(57)【要約】エルタペネムナトリウムのＥ結晶形が提供される。エルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法であって、原材料として低濃度の水性エルタペネムナトリウム溶液を用いることを特徴とする方法がさらに提供される。Ｅ結晶形は容易に濾過および乾燥することができ、乾燥工程における性質は安定であり、結晶の純度は高く、９８．５％以上でありうる。
2014501265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014501265.tif 000011
で示されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形であって、ＣｕＫα放射を使用すると、該結晶形のＸ線回折スペクトルが、４．２２０、４．９００、６．９８０、８．０００、１０．７２０、１１．９６０、１３．９５８、１４．７４０、１７．３１９、１８．６４１、１９．２００、２２．０６０、２４．７８０、２６．２９９、および２７．９２０±０．２°のブラッグ角２θ（°）に大きな回折ピークを有することを特徴とする、Ｅ結晶形。
【請求項２】
請求項１記載のエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法であって、
ａ）４０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度のエルタペネムナトリウムの水性溶液を提供する工程；
ｂ）０〜２０℃の条件でエルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値を酸で５．３〜５．６に調整する工程；
ｃ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．５〜２：０．２５〜１．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−１０〜−５℃まで冷却し、静置する工程；
ｄ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜３：０．８〜３．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｃ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−３０〜−１０℃まで冷却し、結晶が析出して、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を得る工程
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３】
工程ａ）におけるエルタペネムナトリウムの水性溶液の濃度が、５０〜９０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする、請求項２記載の調製方法。
【請求項４】
工程ｂ）における酸が、ギ酸、酢酸、プロパン酸および塩酸からなる群より選択される１つまたはそれ以上であることを特徴とする、請求項２記載の調製方法。
【請求項５】
工程ｂ）におけるエルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値が、酸で５．４〜５．５に調整されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項６】
工程ｄ）における結晶が析出する温度が、−２５〜−１５℃であることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項７】
工程ｃ）において、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜１．５：０．４〜１になるまで、メタノールおよび１−プロパノールが工程ｂ）において得られた溶液に滴下されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項８】
工程ｄ）において、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：１〜２．５：１〜３になるまで、メタノールおよび１−プロパノールが工程ｃ）において得られた溶液に滴下されることを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項９】
工程ｃ）においてメタノールおよび１−プロパノールを滴下した後に得られた溶液に種晶を加える工程をさらに含むことを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
感染症の治療剤の製造における請求項１記載のエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の使用。
【請求項１１】
請求項１記載のエルタペネムナトリウムのＥ結晶形を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
