(57)【要約】  本明細書には、皮膚疾患、皮膚障害、又は皮膚疾病を処置するための局所製剤が記載される。本明細書に開示される局所製剤は、経皮投与のために処方された治療上効果的な量のヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所製剤であって、該局所製剤は、
（ａ）炎症性皮膚障害の処置に効果的な量のケメリンＣ１５ペプチド；及び
（ｂ）局所投与用の薬学的に許容可能な賦形剤
を含み；
ここで、前記局所製剤は全身暴露を最小限にすることを特徴とする、局所製剤。
【請求項２】
ケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞によって１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに効果的であることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
ケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害に効果的であることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項２又は３に記載の局所製剤。
【請求項５】
炎症性サイトカインはＩＬ−２３であることを特徴とする、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項６】
炎症性サイトカインはＴＮＦαであることを特徴とする、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項７】
炎症性サイトカインはＩＬ−１βであることを特徴とする、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項８】
炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項４に記載の局所製剤。
【請求項９】
抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、又は形質細胞様樹状細胞であることを特徴とする、請求項２に記載の局所製剤。
【請求項１０】
皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１１】
皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫であることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１２】
皮膚障害は乾癬であることを特徴とする、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１３】
皮膚障害は皮膚炎であることを特徴とする、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１４】
皮膚障害はアトピー性皮膚炎であることを特徴とする、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１５】
皮膚障害は接触皮膚炎であることを特徴とする、請求項１１に記載の局所製剤。
【請求項１６】
ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドであることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項１７】
ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含むことを特徴とする、請求項１６に記載の局所製剤。
【請求項１８】
ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成ることを特徴とする、請求項１６に記載の局所製剤。
【請求項１９】
エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、スプレー、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、又は創傷包帯として処方されることを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項２０】
軟膏剤として処方されることを特徴とする、請求項１９に記載の局所製剤。
【請求項２１】
軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２２】
軟膏剤はワセリンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２３】
軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２４】
軟膏剤は蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２５】
軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２６】
軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項２５に記載の局所製剤。
【請求項２７】
軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項２８】
軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項２７に記載の局所製剤。
【請求項２９】
軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の局所製剤。
【請求項３０】
軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項２９に記載の局所製剤。
【請求項３１】
溶液として処方されることを特徴とする、請求項１９に記載の局所製剤。
【請求項３２】
スプレーとして適用される溶液として処方されることを特徴とする、請求項３１に記載の局所製剤。
【請求項３３】
溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の局所製剤。
【請求項３４】
溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の局所製剤。
【請求項３５】
溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項３４に記載の局所製剤。
【請求項３６】
溶液はＤＭＳＯを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の局所製剤。
【請求項３７】
溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含むことを特徴とする、請求項３６に記載の局所製剤。
【請求項３８】
溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の局所製剤。
【請求項３９】
溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項３８に記載の局所製剤。
【請求項４０】
クリーム剤として処方されることを特徴とする、請求項１９に記載の局所製剤。
【請求項４１】
クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項４０に記載の局所製剤。
【請求項４２】
ローション剤として処方されることを特徴とする、請求項１９に記載の局所製剤。
【請求項４３】
ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項４４】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項４５】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項４６】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項４５に記載の局所製剤。
【請求項４７】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項４２に記載の局所製剤。
【請求項４８】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項４７に記載の局所製剤。
【請求項４９】
局所製剤は皮膚浸透剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５０】
皮膚浸透剤はＤＭＳＯであることを特徴とする、請求項４９に記載の局所製剤。
【請求項５１】
局所製剤はゲル化剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５２】
局所製剤は皮膚軟化薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５３】
局所製剤は抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５４】
局所製剤は皮膚保護薬を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５５】
局所製剤は刺激軽減剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５６】
局所製剤は乾燥感覚修飾因子を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５７】
局所製剤は界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５８】
局所製剤は保存剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５９】
局所製剤はキレート剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項６０】
局所製剤は潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項６１】
局所製剤は増粘剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項６２】
局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項６３】
追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤であることを特徴とする、請求項６２に記載の局所製剤。
【請求項６４】
追加の治療剤はコルチコステロイドであることを特徴とする、請求項６２に記載の局所製剤。
【請求項６５】
必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法であって、該方法は、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む治療上効果的な量の局所製剤を個体に投与する工程を含み、ここで、前記局所製剤は、個体への全身暴露を最小限にするように処方されることを特徴とする、方法。
【請求項６６】
投与は、抗原提示細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害することを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
投与は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害することを特徴とする、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項６６又は６７に記載の方法。
【請求項６９】
炎症性サイトカインはＩＬ−２３であることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
炎症性サイトカインはＴＮＦαであることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
炎症性サイトカインはＩＬ−１βであることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、形質細胞様樹状細胞であることを特徴とする、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項７５】
ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成ることを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項７６】
皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項７７】
皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫であることを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項７８】
皮膚障害は乾癬であることを特徴とする、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
皮膚障害は皮膚炎であることを特徴とする、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
皮膚障害はアトピー性皮膚炎であることを特徴とする、請求項７７に記載の方法。
【請求項８１】
皮膚障害は接触皮膚炎であることを特徴とする、請求項７７に記載の方法。
【請求項８２】
局所製剤は、エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、又は創傷包帯の形態にあることを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項８３】
局所製剤は軟膏剤であることを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
軟膏剤はワセリンを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
軟膏剤は蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸トリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項８３に記載の方法。
【請求項９３】
軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
局所製剤は溶液であることを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
【請求項９５】
スプレーとして適用される溶液として処方されることを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項９８】
溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
溶液はＤＭＳＯを含むことを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項１００】
溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含むことを特徴とする、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項９４に記載の方法。
【請求項１０２】
溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
局所製剤はクリーム剤であることを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
【請求項１０４】
クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
局所製剤はローション剤であることを特徴とする、請求項８２に記載の方法。
【請求項１０６】
ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
局所製剤は皮膚浸透剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１３】
皮膚浸透剤はＤＭＳＯであることを特徴とする、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
局所製剤はゲル化剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１５】
局所製剤は皮膚軟化薬を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１６】
局所製剤は抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１７】
局所製剤は皮膚保護薬を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１８】
局所製剤は刺激軽減剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１１９】
局所製剤は乾燥感覚修飾因子を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２０】
局所製剤は界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２１】
局所製剤は保存剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２２】
局所製剤はキレート剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２３】
局所製剤は潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２４】
局所製剤は増粘剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２５】
局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含むことを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２６】
追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤であることを特徴とする、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
追加の治療剤はコルチコステロイドであることを特徴とする、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
局所製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜に局所的に適用されることを特徴とする、請求項６５に記載の方法。
【請求項１２９】
局所製剤の投与は、個体への投与の約１−１２時間後に、約０．１ｐＭ−１００ｎＭより多く、約１ｐＭ−１０ｎＭより多く、約１ｐＭ−１ｎＭより多く、約１−１００ｐＭより多く、又は約１−１０ｐＭより多くのケメリンＣ１５ペプチドの局所組織濃縮をもたらすことを特徴とする、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
局所製剤の投与は、約１００ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、約１ｐＭ未満、約０．１ｐＭ未満、又は約０．０１ｐＭ未満の全身性の濃縮をもたらすことを特徴とする、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
局所製剤の製造のためのヒトケメリンＣ１５ペプチドの使用であって、該製剤は、炎症性皮膚障害を処置するのに治療上効果的な量のペプチドを含み、ここで、前記局所製剤は、全身暴露を最小限にするように処方されることを特徴とする、使用。
【請求項１３２】
ヒトケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに効果的であることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１３３】
ヒトケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害に効果的であることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１３４】
炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項１３２又は１３３に記載の使用。
【請求項１３５】
炎症性サイトカインはＩＬ−２３であることを特徴とする、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３６】
炎症性サイトカインはＴＮＦαであることを特徴とする、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３７】
炎症性サイトカインはＩＬ−１βであることを特徴とする、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３８】
炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳであることを特徴とする、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１３９】
抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、形質細胞様樹状細胞であることを特徴とする、請求項１３４に記載の使用。
【請求項１４０】
ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４１】
ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成ることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４２】
皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４３】
皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫であることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４４】
皮膚障害は乾癬であることを特徴とする、請求項１４３に記載の使用。
【請求項１４５】
皮膚障害は皮膚炎であることを特徴とする、請求項１４３に記載の使用。
【請求項１４６】
皮膚障害はアトピー性皮膚炎であることを特徴とする、請求項１４３に記載の使用。
【請求項１４７】
皮膚障害は接触皮膚炎であることを特徴とする、請求項１４３に記載の使用。
【請求項１４８】
局所製剤は、エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、又は創傷包帯の形態にあることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１４９】
局所製剤は軟膏剤であることを特徴とする、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５１】
軟膏剤はワセリンを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５２】
軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５３】
軟膏剤は蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５４】
軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５５】
軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸トリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含むことを特徴とする、請求項１５４に記載の使用。
【請求項１５６】
軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５７】
軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１５６に記載の使用。
【請求項１５８】
軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５９】
軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１５８に記載の使用。
【請求項１６０】
局所製剤は溶液であることを特徴とする、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１６１】
スプレーとして適用される溶液として処方されることを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６２】
溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６３】
溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６４】
溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含むことを特徴とする、請求項１６３に記載の使用。
【請求項１６５】
溶液はＤＭＳＯを含むことを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６６】
溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含むことを特徴とする、請求項１６５に記載の使用。
【請求項１６７】
溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１６０に記載の使用。
【請求項１６８】
溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含むことを特徴とする、請求項１６７に記載の使用。
【請求項１６９】
局所製剤はクリーム剤であることを特徴とする、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１７０】
クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１６９に記載の使用。
【請求項１７１】
局所製剤はローション剤であることを特徴とする、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１７２】
ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含むことを特徴とする、請求項１７１に記載の使用。
【請求項１７３】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１７１に記載の使用。
【請求項１７４】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１７１に記載の使用。
【請求項１７５】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含むことを特徴とする、請求項１７４に記載の使用。
【請求項１７６】
ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１７１に記載の使用。
【請求項１７７】
ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含むことを特徴とする、請求項１７６に記載の使用。
【請求項１７８】
局所製剤は皮膚浸透剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１７９】
皮膚浸透剤はＤＭＳＯであることを特徴とする、請求項１７８に記載の使用。
【請求項１８０】
局所製剤はゲル化剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８１】
局所製剤は皮膚軟化薬を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８２】
局所製剤は抗酸化剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８３】
局所は皮膚保護薬を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８４】
局所製剤は刺激軽減剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８５】
局所製剤は乾燥感覚修飾因子を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８６】
局所製剤は界面活性剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８７】
局所製剤は保存剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８８】
局所製剤はキレート剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１８９】
局所製剤は潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１９０】
局所製剤は増粘剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１９１】
局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含むことを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【請求項１９２】
追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤であることを特徴とする、請求項１９１に記載の使用。
【請求項１９３】
追加の治療剤はコルチコステロイドであることを特徴とする、請求項１９１に記載の使用。
【請求項１９４】
局所製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜への適用のために処方されることを特徴とする、請求項１３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１１年１０月１３日に出願された、米国仮特許出願第６１／５４６，８３３号、発明の名称「Ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」の優先権を主張するものであり、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０００３】
本明細書には、特定の実施形態において、皮膚障害（即ち、表皮、真皮、及び／又は皮下組織の異常な状態）を処置するための局所製剤が記載される。本明細書には、特定の実施形態において、免疫障害（例えば、自己免疫障害（例えば、皮膚炎、乾癬））；増殖性障害（例えば、黒色腫）；アレルゲン（例えば、ウルシオール）、及び／又は、刺激物（例えば、アルコール、キシレン、テレビン、エステル、アセトン、ケトン）との接触；皮脂脂質の過剰産生（例えば、ざ瘡）；繊維芽細胞障害（例えば、瘢痕）；又はそれらの組み合わせを処置するための局所製剤が記載される。本明細書には、特定の実施形態において、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、及び／又は黒色腫を処置するための局所製剤が記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、治療上効果的な量のケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、アレルゲン及び／又は刺激物との接触の前又はその後に、本明細書に開示される局所製剤が投与される。幾つかの実施形態において、身体外傷（例えば、外科手術）の前又はその後に、本明細書に開示される局所製剤が投与される。
【０００４】
本明細書には、特定の実施形態において、：（ａ）炎症性皮膚障害の処置に効果的な量のケメリンＣ１５ペプチド；及び（ｂ）局所投与用の薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が記載され、該局所製剤は全身暴露を最小限にする。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞によって１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに効果的である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害に効果的である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−２３である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＴＮＦαである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−１βである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、又は形質細胞様樹状細胞である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害は乾癬である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害は皮膚炎である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚障害は接触皮膚炎である。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成る。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は軟膏剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤はワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリド（ｃａｐｒｙｌｉｃ  ｃａｐｒｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は溶液として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は、スプレーとして適用される溶液として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液はＤＭＳＯを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はクリーム剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつ��約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はローション剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚浸透剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚浸透剤はＤＭＳＯである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はゲル化剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾��かの実施形態において、局所製剤は皮膚軟化薬を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は抗酸化剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚保護薬を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激軽減剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は乾燥感覚修飾因子（ｄｒｙ−ｆｅｅｌ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は界面活性剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は保存剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はキレート剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は潤滑剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は増粘剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤である。本明細書で提供される局所治療剤の幾つかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。
【０００５】
