(57)【要約】リン脂質ベースの組成物およびインプラントデバイス、その組成物またはその成分を含む方法およびキット。ポロキサマーまたはＰＥＧ成分等のポリマー成分およびフォサル等のリン脂質成分。前記組成物は、少なくとも１つの付加的な成分、例えば細粒、粉末および／または微粒子を含んでもよい。前記組成物は、１つ以上の移植骨片材料および／または有効成分を更に有してもよい。前記組成物は、それらのみで用いられてもよく、または外科インプラントに取り入れられてもよい。
2014527896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのポリマー成分および少なくとも１つのリン脂質成分を含む組成物。
【請求項２】
前記ポリマー成分が、少なくとも１つのプルロニックまたはポリエチレングリコールポリマーを含み、前記リン脂質成分が、少なくとも１つのフォサル成分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリマー成分が、プルロニック１０Ｒ５、プルロニック１７Ｒ２、プルロニック１７Ｒ４、プルロニック２５Ｒ２、プルロニック２５Ｒ４、プルロニック３１Ｒ１、プルロニックＦ１０８キャストソリッドサーファクタ、プルロニックＦ１０８ＮＦ、プルロニックＦ１０８錠剤、プルロニックＦ１０８プリル、プルロニックＦ１０８ＮＦプリルポロキサマー３３８、プルロニックＦ１２７、プルロニックＦ１２７プリル、プルロニックＦ１２７ＮＦ、プルロニックＦ１２７ＮＦ５００ＢＨＴプリル、プルロニックＦ１２７ＮＦプリルポロキサマー４０７、プルロニックＦ３８、プルロニックＦ３８錠剤、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ６８錠剤、プルロニックＦ６８ＬＦ錠剤、プルロニックＦ６８ＮＦ、プルロニックＦ６８ＮＦプリルポロキサマー１８８、プルロニックＦ６８プリル、プルロニックＦ７７、プルロニックＦ７７マイクロ錠剤、プルロニックＦ８７、プルロニックＦ８７ＮＦ、プルロニックＦ８７ＮＦプリルポロキサマー２３７、プルロニックＦ８７プリル、プルロニックＦ８８、プルロニックＦ８８錠剤、プルロニックＦ８８プリル、プルロニックＦ９８、プルロニックＦ９８プリル、プルロニックＬ１０、プルロニックＬ１０１、プルロニックＬ１２１、プルロニックＬ３１、プルロニックＬ３５、プルロニックＬ４３、プルロニックＬ４４、プルロニックＬ６１、プルロニックＬ６２、プルロニックＬ６２ＬＦ、プルロニックＬ６２Ｄ、プルロニックＬ６４、プルロニックＬ８１、プルロニックＬ９２、プルロニックＬ４４ＮＦＩＮＨ界面活性剤ポロキサマー１２４、プルロニックＮ３、プルロニックＰ１０３、プルロニックＰ１０４、プルロニックＰ１０５、プルロニックＰ１２３界面活性剤、プルロニックＰ６５、プルロニックＰ８４、プルロニックＰ８５、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００およびＰＥＧ２００００；からなる群より選択される少なくとも１つのポリマーを含み、
前記リン脂質成分が、フォサル５０ＰＧ、フォサル５３ＭＣＴ、フォサル７５ＳＡ、フォサル２５ＰＧ、フォサル３５ＳＢおよびフォサル５０ＳＡからなる群より選択される少なくとも１つのリン脂質を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、細粒、粉末および微粒子からなる群より選択される少なくとも１つの付加的な成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記細粒が、異なる分解速度を有する少なくとも２つの異なるタイプの細粒を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記少なくとも２つの異なるタイプの細粒が、８２：１８ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）および８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド−コ−グリコリド）を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも２つの異なるタイプの細粒が、ほぼ等しい量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、ポリマー成分約３５〜７０重量％と、リン脂質成分約６５〜３０重量％とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、プルロニック成分約２２〜４５重量％と、リン脂質成分約１７〜３２重量％と、細粒、粉末および微粒子からなる群より選択される第３の成分約３３〜５５重量％とを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、パテの形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群から選択される少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記１つ以上の移植材料が、合成ＢＧＳを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物内に配置するデバイス、および請求項１に記載の組成物をその上またはその中に含むインプラント。
【請求項１４】
前記デバイスが、後側部脊椎固定デバイス、四肢／長骨および骨盤デバイスにおける骨空隙充填剤、およびＣＭＦ（頭蓋顎顔面）デバイスからなる群より選択されるデバイスを含む、請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１５】
担体組成物を調製する方法であって、少なくとも１つのポリマー成分および少なくとも１つのリン脂質成分を組み合わせて、担体組成物を形成することと、担体組成物を血液または骨髄穿刺液と混合することとを含む方法。
【請求項１６】
少なくとも１つのポリマー成分および少なくとも１つのリン脂質成分を含む担体組成物を、細粒、粉末、微粒子、移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分と組み合わせることを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記移植材料が、骨、自家移植片、血液、ＢＭＰ、成長因子およびセラミック粒子からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記活性成分が、セラミックビーズ、微粒子、細粒、リン酸カルシウム粒子、ヒドロキシアパタイト粒子、シリカ被覆ヒドロキシアパタイト粒子、生体活性ガラス粒子、海綿状チップ、皮質骨チップおよび脱塩骨基質チップからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の少なくとも１つの組成物を、哺乳動物に投与することによって哺乳動物を治療する方法。
