(57)【要約】【解決手段】  本発明の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画する方法は、患者の心臓の３次元画像データを受信する段階と、３次元画像データを利用して、患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階と、シミュレーションに基づいて、患者別に心臓手術を計画する段階とを備える。心臓手術は、患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる。【選択図】  図１
2014512201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者別に心臓手術を計画する方法であって、
患者の心臓の３次元画像データを受信する段階と、
前記３次元画像データを利用して、前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階と、
前記シミュレーションする段階に基づいて、前記患者別に心臓手術を計画する段階と
を備え、
前記心臓手術は、前記患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる方法。
【請求項２】
前記３次元画像データは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、超音波、および、核トレーサ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｃｅｒ）のうち少なくとも１つで得られる３次元画像データである請求項１に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項３】
生検データ、心電図データ、移植可能デバイスに記録されたデータ、および、侵襲的な電気マッピングデータのうち少なくとも１つを含む患者別の追加データを受信する段階をさらに備え、
前記シミュレーションする段階は、前記患者別の追加データを利用する請求項１に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項４】
前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階は、前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の幾何学モデルを構築する段階を有し、
前記幾何学モデルは、前記３次元画像データを用いて、前記患者について決定された、リモデリングされた組織領域、および、正常組織領域を含む請求項１に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項５】
前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階はさらに、前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルにおける組織繊維配向を推測する段階を有する請求項４に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項６】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心室および左心室の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、前記３次元画像データに基づき、複数の異なる領域に分割され、
前記複数の異なる領域は、瘢痕組織領域、正常組織領域、および、正常組織領域と瘢痕組織領域との間の遷移ゾーンに一致する画像データを含み、前記遷移ゾーンは、梗塞境界ゾーン組織領域を含み、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする段階は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする段階であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、心室性不整脈を緩和するべくアブレーション手術を計画することである
請求項５に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項７】
前記心室性不整脈は、心室頻拍および心室細動の一方である請求項６に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項８】
前記患者別に心臓手術を計画することは、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする段階によって、心室頻拍の形成中心を特定することを含む請求項６に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項９】
前記患者別に心臓手術を計画することは、心室頻拍のクリティカル経路、または、前記形成中心に対応する３次元渦巻波フィラメント、および、心室頻拍回路の一部である瘢痕組織の領域を通り前記領域の周囲を取り囲む他の低速伝導経路を特定することを含み、
前記患者別に心臓手術を計画することはさらに、前記３次元渦巻波フィラメントまたは前記心室頻拍の他のクリティカル経路の少なくとも一部に一致するようにアブレーションを計画することを含む請求項８に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１０】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心房および左心房の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、線維性組織領域であり、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする段階は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心房および左心房の電気生理学活動をシミュレーションする段階であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、心房細動を緩和するべくアブレーション手術を計画することである請求項５に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１１】
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする段階は、前記患者の心臓の少なくとも一部分の電気機械活動をシミュレーションする段階であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、前記患者が心臓再同期療法に適しているか否かを判断することを含む請求項１から５のいずれか一項に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１２】
前記患者別に心臓手術を計画することは、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することを含む請求項１１に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１３】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することは、前記シミュレーションする段階によって得られた、電気的活性化もしくは機械的活性化が最も遅い領域、または、電気機械遅延が最も長い領域に基づいて行われる請求項１２に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１４】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することは、前記シミュレーションする段階によって得られた、局所的もしくは全体的なエネルギー消費量、または、心筋効率に基づいて行われる請求項１２に記載の患者別に心臓手術を計画する方法。
【請求項１５】
コンピュータに患者別に心臓手術を計画する手順を実行させるためのプログラムであって、
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、
患者の心臓の３次元画像データを受信する手順と、
前記３次元画像データを利用して、前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする手順と、
前記患者別に心臓手術を計画するべく前記シミュレーションする手順の結果を提供する手順と
を備え、
前記心臓手術は、前記患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させるプログラム。
【請求項１６】
前記３次元画像データは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、超音波、および、核トレーサ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｃｅｒ）のうち少なくとも１つで得られる３次元画像データである請求項１５に記載のプログラム。
【請求項１７】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、
生検データ、心電図データ、移植可能デバイスに記録されたデータ、および、侵襲的な電気マッピングデータのうち少なくとも１つを含む患者別の追加データを受信する手順をさらに備え、
前記シミュレーションする手順は、前記患者別の追加データを利用する請求項１５に記載のプログラム。
【請求項１８】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、
前記３次元画像データを用いて、前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションするべく、前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の幾何学モデルを構築する手順をさらに備え、
前記幾何学モデルは、前記３次元画像データを用いて、前記患者について決定された、リモデリングされた組織領域、および、正常組織領域を含む請求項１５に記載のプログラム。
【請求項１９】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルにおける組織繊維配向を推測する手順をさらに備える請求項１８に記載のプログラム。
【請求項２０】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心室および左心室の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、瘢痕組織領域、および、梗塞境界ゾーン組織領域に分割されており、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、心室性不整脈を緩和するべくアブレーション手術を計画する手順である
請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２１】
前記心室性不整脈は、心室頻拍および心室細動の一方である請求項２０に記載のプログラム。
【請求項２２】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする手順によって、心室頻拍の形成中心を特定する手順を含む請求項２０に記載のプログラム。
【請求項２３】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、前記形成中心に対応する３次元渦巻波フィラメントを特定する手順を含み、
前記患者別に心臓手術を計画する手順はさらに、前記３次元渦巻波フィラメントの少なくとも一部分に一致するようにアブレーションを計画する手順を含む請求項２２に記載のプログラム。
【請求項２４】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心房および左心房の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、線維性組織領域であり、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心房および左心房の電気生理学活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、心房細動を緩和するべくアブレーション手術を計画する手順である
請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２５】
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも一部分の電気機械活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、前記患者が心臓再同期療法に適しているか否かを判断する手順を含む請求項１５から１９のいずれか一項に記載のプログラム。
【請求項２６】
前記患者別に心臓手術を計画する手順は、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画する手順を含む請求項２５に記載のプログラム。
【請求項２７】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画する手順は、前記シミュレーションする手順によって得られた、電気的活性化もしくは機械的活性化が最も遅い領域、または、電気機械遅延が最も長い領域に基づいて行われる請求項２６に記載のプログラム。
【請求項２８】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することは、前記シミュレーションする手順によって得られた、局所的もしくは全体的なエネルギー消費量、または、心筋効率に基づいて行われる請求項２６に記載のプログラム。
【請求項２９】
患者別に心臓手術を計画するシステムであって、プログラムが設定されたデータプロセッサを備え、
前記プログラムは、前記データプロセッサに、
患者の心臓の磁気共鳴画像法による３次元画像データを受信する手順と、
前記３次元画像データを利用して、前記患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする手順と、
前記患者別に心臓手術を計画するべく前記シミュレーションする手順の結果を提供する手順と
を実行させるためのプログラムであり、
前記心臓手術は、前記患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させるシステム。
【請求項３０】
前記３次元画像データは、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、超音波、および、核トレーサ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｃｅｒ）のうち少なくとも１つで得られる３次元画像データである請求項２９に記載のシステム。
【請求項３１】
前記プログラムは、前記データプロセッサに、生検データ、心電図データ、移植可能デバイスに記録されたデータ、および、侵襲的な電気マッピングデータのうち少なくとも１つを含む患者別の追加データを受信する手順をさらに実行させるためのプログラムであり、
前記シミュレーションする手順は、前記患者別の追加データを利用する請求項２９に記載のシステム。
【請求項３２】
前記プログラムは、前記データプロセッサに、前記３次元画像データを用いて、前記患者の心臓の少なくとも一部分の電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションするべく、前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の幾何学モデルを構築する手順をさらに実行させるためのプログラムであり、
前記幾何学モデルは、前記３次元画像データを用いて、前記患者について決定された、リモデリングされた組織領域、および、正常組織領域を含む請求項２９に記載のシステム。
【請求項３３】
