(57)【要約】  本発明は、一般には式（Ｉ）のカテキン及びエピカテキン抱合体に関する。例えば、カテキン及びエピカテキン化合物、特にカテキン及びエピカテキン抱合体を調製する化学合成プロセスを開示する。本発明の別の態様は、新規カテキン及びエピカテキン抱合体化合物に関する。2014522870.tif 000011【選択図】なし
2014522870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2014522870.tif 000007
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、メチル、スルホニル、グルクロニル、又はグルコシドであるが、両方がグルクロニル及び／又はグルコシドであることはなく、
Ｒ３はＨ又はガラートであり、
化合物が４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−グルクロニドではない］
の化合物の調製プロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2014522870.tif 000008
［式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、メチル、又は保護基である］
の化合物と
式（ＩＩＩ）
【化３】
2014522870.tif 000009
［式中、Ｒ６は保護基である］
の化合物とをカップリング反応するステップと、
ｂ）ステップａ）のカップリング生成物の立体選択的な分子内トランス環化反応ステップ
とを含む調製プロセス。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物で、Ｒ４がＲ５と同一ではない、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ステップａ）の後及びステップｂ）の前にシャープレスジヒドロキシル化反応ステップをさらに含む、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
ステップｂ）の環化生成物のＣ３位における立体配置の反転ステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
トランス環化反応ステップｂ）が最初にオルソ酢酸トリエチルの存在下に行われ、次いで還元条件下にＣ３位で脱アセチル化反応が行われる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）の化合物の保護基が、ベンジル及びＴＢＤＭＳからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
ステップｂ）の環化生成物又は請求項４のような立体配置の反転後の前記生成物をスルファート供与体、グルクロン酸供与体、及び／又はグルコース供与体と抱合する反応ステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
スルファート供与体がネオペンチルクロロスルファート又はトリクロロエチルクロロスルファートから選択され、グルクロン酸供与体が２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルコピラノシル−１−（Ｎ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）、又はアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルから選択され、グルコース供与体が、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）、又はα−アセトブロモグルコースから選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
一般式（Ｉ）
【化４】
2014522870.tif 000010
［式中、
Ｒ１及びＲ２は独立して、メチル、スルホニル、グルクロニル、又はグルコシドであるが、両方がグルクロニル及び／又はグルコシドであることはなく、
Ｒ３はＨ又はガラートであり、
４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−グルクロニドではない］
の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＲ２と同一ではない、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がスルホニルのとき、Ｒ１がグルクロニルでもグルコシドでもなく、又は逆の場合も同様である、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−スルファート；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−スルファート；４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−Ｏ−β−Ｄ−グリコシド；及び４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−β−Ｄ−グリコシドからなる群から選択される、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む食品。
【請求項１４】
化合物が、全食品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇ重量％、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｇ重量％、より好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｇ重量％、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｇ重量％、又はそれを超える濃度で存在する、請求項１３に記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、一般にはカテキン及びエピカテキン抱合体に関する。例えば、カテキン及びエピカテキン化合物、特にカテキン及びエピカテキン抱合体を調製する化学合成プロセスを開示する。本発明の別の態様は、新規カテキン及びエピカテキン抱合体化合物に関する。
【０００２】
［発明の背景］
「ビタミンＰ」又はシトリンとも総称されるフラボノイドは、植物の二次代謝物である。これらのフラボノイドの１つのクラスは、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オールを分子構造の骨格とするフラバン−３−オール（カテキン及びプロアントシアニジン）である。フラバン−３−オールは、ヒト及び動物が健康への有益な効果に関連する食品として利用する、多くの植物材料中にみられる最も豊富なポリフェノール化合物である。実際に、多数の疫学的研究によって、例えば新鮮果実、茶、ココア、及び赤ワインに由来する、フラバノールに富んだ食品の長期的な摂取は、動物モデルにおけるアテローム動脈硬化性プラークの低減をもたらし、冠動脈心疾患、ある種のがん、及び免疫機能障害のリスクと負の相関を示すことが実証されている。これらの疫学的観察は、多数の試験管内及び生体外機構研究によって裏付けられている。したがって、例えば発癌の減少が試験管内で認められた（Mittal, A. et al., Int. J. Oncol. 2004, 24 (3), 703-710）。内皮機能、血圧、血小板活性、及び酸化ストレスの低下を含めて、フラバノール誘発性健康増進効果の理解に専念した相当な研究にもかかわらず、これらの化合物の正確な生物学的な標的はほとんど不明なままである。
【０００３】
これらの化合物の体内での吸収、代謝、及び分泌の機構を含めて、ヒト及び動物におけるフラバノール誘発性の生物学的効果を研究し、理解する分野に関心が寄せられている。今までのところ、カテキンがヒトの腸管の腸細胞部位から吸収されることが知られている。次いで、カテキンは吸収部位で急速に代謝され、抱合された誘導体として血中に分布する。次いで、カテキンの生理学的処理は、肝臓の肝細胞部位で完了し、尿中に排出されるのはカテキンの抱合された形態である。腸細胞と肝細胞の両方において、カテキンの親水性部分による抱合は、メチル基、グルクロニル基、及び硫酸基転移酵素を含めて二次代謝酵素によって触媒される。
【０００４】
実際のフラバノール代謝物及び抱合体は、その起源であるフラバン−３−オールの生物学的標的と異なる生物学的標的を有する可能性がある。したがって、フラバノール代謝物及び抱合体の活性を評価するのは重要であろうが、その評価には、血液又は尿などの体液から直接単離することによっては得ることができない十分な量が必要になる。様々なカテキン及びエピカテキン抱合体を位置制御された形で調製する方法があれば、一般のカテキン及びフラボノイドの摂取に関連して健康への有益な影響をもたらす行為者としての役割を説明するための、代謝物の活性及び分布パターンを研究するための物質的な基盤をもたらすことになる。
【０００５】
クエルセチンの抱合された代謝物の合成及び活性に関する研究が公表された（Yoshizumi,M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 293 (5), 1458-1465）。しかし、カテキン及びエピカテキン代謝物に関するデータはほとんど存在しない。カテキン及びエピカテキン抱合体を調製するために利用できる別個の方法は、それぞれ手法の位置選択性の増大の点から３つのカテゴリー（ｉ）直接誘導体化、（ｉｉ）半合成又は「ハイブリッド」手法、及び（ｉｉｉ）全合成、に分けることができる。
【０００６】
直接誘導体化手法の例は、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｍａｎｚａｎｏ，Ｓ．ら（J. Agric.Food Chem. 2009, 57 (4), 1231-1238）の研究である。その手法は、市販（−）−エピカテキンを過剰量の抱合試薬で非選択的処理（すなわち、グルクロン酸化、スルファート化、又はメチル化）と、続いて得られた位置異性体混合物の（セミ）分取ＨＰＬＣ技法による分画を必要とする。最適化された手順によって、３’又は４’位で抱合された（エピ）カテキンスルファート、グルクロニド、及びメチルエーテルの調製、並びにセミ分取ＨＰＬＣによりさらに単離するための５又は７位で抱合されたそのスルファートの調製が可能になった。この方法の主な利点としては、市販の光学的に純粋な（−）−エピカテキンを出発材料として使用し、したがって後者の分子の新規な合成を必要としないことが挙げられる。この直接誘導体化方法を使用すると、抱合体が「ワンポット」で得られ、複雑な異性体混合物から分離する必要がある。抱合が非常に低収率であることに加えて、直接誘導体化手法の主な欠点は、（エピ）カテキンの抱合における位置選択性が本来欠如していることである。さらに、第１の抱合ステップの処理能力がほとんどないくらいに低いので、複合抱合体を得るのは不可能である。さらに、４−カルボニル及び２，３−二重結合の欠如によって、フェノール性ヒドロキシルはすべて酸性度が類似し、したがって位置選択的な抱合を実現することができない。この技法は単一の所望の抱合された異性体を微量調製するために大量の（相対的に高価な）出発材料が必要であるので、処理能力も低い。さらに、様々な置換（エピ）カテキン代謝物の保持時間が類似しているので、単離収率がさらに低下し、単離化合物の純度も損なわれる。
【０００７】
適度なレベルの位置選択性を直接誘導体化プロセスに組み込むと、いわゆる半合成又は「ハイブリッド」手法になる。この技術は、Ｃ．Ｒｏｌａｎｄｏら（J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 2002, (6), 821-830）によって記載され、同じグループによって（＋）−カテキンの３’、４’、５、及び７位における４つのモノメチル化異性体、２つのジメチル化誘導体である５，７−ジメチル（＋）−カテキン及び３’，４’−ジメチル（＋）−カテキン、並びに（＋）−カテキンの３’，５，７位及び４’，５，７位における２つのトリメチル化異性体の位置選択的調製に適用された。「ハイブリッド」法は何らかの位置化学を組み込み、（＋）−カテキン上に存在する様々なフェノール基の連続的及び選択的保護に基づく。この半合成の重要なステップは、永続的又は一時的にジオキソランを生成させることによって（＋）−カテキンのカテコールＢ環をフロログルシノールＡ環から弁別するステップである。Ｒｏｌａｎｄｏの技術の利点は、位置選択性であること、市販の光学的に純粋な（＋）−カテキンを出発材料として使用すること、プロセスで必要とされる化学的ステップが少ないことである。「ハイブリッド」技術の主な欠点は、モジュール性が本来欠如していることである。実際、Ｒｏｌａｎｄｏの方法は「単純」（エピ）カテキン抱合体の半合成に限られており、複合（エピ）カテキン抱合体の調製に適用することはできない。別の欠点は、（エピ）カテキンの遊離のカテコール環における選択的保護、すなわち半合成プロセスにおける第１のステップの収率が低いことである。
【０００８】
光学活性（エピ）カテキン及び誘導体のいくつかの立体選択的な合成方法が文献に報告されている（例えば、Ｗａｎら、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527；Ｄｉｎｇら、Chin. J. Chem. 2006, 24 (11), 1618-1624；Ｗａｎら、Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 (6), 2177-2185；Ｊｅｗら、Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13 (7), 715-720；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Tetrahedron 2005, 61 (32), 7703-7711；ｖａｎ  Ｒｅｎｓｂｕｒｇら、J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1 1997, (22), 3415-3422を参照のこと）が、本発明者らの知る限りでは、対応する代謝物（メチルエーテル、スルファート、又はグルクロニド）のこのような合成はこれほどまで報告されていない。特に、記載されている合成経路ではいずれも、（エピ）カテキン骨格のカテコールＢ環のヒドロキシル基をフロログルシノールＡ環のヒドロキシル基と弁別することができず、そのため（エピ）カテキンの特定部位における抱合を位置制御された形で導入する可能性を提供し得ない。
【０００９】
したがって、化学的に純粋であり、ミリグラムの範囲の量で入手でき、試験管内及び生体内実験を可能にする、種々の光学活性カテキン及びエピカテキン抱合体誘導体を化学的に合成する方法を見出すことが当技術分野において求められていることは明白である。
【００１０】
［発明の概要］
本発明の目的は、上記の新規化学合成プロセスの必要性に対する解決方法、並びに新規光学活性カテキン及びエピカテキン抱合体誘導体を提供することである。
【００１１】
本発明の目的は、独立請求項の主題によって実現される。従属請求項は、本発明の思想をさらに展開するものである。
【００１２】
したがって、本発明は第１の態様において、一般式（Ｉ）
【化１】
2014522870.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、メチル、スルホニル、グルクロニル、又はグルコシドであり、Ｒ３はＨ又はガラートである］
の化合物の調製プロセスであって、
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014522870.tif 000004
［式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、メチル、又は保護基である］と
式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2014522870.tif 000005
［式中、Ｒ６は保護基である］とをカップリング反応するステップと、
ｂ）ステップａ）のカップリング生成物からさらに生成された生成物の立体選択的な分子内トランス環化反応ステップ
とを含むプロセスを提供する。
【００１３】
第２の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
【化４】
2014522870.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、メチル、スルホニル、グルクロニル、又はグルコシドであるが、両方がグルクロニル及び／又はグルコシドであることはなく、Ｒ３はＨ又はガラートである］、
４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−グルクロニドではない化合物に関する。
【００１４】
本発明のさらに別の態様は、本発明の化合物を含む食品である。
【００１５】
