(57)【要約】  本発明は、１つの可能な生物学的標的として、分子シャペロン熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）阻害薬を介して、抗腫瘍活性を有する式Ｉのアリールトリアゾール誘導体に関する。本発明は、Ｈｓｐ９０阻害薬が応答性を有する癌疾患及び他の疾患に対する医薬として、そのような化合物、及びそのような化合物を含有する医薬組成物を使用することを含む。2014501232.tif 000017
2014501232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2014501232.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ５は、それぞれ、１回以上ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｆで任意に置換される、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、または（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル基であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、またはＣＨ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２であり、並びに
Ｒ４及びＲ５は、そこに取り付けられる窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに任意に含有する３〜７員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、フェニル基またはベンジル基で任意に置換される１回以上ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基により任意に置換され、
Ｒ１１は、天然α−アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１２は、ＯＨ、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基であり、
Ｒ２は、結合、−ＮＨ（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、またはＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基またはベンジル基であり、
環内の記号−−−は、それぞれ１つの化合物について、全て二重結合または全て単結合であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ＯＭｅ、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、１回以上アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル基、並びにシクロアルキル基であり、または
Ｒ９及びＲ10は、そこに取り付けられる窒素原子と共に、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル、またはモルホリニル基からなる群より選択されるヘテロ環（それらはそれぞれ、１回以上Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ基、フェニル基またはベンジル基で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ヒドロキシアルキル基で任意に置換される）、並びにイミダゾール不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである）
の化合物、その互変異性体、その幾何異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ体等の光学活性体、並びに、その薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ＣＯＮＲ４Ｒ５である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４−イソプロピル−６−［５−（４−（モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキシエチルアミド、（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、４−イソプロピル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール；  ４−イソプロピル−６−［５−（４−イソオキサゾリジン−２−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イソオキサゾリジン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−［５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−（５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−［５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−モルホリン−４−イルメチル−ｃｙｃｌｏｈ���ｘａｎｅカルボン酸［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［（４−モルホリン−４−イルメチル−シクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、及び１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミドからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
薬品として使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
前記薬品は、Ｈｓｐ９０活性の調整が患者の健康を改善する結果になる病理学的状態の治療に有用である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記病理学的状態は、神経変性疾患、炎症性疾患、癌疾患、自己免疫疾患、脳虚血またはマラリアを含む寄生虫血症である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄および延髄性筋萎縮症または脊髄小脳失調症である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記癌疾患は、乳房、膵臓、肺、胸膜、大腸、腹膜、皮膚、顔および首、腎臓、膀胱、脳、前立腺、子宮頸部、卵巣、目の癌であるか、または、前記癌疾患は、転移癌または白血病である請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１種の薬学的に許容可能なビヒクル及び／または賦形剤と混合されて、有効成分として、請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
式Ｉ（式中、Ｒ１は、−ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２は、結合であり、かつ、ｍ＝１である）の化合物を合成するプロセスであって、中性雰囲気中、極性非プロトン溶媒中ルテニウム系触媒の存在下で、
式ＩＩ
【化２】
2014501232.tif 000014
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載されるものである）の化合物を、式ＩＩＩ
【化３】
2014501232.tif 000015
の化合物と反応させることを含むプロセス。
【請求項１１】
式Ｉ（式中、Ｒ１は、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−である）の化合物を合成するプロセスであって、中性雰囲気中、極性非プロトン溶媒中ルテニウム系触媒の存在下で、請求項１０に記載される式ＩＩの化合物を式ＩＶ
【化４】
2014501232.tif 000016
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に記載の定義を有し、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−である）の化合物を反応させることを含むプロセス。
【請求項１２】
請求項９の医薬組成物を調整するプロセスであって、
少なくとも１種の薬学的に許容可能なビヒクル及び／または賦形剤と、請求項１〜３に記載の少なくとも１種の化合物を添加し、混合することを含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つの可能な生物学的標的として、分子シャペロン熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）阻害薬を介して、抗腫瘍活性を有するアリールトリアゾール誘導体に関する。阻害薬本発明は、ＨＳＰ９０の阻害薬が応答性を有する神経変性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、脳虚血、またはマラリアを含む寄生虫血症同様、癌疾患に関する、医薬としてそのような化合物、及びそのような化合物を含有する医薬組成物を使用することを含む。
【背景技術】
【０００２】
熱ショックタンパク質類（Ｈｓｐ類）は、細胞機能の維持に関わる必須タンパク質のミスフォールドに対する防御因子として作用する、様々な細胞ストレス因子（すなわち、有毒な遺物、化学療法、放射線）に対する細胞防御において重要な役割を担う。Ｈｓｐ９０タンパク質は、このような分子シャペロンの一部であり、ステロイドホルモン受容体同様、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｐ５３、Ｒａｆ−１、Ａｋｔ、ＥｒｂＢ２、ＥＧＦＲ、Ｈｉｆ及び他のタンパク質などの発癌性タンパク質ファミリに属する多くの物、いわゆる、「クライアント」タンパク質の立体構造の成熟（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ）、安定性、及び機能における役割を担う。Ｈｓｐ９０の阻害薬は、阻害薬クライアントタンパク質複合体の崩壊を誘発し、続いて、そのプロテアソームを介した分解により、機能の損失、及び細胞増殖の阻害が生じる。興味深いことに、阻害薬熱ショックタンパク質９０は、複数の疾患の重要な標的になっている。特に、Ｈｓｐ９０が、癌及び神経変性疾患で転換された表現型の調製及び維持において担う役割が、その真菌及びウイルスの感染における役割同様、近年特定されている（非特許文献１）。特に、Ｈｓｐ９０阻害薬は、また、レビー小体認知症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄および延髄性筋萎縮症、脊髄小脳性運動失調、パーキンソン病、ハンチントン病及びアルツハイマー病阻害薬（非特許文献２〜８）、炎症性疾患（非特許文献９及び１０）、脳虚血（非特許文献１１）、並びにマラリア（非特許文献１２）などの神経変性疾患の治療に有益であることも報告されている。
【０００３】
さらに、多くのＨｓｐ９０クライアントタンパク質は、多くの場合変異型で、癌に対し過剰発現し、無制限に癌細胞を増殖及び生存させる。興味深いことに、腫瘍細胞に由来するＨｓｐ９０は、通常の細胞に潜伏した形態よりＨｓｐ９０阻害剤に高い結合親和性を有する、特に高いＡＴＰアーゼ活性を有し、Ｈｓｐ９０阻害剤が通常の細胞におけるＨｓｐ９０機能のわずかな阻害を有する腫瘍細胞にＨｓｐ９０阻害剤が特定の標的とすることを可能にする（非特許文献１３）。さらに、近年、Ｈｓｐ９０は、また、腫瘍浸潤のための重要な細胞外メディエーターとしても同定されている（非特許文献１４及び１５）。
【０００４】
従って、Ｈｓｐ９０は、単一の標的の阻害薬が癌の優良な特性全てに対する攻撃性を示すため、抗癌剤の開発において主要な治療標的であると考えられている。
【０００５】
２つの天然化合物であるゲルダナマイシン及びラディシコールが、Ｈｓｐ９０の機能をそのＮ末端ドメインにあるＡＴＰ結合ポケットとの結合を通して、阻害することが可能であるという発見により、Ｈｓｐ９０阻害剤への関心は高まっている。天然抗生物質ゲルダナマイシンは、ヒト癌細胞に対して、有力な抗腫瘍活性を表すことが示された（非特許文献１６）、しかし、臨床開発を妨げる著しい毒性もある（非特許文献１７）。
【０００６】
このクラスで最初に臨床試験に移行したＨｓｐ９０阻害剤は、ゲルダナマイシンアナログ（すなわち、１７−アリルアミノゲルダナマイシン）であった。高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性が、このゲルダナマイシン誘導体の特徴であるが、その関心は、肝毒性と共に難溶性により影を投げかけられている（非特許文献１８）。この化合物を含む全ての臨床試験は、２０１０年７月に休止している。その上述の問題のうちいくつかは、１７−ジメチルアミノエチルゲルダナマイシンの発見により部分的に解決されているが、全ての臨床開発が望まない有毒性により、休止した。
【０００７】
天然大環状抗真菌性抗生物質であるラディシコールは、ゲルダナマイシンとは異なる部位に作用することにより、Ｈｓｐ９０タンパク質を阻害することが発見されている（非特許文献１９）。しかし、その本質的な化学的不安定性により、ラディシコールは、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を失う。
【０００８】
別の重要な種類の阻害剤は、プリン骨格にある。この種の誘導体は、ＡＴＰとの構造相同性により考案された。この属内で開発された多くの阻害剤のうち、ＰＵ２４ＦＣｌ及びＩＩＢ０２１は、高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ  及びｉｎ  ｖｉｖｏ  活性を所有することが分かった（非特許文献２０及び２１）。
【０００９】
ハイスループットスクリーニングキャンペーンにより、３位に、レゾルシノール部を有するＨｓｐ９０阻害特性を付与されたベンズイソオキサゾール誘導体が発見された（非特許文献２２）。
【００１０】
他の種類の様々なＨｓｐ９０阻害剤としては、４，５−ジアリールピラゾール（非特許文献２３）、３−アリール，４−カルボキシアミドピラゾール（非特許文献２４）、４，５−ｄｉアリールイソキサゾール（非特許文献２５）、３，４−ジアリールピラゾール  レゾルシノール誘導体（非特許文献２６及び２７）、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（特許文献１、  ＡＡＣＲ  ２００９，  Ｄｅｎｖｅｒ，  Ｃｏｌｏｒａｄｏ，  ｐｏｓｔｅｒ  ４６８４）などが開示されている。
【００１１】
さらに、３つのヘテロ原子を含有する複素環誘導体も、Ｈｓｐ９０阻害特性を所有すると記載されている。特許文献２は、多少控え目な細胞増殖阻害薬であるが、良好なＨｓｐ９０結合親和性を示した４，５−ジアリールチアジアゾールを開示した。別のクラスのアザ複素環付加物、つまりトリアゾール誘導体は、十分に開示されている。実際に、トリアゾール属の化合物のうち、１，２，４−トリアゾール骨格は、Ｈｓｐ９０阻害特性を有するとして広く記載されている。特許文献３（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）は、高いマイクロモル濃度でＨｓｐ９０を阻害するトリサイクリック１，２，４−トリアゾール誘導体を開示する。最近同じ企業が、ほぼ同時に、一般式は部分的に重複し、非常に大きな化学空間を包括する両方を三置換１，２，４−トリアゾール誘導体を開示する２つの別の特許公報を出願した（特許文献４及び５）。第１の公報内では、化合物は、出願人の記述においては、期待は、有望な生物活性により確認されないが、多くの生物特性を有すると予測される。実際に、報告された全ての生物学的データのうち、Ｈｓｐ９０  ＩＣ５０に関するものは、１０μＭ以上である。しかし、有望な生物活性が、特許文献４に報告されている。数日前、Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．は、ヒト悪性腫瘍に対し、様々な幅広い適用が潜在的に可能なｇａｎｅｔｅｓｐｉｂと呼ばれるＨｓｐ９０阻害剤（以前にはＳＴＡ−９０９０、または、その高可溶性のリン酸プロドラッグＳＴＡ−１４７４と称される）を含有する同じトリアゾンを報告した。この化合物は、特許文献６にクレームされている。
【００１２】
【化１】
2014501232.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公報第２００５０３４９５０号
【特許文献２】国際公報第２００９１３４１１０号
【特許文献３】国際公開第２００９１３９９１６号
【特許文献４】国際公開第１００１７４７９号
【特許文献５】国際公開第１００１７５４５号
【特許文献６】国際公報第０６０５５７６０号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｏｌｉｔ  Ｄ．Ｂ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  Ｔｏｄａｙ，  ２００８，  １３（１−２），  ３８
【非特許文献２】Ｔａｙｌｏｒ  Ｄ．Ｍ．ら、  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ，  ２００７，  １２，  ２，  １５１；；；；；；
【非特許文献３】Ｙａｎｇ  Ｚ．ら、  Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．，  ２００７，  １３，  ３，  ３４８
【非特許文献４】Ｋａｔｓｕｎｏ  Ｍら、  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００５，  １０２，  ４６，  １６８０１
【非特許文献５】Ｇａｌｌｏ  Ｋ．Ａ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００６，  １３，  １１５
【非特許文献６】Ｌｕｏ  Ｗ．ら、  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  ２００７，  １０４，  ９５１１
【非特許文献７】Ｍａｃａｒｉｏ  Ａ．Ｊ．ら、  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ２００５，  ３５３，  １４８９
【非特許文献８】Ｄｏｕ  Ｆ．ら、  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｓｃｉ．，  ２００７，  ８，  ５１
【非特許文献９】Ｖｅｇａ  Ｖ．Ｌ．ら、  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ．，  ２００３，  １４，  ７６４；
【非特許文献１０】Ｐｏｕｌａｋｉ  Ｖ．ら、  Ｆａｓｅｂ  Ｊ．，  ２００７，  ２１，  ２１１３
【非特許文献１１】Ｌｕ  Ａ．ら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，  ２００２，  ８１，  ２，  ３５５
【非特許文献１２】Ｋｕｍａｒ  Ｒ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｓｃｉ．，  ２００７，  ３２，  ３，  ５３１
【非特許文献１３】Ｃｈｉｏｓｉｓ  Ｇら、  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００６，  １，  ５，  ２７９
