(57)【要約】  本発明は、ジュウテリウム化ラサギリン、その塩および使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造：
【化１】
2014503480.tif 000059
を有するジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）。
【請求項２】
Ｒ1が、ジュウテリウムリッチであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、Ｈである、請求項１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ジュウテリウムリッチである、請求項１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが、ジュウテリウムリッチである、請求項１に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも１０％の同位体純度を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも５０％の同位体純度を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも７０％の同位体純度を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも９０％の同位体純度を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つが、ジュウテリウムリッチで少なくとも９５％の同位体純度を有する、請求項１〜４の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
遊離塩基の形態にある請求項１〜９の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容可能な塩の形態にある請求項１〜９の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物であって、前記薬学的に許容可能な塩が、クエン酸塩、メシレート塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、エシレート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および硫酸塩からなる群より選択されるジュウテリウムリッチな化合物。
【請求項１２】
メシレート塩またはクエン酸塩の形態にある請求項１１に記載のジュウテリウムリッチな化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
少なくとも二つの異なるジュウテリウムリッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化２】
2014503480.tif 000060
またはその薬学的に許容可能な塩を有する（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨであるかまたはジュウテリウムリッチである）混合物。
【請求項１５】
前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化３】
2014503480.tif 000061
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１４に記載の混合物。
【請求項１６】
前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化４】
2014503480.tif 000062
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１４に記載の混合物。
【請求項１７】
前記少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つが、下記構造：
【化５】
2014503480.tif 000063
またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１４に記載の混合物。
【請求項１８】
請求項１４〜１７の何れか１項に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
必要とする被検体において神経変性障害を治療する方法であって、請求項１〜１２の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む投薬形態の治療的に有効な量を、必要とする被検体に周期的に投与し、それにより被検体を有効に治療することを含む方法。
【請求項２０】
ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり０．２〜２．５ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり０．５ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり１ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量が、１日あたり２ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記投薬形態が経口投薬形態である、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記投薬形態が経皮パッチである、請求項１９〜２３の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記神経変性障害が、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、緑内障、黄斑変性、聴力損失、色素性網膜炎、および嗅覚機能不全からなる群より選択される、請求項１９〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させる方法であって、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させるのに有効な量の請求項１〜１２の何れか１項に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、初期段階のパーキンソン病患者に周期的に投与することを含む方法。
【請求項２９】
下記構造：
【化６】
2014503480.tif 000064
（ここで、Ｒ1は、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤである）を有するジュウテリウムリッチな化合物の調製方法であって、
ｇ）
【化７】
2014503480.tif 000065
をＬｉＡｌＤ4と溶媒の存在下で反応させて、
【化８】
2014503480.tif 000066
を得ること；
ｈ）
【化９】
2014503480.tif 000067
を変換して、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得ること；および
ｉ）ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンをキラル分離法を用いて分離して、前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３０】
工程ａ）において、前記溶媒がジエチルエーテルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程ｂ）が、以下の工程を含む、請求項２９または３０に記載の方法：
ｉ）トリエチルアミンを４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライドと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化１０】
2014503480.tif 000068
を得る工程；
ｉｉ）
【化１１】
2014503480.tif 000069
を
【化１２】
2014503480.tif 000070
と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化１３】
2014503480.tif 000071