注射用凍結乾燥粉末である、請求項１１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エルタペネムナトリウムの結晶形に関する研究、特にエルタペネムナトリウムのＥ結晶形およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エルタペネムナトリウムは、式Ｉで示される構造を有しており、化学名は（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２Ｓ＊，４Ｓ＊）−２−［２−［（３−カルボキシフェニル）カルバモイル］−ピロリジニル−４−チオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸モノナトリウム塩である。エルタペネムナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．（Ｕ．Ｓ．）およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによって共同開発された新規の広域スペクトルカルバペネム系抗生物質であり、グラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌に対して優れた抗菌活性を有する。
【化１】
2014501265.tif 000003
【０００３】
多形とは、化合物の重要な性質であり、一般的に多数の化学薬剤において認められる。結晶形が異なる物質は、安定性、均一性、バイオアベイラビリティ、および製剤化などに重大な影響を及ぼす。エルタペネムナトリウムは安定性が低く、熱、酸などに対して非常に感受性がある。生成物の分解を低下させ、そして、製剤生成物の品質を改善するために、研究者らは、エルタペネムナトリウムの結晶形に関する多数の研究を実施しており、エルタペネムナトリウムの種々の結晶形およびそれらの調製方法は、先行技術に開示されている。
【０００４】
例えば、ＷＯ０３０２６５７２は、エルタペネムナトリウムのＡ結晶形およびＢ結晶形ならびにそれらの調製方法を開示している。Ａ結晶形は、２θ角で表されるＸ線回折スペクトルにおいて約４．８°、６．７°、１０．５°、１１．７°、１３．６°、１４．４°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、１９．７°、２０．８°、２１．６°、２２．１°、２３．１°、２４．１°、２６．１°、２６．６°、２７．０°、２７．４°、２８．６°、および３１．１°に大きな回折ピークを有する。Ｂ結晶形は、２θ角で表されるＸ線回折スペクトルにおいて約４．８°、６．８°、７．８°、１０．４°、１１．８°、１３．６°、１４．４°、１５．２°、１７．３°、１８．５°、１９．０°、１９．７°、２０．９°、２１．９°、２３．１°、２４．１°、２４．５°、２６．１°、２６．５°、２６．９°、２７．７°、２８．７°、３０．０°、３１．１°、および３２．２°に大きな回折ピークを有する。
【０００５】
Ａ結晶形の調製方法には、ａ）１−プロパノールを式ＩＩおよびＩＩＩで示されるエルタペネムおよび／またはその塩形態を含有する水性溶液に加えること；ｂ）該溶液を−５℃以下まで冷却すること；ｃ）酸を用いてｐＨを約５〜約６に調整すること；ｄ）水性溶液の容量に対して容量比が約０．５〜約３のメタノール、および水性溶液の容量に対して容量比が約０．５〜約３の１−プロパノールを加えることによって結晶化すること；およびｅ）単離して、エルタペネムナトリウムのＡ結晶形を得ることが含まれる。
【化２】
2014501265.tif 000004
【０００６】
Ｂ結晶形の調製方法には、エルタペネムナトリウムのＡ結晶形を水および２−プロパノールの混合液で洗浄し、Ｂ結晶形を得る工程（ここで、前記混合液は約５％〜約２５％の水（ｖ／ｖ）を含有する）が含まれる。
【０００７】
さらに、ＷＯ０３０２７０６７は、エルタペネムナトリウムのＣ結晶形について開示している。該特許に開示されている方法において、エルタペネムナトリウムのＣ結晶形は、上記のエルタペネムナトリウムのＡ結晶形またはＢ結晶形を酢酸エチル、アセトン、またはその混合物の水性溶液で洗浄した後、単離して得られる。該化合物のＣ結晶形は、２θ角で表されるＸ線回折スペクトルにおいて約４．８°、６．８°、７．８°、１０．７°、１１．８°、１３．７°、１４．６°、１７．３°、１８．６°、１９．１４°、１９．９°、２１．０°、２２．１°、２４．２°、２６．１°、２７．９°、２８．７°、３１．３°、および３２．５°に大きな回折ピークを有する。
【０００８】
エルタペネムナトリウムのＡ結晶形、Ｂ結晶形、およびＣ結晶形の調製方法にはすべて、以下の欠点がある：上記の方法において、エルタペネムナトリウムが結晶化される場合、エルタペネムナトリウムの結晶化溶液のための濃度はすべて、１００ｍｇ／ｍｌを超えることが必要である。エルタペネムナトリウムが容易に分解およびポリマー化されるものであるという事実により、通常の濃度およびナノ濾過は、生成物の実質的分解を引き起こすであろう。そのため、エルタペネムナトリウム溶液の過剰濃度により、結晶の純度および彩度の両方の要件を満たすことは困難である。さらに、多量の溶媒がまた、上記の方法において導入され、そして、それは環境保護に寄与しない。
【０００９】
ＷＯ２００９１５０６３０は、エルタペネムナトリウムのＤ結晶形について開示している。該Ｄ結晶形は、２θ角で表されるＸ線回折スペクトルにおいて約４．４４°、５．２６°、７．４４°、８．１２°、１０．９８°、１２．７４°、１９．２８°、２２．９３°、２３．５１°、２５．０７°、および３０．１５°に大きな回折ピークを有する。Ｄ結晶形の調製方法には、以下の工程：ａ）エルタペネムナトリウムを水およびメタノールで処理する工程；ｂ）工程ａ）において得られた溶液を１−プロパノールで処理する工程；ｃ）固形物の析出のために、約０℃または０℃以下の温度で工程ｂ）において得られた混合物を撹拌する工程；ｄ）工程ｃ）において得られた固形物をアセトンで処理し、エルタペネムナトリウムのＤ結晶形を得る工程が含まれる。エルタペネムナトリウムのＤ結晶形の欠点は、結晶化特性が低く、粒子が小さく、そして、吸引濾過が困難であるということである。