【請求項２０】
前記組成物が、少なくとも１つのリン脂質成分と、細粒、粉末および微粒子からなる群より選択される少なくとも１つの成分とをさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生成物が、１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される、有効量の少なくとも１つの成分をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１の組成物をその上またはその中に含み、哺乳動物内に配置するインプラントデバイスを、哺乳動物に投与することによって、哺乳動物を治療する方法。
【請求項２３】
請求項１の組成物と、
前記組成物を用いるための説明書と；哺乳動物へ体内移植するためのデバイスと；１つ以上の細粒、粉末または微粒子と；活性成分と；前記組成物を生成および／または保存するためのツールおよび／またはデバイスと；移植材料と；哺乳動物に組成物またはインプラントデバイスを投与するためのツールまたは送達デバイスと、からなる群より選択される少なくとも１つの付加的な成分と、
を含むキット。
【請求項２４】
少なくとも１つのポリマー成分および少なくとも１つのリン脂質成分を含むキット。
【請求項２５】
前記組成物を生成および／または用いるための説明書と；哺乳動物へ体内移植するためのデバイスと；活性成分と；組成物を生成および／または保存するためのツールおよび／またはデバイスと；１つ以上の細粒、粉末または微粒子と；移植材料と；哺乳動物に前記組成物またはインプラントデバイスを投与するためのツールまたは送達デバイスと、からなる群より選択される少なくとも１つの付加的な成分をさらに含む、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
ポリマーを加熱して、溶融したポリマーを形成することと；
リン脂質を前記溶融したポリマーと組み合わせることと；
細粒、粉末および微粒子から選択される少なくとも１つの付加的な成分を加えることと；
前記ポリマー、リン脂質および少なくとも１つの付加的な成分を、前記ポリマー、リン脂質および少なくとも１つの付加的な成分の混合物が約３８〜４８℃になるまで混練することと、
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は一般に、例えば移植骨片材料等を運ぶために、および／または哺乳類へのドラッグデリバリーに、用いることができるキャリア組成物に関する。例示的な担体組成物は、リン脂質ベースの担体を含み、これは例えばパテまたはペーストの形で調製されてもよい。また、本発明は一般に、本組成物またはこれらの成分を含むキットの他に、インプラントデバイスおよび本組成物を製作し使用する方法に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
第１世代の合成移植骨片代用品は、ルース粒子、ビーズ等の形態であった。例として、ヴィトス（Vitoss）骨空隙充填剤、アクティフューズ（ActiFuse）細粒等が挙げられる。しかしながら、これらの製品の手術中におけるハンドリング性は、外科手術中に大変問題のあるものであった。
【０００３】
〔発明の概要〕
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明者らは、例えばグローバスメディカル（Globus Medical）社製のマイクロフューズ細粒（MicroFuse（登録商標） Granules）等の細粒を運び、かつ、細粒のハンドリング特性を向上させるに有用な、あるいは、粉末または微粒子を運ぶために有用な、新規なリン脂質ベースの担体を開発した。
【０００４】
〔課題を解決するための手段〕
リン脂質ベースの担体組成物の例は、少なくとも１つのポリマー成分（プルロニック／ポロキサマー（Pluronic（登録商標）／Poloxamer）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等、例えば、また、ポロキサマー４０７として既知のプルロニックＦ１２７等）と、少なくとも１つのダイズ誘導脂質リン脂質成分（フォサル（Phosal（登録商標））５０ＰＧ等）とを含む。
【０００５】
したがって、ここでの例示的な実施形態は、一般に、リン脂質ベースの担体を含む組成物に関し、これは、少なくとも１つポリマー（例えばポロキサマーまたはＰＥＧ）成分および少なくとも１つリン脂質（例えばフォサル等）成分を含む。非限定的かつ例示的な実施形態に従い、本組成物は、細粒、粉末および／または微粒子を更に有してもよい。非限定的かつ例示的な実施形態に従い、本組成物は、パテまたはペーストの形態であってもよい。あるいは、担体は、生地類似担体の形態、あるいはペースト類似粘稠性を有し、細粒、粉末および／または微粒子と組み合わせた時に、さらにパテ状または流動性を得る形態であってもよい。ここで組成物の例示的な実施形態は、１つ以上の移植材料（合成のＢＧＳ等の）および／または１つ以上の活性成分を更に有してもよい。
【０００６】
他の例示的な実施形態は、例えばヒト等の哺乳類へ設置するためのデバイスを含んでもよい１つ以上のインプラントデバイスと、それに用いる１つ以上の本組成物を含んでいる。これらの実施形態における組成物はさらに、１つ以上の移植骨片材料等のデバイスおよび／または有効成分を体内移植するに望ましい、当業者に既知のあらゆる成分を含んでもよい。
【０００７】
また本発明は、哺乳類の体内に移植するための組成物を生成するための方法を提供する。本方法では、細粒（例えばマイクロフューズ細粒）、粉末または微粒子から始めてもよく、または、細粒、粉末および微粒子の１つ以上を含んでいてもよいリン脂質ベースの担体組成物（例えばマイクロフューズパテ）から始めてもよく、それに血液または骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を加えてもよい。本方法は、本組成物を、１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分と混合することを更に有してもよい。
【０００８】
