(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：2014510122.tif 000099［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ０、ｏは、本明細書および請求項に示される意味を有する。］に関する。前記化合物は、ｍＴＯＲ関連疾患および障害の治療または予防のためのｍＴＯＲ阻害剤として有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、そのような化合物の製造、並びに、医薬としての使用にも関する。
2014510122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014510122.tif 000094
［式中、
Ｘは、Ｏ；またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；Ｓ（Ｏ）Ｒ３；Ｔ１；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ４で置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ３ａは、Ｈ；Ｔ１；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ４で置換されていてよく；
Ｒ４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；ＯＲ５；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；ＳＲ５；Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；またはＴ１であり；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ１は、Ｃ３‐７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；８〜１１員環へテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、ここで、Ｔ１は、同一または異なる１つ以上のＲ６で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；ＯＲ７；環が少なくとも部分的に飽和であるオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｓ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
ｏは、１；２；３；または４であり；
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；ＯＲ１０ａ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；ＳＲ１０；Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ１１で置換されていてよく；
２つのＲ２は、連結し、それらが結合する環と一緒に、８〜１１員環へテロ二環を形成してよく、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１１は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；ＯＲ１２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；ＳＲ１２；Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）であり；
Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ０は、フェニル；または５〜６員環芳香族へテロ環であり、ここで、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３で置換されており、さらに、同一または異なる１つ以上のＲ１４で置換されてもよく；
Ｒ１４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３は、Ｈ；Ｔ２；およびＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ１６で置換されていてよく；
Ｒ１６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；ＯＲ１７；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７；Ｓ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；ＳＲ１７；Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；またはＴ２であり；
Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ｂは、連結し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも窒素原子を環へテロ原子として含有する４〜７員環へテロシクリル環；または８〜１１員環へテロビシクリル環を形成してよく、ここで、前記４〜７員環へテロシクリル環；および前記８〜１１員環へテロビシクリル環は、同一または異なる１つ以上のＲ１８で置換されていてよく；
Ｔ２は、Ｃ３‐７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；８〜１１員環へテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、ここで、Ｔ２は、同一または異なる１つ以上のＲ１８で置換されていてよく；
Ｒ１８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＯＲ１９；環が少なくとも部分的に飽和であるオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９；Ｓ（Ｏ）Ｒ１９；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；ＳＲ１９；Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ２０で置換されていてよく；
Ｒ１９、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ２０は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；ＯＲ２１；Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；Ｓ（Ｏ）Ｒ２１；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；ＳＲ２１；Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）であり；
Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよい。］
またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは代謝物。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；置換されていてよいＣ１‐６アルキル；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３；または置換されていてよいＴ１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ；置換されていてよいＣ１‐６アルキル；または置換されていてよいＴ１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｏが、１または２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ；またはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｏが、１であり、Ｒ２が、メチルであり、かつ、前記メチル基が結合する環炭素が、（Ｓ）配置を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｏであり、２つのＲ２が、連結し、それらが結合するモルホリン環と一緒に、８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル残基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｔ０が、フェニル；ピリジン；ピリミジン；ピリダジン；またはピラジンであり、ここで、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）で置換されており、さらに、同一または異なる１つ以上のＲ１４で置換されてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔ０が、フェニルであり、ここで、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）で置換されており、さらに、同一または異なる１つ以上のＲ１４で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｔ０が、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）でのみ置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１３ａが、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１３ｂが、Ｈであるか、または、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３が、連結し、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてよいモルホリン環を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１３が、Ｈ；置換されていてよいＣ１‐６アルキル；置換されていてよいＣ３‐７員環シクロアルキル；または置換されていてよいピリジンである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが、Ｈであり、Ｒ１３が、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐ホルミル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐エチル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
エチル４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐モルホリノ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル  ４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル  ４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐メチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐シクロプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキシアミド；
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）アセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐シアノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（ピリジン‐４‐イル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（６‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｒ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐メトキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐アミノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（３‐アミノプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（４‐アミノブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐メトキシプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（４‐（ジメチルアミノ）ブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐シクロヘキシル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐３‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（ピロリジン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア；
１‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（２‐モルホリノアセチル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソブチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソプロピル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
１‐（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐シアノエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物；および
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または代謝物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能なキャリアと共に含んでなり、場合により１つ以上のその他の医薬組成物と併用する、医薬組成物。
【請求項１９】
医薬として用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ｍＴＯＲに関連する疾患または障害を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応、または移植片対宿主病を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
増殖性疾患、特に癌、を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
循環器疾患、代謝性疾患、または神経変性疾患を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
オートファジーに関連する疾患を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
ウィルス感染を治療または予防する方法に用いるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
ｍＴＯＲに関連する疾患および障害からなる群から選択される１つ以上の病状を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であって、前記方法は、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項２７】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014510122.tif 000095
［式中、Ｐｇは、適切な保護基であり、かつ、Ａ０、Ｂ０は、同一または異なっていてよい適切な脱離基である。］を、式Ｘ０−Ｔ３の化合物［式中、Ｘ０が、ボロネートエステルまたはボロネート酸であり、かつ、Ｔ３が、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３がニトロ基または適切に保護されたアミノ基で置き換えられること以外は請求項１〜１７のいずれか一項で定義されるＴ０として定義される。］と、鈴木反応において、反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2014510122.tif 000096
を得る工程；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2014510122.tif 000097
［式中、Ｘ、Ｒ２、ｏが、請求項１〜１７のいずれか一項で示される意味を有する。］
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2014510122.tif 000098
を得る工程；ならびに、
（ｃ１）ニトロ基または適切に保護されたアミノ基を、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３に変換し、続いて、Ｐｇ保護基を除去して、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物を得、場合により、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ１−Ｘ１の化合物［式中、Ｘ１が適切な脱離基であり、かつ、Ｒ１が請求項１〜１７のいずれか一項で示される（Ｈ以外）意味を有する。］と反応させて、Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得る工程；または、別の選択肢として、
（ｃ２）Ｐｇ保護基を除去し、得られた化合物を式Ｒ１−Ｘ１の化合物［式中、Ｘ１が適切な脱離基であり、かつ、Ｒ１が上記で示される（Ｈ以外）意味を有する。］と反応させ、続いて、ニトロ基または適切に保護されたアミノ基を、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３に変換して、Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグナル伝達、増殖、およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性の調節に有用である、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、および代謝物を含む新規なクラスのキナーゼ阻害剤に関する。より詳細には、本発明は、上述のように、細胞活性に関連するキナーゼ活性、特にｍＴＯＲ活性、およびシグナル伝達経路を、阻害、調整、および／または調節する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば、免疫性、炎症性、自己免疫性、アレルギー性障害、または癌などの増殖性疾患などの疾患の治療のための、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物を製造するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシド、およびその他の細胞代謝物のリン酸化を触媒するものであり、真核細胞の生理機能のあらゆる面において重要な役割を担っている。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン、またはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは刺激に応答しての細胞の活性化、成長、分化、および生存を制御するシグナル伝達イベントに関与している。一般的に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を選択的にリン酸化するもの、ならびにセリンおよび／またはスレオニン残基を選択的にリン酸化するものの２つの群に分類される。
【０００３】
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、癌、代謝性疾患、および自己免疫性／炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。これは、この酵素の突然変異、過剰発現、または不適切な活性化に起因する制御機構の不全により、直接または間接的に引き起こされ得る。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの選択的阻害は、有益な効果を有することが期待される。
【０００４】
ｍＴＯＲ（「哺乳類ラパマイシン標的タンパク質」、ＦＲＡＰまたはＲＡＦＴ１としても知られる）は、最近の創薬の取り組みにおける焦点となってきた（Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124）。ｍＴＯＲタンパク質は、移植拒絶反応の予防に用いられる薬物であるラパマイシンの免疫抑制効果に対する薬物標的であることが見出された。ラパマイシンは、細胞内タンパク質「１２ｋＤＡのＦＫ‐５０６‐結合タンパク質」（ＦＫＢＰ１２）と結合して薬物‐受容体複合体を生成し、続いてそれがｍＴＯＲと結合してこれを阻害することによる、機能獲得型の機構を通して作用する。従って、ラパマイシンは、ラパマイシン、ならびに２つのタンパク質ＦＫＢＰ１２およびｍＴＯＲから成る三元複合体の形成を誘発するものである。
【０００５】
ｍＴＯＲタンパク質は、これまでに配列決定されているすべての真核生物に存在する２８９ｋＤＡの大型のキナーゼである（Schmelzle and Hall, 2000, Cell 103, 253-262）。カルボキシ末端「ホスファチジルイノシトール３‐キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）関連キナーゼ」（ＰＩＫＫ）ドメインの配列は、種の間で高く保存されているものであり、セリンおよびスレオニンキナーゼ活性を示すが、検出可能な脂質キナーゼ活性は示さない。ｍＴＯＲの公知のすべての機能において、無傷のＰＩＫＫドメインが必要とされる。ＦＫＢＰ１２‐ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメインは、ＰＩＫＫドメインの近傍に位置し、ＦＫＢＰ１２と結合したラパマイシンに結合する疎水性ポケットを形成する。ＦＲＢドメインは、キナーゼドメインの酵素活性を直接阻害するとは考えられない。１つの説明としては、ＦＫＢＰ１２‐ラパマイシンが、立体障害によってｍＴＯＲとその基質との相互作用を阻止するというものである。ｍＴＯＲのＮ末端は、ＨＥＡＴリピートと称される３７〜４３個のアミノ酸による約２０のタンデムリピートからなる。ＨＥＡＴリピートは、Ｒａｐｔｏｒなどのタンパク質結合パートナーと相互作用を起こす。
【０００６】
ｍＴＯＲは、少なくとも２つの別個のタンパク質複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２を形成することができる。ｍＴＯＲＣ１タンパク質複合体において、ｍＴＯＲは、タンパク質ＲａｐｔｏｒおよびｍＬＳＴ８／ＧβＬと相互作用を起こし、ｐ７０Ｓ６Ｋおよび４Ｅ‐ＢＰ１などのエフェクターをリン酸化してｍＲＮＡ翻訳およびタンパク質合成を促進することによって、細胞成長を調整する。ｍＴＯＲＣ１複合体は、インスリンシグナル伝達と合わせて、栄養シグナル（例えば、アミノ酸の利用可能度）の感知を担っている。ｍＴＯＲＣ１におけるｍＴＯＲの活性は、ラパマイシンによって阻害することができる。
【０００７】
第二のタンパク質複合体ｍＴＯＲＣ２は、タンパク質ｍＴＯＲ、Ｒｉｃｔｏｒ、ｍＬＳＴ８／ＧβＬ、およびＳｉｎ１からなり、アクチンの組織化に関与している。ｍＴＯＲＣ２は、元々は、ラパマイシン非感受性と説明されていた。最近の発表では、ラパマイシンは、長期間の治療の後、ｍＴＯＲＣ２タンパク質複合体の構築に干渉することによる間接的な機構を通して、ｍＴＯＲＣ２の機能に影響を及ぼすことが実証された（Sarbassov et al., 2006. Molecular Cell 22, 159-168）。
【０００８】
ｍＴＯＲの生物学的機能は、成長因子、栄養、エネルギー、およびストレスを含む様々な細胞外および細胞内シグナルの中心的制御因子の機能である。成長因子およびホルモン（例：インスリン）によって誘発されるｍＴＯＲ活性化は、ＰＩ３キナーゼ、Ａｋｔ、および結節性硬化症タンパク質複合体（ＴＳＣ）によって媒介される。例えば、ｍＴＯＲは、細胞増殖、血管新生、および細胞代謝の中心的制御因子として作用する（Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124）。ラパマイシン（シロリムス）は、その免疫抑制効果に加えて、血管平滑筋細胞の増殖の強力な阻害剤であり、冠動脈ステントに用いられる抗再狭窄薬としてＦＤＡによる承認を受けたものである。加えて、ラパマイシンが、いくつかの生体外モデルおよび動物モデルにて、抗腫瘍活性を示すことが観察された（Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688）。
【０００９】
ラパマイシンが治療薬としての可能性を有することから、いくつかの製薬企業が、その分子の薬物動態特性を改善するためのラパマイシンアナログの開発を開始した（Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124）。例えば、ＣＣＩ７７９（テムシロリムス）は、静脈内および経口製剤用のラパマイシンのより水溶性の高いエステル誘導体である。ＣＣＩ７７９は、細胞株中にて、それ単独で、または細胞毒性剤と組み合わせて、抗腫瘍活性を有する。ＲＡＤ００１（エベロリムス）は、経口投与用に開発されたラパマイシンのヒドロキシエチルエーテル誘導体である。ＡＰ２３５７３（デフェロリムス（deferolimus））は、経口または静脈内投与用に開発されたものである。
【００１０】
一般的に、ラパマイシン誘導体は、三元ラパマイシン‐ＦＫＢＰ１２‐ｍＴＯＲ複合体の誘発という同じ分子機構を通して作用する。ｍＴＯＲの機能は、キナーゼ機能の阻害剤によって、同等に、またはむしろより効果的に阻害される可能性があると考えられる。これは、例えば、ｍＴＯＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットと相互作用を起こす化合物を識別することによって達成される可能性がある。例えば、Ｔｏｒｉｎ１は、両方のｍＴＯＲ複合体と直接結合する強力で選択的なＡＴＰ競合ｍＴＯＲ阻害剤であり、ラパマイシンよりもより効率的に細胞の成長および増殖を低下させる（Thoreen et al., 2009. J. Biol. Chem. 284(12):8023-32；Feldman et al., 2009. PLOSBiology 7(2):e38）。
【００１１】
ｍＴＯＲに関連する疾患および障害は、さらに、例えば、ＷＯ‐Ａ  ２００８／１１６１２９、ＷＯ‐Ａ  ２００８／１１５９７４、ＷＯ‐Ａ  ２００８／０２３１５９、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７４８、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７４９、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７５０、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７５１、ＷＯ‐Ａ  ２０１１／０１１７１６に記載されている。
【００１２】
例えば抗癌剤として、医療の分野で有用であり得るいくつかのｍＴＯＲ阻害剤が、文献に報告されている（Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688）。ＷＯ‐Ａ  ２００８／１１６１２９には、イミダゾロピリミジンアナログが、混合ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤として記載されている。ＷＯ‐Ａ  ２００８／１１５９７４には、ピラゾロピリミジンアナログが、混合ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤として記載されている。ｍＴＯＲキナーゼおよび／またはＰＩ３Ｋ酵素活性化合物としてのさらなるピリミジン誘導体が、ＷＯ‐Ａ  ２００８／０２３１５９、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７４８、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７４９、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７５０、ＷＯ‐Ａ  ２００９／００７７５１、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／０１４９３９に記載されている。
【００１３】
ｍＴＯＲ、ならびに混合ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤は、さらに、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／１０３０９４、ＷＯ‐Ａ  ２００９／０４５１７４、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／００５５５８、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／０５６３２０、ＷＯ‐Ａ  ２０１０１２０９９６、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／１２０９８７、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／１２０９９８、ＷＯ‐Ａ  ２０１０／１２０９９１、およびＷＯ‐Ａ  ２０１０／１２０９９４に記載されている。
【００１４】
ｍＴＯＲ阻害剤はまた、ＷＯ‐Ａ  ２０１１／１０７５８５にも記載されている。
【００１５】
ｍＴＯＲを他のキナーゼよりも強力に阻害する選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、その他のキナーゼの阻害が望ましくない副作用を引き起こす場合があることから、有利な治療特性を有し得ることが期待される（Richard et al., 2011. Current Opinion Drug Discovery and Development 13(4):428-440）。特に、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーのメンバー（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδ）、およびＰＩ３Ｋ関連キナーゼ（例えば、ＤＭＡ‐ＰＫ、ＡＴＭ、およびＡＴＲ）に対する選択性は、重要であり得る。
