(57)【要約】本発明は、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、この化合物を含む製薬上許容される組成物と、様々な疾病、病状、又は疾患の治療においてこの組成物を使用する方法とを提供する。本発明は更に、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な化合物及び組成物に関する。本発明の化合物、及びその製薬上許容される組成物は、キナーゼの阻害剤として有効である。幾つかの実施形態では、これらの化合物はコリンキナーゼの阻害剤として有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１８】
2014530202.tif 000131
式Ｉ
の化合物又はその製薬上許容される塩であって、
（式中、
Ｊ１は独立に、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｃ１〜３脂肪族、−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）であり、
ｎは０〜４であり、
Ｌ１はＣ１〜３脂肪族であり、
ｙは０又は１であり、
Ｌ２はＣ１〜４脂肪族であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ１は独立に、Ｈ、−Ｃ１〜４脂肪族、又はベンジルであり、
各Ｊ２は独立に、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、又は−ＯＲ３であり、
ｚは０〜３であり、
Ｒ２は独立に、Ｈ又はＲ２ａであり、
各Ｒ２ａは独立に、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、−５〜６員の単環式ヘテロアリール、−８〜１２員の二環式ヘテロアリール、又は−４〜８員の単環式ヘテロシクリルであり、このＲ２ａは所望により０〜５箇所においてＪａで置換され、
各Ｊａは独立に、−ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、ハロ、又は−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨ又はＲ３ａであり、
各Ｒ３ａは独立に、５〜６員の単環式ヘテロアリール、−４〜８員の単環式ヘテロシクリル、又は−Ｃ１〜６脂肪族であり、ここにおいてこの−Ｃ１〜６脂肪族の最高４つのメチレン基は、所望によりＣ＝Ｏ、窒素、硫黄、又は酸素で置換されてよく、かつここにおいてＲ３ａは、所望により０〜３箇所においてＷで置換され、
各Ｗは独立に、−Ｃ１〜３脂肪族、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−４〜８員の単環式ヘテロシクリル、−５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、このＷの−４〜８員の単環式ヘテロシクリル又は−５〜６員の単環式ヘテロアリールは、所望により１〜２箇所においてＣ１〜３脂肪族で置換される）の化合物、
ただし、前記該化合物は１，３−ジフェニル−２−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−２−オールではない。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＲ２ａである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａが、フェニル、５〜６員単環式ヘテロアリール、又は−８〜１２員二環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａが、フェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、又はイミダゾリルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａが独立に、
【化１１９】
2014530202.tif 000132
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａがフェニル又はベンゾチアゾリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａが独立に、
【化１２０】
2014530202.tif 000133
から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａがベンゾチアゾリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａが：
【化１２１】
2014530202.tif 000134
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａがフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａが：
【化１２２】
2014530202.tif 000135
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊａが−ＯＲ３又はＲ３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｒ３がＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｒ３がＲ３ａである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３ａが−Ｃ１〜６脂肪族であり、式中、最高４つのメチレン基が、Ｃ＝Ｏ、窒素、硫黄、又は酸素で置換されてよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３ａが少なくとも１箇所においてＷで置換されている、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｗが−４〜８員単環式ヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗが独立に、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗが独立に、
【化１２３】
2014530202.tif 000136
から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３ａが独立に、５〜６員単環式ヘテロアリール又は−４〜８員単環式ヘテロシクリルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３ａが−４〜８員単環式ヘテロシクリルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３ａがピラニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３ａが：
【化１２４−１】
2014530202.tif 000137
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３ａが５〜６員単環式ヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３ａがイミダゾリルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３ａが：
【化１２４−２】
2014530202.tif 000138
である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｊａが独立に、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＮ、又はハロである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｚが０である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｚが１である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ１がＣ１脂肪族である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌ２がＣ１脂肪族である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｙが１である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｊ２が、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、又はＮ（Ｒ３）２である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
次の化合物：
【化１２５】
2014530202.tif 000139
【化１２６】
2014530202.tif 000140
【化１２７】
2014530202.tif 000141
【化１２８】
2014530202.tif 000142
【化１２９】
2014530202.tif 000143
から選択される、化合物。
【請求項３７】
前記化合物が：
【化１３０】
2014530202.tif 000144
【化１３１】
2014530202.tif 000145
から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
コリンキナーゼ活性阻害のための化合物であって、前記化合物が、
【化１３２】
2014530202.tif 000146
【化１３３】
2014530202.tif 000147
【化１３４】
2014530202.tif 000148
【化１３５】
2014530202.tif 000149
【化１３６】
2014530202.tif 000150
【化１３７】
2014530202.tif 000151
から選択される、化合物。
【請求項３９】
前記化合物
【化１３８】
2014530202.tif 000152
【化１３９】
2014530202.tif 000153
から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、組成物。
【請求項４１】
患者におけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に対し、
ａ．請求項４０の組成物、又は
ｂ．請求項１〜３９のいずれか一項の化合物を投与すること、を含む、方法。
【請求項４２】
生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを、
ａ．請求項４０の組成物と、又は
ｂ．請求項１〜３９のいずれか一項の化合物と、接触させることを含む、方法。
【請求項４３】
前記キナーゼがＣｈｏＫである、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記キナーゼがＣｈｏＫαである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記キナーゼがＣｈｏＫβである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患から選択される、患者の疾病又は病状を治療又は軽減する方法であって、前記患者に対し、
ａ．請求項１の化合物を、又は
ｂ．請求項１による化合物、及び、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を投与する工程を含む、方法。
【請求項４７】
前記患者に対し、化学療法若しくは抗増殖薬、抗炎症剤、免疫調節若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療のための薬剤、骨破壊性疾患治療のための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療のための薬剤、又は、免疫不全疾患治療のための薬剤から選択される追加治療薬を投与する追加工程を含み、
前記追加治療薬が、治療される前記疾患に対して適切であり、かつ、
前記追加治療薬が、１回用量形態として前記組成物と一緒に投与されるか、又は、複数の用量形態の一部として前記組成物とは別個に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が癌又はマラリアである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
患者におけるマラリアを治療するための方法であって、前記方法が前記患者に対し、
ａ．請求項４０の組成物を、又は
ｂ．請求項１〜３９のいずれか一項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
患者における癌を治療するための方法であって、前記方法が前記患者に対し、
ａ．請求項４０の組成物を、又は
ｂ．請求項１〜３９のいずれか一項の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５１】
前記癌が、黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽細胞腫から選択されるか、又は、結腸、乳、胃、卵巣、子宮頸、肺、中枢神経系（ＣＮＳ）、腎、前立腺、膀胱、又は膵臓から選択される癌である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
式Ｉ：
【化１４０】
2014530202.tif 000154
式Ｉ
（式中、Ｑ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｐ、ｙ、ｕ、及びｚは、請求項１〜３４のいずれか一項により定義されている通りである）の化合物を調製するためのプロセスであって、式２−ａ：
【化１４１】
2014530202.tif 000155
２−ａ
の化合物を、式ｉ：
【化１４２】
2014530202.tif 000156
ｉ
の化合物と、好適な条件下で反応させ求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）付加反応を生じさせることを含む、（式中、Ｇは金属又はメタルハライドである）、プロセス。
【請求項５３】
式２−ｂ：
【化１４３】
2014530202.tif 000157
２−ｂ
の化合物を、式ｉｉ：
【化１４４】
2014530202.tif 000158
ｉｉ
の化合物と、好適な条件下で反応させて求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）付加反応を生じさせること、を更に含む、（式中、Ｇは金属又はメタルハライドである）、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
式２−ｃ：
【化１４５】
2014530202.tif 000159
２−ｃ
の化合物を、好適なニトリル形成条件下で反応させて式２−ｂの前記化合物を形成すること、を更に含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
式ＩＩ：
【化１４６】
2014530202.tif 000160
式ＩＩ
（式中、Ｑ１、Ｌ１、Ｊ１、Ｊ２、ｎ、及びｚは、請求項１〜３４のいずれか一項により定義されている通りであり）の化合物を調製するためのプロセスであって、式２−ａ：
【化１４７】
2014530202.tif 000161
２−ａ
の化合物を好適な還元条件下で反応させて式ＩＩの前記化合物を形成すること、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物を提供する。本発明は、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状を治療する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を調製するためのプロセスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
コリンキナーゼ（ＣｈｏＫ）は、ケネディ経路の第１段階としてコリンのＭｇ．ＡＴＰ依存性リン酸化を触媒する細胞質ゾル酵素であり、この経路でコリンはホスファチジルコリン（ＰｔｄＣｈｏ）（非特許文献１）に組み込まれる。この反応において、コリンは最初にホスホコリン（ＰＣｈｏ）に変換され、次にＣＴＰと反応してＣＤＰコリンを形成する。ＰＣｈｏ部分は次にジアシルグリセロールと結合してＰｔｄＣｈｏを生成する。この経路はＰｔｄＣｈｏの主要源であり、ＰｔｄＣｈｏは哺乳類の細胞膜中にきわめて豊富に含まれる種類のリン脂質である（非特許文献２）。
【０００３】
哺乳類において、コリンキナーゼタンパク質群は２つのアイソフォーム、コリンキナーゼα（ＣｈｏＫα）とコリンキナーゼβ（ＣｈｏＫβ）を含む（Ａｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００４，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４３，２６６〜２８８）。ＣｈｏＫαはヒト細胞形質転換を媒介し、かつインビボで腫瘍化を誘発する癌遺伝子として特定されており（Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００５．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５，５６４７〜５６５３）、強制的過剰発現により、腫瘍形成と疾患侵攻性の増大を引き起こすことが示されている（Ｈｅｒｎａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８，２４２５〜２４３５）。加えて、ＣｈｏＫαの過剰発現は、ヒト乳癌細胞の侵襲性と５−フルオロウラシルに対する薬剤耐性を増加させる（Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０．ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２３：６３３〜６４２）。ＣｈｏＫ活性の増加はＰＣｈｏレベルの上昇をもたらし、このＰＣｈｏは増殖に関与する二次情報伝達物質候補である（Ｃｕａｄｒａｄｏ  ｅｔ  ａｌ  １９９３．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，８，２９５９〜２９６８）。
【０００４】
幾つかの研究グループにより、臨床での幾つかの異なる腫瘍タイプ（肺、結腸、乳、前立腺、膀胱、卵巣を含む）において、また異なるヒト癌細胞株においても、ＣｈｏＫα発現増加とＣｈｏＫα活性増加が報告されていることから、ＣｈｏＫαは、発癌プロセスに関与している（Ｎａｋａｇａｍｉ  ｅｔ  ａｌ  １９９９．Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９０，４１９〜４２４；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２９６，５８０〜５８３；Ｉｏｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００５．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６５，９３６９〜９３７６；Ｇａｂｅｌｌｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．ＮＭＲ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２２，４５６〜４６１；Ｈｅｒｎａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８，２４２５〜２４３５）。ＣｈｏＫαの高発現は、臨床的転帰の不良と組織学的腫瘍グレードの高さに関係している（Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００７．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８，８８９〜８９７；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ  ２００２．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１，４３１７〜４３２２）。この理由から、ＣｈｏＫαを癌進行の予後マーカーとして、また新しい癌治療薬の開発のための分子標的として使用することが提案されている（Ｇｌｕｎｄｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００６．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，６，８２１〜８２９）。
【０００５】
癌細胞における作用様式として提案されているのは、ＣｈｏＫα阻害がＰＣｈｏレベルの低減をもたらし、これが最終的にＰｔｄＣｈｏとスフィンゴミエリン（ＳＭ）の両方の合成における欠損を生じる。これにより、セラミドの細胞内レベルの増加と、ＭＡＰＫ及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のシグナルの低減による、生存シグナルの低減とアポトーシスの増加を介した、細胞死を生じる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ  ２００４．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，８２４７〜８２５９；Ｙａｌｃｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９，１３９〜１４９）。これに対して、非癌細胞におけるＣｈｏＫα阻害は、可逆的な細胞サイクル停止を起こすことが示されている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ  ２００４．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，８２４７〜８２５９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ  ２００５．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６，９９９〜１００８）。このようにして、ヒトの発癌におけるＣｈｏＫαの関連性から、ＣｈｏＫα阻害は効果的な抗癌方法を構成する。