また本発明は、本組成物の少なくとも１つを哺乳類に投与することにより哺乳類を治療する方法を提供する。この方法は、１つ以上の移植材料および／または１つ以上の活性成分を、本組成物の一部としてまたは本組成物と共に、投与することを更に有してもよい。
【０００９】
非限定的かつ例示的な実施形態に従い、本組成物は、例えば、外科的処置の間、哺乳類に直接に、あるいは哺乳類に挿入されるインプラントと共に、投与されてもよい。
【００１０】
他の例示的な実施形態としては、本組成物またはこれらの１つ以上の成分（例えばポリマーおよびリン脂質成分）を含むキットに関し、更に、例えば、組成物を生成するためおよび／または用いるための説明書；組成物を取り入れることができる１つ以上のインプラントデバイス；組成物を混合および／または保存するためのツールまたはデバイス；本組成物またはインプラントデバイスを哺乳類に挿入するためのツールまたはデバイス；組成物に加えられる１つ以上の細粒、粉末または微粒子；本組成物を具備または本組成物に担持される１つ以上の移植材料および／または有効成分；および／または本組成物またはインプラントデバイスを生成および／または用いる際に有用な、他のあらゆる成分またはデバイス；を、有していてもよい。
【００１１】
前述の事項は、以下の本発明の詳細な説明をよりよく理解する目的で、むしろ広く本発明の特徴および技術的利点を概説したものである。本発明の付加的な特徴および利点もここに記載され、これらは、本発明の請求項の主体を形成する。ここに開示されるあらゆる概念および具体的な実施形態は、本発明の同一目的を遂行するために、他の構造を修正しまたは設計するための基礎として容易に利用することができるということが、当業者によって理解されなければならない。また、添付の請求項において述べられるように、これらの等価な構造は、本発明の精神および範囲から逸脱しないということが、当業者によって実現しなければならない。構成および操作方法の両方共に関して、本発明に特有であると考えられる新規な特徴は、さらなる目的および利点と共に、以下の説明を添付の図と関連して考慮すれば、より良く理解されるだろう。しかしながら、例示的なあらゆる説明、図面その他は、例示および説明の目的のみのために提供されるものであり、本発明の限界を画することを目的とするものではないことは、明白に理解されるべきである。
【００１２】
〔図面の簡単な説明〕
次の添付の図に関して、非限定的かつ例示的な実施形態がここに記載される。
【００１３】
図１は、グローバスメディカル(Globus Medical)社、商品名マイクロフューズ細粒の合成移植骨片代用品ポリマー細粒を有するシリンジを示す図であり、これは、例えば本担体組成物に加えることができる。
【００１４】
図２は、本発明のリン脂質ベースの担体の非限定的な例を示す図であり、実施形態におけるそれは、プルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを含む。図示された実施形態においては、担体は、パテの形態の生体再吸収可能な担体であり、球の形態に成形されている。しかしながら、担体はあらゆる望ましい形状に成形できることが理解されなければならない。
【００１５】
図３は、本発明の組成物の非限定的な例を示す図であり、例えば図１において示されるマイクロフューズ細粒等の細粒などの生分解性ポリマーを含み、それは、図２に示されるようにプルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを含む生体再吸収可能なリン脂質ベースの担体と組み合わせることで、本発明の実施形態に従った新規な組成物を形成するものである。
【００１６】
図４は、マイクロフューズ細粒等の、骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を細粒と組み合わせる方法、例えばルアロックシリンジを用いる等の方法を示す図である。
【００１７】
図５は、ＢＭＡと混合の前（左側）および後（右側）における、例えば図３において示される組成物等の本発明に従った組成物を示す図である。
【００１８】
図６は、本発明に従って用いることができるポリマーおよびリン脂質の非限定的な例であるプルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを示す図である。
【００１９】
図７は、本発明に従って組成物を調製する一方法を説明するフローチャートである。
【００２０】
〔発明を実施するための形態〕
本発明の態様、利点および／または実施形態の他の特徴は、添付の図面とともに次の詳細な説明を考慮することで明らかになるものである。実施形態を記載する際に、具体的な専門用語は、明瞭さのために使用される。しかしながら、実施形態が、この具体的な専門用語に制限されることを意図するものではない。ここに提供される記載された本発明の実施形態は、単に例示的でおよび例示的であって、限定をするものではないことが、当業者にとって明らかでなければならない。これらの多数の変形実施形態は、本発明およびこれと同等の範囲内に収まるものであると考えられる。それぞれの具体的な要素は、同様の目的をなしとげるために同様の方法において動作させる全ての技術的均等物を含むことが、理解されるべきである。
【００２１】
特に明記しない限り、技術用語は従来の使用法によって用いられる。この明細書において説明されるあらゆる特許および／または出版物は、本発明が関連する当業者のレベルを示すものである。ここに説明される全て出版物、特許出願、特許およびその他の参照文献は、それらの全体が参照により本願に組み込まれる。
【００２２】
数量その他の数値データは、範囲というフォーマットでここに提示されてもよい。この範囲というフォーマットは、単に便宜および簡潔さだけのために用いられ、範囲の境界として明確に記載される数値を含むだけでなく、あたかも各数値および下位の範囲が明確に記載されたかのように、その範囲内にカバーされる個々の数値または下位の範囲全てを含むよう、柔軟に解釈されると理解されるべきである。
【００２３】
この英文で用いられる、「a」または「an」は、１つ以上の意味である。ここで用いられる「別の」とは、少なくとも第２またはそれ以上のものを指す。さらに、前後関係から必然的ではない限りにおいて、単数の用語は複数を含み、複数の用語は単数を含むものとする。
【００２４】
ここで用いられる用語「ドラッグ」および「有効成分」は、様々な異なる条件に対して、ヒト等の哺乳類を治療するため、本組成物に加えることができるあらゆるドラッグまたは他の活性成分を含む。
【００２５】