【００１６】
ｍＴＯＲ阻害剤は本技術分野で公知ではあるが、活性、選択性、およびＡＤＭＥＴ特性などの薬理学的関連特性が、少なくとも部分的により効果的であるさらなるｍＴＯＲ阻害剤を提供することが求められている。
【発明の概要】
【００１７】
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは代謝物（好ましくは、薬学的に許容可能な塩）を提供する：
【化１】
2014510122.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｏ；またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；Ｓ（Ｏ）Ｒ３；Ｔ１；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ４で置換されていてよく；
Ｒ３、Ｒ３ａは、Ｈ；Ｔ１；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ４で置換されていてよく；
Ｒ４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；ＯＲ５；Ｃ（Ｏ）Ｒ５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ５；Ｓ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；ＳＲ５；Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ５；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）；Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）；またはＴ１であり；
Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ１は、Ｃ３‐７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；８〜１１員環へテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、ここで、Ｔ１は、同一または異なる１つ以上のＲ６で置換されていてよく；
Ｒ６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；ＯＲ７；環が少なくとも部分的に飽和であるオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；Ｓ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；ＳＲ７；Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）；Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ８で置換されていてよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ９；ＯＲ９；Ｃ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；Ｓ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；ＳＲ９；Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）；Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
ｏは、１；２；３；または４であり；
各Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０；ＯＲ１０ａ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１０；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０；Ｓ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；ＳＲ１０；Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０ａ；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａＲ１０ｂ）；Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０Ｒ１０ａ）；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ１１で置換されていてよく；
２つのＲ２は、連結し、それらが結合する環と一緒に、８〜１１員環へテロ二環を形成してよく、
Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１１は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２；ＯＲ１２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；ＳＲ１２；Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）Ｒ１２ａ；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａＲ１２ｂ）；Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２Ｒ１２ａ）であり；
Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｔ０は、フェニル；または５〜６員環芳香族へテロ環であり、ここで、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３で置換されており、さらに、同一または異なる１つ以上のＲ１４で置換されていてよく；
Ｒ１４は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５；ＯＲ１５；Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；ＳＲ１５；Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）；Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３は、Ｈ；Ｔ２；およびＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ１６で置換されていてよく；
Ｒ１６は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；ＯＲ１７；Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７；Ｓ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；ＳＲ１７；Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）Ｒ１７ａ；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）；Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７Ｒ１７ａ）；またはＴ２であり；
Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ｂは、連結し、それらが結合する窒素原子と一緒になって、少なくとも窒素原子を環へテロ原子として含有する４〜７員環へテロシクリル環；または８〜１１員環へテロビシクリル環を形成してよく、ここで、４〜７員環へテロシクリル環；および８〜１１員環へテロビシクリル環は、同一または異なる１つ以上のＲ１８で置換されていてよく；
Ｔ２は、Ｃ３‐７シクロアルキル；４〜７員環ヘテロシクリル；８〜１１員環へテロビシクリル；フェニル；ナフチル；インデニル；またはインダニルであり、ここで、Ｔ２は、同一または異なる１つ以上のＲ１８で置換されていてよく；
Ｒ１８は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９；ＯＲ１９；環が少なくとも部分的に飽和であるオキソ（＝Ｏ）；Ｃ（Ｏ）Ｒ１９；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９；Ｓ（Ｏ）Ｒ１９；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；ＳＲ１９；Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９ａ；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）；Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）；またはＣ１‐６アルキルであり、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のＲ２０で置換されていてよく；
Ｒ１９、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂは、Ｈ；Ｃ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよく；
Ｒ２０は、ハロゲン；ＣＮ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；ＯＲ２１；Ｃ（Ｏ）Ｒ２１；Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；Ｓ（Ｏ）Ｒ２１；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；ＳＲ２１；Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）；ＮＯ２；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ａ；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）；Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａ；またはＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）であり；
Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、Ｈ；およびＣ１‐６アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１‐６アルキルは、同一または異なる１つ以上のハロゲンで置換されていてよい。］。
【００１８】
変数または置換基が異なる種類の群より選択可能であり、そのような変数または置換基が複数個存在する場合、それぞれの種類は、同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００１９】
本発明の意味の範囲内において、用語は以下のように用いられる：
【００２０】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状炭素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、置換基によって置き換えられてよい。
【００２１】
「Ｃ１‐４アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合：メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルであり、または例えば、分子の２つの部分がアルキル基によって連結される場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｃ１‐４アルキル炭素の各水素は、本明細書で示されるように、置換基によって置き換えられてよい。
【００２２】
「Ｃ１‐６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば、分子の末端部に存在する場合：Ｃ１‐４アルキル、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル；ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシルであり、または例えば、分子の２つの部分がアルキル基によって連結される場合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−である。Ｃ１‐６アルキル炭素の各水素は、本明細書で示されるように、置換基によって置き換えられてよい。
【００２３】
「Ｃ３‐７シクロアルキル」または「Ｃ３‐７シクロアルキル環」とは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルである。シクロアルキル炭素の各水素は、本明細書で示されるように、置換基によって置き換えられてよい。
【００２４】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。一般的には、ハロゲンは、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００２５】
「４〜７員環ヘテロシクリル」または「４〜７員環ヘテロ環」とは、最大数までの二重結合を含有してよい４、５、６、または７個の環原子を有する環を意味し（完全飽和、部分飽和、もしくは不飽和である芳香族または非芳香族環）、ここで、少なくとも１個の環原子から４個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、およびここで、環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されている。４〜７員環ヘテロ環の例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン、またはホモピペラジンである。
【００２６】
「８〜１１員環ヘテロビシクリル」または「８〜１１員環ヘテロ二環」とは、少なくとも１つの環原子が両方の環によって共有され、最大数までの二重結合を含有してよい８から１１個の環原子を有する２つの環のヘテロ環系を意味し（完全飽和、部分飽和、もしくは不飽和である芳香族または非芳香族環）、ここで、少なくとも１個の環原子から６個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、およびここで、環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されている。８〜１１員環ヘテロ二環の例としては、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン、またはプテリジンである。８〜１１員環ヘテロ二環の用語はまた、１，４‐ジオキサ‐８‐アザスピロ［４．５］デカンのような２つの環のスピロ構造、または８‐アザ‐ビシクロ［３．２．１］オクタンのような架橋ヘテロ環も含む。
【００２７】
「５〜６員環芳香族ヘテロシクリル」または「５〜６員環芳香族ヘテロ環」とは、少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、シクロペンタジエニルまたはベンゼンから誘導されるヘテロ環を意味する。そのようなヘテロ環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピラニウム、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアゾール、テトラゾールである。
【００２８】
「４〜７員環飽和ヘテロシクリル」または「４〜７員環飽和ヘテロ環」とは、４、５、６、または７個の環原子を有する環の完全飽和環を意味し、ここで、少なくとも１個の環原子から４個までの環原子は、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素、および窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、およびここで、環は、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分と連結されている。４〜７員環飽和ヘテロ環の例としては、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、トリアゾリジン、またはテトラゾリジンである。
【００２９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、それに含有される１つ以上の残基が、以下で与えられる意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせが本発明の主題である。すべての好ましい式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、すべての互変異性体および立体異性体、およびあらゆる比率でのこれらの混合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩も含む。
【００３０】
本発明の好ましい態様において、以下で述べる置換基は、独立して、以下の意味を有する。従って、これらの置換基の１つ以上は、以下で与えられる好ましい、またはより好ましい意味を有し得る。
【００３１】
好ましくは、Ｘは、Ｏである。
【００３２】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；置換されていてよいＣ１‐６アルキル（好ましくは、無置換Ｃ１‐４アルキル）；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３；または、置換されていてよいＴ１（好ましくは、無置換Ｃ３‐７シクロアルキル）である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ３；Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３；イソプロピル；イソブチル；シクロプロピル；またはシクロヘキシルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
【００３３】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ；置換されていてよいＣ１‐６アルキル（好ましくは、無置換、または１つのＯＲ５、ＣＮ、Ｎ（Ｒ５Ｒ５ａ）で置換されたＣ１‐４アルキルであり、ここで、Ｒ５、Ｒ５ａは、ＨおよびＣ１‐４アルキルからなる群から独立して選択される）；または置換されていてよいＴ１（好ましくは、無置換Ｃ３‐７シクロアルキル、または無置換３〜７員環飽和へテロ環）である。より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ；メチル；エチル；ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２；ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２；シクロプロピル；テトラヒドロフラニル；ピロリジニル；またはＣＨ２−Ｎ−モルホリニルである。
【００３４】
好ましくは、ｏは、１または２である。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ；またはメチルである。また、好ましくは、２つのＲ２は、連結し、それらが結合するモルホリン環と一緒に、８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル残基を形成する。好ましくは、ｏは１であり、Ｒ２はメチルであり、そのメチル基が結合する環炭素は、（Ｓ）配置を有する。
【００３５】
好ましくは、ｏ、Ｘ、およびＲ２は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、または（Ｉｃ）を与えるように選択され、
【化２】
2014510122.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｔ０は、本明細書で述べる（好ましい、より好ましい）意味を有する。さらなる好ましい式（Ｉｂ）は、
【化３】
2014510122.tif 000005
である。
【００３６】
好ましくは、Ｔ０は、フェニル；ピリジン；ピリミジン；ピリダジン；またはピラジン（より好ましくはフェニル）であり、ここで、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）で置換されており、さらに、同一または異なる１つ以上のＲ１４で置換されていてよい。
【００３７】
好ましくは、Ｔ０は、Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）でのみ置換されている。
【００３８】
好ましくは、Ｒ１３ａは、Ｈである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ１３ｂは、Ｈであるか、または、Ｒ１３ｂ、Ｒ１３は、連結し、それらが結合する窒素と一緒になって、置換されていてよい（好ましくは、無置換、または１つのメチル基で置換）モルホリン環を形成する。
【００４０】
好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ；置換されていてよいＣ１‐６アルキル；置換されていてよいＣ３‐７員環シクロアルキル；または置換されていてよいピリジンである。より好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ；エチル；ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ；無置換シクロプロピル；または無置換もしくは１つのヒドロキシル基で置換されたピリジルであり、また、より好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ；エチル；ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ；ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ；無置換シクロプロピル；または無置換もしくは１つのヒドロキシル基で置換されたピリジルである。
【００４１】
さらにより好ましくは、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈであり、Ｒ１３は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４２】
好ましくは、Ｔ０は、式（Ｉｄ）を与えるように選択され、
【化４】
2014510122.tif 000006
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｏ、Ｒ１３、Ｒ１３ｂは、本明細書で述べる（好ましい、より好ましい）意味を有する。さらにより好ましいのは、式（Ｉｅ）、（Ｉｆ、（Ｉｇ）の化合物であり、
【化５】
2014510122.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ１３、Ｒ１３ｂは、本明細書で述べる（好ましい、より好ましい）意味を有する。
【００４３】
好ましい式（Ｉｆ）は、
【化６】
2014510122.tif 000008
である。
【００４４】
上述の基の一部またはすべてが好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
【００４５】
本発明のさらなる好ましい化合物は、
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐ホルミル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐エチル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
エチル４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐モルホリノ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート；
（Ｓ）‐エチル（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐メチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐シクロプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキシアミド；
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）アセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐シアノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（ピリジン‐４‐イル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（６‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｒ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐メトキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐アミノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（３‐アミノプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（４‐アミノブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐メトキシプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（４‐（ジメチルアミノ）ブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐シクロヘキシル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐３‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（ピロリジン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア；
１‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（２‐モルホリノアセチル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソブチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソプロピル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア；
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア；
１‐（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；
（Ｓ）‐１‐（２‐シアノエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア；および
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または代謝物
からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。
【００４７】
「プロドラッグ」とは、各々が酵素的に行われる、生体内における生理学的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えば、酸化、還元、加水分解などによって本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化、もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイロキシメチルアミノを形成した化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化、またはボレートへの変換を受けた、例えばアセチルオキシ、パルミトイロキシ、ピバロイロキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシである化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は、公知の方法に従って、本発明の化合物から製造することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内である。
【００４９】
「代謝物」の用語は、細胞、または有機体、好ましくは哺乳類において、本発明による化合物のいずれかから誘導されたすべての分子を意味する。
【００５０】
好ましくは、この用語は、生理学的条件下にてそのような細胞または有機体のいずれかに存在するいずれの分子とも異なる分子を意味する。
【００５１】
本発明による化合物の代謝物の構造は、種々の適切な方法を用いることで、当業者には明らかであろう。
【００５２】
一般式（Ｉ）の化合物の、例えばケト‐エノール互変異性などの互変異性が存在し得る場合、例えばケト体およびエノール体などの個々の形態は、別々に、およびいずれかの比率での混合物として一緒に構成される。同じことが、例えば、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などの立体異性体にも適用される。
【００５３】
特に、モルホリノまたはチオモルホリノ環が３位にて１つのＲ２で置換されている式（Ｉ）の化合物は、それぞれのキラル炭素中心に関する異性体、またはエナンチオマー、またはこれらの混合物として本発明に包含される。
【００５４】
