(57)【要約】【課題】  アンブロキソールの酸付加塩を含有してなる水溶液を提供する。【解決手段】  本発明はアンブロキソールの酸付加塩を含有してなる水溶液に関し、該アンブロキソール含量は0.1％〜７％（質量／容量）の範囲であり、ポリオール類及びポリアルキレングリコール類から選んだポリアルコール類の全含量は少なくとも20％（質量／容量）であり、アルコール類の全含量は１％（質量／容量）未満であり、該水溶液は安息香酸及び／又は有機又は無機塩基と安息香酸との塩を含有していない、アンブロキソールの水溶液を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンブロキソールの酸付加塩を含有してなる水溶液であって、該アンブロキソール含量は0.1％〜７％（質量／容量）の範囲であり、ポリオール類及びポリアルキレングリコール類から選んだポリアルコール類の全含量は少なくとも20％（質量／容量）であり、アルコール類の全含量は１％（質量／容量）未満であり、該水溶液は安息香酸及び／又は有機又は無機塩基と安息香酸との塩を含有していない、アンブロキソールの水溶液。
【請求項２】
アンブロキソール含量は0.2％〜６％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項１記載の水溶液。
【請求項３】
アンブロキソール含量は0.3％〜５％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項２記載の水溶液。
【請求項４】
アンブロキソール含量は1.0％〜4.0％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項３記載の水溶液。
【請求項５】
前記ポリアルコール類の全含量は25％〜75％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項１〜４の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項６】
前記ポリアルコール類の全含量は30％〜70％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項５記載の水溶液。
【請求項７】
前記ポリアルコール類の全含量は35％〜65％（ｗ／ｖ）の範囲である、請求項６記載の水溶液。
【請求項８】
アルコール類の全含量は0.7（ｗ／ｖ）未満である請求項１記載の水溶液。
【請求項９】
前記水溶液はソルビン酸及びソルベートを含有していない請求項１記載の水溶液。
【請求項１０】
前記水溶液はパラベンを含有していない請求項１記載の水溶液。
【請求項１１】
前記のポリオール類は、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、トリメチレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、１，１，１−トリメチロールプロパン、１，１，１−トリメチロールエタン、１，２，６−ヘキサントリオール、エトヘキサジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，８−オクタンジオール及びグリセロールの如きグリコール；トレイトール、アラビトール、リビトール、ダルシトール、イジトール、ラクチトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、イソモルトの如き糖アルコール；及びリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリポース、フラクトース、ソルボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、サクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース、ツラノース及びセロビオースの如き糖；及びこれらの混合物から選ばれる、請求項１〜10の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項１２】
前記のポリオール類はグリセロール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビトール、サクロース、グルコース及びこれらの混合物から選ばれる請求項11記載の水溶液。
【請求項１３】
前記のポリアルキレングリコール類は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールと有機酸とのエステル、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールとアルコールとのエーテル、及びこれらの混合物から選ばれる請求項１〜12の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項１４】
