(57)【要約】  本開示は、非経口投与のためのシチジンアナログを含有する医薬組成物を提供する。また、該組成物を製造する方法、並びに本明細書に提供する組成物を用い疾患及び障害を治療する方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に不純物を含まない、5-アザシチジン及びデシタビンから選択されたシチジンアナログ並びに冷滅菌水を含む、液体医薬組成物。
【請求項２】
5-アザシチジン及びデシタビンから選択されたシチジンアナログを含む無菌の凍結乾燥された粉末と、冷滅菌水を接触させることから製造される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
懸濁液である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
溶液である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項５】
単位投与剤形である、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記冷滅菌水が、温度約8℃未満である、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記冷滅菌水が、温度約2℃〜約8℃である、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記シチジンアナログが、5-アザシチジンである、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記無菌の凍結乾燥された粉末が、5-アザシチジン及びマンニトールを含む、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記無菌の凍結乾燥された粉末中の5-アザシチジンとマンニトールの重量比が、約1：1である、請求項9記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記無菌の凍結乾燥された粉末が、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含む、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記シチジンアナログが、デシタビンである、請求項2記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記無菌の凍結乾燥された粉末が、デシタビン、リン酸二水素カリウム、及び水酸化ナトリウムを含む、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、温度約8℃未満で貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、温度約2℃〜約8℃で貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、温度約5℃で貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、温度約0℃で貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、最大16時間、最大18時間、最大20時間、最大22時間、又は最大24時間貯蔵される、請求項14〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、温度0℃未満で冷凍され貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、温度約-20℃で冷凍され貯蔵される、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、約1、2、3、4、5、6、又は7日間貯蔵される、請求項19又は20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、非経口使用前に、約12℃、約14℃、約16℃、約18℃、約20℃、約22℃、約24℃、約25℃、約26℃、約28℃、又は約30℃まで温められる、請求項1〜21のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
実質的に不純物を含まない、請求項22記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項22又は23記載の医薬組成物を、それを必要とする対象へ非経口投与することを含む、異常な細胞増殖に関連した疾患を治療する方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が、治療的有効量の5-アザシチジン又はデシタビンを含む、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項24又は25記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患が、急性骨髄性白血病である、請求項24又は25記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患が、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌である、請求項24又は25記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が更に、追加の治療薬を対象へ同時投与することを含む、請求項24〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
前記追加の治療薬が、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記治療的有効量が、約50mg/m2、約75mg/m2、又は約100mg/m2である、請求項25記載の方法。
【請求項３２】
前記治療的有効量が、約10mg/m2、約15mg/m2、約20mg/m2、約25mg/m2、約30mg/m2、約45mg/m2、約50mg/m2、約75mg/m2、又は約100mg/m2である、請求項25記載の方法。
【請求項３３】
シチジンアナログを含む無菌の凍結乾燥された粉末と冷滅菌水を接触させる工程を含む、5-アザシチジン及びデシタビンから選択されたシチジンアナログを含む液体医薬組成物を製造する方法。
【請求項３４】
前記冷滅菌水が、温度約8℃未満である、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記冷滅菌水が、温度約2℃〜約8℃である、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
前記シチジンアナログが、5-アザシチジンである、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
前記無菌の凍結乾燥された粉末が更に、マンニトールを含有する、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記無菌の凍結乾燥された粉末が、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含有する、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
前記シチジンアナログが、デシタビンである、請求項33〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
前記液体医薬組成物を温度約8℃未満で貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
前記液体医薬組成物を温度約2℃〜約8℃で貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
前記液体医薬組成物を温度約5℃で貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
前記液体医薬組成物を温度約0℃で貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物を、最大16時間、最大18時間、最大20時間、最大22時間、又は最大24時間貯蔵する、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
温度0℃未満で冷凍された前記液体医薬組成物を貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
温度約-20℃で冷凍された前記液体医薬組成物を貯蔵する工程を更に含む、請求項33〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、約1、2、3、4、5、6、又は7日間貯蔵される、請求項45又は46記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物を、非経口使用前に、約12℃、約14℃、約16℃、約18℃、約20℃、約22℃、約24℃、約25℃、約26℃、約28℃、又は約30℃まで温める後続の工程を更に含む、請求項40〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、実質的に不純物を含まない、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
前記医薬組成物が、無菌であり続ける、請求項48又は49記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(I. 関連出願の相互参照)
本出願は、2011年1月31日に出願された米国特許仮出願第61/438,110号の優先権を主張するものであり；その内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
(II. 分野)
シチジンアナログ、又はその塩、溶媒和物、水和物、前駆体、若しくは誘導体を含有する医薬組成物を、本明細書において提供する。また、該組成物を調製する方法、及び該組成物を使用し、中でも癌、異常な細胞増殖に関連した障害、血液疾患、及び免疫障害を含む疾患及び障害を治療する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
(III. 背景)
癌は、世界の公衆衛生における重要な問題であり；米国のみにおいても、2005年の癌に関連した死亡例およそ570,000件と予想された。例えば、Jemalらの論文、CA Cancer J. Clin. 55(1):10-30 (2005)を参照されたい。多くの種類の癌が、医学文献において説明されている。例として、血液、骨、リンパ系、肺(例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、結腸、乳房、前立腺、卵巣、脳、及び腸の癌が挙げられる。癌の罹患率は、一般集団の年齢、及び癌発症の新規形態と共に上昇し続けている。癌の対象を治療するための効果的療法の必要性が、依然存在している。
【０００４】
骨髄異形成症候群(MDS)は、造血幹細胞障害の多様な群をいう。MDSには、米国においておよそ40,000〜50,000名、及び欧州において75,000〜85,000名の対象が冒されている。MDSは、損なわれた形態及び成熟を伴う細胞性骨髄(骨髄細胞の形態異常(dysmyelopoiesis))、末梢血血球減少、及び無効な血液細胞産生から生じる、急性白血病への進行の可変性のリスクにより特徴付けることができる。例えば、「メルクマニュアル953(The Merck Manual 953)」(第17版、1999)；Listらの論文、J. Clin. Oncol. 8:1424 (1990)を参照されたい。
【０００５】
骨髄、赤血球、及び巨核球系列の異形性変化を含む、1以上の造血系の異形性変化の存在のために、MDSはまとめて群別されている。これらの変化は、これら3系列の1以上において血球減少を生じる。MDSに罹患した患者は、貧血、好中球減少症(感染症)、及び／又は血小板減少症(出血)に関連した合併症を発症し得る。MDS患者の約10％〜約70％は、急性白血病を発症し得る。MDS初期段階において、血球減少の主原因は、増大したプログラムされた細胞死(アポトーシス)である。該疾患が進行し、かつ白血病へ移行するにつれて、白血病細胞の増殖は正常骨髄を圧倒する。該疾患の経過は、無痛性疾患として挙動する一部症例と、白血病の急性型へ移行する非常に短い臨床経過を伴う攻撃的に挙動する他の症例では異なる。MDSの高いリスクを伴う人の大部分は、最終的に骨髄不全を経験する。MDS患者の最大50％は、急性骨髄白血病(又は急性骨髄性白血病)(AML)へ進行する前に、感染症又は出血などの合併症のために死に至る。
【０００６】
原発性及び続発性MDSは、患者の既往歴を考慮して定義され：化学療法、放射線治療による先行する治療、又は毒性物質への職業上の曝露は、原発性MDSと続発性MDS(sMDS)を線引きする因子である。細胞遺伝学的に、これら2群間の1つの差は、異常な核型の複雑さであり；単独の染色体異常は、原発性MDSにとって典型であるのに対し、多数の変化が、続発性障害においてより頻繁に認められる。いくつかの薬物は17pについてのヒドロキシ尿素並びに11q23及び21q22についてのトポイソメラーゼ阻害物質など、特異的標的を有し得る。MDSの悪性細胞の遺伝子変化は、主に、可能性のある腫瘍抑制因子遺伝子を含む、遺伝物質の喪失を生じる。
【０００７】
血液学者の国際グループである仏国-米国-英国(FAB)共同グループは、MDSを5つの亜群に分類し、それらを急性骨髄性白血病(AML)と区別した。例えば「メルクマニュアル954」(第17版、1999)；Bennett J. M.らの論文、 Ann. Intern. Med., 103(4): 620-25 (1985)；及び、Besa E. C.の論文、Med. Clin. North Am. 76(3): 599-617 (1992)を参照されい。これらの患者の骨髄細胞における基礎となる3血球系の異形成変化は、全ての亜型において認められる。MDSの病理、ある種のMDS分類システム、並びにMDSの治療及び管理の特有の方法に関する情報は、入手可能である。例えばその全体が引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,189,740号(2007年3月13日に発行)を参照されたい。
【０００８】
ヌクレオシドアナログは、ウイルス感染症及び癌の治療に臨床使用されている。ほとんどのヌクレオシドアナログは、代謝拮抗薬として分類される。これらが細胞へ侵入した後、ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシド5'-一リン酸、二リン酸、及び三リン酸へうまくリン酸化される。
【０００９】
5-アザシチジン(ナショナルサービスセンター(National Service Center)表示NSC-102816；CAS登録番号320-67-2)は、アザシチジン、AZA、又は4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オンとしても公知であり、現在薬品VIDAZA(登録商標)として市販されている。5-アザシチジンは、下記のFAB亜型を有するMDS患者の治療に使用することができる：不応性貧血(RA)又は環状シデロブラスト性不応性貧血(RARS)(好中球減少症若しくは血小板減少症を随伴するか、又は輸血を必要とする場合)、芽球増加型不応性貧血(RAEB)、移行期芽球増加型不応性貧血(RAEB-T)、及び慢性骨髄単球性白血病(CMMoL)。5-アザシチジンは、ヌクレオシドアナログ、より具体的にはシチジンアナログである。5-アザシチジンは、ヌクレオシド代謝阻害剤である。5-アザシチジンとその関連する天然のヌクレオシドの間の構造上の違いは、シトシン環の5位における炭素の代わりの窒素の存在である。5-アザシチジンは、分子式C8H12N4O5、分子量244.21(１モルあたりのグラム)、及び下記構造を有するものとして定義することができる。
【化１】
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【００１０】
シチジンアナログのクラスの他のメンバーは、例えば、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン又は5-アザ-CdR)；1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C)；プソイドイソシチジン(psi ICR)；5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR)；2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)；5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン；5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン；1-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン)；2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ)；2'-サイクロシチジン(アンシタビン)；1-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC)；6-アザシチジン(6-アザ-CR)；5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-アザ-CR)；N4-ペンチルオキシカルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン)；N4-オクタデシル-シタラビン；及び、エライジン酸シタラビンを含む。
【００１１】
DNA複製への取込み後、5-アザシチジン及び5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン)は、DNAメチル転移酵素と共有複合体を形成する。DNAメチル転移酵素は、デノボDNAメチル化、及びDNA複製の娘DNA鎖における確立されたメチル化パターンの再生に係わっている。5-アザシチジン又は5-アザ-2'-デオキシシチジンによるDNAメチル転移酵素の阻害は、低いDNAメチル化につながり、これにより正常な細胞周期の調節、分化及び死滅に関連した遺伝子の再度の発現により、形態学的に異形成性の未熟な造血細胞及び癌細胞に正常な機能を回復する。これらのシチジンアナログの細胞傷害性作用は、最早正常な細胞増殖制御機構に応答しない、癌細胞を含む、迅速に分裂している細胞の死滅を引き起こす。5-アザ-2'-デオキシシチジンではなく、5-アザシチジンは、RNAへも組み込まれる。5-アザシチジンの細胞傷害性作用は、DNA、RNA、及びタンパク質合成の阻害、RNA及びDNAへの取込み、並びにDNA損傷経路の活性化を含む、複数の機構から生じ得る。
【００１２】
5-アザシチジン及び5-アザ-2'-デオキシシチジンは、臨床試験において試験されており、且つ例えば、MDS、AML、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、及び非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療などにおいて、著しい抗-腫瘍活性を示した。例えば、Aparicioらの論文、Curr. Opin. Invest. Drugs 3(4): 627-33 (2002)を参照されたい。5-アザシチジンは、MDSの治療に関してNCI-後援の治験が行われており、且つMDSの全てのFAB亜型を治療することが承認されている。例えば、Kornblithらの論文、J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-52 (2002)；Silvermanらの論文、J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-40 (2002)を参照されたい。5-アザシチジンは、その細胞傷害性活性及びそのDNAメチル転移酵素の阻害を介して、AMLへの移行を減少することにより、MDSの自然な経過を変更することができる。第III相臨床試験において、皮下投与された5-アザシチジンは、比較的MDS高リスクの対象において、生存及びAML移行までの時間又は死亡を有意に延長した。例えば、P. Fenauxらの論文、Lancet Oncol., 2009, 10(3):223-32を参照されたい。EUにおいて、VIDAZA(登録商標)は、高リスクのMDS、慢性骨髄単球性白血病(CMML、骨髄増殖性疾患を伴わない10〜29％の骨髄芽球)、並びに20％〜30％の芽球及び多系統異形成を伴うWHO-規定の急性骨髄性白血病、の治療に関して承認されている。
【００１３】
5-アザシチジン及び他のシチジンアナログは、様々な増殖障害の治療のために、皮下(SC)又は静脈内(IV)投与が承認されている。5-アザシチジンのs-トリアジン環は、水に対し特に感受性がある。例えば、Beislerの論文、J. Med. Chem., 1978, 21(2), 204-08；Chanらの論文、J. Pharm. Sci., 1979, 68(7), 807-12を参照されたい。5-アザシチジンは、水中で急速に分解される。この特徴は、5-アザシチジンの液体製剤の貯蔵、取り扱い、及び投与を、潜在的に困難にしている。加えて、シチジンアナログは、例えば低温での、水への溶解度が限定的である。結果的に、シチジンアナログの液体製剤の投与は、化学的不安定性及び／又は水への溶解度不良の組合せのために、困難である。
【００１４】
従って、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)の製剤及び剤形、並びにこれらの製剤及び剤形の調製及び使用の方法が、中でも患者への簡便な投与、貯蔵時の限定量の不純物、可能性のある毒性を最小にする好適な不純物プロファイル、意図された投与量の正確な送達、生体活性を最大化する改善された治療レジメンの開発、新たな疾患又は障害又は新規患者集団の治療のためのシチジンアナログの使用を潜在的に可能にするために；並びに／又は潜在的に有利な恩恵のために、依然非常に必要とされている。
【００１５】
本出願のこのセクションにおけるあらゆる参考文献の引用は、そのような参考文献が本出願に先行する技術であることを承認するものとして構築するものではない。
【発明の概要】
【００１６】
(IV. 要約)
シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、前駆体、若しくは誘導体を含有する医薬組成物を、本明細書において提供する。また、該組成物を調製する方法を提供する。また中でも癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液疾患を含む疾患及び障害を治療するために、該組成物を使用する方法を提供する。
【００１７】
具体的実施態様において、実質的に不純物を含まず、及び／又は無菌である、シチジンアナログ及び冷水を含有する液体医薬組成物(例えば、懸濁剤、液剤、又は乳剤)を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する固形医薬組成物(例えば、無菌の固形物又は無菌の凍結乾燥された粉末)を、冷水(例えば、冷滅菌水、例えば、冷注射用無菌水)(例えば、約8℃未満の温度、約2℃〜約8℃の温度、又は約5℃の温度、又は約0℃の温度を有する)と接触させることで調製する、液体医薬組成物(例えば、懸濁剤、液剤、又は乳剤)を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、冷水から調製した液体医薬組成物は、ある期間(例えば、最大16時間、最大18時間、最大20時間、最大22時間、若しくは最大24時間：又は、約1、2、3、4、5、6、若しくは7日間；又は、7日間以上)、冷蔵貯蔵されるか(例えば、約8℃未満の温度、約2℃〜約8℃の温度、又は約5℃の温度、又は約0℃の温度)、又は凍結貯蔵される(例えば、約0℃未満の温度、又は約-20℃の温度、又は約-20℃未満の温度)。具体的実施態様において、本貯蔵工程は、冷水を固形医薬組成物と混合させた時点から、1分未満、3分未満、5分未満、10分未満、15分未満、30分未満又は45分未満で起こる。具体的実施態様において、冷蔵又は凍結して貯蔵される液体医薬組成物は、非経口使用前に、ほぼ外界温度まで(例えば、約15、30、45、又は60分；又は、60分以上の期間をかけて)(例えば、約12℃、約14℃、約16℃、約18℃、約20℃、約22℃、約24℃、約25℃、約26℃、約28℃、又は約30℃の温度まで)、温めることができる。一実施態様において、本液体医薬組成物は、貯蔵後、実質的に不純物を含まない(例えば、組成物中に存在するシチジンアナログの量が1w/w％を超えない、2％を超えない、3％を超えない、4％を超えない、又は5％を超えないか、或いは再構成又は貯蔵の前と比較して、効力を失わない)。一実施態様において、本液体医薬組成物は、貯蔵後無菌であり続ける。一実施態様において、本液体医薬組成物は、単位投与剤形である。一実施態様において、本液体医薬組成物は、懸濁剤である。一実施態様において、本液体医薬組成物は、液剤である。一実施態様において、本液体医薬組成物は、乳剤である。一実施態様において、シチジンアナログは、5-アザシチジンである。一実施態様において、シチジンアナログは、デシタビンである。一実施態様において、本明細書に記載の液体医薬組成物を調製する方法を、本明細書において提供する。一実施態様において、本明細書に開示された疾患又は障害を治療するために液体医薬組成物を使用する方法を、本明細書において提供する。一実施態様において、本明細書に開示された疾患又は障害を治療するために使用する液体医薬組成物を、本明細書において提供する。一実施態様において、対象(例えば、哺乳動物又はヒト)における非経口使用のための液体医薬組成物を、本明細書において提供する。
【００１８】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、非経口投与に有用である。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、非経口使用に適した液体剤形又は組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)とするために、本明細書の別所に提示されるように、水により又は液体媒体により再構成されるべき使用するための、シチジンアナログを含有する固形組成物(例えば、凍結乾燥された粉末)である。一実施態様において、本明細書に記載の方法を用いて調製したシチジンアナログを含有する液体剤形又は組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)を、本明細書において提供する。
【００１９】
一実施態様において、本固形組成物及び／又は固形組成物の再構成において使用する水若しくは液体媒体は、無菌(例えば、パイロジェンフリー)である。一実施態様において、固形組成物の再構成において使用する水又は液体媒体は、冷いか若しくは予め冷却している(例えば、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃の温度を有する)。一実施態様において、冷蔵された注射用水(例えば、 約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃の温度を有する)を、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する固形組成物の再構成に使用する。
【００２０】
一実施態様において、冷若しくは予め冷却した水又は冷若しくは予め冷却した液体媒体により、シチジンアナログを含有する固形組成物を再構成することにより調製した液体組成物は、冷蔵貯蔵される(例えば、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃の温度で)か、又は凍結され貯蔵される(例えば、約-5℃未満、約-10℃未満、約-15℃未満、約-20℃未満、約-30℃未満、又は約-40℃未満の温度で)。一実施態様において、本液体組成物は、ある期間にわたり(例えば、最大12時間、最大14時間、最大16時間、最大18時間、最大20時間、最大22時間、最大1日、最大2日間、最大3日間、最大4日間、最大5日間、最大6日間、最大7日間、最大14日間、又は14日以上)、冷蔵又は冷凍貯蔵される。一実施態様において、冷蔵又は凍結された組成物は、非経口使用前に、ある期間(例えば、約10分間、約15分間、約20分間、約25分間、約30分間、約40分間、約45分間、約50分間、約60分間、約75分間、約90分間、約120分間、又は120分以上)、ほぼ外界温度で放置される。一実施態様において、貯蔵後、シチジンアナログを含有する液体組成物は、実質的に不純物を含まない(例えば、不純物は、組成物中のシチジンアナログ量に対して、10w/w％未満、8％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、又は0.1％未満で組成物中に存在する)。一実施態様において、貯蔵及びほぼ外界温度まで温めた後、シチジンアナログを含有する液体組成物は、実質的に不純物を含まない(例えば、不純物は、組成物中のシチジンアナログ量に対して、10w/w％未満、8％未満、6％未満、5％未満、4％未満、3％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、又は0.1％未満で組成物中に存在する)。一実施態様において、貯蔵及びほぼ外界温度まで温めた後、シチジンアナログを含有する液体組成物は、再分散された懸濁剤又は液剤である。一実施態様において、貯蔵及びほぼ外界温度まで温めた後、シチジンアナログを含有する液体組成物は、無菌であり続ける。
【００２１】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、シチジンアナログを含有する液体組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)であり、これは貯蔵(例えば、冷蔵又は凍結)後、実質的に不純物を含まない。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、非経口投与に適している。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の意図された投与量の正確な送達を促進する。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、不純物に由来した何らかの望ましくない毒性を最小化する。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、使用時間(in-use time)が延長されている。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、より好都合なことに薬剤師又は患者により使用することができる。
【００２２】
一実施態様において、実質的に不純物を含まない、シチジンアナログを含有する液体組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)を調製する方法を、本明細書において提供する。一実施態様において、延長された使用時間を有する、シチジンアナログを含有する液体組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)を調製する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、そのような方法は、液体組成物(例えば、懸濁剤又は液剤)を生じるための、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する本明細書に提供する固形組成物(例えば、凍結乾燥された粉末)の、冷水又は冷水性媒体(例えば、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃の温度を有する)による、再構成又は混合を含む。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物(例えば、シチジンアナログを含有する液体組成物)は、ある期間(例えば、最大12時間、最大14時間、最大16時間、最大18時間、最大20時間、最大22時間、最大1日、最大2日間、最大3日間、最大4日間、最大5日間、最大6日間、最大7日間、最大14日間、又は14日以上)貯蔵され、且つそのような貯蔵後、実質的に不純物を含まない。いくつかの実施態様において、本医薬組成物は、使用前に、冷蔵(例えば、約2℃〜約8℃の温度で)又は凍結(例えば、約-20℃の温度で)貯蔵される。
