(57)【要約】本発明は、動物における寄生虫感染、特にフィラリア内部寄生虫感染を治療する方法であって、有効な量の式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物これらの立体異性体、或いは前記化合物又はその立体異性体の獣医学的に受容可能な塩を投与する、或いは、これらを少なくとも一つの更なる獣医学的薬剤と組合せて投与する、［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅは、本明細書中に記載されるとおりである］ことを含む、前記方法、に関する。
2014530849.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする動物におけるフィラリア内部寄生虫感染を治療する方法であって、前記動物に有効な量の以下の式（Ｉ）：
【化１】
2014530849.tif 000005
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＳＣＨ３から選択される］
の化合物、その立体異性体、又は獣医学的に受容可能なこれらの塩を投与することを含み、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である、
前記方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−４−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
３−クロロ−４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド；
４−シアノ−２−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド；
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ-ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−２−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝エチル）−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド、これらの立体異性体、或いは前記化合物又はその立体異性体の獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチ）−ベンズアミド；及び
Ｎ−｛（１Ｓ）１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチ-ベンズアミド、これらの立体異性体、或いは前記化合物又はその立体異性体の獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
それを必要とする動物におけるフィラリア内部寄生虫感染を治療する方法であって、前記動物に有効な量の以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2014530849.tif 000006
［式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、メチル、及びヒドロキシルからなる群から選択される；］
の化合物、その立体異性体、又は獣医学的に受容可能なこれらの塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物が：
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−フェノキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；  及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド、これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択され、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＩＩ）の化合物が：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド、これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択され、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記動物が、コンパニオン動物である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記コンパニオン動物がイヌである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フィラリア内部寄生虫感染が、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｐａｈａｎｇｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｒｅｐｅｎｓ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｕｒｓｉ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｔｅｎｕｉｓ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｓｐｅｃｔａｎｓ、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｌｕｔｒａｅ、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ、Ｄｉｐｅｔａｌｏｎｅｍａ  ｒｅｐｅｎｓ、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｇｉｂｓｏｎｉ、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｇｕｔｔｕｒｏｓａ、及びＯｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ、又はこれらの組合せから選択される内部寄生虫によって起こされる、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記フィラリア内部寄生虫感染が、ディロフィラリア内部寄生虫によって起こされる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ディロフィラリア内部寄生虫が、Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
更に、少なくとも一つの更なる獣医学的薬剤を含んでなる、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記更なる獣医学的薬剤が、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシンオキシム、アルベンダゾール、デミジトラズ、アミトラズ、オキシフェンダゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、プラジカンテル、２−デスオキソパラヘルクアミド、フィプロニル、スピノサド、イミダクロプリド、インドキサカルブ、Ｓ−メトプレン、ピリプロキシフェン、並びに
５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−｛３−フルオロ−１−［（メチルスルホニル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；１−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；（３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン；（３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；（Ｓ）−２−（（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−２−メチルベンズアミド；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−２−メチルベンズアミド；及び４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１−ナフトアミド、並びに
１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン、又はこれらの組合せ；からなる群から選択されるイソオキサゾリンから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記更なる獣医学的薬剤が、モキシデクチン、ミルベマイシンオキシム、イベルメクチン、セラメクチン、１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；又はこれらの混合物から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチ）ベンズアミド、立体異性体、並びに医薬的又は獣医学的に受容可能なこれらの塩；
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、寄生虫感染症、特に、本明細書中で以後アミノアセトニトリル（ＡＡＤ）誘導体又は本発明の化合物と呼ぶ、ある種のペンタフルオロチオベンズアミド−アセトニトリル誘導体を使用する、動物における内部寄生性のフィラリア感染を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト及び動物の健康に対する脅威を与える寄生虫感染の制御のための新しい薬剤を提供する継続的な必要性が存在する。特に、新しい薬剤は、寄生虫、そして特に、この徴候に対して現時点で認可された多くの薬剤に耐性であるか、又は耐性になりつつある線虫の罹患率の増加による、動物の寄生虫感染を管理するために必要とされる。例えば、イヌ糸状虫、ＤＩｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓは、通常の治療の過程である大環状ラクトンに対する耐性の表現型及び遺伝子型徴候の両方を示している。