用語「細粒」、「粒子」、「微粒子」、「球」および「マイクロスフィア」は、互換可能な種類の語として用いられ、粒の相互間が実質的に分離している細粒をカバーするものである。用語「細粒」は例えば、複数の「球」、「マイクロスフィア」または他の粒子であって、例えば、加熱等により結合して細粒を得ることができるものを含んでもよい。この用語は、形状に関係なく、各種粒子、細粒、チップ、ビーズ、その他を含んでもよい。従って、用語「細粒」、「粒子」、「微粒子」、「球」および「マイクロスフィア」等は、非常に広くかつ多様な形状をカバーするものであり、例えば、球状、スフェロイド状、棒状、ペレット状、細粒状、ブロック状、粒子状その他のあらゆる適切な形状を含むものである。
【００２６】
「再吸収可能な」または「生分解性の」材料は、例えば、哺乳類の本体によって再吸収される最終的に健康な組織で交換されるようにできているセラミックス、ポリマーその他の材料を含んでもよい。用語「分解速度」、「分解プロファイル」、「吸収速度」および「吸収プロファイル」は、ここでは互換可能な種類の語として用いられ、再吸収可能な材料が本体によって再吸収される時間を参照することを目的とする。分解または吸収速度は、材料選択、本体における配置場所、温度、周辺組織、その他等の各種因子に従い若干変更してもよい。
【００２７】
ここで用いられる例では、「生体適合性である」とは、顕著な異物応答（例えば、免疫性、炎症性、血栓形成または類似応答）を引き出すことのなく、哺乳類に受け入れられ機能する対象の能力を意味する。
【００２８】
ここで用いられる例では、「ポリマー」は、重合によって形成され反復する構造単位を含む化合物または混合物を意味する。ポリマーは、複数の形態および組成物または組成物の組合せにおいて構成されてもよい。また、用語「ポリマー」は、共重合体材料および２以上のポリマーから形成されるポリマーブレンドをカバーすると意味される。用いることができる適切なポリマーの非限定的な例としては、生体適合性および／または生体吸収性ポリマーまたは共重合体およびこれらの組合せを挙げることができる。
非限定的な例としては、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（アミノ酸炭酸塩）、ポリ（無水物）およびポリ（ウレタン）を含む。
【００２９】
適切なポリマーの選択は数個の因子に依存することを、当業者は理解するであろう。例えば、用いられる適切なポリマーの選択における因子は、生体吸収（または生分解）速度論；生体内のメカニカル性能；細胞付着性、増殖、マイグレーションおよび判別に関する材料への細胞応答；および生体適合性を含んでもよい。インビトロおよびインヴィヴォのポリマーの挙動にある程度影響する他の関連した因子としては、化学組成物、成分の空間の分布、ポリマーの分子量および結晶化度を挙げることができる。再吸収プロファイルの異なるポリマー材料の選択により、マルチフェーズで組成物またはインプラントが段階的に分解することが可能になり、したがって組織が徐々に成長することが可能になる。分子量、共重合体割合および結晶化度を変更すること等、従来技術において用いられる標準技術を用いることにより、さらにポリマーの分解性質を差別化することが可能になる。
【００３０】
細粒は、合成の移植骨片代用品として用いられてきたが、ルース細粒のＢＭＡ／自己移植片とのハンドリングは、例えば、処置中の現場での細粒のハンドリングおよび保持に関して、脊椎固定術外科中における懸念事項であった。この懸念を解決すべく、本発明者は、例えばパテ形態における本組成物を、細粒、粉末および／または微粒子は、非活性、生体適合性、かつ再吸収可能な担体により、一緒に保持することができるように開発した。
【００３１】
（組成物）
非限定的な実施形態に従い、本組成物は、ポリマー成分（プルロニック／ポロキサマーまたはＰＥＧ等）およびダイズ誘導脂質／リン脂質成分（「フォサル」等）を含む。非限定的な例として、担体のポリマー成分は、ポロキサマー成分（ポロキサマー４０７として既知であるプルロニックＦ１２７または他のプルロニックポリマー）またはＰＥＧポリマーを含んでもよい。リン脂質成分は、フォサル成分（フォサル５０ＰＧ等）であってもよい。低溶融温度のポリマー（例えば溶融点６０℃のプルロニックＦ１２７）と混合されるダイズ誘導脂質を含む本担体組成物は、例えば細粒、粉末および／または微粒子を供給するための担体として用いることができる独自の担体を提供するものである。したがって、非限定的な実施形態に従い、本組成物は、１つ以上の細粒、粉末および微粒子を更に有してもよい。
【００３２】
細粒は、例えば以下に説明するようなＰＬＧＡ製またはＰＬＡ製またはＰＣＬ製のマイクロフューズ細粒または細粒／ビーズを含んでもよい。粉末は、例えば、ＤＢＭ（脱塩骨基質）粉末またはリン酸カルシウム粉末を含んでもよい。
【００３３】
微粒子は、例えば、ヴィトス細粒またはマスター移植等のセラミック／β-ＴＣＰ粒子を含んでもよい。
【００３４】
非限定的な実施形態に従い、細粒は、非限定的にＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、その他を含む１つ以上のポリマーの各種グレードを含んでもよい。実施形態に従い、細粒は、生分解性のものであってもよい。ポリマー細粒は、ドラッグデリバリーまたは成長因子のデリバリー等の用途に有用でもよい。実施形態に従い、ポリマー細粒は、少なくとも２つの異なる組成物を有する少なくとも２つの異なるタイプの細粒を含む。例えば、ポリマー細粒は、２つ以上の異なる分解速度を有する細粒を含んでもよい。非限定的な実施形態としては、少なくとも２つの異なるタイプの細粒は、例えば、２以上のタイプのＰＬＧＡおよび／またはＰＬＡマイクロスフィアを含んでもよい。それ以上の例として、少なくとも２つのタイプの細粒は、８２：１８ポリ（Ｌ-ラクチド−コ−グリコリド）および８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド-コ−グリコリド）を含む。細粒は、８２：１８ＰＬＧＡ、８５：１５ＰＬＧＡ、７０：３０ＰＬＤＬＡ、その他を含む各種グレードであってもよいことが、当業者には明らかである。
【００３５】
非限定的な実施形態に従い、ポリマー細粒は、およそ等しい量で存在してもよい。例えば、８２：１８ポリ（Ｌ-ラクチド―コ−グリコリド）および８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド―コ−グリコリド）は、約５０：５０の配合で存在してもよい。他の実施形態に従い、ポリマーは、マイクロスフィアに形成した後、所望の再吸収プロファイルに従い、約９５：５〜５：９５の範囲で組み合わせてもよい。実施形態では、この比は、例えば所望の再吸収プロファイルに従い、約８０：２０−２０：８０、または４０：６０−６０：４０または４５：５５−５５：４５、またはこれらの間に存在する全ての範囲であってもよい。
【００３６】