【非特許文献１４】Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．，ら、  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  ２００４，  ６，  ６，  ５０７
【非特許文献１５】Ｋｏｇａ  Ｆら、Ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ，  ２００７，  ６，  １３９３
【非特許文献１６】Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ  Ｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １９９２，  ５２，  １７２１
【非特許文献１７】Ｓｕｐｋｏ  Ｊ．Ｇ．ら、  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９５，  ３６，  ３０５
【非特許文献１８】Ｊｅｚ  Ｊ．Ｍら、Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００３，  １０，  ４，  ３６１
【非特許文献１９】Ｓｈａｒｍａ  Ｓ．Ｖら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９８，  １６，  ２６３９
【非特許文献２０】Ｈｅ  Ｈら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００６，  ４９，  ３８１；
【非特許文献２１】Ｌｕｎｄｇｒｅｎ  Ｋら，  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，  ２００９，  ８，  ４，  ９２１
【非特許文献２２】Ｇｏｐａｌｓａｍｙ  Ａら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  ３７３
【非特許文献２３】Ｃｈｅｕｎｇ  Ｋ．Ｍら、ａＢｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００５，  １５，  ３３３８
【非特許文献２４】Ｂｒｏｕｇｈ  Ｐ．Ａら、Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２００５，  １５，  ５１９７
【非特許文献２５】Ｂｒｏｕｇｈ  Ｐ．Ａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ５１，  １９６
【非特許文献２６】Ｄｙｍｏｃｋ  Ｂ．Ｗら、  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  ４８，  ４２１２；
【非特許文献２７】Ｓｍｉｔｈ  Ｎ．Ｆら、Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，  ２００６，  ５，  ６，  １６２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
興味深いことに、１，２，３−トリアゾール類似体は、１，２，４位置異性体ほど、研究されていない。トリアゾール化合物を発見し得るもののうち、無数のヘテロ環誘導体は、３つのみが具体的に開示されているが、国際公報第０５０００３００号に包含される。前述の出願に基づく、米国特許第７７２８０１６号は、１，２，３−トリアゾール化合物を開示するが、２つの特出して開示される１，２，３−トリアゾールのうち１つのみが、Ｈｓｐ９０  ＩＣ５０＜１０μＭを有すると主張された。それら誘導体はいずれも、本出願で主張していない。しかし、文献のうちの多くのＨｓｐ９０阻害剤が、ナノモル活性を有すると実証されているにも関わらず、当業者がこの唯一の誘導体の真実の生物活性を理解することができる規模を使用して生物学的データが説明されていないため、そのような特許から収集される実際の教示はない。従って、米国特許第７７２８０１６号の３つの例は、生物学的標的及びその細胞毒性に対する親和性を評価するために社内で合成され、試験された。両者は、１０μＭよりわずかに大きく（すなわち、結合親和性）、１μＭ（すなわち、細胞毒性）より大きいことが分かった。細胞毒性アッセイにおいて、１μＭは、試験される最大の濃度であった。
【００１６】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、まだ臨床試験に移行したものが作られておらず、安定性、毒性、または有効性の問題のいずれかにより、食品医薬品局に、癌治療として承認されていない。
【００１７】
従って、効能のある選択的なＨｓｐ９０に対する要望は、未だに、興味深く、かつ有望な目標である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
今回、本発明者らは、１，４，５−三置換１，２，３−トリアゾール誘導体及び１，５−二置換１，２，３−トリアゾール誘導体が、予期せぬ高いＨｓｐ９０阻害特性に寄与することを発見している。
【００１９】
１，２，３−トリアゾール誘導体は、（ある程度の類似度はあるものの）本発明のオン類とは構造的に異なり、無関係な生物学的特性を有することが知られている。
【００２０】
米国特許第７８０３８２２号は、トロンビン受容体拮抗薬として、式１の１，２，３−トリアゾール誘導体を開示する。
【００２１】
【化２】
2014501232.tif 000004
【００２２】
独国特許第１０３１５５７０号は、グリシントランスポーター阻害剤として、アリールトリアゾールを開示する。
【００２３】
【化３】
2014501232.tif 000005
【００２４】
Ｂｉａｇｇｉ  Ｇらは、近年、カリウムチャネル活性剤として、  ｒｅｐｏｒｔｅｄ  ｌａｔｅｌｙ  １，５−ジアリール置換１，２，３−トリアゾールを、報告した（Ｂｉａｇｇｉ  Ｇら、Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，  ２００４，  ５９，  ５，  ３９７）。
【００２５】
グラクソ  グループ  リミテッドは、また、精神病の治療に有用であるとして、１，２，３−トリアゾール  アミド単位を持つｍＧｌｕＲ５受容体拮抗薬をも報告した（国際公報第２００９１１５４８６号）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、１，４，５−三置換１，２，３−トリアゾール化合物及び１，５−二置換１，２，３−トリアゾール化合物の新しいクラス、並びにそのＨｓｐ９０阻害剤としての使用に関する。１位の芳香族置換、及び５位の構造的に制限された置換を有し、六員環置換炭素環化合物を含有する、コア１，２，３−トリアゾール環は、本発明の化合物の原理を特徴付ける特徴である。
【００２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、Ｎ−酸化物、水酸化物、または溶媒和物を提供する。本発明は、さらに、Ｈｓｐ９０活性を阻害するための組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物、並びに、その塩、Ｎ−酸化物、水酸化物、または溶媒和物を使用することをも提供する。
【００２８】
本発明は、一般式Ｉ
【００２９】
【化４】
2014501232.tif 000006
【００３０】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ５は、それぞれ、１回以上ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃｌ、Ｆで任意に置換される、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、または（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル基であり、
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、またはＣＨ（Ｒ１１）ＣＯＲ１２であり、並びに
Ｒ４及びＲ５は、そこに取り付けられる窒素原子と共に、Ｎ、ＯまたはＳからなる群より選択されるヘテロ原子をさらに任意に含有する３〜７員ヘテロ環を形成し、そのヘテロ環は、フェニル基またはベンジル基で任意に置換される１回以上ＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基により任意に置換され、
Ｒ１１は、天然α−アミノ酸の側鎖であり、
Ｒ１２は、ＯＨ、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基であり、
Ｒ２は、結合、−ＮＨ（ＣＯ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−であり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、またはＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基またはベンジル基であり、
環内の記号−−−は、それぞれ１つの化合物について、全て二重結合または全て単結合であり、
ｍは、０〜３の整数であり、
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ＯＭｅ、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、１回以上アルキル基、アミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基で任意に置換されるヘテロシクロアルキル基、並びにシクロアルキル基であり、または
Ｒ９及びＲ10は、そこに取り付けられる窒素原子と共に、ピペリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル、またはモルホリニル基からなる群より選択されるヘテロ環（それらはそれぞれ、１回以上Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、アミノ基、フェニル基またはベンジル基で任意に置換される（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基、ヒドロキシアルキル基で任意に置換される）、並びにイミダゾール不飽和ヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである）
の化合物、その互変異性体、その幾何異性体、そのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ体等の光学活性体、並びに、その薬学的に許容可能な塩を含む。
【００３１】
用語「アルキル基」は、特に指定されない限り、１〜２０の炭素原子、また好ましくは、１〜１２の炭素原子、またより好ましくは、１〜約６の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基に関する。
【００３２】
用語「（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル基」は、単環または縮合多環を有する３〜１０の炭素原子の飽和、または部分不飽和（すなわち、芳香族ではない）炭素環化合物に関する。（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキルシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ、ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロボルニル基、ノルボルニル基、及びアダマンチル基などを含む。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル基」及び「ヘテロ環」は、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子からなる群より選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有し、それらは同じであっても異なっていてもよく、環は、アミノ基、またはアルキル基で置換され得る、飽和または部分不飽和（すなわち、芳香族ではない）四員環、五員環、六員環、または七員環に関する。好ましいヘテロシクロアルキル基は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ケトピペラジン、２，５−ジケトピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンを含む。
【００３４】
用語「任意に置換」は、指定する場合を除き、一般的に、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、ＯＨ、アルコキシ基、アミノ基、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される任意の置換基に関する。
【００３５】
用語「アミノ基」は、−ＮＨ２基に関する。
【００３６】
用語「アルキルアミノ基」は、−ＮＨＲ（式中、Ｒは、上述において定義したような「アルキル基」である）基に関する。
【００３７】
用語「ジアルキルアミノ基」は、−ＮＲＲ基（式中、Ｒ及びＲ’は、同じであっても異なってもよく、上述において定義したような「アルキル基」である）に関する。
【００３８】
用語「アミノカルボニル基」は、上述において定義したようなアミノ基で置換されるカルボニル基に関する。
【００３９】
用語「アリール基」は、懸垂法で取り付けられ得る、または縮合され得る、単環（例えば、フェニル基）、または複環を有する６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環基に関する。フェニル好ましいアリール基は、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、及びビフェニル基などを含む。その「アリール基」は、水酸基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ基、アミノ基、及び（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル基のうちから選択される１〜３の置換基を有し得る。
【００４０】
用語「ヘテロアリール基」は、任意に置換される単環ヘテロ芳香族または任意に置換される二環ヘテロ芳香族縮合環に関する。ヘテロ芳香基の特定の例としては、ピリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフリル基、［２，３−ジヒドロ］−ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、及びイソベンゾチエニル基を含む。
【００４１】
用語「天然αアミノ酸の側鎖」は、可能な異性体全てにおいて、２０の天然アミノ酸のうちいずれかの側鎖に関し、そのα−アミノ酸は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、セリン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、プロリン、システイン、スレオニン、トリプトファン、アルギニン及びチロシンのうちから選択される。明確にするため、また例として、アラニン及びバリンの側鎖は、それぞれメチル基及びイソプロピル基である。メチルイソプロピル
【００４２】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、以下に定義される、式（Ｉ）の化合物の塩に関し、所望の生物学的活性を保持する。そのような塩の例としては、限定するわけではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸およびポリ−ガラクツロン酸で形成される塩を含む。塩が、モノ酸に属する場合（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホネートの中から、またはアセテート）少なくとも１モル当量であり、通常、過剰なモルの酸が採用される。しかし、硫酸塩、ヘミコハク酸、リン酸水素、またはリン酸塩などの塩が望まれる場合、一般的に、適切かつ正確な化学当量の酸が使用される。本発明の化合物に適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製された金属塩、またはリジンＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製される有機塩を含む。特に、ナトリウム塩が好ましい。
【００４３】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の調製のプロセスを提供し、その詳細は後述のように得ることができる。
【００４４】
一般式Ｉ（式中、Ｒ１は−ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ２は、結合である）の化合物は、式ＩＩ
【００４５】
【化５】
2014501232.tif 000007
【００４６】
（式中、Ｒ３は、前述の通りである）の化合物を、式ＩＩＩ
【００４７】
【化６】
2014501232.tif 000008
【００４８】
の化合物とを、自然な雰囲気下中性雰囲気中、ルテニウム系触媒（例えば、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４）の存在下で、ＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含むプロセスにより得ることができる。
【００４９】
一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−）の化合物は、本明細書に上述のように定義される式ＩＩの化合物を、式ＩＶ
【００５０】
【化７】
2014501232.tif 000009
【００５１】
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、式Ｉの化合物で定義される意味を有し、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ７）ＣＨ２−である）の化合物と、中性雰囲気中、ルテニウム系触媒（例えば、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４）の存在下でＤＭＦなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させることを含むプロセスにより得ることができる。
【００５２】
その全ての転換において、任意の干渉反応基は、有機化学で説明される確立した手順に従い、保護され、その後、脱保護され得り（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  第３版，  １９９９、参照）、当業者にとって周知である。
【００５３】
その全ての転換は、有機化学で説明される確立した手順の一例でのみあり（例えば、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  第４版，  １９９２、参照）、当業者にとって周知である。
【００５４】
本発明者らは、本発明に記載のように調製される、式Ｉの誘導体及びその薬学的に許容可能な塩が、Ｈｓｐ９０が媒介する疾患の状態、病気及び病的状態の治療に、特に、癌疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、脳虚血及びマラリアの治療に有用な薬剤である。
【００５５】
本明細書で使用される、用語「治療上の有効量」は、目的とする疾患または状態を治療、改善するために、または検出可能な治療効果を示すために必要な治療薬剤の量に関する。
【００５６】