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤が記載され、該製剤は、エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、スプレー、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬（ｓａｌｖｅ）、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）、パッチ、包帯、又は創傷包帯として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成る。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は軟膏剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤はワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は溶液として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は、スプレーとして適用される溶液として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液はＤＭＳＯを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はクリーム剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はローション剤として処方される。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚浸透剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、皮膚浸透剤はＤＭＳＯである。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はゲル化剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚軟化薬を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は抗酸化剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚保護薬を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激軽減剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は乾燥感覚修飾因子を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は界面活性剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は保存剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤はキレート剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は潤滑剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は増粘剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤である。本明細書で提供される局所治療剤の幾つかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。
【０００６】
本明細書には、特定の実施形態において、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が記載され、該方法は、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む治療上効果的な量の局所製剤を個体に投与する工程を含み、ここで、前記製剤は、個体への全身暴露を最小限にするように処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、投与は、抗原提示細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害する。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、投与は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−２３である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＴＮＦαである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−１βである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、形質細胞様樹状細胞である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成る。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害は乾癬である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害は皮膚炎である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚障害は接触皮膚炎である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は、エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、又は創傷包帯の形態にある。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は軟膏剤として処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤はワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は蜜ろうを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は溶液として処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は、スプレーとして適用される溶液として処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液はＤＭＳＯを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤はクリーム剤として処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤はローション剤として処方される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚浸透剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、皮膚浸透剤はＤＭＳＯである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤はゲル化剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚軟化薬を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は抗酸化剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚保護薬を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激軽減剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は乾燥感覚修飾因子（ｄｒｙ−ｆｅｅｌ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は界面活性剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は保存剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤はキレート剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は潤滑剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は増粘剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含む。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤である。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜に局所的に適用される。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤の投与は、個体への投与の約１−１２時間後に、約０．１ｐＭ−１００ｎＭより多く、約１ｐＭ−１０ｎＭより多く、約１ｐＭ−１ｎＭより多く、約１−１００ｐＭより多く、又は約１−１０ｐＭより多くのケメリンＣ１５ペプチドの局所組織濃縮をもたらす。本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態において、局所製剤の投与は、約１００ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、約１ｐＭ未満、約０．１ｐＭ未満、又は約０．０１ｐＭ未満のケメリンＣ１５ペプチドの全身性の濃縮をもたらす。
【０００７】
本明細書には、特定の実施形態において、局所製剤の製造のためのヒトケメリンＣ１５ペプチドの使用が記載され、該製剤は、炎症性皮膚障害を処置するのに治療上効果的な量のペプチドを含み、ここで、前記製剤は、全身暴露を最小限にするように処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに効果的である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドの量は、抗原提示細胞における炎症性サイトカインのＮＦκＢの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害に効果的である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−２３である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＴＮＦαである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＩＬ−１βである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインはＲＡＮＴＥＳである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、活性化マクロファージ細胞、骨髄性の樹状細胞、形質細胞様樹状細胞である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成る。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、免疫障害、増殖性障害、アレルゲン及び／又は刺激物との接触、皮脂脂質の過剰産生；繊維芽細胞障害、又はそれらの組み合わせである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、円形脱毛症、浮腫性硬化症、水疱性障害、ざ瘡、蕁麻疹、酒さ、瘢痕形成、又は黒色腫である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害は乾癬である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害は皮膚炎である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚障害は接触皮膚炎である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は、エアロゾル、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、又は創傷包帯の形態にある。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、局所製剤は軟膏剤として処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤はワセリンを含む。本明細書で提供される局所製剤の幾つかの実施形態において、軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は蜜ろうを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ワセリン、カプリル酸のトリグリセリド、及び蜜ろうを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は溶液として処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は、スプレーとして適用される溶液として処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液はＤＭＳＯを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、及び約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤はクリーム剤として処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤はローション剤として処方される。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍｌにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、及び約５％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、及び約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚浸透剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、皮膚浸透剤はＤＭＳＯである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤はゲル化剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚軟化薬を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は抗酸化剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は皮膚保護薬を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は刺激軽減剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は乾燥感覚修飾因子を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は界面活性剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は保存剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤はキレート剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は潤滑剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は増粘剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は少なくとも１つの追加の治療剤を含む。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗菌剤、又は抗ウイルス剤である。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、追加の治療剤はコルチコステロイドである。本明細書で提供される使用の幾つかの実施形態において、局所製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜への適用のために処方される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される、具体例を明記する後述の詳細な説明、及び以下の添付図面を参照することによって得られる。
【図１Ａ】ＩＦＮγ／ＬＰＳに刺激されたヒトマクロファージにおける、サイトカイン産生後のヒトケメリンＣ１５及びＣ１７のペプチドの効果を例証する。Ａ）１５時間でのＩＬ−１β。
【図１Ｂ】ＩＦＮγ／ＬＰＳに刺激されたヒトマクロファージにおける、サイトカイン産生後のヒトケメリンＣ１５及びＣ１７のペプチドの効果を例証する。Ｂ）１５時間でのＲＡＮＴＥＳ。
【図１Ｃ】ＩＦＮγ／ＬＰＳに刺激されたヒトマクロファージにおける、サイトカイン産生後のヒトケメリンＣ１５及びＣ１７のペプチドの効果を例証する。Ｃ）ＲＡＮＴＥＳ（６乃至１５時間まで異なる）。
【図１Ｄ】ＩＦＮγ／ＬＰＳに刺激されたヒトマクロファージにおける、サイトカイン産生後のヒトケメリンＣ１５及びＣ１７のペプチドの効果を例証する。Ｄ）１５時間でのＩＬ−１２ｐ４０。
【図１Ｅ】ＩＦＮγ／ＬＰＳに刺激されたヒトマクロファージにおける、サイトカイン産生後のヒトケメリンＣ１５及びＣ１７のペプチドの効果を例証する。Ｅ）１５時間でのＩＬ−１０。
【図２Ａ】ケメリン、ヒトケメリンＣ１５、１６、又はＣ１７のペプチド、或いはマウスケメリンＣ１５ペプチドの存在下での、ＣｈｅｍＲ２３とＧＰＲ１の受容体に関するアゴニストとアンタゴニストの用量応答曲線を例証する。
【図２Ｂ】ケメリン、ヒトケメリンＣ１５、１６、又はＣ１７のペプチド、或いはマウスケメリンＣ１５ペプチドの存在下での、ＣｈｅｍＲ２３とＧＰＲ１の受容体に関するアゴニストとアンタゴニストの用量応答曲線を例証する。
【図２Ｃ】ケメリン、ヒトケメリンＣ１５、１６、又はＣ１７のペプチド、或いはマウスケメリンＣ１５ペプチドの存在下での、ＣｈｅｍＲ２３とＧＰＲ１の受容体に関するアゴニストとアンタゴニストの用量応答曲線を例証する。
【図３】ＦＹＦＰモチーフの修飾による、ヒトケメリンＣ１５ペプチドの抗炎症作用の損失を例証する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００１０】
特定の専門用語
本明細書で使用されるように、「ケメリンＣ１５ペプチド」は、ヒトケメリンポリペプチドのアミノ酸配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含むペプチド、マウス又はラットのケメリンＣ１５ペプチドなどのヒトケメリンＣ１５ペプチドの種変異体、又は本明細書に記載されるようなヒトケメリンＣ１５ペプチドの他の変異体を指す。
【００１１】
本明細書で使用されるように、「ペプチド」は、当該技術分野に認識される意味、即ち、アミド結合により繋げられる２以上のアミノ酸、例えば、もっとも単純な形態においてアミン又はカルボン酸の何れかにて終了する、式−−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）ＮＨ−−の反復単位を有するように意図される。当業者が認識するように、ペプチドバックボーンの多数の修飾は、本明細書に記載されるものなどの末端基の修飾を含む、分子の全体的な性質を変化させることなく可能である。
【００１２】
本明細書で使用されるように、「アミノ酸」は、当該技術分野に認識される意味、即ち、一般的な式ＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）（ＮＨ２）のカルボン酸を有するように意図される。アミノ酸の側鎖は、当該技術分野において周知であり、自然発生及び非自然発生の部分を含む。非自然発生（即ち、非天然）のアミノ酸側鎖は、例えばアミノ酸アナログにおいて自然発生のアミノ酸側鎖の代わりに使用される部分である。
【００１３】
用語「個体」、「患者」、又は「被験体」は、互換的に使用される。本明細書で使用されるように、それらは任意の哺乳動物を意味する。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。どの用語も、個体／患者／被験体が、医療の専門家（例えば、医師、看護士、医師助手、正看護士、ナースプラクティショナー、ホスピス職員、用務員等）のケアの下にあることを必要としない。
【００１４】
用語「処置する」、「処置すること」、又は「処置」、及び他の文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、障害の発症の軽減、緩和、阻害、縮小、寛解、遅延、障害の進行の阻止、及び／又は、障害及び／又は障害の症状の後退の誘発を含む。用語は、障害の予防的処置も含む。用語は更に、任意の治療効果の達成も含む。治療効果は、処置される根本的な障害の根絶又は回復、及び／又は、改善が個体において観察及び／又は認識されるような根本的な障害に関連した１以上の生理学的な症状の根絶又は回復を意味する。
【００１５】
用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」、及び他の文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、障害の進行の阻害（阻止又は停止）、及び／又は障害の更なる進行の阻害（阻止又は停止）を含む。これら用語は、予防法を含むように意図される。予防効果のため、組成物は、特定の障害を進行する危険のある個体、又は疾患の１以上の生理学的な症状を報告する個体、或いは疾患の再発の危険のある個体に投与される。
【００１６】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果（例えば、処置されている疾患、障害、又は疾病の１以上の症状をある程度和らげること）を達成する、投与される薬剤（例えば、ケメリンＣ１５ペプチド）の量を指す。特定の例において、結果は、疾患の少なくとも１つの兆候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患、障害、又は疾病の少なくとも１つの症状を臨床的に有意に減少するのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切で「効果的な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。例えば、本明細書で使用されるように、組織に局所的に適用される局所薬剤（例えば、ケメリンＣ１５ペプチド）の適切な効果的な量は、例えば、ＮＦκＢの阻害及び／又は１つ以上の炎症性サイトカインの産生及び／又は分泌の阻害など、炎症に関連した細胞過程を阻害するためインビトロで示された局所の治療濃度を達成するのに十分な量である。
【００１７】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、ケメリンＣ１５ペプチドの生物作用の所望の部位（例えば、皮膚障害の部位）への送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、皮膚科学の（即ち、局所的な）投与に適切な任意の方法を含む。
【００１８】
本明細書で使用されるように、用語「製剤」及び「組成物」は互換的に使用される。それらは、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む製品を意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるように、「局所的な」投与は、皮膚、目、又は、被験体の口、鼻、膣、又は肛門の表面などの粘膜表面への投与を指す。
【００２０】
「局所的な処置」は、本明細書で使用されるように、薬物が局所的に送達され、全身送達を介して送達されない、免疫性又は炎症性の障害の処置を指す。幾つかの実施形態において、これは、例えば皮膚の処置内にある多くの異なる局所領域、又は僅かな異なる局所領域を含み、ここで、薬物は、皮膚にある多くの異なる位置又は僅かな異なる位置に適用され、薬物は、皮膚を介する吸収により、皮膚内の組織及び皮膚に隣接する組織に送達される。幾つかの実施形態において、薬物は、口、鼻、肛門、又は膣などの粘膜表面に送達され、粘膜内又は粘膜に隣接する組織の上皮表面を介して吸収される。
【００２１】
「局部組織濃度」は、本明細書で使用されるように、ケメリンＣ１５ペプチドが送達され且つ吸収された組織領域内のケメリンＣ１５ペプチドの濃度を指す。
【００２２】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性又は特性を抑止せず、且つ、比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回らない）物質を指す。
【００２３】
ケメリンＣ末端ペプチド及び炎症性皮膚障害の概要
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００２４】
皮膚障害は、特定の例において、皮膚における炎症の増加によって特徴づけられる。特定の例において、皮膚障害は、マクロファージ、樹状細胞、単球、好中球、及びＮＫ細胞を含む炎症細胞の、皮膚組織への浸潤から結果として生じる。これらの細胞からの抗原提示は、皮膚疾患において自己反応的なＴ細胞を活性化する。皮膚障害の現在承認された治療は、例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、及び／又はＩＬ−６を含むサイトカインを標的とする抗体及び生物学的薬剤を含む。これらの薬剤の効能は、病気にかかった皮膚組織におけるＴＮＦα、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１β、及び／又はＩＬ−６のレベルの減少に関連した。炎症性皮膚障害及び疾患に関連した付加的なサイトカインは、限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３０、同様に、ＴＮＦファミリーメンバー、ＩＦＮファミリーメンバー、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、及びＭＩＰ−１を含む。これら抗サイトカイン抗体及び生物学的薬剤は典型的に全身投与され、そのため、感染及び死の増加を含む、意図されない副作用の増加する危険に患者をさらす全身免疫抑制に関連する。一例において、モノクローナル抗体、ラプティバ、承認された乾癬処置は、ＰＭＬ及び死の様々な事例がその使用に関連した後に、市場から取り除かれた。
【００２５】
レチノイン酸受容体レスポンダタンパク質２（ＲＡＲＲＥＳ２）、タザロテンにより誘発された遺伝子２タンパク質（ＴＩＧ２）、又はＲＡＲ反応性タンパク質ＴＩＧ２としても知られるケメリンは、その１６３のアミノ酸前駆体、プロケメリンの酵素の開裂に由来する、１５７のアミノ酸血漿タンパク質である。
【００２６】
ヒトプロケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００２７】
【化１】
2014530242.tif 000003
【００２８】
成熟したヒトケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００２９】
【化２】
2014530242.tif 000004
【００３０】
マウスプロケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００３１】
【化３】
2014530242.tif 000005
【００３２】
成熟したマウスケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００３３】
【化４】
2014530242.tif 000006
【００３４】
ラットプロケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００３５】
【化５】
2014530242.tif 000007
【００３６】
成熟したマウスケメリンは、次のアミノ酸配列を有する：
【００３７】
【化６】
2014530242.tif 000008
【００３８】
ケメリンは、Ｇタンパク質に結合した受容体ＣｈｅｍＲ２３を介して作用する、強力なマクロファージ化学誘引物質である。マウスケメリンのタンパク分解した組成物は、Ｃｈｅｍ２３受容体の存在下で、マクロファージ活性化及び炎症の阻害を阻害する。マウスケメリン（ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡ）の１５のアミノ酸Ｃ末端ペプチド（ｍＣ１５）は、ＣｈｅｍＲ２３の存在下で、マクロファージの活性化を阻害する。本明細書で提供されるデータに示されるように、ヒトケメリンＣ１５ペプチド（例えば、ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡ）は、強力な炎症性の阻害剤でもある。
【００３９】
従って、本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＧＰＣＲ受容体、ＣｈｅｍＲ２３を発現する細胞の活性を調節する方法が開示される。幾つかの実施形態において、これら細胞は抗原提示細胞である。幾つかの実施形態において、これら細胞は、炎症性の皮膚障害に関連するサイトカインの源である特にマクロファージ、樹状細胞、単球、好中球、及びＮＫ細胞を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、細胞を発現するＣｈｅｍＲ２３によるサイトカインの分泌を減少させるように作用する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、及びＲＡＮＴＥＳなどの炎症性サイトカインの放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−２３の放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＴＮＦαの放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−１βの放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−６の放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＲＡＮＴＥＳの放出を減少する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは炎症性の免疫細胞の動員を防ぐ。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ＩＬ−２３、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、及びＲＡＮＴＥＳなどの炎症性サイトカインの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−２３の転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＴＮＦαの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−１βの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＩＬ−６の転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＲＡＮＴＥＳの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは炎症性の免疫細胞の動員を防ぐ。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは炎症性の免疫細胞の活性化を防ぐ。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはＴ細胞の活性化を阻害する。
【００４０】
本明細書で提供されるデータに示されるようにケメリンＣ１５ペプチドは、ＣｈｅｍＲ２３に結合するケメリンの直接の競争的な阻害剤ではない。ケメリンＣ１５ペプチドは故に、優性ネガティブ阻害因子、偏った（ｂｉａｓｅｄ）リガンド、又はアロステリックアンタゴニストの特性を示す。そのため、それらは、ケメリン／ＣｈｅｍＲ２３シグナル伝達、及び／又は「通常の」ケメリン／ＣｈｅｍＲ２３を阻害しないＣｈｅｍＲ２３への付属タンパク質に関連したシグナル伝達、及び／又は「副作用」を引き起こすＣｈｅｍＲ２３への付属タンパク質に関連したシグナル伝達を介する炎症シグナル（例えば、サイトカイン放出）を有益に阻止することができる。更に、Ｃ１５ペプチドは、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＬＰＳ、チモサン、及び、ＣｈｅｍＲ２３を直接介してシグナル伝達を行わない他の刺激物によって刺激される炎症過程を阻害する。このように、Ｃ１５ペプチドは、ＮＦκＢ経路の阻害剤の特性を示す。そのため、それらは、副腎抑制（ａｄｒｅｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）又はコルチコステロイドに関連した他の副作用を示すことなく、ＮＦκＢ活性化、核転位、サイトカイン遺伝子転写、及び／又はサイトカイン放出の予防を介して、炎症シグナル（例えば、サイトカイン放出）を有益に阻止することができる。
【００４１】
加えて、本明細書で提供されるデータに示されるように、ケメリンＣ１５ペプチドは、ＦＹＦＰモチーフを含み、ペプチドがＦＹＦＰモチーフにおいてＦＹＡＰ又はＹＦＡＰへと変更される場合に、刺激されたマクロファージにおいて炎症性サイトカイン産生を阻害する能力を失う。ヒトＣ１５において、ＦＹＦＰモチーフはその正確なＦＹＦＰ配列において具体化され、一方でマウスＣ１５において、ＦＹＦＰモチーフはＹＦＬＰアミノ酸配列において具体化される。ＦＹＦＰモチーフは、ＰＰ２Ａ調節性のＢ−サブユニットの保存されたＦＹＦＰモチーフに類似する。ＰＰ２Ａコア酵素Ａ及びＣサブユニットへのＢサブユニットの結合は、ＦＹＦＰモチーフに依存する（Ｄａｖｉｓ  ＡＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００８；２８３：１６１０４−１４）。休止条件下では、タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）コア酵素は、ＩＫＫ（ＩκＢキナーゼ）に関連し、ＩＫＫは、ＩκＢをリン酸化し、それを不活性の非リン酸化状態に維持する。加えて、ＰＰ２Ａコアは、ＮＦκＢ／ＩκＢ複合体のＮＦκＢに関連し、それを休止する非リン酸化状態に維持する。ＮＦκＢ経路の活性化中に、ＮＦκＢとＩκＢはリン酸化され、ＮＦκＢ／ＩκＢとのＰＰ２Ａの関連は、ＰＰ２Ａ調節性のＢ−サブユニットとの関連によって減らされる。ＩκＢも放出され、故に、ＮＦκＢを、ＩＬ−２３転写の誘発を含むサイトカイン転写に関与する核に移動させることを可能にする。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドのＰＰ２Ａへの結合は、調節性のＢ−サブユニットの複合体への結合を妨げ、故に、休止状態でＮＦκＢ／ＩκＢを安定させる。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ＮＦκＢからのＩκＢの放出の阻害によりサイトカイン産生を阻害し、それは、核転位及び遺伝子活性化を防ぐ。
【００４２】
本明細書には、特定の実施形態において、炎症性皮膚障害の処置用のケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤が開示される。幾つかの実施形態において、炎症性皮膚障害は、慢性水疱形成障害、ざ瘡、乾癬、皮膚炎（例えば、接触性又はアトピー性）、湿疹、扁平苔癬、円形脱毛症、蕁麻疹、酒さ、瘢痕化（即ち、瘢痕（例えば、ケロイド瘢痕又は過形成性瘢痕）の形成）、及び／又は黒色腫である。幾つかの実施形態において、炎症性皮膚障害は乾癬である。幾つかの実施形態において、炎症性皮膚障害は皮膚炎である。幾つかの実施形態において、炎症性皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。幾つかの実施形態において、炎症性皮膚障害は接触皮膚炎である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、治療上効果的な量のケメリンＣ１５ペプチドを含む。本明細書で提供される局所製剤は、表皮と真皮に角質層の下の治療レベルのケメリンＣ１５ペプチドを送達し、皮膚障害、特に炎症性皮膚障害の増強された処置を提供する。
【００４３】
本明細書にはまた、ケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤の投与方法が記載される。１つの態様において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所投与は、皮膚疾病の局所処置を提供する。１つの態様において、ケメリンＣ１５ペプチドによる皮膚疾病の局所処置は、ケメリンＣ１５ペプチドの全身投与に関連する起こり得る副作用を低減する。１つの態様において、哺乳動物へのケメリンＣ１５ペプチドの局所投与は、ケメリンＣ１５ペプチドの体内吸収を最小限にする。幾つかの実施形態において、アレルゲン及び／又は刺激物との接触の前又はその後に、本明細書に開示される局所製剤が投与される。
【００４４】
特定の実施形態において、皮膚障害に局所的に適用されるケメリンＣ１５ペプチドは、皮膚障害の処置のため現在承認された局所薬剤よりも、重度の副作用があまりない又は少ない。これら承認された局所薬剤は、皮膚障害の処置において局所的に使用される時、皮膚、白内障、緑内障、及び／又は新生物の菲薄化の既知のリスクをもたらす、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）及びカルシニューリンアンタゴニスト（例えば、エリデル）を含む。
【００４５】
特定の実施形態において、皮膚障害に局所的に適用されるケメリンＣ１５ペプチドは、皮膚障害の処置のため現在承認された全身性の生物学的薬剤よりも、重度の副作用があまりない又は少ない、自然発生の生物学的薬剤である。これら承認された全身性の生物学的薬剤は、抗原反応、感染、及び悪性腫瘍の既知の危険性をもたらす、モノクローナル抗体（例えば、ステラーラ）及び融合タンパク質（例えば、エンブレル）を含む。
【００４６】