【００２３】
いくつかの実施態様において、シチジンアナログは、5-アザシチジンである。他の実施態様において、シチジンアナログは、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン又は5-アザ-CdR)である。更に別の実施態様において、シチジンアナログは、例えば:1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C)；プソイドイソシチジン(psi ICR)；5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR)；2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)；5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン；5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン；1-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン)；2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ)；2'-サイクロシチジン(アンシタビン)；1-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC)；6-アザシチジン(6-アザ-CR)；5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-アザ-CR)；N4-ペンチルオキシカルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン)；N4-オクタデシル-シタラビン；エライジン酸シタラビン；又は、それらの誘導体若しくは関連したアナログである。
【００２４】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)を含有する固形医薬組成物(例えば、凍結乾燥された粉末)を、本明細書において提供する。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)を含有する、例えば液剤又は懸濁剤の液体医薬組成物を、本明細書において提供する。一実施態様において、本固形又は液体組成物は更に、例えばマンニトールなどの、本明細書に提供される1種以上の賦形剤を含有する。一実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物は、水により再構成し、液剤又は懸濁剤を提供する。一実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物は、水性媒体により再構成し、液剤又は懸濁剤を提供する。一実施態様において、水又は水性媒体は、無菌であり、且つ本固形組成物と混合する前に、ある温度まで予め冷却されている。一実施態様において、滅菌水又は無菌の水性媒体は、本固形組成物と混合する前に、約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、又は約0℃の温度まで予め冷却される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物(例えば、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジンを含有する無菌の凍結乾燥された粉末)の冷滅菌水(例えば、温度約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、又は約0℃の滅菌水)との混合は、実質的に不純物を含まない液体剤形(例えば、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジンを含有する無菌の懸濁剤又は無菌の液剤)を提供する。
【００２５】
本明細書のいくつかの実施態様は、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)を含有する単位投与剤形である医薬組成物を提供する。一実施態様において、非経口使用のための、液体製剤(例えば、懸濁剤又は液剤)の調製において使用するための、ある量のシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン約100mg)を含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、この単位投与剤形は任意に、例えばマンニトールなどの、1種以上の賦形剤を更に含有する。一実施態様において、5-アザシチジン約100mgを含有し、且つ任意に更に例えばマンニトールなどの1種以上の賦形剤を含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末は、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体により再構成され、それを必要とする対象における非経口投与(例えば、皮下又は静脈内投与)のための液体剤形(例えば、懸濁剤又は液剤)を生じる。静脈内投与が企図される場合、再構成された液体剤形は更に、滅菌水又は無菌の水性媒体により希釈され、液剤を形成する。一実施態様において、水又は水性媒体は、凍結乾燥された粉末と混合する前に、ある温度まで予め冷却する。一実施態様において、水又は水性媒体は、凍結乾燥された粉末と混合する前に、温度約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、約0℃、約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃まで、予め冷却する。一実施態様において、凍結乾燥された粉末は、単回使用バイアル(すなわち、各バイアルの未使用部分は、廃棄し、且つその後の投与に使わない)内に包装する。一部の実施態様において、意図された投与量のシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)をそれを必要とする対象へ送達するために、1個以上のバイアル内の内容物は、再構成され、且つ組合せることができる。
【００２６】
本明細書のいくつかの実施態様は、非経口送達が意図されたシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の医薬組成物を調製する方法を提供する。具体的実施態様において、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体を使用し、5-アザシチジンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。具体的実施態様において、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体を使用し、デシタビンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。具体的実施態様において、5-アザシチジン及び任意に1種以上の賦形剤(例えばマンニトール)を含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体と再構成(すなわち混合)する工程を含む、5-アザシチジンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。具体的実施態様において、デシタビン及び任意に1種以上の賦形剤を含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体と再構成(すなわち混合)する工程を含む、デシタビンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。非経口使用に適したシチジンアナログの液体剤形を作製するために、再構成され得る、シチジンアナログの固形剤形を含む、キットを、本明細書に更に提供する。包装材、シチジンアナログの製剤、並びに例えば、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、血液疾患、又は免疫障害を含むいくつかの疾患又は障害の治療のための該製剤の使用方法 (例えば、シチジンアナログを含有する製剤を再構成する方法、及び使用方法)を指示するラベルを含む製品を、更に提供する。
【００２７】
本明細書のいくつかの実施態様は、中でも、例えば癌、異常な細胞増殖に関連した障害、血液疾患、又は免疫障害を含む疾患又は障害を治療するために、本明細書に提供する医薬組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、例えば、MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病、若しくはリンパ腫などの、癌又は血液疾患；又は、例えば、肉腫、癌腫、メラノーマ、又は結腸、乳房、卵巣、胃腸、腎臓、肺(例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、精巣、前立腺、膵臓、リンパ系、若しくは骨の癌などの固形癌を治療するために、それを必要とする対象に非経口投与される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、免疫障害を治療するために、それを必要とする対象へ非経口投与される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、MDSを治療するために、それを必要とする対象へ非経口投与される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、AMLを治療するために、それを必要とする対象へ非経口投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、それを必要とする対象において相乗的治療作用を提供するために、1以上の治療薬と同時投与される。非経口投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、それを必要とする対象において再感作作用を提供するために、1以上の治療薬と同時投与される。同時投与される薬剤は、本明細書に記載のように、癌治療薬であり得る。いくつかの実施態様において、同時投与される薬剤は、例えば、経口により、又は注射により投与され得る。
【００２８】
特定の実施態様において、5-アザシチジン及び任意に1種以上の賦形剤を含有する凍結乾燥された粉末、並びに癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)を治療するために凍結乾燥された粉末を使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末から調製された液体製剤(例えば、液剤又は懸濁剤)、並びに癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)を治療するための液体製剤を製造する方法、及びそれを使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末から液体製剤を調製する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、この凍結乾燥された粉末又は液体製剤は任意に更に、例えばマンニトールなどの、1種以上の賦形剤を含有する。
【００２９】
特定の実施態様において、デシタビン(例えば50mg)及び任意に1種以上の賦形剤を含有する凍結乾燥された粉末、並びに癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS又はAML)を治療するために凍結乾燥された粉末を使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、デシタビンを含有する凍結乾燥された粉末から調製された液体製剤(例えば、液剤又は懸濁剤)、並びに癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS又はAML)を治療するために液体製剤を製造する方法、及びそれを使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、デシタビンを含有する凍結乾燥された粉末から液体製剤を調製する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、この凍結乾燥された粉末又は液体製剤は任意に更に、例えば第一リン酸カリウム(リン酸二水素カリウム)及び／又は水酸化ナトリウムなどの、1種以上の賦形剤を含有する。
【００３０】
一実施態様において、本明細書に提供するいくつかの製剤の調製に有用な成分の例は、例えば、Allenらの文献、「アンセル医薬剤形及び薬物送達システム(Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)」、第9版、2010；「レミントン医薬の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、2005に説明されており、これらは両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【００３１】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、特定量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物、例えば、予め包装された凍結乾燥された粉末又はそれらから調製された液体製剤(例えば、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体による再構成により)を提供する。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、特定量のデシタビンを含有する医薬組成物、例えば、予め包装された凍結乾燥された粉末又はそれらから調製された液体製剤(例えば、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体による再構成により)を提供する。更なる実施態様は、前述の組成物を提供し、これらは：それを必要とする患者における非経口使用が意図され；更に、本明細書に明らかにした任意の賦形剤から選択された賦形剤を含有し；約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgの5-アザシチジン又はデシタビンの量を有し；少なくとも約25mg；少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、又は少なくとも約100mgの5-アザシチジン又はデシタビンの量を有し；対象への非経口投与で約15mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約20mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約25mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約30mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約35mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約40mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約45mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約50mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約75mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約100mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約125mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約150mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約10mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約50mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を提供する。
【００３２】
本明細書の具体的実施態様は、非経口使用が意図された5-アザシチジンを含有する液体医薬組成物を提供し、これは実質的に不純物を含まない。本明細書の具体的実施態様は、非経口使用が意図されたデシタビンを含有する液体医薬組成物を提供し、これは実質的に不純物を含まない。一実施態様において、本液体医薬組成物は、ある時間(例えば、約12時間、約14時間、約16時間、約18時間、約20時間、約22時間、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約14日間、又は14日間以上)の貯蔵後、実質的に不純物を含まないままである。一実施態様において、本液体医薬組成物は、水性懸濁液又は水溶液である。一実施態様において、本組成物(例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する水性懸濁液又は水溶液)中の不純物の総量は、該組成物中のシチジンアナログ重量に対し、約15％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、又は約0.5％w/w未満である。一実施態様において、本組成物(例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する水性懸濁液又は水溶液)中の不純物の総量は、約12時間以上、約14時間以上、約16時間以上、約18時間以上、約20時間以上、約22時間以上、約24時間以上、約36時間以上、約48時間以上、約60時間以上、約72時間以上、約4日間以上、約5日間以上、約6日間以上、約7日間以上、約8日間以上、約9日間以上、約10日間以上、約11日間以上、約12日間以上、約13日間以上、又は約14日間以上の貯蔵後、該組成物中のシチジンアナログ重量に対し、約15％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、又は約0.5％w/w未満である。
【００３３】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、該医薬組成物中の不純物から誘導される毒性が最小である、意図された投与量の正確な送達を可能にする。
【００３４】
本明細書の具体的実施態様は、例えば、バイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末、又はバイアル、注射器、若しくは点滴バッグ中の水性懸濁液若しくは溶液の、単位投与剤形として、前述の組成物のいずれかを提供する。
【００３５】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、治療的有効量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物を対象へ非経口投与することを含む、異常な細胞増殖に随伴する疾患(例えば、MDS又はAML)を有する対象を治療する方法を提供する。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、治療的有効量のデシタビンを含有する医薬組成物を対象へ非経口投与することを含む、異常な細胞増殖に随伴する疾患(例えば、MDS又はAML)を有する対象を治療する方法を提供する。本明細書の更なる実施態様は、前述の方法を提供し、ここで：該組成物は、意図された投与量を対象へ正確に送達され；該疾患は、骨髄異形成症候群であり；該疾患は、急性骨髄性白血病であり；該方法は更に、本明細書に開示される任意の追加の治療薬から選択された追加の治療薬を、それを必要とする対象へ同時投与することを含み；該組成物は、冷滅菌水(例えば、約0℃、約1℃、約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、又は約8℃の温度で)から調製された液体製剤であり；該組成物は、約8℃未満、約6℃未満、約5℃未満、約4℃未満、約3℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約0℃、約-10℃、又は約-20℃以下の温度で貯蔵された、冷滅菌水から調製され、非経口投与前にほぼ室温まで温められた、液体製剤であり；該組成物は、単位投与剤形であり；該組成物は、バイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末であり；該組成物は、バイアル、注射器若しくは点滴バッグ中の液体製剤(例えば、懸濁剤又は液剤)であり；該組成物は、静脈内投与のための溶液であり；該組成物は更に、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を含有し；5-アザシチジン又はデシタビンの量は、約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgであり；並びに／又は、5-アザシチジン又はデシタビンの量は、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、少なくとも約100mg、又は少なくとも約125mgである。
【００３６】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に随伴する疾患又は障害(例えば、MDS又はAML)の治療のための、治療的有効量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製される。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に随伴する疾患又は障害(例えば、MDS又はAML)の治療のための、治療的有効量のデシタビンを含有する医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製される。本明細書の更なる実施態様は、前述の組成物を提供し、ここで：該組成物は、意図された投与量を対象へ正確に送達し；該疾患は、骨髄異形成症候群であり；該疾患は、急性骨髄性白血病であり；該組成物は、冷滅菌水(例えば、約0℃、約1℃、約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、又は約8℃の温度で)から調製された液体製剤であり；該組成物は、約8℃未満、約6℃未満、約5℃未満、約4℃未満、約3℃未満、約2℃未満、約1℃未満、約0℃、約-10℃、又は約-20℃以下の温度で貯蔵された、冷滅菌水から調製され、非経口投与前にほぼ室温まで温められた、液体製剤であり；該組成物は、単位投与剤形であり；該組成物は、バイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末であり；該組成物は、バイアル、注射器若しくは点滴バッグ中の液体製剤(例えば、懸濁剤又は液剤)であり；該組成物は、静脈内投与のための溶液であり；該組成物は更に、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を含有し；5-アザシチジン又はデシタビンの量は、約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgであり；5-アザシチジン又はデシタビンの量は、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、少なくとも約100mg、又は少なくとも約125mgであり；該組成物は、非経口投与で約15mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約20mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約25mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約30mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約35mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約40mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約45mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約50mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約75mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約100mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約125mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約150mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約10mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、非経口投与で約50mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を達成するように調製され；該組成物は、本明細書に開示される任意の追加の治療薬から選択された追加の治療薬と併用し、非経口投与のために調製され；該組成物は、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病の治療のために調製され；該組成物は、単位投与剤形であり；並びに／���は、該組成物は更に、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を含有する。
【００３７】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に随伴する疾患(例えば、MDS又はAML)の治療のための医薬組成物の調製のための5-アザシチジンの使用を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製され、且つ該組成物は、冷滅菌水(例えば、約0℃、約2℃、約4℃、約6℃、約8℃、又は約10℃の温度で)から調製される。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に随伴する疾患(例えば、MDS又はAML)の治療のための医薬組成物の調製のためのデシタビンの使用を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製され、且つ該組成物は、冷滅菌水(例えば、約0℃、約2℃、約4℃、約6℃、約8℃、又は約10℃の温度で)から調製される。本明細書の更なる実施態様は、前述の使用を提供し、ここで：該疾患は、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病であり；5-アザシチジン又はデシタビンの量は、本明細書に開示される任意の量から選択され；並びに／又は、該組成物は、即時の非経口使用又はある期間貯蔵後の非経口使用のために調製される。更なる実施態様は、とりわけ、本明細書に提供する医薬組成物を投与することにより、本明細書に提供する疾患又は障害を有する対象を治療する方法を提供し、ここで該治療は、結果的に該対象の生存を改善する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
(V. 図面の簡単な説明)
【図１】図1は、異なるpH条件での、5-アザシチジンの相対分解速度を表す。
【００３９】
【図２】図2は、約25℃での水中における5-アザシチジンの代表的分解プロファイルを表す。
【００４０】
【図３】図3は、室温の注射用水(WFI)により再構成され、且つ2つの異なる温度条件で貯蔵された、5-アザシチジン及びマンニトールを含有する凍結乾燥された粉末の分解プロファイルを表す。
【００４１】
【図４】図4は、5-アザシチジンのSC又はIV投薬後の代表的ヒト薬物動態プロファイルを表す。
【００４２】
【図５】図5は、冷WFIによる再構成、及び温度約2℃〜約8℃での最大72時間の貯蔵後の、5-アザシチジン懸濁剤の純度プロファイルを表す。
【００４３】
【図６】図6は、室温水又は冷水のいずれかで再構成し、続いて温度約2℃〜約8℃で最大24時間貯蔵した後の、5-アザシチジン懸濁剤の分解プロファイルを表す。
【００４４】
【図７】図7は、約5℃又は約-20℃のいずれかで貯蔵した後の、5-アザシチジン懸濁剤の純度プロファイルに対する貯蔵温度及び時間の影響を表す。
【００４５】
【図８】図8は、冷WFIによる再構成、続いて最初に温度約-20℃で24時間、次に温度約2℃〜約8℃で最大約48時間の様々な時点で貯蔵した後の、5-アザシチジン懸濁剤の純度プロファイルを表す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
(VI. 詳細な説明)
別に指定しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に引用された全ての刊行物及び特許は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【００４７】
(A. 定義)
本明細書及び添付された請求項において使用される不定冠詞「ある("a"及び"an")」並びに定冠詞「該("the")」は、文脈が別に明確に指摘しない限りは、単数の言及に加え、複数の言及も含む。
【００４８】
本明細書において使用する用語「約」又は「およそ」は、別に特定しない限りは、当業者により決定された特定の値に関する許容誤差を意味し、これはその値が測定又は決定された方式に一部左右される。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、又は0.05％以内を意味する。
【００４９】
本明細書に使用する用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、別に特定しない限りは、疾患又は障害を、又は該疾患若しくは障害に随伴する1以上の症状を根絶又は改善することをいう。いくつかの実施態様において、これらの用語は、1以上の予防薬又は治療薬の疾患又は障害を持つ対象への投与の結果として、そのような疾患又は障害の拡散又は増悪を最小化することをいう。一部の実施態様において、これらの用語は、特定の疾患の症状発症後に、1種以上の追加の活性物質を伴う又は伴わずに、本明細書に提供する化合物又は剤形を投与することをいう。
【００５０】
本明細書に使用する用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、別に特定しない限りは、疾患又は障害の、又はそれらの1以上の症状の発症、再発又は拡散を防止することをいう。いくつかの実施態様において、これらの用語は、特に本明細書に提供する疾患又は障害のリスクのある対象に対し、症状発症前に、1種以上の追加の活性物質を伴う又は伴わずに、本明細書に提供する化合物又は剤形により治療すること又はこれを投与することをいう。これらの用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含している。いくつかの実施態様において、疾患の家族歴のある対象は特に、予防的レジメンの候補である。いくつかの実施態様において、症状再発の既応のある対象も、予防の可能性のある候補である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防薬治療」と互換的に使用することができる。
【００５１】
本明細書に使用する用語「管理する」、「管理している」又は「管理」は、別に特定しない限りは、疾患又は障害、又はそれらの1以上の症状の進行、拡散又は増悪の防止又は遅延をいう。対象が予防薬及び／又は治療薬から受ける恩恵のある作用は、該疾患又は障害の治癒を生じないことが多い。これに関して、用語「管理する」は、特定の疾患に罹患した対象を、該疾患の再発を防止又は最小化することを試みて治療することを含む。
【００５２】
本明細書に使用する特定の医薬組成物又は剤形の投与による特定の障害の症状の改善は、組成物又は剤形の投与に起因するか又は関連することができる、永久的又は一時的、持続性又は一過性のいずれかである、何らかの減少をいう。.
