(57)【要約】式（Ｉ）の化合物はＴＲＰＭ８の拮抗剤として有用である。そのような化合物は、ＴＲＰＭ８が介在する多数の障害や状態を治療するのに有用であり、そのような障害や状態を治療するのに有用な薬物及び医薬組成物を調製するのに使用され得る。そのような障害の例には、片頭痛及び神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、可変要素の定義が本明細書で提供される構造を有する。2014527511.tif 000550
2014527511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014527511.tif 000520
を有する式Ｉの化合物であって、
(式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環であり、前記Ｃ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、若しくは３の基によって置換される３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２、又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０又は１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１個のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してハロ、ＯＲａ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦ、Ｃ１−６アルキル又はＯＲａであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、又はＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される）、化合物、またはその医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の医薬として許容可能な塩、その立体異性体、又はそれらの混合物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が式ＩＡ：
【化２】
2014527511.tif 000521
を有する、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３】
式中
Ｘ２はＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ若しくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１個のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してＦ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦである請求項２に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６若しくは７員環の単環又は７、８、９、１０若しくは１１員環の二環であって、前記単環又は二環は、０、１、２又は３の置換基で置換され、置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ピリジル、オキセタニル、
【化３】
2014527511.tif 000522
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ１が、０、１、２又は３の置換基によって置換されるフェニル、ピリジル、ピリジノニル、ピペリジノニル、ピリダジノニル、ピラジノニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラジロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジノニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロピラゾロオキサジニル、インドリノニル、イソインドリノニル、ベンゾオキサゾロニル、オキサゾロピリジノニル、ベンゾイミダゾロニル、イソインドリンジオニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾオキサジノニル、ジヒドロベンゾオキサジノニル、ジヒドロインデノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾロピリジニル、キノリノニル、キノキサリニル又はキノキサリンジオニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるフェニルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるピリジノニルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるピリジルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるベンゾオキサゾロニルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるキノリニルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるベンズイミダゾリルである、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、式
【化４】
2014527511.tif 000523
2014527511.tif 000524
2014527511.tif 000525
2014527511.tif 000526
2014527511.tif 000527
2014527511.tif 000528
2014527511.tif 000529
2014527511.tif 000530
2014527511.tif 000531
2014527511.tif 000532
2014527511.tif 000533
2014527511.tif 000534
2014527511.tif 000535
2014527511.tif 000536
2014527511.tif 000537
2014527511.tif 000538
2014527511.tif 000539
の基であり、記号
【化５】
2014527511.tif 000540
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、式
【化６】
2014527511.tif 000541
の基であり、記号
【化７】
2014527511.tif 000542
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化８】
2014527511.tif 000543
であり、記号
【化９】
2014527511.tif 000544
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、
【化１０】
2014527511.tif 000545
であり、記号
【化１１】
2014527511.tif 000546
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、請求項６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１７】
Ｒ５が例証ごとに独立してＦ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＣＨ３又はＣＦ３である、請求項１〜３又は４〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１８】
Ｒ５がＦである、請求項１７に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項１９】
Ｒ６がＦ、Ｍｅ又はＯＭｅである、請求項１〜３又は５〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１〜３又は５〜１９のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２１】
ｍが０又は１である、請求項１〜３又は５〜２０のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２２】
ｍが１である、請求項２１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２３】
ｍが０である、請求項２１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２４】
ｎが０である、請求項１〜３又は５〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２５】
Ｒ６がＦ、Ｍｅ又はＯＭｅである、請求項２４に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、−Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は０、１、２又は３のハロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜３又は５〜２５のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又はＣ１−６アルキルである、請求項２６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又はＣ１−６アルキルである、請求項２６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−Ｆである、請求項２６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３０】
Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、  −ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、又は式
【化１２】
2014527511.tif 000547
の基である、請求項１〜３又は５〜２５のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、又は−ＯＲａである、請求項１〜３又は５〜３１のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、又は−ＣＦ３である、請求項３２の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、又は−ＣＦ３である、請求項３３に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３である、請求項３４に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−ＯＣＦ３である、請求項３５に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３７】
Ｒ３が−ＣＦ３である、請求項３４に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３８】
Ｒ３が−Ｈである、請求項２１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項３９】
Ｒ４がＨである、請求項１〜３又は５〜３８のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４０】
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、又は−Ｃ１−３ハロアルキルである、請求項１〜３又は５〜３８のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４１】
Ｒ４がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、又はＯＣＨ３である、請求項４０に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４２】
Ｒ４がＦである、請求項４１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４３】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって０又は１個のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１又は２のＲ５置換基によって置換される、請求項１〜３又は５〜３１のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４４】
Ｘ２がＮである、請求項１〜３又は５〜４３のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４５】
Ｘ２がＣＨ又はＣＦである、請求項１〜３又は５〜４３のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４６】
Ｘ２がＣＨである、請求項４５に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４７】
Ｘ２がＣＦである、請求項４５に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４８】
Ｘ１がＮである、請求項１〜３又は５〜４７のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項４９】
Ｘ１がＣ（Ｒ４）である、請求項１〜３又は５〜４７のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５０】
Ｘ１がＣＨである、請求項４９に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５１】
Ｘ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｘ２がＮである、請求項１〜３又は５〜４３のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、請求項１〜３又は５〜４３のいずれか一項に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５３】
Ｘ２がＮであり、Ｒ２がＦであり、ｍが0であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ４がＦ又はＨであり、Ｒ３がＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ１が
【化１３】
2014527511.tif 000548
であり、記号
【化１４】
2014527511.tif 000549
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５４】
化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５５】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５６】
化合物が、（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５７】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５８】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項５９】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６０】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６１】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６２】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６３】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６４】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６５】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸である、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６６】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６７】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６８】
化合物が、（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項６９】
化合物が、（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７０】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７１】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７２】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７３】
化合物が、（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７４】
化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７５】
化合物が、（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸である、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７６】
化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イソキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（キノリン−３−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トリル（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−フルオロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ｍ−トリル（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（キノリン−６−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−メトキシキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−（４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）インドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
６−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）インドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ブロモ−４−（（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−エチルフェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−イソプロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−チアゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−メチル  ４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ベンゾエート、
（Ｓ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−アセトアミド−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−５，７−ジメチルＮ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５，７−ジメチルＮ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−イソブチルキノリン−４−カルボキサミド、
２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
５−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピロリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ｂｅ、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−フェニルアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−メチル  ３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ベンゾエート、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）フラン−３−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−３−（（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−３−（トリフルオロ−メチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリダジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−（トリフルオロ−メトキシ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ニコチン酸、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソ−２−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）アミノ）−エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（トリフルオロ−メトキシ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−２−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（１ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）アミノ）−プロパン酸、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（（３，４−ジクロロ−フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−イソキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２，６−ジフルオロフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−アリル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メチル１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−６−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−３−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド、
（Ｓ）−５−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピコリン酸、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項７７】
化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジメチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メトキシ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（ｐ−トリル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジメチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−４−アセトアミド−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−メチル  ６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート、
（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−メチル  ６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ２−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ２−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピコリン酸  トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−エチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）フェニル  アセテート、
（Ｓ）−４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｒ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、その立体異性体、又はそれらの混合物。
【請求項７８】
中性形態である請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物又は互変異性体。
【請求項７９】
中性形態である請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物の前記医薬として許容可能な塩又は前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩。
【請求項８１】
請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物の前記医薬として許容可能な塩。
【請求項８２】
請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物、及び医薬として許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
【請求項８３】
対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療する方法であって、請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項８４】
前記対象が神経障害性疼痛を患っている請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記対象が片頭痛の痛みを患っている請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
薬物の調製における、請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用。
【請求項８７】
対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用。
【請求項８８】
前記使用が神経障害性疼痛を治療するためである請求項８７に記載の使用。
【請求項８９】
前記使用が片頭痛を治療するためである請求項８７に記載の使用。
【請求項９０】
対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための請求項１〜３又は５〜７７のいずれか一項に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項９１】
対象における神経障害性疼痛を治療するための請求項９０に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【請求項９２】
対象における片頭痛を治療するための請求項９０に記載の化合物、又は前記医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、前記互変異性体の前記医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月２４日出願の米国仮特許出願第６１／５００，８４３号の恩恵を主張するものであり、その出願は参照によって、それの全内容が本明細書中に完全に記載されているかのようにあらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＴＲＰＭ８拮抗剤の特性を有し、薬物及び組成物を調製すること及びＴＲＰＭ８に媒介される疾患及び状態を治療することに有用である化合物に関する。化合物及び組成物は、たとえば、片頭痛及び神経障害性疼痛のような、しかし、これらに限定されないＴＲＰＭ８が制御する種々の疾患及び状態を治療するのに使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
冷覚は、寒冷刺激による体性感覚系の活性化に由来する。解離した三叉神経ニューロンと後根神経節ニューロンにおけるカルシウム画像解析及びパッチクランプ実験が、寒冷刺激はカルシウム流入を誘導したことを明らかにしているということは、寒冷によってカルシウム透過性イオンチャンネルの直接開口を示唆している（Thut  et  al.,  2003、Reid,  2005）。最近クローニングされた非選択性のカチオンチャンネルである、ＴＲＰＭ８（一過性受容体電位メラスタチン８）又はｔｒｐ−ｐ８（前立腺癌及び他の悪性腫瘍にて上方調節される前立腺特異的遺伝子として特定された（Tsavaler  et  al.,  2001））は、１０〜２４℃の温度の寒冷刺激によって活性化される（McKemy  et  al.,  2002、Peier  et  al.,  2002）。加えて、ＴＲＰＭ８はまた、メントール、イシリン（ＡＧ−３−５）（McKemy  et  al.,  2002）及び内因性脂質ＰＩＰ２（Rohacs  et  al.,  2005）のような冷覚を引き出す化合物によっても活性化される。Ａデルタ及びＣ線維双方の低温感受性に相関して、ＴＲＰＭ８は三叉神経及び後根神経節の感覚ニューロンにて高度に発現される（McKemy  et  al.、2002;  Peier  et  al.、2002;  Thut  et  al.,  2003）。ＴＲＰＭ８はまた、モルモット（Tsukimi  et  al.,  2005）及びヒト（Mukerji  et  al.,  2006）における膀胱を刺激する神経線維に発現されており、膀胱知覚過敏に寄与すると考えられる。
【０００４】
メントール及びイシリンによるＴＲＰＭ８の活性化のメカニズムは異なると思われる。イシリンはＴＲＰＭ８の強固な活性化にはカルシウムを必要とするが、メントールや低温は必要としない（Chuang  et  al.,  2004）。通常、これらアゴニストすべてによる活性化は、カルシウム依存性の脱感作が一定の期間に続く。ニワトリ及びラットのＴＲＰＭ８のドメイン交換解析及びさらなる変異試験によって、イシリンの感受性の決定基が、ＴＲＰＶ１の膜貫通ドメイン３〜４の領域におけるカプサイシン結合部位に相当するＴＲＰＭ８の領域に位置することが明らかにされた（Chuang  et  al.,  2004）。
【０００５】
冷感異痛及び機械的痛覚過敏は、神経障害性疼痛及び化学療法によって誘発された疼痛のヒトおよび齧歯類モデルにおける神経障害性疼痛に関連する。ＴＲＰＭ８は、齧歯類における実験中の神経障害性疼痛を、メントール及びイシリンのようなアゴニストによって（受容体の脱感作による）鎮痛に介在することが示されている（Proudfoot  et  al.,  2006）。さらに、ＴＲＰＭ８ノックアウトマウス（Colburn  et  al.,  2007、Dhaka  et  al.,  2007）における神経障害性疼痛の慢性絞扼損傷モデルにならった冷覚及び冷感異痛の減衰は、ＴＲＰＭ８の拮抗剤が、化学療法誘導の疼痛、神経障害性疼痛及び膀胱障害の疼痛の治療剤とみなされ得ることを示唆している。
【０００６】
ＴＲＰＭ８のアゴニストであるメントールを含有するミント油は神経障害性疼痛の状態であるヘルペス後神経痛の疼痛を緩和することが報告されている（Davies  et  al.,  2002）。さらに、メントールの経口注入又は脳室内注入は、マウスにおけるホットプレート試験に対する侵害刺激反応及び酢酸誘導のライジングを減らした（Galeotti  et  al.,  2002）。これらの反応には、ＴＲＰＭ８の活性化及び脱感作が介在すると考えられる。これらの所見及びノックアウトマウスの試験は、拮抗剤によるＴＲＰＭ８の調節が神経障害性疼痛を経験している患者にとって有益であり得ることを示している。
【０００７】
たとえば、片頭痛及び神経障害性疼痛、しかし、これらに限定されないＴＲＰＭ８が介在する疾患及び状態並びに本明細書で記載される他の状態を治療するのに使用することができるＴＲＰＭ８拮抗剤化合物に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、たとえば、炎症性又は神経障害性の疼痛及び、たとえば、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性大腸疾患、尿失禁、片頭痛及び乾癬のような感覚神経機能を含む疾患のようなＴＲＰＭ８が介在する疾患及び他の疾病のような疾患を治療するのに有用な新しい部類の化合物を含む。特に、本発明の化合物は、急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、不安症、うつ病、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患の治療に有用である。従って、本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物及び組成物並びに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体及び工程を用いた、たとえば、炎症性及び神経障害性の疼痛、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性大腸疾患、尿失禁、片頭痛及び乾癬のようなＴＲＰＭ８受容体が介在する疾患の治療方法、を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
態様の一つでは、本発明の化合物は、以下の一般構造：
【化１】
2014527511.tif 000003
又は医薬として許容可能なその塩によって表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、Ｘ２、ｍ及びｎは以下のように規定される。
【００１０】
別の態様では、本発明は構造：
【化２】
2014527511.tif 000004
を有する式Ｉの化合物、、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環であり、前記Ｃ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する及びハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、若しくは３の基によって置換される３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２、又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０又は１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１個のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してハロ、ＯＲａ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦ、Ｃ１−６アルキル又はＯＲａであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される、化合物、またはその医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、その立体異性体、又はそれらの混合物を提供する。
【００１１】
一実施形態では、式Ｉの化合物は式ＩＡ：
【化３】
2014527511.tif 000005
を有する。
【００１２】
式ＩＡの化合物の一部の実施形態では、
Ｘ２はＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ若しくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してＦ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦである。
【００１３】
別の態様では、本発明は、実施形態のいずれかに記載の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物、及び医薬として許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療する方法を提供する。そのような方法は通常、実施形態のいずれかに係る化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物を対象に投与することを含む。一部のそのような実施形態では、対象は神経障害性疼痛に苦しんでいるが、他の実施形態では、対象は片頭痛又は片頭痛の痛みに苦しんでいる。
【００１５】
本発明の化合物はまた医薬組成物及び薬物を調製するのに使用され得る。従って、一部の実施形態では、本発明は、薬物の調製における、実施形態のいずれかに係る化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための、実施形態のいずれかに係る化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用を提供する。一部のそのような実施形態では、化合物は神経障害性疼痛を治療するのに使用される。他の実施形態では、化合物は片頭痛又は片頭痛の痛みを治療するのに使用される。
【００１７】
前述の内容は本発明のある特定の態様を単に要約しているのであって、本発明をいかようにも限定することを意図するものでもなければ、そのように解釈すべきものでもない。本明細書で引用される全ての特許、特許出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物は、一般に幾つかの不斉中心を有してもよく、通常、ラセミ混合物の形態で描かれる。本発明は、ラセミ混合物、部分ラセミ混合物を包含し、エナンチオマー及びジアステレオマーを分離することが意図される。
【００１９】
別に特定されない限り、本明細書及び特許請求に見られる用語には以下の定義が適用される：
「Ｃα−βアルキル」は、分枝鎖、環状又は直鎖の関係又は三つの任意の組み合わせにおいて最低α及び最高βの炭素原子を含むアルキル基を意味し、α及びβは整数を表す。この項で記載されるアルキル基は一つ又は二つの二重結合又は三重結合も有し得る。Ｃ０アルキルの記号表示は直接結合を指す。Ｃ１−６アルキルの例には以下が挙げられるが、これらに限定されない。
【化４】
2014527511.tif 000006
用語「Ｃα−βアルキル」及び「Ｃα−βシクロアルキル」が使用される場合、それらはそれぞれ、非環式飽和アルキル及び環状飽和アルキルに関する。
【００２０】
「ベンゾ基」は単独で又は組み合わせで、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その代表的なものは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、他の環に隣接して結合されると、ベンゼン様の環、たとえば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
【００２１】
用語「オキソ」及び「チオキソ」はそれぞれ＝Ｏ基（カルボニルにあるような）及び＝Ｓ基（チオカルボニルにあるような）を表す。
【００２２】
用語「シアノ」は−Ｃ≡Ｎと記されてもよいニトリル基を指す。
【００２３】
「ハロ」又は「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００２４】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合する任意の数の、しかし、少なくとも一つの水素原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置き換えられる上述のようなアルキル基を意味する。
【００２５】
Ｎ（Ｒａ）Ｒａ基等には、二つのＲａ基が一緒になって、任意でＮ、Ｏ又はＳ原子を含む環を形成する置換基が挙げられ、以下：
【化５】
2014527511.tif 000007
のような基が挙げられる。
【００２６】
α及びβが上記で定義されているＮ（Ｃa-bアルキル）Ｃa-bアルキル基には、二つのＣa-bアルキル基が一緒になって、任意でＮ、Ｏ又はＳ原子を含む置換基が挙げられ、以下：
【化６】
2014527511.tif 000008
のような基が挙げられる。
【００２７】
「複素環」は少なくとも一つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも一つの他の原子を含む環を意味する。特許請求で見られ得る複素環の例には、以下：
【化７】
2014527511.tif 000009
2014527511.tif 000010
及び
【化８】
2014527511.tif 000011
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
「医薬として許容可能な塩」は従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「医薬として許容可能な塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基のような酸性官能基を含む場合、カルボキシ基にとって好適な医薬として許容可能なカチオン対は当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、四級アンモニウムのカチオン等が挙げられる。「医薬として許容可能な塩」の追加の例については、下記及びＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照のこと。
【００２９】
「飽和、部分飽和又は不飽和」には、水素によって飽和された置換基、水素によって完全に不飽和にされた置換基、及び水素によって部分的に飽和された置換基が含まれる。
【００３０】
「脱離基」は一般に、たとえば、アミン、チオール又はアルコール求核試薬のような求核試薬によって容易に脱離可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術で周知である。そのような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化合物、トリフレート、トシレート等が挙げられる。好まれる脱離基が本明細書で適宜示される。
【００３１】
「保護基」は、たとえば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等のような選択された反応基が、求核反応、求電子反応、酸化、還元等のような望ましくない反応を受けるのを妨げるのに使用される当該技術で周知の基を指す。好まれる保護基が本明細書で適宜示される。アミノ保護基の例には、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例には、ベンジル、オルソ−メチルベンジル、トリチル及びベンズヒドリルが挙げられるが、これらに限定されず、それらは任意でハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等、及びホスホニウム塩及びアンモニウム塩のような塩によって置換することができる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキルのラジカルの例は、好ましくは６〜１０の炭素原子を有し、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル基、アルコキシカルボニル基及びアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が挙げられる。保護基の混合物を用いて同一アミノ基を保護することができ、例えばアラルキル基及びアラルコキシカルボニル基双方によって１級アミノ基を保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合する窒素と共に複素環を形成することができ、たとえば、１,２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することができ、これらの複素環基はさらに隣接するアリール環及びシクロアルキル環を含むことができる。加えて、複素環基は、モノ、ジ、又はトリ置換されることができ、たとえば、ニトロフタルイミジルであることができる。付加塩の形成、たとえば、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を介して、たとえば、酸化のような望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる。アミノ保護基の多くはカルボキシ基、ヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのにも好適である。たとえば、アラルキル基。ｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基はまたヒドロキシ基及びメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【００３２】
シリル保護基は、１以上のアルキル基、アリール基及びアラルキル基によって任意で置換される珪素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１,２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１,２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化はモノ又はジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化はＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、たとえば、個別の反応工程として、又はアルコール基との反応の間にその場にて金属水酸化物又はフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、たとえば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル又はイミダゾール若しくはＤＭＦとのその混合生成物である。アミンのシリル化及びシリル保護基の除去の方法は、当業者に周知である。相当するアミノ酸、アミノ酸アミド又はアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法は、アミノ酸／アミノ酸エステル又はアミノアルコールの化学を含む有機化学の当業者に周知である。
【００３３】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は当該技術で周知であり、酸加水分解、水素化分解等が挙げられる。好まれる方法には、たとえば、アルコール、酢酸等又はそれらの混合物のような好適な溶媒系にて炭素上のパラジウムを利用する水素化分解による保護基の除去、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基の除去が関与する。たとえば、ジオキサン又は塩化メチレンのような好適な溶媒系にてＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸のような無機酸又は有機酸を利用してｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することができる。得られたアミノ塩を容易に中和して遊離アミンを得ることができる。当業者に周知の加水分解及び水素化分解条件のもとで、メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のようなカルボキシ保護基を除去することができる。