【０００６】
ＣｈｏＫαの短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）又は短鎖ヘアピンＲＮＡプラスミド（ｓｈＲＮＡ）の使用は、正常な初代細胞に影響を与えることなく、細胞内ＰＣｈｏレベルを低減し、インビトロで様々な癌細胞株の生存性を低下させることが示され（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００７．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７，１１２８４〜１１２９０；Ｂａｎｅｚ−Ｃｏｒｏｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ２００８．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，８，７０９〜７１９；Ｙａｌｃｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２９，１３９〜１４９）、更に、インビボで使用した場合、ＣｈｏＫαの枯渇により、腫瘍成長の低減がもたらされることが示されている（Ｂａｎｅｚ−Ｃｏｒｏｎｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ２００８．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，８，７０９〜７１９；ｋｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６９，３４６４〜３４７１）。加えて、ｓｉＲＮＡを用いたＣｈｏＫαダウンレギュレーションは、乳癌細胞において５−フルオロウラシルの抗癌効果を増加させることが示されている（Ｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００７．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７，１１２８４〜１１２９０）。
【０００７】
新しい抗癌治療法を開発するための研究において、ＣｈｏＫα阻害剤として数多くの化合物が合成され報告されてきたが、この多くは、コリンの構造的相同体による既知のＣｈｏＫα阻害剤、ヘミコリニウム−３の誘導体である（Ｃａｎｎｏｎ，１９９４．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１４，５０５〜５３１；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｃｏｃｅｂａ  ｅｔ  ａｌ  １９９７．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１５，２２８９〜２３０１；Ｌａｃａｌ，２００１．ＩＤｒｕｇｓ，４，４１９〜４２６）。ＣｈｏＫαの薬理学的阻害は、様々な癌細胞タイプにおいて成長停止とアポトーシスをもたらし、非癌細胞に対する影響は最小限であることが示されている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ｅｔ  ａｌ  ２００４．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，８２４７〜８２５９；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、２００５．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２６，９９９〜１００８；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００７．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，８，８８９〜８９７；Ｈｅｒｎａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８，２４２５〜２４３５）。加えて、ＣｈｏＫα阻害は、インビボで有効な抗腫瘍薬であることが証明されている（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｌｃｏｃｅｂａら、１９９９．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５９，３１１２〜３１１８；Ｒａｍｉｒｅｚ  ｄｅ  Ｍｏｌｉｎａら、２００４．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７３２〜６７３９；Ｈｅｒｎａｎｄｏら、２００９．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８，２４２５〜２４３５）。
コリンキナーゼはまた、マラリアを引き起こすマラリア原虫において、最も必須のリン脂質であるホスファチジルコリンの生合成のためのケネディ経路（ＣＤＰコリン経路）の最初の酵素でもある。薬理学的及び遺伝子データに基づけば、この新しいＰｔｄＣｈｏの生合成は、マラリア原虫の赤血球内成長及び生存に必須であると見られる。熱帯熱マラリア原虫コリンキナーゼの阻害剤である臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムは、熱帯熱マラリア原虫に対してインビトロで非常に有効な抗マラリア活性を示しており、これはホスホコリンの減少をもたらすことによるもので、これにより、ホスファチジルコリンの生合成が低下し、原虫を死に至らしめる。これは、マラリアと戦うためのＣｈｏＫ阻害剤の効力を強調するものである（Ｃｈｏｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００６．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１７６０，１０２７〜３８；Ｃｈｏｕｂｅｙ  ｅｔ  ａｌ  ２００７．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５１，６９６〜７０６；Ａｌｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ  ２００９．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，４２５，１４９〜５８；Ｄｅｃｈａｍｐｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１０．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ，１７３，６９〜８０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｅｎｎｅｄｙ，１９５７．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６，１１９〜４８
【非特許文献２】Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ＆  Ｓｍｉｔｈ，２０１０；Ｌｉｆｅ，６３，４１４〜４２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、上述の様々な疾患の治療のために、コリン阻害剤の開発のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な化合物及び組成物に関する。本発明の化合物、及びその製薬上許容される組成物は、キナーゼの阻害剤として有効である。幾つかの実施形態では、これらの化合物はコリンキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義される式Ｉ、又はその製薬上許容される塩を有する。
【００１１】
これらの化合物及びその製薬上許容される組成物は、癌及びマラリアを含むがこれらに限定されない様々な疾病、疾患、及び病状を治療又は予防するのに有用である。これらの化合物は更に、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼが媒介する細胞内信号交換伝達経路の研究、及び新たなキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【００１２】
本発明は更に、本発明の化合物の作製プロセスも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2014530202.tif 000002
式Ｉ
（式中、
Ｊ１は独立に、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜３脂肪族）、−Ｃ１〜３脂肪族、−ＮＨ２、又は−ＮＨ（Ｃ１〜３脂肪族）であり、
ｎは０〜４であり、
Ｌ１はＣ１〜３脂肪族であり、
ｙは０又は１であり、
Ｌ２はＣ１〜４脂肪族であり、
ｐは０又は１であり、
Ｒ１は、独立にＨ、−Ｃ１〜４脂肪族、又はベンジルであり、
各Ｊ２は独立に、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＦ３、ハロ、又は−ＯＲ３であり、
ｚは０〜３であり、
Ｒ２は、独立にＨ又はＲ２ａであり、
各Ｒ２ａは、独立に、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、−５〜６員の単環式ヘテロアリール、−８〜１２員の二環式ヘテロアリール、又は−４〜８員の単環式ヘテロシクリルであり、このＲ２ａは所望により０〜５箇所においてＪａで置換され、
各Ｊａは、独立に、−ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、ハロ、又は−Ｒ３であり、
Ｒ３はＨ又はＲ３ａであり、
各Ｒ３ａは、独立に、５〜６員の単環式ヘテロアリール、−４〜８員の単環式ヘテロシクリル、又は−Ｃ１〜６脂肪族であり、ここにおいてこの−Ｃ１〜６脂肪族の最高４つのメチレン基は、所望によりＣ＝Ｏ、窒素、硫黄、又は酸素で置換されてよく、このＲ３ａは、所望により０〜３箇所においてＷで置換され、
各Ｗは、独立に、−Ｃ１〜３脂肪族、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−４〜８員の単環式ヘテロシクリル、−５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、このＷの−４〜８員の単環式ヘテロシクリル又は−５〜６員の単環式ヘテロアリールは、所望によりＣ１〜３脂肪族で置換される）の化合物について記述するが、
ただし、この化合物は１，３−ジフェニル−２−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−２−オールではない。
【００１５】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【００１７】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された置換基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
【００１８】
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。幾つかの実施形態では、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００１９】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち、分枝していない）、分枝状、又は環状の、飽和若しくは不飽和の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
【００２０】
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態ではは、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「環式脂肪族」（又は「炭素環」又は「炭素環式」）は、完全に飽和している、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族ではなく、分子の残りの部分への単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。幾つかの実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７環員を含む。
【００２３】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
環状基（例えば、環式脂肪族基及び複素環基）は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
【００２５】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの場合）が挙げられる）。
【００２６】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に飽和であっても、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、及びチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合したアルキル基を指す。
【００２８】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば、−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【００２９】
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００３０】
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「保護基」（「ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ」及び「ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ」）は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の所望の官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態では、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくはすべてを有する、ａ）保護された基質を得るためにある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、幾つかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれている。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の所望の窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第三版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【００３３】
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば、下の例ｉにおいて、Ｊ１は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例ｉｉにおいて、Ｊ１は５員環（例えば、窒素原子上）と６員環に結合することができる。
【００３４】
【化２】
2014530202.tif 000003
【００３５】
幾つかの実施形態では、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置換される。そのような原子又は基の例としては、−ＮＲ３−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−、が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのような大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ３−（式中、Ｒ３は本明細書で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。所望による置換は、鎖内及び／又は鎖のいずれかの末端部（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により、−ＮＲ３−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ３−で置換されて、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−（尿素）を形成する。
【００３７】
別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が所望により−Ｏ−で置換される場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３８】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体）も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【００３９】
【化３】
2014530202.tif 000004
として描かれる置換基は、
【００４０】
【化４】
2014530202.tif 000005
をも表わす。
【００４１】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【００４２】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型が、本発明の範囲内となる。
【００４３】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【００４４】
製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在してよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在していてもよい。
【００４５】
「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の任意の塩又はエステルの塩を意味し、レシピエントに投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」は、その代謝物又はその残留物もまた、コリンキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００４６】
幾つかの実施形態では、この塩は非毒性である。
【００４７】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれている。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、かつ２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。
【００４８】
製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成されるものが挙げられる。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【００４９】
塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、かつ２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、並びにＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。
【００５０】
更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、並びにアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【００５１】
略語
下記の略語が使用される：
【００５２】
【数１】
2014530202.tif 000006
【００５３】
一実施形態では、Ｒ１はＨである。別の一実施形態では、Ｒ１はベンジルである。
【００５４】
本発明の幾つかの実施形態では、Ｌ１はＣ１〜３脂肪族である。他の実施形態では、Ｌ１はＣ１脂肪族である。
【００５５】
本発明の別の一実施形態では、Ｌ２はＣ１〜３脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌ２はＣ２〜４脂肪族である。幾つかの実施形態では、Ｌ２はＣ２脂肪族である。他の実施形態では、Ｌ２はＣ１脂肪族である。別の一実施形態では、ｐは０である。更に別の一実施形態では、ｐは１である。
【００５６】
更に別の一実施形態では、Ｊ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族又はハロである。幾つかの実施形態では、Ｊ２はＣ１〜６脂肪族である。別の一実施形態では、Ｊ２はＮ（Ｒ３）２である。更に別の一実施形態では、Ｊ２は独立に、Ｃ１〜６脂肪族、ハロ、又はＮ（Ｒ３）２である。幾つかの実施形態では、ｚは０〜２であり、幾つかの実施形態では、ｚは１であり、及び他の実施形態では、ｚは０である。