【００５３】
本明細書に使用する用語化合物の「治療的有効量」及び「有効量」は、別に特定しない限りは、疾患又は障害の治療又は管理において治療上の利益を提供するか、或いは疾患又は障害に随伴する1以上の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量を意味する。一実施態様において、化合物の「治療的有効量」及び「有効量」は、単独で又は該疾患又は障害の治療又は管理において治療上の利益を提供する1以上の他の薬剤と併用した、治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」及び「有効量」は、全般的療法を改善し、症状又は疾患若しくは障害の原因を軽減又は回避し、或いは他の治療薬の治療的有効性を増強する量を包含することができる。
【００５４】
本明細書に使用する用語、化合物の「予防的有効量」は、別に特定しない限りは、疾患又は障害を防止するか、或いはその再発を防止するのに十分な量をいう。一実施態様において、化合物の予防的有効量は、単独で又は該疾患の予防において予防的利益を提供する1以上の他の薬剤と併用した、治療薬の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的予防を改善し、或いは別の予防薬の予防的有効性を増強する量を包含することができる。
【００５５】
本明細書に使用する「腫瘍」は、別に特定しない限りは、悪性又は良性かに係わらず、全ての新生物形成性細胞増殖及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織をいう。本明細書で使用する「新生物形成性」は、異常な組織成長を生じる、悪性又は良性かに係わらず、調節不全又は無調節の細胞増殖の任意の形態をいう。従って、「新生物形成性細胞」は、調節不全又は無調節の細胞増殖を有する悪性細胞及び良性細胞を含む。
【００５６】
本明細書に使用する用語「癌」又は「癌性の」は、別に特定しない限りは、典型的には無調節の細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理的状態をいうか又は説明する。癌の例は、血液由来のもの(例えば白血病)及び固形癌を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書に使用する用語「組成物」、「製剤」及び「剤形」は、別に特定しない限りは、特定された成分(指示される場合は特定された量で)を、更には特定された成分の組合せから、直接又は間接に生じる任意の生成物を、指示される場合は特定された量で含有する組成物を包含することが意図される。「医薬の」又は「医薬として許容し得る」とは、該組成物、製剤、又は剤形中の任意の希釈剤、添加剤、賦形剤、又は担体が、他の成分と相溶性があり、且つ概してそのレシピエントに有害でないことを意味する。別に示さない限りは、用語「医薬組成物」、「製剤」及び「剤形」は、本明細書において互換的に使用する。
【００５８】
本明細書に使用する用語「実質的に不純物を含まない」は、別に特定しない限りは、シチジンアナログを含有する組成物中の不純物の量(例えば、組成物中のシチジンアナログから誘導された不純物の総量)が、該組成物中のシチジンアナログの総重量に対して、あるレベル未満であること、例えば、約20％w/w未満、約15％w/w未満、約14％w/w未満、約13％w/w未満、約12％w/w未満、約11％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、約0.9％w/w未満、約0.8％w/w未満、約0.7％w/w未満、約0.6％w/w未満、約0.5％w/w未満、約0.4％w/w未満、約0.3％w/w未満、約0.2％w/w未満、約0.1％w/w未満、約0.05％w/w未満、又は約0.01％w/w未満であることを意味する。
【００５９】
本明細書に使用する用語「無菌の」は、別に特定しない限りは、物質又は組成物を説明する場合、生存している生物、例えば、生存している細菌又は他の微生物又はそれらの胞子を実質的に含まない物質又は組成物を意味する。具体的実施態様において、用語「無菌の」は、物質又は組成物を説明する場合、生存している生物(例えば、細菌又は他の微生物又はそれらの胞子)を含まず、且つ非経口使用に適している物質又は組成物をいう。
【００６０】
用語「対象」は、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むが、これらに限定されるものではない、哺乳動物などの動物を含むように本明細書において定義されている。具体的実施態様において、対象はヒトである。いくつかの実施態様において、用語「対象」は、用語「患者」と本明細書において互換的に使用される。
【００６１】
本明細書に使用する用語「同時投与」又は「併用」は、別に特定しない限りは、特定されない制限時間内での同時に、並行して又は、連続してのいずれかでの、2種以上の治療薬の投与を含む。一実施態様において、これらの薬剤は、細胞内又は対象の体内に同時に存在するか、或いはそれらの生物学的又は治療的作用を同時に発揮する。一実施態様において、治療薬は、同じ組成物又は単位剤形内にある。他の実施態様において、治療薬は、個別の組成物又は単位剤形内にある。いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、第二の治療薬の投与前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前)、投与と同時に、又は投与に連続して(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後)に、投与され得る。
【００６２】
本明細書に使用する用語「同位体組成」とは、別に特定しない限りは、所定の原子位置に存在する各同位体の量をいい、且つ「自然の同位体組成」とは、所定の原子位置について天然の同位体組成又は存在度をいう。それらの天然の同位体組成を含む原子位置は、本明細書において「濃縮されない(non-enriched)」とも称される。別に指定しない限りは、本明細書に列挙された化合物の原子位置は、その原子のいずれか安定した同位体を表すことを意味する。一実施態様において、特に指定しない限りは、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定された場合、その位置は、その天然の同位体組成では水素を有すると理解される。
【００６３】
本明細書に使用する用語「同位体濃縮された(isotopically enriched)」とは、別に特定しない限りは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子位置をいう。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子位置を含む化合物をいう。本明細書に使用する「アイソトポログ(isotopologue)」は、同位体濃縮された化合物である。
【００６４】
本明細書に使用する用語「同位体濃縮(isotopic enrichment)」とは、別に特定しない限りは、その原子の天然の同位体組成の代わりに、分子内の所定の原子位置で特定の同位体の量の取込み率をいう。例えば、所定の位置での重水素濃縮1％とは、所定の試料内のその分子の1％が、その特定された位置に重水素を含むことを意味する。重水素の自然の分布は約0.0156％であるので、濃縮されない出発材料を使用し合成された化合物内の任意の位置での重水素濃縮は、約0.0156％である。
【００６５】
本明細書に使用する用語「同位体濃縮係数」とは、別に特定しない限りは、特定された同位体のその同位体組成と天然の同位体組成の間の比をいう。
【００６６】
本明細書に提供する化合物に関して、特定の原子位置が重水素又は「D」を有すると指定された場合、その位置での重水素の存在度は、約0.015％である自然の重水素の存在度よりも実質的により大きいことが理解される。重水素を有するとして指定される位置は、典型的には、最小同位体濃縮係数を有し、特定の実施態様において、各指定された重水素位置で少なくとも1000(15％重水素取込み)、少なくとも2000(30％重水素取込み)、少なくとも3000(45％重水素取込み)、少なくとも3500(52.5％重水素取込み)、少なくとも4000(60％重水素取込み)、少なくとも4500(67.5％重水素取込み)、少なくとも5000(75％重水素取込み)、少なくとも5500(82.5％重水素取込み)、少なくとも6000(90％重水素取込み)、少なくとも6333.3(95％重水素取込み)、少なくとも6466.7(97％重水素取込み)、少なくとも6600(99％重水素取込み)、又は少なくとも6633.3(99.5％重水素取込み)を有する。
【００６７】
本明細書に提供する化合物に関して、特定の原子位置が「13C」を有すると指定された場合、その位置での炭素-13の存在度は、炭素-13の自然の存在度よりも実質的により大きいことが理解される。
【００６８】
本明細書に提供する化合物の同位体濃縮及び同位体濃縮係数は、例えば、質量分析法、核磁気共鳴分光法、及び結晶解析を含む、当業者に公知の従来の分析方法を用いて決定することができる。
【００６９】
(B. シチジンアナログ)
(1. 概要)
シチジンアナログ、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、前駆体、若しくは誘導体を含有する、剤形、医薬製剤及び組成物を、本明細書に提供する。一実施態様において、シチジンアナログは、5-アザシチジンである。別の実施態様において、シチジンアナログは、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン又は5-アザ-CdR)である。他の実施態様において、シチジンアナログは、例えば：1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C)；プソイドイソシチジン(psi ICR)；5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR)；2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)；5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン；5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン；1-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン)；2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ)；2'-サイクロシチジン(アンシタビン)；1-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC)；6-アザシチジン(6-アザ-CR)；5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-アザ-CR)；N4-ペンチルオキシ-カルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン)；N4-オクタデシル-シタラビン；エライジン酸シタラビン；又は、シチジンアナログと脂肪酸を含有する複合化合物(例えば、非限定的に、CP-4200(Clavis Pharma ASA社)を含む、5-アザシチジン-脂肪酸複合体、又は引用により本明細書中に組み込まれているWO 2009/042767に開示された化合物、例えば、アザ-C-5'-ペトロセリン酸エステル又はアザ-C-5'-ペトロセライジン酸エステルなど)である。
【００７０】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供するシチジンアナログは、シチジンアナログのエステル化された誘導体、例えば5-アザシチジンのエステル化された誘導体を含む。特定の実施態様において、エステル化された誘導体は、シチジンアナログ分子上の1以上の位置にエステル部分(例えばアセチル基)を含むシチジンアナログである。エステル化された誘導体は、当該技術分野において公知のいずれかの方法により調製することができる。いくつかの実施態様において、シチジンアナログのエステル化された誘導体は、シチジンアナログのプロドラッグとして働き、その結果例えば、エステル化された誘導体の投与後、該誘導体がインビボにおいて脱アセチル化され、シチジンアナログを生じる。本明細書の特定の実施態様は、好ましい物理化学特性及び治療特性を持つ、2',3',5'-トリアセチル-5-アザシチジン(TAC)を提供する。例えば、国際公開公報WO 2008/092127(国際出願PCT/US2008/052124)；Ziemba, A.J.らの文献、「骨髄異形成症候群治療のための経口脱メチル化剤の開発(Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome)」(Abstract番号3369)、「米国癌研究会議(AACR)第100回年次総会会報(Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research)」；2009年4月、18-22；Denver, Co. Philadelphia (PA):AACR；2009(両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)を参照されたい。
【００７１】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供するシチジンアナログは、シチジン又はデオキシシチジンに構造上関連し、並びにシチジン又はデオキシシチジンの作用を模倣し及び／又は拮抗する任意の化合物を含む。本明細書のいくつかの実施態様は、本明細書に提供するシチジンアナログの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、錯体、プロドラッグ、前駆体、代謝産物、及び／又は他の誘導体を提供する。例えば、特定の実施態様は、5-アザシチジンの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、錯体、前駆体、代謝産物、及び／又は他の誘導体を提供する。特定の実施態様は、デシタビンの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、錯体、前駆体、代謝産物、及び／又は他の誘導体を提供する。いくつかの実施態様は、本明細書に提供するシチジンアナログの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、又は錯体を提供する。例えば、特定の実施態様は、非イオン化型、非溶媒和(例えば無水)型、非錯体型で5-アザシチジンを提供する。特定の実施態様は、非イオン化型、非溶媒和(例えば無水)型、非錯体型でデシタビンを提供する。本明細書のいくつかの実施態様は、2種以上の本明細書に提供するシチジンアナログ又はそれらの誘導体の混合物を提供する。
【００７２】
本明細書に提供するシチジンアナログは、本明細書において言及された、又は文献において他に利用可能な合成方法及び手順を用いて調製することができる。例えば5-アザシチジン合成の特定の方法は、例えば、米国特許第7,038,038号、米国特許第7,858,774号、及びそこで考察された参考文献に開示されており、これらは各々引用により本明細書中に組み込まれている。5-アザシチジンはまた、Celgene社(Warren, NJ)から入手することもできる。本明細書に提供する他のシチジンアナログは、当業者に利用可能な先に開示された合成手順を使用し、調製することができる。
【００７３】
いくつかの実施態様において、例示的シチジンアナログは、下記に提供する構造を有する。
【化２】
2014503597.tif 000004
【００７４】
(2. 同位体濃縮されたシチジンアナログ)
本明細書の特定の実施態様は、同位体濃縮されたシチジンアナログ、そのプロドラッグ、その合成中間体、及びその代謝産物を提供する。例えば本明細書の具体的実施態様は、同位体濃縮された5-アザシチジンを提供する。
【００７５】
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮(例えば重水素化)が、いくつかの薬物クラスで先に明らかにされている。例えば、Lijinskyらの論文、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；Lijinskyらの論文、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangoldらの論文、Mutation Res. 308: 33 (1994)；Gordonらの論文、Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zelloらの論文、Metabolism, 43: 487 (1994)；Gatelyらの論文、J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)；Wade, D.の論文、Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。
【００７６】
特定の理論により限定されるものではないが、薬物の同位体濃縮を使用し、例えば：(1)望ましくない代謝産物を減少又は排除し；(2)親薬物の半減期を延長し；(3)所望の作用を達成するために必要とされる投与の回数を減少し；(4)所望の作用を達成するために必要な投与量を減少し；(5)もし形成されるのであれば、活性代謝産物の形成を増加し；並びに／又は、(6)特定の組織における有害な代謝産物の生成を減少し、及び／若しくは併用療法が意図されるかどうかに拘わらず、併用療法のためにより有効な薬物及び／又は安全な薬物を作製することができる。
【００７７】
原子のその同位体の1つとの置き換えは、化学反応の反応速度の変化を生じることが多い。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として公知である。例えば、化学反応の律速段階(すなわち、遷移状態エネルギーが最高である段階)においてC-H結合が破壊される場合、その水素の重水素との置換は、反応速度の減少を引き起こし、且つこのプロセスは減速するであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果("DKIE")として公知である。例えば、Fosterらの論文、Adv. Drug Res., vol.14, pp.1-36 (1985)；Kushnerらの論文、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)を参照されたい。
【００７８】
DKIEの大きさは、C-H結合が破壊される所定の反応の速度と、重水素が水素と置換された同じ反応の速度の間の比として表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から、その重水素が水素と置換された場合に反応が50倍以上遅くなり得ることを意味する50以上などの非常に大きい数までの範囲に及び得る。特定の理論により限定されるものではないが、高いDKIE値は、不確定性原理の結果であるトンネル現象として公知の現象に一部起因し得る。トンネル現象は、水素原子の小さい質量が原因であり、プロトンが関与する遷移状態が時には必要な活性化エネルギーの非存在を形成することができるために起こる。重水素は水素よりも大きい質量を有するので、これは統計学的にこの現象を受ける確率ははるかに低い。
【００７９】
トリチウム(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品において使用される水素の放射性同位元素である。トリチウムは、核に2個の中性子を有する水素原子であり、原子量は3に近い。これは、天然には環境中には非常に低い濃度で生じ、最も一般的にはT2Oとして認められる。トリチウムは、ゆっくり崩壊し(半減期＝12.3年)、且つ低エネルギーのβ粒子を放出し、これはヒト皮膚の外層表面を透過することができない。内部被曝は、この同位体に関連した主な障害であり、更にこれは大量に摂取すると、著しい健康上のリスクを引き起こす。重水素と比べ、障害レベルに到達する前に、より少ない量のトリチウムが消費されなければならない。トリチウム(「T」)の水素との置換は、依然重水素よりもより強力な結合を生じ、且つ数値的により大きい同位体効果をもたらす。
【００８０】
同様に、非限定的に13C又は14Cの炭素との、33S、34S、又は36Sのイオウとの、15Nの窒素との、及び17O又は18Oの酸素との置換を含む、同位体の他の元素との置換は、類似した速度論的同位体効果をもたらし得る。
【００８１】
動物の体は、その循環系から、治療薬などの外来物質を排除する目的で、様々な酵素を発現している。そのような酵素の例は、これらの外来物質と反応し且つこれを腎排泄のためにより極性のある中間体若しくは代謝産物に変換する、シトクロムP450酵素(「CYPs」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミンオキシダーゼを含む。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合の、炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)π-結合のいずれかへの酸化に関与している。得られる代謝産物は、生理的条件下で安定又は不安定であることができ、且つ親化合物と比べ、実質的に異なる薬物動態、薬力学、並びに急性及び長期毒性プロファイルを有することができる。多くの薬物に関して、そのような酸化は迅速である。結果的に、これらの薬物は、反復又は高い1日投与量の投与を必要とすることが多い。
【００８２】
本明細書に提供する化合物のある位置での同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書に提供する化合物の薬物動態、薬理学的、及び／又は毒性プロファイルに影響を及ぼす検出可能なKIEを生じることができる。一実施態様において、重水素濃縮は、代謝時にC-H結合が切断する位置に行われる。
【００８３】
本明細書のいくつかの実施態様は、5-アザシチジン分子内の1個以上の水素が、重水素により同位体濃縮されている、重水素濃縮された5-アザシチジンアナログを提供する。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物を本明細書に提供する：
【化３】
2014503597.tif 000005
(式中、1個以上のY原子(すなわち、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、及びY7)は、重水素により同位体濃縮された水素であり、且つ残りのY原子はいずれも、濃縮されない水素原子である)。特定の実施態様において、1、2、3、4、5、6又は7個の指定されたY原子は、重水素により同位体濃縮され、残りのY原子はいずれも、濃縮されない水素である。
【００８４】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物のリボース部分上の1個以上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は、下記化合物を含むが、これらに限定されるものではなく、式中ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、重水素の天然の存在度を超えて指定された位置に重水素濃縮を有する。
【化４】
2014503597.tif 000006
【００８５】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物の5-アザシトシン部分上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は、下記化合物を含み、式中ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、重水素の天然の存在度を超えて指定された位置に重水素濃縮を有する。
【化５】
2014503597.tif 000007
【００８６】
いくつかの実施態様において、式(I)の化合物のリボース部分上の1個以上のY原子及び5-アザシトシン部分上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は、下記化合物を含が、これらに限定されるものではなく、式中ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、重水素の天然の存在度を超えて指定された位置に重水素濃縮を有する。
【化６】
2014503597.tif 000008
【００８７】
1個以上の重水素は、生理的条件下で水素と交換し得ることが理解される。
【００８８】
本明細書のいくつかの実施態様は、5-アザシチジンの炭素-13濃縮されたアナログを提供し、ここで5-アザシチジン分子中の1個以上の炭素は、炭素-13により同位体濃縮される。いくつかの実施態様において、式(II)の化合物を本明細書に提供する：
【化７】
2014503597.tif 000009
(式中、1、2、3、4、5、6、7、又は8の1つ以上は、炭素-13により同位体濃縮された炭素原子であり、且つ1、2、3、4、5、6、7、又は8の残りは、濃縮されない炭素原子である)。特定の実施態様において、1、2、3、4、5、6、7、又は8の炭素原子(すなわち原子1、2、3、4、5、6、7、又は8)は、炭素-13により同位体濃縮され、且つ残りの炭素原子はいずれも濃縮されない。
【００８９】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物のリボース部分の1個以上の炭素原子は、炭素-13により濃縮されている。特定の例は、下記化合物を含が、これらに限定されるものではなく、式中アスタリスク(「*」)は、炭素-13-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、炭素-13の天然の存在度を超えて指定された位置に炭素-13濃縮を有する。
【化８】
2014503597.tif 000010
【００９０】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物の5-アザシトシン部分の1個以上の炭素原子は、炭素-13により濃縮されている。特定の例は、下記化合物を含が、これらに限定されるものではなく、式中アスタリスク(「*」)は、炭素-13-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、炭素-13の天然の存在度を超えて指定された位置に炭素-13濃縮を有する。
【化９】
2014503597.tif 000011
【００９１】
いくつかの実施態様において、式(II)の化合物のリボース部分の1個以上の炭素原子及び5-アザシトシン部分の1個以上の炭素原子は、炭素-13により濃縮されており、すなわち、リボース部分の炭素-13濃縮及びアザシトシン部分の炭素-13濃縮の任意の組合せが、本明細書において包含されている。
【００９２】
いくつかの実施態様において、1個以上の水素は重水素により濃縮され、且つ1個以上の炭素は炭素-13により濃縮され、すなわち、5-アザシチジンの重水素濃縮及び炭素-13濃縮の任意の組合せが、本明細書において包含されている。
【００９３】
(3. 同位体濃縮されたシチジンアナログの合成)
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の任意の方法を用い合成することができる。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、当業者に公知の標準的な合成有機化学技術を用い合成することができる。一部の実施態様において、5-アザシチジン合成に関する公知の手順が使用され、ここで1種以上の試薬、出発材料、前駆体、又は中間体は、1種以上の重水素-濃縮された試薬、出発材料、前駆体、若しくは中間体、及び／又は1種以上の炭素-13-濃縮された試薬、出発材料、前駆体、若しくは中間体を含むが、これらに限定されるものではない、1種以上の同位体濃縮された試薬、出発材料、前駆体、又は中間体により置き換えられる。同位体濃縮された試薬、出発材料、前駆体、又は中間体は、市販されているか、又は当業者に公知の慣習的化学反応により調製することができる。一部の実施態様において、これらの経路は、米国特許第7,038,038号及び米国特許第7,858,774号に開示された経路を基にしており、これらは両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【００９４】
いくつかの実施態様において、重水素-濃縮されたリボース、重水素-濃縮された5-アザシトシン、炭素-13-濃縮されたリボース、及び／又は炭素-13-濃縮された5-アザシトシンなどの、好適な同位体濃縮された出発材料を、対応する重水素及び／又は炭素-13濃縮された5-アザシチジンを調製する下記の一般的スキームにおいて出発材料として利用することができる(スキーム1参照)。米国特許第7,038,038号及び米国特許第7,858,774号に開示された手順に従い、5-アザシトシンを、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)で処理し、シリル化された5-アザシトシンを供する。テトラアセチル-D-リボースを、Brownらの論文(Biochemical Preparations, 1955, 4, 70-76)に開示された手順などの、公知の手順に従う、無水酢酸中のD-リボースと酢酸ナトリウムとの反応により調製する。シリル化された5-アザシトシンを、TMS-トリフラートの存在下で、テトラアセチル-D-リボースとカップリングし、且つ得られた保護された5-アザシチジンを、メタノール中のナトリウムメトキシドで処理し、5-アザシチジンを得る。米国特許第7,038,038号及び米国特許第7,858,774号を参照されたい。
【化１０】
2014503597.tif 000012
【００９５】
一部の実施態様において、5-アザシチジンのリボース部分における1以上の水素位置は、重水素により濃縮されている。そのような5-アザシチジンアナログは、スキーム1に従い、商業的供給業者から購入するか又は文献の手順に従い調製した、好適な重水素-濃縮されたリボースから調製することができる。重水素-濃縮されたリボース出発材料の具体例は、表1に列記された下記化合物を含むが、これらに限定されるものではなく、これらは対応する重水素-濃縮された5-アザシチジンアナログに変換され得る。