【００３４】
本発明の化合物は、互変異性形態で存在してもよい基、たとえば、以下の例：
【化９】
2014527511.tif 000012
で説明される、環状及び非環状のアミジン基及びグアニジン基、ヘテロ原子で置換したヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性体形態で存在し得る基を含有してもよく、本明細書で一つの形態が命名され、記載され、表示され及び／又は特許請求されているが、互変異性体形態すべてが、そのような命名、記載、表示及び／又は特許請求に本質的に含まれることが意図されることに留意すべきである。
【００３５】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって熟考される。プロドラッグは、加水分解、代謝等のような生体内の生理作用を介して、患者へのプロドラッグの投与に続いて化学的に本発明の化合物へと修飾される活性のある又は不活性の化合物である。プロドラッグを作製し、使用することに関与する好適性及び技法は当業者に周知である。エステルが関与するプロドラッグの一般的な議論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ及びＴｕｎｅｋ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６５（１９８８）並びにＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクしたカルボン酸アニオンの例には、種々のエステル、たとえば、アルキル（たとえば、メチル、エチル）、シクロアルキル（たとえば、シクロヘキシル）、アラルキル（たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（たとえば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。生体内でエステラーゼによって切断されて遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体として、アミンはマスクされている（Bungaard  J.  Med.  Chem.  2503  (1989)）。また、酸性ＮＨ基、たとえば、イミダゾール、イミド、インドール等を含有する薬剤もＮ−アシルオキシメチル基によってマスクされている（Bundgaard  Design  of  Prodrugs,  Elsevier  (1985)）。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Sloan  and  Little,  4/11/81）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示している。
【００３６】
明細書及び特許請求は、「・・及び・・から選択される」及び「・・又は・・である」（マーカッシュ群とも呼ばれる）のような語句を用いた種類のリストを含有する。この語句が本出願で使用される場合、特に言及されない限り、全体として、その単一成員として、又はその下位群として群を含むことが意図されている。この語句の使用は、単に簡潔化目的のためであって、必要に応じて個々の要素又は下位群を取り除くことをいかようにも限定するものではない。
【００３７】
本発明の一態様は、一般構造：
【化１０】
2014527511.tif 000013
を有する化合物、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｘ２はＣ又はＮであり、
ＹはＮＨ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、前記Ｃ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０若しくは１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してＦ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される、化合物、又は医薬として許容可能なその塩に関する。
【００３８】
本発明の別の態様は、一般構造：
【化１１】
2014527511.tif 000014
を有する化合物又は任意の医薬として許容可能な塩に関するものであり、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０若しくは１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立して、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される。
【００３９】
本発明の別の態様は、一般構造：
【化１２】
2014527511.tif 000015
を有する化合物又は任意の医薬として許容可能な塩に関するものであり、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ２はＣ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０若しくは１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される。
【００４０】
本発明の別の態様は、一般構造：
【化１３】
2014527511.tif 000016
を有する化合物又は任意の医薬として許容可能な塩に関するものであり、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２の原子を含有するが、１以下のＯ又はＳ原子を含有する直接結合の、部分飽和又は不飽和の５又は６員環の単環であり、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシアノから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣＦ３から選択され、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ４は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される。
【００４１】
本発明の別の態様は、一般構造
【化１４】
2014527511.tif 000017
を有する化合物又は任意の医薬として許容可能な塩に関するものであり、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２の原子を含有するが、１以下のＯ又はＳ原子を含有する直接結合の、部分飽和又は不飽和の５又は６員環の単環であり、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル及びシアノから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、
Ｒ２は、Ｆ及びＣＦ３から選択される。
【００４２】
本発明の別の態様は、一般構造
【化１５】
2014527511.tif 000018
を有する化合物又は任意の医薬として許容可能な塩に関するものであり、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｘ２はＣ又はＮであり、
ＹはＮＨ又はＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択され、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０若しくは１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは、例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、若しくはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは、例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４の原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される。
【００４３】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルである。
【００４４】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する、Ｃ１−２アルキル結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環であり、この環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換される。
【００４５】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する、直接結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６若しくは７員環の単環又は７、８、９、１０若しくは１１員環の二環であり、この環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換される。
【００４６】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４の原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する、直接結合の部分飽和又は不飽和の５又は６員環の単環であり、この環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換される。
【００４７】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、１又は２のＮ原子を含有し、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ及び−ＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される直接結合の部分飽和又は不飽和の６員環の単環である。
【００４８】
別の実施形態では、上記又は下記のいずれかの実施形態と併せて、Ｒ１は、１又は２のＮ原子を含有し、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ及び−ＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される直接結合の不飽和の１０員環の二環である。
【００４９】
本発明の別の態様は、上述のような化合物を投与する工程を含む、急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療する方法に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の化合物及び医薬として許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の薬物としての使用に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、不安症、うつ病、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための薬物を製造することにおける上記実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【００５３】
追加の実施形態
便宜上番号を付した形態で以下に列記する実施形態が提示され、上述した実施形態に加えられる。
１．第１の追加の実施形態では、本発明は、構造：
【化１６】
2014527511.tif 000019
を有する式Ｉの化合物、医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、その立体異性体、又はそれらの混合物を提供し、
式中、
ｍは０、１、２又は３であり、
ｎは０又は１であり、
Ｘ１はＣ（Ｒ４）又はＮであり、
Ｘ２はＣＨ、ＣＦ、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環であり、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、若しくは３の基によって置換される３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、又は３の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、又はＲ２は、０、１、２、又は３のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０又は１の置換基によって置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、例証ごとに独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ若しくはＮＨ２であり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してハロ、ＯＲａ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦ、Ｃ１−６アルキル又はＯＲａであり、
Ｒａは、例証ごとに独立してＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは例証ごとに独立してフェニル、ベンジル、又はＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、及びＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２若しくは３の置換基によって置換され、
Ｒｃは例証ごとに独立して、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４のヘテロ原子を含有する４、５又は６員環の単環であり、Ｃ１−６アルキル及び環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ及びシアノから選択される０、１、２又は３の置換基によって置換される０又は１のオキソ基によって置換される。
【００５４】
２．式Ｉの化合物が式ＩＡ：
【化１７】
2014527511.tif 000020
を有する、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００５５】
３．式中
Ｘ２はＣＨ又はＮから選択され、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又は直接結合した、Ｃ１−２アルキル結合の、Ｃ１−２アルキルＯ結合の、飽和、部分飽和又は不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４のヘテロ原子を含有するが、１以下のＯ若しくはＳ原子を含有する３、４、５、６又は７員環の単環又は７、８、９、１０又は１１員環の二環式の環から選択され、このＣ１−６アルキル及び環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２又は３の置換基によって置換され、環はさらに、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、及び−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２又は３の基によって置換される０又は１の直接結合の、ＳＯ２結合の、Ｃ（＝Ｏ）結合の又はＣＨ２結合の飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６又は７員環の単環によって置換され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ若しくは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、又はＲ３及びＲ４は一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１若しくは２のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、例証ごとに独立してＦ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、
Ｒ６はＦである、
実施形態２の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００５６】
４．実施形態３の化合物又は医薬として許容可能なその塩。
【００５７】
５．Ｒ１が、飽和、部分飽和又は不飽和の３、４、５、６若しくは７員環の単環又は７、８、９、１０若しくは１１員環の二環であって、この単環又は二環は、０、１、２又は３の置換基で置換され、置換基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、オキソ、シアノ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＦ３）ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２−フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ピリジル、オキセタニル、
【化１８】
2014527511.tif 000021
から選択される、実施形態１又は実施形態２の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００５８】
６．Ｒ１が、０、１、２又は３の置換基によって置換されるフェニル、ピリジル、ピリジノニル、ピペリジノニル、ピリダジノニル、ピラジノニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラジロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリジノニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロピラゾロオキサジニル、インドリノニル、イソインドリノニル、ベンゾオキサゾロニル、オキサゾロピリジノニル、ベンゾイミダゾロニル、イソインドリンジオニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾオキサジノニル、ジヒドロベンゾオキサジノニル、ジヒドロインデノニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、テトラゾロピリジニル、キノリノニル、キノキサリニル又はキノキサリンジオニルである、実施形態１又は実施形態２の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００５９】
７．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるフェニルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６０】
８．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるピリジノニルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６１】
９．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるピリジルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６２】
１０．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるベンゾオキサゾロニルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６３】
１１．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるキノリニルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６４】
１２．Ｒ１が、０又は１の置換基によって置換されるベンズイミダゾリルである、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６５】
１３．Ｒ１が、式
【化１９】
2014527511.tif 000022
2014527511.tif 000023
2014527511.tif 000024
2014527511.tif 000025
2014527511.tif 000026
2014527511.tif 000027
2014527511.tif 000028
2014527511.tif 000029
2014527511.tif 000030
2014527511.tif 000031
2014527511.tif 000032
2014527511.tif 000033
2014527511.tif 000034
2014527511.tif 000035
2014527511.tif 000036
2014527511.tif 000037
の基であり、記号
【化２０】
2014527511.tif 000038
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６６】
１４．Ｒ１が、式
【化２１】
2014527511.tif 000039
の基であり、記号
【化２２】
2014527511.tif 000040
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６７】
１５．Ｒ１が、
【化２３】
2014527511.tif 000041
であり、記号
【化２４】
2014527511.tif 000042
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６８】
１６．Ｒ１が、
【化２５】
2014527511.tif 000043
であり、記号
【化２６】
2014527511.tif 000044
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、実施形態６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００６９】
１７．Ｒ５が例証ごとに独立してＦ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＣＨ３又はＣＦ３である、実施形態１〜３又は４〜１６のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７０】
１８．Ｒ５がＦである、実施形態１７の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７１】
１９．Ｒ６がＦ、Ｍｅ又はＯＭｅである、実施形態１〜３又は５〜１８のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７２】
２０．ｎが１である、実施形態１〜３又は５〜１９のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７３】
２１．ｍが０又は１である、実施形態１〜３又は５〜２０のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７４】
２２．ｍが１である、実施形態２１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７５】
２３．ｍが０である、実施形態２１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７６】
２４．ｎが０である、実施形態１〜３又は５〜１６のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７７】
２５．Ｒ６がＦ、Ｍｅ又はＯＭｅである、実施形態２４の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７８】
２６．Ｒ２が、−Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は０、１、２又は３のハロ置換基で置換されたＣ１−６アルキルである、実施形態１〜３又は５〜２５のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００７９】
２７．Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又はＣ１−６アルキルである、実施形態２６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８０】
２８．Ｒ２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、シアノ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、又はＣ１−６アルキルである、実施形態２６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８１】
２９．Ｒ２が−Ｆである、実施形態２６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８２】
３０．Ｒ２が−ＣＦ３である、実施形態２６の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８３】
３１．Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、又は式
【化２７】
2014527511.tif 000045
の基である、実施形態１〜３又は５〜２５のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８４】
３２．Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、又は−ＯＲａである、実施形態１〜３又は５〜３１のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８５】
３３．Ｒ３が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、又は−ＣＦ３である、実施形態３２の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８６】
３４．Ｒ３が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、又は−ＣＦ３である、実施形態３３の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８７】
３５．Ｒ３が、−ＯＣＦ３又は−ＣＦ３である、実施形態３４の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８８】
３６．Ｒ３が−ＯＣＦ３である、実施形態３５の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００８９】
３７．Ｒ３が−ＣＦ３である、実施形態３４の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９０】
３８．Ｒ３が−Ｈである、実施形態２１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９１】
３９．Ｒ４がＨである、実施形態１〜３又は５〜３８のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９２】
４０．Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、又は−Ｃ１−３ハロアルキルである、実施形態１〜３又は５〜３８のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９３】
４１．Ｒ４がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、又はＯＣＨ３である、実施形態４０の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９４】
４２．Ｒ４がＦである、実施形態４１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９５】
４３．Ｒ３及びＲ４が一緒になって０又は１のＮ原子を含有する４原子の不飽和架橋を形成し、架橋は０、１又は２のＲ５置換基によって置換される、実施形態１〜３又は５〜３１のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９６】
４４．Ｘ２がＮである、実施形態１〜３又は５〜４３のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９７】
４５．Ｘ２がＣＨ又はＣＦである、実施形態１〜３又は５〜４３のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９８】
４６．Ｘ２がＣＨである、実施形態４５の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【００９９】
４７．Ｘ２がＣＦである、実施形態４５の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１００】
４８．Ｘ１がＮである、実施形態１〜３又は５〜４７のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０１】
４９．Ｘ１がＣ（Ｒ４）である、実施形態１〜３又は５〜４７のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０２】
５０．Ｘ１がＣＨである、実施形態４９の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０３】
５１．Ｘ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｘ２がＮである、実施形態１〜３又は５〜４３のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０４】
５２．Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、実施形態１〜３又は５〜４３のいずれか一つの化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０５】
５３．Ｘ２がＮであり、Ｒ２がＦであり、ｍが0であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ４がＦ又はＨであり、Ｒ３がＣＦ３又はＯＣＦ３であり、Ｒ１が
【化２８】
2014527511.tif 000046
であり、記号
【化２９】
2014527511.tif 000047
は結合を横切って引かれるとき、分子の残りへの結合の点を示す、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０６】
５４．化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０７】
５５．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０８】
５６．化合物が、（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１０９】
５７．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１０】
５８．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１１】
５９．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１２】
６０．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１３】
６１．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１４】
６２．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１５】
６３．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１６】
６４．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１７】
６５．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸である、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１８】
６６．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１１９】
６７．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２０】
６８．化合物が、（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２１】
６９．化合物が、（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２２】
７０．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２３】
７１．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２４】
７２．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２５】
７３．化合物が、（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２６】
７４．化合物が、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２７】
７５．化合物が、（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸である、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２８】
７６．化合物が、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（５−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イソキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（キノリン−３−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トリル（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ナフタレン−２−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（６−クロロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−フルオロ−キノリン−３−イル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ｍ−トリル（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（キノリン−６−イル（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（８−メトキシキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（１Ｓ）−（４−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−６−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−メチルニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メチルイソニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）インドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
６−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）インドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−６−メトキシ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ブロモ−４−（（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−ヒドロキシキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−エチルフェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−ヨード−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−６−メトキシニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−イソプロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−チアゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−メチル  ４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ベンゾエート、
（Ｓ）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−３−（４−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−アセトアミド−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−５，７−ジメチルＮ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５，７−ジメチルＮ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−イソブチルキノリン−４−カルボキサミド、
２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
５−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピロリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（２−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ｂｅ、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−フェニルアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イソニコチンアミド、
（Ｓ）−３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−４−フルオロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−メチル  ３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ベンゾエート、
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）フラン−３−カルボキサミド、
４−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−ニコチンアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ニコチンアミド、
（Ｓ）−３−（（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−３−（トリフルオロ−メチル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピリダジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（メチルスルホンアミド）ベンズアミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−メトキシベンズアミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−３−（メチルスルホニル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−（メチルスルホニル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−３−（トリフルオロ−メトキシ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）イソキサゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−４−メチルオキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
３−オキソ−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−プロパンアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−ニコチン酸、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソ−２−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）アミノ）−エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）キノリン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（トリフルオロ−メトキシ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−２−フェニルプロパンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（Ｓ）−２−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−プロパンアミド、
（１ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−シクロヘキサンカルボキサミド、
（Ｓ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）アミノ）−プロパン酸、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−カルバモイル）−シクロヘキサンカルボン酸、
（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−ベンゾイル−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ベンズアミド、
Ｎ−（（３，４−ジクロロ−フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−イソキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−ブロモフェニル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）−キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２，６−ジフルオロフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）キノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−アリル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−メチル１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−ピコリンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（（６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−６−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド、
（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−安息香酸、
（Ｓ）−３−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド、
（Ｓ）−５−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピコリン酸、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１２９】
７７．化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−（ピリジン−４−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（２−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（フェニル（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジメチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル５−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−メトキシフェニル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］オキサジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジクロロフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メトキシ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（ｐ−トリル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３，４−ジメチルフェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド  ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−４−アセトアミド−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヒドロキシベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−メチル  ６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート、
（Ｓ）−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−メチル  ６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ２−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ２−ヒドロキシプロピル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，３−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，４−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，５−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピコリン酸  トリフルオロアセテート、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロフェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（２，６−ジフルオロフェニル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−エチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）フェニル  アセテート、
（Ｓ）−４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｒ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、又は
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドである、実施形態１の化合物又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、その立体異性体、又はそれらの混合物。
