(57)【要約】  本発明は、アリスポリビルを含む脂質ベースの医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、および組成物の約２重量％〜約１５重量％の量の水を含む経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
親油性成分、界面活性剤、および親水性成分を含み、水が組成物の約４重量％〜約１５重量％の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水が組成物の約４重量％〜約５重量％の量である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
アリスポリビルが、組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）ポリエチレングリコール、および
５）組成物の約２重量％〜約１５重量％の量の水
を含む経口投与のためのプレコンセントレートの形態の、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１）組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）エタノール、および
５）組成物の約４重量％〜約５重量％の量の水
を含む経口投与のためのプレコンセントレートの形態の、請求項１から４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
親水性成分が、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択され、好ましくはエタノール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、請求項２から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
親油性成分が、中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択され、好ましくは中鎖トリグリセリドおよびソルビタンモノオレエートからなる群から選択される、請求項２から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択され、好ましくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択される、請求項２から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
１）組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のアリスポリビル；
２）中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される親油性成分；
３）マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される界面活性剤；
４）エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される親水性成分；
を含む経口投与のための医薬組成物。
【請求項１１】
単位投与形態である請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
約５０〜約４００ｍｇのアリスポリビル、好ましくは約１００または約２００ｍｇのアリスポリビルを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の組成物を含む、カプセル。
【請求項１４】
軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣベースのカプセルまたはＶｅｇｉｃａｐである、請求項１３に記載のカプセル。
【請求項１５】
飲用可能な溶液である、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質ベースの組成物、具体的にはシクロフィリンと結合した非免疫抑制性シクロスポリンの経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの組成物、特に、活性剤としてアリスポリビルを含む組成物、に関する。
【０００２】
ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００９８０４、ＷＯ２００５／０２１０２８、またはＷＯ２００６／０７１６１９は、シクロフィリンと結合し、かつＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抑制効果を有することも見出されている非免疫抑制性シクロスポリンを開示している。アリスポリビル（Ｄｅｂｉｏ−０２５）は、シクロフィリン（Ｃｙｐ）抑制剤であり、抗ＨＣＶ剤としてのその作用機序は、宿主タンパク質、特にＨＣＶ複製に直接関与するシクロフィリンＡの抑制を介している。
【０００３】
シクロスポリンは水にやや難溶であり、したがって、商業的に許容される処方に組み込むことは難しい。マイクロエマルションプレコンセントレートが、親水相、親油相および、シクロスポリンＡなどの水難溶性薬からなる脂質／界面活性剤ベースの処方として、例えば、英国特許出願番号２２２２７７０Ａ（ＤＥ−Ａ−３９３０９２８と同等）に記載されている。
【０００４】
ヒトにおいて便利に使用することができ、かつ適切な暴露を達成するのに十分に高い濃度でシクロスポリンを含有できる剤形の供給は、シクロスポリンを処方することのさらなる難しさを表わしている。さらに、過飽和処方は、その安定性が予測できないことから、通常、望ましくない。
【０００５】
開示の概要
驚くべきことに、アリスポリビルを組成物の約１５〜約２０重量％の高薬物負荷で含む熱力学的に安定な非過飽和処方を開発するためには、処方によって、組成物の２重量％〜１５重量％までで変化する水含量が必要とされることが判明している。
【０００６】
本発明によれば、特に安定なプレコンセントレートが見出されている。特に、アリスポリビルなどの水難溶性薬を組成物の約１５〜約２０重量％の高薬物負荷で含む脂質／界面活性剤ベースの医薬組成物が、組成物の約２重量％〜約１５重量％の水含量を用いて得られる。当技術分野での教訓とは対照的に、このような組成物は、実際には、水を必須成分として含んで調製され得る。
【０００７】
本発明は、アリスポリビル、親油性成分を含む担体媒体、界面活性剤、親水性成分および水を含む脂質／界面活性剤ベースの医薬組成物を提供する。
【０００８】
アリスポリビルは、非結晶形態でも結晶形態であってもよく、薬学的に許容されるその任意の塩またはエステルを含んでもよい。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口投与を目的とするが、頬側、肺、局所、直腸または膣内投与に適切であり得る。
【００１０】
本発明のさらなる態様において、脂質／界面活性剤ベースの処方などの、アリスポリビル、親油性成分、界面活性剤、親水性成分および水を含むプレコンセントレートが開示されている。
【００１１】
脂質／界面活性剤ベースの処方などの、プレコンセントレートの形態の医薬組成物は、本明細書に定義のような活性剤を含み、水性媒体、例えば水または胃液によって希釈されたときにコロイド構造を構築することができる。コロイド構造は好ましくは、エマルションサイズの範囲またはマイクロエマルションサイズの範囲にある液滴である。
【００１２】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に投与するためのアリスポリビルを含む医薬組成物であって、脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態である医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、活性剤としてのアリスポリビル、親油性成分を含む担体媒体、界面活性剤、親水性成分および水を含むエマルションまたはマイクロエマルションを提供する。
【００１３】
マイクロエマルションまたはエマルションのコロイド構造は、本発明の組成物の成分が例えば、手による、短時間、例えば１０秒間、の単純な振とうによって、水性媒体と接触すると、自発的にまたは実質上自発的に生じる。本発明の組成物は、例えば少なくとも１５分間または４時間まで、さらには２４時間以上であっても動力学的に安定である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例に基づくアリスポリビルを含む種々の処方の平衡溶解度に対する水の影響を例証するグラフである。
【図２】実施例に基づくアリスポリビルを含む種々の処方の平衡溶解度に対する水の影響を例証するグラフである。
【図３】実施例に基づくアリスポリビルを含む種々の処方の平衡溶解度に対する水の影響を例証するグラフである。
【図４】実施例Ａ１に基づく処方中でのＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度に対する水、エタノール、およびグリセロールならびにこれらの相互作用の影響を示す。
【００１５】
開示の詳細な説明
親油性成分は、１つまたは複数の親油性物質を含む。親水性成分は、１つまたは複数の親水性物質を含む。界面活性剤は、１つまたは複数の界面活性物質を含む。
【００１６】
本発明の組成物は、抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、香味剤、甘味剤およびさらにはFiedler，H. P. 「Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete」，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，第5改訂および拡大版（2002）に記載のものなどの成分を含む種々の添加物を含んでよい。これらの添加物は担体媒体に好適に溶解するものとする。
【００１７】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）親水性成分、および
５）組成物の約２重量％〜約１５重量％、好ましくは組成物の約４重量％〜約１０重量％の量の水を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
【００１８】
親油性成分は、グリセリルモノ−Ｃ６〜Ｃ１４脂肪酸エステル、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物、グリセリルジ−Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリルモノ−Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸エステル、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールジエステル、プロピレングリコールモノアセテートおよびプロピレングリコールジアセテート、エステル交換エトキシ化植物油、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸と第一級アルコールのエステル化合物、グリセロールトリアセテートまたは（１，２，３）−トリアセチン、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリブチル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル、脂肪アルコールおよび脂肪酸、トコフェロールおよびその誘導体（例えば、アセテート）、薬学的に許容される油、アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、炭化水素、エチレングリコールエステル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテルからなる群から選択される。
【００１９】
界面活性剤は、天然または水添ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー、飽和Ｃ１０〜Ｃ２２ポリオキシエチレンモノエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウム、ならびにアルキルアリールスルホン酸ナトリウム、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）、ポリグリセロール脂肪酸エステル、アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル、ステロールおよびその誘導体、エステル交換ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド、糖脂肪酸エステル、ＰＥＧステロールエーテル、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、リン脂質；脂肪酸、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネートの塩、アシル化アミノ酸の塩、中鎖または長鎖アルキル、例えばＣ６〜Ｃ１８、アンモニウム塩からなる群から選択される。
【００２０】
親水性成分は、ポリエチレングリコールグリセリルＣ６〜Ｃ１０脂肪酸エステル、Ｎ−アルキルピロリドン、ベンジルアルコール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、エタノール、トランスクトール（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルバイド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）、トリエチレングリコール、酢酸エチル、グリセロール、ソルビトールおよび乳酸エチルからなる群から選択される。
