(57)【要約】  本発明は、薬理学及び医学の分野に、そして具体的には、細菌性感染症を治療するための新規な医薬組成物及び医薬キット、並びに結核を含む細菌性感染症に伴う疾病を治療するための新規な方法に関する。提案されるものは：薬理学的に有効な投与量のリファマイシン及びインターフェロン誘導剤からなる医薬組成物、そして更に、細菌及び院内感染によって起こされる疾病を治療するための医薬キットであり、前記キットは、錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な投与量のリファマイシン、錠剤、カプセル又は注射の形態のインターフェロン誘導剤、及び前記医薬キットの成分を投与するための説明書からなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
容認可能な包装中に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な投与量のリファマイシン及びインターフェロン誘導剤を含んでなる、リファマイシンに対して感受性である細菌及び院内感染によって起こされる疾病の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
リファマイシンとして作用する、リファンピシン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン又はリファブチンを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
インターフェロン誘導剤として、シクロフェロン、ラリファン、アミクシン、ヒポルハミン、プロピリミン、イミキモド、レシキモド又はＩＭＯ−２１２５を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙによって起こされる疾病を治療するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
リファマイシンとして作用するリファンピシン及びインターフェロン誘導剤としてのシクロフェロンを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
リファマイシンとして作用するリファラジル及びインターフェロン誘導剤としてのシクロフェロンを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な量のリファマイシン、錠剤、カプセル又は注射の形態のインターフェロン誘導剤、及びこの医薬キットの成分の同時投与のための説明書を含んでなる、リファマイシンに対して感受性である細菌及び院内感染によって起こされる疾病を治療するための許容可能な包装中に入れられた医薬キット。
【請求項８】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙによって起こされる疾病を治療することを意図する、請求項７に記載の医薬キット。
【請求項９】
リファマイシンとして作用する、リファンピシン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン又はリファブチンを含んでなる、請求項７に記載の医薬キット。
【請求項１０】
インターフェロン誘導剤として、シクロフェロン、ラリファン、アミクシン、ヒポルハミン、ブロピリミン、イミキモド、レシキモド又はＩＭＯ−２１２５を含んでなる、請求項７に記載の医薬キット。
【請求項１１】
錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な量のリファンピシン；錠剤、カプセル又は注射の形態のシクロフェロン、及びこの医薬キットの成分の同時投与のための説明書を含んでなる、請求項７に記載の医薬キット。
【請求項１２】
錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な量のリファラジル、錠剤、カプセル又は注射の形態のシクロフェロン、及びこの医薬キットの成分の同時投与のための説明書を含んでなる、請求項７に記載の医薬キット。
【請求項１３】
有効な量の請求項１−６のいずれか１項に記載の医薬組成物又は有効な量の請求項７−１２のいずれか１項に記載のキットからの成分の患者への投与にある、リファマイシンに対して感受性である細菌及び院内感染によって起こされる疾病を治療するための方法。