前記のポリアルキレングリコール類は、200〜1500の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールとヒドロキシ脂肪酸とのエステル類から選ばれる、請求項13記載の水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンブロキソール（ambroxol）の酸付加塩を含有してなる水溶液に関する。更に詳しく言えば、本発明の水溶液は、0.1％〜７％（ｗ／ｖ）の範囲のアンブロキソール含量と、少なくとも20％（ｗ／ｖ）のポリアルコール類及びポリアルキレングリコール類から選んだポリアルコール類の全含量と、１％（ｗ／ｖ）未満のアルコール含量とを含有し、且つ安息香酸及び／又は安息香酸と有機又は無機塩基との塩（以下では「ベンゾエート類」と総合的に記載する）を含有していない。
【背景技術】
【０００２】
アンブロキソール塩酸塩〔トランス−４−（２−アミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサノール  塩酸塩〕（非特許文献１）は、経口又は非経口投与に適当な種々の組成物で利用できる周知の粘液溶解薬剤である。然しながら、経口組成物は大いに好ましい。
【０００３】
特許文献１は咽喉炎症状の処置のためしゃぶるべき錠剤を開示している。
【０００４】
続いて、20又は30mgのアンブロキソールを含有する錠剤の咽喉炎症状への効果を証明する、無作為化した且つ統計的に有意な、擬薬に対する調節研究に関する２つの文献が刊行された（非特許文献２及びJ.Fischerらの非特許文献３）。然しながら、該著者が考える所によれば、うがい液及び噴霧液の如き液体形では、口中における短かい持続時間に因りアンブロキソールが咽喉炎症状へのその効果を発揮するものではない。
【０００５】
更には、現在利用できる水性液体形は十分な作用を発揮できない。何故ならば、アンブロキソールの濃度はアンブロキソール塩酸塩の水中への不十分な溶解度によりかなり低いからであり、これは約３％（質量／容量：ｗ／ｖ）である。
【０００６】
特許文献２及び特許文献３は、一般に、アンブロキソールを含有する製薬組成物を一般に開示している。かゝる両特許出願の実施例Ｇは、1.5％ｗ／ｖのアンブロキソールと、６％ｗ／ｖの70％ソルビトール溶液と２％ｗ／ｖのグリセロールと少量の他の添加剤と芳香剤とを含有する製薬組成物を開示している。
【０００７】
特許文献４、特許文献５及び特許文献６は一般に、アンブロキソールを含有する製薬組成物、特にゲル、親水性ペースト、ローション、溶液、座薬、疎水性ペースト、軟膏、クリーム、ローション、スティック、ロゼンジ、錠剤、香錠及び甘味錠の形での製薬組成物を開示している。特許文献４の実施例１は、１％ｗ／ｗのアンブロキソールと、２０％ｗ／ｗの85％グリセロール溶液と、５％ｗ／ｗの96％エタノール溶液と、少量の芳香剤及び着色剤とを含有する水溶液を記載している。特許文献５の実施例11及び15は、約2.3％ｗ／ｗのアンブロキソールと約47％ｗ／ｗのプロピレングリコールと10％ｗ／ｗのエタノールとを含有する水溶液を記載している。特許文献６の組成物３は、１％ｗ／ｗのアンブロキソールと30％ｗ／ｗのソルビトールと10％ｗ／ｗのグリセロールと５％ｗ／ｗのエタノールと少量の芳香剤とを含有する水溶液を記載している。
【０００８】
特許文献７は高濃度（約４〜７％ｗ／ｖ）の活性成分を特徴とするアンブロキソールの経口液体組成物を記載している。特許文献７の実施例１は５％ｗ／ｖのアンブロキソールと、20％ｗ／ｖのキシリトールと、10％ｗ／ｖのソルトール（Solutol）HS15と、2.9％ｗ／ｖのグリセロールと、0.50％ｗ／ｖの安息香酸ナトリウムと、少量の芳香剤とを含有する水溶液を記載している。かゝる組成物はこれを25℃でコハク色のガラスビンに貯蔵するならば、少なくとも12ヶ月間は安定であると言われる。
【０００９】
アルコール類、ベンゾエート類、ソルベート類及びパラベン類の如き防腐剤の使用は液体組成物では普通である。防腐剤はカビ菌を防除し、酵母の成長を抑制し、細菌の増殖に対して保護するのに有効であり、かくして、最終的には、「経口用途用の水性製剤」又は「口粘膜用途用の水性製剤」に対して欧州薬局方の微生物学的仕様（非特許文献４）に応諾できる。防腐剤の使用は、微生物がそれらの増殖のための有利な条件を見出し得る水性組成物で特に推奨される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許出願  WO 01／05378
【特許文献２】米国特許  US 2003／0171391
【特許文献３】米国特許  US 2005／0014844
【特許文献４】米国特許  US 2005／0266058
【特許文献５】米国特許  US 2003／0113377
【特許文献６】米国特許  US 2005／0075403
【特許文献７】欧州特許  EP 1543826
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ph. Eur., Monograph 1489
【非特許文献２】Deutsche Apotheker Zeitung；17. 2113, 2002
【非特許文献３】Arzneim, Forsch 52, 256, 2002
【非特許文献４】Ph. Eur. 6.7, §5.1.4.