特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの全身暴露を最小限にする局所投与のために処方される。特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、ケメリンＣ１５ペプチド（例えば、皮膚に浸透し、全身で入手可能になるケメリンＣ１５ペプチドをもたらし得る、特定の賦形剤は除外される）の全身暴露を最小限にするように設計される。幾つかの実施形態において、全身暴露を最小限にすることは、ケメリンＣ１５ペプチドを投与するのに望まれない副作用（例えば、身体の標的とされていない部分への効果）を低減する。
【００４７】
本明細書には、皮膚疾患、障害、又は疾病の処置又は予防のための哺乳動物への局所投与に適した薬の製品におけるケメリンＣ１５ペプチドの使用が開示される。
【００４８】
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチドを使用する、局所投与に適切な医薬組成物、処置方法、局所製剤を処方する方法、産生する方法、製造する方法、処置戦略が記載される。
【００４９】
ケメリンＣ１５ペプチド
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００５０】
投与用の本明細書で提供されるケメリンＣ１５ペプチドは、炎症性疾患又は障害のための局所処置として有用な１つ以上の特性又は活性を示す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは炎症を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは皮膚疾患又は障害に関連した炎症を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは炎症に関連した１つ以上の細胞過程を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは１つ以上の炎症性サイトカインの放出を阻害する。典型的な炎症性サイトカインは、限定されないが、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは１つ以上の炎症性サイトカインの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの転写を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは１つ以上の炎症性サイトカインの産生を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、免疫細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、免疫細胞によるＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、抗原提示細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、抗原提示細胞によるＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、又はマクロファージにおける１つ以上の炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）、又はマクロファージにおけるＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの産生及び／又は放出を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＣｈｅｍＲ２３受容体を発現する免疫細胞による１つ以上の炎症性サイトカインの産生及び／又は放出を阻害する��幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＣｈｅｍＲ２３受容体を発現する免疫細胞によるＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳの産生及び／又は放出を阻害する。
【００５１】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＮＦ−κＢの活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、炎症に関連したＮＦ−κＢの活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＣｈｅｍＲ２３受容体を発現する細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、タンパク質ホスファターゼ２Ａコア酵素に結合する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＮＦ−κＢからのＩκＢの放出を予防する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、ＮＦ−κＢの核転写を予防する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、Ｔｈ１及び／又はＴｈ１７のＴ細胞活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドは、炎症に関連したＴｈ１及び／又はＴｈ１７のＴ細胞活性化を阻害する。
【００５２】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、局所投与に適切な任意のケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００５３】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、マウスケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００５４】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチド及び非ヒトケメリンＣ１５ペプチド由来のアミノ酸の配列を含む、キメラケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチド及びマウスケメリンＣ１５ペプチド由来のアミノ酸の配列を含む、キメラケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００５５】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が疎水性アミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＰＧＱＦＡを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が芳香族アミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＰＧＱＦＡを含むペプチドである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はチロシン又はフェニルアラニン（ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）である。幾つかの実施形態において、Ｘ２はチロシン又はフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ２はチロシン又はフェニルアラニンである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチド及びＰＰ２Ａの調節性Ｂ−サブユニットに由来する、アミノ酸の配列を含む。
【００５７】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチド及びＰＰ２Ａのヒト調節性Ｂ−サブユニットに由来する、アミノ酸の配列を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＰＴＦＹＦＰを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＴＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＴＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成る。
【００５８】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡの１以上のアミノ酸が置換される、アミノ酸配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸が置換される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、配列ＰＨＳＦＹＦＰの１以上のアミノ酸が置換される、アミノ酸配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、１、２、３、４、５、６、又は７のアミノ酸が置換される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｌ−アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ペプチドがＬ−アミノ酸を含む、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ペプチドがＬ−アミノ酸を含む、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｄ−及び／又はＬ−アミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ペプチドがＤ−及び／又はＬ−アミノ酸を含む、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ペプチドがＤ−及び／又はＬ−アミノ酸を含む、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００６２】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡの１以上のアミノ酸がＤ−構成にある、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡの各アミノ酸がＤ−構成にある、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。そのような例において、配列の各アミノ酸がＤ−構成にある配列は、レトロ−インベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）ペプチド配列と呼ばれる。そのような例において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＦＱＧＰＦＹＦＳＨＰＤＥＧＡを含む。
【００６３】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリン配列（例えば、ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡ）のケメリンＣ末端フラグメントを表わすレトロ−インベルソ配列を含むアミノ酸の配列を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、例えば、マウスケメリンＣ１５ペプチド（例えば、ＡＧＥＤＰＨＧＹＹＦＰＧＱＦＡ）等の、非ヒトケメリン配列のケメリンＣ末端フラグメントを表わすレトロ−インベルソ配列を含むアミノ酸の配列を含む。
【００６４】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、置換されたアミノ酸残基が遺伝コードによってコード化されたもの（即ち、非天然のアミノ酸）でない誘導体又はアナログを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１以上の非天然のアミノ酸を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１以上のアミノ酸が非天然のアミノ酸であるアミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１以上のアミノ酸が非天然のアミノ酸であるアミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００６５】
提供されるケメリンＣ１５ペプチドに組み込まれ得る非天然のアミノ酸の例は、限定されないが、ホモセリン（ｈＳｅｒ）、ホモセリンラクトン（ｈＳｅｒｌａｃ）、ホモシステイン（Ｈｃｙ）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇ）、ホモシトルリン（Ｈｃｉ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、Ｎα−メチルアルギニン（Ｎ−ＭｅＡｒｇ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａｌ）、ｎｏｒｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ（ＮＩｌｅ）、Ｎ−メチルイソロイシン（Ｎ−ＭｅＩｌｅ）、フェニルグリシン（ＰｈＧ）、ｔ−ブチルグリシン（Ｔｌｅ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、３，４−デヒドロプロリン（Δ−Ｐｒｏ）、ピログルタミン（Ｐｙｒ、Ｇｌｐ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、１−アミノイソ酪酸（１−Ａｉｂ）、２−アミノイソ酪酸（２−Ａｉｂ）、２−アミノ酪酸（２−Ａｂｕ）、４−アミノ酪酸（４−Ａｂｕ）、２，４−ジアミノ酪酸（Ａ２ｂｕ）、α−アミノスベリン酸（Ａｓｕ）、ａｌｂｉｚｚｉｎ（Ａｂｚ）、β−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、３−（１−ナフチル）アラニン（１−Ｎａｌ）、３−（２−ナフチル）アラニン（２−Ｎａｌ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、４−クロロフェニルアラニン（４−ＣｌＰｈｅ）、４−フルオロフェニルアラニン（４−ＦＰｈｅ）、サルコシン（Ｓａｒ）、及び１−アミノプロパンカルボキシル酸（１−ＮＣＰＣ）を含む。追加の非天然のアミノ酸は、限定されないが、米国特許出願公報第２００４／０１２１４３８号、及び米国特許第ＵＳ５６５６７２７号に開示されるものを含む。天然及び非天然のアミノ酸の両方は、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）及びＢａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）などの売手から市販で入手可能である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。
【００６７】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＸ１ＦＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＸ１ＦＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。幾つかの実施形態において、Ｘ１はアミノ酸セリンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ１はホモセリンである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１ＹＦＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１ＹＦＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、アミノ酸フェニルアラニン又はチロシンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はナフチルアラニンである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１及びＸ２が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１ＹＸ２ＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１及びＸ２が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１ＹＸ２ＰＧＱＦＡから本質的に成るアミノ酸の配列を有する。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は芳香族の非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、アミノ酸フェニルアラニン又はチロシンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はナフチルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ２は芳香族の非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ２はｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ２はナフチルアラニンである。
【００７０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３が非天然のアミノ酸である、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＸ１Ｘ２Ｘ３ＰＧＱＦＡを含む。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１及びＸ３は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ２及びＸ３は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ２及びＸ３は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は同じ非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は異なる非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は芳香族の非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、アミノ酸フェニルアラニン又はチロシンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はナフチルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ２は芳香族の非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ２は、アミノ酸フェニルアラニン又はチロシンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ２はｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ２はナフチルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ３は芳香族の非天然のアミノ酸である。幾つかの実施形態において、Ｘ３は、アミノ酸フェニルアラニン又はチロシンの誘導体である。幾つかの実施形態において、Ｘ３はｐ−クロロフェニルアラニンである。幾つかの実施形態において、Ｘ３はナフチルアラニンである。
【００７１】
幾つかの実施形態において、非天然のアミノ酸は、市販のアミノ酸から選択される。幾つかの実施形態において、非天然のアミノ酸は、自然に生じない、Ｄ−構成、Ｌ−構成、又はアキラル性のアミノ酸から選択される（例えば、ｔｈｅ  Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  （ＡＣＤ），  ｈｔｔｐ：／／ａｃｃｅｌｒｙｓ．ｃｏｍに記載される）。幾つかの実施形態において、非天然のアミノ酸は、可溶性、安定、潜在能力、作用機構、及び／又はペプチドの薬剤学的性質に対する改善のために選択される。
【００７２】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、市販の非天然のアミノ酸（例えば、ｔｈｅ  Ａｃｃｅｌｒｙｓ  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ  （ＡＣＤ），  ｈｔｔｐ：／／ａｃｃｅｌｒｙｓ．ｃｏｍに記載される）から選択される１つ以上の非天然のアミノ酸を含有する、キメラ配列及びレトロ−インベルソ配列を含むアミノ酸の配列を含み、且つ、可溶性、安定性、潜在能力、作用機構、及び／又はペプチドの薬剤学的性質に対する改善のために選択される。
【００７３】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦを有するヒトケメリンＣ１６ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてサイトカイン産生の阻害の増加を示す。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦを有するヒトケメリンＣ１６ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてＩＬ−２３産生の阻害の増加を示す。
【００７４】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦＳを有するヒトケメリンＣ１７ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてサイトカイン産生の阻害の増加を示す。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦＳを有するヒトケメリンＣ１７ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてＩＬ−２３産生の阻害の増加を示す。
【００７５】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡを有するマウスケメリンＣ１５ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてサイトカイン産生の阻害の増加を示す。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、アミノ酸の配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡを有するマウスケメリンＣ１５ペプチドと比較して、刺激されたマクロファージにおいてＩＬ−２３産生の阻害の増加を示す。
【００７６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、Ｃｈｅｍ２３受容体に対してアゴニスト活性を示さない。
【００７７】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩などのペプチド塩である。ペプチドの塩又は機能的な同等物は、酸付加塩を形成する薬学的に許容可能な酸、又は塩基付加塩を形成する薬学的に許容可能な塩基の何れかとペプチドの混合を典型的に含む、既知の方法によって調製される。酸又は塩基が薬学的に許容可能かどうかは、化合物の特異的な使用目的を考慮した後、当業者によって容易に決定され得る。使用目的に依存して、薬学的に許容可能な酸は、ペプチドの遊離アミノ基及び機能的な同等物によりアンモニウム塩を形成する、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、桂皮酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、及びチオシアン酸などの有機並びに無機酸を含む。薬学的に許容可能な塩基は、ペプチドの遊離カルボン酸基及び機能的な同等物によりカルボン酸塩を形成し、エチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、及び他のモノ−、ジ−、及びトリアルキルアミン、同様にアリルアミンを含む。更に、薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物又はエーテラートなどの複合体又は付加物、リチウム、ナトリウム、又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、又は、限定されないが、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、又は鉄の塩などの他の塩も、包含される。
【００７８】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１以上のケメリンＣ１５ペプチドを含む多量体である。
【００７９】
ペプチド修飾
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの１以上の特性を改善するために更に修飾される。典型的な特性は、限定されないが、可溶性、安定性、潜在能力、作用機構、検出される能力、及び／又はケメリンＣ１５ペプチドの薬剤学的性質を含む。一般的に、修飾は、例えば、ＮＦκＢの阻害及び１つ以上の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳ）の分泌及び／又は産生を含む、ケメリンＣ１５ペプチドの抗炎症の特性などの、ケメリンＣ１５ペプチドの治療上の特性を著しく減少させない。
【００８０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、加工及び他の既知の翻訳後修飾などナチュラルプロセス、又は、当該技術分野で周知の化学的又は酵素の技術によって更に修飾される。既知の修飾は、限定されないが、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスフォチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ）の共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合の架橋の組成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマカルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解性の加工、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化、アルギニル化（ａｒｇｉｎｙｌａｔｉｏｎ）などのアミノ酸のタンパク質への転移ＲＮＡ媒介性の付加、及びユビキチン化を含む。
【００８１】
幾つかの実施形態において、修飾は、ケメリンＣ１５ペプチドの可溶性を増加させる。１つの例において、アミド化は、ケメリンＣ１５ペプチドの可溶性を増加させる。幾つかの実施形態において、修飾は、ケメリンＣ１５ペプチドがプロテアーゼ分解に対しあまり感受性でないようにする。幾つかの実施形態において、修飾は、皮膚に浸透するケメリンＣ１５ペプチドの能力を増加させる。１つの例において、脂質化は、皮膚に浸透するケメリンＣ１５ペプチドの能力を増加させる。幾つかの実施形態において、ペプチドのＮ末端アミノ基の水素は置換される。幾つかの実施形態において、ペプチドのＮ末端アミノ基全体が置換される。幾つかの実施形態において、Ｃ末端カルボン酸基のヒドロキシル基（ＯＨ）が置換される。幾つかの実施形態において、Ｃ末端カルボン酸基全体が置換される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、修飾されるケメリンＣ１５ペプチドの官能基は、ヒドロキシル、アミノ、グアニジウム、カルボキシル、アミド、フェノール、イミダゾール（ｉｍｉｄｉｚｏｌｅ）環、又はスルフヒドリルを含む。そのような基の典型的な制限しない反応は、ハロゲン化アルキルによるヒドロキシル基のアセチル化；カルボキシル基のエステル化、アミド化、又は水素化（即ち、アルコールへの還元）；アミノ基（例えば、ペプチドの一級アミノ基又はリジン残基のアミノ基）の脱アミド化、アシル化、アルキル化、アリール化；チロシンフェノール基のハロゲン化又はニトロ化を含む。
【００８３】
ペプチドの修飾は当業者に周知であり、科学文献において非常に詳しく述べられてきた。様々な特定の一般的な修飾、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基のγ−カルボキシル化、ヒドロキシル化、及びＡＤＰ−リボシル化は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  （２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｔ．  Ｅ．  Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，  ＮＹ，  １９９３）」などの、最も基礎的なテキストに述べられている。多くの詳細な論評は、「Ｗｏｌｄ，  Ｐｏｓｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  １−１２  （Ｊｏｈｎｓｏｎ，  ｅｄ．，  Ａｃａｄ．  Ｐｒｅｓｓ，  ＮＹ，  １９８３）」；  「Ｓｅｉｆｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １８２  Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ６２６−４６  （１９９０）」；  及び「Ｒａｔｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ６６３  Ａｎｎ．  Ｎ．  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ４８−６２  （１９９２）」などにより、この題目上で入手可能である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、必要とされるような可溶性の特性を修飾するため、且つ、標的組織におけるペプチドの局所濃度を増加させるため、可溶性又は不溶性の担体分子に共役される。可溶性の担体分子の例は、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドンのポリマーを含み；不溶性のポリマーの例は、桂酸塩、ポリスチレン、及びセルロースを含む。
【００８５】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、治療適用中、及びその後に、それらの安定を増強するためマイクロカプセル化される。幾つかの実施形態において、ポリエステル又はＰＥＧミクロスフェアは、ケメリンＣ１５ペプチドをカプセル化して安定させるために使用される。ペプチドのカプセル化のためミクロスフェアを調製する様々な方法は、当該技術分野で既知である。選択される方法は、カプセル化されるペプチド組成物の親水性又は疎水性に依存する。そのような方法のためのプロトコルの例は、Ｗａｎｇ  ＨＴ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１，  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｒｅｌｅａｓｅ  １７：２３−２５）及び米国特許第４，３２４，６８３号において見出され、その両方は、その全体において本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、インビトロでのペプチド放出の研究は、それがミクロスフェアに組み込まれた後、ペプチドの相対的な有効性を測定するために実行される。典型的な方法において、ミクロスフェア（約２００ｍｇ）は、ｐＨ７．２のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（２．５ｍｌ）中で懸濁され、環境上のインキュベーターシェーカー（Ｇ−２４，  Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．，  Ｅｄｉｓｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）中で、３７℃及び１００ｒｐｍで撹拌される。特異的なサンプリング時間（最初の４日間は毎日、その後は１日おき）で、バッファ溶液は完全に取り除かれ、新鮮なＰＢＳと取り替えられる。ＰＢＳのペプチド含有量は、ブラッドフォード法、又はタンパク質分析に典型的に使用される他の適切な量的アッセイを使用して測定される。
【００８６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、例えば、蛍光色素又は放射標識した部分などの、検知可能な部分の付着によって更に修飾される。典型的な検知可能な部分は当該技術分野で既知であり、限定されないが、ローダミン、フルオレセイン、Ｃｙ３、アレクサフルオル４０５、アレクサフルオル４８８、アレクサフルオル５４６、アレクサフルオル５５５、アレクサフルオル６３３、アレクサフルオル６４７、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、ＡＰＣ−Ｃｙ７、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、パシフィックブルー、Ｒ−フィコエリトリン（Ｒ−ＰＥ）、ＰＥ−Ｃｙ５、ＰＥ−Ｃｙ７、テキサスレッド、ＰＥ−テキサスレッド、ペリジニンクロロフィルタンパク質（ＰｅｒＣＰ）、ＰｅｒＣＰ−Ｃｙ５．５を含む。
【００８７】
幾つかの実施形態において、ペプチドは、免疫原性の担体ペプチドに共役される。幾つかの実施形態において、免疫原性の担体ペプチドへの共役は、Ｃ１５ペプチドの特異的な抗体の産生を可能にする。幾つかの実施形態において、免疫原性ペプチドは、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）である。
【００８８】
ケメリンＣ１５ペプチドの産生
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００８９】
本明細書で提供されるケメリンＣ１５ペプチドは、当業者に既知の任意の方法を使用して産生することができる。幾つかの実施形態において、ペプチドは、細胞又は動物においてペプチドを発現する組み換え法を使用して産生される。幾つかの実施形態において、ペプチドは、化学合成を使用してインビトロで産生される。
【００９０】
幾つかの例において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンポリペプチドのプロテアーゼ開裂によって生成される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンポリペプチドが、１５のアミノ酸の長さのケメリンＣ１５ペプチドを産生するためポリペプチドのＣ末端エンドを切断するシステインプロテアーゼによりインキュベートされる、インビトロのプロテアーゼ反応によって生成される。幾つかの実施形態において、反応に使用されたケメリンポリペプチドは天然のタンパク質である。幾つかの実施形態において、反応に使用されたケメリンポリペプチドは組換え型タンパク質である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、例えばＨＰＬＣ又は透析等の適切な精製法によって反応物から精製される。幾つかの実施形態において、精製したケメリンＣ１５ペプチドは、本明細書のあらゆる場所に記載されるように更に修飾され得る。
【００９１】
幾つかの実施形態において、ペプチドは、「Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｒ．  Ｂ．，  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｉ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ８５：２１４９−２１５４  （１９６３）」；  「Ｃａｒｐｉｎｏ，  Ｌ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ［（９−Ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）Ｏｘｙ］Ｃａｒｂｏｎｙｌ  （Ｆｍｏｃ）  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  Ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｒａｐｉｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｓｈｏｒｔ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３７：５１：３７３２−３７３４」；  「Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，  Ｒ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｆｏｒ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  ３８：１９０５−１９１４  （１９６６）」；  又は「Ｋｅｎｔ，  Ｓ．  Ｂ．  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈ  Ｙｉｅｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｏｎ  Ａｎ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ  Ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ＩＮ：  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９８４  （Ｒａｇｎａｒｓｓｏｎ  Ｕ．，  ｅｄ．）  Ａｌｍｑｖｉｓｔ  ａｎｄ  Ｗｉｋｓｅｌｌ  Ｉｎｔ．，  Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ  （Ｓｗｅｄｅｎ），  ｐｐ．  １８５−１８８」に開示されるもの等の、当業者に既知の化学合成方法を使用して産生され、その全てはその全体において引用により本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、ペプチドは、成長しているペプチド鎖へとアミノ酸を連続して追加できる機械によって産生される。幾つかの実施形態において、ペプチドは、大規模産生事業に適用可能な標準溶液位相方法論を使用して製造される。典型的な方法において、ペプチドは、ＦＭＯＣにより保護されたアミノ酸の付加、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用するペプチドの最終的な開裂による固相合成を使用して、精製される。幾つかの実施形態において、ペプチドはその後精製される。幾つかの実施形態において、ペプチドは、ＨＰＬＣ精製によって精製される。幾つかの実施形態において、ペプチドは、水／アセトニトリルの勾配を伴うＣ１８カラム上でのＨＰＬＣ精製によって精製される。