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化１４】
2014503480.tif 000072
を有機酸と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
【請求項３２】
前記第一の溶媒および前記第二の溶媒のそれぞれがＤＣＭであり、前記第三の溶媒がＤＭＦである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程ｉｉｉ）において、前記有機酸が２−メルカプト酢酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
工程ｂ）が、以下の工程を含む、請求項２９または３０に記載の方法：
ｉ）
【化１５】
2014503480.tif 000073
をアジドリン酸ジフェニルおよびＤＢＵと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化１６】
2014503480.tif 000074
を得る工程；
ｉｉ）
【化１７】
2014503480.tif 000075
を水素ガスと第二の溶媒および触媒の存在下で反応させて、
【化１８】
2014503480.tif 000076
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化１９】
2014503480.tif 000077
をＤＢＵおよび
【化２０】
2014503480.tif 000078
と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
【請求項３５】
前記第一および第三の溶媒のそれぞれがＴＨＦであり、前記第二の溶媒がＭｅＯＨである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程ｉｉ）において、前記触媒がＰｄ／Ｃである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記キラル分離法が、ＳＦＣ、またはＳＦＣと組み合わせたキラル分取ＨＰＬＣである、請求項２９〜３６の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
下記構造：
【化２１】
2014503480.tif 000079
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）の調製方法であって、
ａ）プロピオル酸メチルをＬｉＡｌＤ4と第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化２２】
2014503480.tif 000080
を得ること；
ｂ）
【化２３】
2014503480.tif 000081
をＴｓＣｌおよび塩基と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化２４】
2014503480.tif 000082
を得ること；および
ｃ）
【化２５】
2014503480.tif 000083
を（Ｒ）−１−アミノインダンと第三の溶媒の存在下で反応させて、前記化合物を得ること
を含む方法。
【請求項３９】
工程ｂ）において、前記塩基が固体ＫＯＨである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記第一および第二の溶媒のそれぞれがエチルエーテルであり、前記第三の溶媒がＴＨＦである、請求項３８または３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本願は、２０１０年１０月２６日出願の米国仮出願第６１／４０６，７４０号の優先権を主張するものであり、その全体的内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願全体を通して、様々な刊行物、公開された特許出願、および特許が、参照される。本発明が属する技術の水準をより完全に記載するために、これらの文書の全体としての開示が参照により本願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
米国特許第５，５３２，４１５号、同第５，３８７，６１２号、同第５，４５３，４４６号、同第５，４５７，１３３号、同第５，５９９，９９１号、同第５，７４４，５００号、同第５，８９１，９２３号、同第５，６６８，１８１号、同第５，５７６，３５３号、同第５，５１９，０６１号、同第５，７８６，３９０号、同第６，３１６，５０４号、同第６，６３０，５１４号は、ラサギリンとしても公知のＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（「Ｒ−ＰＡＩ」）およびその使用を開示する。１ｍｇ錠のラサギリンメシレートは、Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.（ペタクチクヴァ、イスラエル）およびH. Lundbeck A/S（コペンハーゲン、デンマーク）からＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標）として特発性パーキンソン病の治療用に市販されている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、下記構造：
【化１】
2014503480.tif 000002
【０００５】
を有するジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）を提供する。
【０００６】
本発明は、本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。
【０００７】
本発明は、少なくとも二つの異なるジュウテリウムリッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化２】
2014503480.tif 000003
【０００８】
またはその薬学的に許容可能な塩を有する（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨであるか、またはジュウテリウムリッチである）混合物をさらに提供する。
【０００９】
本発明は、本明細書に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００１０】
本発明は、必要とする被検体において神経変性障害を治療する方法であって、本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む投薬形態の治療的に有効な量を、必要とする被検体に周期的に投与し、それにより被検体を有効に治療することを含む方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させる方法であって、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させるのに有効な量の本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、初期段階のパーキンソン病患者に周期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、下記構造：
【化３】
2014503480.tif 000004
【００１３】
（ここで、Ｒ1は、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤである）を有するジュウテリウムリッチな化合物の調製方法であって、
ａ）
【化４】
2014503480.tif 000005
【００１４】
をＬｉＡｌＤ4と溶媒の存在下で反応させて、
【化５】
2014503480.tif 000006
【００１５】
を得ること；
ｂ）
【化６】
2014503480.tif 000007
【００１６】
を変換して、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得ること；および
ｃ）ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンをキラル分離法を用いて分離して、前記化合物を得ること
を含む方法をさらに提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、下記構造：
【化７】
2014503480.tif 000008
【００１８】
