明細書に開示された組成物のいずれかを有効量投与することを含む。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態は、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド中における（Ｓ）−アミスルプリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法である。この方法は、対象に有効量のドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む。
【００１３】
本発明の追加の実施形態は、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−スルピリド中における（Ｓ）−スルピリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法である。この方法は、対象に有効量のドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ラセミアミスルプリドが食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるグルコース消失を刺激することを示す。ＤＩＯマウスを、図示の用量の（Ｒ／Ｓ）−アミスルプリド、１００ｍｇ／ｋｇメトホルミン、またはビヒクルで１５日間一日一回腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を投与から５日目（図１ａおよび１ｂ）並びに１５日目（図１ｃおよび１ｄ）のマウスに対し実施した。一晩の絶食後、ＯＧＴＴの開始日に、動物への投与を第一グルコース測定の１５分前であってグルコースチャレンジの３０分前に行った。通常の食餌を維持した無処理マウス（ｎｏｒｍａｌ）から空腹時グルコースレベルを収集した。図１ａおよび１ｂの曲線下の総面積（ＡＵＣ）をそれぞれ図１ｃおよび１ｄに示す。全データを平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として表す（ｎ＝６）、*Ｐ＜０．０５。
【００１５】
【図２】高脂肪を与えたマウスにおけるグルコース消失に対するラセミおよびキラル的に純粋な（Ｒ）−アミスルプリドの用量反応作用を示す。ＤＩＯマウスを、図示の用量の（Ｒ／Ｓ）−アミスルプリド（図２ａ）、（Ｒ）−アミスルプリド（図２ｂおよび２ｃ）、および（Ｓ）−アミスルプリド（図２ｃ）で５日間一日一回腹腔内投与した。投与後のマウスに図１で述べたようなＯＧＴＴを実施し、グルコースＡＵＣを計算した。全データを平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として表す（ｎ＝６）、*Ｐ＜０．０５。
【００１６】
【図３】正常マウスにおけるインスリン分泌および活性グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）に対する（Ｒ）−アミスルプリドの効果を示す。正常マウスは、（Ｒ）−アミスルプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与前６時間絶食させた。インスリン分析用に採取した血液についてＯＧＴＴを行った。インスリン（図３ａ）およびグルコース（図３ｂ）のＡＵＣをｙ軸上に示す期間にわたり計算した。ＯＧＴＴに続き、動物を、ＧＬＰ−１レベルの決定から１週間前に洗浄した（図３ｃ）。マウスは、（Ｒ）−アミスルプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔投与前６時間絶食させた。次いで、動物をグルコースボーラスでチャレンジし、肝門脈の静脈から血液を採取し活性ＧＬＰ−１を測定した。全データを平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として表す（ｎ＝１２）、*Ｐ＜０．０５。
【００１７】
【図４】（Ｒ／Ｓ）−アミスルプリドから立体異性体（Ｓ）（−）−アミスルプリドおよび（Ｒ）（＋）−アミスルプリドの分離を示す。
【００１８】
【図５】アミスルプリドおよび構造上密接な類似体である（Ｒ／Ｓ）−５−（アミノスルホニル）−Ｎ［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］２−メトキシ−ベンズアミド（（Ｒ／Ｓ）−スルピリド）がグルコース低減効果を有するということを示す。Ｃ５７ＢＬ／６マウスに６週〜１１週齢にわたり高脂肪食餌を与え、その結果食餌誘導性肥満にした。その後、動物に図示の化合物を５日間一日一回腹腔内投与した（全ての治療は、１００ｍｇ／ｋｇを投与したメトホルミンを除き、１２５ｍｇ／ｋｇで投与した）。投薬から５日後、動物を経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）前、一晩絶食させた。絶食後の朝、ベースラインのグルコースレベルを測定し、続いて化合物またはビヒクルを投与した。第二血中グルコースレベルを１５分後に測定した。第一グルコース測定から３０分後に、動物を経口当たり（ｐ．ｏ．）１．５ｇ／ｋｇのグルコース溶液でチャレンジし、血中グルコースレベルを１５および４５分後に測定した。曲線下面積を決定し血中グルコースレベルとし、最初の測定におけるベースラインとした。ビヒクルのグループとの比較で有意性があるときは*によって示す（Ｐ＜０．０５；ダネットの事後比較による一方向ＡＮＯＶＡ）。
【００１９】
【図６】マウスにおける（Ｒ）−アミスルプリドの薬物動態プロファイルを示す。正常雄マウスに、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｒ）−アミスルプリドを腹腔内投与した。薬物レベルは、図示した時点の血漿より決定した（１時点当たりｎ＝４）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の一実施形態は、医薬として許容される担体、および治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩を含む組成物である。
【００２１】
本明細書で用いる場合、「鏡像異性的に純粋」とは、一方の鏡像異性体が存在し、他方の鏡像異性体が完全に不存在であるかまたは他方の鏡像異性体が最大１０％、例えば、最大５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０５％等の濃度でしか存在しないことを意味する。
【００２２】
本明細書で用いる場合、用語「鏡像異性体」とは、一対の立体異性体のメンバーであって分子が互いに重ね合わせることができない鏡像であるものを指す。用語「立体異性体」とは、同じ原子からなり、同じ結合で結合されているが互換不能な異なる三次元構造を有する化合物を指す。この三次次元構造を立体配置と呼ぶ。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」とは、鏡像異性体の混合物を指す。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。本明細書で用いる場合、用語「鏡像異性体的に濃縮」とは、一方の鏡像異性体の量を他方の鏡像異性体に比べ増加させることを指す。
【００２３】
キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミの形態で存在または単離してよいと理解される。多形を示してもよい化合物もある。例えば、Ｊ．  Ｊａｃｑｕｅｓ、  ｅｔ  ａｌ．、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、  Ｉｎｃ．、１９８１に記載されるように、化合物の鏡像異性的に純粋な形態を調製する方法は当該技術分野で周知である。化合物の鏡像異性的に純粋な形態を得る方法としては、例えば、少なくとも次の（ｉ）〜（ｘｉｉｉ）が挙げられる：
ｉ）結晶の物理的分離−肉眼で見える個々の鏡像異性体の結晶を手作業で分離する技術である。この技術は、別々の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち、素材がコングロマリットで結晶が視覚的に区別可能である場合に使用できる；