【００１０】
先行技術に開示されている上記のエルタペネムナトリウムの種々の結晶形生成物に加えて、複数のエルタペネムナトリウムの非晶質形生成物の調製方法がまた、先行技術に開示されている、例えば：
ＣＮ１７５２０９０Ａでは、アセトンおよびプロパノールを抽出後のエルタペネムナトリウムの反応系に加え、不溶性物質を除去し、蒸発結晶化によって生成物が析出し、次いで、９５％エタノールおよび酢酸メチルで洗浄し、精製して、エルタペネムナトリウムの非晶質形生成物を得る。
【００１１】
もう一つの例として、エルタペネムナトリウム固形物の製造方法は、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｅｒｔａｐｅｎｅｍ」  ｂｙ  ＺＨＡＮＧ  Ｙｉ−ｆｅｎｇ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００７，３８（４）：３０５−３１０）において引用されており、以下の工程を含む：エルタペネムナトリウムの反応液を濾過し、次いで、濾液をジクロロメタンで抽出し、水層を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去し、次いで、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂に供して精製し、次いで、凍結乾燥し、エルタペネムナトリウムの白色粉末を得る、それはＸ線解析によると非晶質生成物を示す。
上記のエルタペネムナトリウムの非晶質生成物の主な欠点は、低い安定性、低い純度、そして、色の度合いが基準を満たすのが困難であるということである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０３０２６５７２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３０２７０６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９１５０６３０号パンフレット
【特許文献４】ＣＮ１７５２０９０Ａ
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｅｒｔａｐｅｎｅｍ」  ｂｙ  ＺＨＡＮＧ  Ｙｉ−ｆｅｎｇ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００７，３８（４）：３０５−３１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明が解決すべき技術的課題は、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を提供することである。先行技術と比較すると、本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法では、必要なエルタペネムナトリウム溶液の濃度は低く、得られたＥ結晶形は高純度であり、優れた安定性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
上記の技術的課題を解決するために、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
2014501265.tif 000005
で示されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形を提供する。
【００１６】
ＣｕＫα放射を用いると、該結晶形のＸ線回折スペルトルは、４．２２０、４．９００、６．９８０、８．０００、１０．７２０、１１．９６０、１３．９５８、１４．７４０、１７．３１９、１８．６４１、１９．２００、２２．０６０、２４．７８０、２６．２９９、および２７．９２０±０．２°のブラッグ角２θ（°）に大きな回折ピークを有する。
【００１７】
本発明は、以下の工程を含む、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法をさらに提供する：
【００１８】
ａ）４０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度でエルタペネムナトリウムの水性溶液を提供する工程；
【００１９】
ｂ）０〜２０℃の条件で、エルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値を酸で５．３〜５．６に調整する工程；
【００２０】
ｃ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．５〜２：０．２５〜１．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−１０〜−５℃まで冷却し、静置する工程；
【００２１】