【０００３】
本発明のアミノアセトニトリル誘導体は、先に一般的に、そして米国特許第７，６０８，６０４号、米国特許第７，６２２，５００号、及び米国特許第８，１６８，６８１号中の実施例のように記載されている。具体的なアミノアセトニトリル誘導体及び動物及び／又は植物における抗殺寄生虫剤としてのその使用は、国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０５６９９９、ＷＯ２００８／１４４２７５、及びＷＯ２００５／０４４７８４中に開示されている。
【０００４】
特に、内部寄生虫、特にフィラリア線虫に対する治療のための別の又は改良された治療剤としての更なる化合物に対する必要性が残っている。好ましい化合物は、宿主動物に対して僅かな毒性を示すか又は毒性を示さない一方、強力な殺内部寄生虫剤でなければならず、そして安定した、非吸湿性で、そして容易に処方される物理的形態で存在しなければならない。これらは、高い生体利用性を持たなければならず、代謝的に安定で、そして好ましい薬物動態学的特性を保有しなければならない。Ｌ４幼虫及びＤ．ｉｍｍｉｔｉｓのミクロフィラリアの両方に基づくイヌ糸状虫のデータを本明細書中に提示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７，６０８，６０４号；
【特許文献２】米国特許第７，６２２，５００号；
【特許文献３】米国特許第８，１６８，６８１号；
【特許文献４】国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０５６９９９；
【特許文献５】ＷＯ２００８／１４４２７５；
【特許文献６】ＷＯ２００５／０４４７８４。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
本発明は、動物における内部寄生虫、特にフィラリア線虫感染を治療する方法であって、有効な量の以下の式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2014530849.tif 000003
【０００８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、メトキシ、−ＯＣＦ３、及び−ＳＣＨ３から選択される］のアミノアセトニトリル化合物を、前記動物に投与することを含む、前記方法に関する。本発明のもう一つの側面において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも二つは、それぞれ独立に水素である。本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも三つは、独立に水素から選択される。本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素であり、そしてＲ３及びＲ４の一つは水素であり、そして他方はＣＮである。本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素であり、Ｒ３はＣＮであり、そしてＲ５は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮ、又はＣＦ３である。本発明のなおもう一つの側面において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のそれぞれは水素であり、Ｒ３はＣＮであり、そしてＲ５はＣＦ３である。
【０００９】
本明細書中に記載される全ての化合物名において、それぞれの化合物名の後のカッコ内の数字は、実施例番号を指し、これは、試験化合物番号に相当する。
本発明のなおもう一つの側面は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法であって、有効な量の：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（３）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５）；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８）；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（９）；
Ｎ−［２−（４−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１０）；
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１１）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１２）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−ヨードフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１３）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１４）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１５）；
Ｎ−［２−（２−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１６）；
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１７）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１８）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１９）；
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２０）；
Ｎ−｛２−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２１）；
Ｎ−｛２−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２２）；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２３）；
Ｎ−［２−（３−クロロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２４）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２６）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２７）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２８）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２９）；
４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）−３−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（３０）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３１）；
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３２）；
Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３３）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３５）；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３６）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−３−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３７）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（３８）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（３９）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（４０）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（３−シアノ−４−メトキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（４１）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４２）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４３）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４４）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（４５）；
３−クロロ−４−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド（４６）；
４−シアノ−２−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド（４７）；
３−シアノ−５−（２−シアノ−２−｛［４−（ペンタフルオロチオ）ベンゾイル］アミノ｝プロポキシ）ベンズアミド（４８）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，４−ジシアノフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４９）；