【表１】
2014503597.tif 000013
【００９６】
他の実施態様において、5-アザシチジンの5-アザシトシン環上の水素位置は、重水素により濃縮される。そのような5-アザシチジンアナログは、例えば、スキーム1に従い、重水素化された5-アザシトシンから調製することができる。重水素化された5-アザシトシンは、例えば、スキーム2に示されたような好適な重水素化された試薬から調製することができる。例えば、Grundmannらの論文、 Chem. Ber. 1954, 87, 19-24；Piskalaらの文献、Zorbach and Tipson(編集)、「核酸化学の合成手順(Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry)」、第1巻、Wiley Interscience社、ニューヨーク、1968年、107-08頁；Piskalaの論文、Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-76参照のこと。
【化１１】
2014503597.tif 000014
【００９７】
他の実施態様において、5-アザシトシン環上の水素位置及び5-アザシチジンのリボース部分の1以上の水素位置は両方共、重水素により濃縮される。そのような5-アザシチジンアナログは、例えば、スキーム1に従い、好適な重水素化されたリボース出発材料を、重水素化された5-アザシトシンとカップリングさせ、調製することができる。例えば、化合物I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、及びI-14を、表1に列記された対応する重水素化されたリボース出発材料、及びスキーム2に従い調製された重水素化された5-アザシトシンから調製することができる。
【００９８】
一部の実施態様において、5-アザシチジンのリボース部分中の1個以上の炭素原子は炭素-13により濃縮される。そのような5-アザシチジンアナログは、商業的供給業者から購入したか又は下記文献の手順に従い調製した、好適な炭素-13-濃縮されたリボースからスキーム1に従い調製することができる。炭素-13-濃縮されたリボース出発材料の具体例は、表2に列記された下記化合物を含むが、これらに限定されるものではなく、これらは対応する炭素-13-濃縮された5-アザシチジンアナログに変換され得る。
【表２】
2014503597.tif 000015
2014503597.tif 000016
【００９９】
他の実施態様において、5-アザシトシン環内の1個以上の炭素原子は、炭素-13により濃縮されている。そのような5-アザシチジンアナログは、スキーム1に従い、炭素-13-濃縮された5-アザシトシンから調製することができる。炭素-13濃縮された5-アザシトシン中間体は、スキーム3に示されたように、好適な炭素-13濃縮された試薬から調製することができる。例えば、Grundmannらの論文、Chem. Ber. 1954, 87, 19-24；Piskalaらの文献、Zorbach and Tipson(編集)、「核酸化学の合成手順」、第1巻、Wiley Interscience社、ニューヨーク、1968年、107-08頁；Piskalaの論文、Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-76参照のこと。
【化１２】
2014503597.tif 000017
【０１００】
他の実施態様において、5-アザシトシン環上の1以上の炭素位置及び5-アザシチジンのリボース部分の1以上の炭素位置は、炭素-13により濃縮される。そのような5-アザシチジンアナログは、スキーム1に従い、好適な炭素-13-濃縮されたリボース出発材料を、好適な炭素-13-濃縮された5-アザシトシンとカップリングすることにより調製することができる。例えば、化合物は、表2に列記された炭素-13-濃縮されたリボース出発材料、及びスキーム3に従い調製した炭素-13-濃縮された5-アザシトシンから調製することができる。
【０１０１】
先に説明した経路及び方法は、重水素濃縮及び炭素-13濃縮の両方を有する5-アザシチジンのアイソトポログを提供するように変更することができる。
【０１０２】
(C. 医薬組成物)
本明細書の実施態様は、例えば5-アザシチジン若しくはデシタビンなどの1種以上のシチジンアナログ、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、前駆体、若しくは誘導体を含有する医薬組成物又は剤形を包含している。いくつかの実施態様において、医薬組成物又は剤形は任意に更に、例えばマンニトール又は他の本明細書に提供する賦形剤などの、1種以上の賦形剤含有する。一実施態様において、本医薬組成物又は剤形は、非経口投与、例えば皮下又は静脈内投与のために調製する。また、医薬組成物又は剤形を調製する方法も本明細書に提供する。また、中でも癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液疾患(例えばMDS又はAML)を含む、疾患及び障害の治療のために、医薬組成物又は剤形を使用する方法も本明細書に提供する。
【０１０３】
特定の実施態様において、5-アザシチジン及び任意に1種以上の賦形剤を含有する凍結乾燥された粉末、及び該凍結乾燥された粉末を癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)の治療のために使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、デシタビン及び任意に1種以上の賦形剤を含有する凍結乾燥された粉末、及び該凍結乾燥された粉末を癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)の治療のために使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末から調節された液体製剤(例えば、液剤又は懸濁剤)、及び該液体製剤の製造及び癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)の治療のために使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、デシタビンを含有する凍結乾燥された粉末から調節された液体製剤(例えば、液剤又は懸濁剤)、及び該液体製剤の製造及び癌、異常な細胞増殖に関連した障害、又は血液疾患(例えばMDS)の治療のために使用する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末から液体製剤を調製する方法を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、デシタビンを含有する凍結乾燥された粉末から液体製剤を調製する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、凍結乾燥された粉末又は液体製剤は任意に、例えばマンニトール又は本明細書に提供する他の賦形剤などの、1以上の賦形剤を更に含有する。
【０１０４】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、該医薬組成物中の不純物に由来した最小の毒性を伴う、意図された投与量の正確な送達を可能にする。
【０１０５】
(1. 医薬組成物)
一実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログ、又はそれらの塩、溶媒和物、水和物、前駆体若しくは誘導体を含有する、医薬組成物を、本明細書に提供する。一実施態様において、本医薬組成物は、シチジンアナログの非経口投与に有用である。
【０１０６】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、固形組成物(例えば、凍結乾燥された粉末)であり、これは水、又は本明細書の別所に提供する液体媒体により再構成し、非経口使用に適した液体剤形(例えば懸濁剤又は液剤)とすることができる。一実施態様において、該固形組成物の再構成に使用する水又は液体媒体は、冷たいか又は予め冷却する(例えば、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、又は約1℃未満の温度を有する)。一実施態様において、本固形組成物及び該固形組成物の再構成に使用する水又は液体媒体は、無菌である(例えば、パイロジェンフリー)。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、実質的に不純物を含まない、シチジンアナログを含有する液体組成物(例えば、懸濁剤、液剤又は乳剤)である。いくつかの実施態様において、そのような液体組成物は、非経口投与に適し、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の意図された投与量の正確な送達を促進し、且つ不純物由来の何らかの望ましくない毒性を最小化する。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物(例えば、シチジンアナログを含有する液体組成物)は、ある期間貯蔵され(例えば、最大1日間、最大2日間、最大3日間、最大7日間、最大14日間、又は14日間以上)、且つそのような貯蔵後実質的に不純物を含まない。いくつかの実施態様において、本医薬組成物は、使用前に、冷蔵(例えば約2℃〜約8℃の温度で)又は凍結して(例えば約-20℃の温度で)貯蔵される。
【０１０７】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する固形医薬組成物(例えば凍結乾燥された粉末)を、本明細書に提供する。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する例えば液剤又は懸濁剤の液体医薬組成物を、本明細書に提供する。一実施態様において、本固形又は液体組成物は、例えばマンニトール、又は本明細書に提供する他の賦形剤などの、本明細書に提供する1種以上の賦形剤を更に含有する。一実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物は、水により再構成され、液剤又は懸濁剤を提供する。一実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物は、水性媒体により再構成され、液剤又は懸濁剤を提供する。一実施態様において、水又は水性媒体は、無菌であり、且つ該固形組成物と混合する前に、ある温度に予め冷却している。一実施態様において、この滅菌水又は無菌の水性媒体は、該固形組成物と混合する前に、温度約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、又は約0℃に予め冷却している。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物(例えばシチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する無菌の凍結乾燥された粉末)の冷滅菌水(例えば、温度約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、又は約0℃の滅菌水)との混合は、液体剤形(例えば、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する無菌の懸濁剤又は無菌の液剤)を提供し、これは実質的に不純物を含まない。
【０１０８】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、1種以上の賦形剤を更に含有する。いくつかの実施態様において、賦形剤の選択及び使用する量は、薬科学者により経験と標準手順及び当該技術分野において入手可能な参照研究の検討を基に容易に決定することができる。例えば、Remingtonの文献、「製剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins, (2000)；Anselらの文献、「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)」、第7版、Lippincott Williams & Wilkins, (1999)；Gibsonの文献、「医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical preformulation and formulation)」、CRC Press (2001)を参照されたい。
【０１０９】
１つの特定の実施態様において、シチジンアナログを含有する固形医薬組成物(例えば5-アザシチジン又はデシタビン、及び例えばマンニトールなどの任意に1種以上の賦形剤を含有する無菌の凍結乾燥された粉末)から調製する、液体剤形(例えば、懸濁剤又は液剤)を、本明細書に提供し、ここで該固形医薬組成物は、冷滅菌水又は冷無菌媒体により再構成され、非経口使用のためのシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する液体剤形を供する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する液体組成物は、それを必要とする対象への非経口投与前に、約10℃未満(例えば、温度約8℃、約6℃、約4℃、約2℃、約0℃、約-5℃、約-10℃、約-15℃、約-20℃、約2℃〜約8℃、又は約-20℃未満で冷蔵又は凍結)の温度で、約1日間、約2日間、約3日間、約4日間、約5日間、約6日間、約7日間、約14日間、最大約7日間、最大約14日間、又は約14日間を超える期間、貯蔵することができる。いくつかの実施態様において、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体から調製した液体組成物は、それを必要とする対象への非経口投与前に、約室温まで温められる。いくつかの実施態様において、約10℃未満の温度で貯蔵されたシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する液体組成物は、患者への非経口投与前に約室温まで温められる。具体的実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する液体組成物中の不純物の総量は、貯蔵の前後で、約25％w/w未満、約20％w/w未満、約15％w/w未満、約14％w/w未満、約13％w/w未満、約12％w/w未満、約11％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、約0.5％w/w未満、又は約0.1％w/w未満である。
【０１１０】
具体的実施態様において、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビン、並びに本明細書に提供するシチジンアナログを含有する医薬製剤及び組成物は、異常な細胞増殖に関連した疾患及び障害(例えばMDS又はAML)の治療に使用する。一実施態様において、本製剤及び組成物は、非経口投与のために調製し、且つシチジンアナログの意図された投与量のそれを必要とする患者への正確な送達のために使用することができる。
【０１１１】
特定の実施態様は、本明細書に提供するように、特定の医学的状態を治療するための、医薬製剤及び組成物の調製のための、1種以上のシチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビンの使用に関する。本明細書に提供するシチジンアナログを含有する医薬製剤及び組成物は、シチジンアナログのそれを必要とする対象への非経口送達が意図される。非経口送達は、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、皮内送達などを含むが、これらに限定されるものではない。他の実施態様において、非経口送達は、関節内送達、滑液嚢内送達、髄腔内送達、鞘内送達、動脈内送達及び心臓内送達を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、本医薬製剤及び組成物は、無菌である(すなわち、パイロジェンフリー又は夾雑微生物を含まない)ように調製され、且つ別に本明細書に提供する1種以上の賦形剤を含有することができる。
【０１１２】
本明細書の特定の実施態様は、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログを含有する凍結乾燥された粉末の固形剤形を提供する。一実施態様において、凍結乾燥された粉末は、当業者に公知の又は本明細書の別所に提示する賦形剤などの、1種以上の賦形剤を更に含有する。特定の実施態様において、本凍結乾燥された粉末は、マンニトールを更に含有する。いくつかの実施態様において、本凍結乾燥された粉末は、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体により再構成され、シチジンアナログを含有する液体剤形を提供する。いくつかの実施態様において、本液体剤形は水性懸濁液である。いくつかの実施態様において、本液体剤形は水溶液である。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する固形又は液体剤形は任意に、本明細書の別所に記載のように、1種以上の賦形剤又は添加剤を含有する。いくつかの実施態様において、本明細書の実施態様は、異常な細胞増殖に関連した疾患を治療するための医薬組成物の調製のための、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビンの使用を包含しており、ここで該組成物は非経口投与のために調製される。
【０１１３】
特定の実施態様において、本明細書に提供する製剤(例えば、固形製剤又は液体製剤)は、具体量の例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログを含有する。特定の実施態様において、該製剤中のシチジンアナログの具体量は、例えば、約10mg、約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、少なくとも約240mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約460mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg、又は約5000mgである。特定の実施態様において、該製剤中のシチジンアナログの具体量は、例えば、少なくとも約10mg、少なくとも約20mg、少なくとも約40mg、少なくとも約60mg、少なくとも約80mg、少なくとも約100mg、少なくとも約120mg、少なくとも約140mg、少なくとも約160mg、少なくとも約180mg、少なくとも約200mg、少なくとも約220mg、少なくとも約240mg、少なくとも約260mg、少なくとも約280mg、少なくとも約300mg、少なくとも約320mg、少なくとも約340mg、少なくとも約360mg、少なくとも約380mg、少なくとも約400mg、少なくとも約420mg、少なくとも約440mg、少なくとも約460mg、少なくとも約480mg、少なくとも約500mg、少なくとも約600mg、少なくとも約700mg、少なくとも約800mg、少なくとも約900mg、少なくとも約1000mg、少なくとも約1100mg、少なくとも約1200mg、少なくとも約1300mg、少なくとも約1400mg、少なくとも約1500mg、少なくとも約1600mg、少なくとも約1700mg、少なくとも約1800mg、少なくとも約1900mg、少なくとも約2000mg、少なくとも約2100mg、少なくとも約2200mg、少なくとも約2300mg、少なくとも約2400mg、少なくとも約2500mg、少なくとも約3000mg、少なくとも約4000mg、又は少なくとも約5000mgである。
【０１１４】
本明細書のいくつかの実施態様は、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する単位投与剤形である、医薬組成物を提供する。一実施態様において、ある量のシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン約100mg又はデシタビン約50mg)を含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、単位投与剤形は任意に、例えば、マンニトール、リン酸二水素カリウム、及び／又は水酸化ナトリウムなどの1種以上の賦形剤を更に含有する。一実施態様において、5-アザシチジン約100mgを含有する、及び任意に例えばマンニトールなどの1種以上の賦形剤を更に含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、デシタビン約50mgを含有する、及び任意に例えばリン酸二水素カリウム及び／又は水酸化ナトリウムなどの1種以上の賦形剤を更に含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、デシタビン約50mg、リン酸二水素カリウム約68mg、及び水酸化ナトリウム約12mgを含有する、予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、該予め包装された無菌の凍結乾燥された粉末は、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体により再構成され、それを必要とする対象における非経口投与(例えば皮下又は静脈内投与)のための液体剤形(例えば、懸濁剤又は液剤)を生じる。静脈内投与が企図される場合、再構成された液体剤形は、滅菌水又は無菌の水性媒体により更に希釈し、溶液を形成してよい。一実施態様において、水又は水性媒体は、凍結乾燥された粉末と混合する前に、ある温度まで予め冷却する。一実施態様において、水又は水性媒体は、凍結乾燥された粉末と混合する前に、温度約10℃、約8℃、約6℃、約5℃、約4℃、約3℃、約2℃、約1℃、又は約0℃まで、予め冷却する。一実施態様において、凍結乾燥された粉末は、単回使用バイアル(すなわち、各バイアル中の未使用部分は、投与後廃棄され且つ利用されない)中に包装する。一部の実施態様において、1個以上のバイアルの内容物は、再構成され、且つ組み合わされて、意図された投与量のシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を必要とする対象へ送達する。
【０１１５】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、具体量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物、例えばそれらから調製された予め包装された凍結乾燥された粉末又は液体製剤(例えば、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体による再構成により)である。本明細書の具体的実施態様は、具体量のデシタビンを含有する医薬組成物、例えばそれらから調製された予め包装された凍結乾燥された粉末又は液体製剤(例えば、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体による再構成により)を提供する。更なる実施態様は、前述の組成物を提供し、これは：それを必要とする患者における非経口使用が意図され；本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を更に含有し；約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgの量の5-アザシチジン又はデシタビンを有し；少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、又は少なくとも約100mgの量の5-アザシチジン又はデシタビンを有し；対象への非経口投与で約30mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約40mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約50mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約75mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約100mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約125mg/m2の1日投与量を提供し；対象への非経口投与で約150mg/m2の1日投与量を提供し；又は対象への非経口投与で約50mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を提供する。
【０１１６】
本明細書の具体的実施態様は、実質的に不純物を含まない、非経口使用が意図された5-アザシチジンを含有する液体医薬組成物を提供する。本明細書の具体的実施態様は、実質的に不純物を含まない、非経口使用が意図されたデシタビンを含有する液体医薬組成物を提供する。一実施態様において、本液体医薬組成物は、ある期間(例えば、約12時間、約1日、約2日間、約3日間、約5日間、約7日間、約14日間、又は14日間以上)の貯蔵後に、実質的に不純物を含まないであり続ける。一実施態様において、本液体医薬組成物は、水性懸濁液又は水溶液である。一実施態様において、本組成物(例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する水性懸濁液又は水溶液)中の不純物の総量は、該組成物中のシチジンアナログ重量に対して、約15％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、又は約0.5％w/w未満である。一実施態様において、本組成物(例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する水性懸濁液又は水溶液)中の不純物の総量は、約12時間を超えて、約24時間を超えて、約36時間を超えて、約48時間を超えて、約60時間を超えて、約72時間を超えて、約4日間を超えて、約5日間を超えて、約6日間を超えて、約7日間を超えて、約8日間を超えて、約9日間を超えて、約10日間を超えて、約11日間を超えて、約12日間を超えて、約13日間を超えて、又は約14日間を超えての貯蔵後、該組成物中のシチジンアナログの重量に対して、約15％w/w未満、約10％w/w未満、約9％w/w未満、約8％w/w未満、約7％w/w未満、約6％w/w未満、約5％w/w未満、約4％w/w未満、約3％w/w未満、約2％w/w未満、約1％w/w未満、又は約0.5％w/w未満である。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、シチジンアナログ、例えば5-アザシチジン又はデシタビンを含有する本明細書に提供する組成物は、本質的にシチジンデアミナーゼ阻害剤フリーである(例えば、シチジンデアミナーゼ阻害剤を含まない)。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する組成物は、本質的にシチジンデアミナーゼ阻害剤テトラヒドロウリジン(THU)フリーである(例えば含まない)。本明細書のいくつかの実施態様は、治療的有効量のシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、本質的にシチジンデアミナーゼ阻害剤(例えばTHU)フリーである(例えば含まない)。特定の実施態様において、本質的にシチジンデアミナーゼ阻害剤(例えばTHU)フリーである本明細書に提供する組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤を、例えば、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、25mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、又は0.1mg未満含有する。
【０１１８】
更に再構成され、非経口使用に適したシチジンアナログの液体剤形を生成することができるシチジンアナログの固形剤形を含む、キットを、本明細書に提供する。包装材料、シチジンアナログの製剤、並びに例えば癌、異常な細胞増殖に関連した障害、血液疾患、又は免疫障害を含むいくつかの疾患又は障害を治療するための製剤を使用する方法(例えば、シチジンアナログを含有する製剤を再構成する方法、及びその使用方法)を指示するラベルを含む製品を更に提供する。
【０１１９】
特定の実施態様において、5-アザシチジンが密閉されたガラスバイアルに包装されている、5-アザシチジンの凍結乾燥された製剤を、本明細書に提供する。特定の実施態様において、5-アザシチジンが密閉されたガラスバイアルに包装されている、5-アザシチジンの無菌の凍結乾燥された製剤を、本明細書に提供する。一実施態様において、ガラスバイアルは、5-アザシチジン約100mgを含む。一実施態様において、ガラスバイアルは、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含む。一実施態様において、密閉されたガラスバイアルは、20mmのネックフィニッシュ(neck finish)を持つ30ccのI型ガラスバイアルである。一実施態様において、密閉ガラスバイアルは、弾性筐体(elastomeric enclosure)を有する。一実施態様において、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含む凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、本質的に5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgからなる凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末は、貯蔵後の5-アザシチジンの著しい分解又は薬物製品の効能の低下を伴わずに、少くとも約48ヶ月間貯蔵することができる。いくつかの実施態様において、一次分解産物(例えばN-ホルミルグアニルリボシル尿素)は、時間と共に二次分解産物(例えばグアニルリボシル尿素)に変換され、且つ貯蔵時の総分解産物の正味の増加は存在しない。