【００９２】
皮膚障害（皮膚病）
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００９３】
本明細書で使用されるように、炎症性皮膚障害は、免疫障害（例えば、自己免疫障害（例えば、皮膚炎、乾癬））；増殖障害（例えば、黒色腫）；アレルゲン及び／又は刺激物との接触；皮脂脂質の過剰産生（例えば、ざ瘡）；繊維芽細胞障害（例えば、外傷（例えば、手術）の後の瘢痕）；又はそれらの組み合わせによって（部分的又は完全に）引き起こされる皮膚障害を含む。皮膚障害は、限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、刺激性接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、慢性水疱形成（水疱性）障害、ざ瘡、免疫学的媒介性障害の脂漏症の皮膚症状、脱毛症、円形脱毛症、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、浮腫性硬化症、瘢痕形成（例えば、ケロイド瘢痕又は過形成性瘢痕）、蕁麻疹、酒さ、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植腎による炎症、喘息、化膿性汗腺炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ぶどう膜炎、移植対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、口腔扁平苔癬、関節痛、又は島細胞移植炎症を含む。幾つかの実施形態において、皮膚障害は乾癬である。幾つかの実施形態において、皮膚障害は皮膚炎である。幾つかの実施形態において、皮膚障害はアトピー性皮膚炎である。幾つかの実施形態において、皮膚障害は接触皮膚炎である。
【００９４】
乾癬
本明細書には更に、必要とする個体の乾癬を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００９５】
特定の例において、乾癬の症状は、血管及び毛細管から表皮、真皮、及び／又は皮下組織への血漿の浸出から（部分的又は完全に）結果として生じる。Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞は、乾癬及び他の自己免疫の炎症性疾患の発病に関係する。インターロイキン（ＩＬ）−２３は、Ｔｈ１７細胞の生存及び増殖を刺激し、故に、これら疾患に対して主要なサイトカイン調節剤を供給する。乾癬において、ＩＬ−２３は樹状細胞と角化細胞によって過剰産生される。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７Ａ及びＩＬ−２２を作るため、真皮内のＴｈ１７細胞を刺激する。ＩＬ−２２は、特に、乾癬における角化細胞の過剰増殖を推進する（Ｆｉｔｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ．  ９（６）：４６１−７）。インターロイキン−１２／２３ｐ４０及びＴＮＦ−αモノクローナル抗体並びに阻害剤は、ヒト患者の乾癬の処置において効果的であると示された（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５６：５８０−５９２；  Ｋｏｕｔｒｕｂｅ  ｅｔ  ａｌ  （２０１０）  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ６：１２３−１４１；  Ｍｅｒｃｕｒｉ  ａｎｄ  Ｎａｌｄｉ  （２０１０）  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ：  Ｔａｒｇｅｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ４：１１９−１２９）。
【００９６】
多重ゲノムワイド関連研究（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）も、乾癬においてＮＦκＢ活性化が主要な役割を果たすことを示した（Ｓｔｕａｒｔ  ｅｔ  ａｌ  （２０１０）  Ｎａｔ  Ｇｅｎ  ４２，１０００−１００４；  Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ４１（２）：  １９９−２０４）。特定の例において、ＮＦκＢの損なわれた負調節は、抑制性のＩＫＫの機能の損失による（Ｐｅｒｅｒａ  ｅｔ  ａｌ  （２０１２）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｍｅｃｈ  Ｄｉｓ）。多くの研究は、ＮＦκＢシグナル経路が乾癬に関連した免疫性及び炎症性の反応に関係することを示した（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １１５，  １１２４−１１３３；  Ｄａｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ４３，  １２４４−１２５６；  ３）  Ａｒｏｎｉｃａ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １６３，  ５１１６−−５１２４；  ４）  Ｈａｗｉｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｓ．，  ２３，  ９９−１０９）。加えて、アシトレチン及びジメチルフマル酸（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｕｍａｒｔ）（ＤＭＦ）などの様々な抗乾癬薬剤が、ＮＦκＢシグナル経路の阻害を経てそれらの作用を発揮することが示された（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  （２００８）  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ．  ３００（１０）：５７５−８１；  Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ  （２００５）  Ｔｒｅｎｄ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  １１（１）：４３−４８）。例えば、アシトレチンとＤＭＦは、ＮＦκＢ転位を阻害し、ヒトケラチノサイト（ｋｅｒｉｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）の核におけるＮＦκＢの濃度を減少させる。ロットレリン（Ｒｏｔｔｅｒｉｎ）、即ち別の強力なＮＦκＢ阻害剤も、抗乾癬の特性を有する（Ｍａｉｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ  （２０１０）  Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  １１（５）：４２５−３０）。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、乾癬の発症に関与する１以上のサイトカインの産生又は分泌の阻害により、乾癬を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、乾癬の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害により、乾癬を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、乾癬に関連した炎症を処置するために投与される。
【００９８】
皮膚炎
本明細書には更に、必要とする個体の皮膚炎を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【００９９】
本明細書で使用されるように、皮膚炎は、皮膚の炎症疾病を意味する。特定の例において、皮膚炎は急性であり、原因薬物との接触から（部分的又は完全に）結果として生じる。特定の例において、皮膚炎は慢性であり、過敏性から（部分的又は完全に）結果として生じる。幾つかの実施形態において、皮膚炎はアトピー性皮膚炎である。幾つかの実施形態において、皮膚炎は接触皮膚炎である。１つの実施形態において、皮膚炎は慢性である。１つの実施形態において、皮膚炎は急性である。
【０１００】
特定の例において、皮膚炎（例えば、慢性又は急性）の症状は、免疫系の障害から（部分的又は完全に）結果として生じる。ＮＦκＢ経路は、アレルギー性疾患の重症度において重大な役割を果たすと示された（Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ  （２００７）  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２７（４）：８５５−６３）。ＮＦκＢ阻害剤による、アトピー性皮膚炎の動物モデルの局所処置は、角化細胞の過形成、及び病変の部位での炎症細胞の浸潤を減少させた。加えて、ＮＦκＢ阻害は、免疫適格細胞の増殖、脾臓のＢ細胞からの（ｆｏｒｍ）ＩｇＥ産生、及びインビトロでの肥満細胞のＩｇＥ活性化を抑えた。加えて、リコカルコンＥなどの阻害剤によるＮＦκＢ経路のダウンレギュレーションは、慢性アレルギー性接触皮膚炎の抑制をもたらすＩＬ−１２ｐ４０発現を減少させると示された。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって皮膚炎を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害により皮膚炎を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、皮膚炎の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害により、皮膚炎を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、皮膚炎に関連した炎症を処置するために投与される。
【０１０２】
水疱性障害
本明細書には更に、必要とする個体の水疱性障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１０３】
特定の例において、水疱性障害は、水膨れ（即ち、皮膚の上部層における細胞間の液体の蓄積）の形成を特徴とする。特定の例において、水疱性障害は、免疫系が皮膚を攻撃し、水疱形成を引き起こす免疫障害である。特定の例において、水疱性障害は、炎症反応の誘発に関係している。ＩＬ−６及びＴＮＦ−αなどの高レベルのサイトカインは、水疱性類天疱瘡の患者の水膨れにおいて見出された（Ｒｈｏｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ７９（４）：２８８）。
【０１０４】
水疱性障害は、限定されないが、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、粘膜類天疱瘡、リニアＩｇＡ水疱性疾患、ヘルペス状の皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉ−ｆｏｒｍｉｓ）、及び後天性表皮水疱症を含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、水疱性障害に関連した炎症を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって水疱性障害を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害により水疱性障害を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、水疱性障害の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害を介し、皮膚炎を処置するために投与される。
【０１０６】
湿疹
本明細書には更に、必要とする個体の湿疹を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、湿疹は、皮膚の慢性の炎症状態である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、湿疹に関連した炎症を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって湿疹を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害を介して湿疹を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、湿疹の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害を介して、湿疹を処置するために投与される。
【０１０８】
蕁麻疹
本明細書には更に、必要とする個体の蕁麻疹を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１０９】
特定の例において、蕁麻疹は、過敏症又は別の免疫障害から（部分的に又は完全に）結果として生じる。皮膚描記性蕁麻疹は、引っ掻かれた又はこすられた時、皮膚が隆起して、炎症を起こすようになる、最も一般的なタイプの蕁麻疹の１つである。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、蕁麻疹に関連した炎症を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって蕁麻疹を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害を介して蕁麻疹を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、蕁麻疹に関係する燃焼の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害を介して、蕁麻疹を処置するために投与される。
【０１１１】
酒さ
本明細書には更に、必要とする個体の酒さを処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１１２】
本明細書で使用されるように、酒さは、ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃの酒さ（ＥＴＲ）、丘疹膿疱性の酒さ、及び／又はＰｈｙｍａｔｏｕｓの酒さの何れかを指す。幾つかの例において、酒さは、炎症性サイトカイン放出及び悪化した先天性免疫応答の誘発をもたらす、カテリシジン抗菌ペプチドの放出の放出を特徴とする（Ｙａｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３，  ９７５  −  ９８０  （２００７））。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、酒さに関連した炎症を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって酒さを処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害を介して酒さを処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、酒さの発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害を介して、酒さを処置するために投与される。
【０１１４】
皮膚潰瘍
本明細書には更に、必要とする個体の皮膚潰瘍を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、潰瘍は、上皮、及び頻繁に真皮及び皮下脂肪の一部分の分解を特徴とする、障害である。特定の例において、潰瘍は壊死組織の領域である。特定の例において、潰瘍は、免疫系機能不全（例えば、好中球の不適当な機能化）から結果として生じ、燃焼に関係している。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、皮膚潰瘍に関連した炎症を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、樹状細胞又はマクロファージなどの抗原提示細胞の阻害によって皮膚潰瘍を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１つ以上の炎症性サイトカインの産生の阻害により皮膚潰瘍を処置するために投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド局所製剤は、皮膚潰瘍の発症に関与する１以上のサイトカインのＮＦκＢ媒介性遺伝子転写の阻害を介し、皮膚潰瘍を処置するために投与される。
【０１１７】
瘢痕化
本明細書には更に、必要とする個体の瘢痕化を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１１８】
本明細書で使用されるように、瘢痕化は、瘢痕の形成を指す。１つの態様において、瘢痕は、過形成性瘢痕、ケロイド瘢痕、又はざ瘡から結果として生じる瘢痕である。特定の例において、瘢痕は、コラーゲンの過剰産生の結果生じる繊維組織の領域である。特定の例において、創傷治癒は、損傷の部位への繊維芽細胞の移動を含む。特定の例において、繊維芽細胞はコラーゲンを堆積する。特定の例において、繊維芽細胞は、創傷部位にて過剰なコラーゲンを堆積し、瘢痕を（部分的又は完全に）もたらす。
【０１１９】
局所製剤
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、ケメリンＣ１５ペプチドの皮膚への送達を促進する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、局所効果（即ち、皮膚に限定的な効果）のためケメリンＣ１５ペプチドの皮膚への送達を促進する。特定の例において、ケメリンＣ１５のペプチドの局所投与は、ケメリンＣ１５ペプチドの全身投与に関連する副作用を減少又は排除する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、全身作用をもたらさない、又は任意の全身作用を十分に減少させる。
【０１２１】
局所製剤は、限定されないが、エアロゾル剤、液体、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液、懸濁液、乳剤、ペースト剤、ゲル剤、粉末剤、膏薬、プラスター、塗料、泡、スティック、遅延放出ナノ粒子、遅延放出微小粒子、バイオ接着剤、パッチ、包帯、及び創傷包帯を含む。幾つかの実施形態において、製剤は、リポソーム、ミセル、及び／又はミクロスフェアを含む。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な製剤は、ヒトの皮膚又は粘膜の表面への使用に適切な任意の担体を含む。
【０１２２】
軟膏剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所軟膏剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所軟膏剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所軟膏剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所軟膏剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１２３】
軟膏剤は、医薬製剤の分野で周知であるように、典型的にワセリン又は他の石油の誘導体をベースとする半固体調製物である。軟膏剤として、組成物は、均一な皮膚適用に適した濃度（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）を有する。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、発汗、過剰な湿気、又は環境条件にかかわらず、皮膚に接触して残るのに十分な粘着性である。使用されるべき特異的な軟膏基剤は、当業者によって認識されるように、最適な薬物送達を提供し、且つ、他の所望の特性、同様に例えば軟化などを提供するものである。他の担体又はビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性であり、安定性であり、非刺激性であり、且つ感作性でなければならない。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９ｔｈ  Ｅｄ．  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９５），  ａｔ  ｐａｇｅｓ  １３９９−１４０４」で説明されるように、軟膏基剤は、例えば、４つのクラス：油脂性基剤；乳化可能な基剤；乳剤性基剤；及び水溶性基剤にグループ分けされる。油性軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得た脂肪、及び石油から得た半固体の炭化水素を含む。乳化可能な軟膏基剤は、吸収性の軟膏基剤としても知られ、水をほとんど又は全く含まず、且つ、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、脱水ラノリン、及び親水ワセリンを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む。幾つかの水溶性軟膏基剤は、分子量を変えるポリエチレングリコールから調製される；更なる情報に関しては、再度、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」を参照。特定の例において、軟膏剤は、体温で柔らかくなる又は溶融する半固形調製物である。特定の例において、軟膏剤は皮膚を再水和し、故に、水分の損失を特徴とする皮膚障害に役立つ。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、軟膏剤はワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約５０％のワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約４５％のカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は蜜ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は約５％の蜜ろうを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド及びワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド及びカプリル酸のカプリントリグリセリドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド及び蜜ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ワセリン、カプリル酸のカプリントリグリセリド、及び蜜ろうを含む。軟膏剤の１つの例において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約５０％のワセリン、約４５％のカプリル酸のトリグリセリド、及び約５％の蜜ろうを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、軟膏剤はブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はＰＥＧを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はＰＥＧ４００を含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００を含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はＳｐａｎ８０を含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０を含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は白ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％の白ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、白ろう、及び白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ブチル化したヒドロキシトルエン、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。軟膏剤の例において、軟膏剤は、軟膏剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約１５％ｗ／ｗのＰＥＧ４００、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７１．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、軟膏剤はジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤はＳｐａｎ８０を含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約２％ｗ／ｗを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は白ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約１０％ｗ／ｗの白ろうを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、軟膏剤は、約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、軟膏剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ブチル化したジメチルイソソルビド、ブチル化したヒドロキシトルエン、Ｓｐａｎ８０、白ろう、及び白色ワセリンを含む。軟膏剤の例において、軟膏剤は、軟膏剤１ｍｇにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１０％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約０．０２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約２％ｗ／ｗのＳｐａｎ８０、約１０％ｗ／ｗの白ろう、及び約７６．９８％ｗ／ｗの白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１３１】
溶液
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所溶液が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所溶液を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所溶液を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所溶液を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１３２】
溶液は、当該技術分野で周知なように、溶存物質を含む均質の液体である。特定の実施形態において、溶液は水又は有機溶媒をベースとする。特定の実施形態において、溶液は、皮膚に局所的に適用されたケメリンＣ１５ペプチドの浸透を増強する追加成分と共にケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドを含む溶液は、滴剤又はスプレーとして、塗布具によって塗布することで、皮膚に局所的に適用される。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。幾つかの実施形態において、溶液は点眼瓶から適用される。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、溶液はイソプロピルミリステートを含む。幾つかの実施形態において、溶液はアルコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液はウンデシレン酸を含む。幾つかの実施形態において、溶液はラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、溶液は、ケメリンＣ１５ペプチド、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。溶液の１つの例において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、溶液はイソプロピルミリステートを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステートを含む。幾つかの実施形態において、溶液はイソプロピルミリステートアルコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約４５％のイソプロピルミリステートアルコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液はウンデシレン酸を含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約５％のウンデシレン酸を含む。幾つかの実施形態において、溶液はラウリル硫酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、溶液は５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、溶液は、ケメリンＣ１５ペプチド、イソプロピルミリステート、アルコール、ウンデシレン酸、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。溶液の別の例において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約４５％のイソプロピルミリステート、約４５％のアルコール、約５％のウンデシレン酸、及び約５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、溶液は、ケメリンＣ１５ペプチド、ＤＭＳＯ、及び水を含む。溶液の別の例において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約５０％のＤＭＳＯ、及び約５０％の水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。
【０１３９】
溶液の別の例において、溶液は、ＤＭＳＯ中の溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、溶液はジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、溶液はトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約２５％ｗ／ｗのトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、溶液はヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液はプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、溶液は、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。溶液の別の例において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ４．５、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。
【０１４２】
溶液の別の例において、溶液は、溶液１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ６．０、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、溶液は、ポンプスプレーボトルから適用される。
【０１４３】
クリーム剤及びローション剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所クリーム剤又はローション剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所クリーム剤又はローション剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所クリーム剤又はローション剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所クリーム剤又はローション剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１４４】
クリーム剤は、当該技術分野で周知なように、粘性液体又は半固体乳剤、水中油型又は油中水型の何れかである。クリーム基剤は水洗い可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、ワセリン、及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールで一般的に構成される。水相は通常、必ずではないが、油相の用量を超え、一般的に湿潤剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は一般的に、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性界面活性剤である。特定の例において、クリーム剤は、水中油型乳剤又は油中水型乳剤の中で分散したケメリンＣ１５ペプチドを含む、半固体の（例えば、柔らかい固体又は濃い液体の）製剤である。本明細書には、特定の実施形態において、ローション剤の形態である、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤が開示される。特定の例において、ローション剤は、流動性の乳剤（例えば、水中油型乳剤又は油中水型乳剤）である。幾つかの実施形態において、ローション剤及び／又はクリーム剤の疎水性成分は、動物（例えば、ラノリン、タラ肝油、及び竜涎香）、植物（例えば、サフラワー油、ヒマシ油、ヤシ油、綿実油、メンヘーデン油、パーム核油、パーム油、落花生油、大豆油、ナタネ油、アマニ油、コメヌカ油、松根油、ゴマ油、又はヒマワリ種子油）、又は石油（例えば、鉱油、又は黄色ワセリン）に由来する。
【０１４５】
特定の例において、ローション剤及びクリーム剤は、皮膚障害に対する「乾燥」効果を有し、故に流体の浸出を特徴とする皮膚障害に役立つ（例えば、障害から染み出た幾つか又は全ての流体は、軟膏剤において混和性である）。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍＬにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍＬにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、クリーム剤は、クリーム剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、ローション剤はジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約２０％ｗ／ｗのトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はメチルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はプロピルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はＥＤＴＡを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はイソプロピルミリステートを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステートを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約５％ｗ／ｗ白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤のｐＨは、トロラミンにより約４．０乃至６．０に調節される。幾つかの実施形態において、ローション剤のｐＨは、トロラミンにより約４．０乃至６．０に調節される。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、ローション剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、及びブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、イソプロピルミリステート、オレイルアルコール、ブチル化したヒドロキシトルエン、及び白色ワセリンを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約３％ｗ／ｗのイソプロピルミリステート、約５％ｗ／ｗのオレイルアルコール、約０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、約５％ｗ／ｗの白色ワセリン、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ６．０、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、ローション剤はセチルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約２％ｗ／ｗのセチルアルコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は軽油を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約５．５％ｗ／ｗの軽油を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はオレイン酸を含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約５％ｗ／ｗのオレイン酸を含む。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、ローション剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｐｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、セチルアルコール、軽油、オレイン酸、ブチル化したヒドロキシトルエンを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５３】
