(57)【要約】  本発明は、投薬する間、２４時間より長い頻度で被検体に投与することにより疾患又は状態を治療するための方法であり、式（Ｉ）を有する化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体であって、式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＢは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり、及びそれらの医薬組成物及びＨＧＦ／ＳＦ又はそれらの活性な又はそれらの作動薬又は拮抗薬が薬学的に有用な役割を有する、任意の多くの怪我、状態又は疾患の治療のためにそれらを使用する方法を追加的に提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎臓病又は肺線維症、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）に関係する肝線維症；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフト；虚血／再かん流傷害；発作；脳血管性疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症及び特発性の肺線維症、損傷治癒の促進；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血／再かん流傷害の改善；慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化；血管閉塞後又は虚血性組織又は臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；膵炎；造影剤による腎障害；腎臓閉塞に対する二次的な線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に対する二次的な腎不全；筋ジストロフィー、筋萎縮性側策硬化症及び／又は糖尿病から選択される疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるための方法であって、式（Ａ）の化合物；それらの互変異性体；又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体；を含む組成物の、２４時間毎に１回より少ない頻度で、それらを必要とする被検者又は患者に投与することを含む方法。
【化１】
2014509297.tif 000044
〔式中、ｍは１〜３の整数であり、且つ各場合に付いて、［Ｃ＝Ｃ］ｍは、それぞれ独立してシス又はトランスであり；
Ａは、任意に置換された芳香族又は非芳香族の５〜６員単環式であって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４のヘテロ原子を任意に含み；又は任意に置換された芳香族又は非芳香族の８〜１２員二環式であって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６のヘテロ原子を任意に含み；
ｑは１又は２であり；及び
各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分；−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択され；ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり；
Ｒａは各場合について、水素、ヒドロキシ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合について、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合について、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；任意に置換された脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
Ｒｅは、各場合について、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族である。〕
【請求項２】
前記頻度が、一日おきである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記頻度が、週３回である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記頻度が、週２回である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が、各週の月曜日、水曜日、及び金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物が、各週の月曜日、金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、７２時間超の間隔で、週２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物が、週１回投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記非経口投与が、静脈内、直腸、大槽内、腟内、腹腔内、皮下、動脈内、皮内、眼球内、局所的、経鼻的又は肺にされる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
各Ｒが、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される置換基であり、
式中、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ｍが１であり、及び前記化合物が以下の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【化２】
2014509297.tif 000045
〔式中、ＡＲ１は、任意に置換された部分である。〕
【請求項１４】
前記ＡＲ１が、フェニル又はナフチルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＡＲ１がフェニルであって、前記化合物が以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル；である、請求項１４に記載の方法。
【化３】
2014509297.tif 000046
〔式中、各Ｒは、ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；及びハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
式中、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール、からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項１６】
前記ｍが１であり、前記化合物が以下の構造を有する請求項１に記載の方法。
【化４】
2014509297.tif 000047
〔式中、Ｃｙは複素環式部分である。〕
【請求項１７】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又はそれらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステル；である、請求項１６に記載の方法。
【化５】
2014509297.tif 000048
〔式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮであり、ここで、ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基であり、及び
各Ｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で、各々、独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
ここで、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜５アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から独立して選択され、及び
Ｒｅは、各場合において、独立して水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項１８】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物、又はエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化６】
2014509297.tif 000049
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化７】
2014509297.tif 000050
【請求項２０】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又はそれらの互変異生態；又は、プロドラッグ、塩、水和物又はそれらのエステルである、請求項１７に記載の方法。
【化８】
2014509297.tif 000051
〔式中、ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である。〕
【請求項２１】
ＲＮが、水素である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ν、Ν−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、又は（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
線維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎疾患又は肺線維症、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフト；虚血／再かん流傷害；発作；脳血管性疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症、特発性の肺線維症、損傷治癒の促進；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血／再かん流傷害の改善；慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化；血管閉塞後又は虚血性組織又は臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；膵炎；造影剤による腎障害；腎臓閉塞に対する二次的な線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に対する二次的な腎不全；筋ジストロフィー、筋萎縮性側策硬化症及び／又は糖尿病から選択される疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるための方法であって；式（Ｂ）の化合物；それらのＣ（５）−位置異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステル；を含む組成物を、２４時間毎に１回より少ない頻度で、それらを必要とする被検者者又は患者に投与することを含む方法。
【化９】
2014509297.tif 000052
〔式中、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３；であり；ここで、ｍは０〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、前記アリール及びヘテロ環部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；から独立して選択される１つ以上の置換基；であり；及び、
Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨアリール、ＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；及び、更に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてよく；
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から選択され；及び
Ｒｅは、水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項２４】
前記頻度が、１日おきである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記頻度が、週３回である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記頻度が、週２回である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が、各週の月曜日、水曜日及び金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が、各週の月曜日及び金曜日に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が、７２時間超の間隔を空けて、週２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、週１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、経口投与される請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、非経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記非経口投与が、静脈内、直腸、大槽内、膣内、腹腔内、皮下、動脈内、皮内、眼球内、局所的、経鼻的又は肺にされる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＡＬ２が、アルキル又はシクロアルキル部分である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環であり；ここで、ｍは１〜３の整数であり；ＡＬ２は脂肪族又は脂環式部分であり、及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、任意に、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基；又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３；で任意に置換され；
Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨアリール、ＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり；ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく；
ここで、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に独立して置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜５アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から独立して選択され；及び
Ｒｅは、各場合において、水素又はＣ１〜６アルキルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項３６】
前記Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨアリールであり、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたものである、請求項２３に記載の方法。  
【請求項３７】
前記化合物は、以下の構造を有するか；又はそれらのＣ（５）−位置異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステルである、請求項２３に記載の方法。
【化１０】
2014509297.tif 000053
〔式中、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨアリールであり；ここでｍは１〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；及び
ＣＨＣＨＡｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及び−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル；からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨ＝ＣＨアリールであり；
ここで、Ｒａは、各場合において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
Ｒｅは、各場合において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【請求項３８】
式中、Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３；であり；ここで、ｍは０〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、前記アリール及びヘテロ環部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で独立して任意に置換される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３９】
式中、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、前記アリール部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で独立して任意に置換される、請求項２３に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＡＬ２は、アルキル又はシクロアルキル部分である、請求項２３に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の構造を有するか；又は、それらのＣ（５）−位置異性体；又は、それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステルである、請求項２３に記載の方法。
【化１１】
2014509297.tif 000054
〔式中、ＡＲは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に縮合した３〜１２員の芳香族又は脂環式単環又は二環式環であって；水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール、ヘテロアリール；ヘテロ環；カルボキシエステル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ(Ｏ)ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；−ＮＲｆＲｇ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に縮合した３〜１２員の芳香族又は脂環式単環又は二環式環であり；及び
Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨ複素環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から選択され、
Ｒｅは、水素又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒｆ及びＲｇは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１以上で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたアリール；及びハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から独立して選択される。〕
【請求項４２】
前記化合物が、３（５）−［２−（フェニル）ビニル］−１−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−フラン−２−イル（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン、（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−シクロプロピル（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（６−モルフォリノピリジン−３−イル）（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メタノン、（Ｅ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−メチル４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）安息香酸、（Ｅ）−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−フェニル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）安息香酸、（Ｅ）−シクロヘキシル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−１−（４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン、（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−（６−クロロピリジン−３−イル）（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−３−（３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−３−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−３−（３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル．である、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝細胞増殖因子（散乱因子）活性の小分子モジュレーターの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
