(57)【要約】本発明は、（式Ｉａ〜Ｉｂ）（式中、Ａ、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１６は、本明細書に定義される）その立体異性体又はその薬学的に許容しうる塩のＴＹＫ２阻害剤、式（Ｉａ〜Ｉｂ）の化合物及び薬学的に許容しうる担体、補助剤又はビヒクルを含む医薬組成物、並びに炎症性疾患の治療における該化合物又は組成物の使用方法を提供する。
2014526538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ〜Ｉｂ：
【化２５】
2014526538.tif 000031
［式中、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、不存在、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２によって場合により置換されているか；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル（alkenyl）、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されているか；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル（alkyenyl）、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）によって場合により置換されているか；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又はオキソによって場合により置換されているか；又は
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１５は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ又は−ＮＲ２０Ｒ２１によって場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ又は−ＮＲ２０Ｒ２１によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒａは、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＯＲ２４又は−ＮＲ２４Ｒ２５によって場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ２２及びＲ２３は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、−ＯＲ２４又は−ＮＲ２４Ｒ２５によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）である］
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａが、ＣＲ３であり、そして、Ｘが、ＣＲ１５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ＣＲ３であり、そして、Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一方のＲ１が、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ又は−ＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ＣＲ３であり、そして、Ｒ３が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造：
【化２６】
2014526538.tif 000032
を有する式Ｉの部分が、下記：
【化２７】
2014526538.tif 000033
（式中、波線は、式Ｉにおける連結点を表す）
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＮＨ又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｒ１０によって場合により置換されているピリミジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ３又は−ＮＨ２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１５が、水素である、請求項１〜２及び４〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１６が、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａが、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
実施例１〜１１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、補助剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
患者におけるＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は病状の重症度を予防、治療又は軽減する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
治療において使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
炎症性疾患の処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症の処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症の処置のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ｉａ〜ｉｂ：
【化２８】
2014526538.tif 000034
（式中、Ｒは、脱離基である）
で表される化合物を式Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を形成するために十分な条件下で反応させることを含む、方法。
【請求項２３】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、ＴＹＫ２キナーゼによって媒介される疾患の処置に有用なＴＹＫ２キナーゼの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面を含む、広範な生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む、Janusキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカイン受容体と結合し、サイトカインシグナル伝達を調節する、細胞質プロテインキナーゼである。サイトカインと同族受容体との会合が、受容体関連ＪＡＫの活性化を引き起こし、これが、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特異的遺伝子セットの転写活性化をもたらす。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広範な遺伝子発現パターンを示し、一方、ＪＡＫ３の発現は白血球に限られている。サイトカイン受容体は、典型的には、ヘテロ二量体として機能し、その結果、通常、２つ以上のタイプのＪＡＫキナーゼがサイトカイン受容体複合体と関連する。異なるサイトカイン受容体複合体と関連する特異的なＪＡＫが、遺伝学的研究を通して多くの場合で決定されており、他の実験証拠により確証されている。
【０００３】
ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的及び物理的に関連する。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体シグナル伝達を欠損しているため周産期に死亡する。ＪＡＫ１ノックアウトマウス由来の組織の特徴付けが、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４及びＩＬ−６経路におけるこのキナーゼの重要な役割を論証した。最近、中度〜重度の関節リウマチの処置用として、ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）が欧州委員会によって認可された。
【０００４】
生化学的及び遺伝学的研究は、ＪＡＫ２と単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３及びインターフェロンγサイトカイン受容体ファミリーとの関連を示した。このことに一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血により死亡する。ＪＡＫ２（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）のキナーゼ活性化突然変異は、ヒトの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）と関連している。
【０００５】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在する、γ共通サイトカイン受容体鎖とのみ関連する。ＪＡＫ３はリンパ様細胞の発生及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３の突然変異は重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）をもたらす。リンパ球を調節するその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた。
【０００６】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と関連する。このことに一致して、ＴＹＫ２を欠損するヒト由来の初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達に欠陥を有する。最近、中度〜重度の尋常性乾癬の処置用として、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有のｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が欧州委員会によって認可された。また、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体がクローン病の処置のための臨床試験を受けた。
【０００７】
発明の概要
一実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂ：
【化１】
2014526538.tif 000003
（式中、Ａ、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１６は、本明細書に定義される）
で表される化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む。
【０００８】
別の実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体、補助剤又はビヒクルを含む医薬組成物を含む。
【０００９】
別の実施態様は、細胞におけるＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する方法を含み、該方法は、前記細胞に、前記キナーゼを阻害するために、有効な量の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を導入することを含む。
【００１０】
別の実施態様は、患者におけるＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病状の重症度を処置又は軽減する方法を含む。該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【００１１】
別の実施態様は、治療における、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【００１２】
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩の使用を含む。
【００１３】
別の実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は薬学的に許容しうる塩を調製する方法を含む。
【００１４】
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含む第一の医薬組成物及び使用説明書を含む。
【００１５】
発明の詳細な説明
ここで、ある実施態様について詳細に言及を、その例を付随する構造及び式で例証する。本発明は、列挙される実施態様と併せて記載されるが、一方、本発明は、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲内に含まれうる全ての代替、修飾及び等価物を包含することを意図される。当業者は、本発明の実施で使用されえ、本明細書に記載されるものと類似又は等価な方法及び材料を理解するであろう。
【００１６】
定義
用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）を有する。その他の例において、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。
【００１７】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルケニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されえ、これは、「cis」及び「trans」配置、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。一例において、アルケニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例において、アルケニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル及びヘキサ−１，３−ジエニルを非限定的に含む。
【００１８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する、直鎖又は分岐鎖の一価の炭化水素基を指し、ここで、該アルキニル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、アルキニル基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例において、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例は、エチニル（Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを非限定的に含む。
【００１９】
「アルキレン」は、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。一例において、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。Ｃ０は、結合を指す。その他の例において、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ３である。アルキレン基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを含む。
【００２０】
「アルケニレン」は、親アルケンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例において、アルケニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例において、アルケニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルケニレン基の例は、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）を含む。
【００２１】
「アルキニレン」は、親アルキンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価基中心を有する、分岐鎖又は直鎖の不飽和炭化水素基を指す。一例において、アルキニレン基は、２〜１８個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。その他の例において、アルキニレン基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。アルキニレン基の例は、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）及び４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）を含む。
【００２２】
「シクロアルキル」は、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環基を指し、ここで、該シクロアルキル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されうる。一例において、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。その他の例において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。その他の例において、シクロアルキル基は、単環式としては、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例において、シクロアルキル基は、二環式としては、Ｃ７−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの配置の例は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を非限定的に含む。架橋二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを非限定的に含む。
【００２３】
「アリール」は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている環状芳香族炭化水素基を指す。一例において、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。別の例において、アリール基は、Ｃ６−Ｃ９である。別の例において、アリール基は、Ｃ６アリール基である。アリールは、縮合した非芳香族又は部分飽和環を有する芳香環を含む二環式基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを非限定的に含む。一例において、アリールは、フェニルを含む。置換フェニル又は置換アリールは、本明細書において特定される群から選択される、１、２、３、４又は５個、例えば、１〜２、１〜３又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味する。一例において、アリール上の任意の置換基は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はその他の特定の基から選択される。これらの置換基中の１つ以上のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基も上記に述べた基と同様の基で置換されうる。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又ジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；又はモノ−若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど及び、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基を含む。縮合アリール環は、また、置換アルキル基と同様に、任意の、例えば、１、２又は３個の本明細書において特定される置換基で置換されうる。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。