ｉｉ）同時結晶化−ラセミ化合物の溶液から個々の鏡像異性体を別々に結晶化させる技術である。これは、後者が固体状態においてコングロマリットである場合にのみ可能である；
ｉｉｉ）酵素分解−酵素と反応する速度が鏡像異性体によって異なることに基づきラセミ化合物を部分的または完全に分離する技術である。；
ｉｖ）酵素的不斉合成−合成の少なくとも一つの工程において酵素反応を用いて、鏡像異性的に純粋な所望の鏡像異性体またはその合成前駆体の濃縮物を得る合成技術である；
ｖ）化学的不斉合成−その生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）を生じる条件下でアキラル前駆体から所望の鏡像異性体を合成する合成技術である。これはキラル触媒またはキラル助剤を用いて成しても良い；
ｖｉ）ジアステレオマー分離−個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル助剤）とラセミ化合物を反応させる技術である。得られたジアステレオマーは今や構造的な違いが明確なので、その後クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、後でキラル助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）第一および第二次不斉転換−溶液において所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーが優勢になるようにラセミ化合物由来のジアステレオマーを平衡化する、あるいは所望の鏡像異性体由来のジアステレオマーを優先的に結晶化することで平衡を乱し最終的に原則すべての物質を所望の鏡像異性体由来の結晶性ジアステレオマーに変換する技術である。次に当該所望の鏡像異性体をジアステレオマーから遊離させる。
ｖｉｉｉ）動力学的溶解−この技術は、ある運動条件下におけるキラル、非ラセミ試薬、または触媒に対する反応速度が各鏡像異性体により特有であることに基づいて、ラセミ化合物の部分的または完全溶解（または部分的に溶解した化合物のさらなる溶解）を達成するものである。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からの鏡像異性体特異的合成−所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る、そして合成の過程で立体化学的完全性を損なわずまたは最低限にしか損なわない合成技術である。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー−固定相との相互作用が各ラセミ化合物の鏡像異性体により異なることに基づいて、液体移動相中でそれらを分離する技術である。固定相はキラル材料から形成することができ、または、移動相に追加のキラル材料を含有させて異なる相互作用を誘発することができる。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー−固定された非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムにおける気体移動相中での相互作用が異なることに基づいて、ラセミ化合物を揮発させ鏡像異性体を分離する技術である。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出−一方の鏡像異性体が特定のキラル溶媒中へ優先的に溶解することに基づいて鏡像異性体を分離する技術である。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通じた輸送−ラセミ化合物を薄い膜バリアと接触して設置する技術である。このバリアは、典型的には、２つの混和性流体（そのうちの１つはラセミ化合物を含む）を分離するものである。濃度差または圧力差などの駆動力により、膜バリアを通じた優先的な輸送が起こる。ラセミ化合物の一方の鏡像異性体のみを通過させるという膜の非ラセミキラル的性質の結果として、分離が起こる。
【００２４】
好ましくは、本明細書の実施例に開示されているように、鏡像異性体を高速液体クロマトグラフィーを用いて分離する。別の好ましい方法では、エタノール／アセトニトリル等の適切な有機溶媒およびＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ｐａｃｋｉｎｇ、  ２０  ｍｉｃｒｏｎを用いたキラルクロマトグラフィーを利用して、鏡像異性体が分離させてもよい。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量のラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド、（ＲＳ）−スルピリドまたはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物である。
【００２６】
本発明の追加の実施形態は、（ｉ）医薬として許容される担体；（ｉｉ）治療的有効量の鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−アミスルプリド、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）（＋）−スルピリド、またはそれらの医薬として許容される塩；および（ｉｉｉ）ドーパミン受容体調節因子を含む組成物である。
【００２７】
本発明において、ドーパミン受容体「調節因子」とは、ドーパミン受容体の活性または発現を変更する物質を意味する。ドーパミン受容体は、神経伝達物質ドーパミンを主要な内因性リガンドとして用いるＧタンパク質共益受容体のクラスの１つである。少なくとも５のドーパミン受容体のサブタイプ、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、およびＤ５がある。好ましくは、ドーパミン受容体調節因子はドーパミンＤ２受容体調節因子である。より好ましくは、ドーパミン受容体調節因子はドーパミンＤ２受容体アゴニストである。
【００２８】
本明細書で用いる場合、「ドーパミンＤ２受容体アゴニスト」とは、ドーパミンの非存在下でドーパミンＤ２受容体を活性化する物質を意味する。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アゴニストは、アレンテモール；アポモルフィン；ビペリデン；ブロモクリプチン；カベルゴリン；カルモキシロール；シラドパ；ドペキサミン；フェノルドパム；イボパミン；レボドパ；リスリド；メチレンジオキシプロピルノルアポルフィン；ナキサゴリド；Ｎ−アリルノルアポルフィン；ペルゴリド；プラミペキソール；プロピルノルアポモルフィン；プロトキロール；キナゴリド；キンピロール；キネロラン、ロピニロール；ロキシンドール；タリペキソール；テルグリド；トリヘキシフェニジル；およびトリヒドロキシアポルフィン；ＬＹ１７１５５５（４ａＲ−トランス−４，４−ａ，５，６，７，８，８ａ，９−ｏ−ジヒドロ−５ｎ−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ−３−４−キノリンＨＣＩ）；ＰＰＨＴ（（±）−２−（Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−プロピル）アミノ−５−ヒドロキシテトラリン）；もしくはＴＮＰＡ（２，１０，１１−トリヒドロキシ−Ｎ−プロピルノルアポルフィン）；またはそれらの塩もしくは組み合わせから選択される。より好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アゴニストはブロモクリプチンまたはそれの医薬として許容される塩である。
【００２９】