Ｎ−｛２−［３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５０）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５１）；
Ｎ−｛（１Ｓ）１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ-ベンズアミド（５１ａ）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（４−シアノ−２，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（５２）；
Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−２−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝エチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５３）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２−シアノ−４，６−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（５４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５６）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（５７）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５８）；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４，５−ジフルオロ２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５９）、
これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩；
から選択される式（Ｉ）の化合物を、前記動物に投与することを含む、前記方法である。
【００１０】
本発明のなおもう一つの側面は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法であって、有効な量の：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（１）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（３）；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１４）；
Ｎ−［２−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（１７）；
Ｎ−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２０）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（２６）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２７）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３１）；
Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（３６）；
Ｎ−［１−シアノ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（３９）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５１）；  
Ｎ−｛（１Ｓ）１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ-ベンズアミド（５１ａ）；及び
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（５７）、
これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩；
から選択される式（Ｉ）の化合物を、前記動物に投与することを含む、前記方法である。
【００１１】
本発明のなおもう一つの側面は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法であって、有効な量の：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（５）；
Ｎ−［２−（２−ブロモ−５−シアノフェノキシ）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）−ベンズアミド（２７）；及び
Ｎ−｛（１Ｓ）１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−ペンタフルオロチオ-ベンズアミド（５１ａ）、
これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩；
から選択される式（Ｉ）の化合物を、前記動物に投与することを含む、前記方法である。
【００１２】
本発明のなおもう一つの側面は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法であって、有効な量の式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2014530849.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、及びＲ１ｅは、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、メチル、及びヒドロキシルからなる群から選択される］
のアミノアセトニトリルを、前記動物に投与することを含む、前記方法である。
【００１５】
本発明のなおもう一つの側面は： 
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−フェノキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６０）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６１）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６２）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６３）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６６）；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６７）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６８）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６９）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７０）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７１）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７２）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７３）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７４）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７６）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７７）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７８）；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７９）、
これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物であり、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である。
【００１６】
本発明のなおもう一つの側面は：
Ｎ−［１−シアノ−２−（５−シアノ−２−フェノキシフェノキシ）−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６０）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６１）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６２）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６３）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６４）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６６）；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６７）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６８）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６９）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７０）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７１）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７２）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７５）；  及び  