散乱因子（ＳＦ；肝細胞増殖因子［ＨＧＦ］としても知られ、以下ではＨＧＦ／ＳＦと称され、省略される）は、細胞増殖、細胞運動、形態形成及び血管形成を刺激する多面的な増殖因子である。ＨＧＦ／ＳＦは、その活性形態へとタンパク分解的に変換される不活性モノマー（約１００ｋＤａ）として産生される。活性ＨＧＦ／ＳＦは、６２ｋＤａのα鎖及び３４ｋＤａのβ鎖で構成されるヘパリン結合性のヘテロ二量化タンパク質である。ＨＧＦ／ＳＦは、肝実質細胞、上皮細胞及び内皮細胞にとって強力な分裂促進因子である（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ及びＮａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，１９９７，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＨＧＦ）ａｓ  ａ  ｔｉｓｓｕｅ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２３９，６３９−４４；Ｂｏｒｏｓ，Ｐ．及びＭｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ｍ．，１９９５，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ．Ｌａｎｃｅｔ  ３４５，２９３−５）。ＨＧＦ／ＳＦは、内皮細胞の増殖を刺激し、内皮細胞死に対する生存因子としても作用する（Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒ，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｙ，Ａｏｋｉ，Ｍ，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ａ，Ｋｉｄａ，Ｉ，Ｙｏ，Ｙ，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ，Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ，Ｏｇｉｈａｒａ，Ｔ，１９９７，Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ，ｏｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１３８−４２）。血管平滑筋細胞によって合成又は分泌されるＨＧＦ／ＳＦは、インビトロでキャピラリー状の管内で内皮細胞を刺激して増殖、移動及び分化させる（Ｇｒａｎｔ，Ｄ，Ｓ，Ｋｌｅｉｎｍａｎ，Ｈ．Ｋ．，Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｉ．Ｄ．，Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｍ．Ｍ．，Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．Ｊ．，Ｋｉｎｓｅｌｌａ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ，Ｐ．，Ｒｏｓｅｎ，Ｅ．Ｍ．，１９９３，Ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：１９３７−４１；Ｍｏｒｉｓｈｉｔａ，Ｒ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｓ．，Ｔａｎｉｙａｍａ，Ｙ．，Ｍｏｒｉｇｕｃｈｉ，Ａ．，Ｎａｇａｎｏ，Ｔ．，Ｔａｉｊｉ，Ｍ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｔａｋｅｓｈｉｔａ，Ｓ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｈｉｇａｋｉ，Ｊ．，Ｏｇｉｈａｒａ，Ｔ．，１９９９，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔ  ｈｉｎｄ  ｌｉｍｂ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｍｏｄｅｌ  ａｓ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ３３：１３７９−８４）。マウス皮下組織及びラット角膜に���けるＨＧＦ／ＳＦを含有するインプラントは、周囲組織から新しい血管を誘発する。ＨＧＦ／ＳＦタンパク質は、腫瘍中を含む血管新生部位で発現される（Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．，Ｒｏｎｇ，Ｓ．，Ｗｏｕｄｅ，Ｇ．Ｆ．，１９９６，Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ−Ｍｅｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ／ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ  ７４：５０５−１３；Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｋａｔａｏｋａ，Ｈ．，Ｋｏｏｎｏ，Ｍ．，Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｓ．，１９９９，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ  ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃ−ｍｅｔ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｓｔｒｏｃｙｔｉｃ  ｒｕｍｏｒｓ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．３：５３１−６）。これらの発見は、生理学的状態及び病的状態下での血管の形成及び修復において、ＨＧＦ／ＳＦが有意な役割を果たすことを示唆する。血管形成タンパク質のさらなる議論は、特許文献１及び特許文献２に見出され、これらの両方は全て、本明細書中に参考として組み込まれる。
【０００３】
非経口及び特に静脈内に投与されなければならない薬物療法では、頻繁な投与スケジュールは、施行のためにヘルスケア施設にしばしば訪問する必要があるので、患者にとってもそのヘルスケアシステムにとっても重荷である。その治療の効果を低下させることなく、その不便さと重荷を減らす手段が必要である。
【０００４】
本明細書中の全ての引用は、本明細書中にその全体が参考として組み込まれる。本明細書中の任意の参考文献の引用は、このような参考文献が本出願に対する「従来技術」として利用可能である事実としてみなされるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，０１１，００９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９９７，８６８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、肝細胞増殖因子（散乱因子）活性の小分子モジュレーターの効果的な投薬投与スケジュールに関する。本発明は、更に一日当たり１回より少ない頻度の投薬スケジュールとすることに関する。本発明は、更に非経口投与用の前記モジュレーターの１日あたりの投薬スケジュールを一回より少ない頻度にすることに関する。本発明は、更に、静脈内投与製剤内の前記モジュレーターの一日あたりの投薬スケジュールを１回より少ない頻度にすることに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このように、１つの実施形態では、本発明の化合物の組成物及び製剤は、投与が１日１回より少ないとき、治療的に有益である。特定の実施形態では、一日おきに投与される単剤投与は有益である。他の実施形態では週３回投与される単剤投与は有益である。他の実施形態では、週２回投与される単剤投与は、有益である。特定の実施形態では、組成物又は製剤は、経口製剤である。他の実施形態では、その組成物又は製剤は、非経口投与用である。他の実施形態では、その組成物及び製剤は、静脈内投与用である。他の実施形態では、製剤又は組成物は、直腸に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、皮下に、動脈内に、皮内に、眼球内に、局所的に、経鼻的に又は肺に投与される。
【０００８】
さらなる実施形態では、上述の投与スケジュールのための組成物及び製剤は、投与できる量において、非経口投与の便宜のために、その組成物が液体の剤形で発明の化合物の溶解性を増加するように準備される。別の実施形態では、その組成物は、容易に投与できる量から、溶液中の発明の化合物の血中濃度の有効なピークを与えるのに十分高い濃度を与える。他の実施形態では、固体製剤は、増加したバイオアベイラビリティーが得られる。
【０００９】
別の実施形態では、固体製剤の上述の投与スケジュールのための組成物及び製剤は、本発明の化合物を含み、与えられる前記形態は、改善された経口バイオアベイラビリティーを与える。
【００１０】
別の実施形態では、上述の投与スケジュールのための組成物及び製剤は、急性疾患又は急性の状態の発症直後又は怪我した時に始まる時、治療に有益である。場合によっては、発症後、少なくとも３時間で始まる投与は有益である。他の実施形態では、発症後、少なくとも２４時間で始まる投与は有益である。特定の他の実施形態では、発症後、少なくとも１〜３週間で始まる投与は有益である。他の実施形態では、急性又は慢性の疾患又は状態を治療するために、化合物が疾患又は状態の発症又は誘発後に第１回目投与される方法を提供する。他の実施形態では、疾患又は怪我の誘導、発症、再発又は再燃の時間的分離、及び小分子調整因子の最適な有効な応答は、本発明の化合物又はそれらの製剤又は組成物の投与のタイミングのガイドラインを提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本明細書中に開示されているスケジュールに従って、本発明の化合物の複数回の投与のタイミングはＨＧＦ受容体、ｃ−Ｍｅｔの発現と調和している。別の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ発現は、疾患又は状態の発症の時から、数時間から最大２４−４８時間遅れている。別の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ受容体発現の動態及び本発明の化合物の薬物動態は、本明細書に開示されている投与スケジュールに従って、発明の化合物のピーク又はピーク付近の循環濃度がｃ−Ｍｅｔのピーク又はピーク付近に存在するように調整される。１つの実施形態では、急性心筋梗塞によるｃ−Ｍｅｔの発現は２４〜４８時間であり、そのため、本明細書に記載されているスケジュールを踏まえた投与の開始は、心臓発作の２４〜４８時間後に始まる。
【００１２】
本明細書に開示されているスケジュールに従って投与される組成物及び製剤は以下の構造を有する化合物を含む。
【００１３】
【化１】
2014509297.tif 000002
〔式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２及びＢは、一般的に及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。〕
【００１４】
特定の実施形態では、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦ活性の調整剤として有用な、一般式（ＩＩＡ１）及び（ＩＩＩＤ１）の新規化合物、それらの互変異性体、それらのＣ（５）−位置異性体；及び一般的に及び本明細書中のサブ分類において記載されるようなそれらの医薬組成物を提供する。
【００１５】
【化２】
2014509297.tif 000003
【００１６】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されているスケジュールに従って、上記化合物の組成物又は製剤が投与される時、患者におけるＨＧＦ／ＳＦ活性を調節するために、特に、抗線維化、血管形成及び抗アポトーシスの活性を与えるために、本明細書中に開示される化合物の組成物及び製剤のいずれかを使用するための方法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ＨＧＦ／ＳＦの性質を有し、ＨＧＦ／ＳＦの予防的投与又は治療的投与が有用である任意の疾患、障害又は状態の治療において有用である。
【００１７】
別の態様では、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦ活性に関連する疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるための、本明細書で開示されているスケジュールに従う、本明細書中に開示されている組成物又は製剤のいずれかの使用方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、線維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎疾患又は肺（肺性）線維症から選択される疾患又は状態を治療又は重症度を低減させるためのものである。特定の実施形態では、本方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）と関連する肝線維症；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフト；虚血／再かん流傷害；発作；脳血管性疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症又は特発性の肺線維症から選択される疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるためのものである。特定の例示的な実施形態では、治療の加速のための外傷の治療、；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血／再かん流傷害の改善；慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化；血管閉塞後又は虚血性組織又は臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；膵炎；造影剤による腎障害；腎臓閉塞に対する二次的な線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に対する二次的な腎不全；及び／又は真性糖尿病の治療速度の加速のためである。他の実施形態において、喫煙、受動喫煙、及び他の喫煙が関係する又は環境有害物質が関係する肺疾患の影響を含む、肺気腫、慢性気管支炎及び喘息のような慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。他の実施形態では、嚢胞性線維症、α−１  抗トリプシン欠乏症、気管支拡張症、及び水疱性の肺疾患の稀な形態も、また、本明細書に記載される方法により、治療されうる。他の実施形態では、慢性疾患及び状態の効果的な治療するために提供される方法は、これに限定されないが、筋ジストロフィー、慢性腎疾患及び筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリック病）を含む慢性疾患のような本明細書に記載される投与スケジュールを使用して治療する方法が提供される。別の実施形態では、慢性疾患又は状態は慢性心不全である。
【００１８】
（定義）
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、任意に１つ以上の官能基で置換された、飽和及び不飽和の両方であって、直鎖（すなわち、分枝していない）又は分枝の脂肪族炭化水素を包含する。当業者に理解されるとおりで、「脂肪族」は、限定されないが、アルキル、アルケニル、又はアルキニル部分を包含すると本明細書中では意図される。従って、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖及び分枝のアルキル基を包含する。他の一般的用語、例えば、「アルケニル」、「アルキニル」等に対して、同様の規則を適用する。更に、本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換された基及び置換されていない基の両方を含む。特定の実施形態では、本明細書中で使用される場合、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、それらのアルキル基（置換された、置換されていない、分枝した又は分枝していない）を示すために使用される。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」はそれぞれ、対応する１〜６個の炭素部分を包含する。
【００１９】
特定の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１〜２０個；２〜２０個；３〜２０個；４〜２０個；５〜２０個；６〜２０個；７〜２０個又は８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜１０個；２〜１０個；３〜１０個；４〜１０個；５〜１０個；６〜１０個；７〜１０個又は８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個；２〜８個；３〜８個；４〜８個；５〜８個；６〜２０個又は７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜６個；２〜６個；３〜６；４〜６個又は５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜４個；２〜４個又は３〜４個の炭素原子を含有する。従って、具体的な脂肪族基としては、限定されないが、例えば、１つ以上の置換基を有していてもよい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分等が挙げられる。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エーテル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル等が挙げられる。
【００２０】
用語「脂環式」は、本明細書中で使用される場合、脂肪族及び環状化合物の性質を併せ持つ化合物を指し、限定されないが、任意に１つ以上の官能基で置換された、単環式の、又は多環式の脂肪族炭化水素及び架橋されたシクロアルキル化合物を包含する。当業者に理解されるように、「脂環式」は、限定されないが、任意に１つ以上の官能基で置換された、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を包含すると本明細書中で意図される。従って、具体的な脂環式基としては、限定されないが、例えば、１つ以上の置換基を有していてもよい、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分等が挙げられる。
【００２１】
用語「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子を介して親原子に結合する、飽和（すなわち、Ｏ−アルキル）又は不飽和（すなわち、Ｏ−アルケニル及びＯ−アルキニル）の基を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個；２〜２０個；３〜２０個；４〜２０個；５〜２０個；６〜２０個；７〜２０個又は８〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個；２〜１０個；３〜１０個；４〜１０個；５〜１０個；６〜１０個；７〜１０個又は８〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個；２〜８個；３〜８個；４〜８個；５〜８個；６〜２０個又は７〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個；２〜６個；３〜６；４〜６個又は５〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個；２〜４個又は３〜４個の炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられる。
【００２２】
用語「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合、硫黄原子を介して親原子に結合する、飽和（すなわち、Ｓ−アルキル）又は不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニル及びＳ−アルキニル）の基を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、アルキル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、本発明において使用されるアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例としては、限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられる。
【００２３】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（Ｒ’は本明細書中に定義されるような脂肪族又は脂環式である）を有する基を意味する。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−（Ｒ’は本明細書中に定義されるような脂肪族又は脂環式である）を有する基を意味する。特定の実施形態では、脂肪族又は脂環式基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。特定の他の実施形態では、脂肪族又は脂環式基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、脂肪族又は脂環式基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、脂肪族又は脂環式基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。更に他の実施形態では、Ｒ’は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基である。アルキルアミノの例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ等が挙げられる。
【００２４】
本発明の化合物の上述の脂肪族（及び他の）部分の置換基のいくつかの例としては、限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環状；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＲＸ；−ＳＲＸ；−Ｓ（Ｏ）ＲＸ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）ＣＯ２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸ）２が挙げられ；ＲＸは各場合について、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、上述及び本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していない、分枝しているか又は分枝していなくてもよく、上述及び本明細書中のアリール又はヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって説明される。