【００２１】
親水性成分はまた、原薬の溶媒であってもよいが原薬の溶媒でなくてはならないというものではない。両親媒性の親水性成分は、表面張力を界面活性剤が達成するレベルよりもさらに低減させる能力があるために、通常は界面活性剤とはみなされないが、補助界面活性剤として機能することができる。典型的には、アリスポリビルにとって補助界面活性剤でもある親水性成分には、例えば、エタノール、グリセロールまたはソルビトール、好ましくはエタノールまたはグリセロールが含まれる。
【００２２】
別の態様において、本発明は、上記に定義の通りで、かつ、組成物の約４〜約５重量％の量の水を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビルと組成物の約４重量％〜約５重量％の量の水を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、組成物の約２重量％〜約１５重量％、好ましくは約２重量％〜約５重量％の量の水および約５％から約２５％の量の親水性成分、好ましくは、例えばエタノールおよび／またはポリエチレングリコールを含む適切な親水性成分、を含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）ポリエチレングリコール、および
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）親水性成分およびポリエチレングリコール、および
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル、
２）親油性成分、
３）界面活性剤、
４）エタノール、および
５）組成物の約４重量％〜約５重量％の量の水
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートの形態で提供する。
【００２８】
本発明の組成物は、親水性の成分または相を含む。
【００２９】
適切な親水性化合物または成分には下記が含まれる：
１）ポリエチレングリコールグリセリルＣ６〜Ｃ１０脂肪酸エステル
脂肪酸エステルはモノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含んでよい。脂肪酸エステルは任意選択で例えばＣ８〜Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含む。ポリエチレングリコールは、例えば５〜１０個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ユニット、例えば７ユニットを有してよい。特に適切な脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコール（７）グリセリルモノココエートであり、例えばＣｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥの商品名で、例えばＨｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡにより市販されている。Ｃｅｔｉｏｌ（登録商標）ＨＥは、Ｄ．（２０°）  １．０５、酸価５未満、けん化価約９５、水酸基価約１８０、ヨウ素価５未満を有する（H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、410頁）か、あるいはＬｉｐｅｓｔｒｏｌ  Ｅ−８１０である。
２）Ｎ−アルキルピロリドン
特に適切なのは、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、例えばＰｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（商標）の商品名で、例えばＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＩＳＰ）により市販されているものなどである。Ｎ−メチルピロリドンは、下記の追加的特性データを示す：分子量９９．１、Ｄ．２５  １．０２７〜１．０２８、純度（ガスクロマトグラフィ（ＧＣ）の面積百分率として）（メチルアイソマーを含めて）最小９９．８５％（H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1303頁、製造者よりの情報）。
３）ベンジルアルコール
ベンジルアルコールは、例えばＭｅｒｃｋにより市販されており、あるいは、塩化ベンジルを炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムとともに蒸留することにより得られてもよい。ベンジルアルコールは、下記の追加的特性データを示す：分子量１０８．１４、Ｄ．  １．０４３〜１．０４９、ｎＤ  １．５３８〜１．５４１（H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、301頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients、第3版、上記引用文中、41頁）。
４）クエン酸トリエチル
クエン酸とエタノールをエステル化して得られる。クエン酸トリエチルは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２の商品名で、または医薬グレードとしてＴＥＣ−ＰＧ／Ｎの名称で、例えばＭｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．により市販されている。特に適切なのは、分子量２７６．３、比重１．１３５〜１．１３９、屈折率１．４３９〜１．４４１、粘度（２５°）３５．２ｍＰａ  ｓ、定量値（アッセイ）（無水物ベース）９９．０〜１００．５％、水分最大０．２５％を有するクエン酸トリエチルである（Fiedler，H. P.、上記引用文中、vol 1、446頁；「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、上記引用文中、573頁）。
５）ポリエチレングリコール、例えばポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）など。
６）エタノール
【００３０】
他の適切な親水性化合物には、トランスクトール（Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨ）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている）、１，２−プロピレングリコール、ジメチルイソソルバイド（Ａｒｌａｓｏｌｖｅ）、トリエチレングリコール、酢酸エチル、および乳酸エチルが含まれる。
【００３１】
親水性成分は、本発明の組成物の５〜６０重量％、例えば１０〜５０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、より好ましくは約１０〜約３０重量％、最も好ましくは約２０重量％を構成してよい。
【００３２】
親水性成分は、１つの成分または２つ以上の親水性成分の混合物を含んでよい。主要親水性成分の親水性成分に対する比率は、典型的には、約０．５：１〜約２：１である。
【００３３】
本発明の組成物は親油性の成分または相を含む。親油性成分は、好ましくは１０より低い、例えば８までの低ＨＬＢ値を特徴とする。
【００３４】
適切な親油性成分には下記が含まれる：
１）グリセリルモノ−Ｃ６〜Ｃ１４脂肪酸エステル
これらはグリセロールの植物油によるエステル化とそれに続いての分子蒸留によって得ることができる。本発明の組成物中での使用に適したモノグリセリドは、対称（すなわち、β−モノグリセリド）および非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）の両方を含む。これらは、（脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である）均一グリセリドおよび混合グリセリド（すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの）の両方もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８〜Ｃ１４の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、カプリル酸またはラウリン酸モノグリセリドであり、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８またはＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３１２の商品名で、それぞれ、例えばｓａｓｏｌにより市販されている。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８は、少なくとも８０％のモノグリセリドを含み、下記の追加的特性データを示す：遊離グリセロール最大６％、酸価最大３、けん化価２４５〜２６５、ヨウ素価最大１、水分含量最大１％。典型的には、この商品は、１％の遊離グリセロール、９０％のモノグリセリド、７％のジグリセリド、１％のトリグリセリドを含む（H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、906頁）。さらなる例は、Ａｂｉｔｅｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８である。
２）Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−およびジ−グリセリドの混合物
これらは、対称（すなわち、β−モノグリセリドおよびα，α１−ジグリセリド）および非対称モノ−およびジ−グリセリド（すなわち、α−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセリド）の両方ならびにこれらのアセチル化誘導体を含んでよい。これらは、（脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である）均一グリセリドおよび混合グリセリド（すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの）の両方およびこれらの乳酸またはクエン酸とのあらゆる誘導体もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８〜Ｃ１０の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２またはＩｍｗｉｔｏｒ９２８の商品名で、例えばＳａｓｏｌにより市販されているものなどの、カプリルおよびカプリン酸モノ−およびジ−グリセリドの混合物である。例えば、Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）７４２は、少なくとも４５％のモノグリセリドを含み、下記の追加的特性データを示す：遊離グリセロール最大２％、酸価最大２、けん化価２５０〜２８０、ヨウ素価最大１、水分最大２％（H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、 906頁）。他の適切な混合物は、例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭの商品名で公知であり、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより市販されているものなどの、グリセロール中のカプリル／カプリン酸のモノ／ジグリセリドを含む。Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭは、下記の追加的特性データを示す：酸価最大２．５、α−モノ（オレエートとして）最小８０％、遊離グリセロール最大２．５％、ヨウ素価最大１、鎖長分布：カプロン酸（Ｃ６）最大３％、カプリル酸（Ｃ８）最小７５％、カプリン酸（Ｃ１０）最小１０％、ラウリン酸（Ｃ１２）最大１．５％、水分（Karl Fisherによる）最大０．５％（製造者よりの情報）。乳酸またはクエン酸による追加の誘導体化を伴うモノ−／ジ−グリセリドの適切な例は、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ３７５、３７７または３８０のブランド名で、ｓａｓｏｌにより市販されているものである。さらに、脂肪酸構成成分は、例えばＣ１６〜Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。適切な例は、Ｔｅｇｉｎ（登録商標）Ｏ（オレイン酸グリセリル）であり、下記の追加的特性データを示す：モノグリセリド含量５５〜６５％、過酸化物価最大１０、水分含量最大１％、酸価最大２、ヨウ素価７０〜７６、けん化価１５８〜１７５、遊離グリセロール最大２％（製造者よりの情報）。
３）グリセリルジ−Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸エステル
これらは、対称（すなわち、α，α１−ジグリセリド）および非対称ジグリセリド（すなわち、α，β−ジグリセリド）ならびにこれらのアセチル化誘導体を含んでよい。これらは、（脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である）均一グリセリドおよび混合グリセリド（すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの）の両方ならびにこれらのあらゆるアセチル化誘導体もまた含む。脂肪酸構成成分は、Ｃ６〜Ｃ１８、例えばＣ６〜Ｃ１６、例えばＣ８〜Ｃ１０、例えばＣ８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばＳｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓの商品名で、例えば太陽化学株式会社により市販されているカプリル酸ジグリセリドである。Ｓｕｎｆａｔ（登録商標）ＧＤＣ−Ｓは、約０．３の酸価、約７８．８％のジグリセリド含量、約８．９のモノエステル含量を有する。
４）中鎖脂肪酸トリグリセリド
これらは、６〜１２、例えば８〜１０個の炭素原子を有する飽和脂肪酸のトリグリセリドを含んでよい。適切な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、Ａｃｏｍｅｄ（登録商標）、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ  ５  Ｆ、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８、Ｍａｚｏｌ（登録商標）、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８６０、Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）８７０の商品名で公知であり、市販されているものであり；Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２が最も好ましい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２はカプリル−カプリン酸トリグリセリドを含み、約５２０ダルトンの分子量を有する分画ヤシ油である。脂肪酸組成＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約５０〜６５％、Ｃ１０約３０〜４５％、Ｃ１２最大５％；酸価約０．１；けん化価約３３０〜３４５；ヨウ素価最大１。Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２は、Ｃｏｎｄｅａにより市販されている。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ  ５  Ｆは、ヤシ油から得られる分画カプリル−カプリン酸トリグリセリドである；酸価最大０．２；けん化価約３３５〜３６０；ヨウ素価最大０．５；水分含量最大０．１５％、Ｄ．２０  ０．９３０〜０．９６０、ｎＤ２０  １．４４８〜１．４５１（製造者よりの情報）。Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ  ５  Ｆは、Ｓｔｅｐａｎ  Ｅｕｒｏｐｅより入手可能である。さらなる例は、コハク酸とのエステルを追加的に含むＭｉｇｌｙｏｌ  ８２９である。
５）グリセリルモノ−Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸エステル
これらは、グリセロールの植物油によるエステル化とそれに続いての分子蒸留によって得ることができる。本発明の組成物中での使用に適したモノグリセリドは、対称（すなわち、β−モノグリセリド）および非対称モノグリセリド（α−モノグリセリド）の両方を含む。これらは、（脂肪酸構成成分が主として単一の脂肪酸である）均一グリセリドおよび混合グリセリド（すなわち、脂肪酸構成成分が種々の脂肪酸からなるもの）の両方もまた含む。脂肪酸構成成分は、例えばＣ１６〜Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。適切な例には、ＥａｓｔｍａｎのＧＭＯｒｐｈｉｃ、Ｄａｎｉｓｃｏ  ＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓのＲｙｌｏ  ＭＧ２０蒸留モノグリセリド、またはＨｅｎｋｅｌのＭｏｎｏｍｕｌｓ  ９０−Ｏ１８が含まれる。例えば、ＧＭＯｒｐｈｉｃ（登録商標）−８０（モノオレイン酸グリセリル）は、下記の追加的特性データを示す：モノグリセリド含量最小９４％、Ｃ１８：１含量最小７５％、過酸化物価最大２．５、Ｃ１８：２＋Ｃ１８：３最大１５％、Ｃ１６：０＋Ｃ１８：０＋Ｃ２０：０最大１０％、水分最大２％、酸価最大３、ヨウ素価６５〜７５、けん化価１５５〜１６５、遊離グリセリン最大１％、水酸基価３００〜３３０（製造者よりの情報）。
６）混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド
これらは、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＭａｉｓｉｎｅ（登録商標）の商品名で市販されている混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドを含んでよい。それらはトウモロコシ油とグリセロールのエステル交換生成物である。このような生成物は、主にリノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを少量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドとともに含む（トウモロコシ油自体は約５６重量％のリノール酸、３０％のオレイン酸、約１０％のパルミチン酸および約３％のステアリン酸の構成成分を含む）。物理的特性は：遊離グリセロール最大１０％、モノグリセリド約４０％、ジグリセリド約４０％、トリグリセリド約１０％、遊離オレイン酸含量約１％である。さらなる物理的特性は：酸価最大２、８５〜１０５のヨウ素価、１５０〜１７５のけん化価、鉱酸含量＝０である。Ｍａｉｓｉｎｅ（登録商標）の脂肪酸含量は、典型的に：パルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２．５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％、その他約１．５％である（H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1079頁、製造者よりの情報）。
混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは、Ｃ８〜Ｃ１０またはＣ１２〜２０脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドの混合物、特に混合Ｃ１６〜１８脂肪酸モノ−、ジ−、およびトリグリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、およびトリ−グリセリドの脂肪酸成分は飽和および不飽和脂肪酸残基の両方を含んでよい。しかし好ましくは、それらは主として不飽和脂肪酸残基；特にＣ１８不飽和脂肪酸残基で構成される。適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％のＣ１８不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸およびオレイン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、２０重量％未満、例えば約１５重量％または１０重量％以下の飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸およびステアリン酸）モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを含む。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、好ましくは主としてモノ−およびジ−グリセリドからなる；例えばモノ−およびジ−グリセリドは、親油相または親油性成分の全重量に対して少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％を構成する。より好ましくは、モノ−およびジ−グリセリドは、親油性成分の少なくとも７５％（例えば約８０重量％または８５重量％）を構成する。好ましくは、モノグリセリドは、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して約２５〜約５０％を構成する。より好ましくは、約３０〜約４０％（例えば３５〜４０％）のモノグリセリドが存在する。好ましくは、ジグリセリドは、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して約３０〜約６０％を構成する。より好ましくは、約４０〜約５５％（例えば４８〜５０％）のジグリセリドが存在する。トリグリセリドは、適切には、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの親油性成分の全重量に対して少なくとも５％、しかし約２５％未満を構成する。より好ましくは、約７．５〜約１５％（例えば約９〜１２％）のトリグリセリドが存在する。混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは、個々のモノ−、ジ−、トリ−グリセリドの適切な相対比率での混和物により調製され得る。しかし好都合には、それらは植物油、例えばアーモンド油、落花生油、オリーブ油、モモ油、パーム油、好ましくはトウモロコシ油、ヒマワリ油またはサフラワー油、最も好ましくはトウモロコシ油のグリセロールとのエステル交換生成物を含む。このようなエステル交換生成物は一般に、ＧＢ２２５７３５９またはＷＯ９４／０９２１１に記載のようにして得られる。好ましくは、グリセロールの一部は、軟ゼラチンカプセルを作ろうとするときには、「実質的にグリセロールフリーのバッチ」を生じるよう、先ず除去される。トウモロコシ油とグリセロールのエステル交換反応の精製生成物は、特に適切な混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドを提供し、これを以下「精製油」と称し、英国特許明細書ＧＢ２，２５７，３５９または国際特許公開ＷＯ９４／０９２１１に記載の方法に従って製造される。
７）アセチル化モノグリセリド（Ｃ１８）
これらは例えば、Ｍｙｖａｃｅｔ  ９−４５を含んでよい。
８）プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
脂肪酸構成成分は、例えばＣ８〜Ｃ１２の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばＳｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社またはＧａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されているものまたはＡｂｉｔｅｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８のような、カプリル酸およびラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルである。例えば、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）９０は、下記の追加的特性データを示す：酸価最大８、けん化価２００〜２２０、ヨウ素価最大５、遊離プロピレングリコール含量最大５％、モノエステル含量最小９０％（H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1025頁、製造者よりの情報）；Ｓｅｆｓｏｌ（登録商標）２１８は、下記の追加的特性データを示す：酸価最大５、水酸基価２２０〜２８０。
９）プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル
これらは、Ｌａｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣおよびＣａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣを含んでよい。
１０）プロピレングリコールジエステル
（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０の商品名で、例えばｓａｓｏｌにより市販されている；H. Fiedler、上記引用文中、volume 2、1130頁）プロピレングリコールジカプリレートまたはＡｂｉｔｅｃ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣａｐｔｅｘ  ２００などのプロピレングリコールジ脂肪酸エステル。
１１）プロピレングリコールモノアセテートおよびプロピレングリコールジアセテート
１２）エステル交換エトキシ化植物油
これらは、適切な触媒の存在下で、種々の天然植物油（例えば、トウモロコシ油、メイズ油、ヒマシ油、カーネル油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、ダイズ油、ヒマワリ油、サフラワー油およびパーム油、またはこれらの混合物）を２００〜８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールと反応させて得られるものなどのエステル交換エトキシ化植物油を含んでよい。これらの方法は、米国特許明細書ＵＳ３，２８８，８２４に記載されている。エステル交換エトキシ化トウモロコシ油は特に好ましい。