例示的な実施形態において、同一ポリマーの各種形態、ポリ（ラクチド―コ−グリコリド）は、分解プロファイルの異なる粒子を与えるために用いられてもよい。共重合体８２：１８のポリ（Ｌ-ラクチド―コ−グリコリド）は、６〜９ヶ月の分解時間を有することが示され、一方、８５：１５ポリ（Ｄ，Ｌラクチド―コ−グリコリド）は、分解時間は２〜３ヶ月である。
【００３７】
これらのＰＬＡ／ＰＬＧＡタイプポリマーから誘導されるマイクロスフィアではない細粒を得ることができる。また、２つの異なるタイプのポリマー（例えば２つのＰＬＧＡ、１つのＰＬＡ-１つのＰＬＧＡ、２つのＰＬＡ）からの球から細粒を得ることができる。
【００３８】
上述の通り、細粒は、例えばマイクロスフィア、ビーズまたは同様のまたは異なる形状およびサイズの他の粒子を含んでもよい。細粒は、非結合のルース細粒であってもよい。非限定的な例に従い、細粒は、約６００〜８５０ミクロンの顆粒サイズの２つ以上のタイプのＰＬＧＡを含んでもよい。しかし、球体／細粒は、どのサイズを望む場合でも、あらゆるＰＬＡ／ＰＬＧＡポリマーから造ることができる。非限定的な例として、球体は、１２５ミクロン未満、１２５〜２５０ミクロン、２５０〜５００ミクロン、６００〜８５０ミクロン、８５０ミクロン以上、またはあらゆる望ましいサイズまたはサイズ範囲で造られてもよい。
【００３９】
細粒を形成するため、球、ビーズまたはその他の形態の粒子を得た後、例えば加熱により、熱的に焼結または結合させて、細粒を得てもよい。
【００４０】
細粒は、例えばここでは、マイクロフューズ細粒であってもよく、それは加工性の高い骨空隙充填剤であり、多孔率および強度を有するように特に設計され、骨を再生させるために有益な環境を提供する。上述のように、他の細粒、粉末および／または微粒子を存在するリン脂質ベースの担体とともに用いて、担体の一部としてまたは担体とともに投与されてもよい。非限定的な例として、これと共に一致に用いることができる細粒、粉末および微粒子は、
次の１つ以上：
ａ）ヴィトス細粒（β−ＴＣＰ）等のセラミックビーズ／微粒子／細粒；
ｂ）リン酸カルシウム粒子；
ｃ）ヒドロキシアパタイト粒子；
ｄ）シリケート化ヒドロキシアパタイト粒子；
ｅ）生体活性ガラス粒子；
ｆ）海綿状のチップ（同種移植骨）；
ｇ）皮質骨チップ（同種移植骨）；および／または
ｈ）脱塩骨基質（ＤＢＭ）チップまたは粉末、
を含んでいてもよい。
【００４１】
上記のように、本組成物（細粒、粉末および／または微粒子と組み合わせることができる）は、ポロキサマー（プルロニック）またはＰＥＧ成分等の少なくとも１つのポリマー成分および少なくとも１つのリン脂質成分を含んでいてもよい。
【００４２】
ポリマー成分は、例えば、１つ以上のポロキサマー、例えば、プルロニックＦ１２７またはポロキサマー４０７またはポロキサマー／プルロニックのファミリーにおける他の重合体を含んでもよく、これらの非限定的な例としては、プルロニック１０Ｒ５、プルロニック１７Ｒ２、プルロニック１７Ｒ４、プルロニック２５Ｒ２、プルロニック２５Ｒ４、プルロニック３１Ｒ１、プルロニックＦ１０８キャストソリッドサーファクタ、プルロニックＦ１０８ＮＦ、プルロニックＦ１０８錠剤、プルロニックＦ１０８プリル、プルロニックＦ１０８ＮＦプリルポロキサマー３３８、プルロニックＦ１２７、プルロニックＦ１２７プリル、プルロニックＦ１２７ＮＦ、プルロニックＦ１２７ＮＦ５００ＢＨＴプリル、プルロニックＦ１２７ＮＦプリルポロキサマー４０７、プルロニックＦ３８、プルロニックＦ３８錠剤、プルロニックＦ６８、プルロニックＦ６８錠剤、プルロニックＦ６８ＬＦ錠剤、プルロニックＦ６８ＮＦ、プルロニックＦ６８ＮＦプリルポロキサマー１８８、プルロニックＦ６８プリル、プルロニックＦ７７、プルロニックＦ７７マイクロ錠剤、プルロニックＦ８７、プルロニックＦ８７ＮＦ、プルロニックＦ８７ＮＦプリルポロキサマー２３７、プルロニックＦ８７プリル、プルロニックＦ８８、プルロニックＦ８８錠剤、プルロニックＦ８８プリル、プルロニックＦ９８、プルロニックＦ９８プリル、プルロニックＬ１０、プルロニックＬ１０１、プルロニックＬ１２１、プルロニックＬ３１、プルロニックＬ３５、プルロニックＬ４３、プルロニックＬ４４、プルロニックＬ６１、プルロニックＬ６２、プルロニックＬ６２ＬＦ、プルロニックＬ６２Ｄ、プルロニックＬ６４、プルロニックＬ８１、プルロニックＬ９２、プルロニックＬ４４ＮＦＩＮＨサーファクタントポロキサマー１２４、プルロニックＮ３、プルロニックＰ１０３、プルロニックＰ１０４、プルロニックＰ１０５、プルロニックＰ１２３サーファクタント、プルロニックＰ６５、プルロニックＰ８４およびプルロニックＰ８５を挙げることができる。プルロニックＦ１２７またはポロキサマー４０７は、共重合体のより一般的な型式の、親水性非イオン性活性剤であり、ポロキサマーとして知られている。ポロキサマー４０７は、ポリプロピレングリコールの中央の疎水性のブロックからなり、ポリエチレングリコールの２つの親水性のブロックが側鎖の、トリブロック共重合体である。２つのＰＥＧブロックのおおよその長さは、繰り返し単位１０１個であり、プロピレングリコールブロックのおおよその長さは、繰り返し単位５６個である。この特定の化合物は、ＢＡＳＦの商品名プルロニックＦ１２７としても知られている。ここで用いられる例では、用語プルロニックＦ１２７は、ＢＡＳＦその他、メーカーに関係なく、全てポロキサマー４０７の化合物を指すものである。
【００４３】
上記のように、ポリマー成分は、各種グレードのＰＥＧ、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００および／またはＰＥＧ２００００等のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）成分を備えてもよい。
【００４４】
リン脂質は、フォサル５０ＰＧ等のダイズ誘導成分であり、および、少なくとも５０％のＰＣおよびプロピレングリコールを含む標準化されたホスファチジルコリン濃縮物である。フォサル５０ＰＧは、本発明に従って用いることができるフォサル系のファミリーの１メンバーであり、例えばフォサル５３ＭＣＴ、フォサル７５ＳＡ、フォサル２５ＰＧ、フォサル３５Ｓｂ、フォサル５０ＳＡその他等の他の脂質を含む。本組成物には適切ではない特定のリン脂質も、存在する。例えば、フォスフォリポンは、固体であるため、適切ではない。
【００４５】
実施形態に従い、本組成物のリン脂質は、医薬品グレードであってもよい。
【００４６】
本担体組成物は、例えば、ポリマー成分（プルロニックＦ１２７等）約３５〜７０重量％と、リン脂質成分（フォサル５０ＰＧ等）約６５〜３０重量％を含んでもよい。
【００４７】