【００２５】
概して、用語「芳香族部分」は、本明細書中で使用される場合、安定な単環式又は多環式の、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する不飽和部分を指し、それらは各々、置換しているか又は置換していなくてもよい。特定の実施形態では、用語「芳香族部分」は、各環原子で環平面に垂直なｐ軌道を有し、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（ｎが整数である）であるＨｕｃｋｅｌ則を満足する平面環を意味する。芳香族性についてのこれらの判断基準の１つ又は全てを満足しない、単環式又は多環式の不飽和部分は、本明細書中で「非芳香族」として定義され、用語「脂環式」によって包含される。
【００２６】
概して、用語「ヘテロ芳香族部分」は、本明細書中で使用される場合、安定な単環式又は多環式の、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する不飽和部分を指し、それらは各々、置換しているか又は置換していなくてもよく；環内に（すなわち、環炭素原子の代わりに）Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、各環原子で環平面に垂直なｐ軌道を有し、環中のπ電子の数が（４ｎ＋２）（ｎが整数である）であるＨｕｃｋｅｌ則を満足する、少なくとも１つのヘテロ原子を含む平面環を意味する。
【００２７】
芳香族及びヘテロ芳香族部分は、本明細書中で定義されるように、アルキル又はヘテロアルキル部分を介して結合してもよく、更に、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール、及び−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分が挙げられることも理解される。従って、本明細書中で使用される場合、句「芳香族又はヘテロ芳香族部分」及び「芳香族、ヘテロ芳香族、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール、及び（ヘテロアルキル）ヘテロアリール」は互換可能である。置換基としては、限定されないが、上述の置換基のいずれか、すなわち、本明細書中に開示される脂肪族部分又は他の部分として引用される置換基は、安定な化合物を形成する。
【００２８】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、当該技術分野における用語の一般的な意味から顕著に異ならず、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環状部分を意味する。特定の実施形態では、「アリール」は、１つ又は２つの芳香族環を有する単環又は二環の炭素環式環系を指し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が挙げられる。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用される場合、該技術分野における用語の一般的な意味から顕著に異ならず、１つの環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択される、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族基を指し；０、１又は２つの環原子は、独立してＳ、Ｏ及びＮから選択されるさらなるヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であり、基は、環原子のいくつかを介して分子の残りに結合し、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル等である。
【００３０】
アリール及びヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）が置換されていないか又は置換され得、置換基は、その上の水素原子の１つ以上を以下の部分：限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環状；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＲＸ；−ＳＲＸ；−Ｓ（Ｏ）ＲＸ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）ＣＯ２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸ）２を含むいずれか１つ以上と交換することを含むと理解され；ＲＸは各々において独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、上述及び本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよく、分枝しているか又は分枝していなくてもよく、飽和しているかまた飽和していなくてもよく、上述及び本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール又は−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよい。更に、４、５、６、又は７員の置換されているか又は置換されていない脂環式又はヘテロ環状部分を表してもよいことが理解される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって例示される。
【００３１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、特定的には３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。好適なシクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族又はヘテロ環状部分の場合における場合、限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環状；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＲＸ；−ＳＲＸ；−Ｓ（Ｏ）ＲＸ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）ＣＯ２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸ）２を含む置換基で置換されてもよく；Ｒｘは各々において、独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、上述及び本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよく、分枝しているか又は分枝していなくてもよく、飽和しているかまた飽和していなくてもよく、上述及び本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール又は−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって例示される。
【００３２】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書中で使用される場合、主鎖中の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換された脂肪族部分を意味する。従って、ヘテロ脂肪族基は、例えば、炭素原子の代わりに、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素原子を含有する脂肪族鎖を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖又は分枝であってもよく、飽和しているか又は飽和していなくてもよい。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、独立して、その上の水素原子の１つ以上を以下の部分：限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環状；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＲＸ；−ＳＲＸ；−Ｓ（Ｏ）ＲＸ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）ＣＯ２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸ）２を含むいずれか１つ以上で交換され；Ｒｘは各々において独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、上述及び本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよく、分枝しているか又は分枝していなくてもよく、飽和しているかまた飽和していなくてもよく、上述及び本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール又は−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよい。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって例示される。
【００３３】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環状」は、本明細書中で使用される場合、ヘテロ脂肪族及び環状化合物の性質を併せ持つ化合物を指し、限定されないが、飽和及び不飽和の、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択される（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい）ヘテロ原子である５〜１６個の原子を有する、単環式又は多環式の環式環系を包含し、環系は、任意に、本明細書中で定義されるような１つ以上の官能基で置換されている。特定の実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロ環状」は、少なくとも１つの環原子がＯ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子である（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい）、非芳香族の５、６又は７員環又は多環式基を指し、限定されないが、独立して酸素、硫黄及び窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む、二環式又は三環式の基が挙げられ、ここで、（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記ヘテロ環式環のいずれかは、アリール環又はヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、限定されないが、ヘテロ環、例えば、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピローリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリルジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、及びそれらのベンゾ縮合誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、「置換ヘテロ環、又はヘテロシクロアルキル又はヘテロ環状」基が利用され、本明細書中で使用される場合、上に定義されるような、ヘテロ環、又はヘテロシクロアルキル環又はヘテロ環基を意味する。その上の水素原子の１つ、２つ又は３つを以下の部分：限定されないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環状；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＣＯ２（ＲＸ）；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＸ；−ＯＣＯ２ＲＸ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｎ（ＲＸ）２；−ＯＲＸ；−ＳＲＸ；−Ｓ（Ｏ）ＲＸ；−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−ＮＲＸ（ＣＯ）ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）ＣＯ２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｓ（Ｏ）２ＲＸ；−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＸ）２で独立して置換され；Ｒｘは各々において独立して、限定されないが、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール又はヘテロアルキルヘテロアリールが挙げられ、上述及び本明細書中の脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環状、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよく、分枝しているか又は分枝していなくてもよく、飽和しているかまた飽和していなくてもよく、上述及び本明細書中の芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール又は−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換しているか又は置換していなくてもよい。一般に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって説明される。
【００３４】
更に、上述及び本明細書中の脂環式又はヘテロ環部分のいずれかが、それらに縮合するアリール又はヘテロアリール部分を含んでもよいことが理解される。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書中に記載される実施例中に示される特定の実施形態によって説明される。
【００３５】
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は、それらに結合する１つ、２つ、又は３つのハロゲン原子を有する、上に定義されるようなアルキル基を示し、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル等のような基によって例示される。
【００３７】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用される場合、一級（−ＮＨ２）、二級（−ＮＨＲＸ）、三級（−ＮＲｘＲｙ）又は四級（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを意味する（ここで、本明細書中で定義されるように、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）。アミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、及びプロピルアミノが挙げられる。
【００３８】
用語「アシル」は、本明細書中で使用される場合、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒは、本明細書中で定義されるように、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環、芳香族又はヘテロ芳香族部分である）を有する基を意味する。
【００３９】
用語「Ｃ２〜６アルケニリデン」は、本明細書中で使用される場合、置換されているか又は置換されていない、単に炭素原子及び水素原子のみからなり、２〜６個の炭素原子を有し、基の両端に遊離の価数「−」を有する直鎖又は分枝の不飽和の二価の基を意味し、不飽和は、二重結合としてのみ存在し、二重結合は鎖の第１の炭素と分子の残りとの間で存在することができる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」等は、置換されているか置換されていない、飽和及び不飽和の、直鎖及び分枝の基を包含する。同様に、用語「脂環式」、「ヘテロ環状」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」等は、置換されているか置換されていない、飽和及び不飽和の基を包含する。更に、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」等は、置換された基及び置換されていない基を包含する。
【００４１】
句「薬学的に許容可能な誘導体」は、本明細書中で使用される場合、患者に投与される際に、本明細書中で他に記載されるような化合物を（直接的又は間接的に）提供可能な、このような化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、又はこのようなエステルの塩、又は他の付加物又は誘導体、あるいはそれらの代謝物又は残基を示す。従って、薬学的に許容可能な誘導体は、他のプロドラッグを包含する。プロドラッグは、通常は顕著に減らされた薬理学的活性を有し、インビボで除去され薬学的活性種として親分子を生じるさらなる部分を含有する、化合物の誘導体である。プロドラッグの例は、インビボで開裂して目的の化合物を与えるエステルである。別の例は、特に、本発明の３（５）−一置換ピラゾール誘導体の１位で酸化的代謝を受けてＮ−脱メチル化を生じる化合物のＮ−メチル誘導体である。種々の化合物のプロドラッグ、及び親化合物を誘導体化してプロドラッグを作成するための材料及び方法は既知であり、本発明に適用されてもよい。特定の例示的な医薬組成物及び薬学的に許容可能な誘導体は、本明細書中以下で更に詳細に議論される。
【００４２】
用語「互変異性体化」は、分子の一原子のプロトンが別の原子にシフトする現象を意味する。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，６９〜７４ページ（１９９２）を参照。用語「互変異性体」は、本明細書中で使用される場合、プロトンシフトによって生成される化合物を意味する。例えば、式ＩＩの化合物（及び更に一般的に、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物）は、以下に示されるような互変異性体として存在することができる。
【００４３】
【化３】
2014509297.tif 000004
【００４４】
従って、本発明は、本明細書中に記載される３−一置換ピラゾール化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、及び関連式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ等の化合物）、及びそれらの互変異性体化５−一置換ピラゾール対応物を包含する。同様に、５−一置換ピラゾールとして示される任意の化合物は、その対応する３−一置換互変異性体を包含する。
【００４５】
用語「Ｃ（５）−位置異性体」は、本明細書中で使用される場合、本明細書中で記載される１，３−二置換ピラゾール化合物の１，５−二置換対応物を意味する。例えば、本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物及びそのＣ（５）−位置異性体（ＩＩＩＢ’）を包含する。
【００４６】
【化４】
2014509297.tif 000005
【００４７】
従って、明示的に特定されるか否かにかかわらず、本発明は、本明細書中に記載される１，３−二置換ピラゾール化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩＩ、及び関連式ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ等の化合物）、及びそれらのＣ（５）−位置ピラゾール対応物を包含する。同様に、同様に、１，５−二置換ピラゾールとして示される任意の化合物は、その対応する１，３−二置換互変異性体を包含する。
【００４８】
用語「保護基」として、本明細書中で使用される場合、多官能化合物中の別の反応部位で選択的に反応が起こりえないように一時的にブロックされる特定の官能部分、例えば、Ｏ、Ｓ、又はＮを意味する。好ましい実施形態では、保護基は良好な収率で選択的に反応し、計画された反応に対して安定である保護された基質を与え；その保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは非毒性の試薬によって良好な収率で選択的に除去されなければならず；その保護基は（更に好ましくは、新しい立体中心を生成することなく）容易に分離可能な誘導体を形成し；及びその保護基はさらなる部位の反応を防ぐための最小限の追加の官能基を有する。本明細書中で説明されるように、酸素、硫黄、窒素及び炭素保護基が使用されてもよい。例えば、特定の実施形態では、本明細書中で説明されるように、特定の例示的な酸素保護基が使用される。これらの酸素保護基としては、限定されないが、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、数例を挙げると、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ又はＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、数例を挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、数例を挙げると、ホルメート、アセテート、ベンゾエート（Ｂｚ）、トリフルオロアセテート、ジクロロアセテート）、カーボネート、環状アセタール及びケタールが挙げられる。特定の他の例示的な実施形態では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基としては、限定されないが、数例を挙げると、カルバメート（数例を挙げると、メチル、エチル及び置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミン、イミン誘導体、及びエナミン誘導体が挙げられる。特定の他の例示的な保護基は本明細書中に詳細に記載されるが、本発明はこれらの保護基に限定されることを意図されないが；むしろ、種々のさらなる等価の保護基が上記の判断基準を用いて容易に同定可能であり、本明細書中で使用される。更に、種々の保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載される（その内容全体が本明細書中で参考として組み込まれる）。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「単離された」は、本発明の化合物に適用される場合、（ｉ）天然に関連する少なくともいくらかの成分又はそれらが製造される場合に関連する少なくともいくらかの成分から分離されるか、及び／又は（ｉｉ）人の手によって生成、調製又は製造される化合物を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、限定されることなく、細胞培養物又はそれらの抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られた生検物質又はそれらの抽出物；及び血液、唾液、尿、糞、精液、涙、又は他の体液又はそれらの抽出物；又はそれらの精製されたものが挙げられる。例えば、用語「生物学的サンプル」は、任意の生物体（単細胞微生物（例えば、バクテリア及び酵母）及び多細胞生物（例えば、植物及び動物、例えば、脊椎動物又は哺乳動物、特に健康又は明らかに健康なヒト被検体、又は診断又は観察される疾患又は病気によって影響を受けているヒト患者）を含む）から得られ、それらによって排出され、又はそれらによって分泌される任意の固体サンプル又は流体サンプルを意味する。生物学的サンプルは、固体物質、例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞均質物、又は細胞フラクションを含む；又は生検又は生物の流体を含む任意の形態であることができる。生物の流体は、任意の部位から得られる流体（例えば、血液、唾液（又は頬の細胞を含有する口洗浄液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊膜液、腹膜液、及び胸膜液、又はそれらからの細胞、水性又は硝子体液、又は任意の体分泌液）、漏出液、浸出液（例えば、膿瘍又は感染又は炎症の任意の他の部位から得られる液体）、又は関節（例えば、正常な関節、又は関節リウマチ、変形性関節症、痛風又は敗血症性関節炎によって影響を受けた関節）から得られる液体であってもよい。生物学的サンプルは、任意の臓器又は組織（生検又は検死検体を含む）から得ることができるか、又は細胞（一次細胞又は培養された細胞にかかわらず）又は任意の細胞、組織又は臓器によって調整された培地を含んでもよい。生物学的サンプルは更に、組織の部分、例えば、組織学的な目的のためになされた凍結部分を含んでもよい。生物学的サンプルは更に、生体分子（細胞又は組織の均質物の部分的又は完全なフラクション化によって生成されるタンパク質、脂質、炭水化物及び核酸の混合物を含んでもよい。サンプルは好ましくはヒト被検体から作られるが、生物学的サンプルは、任意の動物、植物、バクテリア、ウイルス、酵母等由来であってもよい。動物との用語は、本明細書中で使用される場合、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、昆虫類及び単一細胞を含む、任意の進化段階でのヒト及び非ヒト動物を意味する。細胞培養物及び生きた組織サンプルは、複数の動物のであると考えられ、特定の例示的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、又はブタ）である。動物は、トランスジェニック動物又はヒトクローンであってもよい。所望な場合、生物学的サンプルは、予備分離技術を含む予備加工に付されてもよい。