エステル交換エトキシ化植物油は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）の商品名で公知であり、市販されている（H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、994頁）。例は、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１２５  ＣＳ（トウモロコシ油から得られ、約２未満の酸価、１５５〜１７５のけん化価、３〜４のＨＬＢ値、および９０〜１１０のヨウ素価を有する）、およびＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  １９４４  ＣＳ（カーネル油から得られ、約２の酸価、１４５〜１７５のけん化価、および６０〜９０のヨウ素価を有する）。Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１３０  ＣＳ（Ｃ１２〜１８グリセリドとポリエチレングリコールのエステル交換生成物であり、約３５〜４０℃の融点、約２未満の酸価、１８５〜２００のけん化価および約３未満のヨウ素価を有する）もまた使用され得る。好ましいエステル交換エトキシ化植物油は、例えば、フランス、Ｓａｉｎｔ−Ｐｒｉｅｓｔ  ＣｅｄｅｘのＧａｔｔｅｆｏｓｓｅより入手可能なＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ  ２１２５  ＣＳである。
１３）ソルビタン脂肪酸エステル
このようなエステルには例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）の商標で、例えばｕｎｉｑｅｍａにより市販されている、ソルビタンモノＣ１２〜１８脂肪酸エステル、またはソルビタントリＣ１２〜１８脂肪酸エステル、が含まれ得る。このクラスの特に好ましい製品は、例えばＳｐａｎ（登録商標）２０（ソルビタンモノラウレート）またはＳｐａｎ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート）である（Fiedler、上記引用文中、2、1571頁；Handbook of Pharmaceutical Excipients、上記引用文中、511頁）。
１４）脂肪酸と第一級アルコールのエステル化合物
これらは、８〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸と２〜３個の炭素原子を有する第一級アルコール、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸エチルなど、のエステル化合物を含んでよく、リノール酸とエタノールのエステル化合物が特に好ましく、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルも同様である。
１５）グリセロールトリアセテートまたは（１，２，３）−トリアセチン
グリセリンの無水酢酸によるエステル化によって得ることができる。グリセロールトリアセテートは、例えばＰｒｉａｃｅｔｉｎ（登録商標）１５８０としてＵｎｉｃｈｅｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌにより、またはＥａｓｔｍａｎ（商標）ＴｒｉａｃｅｔｉｎとしてＥａｓｔｍａｎにより、またはＣｏｕｒｔａｕｌｄｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．により市販されている。グリセロールトリアセテートは、下記の追加的特性データを示す：分子量２１８．０３、Ｄ．２０．３  １．１５９〜１．１６３、ｎＤ２０  １．４３０〜１．４３４、水分含量最大０．２％、粘度（２５°）１７．４ｍＰａ  ｓ、酸価最大０．１、約７６６〜７７４のけん化価、トリアセチン含量最小９７％（H. Fiedler、上記引用文中、vol 2、1720頁;Handbook of Pharmaceutical Excipients、上記引用文中、534頁、製造者よりの情報）。
１６）クエン酸アセチルトリエチル
これはクエン酸とエタノールのエステル化とそれに続いての無水酢酸によるアセチル化、それぞれにより得ることができる。クエン酸アセチルトリエチルは、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）Ａ−２の商品名で、例えばＭｏｒｆｌｅｘ  Ｉｎｃ．により市販されている。
１７）クエン酸トリブチルまたはクエン酸アセチルトリブチル
１８）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは例えば２〜１０個、例えば６個のグリセロールユニットを有する。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８〜Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば１３３〜１５５のけん化価および１９６〜２４４のけん化価を有するＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＰｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７である。さらに適切なポリグリセロール脂肪酸エステルには、公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社によって市販されているモノオレイン酸ジグリセリル（ＤＧＭＯ）およびＨｅｘａｇｌｙｎ−５−Ｏが含まれる。
１９）ＰＥＧ−脂肪アルコールエーテル
これは、Ｂｒｉｊ  ３０（商標）ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルを含んでよい。
２０）脂肪アルコールおよび脂肪酸
脂肪酸は、種々の動物油脂およびオリーブ油などの植物油脂の加水分解とそれに続いての液体酸の分離によって得ることができる。脂肪酸／アルコール構成成分は、例えばＣ６〜Ｃ２０の鎖長を有する飽和およびモノ−またはジ−不飽和脂肪酸／アルコールの両方を含んでよい。特に適しているのは、例えば、オレイン酸、オレイルアルコール、リノール酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸、テトラデカノール、ドデカノール、またはデカノールである。オレイルアルコールは、ＨＤ−Ｅｕｔａｎｏｌ（登録商標）Ｖの商標で、例えばＨｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡによって市販されている。オレイルアルコールは、下記の追加的特性データを示す：酸価最大０．１、約２１０の水酸基価、約９５のヨウ素価、けん化価最大１、Ｄ．２０  約０．８４９、ｎＤ２０  １．４６２、分子量２６８、粘度（２０°）約３５ｍＰａ  ｓ（製造者よりの情報）。オレイン酸は、下記の追加的特性データを示す：分子量２８２．４７、Ｄ．２０  ０．８９５、ｎＤ２０  １．４５８２３、酸価１９５〜２０２、ヨウ素価８５〜９５、粘度（２５°）２６ｍＰａ  ｓ（H. Fiedler、上記引用文中、volume 2、1236頁;「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、第2版、編集者A. WadeおよびP. J. Weller（1994）、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Assoc.、米国ワシントンとThe Pharmaceutical Press、英国ロンドンの共同出版、325頁）。
２１）トコフェロールおよびその誘導体（例えば、アセテート）
これらはＣｏｖｉｏｘ  Ｔ−７０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ  １２５０、Ｃｏｐｈｅｒｏｌ  Ｆ−１３００、Ｃｏｖｉｔｏｌ  １３６０およびＣｏｖｉｔｏｌ  １１００を含んでよい。
２２）薬学的に許容される油
別法として、親油性成分は、例えば薬学的に許容される油を、好ましくは植物油などの不飽和成分と共に含む。
２３）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３〜５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含んでよい。適切なＣ３〜５アルキレントリオールエーテルまたはエステルは、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル原料成分を含む成分、例えばＣ３〜５アルキレントリオールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物を含む。特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３〜５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２〜４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に、混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、グリセリド、例えばトリグリセリド、とポリ−（Ｃ２〜４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコール、および任意選択でグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。そのようなエステル交換生成物は、一般に、ポリ−（Ｃ−２〜４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、任意選択でグリセロールの存在下で（すなわち、グリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのエステル交換を、すなわちポリ−アルキレン解糖／グリセロリシスを介して引き起こすために）、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコーリシスによって得られる。
一般に、そのような反応は、示された成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、任意選択で、グリセロール）を上昇させた温度において不活性雰囲気下で継続的撹拌を行いながら反応させることにより引き起こされる。
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然および水添油、特に植物油を含む（Ｃ１０〜２２脂肪酸）トリグリセリドである。適切な植物油には、例えばオリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ヤシ、パーム、ダイズおよびコムギ胚芽油、特に、（Ｃ１２〜１８脂肪酸）エステル残基に富んだ天然および水添油が含まれる。好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に、約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００の分子量を有するポリエチレングリコールである。
適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Ｃ３〜５アルキレントリオールエステル、例えば可変の相対量でのモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物ならびに少量の遊離Ｃ３〜５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２〜５アルキレン）グリコールを含むポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルが含まれる。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分には、ポリエチレングリコール、特に約５００〜約４，０００の分子量を有するものが含まれ；好ましい脂肪酸部分は、Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル残基である。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、天然または水添植物油とポリエチレングリコール、および任意選択でグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０〜２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル（任意選択で、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴って）を含むかまたはこれらで構成される組成物が含まれる。
上記定義に関連して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記の通りである。
上記のように、本発明における使用に特に適したアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商品名で、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されているもの、特に下記の製品が含まれる：
ａ）  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３３／０１、融点＝約３３〜３７℃および約２３０〜２５５のけん化価を有する；