【非特許文献５】CPMP／ICH／2738／99
【非特許文献６】Arch. Pediatr., 1996；3(10)；984〜7
【非特許文献７】Contact Dermatitis, 2003；49(6)：
【非特許文献８】Br. J. Dermatol., 2004；151(4)：898〜902
【非特許文献９】The Journal of Applied Research, Vol.9, No.１＆２，2009
【非特許文献１０】Eur. ph. 6.6, Ed. §5.1.3
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明の要約
本発明者が見出した所によれば、低濃度と高濃度との両方でアンブロキソールを含有する処方物の欠点は、貯蔵中と安定性研究中との両方で幾つかの分解不純物を形成することである。この欠点は高濃度の処方物に対してより顕著である。何故ならば、該処方物はより迅速に許容できないレベルに達するからである。
【００１３】
特許文献７によると、該生成物の貯蔵中に生成する主要な不純物のうちの１つは、不純物Ｂ〔トランス−４−（６，８−ジブロモ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）シクロヘキサーノル〕である。この不純物は、アンブロキソールンとホルムアルデヒドとの間の相互作用に因り、活性成分のあり得る不純物として欧州薬局方で報告された周知の化合物である。酸化反応に因る別のあり得る不純物は不純物Ａ〔（２−アミノ−３，５−ジブロモフェニル）メタノール〕及び不純物Ｅ（２−アミノ−３，５−ジブロモベンズアルデヒド）であるが、両方共窒素雰囲気中で操作することにより制御できる。
【００１４】
本発明者が見出した所によれば、別の欠点は、特許文献７による処方物が貯蔵中に不純物Ａ，Ｂ及びＥ以上に増大する傾向で若干の未知分解生成物を明示することである。
【００１５】
活性成分の分解によって発生する既知不純物と未知不純物との両方の形成は、薬物生成物及び特に液体形の薬物生成物の共通の問題である。勿論、該形成は生成物の安定性を制限してしまうマイナスの観点として考えねばならない。実施中の規則（例えば、「新規薬剤生成物中の不純物における手引報告書」ＥＭＥＡ、欧州医薬機関によって発行された非特許文献５）はこの種の不純物に対して厳格な制限を提供するが、毒性が常に知られている訳ではない物質（特に未知の不純物）に対して患者が暴露されるのを回避するように分解を出来るだけ防止又は低減するのがより良い。
【００１６】
本発明者が認めた所によれば、低い及び高い有効成分濃度の両方で技術的に知られた水性の経口アンブロキソール処方物はベンゾエート類又は別の特定の抗菌防腐剤を含有する。
【００１７】
ベンゾエート類は、成人及び子供の両方で例えば喘息症のヒトに（例えばPetrus M．等の非特許文献６）不利な反応、固定薬疹（Vilaplana J.等の非特許文献７）及び急性じんま疹／血管浮腫のエピソード（Nettis E.等の非特許文献８）を誘発することが知られている。更には、最近の研究ではカリウム  ソルベート及びメチルヒドロキシベンゾエート（メチル−パラベン）に伴なう重大な副作用が報告されている。皮疹、じんま疹及び接触皮膚炎の如き皮膚反応が局所施用後に報告されている。アレルギー性潜在性及びエストロゲン潜在性も摂取後に報告されている（C. Boukarim等の非特許文献９）。
【００１８】
更に、本発明者が実感した所によれば、特許文献４、特許文献５及び特許文献６に記載される処方物の如き、アルコール類を含有する処方物は細菌学的な仕様の見地からきわめて安定であるにも拘らず、健康上の理由のため、倫理上の理由のため、道徳上の理由のため又は法律上の理由のためアルコール類を飲用するのをためらう消費者によって一般には十分には受け入れられずしかも小児科の用途には許容されない。
【００１９】
今般、本発明者は驚くべきことには前記の欠点を克服する解決策を見出した。
【００２０】
特許文献７により製造した生成物を研究すると、本発明者が驚くべきことには見出した所によれば、該組成物からナトリウムベンゾエートを除去すると、該処方物は安定性の点で強く改良されており、不純物Ｂのより緩慢な増大と未知分解生成物のずっとより緩慢な増大とを示す。