実施形態に従い、本担体は、例えばポリマー成分約５９〜６９重量％または約６４重量％と、リン脂質成分約３１〜４１重量％または約３６重量％を含んでもよい。これらの量は、例えば本組成物を形成する際に細粒が担体に加えられる場合に、特に有益と思われる。細粒等の付加的な成分を更に有する全体的な組成物における重合体およびリン脂質成分の重量百分率は、当然、異なっている。この場合、本組成物は、例えば、細粒約３３重量％〜４３重量％、ポリマー成分（プルロニックＦ１２７等）約３５重量％〜４５重量％、およびリン脂質成分（フォサル５０ＰＧ等）約１８重量％〜２７重量％を含んでもよい。特に、組成物は、生分解性のポリマー細粒約３８重量％、プルロニックＦ１２７約４０重量％、およびフォサル５０ＰＧ約２２重量％を含んでもよい。
【００４８】
実施形態に従い、本担体は、例えばポリマー成分（プルロニックＦ１２７等）約４５重量％〜５０重量％およびリン脂質成分（フォサル５０ＰＧ等）約５０重量％〜５５重量％を含んでもよい。これらの量は、例えば本組成物を形成する際に、セラミック粒子（ヴィトスまたはマスターグラフト）、生体活性ガラス、その他の微粒子または粉末が担体に加えられる場合に特に有益であろう。
【００４９】
したがって、ポリマー成分、リン脂質成分、および少なくとも１つの第３成分を含む非限定的な例示組成物は、以下の成分を含んでもよい（重量％）：
【００５０】
【表１】
2014527896.tif 000003
【００５１】
したがって、最終の組成物は、例えばポリマー成分（例えばプルロニックＦ１２７）約２２％〜４５％、リン脂質成分（例えばフォサル５０ＰＧ）約１７〜３２％および第３成分（例えば細粒、粉末、粒子、その他）約３３〜５５％を含んでもよい。
【００５２】
非限定的な実施形態に従い、本組成物は、パテの形態であってもよい。非限定的な実施形態に従い、担体は、細粒、粉末または微粒子と結合または混合される前に、軟質性、成形性および生地類似性を有していてもよく、あるいは、ペースト類似粘稠度を有してもよい。この担体は、細粒、粉末および／または微粒子等と組み合わせた時に、パテ性が高められてもよい。例えば、約６４％のプルロニックＦ１２７および約３６％のフォサル５０ＰＧを含む担体組成物は、生地類似担体を与え、マイクロフューズ細粒と混合したときに、パテ状の配合を与える。約４５〜５０％のプルロニックＦ１２７および約５０〜５５％のフォサル５０ＰＧを含む担体組成物は、ペースト類似性粘稠度の高い担体を与える。これは、粉状または粒状材料には良好である。
【００５３】
本組成物の以下の１つ以上の有益な特徴を含んでもよい：リン脂質担体は、哺乳類において体内移植部位での細粒のより良いハンドリングを可能にする；リン脂質担体は、体内において高速に（例えば、５日未満、または、３日すなわち７２時間未満）再吸収され、他の随意の移植材料および／または有効成分とともに、骨再生のために細粒を残す（例えば２〜３ヶ月および／または６〜９ヶ月といった遅い分解速度を有している１つ以上の細粒）；担体は、骨再生促進、または換言すれば骨再生を担持する。
【００５４】
非限定的な実施形態に従い、本組成物は、１つ以上の移植材料および／または１つ以上の活性成分を更に有してもよい。１つ以上の移植材料、例えば合成ＢＧＳ（移植骨片代用品）を含んでもよい。また、移植材料は、例えば、骨、自己生成移植、血液、ＢＭＰ、成長因子および／またはセラミック粒子を含んでもよい。一例として、本組成物は、以下の１つ以上を含んでもよい：
ａ）セラミックのビーズ／微粒子／細粒、例えばヴィトス細粒（β-ＴＣＰ製）；
ｂ）リン酸カルシウム粒子；
ｃ）アスターグラフト等のヒドロキシアパタイト粒子；
ｄ）シリケート化ヒドロキシアパタイト粒子；
ｅ）生体活性ガラス粒子；
ｆ）海綿状チップ（同種移植骨）；
ｇ）骨皮質チップ（同種移植骨）；
ｈ）脱塩骨基質チップまたは粉末；
ｉ）成長因子（例えばＢＭＰ２、ＢＭＰ７）；および／または
ｊ）疼痛薬投与。
【００５５】
非限定的な実施形態に従い、本発明は、例えば、マイクロフューズ細粒を含むマイクロフューズパテの開発という結果を得た。
【００５６】
リン脂質ベースの担体が細粒を有することにより、処置の間の現場での細粒のより良い保持ハンドリングが容易になる。担体の細粒への追加の結果の製品の優れたハンドリング性は、多数のハンドリング評価によって証明された。
【００５７】
リン脂質担体を加えた結果としてのマイクロフューズパテ等の本組成物の優れたハンドリング性は、以下の事を可能にする：
１）一定の粘着性およびタック性を伴う優れたハンドリング（軟質性、成形性および生地類似性）；
２）骨／自己生成移植／血液／ＢＭＡ／セラミックの粒子等の付加的な移植材料を、製品のハンドリングに影響を及ぼすことなく混合する能力；
３）後側部の脊椎固定術において、体間籠体の内側を包むような製品の使用および、四肢、長骨およびＣＭＦ骨盤における骨空隙充填剤（骨移植術における外科の間）としての使用；および
４）ＢＭＰｓ／他の成長因子を供給またはドラッグデリバリーのために組成物を用いる能力。この組成物は、また、体間籠体内における成長因子類似ＢＭＰ２の保持／制限を助長することで、顕著な臨床面の利益を示してもよい。
【００５８】
本組成物は、各種使用または用途のためにヒト等の哺乳類に投与されてもよい。例えば、組成物は、脊椎、四肢および／または骨盤の移植骨片代用品として投与されてもよい。骨移植術に対して、組成物は、骨空隙充填剤として用いられてもよい。例組成物の特性が有するハンドリングは、例えば、後側部の脊椎固定術における体間籠体内側充填および四肢／長骨および骨盤デバイスおよびＣＭＦ（頭蓋顎顔面）デバイスにおける骨空隙充填剤として用いられるのを可能にした。組成物は、ドラッグデリバリーのためにまたは成長因子（例えばＰＤＧＦ、ＢＭＰ、その他）のデリバリーのために用いられてもよい。担体は、また、止血剤（血流停止）として用いられてもよい。
【００５９】
（体内埋植（インプラント））
他の例実施形態は、例えば、ヒト等哺乳類への体内移植のためのデバイスを含む１つ以上のインプラントデバイスおよびこのデバイスにおける本組成物を含む。組成物は、さらに移植骨片材料および／または有効成分等のデバイスを用いた体内移植またはデリバリーのために望ましいあらゆる成分を含んでもよい。
【００６０】
本デバイスは、例えば、後側部の脊椎固定術デバイスまたは体間籠体、あるいは多くの理由により、哺乳類に挿入されている他のデバイス等、各種目的のために用いられてもよい。本組成物は、体内埋植デバイス上を覆いまたは体内埋植デバイス内に含まれてもよい。したがって、本発明はさらに、１つ以上の本組成物を有するこのデバイスをカバーする。
【００６１】
（組成物を生成し、デリバリーのために組成物を調製する方法）