ｂ）  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）３９／０１、融点＝約３７．５〜４１．５℃、けん化価＝約２２５〜２４５；
ｃ）  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、融点＝約４２〜４６℃、けん化価＝約２２０〜２４０；
上記の製品（ａ）〜（ｃ）は全て、最大３の酸価を有する。本発明の組成物は、そのようなエーテルまたはエステルの混合物を含んでよい。
２４）炭化水素
これらは、例えば日光ケミカルズ株式会社より入手可能なスクワレンを含んでよい。
２５）エチレングリコールエステル
これらは、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅより入手可能なＭｏｎｔｈｙｌｅ（登録商標）（エチレングリコールモノステアレート）を含んでよい。
２６）ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル
これらは、例えばペンタエリスライト−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテル、および−モノステアレートならびにペンタエリスライト−脂肪酸エステルを含んでよい（Fiedler、上記引用文中、2、1288〜1290頁、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００３５】
親油性成分のいくつか、例えば（１〜３、５〜６、８〜９、１２〜１３、１９）は、界面活性剤のような挙動を示し、補助界面活性剤とも称することができる。
【００３６】
親油性成分は好ましくは本発明の組成物の５〜８５重量％、例えば１０〜８５重量％；好ましくは１５〜６０重量％、より好ましくは約１５〜約４０重量％を構成する。
【００３７】
本発明の組成物は好ましくは、界面張力を低減してそれによって熱力学的安定性を与えるために、１つまたは複数の界面活性剤を含む。
【００３８】
界面活性剤は、その調製に関係する副生成物または未反応の出発生成物を含む複合混合物であってよく、例えばポリオキシエチル化によって作られる界面活性剤は他の副生成物、例えばポリエチレングリコールを含んでよい。複合混合物または個々の界面活性剤は好ましくは、８〜１７、特に１０〜１７の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する。ＨＬＢ値は好ましくは、平均ＨＬＢ値である。
【００３９】
適切な界面活性剤には下記が含まれる：
１）天然または水添ヒマシ油と酸化エチレンの反応生成物
天然または水添ヒマシ油は、生成物からのポリエチレン−グリコール成分の任意の除去を伴って、約１：３５〜約１：６０の分子比率で酸化エチレンと反応させてよい。種々のそのような界面活性剤が市販されている。特に適切な界面活性剤には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）の商品名で入手可能なポリエチレングリコール−水添ヒマシ油；約５０〜６０のけん化価、約１未満の酸価、約２％未満の水分含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、約１．４５３〜１．４５７のｎＤ６０および約１４〜１６のＨＬＢを有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０；約４０〜５０のけん化価、約１未満の酸価、約１未満のヨウ素価、約４．５〜５．５％の水分含量（Ｆｉｓｃｈｅｒ）、約１．４５３〜１．４５７のｎＤ６０および約１５〜１７のＨＬＢを有するＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ６０が含まれる。
このクラスの特に好ましい製品は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０である。このクラスの他の有用な製品は、Ｎｉｋｋｏｌ（登録商標）（例えばＮｉｋｋｏｌ（登録商標）ＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、Ｍａｐｅｇ（登録商標）（例えばＭａｐｅｇ（登録商標）ＣＯ−４０ｈ）、Ｉｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）（例えばＩｎｃｒｏｃａｓ（登録商標）４０）、Ｔａｇａｔ（登録商標）（例えばポリオキシエチレン−グリセロール−脂肪酸エステル、例えばＴａｇａｔ（登録商標）ＲＨ  ４０）およびＳｉｍｕｌｓｏｌ  ＯＬ−５０（約５５〜６５のけん化価、および最大２の酸価、２５〜３５のヨウ素価、最大８％の水分含量、および約１３のＨＬＢを有し、Ｓｅｐｐｉｃより入手可能なＰＥＧ−４０ヒマシ油）の商品名で入手可能である。これらの界面活性剤は、Fiedler上記引用文中にさらに記載されている。
このクラスの他の適切な界面活性剤には、約１６３０の分子量（蒸気浸透圧測定による）、約６５〜７０のけん化価、約２の酸価、約２８〜３２のヨウ素価および約１．４７１のｎＤ２５を有し、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの商品名で入手可能なものなどのポリエチレングリコールヒマシ油が含まれる。
２）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル
これらは、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）の商品名で公知であり、下記の製品を含めＵｎｉｑｅｍａより市販されているタイプのモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルを含んでよい（Fiedler、上記引用文中、1754頁以下）：
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２１  ［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６５  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート］、
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８１  ［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート］、および
Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８５  ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエート］。
このクラスの特に好ましい製品は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０である。
３）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル
これらは、Ｍｙｒｊ（登録商標）の商品名で公知であり、Ｕｎｉｑｅｍａより市販されているタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステルを含んでよい（Fiedler、上記引用文中、2、1166頁）。このクラスの特に好ましい製品は、約１．１のＤ２５、約４０〜４４℃の融点、約１６．９のＨＬＢ値、約０〜１の酸価および約２５〜３５のけん化数を有するＭｙｒｊ（登録商標）５２である。
４）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマーまたはポロキサマー
これらは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）およびＥｍｋａｌｙｘ（登録商標）の商品名で公知であり、市販されているタイプのものを含んでよい（Fiedler、上記引用文中、2、1329頁）。このクラスの特に好ましい製品は、約５２℃の融点および約６８００〜８９７５の分子量を有する、ＢＡＳＦのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８（ポロキサマー１８８）である。このクラスのより好ましい製品は、ＵｎｉｑｅｍａのＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ  Ｌ４４（ポロキサマー１２４）である。
５）飽和Ｃ１０〜Ｃ２２のポリオキシエチレンモノエステル
これらは、Ｃ１８置換例えばヒドロキシ脂肪酸；例えば１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えば６００〜９００、例えば６６０ダルトンの分子量のＰＥＧの１２ヒドロキシステアリン酸ＰＥＧエステル、例えばドイツ、ルートヴィヒスハーフェンのＢＡＳＦのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １５を含んでよい。ＢＡＳＦの技術リーフレットＭＥＦ  １５１Ｅ  （１９８６）によれば、約７０重量％のポリエトキシ化１２−ヒドロキシステアレートおよび約３０重量％の非エステル化ポリエチレングリコール成分を含む。Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５は、９０〜１１０の水素化価（hydrogenation value）、５３〜６３のけん化価、最大１の酸価、および０．５重量％の最大水分含量を有する。
６）ポリオキシエチレンアルキルエーテル
これらは、Ｃ１２〜Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレングリコールエーテル、例えばポリオキシル２−、１０−または２０−セチルエーテルまたはポリオキシル２３−ラウリルエーテル、またはポリオキシル２０−オレイルエーテル、またはポリオキシル２−、１０−、２０−または１００−ステアリルエーテル、例えばＢｒｉｊ（登録商標）の商標で公知であり、Ｕｎｉｑｅｍａにより市販されているものなどを含んでよい。このクラスの特に好ましい製品は、例えばＢｒｉｊ（登録商標）３５（ポリオキシル２３ラウリルエーテル）またはＢｒｉｊ（登録商標）９８（ポリオキシル２０オレイルエーテル）である（Fiedler、上記引用文中、1、259頁; Handbook of Pharmaceutical Excipients上記引用文中、367頁）。同様に適切な製品には、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−アルキルエーテル、例えばＣ１２〜Ｃ１８アルコールのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エーテル、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ  ＰＢＣ（登録商標）３４の商標で公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリオキシエチレン−２０−ポリオキシプロピ−レン−４−セチルエーテルが含まれる。（Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1210頁）ポリオキシプロピレン脂肪酸エーテル、例えばＡｃｃｏｎｏｎ（登録商標）Ｅもまた適切である。
７）アルキル硫酸ナトリウムおよびアルキルスルホン酸ナトリウムおよびアルキルアリールスルホン酸ナトリウム
これらは、ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られ、例えばＴｅｘａｐｏｎ  Ｋ１２（登録商標）の商品名でＨｅｎｋｅｌ  ＫＧａＡにより市販されているラウリル硫酸ナトリウムを含んでよい。
８）水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）
これらは、例えば米国テキサス州ＫｉｎｇｓｐｏｒｔのＥａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  より入手可能あるいは、Ｃｏｇｎｉｓより入手可能な、重合数約１０００のものを含んでよい。
９）ポリグリセロール脂肪酸エステル
これらは、例えば１０〜２０個、例えば１０個のグリセロールユニットを有するものを含んでよい。脂肪酸構成成分は、例えばＣ８〜Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。特に適しているのは、例えばそれぞれ、Ｄｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＬまたはＤｅｃａｇｌｙｎ（登録商標）１−ＭまたはＤｅｃａｇｌｙｎ  １−Ｏの商標で公知であり、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されている、デカグリセリルモノラウレートまたはデカグリセリルモノミリステートである（Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1359頁）。
１０）アルキレンポリオールエーテルまたはエステル