本発明の組成物はいずれも、アルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、またはそれらの塩もしくは組み合わせであってもよい少なくとも１の追加の活性剤を更に含んでも良い。好ましくは、当該追加の活性剤は、メトホルミン、ピオグリタゾン、およびマレイン酸ロシグリタゾンのような、対象に投与するとインスリン感受性を増大させるものである。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、対象における代謝障害またはその主要な要素の影響を予防、治療、または改善する方法である。この方法は、対象に上述した追加の活性剤を含有するものを含む本発明の組成物のいずれかを有効量投与することを含む。
【００３１】
本明細書で用いる場合、用語「治療する」、「治療している」、「治療」およびその文法的変形は、例えば患者等の個々の対象に対し、その対象に望まれる生理的反応または結果を得るためのプロトコル、療法、プロセス、または救済手段を施すことを意味する。特に、本発明の方法及び組成物は、疾患症状の発症を遅らせる、疾患もしくは病状の発現を遅らせる、または疾患発症の進行を停止するために使用しても良い。しかしながら、すべての治療対象がある特定の治療、プロトコル、療法、プロセス、または救済手段に反応するわけではないので、治療には各対象の全員、または例えば患者といった対象の集団において所望の生理的反応または結果が達成されることを要しない。従って、所定の対象または例えば患者といった対象の集団が治療に対し無反応または十分に反応しない場合もある。
【００３２】
本明細書で用いる場合、用語「改善する」、「改善している」およびその文法的変形は、対象における疾患の症状の重症度を低減させることを意味する。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「予防する」、「予防している」およびその文法的変形は、投与時に疾患もしくは病状を有するとは診断されていないが、疾患もしくは病状が発症しまたはその疾患もしくは病状のリスクが増大すると予想される対象に、本発明の化合物または組成物を投与することを意味する。また、予防には、年齢、家族歴により疾患または病状にかかりやすいと考えられる、または疾患または病状の１つ以上の生物学的マーカーの存在および／または環境要因により遺伝的または染色体異常が起きやすい考えられる対象に少なくとも１の本発明の化合物または組成物を投与することも含む。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「代謝障害」とは、例えば、炭水化物の生成、分解、および相互変換といった、生命を維持するのに必要なエネルギーや基礎的構成物を産生するために細胞または生物内で起こる通常の化学的プロセスが崩壊している状態を意味する。本明細書で使用する場合、「主要な要素」とは代謝障害の重要な因子、症状、または兆候を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「対象」は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。ヒトに加え、本発明の範囲内の哺乳動物の種類には、例えば、農業用動物、家畜、および実験動物が含まれる。農業用動物の例として、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ等が挙げられる。家畜の例として、イヌ、ネコ等が挙げられる。実験動物の例として、ラット、マウス、ウサギ、モルモット等が挙げられる。
【００３６】
好ましくは、本発明において、代謝障害またはその主要な要素とは、２型糖尿病、前糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管疾患、肥満、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連炎症性因子もしくは血管内皮機能障害増強因子の上昇、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖、高脂血症、高血圧症、または高血圧である。本発明において、前記代謝障害の主要な要素としては、例えば：空腹時血糖異常、耐糖能異常、胴囲増加、内臓脂肪含量の増加、空腹時血漿グルコースの増加、空腹時血漿トリグリセリドの増加、空腹時血漿遊離脂肪酸の増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質レベルの低下、収縮期または拡張期血圧の増加、血漿食後トリグリセリド又は遊離脂肪酸レベルの増加、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の増加、循環血液凝固状態の増加、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、うっ血性心不全、腎不全を含む腎疾患、肝臓脂肪症、または脳血管疾患等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３７】
本実施形態では、本方法は、対象に更にアルビグルチド、アレグリタザール、バラグリタゾン、カナグリフロジン、ＣＪ−３０００１（ＣＪ  ＣｈｅｉｌｊｅｄａｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＣＪ−３０００２（ＣＪ  Ｃｈｅｉｌｊｅｄａｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｄｉａｍｙｄ（登録商標）（グルタミン酸脱炭酸酵素（ｒｈＧＡＤ６５））、デュラグルチド、エキセンジン４、ジェミグリプチン、リキシセナチド、ロベグリタゾン、シェンケ（ｓｈｅｎｇｋｅ）Ｉ（Ｔｉｂｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＳＫ−０４０３（Ｓａｎｗａ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ）、テネリグリプチン、テプリズマブ、トフォグリフロジン、アカルボース、アログリプチン安息香酸塩、クロルプロパミド、Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ）、エキセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリセンチド、グリソルアミド、グリブリド、ＨＬ−００２（ＨａｎＡｌｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、インスリン、インスリンアナログ（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、リナグリプチン、リラグルチド、メトホルミン、ミグリトール、ミチグリニド、ナテグリニド、ピオグリタゾン、プラムリンチド、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾン、サクサグリプチン、シタグリプチン、トラザミド、トルブタミド、ビルダグリプチン、ボグリボース、ならびにそれらの塩および組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む。
【００３８】
本発明のさらなる実施形態は、対象における血中グルコースレベル調節する方法である。この方法は、対象に本発明にかかるいずれかの組成物を有効量投与することを含み、および任意で対象に前述の少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む。対象はヒト、実験動物、家畜、または農業用動物等の哺乳動物でもよい。好ましくは、対象はヒトである。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態は、対象における糖尿病の影響を予防、治療、または改善する方法である。この方法は、対象に本発明にかかるいずれかの組成物を有効量投与することを含み、および任意で対象に先に定義した少なくとも１の追加の活性剤を投与することを含む。
【００４０】
