(57)【要約】特異的な抗ウイルス活性を有する式Ｉ：2014526554.tif 000039で示される化合物は、ＨＩＶ成熟阻害剤として提供される。これらの化合物は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用である。
2014526554.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014526554.tif 000034
［式中：
ａは、１〜４であり；
Ｘは、−Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、イソプロペニルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、隣接したＮと一緒になって、
【化２】
2014526554.tif 000035
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ５は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；および
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）。
【請求項２】
ａが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
【化３】
2014526554.tif 000036
である、化合物（その医薬上許容される塩を含む）。
【請求項６】
【化４−１】
2014526554.tif 000037
【化４−２】
2014526554.tif 000038
から選択される化合物（その医薬上許容される塩を含む）。
【請求項７】
抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の請求項１記載の化合物と１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項８】
抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の請求項５記載の化合物と１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項９】
抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の請求項６記載の化合物と１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤とを一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
抗ウイルス有効量の、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染症剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）別のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ治療剤をさらに含む、ＨＩＶ感染症を治療するのに有用な請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＶウイルスに感染している哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１記載の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
ＨＩＶウイルスに感染している哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項５記載の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ＨＩＶに感染している哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項６記載の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年９月２１日出願の米国仮特許出願第６１／５３７，０９９号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、ＨＩＶに対して有用な新規化合物、より具体的には、ベツリン酸から生じる化合物およびＨＩＶ成熟阻害剤として有用な他の構造に関連がある化合物、および同一のものを含有する医薬組成物、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景技術）
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）感染症は、依然として深刻な医学的問題であり、２０１０年の終わりには世界中で推定４５００万〜５０００万の人々が感染した。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の件数は、急激に増加している。２００５年には、約５００万人の新たな感染者が報告され、そして、３１０万人の人々はＡＩＤＳがもとで死亡した。現在利用可能なＨＩＶ治療用薬剤には、ヌクレオシド系逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤または認可された１錠の組み合わせ剤：ジドブジン（またはＡＺＴもしくはＲｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、ディダノシン（またはＶｉｄｅｘ（登録商標））、スタブジン（またはＺｅｒｉｔ（登録商標））、ラミブジン（または３ＴＣまたはＥｐｉｖｉｒ（登録商標））、ザルシタビン（またはＤＤＣまたはＨｉｖｉｄ（登録商標））、アバカビル  コハク酸塩（またはＺｉａｇｅｎ（登録商標））、テノホビルジソプロキシル  フマル酸塩（またはＶｉｒｅａｄ（登録商標））、エムトリシタビン（またはＦＴＣ−Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（−３ＴＣ＋ＡＺＴ含有）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル、ラミブジンおよびジドブジン含有）、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（アバカビルおよびラミブジン含有）、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）およびＥｍｔｒｉｖａ（登録商標）含有）；非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤：リルピビリン（またはＥｄｕｒａｎｔ（登録商標））、ネビラピン（またはＶｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、デラビルジン（またはＲｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））およびエファビレンツ（またはＳｕｓｔｉｖａ（登録商標））、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）＋Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）＋Ｅｄｕｒａｎｔ（登録商標））、およびエトラビリン、およびペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤または認可された処方物：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビルおよびリトナビル）、ダルナビル、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、およびインテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、および侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｔ−２０）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））が含まれる。
【０００４】
これらの各薬剤は、単独で使用する場合には、ウイルス複製を一時的にのみ抑制しうる。しかしながら、組み合わせて用いる場合には、これらの薬剤は、ウイルス血症および疾患の進行に大きな効果を及ぼす。実際、ＡＩＤＳ患者における死亡率の著しい低下は、組み合わせ療法の幅広い適用により最近になって立証された。しかしながら、これらの目覚ましい結果にも関わらず、３０〜５０％の患者は、最終的に組み合わせ薬物療法が奏功しないかもしれない。不十分な薬効、ノンコンプライアンス、制限された組織透過性および特定の細胞型の薬物特異的制限（例えば、ほとんどのヌクレオシド類似体は、静止細胞中でリン酸化され得ない）は、感受性ウイルスの不完全抑制の原因となりうる。さらに、頻繁な変異導入と合わさったＨＩＶ−１の高い複製率および速い代謝回転は、準最適な薬物濃度が存在する場合、薬剤耐性変種の出現および治療の失敗をもたらす。そのため、異なる耐性パターンおよび良好な薬物動態ならびに安全性プロフィールを示す新規の抗ＨＩＶ剤は、より多くの治療の選択肢を与えることが必要である。改良されたＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入共受容体アンタゴニストは、新種の抗ＨＩＶ剤の２例であり、多数の研究者によってさらに研究されている。
【０００５】
ＨＩＶ結合阻害剤は、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０と結合し、表面タンパク質ｇｐ１２０および宿主細胞受容体ＣＤ４の間の相互作用を阻害する、さらなるサブクラスの抗ウイルス化合物である。したがって、それらは、ＨＩＶがヒトＣＤ４  Ｔ−細胞に結合するのを阻止し、そして、ＨＩＶのライフサイクルの第１期におけるＨＩＶ複製を阻害する。ＨＩＶ結合阻害剤の特性は、抗ウイルス剤として最大の有用性および効果を有する化合物を得るために改良されている。特に、ＵＳ  ７，３５４，９２４およびＵＳ  ２００５／０２０９２４６は、ＨＩＶ結合阻害剤を説明するものである。