【請求項１４】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ及びＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙによって起こされる結核、結核を併発したＡＩＤＳ及び他の疾病を治療するための、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学及び医学、更に特に、細菌性感染症を治療するための新規な医薬組成物及び医薬キット、並びに結核を含む細菌性感染症によって起こされる疾病を治療するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ごく最近まで、結核治療の分野における調査は、新規な活性化合物の探求及び慣用的医薬とのそれらの組合せ（ＷＯ１９９５／１３８０７、２６．０５．１９９５に公開；欧州特許第０６５０７２８Ａ１号、０３．０５．１９９５に公開；欧州特許第０３９８１６５А１号、２２．１１．１９９０に公開；米国特許第５３９９５５８号、２１．０３．１９９５に公開）、又はイソニアジド（Ｉｓｏｎｉａｓｉｄｅ）リファンピシン、エタンブトール（ＷＯ８８／００６０３８、２５．０８．１９８８に公開；米国特許第５８１１０８８号、２２．０９１９９８に公開；ロシア特許第２１４３９００С１号、１０．０１．２０００に公開；ロシア特許第２０８７１４６С１号、２０．０８１９９７に公開；ロシア特許第２１２５４５１Ｃ１号、２７．０１．１９９９に公開）のような公知の薬物物質の新規な医薬製剤の作成のいずれかの傾向を有していた。
【０００３】
放線菌の一つによる生合成において形成されるアンサマイシンの群に属する、広い範囲の抗細菌性作用を示す有効な抗生物質のリファマイシンの群［リファペンチン（米国特許第４００２７５２号）、リファキシミン（米国特許第４３４１７８５号）、リファブチン（英国特許第１６０３１２７号）、リファンピシン及びリファラジル］、並びにこれらの半合成誘導体は、公知である。これらの中で、リファンピシン及びリファラジル−リファマイシンＳＶの半合成誘導体−は、最も広い範囲の抗細菌性作用及び良好な薬物の吸収性を示す。
【０００４】
【化１】
2014530908.tif 000002
【０００５】
多くのグラム陽性微生物（最小阻害濃度０．００１−０．１μｇ／ｍｌ）及びグラム陰性細菌の大多数（最小阻害濃度１−１０μｇ／ｍｌ）は、リファンピシンに対して感受性である。低濃度で、リファンピシンは、メチシリン耐性株Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ；連鎖球菌を含むＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｂｒｕｃｔｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｔｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対して；高濃度で−幾つかのグラム陰性微生物（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、特にベータ−ラクタムを形成するもの）に対して活性である。これは、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ（アンピシリン及びクロラムフェニコールに対して耐性であるものを含む）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、及び他のグラム陽性嫌気性菌に対して活性である。リファンピシンの独特な特性は、結核のマイコバクテリアに対するその高い活性（最小阻害濃度０．００５−０．５μｇ／ｍｌ）であり、これは、結核治療の普通に使用される計画におけるこの抗生物質の指導的地位を構成する。リファンピシンは、グラム陽性球菌、特に多剤耐性球菌に対して非常に活性であり、そして従って、メチシリン耐性球菌と命名されている。ペニシリン及び他の抗生物質に対して耐性である化膿性連鎖球菌の９５％以上、並びに肺炎球菌は、リファンピシンに対して感受性である。炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｒｈｒａｃｉｓ）及び病原性クロストリジウムは、リファンピシンに対して非常に感受性である。これは、バクテロイド、プロテウス、プロビデンシア、レジオネラ病の原因病原菌及びブルセラ症の多くの株に対して活性である。リファンピシンは、ハンセン病の治療における最も活性な薬剤の一つである。これは、クラミジア−トラコーマクラミジア、オウム病及びリンパ肉芽腫の原因病原菌に対する各種のテトラサイクリンの活性を超える。リファンピシンは、発疹チフスリケッチアに対して非常に有効である。
【０００６】
リファンピシン抗細菌剤の作用の機構は、全ての他の抗生物質の作用の機構と異なっている。これは、ＤＮＡ依存性であるＲＮＡポリメラーゼと複合体を形成することによってＲＮＡ合成を阻害する。この効果は、十分に選択性である。リファンピシンは、増殖性細菌に対する殺細菌剤として作用し、これは、細胞に浸透し、そしてそこに位置する病原菌を阻害している。リファンピシンに対する耐性は、治療の過程において急速に発生する。この影響を克服するために、リファンピシンは、他の抗生物質と組合せて処方される。
【０００７】