本発明者らは、驚くべきことに、最初に一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の別の化合物を出発材料として化学合成でカップリングし、次いで後半のステップで、立体選択的な分子内トランス環化反応を経ると、実質的に化学的に純粋な形態で実質的な量、例えばｍｇの範囲のカテキン及びエピカテキン誘導体化合物を合成できることを見出した。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との最初のカップリング反応における組合せによって、実際のカテキン／エピカテキン骨格構造を生み出すカップリング及びトランス環化反応を経る前に実現するべきカテキン又はエピカテキン誘導体分子のＢ及び／又はＡ環の将来のＯＨ基を最初に独立して調節及び保護できることが有利である。これによって、高い化学的モジュール性が得られる。全合成手法は、注目すべき純度を有するあらゆるタイプの（エピ）カテキン代謝物（単純及び複合）に到達することができ、安価な「バルク」出発材料を使用するという点で特異である。本発明の全合成手法は、異性体として純粋な（エピ）カテキン抱合体に最も選択的に到達する方法を表す。
【００１７】
本発明の別の利点は、メチル化、スルファート化、グルクロン酸化、グルコシル化（glucosided）分子、及び／又はそれらの任意の組合せ分子を含めて、様々な新規フラバン−３−オール抱合誘導体分子を提供することである。このような分子は、実際には例えばフラバノールリッチな食品を直接消費した後にヒト又は動物の体液中を循環している代謝物として微量しか見出すことができず、現時点では文献に確認も記載もされていない。このような新規分子は、今回例えば分析実験におけるマーカー又は標準として、動物若しくは人体中におけるこのような分子の効果の分子機構を生成する試験管内若しくは生体内実験におけるリード分子として、並びに／又はこのような食品の消費者にとっていくつかの健康上の利益となる機能分子であるヒト及び動物用の食品の添加剤若しくは原材料として使用ができることが有利である。このような食品は、これらの化合物が有する健康上の有益な効果を必要とする身体に腸管吸収境界をバイパスして直接与える目的で、例えば臨床健康管理における栄養摂取のための非経口溶液とすることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノールの合成を示す図である。
【図２】（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノールの合成を示す図である。
【図３】（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−２−メトキシフェノールの合成を示す図である。
【図４】３，５−ジ−Ｏ−ベンジルフロログルシノールの合成を示す図である。
【図５】（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）アリル）フェノールの合成を示す図である。
【図６】（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）アリル）フェノールの合成を示す図である。
【図７】（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリル）フェノールの合成を示す図である。
【図８】（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成を示す図である。
【図９】（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成を示す図である。
【図１０】（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成を示す図である。
【図１１】（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチル３−アセチルカテキンの合成を示す図である。
【図１２】（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキンの合成を示す図である。
【図１３】（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキンの合成を示す図である。
【図１４】（２Ｒ，３Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキンの合成を示す図である。
【図１５】（２Ｒ，３Ｒ）−４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキンの合成を示す図である。
【図１６】（２Ｒ，３Ｓ）−カテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸の合成を示す図である。
【図１７】（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン３’−β−Ｄ−グルクロン酸の合成を示す図である。
【図１８】（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−硫酸ナトリウムの合成を示す図である。
【図１９】（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン３’−硫酸ナトリウムの合成を示す図である。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、メチル、スルホニル、グルクロニル、又はグルコシドであり、Ｒ３はＨ又はガラートである］の調製プロセスであって、ａ）式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ４及びＲ５は独立して、Ｈ、メチル、又は保護基である］と式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｒ６は保護基である］とをカップリング反応するステップと、ｂ）ステップａ）のカップリング生成物の立体選択的な分子内トランス環化反応ステップとを含み、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ４がＲ５と同一ではないプロセスに関する。これによって、本発明のプロセスのモジュール性を十分に活用し、同じ最終化合物のＢ環の３’位及び４’位に様々な抱合体を有するカテキン及びエピカテキン分子を製造することが可能になる。従来、このような複合抱合化合物を化学合成によって製造することはできなかった。
【００２０】
本発明のプロセスは、ステップａ）の後及びステップｂ）の前にシャープレスジヒドロキシル化反応ステップをさらに含む。この反応によって、フラバン−３−オール骨格のＣ３にキラリティーを高光学純度で導入することが可能になる。この反応は、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら（J. Org. Chem. 1992, 57 (10), 2768-2771、及びChem.Rev. (Washington, D. C.) 1994, 94 (8), 2483-2547）に従って市販の立体選択的触媒ＡＤ−ｍｉｘ−α又はＡＤ−ｍｉｘ−βを用いて行うことができる。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、ステップｂ）の環化生成物のＣ３位における立体配置の反転ステップをさらに含む本発明のプロセスに関する。これは、２段階酸化／還元シークエンスに基づく（Ｗａｎら、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527、及びＶｉｔｏｎらEur. J. Org. Chem. 2008, (36), 6069-6078）。（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体のデス−マーチン酸化によって、光学純度が低下することなく、２Ｒ絶対立体配置を有する対応するケトン化合物が生成する。その後、Ｌ−セレクトリドを用いたジアステレオ選択的なヒドリド還元によって、光学純度を保ちながら、対応する（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン誘導体が生成する。したがって、製造プロセスにおけるこのステップによって、高光学純度のエピカテキン抱合体分子を入手することが可能になる。
【００２２】
本発明のプロセスの好ましい実施形態において、トランス環化反応ステップｂ）は、２段階シークエンスで、最初にオルソ酢酸トリエチルの存在下に行われ、次いで還元条件下にＣ３位で脱アセチル化反応が行われる。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを触媒とする条件下で、オルトギ酸トリエチルを用いた環化は高い立体選択性で進行し、保護された酢酸エステル形態の目的とする環化生成物を高純度で単離することを可能にすることが有利である。次いで、得られた３−アシル保護（Ｒ，Ｓ）−カテキン誘導体を、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して穏やかな還元条件下で脱アセチル化して、所望の生成物を鏡像異性的に高収率で、純粋なｔｒａｎｓ−（Ｒ，Ｓ）−カテキン骨格として得ることができる。先行技術の教示では、この反応シークエンスはワンポットで行われ、中間体の酢酸エステルの除去はアルカリメタノリシスで実施する（Ｗａｎら、Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527）。これにはｔｒａｎｓ／ｃｉｓ環化化合物の混合物が生成するという欠点があるが、本発明のプロセスによってこれを避けられる。
【００２３】
本発明のプロセスでは、式（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）の化合物の保護基を、例えばアリルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、メトキシメチルエーテル、トリメチルシリルエーテル  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルからなる群から制限なく選択することができる。保護基はベンジル及び／又はＴＢＤＭＳから選択されることが好ましい。これには、ロバスト性、抱合体導入／脱保護との相溶性、並びに穏やかでオルソゴナルな脱保護条件という利点がある。
【００２４】
本発明のプロセスは、請求項１のステップｂ）の環化生成物又は請求項４のような立体配置の反転後の前記生成物をスルファート供与体、グルクロン酸供与体、及び／又はグルコース供与体で抱合する反応ステップをさらに含む。この反応ステップによって、例えば、Ｂ環の抱合体のうちの１つがスルファートであり、その同じ環の第２の抱合体がメチル基である組合せ分子の生成が可能になる。別の組合せは、Ｂ環におけるグルクロン酸化とメチル化、又はＢ環におけるグリコシル化とメチル化とすることができる。上記のプロセスのステップでは、スルファート供与体はネオペンチルクロロスルファート又はトリクロロエチルクロロスルファートから選択されることが好ましく、グルクロン酸供与体は、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルコピラノシル−１−（Ｎ−４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−メチルグルクロノピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）、又はアセトブロモ−α−Ｄ−グルクロン酸メチルエステルから選択されることが好ましく、グルコース供与体は、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−１−（Ｎ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルクロピラノシル−１−Ｏ−（２，２，２−トリクロロアセトイミダート）、又はα−アセトブロモグルコースから選択されることが好ましい。
【００２５】
本発明の別の態様は請求項９の化合物であり、好ましい実施形態においてＲ１は式（Ｉ）のＲ２と同一ではない。これは、例えば化合物のＢ環が、３’又は４’位の一方においてメチルで抱合され、他方の対応する位置においてスルホニル、グルクロニル、又はグルコシドで抱合された化合物に関する。しかし、さらに別の実施形態において、式（Ｉ）のＲ１は、Ｒ２がスルホニルであるときグルクロニルでもグルコシドでもなく、又は逆の場合も同様である。
【００２６】
本発明の化合物は、４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−スルファート；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−スルファート；４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−Ｏ−β−Ｄ−グルクロニド；３’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−４’−Ｏ−β−Ｄ−グリコシド；４’−Ｏ−メチル−（−）−エピカテキン−３’−Ｏ−β−Ｄ−グリコシドからなる群から選択されることが好ましい。
【００２７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含むヒト又は動物用食品である。本発明の化合物は、アグリコンより安定性が高く、水に対する溶解性が高く、腸における吸収が改善されており、メイラード反応に及ぼす阻害効果が高いため食品原材料として使用することができ、様々な食品に直接混ぜ込むことができる。それによって、フラボノイド及び／又はフラバノールをすでに自然に含んでいる食品を対応する抱合体で強化して、例えば改善された健康上の有益な特性を消費者にもたらすことができる。あるいは、それらの化合物を、このような植物由来ポリフェノール化合物を自然には含まない食品に添加することができ、したがって完全に新規の機能性食品を製造することになる。さらに別の可能性は、それらの化合物を臨床医療で使用するとき非経口栄養溶液で使用することである。それによって、本発明の化合物の有益な効果は身体に直接吸収され、腸管吸収境界をバイパスする。
【００２８】
本発明の化合物を含む食品において、本化合物は、全食品の少なくとも０．０１ｍｇ／ｇ重量％、好ましくは少なくとも０．１ｍｇ／ｇ重量％、より好ましくは少なくとも１ｍｇ／ｇ重量％、さらにより好ましくは１０ｍｇ／ｇ重量％、又はそれを超える濃度で存在する。
【００２９】
当業者は、本明細書に開示される本発明のすべての特徴を自由に組み合わせできることを理解する。特に、本発明のプロセスに関して記載された特徴を本発明の化合物及び生成物と組み合わせてもよく、また逆の場合も同様である。さらに、本発明の異なる実施形態で記載された特徴を組み合わせてもよい。
【００３０】
本発明の別の利点及び特徴は、図面及び実施例から自明である。
【００３１】
実施例１
異性体として純粋なケイ皮アルコールの合成
【００３２】
実施例１ａ：（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノールの合成。
表題化合物の合成を図１に示す。
【００３３】
３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした１００ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、Ｅ−選択的ウィッティヒオレフィン化反応をＧｅｏｒｇら（J. Org. Chem. 2001, 66 (24), 8211-8214）及びＣｏｕｌａｄｏｕｒｏｓら（Chem. Eur. J. 1998, 4 (1), 33-43）の研究を適合させた実験手順に従って行った。したがって、精製された（異性体として純粋な）３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．８７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と無水塩化メチレン（１５ｍＬ）の２成分混合物（１：１）に溶解した。次いで、必要とされたリンイリド（（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル、３．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を固体で、乾燥アルゴン気流中、激しく撹拌した周囲温度の溶液に分割添加した。得られた黄橙色溶液をアルゴン雰囲気中、周囲温度で終夜撹拌した。反応進行度をシリカゲルＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で注意深く追跡した。反応終了後（約１２時間）、粗反応混合物を水に注ぎ込み、有機残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、水で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。次いで、粗生成物（暗褐色油、ｔｒａｎｓ異性体とｃｉｓ異性体のおおよそ９８：２の混合物、１Ｈ−ＮＭＲ分析による）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、幾何異性体として純粋な所望の３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを白色結晶固体として得た。単離収率７７％（１．８９ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）。Ｍｐ＝１２６．４〜１２６．８℃。Ｒｆ＝０．３２（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．９Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、７．４１〜７．４６（５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．０８〜７．１１（２Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．９Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．９１（１Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、５．１３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，エチルオキシＣＨ２）、１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，エチルオキシＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．４（カルボニルＣｑ）、１４８．３（Ｃｑ）、１４６．１（Ｃｑ）、１４４．７（ＣＨ）、１３６．０（Ｃｑ）、１２９．０（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２７．２（Ｃｑ）、１２３．３（ＣＨ）、１１５．９（ＣＨ）、１１５．１（ＣＨ）、１１１．１（ＣＨ）、７１．４（ベンジリックＣＨ２）、６０．５（エチルオキシＣＨ２）、１４．５（エチルオキシＣＨ３）ｐｐｍ。