【００２５】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書において互換的に使用され、（ｉ）飽和又は部分不飽和の環状基（すなわち、環内に１つ以上の二重結合及び／又は三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、又は（ｉｉ）芳香族環状基（「ヘテロアリール」）を指し、そして、各々の場合で、その中の少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクリル基は、後述される１つ以上の置換基で場合により置換されうる。一実施態様において、ヘテロシクリルは、１〜９個の炭素環員（Ｃ１−Ｃ９）を有し、残りの環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である、単環式又は二環式を含む。その他の例において、ヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５を有し、残りの環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である、単環式又は二環式を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、３〜７員環又は３〜６員環を含む。その他の例において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、単環式３、４、５、６又は７員環を含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、二環式若しくは多環式又は架橋４、５、６、７、８及び９員環系を含む。二環式系の例は、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］又は［６，６］系を非限定的に含む。架橋環系の例は、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］及び［４．１．０］配置で、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを非限定的に含む。別の実施態様において、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するスピロ基を含む。ヘテロシクリル基は、炭素連結基又はヘテロ原子連結基でありうる。「ヘテロシクリル」は、シクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基を含む。
【００２６】
ヘテロシクリル基の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルを非限定的に含む。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書のヘテロシクリル基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して場合により置換されている。複素環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、１、３、４、６、７及び９章; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に、１３、１４、１６、１９及び２８巻; 並びに J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566 に記載されている。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、芳香族炭素環式基を指す。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される１つ以上の置換基で場合により置換されうる。一例において、ヘテロアリール基は、１〜９個の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を含有する。その他の例において、ヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５である。一実施態様において、ヘテロアリール基の例は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、５〜６員環、又は単環式芳香族５、６及び７員環を含む。別の実施態様において、ヘテロアリール基の例は、少なくとも１つ芳香族環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する、最大９個の炭素原子の縮合環系を含む。「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル又はその他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニル（furopyridinyl）を非限定的に含む。
【００２８】
ある実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、Ｃ−結合型である。非限定的な例として、炭素結合型ヘテロシクリルは、ピリジンの２、３、４、５又は６位（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいは、イソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位での結合配置を含む。
【００２９】
ある実施態様において、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、Ｎ−結合型である。非限定的な例として、窒素結合型ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００３０】
「脱離基」は、化学反応において第一の反応物質から置換される、化学反応における第一の反応物質の一部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ（例えば、−ＯＲ、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルであり、そして、Ｒは、独立して場合により置換されている）及びスルホニルオキシ（例えば、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ、式中、Ｒは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルであり、そして、Ｒは、独立して場合により置換されている）基を非限定的に含む。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を非限定的に含む。
【００３１】
「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び予防的（prophylactic）又は防止的（preventative）手段の両方を含み、ここで、その目的は、癌の発症又は転移などの望ましくない病的変化又は障害を予防又は遅延（減少）させることである。本発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、症状の緩和、疾患の程度の縮小、安定化された（すなわち、悪化しない）病態、疾患の進行の遅延又は延滞、病態の改善又は緩和、部分的又は全体的な軽減、検出可能又は検出不可能であるかに関わらず、持続的軽減及び再発の抑制を非限定的に含む。「処置」は、また、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して延長する生存期間を意味しうる。処置を必要とするものは、既にその病状又は障害を有するもの及び、その病状又は障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異によって）、あるいはその病状又は障害が予防されるべきであるものを含む。
【００３２】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を軽減、改善又は解消する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合では、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍のサイズを減少させ；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅延、あるいは、停止する）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅延、あるいは、停止し）；腫瘍成長をある程度阻害し；及び／又は癌に関連する１つ以上の症状をある程度軽減することができる。薬物が存在する癌細胞の増殖を抑制し及び／又はその細胞を死滅させることができる範囲では、それは、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性でありうる。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は反応速度（ＲＲ）を決定することによって、有効性を測定することができる。免疫性障害の場合では、治療有効量は、アレルギー障害、自己免疫性及び／若しくは炎症性疾患の症状、又は急性炎症反応（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。いくつかの実施態様において、治療有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に低下させるのに十分である、本明細書に記載される化学物質の量である。
【００３３】
本明細書において使用される「炎症性障害」は、過剰又は無秩序な炎症反応が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失をもたらす、任意の疾患、障害又は症状を指すことができる。「炎症性障害」は、また、白血球の流入及び／又は好中球走化性により媒介される病理的状態を指す。
【００３４】
本明細書において使用される「炎症」は、傷害性物質と傷害を受けた組織の両方を破壊、希釈し又は遮断する（隔離する）のに役立つ、組織の傷害又は破壊により引き起こされる局所的な防御反応を指す。炎症は、とりわけ、白血球の流入及び／又は好中球走化性と関連している。炎症は、病原体及びウイルスによる感染から、並びに外傷又は心筋梗塞若しくは卒中後の再灌流、外来抗原に対する免疫反応及び自己免疫反応などの非感染手段から生じうる。従って、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の処置に従う炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応と関連した障害を包含する。
【００３５】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患及びＴ細胞により媒介される遅発型過敏症反応を含む。慢性炎症性疾患、固形移植組織及び臓器、例えば、腎臓及び骨髄移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応のさらなる例である。
【００３６】
本明細書において使用される用語「非特異的防御系」は、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）により媒介される炎症性障害を指す。非特異的防御系の反応から少なくとも部分的に生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚病；急性化膿性髄膜炎又はその他の中枢神経系の炎症性障害、例えば、卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性などの病状を伴う炎症を含む。
【００３７】
本明細書において使用される「自己免疫疾患」は、組織傷害が、体自体の成分に対する体液又は細胞媒介性応答を伴う任意の障害の群を指す。
【００３８】
本明細書において使用される「アレルギー性疾患」は、アレルギーから生じる任意の症状、組織損傷又は組織機能の喪失を指す。本明細書において使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因する関節の炎症性病変により特徴付けられる任意の疾患を指す。本明細書において使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因する皮膚の炎症により特徴付けられる任意の大きな皮膚疾患ファミリーを指す。本明細書において使用される「移植片拒絶反応」は、移植された及び周囲の組織の機能の喪失、疼痛、腫脹、白血球増加及び血小板減少によって特徴付けられる、臓器又は細胞（例えば、骨髄）などの移植組織に対して向けられる任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症性細胞活性化と関連する障害の処置方法を含む。
【００３９】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激物（非限定的に、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）による誘発、可溶性メディエーター（非限定的に、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド又は血管作動性アミンを含む）の産生、又は炎症性細胞（非限定的に、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球及び好酸球などの多形核白血球）、肥満細胞、樹枝状細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を含む）における、新しい又は増加した数のメディエーター（非限定的に、主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現を指す。これらの細胞におけるこれらの表現型の１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の開始、永続化又は悪化に寄与しうることが、当業者に認識されるであろう。
【００４０】
用語「ＮＳＡＩＤ」は、「非ステロイド性抗炎症性薬（non-steroidal anti-inflammatory drug）」の頭字語であり、そして、鎮痛性、解熱性（上昇した体温を低下させ、そして、意識を損なうことなく疼痛を軽減する）の治療薬剤であり、より高い用量では、抗炎症性効果（炎症を低下させる）を有する。用語「非ステロイド系」は、これらの薬物をステロイドと区別するために使用され、これは、（広範な他の効果の中でも）、類似のエイコサノイド抑制性抗炎症性作用を有する。鎮痛剤として、ＮＳＡＩＤは、これらが非麻酔性であるという点で珍しい。ＮＳＡＩＤは、アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンを含む。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性病状の処置に適応される。ＮＳＡＩＤは、一般的に、下記の病状の症状軽減に適応される：関節リウマチ、変形性関節炎、炎症性関節症（例えば、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症（dysmenorrhoea）、転移性骨疼痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度〜中度の疼痛、発熱、腸閉塞並びに腎疝痛。ほとんどのＮＳＡＩＤは、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）アイソザイムとシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの両方を阻害する。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸（それ自体は、ホスホリパーゼＡ２により細胞のリン脂質二重層から誘導される）からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの生成を触媒する。プロスタグランジンは、（中でも）、炎症過程においてメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブを含む。
【００４１】
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には、無制御の細胞増殖によって特徴付けられる患者の生理学的病状を指すか又は記述する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍を非限定的に含む。そのような癌のさらなる具体例は、扁平（上皮）細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃部（gastric）又は胃（smomach）癌、膵臓癌、グリア芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓（kidney）又は腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部の癌を含む。
【００４２】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置に有用な薬剤である。化学療法剤の例は、ＮＳＡＩＤ；ホルモン類、例えば、グルココルチコイド；コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−酪酸、ヒドロコルチゾン−１７−吉草酸、ジプロピオン酸アクロメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−酪酸、クロベタゾール−１７−プロピオン酸、カプロン酸フルオコルトロン、ピバル酸フルオコルトロン及び酢酸フルプレドニデン；免疫選択的抗炎症性ペプチド（ＩｍＳＡＩＤ）、例えば、フェニルアラニン−グルタミン−グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ−異性体（ｆｅＧ）（IMULAN BioTherapeutics, LLC）；抗リウマチ薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミノサイクリン、スルファサラジン、シクロホスファミド、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）遮断薬、例えば、エタネルセプト（Enbrel）、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セルトリズマブペゴル（Cimzia）、ゴリムマブ（Simponi）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬、例えば、アナキンラ（Kineret）、Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、Ｔ細胞共刺激遮断薬、例えば、アバタセプト（Orencia）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬、例えば、トシリズマブ；ホルモンアンタゴニスト、例えば、タモキシフェン、フィナステライド又はＬＨＲＨアンタゴニスト；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン、ＰＳ−３４１、フェニル酪酸、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３又はファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ−７３９７４９、Ｌ−７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、ケルセチン、レスベラトロル、ピセタノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトセシン（合成類似体トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））、アセチルカンプトセシン、スコポレクチン及び９−アミノカンプトセシンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（例えば、Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) を参照）；ＣＤＰ３２３、経口α−４インテグリン阻害剤；ジネマイシンＡを含むジネマイシン；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質であるエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌリポゾーム注射（ＤＯＸＩＬ（登録商標））、リポソームドキソルビシンＴＬＣ  