【００５１】
（本発明の特定の実施形態の詳細な説明）
本発明は、肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）活性の調節が治療に有効である種々の状態及び疾患を効果的に治療するためのＨＧＦ／ＳＦ活性を調節する化合物を含む組成物及び製剤の投薬スケジュールを、概して提供する。特に、本発明は、医療関係者による投与を要する組成物及び製剤の投与スケジュールに関し、連日投与より頻度が少ないことが、連日投与と同じくらい効果的であることがわかってきている。結果として、患者の不便さ及びヘルスケアシステムへの追加コストを避けられ、他方で、患者に有効な治療が提供される。しかしながら、本発明は、１日１回未満の頻度の投与でのその患者による自己治療にも関し、その患者の負担を軽減し、一方で、効果的な治療を提供する。
【００５２】
本発明は、肝細胞増殖因子（散乱因子）活性の小分子モジュレーターの効果的な投薬投与のスケジュールに関する。本発明は、更に１日１回未満の頻度の投薬スケジュールに関する。本発明は、更に、非経口投与のための上述のモジュレーターの１日１回未満の頻度の投薬スケジュールに関する。本発明は、更に、静脈内投与製剤のための上述のモジュレーターの１日１回未満の頻度の投薬スケジュールに関する。
【００５３】
従って、１つの実施形態では、本発明の化合物の組成物及び製剤は、１日１回未満の頻度で投与される場合、治療に有効である。特定の実施形態では、１日おきの頻度で投与される単剤投薬が有効である。他の実施形態では、週３回投与される単剤投薬が有効である。他の実施形態では、週２回投与される単剤投薬が有効である。特定の実施形態では、投薬は、各週の月曜日、水曜日及び金曜日に投与される。特定の実施形態では、投薬は、各週の月曜日及び金曜日に投与される。特定の実施形態では、投薬は、１週間に１回投与される。特定の実施形態では、その組成物又は製剤は経口製剤である。他の実施形態では、その組成物又は製剤は非経口投与用である。他の実施形態では、その組成物又は製剤は静脈内投与用である。他の実施形態では、製剤又は組成物は、直腸に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、皮下に、動脈内に、皮内に、眼球内に、局所的に、経鼻的に又は肺に投与される。
【００５４】
従って、特定の実施形態では、その組成物又は製剤は２４時間毎未満の頻度で投与される。さらなる実施形態では、その組成物又は製剤は約３６時間毎未満の頻度で投与される。さらなる実施形態では、その組成物又は製剤は３６時間毎の頻度で投与される。更なる実施形態では、その組成物又は製剤は４８時間毎の頻度で投与される。さらなる実施形態では、その組成物又は製剤は、約４８時間毎未満の頻度で投与される。さらなる実施形態では、上記組成物又は製剤は、４８時間の間隔を置いて３回投与され、その７２時間後に再度投与が開始される。他の実施形態では、上述の投薬計画は、その患者の状態又は病気が改善され、又は解消されるまで、又は、慢性疾患については、慢性的に、いくつかの実施形態では生涯継続される。
【００５５】
更に、本明細書に記載されている実施形態は、治療の開始時間と関連付けられてもよい。例えば、１つの実施形態では、上述の投与スケジュール用の組成物及び製剤は、怪我又は疾患の発症前、怪我又は疾患と同時、又は急性疾患又は急性の状態の発症の後又は怪我の発生後であってもよく、治療に有益である。いくつかの実施形態では、疾患の発症するリスク又は怪我するリスクが予想されるとき、本明細書に開示されている投薬スケジュールは、上記リスク又は疾患又は怪我の可能性がわかると同時に開始されてもよい。他の実施形態では、本明細書に開示されている投薬スケジュールは、被検者が怪我又は疾患と診断されると同時に開始されてもよい。他の実施形態では、本明細書に開示されている投薬計画の始まりは、その疾患が診断され又は怪我した後に開始してもよい。特定の例では、発生後少なくとも３時間で開始する投与は有効である。他の実施形態では、発生後少なくとも２４時間で開始する投与は有効である。特定の他の実施形態では、発生後少なくとも１〜３週間で開始する投与は有効である。他の実施形態では、化合物が疾患又は状態の発生又は誘導の後に、化合物が始めて投与される方法は、急性又は慢性の疾患又は状態を治療するために提供される。他の実施形態では、疾患又は怪我の誘導、発生、再発又は再燃の時間的分離及び小分子モジュレーターに対する最適で効果的な応答は、本発明の化合物又はそれらの製剤又は組成物の投与するタイミングのガイダンスを提供する。いくつかの例では、疾患は診断され、怪我となるかもしれないが、本発明の化合物の投与は、後のある時まで利用可能ではない。これらの例では、本明細書中に開示されている投薬計画に従って投薬を開始しうる。
【００５６】
別の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ発現は、疾患又は状態の発生時から、その後、数時間から最大２４〜４８時間遅延する。別の実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ受容体発現の動態及び発明の化合物の薬物動態は、本明細書に開示されている投薬スケジュールに従って、発明の化合物のピーク又はピーク付近の循環濃度がｃ−Ｍｅｔのピーク又はピーク付近に存在する。１つの実施形態では、急性心筋梗塞後のｃ−Ｍｅｔの発現は、２４〜４８時間であり；そして、本明細書に記載されているスケジュールに従う投薬の開始は心臓発作後、２４〜４８時間で始まる。
【００５７】
本発明は、本明細書の記載のスケジュールに従って、その化合物の組成物又は製剤が投与されるとき、患者のＨＧＦ／ＳＦ活性を調節するため、特に、抗線維化、血管形成及び抗アポトーシスの活性を提供するため、本明細書の示唆に従って投与される本明細書に開示される任意の組成物及び製剤の使用方法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物はＨＧＦ／ＳＦの特性を有し、且つＨＧＦ／ＳＦの予防的又は治療的な投与は有用であり、任意の疾患、障害又は状態の治療に有用である。
【００５８】
別の態様では、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦ活性に関係する疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるための、本明細書で開示されているスケジュールに従う、本明細書に開示されている組成物又は製剤の使用方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、線維症肝疾患、肝臓虚血−再かん流傷害、脳梗塞、虚血性心臓疾患、腎疾患又は肺線維症から選択される疾患又は状態を治療するため、又はその重症度を低減させるためのものである。特定の実施形態では、その方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）と関連する肝線維症；損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフト；虚血／再かん流傷害；発作；脳血管性疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症及び特発性の肺線維症から選択される疾患又は状態の治療又は重症度を低減させるためのものである。特定の例示的な実施形態では、治療の加速のための外傷の治療、損傷臓器及び／又は虚血性臓器、移植又はグラフトの血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓及び他の組織及び臓器における虚血／再かん流傷害の改善；慢性心臓虚血又は心筋梗塞の結果としての心筋層のかん流の正常化；血管閉塞後又は虚血性組織又は臓器に対する側副血管成長又は側副血管成長の増加；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；膵炎；造影剤による腎障害；腎臓閉塞に対する二次的な線維症；腎臓外傷及び移植；慢性糖尿病及び／又は高血圧に対する二次的な腎不全；及び／又は真性糖尿病の治療速度の加速のためである。他の実施形態では、喫煙、受動喫煙、及び他の喫煙が関係する又は環境有害物質が関係する肺疾患の影響を含む、肺気腫、慢性気管支炎及び喘息のような慢性閉塞性肺疾患を治療するための方法が提供される。他の実施形態では、嚢胞性線維症、α−１  抗トリプシン欠乏症、気管支拡張症、及び水疱性の肺疾患の稀な形態も、また、本明細書に記載される方法により、治療されうる。他の実施形態では、慢性疾患及び状態の効果的な治療するために提供される方法は、これに限定されないが、筋ジストロフィー、慢性腎疾患及び筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ、又はルー・ゲーリック病）を含む慢性疾患のような本明細書に記載される投与スケジュールを使用して治療する方法が提供される。別の実施形態では、慢性疾患又は状態は慢性心不全である。
【００５９】
更に、本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及びこれらの化合物、それらの医薬組成物、又はこれらのいずれかと１つ以上のさらなる治療製剤との組み合わせを使用して被検体を治療する方法を提供する。
【００６０】
本発明者らは、驚いたことに、本明細書に記載されている化合物が毎日未満の頻度で投与されたとき、種々の病気を治療することに有効であるということを見出した。そのような投薬計画は、患者の負担を軽減する、又は、もし、その化合物の投与が医療従事者を必要とする場合のヘルスケアシステムでの負担を軽減する。より少ない頻度の投与は、また、より頻度の高い投薬で発生するかもしれない任意の副作用を少なくする可能性があり、及びより短い間隔で高用量の投与を可能とするかもしれない。更に、費用の高い化合物については、治療に関するヘルスケア費用を低減させる。これらの利点の組み合わせにより、本明細書に開示されている投薬スケジュールが関係している。
【００６１】
（１）本発明の化合物の一般的な記載
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に更に定義されるような一般式（Ｉ）の化合物、及びそれらの互変異性体及びＣ（５）−位置異性体を包含する。
【００６２】
【化５】
2014509297.tif 000006
〔式中、Ｂは、−ＡＬ１−Ａ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロ環からなる群から選択されるＣ（３）−又はＣ（５）−置換基であり；ここで、ＡＬ１は任意に置換されたＣ２〜６アルケニレン部分であり、Ａは、任意に置換された脂環式、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり；
Ｒ１は、水素、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２又は−ＳＯ２Ｒ１Ａであり；ここでｍは０〜３の整数であり；Ｒ１Ａは各々において、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり；
ｐは１又は２であり；及び
各Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分；−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択される１個又は２個の置換基であり；ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり；
Ｒａは各場合について、水素、ヒドロキシ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合について、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合について、独立して、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは、各場合について、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族である。〕
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、特定の目的を有する化合物の特定の種類を定義する。例えば、特定の目的を有する化合物の１つの分類としては、１位の窒素原子が置換されておらず、化合物が構造（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物、及びそれらの互変異性体が挙げられる。
【００６４】
【化６】
2014509297.tif 000007
〔式中、ｐ、Ｒ２及びＢは上に一般的に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。〕
【００６５】
特定の目的のもう１つ他の分類の化合物は、構造（ＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物、及びそれらの互変異性体が挙げられる。
【００６６】
【化７】
2014509297.tif 000008
〔式中、Ａは上に一般的に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり、ｍは０〜３の整数であり；ｑは１又は２であり、及び各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分；−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から独立して選択され；ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分であり；
Ｒａは各場合について、水素、ヒドロキシ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、各場合について、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、各場合について、水素；−Ｎ（Ｒｅ）２；脂肪族、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；及び
Ｒｅは、各場合について、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族である。〕
【００６７】
上述の式中、その［Ｃ＝Ｃ］ｍ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【００６８】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＢ）を有する式（ＩＩ）の化合物、及びそれらの互変異性体が挙げられる。
【００６９】
【化８】
2014509297.tif 000009
〔式中、Ｒは一般的な上に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；ＡＲ１は任意に置換されたアリール部分である。〕
【００７０】
上述の式中、そのＣ＝Ｃ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【００７１】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＣ）を有する式（ＩＩ）の化合物、及びそれらの互変異性体が挙げられる。
【００７２】
【化９】
2014509297.tif 000010
〔式中、Ｒは一般的な上に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；Ｃｙは任意に置換されたヘテロ環部分である。〕
【００７３】
上述の式中、そのＣ＝Ｃ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【００７４】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、窒素原子が置換基Ｒ１を有し、化合物が構造（ＩＩＩ）を有する式（Ｉ）の化合物、及びそれらのＣ（５）−位置異性体が挙げられる。
【００７５】
【化１０】
2014509297.tif 000011
〔式中、Ｂは上に一般的に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；及びＲ１は、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）２又は−ＳＯ２Ｒ１Ａであり；ここで、ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１Ａは各々において、独立して、水素又は任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分である。〕
【００７６】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＩＡ）を有する式（ＩＩＩ）の化合物、及びそれらのＣ（５）−位置異性体が挙げられる。
【００７７】
【化１１】
2014509297.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ及びＡは一般的な上に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；及びｍは０〜３の整数である。〕
【００７８】
上述の式中、その［Ｃ＝Ｃ］ｍ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【００７９】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＩＢ）を有する式（ＩＩＩ）の化合物、及びそれらのＣ（５）−位置異性体が挙げられる。
【００８０】
【化１２】
2014509297.tif 000013
〔式中、Ｒ及びＲ１は上に一般的に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；及びＡＲ１は任意に置換されたアリール部分である。〕
【００８１】
上述の式中、そのＣ＝Ｃ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【００８２】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＩＣ）を有する式（ＩＩＩ）の化合物、及びそれらのＣ（５）−位置異性体が挙げられる。
【００８３】
【化１３】
2014509297.tif 000014
〔式中、Ｒ及びＲ１は上に一般的に記載されるもの及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；及びＣｙは任意に置換されたヘテロ環部分である。〕
【００８４】
特定の目的を有する化合物の別の分類としては、構造（ＩＩＩＤ）を有する式（ＩＩＩ）の化合物、及びそれらのＣ（５）−位置異性体が挙げられる。
【００８５】
【化１４】
2014509297.tif 000015
〔式中、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１Ａであり；ここでｍは０〜３の整数であり；Ｒ１Ａは各々において、独立して、任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、アリール又はヘテロ環部分であり；及び
Ｒ３は、シス又はトランスの−ＣＨ＝ＣＨＡＲ１、−ＣＨ＝ＣＨＣｙ、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり；ここで、ＡＲ１は、任意に置換されたアリール部分であり、Ｃｙは任意に置換されたヘテロ環部分である。〕
【００８６】
特定の例示的な実施形態では、Ｒ１が、ＳＯ２Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１Ａであり；ここで、Ｒ１Ａがアルキル又はアリールである場合；
Ｒ３は、任意に置換されたシス又はトランスの−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基ではない。
【００８７】
上述の各分類の多くの重要なサブ分類は分けて述べられるべきであり；これらのサブ分類としては、以下のような上述の分類のサブ分類が挙げられる：
ｉ）Ｒ１が水素であり；
ｉｉ）Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１Ａ又は−ＳＯ２Ｒ１Ａであり；ここで、Ｒ１Ａは各々において、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分であり；
ｉｉｉ）Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲＲ１Ａ又は−ＳＯ２Ｒ１Ａであり；ここで、Ｒ１Ａは各々において、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール部分であり；
