(57)【要約】  本発明は、フィンゴイイモド（fingoiimod）と、少なくとも抗うつ化合物とを含む組み合わせに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離形態の、薬学的に許容される塩の形態の、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ化合物またはその薬学的に許容される塩と、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わせ。
【請求項２】
抗うつ化合物が、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）およびセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
抗うつ化合物が、ベンラファキシン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
組み合わされた調製物または医薬組成物である、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項５】
うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わされた調製物である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
多発性硬化症に罹患している患者におけるうつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、同時に、別々に、または逐次的に使用するための組み合わされた調製物である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項７】
フィンゴリモド塩酸塩を含む、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ。
【請求項８】
特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病を治療する方法であって、併用治療有効量のｉ）遊離形態、薬学的に許容される塩またはリン酸誘導体の形態のフィンゴリモドと、ｉｉ）セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）およびセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）からなる群から選択されることが好ましい、遊離または薬学的に許容される塩の少なくとも１種の抗うつ性化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩とを、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項９】
うつ病に対して併用治療により有効な量の請求項１から７までのいずれか一項に記載の組み合わせと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療のための医薬を調製するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１１】
活性薬剤として請求項１から７までのいずれか一項に記載の組み合わせを、特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療において、それを同時に、別々に、または逐次的に使用するための説明書と一緒に含む商用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、それぞれ、フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ受容体修飾物質と、少なくとも１種の抗うつ性化合物とを含む、組み合わされた調製物または医薬組成物などの組み合わせ；特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療における、そのような組み合わせの使用；特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療のための医薬調製物を調製するための、そのような組み合わせの使用；特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病の予防、その進行の遅延、またはその治療の方法に関する。
【０００２】
本発明によると、抗うつ性化合物は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、非定型抗うつ剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、およびモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）からなる群；特に、ベンラファキシン（（ＲＳ）−１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール）、セルトラリン（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン）、エスシタロプラム；シタロプラム（（ＲＳ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）、パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）またはフルオキセチンからなる群から選択される少なくとも１種の抗うつ性化合物から選択することができる。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の慢性脱髄性免疫介在疾患であり、男性の２．３倍の女性が罹患している。病理発生に関しては、ＭＳは、ミエリンおよび軸索の炎症および破壊を特徴とする。一般には、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の疾患経過中に、神経症状の再発性急性エピソード（再発）、その後の完全または部分的な回復を観察することができる。これらの患者のおよそ５０％が１０年以内に、９０％が２５年以内に二次性進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）に進行する。これらの初期の再発型であるＭＳの他に、患者の１０〜１５％が、それ以前に再発が起こることなく機能障害が一定して増悪することを特徴とする一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）を示す。
【０００４】
うつ病は、ＭＳにおける生活の質の最も重要な決定因子の１つである。ＭＳ患者の約４８％が精神的共存症、最も頻繁にはうつ病（４６％）に罹患している。精神的共存症は、ＭＳにおいて一般的であるという証拠が増えているにもかかわらず、未だに処置が不十分である。特にＭＳ療法のアドヒアランスの減少に関して、うつ病を治療することがアドヒアランスを改善するために有益になるであろう。うつ病により患者が治療を受け入れることが妨げられるだけでなく、うつ病により、多発性硬化症の症状も悪化しうる。