【００２１】
更には、ベンゾエート類が不在であることによって、この防腐剤の使用に関する耐容性の問題を克服することができる。
【００２２】
更に、本発明者が見出した所によれば、ナトリウムベンゾエートの不在にも拘らずまた存在するにしてもきわめて少量のアルコール類にも拘らず、ポリオール及びポリアルキレンオキシドの全含量が少なくとも20％ｗ／ｖである時、種々の苛酷な条件での「抗菌性防腐の効力」（非特許文献10）試験は維持されるので、追加の防腐剤の、その副作用と一緒に存在は随意に回避できる。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
発明の詳細な説明
それ故、アンブロキソールの酸付加塩を含有してなる水溶液であってアンブロキソール含量が0.1％〜７％（質量／容量）の範囲にあり、ポリオール類及び／又はポリアルキレングリコール類から選んだポリアルコール類の全含量が少なくとも20％（ｗ／ｖ）であり、アルコール類の全含量が１％（ｗ／ｖ）未満であり、該水溶液はベンゾエートを含有していない、アンブロキソール酸付加塩含有溶液を提供するのが本発明の目的である。
【００２４】
本発明の目的のため、用語「ベンゾエート類」は安息香酸と、有機又は無機塩基との安息香酸の塩との両方を記載する。本発明の目的のため、こゝで定義される如き「ベンゾエート類」の量を記載する用語「含有していない」はベンゾエート類の量が0.001％（ｗ／ｖ）以下であることを意味する。
【００２５】
本発明の目的のため、用語「アルコール類」はアルキル基（炭化水素連鎖）の炭素原子に結合した１つのみのヒドロキシ（−ＯＨ）基を担持する製薬上許容しうる有機化合物の種類の何れかを記載する。前記の定義内のアルコール類の特定例はエタノール、プロパノール及びイソプロパノールである。
【００２６】
典型的には、アンブロキソールの酸付加塩は塩酸塩である。
【００２７】
好ましくは、アンブロキソール含量は0.2％〜６％（ｗ／ｖ）であり、より好ましくは0.3％〜５％（ｗ／ｖ）であり、最も好ましくは1.0％〜４％（ｗ／ｖ）である。
【００２８】
有利には、該処方物は、主たる機能として溶解性で表面活性で甘味特性を有する、ポリオール類及び／又はポリアルキレングリコール類から選んだポリアルコール類を含有する。
【００２９】
好ましくは、前記のポリオール類は、グリコール類例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、トリメチレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，４−ペンタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、ジチエチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセロール、１，１，１−トリメチロールプロパン、１，１，１−トリメチロールエタン、１，２，６−ヘキサントリオール、エトヘキサジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，８−オクタンジオール及びグリセロール；糖アルコール類例えばトレイトール、アラビトール、リビトール、ダルシトール、イジトール、ラクチトール、ペンタエリスリトール、マルチトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、イソマルト；及び糖例えばリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、フラクトース、ソルボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、グロース、サクロース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、セロビオース、及びこれらの混合物から選択される。
【００３０】
より好ましくは、本発明で有用なポリオール類はグリセロール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビトール、サクロース、グルコース及びこれらの混合物から選ばれる。