本実施形態では、糖尿病はＩＩ型糖尿病、β細胞の遺伝的欠陥に関連する糖尿病、インスリン作用における遺伝的欠陥の結果として起こる糖尿病、膵臓外分泌腺の疾患に起因する糖尿病、内分泌障害に起因する糖尿病、薬物または化学物質誘発性の糖尿病、感染に起因する糖尿病、免疫介在性糖尿病、および妊娠糖尿病である。本発明において、「β細胞の遺伝的欠陥に関連する糖尿病」には、肝細胞核因子（ＨＮＦ）−１αと呼ばれる肝臓の転写因子における１２番染色体上の変異、染色体７ｐ上のグルコキナーゼ遺伝子の変異、ｔＲＮＡロイシン遺伝子の３２４３番目の変異、ＨＮＦ−４α、ＨＮＦ−Ιβ、インスリンプロモーター因子（ＩＰＦ）−１、およびＮｅｕｒｏＤＬを含む他の転写因子における変異が含まれる。本発明において、「インスリン作用における遺伝的欠陥の結果として起こる糖尿病」には、Ａ型インスリン抵抗性、妖精症、ラブソン−メンデンホール症候群、および脂肪萎縮性糖尿病が含まれる。本発明において、「膵臓外分泌腺の疾患に起因する糖尿病」には、膵炎、外傷、感染、膵切除、膵癌、腺癌、嚢胞性線維症、ヘモクロマトーシス、および線維結節性膵疾患によって引き起こされる疾患が含まれる。本発明において、「内分泌障害に起因する糖尿病」には、末端肥大症、クッシング症候群、グルカゴノーマ、褐色細胞腫、甲状腺機能亢進症、ソマトスタチノーマ、およびアルドステロノーマによって引き起こされる糖尿病が含まれる。本発明において、「薬物または化学物質誘発性の糖尿病」には、例えば、Ｎ−３ピリジルメチル−Ｎ’４ニトロフェニル尿素（Ｖａｃｏｒ）、ニコチン酸、グルココルチコイド、ペンタミジン、甲状腺ホルモン、ジアゾキシド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、チアジド、ジランチン、γ−インターフェロンへの暴露によって誘発される糖尿病が含まれる。本発明において、「感染に起因する糖尿病」には、例えば、先天性風疹およびサイトメガロウイルスによって引き起こされる糖尿病が含まれる。「免疫介在性糖尿病」には、「スティッフマン」症候群および抗インスリン受容体抗体の産生が含まれる。
【００４１】
本発明の追加の実施形態は単位用量である。この単位用量には、本発明の組成物のいずれかを含む。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態は、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−アミスルプリド中における（Ｓ）−アミスルプリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法である。この方法は、対象に有効量の前述のＤ２受容体アゴニストといったドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アゴニストはブロモクリプチンまたはそれの医薬として許容される塩である。本実施形態では、代謝障害又はその主要な要素は前述の定義の通りである。
【００４３】
本発明において、「併用投与」または「併用投与する」とは、２以上の化合物を同一組成物中で一緒に、別々の組成物中で同時に、または別々の組成物中で異なる時点で、医師が最も適切と思う態様で投与することを意味する。
【００４４】
本明細書で用いる場合、物質の活性を「弱める」とは、その物質の効力、例えば、（Ｓ）−アミスルプリドもしくは（Ｓ）−スルピリドのドーパミンアンタゴニスト活性を鈍らせるまたは中和することを意味する。本明細書で用いる場合、「ドーパミンアンタゴニスト活性」とは、例えば（Ｓ）−アミスルプリドまたは（Ｓ）−スルピリドといった物質がドーパミン受容体を活性化させずに該受容体に結合する能力を意味する。
【００４５】
本発明の追加の実施形態は、代謝障害の影響を予防、治療、または改善するために対象に投与したラセミ（ＲＳ）−スルピリド中における（Ｓ）−スルピリドのドーパミンアンタゴニスト活性を弱める方法である。この方法は、対象に有効量の前述のＤ２受容体アゴニストといったドーパミン受容体調節因子を併用投与することを含む。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アゴニストはブロモクリプチンまたはそれの医薬として許容される塩である。本実施形態では、代謝障害又はその主要な要素は前述の定義の通りである。
【００４６】
本発明において、本明細書に開示される化合物又は組成物の「有効量」または「治療的有効量」とは、対象に投与すれば本明細書に記載のような有益または所望の結果を及ぼすのに十分な当該化合物または組成物の量のことである。有効な剤形、投与様式、および用量は、当該技術分野の範囲内で経験的に決定することができる。用量は、投与経路、排泄速度、治療期間、投与される他の薬剤の属性、例えばヒトの患者等の哺乳動物の年齢、サイズ、および種、ならびにこのような医学および獣医学の分野において周知の要因に応じて変化することを、当業者は理解している。一般に、本発明に係る組成物の適切な用量は、所望の効果を得るために有効な最低用量となる組成物の量であろう。本発明の化合物または組成物の有効用量を、２、３、４、５、６、またはそれ以上の亜用量として分割し、一日を通じ適切な間隔をあけて投与しても良い。
【００４７】
本明細書に開示された組成物におけるスルピリドまたはアミスルプリドの用量の適切かつ非限定的な例としては、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇであり１日あたり約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇを含む。この薬剤の他の代表的な用量としては、１日あたり約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇ等が挙げられる。本明細書に開示された組成物におけるスルピリドまたはアミスルプリドの有効用量を、２、３、４、５、６、またはそれ以上の亜用量として分割し、一日を通じ適切な間隔をあけて投与しても良い。
【００４８】
本明細書に開示された組成物におけるドーパミン受容体調節因子の用量の適切かつ非限定的な例としては約０．１〜１００ｍｇ／日、例えば、約０．５ｍｇ／日〜約４０ｍｇ／日であり、約１ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日を含む。この薬剤の他の代表的な用量としては、約０．２ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．７ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、２ｍｇ／日、２．５ｍｇ／日、３ｍｇ／日、３．５ｍｇ／日、４ｍｇ／日、４．５ｍｇ／日、５ｍｇ／日、５．５ｍｇ／日、６ｍｇ／日、６．５ｍｇ／日、７ｍｇ／日、７．５ｍｇ／日、８ｍｇ／日、８．５ｍｇ／日、９ｍｇ／日、９．５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、３５ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、５５ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、６５ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、８５ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、９５ｍｇ／日、および１００ｍｇ／日等が挙げられる。本明細書に開示された組成物におけるドーパミン受容体調節因子の有効用量を、２、３、４、５、６、またはそれ以上の亜用量として分割し、一日を通じ適切な間隔をあけて投与しても良い。
【００４９】
本発明の組成物は、所望のそして効果的な任意の方法で投与してもよい、つまり、経口摂取用に、軟膏として、または目に局所投与するための液滴として、あるいは、例えば、腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸内、膣内、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、髄腔内、またはリンパ管内といった非経口または任意の適切な方法用であってもよい。更に、本発明の組成物は、他の治療と組み合わせて投与してもよい。本発明の組成物は、必要に応じて、カプセル化、あるいはその他の方法で胃液またはその他の分泌物から保護してもよい。