前記プログラムは、前記データプロセッサに、前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルにおける組織繊維配向を推測する手順をさらに実行させるためのプログラムである請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心室および左心室の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、瘢痕組織領域、および、梗塞境界ゾーン組織領域に分割されており、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、心室性不整脈を緩和するべくアブレーション手術を計画することである請求項３３に記載のシステム。
【請求項３５】
前記心室性不整脈は、心室頻拍および心室細動の一方である請求項３４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記患者別に心臓手術を計画することは、前記患者の心臓の少なくとも前記右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする手順によって、心室頻拍の形成中心を特定することを含む請求項３４に記載のシステム。
【請求項３７】
前記患者別に心臓手術を計画することは、前記形成中心に対応する３次元渦巻波フィラメントを特定することを含み、
前記患者別に心臓手術を計画することはさらに、前記３次元渦巻波フィラメントの少なくとも一部に一致するようにアブレーションを計画することを含む請求項３６に記載のシステム。
【請求項３８】
前記患者の心臓の前記少なくとも一部分の前記幾何学モデルは、前記患者の心臓の右心房および左心房の少なくとも幾何学モデルを含み、
前記リモデリングされた組織領域は、線維性組織領域であり、
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも前記右心房および左心房の電気生理学活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、心房細動を緩和するべくアブレーション手術を計画することである請求項３３に記載のシステム。
【請求項３９】
前記電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする手順は、前記患者の心臓の少なくとも一部分の電気機械活動をシミュレーションする手順であり、
前記患者別に心臓手術を計画することは、前記患者が心臓再同期療法に適しているか否かを判断することを含む請求項２９から３３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項４０】
前記患者別に心臓手術を計画することは、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することを含む請求項３９に記載のシステム。
【請求項４１】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することは、前記シミュレーションする手順によって得られた、電気的活性化もしくは機械的活性化が最も遅い領域、または、電気機械遅延が最も長い領域に基づいて行われる請求項４０に記載のシステム。
【請求項４２】
前記心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することは、前記シミュレーションする手順によって得られた、局所的もしくは全体的なエネルギー消費量、または、心筋効率に基づいて行われる請求項４０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願＞
本願は、米国仮特許出願第６１／４４１，９４７号（出願日：２０１１年２月１１日）に基づき優先権を主張する。当該仮出願の内容はすべて、参照により本願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＮＩＨから認可された認可番号：ＨＬ０９４６１０、ＨＬｌ０３４２８、ＨＬ０９９２７５およびＨＬｌ０３０９０、ならびに、ＮＳＦから認可された認可番号：ＣＢＥＴ−０９３３０２９の政府支援の元で成された。米国政府は、本発明に対して所定の権利を有する。
【０００３】
本願で請求する本発明の実施形態の技術分野は、患者別に心臓手術を計画するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
心室頻脈（ＶＴ）は、心筋梗塞（ＭＩ）の状況下で頻繁に発生する。カテーテルアブレーションは、多くの種類の不整脈の治療法として最先端となった有望な治療方法である(E. Delacretaz, W. G. Stevenson, Catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with coronary heart disease: part I: Mapping. Pacing Clin. Electrophysiol. 24, 1261-1277 (2001); K. Soejima, M. Suzuki, W. H. Maisel, C. B. Brunckhorst, E. Delacretaz, L. Blier, S. Tung, H. Khan, W. G. Stevenson, Catheter ablation in patients with multiple and unstable ventricular tachycardias after myocardial infarction: short ablation lines guided by reentry circuit isthmuses and sinus rhythm mapping. Circulation. 104, 664-669 (2001))。しかし、カテーテルアブレーションは、ＭＩ関連ＶＴを無くす上で成功率が低く、初期成功率は５８％にとどまり、繰り返し治療した後の最終的な成功率は７１％である。合併症の発症率は治療を受けた患者のうち８％と高くなっている(D. J. Callans, E. Zado, B. H. Sarter, D. Schwartzman, C. D. Gottlieb, F. E. Marchlinski, Efficacy of radiofrequency catheter ablation for ventricular tachycardia in healed myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 82, 429- 432 (1998))。
【０００５】
梗塞に関連するＶＴについてカテーテルアブレーションの有効性が低いのは、アブレーションの対象を特定するための現在の電圧およびペースマッピング技術に数多くの制限があることが要因である。例えば、マップと人体構造とを相関付ける際に曖昧な点がある((J. Dong, D. Dalal, D. Scherr, A. Cheema, S. Nazarian, K. Bilchick, I. Almasry, A. Cheng, C. A. Henrikson, D. Spragg, J. E. Marine, R. D. Berger, H. Calkins, Impact of heart rhythm status on registration accuracy of the left atrium for catheter ablation of atrial fibrillation. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 18, 1269-1276 (2007))。また、現在のマッピング技術が採用しているポイント毎のサンプリング方式に起因して、アブレーション対象を特定する際の分解能が不十分であることが挙げられる(J. Brugada, A. Berruezo, A. Cuesta, J. Osca, E. Chueca, X. Fosch, L. Wayar, L. Mont, Nonsurgical transthoracic epicardial radiofrequency ablation: an alternative in incessant ventricular tachycardia. J. Am. Coll. Cardiol. 41, 2036-2043 (2003); E. Sosa, M. Scanavacca, A. d'Avila, F. Oliveira, J. A. Ramires, Nonsurgical transthoracic epicardial catheter ablation to treat recurrent ventricular tachycardia occurring late after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 35, 1442-1449 (2000); H. Zhong, J. M. Lacomis, D. Schwartzman, On the accuracy of CartoMerge for guiding posterior left atrial ablation in man Heart Rhythm. 4, 595-602 (2007))。さらに、ＶＴ発生時に心悸動が梗塞発生箇所の周囲／内部を伝搬する際の複雑な３Ｄ経路は、心室表面の電気検査のみに基づいて再構築するのが難しい(J. M. de Bakker, F. J. van Capelle, M. J. Janse, A. A. Wilde, R. Coronel, A. E. Becker, K. P. Dingemans, N. M. van Hemel, R. N. Hauer, Reentry as a cause of ventricular tachycardia in patients with chronic ischemic heart disease: electrophysiologic and anatomic correlation. Circulation. 77, 589-606 (1988); N. Peters, A. Wit, Myocardial architecture and ventricular arrhythmogenesis. Circulation. 97, 1746-1754 (1998))。このような制限によって、手術時間が長時間化し、穿孔、血栓塞栓および放射線過剰暴露の危険性が大幅に高くなり、治療の成功率が抑制される。
【０００６】
梗塞に関連するＶＴの最適なアブレーション対象を迅速かつ正確に特定する新しい方法によると、手術後の合併症の発生率を抑えつつも、この治療方法の有効性が劇的に改善されるとともに耐性が大幅に高くなる。この結果、患者の生命および社会全体の両方に対して、医学的およびコスト的に大きな影響を与える。
【０００７】
また、心不全は、疾病率および死亡率の大きな要因となる疾患であり、全世界的に医療費の大部分を占めている。心不全患者は、心収縮同期不全が見られることが多く、心臓収縮機能が低減する。心臓再同期療法（ＣＲＴ）は、心臓の収縮を再調整するべく両心室（ｂｉ−Ｖ）ペーシングを採用する治療法であり、心不全患者には有効な治療法である。ＣＲＴは、心不全の兆候を改善し入院を低減することが分かっているが、患者の約３０％にはこの治療が有効でない。ＣＲＴの有効可能性を特定する現在の方法の予測精度が低いのは、同期不全が発生している心臓毎に最適な再同期を実現するために考慮する必要がある複雑な病態生理学上および電気機械的な要素に対する理解が不完全であるためである。
【０００８】
このため、患者別に心臓手術を計画するシステムおよび方法を改良する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画する方法は、患者別に心臓手術を計画する方法であって、患者の心臓の３次元画像データを受信する段階と、３次元画像データを利用して、患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階と、シミュレーションする段階に基づいて、患者別に心臓手術を計画する段階とを備える。心臓手術は、患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる。
【００１０】
本発明の実施形態に係るコンピュータ可読媒体は、患者別に心臓手術を計画するためのコンピュータ実行可能コードを含む。コンピュータ実行可能コードは、コンピュータに実行されると、当該コンピュータに、患者の心臓の３次元画像データを受信する手順と、３次元画像データを利用して、患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする手順と、患者別に心臓手術を計画するべく前記シミュレーションする手順の結果を提供する手順とを実行させる命令を含む。心臓手術は、患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる。
【００１１】
本発明の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画するシステムは、コンピュータ実行可能コードが設定されているデータプロセッサを備える。当該コンピュータ実行可能コードは、データプロセッサによって実行されると、データプロセッサに、患者の心臓の磁気共鳴画像法による３次元画像データを受信する手順と、３次元画像データを利用して、患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする手順と、患者別に心臓手術を計画するべくシミュレーションする手順の結果を提供する手順とを実行させる命令を含む。心臓手術は、前記患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
その他の目的および利点は、明細書、図面および例を参照することによって明らかになるであろう。
【００１３】
【図１】Ａ−Ｇは、本発明の実施形態に係るモデル作成パイプラインを示す図であり、Ａは、対応する分割を施した梗塞が発生した犬の心臓の体外ＭＲＩであり、Ｂは、心外膜を半透明にした３Ｄモデルであり、Ｃは、ＤＴＭＲＩから取得した線維の流線図であり、Ｄは、対応する分割を施した梗塞が発生した豚の心臓の体内ＭＲＩであり、Ｅは、心外膜を半透明にしたモデルであり、Ｆは、近似した線維の流線図であり、Ｇは、健康な筋細胞およびＧＺ細胞の活動電位を示す図である。
【００１４】
【図２】Ａ−Ｃは、犬の心臓でＶＴを発生させた場合を示し、Ａは、ＰＥＳ（ＧＺは白で輪郭を示す）発生時の膜内外電位マップであり、Ｂは、活性化マップ、ＶＴ形態学１であり、心外膜および右室心内膜への８の字型のリエントリーを示しており、リエントリー回路は、ＧＺ内に配置されている２つのＩ型のフィラメント（ピンクのライン）の周囲に形成されており、心外膜および右室心内膜上に端点が配置されている様子を示し、Ｃは、ＶＴ形態学２であり、心外膜上への８の字型のリエントリーおよび心内膜の突破口（白い点）が現れており、リエントリーは、２つのＩ型のフィラメントの周囲に形成されており、端点は心外膜および瘢痕に位置している。
【００１５】
【図３】Ａ−Ｃは、ＧＺの形態浸食を示しており、Ａは、ＧＺ体積が本来の６４％のモデルを示し、ＢおよびＣは、ＰＥＳ後に発生した２つのＶＴ形態学の活性化マップを示し、両方において、心外膜上に突破口が現れ、Ｕ型フィラメントの周囲に形成されており、端点は瘢痕上に位置している。
【００１６】
【図４】ＡおよびＢは、アブレーションにおいてフィラメントを対象にしている様子を示す図であり、Ａは、図３のＢおよび図３のＣに示すＵ型フィラメントが形成されている箇所にアブレーションを実施すると、ＶＴが発生しなくなる様子を示し、Ｂは、図２のＣに示すＩ型のフィラメントのうち１つのみにアブレーションを実施すると、アブレーションが失敗に終わり、リエントリーは、別のＩ型フィラメントの周囲に形成され、端点は心外膜および瘢痕に位置する様子を示す。
【００１７】
【図５】Ａ−Ｆは、ＧＺ電気生理学特性に対するフィラメント位置の感度を示す図であり、Ａは、ＧＺ（白の斑点）において２０％の瘢痕を持つモデルを示し、Ｂは、ＧＺ内の瘢痕密度の関数として完全にＧＺを活性化するために必要な時間を示し、ＣおよびＤは、２０％および６０％の瘢痕を含むＧＺの活性化マップ、フィラメントおよび疑似ＥＣＧを示し、ＥおよびＦは、２０％および６０％の健康な心筋で形成されるＧＺについて同じ内容を示す図である。
【００１８】
【図６】Ａ−Ｆは、本発明の実施形態に係る豚の心臓において成功したアブレーションの回顧的バリデーションを示す図であり、Ａは、アブレーション前後の体内ＭＲＩであり、カテーテル先端（白い点）の位置と共にＣＴ（半透明に表示）から左心室（ＬＶ）心内膜を再構築し、Ｂは、アブレーション前のＭＲＩから再構築されたモデルを示し（心外膜およびＧＺは半透明にする）、Ｃは、シミュレーションされたＶＴ活性化マップであり、リエントリーはフィラメントの周囲に形成されており、端点は隔膜および瘢痕の右心室側に位置している様子を示し、Ｄは、実験のアブレーションをモデルに導入してもＶＴが発生しないことを示し、Ｅは、フィラメントを対象としたアブレーションによって、ＶＴが発生しないようになることを示し、Ｆは、ＶＴアブレーションが成功した心臓の別の例を示し、対応するＶＴシミュレーションおよび予想される最適アブレーションターゲットも図示されている。