【０１３０】
７８．中性形態である実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つの化合物又は互変異性体。
【０１３１】
７９．中性形態である実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つの化合物。
【０１３２】
８０．実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つの化合物の医薬として許容可能な塩又は互変異性体の医薬として許容可能な塩。
【０１３３】
８１．実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つの化合物の医薬として許容可能な塩。
【０１３４】
８２．実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つに記載の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物、及び医薬として許容可能な希釈剤又はキャリアを含む医薬組成物。
【０１３５】
８３．対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療する方法であって、実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つに記載の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物を対象に投与することを含む方法。
【０１３６】
８４．対象が神経障害性疼痛を患っている実施形態８３の方法。
【０１３７】
８５．対象が片頭痛の痛みを患っている実施形態８３の方法。
【０１３８】
８６．薬物の調製における、実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つに記載の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用。
【０１３９】
８７．対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための実施形態１〜３又は５〜７７のいずれか一つに記載の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物の使用。
【０１４０】
８８．使用が神経障害性疼痛を治療するためである実施形態８７の使用。
【０１４１】
８９．使用が片頭痛を治療するためである実施形態８７の使用。
【０１４２】
９０．対象における急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、うつ病、不安症、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患を治療するための実施形態１〜３又は５〜７１のいずれか一つに記載の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１４３】
９１．対象における神経障害性疼痛を治療するための実施形態９０の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１４４】
９２．対象における片頭痛を治療するための実施形態９０の化合物、又は医薬として許容可能なその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容可能な塩、又はそれらの混合物。
【０１４５】
（実施例）
特に言及されない限り、材料はすべて業者から得て、さらに精製することなく使用した。特に指示されない限り、部分はすべて重量によるものであり、温度は摂氏度である。マイクロ波による反応はすべてＢｉｏｔａｇｅのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒによって実施した。質量スペクトルのデータはエレクトロスプレーイオン化法によって測定した。実施例はすべて高速液体クロマトグラフィによって測定したとき、９０％超の純度に精製した。特に言及されない限り、反応は室温で実施した。
以下の略記を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＡＢＣＯ：１,４−ジアザビシクロ［２.２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノンとしても知られるＮ−メチル−２−ピロリジノン
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィ
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
ｐＴＳＡ：パラトルエンスルホン酸
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｒｔ：室温（２２〜２５℃）
ｍＬ：ミリリットル
μＬ：マイクロリットル
ｇ：グラム
μｇ：マイクログラム
ｍｇ：ミリグラム
μモル：マイクロモル
【０１４６】
調製の一般的な方法
本明細書で記載される化合物は、スキーム１〜４に示される反応順を介して、及び他の方法によって、当業者に既知の技法を使用して調製される。さらに、以下のスキームでは、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が言及される場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が使用されてもよく、本発明の範囲内に包含されることが理解される。
【０１４７】
本発明の化合物の合成に使用されるジアリールアミンをスキーム１に記載されるように調製した。ＤＣＭ中の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと硫酸銅によって式（１）の２−ホルミルピリジンを処理して式（２ａ）の２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。低温にて式（３）のアリール又はヘテロアリールの金属ハロゲン化合物によって式（２ａ）の化合物を処理し、式（４）のスルフィンアミドを得た。ＭｅＯＨ中の塩酸によるスルフィンアミド（４）の加水分解によって式（５ａ）のジアリールアミンを得る。
【０１４８】
スキーム１
【化３０】
2014527511.tif 000048
【０１４９】
式（５ａ）のジアリールアミンへの代替法をスキーム２に示す。ＤＣＭ中の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと硫酸銅によって式（６）のアリール又はヘテロアリールアルデヒドを処理して式（７）のスルフィンイミンを得た。低温にて式（８）のアリール又はヘテロアリールの金属ハロゲン化合物によって式（７）の化合物を処理し、式（４）のスルフィンアミドを得た。ＭｅＯＨ中の塩酸によるスルフィンアミド（４）の加水分解によって式（５ａ）のジアリールアミンを得る。
【０１５０】
スキーム２
【化３１】
2014527511.tif 000049
【０１５１】
適当な（Ｒ）又は（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いてスキーム１〜２で記載された方法を不斉合成に適合させ、式（２ｂ）又は（２ｃ）のスルフィンイミンを得ることができる。その後のアリール金属の付加及び加水分解によって式（５ｂ）又は（５ｃ）のキラルアミンが得られる。
【０１５２】
スキーム３
【化３２】
2014527511.tif 000050
【０１５３】
式（９）の種々のカルボン酸との式（５ａ〜ｃ）のジアリールアミンのカップリング反応はスキーム４で示すように行うことができる。カップリング反応には、好適な溶媒にて塩基の存在下でＨＡＴＵのような好適なカップリング剤が介在し、本発明の化合物（式（Ｉ））を生じることができる。
【０１５４】
スキーム４
【化３３】
2014527511.tif 000051
【０１５５】
中間体の実験
スキーム５
【化３４】
2014527511.tif 000052
【化３５】
2014527511.tif 000053
中間体１：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【化３６】
2014527511.tif 000054
工程１：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、９．８０ｇ、５６．０ミリモル）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１０．３ｇ、８５．０ミリモル）と硫酸第二銅（３５．３ｇ、２２１ミリモル）を加えた。室温にて1．５時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤のパッドを介して反応物を濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、暗緑色の油を得た。こうして得た油をシリカゲルカラムに負荷し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃによって溶出し、金色の油として（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。1H  NMR  (d  ppm,  CDCl3,  300  MHz):  9.02  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  8.70  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.38  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  7.9  &  4.8  Hz,  1H),  1.18  (s,  9H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】
【化３７】
2014527511.tif 000055
工程２．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
マグネシウム（３．４６ｇ、１４３ミリモル）とＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５０ｍＬ、０．９５０ミリモル）と１ｍＬの１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２．５ｍＬ、９１ミリモル）を一滴ずつ加えた。溶液を約２０分間撹拌したが、その間に反応物は透明から茶色っぽい色合いになった。反応物を氷槽に入れ、残りの１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２０分間かけて一滴ずつ加えた。別のフラスコにて（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１３．２２ｇ、４７．５ミリモル）とＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液を−７８℃に１０分間冷却し、グリニャール溶液を３０分間かけて加えた。１時間後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を止めた。次いで反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注いだ。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤のパッドを介して溶液全部を濾過し、ＴＨＦとＥｔＯＡｃですすいだ。得られた濾液を分離し、有機物を真空で濃縮し、暗橙色の油として生成物を得た。こうして得た油をシリカゲルのプラグに吸着させ、Ｒｅｄｉ-Ｓｅｐ（登録商標）を事前に詰めたシリカゲルカラム（１２０ｇ）でクロマトグラフにかけ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出して金色の油として（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。  1H  NMR  (d  ppm,  DMSO-d6,  600  MHz):  δ  8.93  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.25  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.71  ‐  7.67  (m,  2H),  7.61  ‐  7.59  (m,  1H),  7.54  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.08  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  5.90  (d,  J  =  9  Hz,  1H),  1.20  (s,  9H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５７】
【化３８】
2014527511.tif 000056
工程３．（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
冷却して（０℃）撹拌している（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（２７ｇ、６３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２７０ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン（１５７ｍＬ、６３０ミリモル、１０当量）中４．０ＭのＨＣｌを０℃にて加え、同じ温度で反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏによって粉砕し、白色の固形物を得、それを濾別し、乾燥させて白色固形物として（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。(d  ppm,  DMSO-d6,  600  MHz):  δ  9.26  (s,  3H),  9.08  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.82  ‐  7.77  (m,  3H),  7.67  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  5.94  (s,  1H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：遊離の塩基について３２１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５８】
スキーム６
【化３９】
2014527511.tif 000057
【化４０】
2014527511.tif 000058
中間体２：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【化４１】
2014527511.tif 000059
工程１：３−フルオロピコリンアルデヒド
−２５℃で１０Ｌの三口丸底フラスコにて撹拌したＤＡＢＣＯ（２６２．４ｇ、２３４２ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（２．１Ｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９３８ｍＬ、２３４２ミリモル）を加えた。−２５℃〜−１０℃の間で混合物を４５分間撹拌し、次いで−７０℃に冷却した。上記溶液に３−フルオロピリジン（２０６．７ｇ、２１２９ミリモル）を一滴ずつ加え、反応物を−７０℃〜−６０℃の間で１．５時間撹拌し、その後ＤＭＦ（３４４ｍＬ、４２５８ミリモル）を加えた。ＴＬＣ（石油エーテル中５％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。−７０℃で１時間撹拌した後、水（８００ｍＬ）を加え、反応物を室温に温めた。層を分離し、水性層をＤＣＭ（１Ｌで５回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去した後、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって、当初得られた生成物を精製し、浅黄色の油として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400MHz,  CDCl3):  d  ppm  10.21  (s,  1H),  8.63  (t,  J    =  2.2  Hz,  1H),  7.54-7.57  (m,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１２６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５９】
【化４２】
2014527511.tif 000060
工程２：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１０Ｌの三口丸底フラスコにおけるＤＣＭ（３Ｌ）中３−フルオロピコリンアルデヒド（３００ｇ、２４００ミリモル）と硫酸銅（５７２ｇ、３６００ミリモル）と（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１９ｇ、２６４０ミリモル）の混合物を室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃを伴うシリカ（６０〜１２０メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィによって、当初得た生成物を精製し、黄色の油として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400MHz,  CDCl3):  d  ppm  8.89  (s,  1H),  8.64  (s,  1  H),  7.55  (t,      J  =  8.4  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  1.29  (s,  9H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１５５．０（Ｍ−Ｏ及びｔ−Ｂｕ）
【０１６０】
【化４３】
2014527511.tif 000061
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のマグネシウム（１７０ｇ、２３６５ミリモル）の撹拌した懸濁液に４−ブロモベンゾトリフルオリド（５３２ｇ、２３６５ミリモル）を加えた。撹拌を４時間継続した（注意：やや発熱的、必要に応じて水槽で冷却する）。−７８℃にて、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７０ｇ、１１８２ミリモル）の撹拌したＴＨＦ（１．３Ｌ）溶液に上記溶液をカニューレで一滴ずつ加えた。撹拌を１時間継続した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２．５Ｌ）で反応混合物の反応を止め、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬで５回）で溶液を抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、溶離液として石油エーテル中２５〜３０％のＥｔＯＡｃを伴ったシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、褐色の油として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400MHz,  CDCl3):  d  ppm  8.45  (d,  J  =  3.6  Hz  ,  1H),  7.73-7.78  (m,    1H),  7.71  (d,    J  =  8.4  Hz  ,  2H),  7.63  (m,  2H),  7.43-7.48  (m,  1H),    6.23  (d,  J  =  6.8  Hz  ,1H),  5.99  (d,  J  =  6.8  Hz  ,1H),  1.36  (s,  9H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ−Ｏ及びｔ−Ｂｕ）
【０１６１】
【化４４】
2014527511.tif 000062
工程４：（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０８ｇ、２８８．８ミリモル）の冷却し（０℃）撹拌したＤＣＭ：ＥｔＯＨ（１：１、１０８０ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン（２１６ｍＬ）中の飽和ＨＣｌを加えた。０℃にて撹拌を２時間継続した。ＴＬＣ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏによって粉砕して白色固形物を得、それを濾別し、乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  ppm    9.23  (s,  3H),  8.60  (d,    J  =  4.8  Hz,  1H),  7.87  (d,    J  =  1.2  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.72  (d,    J  =  8.4  Hz,  2H),  7.59-7.63  (m,  1H),  6.09  (s,  1H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０１６２】
【化４５】
2014527511.tif 000063
中間体２ａ：（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
中間体２について上記で詳説された手順に従って、しかし、工程２にて（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをラセミ体２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置き換えて白色固形物として表題の化合物を得た。
【０１６３】
ジアリールメタンアミン（中間体３〜４１）の調製のための一般的な手順
【０１６４】
適当な出発物質を置き換えて、スキーム５、工程２〜３又はスキーム６、工程３〜４にて記載されたように追加のジアリールメタンアミンを調製した。種々の中間体合成の工程２にて適用される方法の変法を以下で詳細に述べる。
方法Ａ：
【０１６５】
【化４６】
2014527511.tif 000064
中間体３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）の添加に先立ってヨウ素の結晶を用いてマグネシウム金属（０．０９５ｇ、３．９１ミリモル）を活性化した。１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．４００ｇ、２．１３９ミリモル）を加え、撹拌することなく反応物を５分間放置し、その後開始を観察した。追加のＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．５００ｇ、１．７９７ミリモル）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製によって（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１６６】
次いで、スキーム５の工程３で記載されたものに類似する加水分解条件に上記スルフィンアミドを供して以下の表１における中間体３を得た。
方法Ｂ：
【０１６７】
【化４７】
2014527511.tif 000065
中間体４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．４９３ｇ、１．７７２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷槽にて冷却した。臭化３,４−ジクロロフェニルマグネシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．０ｍＬ、２．０ミリモル）を加え、反応物を５分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製によって（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１６８】
次いで、スキーム５の工程３で記載されたものに類似する加水分解条件に上記スルフィンアミドを供して以下の表１における中間体４を得た。
方法Ｃ：
【０１６９】
【化４８】
2014527511.tif 000066
中間体５：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、３．４７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷槽で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム、塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１４％溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０７ｍＬ、２．８２ミリモル）を加え、混合物を１０分間撹拌した。（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６４３ｇ、２．８２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を撹拌した。５０分後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製によって（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１７０】
次いで、スキーム６の工程４で記載されたものに類似する加水分解条件に上記スルフィンアミドを供して以下の表１における中間体５を得た。
【０１７１】
【表１】
2014527511.tif 000067
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【０１７２】
【化４９】
2014527511.tif 000081
中間体４２：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
【化５０】
2014527511.tif 000082
工程１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
４−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２．１１ｇ、１１．０４ミリモル）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１．０７７ｇ、１１．０４ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．７８ｍＬ、２２．０８ミリモル）とＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０４ミリモル）を加えた。Ｎ２のもとで室温で５時間、反応物を撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮してアミドを得た。ＩＳＣＯ（８０ｇのＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって黄色の油としてＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。
【０１７３】
【化５１】
2014527511.tif 000083
工程２：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
０℃でのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．５０ｇ、６．４１ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に水素化ジイソプロピルアルミニウム（７．６９ｍＬ、７．６９ミリモル）（ヘキサン中１．０Ｍ）を加えた。添加後、反応物を氷／水槽に浸漬し、１時間撹拌した。追加の水素化ジイソプロピルアルミニウム（７．６９ｍＬ、７．６９ミリモル）を加え、０℃にて1時間反応物を撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の緩慢な添加、その後の酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で溶液を１０ｍＬに濃縮し、アルデヒドの溶液を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１７４】
上記からの４−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒドの溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５５３ｇ、１２．８１ミリモル；表１の脚注１を参照）（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と硫酸銅（４．０９ｇ、２５．６ミリモル）（Ａｌｄｒｉｃｈ，無水）を加えた。Ｎ２のもとで室温にて懸濁液を６８時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して懸濁液を濾過し、固形物をＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇ、ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して淡黄色の油として（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１７５】
【化５２】
2014527511.tif 000084
工程３：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩
中間体２について上記で詳説された手順に従って、工程３〜４によって白色固形物として表題の化合物を得た。
【０１７６】
スキーム７
【化５３】
2014527511.tif 000085
【化５４】
2014527511.tif 000086
中間体４３：（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
【化５５】
2014527511.tif 000087
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−メトキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド（２．９５ｇ、２１．５１ミリモル）のＤＣＭ（２６ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．３ｇ、４３．７ミリモル）と硫酸第二銅（６．９５ｇ、４３．５ミリモル）を加えた。アルゴンのもとで懸濁液を室温にて１８時間撹拌し、濾過し、固形物をＤＣＭで洗浄した（２０ｍＬで２回）。濾液を濃縮し、こうして得られた生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ＧのＩＳＣＯカートリッジを用いて）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨによって溶出し、高真空下で乾燥させた後、淡黄色の固形物として所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１７７】
【化５６】
2014527511.tif 000088
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
マグネシウム削りくず（０．３７０ｇ、１５．２２ミリモル）とＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を含有する１５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ中水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（０．０９５ｍＬ、０．０９５ミリモル）を加え、次いで１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．８ｍＬ、５．７１ミリモル）を一滴ずつ加えた。溶液を２時間撹拌し、その間に不透明から暗褐色に変わった。ドライアイス／アセトン槽にて反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９２０ｇ、３．８３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５分間かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を１４時間撹拌し、その間に室温に温めた。次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して当初の生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ＧのＩＳＣＯカートリッジを用いて）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配によって溶出し、黄色の油として所望の生成物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１７８】
【化５７】
2014527511.tif 000089
工程３：（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７６ｇ、１．４９１ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を１,４−ジオキサン中の塩酸４．０Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、３．００ミリモル）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物を回転エバポレータで濃縮し、ゴム状の残留物を生じ、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ＮＡＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を分液漏斗に移し、激しい抽出の後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して明褐色の油として（Ｓ）−（３−メトキシピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを得、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０１７９】
スキーム８
【化５８】
2014527511.tif 000090
【化５９】
2014527511.tif 000091
中間体４４：（Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【化６０】
2014527511.tif 000092
工程１：（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
３−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．２４３ｇ、２６．８ミリモル）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．５５ｇ、５４．０ミリモル）と硫酸第二銅（８．７２ｇ、５４．６ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で１７時間撹拌し、濾過し、固形物をＤＣＭ（３５ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ＧのＩＳＣＯカートリッジを用いた）によって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配を用いて溶出し、黄色の固形物として所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１８０】
【化６１】
2014527511.tif 000093
工程２：（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
マグネシウム削りくず（０．６８５ｇ、２８．２ミリモル）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（０．１８ｍＬ、０．１８０ミリモル）を加え、次いで４−ブロモベンゾトリフルオリド（２．０ｍＬ、１４．２８ミリモル）を一滴ずつ加えた。溶液を１．５時間撹拌し、その間に不透明から暗褐色に色が変わった。ドライアイス／アセトン槽にて反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２．１５ｇ、７．６７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を５分間かけて一滴ずつ加えた。反応物を５時間撹拌し、その間に室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５ｍＬ）によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、当初の生成物を得、それをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ＧのＩＳＣＯカートリッジを用いた）によって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶出し、黄色の固形物として所望の生成物（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１８１】
【化６２】
2014527511.tif 000094
工程３：(Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（０．３５５ｇ、０．９５８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１，４−ジオキサン中の塩化水素４．０Ｍ溶液（０．６ｍＬ、２．４００ミリモル）で処理し、室温で撹拌した。回転エバポレータで反応物を濃縮し、ゴム状の残留物を生じた。残留物(Ｓ）−（３−メチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８２】
スキーム９
【化６３】
2014527511.tif 000095
【化６４】
2014527511.tif 000096
中間体４５：（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【化６５】
2014527511.tif 000097
工程１：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．７ｇ、２９．７ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．１９ｇ、５９．３ミリモル）と硫酸第二銅（１８．９４ｇ、１１９ミリモル）を加えた。Ｎ２のもとで懸濁液を室温にて２０時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して懸濁液を濾過し、固形物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（１２０ｇ、ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して白色固形物として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１８３】
【化６６】
2014527511.tif 000098
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃にて２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（４２５ｍｇ、１．１５１ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（０．７２０ｍＬ、１．１５１ミリモル）（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。−７８℃にて反応物を１．５時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０８ｍｇ、１．３８２ミリモル）を加えた。次いで冷却槽を除去、反応物を室温に温め、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって１０：１の比で二つの生成物が示された。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）によって反応を止めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬで2回）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を得た。ＩＳＣＯ（１２ｇ、ＳｉＯ２、２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって主要生成物、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１８４】
【化６７】
2014527511.tif 000099
工程３：（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２６６ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に塩化水素（０．２００ｍＬ、０．７９９ミリモル）（１，４−ジオキサン中４Ｍ）を加えた。Ｎ２のもとで反応物を室温にて２時間撹拌し、真空で濃縮し、塩酸塩としてのアミンを得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８５】
スキーム１０
【化６８】
2014527511.tif 000100
【化６９】
2014527511.tif 000101
中間体４６：（Ｓ）−（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【化７０】
2014527511.tif 000102
工程１：３−ブロモ−２−ジブロメチル−ピリジン
３−ブロモ−ピコリン（２５ｇ、０．１４５モル）のＣＣｌ４溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５１．６６ｇ、０．２９モル）とベンゾイルペルオキシド（２．５ｇ、０．０１８モル）を加えた。次いで混合物を穏やかに加熱還流し、３０時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、スクシンイミドを濾過によって取り除き、減圧下で濾液を濃縮した。得られた生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０．１：０．９）を伴うシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、純粋な３−ブロモ−２−ジブロメチル−ピリジンを得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  d  7.66-7.68(d,  1H),  7.84-7.88(d,  1H),  7.13-7.17(t,  2H)
【０１８６】
【化７１】
2014527511.tif 000103
工程２：３−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド
モルフォリン（３０．０ｍＬ）における３−ブロモ−２−ジブロメチル−ピリジン（１０．０ｇ、３０．３２ミリモル）の懸濁液を１時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。クエン酸（４０．０ｇ）を添加することによってｐＨを４．０に調整した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカ（１００〜２００メッシュ）を用い、溶離液としてヘキサン中３％ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒドを得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  d  10.23(s,  1H),  8.74-8.76(d,  1H),  8.02-8.04(d,  1H),  7.26-7.38(t,  1H)
【０１８７】
【化７２】
2014527511.tif 000104
工程３：（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモピコンアルデヒド（１０ｇ、５３．８ミリモル）と硫酸銅（３．９８ｍＬ、８１ミリモル）と（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８４ｇ、５６．４ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空で濃縮した。溶離液としてｎ−ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを伴うシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィによって残留物を精製し、黄色の油として（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  9.0(s,  1H),  8.74-8.76(d,  1H),  7.9-8.04(d,  1H),  7.26-7.38(t,  1H),  5.2(d,  1H),  1.3(s,  9H).
【０１８８】
【化７３】
2014527511.tif 000105
工程４：（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（３−ブロモ−ピリジン−２イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル）−アミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（２．１４３ｇ、８８ミリモル）の撹拌した懸濁液に４−ブロモベンゾトリフルオリド（５．０６ｍＬ、３６．２ミリモル）を加えた。撹拌を４時間継続した（注意：やや発熱的、必要に応じて水槽で冷却する）。−７８℃にて、得られた混合物を攪拌された（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．１ｇ、１７．６４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に一滴ずつ加えた。添加後、混合物をさらに１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬで３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを伴うシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、褐色の油として表題の化合物を得た。
【０１８９】
【化７４】
2014527511.tif 000106
工程５：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート
（Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（３−ブロモ−ピリジン−２イル）−（４−フルオロメチル−フェニル）−メチル）−アミド（５．０ｇ、１１．４９ミリモル）の冷却し（０℃）、撹拌したＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１／１，６０ｍＬ）溶液に１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１４．３６ｍＬ、５７．４ミリモル）を加えた。撹拌を２時間継続し、次いでＤＩＰＥＡ（１０．００ｍＬ、５７．４ミリモル）を加え、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．００ｍＬ、１７．２３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。こうして得られた残留物を溶離液としてヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを伴うシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  d  8.5(dd,  1H),  7.81(dd,  1H),  7.52(s,  4H),  7.2(dd,  1H)  6.51(d,  1H),  6.32(d.  1H),  1.41(s,  9H).