Ｄ−９９（ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＣＡＥＬＹＸ（登録商標））及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、エポチロン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサー���；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎物質、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, OR）；ラゾキサン；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、パクリタキセルのアルブミンエンジニアード（改変）ナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標））及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロランブシル；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））及びカルボプラチン；微小管を形成するチューブリン重合を防止するツルニチニチソウ（vinca）（ビンブラスチン（ＶＥＬＢＡＮ（登録商標））、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））、ビンデシン（ＥＬＤＩＳＩＮＥ（登録商標）、ＦＩＬＤＥＳＩＮ（登録商標））及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））を含む）；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ロイコボリン；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、フェンレチニド、レチノイン酸（ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）を含む）；ビスホスフォネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）又はＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ−５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））又はリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；トロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ−Ｒ）などの、異常な細胞増殖に関与しているシグナル伝達経路の遺伝子の発現を阻害するもの；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン及び遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ｒｍＲＨ（例えば、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標））；ＢＡＹ４３９００６（ソラフェニブ；Bayer）；ＳＵ−１１２４８（スニチニブ、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizer）；ペリホシン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ又はエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））；ＣＣＩ−７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピクサントロン；ＥＧＦＲ阻害剤（下記の定義を参照）；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体；並びに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの併用療法の略語）；及びＦＯＬＦＯＸ（５−ＦＵ及びロイコボリンと組み合わせたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））による処置レジメンの略語）を含む。
【００４３】
本明細書において定義されるさらなる化学療法剤は、癌の増殖を促進しうるホルモンの効果を調節、低下、遮断又は阻害するように作用する「抗ホルモン剤」又は「内分泌治療薬」を含む。これらは、それ自体ホルモンであり、非限定的に、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標））、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））、イドキシフェン、ドロロキシフェン、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））、トリオキシフェン、ケオキシフェン及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、ＳＥＲＭ３を含む、混合アゴニスト／アンタゴニストプロファイルを有する抗エストロゲン；アゴニスト特性を有さない純粋な抗エストロゲン、例えば、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標））及びＥＭ８００（そのような薬剤は、エストロゲン受容体（ＥＲ）二量化を遮断し、ＤＮＡ結合を阻害し、ＥＲ代謝回転を増加させ、及び／又はＥＲレベルを抑制することができる）；ステロイド性アロマターゼ阻害剤、例えば、ホルメスタン及びエキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標））及び非ステロイド系アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））及びアミノグルテチミドを含む、アロマターゼ阻害剤、並びにボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＳＥ（登録商標））、ファドロゾール及び４（５）−イミダゾールを含む、その他のアロマターゼ阻害剤；ロイプロリド（ＬＵＰＲＯＮ（登録商標）及びＥＬＩＧＡＲＤ（登録商標））、ゴセレリン、ブセレリン及びトリプテレリンを含む、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト；黄体ホルモン作用物質、例えば、酢酸メゲストロール及び酢酸メドロキシプロゲステロン、エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロール及びプレマリン、及びアンドロゲン／レチノイド、例えば、フルオキシメステロン、全トランス型レチノイン酸及びフェンレチニドを含む、性ステロイド；オナプリストン；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）；抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド及びビカルタミドを含む。
【００４４】
さらなる化学療法剤は、治療抗体、例えば、アレムツズマブ（Campath）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Genentech）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Imclone）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Amgen）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Genentech/Biogen Idec）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Genentech）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Genentech）、トシツモマブ（Bexxar, Corixia）及び抗体薬物複合体、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Wyeth）を含む。本発明の化合物と組み合わせて薬剤として治療可能性を有するさらなるヒト化モノクローナル抗体は、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピヌズマブ、ビバツズマブ・メルタンシン、カンツズマブ・メルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イノツズマブ・オゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ウマビズマブ（numavizumab）、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、パキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブ・テトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブ・セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビジリズマブ及び抗インターロイキン−１２（ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories）（インターロイキン−１２ ｐ４０タンパク質を認識するために遺伝子改変された、組み換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である）を含む。
【００４５】
化学療法剤は、また、ＥＧＦＲと結合、あるいは、直接的に相互作用し、そのシグナル伝達活性を妨げる又は低下させる化合物を指す「ＥＧＦＲ阻害剤」を含み、そして、これは、「ＥＧＦＲアンタゴニスト」とも呼ばれる。そのような薬剤の例は、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子を含む。ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、ＭＡｂ５７９（ATCC CRL HB8506）、ＭＡｂ４５５（ATCC CRL HB8507）、ＭＡｂ２２５（ATCC CRL8508）、ＭＡｂ５２８（ATCC CRL8509）（米国特許第4,943,533号、Mendelsohn et alを参照）及びそれらの変異体、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５又はセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成ヒト２２５（Ｈ２２５）（WO 96/40210、Imclone Systems Incを参照）；ＩＭＣ−１１Ｆ８、完全ヒトＥＧＦＲ標的化抗体（Imclone）；ＩＩ型突然変異ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第5,212,290号）；米国特許第5,891,996号に記載されるＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ−ＥＧＦ又はパニツムマブ（WO98/50433、Abgenix/Amgenを参照）；ＥＭＤ５５９００（Stragliotto et al. Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)）；ＥＭＤ７２００（マツズマブ）、ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦとＴＧＦ−αの両方と競合するＥＧＦＲに向けられるヒト化ＥＧＦＲ抗体（EMD/Merck）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ−ＥＧＦＲ（GenMab）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られ、そして、米国第6,235,883号に記載される完全ヒト抗体；ＭＤＸ−４４７（Medarex Inc）；並びにｍＡｂ８０６又はヒト化ｍＡｂ８０６（Johns et al., J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）を含む。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞毒性薬と複合体を形成されえ、よって、免疫抱合体を生成しうる（例えば、EP659,439A2、Merck Patent GmbHを参照）。ＥＧＦＲアンタゴニストは、小分子、例えば、米国特許第5,616,582号、第5,457,105号、第5,475,001号、第5,654,307号、第5,679,683号、第6,084,095号、第6,265,410号、第6,455,534号、第6,521,620号、第6,596,726号、第6,713,484号、第5,770,599号、第6,140,332号、第5,866,572号、第6,399,602号、第6,344,459号、第6,602,863号、第6,391,874号、第6,344,455号、第5,760,041号、第6,002,008号及び第5,747,498号、並びに下記のPCT公報：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及びWO99/24037に記載される化合物を含む。特定の小分子ＥＧＦＲアンタゴニストは、ＯＳＩ−７７４（ＣＰ−３５８７７４、エルロチニブ、TARCEVA（登録商標）Genentech/OSI Pharmaceuticals）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ１０３３、２−プロペンアミド、Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−６−キナゾリニル］−二塩酸塩、Pfizer Inc）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＪ）４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン、AstraZeneca）；ＺＭ１０５１８０（（６−アミノ−４−（３−メチルフェニル−アミノ）−キナゾリン、Zeneca）；ＢＩＢＸ−１３８２（Ｎ８−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−Ｎ２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，８−ジアミン、Boehringer Ingelheim）；ＰＫＩ−１６６（（Ｒ）−４−［４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１Ｈ���ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール）；（Ｒ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）；ＣＬ−３８７７８５（Ｎ−［４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−６−キナゾリニル］−２−ブチンアミド）；ＥＫＢ−５６９（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（Wyeth）；ＡＧ１４７８（Pfizer）；ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Pfizer）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６又はＮ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６［５［［［２−メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］−２−フラニル］−４−キナゾリンアミン）を含む。
【００４６】
化学療法剤には、また、前項で述べたＥＧＦＲ標的化薬物、小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Takedaから入手できるＴＡＫ１６５；ＣＰ−７２４，７１４、ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤（Pfizer and OSI）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＫＢ−５６９（Wyethから入手できる）（ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２過剰発現細胞とＥＧＦＲ過剰発現細胞の両方を阻害する）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Glaxo-SmithKlineから入手できる）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ−１６６（Novartisから入手できる）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ−１０３３；Pharmacia）；Ｒａｆ−１阻害剤、例えば、ISIS Pharmaceuticalsから入手できるアンチセンス剤ＩＳＩＳ−５１３２（Ｒａｆ−１シグナル伝達を阻害する）；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ、Glaxo SmithKlineから入手できる）；多標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Pfizerから入手できる）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Novartis/Schering AGから入手できる）；ＭＡＰＫ細胞外調節キナーゼＩ阻害剤ＣＩ−１０４０（Pharmaciaから入手できる）；キナゾリン、例えば、ＰＤ１５３０３５、４−（３−クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ５９３２６、ＣＧＰ６０２６１及びＣＧＰ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４−（フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；クルクミン（ディフェルロイルメタン、４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）フタルイミド）；ニトロチオフェン部分を含有するチルホスチン（tyrphostine）；ＰＤ−０１８３８０５（Warner-Lamber）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲコード核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第5,804,396号）；トリホスチン（tryphostin）（米国特許第5,804,396号）；ＺＤ６４７４（Astra Zeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ｐａｎ−ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ−１０３３（Pfizer）；Affinitac（ISIS3521;Isis/Lilly）；イマチニブメシラート（ＧＬＥＥＶＥＣＪ）；ＰＫＩ１６６（Novartis）；ＧＷ２０１６（Glaxo SmithKline）；ＣＩ−１０３３（Pfizer）；ＥＫＢ−５６９（Wyeth）；セマキシニブ（Pfizer）；ＺＤ６４７４（AstraZeneca）；ＰＴＫ−７８７（Novartis/Schering AG）；ＩＮＣ−１Ｃ１１（Imclone）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；又は下記の特許公報のいずれかに記載されるもの：米国特許第5,804,396号；WO 1999/09016（American Cyanamid）；WO 1998/43960（American Cyanamid）；WO 1997/38983（Warner Lambert）；WO 1999/06378（Warner Lambert）；WO 1999/06396（Warner Lambert）；WO 1996/30347（Pfizer, Inc）；WO 1996/33978（Zeneca）；WO 1996/3397（Zeneca）及びWO 1996/33980（Zeneca）を含む、「チロシンキナーゼ阻害剤」を含む。
【００４７】
化学療法剤は、また、吸入コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾン；ロイコトリエン修飾因子、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン；長時間作用型βアゴニスト、例えば、サルメテロール及びホルモテロール；上記の組み合わせ、例えば、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、及びブデソニドとホルモテロールの組み合わせ；テオフィリン；短時間作用型βアゴニスト、例えば、アルブテロール、レバルブテロール及びピルブテロール；イプラトロピウム；経口及び静脈内コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン；オマリズマブ；レブリキズマブ；抗ヒスタミン剤；及び充血除去薬；クロモリン；及びイプラトロピウムを含む、喘息処置剤を含む。
【００４８】
「場合により置換されている」は、特に指定しない限り、基が、置換されていなくても又はその基について列挙した１つ以上（例えば、０、１、２、３又は４）の置換基によって置換されうることを意味し、前記置換基は、同一又は異なりうる。一実施態様において、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様において、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。