【００１９】
【図７】Ａ−Ｆは豚の心臓において失敗したアブレーションの回顧的バリデーションを示し、Ａは、ＣＴから左室心内膜を再構築しており、アブレーション前後の体内ＭＲＩを示し、Ｂは、モデル再構築を示しており（心外膜および心内膜は半透明にしている）、Ｃは、シミュレーションされたＶＴ活性化マップであり、８の字型のリエントリーは前方ＲＶ（右心室）に位置している様子を示し、Ｄは、実験のアブレーションをモデルに導入してもアブレーションが失敗することを示し、Ｅは、シミュレーションで予測した最適アブレーション対象を示し、Ｆは、アブレーションが失敗した心臓の別の例を示し、シミュレーションしたＭＩ関連のＶＴおよび予測された最適アブレーション対象も示す。
【００２０】
【図８】本発明の実施形態に係る、ＤＨＦ電気機械技術の画像ベースのモデリングの方法の概要を説明するための概略図であり、電気的成分および機械的成分による心臓の幾何学的画像は、ＤＨＦの犬の心臓の画像をリモデリングしたものであり、薄い水色の矢印は、伝導が低速化し、カルシウムが乱れ、硬直度が増すというリモデリングの特徴がモデルのどの箇所に組み込まれたかを表す。
【００２１】
【図９】Ａは、健康な心臓（上側）およびＤＨＦの心臓（下側）についてＬＢＢＢの際の経壁電気マップを示す短軸像であり、Ｂは、健康な心臓（上側）およびＤＨＦの心臓（下側）についてＬＢＢＢの際の経壁ＥＭＤマップを示す短軸像であり、Ｃは、健康な心臓（上側）およびＤＨＦの心臓（下側）についてＬＢＢＢの際の電気活性化時間および機械活性化時間の相関関係を示す図である。
【００２２】
【図１０】Ａは、本発明の実施形態に係る、ＭＩ発生後の犬の心臓のＭＲＩをベースとする電気機械的モデルの機械的成分を示すコンピュータメッシュを示す図であり、梗塞発生箇所（梗塞周囲部分を持つ瘢痕）は、青で境界を示しており、Ｂは、２つの時点における洞律動の際の線維の歪み（ｆｉｂｅｒ  ｓｔｒａｉｎ）の経壁分布を示す図であり、基準状態は負荷がかかっていない状である。
【００２３】
【図１１】Ａは、ＬＶペーシング箇所の関数としてｄＰ／ｄｔｍａｘの増加率を示すマップであり、赤い点がＬＶペーシング箇所を示しており、Ｂは、ＬＶペーシング箇所とＥＭＤが最も長い領域との間の長手距離と、ｄＰ／ｄｔｍａｘの増加率との相関関係を示している。
【００２４】
【図１２】Ａは、ＬＢＢＢおよびその後のＣＲＴにおける一回仕事量（左）、総心室エネルギー消費量（中央）および心筋効率（右）を示す棒グラフであり、値はＬＢＢＢ値に対して正規化されており、Ｂは、ＬＢＢＢおよびその後のＣＲＴにおけるＡＴＰ消費量の分布を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一部の実施形態は、以下で詳細に説明される。実施形態を説明する際には、分かりやすいように特定の用語を用いる。しかし、本発明は、選択した特定の用語に限定されるものではない。当業者であれば、他の均等な構成要素を用いることが可能なことを認めるであろうし、本発明の広義の概念から逸脱することなく得られた他の方法にも想到するであろう。「背景技術」および「発明を実施するための形態」を含めた本明細書で引用する参照文献はすべて、個別に組み込んだのと同様に、参照により本願に組み込む。
【００２６】
本発明の一部の実施形態によると、新型のマルチスケール電気生理学的モデリング方法を導入している。当該方法は、「仮想電気生理学（ＥＰ）研究」と呼ばれ、心臓毎に梗塞に関連する単源性心室頻拍（ＶＴ）のカテーテルアブレーションの最適ターゲットの予測に応用する。ＶＴアブレーションの最適ターゲットを構成するのが何かの判断は、今日の研究で得られた心筋梗塞（ＭＩ）におけるＶＴの形成についての新たな機械的側面からの理解に基づいて成される。心臓毎に固有の梗塞形態があるがそれぞれの心臓において最適アブレーションターゲットがどこに位置するかの予測は、本発明の一部の実施形態によると、心臓における電気生理学的特性のＭＲＩをベースとしたマルチスケールコンピュータモデリングに基づいて行われる。高度な画像処理ツールおよびコンピュータ人体構造ツール (H. Ashikaga, T. Sasano, J. Dong, M. M. Zviman, R. Evers, B. Hopenfeld, V. Castro, R. H. Helm, T. Dickfeld, S. Nazarian, J. K. Donahue, R. D. Berger, H. Calkins, M. R. Abraham, E. Marban, A. C. Lardo, E. R. McVeigh, H. R. Halperin, Magnetic resonance-based anatomical analysis of scar-related ventricular tachycardia: implications for catheter ablation Circ. Res. 101, 939-947 (2007); M. F. Beg, P. A. Helm, E. McVeigh, M. I. Miller, R. L. Winslow, Computational cardiac anatomy using MRI Magn. Reson. Med. 52, 1167-1174 (2004))、および、ＭＲＩをベースに心臓毎にモデル形成を行う高スループットのパイプライン(F. Vadakkumpadan, H. Arevalo, A. J. Prassl, J. Chen, F. Kickinger, P. Kohl, G. Plank, N. Trayanova, Image-based models of cardiac structure in health and disease Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 2, 489-506 (2010))および高度な数的なシミュレーションおよび分析の方法(E. Vigmond, M. Hughes, G. Plank, L. J. Leon, Computational tools for modeling electrical activity in cardiac tissue. J. Electrocardiol. 36, 69-74 (2003))を利用して、それぞれの梗塞形態に対応付けられているＶＴ回路を評価し、所与の心臓におけるＶＴアブレーションの最適ターゲットを予測する。この方法によれば、ＶＴアブレーションの臨床診断法において大きなパラダイムシフトへつながる可能性があり、心臓毎に行われる最適アブレーションターゲットの特定は、臨床診断の前に現在のシミュレーション方法によって非侵襲的に実行されることになる。カテーテルアブレーションの実行は、侵襲性が最小限に抑えられ、迅速かつ正確になり、梗塞に関連するＶＴをすべて根絶させる。
【００２７】
最初に、梗塞が発生した心臓におけるＶＴの管理について新たに判明した機械的側面からの知識、および、この新しい知識によって、どのようにすれば、心臓毎に不整脈をコンピュータモデリングに基づき、ＶＴアブレーションの最適ターゲットの正確な予測が可能になるのか、を説明する。その後、動物実験に基づき、最適アブレーションターゲットを正確に特定することについて、この「仮想ＥＰ研究」方法の成功例を説明する。
【００２８】
＜体外的および体内的な梗塞が発生した心臓毎の電気生理学的特徴のコンピュータモデリング＞
＜体外的心臓モデル＞  ＭＩの際にＶＴを維持する機械特性を理解するべく、そして、この知識をどのように利用すれば梗塞関連のＶＴアブレーションの最適ターゲットを決定できるかについて理解するべく、高解像度の体外ＭＲＩスキャンおよび拡散テンソル（ＤＴ）−ＭＲＩスキャンから再構築されたＭＩを持つ犬の心臓の、生物物理学的に詳細なモデルを利用した。図１のＡからＣは、犬の心臓のモデルの幾何学的側面および構造的側面を生成することを示している。心室において梗塞が発生した部分の組織は、残りの心筋部分とは区別しており、梗塞部分についてはさらに、梗塞瘢痕およびリモデリングされた心筋に分割しており（図１のＡ）、リモデリングされた心筋は通常、臨床ＭＲ画像においてリモデリングされた組織の外観から、境界領域、梗塞周囲領域またはグレーゾーン領域と呼ばれる(A. Schmidt, C. F. Azevedo, A. Cheng, S. N. Gupta, D. A. Bluemke, T. K. Foo, G. Gerstenblith, R. G. Weiss, E. Marban, G. F. Tomaselli, J. A. Lima, K. C. Wu, Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 115, 2006-2014 (2007))。以下では、「グレーゾーン（ＧＺ）」という用語を用いる。このように梗塞を分割することで、ＧＺ組織の長尺状部分と、電気的に不活性の瘢痕組織とが互いに入り組んでおり、瘢痕内に多くのチャネルが形成されている様子が示されている。心房を心室から分離すると、モデルの幾何学的再構築が完了する（図１のＢ）。線維の方向は、ＤＴ−ＭＲＩデータに基づいて決まる（図１のＣ）。同様の体外ＭＲＩベースの心臓再構築方法を本発明者達の最近の研究で利用している(J. D. Moreno, Z. I. Zhu, P. C. Yang, J. R. Bankston, M. T. Jeng, C. Kang, L. Wang, J. D. Bayer, D. J. Christini, N. A. Trayanova, C. M. Ripplinger, R. S. Kass, C. E. Clancy, A computational model to predict the effects of class I anti-arrhythmic drugs on ventricular rhythms Sci. Transl. Med. 3, 98ra83 (2011); K. S. McDowell, H. J. Arevalo, M. M. Maleckar, N. A. Trayanova, Susceptibility to arrhythmia in the infarcted heart depends on myofibroblast density Biophys. J. 101, 1307-1315 (2011); V. Gurev, T. Lee, J. Constantino, H. Arevalo, N. A. Trayanova, Models of cardiac electromechanics based on individual hearts imaging data: image-based electromechanical models of the heart Biomech. Model. Mechanobiol. 10, 295-306 (2011))。
【００２９】
犬の心臓の特徴は、ＧＺが広範にわたる点であり(P. Ursell, P. Gardner, A. Albala, J. F. Jr., A. Wit, Structural and electrophysiological changes in the epicardial border zone of myocardial infarcts during infarct healing. Circ. Res. 56, 436-452 (1985))、梗塞が発生した豚（本願の方法の可能性を証明するために利用する動物モデル。以下を参照されたい）および人間の心臓は、催不整脈性でありＧＺが小さいことが分かっている。梗塞瘢痕が同じであるがＧＺ体積が異なる（小さい）幾何学的心臓モデルを作成するべく、ＧＺは「形態が浸食され」、物体トポロジーを変化させることなくＧＺ体積を小さくする。
【００３０】
＜体内心臓モデル＞
本願のシミュレーション方法によれば最適アブレーションターゲットの予測に成功することを証明するべく、豚の心臓における梗塞関連のＶＴアブレーションについて回顧的モデリングによる考察を行った。モデルは、体内ＭＲＩスキャンからアブレーション前に生成された（図１のＤ）。本発明者達の知識の及ぶ限りにおいて、これは、体内ＭＲＩから作成した心臓モデルの開発および応用として最初の事例である。一般的な電気生理学的モデル生成パイプラインは体外で心臓のモデルを形成する場合と同様であるが、大きな相違点も存在した。最初の相違点は分割プロセスで見られる（図１のＤ）。当該プロセスでは、心外膜表面および心内膜表面の境界を示す手動で特定された目印の周囲で三次スプラインを当てはめることによって、心室を分割した。完全体内幾何学的モデルは、図１のＥに示す。二番目の相違点は、線維配向はこの場合には得られないという点にある。このため、線維配向は、新型の幾何学を利用した方法を用いて体内で再構築した心臓（図１のＦ）で割り当てる(J. D. Bayer, R. Blake, G. Plank, Trayanova N, Novel rule based algorithm for assigning myocardial fiber orientation to computation heart models. Ann Biomed Eng. , (in submission) (2012))。
【００３１】
＜電気生理学的特性の割り当て＞
体外および体内の電気生理学的心室モデルは、通常組織およびＧＺ組織に割り当てる電気生理学的特性を異ならせることによって完成した。これらの領域における活動電位の生物物理学的に詳細なモデル（以下の「方法」のセクションを参照のこと）は、図１のＧに示す。瘢痕およびアブレーション損傷は、電気的に絶縁性であると仮定された。
【００３２】
＜梗塞関連の単源性心室頻拍の３Ｄ形成中心は、梗塞ＧＺ内に含まれる＞
犬の体外モデル（ＧＺ体積＝５．０ｃｍ３）を用いて、２７個の異なる心内膜位置から送られる電気刺激（ＰＥＳ）のプログラミングをシミュレーションした。ＰＥＳプロトコルは、６脈拍についてサイクル長が３００ｍｓのペーシングの後に、ＶＴが発生するまでより短い間隔で１回または２回の早期期外刺激が生成されたもので、実験的研究で利用されるプロトコルと同様であった(H. Ashikaga, T. Sasano, J. Dong, M. M. Zviman, R. Evers, B. Hopenfeld, V. Castro, R. H. Helm, T. Dickfeld, S. Nazarian, J. K. Donahue, R. D. Berger, H. Calkins, M. R. Abraham, E. Marban, A. C. Lardo, E. R. McVeigh, H. R. Halperin, Magnetic resonance-based anatomical analysis of scar-related ventricular tachycardia: implications for catheter ablation Circ. Res. 101, 939-947 (2007); T. Sasano, A. D. McDonald, K. Kikuchi, J. K. Donahue, Molecular ablation of ventricular tachycardia after myocardial infarction. 12, 1256-1258 (2006))。２７個のペーシング箇所のうち８個で、ＰＥＳの後にモデルで単源性心室頻拍が発生した。ＶＴは、刺激を加えた期間の全期間である２ｓにわたって持続した。「方法」のセクションで説明するが、全てのケースで疑似ＥＣＧが算出された。
【００３３】
発生したＶＴの全てについて、リエントリーの開始はＧＺ内で見られた。図２のＡは、左室心尖部からＰＥＳのリエントリー開始に至る事象を示す膜内外電位マップを示す図である。ＧＺは、周囲の正常な組織に比べると、伝導が遅くなり回復時間が長くなっていることを示した（図２のＡ、２．１ｓ）。この結果、伝導ブロック（図２のＡ、２．２ｓ）、興奮波分裂（ｗａｖｅｂｒｅａｋ）、および、リエントリー形成（図２のＡ、２．５ｓ）が発生した。ＶＴが発生したすべてのＰＥＳ箇所について、リエントリー回路は、心外膜への８の字パターンとして現れた。
【００３４】