【０００６】
ＨＩＶの治療のためのもう一つの新種の化合物は、ＨＩＶ成熟阻害剤と称される。成熟は、ＨＩＶ複製またはＨＩＶのライフサイクルにおける１０以上もの段階の最終段階であり、その段階において、ＨＩＶは、最終的にカプシド（ＣＡ）タンパク質の放出をもたらすｇａｇタンパク質におけるいくつかのＨＩＶプロテアーゼによる開裂事象により感染しやすくなる。成熟阻害剤は、ＨＩＶカプシドが、適切に集合して成熟すること、保護外膜を形成すること、またはヒト細胞から出現することを阻止する。代わりに、非感染性ウイルスが作製され、ＨＩＶ感染のその後のサイクルを阻止する。
【０００７】
近年、特定のベツリン酸誘導体が、ＨＩＶ成熟阻害剤として強力な抗ＨＩＶ活性を示すことが知られている。例えば、ＵＳ  ７，３６５，２２１は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体、ならびに抗ＨＩＶ剤としてのそれらの使用について開示している。’２２１文献で述べられているように、ベツリン酸（１）と特定の置換されたアシル基、例えば３’，３’−ジメチルグルタリルおよび３’，３’−ジメチルスクシニル基とのエステル化は、増強した活性を有する誘導体を生成した（Ｋａｓｈｉｗａｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：１０１６−１０１７（１９９６））。強力な抗ＨＩＶ剤である、アシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸の誘導体はまた、米国特許第５，６７９，８２８号に記載されている。ベツリンの３位の炭素におけるヒドロキシルとコハク酸とのエステル化はまた、ＨＩＶ−１活性を阻害しうる化合物を生成した。
【０００８】
ベツリン酸から生じる化合物のＨＩＶ感染症治療における使用に関する他の参考資料には、ＵＳ  ２００５／０２３９７４８およびＵＳ  ２００８／０２０７５７３、ならびにＷＯ２００６／０５３２５５、ＷＯ２００９／１００５３２およびＷＯ２０１１／００７２３０が含まれる。
【０００９】
開発段階にある一つのＨＩＶ成熟化合物は、化学式がＣ３６Ｈ５６Ｏ６であり、ＩＵＰＡＣ名が３β−（３−カルボキシ−３−メチル−ブタノイルオキシ）ルパ−２０（２９）−エン−２８−酸である、ＢｅｖｉｒｉｍａｔまたはＰＡ−４５７として同定されている。
【００１０】
本明細書において、「ＭＯＤＩＦＩＥＤ  Ｃ−３  ＢＥＴＵＬＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＨＩＶ  ＭＡＴＵＲＡＴＩＯＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」（２０１１年６月２日出願の米国特許出願第１３／１５１，７０６号）（ＵＳ  ２０１２０１４２７０７Ａ１）および「Ｃ−２８  アミドＳ  ＯＦ  ＭＯＤＩＦＩＥＤ  Ｃ−３  ＢＥＴＵＬＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＨＩＶ  ＭＡＴＵＲＡＴＩＯＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」（２０１１年６月２日出願の米国特許出願第１３／１５１，７２２号）（ＵＳ２０１２０１４２６５３Ａ１）と題するＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによる出願についても言及する。「Ｃ−２８  ＡＭＩＮＥＳ  ＯＦ  Ｃ−３  ＭＯＤＩＦＩＥＤ  ＢＥＴＵＬＩＮＩＣ  ＡＣＩＤ  ＤＥＲＩＶＡＴＩＶＥＳ  ＡＳ  ＨＩＶ  ＭＡＴＵＲＡＴＩＯＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」（２０１２年１月２７日出願の米国特許出願第１３／３５９，６８０号）および「Ｃ−１７  ＡＮＤ  Ｃ−３  ＭＯＤＩＦＩＥＤ  ＴＲＩＴＥＲＰＥＮＯＩＤＳ  ＷＩＴＨ  ＨＩＶ  ＭＡＴＵＲＡＴＩＯＮ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＹ  ＡＣＴＩＶＩＴＹ」（２０１２年１月２７日出願の米国特許出願第１３／３５９，７２７号）と題する出願についても言及する。
【００１１】
当該分野において現在必要なものは、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用である新規化合物、ならびにこれらの化合物を含有する新規医薬組成物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第７，３５４，９２４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２０９２４６号明細書
【特許文献３】米国特許第７，３６５，２２１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６７９，８２８号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２３９７４８号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８／０２０７５７３号明細書
【特許文献７】国際公開第２００６／０５３２５５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／１００５３２号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１１／００７２３０号パンフレット
【特許文献１０】米国特許出願第１３／１５１，７０６号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第１３／１５１，７２２号明細書
【特許文献１２】米国特許出願第１３／３５９，６８０号明細書
【特許文献１３】米国特許出願第１３／３５９，７２７号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｋａｓｈｉｗａｄａ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：１０１６−１０１７（１９９６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の概要）
本発明は、以下の式Ｉで示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）、それらの医薬処方物およびウイルス、例えばＨＩＶに罹患するまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を提供する。式Ｉで示される化合物は、抗ウイルス剤、特にＨＩＶ阻害剤として有効である。それらは、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの治療に有用である。
【００１５】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2014526554.tif 000003
［式中：
ａは、１〜４であり；
Ｘは、−Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、イソプロペニル、メチル、イソプロペニルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、隣接したＮと一緒になって、
【化２】
2014526554.tif 000004
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ５は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；および
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）を対象とする。
【００１６】
さらなる実施態様において、ウイルス、特にＨＩＶウイルスに感染している哺乳動物の治療方法であって、該哺乳動物に抗ウイルス有効量の上記の式Ｉで示される化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を投与することを含む、方法が提供される。所望により、式Ｉで示される化合物は、抗ウイルス有効量の、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染症剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）別のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される別のＡＩＤＳ治療剤と組み合わせて投与されうる。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、抗ウイルス有効量の式Ｉで示される化合物、および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤および希釈剤を含み、所望により、抗ウイルス有効量の、（ａ）ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；（ｂ）抗感染症剤；（ｃ）免疫調節剤；および（ｄ）別のＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される別のＡＩＤＳ治療剤を組み合わせてもよい、医薬組成物である。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、１またはそれ以上の式Ｉで示される化合物の製造方法が提供される。