【０１２０】
(2. 調製方法)
シチジンアナログを含有する本明細書に提供する医薬組成物を製造する方法を、本明細書において提供する。本明細書のいくつかの実施態様は、非経口送達が意図されたシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の医薬組成物を調製する方法を提供する。具体的実施態様において、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体を使用し、5-アザシチジンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。具体的実施態様において、冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体を使用し、デシタビンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、5-アザシチジン及び任意に1種以上の賦形剤(例えばマンニトール)を含有する無菌の凍結乾燥された粉末を冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体により再構成(すなわち混合)する工程を含む、5-アザシチジンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、デシタビン及び任意に1種以上の賦形剤を含有する無菌の凍結乾燥された粉末を冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体により再構成(すなわち混合)する工程を含む、デシタビンの液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。
【０１２１】
一実施態様において、再構成に使用する冷滅菌水又は冷無菌の水性媒体の容積は、約1mL、約2mL、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、約10mL、約12mL、約14mL、約15mL、約16mL、約18mL、約20mL、約25mL、約30mL、約40mL、約50mL、約60mL、約70mL、約80mL、約90mL、約100mL、約150mL、又は約200mLである。一実施態様において、再構成に使用する水は、注射用水(WFI)である。一実施態様において、再構成に使用する注射用水は、無菌である。
【０１２２】
一実施態様において、実質的に不純物を含まない、シチジンアナログを含有する液体組成物(例えば懸濁剤又は液剤)を調製する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、そのような方法は、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含む本明細書に提供する固形組成物(例えば凍結乾燥された粉末)を、冷水又は冷水性媒体(例えば、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、又は約1℃未満の温度を有する)により再構成し、又は混合し、液体組成物を得ることを含む。
【０１２３】
一実施態様において、本明細書に提供する固形医薬組成物は、例えば関連文献に説明されている、医薬製剤分野の業者に公知の従来の方法を用い、調製することができる。例えば、Remingtonの文献、「製剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins, (2000)；Anselらの文献、「医薬剤形及び薬物送達システム(Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)」、第7版、Lippincott Williams & Wilkins, (1999)；Gibsonの文献、「医薬予備製剤及び製剤(Pharmaceutical preformulation and formulation)」、CRC Press (2001)を参照されたい。
【０１２４】
特定の実施態様において、以下の1以上の工程を含む、5-アザシチジンを含有する凍結乾燥された粉末を調製する方法を、本明細書に提供する：(i)5-アザシチジン及び任意に1種以上の賦形剤(例えばマンニトール)を溶解する工程；(ii)この溶液を濾過により滅菌する工程；(iii)この滅菌された溶液をバイアルに無菌充填する工程；及び、(iv)バイアルの内容物を凍結乾燥する工程。一実施態様において、製造操作は、製造時の分解産物の形成を最小化するために、限定された規定時間で低温で実行する。
【０１２５】
一実施態様において、本明細書に提供する液体医薬組成物は、本明細書に提供する固形医薬組成物から調製することができ、ここで該固形組成物は、冷水又は冷液体媒体により再構成され、液体組成物を提供する。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、本固形医薬組成物は、シチジンアナログを含有する凍結乾燥された粉末であり、ここで該粉末は、標準の当該技術分野において認められた手順及び装置を用い製造される。いくつかの実施態様において、本固形医薬組成物は、シチジンアナログを含有する無菌の凍結乾燥された粉末であり、ここで該粉末は、標準の当該技術分野において認められた手順及び装置、例えば滅菌手順を用い製造される。
【０１２７】
特定の実施態様において、実質的に不純物を含まない、5-アザシチジンを含有する液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本方法は、5-アザシチジンを含有する無菌の凍結乾燥された粉末を冷滅菌水により再構成することを含む。特定の実施態様において、実質的に不純物を含まない、デシタビンを含有する液体剤形を調製する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本方法は、デシタビンを含有する無菌の凍結乾燥された粉末を冷滅菌水により再構成することを含む。一実施態様において、再構成に使用する冷滅菌水は、温度約2℃〜約8℃、約2℃〜約6℃、又は約2℃〜約4℃を有する。
【０１２８】
特定の実施態様において、本方法は、5-アザシチジン及びマンニトールを含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、冷滅菌水により再構成することを含む。一実施態様において、本方法は、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、冷滅菌水約1mL、約2mL、約3mL、約4mL、約5mL、約6mL、約7mL、約8mL、約9mL、約10mL、約11mL、約12mL、約13mL、約14mL、約15mL、約16mL、約17mL、約18mL、約19mL、又は約20mLにより再構成することを含む。
【０１２９】
一実施態様において、再構成された液体剤形は、該剤形を(例えば、約30分未満の期間をかけて)約室温まで温めた後に、非経口投与のために使用する。一実施態様において、本方法は、任意に再構成された液体剤形(例えば、注射器又はバイアル内)を、約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満、約0℃未満、約-10℃未満、又は約-20℃未満の温度で貯蔵することを更に含む。一実施態様において、本液体剤形は、約12時間、約24時間、約36時間、約48時間、約3日間、約4日間、約5日間、約7日間、約10日間、約14日間、最大7日間、最大14日間、又は14日間を超えて貯蔵される。一実施態様において、本方法は、非経口投与前に貯蔵された液体組成物を室温まで温めることを更に含むことができる。一実施態様において、本組成物は、貯蔵後無菌であり続ける。一実施態様において、本組成物は、室温まで温めた後、無菌であり続ける。一実施態様において、本方法は、静脈内投与のために、再構成された液体剤形に、追加滅菌水(例えば、外界温度、又は約10℃未満、約8℃未満、約6℃未満、約4℃未満、約2℃未満の温度を有する滅菌水)を添加し、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の溶液を調製することを含む。一実施態様において、再構成に使用する水は、注射用滅菌水である。
【０１３０】
特定の実施態様において、本方法は、5-アザシチジン約100mg及びマンニトール約100mgを含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、冷注射用滅菌水約4mLで再構成し、非経口投与(例えば皮下投与)に使用することができる不透明の白色懸濁剤(すなわち約25mg/mL)を形成することを含む。一実施態様において、再構成された液体剤形は、非経口使用前に、室温まで温められる(例えば約30分未満の期間内で)。5-アザシチジンの水溶解度は約25℃で、約14mg/mLである。一部の実施態様において、本剤形が室温である場合、5-アザシチジン約1/2が溶解し、残りのほぼ半分は懸濁剤中に固形物として存在する。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログの製剤は、水又は水性溶媒を用い、シチジンアナログの著しい加水分解を生じることなく、調製される。いくつかの実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログの製剤は、冷水又は冷水性溶媒を用い、シチジンアナログの著しい加水分解を生じることなく、調整することができる。
【０１３２】
(3. 非経口投与)
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、非経口投与に有用である。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物及び剤形は、個別の単位投与剤形の調製に使用することができる。本明細書に提供する医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供するシチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、前駆体、誘導体、クラスレート、若しくはプロドラッグを含む。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物及び剤形は任意に、1種以上の賦形剤、例えば、マンニトール、リン酸二水素カリウム、及び／又は水酸化ナトリウムなどを更に含む。
【０１３３】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物及び剤形は、1種以上の第二又は追加の活性成分を更に含む。任意の第二又は追加の活性成分の例は、本明細書の別所に記載されている。第二の活性物質の具体量は、使用する具体的物質、治療又は管理する疾患又は障害、及び使用するシチジンアナログの量、及び患者へ同時に投与される任意の追加の活性物質によって左右されるであろう。
【０１３４】
一実施態様において、本明細書に提供する単位投与剤形は、患者への非経口(例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内、動脈内、経真皮、又は経皮)投与に適している。剤形の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：非経口投与に適した液体剤形(例えば液剤又は懸濁剤)；分散剤；乳剤；液剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水型乳剤)；及び、再構成され患者への非経口投与に適した液体剤形(例えば液剤又は懸濁剤)を提供する、散剤(例えば、無菌の凍結乾燥された粉末)又は固形物(例えば、無菌の結晶性若しくは非晶質固形物)。
【０１３５】
剤形の組成、量、及び種類は典型的には、それらの使用及び／又は活性成分の特性に応じ変化するであろう。例えば、疾患の急性治療において使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療に使用される剤形よりも、より多量の該剤形が含む1種以上の活性成分を含み得る。同様に、非経口剤形は、同じ疾患の治療に使用される経口剤形よりも、より少量の該剤形が含む1種以上の活性成分を含み得る。特定の剤形が使用されるこれら及び他の方法は、互いに異なり、且つ当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、Remingtonの文献、「レミントン薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing社、イーストン、PA、1990；Allenらの文献、「Ansel医薬剤形及び薬物送達システム(Ansel's Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)」、第9版、2010；Remingtonの文献、「製剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、2005年を参照されたい。
【０１３６】
一実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含有する。好適な賦形剤は、調剤分野の当業者に公知であり、好適な賦形剤の非限定的例を、本明細書に提供する。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への取込みに適しているかどうかは、剤形が患者へ投与される方式を含むが、これらに限定されるものではない、当該技術分野において公知の様々な要因によって決まる。特定の賦形剤の好適性は、剤形中の具体的活性成分によっても決まる。例えば、一部の活性成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤により、或いは水への曝露時に促進され得る。第一級又は第二級アミンを含有する活性成分は、そのような促進された分解を特に受けやすい。一実施態様において、もしあったとしても、乳糖、他の単糖若しくは二糖をほとんど含まない、医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書において使用する用語「乳糖フリー」とは、存在する乳糖の量が、もしあったとしても、活性成分の分解速度を実質的に増大するのに不充分であることを意味する。乳糖-フリーである組成物は、当該技術分野において周知の賦形剤を含有することができ、これは例えば、米国薬局方(USP) 25-NF20 (2002)に収載されている。一実施態様において、シチジンアナログが5-アザシチジンである場合、5-アザシチジンを含有する液体組成物又は製剤は、5％デキストロース溶液、Hespan、又は炭酸水素塩を含有する溶液を含まず、その理由はこれらの溶液は、5-アザシチジンの分解速度を増大する可能性があるからである。
【０１３７】
一実施態様において、本明細書に提供する製剤の調製に有用である賦形剤の例は、Allenらの文献、「Ansel医薬剤形及び薬物送達システム(Ansel's Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)」、第9版、2010；Remingtonの文献、「製剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、2005年に説明されており、これらは両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１３８】
一実施態様において、水は一部の化合物の分解を促進することができるので、活性成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形も提供する。例えば、水の添加(例えば5％)は、貯蔵寿命又は経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するための、長期貯蔵を模擬する手段として医薬技術分野において広範に受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬物安定性：原理と実践(Drug Stability: Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker社、ニューヨーク、NY、1995年、379-80頁を参照されたい。事実上、水及び熱は、一部の化合物の分解を促進する。従って、湿気及び／又は湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用時に通常遭遇するので、水の製剤に対する影響は、非常に重要であり得る。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製され且つ貯蔵されなければならない。従って、無水の組成物は、一実施態様において、好適な処方キットに含まれ得る水への曝露を防ぐことが知られる材料を使用し、包装される。好適な包装の例は、密閉箔、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、滅菌水又は無菌の媒体により再構成され、非経口投与に適した剤形を得ることができる、密閉バイアル内にシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する無菌の凍結乾燥された粉末を、本明細書に提供する。一実施態様において、無菌の凍結乾燥された粉末は、非経口使用のために再構成される前に、最大約24ヶ月間、最大約36ヶ月間、最大約48ヶ月間、又は約48ヶ月を超えて貯蔵することができる。
【０１４０】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は剤形は、例えば、抗菌性保存剤、緩衝剤、可溶化剤、安定化剤、抗酸化剤、等張化剤、及び他の医薬賦形剤などの、1種以上の添加剤又は賦形剤を更に含むことができる。
【０１４１】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は剤形は、マンニトールを更に含有する。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)及びマンニトールの重量比は、約1:1w/wである。他の実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン)及びマンニトールの重量比は、約10:1w/w、約5:1w/w、約2:1w/w、約1:2w/w、約1:5w/w、又は約1:10w/wである。
【０１４２】
一実施態様において、活性成分が分解する速度を遅くする1種以上の添加剤を含有する医薬組成物及び剤形を、本明細書に提供する。そのような添加剤は、本明細書において「安定化剤」と称され、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４３】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、局所又は全身投与に関して、注射、注入、又は埋め込みにより非経口投与され得る。一実施態様において、本明細書に使用する非経口投与は、中でも、静脈内、関節内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与を含む。
【０１４４】
一実施態様において、非経口剤形は、非限定的に、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、及び関節内を含む、様々な経路により、患者へ投与することができる。一部の実施態様において、非経口剤形の投与は、夾雑物に対する患者の自然の防御を迂回し、結果的にこれらの実施態様において、非経口剤形は、無菌であるか、又は患者への投与前に滅菌することが可能である。非経口剤形の例は、そのまま注射する溶液、注射のために医薬として許容し得る媒体中にそのまま溶解又は懸濁する乾燥製品、そのまま注射する懸濁剤及び乳剤を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施態様において、非経口投与のための本明細書に提供する医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中に再構成され液剤又は懸濁剤とされる固形形状を含む、非経口投与における使用に適した任意の剤形に製剤することができる。そのような剤形は、医薬科学分野の当業者に公知の通常の方法に従い、調製することができる(Remingtonの文献、「製剤の科学と実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、前掲参照)。一実施態様において、そのような剤形は、例えば、非限定的に、蒸気滅菌、乾熱滅菌、濾過滅菌、ガス滅菌、及びイオン化放射線による滅菌を含む、当該技術分野において公知の滅菌方法を使用し調製された無菌である。一実施態様において、そのような剤形は、パイロジェンフリーである。一実施態様において、そのような剤形は、当業者に公知の注射可能な製品を調製する無菌手順に従い調製及び取り扱いされる。
【０１４５】
非経口剤形を提供するために使用することができる好適な媒体は、当業者に公知である。例として、以下を含むが、これらに限定されるものではない：非限定的に、注射用滅菌水、及び注射用静菌水を含む、USP注射用水；非限定的に、静菌塩化ナトリウム注射液を含む塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液を含む、水性媒体；非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含む、水混和性媒体；並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含む、非水性媒体。
【０１４６】
一実施態様において、非経口投与が意図された医薬組成物は、非限定的に、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の成長に対する抗微生物剤又は保存剤、安定剤、溶解増強剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント(lyoprotectant)、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガス(例えば窒素)を含む、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有することができる。
【０１４７】
一実施態様において、好適な水性媒体は、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な非水性媒体は、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、並びにココナツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリド、を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な水混和性媒体は、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４８】
一実施態様において、好適な抗微生物剤又は保存剤は、フェノール、クレゾール、水銀製剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な等張化剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な緩衝剤は、リン酸塩及びクエン酸塩を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に説明されたものである。一実施態様において、好適な局所麻酔剤は、塩酸プロカインを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に説明されたものである。一実施態様において、好適な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む、本明細書に説明されたものである。一実施態様において、好適な金属封鎖剤又はキレート剤は、EDTAを含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、これらに限定されるものではない。一実施態様において、好適な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、レネクサ、KS)を含むシクロデキストリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４９】
一実施態様において、本明細書に開示される活性成分の1種以上の溶解度を増大させる化合物を、非経口剤形へ組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を、本明細書に提供する化合物の溶解度を増大させるために使用することができる。例えば、米国特許第5,134,127号を参照し、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１５０】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は製剤は、単回使用剤形である。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は製剤は、いかなる保存剤も含まず、当業者に公知の手順を用いて滅菌される。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は製剤は、単回使用バイアル中に供給され、且つ各バイアルの未使用の部分は適宜廃棄される(すなわち、未使用部分は、後の投与のために利用されない)。
【０１５１】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供することができる。本明細書で使用する単位剤形は、ヒト又は動物対象への投与に適した物理的に個別の単位をいい、且つ当該技術分野において公知のように個別に包装される。いくつかの実施態様において、各単位投与量は、所望の治療的作用を生じるの十分な活性成分の予め決定された量を、必要とされる医薬担体又は賦形剤を伴い含有する。単位剤形の例は、アンプル、注射器、及びバイアルなどの個別に包装された容器を含む。例えば単位投与量100mgは、包装された容器中に活性成分約100mgを含有する。単位剤形は、それらの分数又は倍数で投与することができる。一実施態様において、反復剤形は、分離された単位剤形で投与される、単独の容器中の複数の同一の単位剤形である。反復剤形の例は、バイアル、又はパイント瓶若しくはガロン瓶である。
【０１５２】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、反復用量投与のために製剤される場合、反復用量非経口製剤は、抗微生物剤を、静菌又は静真菌の濃度で含有することができる。全ての非経口製剤は、当該技術分野において公知且つ実践されるように、無菌でなければならない。
【０１５３】
一実施態様において、非経口投与のための医薬組成物は、そのまま使用される無菌溶液として提供される。別の実施態様において、本医薬組成物は、使用前に媒体により再構成される、凍結乾燥された粉末及び皮下注射用錠を含む、無菌の乾燥可溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、本医薬組成物は、そのまま使用される無菌の懸濁剤として提供される。更に別の実施態様において、本医薬組成物は、使用前に媒体により再構成される、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。更に別の実施態様において、本医薬組成物は、そのまま使用される無菌の乳剤として提供される。
【０１５４】
一実施態様において、非経口投与のための本明細書に提供する医薬組成物は、即時放出型剤形、又は遅延-、持続-、パルス型-、徐放型、標的指向型-、及びプログラムされた-放出剤形を含む、改変された放出剤形として製剤することができる。
【０１５５】
一実施態様において、非経口投与のための本明細書に提供する医薬組成物は、埋め込みデポーとしての投与のための、懸濁剤、固形物、半固形物、又はチキソトロピー液体として製剤することができる。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、内側固体マトリクス中に分散され、これは体液中では不溶性であるが、それを通じて医薬組成物中の活性成分を拡散させる外側ポリマーメンブレンにより取り囲まれている。
【０１５６】
一実施態様において、好適な内側マトリクスは、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５７】
一実施態様において、好適な外側ポリマーメンブレンは、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、 エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマーを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１５８】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、改変された放出剤形として製剤することができる。本明細書に使用する用語「改変された放出」とは、活性成分の放出の速度又は場所が、同じ経路で投与された場合の即時型剤形のそれとは異なる剤形をいう。改変された剤形は、遅延-、拡大-、延長-、持続-、パルス型-、徐放型-、促進-及び急速-、標的指向型-、及びプログラムされた-放出剤形、並びに胃滞留型剤形を含むが、これらに限定されるものではない。改変された放出剤形の医薬組成物は、当業者に公知の様々な改変された放出装置及び方法を用いて調製することができ、非限定的に、マトリクス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、及びそれらの組合せを含む。本活性成分の放出速度はまた、活性成分の粒子サイズ及び多形性を変更することにより改変することができる。
【０１５９】
改変された放出の例は、以下に説明されたものを含むが、これらに限定されるものではない：