【０１９０】
【化７５】
2014527511.tif 000107
工程６：（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、４．６４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に塩化水素（３．４８ｍＬ、１３．９１ミリモル）（１，４−ジオキサン中で４．０Ｍ）を加えた。Ｎ２のもとで反応物を室温にて２７時間撹拌した。真空にて反応物を濃縮し、アミンを得、さらに精製することなくその後の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０、３３２．９（Ｍ＋Ｈ）
【０１９１】
【化７６】
2014527511.tif 000108
中間体４７：（Ｓ）−（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンアミン塩酸塩
【化７７】
2014527511.tif 000109
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１５９ミリモル）と撹拌棒を含有するマイクロ波バイアルに１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．０ｍｇ、０．０５８ミリモル、０．０５当量）とトリブチル（プロップ−１−イン−１−イル）スズ酸塩（４５８ｍｇ、１．３９１ミリモル、１．２当量）を加えた。バイアルに蓋をして１２０℃にて２０分間マイクロ波を照射した。バイアルを冷却し、ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、順相シリカゲルカラム（８０ｇＩＳＣＯ、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）に直接負荷し、白色固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートを得た。
【０１９２】
【化７８】
2014527511.tif 000110
工程２：（Ｓ）−（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０２５ミリモル）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（８ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、シリンジを介して塩化水素（１,４−ジオキサン中４Ｎ）（３７．４ｍｇ、１．０２５４ミリモル）（４ｍＬ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで揮発物を回転エバポレータによって取り除いた。固形物を高真空に一晩置き、白色固形物として（Ｓ）−（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を得た。
【０１９３】
【化７９】
2014527511.tif 000111
中間体４８：（Ｓ）−（３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
トリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．５８５ｇ、３．４８ミリモル）を含有するマイクロ波フラスコにＴＨＦ（７．７３ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１．００ｇ、２．３１９ミリモル）、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．９０９ｇ、３．４８ミリモル）、ヨウ化第一銅（０．０２２ｇ、０．１１６ミリモル）及び最後にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３４ｇ、０．１１６ミリモル）をフラスコに加えた。フラスコを９０分間８５℃に加熱した。フラスコを冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和、１Ｍ、１００ｍＬ）の後処理に供した。水性層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油（１．７２ｇ）を得た。こうして得た油をシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇＩＳＣＯ、ヘキサン中２０〜３５％のＥｔＯＡｃ）に供し、浅黄色の油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートを得た。
【０１９４】
上記からの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートは、中間体４７の工程２の調製について記載された以下の手順によって調製され、白色固形物として表題の化合物が得られた。
【０１９５】
【化８０】
2014527511.tif 000112
中間体４９：（１Ｓ）−（３−（２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
トルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルカルバメート（１．５０ｇ、３．４８ミリモル）と、（２，２−ジメチルシクロプロピル）トリフルオロホウ酸カリウム（０．８５７ｇ、４．８７ミリモル）と、リン酸カリウム（２．５８ｇ、１２．１７ミリモル）と、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３１４ｇ、０．７６５ミリモル）と、酢酸パラジウム（０．０９４ｇ、０．４１７ミリモル）の混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して無色の油を得、それをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ、４ｍＬで処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮して白っぽい固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１９６】
【化８１】
2014527511.tif 000113
中間体５０：（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（１．００ｇ、２．３１９ミリモル）と、アリルボロン酸ピナコールエステル（０．５０７ｍＬ、３．０１ミリモル）と、フッ化セシウム（０．１７１ｍＬ、４．６４ミリモル）と、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．５３６ｇ、０．４６４ミリモル）の混合物を１２５℃にて３０分間マイクロ波によって加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｍのｐ−ジオキサン中ＨＣｌ（４．６４ｍＬ、１８．５５ミリモル）を加えた。撹拌を２時間継続し、乾燥するまで溶液を濃縮して白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１９７】
【化８２】
2014527511.tif 000114
中間体５１：（Ｓ）−（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（５ｍＬ）における（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（０．５００ｇ、１．１５９ミリモル）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１９ｇ、０．２３２ミリモル）と、臭化ネオペンチル第二亜鉛（４．７５ｍＬ、２．３７７ミリモル）の混合物をマイクロ波によって１３５℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してカルバメート中間体を得た。カルバメートをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、１,４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮して白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋Ｈ）
【０１９８】
スキーム１１
【化８３】
2014527511.tif 000115
【化８４】
2014527511.tif 000116
中間体５２：（Ｓ）−（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【化８５】
2014527511.tif 000117
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１Ｌの丸底フラスコに３，４−ジクロロベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１４３ミリモル）と、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７．３ｇ、１４３ミリモル）と２００ｍＬのＴＨＦを充填した。これにＴｉ（ＯＥｔ）４（６５．２ｇ、２８６ミリモル）を５分間かけて加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次いでブラインに注いだ。得られた白色の沈殿物を濾過によって取り除き、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して白色固形物として（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０１９９】
【化８６】
2014527511.tif 000118
工程２：（Ｓ）−（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコに２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．８８ミリモル）と５０ｍＬのＴＨＦを充填した。得られた混合物を−１００℃に冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．３ｍＬ、１３ミリモル）を内部温度が−９７℃を上回らない比率で加えた。−１００℃で１５分後、（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．３６ｇ、４．８８ミリモル）を加え、撹拌を−１００℃で１時間継続した。エーテル中１ＭのＨＣｌを３０ｍＬ加え、混合物を室温に温めた。いったん室温になると、５ｍＬのＭｅＯＨを加え、混合物をさらに１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、白色固形物として（３，４−ジクロロフェニル）（ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を得た。
【０２００】
【化８７】
2014527511.tif 000119
中間体５３：１−（４−（（Ｓ）−アミノ（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−フェニル）エタノール塩酸塩
【化８８】
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工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−ホルミルフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ヨウ素の結晶を用いてマグネシウム金属（０．２００ｇ、８．２３ミリモル）を活性化し、その後ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。１−ブロモ−４−（ジエトキシメチル）−ベンゼン（２．０ｇ、７．７２ミリモル）を加え、混合物を撹拌することなく５分間静置した。気体の発生を認め、ヨウ素の色はほとんど消失した。次いで撹拌を開始し、追加の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。２時間撹拌した後、混合物を沈殿させた。上清を（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．４５０ｇ、１．６１７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その後Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。相を混合し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。高真空下でアセタールをさらに乾燥させた。アセタールをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ中５０％ＴＦＡ（５０ｍＬ）で処理した。溶液を２０分間激しく撹拌した。次いで水（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性層を取り除き、有機層を追加のＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）で洗浄した。次いで有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬで３回、強力な気体の発生）洗浄し、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び最終的にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製によって油として所望の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−ホルミルフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０２０１】
【化８９】
2014527511.tif 000121
工程２：１−（４−（（Ｓ）−アミノ（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）フェニル）エタノール塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−ホルミルフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２００ｇ、０．５２０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷槽で冷却した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．５０ｍＬ、１．５０ミリモル）を一滴ずつ加え、反応物を撹拌した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を止めた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を混合し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製によって純粋ではない物質を得、逆相ＨＰＬＣを用いてそれをさらに精製して所望の（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０２０２】
次いでスルフィンアミドをスキーム６の工程４で上述したものに類似する加水分解条件に供して表題の化合物を得た。
【０２０３】
【化９０】
2014527511.tif 000122
中間体５４：（Ｓ）−ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【化９１】
2014527511.tif 000123
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）カルバメート（２．２４ｇ、５．１９ミリモルのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上で２０重量％Ｐｄ（乾燥基準）、湿ったデグサ型）（０．３６５ｇ、２．６０ミリモル）を加えた。得られた混合物を次いでＨ２のもとで室温にて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して混合物を濾過し、固形物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×２０ｍＬ）の溶液で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、乾燥させて黄色の油として所望の生成物を得、さらに精製することなく次の工程でそれを使用した。
【０２０４】
【化９２】
2014527511.tif 000124
工程２：（Ｓ）−ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１．８３ｇ、５．１９ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３．８６ｍＬ、５１．９ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、乾燥させて黄色の油として表題の化合物を得、さらに精製することなくアミドカップリング工程で使用した。
【０２０５】
スキーム１２
【化９３】
2014527511.tif 000125
【化９４】
2014527511.tif 000126
中間体５５〜５７：４−ヒドロキシキノリン−６−カルボン酸（５５）、４−クロロキノリン−６−カルボン酸（５６）及び２-オキソ-１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（５７）
【化９５】
2014527511.tif 000127
工程１：メチルキノリン−６−カルボキシレート
キノリン−６−カルボン酸（１．００ｇ、５．７７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に塩化水素（２．００ｍＬ、８．００ミリモル）（１,４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌したが、ＬＣＭＳは１０％未満の変換を示す。追加の塩化水素（２．００ｍＬ、８．００ミリモル）を加え、反応物を油槽で３６時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。固形物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０６】
【化９６】
2014527511.tif 000128
工程２：６−（メトキシカルボニル）キノリン−Ｎ−オキシド
上記からのメチルキノリン−６−カルボキシレートのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．９９１ｇ、１１．５４ミリモル）を加えた。反応物を室温で２１時間撹拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。Ｎ−オキシドを橙色の固形物として単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２０７】
【化９７】
2014527511.tif 000129
工程３：メチル４−クロロキノリン−６−カルボキシレート及びメチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレート
上記工程からの６−（メトキシカルボニル）キノリン−Ｎ−オキシドに三塩化ホスホリル（５ｍＬ、５４．６ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物をＮ２のもとで室温にて２時間撹拌した。次いで迅速に撹拌しながら、氷槽にてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）の氷冷溶液を加えることによって反応をゆっくり止めた。水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇのＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって白色固形物として主要な生成物、メチル４−クロロキノリン−６−カルボキシレート（３３０ｍｇ、１．４８９ミリモル、３工程にわたる収率２５．８％）を得た（ｍ／ｚ＝２２１．９）。同じ質量（ｍ／ｚ＝２２１．９）を持つさらに極性のメチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレートも単離された。
【０２０８】
【化９８】
2014527511.tif 000130
工程４ａ：４−ヒドロキシキノリン−６−カルボン酸（５５）及び４−クロロキノリン−６−カルボン酸（５６）
メチル４−クロロキノリン−６−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４９６ミリモル）のＴＨＦ／５ＮのＨＣｌ水溶液（１：１、２ｍＬ）溶液をヒートブロックにて２４時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳはメチルエステル（Ｍ＋Ｈ＝１８９．９）の加水分解による４−ヒドロキシキノリン−６−カルボン酸に相当する５６〜７０％のピーク面積を持つ主要生成物を示した。４−クロロキノリン−６−カルボン酸に相当する１８〜３４％のピーク面積も存在した。反応物を濃縮し、さらに精製することなくその後のアミドカップリング工程で使用した。
【０２０９】
【化９９】
2014527511.tif 000131
工程４ｂ：２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（５７）
メチル２−クロロキノリン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．２７１ミリモル）のＴＨＦ／５ＮのＨＣｌ水溶液（１：１、２ｍＬ）溶液をヒートブロックにて６０℃に加熱した。ＬＣＭＳはメチルエステル（ｍ／ｚ＝１８９．９）の加水分解による表題の化合物に相当する主要生成物の８６％のピーク面積を示す。反応物を濃縮し、さらに精製することなくその後のアミドカップリング工程で使用した。
【０２１０】
スキーム１３
【化１００】
2014527511.tif 000132
【化１０１】
2014527511.tif 000133
中間体５８〜６０：４−ヒドロキシキノリン−６−カルボン酸、４−クロロキノリン−６−カルボン酸（５８）、２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（５９）、及び２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（６０）
【化１０２】
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工程１：メチルキノリン−７−カルボキシレート
キノリン−７−カルボン酸（１．００ｇ、５．７７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に塩化水素（２．００ｍＬ、８．００ミリモル）（１，４−ジオキサン中で４．０Ｍ）を加えた。室温で反応物を１８時間撹拌した（ＬＣＭＳは所望の生成物への１０％未満の変換を示した）。追加の塩化水素（２．００ｍＬ、８．００ミリモル）を加え、油槽にて反応混合物を３６時間５０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空で濃縮した。固形物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬで２回）洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して生成物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１１】
【化１０３】
2014527511.tif 000135
工程２：７−（メトキシカルボニル）キノリン−Ｎ−オキシド
上記からのメチルキノリン−７−カルボキシレートのＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に３−クロロベンゾペルオキシ酸（１．９９１ｇ、１１．５４ミリモル）を加えた。反応物を室温で２１時間撹拌した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。Ｎ−オキシドを橙色の固形物として単離し、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２１２】
【化１０４】
2014527511.tif 000136
工程３：メチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート及びメチル２−クロロキノリン−７−カルボキシレート
上記からのＮ−オキシドに三塩化ホスホリル（１０ｍＬ、１０９ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物をＮ２のもとで室温にて２時間撹拌した。次いで迅速に撹拌しながら、氷槽にてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）の氷冷溶液をゆっくり加えることによって反応を止めた。水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯ（４０ｇのＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって白色固形物としてメチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート及び白色固形物としてメチル２−クロロキノリン−７−カルボキシレートを得た。
【０２１３】
【化１０５】
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工程４ａ：４−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（５８）及び４−クロロキノリン−７−カルボン酸（５９）
メチル４−クロロキノリン−７−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４９６ミリモル）のＴＨＦ／５ＮのＨＣｌ水溶液（１：１、２ｍＬ）溶液をヒートブロックにて２２時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、４−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の質量（ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．９）を持つ生成物（４０％のピーク面積）の形成を示した。４−クロロキノリン−７−カルボン酸の質量（ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝２０７．９）に相当する追加の生成物の２０％のピーク面積。反応物を濃縮し、さらに精製することなくその後のアミドカップリング工程で使用した。
【０２１４】
【化１０６】
2014527511.tif 000138
工程４ｂ：２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（６０）
メチル２−クロロキノリン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６７７ミリモル）のＴＨＦ／５ＮのＨＣｌ水溶液（１：１、２ｍＬ）溶液をヒートブロックにて２４時間６０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−７−カルボン酸（ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＝１８９．９）に相当する主要な生成物（４７％のピーク面積）を示した。反応物を濃縮し、さらに精製することなくその後のアミドカップリング工程で使用した。
【実施例】
【０２１５】
実施例（１〜２６１、２８７〜４２４）についての一般的なアミド形成手順
室温での（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、
０．１５６ミリモル）と相当するカルボン酸（０．１５６ミリモル）と、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６８ミリモル）のＤＣＭ又はＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ又はＥＤＣＩ）のようなアミドカップリング剤（０．１５６ミリモル、１．０当量）を加える。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０〜１００％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡの勾配溶出）によって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、凍結乾燥によって溶媒を取り除き、ＴＦＡ塩として標的化合物を得た；又は生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３ＭＰ−樹脂を介して洗浄し、樹脂をさらにＭｅＯＨ（０．４ｍＬで２回）で洗浄した。次いで合わせた濾液を濃縮し、真空で乾燥させて遊離の塩基として表題の化合物を得た；又は生成物を含有する分画を濃縮し、固形物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で有機層を抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して遊離の塩基として表題の化合物を得た。
【０２１６】
【表２】
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【０２１７】
追加の実施例
【化１０７】
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実施例２６２：（Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（０．０５４ｍＬ、０．１０９ミリモル）中の（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル、実施例１３５）と、ＤＭＦ（１ｍＬ）と、２Ｍのジエチルアミンをガラス製のマイクロ波反応容器に充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまでこれを一回につき１５０℃で３０分間繰り返した。水（０．１％ＴＦＡ）における２０％〜７０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配で４５ｍＬ／分にて２０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×３０ｍｍ）での逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって反応生成物を精製した。所望の分画を１０％Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して白色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  8.86  (d,  J  =  3.8  Hz,  1H),  8.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.02  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  7.92  (dd,  J  =  9.1,  2.5  Hz,  1H),  7.54  (s,  4H),  7.45  (dd,  J  =  7.7,  4.4  Hz,  1H),  6.87  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  6.49  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.14  (s,  6H)ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１８】
【化１０８】
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実施例２６３：（Ｓ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド
ガラス製のマイクロ波反応容器にＴＨＦ（０．０５４ｍＬ、０．１０９ミリモル）中の（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１０９ミリモル、実施例１３５）と、ＴＨＦ（１ｍＬ）と、２Ｍのエチルアミンを充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒにて１００℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な消費を示すまでこれを一回につき１５０℃で３０分間繰り返した。水（０．１％ＴＦＡ）における２０％〜７０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配によって４５ｍＬ／分で２０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×３０ｍｍ）による逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって反応生成物を精製し、凍結乾燥の後、白色固形物として（Ｓ）−６−（エチルアミノ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ニコチンアミドを得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  10.41  (br.  s.,  1H),  8.93  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  8.12  -  8.39  (m,  3H),  8.05  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.41  -  7.63  (m,  5H),  6.71  -  6.86  (m,  2H),  3.25  -  3.49  (m,  2H),  1.37  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H)  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２１９】
【化１０９】
2014527511.tif 000231
実施例２６４：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メトキシピリミジン−５−カルボキサミド
２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（８０ｍｇ、０．５１９ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３５ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（０．１９ｍＬ、０．８８２ミリモル）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン二塩酸塩（１６７ｍｇ、０．４８７ミリモル）を固形物として一気に加えた。２４時間後、反応物を真空で濃縮し、残留物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（１２ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz)  d  ppm  9.02  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  8.30  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.63  -  7.77  (m,  3H),  7.54  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  7.39  (s,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H)  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２２０】
【化１１０】
2014527511.tif 000232
実施例２６５：（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（１２０ｍｇ、０．３３６ミリモル）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコにトルエン（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。このとき、炭酸ナトリウム（１４３ｍｇ、１．３４６ミリモル）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３．８９ｍｇ、６．７３マイクロモル）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．５ｍｇ、６．７マイクロモル）と、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（７１．３ｍｇ、０．３３６ミリモル）をフラスコに加えた。反応容器にアルゴンを流し、次いで１．０気圧の一酸化炭素ガス（フードの中でのレクチャーボトルから）のもとで放置した。フラスコを８５℃に一晩加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。逆相ＨＰＬＣによる精製及び含有する分画の濃縮によって、黄色の泡状固形物として（Ｓ）−３−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (300MHz  ,  αDCl3):  d  ppm  8.92  (d,  J  =  4.5  Hz,  1  H),  8.40  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.60  -  7.56  (m,  5  H),  7.46  -  7.48  (m,  2  H),  6.90  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  4.54  (s,  2  H).ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２１】
【化１１１】
2014527511.tif 000233
実施例２６６：（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
無水ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例４４）（０．０９４ｇ、０．２０６ミリモル）と無水ヨウ化ナトリウム（０．１２９ｇ、０．８６１ミリモル）の懸濁液を含有する２５ｍＬの丸底フラスコを再蒸留したクロロトリメチルシラン（０．１３０ｍＬ、１．０２８ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を室温で１７．５時間撹拌した。反応物を回転エバポレータで濃縮し、ゴム状の残留物を得、それをＤＣＭ（５５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を分液漏斗に移し、激しい抽出の後、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して生成物を得た。こうして得た生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）（３．５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ勾配及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（商標）Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ−５μ、Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）を用いた精製用のＧｉｂｓｏｎＨＰＬＣシステムに負荷した。Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）にて純粋な分画から溶媒を取り除き、得られた生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＧｅｎｅｖａｃＴＭで濃縮し、高真空下で乾燥させて非晶性の白色固形物として（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400MHz  ,  DMSO-d6)  d  ppm  9.30  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  8.93  (d,  J  =  3.9  Hz,  1  H),  8.80  (s,  2  H),  8.27  (dd,  J  =  8.0,  1.2  Hz,  1  H),  7.75-7.70  (m,  2  H),  7.64  (dd,  J  =  7.9,  5.0  Hz,  1  H),  7.56-7.50  (m,  2  H),  6.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H).ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４４３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２２】
【化１１２】
2014527511.tif 000234
実施例２６７：（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（３−（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例９４）（５０ｍｇ、０．１２２ミリモル）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコにＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、反応容器内で水素が１５分間泡化し、反応物を１．０気圧の水素のもとで３時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶出し、濃縮して泡状の白色固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（（プロップ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル））カルバメートを得た。  1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  13.03  (br.  s.,  1  H),  8.68  (d,  J  =  6.9  Hz,  1  H),  8.53  (dd,  J  =  1.5,  4.7  Hz,  1  H),  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1  H),  7.95  (dd,  J  =  2.6,  9.6  Hz,  1  H),  7.62  -  7.41  (m,  5  H),  7.33  -  7.20  (m,  1  H),  6.60  (d,  J  =  9.5  Hz,  1  H),  6.52  (d,  J  =  6.9  Hz,  1  H),  2.73  -  2.57  (m,  1  H),  2.56  -  2.39  (m,  1  H),  1.87  (br.  s.,  1  H),  1.68  -  1.48  (m,  1  H),  1.47  -  1.30  (m,  1  H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２３】
【化１１３】
2014527511.tif 000235
実施例２６８：（Ｓ）−２−アリル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
２５ｍＬの梨型フラスコにシリンジを介して固形の１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４１ミリモル）とアリルアミン（２３４μＬ、３．１２ミリモル、３当量）を加えた。シリンジを介してトルエン（２ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加え、フラスコを１２時間還流した。フラスコを冷却し、次いでＤＣＭ（７５ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）の後処理に供した。水性層をＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。こうして得られた残留物をトルエン（５ｍＬで２回）及びヘプタン（５ｍＬで２回）との共沸で乾燥させた。得られた残留物を３の間高真空に置き、２−アリル−１,３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸を得た。
【０２２４】
アミドカップリング反応について上記で記載された一般的な方法を用いて２−アリル−１,３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸を中間体１とカップリングさせて（表２）、白色固形物として表題の化合物、（Ｓ）−２−アリル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  8.93  (d,  J  =  3.9  Hz,  1  H),  8.44  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  8.30  -  8.21  (m,  2  H),  8.11  -  8.02  (m,  1  H),  7.98  -  7.89  (m,  1  H),  7.64  -  7.46  (m,  5  H),  6.88  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  5.99  -  5.75  (m,  1  H),  5.34  -  5.15  (m,  2  H),  4.31  (d,  J  =  5.7  Hz,  2  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２５】
【化１１４】
2014527511.tif 000236
実施例２６９：（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−２−アリル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド（実施例２７６）（１６０ｍｇ、０．３００ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加え、混合物内で水素が１0分間泡化した。反応混合物を１．０気圧の水素のもとで１時間放置した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドで固形物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で溶出した。溶媒を蒸発させて白色固形物として（Ｓ）−１，３−ジオキソ−２−プロピル−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  8.93  (d,  J  =  4.1  Hz,  1  H),  8.42  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  8.30  -  8.19  (m,  2  H),  8.11  -  8.01  (m,  1  H),  7.91  (d,  J  =  7.7  Hz,  1  H),  7.64  -  7.45  (m,  5  H),  6.88  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  3.68  (t,  J  =  1.0  Hz,  2  H),  1.72  (sxt,  J  =  7.4  Hz,  2  H),  0.95  (t,  J  =  7.5  Hz,  3  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２２６】
【化１１５】
2014527511.tif 000237
実施例２７０：（Ｓ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４１ミリモル）と、ＴＨＦ（２ｍＬ）と、メチルアミン（２．０Ｍ、ＴＨＦ、２．０ｍＬ）を加えた。１００℃でマイクロ波を５分間フラスコに照射した。このとき、ＡｃＯＨ（氷酢酸、０．４ｍＬ）及び追加分のメチルアミン（２．０Ｍ、ＴＨＦ、２．０ｍＬ）を加え、フラスコを１００℃でマイクロ波に２時間置いた。フラスコを冷却し、次いで共沸で乾燥させた（トルエン、５ｍＬで３回）。フラスコを高真空に１２時間置いて２−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸を得、さらに精製することなくアミドカップリング反応にそのまま使用した。