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７８）、
これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物であり、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染の治療において有効である。
【００１７】
本発明のなおもう一つの側面は：
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６１）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６２）；
Ｎ−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６４）；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛５−シアノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェノキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（６７）；
Ｎ−｛２−［２−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−５−シアノフェノキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７１）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（２，４−ジメチルフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７２）；及び
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェノキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（７８）、
これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択される式（ＩＩ）の化合物であり、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である。
【００１８】
本発明のなおもう一つの側面は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法であって、有効な量の：
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８０）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［４−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８１）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［４−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８２）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−［５−シアノ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８３）；
Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８４）；
Ｎ−｛２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８６）；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８７）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８８）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド  ８９）；及び
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（９０）
これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択されるアミノアセトニトリル同族体（ｈｏｍｏｌｏｇ）を、前記動物に投与することを含み、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染を治療することにおいて有効である、前記方法である。
【００１９】
本発明のなおもう一つの側面は：
Ｎ−［１−（７−クロロ−５−シアノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−ｙｌ）−１−シアノエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８０）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［４−ピリジン−４−ｙｌ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８１）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−メチル−２−［４−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８２）；
Ｎ−｛１−シアノ−１−［５−シアノ−７−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］エチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８３）；
Ｎ−（１−シアノ−１−メチル−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝エチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８４）；
Ｎ−｛２−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］−１−シアノ−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８５）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８６）；
Ｎ−（１−シアノ−２−｛［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチルエチル）−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８７）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［５−シアノ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェノキシ］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８８）；
Ｎ−｛１−シアノ−２−［４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチルエチル｝−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（８９）；及び
Ｎ−［２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−シアノ−１−メチルエチル］−４−（ペンタフルオロチオ）ベンズアミド（９０）
これらの立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩；
からなる群から選択されるアミノアセトニトリル同族体であり、ここにおいて、前記化合物は、前記内部寄生虫感染の治療において有効である。
【００２０】
更なる側面において、本発明は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染の治療のための医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、これらの立体異性体、或いは前記式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体或いはこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩を提供する。
【００２１】
更なる側面において、本発明は、ヒトにおける内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染の治療の、有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩でヒトを治療する、ことを含んでなる方法を提供する。
【００２２】
更なる側面において、本発明は、コンパニオン動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染の治療の、有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩でコンパニオン動物を治療する、ことを含んでなる方法を提供する。
【００２３】
更なる側面において、本発明は、動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療するための、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、これらの立体異性体、或いは前記化合物又はこれらの立体異性体の獣医学的に受容可能な塩、及び獣医学的に受容可能な担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２４】