所望される場合、異性体は、液体クロマトグラフィを例とする本技術分野で公知の方法によって分離することができる。同じことがエナンチオマーにも適用され、例えばキラル固定相を用いることによる。加えて、エナンチオマーは、ジアステレオマーに変換することによって、すなわち、エナンチオマー的に純粋である補助化合物とカップリングさせ、続いて得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を開裂することによって単離してもよい。別の選択肢として、式（Ｉ）の化合物のいずれのエナンチオマーも、光学的に純粋である出発物質を用いた立体選択的合成から得てよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、結晶またはアモルファスの形態で存在し得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在する場合もあり、それらは、本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形の形態の同定および区別は、数多くの従来の分析法を用いて行うことができ、これらに限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および固相核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）が挙げられる。
【００５６】
式（Ｉ）による化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的または毒性学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能である塩も含む。従って、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として、本発明に従って用いることができる。そのような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアとの、もしくは、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、もしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化可能である基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在することができ、そのような形態で本発明に従って用いることができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知のその他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記載した塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（双性イオン）も含む。式（Ｉ）に従う対応する塩は、当業者に公知の従来法によって得ることができ、例えば、これらを溶媒または分散剤中にて、有機もしくは無機の酸もしくは塩基と接触させることによるか、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換による。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬としての使用には直接は適さないが、例えば化学反応、または薬学的に許容可能な塩の製造における中間体として用いることができる式（Ｉ）の化合物のすべての塩も含む。
【００５７】
本発明全体を通して、「薬学的に許容可能な」の用語は、対応する化合物、キャリア、または分子が、ヒトへの投与に適するものであることを意味する。好ましくは、この用語は、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）および／またはＦＤＡ（米国）および／またはその他のいずれかの国の監督機関などの監督機関により、動物、好ましくはヒトにおける使用が承認されたものであることを意味する。
【００５８】
本発明はさらに、本発明による化合物のすべての溶媒和物も含む。
【００５９】
所望される場合、請求される化合物のｍＴＯＲ活性に対する効果の試験は、例えば、ＨＥＫ２９３などの哺乳類細胞株中、エピトープタグに対して向けられたモノクローナル抗体で免疫沈降される一過性発現エピトープタグｍＴＯＲを用いて行ってよい（Knight et al. 2004, Bioorganic and Medicinal Chemistry 12, 4749-4759）。別のアッセイでは、従来のタンパク質精製法を用いて細胞または組織ライセートから濃縮されたｍＴＯＲタンパク質が用いられる。このアッセイでは、Ｐ７０  Ｓ６キナーゼのＧＳＴ‐融合タンパク質が基質として用いられる。Ｐ７０  Ｓ６のリン酸化の検出は、ＥＬＩＳＡアッセイにて、一次リン酸化部位特異的抗体（リン酸化スレオニン３８９に対して向けられる）、および酵素結合二次抗体を用いて行われる（ＵＳ‐Ａ  ２００４／０１９１８３６）。
【００６０】
本発明において、「ｍＴＯＲ」または「ｍＴＯＲキナーゼ」の表現は、ｍＴＯＲタンパク質を意味する（Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124）。ｍＴＯＲをコードする遺伝子は、ヒト染色体地図の遺伝子座ｌｐ３６．２に位置し、ヒト組織中にて広く発現される。
【００６１】
実施例にて示されるように、本発明の化合物を、他のキナーゼと比較したｍＴＯＲに対するその選択性について試験した。示されるように、試験化合物はすべて、キナーゼＰＩ３ＫｄまたはＤＮＡ‐ＰＫよりもｍＴＯＲと選択的に結合している（以下の表２を参照）。その結果として、本発明の化合物は、ｍＴＯＲに関連する疾患および障害、例えば、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害、または増殖性疾患、移植拒絶反応、移植片対宿主病、循環器疾患、代謝性疾患、もしくは神経変性疾患、の予防または治療に有用であると考えられる。
【００６２】
従って、本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を活性成分として含んでなる医薬組成物を、場合により１つ以上のその他の医薬組成物と併用して提供する。
【００６３】
「医薬組成物」とは、１つ以上の活性成分、およびキャリアを構成する１つ以上の不活性成分、さらには、成分のいずれか２つ以上の組み合わせ、複合体化、もしくは凝集から、または成分の１つ以上の解離から、または成分の１つ以上のその他の種類の反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるいずれの生成物をも意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを混合することによって製造されるいずれの組成物をも包含する。
【００６４】
「キャリア」の用語は、治療剤が共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を意味する。そのような医薬キャリアは、水および油などの滅菌液体であってよく、石油、動物、植物、もしくは合成由来のものを含み、これらに限定されないが、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む。医薬組成物が経口投与される場合、水が好ましいキャリアである。医薬組成物が静脈内投与される場合、生理食塩水および水性デキストロースが好ましいキャリアである。注射溶液には、生理食塩水溶液、および水性デキストロース、およびグリセロール溶液が、液体キャリアとして好ましく用いられる。適切な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、コムギコ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、所望される場合、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有していてもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態を取ってよい。組成物は、トリグリセリドなどの従来のバインダーおよびキャリアと共に、坐薬として製剤されてよい。経口製剤は、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的なキャリアを含んでよい。適切な医薬キャリアの例は、E.W. Martinによる"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の治療剤を、好ましくは精製された形態で、患者への投与に適する形態を提供するように適切な量のキャリアと共に含有する。製剤は、投与方法に適合される。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の、組成物において第一の化合物ではない式（Ｉ）の化合物またはｍＴＯＲ阻害剤など、１つ以上の追加の化合物を活性成分として含んでよい。さらなる生物活性化合物は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリン、またはラパマイシンであってよい。
【００６６】
本発明の化合物または（１もしくは複数の）その薬学的に許容可能な塩、および（１もしくは複数の）その他の薬理活性剤は、一緒に、または別々に投与されてよく、別々に投与される場合、これは、いずれの順序にて別々に、または順次に行われてもよい。１つの製剤中に組み合わされる場合、２つの化合物は、安定であり、互いに、および製剤のその他の成分と適合性を有する必要があることは理解される。別々に製剤される場合、それらは、都合良く本技術分野にてそのような化合物について公知である形にて、いずれの都合の良い製剤にて提供されてもよい。
【００６７】
本発明の範囲には、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が、別の薬物もしくは薬理活性剤と組み合わせて投与されること、および／または本発明の医薬組成物が、そのような薬物もしくは薬理活性剤をさらに含むことがさらに含まれる。
【００６８】
この文脈において、「薬物もしくは薬理活性剤」の用語は、例えば研究者もしくは医師が求めている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物、または医薬剤を含む。
【００６９】
「組み合わされた（combined）」または「併用（in combination）」または「組合せ（combination）」は、化合物の一部またはすべてが、別々に、異なる製剤として、異なる投与方法にて（例えば、皮下、静脈内、または経口）、および異なる投与時間にて投与されてよい機能的な共投与として理解される。そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物として順次に、ならびに組み合わされた医薬組成物として同時に投与されてよい。
【００７０】
例えば、関節リウマチの治療法において、その他の化学療法剤または抗体剤との組み合わせが想定される。関節リウマチの治療法において本発明の化合物およびその塩と併用して用いてよい薬理活性剤の適切な例としては：アントルメチングアシル（amtolmetin guacil）、ミゾリビン、およびリメキソロンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗ＴＮＦα剤；レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤；スブレウム（subreum）などのカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンなどのインターロイキン１１アゴニスト；インターフェロンベータ１アゴニスト；ＮＲＤ‐１０１(アベンティス)などのヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラなどのインターロイキン１受容体アンタゴニスト；アミプリロース塩酸塩などのＣＤ８アンタゴニスト；レウマコン（reumacon）などのベータアミロイド前駆タンパク質アンタゴニスト；シペマスタット（cipemastat）などのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシコロキン（hydroxychoroquine）、オーラノフィン、オーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム、およびペニシラミンなどのその他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が挙げられる。
【００７１】
特に、本明細書にて定義される治療は、単独の治療法として適用されてよく、または本発明の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは化学療法が関与するものでもよい。従って、本発明の化合物はまた、癌などの増殖性疾患の治療のための既存の治療剤と併用して用いてもよい。併用して用いられる適切な剤としては、以下が挙げられる：
【００７２】
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、５‐フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールなどのタキソイド）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、ならびにカンプトテシン）、などの医学的腫瘍学にて用いられる抗増殖性／抗新生物薬およびそれらの組み合わせ；
【００７３】
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）、およびイオドキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体下方制御剤（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（vorazole）、およびエキセメスタン）、ならびにフィナステリドなどの５αレダクターゼの阻害剤、などの細胞分裂阻害剤；
【００７４】
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４‐（６‐クロロ‐２，３‐メチレンジオキシアニリノ）‐７‐［２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ］‐５‐テトラヒドロピラン‐４‐イルオキシ‐キナゾリン（ＡＺＤ０５３０）およびＮ‐（２‐クロロ‐６‐メチルフェニル）‐２‐｛６‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐１‐イル］‐２‐メチルピリミジン‐４‐イルアミノ｝チアゾール‐５‐カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ‐３５４８２５）などのｃ‐Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
【００７５】
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体を含み（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎTM］および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）；そのような阻害剤はまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ  １８３９）、Λ／‐（３‐エチニルフェニル）‐６，７‐ビス（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ‐７７４）、および６‐アクリルアミド‐Λ／‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）‐７‐（３‐モルホリノプロポキシ）‐キナゾリン‐４‐アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３‐９００６））ならびに、ＭＥＫおよび／またはＡｋｔキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤も含む；
【００７６】
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎTM）、ならびに４‐（４‐ブロモ‐２‐フルオロアニリノ）‐６‐メトキシ‐７‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ  ０１／３２６５１の実施例２）、４‐（４‐フルオロ‐２‐メチルインドール‐５‐イルオキシ）‐６‐メトキシ‐７‐（３‐ピロリジン‐１‐イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ  ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ  ９８／３５９８５）、およびＳＵＩ  １２４８（スニチニブ；ＷＯ  ０１／６０８１４）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびにその他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）；
【００７７】
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤（vascular damaging agents）および国際特許出願ＷＯ  ９９／０２１６６に開示される化合物；
【００７８】
（ｖｉｉ）アンチセンス治療剤、例えば、ＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤など、上記に挙げた標的に対して向けられるもの；
【００７９】
（ｖｉｉｉ）異常ｐ５３、または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）による手法、ならびに多剤耐性遺伝子療法など、化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を高めるための手法を含む、遺伝子療法による手法；ならびに、（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための生体外および生体内手法、Ｔ細胞アナジーを低減するための手法、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫療法による手法。
【００８０】
さらなる併用治療は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ‐Ａ  ２００９／００８９９２に記載されている。
【００８１】
従って、そのような組み合わせの個々の化合物は、別々の医薬組成物として順次に、ならびに組み合わされた医薬組成物として同時に投与されてよい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、点眼（眼適用）、経肺（経鼻もしくは頬側吸入）、または経鼻投与に適する組成物を含むが、任意の場合において最も適する経路は、治療される病状の性質および重篤度、ならびに活性成分の性質に応じて異なる。それらは、単位剤形として都合良く提供されてよく、製薬の技術分野にて公知の方法のいずれによって作製されてもよい。
【００８３】
実際での使用では、式（Ｉ）の化合物は、従来の医薬配合技術に従って、均質な混合物中の活性成分として、医薬キャリアと組み合わせることができる。キャリアは、経口または非経口（静脈内を含む）を例とする投与に対して所望される製剤の形態に応じて、広範囲な種々の形態を取ってよい。経口剤形用の組成物の作製では、通常の医薬媒体のいずれを用いてもよく、例えば懸濁液、エリキシール、および溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などであり；または、粉末、硬質および軟質カプセル、ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのキャリアであり、液体製剤よりも固体経口製剤の方が好ましい。
【００８４】
投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬キャリアが用いられることは明らかである。所望される場合、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングされてよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有するべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然、様々であってよく、都合良くは、単位剤形の重量に対して約２パーセントから約６０パーセントであってよい。そのような治療上有用である組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるものである。活性化合物はまた、例えば液体点鼻剤またはスプレーとして、鼻腔内投与することもできる。
【００８５】
錠剤、丸剤、カプセルなどは、トラガントガム、アラビアガム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ならびにスクロース、ラクトース、またはサッカリンなどの甘味剤も含有してよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪油などの液体キャリアを含有してよい。
【００８６】
その他の様々な物質が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、またはその両方でコーティングされてよい。シロップまたはエリキシールは、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジ香料などの香味剤を含有してよい。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、非経口投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水で作製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの油中混合物で作製することができる。通常の保存および使用条件下にて、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
【００８８】
注射用途に適する医薬剤形は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即時製剤用の滅菌粉末を含む。いずれの場合であっても、剤形は滅菌状態でなければならず、注射が容易である程度に流動性を有する必要がある。それは、製造および保存の条件下にて安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。キャリアは、水、エタノール、ポリオール（例：グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、および植物油を例えば含有する溶媒または分散媒であってよい。
【００８９】
本発明の化合物の有効用量を哺乳類、特にヒトに提供するために、適切ないかなる投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、点眼、経肺、経鼻などを用いてよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。
【００９０】
用いられる活性成分の有効用量は、用いられる特定の化合物、投与経路、治療される病状、および治療される病状の重篤度に応じて様々であり得る。そのような用量は、当業者によって容易に把握することができる。
【００９１】
本発明の化合物の治療有効量は、通常、例えば、動物の年齢および体重、治療を要する正確な病状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む数多くの因子に応じて異なる。しかし、関節リウマチ（ＲＡ）を例とする炎症性疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的に、一日あたりレシピエント（哺乳類）の体重に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、より通常は、一日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。従って、７０ｋｇの成体哺乳類の場合、一日あたりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇとなり、この量は、一日あたり単一の用量で与えられてよく、またはより通常は、合計一日量が同じとなるように一日あたり複数（２、３、４、５、または６など）のサブ用量で与えられてもよい。その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、または代謝物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に比例して決定することができる。上記で述べたその他の病状の治療対しても、同様の用量が適切であることが想定される。
【００９２】
本明細書において、「有効量」の用語は、例えば研究者もしくは医師が求めている組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こす薬物または医薬剤の量を意味する。
【００９３】
さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低減が得られるいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。
【００９４】
本発明の別の側面は、医薬として用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９５】
本発明の別の側面は、ｍＴＯＲに関連する疾患もしくは障害を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９６】
本発明の文脈において、ｍＴＯＲに関連する疾患もしくは障害は、ｍＴＯＲが関与する疾患または障害として定義される。
【００９７】
好ましい態様では、ｍＴＯＲに関連する疾患もしくは障害は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。
【００９８】
従って、本発明の別の側面は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００９９】
本発明によると、自己免疫性疾患とは、タンパク質、脂質、またはＤＮＡを例とする自己の成分に対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。
【０１００】
好ましい態様では、自己免疫性疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病および潰瘍性大腸炎）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および多発性硬化症（ＭＳ）からなる群から選択される。
【０１０１】
関節リウマチ（ＲＡ）は、全世界の人口の約１％が罹患する慢性進行性の衰弱性炎症性疾患である。ＲＡは、手および足の小関節が主として冒される対称性多関節型関節炎である。関節内層（joint lining）である滑膜の炎症に加えて、パンヌスと称される組織の侵襲性の最前部（aggressive front of tissue）が、局所的な関節構造を侵食し破壊する（Firestein 2003, Nature 423:356-361）。
【０１０２】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性再発性の腸炎症を特徴とする。ＩＢＤは、クローン病および潰瘍性大腸炎のフェノタイプに細分類される。クローン病は、末端回腸および結腸が関与する場合が最も多く、貫壁性であり、非連続性である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続性であり、直腸および結腸粘膜層に限定される。直腸および結腸に限定されるケースのおよそ１０％において、クローン病または潰瘍性大腸炎を明確に分類することはできず、「中間結腸炎（indeterminate colitis）」と称される。両疾患共に、皮膚、眼、または関節の腸外炎症を含む。好中球に誘発される損傷は、好中球遊走阻害剤の使用によって予防され得る（Asakura et al., 2007. World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9）。
【０１０３】
乾癬は、人口のおよそ２％が罹患する慢性炎症性皮膚疾患である。それは、通常は頭皮、肘、および膝に見られる赤い鱗状の皮膚パッチを特徴とし、重度の関節炎を伴う場合がある。病変部は、異常なケラチノサイトの増殖、および炎症性細胞の真皮および表皮への浸潤によって引き起こされる（Schon et al., 2005. New Engl. J. Med. 352:1899-1912）。
【０１０４】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、Ｔ細胞が媒介するＢ細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全をもたらす。初期のヒトＳＬＥは、持続性の自己反応性ＣＤ４＋メモリー細胞の増殖を特徴とする（D'Cruz et al., 2007. Lancet 369(9561):587-596）。
【０１０５】
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症性および脱髄性（demyelating）の神経疾患である。これは、ＣＤ４＋タイプ１Ｔヘルパー細胞によって媒介される自己免疫性障害と見なされてきたが、最近の研究では、その他の免疫細胞の役割も示された（Hemmer et al., 2002. Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301）。
【０１０６】
移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）は、同種骨髄移植における主たる合併症である。ＧＶＤＨは、組織適合性複合体系におけるレシピエントの相違を認識し、これに反応するドナーＴ細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率をもたらす。
【０１０７】
移植拒絶反応（同種移植片拒絶）は、これらに限定されないが、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜の移植後の急性および慢性の同種移植片拒絶を含む。Ｔ細胞が、同種移植片拒絶の特異的免疫応答において中心的な役割を担っていることが知られている。
【０１０８】
さらに好ましい態様では、ｍＴＯＲに関連する疾患または障害は、増殖性疾患、特に癌である。
【０１０９】
特にｍＴＯＲと関連する疾患および障害は、増殖性障害または疾患、特に癌である。
【０１１０】
従って、本発明の別の側面は、増殖性疾患、特に癌を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１１１】