【０２２７】
アミドカップリング反応について上記で記載された一般的な方法を用いて２−アリル−１,３−ジオキソイソインドリン−５−カルボン酸を中間体１とカップリングさせて（表２）、白色固形物として表題の化合物、（Ｓ）−２−メチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  8.95  (d,  J  =  4.7  Hz,  1  H),  8.44  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  8.31  -  8.20  (m,  2  H),  8.08  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.93  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  7.65  -  7.42  (m,  5  H),  6.88  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  3.22  (s,  3  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２２８】
【化１１６】
2014527511.tif 000238
実施例２７１：（Ｓ）−１−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
【化１１７】
2014527511.tif 000239
工程１：メチル１−オキソイソインドリン−５−カルボキシレート
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５００ｍｇ、２．３６ミリモル）を含有する２５ｍＬの丸底フラスコにＴＥＡを加えた。次いで得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、ＭｅＯＨ（９５４μＬ、２３．５８ミリモル）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５４．６ｍｇ、０．０９４ミリモル）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．５９ｍｇ、０．０４７ミリモル）をフラスコに加えた。反応混合物にアルゴン、次いで一酸化炭素を流した。フラスコにゴム製のセプタムを取り付け、セプタムを介して一酸化炭素のバルーンを挿入した。一酸化炭素のもとで７０℃にてフラスコを一晩撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶出するＣｅｌｉｔｅ（商標）を介して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）のパッドに残っている固形物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して淡緑色の固形物（８００ｍｇ）を得た。さらに精製することなくこの物質の一部を次の反応に利用した。
【０２２９】
【化１１８】
2014527511.tif 000240
工程２：１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸
メチル１−オキソイソインドリン−５−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０４６ミリモル）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、水酸化リチウム一水和物（８７μＬ、３．１４ミリモル）を加え、アルミニウムブロックにてフラスコを５分間穏やかに加熱した。固形物が溶液になり、ＬＣ／ＭＳが生成物の形成を示した。反応の内容物をＨＣｌ（１Ｍ、１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。エマルジョンが形成し、層が分離し、層の境界で白色固形物が形成し、分液漏斗に付いた。この物質を回収し、ＭｅＯＨに溶解し、濃縮した。高真空で２時間乾燥させた後、こうして得られた１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸をさらに精製することなく次の反応に利用した。
【０２３０】
【化１１９】
2014527511.tif 000241
工程３：（Ｓ）−１−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミド
次いでアミドカップリング反応について上記で記載された一般的な方法を用いて１−オキソイソインドリン−５−カルボン酸を中間体１とカップリングさせて（表２）、白色固形物として表題の化合物、（Ｓ）−１−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−５−カルボキサミドを得た。1H  NMR  (400MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  8.92  (d,  J  =  4.7  Hz,  1  H),  8.36  (d,  J  =  7.4  Hz,  1  H),  8.09  -  7.99  (m,  2  H),  7.97  -  7.88  (m,  2  H),  7.65  -  7.53  (m,  5  H),  7.51  (dd,  J  =  4.9,  7.8  Hz,  1  H),  6.90  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  4.54  (s,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３１】
【化１２０】
2014527511.tif 000242
実施例２７２：（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
（Ｓ）−メチル６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチネート（２５０ｍｇ、０．５５６ミリモル）（中間体１と５−（（メチルペルオキシ）カルボニル）ピコリン酸によって一般的なカップリング法表２を用いて調製された）を含有する１５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（６ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。このとき、水酸化リチウム一水和物（６１．８μＬ、２．２３ミリモル）を加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒の大半を蒸発させて油状物を分離した泡状固形物を得た。残留物をＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解した。溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物を含有する分画を濃縮して白色固形物として表題に化合物を得た。1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  9.65  (d,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  9.21  (s,  1  H),  8.61  (d,  J  =  4.1  Hz,  1  H),  8.42  (d,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  8.24  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.63  -  7.42  (m,  3  H),  7.39  (dd,  J  =  4.2,  8.3  Hz,  1  H),  7.20  (d,  J  =  7.9  Hz,  2  H),  6.74  (d,  J  =  6.7  Hz,  1  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３２】
【化１２１】
2014527511.tif 000243
実施例２７３：（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジカルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸（実施例２８０）（８６ｍｇ、０．２０５ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコにＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。このときＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、０．８２０ミリモル）と、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１０３μＬ、０．２０５ミリモル）及び次いでＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０５ミリモル）をフラスコに加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでそのまま逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を濃縮して白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (300MHz  ,  CDCl3)  d  ppm  9.85  (d,  J  =  7.2  Hz,  1  H),  9.00  (s,  1  H),  8.55  (d,  J  =  4.4  Hz,  1  H),  8.20  (s,  2  H),  7.60  (s,  4  H),  7.52  (t,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  7.45  -  7.34  (m,  1  H),  6.74  (d,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  6.55  (br.  s.,  1  H),  3.07  (d,  J  =  4.5  Hz,  3  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３３】
【化１２２】
2014527511.tif 000244
実施例２７４：（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１３２）（０．５００ｇ、１．０５２ミリモル）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（炭素上の２０重量％Ｐｄ（乾燥基準）、湿ったデグサ型）（０．１４８ｇ、１．０５２ミリモル）を加えた。得られた混合物をＨ２のもとで室温にて一晩撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して得られた混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のフィルター剤をＭｅＯＨ（３ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって混合物を精製し、所望の生成物を得、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ＰＬ＿ＨＣＯ３ＭＰ−ＳＰＥ樹脂を介して溶液を洗浄し、樹脂をＭｅＯＨ（２ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空で乾燥して黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.94  (d,  J=4.1  Hz,  1  H),  8.22  (dd,  J=8.0,  1.0  Hz,  1  H),  7.50  -  7.70  (m,  5  H),  6.94  -  7.02  (m,  3  H),  6.90  (s,  1  H),  3.24  -  3.31  (m,  2  H),  2.78  (t,  J=6.4  Hz,  2  H),  1.86  -  1.99  (m,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２３４】
【化１２３】
2014527511.tif 000245
実施例２７５：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例２０５）（０．１００ｇ、０．１９８ミリモル）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（０．０５０ｍＬ、０．７９３ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２０ミリモル）を加えた。得られた混合物を１４０℃で２０分間のマイクロ波照射に供した。次いで混合物を分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.95  -  9.06  (m,  2  H),  8.39  (dd,  J=8.1,  2.1  Hz,  1  H),  8.21  -  8.32  (m,  2  H),  7.57  -  7.70  (m,  5  H),  6.89  (s,  1  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３５】
【化１２４】
2014527511.tif 000246
実施例２７６：（Ｓ）−Ｎ−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１９５）（０．１３０ｇ、０．２６７ミリモル）のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（０．８００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（炭素上の２０重量％Ｐｄ（乾燥基準）、湿った）（０．０１９ｇ、０．１３４ミリモル）を加えた。得られた混合物をＨ２（バルーン）のもとで室温にて一晩撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のフィルター剤をＭｅＯＨ（３ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって溶液を精製し、所望の生成物を得、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＰＬ＿ＨＣＯ３ＭＰ−ＳＰＥを介して溶液を洗浄し、樹脂をＭｅＯＨ（１ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空で乾燥して黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.59  (d,  J=4.7  Hz,  1  H),  7.84  (td,  J=7.7,  1.6  Hz,  1  H),  7.61  -  7.68  (m,  2  H),  7.54  -  7.60  (m,  2  H),  7.49  (d,  J=7.8  Hz,  1  H),  7.36  (dd,  J=7.5,  5.0  Hz,  1  H),  6.93  -  7.07  (m,  3  H),  6.44  (s,  1  H),  3.25  -  3.30  (m,  2  H),  2.78  (t,  J=6.4  Hz,  2  H),  1.91  (dt,  J=11.6,  6.0  Hz,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３６】
【化１２５】
2014527511.tif 000247
実施例２７７：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
【化１２６】
2014527511.tif 000248
工程１：（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＨＡＴＵ（０．３３２ｇ、０．８７４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に５−ブロモ−６−ヒドロキシニコチン酸（０．１９１ｇ、０．８７４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．４０６ｍＬ、２．３３１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体２）（０．２００ｇ、０．５８３ミリモル）を加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。ＩＳＣＯ機器（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって混合物を精製し、褐色の油として表題の化合物を得た。
【０２３７】
【化１２７】
2014527511.tif 000249
工程２：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−５−ブロモ−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（０．０８０ｇ、０．１７０ミリモル）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（ＩＩ）（０．０４３ｍＬ、０．６８１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０１７ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物を１３０℃で３０分間のマイクロ波照射に供した。次いで混合物を分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.63  (d,  J=2.5  Hz,  1  H),  8.51  (d,  J=4.7  Hz,  1  H),  8.42  (d,  J=2.5  Hz,  1  H),  7.55  -  7.73  (m,  6  H),  7.47  (dt,  J=8.5,  4.4  Hz,  1  H),  6.75  (s,  1  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２３８】
【化１２８】
2014527511.tif 000250
実施例２７８：（Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１９５）（０．１００ｇ、０．２０６ミリモル）と、シアン化亜鉛（０．０２６ｍＬ、０．４１１ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ミリモル）と、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を加えた。次いで得られた混合物を１３０℃で３０分間のマイクロ波照射に供した。次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで残留物を分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、所望の生成物を得、それをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＰＬ＿ＨＣＯ３ＭＰ−ＳＰＥ樹脂を介して溶液を洗浄し、樹脂をＭｅＯＨ（１ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、真空で乾燥して黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.98  (dd,  J=4.1,  1.6  Hz,  1  H),  8.93  (dd,  J=4.9,  1.6  Hz,  1  H),  8.60  (s,  1  H),  8.46  (d,  J=8.4  Hz,  1  H),  8.25  (dd,  J=7.8,  1.6  Hz,  1  H),  8.08  (s,  2  H),  7.70  -  7.81  (m,  4  H),  7.66  (dd,  J=8.4,  4.3  Hz,  1  H),  7.58  (dd,  J=7.8,  4.9  Hz,  1  H),  6.91  (s,  1  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２３９】
【化１２９】
2014527511.tif 000251
実施例２７９：（Ｓ）−２−（（６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）酢酸
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド（実施例１７３）（０．１４５ｇ、０．３７１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）の溶液にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（０．０７２ｍＬ、０．４４５ミリモル）と炭酸セシウム（０．２４１ｇ、０．７４１ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固形物をＤＣＭ（１ｍＬで１回）及びＭｅＯＨ（１ｍＬで１回）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、乾燥させて所望の生成物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４０】
上記からの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）アセテートのＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．５５０ｍＬ、７．４０ミリモル）を加えた。次いで得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を分取用ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  d  ppm  8.55  (d,  J=4.7  Hz,  1  H),  8.42  (d,  J=2.5  Hz,  1  H),  8.08  (d,  J=8.8  Hz,  1  H),  7.59  -  7.72  (m,  5  H),  7.42  -  7.55  (m,  2  H),  6.68  (d,  J=1.6  Hz,  1  H),  4.89  (s,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２４１】
【化１３０】
2014527511.tif 000252
実施例２８０：（Ｓ）−６−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（１０１ｍｇ、０．５５８ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４８ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物を（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体２）（１２５ｍｇ、０．３６４ミリモル）で処理した。１６時間後、真空で反応物を濃縮し、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（４ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3:CD3OD,  300  MHz)  d  ppm  9.21  (d,  J  =  1.5  Hz,  1  H),  8.47  (d,  J  =  4.7  Hz,  1  H),  8.39  (dd,  J  =  8.0,  1.9  Hz,  1  H),  8.14  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.56  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.50  (d,  J  =  8.6  Hz,  2  H),  7.42  (t,  J  =  9.5  Hz,  1  H),  7.27-7.32  (m,  1  H),  6.63  (s,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４２】
【化１３１】
2014527511.tif 000253
実施例２８１：（Ｓ）−６−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
５−（メトキシカルボニル）ピコリン酸（７０．７ｍｇ、０．３９０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５８６ミリモル）と（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（１２５ｍｇ、０．３９０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１ＭのＬｉＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。さらに１６時間後、反応物を真空で濃縮し、最少量のＤＭＦに溶解し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）における２０％〜９０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配によって４５ｍＬ／分で１０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×３０ｍｍ）による逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって精製し、凍結乾燥の後、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  9.74  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  9.25  (s,  1  H),  8.97  (d,  J  =  4.0  Hz,  1  H),  8.47  (dd,  J  =  8.0,  2.1  Hz,  1  H),  8.26  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  8.04  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  7.61  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.55  (d,  J  =  8.5  Hz,  2  H),  7.46  (dd,  J  =  7.5,  5.0  Hz,  1  H),  6.88  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】
【化１３２】
2014527511.tif 000254
実施例２８２：（Ｓ）−Ｎ２−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２，５−ジカルボキサミド
５−シアノピコリン酸（９３ｍｇ、０．６２８ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７２２ミリモル）とＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５０ミリモル）を加えた。溶液を室温で撹拌した。２０分後、反応物を（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体２）（１１５ｍｇ、０．４２６ミリモル）で処理した。１６時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。水性層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空で濃縮し、３ｍＬの濃硫酸に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌し、７５ｇの氷に注いだ。１時間撹拌した後、反応物を濾過し、固形物をＨ２Ｏですすいだ。次いで固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  9.93  (d,  J  =  7.5  Hz,  1  H),  9.07  (s,  1  H),  8.53  (d,  J  =  4.7  Hz,  1  H),  8.23-8.27  (m,  2  H),  7.61  (d,  J  =  8.3  Hz,  2  H),  7.55  (d,  J  =  8.3  Hz,  2  H),  7.42  (td,  J  =  8.2,  1.3  Hz,  1  H),  7.27-7.35  (m,  1  H),  6.69  (dd,  J  =  7.8,  1.9  Hz,  1  H),  5.92  (br  s,  2  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４４】
【化１３３】
2014527511.tif 000255
実施例２８３：（Ｓ）−４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸
（Ｓ）−メチル４−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエート（１３５ｍｇ、０．２８０ミリモル、実施例１４０）のＴＨＦ（７ｍＬ）：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ、１．０００ミリモル）を加えた。２時間後、反応物を真空で濃縮した。白っぽい固形物を最少量のＤＣＭに溶解し、ＥｔＯＡｃによってＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（４ｇ）を介して溶出し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CD3OD,  300  MHz)  d  ppm  8.91  (d,  J  =  4.8  Hz,  1  H),  8.18  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  8.03  (d,  J  =  8.3  Hz,  2  H),  7.85  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.53-7.66  (m,  5  H),  6.93  (s,  1  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４５】
【化１３４】
2014527511.tif 000256
実施例２８４：（Ｓ）−３−（ピリジン−２−イル）−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパンアミド
３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（８９ｍｇ、０．５８６ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液にＣＤＩ（９５ｍｇ、０．５８６ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４８ミリモル）を加えた。０．５時間後、（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（１２５ｍｇ、０．３９０ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液で反応物を処理した。溶液を室温で撹拌した。４日後、得られた生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（４ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、無色の油として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  8.79  (d,  J  =  3.8  Hz,  1  H),  8.45  (d,  J  =  4.8  Hz,  1  H),  7.96  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.78  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.44-7.52  (m,  3  H),  7.34-7.43  (m,  3  H),  7.03-7.12  (m,  2  H),  6.63  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  3.11  (td,  J  =  6.7  &  2.5  Hz,  2  H),  2.74  (td,  J  =  7.2  &  2.5  Hz,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５４．０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２４６】
【化１３５】
2014527511.tif 000257
実施例２８５：（Ｓ）−５−（（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピコリン酸２，２，２−トリフルオロアセテート
６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸（５８．４ｍｇ、０．３２２ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、０．４６８ミリモル）と（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（１００ｍｇ、０．３１２ミリモル）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び１ＭのＬｉＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。さらに１６時間後、反応物を真空で濃縮し、最少量のＤＭＦに溶解し、水（０．１％ＴＦＡ）における２０％〜９０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配によって４５ｍＬ／分で１０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×３０ｍｍ）による逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  9.14  (s,  1  H),  8.94  (d,  J  =  4.4  Hz,  1  H),  8.64  (d,  J  =  7.2  Hz,  1  H),  8.41  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  8.25  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  8.13  (d,  J  =  7.9  Hz,  1  H),  7.46-7.63  (m,  5  H),  6.88  (d,  J  =  7.0  Hz,  1  H).  ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６９．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２４７】
【化１３６】
2014527511.tif 000258
実施例２８６：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
−７８℃の（Ｓ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（９７ｍｇ、０．１９９ミリモル、実施例１９５）とＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、０．３５ｍＬ、０．５９５ミリモル）を一滴ずつ加えた。３０秒後、反応物をアセトンで処理した。１分後、ＬＣＭＳは、約２０％の変換でｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ＋）を持つ新しいピークを示す。反応物をさらなるｔｅｒｔ−ブチルリチウム（０．１ｍＬ）で処理し、ゆっくり室温に温めた。別の反応物を同じ規模で上述のように設定した。反応物を合わせ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）における２０％〜９０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配によって９０ｍＬ／分で１０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）による逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって精製し、凍結乾燥の後、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (CDCl3,  300  MHz)  d  ppm  9.85  (s,  1  H),  9.44  (d,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  8.79  (d,  J  =  4.2  Hz,  1  H),  8.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  8.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  8.05  (d,  J  =  8.5  Hz,  1  H),  7.98  (t,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  7.86  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.69-7.82  (m,  3  H),  7.61  (d,  J  =  8.2  Hz,  1  H),  7.45-7.53  (m,  1  H),  6.76  (d,  J  =  7.3  Hz,  1  H),  1.67  (s,  9  H).    ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４８】
【表３】
2014527511.tif 000259
2014527511.tif 000260
2014527511.tif 000261
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2014527511.tif 000269
2014527511.tif 000270
【０２４９】
スキーム１４
【化１３７】
2014527511.tif 000271
【化１３８】
2014527511.tif 000272
中間体９８：（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【化１３９】
2014527511.tif 000273
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（４−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
４−（ヨード）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、８．６２ミリモル）（ＢｉｏＮｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０９ｇ、１７．２ミリモル）（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と硫酸第二銅（２．７５ｇ、１７．２ミリモル）（Ｆｌｕｋａ）を加えた。Ｎ２のもとで懸濁液を室温にて１７時間撹拌した。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して懸濁液を濾過し、固形物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を濃縮し、ＩＳＣＯ（８０ｇ、ＳｉＯ２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。
【０２５０】
【化１４０】
2014527511.tif 000274
工程２：Ｎ−（（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−７８℃での２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（７５０ｍｇ、３．３２ミリモル）（Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，１５５９に記載されたように調製した）のＴＨＦ（５．０  ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（３．９４ｍＬ、６．３１ミリモル、ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。得られた混合物を次いで１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（４−ヨードベンジリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５５６ｍｇ、１．６６ミリモル）を加え、反応物を室温に温め、４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で反応を止め、１時間迅速に撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。こうして得た生成物をさらに精製することなく次の工程で利用した。
【０２５１】
【化１４１】
2014527511.tif 000275
工程３：（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン
Ｎ−（（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（２．０ｍＬ、８．０ミリモル）（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を加えた。Ｎ２のもとで室温にて反応物を１８時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）における１０％〜１００％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配によって４５ｍＬ／分で２０分かけて溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（商標）カラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×３０ｍｍ）による逆相分取用ＨＰＬＣ（島津）によって残留物を精製した。生成物を含有する分画を合わせ、濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して透明な油として（４−ヨードフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミンを得た。
【０２５２】
スキーム１５
【化１４２】
2014527511.tif 000276
中間体９９：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロアセテート
【化１４３】
2014527511.tif 000277
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート
０℃にて撹拌している（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体４０、工程４、０．６ｇ、１．３８ミリモル）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン溶液中４．０Ｍ、１２ｍＬ、２７．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。完了後、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の無水Ｂｏｃ（０．７６ｇ、３．４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ、２ミリモル）を反応混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離液として石油エーテル中１５〜３０％のＥｔＯＡｃを伴ったシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．０（Ｍ−１００）
【０２５３】
【化１４４】
2014527511.tif 000278
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（０．４ｇ、０．９３ミリモル）の水（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（０．３ｇ、１．３ミリモル）と、ビニルボロン酸（４ｍＬ、９．３ミリモル）と、Ａ−ｔａＰｈｏｓ）２ＰｄＣｌ２（Ｇｕｒａｍ，Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，１７８７、０．１３ｇ、０．０１ミリモル）を加えた。得られた混合物を１２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶離液として石油エーテル中１５〜３０％のＥｔＯＡｃを伴ったシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。この方法で白っぽい固形物として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７８．９（Ｍ＋１）
【０２５４】
【化１４５】
2014527511.tif 000279
工程３：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メタンアミン２，２，２−トリフルオロアセテート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）カルバメート（９７ｍｇ、０．２５６ミリモル）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコにＤＣＭ（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を次いで２３℃で２分間撹拌した。このとき、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。溶媒を取り除き、さらに精製することなく、その物質を直ちに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋１）
【０２５５】
スキーム１６
【化１４６】
2014527511.tif 000280
中間体１００：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１４７】
2014527511.tif 000281
工程１：（Ｒ）−メチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
クマリン酸メチル（５００ｍｇ、３．２４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（０．３１９ｍＬ、４．０６ミリモル）とＴＥＡ（０．７９０ｍＬ、５．６８ミリモル）で処理した。窒素のもとで２３℃にて反応物を撹拌した。１時間後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：５５〜９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固形物として（Ｒ）−メチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１２．１（Ｍ＋１）
【０２５６】
【化１４８】
2014527511.tif 000282
工程２：（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−メチル１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５０８ｍｇ、２．４０５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）とＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液、５．０Ｍ（０．９６２ｍＬ、４．８１ミリモル）で処理した。反応物を２３℃で撹拌した。２０時間後、２ＮのＨＣｌで反応物をｐＨ６．０に中和し、真空で濃縮した。残留物をトルエン（１０ｍＬで３回）と共沸し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭの１：１溶液（２５ｍＬ）に懸濁し、白色のＮａＣｌ残留物を濾過によって取り除いた。濾液を濃縮し、白色固形物として（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋１）