定義
本明細書中に記載され、そして特許請求されるとおりの本発明の目的のために、以下の用語及び語句は、以下のように定義される：
“付加的獣医学的薬剤（類）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、他の獣医学的又は医薬的化合物或いは産物を指し、これは、本明細書中に記載されるような、動物における寄生虫感染の治療のために有用である治療的に有効な量の前記薬剤を提供する。
【００２５】
“動物（類）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、哺乳動物である個々の動物を指す。具体的には、哺乳動物は、分類学的な哺乳類綱のメンバーであるヒト又は非ヒトである脊椎動物を指す。非ヒトの哺乳動物の非排他的例は、コンパニオン動物及び家畜を含む。コンパニオン動物の非排他的例は：イヌ、ネコ、フェレット、及びウマを含む。好ましいコンパニオン動物は、イヌ、ネコ及びウマである。更に好ましくはイヌである。家畜の非排他的例は：ブタ、ラクダ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、シカ、ヘラジカ、ウシ（畜牛）、及びバイソンを含む。好ましい家畜は、ウシ及びブタである。
【００２６】
“本発明の化合物（類）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、及びこれらのアミノアセトニトリル同族体、式（Ｉ）、式（ＩＩ）及びこれらのアミノアセトニトリル同族体の立体異性体、並びに前記式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体の獣医学的に受容可能な塩を指す。
【００２７】
“有効な量”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、（ｉ）特定の寄生虫感染を治療する、（ｉｉ）特定の寄生虫感染の一つ若しくはそれより多い徴候を減衰、回復、又は排除する、或いは（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の寄生虫感染の一つ若しくはそれより多い徴候の開始を予防又は遅延する、本発明の化合物の量を指す。
【００２８】
“外部寄生虫（類）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、その宿主の体外で生存又は摂食する寄生虫の成虫及び幼虫の両方の段階を指す。外部寄生虫の非制約的例は：マダニ、コダニ、ノミ、ブヨ、カ、シラミ、サシバエ、等を含む。
【００２９】
“内部寄生虫（類）”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、その宿主の体内で生存する寄生虫の成虫及び幼虫の両方の段階を指す。内部寄生虫の非制約的例は：回虫、イヌ糸状虫、鞭虫、肺線虫、等を含む。
【００３０】
“フィラリア”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、動物中に寄生性であり、そしてしばしば幼虫としてカ及び他の刺咬昆虫によって伝達される、フィラリア上科の各種の細長い糸状の線虫を指す。成虫の形態の線虫は、その宿主の血液及びリンパ組織中で生存し、最終的に宿主の死に導くことができる炎症及び閉塞を起こす。ミクロフィラリア及び幼虫段階のこれらの寄生虫は、媒介生物から宿主に伝達される前に、媒介生物（即ち、カ、サシバエ、等）中で生存することができる。
【００３１】
“ハロゲン”又は“ハロ”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
“治療”、“治療すること”等は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、寄生虫感染、感染、又は症状を逆転、軽減、又は阻害することを指す。本明細書中で使用される場合、これらの用語は、更に、動物の症状にもよるが、疾患又は症状或いはそれに伴う徴候の重篤度を、前記感染による苦痛の前に軽減することを含む、疾患又は症状、或いは疾患又は症状に伴う徴候の発症を防止すること包含する。従って、治療は、感染により苦しめられる投与の時間ではない動物への、本発明の化合物の投与を指すことができる。治療は、更に、感染又はそれに伴う徴候の再発を防止すること、並びに“制御”（例えば、殺戮、撃退、駆除、無力化、阻止、排除、軽減、最小化、及び根絶）に対する言及を包含する。
【００３２】
“獣医学的に受容可能”は、本明細書中で使用される場合、他に示さない限り、物質又は組成物が、製剤、組成物を含んでなる他の成分、及び／又はこれらで治療される動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。この用語は、更に用語“医薬的に受容可能”と互換的である。用語“医薬的に受容可能”は、例えば塩及び立体異性体に対する言及と共に本明細書中で使用される場合、用語“獣医学的に受容可能”と類似である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
本発明は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、立体異性体、或いは、前記化合物／これらの同族体の、獣医学的に受容可能な塩を投与することを含んでなる、寄生虫感染、好ましくは動物における内部寄生虫感染、特にフィラリア又はミクロフィラリア感染を治療する方法を提供する。好ましくは、内部寄生虫感染は、線虫のフィラリア種により起こされ、そして動物は、コンパニオン動物である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、米国特許第７，６０８，６０４号中に記載されているように調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、米国特許第８，１６８，６８１号中に記載されているように調製することができる。更に、アミノアセトニトリル同族体は、米国特許第７，６０８，６０４号、米国特許第８，１６８，６８１号、及び米国特許第７，６２２，５００号中に記載されている方法によって調製することができる。本明細書中に引用される米国特許及びＷＯ特許出願公開は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
【００３５】
本発明の化合物、立体異性体、及び獣医学的に受容可能なこれらの塩は、一般的に、ニコチン性アセチルコリンエステラーゼアゴニストとして知られ、そして従って、特異的受容体を保有する内部寄生虫の治療において価値がある。特に、ＡＡＤが、アセチルコリン受容体サブユニットＡＣＲ−２３及び線虫のＭＰＬ−１に結合することが知られている。Ｒｕｆｅｎｅｒ，Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈｙｌｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｌｉｇａｎｄ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｍｏｎｅｐａｎｔｅｌ  Ｅｆｆｅｃｔ，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，Ｖｏｌ．６，Ｉｓｓｕｅ  ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１０。興味あることに、これらのアセチルコリンサブユニットは、ディロフィラリアびおいて観察されないが、しかし本発明の式（Ｉ）の化合物又はアミノアセトニトリル同族体は、フィラリア感染を治療するために有用である。現時点のイヌ糸状虫の治療は、大環状ラクトン、例えばアベルメクチン又はイベルメクチンの使用を含み、この大環状ラクトンは、グルタミン酸作動性塩素チャンネルに選択的に結合する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、前記化合物／その同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、経口、局所、又は非経口経路によって投与することができる。一般的に、これらの化合物は、治療される動物の体重及び症状並びに選択される投与の特定の経路によって変動は必然的に起こるものであるが、最も好ましくは、１ヶ月当り約１．０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲の投与量で投与される。然しながら、一日当り体重のｋｇ当り約０．１ｍｇないし約５０ｍｇの範囲である投与量レベルは、最も好ましく使用される。然しながら、治療される動物の種及び前記医薬に対するその個々の反応、並びに選択される動物用製剤の種類並びにそのような投与が行われる期間及び間隔によって、変動が起こることができる。ある場合には、前述の範囲の下限より下の投与量レベルが十分以上であることができ、一方、他の場合、いずれもの有害な副作用を伴わず、なお更に大きい投与量を使用することができ、但し、このようなより大きい投与量は、先ず一日を通した投与のために、幾つかの少量の投与に分割されることを条件とする。更に、投与量は、月一回、半年毎、又は年毎の投与を考慮して調節することができる。
【００３７】
