(57)【要約】  本発明の対象は一般式Ｉ：2014527026.tif 000063のプロスタグランジンアミドの製造方法であり、上記式中、破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。
2014527026.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2014527026.tif 000046
［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のプロスタグランジンアミドの製造方法であって、
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2014527026.tif 000047
［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の酸を、
ｉ）Ｒ４基［なお、Ｒ４は式ａ）：
【化３】
2014527026.tif 000048
の基を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014527026.tif 000049
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のアミドを一般式（ＩＶ）：
ＮＨＲ１Ｒ２  ＩＶ
（式中、Ｒ１及びＲ２は上記に定義した意味である。）のアミンと反応させるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ５基［なお、Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
【化５】
2014527026.tif 000050
の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
【化６】
2014527026.tif 000051
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の活性化エステルを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させるか、あるいは
ｉｉｉ）２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化７】
2014527026.tif 000052
［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
Ｒ４は式ａ）：
【化８】
2014527026.tif 000053
の基を表す。］の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｖ）：
【化９】
2014527026.tif 000054
［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３であり、
Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
【化１０】
2014527026.tif 000055
の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］の化合物。
【請求項４】
Ｒ４基を導入するのに適した化合物が１，１’−カルボニルジイミダゾール又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
【請求項５】
Ｒ５基を導入するために、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを使用することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
【請求項６】
利用する活性化剤がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ４基の導入を２０〜８０℃の温度、好ましくは７０℃で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）の方法。
【請求項１０】
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
【請求項１１】
Ｒ５基の導入を０〜８０℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応を２０〜８０℃の温度、好ましくは室温で実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉ）の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）の活性化カルボン酸誘導体を結晶化及び／又はクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）又はｉｉ）の方法。
【請求項１４】
エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
【請求項１５】
溶媒としてテトラヒドロフランを使用することを特徴とする請求項７、１０又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
０〜７０℃の温度で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
【請求項１７】
利用する塩基がＮ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンであることを特徴とする請求項１に記載の手法ｉｉｉ）の方法。
【請求項１８】
利用する式（ＩＶ）の塩基がエチルアミンであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
「ワンポット」条件下で反応を実施することを特徴とする請求項１に記載の手法ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）の方法。
【請求項２０】
一般式（ＩＩＡ）：
【化１１】
2014527026.tif 000056
［式中、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］の化合物の製造方法であって、
一般式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2014527026.tif 000057
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトンジオールを還元し、一般式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2014527026.tif 000058
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトントリオールとし、
式（ＸＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、得られた一般式（ＸＩＶ）：
【化１４】
2014527026.tif 000059