【０２５７】
【表４】
2014527511.tif 000283
2014527511.tif 000284
2014527511.tif 000285
【０２５８】
スキーム１７
【化１４９】
2014527511.tif 000286
中間体１１１：１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１５０】
2014527511.tif 000287
工程１：２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド
メチル−６−クロロニコチネート（４．５０ｇ、２６．２ミリモル）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコにＭｅＣＮ（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を次いで０℃にて１０分間撹拌した。このとき、尿素過酸化水素（４．９３ｇ、５２．５ミリモル）固体を加え、その後、無水トリフルオロ酢酸（７．４１ｍＬ、５２．５ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応物を３０分間撹拌し、次いで氷槽を外した。次いで反応物を３時間撹拌し、次いでＭｅＣＮの大半を回転蒸発によって取り除いた。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、チオ硫酸ナトリウム（水溶液、０．５Ｍ、１００ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、褐色の固形物に濃縮した。こうして得られた固形物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。固形残留物を濾過によって取り除き、濾液を濃縮して褐色の固形物として２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシドを得た。
【０２５９】
【化１５１】
2014527511.tif 000288
工程２：メチル１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン１−オキシド（２．４５ｇ、１３．０６ミリモル）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２３℃で５分間撹拌した。このとき、無水トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。固形のＮａＨＣＯ３（２５ｇ）をフラスコに加え、その後ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。固形物を濾別し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇのＩＳＣＯカラム、ＣＨＣｌ３中０〜５％のＭｅＯＨ）に供し、黄色の固形物としてメチル１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０２６０】
【化１５２】
2014527511.tif 000289
工程３：メチル１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
２３℃でのメチル１−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．７５ｇ、４．４３ミリモル）の５ｍＬのＤＭＦ溶液に炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．３ミリモル）とＭｅＩ（１．５ｇ、１１ミリモル）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。真空下で揮発物を取り除き、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色の油としてメチル１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０２６１】
【化１５３】
2014527511.tif 000290
工程４：１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．３４９ミリモル）とトリメチルシラン酸カリウム（９０ｍｇ、０．６９９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を２３℃で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮して白色固形物として１−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０２６２】
スキーム１８
【化１５４】
2014527511.tif 000291
中間体１１２：１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１５５】
2014527511.tif 000292
工程１：メチル６−アセトアミドニコチネート
メチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（３ｇ、１９．７２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）混合物に無水酢酸（３．７２ｍＬ、３９．４ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を次いで８５℃で３時間加熱し、１００℃でさらに３時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。次いで混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液（２００ｍＬで２回）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、白色固形物として表題の化合物を得、精製することなく、次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ）
【０２６３】
【化１５６】
2014527511.tif 000293
工程２：メチル１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）におけるメチル６−アセトアミドニコチネート（１．９３ｇ、９．９４ミリモル）と、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．８１８ｇ、１１．９３ミリモル、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）と、１８−クラウン−６（０．５２５ｇ、１．９８８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を窒素のもとで９０℃に加熱した（還流）。５時間後、ＫＨＳＯ４の溶液（１％水溶液、１０ｍＬ）を加え、混合物を２１時間還流した。次いで混合物を室温に冷却し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％の塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で、最終的にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって溶液を精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０４（Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
【化１５７】
2014527511.tif 000294
工程３：１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．４６１ミリモル）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム水和物（０．２０７ｇ、４．９２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を次いで室温にて４時間撹拌した。溶媒（ＭｅＯＨ）を真空（ｖａｃｕｏｋ）で取り除き、残った水溶液を濃塩酸の添加によってｐＨ＝５〜６に合わせた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を取り除いて黄色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９０（Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
スキーム１９
【化１５８】
2014527511.tif 000295
中間体１１３：５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１５９】
2014527511.tif 000296
工程１：メチル５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート（２．００ｇ、１３．０６ミリモル、Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標）（４．６３ｇ、１３．０６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を次いで６５℃で１８時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。溶媒（ＭｅＣＮ）を取り除き、残った水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７２（Ｍ＋Ｈ）
【０２６６】
【化１６０】
2014527511.tif 000297
工程２：５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．８７６ｇ、５．１２ミリモル）のＭｅＯＨ（３３ｍＬ）と水（１１ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム水和物（１．０７４ｇ、２５．６ミリモル）を加えた。得られた混合物を次いで室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、濃塩酸を用いてｐＨをｐＨ＝５に合わせた。次いで混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。得られた混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を濃縮し、乾燥させた。次いで固形混合物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後０％〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５８（Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
スキーム２０
【化１６１】
2014527511.tif 000298
中間体１１４：５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−ヒドロキシニコチン酸（０．５００ｇ、３．５９ミリモル、ＴＣＩ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．４３６ｍＬ、５．３９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を次いで８０℃で７２時間加熱した。白色の沈殿物が存在した。混合物を濾過し、白色の固形物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬで２回）で洗浄し、真空で乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７４，１７６（Ｍ＋Ｈ）
【０２６８】
スキーム２１
【化１６２】
2014527511.tif 000299
中間体１１５：６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−７８℃にてＮ２のもとで、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（０．９６０ｇ、３．９７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５．４５ｍＬ、８．７３ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いでドライアイスを加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。次いで水（２０ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。水性相を回収し、濃塩酸を用いて酸性化した（ｐＨ＝５〜６）。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、乾燥させて黄色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０８（Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
スキーム２２
【化１６３】
2014527511.tif 000300
中間体１１６：５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１６４】
2014527511.tif 000301
工程１：５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン（０．５００ｇ、４．５８ミリモル、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に臭素（０．２８２ｍＬ、５．５０ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で反応を止めた。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。得られた混合物を次いでシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（固体負荷、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、明ピンク色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８８，１９０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
【化１６５】
2014527511.tif 000302
工程２：５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−７８℃にてＮ２のもとで、５−ブロモ−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ、２．１２７ミリモル）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５．３２ｍＬ、８．５１ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでドライアイスで混合物の反応を止め、０℃に温め、６０分間撹拌した。次いで混合物を０℃の槽に浸漬し、濃塩酸を用いてｐＨをｐＨ＝５〜６に合わせた。真空で混合物を濃縮し、乾燥させて明褐色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
スキーム２３
【化１６６】
2014527511.tif 000303
中間体１１７：５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
【化１６７】
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工程１：６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
０℃にて、３−メトキシ−２（１ｈ）−ピリドン（１．００ｇ、７．９９ミリモル、ＡｓｔａＴｅｃｈ社）のＤＣＭ（２６ｍＬ）溶液に臭素（０．８１９ｍＬ、１５．９８ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで１回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。固形混合物を次いでシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（固体負荷、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０４，２０６（Ｍ＋Ｈ）
【０２７２】
【化１６８】
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工程２：５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸
Ｎ２のもと、−７８℃にて６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．９８０ミリモル）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液にヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２．５ｍＬ、３．９ミリモル）をゆっくり加えた。添加の後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで−７８℃にてドライアイスで混合物の反応を止めた。次いで混合物を０℃で１時間撹拌した。濃塩酸を用いて、得られた混合物をｐＨ＝５〜６に合わせた。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで水性層を回収し、真空で濃縮し、乾燥させた。次いでＤＣＭ／ＭＥＯＨ（１：１、２０ｍＬ）の溶液を残留物に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、乾燥させて明褐色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）
【０２７３】
【表５】
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【０２７４】
追加の実施例
スキーム２４
【化１６９】
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実施例４２５：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１７０】
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工程１：３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン
撹拌された６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（５ｇ、０．０３２モル、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）混合物にＫ２ＣＯ３（６．７２ｇ、０．０４８モル、Ｓ．ｄ．ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで室温でＭｅＩ（９ｍＬ、０．１４モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、氷水で反応混合物の反応を止め、その後、固形生成物が析出した。固形物を濾過によって回収し、ｎ−ヘキサンで洗浄して表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  7.88  (d,  J  =8.4  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.92  (s,  3H),  2.44  (s,  3H).    ＭＳ  （ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７５】
【化１７１】
2014527511.tif 000368
工程２：５−メトキシ−６−ニトロピコリン酸
３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（７ｇ、０．０４１モル）の水（１４０．０ｍＬ）懸濁液に８０℃でＫＭｎＯ４（３２．８８ｇ、０．２０８モル、Ｓ．ｄ．ｆｉｎｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、反応混合物を濾過し、固形物を水で洗浄した。濾液を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  13.6  (br.  s.,  1H),  8.39  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  8.09  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.06  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
【化１７２】
2014527511.tif 000369
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−６−ニトロピコリンアミド
撹拌した５−メトキシ−６−ニトロピコリン酸（２００ｍｇ、０．００１モル）のＤＭＦ溶液に０℃でＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２３１．６ｍｇ、０．００１２モル、Ｍｏｌｅｋｕｌａ，Ｉｎｄｉａ）を加え、その後、ＨＯＢｔ（１６４．７ｍｇ、０．００１２モル，Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）と、ＤＩＰＥＡ（５２１．８７ｍｇ、０．００４０モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）と、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（３４９．８３ｍｇ、０．００１０ミリモル、中間体６）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して残留物を得、それを石油エーテル中４０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.46  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  8.12  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.83  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.58  -  7.55  (m,  3H),  7.35  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  4.04  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋Ｈ）
【０２７７】
【化１７３】
2014527511.tif 000370
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−ニトロピコリンアミド
撹拌された（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−６−ニトロピコリンアミド（７００ｍｇ、０．００１１モル）のＮＭＰ（７．０ｍＬ）溶液に室温でＬｉＣｌ（１８３．７９ｍｇ、０．００４３モル、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｄｉａ）を加え、その後ｐＴＳＡ（７４６．６３ｍｇ、０．００４３モル、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、１００％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。有機層を水（２５ｍＬで２回）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。得られた物質を石油エーテル中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.77  (br.  s.,  1H),  9.43  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.57  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.86  ‐  7.79  (m,  2H),  7.59  ‐  7.54  (m,  3H),    7.37  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７８】
【化１７４】
2014527511.tif 000371
工程５：（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド
撹拌されたラネーニッケル（０．２ｇ、Ｍｏｎａｒｃｈ、Ｉｎｄｉａ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に室温で（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−ニトロピコリンアミド（２００ｍｇ、０．０００４２５２モル）を加えた。温度を５６℃に上げ、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を５分かけて非常にゆっくり加えた（発熱反応）。次いで反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ活性で）によってモニターした反応の完了後、混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して濾過し、高真空下で濃縮して過剰のヒドラジン水和物を除いた。得られた生成物を石油エーテルで粉砕し、灰色固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  9.23  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.57  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.87  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.61  ‐  7.54  (m,  2H),  7.47  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  5.53  (br.  s.,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）
【０２７９】
【化１７５】
2014527511.tif 000372
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
（Ｓ）−６−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド（３００ｍｇ、０．６８１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃でＴＥＡ（６８９．４ｍｇ、０．０００６８ミリモル、Ｓ．ｄ  ｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）とトリホスゲン（２４２ｍｇ、０．０００８ミリモル、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）によってモニターした反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  12.8  (br.  s.,  1H),  9.46  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.83  -  7.77  (m,  3H),  7.57  ‐  7.49  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２８０】
スキーム２５
【化１７６】
2014527511.tif 000373
実施例４２６：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【化１７７】
2014527511.tif 000374
工程１：２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン
２５０ｍＬの密閉チューブにて撹拌された６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール（５ｇ、０．０２８６モル、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）のトルエン（５０．０ｍＬ）混合物に１回でＡｇ２ＣＯ３（１１．８４ｇ、０．０４１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と臭化ベンジル（５．８ｇ、０．０３３モル）を加えた。反応混合物に蓋をして混合物を１１０℃の温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（５０ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色の固形物を得、それをさらにカラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中２〜６％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.30  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  7.42  -  7.26  (m,  3H),  7.09  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  5.58  (s,  2H).
【０２８１】
【化１７８】
2014527511.tif 000375
工程２：２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−６−ビニルピリジン
２５０ｍＬの密閉チューブにて撹拌された（２−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−３−ニトロピリジン（３．２ｇ、０．０１２３モル）のトルエン（３２．５ｍＬ）混合液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４２６ｍｇ、０．０００３６９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とビニルトリブチルスズ（３．９０ｇ、０．０１２３モル）を加えた。チューブをアルゴンガスで１０分間パージし、蓋をして１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（２０ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５〜７％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  :    8.47  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.52  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  7.43  -  7.27  (m,  3H),  7.20  (br.  s.,  2H),  6.92  -  6.83  (m,  1H),  6.49  (dd,  J  =  17.4,  1.5  Hz,  1H),  5.74  (dd,  J  =  10.5,  1.5  Hz,  1H),  5.59  (s,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）
【０２８２】
【化１７９】
2014527511.tif 000376
工程３：６−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピコリンアルデヒド
冷却し（０℃）撹拌した２−（ベンジルオキシ）−３−ニトロ−６−ビニルピリジン（０．５ｇ、０．００１９モル）のアセトン：水（１：１、５ｍＬ）の混合物にＯｓＯ４（１６．３９ｍｇ、０．００００６４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＮａＩＯ４（１．６７ｇ、０．００７８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（１０ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５〜７％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  10.00  (s,  1H),  8.38  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.69  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  7.54  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  7.41-  7.37  (m,  3H),  5.69  (s,  2H).
【０２８３】
【化１８０】
2014527511.tif 000377
工程４：６−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピコリン酸
冷却し（０℃）撹拌した６−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピコリンアルデヒド（０．５ｇ、０．００１９モル）のアセトン：水（１：１、５ｍＬ）の混合物にスルファミン酸（２８０ｍｇ、０．０００２９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＮａＣｌＯ２（２６０ｍｇ、０．０００２９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（２ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５〜９％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  13.80  (br.  s.,  1H),  8.45(d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.51  (d,  J  =  7.2  Hz,  2H),  7.44  -7.36  (m,  3H),  5.62  (s,  2H).
【０２８４】
【化１８１】
2014527511.tif 000378
工程５：（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ニトロピコリンアミド
撹拌した６−（ベンジルオキシ）−５−ニトロピコリン酸（５００ｍｇ、０．００１８モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、０．００１８モル、中間体６）と、ＨＡＴＵ（１ｇ、０．００２９モル）と、ＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、０．００５４モル）を加えた。次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出し、濃縮して生成物を得、それを溶離液として石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.75  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.61  ‐  8.56  (m,  2H),  7.79  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  7.59  -  7.54  (m,  5H),  7.35  -  7.32  (m,  4H),  6.60  (d,  1H),  5.77  (s,  2H).
【０２８５】
【化１８２】
2014527511.tif 000379
工程６：（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド
撹拌した（Ｓ）−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ニトロピコリンアミド（８００ｍｇ、０．００１４モル）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物に１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。水素袋（約２０〜２２ＰＳＩ）の形態で水素雰囲気下で室温にて１２時間、反応混合物を撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、１００％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して反応混合物を濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  11.00  (s,  1H),  9.13  (d,  J  =  6  Hz,  1H),  8.46  (d,  J  =  4  Hz,  1H),  7.79  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.57  -  7.46  (m,  3H),  7.33  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.08  (br.  s.,  1H),  6.62(d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.40  (br.  s.,  1H),  5.83  (br.  s.,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４０．９（Ｍ＋Ｈ）
【０２８６】
【化１８３】
2014527511.tif 000380
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
冷却し（−７８℃）撹拌した（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシピコリンアミド（４００ｍｇ、０．０００９８モル）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に１回でＴＥＡ（１．３１ｍＬ、０．００９０モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）とトリホスゲン（３２３ｍｇ、０．００１０モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を一晩ゆっくり室温に温めた。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（２ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、その後さらに分取用ＴＬＣプレート、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  12.40  (s,  1H),  9.53(d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  8.59  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  7.90  ‐  7.80  (m,  2H),  7.61  ‐  7.53  (m,  4H),  7.35  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８７】
スキーム２６
【化１８４】
2014527511.tif 000381
実施例４２７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化１８５】
2014527511.tif 000382
工程１：５−ヒドロキシニコチン酸エチル
撹拌した５−ヒドロキシニコチン酸（２５ｇ、０．１７９７モル、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）混合物に触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ＣＨＣｌ３中１０％のＭｅＯＨによってモニターした）、減圧下でＥｔＯＨを取り除き、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  11.00  (br.s.,  1H),  8.74(s,  1H),  8.42  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.90  (t,  J  =  3.9  Hz,  1H),  4.43  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋Ｈ）
【０２８８】
【化１８６】
2014527511.tif 000383
工程２：６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸エチル
撹拌した５−ヒドロキシニコチン酸エチル（２０ｇ、０．１１９モル）のＤＭＦ（２００．０ｍＬ）混合物にＮＣＳ（１９．１８ｇ、０．１４３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中１０〜１５％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）によって精製し、固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.61  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.92(d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  5.94  (br.  s.,  1H),  4.53  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.43  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２０２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２８９】
【化１８７】
2014527511.tif 000384
工程３：５−（ベンジルオキシ）−６−クロロニコチン酸エチル
撹拌した６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸エチル（２ｇ、０．０１モル）のトルエン（５０．０ｍＬ）混合物にＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、０．０２モル、Ｒａｎｋｅｍ，Ｉｎｄｉａ）と臭化ベンジル（２ｇ、０．００１２モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中１２〜１６％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２９０】
【化１８８】
2014527511.tif 000385
工程４：５−（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸エチル
２５０ｍＬの密閉チューブにて撹拌した５−（ベンジルオキシ）−６−クロロニコチン酸エチル（２．１ｇ、０．００７１９モル）のＴＨＦ（２１ｍＬ）混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（３９５ｍｇ、０．０００４３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と、ＮＨ２Ｂｏｃ（１．６８ｇ、０．０１４３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と、Ｘ−ｐｈｏｓ（５００ｍｇ、０．００１０モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）と、Ｋ３ＰＯ４（４．５ｇ、０．００１０モル）を加えた。容器をアルゴンガスで１０分間パージした。反応混合物を次いで８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中２３〜３０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.22  (s,  1H),  8.46  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),7.81  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  6.6  Hz,  2H)  7.42  -  7.33  (m,  3H),  5.22  (s,  2H),    4.36  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H),  1.44  (s,  9H),  1.36  (t,  3H).
【０２９１】
【化１８９】
2014527511.tif 000386
工程５：５−（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸
冷却し（０℃）、撹拌した５−（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸エチル（１．２ｇ、０．００３２モル）のＥｔＯＨ：水（１：１、１２ｍＬ）の混合物にＬｉＯＨ（１５４ｍｇ、０．００６４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、１００％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、０℃の温度にて１ＮのＨＣｌで反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  13.24  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  8.45  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  1.5,  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  5.4  Hz,  2H),  7.41  -  7.34  (m,  2H),  5.24  (s,  2H),  1.38  (s,  9H).
【０２９２】
【化１９０】
2014527511.tif 000387
工程６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）カルバメート
撹拌した５−（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸（８００ｍｇ、０．００２３モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７９０ｍｇ、０．００２３モル、中間体６）と、ＨＡＴＵ（１．３２５ｇ、０．００３４モル）と、ＤＩＰＥＡ（９００ｍｇ、０．００６９モル）を加えた。次いで反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（８ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出し、濃縮して生成物を得た。こうして得られた生成物をカラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  9.52(d,  J  =7.6  Hz,  1H),    9.10  (s,  1H)  ,  8.47  (t,  7.5  Hz,  2H),  7.93(d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.82  (dd,  0.9,  9.6  Hz,  1H),  7.63-7.46  (  m,    4H  ),  7.40  -7.33  (m,  4H),  6.75    (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  5.20  (s,  2H),  1.40  (s,  9H).