これらはＣ３〜５アルキレントリオール、特にグリセロール、エーテルまたはエステルを含んでよい。適切な、Ｃ３〜５アルキレントリオールエーテルまたはエステルには、混合エーテルまたはエステル、すなわち他のエーテルまたはエステル原料成分を含む成分、例えばＣ３〜５アルキレントリオールエステルと他のモノ−、ジ−またはポリ−オールとのエステル交換生成物が含まれる。特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、混合Ｃ３〜５アルキレントリオール／ポリ−（Ｃ２〜４アルキレン）グリコール脂肪酸エステル、特に混合グリセロール／ポリエチレン−またはポリプロピレン−グリコール脂肪酸エステルである。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、グリセリド、例えばトリグリセリド、とポリ−（Ｃ２〜４アルキレン）グリコール、例えばポリ−エチレングリコール、および任意選択でグリセロールとのエステル交換により得られる生成物が含まれる。
そのようなエステル交換生成物は一般に、ポリ−（Ｃ−２〜４アルキレン）グリコール、例えばポリエチレングリコールおよび、任意選択でグリセロールの存在下で（すなわち、グリセリドからポリ−アルキレングリコール／グリセロール成分へのエステル交換を、すなわちポリ−アルキレン解糖／グリセロリシスを介して引き起こすために）、グリセリド、例えばトリグリセリドのアルコーリシスによって得られる。一般に、そのような反応は、示された成分（グリセリド、ポリアルキレングリコールおよび、任意選択で、グリセロール）を上昇させた温度において不活性環境下で継続的撹拌を行いながら反応させることにより引き起こされる。
好ましいグリセリドは、脂肪酸トリグリセリド、例えば、天然および水添油、特に植物油を含む（Ｃ１０〜２２脂肪酸）トリグリセリドである。適切な植物油には、例えばオリーブ、アーモンド、ピーナッツ、ヤシ、パーム、ダイズおよびコムギ胚芽油、特に、（Ｃ１２〜１８脂肪酸）エステル残基に富んだ天然および水添油が含まれる。
好ましいポリアルキレングリコール物質は、ポリエチレングリコール、特に、約５００〜約４，０００、例えば約１，０００〜約２，０００の分子量を有するポリエチレングリコールである。
適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Ｃ３〜５アルキレントリオールエステル、例えば可変の相対量でのモノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物ならびに少量の遊離Ｃ３〜５アルキレントリオールおよび遊離ポリ−（Ｃ２〜５アルキレン）グリコールを含むポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールモノ−およびジ−エステルが含まれる。上記のように、好ましいアルキレントリオール部分はグリセリルであり；好ましいポリアルキレングリコール部分には、ポリエチレングリコール、特に約５００〜約４，０００の分子量を有するものが含まれ；好ましい脂肪酸部分は、Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル残基、特に飽和Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル残基である。
特に適切なアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、天然または水添植物油とポリエチレングリコール、および任意選択でグリセロールのエステル交換生成物；またはグリセリルモノ−、ジ−およびトリ−Ｃ１０〜２２脂肪酸エステルならびにポリエチレングリコールモノ−およびジ−Ｃ１０〜２２脂肪酸エステル（任意選択で、例えば少量の遊離グリセロールおよび遊離ポリエチレングリコールを伴って）を含むかまたはこれらで構成される組成物が含まれる。
上記定義に関連して好ましい植物油、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分および脂肪酸部分は、上記の通りである。
上記のように、本発明における使用に特に適したアルキレンポリオールエーテルまたはエステルには、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）の商品名で、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されているもの、特に下記の製品が含まれる：
ａ）  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、融点＝約４２．５〜４７．５℃、けん化価＝約７９〜９３；
ｂ）  Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、融点＝約４６〜５１℃、けん化価＝約６７〜８１；
上記の製品（ａ）〜（ｂ）は全て、最大２の酸価を有する。
最大２のヨウ素価を有するアルキレンポリオールエーテルまたはエステルは、一般に好ましい。本発明の組成物は、そのようなエーテルまたはエステルの混合物を含んでよい。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）製品は、両親媒性を有する不活性な半固体ロウ状物質である。これらは、その融点およびＨＬＢ値によって同定される。大部分のＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）グレードは、天然水添植物油とポリエチレングリコールのポリ解糖によって得られる飽和ポリグリコール化グリセリドである。これらは、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドとポリエチレングリコールのモノ−およびジ−脂肪酸エステルの混合物から構成される。特に適しているのは、４４℃の公称融点および１４のＨＬＢを有する、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４である。これは、水添パーム核および／または水添パーム油をポリエチレングリコール１５００と反応させることにより得られる。これは、約２０％のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、７２％のポリエチレングリコール１５００のモノ−およびジ−脂肪酸エステルおよび８％の遊離ポリエチレングリコール１５００からなる。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４の脂肪酸分布は、下記の通りである：４〜１０  Ｃ８、３〜９  Ｃ１０、４０〜５０  Ｃ１２、１４〜２４  Ｃ１４、４〜１４  Ｃ１６、５〜１５  Ｃ１８。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４は、下記の追加的特性データを示す：最大２の酸価、最大２のヨウ素価、７９〜９３のけん化価、３６〜５６の水酸基価、最大６の過酸化物価、最大８０のアルカリ不純物、最大０．５０の水分含量、遊離グリセロール含量最大３、モノグリセリド含量３．０〜８．０．（H. Fiedler、上記引用文中、vol 1、773頁；製造者よりの情報）。
１１）ポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステル
脂肪酸エステルは、モノおよび／またはジおよび／またはトリ脂肪酸エステルを含んで
よい。脂肪酸構成成分は、例えばＣ１２〜Ｃ１８の鎖長を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含んでよい。ポリエチレングリコールは、例えば１０〜４０個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ユニット、例えば１５または３０個のユニットを有してよい。特に適しているのは、例えばＴＧＭＳ（登録商標）−１５の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリエチレングリコール（１５）グリセリルモノステアレートである。他の適切なグリセリル脂肪酸エステルには、例えばＴａｇａｔ（登録商標）Ｏの商品名で、例えばＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより市販されているポリエチレングリコール（３０）グリセリルモノオレエート（H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1502〜1503頁）、および全て例えばＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより市販のＴａｇａｔ  Ｏ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノオレエート）、ならびにＴａｇａｔ  Ｌ（ポリエチレングリコール（３０）グリセロールモノラウレート）およびＴａｇａｔ  Ｌ２（ポリエチレングリコール（２０）グリセロールモノラウレート）が含まれる（H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、1650頁）。さらに適切なポリエチレングリコールグリセリル脂肪酸エステルは、Ｔａｇａｔ  ＴＯである。
１２）ステロールおよびその誘導体
これらは、コレステロールおよびその誘導体、特にフィトステロール、例えばシトステロール、カンペステロールまたはスチグマステロールを含む生成物、およびこれらの酸化エチレン付加物、例えばダイズステロールおよびこれらの誘導体、例えばポリエチレングリコールステロール、例えばポリエチレングリコールフィトステロールまたはポリエチレングリコールダイズステロールを含んでよい。ポリエチレングリコールは、例えば１０〜４０個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ユニット、例えば２５または３０個のユニットを有してよい。特に適切なのは、例えばＮｉｋｋｏｌ  ＢＰＳ（登録商標）−３０の商品名で、例えば日光ケミカルズ株式会社により市販されているポリエチレングリコール（３０）フィトステロールである。さらに適切なのは、例えばＧｅｎｅｒｏｌ（登録商標）１２２  Ｅ  ２５の商品名で、例えばＨｅｎｋｅｌにより市販されているポリエチレングリコール（２５）ダイズステロールである（H. Fiedler、上記引用文中、vol. 1、779頁）。
１３）エステル交換ポリオキシエチル化カプリル−カプリン酸グリセリド
これらは、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）の商品名で、例えばＧａｔｔｅｆｏｓｓｅにより市販されているものを含んでよい。Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）は、最大１の酸価、９０〜１１０のけん化価、および最大１のヨウ素価を有する（H. Fiedler、上記引用文中、vol. 2、995頁）。
１４）糖脂肪酸エステル
これらは、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸、例えばショ糖モノラウレート、例えば日本国東京の三菱化成食品株式会社により市販されている例えばＲｙｏｔｏ  Ｌ−１６９５（登録商標）を含んでよい。
１５）ＰＥＧステロールエーテル
これらは、例えば５〜３５個の［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ユニット、例えば２０〜３０ユニットを有するもの、例えばＡｍｅｒｃｈｏｌにより市販されている例えばＳｏｌｕｌａｎ（登録商標）Ｃ２４を含んでよい。
１６）スルホコハク酸ジオクチルナトリウム
これは、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（登録商標）の商標で、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏ．より入手可能である（Fiedler、上記引用文中、1、164頁）か、あるいはジ−［２−エチルヘキシル］−スクシネートである（Fiedler、上記引用文中、volume 1、574頁）。
１７）リン脂質
これらは、特にレシチンを含んでよい（Fiedler、上記引用文中、volume 2、910、1030頁）。適切なレシチンには、特にダイズレシチンが含まれる。
１８）脂肪酸、脂肪酸スルフェートおよび脂肪酸スルホネートの塩
これらは、公知で、例えばＦｌｕｋａにより市販されているものなどの、例えばＣ６〜Ｃ１８、脂肪酸、−脂肪酸スルフェートおよびスルホネートの塩を含んでよい。
１９）アシル化アミノ酸の塩
これらは、Ｃ６〜Ｃ１８、アシル化アミノ酸、例えばＦｌｕｋａにより市販されている例えばラウロイルサルコシンナトリウムを含んでよい。
２０）中鎖または長鎖アルキル、例えばＣ６〜Ｃ１８アンモニウム塩
これらは、Ｃ６〜Ｃ１８アシル化アミノ酸、例えばＥ．  Ｍｅｒｃｋ  ＡＧにより市販されている例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含んでよい。
【００４０】
界面活性剤は、本発明の組成物の５〜９０重量％；好ましくは１０〜８５重量％、より好ましくは１５〜６０重量％を構成してよい。
【００４１】
界面活性剤のいくつかは、また親水性成分として作用してもよく、親水性成分のいくつかは、また界面活性剤として作用してもよいことが理解されるであろう。
【００４２】
本発明の組成物のある実施形態は、添加物、例えば抗酸化剤、抗菌剤、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、香味剤、甘味剤およびFiedler、H. P.、上記引用文中に記載のものなどの他の成分を含む。
【００４３】
これらの添加物または原料成分は、組成物の全重量の約０．０５〜５重量％を構成してよい。抗菌剤、酵素阻害剤、安定化剤または保存剤は、典型的には、組成物の全重量に対して約０．０５〜１重量％までを占める。甘味または香味剤は典型的に、組成物の全重量に対して約２．５または５重量％までを占める。
【００４４】