ｄ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜３：０．８〜３．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｃ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−３０〜−１０℃まで冷却し、結晶が析出して、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を得る工程。
【００２２】
好ましくは、工程ａ）におけるエルタペネムナトリウムの水性溶液の濃度は、５０〜９０ｍｇ／ｍｌである。
【００２３】
好ましくは、工程ｂ）における酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸および塩酸からなる群より選択される１つまたはそれ以上、好ましくは酢酸である。
【００２４】
好ましくは、工程ｂ）におけるエルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値は、酸で５．４〜５．５に調整される。
【００２５】
好ましくは、工程ｄ）における結晶が析出する温度は、−２５〜−１５℃である。
【００２６】
好ましくは、工程ｃ）において、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜１．５：０．４〜１になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下する。
【００２７】
好ましくは、工程ｄ）において、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：１〜２．５：１〜３になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｃ）において得られた溶液に滴下する。
【００２８】
好ましくは、方法は、工程ｃ）においてメタノールおよび１−プロパノールを加えた後に得られた溶液に種晶を滴下する工程をさらに含む。
【００２９】
本発明は、感染症の治療剤の製造におけるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の使用をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、上記の技術的解決手段に記載のエルタペネムナトリウムのＥ結晶形を含む、医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、好ましくは、注射用凍結乾燥粉末である。
【００３１】
本発明は、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を提供する。本発明によって提供されるＥ結晶形は、容易に濾過、乾燥されるものであり、乾燥工程中は本来安定であり、結晶の純度が高く、９８．５％以上に達しうる。さらに、本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法では、用いられるエルタペネムナトリウム溶液の濃度が低いことにより、濃縮の困難性およびエネルギー消費が低下し、工業生産につながる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の実施例１において調製されたエルタペネムナトリウムのＥ結晶形のＸ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形について開示している。ＣｕＫα放射を用いると、該結晶形のＸ線回折スペクトルは、４．２２０、４．９００、６．９８０、８．０００、１０．７２０、１１．９６０、１３．９５８、１４．７４０、１７．３１９、１８．６４１、１９．２００、２２．０６０、２４．７８０、２６．２９９、および２７．９２０のブラッグ角２θ（°）に大きな回折ピークを有する。当業者であれば分かるように、本発明に記載の結晶形の回折ピークは、上記の２θ角に現れるものに限定されるものではなく、実験誤差および他の因子によって上記の２θ角±０．２°内に現れる回折ピークをさらに含み、それもまた本発明の保護範囲に含まれるものである。本明細書に記載のエルタペネムナトリウムの水性溶液の濃度は、溶媒の容量に対する溶質の質量の割合である。
【００３４】
本発明は、以下を含む、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法を開示する：
【００３５】
ａ）４０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度でエルタペネムナトリウムの水性溶液を提供する工程；
【００３６】
ｂ）０〜２０℃の条件で、エルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値を酸で５．３〜５．６に調整する工程；
【００３７】
ｃ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．５〜２：０．２５〜１．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−１０〜−５℃まで冷却し、静置する工程；
【００３８】