を有するジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）を提供する。
【００１９】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩の態様において、Ｒ1は、ジュウテリウムリッチであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、Ｈである。
【００２０】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩の別の態様において、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、ジュウテリウムリッチである。
【００２１】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれは、ジュウテリウムリッチである。
【００２２】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチで少なくとも１０％の同位体純度を有する。
【００２３】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチで少なくとも５０％の同位体純度を有する。
【００２４】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチで少なくとも７０％の同位体純度を有する。
【００２５】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチで少なくとも９０％の同位体純度を有する。
【００２６】
ジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩のさらに別の態様において、Ｒ1〜Ｒ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチで少なくとも９５％の同位体純度を有する。
【００２７】
ジュウテリウムリッチな化合物のさらに別の態様において、前記化合物は、遊離塩基の形態にある。
【００２８】
ジュウテリウムリッチな化合物のさらに別の態様において、前記化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態にあり、前記薬学的に許容可能な塩は、クエン酸塩、メシレート塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、エシレート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および硫酸塩からなる群より選択される。
【００２９】
ジュウテリウムリッチな化合物のさらに別の態様において、前記化合物は、メシレート塩またはクエン酸塩の形態にある。
【００３０】
本発明は、本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物も提供する。
【００３１】
本発明は、少なくとも二つの異なるジュウテリウムリッチな化合物の混合物であって、各化合物が、下記構造：
【化８】
2014503480.tif 000009
【００３２】
またはその薬学的に許容可能な塩を有する（ここで、Ｒ1〜Ｒ3は、独立にＨであるかまたはジュウテリウムリッチである）混合物をさらに提供する。
【００３３】
前記混合物の態様において、少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つは、下記構造：
【化９】
2014503480.tif 000010
【００３４】
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００３５】
前記混合物の別の態様において、少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つは、下記構造：
【化１０】
2014503480.tif 000011
【００３６】
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００３７】
前記混合物のさらに別の態様において、少なくとも二つのジュウテリウムリッチな化合物の少なくとも一つは、下記構造：
【化１１】
2014503480.tif 000012
【００３８】
またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００３９】
本発明は、本明細書に記載の混合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００４０】
本発明は、必要とする被検体において神経変性障害を治療する方法であって、本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む投薬形態の治療的に有効な量を、必要とする被検体に周期的に投与し、それにより被検体を有効に治療することを含む方法をさらに提供する。
【００４１】
前記方法の態様において、ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量は、１日あたり０．２〜２．５ｍｇである。
【００４２】
前記方法の別の態様において、ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量は、１日あたり０．５ｍｇである。
【００４３】
前記方法のさらに別の態様において、ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量は、１日あたり１ｍｇである。
【００４４】
前記方法のさらに別の態様において、ジュウテリウムリッチな化合物の塩基形態の治療的に有効な量は、１日あたり２ｍｇである。
【００４５】
前記方法のさらに別の態様において、投薬形態は経口投薬形態である。
【００４６】
前記方法のさらに別の態様において、投薬形態は経皮パッチである。
【００４７】
前記方法のさらに別の態様において、前記神経変性障害は、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、緑内障、黄斑変性、聴力損失、色素性網膜炎、および嗅覚機能不全からなる群より選択される。
【００４８】
前記方法のさらに別の態様において、前記神経変性障害はパーキンソン病である。
【００４９】
本発明は、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させる方法であって、初期段階のパーキンソン病患者におけるパーキンソン病の進行速度を低下させるのに有効な量の本明細書に記載のジュウテリウムリッチな化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、初期段階のパーキンソン病患者に周期的に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００５０】
本発明は、下記構造：
【化１２】
2014503480.tif 000013
【００５１】
（ここで、Ｒ1は、Ｄであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤである）を有するジュウテリウムリッチな化合物の調製方法であって、
ｄ）
【化１３】
2014503480.tif 000014
【００５２】
をＬｉＡｌＤ4と溶媒の存在下で反応させて、
【化１４】
2014503480.tif 000015
【００５３】
を得ること；
ｅ）
【化１５】
2014503480.tif 000016
【００５４】
を変換して、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得ること；および
ｆ）ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンをキラル分離法を用いて分離して、前記化合物を得ること
を含む方法をさらに提供する。
【００５５】
前記方法の態様において、工程ａ）において、前記溶媒はジエチルエーテルである。
【００５６】
前記方法の別の態様において、工程ｂ）は、以下の工程を含む：
ｉ）トリエチルアミンを４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライドと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化１６】
2014503480.tif 000017
【００５７】
を得る工程；