【００３１】
好ましくは、前記のポリアルキレングリコール類はポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これと有機酸とのエステル類又はこれとアルコールとのエーテル類及びこれらの混合物から選ばれる。
【００３２】
より好ましくは、本発明で有用なポリアルキレングリコール類は、200〜1500の範囲の分子量を有するポリエチレングリコール（PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG660、PEG1000、PEG1500）と例えばヒドロキシラウリン酸、ヒドロキシミリスチン酸、ヒドロキシパルミチン酸、ヒドロキシステアリン酸及びヒドロキシアラキド酸の如きヒドロキシ脂肪酸とのエステル類から選ばれる。
【００３３】
有利には、本発明で有用なポリアルキレングリコールエステルはソルトール（Solutol、登録商標）HS15（マクロゴール15ヒドロキシステアレート、Ph. Eur, Monograph 2052）、ＢＡＳＦ社により製造されたポリエチレングリコール660  ヒドロキシステアレート（Parsippanyl，N.J.）である。
【００３４】
前記のポリオール及びポリアルキレン  グリコールの全含量は水溶液の全容量に基いて少なくとも20質量％になる（ｗ／ｖ）。好ましくは、前記ポリオール及びポリアルキレン  グリコールの全含量は25％〜75％ｗ／ｖ、より好ましくは30％〜70％ｗ／ｖ、最も好ましくは35〜65％ｗ／ｖの範囲にある。
【００３５】
特に、アルコール類の全含量は0.7％（ｗ／ｖ）未満であり、より特にアルコール類の存在は完全に回避し得る。
【００３６】
有利には、前記の水溶液はソルビン酸、ソルベート（ソルビン酸の塩）及びパラベン（パラ−ヒドロキシ安息香酸のエステル類）によって表される追加の防腐剤を好ましくは含有していない。本発明の目的には、こゝで定義した如き「追加の防腐剤」の量を記載した「含有していない」なる用語は、かゝる防腐剤の何れかの量が0.001％（ｗ／ｖ）以下であることを意味するものである。
【００３７】
好ましくは、該処方物のpH値は６〜７であり、より好ましくは約6.4である。
【００３８】
有利には、６〜７のpH値は、無機又は有機塩基例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、トリエタノールアミン、トリス〔トリス（ヒドロメチル）アミノメタン〕、Ｎ−メチルグルコサミン、リシン、アルギニン等を添加することにより得られる。
【００３９】
一般に、本発明の水溶液は、同時投与が有用である別の薬理上活性な成分を含有でき、但し該成分は本発明の溶液中のアンブロキソールの酸付加塩の溶解度を妨害しないものとする。
【００４０】
然しながら、好ましくは、アンブロキソールの酸付加塩は、本発明の水溶液中の単独の薬理活性成分である。
【００４１】
周知の通り、アンブロキソールは、濃度が増大するにつれて遮蔽するのが増々困難となる特に苦い後味を特徴としている。それ故、本発明の溶液中に存在する賦形剤が不快な味覚を有しない時でさえアンブロキソールの後味を遮蔽するのが特に困難である。
【００４２】
従って、本発明の溶液は味のマスキング剤を含有してなるのが好ましい。
【００４３】
好ましくは、味のマスキング剤はグリシルリジン酸のアンモニウム塩である。
【００４４】
有利には、好ましい塩はモノグリシルリジン酸アンモニウムである。
【００４５】
この目的のため、モノグリシルリジン酸アンモニウムとメントールとの合した作用は特に有効であることが見出された。
【００４６】
何れにしても、本発明者が見出した所によれば、一般にベンゾエート類を含有しない処方物の美味性は、ベンゾエート類を含有する同じ処方物と対比した時には改善される。
【００４７】
好ましいモノグリシルリジン酸アンモニウム：メントールの質量比は0.5：10〜５：10である。
【００４８】
次いで、好ましいモノグリシルリジン酸アンモニウム：アンブロキソールの質量比は0.001：１〜0.1：１である。より好ましくは、前記の質量比は0.01：１〜0.05：１であり、さらにより好ましくは0.011：１〜0.025：１である。