【００５７】
本発明の別の一実施形態では、Ｒ２はＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ２はＲ２ａである。幾つかの実施形態では、Ｒ２ａは独立に、フェニル、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール、又は、酸素、窒素若しくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する８〜１２員二環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｒ２ａは、独立にフェニル、ベンゾチアゾリル、ピリジニル、インドリル、又はイミダゾリルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２ａは独立に次のもの：
【００５８】
【化５】
2014530202.tif 000007
から選択される。
【００５９】
更に別の一実施形態では、Ｒ２ａは独立にフェニル又はベンゾチアゾリルである。別の一実施形態では、Ｒ２ａは独立に次のもの：
【００６０】
【化６】
2014530202.tif 000008
から選択される。
【００６１】
別の一実施形態では、Ｒ２ａはベンゾチアゾリルである。更に別の一実施形態では、Ｒ２ａは、
【００６２】
【化７】
2014530202.tif 000009
である。
【００６３】
幾つかの実施形態では、Ｒ２ａはフェニルである。
【００６４】
幾つかの実施形態では、ｙは０である。他の実施形態では、ｙは１である。
【００６５】
幾つかの実施形態では、Ｊａは独立に、−ＯＲ３又はＲ３である。更に別の一実施形態では、Ｊａは−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はハロである。他の実施形態では、ＪａはＯＲ３である。
【００６６】
別の一実施形態では、Ｒ３はＨである。他の実施形態では、Ｒ３はＲ３ａである。更に別の一実施形態では、Ｒ３ａは−Ｃ１〜６脂肪族であり、式中、最高４つのメチレン基が、Ｃ＝Ｏ、窒素、硫黄、又は酸素で置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａは独立に、−５〜６員単環式ヘテロアリール又は−４〜８員単環式ヘテロシクリルである。別の一実施例において、Ｒ３ａは−４〜８員単環式ヘテロシクリルである。更に別の一実施形態では、Ｒ３ａは−５〜６員単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ３ａはピラニルである。他の実施形態では、Ｒ３ａはイミダゾリルである。別の一実施形態では、Ｒ３ａは、
【００６７】
【化８】
2014530202.tif 000010
である。
【００６８】
更に別の一実施形態では、Ｒ３ａは、
【００６９】
【化９】
2014530202.tif 000011
である。
【００７０】
更に別の一実施形態では、Ｒ３ａ少なくとも１箇所においてＷで置換されている。別の一実施形態では、Ｗは−４〜８員単環式ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態では、Ｗは独立に、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピロリジニルである。別の一実施形態では、Ｗは独立に、次のもの：
【００７１】
【化１０】
2014530202.tif 000012
から選択される。
【００７２】
幾つかの実施形態では、ｎは０〜３である。幾つかの実施形態では、ｎは０〜２である。幾つかの実施形態では、ｎは１である。また幾つかの実施形態では、ｎは０である。
【００７３】
幾つかの実施形態では、変異部分は表１の化合物に図示されている通りである。
【００７４】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は表１に示されている。表１において、互いに立体異性体である化合物は、その（Ｒ）、（Ｓ）配置によって区別することができる。二級又は三級のヒドロキシル基に直接結合している不斉炭素の（Ｒ）、（Ｓ）配置は、その化合物の（Ｒ）、（Ｓ）配置を特定するときに、必ず命名の最初になる。
【００７５】
【表１−１】
2014530202.tif 000013
【００７６】
【表１−２】
2014530202.tif 000014
【００７７】
【表１−３】
2014530202.tif 000015
【００７８】
【表１−４】
2014530202.tif 000016
【００７９】
【表１−５】
2014530202.tif 000017
【００８０】
【表１−６】
2014530202.tif 000018
【００８１】
一般的な合成方法
本発明の化合物は、当業者に一般的に周知の工程を用いた仕様を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記に示される具体的な条件は例としてのみ挙げられるものであり、本発明の化合物を作製するのに使用し得る条件の範囲を制限することを意図したものでないことが理解されよう。むしろ、本発明には更に、本発明の化合物を作製するための本明細書を考慮して、当業者に明らかであり得るような条件も含まれる。別途記載のない限り、下記のスキームにおけるすべての変異部分は本明細書に定義される通りである。
【００８２】
【化１１】
2014530202.tif 000019
【００８３】
上記のスキームＩは、式Ｉの化合物を調製するための一般的な方法を示す。スキームＩに示される合成ルートは方法Ａ〜Ｅを参照しており、これらは本明細書で後述される「実施例」の項において詳細に記述される。
【００８４】
方法Ａにおいて、化合物ａはカリウムｔ−ブトキシドで処理され、次いで加熱される。結果として得られる化合物ｂを次に、式Ａｒ−Ｍｇ−Ｘを有するハロゲン化有機マグネシウムと反応させ（式中、Ａｒは置換又は無置換の芳香環、及びＸはハライド）、化合物ｃを形成する。
【００８５】
方法Ｂにおいて、化合物ｃはブチルリチウム及びＴＭＳ−アセチレンを含む反応混合物で処理され、化合物ｄを形成する。次に、化合物ｄを、薗頭カップリングメカニズムを使用して臭素化芳香族と反応させ、化合物ｅを形成する。化合物ｅを次に、金属触媒（例えば、パラジウム）と共に水素雰囲気下に置いて、本発明の化合物を形成する。
【００８６】
方法Ｃにおいて、化合物ｃは、ブチルリチウム及びＡｒ−アセチレン（式中、Ａｒは置換又は無置換の芳香環）を含む反応混合物で処理され、化合物ｅを形成する。
【００８７】
方法Ｄにおいて、化合物ｃは、式Ａｒ−Ｍｇ−Ｘ（式中、Ａｒは置換又は無置換の芳香環、及びＸはハライド）を有するハロゲン化有機マグネシウムで処理され、本発明の１つ以上の化合物を形成する。
【００８８】
方法Ｅにおいて、化合物ｃはホウ化水素ナトリウムで処理され、化合物ｆを形成する。
【００８９】
加えて、式Ｉの化合物（式中、Ｒ１はＣ１〜４脂肪族又はベンジル）は、当業者に既知の方法によって形成され得る。
【００９０】
スキームＩに示される合成ルートは、当業者には既知であることが理解されよう。式Ｉの化合物はまた、スキームＩ又は後述の「実施例」の項に記述される任意の中間体の１つを用いて調製することもできる。
【００９１】
したがって、本発明は、本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【００９２】
本発明の一実施形態は、式Ｉ：
【００９３】
【化１２】
2014530202.tif 000020
式Ｉ
（式中、Ｑ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｕ、ｙ、ｐ及びｚは本明細書に定義される通りである）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、この方法は、式２−ａ：
【００９４】
【化１３】
2014530202.tif 000021
２−ａ
の化合物を、式ｉ：
【００９５】
【化１４】
2014530202.tif 000022
ｉ
の化合物と、好適な条件下で反応させて求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）付加反応を生じさせること、を含む（式中、Ｇは金属又はメタルハライドである）。
【００９６】
有機化合物（例えばハロゲン化有機マグネシウム及び有機リチウム化合物）は一般に、求核付加反応に伴う。求核付加反応を生じる好適な条件は、当業者に既知である。例えば、式Ｉの化合物は、式２−ａの化合物を式ｉの化合物とトルエン中で混合し、次にこの反応混合物を加熱することによって作製することができる。好適な求核付加反応の他の例は、Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒａｈａｍ；Ｆｒｙｈｌｅ，Ｃｒａｉｇ  Ｂ．，「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第９版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７に見出すことができる。
【００９７】
本発明の別の一実施形態は、式２−ｂ：
【００９８】
【化１５】
2014530202.tif 000023
２−ｂ
の化合物を、式ｉｉ：
【００９９】
【化１６】
2014530202.tif 000024
ｉｉ
の化合物と、好適な条件下で反応させて式２−ａの化合物を形成する求核（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｃ）付加反応を生じさせること、を更に含む、（式中、Ｇは金属又はメタルハライドである）。
【０１００】
上述のように、求核付加反応を生じるのに好適な条件は当業者に既知である。例えば、式２−ａの化合物は、式２−ｂの化合物を式ｉｉの化合物と混合し、次にこの反応混合物を加熱し、酸水溶液（例えば、ＨＣｌ水溶液又はＨ２ＳＯ４水溶液）でこの混合物を処理することによって、形成することができる。
【０１０１】
別の一実施形態では、このプロセスは、式２−ｃ：
【０１０２】
【化１７】
2014530202.tif 000025
２−ｃ
の化合物を、好適なニトリル形成条件下で反応させて、式２−ｂの化合物を形成すること、を更に含む。
【０１０３】
好適なニトリル形成条件は、当業者に既知である。例えば、式２−ｂの化合物は、式２−ｃの化合物をカリウムｔ−ブトキシド及びＴｏｓＭｉｃと混合し、次にこの反応混合物を加熱することによって、形成することができる。
【０１０４】
更に別の一実施例において、式ＩＩ：
【０１０５】
【化１８】
2014530202.tif 000026
式ＩＩ
（式中、Ｑ１、Ｌ１、Ｊ１、Ｊ２、ｎ、及びｚは本明細書に定義されている通り）の化合物を調製するプロセスは、式２−ａ：
【０１０６】
【化１９】
2014530202.tif 000027
２−ａ
の化合物を好適な還元条件下で反応させて式３−ｃの化合物を形成すること、を含む。
【０１０７】
好適な還元条件は、当業者に既知である。例えば、式ＩＩの化合物は、式２−ａの化合物を、プロトン性溶媒中（例えばメタノール又はエタノール）でホウ化水素ナトリウムと反応させることによって、又はＴＨＦ若しくはエーテル中で水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）と反応させることによって、形成することができる。
【０１０８】
化合物の使用
本発明の一態様は、コリンキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故に、コリンキナーゼが関与する疾病、病状、若しくは疾患において、その疾病、病状、若しくは疾患を治療する、又はそれらの重症度を軽減するために有用である。
【０１０９】
本発明の別の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾病、疾患及び病状の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾病には、増殖性又は過剰増殖性疾患、及び神経変性疾患が含まれる。
【０１１０】
増殖性又は過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１１】
用語「癌」には、下記の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳、血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］、有毛状細胞白血病、リンパ様障害、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【０１１２】
よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記の病状のいずれか１つに冒された細胞を含む。幾つかの実施形態では、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【０１１３】
用語「骨髄増殖性疾患」としては、例えば、真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、及び造血疾患などの疾患が含まれ、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。
【０１１４】
神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病が含まれるがこれに限定されない。
【０１１５】
本発明の別の一態様は、例えば、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患などの疾病及び疾患の治療に有用である化合物を提供する。
【０１１６】
感染症の例としてはマラリアが挙げられるがこれに限定されない。
【０１１７】
製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０１１８】
本発明の化合物は更に、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。
【０１１９】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容されるエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができるか、あるいは阻害活性を有する代謝物又はその残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば、経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区画（例えば、脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を向上させるものである。
【０１２１】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
医薬組成物
本発明は、コリンキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を更に提供する。本発明の別の一態様は、生物学的サンプル又は患者におけるコリンキナーゼ活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物（例えば、製薬上許容される担体、補助剤又は賦形剤）をその患者に投与することを含む。
【０１２３】
用語「製薬上許容される担体、補助剤又は賦形剤」とは、本発明の化合物と共に患者に投与することが可能であり、かつ、その薬学的活性を破壊しない、非毒性の担体、補助剤又は賦形剤を指す。
【０１２４】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【０１２５】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定されず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０１２６】
併用療法
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加治療薬との連続投与又は併用投与から成る。
【０１２７】
幾つかの実施形態では、この追加治療薬は、抗癌剤、抗増殖剤、又は化学療法薬から選択される。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、この追加治療薬は、カンプトテシン、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ（キネシンスピンドルタンパク質）阻害剤、アドリアマイシン、インターフェロン、及びプラチナ誘導体（例えば、シスプラチン）から選択される。
【０１２９】
他の実施形態では、この追加治療薬は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤（例えば、グリベック、ダサチニブ、及びニロチニブ）、ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、タルセバ及びイレッサ）、ＤＮＡ損傷剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、及びアントラサイクリン）、並びに代謝抑制剤（例えば、ＡｒａＣ及び５−ＦＵ）から選択される。
【０１３０】
更に他の実施形態では、この追加治療薬は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテレ、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック、ダサチニブ、及びニロチニブから選択される。
【０１３１】
別の一実施形態では、この追加治療薬は、Ｈｅｒ−２阻害剤（例えば、ハーセプチン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アバスチン）、ｃ−ＫＩＴ及びＦＬＴ−３阻害剤（例えば、スニチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ＢａｙｅｒのＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＰｆｉｚｅｒのＰＤ０３２５９０１）、並びにスピンドル毒（例えば、エポチロン）及びパクリタキセルタンパク質結合粒子（例えば、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））から選択される。
【０１３２】
本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例を挙げれば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、全身放射性アイソトープ治療など）、内分泌治療、生物応答調節療法（例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）など）、温熱療法と低温療法、副作用を軽減する薬剤（例えば、制吐剤）、並びにその他の認可された化学療法薬が挙げられ、これには、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、代謝抑制剤（メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ミトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本発明の化合物は更に、下記の治療薬のいずれかと併用した癌治療に有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・カプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・ゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビン・リポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチン・アルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキン・ディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デキストラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、���キソルビシン・リポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチン・アルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスリジン（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロン・アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロン・アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピボブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸（ｍａｌｅａｔｅ）スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１３４】
最新の癌治療についての総合的な議論は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡ承認抗癌剤リストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、及び「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ」第１７版（１９９９年）を参照のこと。これらは内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０１３５】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者におけるマラリアの治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加治療薬との連続投与又は併用投与から成る。