【００３４】
（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノール
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした１００ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルの位置選択的１，２−還元をＢａｒｒｏｎら（Eur. J. Org. Chem. 2008, (36), 6069-6078）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、−７８℃（イソプロパノール／ドライアイス浴）に冷却した無水トルエン（３７ｍＬ）中３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１．８７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌した溶液に、乾燥アルゴン気流中ジイソブチルアルミニウムヒドリドＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液、２０．２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、３．２当量）をシリンジで滴下した（慎重に、水素ガスが発生）。得られた黄色溶液をアルゴン雰囲気中、−７８℃で２時間、続いて周囲温度で３０分間撹拌した（この段階で、反応混合物は無色になった）。過剰の酢酸エチルを添加することによって、過剰のヒドリドをクエンチし、次いで水及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を順次添加すると、有機沈殿物が生成した。有機沈殿物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて、水で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノール（白色非晶質固体、１．６４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を定量的収率で回収し、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。Ｍｐ＝９９．０〜１０１．４℃。Ｒｆ＝０．１１（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３６〜７．４２（５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８８〜６．９３（２Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．７５（１Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、５．１１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，アリルＣＨ２−ＯＨ）、１．４８（１Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４６．０（Ｃｑ）、１４５．９（Ｃｑ）、１３６．３（Ｃｑ）、１３１．４（ＣＨ）、１２９．４（Ｃｑ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２６．４（ＣＨ）、１２０．８（ＣＨ）、１１４．９（ＣＨ）、１１０．１（ＣＨ）、７１．３（ベンジリックＣＨ２）、６４．０（アリルＣＨ２−ＯＨ）ｐｐｍ。
【００３５】
実施例１ｂ：（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノールの合成。
表題化合物の合成を図２に示す。４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物として、実施例１ａに記載された手順に従って行った。
Ｍｐ＝１１２．９〜１１３．８℃。Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１〜７．３９（５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．９Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８２〜６．８８（２Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．９Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．６４（１Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、５．１１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．２９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ１＝５．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，アリルＣＨ２−ＯＨ）、１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４６．１（Ｃｑ）、１４５．８（Ｃｑ）、１３６．４（Ｃｑ）、１３１．０（ＣＨ）、１３０．９（Ｃｑ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．１（ＣＨ）、１１９．１（ＣＨ）、１１２．４（ＣＨ）、１１２．３（ＣＨ）、７１．４（ベンジリックＣＨ２）、６４．０（アリルＣＨ２−ＯＨ）ｐｐｍ。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｏ３［Ｍ−Ｈ］の計算値：２５５．１０２１、実測値：２５５．１０１６；Ｃ９Ｈ８Ｏ３［Ｍ−Ｂｎ−Ｈ］の計算値：１６４．０４７３、実測値：１６４．０４７２。
【００３６】
実施例１ｃ：（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−２−メトキシフェノールの合成。
表題化合物の合成を図３に示す。バニリンを出発物として、実施例１ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．１１（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．５Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８７（２Ｈ，ＡＢ  ｑ，Ｊｏｒｔｈｏ＝７．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．４Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．２１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．０Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．７５（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、４．２９（１Ｈ，広幅なｓ，アリルＣＨ２）、３．８９（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、１．６６（１Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４６．８（Ｃｑ）、１４５．７（Ｃｑ）、１３１．５（ＣＨ）、１２９．４（Ｃｑ）、１２６．３（ＣＨ）、１２０．４（ＣＨ）、１１４．６（ＣＨ）、１０８．５（ＣＨ）、６４．０（メチルオキシＣＨ３）、５６．０（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。
【００３７】
実施例２
３，５−ジ−Ｏ−ベンジルフロログルシノールの合成
表題化合物の合成を図４に示す。
【００３８】
三酢酸ベンゼン−１，３，５−トリイル
磁気撹拌子、滴下漏斗を装備し、ゴムセプタムで蓋をした２５０ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、フロログルシノールのペル−Ｏ−アセチル化反応をＭｕｒａｋａｍｉら（Synth. Commun. 1996, 26 (3), 531-534）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、フロログルシノール（２９．７１ｇ、２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水酢酸Ａｃ２Ｏ（９０ｍＬ、９４４ｍｍｏｌ、４．０当量）に懸濁し、混合物を０℃に冷却した（氷／水浴）。新たに蒸留したピリジン（９０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ、４．７当量）を、乾燥アルゴン気流中、滴下漏斗で滴下して固体残渣を溶解し、得られた無色溶液を、アルゴン雰囲気中、周囲温度で６０時間撹拌した。反応終了後（シリカゲルＴＬＣで追跡、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）、粗反応混合物を氷水に注ぎ込み、得られた有機沈殿物を慎重に真空濾過した。白色沈殿物をさらに水で十分にすすぎ、最後に真空オーブン中６０℃で少なくとも１日乾燥した。回収された粗三酢酸ベンゼン−１，３，５−トリイルの化学的純度は、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で十分であると評価された。粗生成物（白色非晶質固体、４９．６３ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）を粗収率８３％で回収し、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。三酢酸ベンゼン−１，３，５−トリイルの分析試料は、エタノールで再結晶を１回行った後に得られた。白色針状結晶。Ｍｐ＝１０５．４〜１０５．６℃。Ｒｆ＝０．５０（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８４（３Ｈ，ｓ，ＣａｒＨ）、２．２７（９Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６８．６（カルボニルＣｑ）、１５１．２（Ｃｑ）、１１２．８（ＣＨ）、２１．２（アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００３９】
１，３，５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゼン
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、三酢酸ベンゼン−１，３，５−トリイルのペル−Ｏ−ベンジル化反応をＭｕｒａｋａｍｉら（Synth. Commun. 1996, 26 (3), 531-534）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、三酢酸ベンゼン−１，３，５−トリイル（１０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、得られた無色溶液を、氷／水冷却浴を用いて０℃に冷却した。臭化ベンジル（１６．９ｍＬ、１４２．６ｍｍｏｌ、３．６当量）を、乾燥アルゴン気流中、シリンジで一度に添加し、続いて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散系、１１．４ｇ、２８５．１ｍｍｏｌ、７．２当量）を添加した。アルゴン雰囲気中０℃で１５分間撹拌した後（慎重に、水素ガスが発生）、温度を０℃近くに維持しながら蒸留水を（２００μＬずつ１０回に分けて）シリンジで分割添加した。水の添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌したままにした。反応終了後（シリカゲルＴＬＣで追跡、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）、反応媒体を、氷冷した１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ込み、分離した有機残渣を塩化メチレンで数回抽出した。有機層を合わせて、水で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。回収された粗１，３，５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゼンの化学的純度は、１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で十分であると評価された。粗生成物（白色非晶質固体、１１．４３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を粗収率７３％で回収し、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。１，３，５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゼンの分析試料は、エタノールで再結晶を１回行った後に得られた。白色針状結晶。Ｍｐ＝９１．５〜９１．９℃。Ｒｆ＝０．７５（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４〜７．４５（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．２９（３Ｈ，ｓ，ＣａｒＨ）、５．０２（６Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６０．８（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１２８．７（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、９５．１（ＣＨ）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）ｐｐｍ。
【００４０】
３，５−ジ−Ｏ−ベンジルフロログルシノール