癌は、異常細胞の制御されない成長および広がりを特徴とする疾患の群を含む。すべての種類の癌は、一般的に、細胞の成長、分裂、および生存の制御に何らかの異常を含み、その結果として細胞の悪性成長をもたらすものである。細胞の前記悪性成長に寄与する重要な因子は、成長シグナルからの独立、反成長シグナルへの非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製能力、持続的な血管新生、組織浸潤および転移、ならびにゲノム不安定性である（Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70）。
【０１１２】
典型的には、癌は、血液系癌（例えば、白血病およびリンパ腫）、ならびに肉腫および癌腫などの固形癌（例えば、脳、胸部、肺、結腸、胃、肝臓、膵臓、前立腺、卵巣の癌）に分類される。
【０１１３】
特に、腫瘍抑制因子ＰＴＥＮの不活性化、または触媒ホスホイノシチド３キナーゼサブユニットｐ１１０α（ｐ１１０アルファ）をコードする遺伝子ＰＩＫ３Ａにおける活性化突然変異に例えば起因して、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路が活性化される癌は、ｍＴＯＲ阻害剤による治療に応答することが期待される（Garcia-Echeverria and Sellers, 2008, Oncogene 27, 5511-5526）。ＰＴＥＮ突然変異および／またはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔの活性化の出現率の高い癌の例は、子宮内膜癌、神経膠芽腫、頭頸部癌、結腸癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、甲状腺癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である。ｍＴＯＲ阻害剤によって最も有望な結果が得られたのは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、マントル細胞リンパ腫、および子宮内膜癌である（Faivre et al., 2006. Nat. Rev. Drug. Discov. 5(8):671-688）。加えて、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＬＬおよびＣＭＬを含む白血病、多発性骨髄腫、およびリンパ腫の治療に有用であり得る。
【０１１４】
加えて、Ｓ２２１５ＹまたはＲ２５０５Ｐなど、ｍＴＯＲの構成的活性化を付与する単一アミノ酸変化を例とする活性化ｍＴＯＲ突然変異を有する癌は、ｍＴＯＲ阻害剤によって治療され得る（Sato et al., 2010. Oncogene 29(18):2746-2752。
【０１１５】
ｍＴＯＲは、成長および分裂する細胞へ酸素と栄養を提供する新しい血管を形成するものである血管新生において重要な役割を担っている。この状況において、ｍＴＯＲは、ＨＩＦ１‐αおよびＨＩＦ１‐βタンパク質の産生を制御しており、これらは、その産物が血管新生、細胞増殖、運動性、および生存において役割を担っている遺伝子の発現を制御する転写因子、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）のサブユニットである。ＨＩＦによって誘発される２つの重要なタンパク質は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）およびアンジオポエチン‐２である。最近、小分子ｍＴＯＲ阻害剤が、腫瘍成長、腫瘍血管新生、血管透過性を低減することができるとする報告がなされた（Xue et al., 2008. Cancer Research 68(22): 9551-9557）。
【０１１６】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲが、過誤腫症候群（harmatoma syndromes）において役割を担っているとする証拠が存在する。最近の研究では、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、およびＬＫＢ１などの腫瘍抑制因子タンパク質が、ｍＴＯＲシグナル伝達を強く制御することが示された。これらの腫瘍抑制因子タンパク質の喪失は、ｍＴＯＲシグナル伝達の上昇の結果として、様々な過誤腫の病状をもたらす（Rosner et al., 2008. Mutation Research 659(3):284-292）。ｍＴＯＲの調節不全との分子的繋がりが確立された症候群としては、ポイツ‐ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン‐ライリー‐ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット‐デュクロ病、および結節性硬化症（ＴＳＣ）が挙げられる。これらの症候群を有する患者は、特徴的に、良性過誤腫腫瘍を複数の臓器で発症する。ｍＴＯＲ活性に影響を及ぼすその他の腫瘍抑制因子タンパク質は、ＶＨＬ、ＮＦ１、およびＰＫＤであり、これらの喪失は、それぞれ、フォンヒッペル‐リンダウ病、神経線維腫症１型、および多発性嚢胞腎疾患を引き起こし得る。
【０１１７】
増殖性疾患または障害は、細胞増殖の増加を特徴とする疾患の群を含む。１つの例は、ステントによる冠動脈形成術後の血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞の過剰成長によって引き起こされる再狭窄である。この問題を回避するために、ＶＳＭ細胞の成長を阻害するための薬剤溶出ステントが開発された。ラパマイシンでコーティングされたステントは、再狭窄を効果的に低減するものであり、ＦＤＡによって承認されている（Serruys et al., 2006. N. Engl. J. Med. 354(5):483-95）。
【０１１８】
さらに好ましい態様では、ｍＴＯＲに関連する疾患または障害は、循環器疾患、代謝性疾患、または神経変性疾患である。
【０１１９】
従って、本発明の別の側面は、循環器疾患、代謝性疾患、または神経変性疾患を治療または予防する方法に用いるための、本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２０】
最近の研究により、ｍＴＯＲの循環器疾患における役割が明らかにされており、例えば、ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心肥大（心臓肥大化）と関連づけられ、これは、心不全の主たるリスク因子である。細胞レベルでは、心肥大は、細胞サイズの増加およびタンパク質合成の上昇によって特徴付けられる。神経ホルモンおよびペプチド成長因子などの様々な肥大性刺激が存在し、いくつかのタンパク質キナーゼカスケードが心肥大に関与しているが、肥大性刺激のすべての形態が、一般的なタンパク質翻訳機構をｍＴＯＲに依存する形で活性化するものと考えられる。注目すべきことには、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は、多くのトランスジェニックマウスモデルにおいて心肥大を予防する。加えて、マウスにおけるストレス誘発性の心肥大は、ｍＴＯＲに依存している。これらの結果から、ｍＴＯＲが、異常な心臓の過剰成長において非常に重要であること、およびｍＴＯＲ阻害剤が、ヒト心肥大の治療に有用であり得ることが示される（Tsang et al., 2007, Drug Discovery Today 12, 112-124）。
【０１２１】
ｍＴＯＲ阻害剤で治療され得る代謝性疾患は、１型糖尿病、２型糖尿病、および肥満症を含む（Tsang et al., 2007. Drug Discovery Today 12, 112-124）。１型糖尿病は、膵臓β細胞の破壊に起因するインスリン産生の喪失によって引き起こされる。膵島移植片の拒絶を予防するためのラパマイシンを含む免疫抑制レジメンを用いた臨床研究は、１型糖尿病患者において著しい効果を示した。２型糖尿病は、膵臓β細胞からのインスリン分泌が、骨格筋、肝臓、および脂肪細胞における末梢インスリン抵抗性（またはインスリンに対する非感受性）を相殺することができない場合に発症する。最近のデータから、ｍＴＯＲシグナル伝達の持続的な活性化が、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）をインスリンに対して非応答性とする極めて重要なイベントであることが示されている。さらに、ラパマイシンが、ＩＲＳのインスリンに対する感受性を回復させることが実証されている（Shah et al., 2004. Curr. Biol. 14(18):1650-1656）。従って、ｍＴＯＲ阻害剤は、２型糖尿病の制御に有用である可能性がある。肥満症は、世界中で健康リスクを着実に上昇させている代謝性疾患である。最近の証拠から、ｍＴＯＲが、脂質代謝において役割を担っていることが示唆される。脂肪生成の過程にて、ｍＴＯＲの発現は、前脂肪細胞中でのほとんど検出されない程度から、完全分化脂肪細胞中での高発現まで劇的に上昇し、ラパマイシンは、脂肪細胞の分化を阻害する（Yeh et al., 1995. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92(24):11086-90）。
【０１２２】
最近の報告によると、ｍＴＯＲ阻害剤は、ハンチントン病、アルツハイマー病、およびパーキンソン病などの神経変性疾患の治療に有用であり得ることが示唆されている。ハンチントン病は、アミノ末端に異常に長いグルタミンリピートを有するタンパク質ハンチンチンの突然変異体によって引き起こされる。この突然変異タンパク質は、神経細胞中にて凝集体を形成し、神経細胞に対する損傷および毒性を引き起こし得る。ラパマイシンは、ハンチントン病の動物モデルにおいて、ハンチンチンの蓄積および細胞死を減衰し、神経変性を防止する（Ravikumar et al., 2004. Nat Genet. 36(6):585-95）。加えて、ラパマイシンは、ハンチンチン凝集体の排出において役割を担っていることが示唆されているオートファジー応答を誘発する。
【０１２３】
細胞内タンパク質凝集体は、アルツハイマー病を例とするその他の神経変性疾患でも発生する。タウタンパク質は、アルツハイマー病患者の脳に見られる場合が多く、神経原線維タングルの形成に寄与しているものと考えられる（例えば、前頭側頭型認知症などのタウオパシーにおいて）。ハエモデルにおいて、ラパマイシンは、タウタンパク質の濃度を減少させ、タウ蓄積に起因する毒性を低減する（Berger et al., 2006. Hum. Mol. Genet. 15(3):433-42）。従って、ｍＴＯＲ阻害剤は、アルツハイマー病患者における毒性のタウタンパク質の蓄積を防止するのに有用であり得る。
【０１２４】
パーキンソン病（ＰＤ）は、ミスフォールディングタンパク質の蓄積および凝集に伴う神経変性疾患である。ミスフォールディングタンパク質の凝集防止または脱凝集は、ＰＤの進行の遅延または阻止による治療的有用性を提供し得るものである。ユビキチン‐プロテアソーム系（ＵＰＳ）は、凝集タンパク質に作用する重要な分解機構である。ラパマイシンは、プロテアソーム阻害剤ラクタシスチンによって誘発されるドーパミン作動性神経細胞死に対する神経保護を提供することが報告された。ラパマイシンの効果は、一部、ミスフォールディングタンパク質分解の増加を通してのオートファジーの増強によって媒介されることが示唆された（Pan et al., 2008. Neurobiol. Dis. 32(1):16-25）。従って、オートファジーを増強することができる化合物は、ＰＤ患者を治療するための有望な戦略であり得る。
【０１２５】
さらなる好ましい態様では、ｍＴＯＲに関連する疾患または障害は、オートファジー関連疾患である。
【０１２６】
従って、本発明の別の側面は、オートファジー関連疾患を治療または予防する方法に用いるための、本発明のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２７】
オートファジーは、細胞内のタンパク質または損傷した小器官を分解する、リソソーム依存性のプロセスである（Mizushima et al., 2008. Nature 451(7182):1069-75）。このプロセスの過程で、二重膜を有するオートファゴソームが、分解されるべき細胞の成分を中に取り込む。次に、オートファゴソームは、リソソームと融合し、それが、例えばタンパク質を分解し、アミノ酸の再循環へと繋がる。オートファジーは、長寿命のタンパク質、タンパク質凝集体、ならびに細胞小器官およびその他の細胞成分の分解に主として関与する。その生理学的機能に加えて、オートファジーは、ハンチントン病、アルツハイマー病、またはパーキンソン病などの神経変性疾患を例とするミスフォールディングタンパク質凝集体によって引き起こされる種々の疾患の治療にも利用される可能性がある。さらなるオートファジー関連疾患については、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ‐Ａ２００９／０４９２４２に記載されている。
【０１２８】
オートファジー誘発化合物とは、細胞においてオートファジーを誘発する化合物を意味する。オートファジー関連疾患とは、オートファジーの誘発によって治療することができる疾患を意味する。ＡＴＰ‐競合ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤がオートファジーを誘発することができることが最近示された（Thoreen et al., 2009. J. Biol. Chem. 284(12):8023-32）。興味深いことに、ＡＴＰ‐競合ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、哺乳類細胞において、ラパマイシンよりも効果的にオートファジーを誘発すると思われる。合わせて考えると、本発明の化合物は、細胞におけるオートファジーの誘発、およびオートファジー関連疾患の治療に有用であり得る。
【０１２９】
さらなる好ましい態様では、疾患または障害は、ウィルス感染である。
【０１３０】
従って、本発明の別の側面は、ウィルス感染を治療または予防する方法に用いるための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１３１】
ウィルスはすべて、そのｍＲＮＡの翻訳のために細胞内リボソームを必要とする。例えば、ヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）感染は、ｍＴＯＲＣ１シグナル伝達経路を活性化することが示されている。感染した細胞を、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位を標的とするｍＴＯＲ阻害剤であるＴｏｒｉｎ１で処理すると、ウィルスの後代の発生が阻止される。加えて、Ｔｏｒｉｎ１は、アルファ‐、ベータ‐、およびガンマヘルペスウィルスファミリーの代表的なメンバーの複製を阻害し、このことは、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の広域スペクトル性抗ウィルス剤としての可能性を示している（Moorman and Shenk, 2010. J. Virol. 84(10):5260-9）。ｍＴＯＲ阻害剤によって治療または予防し得るさらなるウィルス感染については、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ‐Ａ２０１１／０１１７１６に記載されている。
【０１３２】
本発明のなお別の側面は、ｍＴＯＲに関連する疾患および障害の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３３】
本発明のなお別の側面は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３４】
本発明のなお別の側面は、増殖性疾患、特に癌の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３５】
本発明のなお別の側面は、循環器疾患、代謝性疾患、もしくは神経変性疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３６】
本発明のなお別の側面は、オートファジー関連疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３７】
本発明のなお別の側面は、ウィルス感染の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。
【０１３８】
本発明のこれらの使用の文脈において、ｍＴＯＲに関連する疾患および障害は、上記で定める通りである。
【０１３９】
本発明のなお別の側面は、ｍＴＯＲに関連する疾患および障害からなる群から選択される１つ以上の病状を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４０】
本発明のなお別の側面は、免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群から選択される１つ以上の病状を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４１】
本発明のなお別の側面は、増殖性疾患、特に癌を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４２】
本発明のなお別の側面は、循環器疾患、代謝性疾患、または神経変性疾患からなる群から選択される１つ以上の病状を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４３】
本発明のなお別の側面は、オートファジー関連疾患を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４４】
本発明のなお別の側面は、ウィルス感染を、それを必要とする哺乳類患者において、治療、制御、遅延、または予防する方法であり、ここで、その方法は、本発明による化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１４５】
本発明のこれらの方法の文脈において、ｍＴＯＲに関連する疾患および障害は、上記で定める通りである。
【０１４６】
本明細書で用いられる場合、「治療する」または「治療」の用語は、疾患の進行の遅延、中断、阻止、または停止が行われ得るすべてのプロセスを意味することを意図するものであるが、必ずしもすべての症状が完全に取り除かれることを示すものではない。
【０１４７】
好ましい哺乳類患者は、ヒト患者である。
【０１４８】
本発明の医薬組成物に関して上記で考察したすべての態様は、上述した本発明の第一または第二の医学的使用または方法にも適用される。
【０１４９】
一般的に、本発明の化合物は、以下の工程、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
2014510122.tif 000009
［式中、Ｐｇは、適切な保護基（ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルなど）であり、Ａ０、Ｂ０は、同一または異なっていてよい適切な脱離基（クロロなど）である。］を、式Ｘ０−Ｔ３の化合物［式中、Ｘ０が、ボロネートエステルまたはボロネート酸であり、Ｔ３が、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３がニトロ基または適切に保護されたアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）で置き換えられること以外は上記で定義されるＴ０として定義される。］と、鈴木反応によって反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2014510122.tif 000010
を得る工程；
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
2014510122.tif 000011
［式中、Ｘ、Ｒ２、ｏが、上記で示される意味を有する。］
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
2014510122.tif 000012
を得る工程；ならびに、
（ｃ１）ニトロ基を（例えば、適切なイソシアネートまたはクロロホルメートによる還元および反応により）または適切に保護されたアミノ基を（例えば、適切なイソシアネートまたはクロロホルメートによる脱保護および反応により）、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３に変換し、続いて、Ｐｇ保護基を除去して、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物を得、場合により、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ１−Ｘ１の化合物［式中、Ｘ１が適切な脱離基であり、Ｒ１が上記で示される（Ｈ以外）の意味を有する。］と反応させて、Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得てよい工程；または、別の選択肢として、
（ｃ２）Ｐｇ保護基を除去し、得られた化合物を、式Ｒ１−Ｘ１の化合物［式中、Ｘ１が適切な脱離基であり、Ｒ１が上記で示される（Ｈ以外）の意味を有する。］と反応させ、続いて、ニトロ基を（例：適切なイソシアネートまたはクロロホルメートによる還元および反応により）または適切に保護されたアミノ基を（例：適切なイソシアネートまたはクロロホルメートによる脱保護および反応により）、置換基Ｎ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ｂＲ１３）またはＮ（Ｒ１３ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３に変換して、Ｒ１がＨ以外である式（Ｉ）の化合物を得る工程
を含んでなる方法に従って製造することができる。
【０１５０】
好ましさがより低い方法では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の前に行われる。
【０１５１】
より具体的には、単なる例として、本発明の化合物を製造する方法は、以下の工程を含んでよい。
【化１１】
2014510122.tif 000013
Ｐｇが適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ）であり、Ａ０およびＢ０が適切な脱離基（例えば、Ｃｌ）である式（ＩＩ’）の化合物は、市販されており、または当業者によって合成されてもよい。式（ＩＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩ’）の化合物を、適切なボロン酸またはボロネートエステル誘導体と、鈴木条件下にて反応させることで合成することができる。例えば、４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（４‐ニトロフェニル）‐１，３，２‐ジオキサボロランとの反応により、Ｔ３が４‐ニトロフェニルである式（ＩＩＩ’）の化合物が得られる。適切なボロン酸またはボロネートエステルは、市販されており、または当業者によって合成されてもよい。
【０１５２】
【化１２】
2014510122.tif 000014
式（ＩＩＩ’）の化合物を、様々な考え得る溶媒中、通常は有機三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、適切に置換されたモルホリンまたはチオモルホリンと反応させて、式（Ｖ’）の化合物を得ることができる。続く脱保護により、Ｒ１がＨである式（ＶＩ’）の化合物を得る。例えば、ＰｇがＢｏｃである場合、脱保護は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる（例えば、有機溶媒中、ＨＣｌまたはＴＦＡにより）。Ｒ１がＨである式（ＶＩ’）の化合物は、塩の形態で、または遊離塩基として単離することができる。
【０１５３】
【化１３】
2014510122.tif 000015
Ｒ１がＨである式（ＶＩ’）の化合物を標準的な方法を用いて誘導体化して、Ｒ１が上記で定める通り（Ｈ以外）である広く様々な式（ＶＩ’）の化合物を作製することができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物（Ｒ１＝Ｈ）を、適切な条件下にてハロゲン化アルキルと反応させて、Ｒ１が、置換されていてよいＣ１‐６アルキルである式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物を、適切な条件下、アルデヒドまたはケトンと還元アミノ化条件下にて反応させて、対応する置換された式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物を、適切な条件下、カルボン酸またはカルボン酸塩化物と反応させて、Ｒ１が、上記で定める通りのＣ（Ｏ）Ｒ３である式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物を、適切な条件下、塩化スルホニルと反応させて、Ｒ１が、上記で定める通りのＳ（Ｏ）２Ｒ３である式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物を、適切な条件下、イソシアネートと反応させて、Ｒ１が、上記で定める通りのＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３Ｒ３ａ）である式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。無置換の式（ＶＩ’）の化合物を、適切な条件下、クロロホルメートと反応させて、Ｒ１が、上記で定める通りのＣ（Ｏ）ＯＲ３である式（ＶＩ’）の化合物を得ることができる。
【０１５４】
【化１４】
2014510122.tif 000016
Ｔ３が４‐ニトロフェニルである式（ＶＩ’）の化合物を、例えば、適切な溶媒中、活性炭担持パラジウム触媒と共に水素と反応させることにより、アニリンへ還元することができる。次に、得られたアニリンを、種々の方法によってウレアへ変換することができる。例えば、このアニリンをシクロプロピルイソシアネートと反応させて、Ｔ０がシクロプロピルウレアで置換されたフェニルである式（Ｉ’）の化合物を形成することができる。ウレア形成のその他の方法も可能であり、例えば、中間体フェニルカルバメートへの変換、およびそれに続くアミンとの反応である。
【０１５５】
別の選択肢として、式（Ｖ）の化合物から、上記スキーム４に記載のウレア形成をまず行うことができる。
【化１５】
2014510122.tif 000017
例えば、上記スキーム４に記載のように、Ｔ３が４‐ニトロフェニルである化合物（Ｖ’）を用いてアニリンに還元し、これをウレアに変換して、Ｔ０がシクロプロピルウレアで置換されたフェニルである化合物（ＶＩＩ’）を得る。
【０１５６】
【化１６】
2014510122.tif 000018
保護基の除去により、Ｒ１がＨである式（Ｉ’’）の化合物を得る。例えば、ＰｇがＢｏｃである場合、脱保護は、当業者に公知の方法を用いて行うことができる（例えば、有機溶媒中、ＨＣｌまたはＴＦＡにより）。Ｒ１がＨである式（Ｉ）の化合物は、塩の形態で、または遊離塩基として単離することができる。化合物（Ｉ’’）を、化合物（ＶＩ）について上述したように、またはそれ以外で置換して、Ｒ１がＨ以外である化合物（Ｉ’）を得ることができる。
【０１５７】
【化１７】
2014510122.tif 000019
別の選択肢の経路では、化合物（ＩＩ’）を、適切なモルホリンまたはチオモルホリン（ＩＶ）（例えば、３‐Ｓ‐Ｍｅモルホリン）と直接反応させて、式（ＶＩＩＩ'）の化合物を主生成物ではない異性体として得ることができる。適切なボロネートエステルまたはボロン酸（例えば、１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）ウレア）との鈴木反応により、Ｔ０がシクロプロピルウレアで置換されたフェニルである式（ＶＩ’）の化合物が得られる。上述のような化合物（ＶＩ’）の脱保護、および場合により行ってよいＨ以外のＲ１の付加により、それぞれ、Ｒ１がＨである、またはＲ１がＨ以外である式（Ｉ）の生成物が得られる。
【０１５８】
本発明の化合物は、上述の方法の１つにより、または類似の方法で、さらには本技術分野にて公知の方法を用いることにより、製造することができる。本技術分野の専門家であれば、さらなる置換基の化学的性質に応じて、上記の反応が、さらなる保護および／または活性化の工程を含み得ることは明らかである。
【０１５９】
本明細書で述べる新規な中間体が、本発明の別の態様を形成することは理解されるであろう。
【実施例】
【０１６０】
略語：
【表１】
2014510122.tif 000020
2014510122.tif 000021
【０１６１】
分析法
１）以下の条件を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムで行った分析
溶媒：    Ａ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有Ｈ２Ｏ
Ｂ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有ＭｅＣＮ
Ｃ＝０．１％  ＮＨ３含有Ｈ２Ｏ
Ｄ＝０．１％  ＮＨ３含有ＭｅＣＮ
温度：    ４０℃
波長：    ２５４ｎｍおよび２１０ｎｍ
質量スペクトルデータは、１５０から７００ａｍｕのポジティブエレクトロスプレーイオン化モードにて収集した。
【０１６２】
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ‐Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン
勾配条件：
【表２】
2014510122.tif 000022
【０１６３】
方法Ｂ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ‐Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、３ミクロン
勾配条件：
【表３】
2014510122.tif 000023
【０１６４】
方法Ｃ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ‐Ｃ１８、３．０×３０ｍｍ、３ミクロン
勾配条件：
【表４】
2014510122.tif 000024
【０１６５】
２）Ｗａｔｅｒｓ  ｕＰＬＣ‐ＳＱＤで行った分析
溶媒：    Ａ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有Ｈ２Ｏ
Ｂ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有ＭｅＣＮ
Ｃ＝０．１％  ＮＨ３含有Ｈ２Ｏ
Ｄ＝０．１％  ＮＨ３含有ＭｅＣＮ
温度：    ４０℃
波長：    光ダイオードアレイ検出２１０〜４００ｎｍ
質量スペクトルデータは、ポジティブまたはネガティブモードにて、１５０から７００ａｍｕの範囲で質量をスキャンすることで収集した。
【０１６６】
方法Ｄ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７ミクロン
勾配条件：
【表５】
2014510122.tif 000025
【０１６７】
方法Ｅ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７ミクロン