ｉｖ）Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１Ａであり、ここで、ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１Ａは各々において、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分であり；
ｖ）Ｒ１が、−ＳＯ２Ｒ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＲ１Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１Ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１Ａであり、ここで、ｍは０〜３の整数であり；Ｒ１Ａは各々において、独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環又はアリール部分であり；
ｖｉ）Ｒ１が、ＳＯ２ＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ１、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは０〜３の整数であり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキル；からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
ｖｉｉ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｖｉ）の化合物；
ｖｉｉｉ）Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ１；Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは１〜３の整数であり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
ｉｘ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｖｉｉ）の化合物；
ｘ）Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＡＬ１又はＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリールであり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ｘｉ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｘ）の化合物；
ｘｉｉ）Ｒ１が、ＳＯ２ＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ１、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは０〜３の整数であり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
ｘｉｉｉ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｘｉｉ）の化合物；
ｘｉｖ）Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ１（ｍ＝１〜３）、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環（ｍ＝０〜３）、又は又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
ｘｖ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｘｉｖ）の化合物；
ｘｖｉｉ）Ｒ１が、ＳＯ２ＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）ＡＬ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ１、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ＡＬ１は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ１、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
ｘｖｉｉｉ）ＡＬ１がアルキル又はシクロアルキルである上記サブセットｘｖｉｉ）の化合物；
ｘｉｘ）Ｒ１が、水素；ＣＮ；カルボキシエステル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；−ＮＲｆＲｇ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ（＝Ｏ）アリールであり；
ｘｘ）Ｂ又はＲ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；任意にハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨＣＨアリール、ＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり；
ｘｘｉ）Ｂ又はＲ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；任意にハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨＣＨアリールであり；
ｘｘｉｉ）Ｂ又はＲ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨＣＨヘテロ環であり；
ｘｘｉｉｉ）Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分；水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ又は−Ｎ（ＲＲ）ＳＯ２ＲＲからなる群から選択される１つ以上の置換基であり、ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは各々において、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、又は−（アルキル）ヘテロアリールであり；
ｘｘｉｖ）Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ，−ＮＲｂＲｃ及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；ここで、ｎは０〜２であり；からなる群から選択される1つ以上の置換基であり、
ｘｘｖ）各Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、−ＣＮ、任意に置換された脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族部分；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々、独立して任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
ｘｘｖｉ）Ｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；−ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；ハロＣ１〜６アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ；−ＯＲａ及び−ＮＲｂＲｃから各々独立して選択され；ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して、低級アルキル又は任意の２個の隣接するＲａ基であるか、又はＲａ及びＲｂ基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく；
ｘｘｖｉｉ）各Ｒは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロから選択される置換基であり；
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒａは各々において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ｘｘｉｘ）Ｒｂ及びＲｃは各々において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
ｘｘｘ）Ｒｄは各々において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｘｘｘｉ）Ｒｅは各々において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
ｘｘｘｉｉ）Ｒｆ及びＲｇは各々において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分；水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、−ＯＲＲ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ又は−Ｎ（ＲＲ）ＳＯ２ＲＲからなる群から選択される１つ以上の置換基であり；ここで、ｎは０〜２であり、ＲＲは各々において、独立して、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、又は−（アルキル）ヘテロアリールであり；
ｘｘｘｉｖ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ２、−ＣＮ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、（ヘテロアルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール又は−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール部分、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲｄ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａからなる群から選択される１つ以上の置換基であり、ここで、ｎは０〜２であり；
ｘｘｘｖ）Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；及びハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で、各々、独立して任意に置換された、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから選択される１つ以上の置換基であり；
ｘｘｘｖｉ）Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；ハロＣ１〜６アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ；−ＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基であり；ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して、低級アルキル又は任意の２個の隣接するＲａ基であるか、又はＲａ及びＲｂ基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく；
ｘｘｘｖｉｉ）Ａは、環式、ヘテロ脂環式、芳香族又はヘテロ芳香族部分であり；
ｘｘｘｖｉｉｉ）Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環；又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環であり；
ｘｘｘｉｘ）Ａは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アルコキシ；ハロＣ１〜６アルコキシ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ；−ＯＲａ及び−ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環又は芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環であり；ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して、低級アルキル又は任意の２個の隣接するＲａ基であるか、又はＲａ及びＲｂ基は、共にヘテロ環部分を形成してもよく；
ｘｌ）Ａは、水素；Ｃｌ；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；−ＯＣＦ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｍｅｎ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ；−ＯＭｅ；メチルジオキシル；−ＮＭｅ２及びモルホリニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環又は芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環であり；
ｘｌｉ）Ａは任意に置換されたアリールであり；
ｘｌｉｉ）Ａは任意に置換されたフェニル又はナフチルであり；
ｘｌｉｉｉ）Ａは任意に置換されたヘテロアリールであり；
ｘｌｉｖ）Ａは、以下の構造であり：
【化１５】
2014509297.tif 000016
〔式中、Ｒは、サブセットｘｘｉｉｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に定義されるような１つ以上の置換基を表す。〕；
ｘｌｖ）Ａは、任意に置換されたＣ１〜６シクロアルキル又はＣ１〜６シクロアルケニル部分であり；
ｘｌｖｉ）Ａは、任意に置換されたシクロヘキセニルであり；
ｘｌｖｉｉ）Ａは、任意に置換されたヘテロ環部分であり；
ｘｌｖｉｉｉ）Ａ及び／又はＣｙは以下のうちの１つであり：
【化１６】
2014509297.tif 000017
〔式中、Ｒは、サブセットｘｘｉｉｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に定義されるような１つ以上の置換基を表し；及びｒは１〜６の整数である。〕
ｘｌｉｘ）Ａ及び／又はＣｙは、以下の構造を有する任意に置換された５員環ヘテロ環部分であり：
【化１７】
2014509297.tif 000018
〔式中、Ｒは、サブセットｘｘｉｉｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に定義されるような１つ以上の置換基を表し；及びＸは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮであり；ここで、ＲＮは、水素、低級アルキル、アリール、アシル又は窒素保護基である。〕；
ｌ）Ａ及び／又はＣｙは、以下の構造を有する任意に置換された５員環ヘテロ環部分であって、
【化１８】
2014509297.tif 000019
〔式中、Ｒは、サブセットｘｘｉｉｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に定義されるような１つ以上の置換基を表し；及びＸは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮであり；ここで、ＲＮは、水素、低級アルキル、アリール、アシル又は窒素保護基である。〕
を有する、任意に置換された５員環ヘテロ環部分であり；
ｌｉ）Ｂは、以下の構造を有する部分であり：
【化１９】
2014509297.tif 000020
〔式中、Ａ及びＲは本明細書中の分類及びサブ分類に定義されるとおりである。〕
ｌｉｉ）Ｂは、以下の構造のうち１つを有する部分であり：
【化２０】
2014509297.tif 000021
〔式中、Ｒは、サブセットｘｘｉｉｉ）〜ｘｘｖｉｉ）に定義されるような１つ以上の置換基を表し；ｍは１〜３の整数であり；且つｒは１〜６の整数であり、ここで、任意の［Ｃ＝Ｃ］ｍ結合はシス又はトランスであり得る。〕
ｌｉｉｉ）ＡＲは、フェニル又はナフチルであり；及び／又は
ｌｉｖ）ＡＲ１は、フェニル又はナフチルである。
【００８８】
上に記載され、本明細書中に記載されるような分類及びサブ分類の各々について、脂肪族及び／又はヘテロ脂肪族は任意の１つ以上の場合、独立して、置換されていても置換されていなくてもよく、直鎖又は分枝でよく、飽和又は不飽和でよく；脂環式及び／又はヘテロ脂環式は任意の１つ以上の場合、独立して、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和又は不飽和でよく；アリール及び／又はヘテロアリールは任意の１つ以上の場合、独立して、置換されていても置換されていなくてもよいことが理解される。
【００８９】
上述のｉ）〜ｌｉｖ）に記載される変形例の全ての可能な組み合わせ（例えば、その中でも、Ｒ、Ｒ１、及びＢ）は本発明の一部であることを読者も理解する。従って、本発明は、上述のｉ）〜ｌｉｖ）において記載される、変数Ｒ、Ｒ１、及びＢ、及びＲ、Ｒ１、及びＢについて更に定義されるような他の変数／置換基（例えば、Ａ、Ｒ１Ａ等）の任意の可能な置換をすることによって作られる式Ｉの任意及び全ての化合物を包含する。
【００９０】
例えば、上述のｉ）〜ｌｉｖ）に記載される変数の例示的な組み合わせとしては、以下の式Ｉの化合物が挙げられる：
Ｂは、任意に置換されたシス又はトランスのＣＨＣＨアリール、ＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル及びヘテロ環基からなる群から選択されるＣ（３）−又はＣ（５）−置換基であり；
Ｒ１は、水素；ＣＮ；カルボキシエステル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；−ＮＲｆＲｇ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ（＝Ｏ）アリールであり；及び
Ｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ；−ＮＲｂＲｃ；又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及び−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で独立して任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択され；
ここで、Ｒａは各々において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは各々において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは各々において、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは各々において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【００９１】
他の例示的な組み合わせは、以下のサブグループＩ〜ＸＩＩの化合物によって説明される：
【００９２】
Ｉ．以下の構造を有する化合物：
【化２１】
2014509297.tif 000022
それらの互変異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ａ及びＲは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである〕。特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環；又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環を表す。上述の式中、その［Ｃ＝Ｃ］２結合は、シス又はトランス異性体であり得る。特定の他の実施形態では、Ｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で、各々、独立して任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
ここで、Ｒａは各々において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは各々において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは各々において、独立して、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは各々において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【００９３】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化２２】
2014509297.tif 000023
【００９４】
ＩＩ．以下の構造を有する化合物：
【化２３】
2014509297.tif 000024
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；それらのプロドラッグ、塩、水和物又はエステルである。
【００９５】
〔式中、Ａ及びＲは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり、ｔは１〜５である。そのＣ＝Ｃ結合はシス又はトランス異性体であり得る。〕
【００９６】
特定の例示的な実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する、芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環；又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を任意に含有する、芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環をであり；
各Ｒは、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で各々、独立して任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基であり；
ここで、Ｒａは各々において、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され；
Ｒｂ及びＲｃは各々において、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは各々において、独立して、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは各々において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【００９７】
ＩＩＩ．以下の構造を有する化合物：
【化２４】
2014509297.tif 000025