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物をウィッティヒ反応により一般式（ＩＩＡ）の化合物に転化させることを特徴とする前記方法。
【請求項２１】
一般式（ＸＩＩＩ）：
【化１５】
2014527026.tif 000060
［式中、Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のラクトントリオール。
【請求項２２】
結晶形態の式（ＩＩＢ）：
【化１６】
2014527026.tif 000061
の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩＢ）の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えることを特徴とする結晶形態の式（ＩＩＢ）の化合物の製造方法。
【請求項２４】
エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
エステル系溶媒として酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
−３０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃で結晶化を実施することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
結晶懸濁液を１〜２４時間、好ましくは８時間撹拌することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
結晶懸濁液を濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
濾過した結晶を２５〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃で減圧乾燥することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
式（ＩＢ）：
【化１７】
2014527026.tif 000062
の結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造方法であって、ワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物に計算量のエーテル系溶媒又はプロトン性溶媒を加え、所望により機械的作用を加えた後、乾燥及びホモジナイズすることを特徴とする前記方法。
【請求項３１】
その融点が７２〜７８℃であることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
【請求項３２】
ＤＳＣ解析による吸熱ピークが７２〜７９℃であり、その融解熱が７５Ｊ／ｇを上回ることを特徴とする請求項３０に記載の方法により製造された結晶形態ＩＩ。
【請求項３３】
２０〜６０質量％の量、好ましくは３５質量％の量のプロトン性溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
プロトン性溶媒としてアルコール類及び／又は水を使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
アルコールとしてメタノール又はエタノールを使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
プロトン性溶媒として水を使用することを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
２０００〜８０００質量％の量のエーテル系溶媒を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
エーテル系溶媒としてジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルを使用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
機械的作用として撹拌又は擦る又はその両方を利用することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
加えた溶媒を乾燥により除去することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
−６０℃〜７０℃の温度で減圧下に乾燥を実施することを特徴とする請求項３３及び４０に記載の方法。
【請求項４２】
低温、好ましくは０〜−５０℃で窒素ガスを通じることにより乾燥を実施することを特徴とする請求項３７及び４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は一般式（Ｉ）のプロスタグランジンアミドの製造方法である。
【０００２】
一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2014527026.tif 000003
の化合物において、置換基の意味は以下の通りである。
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は独立して水素原子、又は場合により−ＯＮＯ２基で置換された直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−１０アルキル基もしくはアラルキル基、又はヘテロ原子を含むアラルキル基もしくはアリール基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。
【背景技術】
【０００４】
プロスタグランジンアミド誘導体を経済的に製造するためには、適切な置換基をもつプロスタン酸を活性化させる必要がある。
【０００５】
現在の最新技術によると、カルボン酸をその混合酸無水物、活性化エステル又は活性化アミドに転化させて活性化させた後、これらの化合物を適切なアミンと反応させることにより目的とするプロスタグランジンアミド誘導体に更に転化させることができる。
【０００６】
上記経路のうち、化学的感受性の高いプロスタグランジン酸をエステル形成により活性化させる方法は例えばＥＰ０６６０７１６に記載されている。
【０００７】
この方法によると、ハロゲン化アルキルを用いて出発材料のエステルを形成した後、アミド官能基を付与するのに適したアミンと前記エステルを反応させる。
【０００８】
ハロゲン化アルキルは遺伝毒性物質であることが分かっているため、この方法には、合成の最後の最終工程でハロゲン化アルキルの使用を避ける必要があるという欠点がある。
【０００９】
更に、得られたエステルを高温で適切なアミンにより長時間処理する必要があり、転化率が５０％を越えることは稀である（ＥＰ０６６０７１６、第４２頁、実施例１２）。周知の通り、プロスタグランジンは感温性であるため、高温処理はこうして得られるプロスタグランジン誘導体の不純物プロファイルと収率に悪影響を与える。
【００１０】
混合酸無水物の製造及び適切な置換基をもつアミンとのその反応はＷＯ９１５３２０６に実証されている。
【００１１】
この方法の欠点は、混合酸無水物の製造に使用される活性アルキル化剤であるハロゲン化ギ酸エステル、塩化ピバロイル等が遺伝毒性化合物であることが分かっているという点である。