勾配条件：
【表６】
2014510122.tif 000026
【０１６８】
３）Ｗａｔｅｒｓ‐ＺＱ分取システムで行った分析
溶媒：    Ａ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有Ｈ２Ｏ
Ｂ＝０．１％  ＨＣＯ２Ｈ含有（９５％ＭｅＣＮ：５％Ｈ２Ｏ）
温度：    室温
波長：    光ダイオードアレイ検出２００〜４００ｎｍ
質量スペクトルデータは、２０Ｖのコーン電圧を用い、ポジティブまたはネガティブモードにて、１５０から７００ａｍｕの範囲で質量をスキャンすることで収集した。
【０１６９】
方法Ｆ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ３０×３ｍｍ、３μｍ
勾配条件：
【表７】
2014510122.tif 000027
【０１７０】
４）Ｇ６１１０Ａ四重極型ＬＣ／ＭＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズで行った分析
溶媒：    Ａ＝ＭｅＯＨ
Ｂ＝０．０７％  ＨＣＯ２Ｈ含有Ｈ２Ｏ
温度：    ２５℃
波長：    光ダイオードアレイ検出
質量スペクトルイオン源：ＡＰＩ‐ＥＳ
【０１７１】
方法Ｇ
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＡＱ‐Ｃ１８、３μｍ、２．１×５０ｍｍ
勾配条件：
【表８】
2014510122.tif 000028
【０１７２】
中間体１
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐クロロ‐４‐（４‐ニトロフェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化１８】
2014510122.tif 000029
ｔｅｒｔ‐ブチル２，４‐ジクロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、４‐ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（３．１７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（７０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（５．５ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（４：１）の混合物（使用前に脱気済み）に溶解し、９０℃にて３時間攪拌した。この混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。所望される生成物を、石油エーテル中０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、表題の化合物を黄色固体として得た（３．８８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率６０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３７７、３７９；Ｒｔ＝３．０４分
【０１７３】
中間体２
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐ニトロフェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化１９】
2014510122.tif 000030
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐クロロ‐４‐（４‐ニトロフェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体１）（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、３Ｓ‐メチルモルホリン（１．０７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）と共に、５０℃にて一晩攪拌した。さらに、１．０７ｍＬの３Ｓ‐メチルモルホリンおよびＥｔ３Ｎ（１．４８ｍＬ）を添加し、５０℃での加熱を一晩継続した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。所望される生成物を、石油エーテル中０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、表題の化合物を黄色固体として得た（１．５６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．４０‐８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２０‐８．０８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．７４‐４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５０‐３．３９（ｍ．１Ｈ），３．２７‐３．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４４２  Ｒｔ＝３．２８分
【０１７４】
中間体３
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐アミノフェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２０】
2014510122.tif 000031
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐ニトロフェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体２）（１．５６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１５６ｍｇ）と共に、Ｈ２下、室温にて一晩攪拌した。この混合物をセライト５４５ケーキ（ＭｅＯＨで洗浄することによる予備コンディショニング済み）を通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を真空除去して、表題の化合物を明黄色固体として得た（１．１６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ７．７０‐７．６１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），５．７４（ｄ，２Ｈ），４．７３‐４．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），４．４２‐４．２６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．４７‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２１‐３．０９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４１２  Ｒｔ＝２．８１分
【０１７５】
中間体４（実施例Ｉ４）
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２１】
2014510122.tif 000032
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐アミノフェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体３）（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭに溶解し、シクロプロパンイソシアネート（３１０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）と共に、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、所望される生成物を、石油エーテル中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、表題の化合物を黄色ガムとして得た（６４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率５４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６３（ｄ，１Ｈ），７．８６‐７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．７９‐４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４５‐４．２７（ｍ，３Ｈ），４．００‐３．８９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），３．５２‐３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２‐３．１１（ｍ，１Ｈ），２．５９‐２．５２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），０．６８‐０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．３９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４９５  Ｒｔ＝２．８５分
【０１７６】
中間体５（実施例Ｉ５）
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２２】
2014510122.tif 000033
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐アミノフェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体３）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（６１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメート（９２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）と共に、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、所望される生成物を、石油エーテル中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、表題の化合物を黄色ガムとして得た（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ５３２  Ｒｔ＝３．３３分
【０１７７】
中間体６（実施例Ｉ６）
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２３】
2014510122.tif 000034
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体５）（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（９８μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（６５μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）と共に、５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、所望される生成物を、まず石油エーテル中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を、次にＥｔＯＡｃ中０〜１０％  ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、表題の化合物を黄色ガムとして得た（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４９９  Ｒｔ＝１．０５分
【０１７８】
中間体７
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐クロロ‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２４】
2014510122.tif 000035
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ‐ブチル２，４‐ジクロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＤＩＰＥＡ（４８４μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）および３Ｓ‐メチルモルホリン（３１２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３０℃にて一晩加熱した。この混合物を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機層を回収し、疎水性フリットを介して乾燥し、溶媒を真空除去した。表題の異性体を、石油エーテル中０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離した（６６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率６．８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３５５、３５７  Ｒｔ＝３．２２分
【０１７９】
中間体８
ｔｅｒｔ‐ブチル２‐クロロ‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化２５】
2014510122.tif 000036
ｔｅｒｔ‐ブチル２，４‐ジクロロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）ウレア（５２１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１）の脱気混合物（６．４ｍＬ）中にて攪拌し、マイクロ波中、１２０℃にて１時間加熱した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、まず飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、次に鹹水で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。残渣を、石油エーテル中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃの混合物を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物をクリーム色固体として得た（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率４５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３０  Ｒｔ＝１．１１分
【０１８０】
中間体９（実施例Ｉ９）
（Ｓ）‐フェニル（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート
【化２６】
2014510122.tif 000037
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体５）（７００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、１，４‐ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温にて２．５時間攪拌した。溶媒を真空除去して、（Ｓ）‐フェニル（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメートを、定量的収率にて塩酸塩として得た。この生成物（６５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶解し、アセトン（２０５μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８４μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）と共に、室温にて２時間攪拌した。ＳＴＡＢ（１．１８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および数滴の氷酢酸をこの反応混合物に添加し、攪拌を一晩継続した。この混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この粗物質を、石油エーテル中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を得た（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率２３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４７４  Ｒｔ＝７．５６分
【０１８１】
中間体１０（実施例Ｉ１０）
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ブロモアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化２７】
2014510122.tif 000038
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（塩酸塩）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＥｔ３Ｎ（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を、０℃にて１５分間攪拌し、その後、２‐ブロモアセチルブロミド（２２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間攪拌し、その後、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）の混合物を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を得た（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ５１５、５１７４  Ｒｔ＝９．５３分
【０１８２】
実施例１
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化２８】
2014510122.tif 000039
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体４）（６４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温にて３時間攪拌した。溶媒を真空除去して、所望される塩酸塩を定量的収率で得た。この化合物の一部を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製した。画分をＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、生成物を遊離させた。溶媒を真空除去して、表題の化合物をオレンジ色固体として得た（６３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、定量的収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．７５‐４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８‐４．２５（ｍ，３Ｈ），４．００‐３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６５‐３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．４８‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２‐３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６０‐２．５２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），０．６８‐０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４５‐０．３９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３９５  Ｒｔ＝５．２１分
【０１８３】
実施例２
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化２９】
2014510122.tif 000040
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ（７：３：２）中の（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐クロロ‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体７）（６６．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の脱気溶液へ、１‐エチル‐３‐（４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル）ウレア（６５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（６．６３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃にて３０分間攪拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分配した。有機層を回収し、セライトを通してろ過し、次に鹹水でリンスした。このＥｔＯＡｃ溶液を、ＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで（接触時間３０分）、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、部分脱保護生成物を溶出した。溶媒を真空除去し、この物質をＤＣＭ中の５０％  ＴＦＡで処理して、脱保護を完了した。この生成物を、ＭＰ‐ＴｓＯＨカートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、生成物を遊離させた。溶媒を真空除去した。この化合物を、まずは低ｐＨにて、次に高ｐＨにて、分取用ＨＰＬＣにより精製した。画分を、ＭＰ‐ＴｓＯＨカートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、生成物を遊離させた。溶媒を真空除去して、表題の化合物を得た（５．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、７．４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．２２‐６．１８（ｍ，１Ｈ），４．７４‐４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３９‐４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０３‐３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４７‐３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５‐３．０７（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３８３、Ｒｔ＝５．０９分
【０１８４】
実施例３
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐ホルミル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化３０】
2014510122.tif 000041
ＭｅＣＮ、Ｈ２Ｏ、およびＨＣＯ２Ｈの溶液からのＨＰＬＣ画分を、加熱下にて真空濃縮した際に、実施例２から形成された生成物。高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣにより精製して表題の化合物を得た（３．８ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、収率４．９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８‐７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５９‐７．５３（ｍ，２Ｈ），６．２６‐６．１７（ｍ，１Ｈ），５．１３‐２‐５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８０‐４．６９（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３７‐４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９９‐３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６２‐６．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７‐３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１９‐３．０７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４１１、Ｒｔ＝８．０５分
【０１８５】
実施例４
１‐エチル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化３１】
2014510122.tif 000042
該当する工程にてモルホリンおよびエチルイソシアネートを出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。溶媒を真空除去し、化合物を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物で研和することで精製した。明黄色固体をろ取して、表題の化合物を塩酸塩として得た（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  １０．０９‐９．９５（ｍ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），３．１６‐３．０６（ｑ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３６９、Ｒｔ＝４．７０分
【０１８６】
実施例５
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化３２】
2014510122.tif 000043
該当する工程にてモルホリンを出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。低ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、クリーム色固体を得た（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，８Ｈ），２．５９‐２．５３（ｍ，１Ｈ），０．７１‐０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３８１、Ｒｔ＝５．０２分
【０１８７】
実施例６
１‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化３３】
2014510122.tif 000044
実施例５の分取用ＨＰＬＣによる精製の過程にて副生物として単離した。低ｐＨでのＨＰＬＣによりさらに精製して、クリーム色固体を得た（４．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８２‐３．６１（ｍ，８Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３４１、Ｒｔ＝４．３７分
【０１８８】
実施例７
エチル４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐モルホリノ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化３４】
2014510122.tif 000045
１‐エチル‐３‐（４‐（２‐モルホリノ‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア塩酸塩（実施例４）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解し、ＮａＨＣＯ３（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（４７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）と共に、室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、生成物を、低ｐＨにて分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（３５．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．８０‐８．７５（ｍ，１Ｈ），７．８７‐７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．２５‐６．１８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），４．１７‐４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８０‐３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７３‐３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１６‐３．０６（ｍ，２Ｈ），１．２８‐１．２１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）
【０１８９】
実施例８
（Ｓ）‐エチル４‐（４‐（３‐エチルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化３５】
2014510122.tif 000046