別の態様において、本発明は、分散性の、好ましくは自発的に分散し得る、アリスポリビルを含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、アリスポリビルと（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分、および（４）水を含む担体媒体とを均質混和物に至らしめることを含むプロセスを提供する。
【００４５】
担体媒体は、活性剤を担体媒体との均質混和物に至らしめる前に、別個に調製され得る。別法として、担体媒体の２つ以上の成分は、活性剤とともに混合され得る。
【００４６】
自発分散性または分散性の医薬組成物は、好ましくは、本明細書に定義のような脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートである。
【００４７】
自発分散性または分散性の医薬組成物は、水などの水性媒体によって１：１〜１：３００、例えば１：１〜１：７０、特に１：１０〜１：７０、より特に例えば１：１０の希釈物に希釈するとき、または経口投与／適用後に患者の胃液中において、好ましくは自発的にまたは実質上自発的にｏ／ｗ（水中油）マイクロ−／エマルションを形成する。
【００４８】
別の態様において、本発明は、アリスポリビルを含む医薬組成物を調製するためのプロセスであって、下記のステップを含むものを提供する：
（ｉ）  自発分散性または分散性の医薬組成物を形成するために、アリスポリビルと（１）親油性成分、（２）界面活性剤、（３）親水性成分、および（４）水を含む担体とを均質混和物に至らしめること；
上記プロセスは、任意選択でさらに
（ｉｉ）  マイクロ−／エマルションを形成するために、自発分散性または分散性の医薬組成物を水性媒体中で希釈するステップを含んでよい。
【００４９】
上記のように活性剤、特にアリスポリビルは、組成物の約３０重量％までの量、例えば約２０重量％の量で存在してよい。活性剤は好ましくは組成物の約１５〜約２５重量％の量、より好ましくは、組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量で存在する。
【００５０】
親水性成分は、本発明の組成物の約５重量％〜約４５重量％、例えば約５重量％〜約４０重量％、好ましくは約５重量％から約３０重量％、より好ましくは約１０重量％から約２５重量％を構成してよい。
【００５１】
本発明の組成物は、好ましくは約５重量％〜約４５重量％の親水性成分を含む。したがって、特に適切な組成物は、約５重量％〜約４５重量％の親水性成分、例えばエタノール、ポリエチレングリコール４００、またはクエン酸トリエチル  ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはプロピレングリコールを含む。
【００５２】
親水性成分は、本発明の組成物の約５重量％〜約４５重量％、例えば約１０重量％〜約３５重量％；好ましくは約１５重量％〜約２０重量％を構成する。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは約５重量％〜約４５重量％の親油性成分を含む。したがって、特に適切な組成物は、親油性成分として、約５重量％〜約４５重量％の例えば中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドまたはオレイン酸を含む。
【００５４】
界面活性剤は、本発明の組成物の約５重量％〜約７０重量％；好ましくは約２０重量％〜約４５重量％、より好ましくは約２０重量％〜約４０重量％を構成してよい。
【００５５】
本発明の組成物は、好ましくは約５重量％〜約７０重量％の界面活性剤を含む。したがって、特に適切な組成物は、界面活性剤として、約５重量％〜約４５重量％を含む。適切な界面活性剤は、例えば、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートまたはカプリル酸グリセリルを含む。
【００５６】
水は、本発明の組成物の約２重量％〜約１５重量％、好ましくは約３重量％〜約１０重量％、より好ましくは約４重量％〜約５重量％、例えば約５重量％の量で存在してよい。
【００５７】
活性剤（複数可）、親油性成分（複数可）、界面活性剤（複数可）、親水性成分（複数可）、および水の相対比率は、好ましくは標準的な３方向プロットグラフ上の「エマルション」領域内に位置するコロイド系という結果をもたらし得る。したがって、組成物は安定性が高く、水性媒体に添加した際には、エマルションになることができる。
【００５８】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は約５〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤；
４）親水性成分；
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は約５重量％〜約４５重量％の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される；
４）親水性成分；
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は約５重量％〜約４５重量％の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される；
４）親水性成分、ここで親水性成分は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２５重量％の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される；
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は約５重量％〜約４５重量％の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される；
４）親水性成分、ここで親水性成分は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２５重量％の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される；
５）組成物の約３重量％〜約６重量％、好ましくは組成物の約４重量％〜約５重量％の量の水；を含み、
任意選択で、エタノール以外の補助界面活性剤、好ましくは組成物の約５重量％まで、好ましくは組成物の約１．５重量％〜約４重量％の量のグリセロールを含む
医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約１５重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は、中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される；
４）親水性成分、ここで親水性成分は、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される；
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６３】
好ましい一実施形態において、本発明は、
１）組成物の約１９重量％〜約２０重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は、中鎖トリグリセリドおよびソルビタンモノオレエートからなる群から選択され、約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％の量である；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドおよびビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートからなる群から選択され、約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約４０重量％の量である；
４）親水性成分、ここで親水性成分は、エタノールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択され、約１０重量％〜約２５重量％、好ましくは約２０重量％である；
５）組成物の約２重量％〜約１０重量％の量の水、
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６４】
活性原料成分は組成物の約１５重量％〜約３０重量％の量；例えば、約１５重量％〜約２０重量％、１９重量％〜約２０重量％、例えば１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％または２０重量％の量で存在してよい。
【００６５】
別の態様において、本発明は、アリスポリビルを組成物の約５重量％〜約１５重量％の量、例えば約５重量％〜約１０重量％、例えば約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％の量で含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のアリスポリビル；および親水性成分、ここで親水性成分は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２５重量％の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される；を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供し、ここでアリスポリビルが１０％の量でありかつ親水性成分がエタノールまたはプロピレングリコールであるとき組成物は４１％のポリエチレングリコール−水添ヒマシ油を含まない。
【００６７】
別の態様において、本発明は、
１）組成物の約５重量％〜約１５重量％の量のアリスポリビル；
２）親油性成分、ここで親油性成分は約５重量％〜約４５重量％、好ましくは約１５重量％〜約２０重量％の量であり、かつ親油性成分は中鎖トリグリセリド、トウモロコシ油モノ−ジ−トリグリセリド、ソルビタンモノオレエート、リノレオイルマクロゴールグリセリドおよびオレイン酸からなる群から選択される；
３）界面活性剤、ここで界面活性剤は約５重量％〜約４５重量％の量であり、かつ界面活性剤はマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシネートおよびカプリル酸グリセリルからなる群から選択される；
４）親水性成分、ここで親水性成分は、約５重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約３０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約２５重量％の量であり、かつ親水性成分は、エタノール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびプロピレングリコールからなる群から選択される；
を含む医薬組成物を、好ましくは、経口投与のための脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供する。
【００６８】
上記に定義の本発明の組成物がマイクロエマルションプレコンセントレートであるとき、マイクロ−／エマルションを形成するためにそれを水または水性溶媒媒体と組み合わせてよい。エマルションまたはマイクロエマルションは、経腸的に、例えば経口で、経口での摂取および嚥下が可能な例えばカプセルまたは飲用可能な溶液の形態で投与され得る。
【００６９】
本発明の組成物が、脂質／界面活性剤ベースの処方などのプレコンセントレートであるとき、プレコンセントレート処方の単位用量は、好ましくは経口投与可能なカプセルシェルを満たすために使用される。カプセルシェルは、例えばゼラチンでできた軟カプセルシェルまたは硬カプセルシェルであってもよい。各単位用量は、約０．１〜約２００ｍｇの活性剤、例えば約０．１ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約２００ｍｇの活性剤を適切に含むことになる。このような単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の段階などに応じて、毎日１から５回の投与に適している。
【００７０】
組成物は、上記に定義のように、飲料溶液の形態であってよく、例えば飲用に適したコロイド系を提供するために、水または他の水性系、例えばフルーツジュース、ミルクなどを、例えば約１：１０〜約１：１００の希釈度で含んでよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、経口投与したときに、特に有利な特性を；例えば、標準バイオアベイラビリティ試験において得られる一貫性および高レベルのバイオアベイラビリティに関して発揮してよい。そのような試験は、動物、例えばラットおよびイヌまたは健康なボランティアにおいて、クロマトグラフ法、例えばＨＰＬＣを用いて行われる。
【００７２】
本発明の組成物、例えば下記の実施例におけるものは、標準安定性試験によって示されるように、良好な安定特性、例えば１、２または３年まで、あるいはさらに長期の保存安定性有効期間を有することを示すことができる。本発明の組成物の１つのグループは、水に加えたとき、水性エマルションを提供できるほどの高い安定性をもつことができる。
【００７３】
本発明の組成物は、経口投与されたときに、特に有利な特性を；例えば、標準バイオアベイラビリティ試験において得られる一貫性および高レベルのバイオアベイラビリティに関して発揮する。
【００７４】