磁気撹拌子、水ジャケット付き冷却器を装備し、ゴムセプタムで蓋をした２５０ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、１，３，５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゼンの化学選択的モノ脱ベンジル化反応をＬａｕら（Tetrahedron 1998, 54 (45), 13813-13824）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、鉱油中６０％水素化ナトリウムＮａＨ懸濁液（１．２１ｇ、２８．７５ｍｍｏｌ、１．９当量）をフラスコ内に加え、乾燥アルゴン気流中、乾燥ｎ−ヘキサンで３回洗浄した。オイルポンプを用いて微量のｎ−ヘキサンを完全に蒸発させた後、アルゴン雰囲気中、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液を０℃に冷却した（氷／水浴）。反応媒体を激しく撹拌下、新たに購入したｎ−ブタンチオール（ｎ−ＢｕＳＨ、３．１１ｍＬ、２８．７５ｍｍｏｌ、１．９当量）をシリンジで１０分かけて滴下した（慎重に、水素ガスが発生）。次いで、白色懸濁液を、最終的に黄色透明溶液が生成するまでアルゴン雰囲気中、０℃で１．５時間、続いて周囲温度で２０分間撹拌した。次いで、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中１，３，５−トリス（ベンジルオキシ）ベンゼン（６．０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液をシリンジで一度に添加し、反応混合物をアルゴン中（約１６０℃）６〜８時間還流した（シリカゲルＴＬＣで追跡、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。反応終了後、得られた暗橙色溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって、過剰のヒドリドをクエンチした。２層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で十分に洗浄し（ＤＭＦの除去）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物（橙色油）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェノールを白色結晶固体として得た。単離収率８４％（３．８７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）。Ｍｐ＝８９．４〜９０．４℃。Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１〜７．４２（１０Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．００（４Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．７５（１Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６０．８（Ｃｑ）、１５７．２（Ｃｑ）、１３６．８（Ｃｑ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、９５．４（ＣＨ）、９５．０（ＣＨ）、７０．１（ベンジリックＣＨ２）ｐｐｍ。
【００４１】
実施例３
３，５−ジ−Ｏ−ベンジルフロログルシノールとケイ皮アルコールのフリーデル−クラフツカップリング
【００４２】
実施例３ａ：（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）アリル）フェノールの合成。
表題化合物の合成を図５に示す。
【００４３】
試薬：無水塩化メチレン（２４５ｍＬ）中３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェノール（５．５１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びモンモリロナイトＫ−１０粘土（５．５１ｇ、０．３ｇ／ｍｍｏｌ）、無水塩化メチレン（１２５ｍＬ）中（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノール（１．５４ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）。周囲温度で１．５時間かけてゆっくり添加。得られた紫色懸濁液を、アルゴン雰囲気中、周囲温度で１２時間撹拌したままにした。粗生成物（茶橙色固体残渣）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）アリル）フェノールを白色非晶質固体として得た。単離収率６２％（２．０２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）。Ｍｐ＝１２６．２〜１３０．６℃（分解）。Ｒｆ＝０．２３（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０〜７．４２（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９４（１Ｈ，広幅なｓ，ＣａｒＨ）、６．８５（２Ｈ，広幅なｓ，Ａ２スピン系，ＣａｒＨ）、６．３９（１Ｈ，広幅なｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．５９（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．０７（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０６（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２アリル＝１．４Ｈｚ，アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５９．０（Ｃｑ）、１５８．０（Ｃｑ）、１５６．０（Ｃｑ）、１４６．０（Ｃｑ）、１４５．５（Ｃｑ）、１３７．３（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．４（Ｃｑ）、１３０．６（ＣＨ）、１３０．１（Ｃｑ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２６．２（ＣＨ）、１２０．４（ＣＨ）、１１４．７（ＣＨ）、１０９．８（ＣＨ）、１０７．１（Ｃｑ）、９５．３（ＣＨ）、９３．９（ＣＨ）、７１．３（ベンジリックＣＨ２）、７０．５（ベンジリックＣＨ２）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、２６．５（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３４（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、８．９７（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、７．２９〜７．４８（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１���７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．０８（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０７（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．００（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５７．７（Ｃｑ）、１５７．６（Ｃｑ）、１５６．２（Ｃｑ）、１４６．６（Ｃｑ）、１４６．１（Ｃｑ）、１３７．５（Ｃｑ）、１３７．４（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１２９．１（ＣＨ）、１２８．９（Ｃｑ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６（２ｘＣＨ）、１２７．５（２ｘＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２６．０（ＣＨ）、１１９．２（ＣＨ）、１１５．８（ＣＨ）、１１１．２（ＣＨ）、１０７．２（Ｃｑ）、９４．８（ＣＨ）、９１．９（ＣＨ）、６９．８（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、６９．１（ベンジリックＣＨ２）、２５．９（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ３６Ｈ３１Ｏ５［Ｍ−Ｈ］の計算値：５４３．２１７１、実測値：５４３．２０８４；Ｃ７２Ｈ６３Ｏ１０［２Ｍ−Ｈ］の計算値：１０８７．４４２１、実測値：１０８７．４４２０。
【００４４】
実施例３ｂ：（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）アリル）フェノールの合成。
【００４５】
表題化合物の合成を図６に示す。（Ｅ）−２−（ベンジルオキシ）−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノールを出発物として、実施例３ａに記載された手順に従って行った。
Ｍｐ＝１４４．９〜１４６．３℃。Ｒｆ＝０．１９（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９〜７．４１（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝２．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３７（１Ｈ，広幅なｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．５８（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．０９（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０６（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．００（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２アリル＝１．４Ｈｚ，アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５９．０（Ｃｑ）、１５８．０（Ｃｑ）、１５５．９（Ｃｑ）、１４６．１（Ｃｑ）、１４５．３（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３６．５（Ｃｑ）、１３１．６（Ｃｑ）、１３０．２（ＣＨ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１２８．５（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．０（ＣＨ）、１１８．６（ＣＨ）、１１２．３（ＣＨ）、１１２．２（ＣＨ）、１０７．１（Ｃｑ）、９５．３（ＣＨ）、９３．９（ＣＨ）、７１．４（ベンジリックＣＨ２）、７０．６（ベンジリックＣＨ２）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、２６．５（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．３６（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、８．９６（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、７．３１〜７．４７（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１４（１Ｈ，広幅なｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．３Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．０８（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、５．０１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．３５（２Ｈ，広幅なｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５７．８（Ｃｑ）、１５７．６（Ｃｑ）、１５６．２（Ｃｑ）、１４６．９（Ｃｑ）、１４５．７（Ｃｑ）、１３７．５（Ｃｑ）、１３７．４（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３１．０（Ｃｑ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．５（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６（２ｘＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２６．８（ＣＨ）、１１７．１（ＣＨ）、１１４．３（ＣＨ）、１１２．６（ＣＨ）、１０７．１（Ｃｑ）、９４．８（ＣＨ）、９１．９（ＣＨ）、６９．９（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、６９．１（ベンジリックＣＨ２）、２５．９（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。
【００４６】
実施例３ｃ：（Ｅ）−３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アリル）フェノールの合成。
【００４７】
表題化合物の合成を図７に示す。（Ｅ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）−２−メトキシフェノールを出発物として、実施例３ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．２２（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２９〜７．４３（１０Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８１〜６．８４（３Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２アリル＝１．５Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１ｔｒａｎｓ＝１５．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，オレフィンＣＨ＝Ｃ）、５．５６（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．１１（１Ｈ，広幅なｓ，フェノールＯＨ）、５．０４（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．８７（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２アリル＝１．５Ｈｚ，アリルＣＨ２）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５９．０（Ｃｑ）、１５８．０（Ｃｑ）、１５６．０（Ｃｑ）、１４６．７（Ｃｑ）、１４５．２（Ｃｑ）、１３７．３（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３０．６（ＣＨ）、１３０．０（Ｃｑ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．７（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２６．１（ＣＨ）、１２０．０（ＣＨ）、１１４．４（ＣＨ）、１０８．２（ＣＨ）、１０７．２（Ｃｑ）、９５．３（ＣＨ）、９３．９（ＣＨ）、７０．５（ベンジリックＣＨ２）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、５６．０（メチルオキシＣＨ３）、２６．５（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。
【００４８】
実施例４
シャープレス不斉ジヒドロキシル化及び鏡像異性体として純粋なテトラオールの合成
【００４９】
実施例４ａ：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成。
表題化合物の合成を図８に示す。
【００５０】