リファンピシン、並びにエリスロマイシン（ブドウ球菌に対して）、テトラサイクリン（サルモネラ菌、大腸菌類、赤痢菌に対して）、及びノボビオシン（サルモネラ菌に対して）のような幾つかの他の抗生物質を組合せた作用に対する相乗効果が発見されている。リファンピシン及びトリメトプリムの多くの微生物に関する相乗的又は付加的効果も更に検出された。従って、リファンピシン及びトリメトプリムの組合せの固定された投与（リファプリム剤）が使用される。結核の治療において、リファンピシンは、他の抗結核剤（ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｔｏｍｙｃｉｎ）、エタンブトール、イソニアジド）と一緒にのみ処方される。リファンピシンは、経口的に摂取された場合、非常に有効である：幾つかの組織において、これは、血液の血清中のその濃度を超える濃度で見いだされた。これは、血液脳関門、胎盤関門、細胞膜をとおって浸透する；これは、主として胆汁により器官から除去される。
【０００８】
リファラジルは、更に、ＫＲＭ−１６４８又はベンゾキサジノリファマイシン［米国特許第４６９００１９号、０１．０９．１９８７に公開；米国特許第４９８３６０２号、０８．０１．１９９１に公開；米国特許第６３１６４３３号、１３．１１．２００１に公開；米国特許第６５６６３５４号２０．０５．２００３に公開］として知られ；広い範囲の病原菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙ  Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、マイコバクテリア、メチシリン耐性株Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ及び他のグラム陽性多剤耐性細菌並びに院内感染を含む）に対して、抗細菌性活性、延長された排出の半減期（１００時間より（ｔｈｅｎ）多い）、並びに細胞に対する高い浸透性（＞３００：１）を示す。上述の全ては、多くの疾病、特に結核及び非淋菌性尿道炎に対して使用される慣用的な治療において使用される薬物との比較における、リファラジルの高い有効性を明らかにする。
【０００９】
リファラジルは、更に、ベータラクタム阻害剤、アミノグルコシド、テトラサイクリン、リポペプチド、マクロライド、ケトライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、スルファニルアミド、オキサゾリジノン、キノロン、シプロフロキサシン等と一緒に細菌性感染症の組合せ治療においても使用される［米国特許２０１１０１１７１５４号、１９．０５．２０１１に公開］。
【００１０】
リファブチン並びに先に記載した薬物は、広い範囲の抗細菌性作用を示す［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｌｓｎｅｔ．ｒｕ／ｍｎｎ＿ｉｎｄｅｘ＿ｉｄ＿２３４５．ｈｔｍ］。これは、感受性な株において、ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを選択的に阻害する。これは、細胞外及び細胞内に位置するＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｅｎｏｐｉを含むマイコバクテリア種に対して非常に有効である。これは、細胞内結核菌に対して、リファンピシンより（ｔｈｅｎ）活性である（２．５倍より低い濃度で）。活性な結核の治療のために、これは、他の抗結核治療剤と組合せて使用される。これは、免疫刺激効果を有する。
【００１１】
リファキシミン［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｌｓｎｅｔ．ｒｕ／ｔｎ＿ｉｎｄｅｘ＿ｉｄ＿３６０２８．ｈｔｍ＃ｏｐｉｓａｎｉｅ−ｌｅｋａｒｓｔｖｅｎｎｏｊ−ｆｏｒｍｙ］は、広い範囲の作用を持つ抗細菌性薬物である。細菌性酵素ＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのベータサブユニットへの不可逆的結合は、そして従って、ＲＮＡ及び細菌性タンパク質の合成を阻害する。酵素への不可逆的結合の結果は、その感受性な細菌に対する殺細菌特性である。この薬物は、消化管感染、特に旅行者下痢症を起こす殆どのグラム陰性及びグラム陽性、好気性及び嫌気性細菌を含む広い範囲の抗細菌活性を有する。これは、好気性のブドウ球菌種、腸球菌種、及び嫌気性のペプトストレプトコッカス種、等に対して非常に有効である。この薬物は、リファキシミンに対して感受性である細菌によって起こされる消化管感染、特に急性消化管感染、旅行者下痢症、腸内細菌異常増殖症候群、肝性脳炎、軽度の結腸憩室疾患及び慢性炎症性大腸炎を治療するために使用される。
【００１２】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、最適な治療効果を提供する特異的に選択された医薬の組を、成分の固定された投与量で一つの錠剤中に含んでなる、新規な組合せの抗結核治療剤の緊急な必要性を指摘している（Ｃｏｎｓｉｌｉｕｍ  Ｍｅｄｉｃｕｍ  １９９９，ｖ．２，ｐ．１７０−１７１．Ｒｅｍｅｄｉｕｍ，２０００，７，８）。
【００１３】
本発明者らは、インターフェロン誘導剤と組合せたリファンピシン及びリファラジルを含むリファマイシンが、一つのリファマイシン又は一つのインターフェロン誘導剤のいずれかと対比することによって、高い相乗効果、つまり、一桁より多い高い抗感染性活性を示すことを、予期せずに見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ１９９５／１３８０７；