【００４９】
本出願で使用される用語「プロドラッグ」は、親薬物と比較して、患者に対して、より低い有効性又は腫瘍細胞に対して、より低い細胞毒性であり、酵素的又は加水分解的により活性な親形態に活性化又は変換することができる、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and  Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985) を参照されたい。本発明のプロドラッグは、より活性な細胞毒性のない薬物に変換されうる、リン酸含有プロドラッグ、チオリン酸含有プロドラッグ、硫酸含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン及びその他の５−フルオロウリジンプロドラッグを非限定的に含む。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化されうる細胞毒性薬の例は、上述の化学療法薬を非限定的に含む。
【００５０】
用語「パッケージ挿入物」は、治療薬品の市販のパーケージ内に慣例的に含まれる説明書を指すために使用され、その説明書は、適応、用法、用量、投与、禁忌及び／又はそのような治療薬品の使用に関する注意についての情報を含む。
【００５１】
用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、その原子又は基の空間配置について、異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体などを含む。
【００５２】
「ジアステレオマー」は、２個以上のキラル中心を有する立体異性体を指し、その分子は互いに鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性又は反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順を用いて分離することができる。
【００５３】
「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５４】
本明細書において使用される立体化学の定義及び規則は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。多くの有機化合物は光学活性な形態で存在し、すなわち、これらは平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はｄが付された化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であること以外は同一である。特定の立体異性体は、また、エナンチオマーとも呼ばれえ、そのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性のない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００５５】
用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００５６】
本明細書において使用される語句「薬学的に許容しうる塩」は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の薬学的に許容しうる有機又は無機塩を指す。塩の例は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を非限定的に含む。薬学的に許容しうる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又はその他の対イオンなどの別の分子の介在を含みうる。対イオンは、親化合物の電荷を安定させる任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容しうる塩は、その構造内に１以上の荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容しうる塩の一部である例は、複数の対イオンを有しうる。そのため、薬学的に許容しうる塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有しうる。
【００５７】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、かつ、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指し、これらは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸など）及び有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択されうる）と形成される。
【００５８】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの、無機塩基から誘導される塩を含む。特に、塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容しうる非毒性の有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。特に、非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロへキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００５９】
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６０】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物の他の官能基を反応させる間に特定の官能基をブロック又は保護するために通常用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシ保護基は、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル及びテトラヒドロピラニルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチルなどを含む。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999; and P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003 を参照されたい。
【００６１】
用語「患者」は、ヒトの患者及び動物の患者を含む。用語「動物」は、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食料源の動物、動物園の動物、海洋動物、トリ及びその他の類似の動物種を含む。
【００６２】
語句「薬学的に許容しうる」は、物質又は組成物が、製剤を含むその他の成分及び／又はそれにより処置される哺乳動物と化学的及び／又は毒性学的に適合する必要があることを指す。
【００６３】
用語「本発明の化合物（compound of this invention）」及び「本発明の化合物類（compounds of the present invention）」は、特に指定しない限り、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を含む。特に明記しない限り、本明細書において記載される構造は、また、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味される。例えば、１つ以上の水素原子が、ジュウテリウム又はトリチウムと置き換わっているか、あるいは１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素により置き換わっている、式Ｉａ及びＩｂの化合物も本発明の範囲内にある。
【００６４】
ＴＹＫ２阻害化合物
一実施態様において、ＴＹＫ２の阻害に応答する疾患、病状及び／又は障害の処置に有用である、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩、及びその医薬製剤が提供される。
【００６５】
別の実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂ：
【化２】
2014526538.tif 000004
［式中、
Ａは、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘは、ＣＲ１５又はＮであり；
一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＣＦ３、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル及びヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７−であり；
Ｒ５は、不存在、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクリル又は５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２によって場合により置換されているか；又は
Ｒ６及びＲ７は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル（alkyenyl）、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立して、Ｒ１０によって場合により置換されているか；又は
Ｒ８及びＲ９は、独立して、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１０は、独立して、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されており；
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、前記アルキル、アルキエニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）によって場合により置換されているか；又は
Ｒ１１及びＲ１２は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ又はＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又はオキソによって場合により置換されているか；又は
Ｒ１３及びＲ１４は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１５は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ又は−ＮＲ２０Ｒ２１によって場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ１８及びＲ１９は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ又は−ＮＲ２０Ｒ２１によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒａは、Ｒ１０によって場合により置換されており；
Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−ＯＲ２４又は−ＮＲ２４Ｒ２５によって場合により置換されている）であるか；又は
Ｒ２２及びＲ２３は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、−ＯＲ２４又は−ＮＲ２４Ｒ２５によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成し；そして
Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）である］
で表される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
【００６６】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３である。
【００６７】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そして、Ｘは、ＣＲ１５である。
【００６８】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、そして、Ｘは、Ｎである。
【００６９】
ある実施態様において、Ｘは、Ｎであり、そして、Ｒ１６は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及び３−ピペリジニルメチル以外の式Ｉに記載されるとおりである。
【００７０】
ある実施態様において、Ａは、Ｎである。
【００７１】
ある実施態様において、Ａは、Ｎであり、そして、Ｘは、ＣＲ１５である。
【００７２】
ある実施態様において、Ａは、Ｎであり、そして、Ｘは、Ｎである。
【００７３】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、独立して、ハロゲンである。一実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、独立して、Ｆ又はＣｌである。別の実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、Ｃｌである。
【００７４】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒ４は、−ＮＨ−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−であり、ここで、Ｒ５は、水素以外である。
【００７５】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルによって場合により置換されている。
【００７６】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又は−ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９又はフェニルによって場合により置換されている。
【００７７】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３又は−ＯＣＦ３である。ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ又は−ＣＮである。
【００７８】
ある実施態様において、Ｒ２は、水素又はハロゲンである。
【００７９】
ある実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００８０】
ある実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００８１】
ある実施態様において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。一実施態様において、Ｒ３は、水素、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００８２】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり、Ｒ２は、水素であり、そして、Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。
【００８３】
ある実施態様において、下記構造：
【化３】
2014526538.tif 000005
を有する式Ｉの部分は、下記：
【化４】
2014526538.tif 000006
（式中、波線は、式Ｉにおける連結点を表す）
から選択される。
【００８４】
ある実施態様において、下記構造：
【化５】
2014526538.tif 000007
を有する式Ｉの部分は、下記：
【化６】
2014526538.tif 000008
（式中、波線は、式Ｉにおける連結点を表す）
から選択される。
【００８５】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−である。
【００８６】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−である。
【００８７】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−である。
【００８８】
ある実施態様において、基−Ｒ４Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
【００８９】
ある実施態様において、基−Ｒ４Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、Ｒ５は、水素以外である。
【００９０】
ある実施態様において、Ｘは、ＣＲ１５であり、そして、基−Ｒ４Ｒ５は、−ＮＨＲ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
【００９１】
ある実施態様において、基−Ｒ４Ｒ５は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５である。
【００９２】
ある実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【００９３】
ある実施態様において、Ｒ４は、水素であり、Ｘは、Ｎであり、そして、Ｒ１６は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及び３−ピペリジニルメチル以外の式Ｉに記載されるとおりである。
【００９４】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＨ２であり、そして、Ｒ５は、存在しない。
【００９５】
ある実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【００９６】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−又は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ７であり；Ｒ５は、存在せず；そして、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１１又は−ＮＲ１１Ｒ１２によって場合により置換されている。
【００９７】
ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルである。
【００９８】
ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ５は、ハロゲンによって場合により置換されているシクロプロピルである。ある実施態様において、Ｒ５は、下記：
【化７】
2014526538.tif 000009
（式中、破線は、式Ｉａ〜Ｉｂにおける連結点を表す）
から選択される。
【００９９】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、そして、Ｒ５は、ハロゲンによって場合により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１００】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されているフェニルである。ある実施態様において、Ｒ５は、フェニルである。ある実施態様において、Ｒ５は、−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルによって場合により置換されているフェニルである。
【０１０１】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されている３〜７員ヘテロシクリルである。
【０１０２】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。ある実施態様において、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、前記Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されている。
【０１０３】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、３〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はＯＲ１１によって場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン又はＯＲ１１によって場合により置換されている）によって場合により置換されている。