【００１２】
ＷＯ２００５０５８８１２（第２３頁）に記載されている方法では、活性化剤である１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ  ＨＣｌ）とエチルアミンを使用することにより出発材料であるカルボン酸をエチルアミドに直接転化させている。アミド化反応中に、１１位と１５位のヒドロキシル基をテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護基で保護した後に脱離させている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０６６０７１６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００９１５３２０６号
【特許文献３】国際公開第２００５０５８８１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは本発明の新規活性化エステルと新規活性化アミドを介して一般式（Ｉ）の化合物を温和な反応条件下に高収率及び高純度で製造できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化２】
2014527026.tif 000004
［式中、
破線で示す結合は単結合でも二重結合でもよく、５，６位及び１３，１４位が二重結合の場合には、シス型配座でもトランス型配座でもよく、
Ｑはヒドロキシル基を表し、Ｚはヒドロキシル基又はオキソ基を表し、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。］の酸を、
ｉ）Ｒ４基［なお、Ｒ４は式ａ）：
【００１７】
【化３】
2014527026.tif 000005
の基を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化４】
2014527026.tif 000006
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のアミドを一般式（ＩＶ）：
ＮＨＲ１Ｒ２  ＩＶ
（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させるか、あるいは、
ｉｉ）Ｒ５基［なお、Ｒ５は式ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）：
【００１９】
【化５】
2014527026.tif 000007
の基を表し、上記式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を表す。］を導入するのに適した化合物と反応させ、こうして得られた一般式（Ｖ）：
【００２０】
【化６】
2014527026.tif 000008
（式中、Ｑ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の活性化エステルを一般式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２の意味は上記に定義した通りである。）のアミンと反応させることにより製造することができる。
【００２１】
本発明者らは更に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと塩基の存在下で一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）（式中、各置換基の意味は上記に定義した通りである。）の化合物と反応させても本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造できることを見出した（手法ｉｉｉ）。
【００２２】
一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の中間体は新規化合物である。
【００２３】
Ｒ４基を導入するのに適した化合物としては、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＩ）又は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールが好ましく、Ｒ５基を導入するためには、場合により活性化剤の存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（ＤＳＣ）又は蓚酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル、特に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルを利用すればよい。
【００２４】
活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、好ましくはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを利用すればよい。
【００２５】
本発明の手法ｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中でＲ４基を導入することができ、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、特にテトラヒドロフランを使用する。得られた一般式（ＩＩＩ）の活性化アミドを単離後、又は単離せずに一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる。
【００２６】
Ｒ４基の導入時の反応温度は２０〜８０℃、好ましくは７０℃とし、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応は２０〜８０℃、好ましくは室温で実施する。
【００２７】
本発明の手法ｉｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中でＲ５基の導入を実施し、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、特にテトラヒドロフランを使用する。得られた一般式（Ｖ）の活性化エステルを単離後、又は単離せずに一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる。
【００２８】
Ｒ５基の導入時の反応温度は０〜８０℃、好ましくは室温とし、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の反応は２０〜８０℃、好ましくは室温で実施する。
【００２９】
本発明の手法ｉｉｉ）の過程では、エーテル系溶媒又は芳香族溶媒又は極性非プロトン性溶媒又はその混液中で反応を実施し、例えばジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、アニソール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン又はテトラヒドロフランを使用する。塩基としては、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン又はトリエチルアミン等の通常利用される塩基を利用すればよい。