【０００５】
ＭＳ患者におけるこの兆候に対する薬物治療は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、１つの治療的な焦点は、特に多発性硬化症に罹患している患者において、うつ病を予防または治療することに置かれる。現在利用可能な作用剤を、この治療的課題によりよく対処するように改善する必要がある。
【０００７】
フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）であるＧｉｌｅｎｙａは、１日１回の経口投与用の新しい化学的実体であり、とりわけ米国およびヨーロッパにおいてＭＳに対する市販承認を受けている。フィンゴリモドは、スフィンゴシン１−リン酸受容体修飾物質であり、主に免疫系および中枢神経系におけるＳ１Ｐ／Ｓ１Ｐ受容体応答を下方制御することによって作用する。
【０００８】
本明細書で使用される「Ｓ１Ｐ受容体修飾物質」という用語は、Ｓ１Ｐ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用する化合物または組成物を意味する。本発明によると、好ましいＳ１Ｐ受容体修飾物質は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール、またはそのリン酸誘導体である。
【０００９】
本発明のある実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体修飾物質は、以下に示されるＦＴＹ７２０塩酸塩である。
【００１０】
【化１】
2014526484.tif 000002
【００１１】
本発明の別の特定のＳ１Ｐ受容体修飾物質は、以下に示されるフィンゴリモドのリン酸誘導体（ＦＴＹ７２０−リン酸とも称される）である。
【００１２】
【化２】
2014526484.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離もしくは薬学的に許容される塩の形態の、またはそのリン酸誘導体の形態の、フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ受容体アゴニストと、少なくとも１種の抗うつ化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と、場合によって少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わせに関する。
【００１４】
抗うつ性化合物は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、非定型抗うつ剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、またはモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）であることが好ましい。例えば、抗うつ性化合物は、ベンラファキシン（（ＲＳ）−１−［２−ジメチルアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］シクロヘキサノール）、セルトラリン（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン）、エスシタロプラム（（Ｓ）−（＋）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（ｐ−フルオロフェニル）−５−フタランカルボニトリルオキサレート）、シタロプラム（（ＲＳ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン）、パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、フルオキセチン（（ＲＳ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−プロパン−１−アミン）、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一実施形態では、抗うつ化合物はベンラファキシンまたはその薬学的に許容される塩である。ベンラファキシンは、例えば、ＥｆｆｅｘｏｒまたはＥｆｅｘｏｒという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００１６】
別の実施形態では、抗うつ化合物はセルトラリンまたはその薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩である。セルトラリンは、例えば、ＺｏｌｏｆｔまたはＬｕｓｔｒａｌという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００１７】
別の実施形態では、抗うつ化合物はエスシタロプラムまたはその薬学的に許容される塩である。エスシタロプラムは、例えば、Ｌｅｘａｐｒｏ、ＣｉｐｒａｌｅｘまたはＬｅｘａｍという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００１８】
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はシタロプラムまたはその薬学的に許容される塩である。シタロプラム（（ＲＳ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル）は、例えば、Ｃｅｌｅｐｒａｍ、ＣｅｌｅｘａまたはＣｉｐｒａｍｉｌという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００１９】
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はフルオキセチン（（ＲＳ）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−プロパン−１−アミン）またはその薬学的に許容される塩、例えば、クロロハイドレート（chlorhydrate）である。フルオキセチンは、例えば、Ｐｒｏｚａｃ、ＳａｒａｆｅｍまたはＦｏｎｔｅｘという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００２０】
さらに別の実施形態では、抗うつ化合物はパロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）、またはその薬学的に許容される塩である。パロキセチンは、例えば、ＡｒｏｐａｘまたはＰａｘｉｌという商標で販売されている形態で投与することができる。
【００２１】
コード番号、一般名または商品名によって識別される活性薬剤の構造は、標準の概論「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取得することができる。対応するその内容はこれによって参照により組み込まれる。当業者はいずれも、活性薬剤を同定することが十分にでき、これらの参考文献に基づいて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、標準の試験モデルにおいて薬学的適応および性質を同様に製造および試験することができる。
【００２２】