【００１９】
本明細書において、式Ｉで示される化合物を製造するのに有用な中間化合物も提供される。
【００２０】
本発明は、これらのもの、ならびに後述の他の重要な最終生成物を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
（実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、不斉中心を有しうることから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在するので、本開示には、その混合物に加えて、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体および鏡像異性体が含まれる。
【００２２】
（定義）
本願の他の部分に特に明記されていない限り、１またはそれ以上の以下の用語は、本明細書において用いられていてもよく、そして、以下の意味を有するものとする：
【００２３】
「Ｈ」は、水素（その同位体、例えばジュウテリウムを含む）を示す。
【００２４】
（特に明記しない限り）本明細書および特許請求の範囲において用いられる、用語「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを意味する。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル」は、少なくとも１つのＨ原子はＦ原子で置換されている、Ｆ−置換されたＣ１−Ｃ４アルキルを示し、Ｈ原子は、各々独立して、Ｆ原子で置換されうる。
【００２６】
「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素を示す。
【００２７】
「アリール」または「Ａｒ」基は、完全に共役したπ電子系を有する、すべて炭素の単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環）基を示す。限定されるものではないが、アリール基の例は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチル、および複合５員または６員のヘテロ脂環式環からなる群から選択される）の１種またはそれ以上から選択される。
【００２８】
本明細書に用いられる、「ヘテロアリール」基は、環（複数可）において窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１種またはそれ以上の原子を有し、さらに、完全に共役したπ電子系を有する、単環式または縮合環式（例えば、隣接した対の原子を共有する環）基を示す。特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、ヘテロアリール基内の炭素または窒素原子のいずれかで結合しうる。注目すべきは、当該分野にて周知のように、Ｎ−オキシドが化学的に最適である場合、用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのＮ−オキシドを包含することを意図とする。限定されるものではないが、ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルである。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは、上記に定義の通りである）の１種またはそれ以上から選択される。
【００２９】
本明細書に用いられる、「ヘテロ脂環式」基は、環（複数可）において窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１種またはそれ以上の原子を有する、単環式または縮合環式基を示す。環は、安定な結合の配置をもたらし、そして、存在しない系を包含することを意図としない環から選択される。環はまた、１個または複数の二重結合を有しうる。しかしながら、環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上記に定義の通りである）の１種またはそれ以上から選択される。
【００３０】
「アルキル」基は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を示す。好ましくは、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（数値範囲、例えば「１−２０」が本明細書にて示されている時はいつでも、かかる場合には、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個の炭素原子を含有しうることを意味する）を有する。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中級アルキルである。最も好ましくは、それは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、トリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルおよび複合５員または６員のヘテロ脂環式環の１種またはそれ以上から個別に選択される。
【００３１】
「シクロアルキル」基は、すべて炭素の単環式または縮合環式（すなわち、隣接した対の炭素原子を共有する環）基を示し、ここで、１またはそれ以上の環は、完全に共役したπ電子系を有しない。限定されるものではないが、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は、置換されていてもよくまたは置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリシクロキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロアリシクロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙ（ここで、ＲｘおよびＲｙは上記に定義の通りである）の１種またはそれ以上から個別に選択される。
【００３２】
「アルケニル」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。
【００３３】
「アルキニル」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、本明細書に定義されるアルキル基を示す。
【００３４】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を示す。
【００３５】
「アルコキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を示す。
【００３６】
「アリールオキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【００３７】
「ヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール−Ｏ−基を示す。
【００３８】
「ヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式−Ｏ−基を示す。
【００３９】
「チオヒドロキシ」基は、−ＳＨ基を示す。
【００４０】
「チオアルコキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−シクロアルキル基の両方を示す。
【００４１】
「チオアリールオキシ」基は、本明細書に定義される、−Ｓ−アリールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基の両方を示す。
【００４２】
「チオヘテロアリールオキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロアリールを有する、ヘテロアリール−Ｓ−基を示す。
【００４３】
「チオヘテロアリシクロキシ」基は、本明細書に定義されるヘテロ脂環式基を有する、ヘテロ脂環式基−Ｓ−基を示す。
【００４４】
「カルボニル」基は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は、本明細書にそれぞれ定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式基（炭素原子を介して結合）からなる群から選択される。
【００４５】
「アルデヒド」基は、Ｒ”が水素であるカルボニル基を示す。
【００４６】
「チオカルボニル」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ”基を示す。
【００４７】
「ケト」基は、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基を示し、ここで、Ｃ＝Ｏの片側または両側の炭素は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールもしくはヘテロ脂環式基の炭素でありうる。
【００４８】
「トリハロメタンカルボニル」基は、Ｚがハロゲンである、Ｚ３ＣＣ（＝Ｏ）−基を示す。
【００４９】
「Ｃ−カルボキシ」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ”基を示す。
【００５０】
「Ｏ−カルボキシ」基は、本明細書に定義されるＲ”を有する、Ｒ”Ｃ（−Ｏ）Ｏ−基を示す。
【００５１】
「カルボン酸」基は、Ｒ”が水素である、Ｃ−カルボキシ基を示す。
【００５２】
「トリハロメチル」基は、−ＣＺ３基を示し、ここで、Ｚは本明細書に定義されるハロゲンである。
【００５３】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｚ３ＣＳ（＝Ｏ）２−基を示し、ここで、Ｚは上記に定義の通りである。