ｉｉ）
【化１７】
2014503480.tif 000018
【００５８】
を
【化１８】
2014503480.tif 000019
【００５９】
と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化１９】
2014503480.tif 000020
【００６０】
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化２０】
2014503480.tif 000021
【００６１】
を有機酸と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
【００６２】
前記方法の態様において、第一の溶媒および第二の溶媒のそれぞれはＤＣＭであり、第三の溶媒はＤＭＦである。
【００６３】
前記方法の別の態様において、工程ｉｉｉ）において、前記有機酸は２−メルカプト酢酸である。
【００６４】
前記方法のさらに別の態様において、工程ｂ）は、以下の工程を含む：
ｉ）
【化２１】
2014503480.tif 000022
【００６５】
をアジドリン酸ジフェニルおよびＤＢＵと第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化２２】
2014503480.tif 000023
【００６６】
を得る工程；
ｉｉ）
【化２３】
2014503480.tif 000024
【００６７】
を水素ガスと第二の溶媒および触媒の存在下で反応させて、
【化２４】
2014503480.tif 000025
【００６８】
を得る工程；および
ｉｉｉ）
【化２５】
2014503480.tif 000026
【００６９】
をＤＢＵおよび
【化２６】
2014503480.tif 000027
【００７０】
と第三の溶媒の存在下で反応させて、ラセミ体のＮ−プロパルギルアミノインダンを得る工程。
【００７１】
前記方法のさらに別の態様において、前記第一および第三の溶媒のそれぞれはＴＨＦであり、前記第二の溶媒はＭｅＯＨである。
【００７２】
前記方法のさらに別の態様において、工程ｉｉ）において、前記触媒はＰｄ／Ｃである。
【００７３】
前記方法のさらに別の態様において、前記キラル分離法が、ＳＦＣ、またはＳＦＣと組み合わせたキラル分取ＨＰＬＣである。
【００７４】
本発明は、下記構造：
【化２７】
2014503480.tif 000028
【００７５】
を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩（ここで、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ2およびＲ3は、独立にＨまたはＤであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも一つは、ジュウテリウムリッチである）の調製方法であって、
ａ）プロピオル酸メチルをＬｉＡｌＤ4と第一の溶媒の存在下で反応させて、
【化２８】
2014503480.tif 000029
【００７６】
を得ること；
ｂ）
【化２９】
2014503480.tif 000030
【００７７】
をＴｓＣｌおよび塩基と第二の溶媒の存在下で反応させて、
【化３０】
2014503480.tif 000031
【００７８】
を得ること；および
ｃ）
【化３１】
2014503480.tif 000032
【００７９】
を（Ｒ）−１−アミノインダンと第三の溶媒の存在下で反応させて、前記化合物を得ること
を含む方法をさらに提供する。
【００８０】
前記方法の態様において、工程ｂ）において、前記塩基は固体ＫＯＨである。
【００８１】
前記方法の別の態様において、第一および第二の溶媒のそれぞれはエチルエーテルであり、第三の溶媒はＴＨＦである。
【００８２】
ジュウテリウム（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定した非放射性同位体であり、２．０１４４の原子量を有する。化合物中の水素原子は、同位体１Ｈ（水素またはプロチウム）、Ｄ（２Ｈまたはジュウテリウム）、およびＴ（３Ｈまたはトリチウム）の混合物として天然に存在する。ジュウテリウムの天然存在度は、０．０１５６％である。よって、化合物中の任意の部位の水素原子において、その天然存在度の０．０１５６％より大きくなるようにリッチにしたレベルのジュウテリウムを有する化合物は、非リッチな対応物に対して新規である。
【００８３】
本明細書で使用される「ジュウテリウムリッチな」化合物は、ある量の化合物において、化合物の任意の関連部位でのジュウテリウムの存在度が、その部位で天然に存在するジュウテリウムの存在度より大きいことを意味する。上記で使用される化合物における関連部位は、ジュウテリウムリッチでない場合に、化合物の化学構造表示で「Ｈ」と表示される部位である。上記で使用される天然に存在するとは、化合物が、ジュウテリウムの存在度を高める積極的な工程なしで調製された場合における、化合物中の関連部位に存在するジュウテリウムの存在度を指す。よって、「ジュウテリウムリッチな」化合物において、その関連部位の何れかでのジュウテリウムの存在度は、０．０１５６％より大きく１００％までの範囲であり得る。ジュウテリウムリッチな化合物を得る方法の例は、水素をジュウテリウムと交換すること、または化合物をジュウテリウムリッチな出発材料を用いて合成することである。
【００８４】
ミリグラム以上の量の化合物の任意の関連部位において１００％のジュウテリウム化を得ることは、困難であり得る。したがって、ジュウテリウム原子が化学構造において具体的に示されていても、数パーセントの水素が依然として存在する可能性があることが理解される。よって、化学構造が「Ｄ」を含有する場合、その構造により表される化合物は、「Ｄ」で表される部位においてジュウテリウムリッチである。
【００８５】
化合物の特徴は、１Ｈ核磁気共鳴分光法、質量分析法、赤外、紫外または蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、元素分析法、エイムス試験、溶解性、安定性により決定されるような、化合物が示す任意の性質、例えばピークまたは保持時間、および分析法により決定され得る任意の他の性質を指す。化合物の特徴が分かれば、その情報を用いて、例えば、試料中の化合物の存在についてスクリーニングまたはテストすることができる。
【００８６】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な」キャリアまたは賦形剤は、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度に有害な副作用（例えば、毒性、刺激性、およびアレルギー応答）を伴うことなくヒトおよび／または動物で使用するのに適しているものである。
【００８７】
本明細書において、ラサギリンおよびジュウテリウム化化合物の「薬学的に許容可能な塩」として、クエン酸塩、メシレート塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、エシレート塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩および硫酸塩が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩の調製については、遊離塩基を、従来法により、所望の酸と適切な溶媒の存在下で反応させることができる。
【００８８】
本明細書で使用される「薬剤物質（drug substance）」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療または予防において、またはヒトもしくは動物の体の構造もしくは任意の機能に影響を及ぼすために、薬理学的活性または他の直接的効果を提供する、製剤中の有効成分を指す。
【００８９】
本明細書で使用される「製剤」は、薬剤物質と、少なくとも一つの薬学的に許容可能なキャリアとを含有する最終投薬形態を指す。
【００９０】
本明細書で使用される「単離された」化合物は、化合物が最初に形成された粗製反応混合物から積極的行為により分離された化合物である。化合物の分離は、粗製反応混合物の他の公知成分からであり、若干の不純物、未知の副生成物、および粗製反応混合物の残留量の他の公知成分が残ることは許容される。精製は、単離の積極的行為の例である。
【００９１】
本明細書で使用される化学的物体が「フリーである」組成物は、組成物が、たとえあったとしても、組成物中の化学的物体の存在を排除することを意図した積極的行為に従って回避することができない量の化学的物体を含有することを意味する。