【００３０】
反応は、一般式（ＩＩ）の化合物の有機溶媒溶液に０〜７０℃、好ましくは３０℃で一般式（ＩＶ）の化合物と２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリドと２モル当量の塩基を加えるといった方法により、０〜７０℃の温度で実施する。混合物を先ずこの温度で撹拌した後、出発材料がなくなるまで徐々に加熱する。反応をＴＬＣによりモニターする。
【００３１】
手法ｉ、ｉｉ又はｉｉｉは「ワンポット」条件下で実施してもよい。
【００３２】
一般式（ＩＶ）のアミンとしては、最終化合物に適したアミンを使用すればよく、ビマトプロストの場合にはエチルアミンを使用すればよい。
【００３３】
一般式（ＩＡ）：
【００３４】
【化７】
2014527026.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物を製造するためには、本発明の一般式（ＩＩＡ）の化合物を出発材料として使用する。
【００３５】
一般式（ＩＩＡ）：
【００３６】
【化８】
2014527026.tif 000010
［式中、
Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、
ｎ＝０〜３である。］の化合物は、本発明に従い、一般式（ＸＩＩ）：
【００３７】
【化９】
2014527026.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトンジオールを還元し、一般式（ＸＩＩＩ）：
【００３８】
【化１０】
2014527026.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）のラクトントリオールとし、式（ＸＩＩＩ）の化合物の保護基を除去し、こうして得られた一般式（ＸＩＶ）：
【００３９】
【化１１】
2014527026.tif 000013
（式中、Ｒ３、Ｙ及びｎの意味は上記に定義した通りである。）の化合物をウィッティヒ反応により一般式（ＩＩＡ）の化合物に転化させることにより製造すればよい。
【００４０】
一般式（ＸＩＩ）の化合物の還元は例えばテトラヒドロフラン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用して公知方法により実施すればよい。保護基は酸性又はアルカリ性溶媒中、好ましくはアルカリ性溶媒中で公知方法により除去することができる。
【００４１】
一般式（ＸＩＩＩ）：
【００４２】
【化１２】
2014527026.tif 000014
［式中、Ｒ３は直鎖状もしくは分岐鎖状飽和もしくは不飽和Ｃ４−６炭化水素基、又はＣ４−１０アルキルシクロアルキル基もしくはシクロアルキル基、又は場合によりアルキル基もしくはハロゲン原子で置換されたフェニル基、Ｃ７−１０アルキルアリール基もしくはヘテロアリール基を表し、
Ｙは（ＣＨ２）ｎ基又はＯ原子又はＳ原子を表し、ｎ＝０〜３である。］のラクトールトリオール誘導体は新規化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施形態によると、Ｒ３がフェニル基を表し、Ｙが−（ＣＨ２）−基を表す一般式ＩＩＡの特定化合物である式（ＩＩＢ）：
【００４４】
【化１３】
2014527026.tif 000015
の化合物を結晶形態で製造することもできる。
【００４５】
結晶形態の式（ＩＩＢ）の化合物は新規である。
【００４６】
式（ＩＩＢ）の化合物は式（ＩＩＢ）の化合物を含有する混合物にエステル系溶媒とエーテル系溶媒の混液を加えるといった方法により、結晶形態で製造することができる。
【００４７】
この方法によると、エーテル系溶媒としてはジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを使用し、エステル系溶媒としては酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、好ましくは酢酸イソプロピルを使用する。
【００４８】
結晶化は−３０℃〜３０℃、好ましくは０〜２５℃で実施する。
【００４９】
こうして得られた結晶懸濁液を１〜２４時間、好ましくは８時間撹拌後、濾過し、エーテル系溶媒、好ましくはジイソプロピルエーテルで洗浄する。
【００５０】
濾過した結晶を２５〜５０℃、好ましくは３５〜４０℃で減圧乾燥する。
【００５１】
一般式（ＩＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は例えばＵＳ５３５９０９５、ＷＯ９３／００３２９に記載されているような公知方法により製造すればよい。
【発明の効果】
【００５２】
本発明の方法の利点は目的とする最終生成物としてビマトプロストが所望される場合に結晶質ビマトプロスト酸を介して合成できるという点にある。本発明の方法の他の利点は所望により単離することもできるし、所望により結晶化又はクロマトグラフィーにより精製することもできる新規中間体、結晶質活性化エステル又はアミドを介して目的とする最終生成物を合成するという点にある。カルボン酸活性化剤（例えばＤＳＣ、ＤＣＩ）を利用するので、９位、１１位及び１５位の２級ヒドロキシル基の保護が不要であり、活性化エステル又は活性化アミドの場合でも、最終アミド形成条件下でも、並発反応（例えば二量体形成）は認められず、本発明の活性化カルボン酸誘導体は高収率と高純度で容易に単離された。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１ａのラクトールトリオールのＩＲスペクトルを示す。
【図２】実施例１／ｃ１のビマトプロスト酸のＩＲスペクトルを示す。
【図３】実施例１４／ａの形態ＩのＩＲスペクトルを示す。
【図４】実施例１０の形態ＩＩのＩＲスペクトルを示す。
【図５】実施例１４／ａの形態ＩのＤＳＣ曲線を示す。
【図６】実施例１０の形態ＩＩのＤＳＣ曲線を示す。
【図７】実施例１４／ａの形態ＩのＸ線回折曲線を示す。
【図８】実施例１０の形態ＩＩのＸ線回折曲線を示す。
【図９】実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸のＸ線回折曲線を示す。
【図１０】実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸のＤＳＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
驚くべきことに、本発明の結晶質活性化カルボン酸誘導体は不純物を除去するために結晶化工程により容易に精製できると共に、温和な反応条件下に高収率で目的とするアミド最終生成物に簡単に転化できることが判明した。
【００５５】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）の場合には不純物濃度が重要な問題となり、ビマトプロストの場合には全未知不純物の量を０．１％未満まで下げる必要があることは周知である。本発明の方法によると、この非常に厳しい規制を遵守するために、ＷＯ０９１５３２０６に記載されている高価な分取ＨＰＬＣ分離法の代わりにビマトプロスト酸の結晶化と活性カルボン酸誘導体の結晶化を使用した。