組み合わせる化合物は、薬学的に許容される塩として存在してよい。これらの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基性の中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、所望であれば、さらに塩基性の中心が存在するように形成することもできる。活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形態で使用することもでき、結晶化させるために使用する他の溶媒を含んでもよい。
【００２３】
本発明は、さらに、うつ病、うつ病性障害または不安障害を予防または治療するための、上文で定義されている組み合わせの使用に関する。本明細書において定義されているうつ病は、特に、軽度のうつ病および中等度のうつ病を包含する。
【００２４】
「予防」という用語は、本明細書で言及されている状態の激増を予防するために、組み合わせを健康な患者に予防的に投与することを意味する。さらに、「予防」という用語は、そのような組み合わせを、治療されるべき状態、特に、うつ病の前の段階にある患者、例えば、多発性硬化症に罹患している患者に予防的に投与することを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される「進行の遅延」という用語は、組み合わされた調製物または医薬組成物などの組み合わせを、治療されるべき状態、特に、うつ病の前の段階にある、対応する状態の前の形態であることが診断された患者または多発性硬化症に罹患している患者に投与することを意味する。
【００２６】
本発明は、ＭＳ、例えばＲＲＭＳまたはＰＰＭＳ、例えばＲＲＭＳに罹患している患者においてうつ病、うつ病性障害または不安障害を予防または治療するための、上文で定義されている組み合わせの使用にも関する。
【００２７】
同時に、別々に、または逐次的に使用するための、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ性化合物と、場合によって少なくとも１種、すなわち、１種または複数、例えば、２種の薬学的に許容される担体とを含む組み合わされた調製物は、特に、構成成分である遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ性化合物とを、それぞれ独立にまたは構成成分の量が区別された異なる固定的な組み合わせを用いることによって、すなわち異なる時点でまたは同時に投薬することができるという意味で「キットオブパーツ（kit of parts）」である。そこで、キットオブパーツの部分を、例えば、キットオブパーツのいずれの部分についても、同時に、または異なる時点において同じまたは異なる時間間隔を伴って時間をずらして投与することができる。時間間隔は、複数の部分を組み合わせて使用することでの治療される疾患または状態に対する効果が、構成成分のいずれか１つのみを使用することによって得られる効果よりも大きくなるように選択されることが好ましい。少なくとも１つの有益な効果、例えば、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ性化合物との効果が相互増強されること、追加的な有利な効果、副作用が少ないこと、非有効投薬量の構成成分の１つまたはそのそれぞれの治療効果の組み合わせ、および特に、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ性化合物との間の相乗作用、例えば、相加効果を超えるものが存在することが好ましい。
【００２８】
フィンゴリモドによって媒介される状態、特に、多発性硬化症の本質は多因子性である。ある特定の状況下で、作用機構が異なる薬物を組み合わせることができる。しかし、作用様式が異なるが同様の場で作用する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、必ずしも有利な効果を有する組み合わせとはならない。
【００２９】
別の利益は、本発明によって組み合わされる個々の薬物をより低用量で使用して投薬量を減少させることができること、例えば、投薬量は、多くの場合より少量にする必要があるだけでなく、より少ない頻度で適用される必要があること、または副作用の発生率を低下させるために使用することができることである。これは治療の必要がある患者の希望および要求と一致する。
【００３０】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の様式で調製することができ、少なくとも１つの薬理活性のある組み合わせパートナーを治療有効量で、単独で、例えば、上に示されている通り、または、特に経腸適用または非経口適用のために適した１種または複数の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）に経腸投与、例えば、経口投与または直腸投与、および非経口投与するために適したものである。
【００３１】
適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の活性成分（複数可）を含有する。経腸投与または非経口投与するための併用療法用医薬調製物は、例えば、単位投薬量の形態にあるもの、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、またはアンプル剤などである。別段の指示がなければ、これらは、それ自体が公知の様式で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって調製される。複数の投薬単位を投与することによって必要な有効量に到達させることができるので、各剤形の個々の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量はそれ自体が有効量を構成する必要はないことが理解されよう。
【００３２】
特に、本発明の組み合わせの組み合わせパートナーのそれぞれを治療有効量で、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、また、構成成分を、別々にまたは固定的な組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明による増殖性悪性疾患の進行を遅延させるまたはそれを治療する方法は、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の第１の作用剤ａ）の投与と、（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の共作用剤ｂ）とを、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、併用治療有効量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の量に対応する１日投薬量または断続的な投薬量で投与することを含んでよい。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、療法の過程中の違う時間に別々に、または同時に、分割された形態または単一の組み合わせ形態で投与することができる。さらに、投与することという用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで組み合わせパートナー自体に変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、そのような同時または交互の治療のレジメンの全てを包含するものと理解されるべきであり、「投与すること」という用語はそれに応じて解釈されるべきである。