ｄ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜３：０．８〜３．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｃ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−３０〜−１０℃まで冷却し、結晶が析出して、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を得る工程。
【００３９】
本発明によれば、工程ａ）において、粗エルタペネムナトリウムを水に溶解して、４０〜１００ｍｇ／ｍｌの濃度の水性溶液が得られうる。粗エルタペネムナトリウムについては、先行技術に開示の方法にしたがって製造されうる、具体例は、ＣＮ９３１０１４７２．７、ＣＮ０２８０３７４２．１、ＣＮ９８８０６０９．１、ＣＮ２００５１００３０６６０．５、米国特許ＵＳ６５０４０２７、ＷＯ０３０２６５７２、ＷＯ２００８０６２２７９、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｅｒｔａｐｅｎｅｍ」  ｂｙ  ＺＨＡＮＧ  Ｙｉ−ｆｅｎｇ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，２００７，３８（４）：３０５−３１０）などに記載の製造方法であるが、これらに限定されるものではない。上記の参考資料の内容は、その全体が本明細書によって引用される。工程ａ）におけるエルタペネムナトリウムの水性溶液の濃度は、好ましくは、５０〜９０ｍｇ／ｍｌである。
【００４０】
本発明によれば、工程ｂ）において、エルタペネムナトリウムの水性溶液のｐＨ値を、好ましくは２〜１８℃、より好ましくは５〜１５℃の条件で、酸で５．３〜５．６、好ましくは５．４〜５．５に調整する。該酸は、好ましくは、ギ酸、酢酸、プロパン酸および塩酸からなる群より選択される１つまたはそれ以上、より好ましくは酢酸である。
【００４１】
本発明によれば、工程ｃ）において、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜１．５：０．４〜１になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下し、次いで、−１０〜−５℃まで冷却し、静置することが好ましい。静置する前に、種晶を加え、次いで、静置し、混濁するまで溶液を撹拌することが好ましい。静置時間については、好ましくは、５〜３０分間である。
【００４２】
工程ｄ）において、工程ｃ）における温度をそのまま維持し、次いで、水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：０．８〜３：０．８〜３．５、好ましくは１：１〜２．５：１〜３になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを滴下し、次いで、−３０〜−１０℃、より好ましくは−２５〜−１５℃まで冷却し、次いで、１〜１０時間撹拌し、結晶が析出して、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を得ることが好ましい。
【００４３】
本発明によれば、工程ｄ）後に、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を単離する工程をさらに含みうる。単離方法については、当業者に周知の濾過および他の方法、例えば、濾過、次いで、乾燥でありうるが、それらに限定されるものではない。
【００４４】
本発明は、感染症の治療剤の製造におけるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の使用をさらに提供する。
【００４５】
本発明は、活性成分として本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形を含む、医薬組成物をさらに提供する。医薬組成物は、好ましくは、注射用凍結乾燥粉末である。
【００４６】
先行技術と比べると、本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形は、容易に濾過、乾燥されるものであり、乾燥工程中は本来安定であり、結晶の純度が高く、９８．５％以上に達しうる。さらに、本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製方法では、用いられるエルタペネムナトリウム溶液の濃度が低いことにより、濃縮の困難性およびエネルギー消費が低下し、工業生産につながる。
【００４７】
本発明をさらに理解するために、本発明によって提供されるエルタペネムナトリウムの新規の結晶形が実施例とともに記載されているが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４８】
以下の実施例における試料のＸ線回折スペクトルは、以下の条件で測定された：
【００４９】
装置：Ｒｉｇａｋｕ  Ｄ／ｍａｘ−２５５０粉末Ｘ線回折計、日本；
【００５０】
条件：ＣｕＫα放射、グラファイト単色光分光器、管電圧  ４０ｋＶ、管電流  ４０ｍＡ、２θ走査範囲  ２〜４０°、走査速度  ８°／分、ステップ幅  ０．０２°。
【実施例】
【００５１】
実施例１：以下の工程による、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形の調製：
ａ）１０ｇ粗エルタペネムナトリウムを水に加えて溶解し、８０ｍｇ／ｍｌの溶液を調製した；
【００５２】
ｂ）工程ａ）において得られた溶液のｐＨ値を、０℃にて塩酸で５．５に調整した；