【００５６】
本発明の他の実施形態は式（ＩＢ）：
【００５７】
【化１４】
2014527026.tif 000016
の高融点結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造方法である。
【００５８】
本発明の方法によると、化学的及び熱力学的に安定であり、他の結晶形態を含まない高融点結晶形態ＩＩのビマトプロストを製造することができる。
【００５９】
以下の特許出願、即ちＵＳ２００５／０２０９３３７Ａ１、ＷＯ２００９／１５３２０６Ａ２、ＵＳ２００９／０１６３５９６Ａ１はビマトプロスト生成物の結晶化について記載している。
【００６０】
ＵＳ２００５／０２０９３３７Ａ１の実施例３０では、高融点結晶形態のビマトプロスト（ＤＳＣピーク読取値７９℃）（以下、結晶形態ＩＩと言う）をそのＸ線回折、ＫＢｒ錠剤におけるそのＩＲスペクトル、並びにそのＤＳＣ曲線及びＴＧＡ曲線により特徴付けている。
【００６１】
ＷＯ２００９／１５３２０６は分取ＨＰＬＣ後に結晶化させることによるビマトプロスト生成物の精製について記載している。結晶化はアセトニトリル溶媒から又は溶解溶媒としてのアセトニトリルと析出溶媒としてのＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）から実施される。同文献の記載によると、この方法により高融点結晶形態のビマトプロスト（ＤＳＣピーク読取値７９℃）を製造することができる。しかし、本発明者らがこの方法を追試した処、高融点結晶形態のビマトプロストを得ることはできなかった。
【００６２】
ＵＳ２００９／０１６３５９６は結晶形態Ｉのビマトプロストとその製造について開示している。結晶形態Ｉのビマトプロストをその融点（６２〜６４℃）、ＤＳＣ、Ｘ線回折及びＩＲ解析により特徴付けている。同文献は（沸点付近の温度の有機溶媒中又は溶解用と析出用の有機溶媒混液中の）溶解工程、冷却工程、析出した結晶を母液から分離する工程及び（低温減圧下の）乾燥工程等の結晶化工程について詳細に記載している。しかし、ＵＳ２００９／０１６３５９６に記載されている方法により高融点結晶形態（ＤＳＣピーク読取値７９℃）のビマトプロストを製造することはできない。
【００６３】
本発明の方法によると、化学的及び熱力学的に安定であり、結晶形態Ｉを含まない高融点結晶形態ＩＩのビマトプロスト（＝高融点結晶形態（ＤＳＣピーク読取値７９℃））を製造することができる。形態ＩＩはその融点（７２〜７８℃）、ＤＳＣ解析並びにＩＲ及びＸ線粉末回折試験により特徴付けられる。
【００６４】
前記方法の最も重要な点は、プロトン性溶媒又はエーテル系溶媒からの結晶化を介して、ワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物から、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物から熱力学的に安定した純粋な形態ＩＩを製造する点にある。結晶化工程では、油性又は結晶質粗製ビマトプロストに計算量の溶媒を加えた後、乾燥し、周期的に機械的作用を加える。
【００６５】
上記の通り、本発明はワークアップと蒸発後のビマトプロストを含有する反応混合物、又は任意結晶形態もしくは非結晶形態のビマトプロストもしくは任意比のその混合物に計算量のエーテル系溶媒又はプロトン性溶媒を加え、得られた混合物に所望により機械的作用を加えた後、乾燥及びホモジナイズすることを特徴とする式（ＩＢ）の形態ＩＩのビマトプロストの製造方法に関する。
【００６６】
上記方法で得られた結晶形態ＩＩの融点は７２〜７８℃であり、ＤＳＣ解析による吸熱ピークは７３〜７９℃であり、融解熱は７５Ｊ／ｇを上回る。
【００６７】
図ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＶは夫々本発明の方法で得られた結晶形態ＩＩのＤＳＣ曲線、Ｘ線粉末回折曲線及びＩＲスペクトルを示す。
【００６８】
図Ｖ、ＶＩＩ及びＩＩＩは夫々結晶形態ＩのＤＳＣ曲線、Ｘ線粉末回折曲線及びＩＲスペクトルを示す。
【００６９】
本発明の方法では、計算量、有利には２０〜６０質量％、好ましくは３５質量％の量のプロトン性溶媒、特にメタノール、エタノール等のアルコール類及び／又は水を使用する。プロトン性溶媒として水を使用することが好ましい。
【００７０】
機械的作用としては、撹拌又は擦る又はその両方を利用する。加えた溶媒を乾燥により除去する。乾燥は−６０℃〜７０℃、特に３５℃の温度で減圧下に実施する。
【００７１】
エーテル系溶媒として、本発明では計算量、好ましくは２０００〜８０００質量％の量のジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、好ましくはジエチルエーテルを利用する。加えた溶媒を乾燥により除去する。乾燥は低温、好ましくは０〜−５０℃で窒素ガスを通じることにより実施する。
【００７２】
以下の分析計器を使用して生成物の同定を行った。
【００７３】
ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ−Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−５００ＭＨｚ計器により記録し、ＤＳＣ曲線はＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  １／７００計器により記録し、ＩＲスペクトルはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  ４００  ＦＴ−ＩＲ分光光度計により記録し、ＭＳスペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−ＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ計器により記録した。融点はＢｕｃｈｉ  Ｍｅｌｔｉｎｇ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂ−５４５装置により測定した。
【００７４】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００７５】
１．出発材料の製造
ａ）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトールトリオール）の製造
−６５〜−８５℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒１０００ｍｌ中で下式：
【００７６】
【化１５】
2014527026.tif 000017
の［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−オキソ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトンジオール）５５ｇのラクトン基を水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液４２２ｍｌにより還元した。反応混合物をＮａＨＳＯ４溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、４０〜５０℃にて溶媒を除去した。粗生成物を蒸発させ、油状物４６．２ｇを得た。