【０１０４】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ０−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、３〜６員ヘテロシクリルによって場合により置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン又はＯＲ１３によって場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン又はＯＲ１３によって場合により置換されている）によって場合により置換されている。
【０１０５】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されているピリミジニルである。
【０１０６】
ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−であり、そして、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されているピリミジニルである。ある実施態様において、Ｒ４は、−ＮＲ６−であり、そして、Ｒ５は、−ＮＲ１１Ｒ１２又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はＯＲ１３によって場合により置換されている）によって場合により置換されているピリミジニルである。
【０１０７】
ある実施態様において、Ｒ５は、５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されている。一例として、Ｒ５は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チエニル、ピラゾリル、ピラニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、１、２又は３個のＲ１０によって場合により置換されている。
【０１０８】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルによって場合により置換されているピリジニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されている。
【０１０９】
ある実施態様において、Ｒ５は、下記：
【化８】
2014526538.tif 000010
（式中、破線は、式Ｉａ〜Ｉｂにおける連結点を表す）
から選択される。
【０１１０】
ある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５〜６員ヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルによって場合により置換されている、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されている。
【０１１１】
ある実施態様において、Ｒ５は、下記：
【化９】
2014526538.tif 000011
2014526538.tif 000012
（式中、破線は、式Ｉａ〜Ｉｂにおける連結点を表す）
から選択される。
【０１１２】
ある実施態様において、Ｒ５は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されており、ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員ヘテロシクリル）、５〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されている。
【０１１３】
ある実施態様において、Ｒ５は、下記：
【化１０】
2014526538.tif 000013
（式中、破線は、式Ｉａ〜Ｉｂにおける連結点を表す）
から選択される。
【０１１４】
ある実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＦ３、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＲ１１）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３又は−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３によって場合により置換されている。
【０１１５】
ある実施態様において、Ｒ１０は、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−Ｃ＝ＮＨ（ＯＣＨ３）、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル（azetidinzyl）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２，５−ジヒドロキシメチルピロリジニル、２，５−ジヒドロキシエチルピロリジニル、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＣＨ３（ＣＨ２）２ＯＨ又は−Ｏ（ＣＨ２）２ピロリジニルである。ある実施態様において、Ｒ１０は、メチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ３又は−ＮＨ２である。
【０１１６】
ある実施態様において、Ｒ１０は、下記：
【化１１】
2014526538.tif 000014
（式中、破線は、式Ｉａ〜Ｉｂにおける連結点を表す）
から選択される。
【０１１７】
ある実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３〜６員ヘテロシクリル又は５〜６員ヘテロアリールによって場合により置換されている）であるか、又はこれらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１１８】
ある実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルであるか、又はこれらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ１３Ｒ１４又はＣ１−Ｃ３アルキルによって場合により置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル又はピペリジニル環を形成する。
【０１１９】
ある実施態様において、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、メチル又は２−ヒドロキシエチルである。
【０１２０】
ある実施態様において、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２１】
ある実施態様において、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１５は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ又は−ＮＲ１８Ｒ１９によって場合により置換されている。
【０１２２】
ある実施態様において、Ｒ１５は、水素又はハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ１５は、ハロゲンである。ある実施態様において、Ｒ１５は、Ｆである。
【０１２３】
ある実施態様において、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール又は３〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１６は、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９又はＣ１−Ｃ６アルキルによって場合により置換されている。
【０１２４】
ある実施態様において、Ｒ１６は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。ある実施態様において、Ｒ１６は、メチルである。
【０１２５】
ある実施態様において、Ｒ１８及びＲ１９は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２６】
ある実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１２７】
ある実施態様において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ｒａは、Ｒ１０によって場合により置換されている。
【０１２８】
ある実施態様において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３である。
【０１２９】
ある実施態様において、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２、−ＮＲ２２Ｒ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２２、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ２３、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ２２Ｒ２３、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（３〜６員ヘテロシクリル）、−（５〜６員ヘテロアリール）又は−フェニルであり、ここで、Ｒａは、Ｒ１０によって場合により置換されている。
【０１３０】
ある実施態様において、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、水素、メチル、エチル又はプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル又はプロピルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって場合により置換されているか；又はＲ２２及びＲ２３は、これらが連結している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、−ＯＲ２４又は−ＮＲ２４Ｒ２５によって場合により置換されている３〜６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１３１】
ある実施態様において、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、水素、メチル、エチル又はプロピルであり、ここで、前記メチル、エチル又はプロピルは、独立して、オキソ又はハロゲンによって場合により置換されている。
【０１３２】
ある実施態様において、Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）である。
【０１３３】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；そして、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロゲンによって場合により置換されているシクロプロピルである。
【０１３４】
ある実施態様において、Ａは、ＣＲ３であり；Ｘは、ＣＨであり；一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、水素、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、水素又は−ＣＮであり；Ｒ４は、−ＮＨ−であり；そして、Ｒ５は、Ｒ１０によって場合により置換されている、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル又はピラジニルである。
【０１３５】
ある実施態様において、一方のＲ１は、−ＣＮであり、そして、他方のＲ１は、−ＣＮ又はハロゲンであり、Ｒ４は、−ＮＨＲ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ５であり、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１８、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ２−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１８、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１９又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１８Ｒ１９であり、そして、Ｒ１８及びＲ１９は、水素又はＣ１−Ｃ３アルキル（ハロゲン又はオキソによって場合により置換されている）であり、ここで、両方のＲ１は、同時に水素ではなく、そして、Ｒ５は、水素以外である。
【０１３６】
別の実施態様は、下記から選択される、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体又は薬学的に許容しうる塩を含む：
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−クロロ−２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）イソフタロニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−（メチルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−２−（４−（６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド；及び
Ｎ−（２−（２−シアノ−６−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【０１３７】
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、不斉又はキラル中心を含有しえ、従って、異なる立体異性体形態で存在しうる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物などのそれらの混合物を非限定的に含む、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の全ての立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物が二重結合又は縮合環を組み入れている場合、cis型及びtrans型の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。単一の位置異性体と位置異性体の混合物の両方、例えば、ピリミジニル及びピロゾリル（pyrrozolyl）環のＮ酸化から生じるもの、又は式Ｉａ〜Ｉｂの化合物のＥ及びＺ型（例えば、オキシム部分）もまた、本発明の範囲内である。
【０１３８】
本明細書で示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が具体的に示されない場合は、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として包含される。立体化学がくさび線又は点線により具体的に示され、特定の立体配置を表す場合は、そのように立体異性体が特定され、定義される。
【０１３９】
本発明の化合物は、非溶媒和物形態、並びに水、エタノールなどの薬学的に許容しうる溶媒との溶媒和物形態で存在しえ、そして、本発明が、特許請求の範囲により定義されるように、溶媒和物形態及び非溶媒和物形態の両方を包含することが意図される。
【０１４０】
一実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、異なる互変異性体形態で存在しえ、そして、特許請求の範囲により定義されるように、そのような形態の全てが本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【０１４１】
本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている事実を除いて、同位体標識された式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の範囲内にあることが意図される。式Ｉａ〜Ｉｂの化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。特定の同位体標識された式Ｉａ〜Ｉｂの化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができる。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製されうる。
【０１４２】
ＴＹＫ２阻害化合物の合成
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、本明細書に記載の合成経路によって合成されうる。ある実施態様において、本明細書に含まれる説明に加えて又はそれを考慮して、当化学分野においてよく知られるプロセスを使用することができる。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals（Milwaukee, Wis.）などの市販業者から市販されているか、又は当業者によく知られた方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin （補遺を含む）（また、Beilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984）に一般的に記載される方法により調製される）。
【０１４３】
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、１個ずつ、あるいは、少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、又は１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されうる。式Ｉａ〜Ｉｂの化合物のライブラリーは、コンビナトリアル「分割及び混合（split and mix）」アプローチによって、あるいは液相又は固相化学のいずれかを使用した多段階並行合成によって、当業者に公知の手順によって調製されうる。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２種の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容しうる塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１４４】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要となりうる。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変わるであろう。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明について、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１４５】
本発明の化合物は、本明細書において説明する一般的な方法を使用して、市販の出発物質から調製されうる。
【０１４６】
例示を目的として、以下に記載の反応スキーム１〜７は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物及び重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例の部を参照されたい。当業者は、その他の合成経路が利用でき、使用されうることを理解するであろう。下記のスキームに、特定の出発物質及び試薬を記載し考察しているが、様々な誘導体及び／又は反応条件を与えるために、その他の出発物質及び試薬が容易に置き換えられうる。また、後述の方法により調製される多くの化合物を、当業者によく知られた従来化学を使用し、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０１４７】
【化１２】
2014526538.tif 000015
【０１４８】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するためのさらなる方法において使用されうる、化合物１及び２を調製する方法を示す。化合物２を調製するための３つの方法を示す。第一の方法（方法Ａ）では、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンと酸塩化物をカップリングさせて、位置異性体アミドの混合物を形成することができる。このアミド混合物をＰＯＣｌ３で処理することが化合物１を与える。その後、この塩化物を、酢酸中、ＨＢｒと加熱すると臭化物に置換することができる。
【０１４９】
第二の方法（方法Ｂ）では、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下で酸と縮合することができる。この変換は、また、塩化物を加水分解し、ヒドロキシル中間体を与え、これを、ＰＯＢｒ３で処理すると臭化物２に変換することができる。
【０１５０】
第三の方法（方法Ｃ）では、２−クロロピリジン−３，４−ジアミンを、アルデヒド及び酢酸アンモニウムの存在下で化合物１に変換することができる。塩化物を、酢酸中、ＨＢｒと加熱し、臭化物に置換することが、臭化物２を与える。
【０１５１】
【化１３】