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、ｔ及びＲは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。〕特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。
【００９８】
上述の式中、そのＣ＝Ｃ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。このサブグループの非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化２５】
2014509297.tif 000026
【００９９】
ＩＶ．以下の構造を有する化合物：
【化２６】
2014509297.tif 000027
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲＮ（ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である〕。上述の式中、そのＣ＝Ｃ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。特定の実施形態では、ＲはサブグループＩＩに定義されるとおりである。
【０１００】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる：
【化２７】
2014509297.tif 000028
【０１０１】
Ｖ．以下の構造を有する化合物：
【化２８】
2014509297.tif 000029
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。〕特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。特定の実施形態では、−Ｃ＝Ｃ−結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【０１０２】
ＶＩ．以下の構造を有する化合物：
【化２９】
2014509297.tif 000030
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。〕特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。上述の式中、その−Ｃ＝Ｃ−結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【０１０３】
ＶＩＩ．以下の構造を有する化合物：
【化３０】
2014509297.tif 000031
それらの互変異性体、及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；ＲＮは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリール、−（アルキル）ヘテロアリール、アシル又は窒素保護基である〕。特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。特定の他の実施形態では、ＲＮは水素である。上述の式中、その−Ｃ＝Ｃ−結合は、シス又はトランス異性体であり得る。
【０１０４】
本発明の別の広範囲な態様では、以下の二置換化合物及びそれらのＣ（５）−位置異性体が包含され、このような化合物はＨＧＦ／ＳＦ模倣／調整活性を示し、特に、ＨＧＦ／ＳＦの活性と似た活性を示す。
【０１０５】
ＶＩＩＩ  以下の構造を有する化合物：
【化３１】
2014509297.tif 000032
それらのＣ（５）−位置異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒ１及びＲは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりであり；ｍは０〜３の整数であり；Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環；又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環である。上述の式中、その［Ｃ＝Ｃ］ｍ結合は、シス又はトランス異性体であり得る。特定の他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール又は又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは０〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；各々、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換される。〕特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。
【０１０６】
ＩＸ．以下の構造を有する化合物：
【化３２】
2014509297.tif 000033
それらのＣ（５）−位置異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ａ、Ｒ１及びＲは、一般的及び本明細書中の分類及びサブ分類において記載されるとおりである。上述の式中、その［Ｃ＝Ｃ］２結合は、シス又はトランス異性体であり得る。特定の実施形態では、Ａは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族５〜６員の単環式環；又は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を任意に含有する、任意に置換された芳香族又は非芳香族８〜１２員の二環式環を表す。特定の他の実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは０〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換される。〕特定の実施形態では、Ｒは上述のサブグループＩＩに定義されるとおりである。
【０１０７】
Ｘ．以下の構造を有する化合物：
【化３３】
2014509297.tif 000034
それらのＣ（５）−位置異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ヘテロ環、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは０〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；
Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨアリール、ＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されでもよく；
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、独立して、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜５アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは各々において、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルである。〕
【０１０８】
特定の実施形態では、上述の式（ＩＩＩＤ１）の化合物について、ＡＬはアルキル又はシクロアルキル部分である。
【０１０９】
特定の実施形態では、上述の式（ＩＩＩＤ１）の化合物について、Ｒ３はシス又はトランスのＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、ここで、前記アリール、ヘテロ環又はフェノキシフェニル部分は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；任意にハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく；
ここで、Ｒａは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、独立して、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０１１０】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化３４】
2014509297.tif 000035
【０１１１】
上述及び本明細書全体で述べられるように、本明細書中で示される化合物は１位及び３位で置換されるが、本発明は、３−置換基が５位にある位置異性体、及びそれらの任意の組み合わせを包含する。
【０１１２】
式（ＩＩＩＤ１）の化合物の別の態様では、Ｒ３は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；任意にハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨＣＨアリールであり、
ここで、Ｒａが、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは独立して、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｄは、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０１１３】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化３５】
2014509297.tif 000036
【０１１４】
ＸＩ．以下の構造を有する化合物：
【化３６】
2014509297.tif 000037
それらのＣ（５）−位置異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは１〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換され；及び
ＣＨＣＨＡｒは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に、置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された、シス又はトランスのＣＨ＝ＣＨアリールであり；
ここで、Ｒａは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒｄは、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｒｅは、水素又はＣ１〜６アルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩＤ２）の化合物について、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｏヘテロ環、Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍヘテロ環、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ここでｍは１〜３の整数であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基；で任意に置換される。
【０１１６】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化３７】
2014509297.tif 000038
特定の他の実施形態では、式（ＩＩＩＤ２）の化合物について、Ｒ１は、ＳＯ２ＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡＬ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡＬ２、ＳＯ２アリール、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、又はＣＯＣＨ２ＯＣ２Ｈ５ＯＣＨ３であり；ＡＬ２は、脂肪族又は脂環式部分であり；及び、ＡＬ２、アリール及びヘテロ環部分は、独立して、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
【０１１７】
このサブグループの非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化３８】
2014509297.tif 000039
【０１１８】
特定の実施形態では、上述のサブグループＸＩの化合物について、ＡＬ２はアルキル又はシクロアルキル部分である。
【０１１９】
ＸＩＩ．以下の構造を有する化合物：
【化３９】
2014509297.tif 000040
それらのＣ（５）−位置異性体；及びそれらの薬学的に許容可能な誘導体；
〔式中、ＡＲは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する任意の縮合３〜１２員の芳香族又は単環式又は二環式であり、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロ環；カルボキシエステル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で置換され、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ又はＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に、置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及び−Ｎ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ３は、シス又はトランスのＣＨＣＨヘテロ環、フェノキシフェニル、又はヘテロ環基であり、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；ニトロ；ＣＮ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）；ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する、任意に置換された縮合二環式８〜１２員の芳香族又は脂環式環；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、及び、更に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎ＝０〜２）、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロＣ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更に任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、又はＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
ここで、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びＮＲｂＲｃからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリール；からなる群から選択され、
Ｒｄは各々において、独立して、水素；Ｎ（Ｒｅ）２；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；アリール及びヘテロアリール；からなる群から選択され、
Ｒｅは、水素又はＣ１〜６アルキルであり；及び
Ｒｆ及びＲｇは、水素；ヒドロキシ；ＳＯ２Ｒｄ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたアリール；及び、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ、及びＮ（Ｒｅ）２から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１２０】
特定の実施形態では、ＡＲがＣ１〜６アルキルで置換されたアリールである場合、Ｃ１〜６アルキル部分は置換されている。特定の例示的な実施形態では、置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜５アルコキシ、ニトロ及びＮ（Ｒｅ）２から選択される。
【０１２１】
このサブグループの化合物の非限定例としては以下のものが挙げられる。
【化４０】
2014509297.tif 000041
【０１２２】
本明細書中に記載される各々の化合物及び上述の化合物のサブ分類の各々の化合物（Ｉ〜ＸＩＩ）が、本明細書中に一般的に記載されるように置換されてもよいか、又は上述及び本明細書中に記載されるサブ分類の任意の１つ以上に従って置換されてもよいことが理解される［例えば、ｉ）〜ｌｉｖ）］。
【０１２３】
以上の化合物のいくらかは、１つ以上の不斉中心を含むことができ、種々の異性体形態（例えば、立体異性体及び／又はジアステレオマー）において存在することができる。従って、本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよいか、又は立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオ純粋な化合物であり、特定の他の実施形態では、立体異性体又はジアステレオマーの混合物が与えられる。
【０１２４】
更に、特定の化合物は、本明細書中で記載されるように、他に示されない限り、Ｚ又はＥ異性体のいずれかとして存在し得る１つ以上の二重結合を有していてもよい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）としての化合物を包含する。上述の化合物に加えて、本発明は更に、これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体、及び本発明の１つ以上の化合物と１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は添加物とを含む組成物を包含する。
【０１２５】
本発明の化合物は、異なる条件下で式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を結晶化させることによって調製されてもよく、本発明の一部分を形成する一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の多形体の１つ又は組み合わせとして存在してもよい。例えば、異なる多形体は、再結晶のための異なる溶媒、又は異なる溶媒の混合物を用いることによって；異なる温度で結晶化を行うことによって；又は結晶化中の冷却を非常に速い状態から非常に遅い状態までの種々の冷却態様を用いることによって、同定及び／又は調製されてもよい。多形体は更に、化合物を加熱又は溶融させた後、徐々に又は迅速に冷却することによっても得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量計、粉末Ｘ線回折計及び／又は他の技術によって決定されてもよい。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のアモルファス化合物を提供する。アモルファス固形の調製は、当業者に知られており、凍結乾燥及び噴霧乾燥を含む。従って、本発明は、本発明の化合物、それらの誘導体、それらの互変異性体形態、それらの立体異性体、それらのＣ（５）−位置異性体、それらの多形体、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの薬学的に許容可能な溶媒和物、及びそれらを含有する薬学的に許容可能な組成物を包含する。本発明の互変異性体形態としては、例えば、一般式ＩＩ及び関連式の上述の二置換化合物のいずれかの３−及び５−置換されたピラゾール互変異性体が挙げられる。
【０１２６】
同様に、一般式Ｉ及びＩＩＩ及び関連式の１，３−二置換ピラゾールのＣ（５）−位置異性体は、本発明の範囲内に包含される。従って、本発明は１，５−二置換ピラゾールを包含する。
【０１２７】
２）医薬組成物
上で議論されたように、本発明は、ＨＧＦ／ＳＦ又はそれらの活性が治療的に有用な役割を果たすか、又はいくつかの場合において、それらの拮抗作用が有用である多くの状態又は疾患のいずれかの治療のために有用な生物学的性質を有する組成物又は製剤化合物の投薬計画を提供する。そのような化合物は、米国特許第７，１９２，９７６号；第７，２５０，４３７号；第７，２６５，１１２号に記載されており、それらの全ては、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
それ故に、本発明の別の態様では、本明細書中に記載される化合物のいずれか１つ以上（又はそれらのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩又は他の薬学的に許容可能な誘導体）と、薬学的に許容可能なキャリアとを含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は1つ以上の追加の治療薬剤を任意に更に含有する。特定の実施形態では、そのような１以上の薬剤が抗アポトーシス、血管由来又は抗線維化薬剤である。特定の実施形態では、これらの組成物は、任意に、１つ以上の追加の治療薬剤を更に含む。あるいは、本発明の化合物は、１つ以上の他の治療薬剤の投与と組み合わせて、それらの必要な患者に投与されてもよい。例えば、併合投与又は本発明の化合物を含む医薬組成物に含むための追加の治療薬剤は、同じ治療をするため又は関連する指示を治療するために認証された薬剤であってもよいか、又は最終的にＨＧＦ／ＳＦ活性に関連する任意の障害を治療するために認証を得た、アメリカ食品医薬品局に認証された多くの薬剤のうちのいずれか１つであってもよい。本発明の特定の化合物が治療のための遊離形態で存在し得ること、又は適切な場合、それらの薬学的に許容可能な誘導体として存在し得ることも理解される。本発明に従って、薬学的に許容可能な誘導体としては、限定されないが、薬学的に許容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、又は投与の必要な患者に投与する際に直接又は間接的に与えることが可能な本発明の化合物のプロドラッグ又は他の付加物又は誘導体、本明細書中に記載される他の化合物、又はそれらの代謝物又は残渣が挙げられる。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、音波医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に沿う、ヒト及び低級動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を意味する。アミン、カルボン酸、及び他の種類の化合物の薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で周知である。例えば，Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）（本明細書中に参考として組み込まれる）に詳細に、薬学的に許容可能な塩を記載する。これらの塩は、本発明の化合物を最終的に単離及び精製して系中で調製することができるか、又は以下に一般的に記載されるように遊離塩基又は遊離酸官能基と好適な試薬とを反応させることによって別個に調製することができる。例えば、遊離塩基官能基は、好適な酸と反応させることができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適な薬学的に許容可能なそれらの塩は、アルカリ金属塩のような金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩；及びアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩を含んでもよい。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸と形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ブチル酸、樟脳酸塩、カンファースルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレル酸塩塩等が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートのような対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１３０】