８個のペーシング箇所から誘導されたＶＴ形態は、全てが独特なものではなかった。疑似ＥＣＧを比較すると、２つの明確なＶＴ形態が明らかになった。第１のＶＴ形態は、２つの箇所においてＰＥＳの結果、どちらもＲＶで、発生したものであり、平均サイクル長は１９０ｍｓであった。リエントリー回路は、心外膜および右室心内膜に対して８の字パターンを持っていた（図２のＢ）。ＶＴ回路の形成の時空間的側面についてさらに考察を深めるべく、リエントリーの形成中心（フィラメント）を算出した（「方法」のセクションを参照のこと）。このＶＴ形態について、リエントリーは２つのＩ型のフィラメントの周囲を回り、端点は心外膜および右室心内膜に位置していた（図２のＢ、ピンクのライン）。フィラメントは、完全にＧＺ内に含まれており、端点はＶＴの期間中は同じ位置に留まっていた。
【００３５】
第２のＶＴ形態は、６つの左室心内膜箇所でＰＥＳの結果発生した。平均サイクル長は、２２２±１７ｍｓであり、第１のＶＴ形態よりも長くなった。心外膜への８の字型のリエントリーは、第１のＶＴ形態とは逆のキラリティーを持ち、左室心内膜表面および右室心内膜表面で突破口として現れた（図２のＣ）。これは、リエントリー活動が２つのＩ型のフィラメントの周囲に形成され、端点が心外膜および梗塞瘢痕に位置するためであった。フィラメントは心内膜まで延在していないので、心内膜では回転活動は観察されなかった。フィラメントは両方、ＶＴ期間の間常に、ＧＺ内に安定的に位置していた。
【００３６】
ＭＩが発生した催不整脈性の豚(K. H. Schuleri, M. Centola, R. T. George, L. C. Amado, K. S. Evers, K. Kitagawa, A. L. Vavere, R. Evers, J. M. Hare, C. Cox, E. R. McVeigh, J. A. C. Lima, A. C. Lardo, Characterization of Peri-Infarct Zone Heterogeneity by Contrast-Enhanced Multidetector Computed Tomography J. Am. Coll. Cardiol 53, 1699 <last_page> 1707 (2009))または人間(A. Schmidt, C. F. Azevedo, A. Cheng, S. N. Gupta, D. A. Bluemke, T. K. Foo, G. Gerstenblith, R. G. Weiss, E. Marban, G. F. Tomaselli, J. A. Lima, K. C. Wu, Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 115, 2006-2014 (2007))の心臓において特定された値まで形態浸食によりＧＺ体積が低減すると、ＧＺは壁内に含まれることとなり、犬の心室のように、心外膜まで延在することはなくなった。ＧＺが元の体積の６４％であるモデルでは（図３のＡ、ＧＺ＝３．２３ｃｍ３）、同じ２７個の心内膜箇所からのＰＥＳは、９個でＶＴを発生させ（平均サイクル長は２２７±２３ｍｓ）、２つの明確な疑似ＥＣＧ形態が見られた（図３のＢ−Ｃ）。どちらのＶＴ形態についても、ＶＴは、心内膜および心外膜の両方において突破口として現れており（図３のＢ−Ｃ）、８の字の壁内パターンが見られた。リエントリー活動は、１つのＵ型のフィラメントの周囲に形成されており、両方の端部が瘢痕につながっており、完全にＧＺ内に含まれていた。
【００３７】
ＧＺをさらに元の体積の３７％（１．８８ｃｍ３）まで低減すると、７か所からのＰＥＳによってＶＴが発生した。平均ＶＴサイクル長は１９６±７ｍｓで、全てのＶＴは形態が同じであった。ＶＴは同様に、全体がＧＺ内に位置している１つのＵ型のフィラメントの周囲に形成された。当該フィラメントは、シミュレーションの間において安定した状態が維持された。リエントリーは、壁内に留まり、心内膜表面および心外膜表面の両方において突破口が見られた。
【００３８】
＜臨界サイズ未満までＧＺが小さくなると、ＶＴは発生しない＞
さらにＧＺの形態浸食が進んで元の体積に対して１２．６％となり（０．７６ｃｍ３）臨界ＧＺ体積になると、どのペーシング箇所からもＶＴを発生させることができなくなった。この場合、ＧＺ体積は小さ過ぎてフィラメント形成を支持することができなかった。この臨界値未満のＧＺ体積では、ＶＴを発生させることができなかった。これらの結果から、この心臓ではフィラメント形成を支持するために必要な最小ＧＺ体積値があることが分かる。
【００３９】
本願のシミュレーションで得られた臨界ＧＺ体積は、実験で報告されたものと同様である。ＭＩが発生している豚の心臓の遅延造影（ｌａｔｅ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ（ＬＧＥ））による体内ＭＲＩを用いると、ＶＴが発生しない心臓はＧＺ体積が全梗塞体積の１３±５％であることが分かった(Estner et al (H. L. Estner, M. M. Zviman, D. Herzka, F. Miller, V. Castro, S. Nazarian, H. Ashikaga, Y. Dori, R. D. Berger, H. Calkins, A. C. Lardo, H. R. Halperin, The Critical Isthmus Sites of Ischemic Ventricular Tachycardia are in Zones of Tissue Heterogeneity, Visualized by Magnetic Resonance Imaging Heart Rhythm. (2011))。これらの発見事項は、本願での発見事項と一致している。ＧＺ体積が全梗塞体積の１２．６％まで低減したモデルでは（上述したように、臨界値は０．７６ｃｍ３）、ＶＴは発生しなかった。本願のシミュレーションでは、ＧＺ体積が大きい場合にはより多数の安定したフィラメントを支持することが可能となり、同じ梗塞形状から複数のＶＴ形態が発生することが分かる（図２から図３）。ＧＺ体積が中程度の場合には、通常は１つのフィラメントを支持することが可能であり、ＰＥＳ箇所に関わらず同じＶＴ形態が見られ、ＧＺ体積が臨界値未満の場合には、リエントリー活動を支持する電気的にモデリングし直された組織の量が不十分であるために、ＶＴは発生しなかった。
【００４０】
＜最適なＶＴアブレーションのためにＧＺ内のフィラメントをターゲットとする＞
上述した結果からは、ＧＺのサイズを小さくし、臨界体積値未満まで引き下げてリエントリー活動を維持するべくカテーテルアブレーションをＧＺを対象に行うと、ＶＴを終了させることができるとわかる。近年の回顧的研究により、標準的な電気生理学的研究で決定された有効なアブレーション箇所はＧＺと共局在化することが分かっており、上記の方法が有効であることが分かっている(H. L. Estner, M. M. Zviman, D. Herzka, F. Miller, V. Castro, S. Nazarian, H. Ashikaga, Y. Dori, R. D. Berger, H. Calkins, A. C. Lardo, H. R. Halperin, The Critical Isthmus Sites of Ischemic Ventricular Tachycardia are in Zones of Tissue Heterogeneity, Visualized by Magnetic Resonance Imaging Heart Rhythm. (2011))。近年の臨床アブレーション研究の結果によると、梗塞瘢痕の周囲をアブレーション損傷で取り囲むことで大きな効果が得られることが分かっている(J. M. Frapier, J. J. Hubaut, J. L. Pasquie, P. A. Chaptal, Large encircling cryoablation without mapping for ventricular tachycardia after anterior myocardial infarction: Long-term outcome J Thorac. Cardiovasc. Surg. 116, 578 <last_page> 583 (1998); R. G. De Maria, M. Mukaddirov, P. Rouviere, E. Barbotte, B. Celton, B. Albat, J. Frapier, Long-Term Outcomes After Cryoablation for Ventricular Tachycardia During Surgical Treatment of Anterior Ventricular Aneurysms Pacing and Clinical Electrophysiology. 28, S 168-171 (2005))。しかし、このような方法によると、正常に機能している心筋に与える損傷が大きくなり、心機能障害が発生する場合がある(K. Soejima, M. Suzuki, W. H. Maisel, C. B. Brunckhorst, E. Delacretaz, L. Blier, S. Tung, H. Khan, W. G. Stevenson, Catheter ablation in patients with multiple and unstable ventricular tachycardias after myocardial infarction: short ablation lines guided by reentry circuit isthmuses and sinus rhythm mapping. Circulation. 104, 664-669 (2001); H. H. Khan, W. H. Maisel, C. Ho, M. Suzuki, K. Soejima, S. Solomon, W. G. Stevenson, Effect of radiofrequency catheter ablation of ventricular tachycardia on left ventricular function in patients with prior myocardial infarction J. Interv. Card. Electrophysiol. 7, 243-247 (2002))。現在の臨床ガイドラインでは、アブレーション損傷を最小限に抑えるターゲット方式が奨励されている(E. M. Aliot, W. G. Stevenson, J. M. Almendral-Garrote, F. Bogun, C. H. Calkins, E. Delacretaz, P. D. Bella, G. Hindricks, P. Jais, M. E. Josephson, J. Kautzner, G. N. Kay, K. -. Kuck, B. B. Lerman, F. Marchlinski, V. Reddy, M. -. Schalij, R. Schilling, K. Soejima, D. Wilber, EHRA/HRS Expert Consensus on Catheter Ablation of Ventricular Arrhythmias: Developed in a partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a Registered Branch of the European Society of Cardiology (ESC), and the Heart Rhythm Society (HRS); in collaboration with the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) Europace. 11, 771 <last_page> 817 (2009; 2009))。
【００４１】
梗塞領域におけるＶＴの維持に関する新たな機械的考察に基づき、具体的には、渦巻波フィラメントが、上述したように、完全にＧＺ内に含まれていながら、ＧＺの特定領域に固定されていることに基づき、渦巻波フィラメントを含むＧＺ領域にアブレーションを実行することですべてのＶＴが終了すると仮定した。この仮説を証明するべく、渦巻波フィラメントを取り囲むアブレーション損傷をすべてのモデルで採用して、ＧＺ体積を変化させた。損傷は、電気的に不活性であると仮定された。
【００４２】
図４のＡは、図３のＢ−Ｃに示すＶＴをそれぞれ維持するＵ字型で渦巻波のフィラメントが形成された組織のアブレーションを示す図である。モデルアブレーションは成功し、ＶＴは、２７か所のいずれからのＰＥＳによっても、発生しなくなった（図４のＡ）。ＶＴが一のＵ字型のフィラメント（不図示）によって維持されている他のモデル（ＧＺ体積が異なる）でのアブレーションの結果も同様であった。重要な点として、図４のＡのアブレーションによればＧＺ体積が（２．８４ｃｍ３まで）小さくなったが、ＶＴが発生しなくなる臨界レベル（０．７６ｃｍ３）未満までは小さくならなかった。このように、ＶＴを維持しておりＧＺ内に全て含まれている渦巻波フィラメントを対象とすることは、梗塞関連のＶＴを終了させる方法として最も効果的である。図２に示すＶＴを維持している２つのＩ型の渦巻波フィラメントが見られる組織にアブレーションを行っても、ＶＴを発生しなくさせることが可能となった。ＧＺが大きくなると（この結果、フィラメントが長くなると）、フィラメントの周囲を取り囲むためにはより広範囲にわたるアブレーション損傷が必要となった。
【００４３】
図４のＢは、図２においてリエントリーを維持している２つのフィラメントのうち一方にのみアブレーションを行い、全てのＶＴを終了させることが出来なかった場合を示している。アブレーションの後、ＧＺの形態およびサイズが変化すると、ＶＴは別のＩ型フィラメントよって維持され、端点は瘢痕および心外膜につながった状態となった。
【００４４】
上述したシミュレーションによれば、心臓毎に最適アブレーションターゲットを正確に特定することは、ＭＲＩベースの心臓モデリングを利用して、ＭＩが発生した心臓においてＶＴを維持する渦巻波フィラメントの全ての位置を決定することで可能となることが分かった。フィラメントがある組織にアブレーションを行うことで、全てのＶＴを終了させることに成功した。このシミュレーション結果からはさらに、最初のアブレーションが成功しなかった場合であっても（例えば、ＥＰラボでの心外膜または心内膜カテーテルアプローチによってフィラメントに十分にアクセスすることが難しいため）、変化後のＶＴ基盤（変化後のＧＺの形態およびサイズ）に対応付けて新たにアブレーションターゲット（新たなフィラメント）をモデルから再度算出することが可能で、最適アブレーションターゲットを動的に更新できることが分かった。
【００４５】
＜ＧＺモデルパラメータに対するＶＴフィラメントの感度＞
上述したシミュレーション結果からは、ＭＩが発生した心臓で単源性心室頻拍を維持する渦巻波フィラメントの位置、数および種類を決定する際にＧＺが果たす最大の役割が明確に分かる。フィラメントが最適アブレーションターゲットであるので、心臓毎にフィラメントの空間位置を正確に特定することが、このシミュレーション誘導ＶＴアブレーション方法の臨床応用の鍵となる。本明細書で示すモデルでは、ＧＺは、平均的な電気生理学的リモデリングの特徴を持つ均質領域として示している（イオン電流および伝導率の均質変化、伝導率の変化はＣｘ４３ダウンレギュレーションおよび側方化に起因する）。しかし、梗塞組織の組織学的検査によると、ＭＲスキャンでＧＺと特定されたボクセルは、顕微鏡的に、生存心筋および梗塞瘢痕の異質混合物に対応することが分かった(H. Arheden, M. Saeed, C. B. Higgins, D. W. Gao, P. C. Ursell, J. Bremerich, R. Wyttenbach, M. W. Dae, M. F. Wendland, Reperfused rat myocardium subjected to various durations of ischemia: estimation of the distribution volume of contrast material with echo-planar MR imaging Radiology. 215, 520-528 (2000))。ＧＺを異質領域として表現すると、モデルが非常に複雑になってしまう。特に重要なことに、ＧＺの異質性の程度は、ＭＲＩスキャンからは判定し難く、シミュレーション誘導ＶＴアブレーション方式の臨床的有用性を確実にすることが難しくなってしまう。このため、ＧＺ構造の異質性の程度まで、ＶＴフィラメントの空間的位置の感度を判定するべくシミュレーションを実行した。
【００４６】