【特許文献２】欧州特許第０６５０７２８Ａ１号；
【特許文献３】欧州特許第０３９８１６５А１号；
【特許文献４】米国特許第５３９９５５８号；
【特許文献５】ＷＯ８８／００６０３８；
【特許文献６】米国特許第５８１１０８８号；
【特許文献７】ロシア特許第２１４３９００С１号；
【特許文献８】ロシア特許第２０８７１４６С１号；
【特許文献９】ロシア特許第２１２５４５１Ｃ１号；
【特許文献１０】米国特許第４００２７５２号；
【特許文献１１】米国特許第４３４１７８５号；
【特許文献１２】英国特許第１６０３１２７号；
【特許文献１３】米国特許第４６９００１９号；
【特許文献１４】米国特許第４９８３６０２号；
【特許文献１５】米国特許第６３１６４３３号；
【特許文献１６】米国特許第６５６６３５４号；
【特許文献１７】米国特許２０１１０１１７１５４号。
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｃｏｎｓｉｌｉｕｍ  Ｍｅｄｉｃｕｍ  １９９９，ｖ．２，ｐ．１７０−１７１．Ｒｅｍｅｄｉｕｍ，２０００，７，８。
【発明の概要】
【００１６】
発明の開示
本発明の主題は、リファマイシンに対して感受性な細菌及び院内感染によって起こされる疾病を治療するための医薬組成物を提供することであり、容認可能な包装内に入れられた、錠剤、カプセル又は注射の形態で薬理学的に有効な投与量のリファマイシン及びインターフェロン誘導剤を含む。
【００１７】
好ましいものは、リファマイシンとして作用するリファンピシン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン又はリファブチン、及びインターフェロン誘導剤としての次の医薬：シクロフェロン（Ｃｙｃｌｏｆｅｒｏｎ）、ラリファン（Ｌａｒｉｆａｎ）、アミクシン（Ａｍｉｋｓｉｎ）、ヒポルハミン（Ｈｉｐｏｒｈａｍｉｎ）、ブロピリミン、イミキモド、レシキモド又はＩＭＯ−２１２５の使用である。
【００１８】
インターフェロン誘導剤ブロピリミンは、２２．１１．２００７に公開された特許出願ＷＯ２００７１３３８００中に記載された；レシキモドは、２７．１０．２００５に公開された米国特許第２００５０２３９７３３号に記載された；ＩＭＯ−２１２５は、“ＩＭＯ−２１２５，ａｎ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ＴＬＲ９，ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ＩＦＮ−ａｌｐｈａ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｂｒｏａｄｅｒ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ  ａｄｄｅｄ  ＩＦＮ−ａｌｐｈａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＰＢＭＣＳ”．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２０１０，５２（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ａｂｓｔ  ６９２中に記載された。
【００１９】
更に好ましいものは、リファマイシンとして作用するリファンピシン及びインターフェロン誘導剤としてのシクロフェロンを含んでなる医薬組成物である。
【００２０】
更に好ましいものは、更に、リファマイシンとして作用するリファラジル及びインターフェロン誘導剤としてのシクロフェロンを含んでなる医薬組成物である。
【００２１】
本発明によれば、医薬組成物は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ及びＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙによって起こされる疾病を治療することが意図されている。
【００２２】
医薬組成物は、更に、安定剤、担体、希釈剤及び医薬形態の製造のために普通に使用される補助成分のようなその他の添加剤を含むことができる。
【００２３】
本発明の主題は、リファマイシンに感受性な細菌及び院内感染によって起こされる疾病を治療するための容認可能な包装中に入れられた医薬キットを提供することであり、それは錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な投与量のリファマイシン、錠剤、カプセル又は注射の形態のインターフェロン誘導剤、及びこの医薬キットの成分の投与のための説明書を含む。
【００２４】
好ましい医薬キットは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｙによって起こされる疾病を治療することを意図された医薬キットである。
【００２５】