【０１３６】
本発明の別の一態様において、この追加治療薬は抗マラリア薬である。
【０１３７】
抗マラリア薬の例としては、例えばアトバコン・プログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ（商標））、アーテメータ・ルメファントリン（Ｃｏａｒｔｅｍ（商標））、硫酸キニーネ、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン（Ｌａｒｉｕｍ（商標））、リン酸クロロキン（Ａｒａｌｅｎ（商標））、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、リン酸プリマキン、グルコン酸キニジン、ピリメタミン（ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｄｅ）、スルファドキシン（ｓｕｌｆａｄｉｏｘｉｎｅ）、サルファ剤、プログアニル、及びＨａｌｏｆａｎｔｒｉｎｅ（商標）が挙げられるがこれらに限定されないマラリア治療薬が挙げられる。
【０１３８】
別の一実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。
【０１３９】
被験体に投与するための組成物
キナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に調剤することができる。これらの医薬組成物は、キナーゼ媒介の病状を治療又は予防するために有効な量の阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これらは本発明の別の一実施形態である。幾つかの実施形態では、このキナーゼ媒介の病状は、コリンキナーゼ媒介の病状である。
【０１４０】
本明細書で使用される用語「コリンキナーゼ媒介の病状」は、コリンキナーゼが役割を果たしていることが知られている任意の疾病状態又はその他の有害な病状を意味する。用語「コリンキナーゼ媒介の病状」又は「疾病」は更に、コリンキナーゼ阻害剤での治療により緩和される疾病又は病状をも意味する。そのような病状にはマラリアと癌が含まれる。
【０１４１】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投与単位の形態で製剤される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の一日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物、採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に応じて異なる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４２】
幾つかの実施形態では、これらの組成物は所望により更に、１つ以上の追加の治療薬を含む。
【０１４３】
例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。
【０１４４】
これらの組成物を組み合わせることができる既知の薬剤の例は、「併用療法」の項ならびに本明細書全体にわたって列記されている。
【０１４５】
投与方法と剤形
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、経口又は非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回又はそれ以上、被験者の体重当たり１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与することができる。
【０１４６】
経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又はその他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。
【０１４７】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０１４８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１４９】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、この結果として結晶の大きさ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。化合物のとポリマーの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１５０】
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
【０１５１】
経口投与用の固体製剤形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体製剤形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、製剤形態は緩衝剤をも含み得る。
【０１５２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体製剤形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌｓ）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
【０１５３】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体製剤形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤形態において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような製剤形態は、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば、錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）を更に含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤を更に含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような製剤形態は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって作ることができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１５５】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内投与される。
【０１５６】
本発明の化合物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば、１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えば、オリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される剤形の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の剤形の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１５８】
又は、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０１６０】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１６１】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤する、又は、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含む、若しくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１６４】
１回分の剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができるキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、この組成物を与えられる患者に投与することができるように、製剤されるべきである。
【０１６５】
また、任意の特定の患者についての具体的な用量と治療レジメンは、様々な要素に依存し、これには採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医師の判断と、治療対象の特定疾病の重症度が挙げられることが理解されよう。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１６６】
別の薬剤を伴った投与
治療又は予防の対象となる具体的なキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加の薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０１６７】
これらの追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、キナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部とすることができる。
【０１６８】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、抗癌剤との連続投与又は併用投与から成る。幾つかの実施形態では、この抗癌剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテレ、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤のＵ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、又はボリノスタットから選択される。
【０１６９】
生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、キナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物と、当該生物学的サンプルとを接触させることを含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又はその他の体液若しくはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。幾つかの実施形態では、このキナーゼはコリンキナーゼである。より具体的には、このキナーゼはコリンキナーゼα（ＣｈｏＫα）又はコリンキナーゼβ（ＣｈｏＫβ）であり得る。
【０１７０】
生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性の阻害は、当業者に周知の様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
キナーゼの研究
本発明の他の一態様は、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼ（例えばコリンキナーゼ）の研究、そのようなキナーゼが媒介する細胞内信号交換伝達経路の研究、及び新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
化合物のキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株において分析することができる。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量化し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を分離して、放射標識結合物の量を判定する、又は新しい阻害剤が既知の放射性配位子に結合するようキナーゼで培養される競合実験を実施することにより、測定することができる。コリンキナーゼ阻害剤として本発明に利用される化合物を分析する際の詳細な条件は、後述の実施例に記述されている。
【０１７３】
本発明の他の一態様は、式Ｉの化合物をキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法を提供する。幾つかの実施形態では、このキナーゼはコリンキナーゼである。
【０１７４】
治療方法
一態様において、本発明は、キナーゼが疾病状態に関与する疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与しているキナーゼ疾患、病状又は障害を治療若しくはその程度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、キナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様は、キナーゼの酵素活性をキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１７５】
幾つかの実施形態では、このキナーゼ阻害剤はコリンキナーゼ阻害剤である。より具体的には、このキナーゼ阻害剤はＣｈｏＫα阻害剤である。
【０１７６】
本発明の一態様は、患者におけるキナーゼ活性を阻害する方法に関しており、この方法は、式Ｉの化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、この方法は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患から選択される病状の治療又は予防に使用される。他の実施形態では、この病状は癌から選択される。他の実施形態では、この病状はマラリアから選択される。
【０１７８】
本発明の他の一態様は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患から選択される疾病を治療又は重症度を軽減するための方法を提供し、この方法には、化合物の有効量、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、治療を必要としている被験者に対して投与することが含まれる。
【０１７９】
特定の実施形態では、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾病を治療するために効果のある量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、この疾病を治療する、又は重症度を軽減するために有効な、任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。
【０１８０】
別の一実施形態により、本発明は、癌、増殖性疾患、胃腸疾患、血液疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、心臓疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、呼吸器疾患、代謝疾患、炎症性疾患、免疫媒介性疾患、ウイルス性疾患、感染症、又は骨疾患を治療又は予防するための方法を提供し、この方法には、本明細書で記述される製薬組成物の１つを患者に投与する工程が含まれる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１８１】
幾つかの実施形態では、この方法は、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、及び免疫媒介疾患から選択される病状を治療又は予防するために使用される。幾つかの実施形態では、この方法は、癌（乳、結腸、前立腺、皮膚、膵臓、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺（肺腺癌及び小細胞肺癌を含む））、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、及びウイルス性疾患、又は本明細書に記述される任意の具体的な疾病から選択される病状を治療又は予防するために使用される。
【実施例】
【０１８２】
本発明の化合物は、当業者に一般的に周知の工程を用いた仕様を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。本発明の化合物は、これらの実施例により試験することができる。下記に示される具体的な条件は例としてのみ挙げられるものであり、本発明の化合物を作製、分析、又は検査するのに使用し得る条件の範囲を制限することを意図したものでないことが理解されよう。むしろ、本発明には、本発明の化合物を作製、分析、及び検査するための、当業者に既知の条件も含まれる。
【０１８３】
ＨＰＬＣ法
本明細書で使用される用語「Ｒｔ（分）」は、その化合物についてのＨＰＬＣ保持時間（分単位）を指す。別途記載のない限り、報告される保持時間を取得するのに利用されるＨＰＬＣ法は、次の通りである：
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭリン酸トリス）
流量：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ。
【０１８４】
ＨＮＭＲ法
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。
【０１８５】
質量分析法
方法Ｄ
質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独ＭＳモードで分析した。サンプルは、クロマトグラフィーを使用してマススペクトルに導入された。すべての質量分析の移動相は、ｐＨ  ７酢酸アンモニウム１０ｍＭと１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなり、カラム勾配条件は、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムにおいて、勾配時間３．５分で５％〜１００％アセトニトリル−メタノール、５分の計測時間である。流量は１．２ｍＬ／分である。
【０１８６】
式Ｉの化合物は下記の通り作製及び分析された。
【０１８７】
（実施例１）
【０１８８】
【化２０】
2014530202.tif 000028
２−キヌクリジン−３−イル（ｏ−トリル）メタノン
【０１８９】
方法Ａ
工程１
【０１９０】
【化２１】
2014530202.tif 000029
キヌクリジン−３−カルボニトリル
【０１９１】
塩酸キヌクリジン−３−オン（１２．５８ｇ、７７．８５ｍｍｏｌ）、ＴｏｓＭｉｃ（１９．７５ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）、無水エタノール（７．８ｍＬ）及び無水１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物を氷浴で冷却した。固体カリウムｔ−ブトキシド（３２．３３ｇ、２８８．１ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ加え、５〜１０℃の温度を維持した。加え終わった後、氷浴を除去し、この混合物を４５．６℃（内部）で１８時間加熱した。この時間が経過した後、反応混合物を室温まで冷まし、濾過により固形物を除去し、１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）で洗った。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を最小限の２％メタノール／酢酸エチルに溶かし、中性アルミナパッドで濾過し、更に２％メタノール／酢酸エチルで溶出させた。この濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで再精製し（アルミナカラム、０〜２％メタノール／酢酸エチルで溶出）、薄茶色の半固体としてキヌクリジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２〜１．７１（ｍ，３Ｈ）；１．９０〜２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３〜２．９４（ｍ，４Ｈ），２．９６〜３．０６（ｍ，１Ｈ）及び３．２０〜３．２８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）１３６．９３。
【０１９２】
工程２
【０１９３】
【化２２】
2014530202.tif 000030
２−キヌクリジン−３−イル（ｏ−トリル）メタノン
【０１９４】
ジエチルエーテル中のブロモ（ｏ−トリル）マグネシウム溶液（２Ｍ、７．３４ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（５０ｍＬ）に加え、この混合物を５０℃に温めてジエチルエーテルを除去した。キヌクリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を滴下で加え、この反応混合物を１１５℃で６時間加熱した。この時間が経過した後、この反応混合物に６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を止め、この二相混合物を更に１８時間、加熱還流した。この時間が経過した後、この反応混合物を室温まで冷まし、更に６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間激しく振盪し、層を分離した。この水層に６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性にし、この水層を抽出した（３回）。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物の大半を、粗生成物として使用した。一部の材料を逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、凍結乾燥させて、標題化合物を透明なガラス状固体として得た。（７．９２ｍｇ、０．４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５〜１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５〜３．４８（ｍ，６Ｈ），３．８６〜３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）及び１３．０２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３０．９。