試薬：ｔｅｒｔ−ブタノール（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の２成分溶媒混合物（１：１）中、市販のシャープレス不斉ジヒドロキシル化試薬（ＡＤ−ｍｉｘ−α、２２．３３ｇ、７．０ｇ／ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．５２ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）、無水塩化メチレン（３２ｍＬ）中（Ｅ）−（２−（ベンジルオキシ）−４−（３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（２．４７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）。橙色に着色した二相混合物を、アルゴン雰囲気中０℃で７２時間激しく撹拌した。粗生成物（橙褐色油）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオールを非常に粘性の無色油として得た。単離収率９２％（２．３７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７〜７．３６（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．５Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７５〜６．８０（２Ｈ，ｍ，ＡＢスピン系，ＣａｒＨ）、６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、４．９９（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．９８（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．９３〜４．９７（２Ｈ，ｍ，ＡＢスピン系，ベンジリックＣＨ２）、４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ，Ｊ２＝３．３Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−ＯＨ）、３．８５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．１Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、２．７８〜２．８１（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢＸスピン系）、２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、０．９６（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１７（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．１５（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０７（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２６〜７．４３（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９７（１Ｈ，広幅なｓ，ＣａｒＨ）、６．７１（２Ｈ，広幅なｓ，Ａ２スピン系，ＣａｒＨ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．０２（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、４．９４（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−ＯＨ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、３．８３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝９．６Ｈｚ，Ｊ２＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．３Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、０．９１（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１０（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０９（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０３（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５８．２（Ｃｑ）、１５７．２（Ｃｑ）、１５４．７（Ｃｑ）、１４９．０（Ｃｑ）、１４３．１（Ｃｑ）、１３７．４（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２７．０（ＣＨ）、１１９．７（ＣＨ）、１１９．３（ＣＨ）、１１２．６（Ｃｑ）、１１１．０（ＣＨ）、９８．１（ＣＨ）、９４．１（ＣＨ）、７６．３（ＣＨ−ＯＨ）、７３．６（ＣＨ−ＯＨ）、６９．９（ベンジリックＣＨ２）、６９．３（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、２５．８（アリルＣＨ２）、２５．７（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、２５．５（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．０（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１７．９（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−４．３（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．４（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．７（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．８（Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００５１】
実施例４ｂ：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成。
【００５２】
表題化合物の合成を図９に示す。（Ｅ）−（２−（ベンジルオキシ）−５−（３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを出発物として、実施例４ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．３１（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０〜７．４１（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８４〜６．８７（２Ｈ，ｍ，ＡＢスピン系，ＣａｒＨ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．００（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．９９（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝３．４Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−ＯＨ）、３．８４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、２．７７〜２．８３（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢＸスピン系）、２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、０．９５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９４（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１６（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．１５（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０８（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２８〜７．４５（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．９Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７６〜６．７８（２Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．０２（６Ｈ，ｓ，３ｘベンジリックＣＨ２）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−ＯＨ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、３．７９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．２Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、０．９１（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１０（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０９（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０３（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．０２（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５８．１（Ｃｑ）、１５７．２（Ｃｑ）、１５４．７（Ｃｑ）、１４８．４（Ｃｑ）、１４３．６（Ｃｑ）、１３７．４（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３６．３（Ｃｑ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２６．９（ＣＨ）、１１９．９（ＣＨ）、１１９．４（ＣＨ）、１１３．１（ＣＨ）、１１１．０（Ｃｑ）、９８．１（ＣＨ）、９４．１（ＣＨ）、７６．０（ＣＨ−Ｏ）、７３．７（ＣＨ−Ｏ）、７０．０（ベンジリックＣＨ２）、６９．３（ベンジリックＣＨ２���、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、２７．３（アリルＣＨ２）、２５．７（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、２５．５（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．０（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１７．９（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−４．３（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．４（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．７（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．８（Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００５３】
実施例４ｃ：（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの合成。
【００５４】
表題化合物の合成を図１０に示す。（Ｅ）−（３，５−ビス（ベンジルオキシ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシフェニル）アリル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを出発物として、実施例４ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．２９（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０〜７．３９（１０Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８７（１Ｈ，ｓ，ＣａｒＨ）、６．７４（２Ｈ，Ａ２  ｓ，ＣａｒＨ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、４．９９（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝３．４Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−ＯＨ）、３．８３〜３．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．７３（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、２．７６〜２．８６（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢＸスピン系）、２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、０．９９（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９５（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１６（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．１５（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．１３（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）、０．１２（３Ｈ，ｓ，Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５８．５５（Ｃｑ）、１５８．５１（Ｃｑ）、１５５．４（Ｃｑ）、１５０．９（Ｃｑ）、１４４．６（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．７（Ｃｑ）、１３４．６（Ｃｑ）、１２８．９（ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２０．７（ＣＨ）、１１９．３（ＣＨ）、１１０．８（ＣＨ）、１１０．１（Ｃｑ）、９９．０（ＣＨ）、９４．４（ＣＨ）、７７．１（ＣＨ−ＯＨ）、７５．７（ＣＨ−ＯＨ）、７０．６（ベンジリックＣＨ２）、７０．４（ベンジリックＣＨ２）、５５．５（メチルオキシＣＨ３）、２７．８（アリルＣＨ２）、２６．０（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、２５．９（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．６（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．４（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−３．９（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．１（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．４（Ｓｉ−ＣＨ３）、−４．５（Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００５５】
実施例５
カテキン骨格の環化
【００５６】
実施例５ａ：（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチル３−アセチルカテキンの合成。
表題化合物の合成を図１１に示す。
【００５７】
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした５０ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールの環化反応を、実質的に中性反応条件下で、Ｃｈａｎら（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527）及びＢａｒｒｏｎら（Eur. J. Org. Chem. 2008, (36), 6069-6078）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン−１，２−ジオール（１．８５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、十分に撹拌された無水１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、４７ｍＬ）懸濁液に、乾燥アルゴン気流中、周囲温度で無水オルト酢酸トリエチル（２．５１ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ、４．０当量）をシリンジで一度に添加し、続いて触媒量のｐ−トリルスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。固体が完全に溶解し、溶液が均質になるまで（約３０分）、反応混合物を、アルゴン雰囲気中、周囲温度で撹拌した。得られた無色溶液を、ＴＬＣ分析（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）が反応終了を示す（反応混合物がこの段階で淡黄色になる）まで５０〜５５℃で穏やかに約４時間加熱した（注意、６０℃を超えて加熱しない、Ｃ２炭素におけるエピマー化のリスク）。粗反応媒体を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、水で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物（黄色油）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチル３−アセチルカテキンを白色非晶質固体として得た。単離収率８８％（１．５８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０〜７．４４（１０Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８６〜６．８９（３Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．２７（２Ｈ，ｓ，Ａ２スピン系，ＣａｒＨ）、５．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＡｃ）、５．０１（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊｔｒａｎｓ＝７．０Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、３．８５（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．０Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、１．９５（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．２（アセチルＣ＝Ｏ）、１５９．１（Ｃｑ）、１５７．８（Ｃｑ）、１５５．１（Ｃｑ）、１４６．７（Ｃｑ）、１４５．８（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１２９．８（Ｃｑ���、１２８．７４（ＣＨ）、１２８．６９（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２０．３（ＣＨ）、１１４．３（ＣＨ）、１０９．０（ＣＨ）、１０１．６（Ｃｑ）、９４．６（ＣＨ）、９４．０（ＣＨ）、７８．７（ＣＨ−Ｏ）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、７０．１（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ＣＨ−Ｏ）、５６．１（メチルオキシＣＨ３）、２４．５（アリルＣＨ２）、２１．２（アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００５８】