【００５０】
本発明の組成物は、１以上の医薬として許容される担体および、任意で、１以上の他の化合物、薬物、成分および／または材料との混合物中に１以上の活性成分を含む。本発明の薬剤／化合物は、選択した投与経路にかかわらず、当業者に公知の従来の方法により医薬として許容される剤形に製剤化される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１stＥｄｉｔｉｏｎ、  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、米国ベンシルバニア州フィラデルフィア）参照）。
【００５１】
医薬として許容される担体は、当該技術分野において周知であり（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１stＥｄｉｔｉｏｎ、  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、米国ベンシルバニア州フィラデルフィア）およびＴｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、米国ワシントンＤＣ）参照）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、生理食塩水、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、乳酸加リンゲル注射）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、及びベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、およびラッカセイ）、カカオ脂、ワックス（例えば、坐剤ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、シリシレート等が挙げられる。本発明の医薬組成物中において使用される医薬として許容される担体はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性があり、そして対象に対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。選択した剤形および意図した投与経路に好適な担体は、当該技術分野において周知であり、そして選択した剤形について許容される担体及び投与方法は、当該技術分野における通常の技術を使用して決定できる。
【００５２】
本発明の組成物は、任意で、医薬組成物において通常使用される追加の成分、及び／又は材料を含んでもよい。これらの成分及び材料は当該技術分野において周知であり、そして（１）賦形剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、及びアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸着加速剤、例えば四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウム；（１０）懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント；（１１）緩衝剤；（１２）賦形剤、例えばラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、カカオ脂、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチル酸塩、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド散剤；（１３）不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒；（１４）保存剤；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）制御放出又は吸収遅延剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフィア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、及びワックス；（１８）乳白剤；（１９）助剤；（２０）湿潤剤；（２１）乳化剤及び懸濁剤；（２２）可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル；（２３）噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性無置換炭化水素、例えばブタン及びプロパン；（２４）抗酸化剤；（２５）当該製剤を、対象とする受容者の血液と等張にする薬剤、例えば糖及び塩化ナトリウム；（２６）増粘剤；（２７）コーティング材、例えばレシチン；及び（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び保存剤を含む。かかる成分及び材料はそれぞれ、製剤の他の成分と適合性があり、そして対象に対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。選択した剤形及び意図した投与経路に好適な成分及び材料は、当該技術分野において周知であり、そして選択した剤形について許容される成分及び材料、並びに投与方法は、当該分野における通常の技術を使用して決定できる。
【００５３】
経口投与に好適である本発明の組成物は、カプセル、カシェット、丸薬、錠剤、散剤、顆粒、水性若しくは非水性液体の溶液又は懸濁液、水中油型若しくは油中水型エマルション、エリキシル剤若しくはシロップ、トローチ、ボーラス、舐剤、又はペースト剤の形態であってもよい。これらの製剤は、当該技術分野において既知の方法、例えば、従来のパン−コーティング、混合、顆粒化、又は凍結乾燥工程によって調製してもよい。
【００５４】
経口投与用の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒など）は、例えば、活性成分を、１以上の医薬として許容される担体と、および任意で１以上の賦形剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸着加速剤、湿潤剤、吸収剤、滑剤、及び／又は着色剤と混合することにより調製してもよい。類似の種類の固体組成物を、好適な賦形剤を使用する軟質及び重質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。錠剤を、任意で１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤を、好適な結合剤、滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤を、好適な機械における成形により製造してもよい。例えば糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒等の錠剤及び他の固体剤形を、任意で分割、又はコーティング及びシェル（ｓｈｅｌｌ）、例えば腸溶コーティング、及び医薬製剤の分野において周知である他のコーティングを用いて調製してもよい。また、それらを、その中における活性成分の放出の遅延又は制御ができるように製剤化してもよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過により無菌化してもよい。これらの組成物はまた、任意で、乳白剤を含んでもよく、そして活性成分を消化管の特定の部分のみに又は優先的に、場合により遅延させるような態様で、放出するような組成物であってもよい。活性成分はまた、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００５５】
経口投与用の液体剤形は、医薬として許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される好適な不活性希釈剤を含んでもよい。経口用組成物はまた、不活性希釈剤に加え、助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び保存剤を含みんでもよい。懸濁液は、懸濁化剤を含んでもよい。