【０１９５】
下記の中間体も、方法Ａに概説した方法と同様の手順を用いて調製された：
（４−クロロ−２−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０１９６】
【化２３】
2014530202.tif 000031
ＭＳ（ＥＳ＋）２６４．１８。
【０１９７】
（４−メトキシ−２−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０１９８】
【化２４】
2014530202.tif 000032
ＭＳ（ＥＳ＋）２６０．２２。
【０１９９】
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２００】
【化２５】
2014530202.tif 000033
ＭＳ（ＥＳ＋）２４８．２２
【０２０１】
（２，４−ジメチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２０２】
【化２６】
2014530202.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７８〜１．８７（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１〜３．５３（ｍ，５Ｈ），３．７７〜３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）及び１１．８５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４４．２６
【０２０３】
（２，５−ジメチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２０４】
【化２７】
2014530202.tif 000035
ＭＳ（ＥＳ＋）２４４．２６
【０２０５】
（４−メトキシフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２０６】
【化２８】
2014530202.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．３６〜１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５２〜１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７７〜１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．６０〜２．７８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ）及び７．９４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４６．１６
【０２０７】
（３−メトキシフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２０８】
【化２９】
2014530202.tif 000037
ＭＳ（ＥＳ＋）２４６．１７
【０２０９】
（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２１０】
【化３０】
2014530202.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｓ，９Ｈ），１．５９〜１．７９（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．２。
【０２１１】
（４−エチルフェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２１２】
【化３１】
2014530202.tif 000039
ＭＳ（ＥＳ＋）２４４．０。
【０２１３】
（４−（ジメチルアミノ）フェニル）（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２１４】
【化３２】
2014530202.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．４２〜１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４９〜１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７２〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），２．６０〜２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ）及び７．７９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．０。
【０２１５】
フェニル（キヌクリジン−３−イル）メタノン
【０２１６】
【化３３】
2014530202.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７０〜１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２０〜２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑｎ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．４２（ｍ，４Ｈ），４．００〜４．０５（ｍ，２Ｈ），７．５３〜７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６〜７．９８（ｍ，２Ｈ）及び１２．７５（ｓ，Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２１５．８。
【０２１７】
（実施例２）
【０２１８】
【化３４】
2014530202.tif 000042
メチル４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０２１９】
（化合物Ｉ−１４）
方法Ｂ
工程１
【０２２０】
【化３５】
2014530202.tif 000043
１−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オール（化合物Ｉ−６４）
【０２２１】
ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、１．９５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したＴＭＳ−アセチレン（４５６．２ｍｇ、６５６．４μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、フェニル（キヌクリジン−３−イル）メタノン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。添加完了から５分後、この反応混合物を室温まで温めた。水（１．５ｍＬ）を加えて反応を止め、減圧下で濃縮した。この残留物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルで分配した。この水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、この濾液を凍結乾燥させて、１−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オール（化合物Ｉ−２）を白色固体として得た。（４３６ｍｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．０５〜１．０９（ｍ，１Ｈ），１．２４〜１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８４（ｔ，１Ｈ），２．１６〜２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．７９（ｍ，５Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），７．２３〜７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ）及び７．５３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２４２．０。
【０２２２】
工程２
【０２２３】
【化３６】
2014530202.tif 000044
メチル４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イル）プロプ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
【０２２４】
１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロプ−２−イン−１−オール（８３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモベンゾエート（８１．３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．５５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９．６０ｍｇ、９５．８７μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に混合した。この混合物を窒素／減圧サイクル（５回）で脱気した。ビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（２４．２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に窒素／減圧サイクル（５回）で脱気し、次に１８時間加熱還流した。この時間が経過した後、反応混合物を室温まで冷まし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルで希釈した。この水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、凍結乾燥させて、標題化合物を得た（３２ｍｇ、２４．８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）３７６．６。
【０２２５】
工程３
【０２２６】
【化３７】
2014530202.tif 000045
メチル−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イル）プロピル）ベンゾエート（化合物Ｉ−１４）
【０２２７】
メチル−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）ベンゾエート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を窒素／減圧サイクル（５回）で脱気した。パラジウム炭素（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に再び窒素／減圧サイクル（５回）を行った。この混合物を水素／減圧サイクル（５回）で水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この時間が経過した後、窒素／減圧サイクル（５回）で水素を除去し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅガラス濾過器具で触媒を慎重に除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、メチル−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イル）プロピル）ベンゾエート（化合物Ｉ−１）を白色固体として得た（２１．３５ｍｇ、収率６３．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９１〜０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），１．９１〜２．１１（ｍ，４Ｈ），２．６１〜２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ）及び７．８３（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．０。
【０２２８】
次の化合物は、上記実施例２に概説した方法と同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−１６：メチル−２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロプ−１−イニル）ベンゾエート
【０２２９】
【化３８】
2014530202.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９２〜０．９８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４〜１．２７（ｍ，２Ｈ），１．７９〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２９〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５６〜２．８７（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．４３〜７．４９（ｍ，３Ｈ）及び７．６４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．０；
【０２３０】
化合物Ｉ−１３：エチル−３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾエート
【０２３１】
【化３９】
2014530202.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．８６〜２．１１（ｍ，５Ｈ），２．５６〜２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）及び７．７３（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．０；
【０２３２】
化合物Ｉ−２：３−［２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２３３】
【化４０】
2014530202.tif 000048
ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．３；
【０２３４】
化合物Ｉ−３２：３−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２３５】
【化４１】
2014530202.tif 000049
ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．３；
【０２３６】
化合物Ｉ−５８：３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）−４−メチル−安息香酸
【０２３７】
【化４２】
2014530202.tif 000050
ＭＳ（ＥＳ＋）３８２．２；
【０２３８】
化合物Ｉ−３３：３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）−４−メチル−ベンゾ二トリル
【０２３９】
【化４３】
2014530202.tif 000051
ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．３；
【０２４０】
化合物Ｉ−１２：Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）フェニル］アセトアミド
【０２４１】
【化４４】
2014530202.tif 000052
ＭＳ（ＥＳ＋）３７９．３；
【０２４２】
化合物Ｉ−４３：３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２４３】
【化４５】
2014530202.tif 000053
ＭＳ（ＥＳ＋）３６１．３；
【０２４４】
化合物Ｉ−２９：メチル−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）−２−メトキシ−ベンゾエート
【０２４５】
【化４６】
2014530202.tif 000054
ＭＳ（ＥＳ＋）４１０．３；
【０２４６】
化合物Ｉ−４４：４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）−２−メトキシ−安息香酸
【０２４７】
【化４７】
2014530202.tif 000055
ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．２；
【０２４８】
化合物Ｉ−２１：３−［３−（モルホリノメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２４９】
【化４８】
2014530202.tif 000056
ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．３；
【０２５０】
化合物Ｉ−４２：４−［４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）フェニル］ブタン酸
【０２５１】
【化４９】
2014530202.tif 000057
ＭＳ（ＥＳ＋）４０８．３；
【０２５２】
化合物Ｉ−５０：２−［４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）フェノキシ］酢酸
【０２５３】
【化５０】
2014530202.tif 000058
ＭＳ（ＥＳ＋）３９６．２；
【０２５４】
化合物Ｉ−６３：２−［［２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾイル］アミノ］酢酸
【０２５５】
【化５１】
2014530202.tif 000059
ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．０；
【０２５６】
化合物Ｉ−４５：２−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）安息香酸
【０２５７】
【化５２】
2014530202.tif 000060
ＭＳ（ＥＳ＋）３８２．０；
【０２５８】
化合物Ｉ−４：３−［４−（２−メチルイミダゾル−１−イル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２５９】
【化５３】
2014530202.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９５〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４〜１．２８（ｍ，２Ｈ），１．８９〜２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７５〜２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．０９〜３．１８（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．２２（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ）及び７．５２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４０２．０；
【０２６０】
化合物Ｉ−２４：１−フェニル−３−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２６１】
【化５４】
2014530202.tif 000062
ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．０；
【０２６２】
化合物Ｉ−３：３−［３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２６３】
【化５５】
2014530202.tif 000063
ＭＳ（ＥＳ＋）４３４．０；
【０２６４】
化合物Ｉ−５：３−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２６５】
【化５６】
2014530202.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９５〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８９〜２．１３（ｍ，５Ｈ），２．５１〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．７５〜２．７９（ｐａｒｔｌｙ  ｏｂｓｃ  ｍ，１Ｈ），２．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）及び７．７５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３９３．０；