【化１３】
2014503597.tif 000018
Bussemerらの論文、Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458；「改変された放出の薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」、第2版；Rathboneら編集；Marcel Dekker AG: 2005；Maroniらの論文、Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871；Shiらの文献、 Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058；「薬物送達におけるポリマー(Polymers in Drug Delivery)」；Ijeomaら編集；CRC Press LLC: ボカラトン、FL, 2006；Badawyらの文献、 J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959；「改変された放出の薬物送達技術」、前掲；Conwayの文献, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8；Gazzanigaらの論文、 Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18；Nagawalらの論文、Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289；Gallardoらの論文、Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423；Chrzanowskiの論文、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638；Chrzanowskiの論文、AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645；Kalantziらの論文、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63；Saigalらの論文、Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70；及び、Royらの論文、J. Control Release 2009, 134, 74-80。
【０１６０】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、治療される対象の特定の組織、受容体、又は他の領域を標的指向するように製剤することができ、これはリポソーム-、再封赤血球-、及び抗体-ベースの送達システムを含む。例は、
【化１４】
2014503597.tif 000019
に開示されたものを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、一回、又は時間間隔をあけて複数回投与することができる。正確な用量及び治療期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態により変動し得、且つ公知の試験プロトコールを使用し経験的に、或いはインビボ若しくはインビトロ試験又は診断データからの外挿により決定することができることが理解される。特定の個人に関して、具体的薬物投与計画は、個人の必要性及び該製剤を投与するか又は投与を監督する専門家の判断に従い経時的に調節しなければならないことが更に理解される。
【０１６２】
一実施態様において、本明細書に提供する活性成分は、同じ時又は同じ投与経路では患者へ投与されない。別の実施態様において、適量の活性成分の投与を簡便化することができるキットを提供する。
【０１６３】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供する化合物の剤形を備える。キットは、本明細書に記載の1種以上の第二の活性成分、又はそれらの薬学的活性誘導体、又はそれらの組合せを更に備えることができる。
【０１６４】
他の実施態様において、キットは、活性成分の投与に使用される装置を更に備えることができる。そのような装置の例は、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸入器を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１６５】
キットは、移植のための細胞又は血液に加え、1種以上の活性成分の投与に使用することができる医薬として許容し得る媒体を更に備えることができる。例えば、活性成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固形形状で提供される場合、このキットは、その中に活性成分が溶解又は懸濁され、非経口投与に適した無菌の粒子-フリーの溶液又は無菌の懸濁剤を形成することができる、好適な媒体の密閉容器を備えることができる。医薬として許容し得る媒体の例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの、水性媒体；非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含む、水混和性媒体；並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含む、非水性媒体。
【０１６６】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は製剤は、皮下投与される。一般に、皮下経路は、少量の薬物の注射に利用することができる。一実施態様において、本製剤は、皮下投与される、水溶液である。一実施態様において、本製剤は、皮下投与される、水性懸濁液である。いくつかの実施態様において、該水性懸濁液を含むバイアル又は注射器は、例えば皮下注射前に均一若しくは均質な懸濁剤を形成するために、激しく振盪されるか又は回転される。一実施態様において、本懸濁剤は、外観が濁っていてもよい。いくつかの実施態様において、本製剤は、皮膚の表面下に、緩い(loose)間質組織中に、例えば上腕外側表面に、大腿部前方表面に、又は腹部下方部位に注射される。いくつかの実施態様において、1以上の注射部位を、意図された投与量を患者へ送達するために使用することができる。例えば、いくつかの実施態様において、約4mLを超える容積を伴う薬物製剤は、2以上の部分に分割し、且つ患者の2以上の異なる部位に注射し、薬物の意図された投与量を送達することができる。これらの注射部位は、各注射で輪番することができる(例えば、大腿部、腹部、又は上腕)。一実施態様において、新たな注射は、古い注射部位から少なくとも1インチ離れて行われ、且つその部位に圧痛があるか、あざがあるか、発赤があるか、又は硬化した領域には行わない。
【０１６７】
一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物又は製剤は、静脈内投与される。少量及び大量の両方の薬物溶液を、静脈内に投与することができる。一実施態様において、静脈内投与のための溶液は任意に、栄養素、血液増量剤(blood extender)、電解質、アミノ酸、及び／又は他の治療薬を更に含むことができる。一実施態様において、例えば凍結乾燥された粉末などのシチジンアナログを含有する固形組成物は、ある量の注射用滅菌水により、バイアル内で再構成され、溶液を形成する。一実施態様において、滅菌水及びシチジンアナログを含有する固形組成物の混合物を含むバイアルは、全ての固形物が溶解するまで、激しく振盪されるか若しくは回転される。一実施態様において、得られる溶液は、透明であるように見え、且つ実質的は粒状物質を含まない。一実施態様において、シチジンアナログの所望の投与量を送達するために、シチジンアナログを含有する得られる溶液の必要量が、バイアルから回収される(withdraw)。一実施態様において、シチジンアナログを含有する得られる溶液は、バイアルから回収され、例えば0.9％塩化ナトリウム注射液又は乳酸加リンゲル注射液を含む、例えば50〜100mL I.V.注入バッグなどの、静脈内注入バッグへ注入される。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する薬物溶液は、連続注入により、留置針又はカテーテルを介して投与される。その注入又は流量は、個々の患者の必要性に従い、調節することができる。一実施態様において、静脈内液体の流量は、約42mL/時〜約150mL/時の範囲であってよい。比較的低い速度は、「開放状態(keep open)」のラインのために使用する。一実施態様において、針又はカテーテルは、前腕又は脚の浮き出た静脈に配置し、針又はカテーテルが注入時にその場所から滑り落ちないように、患者へ堅くテープ固定する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の総投与量は、約10分〜約40分の期間をかけて送達される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)の総投与量は、約0.5時間〜約4時間、又は約1時間〜約3時間の期間をかけて送達される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの患者への投与は、バイアル中の薬物の再構成の1時間以内に完了される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する液体製剤が使用前に低温で再構成され且つ貯蔵される場合、この製剤は、室温まで平衡化させられ、且つ1時間以内に患者へ投与される。
【０１６８】
本明細書の具体的実施態様は、例えばバイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末、又はバイアル、注射器、若しくはI.V.バッグ中の水性懸濁液若しくは溶液などの、単位投与剤形として、前述の組成物のいずれかを提供する。
【０１６９】
(4. 治療方法)
一実施態様において、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液疾患(例えばMDS)を含む、疾患又は障害を治療、予防、又は管理するために、本明細書に提供する医薬組成物を使用する方法を、本明細書に提供する。いくつかの実施態様において、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液疾患(例えばMDS)を含む、疾患又は障害の1以上の症状を治療するために、本明細書に提供する医薬組成物を使用する方法を、本明細書に提供する。一実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液疾患(例えばMDS)を含む、疾患又は障害を治療、予防、又は管理するのに使用するために調製される。
【０１７０】
本明細書のいくつかの実施態様は、例えば、中でも癌、異常な細胞増殖に関連した障害、血液疾患、又は免疫障害を含む、疾患又は障害を治療するために、本明細書に提供する医薬組成物を使用する方法を提供する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、例えば、MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病、若しくはリンパ腫などの、癌又は血液疾患；又は、例えば、肉腫、癌腫、メラノーマ、又は 結腸、乳房、卵巣、胃腸、腎臓、肺(例えば非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、精巣、前立腺、膵臓、リンパ系、若しくは骨などの癌などの、固形癌を治療するために、それを必要とする対象へ、非経口投与される。いくつかの実施態様において、シチジンアナログの医薬組成物は、免疫障害を治療するために、それを必要とする対象へ、非経口投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、それを必要とする対象において相乗的治療作用を提供するために、1種以上の治療薬と同時投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する医薬組成物は、それを必要とする対象において再感作作用を提供するために、1種以上の治療薬と同時投与される。同時投与される薬剤は、本明細書に記載の癌治療薬であり得る。いくつかの実施態様において、同時投与される薬剤は、例えば、経口又は注射により投薬することができる。
【０１７１】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、治療的有効量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物を対象へ非経口投与することを含む、異常な細胞増殖に関連した疾患(例えばMDS)を有する対象を治療する方法を提供する。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、治療的有効量のデシタビンを含有する医薬組成物を対象へ非経口投与することを含む、異常な細胞増殖に関連した疾患(例えばMDS)を有する対象を治療する方法を提供する。本明細書の更なる実施態様は、以下に該当する前述の方法を提供する：該組成物は、意図された投与量を対象へ正確に送達する；該疾患は、骨髄異形成症候群である；該疾患は、急性骨髄性白血病である；該方法は、本明細書に開示される任意の追加の治療薬から選択された追加の治療薬を、それを必要とする対象へ同時投与することを更に含む；該組成物は、冷滅菌水(例えば、温度約0℃、約1℃、約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、又は約8℃)から調製された液体製剤である；該組成物は、冷滅菌水から調製され、約8℃未満、約5℃未満、約2℃未満、約0℃、約-10℃、又は約-20℃の温度で貯蔵され、且つ非経口投与前に約室温まで温められた液体製剤である；該組成物は、単位投与剤形である；該組成物は、バイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末である；該組成物は、バイアル、注射器、又はI.V.バッグ中の液体製剤(例えば懸濁剤又は液剤)である；該組成物は、静脈投与のための液剤である；該組成物は、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を更に含有する；5-アザシチジン(又はデシタビン)の量は、約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgである；及び／又は、5-アザシチジン(又はデシタビン)の量は、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、少なくとも約100mg、又は少なくとも約125mgである。
【０１７２】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に関連した疾患又は障害(例えばMDS)を治療するための、治療的有効量の5-アザシチジンを含有する医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製される。本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に関連した疾患又は障害(例えばMDS)を治療するための、治療的有効量のデシタビンを含有する医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製される。本明細書の更なる実施態様は、以下に該当する前述の組成物を提供する：該組成物は、意図された投与量を対象へ正確に送達する；該疾患は、骨髄異形成症候群である；該疾患は、急性骨髄性白血病である；該組成物は、冷滅菌水(例えば、温度約0℃、約1℃、約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、又は約8℃)から調製された液体製剤である；該組成物は、冷滅菌水から調製され、約8℃未満、約5℃未満、約2℃未満、約0℃、約-10℃、又は約-20℃の温度で貯蔵され、且つ非経口投与前に約室温まで温められた液体製剤である；該組成物は、単位投与剤形である；該組成物は、バイアル中の予め包装された凍結乾燥された粉末である；該組成物は、バイアル、注射器、又はI.V.バッグ中の液体製剤(例えば懸濁剤又は液剤)である；該組成物は、静脈投与のための液剤である；該組成物は、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を更に含有する；5-アザシチジン(又はデシタビン)の量は、約25mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、又は約200mgである；5-アザシチジン(又はデシタビン)の量は、少なくとも約25mg、少なくとも約50mg；少なくとも約75mg、少なくとも約100mg、又は少なくとも約125mgである；該組成物は、非経口投与で約30mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約40mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約50mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約75mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約100mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約125mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約150mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、非経口投与で約50mg/m2〜約100mg/m2の1日投与量を達成するように調製される；該組成物は、本明細書に開示される任意の追加の治療薬から選択された追加の治療薬を組合せて非経口投与するために調製される；該組成物は、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病を治療するために調製される；該組成物は、単位投与剤形である；及び／又は、該組成物は、本明細書に開示される任意の賦形剤から選択された賦形剤を更に含有する。
【０１７３】
本明細書の具体的実施態様は、とりわけ、異常な細胞増殖に関連した疾患(例えばMDS)を治療するための、医薬組成物の調製のための、5-アザシチジンの使用を提供し、ここで該組成物は、非経口投与のために調製され、且つ該組成物は、冷滅菌水(例えば、温度約0℃、約2℃、約4℃、約6℃、約8℃、又は約10℃を有する)から調製される。本明細書の更なる実施態様は、以下に該当する前述の使用を提供する：該疾患は、骨髄異形成症候群又は急性骨髄性白血病である；5-アザシチジンの量は、本明細書に開示される任意の量から選択される；及び／又は、該組成物は、即時非経口使用、又は任意の期間の貯蔵後の非経口使用のために調製される。更なる実施態様は、とりわけ、本明細書に提供する医薬組成物を投与することによる、本明細書に提供する疾患又は障害を有する対象を治療する方法を提供し、ここで該治療は、対象の改善された生存を生じる。
【０１７４】
特定の実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログを含有する医薬組成物は、治療的又は予防的有効量のシチジンアナログ(及び、任意に1種以上の賦形剤)を含有する。特定の実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログを含有する医薬組成物は、それを必要とする対象へ治療的又は予防的有効量のシチジンアナログを送達するために調製される。
【０１７５】
一実施態様において、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどの、シチジンアナログを含有する医薬製剤を非経口投与することにより、例えば血液疾患及び固形癌を含む癌などの、異常な細胞増殖により呈される病態生理学的状態を治療する方法を、本明細書に提供する。本明細書の他の実施態様は、免疫障害を治療する方法を提供する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログ及び1種以上の治療薬は、相乗的治療効果を生じるために、対象へ同時投与される。同時投与される薬剤は、経口又は注射により投与される癌治療薬であってよい。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、異常な細胞増殖に関連した障害を治療するために本明細書に提供する方法は、治療的有効量のシチジンアナログを含有する製剤の非経口投与を含む。本明細書に提供する方法に関連する特定の治療指標は、本明細書に明らかにされる。いくつかの実施態様において、医薬製剤中のシチジンアナログの治療的有効量は、本明細書に開示される量である。いくつかの実施態様において、医薬製剤中のシチジンアナログの正確な治療的有効量は、例えば、対象の年齢、体重、疾患及び／又は状態によって変動するであろう。
【０１７７】
特定の実施態様において、異常な細胞増殖に関連した障害は、MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫(NHL)及びホジキンリンパ腫を含む)、多発性骨髄腫(MM)、肉腫、メラノーマ、癌腫、腺癌、脊索腫、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、睾丸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、頭頸部癌、及び前立腺癌を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、異常な細胞増殖に関連した障害は、MDSである。特定の実施態様において、異常な細胞増殖に関連した障害は、AMLである。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、血液疾患を含む本明細書に提供する障害を治療することを含む。特定の実施態様において、5-アザシチジンを含有する本明細書に提供する非経口剤形を使用し、血液疾患を有する対象を治療する。特定の実施態様において、デシタビンを含有する本明細書に提供する非経口剤形は、血液疾患を有する対象を治療するために使用する。血液疾患は、例えば、血液細胞の異形成変化に繋がり得る血液細胞の異常な成長及び様々な白血病などの血液系腫瘍を含む。血液疾患の例は、中でも急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、及び鎌状赤血球貧血を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に提供する方法を使用し治療し得る他の障害は、例えば、多発性骨髄腫(MM)及び非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、AMLを治療することを含む。AMLは、成人において起こる急性白血病の最も一般的な型である。いくつかの遺伝性の遺伝子障害及び免疫不全状態が、AMLのリスク増大に関係している。これらは、ブルーム症候群、ファンコーニ貧血、リー・フラウメニ症候群家系、毛細血管拡張性運動失調、及びX連鎖無ガンマグロブリン血症などの、ランダムな染色体破壊につながる、DNA安定性の欠損を伴う障害を含む。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、APMLを治療することを含む。APMLは、AMLの独特の亜群を表している。この亜型は、15；17染色体転座を含む前骨髄球性芽球(promyelocytic blast)により特徴づけられる。この転座は、レチノイン酸受容体及び配列PMLで構成される融合転写産物の発生をもたらす。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することによる、ALLを治療することを含む。ALLは、様々な亜型により提示された独特な臨床特徴を伴う不均一な疾患である。繰り返す細胞遺伝学的異常は、ALLにおいて明らかにされている。最も一般的な細胞遺伝学的異常は、9；22転座である。結果としてのフィラデルフィア染色体は、その患者の予後不良を表す。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、CMLを治療することを含む。CMLは、多能性幹細胞のクローン性骨髄増殖障害である。CMLは、染色体9及び22の転座に関与し、フィラデルフィア染色体を生じる、特異的染色体異常を特徴としている。電離放射線が、CMLの発症に関連している。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、MDSを治療することを含む。いくつかの実施態様において、MDSは、以下の骨髄異形成症候群亜型の1つ以上を含む：不応性貧血、環状鉄芽球性不応性貧血(好中球減少症又は血小板減少症又は必要な輸血に随伴する場合)、芽球過剰性不応性貧血、移行期芽球過剰性不応性貧血、及び慢性骨髄単球性白血病。いくつかの実施態様において、このMDSは、比較的高リスクのMDSである。例えば、米国特許出願第12/740,636号を参照し、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、MDSを伴う対象の生存を増大(例えば、生命の延長)するために、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することを含む。
【０１８４】
いくつかの実施態様において, 本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、NHLを治療することを含む。非ホジキンリンパ腫(NHL)は、リンパ系の悪性疾患の不均一な群を表している。血液及びリンパ腫瘍のWHO分類に従い、これらの疾患は、B細胞及びT細胞新生物として分類される。B細胞リンパ腫は、全リンパ腫の約90％を占め、且つ2種の最も一般的な組織学的疾患実体は、濾胞性リンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である。米国において、年間およそ55,000〜60,000新規NHL症例が診断されている。例えば、Ansell, S.M.らの論文、Mayo Clin. Proc., 2005, 80(8):1087-97を参照されたい。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、MMを治療することを含む。多発性骨髄腫は、最も一般的に診断される血液系腫瘍の1つである。2007年に、米国のみで、おおまかに20,000例の新規MM症例があり、且つ10,000例がMMにより死亡している。本疾患は、とりわけ、免疫グロブリン、例えばモノクローナル免疫グロブリンG又はAの過剰生成に繋がり得る、骨髄中の悪性プラズマ細胞の蓄積により特徴付けられる。パラプロテインとしても公知のこれらの免疫グロブリンは、MM患者の尿中及び血中において検出され得る。MMの結末は、貧血、破壊的骨病変の発生、及び腎機能不全を含む。例えば、Rao, K.V.の論文、American Journal of Health-System Pharmacy, 2007, 64(17):1799-1807を参照されたい。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、シチジンアナログを含有する非経口剤形をそれを必要とする対象へ投与することにより、CLLを治療することを含む。慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)は、成熟型Bリンパ球の悪性腫瘍であり、且つ米国において最も一般的なリンパ性悪性疾患である。Bリンパ球性新生物群のWHO分類は、該悪性細胞の推定される正常な対応物に従いB細胞悪性疾患を群別している。CLLは、血液、骨髄、又はリンパ節由来のリンパ球の免疫表現型分析により診断される。例えば、Zent, C.S.らの論文、Current Oncology Reports, 2007, 9:345-52を参照されたい。
【０１８７】
本明細書のいくつかの実施態様は、本明細書に提供するシチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)を含有する非経口製剤を投与することにより、望ましくないか又は制御できない細胞増殖に関与する状態を治療する方法を提供する。そのような状態は、例えば、良性腫瘍、原発性腫瘍及び転移性腫瘍などの癌の様々な型、血液疾患(例えば、白血病、骨髄異形成症候群及び鎌状赤血球貧血)、再狭窄(例えば、冠血管、頸動脈、及び脳の病変)、内皮細胞の異常な刺激(動脈硬化症)、手術に起因した体組織の侵襲、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化を生じる疾患、反復運動障害、高度に血管化されない組織障害、及び臓器移植に随伴した増殖性反応を含む。
【０１８８】
いくつかの実施態様において、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持し、且つ完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は、局在化され及び／又は非転移性である。本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を用いて治療することができる良性腫瘍の具体的型は、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ及び化膿性肉芽腫を含む。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、悪性腫瘍中の細胞は、未分化となり、生体の成長制御シグナルに反応せず、及び／又は制御されない様式で倍増する。悪性腫瘍は、侵襲性であり、且つ遠位部へ広がること(転移)が可能である。悪性腫瘍は、原発性及び続発性の2つの範疇に分類することができる。原発性腫瘍は、それらが認められる組織から直接生じる。続発性腫瘍、又は転移は、体内の別所に起源があるが、その時点で遠位臓器へと広がっている腫瘍である。転移の一般的経路は、隣接構造への直接の成長、血管又はリンパ系を介した広がり、並びに組織面及び体腔(腹水、脳脊髄液など)に沿った追跡(track)である。