ローション剤の別の例において、ローション剤は、ローション剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１３％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２０％ｗ／ｗのトランスクトール、約１０％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約４％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．３％ｗ／ｗのＣａｒｂｏｐｏｌ  Ｕｌｔｒｅｚ  １０、約０．２％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、約２％ｗ／ｗのセチルアルコール、約５．５％ｗ／ｗの軽油、約５％ｗ／ｗのオレイン酸、０．２％ｗ／ｗのブチル化したヒドロキシトルエン、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ６．０、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５４】
ゲル剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所ゲル剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ゲル剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ゲル剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ゲル剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１５５】
ゲル剤は、半固体、懸濁型系（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ−ｔｙｐｅ  ｓｙｓｔｅｍ）であり、当該技術分野にて周知である。本明細書における使用のためのゲル形成薬剤は、局所半固体剤形に関して医薬品の分野で典型的に使用される任意のゲル化剤であり得る。単相のゲル剤は、典型的に水性である、担体の液体にわたってほぼ均一に分配される有機高分子を含むが、アルコール及び随意に油も含み得る。均一なゲル剤を調製するため、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を加えることができ、又は、ゲル化剤は、研和（ｔｒｉｔｒａｔｉｏｎ）、機械的な混合、又は撹拌、或いはそれらの組み合わせによって分散することができる。ゲル化剤の量は広く異なり、通常、組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％乃至約２．０重量％まで変動する。ゲル形成薬剤も、共重合の原理によって作動する。アルカリ性のｐＨの下で、水の存在下でカルボマーは、架橋結合を受け、ゲルのような構造を形成する。重合度はｐＨに依存する。閾値ｐＨでは、ポリマー等級によって達成された粘性は最大である。特定の例において、ゲル剤は、液体中で分散した大きな有機分子の分散液から成る半固体の（又は半剛性の）系である。特定の例において、ゲル剤は水溶性であり、温水又は食塩水を使用して取り除かれる。特定の例において、ゲル剤は皮膚を再水和し、故に、水分の損失を特徴とする皮膚障害に役立つ。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、ローション剤はジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビドを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約２５％ｗ／ｗのトランスクトールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はメチルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤はプロピルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ローション剤は、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベンを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤はＥＤＴＡを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤はＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１を含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、約０．５％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１を含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤はヒドロキシエチルセルロースを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、約１％ｗ／ｗのヒドロキシエチルセルロースを含む。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びＥＤＴＡを含む。幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、及びＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１５９】
ゲル剤の別の例において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約０．５％ｗ／ｗのＰｅｎｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ６．０、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、ゲル剤は、ケメリンＣ１５ペプチド、ジメチルイソソルビド、トランスクトール、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ＥＤＴＡ、及びヒドロキシエチルセルロースを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１６１】
ゲル剤の別の例において、ゲル剤は、ゲル剤１ｍＬにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチド、約１５％ｗ／ｗのジメチルイソソルビド、約２５％ｗ／ｗのトランスクトール、約１２％ｗ／ｗのヘキシレングリコール、約５％ｗ／ｗのプロピレングリコール、約０．０１５％ｗ／ｗのメチルパラベン、約０．０５％ｗ／ｗのプロピルパラベン、約０．０１％ｗ／ｗのＥＤＴＡ、約１％ｗ／ｗヒドロキシエチルセルロース、２５％のトロラミン  ｑ．ｓ．  ｐＨ６．０、及び１００％までの水を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１６２】
ペースト剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所ペースト剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ペースト剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ペースト剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所ペースト剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１６３】
ペースト剤は、活性薬剤が適切な基剤の中で懸濁される半固体の剤形である。基剤の性質に依存して、ペースト剤は、脂肪ペースト剤と単相水性ゲルから作られるものの間に分けられる。脂肪ペースト剤中の基剤は一般的に、ワセリン又は親水ワセリンなどである。単相水性ゲルから作られたペースト剤は一般的に、基剤としてカルボキシメチルセルロースなどを組み込む。特定の例において、ペースト剤は、少なくとも２０％の固体を含む。特定の例において、ペースト剤は、体温で流れない軟膏剤である。特定の例において、ペースト剤は皮膚を再水和し、故に、水分の損失を特徴とする皮膚障害に役立つ。特定の例において、ペースト剤は、それらが適用される領域にわたる保護コーティングとして機能する。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、溶液は、ペースト剤１グラムにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、ペースト剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、ペースト剤１グラムにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、ペースト剤１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１６５】
プラスター
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所プラスターが開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所プラスターを投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所プラスターを投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所プラスターを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１６６】
プラスターは、直接、又は衣服などの基材に染み込ませた後の何れかで、身体に広げられるペースト混合物（ｐａｓｔｙ  ｍｉｘｔｕｒｅ）で構成される。幾つかの実施形態において、本発明の薬理学的に活性な組成物を含む薬物は、薬用プラスターを作るためにプラスター内で溶解又は分散される。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、プラスターは、プラスター１グラムにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、プラスターは、プラスター１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、プラスターは、プラスター１グラムにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、プラスターは、プラスター１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１６８】
スティック
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所スティックが開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所スティックを投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所スティックを投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所スティックを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１６９】
特定の例において、スティックは体温で融解する固体剤形である。幾つかの実施形態において、スティックは、ワックス、ポリマー、レジン、堅い塊へと融合される乾燥固体、及び／又は融合した結晶を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、止血棒剤（即ち、（１）結晶水を失い、溶解するまで結晶を加熱し、（２）溶解した結晶を型に注いでそれらを硬化することにより調製されるスティック）の形態である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、スティックの形態であり、ここで、スティックはワックス（例えば、ワックスは溶解され、それらがスティック形態で凝固する適切な型に注がれる）を含む。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、スティックの形態であり、ここで、スティックは溶解基剤（即ち、体温で柔らかくなる基剤）を含む。溶解基剤の例は、限定されないが、ワックス、油、ポリマー及びゲルを含む。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、スティックの形態であり、ここで、スティックは湿潤基剤（即ち、水分の追加で活性化される基剤）を含む。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、溶液は、スティック１グラムにつき約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、スティック１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、スティック１グラムにつき約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、スティック１グラムにつき約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１７３】
バイオ接着剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所バイオ接着剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所バイオ接着剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所バイオ接着剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所バイオ接着剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１７４】
バイオ接着剤は、体内組織の表面に付着する調製物である。重合体のバイオ接着剤製剤は、当該技術分野で周知である；例えば、「Ｈｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，  ｉｎ  Ｃｈａｓｉｎ，  Ｍ．  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ，  Ｒ．，  ｅｄｓ．：  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎ．  Ｙ．，  ｐｐ．  １２１−１６１  （１９９０）」；及び米国特許第６，２０１，０６５号を参照。適切な非重合体のバイオ接着剤も当該技術分野で周知であり、特定の脂肪酸エステルを含む（米国特許第６，２２８，３８３号）。
【０１７５】
本明細書には、特定の実施形態において、パッチを介して投与される、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤が開示される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、ポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散される。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるパッチは、ケメリンＣ１５ペプチドの連続送達、パルス送達、又はオンデマンド送達のため構築される。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、バイオ接着剤は、約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、バイオ接着剤は、約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、バイオ接着剤は、約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、バイオ接着剤は、約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１７７】
パッチ、創傷包帯、及び包帯
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含むパッチ、創傷包帯、又は包帯が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含むパッチ、創傷包帯、又は包帯を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含むパッチ、創傷包帯、又は包帯を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含むパッチ、創傷包帯、又は包帯を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１７８】
創傷包帯、パッチ、及び包帯は、限定されないが、ガーゼ、透明フィルム包帯、ヒドロゲル、ウレタンフォーム包帯、親水コロイド、及びアルギン酸塩を含む。特定の例において、創傷包帯は、（１）創傷における水分を維持する、（２）半透性である、（３）半閉塞性である、（４）自己分解のデブリドマンを可能にする、（５）外部汚染物質から保護する、（６）染み出た液体を吸収する、及び／又は（７）創傷の視覚化を可能にする。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、パッチ、創傷包帯、又は包帯は、約０．１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、パッチ、創傷包帯、又は包帯は、約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、パッチ、創傷包帯、又は包帯は、約１−１００ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、パッチ、創傷包帯、又は包帯は、約１−１０ｍｇのケメリンＣ１５ペプチドを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。
【０１８０】
皮膚科学賦形剤
本明細書には、ケメリンＣ１５ペプチド及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、１つ以上の不活性な賦形剤を含み、それは、限定されないが、水、緩衝した水溶液、界面活性剤、揮発性の液体、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、潤滑剤、酸、塩基、塩、油／水乳剤などの乳剤、鉱油及び植物油などの油、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、無菌液、錯化剤、及び崩壊剤を含む。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、スキンケア産業で共通して使用される１つ以上の美容又は医薬の薬剤を含む。そのような薬剤の例は、例えば、その全体において引用により組み込まれる、「ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９７  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２０００」に記載される。そのような薬剤のクラスの例は、限定されないが、次のものを含む：研磨剤、吸収剤、香水などの審美的な成分、色素、染色／着色剤、芳香油、皮膚感覚惹起剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅｓ）、収斂剤など（例えば、チョウジ油、メントール、ショウノウ、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、ウイッチヘーゼル留出物）、抗ざ瘡剤、固化防止剤、消泡剤、抗菌剤（例えば、ヨードプロピルブチルカルバマート）、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、充填剤、キレート剤、化学添加物、化粧用の殺生物剤、変性剤、薬物収斂剤、外用鎮痛薬、塗膜形成要素又は材料、乳白剤、ｐＨ調整剤、噴射剤、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚漂白剤及び皮膚美白剤（例えば、ヒドロキノン、コウジ酸、アスコルビン酸、マグネシウムアスコルビルリン酸塩、アスコルビルグルコサミン）、皮膚保全剤（ｓｋｉｎ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）（例えば、湿潤剤）、皮膚平滑化剤（ｓｋｉｎ  ｓｏｏｔｈｉｎｇ）及び／又は皮膚治癒剤（例えば、パンテノール及びその誘導体、真性アロエ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、及びグリチルリチン酸２カリウム）、皮膚保護薬（例えば、日焼け止め、又は紫外線吸収剤或いは飛散防止剤）、皮膚治療剤、増粘剤、及びビタミン並びにその誘導体。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、１以上のそのような薬剤を含む。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、ゲル化剤（又は増粘剤）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、ゲル化剤の約０．１％乃至約５％、より好ましくは約０．１％乃至約３％、最も好ましくは約０．２５％乃至約２％を更に含む。特定の実施形態において、本明細書に開示される局所製剤の粘度は、約１００乃至約５００，０００ｃＰ、約１００ｃＰ乃至約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰ乃至約１５００ｃＰ、約１０００ｃＰ乃至約３０００ｃＰ、約２０００ｃＰ乃至約８，０００ｃＰ、約４，０００ｃＰ乃至約１０，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ乃至約５０，０００ｃＰの範囲である。
【０１８４】
ゲルの局所製剤の調製に使用される適切なゲル化剤は、限定されないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸）、ケイ酸塩、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、パラフィン、ワセリン、アカシア（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ヒバマタ、ベントナイト、カルボマー、カラギーナン、カルボポール、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セラトニア、ツノマタ、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガティゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、ハチミツ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、アラヤゴム、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ２００−４５００）、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリル酸塩）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリル酸塩）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリル酸塩）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、又はそれらの組み合わせを含む。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、皮膚軟化薬を含む。皮膚軟化薬は、限定されないが、ヒマシ油エステル、ココアバターエステル、サフラワー油エステル、綿実油エステル、コーン油エステル、オリーブ油エステル、タラ肝油エステル、アーモンド油エステル、アボカド油エステル、パーム油エステル、ゴマ油エステル、スクワレンエステル、ｋｉｋｕｉ油エステル、大豆油エステル、アセチル化モノグリセリド、エトキシ化モノステアリン酸グリセリン、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸メチル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチル、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、及びオレイン酸オレイル、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ヒドロキシステアリルアルコール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール、２−オクチルドデカニルアルコール、ラノリン及びラノリン誘導体、蜜ろう、鯨ろう、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、カルナウバろう、カンデリラろう、レシチン、及びコレステロールを含む。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、限定されないが、没食子酸のプロピル、オクチル、及びドデシルのエステル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ、通常はオルソとメタの異性体の混合物として購入される）、緑茶抽出物、尿酸、システイン、ピルバート、ノルジヒドログアイアレチン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル及びアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸の塩、アスコルビルグルコサミン、ビタミンＥ（即ち、ａ−トコフェロールなどのトコフェロール）、ビタミンＥの誘導体（例えば、酢酸トコフェリル）、レチノイン酸などのレチノイド、レチノール、トランスレチノール、シスレチノール、トランスレチノールとシスレチノールの混合物、３−デヒドロレチノール及びビタミンＡの誘導体（例えば、酢酸レチニル、網膜、及びパルミチン酸レチニル（ｔｅｔｉｎｙｌ）としても知られるパルミチン酸レチニル）、クエン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リコピン、アントシアニド（ａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｓ）、バイオフラボノイド（ｂｉｏｆｌａｖｉｎｏｉｄｓ）（例えば、ヘスペリチン、ナリンゲン（ｎａｒｉｎｇｅｎ）、ルチン、及びケルセチン）、超酸化物不均化酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ、ブチル化したヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、インドール−３−カルビノール、ピクノジェノール、メラトニン、スルフォファラン、プレグネノロン、リポ酸、及び４−ヒドロキシ−５−メチル−３［２Ｈ］−フランオンを含む。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、皮膚保護剤を含む。典型的な皮膚保護剤は、限定されないが、日焼け止め、抗ざ瘡添加剤、抗しわ及び抗皮膚萎縮薬剤を含む。皮膚保護剤として適切な日焼け止めは、２−エチルヘキシルｐ−メトキシ桂皮酸塩、２−エチルヘキシルＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸塩、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメチル、サリチル酸オクチル、４，４’−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、３−（４−メチルベンジリデンショウノウ）、アントラニル酸塩（ａｎｔｈａｎｉｌａｔｅｓ）、超微細二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、シリカ、２，４−ジヒドロベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンを有する４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−Ｎ，Ｎ−（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステル、及び４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−Ｎ，Ｎ（２−エチルヘキシル）−メチルアミノ安息香酸エステルを含む。適切な抗ざ瘡薬剤は、サリチル酸；５−サリチル酸オクタノイル；レゾルシノール；レチノイン酸及びその誘導体などのレチノイド；システイン以外の硫黄含有Ｄ及びＬアミノ酸；リポ酸；過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、テトラサイクリン、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’−トリクロロバニリド、アゼライン酸、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシン、及びメクロサイクリン（ｍｅｌｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗生物質及び抗菌薬；フラボノイド；及び硫酸シムノール、デオキシコール酸塩、及びコール酸塩などの胆汁酸塩を含む。抗しわ及び抗皮膚萎縮剤の例は、レチノイン酸及びその誘導体、レチノール、レチニルエステル、サリチル酸及びその誘導体、システイン以外の硫黄含有Ｄ及びＬアミノ酸、アルファヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸及び乳酸）、フィチン酸、リポ酸、及びリゾフォスファチジン酸である。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、浸透性増強基剤又は組成物の他の成分から結果として生じる皮膚刺激又は皮膚損傷の可能性を最小化又は排除する、刺激緩和添加剤を含む。典型的な刺激緩和添加剤は、限定されないが、α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニル・アルコール；グリセリン；サリチル酸及びサリチル酸塩；アスコルビン酸及びアスコルビン酸塩；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性のアミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；ｃｉｓ−シチルベン；カプサイシン；及びクロロキンを含む。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、乳剤に加えられる時の薬剤であり、乳剤が乾燥する時、皮膚に「乾燥感」を与える、乾燥感調節剤を含む。典型的な乾燥感調節剤は、限定されないが、タルク、カオリン、チョーク、酸化亜鉛、シリコーン流体、硫酸バリウムなどの無機塩類、表面処理したシリカ、沈降シリカ、「Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．」から入手可能なエアロゾルなどのヒュームドシリカを含む。別の乾燥感調節剤は、米国特許第６，４８８，９１６号に開示されたタイプのエピクロロヒドリン架橋結合グリセリルデンプンである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、保管後の損傷を防ぐため、即ち、酵母及びカビなどの微生物の増殖を阻害するための抗菌剤を含む。適切な抗菌剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル及びプロピルエステル（即ち、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、ｐｕｒｉｔｅ、過酸化物、過ホウ酸塩、及びそれらの組み合わせから成る群から、典型的に選択される。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、審美的な薬剤を含む。審美的な薬剤の例は、香水、色素、着色剤、芳香油、皮膚感覚惹起剤、及び収斂剤を含む。適切な審美的な薬剤は、チョウジ油、メントール、ショウノウ、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メチル、ビサボロール、ウイッチヘーゼル留出物、及び緑茶抽出物を含む。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、香水を含む。香水は、美学的に満足する芳香を与えることができる芳香剤である。典型的な香水は、芳香油を生成するために単独又は任意の組み合わせで使用することができる、植物学のソース（即ち、バラの花弁、クチナシの花、ジャスミンの花など）から抽出された芳香性材料を含む。幾つかの実施形態において、アルコール抽出物は香水の調合のために調製される。幾つかの例において、香水は合成的に調製した香水である。１つ以上の香水は、約０．００１乃至約５重量パーセント、又は約０．０１乃至約０．５重量パーセントに及ぶ量の日焼け止め組成物に随意に含まれ得る。幾つかの実施形態において、追加の保存剤は、所望される場合に使用され、例えば、特に、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、及び安息香酸などの周知の保存力のある組成物、ジアゾリジニル、尿素、クロルフェネシン、ヨードプロピニル、及びカルバミン酸ブチルを含む。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、界面活性剤を含む。医薬組成物と本明細書で提供される剤形を形成するために使用され得る界面活性剤は、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びそれらの混合物を含む。幾つかの実施形態において、親水性界面活性剤の混合物が利用される。幾つかの実施形態において、親油性界面活性剤の混合物が利用される。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物が利用される。
【０１９４】