【００５４】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｚ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲｘ−基を示し、ここで、Ｚは上記に定義の通りであり、そして、ＲｘはＨまたは（Ｃ１−６）アルキルである、
【００５５】
「スルフィニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキルである。
【００５６】
「スルホニル」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ”基を示し、ここで、Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキルである。
【００５７】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸＲＹを示し、ここで、ＲＸおよびＲＹは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００５８】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、Ｒ”Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＸ−基を示し、ここで、ＲｘはＨまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００５９】
「Ｏ−カルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６０】
「Ｎ−カルバミル」基は、ＲｘＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６１】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６２】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、ＲｘＯＣ（＝Ｓ）ＮＲｙ−基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６３】
「アミノ」基は、−ＮＨ２基を示す。
【００６４】
「Ｃ−アミド」基は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６５】
「Ｃ−チオアミド」基は、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｘＲｙ基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６６】
「Ｎ−アミド」基は、ＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙ−基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６７】
「ウレイド」基は、−ＮＲｘＣ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｙ２基を示し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６８】
「グアニジノ」基は、−ＲｘＮＣ（＝Ｎ）ＮＲｙＲｙ２基を示し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００６９】
「アミジノ」基は、ＲｘＲｙＮＣ（＝Ｎ）−基を示し、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００７０】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を示す。
【００７１】
「シリル」基は、−Ｓｉ（Ｒ”）３を示し、ここで、Ｒ”は（Ｃ１−６）アルキルまたはフェニルである。
【００７２】
「ホスホニル」基は、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｘ）２を示し、ここで、Ｒｘは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００７３】
「ヒドラジノ」基は、−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基を示し、ここで、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルである。
【００７４】
「４員、５員または６員環の環状Ｎ−ラクタム」基は、
【化３】
2014526554.tif 000005
を示す。
【００７５】
任意の２個の隣接したＲ基が結合して、最初にそれらのＲ基を有する環と縮合した付加的なアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは複素環を形成しうる。
【００７６】
ヘテロアリール系の窒素原子が「ヘテロアリール環の二重結合に関与」しうるものであり、そして、これが５員環のヘテロアリール基を含む２つの互変異性体構造中の二重結合の形態を示すことは当該分野において周知である。これは、当該分野における化学者によってよく理解されているように、窒素が置換されうるか否かを決定する。本開示および本開示の特許請求の範囲は、化学結合の周知の一般的原理に基づくものである。特許請求の範囲は、不安定であるかまたは文献に基づいて存在し得ないことが周知である構造を包含しないことは理解される。
【００７７】
本明細書に開示される化合物の医薬上許容される塩およびプロドラッグは、本開示の範囲に含まれる。本明細書および特許請求の範囲に用いられる、用語「医薬上許容される塩」は、無毒性の塩基付加塩を含むことを意図としている。適当な塩には、有機酸および無機酸、例えば、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などから生じるものが含まれる。本明細書に用いられる、用語「医薬上許容される塩」はまた、アンモニウムのような対イオンを有する、酸性基の塩、例えばカルボキシレート、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウム、および適当な有機塩基、例えば低級アルキルアミン（メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど）もしくは置換された低級アルキルアミン（例えば、ヒドロキシル−置換されたアルキルアミン、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）または塩基、例えばピペリジンもしくはモルホリンとの塩を含むことを意図としている。
【００７８】
上記したように、本発明の化合物はまた、「プロドラッグ」を含む。本明細書に用いられる、用語「プロドラッグ」は、用語「プロドラッグエステル」および用語「プロドラッグエーテル」の両方を包含する。本明細書に用いられる、用語「プロドラッグエステル」には、酢酸エステル、ビバル酸エステル、メチルカルボン酸エステル、安息香酸エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、ハーフ酸エステル(half acid ester)、例えばマロン酸エステル、コハク酸エステルまたはグルタル酸エステルなどを生成するための当業者に周知の製法を用いて、式Ｉで示される化合物の１またはそれ以上のヒドロキシルをアルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤もしくはリン酸化剤のいずれかと反応させることによって形成されるエステルおよび炭酸塩が含まれる。特定の実施態様において、特に好ましいのは、アミノ酸エステルでありうる。
【００７９】
上記したように、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2014526554.tif 000006
［式中：
ａは、１〜４であり；
Ｘは、−Ｏであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、−Ｈ、メチル、イソプロペニルおよびイソプロピルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４は、隣接したＮと一緒になって、
【化５】
2014526554.tif 000007
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ５は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択され；
Ｒ７は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され；および
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ１−６アルキル置換されたアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物（その医薬上許容される塩を含む）を対象とする。
【００８０】
より好ましい式Ｉで示される化合物には、ａが１であるものが含まれる。
【００８１】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨである化合物もまた好ましい。
【００８２】
好ましい式Ｉで示される化合物は、構造式：
【化６】
2014526554.tif 000008
を有する。
【００８３】
本発明の一部として好ましい他の化合物には、以下：
【化７】
2014526554.tif 000009
【化８】
2014526554.tif 000010
が含まれる（その医薬上許容される塩を含む）。
【００８４】
上記の種々の実施態様のすべてに記載の本発明の化合物は、当業者が利用可能な無毒性の医薬上許容される担体、賦形剤および希釈剤を含有する投与単位処方物において、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む）、吸入スプレーによって、もしくは直腸または他の手法によって投与されうる。１種またはそれ以上のアジュバントも含まれうる。