実施例５ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキンの合成。
【００５９】
表題化合物の合成を図１２に示す。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールを出発物として、実施例５ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．３０（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１２（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、７．２６〜７．４４（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＡｃ）、５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、５．０７（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０６（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．２Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、１．８８（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６９．５（アセチルＣ＝Ｏ）、１５８．３（Ｃｑ）、１５７．１（Ｃｑ）、１５４．４（Ｃｑ）、１４６．９（Ｃｑ）、１４６．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１２８．４（２ｘＣＨ）、１２８．３（２ｘＣＨ）、１２８．２（Ｃｑ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．６（２ｘＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１１９．５（ＣＨ）、１１５．７（ＣＨ）、１１２．８（ＣＨ）、１００．５（Ｃｑ）、９４．５（ＣＨ）、９３．６（ＣＨ）、７７．２（ＣＨ−Ｏ）、７０．０（ベンジリックＣＨ２）、６９．３（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、６８．２（ＣＨ−Ｏ）、２３．２（アリルＣＨ２）、２０．８（アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００６０】
実施例５ｃ：（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキンの合成。
【００６１】
表題化合物の合成を図１３に示す。（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシフェニル）−３−（２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ヒドロキシフェニル）プロパン−１，２−ジオールを出発物として、実施例５ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．２６（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（１Ｈ，ｓ，フェノールＯＨ）、７．２６〜７．４３（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，Ｊｍｅｔａ＝２．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＡｃ）、５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、５．０４（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０２（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、２．６１〜２．６３（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２）、１．８９（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １６９．６（アセチルＣ＝Ｏ）、１５８．４（Ｃｑ）、１５７．１（Ｃｑ）、１５４．３（Ｃｑ）、１４６．８（Ｃｑ）、１４６．３（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１３０．７（Ｃｑ）、１２８．４２（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．７６（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６７（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１１７．０（ＣＨ）、１１４．０（ＣＨ）、１１３．６（ＣＨ）、１００．４（Ｃｑ）、９４．４（ＣＨ）、９３．５（ＣＨ）、７６．９（ＣＨ−Ｏ）、６９．８（ベンジリックＣＨ２）、６９．３（２ｘベンジリックＣＨ２）、６８．２（ＣＨ−Ｏ）、２２．８（アリルＣＨ２）、２０．８（アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００６２】
実施例６
Ｃ３における立体配置の反転
【００６３】
実施例６ａ：（２Ｒ，３Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキンの合成。
表題化合物の合成を図１４に示す。
【００６４】
（２Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルフラバン−３−オン
（２Ｒ，３Ｓ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキンのデス−マーチン酸化を、穏やかな反応条件下で、Ｃｈａｎら（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527）及びＢａｒｒｏｎら（Eur. J. Org. Chem. 2008, (36), 6069-6078）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、フレームドライした１００ｍＬの二口丸底フラスコ中の（２Ｒ，３Ｓ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキン（８３５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、十分に撹拌された無水塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．３Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、８．３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加した。得られた淡黄色溶液を、アルゴン雰囲気中、周囲温度で約２時間撹拌した。粗残渣（黄橙色油）を、充填済みシリカゲルカートリッジでｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて濾過することによって速やかに精製し、所望の純粋な（２Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルフラバン−３−オンを淡黄色油として得た。単離収率７５％（３４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．３９（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８〜７．４４（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、６．８５〜６．８７（３Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．２７（１Ｈ，広幅なｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、５．０２（４Ｈ，ｓ，２ｘベンジリックＣＨ２）、５．０１（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝２１．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、０．９３（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．０６（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０５．０（ケトンＣｑ）、１５９．５（Ｃｑ）、１５７．１（Ｃｑ）、１５４．５（Ｃｑ）、１５０．５（Ｃｑ）、１４５．５（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１３６．６（Ｃｑ）、１３６．５（Ｃｑ）、１２８．６（ＣＨ）、１２８．５（ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．１（Ｃｑ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１２７．７（２ｘＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２０．０（ＣＨ）、１１９．４（ＣＨ）、１１４．０（ＣＨ）、１０２．０（Ｃｑ）、９５．９（ＣＨ）、９５．０（ＣＨ）、８２．９（ＣＨ−Ｏ）、７０．８（ベンジリックＣＨ２）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、７０．１（ベンジリックＣＨ２）、３３．６（α−カルボニルＣＨ２）、２５．７（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．３（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−４．６（２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００６５】
（２Ｒ，３Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキン
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした５０ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、（２Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルフラバン−３−オンのジアステレオ選択的還元をＣｈａｎら（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12 (13), 3521-3527）及びＢａｒｒｏｎら（Eur. J. Org. Chem. 2008, (36), 6069-6078）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、乾燥アルゴン雰囲気中、（２Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジルフラバン−３−オン（５９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた無色溶液を−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。次いで、Ｌ−セレクトリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．７６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）をシリンジで滴下した。得られた橙黄色溶液を、アルゴン雰囲気中−７８℃で約８時間撹拌した。クエンチ及びその後のワークアップを行った後、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキンを橙色油として得た。単離収率７５％（２５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．６２（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３１〜７．４７（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．９７（１Ｈ，ｓ，ＣａｒＨ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．０７（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０６（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０５（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．９１（１Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．０６〜４．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．６Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、０．９０（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．０４（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １５７．９（Ｃｑ）、１５７．５（Ｃｑ）、１５５．４（Ｃｑ）、１４８．８（Ｃｑ）、１４３．７（Ｃｑ）、１３７．３（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３２．０（Ｃｑ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２０．５（ＣＨ）、１１９．６（ＣＨ）、１１３．１（ＣＨ）、１０１．６（Ｃｑ）、９４．５（ＣＨ）、９３．２（ＣＨ）、７７．８（ＣＨ−Ｏ）、６９．９（ベンジリックＣ���２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、６９．１（ベンジリックＣＨ２）、６４．３（ＣＨ−Ｏ）、２８．０（アリルＣＨ２）、２５．５（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．０（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−４．７（Ｓｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００６６】
実施例６ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）−４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキンの合成。
【００６７】