【０２９３】
【化１９１】
2014527511.tif 000388
工程７：（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバメート
撹拌した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピリジン）カルバメート（８００ｍｇ、０．００１２モル）のＴＨＦ（８ｍＬ）混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。水素袋（約２０〜２２ＰＳＩ）の形態で水素雰囲気下にて室温で１２時間、反応混合物を撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、１００％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  10.40  (br.  s.,  1H),    9.42  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),    9.01  (s,  1H)  ,  8.45  (d,  J  =  4.8    Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.95(s,  1H),  7.80  (t,  9.6  Hz,  1H),  7.61-7.45  (  m,    4H  ),  7.37  (d,  8.4  Hz,  1H),  1.44  (s,  9H).      ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９４】
【化１９２】
2014527511.tif 000389
工程８：（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド
撹拌した（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）カルバメート（６００ｍｇ、０．００１１モル）のＤＣＭ（６ｍＬ）混合物にＴＦＡ（１．２ｍＬ、０．１４３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  :  9.78  (s.,  1H),    9.00  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),    8.44  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H)  ,  8.13  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  1.2,  9.9  Hz,  1H),  7.60  ‐  7.43  (m,  3H),  7.35  (d,  8.7  Hz,  1H),  7.26  (  d,  J  =  1.8  Hz,  1H  ),  6.66(d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  6.18  (br.s.,2H).      ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９５】
【化１９３】
2014527511.tif 000390
工程９：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
冷却し（−７８℃）、撹拌した（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−ヒドロキシニコチンアミド（４００ｍｇ、０．０００９８モル）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物にＴＥＡ（１．３１ｍＬ、０．００９０モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）とトリホスゲン（３２３ｍｇ、０．００１０モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで反応物を一晩ゆっくり室温に温めた。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃによってモニターした）、水（２ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸上で乾燥させ、溶離液として石油エーテル中５０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、分取用ＴＬＣプレート、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  :  8.58  (s.,  1H),  8.48  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.65  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.46  ‐  7.32  (m,  4H),  6.68  (s,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【０２９６】
スキーム２７
【化１９４】
2014527511.tif 000391
実施例４２８：（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
【化１９５】
2014527511.tif 000392
工程１：２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸ベンジル
クマリン酸（１．２ｇ、８．５７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を４−ジメチルアミノピリジン（０．１０５ｇ、０．８５７ミリモル）で処理した。窒素のもと、反応物を２３℃で撹拌した。１５分後、ベンジルアルコール（０．８８６ｍＬ、８．５７ミリモル）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６４２ｇ、８．５７ミリモル）を加え、撹拌を継続した。５時間後、溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、混合物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  ppm  8.32  (s,  1  H),  7.80  (dd,  J=9.78,  2.15  Hz,  1  H),  7.33  -  7.48  (m,  5  H),  6.33  (d,  J=9.78  Hz,  1  H),  5.31  (s,  2  H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０２９７】
【化１９６】
2014527511.tif 000393
工程２：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジル
２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸ベンジル（９０６ｍｇ、３．９４ミリモル）とグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（７２６ｍｇ、４．３３ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（１．６４２ｍＬ、１１．８１ミリモル）で処理した。窒素のもと、反応物を２３℃で撹拌した。１時間後、溶液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して淡黄色の油として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  ppm  8.11  (d,  J=2.35  Hz,  1  H),  7.90  (dd,  J=9.59,  2.54  Hz,  1  H),  7.31  -  7.54  (m,  5  H),  6.55  (d,  J=9.59  Hz,  1  H),  5.30  (s,  2  H),  4.56  (s,  2  H),  1.48  (s,  9  H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２９８】
【化１９７】
2014527511.tif 000394
工程３：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
窒素のもとで１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジル（９２４ｍｇ、２．６９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）の溶液を活性炭上１０重量％のパラジウム（１４３ｍｇ、０．１３５ミリモル）で処理した。真空／水素の３回サイクルによって反応容器をパージし、２３℃にて水素バルーンのもとで撹拌した。４５分後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して反応物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合せて、濃縮し、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  12.02  -  13.68  (br.  s.,  1  H),  8.49  (br.  s.,  1  H),  7.83  (d,  J=9.39  Hz,  1  H),  6.44  (d,  J=9.19  Hz,  1  H),  4.68  (br.  s.,  2  H),  1.41  (s,  9  H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）
【０２９９】
【化１９８】
2014527511.tif 000395
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（４００ｍｇ、１．１７４ミリモル、中間体６）と、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（３２７ｍｇ、１．２９２ミリモル）と、ＨＡＴＵ（４９１ｍｇ、１．２９２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（０．４９０ｍＬ、３．５２ミリモル）で処理した。次いで窒素のもとで２３℃にて反応物を撹拌した。１７時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィ（溶離液：５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、無色の油として表題の化合物を得た。化合物を次の工程に進めた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３００】
【化１９９】
2014527511.tif 000396
工程５：（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセテート（６３３ｍｇ、１．１７３ミリモル）とシリカゲル６０（７０．５ｍｇ、１．１７３ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）混合物を１１０℃に加熱した。３時間後、反応物を２３℃に冷却し、濾過した。残留物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合せ、濃縮して黄褐色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.08  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.44  (br.  s.,  2H),  7.87  -  8.02  (m,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.42  -  7.63  (m,  3H),  7.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.57  (d,  J  =  3.7  Hz,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０１】
【化２００】
2014527511.tif 000397
実施例４２９：（Ｓ）−２−（５−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
工程４におけるアミン中間体２を用いて実施例４２８と同じ方法によってこの化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm    9.10  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.45  (br.  s.,  2H),  7.94  (dd,  J  =  9.4,  2.3  Hz,  1H),  7.67  -  7.83  (m,  3H),  7.61  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.47  (dt,  J  =  8.5,  4.3  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.40  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.54  (d,  J  =  4.1  Hz,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０２】
スキーム２８
【化２０１】
2014527511.tif 000398
実施例４３０：（Ｓ）−Ｎ−（（３−エチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
（Ｓ）−６−オキソ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１００ミリモル、実施例３６３）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を次いで２３℃で２分間撹拌した。このとき、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加え、その後混合物内でバルーンに入った水素を泡立たせた。窒素（１気圧）のもと２時間、反応物を撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤のプラグを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を取り除き、物質を１時間、高真空に置いて白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  d  ppm  8.67  (d,  J  =  6.9  Hz,  1H),  8.53  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.07  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.94  (dd,  J  =  9.6,  2.4  Hz,  1H),  7.36  -  7.67  (m,  5H),  7.27  -  7.36  (m,  1H),  6.60  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  6.50  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  2.63  -  2.82  (m,  1H),  2.36  -  2.62  (m,  1H),  1.11  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０３】
【化２０２】
2014527511.tif 000399
実施例４３１：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）フェニルアセテート
【化２０３】
2014527511.tif 000400
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（２８５ｍｇ、１．５５６ミリモル）とＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、３．９６ミリモル）とＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１１ミリモル）を加えた。４５分間撹拌した後、（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（３８０ｍｇ、１．２３９ミリモル、中間体２）を一気に加えた。室温で５時間反応物を撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（１２ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、黄色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０４】
【化２０４】
2014527511.tif 000401
工程２：（Ｓ）−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−ニトロフェニルアセテート
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアミド（８３ｍｇ、０．１９１ミリモル）とＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１２０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６１ミリモル）を加えた。４５分間撹拌した後、水で反応を止め、３日間撹拌した後、水溶液を濾過して黄色固形物として表題の化合物を得た。得られた生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０５】
【化２０５】
2014527511.tif 000402
工程３：（Ｓ）−２−アミノ−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）フェニルアセテート
Ｎ２でパージした丸底フラスコに１０％Ｐｄ／Ｃ（２０．２９ｍｇ、０．０１９ミリモル）を加え、Ｎ２雰囲気下でＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバモイル）−２−ニトロフェニルアセテート（９１ｍｇ、０．１９１ミリモル）を加えた。さらに２分間溶液をパージし、Ｈ２のバルーンで蓋をした。５時間後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤のパッドを介して反応物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空で濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％〜７５％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（４ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  d  ppm  9.85  (s,  1H),  8.35  -  8.54  (m,  2H),  8.19  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.5,  2.0  Hz,  1H),  7.55  (s,  4H),  7.38  -  7.47  (m,  1H),  7.32  (dt,  J  =  8.4,  4.3  Hz,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.62  (dd,  J  =  6.9,  2.0  Hz,  1H),  2.20  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３０６】
【化２０６】
2014527511.tif 000403
実施例４３２：（Ｓ）−４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸
【化２０７】
2014527511.tif 000404
工程１：（Ｓ）−メチル４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエート
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２９４ミリモル、中間体６）と、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（５２．９ｍｇ、０．２９４ミリモル）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＴＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．８８１ミリモル）と、ＥｔＯＡｃ中５０％の無水プロピルホスホン酸（０．１７５ｍＬ、０．５８７ミリモル）を加えた。溶液を室温で撹拌した。２時間後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分撹拌し、次いで濾過した。固形物を水で洗浄し、漏斗で乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０７】
【化２０８】
2014527511.tif 000405
工程２：（Ｓ）−４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）安息香酸
（Ｓ）−メチル４−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ベンゾエート（１０５ｍｇ、０．２２５ミリモル）とＴＨＦ（２ｍＬ）：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を水で希釈した。水溶液を1ＮのＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮して白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  MeOH-d4)  d  ppm  8.49  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.06  -  8.15  (m,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.89  -  8.00  (m,  J  =  8.5  Hz,  2H),  7.64  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.31  -  7.51  (m,  4H),  6.70  (s,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５３．０  （Ｍ＋Ｈ）
【０３０８】
【化２０９】
2014527511.tif 000406
実施例４３３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．２３８ミリモル、中間体６）とＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）の溶液にＥｔＯＡｃ中５０％の無水プロピルホスホン酸（０．２８ｍＬ、０．４７０ミリモル）と、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（４７ｍｇ、０．２９０ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６８９ミリモル）を加えた。溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）を事前充填したシリカゲルカラム（４ｇ）を介してクロマトグラフにかけ、白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (300  MHz,  MeOH-d4)  d  ppm  9.06  -  9.16  (m,  1H),  8.44  -  8.55  (m,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.76  (dd,  J  =  9.5,  1.8  Hz,  1H),  7.56  -  7.71  (m,  3H),  7.42  -  7.51  (m,  2H),  7.32  -  7.42  (m,  2H),  6.68  -  6.76  (m,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３０９】
スキーム２９
【化２１０】
2014527511.tif 000407
実施例４３４：（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
【化２１１】
2014527511.tif 000408
工程１：（Ｓ）−メチル６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１７．０ｇ、４９．９ミリモル、中間体６）のＤＭＦ（１６６ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（９．９４ｇ、５４．９ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）と、ＨＡＴＵ（２０．８７ｇ、５４．９ミリモル、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ社）と、ＤＩＰＥＡ（１８．２３ｍＬ、１０５ミリモル、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を加えた。得られた混合物を次いで室温で１８時間撹拌した。次いで水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。ＩＳＣＯ機器（固体負荷、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって固体混合物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）
【０３１０】
【化２１２】
2014527511.tif 000409
工程２：（Ｓ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
（Ｓ）−メチル６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチネート（１１．５ｇ、２４．６１ミリモル）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に水酸化リチウム水和物（２．０６５ｇ、４９．２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ＝６〜７に合わせた。ｐＨを合わせた混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層を回収し、水性相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで１回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。次いで残留物をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルを加えた。混合物を真空で濃縮し、乾燥させた。ＩＳＣＯ機器（固体負荷、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いでＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって固体混合物を精製し、白色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  13.75  (br.  s.,  1H),  9.85  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  9.18  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.58  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.48  (dd,  J  =  8.1,  2.1  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.83  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.50  ‐  7.61  (m,  3H),  7.36  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３１１】
【化２１３】
2014527511.tif 000410
実施例４３５：（Ｒ）−６−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ニコチン酸
工程１における中間体６ｂの使用を除いて実施例４３４と同様の手順を用いてこの化合物を調製した。分取用ＳＦＣ［ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ-Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）を用いて；７０ｍＬ／分の流速で、０．２％ジエチルアミンを含む移動相：９２：８の液体ＣＯ２とＥｔＯＨ］を介して化合物を精製し、９９％超のエナンチオマー過剰でピーク１と２の分画を生じた。ピーク２は（Ｓ）エナンチオマー（実施例４３４）と相関し、ピーク１は（Ｒ）エナンチオマーとされた。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.78  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  9.05  (s,  1H),  8.59  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  8.31  (dd,  J  =  7.9,  1.7  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.82  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.49  -  7.61  (m,  3H),  7.35  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.57  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３１２】
スキーム３０
【化２１４】
2014527511.tif 000411
実施例４３６：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
【化２１５】
2014527511.tif 000412
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンズアミド
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、２．９４ミリモル、中間体６）のＤＭＦ（２０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に３−フルオロ−４−ニトロベンゼンカルボン酸（０．５４３ｇ、２．９４ミリモル、Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ社の売買事業部））と、ＨＡＴＵ（１．２２８ｇ、３．２３ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社）と、ＤＩＰＥＡ（１．１２３ｍＬ、６．４６ミリモル、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を加えた。得られた混合物を次いで室温で１時間撹拌した。混合物を圧力管に移し、ＴＨＦ中２．０Ｍのメチルアミン溶液（７．３４ｍＬ、１４．６８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）とＤＩＰＥＡ（１．１２３ｍＬ、６．４６ミリモル、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を加えた。得られた混合物を５５℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯ機器（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィによって溶液混合物を精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋Ｈ）
【０３１３】
【化２１６】
2014527511.tif 000413
工程２：（Ｓ）−メチル２−（（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート
０℃での（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンズアミド（１．２８ｇ、２．６５ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．４６２ｍＬ、２．６５ミリモル、ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）のＤＣＭ（７ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液にクロロオキソ酢酸メチル（０．２６８ｍＬ、２．９２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一滴ずつ加えた。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、水性層をＥｔＯＡＣ（２０ｍＬで１回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＩＳＣＯ機器（３５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィによって混合物を精製し、黄色の固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋Ｈ）
【０３１４】
【化２１７】
2014527511.tif 000414
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１−ヒドロキシ−４−メチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキサミド
（Ｓ）−メチル２−（（５−（（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート（０．５００ｇ、０．８８０ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に活性炭素上の１０重量％のパラジウム（乾燥基準）湿ったデグサ型（０．０４７ｇ、０．４４０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。水素（バルーン）のもとで室温にて得られた混合物を４時間撹拌した。セライトを介して混合物を濾過し、セライトをＭｅＯＨ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮した。ジオキサン（３．００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と水（１ｍＬ）を加え、その後、リン酸カリウム（０．５６０ｇ、２．６４ミリモル、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物を水（３０ｍＬで２回）で洗浄し、真空で乾燥させて黄色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.37  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  8.47  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  7.93  (br.  s.,  1H),  7.74  -  7.84  (m,  3H),  7.55  -  7.67  (m,  2H),  7.50  (dt,  J  =  8.5,  4.3  Hz,  1H),  7.40  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  3.52  -  3.66  (m,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋Ｈ）
【０３１５】
スキーム３１
【化２１８】
2014527511.tif 000415
実施例４３７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２１９】
2014527511.tif 000416
工程１：５−メトキシ−２−メチルピリジン
０℃で撹拌した６０％ＮａＨ（鉱物油中）（１８．２７ｇ、０．４５８モル、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｄｉａ）のＤＭＳＯ（６６ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ．，Ｉｎｄｉａ）溶液にＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した６−メチルピリジン−３−オール（２５．０ｇ、０．２２９モル）を１５分の時間をかけて１滴ずつ加えた。完全な添加の後、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２９．５ｍＬ、０．４５８モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水とＥｔ２Ｏ（１：１、２００ｍＬ）で。有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬで３回）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して暗褐色のゴム状油として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  8.19  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  7.12  -  7.05  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  2.49  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１２４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３１６】
【化２２０】
2014527511.tif 000417
工程２：５−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド
撹拌した５−メトキシ−２−メチルピリジン（１５ｇ、０．１２１モル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸（２３．１４ｇ、０．１３４モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油として生成物を得た。油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのプラグ（６０〜１２０メッシュ）を通し、プラグをＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶出し、無色の液体として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  8.08  (d,  J  =2.4Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.7Hz,  1H),  6.98  (dd,  J  =  2.7  and  8.7  Hz,  1H),  3.78  (s,  3H),  2.26  (s,  3H).  ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１４０．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３１７】
【化２２１】
2014527511.tif 000418
工程３：５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
発煙している硝酸（２０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）に５−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド（１４ｇ、０．１００ミリモル）を１回で加え、反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、４０％ＮａＯＨ溶液で中和し（ｐＨ約７〜７．５）、黄色の沈殿物を得た。沈殿物を５〜１０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて黄色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)    δ  ppm  8.51  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  3.95  (s,  3H),  2.31(s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８４．８（Ｍ＋Ｈ）
【０３１８】
【化２２２】
2014527511.tif 000419
工程４：（５−メトキシ−４−ニトロピリジン−２−イル）メタノール
５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（７ｇ、０．０３８モル）を無水酢酸（７０ｍＬ、Ｓｄｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）に溶解し、得られた溶液を１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物にＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加え、それを飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して浅黄色の固形物を得、それをＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２．７３ｇ、０．１１３モル）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨ）によって反応の進行をモニターした。酢酸加水分解の完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  8.71  (s,  1H),  7.81(s,  1H),  5.62  (  t,  J  =  5.7Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  6  Hz,    2H),    4.04  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３１９】
【化２２３】
2014527511.tif 000420
工程５：５−メトキシ−４−ニトロピコリンアルデヒド
撹拌した（５−メトキシ−４−ニトロピリジン−２−イル）メタノール（４ｇ、０．０２１モル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にデス・マーチンペルヨージナン（１８．４３ｇ、０．０４３モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して浅黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)    d  ppm  9.95  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  4.19  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８２．９（Ｍ＋Ｈ）
【０３２０】
【化２２４】
2014527511.tif 000421
工程６：５−メトキシ−４−ニトロピコリン酸
撹拌した５−メトキシ−４−ニトロピコリンアルデヒド（４ｇ、０．０２モル）のアセトンと水（１：１、１００ｍＬ）の溶液に亜塩素酸ナトリウム（５．９ｇ、０．０６５モル、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，ｉｎｄｉａ）とスルファミン酸（６．３ｇ、０．０６５モル、Ｒａｎｋｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、白色の沈殿物を得、それを濾過し、乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  13.6  (brs,  1H)  8.90  (s,  1H),  8.41  (s,  1H),  4.15  (s,  3H).  ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９７．８（Ｍ＋Ｈ）
【０３２１】
【化２２５】
2014527511.tif 000422
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−４−ニトロピコリンアミド
撹拌した５−メトキシ−４−ニトロピコリン酸（１ｇ、０．００５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．８ｇ、０．００５５モル、中間体６）と、ＨＡＴＵ（２．８ｇ、０．００７５モル、ｍｏｌｅｋｕｌａ，Ｉｎｄｉａ）と、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、０．０２モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出し、濃縮して最初の生成物を得た。こうして得た生成物をカラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.74  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.56  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.82  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.57  ‐  7.53  (m,  3H),  7.35(d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.55  (d,  J  =  7.2Hz,  1H),  4.16(s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０３２２】
【化２２６】
2014527511.tif 000423
工程８：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシピコリンアミド
撹拌したラネーニッケル（０．４ｇ、Ｍｏｎａｒｃｈ，Ｉｎｄｉａ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に室温で（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシ−４−ニトロピコリンアミド（７００ｍｇ、０．００１４モル）を加えた。水素バルーンのもとで２時間、反応混合物を撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ溶離液：石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）によってモニターした反応の完了後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた生成物を石油エーテルで粉砕して白色固形物として表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５５．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３２３】
【化２２７】
2014527511.tif 000424
工程９：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド
撹拌した（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−メトキシピコリンアミド（６００ｍｇ、０．００１３モル）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液に室温でＬｉＣｌ（１６８ｍｇ、０．００３９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、その後ｐＴＳＡ（７５４ｍｇ、０．００３９モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃによってモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬで２回）、飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。こうして得た生成物を石油エーテル中６０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィによって精製し、白っぽい固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  9.90  (s,  1H),  9.51  (d,  J  =    8Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.82  ‐  7.78  (m,  2H),  7.56  ‐  7.50  (m,  2H),  7.46  (d,  J  =  1.6Hz,  10.4  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  12.8,  2H),  6.48  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),  5.78  (s,  2H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１．３（Ｍ＋Ｈ）
【０３２４】
【化２２８】
2014527511.tif 000425
工程１０：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
冷却し（−７８℃）、撹拌した（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−５−ヒドロキシピコリンアミド（２００ｍｇ、０．０００４５モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物にＴＥＡ（０．３１ｍＬ、０．００２モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）とトリホスゲン（２７０ｍｇ、０．０００９モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を１回で加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、室温に温め、１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃによってモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）によって反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。こうして得た生成物をカラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、さらに分取用ＴＬＣプレート、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.76  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.60  (s,  1H),    8.58  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),    7.82  (t,  J  =    8.8  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.56  ‐  7.50  (m,  3H),  7.34  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),    6.53  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６８．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３２５】
スキーム３２
【化２２９】
2014527511.tif 000426
実施例４３８：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化２３０】
2014527511.tif 000427
工程１：２−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
２５ｍＬの丸底フラスコに濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。２−メチルピリジン−１−オキシド（０．４ｇ、０．００３モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一気に加え、その後、発煙ＨＮＯ３（１ｍＬ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，ｉｎｄｉａ）を一滴ずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、さらに７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、０℃に冷却した後、反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、４０％のＮａＯＨ溶液で反応物をｐＨ約８〜９に中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  8.82  (d,  J  =  5.4  Hz,  1H),  8.03(d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  7.92  (dd,  J  =  1.8,  5.1Hz,  1H),  2.64  (s,  3H).
【０３２６】
【化２３１】
2014527511.tif 000428
工程２：４−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド
撹拌した２−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（２４ｇ、０．１５５モル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（１０ｇ、０．１８７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の液体として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  8.14  (d,  J  =  7.2Hz,  1H),  7.14  (d,  J  =  3.3Hz,  1H),  6.91  (dd,  J  =  3.6,  7.2Hz,  1H),  3.80  (s,  3H),  2.32  (s,  3H).
【０３２７】
【化２３２】
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工程３：４−メトキシ−２−メチルピリジン
撹拌した４−メトキシ−２−メチルピリジン−１−オキシド（２０ｇ、０．１４３モル）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ、ｓｄｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）溶液にＦｅ（１６ｇ、０．２８７モル、ｓｄｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃを混合物に加え、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介してそれを濾過した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の液体として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  8.33  (d,  J  =  6Hz,  1H),  6.68‐6.64  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  2.52  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１２４．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３２８】
【化２３３】
2014527511.tif 000430
工程４：４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリジン
撹拌した４−メトキシ−２−メチルピリジン（２５ｇ、０．１４８モル）の濃Ｈ２ＳＯ４（１７ｍＬ、Ｓ．Ｄ．Ｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）溶液にＨ２ＳＯ４（１７ｍＬ、Ｓ．Ｄ．Ｆｉｎｅ，Ｉｎｄｉａ）と６５％ＨＮＯ３（２２ｍＬ、Ｒａｎｋｅｍ，Ｉｎｄｉａ）の混合物を０℃で３０分かけて加えた。得られた溶液を６５℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、４０％ＮａＯＨ溶液によって中和（ｐＨ約８）し、黄色の沈殿物を得た。沈殿物をさらに撹拌し、濾過し、乾燥させて３−ニトロ（主要生成物）と所望の５−ニトロ異性体の混合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィ、石油エーテル中１５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）によって分離し、黄色の針状物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d:  8.86  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  3.99  (s,  3H),  2.52  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１６９．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３２９】
【化２３４】
2014527511.tif 000431
工程５：４−メトキシ−５−ニトロピコリン酸
撹拌した４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロピリジン（２ｇ、０．０１１モル）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＳｅＯ２（３．２ｇ、０．０４７モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮してアルデヒド中間体を得、それをアセトンと水（１：１、５ｍＬ）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（３．２ｇ、０．０３５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びスルファミン酸（３．４ｇ、０．０３５モル、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。完了後、反応混合物を濃縮して白色の沈殿物を得、それを濾過し、乾燥させて白色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  13.9  (br  s,  1H),  9.06  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  4.10  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９７．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３３０】
【化２３５】
2014527511.tif 000432
工程６：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メトキシ−５−ニトロピコリンアミド
撹拌した４−メトキシ−５−ニトロピコリン酸（１ｇ、０．００５モル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．８ｇ、０．００５５モル、中間体６）と、ＨＡＴＵ（２．８ｇ、０．００７５モル、Ｍｏｌｉｃｕｌａ，Ｉｎｄｉａ）と、ＤＩＰＥＡ（２．４ｇ、０．０２モル，Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を加え、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出し、濃縮して生成物を得た。こうして得た生成物をカラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中８０〜１００％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  Mhz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.89  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  9.13  (s,  1H),  8.57  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),    7.92  (s,  1H),  7.82  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.56  (t  ,  J  =  4.8Hz,  3H),    7.36  (d,  J  =  8.4Hz,  1H),  6.54  (d,  J  =  6.3  Hz,  1H),  4.11  (s,  3H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋Ｈ）
【０３３１】
【化２３６】
2014527511.tif 000433
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−ニトロピコリンアミド
３０％ＨＢｒのＡｃＯＨ（１０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）溶液に（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−メトキシ−５−ニトロピコリンアミド（１ｇ、０．００２モル）を加え、得られた反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって反応の進行をモニターした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ約７〜７．５）によって中和し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して浅黄色の固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  d:  9.84  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.53  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  7.83‐7.70  (m,  1H),  7.57‐7.49  (m,  3H),  7.38‐7.31  (m,  2H),  6.56  (d,  J  =  7.5Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７１．４（Ｍ＋Ｈ）
【０３３２】
【化２３７】
2014527511.tif 000434
工程８：（（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピコリンアミド
撹拌した（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−ニトロピコリンアミド（０．３５ｇ、０．０００７モル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に室温でラネーＮｉ（０．３ｇ、Ｍｏｎａｒｃｈ）、その後、ヒドラジン水和物（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃでモニターした）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）銘柄のフィルター剤を介して反応混合物を濾過し、濃縮して残留物を得た。残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空下で濾過し、乾燥させて褐色固形物として表題の化合物を得た。1H  NMR  (DMSO-d6)  d:    9.41  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  8.55  (d,  J  =  4.2  Hz,  1H),  7.83‐7.78  (m,  2H),  7.54‐7.44  (m,  3H),  7.27  (d,  J  =  9.9Hz,  2H),  6.46  (d,  J  =  6.9Hz,  1H),  5.29  (s,  2H).