【００９２】
本明細書で使用される「安定性試験」は、製剤がその指定された寿命期間にわたって分解するかどうか、およびどの程度分解するかをみるために、特定の時間間隔および様々な環境条件（例えば、温度および湿度）で実施される試験を指す。試験の特定の条件および時間は、製剤がその寿命期間にわたって遭遇すると予測される条件を加速するようなものである。例えば、最終医薬品についての安定性試験の詳細な要件は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ§２１１．１６６に体系化され、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
本明細書で使用される「神経変性障害」は、ニューロンの進行性欠損が、末梢神経系または中枢神経系の何れかにおいて起こる障害である。神経変性障害の非限定的な例として、パーキンソン病、レストレスレッグス症候群、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、緑内障、黄斑変性、聴力損失、色素性網膜炎、および嗅覚機能不全が挙げられる。
【００９４】
本明細書で使用される、数値または範囲の文脈における「約」は、表示されるかまたは請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
【００９５】
投薬単位は、単一化合物またはその化合物の混合物を含んでいてもよい。投薬単位は、経口投薬形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、および顆粒剤などに調製することができる。
【００９６】
本明細書において開示されるＲ（＋）ＰＡＩまたはジュウテリウム化化合物（ジュウテリウム化Ｒ（＋）ＰＡＩ）は、Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン（ＰＡＩ）のＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体とのラセミ混合物の光学分割により得られてもよい。かかる分割は、当業者に周知の任意の従来分割法、例えば、John Wiley & Sons, N.Y., 1981発行のJ. Jacques, A. ColletおよびS. Wilenによる“Enantiomers, Racemates and Resolutions”に記載される方法により遂行することができる。例えば、分割は、キラルカラムでの分取クロマトグラフィーにより実施されてもよい。適切な分割法の別の例は、キラル酸、例えば酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、またはアミノ酸のＮ−アセチル誘導体、例えばＮ−アセチルロイシンでジアステレオマー塩を形成させ、続いて再結晶化して所望のＲ鏡像異性体のジアステレオマー塩を単離することである。
【００９７】
ＰＡＩのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体とのラセミ混合物は、例えば国際公開第９５／１１０１６号パンフレットに記載されるとおり調製されてもよい。ＰＡＩのラセミ混合物は、１−クロロインダンまたは１−ブロモインダンをプロパルギルアミンと反応させることにより調製することもできる。あるいは、このラセミ体は、プロパルギルアミンを１−インダノンと反応させて対応するイミンを形成させ、続いてイミンの炭素−窒素二重結合を適切な薬剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製されてもよい。
【００９８】
本明細書に開示されるラサギリンまたはジュウテリウム化化合物は、パーキンソン病、脳虚血、頭部外傷、脊髄外傷、神経外傷、神経変性疾患、神経毒性傷害、神経損傷、認知症、アルツハイマー型認知症、老人性認知症、うつ病、記憶障害、多動性症候群、注意欠陥障害、多発性硬化症、統合失調症、および／または情動性疾患を治療するのに特に有用であるが、公知の経口投薬形態のラサギリン投与に典型的に関連する末梢ＭＡＯ阻害のリスクが低い薬学的組成物として調製されてもよい。
【００９９】
本発明の経口投薬形態を調合するために使用され得る薬学的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の具体的な例は、例えば２０００年１０月３日に発行されたPeskin et alの米国特許第６，１２６，９６８号に記載される。本発明において有用な投薬形態を作製するための技術および組成物は、例えば以下の参考文献に記載される：7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological 
Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker,   Christopher T. Rhodes, Eds.)。
【０１００】
錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、流動誘発剤、融解剤、安定化剤、可溶化剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート化剤、充填剤および可塑化剤を含有していてもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の投薬単位形態での経口投与については、活性な薬剤成分は、経口用の非毒性で薬学的に許容可能な不活性キャリア、例えばゼラチン、寒天、デンプン、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロースなどと組み合わせることができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばトウモロコシデンプン、天然および合成ガム、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。抗酸化剤として、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、没食子酸、ならびにその塩およびエステル、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸（editic acid）が挙げられる。これらの投薬形態で使用される滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。崩壊剤として、非限定的に、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、適切な可塑化剤として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
【０１０１】
前記組成物は、経口、非経口、直腸または経皮投与される医薬として調製されてもよい。経口投与に適した形態としては、錠剤、圧縮またはコーティングされた丸剤、糖衣錠、サシェ剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル剤、舌下錠、シロップ剤および懸濁剤が挙げられ；非経口投与については、本発明は、水性もしくは非水性溶液またはエマルジョンを含むアンプルまたはバイアルを提供し；直腸投与については、親水性または疎水性ビヒクルを含む坐剤が提供され；軟膏としての局所適用および経皮送達については、当該技術分野で公知の適切な送達システムが提供される。
【０１０２】
経皮調合物は、皮膚上に配置され、持続放出性用量の医薬を皮膚を介して血流中に送達する薬用接着性パッチである。非常に様々な医薬品、例えば禁煙用のニコチン、乗り物酔い用のスコポラミン、閉経用および骨粗しょう症予防用のエストロゲン、狭心症用のニトログリセリン、帯状疱疹の鎮痛用のリドカインを、経皮パッチを介して送達することができる。いくつかの医薬品は、皮膚を浸透する能力を上昇させるために、他の物質、例えばアルコールと組み合わせなければならない。しかし、インスリンおよび多くの他の医薬品の分子は、大き過ぎて皮膚を通過することができない。経皮パッチは、貯蔵時にパッチを保護するライナー、薬剤、接着剤、膜（リザーバからの薬剤の放出を制御する）、および外部環境からパッチを保護する裏打ちを含む、幾つかの重要な成分を有する。経皮パッチの二つの最も一般的な型が、マトリックス型およびリザーバ型である。（“Transdermal Patches” Wikipedia, November 15, 2007, Wikipedia Foundation, Inc., December 13, 2007 en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch; およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000）。