【００４９】
本発明の溶液は、既知のアンブロキソール基剤の組成物の代りに粘液溶解治療に適当である。更に、本発明の最も濃厚な（≧５％）溶液はスプレー又はうがい液の形で投与した時咽喉炎症状の処置にまた有効である。
【００５０】
好ましくは、本発明の溶液は経口用途用である。それ故、本発明の溶液の好ましい投与形態はシロップ、ドロップ、スプレー又はうがい液である。
【００５１】
次の実施例は本発明を限定することなく本発明を例証するものである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
実施例
【実施例１】
【００５３】
組成物
処方物１：５％のアンブロキソール溶液、特許文献７による比較処方物（100ml）。
【００５４】
処方物２：５％のアンブロキソール溶液、本発明による処方物（100ml）。
【表１】
2014503542.tif 000002
【実施例２】
【００５５】
ＨＰＬＣ分析
前記実施例１に記載の如く調製した処方物１及び２中のアンブロキソールHCl、不純物Ｂ及び別の不純物である未知の分解生成物を定量するのにHPLC分析を実施した。
【００５６】
方  法
該分析は次の条件下でＵＶ検出器付きの島津製LC2010Ａ装置を用いて実施した：
移動相：51／49の比率でリン酸アンモニウム緩衝剤（0.02Ｍ  pH7.50）／アセトニトリルの混合物；
流量：１ml／分：
入：319nm
注入容量：10μl
カラム：Ｃ18  ジェミニ、250×4.6mm  ５μｍ；
カラム温度：40℃
操業時間：30分
標準溶液
不純物Ｂの標準溶液は100mlのメスフラスコ中に10mgの該生成物を正確に秤量することにより調製した。該生成物をアセトニトリルで溶解させ、かくして得られた溶液をアセトニトリルで100mlの容量とさせる。
【００５７】
アンブロキソールHClの標準溶液は、25mlのメスフラスコ中に50mgの該生成物を正確に秤量することにより調製した。次いで該生成物を10mlのアセトニトリルで溶解させ、それから前記の如く調製した不純物Ｂの標準溶液の0.5mlを添加した。かくして得られた溶液をアセトニトリルで25mlの容量とさせる。
【００５８】
試料溶液
２つの試料溶液を処方物１及び２の両方について調製した。
【００５９】
HPLC分析で用いるべき試料溶液は、２本の25mlのメスフラスコ中に各々処方物１及び処方物２の１ｇを移すことにより調製した。かくして得られた該溶液をアセトニトリルで25mlの容量とさせる。
【００６０】
バッチ分Ａ及びＢは処方物１から得られ、バッチ分Ａ’及びＢ’は処方物２から得られた。
【００６１】
HPLC分析は、試料溶液を一度に注入し且つ不純物Ｂ及びアンブロキソールHClの標準溶液を６回注入することにより該溶液の調製直後に実施した（標準は６回の測定値の平均である）。
【００６２】
結果を次の表２に要約する。結果は次の如く表す：
（ｉ）公称濃度（50mg／ml）に関して相対的百分率（％）としてのアンブロキソール塩酸塩；（ii）アンブロキソール塩酸塩に関して相対的濃度としての不純物Ｂ；（iii)アンブロキソール塩酸塩に関して相対的濃度としての未知不純物であって、該不純物は不純物Ｂの同じ分析応答を有すると思われる。
【表２】
2014503542.tif 000003
【００６３】
結果が証明する処によれば、本発明による処方物２における時間０では、未知不純物の量は特許文献７による処方物１と対比する時わずかに低いが、該差異は第３位の少数の数字のみを包含する。
【実施例３】
【００６４】
促進安定性試験
促進安定性試験は応力条件下で生成物を貯蔵することにより実施する。
【００６５】
これらの試験は、生成物を通常の貯蔵条件下で貯蔵するものである時、数年に亘って生成物の保存寿命を予測できる。
【００６６】
この場合の促進安定性試験は、安定性試験のEMEAガイドライン（CPMP／QWP／122／02，rev１）により即ち40℃±２℃の温度で且つ75％±５％のＲＨ（相対湿度）で６ヶ月間生成物をその容器中に維持することにより実施する。
【００６７】
応力条件下で６ヶ月の貯蔵後に得られた試料についてのHPLC分析は実施例２に記載の如く実施する。
【００６８】
結果は次の表３に要約され、それらは表２に記載の如く表す。