ここに、非限定的な実施形態として、哺乳類への体内移植のために本担体組成物を生成する方法を挙げることができる。哺乳類へのデリバリーのために組成物を調製する本方法においては、細粒（例えばマイクロフューズ細粒）、粉末または微粒子から始めてもよく；または組成物（例えばマイクロフューズパテ）は、細粒粉末および微粒子の１つ以上を含んでもよく；また、それに血液または骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を加えてもよい。骨再生に対して必要な細胞の数がより多い点を除いて、ＢＭＡは、実質的に血液である。
【００６２】
血液またはＢＭＡを細粒粉末または微粒子と組み合わせる例として、図４は、直接にＢＭＡのマイクロフューズ細粒（図１）への追加を示す。細粒が全て多孔性であるので、それらは、血液中に逃げる。
【００６３】
上記のように、更なる例は、血液またはＢＭＡを、重合体、リン脂質および、細粒、粉末または微粒子の少なくとも１つを含む組成物と加えることを含む。本方法は、本組成物を、１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分と混合する操作を含んでもよい。
【００６４】
したがって、非限定的な実施形態は、本組成物を生成する方法をここに含み、これは、例えば、重合体およびリン脂質の混合物を調製して担体を得る操作を含んでもよい。本方法は、１つ以上の細粒、粉末、微粒子、移植材料および／または担体による有効成分を混合する操作を更に有してもよい。非限定的な例として、本組成物の実施形態は、ポリマー細粒（例えばマイクロフューズＳＴ細粒）、プルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを一緒に混合して、マイクロフューズパテ組成物を得る。実施形態に従い、まず担体が調製され、細粒、粉末および／または微粒子または他成分の１つ以上が、それに混合される。しかしながら、別の順に中でまたは同時に、成分を混合してもよい。
【００６５】
一例として、本方法は、ボウル内で担体組成物（重合体およびリン脂質成分およびマイクロフューズ細粒等の随意の付加的な成分を含む）を提供することと、組成物に血液または骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を混合することとを含んでもよい。非限定的な例として、手袋をはめた手を用いて混合を行ってもよい。実施形態に従い、骨も組成物に加えられ、成分（マイクロフューズパテ、血液／骨髄、および骨）の混合を、指部（手に手袋をはめた）を用いて実行してもよい。これらの例では、細粒の孔が担体材料で充てんされるので、パテにおける細粒は、ＢＭＡ内で逃がされない。これらの最終の配合のハンドリングは、均一な血液／ＢＭＡおよび骨（担体／細粒）（担体粉末）（担体微粒子）の存在下で良好である。
【００６６】
ここでの他の非限定的な例実施形態としては、本組成物を生成する方法を含み、この方法は、例えば、重合体細粒（例えばマイクロフューズＳＴ細粒）を、例えば、シリンジ内で、プルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを含むリン脂質担体と混合してパテ組成物を生成することを含んでもよい。
【００６７】
例えば、図３に示すように、図１に示されるマイクロフューズ細粒等の生分解性のポリマー細粒は、例えば図２に示すようにプルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを含む生体再吸収可能なリン脂質ベースの担体と組み合わせて、本発明に従った新規な担体組成物を生成してもよい。図３では、組成物（図の表題では「マイクロフューズパテ」）はシリンジ類似デリバリーデバイス内にあるが、組成物は、例えば哺乳類に移植しようとするインプラントデバイス内で、被験者にあらゆる方法で投与されてもよいことが理解されなければならない。さらに、図３は特定の細粒（すなわちマイクロフューズ細粒）の使用を示すが、本発明に従って、他の生分解性のポリマー細粒が置換され本組成物を形成すると考えられる。
【００６８】
本発明は、更に、本組成物の少なくとも１つを、１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される少なくとも１つの成分と混合することを含む、哺乳類への体内移植のために組成物を生成する方法をカバーする。移植骨片材料は、ここで検討されまたは当業者に知られ、非限定的に骨、自己生成移植、血液、ＢＭＰ、成長因子およびセラミック粒子を含む、移植材料を、例示的に含んでいてもよい。
【００６９】
例えば図７に示される方法は更に、重合体を加熱して溶融重合体を形成することと、リン脂質を溶融重合体と組み合わせることと、細粒、粉末および微粒子から選択される少なくとも１つの付加成分を加えることと、重合体、リン脂質および少なくとも１つの付加的な成分の混合物の温度が、約３８〜４８℃または約４３℃になるまで、重合体、リン脂質および少なくとも１つの付加的な成分を混練することとを含む。
【００７０】
（哺乳類を治療する方法）
また、本組成物の少なくとも１つを哺乳類に投与することによりヒト等の哺乳類を治療する方法が、提供される。治療の付加的な方法が、獣医用途のために含んでもよい。当業者は、哺乳類が、各種方法により治療できることを、確かめることができる。また、非限定的な実施形態に従い、１つ以上の移植材料および１つ以上の活性成分からなる群より選択される少なくとも１つの付加的な成分が、組成物の一部としてまたは組成物と共に、投与されてもよい。非限定的な実施形態に従い、本組成物は、例えば外科的処置の間、哺乳類に直接に投与されてもよく、または、それらが哺乳類に挿入されるインプラント上またはその中のいずれかとして投与されてもよい。実施形態に従い１つ以上の移植材料および／または１つ以上の活性成分が、治療しようとする哺乳類における移植材料および／または有効成分の意図された目的を実現するための有効量で、投与（例えば組成物に含めて）されてもよい。この有効量は、医師等の当業者によって決定することができる。本発明に従って投与できる付加的な成分または有効成分の非限定的な例としては、例えばドラッグデリバリー用の成分（例えば、装てんされたマイクロスフィア）、疼痛薬物投与用の成分および／または供給している成長因子（ＰＤＧＦ、ＢＭＰその他）用の成分を含んでもよい。
【００７１】
非限定的な実施形態に従い、本組成物は、それ自身が哺乳類に投与されてもよく、あるいは哺乳類に挿入されるインプラント中またはインプラント上に投与されてもよい。
【００７２】
この方法は、１つ以上の移植材料および／または１つ以上の活性成分を、本組成物の一部としてまたは本組成物と共に投与することを、更に有してもよい。