薬物動態パラメータ、例えば原薬吸収および例えば血中レベルとして測定されるパラメータもまた驚くべきことに、より予測可能であり、不定性吸収を伴う投与における問題は、排除されるか低減することができる。さらに、医薬組成物は、バイオサーファクタントまたは界面活性物質、例えば胃腸管中に存在する胆汁塩などを伴うと有効である。すなわち、本発明の医薬組成物はそのような天然の界面活性剤を含む水性系において十分に分散可能であり、したがってｉｎ  ｓｉｔｕで安定なエマルションまたはマイクロエマルション系および／または微粒子系を提供する能力がある。経口投与時の医薬組成物の機能は、いかなる特定の時点においてもまたはいかなる特定の個人に対しても胆汁塩の相対的な有無とは実質的に依存せずおよび／またはそれにより損なわれることがないままである。本発明の組成物は、患者間および患者内用量反応における可変性をもまた低減することができる。
【００７５】
特定の患者に投与されるべき活性剤の最適用量は、注意深く考慮しなければならない。放射性免疫測定法、モノクローナル抗体アッセイ、または他の適切な従来の手段によって、活性剤の血清レベルをモニターすることは得策であろう。アリスポリビルの用量は、一般に７５ｋｇの成人に対し、１日当たり、約１００〜約１６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり、最適用量は、１日当たり約８００〜約１２００ｍｇである。
【００７６】
本明細書に定義の医薬組成物は、好ましくは、例えばそれを経口投与可能なカプセルシェルに充填することにより単位投与形態に調製される。カプセルシェルは、軟または硬ゼラチンまたはＨＰＭＣベースの（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルシェルまたはＶｅｇｉｃａｐｓであってよい。医薬組成物が単位投与形態である場合、各単位用量は、約５０〜約４００ｍｇの間の活性剤；例えば約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇを適切に含むことになる。そのような単位投与形態は、治療の特定の目的、治療の段階などに応じて、毎日１から複数回の投与に適している。
【００７７】
別の態様において、本発明は医薬組成物を、好ましくは、上記に定義のように経口投与のために、好ましくはＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療において医薬としての使用のために、脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供し、ここでアリスポリビルは１日２回、約４００〜約６００ｍｇの量で投与されることになる。
【００７８】
別の態様において、本発明は医薬組成物を好ましくは、上記に定義のように経口投与のために、好ましくはＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療において医薬としての使用のために、脂質／界面活性剤ベースの処方の形態で提供し、ここで（ｉ）アリスポリビルは、初期段階の間に１日２回、約６００ｍｇの量で投与され；（ｉｉ）続いてアリスポリビルは、第２段階の間に１日１回、６００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で投与される。
【００７９】
本明細書で用いられている用語「約」は、文脈において別段の指示がない限り、＋または−１０％の範囲を意味するのに用いられる。
【００８０】
本明細書で用いられている用語「重量」は、文脈において別段の指示がない限り、組成物の重量に対して、例えば組成物に対する重量パーセントを意味するのに用いられる。本明細書で用いられている用語「重量」は、親水性成分、親油性成分、界面活性剤の混合物などの混合物の文脈においては、文脈において別段の指示がない限り、組成物の重量に対する混合物の各成分の重量の合計を意味するのに用いられる。
【００８１】
別の態様において、本発明は、治療上有効な量の本発明の医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む、アリスポリビルで治療可能な障害に罹患した対象の治療方法を提供する。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、アリスポリビルで治療可能な障害に罹患した対象の治療のための医薬組成物を製造するためのアリスポリビルの使用を提供する。
【００８３】
本発明の医薬組成物全ての有用性は、標準臨床試験において、例えば同等な血中レベルの活性剤を与える活性剤投与量の公知の表示において；例えば７５ｋｇの哺乳類、例えば成人に対しておよび標準動物モデルにおいて１日当たり１００ｍｇ〜１２００ｍｇの範囲の活性剤の用量を用いて、観察され得る。組成物によって提供される活性剤のバイオアベイラビリティの増加は、標準動物試験および臨床試験において、例えば上記のように、観察され得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染またはＨＣＶ誘発性障害、多発性硬化症、筋ジストロフィー、ウールリッヒ型先天性筋ジストロフィーおよび虚血症の治療および予防に特に有用である。
【００８５】
下記の非限定的実施例は、本発明のさらなる態様を例証しており、本発明の好ましい実施形態である。
【実施例１】
【００８６】
本実施例（および実施例２から３）は、高薬物負荷アリスポリビル（ＤＥＢ０２５）（≧１９ｗｔ％）脂質ベース処方を調製する手段を記述し、水の添加によってそのような処方の目標薬物負荷超にＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を増加させる手段を例証する。
表１（処方Ａ１からＡ３）および表２（処方ＡからＣ）に示したＤＥＢ０２５処方の原液を下記のように調製した。固体または半固体の添加剤は、水浴中５０℃で加熱し、分配ステップに先立ち、十分に撹拌した。各添加剤を秤量してガラス瓶に入れ、続いてエタノールを加えた。添加剤を、均一な溶液が得られるまで、室温で撹拌した。次いで、適切な量の非結晶形態ＤＥＢ０２５を、調製したビヒクルを入れたガラス瓶に加え、室温でマグネティックバーを用いて、原薬が完全に溶解する（眼に見える薬物粒子のない透明な淡黄色溶液）まで撹拌した。次いで原液を小さなガラスバイアル（２ｇ）に等分して入れ、続いて少量のＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物を加えた（６０〜１２０ｍｇ）。エタノールを含まない処方に対しては、非結晶形態のＤＥＢ０２５をバイアルに加えた。バイアルは２５℃に保ち、ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物またはＤＥＢ０２５非結晶形態（エタノール−フリー組成物に関して）と識別される過剰な固体薬物が得られるまで（少なくとも２４時間）、マグネティックバーを用いて撹拌した。追加量のＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物またはＤＥＢ０２５非結晶形態（６０〜１２０ｍｇ）を平衡に達して透明な溶液を呈しているバイアルに加えた。これらのバイアルは、過剰の薬物が観察されるまで再平衡にさせた。最終的に、これらサスペンジョンから上清をろ過し、ＨＰＬＣを用いてＤＥＢ０２５を分析した。
【００８７】
【表１】
2014503520.tif 000002
【００８８】
【表２】
2014503520.tif 000003
【００８９】
ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度に対する水の影響を、図１に示す濃度において、表２に記載した原液の２ｇアリコートに水を加えることによって評価した。次いで少量のＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物（約１０ｍｇ）をバイアルに加え、ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を２５℃で、上記のように測定した。
【実施例２】
【００９０】
ＤＥＢ０２５（非結晶形態）を表３（処方Ｄ１、ＤおよびＥ）に記載の組成により処方し、ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を２５℃で水の関数として測定した（図２）。処方調製および溶解度の測定は、実施例１に記載の通りに行った。
【００９１】
【表３】
2014503520.tif 000004
【実施例３】
【００９２】
ＤＥＢ０２５（非結晶形態）を表４（処方ＦからＨ）に記載の組成により処方し、ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を２５℃で水の関数として測定した（図３）。処方調製および溶解度の測定は、実施例１に記載の通りに行った。
【００９３】
【表４】
2014503520.tif 000005
【実施例４】
【００９４】
本実施例（および実施例５）は、２００ｍｇの軟ゼラチンカプセルへのカプセル化を意図したＤＥＢ０２５の処方を例証している。充填溶液処方は、実施例１に記載の通りに調製した。最終カプセルを模倣した充填溶液中でのＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を、水およびグリセロール（軟ゼラチンカプセルの製造において使用される一般的可塑剤）の存在下、２０℃で、表５に記載の最終濃度（ｗｔ％）で測定した。
【００９５】
【表５】
2014503520.tif 000006
【実施例５】
【００９６】
本実施例は、２００ｍｇの軟ゼラチンカプセルへのカプセル化を意図したＰＥＧ４００を含有するＤＥＢ０２５（１９ｗｔ％）の高薬物負荷処方を例証している。充填溶液処方は、実施例１に記載の通りに調製した。最終カプセルを模倣した充填溶液中でのＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の平衡溶解度を２０℃で、実施例４に記載の通りに測定した。
【００９７】
【表６】
2014503520.tif 000007
【実施例６】
【００９８】
本実施例は、軟ゼラチンカプセルへのカプセル化または瓶への充填を意図したエタノール含量を低減した（≦５％）ＤＥＢ０２５処方を例証している（表６から８）。充填溶液処方は、実施例１に記載の通りに調製した。ＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物または非結晶ＤＥＢ０２５（エタノール−フリー処方用）の平衡溶解度を２１±２℃で処方において、実施例１に記載の通りに測定した。
【００９９】
【表７】
2014503520.tif 000008
【０１００】
【表８】
2014503520.tif 000009
【０１０１】
【表９】
2014503520.tif 000010
【実施例７】
【０１０２】
本実施例は、溶液（処方Ｏ）、軟ゼラチンカプセルへのカプセル化のための中間体（処方Ｐ）、軟ゼラチンカプセル中の最終組成物（処方Ｑ）を意図した約２０％のＤＥＢ０２５を含む処方を示す。
【０１０３】
２０％ＤＥＢ０２５処方の１０ｇ充填物（処方Ｏ）の製造プロセスは下記の通り行われた：
−  ２ｇのＤＥＢ０２５を２ｇのエタノールに溶解し、完全に溶解するまで超音波浴に入れる。
−  ２．５ｇのマクロゴールグリセロールカプリロカプレート（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））を加える。
−  ０．５ｇの中鎖トリグリセリド（Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＷＬ１３４９）を加える。
−  １．５ｇのソルビタンオレエート（Ｍｏｎｔａｎｅ（登録商標）８０）を加える。
−  予め加熱しておいた１．５ｇのアルファトコフェロールＰＥＧスクシネート（ＴＰＧＳ）を加える。
−  これを手、またはボルテックスミキサーで約３０秒間混ぜる。
【０１０４】
【表１０】
2014503520.tif 000011
【実施例８】
【０１０５】
本実施例は、溶液として記載されている１０％および３０％のＤＥＢ０２５の処方を例証する。（処方ＲおよびＳ）。
【０１０６】
【表１１】
2014503520.tif 000012
【実施例９】
【０１０７】
本実施例は、処方Ａ１（実施例１に記載の組成）中でのＤＥＢ０２５エタノール溶媒和物の２０℃における平衡溶解度に対する水、グリセロールおよびエタノールならびにこれらが起こし得る相互作用の影響を例証する。
【０１０８】
３変数（水、グリセロールおよびエタノール）からなる２３完全要因実験計画（ＤｏＥ）を実施し、それぞれ２つのレベル（高および低）で、４点をセンターポイントとして用い、合計で１２回試験を行った。表９は、ＤｏＥにおいて試験した各パラメータに対するレベルを記載しており、図４はそれに対応した、平均溶解度に対する影響のパレート図を示す。
【０１０９】
【表１２】
2014503520.tif 000013
【図１】
2014503520.tif 000014
【図２】
2014503520.tif 000015
【図３】
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【図４】
2014503520.tif 000017
【国際調査報告】
2014503520.tif 000018
2014503520.tif 000019
2014503520.tif 000020
2014503520.tif 000021
2014503520.tif 000022
2014503520.tif 000023
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