本発明の化合物、その立体異性体、又はこれらの獣医学的に受容可能な塩は、単独で、又は獣医学的に受容可能な担体又は希釈剤と組合せて、本明細書中に示された経路のいずれかによって投与することができ、そしてこのような投与は、一回又は多数回の投与で行うことができる。本発明の化合物は、広い範囲の異なった剤形で投与することができ、即ち、これらは、錠剤、カプセル、硬質／軟質咀嚼錠、水性懸濁液、注射用溶液、エリキシル、シロップ、等の形態で各種の獣医学的に受容可能な不活性の担体と組合せることができる。このような担体は、固体の希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒を含む。更に、経口の獣医学的組成物は、適当に芳香付けすることができる。一般的に、本発明の治療的化合物は、約５０％から約７０重量％までの範囲の濃度レベルのような剤形で与えられる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、前記化合物／その相同体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、コンパニオン動物における内部寄生虫感染の制御のために特に有用である。一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、又はアミノアセトニトリル同族体、前記化合物／その相同体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、フィラリア線虫による殺内部寄生虫感染を治療するために有用である。フィラリア線虫は、旋尾線虫目、フィラリア上科、そしてオンコセルカ科にある。オンコセルカ科内のフィラリア線虫の非制約的例は、ブルギア種（即ち、Ｂ．ｍａｌａｙｉ、Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ、Ｂ．ｔｉｍｏｒｉ、等）、ウケレリア種（即ちＷ．ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、等）、ディロフィラリア種（Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．ｕｒｓｉ、Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ、Ｄ．ｓｐｅｃｔａｎｓ、Ｄ．ｌｕｔｒａｅ、等）、ディペタロネマ（即ち、Ｄ  ｒｅｃｏｎｄｉｔｕｍ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、等）、オンコセルカ種（即ち、Ｏ．ｇｉｂｓｏｎｉ、Ｏ．ｇｕｔｔｕｒｏｓａ、Ｏ．ｖｏｌｖｕｌｕｓ、等）、Ｅｌａｅｏｐｈｏｒａ種（Ｅ．ｂｏｈｍｉ、Ｅ．ｅｌａｐｈｉ、Ｅ．ｐｏｅｌｉ、Ｅ．ｓａｇｉｔｔａ、Ｅ．ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉ等）、マンソネラ種（即ち、Ｍ．ｏｚｚａｒｄｉ、Ｍ．ｐｅｒｓｔａｎｓ、等）、及びロア糸状虫種（即ち、Ｌ．ｌｏａ）属を含む。
【００３９】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、ディロフィラリア属（即ち、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｄ．ｒｅｐｅｎｓ、Ｄ．ｕｒｓｉ、Ｄ．ｔｅｎｕｉｓ、等）内のフィラリア線虫による殺内部寄生虫感染を治療するために有用である。
【００４０】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、Ｄ．ｉｍｍｉｔｉｓの殺内部寄生虫感染を治療するために有用である。
【００４１】
もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、肺線虫、例えば、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｖａｓｏｒｕｍ及びＡｅｌｕｒｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ａｂｓｔｒｕｓｕｓによる殺内部寄生虫感染を治療するために有用である。
【００４２】
本発明のなおもう一つの側面は、殺寄生虫組成物の製剤であり、これは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩を含んでなる。本発明の組成物は、更に各種の形態であることができ、これは、制約されるものではないが、経口製剤、注射用製剤、及び局所、経皮又は皮下製剤を含む。製剤は、動物に投与されることを意図している。
【００４３】
動物は、ヒト又は非ヒト哺乳動物であることができる。非ヒト哺乳動物は、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、シカ、バイソン、等）及びコンパニオン動物（例えば、ウマ、フェレット、イヌ及びネコ）を含む。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、いずれもの適した経路によって投与することができる。投与の適した経路の例は、経口、局所及び非経口投与を含む。経路の選択は、宿主動物の種及び寄生虫感染の特質に依存するものである。例えば、ヒト又はコンパニオン動物宿主の場合、或いは内部寄生虫の治療のために、経口投与が好ましいものであることができ、一方、ウシの群れのような大量の家畜動物を治療するために、局所投与が更に好都合であることができる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、単独で、或いは適当な再集合（ｒａｌｌｙ）の製剤中で投与することができ、これらは、一つ又はそれより多い獣医学的に受容可能な賦形剤を伴った製剤として投与されるものである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、例えば、噴霧乾燥分散物、或いは溶融押出し又はナノ粉砕によって製造されるような、結晶質又は非晶質の産物として投与することができる。これらは、例えば、固体のプラグ、粉末、又はフィルム（例えば、急速溶解又は粘膜付着フィルム）として、例えば、沈殿、結晶化、冷凍乾燥、又は噴霧乾燥、或いは蒸発乾燥のような方法によって得ることができる。マイクロ波又は高周波乾燥をこの目的のために使用することができる。
【００４７】
それによって式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩を投与することができる方法は、カプセル、ボーラス、錠剤、粉末、ロゼンジ、咀嚼錠、多粒子及びナノ粒子、ゲル、固溶液、フィルム、噴霧、又は液体製剤による経口投与を含む。液体の形態は、懸濁液、溶液、シロップ、水薬及びエリキシルを含む。このような製剤は、軟質及び硬質カプセルの充填剤として使用することができ、そして典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適した油、及び一つ又はそれより多い乳化剤及び／又は懸濁剤を含んでなる。液体製剤は、更に、固体の再構成によって、例えばサシェから調製することもできる。経口の水薬は、通常、活性成分を、適した媒体中に溶解又は懸濁することによって調製される。
【００４８】
従って、経口投与のために有用な組成物は、活性成分を、適した微細に分割された希釈剤及び／又は崩壊剤及び／又は結合剤、及び／又は潤滑剤等と混合することによって調製することができる。その他の可能な成分は、抗酸化剤、着色、芳香剤、保存剤及び矯味剤を含む。
【００４９】
経口投与のために、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような各種の賦形剤を含有する錠剤は、デンプン（そして好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩のような各種の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と一緒に使用することができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は、しばしば錠剤化の目的のために非常に有用である。類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる；これに関連する好ましい物質は、更にラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望される場合、本発明の化合物は、各種の甘味又は芳香剤、着色物質又は染料と、そして所望する場合、同様に乳化剤及び／又は懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの各種の類似の組合せのような希釈剤と一緒に混合することができる。
【００５０】
結合剤は、一般的に、錠剤の製剤に粘着性の品質を与えるために使用される。本明細書中で使用するために適した結合剤の例は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成のゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。希釈剤の例は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及び二塩基性リン酸カルシウムに水和物を含む。
【００５１】
経口製剤は、更に、所望により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、及び二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含んでなることができる。
【００５２】
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含む。
【００５３】
錠剤の製剤は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１”，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．，Ｎ．Ｙ．，１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で考察されている。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、局所的に皮膚に、即ち、皮膚的に又は経皮的に投与することができる。化合物／同族体は、更に、粘膜又は粘液性膜を経由して投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、流下（ｐｏｕｒ−ｏｎ）剤、滴下（ｓｐｏｙ−ｏｎ）剤、浸漬剤、噴霧剤、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム、フィルム、皮膚貼布、ウェファー、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏及びマイクロ乳剤を含む。リポソームも更に使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。浸透向上剤を組込むことができる−例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８  ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。流下又は滴下製剤は、活性成分を、ジゴールブチル、液体パラフィン又は非揮発性エステルのような受容可能な液体担体ベヒクル中に溶解することによって、所望によりプロパン−２−オールのような揮発性成分の添加を伴って調製することができる。別の方法として、流下、滴下又は噴霧製剤は、カプセル化によって調製して、活性剤の残部を、動物の表面に残すことができる。