好みにより、医薬キットは、リファマイシンとして作用するリファンピシン、リファラジル、リファペンチン、リファキシミン又はリファブチン、及びインターフェロン誘導剤としてのシクロフェロン、ラリファン、アミクシン、ヒポルハミン、ブロピリミン、イミキモド、レシキモド又はＩＭＯ−２１２５を含んでなる。
【００２６】
更なる好みにより、医薬キットは、錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な投与量のリファンピシン、錠剤、カプセル又は注射の形態のシクロフェロン及びこの医薬キットの成分の投与のための説明書を含んでなる。
【００２７】
医薬キットが、錠剤、カプセル又は注射の形態の薬理学的に有効な投与量のリファラジル、錠剤、カプセル又は注射の形態のシクロフェロン及びこの医薬キットの成分の投与のための説明書を含んでなることも更に好ましい。
【００２８】
本発明の主題は、更に、薬理学的に有効な量の新規な医薬組成物又は新規な医薬キットからの有効な量のリファマイシン及びインターフェロン誘導剤の組成物の患者への投与による、リファマイシンに対して感受性な細菌又は院内感染によって起こされた疾病を治療するための方法を提供することである。
【００２９】
本発明の主題は、更に、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｙによって起こされた結核、結核を併発したＡＩＤＳ及び他の疾病を治療するための方法を提供することである。
【００３０】
本発明は、図面によって例示される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓで感染されたマウスのモデルに対する開示された薬剤の抗結核活性の試験結果のグラフ的提示である（急性結核感染）。
【００３２】
図１の符号：Ｔ３−３日目のマイコバクテリアの力価（感染の瞬間）；Ｔ１０−１０日目のマイコバクテリアの力価（投与の開始）；Ｔ３１−（ＣＭＣ）−対照（ＣＭＣ）の３１日目におけるマイコバクテリアの力価（投与の終わり）；ＲＭＰ−リファンピシン；Ｒ−リファラジル；Ｃ−シクロフェロン、ＣＦＵ−（コロニー形成単位）−マウスの肺中の感染性（コロニー形成）単位。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、以下に具体的な実施例によって説明され、これらは、本発明の範囲を例示するが、しかしそれを制約するものではない。
【実施例１】
【００３４】
医薬キット。医薬キットは、２５０ｍｇの活性成分を含有する７錠のリファンピシン、３００ｍｇの活性成分を含有する７−１６錠のシクロフェロン及び使用のための説明書を含む。
【実施例２】
【００３５】
医薬キット。医薬キットは、２５ｍｇの活性成分を含有する７錠のリファラジル、１５０ｍｇの活性成分を含有する７−１６錠のシクロフェロン及び使用のための説明書を含む。
【実施例３】
【００３６】
医薬組成物の調製。医薬組成物の調製のために、リファマイシンの一つ及びインターフェロン誘導剤が、以下の表に記述した比で一緒に混合される。
【００３７】
【表１】
2014530908.tif 000003
【実施例４】
【００３８】
錠剤の形態の医薬の調製。デンプン（１１２００ｍｇ）、ラクトース顆粒（１１２００ｍｇ）、タルク（２８００ｍｇ）、リファラジル（１０００ｍｇ）及びシクロフェロン（６０００ｍｇ）を、一緒に混合し、そして塊状に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６メッシュのサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒を、それぞれ３７０ｍｇの重量の適した形態の錠剤にペレット化した。
【実施例５】
【００３９】
カプセルの形態の医薬の調製。リファラジル及びシクロフェロンを、ラクトースの粉末と１：６：４の比で注意深く混合した。調製した粉末状混合物を、適したサイズのゼラチンカプセルに２７５ｍｇ充填した。
【実施例６】
【００４０】
注射の形態の医薬の調製。リファンピシン（０．１５ｇ）及びシクロフェロン（０．１５ｇ）を、注射用の滅菌水（２．５ｍｌ）中に溶解し、粉末を含むアンプルを完全な溶解まで激しく振盪した；調製した溶液を、５％のグルコース溶液（１２５ｍｌ）と混合した。これにより、静脈内投与のための注射用溶液を得た。
【実施例７】
【００４１】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓで感染したマウスのモデルに対する開示された薬剤の抗結核活性の試験（急性結核感染）。
【００４２】
体重１９−２０ｇのＢＡＬＢ／ｃ系統のメスのマウスを、エアゾール感染のための部屋（Ｇｌａｓ−Ｃｏｌ，Ｔｅｒｒａ  Ｈａｕｔｅ，ＩＮ）中のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｅｒｄｍａｎ（ＡＴＣＣカタログ３５８０１）で感染した。５Ｍｉｏ／ｍｌの感染性（コロニー形成）単位を含有するマイコバクテリア懸濁液（１０ｍｌ）を噴霧管に入れた。感染後の３日、１０日及び３１日目において、試験薬剤を受けなかったマウスを、二酸化炭素による窒息による安楽死に晒し、次いで肺の両方の半分を摘出し、そして滅菌の３ｍｌのＨａｎｋｓ溶液（平衡塩溶液、ＨＢＳＳ）中で、滅菌状態でホモジナイズした。