表題化合物の合成を図１５に示す。（２Ｒ，３Ｓ）−４’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルカテキンを出発物として、実施例６ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．３３（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３０〜７．４３（１０Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．９Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝２．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．０３（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０２（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、４．９６（１Ｈ，ｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．２６〜４．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．８４（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１７．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１７．３Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、１．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、１．０１（９Ｈ，ｓ，Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、０．１７（６Ｈ，ｓ，２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５８．９（Ｃｑ）、１５８．５（Ｃｑ）、１５５．５（Ｃｑ）、１５１．３（Ｃｑ）、１４５．２（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３１．７（Ｃｑ）、１２８．７４（ＣＨ）、１２８．６８（ＣＨ）、１２８．１（ＣＨ）、１２８．０（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２１．１（ＣＨ）、１１８．９（ＣＨ）、１１０．６（ＣＨ）、１０１．２（Ｃｑ）、９４．９（ＣＨ）、９４．３（ＣＨ）、７８．７（ＣＨ−Ｏ）、７０．３（ベンジリックＣＨ２）、７０．１（ベンジリックＣＨ２）、６６．６（ＣＨ−Ｏ）、５５．８（メチルオキシＣＨ３）、２８．３（アリルＣＨ２）、２５．９（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、１８．６（Ｓｉ−Ｃ（ＣＨ３）３）、−４．６（２ｘＳｉ−ＣＨ３）ｐｐｍ。
【００６８】
実施例７
保護された（エピ）カテキンの抱合
【００６９】
実施例７ａ：（２Ｒ，３Ｓ）−カテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸の合成。
表題化合物の合成を図１６に示す。
【００７０】
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキン４’−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロナート）
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキンのグルクロン酸化反応を、触媒のＢＦ３エーテラートの存在下に穏やかな条件下で、Ｂａｒｒｏｎら（Org. Biomol. Chem. 2010, 8 (22), 5199-5211）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキン（４００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びグルクロン酸供与体（５３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．６当量）の、十分に撹拌された無水塩化メチレン（８．５ｍＬ）溶液に、０℃（氷／水浴）で、触媒の三フッ化ホウ素エチルエーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２、２３μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）をマイクロシリンジで一度に添加した。得られた紫色溶液を０℃で１時間撹拌し（この間、反応媒体の色は紫色から橙色に変化した）、続いてアルゴン雰囲気中、周囲温度で終夜（約１６時間）撹拌した。反応終了後（シリカゲルＴＬＣで追跡、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）、粗反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて、水で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。得られた黄色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキン４’−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロナート）を白色非晶質固体として得た。単離収率９２％（５５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．１４（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．２７〜７．４５（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．４Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．２Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝７．９Ｈｚ，糖のアノマーＣＨ）、５．４２〜５．４８（１Ｈ，ｍ，糖ＣＨ）、５．２８（１Ｈ，広幅なｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＡｃ）、５．１１〜５．１５（２Ｈ，ｍ，糖ＣＨ）、５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、５．０７（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０６（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０４（２Ｈ，ＡＢ  ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ジアステレオトピックベンジリックＣＨ２）、４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝９．９Ｈｚ，糖α−カルボニルＣＨ）、３．６３（３Ｈ，ｓ，メチルエステルＣＨ３）、２．５８〜２．６９（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２）、２．００（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）、１．９９（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）、１．９１（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）、１．８１（３Ｈ，ｓ，アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １���９．５（アセチルＣ＝Ｏ）、１６９．４（アセチルＣ＝Ｏ）、１６９．２（アセチルＣ＝Ｏ）、１６８．８（アセチルＣ＝Ｏ）、１６７．１（メチルエステルＣ＝Ｏ）、１５８．４（Ｃｑ）、１５７．１（Ｃｑ）、１５４．１（Ｃｑ）、１４８．３（Ｃｑ）、１４５．５（Ｃｑ）、１３７．０（Ｃｑ）、１３６．９（Ｃｑ）、１３６．７（Ｃｑ）、１３３．６（Ｃｑ）、１２８．４１（ＣＨ）、１２８．４０（ＣＨ）、１２８．３９（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２７．３（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１１９．０（ＣＨ）、１１７．８（ＣＨ）、１１３．１（ＣＨ）、１００．４（Ｃｑ）、９８．１（糖のアノマーＣＨ）、９４．５（ＣＨ）、９３．７（ＣＨ）、７６．７（ＣＨ−Ｏ）、７１．０（糖ＣＨ）、７０．９（糖ＣＨ）、７０．４（糖ＣＨ）、６９．９（ベンジリックＣＨ２）、６９．３（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（ベンジリックＣＨ２）、６９．０（糖ＣＨ）、６８．０（ＣＨ−Ｏ）、５２．５（メチルエステルＣＨ３）、２３．０（アリルＣＨ２）、２０．８（アセチルＣＨ３）、２０．３（アセチルＣＨ３）、２０．２（アセチルＣＨ３）、２０．１（アセチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００７１】
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸
（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキン４’−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロナート）のアルカリ加水分解を、ＴＨＦと水の溶媒混合物中ＫＯＨを用いてＹｕら（J. Org. Chem. 2005, 70 (22), 8884-8889）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチルカテキン４’−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−メチルグルクロナート）（５５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の、十分に撹拌されたＴＨＦ／水（４：１ｖ／ｖ）溶液に、アルゴン雰囲気中、水酸化カリウム（ＫＯＨ、無水ペレット、４６３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ、１４当量）を周囲温度で添加した。周囲温度で約８時間撹拌した後（ＲＰ−１８相ＴＬＣで追跡、水／ＭｅＣＮ  １：１）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＣ  ５０イオン交換樹脂を添加して、反応混合物を中和し、次いでギ酸を数滴添加してｐＨ約６に調整した。得られた懸濁液を濾過し（メタノールで洗浄）、濾液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を水に再溶解した。得られた水溶液を凍結乾燥し、粗（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸を得た。粗残渣をＲＰ−１８相カラムクロマトグラフィーで、水中アセトニトリルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸を白色非晶質固体として得た。定量的収率（４３６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．４３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ３：２）。Ｒｆ＝０．２７（ＲＰ−１８相、水／ＭｅＣＮ  １：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７２（１Ｈ，広幅なｓ，酸酸ＣＯ２Ｈ）、７．２６〜７．４８（１５Ｈ，ｍ，ベンジリックＣａｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．５Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．５Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．１Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．１７（１Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）、５．１０（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０８（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０４（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０２〜５．１１（２Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）、４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝７．５Ｈｚ，糖のアノマーＣＨ）、３．９４（１Ｈ，五重線，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝９．６Ｈｚ，糖α−カルボニルＣＨ）、３．２８（１Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）、３．１８〜３．２６（３Ｈ，ｍ，糖ＣＨ）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．４Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．７Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−���６）：δ  １７１．５（酸酸ＣＯ２Ｈ）、１５８．０（Ｃｑ）、１５７．１（Ｃｑ）、１５５．０（Ｃｑ）、１４７．７（Ｃｑ）、１４７．０（Ｃｑ）、１３７．４（Ｃｑ）、１３７．２（Ｃｑ）、１３７．１（Ｃｑ）、１３３．０（Ｃｑ）、１２８．４（ＣＨ）、１２８．３６（ＣＨ）、１２８．２（ＣＨ）、１２７．７（ＣＨ）、１２７．６８（ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２７．５８（ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．２（ＣＨ）、１２０．３（ＣＨ）、１１６．０（ＣＨ）、１１４．９（ＣＨ）、１０２．２（Ｃｑ）、１００．３（糖のアノマーＣＨ）、９４．３（ＣＨ）、９３．４（ＣＨ）、８０．９（ＣＨ−Ｏ）、７６．８（糖ＣＨ）、７４．０（糖ＣＨ）、７３．２（糖ＣＨ）、７１．９（糖ＣＨ）、７０．６（ベンジリックＣＨ２）、６９．２（２ｘベンジリックＣＨ２）、６５．７（ＣＨ−Ｏ）、２７．９（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。
【００７２】
（２Ｒ，３Ｓ）−カテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸
表題化合物をＣｈａｎら（Bioorg. Med. Chem. 2005, 13(6), 2177-2185）の研究を適合させた還元的脱ベンジル化プロトコルに従って調製した。したがって、（２Ｒ，３Ｓ）−５，７，３’−トリ−Ｏ−ベンジルカテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸（１９６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の、十分に撹拌されたＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、３２ｍＬ）溶媒混合物懸濁液に、活性炭に担持させた水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ約１５〜２０％、６５０ｍｇ、１７６４ｇ／ｍｏｌ）を一度に添加した。排気／Ｈ２再充填を数サイクル行った後、反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）中、周囲温度で６時間撹拌し、ＲＰ−１８をコーティングしたシリカプレートを用いたＴＬＣ分析（水／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５＋１％ギ酸で溶離）により、反応が終了したことが示された。次いで粗反応混合物を、ガラス繊維前置フィルターを装着した焼結ガラス漏斗で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、粗残渣を、フェニル−ヘキシルカラムを用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで、水中メタノール（０．１％ギ酸）の溶離グラジエントを用いて速やかに精製し、続いて凍結乾燥し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−カテキン４’−β−Ｄ−グルクロン酸を白色非晶質固体として得た。単離収率７８％（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．７６（ＲＰ−１８相、水／ＭｅＣＮ  ４：１＋１％ギ酸）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、４．８６（９Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ＋糖のアノマーＣＨ）、４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、３．９５〜４．００（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝９．６Ｈｚ，糖α−カルボニルＣＨ）、３．４７〜３．６４（３Ｈ，ｍ，糖ＣＨ）、２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．２Ｈｚ，Ｊ２＝５．５Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １７２．４（カルボニルＣＯ２Ｈ）、１５７．９（Ｃｑ）、１５７．６（Ｃｑ）、１５６．８（Ｃｑ）、１４８．５（Ｃｑ）、１４６．３（Ｃｑ）、１３６．８（Ｃｑ）、１１９．９（ＣＨ）、１１８．９（ＣＨ）、１１６．２（ＣＨ）、１０４．４（糖のアノマーＣＨ）、１００．８（Ｃｑ）、９６．４（ＣＨ）、９５．５（ＣＨ）、８２．６（ＣＨ−Ｏ）、７７．１（糖ＣＨ）、７６．７（糖ＣＨ）、７４．６（糖ＣＨ）、７３．１（糖ＣＨ）、６８．９（ＣＨ−Ｏ）、２８．６（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。ＵＰＬＣ保持時間  ｔＲ  １．３１分。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｏ１２［Ｍ−Ｈ］の計算値：４６５．１０３３、実測値：４６５．１０２７（βアノマー）、実測値：４６５．１０１３（αアノマー）。［α］Ｄ２５＝−７．３（ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【００７３】