【００５６】
直腸投与又は膣内投与用の本発明の組成物は、座薬として提供してもよく、そして１以上の活性成分と、室温で固体だが体温で液体であり、したがって直腸腔又は膣腔中で溶解し活性成分を放出することとなる、１以上の好適な非刺激性担体とを混合することによって調製してもよい。膣内投与に好適である本発明の組成物はまた、当該技術分野において好適であることが知られているこのような医薬として許容される担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤を含む。
【００５７】
局所投与又は経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、ドロップ、及び吸入剤を含む。活性剤／化合物を、滅菌条件下において、好適な医薬として許容される担体と混合してもよい。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、賦形剤を含んでもよい。散剤及びスプレーは、賦形剤及び推進剤を含んでもよい。
【００５８】
非経口投与に好適な本発明の組成物は、１以上の医薬として許容される無菌の等張性水性溶液若しくは非水性溶液、分散剤、懸濁剤、エマルション、又は使用直前に無菌の注射溶液若しくは分散剤でもどすことができる無菌散剤との組み合わせて１以上の薬剤／化合物を含み、好適な抗酸化剤、バッファー、製剤を対象となる受容者の血液と等張にする溶質、又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含んでもよい。例えばコーティング材料を使用し、分散剤の場合においては必要とされる粒子サイズを維持し、そして界面活性剤を使用することにより適切な流動性を維持することができる。これらの組成物はまた、好適な助剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでもよい。また、等張化剤を含むことが望ましい。加えて、吸収を遅らせる薬剤を封入することにより注射可能な医薬形態の吸収を延ばしてもよい。
【００５９】
幾つかの場合において、薬剤（例えば医薬製剤）の効果を延ばすために、皮下注射又は筋肉内注射からの薬剤吸収を遅らせることが好ましい。これは、難水溶性の結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用により達成できる。
【００６０】
よって、活性剤／薬剤の吸収率は、その溶解率に依存し、次に溶解率は結晶の大きさ及び結晶の形態に依存し得る。または、非経口投与した活性剤／薬剤の吸収を、その活性剤／薬剤を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって延ばすことができる。注射可能なデポ形態は、生分解性ポリマー中に活性成分のマイクロカプセル化マトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅ）を形成することによって製造できる。ポリマーに対する活性成分の比率及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、活性成分放出速度を制御できる。また、注射可能なデポ製剤は、薬剤を生体組織に適合可能なリポソーム又はマイクロエマルション中に封入することにより製造する。注射可能材料は、例えば、細菌捕捉フィルターによる濾過によって無菌化できる。
【００６１】
製剤は、単位用量又は複数回用量の封入容器、例えばアンプル及びバイアル中に存在させてもよく、例えば注射用水等の無菌液体担体を使用の直前に添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で保存してもよい。上記のタイプの無菌の散剤、顆粒、及び錠剤から即席の注射溶液及び懸濁液を調製してもよい。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の方法をさらに説明するために提供される。これらの実施例は一例にすぎず、そしていかなる場合であっても本発明の範囲を限定することを意図してはいない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
研究の設計と方法
化学物質
ラセミアミスルプリドは、ＬＫＴラボラトリーズ（米国ミネソタ州セントポール）から入手した。アミスルプリド鏡像異性体はＣｈｅｍｉｅｔｅｋ（米国インディア州インディアナポリス）によるキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて調製し、続いてその鏡像異性体の純度をＣｈｅｍｔｏｓ（米国テキサス州オースティン）により確認した。
【００６４】
食餌誘導性肥満
げっ歯類に高脂肪食餌を施すと、食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）で見られる生化学的および生理学的な変化を反映する複数の生化学的および生理学的パラメータが変化する。このような食餌により体重増加に劇的な変化が起こり、そしてこれは血清コレステロール、脂質、およびトリグリセリドの上昇を伴う。さらに、これらの高脂肪食餌は、動脈硬化の病変に加え、インスリン抵抗性およびグルコース恒常性メカニズムの調節不全に結びつくことがあり、これらはヒトの肥満により誘発される変化と一致する。
【００６５】
経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
ＩＩ型糖尿病は、正常量のインスリンの存在下で血中グルコースレベルが高いという特徴がある。これらの研究で用いた動物モデルまたはＩＩ型糖尿病では、高レベルのグルコースを投与した後、経時的に血中グルコースレベルを測定した。この試験は、実験動物のグルコース恒常性を維持する能力を経時的に決定するように設計されている。また、ＩＩ型糖尿病患者における血中グルコースレベルを低下させる薬物は、このＩＩ型糖尿病動物モデルにおける血中グルコースレベルも低下させる。
【００６６】
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、試験前５週間（６〜１１週齢）高脂肪食餌を施した。下記の表１は、高脂肪食餌の組成を示す。ＤＩＯマウスは、グルコース負荷前（１．５ｇ／ｋｇ、ｔ０）一晩食事を与えなかった。マウスをグルコース負荷３０分前（ｔ−３０）に、薬物またはビヒクルで処理した。グルコース負荷１５分前（ｔ−１５）、１５分後（ｔ１５）、および４５分後（ｔ４５）に、自由に動くマウスの尾の先端における血中グルコースをグルコメーター（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（登録商標）Ｒｏｃｈｅ、米国インディア州インディアナポリス）を用いて測定した。
【００６７】
【表１】
2014526509.tif 000002
【００６８】
インスリンおよびＧＬＰ１アッセイ
正常な１２週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、グルコース負荷前（１．５ｇ／ｋｇ、ｔ０）６時間食事を与えなかった。マウスをグルコース負荷３０分前（ｔ−３０）に、薬物またはビヒクルで処理した。ｔ−３０、ｔ０、ｔ１５、ｔ３０、ｔ６０、ｔ９０、ｔ１２０分の時点で、自由に動くマウスの尾の先端における血中グルコースをグルコメーター（Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ（登録商標）Ｒｏｃｈｅ、米国インディア州インディアナポリス）を用いて測定した。ｔ−３０、ｔ１５およびｔ３０に尾の先端から採血（約２０μｌ）し、血漿インスリン測定（ＥＬＩＳＡキット、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉｏｇｎｏｓｔｉｃｓ、米国ニューハンプシャー州セーラム）を行った。１週間の洗浄期間後、マウスを無作為に２つのグループに割り当てた。マウスは、グルコース負荷（１．５ｇ／ｋｇ、ｔ０）を行う前６時間食事を与えなかった。マウスをグルコース負荷３０分前に、薬物またはビヒクルで処理した。血中グルコースは、ｔ０およびｔ１５分の時点で測定した。ｔ１５の時点でマウスをイソフルランで麻酔し、血液を肝門脈の静脈から（ＥＤＴＡジプロチン／アプロチニン抗凝固カクテル上に）採取した。血漿を急速に調製し−８０℃で保存した。その後、ＧＬＰ−１の活性型を測定した（ＥＬＩＳＡキット、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、米国マサチューセッツ州ビレリカ）。