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア塩酸塩を出発物質として用いた、実施例７について記載の方法。溶媒を真空除去し、生成物を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８３（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），４．８２‐４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．４４‐４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２６‐４．１７（ｍ，３Ｈ），４．０１‐３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），３．７５‐３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２４‐３．２０（ｑｎ，２Ｈ），３．１９‐３．１２（ｑ，２Ｈ），１．３６‐１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４５５  Ｒｔ＝９．４３分
【０１９０】
実施例９
（Ｓ）‐エチル４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート
【化３６】
2014510122.tif 000047
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレアを出発物質として用いた、実施例７について記載の方法。反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣を、石油エーテル中５０〜１００％  ＥｔＯＡｃを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（３．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑｎ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，１Ｈ），２．６１‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２９‐１．１９（ｍ，６Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４６７、Ｒｔ＝９．３９分
【０１９１】
実施例１０
（Ｓ）‐エチル（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート
【化３７】
2014510122.tif 000048
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐クロロ‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体８）（４０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、３Ｓ‐メチルモルホリン（７６１ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、マイクロ波中１２０℃にて２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣を、石油エーテル中２０〜５０％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（（エトキシカルボニル）アミノ）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレートを主ではない生成物として得た（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５％）。
工程２：実施例１に従う方法。高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た（７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，２Ｈ），３．１７（ｔｄ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３８４、Ｒｔ＝５．６０分
【０１９２】
実施例１１
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐メチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化３８】
2014510122.tif 000049
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（９７μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＥに溶解し、室温にて１時間攪拌した。ＳＴＡＢ（１４７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて２日間にわたって攪拌した。この混合物をＨ２ＯとＤＣＭとに分配した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。所望される生成物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％  ＭｅＯＨの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離した（４４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．７３‐４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３４‐４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１１‐４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．９２‐３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．６３‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９‐３．１０（ｍ，３Ｈ），２．５８‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．６７‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４‐０．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４０９  Ｒｔ＝５．２４分
【０１９３】
実施例１２
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化３９】
2014510122.tif 000050
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、塩化アセチル（１０ｕＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０ｕＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、鹹水で洗浄し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜５％  ＭｅＯＨの勾配を溶出液とするＢｉｏｔａｇｅ  ＫＰ‐ＮＨカートリッジ１１ｇを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製して、表題の化合物をクリーム色固体として得た（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７１（ｄ，１Ｈ），７．９４‐７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．５１‐３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，１Ｈ），２．６０‐２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７１‐０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３７、Ｒｔ＝７．７６分
【０１９４】
実施例１３
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４０】
2014510122.tif 000051
アセトンを出発物質として、ＤＣＭを溶媒として用いた、実施例１１について記載の方法。高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．８１‐３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，１Ｈ），３．１６（ｔｄ，１Ｈ），２．７８（ｑｎ，１Ｈ），２．６１‐２．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４５‐０．３７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３７、Ｒｔ＝５．３６分
【０１９５】
実施例１４
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐シクロプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４１】
2014510122.tif 000052
シクロプロパノンを出発物質として、ＤＣＭを溶媒として用いた、実施例１１について記載の方法。高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．７７‐４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．２２‐４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．８８‐３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４９‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２‐３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１６‐２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．６９‐０．６１（ｍ，２Ｈ），０．５３‐０．３６（ｍ，６Ｈ）  ｗｉｌｌ
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３５、Ｒｔ＝５．５８分
【０１９６】
実施例１５
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４２】
2014510122.tif 000053
ＭｅＣＮ：１，４‐ジオキサン（３：２）中の（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（１０３ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５７ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。さらに、メタンスルホニルクロリド（５７ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０３ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を室温にて一晩継続した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。析出物が形成され、これをろ過によって回収した。この析出物を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題の化合物をピンク色固体として得た（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．８８‐４．７６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．６９‐０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４５‐０．３７（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４７３、Ｒｔ＝８．５０分
【０１９７】
実施例１６
（Ｓ）‐３‐メチル‐Ｎ‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキシアミド
【化４３】
2014510122.tif 000054
工程１：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐クロロ‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体８）（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および３Ｓ‐メチルモルホリン（０．５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波中１２０℃にて２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去した。残渣を、石油エーテル中５０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製し、続いて、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリン‐４‐カルボキシアミド）フェニル）‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレートを得た（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１５％）。
【０１９８】
工程２：実施例１に従う方法により、表題の化合物を得た（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．００‐３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７９‐３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６９‐３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０‐３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０‐３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３‐３．１０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３９、Ｒｔ＝５．２７分
【０１９９】
実施例１７
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐Ｎ‐エチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド
【化４４】
2014510122.tif 000055
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（１３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（７１ｕＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、続いてエチルイソシアネート（３２ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃にて攪拌しながら４．５時間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、鹹水で洗浄し、溶媒を真空除去した。この物質を、石油エーテル中５０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），４．８２‐４．６５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，１Ｈ），３．２０‐３．０８（ｍ，３Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），０．６９‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４６６、Ｒｔ＝８．０１分
【０２００】
実施例１８
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化４５】
2014510122.tif 000056
該当する工程にて８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩およびシクロプロパンイソシアネートを出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。溶媒を真空除去し、生成物をＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、生成物を遊離させた。この物質を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（９：１）の混合物で研和することでさらに精製した。ピンク色固体をろ取して、表題の化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．４６‐４．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３‐４．２４（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ），２．５９‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．８５‐１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２‐１．６４（ｍ，２Ｈ），０．６７‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４‐０．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４０７、Ｒｔ＝５．２５分
【０２０１】
実施例１９
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４６】
2014510122.tif 000057
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体６）を出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。溶媒を真空除去し、生成物をＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして、表題の化合物をオレンジ色固体として遊離させた（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．３３‐６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３‐４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４１‐４．２７（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９７‐３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．４９‐３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２１‐３．１２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３９９  Ｒｔ＝４．７０分
【０２０２】
実施例２０
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）アセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４７】
2014510122.tif 000058
ＤＣＭ：ＤＭＦ（１．７：１）（２ｍＬ）中の（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および２‐（ジメチルアミノ）酢酸（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（５８ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭとＨ２Ｏとに分配した。有機層を回収し、溶媒を真空除去した。この物質を、低ｐＨにて分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．５０‐３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５‐３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６１‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．７３‐０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．３４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４８０、Ｒｔ＝５．５６分
【０２０３】
実施例２１
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４８】
2014510122.tif 000059
３‐（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。この物質を、低ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．４９‐３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２３‐３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ），２．５９‐２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７３‐０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．２９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４９４、Ｒｔ＝５．６０分
【０２０４】
実施例２２
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐ヒドロキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化４９】
2014510122.tif 000060
グリコール酸を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。この物質を、低ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄｔ，１Ｈ），４．７４‐４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．５２‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６‐３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６１‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．３６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４５３、Ｒｔ＝７．２０分
【０２０５】
実施例２３
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐シアノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化５０】
2014510122.tif 000061
シアノ酢酸を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。この物質を、高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．７０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．５１‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔｄ，１Ｈ），２．６１‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７１‐０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．３０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４６２、Ｒｔ＝７．９８分
【０２０６】
実施例２４
（Ｓ）‐１‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（ピリジン‐４‐イル）ウレア
【化５１】
2014510122.tif 000062
（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（３‐メチルモルホリノ）‐４‐（４‐（（フェノキシカルボニル）アミノ）フェニル）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシレート（中間体５）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解し、ピリジン‐４‐アミン（８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）と共に、マイクロ波中、８０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、所望される生成物を、まず石油エーテル中０〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配、次にＥｔＯＡｃ中０〜１０％  ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により単離して、所望される生成物を黄色固体として得た（５６．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５７％）。この固体を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを用いて溶解し、室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、生成物を、ＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３でリンスして表題の化合物を遊離し、溶媒を真空除去して、暗褐色固体を得た（４７．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｔ，２Ｈ），７．６３（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．８２‐４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６‐４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６‐４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８‐４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９８‐３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６３‐３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５‐３．１１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４３２  Ｒｔ＝４．１４分
【０２０７】
実施例２５
（Ｓ）‐１‐（６‐ヒドロキシピリジン‐２‐イル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化５２】
2014510122.tif 000063
６‐アミノピリジン‐２‐オールを出発物質として用いた、実施例２４について記載の方法。溶媒を真空除去し、所望される生成物を、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％  ＭｅＯＨの勾配を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィにより単離して、所望される生成物を透明固体として得た。この固体を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを用いて溶解し、室温にて３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、生成物を、ＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして表題の化合物を遊離し、溶媒を真空除去して、褐色固体を得た（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  １０．６７‐１０．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４５‐９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｄ，２Ｈ），４．７４‐４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３８‐４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９８‐３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６４‐３．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．４８‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２４‐３．１４（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４４８  Ｒｔ＝５．０１分
【０２０８】
実施例２６