医薬組成物は、著しい治療効果を産むような量で、活性薬剤として、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有するであろう。本発明が包括する組成物は、完全に従来のものであり例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｎ．Ｙ．（最終版）、に記載されるような、製薬業界で、一般的な手法である方法を用いて得られる。選択される投与経路に応じて、組成物は、経口、非経口または静脈内投与に適した固体または液体の形態であるであろう。本発明に記載の組成物は、活性薬剤と共に、少なくとも１種の薬学的に許容可能なビヒクル、または賦形剤を含有する。それらは、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、及び乳化剤などの特に有用な製剤補助剤であり得る。
【００５７】
いずれの化合物も、治療上の有効量を、細胞培養アッセイ、または、大抵、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、またはブタなどの動物モデルのいずれかで最初に推測することができる。
【００５８】
動物モデルは、適切な濃度範囲、及び投与経路を決定するためにも使用され得る。その後、そのような情報は、有用な用量及びヒトへの投与経路を決定するために使用することができる。ヒト等価用量（ＨＥＤ）の算出において、産業及び審査官文書のガイダンス（２００２，  Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ＵＳＡ）に提供される換算表を使用することが推奨される。
【００５９】
ヒト対象への正確な有効量は、疾患状態の重症度、一般的な健康状態、年齢、体重、及び対象の性別、食事、投与の時間および頻度、薬物の組合せ（複数可）、反応感受性、及び治療に対する耐性／反応に依存するであろう。この量は、日常的に実験により決定することができ、外科医の判断の範疇にある。一般的に、有効量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇであろう。組成物は個別に患者へ投与され得るか、または他の薬剤、薬物、またはホルモンと組み合わせて投与され得る。
【００６０】
薬品は、また、治療薬の投与のため、薬学的に許容可能な担体を含有し得る。そのような担体は、担体自体が、組成物を受容する個体に対し、毒性のある抗体の産出を導かず、過度の毒性なく投与され得る限り、抗体及び他のポリペプチド、遺伝子、並びに、リポソームなどの他の治療薬を含む。
【００６１】
適切な担体は、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマーおよび不活性ウイルス粒子などの大きく、ゆっくり代謝される巨大分子であり得る。
【００６２】
薬学的に許容可能な担体に関する議論は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｎ．  Ｊ．１９９１）にて、行われている。
【００６３】
医薬組成物における薬学的に許容可能な担体は、例えば、水、塩水、グリセロール、及びエタノールなどの液体をさらに含有し得る。
【００６４】
さらに、湿潤剤、または乳化剤などの補助物質、及びｐＨ緩衝物質などは、そのような組成物に含まれ得る。そのような担体は、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液などとして、患者への摂取のために製剤化することができる。
【００６５】
製剤化されると、本発明の組成物は、対象に直接投与され得る。治療される対象は、動物であり得り、特に、ヒト対象を治療し得る。
【００６６】
本発明の薬品は、限定するわけではないが、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮的または経皮的適用、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、膣内、または直腸法を含む、かなり多くの経路で投与され得る。
【００６７】
経口投与のための組成物は、液体バルク溶液、または懸濁液、並びにバルク粉末の形態をとり得る。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするため、単位用量の形態で存在する。
【００６８】
用語「単位用量の形態」は、ヒト対象及び他の哺乳類への単一投与に適した物理的に別個の単位に関し、各単位は、適切な医薬付形剤に関して、所望の治療効果を産する、所定の量の活性物質を含有する。通常の単位用量の形態は、液体組成物の詰め替え、予め測定されたアンプルまたは注射器、、並びに、固体組成物の場合は、丸剤、錠剤、またはカプセルなどを含む。そのような組成物において、本発明の化合物は、通常、様々なビヒクル、または担体である残部及び所望の投与形態の形成を補助する加工助剤を有する微量成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは、約１〜約４０重量％）である。
【００６９】
投与治療は、単一の投与予定であってもよく、複数の投与予定であってもよい。
【００７０】
本発明のさらなる目的は、賦形剤および／または薬理学的にに許容される希釈剤と組み合わせた１つまたは複数の先述の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物である。
【００７１】
本発明のまたさらなる目的は、Ｈｓｐ９０の阻害薬が患者の健康を改善する疾患の治療へ使用するための、一般式Ｉの化合物に関する。特に、癌疾患、神経変性疾患、炎症性疾患、脳虚血、及びマラリアに苦しむ患者を治療することができる。
【００７２】
好ましい化合物は、４−イソプロピル−６−［５−（４−（モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキシエチルアミド、（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸、４−イソプロピル−６−［５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−イソオキサゾリジン−２−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イソオキサゾリジン−２−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−［５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−（５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−［５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−モルホリン−４−イルメ���ル−シクロヘキサンカルボン酸［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−アミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［（４−モルホリン−４−イルメチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、Ｎ−［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、及び１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（２−クロロ−エチル）−アミドからなる群より選択されるものである。
【００７３】
より好ましい化合物は、４−イソプロピル−６−［５−（４−（モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−｛５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキシエチルアミド、（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、５−｛４−［（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド、１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド、［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、及び（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸からなる群より選択されるものである。
【００７４】
好ましい実施形態において、その薬品は、癌疾患の治療に使用され、その癌疾患は、乳房、膵臓、肺、胸膜、大腸、腹膜、皮膚、顔と頸部、腎臓、膀胱、脳、前立腺、子宮頸部、卵巣、目の癌である、または癌疾患は、白血病、または転移性の癌である。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、その薬品は、転移性の癌疾患の治療に使用される。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、その薬品は、炎症性疾患の治療に使用される。
【００７７】
以下に説明する実施例は、本発明の保護対象の全てを網羅するものはない。
【００７８】
略語：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＣｌ３：三塩化ホウ素
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ：ブロードシングレット
ＣｌＣＯ２Ｍｅ：クロロギ酸メチル
Ｃｐ＊：ペンタメチルシクロペンタジエニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ｈｅｐｔ：ヘプタプレット
ＫＨＤＭＳ：ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬｉＨＤＭＳ：ヘキサメチルジシラザンリチウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＰＥ：石油エーテル
ｑｕｉｎｔ：クインテッド
ＲＴ：室温
ＴＢＤＭＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＮ３：トリメチルシリルアジド
【００７９】
総論：反応及び生成混合物をシリカゲルＦ２５４  Ｍｅｒｃｋプレート上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で継続して監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ２３０−４００メッシュ）を用いて行った。核磁気共鳴（１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルを、ＢｒｕｋｅｒＡＣ−２００分光計、並びにＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ３００、または４００を用いて集め、化学シフトは、内部標準として、テトラメチルシランからのミクロン（ｐｐｍ）の低磁場の部分に現れる。結合定数は、Ｈｚで付与される。
【００８０】
全ての乾燥操作を、無水硫酸ナトリウムを通して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中圧）を、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ２３０−４００メッシュ）を使用して行った。
【００８１】
実施例１
４−イソプロピル−６−［５−（４−（モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＡ：１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン
ＨＮＯ３（１．１１ｍｌ，１３．７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４６ｍｌ）中の２，４−ビス−ベンジルオキシ−１−イソプロピル−ベンゼン（３．８ｇ，１１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を４０分、７０〜８０度で加熱した。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＡｃＯＥｔを用いて有機層を抽出し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５〜９０／１０）により、粗反応混合物を精製し、標記化合物を黄色個体として得た。
収率：３５％（１．５１ｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.87 (s, 1 H), 7.43-7.31 (m, 10), 6.52 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
【００８２】
ステップＢ：１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アミノ−ベンゼン
ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．３８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（４．７ｍｌ，５６．８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３８ｍｌ）中の１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液中に添加した。反応物を４時間、８０℃まで加熱し、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（２０％水溶液、２８ｍｌ）の溶液を添加した。沈殿した塩をセライト（登録商標）のパッドを通し濾過して取り除き、ＡｃＯＥｔで洗浄した。有機層をＡｃＯＥｔを用いて３回抽出し、溶媒を減圧下で蒸発し、次のステップにおいて、さらに精製することなく使用される所望の付加物を得た。
収率：８０％（１．１０ｇ）
【００８３】
ステップＣ：１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン
ｔＢｕＯＮＯ（２．２５ｍｌ，１９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（２ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中の１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アミノ−ベンゼン（１．１０ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５〜９０／１０）により、粗反応混合物を精製した。標記化合物を茶色個体（８９０ｍｇ，７５％）として得た。
収率：７５％（０．８９ｇ）．
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.40-7.31 (m, 10 H), 6.82 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.31-3.24 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００８４】
ステップＤ：｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−メタノール
１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン（８９０ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、（４−エチニルフェニル）−メタノール（２８６ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。フラスコを３回の真空窒素サイクルにかけた。その後、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（１１６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３回、サイクルを行った。（ＴＬＣで監視して）完了するまで、反応物を室温に置いた。その後、ＡｃＯＥｔ及び水を添加した。有機層をを用いて４回抽出し、水（３回）及び塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：６０：４０）により精製した。標記化合物を油として得た。
収率：７２％（８６６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.85 (s, 1 H), 7.36-7.14 (m, 13 H), 6.87-6.83 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.32 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.21 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 157.65, 151.46, 141.66, 139.27, 136.42, 136.09, 131.75, 130.62, 128.61, 128.37, 128.04, 127.83, 127.62, 127.11, 126.95, 126.69, 126.48, 125.84, 118.56, 99.08, 70.71, 70.31, 64.60, 26.44, 22.57
【００８５】
ステップＥ：４−｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−モルホリン
ＴＥＡ（１６０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（９０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中の｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−メタノール（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を０℃で３０分、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応粗物をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。モルホリン（１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１６０μｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（４×３０ｍｌ）を用いた標準的な後処理、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）及び塩水（２×３０ｍｌ）を用いた洗浄の後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：２０／８０）により精製し、所望の付加体を得た。
収率：８０％（１７９ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.15 (m, 13 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.73-3.63 (m, 4 H), 3.52-3.40 (m, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.43-2.33 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
【００８６】
ステップＦ：４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