【００８５】
したがって、本発明によれば、ウイルス感染症、例えばＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療方法およびそれを治療するための医薬組成物がさらに提供される。該治療は、かかる治療を必要とする患者に１種またはそれ以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と一緒に抗ウイルス有効量の１種またはそれ以上の式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物を投与することに関する。本明細書に用いられる、用語「抗ウイルス有効量」は、患者への有意な効果、例えば、ＨＩＶ感染症の阻害によって特徴付けられる急性病態の抑制、軽減または治癒を示すのに十分な、組成物および方法の各活性成分の全量を意味する。単独で投与される、個々の活性成分に適用される場合、該用語はその単独の成分量を示す。組み合わせて適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続してまたは同時に投与するかに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を示す。本明細書および特許請求の範囲に用いられる、用語「治療する、治療すること、治療」は、ＨＩＶ感染症に関連する疾患を予防、軽減または治癒することを意味する。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、経口投与可能な懸濁液または錠剤；ならびに、鼻腔用スプレー、無菌注射用製剤、例えば無菌注射用水性または油性懸濁液または坐剤の形態であってもよい。医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤は、医薬組成物において利用されていてもよく、医薬製剤の分野において利用されるものである。
【００８７】
懸濁液として経口投与される場合、これらの組成物は、医薬処方物の分野にて周知の技法にしたがって調製され、懸濁化剤としてバルクを与えるための微結晶性セルロース、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度促進剤としてメチルセルロース、および当該分野にて周知の甘味料／香料を含有しうる。即放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムならびに乳糖および／または当該分野にて周知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含有しうる。
【００８８】
注射用溶液または懸濁液は、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液または等張性塩化ナトリウム溶液、あるいは適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば無菌の無刺激性固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）、および脂肪酸（オレイン酸を含む）を用いて、周知技術にしたがって製剤化されうる。
【００８９】
本明細書に記載の化合物は、通常、長期間、例えば数日、数週間、数ヶ月、あるいは数年にわたって、分割投与量で約１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量でヒトに経口投与されうる。一つの好ましい投与量の範囲は、経口分割投与量で１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の好ましい投与量の範囲は、分割投与量で１ないし２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者の特定の投与レベルおよび投与回数は、変更してもよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与方法および時間、排出率、薬物の組み合わせ、特定の病態の重症度、ならびに療法を受けている宿主を含む、種々の因子に依存することが理解されるであろう。
【００９０】
本明細書では、ＡＩＤＳの治療に有用な１種またはそれ以上の他の物質と、本明細書に記載の式Ｉで示される化合物との組み合わせも包含されている。例えば、本開示の化合物は、曝露前および／または曝露後の期間に関わらず、有効量のＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤またはワクチン、例えば以下の非限定的な表のものを組み合わせて有効に投与されうる：
【表１−１】
2014526554.tif 000011
【表１−２】
2014526554.tif 000012
【表１−３】
2014526554.tif 000013
【表１−４】
2014526554.tif 000014
【表１−５】
2014526554.tif 000015
【表１−６】
2014526554.tif 000016
【表１−７】
2014526554.tif 000017
【００９１】
さらに、本明細書に記載の化合物は、ＨＩＶ侵入阻害剤と組み合わせて用いられうる。かかるＨＩＶ侵入阻害剤の例は、ＤＲＵＧＳ  ＯＦ  ＴＨＥ  ＦＵＴＵＲＥ  １９９９，２４（１２），ｐｐ．１３５５−１３６２；ＣＥＬＬ，Ｖｏｌ．９，ｐｐ．２４３−２４６，Ｏｃｔ．２９，１９９９；およびＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  ＴＯＤＡＹ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．５，Ｍａｙ  ２０００，ｐｐ．１８３−１９４  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｎｔｒｙ  ｏｆ  ＨＩＶ  ｉｎｔｏ  ｈｏｓｔ  ｃｅｌｌｓ．Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ａ．；Ｋａｄｏｗ，Ｊｏｈｎ  Ｆ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００３），６（４），４５１−４６１に記載されている。具体的には、化合物は、ＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４共受容体のいずれかを目的とする、結合阻害剤、融合阻害剤およびケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用されうる。ＨＩＶ結合阻害剤はまた、ＵＳ  ７，３５４，９２４およびＵＳ  ２００５／０２０９２４６に記載されている。
【００９２】
本願化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上表の一覧表に限定されるものではなく、原則として、ＡＩＤＳの治療に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせを含むものであると理解される。
【００９３】
好ましい組み合わせは、本開示の化合物およびＨＩＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤での同時または交替治療である。組み合わせにおける所望の第４成分は、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩである。好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標）（活性成分アタザナビル）である。典型的には、３００〜６００ｍｇの投与量は、１日１回投与される。これは、低用量のリトナビル（５０〜５００ｍｇ）と共投与されうる。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）である。別の有用なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、インジナビルであり、それは、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジル−メチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド  エタノレートの硫酸塩であり、Ｕ．Ｓ．５，４１３，９９９にしたがって合成される。インジナビルは、一般的には、８００ｍｇの投与量で１日３回投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤は、ネルフィナビルおよびリトナビルである。別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、６００または１２００ｍｇの投与量で１日３回投与されるサキナビルである。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤には、エファビレンツが含まれる。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の拡大および程度を抑制する予期せぬ効果をもたらしうる。好ましい組み合わせには、以下のもの、（１）インジナビルとエファビレンツ、そして、所望により、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣとの組み合わせ；（２）インジナビルとＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣのいずれかとの組み合わせ、特にインジナビルとＡＺＴと３ＴＣとの組み合わせ；（３）スタブジンと３ＴＣおよび／またはジドブジンとの組み合わせ；（４）テノホビルジソプロキシル  フマル酸塩とエムトリシタビンとの組み合わせが含まれる。