【００５５】
注射用製剤は、滅菌溶液の形態で調製することができ、これは、他の物質、例えば、溶液を血液と等張にするために十分な塩又はグルコースを含有することができる。受容可能な液体担体は、ゴマ油のような植物油、トリアセチンのようなグリセリド、安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの脂肪酸誘導体のようなエステル、並びにピロリジン−２−オン及びグリセロールホルマルのような有機溶媒を含む。製剤は、最終の製剤が、０．０１から１０重量％までの活性成分を含有するように、液体担体中に活性成分を溶解又は懸濁することによって調製される。これらの製剤は、自己保存性、自己滅菌性であることができるか、又は所望により保存剤を加えることができる非滅菌性であることができる。
【００５６】
同様に適当には、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、非経口的に投与することができる。非経口投与のために適した経路は、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。非経口投与のために適したデバイスは、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器及び注入技術を含む。非経口製剤は、典型的には水溶液であり、これは、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３から９までのｐＨに）のような賦形剤を含有することができるが、しかし幾つかの適用において、これらは、滅菌のパイロジェンフリー水のような適したベヒクルとの関連で使用される滅菌の非水溶液として又は粉末化され乾燥された形態として、更に適当に処方することができる。例えば凍結乾燥による滅菌条件下の非経口製剤の調製は、当業者にとって公知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩の溶解度は、溶解度向上剤の組込みのような適当な処方技術の使用によって増加することができる。
【００５７】
このような製剤は、標準的な獣医学的又は医薬的習慣によって、慣用的な様式で調製される。
このような製剤は、そこに含有される活性化合物の重量に関して、治療される宿主動物の種、感染の重篤度及び種類並びに宿主の体重によって変動するものである。
【００５８】
製剤は、即時放出であることができるか、又は制御又は改変放出特性を有するように設計ことができる。改変放出製剤は、遅延、継続、パルス、標的化、又はプログラム放出を有する製剤を含む。本発明の目的のために適した改変放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号中に記載されている。高エネルギー分散及び浸透圧性、並びに被覆粒子のような他の適した放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４  ２００１）中に見出すことができる。別の方法として、本発明の化合物は、活性成分の改変放出を提供するインプラントのデポーとしての投与のための固体、半固体、又は揺変性液体として処方することができる。このような製剤の例は、薬物被覆ステント及びＰＧＬＡマイクロスフェアである。
【００５９】
別の方法として、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、非ヒト動物に飼料と共に投与することができ、そしてこの目的のために、通常の動物食料、と混合するために濃縮された食料添加剤又は予混合物を調製することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、制約されるものではないが、更なる抗寄生虫剤を含む一つ又はそれより多い更なる獣医学的薬剤と組合せて好都合に使用することができる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩と組合せて使用することができる抗寄生虫剤の例は：殺内部寄生虫剤、殺肝蛭剤及び殺外部寄生虫剤を含む。
【００６２】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、少なくとも一つの他の抗寄生虫剤と組合せて使用される。他の抗寄生虫剤（類）は、殺外部寄生虫剤及び／又は殺内部寄生虫剤であることができる。このような組合せは、耐性発生の可能性ど減少することができ、そして標的寄生虫の範囲を拡大することができる。本発明のＡＡＤと組合せることができる他の抗寄生虫剤の非制約的例は：
・  化合物の大環状ラクトンの群（例えば、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エピリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、ミルベマイシン誘導体、等）；
・  ベンゾイミダゾール（例えば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、チアベンダゾール、フェバンテル、ネトビミン、等）；
・  イミダゾチアゾール及びテトラヒドロピリミジン（例えば、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、等）
・  駆虫剤のパラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）／メルクフォルチン群の誘導体及び類似体、特に２−デスオキソパラヘルクアミド；
・  ニトロスカネート；
・  抗寄生虫性イソオキサゾリン（例えば、ＷＯ２０１０／０２５９９８、ＷＯ２００９／００３０７５、ＷＯ２００７／０７９１６２、米国特許第７，６６２，９７２号、米国特許第７，９４７，７１５号、米国特許仮出願６１／４９０８１１及び６１／４９０８０４中に記載されているもの；そして特に、５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−３−（４−｛３−フルオロ−１−［（メチルスルホニル）アセチル］アゼチジン−３−イル｝フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール；１−（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；１−（３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；（３−（４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）（３−フルオロ−３−（４−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）アゼチジン−１−イル）メタノン；（３−（４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−イル）（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）メタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；２−（メチルスルホニル）−１−（５’−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）エタノン；１−（５’−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）−１−ナフトアミド；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（２−オキソ−２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）エチル）ベンズアミド；（Ｓ）−２−（（４−（５−（３，５−ジク���ロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド；４−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−２−メチルベンズアミド；４−（５−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−２−メチルベンズアミド；及びジクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（１，１−ジオキシドチエタン−３−イル）−１−ナフトアミド）；
・  １−（５’−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−１−イル）−２−（メチルスルホニル）エタノン；
・  オクトパミン作動性アゴニスト（例えば、デミジトラズ、アミトラズ、等）；
・  ＷＯ１９９６１５１２１中に記載されているようなジオキソモルホリン抗寄生虫剤の一般的群の誘導体及び類似体；
・  環状デプシペプチド（ＷＯ１９９６／１１９４５、ＷＯ１９９３／１９０５３、ＷＯ１９９３／２５５４３、ＥＰ６２６３７５、ＥＰ３８２１７３、ＷＯ１９９４／１９３３４、ＥＰ３８２１７３、及びＥＰ５０３５３８中のもののような、そして特にエモデプシド）；
・  アリールピラゾール（フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール等のような）；
・  ピレスリン及びピレスロイド；
・  有機リン酸塩；
・  スピロインドリン；
・  テトラサイクリン（例えば、ドキシサイクリン）；