特定の実施形態において、界面活性剤は、薬物に対して非反応性であり、薬物、賦形剤、及び投与部位の間の表面張力を十分に減少させる、任意の適切で無毒な化合物である。典型的な界面活性剤は、限定されるものではないが、以下のものを含む：商品名Ｍｅｄｎｉｑｕｅ  ６３２２及びＥｍｅｒｓｏｌ  ６３２１の下で入手可能なオレイン酸（Ｃｏｇｎｉｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，  Ｏｈｉｏ製）；塩化セチルピリジウム（Ａｒｒｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．  Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，  Ｎ．  Ｊ．製）；商品名Ｅｐｉｋｕｒｏｎ  ２００の下で入手可能な大豆レシチン（Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒ  Ｄｅｃａｔｕｒ，  Ｉｌｌ．製）；商品名Ｔｗｅｅｎ２０の下で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，  Ｄｅｌ．製）；商品名Ｔｗｅｅｎ６０の下で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＩＣＩ製）；商品名Ｔｗｅｅｎ８０の下で入手可能なポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（ＩＣＩ製）；商品名Ｂｒｉｊ  ７６の下で入手可能なポリオキシエチレン（１０）ステアリルエーテル（ＩＣＩ製）；商品名Ｂｒｉｊ  ９２の下で入手可能なポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル（ＩＣＩ製）；商品名Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０Ｒ１の下で入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−エチレンジアミンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ製）；商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−９２、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−１２１、及びＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８の下で入手可能なポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ＢＡＳＦ製）；商品名Ａｌｋａｓｕｒｆ  ＣＯ−４０の下で入手可能なヒマシ油エトキシラート（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｏｎｔａｒｉｏ，  Ｃａｎａｄａ製）；及びそれらの混合物を含む。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、適切な親水性界面活性剤は少なくとも１０のＨＬＢ値を有し、一方で適切な親油性界面活性剤は約１０の又は約１０未満のＨＬＢ値を有する。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるために使用される経験的なパラメーターは、親水−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親油性又は疎水性であり、油の中でより大きな可溶性を有し、一方でより高いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水溶液中でより大きな可溶性を有する。親水性界面活性剤は一般的に、ＨＬＢ尺度が一般的に適用可能でない陰イオン、陽イオン、又は両性イオンの化合物と同様に、約１０より大きなＨＬＢ値を有する化合物であると考えられる。同様に、親油性（即ち、疎水性）の界面活性剤は、約１０に等しい又は約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物である。界面活性剤のＨＬＢ値は、産業上、製薬用、及び化粧用の乳剤の処方を可能にするために一般的に使用される規準である。
【０１９６】
提供される局所製剤に使用される親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性の何れかである。適切なイオン性界面活性剤は、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化したレシチン；リソレシチン及び水素化したリソレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチラート；モノ−及びジ−グリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化の酒石酸エステル；スクシニル化したモノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含む。
【０１９７】
典型的なイオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルラクチラート；モノ−及びジ−グリセリドのモノアセチル化及びジアセチル化の酒石酸エステル；スクシニル化したモノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；及びそれらの混合物を含む。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、イオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾフォスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ  ｅｓｔｅｒ）、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化したモノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレナート、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及びそれらの塩並びに混合物の、イオン化した形態である。
【０１９９】
典型的な親水性の非イオン性界面活性剤は、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴルグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセリン脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールから成る群の少なくとも１つのメンバーを有する、ポリオールの親水性のエステル交換反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、及びアナログ；ポリオキシエチル化したビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びそれらの混合物；トリグリセリド、植物油、及び硬化植物油から成る群の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル及び親水性のエステル交換反応の生成物を含む。幾つかの実施形態において、ポリオールは、グリセリン、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカライドである。
【０２００】
他の典型的な親水性の非イオン性界面活性剤は、限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−１２ラウリン酸塩、ＰＥＧ−２０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３２ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸塩、ＰＥＧ−１２オレイン酸塩、ＰＥＧ−１５オレイン酸塩、ＰＥＧ−２０オレイン酸塩、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸塩、ＰＥＧ−３２オレイン酸塩、ＰＥＧ−２００オレイン酸塩、ＰＥＧ−４００オレイン酸塩、ＰＥＧ−１５ステアリン酸塩、ＰＥＧ−３２ジステアリン酸塩、ＰＥＧ−４０ステアリン酸塩、ＰＥＧ−１００ステアリン酸塩、ＰＥＧ−２０ジラウリン酸塩、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸塩、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグルセリル−１０ラウリン酸塩、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸塩、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレイン酸塩、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００コハク酸塩、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグルセリル−１０オレイン酸塩、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロクサマーを含む。
【０２０１】
典型的な適切な親油性の非イオン性界面活性剤は、限定されないが、脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−及びジ−グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールから成る群の少なくとも１つのメンバーを有する、ポリオールの親水性のエステル交換反応生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；及びそれらの混合物を含む。この群の中で、親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びその混合物を含むか、又は、植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドから成る群の少なくとも１つのメンバーを有するポリオールの疎水性エステル交換反応生成物である。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、界面活性剤は、その使用が他に相容れない場合、本明細書で提供される任意の製剤において使用される。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、製剤の総重量に基づき、約０．０００１乃至１重量％、特に、約０．００１乃至０．１重量％の量にある。幾つかの実施形態において、界面活性剤のない使用、又は界面活性剤の制限のある分類の使用が望ましい。幾つかの実施形態において、提供される局所製剤は、界面活性剤を全く又はほとんど含まず、即ち、界面活性剤のおよそ０．０００１％未満を含み得る。これは、特に上記のようなクロモン（ｃｒｏｍｏｎｅ）を使用する場合である。他の適切な界面活性剤／乳化剤は、当業者に既知であり、「ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｖｏｌ．  ２，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９７）」に記録される。
【０２０３】
他の典型的な適切な水性のビヒクルは、限定されないが、リンガー溶液及び等張食塩水を含む。幾つかの実施形態において、水性懸濁液は、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びトラガカントゴムなどの懸濁化剤、並びにレシチンなどの湿潤剤を含む。水性懸濁液に適切な保存剤は、エチル及びｎ−ｐ−オキシ安息香酸プロピルを含む。
【０２０４】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る典型的なキレート剤は、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ２ナトリウム、エデト酸カルシウム２ナトリウム、ＥＤＴＡ３ナトリウム、アルブミン、トランスフェリン、デスフェロキサミン、ｄｅｓｆｅｒａｌ、メシル酸デスフェロキサミン、ＥＤＴＡ四ナトリウム及びＥＤＴＡ２カリウム、メタ珪酸ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ＥＤＴＡ又はその塩などのキレート剤の約０．１％Ｗ／Ｖまでが、本発明の製剤に加えられる。
【０２０５】
本明細書で提供される医薬組成物及び剤形を形成するために使用され得る典型的な保存剤は、限定されないが、ｐｕｒｉｔｅ、過酸化物、過ホウ酸塩、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウムを含むアルコニウム（ａｌｋｏｎｉｕｍ）塩化物、メチルパラベン、エチルパラベン、及びプロピルパラベンを含む。他の実施形態において、本発明の組成物に適切な保存剤は：塩化ベンザルコニウム、ｐｕｒｉｔｅ、過酸化物、過ホウ酸塩、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ、又は当業者に既知の他の薬剤を含む。本発明の幾つかの実施形態において、そのような保存剤は、０．００４％乃至０．０２％Ｗ／Ｖのレベルで利用される。
【０２０６】
提供される医薬組成物と剤形を形成するために使用され得る典型的な潤滑剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、又はそれらの混合物を含む。
【０２０７】
提供される医薬組成物と剤形を形成するために使用され得る典型的な増粘剤は、限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソデシルネオペンタノアート、スクワレン、鉱油、Ｃ１２−Ｃ１５安息香酸塩、及び水素化したポリイソブテンを含む。幾つかの実施形態において、非イオン性の増粘剤などの最終生成物の他の化合物を崩壊しない薬剤が望ましい。追加の増粘剤の選択は、当業者の当該技術内で十分である。
【０２０８】
本明細書に開示される製薬の局所製剤は、任意の適切な方法で処方される。任意の適切な技術、担体、及び／又は賦形剤は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドとの使用のために熟考される。本明細書に記載される製薬の局所製剤の概要に関しては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）」；  「Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５」；  「Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０」；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）」を参照し、それらはそのような開示のため引用により本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
局所浸透促進剤
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される局所製剤は、局所浸透促進剤を含む。薬物の皮膚への局所的な送達は、多くの利点を提供している。患者にとって、それは快適で、便利で、非侵襲性である。経口処置においておそらく遭遇する、吸収及び代謝の可変率が回避され、他の固有の不便（例えば、消化管刺激症状、幾つかの例においては食物と共に、又は、他の例において食物無しでの投与を必要とする）が排除される。そのような局所的な処置は、随伴し得る高い全身性の薬物濃度及び起こり得る悪影響の発生、即ち、他の生物過程におけるサイトカイン放出又はＮＦ−κＢ活性の阻害を回避する。
【０２１０】
しかし、薬物の皮膚への局所送達は共通して困難なものである。皮膚は構造上複雑であり、比較的厚い膜である。環境から、無傷の皮膚へと、及びその皮膚を通って移動する分子は、その表面上の角質層及び任意の物質に最初に浸透しなければならない。角質層は、密であり、高度にケラチン状にされた細胞から成る、身体の大半にわたっておよそ１０−１５マイクロメートルの厚みの層である。これら細胞内の高度の角質化、同様にそれらの密なパッキングは、ほとんどの場合、薬物浸透に対する十分に不浸透性の障壁の生成の一番の要因であると考えられる。多くの薬剤による、皮膚を通る浸透の比率は、皮膚の透過性を増強する幾つかの手段を使用しない場合、極端に低い。多くの炎症性皮膚病の角質層が普通の肌のものより通常は厚いため、局所薬物の皮膚の影響を受けた領域への浸透は、達成するのが特に難しい。
【０２１１】
薬物が皮膚に浸透する程度及び比率を増加させる、様々な方法が取られ、その各々は、化学的浸透促進剤又は物理的浸透促進剤のいずれかの使用を含む。皮膚浸透の物理的な増強は、例えば、電気泳動法など電気泳動技術を含む。物理的浸透促進剤として超音波（又は「音波泳動法」）の使用も研究された。化学的浸透促進剤は、より一般的に使用される。これらは、角質層の透過性を増加させ、且つそれにより皮膚を通る薬物の浸透の増強を提供するために、薬物と共に（又は、幾つかの場合において、薬物投与の前に）局所投与される化合物である。理想的に、そのような化学的浸透促進剤（又は、化合物が本明細書において称されるように、「浸透増強剤」）は、無害であり、角質層を経て薬物の拡散を促進する役目を果たすだけの化合物である。
【０２１２】
皮膚の透過性を増強するための様々な化合物は当該技術分野において既知であり、関連するテキスト及び文献に記載される。皮膚浸透性を増強するために使用される化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びデシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）などのスルホキシド；ジエチレングリコールモノエチルエーテル（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ．ＲＴＭとして商業上入手可能）及びジエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル；ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物、塩化ベンザルコニウム、ポロクサマー（２３１、１８２、１８４）、Ｔｗｅｅｎ（２０、４０、６０、８０）、及びレシチン（米国特許第４，７８３，４５０号）などの界面活性剤；１−置換したアザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン（ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ）−２−オン（Ｎｅｌｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，  Ｉｒｖｉｎｅ，  Ｃａｌｉｆ．の商標Ａｚｏｎｅ．ＲＴＭの下で入手可能；米国特許第３，９８９，８１６号、第４，３１６，８９３号、第４，４０５，６１６号、及び第４，５５７，９３４号を参照）；エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール；ラウリン酸、オレイン酸、及び吉草酸などの脂肪酸；イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミチン酸塩、プロピオン酸メチル、及びオレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル；プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールモノラウリン酸塩などのポリオール及びそのエステル（ＰＥＧＭＬ；例えば、米国特許第４，５６８，３４３号を参照）；アミド、及び、尿素、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンなどの他の窒素化合物；テルペン；アルカノン；及び有機酸、特にサリチル酸並びにサリチル酸塩、クエン酸、及びコハク酸を含む。書籍「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ  （Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｉｔｏｒｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９５）  」は、多くの化学的及び物理的な増強剤に関する分野及び更なる背景的事項の優れた概要を提供する。
【０２１３】
ＮａＯＨなどの強塩基は、皮膚を傷つけるため、浸透増強剤として適切ではなかったと長く考えられた。様々な薬物の皮膚透過性は、皮膚に接触する製剤又はパッチにおいて、塩基又は塩基性溶液に皮膚をさらすことにより皮膚を傷つけることなく増強され得ることが、現在発見された。皮膚上の溶液の所望のｐＨは、様々な塩基又は塩基濃度を使用して得ることができる。従って、ｐＨは、皮膚損傷を引き起こさないほど十分に低くあるが、様々な活性薬剤に対する皮膚透過性を増強するほど十分に高くあるように選択される。そのため、任意のパッチ又は製剤における塩基の量は、体表面を介する薬物の流入を増加させ、一方で皮膚損傷のあらゆる可能性を最小化するように、最適化されることが重要である。幾つかの実施形態において、これは、本発明の製剤又は薬物送達システムに接する体表面でのｐＨが、およそｐＨ８．０乃至約ｐＨ１３．０、約ｐＨ８．０乃至約ｐＨ１１．５、約ｐＨ８．５乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ８．５乃至ｐＨ１０．５の範囲にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ９．５乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ１０．０乃至約ｐＨ１１．５の範囲にある。
【０２１４】
１つの実施形態において、皮膚表面のｐＨは、主要な設計考察であり、即ち、組成物又はシステムは、皮膚表面で所望のｐＨを提供するように設計される。特定の例において、無水製剤及び経皮システムは測定可能なｐＨを有さず、前記製剤又はシステムは、皮膚表面で標的ｐＨを提供するように設計される。体表面の水分は、製剤又はシステムへと移動し、塩基を溶解し、故に、溶液に塩基を放出し、その後体表面で所望の標的ｐＨを提供する。特定の例において、親水性組成物が望ましい。加えて、水性製剤を使用する場合、製剤のｐＨは、特定の例において、皮膚に適用された後で経時的に変化する。例えば、ゲル剤、溶液、軟膏剤などは、特定の例において、体表面に適用された後に水分の純損失を経験し、即ち、失われた水の量は、体表面から受けた水の量より大きい。その場合、特定の例における製剤のｐＨは、製造された時、そのｐＨとは異なる。幾つかの実施形態において、この問題は、体表面で標的ｐＨを提供するために水性製剤を設計することにより、容易に改善される。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、送達システム内に含まれる製剤又は薬物組成物のｐＨは、およそｐＨ８．０乃至約ｐＨ１３．０、約ｐＨ８．０乃至約ｐＨ１１．５、約ｐＨ８．５乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ８．５乃至ｐＨ１０．５の範囲にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ９．５乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ１０．０乃至約ｐＨ１１．５の範囲にある。本発明の１つの実施形態において、製剤のｐＨは、体表面でのｐＨよりも高い。例えば、水性製剤が使用される場合、体表面の水分は、製剤を希釈することができ、故に、体表面の異なるｐＨを提供し、典型的に製剤自体のｐＨよりも低い。
【０２１６】
１つの実施形態において、体表面は、皮膚表面に高いｐＨを提供するのに十分な時間、塩基又は塩基性溶液にさらされ、故に、皮膚又は粘膜内に薬物が通り抜けるチャンネルを作る。薬物流入は溶液の強度及び曝露の期間に比例することが予想される。しかし、薬物流入の最大化と皮膚損傷の最小化の平衡を保つことが望ましい。これは、多くの方法で行うことができる。例えば、幾つかの実施形態において、皮膚損傷は、８．０乃至１３．０の範囲内の低いｐＨを選択することにより、より短い期間に製剤又はシステムに皮膚をさらすことにより、又は少なくとも１つの刺激を緩和する添加剤を含むことにより、最小化される。代替的に、患者は、各々の後の投与による適用の位置を変更するように助言され得る。
【０２１７】
特定の量が以下に示される一方で、本明細書に記載される無機塩基及び有機塩基の全てに関して、任意のそのような塩基の最適な量は、塩基及びその分子量の強度又は弱さ、及び投与されている活性薬剤におけるイオン化の部位の数など他の因子、並びに製剤又はパッチの中に任意の酸性種が存在するかどうかに依存することが、理解される。体表面への損傷の可能性が排除され、又は少なくとも十分に最小化される一方で、増強の程度が最適化されるように、当業者は、任意の特定の塩基に関する最適量を容易に決定できる。
【０２１８】
典型的な無機塩基は、無機水酸化物、無機酸化物、弱酸の無機塩類、及びそれらの組み合わせである。幾つかの無機塩基は、その水溶液が高いｐＨを有し、且つ、食物又は医薬品添加物として許容可能なものである。そのような無機塩基の例は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、Ｃａ（ＯＨ）２、酢酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、メタ硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、及びリン酸アンモニウム、並びにそれらの組み合わせを含む。
【０２１９】
無機水酸化物は、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、及びアルカリ土類金属水酸化物、並びにそれらの混合物を含む。幾つかの無機水酸化物は、水酸化アンモニウム；水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの単価のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムなどの二価のアルカリ土類金属水酸化物；及びそれらの組み合わせを含む。
【０２２０】
本発明の組成物及びシステムに含まれる無機水酸化物の量は典型的に、局所適用された製剤、又は薬物送達システムの薬物リザーバー、又はパッチの約０．３−７．０Ｗ／Ｖ％、約０．５−４．０Ｗ／Ｖ％、約０．５−３．０Ｗ／Ｖ％、又は約０．７５−２．０Ｗ／Ｖ％を表わす。
【０２２１】
無機酸化物は例えば、酸化マグネシウム、酸化カルシウムなどを含む。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物及びシステムに含まれる無機酸化物の量は、無機水酸化物に関して上述された数より十分に高い。幾つかの例において、それは２０ｗｔ％ほどの高さであり、幾つかの場合においては２５ｗｔ％以上の高さであるが、一般的には約２乃至２０ｗｔ％の範囲にある。幾つかの実施形態において、これらの量は、任意の塩基により中和可能な種の存在を考慮に入れるため、調整される。
【０２２３】
弱酸の無機塩類は、リン酸アンモニウム（二塩基性）；酢酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、メタ硼酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（三塩基性）、リン酸ナトリウム（二塩基性）、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム（二塩基性）、リン酸カリウム（三塩基性）などの弱酸のアルカリ金属塩；リン酸マグネシウム及びリン酸カルシウムなどの弱酸のアルカリ土類金属塩；及びそれらの組み合わせを含む。
【０２２４】
本発明における使用に適した有機塩基は、アミノ基、アミド基、オキシム、シアノ基、芳香族又は非芳香族の窒素含有ヘテロ環、尿素基、及びそれらの組み合わせを有する化合物である。より具体的に、適切な有機塩基の例は窒素含有塩基であり、それは、限定されないが、第一アミン、第二アミン、第三アミン、アミジン、グアニジン、ヒドロキシルアミン、シアノグアニジン、シアノアミジン、オキシム、シアノ（−−ＣＮ）含有基、芳香族及び非芳香族の窒素含有ヘテロ環、尿素、及びそれらの混合物を含む。幾つかの実施形態において、有機塩基は、第一アミン、第二アミン、第三アミン、芳香族及び非芳香族の窒素含有ヘテロ環、及びそれらの混合物である。
【０２２５】
本明細書における全ての浸透増強塩基に関して、任意の特定の薬剤の最適量は、塩基の強度又は弱さ、塩基の分子量、及び、投与される薬物中のイオン化の部位の数並びに製剤又はパッチ中の任意の他の酸性種などの他の要因に依存する。当業者は、製剤が、約ｐＨ７．５乃至約ｐＨ１３．０、約ｐＨ８．０乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ８．５乃至約ｐＨ１０．５の範囲で、製剤の適用後、皮膚表面でｐＨを提供するのに効果的であることを確実にすることにより、任意の特定の薬剤に関する最適量を容易に決定することができる。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ９．５乃至約ｐＨ１１．５、又は約ｐＨ１０．０乃至約ｐＨ１１．５の範囲にある。これは次に、処置の程度が最大化にされ、一方で体表面への損傷の可能性が排除され、又は少なくとも十分に最小化されることを確実にする。
【０２２６】
鼻腔内投与の場合において、そのような溶液又は懸濁液は、幾つかの実施形態において、例えば約ｐＨ４．０乃至約ｐＨ７．４又は約ｐＨ６．０乃至約ｐＨ７．０に及ぶほぼ同じｐＨの鼻汁に対して等張である。バッファは生理学的に適合性をもち、単なる一例としてリン酸緩衝液を含む。例えば、代表的な鼻充血抑制薬は、約６．２のｐＨに緩衝されていると記載される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．  Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，  ｐａｇｅ  １４４５  （１９８０））。当業者は、鼻及び／又は上部呼吸器の投与用の無害の水溶液に関して、適切な塩の含有量及びｐＨを容易に決定できる。鼻腔内投与に適切な製剤の一例は、約０．１％Ｗ／ＶのＥＤＴＡまで、及び随意に約０．４％ｗ／ｗのメチルパラベン並びに約０．０２％ｗ／ｗのプロピルパラベンまでの、約１％Ｗ／ＶのＬＦＡ−１アンタゴニストを含む、一塩基のリン酸ナトリウムにより約６．０乃至約８．０のｐＨに緩衝される水溶液である。
【０２２７】
追加の浸透促進剤は、局所用薬物送達の当業者に既知であり、及び／又は、関連するテキスト及び文献に記載される。例えば、「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，  Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．  （ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  １９９５）」を参照。
【０２２８】
本明細書には、特定の実施形態において、浸透促進剤を含む、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤が開示される。浸透促進剤は、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ラウレス−９、硫酸ドデシルナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル（ＰＬＥ）、Ｔｗｅｅｎ８０、ノニルフェノキシポリエチレン（ＮＰ−ＰＯＥ）、ポリソルベート、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウム、オレイン酸、カプリル酸、モノグリセリド及びジグリセリド、ラウリン酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸塩、ＤＭＳＯ、デシルメチルスルホキシド、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロパンジオール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５の局所製剤は浸透促進剤を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５の局所製剤は浸透促進剤を含まない。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５の局所製剤はＤＭＳＯを含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５の局所製剤はＤＭＳＯを含まない。
【０２２９】
併用療法
幾つかの実施形態において、局所製剤は、ケメリンＣ１５ペプチドに加えて少なくとも１つの追加の治療剤を含む。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、血管内皮細胞増殖因子阻害剤、抗ウイルス剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫調節物質である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤はコルチコステロイドである。幾つかの実施形態において、コルチコステロイドは局所用のコルチコステロイドである。ケメリンＣ１５ペプチドとの使用のための薬剤は、本明細書における併用療法のセクションにおいて更に記載される。
【０２３０】
投与及び投与量
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。
【０２３１】
局所性投与の利点は、低い全身バイオアベイラビリティのために、罹患組織への治療剤の直接の局所送達及び最小の全身性副作用を含む。例えば、幾つかの実施形態において、本明細書で提供される局所製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜に直接投与される。本明細書で提供される局所送達の方法は、製剤の局所的な投与に特に十分に適している。適切な製剤及び追加の担体は、本明細書において議論され、加えて、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  “Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”  （２０．ｓｕｐ．ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  Ｍｄ．）」に記載され、この文献の教示はその全体において引用により本明細書に組み込まれる。
【０２３２】
本発明に従う治療上の組成物の１つの利点は、局所適用が、様々な皮膚疾病を処置又は予防するのに特に都合が良いということである。幾つかの実施形態において、治療上の組成物は、対象の部位に直接、非侵襲的に適用される。局所投与により都合よく対処される他の障害は、鼻の通路、目、及び口腔のアレルギー性疾患を含む。幾つかの実施形態において、提供されるケメリンＣ１５ペプチドは、全身で吸収される薬物が速く取り除かれるような、急速な全身性クリアランスを有する。
【０２３３】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所濃度は、全身濃度の約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、又は１００倍より大きい。別の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所濃度は、全身濃度の１００倍より大きい。別の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所濃度は、全身濃度の１０００倍より大きい。１つの実施形態において、局所濃度は、同じ時点の全身濃度の約１０，０００倍以上である。幾つかの実施形態において、治療剤の濃度は、当該技術分野における任意の既知の方法（例えば、ＥＬＩＳＡ及び／又はＬＣＭＳ／ＭＳ）を使用して測定される。
【０２３４】
特定の例において、選択された薬学的に活性な組成物の送達の方法は、炎症性又は免疫関連性の疾病又はその症状により影響を受けた体表面積への、本発明の製剤の適用を含む。提供される方法の実施形態において、製剤は、皮膚、目、口、鼻、膣粘膜、又は肛門の粘膜に局所的に適用される。幾つかの実施形態において、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、プラスター、又はローション剤は、皮膚の影響を受けた領域に広げられ、穏やかにすり込まれる。幾つかの実施形態において、重合体又は他の生物結合製剤は、皮膚の影響を受けた領域に広げられる又は軽く塗り付けられる。幾つかの実施形態において、溶液は同じ方法で適用されるが、より典型的には、点滴器、スプレー、綿棒等により適用され、皮膚の影響を受けた領域に注意深く適用される。幾つかの実施形態において、ワセリンは、処置中に起こり得る刺激作用から保護するために皮膚の影響を受けた領域の周りの皮膚に広げられる。
【０２３５】
幾つかの実施形態において、局所送達は、薬剤の皮膚組織への直接の送達を促進する送達デバイス、例えば、マイクロニードル注射装置、又は、皮膚の被膜で構成される送達デバイスの使用により達成され、それにより、薬剤は、被膜の付着性により長時間、影響を受けた皮膚と被膜の間で保持される。
【０２３６】
薬注
本明細書には、特定の実施形態において、予防的及び／又は治療的な処置のために投与される、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤が開示される。特定の例において、この用途に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重篤度及び経過、以前の治療、個体の健康状態及び薬物への反応、並びに処置する医師の判断に依存するであろう。
【０２３７】
組成物は、ケメリンＣ１５ペプチドの有効量の送達をもたらす、薬物動態特性により送達される。薬物の実際の効果的な量は、利用されている特定の薬物又はその組み合わせ、処方される特定の組成物、投与の形態、患者の年齢、体重、状態、及び処置される症状又は疾病の重症度に従って変わり得る。特定の患者に対する投与量は、従来の考察（例えば、適切な従来の薬理学的プロトコルによる）を使用して、当業者により決定され得る。投与に関して熟考された薬物の合計の一日量、及び結果的に、それぞれの組成物における薬の重量による濃度は、広く変わり得るが、通常の従事者の典型的な技術内にある。
【０２３８】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、局所の治療上効果的な濃度が達成されるように送達される。例えば、幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、インビトロの用量設定試験において少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、炎症に関連した細胞過程を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、インビトロの用量設定試験において少なくとも約５０％、炎症に関連した細胞過程を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。例えば、幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、炎症に関連した細胞過程を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約５０％、炎症に関連した細胞過程を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、例えば、ケメリンＣ１５ペプチドの追加前、追加中、又は追加後に、細胞をＩＦＮγ及び／又はＬＰＳと接触させるなどにより、刺激される。