【０１９０】
メチル化は、細胞制御に極めて重要である遺伝子のサイレンシング(すなわち、エピジェネティック遺伝子サイレンシング)に繋がり得、且つ例えば結腸直腸癌又は肺癌を含む、悪性腫瘍の発生における早期事象であり得る。例えば、M.V. Brockらの論文、N. Engl. J. Med., 2008, 358(11):1118-28；P.M. Dasらの論文、Mol. Cancer, 2006, 5(28)；G. Giffordらの論文、Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26；J.G. Hermanらの論文、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54；A.M. Jubbらの論文、J. Pathology, 2001, 195:111-34を参照されたい。従っていくつかの実施態様において、本明細書の方法は、本明細書に提供する非経口製剤を使用し、例えば異常なDNAメチル化の逆戻りにより、エピジェネティック遺伝子サイレンシングを予防又は逆戻りすることを提供する。具体的実施態様において、本明細書に提供する非経口製剤は、癌の原因がエピジェネティック遺伝子サイレンシングである、例えば家族性ポリポーシス又は肺癌などの、癌発生のリスクのある患者における癌の発生を予防するための早期の介入に使用される。具体的実施態様において、本明細書に提供する製剤は、例えば結腸直腸癌又は非小細胞肺癌などの、早期再発のリスクのある患者における癌の再発を予防するための早期の介入に使用される。いくつかの実施態様において、早期介入は本明細書に記載の製剤及び／又は方法の使用する、延長された投薬スケジュール、により達成される。いくつかの実施態様は、例えばエピジェネティック変化に起因した遺伝子サイレンシングのリスクのある患者において、遺伝子サイレンシングの作用を逆戻りさせるために、本明細書に提供する製剤を投与する方法を提供する。特定の実施態様において、本明細書に提供する方法は更に、(例えば、異常なDNAメチル化を逆行した後に転写活性のある立体配置にクロマチンを回復させるため)HDAC阻害剤化合物を投与することを含む。特定の実施態様において、HDAC阻害剤化合物は、エンチノスタット(SNDX-275；以前はMS-275)、標的指向療法と相乗的に作用する経口HDAC阻害物質であり、且つ癌-関連HDACアイソフォーム1、2、及び3に選択的である。特定の実施態様において、相乗作用は、固形腫瘍(例えば、NSCLC)又は血液悪性腫瘍(例えば、MDS、CMMoL、又はAML)の治療のための、5-アザシチジンとHDAC阻害物質(例えば、エンチノスタット)の同時投与により達成される。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を用いて治療することができる原発性又は続発性のいずれかの具体的癌型又は悪性腫瘍型は、例えば、白血病、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、脳腫瘍、喉頭癌、胆嚢癌、膵臓癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、副腎癌、神経組織癌、頭頸部癌、結腸癌、胃癌、気管支癌、腎臓癌、基底細胞癌腫、潰瘍化及び乳頭状の両型の扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、骨髄腫、巨細胞腫瘍、胆石、島細胞腫、原発性脳腫瘍、急性及び慢性リンパ球性及び顆粒球腫瘍、毛様細胞腫瘍、腺腫、過形成、髄様癌、クロム親和細胞腫、粘膜神経腫、腸の神経節細胞腫、神経腫瘍、マルファン体型腫瘍、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣腫瘍、平滑筋腫、子宮頸部異形成症及びインサイチュ癌腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、髄芽腫、軟部組織の肉腫、悪性カルチノイド、局所的皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、多形性膠芽腫、白血病、リンパ腫、悪性黒色腫、類表皮癌、並びに他の癌腫及び肉腫を含む。
【０１９２】
本明細書の特定の実施態様は、例えば、関節(joint)手術、腸管手術、及びケロイド瘢痕などを含む、様々な手術手技のための手術時の体組織の損傷に起因した、異常な細胞増殖を治療するための、本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤の使用を提供する。本明細書に提供する方法、組成物、及び製剤を使用し治療することができる臓器移植に関連した増殖性反応は、可能性のある臓器拒絶反応又は随伴した合併症に寄与するそれらの増殖性反応を含む。具体的には、これらの増殖性反応は、心臓、肺(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、肝臓、腎臓、及び他の人体臓器若しくは臓器系の移植時に起こり得る。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する製剤、その投与方法、又は本明細書に説明する治療方法におけるシチジンアナログの量は、本明細書に提供する具体的用量である。いくつかの実施態様において、5-アザシチジン又はデシタビン用量、それらの投与方法、又は非限定的にMDS及びAMLを含む少なくとも1つの状態の治療方法は、例えば、約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日、約50mg/m2/日〜約1,000mg/m2/日、約50mg/m2/日〜約500mg/m2/日、又は約50mg/m2/日〜約100mg/m2/日の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、特定の用量は、例えば、約20mg/m2/日、約40mg/m2/日、約50mg/m2/日、約60mg/m2/日、約70mg/m2/日、約80mg/m2/日、約90mg/m2/日、約100mg/m2/日、約110mg/m2/日、約120mg/m2/日、約140mg/m2/日、約150mg/m2/日、約160mg/m2/日、約180mg/m2/日、約200mg/m2/日、約220mg/m2/日、約250mg/m2/日、約280mg/m2/日、又は約300mg/m2/日である。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、好適なバイオマーカーを使用して、本病態に対するシチジンアナログ含有医薬組成物の効果を決定し又は予測し、かつ投薬スケジュールの指針を提供することができる。例えば、本明細書の特定の実施態様は、MDSと診断された患者が、該患者の核酸メチル化状態を評価することにより、シチジンアナログ含有医薬組成物による治療からより大きい利益を得る確率の増大を有するかどうかを決定する方法を提供する。特定の実施態様において、このシチジンアナログは、5-アザシチジンである。特定の実施態様において、このシチジンアナログは、デシタビンである。特定の実施態様において、この核酸は、DNA又はRNAである。特定の実施態様において、より大きい利益は、全般的な生存利益である。特定の実施態様において、本メチル化状態は、1種以上の遺伝子、例えばMDS又はAMLに関連した遺伝子において試験される。具体的実施態様は、ベースラインDNAメチル化レベルが、5-アザシチジン又はデシタビンにより治療されるMDS(例えば比較的高リスクのMDS)患者における全生存に影響を及ぼすかどうかを決定する方法に関与する。具体的実施態様は、遺伝子プロモーターのメチル化レベルが、MDS(例えば比較的高リスクのMDS)患者における全生存に影響を及ぼすかどうかを決定する方法に関与する。
【０１９５】
例えば、本明細書の具体的実施態様において、遺伝子メチル化の、MDS(例えば比較的高リスクのMDS)患者における延長された生存に対する影響を評価する方法を提供する。特定の実施態様において、そのような評価は、例えば本明細書に提供するシチジンアナログ含有医薬組成物による治療時に、MDS(例えば比較的高リスクのMDS)患者における全生存を予測するために使用される。特定の実施態様において、そのような評価は、治療方針決定(therapeutic decision-making)のために使用される。具体的実施態様において、そのような治療方針決定は、例えばシチジンアナログ投与の投薬レジメン、量、及び/又は期間などの、患者の治療を計画するか又は調節することを含む。
【０１９６】
いくつかの実施態様は、例えば特定の遺伝子におけるメチル化レベルの分析を使用し、シチジンアナログ治療から全般的な生存利益を得る確率が増大したMDSと診断された個々の患者を同定する方法を提供する。具体的実施態様において、より低いレベルの核酸メチル化は、5-アザシチジン治療後に改善された全生存を得る確率の増大に関連している。特定の実施態様において、例えば本明細書に提供するシチジンアナログ含有医薬組成物を使用する、治療後に改善された全生存を得る増大した確率は、少なくとも5％大きい確率、少なくとも10％大きい確率、少なくとも20％大きい確率、少なくとも30％大きい確率、少なくとも40％大きい確率、少なくとも50％大きい確率、少なくとも60％大きい確率、少なくとも70％大きい確率、少なくとも80％大きい確率、少なくとも90％大きい確率、少なくとも100％大きい確率、少なくとも125％大きい確率、少なくとも150％大きい確率、少なくとも175％大きい確率、少なくとも200％大きい確率、少なくとも250％大きい確率、少なくとも300％大きい確率、少なくとも400％大きい確率、又は少なくとも500％大きい確率で、治療後に改善された全生存を得る。特定の実施態様において、治療後に改善された全生存を得るより大きい確率は、MDSと診断された患者の特定の比較集団の平均確率と比べて、より大きい確率である。具体的実施態様において、この比較集団は、本明細書に説明されたように、特定の骨髄異形成亜型に分類された患者群である。一実施態様において、この比較集団は、比較的高リスクのMDSを有する患者からなる。特定の実施態様において、この比較集団は、特定のIPSS細胞遺伝学的亜群からなる。
【０１９７】
特定の実施態様において、核酸(例えばDNA又はRNA)の過剰メチル化状態は、当該技術分野において公知の任意の方法により決定することができる。いくつかの実施態様において、DNA過剰メチル化状態は、例えば定量的実時間メチル化特異的PCR(「qMSP」)を使用することにより、MDSと診断された患者の骨髄穿刺液を用い決定することができる。いくつかの実施態様において、このメチル化分析は、ゲノムDNAの亜硫酸水素変換を含み得る。例えばいくつかの実施態様において、DNAの亜硫酸水素処理を使用し、メチル化されないCpG部位はUpGへ変換し、メチル化されたCpG部位を無傷のまま残す。例えばFrommer, M.らの論文、Proc. Natl Acad. Sci USA, 89: 1827-31 (1992)を参照されたい。そのような亜硫酸水素処理に、市販のキットを使用することができる。いくつかの実施態様において、メチル化PCRを促進するために、プライマーは、当該技術分野において公知のようにデザインされ、例えばメチル化状態とは無関係にDNAを増幅する外側プライマー、及び最初のPCRにより増幅された領域内のメチル化配列又は非メチル化配列に結合する入れ子式プライマーである。例えばLiらの論文、Bioinformatics, 18:1427-31 (2002)を参照されたい。いくつかの実施態様において、プローブは、例えばメチル化状態とは無関係に亜硫酸水素処理されたDNAに結合するプローブがデザインされる。いくつかの実施態様において、CpGメチル化は、外側プライマーを使用する、亜硫酸水素処理されたDNAのPCR増幅後に検出される。いくつかの実施態様において、最初のPCR反応からの増幅産物は、メチル化-特異的プライマー又は非メチル化-特異的プライマーを使用する、入れ子式PCR反応のための鋳型として役立つ。いくつかの実施態様において、特定の試料中のメチル化された分子の割合を決定するために、標準曲線が確立される。核酸メチル化(例えば、RNA又はDNAメチル化)を検出する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Laird, P. W.の論文、Nature Rev. Cancer, 3:253-66 (2003)；Belinsky, S.A.の論文、Nature Rev. Cancer, 4:1-11 (2004)を参照されたい。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、特定のシチジンアナログ含有医薬組成物による治療の可能性のある利益による特定のメチル化レベルの影響を評価するために、統計解析が行われる。いくつかの実施態様において、メチル化の全生存に対する影響は、例えばコックス比例ハザードモデル及びカプラン-マイヤー(KM)法を使用し、評価される。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、MDS及び/又はAMLに関連した任意の遺伝子は、患者におけるそのメチル化状態について試験することができる。特定の遺伝子は、CKDN2B(p15)、SOCS1、CDH1(E-カドヘリン)、TP73、及びCTNNA1(α-カテニン)を含むが、これらに限定されるものではない。本明細書に開示された方法における使用に適しているMDS及び/又はAMLに関連した特定の遺伝子は、当該技術分野において公知である。
【０２００】
本明細書中のいくつかの実施態様は、それを必要とする対象に、シチジンアナログを含む非経口製剤を投与することを含む、シチジンアナログを対象に送達するための方法を提供する。いくつかの実施態様において、それを必要とする対象に、本明細書で提供されるシチジンアナログを含む非経口製剤を投与することを含む、シチジンアナログの意図された投与量を正確に送達するための方法が、本明細書中に提供される。
【０２０１】
一部の実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療するための本明細書中に提供される方法は、IV、SC及び経口投与法の少なくとも1つを使用して、シチジンアナログを投与することを含む。例えば、本明細書中の特定の実施態様は、SC又はIVのいずれかで投与される、例えば、5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログの初期治療周期、続いて、次のSC、IV又は経口投与されるシチジンアナログの治療周期を投与することを提供する。いくつかの実施態様において、治療周期は、それを必要とする対象への複数日（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は14日を越える）にわたる反復投与、続いて、任意に治療投与休止（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は21日を越える）を含む。本明細書中の特定の実施態様は、1、2、3、4、5以上の初期周期のためのSC及び/又はIV投与、続いて、次の周期のためのSC、IV、及び/又は経口投与を含む治療スケジュールを提供する。例えば、本明細書中の特定の実施態様は、周期1のためのSC又はIV投与、続いて、次の周期のためのSC、IV、又は経口投与を含む治療スケジュールを提供する。本明細書に提供される方法に好適な投与範囲及び投与量は、明細書を通して提供される。例えば、いくつかの実施態様において、SC又はIV投与量は、約50mg/m2、約75mg/m2、又は約100mg/m2である。いくつかの実施態様において、経口投与量は、約60mg、約80mg、約120mg、約180mg、約240mg、約300mg、約360mg、約480mg、又は約480mg超である。いくつかの実施態様において、経口投与量は、SC AUCの80％、100％、又は120％を達成するように計算される。いくつかの経口製剤又は経口投与方法が、米国特許出願第12/466,213号（その内容は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。）に記載されている。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、異常な細胞増殖の障害を治療する方法は、単回又は複数回の日用量としてシチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又はデシタビン）を含む製剤を非経口投与することを含む。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に4回、又は1日に4回より多く、非経口投与される。例えば、いくつかの実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、又は約300mgのシチジンアナログを、1日に1回、2回、3回、又は4回、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30日間投与することを含む治療周期を用いて投与される。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、治療方法は、連続的な低用量の投与を含む。本明細書中のいくつかの実施態様は、シチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又はデシタビン）をより長期間にわたって低用量で送達することを含む本明細書中に提供されるシチジンアナログの製剤を投与することを含む方法を提供する。特定の実施において、そのような方法は、本明細書中に提供される製剤を投与することによって、用量関連の血球減少（例えば、5-アザシチジンに関連した用量関連の血球減少を含む）を管理することを含む。特定の実施において、本明細書中のいくつかの方法は、本明細書中に提供される製剤を、低用量で、より長期間投与して、改善された脱メチル化をもたらすことを提供する。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、本明細書中に提供される方法は、シチジンアナログを含む製剤を、本明細書中に提供される1以上の周期を使用して、かつ例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は12ヶ月を超える期間の1以上の周期を反復して投与することを含む。
【０２０５】
本明細書中の特定の方法は、本明細書中に提供される医薬組成物を非経口投与することによる、本明細書中に提供される疾患又は障害を有する対象を治療するための方法を提供し、該治療は、対象の生存の改善をもたらす。いくつかの実施態様において、該改善された生存は、1以上の従来のケア計画（care regimen）と比較して測定される。本明細書中の特定の実施態様は、本明細書中に提供される医薬組成物を非経口投与することによる、本明細書中に提供される疾患又は障害を有する対象を治療するための方法を提供し、該治療は、改善された有効性を提供する。特定の実施態様において、該改善された有効性は、米国食品医薬品局（FDA）によって推奨される癌の臨床試験の1以上のエンドポイントを使用して測定される。例えば、FDAは、抗癌剤及び生物製剤の承認のための臨床試験エンドポイントにおける産業界のためのガイダンス（http://www.fda.gov/CbER/gdlns/ clintrialend.htm）を提供している。該FDAエンドポイントは、限定はされないが、腫瘍評価に基づく全生存期間エンドポイント、例えば、(i)無病生存期間、(ii)奏効率、(iii)増悪及び無増悪生存期間への時間、及び(iv)治療成功期間を含む。症状エンドポイント（Symptom Endpoint）に関連したエンドポイントは、特定の症状エンドポイント、例えば、(i)癌症状の進行までの時間、及び(ii)複合症状エンドポイント（composite symptom endpoint）を含み得る。血液又は体液からアッセイされるバイオマーカーも、疾患の治療方針を決定するのに有用であり得る。
【０２０６】
本明細書中の特定の方法は、本明細書中の別の場所に提供される5-アザシチジンを含む医薬組成物を使用する、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液障害（例えば、MDS）を含む疾患又は障害を治療するための方法を提供し、該方法は、1日あたり75mg/m2の5-アザシチジンを7日間投与することを含む。一実施態様において、該5-アザシチジンを含む医薬組成物は、非経口投与される。一実施態様において、該5-アザシチジンを含む医薬組成物は、皮下又は静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、対象は、治療に先立って、悪心及び/又は嘔吐のために予め薬物適用されてもよい。いくつかの実施態様において、日用量は、約50mg/m2、約75mg/m2、又は約100mg/m2である。いくつかの実施態様において、日用量は、約50mg/m2〜約100mg/m2である。いくつかの実施態様において、平均日用量は、約50mg/m2〜約100mg/m2である。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、本明細書中に提供されるのは、本明細書中の別の場所に提供される5-アザシチジンを含む医薬組成物を使用する、癌、異常な細胞増殖に関連した障害、及び血液障害（例えば、MDS）を含む疾患又は障害を治療するための方法であり、該方法は、周期での治療を行うことを含み、ここで、第1治療周期は、1日あたり約75mg/m2の5-アザシチジンを7日間投与し、21日の休止が続くことを含む。いくつかの実施態様において、治療周期は4週ごとに反復される（例えば、7日間の治療、続いて21日間の休止）。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、最初の2治療周期後に、例えば、悪心及び嘔吐以外に毒性が、最初の2治療周期中に生じない場合で、かつ治療対象に適切であれば、投与量は、1日あたり約100mg/m2の5-アザシチジンを7日間に増大し、続いて21日間休止する。他の実施態様において、該投与量は、1日あたり約75mg/m2の5-アザシチジンを７日間、続く21日間の休止を維持し、かつ治療周期は、本明細書中に提供されるように反復される。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも4〜6周期継続される。いくつかの実施態様において、該治療周期は、治療対象において完全な又は部分的な応答が観察されるまで継続される。いくつかの実施態様において、治療周期は、治療対象が利益を受け続ける限り継続される。いくつかの実施態様において、治療対象は、血液学的反応及び腎毒性について監視され、投与は、適切に遅延されるか、又は低減（例えば、次の周期において、約33％、約50％、約67％、又は約75％）される。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、シチジンアナログ、例えば、5-アザシチジン又はデシタビンは、シチジンデアミナーゼ阻害剤と同時投与されない。いくつかの実施態様において、本明細書中に提供されるシチジンアナログを含む製剤は、THUと同時投与されない。本明細書中のいくつかの実施態様は、本明細書中に提供されるシチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又はデシタビン）を非経口投与することを含む、本明細書中に提供される疾患又は障害（例えば、異常な細胞増殖と関連した疾患）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、シチジンデアミナーゼ阻害剤を該シチジンアナログと同時投与しないことを含む。本明細書中のいくつかの実施態様は、本明細書中に提供されるシチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又はデシタビン）を非経口投与することを含む、本明細書中に提供される疾患又は障害（例えば、異常な細胞増殖と関連した疾患）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、シチジンデアミナーゼ阻害剤（例えば、THU）を該シチジンアナログと同時投与しないことによって、シチジンデアミナーゼ阻害剤を投与することに関連した有害作用を回避する。特定の実施態様において、シチジンデアミナーゼ阻害剤（例えば、THU）は、例えば、約500mg/日未満、約200mg/日未満、約150mg/日未満、約100mg/日未満、約50mg/日未満、約25mg/日未満、約10mg/日未満、約5mg/日未満、約1mg/日未満、又は約0.1mg/日未満の量のシチジンアナログと同時投与される。
【０２１１】
（5. 追加治療薬の同時投与方法）
本明細書中のいくつかの実施態様は、本明細書中に開示される疾患又は障害（例えば、異常な細胞増殖を含む疾患又は障害）を治療する方法を提供し、ここで、該方法は、本明細書中に開示される非経口製剤（例えば、5-アザシチジンを含む製剤、又はデシタビンを含む製剤など）を、1以上の追加の治療薬（例えば、癌の治療薬など）と同時投与し、相乗的な治療効果を得ることを含む。いくつかの実施態様において、該追加の治療薬は、本明細書中に提供される非経口製剤と同時に併用される。いくつかの実施態様において、該追加の治療薬は、（例えば、本明細書中に提供される非経口製剤の投与に先立って、又はそれに続いて）連続的に同時投与される。本明細書中に開示される方法に有用な特定の同時投与される治療薬は、本明細書を通して開示される。特定の実施態様において、追加の治療薬は、治療的有効量である量で同時投与される。特定の実施態様において、追加の治療薬は、同時投与されるシチジンアナログ剤形とは別の剤形で同時投与される。特定の実施態様において、追加の治療薬は、同時投与されるシチジンアナログと一緒の剤形（例えば、単位剤形）で同時投与される。そのような場合、シチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又はデシタビン）及び追加の治療薬は、本明細書中に開示された方法、及び当該分野で公知の方法を含む医薬品有効成分を同時製剤化する方法を使用して同じ剤形で同時投与することができる。
【０２１２】
(6. 追加の治療薬)
特定の実施態様において、本明細書に提供するシチジンアナログ製剤は更に、1、2、3、又はそれよりも多い他の薬理学的活性物質(また本明細書において「追加の治療薬」、「第二活性物質」などとも称される)を含有する。特定の実施態様において、本明細書に提供する製剤は、治療的有効量で追加の治療薬を含有する。特定の実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又はデシタビン)及び追加の治療薬は、本明細書に開示される方法及び当該技術分野において公知の方法を含む、活性医薬成分を同時製剤する方法を用い、同じ剤形で一緒に同時製剤される。他の実施態様において、シチジンアナログと追加の治療薬は、個別の剤形中で同時投与される。いくつかの組合せは、例えば、癌型、並びに望ましくない血管新生若しくは異常な細胞増殖に関連するか又は特徴付けられるいくつかの疾患及び状態を含む、特定疾患又は障害の治療において相乗的に働くと考えられる。本明細書に提供するシチジンアナログ剤形はまた、ある第二活性物質に関連した有害作用を緩和するために作用することができ、且つ一部の第二活性物質は、本明細書に提供するシチジンアナログ剤形に関連した有害作用を緩和するために使用することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供する製剤は、それを必要とする対象における再感作作用をもたらすために、1種以上の治療薬と同時投与される。追加の治療薬は、例えば、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、合成の無機分子、有機金属分子、又は有機分子)であってよい。
【０２１３】
本明細書に開示された組成物及び方法において有用な特定の追加の治療薬の例としては、例えば、細胞毒性物質、代謝拮抗物質、葉酸代謝拮抗薬、HDAC阻害物質(例えば、SNDX-275若しくはMS-275としても公知のエンチノスタット；又は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)若しくはN-ヒドロキシ-N'-フェニル-オクタンジアミドとしても公知のボリノスタット)、DNAインターカレーティング剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、DNA切断剤、トポイソメラーゼ阻害剤、CDK阻害剤、JAK阻害剤、血管新生阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、HER2阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、HGFR阻害剤、IGFR阻害剤、c-Kit阻害剤、Ras経路阻害剤、PI3K阻害剤、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ERモジュレーター、抗-チューブリン剤、ビンカ・アルカロイド、タキサン、HSP阻害剤、スムーズンドアンタゴニスト、テロメラーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、抗転移薬、免疫抑制薬、抗体などの生物医薬、及びホルモン療法剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、同時投与される治療薬は、例えば、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドなどの、免疫調節化合物である。同時投与される薬剤は、例えば、経口又は注射により投与されてよい。
【０２１４】