（Ｒ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化５３】
2014510122.tif 000064
該当する工程にて（Ｒ）‐３‐メチルモルホリンを出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。溶媒を真空除去し、生成物を、ＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、まずＭｅＯＨで、次にＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３でリンスして表題の化合物を遊離し、溶媒を真空除去して、暗赤色固体を得た（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．４９‐６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７６‐４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３７‐４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９９‐３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．６３‐３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．５０‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２‐３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５８‐２．５１（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），０．６７‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４４‐０．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ３９５  Ｒｔ＝５．１８分
【０２０９】
実施例２７
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（２‐メトキシアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化５４】
2014510122.tif 000065
メトキシ酢酸を出発物質として用いた、実施例２０についての方法。物質を、１００％  ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を得た（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６５（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７７‐４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．５１‐３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，１Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７５‐０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５０‐０．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４６７、Ｒｔ＝７．７３分
【０２１０】
実施例２８
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐アミノアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化５５】
2014510122.tif 000066
工程１：Ｎ‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）グリシンを出発物質として用いた、実施例２０についての方法。物質は、粗物質の状態で工程２で用いた。
【０２１１】
工程２：高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製する実施例１についての方法によって、表題の化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ９．００（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７６‐４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），３．４９‐３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４‐３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６０‐２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），０．６８‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４５‐０．３８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４５２、Ｒｔ＝５．２４分
【０２１２】
実施例２９
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（３‐アミノプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化５６】
2014510122.tif 000067
工程１：３‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を出発物質として用いた、実施例２０についての方法。物質は、粗物質の状態で工程２で用いた。
【０２１３】
工程２：高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製する実施例１についての方法によって、表題の化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．９７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．９５‐４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６５‐４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｔ，１Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ），２．８１‐２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔ，１Ｈ），２．４０（ｔ，１Ｈ），２．３６‐２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），０．４６‐０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２４‐０．０８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４６６、Ｒｔ＝５．３４分
【０２１４】
実施例３０
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（４‐アミノブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化５７】
2014510122.tif 000068
工程１：４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）酪酸を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。物質は、粗物質の状態で工程２で用いた。
【０２１５】
工程２：高ｐＨでの分取用ＨＰＬＣで精製する実施例１に従う方法によって、表題の化合物を得た（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ９．２１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．１４‐４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ１，Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．５１‐３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２４‐３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｑ，２Ｈ），２．６２‐２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７‐２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７２‐０．５５（ｍ，２Ｈ），０．４８‐０．３４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４８０、Ｒｔ＝５．４５分
【０２１６】
実施例３１
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（３‐メトキシプロパノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化５８】
2014510122.tif 000069
３‐メトキシプロピオン酸を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。物質を、１００％  ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を得た（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６８‐３．５７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．２５（ｄ，３Ｈ），３．１９（ｔｄ，１Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７０‐０．６０（ｍ，２Ｈ），０．４６‐０．３６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ４８１、Ｒｔ＝７．９８分
【０２１７】
実施例３２
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（４‐（ジメチルアミノ）ブタノイル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化５９】
2014510122.tif 000070
４‐（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩を出発物質として用いた、実施例２０に従う方法。物質を、ＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨを溶出液として用いたフラッシュクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ‐ＮＨカートリッジ）により精製して、表題の化合物を得た（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．６４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．１９（ｔｄ，１Ｈ），２．６１‐２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｔ，１Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｑｎ，２Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），０．７２‐０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４７‐０．３６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）、（Ｍ＋Ｈ＋）  ５０８、Ｒｔ＝５．４２分
【０２１８】
実施例３３
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化６０】
2014510122.tif 000071
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン‐２‐カルボン酸（１６．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と共に、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、１５：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製して、表題の化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．８２‐８．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．０５‐６．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），４．９５‐４．８５（ｍ，２Ｈ），４．７５‐４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１‐４．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３８‐４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８‐３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），３．６３‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７‐３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６９‐２．６４（ｍ，１Ｈ）２．５８‐２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３‐２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４‐１．９４（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ），０．６８‐０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４３‐０．３６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９３  Ｒｔ＝５．５８分
【０２１９】
実施例３４
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2014510122.tif 000072
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１９）塩酸塩およびアセトンを出発物質として用いた、実施例１１について記載の方法。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），４．９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５１‐４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０３‐３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２‐３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５‐３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８‐３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６０‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３９‐３．３４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４４１  Ｒｔ＝５．００分
【０２２０】
実施例３５
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（６‐（シクロプロピルスルホニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化６２】
2014510122.tif 000073
シクロプロパンスルホニルクロリドを出発物質として用いた、実施例１５について記載の方法。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．０４‐７．００（ｍ，１Ｈ），４．９３‐４．８５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５０‐４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０４‐３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３‐３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７‐３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０‐３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９‐２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４‐２．３６（ｍ，１Ｈ），１．３９‐１．１２（ｍ，３Ｈ），１．０８‐０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５‐０．８４（ｍ，４Ｈ），０．７８‐０．６６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ａ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９９  Ｒｔ＝９．１５分
【０２２１】
実施例３６
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化６３】
2014510122.tif 000074
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１９）塩酸塩を出発物質として用いた、実施例１５について記載の方法。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、適切な塩化スルホニルをトラップする樹脂によりメタノール中で処理して精製し、樹脂のろ過および溶媒の真空除去後に表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），４．８６‐４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７４‐４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３７‐４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９６‐３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．４８‐３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２０‐３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４７６  Ｒｔ＝２．０７分
【０２２２】
実施例３７
（Ｓ）‐Ｎ‐エチル‐４‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド
【化６４】
2014510122.tif 000075
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１９）塩酸塩を出発物質として用いた、実施例１７について記載の方法。反応混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、適切なイソシアネートをトラップする樹脂によりメタノール中で処理して精製し、樹脂のろ過および溶媒の真空除去後に表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．７５‐４．６６（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．３６‐４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９６‐３．８９（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），３．６４‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４５‐３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２４‐３．０＋９（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４７０  Ｒｔ＝２．０２分
【０２２３】
実施例３８
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐シクロヘキシル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア
【化６５】
2014510122.tif 000076
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１９）塩酸塩およびシクロヘキサノンを出発物質として用いた、実施例１１について記載の方法。溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），４．７１‐４．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），４．４５‐４．３６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０２‐３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．７４‐３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．５９‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，３Ｈ），２．８６‐２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２１‐２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１‐１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５‐１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４２‐１．２０（ｍ，５Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４８１  Ｒｔ＝１．８２分
【０２２４】
実施例３９
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐アセチル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア
【化６６】
2014510122.tif 000077
（Ｓ）‐１‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１９）塩酸塩を出発物質として用いた、実施例１２について記載の方法。析出物が形成された。この析出物をろ過し、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０‐７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８‐７．５２（ｍ，２Ｈ），６．３４‐６．２６（ｍ，１Ｈ），５．０６‐４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８０‐４．７２（ｍ，２Ｈ），４．７２‐４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．３６‐４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９７‐３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７６‐３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６５‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２２‐３．１２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４４１  Ｒｔ＝１．９８分
【０２２５】
実施例４０
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（テトラヒドロフラン‐３‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化６７】
2014510122.tif 000078
テトラヒドロフラン‐３‐カルボン酸を出発物質として用いた、実施例３３について記載の方法。反応混合物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  ７．９６‐７．８２（ｄｄ，２Ｈ），７．６８‐７．５５（ｄｄ，２Ｈ），７．１４‐７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６３０‐５．２０ｍ，１Ｈ），５．０５‐４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７６‐４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０‐４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１９‐４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０７‐３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８８‐３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６６‐３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４１‐３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７２‐２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３３‐２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．３１‐１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９８‐０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７９‐０．７４（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９３  Ｒｔ＝２．１５分
【０２２６】
実施例４１
１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６‐（ピロリジン‐２‐カルボニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア塩酸塩
【化６８】
2014510122.tif 000079
工程１：１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン‐２‐カルボン酸を出発物質として用いた、実施例３３について記載の方法。
【０２２７】
工程２：ｔｅｒｔ‐ブチル２‐（４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６‐カルボニル）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを出発物質として用いた、実施例１について記載の方法。溶媒を真空除去して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ８．０１‐７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．６７‐７．５６（ｄｄ，２Ｈ），５．３６‐４．９７（ｍ，３Ｈ），４．８５‐４．６４（ｍ，３Ｈ），４．４３‐４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１０‐４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８７‐３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１‐３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．５５‐３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６‐２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２２‐２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），０．７９‐０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５８‐０．５０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４９２  Ｒｔ＝１．８８分
【０２２８】
実施例４２
（Ｓ）‐４‐（４‐（３‐シクロプロピルウレイド）フェニル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐６（７Ｈ）‐カルボキシアミド２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2014510122.tif 000080