【０１０３】
リザーバ型パッチにおいて薬剤は、非揮発性挿入液、例えば鉱油と混和されているが、マトリックス型パッチにおいて薬剤は、親油性または親水性ポリマーマトリックス、例えばアクリルまたはビニルポリマー中に分散されている。接着性ポリマー、例えばポリイソブチレンは、皮膚上の適所にパッチを保持するのに使用される。（Stanley Scheindlin, (2004) “Transdermal Drug Delivery: PAST PRESENT, FUTURE,” Molecular Interventions, 4:308-312）。
【０１０４】
経皮薬剤送達に対する主要な制限は、皮膚に本来備わるバリア特性である。浸透促進剤が、皮膚表面を破壊してより急速な薬剤送達を起こすために、経皮薬剤調合物にしばしば添加される。典型的な浸透促進剤として、高沸点アルコール、ジオール、脂肪酸エステル、オレイン酸およびグリセリド系溶媒が挙げられ、それらは一般に、１〜２０パーセント（ｗ／ｗ）の濃度で添加される。（Melinda Hopp, “Developing Custom Adhesive Systems for Transdermal Drug Delivery Products,” Pharmaceutical Technology, March 2002, 30-36ページ）。
【０１０５】
本明細書に開示されるラサギリンまたはジュウテリウム化化合物は、単独で使用されてもよいし、あるいはそれらは、既存の治療の補助剤として使用されてもよい。開示される化合物は、他の治療と異なる時間に別々に投与されてもよいし、あるいは他の治療と組み合わせた薬学的組成物として投与されてもよい。よって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口用薬学的組成物は、開示される化合物、レボドパ、およびデカルボキシラーゼ阻害剤を含んでいてもよい。かかる組成物は、塩基形態の開示される化合物０．０１〜２０ｍｇ、レボドパ５０〜１００ｍｇ、およびベンセラジド１２．５〜５０ｍｇを含んでいてもよい。
【０１０６】
開示される組成物の何れかにおけるＲ（＋）ＰＡＩまたはそのジュウテリウム化形態の好ましい投薬量は、以下の範囲内であり得る：経口または坐剤調合物については、１日に摂取される投薬単位あたり０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは１日に摂取される投薬単位あたり０．５〜５ｍｇ、より好ましくは１日に摂取される投薬単位あたり１ｍｇまたは２ｍｇが使用されてもよく；注射調合物については、１日に摂取される投薬単位あたり０．０５〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１日に摂取される投薬単位あたり０．５〜３ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１日に摂取される投薬単位あたり１ｍｇ／ｍｌが使用されてもよい。本明細書において量は、塩基化合物の重量を指し、その塩形態ではない。
【０１０７】
本明細書に開示される任意の範囲によって、その範囲内の１００分の１、１０分の１および整数のあらゆる単位量が、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味する。よって、例えば、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇは、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．４９ｍｇの単位量が、本発明の態様として含まれることを意味する。例えば、０．０１〜２０ｍｇの範囲は、その範囲内の１００分の１、１０分の１および整数のあらゆる単位量が、本発明の一部として具体的に開示されていることを意味する。よって、０．０２、０．０３．．．０．０９；０．１、０．２．．．０．９；および１、２．．．１９ｍｇの単位量が、本発明の態様として含まれる。
【０１０８】
内在物質であっても医薬品であっても、化学的化合物からの代謝産物は、その化合物を分解および排出する天然の生化学的プロセスの一部として形成される。化合物の分解速度は、その作用の期間および強度の重要な決定因子である。薬学的化合物の代謝産物のプロファイリングである薬物代謝は、創薬の重要部分であり、任意の望ましくない副作用の理解につながる。
【０１０９】
ラサギリンの代謝
ラサギリンは、ＣＹＰ１Ａ２により緩やかに代謝されて、以下に示すとおり幾つかの一次代謝産物を形成する：
【化３２】
2014503480.tif 000033
【０１１０】
これらの一次代謝産物は、段階１または２の代謝反応によりさらなる代謝を受けてもよい。
【０１１１】
代謝的生体内変換の部位でジュウテリウム化された（Ｃ−Ｈの代わりにＣ−Ｄ）薬剤は、特にそれらの変化がチトクロームＰ４５０系により媒介される場合には、代謝変化に対して抵抗性が強い。これは、いわゆるジュウテリウム速度論的同位体効果（Deuterium Kinetic Isotope Effect (DKIE)）によるものである。よって、ラサギリンのジュウテリウム化形態は、プロトン化形態とは異なる代謝プロファイルを有する可能性がある。ジュウテリウム取り込みレベルの増加は、天然に存在するレベルのジュウテリウムを有するラサギリンと比較して、ラサギリンの薬物動態学的、薬理学的および／または毒性学的プロファイルに影響を及ぼし得る検出可能なＤＫＩＥを生じる可能性がある。
【０１１２】
酸化されるＣ−Ｈ結合のジュウテリウム化は、薬物代謝の経路を変化させる可能性もある（代謝スイッチング）。以下の代謝スキームは、ラサギリンのＣＹＰ１Ａ２媒介代謝を遅らせるための異なる方法を示す。
【０１１３】
ａ）脱プロパルギル化：
【化３３】
2014503480.tif 000034
【０１１４】
ｂ）ヒドロキシル化：
【化３４】
2014503480.tif 000035
【０１１５】
ｃ）酸化的脱アミノ化：
【化３５】
2014503480.tif 000036
【０１１６】
効力のあるＭＡＯ阻害剤でもあるがＭＡＯにより異化されるフェネルジン分子における同様の経路遮断が文献により示される。（Dyck LE et al., “Effect of chronic deuterated and non-deuterated phenelzine on rat brain monoamines and monoamine oxidase”, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 1988 Mar; 337(3):279-83）。Dyck LE et alにおいて研究されたフェネルジン分子は、以下に示すとおりヒドラジン部分のアルファおよびベータ炭素でのジュウテリウム化により改変された。
【化３６】
2014503480.tif 000037
【０１１７】
Dyck LE et alの研究結果から、ジュウテリウム化フェネルジンは、効力の高いＭＡＯ阻害剤であるがインビトロではそうでないことが示され、これは、おそらく酸化に対する安定性がより高いことを意味する。Dyck LE et alにおいて議論された別の潜在的なメカニズムは、他のアミン、例えばＤ３−ＮＡに関しても示されたニューロンの取り込みの増加であった。
【０１１８】
本発明は、後述の実験の詳細を参照することでより良好に理解されるでしょうが、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載されるとおり、詳述される具体的な実験は本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に認識するでしょう。
【実験の詳細】
【０１１９】
以下の例で使用される幾つかの試薬を、以下の表に列挙する。
【表１】
2014503480.tif 000038
【０１２０】
例１−化合物１の合成
化合物１を、以下の反応スキームに記載の合成経路を介して調製した：
【化３７】
2014503480.tif 000039
【化３８】
2014503480.tif 000040