【００３３】
本発明の組み合わせに使用される組み合わせパートナーのそれぞれの有効投薬量は、使用される特定の化合物または医薬組成物、投与形式、治療されている状態、治療されている状態の重症度に応じて変動し得る。したがって、本発明の組み合わせの投薬レジメンは、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含めた種々の因子に従って選択する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医師は、状態の進行を予防、阻止または静止するために必要な単一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性を伴わずに有効性がもたらされる範囲内の活性成分の濃度を実現することにおける最適な精度には、標的部位に対する活性成分の利用可能性のカイネティクスに基づくレジメンが必要である。
【００３４】
フィンゴリモドの１日投薬量は、当然、種々の因子、例えば、選択された化合物、治療される特定の状態および所望の効果に応じて変動する。しかし、一般に、フィンゴリモドを、単一用量としてまたは分割用量で、約０．１〜１００ｍｇの程度の１日投薬量率で、例えば１日０．５ｍｇ投与することで十分な結果が実現される。フィンゴリモドは、任意の従来の経路によって、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、飲用液剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射用液剤または懸濁剤の形態で投与することができる。経口投与するための適切な単位投薬量の形態は、構成成分（ａ）約０．１〜３０ｍｇ、例えば、０．１〜２５ｍｇを、１種または複数の薬学的に許容されるそのための希釈剤または担体と一緒に含む。
【００３５】
ベンラファキシンは、１日当たり約７５ｍｇから２２５ｍｇまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。セルトラリンは、１日当たり約２５ｍｇから２００ｍｇまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。エスシタロプラムは、１日当たり約１０ｍｇから２０ｍｇまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。シタロプラムは、１日当たり約２０ｍｇから６０ｍｇまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。パロキセチンは、１日当たり約２０ｍｇから６０ｍｇまで変動する投薬量の範囲でヒトに経口的に投与することができる。フルオキセチンは、１日当たり約１０ｍｇから６０ｍｇまで変動する投薬量の範囲、例えば、１日当たり２０ｍｇ〜５０ｍｇでヒトに経口的に投与することができる。
【００３６】
確立された試験モデル、特に、本明細書に記載の試験モデルにより、遊離形態、薬学的に許容される塩の形態、またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ化合物との組み合わせにより、特に多発性硬化症に罹患している患者における、うつ病のより有効な予防または好ましくは治療がもたらされることを示すことができる。
【００３７】
当業者は、上文および下文で示されている治療適応および有益な効果を証明するための関連する動物試験モデルを選択することが十分にできる。薬理活性は、例えば、下文に記載の臨床研究において実証することができる。
【００３８】
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および軽度から中等度のうつ病の対象における臨床的な二重盲検式、無作為化、並行群間試験
カプセル剤当たりフィンゴリモド０．５ｍｇを使用して１日１回経口投与する。最低２週間フィンゴリモドで処置した後、患者（およそ患者５００人）に抗うつ剤であるベンラファキシン、シタロラム（citaloram）、フルオキセチンまたはセルトラリンを１６週間与える。全ての抗うつ剤について、少なくとも７日間、最大１４日間の、出発用量をそれらの最終的な用量、すなわちベンラファキシンについては１５０ｍｇ、シタロプラムについては４０ｍｇ、フルオキセチンについては４０ｍｇ、セルトラリンについては１００ｍｇに増加させていく用量設定期間が必要である。抗うつ剤を１日１回経口投与する。患者は、以下の最小用量で開始する：ベンラファキシンについては７５ｍｇ、シタロプラムについては２０ｍｇ、フルオキセチンについては２０ｍｇ、セルトラリンについては５０ｍｇ。次いで、投薬量をそれらの個々の最終的な用量まで増加させ、１日１回与える。
【００３９】
患者は試験薬物のカプセル剤１錠（１×毎日のフィンゴリモドおよび１×抗うつ薬を、好ましくは毎日同じ時間に、食品と一緒にまたは食品なしで服用する。ＩＣＤ−１０基準に従ってうつ病と臨床的に診断され、軽度〜中等度のうつ病の症状があるＲＲＭＳ患者の代表的な群からなる試験集団をベックうつ病調査表（Beck Depression Inventory）第２版（ＢＤＩ−ＩＩ）（両端を含め、１４から２８の間のスコア）によって評価する。
【００４０】
患者は、２０１０年改訂ＭｃＤｏｎａｌｄ基準によって定義されるＲＲＭＳの患者である。うつ病に対する治療効果を、患者の大うつ病の重症度を評価するために医師が使用する多数の選択質問票であるうつ病のハミルトン評価尺度（Hamilton rating Scale for Depression）（ＨＲＳＤ）（ハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）としても公知である）を使用することによって評価する。この質問票により、うつ病で観察される症状、例えば、気分の低下、不眠症、激越、不安および体重減少などの重症度が評価される。
【００４１】
ＢＤＩ−ＩＩは、American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 第4版（DSM-IV、1994）に列挙されている、うつ病の症状の存在および重症度を評価することが意図された２１項目の自己申告手段である。項目は睡眠の増加および減少を示し、食欲項目は激越、集中困難および精力の喪失について分類する。うつ病の症状に対応する２１項目のそれぞれを合計してＢＤＩ−ＩＩの単一のスコアを得る。各項目について０〜３にわたる４点の尺度がある。総スコアが０〜１３であれば最小範囲とみなされ、１４〜１９は軽度であり、２０〜２８は中等度であり、２９〜６３は重度である。
【００４２】