【００９４】
該組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性剤は、単独でまたは併用して投与されうる。さらに、１つの成分の投与は、他の活性剤（複数可）の投与の前、同時または後であってもよい。
【００９５】
（一般化学（合成方法））
本発明は、式Ｉで示される化合物、それらの医薬処方物、およびＨＩＶ感染症に罹患しているまたは罹患しやすい患者におけるそれらの使用を含む。式Ｉで示される化合物はまた、その医薬上許容される塩を含む。式Ｉで示される化合物およびそれらの合成に有用な中間体を製造する一般的製法は、（略称の後の）以下のスキームに記載されている。
【００９６】
（略称）
１またはそれ以上の以下の略称は、そのほとんどは当業者に周知の一般的略称であり、本開示および実施例の記載を通して用いられうる：
Ｂｚ２Ｏ＝安息香酸無水物
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウム  テトラフルオロボレート
ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テ
トラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＣＤＩ＝カルボニル  ジイミダゾール
分取ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＫＨＭＤＳ＝カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ＝分（複数可）
ｈ＝時間（複数可）
ｓａｔ．＝飽和した
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ２ＮＰｈ＝（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド
ジオキサン＝１，４−ジオキサン
ＰＧ＝保護基
ａｔｍ＝気圧（複数可）
ｍｏｌ＝モル（複数可）
ｍｍｏｌ＝ミリモル（複数可）
ｍｇ＝ミリグラム（複数可）
μｇ＝マイクログラム（複数可）
μｌ＝マイクロリットル（複数可）
μｍ＝マイクロメートル（複数可）
ｍｍ＝ミリメートル（複数可）
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
【００９７】
式Ｉで示される化合物の製造の一般化学スキーム：
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームに記載の化学によって商業的に利用可能な（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｏｔｈｅｒｓ）ベツリン酸から製造されうる。
【００９８】
一般的反応スキームは、以下のように説明される：
【化９】
2014526554.tif 000018
ベツリン酸は、クルチウス転位を介して対応するＣ−１７アミン類似体に変換されうる。アミンの選択的アルキル化は、塩基の存在下において、アルキル化剤（Ｒ−ＬＧ）（式中：ＬＧは、脱離基、例えば、限定されるものではないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシレート、トシレートまたはトリフラートである）で処理することによって達成されうる。場合によっては、加熱する必要があるかもしれない。場合によっては、反応時間を延長し、反応混合物を加熱することによって、ジアルキル化生成物がまた形成されうる。Ｃ−３ヒドロキシルのアシル化は、対応する無水物の存在下において加熱することによって達成されうる。あるいは、アシル化はまた、対応するカルボン酸およびカップリング剤、例えば、限定されるものではないが、ＨＡＴＵまたはＴＢＴＵを加えることによって達成されうる。二重結合の飽和は、合成のいずれの段階においても標準条件下で行われうる。
【実施例】
【００９９】
（実施例）
以下の実施例は、上記の一般的な式Ｉで示される化合物の典型的な合成を説明する。これらの実施例は、一例にすぎず、決して本開示を限定することを意図とするものではない。試薬および出発物質は、当業者が容易に利用可能なものである。
【０１００】
（化学）
選択例の典型的な製法および特性解析：
特に明記しない限り、商業的供給源から得られる、溶媒および試薬を直接用い、反応を窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル６０（粒径０．０４０−０．０６３；ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｓｕｐｐｌｙ）で実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。５００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００ｆ（またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００ＭＨｚ、３００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００ＢもしくはＶａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００）で記録した。化学シフトを、δＴＭＳ＝０に対するｐｐｍ単位のδスケールで記録した。以下の内部標準は、以下の溶媒：ＣＤＣｌ３（δＨ  ７．２６），ＣＤ３ＯＤ（δＨ  ３．３０），Ａｃｅｔｉｃ−ｄ４（酢酸ｄ４）（δＨ  １１．６，２．０７），ＤＭＳＯミックスまたはＤＭＳＯ−Ｄ６＿ＣＤＣｌ３（δＨ  ２．５０および８．２５）（比率７５％：２５％），およびＤＭＳＯ−Ｄ６（δＨ  ２．５０）中の残存プロトンに用いられた。標準的な頭字語は、多重度パターンを記載するために用いられた：ｓ（一重線）、ｂｒ．ｓ（ブロード一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂ（ブロード）、ａｐｐ（見掛け）。結合定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚ単位である。すべての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、エレクトロスプレーモードでＬＣ用のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いて測定された質量分析（ＭＳ）データを有するＳＰＤ−１０ＡＶ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いてＬＣ−１０ＡＳ液体クロマトグラフィーで記録した。
【０１０１】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１
開始％Ｂ＝０，最終％Ｂ＝１００  ２分間グラジエント
流速＝１ｍＬ／分
溶媒Ａ＝９５％  Ｈ２Ｏ／５％  ＭｅＯＨ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
溶媒Ｂ＝５％  Ｈ２Ｏ／９５％  ＭｅＯＨ／１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ
カラム＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ−ＬＵＮＡ  ２．０ｘ３０ｍｍ  ３μｍ
【０１０２】
化合物の製造：
実施例１および実施例２
４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸および４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
【化１０】
2014526554.tif 000019
工程１：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オールの製造
【化１１】
2014526554.tif 000020
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸（５ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３．５４ｍＬ，１６．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５８ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を６〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（２．８ｇ）。
【０１０３】
ｂ）ＴＨＦ（２０ｍＬ）中該中間体（２．８ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（４Ｎ，１０．１４ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間６０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を０〜１０％塩化メチレン／メタノール／５％ＴＥＡを用いてシリカゲルで精製した。得られた固形物をメタノール／ジオキサン／水で再結晶し、白色の固形物として表題化合物を得た（２．３ｇ，５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ４２８．２３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．２６分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−０．９３（ｍ，２２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）．
【０１０４】
工程２：（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オールの製造