2014526538.tif 000016
【０１５２】
スキーム２は、化合物３及び４を与えるための、パラジウム触媒カップリング反応による臭化物２の変換方法を示す。臭化物２を、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３及び１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下にて、アミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）又はアミン（Ｒ５ＮＨ２）と１５０℃で２〜３時間加熱することが、所望の生成物を与える。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応器内にて、密閉管中で行われうる。
【０１５３】
【化１４】
2014526538.tif 000017
【０１５４】
スキーム３は、本発明の化合物を調製するさらなる方法において使用されうる、化合物５を調製するための一般的な方法を記載する。方法Ｄでは、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンを、ＰＯＣｌ３の存在下にて酸塩化物で処理し、中間体５を与える。あるいは、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンを、方法Ｅに示すようにＰＰＡ中で加熱し、酸と縮合する。これは、塩化物の加水分解によって達成されえ、ヒドロキシル中間体を与え、その後、これをＰＯＣｌ３で処理し、化合物５に変換することができる。方法Ｆでは、６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンを、エタノール中、ＦｅＣｌ３及び酸素と加熱し、化合物５に変換することができる。
【０１５５】
【化１５】
2014526538.tif 000018
【０１５６】
スキーム４は、化合物５を使用し、パラジウム触媒反応によって化合物６及び７を調製するための一般的な方法を記載する。塩化物５を、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３及び１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下にて、アミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）又はアミン（Ｒ５ＮＨ２）と１６０℃で２〜３時間加熱することが、所望の生成物を与える。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応器内にて、密閉管中で行われうる。
【０１５７】
【化１６】
2014526538.tif 000019
【０１５８】
スキーム５は、さらなる本発明の化合物を調製するための一般的な合成方法を示す。臭化物２を求電子剤によってアルキル化して、Ｎ置換イミダゾール８と９の混合物を与えることができ、これは分離することなく次の工程に進める（carried on）ことができる。続くパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応器内にて、密閉管中で行われうる。臭化物８と９の混合物を、窒素下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３及び１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下にて、アミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）又はアミン（Ｒ５ＮＨ２）と１５０℃で２〜３時間加熱することが所望の生成物を与え、次に、これをｒｐＨＰＬＣ又はＳＦＣによって分離することができる。
【０１５９】
【化１７】
2014526538.tif 000020
【０１６０】
中間体２１の一般的な調製をスキーム６に示す。２−Ｃｌピリジンを、ＴＦＡ中、過酸化水素で酸化することがＮ−オキシド１４を与え、これを、濃硫酸中でニトロ化して化合物１５を与えことができる。１５を水素化することが４−アミノピリジン１６を与え、これを、さらにニトロ化して１７を与えことができる。続いて、中間体１６を硫酸で処理することが化合物１８を与え、これを、ラネーニッケルの存在下、水素で還元して、ジアミノピリジン１９を与えことができる。１９とベンズアルデヒドを縮合することがイミダゾピリジン２０を与え、これを、プロピルニトリル中、ＴＭＳＢｒで処理し、臭化物２１に変換することができる。
【０１６１】
【化１８】
2014526538.tif 000021
【０１６２】
スキーム７は、臭化物２１を使用し、パラジウム触媒反応によって化合物２２及び２３を調製するための一般的な方法を記載する。臭化物２１を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３及び１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下にて、アミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）又はアミン（Ｒ５ＮＨ２）と１７０℃で２〜３時間加熱することが、所望の生成物２２又は２３を与える。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応器内にて、密閉管中で行われうる。
【０１６３】
【化１９】
2014526538.tif 000022
【０１６４】
２６及び２７などの化合物を調製するための一般的な手順をスキーム８に示す。ヨウ化物基を含有する化合物２４をシアン化第一銅と混合し、ＤＭＦ中、１５０℃で加熱し、中間体２５を与える。その後、臭化物２５を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、Ｃｓ２ＣＯ３及び１，４−ジオキサン／ＤＭＥの存在下にて、高温、例えば、約１７０℃で２〜３時間アミド（Ｒ５ＣＯＮＨ２）又はアミン（Ｒ５ＮＨ２）にカップリングさせ、所望の生成物２６又は２７を与える。このパラジウム触媒カップリング反応は、マイクロ波反応器内にて、密閉管中で行われうる。
【０１６５】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製において使用される任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元又は開裂反応を用いる１つ以上の標準的な合成法によってさらに誘導体化しうることを理解されるであろう。特定の置換アプローチは、従来の、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順を含む。
【０１６６】
例示スキームの各々において、反応生成物を互いに及び／又は出発物質から分離することが有利でありうる。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的相違に基づいて、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者によく知られた方法により個々のジアステレオマーに分離されうる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はMosher酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解すること）により分離されうる。また、いくつかの本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）でありえ、これは本発明の一部として考慮される。エナンチオマーは、また、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離されうる。
【０１６７】
単一の立体異性体、例えば、その立体異性体を実質的に含有しないエナンチオマーは、光学活性の分割剤を使用してジアステレオマーを形成するなどの方法を用いて、ラセミ混合物を分割することにより得られうる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又はその他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純粋な立体異性体への変換、並びに（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法により分離及び単離されうる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, IrvingW. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New   York (1993) を参照されたい。
【０１６８】
ジアステレオマー塩は、エナンチオピュアなキラル塩基、例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基、例えば、カルボン酸及びスルホン酸を有する不斉化合物との反応により形成されうる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーにより分離しうる。アミノ化合物の光学異性体を分離するために、キラルなカルボン酸又はスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸を付加させることが、ジアステレオマー塩を形成することをもたらしうる。
【０１６９】
あるいは、分割する物質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をエナンチオピュアなキラル誘導体化試薬、例えば、メンチル誘導体と反応させて形成されえ、続いて、そのジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋又は濃縮されたエナンチオマーを産しうる。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル、例えば、（−）クロロギ酸メンチル、又はMosherエステルであるα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸エステル（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製し、そして、２つのアトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法（WO 96/15111）に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーにより分離及び単離されうる。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーにより分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮された又は純粋なエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子と区別するために使用される方法により、例えば、旋光度及び円二色性により区別されうる。
【０１７０】
医薬組成物及び投与
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化されうる。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の用途及び濃度に依存し、一例において、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されうる。
【０１７１】
組成物は、医薬品の製造・品質管理規則基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。これに関係して、考慮される要因は、処置される特定の障害、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知のその他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって左右され、この量は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害するための必要最少量である。例えば、そのような量は、正常細胞又は全体として患者に毒性である量より少ない量でありうる。
【０１７２】
適用のために医薬組成物（又は製剤）は、薬物投与のために使用される方法に応じて様々な方法で包装されうる。一般的に、流通用の物品は、医薬製剤を適切な形態で収容する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ビン（プラスチック及びガラス）、サッシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、また、包装の内容物への軽率なアクセスを防止するための不正開封防止構成部を含みうる。また、容器は、容器内容物を記載するラベルを貼り付ける。また、そのラベルは適切な注意事項を含みうる。
【０１７３】
徐放性調製物を調製しうる。徐放性調製物の適切な例は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１７４】
一例において、用量あたりの非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日あたり約０．０１〜１００mg/kg、あるいは、約０．１〜２０mg/kg患者の体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日であろう。別の実施態様において、経口単位剤形、例えば、錠剤及びカプセル剤は、一例において、約５〜１００mgの本発明の化合物を含有する。
【０１７５】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに病巣内投与（局所処置が望まれる場合）を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１７６】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与されうる。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有しうる。
【０１７７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の上品な体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、滑剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含みうる。
【０１７８】
適切な経口剤形の一例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg又は５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され、顆粒化され、ステアリン酸マグネシウムと混合され、そして、従来の機器を使用し、錠剤に圧縮されうる。エアロゾル製剤の一例は、例えば、５〜４００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた、適切な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製されうる。溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルターを使用して濾過され、不純物及び汚染物を除去しうる。
【０１７９】
一実施態様において、医薬組成物は、また、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、又は免疫不全障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる化学療法薬剤を含む。
【０１８０】
従って、一実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。さらなる実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を一緒に含む医薬組成物を含む。
【０１８１】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置において使用するための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置において使用するための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を含む。
【０１８２】
適応及び処置方法
本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性を阻害する。従って、本発明の化合物は、特定の患者の組織及び細胞における炎症の軽減に有用である。本発明の化合物は、ＴＹＫ２キナーゼを過剰発現する細胞におけるＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に有用である。あるいは、本発明の化合物は、例えば、ＴＹＫ２キナーゼに結合して、その活性を阻害することによって、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３シグナル伝達経路が崩壊した又は異常である細胞におけるＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に有用である。あるいは、該化合物は、免疫性又は炎症性障害の処置のために使用することができる。
【０１８３】
別の実施態様は、患者におけるＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病状の重症度を処置又は軽減する方法を含む。該方法は、患者に、治療有効量の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を投与する工程を含む。
【０１８４】
一実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、患者に、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病状の重症度を処置又は軽減するための治療有効量で投与され、そして、前記化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ活性の阻害において、その他のJanusキナーゼ活性の各々の阻害を超えて、少なくとも１５倍、あるいは、１０倍、あるいは、５倍以上選択的である。
【０１８５】
別の実施態様は、治療において使用するための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
【０１８６】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置において使用するための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
【０１８７】
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置において使用するための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩を含む。
【０１８８】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置のための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
【０１８９】
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置のための、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
【０１９０】
別の実施態様は、免疫性又は炎症性疾患の処置のための医薬の調製における、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
【０１９１】
別の実施態様は、乾癬又は炎症性腸疾患の処置のための医薬の調製における、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物、その立体異性体、互変異性体又は塩の使用を含む。
【０１９２】
一実施態様において、疾患又は病状は、癌、卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症性疾患、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する病状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死と関連する病状、トロンビン誘導血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ＣＮＳ障害又は骨髄増殖性疾患（disorder）である。
【０１９３】
一実施態様において、疾患又は病状は、癌である。
【０１９４】
一実施態様において、疾患又は病状は、免疫性障害である。
【０１９５】
一実施態様において、疾患は、骨髄増殖性疾患である。
【０１９６】