６８０μｌのＢＣｌ３（ＤＣＭ中、１Ｍ溶液）を、無水ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−モルホリン（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を（ｐＨがわずかに塩基性になるまで）添加し、有機層をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）を用いて抽出し、Ｈ２Ｏを用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗反応物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。
収率：６８％（４６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 8.92 (s, 1 H), 7.47 (s, 4 H), 7.20 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.90 (bs, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.75-3.68 (m, 4 H), 3.25-3.12 (m, 1 H), 2.78-2.70 (m, 4 H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００８７】
実施例２〜４は、実施例１に記載した手順の後に、モルホリンの代わりに、ステップＥで適切なアミンを使用して合成されている。
【００８８】
実施例２
４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＥ：１−｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−オール
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８５％
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.84 (s, 1 H), 7.37-7.18 (m, 11 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.35-3.27 (m, 1 H), 2.50-2.20 (m, 4 H), 1.80-1.47 (m, 4 H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００８９】
ステップＦ：４−｛５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：６６％
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 8.93 (s, 1 H), 7.49 (s, 4 H), 7.21 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.88 (bs, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 3.92-3.77 (m, 1 H), 3.24-3.12 (m, 1 H), 2.95-2.50 (m, 4 H), 1.90-1.40 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００９０】
実施例３
４−｛５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＥ：１−ベンジル−４−｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−ピペラジン
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：２０／８０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８７％
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.85 (s, 1 H), 7.38-7.14 (m, 18 H), 6.88-6.86 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.99 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.65-3.49 (m, 4 H), 3.34-3.28 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.68-2.40 (m, 6 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
【００９１】
ステップＦ：４−｛５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−６−イソプロピル−ベンゼン−１，３−ジオール
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８５％
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 10.26 (bs, 1 H), 10.11 (bs, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 7.43-7.29 (m, 10 H), 6.54 (s, 1 H), 3.48-3.31 (m, 6 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 6 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００９２】
実施例４
４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＥ：１−｛４−［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンジル｝−４−フェニル−ピペラジン
カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：２０／８０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８９％
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.85 (s, 1 H), 7.40-7.14 (m, 15 H), 6.93-6.82 (m, 5 H), 6.47 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.60-3.50 (m, 2 H), 3.37-3.15 (m, 5 H), 2.62-2.52 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００９３】
ステップＦ：４−イソプロピル−６−｛５−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イル｝−ベンゼン−１，３−ジオール
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８６％
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ: 10.25 (bs, 1 H), 10.09 (bs, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.44-7.35 (m, 5 H), 7.20-7.16 (m, 2 H), 6.90-6.88 (m, 2 H), 6.77-6.73 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 3.52 (s, 2 H), 3.15-3.07 (m, 5 H), 2.49-2.47 (m, 4 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００９４】
実施例５
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボキシエチルアミド
ステップＡ：［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
ＬｉＨＭＤＳ（５．８ｍｌ，トルエン中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２８ｍｌ）中のｔ−ブチル（４−エチニルベンジルオキシ）ジメチルシラン（８２０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で添加した。反応混合物をゆっくり４０℃まで加熱し、この温度で１時間放置した。ＣｌＣＯ２Ｍｅ（９．６ｍｌ  ＴＨＦ中、５．４１ｍｍｏｌ）の冷却溶液（すなわち、−４０°Ｃ）を、先の溶液に添加し、反応物を室温まで加熱した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を反応混合物に添加した。標準的な後処理後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製し、標記化合物を黄色固体として得た。
収率：７６％（７７０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 0.91 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 154.06, 144.20, 132.53, 125.54, 117.41, 86.35, 79.69, 63.99, 52.24, 25.45, 17.92, 5.77
【００９５】
ステップＢ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル（２７７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（２．５ｍｌ）を３回の真空窒素サイクルを使用して室温で脱気した。その後、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（４９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３回、サイクルを行った。（ＴＬＣで監視して）完了するまで、反応物を室温で攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔ及び水を添加した。標準的な後処理後、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製し、所望の付加体を油として得た。
収率：６８％（４１９ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.31-7.16 (m, 13 H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.72 (s, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.93 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.33, 157.47, 151.29, 142.60, 136.04, 135.67, 135.10, 129.84, 129.38, 128.18, 128.08, 127.59, 127.50, 126.69, 126.41, 125.62, 124.94, 124.07, 117.17, 98.50, 70.26, 69.93, 64.12, 51.45, 25.97, 25.55, 22.14, 17.97, 5.66
【００９６】
ステップＣ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＴＢＡＦ（２７０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中の１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ）を添加し、有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液及びＨ２Ｏを用いて洗浄した。それを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：４０／６０）により精製した。標記化合物を油として得た。
収率：８０％（３１０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.29-7.15 (m, 13 H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.31-3.18 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.35, 157.57, 151.25, 142.69, 142.59, 136.01, 135.64, 135.10, 129.92, 129.53, 128.27, 128.16, 127.70, 127.63, 126.78, 126.45, 125.74, 125.62, 124.30, 116.98, 98.40, 70.33, 69.91, 63.87, 51.66, 26.04, 22.20
【００９７】
ステップＤ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−メタンスルフォニルオキシ−メチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＴＥＡ（２３０μｌ，１．６５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１３０μｌ，１．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍｌ）中の１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。溶液を０℃で３０分、室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をＤＭＦ（３〜４ｍｌ）に溶解した。このようにして得たメシレート誘導体を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【００９８】
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
モルホリン（１．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３０μｌ，１．６５ｍｍｏｌ）をステップＤからの溶液に添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＡｃＯＥｔを用いて希釈した。標準的な後処理後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）により精製し、所望の付加体を油として得た。
収率：６０％（２１０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.22 (m, 10 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.47 (s, 2 H), 3.24 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.42-2.38 (m, 4 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【００９９】
ステップＦ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ＥｔＮＨ２（１．５ｍｌのＭｅＯＨ中、２Ｍ溶液）を化合物１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を封止管で８０℃まで２４時間加熱した。溶媒及び過剰のアミンを減圧下で除去し、このようにして得た残渣を精製することなく、次のステップで使用した。
【０１００】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解したステップＦで得た中間体（０．１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を１時間、水素雰囲気下で、水素化した。触媒をセライト（登録商標）パッドを通して、濾過して取り除き、エタノールを減圧下で除去した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）により精製し、標記化合物を油として得た。
収率：６８％（６５ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.30-7.25 (m, 4 H), 6.82 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.84 (bs, 3 H), 3.63-3.61 (m, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.41-2.39 (m, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.09, 156.58, 150.82, 140.08, 137.82, 137.43, 129.40, 128.18, 126.34, 125.10, 125.01, 114.40, 101.86, 65.82, 62.04, 52.74, 33.24, 25.52, 21.13, 13.20
【０１０１】
実施例６〜１７は、実施例５に記載される手順の後に、モルホリンの代わりに、ステップＥにおいて適切なアミンを使用して合成されている。
【０１０２】
実施例６
（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９６／４）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：７４％（２６２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.22 (m, 8 H), 7.16 (AB system, 8.4 Hz, 4 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.92 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 3.45 (s, 2 H), 3.24 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.52-2.20 (m, 4 H), 1.75-1.42 (m, 4 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０１０３】
ステップＧ：（Ｒ，Ｓ）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：６３％（１０７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.29 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.85 (bs, 3 H), 3.66-3.61 (m, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.64-2.61 (m, 1 H), 2.01-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1 H), 1.54-1.44 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.11, 156.59, 150.82, 140.08, 137.95, 137.47, 129.37, 128.23, 126.38, 125.03, 114.44, 101.96, 65.91, 61.79, 59.85, 52.30, 33.27, 31.96, 25.54, 22.01, 21.18, 13.21