【００７７】
得られたＰＰＢ−ラクトールトリオールの構造式：
【００７８】
【化１６】
2014527026.tif 000018
【００７９】
粗製油状物からｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）とヘキサンの混液中で結晶化後に白色結晶４１．６ｇを得た。
融点：９１．１〜９１．７℃。
【００８０】
実施例１ａのラクトールトリオールのＩＲスペクトルを図Ｉに示す。
【００８１】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【００８２】
【化１７】
2014527026.tif 000019
【００８３】
【表１】
2014527026.tif 000020
【００８４】
ｂ）（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−２，５−ジオール（ラクトールトリオール）の製造：
［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−４−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］−２−ヒドロキシ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−５−イル）エステル（ＰＰＢ−ラクトールトリオール）の油状物４６．２ｇをメタノール２３０ｍｌに溶解し、Ｋ２ＣＯ３６．６ｇの添加後、３５〜４５℃にて脱アシル化した。−５〜０℃にて０．５Ｍリン酸溶液を加えて反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。析出した結晶を濾別し、メタノールと水の混液で洗浄した。母液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥剤を濾別し、ヘキサンを加えて生成物を結晶化させた。白色結晶生成物２６ｇを得た。
【００８５】
生成物の構造式：
【００８６】
【化１８】
2014527026.tif 000021
融点：９８〜１０３℃。
【００８７】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【００８８】
【化１９】
2014527026.tif 000022
【表２】
2014527026.tif 000023
【００８９】
ｃ）７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（（５Ｚ）−ビマトプロスト酸）の製造：
ｃ１）４−カルボキシブチルホスホニウムブロミド（ＫＢＦＢｒ）１０８ｇをＴＨＦ８００ｍｌに溶解し、この溶液を０〜−５℃まで冷却した。この溶液に先ずカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（ＫＯｔＢｕ）９１ｇを加えた後、撹拌し、−１０〜−１５℃まで冷却後、ラクトールトリオール２５ｇのＴＨＦ溶液を加えた。予想転化率に達したら、反応混合物を水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃを加えた。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＨＳＯ４溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて１５％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化させた。結晶を濾別し、洗浄し、濾液を蒸発させた。ジイソプロピルエーテル−アセトンを溶離液とし、得られた黄色い油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、油状物２５．５ｇを得た。
【００９０】
得られたビマトプロスト酸のＩＲスペクトルを図ＩＩに示す。
【００９１】
ｃ２）実施例１／ｃ１で得られた生成物を酢酸イソプロピル６０ｍｌに溶解し、これに撹拌下にジエチルエーテル４０ｍｌを加えた。少量のビマトプロスト酸種晶を反応混合物に加えた。撹拌下に０℃まで徐々に冷却し、これにジイソプロピルエーテル約６０ｍｌを加えた。懸濁液をこの温度にて一晩撹拌後、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。結晶質ビマトプロスト酸２０．４ｇを得た。
【００９２】
得られたビマトプロスト酸のＤＳＣ曲線を図Ｘに示し、Ｘ線粉末回折曲線を図ＩＸに示す。
【００９３】
生成物の構造式：
【００９４】
【化２０】
2014527026.tif 000024
融点：６３．０〜６５．５℃。
【００９５】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【００９６】
【化２１】
2014527026.tif 000025
【００９７】
【表３】
2014527026.tif 000026
【００９８】
２．７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エステル（活性化エステル）の製造
実施例１／ｃ２のビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、これに室温にてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１３．７ｇを加えた後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１３．７ｇを加えた。混合物をこの温度にて撹拌後、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離した。有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物３０．０４ｇを得た。
【００９９】
生成物：
【０１００】
【化２２】
2014527026.tif 000027
融点：９３．５〜１０３．４℃。
【０１０１】
３）実施例１／ｃ１のビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にて炭酸カリウム１１．５ｇと炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル１９．６ｇを加えた。反応混合物を撹拌下に６０℃まで徐々に加熱した後、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物３０．９ｇを得た。
【０１０２】
生成物：
【０１０３】
【化２３】
2014527026.tif 000028
融点：９３．５〜１０３．４℃。
【０１０４】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【０１０５】
【化２４】
2014527026.tif 000029
【０１０６】
【表４】
2014527026.tif 000030
【０１０７】