一実施態様において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１９７】
一実施態様において、疾患は、喘息である。
【０１９８】
一実施態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、尿生殖路癌、精上皮腫、食道癌、喉頭癌、胃部（gastric）癌、胃（stomach）癌、胃腸癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、濾胞腺癌、黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、扁平上皮肺癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝臓癌、胆汁道癌、腎臓（kidney）癌、骨癌、骨髄性障害、リンパ障害、毛様細胞癌、口腔咽頭癌（口腔（oral）癌）、口唇癌、舌癌、口内（mouth）癌、唾液腺癌、咽頭癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎（renal）癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系の癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン病又は白血病である。
【０１９９】
一実施態様において、心血管疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞又は鬱血性心不全である。
【０２００】
一実施態様において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び脳虚血、並びに外傷、グルタマート神経毒性又は低酸素症により引き起こされる神経変性疾患である。
【０２０１】
一実施態様において、疾患は、喘息、炎症性腸疾患、クローン病、回腸嚢炎、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応、ループス又は多発性硬化症である。
【０２０２】
一実施態様において、自己免疫疾患は、ループス又は多発性硬化症である。
【０２０３】
本発明の化合物による薬物誘導免疫抑制の評価は、in vivo機能試験、例えば、誘発関節炎の齧歯類モデルと疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）及び遅発型過敏症（ＤＴＨ）を評価するための治療的又は予防的処置を使用して実施されうる。感染に対する生体防御又は腫瘍耐性のマウスモデルを含む、その他のin vivo系（Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）を、観測される免疫抑制の性質又は機序を明らかにするために考慮しうる。in vivo試験系は、免疫能を評価するためのよく確立されたin vitro又はex vivo機能アッセイによって補完されうる。これらのアッセイは、マイトジェン又は特異的抗原に応答するＢ細胞又はＴ細胞の増殖、Ｂ細胞若しくはＴ細胞又は不死化Ｂ細胞株若しくはＴ細胞株における１つ以上のJanusキナーゼ経路を介するシグナル伝達の測定、Ｂ細胞又はＴ細胞シグナル伝達に応答する細胞表面マーカー、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、肥満細胞活性、肥満細胞脱顆粒、マクロファージの食作用又は殺傷活性、並びに好中球酸化的バースト及び／又は走化性の測定を含みうる。これらの試験の各々で、特定のエフェクター細胞（例えば、リンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン産生の測定量が含められうる。in vitro及びex vivoアッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血を使用して前臨床試験と臨床試験の両方に適用されうる（House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods;19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29）。
【０２０４】
ヒト関節炎を模倣する自己免疫機序を用いた６週間のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の詳細な研究；ラット及びマウスモデル（実施例６８）。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の最も一般的に使用される動物モデルの１つである。ＣＩＡの動物で発症する関節の炎症は、ＲＡの患者において観察される炎症と非常によく似ている。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の遮断は、ＲＡ患者の処置において非常に効果的な治療法であるように、ＣＩＡの効果的な処置法である。ＣＩＡは、Ｔ細胞と抗体（Ｂ細胞）の両方により媒介される。マクロファージは、疾患の発症段階における組織損傷の媒介に重要な役割を担っていると考えられている。ＣＩＡは、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）に乳化させたコラーゲンで動物を免疫化することにより誘発される。これは、通常、ＤＢＡ／１マウス株で誘発されるが、その疾患は、また、Lewisラットでも誘発されうる。
【０２０５】
Ｂ細胞が、自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を担っている十分な証拠がある。リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのタンパク質ベースの治療薬は、関節リウマチなどの自己抗体が引き起こす炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球及び好酸球を含む白血球における初期の活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイは、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで表面ＩｇＭを架橋することによって活性化したヒト全血中のＢリンパ球による、ＣＤ６９の産生を阻害する化合物の能力を測定する。
【０２０６】
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性作用を研究する必要がある場合の免疫機能試験のための予測アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球細胞（ＳＲＢＣ）を使用するＩｇＭプラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在広く認められ検証されている標準的試験である。ＴＤＡＲは、米国国家毒性プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づいた、マウスにおける成体曝露免疫毒性の検出のための高い予測可能なアッセイであると証明されている（M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）。このアッセイの有用性は、免疫応答のいくつかの重要な成分が関与する総合的な測定であるという点に由来する。ＴＤＡＲは、下記の細胞内コンパートメントの機能に依存する：（１）抗原提示細胞、例えば、マクロファージ又は樹状細胞；（２）応答の発生及びアイソタイプスイッチにおいて重要な役割を果たすヘルパーＴ細胞；及び（３）最終エフェクター細胞であり、且つ、抗体産生に関与しているＢ細胞。コンパートメントのいずれか１つにおいて化学的に誘導された変化が、ＴＤＡＲ全体において大きな変化をもたらしうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡとして（R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175）又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイとして（L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）のいずれかとして、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出するために実施される。選択される抗原は、全細胞（例えば、ヒツジ赤血球）又は可溶性タンパク質抗原のいずれかである（T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135）。
【０２０７】
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、処置される疾患又は病状に適切な任意の経路により投与されうる。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内を含む。局所的免疫抑制処置の場合、該化合物は、移植の前に移植片を阻害剤と灌流あるいは接触させることを含む、病巣内投与により投与されうる。その投与経路は、例えば、レシピエントの病状に応じて変更しうることを理解されるであろう。式Ｉａ〜Ｉｂの化合物が経口投与される場合、それは、薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と共に丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化されうる。式Ｉａ〜Ｉｂの化合物が非経口投与される場合、それは、後述するように、薬学的に許容しうる非経口ビヒクルと共に、単位用量の注射剤形で製剤化されうる。
【０２０８】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の約５mg〜約１０００mgの範囲でありうる。典型的な用量は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の約５mg〜約３００mgでありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排泄を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又はより高頻度に投与されうる。また、毒性因子は、投薬量及び投与レジメンに影響を及ぼしうる。経口投与の場合、丸剤、カプセル剤又は錠剤を、所定の期間にわたって毎日又はより少ない頻度で摂取させうる。そのレジメンは、多数の治療サイクルについて繰り返されうる。
【０２０９】
併用療法
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、免疫性障害（例えば、乾癬又は炎症）又は過剰増殖性障害（例えば、癌）などの本明細書に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で又はその他の治療薬剤と組み合わせて用いられうる。ある実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、医薬併用製剤又は併用療法としての投薬レジメンにおいて、抗炎症性又は抗過剰増殖性を有するか、あるいは炎症、免疫応答障害又は過剰増殖障害（例えば、癌）の治療に有用な第二の治療化合物と組み合わされる。第二の治療薬剤は、ＮＳＡＩＤ又はその他の抗炎症剤でありうる。第二の治療薬剤は、化学療法剤でありうる。医薬併用製剤又は投薬レジメンの第二の治療薬剤は、互いに有害な効果を及ぼさないように式Ｉａ〜Ｉｂの化合物に相補的な活性を有することができる。そのような化合物は、意図する目的に効果的な量で組み合わされて適切に存在する。一実施態様において、本発明の組成物は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物若しくは薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを、ＮＳＡＩＤなどの治療薬剤との組み合わせで含む。
【０２１０】
従って、別の実施態様は、患者におけるＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は病状の重症度を処置又は軽減する方法を含み、該方法は、前記患者に、治療有効量の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を投与することを含み、さらに第二の治療薬剤を投与することを含む。
【０２１１】
併用療法は、同時又は連続投与レジメンとして投与されうる。連続投与される場合、併用薬は２回以上投与されうる。併用投与は、分割製剤又は単一の医薬製剤を用いた同時投与、及びいずれかの順序での連続投与を含み、ここで、両方（又は全て）の活性薬剤がその生物学的活性を同時に発揮する期間がある。
【０２１２】
上記の同時投与される薬剤のいずれかに適する投薬量は、現在使用されているものであり、そして、新たに同定された薬剤とその他の化学療法剤又は処置剤の組み合わせ作用（相乗作用）によって低下されうる。
【０２１３】
併用療法は、「相乗効果」をもたらしえ、そして、「相乗的」すなわち、これは、併せて使用される活性成分が該化合物を別々に使用することから生じる効果の合計よりも大きい場合に達成される効果と証明しうる。相乗効果は、活性成分が、（１）同時処方され投与されるか、又は組み合わせた単位投薬製剤として同時に送達され；（２）別々の製剤として交互に又は並行して送達され；あるいは、（３）その他のレジメンによる場合に達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、該化合物が、例えば、別々のシリンジで異なる注射剤により連続的に投与又は送達される場合に達成されうる。一般的に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分は、連続的に、すなわち、逐次的に投与され、一方、併用療法では、有効投薬量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。
【０２１４】
療法の特定の実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物若しくは薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは、本明細書に記載されるようなその他の治療薬、ホルモン剤又は抗体薬と組み合わせられえ、及び外科治療及び放射線療法と組み合わせられうる。従って、本発明の併用療法は、少なくとも１つの式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物若しくは薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグの投与、並びに少なくとも１つのその他の癌処置法又は免疫性障害の処置方法の使用を含む。式Ｉａ〜Ｉｂの化合物及びその他の薬学的に活性な免疫薬又は化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用療法効果を達成するために選択されるだろう。
【０２１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、抗炎症薬、例えば、スルファサラジン、メサラミン又はコルチコステロイド、例えば、ブデソニド、プレドニゾン、コルチゾン又はヒドロコルチゾン、免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、メトトレキサート、シクロスポリン又はナタリズマブ、抗生物質、例えば、メトロニダゾール又はシプロフロキサシン、抗下痢薬、例えば、サイリウムパウダー、ロペラミド又はメチルセルロース、緩下剤、鎮痛剤、例えば、ＮＳＡＩＤ又はアセトアミノフェン、鉄補助剤、ビタミンＢ補助剤、ビタミンＤ補助剤及び上記の任意の組み合わせを非限定的に含む、任意の抗ＩＢＤ剤と同時投与される。別の例において、本発明の化合物は、外科手術などのその他の抗ＩＢＤ治療と共に投与（例えば、その前、間又は後に）される。
【０２１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、局所コルチコステロイド、ビタミンＤ類似体、例えば、カルシポトリエン又はカルシトリオール、アントラリン、局所レチノイド、例えば、タザロテン、カルシニューリン阻害剤、例えば、タクロリムス又はピメクロリムス、サリチル酸、コールタール、ＮＳＡＩＤ、保湿クリーム及び軟膏、経口又は注射用レチノイド、例えば、アシトレチン、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシウレア、免疫調節薬、例えば、アレファセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ又はウステキヌマブ、チオグアニン、並びに任意の上記の組み合わせを非限定的に含む、任意の抗乾癬薬と共に同時投与される。別の例において、本発明の化合物は、その他の抗乾癬治療、例えば、光線療法、太陽光療法、ＵＶＢ療法、狭帯域ＵＶＢ療法、ゲッケルマン療法、光化学療法、例えば、ソラレンと紫外線Ａ波の併用（ＰＵＶＡ）、エキシマー及びパルス色素レーザー療法と共に、又は抗乾癬薬と抗乾癬治療法との任意の組み合わせで投与（例えば、その前、間又は後に）される。
【０２１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、β２−アドレナリン作動薬、吸入及び経口コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト並びにオマリズマブを非限定的に含む、任意の抗喘息薬と共に同時投与される。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤ、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、ブデソニドとホルモテロールの組み合わせ、オマリズマブ、レブリキズマブ、並びにフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、フルニソリド及びベクロメタゾンから選択されるコルチコステロイドから選択される抗喘息薬と共に同時投与される。
【０２１８】
製造方法及び製造品
別の実施態様は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を製造する方法を含む。一例において、該方法は、（ａ）式：
【化２０】
2014526538.tif 000023
（式中、Ｒは、ハロゲン又はその他の脱離基であり、そして、Ｘは、式Ｉａ〜Ｉｂに定義されるとおりである）
で表される化合物を、式：
【化２１】
2014526538.tif 000024
（式中、Ｒ”は、ハロゲン又はその他の脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、式Ｉａ〜Ｉｂに定義されるとおりである）
で表される化合物と反応させて、式ｉ：
【化２２】
2014526538.tif 000025
で表される化合物を調製することを含む。
【０２１９】
別の例において、該方法は、（ｂ）場合により、式ｉで表される化合物を式Ｌｖ−Ｒ１６（式中、Ｌｖは、脱離基、例えば、ハロゲンである）で表される化合物と反応させて、式ｉｉａ及びｉｉｂ：
【化２３】
2014526538.tif 000026
（式中、Ｒ１６は、式Ｉａ〜Ｉｂに定義されるとおりである）
で表される化合物を形成することを追加的に含む。
【０２２０】
別の例において、該方法は、（ｃ）場合により、式ｉｉａ及びｉｉｂの化合物を式Ｈ−Ｒ４−Ｒ５の化合物と反応させて、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を形成することを追加的に含む。
【０２２１】
別の例において、該方法は、（ｄ）場合により、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物をさらに官能化することを追加的に含む。一例において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を塩酸などの酸と反応させて、塩酸塩などの塩を形成する。
【０２２２】
別の実施態様は、式ｉの化合物又はその塩を含む。
【０２２３】
別の実施態様は、式ｉｉａ及びｉｉｂの化合物又はその塩を含む。
【０２２４】
別の実施態様は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、
（ａ）式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含む第一の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含む。
【０２２５】
別の実施態様において、該キットは、
（ｃ）化学療法剤を含む第二の医薬組成物
をさらに含む。
【０２２６】
一実施態様において、その説明書は、前記の第一及び第二の医薬組成物を、それを必要とする患者に同時、連続又は個別投与するための説明書を含む。
【０２２７】
一実施態様において、第一及び第二の組成物は、別々の容器に含有される。
【０２２８】
一実施態様において、第一及び第二の組成物は、同じ容器に含有される。
【０２２９】