【０１０４】
実施例７
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：５３％（１８４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.17 (m, 12 H), 7.13 (s, 1 H), 7.03-6.98 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.72 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.64-2.32 (m, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)
【０１０５】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：７２％（１３２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.30 (s, 5 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.88 (bs, 4 H), 3.63 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.61 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.54 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.14, 156.59, 150.87, 140.14, 139.64, 137.43, 129.34, 127.85, 126.35, 125.00, 124.74, 114.47, 101.98, 58.65, 57.29, 54.29, 47.00, 33.28, 25.55, 21.18, 13.21, 9.91
【０１０６】
実施例８
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９６／４）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８８％（３２５ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.39-7.22 (m, 8 H), 7.19 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.10 (s, 1 H), 7.04-7.02 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.92-3.90 (s, 3 H and m, 1 H), 3.73-3.68 (m, 1 H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.25 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.91-2.86 (m, 1 H), 2.67-2.71 (m, 1 H), 2.15-2.11 (m, 1 H), 1.90-1.32 (m, 8 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０１０７】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８８／１２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：５８％（１８８ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.36 (s, 5 H), 6.85 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.83 (bs, 4 H), 4.17 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.72-3.59 (m, 2 H), 3.56 (, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.35-2.31 (m,1 H), 2.08-2.03 (m, 1 H), 1.82-1.35 (m, 7 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.4, 150.2, 149.7, 144.0, 141.0, 131.8, 127.8, 127.41, 126., 122.4, 119,7, 105.7, 63.3, 61.7, 59.8, 36.9, 36.2, 31.8, 30.6, 22.76, 22.73, 14.71
【０１０８】
実施例９
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８４％（２９１ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.39-7.25 (m, 8 H), 7.20 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 7.03-7.01 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.44 (s, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.37-2.33 (m, 4 H), 1.55 (t, J = 5.2 Hz, 4 H), 1.45-1.41 (m, 2 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０１０９】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：６５％（１８９ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.31 (AB system, J = 8.6 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.87 (bs, 3 H), 3.59 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.53-2.49 (m, 4 H), 1.61-1.57 (m, 4 H), 1.49-1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.05, 156.63, 150.91, 139.96, 137.49, 136.33, 129.49, 128.76, 126.35, 125.61, 125.00, 114.39, 101.95, 61.92, 53.25, 33.27, 25.54, 24.16, 22.82, 21.16, 13.21
【０１１０】
実施例１０
５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：４５％（１５３ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.26 (m, 8 H), 7.20 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.11 (s, 1 H), 7.04-7.02 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 3.26 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)
【０１１１】
ステップＧ：５−（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：５５％（８４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.33 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.83 (bs, 3 H), 3.73 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.10 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.11-1.06 (m, 12 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.4, 150.1, 149.2, 144.3, 143.8, 129.9, 128.1, 128.1, 127.3, 126.5, 122.0, 119.7, 105.6, 61.2, 46.7, 36.2, 25.2, 22.7, 14.7, 11.9
【０１１２】
実施例１１
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１１３】
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：６２％（１６２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.28-7.15 (m, 12 H), 7.09 (s, 1 H), 7.01-7.00 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.50-2.35 (m, 8 H), 2.26 (s, 6 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.35, 157.35, 151.38, 142.46, 139.51, 135.95, 135.64, 134.97, 130.00, 129.34, 128.20, 128.09, 128.01, 127.63, 127.57, 126.66, 126.40, 125.61, 124.15, 117.28, 98.55, 70.45, 69.91, 62.16, 54.63, 52.69, 51.55, 45.55, 25.88, 22.09
【０１１４】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８８／１２）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４６％（７３ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.29 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H); 3.50 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.07, 156.58, 150.82, 140.04, 138.01, 137.44, 129.42, 128.07, 126.33, 125.12, 124.99, 114.42, 101.91, 61.41, 53.67, 51.38, 43.83, 33.24, 25.53, 21.14, 13.20
【０１１５】
実施例１２
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルアミド
【０１１６】
ステップＥ：５−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：８０％（３１７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27-7.16 (m, 17 H), 7.11 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.43 (s, 1 H); 4.94 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 3.20 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.35, 157.39, 151.39, 142.47, 139.58, 137.70, 136.01, 135.68, 134.98, 129.94, 129.35, 128.76, 128.65, 128.21, 128.10, 127.96, 127.78, 127.58, 126.92, 126.70, 126.44, 125.60, 124.13, 117.26, 99.55, 70.41, 69.91, 62.61, 62.16, 52.77, 51.81, 45.49, 25.92, 22.15
【０１１７】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：３／１）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４０％（７１ｍｇ）
1H NMR (100 MHz, MeOD)δ:  7.30 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.53 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.17-3.07 (m, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.55 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.08, 156.61, 150.91, 140.01, 137.96, 137.49, 129.46, 127.93, 126.29, 125.17, 124.98, 114.40, 101.96, 61.47, 50.30, 43.48, 33.24, 25.52, 21.14, 13.18
【０１１８】
実施例１３
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１１９】
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９３／７）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：５８％（２１４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.37-7.15 (m, 12 H), 7.09 (s, 1 H), 7.02-7.00 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), (4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.45 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 1.95 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.57-1.48 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.38, 157.35, 151.38, 142.48, 139.83, 135.94, 135.64, 134.96, 130.03, 129.32, 128.20, 128.10, 127.91, 127.63, 127.57, 126.67, 126.40, 125.62, 124.06, 117.31, 98.56, 70.46, 69.93, 62.11, 61.93, 52.60, 51.56, 41.06, 27.68, 25.90, 22.10
【０１２０】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２／６〜１００％  ＭｅＯＨの勾配）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：６７％（１０７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.29 (AB system, J = 7.8 Hz, 4 H), 6.76 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 3.46 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.89 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 1.97 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 1.52-1.44 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.18, 156.69, 152.27, 140.03, 138.11, 137.41, 129.40, 128.20, 125.53, 125.11, 124.79, 114.65, 102.75, 61.55, 51.91, 39.88, 33.24, 26.94, 25.45, 21.22, 13.18
【０１２１】
実施例１４
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１２２】
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：３３％（１２２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.38-7.18 (m, 12 H), 7.14 (s, 1 H), 7.01-6.99 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.29-3.22 (m, 1 H), 2.71 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.49 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.39 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.31, 157.44, 151.33, 142.47, 140.84, 135.93, 135.61, 135.07, 130.04, 129.56, 128.22, 128.11, 127.65, 127.59, 127.15, 126.70, 126.41, 125.65, 124.30, 117.22, 98.51, 70.47, 69.92, 66.51, 57.42, 53.22, 52.99, 51.57, 44.86, 25.94, 22.10
【０１２３】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：４／１）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４３％（４０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.33 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.89 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.84 (s, 2 H), 3.65 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.07 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.08, 156.66, 150.87, 140.01, 138.41, 137.60, 129.71, 127.33, 126.31, 125.48, 125.09, 114.39, 101.87, 65.95, 55.99, 52.85, 51.56, 43.43, 33.23, 25.57, 21.14, 13.18