【０１２１】
−７０℃に冷却されたジエチルエーテル１００ｍｌ中のＬｉＡｌＤ4（５ｇ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の化合物１−ｂ（３０ｇ）の溶液を滴下した。滴下は２時間で完了した。滴下後に、反応混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。その後、水性ＮａＯＨ（５ｇ、１５％溶液）および水１５ｇを添加した。沈殿物をろ過して、エーテルで洗浄した。ひとまとめにしたエーテル性画分を真空濃縮して、化合物１−１を透明油状物（２７ｇ、８０％）として提供した。
【化３９】
2014503480.tif 000041
【０１２２】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）５００ｍｌ中のプロパ−２−イン−１−アミン（１１ｇ）の溶液に、トリエチルアミン４１ｇおよび４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド４４ｇを添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。撹拌しながら、得られた溶液に飽和ＮａＨＣＯ3溶液５００ｍｌを添加した。添加の間に沈殿が起こり、沈殿物をろ過し、水で数回洗浄して乾燥させ、化合物１−ａを収率７５％（３６ｇ）で提供した。
【化４０】
2014503480.tif 000042
【０１２３】
ＤＣＭ２００ｍｌ中の、化合物１−１（２．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）、化合物１−ａ（４．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１１ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）（７．３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させて、一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して、石油エーテル（ＰＥ）中の３５％酢酸エチル（ＥＡ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物１−２  ３．６ｇを収率５０％で得た。
【化４１】
2014503480.tif 000043
【０１２４】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物１−２（１．８ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−メルカプト酢酸（０．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、エーテル２００ｍｌと飽和ＮａＨＣＯ3溶液１００ｍｌとに分配した。エーテル相を回収して濃縮し、ＰＥ中のＥＡの２０％勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、化合物１−３  ０．７７ｇを収率９０％で得た。
【化４２】
2014503480.tif 000044
【０１２５】
ジュウテリウム化Ｒ−ラサギリン遊離塩基（化合物１−４）を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いた２回のキラル分取に従って得た。
【化４３】
2014503480.tif 000045
【０１２６】
ジュウテリウム化Ｒ−ラサギリン遊離塩基（化合物１−４）（１．１ｇ）を、イソプロパノール８ｇに溶解して、メタンスルホン酸０．７ｇを撹拌および冷却しながら添加した。添加の間に、ラサギリンメシレートの結晶化が起こった。得られた懸濁液を加熱還流し、固体が完全に溶解した後、１０℃に冷却した。結晶化したラサギリンメシレートを冷却する際、混合物を１０℃で１５分間撹拌し、その後、ろ過した。固体生成物をエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、化合物１を得た。化合物１は、良好なクロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける面積９９．２％）で溶出する。  
H-NMR (CD3OD): δ =7.57-7.59(d, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.35-7.37(m, 1H), 4.0(s, 2H), 3.3(s, 1H), 3.19-3.24(m,1H), 3.03-3.06(m,1H), 2.7(s, 3H), 2.58-2.61(m,1H), 2.26-2.32(m,1H)。
【０１２７】
例２−化合物２の合成
化合物２を、以下の反応スキームに記載の合成経路を介して調製した：
【化４４】
2014503480.tif 000046
【化４５】
2014503480.tif 000047
【０１２８】
ジュウテリウム化リチウムアルミニウム（５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、滴下漏斗を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコ中のエチルエーテル２００ｍＬ中に懸濁させた。フラスコを−７８℃に冷却し、エーテル１００ｍＬ中のプロピオル酸メチル（１３．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を、４時間かけて滴下した。滴下が完了した後、溶液を−４０℃で一晩撹拌した。水（５．０ｇ）をフラスコに滴下し、その後、放置して室温まで昇温させた。その後、水性ＮａＯＨ（５ｇ、１５％溶液）および水１５ｇを添加した。沈殿物をろ過して、エーテルで洗浄した。ひとまとめにしたエーテル性画分を蒸発させて、大気圧で蒸留した。プロパ−２−イン−１−オール（化合物２−３）を含有する残渣を、次の工程に直接使用した。
【化４６】
2014503480.tif 000048
【０１２９】
エーテル５００ｍｌ中の、化合物２−３（〜０．１６ｍｏｌの化合物２−３を含有する）および４−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）（６０ｇ、０．３２ｍｏｌ）を含有する残渣を、−１０℃に冷却した。この溶液にＫＯＨ固体（９０ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した。添加後に、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物をろ過して、ろ液を真空濃縮し、化合物２−４を黄色残渣として提供して、次の工程に直接使用した。
【化４７】
2014503480.tif 000049
【０１３０】
（Ｒ）−１−アミノインダン（１．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して、０〜５℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．５当量）をゆっくり添加して、得られた混合物を３０分間撹拌した後、プロパルギルトシレート（工程２から得られた化合物２−４、１．２５当量）を滴下した。反応混合物を、１５〜２０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した後、１０％水性ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）および水（２×３ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを４０℃、減圧下で除去し、残渣を得た。その後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２−５を無色油状物として提供した。
【化４８】
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【０１３１】
ジュウテリウム化ラサギリン塩基（化合物２−５）（１．１ｇ）を、イソプロパノール８ｇに溶解して、メタンスルホン酸０．７ｇを撹拌および冷却しながら添加した。添加の間に、ラサギリンメシレートの結晶化が起こった。得られた懸濁液を加熱還流し、固体が完全に溶解した後、１０℃に冷却した。結晶化したラサギリンメシレートを冷却する際、混合物を１０℃で１５分間撹拌し、ろ過した。固体生成物をエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、化合物２を提供した。化合物２は、良好なクロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける面積９８．５％）で溶出する。  