・  昆虫成長調節物質（メトプレン、ヒドロプレン、ピリプロキシフェン、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、等のような）；
・  スピロケトエノール殺昆虫剤（スピロメシフェン等のような）；
・  エクジソンアゴニスト（テブフェノジド等のような）；
・  スピノシン（スピノサド、スピネトラム等のような、特にスピネトラム）；
・  ネオニコチノイド（イミダクロプリド、ジノテフラン等のような）；及び
・  他の殺昆虫剤（メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、インドキサカルブ誘導体、ピリダリル、ピリミジフェン、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、メラルソミン二塩酸塩、ニテンピラム、プラジカンテル、及びピリフルキナゾンのような）；
を含む。
【００６３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン及びミルベマイシンオキシムから選択される大環状ラクトン駆虫剤と組合せて使用される。
【００６４】
もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール及びパーベンダゾールから選択されるベンゾイミダゾール駆虫剤と組合せて使用される。
【００６５】
もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル及びモランテルから選択される駆虫剤と組合せて使用される。
【００６６】
もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、駆虫剤のパラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）／メルクフォルチン群の誘導体及び類似体、特に２−デスオキソパラヘルクアミドと組合せて使用される。
【００６７】
本発明のもう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、殺吸虫剤、例えば殺肝蛭剤と組合せて使用される。適した薬剤は、クロサンテル、トリクラベンダゾール、クロルスロン、ラフォキサニド、ニクロサミド、プラジカンテル及びエプシプランテルを含む。
【００６８】
もう一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、フィプロニル、ピリプロール、ピラフルプロール、ルフェヌロン、スピロメシフェン、テブフェノジド、Ｓ−メトプレン、ヒドロプレン、ピリプロキシフェン、デミジトラズ、アミトラズ、テブフェノジド、ニテンピラム、スピノサド、スピネトラム、イミダクロプリド、ジノテフラン、メタフルミゾン、フルベンジアミド、クロラントラニリプロール、インドキサカルブ、ピリダリル、ピリミジフェン及びピリフルキナゾンから選択される殺外部寄生虫剤と組合せて使用される。
【００６９】
本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩は、本明細書中に記載される少なくとも二つの抗寄生虫剤と組合せて使用される。例えば、組合せは、ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩、ｂ）プラジカンテル、及びｃ）モキシデクチンを、そして所望によりｄ）Ｓ−メトプレンを含むことができる。同様に、組合せは、ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩、ｂ）モキシデクチン又はイベルメクチン或いはセラメクチン、ｃ）フィプロニル又はイソオキサゾリンを、そして所望によりｄ）Ｓ−メトプレンを含むことができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、アミノアセトニトリル同族体、前記化合物／同族体の立体異性体、或いは前記化合物／その同族体の獣医学的に受容可能な塩が、家畜動物の寄生虫感染を治療するために使用される場合、これらは、このような家畜動物のための食料添加物として有用であることが当技術において普通に知られた薬剤のいずれかと組合せて使用することができ、そしてこれらは、“２００６  Ｆｅｅｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ”及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｅｅｄ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  ２００６”のようなマニュアルに記載されている。適した薬剤は：
・  ポリエーテルイオノフォア（ラサロシド、モネンシン、サリノマイシン、ナラシン及びライドロマイシンのような）；
・  抗生物質（テトラサイクリン、バシトラシン、タイロシン、チアムリン、リンコマイシン、ヴァージニアマイシン、キノロン抗生物質及びカルバドクスのような）；
・  ステロイド誘導体（メレンゲステロール酢酸塩のような）；
・  亜急性第一胃アシドーシスの予防又は治療のための薬剤（重炭酸ナトリウム、アカルボーズ及び他のアミラーゼ又はグルコシダーゼ阻害剤のような）；
・  枝肉品質（ｃａｒｃａｓｓ  ｑｕａｌｉｔｙ）／タンパク質同化剤（ラクトパミン、サルブタモール及びａｌｍｅｔｅｒｏｌを含むベータアドレナリン作動性リガンドのような）；及び
・  他の栄養補助剤（酵素、ミネラル及びビタミンのような）；
を含む。
【００７１】
二つの成分は、同時に、連続的に又は別個に投与することができる。二つの成分が連続的に、又は別個に投与される場合、これらは、同じ経路によって与えることができるか、又はこれらは異なった経路によって投与することができるの両方である。
【００７２】
本明細書中で使用される場合、同時投与は、両方の成分の宿主動物への単一行為の投与を意味し、これは、二つの成分が、単一の錠剤又は単一の流下溶液のような単一の投与単位に組込まれることが必要である。
【００７３】
連続投与は、それぞれの成分の投与が、別個の行為であるが、しかし二つの行為が連結していることを意味する。例えば、一つの成分を含んでなる錠剤及び第二の成分を含んでなる二番目の錠剤を投与することは、二つの錠剤が、宿主動物に同時に与えられたとしても、連続的投与と考えられる。
【００７４】
別個の投与は、それぞれの成分の投与が、互いに独立であることを指す。
便宜上、同時投与が好ましいことであることができる。二つの成分は、キットの形態で与えることができる。このようなキットは、二つ又はそれより多い別個の医薬組成物を含んでなり、その少なくとも一つは、式（Ｉ）の化合物を含有し、そして一つは、更なる抗寄生虫剤、及び容器、分割されたビン、又は分割されたホイル包装のような前記組成物を別個に保持する手段を含有する。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等を包装するために使用される見慣れたブリスターパックである。
【００７５】
キットは、異なった、例えば、経口及び非経口剤形を投与するために、別個の組成物を異なった投与間隔で投与するために、又は別個の組成物を互いに滴定するために、特に適している。服用遵守を補助するために、キットは、典型的には投与のための説明書を含んでなり、そしていわゆる記憶補助を提供することができる。
【実施例】
【００７６】
生物学的活性
実施例１
試験化合物を、イヌ糸状虫Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓのマイクロフィラリアに対する活性に対して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのマイクロウェルの運動能アッセイで評価した。マイクロフィラリアに感染したイヌの血液からのマイクロフィラリアを、赤血球溶解及び濾過によって精製し、そして胎児ウシ血清及び抗生物質で強化された細胞培養培地中で維持した。アッセイを、ウェル当たり、２５０ｎＬのＤＭＳＯで溶媒和された試験化合物及び概略２００匹のマイクロフィラリアを含有する２５μＬの培地を伴う、３８４ウェルのマイクロタイタープレートで行った。運動能評価を、マイクロフィラリアの運動能を決定するＬｅｍｎａＴｅｃ  Ｓｃａｎａｌｙｚｅｒで、３７℃及び５％ＣＯ２における７２時間のインキュベーション後に行った。終点は、ＥＤ５０（全体のマイクロフィラリアの運動能が非処理の対照のそれと比較して、５０％減少する投与量）として定義した。このアッセイにおいて、試験化合物６１−６２、６４、６７、７１−７２、及び７８は、１μＭのＥＤ５０を有していた；試験化合物５、２７、５６、６０、６３、６５−６６、６８−７０、７５、８０−８１、及び８４は、３．３μＭのＥＤ５０を有していた；試験化合物１、３−４、１４、１７、２０、２６、３１、３６、３９−４０、４３、５１ａ、５３、５５、５７、７６−７７、７９、８２−８３、及び８５−８９は、１０μＭのＥＤ５０を有していた；試験化合物６−８、１０−１３、１６、１８、２２−２５、２８−３０、３２−３３、３８、４１−４２、５０、５４、５８、及び９０は、３３μＭのＥＤ５０を有していた。
【００７７】
実施例２
幾つかの化合物を、更にＤ．ｉｍｍｉｔｉｓのＬ４段階の幼虫に対しても試験した。幼虫を、９６ウェルプレートのＭＣＴＣ−１３５／ＩＭＤＭ培地及びＤＭＳＯ中の１％の試験化合物中に懸濁した。全ての化合物を、１０μＭの濃度で二重にスクリーニングした。運動能を、４、２４、４８及び７２時間に観察した。終点を、ＥＤ８０（非処理の対照と比較して、８０％の幼虫が殺戮される投与量）として定義した。セラメクチン、モキシデクチン、イベルメクチン及びミルベマイシンオキシムを、このアッセイの正の対照として使用した。このアッセイにおいて、試験化合物１、３−５、７−８、１０−１１、１３−１４、１６、１８、２２−２７、２９、４２−４３、５１ａ、６０、６２−６７、６９、及び８０−８１は、１０μＭにおいてＬ４のＤ．ｉｍｍｉｔｉｓに対して活性であった。正の対照は、１０μＭにおいてＬ４幼虫に対して全て活性であった。
【国際調査報告】
2014530849.tif 000007
2014530849.tif 000008
2014530849.tif 000009
2014530849.tif 000010