【０１２４】
実施例１５
５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１２５】
ステップＥ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：３５％（１２６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.38-7.17 (m, 12 H), 7.14 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 3.28-3.25 (m, 1 H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.75-1.64 (m, 5 H), 1.50-1.43 (m, 2 H), 1.25-1.18 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.94-0-85 (m, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.36, 157.39, 151.31, 142.59, 141.90, 135.96, 135.65, 135.03, 130.00, 129.43, 128.21, 128.10, 127.63, 127.55, 126.96, 126.68, 126.39, 125.67, 123.92, 117.28, 98.50, 70.41, 69.91, 55.99, 53.37, 51.55, 37.60, 31.04, 26.25, 25.94, 25.64, 22.11
【０１２６】
ステップＧ：５−｛４−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４２％（３７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.35 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.88 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.78-1.50 (m, 6 H), 1.27-1.24 (m, 3 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99-0.87 (m, 2 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.04, 156.69, 150.95, 139.98, 137.54, 137.10, 129.75, 127.63, 126.27, 125.78, 125.04, 114.35, 101.90, 54.02, 51.69, 35.99, 33.24, 30.29, 25.57, 25.06, 21.15, 13.18
【０１２７】
実施例１６
５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＥ：５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、標記化合物を油として得た。
収率：３０％（１０６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.39-7.17 (m, 12 H), 7.15 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.39 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 3.32-3.21 (m, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 1.90 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 1.75-1.71 (m, 2 H), 1.61 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 1.26-1.17 (m, 3 H), 1.16-1.10 (m, 2 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.35, 157.42, 151.30, 142.58, 141.87, 135.97, 135.64, 135.03, 130.01, 129.49, 128.21, 128.10, 127.63, 127.56, 127.07, 126.69, 126.40, 125.68, 123.99, 117.26, 98.48, 70.41, 69.91, 56.00, 51.55, 50.19, 33.03, 25.94, 25.68, 24.54, 22.11
【０１２８】
ステップＧ：５−（４−シクロヘキシルアミノメチル−フェニル）−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４０％（３４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.39 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.91 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 2.88-2.80 (m, 1 H), 2.08-2.03 (m, 2 H), 1.85-1.80 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 1.35-1.26 (m, 5 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 160.98, 156.76, 150.91, 139.88, 137.62, 135.19, 130.00, 127.93, 126,45, 126.29, 125.10, 114.30, 101.86, 56.20, 33.23, 29.69, 25.60, 24.63, 23.91, 21.13, 13.19
【０１２９】
実施例１７
５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
【０１３０】
ステップＡ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ブロモメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
トリフェニルホスフィン（１．４５ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．８４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（４８ｍｌ）中の１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７０：３０）により精製した。標記化合物を油として得た（２．３２ｇ，８７％）。
収率：８７％（２．３２ｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.40-7.16 (m, 13 H), 7.08-6.99 (m, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.32-3.20 (m, 1 H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.25, 157.50, 151.07, 141.84, 138.60, 135.93, 135.58, 135.18, 130.13, 129.79, 128.61, 128.13, 127.62, 126.69, 126.46, 125.68, 125.48, 117.00, 98.48, 70.40, 69.91, 51.59, 32.28, 26.00, 22.14
【０１３１】
ステップＢ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（０．６ｍｍｏｌ）を、ステップＡで得た臭素付加体（１２５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に−１０℃で添加し、反応混合物をこの温度で３０分攪拌し、その後、室温まで加熱した。（ＴＬＣにより監視して）反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８０／１０）により残渣を精製した。標記化合物（４５％）を油として得た。
収率：４５％（５９ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.36-7.15 (m, 12 H), 7.13 (s, 1 H), 7.00-6.98 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.28-3.21 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.31, 157.45, 151.29, 142.50, 141.06, 135.96, 135.62, 135.04, 129.97, 129.49, 128.19, 128.08, 127.61, 127.56, 127.12, 126.69, 126.42, 125.58, 124.16, 117.15, 98.46, 70.39, 69.89, 52.97, 51.79, 51.52, 46.55, 45.61, 25.93, 22.09, 10.49
【０１３２】
ステップＣ：５−｛４−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
この化合物は、実施例５〜１６のステップＦ及びＧに記載される手順の後に合成されている。標記化合物は、カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８５／１５〜５０／５０の勾配）による精製後、白色固体とした得た。
収率：３５％（１６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.31 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.84 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 3.73 (s, 2 H), 3.38 (q, J = 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 4 H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.16, 156.71, 142.00, 140.06, 137.50, 129.59, 127.01, 125.76, 124.93, 114.57, 102.27, 52.22, 50.94, 46.25, 44.86, 33.25, 25.53, 21.20, 13.19, 9.69
【０１３３】
実施例１８〜２２は、実施例１７に記載される手順の後に、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの代わりに、ステップＢにおいて適切なアミンを使用して合成されている。
【０１３４】
実施例１８
５−｛４−［（３−ジエチルアミノ−プロピルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９０／１０〜２０／２０の勾配）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：３２％（１４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.31 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.74 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.11-3.04 (m, 1 H), 2.57-2.45 (m, 8 H), 1.69-1.62 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06-1.00 (m, 12 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.26, 156.86, 140.05, 139.95, 129.61, 127.04, 124.84, 124.72, 114.84, 102.90, 52.78, 52.22, 50.10, 45.81, 33.26, 25.44, 24.83, 21.28, 13.16, 9.41
【０１３５】
実施例１９
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−｛４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１／１）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：３５％（１７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.31 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.87 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.16-3.07 (m, 1 H), 2.86-2.83 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.01 (t, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.91-1.87 (m, 2 H), 1.48-1.38 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 156.69, 150.84, 140.05, 137.88, 137.63, 129.79, 127.42, 126.33, 125.66, 125.12, 114.36, 101.84, 52.70, 52.11, 48.61, 43.31, 33.22, 28.85, 25.58, 21.13, 13.18
【０１３６】
実施例２０
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［４−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８５／１５〜６０／４０の勾配）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：４２％（２２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.29 (AB system, J = 8.0 Hz, 6.84 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 2.94-2.78 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 1 H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.36-2.32 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.09-1.97 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.09, 156.59, 150. 87, 140.08, 138.87, 129.45, 127.66, 126.32, 125.01, 114.42, 101.91, 64.60, 59.04, 56.60, 52.25, 41.73, 33.24, 27.46, 25.50, 21.15, 13.18
【０１３７】
実施例２１
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：８５／１５）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：６８％（３２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.31 (AB system, J = 8.0 Hz, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.32 (s, 1H), 3.66 (s, 2 H), 3.39 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.13-3.06 (m, 1 H), 2.58-2.54 (m, 4 H), 1.81-1.77 (m, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.08, 156.62, 150.94, 140.02, 138.20, 137.46, 129.51, 128.06, 126.29, 125.29, 125.00, 114.42, 101.93, 59.01, 53.04, 33.25, 25.54, 22.19, 21.13, 13.19
【０１３８】
実施例２２
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
カラムをアンモニアで既にコンディショニングしたカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５〜９０／１０の勾配）による精製後、標記化合物を白色固体として得た。
収率：５４％（２５ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.71 (s, 1 H), 7.25 (AX system, J = 8.0 Hz, 4 H), 7.06 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.37 (q, J =7.2 Hz, 2 H), 3.14-3.05 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 161.00, 156.66, 150.69, 139.79, 137.57, 136.76, 129.99, 127.31, 126.46, 126.17, 125.97, 125.02, 119.23, 114.32, 101.93, 49.40, 33.26, 25.55, 21.16, 13.20
【０１３９】
実施例２３
４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＡ：ブロモエチニル−トリイソプロピル−シラン
ＮＢＳ（２．１４ｇ，１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（１７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をアセトン（１５ｍｌ）中のトリイソプロピルシリルアセチレン（２．２４ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を室温で２時間攪拌した。ペンタン（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を添加し、溶液を３０分攪拌した。有機層をペンタン（３×２０ｍｌ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を室温、減圧下で除去し、残渣を精製することなく、次のステップで使用した。