更に、本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に分解して親化合物又はそれらの塩を放出するエステルを意味する。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各アルキル又はアルケニル部分は有利には６個を超えない炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート及びエチルスクシネートが挙げられる。
【０１３１】
更に、用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物のプロドラッグを意味し、音波医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利益／リスク比に沿う、ヒト及び低級動物の組織と接触させて使用するのに好適な、及び意図される使用のために有効な塩、及び可能な場合、本発明の化合物の対イオン形態を意味する。用語「プロドラッグ」は、インビボで迅速に変換され、例えば、Ｒ１がメチルである本発明の化合物の血液中での加水分解又はＮ−脱メチル化による上式の親化合物を与える化合物を意味する。十分な議論は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方は、本明細書中に参考として組み込まれる）中に与えられる。例として、本発明の３（５）−一置換ピラゾールのＮ−メチル化プロドラッグが包含される。
【０１３２】
上に記載されるように、本発明の医薬組成物は更に、本明細書中で使用されるような薬学的に許容可能なキャリアを含み、これらのキャリアとしては、特定の所望な投薬形態に適するような、任意及び全ての溶媒、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散補助剤又は懸濁補助剤、表面活性化剤、等張化剤、増粘剤又は乳化剤、防腐剤、固体バインダー、滑沢剤等が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物の組成において使用され、それらを調製するための技術が知られている、種々のキャリアを開示する。任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と不適合である場合、例えば、任意の所望でない生物学的影響を与えるか、又は医薬組成物の任意の他の成分と有害な様式で妨害することによって不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内にあると考えられる。薬学的に許容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、限定されないが、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びポテトデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びセルロースアセテート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバター及び座剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性の食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール、及びリン酸バッファー溶液、及び他の非毒性の適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、及び着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、調味料及び香料、防腐剤及び酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在することができる。
【０１３３】
本明細書に記載される実施形態で有用な化合物の組成物又は製剤は、以下の特許及び特許出願で見られ、それらの全体を本明細書に参考として取り込まれるものとする：第７，１９２，９７６号；第７，２５０，４３７号；第７，２６５，１１２号；米国特許出願第１１／７０５，２０２号；米国特許出願第１２／７３４，６４１号；及びＷＯ２０１０／００５５８０として公開されたＰＣＴ出願  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１４号。
【０１３４】
例えば、１つの実施形態では、本発明の化合物を含む液体組成物又は液体製剤は、リン酸緩衝生理食塩水のような水溶性緩衝液に溶解させた本発明の化合物に比較して増加した溶解性を有する。１つの実施形態では、そのような増加された溶解性を有する液体組成物は、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又はこれらの組み合わせを含む組成物により提供される。１つの実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール  ３００である。別の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０である。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは、約４０％〜約６０％（体積／体積）で存在する。別の実施形態では、ポリソルベートは、約５％〜約１５％（体積／体積）で存在する。別の実施形態では、ポリエチレングリコールは約５０％（体積／体積）で存在する。別の実施形態では、ポリソルベートは約１０％（体積／体積）で存在する。１つの製剤では、そのポリエチレングリコールは、１０％（体積／体積）のポリソルベート８０と一緒に５０％（体積／体積）で存在する。その溶液の残りは、生理食塩水、緩衝液又はリン酸塩緩衝化された生理食塩水のような緩衝化生理食塩水であり得る。その溶液のｐＨは、約ｐＨ５〜約ｐＨ９であってよく、他の実施形態では、約ｐＨ６〜約ｐＨ８であってよい。１つの実施形態では、その緩衝液のｐＨは７．４である。前述の実施形態では、本発明の化合物は緩衝液のみにおける濃度より高濃度で溶解し、溶液中約０．８〜１０ｍｇ／ｍＬ以上で存在しうる。これらの製剤は、いずれのルート、特に非経口ルートによる単剤投薬投与に実質的な量の都合よい投薬溶液の調製を提供する。１つの実施形態では、そのルートは静脈内、皮下又は腹腔内である。より高溶解性を有するそのような組成物は、その閾値Ｃｍａｘ（投与後の最大血中濃度）が最適の有効性を達成する時、有効性を与える、より急増した血中濃度を可能とする。
【０１３５】
特定の実施形態では、上述の組成物及び製剤内の化合物は、（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、及び（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾールを含む。これらの単なる例示であり、非限定的である。他の例示化合物は米国特許第６，６１０，７２６号に記載される。
【０１３６】
経口投与のための液体投薬形態としては、限定されないが、薬学的に許容可能なエマルション、ミクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。その活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生（ピーナッツ）油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は更に、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、調味剤及び香料も含むことができる。
【０１３７】
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って配合されてもよい。滅菌注射可能な調製物は更に、滅菌注射可能な溶液、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中の懸濁液又はエマルション、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。その中で、使用されてもよい許容可能なビヒクル及び溶液は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張性塩化ナトリウム溶液である。それに加えて、滅菌の不揮発性油は、通常は、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の無菌性不揮発性油は、合成モノ−又はトリグリセリドを含んで使用されるとができる。それに加えて、脂肪酸（例えばオレイン酸）は注射可能な調製物中で使用される。一実施形態において、上述のポリエチレングリコール−ポリソルベート製剤は、注射投与に有益である。
【０１３８】
そのような注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介してろ過することにより、又は使用前に滅菌水又は他の滅菌注射可能な媒体に溶解又は分解可能な滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１３９】
薬物の効果を長持ちさせるために、皮下又は筋肉内注射から薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、液体懸濁液又は水への溶解性が低い結晶性又はアモルファスの物質を使用することによって達成されてもよい。次いで、薬物の吸収速度は、その分散速度に依存し、順に、結晶の大きさ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口に投与された薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射可能な蓄積形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の比、及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、（ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。蓄積注射可能な製剤は更に、リポソーム又は身体組織と適合性のマイクロエマルション中に薬物を包接させることによって調製される。
【０１４０】
直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、好適な非刺激性賦形剤又はキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール）、又は周囲温度では固体であるが身体温度では液体であり、直腸又は膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する座剤ワックスとを混合することによって調製することができる座剤である。
【０１４１】
他の実施形態では、本明細書に開示されている化合物の固形剤形が提供される。特定の実施形態では、そのような固形剤形は、経口のバイオアベイラビリティーを改善する。１つの実施形態では、製剤は、約２０％（重量／重量）の本発明の化合物、約１０〜２０％（重量／重量）のＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）４４／１４、約１０〜２０％（重量／重量）のビタミンＥコハク酸塩（ＴＰＳ）、０〜約６０％のポリエチレングリコール４００、０〜約４０％のＬｕｂｒａｓｏｌ、０〜約１５％（重量／重量）のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０及び約１％（重量／重量）のＢＨＴを含む固体製剤に調製される。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ２０を含む製剤は、室温で液体であったが、４℃でロウ様の固体であった。発明の化合物の製剤の調製に役立つ１以上の薬剤の上記の例は単なる例示であり、非限定的である。特定の実施形態では、その化合物は以下のものの１つである：（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−  ［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３  −（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、及び（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール。他の例示化合物は、米国特許第６，６１０，７２６号に記載されている。
【０１４２】
他の実施形態では、固体剤形が提供される。特定の実施形態では、そのような固体剤形は、約２０％より高い経口のバイオアベイラビリティーを与える。以下の実施例に示されているように、本発明の化合物はマンニトール、マンニトールとラクトビオン酸の組み合わせ、マンニトールとグルコン酸の組み合わせ、マンニトールとメタンスルホン酸の組み合わせ、微結晶セルロースとオレイン酸の組み合わせ、又はアルファ化デンプンとオレイン酸の組み合わせのような１以上の試薬と共沈され得る。発明の化合物の製剤を調製するのに役立つ１以上の試薬の上述の例は単なる例示であり、非限定的である。そのような固形投製剤形中の発明の化合物の非限定的な例示は、（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ν，Ν−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピ��ール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、及び（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール。他の例示化合物は、米国特許第６，６１０，７２６号に記載される。
【０１４３】
経口投与用の固形の投製剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒を含む。そのような固形の投製剤形では、活性な化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸カルシウムリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤又は担体、及び／又はａ）デンプン、ラクトース（乳糖）、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は増量剤（エクステンダー）、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩（アルギネート）、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアラビアゴム（アカシア）結合剤、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天−寒天、カルシウム炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカのようなデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及びナトリウム炭酸ナトリウム崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液遅延試薬、ｆ）第四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘度のような吸収剤及びｉ）タルク、カルシウムステアリン酸カルシウム、マグネシウムステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレンポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような潤滑剤（滑沢剤）と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、その投製剤形は、また緩衝剤を含んでいてもよい。
【０１４４】
同様の種類の固体組成物は更に、ラクトース又はミルクシュガー及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形税を用いて軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、コーティング及びシェル、例えば腸用コーティング及び薬学的配合の分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは任意に乳白剤を含有してもよく、腸管の特定の部分においてのみ又は優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物を有することもできる。使用可能な包理組成物の例としては、ポリマー性基質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は更に、ラクトース又はミルクシュガー及び高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形税を用いて軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用されてもよい。
【０１４５】
活性化合物は更に、上に注記されるような１つ以上の賦形剤を用いてマイクロカプセル化された形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体投薬形態は、コーティング及びシェル、例えば腸用コーティング及び薬学的配合の分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース及びデンプンのような少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されてもよい。このような投薬形態は更に、通常の実務における場合、不活性希釈剤以外の追加の基質、例えば、錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、投薬形態は更に、緩衝剤を含んでもよい。それらは任意に乳白剤を含有してもよく、腸管の特定の部分においてのみ又は優先的に、任意に遅延様式で活性成分を放出する組成物を有することもできる。使用可能な包理組成物の例としては、ポリマー性基質及びワックスが挙げられる。
【０１４６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な局所製剤を包含する。用語「薬学的に許容可能な局所製剤」は、本明細書中で使用される場合、表皮細胞に対して製剤を適用することによる、本発明の化合物を皮内投与するための薬学的に許容可能な任意の製剤を意味する。本発明の特定の実施形態では、局所製剤はキャリアシステムを含む。薬学的に効果的なキャリアとしては、限定されないが、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、硬膏剤、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝化溶液（例えば、低張性食塩水又は緩衝化食塩水）又は医薬品を局所的に投与するための分野において公知の任意の他のキャリアが挙げられる。当該技術分野で既知のキャリアの更に完全な列挙は、当該技術分野において標準的な参照文献、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０  ａｎｄ  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５（両方ともＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．によって発行され、これらの開示は本明細書中にその全体が参考として組み込まれる）によって与えられる。特定の他の実施形態では、本発明の局所製剤は、賦形剤を含んでもよい。当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容可能な賦形剤は、本発明の薬学的に許容可能な局所製剤を調製するために使用されてもよい。本発明の局所製剤中に含まれ得る賦形剤の例としては、限定されないが、防腐剤、酸化防止剤、湿潤剤、緩和剤、緩衝化剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び噴射剤、及び／又は本発明の化合物と組み合わせて使用される追加の治療製剤が挙げられる。好適な防腐剤としては、限定されないが、アルコール、四級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールが挙げられる。好適な酸化防止剤としては、限定されないが、アスコルビン酸及びそのエステル、硫酸水素ナトリウム、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、及びＥＤＴＡ及びクエン酸のようなキレート化剤が挙げられる。好適な湿潤剤としては、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが挙げられる。本発明と共に使用するための好適な緩衝化剤としては、限定されないが、クエン酸バッファー、塩酸バッファー及び乳酸バッファーが挙げられる。好適な可溶化剤としては、限定されないが、四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが挙げられる。本発明の局所製剤において使用可能な好適な皮膚保護剤としては、限定されないが、ビタミンＥ油、アラントイン、ジメチコーン、グリセリン、ペトロラタム及び酸化亜鉛が挙げられる。
【０１４７】