【００４３】
寒天を含む６ウェルプレート（Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ１１）を、Ｈａｎｋｓ溶液中の懸濁液の一連の１０倍希釈で播種した。プレートを、３７℃で１８−２１日間インキュベートし、次いで感染性（コロニー形成）単位の力価を決定した。
【００４４】
試験化合物（リファンピシン、リファラジル、シクロフェロン、リファンピシン＋シクロフェロン、リファラジル＋シクロフェロン）を、カルボキシメチルセルロースの０．５％溶液中に溶解し、そして２００μｌのこれらの溶液を、マウス（投与群中の８匹のマウス）に、感染後の１０−１４日、１７−２１日及び２４−２８日目に毎日腹腔内に注射した。試験化合物又はプラセボ（カルボキシメチルセルロースの０．５％溶液）を注射された全てのマウスを、感染の３１日後に安楽死に晒し、そして肺のホモジネート中の感染性単位の力価を決定した。
【００４５】
安楽死  マウスを、二酸化炭素を含む部屋に入れた。全てのマウス自体が安楽死に晒されたかを確認した。次いで、マウスをエチルアルコールの７０％溶液に１０分間入れた。
【００４６】
肺組織の調製  ２−３枚の実験室用布巾を手術台に敷いた。マウスを、アルコール溶液から出し、そして台上に広げた。これを、ピンで固定した。次いで、横隔膜に沿って、そして肋骨をとおる切開を行った。胸を開き、肋骨を両側で針によって固定した（針は、汚染を避けるためそれぞれのマウスに対して変えなければならない）。肺を注意深く摘出し、そしてＨａｎｋｓ溶液を含むバイアルに入れ、これを氷中に入れた。残りの器官を、実験室用布巾で包み、そして生物学的廃棄物用の容器に入れた。
【００４７】
肺組織の処理  ホモジナイザーを、７０％のエタノール溶液、滅菌生理食塩水で処理し、そして滅菌実験室用布巾で拭いた。肺の試料を、１０−２０秒間又は組織の小さい断片が見えなくなるまでホモジナイズした。それぞれの新しい試料に対して（Ｆｏｒｅ）、ホモジナイザーを、７０％エタノール溶液、滅菌生理食塩水で処理し、そして滅菌実験室用布巾で拭いた。ホモジネートを、超音波処理器を使用して１５秒間超音波で処理した。ホモジネート（１００μｌ）を、２４ウェルプレートのウェルに入れ、そして撹拌した。一連の１０倍希釈液を調製した。１００μｌの量の希釈液を、６ウェルプレートに寒天と共に入れ、寒天の表面に均一に分布し、そして空気中で乾燥した。寒天を伴うプレートを反転し、そして３７℃のインキュベーターに入れた。インキュベーションを、少なくとも１８日間継続し、その後、マイコバクテリアのコロニーを数えた。
【００４８】
３週間の薬剤の投与後のマウスの肺のマイコバクテリアの力価の低下は、３１日目の対照（ＣＭＣ）と比較して：
リファラジル、２．５ｍｇ／ｋｇ／日−８７倍；
シクロフェロン、３０ｇ／ｋｇ／日−１．０８倍；
リファラジル、２．５ｍｇ／ｋｇ／日＋シクロフェロン、３０ｍｇ／ｋｇ／日−１２２２倍；
リファンピシン、２０ｍｇ／ｋｇ／日＋シクロフェロン、３０ｍｇ／ｋｇ／日−５６１倍；
に対応した。
【００４９】
与えられたデータから分かるように、３０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量のシクロフェロンは、活性ではなく、リファラジル（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）は、医薬の３週間の投与後の３１日目の対照（ＣＭＣ）と比較して、マウスの肺のマイコバクテリアの力価を８７倍減少し、一方リファラジル（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）及びシクロフェロン（３０ｍｇ／ｋｇ／日）の組合せは、相乗効果を得て、そして組成物の３週間の投与後に、３１日目の対照（ＣＭＣ）と比較して、マウスの肺のマイコバクテリアの力価を１２２２倍減少し、従って、リファラジル及びシクロフェロンの組合せは、リファラジル単独より（ｔｈｅｎ）１４倍（１２２２：８７＝１４．０４）活性である。
【００５０】
Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ（マイコバクテリア症）又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、（肺炎）で感染されたマウスの試験検体の活性決定を、先に記載したように行った。医薬組成物リファラジル＋シクロフェロン及びリファンピシン＋シクロフェロンは、相乗的効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明は、医学及び獣医学において使用することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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