使用される容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などを含む。容器は、様々な材料、例えば、ガラス又はプラスチック製でありうる。容器は、病状を処置するために有効な式Ｉａ〜Ｉｂの化合物又はその製剤を含み、そして、無菌接続ポートを有しうる（例えば、容器は、皮下注射針による穿孔可能なストッパーを有する静脈注射液バッグ又はバイアルでありうる）。容器は、少なくとも１つの式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含む組成物を含む。ラベル又はパッケージ挿入物は、該組成物が癌などの選択される病状を処置するために使用されることを表示する。一実施態様において、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含む組成物が障害を処置するために使用されうることを表示する。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、処置を受ける患者が過剰に活性な又は異常なキナーゼ活性を特徴とする障害を有していることを表示しうる。ラベル又はパッケージ挿入物は、また、該組成物がその他の障害を処置するために使用されうることを表示しうる。
【０２３０】
製造品は、（ａ）その中に含有される、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を含有する第一の容器；及び（ｂ）その中に含有される、第二の医薬製剤を含有する第二の容器（ここで、第二の医薬製剤は、化学療法薬を含む）を含みうる。本発明のこの実施態様において、製造品は、第一及び第二の化合物が、卒中、血栓又は血栓障害のリスクを有する患者を処置するために使用されうることを表示する、パッケージ挿入物をさらに含みうる。あるいは又は追加的に、製造品は、薬学的に許容しうる緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む、第二（又は第三）の容器をさらに含みうる。それは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましいその他の材料をさらに含みうる。
【０２３１】
本発明を例示するために、下記の実施例を挙げる。しかし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を単に示唆することを意味することを理解されたい。当業者は、記載される化学反応をその他の式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を調製するために容易に適合することができること、そして、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内にあることを認識するであろう。例えば、本発明の非例示化合物の合成は、当業者に明らかな修飾、例えば、妨害する基を適切に保護することにより、記載のもの以外の当技術分野において公知のその他の適切な試薬を利用することにより、そして／又は反応条件の日常的な修飾を行うことにより成功裏に実施されうる。あるいは、本明細書に開示される又は当技術分野において公知のその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有すると認識される。
【０２３２】
生物学的実施例
式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、in vitro及びin vivoにおける、プロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力のため、アッセイされうる。in vitroアッセイは、キナーゼ活性の阻害を測定する生化学的及び細胞ベースアッセイを含む。代わりのin vitroアッセイは、キナーゼに結合する式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の能力を定量化し、これは、結合の前に式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を放射性標識して、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物／キナーゼ複合体を単離し、そして、結合した放射性標識の量を測定することにより、あるいは、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物を公知の放射性標識リガンドとインキュベートする競合実験を実施することのいずれかにより測定されうる。これらのアッセイ及び他の有用なin vitroアッセイは、当業者によく知られている。
【０２３３】
一実施態様において、式Ｉａ〜Ｉｂの化合物は、チロシンキナーゼ活性、例えば、ＴＹＫ２キナーゼ活性、追加のセリン／スレオニンキナーゼ及び／又は二重特異性キナーゼを制御し、調節し又は阻害するために使用されうる。従って、これらは、新しい生物学的試験、アッセイの開発及び新しい薬理作用のある薬剤の調査において使用するための薬理学的基準として有用である。
【０２３４】
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコール
単離したＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用して、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定された。実施例１〜１１の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、キナーゼ反応物（１．５nMのＪＡＫ１、０．２nMの精製ＪＡＫ２又は１nMの精製ＴＹＫ２酵素、１００mM Hepes（ｐＨ７．２）、０．０１５％Brij-35、１．５μMペプチド基質、２５μM ＡＴＰ、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する）５０μLに、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間インキュベートし、次に、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM Hepes（ｐＨ７．２）、０．０１５％Brij-35、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLを添加することにより（反応を）停止させ、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip 3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質のフラクション（分率）として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してＫｉ値を決定した（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta.185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）。
【０２３５】
実施例Ｂ
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコール
単離したＪＡＫ３キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip技術（Caliper Life Sciences,Hopkinton, MA）を使用して、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ）から生じるペプチドのリン酸化をモニタリングすることにより測定された。実施例１〜１１の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、キナーゼ反応物（５nMの精製ＪＡＫ３酵素、１００mM Hepes（ｐＨ７．２）、０．０１５％Brij-35、１．５μMペプチド基質、５μM ＡＴＰ、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有する）５０μLに、２％の最終ＤＭＳＯ濃度で加えた。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート中、２２℃で３０分間インキュベートし、次に、ＥＤＴＡ含有溶液（１００mM Hepes（ｐＨ７．２）、０．０１５％Brij-35、１５０mM ＥＤＴＡ）２５μLを添加することにより（反応を）停止させ、５０mMの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応が終了した後、リン酸化生成物の比率を、Caliper LabChip 3000を製造業者の仕様に従って用いて、全ペプチド基質のフラクション（分率）として決定した。次に、Morrisonタイトバインディングモデルを使用してＫｉ値を決定した（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta.185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）。
【０２３６】
実施例Ｃ
細胞ベースの薬理学アッセイ
化合物１〜１１の活性は、Janusキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するために、設計された細胞ベースアッセイで決定された。化合物をＤＭＳＯで段階希釈して、９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＰＭＩ培地中、１０５細胞／ウェルの最終細胞密度及び０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany）と３７℃で１時間インキュベートした。次に、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞ライセート中、ＳＴＡＴ５リン酸化についての化合物の媒介効果を測定し、ＥＣ５０値を決定した。あるいは、段階希釈した化合物を、９６ウェルマイクロタイタープレート中、ＲＰＭＩ培地中、１０５細胞／ウェルの最終細胞密度及び０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＮＫ９２細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）に加えた。次に、ヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）を、ＮＫ９２細胞及び化合物を含有するマイクロタイタープレートに１０ng/mlの最終濃度で加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。次に、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造業者のプロトコールに従って使用して、インキュベートした細胞ライセート中、ＳＴＡＴ４リン酸化についての化合物の媒介効果を測定し、ＥＣ５０値を決定した。
【０２３７】
実施例１〜１１の化合物は上記アッセイにおいて試験され、ＴＹＫ２阻害についての約５００nM未満のＫｉ値を有することを見出された（実施例Ａ）。例えば、実施例１、７及び１１は上記アッセイで試験され、ＴＹＫ２阻害について、それぞれ、０．４、２．７及び６．０nMのＫｉ値を有することを見出された（実施例Ａ）。
【０２３８】
実施例１〜１１の特定の化合物は上記アッセイで試験され、ＴＹＫ２阻害について下記の表１に示すＫｉ値を有することを見出された（実施例Ａ）。
【０２３９】
【表１】
2014526538.tif 000027
【０２４０】
調製例
略語
ＣＤ３ＯＤ  重水素化メタノール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＣｌ  塩酸
ＨＭ−Ｎ  Isolute（登録商標）ＨＭ−Ｎは、珪藻土の修飾形態である
ＩＭＳ  工業用変性アルコール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＰＯＣｌ３  オキシ塩化リン
ＮａＨ  水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ  プレパックドIsolute（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ  プレパックドＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０２４１】
一般的な実験条件
本発明の化合物は、本明細書において説明する一般的な方法を使用して市販の出発物質から調製されうる。具体的には、２，６−ジクロロ安息香酸、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド、２−クロロ（choro）−６−フルオロ安息香酸、２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸、２，６−ジメチル安息香酸、２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸、２−クロロ安息香酸、２−（トリフルオロメチル）安息香酸、２−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、２，６−ジフルオロ安息香酸は、Aldrich（St. Louis, MO）から購入された。２−クロロピリジン−３，４−ジアミンは、Synthonix（West Forest, NC）から購入された。６−クロロピリミジン−４，５−ジアミンは、Princeton Biomolecular Research（Monmouth Junction, NJ）から購入された。試薬及び溶媒を含む全ての市販の化学薬品は、入手したものをそのまま使用された。
【０２４２】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを測定する高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、２２０nm及び２５４nmでモニタリングするＵＶ検出器とＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuをスキャンする質量分析を用いて、下記方法の１つを使用して実施された。
【０２４３】
ＬＣ／ＭＳ方法Ａ：カラム：XBridge C18、４．６×５０mm、３．５mm；移動相：Ａ  水（０．０１％アンモニア）、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ；傾斜：５％〜９５％Ｂで８．０分間；流速：１．２mL／分；オーブン温度４０℃。ＬＣ／ＭＳ
【０２４４】
方法Ｂ：カラム：AgilentSD-C18、２．１×３０mm、１．８μm；移動相：Ａ  水＋０．５％ＴＦＡ、Ｂ  ＣＨ３ＣＮ＋０．５％ＴＦＡで８．５分間；流速０．４mL／分；オーブン温度４０℃。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、三重共鳴５mmプローブを備えたVarian Unity Inova（400 MHz）分光計を使用して記録された。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にしてppmで表される。下記の略語が使用される：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０２４６】
マイクロ波実験は、シングルモード共鳴器及び動的場チューニングを使用する、Biotage Initiator 60（商標）を使用して実施された。４０〜２５０℃の温度が達成されえ、最大３０barの圧力が達成されうる。
【０２４７】
実施例１
【化２４】
2014526538.tif 000028
２−（４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【０２４８】
工程１：ＴＨＦ（５０mL）の１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（５．００ｇ、２２．５mmol）の溶液に、−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（１７．０mL、３３．７mmol）を滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．９０ｇ、６７．５mmol）を加え、得られた混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０mL）及び水（３０mL）で処理し、ジエチルエーテルで抽出した（３×３０mL）。合わせた有機層を２Ｎ塩酸（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ペトローリアム／酢酸エチル（１００：１〜５０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（３．７ｇ、収率６６％）を与えた。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.01 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H)
【０２４９】
工程２：エタノール（２０mL）中の２−フルオロ−６−ヨードベンズアルデヒド（１．５ｇ、６．０mmol）及び２−ブロモピリジン−３、４−ジアミン（１．１ｇ、６．０mmol）の溶液に、塩化第二鉄（７７８mg、４．８０mmol）を加えた。反応混合物を、酸素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、得られた残留物を、ペトローリアム／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．６ｇ、収率６４％）を黄色の固体として与えた。LCMS (ESI) m/z: 418 [M+H+]
【０２５０】
工程３：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−ブロモ−２−（２−フルオロ−６−ヨードフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８００mg、１．９２mmol）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２０７mg、２．３０mmol）を加えた。反応混合物を１５０℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（５０：５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１５０mg、収率２５％）を固体として与えた。LCMS (ESI) m/z: 317 [M+H+]
【０２５１】
工程４：１０mLのマイクロ波管に、２−（４−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（５０mg、０．１６mmol）、ピリミジン−４，６−ジアミン（１７mg、０．１６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５mg、０．０１６mmol）、キサントホス（１８mg、０．０３２mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７mg、０．１８mmol）及びジオキサン（２．０mL）を加えた。混合物をＮ２で１０分間脱気した。得られた混合物にマイクロ波反応器中にて１２０℃で１時間照射し、次に、室温まで冷やした。混合物をCeliteに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、Prep-HPLC（Gilson GX 281、Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、傾斜：ＣＨ３ＣＮ／10mm/L ＮＨ４ＨＣＯ３、１７分）によって精製して、所望の生成物（５０mg、収率４５％）を固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13.41 (s, 1H), 8.12 - 7.79 (m, 6H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.76 (s, 2H). LCMS (ESI) 方法C: RT = 3.48分, m/z: 347.7 [M+H+]
【０２５２】
表２に示すさらなる化合物も上記手順に従って製造された。
【０２５３】
【表２】
2014526538.tif 000029
2014526538.tif 000030
【０２５４】
本発明は、ある程度の特定性をもって記載及び例証されているが、本開示が単に例示の目的でなされたものであって、一部を組み合わせ及びアレンジする数多くの変形が、特許請求の範囲により定義されるような、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって復元されうる（resorted）ことを理解されたい。
【国際調査報告】
2014526538.tif 000035
2014526538.tif 000036
2014526538.tif 000037
2014526538.tif 000038