【０１４０】
ステップＢ：（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水トルエン（１５ｍｌ）中のｔ−ブチル４−モルホリノフェニルカルバメート（１．４５ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）、ブロモエチニル−トリイソプロピル−シラン、ＣｕＩ（４５０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（５００ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で９０℃まで加熱した。ＫＨＭＤＳ（２０ｍｌ，トルエン中０．５Ｍ）を窒素下で滴下して添加し、混合物をこの温度で１２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）及びＮａＣｌ／ＮＨ４ＯＨ（６０／３０ｍｌ）を添加し、有機層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出し、ＮａＣｌ／ＮＨ４を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５）による精製後、標記化合物を得た。
収率：４０％（１．８３ｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.72 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.51 (s, 9 H), 1.28-1.05 (m, 21 H)
【０１４１】
ステップＣ：エチニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＢＡＦ（９５４ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、室温まで加熱した。Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加し、有機層をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍｌ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：８０／２０〜７５／２５）による精製後、所望の化合物を得た。標記化合物は、黄色固体として得た。
収率：８０％（３１３ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.09 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.81 (s, 1 H), 1.48 (s, 9 H)
【０１４２】
ステップＤ：［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びエチニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、［Ｃｐ＊Ｒｕ］４（４９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素での３回の脱気サイクルを繰り返す前に、前述のように、３回、窒素と共に洗い流した。完了するまで（すなわち、ＴＬＣで監視して）反応混合物を室温で攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏを添加した。有機層をＡｃＯＥｔを用いて、４回抽出し、水（３回）及び塩水（１回）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製した。標記化合物を油として得た。
収率：６２％（４１８ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.40-7.16 (m, 12 H), 6.75 (AB system, J = 8.2 Hz, 4 H), 6.70 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.32 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.28 (s, 9 H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０１４３】
ステップＥ：［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に溶解した［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１時間Ｈ２雰囲気下においた。触媒をセライト（登録商標）パッドを通し濾過して取り出し、エタノールを減圧下で除去した。粗反応混合物を精製することなく、次の反応で使用した。
【０１４４】
ステップＦ：４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１  ５ｍｌ）中のステップＥからの中間体の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。標記化合物を微茶色固体として得た。
収率：４５％（３６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.35 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.03-6.93 (m, 5 H), 6.50 (s, 1 H), 4.80 (bs, 3 H), 3.81-3.78 (m, 4 H), 3.21-2.98 (m, 5 H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 156.67, 150.06, 145.26, 141.64, 135.83, 126.97, 124.79, 118.08, 117.64, 117.17, 113.27, 102.31, 65.96, 50.25, 25.83, 21.15
【０１４５】
実施例２４
４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＡ：（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
無水トルエン（７．５ｍｌ）中のｔ−ブチル４−モルホリノベンジルカルバメート（１．１１ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、ブロモエチニル−トリイソプロピル−シラン、ＣｕＩ（２２５ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、及び１，１０−フェナントロリン（２５０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で９０℃まで加熱した。ＫＨＭＤＳ（１０ｍｌ，トルエン中０．５Ｍ）を窒素雰囲気下で滴下し、添加して、混合物をこの温度で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ（３０ｍｌ）及びＮａＣｌ／ＮＨ４ＯＨ（６０／３０ｍｌ）を添加し、有機層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍｌ）を用いて抽出し、ＮａＣｌ／ＮＨ４を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：９５／５）により精製した標記化合物を得た。
収率：７６％（１．３７ｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.32 (s, 2 H), 3.68 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.08 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.48 (s, 9 H), 1.25-1.04 (m, 21 H)
【０１４６】
ステップＢ：エチニル−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ＴＢＡＦ（２．１８ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２３ｍｌ）中の（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［（ｔトリイソプロピルシラニル）−エチニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌し、その後、室温まで加熱した。Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）を添加し、有機層をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍｌ）を用いて抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：８０／２０〜７５／２５）による精製後、所望の化合物を得た。標記化合物は、黄色固体として得た。
収率：６０％（５７０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.24-7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.37 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 2.48 (s, 1 H), 1.43 (s, 9 H)
【０１４７】
ステップＣ：［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン（２４０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びｔ−ブチルエチニル（４−モルホリノベンジル）カルバメート（１８５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（３２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加する前に３回の真空窒素サイクルを使用して、室温で、脱気した。完了まで（すなわち、ＴＬＣにより監視して）反応混合物を室温で攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏを添加した。有機層をＡｃＯＥｔを用いて、４回抽出し、水（３回）及び塩水（１回）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製した。標記化合物を油として得た。
収率：５６％（２２５ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.40-7.20 (m, 12 H), 6.76 (AB system, J = 8.4 Hz, 4 H), 6.64 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 4.32-4.28 (m, 2 H), 3.81 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.34 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.08 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.27 (s, 9 H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
【０１４８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル（４−モルホリノベンジル）カルバメート
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０２ｍｍｏｌ）、［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間、Ｈ２雰囲気下に置いた。触媒をセライト（登録商標）パッドを通し、濾過して取り除き、その後、エタノールを減圧下で除去した。粗反応混合物を精製することなく、次の反応で使用した。
【０１４９】
ステップＥ：４−イソプロピル−６−［５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１，５ｍｌ）中のステップＤからの中間体の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。標記化合物を微茶色固体として得た。
収率：５０％（４１ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.85 (bs, 3 H), 4.16 (s, 2 H), 3.76-3.74 (m, 4 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 3.05-3.03 (m, 4 H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 156.55, 150.29, 150.04, 145.45, 129.65, 127.46, 126.99, 124.77, 115.28, 114.10, 113.24, 102.34, 66.12, 48.99, 25.85, 21.19
【０１５０】
実施例２５
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルアミド
ステップＡ：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
ＬｉＨＭＤＳ（４．３５ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｍ，４．３５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４．３ｍｌ）中のエチニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−７８℃で添加した。混合物をゆっくりと−４０℃まで加熱し、この温度を１時間維持した。その後、後者をカニューレを介して、−４０℃のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中のＣｌＣＯ２Ｍｅ（３１４μｌ，４．０６ｍｍｏｌ）へと滴下して移した。得られた混合物を室温まで戻した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及びＡｃＯＥｔを添加し、有機層を抽出（３×１５ｍｌ  ＡｃＯＥｔ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。標記化合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：８０／２０〜７５／２５）による精製後、得た。
収率：６１％（５５０ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.50 (s, 9 H)
【０１５１】
ステップＢ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の１，５−ビス−ベンジルオキシ−２−イソプロピル−４−アジド−ベンゼン（３７３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び［ｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル（３２８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ］４（４９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回脱気するサイクルを繰り返す前に、３回の真空窒素サイクルを使用して室温で脱気した。完了（すなわち、ＴＬＣで監視して）まで、反応混合物を室温で攪拌した。その後、ＡｃＯＥｔ及びＨ２Ｏを添加した。有機層をＡｃＯＥｔを用いて、４回抽出し、水（３回）及び塩水（１回）を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた、溶媒を減圧下で除去し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製した。標記化合物を油として得た。
収率：７０％（４６７ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.38-7.18 (m, 9 H), 6.98-6.96 (m, 2 H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 4.73-4.52 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.93-2.91 (m, 4 H), 1.32 (s, 9 H), 1.12-1.10 (m, 6 H)
【０１５２】
ステップＣ：［３−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−エチルカルバモイル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＮＨ２（ＭｅＯＨ中、２Ｍの溶液、１．５ｍｌ）を１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を封止管で、８０℃まで２４時間加熱した。溶媒及び過剰なアミンを減圧下で除去し、残渣を精製することなく、次の反応で使用した。
【０１５３】
ステップＤ：［３−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−エチルカルバモイル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ステップＣで得られた中間体を、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０１５ｍｍｏｌ）の存在下で、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中で、１時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）パッドを通し、濾過して取り出し、エタノールを減圧下で除去した。粗反応混合物を精製することなく、次の反応で使用した。
【０１５４】
ステップＥ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１，２ｍｌ）中のステップＤからの中間体の溶液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製した。標記化合物を微茶色固体として得た。
収率：４５％（３６ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.10 (s, H), 4.80 (bs, 4 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.93 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 162.68, 156.03, 150.04, 148.20, 143.32, 130.27, 126.00, 124.40, 123.94, 123.18, 115.40, 114.47, 101.79, 66.05, 49.43, 32.89, 25.57, 21.24, 13.44
【０１５５】
実施例２６
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
ステップＡ：［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