同様に、ＧＺでのイオン電流リモデリングを一連の均質イオン電流伝導変化として示す。「方法」のセクションで説明しているように、犬の心外膜境界領域特性に関する広範な文献から得たデータと共に示す。しかし、イオン電流ダウンレギュレーションは、他の動物の種および人間では異なる可能性があり、このデータはそのまま利用できるものではない。さらに、ＧＺイオン電流リモデリングは、心臓毎に、大きなばらつきがある可能性がある。ＧＺイオン電流リモデリングの生理学的なばらつきは本願に係るモデリング方法では渦巻波フィラメントの正確な予測に影響を及ぼさないことを証明すれば、当該方法の臨床応用が実行可能になる。これは、心臓毎のＧＺ電気生理学特性に関する情報を取得する必要がなくなるからである。このため、ＧＺにおけるイオン電流リモデリングの程度に対するＶＴフィラメントの空間位置の感度を決定するべくシミュレーションも実行した。
【００４７】
どちらのシミュレーション群でも、ＶＴフィラメントの空間位置は、この位置が一の臨床アブレーション損傷の適切な体積に留まっている場合には、特定のＧＺモデルパラメータ群に対して感度を持たないと判断した。Ｌａｒｄｏ  ｅｔ  ａｌ(A. C. Lardo, E. R. McVeigh, P. Jumrussirikul, R. D. Berger, H. Calkins, J. Lima, H. R. Halperin, Visualization and temporal/spatial characterization of cardiac radiofrequency ablation lesions using magnetic resonance imaging Circulation. 102, 698-705 (2000))で示すように、通常の一のアブレーション損傷のサイズは、９．４±０．０５mm×６．７±０．０５ｍｍ×３．４±２．１ｍｍである。
【００４８】
第１のシミュレーション群では、瘢痕の微小領域は、モデルにおいて、ＧＺ体積中にさまざまな密度で（ＧＺ体積の１０％から９０％で１０％単位で変化、図５のＡは２０％の場合を示している）ランダムに分散していたが、組織学的研究によると、ＧＺでの瘢痕湿潤はＧＺ体積の４０％までに過ぎないことが分かった(H. Arheden, M. Saeed, C. B. Higgins, D. W. Gao, P. C. Ursell, J. Bremerich, R. Wyttenbach, M. W. Dae, M. F. Wendland, Reperfused rat myocardium subjected to various durations of ischemia: estimation of the distribution volume of contrast material with echo-planar MR imaging Radiology. 215, 520-528 (2000))。ＰＥＳに続いて、フィラメントの位置は、対応する均質ＧＺモデルにおけるフィラメントの位置と比較した。ＧＺに瘢痕を含めることで、ＧＺにおける伝導が遅くなった。ＧＺを完全に活性化するまでにかかった時間の合計は、瘢痕密度が多くなるにつれて、長くなった（図５のＢ）。ＧＺの４０％までが瘢痕で構成されている異質構造の場合は、発生したＶＴ形態はすべて、制御下のものと同一であった（図２のＢ）。図５のＣは、ＧＺの２０％に瘢痕を組み込んだモデルについて、活性化マップおよびフィラメント位置を示す図である。ＶＴサイクル長は、制御下よりも２％長くなっており、ＶＴは心外膜上に８の字型のリエントリーとして現れており、心内膜に突破口が現れていた。特に重要なことに、フィラメントは同じ空間位置のままで、高精度に完全に一の臨床損傷に収まっていた。
【００４９】
ＧＺの瘢痕密度が高くなって７０％を超えると、波面はＧＺを完全に伝搬せず、瘢痕と同一の機能を持つことになり、この場合もＶＴは発生しなかった。図５のＤ（６０％瘢痕）において、ＶＴサイクル長は制御下の場合よりも２６％長かった。ＶＴは、心外膜上で６つのリエントリーとして現れており、複数のフィラメントが高密度にＧＺ内に詰め込まれていた。ＶＴ時空間的動態が複雑化しているにもかかわらず、フィラメントは制御下と概して同じ領域内に留まっていた。
【００５０】
第２のシミュレーション群では、同様に、ランダムな微小領域をより高い密度でＧＺに組み込み、今回は正常な心筋で構成した。このシミュレーションでは、ＧＺ伝導が変化していないがＧＺ構成が最高で８０％まで正常組織を含んでいるモデルでは、制御下と同じＶＴ形態が得られ、ＶＴサイクル長も制御時と大きく変わらなかった（１８８．１±０．７６ｍｓ）ことが分かった。ＧＺの正常な組織の量を９０％および１００％まで増加させることで、ＶＴが発生しなくなった。図５のＥ−Ｆは、ＧＺ内の正常な組織が２０％および６０％であるモデルで発生したＶＴについての、活性化マップおよびフィラメント位置を示す図である。どちらの場合も、制御時と比較すると、ＧＺ内の活性化パターンがわずかに変化しているが、リエントリーパターンは同じであった。フィラメントは同じ空間位置のままで、高精度で一の臨床損傷に含まれていた。
【００５１】
これらのシミュレーションによると、渦巻波フィラメント位置は、特にＧＺの構成に対して感度が高いわけではなく、ＧＺの形態およびサイズが主な決定要因であることが分かる。また、この結果によれば、本願で提案している最適ＶＴアブレーションターゲットを特定するための「仮想ＥＰラボ」方式の臨床応用の可能性が大いに高まった。これは、この方式で必要なのは臨床ＭＲおよび「平均」電気生理学的特性のモデルの取得だけであことが分かったためである。
【００５２】
＜最適アブレーションターゲットの予測：回顧的動物実験＞
本願のモデリング方法を最適アブレーションターゲットの予測に用いることが可能であると証明するべく、回顧的動物実験を行った。５匹の豚について、ＭＩ発生後のＶＴに対してアブレーションを行う心内電気生理学的（ＥＰ）実験を行った。ＬＧＥを行った体内ＭＲＩは、アブレーションの前後で取得した（「方法」のセクションを参照のこと）。５個の心臓のうち２つでは、アブレーションが成功して、アブレーション後１週間のフォローアップＥＰ実験の間にはＶＴが発生しなかった。残りの３つでは、アブレーションが失敗した。全ての豚の心臓は、体内ＭＲＩスキャンから再構築されて、心室電気生理学的モデルが作成され、ＰＥＳにより、催不整脈性、ＶＴ形態およびフィラメント位置を決定した。
【００５３】
図６は、ＭＩ後のＶＴに対して慢性的にアブレーションを行った２つの心臓について、実験結果およびシミュレーション結果を示す図である。図６のＡは、１個の豚の心臓のアブレーション前後のＭＲＩと共に、アブレーションを実行するカテーテル先端の位置（白い点）が心内膜表面に示されている、ＣＴから再構築した左室心内膜を示す。この心臓では、隔膜全体に損傷が形成され、ＶＴを終了させることに成功した。アブレーションの前後のＭＲＩを比較すると、アブレーションを実行した領域は隔膜においてＧＺと共局在化していることが分かった（図６のＡ）。コンピュータモデルは、生存ＧＺが島状に形成されている中隔心筋梗塞を正確に再構築した（図６のＢ）。ＰＥＳの後、発生したＶＴは、隔膜に位置しているＩ型フィラメントの周囲に形成され、端点は右室心内膜および瘢痕に位置した（図６のＣ）。モデルにおいて実験の損傷を採用したところ、ＶＴを終了させることに成功した（図６のＤ）。モデルと実験との一致性が非常に高いことが分かった。しかし、実験のアブレーション損傷はかなり広範囲にわたった（図６のＤ）。シミュレーションからは、フィラメントの位置のアブレーション損傷が小さいほど、ＶＴを終了させやすいことが分かった（図６のＥ）。
【００５４】
図６のＦは、実験とシミュレーション予測との高い一致性を示す別の例を示す図である。この動物では、隔膜上の比較的小さい領域で行われたアブレーションによれば、ＶＴは慢性的に発生しなくなった。このシミュレーションによれば、この領域にＧＺが存在すると、２つのＩ型のフィラメントが形成されるので、この領域が最適アブレーションターゲットであることが分かった。
【００５５】
ＶＴが慢性的にアブレーションされていない３匹の動物について、アブレーション後のＭＲＩによると、アブレーションはＧＺで行われていなかったことが分かった。図７のＡは、一の動物の心臓において、右室挿入点の近傍で左室壁の後方部分に沿ってアブレーションを行ったことを示している。アブレーション後のＬＧＥを行ったＭＲＩによると、損傷は梗塞から離れた位置であり、梗塞は主にＬＶの前方部分および隔膜に位置していることが分かった（図７のＡ）。図７のＢに示すアブレーション前の再構築を利用して、ＰＥＳのシミュレーションを行うと、リエントリーは、ＲＶの前方部分に位置しているＧＺ内の２つのＩ型のフィラメントの周囲に形成されていることが分かった（図７のＣ）。実験のアブレーション損傷を組み込んだシミュレーションでは、形態はアブレーション前と同様であり、ＶＴが依然として発生可能であると正しく予測した（図７のＤ）。ＲＶ内のＧＺに形成されたフィラメントの箇所にアブレーションを実行すると、コンピュータ上はアブレーションが成功した（図７のＥ）。
【００５６】
図７のＦは、ＧＺから離れた箇所で実験のアブレーションが行われた別の例を示す図である。この場合、心臓に対するアブレーションは、ＲＶ挿入点の近傍の前方ＬＶ壁および心基部の近傍のＬＶ自由壁において行われた。シミュレーションでは、実験の損傷がモデルに組み込まれている場合にはＶＴが終了しないことが正確に予測された。モデリングでは、ＲＶ内のＧＺにフィラメントが存在し、ＲＶ内のＧＺが最適アブレーションターゲットであると判断することが可能であった。第３番目の豚でアブレーションが失敗したケースと同様であった（この結果は図示していない）。
【００５７】
＜説明＞
心室アブレーションは現在、梗塞関連のＶＴが再発するＭＩ患者に対して適用されている。カテーテルを静脈を通じて挿入し心内膜アプローチを行い、不整脈誘導プロトコルに応じて心臓の電気活動のマッピングを行い、アブレーションのターゲットを特定する(E. M. Aliot, W. G. Stevenson, J. M. Almendral-Garrote, F. Bogun, C. H. Calkins, E. Delacretaz, P. D. Bella, G. Hindricks, P. Jais, M. E. Josephson, J. Kautzner, G. N. Kay, K. -. Kuck, B. B. Lerman, F. Marchlinski, V. Reddy, M. -. Schalij, R. Schilling, K. Soejima, D. Wilber, EHRA/HRS Expert Consensus on Catheter Ablation of Ventricular Arrhythmias: Developed in a partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a Registered Branch of the European Society of Cardiology (ESC), and the Heart Rhythm Society (HRS); in collaboration with the American College of Cardiology (ACC) and the American Heart Association (AHA) Europace. 11, 771 <last_page> 817 (2009; 2009))。マッピングは細かい処理であり、数時間にもわたる。心室表面での電気活動に関する情報は、カテーテルを動かしてその先端で点毎に収集する(J. Brugada, A. Berruezo, A. Cuesta, J. Osca, E. Chueca, X. Fosch, L. Wayar, L. Mont, Nonsurgical transthoracic epicardial radiofrequency ablation: an alternative in incessant ventricular tachycardia. J. Am. Coll. Cardiol. 41, 2036-2043 (2003); E. Sosa, M. Scanavacca, A. d'Avila, F. Oliveira, J. A. Ramires, Nonsurgical transthoracic epicardial catheter ablation to treat recurrent ventricular tachycardia occurring late after myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 35, 1442-1449 (2000))。このため、生成されたマップは通常、分解能が低く、当該マップから特定される伝搬経路は、梗塞関連のＶＴにおける３Ｄリエントリー回路の表面を示すに過ぎない。さらに、マッピングはＶＴが維持されている間に実行するのが最も良い。しかし、ＥＰラボで発生したＶＴを維持させることについて患者の血行動態が通常耐えられず、詳細なマッピングに必要な時間を取ることができない。このため、梗塞関連のＶＴアブレーションは、依然として比較的リスクが高い手術であり、成功率は所望レベルにはるか届かない(D. J. Callans, E. Zado, B. H. Sarter, D. Schwartzman, C. D. Gottlieb, F. E. Marchlinski, Efficacy of radiofrequency catheter ablation for ventricular tachycardia in healed myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 82, 429-432 (1998))。
【００５８】
上記の例は、本発明の実施形態に係る、梗塞関連のＶＴに対する最適アブレーションターゲットを特定する非侵襲的方法の概念を説明している。本実施形態は、臨床診断法の前に、心臓について、ＭＲＩベースの被験者固有のマルチスケール電気生理学的モデルを利用して、ＭＩ発生後のＶＴ回路を分析して最適アブレーションターゲットを決定することを含む。当該方法によれば、このようなＶＴ回路について完全３Ｄ視覚化および分析が可能となる。この研究の結果が示しているように、最適アブレーションターゲットは、ＧＺ内に安定して位置していることが分かっている、ＶＴを維持している渦巻波フィラメントである。本方法によって最適アブレーションターゲットが決定され可視化されると、アブレーションの実行は迅速かつ正確で、損傷の数を最小限に抑えつつ、全ての梗塞関連のＶＴを根治する。これによって、アブレーションの有効性が大幅に改善され、当該手術に対する耐性が高まり、手術後の合併症、および、長時間の侵襲的なマッピングおよび数多くの不要なアブレーション損傷に起因する長期にわたる悪影響が減る。本明細書で説明した方法を臨床応用することは、梗塞関連のＶＴに対するアブレーション手術において大きなパラダイムシフトとなる。
【００５９】
重要な点として、本明細書で説明した方法によれば、アブレーション手術を慎重に計画することが可能になることが挙げられる。どのような臨床的な心内膜アプローチまたは心外膜アプローチによっても、渦巻波フィラメントの位置に、全体には、到達できない可能性がある。この場合、被験者固有の心臓モデルを用いて、段階的なアブレーション方法のシナリオを策定することができる。この場合、フィラメント位置は、図４のＢと同様に、全てのフィラメントを根治することが出来なかった最初のモデルアブレーションに応じて計算し直される。フィラメント箇所へ到達する上で制限がある場合、このようにターゲットを絞った「フィラメント修正」方法（電気生理学的に、ターゲットＧＺ基盤修正に対応）によれば、アブレーション損傷の数を最小限に抑えつつ全てのＶＴが終了する。
【００６０】
当該方法によって予測が可能であるか否かは、回顧的動物実験によって確かめられた。ＶＴの終了につながると実験で分かった損傷がモデルで採用された場合、ＶＴの終了が予想され、同様に、実験で失敗したアブレーションはモデルでもＶＴのアブレーションに失敗したことが証明された。重要なことに、実験でＶＴを根治すると分かったアブレーション損傷と、モデルで予想された最適アブレーション損傷とを比較すると、アブレーションはアブレーションの数を大きく減らしても成功し得ること、および、損傷の全体的な大きさは、実験よりも大幅に小さくなっていることが分かった（図６）。
【００６１】