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア（実施例１）塩酸塩（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ナトリウムイソシアネート（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をこの攪拌混合物へ添加した。酢酸（１ｍＬ）をこの反応混合物へ滴下し、室温にて攪拌を一晩継続した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏで反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、ｐＨを７．０超まで引き上げた。この混合物をＥｔＯＡｃで分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。粗物質を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を得た（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．９２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４７‐４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０３‐３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．７６‐３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６２‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．６４‐２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），０．７９‐０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５５‐０．４９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４３８  Ｒｔ＝２．０５分
【０２２９】
実施例４３
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア塩酸塩
【化７０】
2014510122.tif 000081
まず最初に従った方法は、該当する工程で８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を出発物質として用いた、中間体１から３について記載の方法であった。これに続く工程は、中間体５および６について記載の通りとし、最後の脱保護は、実施例１に従った。溶媒を真空除去し、粗物質をトルエンと共に共沸した。次に、溶媒を真空除去して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．９２（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４６‐４．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．０２‐３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．７６‐３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６３‐３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６４‐２．５６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），０．７９‐０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５６‐０．４８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４１１  Ｒｔ＝１．７３分
【０２３０】
実施例４４
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア塩酸塩
【化７１】
2014510122.tif 000082
該当する工程で８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩およびエチルイソシアネートを出発物質として用いた、中間体１から４について記載の方法。続いて、実施例１についてと同様の脱保護を行った。溶媒を真空除去し、粗物質をトルエンと共に共沸した。次に、溶媒を真空除去して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），４．５７‐４．３６（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２７‐３．１８（ｍ，４Ｈ），１．９９‐１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３‐１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３４‐１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ３９５  Ｒｔ＝１．８０分
【０２３１】
実施例４５
１‐（２‐ヒドロキシプロピル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア
【化７２】
2014510122.tif 000083
（Ｓ）‐フェニル（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート（中間体９）および１‐アミノプロパン‐２‐オールを出発物質として用いた、中間体６について記載の方法。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、適切なトラップ樹脂によりメタノール中で処理して精製し、樹脂のろ過および溶媒の真空除去後に表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）  ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），６．２６（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），４．７１‐４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４‐４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９５‐３．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．７８‐３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６３‐３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．４８‐３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０‐３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９８‐２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４‐２．７２（ｍ，１Ｈ），１．２５‐１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４５５  Ｒｔ＝１．８２分
【０２３２】
実施例４６
（Ｓ）‐１‐エチル‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７３】
2014510122.tif 000084
（Ｓ）‐フェニル（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート（中間体９）およびエチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を出発物質として用いた、中間体６について記載の方法。溶媒を真空除去した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），４．８５‐４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．５０‐４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０３‐３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８４‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３．‐３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．６０‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３０‐３．２０（ｑ，２Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４２５  Ｒｔ＝１．８７分
【０２３３】
実施例４７
（Ｓ）‐１‐シクロプロピル‐３‐（４‐（２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６‐（２‐モルホリノアセチル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2014510122.tif 000085
（Ｓ）‐１‐（４‐（６‐（２‐ブロモアセチル）‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア（中間体１０）（５０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦに溶解した。この反応混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空除去した。この粗物質をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この物質を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）の混合物を溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ）により精製した。次に、生成物を、分取用ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題の化合物を得た（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８９（ｄ，２Ｈ），７．６０‐７．５４（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９‐４．９４（ｍ，２Ｈ），４．８３‐４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．４７‐４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），４．０９‐３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．７６‐３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６３‐３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｄ，７Ｈ），０．８１‐０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５６‐０．４９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ５２２  Ｒｔ＝１．８５分
【０２３４】
実施例４８
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソブチル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2014510122.tif 000086
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐（２‐ヒドロキシエチル）ウレア塩酸塩（実施例４３）およびイソブチルアルデヒドを出発物質として用いた、実施例１１について記載の方法。溶媒を真空除去し、乾燥残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。次に、この粗物質を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），４．６１‐４．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５１‐４．３７（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．３９‐３．３３（ｍ，４Ｈ），３．２４‐３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８‐２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２‐１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１‐１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３６‐１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４６７  Ｒｔ＝１．７８分
【０２３５】
実施例４９
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐イソプロピル‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2014510122.tif 000087
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐エチルウレア（実施例４４）塩酸塩およびアセトンを出発物質として用いた、実施例１１について記載の方法。溶媒を真空除去し、乾燥残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、Ｈ２Ｏで分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。この粗物質を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８２（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５０‐４．３８（ｍ，４Ｈ），３．８４‐３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５３‐３．４５（ｑ，１Ｈ），３．２９‐３．１６（ｍ，４Ｈ），１．９９‐１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２‐１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ），１．２０‐１．１３（ｍ，４Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４３７  Ｒｔ＝１．８２分
【０２３６】
実施例５０
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６‐（メチルスルホニル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア
【化７７】
2014510122.tif 000088
１‐（４‐（２‐（８‐オキサ‐３‐アザビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐イル）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）‐３‐シクロプロピルウレア（実施例１８）塩酸塩を出発物質として用いた、実施例１５について記載の方法。混合物をＨ２ＯとＤＣＭとに分配した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空除去した。次に、この粗物質を分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ＋ＣＤＣｌ３）  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），４．５３‐４．４３（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．２６‐３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．６４‐２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０１‐１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８‐１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，２Ｈ），０．７９‐０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５７‐０．４８（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４８５  Ｒｔ＝２．２２分
【０２３７】
実施例５１
１‐（１‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（（Ｓ）‐３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７８】
2014510122.tif 000089
（Ｓ）‐フェニル（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート（中間体９）および２‐アミノプロパン‐１‐オールを出発物質として用いた、中間体６について記載の方法。溶媒を真空除去し、粗物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），４．８６３‐４．７７（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０４‐３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．９２‐３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３‐３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７４‐３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．５４（ｄ，３Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４５５  Ｒｔ＝１．７８分
【０２３８】
実施例５２
（Ｓ）‐１‐（２‐シアノエチル）‐３‐（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）ウレア２，２，２‐トリフルオロ酢酸塩
【化７９】
2014510122.tif 000090
（Ｓ）‐フェニル（４‐（６‐イソプロピル‐２‐（３‐メチルモルホリノ）‐６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）フェニル）カルバメート（中間体９）および３‐アミノプロパンニトリルを出発物質として用いた、中間体６について記載の方法。溶媒を真空除去し、粗物質を、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）  ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．０３‐３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８５‐３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４‐３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．５９‐３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法Ｆ）  （Ｍ＋Ｈ＋）  ４５０  Ｒｔ＝１．８０分
【０２３９】
生物学的アッセイ
本発明による化合物のｍＴＯＲに対する効果の測定
記載した本発明の化合物を、以下に記載するｍＴＯＲキノビーズアッセイで試験した。簡潔に述べると、試験化合物（種々の濃度）および親和性マトリックス（フェニルチアゾールリガンド１が固定されたビーズとフェニルモルホリン‐クロメンリガンドが固定されたビーズの１：１混合物；ＷＯ２００９／０９８０２１）を細胞ライセートのアリコートに添加し、ライセートサンプル中のタンパク質と結合させた。インキュベーション時間の後、タンパク質を捕捉したビーズをライセートから分離した。次に、結合したタンパク質を溶出し、ｍＴＯＲ、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ‐ＰＫ）の存在を、特異的抗体をドットブロット法で用い、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外検出システムを用いることで検出、定量した。個々のキナーゼに対する用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。ＰＩ３キナーゼ（ＷＯ‐Ａ  ２００８／０１５０１３）およびキナーゼ選択性プロファイリング（ＷＯ  ２００９／０９８０２１）に対するキノビーズアッセイは、これまでに報告されている。
【０２４０】
親和性マトリックスの洗浄
親和性マトリックスは、０．２％  ＮＰ４０（ＩＧＥＰＡＬ（商標）ＣＡ‐６３０、シグマ、＃Ｉ３０２１）を含有する１５ｍＬの１×ＤＰバッファーで２回洗浄し、続いて、０．２％  ＮＰ４０（１０％ビーズスラリー）を含有する５．５ｍＬの１×ＤＰバッファー中に懸濁した。
５×ＤＰバッファー：２５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ  ｐＨ７．４、２５％  グリセロール、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、この５×ライシスバッファーを０．２２μｍフィルターでろ過し、−８０℃にてアリコートとして保存する。５×ＤＰバッファーを希釈して、１ｍＭ  ＤＴＴおよび２５ｍＭ  ＮａＦを含有する１×ＤＰバッファーとする。
【０２４１】
試験化合物の調製
試験化合物のストック溶液は、ＤＭＳＯにより調製した。９６ウェルプレートに、ＤＭＳＯにて５ｍＭに希釈した試験化合物の溶液３０μＬを調製した。この溶液から出発して、１：３の段階希釈物（９段階）を調製した。コントロール実験として（試験化合物なし）、２％  ＤＭＳＯを含有するバッファーを用いた。化合物Ｐｉ‐１０３（カルバイオケム（Calbiochem）カタログ番号５２８１００）をポジティブコントロールとして用いた。
【０２４２】
細胞培養および細胞ライセートの調製
ジャーカット細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＴＩＢ‐１５２  ジャーカット、クローンＥ６‐１）およびラモス細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ‐１５９６）を、１リットルのスピナーフラスコ（インテグラバイオサイエンス（Integra Biosciences）、＃１８２１０１）中にて、１０％  ウシ胎仔血清（インビトロジェン（Invitrogen））を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（インビトロジェン、＃２１８７５‐０３４）に０．１５×１０６から１．２×１０６細胞／ｍＬの密度で懸濁させて培養した。遠心分離により細胞を回収し、１×ＰＢＳバッファー（インビトロジェン、＃１４１９０‐０９４）で１回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素で凍結させ、続いて−８０℃にて保存した。
細胞を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザーにより、ライシスバッファー：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ、０．８％  ＮＰ４０、５％  グリセロール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５、中にてホモジナイズした。２５ｍＬのバッファーあたり、コンプリートＥＤＴＡ‐フリータブレット（complete EDTA‐free tablet）（プロテアーゼ阻害剤カクテル、ロシェダイアグノスティクス（Roche Diagnostics）、１８７３５８０）を１つ加えた。この物質を、機械化したＰＯＴＴＥＲ  Ｓを用いて１０回ダウンスし（dounced）、５０ｍＬのファルコンチューブに移し、氷上にて３０分間インキュベートし、４℃、２０，０００ｇにて１０分間の遠心沈殿を行った（予備冷却したＳｏｒｖａｌｌ  ＳＬＡ６００により１０，０００ｒｐｍ）。上清を、超遠心分離用（ＵＺ）‐ポリカーボネートチューブ（ベックマン（Beckmann）、３５５６５４）に移し、４℃、１００，０００ｇにて１時間の遠心分離を行った（予備冷却したＴｉ５０．２により３３，５００ｒｐｍ）。再度上清を、新しい５０ｍＬのファルコンチューブに移し、タンパク質濃度を、ブラッドフォードアッセイ（バイオラッド（BioRad））により測定し、アリコートあたり５０ｍｇのタンパク質を含有するサンプルを調製した。サンプルは、直ちに実験に用いるか、または液体窒素で凍結して、−８０℃にて凍結保存した。
【０２４３】
細胞ライセートの希釈
細胞ライセート（プレートあたり約５０ｍｇのタンパク質）を、水浴中、室温にて解凍し、続いて、氷上に保持した。この解凍した細胞ライセートに、プロテアーゼ阻害剤を含有する１×ＤＰ  ０．８％  ＮＰ４０バッファー（バッファー２５ｍＬに対して１個のタブレット；ＥＤＴＡ‐フリープロテアーゼ阻害剤カクテル；ロシェダイアグノスティクス  １８７３５８０）を添加し、最終タンパク質濃度を５ｍｇ／ｍＬの全タンパク質とした。キノビーズ実験には、ジャーカットおよびラモス細胞ライセートの１：１混合物を用いた。希釈した細胞ライセートは、氷上に保持した。
【０２４４】
ライセートの試験化合物および親和性マトリックスとのインキュベーション
９６ウェルフィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＢＶフィルタープレート、ミリポア（Millipore）＃ＭＳＢＶＮ１２５０）に、ウェルあたり、５０μＬ  親和性マトリックス（１０％ビーズスラリー）、３μＬ  化合物溶液、および１００μＬ  希釈細胞ライセートを添加した。プレートを密封し、Ｔｈｅｒｍｏｘｅｒ上にて振とうしながら（７５０ｒｐｍ）、低温室にて２時間インキュベートした。その後、プレートを２３０μＬの洗浄バッファー（１×ＤＰ  ０．４％  ＮＰ４０）により２回洗浄した。このフィルタープレートを、コレクションプレート（グライナーバイオ‐ワン（Greiner bio-one）、ＰＰ‐マイクロプレート  ９６ウェル  Ｖ字型、６５１２０）の上に配置し、次に、ビーズを２０μＬのサンプルバッファー（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、４％  ＳＤＳ、０．０００２５％  ブロモフェノールブルー、２０％  グリセロール、５０ｍＭ  ＤＴＴ）で溶出した。溶出液を−８０℃にて素早く凍結し、−２０℃にて保存した。
【０２４５】
溶出キナーゼの検出および定量
溶出液中のキナーゼの検出および定量は、ニトロセルロース膜上でのスポッティングにより、対象のキナーゼに対して指向された一次抗体および蛍光標識二次抗体（ロックランド（Rockland）の抗マウスまたは抗ウサギＩＲＤｙｅTM抗体）を用いて行った。ＬＩ‐ＣＯＲバイオサイエンス（LI-COR Biosciences）（リンカーン、ネブラスカ州、米国）のＯｄｙｓｓｅｙ赤外イメージングシステムを、製造元から提供される説明書（Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. ＬＩ‐ＣＯＲバイオサイエンスにより２００４年５月に発行、ｗｗｗ．ｌｉｃｏｒ．ｃｏｍ）に従って操作した。
【０２４６】
溶出液のスポッティング後、まず、ニトロセルロース膜（ＢｉｏＴｒａｃｅ  ＮＴ；ポール（PALL）、＃ＢＴＮＴ３０Ｒ）を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、９２７‐４００００）と共に室温にて１時間インキュベートすることによってブロッキングした。ブロッキングした膜を、次に、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、＃９２７‐４００００）で希釈した一次抗体と共に、２５℃にて１６時間インキュベートした。その後、膜を、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有するＰＢＳバッファーにより、室温にて１０分間、３回洗浄した。次に、膜を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩＣＯＲ、＃９２７‐４００００）で希釈した検出抗体（ロックランドのＩＲＤｙｅTM標識抗体）と共に、室温にて６０分間インキュベートした。その後、膜を、０．１％  Ｔｗｅｅｎ２０を含有する１×ＰＢＳバッファーにより、室温にて各１０分間、３回洗浄した。次に、膜を、ＰＢＳバッファーで１回リンスして、残留するＴｗｅｅｎ２０を除去した。膜を、ＰＢＳバッファー中、４℃にて保持し、続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙ装置でスキャンした。蛍光シグナルを記録し、製造元の説明書に従って解析した。
【０２４７】
【表９】
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【０２４８】
表２に示すように、本発明の化合物の選択性を、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ‐ＰＫ）、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ、およびＰＩ３Ｋγに対してさらに測定した。
【０２４９】
表２：キノビーズアッセイで特定された阻害値（μＭでのＩＣ５０）
（活性レベル：Ａ≦０．１μＭ、０．１＜Ｂ≦１μＭ、１＜Ｃ≦１０μＭ、１０＜Ｄ≦１００μＭ、Ｅ＞１００μＭ）
【表１０】
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【国際調査報告】
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