1H-NMR (D2O): δ=7.36-7.58(m, 4H), 4.94-4.94(q, 1H), 3.03-3.24(m, 3H), 3.19-3.24(m,1H), 2.8(s, 3H), 2.50-2.63(m,1H), 2.25-2.35(m,1H)。
【０１３２】
例３−化合物３の合成
化合物３を、以下の反応スキームに記載の合成経路を介して調製した：
【化４９】
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【化５０】
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【０１３３】
−７０℃に冷却されたジエチルエーテル１００ｍｌ中のＬｉＡｌＤ4（５ｇ）の懸濁液に、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の化合物１−ｂ（３０ｇ）の溶液を滴下した。滴下は２時間で完了した。滴下後に、反応混合物を−７０℃でさらに２時間撹拌した。その後、水性ＮａＯＨ（５ｇ、１５％溶液）および水１５ｇを添加した。沈殿物をろ過して、エーテルで洗浄した。ひとまとめにしたエーテル性画分を真空濃縮して、化合物１−１を透明油状物（２７ｇ、８０％）として提供した。
【化５１】
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【０１３４】
アルコール化合物１−１（１３．５ｇ、０．１ｍｏｌ）とアジドリン酸ジフェニル（３０ｇ、０．１１）との混合物を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物をＮ2の下で０℃に冷却し、純粋なＤＢＵ（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）とに分配した。有機相を分離し、水（２００ｍＬ）および５％ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空濃縮し、残渣を、９５：５ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３−１  １２ｇ（７５％）を透明無色油状物として得た。
【化５２】
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【０１３５】
ＭｅＯＨ  １００ｍＬ中の化合物３−１（３．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ  ０．５ｇを添加した。混合物をＨ2雰囲気下で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空蒸発させた。化合物３−２（２．４ｇ、９０％）を淡黄色液体として得た。
【化５３】
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【０１３６】
化合物３−２（１．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して、０〜５℃に冷却した。ＤＢＵ（１．５当量）をゆっくり添加して、得られた混合物を３０分間撹拌した後、プロパルギルトシレート（例２の工程２により調製された化合物２−４）（１．２５当量）を滴下した。反応混合物を、１５〜２０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧下で除去し、水（３０ｍｌ）を添加した。生成物をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した後、１０％水性ＮａＯＨ（２×３０ｍｌ）および水（２×３ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを真空下で除去して残渣を得て、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物３−３を透明油状物として提供した。
【化５４】
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【０１３７】
ジュウテリウム化Ｒ−ラサギリン遊離塩基（化合物３−４）を、３回のキラル分取ＨＰＬＣおよび２回のＳＦＣの後に得た。
【化５５】
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【０１３８】
ジュウテリウム化Ｒ−ラサギリン遊離塩基（化合物３−４）（１．３３ｇ）を、イソプロパノール８ｇに溶解して、メタンスルホン酸０．８ｇを撹拌および冷却しながら添加した。添加の間に、ラサギリンメシレートの結晶化が起こった。得られた懸濁液を撹拌しながら加熱還流し、その後、固体が完全に溶解した後、１０℃に冷却した。冷却の際にラサギリンメシレートが結晶化し、混合物を１０℃で１５分間撹拌し、ろ過した。固体生成物をエーテルで洗浄し、６０℃で真空乾燥して、化合物３を提供した。化合物３は、良好なクロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣクロマトグラムにおける面積９９．０％）で溶出する。  
1H-NMR (CD3OD): δ=7.5(d, 1H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.33-7.37(m, 1H), 3.3(s,1H), 3.2(m, 1H), 3.0(m,1H), 2.7(s,3H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H)。
【０１３９】
例４：薬物動態および部分的代謝による評価
この例において使用された化合物１、２、および３は、それぞれ例１、２、および３に記載の方法に従って調製し、使用されたラサギリンは、Teva Pharmaceuticals Industries Ltd.（ペタクチクヴァ、イスラエル）により製造される。
【０１４０】
化合物１、２、３、またはラサギリンを１ｍｇ用量レベルで含有する試験調合物を調製し、マウスに投与する。「用量レベル」、例えば「１ｍｇ用量レベル」における用量レベルは、化合物１、２、３、またはラサギリンの塩基形態の重量を指し、それより重い対応する塩形態の重量ではない。マウスの血漿試料中の化合物１、化合物２、化合物３、およびラサギリンの濃度は、信頼性のあるＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを用いて決定する。薬物動態パラメーターを計算して、平均血漿レベル対時間曲線を評価する。
【０１４１】
以下の薬物動態パラメーターを、化合物１、化合物２、化合物３、およびラサギリンの平均血漿濃度−時間データ（各時点での動物３匹の平均）から決定する。
【表２】
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【０１４２】
この例の試験結果は、ジュウテリウムリッチなラサギリンの平均血漿濃度が、非ジュウテリウム化ラサギリンのそれと同等であることを示す。
【０１４３】
また、この例の試験結果は、ジュウテリウムリッチなラサギリンが、非ジュウテリウム化ラサギリンと類似の血漿濃度−時間プロファイルを維持しながら、代謝産物の形成を低減することを示す。
【０１４４】
例５：ジュウテリウム化ラサギリン（化合物１、２および３）の効能の評価
ラサギリンは、例えば米国特許第５，３８７，６１２号に記載されるとおり、様々なモデルにおける様々な疾患に対して活性があることが示されている。
【０１４５】
この例では、使用された化合物１、２、および３を、それぞれ例１、２、および３に記載の方法に従って調製する。化合物１、２、および３のそれぞれを、米国特許第５，３８７，６１２号に記載されるとおりモデルを用いて個別に試験し、それぞれ、ジュウテリウムリッチでないラサギリンの活性と比較すると、類似の活性を有することが見いだされる。
【０１４６】
ラサギリンとの活性の類似性に基づいて、ジュウテリウムリッチなラサギリンの投薬パラメーターが開発される。
【国際調査報告】
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