本明細書に記載した結果から新たに得られた機械的側面に関する知見は、梗塞関連単源性心室頻拍を維持する渦巻波フィラメント（つまり、最適アブレーションターゲット）は、完全にＧＺ内に含まれる点である。シミュレーション結果からも、ＧＺサイズとフィラメントの種類との関係に関する情報が得られた。このように、ＧＺは、興奮波分裂およびリエントリーの形成を推進する催不整脈基盤であった。本発明者達の発見内容は、ＭＩ後のＶＴの電気マッピング時に行われる、ＧＺ内の伝導が遅い領域に固定されている心外膜リエントリー活動の観察の結果と一致している(H. Ashikaga, T. Sasano, J. Dong, M. M. Zviman, R. Evers, B. Hopenfeld, V. Castro, R. H. Helm, T. Dickfeld, S. Nazarian, J. K. Donahue, R. D. Berger, H. Calkins, M. R. Abraham, E. Marban, A. C. Lardo, E. R. McVeigh, H. R. Halperin, Magnetic resonance-based anatomical analysis of scar-related ventricular tachycardia: implications for catheter ablation Circ. Res. 101, 939-947 (2007))。同様に、造影剤心臓ＭＲＩを利用する最近の臨床研究は、ＧＺの範囲は、虚血性心筋症の患者における不整脈の発生しやすさに関連していることを示している(A. Schmidt, C. F. Azevedo, A. Cheng, S. N. Gupta, D. A. Bluemke, T. K. Foo, G. Gerstenblith, R. G. Weiss, E. Marban, G. F. Tomaselli, J. A. Lima, K. C. Wu, Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 115, 2006-2014 (2007) ; A. T. Yan, A. J. Shayne, K. A. Brown, S. N. Gupta, C. W. Chan, T. M. Luu, M. F. Di Carli, H. G. Reynolds, W. G. Stevenson, R. Y. Kwong, Characterization of the peri-infarct zone by contrast- enhanced cardiac magnetic resonance imaging is a powerful predictor of post-myocardial infarction mortality. Circulation. 114, 32-39 (2006); S. D. Roes, C. J. Borleffs, R. J. van der Geest, J. J. Westenberg, N. A. Marsan, T. A. Kaandorp, J. H. Reiber, K. Zeppenfeld, H. J. Lamb, A. de Roos, M. J. Schalij, J. J. Bax, Infarct tissue heterogeneity assessed with contrast-enhanced MRI predicts spontaneous ventricular arrhythmia in patients with ischemic cardiomyopathy and implantable cardioverter-defibrillator Circ. Cardiovasc. Imaging. 2, 183-190 (2009))。ＧＺ内のフィラメント位置は、ＧＺの構造には感度がないことが分かった。本明細書に記載したシミュレーションでは、ＧＺにおける瘢痕の割合が４０％まではフィラメントの空間位置に影響を与えず、ＧＺ内の瘢痕の割合が７０％であっても、発生したＶＴは、ＧＺ内に瘢痕組織が無いモデルと略同じ領域にフィラメントが位置していることが分かっている（図５のＣ−Ｄ）。フィラメントの空間位置は、ＧＺにおけるイオン電流リモデリングの程度にもあまり影響されなかった。所与のＰＥＳ箇所について、ＧＺの形態およびサイズが、フィラメントの数、位置および種類の主な決定要因となることが分かった。本願のシミュレーションによれば、伝導が遅くなった均質リモデリング組織としてＧＺを近似するだけで、ＭＩ後のＶＴフィラメントの位置を予測する上では十分なことが分かった。
【００６２】
本明細書で説明する「仮想ＥＰラボ」は、体内ＭＲＩベースの被験者固有の心臓モデル生成のための高度な画像処理、および、高度な数値シミュレーションおよび分析方法を含む。当該方法の臨床応用が成功すれば、従来の基礎科学分野であるコンピュータモデリングを、心臓病の診断および治療に統合化する上で大きなステップとなる。
【００６３】
要約すると、本発明の実施形態に係る、梗塞関連のＶＴアブレーションターゲットの正確な特定を行う新たな方法の例を説明した。本例では、単源性心室頻拍に重点を置いて説明し、当該方法によって予測が可能になることを回顧的動物実験で証明した。
【００６４】
＜方法＞
＜データセットおよびモデルの作成＞
＜体外の犬の心臓＞
体外ＭＲＩ画像およびＤＴＭＲＩ画像に基づく梗塞が発生した犬の心臓の画像取得および再構築に関する詳細な内容は、別に詳細に説明した(F. Vadakkumpadan, H. Arevalo, A. J. Prassl, J. Chen, F. Kickinger, P. Kohl, G. Plank, N. Trayanova, Image-based models of cardiac structure in health and disease Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. 2, 489-506 (2010))。
【００６５】
＜体内の豚の心臓＞
梗塞が発生した豚の心臓の画像取得およびＥＰ研究は先述した(H. L. Estner, M. M. Zviman, D. Herzka, F. Miller, V. Castro, S. Nazarian, H. Ashikaga, Y. Dori, R. D. Berger, H. Calkins, A. C. Lardo, H. R. Halperin, The Critical Isthmus Sites of Ischemic Ventricular Tachycardia are in Zones of Tissue Heterogeneity, Visualized by Magnetic Resonance Imaging Heart Rhythm. (2011) (H. L. Estner, M. M. Zviman, D. Herzka, F. Miller, V. Castro, S. Nazarian, H. Ashikaga, Y. Dori, R. D. Berger, H. Calkins, A. C. Lardo, H. R. Halperin, The Critical Isthmus Sites of Ischemic Ventricular Tachycardia are in Zones of Tissue Heterogeneity, Visualized by Magnetic Resonance Imaging Heart Rhythm. (2011))。この例では、データセット（５匹の豚）のうち一部を用いて、本願のシミュレーション方法の有効性を予め確認した。これらの豚については、左冠動脈前下行枝の中部の閉塞によってＭＩが発生した。ＭＩ発生の４週間後、この動物に対して体内造影剤ＭＲＩを９７６×９７６×４０００μｍ３という解像度で撮影した。ある日、ＭＲＩ後に、ＶＴにアブレーションを実行するため完全ＥＰ研究を実行した。アブレーション後７−９日で、フォローアップＥＰ研究を受け、アブレーションによってＶＴが発生しなくなったか否かを判断した。アブレーション後に体内ＭＲＩも実行された。
【００６６】
図１のＤ−Ｆは、アブレーション前の体内ＭＲＩから心臓を再構築する様子を示す図である。第一に、心外膜および心内膜の境界に沿って手動で配置された一連の目印を通るように閉じたスプラインを当てはめることによって、心室を胴体から分割した（図１のＤ）。これらのスプラインは、４００×４００×４００μｍ３の解像度で心室を分離するべくトリキュービック補間（ｔｒｉｃｕｂｉｃ  ｉｎｔｅｒｐｏｌａｔｉｏｎ）された。梗塞を分離するべく、ＭＲＩ画像を心室分離と同じ解像度までトリキュービック補間した。階調閾値法を用いて、正常心筋、梗塞瘢痕およびＧＺを分離した(A. Schmidt, C. F. Azevedo, A. Cheng, S. N. Gupta, D. A. Bluemke, T. K. Foo, G. Gerstenblith, R. G. Weiss, E. Marban, G. F. Tomaselli, J. A. Lima, K. C. Wu, Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 115, 2006-2014 (2007))。本発明者達のグループが開発したソフトウェアツールを利用して、梗塞表面を含む形状の詳細な内容を維持する適応型要素サイズ決定を組み込んだ、心臓の有限要素メッシュを作成した。
【００６７】
＜電気生理学的パラメータ＞
正常な心室心筋において、受動電気特性は通常伝導値を用いて定められた(L. Clerc, Directional differences of impulse spread in trabecular muscle from mammalian heart. J. Physiol. (Lond. ). 255, 335-346 (1976))。イオン運動は、心室活動電位のＬｕｏ−Ｒｕｄｙ  ＩＩモデルによって説明された(C. Luo, Y. Rudy, A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity, and potentiation. Circ Res. 74, 1097-1113 (1994))（図１のＧ）。ＧＺは、興奮性が低減し期間が長くなると共に、実験で横方向の伝導および活動電位が低減する原因であると判断された変化が組み込まれた (J. Yao, W. Hussain, P. Patel, N. Peters, P. Boyden, A. Wit, Remodeling of gap junctional channel function in epicardial border zone of healing canine infarcts. Circ. Res. 92, 437-443 (2003)) (J. Pu, P. Boyden, Alterations of Na$^+$ currents in myocytes from epicardial border zone of the infarcted heart. A possible ionic mechanism for reduced excitability and postrepolarization refractoriness. Circ. Res. 81, 110-119 (1997); W. Dun, S. Baba, T. Yagi, P. A. Boyden, Dynamic remodeling of K+ and Ca2+ currents in cells that survived in the epicardial border zone of canine healed infarcted heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 287, H 1046-54 (2004); M. Jiang, C. Cabo, J. Yao, P. Boyden, G. Tseng, Delayed rectifier K currents have reduced amplitudes and altered kinetics in myocytes from infarcted canine ventricle. Cardiovasc. Res. 48, 34-43 (2000))。
【００６８】
＜シミュレーションのプロトコルおよび分析＞
心臓組織の数学的説明は、モノドメイン方程式に基づいて為された。ソフトウェアＣＡＲＰを用いて、並列コンピューティングシステムでこの連立方程式の解を求めた(E. Vigmond, M. Hughes, G. Plank, L. J. Leon, Computational tools for modeling electrical activity in cardiac tissue. J. Electrocardiol. 36, 69-74 (2003))。
【００６９】
発生したＶＴ形態を分類するべく、心臓の周囲を取り囲む等方バス（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｂａｔｈ）において１８ｃｍ離れた２点の細胞外電位の差分を取ることで、疑似ＥＣＧを算出した。細胞外電位は、Ｇｉｍａ  ｅｔ  ａｌ(K. Gima, Y. Rudy, Ionic Current Basis of Electrocardiographic Waveforms: A Model Study. Circ Res. 90, 889-896 (2002))による積分方程式を用いて近似した。
【００７０】
渦巻波フィラメントは、膜電位マップを位相角マップに変換した後に、周囲のノードの位相角の積分値が±２π(C. Larson, L. Dragnev, N. Trayanova, Analysis of electrically-induced reentrant circuits in a sheet of myocardium. Ann Biomed Eng. 31, 768-80 (2003))であるノードを決定することで決定された。これらのノードは、フィラメント構築ブロックである位相特異点の位置に対応する。
【００７１】
本発明のその他の幾つかの側面については、心臓における機械活性化と電気活性化との関係を新たなレベルで理解し、そして、この新たな理解に基づきどのように心臓再同期療法（ＣＲＴ）を改善するのかを考えるための、心室電気機械特性のコンピュータモデルに関する。
【００７２】
＜同期不全の心不全＞
心不全は、米国内だけでも５百万人が患っている深刻な循環器疾患であり、罹患率および死亡率が高い（Lloyd- Jones et al., 2009）（以下の例で引用している参考文献は、分かりやすいように、リスト化して後述している）。当該疾患は、心臓の電気的挙動および機械的挙動を大きく変化させる、器官レベルから分子レベルまでの、心室の有害なリモデリングによってポンプ機能障害が発生するという特徴を持つ。高解像度の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）および拡散テンソル（ＤＴ）ＭＲＩスキャン（Helm et al., 2006)から、同期不全の心不全（ＤＨＦ）において、心室の形状および構造に大きなリモデリングが発生し得ることが分かる。器官レベルでは、心室は拡張し、壁の厚みは小さくなる。組織レベルでは、薄層シート角（ｌａｍｉｎａｒ  ｓｈｅｅｔ  ａｎｇｌｅ）が変化し、線維配向における貫壁角が大きくなる。腔形状およびシート構造はＬＶ機械特性の大きな決定要因なので(Cheng et al., 2008; LeGrice et al., 1995)、心不全が発生した心臓の機械的変形は顕著に異なる。さらに、変化後の心臓形状および線維配向およびシート配向は、心不全が発生した心臓における３Ｄ電気伝搬(Hooks et al., 2007)に直接影響を及ぼす。
【００７３】
心不全はさらに、細胞レベルおよび細胞下レベルでの電気生理学特性および機械特性のリモデリングを特徴とする。研究(Akar et al., 2007; Akar et al., 2004)によると、ギャップ結合タンパク質であるコネキシン４３（Ｃｘ４３）は介在板から側方筋細胞境界部分へと再分配されること、および、低リン酸化したＣｘ４３の量が多くなって心不全時に伝導速度が遅くなることが分かっている。Ｉｔｏ電流およびＩＫ１電流(Kaab et al., 1996)を流す細胞膜カリウムチャネルのダウンレギュレーション、および、細胞内Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ（ＳＥＲＣＡ）ポンプ(O'Rourke et al., 1999)のダウンレギュレーションが大きく、Ｎａ−Ｃａ交換輸送体（ＮＣＸ）(O'Rourke et al., 1999)のアップレギュレーションが大きい。リモデリングされたイオン電流およびＣａ２＋の処理の結果、Ｃａ２＋トランジェントが変化し、細胞内の筋フィラメントによる活動張力発生を抑制する。最後に、コラーゲンアイソフォームの差次的発現(Marijianowski et al., 1995)およびチチン（筋フィラメント受動張力を変調する筋節内タンパク質）アイソフォームの変化後の割合(Wu et al., 2002)は、心筋硬直を高める。