【０２３９】
幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約５０％、１以上の炎症性サイトカインの分泌を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、例えば、細胞をＩＦＮγ及び／又はＬＰＳと接触させるなどにより、刺激される。幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、例えば、ケメリンＣ１５ペプチドの追加前、追加中、又は追加後に、細胞をＩＦＮγ及び／又はＬＰＳと接触させるなどにより、刺激される。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１以上の炎症性サイトカインの転写を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、マクロファージ又は樹状細胞などのインビトロの抗原提示細胞において少なくとも約５０％、１以上の炎症性サイトカインの転写を阻害するのに十分なケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、抗原提示細胞は、例えば、ケメリンＣ１５ペプチドの追加前、追加中、又は追加後に、細胞をＩＦＮγ及び／又はＬＰＳと接触させるなどにより、刺激される。幾つかの実施形態において、炎症性サイトカインは、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、又はＲＡＮＴＥＳである。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、約０．１ｐＭ−１００ｎＭより大きいケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、約１ｐＭ−１０ｎＭより大きいケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、約１ｐＭ−１ｎＭより大きいケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、約１−１００ｐＭより大きいケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、局所の治療上効果的な濃度は、約１ｐＭ−１０ｐＭより大きいケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度により達成される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後の約１−１２時間以内に、約１ｎＭより大きな局部組織濃度を達成する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後の約１−１２時間以内に、約１０ｐＭより大きな局部組織濃度を達成する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後の約１−１２時間以内に、約１０ｐＭより大きな局部組織濃度を達成する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後の約１−１２時間以内に、約１ｐＭより大きな局部組織濃度を達成する。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所の治療上効果的な濃度は、低い全身性のレベルを維持しながら達成される。例えば、幾つかの実施形態において、約１ｐＭ−１０ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。例えば、幾つかの実施形態において、約１ｐＭ−１ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。例えば、幾つかの実施形態において、約１−１００ｐＭの局所の治療上効果的な濃度は、１−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。
【０２４３】
例えば、幾つかの実施形態において、約１ｐＭ−１０ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。例えば、幾つかの実施形態において、約１ｐＭ−１ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。例えば、幾つかの実施形態において、約１−１００ｐＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０−１００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。
【０２４４】
他の実施形態において、約１ｐＭ−１０ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。他の実施形態において、約１ｐＭ−１０ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。他の実施形態において、約１ｐＭ−１ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。他の実施形態において、約１ｐＭ−１ｎＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。他の実施形態において、約１−１００ｐＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０００ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。他の実施形態において、約１−１００ｐＭの局所の治療上効果的な濃度は、１０ｐＭ未満の全身性の薬剤濃度を維持しながら達成される。
【０２４５】
幾つかの実施形態において、ペプチドの全身性の濃度は、例えばＥＬＩＳＡ及び／又はＬＣＭＳ／ＭＳなどの、当該技術分野で既知の及び上述に開示される様々な方法の何れかを使用して、血漿濃度によって測定される。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの効果的な量は、１平方インチ当たり約０．０１−１００ミリグラムの用量である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの効果的な量は、１平方インチ当たり約０．０１−１０ミリグラムの用量である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの効果的な量は、１平方インチ当たり約０．１−１００ミリグラムの用量である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの効果的な量は、１平方インチ当たり約０．１−１０ミリグラムの用量である。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、投薬レジメンは、影響を受けた領域の大きさ、皮膚病の重症度、及び処置に対する炎症性皮膚疾患の反応性などの、容易に決定される多くの要因に依存するが、通常１日当たり１以上の用量であり、処置の方針は、数日から数か月まで、或いは、治療が影響される、又は、炎症性皮膚疾患の大きさ及び／又は重症度における重大な低下が達成されるまで、続く。幾つかの実施形態において、別の投薬レジメンは、炎症性皮膚疾患を回復する又はその大きさ及び／又は重症度を著しく減らし、その後、皮膚病の緩解又は回帰を防ぐケメリンＣ１５ペプチドを皮膚病の部位に投薬するための、全身性の生物学的薬剤及び／又は強力な局所薬剤の使用を好む。全身循環から急速に取り除かれるケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤の局所投与は、大面積に影響を及ぼす炎症性疾患の患者に対する特定の利益を有する。幾つかの実施形態において、患者は、薬物への全身暴露のために、重大な免疫抑制及び副作用の危険無しで、大面積を処置することができる。当業者は、最適な投与量、投薬方法、及び反復率を容易に決定できる。一般に、製剤は１日に１乃至４回適用されることが熟考される。皮膚用パッチにより、デバイスは一般的に、薬物送達期間、典型的に８乃至７２時間の範囲を通じて体表面上で適所に維持され、必要に応じて交換される。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、少なくとも平均で約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９０％より多く、免疫関連性又は炎症性の疾患或いは障害の症状を減少させる、又は、免疫関連性又は炎症性の疾患或いは障害の症状をほぼ除去する治療効果を及ぼすのに十分な量で存在する。多くの炎症性疾患に関して、治療効果（例えば、乾癬に関するＰＡＳＩ及び／又はＰＧＡスコア、及び湿疹に関するＥＡＳＩスコア）の臨床的評価がうまく認識される。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、一回量で投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの１回量は、急性疾病の処置のために投与される。幾つかの実施形態において、投与されるケメリンＣ１５ペプチドの１回量は、それが急性疾病の処置のための追加の治療剤と共に共同投与される場合に、使用される。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤（それ自体で、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた）は、複数回用量で投与される。幾つかの実施形態において、薬注は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又は１０回より多くである。幾つかの実施形態において、薬注は、１年に約１回、１年に２回、６か月ごと、４か月ごと、３か月ごと、６０日ごと、月に１回、２週に１回、週に１回、又は１日おきに１回である。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤及び別の治療剤は、１日当たり約１回乃至１日当たり約１０回で共に投与される。別の実施形態において、追加の治療剤は、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤の投与と同時に、前に、又はその後に投与される。別の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤及び別の治療剤の投与は、約７日未満の間、継続する。また別の実施形態において、共同投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２か月、６か月、又は１年間より多くの間、継続する。幾つかの場合において、共同投与された薬注は、必要とされる限り、例えば、慢性炎症用薬注の間、維持される。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、１日に１回投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、１日に２回投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、１日に３回投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、任意の回数で投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、朝に投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、その日の内に投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、午後に投与される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局所製剤は、夜に投与される。
【０２５３】
本発明の別の態様において、ケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度は、長期間、治療上効果的なレベルに維持される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドの局部組織濃度は、特定の時間又は投薬の間、治療上効果的なレベルに維持される。幾つかの例において、局所投与のため選択されたケメリンＣ１５ペプチドは、１日に複数回の用量を投与することなく被験体が治療効果達成するように、長期間、局所の治療上効果的なレベルを維持する。
【０２５４】
幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間、約１−１０００ｐＭより多くの局部組織濃度を有する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間、約１−１００ｐＭより多くの局部組織濃度を有する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間、約１−１００ｐＭより多くの局部組織濃度を有する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間、約１０−１００ｐＭより多くの局部組織濃度を有する。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、被験体への投与後少なくとも約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、又は約２４時間、約１−１０ｐＭより多くの局部組織濃度を有する。
【０２５５】
幾つかの実施形態において、局所製剤の投与は、疾患又は障害を処置するのに必要な限り、継続する。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、又は２８日より多くの間、投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、又は１日未満の間、投与される。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、例えば慢性炎症の処置のため、継続的に慢性的に投与される。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、皮膚障害が改善しない場合、本明細書に開示される局所製剤は、慢性的に（即ち、個体の生命期間中を含む長期間の間）投与される。幾つかの実施形態において、皮膚障害が改善する場合、本明細書に開示される局所製剤は連続的に与えられる。幾つかの実施形態において、投与される活性薬剤の用量は、特定の期間、一時的に減らしたり、又は一時的に中止される（即ち、休薬期間）。幾つかの実施形態において、休薬期間は、間の整数を全て含んで、２日と１年の間続く。幾つかの実施形態において、休薬期間中の用量減少は、間の整数を全て含んで、約１０％から約１００％までである。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、皮膚障害が改善する場合、本明細書に開示される局所製剤は維持量として投与される。幾つかの実施形態において、皮膚障害が改善する場合、本明細書に開示される局所製剤は、減少した頻度又は減少した用量で投与される。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される局所製剤は、ケメリンＣ１５ペプチドの制御放出のため処方される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、１５分、３０分、１時間、４時間、６時間、１２時間、１８時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、１８日、２１日、２５日、３０日、４５日、２ヶ月、３ヵ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、又は１年にわたって放出される。
【０２５９】
併用療法
本明細書には、特定の実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドが開示される。本明細書には更に、ケメリンＣ１５ペプチド及び随意に薬学的に許容可能な賦形剤を含む局所製剤が開示される。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性皮膚障害を処置する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書には更に、必要とする個体の炎症性サイトカイン又はケモカインの活性を阻害する方法が開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。本明細書にはまた、特定の実施形態において、必要とする個体における炎症性サイトカインの核転位又はＮＦκＢ媒介性遺伝子転写を阻害する方法も開示され、該方法は、本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチド、又は本明細書に開示されるケメリンＣ１５ペプチドを含む局所製剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドである。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、ケメリンＣ１５ペプチドの塩である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはカルボキシル化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドはアミド化される。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは環式である。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチドは、自然発生のケメリンＣ１５ペプチドに対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、又は９９．９％相同である。幾つかの実施形態において、前述の方法又は製剤は、追加の治療剤を更に含む。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、炎症性皮膚障害を処置する。幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、ケメリンＣ１５ペプチドの副作用を調節する。幾つかの例において、この病状における病理学的事象は、損なわれた自己調節、アポトーシス、虚血、血管新生、及び炎症性刺激の組み合わせにより特徴づけられる。幾つかの実施形態において、ケメリンＣ１５ペプチド及び追加の治療剤の組み合わせは、添加剤又は相乗効果を生成する。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌性、抗ヒスタミン剤、肥満細胞安定化薬、抗ウイルス剤、及び抗真菌剤を含む抗菌剤、血管新生阻害剤、抗アポトーシス剤、潤滑剤、及び／又は分泌促進薬である。
【０２６２】
炎症は、白血球付着及び血管新生のプロセスによって誘発される。幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、ケメリンＣ１５ペプチドと共に、その前に、その後に、又はそれに付随して投与される。幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、コルチコステロイドに関連する薬物から選択され、該薬物は、限定されないが、デキサメタゾン（ａｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、プレドニカルベート、デフラザコート、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレドニリデン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン（ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ）、酢酸ハロプレドン、ハルシノニド、ホルモコータル、フルドロキシコルチド、フルプレドニソロン、酢酸フルプレドニジン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロリニド、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、酢酸ジフロラゾン、デスオキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、デソニド、デスシノロン（ｄｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、２１−アセトキシプレグネノローン、トラロニド（ｔｒａｌｏｎｉｄｅ）、酢酸ジフロラゾン、デアシルコルチバゾール（ｄｅａｃｙｌｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、ＲＵ−２６９８８、ブデソニド、デアシルコルチバゾールなどを含む。幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）、オサラジン（ｏｓａｌａｚｉｎｅ）（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ）、及びメサラミン（例は、Ｐｅｎｔａｓａ、Ａｓａｃｏｌ、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ、Ｃｏｌａｚａｌ、Ｒｏｗａｓａ浣腸剤、及びＣａｎａｓａ坐薬を含む）などの５−アミノサリチル酸塩（５−ＡＳＡ）化合物から選ばれる。幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、シクロスポリン関連薬剤（例えば、カルシニューリンアンタゴニスト）から選ばれ、前記薬剤は、限定されないが、シクロスポリン科のメンバー、及び、シロリムス、タクロリムス、並びにピメクロリムスを含む他の関連するカルシニューリンアンタゴニストを含む。幾つかの実施形態において、抗炎症剤は、ＮＳＡＩＤの群から選択され、ＮＳＡＩＤは、限定されないが、アセトアミノフェン、アセメタシン、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、クロピラク、ジクロフェナク、エトドラ��、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンクロズ酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナック、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク（ｉｓｏｆｅｚｏｌａｃ）、イソキシカム、イソキセパック、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、メチアジン酸、モフェゾラク、ミプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、ｐｉｒｏｚｏｌａｃ、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチル酸及びその誘導体（即ち、例えばアスピリン）、スリンダク、スプロフェン、スキシブゾン、トリアプロフェン酸（ｔｒｉａｐｒｏｆｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トルメチン、バルデコキシブ、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾメピラク、アスピリン、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔｃｉｎ）、ブマジゾン、カルプロフェナク（ｃａｒｐｒｏｆｅｎａｃ）、クリダナク、ジフルニサル、エンフェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンドザール、フルフェナム酸、フルニキシン、ゲンチシン酸、ケトロラク、メサラミン、それらのプロドラッグなどを含む。幾つかの実施形態において、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ、Ｔｒｅｘａｌｌ）、Ｓｔｅｌａｒａ、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）などの免疫調節物質が使用される。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、追加の治療剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤であり、該阻害剤は、例えば、１）ＶＥＧＦ又はその受容体に対して中和するモノクローナル抗体、２）ＶＥＧＦ受容体の小分子チロシンキナーゼ阻害剤、３）ＶＥＧＦに関してデコイ受容体として作用する可溶性のＶＥＧＦ受容体、及び４）ＶＥＧＦを具体的に標的とするリボザイムを含む。ＶＥＧＦに対して活性である抗体の幾つかの例は、例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、及びＡｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）である。オリゴヌクレオチド薬物の一例は、例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（ペガプタニブナトリウム注入薬）である。小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、パゾパニブ、ソラフェニブ、スーテントなどを含む。
【０２６４】
ケメリンＣ１５ペプチドと共の、その前の、その後の、又はそれに付随的な投与に有用な治療剤の種類は、アルキルアミン、エタノールアミン、及びフェノチアジンの種類を含む、抗ヒスタミン剤であり、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、タンニン酸クロルフェニラミン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｍｉｒａｍｉｎｅ  ｔａｎｎａｔｅ）、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、アクリバスチン、マレイン酸アザタジン、塩酸アゼラスチン、マレイン酸ブロムフェニルアミン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、デスロラタジン、ｄ−マレイン酸ブロムフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート（ｄｉｍｅｎｈｙｄｒｉｕｎａｔｅ）、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸エメダスチン、塩酸フェキソフェナジン、塩酸ヒドロキシジン、フマル酸ケトチフェン、ロラタジン、塩酸メクリジン、塩酸オロパタジン、酒石酸フェニンダミン、クエチアピン、クエン酸トリペレンナミン、塩酸トリペレナミン、及び塩酸トリプロリジンなどである。
【０２６５】
ケメリンＣ１５ペプチドと共の、その前の、その後の、又はそれに付随的な投与に有用な治療剤の種類は、クロモリンナトリウム及びネドクロミルなどの肥満細胞安定化薬である。
【０２６６】
酸化ストレスは、特定の例において、免疫性又は炎症性の障害によって誘発される、損なわれた自己調節性及び虚血のプロセスを伴う細胞において誘発される。幾つかの実施形態において、抗酸化剤は、ケメリンＣ１５ペプチドと共に、その前に、その後に、又はそれに付随した投与に有用である。本発明の方法において有用な適切な抗酸化剤の例は、限定されないが、アスコルビン酸、トコフェロール、トコトリエノール、カロチノイド、グルタチオン、αリポ酸、ユビキノール、ビオフラボノイド、カルニチン、及び超酸化物不均化酵素ミメティック、例えば、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、ＤＯＸＹＬ、ＰＲＯＸＹＬニトロキシド化合物など；４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（Ｔｅｍｐｏｌ）、Ｍ−４０４０１、Ｍ−４０４０３、Ｍ−４０４０７、Ｍ−４０４１９、Ｍ−４０４８４、Ｍ−４０５８７、Ｍ−４０５８８などを含む。
【０２６７】
幾つかの実施形態において、抗アポトーシスの治療剤がケメリンＣ１５ペプチドと共に、その前に、その後に、又はそれに付随して投与される方法が、提供される。適切な抗アポトーシス剤の例は、例えばカスパーゼ、カテプシン、及びＴＮＦ−αの阻害剤である。
【０２６８】
ケメリンＣ１５ペプチドと共の、その前の、その後の、又はそれに付随的な投与に有用な治療剤の種類は、抗菌剤である。適切な抗菌性化合物は、限定されないが、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリンなどのペニシリン；β−ラクタマーゼ阻害剤；例えばエルタペネム、イミペネム、メロペネムなどのカルバペネム；例えば、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフトロキシム（ｃｅｆｔｉｒｏｘｉｍｅ）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン（ｃｅｆｆｉｒｉａｘｏｎｅ）、セファゾリン、セフィキシム、セファレキシン、セフェピムなどのセファロスポリン；例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モリフロキサシン（ｍｏｒｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシンなどのキノロン；例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ミルベマイシン、トロレアンドマイシンなどのマクロライド；例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニストなどのモノバクタム（ｍｏｎｂａｃｔａｍｓ）；例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどのテトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｓ）；例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド；例えば、ロラカルベフなどのカルバセフェム；ストレプトグラミン；例えば、マフェニド（ｍｅｆａｎｉｄｅ）、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（ｓｕｌｔａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）などのスルホンアミド；メトロニダゾールなどの他の抗菌剤；例えば、スルファメトキサゾール及びトリメトプリムなどの配合剤を含む。
【０２６９】
他の抗菌剤は、抗ウイルス剤の種類を含む。抗ウイルス剤は、限定されないが、侵入阻害剤、逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド又はヌクレオチドアナログ、プロテアーゼ阻害剤、及び宿主細胞からのウイルス放出の阻害剤などの治療剤を含む。この群の幾つかの実例となる治療剤は、限定されないが、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、ｉｍｍｕｎｏｖｉｒ、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、ＩＩＩ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ｌｏｖｉｒｉｄｅ、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ｎｅｖｉａｐｉｎｅ、ｎｅｘａｖｉｒ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジンなどを含む。
【０２７０】
幾つかの実施形態において、皮膚に投与される製剤は、１つ以上の抗菌剤又は抗生物質を含む。
【０２７１】
幾つかの実施形態において、分泌促進薬は、ケメリンＣ１５ペプチドの投与と共に、その前に、それに付随して、又はその後に投与される。幾つかの実施形態において、目におけるムチン又は他の流体産生の増加は、有益である。例は、限定されないが、Ｄｉｑｕａｆａｓｏｌ、レバミピド、及びエイコサノイド１５−（Ｓ）−ＨＥＴＥを含む。
【実施例】
【０２７２】
以下の実施例は例示的であり、本明細書に記載される製剤および方法の範囲に限定されない。
【０２７３】
実施例１：ヒトのマクロファージによるサイトカイン分泌に対するｈＣ−１５の効果
本実施例では、活性化されたヒトのマクロファージからのサイトカインの分泌を阻害するヒトケメリンＣ１５の能力を検査した。この実験のために、ヒトケメリンＣ１５ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡの活性を、ヒトケメリンＣ１７ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦＳの活性と比較した。Ｃ１５およびＣ１７のペプチドを、樹脂からの最終的な開裂を有するＦＭＯＣ保護アミノ酸のＴＦＡとのＢＯＰ結合を使用して、固相合成によって合成した。ペプチドを、水／アセトニトリル勾配を使用して、逆相Ｃ１８クロマトグラフィーによって精製した。
【０２７４】
ヒトのマクロファージは、３つのドナーから得られたヒトＣＤ１４＋単球に由来した。１日目に、分離した単球を、溶かし、５×１０５細胞／ｍｌの細胞濃度で２４ウェルの細胞培養皿のウェルにつき、（１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、０．０５μＭのメルカプトエタノール、１％のＮＥＡＡおよび１％のナトリウムピルベートで補足した）１ｍｌのＲＰＭＩ １６４０ ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）の培地中で、各群に対して３回繰り返して播種した。Ｍ−ＣＳＦを各ウェルに加え、２５ｎｇ／ｍｌの終末濃度を得た。細胞を、５％のＣＯ２とともに３７℃で７日間成長させ、マクロファージへと分化した。培地およびＭ−ＣＳＦを４日後に取り替えた。
【０２７５】
分化後、Ｍ−ＣＳＦを含有する培地を取り除いた。細胞を洗浄し、ビヒクル対照、デキサメタゾン、Ｃ１５またはＣ１７を、適切なウェルに加えた。試験ペプチドを、付加前に５０％のＤＭＳＯ／水中で溶解した。Ｃ−１５（ＭＷ１６６９；１６．７ｍｇ／ｍｌ）を、１ｐＭ、１０ｐＭまたは１００の終末濃度まで加え、Ｃ１７（ＭＷ１９０４；１９．０ｍｇ／ｍｌ）を、１μＭの終末濃度まで加えた。デキサメタゾンを、１μＭの終末濃度まで加えた。ウェルへの付加後、プレートを、１時間、５％のＣＯ２とともに３７℃でインキュベートした。完全培地の等量を、処理されていないウェルに加えた。対照または試験の処置を、アッセイの全体にわたって正確な濃度で維持した。
【０２７６】
その後、ＩＦＮγ（終末濃度 ２０ｎｇ／ｍｌ）を、適切なウェルに加えた。ＩＦＮγの付加後、プレートを、４時間、５％のＣＯ２とともに３７℃でインキュベートした。ビヒクル対照、試験処置群（ｔｅｓｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）またはデキサメタゾンの濃度を、ＩＦＮγ刺激中に維持した。その後、ＬＰＳ（終末濃度 １０ｎｇ／ｍｌ）を、適切なウェルに加えた。ＬＰＳの付加後、プレートを、１５時間、５％のＣＯ２とともに３７℃でインキュベートした。６時間後、〜６０μｌの培養上清を、すべてのウェルから取り除き、分析のために−８０℃で保存した。ビヒクル対照、試験処置群またはデキサメタゾンの濃度を、ＬＰＳ刺激中に維持した。
【０２７７】
ＬＰＳ刺激の１５時間後に、残りの細胞培養上清を採取し、アッセイするまで、−８０℃で保存した。ビヒクル対照、試験処置群またはデキサメタゾンの濃度を、培養が終了するまで維持した。
【０２７８】
ＬＰＳ付加の６時間後および１５時間後に得られた細胞培養上清を、製造業者の指示に従って、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）の技術（Ｐｒｏｃａｒｔａのヒトサイトカインキット；Ｐａｎｏｍｉｃｓ）を使用して、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ４０（ＩＬ−１２およびＩＬ−２３に共通のサブユニット）およびＩＬ−１５（陰性対照）の生成のためにアッセイした。
【０２７９】
刺激後１６時間でのＩＬ−１βおよびＲＡＮＴＥＳの濃度に関する結果を、図１Ａおよび図１Ｂに示す。図１Ｃは、６時間と１５時間の時間点の間のＲＡＮＴＥＳ発現の差を示す。図１Ｄは、１６時間でのＩＬ−１０発現を示す。ＩＬ−１５の阻害は、予想通り観察されなかった。
【０２８０】