【化１２】
2014526554.tif 000021
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−アミノ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（１．０３ｇ，２．４０８ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロエチル）チオモルホリン（１．４２８ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０４５ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．９５９ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物を、２０時間１２０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（０．９ｇ，６４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ５８９．３８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４６分（方法１）。
【０１０５】
工程３：４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸
【化１３】
2014526554.tif 000022
および４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
【化１４】
2014526554.tif 000023
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（１００ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオン（４３６ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を、３７時間１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソブタン酸、実施例１を得た（１７ｍｇ，１３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７１７．５１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３９分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８３（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．１１（ｍ，１１Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．０４（ｍ，２４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）および白色の固形物としての４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸、実施例２（６０ｍｇ，４７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７１７．５１（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．０５（ｍ，２２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
実施例３
５−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸の製造
【化１５】
2014526554.tif 000024
（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール（５０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（２４２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０４ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中混合物を、３３時間１５０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、任意の固形物を取り除き、透明な溶液を分取ＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（４８ｍｇ，７４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７３１．４８（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３１−１．０６（ｍ，２４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）．
【０１０７】
実施例４および実施例５
３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−モルホリノエチルアミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）ブタン酸および２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−モルホリノエチルアミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）ブタン酸の製造
【化１６】
2014526554.tif 000025
表題化合物を、４−（２−クロロエチル）チオモルホリンの代わりにアルキル化剤として４−（２−クロロエチル）モルホリンを用いてスキーム１に記載の方法にしたがって製造した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製し、白色の固形物として３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−モルホリノエチルアミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）ブタン酸、実施例４を得た（４ｍｇ，８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６６９．３６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５１分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７３−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．０３（ｍ，２４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）および白色の固形物としての２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（２−モルホリノエチルアミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イルオキシ）ブタン酸、実施例５（２３ｍｇ，４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６６９．５５（Ｍ＋Ｈ）＋，２．５８分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．７２−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．１９（ｍ，２４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０１０８】
実施例６
４−（（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
【化１７】
2014526554.tif 000026
４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（１４．８４ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、４０ｐｓｉの水素下にて１８時間２０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を取り除き、溶液を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（４．１ｍｇ，３９％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７１９．５３（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４１分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．１９（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２７−０．８９（ｍ，２６Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０９】
実施例７
５−（（（１Ｓ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロピル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸の製造
【化１８】
2014526554.tif 000027