【００７４】
腔リモデリング、収縮リモデリングおよび電気生理学的リモデリングの影響が組み合わせられるので、血液を効率的に送り出す左室の機能は、心不全患者において、大幅に低減する。さらに、これらの患者の一部では、心室の一部分の活性化を他の部分の活性化よりも遅らせる異常電気伝導が見られる（左脚ブロック（ＬＢＢＢ）による心室内伝導遅延）。この結果、収縮同期不全（同期不全の心不全ＤＨＦ）が発生し、心臓収縮機能およびエネルギー効率がさらに悪くなる。
【００７５】
＜心臓再同期療法＞
ＣＲＴは、ＤＨＦ患者に対する治療として定着している。ＣＲＴは通常、両心室（ｂｉ−Ｖ）ペーシングを採用し、心内膜右室（ＲＶ）ペーシングリードおよび心外膜ＬＶペーシングリードを利用し、収縮を調整し直す(Bleeker et al., 2006a)。ＣＲＴは、急性的および慢性的に心臓の収縮機能を改善して(Nelson et al., 2000)、心不全に伴う有害なリモデリング(Sutton et al., 2006)を反転させることが分かっている。ＣＲＴの臨床試験は、心不全の兆候、運動負荷、生活の質が改善し、再入院の可能性を低くすることを一貫して証明した(Auricchio et al., 2003)。
【００７６】
ＣＲＴによって罹患率および死亡率が低くなるが(Cleland et al., 2005)、患者のうち約３０％は、当該療法の効果が見られない(Kass, 2005)。これは、ＣＲＴの治療が有効な箇所を特定する予測性が現在の方法は低いためである。ＱＲＳ期間（ＱＲＳ≧１５０ｍｓ）は、ＣＲＴの対象患者選定基準の基礎要素として臨床試験で広く用いられているが、機械的同期不全の程度を示す情報にならない(Fauchier et al., 2003)。実際のところ、ＱＲＳ時間が長い患者は機械的同期不全を示さず、ＱＲＳ群の時間が短い患者は収縮時に大きな同期不全を見せる場合がある(Auricchio et al., 1999; Fauchier et al., 2002; Pitzalis et al., 2002)。ドップラー心臓超音波検査による機械的同期不全の測定(Bax et al., 2004; Yu et al., 2002)によれば局所的な同期不全のみが示されるが、ＤＨＦの複雑な変形は全体におよぶ。最近の臨床試験では、ドップラー心臓超音波検査は、繰り返し行うことが出来ず予測性が低いという特徴を持っていた(Beshai et al, 2007; Chung et al., 2008; Miyazaki et al.)。上記の方法の予測性が低いのは、ＤＨＦの場合の電気的イベントと機械的イベントとの間の関係の理解が不完全であることを示している。
【００７７】
心筋梗塞（ＭＩ）が存在することは、ＣＲＴに反応しない別の理由となる。ペーシング電極を梗塞瘢痕またはその近傍に置くと、ペーシングの効果が無くなるので、再同期に失敗する場合がある。梗塞によって電気機械的相互作用が変化するので、ＣＲＴのメカニズムも変化する。Bleeker et al. (Bleeker et al., 2006b)は、貫壁性後側方瘢痕を持つ患者は、瘢痕の無い患者に比べて、ＣＲＴに対する反応率が大幅に低く、１４％対８１％であることを実証した。瘢痕の体積が大きくなると、ＣＲＴに対する反応が悪くなることが分かっている(Adelstein and Saba, 2007)。梗塞の位置および瘢痕の貫壁性は、電気的活性化と収縮との関係に影響を及ぼし、ＣＲＴの有効性を下げる原因となる重要(Choi et al., 2001; White et al., 2006)であるが、未知の要因であるとみなされている。
【００７８】
最後に、ＬＶペーシングの位置は、ＣＲＴの有効性を左右する重要な役割を果たすことが分かっている(Butter et al., 2000; Helm et al., 2007; St John Sutton et al., 2003)。現在のところ、ＬＶペーシングリードは、心外膜両心室ペーシングと同様に、冠状静脈洞の支流に埋め込まれる(Butter et al., 2001)。しかし、経静脈両心室方式が適さない一部の患者については、経中隔アプローチが開発され、心内膜両心室ペーシングを行う(Leclercq et al., 1999)。最近の研究では、ＬＶにおける電気伝搬の方向の反転に起因する、心外膜両心室ペーシング(Fish et al., 2005)の催不整脈作用に注目が集まっている。さらに、新たな発見によると、心内膜両心室ペーシングは犬のモデル(Howard et al., 2011; van Deursen et al., 2009)および人間(Spragg et al., 2010)では再同期が改善される場合があることが分かった。このように、ＬＶペーシングリードの最適な位置の決定は、依然として課題である。
【００７９】
正常な心臓および異常が発生した心臓における電気機械特性のマルチスケールコンピュータモデリングは、本発明の一部の実施形態によると、上記の問題を解決するべく行われる。心臓のコンピュータモデリング、数値アルゴリズムおよび画像処理技術が近年発達したことにより、分子レベルから正常な器官における電気機械相互作用までさまざまな機能を統合した、トモグラフィー技術で再構築された詳細な心臓モデルを取得することができるようになった。本発明の本実施形態によると、このようなモデルを採用して、ＣＲＴ療法を最適化する。この目的を実現するべく、本実施形態では、心臓における電気機械遅延および心筋効率に関する知識を利用することに重点を置く。
【００８０】
＜心臓における電気機械遅延、および、これを利用してＣＲＴを最適化する方法＞
＜電気機械遅延の重要性＞
正常な心室における局所的な電気的脱分極と局所的な筋繊維の短縮（機械的活性化）の開始との間の期間は、数十ミリ秒にもわたる。この電気機械的遅延（ＥＭＤ）は、興奮−収縮プロセスにおける膜の脱分極と筋フィラメントの活性化との間の筋細胞固有の潜在期間の関数である(Cordeiro et al., 2004)が、正常な心臓における局所的な筋線維機械的負荷条件にも左右される。急性ＣＲＴ療法は、ＥＭＤのうち負荷条件に起因する成分にのみ影響を及ぼすが、細胞固有のＥ−Ｃ結合レイテンシには影響を及ぼさない(Russell et al., 2011)。このように、ＥＭＤおよび負荷条件によるＥＭＤの分布を理解することで、ＣＲＴ最適化につながる道筋が見える可能性がある。これに代えて、超音波心臓検査に基づく同期不全の測定値の大半は筋線維短縮開始タイミングの影響を受けるので、ＥＭＤ分布の原因となるメカニズムを確認することで、ＣＲＴが有効な箇所を特定するための電気機械的同期不全の新たな指標の開発につながったり、その研究が進む可能性がある。
【００８１】
＜正常な心臓における電気機械遅延＞
ＥＭＤの３Ｄ分布を評価する最初のコンピュータ実験は、ＵｓｙｋおよびＭｃＣｕｌｌｏｃｈによって行われた(Usyk and McCulloch, 2003)。この実験では、正常な犬の心室の電気機械モデルを採用して、洞律動およびその後のＬＶペーシングにおいて３Ｄ  ＥＭＤ分布を決定する。この初期のモデルによると、初めて開発された心臓全体の電気機械モデルであり、ＥＭＤはポジティブ型およびネガティブ型の両方があり、心臓全体では電気活性化の前に筋線維短縮が発生し得ることが示された。より最近の研究として、Ｇｕｒｅｖ  ｅｔ  ａｌ.(Gurev et al., 2010)のものが挙げられ、正常なウサギの心臓における３Ｄ  ＥＭＤ分布、および、負荷条件への依存性（つまり、電気活性化シーケンスへの依存性）について徹底的な分析を行うことで、この研究について詳細に説明している。洞律動およびＬＶ心外膜ペーシングの間の電気機械活動のシミュレーションを実行して比較を行い、ＥＭＤの３Ｄ分布に対する電気活性化パターンの影響を判断した。シミュレーション結果によると、ＥＭＤの３Ｄ分布は不均一であり、電気活性化シーケンスに依存性を持つことが分かった。この分布は、洞律動の場合と心外膜ペーシングの場合とで、顕著に異なっていた。洞律動の場合、分布は、心内膜よりも心外膜において長くなっており、心尖部よりも心基部において長くなっていた。心外膜ペーシングの後、分布は顕著に異なっていた。後壁は、前壁に比べて、ＥＭＤが長くなっていた。電気機械活動を機械的に分析することで、脱分極が遅延した領域は、初期に脱分極した領域の収縮によって発生する大きな筋線維のプレストレッチによって特徴付けられることが明らかになった。このプレストレッチは、筋線維短縮の開始を遅らせるので、ＥＭＤが長くなった。
【００８２】
＜ＤＨＦの場合のＥＭＤの評価＞
ＤＨＦが発生した心臓のポンプ機能の非効率性は、細胞下レベルから器官レベルまでにおいて、心臓電気機械的特性の劣化リモデリングが原因であり、３Ｄ  ＥＭＤ分布を変化させるものと考えられる。ＤＨＦの場合の３Ｄ  ＥＭＤ分布を決定すること、および、電気活性化と機械的収縮との関係に対する機械的側面からの考察を利用することによって、ＣＲＴの実施に関する改善点が発見される可能性がある。このセクションでは、心不全が発生した犬の心室について新たな画像ベースの電気機械的モデルを提示し、本発明の実施形態に応じて、それを用いてＥＭＤの３Ｄ分布がＤＨＦの場合にはどう変化するかを決定する。
【００８３】
心不全が発生した心臓の電気機械的モデルの概略を図８に示す。簡単に言うと、電気機械的モデルは、電気成分および機械成分の２つの主要成分から構成されている。電気成分は、筋細胞膜の動態を生物物理的に詳細に説明しており、活動電位の伝搬をシミュレートしている。一方、機械成分は、筋フィラメントの動態の生物物理的モデルを含み、活動収縮およびその結果としての心室の変形を説明する成分である。正常な心室に関するモデルの基本的な内容についての詳細な内容は、(Gurev et al., 2011)を参照されたい。このモデルは、汎用モデルであり、任意の形状で用いるとしてよく、画像に基づいて作成してもよいし、理想化してもよい。本セクションで説明している研究では、電気機械的モデルの形状は、ＤＨＦが発生した犬の心室（図８）のＭＲ画像から生成された。線維およびシート構造は、近年開発された方法を用いて(Gurev et al., 2011)、同じＤＨＦが発生した犬の心室のＤＴＭＲ画像から構築された。ＤＨＦ心室形状および線維およびシートの形状を再構築するべくＭＲ画像およびＤＴＭＲ画像を利用することで、ＤＨＦが発生した心室の構造リモデリングを含めることが可能になる。
【００８４】
ＤＨＦに関連する受動電気機械組織特性のリモデリングを考慮するべく、以下の変更をモデルに組み込んだ（図８）。最初に、導電性は、正常値から２０％低減して、ＤＨＦの場合に伝導が遅くなることに対応させた(Akar et al., 2004)。不全心筋組織では硬直が進んでいることを考慮に入れるべく(Wu et al., 2002)、ひずみエネルギー関数の受動スケーリング定数を５倍に大きくした。最後に、ＤＨＦが発生した心臓に対応付けられるカルシウム処理の乱れを組み込むべく(O'Rourke et al., 1999)、筋フィラメント動態の入力モデルとなる(Rice et al., 2008)カルシウム移行関数のピーク振幅および緩和率はそれぞれ、正常値に対して、前者は７０％に低減させ、後者は３０％増加させた。ＣＲＴ患者は左脚ブロック（ＬＢＢＢ）型の電気活性化を示すので、電気活動がプルキンエネットワークの対応分岐部の活性化から発生するかのように、心内膜表面の複数の別箇の位置に刺激を与えることで、両方のモデルでＬＢＢＢをシミュレーションした。
【００８５】
図９のＡは、ＤＨＦが発生した心臓についてＬＢＢＢの場合の経壁電気活性化マップを示す短軸像である。ＬＢＢＢが発生しているが正常な犬の心臓について同じマップを同時に図示している。この比較によって、心不全リモデリングに起因する電気活性化の相違点を検討することが可能となる。どちらの心臓においても、脱分極波は右心室壁から出発し、隔膜を通過して、左心室側壁へと到達する。機械的活性化は概して同じ方向で進む（データは不図示）。電気機械的活性化パターンは、先述の実験結果と一致している(Becker et al., 1958; Leclercq et al., 2002)。ＤＨＦに対応付られる劣化リモデリングが３Ｄ  ＥＭＤ分布の変化にどの程度寄与するかを評価するべく、正常な心臓およびＤＨＦの心臓について得られた経壁ＥＭＤマップを図９のＢで比較する。両マップによると、３Ｄ  ＥＭＤ分布は、正常な心臓および心不全が発生した心臓の両方において不均一であることが分かる。活性化が遅延した側壁は、隔膜に比較して、ＥＭＤが拡大している。しかし、ＤＨＦの心臓は正常な心臓に比べて、ＥＭＤが長くなっている。ＥＭＤの差異は、特に側壁で顕著である（図９のＢにおいて、正常な心臓では緑、ＤＨＦの心臓では赤で示す）。
【００８６】
ＤＨＦの場合の電気活性化と機械活性化との関係をさらに調べるべく、通常の犬の心室およびＤＨＦが発生した犬の心室について、左心室中壁において２４個の異なる位置において電気活性化時間および機械活性化時間を、図９のＣに示す。線形回帰分析を実行した。最小二乗適合法によって得られた回帰線の傾斜は、通常の心臓およびＤＨＦが発生した心臓において１よりも大きく、脱分極化と筋線維の短縮の開始との間の期間は活性化が遅延した領域において拡大していることが分かった。しかし、この期間の増加率は、ＤＨＦが発生した心臓のほうが大きい（１．２５対１．６３）。これらのデータによると、ＤＨＦが発生した心臓において電気機械的特性が障害によって変化すると、特にＬＢＢＢ活性化シーケンスにおいて左室前壁において、ＥＭＤが長くなることが証明される。
【００８７】
＜梗塞が発生した心臓においてＥＭＤおよび収縮同期不全の評価のための最初のモデリング＞
上述したように、ＭＩが存在すると、心室におけるＥＭＤ分布も変化すると考えられる。このセクションでは、梗塞が発生した心室の電気機械モデルを構築するための最初のモデリングについて説明する。当該モデルは、ＭＩの場合のＥＭＤの分布を評価するためにも利用可能であり、虚血性心筋症によるＤＨＦが発生した患者に対するＣＲＴ療法の改善点を知るために利用され得る。
【００８８】
このモデルは、梗塞の発生から４週間が経過した犬の心室のＭＲＩスキャンおよびＤＴＭＲＩスキャンから再構築した。簡単に言うと、梗塞の領域は、ＤＴＭＲＩデータから算出された異方性比率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ）値を用いて正常な心筋から分離して、梗塞領域は、レベルセット閾値法を用いて無動の瘢痕と部分的に生存している梗塞周辺領域とに分割した。梗塞の分割に関するさらに詳細な内容については、Ｖａｄａｋｋｕｍｐａｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい(Vadakkumpadan et al., 2010)。機械的有限要素メッシュを図１０のＡに示す。梗塞領域（梗塞周辺領域を持つ瘢痕）は、青で境界を示している。
【００８９】
瘢痕は、主に壊死したコラーゲンから構成されているので、モデルの電気成分において絶縁体としてモデリングされた。モデルの機械成分において、受動硬直（ｐａｓｓｉｖｅ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）定数は１５００％増加し、瘢痕では活動張力は発生しなかった。梗塞周辺箇所において、横断導電性は、Ｃｘ４３の破壊に応じて９０％低減した。梗塞周辺箇所における機械的変化を考慮するべく、活動張力は１０％に低減し、受動硬直定数は１５倍に増加させた(Tyberg et al, 1970; Walker et al., 2005)。
【００９０】
図１０のＢには、梗塞が発生した犬の心室のＭＲＩベースの電気機械モデルを用いたペースを調整した伝搬のシミュレーションの例を示す。隣接する心筋を不動の瘢痕に連結することによって、筋細胞の短縮がＬＶの前壁において阻害され、局所的な同期不全が発生した。これらのデータによると、ＭＩが発生した心臓におけるＥＭＤ分布は梗塞の存在によって大きく変化することが示唆される。ＥＭＤ分布は、瘢痕の位置および経壁性に左右される。ＭＩの実際のトポグラフィーを含む電気機械モデルを用いて、梗塞が心臓の電気機械活動を変化させるメカニズムを明らかにするべく、さまざまな瘢痕位置および経壁性についてＥＭＤの３Ｄマップを構築することができる。
【００９１】
＜ＥＭＤ分布に基づくＣＲＴの最適化＞