【００６９】
プロラクチンアッセイ
マウスはＯＧＴＴの３０分前（ｔ３０）に薬物またはビヒクルで処理した。グルコース負荷から４５分後（ｔ４５）に、マウスから眼窩洞経由で採血しＥＤＴＡのマイクロフュージチューブに投入した。血漿を急速に調製し−８０℃で保存してから、プロラクチンレベルを測定した（ＥＬＩＳＡキット、Ｇｅｎｗａｙ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、米国カリフォルニア州サンディエゴ）。
【００７０】
薬物動態アッセイ
雄Ｃ５７ＢＩ／６マウス（ｎ＝４、２コホート）は薬物で処理し、投与後指定の時間（５、１５、３０、６０および１２０）に全血を眼窩洞経由で採取しヘパラン化チューブへ投入し、１６５０の相対遠心力（ＲＣＦ）で４°Ｃにおいて遠心分離を行い血漿を調製した。血漿サンプルを、アセトニトリル／タンパク質沈殿法を用いて標準プロトコルにより抽出し、試験物質のレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【００７１】
ターゲットアッセイ
アミスルプリドは、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＬＬＣ、米国カリフォルニア州サニーベール）を用い、Ｋｉｒ6.2／ＳＵＲ１カリウムチャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞中０．３７、１．１、３．３、および１０μΜで評価し、続いて３００μΜジアゾキシドを用いてチャンネル活性化を行った。グリベンクラミド（０．３μΜ）をポジティブコントロールとして使用し、Ｋｉｒ6.2／ＳＵＲ１電流を９５％ブロックした。
【００７２】
アミスルプリドは、蛍光基質ＧＰ−ＡＭＣを用いヒト組換えジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ４）アッセイで評価した。ＤＰＰ４阻害剤Ｋ５７９を陽性対照として使用した。アッセイは、Ｃｅｒｅｐ（Ｂｏｉｓ  Ｉ’Ｅｖｅｑｕｅ、フランス）により行った。
【００７３】
データ解析
全データを平均値±標準誤差（ＳＥＭ）として表す。グループ間の差は、対応のないｔ検定または一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）とともに事後ダネット検定を用いて評価した。＜０．０５のＰ値を有意とみなした。
【００７４】
実施例２
（Ｓ）（−）アミスルプリドからアミスルプリドの（Ｒ）（＋）異性体の分離
アミスルプリドの（Ｒ）（＋）異性体をキラルＨＰＬＣカラムを用いて（Ｓ）（−）アミスルプリドから分離した（図４）。詳細なＨＰＬＣデータを、以下の表２〜４に示す。ラセミ（Ｒ／Ｓ）−アミスルプリドは、以下の表２に示すプロファイルを有する。
【００７５】
【表２】
2014526509.tif 000003
【００７６】
精製（Ｓ）−アミスルプリドは、以下の表３に示すプロファイルを有する。
【００７７】
【表３】
2014526509.tif 000004
【００７８】
精製（Ｒ）（＋）アミスルプリドは、以下の表４に示すプロファイルを有する。
【００７９】
【表４】
2014526509.tif 000005
【００８０】
実施例３
グルコース耐性に対するアミスルプリドの効果
経口グルコース耐性に対するラセミアミスルプリドの効果を評価するこれらの研究では、食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスを、薬理学的に関連性のある用量のアミスルプリドで１５日間一日一回投与し、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を５日目および１５日目に実施した。ＯＧＴＴの間におけるグルコース変動の有意な減少が両アミスルプリドの用量および治療後５日および１５日のいずれにおいても観察された（図１）。この効果は、部分的に空腹時グルコースレベルが減少するという傾向により説明がつくが、しかしながら、治療の５日後における２０ｍｇ／ｋｇのアミスルプリドでのみこの効果は有意であった（ビヒクル処理動物において２０８．２±１７．９ｍｇ／ｄＬに対し、アミスルプリド処理動物においては１５８．７±７．５ｍｇ／ｄＬ；Ｐ＜０．０５）。いずれの時点又は用量においても、体重の変化は見られなかった（データは示さず）。
【００８１】
アミスルプリドは、ヨーロッパではラセミ混合物として生産され処方されるキラル化合物である。個々の異性体についての研究により、Ｄ２／Ｄ３受容体に対する結合親和性における違い、および生体内のドーパミン作動性シグナル伝達の調節における違いがあることが示唆された。インビトロアッセイにおいて、（Ｒ）−アミスルプリドはドーパミンＤ２／Ｄ３受容体リガンドを変位させる効力が（Ｓ）−アミスルプリドよりも２０〜４０倍低いことが実証された（１２）。ドーパミンＤ２受容体ブロックのマーカーである血清プロラクチンレベルに対するアミスルプリド鏡像異性体の効果を比較するラットの研究では、（Ｓ）−アミスルプリドでは４倍の血清レベルの増加が誘導されたのに対し、（Ｒ）−アミスルプリドはたったの１倍の増加であった（９）。これは、（Ｒ）−アミスルプリドで最大効果に到達するために必要なＥＤ50は（Ｓ）−アミスルプリドと比較して４０倍ということになる（９）。
【００８２】
グルコース代謝に対するアミスルプリドの有効性および鏡像異性体の選択性を評価するために、ＤＩＯマウスモデルにおいて、キラル的に純粋な（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体を、ラセミ薬物と比較した。（Ｒ／Ｓ）−アミスルプリドの両方及びキラル的に純粋な形態のアミスルプリドを、ＯＧＴＴ前のＤＩＯマウスに５日間一日一回投与した。全ての化合物は、その用量に応じたグルコース変動の低減を示し、ＥＤ50で計算すると約１ｍｇ／ｋｇになる（図２ａ及び２ｂ）（（Ｓ）−アミスルプリドのデータは示さず）。さらに、循環プロラクチンレベルに対するアミスルプリドのＲ形およびＳ形の効果はラットで報告されたこと（９）と非常に一致しており、Ｓ形に比べてＲ形のほうが実質的に弱い効果を有する（（Ｒ）−アミスルプリドおよび（Ｓ）−アミスルプリドについてＥＤ50がそれぞれ１．５および０．０１ｍｇ／ｋｇ）（図２ｃ）。
【００８３】
グルコース消失に対するアミスルプリドの効果を機構的に分離するために、インビボの研究を行いインスリン分泌に対する薬剤の効果を評価した。インスリン分析用に（Ｒ）−アミスルプリドの単回投与で処理した正常マウスから採血しＯＧＴＴを行った。（Ｒ）−アミスルプリド（１０ｍｇ／ｋｇ）により有意にグルコース変動が減少し、ビヒクルと比較して約２．５倍循環インスリンレベルが増加した（図３）。膵β細胞における多数のＧＰＣＲ、イオンチャネル、及び酵素が調節される結果として、グルコース感知と関連または独立してインスリン分泌が増強される（１３、１４）。直接またはジペプチジル−ジペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）の阻害を介して血清ＧＬＰ−１レベルが上昇する結果、グルコース刺激性のインスリン分泌（ＧＳＩＳ）が起こる（１５）。本研究では、正常マウスの肝門脈から採取した活性型ＧＬＰ−１レベルは、薬物処理しても変わらず（図３）、インビトロで測定したＤＰＰ４活性についても同様であった（下記の表５）。更に、インスリン分泌促進用の原型的な標的であるスルホニル尿素受容体は、インビトロにおけるアミスルプリド処理による影響がなかった（表５）。（Ｒ）−アミスルプリドの薬物動態解析により、最大血漿中薬物レベルがインビトロアッセイにおいて使用する濃度を超えないことを確認した（図４）。