他の追加の治療薬の例としては、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、顆粒球コロニー-刺激因子(G-CSF)、顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)、エリスロポエチン(EPO)、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、オブリメルセン、メルファラン、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテレ、パクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))、ドセタキセル、イリノテカン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ダカルバジン、Ara-C、ビノレルビン、プレドニソン、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、三酸化ヒ素が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような追加の治療薬は、非限定的に多発性骨髄腫の治療に関連するものを含む、本明細書に開示された方法及び組成物において特に有用である。
【０２１５】
他の追加の治療薬の例としては、抗体(例えば、リツキシマブ、抗-CD33)、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、COX-2阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、コルチコステロイド、又は薬理学的活性突然変異体又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、S. Nandらの論文、Leukemia and Lymphoma, 2008, 49(11):2141-47を参照されたい(AML及び高リスクMDSの高齢患者へのヒドロキシ尿素、5-アザシチジン及び低投与量ゲムツズマブオゾガマイシンの組合せの投与が関与する第II相臨床試験を説明し、且つこの組合せは、この患者群におけるAML及び高リスクMDSの治療において安全且つ有効なレジメンであることが明らかであると結論付けている)。そのような追加の治療薬は、非限定的に、本明細書に開示された疾患及び障害の治療に関係するものを含む、本明細書に開示された方法及び組成物において特に有用である。
【０２１６】
大型分子活性物質の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。典型的大型分子活性物質は、天然の又は人造のタンパク質などの生物学的分子である。特に有用であるタンパク質は、インビトロ又はインビボにおいて造血前駆体細胞及び免疫学的に活性のある造血(poietic)細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。他のものは、インビトロ又はインビボにおいて細胞内の拘束された(committed)赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリアポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；GM-CF及びGM-CSF；並びに、EPOが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１７】
本明細書に提供する方法及び組成物において使用することができる特定のタンパク質としては、米国において、Neupogen(登録商標)(Amgen社、サザンオーク、CA)の商標で販売されているフィルグラスチム；米国において、Leukine(登録商標)(Immunex社、シアトル、WA)の商標で販売されているサルグラモスチム；及び、米国において、Epogen(登録商標)(Amgen社、サザンオーク、CA)の商標で販売されている組換えEPOが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２１８】
GM-CSFの組換え型及び変異型は、米国特許第5,391,485号；第5,393,870号；及び、第5,229,496号に説明されたように調製することができ、これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。G-CSFの組換え型及び変異型は、米国特許第4,810,643号；第4,999,291号；第5,528,823号；及び、第5,580,755号に説明されたように調製することができ、これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。
【０２１９】
本明細書の実施態様は、未変性のタンパク質、天然のタンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含している。特定の実施態様は、インビボにおいて、それらが元にしたタンパク質の医薬活性の少なくとも一部を発揮する天然のタンパク質の突然変異体及び誘導体(例えば改変型)を包含している。突然変異体の例は、該タンパク質の天然の型の対応する残基と異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を含むが、これらに限定されるものではない。また用語「突然変異体」は、それらの天然の型に通常存在する糖部分を欠いているタンパク質(例えば非グリコシル化型)を包含している。誘導体の例は、ペグ化誘導体、並びにIgG1若しくはIgG3の関心対象のタンパク質若しくはタンパク質の活性部分への融合により形成されるタンパク質などの融合タンパク質を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の論文、J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【０２２０】
本明細書に開示されるシチジンアナログを含有する製剤と併用することができる抗体は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例としては、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))、及びG250が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書に開示されるシチジンアナログを含有する製剤はまた、抗-TNF-α抗体を含有するか、組み合わせるか、又は併用することができる。
【０２２１】
大型分子活性物質は、抗-癌ワクチンの形状で投与することができる。例えば、IL-2、G-CSF、及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌するか又は分泌を引き起こすワクチンを、本明細書に提供する方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。例えば、Emens, L.A.らの論文、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)を参照されたい。
【０２２２】
一実施態様において、追加の治療薬(例えば、大型-分子化合物又は小型-分子化合物)は、本明細書に提供するシチジンアナログ投与に関連した有害作用を軽減するか、排除するか、又は予防する。特定のシチジンアナログ及び治療する疾患又は障害に応じ、有害作用は、中でも特定のシチジンアナログに関連していることが当該技術分野においてわかっている、貧血、好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、肝毒性(例えば、非限定的に、予め存在する肝機能障害のある患者における肝毒性を含む)、上昇した血清クレアチニン、腎不全、腎細管性アシドーシス、低カリウム血症、肝性昏睡、悪心、吐気、消化不良、腹痛、発熱、白血球減少症、下痢、便秘、斑状出血、点状出血、悪寒、脱力感、肺炎、不安症、不眠症、嗜眠、及び体重減少を含み得るが、これらに限定されるものではない。
【０２２３】
いくつかの大型分子のように、多くの小型-分子化合物は、本明細書に開示したシチジンアナログ製剤と(例えば、前に、後に又は同時に)投与される場合、相乗作用を提供することが可能であると考えられる。小型分子の第二活性物質の例は、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制薬、及びステロイドを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２２４】
抗癌剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；5-アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ(COX-2阻害剤)；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲステロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び、ゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２５】
他の抗癌剤としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗-背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン作用性前立腺癌治療薬；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス性遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロルルンス(chlorlns)；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール, 9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメネ；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェ��メクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウム硝酸塩；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えばGleevec(登録商標))、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン-様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール, 4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-N三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA＋ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタードガス抗癌剤；マイカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラ��ビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインA-ベースの免疫変調成分；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化されたヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1偽装剤；セムスチン；老化(senescence)誘導インヒビター1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過剰活性(superactive)血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン偽装剤；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害物質；ウベニメクス；尿生殖洞-由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリン(variolin)B；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及び、ジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２６】
他の実施態様において、具体的追加の治療薬としては、レナリドミド、ポマリドミド、及びサリドマイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。更に別の実施態様において、具体的追加の治療薬としては、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル-タンパク質結合粒子(例えばAbraxane(登録商標))、又はドセタキセル-タンパク質結合粒子が挙げられるが、これらに限定されるものではない。更に別の実施態様において、具体的追加の治療薬としては、白金製剤(例えばカルボプラチン)を含むが、これに限定されるものではない。
【０２２７】
具体的追加の治療薬としては、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えばPEGイントロン-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン封入リポソーム、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０２２８】
(参考文献の組み込み)
本明細書を通じて言及された全ての開示(例えば、特許、刊行物、及びウェブページ)は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【実施例】
【０２２９】
（VII. 実施例）
（A. 5-アザシチジンの化学）
5-アザシチジンのpKaは、25℃で約2.8及び10.2である。5-アザシチジンの水溶解度は、温度などの因子に依存する。一般に、低温では少量の5-アザシチジンが、水に溶解し得る。例えば、25℃での5-アザシチジンの水溶解度は、約14mg/mLであるが、5℃での5-アザシチジンの水溶解度は、約6.4mg/mLである。
【０２３０】
5-アザシチジンは、水の存在下で分解する。5-アザシチジンの加水分解経路は、下記のように記載することができる。
【化１５】
2014503597.tif 000020
【０２３１】
一般に、5-アザシチジンの5-アザシトシン環は、水の存在下で分解して、第1の分解生成物であるN-ホルミルグアニルリボシル尿素を与え、これは更に分解して、第2の分解生成物を与える。5-アザシチジンの相対分解速度は、pHにより変動する。図１は、pHの関数としての5-アザシチジンの相対分解速度を表す。図２は、約25℃の水中での5-アザシチジンの典型的な分解プロファイルを表す。
【０２３２】
（B. 5-アザシチジンの分解速度論）
5-アザシチジンの水分解速度論を評価した。5-アザシチジンの水分解速度論は、温度及び溶解度の両方によって影響を受けるようであった。表3に、異なる温度での5-アザシチジンの水溶液の分解速度、及び5-アザシチジンの水性懸濁液の分解速度を要約する。より低温では、5-アザシチジンの分解は、より小さい。加えて、より低温では、5-アザシチジンの溶液の分解速度は、5-アザシチジンの懸濁液の分解速度に比べて著しく高い。この結果は、溶液中の5-アザシチジンが、分解に利用可能であることを示している。より低温では、固体−液体変換（exchange）速度論は、分解速度論全体に大きな影響を与えるようであった。
【表３】
2014503597.tif 000021
【０２３３】
約100mgの5-アザシチジンの凍結乾燥粉末、及び約100mgのマンニトールを、室温で注射用滅菌水で再構成した。該再構成した生成物を、約25℃又は約2−8℃で貯蔵した。再構成された生成物の分解プロファイルを分析した。図３は、2つの異なる温度条件で貯蔵したときの分解プロファイルを表す。
【０２３４】
（C. 5-アザシチジンの分解生成物の活性及び安全性）
実施例Aに示す第1及び第2の分解生成物を、白血病モデルマウスにおける活性及び毒性について評価した。第1の分解生成物を、約240mg/m2で投与したところ、約25％の5-アザシチジンの活性及び毒性を示した。第2の分解生成物を、1440mg/m2で投与したところ、活性も毒性も示さなかった。
【０２３５】
（D. 5-アザシチジンのヒト薬物動態学）
SC又はIV投与後の代表的な5-アザシチジンのヒト薬物動態学を、図４に表す。SC投与の相対的バイオアベイラビリティ（IV投与に対して）は、約90％である。SC投与のCmaxは迅速であり、これは、5-アザシチジンの溶解性及び安定性プロファイルに一致する。
【０２３６】
（E. 冷水による再構成の得られる5-アザシチジン懸濁液の安定性及び純度における影響）
冷水、例えば、冷注射用水を用いて再構成した5-アザシチジンの安定性を評価するために実験を行った。次いで、5-アザシチジンの再構成した懸濁液を、冷蔵又は冷凍のいずれかで貯蔵した。
【０２３７】
一実施例において、懸濁液を約2℃〜約8℃の温度で最大72時間貯蔵し、次いで、約30分の時間をかけて約25℃まで温めた。別の実施例において、懸濁液を約-20℃の温度で最大7日間貯蔵し、次いで解凍し、最大約48時間冷蔵貯蔵し、その後約30分の時間をかけて約25℃まで温めた。
【０２３８】
これら実施例において、約100mgの5-アザシチジンの凍結乾燥粉末及び約100mgのマンニトールを含有するバイアルを使用した。乾いた凍結乾燥粉末を、この実験で使用するに先立って、約48ヵ月間標準状態下、バイアル中で貯蔵した。
【０２３９】
バイアルの内容物を、冷注射用水で再構成した。再構成前に、注射用水を少なくとも24時間、冷蔵貯蔵した。全てのバイアルを、20秒以内に不透明な白色懸濁液に再構成した。
【０２４０】
該バイアルを特定時間、上記条件で貯蔵した。全てのバイアルの内容物を、この実施例で記載した各貯蔵条件又は時点後の振盪の20秒以内に、再分散させて不透明な白色懸濁液とした。
【０２４１】
これら実験の結果を図５〜８に表す。図５は、冷注射用水で再構成し、約2℃〜約8℃の温度で最大72時間貯蔵した後の5-アザシチジン懸濁液の純度プロファイルを表す。図６は、室温の水対冷水を用いて再構成し、約2℃〜約8℃の温度で最大24時間貯蔵した後の5-アザシチジン懸濁液の分解プロファイルを表す。図７は、約5℃又は約-20℃で貯蔵した後の5-アザシチジン懸濁液の純度プロファイルにおける、貯蔵温度及び時間の影響を示す。図８は、冷注射用水で再構成し、まず約-20℃の温度で24時間、次いで約2℃〜約8℃の温度で最大約48時間貯蔵した後の5-アザシチジン懸濁液の純度プロファイルを示す。
【０２４２】
結果は、冷注射用水で再構成し、かつ冷蔵貯蔵した場合に、1時間あたり約0.12％w/wの速度で5-アザシチジンが分解することを示した。冷注射用水で再構成し、かつ冷凍貯蔵した場合、5-アザシチジンは少なくとも7日間目立った分解を示さなかった。加えて、再構成した生成物を冷凍することは、解凍後、懸濁液の5-アザシチジンの分解挙動又は再分散性に影響を与えなかった。
【０２４３】
このように、これらの実施例は、5-アザシチジンの分解速度が、温度の低下とともに減少することを示唆している。5-アザシチジンの凍結乾燥粉末を冷水、例えば、冷注射用水で再構成すると、結果として、得られた懸濁液中の5-アザシチジンの分解を低減した。
【０２４４】
（F. VIDAZA（登録商標）の冷水による再構成、その後の冷蔵貯蔵）
この実験は、冷蔵した注射用水（WFI）により再構成し、続いて冷蔵条件下で貯蔵した場合に、5-アザシチジン懸濁液の安定性が延長され得るか否かについて評価した。
【０２４５】
2ロットのVidaza（登録商標）（5-アザシチジン又はアザシチジン）を、冷蔵（2〜8℃）したWFIで再構成して、懸濁液を形成し、すぐに冷蔵貯蔵（2〜8℃）した。16、18、20又は22時間の貯蔵後に、次いでアザシチジンを25℃一定で30分間置き、その後、効力、再分散時間、及び懸濁の外観について試験した。実験の最後部で無菌試験を行った。この実験において、アザシチジンの安定性を、時間0からの3％以下の効力の損失と定義した。
【０２４６】
冷水（2〜8℃）で再構成し、続いて冷蔵貯蔵（2〜8℃）し、25℃に30分の平衡化させたアザシチジンは、評価した2ロットの薬剤のそれぞれについて、2.7％の最大の効力の損失で、ベースラインから約22時間安定を維持した。16、18、20及び22時間の実験の時点、及び25℃までの30分の平衡化で、再分散時間は、懸濁液中の微細な白色粒子の出現をともなう0.3分であった。
【０２４７】
アザシチジンは水中で急速に分解するので、Vidaza（登録商標）は通常、無菌のWFIで再構成され、懸濁液を形成し、次いで、25℃で貯蔵される場合は、45分以内に投与される。無菌のWFIで再構成された後、アザシチジン懸濁液は、最大8時間冷蔵（2〜8℃）される。これら条件及び時間で再構成されると、アザシチジンは、＞90％の効力を維持し得る。しかしながら、本実験は、冷WFIによるアザシチジンの再構成と一緒に、続く冷蔵貯蔵が、8時間から22時間に期間の安定性における約3倍の延長と関係することを示した。このアザシチジンの＞90％の効力（又は、例えば、時間0（例えば、ベースライン）から3％以下の効力の損失）を維持する実質的な時間の増加は、薬剤師及び患者に対して更なる利便性を提供し得る使用時間の延長を可能とする。
【０２４８】
分析方法及び安定性試験：アザシチジンの効力を、ICHガイドラインに従い、UV検出器を備えた逆相クトマトグラフィーを用いて外部標準に対して試料を定量することによって決定した。再分散時間に対する懸濁液外観の測定を、ICHガイドラインに従い視覚的に行った。
【０２４９】
アザシチジンの安定性試験を、ICHガイドラインに従いバリデーション規則的に認められた分析方法を用いて行った。これらの試験を一定期間にわたる製剤の長期間、中間、及び加速された貯蔵を含む条件で行った。
【０２５０】
材料及び方法：2ロットの無菌の商業規模のアザシチジン製剤（それぞれ、48ヵ月の終了期間の終わりに近づいたもの）を、実験に使用した。各ロットの製剤を、再構成の準備として、凍結乾燥した粉末の均一混合物として調製し、ラベルを付したバイアルに置いた。次いで、各ロットのアザシチジン製剤のバイアルを、4mLの冷蔵したWFI（2〜8℃）で再構成し、直ちに冷蔵貯蔵庫（2〜8℃）に置いた。16、18、20及び22時間の冷蔵貯蔵後に、再構成したアザシチジンのバイアルを、冷蔵庫から取り出し、25℃で30分間置いた。冷蔵したアザシチジン懸濁液の25℃への平衡化は、30分に決定した。16、18、20及び22時間の冷蔵貯蔵、及び30分間の25℃への平衡化後に、再構成したバイアルを勢いよく振盪し、効力、再分散時間及び懸濁の外観について試験した。アザシチジンの安定性は、この実験において時間0（例えば、ベースライン）からの3％以下の効力の損失と定義した。冷蔵した製剤の無菌性を、実験の最後に2〜8℃で貯蔵した再構成したバイアルについて評価した。
【０２５１】
結果：冷水（2〜8℃）による再構成、及び冷蔵貯蔵（2〜8℃）、続く30分間の25℃への平衡化の後に、アザシチジンは、評価した2ロットの製剤のそれぞれについて、2.7％の効力の最大損失で22時間ベースラインからの安定を維持した（下記の表４を参照されたい。）。16、18、20及び22時間の実験の時点、及び30分間の25℃への平衡化で、再分散時間は、懸濁液において微細な白色粒子が出現し、かつ凝集塊が存在しない状態の0.3分であった。冷蔵（2〜8℃）した全ての再構成したバイアルは、実験の最後の無菌性試験を合格した。
【０２５２】
この実験の結果は、安定性（例えば、時間0（例えば、ベースライン）からの3％以下の効力の損欠）及び再構成したアザシチジンの使用時間を、冷水（2〜8℃）による再構成、続く冷蔵（2〜8）貯蔵を使用して、8時間から22時間のほぼ3倍に延長することができることを示している。この再構成手順は、長期間の冷蔵貯蔵時間後の再分散性、外観又は無菌性に影響を与えないことが示された。これらの知見は、薬剤師及び他の介護者に延長された使用期間のアザシチジンを提供するという重要な意義を有する。
【表４】
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【０２５３】
（G. VIDAZA（登録商標）の冷水による再構成、その後の冷凍貯蔵）
この実験は、冷蔵した注射用水（WFI）で再構成し、続いて冷凍条件下で貯蔵したときに、5-アザシチジン懸濁液の安定性が、延長され得るか否かを評価した。実験を実施例Fと同様の方式で行い、冷水で再構成した懸濁液を、次いで冷凍条件下で貯蔵した。様々な温度及び保管時間で貯蔵した再構成された均一Vidaza（登録商標）製剤の懸濁液の外観の変化、再構成時間、再分散時間、及び安定性を評価した。また、25℃での冷凍した懸濁液の解凍時間を決定するための実験を行った。
【０２５４】
2ロットの均質化した製剤を使用して試験を行った。第1の実験は、冷凍した再構成したVidaza（登録商標）製剤の25℃での解凍時間を試験し、決定した。第2の実験は、再構成した製剤を、24、48及び72時間の保管時間を利用する再構成した製剤の-20℃での貯蔵、続く、第１の実験で決定された解凍させるための25℃で45分間のその後の保管時間の後に分析した。
【０２５５】
分析結果を、下記の表にまとめる。結果は、冷蔵したWFIを用いて再構成し、冷凍条件（-20℃）下で貯蔵したアザシチジン製剤バイアルが、72時間まで安定であったことを支持する。
【０２５６】
分析方法：アザシチジン試料中に含まれるアザシチジン及び関連の不純物の量を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いて測定した。この試験を達成するために2つの方法を使用した。どちらの方法も、アセトニトリル/0.02Mリン酸カリウム pH6.5緩衝液移動相系、25℃のカラム温度、及び5℃のサンプルトレイ温度を用いる勾配分離を組込んだ。1つの方法では、Zorbax RX-C8、250×4.6mm、5μmカラム、RX-C8、12.5×4.6mm、5μmガードカラム、流量1.0mL/分、及び紫外検出214nmを用いた。他の方法では、Zorbax RX-C8、150×2.1mm、5μmカラム、RX-C8、12.5×4.6mm、5μmガードカラム、流量0.5mL/分、及び紫外検出246nmを用いた。再構成及び再分散時間を、実施例Fに記載のものと同様の方式で決定した。懸濁液の外観を視覚的に決定した。
【０２５７】
2ロットの無菌商業規模のアザシチジン製剤を実験に使用した。各ロットの製剤を、再構成の準備のために、凍結乾燥粉末の均一混合物として調製し、ラベルを付したバイアルに置いた。
【０２５８】
実験１：各ロットのアザシチジン製剤から5つのバイアルを、4mLの冷蔵したWFI（2〜8℃）で再構成し、直ちに冷凍庫（-20℃）に24時間置いた。24時間後、冷凍したバイアルを25℃の一定温度のオーブンに置いた。赤外線（IR）放射温度計を用いて5分ごとに各バイアルの温度を記録した。各バイアルの内容物の外観、すなわち、内容物が凍っており、どの程度それが凍っているかについても、この時点で評価した。内容物がおよそ25℃の温度に達するまで、各バイアルについて5分ごとに、温度及び外観を評価した。
【０２５９】
この実験結果は、バイアル温度が55〜70分で24℃まで平衡化したことを示した。冷凍した懸濁液を30分後に解凍した。各時点での両方のグループにおいて、いくつかの試料で温度の不均衡が見られた。いくつかのバイアルが70分後に25℃に達していなかったという観察は、バイアル温度/外観を得るために、オーブンのドアが頻繁に開け/閉めされたことによるものであろう。実験2のために、45分間の解凍時間を設定した。
【０２６０】
実験2：適切な数のアザシチジン製剤バイアルを、上記のように冷蔵したWFIで再構成し、冷凍庫（-20℃）に置いた。24、48及び72時間の貯蔵時間後に、バイアルを25℃の一定温度のオーブンに移して、45分間解凍させた。解凍後、バイアルの内容物を、例えば、HPLCで分析した。全てのバイアルについて同日に試験をおこなった。これを、1日目に72時間の試料、2日目に48時間の試料、3日目に24時間の試料を希釈すること/冷凍すること、及び4日目に全ての試料を分析することによって達成した。冷凍したバイアルに加えて、T0（ベースライン）として使用するために、1セットの製剤バイアルを再構成し、希釈し、直ちに分析した。希釈時間を予め決定し、T0試料を第1に分析し、24時間の試料を第2に分析し、48時間の試料を第3に分析し、72時間の試料を最後に分析するように調節した。また、これらの試料について、各バイアルの再構成時間、再分散時間、及び懸濁液の外観を測定した。
【０２６１】
48時間の試料の希釈後にWFIが卓上に放置されていたために、24時間の試料を室温のWFIで希釈した。24時間の試料の希釈後、WFIを冷蔵庫において、T0試料の希釈に備えた。
【０２６２】
この実験の結果は、表５及び６に見ることができる。アッセイ結果（％ラベル・クレーム）を、方法ごとに報告し、各バイアルに存在することが知られる試料の質量について補正した。アッセイ、関連物質、再構成時間及び再分散時間の分析についての全ての結果は、現在の仕様基準を合格した。24、48及び72時間の実験時点及び45分の25℃への平衡化で、再分散時間は、懸濁液中に微細な白色粒子の出現する0.3分であった。安全率基準（ここで、T＝0から後の延長された貯蔵への変化は2％以下に制限された。）を適用することによって、そのアッセイ結果を更に評価した。両方の製剤ロットについて72時間時点の全てのアッセイした試料は、2％基準以内であった。これら結果は、冷蔵したWFIで再構成し、冷凍条件（-20℃）で貯蔵したVidaza（登録商標）製剤バイアルが、72時間まで安定であることを支持する。冷凍条件で最大72時間の貯蔵後の試料は、無菌を維持した。
【表５】
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【表６】
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【０２６３】
本開示は、特定の実施態様及び実施例と組合せて記載されているが、特に指示しない限り、請求項に係る発明を、そのような特定の実施態様及び実施例まで過度に限定すべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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