実施例７ｂ：（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン３’−β−Ｄ−グルクロン酸の合成。
【００７４】
表題化合物の合成を図１７に示す。（２Ｒ，３Ｒ）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−３−アセチル−エピカテキンを出発物として、実施例７ａに記載された手順に従って行った。
Ｒｆ＝０．２３（ＲＰ−１８相、水／ＭｅＯＨ  ４：１＋１％ギ酸）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９２〜５．９５（２Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝６．８Ｈｚ，糖のアノマーＣＨ）、４．８５（８Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、４．８１（１Ｈ，ｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．２１〜４．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊａｘ−ａｘ＝９．４Ｈｚ，糖α−カルボニルＣＨ）、３．４７〜３．６０（３Ｈ，ｍ，糖ＣＨ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．５Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １７４．２（カルボニルＣＯ２Ｈ）、１５８．０（Ｃｑ）、１５７．７（Ｃｑ）、１５７．３（Ｃｑ）、１４８．３（Ｃｑ）、１４６．４（Ｃｑ）、１３２．５（Ｃｑ）、１２３．７（ＣＨ）、１１８．６（ＣＨ）、１１６．９（ＣＨ）、１０４．８（糖のアノマーＣＨ）、１００．１（Ｃｑ）、９６．５（ＣＨ）、９６．０（ＣＨ）、７９．６（ＣＨ−Ｏ）、７７．３（糖ＣＨ）、７６．６（糖ＣＨ）、７４．７（糖ＣＨ）、７３．３（糖ＣＨ）、６７．３（ＣＨ−Ｏ）、２９．３（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。ＵＰＬＣ保持時間  ｔＲ  ３．４５分（βアノマー）、３．７１分（αアノマー）。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｏ１２［Ｍ−Ｈ］の計算値：４６５．１０３３、実測値：４６５．１０４８（βアノマー）、実測値：４６５．０８８９（αアノマー）。［α］Ｄ２５＝−６．６（ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【００７５】
実施例７ｃ：（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−硫酸ナトリウムの合成。
表題化合物の合成を図１８に示す。
【００７６】
（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファート
磁気撹拌子を装備し、ゴムセプタムで蓋をした２５ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキンの位置選択的モノスルファート化反応をＷｉｄｌａｎｓｋｉら（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (5), 1605-1610）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、得られた無色溶液をアルゴン雰囲気中、室温で平衡化した。次いで、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、１００μＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）をシリンジで一度に導入し、得られた黄色溶液を０℃に冷却した（氷／水浴）。次いで、ネオペンチルクロロスルファート（１２４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）の無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。０℃で約１時間撹拌した後、得られた桃色溶液を周囲温度まで温め、その温度で終夜（約２０時間）撹拌した。反応終了後（シリカゲルＴＬＣで追跡、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）、粗反応媒体を水及び酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で１回、飽和食塩水溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で遊離させた。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ｎ−ヘキサン中酢酸エチルの溶離グラジエントを用いて精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキン３’−ネオペンチルスルファートを無色油として得た。単離収率７５％（１９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．４４（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１〜７．４３（１１Ｈ，ｍ，ＣａｒＨ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．６Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．７Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．３０（２Ｈ，ｓ，ＣａｒＨ）、５．０４（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．０２（２Ｈ，ｓ，ベンジリックＣＨ２）、５．００（１Ｈ，ｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．２８〜４．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、４．１８（２Ｈ，ｓ，ネオペンチルＣＨ２）、３．９３（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１７．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）、１．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ヒドロキシＯＨ）、１．０２（９Ｈ，ｓ，ネオペンチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００７７】
（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファート
表題化合物をＣｈａｎら（Bioorg. Med. Chem. 2005, 13(6), 2177-2185）の研究を適合させた還元的脱ベンジル化プロトコルに従って調製した。したがって、（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジ−Ｏ−ベンジル−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファート（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、十分に撹拌されたＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、６ｍＬ）溶媒混合物溶液に、活性炭に担持させた水酸化パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ約１５〜２０％、６０ｍｇ、１１８０ｇ／ｍｏｌ）を一度に添加した。排気／Ｈ２再充填を数サイクル行った後、反応混合物をＨ２雰囲気（１気圧）中、周囲温度で６時間撹拌し、シリカゲルプレートを用いたＴＬＣ分析（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４：６で溶離）により、反応が終了したことが示された。次いで、粗反応混合物をガラス繊維前置フィルターを装着した焼結ガラス漏斗で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン中メタノールの溶離グラジエントを用いて速やかに精製し、所望の純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファートを褐色油として得た。単離収率８０％（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．１３（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４：６）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．０Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．０Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．６Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、４．７９（１Ｈ，ｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．１６（２Ｈ，ｓ，ネオペンチルＣＨ２）、４．０１〜４．１３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．７９（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、２．７３（３Ｈ，広幅なｓ，ヒドロキシＯＨ）、１．２３〜１．２７（２Ｈ，ｍ，ジアステレオトピックＣＨ２）、０．９８（９Ｈ，ｓ，ネオペンチルＣＨ３）ｐｐｍ。
【００７８】
（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−硫酸ナトリウム
（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファートの脱ネオペンチル化反応をＷｉｄｌａｎｓｋｉら（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (5), 1605-1610）の研究を適合させた実験手順に従って実施した。したがって、還流冷却器を装着した５ｍＬの二口丸底フラスコをフレームドライし、その中で、（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−ネオペンチルスルファート（１７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦ（２００μＬ）に溶解した。アジ化ナトリウム（３．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．４当量）を固体で一度に添加し、得られた黄橙色溶液を、アルゴン雰囲気中、油浴で７０℃に終夜加熱撹拌した。溶媒を高真空下（１０−２ｍｂａｒ、４０℃）で除去し、続いて粗生成物をフェニル−ヘキシルカラムを用いた分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで、水中メタノール（０．１％ギ酸）の溶離グラジエントを用いて精製し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、続いて凍結乾燥した後、所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３’−Ｏ−メチルエピカテキン４’−硫酸ナトリウム（ギ酸ナトリウム塩が混入している）を白色非晶質固体として得た。短いＳｔｒａｔａ−Ｘポリマー逆相固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジで濾過して、脱塩した。塩を純水で除去し、次いで所望の硫酸ナトリウムを純粋なメタノールで溶離した。単離収率８２％（１２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）。Ｒｆ＝０．５１（ＲＰ−１８相、水／ＭｅＯＨ  ９４：６＋１％ギ酸）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１ｏｒｔｈｏ＝８．３Ｈｚ，Ｊ２ｍｅｔａ＝１．８Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊｍｅｔａ＝２．３Ｈｚ，ＣａｒＨ）、４．９４（１Ｈ，広幅なｓ，Ｃａｒ−ＣＨ−Ｏ）、４．８７（３Ｈ，ｓ，ヒドロキシＯＨ）、４．２２〜４．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＯＨ）、３．８７（３Ｈ，ｓ，メチルオキシＣＨ３）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．６Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＡ部分）、２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１６．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，ジアステレオトピックＣＨ２，ＡＢスピン系のＢ部分）ｐｐｍ。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ  １５８．１（Ｃｑ）、１５７．８（Ｃｑ）、１５７．２（Ｃｑ）、１５２．８（Ｃｑ）、１４２．２（Ｃｑ）、１３８．５（Ｃｑ）、１２３．２（ＣＨ）、１１９．８（ＣＨ）、１１３．０（ＣＨ）、１００．１（Ｃｑ）、９６．６（ＣＨ）、９５．９（ＣＨ）、７９．７（ＣＨ−Ｏ）、６７．６（ＣＨ−Ｏ）、５６．７（メチルオキシＣＨ３）、２９．３（アリルＣＨ２）ｐｐｍ。ＵＰＬＣ保持時間  ｔＲ  ８．７６分。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１５Ｏ９Ｓ［Ｍ−Ｎａ］の計算値：３８３．０４３６、実測値：３８３．０４７３。［α］Ｄ２５＝−１３（ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ，ＭｅＯＨ）。
【００７９】
実施例７ｄ：（２Ｒ，３Ｒ）−エピカテキン３’−硫酸ナトリウムの合成。
【００８０】
表題化合物の合成を図１９に示す。（２Ｒ，３Ｒ）−５，７，４’−トリ−Ｏ−ベンジル−エピカテキンを出発物として、実施例７ｃに記載された手順に従って行った。
ＵＰＬＣ保持時間ｔＲ  ６．２７分。ＬＣ／ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ（−）（ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｏ９Ｓ［Ｍ−Ｎａ］−の計算値３６９．０２８０、測定値３６９．０２９１。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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