それは、実施例２５のステップＡに記載される手順の後に、エチニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、エチニル−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して合成されている。
収率：７５％（７０２ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.82-3.77 (m, 4 H), 3.69 (s, 3 H), 3.13-3.08 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H)
【０１５６】
ステップＢ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
実施例２３ステップＤに記載した手順の後に、エチニル−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステルを使用して合成されている。
収率：５４％（４０４ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.40-7.13 (m, 10 H), 7.03 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.56 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 4.92 (AB system, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.33 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.97 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 1.23 (s, 9 H), 1.32-1.22 (m, 6 H)
【０１５７】
ステップＣ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルアミド
実施例２５ステップＤに記載される手順の後に合成されている。
収率：４８％（３５ｍｇ）
1H NMR (400 MHz, MeOD)δ: 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.80 (bs, 4 H), 4.04 (s, 2 H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.14 (quint, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)
13C NMR (100 MHz, MeOD)δ: 162.97, 156.95, 151.39, 150.25, 146.00, 129.73, 127.03, 126.76, 126.47, 125.22, 115.18, 114.25, 101.85, 66.11, 48.90, 45.57, 32.81, 25.72, 21.17, 13.44
【０１５８】
実施例２７〜３１は、実施例５（すなわち、ステップＦ〜Ｇ）に記載の手順の後に、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製１で得られるＮＭＲ特性）、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの代わりに、１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（調製１で得られるＮＭＲ特性）から開始し、ＥｔＮＨ２の代わりに、ステップＦにおいて適切なアミンを使用することにより、合成されている。
【０１５９】
実施例２７
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド
ステップＦ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７０／３０）による精製後、所望のものを得た。
収率：８５％（１９ｍｇ）
【０１６０】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸ヘキシルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９８／２）による精製後、所望のものを得た。
収率：６２％（８ｍｇ）
1H NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ: 9.78 (bs, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.49 (t, J = 5.9Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.29-2.30 (m, 4H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.22-1.25 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
m/z 544.8 [M+Na]+
【０１６１】
実施例２８
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
ステップＦ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）による精製後、所望のものを得た。
収率：４０％（２０ｍｇ）
【０１６２】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロペンチルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９６／４）による精製後、所望のものを得た。
収率：７３％（１１ｍｇ）
1H NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ: 9.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.10-4.22 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.41 (bs, 2H), 3.00 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.30 (bs, 4H), 1.45-1.90 (m, 8H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
m/z 529.0 [M+Na]+
【０１６３】
実施例２９
１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
ステップＦ：１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）による精製後、所望のものを得た。
収率：４０％（２７ｍｇ）
【０１６４】
ステップＧ：１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９６／４）による精製後、所望のものを得た。
収率：４０％（１７ｍｇ）
1H NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ: 9.74 (bs, 1H), 9.69 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.69 (bs, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.39 (bs, 2H), 3.00 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.28-2.30 (m, 4H), 1.54-1.75 (m, 5H), 1.18-1.41 (m, 5H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
m/z 521.3 [M+H]+
【０１６５】
実施例３０
［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ステップＦ：［１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１０／４０）による精製後、所望のものを得た。
収率：８７％（６６ｍｇ）
【０１６６】
ステップＧ：［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９５／５）による精製後、所望のものを得た。
収率：１７％（８ｍｇ）
1H NMR (75 MHz, DMSO-d6)δ: 9.76 (bs, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.51-3.54 (m, 8H), 3.41 (bs, 2H), 3.2-3.3 (bm, 4H), 3.04 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27-2.30 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
m/z 508.2 [M+H]+
【０１６７】
実施例３１
（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
ステップＦ：（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨｔ：９６／４）による精製後、所望のものを得た。
収率：７３％（６２ｍｇ）
【０１６８】
ステップＧ：（Ｓ）−２−｛［１−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−３−メチル−酪酸
０．１％  ＴＦＡをさらに含み、９０／１０〜１０／９０のＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの２成分混合物の勾配を使用して分取ＨＰＬによる精製後、所望の付加体を得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD)δ: 7.44-7.51 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.33 (bs, 2H), 3.88 (bs, 4H) 3.27 (bs, 4H), 3.12 (hept., J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
m/z 538.2 [M+H]+
【０１６９】
調製１
１−（２，４−ビス−ベンジルオキシ−５−イソプロピル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.20-7.41 (m, 12H), 7.09 (s, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.17 Hz, 2H), 3.75 (bs, 4H), 3.59 (bs, 2H), 3.26 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.50 (bs, 4H), 1.35 (t, J = 7.17 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 7.01 Hz, 6 H)
【０１７０】
比較例３２
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
４−クロロレソルシノールから開始して、ステップＤにおいて、（４−エチニルフェニル）−メタノールの代わりに、１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンを使用して、実施例１ステップＡ〜Ｄに記載される手順の後に、この化合物を得た。
【０１７１】
比較例３３
４−クロロ−６−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼン−１，３−ジオール
ステップＢにおいて、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの代わりに、（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して、実施例５ステップＡ〜Ｂ、及びＧに記載される手順の後に、この化合物を得た。
【０１７２】
生物学的結果
実施例３４：蛍光偏光（ＦＰ）
ＧＭ−ＢＯＤＩＰＹ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＣＵＳＮ６０３４２０００ＭＧ）をＤＭＳＯに先に溶解させ、１０  ｍＭ保存溶液を得、使用するまで、−２０°Ｃに保った。
Ｈｓｐ９０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ，  ＳＰＰ−７７６）をアッセイバッファ（ＨＦＢ）に先に溶解させ、２．２μＭ保存溶液を形成し、使用するまで、−８０°Ｃに保った。
【０１７３】
化合物をＤＭＳＯに先に溶解させ、保存溶液を得、−２０℃に保った、実験日、化合物を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｋ）  ｐＨ７．３、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｎａ２ＭｏＯ４、及び０．０１％  ＮＰ４０を含有するアッセイバッファ（ＨＦＢ）への段階希釈により調製した。それぞれ使用する前に、０．１ｍｇ／ｍｌ  ウシγグロブリン及び２ｍＭ  ＤＴＴを新たに添加した。
【０１７４】
蛍光偏光（ＦＰ）を、プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０１  マルチラベルリーダー，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、Ｏｐｔｉ−Ｐｌａｔｅ（商標）−９６Ｆウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）で行った。分子の．結合親和力を評価するため、５０μｌのＧＭ−ＢＯＤＩＰＹ溶液（１００ｎＭ）を１２５ｎＭのＨｓｐ９０に、５μｌの試験化合物に、濃度を増やして添加した。プレートをシェイカーで、４℃で４時間混合し、ｍＰ（ミリ偏光単位）でＦＰ値を記録した。ＩＣ５０値を５０％  のトレーサーがある場合の阻害剤の濃度として算出した。各データ点は、３通りのウェルの平均結果であり、非線形最小二乗法分析を使用してプロットから決定した。カーブフィッティングをＰｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐｒｏｇｒａｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を使用して行った。結果を表１に示す。
【０１７５】
【表１】
2014501232.tif 000010
【０１７６】
驚くべきことに、様々な誘導体が、Ｈｓｐ９０酵素の非常に有効な阻害剤であることが分かった。
【０１７７】
細胞毒性アッセイ
また、新規Ｈｓｐ９０阻害剤の増殖抑制作用も様々な癌細胞株で、スルホローダミンＢ試験（すなわち、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞性肺癌、Ａ４３１表皮、Ａ２７８０卵巣、ＭＤＡ−ＭＢ４３６トリプルネガティブ乳癌、Ｕ８７ＭＧ神経膠芽腫、Ａ４９８腎臓、ＨＣＴ１１６大腸、ＭｅＷｏメラノーマ、ＭｉａＰａＣａ２膵臓、ＨｅＬａ子宮、ＮＢ４前骨髄球性白血病）を使用して、評価した。
【０１７８】
ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ４３１、ＭＤＡ−ＭＢ４３６、Ａ２７８０、Ａ４９８、ＨｅＬａ、ＮＢ４腫瘍細胞は、１０％ウシ胎仔血清（すなわち、ＧＩＢＣＯ由来のＦＢＳ）、Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０で増殖した。
【０１７９】
ＨＣＴ１１６細胞を１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンｓｕｌｐｈａｔｅを含有するＭｃＣｏｙ’ｓ培地で培養した。
【０１８０】
ＭｉａＰａＣａ２細胞を１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、及び５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で培養した。
【０１８１】
ＭｅＷｏ及びＵ８７−ＭＧ細胞を１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１．５ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム、及び５０μｇ／ｍｌ硫酸ゲンタマイシンを含有するイーグル最小必須培地（すなわち、ＥＭＥＭ）で培養した。
【０１８２】
全ての細胞株を、飽和湿度、及び９５％空気と５％ＣＯ２を含有する雰囲気を有する３７℃のインキュベーターに維持し、それぞれ２〜３日継代培養した。
【０１８３】
腫瘍細胞を約１０％のコンフルエンスで、９６ウェルの組織培養プレートに植え付け、２４時間接着と回復を可能にした。
【０１８４】
実施例３５
ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞性肺癌
その後、濃度を変えた薬剤を、それらのＩＣ５０値（５０％の細胞生存を阻害する濃度）を算出するため、各ウェルに添加した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。処理の最後に、上清を除去し、ＰＢＡＳを添加することにより、プレートを３回洗浄した。２００μｌＰＢＳ及び５０μｌの冷却８０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を添加した。プレートを氷上で、少なくとも１時間インキュベートした。ＴＣＡを除去し、プレートを蒸留水中に浸漬して３回洗浄し、紙の上で、４０℃で５分間乾燥させた。その後、１％酢酸中の０．４％スルホローダミンＢを２００μｌ添加した。プレートを室温で３０分、インキュベートした。スルホローダミンＢを除去し、プレートを１％酢酸中に浸漬して３回洗浄し、その後、紙の上で５分乾燥させた。その後、２００μｌトリス１０ｍＭを添加し、プレートを２０分間攪拌下に置いた。細胞生存を５４０ｎｍのＭｕｌｔｉｓｋａｎ分光蛍光光度計により光学密度として決定した。死滅した細胞の量を対照培養と比較して、スルホローダミンＢの結合が減少する割合として算出した。
【０１８５】
ＩＣ５０値を「ＡＬＬＦＩＴ」プログラムを用いて、算出し、表２に記録した。
【０１８６】
【表２】
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【０１８７】
比較例３２及び３３に反して、様々な誘導体が、全体的に興味深い生物活性を奪い、ＮＣＩ−Ｈ４６０  ＮＳＣＬＣに対する強力な細胞毒性活性を付与されていることが分かった。
【０１８８】
実施例３６
他の細胞株を、様々な阻害剤の単一の濃度（すなわち、５００ｎＭ）に対して、スクリーニングし、全ての実験は、実施例３５に記載されるプロトコルに従い、８回行われた。ＮＢ４細胞株を懸濁液中で培養したため、さらなるステップである遠心分離（すなわち、１０分間１６００ｇ）を７２時間のインキュベート期間後追加した。
【０１８９】
驚くべきことに、比較例３２及び３３が完全に不活性であることが判明した一方、本発明の化合物の多くが、多くの種の細胞株において、５０％超の阻害の割合を有していることが分かった。結果を以下の表３に示す。
【０１９０】
【表３】
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【国際調査報告】
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