【００７３】
（キット）
他の実施形態としては、本組成物またはこれらの１つ以上の成分を含むキットに関するものであり、これは更に：例えば、組成物を生成および／または用いるための説明書；組成物がその中またはその上に取り入れられる１つ以上のインプラントデバイス；組成物を混合しておよび／または保存するための、細粒、粉末または粒子、ツールまたはデバイス；本組成物またはインプラントデバイスを哺乳類に挿入するためのツールまたはデバイス；本組成物を提供または運ぶための１つ以上の移植材料および／または有効成分；および／または本組成物またはインプラントデバイスを生成および／または用いる際に有用なその他のあらゆる成分またはデバイス、を含むことができる。
【００７４】
ここで提供されるキットは、例えば、プルロニックまたはＰＥＧポリマー等の１つ以上のポリマーおよびフォサル等の１つ以上のリン脂質を含んでもよい。一例として、キットは、プルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧ、および任意に、細粒、粉末および／または粒子等の、ここで検討される付加的な成分の１つ以上を含んでもよい。一例として、ここに提供されるキットは、マイクロフューズ細粒；プルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを含んでもよい。
【００７５】
次の例は、非限定的な各種実施形態および本発明によってカバーされる技術を更に示すために提供される。しかしながら、これらの例は、例示の意図で示すものであり、請求項の範囲を制限しないことが理解されなければならない。当業者にとって明らかであるように、多くの変形および変更は、本開示の精神および範囲内でカバーされることが意図されている。
【００７６】
〔実施例〕
〔実施例１〕
本発明に従った組成物が、例えば、次の異なるサイズ（ルースポリマー細粒が利用できると同様のサイズ）のいずれかにおいて調製できる：２．５ｃｃ、５ｃｃ、１０ｃｃおよび２０ｃｃ（例えばシリンジ内）。他のサイズの調製も同様に行うことができる点は理解されなければならない。次の表は、示された容量における組成物の各種非限定的な実施形態を説明するものである：
【００７７】
【表２】
2014527896.tif 000004
【００７８】
上記の配合の各々において、ポリマー細粒（すなわちマイクロフューズ細粒）は、示された量のプルロニックＦ１２７およびフォサル５０と混合される。
【００７９】
〔実施例２〕
この実施例では、本実施形態によって担体組成物を調製するための方法が記載される。
【００８０】
図６は、本用途の担体組成物の実施形態に用いることができる実施例の原料を示す。本例担体を生成する方法およびステップの順は、次のようである：
（ステップ１）
ポリマーは１４０℃で２時間加熱され、ポリマーが完全に溶融される。
【００８１】
（ステップ２）
ポリマーが溶融された後、例えばリン脂質フォサル５０ＰＧが、ポリマーに（例えばミキシングボウル内で）加えられ、例えばハミルトンビーチミキサで、混合が遂行される。バッチの温度は、ボウル内または外側に置いた熱電対付き温度データロガーを用いて測定される。最初は、配合物は、黄橙色を呈し、完全に液体である。時間の経過と共に、バッチの温度が下がり、配合物はケーキミックス類似粘稠度を呈する。これが漸次続けば、ポリマー（この例ではプルロニックＦ１２７）は、その溶融点よりも低く冷却され、配合物はレモンイエローを呈するように変わる。これは、バッチのサイズに従い１５〜２０分を要する。
【００８２】
（ステップ３）
バッチの温度が３９℃に下がった（外側での測定）時、細粒が担体配合に加えられ、混合が約１分間継続される。内部の温度は、これより高く、それゆえに、３９℃温度設定点が達成されたら、細粒をただ加えればよい。
【００８３】
（ステップ４）
約１分の混合の後、細粒／担体配合物の粘稠度は、粘性の高い状態に変わる。次いで、バッチ全体を掘り返し、細粒／担体バッチの混練が例えばエレクトロラックスアシスタントミキサを用いて、バッチの温度が約４１℃〜４５℃または約４３℃に下がるまで行われる。冷却されるまで細粒／担体配合が混練されない場合は、固形のろう様の状態に変わる。これは、開発中に観測された現象の中で非常に重要な現象である。細粒／担体配合の混練は、軟質な柔らかいパテを生成するが、混練のないバッチの冷却は、堅いろう状の最終生成物を生成する。これは、大豆油（フォサル５０ＰＧ）の付加は、無定形のポリマー（プルロニックＦ１２７）網内に脂質分子をおそらく導入し、溶融されたポリマーが堅い固体へ戻ることを防止する、という事実によって説明することができる。
【００８４】
ここまで実施形態により本発明を説明してきたが、各種変更は本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ、したがってこの変更は、ここに含まれることを、当業者は理解するだろう。したがって、具体的に記載された以外の方法でも、本発明を実行してもよいことが理解されよう。したがって、本実施形態はすべての点で、例示的であり非限定的であると考慮されなければならない。従って、この変形および変更は、本文書に追加される請求項によって画される本発明の範囲内にあることを意味するものである。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】図１は、グローバスメディカル(Globus Medical)社、商品名マイクロフューズ細粒の合成移植骨片代用品ポリマー細粒を有するシリンジを示す図である。
【図２】図２は、本発明のリン脂質ベースの担体の非限定的な例を示す図である。
【図３】図３は、本発明の組成物の非限定的な例を示す図である。
【図４】図４は、マイクロフューズ細粒等の、骨髄穿刺液（ＢＭＡ）を細粒と組み合わせる方法、例えばルアロックシリンジを用いる等の方法を示す図である。
【図５】図５は、ＢＭＡと混合の前（左側）および後（右側）における、例えば図３において示される組成物等の本発明に従った組成物を示す図である。
【図６】図６は、本発明に従って用いることができるポリマーおよびリン脂質の非限定的な例であるプルロニックＦ１２７およびフォサル５０ＰＧを示す図である。
【図７】図７は、本発明に従って組成物を調製する一方法を説明するフローチャートである。
【図１】
2014527896.tif 000005
【図２】
2014527896.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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