ＬＶリードの配置が最適な位置でないことは、ＣＲＴへの非反応性が高いことの大きな理由である。今まで、ＣＲＴに対する反応性を最適化する上で、ＬＶペーシングリードをどこに配置するかについては明確な合意がなかった。これまでの研究(Ansalone et al., 2002; Howard et al., 2011; Suffoletto et al., 2006)によると、電気活性化または機械活性化が最も遅い箇所は、血行動態の側面から見てＣＲＴに対する利点が大きいとされてきた。しかし、最近のデータ(Derval et al., 2010; Fung et al., 2009; Spragg et al., 2010)によると、電気活性化または機械活性化が最も遅い箇所とＣＲＴに対する応答性とは一致しないことが示唆されている。Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ.(Constantino et al., 2010)による予備実験（要約）では、ＣＲＴへの応答を最適化するべくＬＶペーシング箇所を決定する別の方法が提案された。当該方法では、ＥＭＤが最も長い領域をターゲットとした。このセクションでは、この方法に基づいたＣＲＴ最適化を目指すシミュレーション結果を説明する。ＤＨＦの場合の犬の電気機械特性の画像ベースモデルを利用して、上述したように、ＣＲＴは右室心尖部でのペーシングによって行われた。ＬＶペーシング電極は、ＬＶの自由壁に沿って１８個の異なる心外膜箇所に配置された。それぞれのＬＶペーシング箇所について、ＣＲＴに対する応答性は、ＤＨＦの心臓と比較した場合の、左室圧（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の最大昇圧幅のパーセント変化を計算することによって、評価した。
【００９２】
上述したように構築された経壁ＥＭＤマップを利用して、ＥＭＤが最も長い領域が、ＬＢＢＢの間の、心基部と心室中央部との間の側壁の心内膜表面であると決定した。図１１のＡは、ＬＶペーシング位置の関数としてＣＲＴ応答性を示す図である。血行動態の側面から見た場合の利点が最大化するのは、ＬＶペーシング箇所が、ＥＭＤが最も長い領域内である心基部および心室中央部の近傍にある場合であった。ＬＶペーシング箇所とＥＭＤが最も長くなる領域との間の関係は、図１１のＢに定量化している。それぞれのペーシング箇所について、ＣＲＴ応答性、および、当該ペーシング箇所とＥＭＤが最も長い領域の中心部との間との長手距離を対応付けて表示した。ｄＰ／ｄｔｍａｘの増加と、ＬＶペーシング箇所とＥＭＤが最も長い領域の中心との間の長手距離との間には、強い相関関係が見られた（ｒ＝−０．８６、ｐ＜０．０５）。
【００９３】
これらの算出結果によると、ＥＭＤが最も長い領域をターゲットにすることで血行動態の側面においてＣＲＴに対する反応性が最大化していることが証明される。このように、ＤＨＦの場合の３Ｄ  ＥＭＤ分布を決定することに基づき、ＣＲＴについて、ＬＶペーシング電極の最適配置へと誘導することができる。梗塞が発生した心臓でも同じ方法が適用可能か否かは依然として確認する必要がある。梗塞が発生した心臓では、電気活動と機械活動との間の不一致は梗塞が存在するために悪化する(Ashikaga et al., 2005)。
【００９４】
＜エネルギー消費量に基づくＣＲＴの最適化＞
ＣＲＴの際の最適なＬＶペーシング位置を特定する別の方法として、エネルギー消費の不均一性を最小限に抑えつつ心筋効率の増加を最大化させるＬＶ位置をターゲットにする方法が挙げられるとしてよい。この提案は、心筋効率は、心室による機械仕事と心筋エネルギー消費量との間の比率であり、ＤＨＦの患者では大幅に下がる(Suga, 1990)ことに基づいている。さらに、ＣＲＴによればＤＨＦの患者の心筋効率が改善する(Lindner et al., 2006)ことが分かっている。現在の実験的な方法は、高い時空間分解能で心室の局所的機械活動およびエネルギー消費を記録できないという制限があるので、ＤＨＦが発生した心室についての被験者固有電気機械モデルは、心臓の筋フィラメントの動態の生物物理的に詳細な説明を組み込んでおり、ＤＨＦの場合において局所的なエネルギー消費および全体的な心筋効率に対するＣＲＴの効果を分析するために、そして、最適ＬＶペーシング位置を特定するべく、利用することができる。以下では、このような結果を説明する。
【００９５】
上述したように、ＤＨＦが発生した犬の心臓のＭＲＩベース電気機械モデルを利用して、ＬＢＢＢおよびＣＲＴのシミュレーションを実行した。Ｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．(Rice et al., 2008)に開示されている筋フィラメント動態の表現方法を利用することで、局所的なエネルギー消費量を算出することができた。ＡＴＰ消費分布は、時間の経過とともに、太いフィラメントのシングルオーバーラップフラクション（ｓｉｎｇｌｅ  ｏｖｅｒｌａｐ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）およびＡＴＰを消費する連結橋解離の速度の関数である、ＡＴＰ消費速度を積分することによって算出した。そして、心室全体のＡＴＰ消費量は、本発明者達の過去の公報(Lim et al., 2012)で記載しているように、心室体積における局所的ＡＴＰ消費量を空間的に積分することによって決定された。最後に、機械仕事は、モデルによって形成された圧力−体積ループ曲線内の面積を積分することによって算出され、心筋効率は、機械仕事と心室におけるＡＴＰ総消費量との比率として算出される。
【００９６】
実験による発見(Lindner et al., 2006; Lindner et al., 2005; Ukkonen et al., 2003)と一致して、ＣＲＴを実施すると、心筋効率が改善した（図１２のＡを参照のこと）。これは、ＣＲＴを実施した結果、心室エネルギー総消費量が増加することなく、心室の機械仕事が増加したことに起因している。総エネルギー消費量は変化しなかったが、ＣＲＴによって、隔膜におけるエネルギー消費量を大きくすると共に側壁におけるエネルギー消費を小さくすることによって（図１２のＡ）心室全体でエネルギー消費量が均一化された。この発見は、実験データと一致している(Lindner et al., 2006; Lindner et al., 2005; Ukkonen et al., 2003)。これらの結果によると、ＤＨＦ電気機械特性のコンピュータモデルは、心筋効率および局所的なエネルギー消費に対するＣＲＴの影響を正確にシミュレーションすることができ、エネルギー消費量の不均一性を最小限に抑えると同時に心筋効率を最大限に高めるＬＶペーシング位置を決定するために利用できることが分かる。
【００９７】
＜ＣＲＴの例に関する結論＞
ＭＩの有無に関連付けて、ＤＨＦが発生した心臓における時空間的な電気機械相互作用の特徴を包括的に特定することは、ＣＲＴの有効性を改善する上で基本的なプロセスである。本例によると、タンパク質の規模から損傷していない器官までの表現が組み込まれた心室の電気機械的特性の生物物理学モデルは、心臓の電気機械相互作用について考察する上で有用な方法であることが分かる。本例で重点を置いているのは、コンピュータモデリングで得られたＤＨＦが発生した心臓の電気機械活動についての基礎的な科学的考察をどのように利用して、本発明の実施形態に係るＣＲＴの実施方法を改善するかという点である。本明細書で説明したシミュレーション結果によると、ＤＨＦが発生した心臓における最適なＣＲＴ戦略は、ＥＭＤが最長という特徴を持つＬＶ位置においてペーシングを行うことで実現されることが分かる。同じ方法を用いて、梗塞が発生した心臓において、ＥＭＤが最長の領域をターゲットとすることでＣＲＴを最適化できるか否かを判断することができる。また、コンピュータモデリングはさらに、心筋効率を最大化すると共に局所的エネルギー消費量を最適化するＬＶのペーシング位置を特定する際にも利用され得る。コンピュータモデリングが新たに進歩したことに加え、医療現場におけるコンピュータの利用が増えたことから、ＤＨＦが発生した患者の心臓の電気機械モデルに、患者固有のデータが付加されて、診断および治療を計画する際の臨床ツールとして役立てられる日が来るのは遠くない。
【００９８】
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【０１５８】
本発明の特定の実施形態に係る例をいくつか上述した。本発明の広義の概念は、上述した特定の例にのみ限定されるものではない。より一般的に言うと、本発明の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画する方法は、患者の心臓の３次元画像データを受信する段階と、３次元画像データを利用して、患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階と、シミュレーションに基づいて、患者別に心臓手術を計画する段階とを備える。心臓手術は、患者の心臓の電気生理学的挙動および電気機械的挙動のうち少なくとも１つに予め選択した変化を発生させる。
【０１５９】
３次元画像データは、上述した例で説明したように、ＭＲＩデータであってよい。しかし、本発明の広義の概念は、この特定の例に限定されない。３次元画像データは、例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、超音波、および、核トレーサ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｔｒａｃｅｒ）のうち少なくとも１つで得られる３次元画像データであってよい。患者別に心臓手術を計画する方法はさらに、３次元画像データに加えて、患者別の追加データを受信する段階を備えるとしてよい。例えば、一部の実施形態は、生検データ、心電図データ、移植可能デバイス（ペースメーカー、除細動器等）に記録されたデータ、および、侵襲的な電気マッピングデータ（例えば、内視鏡データ）のうち少なくとも１つを受信する段階を備えるとしてよい。シミュレーションする段階は、患者別の追加データを利用してシミュレーションを行うとしてよい。
【０１６０】
患者の心臓の少なくとも一部分の、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも１つをシミュレーションする段階は、患者の心臓の一部分の幾何学モデルを構築する段階を有するとしてよい。幾何学モデルは、３次元画像データを用いて、患者について決定された、リモデリングされた組織領域、および、正常組織領域を含むとしてよい。「リモデリングされた組織」という表現は、梗塞瘢痕、梗塞境界（グレー）ゾーン、線維症またはその他の疾患に関連して心臓で発生する構造的、電気生理学的または収縮性の変化を含むとしてよい。シミュレーションする段階はさらに、患者の心臓の一部分の幾何学モデルにおける組織繊維配向を推測する段階を有するとしてよい。繊維配向の推定は、さまざまな方法で実行することができる。例えば、繊維配向は、心室での各空間位置における局所的な貫壁軸および頂低極性軸を定義するＬａｐｌａｃｅ−Ｄｉｒｉｃｈｌｅｔ法を用いて算出することができる（J. D. Bayer, R. Blake, G. Plank, Trayanova N, Novel rule based algorithm for assigning myocardial fiber orientation to computation heart models. Ann Biomed Eng. , (in review) (2012)当該文献の内容は全て、参照により本願に組み込まれる）。別の方法では、予め編集したデータ（つまり、アトラス（ａｔｌａｓ）データ）を利用することができる。このデータを、患者の心臓のサイズおよび形状にマッピングするとしてよい（Image-Based Estimation of Ventricular Fiber Orientations for Personalized Modeling of Cardiac Electrophysiology, Vadakkumpadan F, Arevalo H, Ceritoglu C, Miller M, Trayanova N., IEEE Trans Med Imaging. 2012 Jan 18. [Epub ahead of print],当該文献の内容は全て、参照により本願に組み込まれる）。
【０１６１】
本発明の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画する方法は、心室性不整脈を緩和するべくアブレーション手術を計画することであるに関するとしてよい。本実施形態では、患者の心臓の少なくとも一部分の幾何学モデルは、患者の心臓の右心室および左心室の幾何学モデルを少なくとも含む。この場合、リモデリングされた組織領域は、３次元画像データに基づき、複数の異なる領域に分割されるとしてよい。複数の異なる領域は、瘢痕組織領域、正常組織領域、および、例えば、正常組織領域と瘢痕組織領域の間の遷移ゾーンを含むとしてよい。遷移ゾーンは、梗塞境界ゾーン組織領域（これらのゾーンをグレーゾーン（ＧＺ）とも呼ぶ）を含む。この場合、シミュレーションする段階は、患者の心臓の少なくとも右心室および左心室の電気生理学活動をシミュレーションする段階であってよい。心室性不整脈は、例えば、心室頻拍および心室細動の一方であるとしてよい。本発明のある実施形態によると、患者別に心臓手術を計画することは、電気生理学活動をシミュレーションする段階によって、心室頻拍の形成中心を特定することを含む。一部の実施形態によると、患者別に心臓手術を計画することは、心室頻拍のクリティカル経路、または、形成中心に対応する３次元渦巻波フィラメント、および、心室頻拍回路の一部である瘢痕組織の領域を通り前記領域の周囲を取り囲む他の低速伝導経路を特定することを含み、患者別に心臓手術を計画することはさらに、心室頻拍について、３次元渦巻波フィラメントまたは他のクリティカル経路の少なくとも一部に一致するようにアブレーションを計画することを含む。（具体例をいくつか上述している。）
【０１６２】
本発明の他の実施形態に係る患者別に心臓手術を計画する方法において、患者の心臓の少なくとも一部分の幾何学モデルは、患者の心臓の右心房および左心房の少なくとも幾何学モデルを含む。本実施形態によると、リモデリングされた組織領域は、線維性組織領域である。電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする段階は、患者の心臓の少なくとも右心房および左心房の電気生理学活動をシミュレーションする段階である。本実施形態では、心房細動を緩和するべくアブレーション手術を計画する。
【０１６３】
他の実施形態によると、電気生理学活動および電気機械活動のうち少なくとも一方をシミュレーションする段階は、患者の心臓の少なくとも一部分の電気機械活動をシミュレーションする段階である。患者別に心臓手術を計画することは、患者が心臓再同期療法に適しているか否かを判断することを含むとしてよい。患者が心臓再同期療法に適している場合、他の実施形態は、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することを含むとしてよい。その他の実施形態では、シミュレーションによって決定した、電気活性化もしくは機械活性化が最も遅い領域、または、電気機械遅延が最も長い領域に基づいて、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することを含むとしてよい。その他の実施形態は、シミュレーションによって得られた、局所的もしくは全体的なエネルギー消費量、または、心筋効率に基づいて、心臓再同期療法のための少なくとも１つのペーシングリードを取り付ける箇所を計画することを含むとしてよい。心筋効率は、心室による機械仕事と心筋エネルギー消費量との比率である。
【０１６４】
本明細書で説明した実施形態は、本発明の概念を説明することを目的として記載している。しかし、本発明は、記載した特定の例および特定の用語に限定されるものではない。上述した本発明の実施形態は、上記の教示内容を鑑みて当業者であれば想到するように、本発明から逸脱することなく、修正または変更されるとしてよい。このため、請求項およびその均等物の範囲において、本発明は詳述した実施形態とは異なる実施形態で実施し得るものと理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2014512201.tif 000011
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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