【０２６６】
化合物Ｉ−３０：３−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾ二トリル
【０２６７】
【化５７】
2014530202.tif 000065
ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．０；
【０２６８】
化合物Ｉ−３１：３−［３−（アミノメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２６９】
【化５８】
2014530202.tif 000066
ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．０；
【０２７０】
化合物Ｉ−５７：２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）安息香酸
【０２７１】
【化５９】
2014530202.tif 000067
ＭＳ（ＥＳ＋）４００．２；
【０２７２】
化合物Ｉ−３４：４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ二トリル
【０２７３】
【化６０】
2014530202.tif 000068
ＭＳ（ＥＳ＋）４１５．２；
【０２７４】
化合物Ｉ−４６：１−フェニル−３−［４−（１−ピペリジルメチル）フェニル］−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２７５】
【化６１】
2014530202.tif 000069
ＭＳ（ＥＳ＋）４１９．３；
【０２７６】
化合物Ｉ−５３：２−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）安息香酸
【０２７７】
【化６２】
2014530202.tif 000070
ＭＳ（ＥＳ＋）４００．２；
【０２７８】
化合物Ｉ−４７：３−［４−（モルホリノメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２７９】
【化６３】
2014530202.tif 000071
ＭＳ（ＥＳ＋）４２１．３；
【０２８０】
化合物Ｉ−１０：３−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２８１】
【化６４】
2014530202.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１〜１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．２０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８〜６．８６（ｍ，２Ｈ）及び７．３９〜７．３２（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．３；
【０２８２】
化合物Ｉ−６１：１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−３−（２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）プロパン−１−オール
【０２８３】
【化６５】
2014530202.tif 000073
ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．３；
【０２８４】
化合物Ｉ−１：１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−３−（２−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）プロパン−１−オール
【０２８５】
【化６６】
2014530202.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１Ｈ），１．７２〜１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９６〜２．０７（ｍ，４Ｈ），２．１５〜２．３２−（ｍ，３Ｈ），２．３７〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．８６〜３．０５（ｍ，３Ｈ），３．１０〜３．３２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．４９〜３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９１〜３．９９（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８〜７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１５．５Ｈｚ，１Ｈ）及び７．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．３；
【０２８６】
化合物Ｉ−１５：１−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２８７】
【化６７】
2014530202.tif 000075
ＭＳ（ＥＳ＋）４０５．３；
【０２８８】
化合物Ｉ−３５：３−（４−イソキサゾル−５−イルフェニル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２８９】
【化６８】
2014530202.tif 000076
ＭＳ（ＥＳ＋）３８９．２；
【０２９０】
（実施例３）
【０２９１】
【化６９】
2014530202.tif 000077
１，３−ジフェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２３）
【０２９２】
方法Ｃ
【０２９３】
【化７０】
2014530202.tif 000078
１，３−ジフェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロプ−２−イン−１−オール（化合物Ｉ−５６）
【０２９４】
ブチルリチウムのヘキサン中溶液（２．５Ｍ、４８７．６μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却したフェニルアセチレン（１１８．６ｍｇ、１２７．８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、次にフェニル（キヌクリジン−３−イル）メタノン（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を５分間かけてゆっくりと加え、添加完了後、この反応混合物を室温まで温めた。水（１．５ｍＬ）を加えて反応を止め、減圧下で濃縮した。この残留物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルで分配した。この水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、この濾液を凍結乾燥させて、１，３−ジフェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロプ−２−イン−１−オール（化合物Ｉ−３５）を黄色の固体として得た（１４１．４ｍｇ、収率３８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１４〜１．１９（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３８〜１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），２．３１〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７８〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９５〜３．０１（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６〜７．４８（ｍ，７Ｈ）及び７．６０〜７．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３１８．０。
【０２９５】
方法Ｂ
工程３
【０２９６】
【化７１】
2014530202.tif 000079
１，３−ジフェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２３）
【０２９７】
１，３−ジフェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロプ−２−イン−１−オール（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、この反応混合物を窒素／減圧サイクル（５回）で脱気した。パラジウム炭素（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ）（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物に再び窒素／減圧サイクル（５回）を行った。この混合物を水素／減圧サイクル（５回）で水素雰囲気下に置いた。この反応混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この時間が経過した後、窒素／減圧サイクル（５回）で水素を除去し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅガラス濾過器具で触媒を慎重に除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、１，３−ジフェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−３４）を白色固体として得た（１０５．４４ｍｇ、収率７８．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９３〜１．００（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５〜１．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８〜２．０４（ｍ，４Ｈ），２．１０〜２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．７６〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ）及び７．５０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．０。
【０２９８】
次の化合物も、上記実施例３に概説した方法と同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−３７：３−（２−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０２９９】
【化７２】
2014530202.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４〜１．２６（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），２．０９〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．４７（ｐａｒｔｌｙ  ｏｂｓｃ  ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．５８（ｐａｒｔｌｙ  ｏｂｓｃ  ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７５〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ）及び７．４７（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．２；
【０３００】
化合物Ｉ−２５：１−フェニル−３−（３−ピリジル）−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３０１】
【化７３】
2014530202.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９３〜１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９３〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４〜１．２７（ｍ，２Ｈ），１．８５〜２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０６〜２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５３〜２．５８（ｐａｒｔｌｙ  ｏｂｓ  ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７６〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），６．６２〜６．６４（ｍ，２Ｈ），６．６８〜６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ）及び７．４８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．２；
【０３０２】
化合物Ｉ−４１：３−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３０３】
【化７４】
2014530202.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９３〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６〜１．２９（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．９９（ｍ，３Ｈ），２．０３〜２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５３〜２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７〜２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．４８〜７．５１（ｍ，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）及び８．３４（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．０；
【０３０４】
化合物Ｉ−９：４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾ二トリル
【０３０５】
【化７５】
2014530202.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．００〜１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３５〜１．４０（ｍ，２Ｈ），１．９８〜２．２６（ｍ，５Ｈ），２．６９〜２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８９〜２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ）及び７．７８（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．０；
【０３０６】
化合物Ｉ−２２：１−フェニル−３−（２−ピリジル）−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３０７】
【化７６】
2014530202.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９６〜１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２７〜１．３６（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．２０（ｍ，５Ｈ），２．５８〜２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８１〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄｔ，１Ｈ）及び８．４３（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．０；
【０３０８】
化合物Ｉ−４０：３−（３−メチルイミダゾル−４−イル）−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３０９】
【化７７】
2014530202.tif 000085
ＭＳ（ＥＳ＋）３２６．０；
【０３１０】
化合物Ｉ−６２：１−（ｏ−トリル）−３−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３１１】
【化７８】
2014530202.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１６〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８５〜２．３８（ｍ，９Ｈ），２．５４〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２６（ｍ，８Ｈ）及び７．７１（ｖｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．０；
【０３１２】
化合物Ｉ−１９：１−（ｏ−トリル）−３−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３１３】
【化７９】
2014530202.tif 000087
ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．０；
【０３１４】
（実施例４）
【０３１５】
【化８０】
2014530202.tif 000088
１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール（化合物Ｉ−７８）
【０３１６】
方法Ｄ
塩化ベンジルマグネシウム（１Ｍ、５．８９ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中溶液を、ｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノン（１４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１８．４ｍＬ）中溶液に、滴下で加えた。この反応混合物を１時間加熱還流した。この時間が経過した後、反応混合物を室温まで冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。この有機層を再び濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール（化合物Ｉ−４４）を透明なガラス状固体として得た（３７．６ｍｇ、収率３９．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１４〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．６０〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０５〜３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９〜３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５〜６．６０（ｍ，２Ｈ），６．９８〜７．１９（ｍ，７Ｈ）及び１２．１２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１。
【０３１７】
次の化合物も、上記実施例４に概説した方法と同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−８４：１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３１８】
【化８１】
2014530202.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（ｓ，１Ｈ），１．９４〜２．０１（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．１３（ｍ，５Ｈ），３．２６〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４〜７．１２（ｍ，７Ｈ）及び１１．６２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２２．２；
【０３１９】
化合物Ｉ−４８：１−（ｏ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３２０】
【化８２】
2014530202.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．２２〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８〜３．８１（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２４（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）及び１１．９１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４７．３；