５−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）エチル）アミノ）−１−イソプロペニル−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（１５ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２１．８３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を、３５ｐｓｉの水素下にて１８時間２０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を取り除き、溶液を逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（７ｍｇ，４４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７３３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋，２．４４分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．６６−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−２．９９（ｍ，１１Ｈ），２．６１−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２６−１．０３（ｍ，２６Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１１０】
実施例８および実施例９
３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）ブタン酸および２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）ブタン酸の製造
【化１９】
2014526554.tif 000028
表題化合物を、４−（２−クロロエチル）チオモルホリンの代わりにアルキル化剤として１−（２−クロロエチル）−４−（メチルスルホニル）ピペリジンを用いてスキーム１に記載の方法にしたがって製造した。３，３−ジメチル−４−オキソ−４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）ブタン酸、実施例８を、白色の固形物として単離した（１．５ｍｇ，７％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．０５（ｍ，２６Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）ブタン酸、実施例９を、白色の固形物として単離した（８．２ｍｇ，３６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７４３．５５（Ｍ−Ｈ）−，２．３４分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．０１（ｍ，２６Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０１１１】
実施例１０
４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸の製造
【化２０】
2014526554.tif 000029
表題化合物を、４−（２−クロロエチル）チオモルホリンの代わりにアルキル化剤として２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩を用いてスキーム１に記載の方法にしたがって製造した。生成物を、白色の固形物として単離した（０．６ｍｇ，２３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ６２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．３９分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６３−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９−１．１８（ｍ，２４Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０１１２】
２，２−ジメチル−４−オキソ−４−（（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−３ａ−（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジンピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−イル）オキシ）ブタン酸の製造
【化２１】
2014526554.tif 000030
表題化合物を、４−（２−クロロエチル）チオモルホリンの代わりにアルキル化剤として１−（２−クロロエチル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを用いてスキーム１に記載の方法にしたがって製造した。生成物を、白色の固形物として単離した（５．１ｍｇ，４０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｅ７４６．６（Ｍ＋Ｈ）＋，２．１５分（方法１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，酢酸）δ４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．３７（ｍ，７Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．００（ｍ，２４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０１１３】
実施例の生物学的データ
●  「μＭ」は、マイクロモルを意味する；
●  「ｍＬ」は、ミリリットルを意味する；
●  「μｌ」は、マイクロリットルを意味する；
●  「ｍｇ」は、ミリグラムを意味する；
●  「μｇ」は、マイクログラムを意味する。
【０１１４】
表１〜２に記載の結果を得るために用いられる物質および実験方法は、以下に記載されている。
【０１１５】
ＨＩＶ細胞培養アッセイ−ＭＴ−２細胞および２９３Ｔ細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。ＭＴ−２細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌ  ペニシリンＧおよび最大１００ユニット／ｍｌ  ストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ  １６４０培地中で増殖した。２９３Ｔ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ユニット／ｍｌ  ペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンが添加されたＤＭＥＭ培地で増殖した。ＮＬ４−３のプロウイルスＤＮＡクローンを、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから入手した。組換えＮＬ４−３ウイルスは、ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分がＲｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ遺伝子で置換されており、標準ウイルスとして用いられた。さらに、残基Ｇａｇ  Ｐ３７３をＰ３７３Ｓに変換した。つまり、組換えウイルスを、ＮＬ４−３の改変プロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。製造業者の指示にしたがって、Invitrogen(Carlsbad, CA）からのLipofectAMINE PLUSを用いて２９３Ｔ細胞でトランスフェクションを行った。マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を用いてＭＴ−２細胞中でウイルスの力価を測定した。製造業者のプロトコールを変更して、Promega(Madison, WI)からのＤｕａｌ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅキットを用いてルシフェラーゼを定量化した。希釈したＰａｓｓｉｖｅ  Ｌｙｓｉｓ溶液を、再懸濁したルシフェラーゼアッセイ試薬および再懸濁したＳｔｏｐ＆Ｇｌｏ基質（比率２：１：１）と共に予め混合した。５０（５０）μＬの混合物を、アッセイプレート上の吸引した各ウェルに添加し、Wallac TriLux(Perkin-Elmer)ですぐにルシフェラーゼ活性を測定した。組換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、連続希釈した阻害剤の存在下において、４〜５日間ＮＬＲｌｕｃ組換え体に感染した細胞にてルシフェラーゼ活性を測定することによって定量化した。化合物のＥＣ５０データを表２に示す。表１は、表２のデータの鍵である。
【０１１６】
結果
【表２】
2014526554.tif 000031
【表３−１】
2014526554.tif 000032
【表３−２】
2014526554.tif 000033
【０１１７】
前述の記載は、単に説明するためのものであり、決して本発明の範囲または基本原理を限定すると理解されるべきものではない。実際、本発明の種々の修飾は、本明細書に示され、そして、記載されているものに加えて、実施例および前述の記載から当業者に明らかとなるであろう。かかる修飾はまた、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図としている。
【国際調査報告】
2014526554.tif 000040
2014526554.tif 000041