【００５３】
ｃ）水：メタノール：１−プロパノールの容量比が１：１：０．６になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを工程ｂ）において得られた溶液に滴下し、−８℃まで冷却し、種晶を加え、３０分間静置し、溶液が混濁するまで撹拌した；
【００５４】
ｄ）工程ｃ）において得られた溶液の温度をそのまま維持し、水：メタノール：１−プロパノールのモル比が１：１．２：１．５になるまで、メタノールおよび１−プロパノールを該溶液にさらに加え、−１８℃まで冷却し、５時間撹拌し、結晶が析出した；および
【００５５】
ｅ）濾過および乾燥によって、８．５ｇ固形物を得た。
【００５６】
調製された固形物を溶解し、ＨＰＬＣによって試験した、そして、エルタペネムナトリウムの純度は９９．３％であった；
【００５７】
調製された固形物をさらに溶解し、Ｘ線によって測定した、そして、Ｘ線回折スペクトルのデータを表１に示す：
【表１】
2014501265.tif 000006
【００５８】
実施例２〜６
エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を異なる技術的条件下で調製した、そして、詳細な技術的パラメーターを表２に示す：
【表２】
2014501265.tif 000007
【００５９】
比較例１〜２
エルタペネムナトリウムのＥ結晶形を異なる技術的条件下で調製した、そして、詳細な技術的パラメーターを表３に示す：
【表３】
2014501265.tif 000008
【００６０】
比較例１〜２の生成物重量、収率、ＨＰＬＣ純度、および結晶形をそれぞれ測定した、そして、結果を表４に示す：
【表４】
2014501265.tif 000009
【００６１】
表４における結果は、エルタペネムナトリウム溶液の濃度が本発明の条件下で４０〜１００ｍｇ／ｍｌの範囲内にある場合、エルタペネムナトリウムのＥ結晶形が得られうることを示す。試料の回収率はエルタペネムナトリウムの結晶化濃度の増加にしたがって増加した；エルタペネムナトリウム溶液の濃度が４０ｍｇ／ｍｌより低い場合、結晶が析出するのは容易ではなく、１００ｍｇ／ｍｌより高い場合、得られるエルタペネムナトリウムの結晶形はＥ結晶形とは異なるものであった。
【００６２】
実施例７：Ｅ結晶形および他の結晶形の安定性に関する比較試験
【００６３】
エルタペネムナトリウムのＡ結晶形およびＢ結晶形をＷＯ０３０２６５７２に記載の方法にしたがって調製し、エルタペネムナトリウムのＣ結晶形をＷＯ０３０２７０６７に記載の方法にしたがって調製し、エルタペネムナトリウムのＤ結晶形をＷＯ２００９１５０６３０に記載の方法にしたがって調製し、エルタペネムナトリウムの非晶質形生成物をＣＮ１７５２０９０Ａに記載の方法にしたがって調製した。
【００６４】
上記のエルタペネムナトリウムのＡ結晶形、Ｂ結晶形、Ｃ結晶形、Ｄ結晶形、非晶質形固形物、および実施例１にしたがって調製されたＥ結晶形を６℃で冷蔵および−２０℃で冷凍して１年間保存し、０月、３月、６月、９月、および１２月それぞれでサンプリングし、保存した試料の全不純物および含量を測定した、そして、具体的なデータを表５に示す：
【表５】
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【００６５】
エルタペネムナトリウムのＥ結晶形、およびＡ、Ｂ、Ｃ結晶形は、同等の安定性を有しており、非晶質形生成物およびＤ結晶形より安定であることは表５における結果から理解することができる。
【００６６】
実施例８：エルタペネムナトリウムの凍結乾燥粉末
処方：
実施例１の試料      １．０４６ｇ
重炭酸ナトリウム    １７５ｍｇ
水酸化ナトリウム      ４０ｍｇ
注射用水              適量
【００６７】
処方の調製法は以下のとおりである：
【００６８】
最初に、処方量の重炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを秤量し、注射用水に溶解し、氷浴中で５℃以下まで冷却し、処方量の実施例１の試料を加え、溶解し、水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ値を７．５に調整し、次いで、濾過および凍結乾燥して生成物を得た。
【００６９】
記載されている上記の実施例は、本発明の方法およびその核となる発想の理解を深めるためだけのものである。当業者であれば、本発明の本質から逸脱することなく本発明を改良および修飾することができ、これらの改良および修飾もまた、本発明の特許請求の範囲の保護範囲に含まれることを認識すべきである。
【００７０】
開示されている実施例の上記の説明は、当業者が本発明を利用または応用できるようにする。これらの実施例の種々の修飾は当業者にとって自明であり、本明細書に定義の通則は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の実施例において実現されうる。そのため、本発明は、本発明に示されるこれらの実施例に限定されるものではないが、本明細書に記載の本質および新しい特徴と一致している最も広い範囲と一致するであろう。
【図１】
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【国際調査報告】
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