併用治療有効量の、遊離もしくは薬学的に許容される塩の形態の、またはそのリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、少なくとも１種の別の薬学的に活性な化合物とを、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、別々にまたは固定的な組み合わせで投与することが好ましい。
【００４３】
特にＭＳ患者における、うつ病に対して併用治療により有効な量の、（ｉ）遊離形態の、薬学的に許容される塩の形態の、またはリン酸誘導体の形態としてのフィンゴリモドと、（ｉｉ）少なくとも１種の抗うつ化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することが本発明の１つの目的である。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の様式で調製することができ、人間を含めた哺乳動物（温血動物）に経腸投与、例えば、経口投与または直腸投与、および非経口投与するために適したものであり、治療有効量の薬理活性のある化合物を、単独で、または１種または複数の薬学的に許容される担体、特に経腸適用または非経口適用のために適した担体と組み合わせて含む。
【００４５】
新規の医薬調製物は、例えば、約１０％〜約１００％、例えば、８０％または９０％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含有する。経腸投与または非経口投与するための本発明による医薬調製物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、さらにアンプル剤などの単位剤形のものである。これらは、それ自体が公知の様式で、例えば、従来の混合プロセス、造粒プロセス、糖衣プロセス、溶解プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって調製される。したがって、経口的に使用するための医薬調製物は、活性成分と固体担体を組み合わせ、所望であれば得られた混合物を造粒し、および、所望または必要であれば、適切な賦形剤を加えた後に混合物または顆粒を加工して錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得ることができる。
【００４６】
この組成物では、構成成分（ｉ）および（ｉｉ）は、一緒に、順々に、または別々に、１つの組み合わされた単位剤形で、または２つの別々の単位剤形で投与することができる。本発明の好ましい一実施形態では、単位剤形は固定的な組み合わせである。固定的な組み合わせにおいて、構成成分（ｉ）および（ｉｉ）は単一の生薬製剤、例えば、単一の錠剤、カプセル剤または単一の注入剤の形態で投与される。
【００４７】
本発明の別の態様は、特にＭＳ患者、例えば、ＲＲＭＳ患者における、うつ病の予防または治療のための医薬調製物を調製するための、遊離形態、薬学的に許容される塩またはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドと、それぞれの場合において遊離形態またはその薬学的に許容される塩の形態である少なくとも１種の抗うつ剤とを含む医薬組成物の使用である。
【００４８】
本発明の組み合わせの構成成分のそれぞれを治療有効量で、同時にまたは逐次的に、任意の順序で投与することができ、また、構成成分は、別々にまたは固定的な組み合わせとして投与することができる。例えば、本発明の治療方法は、（ｉ）遊離形態、薬学的に許容される塩のまたはリン酸誘導体としてのフィンゴリモドを投与することと、（ｉｉ）少なくとも１種の抗うつ化合物を同時にまたは逐次的に、任意の順序で、併用治療有効量で、好ましくは相乗的に有効な量で、例えば、本明細書に記載の比率に対応する１日投薬量での投与することとを含んでよい。
【００４９】
本発明は、特に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ化合物とを、特にＭＳ患者における、うつ病の治療においてそれを使用するための説明書と一緒に含む商用パッケージに関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、特にＭＳ患者における、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする温血動物に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ化合物とを投与することを含む方法である。この治療方法では、活性成分を、同時にまたは逐次的に、任意の順序で、別々にまたは固定的な組み合わせで投与することが好ましい。
【００５１】
さらに、本発明は、特にＭＳ患者における、うつ病を治療する方法であって、それを必要とする温血動物に、併用治療有効量の、遊離形態、その薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体のフィンゴリモドと、少なくとも１種の抗うつ化合物とを投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩またはそのリン酸誘導体の１日用量と少なくとも１種の抗うつ化合物の１日用量の重量比は、特に、治療される温血動物の必要性に応じて広範囲内で変動してよい。
【００５３】
さらに、ＭＳ療法に対するアドヒアランスを改善する方法であって、少なくとも１種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている１種の抗うつ化合物を、多発性硬化症に罹患している患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５４】
本発明は、多発性硬化症に罹患している患者の集団における多発性硬化症の治療コンプライアンスを上昇させる、改善する、または維持するための方法であって、前記集団に、経口投与するために適した固体医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている１種の抗うつ化合物を患者に投与することを含む方法も提供する。さらに、多発性硬化症患者の集団における多発性硬化症の治療アドヒアランスを上昇させる、改善する、もしくは維持する、またはそのような患者が多発性硬化症の治療を放棄または中断することを防止するための方法であって、前記集団に、経口投与するために適した固体医薬組成物を投与することを含み、少なくとも１種の抗うつ化合物、例えば、上文で定義されている１種の抗うつ化合物を患者に投与することを含む方法が提供される。
【００５５】
以下の実施例は、上記の本発明を例示するものであるが、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものではない。
【実施例】
【００５６】
軟カプセル剤
フィンゴリモド、ＨＣｌ  ３０ｍｇ
ポリエチレングリコール３００  ３００ｍｇ
ポリソルベート８０  ２０ｍｇ
合計  ３５０ｍｇ
【００５７】
本明細書で参照されている米国特許および特許出願、国際特許および特許出願ならびに欧州特許および特許出願を含めた参照文献は全て、これにより、本明細書に完全に記載されているのと同じくそれらの全体が参照により組み込まれる。
【国際調査報告】
2014526484.tif 000004
2014526484.tif 000005
2014526484.tif 000006