【００８４】
【表５】
2014526509.tif 000006
【００８５】
上記の表５では、Ｋｉｒ6.2／ＳＵＲ１の細胞ベースアッセイおよびＤＰＰ４のインビトロアッセイにおける活性について（Ｒ／Ｓ）アミスルプリドを検査した。阻害度は対照の％として表し、「ｎｓ」は統計的に有意でないまたはＰ＞０．０５であることを表す。
【００８６】
グルコース恒常性の制御が弱まるのは、抗精神病薬による治療下にある統合失調症患者では一般的な特徴である。抗精神病薬での治療によりもたらされる糖尿病のリスクには多くの因子が影響するが、ＳＧＡアミスルプリドは、他のＳＧＡと比較してグルコース代謝に対する有害な影響が有意に少ないことが明らかである（７、８）。これらの実験により、食餌誘導性肥満マウスにおけるグルコース代謝に対するアミスルプリドの作用を評価し、本剤が優位かつ薬理学的に強力な抗糖尿病効果があることを見出した。機構的に、この効果は部分的に薬剤に誘発されてインスリン分泌が増強したためと説明される。
【００８７】
上記のように、アミスルプリドは、低いｎＭ値でドーパミンＤ２／Ｄ３受容体に拮抗するラセミ薬剤である（１６）。薬理学的研究により、アミスルプリドの用量を、高くおよび低くすると、その結果ドーパミン作動性伝達が阻害および増強されることの両方がそれぞれ実証されている（６）。うつ病における低用量アミスルプリドの有益な効果があるのは、ドーパミン作動性シグナル伝達が増強されるためと考えられているが、５−ＨＴ7a受容体の拮抗作用も含むとする対立仮説が提唱されている（１７）。
【００８８】
ドーパミンＤ２受容体アゴニストであるブロモクリプチンは、近年、米国で糖尿病の治療用に販売する承認を得たばかりである。アミスルプリドは低用量でシナプス前Ｄ２／Ｄ３受容体の選択的拮抗作用によりドーパミン伝達を増加する可能性がある等、グルコース代謝に対するアミスルプリドの効果についての機構的説明を提供する際には、ドーパミン作動性シグナル伝達を考慮することがまず重要である。
【００８９】
アミスルプリドおよびブロモクリプチンの間でグルコース低下のメカニズムにおける重要な違いがあるのは明らかである。ブロモクリプチンの臨床研究により、インスリン感作作用があることが示されたが、インスリン分泌を増強することについては示されていない（１８）。ｏｂ／ｏｂマウスにおけるブロモクリプチンの前臨床研究では、様々な代謝パラメータが顕著に改善され、そしてインスリンの循環レベルが減少したことが実証された（１９）。興味深いことに、正常マウスの研究では、ブロモクリプチンでの急性治療により、空腹時グルコースレベルが増加し、耐糖能が悪化するが、これは、明らかにインスリン抵抗性齧歯動物における慢性試験と対立するものである（２０）。同じ研究において、グルコース刺激性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を、ＩＮＳ−１Ｅ細胞において評価したところ、ブロモクリプチン処理により阻害されることが示された（２０）。さらに、単離したマウス膵島調製物をドーパミン処理すると、インビトロでＧＳＩＳが減少した（２１）。ブロモクリプチン作用に関するこれらの記述は、本研究で観察されたインスリン分泌に対するアミスルプリドの効果と整合しない。また、（プロラクチン血症に対する効果が弱いことによって実証されたように）ドーパミン作動活性が弱いアミスルプリドの（Ｒ）異性体にＯＧＴＴにおける活性があると観察されたので、アミスルプリドで見られたグルコース低減効果がドーパミンシグナル伝達の調節により説明されるとは考えにくい。５−ＨＴ7aまたは５−ＨＴ2b受容体に対するアミスルプリドの他の既知の作用に関し、これらの受容体の拮抗作用とグルコース恒常性に対する効果を結びつける文献上のデータは存在しない。
【００９０】
ラセミアミスルプリドをブロモクリプチンと併用して投与することにより、ラセミアミスルプリドのキラル分離および（Ｒ）−アミスルプリドを特に展開させる必要が回避できる可能性がある。ブロモクリプチンのドーパミンアゴニスト作用により、（Ｓ）−アミスルプリドのドーパミンアンタゴニスト活性が相殺され、したがって正常範囲内の血清プロラクチンレベルが維持されることが期待される。（Ｓ）−アミスルプリドの糖尿病誘発効果が緩和されれば、その結果、ラセミアミスルプリドの抗糖尿病作用がより強力になるだろう。この組み合わせのさらなる利点には、ブロモクリプチンおよびアミスルプリドはグルコース低下を誘導するのに異なるメカニズムを示すことがある。ブロモクリプチンはインスリン感受性を増強することが報告されているが、我々はアミスルプリドがインスリン分泌を増強することを実証した。これらの異なるメカニズムの作用を組み合わせることにより、新規で増強された抗糖尿病性プロファイルがもたらされるという結果が期待される。
【００９１】
本研究においてアミスルプリドが強いインスリン分泌を引き起こしたという発見は、  グルコース消失に対する急激で明確な薬物の効果とつじつまが合うものであるが、しかし、この効果を支持するアミスルプリドの分子標的は未確認のままである。分泌因子であるＧＰＣＲおよび酵素が過多だと、インスリン分泌を抑制する。ＤＰＰ４阻害を介したＧＬＰ−１レベルの増加及びスルホニル尿素受容体の調節が、現在、ＩＩ型糖尿病の患者の治療に使用される２つのアプローチである。アミスルプリドは、これらのプロセスに影響を及ぼさなかった。
【００９２】
近年、臨床試験により、プロラクチンレベルが高いことが、インスリン抵抗性およびグルコース代謝調整の弱化に寄与している可能性があると示唆されている（２３、２４）。ラセミアミスルプリドを用いた治療の結果としての高プロラクチン血症が、本剤の抗糖尿病作用を相殺している可能性がある。これが実際にそうである場合、プロラクチンレベルにあまり影響を示さない（Ｒ）−アミスルプリドを糖尿病の治療として使用するのはさらに有利なことである。
【００９３】
実施例４
アミスルプリドの構造上密接な類似体が有する耐糖能に対する効果
これらの研究では、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに６週〜１１週齢にわたり高脂肪食餌を与え、その結果食餌誘導性肥満にした。これらの動物は、その後、（Ｒ／Ｓ）アミスルプリド、（Ｓ）（−）アミスルプリド、（Ｒ）（＋）アミスルプリド、メトホルミン、および（Ｒ／Ｓ）−５−（アミノスルホニル）−Ｎ［１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］２−メトキシ−ベンザミ［ベンズアミド］（（Ｒ／Ｓ）−スルピリド）を５日間一日一回腹腔内に投与した。全ての治療は、１００ｍｇ／ｋｇを投与したメトホルミンを除き、１２５ｍｇ／ｋｇで投与した。投薬から５日後、動物を経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）前、一晩絶食させた。絶食後の朝、ベースラインのグルコースレベルを測定し、続いて化合物またはビヒクルを投与した。第二血中グルコースレベルを１５分後に測定した。第一グルコース測定から３０分後に、動物を経口当たり（ｐ．ｏ．）１．５ｇ／ｋｇのグルコース溶液でチャレンジし、血中グルコースレベルを１５および４５分後に測定した。曲線下面積を血中グルコースレベルとし、最初の測定におけるベースラインとした。アミスルプリドおよび構造上密接に類似する（Ｒ／Ｓ）−スルピリドは、グルコース低下効を有するという結果が示された（図５）。
【００９４】
本発明の好ましい実施形態について上記の通り記載したが、本発明に様々な変更を加えることができ、そして添付の特許請求の範囲は、本発明の趣旨および範囲内におけるこのような変更を全て包含すると認識されかつ理解される。
【００９５】
文献
【００９６】
【化１】
2014526509.tif 000007
【００９７】
【化２】
2014526509.tif 000008
【００９８】
【化３】
2014526509.tif 000009
【００９９】
本願で引用した全ての文献は、完全に記載したかのように参照することにより本明細書に援用する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
2014526509.tif 000016