【０３２１】
化合物Ｉ−７：２−（３−メトキシフェニル）−１−（ｏ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３２２】
【化８３】
2014530202.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）及び７．２１〜７．２８（ｍ，Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５５．２２；
【０３２３】
化合物Ｉ−１１：２−（４−メトキシフェニル）−１−（ｏ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３２４】
【化８４】
2014530202.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６〜１．８０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），３．０７〜３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０〜３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）及び８．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５３．１；
【０３２５】
化合物Ｉ−１８：２−（ｍ−トリル）−１−（ｏ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３２６】
【化８５】
2014530202.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６０（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７〜１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，２Ｈ），２．２０〜２．２３（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．７４〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８〜３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６〜３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０〜３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．４９〜３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７〜６．３８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）及び８．６６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．２；
【０３２７】
化合物Ｉ−２７：１−（ｏ−トリル）−２−（ｐ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール１−（ｏ−トリル）−２−（ｐ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３２８】
【化８６】
2014530202.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．２４〜２．３０（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８〜３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２９〜３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），３．５０〜３．５７（ｍ，２Ｈ），３．８８〜３．９３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２０〜７．２８（ｍ，３Ｈ）及び８．５８（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７．１；
【０３２９】
化合物Ｉ−３９：１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３３０】
【化８７】
2014530202.tif 000095
［３６３Ｋで測定］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３５〜１．４２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５０〜２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６８〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８２〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｐａｒｔｌｙ  ｏｂｓｃ  ｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），６．９６〜６．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２〜７．１０（ｍ，５Ｈ）及び７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５６．０；
【０３３１】
化合物Ｉ−５４：１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３３２】
【化８８】
2014530202.tif 000096
［３６３Ｋで測定］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３２〜１．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２９〜２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．５７〜６．６０（ｍ，２Ｈ），６．９３〜６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）及び７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０；
【０３３３】
化合物Ｉ−３８：１−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３３４】
【化８９】
2014530202.tif 000097
［３６３Ｋで測定］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６〜１．４１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５４〜２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６７〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．２８（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７〜６．８１（ｍ，２Ｈ），６．９４〜６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０７〜７．１０（ｍ，３Ｈ）及び７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４０．０；
【０３３５】
化合物Ｉ−５５：１−（２，３−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３３６】
【化９０】
2014530202.tif 000098
［３６３Ｋで測定］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１５〜１．３７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６５〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．１９〜３．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），６．９３〜６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０５〜７．０８（ｍ，３Ｈ）及び７．３６（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．０；
【０３３７】
化合物Ｉ−２６：１−（２，５−ジメチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３３８】
【化９１】
2014530202.tif 000099
［３６３Ｋで測定］１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３４〜１．３９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５〜２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．８７（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．９０〜６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０６〜７．０８（ｍ，３Ｈ）及び７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．０；
【０３３９】
化合物Ｉ−５９：１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３４０】
【化９２】
2014530202.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．１６〜１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９７〜２．０２（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），６．８９〜６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０４〜７．０７（ｍ，３Ｈ）及び７．２０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０；
【０３４１】
化合物Ｉ−２０：２−（４−フルオロフェニル）−１−（ｏ−トリル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３４２】
【化９３】
2014530202.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．０６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４７〜１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），２．５２〜２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７３〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８４〜２．９０（ｍ，３Ｈ），２．９９〜３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４〜７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）及び７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３４１．１；
【０３４３】
化合物Ｉ−４９：１−（３−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３４４】
【化９４】
2014530202.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），１．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４〜１．３０（ｍ，２Ｈ），１．９５〜２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６１〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７６〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．８６〜６．９３（ｍ，４Ｈ），７．０４〜７．０８（ｍ，３Ｈ）及び７．１４（ｔ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３８．０；
【０３４５】
化合物Ｉ−６０：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３４６】
【化９５】
2014530202.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９９〜７．０６（ｍ，４Ｈ）及び７．１９〜７．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６３．９；
【０３４７】
化合物Ｉ−５２：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３４８】
【化９６】
2014530202.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，６Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２，４９（ｔ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７〜６．６９（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．１７（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）及び１２．８１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３６５．２；
【０３４９】
化合物Ｉ−７２：３−メチル−１−フェニル−２−キヌクリジン−３−イル−ブタン−２−オール
【０３５０】
【化９７】
2014530202.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８〜０．９５（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７〜１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，５Ｈ），２．５７〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７〜５．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，５Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）及び９．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ−）２７１．１４；
【０３５１】
化合物Ｉ−７３：３−メチル−１−フェニル−２−キヌクリジン−３−イル−ブタン−２−オール
【０３５２】
【化９８】
2014530202.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８〜０．９５（ｍ，３Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７〜１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５８〜１．６７（ｍ，２Ｈ），１．９０〜２．０６（ｍ，５Ｈ），２．５７〜２．６６（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７〜５．１０（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，５Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ）及び９．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ−）２７１．１４；
【０３５３】
化合物Ｉ−６６：１−（４−エチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３５４】
【化９９】
2014530202.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６４〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），１．９９〜２．０６（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６２〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．２０〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７４〜３．７７（ｍ，２Ｈ），６．７３〜６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０８〜７．２４（ｍ，７Ｈ）及び１２．１５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．１９；
【０３５５】
化合物Ｉ−５１：１−（４−エチルフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３５６】
【化１００】
2014530202.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４４〜１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７４〜１．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７〜３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．５１（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１〜６．７４（ｍ，２Ｈ）及び７．１４〜７．２３（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３３６．１９；
【０３５７】
化合物Ｉ−６７：１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３５８】
【化１０１】
2014530202.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６２〜１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６９〜１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．７４（ｍ，４Ｈ），６．７０〜６．７７（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．１９（ｍ，３Ｈ）及び８．７０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．２；
【０３５９】
化合物Ｉ−７０：１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３６０】
【化１０２】
2014530202.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４４〜１．８３（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，１Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０３〜３．１６（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４〜６．６６（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）及び６．９９〜７．０１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．２；
【０３６１】
化合物Ｉ−６８：１−（４−ジメチルアミノフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３６２】
【化１０３】
2014530202.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３〜１．７６（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０５〜３．０７（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），６．６３〜６．７２（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８〜７．２４（ｍ，２Ｈ）及び７．２８（ｓ，Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３８１．１；