【表３】
2014503542.tif 000004
【００６９】
バッチ分（Ａ，Ｂ）とバッチ分（Ａ’，Ｂ’）との間の比較が示す所によれば、本発明による処方物２における応力条件下で６ヶ月の貯蔵中に、不純物Ｂ及び未解明不純物（Unknown Impurity）は特許文献７による処方物１におけるよりもずっと少なく増大した。実際上、処方物２中の両方の不純物は処方物１に存在する不純物の１／３〜１／４のレベルに達した。
【００７０】
これらの結果が証明する所によれば安息香酸ナトリウムの不在によって処方物の安定性が改善されしかも関連不純物の増大が緩慢となる。
【実施例４】
【００７１】
組成物
処方物３：0.3％のアンブロキソール溶液、ムコソルバン（Mucosolvan）の処方物と実質的に一致して調製した比較処方物（100ml）。
【００７２】
処方物４：本発明により変性した処方物３としての0.3％アンブロキソール溶液（100ml）。
【表４】
2014503542.tif 000005
【実施例５】
【００７３】
ＨＰＬＣ分析
HPLC分析は、前記実施例４の如く調製した処方物３及び４中のアンブロキソールHCl、不純物Ｂ及び未解明分解生成物を定量するのに実施した。
【００７４】
該分析は前記実施例２と同じ条件下でＵＶ検出器付きの島津製LC2010Ａ装置を用いて実施した。
【００７５】
不純物Ｂの標準溶液及びアンブロキソールHClの標準溶液は前記実施例２に記載の如く調製した。
【００７６】
HPLC分析で用いられる試料溶液は、各々の処方物３及び４の10mlを２本の15mlメスフラスコ中に移すことにより調製した。かくして得られた該溶液はアセトニトリルで15mlの容量にした。処方物３及び４の各々について１回のバッチ分を調製した。
【００７７】
HPLC分析は、該溶液の調製直後に実施した（Ｔ＝０）
結果を次の表５に要約し、該結果は表２に記載した如く表される。
【表５】
2014503542.tif 000006
【００７８】
該結果が証明する所によれば、本発明による処方物４においては不純物Ｂの量は比較処方物３のそれときわめて同様であるが、未知の不純物は実質的により低いものである。
【実施例６】
【００７９】
促進安定性試験
促進安定性試験は先の実施例３に報告したのと同じ条件下で実施し；貯蔵した試料をそれらの製造から６ヶ月後に（Ｔ＝６ヶ月）分析した。
【００８０】
結果を次の表６に要約し、該結果は表２に記載した如く表される。
【表６】
2014503542.tif 000007
【００８１】
結果が証明する所によれば、本発明による処方物４においては６ヶ月後に不純物Ｂの量は少量ではあるが比較処方物に存在する量とむしろ近いものであるが、未知不純物の量は約20％低いものである。
【００８２】
処方物３と処方物４との間で観察される差異は、処方物１と処方物２との間で観察される差異よりも余り顕著ではない。これは処方物３及び４におけるアンブロキソールのずっと低い濃度の結果である。
【００８３】
新規な処方物２及び４及びそれらの対応の比較処方物１及び３が同時にしかも同じバッチ分の活性成分及び賦形剤で調製されたことを考慮すると、不純物形成で観察された差異は、完全に異なる組成及び広範囲の濃度を特徴とする水性処方物におけるアンブロキソール安定性についてのベンゾエート類の予期せぬ程にマイナスの作用を確認するのに有意義なものである。
【実施例７】
【００８４】
抗菌試験
種々の濃度のアンブロキソールを有する本発明の処方物３つを製造した。処方物Ａ及びＢは処方物２及び４に相当する。処方物Ｃは次の表７の組成を有する。
【表７】
2014503542.tif 000008
【００８５】
処方物Ａ乃至Ｃは防腐特性を立証する試験を受けた。抗菌防腐の効力試験は非特許文献10により実施した。特に、口腔製剤における細菌及びカビ菌の濃度に関する限度は欧州薬局方の表５，１，３−３によるものであることを該試験は実証した。
【００８６】
処方物Ａ〜Ｃは、防腐剤として作用する特定の賦形剤が存在しないけれども該製剤の防腐特性は維持されることを証明した。
【国際調査報告】
2014503542.tif 000009
2014503542.tif 000010
2014503542.tif 000011