【０３３３】
【化２３８】
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工程９：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
冷却し（−７８℃）、撹拌した（（Ｓ）−５−アミノ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシピコリンアミド（２００ｍｇ、０．０００４５モル）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物にＴＥＡ（０．３１ｍＬ、０．００２モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）とトリホスゲン（２７０ｍｇ、０．０００９モル、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ，Ｉｎｄｉａ）を加えた。反応混合物を同じ温度で２時間撹拌し、ゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃでモニターした）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で反応混合物の反応を止め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィ、溶離液として石油エーテル中５０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製し、その後さらに分取用ＴＬＣプレート、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相を用いて精製し、表題の化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  d  ppm  9.79  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  9.00  (s,  1H),    8.53  (d,  J  =  4.4  Hz,  1H),    8.41  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.44‐7.35  (m,  1H),  7.35‐7.31  (m,  3H),  7.26‐7.21  (m,  1H),    6.64  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H).    ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋Ｈ）
【０３３４】
【表６】
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【０３３５】
立体化学
絶対立体化学は、言及される場合、実験的に測定されたものに（Ｉ）量子力学的に予測された施光度の値（Stephens,  P.J.  et.  al,  J.  Phys.  Chem.  A  2001,  105,  5356）又は（ＩＩ）ＶＣＤスペクトル（Stephens,  P.J.  et.  al,  Chirality  2008,  20,  643）のいずれかを比較することによって決定した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（中間体４６、工程５）の単結晶Ｘ線構造によって絶対立体化学が確定された。
【０３３６】
本発明の実施例の一部に対しての計算され及び観察された施光度を表７に示す。施光度はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒのデジタル偏光計を用いて５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）で１．０ｄｍ細胞中にて室温でＣＨＣｌ３の中で測定した。
【０３３７】
【表７】
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【０３３８】
実施例２８の実験的振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトルは、Ｂｉｏｔｏｏｌｓ社のＣｈｉｒａｌＩＲ分光計（ＢａＦ２細胞、１００μｍパス長、４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＤＣｌ３における４時間の取得時間）にて得られた。Ｂ３ＬＹＰハイブリッド密度機能及び６−３１Ｇ＊ベースのセットを用いた（Ｓ）及び（Ｒ）の立体異性体についての量子力学的に計算されたものと実験スペクトルの比較は、（Ｓ）立体配置としての２８の割当を導いた。
【０３３９】
アッセイ
細胞内カルシウムを測定するための発光読み出しアッセイ
ヒトのＴＲＰＭ８を発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞株は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社（カリフォルニア州、カールスバッド）のテトラサイクリン誘導性のＴ−ＲＥｘ（商標）発現系を用いて生成した。カルシウムの細胞内上昇に基づく発光の読み出しを可能にするために（Le  Poul  et  al.,  2002）、クラゲのエクオリンｃＤＮＡを含有するｐｃＤＮＡ３．１プラスミドで細胞株を同時形質転換した。アッセイの２４時間前、細胞を９６ウエルプレートに播種し、０．５μｇのテトラサイクリンでＴＲＰＭ８の発現を誘発した。アッセイの当日、培養培地を取り除き、１５μＭのセレンテラジン（ドイツ、Ｐ．Ｊ．Ｋ）を含有するアッセイ緩衝液（３０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するハムＦ１２）と共に細胞を２時間インキュベートした。アゴニスト、１μＭのイシリン、１００μＭのＬ−メントールの添加の２．５分前、又は冷却緩衝液（１０℃未満）の添加の１分前に潜在的なアンタゴニストを添加した。Ａｍｇｅｎ社により作製されたＣＣＤカメラに基づくＦＬＡＳＨ照度計によって発光を測定した。ＦＬＡＳＨ照度計に取り付けた冷却装置を低温活性化に用いた。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、カリフォルニア州、サンディエゴ）又はＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒのいずれかを用いて化合物の活性を算出した。
【０３４０】
以下の化合物が、イシリン活性化と共に上述されたアッセイにて１０μＭ未満のＩＣ５０値を示す。結果を表８に示す。
【０３４１】
【表８】
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【０３４２】
イシリン生化学的負荷モデル
マウスにおけるイシリンが誘導する跳躍の抑制
イシリン投与の１時間前に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇに及ぶ用量の実施例の化合物をオスＣ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２５ｇ、Ｔａｃｏｎｉｃ、ｎ＝１０／処理）に投与し、イシリン（２０ｍｇ／ｋｇで１００％ＰＥＧ４００に懸濁されたものを５ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与）によって誘導される自発的な跳躍を阻止する能力を評価した。開放箱（Kinder  Scientific）の垂直アレイからの光電細胞の遮断の数に基づいてイシリン投与後１０分間、跳躍の総数を記録する一方で、マウスの動きを直径９．５ｃｍ×高さ３０ｃｍの透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）円筒の中に制限した。
【０３４３】
ラットにおけるイシリンが誘導する震えの抑制
イシリン投与の２時間前に０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ（５％Ｔｗｅｅｎ８０／Ｏｒａｌｐｌｕｓに懸濁したもの又はＭＳＡを伴った２％ＨＰＭＣ−１％Ｔｗｅｅｎ−８０、ｐＨ２．２に懸濁したものを５ｍＬ／ｋｇで経口投与）に及ぶ用量で実施例の化合物をオスのスプラーグ・ドーリーラット（２００〜３００ｇ、Ｈａｒｌａｎ、ｎ＝６〜８／処理）に投与し、イシリン（０．５ｍｇ／ｋｇで１００％ＰＥＧ４００に懸濁したものを１ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与又は３ｍｇ／ｋｇで２％ＨＰＭＣ−１％Ｔｗｅｅｎ−８０に懸濁したものを２．５ｍＬ／ｋｇで経口投与）によって誘導される自発的な激しい震えを阻止する能力を評価した。自発的な激しい震えは、イシリン投与後３０分間、２人の盲検観察者によって又はＬＡＢＯＲＡＳ自動装置（Ｍｅｔｒｉｓ）を用いた手動で計数した。結果を表９に示す。
【０３４４】
【表９】
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【０３４５】
ＴＲＰＭ８についての変換可能なＰＤモデルとしての寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）
寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）は、寒冷刺激への暴露に続く血圧反応を測定するために開発され、高血圧及びその他の心臓自律神経障害の診断に７０年にわたって利用されている（Hines  and  Brown  1936）。健常なヒト対象では、ＣＰＴは対象の手を氷水（０〜５℃）に浸漬することによって実施し、それは、求心性神経の痛みと温度ニューロンの血管性交感神経の活性化を介して血圧の上昇を誘発する。一部の改変と共に、この方法は寒冷昇圧試験への循環器応答に介在する延髄及び脊髄の経路を描出し、これらの経路での神経伝達物質を特定する（Sapru  N  et  al  2008）又は鎮痛性化合物を特徴づけるのにラットでも利用されている（Koltzenburg  M  et  al  2006  and  Player  MR  et  al  2011）。
【０３４６】
ＴＲＰＭ８拮抗剤が、足及び腹側半身の寒冷刺激への暴露の結果生じる血圧の上昇を減衰させるどうかを判定するためにＴＲＰＭ８拮抗剤をラットＣＰＴにおいて評価した。Ｄｉｇｉ−Ｍｅｄ血圧アナライザ、モデル４００を用いて血圧を測定するための変換器に接続した片側頸動脈カニューレを体重３５０〜４５０ｇのオスのスプラーグ・ドーリーラットに取り付けた。寒冷負荷の１２０分前にビヒクル（ＭＳＡを伴った２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２）又は試験化合物を動物に経口投与し、寒冷負荷の１００分前に６０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与で麻酔した。寒冷負荷前のベースラインで５分間血圧を記録し、氷水に足及び腹側半身を浸漬している間さらに５分間血圧を記録した。次いで以下の式［１−（ＭＢＰにおける寒冷誘発の変化／ビヒクル後ＭＢＰにおける寒冷誘発の変化］×１００を用いて試験化合物による処理に起因する抑制比率を決定した。ｐｋ解析及びＩＣ５０／９０の決定のためにＣＰＴ直後、動脈カテーテルから血漿を採取した。
【０３４７】
参考文献
Hines,  EA  and  Brown  GE.    The  cold  pressor  test  for  measuring  the  reactability  of  the  blood  pressure.  Am.  Heart  J.  1936,  11:1-9
Nakamura  T,  Kawabe  K,  and  Sapru  HN.    Cold  pressor  test  in  the  rat:  medullary  and  spinal  pathways  and  neurotransmitters.  Am  J  Physiol  Heart  Circ  Physiol  2008,  295:H1780-H1787
Koltzenburg  M,  Pokorny  R,  Gasser  U  and  Richarz  U.    Differential  sensitivity  of  three  experimental  pain  models  in  detecting  the  analgesic  effects  of  transdermal  fentanyl  and  buprenorphine.  Pain  2006,  126:165-174
Parks  D,  Parsons  W,  Colburn  R,  Meegala  S,  Ballentine  S,  Illig  C,  Qin  N,  Liu  Y,  Hutchinson  T,  Lubin  M,  Stone  D,  Baker  J,  Schneider  C,  Ma  J,  Damiano  B,  Flores  C,  and  Player  M.    Design  and  optimization  of  benzimidazole-containing  transient  receptor  potentiate  melastatin  8  (TRPM8)  antagonists.  J.  Med.  Chem.  2011,  54:233-247
【０３４８】
ＣＣＩモデル
手術：慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）は、前述のように作出することができる（Bennett  &  Xie,  1988）。Ｏ２におけるイソフルラン（誘導には３％及び維持には２％）の混合物によるガス麻酔下にて、坐骨神経三枝分岐の近位で中大腿部レベルにて坐骨神経を露出することができる。血管供給が危うくならないように１〜２ｍｍ離して４本のクロム製結紮糸（４〜０）をゆるく結ぶことができる。
【０３４９】
行動試験：前述の（Choi  et  al.,  1994）ように行動試験を行って寒冷が誘導した進行中の疼痛を推定することができる。低温（５±０．５℃）で保つことができるアルミニウム板（カリフォルニア州、ウッドランドのＩＩＴＣ  ＰＥ３４）上の透明なプラスチック製カバーの下にラットを置くことができる。２分間の適応の後、次の５分間で、ラットが板から足を持ち上げる累積時間を測定することができる。運動又は毛づくろいに関連する足の持ち上げは計数しない。ＣＣＩ手術の７〜９日後、寒冷誘導の進行中の疼痛のベースラインを測定することができる。３００秒の観察時間のうち１００秒未満の寒冷誘導の進行中の疼痛を示すラットは試験から除外することができる。ベースライン測定の２４時間後、試験化合物、陽性対照、モルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ，セントルイスのＳｉｇｍａ）又はビヒクル（生理食塩水又は２％ＨＰＭＣ／１％Ｔｗｅｅｎ８０）を経口（試験化合物）又は皮下（モルヒネ）で投与することができる。薬剤の投与の２時間後（試験化合物）又は３０分後（モルヒネ）、寒冷誘導の進行中の疼痛を再び測定する。
【０３５０】
Ｃｈｕｎｇモデル
手術：脊髄神経結紮手術は前述の（Kim  &  Chung,  1992）ように実施することができる。手短には、Ｏ２におけるイソフルラン（誘導には３％及び維持には２％）の混合物によるガス麻酔下にて、脊髄神経損傷は、Ｌ４脊髄神経及び周辺領域に対する考えられる損傷を回避するために特別の注意を払って左Ｌ５及びＬ６脊髄神経を結紮することによって作出することができる。機械的な異痛の発生を高めるために追加の処理を行うことができる。第１に、Ｌ５脊髄神経をＬｉら（２０００）が記載したような縫合に約１ｍｍ離れて切断することができる。第２に、結紮及び切断の直後、微細なフックの付いたガラス棒で軽く引っ張り、Ｌｅｅら（２００３）が記載したような神経に沿って２０回、前後に穏やかに滑らせることによってＬ４脊髄神経を軽く操作することができる。麻酔から切開した皮膚をクリップで止めるまでの全体の外科処理手順は長くても１５分しかかかり得ない。
【０３５１】
行動試験：２週間後、アップダウン法を用いてｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントについての中央値５０％足引込め閾値を決定することによって機械的な感受性を測定することができる(Chaplan  et  al.,  1994)。金属メッシュの床上のプラスチック製のカバー（９×９×２０ｃｍ）の下にラットを置くことができる。試験領域は、後ろ足の足底表面の足蹠の間の真ん中の無毛の領域から成る。足底領域を、ほぼ指数関数的に増加する曲げ力（０．４１、０．６３、１．０、１．５８、２．５１、４．０７、６．３１、１０及び１５．８ｇと同等であるｖｏｎ  Ｆｒｅｙ値：３．６１、３．８、４．０、４．２、４．４１、４．６、４．８、５．０及び５．２）を持つ一連の９種のｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアで足底領域に触れることができる。わずかな曲げを起こすのに十分な力で足底表面に垂直にｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘアを当て、約３〜４秒保持することができる。足の突然の引込め（１秒を超える足の縮み込み、震え又はなめること）を応答として記録することができる。手術後３．１６ｇを超える又は０．７ｇ未満の機械的閾値を示すラットは試験から除外することができる。基底閾値を測定した後、試験化合物、陽性対照ガバペンチン（セントルイスのＳｉｇｍａ）又はビヒクル（生理食塩水又は２％ＨＰＭＣ／１％Ｔｗｅｅｎ８０）を経口で（試験化合物）又は腹腔内（ガバペンチン）に投与することができる。触覚閾値の測定は薬剤投与の１．５及び２時間後、再評価することができる。
【０３５２】
データ：ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントのセットは業者（Stoelting）によって対数スケールで較正され、上下法についての９種のフィラメントの我々の選択もほぼ同等の対数間隔に基づく（Dixon  et  al.,  1980）ので、データは各状況（統計処理およびプロット）で対数値を用いて処理することができる。しかしながら、同等のグラム値スケールが便宜上図のＹ軸にて標識される。データは平均値±平均値の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表される。
【０３５３】
急性、炎症性及び神経障害性の疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管性及び非血管性の症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性大腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性又は不安定性の膀胱疾患、乾癬、炎症性成分による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、神経障害性疼痛及び関連する痛覚過敏及び異痛、糖尿病性の神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷又は機能不全、単純性ヘルペス、呼吸器、尿生殖器、消化器又は血管の領域での内臓運動性の障害、創傷、火傷、皮膚アレルギー反応、掻痒、白斑、一般的な消化器疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性剤によって誘導される胃の病変、毛髪増殖、血管運動神経性鼻炎又はアレルギー性鼻炎、気管支疾患又は膀胱疾患のようなＴＲＰＭ８受容体疾患の治療については、従来の医薬として許容可能なキャリア、補助剤及びビヒクルを含有する投与量単位の製剤にて本発明の化合物が経口で、非経口で、吸入スプレーで、直腸に又は局所に投与され得る。用語、非経口は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、点滴法又は腹腔内が含まれる。
【０３５４】
本明細書における疾患及び障害の治療は、たとえば、疼痛、炎症等のような予防的治療が必要であると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）に本発明の化合物、医薬としてのその塩又はそのいずれかの医薬組成物を予防的に投与することも含むように意図される。
【０３５５】
ＴＲＰＭ８受容体が介在する疾患、癌及び／又は高血糖を本発明の化合物及び／又は本発明の組成物で治療するための投与計画は、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、及び採用される特定の化合物を含む種々の因子に基づく。従って、投与計画は広く変化してもよいが、常法を用いて定常的に決定することができる。１日当たり体重のキログラム当たり約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇの投与量レベルが本明細書で開示される使用の方法すべてに有用である。
【０３５６】
本発明の医薬として活性のある化合物は、ヒト及び他の哺乳類を含む患者への投与のための薬剤を生成するための薬学の従来の方法に従って、加工することができる。
【０３５７】
経口投与については、医薬組成物はたとえば、カプ細胞、錠剤、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は好ましくは所与の量の有効成分を含有する投与量単位の形態で作製される。たとえば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の有効成分を含有し得る。ヒト又は他の哺乳類にとって好適な１日用量は患者の状態及び他の因子に応じて大きく変化し得るが、繰り返すが、常法を用いて決定することができる。
【０３５８】
生理食塩水、デキストロース又は水を含む好適なキャリアと共に組成物としての注射によって有効成分が投与され得る。１日の非経口の投与計画は、全体重のｋｇ当たり約０．１〜約３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。
【０３５９】
無菌の注射用水性又は油性の懸濁液のような注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知のものに従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、たとえば、１,３−ブタンジオールにおける溶液のような非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。採用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来採用されている。この目的で、合成のモノ又はジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油が採用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射用調製物で使用される。
【０３６０】
薬剤の直腸投与のための座薬は、たとえば、常温では固体であるが、直腸温では液体であるので直腸では溶解して薬剤を放出するココアバターやポリエチレングリコールのような好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。
【０３６１】
本発明の化合物の有効成分の好適な局所用量は、１日当たり１〜４回、好ましくは１回又は２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与については、有効成分は、多くても製剤の１０％ｗ／ｗ、しかし好ましくは５％ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは０．１〜１％を構成し得るが、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、たとえば、１〜２重量％を構成し得る。
【０３６２】
局所投与に好適な製剤には、皮膚からの浸透に好適な液体又は半液体の調製物（たとえば、塗布薬、ローション、軟膏、クリーム又はペースト）及び眼、耳又は鼻への投与に好適な滴剤が挙げられる。
【０３６３】
投与については、本発明の化合物は、通常、投与の指示された経路に適する１以上の補助剤と組み合わせる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸の細胞ロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合され、従来の投与のために錠剤化され又はカプ細胞化され得る。或いは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、及び／又は種々の緩衝液に溶解され得る。他の補助剤及び投与の方式は薬学技術で周知である。キャリア又は希釈剤には、単独での又はワックスとの組み合わせでの、たとえば、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような時間遅延物質、又は当該技術で周知の他の物質が挙げられ得る。
【０３６４】
医薬製剤は、固体形態（顆粒、粉末又は座薬を含む）又は液体形態（たとえば、溶液、懸濁液又はエマルジョン）で構成され得る。医薬製剤は、たとえば、無菌化のような従来の医薬操作に供され得るし、及び／又は、たとえば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等のような従来の補助剤を含有し得る。
【０３６５】
経口投与のための固体剤形には、カプ細胞、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられ得る。そのような固体剤形では、活性化合物は、たとえば、スクロース、ラクトース又はデンプンのような少なくとも一つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行にあるように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含み得る。カプ細胞、錠剤及び丸薬の場合、剤形は緩衝化剤も含み得る。錠剤及び丸薬はさらに腸溶コーティングと共に調製することができる。
【０３６６】
経口投与のための液体剤形には、医薬として許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びたとえば、水のような当該技術で一般に使用される不活性希釈剤を含有するエリキシルが挙げられ得る。そのような組成物は、たとえば、湿潤剤、甘味剤、風味剤及び芳香剤のような補助剤も含み得る。
【０３６７】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素原子を持つことができるので、光学異性体の形態で並びにそれらのラセミ混合物又は非ラセミ混合物の形態で存在することが可能である。光学異性体は、従来の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって、たとえば、ジアステレオマー塩の形成によって、光学活性のある酸又は塩基による処理によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファ‐スルホン酸であり、次いで結晶化によるジアステレオマーの混合物の分離、その後のこれらの塩からの光学活性のある塩基の遊離である。光学異性体の分離についての異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選択されるキラルクロマトグラフィカラムの使用が関与する。さらに別の利用可能な方法には、活性化された形態での光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアネートと本発明の化合物を反応させることによる共有結合のジアステレオマー分子の合成が関与する。合成されたジアステレオマーは、たとえば、クロマトグラフィ、蒸留、結晶化又は昇華のような従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解してエナンチオマーとして純粋な化合物を送達する。本発明の光学活性のある化合物は活性のある出発物質を使用することによって同様に得ることができる。これらの異性体は遊離の酸、遊離の塩基、エステル又は塩の形態であり得る。
【０３６８】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、互いに原子が異なって配置される異性体として存在し得る。特に、本発明の化合物のアルキレン置換基は通常及び好ましくは、これらの基のそれぞれについての定義で指示されるように分子に配置され、挿入され、左から右に読み取られる。しかしながら、ある特定の場合では、当業者は、これらの置換基が分子における他の原子に対して配向で逆転する本発明の化合物を調製することが可能であることを十分に理解するであろう。すなわち、挿入される置換基は、逆の配向で分子に挿入されることを除いて上述のものと同じであり得る。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであることを十分に理解するであろう。
【０３６９】
本発明の化合物は無機酸又は有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。塩には、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、たとえば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピルのような低級アルキルハロゲン化合物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化合物；臭化ベンジル及びフェネチルのようなアラルキルハロゲン化合物、及びその他のような剤によって塩基性の窒素含有基を四級化することができる。それによって、水又は油に可溶性の又は分散性の生成物が得られる。
【０３７０】
医薬として許容可能な酸付加塩を形成するのに採用され得る酸の例には、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸のような有機酸が挙げられる。他の例には、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム若しくはマグネシウムとの塩、又は有機塩基との塩が挙げられる。
【０３７１】
本発明の範囲内で包含されるのはまた、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステル又はプロドラッグの形態を含む、カルボン酸又はヒドロキシルを含有する基の医薬として許容可能なエステルである。代謝的に不安定なエステルは、たとえば、血圧の上昇及び化合物の相当する非エステル化形態の有効性の延長を生じ得るものである。プロドラッグ形態は、投与された際、分子の活性形態ではないが、たとえば、酵素切断又は加水分解切断のような代謝のような一部の生体内の活性又は生体変換の後、治療上有効になるものである。エステルが関与するプロドラッグの一般的な議論については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１６５（１９８８）並びにＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクしたカルボキシレートアニオンの例には、たとえば、アルキル（たとえば、メチル、エチル）、シクロアルキル（たとえば、シクロヘキシル）、アラルキル（たとえば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）及びアルキルカルボニルオキシアルキル（たとえば、ピバロイルオキシメチル）のような種々のエステルが挙げられる。アミンは、生体内でエステラーゼによって切断されて遊離薬剤とホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Bungaard  J.  Med.  Chem.  2503  (1989)）。また、たとえば、イミダゾール、イミド、インドール等のような酸性ＮＨ基を含有する薬剤はＮ−アシルオキシメチル基によってマスクされている（Bundgaard  Design  of  Prodrugs,  Elsevier  (1985)）。ヒドロキシ基はエステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Sloan  and  Little,  4/11/81）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製及び使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、たとえば、メチル、エチル、プロピル及びブチルのエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分の間で形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルには、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチル、たとえば、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルのような基、たとえば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル等；２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメチル基、たとえば、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イルメチル等；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、たとえば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；又はα−アシルオキシ−α−置換メチル基、たとえば、α−アセトキシエチルが含まれ得る。
【０３７２】
さらに、本発明の化合物は、たとえば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等のような一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固形物として存在し得る。従って、本発明の化合物の結晶性形態は、親化合物又は医薬として許容可能なそれらの塩の多形体、溶媒和物及び／又は水和物として存在し得る。そのような形態すべては同様に本発明の範囲内に入ると解釈されるべきである。
【０３７３】
本発明の化合物は単独の活性医薬剤として投与することができる一方で、それらはまた１以上の本発明の化合物又は他の剤との併用で使用することもできる。併用として投与する場合、治療剤は、同時に若しくは異なった時に与えられる別々の組成物として製剤化することができ、又は治療剤は単一の組成物として与えることができる。
【０３７４】
上述は単に本発明の説明であり、開示された化合物に本発明を限定することを意図するものではない。当業者に明白である種々の変形及び変更は添付の特許請求で規定される本発明の範囲及び性質の範囲内であることが意図される。
【０３７５】
上述の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、その精神と範囲から逸脱することなく、種々の用途及び状態に適合させるために本発明の種々の変更及び改変を行うことができる。
【国際調査報告】
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