【０３６３】
化合物Ｉ−７４：１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３６４】
【化１０４】
2014530202.tif 000112
ＭＳ（ＥＳ＋）３８０．２。
【０３６５】
（実施例５）
【０３６６】
【化１０５】
2014530202.tif 000113
ｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノール（化合物Ｉ−６９）
【０３６７】
方法Ｅ
ホウ化水素ナトリウム（１１．９５ｍｇ、１２．６５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノン（５５．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、室温まで温めた。この時間が経過した後、水と酢酸エチルを加え、層を分離した。この水層を更に酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を分離して、ｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノール（化合物Ｉ−６８）を得た（１．９ｍｇ、収率２．２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８４〜１．９５（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７４〜２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２８〜３．３１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３９〜７．４２（ｍ，１Ｈ）及び１１．８３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３１．９。
【０３６８】
次の化合物も、上記の実施例５の方法を用いて調製された：
化合物Ｉ−６９：ｏ−トリル（キヌクリジン−３−イル）メタノール１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７９〜１．８３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．３７〜２．４１（ｍ，３Ｈ），３．１０〜３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２３〜３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３８〜３．４９（ｍ，５Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４１〜７．４３（ｍ，１Ｈ）及び８．４９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２３２．０８。
【０３６９】
（実施例６）
【０３７０】
【化１０６】
2014530202.tif 000114
３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−６）
【０３７１】
ＬｉＡｌＨ４溶液（２．０Ｍ、２２７．６μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、メチル−４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾエート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時間が経過した後、水（０．３ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を加えて反応を止めた。この反応混合物を２０分間激しく撹拌してから、混合物を濾過した。固形物を十分な量の酢酸エチルで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、凍結乾燥させて、３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−７１）を得た（３．８ｍｇ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９２〜０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８３〜２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７３〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），７．１５〜７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ）及び７．４９（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０。
【０３７２】
下記の化合物も、実施例６に概説した方法と同様の手順を用いて調製された：
化合物Ｉ−３６：３−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３７３】
【化１０７】
2014530202.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．８８〜０．９９（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７８〜２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０８〜２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．６５（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．８７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．００（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００〜７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１１〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．３１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）及び７．５１（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０。
【０３７４】
化合物Ｉ−８：３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール
【０３７５】
【化１０８】
2014530202.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９２〜０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８４〜２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０８〜２．１４（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，３Ｈ），２．７４〜２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｔ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０３〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１４〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ）及び７．５０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５２．０。
【０３７６】
（実施例７）
【０３７７】
【化１０９】
2014530202.tif 000117
３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２８）
【０３７８】
ＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン中溶液（２．０Ｍ、８６６．０μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で、４−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）ベンゾ二トリル（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この時間が経過した後、水（０．３ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）を加えて反応を止めた。この混合物を２０分間激しく撹拌してから、濾過した。固形物を十分な量の酢酸エチルで洗い、濾液を減圧下で濃縮した。この残留物を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、凍結乾燥させて、３−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−プロパン−１−オール（化合物Ｉ−２８）化合物を得た（８．５８ｍｇ、収率１４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）Δ  ０．９０〜０．９７（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．８２〜２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０７〜２．１１（ｍ，１Ｈ），２．５９〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７．００（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ）及び７．４９（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３５１．０。
【０３７９】
（実施例８）
【０３８０】
【化１１０】
2014530202.tif 000118
１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール（化合物Ｉ−７７）
【０３８１】
２−（３−ヒドロキシ−３−フェニル−３−キヌクリジン−３−イル−プロピル）フェノール（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルメタノール（２５．０３ｍｇ、２７．８１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３（１５４．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（４５．０４ｍｇ、４０．７２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に混合し、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯを加え、ポリマーを濾過により除去した。この濾液を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３  ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。分画を回収し、重炭酸塩ＳＰＥカートリッジに通し、凍結乾燥させて、１−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）フェニル］プロパン−１−オール（化合物Ｉ−７７）を得た（９．４２ｍｇ、収率９．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．９４〜０．９７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１９〜１．３２（ｍ，４Ｈ），１．５３〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７７〜１．９９（ｍ，４Ｈ），２．０４〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６８〜２．８８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８５〜３．９２（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９〜６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０３〜７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４３６．０。
【０３８２】
（実施例９）
【０３８３】
【化１１１】
2014530202.tif 000119
１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール
【０３８４】
１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノールエナンチオマーは、ＳＦＣを用いて分離された。この分画を分離し、凍結乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１４．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（ｓ，１Ｈ），１．９４〜２．０１（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．１３（ｍ，５Ｈ），３．２６〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４〜７．１２（ｍ，７Ｈ）及び１１．６２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．１。
【０３８５】
次の化合物も、上述のＳＦＣ分離で調製された。
１−（ｏ−トリル）−２−フェニル−１−キヌクリジン−３−イル−エタノール１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（ｓ，１Ｈ），１．９４〜２．０１（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９４〜３．１３（ｍ，５Ｈ），３．２６〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４〜７．１２（ｍ，７Ｈ）及び１１．６２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２３．２。
【０３８６】
下記の化合物は、逆相分取ＨＰＬＣにより、それぞれのジアステレオマーに分離された［Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、１０μＭ、１００Åカラム、勾配１０％〜９５％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、２５ｍＬ／分で１６分かけた］。
１−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）フェニル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−６１及び化合物Ｉ−１）
【０３８７】
【化１１２】
2014530202.tif 000120
３−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）−１−（ｏ−トリル）プロパン−１−オール（化合物Ｉ−６２及び化合物Ｉ−１９）
【０３８８】
【化１１３】
2014530202.tif 000121
２−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）−１−（ｏ−トリル）エタノール（化合物Ｉ−７８及び化合物Ｉ−８４）
【０３８９】
【化１１４】
2014530202.tif 000122
１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）エタノール（化合物Ｉ−６０及び化合物Ｉ−５２）
【０３９０】
【化１１５】
2014530202.tif 000123
１−（４−エチルフェニル）−２−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）エタノール（化合物Ｉ−６６及び化合物Ｉ−５１）
【０３９１】
【化１１６】
2014530202.tif 000124
キヌクリジン−３−イル（ｏ−トリル）メタノール（化合物Ｉ−７１及び化合物Ｉ−６９）
【０３９２】
【化１１７】
2014530202.tif 000125
【０３９３】
【表３−１】
2014530202.tif 000126
【０３９４】
【表３−２】
2014530202.tif 000127
【０３９５】
【表３−３】
2014530202.tif 000128
【０３９６】
【表３−４】
2014530202.tif 000129
【０３９７】
【表３−５】
2014530202.tif 000130
【０３９８】
コリンキナーゼαアッセイ
本発明の化合物は、下記のアッセイを用いてコリンキナーゼαの阻害剤として評価が行われる。
【０３９９】
コリンキナーゼα阻害アッセイ
１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含むアッセイ緩衝液を調製した。最終アッセイ濃度で２９０μＭ  ＮＡＤＨ、２．４ｍＭホスホエノールピルビン酸、６０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、２０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、２００μＭ塩化コリン基質、及び２０ｎＭコリンキナーゼα酵素となる試薬を含む酵素緩衝液が、アッセイ緩衝液中に調製された。９６ウェルプレートにおいて、この酵素緩衝液３２μＬに、２μＬのＶＲＴストック溶液（ＤＭＳＯ中）を加えた。この混合物を１０分間２５℃において平衡させた。最終アッセイ濃度４００μＭとなるようアッセイ緩衝液中に調製された３２μＬのストックＡＴＰ溶液を加えることによって、酵素反応を開始させた。初期速度データは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用い、２５℃で１５分間、３４０ｎＭでの吸光度（ＮＡＤＨの化学量論的消費に対応）の変化から決定された。各ＩＣ５０測定については、０〜１００μＭのＶＲＴ濃度範囲をカバーする１２個のデータポイントを２回ずつ測定した（ＤＭＳＯストック溶液は、初期濃度１０ｍＭのＶＲＴストック溶液の１：２．５連続希釈から調製された）。ＩＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ  ４．０ａ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて初期速度データから計算された。
【０４００】
一般に、本発明の化合物は、コリンキナーゼαの阻害に有効である。好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０値を示した（Ｉ−１〜Ｉ−１６、Ｉ−Ｉ８〜Ｉ−２１、及びＩ−７８）。好ましい化合物は、０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０値を示した（Ｉ−２２〜Ｉ−５２、Ｉ−７９、Ｉ−８０、Ｉ−８１、Ｉ−８５、Ｉ−８６、及びＩ−８７）。その他の好ましい化合物は、１μＭ〜７５μＭのＩＣ５０値を示した（Ｉ−１７、Ｉ−５３〜Ｉ−６１、Ｉ−６４〜Ｉ−７１、Ｉ−７９、Ｉ−８２、Ｉ−８３、及びＩ−８４）。
【０４０１】
コリンキナーゼα発現及び精製
ｈＣｈｏＫα１（Ｍ１−Ｖ４５７）（ＮＰ＿００１２６８）は、Ｅ．ｃｏｌｉに最適化され、クローン化されて修飾ｐＧＥＸ−２Ｔベクターとなったコドンであった。遺伝子組み換えＧＳＴ−タグ付きＣｈｏＫα１タンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉ菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）で産生された。３７℃でＯＤ６００＝１になるまで増殖細胞培養を行った後、この培養物を３０℃で１６時間、１ｍＭ  ＩＰＴＧにより誘導し、細胞をペレットとして回収した（８５００ｒｐｍ、４℃、２０分）。タンパク質は、グルタチオン親和性を用いた後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００  ２６／６０（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたサイズ排除により、精製された。Ｍａｌｉｔｏ，Ｅｎｒｉｃｏ  ｅｔ．ａｌ．，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｖｏｌｕｍｅ  ３６４，Ｉｓｓｕｅ  ２，ｐ．１３６〜１５１（Ｎｏｖ．２００６）を参照のこと。
【０４０２】
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。
【国際調査報告】
2014530202.tif 000162
2014530202.tif 000163
2014530202.tif 000164
2014530202.tif 000165