１ｐＭもの低い用量で、ヒトケメリンＣ１５ペプチドは、刺激後１６時間でＩＬ−１βおよびＲＡＮＴＥＳのヒトのマクロファージ分泌の強い阻害を示した（それぞれ、およそ４５％および６５％）（図１Ａおよび１Ｂ）。新しく合成されたＲＡＮＴＥＳ（すなわち６時間および１５時間の時間点の間の差）については、阻害はおよそ９０％であった。ヒトケメリンＣ１５ペプチドはまた、刺激後１６時間でＩＬ−１２ｐ４０のヒトのマクロファージ分泌の強い阻害を示した（およそ５５％）（図１Ｄ）。デキサメタゾンはまた、ＩＬ−１βおよびＲＡＮＴＥＳの分泌の阻害を示した（１μＭの投与量に対して、それぞれ、およそ３０％および５０％）が、効果はＣ１５の阻害より少なかった。ＩＬ−１２ｐ４０分泌のデキサメタゾン阻害は、Ｃ１５よりわずかに強かった（図１Ｄ）。デキサメタゾンはまた、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０の生成を強力に阻害した（〜７０％）が、一方でＣ１５は、ＩＬ−１０のわずかな減少をもたらしただけであった（〜２５％）（図１Ｄ）。ＩＬ−１０は、元来、抗炎症性であるため、ＩＬ−１０を阻害することは望ましくない。ヒトケメリンＣ１７ペプチドは、１μＭでもサイトカイン生成の任意の著しい阻害を示さなかった。全体として、ヒトケメリンペプチドは、１００万分の１の投与量で、炎症性サイトカインのレベルに対して類似した効果を示すことにより、デキサメタゾンより効能で優れていることを示した。
【０２８１】
実施例２：ＣｈｅｍＲ２３またはＧＰＲ１のアゴニストまたはアンタゴニストの活性のためのアッセイ
ケメリンは、Ｇタンパク質を結合した受容体でないＣＣＲＬ２に加えて、２つのＧタンパク質を結合した受容体、ＣｈｅｍＲ２３（ＣＭＫＬＲ１）、およびＧＰＲ１に結合する。ケメリンＣ１５ペプチドの作用様式を測定するために、ＧＣＰＲのアンタゴニストまたはアゴニストとして作用するケメリンペプチドの能力を検査した。
【０２８２】
本実験では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡのアゴニスト及び／又はアンタゴニストの活性を、マウスケメリンＣ１５ペプチドＡＧＥＤＰＨＧＹＦＬＰＧＱＦＡ、ヒトケメリンＣ１６ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦ、およびヒトケメリンＣ１７ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡＦＳの活性と比較した。
【０２８３】
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＰＣＲ活性のアッセイを、ＧＰＣＲ ＣｈｅｍＲ２３およびＧＰＲ１に対するケメリンペプチドのアゴニストおよびアンタゴニストの活性を試験するために利用した。２つのアッセイフォーマット、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−ＡｒｒｅｓｔｉｎアッセイおよびＨｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒアッセイを試験した。
【０２８４】
＜ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−Ａｒｒｅｓｔｉｎアッセイ＞
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ β−Ａｒｒｅｓｔｉｎアッセイは、機能的なレポーターとしてのβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を用いて酵素断片相補性（ＥＦＣ）のアッセイを利用する、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘと呼ばれる相補性によって発展した技術を使用して、均一な、非結像の（ｎｏｎ−ｉｍａｇｉｎｇ）アッセイフォーマットで、ＧＰＣＲの活性化をモニタリングする。酵素は、細胞における融合タンパク質として発現された、２つの相補的な部分へと分割される。酵素受容体（ＥＡ）は、β−Ａｒｒｅｓｔｉｎに融合され、ＰｒｏＬｉｎｋのドナーペプチドは、対象のＧＰＣＲに融合される。ＧＰＣＲの刺激後に、β−Ａｒｒｅｓｔｉｎは、脱感作のために受容体に動員され、β−Ｇａｌの２つの断片を一緒にし、相補が生じること可能にする。これによって、化学発光基質を変換することができる活性酵素が生じ、標準マイクロプレートリーダー上で検知可能な出力信号が生じる。
【０２８５】
アッセイは、１）受容体のＣ末端に融合されたβ−Ｇａｌの断片を有する対象のＧＰＣＲ（例えばＣｈｅｍＲ２３またはＧＰＲ１）および２）主要なβ−Ｇａｌ酵素に融合されたβ−アレスチンを発現するＣＨＯ細胞株に関係する。アゴニストが受容体に結合するときに、β−アレスチンは、受容体に動員され、β−Ｇａｌ酵素は、ＧＰＣＲからの断片によって補足され、したがって機能的なβ−Ｇａｌ酵素を形成する。その後、基質が加えられ、発光が生じることで、β−アレスチンの動員を検出する。
【０２８６】
使用されるプロトコルは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）のプロファイリングサービスによって利用された標準プロトコルであった。簡潔には、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞株を、標準手続に従ってＴ２５フラスコ中でフリーザーストック（ｆｒｅｅｚｅｒ ｓｔｏｃｋ）から膨張させ、アッセイ前に選択成長培地中で維持した。細胞が健康であり、正常に成長していることが一旦確証されると、細胞を、細胞解離試薬を使用してフラスコから継代し、化合物のプロファイリングのための白い壁で囲まれた透明な底（ｗｈｉｔｅ ｗａｌｌｅｄ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ）の３８４ウェルのマイクロプレートへと播種した。プロファイリングのために、細胞を、２０μＬの全容積中で１ウェル当たり５０００個の細胞の密度で播種し、化合物の付加前に一晩、接着させ、回収した（ｒｅｃｏｖｅｒ）。
【０２８７】
アゴニストのアッセイのために、５μＬの５Ｘ化合物が、全容積の１％の終末のＤＭＳＯ濃度を有して各ウェルに加えられ得るように、化合物のストックの中間希釈が生じた。アゴニストの様式で化合物をプロファイリングするために、細胞を、９０分間３７℃で化合物がある状態でインキュベートした。
【０２８８】
アンタゴニストのアッセイのために、アゴニストの用量曲線を、プロファイリングの朝に実行し、化合物との後のアンタゴニスト試験のためにＥＣ８０値を測定した。５μＬの５Ｘアゴニスト（すなわちケメリン）を、ビヒクルの等しい濃度が存在するなかで各ウェルに加えた。ＥＣ８０のアゴニスト濃度を、アゴニストの用量曲線から直接測定した。アンタゴニストの測定のために、細胞を、アンタゴニストによって前もってインキュベートし、ＥＣ８０濃度でのアゴニストチャレンジ（ａｇｏｎｉｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）が続いた：４．５μＬの５Ｘ化合物を、細胞に加え、３０分間３７℃でインキュベートした。５．５μＬの６ＸＥＣ８０アゴニストを、細胞に加え、９０分間３７℃でインキュベートした。
【０２８９】
アッセイ信号が、アゴニストおよびアンタゴニストのアッセイに対して、それぞれ、１２．５μＬまたは１５μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎの試薬カクテルの１回の追加を介して生じ、その後、室温で１時間インキュベートした。化学発光信号の検出のためのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）の器具による信号生成後に、マイクロプレートを読み込んだ。
【０２９０】
化合物がある状態およびない状態での用量曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して図示した。アゴニスト様式のアッセイのために、下記の式を使用してパーセント活性を計算した：％活性＝１００％ ｘ（試験サンプルの平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（対照リガンドの平均ＭＡＸ ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。アンタゴニスト様式のアッセイのために、下記の式を使用してパーセント阻害を計算した：％阻害＝１００％ ｘ（１ ― （試験サンプルの平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。
【０２９１】
＜Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒのアッセイ＞
ＤｉｓｃｏｖｅＲｘは、ｃＡＭＰを介して信号を送る、タグが付けられていない（ｎｏｎ−ｔａｇｇｅｄ）ＧＰＣＲを安定して発現する細胞株のパネルを発展させた。Ｈｉｔ Ｈｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒのアッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘと呼ばれる相補性によって開発された技術を使用して、均一な、非結像のアッセイフォーマットで、ＧｉおよびＧｓの二次伝達物質のシグナル伝達を介して、ＧＰＣＲの活性化をモニタリングする。これは、機能的なレポーターとしてのβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｇａｌ）を用いて酵素断片相補性（ＥＦＣ）のアッセイを利用する。酵素は、２つの相補的な部分へと分割される。Ｐｒｏ−Ｌａｂｅｌのドナーペプチドは、ｃＡＭＰに融合され、アッセイにおいて、ｃＡＭＰ特異抗体に結合するために細胞によって生じたｃＡＭＰと競合する。活性なβ−Ｇａｌは、任意の非結合性（ｕｎｂｏｕｎｄ）のＥＤ−ｃＡＭＰに対するＥＡとの相補によって形成される。活性酵素は、化学発光基質を変換することができ、標準マイクロプレートリーダー上で検知可能な出力信号を生じさせる。
【０２９２】
使用されるプロトコルは、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標）のプロファイリングサービスによって利用された標準プロトコルであった。簡潔には、ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒの細胞株を、標準手続に従ってＴ２５フラスコ中でフリーザーストックから膨張させ、アッセイ前に選択成長培地中で維持した。細胞が健康であり、正常に成長していることが一旦確証されると、細胞を、細胞解離試薬のバッファーを使用してフラスコから継代し、化合物のプロファイリングのための白い壁で囲まれた透明な底の３８４ウェルのマイクロプレートへと播種した。プロファイリングのために、細胞を、２０μＬの全容積中で１ウェル当たり１００００個の細胞の密度で播種し、化合物の付加前に一晩、接着させ、回収した。翌日、以下に示すプロトコルを使用して、細胞を処理した。ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰ ＸＳ ＋ アッセイを使用して、ｃＡＭＰ調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を測定した。
【０２９３】
アゴニストのアッセイのために、培地を、細胞から吸引し、１５μＬの２：１のＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ ＋ Ａｂ 試薬と交換した。５μＬの４Ｘ化合物が、全容積の１％の終末のビヒクル濃度を有して各ウェルに加えられ得るように、化合物のストックの中間希釈が生じた。アゴニストの様式で化合物をプロファイリングするために、細胞を、３０分間３７℃で化合物がある状態でインキュベートした。
【０２９４】
アンタゴニストのアッセイのために、培地を、細胞から吸引し、１０μＬの１：１のＨＢＳＳ／Ｈｅｐｅｓ：ｃＡＭＰ ＸＳ ＋ Ａｂ 試薬と交換した。アゴニストの用量曲線を実行し、化合物との後のアンタゴニスト試験のためにＥＣ８０値を測定した。５μＬの４Ｘアゴニスト（すなわちケメリン）を、ビヒクルの等しい濃度が存在するなかで各ウェルに加えた。ＥＣ８０アゴニストの濃度を、アゴニストの用量曲線から直接測定した。アンタゴニストの測定のために、細胞を、アンタゴニストによって前もってインキュベートし、ＥＣ８０濃度でのアゴニストチャレンジが続いた。５μＬの４Ｘ化合物を、細胞に加え、３０分間３７℃でインキュベートした。５μＬの４Ｘ ＥＣ８０アゴニストを、細胞に加え、３０分間３７℃でインキュベートした。
【０２９５】
アッセイ信号を、１時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ ＋ ＥＤ／ＣＬ 溶解カクテルによるインキュベーションを介して生じさせ、その後、室温で３時間、２０μＬのｃＡＭＰ ＸＳ ＋ ＥＡ 試薬によってインキュベートした。化学発光信号の検出のためのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）の器具による信号生成後に、マイクロプレートを読み込んだ。
【０２９６】
化合物がある状態およびない状態での用量曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して図示した。アゴニスト様式のアッセイのために、下記の式を使用してパーセント活性を計算した：％活性＝１００％ ｘ（試験サンプルの平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＭＡＸ対照の平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）。アンタゴニスト様式アッセイのために、下記の式を使用してパーセント阻害を計算した：％阻害＝１００％ ｘ（１ ― （試験サンプルの平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ）／（ＥＣ８０対照の平均ＲＬＵ ― ビヒクル対照の平均ＲＬＵ））。
【０２９７】
ＧＰＲ１およびＣＭＫＬＲ１のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒの細胞株に関して、データの要約を以下の表１に提供する。
【０２９８】
【表１】
2014530242.tif 000009
【０２９９】
マウスのＣｈｅｍＲ２３ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒおよびヒトのＣｈｅｍＲ２３ ｃＡＭＰ Ｈｕｎｔｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒの細胞株に関して、データの要約を以下の表２に提供する。ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒの細胞株。
【０３００】
【表２】
2014530242.tif 000010
【０３０１】
ＣｈｅｍＲ２３とＧＰＲ１の受容体のためのアゴニストの用量応答曲線を、図２Ａおよび２Ｂに示す。上記の表およびその図に示されるように、ヒトとマウスのケメリンＣ１５ペプチドはどれも、ヒトのＣｈｅｍＲ２３またはＧＰＲ１のためのアゴニストとして作用しなかった。ケメリンは、予想通り、両方の受容体のための強力なアゴニスト活性を示した。さらに、ヒトケメリンＣ１６およびＣ１７のペプチドの両方は、アゴニスト活性を示した。
【０３０２】
アンタゴニストのアッセイのために、ケメリンを、８０％の最大信号まで刺激し、ケメリンペプチドによって拮抗した。ＣｈｅｍＲ２３とＧＰＲ１の受容体のためのアンタゴニストの用量応答曲線を、図２Ｃおよび２Ｄに示す。上記の表およびその図に示されるように、ヒトとマウスのケメリンＣ１５ペプチドはどれも、ヒトのＣｈｅｍＲ２３またはＧＰＲ１のためのアンタゴニストとして作用しなかった。
【０３０３】
実施例３：Ｃ１５抗炎症作用に対するＦＹＦＰモチーフにおけるアラニン置換の効果
タンパク質ホスファターゼ２ＡのＢ−サブユニットは、ヒトケメリンＣ１５ペプチドにおけるＦＹＦＰモチーフに類似しているＦＹＦＰモチーフを含んでいる。このＦＹＦＰモチーフは、種にわたって保護され、ＰＰ２Ａコア酵素に結合するのに重要である（Ｄａｖｉｓ ＡＪ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００８；２８３：１６１０４−１４）。ヒトの野生型ＰＰ２ＡのＢ−サブユニットＰＲ７０は、アミノ酸配列ＩＰＴＦＹＦＰＲＧＲＰを含む。
【０３０４】
本実験では、抗炎症作用に対するヒトケメリンＣ１５ペプチドにおけるＦＹＦＰモチーフの重要性を検査した。ヒトケメリンＣ１５ペプチドＡＧＥＤＰＨＳＦＹＦＰＧＱＦＡの能力を、アミノ酸配列ＡＧＥＤＰＨＧＹＦＡＰＧＱＦＡを有する置換したケメリンＣ１５ペプチドの能力と比較し、ここで、ペプチドにおける第２フェニルアラニンは、アラニンに修飾される。実験を、実施例１に記載されるように実行した。Ｃ１５およびＣ１５の変異体ペプチドの０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、および１ｐＭの濃度を試験した。サイトカイン発現を、実施例１に記載されるように測定した。
【０３０５】
図３は、Ｃ１５またはＣ１５のアラニン置換のペプチドがある状態のＴＮＦαおよびＲＡＮＴＥＳの発現のパーセント阻害を示す。図で示されるように、Ｃ１５ペプチドは、ＴＮＦαおよびＲＡＮＴＥＳの発現を、それぞれ、６１％および４７％阻害することができた。対照的に、変異体Ｃ１５ポリペプチドは、いずれのサイトカインの発現も阻害することができなかった。このデータは、ＦＹＦＰモチーフが、ケメリンＣ１５ペプチドの抗炎症性特性にとって重要であることを実証する。
【０３０６】
実施例４：ヒトケメリンＣ１５ペプチドの軟膏製剤
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを以下の軟膏剤として処方した：
【０３０７】
【表３】
2014530242.tif 000011
【０３０８】
軟膏剤の追加の例において、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを、以下のように処方する：
【０３０９】
【表４】
2014530242.tif 000012
【０３１０】
実施例５：ヒトケメリンＣ１５ペプチドのゲル製剤
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを、以下のゲル剤として処方する：
【０３１１】
【表５】
2014530242.tif 000013
【０３１２】
実施例６：ヒトケメリンＣ１５ペプチドのローション製剤
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを、以下のローション剤として処方する：
【０３１３】
【表６】
2014530242.tif 000014
【０３１４】
実施例７：ヒトケメリンＣ１５ペプチドの溶液製剤
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを、以下の溶液として処方する：
【０３１５】
【表７】
2014530242.tif 000015
【０３１６】
実施例８：ヒトケメリンＣ１５ペプチドの皮膚安定性および浸透
本実施例では、ヒトの皮膚において安定を保つ及びヒトの皮膚に浸透する、ヒトＣ１５ペプチドの能力を検査した。ＤＭＳＯ形態およびＣ１５ペプチドを含む軟膏剤を試験した。
【０３１７】
＜ケメリンＣ１５ペプチド軟膏剤＞
研究の目的は、ヒトケメリンＣ１５ペプチドが、Ｆｒａｎｚの細胞中のフロースルー条件下で維持されたインビトロのヒトの皮膚を通って拡散するかどうかを測定することであり、ここで、Ｃ１５ペプチドは軟膏剤として投与される。ヒトケメリンＣ１５ペプチドを、実施例４に記載されるような軟膏剤として調製した。Ｃ１５軟膏剤の１０％の溶液を、皮膚への適用の直前に調製した。腹壁形成から得た女性のヒトの皮膚を、組織培地および抗生物質中で維持し、３日以内に使用した。
【０３１８】
標準的なＦｒａｎｚの拡散細胞（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）（ＬＧＡ， Ｂｅｒｋｅｌｅｙ， ＣＡ）を、静的条件下（ｎ＝３）で使用した。１０％の軟膏溶液のおよそ２００μｌを、皮膚の表面へと移動させ、スパーテルによって表面上に分散した。その後、薄いライナーを、５分間、皮膚表面に対する光圧に適用し、その後、拡散細胞を閉塞し、２４時間維持した。この後、軟膏剤を、皮膚表面にわたってスパーテルでこすり（ｓｃｒａｐｉｎｇ）、残留物を５０／５０の水−クロロホルム溶液に移動させることによって回収した。その後、表皮と真皮を、熱によって分離し、表皮を、５０／５０の水−クロロホルム溶液によって抽出した。その後、表皮を、第２チューブに移動させ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤を含有しているＰＢＳ中で均質化した。真皮を、刻み、０．１％のプロテアーゼ阻害剤を含有しているＰＢＳ中で均質化した。レセプター液（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｌｕｉｄ）を、回収し、真空下で濃縮した。Ｃ１５のない軟膏剤を、皮膚に適用し、皮膚を、対照（ｎ＝２）と同じ方法でサンプリングした。
【０３１９】
投薬物質（ｄｏｓｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）、表皮、およびレセプター液からのＣ１５の回収率を、ＨＰＬＣによって測定した。真皮におけるＣ１５濃度を、ＬＣ／ＭＳによって測定した。皮膚表面および真皮の回収、および真皮のホモジェネートサンプルを、以下の逆相ＨＰＬＣ条件を使用して分析した：
【０３２０】
【表８】
2014530242.tif 000016
【０３２１】
真皮サンプルを、以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析した：
【０３２２】
【表９】
2014530242.tif 000017
【０３２３】
優れた質量バランスを、サンプル回収および抽出法によって達成した。クロロホルムは、最初に表皮を貫通した、幾つかのＣ１５を取り除いたかもしれない。少量のＣ１５を、表皮および真皮において測定した。組み合わされた、両方の区画は、適用された投与量の１％未満を占めた。
【０３２４】
【表１０】
2014530242.tif 000018
【０３２５】
＜５０％のＤＭＳＯ溶液の研究＞
研究の目的は、ヒトのＣ１５ペプチドが、水中に５０％のＤＭＳＯを有するＦｒａｎｚの細胞中のフロースルー条件下で維持されたインビトロのヒトの皮膚を通って拡散するかどうかを測定することであった。５０％のＤＭＳＯは、浸透促進のための許容可能な最大値であると考えられる。
【０３２６】
研究で使用されるサンプルは、−２０℃で保存されたマウスおよびヒトケメリンＣ１５ペプチドであった。使用される皮膚サンプルは、乳房形成から得た女性のヒトの皮膚であった。凍結したサンプルを、３０日間、−２０℃で保存した。新鮮なサンプルを、組織培地および抗生物質において得て、３日以内に使用した。
【０３２７】
安定性研究：
ヒトＣ１５とマウスＣ１５の安定性を比較して、初めの研究を行った。凍結したおよび新鮮なヒトの皮膚のホモジェネートを、皮膚においてＣ１５の分解を評価するために準備した。凍結した又は新鮮なヒトの皮膚を、別々に刻み、３ｍｌの水中で均質化し、上清を分離した。上清を、マウスまたはヒトのＣ１５の溶液と混合し、０．５ｍｇ／ｍｌのＣ１５溶液を得た。各溶液を、３７℃でインキュベートし、サンプルを、Ｃ１５の分析のために０、１、２および２４時間目に取った（図３）。
【０３２８】
ヒトＣ１５は、このアッセイ中のマウスＣ１５より安定していた。Ｃ１５の分解は、新鮮な皮膚のホモジェネートにおけるよりも凍結した皮膚のホモジェネートにおける方がかなり低かった。２４時間後、凍結した皮膚および新鮮な皮膚からのホモジェネートにおけるＣ１５の分解は、それぞれ、２５％および９８％であった。これらの結果に基づいて、ヒトＣ１５の２％の溶液を、拡散細胞の試験のために調製した。
【０３２９】
Ｆｒａｎｚ細胞の研究：
Ｃ１５の皮膚の浸透に関する２つの研究を、Ｆｒａｎｚ細胞とともに行った：
１．水中の５０％のＤＭＳＯにおけるマウスＣ１５の１％の溶液を、以前に凍結したヒトの皮膚に適用し、ヒトＣ１５による後の試験のためのＨＰＬＣ方法を発達させた。これを３回繰り返した。
２．水中の５０％のＤＭＳＯにおけるヒトＣ１５の２％の溶液を、新鮮なヒトの皮膚に適用し、表皮、真皮、およびレセプター液を、Ｃ１５のために分析した。
【０３３０】
皮膚を洗い流し、ふき取って乾かし、円形の部分に切り、およびＣ１５の適用前に２時間、Ｆｒａｎｚ細胞において調整した。２．５４ｃｍ２の皮膚領域を晒した、フロースルーの、水で覆われた（ｗａｔｅｒ−ｊａｃｋｅｔｅｄ）拡散細胞を使用した。細胞を、３７℃で維持し、静的条件下で操作し、２４時間７００ｒｐｍで撹拌した。ＰＢＳ（ｐＨ＝７．０）を、レセプター液として使用した。水中の５０％のＤＭＳＯにおけるＣ１５溶液を、実験の日に調製した。
【０３３１】
４００μｌの各々のＣ１５溶液を、１００μｌのアリコートで皮膚表面上にピペットで移し、拡散細胞を、パラフィルムで密封した。拡散細胞を、皮膚がビヒクルのみで処置されることから成る単一制御を３回繰り返した。レセプター液（≒５ｍＬ）を、２４時間の終わりに集め、分析前に蒸発によって濃縮した。皮膚をふき取って乾かし、テープを３回剥離することで、残りのＣ１５を取り除き、５０℃で、表皮および真皮へと熱分離した。表皮を、１０分間５％のＴＣＡで超音波処理し、上清を分析した。真皮を、刻み、５％のＴＣＡ中で均質化し、上清を濃縮し分析した。
【０３３２】
マウスＣ１５の実験のために、レセプター液のみを分析した。
【０３３３】
ヒトＣ１５を定量化するために、逆相ＨＰＬＣ方法を開発した（Ｓｈｉｍａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．， ２００９）。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０Ａ システムにおいて、４０℃で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（商標）Ｃ１８カラム（Ｃａｔ． Ｎｏ． ００Ｂ−４４３９−Ｅ０， ４．６ × ５０ ｍｍ， ３ μｍ）を使用して、分離を達成した。移動相を、（Ａ）水中で０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリル中で０．１％のギ酸と混合した。０．８ｍｌ／分の流量で、８０％ Ａ ＋２０％ Ｂ乃至１０％ ＋９０％ Ｂ（０−３分）および１０％ Ａ ＋９０％ Ｂ（３−３．５分）の勾配システムを使用して、分離を行った。注入量は５μｌであった。溶離液を、２７５ｎｍでモニタリングした。ヒトＣ１５を、約１．８分での持続時間を有してクロマトグラム中の単一ピークとして観察した。ヒトＣ１５の定量化を、外部標準較正によって達成した。ヒトＣ１５に対する結果を、適用された投与量の％吸収として示す。表１１を参照。
【０３３４】
非常に低いレベルのＣ１５を、各研究からレセプター液中で測定した。Ｃ１５のレセプター液のレベルは、凍結したヒトの皮膚およびマウスＣ１５（０．３％）を使用して、最も高かった。ヒトＣ１５を、レセプター液および表皮において検出した。１．８分での広範囲のピークは、真皮サンプルによって観察されたが、背景ピークと識別することができなかった。（表１１）。新鮮なヒトの皮膚（ｎ＝３）におけるヒトＣ１５に対するＨＰＬＣ結果および％吸収。
【０３３５】
【表１１】
2014530242.tif 000019
【０３３６】
ヒトＣ１５は、水中の５０％のＤＭＳＯの浸透促進を使用して、インビトロのフロースルー条件下でヒトの皮膚に貫通する。レセプター液において低レベルが検出されるが、表皮において、及び大概、真皮において高レベルが検出される。
【０３３７】
上に記載される２つのＦｒａｎｚ細胞の研究からの結果を、下記の表で要約する。研究は、治療上関連するレベルのＣ１５（例えば、＞１ｎＭ）が、角質層を横切って真皮に又はそれを超えて送達され得ることを実証した。浸透促進剤（例えばＤＭＳＯ）は、真皮への送達を達成するのには必要ではないかもしれない。
【０３３８】
【表１２】
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【０３３９】
実施例９：乾癬患者におけるマイクロプレート（Ｍｉｃｒｏｐｌａｑｕｅ）アッセイ
マイクロプレートアッセイは、乾癬用の局所処置を評価するのにうまく使用されてきた。マイクロプレートアッセイは、異なる局所処置の直接的な比較および乾癬の患部上の直接的な投薬を可能にする。６つの穴を有するテンプレートを患部に接着させる。患者は、診療所を毎日訪れ、特定の薬物用量を金属円板に適用させ、その後、各金属円板を特定のスポット（ｓｐｏｔ）に適用し、およびその後、次の投薬を行うまで、腕を、覆い（ｗｒａｐｐｅｄ）、閉塞下で維持する。複数の製剤、対照、および所望されれば、活性なコンパレーターはすべて、１つのプラーク上に収容され（ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｅｄ）得る。典型的なマイクロプレートアッセイには、２週間で１２−１５人の患者が参加する。
【０３４０】
乾癬用の局所処置としてＣ１５の臨床効果およびバイオアベイラビリティを確立するために、Ｃ１５の２つの原型の局所製剤の相０のマイクロドージングの研究を、安定したプラーク乾癬の患者において行う。典型的なマイクロドージングの研究では、マイクロプレートアッセイを行い、ここで、処方された薬物を、１０乃至２１日間毎日、１５人の被験者の各々の１回の安定したプラーク上で、６つの試験スポット（２ｃｍの直径）の１つに適用する。このフォーマットは、活性なコンパレーターとして、各製剤の制御のある２つの製剤および３つの濃縮液および中強度のステロイド（デキサメタゾン）またはベタメタゾンのＶａｌｏｒａｔｅでの、Ｃ１５の試験を可能にする。
【０３４１】
研究では、各コホートの患者はすべて、各患者の研究プラーク上に置かれるハイドロコロイド被覆材へと切断された、６つの均一の試験スポットの１つに適用された、各被験物質の０．２ｍｌの適用を毎日受ける。被験物質は、診療所での時間の間、臨床設定中に研究者によって適用される。各用量の適用後、研究プラークは、次の診療所の訪問まで追加の被覆材によって閉塞される。過剰な及び閉塞下の薬物の送達によって、乾癬のより典型的な相２／３の研究設計に対して、製剤の効能および薬物の有効性が大幅に促進される。ゆっくりした発症（自分で投薬する患者において４−６週）および非常に適度な有効性を有するビタミンＤアナログなどの薬物でさえ、マイクロプレートアッセイの測定可能な改善を実証した。被験体は、処置後の状態の評価のために診療所で見られる。ハイドロコロイド被覆材を取り除き、処置プラークのデジタル画像を得て、処置の部位を、臨床的に採点し、身体検査を行い、および安全性の研究所のためのサンプルを集める。各々の処置の部位の合計の臨床スコア（Ｔｏｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｏｒｅ）（ＴＣＳ）を、ベースラインで、および研究の間の予め決定された時間に、および最後の投薬後に記録する。ＴＣＳは、紅斑（０−３）、スケーリング（０−３）および厚さ（０−３）の合計である。各徴候に対して：０＝なし；１＝軽度；２＝中程度；３＝重度。ＴＣＳに対する可能な範囲は、０乃至９である。さらに、各部位を乾癬プラークの隣接した未処置の領域と比較する動的な重症度スコア（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ）（ＤＳＳ）を、ベースラインで、および研究の間の予め決定された時間に、および最後の投薬後に記録する。ＤＤＳは、５点制である：−１＝悪化；０＝未変化；１＝わずかな改善；２＝明確な改善だが、完全に明確ではない；３＝完全に明確。ＴＣＳおよびＤＳＳの有効性の測定を、ベースラインからの、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値、およびパーセント変化を含む、記述統計を使用して評価する。研究の間に報告された、局部的および全身的な事象を含む有害事象をすべてリストにし、経過、重症度、および結果を文書化する。すべての求められていない有害事象を、処置群、重症度、および試験薬との関連性によって要約する。
【０３４２】
追加のマイクロドージングの研究は、第２相試験を通知する（ｉｎｆｏｒｍｉｎｇ）ための追加の製剤のさらなる調査を提供するように設計され得か、あるいは適度の活性に対処する（ａｄｄｒｅｓｓ）ために、または有効性の開始を遅らせるために、延長され得る。
【０３４３】
インビトロでのＣ１５は、１５時間以内にサイトカイン生成／分泌を４０−６０％阻害する。Ｃ１５はまた、サイトカインのメッセージ（ｍｅｓｓａｇｅ）の生成も阻害するように思われる。乾癬患者に関係する及び関係しない皮膚におけるＩＬ−２３のレベルに関する最近の研究は、ＩＬ−２３レベルが、関係しない皮膚におけるよりもプラークにおいて２倍高いことを実証する。Ｃ１５効果の発生が、マイクロプレートの時間経過において観察可能になるという我々の予想は、乾癬患者が、単回投与後の２週間以内にＰＡＳＩスコアの５０％の改善を示した、Ｓｔｅｌａｒａの第１相試験で得た結果に基づく。患者のこの同じコホートは、注入の５日後に最大の血清濃度を達成した。Ｓｔｅｌａｒａは、抗体−抗原結合を介してＩＬ−２３を取り除く（ｃｌｅａｒｉｎｇ）ことによって、およびＩＬ２３ｐ１９のメッセージを阻害することよって、その治療効果を達成するように思われる。
【０３４４】
実施例１０：乾癬のマウスモデルにおけるＣ１５の活性
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドの治療活性を、乾癬のマウスモデルにおいて試験する。Ｋ５．Ｓｔａｔ３Ｃの組換えマウスは、乾癬の動物モデルを評価するために使用される、臨床的で、組織学的な、免疫表現型の、および生化学的な基準に基づいて、ヒトの乾癬に類似している。Ｋ５．Ｓｔａｔ３Ｃのマウスは、１２−０−テトラデカノイルホルボル−１３−アセテート（ＴＰＡ）の局所処置による刺激後に、ケラチノサイト（ｋｅｒｉｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）および表皮の過形成において、活性化されたＳｔａｔ２を構成的に発現する。
【０３４５】
典型的なプロトコルでは、マウスを、４−８週間、１週当たり３回、皮膚病変を誘発するために、ＴＰＡ（例えばアセトン中に３．４ｎｍｏｌのＴＰＡ）またはアセトン制御によって耳の上で局所的に処置する。皮膚サンプル中のリアルタイムＰＣＲを、ＩＬ−２３、ＩＬ０１２、ＴＮＦ−α、ＩＬ−β、及び／又はＩＬ−６を含む、サイトカイン発現のアップレギュレーションを確認するために使用する。皮膚病変の誘発後、ヒトケメリンＣ１５ペプチドまたはビヒクル対照を含む製剤を、６−１２日間毎日、皮膚病変に局所的に適用する。病変の改善を毎日評価する。ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含有している製剤によって処置されたマウスが、未処置のマウスに対する処置されたマウスからの皮膚サンプルの目視検査および組織学的検査によって評価されるように、乾癬の病変における減少したサイトカイン発現および表皮の乾癬の表現型における改善を示すことが期待される。
【０３４６】
実施例１１：接触過敏症のアッセイ
本実施例では、ヒトケメリンＣ１５ペプチドの治療活性を、細胞媒介性の免疫機能およびヒトのアレルギー性接触皮膚炎に対するモデルのインビボでのアッセイである、接触過敏症のアッセイにおいて試験する。このアッセイでは、表皮細胞を、外因性のハプテンに晒し、これは結果的に、測定され定量化され得る、遅延型の過敏性反応をもたらす。Ｉａ＋、骨髄由来の、表皮細胞である、ランゲルハンス細胞は、次々に、リンホカインを分泌し、反応の部位へと他の細胞を動員する、ＣＤ４を運ぶＴリンパ球に抗原を提供することによって、ハプテンに対する感作を開始する。
【０３４７】
接触過敏症は、求心性または初期の感作相、および遠心性または誘発の相から成る。遠心性の相の間に、表皮細胞が、以前にさらされた特定の抗原に遭遇すると、局所的な腫脹が生じ（齧歯類において）、結果的にヒトにおいて皮膚の湿疹が生じる。
【０３４８】
典型的なプロトコルでは、マウスを削り（ｓｈａｖｅｄ）、マウスの腹部の皮膚をハプテンに晒す。６日後（求心性の相）、ベースラインの耳の厚さを、遠心性の相の開始前に測定する。最終的に、耳を、ハプテン溶液によって皮膚上で処置し、耳の厚さを、およそ２４時間で測定する。研究中に使用されるモデルの接触アレルゲンは、アセトン／オリーブ油の溶液で溶解された、２，４，６−トリニトロクロロベンゼン（ＴＮＣＢ；塩化ピクリルとしても知られる）である。使用され得る他の典型的なアレルゲンは、例えば、ＦＩＴＣ、オキサゾロン（ｏｘａｚａｌｏｎｅ）、およびＤＮＦＢを含む。アレルゲンでの処置後の耳の厚さの変化は、接触過敏症のパーセント抑制を計算するために使用され得る。典型的な実施形態では、マウスを、アレルギー反応の予防または抑制を検査するために、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む製剤によって前処置する。さらなる典型的な実施形態では、マウスに、アレルギー反応の予防または抑制を検査するために、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む製剤をハプテンとともに同時投与する。さらなる典型的な実施形態では、マウスを、アレルギー反応を誘発するために、ハプテンによって処置し、その後、アレルギー反応の処置を検査するために、ヒトケメリンＣ１５ペプチドを含む製剤によって処置する。ヒトケメリンＣ１５ペプチドによる処置が、結果的に、アレルギー反応の予防、抑制及び／又は処置をもたらすことが期待される。
【０３４９】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的であり、当業者に示唆される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び範囲、並びに添付された請求項の範囲内に含まれるべきものである。本明細書で使用される主題は、組織的な目的のみであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2014530242.tif 000022
【図１Ｃ】
2014530242.tif 000023
【図１Ｄ】
2014530242.tif 000024
【図１Ｅ】
2014530242.tif 000025
【図２Ａ】
2014530242.tif 000026
【図２Ｂ】
2014530242.tif 000027
【図２Ｃ】
2014530242.tif 000028
【図３】
2014530242.tif 000029
【国際調査報告】
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2014530242.tif 000031
2014530242.tif 000032
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