４）７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エニル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルエステル（活性化エステル）の製造
ビマトプロスト酸２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてＮ−ヒドロキシフタルイミド１ｇとＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１ｍｌを加えた。反応混合物を２時間撹拌後、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をヘキサンとアセトンの混液から結晶化させ、白色結晶生成物１．５ｇを得た。
【０１０８】
生成物：
【０１０９】
【化２５】
2014527026.tif 000031
融点：８３．２〜８４．５℃。
【０１１０】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【０１１１】
【化２６】
2014527026.tif 000032
【０１１２】
【表５】
2014527026.tif 000033
【０１１３】
５）活性化エステルを介する７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル］−Ｎ−エチル−５−ヘプテンアミド（（５Ｚ）−ビマトプロスト）の製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にてＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド１３．７ｇを加えた後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１３．７ｇを加えた。混合物を室温で撹拌した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
【０１１４】
【化２７】
2014527026.tif 000034
【０１１５】
エステル形成の完了後、エチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液７０ｍｌを反応混合物に加えた。予想転化率に達するまで混合物を撹拌後、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物２５．４ｇを得た。
【０１１６】
生成物：
【０１１７】
【化２８】
2014527026.tif 000035
【０１１８】
１３Ｃ及び１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【化２９】
2014527026.tif 000036
【０１１９】
【表６】
2014527026.tif 000037
【０１２０】
ＭＳデータ
ＭＳスペクトル：
正イオン化：
【０１２１】
【表７】
2014527026.tif 000038
【０１２２】
予想される式：
Ｃ２５Ｈ３７ＮＯ４
厳密な質量測定値：４３８．２６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋
厳密な質量予想値：４３８．２６１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ΔＭ＝３．３ｍＤａ及び７．５３ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）
厳密な質量測定値：３９８．２６５５［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３９８．２６９０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
ΔＭ＝−３．５ｍＤａ及び８．７９ｐｐｍ。
【０１２３】
ＭＳＭＳ（前駆体イオン：４３８．２６）：
【０１２４】
【表８】
2014527026.tif 000039
【０１２５】
予想される式：
Ｃ２５Ｈ３５ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）
厳密な質量測定値：４２０．２５２０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋
厳密な質量予想値：４２０．２５０９［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＋
ΔＭ＝１．１ｍＤａ及び２．６２ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３２ＮＯ３（Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ）
厳密な質量測定値：３９４．２３６６［Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３９４．２３７７［Ｍ−Ｈ２Ｏ−５Ｈ］＋
ΔＭ＝−１．１ｍＤａ及び２．７９ｐｐｍ。
Ｃ２５Ｈ３０ＮＯ２（Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ）
厳密な質量測定値：３７６．２２５８［Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ］＋
厳密な質量予想値：３７６．２２７１［Ｍ−２ｘＨ２Ｏ−５Ｈ］＋
ΔＭ＝−１．３ｍＤａ及び３．４６ｐｐｍ。
【０１２６】
６）活性化エステルを介するビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液に室温にて炭酸カリウム１１．５ｇと炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル１９．６ｇを加えた。反応混合物を撹拌下に６０℃まで徐々に加熱した。得られた活性化エステルを単離しなかった。
【０１２７】
【化３０】
2014527026.tif 000040
【０１２８】
活性化エステルの形成後、エチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液７０ｍｌを反応混合物に加えた。反応が完了したら、混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とＥｔＯＡｃの混液に注いだ。有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させ、油状物２５．７ｇを得た。
【０１２９】
生成物：
【０１３０】
【化３１】
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【０１３１】
７）活性化アミドを介するビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２７．５ｇをピリジン２７０ｍｌに溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール１３．７ｇを加えた。活性化アミド形成が生じるまで混合物を２０〜２５℃にて撹拌した。得られた活性化アミドを単離しなかった。
【０１３２】
【化３２】
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【０１３３】
エチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液７０ｍｌを室温にて反応混合物に加え、予想転化率に達するまで混合物を撹拌した。次に混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の混液に注いだ。相分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させ、油状物２３．８２ｇを得た。
【０１３４】
生成物：
【０１３５】
【化３３】
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【０１３６】
８）精製活性化エステルからのビマトプロストの製造
実施例３の活性化エステル３０．９ｇをＴＨＦ２７０ｍｌに溶解し、この溶液にエチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液７０ｍｌを加えた。反応の完了後、混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液とＥｔＯＡｃの混液に注いだ。有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。アルカリ水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させた。得られた油状物に３５質量％の水を加え、生成物を結晶化させた。９９．５％を上回る純度の白色ビマトプロスト結晶２４．８ｇを得た。
【０１３７】
生成物：
【０１３８】
【化３４】
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融点：７１．９〜７２．５℃。
ＨＰＬＣ：ビマトプロスト９９．６％、トランス体ビマトプロスト０．３％未満、他の不純物０．１％。
【０１３９】
９）手法ｉｉｉ）によるビマトプロストの製造
ビマトプロスト酸２．００ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌに溶解し、３０℃にて先ず２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（ＤＭＣ）１．２９ｇとトリエチルアミン１．４４ｍｌを加えた後、１０分間撹拌後にエチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液２．５７ｍｌを加えた。反応混合物を１時間かけて７０℃まで徐々に加熱し、出発材料がなくなるまで（約１時間）混合物をこの温度で撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。
【０１４０】
反応の完了後、混合物を１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液と酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）の混液に注いだ。有機相を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、アルカリ水相をｉＰｒＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を蒸発させ、油状物１．４１ｇを得た。
【０１４１】
生成物：
【０１４２】
【化３５】
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【０１４３】
１０）粗製ビマトプロスト油状物から結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造したビマトプロスト油状物に３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。この生成物のＩＲスペクトルを図ＩＶに示し、この生成物のＤＳＣ曲線を図ＶＩに示す。生成された形態ＩＩのＸ線回折曲線を図ＶＩＩＩに示す。
収率：９６．９％
Ｍｐ．：７８℃
ＤＳＣ開始温度：７３．５６℃。
【０１４４】
１１）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例５に従って製造した粗製ビマトプロストを加熱下に３０００倍量のジエチルエーテルに溶解した。次に窒素ガスを緩やかに通じることにより、−２０〜−３０℃にて溶媒を除去した。得られた結晶をホモジナイズするか、又は先ず機械的作用を加えた後にホモジナイズした。
収率：９４．４％
Ｍｐ．：７５．９℃
ＤＳＣ開始温度：７２．９２℃。
【０１４５】
１２）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造した粗製ビマトプロストに３５質量％の量のメタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９５．８％
Ｍｐ．：７７．２℃
ＤＳＣ開始温度：７３．０７℃。
【０１４６】
１３）結晶形態ＩＩのビマトプロストの製造
実施例６に従って製造した粗製ビマトプロストに１７．５質量％の量の精製水と１７．５質量％の量のエタノールを加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９２．３％
Ｍｐ．：７２．９℃
ＤＳＣ開始温度：７２．９６℃。
【０１４７】
１４）
ａ）（特許出願ＵＳ２００９０１６３５９６の実施例３８による）ビマトプロスト結晶形態Ｉの製造
粗製ビマトプロスト５．２ｇをアセトニトリル１０６ｇから結晶化させた。混合物を沸点付近の温度まで加熱し、高温の溶液を室温まで冷却し、混合物をこの温度で１時間撹拌後、０〜５℃で２時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、冷温（０〜５℃）のアセトニトリル２０ｇで洗浄し、０〜５℃にて１時間、室温にて３０分間、更に３０〜４０℃にて２時間減圧乾燥した。
【０１４８】
結晶形態Ｉのビマトプロスト４．３ｇが得られた。形態ＩのＩＲスペクトルを図ＩＩＩに示し、そのＤＳＣ曲線を図Ｖに示し、そのＸ線回折曲線を図ＶＩＩに示す。
収率：８３％
Ｍｐ．：６２．１℃
ＤＳＣ開始温度：６３．６１℃。
【０１４９】
ｂ）形態Ｉから出発したビマトプロスト結晶形態ＩＩの製造
実施例１４ａに従って製造した結晶形態Ｉのビマトプロストに３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９７．３％
Ｍｐ．：７７．７℃
ＤＳＣ開始温度：７３．１４℃。
【０１５０】
１５）ビマトプロスト結晶形態ＩＩ及びＩの混合物から結晶形態ＩＩの製造
結晶形態ＩＩ及びＩのビマトプロストの５０％−５０％混合物に３５質量％の量の精製水を加えた。混合物を強く撹拌後、２時間おきに撹拌及び擦りながら最高温度３５℃にて減圧乾燥した。完全に乾燥後、混合物をホモジナイズした。
収率：９７．６％
Ｍｐ．：７８．２℃
ＤＳＣ開始温度：７３．７７℃。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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