特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容可能な局所製剤は、少なくとも本発明の化合物と浸透促進剤とを含む。局所製剤の選択は、処理される状態、本発明の化合物の物理化学的性質、及び存在する他の賦形剤、製剤中のそれらの安定性、入手可能な製造装置、及びコスト制限を含むいくつかの因子に依存する。本明細書中で使用される場合、用語「浸透促進剤」は、好ましくは、ほとんど又は全く前進的に吸収されずに、角質層を通して表皮又は真皮に物理化学的に活性な化合物を移動可能な製剤を意味する。広範囲の化合物は、皮膚を通る薬物の浸透速度を向上させることにおける有効性について評価された。例えば、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ  Ｈ．Ｉ．ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ  Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５），ｗｈｉｃｈ  ｓｕｒｖｅｙｓ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｓｋｉｎ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，及びＢｕｙｕｌｒｔｉｍｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅａｎｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ  Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ  Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ  Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｊｈｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，１１１．（１９９７）を参照。特定の例示的な実施形態では、本発明と共に使用するための浸透剤としては、限定されないが、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、グリセロールモノオレエート、及びプロピレングリコールモノオレエート）及びＮ−メチルピロリドンが挙げられる。
【０１４８】
特定の実施形態では、上記組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤又はパッチの形態であってもよく、特定の例示的な実施形態では、本発明に従う組成物の製剤は、飽和又は不飽和の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチル又はオレイルアルコール、ステアリン酸が特に好ましい）を更に含有してもよいクリームである。本発明のクリームは更に、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ−４０−ステアレートを含有してもよい。特定の実施形態では、活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容可能なキャリア及び必要な場合、任意の防腐剤又はバッファーと混合される。眼科製剤、点耳剤、及び点眼剤は更に、本発明の範囲内であると考えられる。眼球内投与のための処方物が更に含まれる。更に、本発明は、身体に対する化合物の制御された送達を与える利点を追加する、経皮パッチの使用を意図する。このような投薬形態は、適切な媒体中に化合物を溶解又は分散させることによって製造される。上で議論されるように、浸透向上剤は更に、皮膚を通る化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度を制御する膜を与えることによって、又はポリマーマトリックス又はポリマーゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１４９】
本発明の化合物及び医薬組成物は、組み合わせ治療において配合及び使用可能であることも理解される。すなわち、化合物及び医薬組成物は、他の所望の治療又は医療手順の前に、又は後に、共に配合されるか又は同時に投与することができる。組み合わせ治療法において使用するための治療の特定の組み合わせ（治療又は手順）は、所望の治療及び／又は手順の適合性及び達成される所望の治療効果に配慮する。使用される治療は、同じ障害について所望の効果を達成し得ること（例えば、本発明の化合物は別の抗炎症剤と同時に投与されてもよい）、又はそれらが異なる効果を達成し得ること（例えば、任意の副作用の制御）も理解される。非限定例では、本発明の１つ以上の化合物は、少なくとも１つのサイトカイン、増殖因子又は他の生物学的な、例えば、インターフェロン、例えば、αインターフェロンと共に、又は少なくとも別の低分子化合物と共に配合されてもよい。本発明の化合物と共に治療的に混合されてもよい薬学的製剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる：抗ウイルス剤及び抗線維化剤、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα及びリバビリンの組み合わせ、Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ、Ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ及びインターフェロンγ；抗凝血剤、例えば、ヘパリン及びワルファリン；抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン及びクロピドグレル；再生にかかわる他の増殖因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ及びこれらの増殖因子の模倣物；抗アポトーシス剤；及び運動剤及び形態発生剤。
【０１５０】
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は更に、１つ以上のさらなる治療的に活性な成分（例えば、抗炎症剤及び／又は緩和剤）を含む。本発明の目的のために、用語「緩和剤」は、疾患の症状及び／又は治療方法の副作用の緩和に集中するが、治療ではない治療を意味する。例えば、緩和剤治療は、鎮痛剤、制吐性薬物及び抗吐性薬物を包含する。
【０１５１】
３）研究使用、臨床的使用、薬学的使用及び治療方法
研究使用
本発明に従って、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦ活性を調整する能力、特に、ＨＧＦ／ＳＦの活性を拮抗又は模倣する能力を有する化合物を同定するための、当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかにおいて評価されてもよい。例えば、アッセイは、細胞性又は非細胞性、インビボ又はインビトロの、高スループット又は低スループット形式等であってもよい。
【０１５２】
従って、１つの態様では、特定の目的を有する本発明の化合物としては、ＨＧＦ／ＳＦ−様活性を有し、以下のものが挙げられる：
・ＨＧＦ／ＳＦ活性を示す；
・ＨＧＦ／ＳＦ活性を模倣又は拮抗する能力を示す；
・細胞増殖を刺激する；
・抗アポトーシス活性を示す；
・抗線維化活性を示す；
・脈管形成活性を示す；及び／又は
・ＨＧＦ／ＳＦに関連する状態、疾患及び障害の治療に有用である。
【０１５３】
ＨＧＦ／ＳＦ様活性を有する化合物の臨床的使用。上記のように、本明細書に記載される本発明の化合物の効果的な製剤は、以下の疾患及び状態の非限定的に記載されたものの治療に有用である。更に、本明細書に開示されている化合物及び組成物は、疾患及び状態の発生後、又は疾患の急性期であることがわかって直ぐ又は発症後に、疾患及び状態の治療するために有用であることがわかっており、治療又は単剤投与は発症後数時間から数日行われるのが、有益である。更に、本明細書に記載される投与の頻度に従った治療は効果的である。
【０１５４】
１．線維症肝疾患：肝線維症は、慢性肝臓傷害に対する肝臓のはん痕応答であり；線維症が肝硬変を進行させる場合、病的な合併症が進行する場合があり、実際に、最終段階の肝線維症又は肝硬変は、アメリカ合衆国において７番目の死亡原因であり、世界で何億人が罹患しており；アメリカ合衆国における最終段階の肝疾患による死は、主にＣ型肝炎流行病に起因して、次の１０〜１５年にわたって３倍になると予想される。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝臓障害の多くの他の形態は更に、他のウイルス、例えば、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール中毒、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管中の石）、胆管炎（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα−１抗トリプシン欠乏症）を含む、最終段階の肝疾患及び肝硬変を生じる。
【０１５５】
肝線維症の治療は、一次傷害を排除することに集中している。肝外閉塞について、胆管減圧は、推薦される様式の治療である一方、ウィルソン病をもつ患者は酢酸亜鉛で治療される。慢性Ｃ型肝炎感染では、インターフェロンは、制限された応答を有する抗ウイルス治療として使用され：単独で使用される場合に〜２０％、又はリバビリンと組み合わせて使用される場合に〜５０％である。低レベルの応答に加えて、リバビリン存在下又は非存在下でのインターフェロンを用いた治療は、治療の停止を必要とするのに顕著に十分な好中球減少症、血小板減少症、貧血、うつ病、全身疲労及びインフルエンザに似た症状を含む、多くの重症な副作用と関連する。他の慢性肝疾患、例えば、Ｂ型肝炎、自己免疫肝疾患及びウィルソン病のための治療は更に多くの副作用と関連する一方、原発性胆汁性肝硬変、一次硬化性胆管炎及び非アルコール性脂肪肝疾患は、肝臓移植以外の有効な治療はない。
【０１５６】
病因の基礎をなすよりもむしろ線維症を治療する利点は、慢性肝疾患の完全なスペクトルを介して抗線維化治療は広範囲に適用可能であるべきであることである。移植は現在、肝線維症のための最も有効な治療であるが、得られる証拠は、線維症だけではなく、肝硬変が可逆性であることを示す。不幸なことに、患者はしばしば、線維症及び肝硬変の進行した段階で存在し、抗ウイルス剤のような多くの治療は、それらの副作用プロフィールに金してもはや安全に使用することはできない。このような患者は、有効な抗線維化治療から多大な利益を受ける。線維症の弱毒化又は逆行は多くの後期段階の合併症、例えば、感染、腹水症、及び肝臓機能の損失を防ぎ得、肝臓移植の必要性をなくす。本発明の化合物は、前述の状態を治療するのに有利であり、一般的に、これ及び他の臓器又は組織のための抗線維化剤及び／又は抗アポトーシス剤である。
【０１５７】
２．肝臓虚血−再かん流傷害：現在、移植は、肝線維症のための最も有効な治療ストラテジーである。しかし、最後の数十年の臨床結果における顕著な進歩にも関わらず、肝臓機能障害又は不全は、今なお移植手術後の顕著な臨床的問題である。肝臓に対する虚血−再かん流（ＩＲ）傷害は、移植結果に影響を与える主なアロ抗原依存成分であり、初期の臓器機能障害の１０％までを生じ、急性及び慢性の両方の拒絶反応のより高い出現率を導く。更に、移植のための劇的な臓器不足となり、外科医は、再かん流傷害に対する更に高い感受性を有する死体又は脂肪肝のグラフト又は他の周縁の肝臓を検討することに集中する。移植手術に加えて、肝臓ＩＲ傷害は、組織切除（Ｐｒｉｎｇｌｅ法施行）及び出血性ショックのような臨床状態において発現される。
【０１５８】
虚血後肝臓に対する損傷は、肝細胞傷害の最後に現れる一連のプロセスを表す。虚血は、初期の再かん流期中の血管反応性酸素種（ＲＯＳ）形成の主な原因であるＫｕｐｆｆｅｒ細胞を活性化する。Ｋｕｐｆｆｅｒ細胞で誘発される酸化剤ストレスに加えて、虚血性エピソードの長さが長くなるにつれて、キサンチンオキシダーゼ及び特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内生成は更に、再かん流中の肝臓機能障害及び細胞障害の原因となる場合がある。内因性の酸化防止化合物、例えば、過酸化物ジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、αトコフェロール、及びβ−カロチンは、全て酸化障害の影響を制限するが、これらのシステムは、大量のＲＯＳによってすばやく抑えられ得る。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓ及びその仲間による研究は、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウム不安定性は肝臓ＩＲ障害の鍵となる原因であることを示す。この設定における肝細胞及び内皮細胞の細胞死は、細胞及びそれらのオルガネラの膨潤、細胞成分の放出、好酸球増加症、核溶解、及び炎症の誘発、腫脹壊死の特性によって特徴付けられる。更に最近の報告は、肝臓細胞が更にアポトーシスによって死に、これらは細胞収縮、非損傷細胞オルガネラを用いたアポトーシス体の形成及び炎症性応答の非存在によって形態学的に特徴付けられることを示す。
【０１５９】
実際に、ＩＲ障害の副作用を少なくすることにより、肝臓移植を首尾よく受け得る患者の数が顕著に増える。細胞死を減らし、及び／又は臓器再生を高める薬理学的介入は、肝臓移植、血管排除を用いた肝臓手術及び外傷における臨床結果を向上させ、それ故に、宿主／患者の罹患率及び死亡率を減らすことができる治療的アプローチを表す。本発明の化合物は、前述の状態を治療するために有益である。
【０１６０】
３．脳梗塞。発作及び脳血管性疾患は、ＵＳにおいて罹患率及び死亡率の主な原因であり：少なくとも６００，０００のアメリカ人が１年間に発作を起こし、約１６０，０００人のアメリカ人が死に至っている。発作の病態生理学的基礎に対する研究は、予防及び治療のための新規なパラダイムを作るが、これらのアプローチの解釈の優れた臨床結果への変換は非常に遅い。予防ストラテジーは、リスク因子、例えば、糖尿病、高血圧、心血管疾患、及びライフスタイルを減少又は制御することに主に集中し；重症な狭窄症をもつ患者において、頚動脈血管内膜切除術が示されてもよい。能動脈血管形成術は調査において使用されるが、冠状血管形成術後に高い再狭窄速度が観察されることは、このアプローチが多くの患者について受け入れられないリスクを持ち得ることを示唆する。治療ストラテジーは、虚血性半影における障害、梗塞症を取り巻く可逆的に損傷した組織領域を減らすための急性治療に主に集中する。血栓崩壊治療は、虚血性半影に対するかん流を高めることが示されているが、梗塞の発病の３時間以内に投与されなければならない。虚血に対する特定の組織応答をブロックする数種の神経保護剤が見込みがあるが、臨床的使用のために承認されたものはない。これらの治療アプローチは虚血性半影における損傷を制限するが、それらのアプローチは閉塞した動脈に起因する不十分な血液供給の問題に対処しない。代替のストラテジーは、虚血性領域中の側枝血管の形成を誘発することであり；これは慢性的な虚血性状態において天然に生じるが、治療的血管形成を介する血管新生の刺激は強力な治療的利点を有する。
【０１６１】
撮像における近年の進歩は、発生する発作の臨床的観察の病態生理学的基礎を確認した。動脈閉塞領域における障害のある大脳血液流（ＣＢＦ）の分析は、非常に低いＣＢＦの中心領域（虚血性中心）は不可逆的に損傷しているが、ＣＢＦがそれほど重症には減少していない周辺領域又は混合領域（虚血性半影）における損傷は一時的に再かん流によって制限され得るという仮説を支持する。Ｐｌａｔｅは、近年、治療的な血管形成は発作の治療又は予防のために有用であり得ることを示唆する証拠をまとめた。第一に、発作患者における大脳血管系の分析は、血管密度と生存率との間に強い相関があることを示し、対側性領域と比較して、虚血性半球における微細血管の密度が更に大きいことを示した。第２に、大脳虚血の実験モデルにおける研究は、脈管形成増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）又はＨＧＦ／ＳＦの発現が虚血性脳組織において迅速に誘発されることを示す。第３に、ＶＥＧＦ又はＨＧＦ／ＳＦの投与は、動物モデルにおける神経損傷及び梗塞の体積を減らすことができる。同様の証拠が、抹消及び心筋の虚血を治療するための治療的血管形成を進歩させるための論理的根拠を提供し、これは、ヒトにおける初期研究における臨床的向上を与えるために示された。本発明の化合物は、前述の状態を治療するために有益である。
【０１６２】
４．虚血性心臓疾患は、ＵＳにおける罹患率及び死亡率の主な原因であり、１年あたり数百万人が罹患しており、コストは３０００億ドル／年を越えると予想される。多くの薬理学的アプローチ及び介入アプローチが開発され、修正可能なリスク因子の減少、改良された再血管新生手順、及び進行を止めるための治療及び／又はアテローム性動脈硬化症の回帰を誘発するための治療を含む、虚血性心臓疾患の治療を向上させた。心筋虚血を治療するための研究の最もさかんな領域は治療的血管形成である。近年の研究は、遺伝子移植によるか又は組み換えタンパク質としてのいずれかの脈管形成増殖因子の投与は、血管新生を介する栄養かん流を増やすという概念を支持する。新規に開発された予備的な側枝血管は、閉塞したもともとの動脈の周囲に外因性のバイパス導管を構築し、虚血性組織のかん流を高める。脈管形成活性を有する最も研究されたサイトカインのいくつかは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、基本線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）及び肝細胞増殖因子／散乱因子（ＨＧＦ／ＳＦ）である。本発明の化合物は、前述の状態を治療するために有益である。
【０１６３】
５．腎疾患。慢性腎臓機能障害は、最終的に腎不全を生じ、診療としての透析を必要とし、唯一の潜在的な治療法として腎臓移植を必要とする、進行性の再生障害である。腎臓機能障害の初期状態としては、虚血、糖尿病、潜在的な心血管疾患、又は特定の化学治療、抗生物質及び放射線造影剤に関連する腎臓毒性が挙げられる。最終段階の病的変化としては、広範囲の線維素生成、上皮萎縮、及び腎臓内の炎症性細胞浸潤が挙げられる。
【０１６４】
急性腎不全は、しばしば、糖尿病又は腎臓虚血、半腎切除のような治療、又は疾患を治療するために投与される治療薬の副作用を含む疾患の合併症である。広範囲に処方される抗腫瘍薬物シス−ジアミンジクロロ白金（シスプラチン）は、例えば、不十分な糸状体のろ過を生じる主に腎臓の管状障害の形態における、腎臓毒性及び腎臓機能障害の高い出現率を含む副作用を有する。ゲンタマイシン、アミノグリコシド抗生物質、又はシクロスポリンＡ、強力な免疫抑制化合物の投与は、同様の腎臓毒性を生じる。これらの有効な薬物の重症な副作用はこれらの使用を制限する。腎臓機能を保護し、腎臓毒性薬物の投与後の腎臓再生を高める製剤の開発は、多くの患者、特に悪性腫瘍を有する患者にとって実質的な利点を有し、これらの薬物の最大の治療ポテンシャルを理解することを可能にし得る。本発明の化合物は、上述の腎疾患を治療するために有益である。
【０１６５】
６．肺線維症。特発性の肺線維症（ＩＦＦ）は大多数の慢性間質性肺疾患を説明し、１年あたり１００，０００について１０．７症例の概算発現率を有し、概算死亡率は５０〜７０％である。ＩＦＦは、未知の病因を有する肺中のコラーゲンの異常な析出によって特徴付けられる。病原性続発症の精密な順序は知られていないが、疾患の進行は、上皮の傷害及び活性化、特徴的な上皮下の線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、及び過剰な細胞外マトリックス集積を伴う。この病理プロセスの発生は、炎症性応答が先行し、化学誘引物質因子の局所的放出及び細胞表面接着分子の上方調節によって媒介されるマクロファージ及びリンパ球によってしばしば支配される。肺傷害は、間隙性及び肺胞空間内の血管拡張及び血漿タンパク質の漏出現象をもたらし、凝集カスケードの活性化及びフィブリンの析出をもたらす。線維芽細胞は、この一時的なフィブリンマトリックス内に移動し、細胞外マトリックス分子を合成する。非病原性状態において、過剰のフィブリンは、通常、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の活性化の役割も果たすプロテアーゼであるプラスミンによって分解される。活性化ＭＭＰは細胞外マトリックスを分解し、フィブリン除去に関与し、肺胞空間の間隙を生じ、損傷した組織の最終的な回復を生じる。しかし、病理状態において、これらのプロセスは、肺の構成の進行性及び可逆性の変化をもたらす場合があり、進行性の呼吸機能不全を生じ、比較的短期間でほぼ例外なく末期的な結果を生じる。線維症は、種々の肺障害の最終的な通常の経路であり、この背景において、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑なプロセスの発生において進行した段階の認識を暗示する。多くの研究が線維化応答を開始についての炎症性機構に集中しているが、細胞外マトリックスの合成及び分解は疾患の中心的事象を表す。このプロセスは、治療的介入の非常に魅力的な部位を表す。
【０１６６】
ＩＦＦの経過は、症状の発生から３〜８年以内に死に至る進行性の呼吸機能不全によって特徴付けられる。一般的に間隙性肺疾患の管理、特に特発性肺線維症の管理は困難であり、予測できず、満足できないものである。炎症を回復させ、軽減し、疾患の進行を止め、長く生存させるための抗炎症性治療を使用しようとする試みがなされた。コルチコステロイドは最も頻繁に使用される抗炎症性製剤であり、４０年以上にわたってＩＦＦの治療の主力製剤であったが、このアプローチの効力はわかっておらず、毒性が相当ある。適合した患者のコルチコステロイド処理の用量及び持続時間を変えて比較した研究結果はない。治療効力の観察は、異種の患者集団、通常の間隙性肺炎以外の他の病歴を有する患者を含むこと、客観的に立証された終点がないこと、及び「応答」についての異なる判断基準を含むいくつかの因子によって不明瞭となっている。アザチオプリン及びシクロホソハミドのような細胞毒性薬物は更に、低用量の経口コルチコステロイドと組み合わせて使用されていた。このような治療の結果は、なんら向上がみられないものから、生存を顕著に延ばしたものまで様々である。結局、肺線維症の現在利用可能な治療は部分的にしか最適化されていない。潜在的な新規治療は、肺線維症の動物モデルの使用及び炎症性反応の細胞生物学及び分子生物学の近年の進歩から明らかになってきた。このような治療は、サイトカイン、オキシダント及び線維化反応中に合成される増殖因子の使用を含む。治療のための新しいストラテジーの使用にもかかわらず、間隙性肺疾患を有する患者の最終的な予後は定量的にはほとんど変わらず、生存集合は最近の３０年でほとんど変化していない。インターフェロンγ（ＩＦＮ）は患者によってはＩＦＦの治療に有効な場合もあるが、その役割は議論の余地がある。文献には、ＩＦＮ−γが珪肺における小さな気道疾患に関与する場合があることが示されている。他の文献には、ＩＦＮγがブレオマイシンにより誘発される肺性炎症及び線維症を媒介することが示されている。肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（散乱因子（ＳＦ）としても知られる）は、抗線維化製剤の開発のための魅力的な標的であることがわかってきた。本発明の化合物は、他の線維性疾患の中でも、上述の状態の治療のために有益である。
【０１６７】
例示的なアッセイ
上述の障害及び疾患に対する本発明の化合物の効力、又はそれらが予防又は治療のための利点であるという可能性は、インビトロで評価される生化学的影響及び培養中の細胞に対する影響から疾患のインビボモデルにわたる種々の研究により示されてもよく、疾患の直接的な臨床的発現を観察し測定することもでき、又は疾患の開始又は進行に関与することが確立されている初期の構造的事象及び／又は機能的事象を観察し測定することもできる。本発明の化合物の陽性の効果は、多くの疾患及び障害について、このような種々のアッセイ及びモデルにおいて示された。当業者は、本発明の化合物がＨＧＦ／ＳＦ模倣物であるか否か、及びＨＧＦ／ＳＦと同じ様式で治療的に有用であるか否か、又はアンタゴニストであるか否か、及びＨＧＦ／ＳＦの活性が所望ではないか又は阻害されていることが有用であるか否かを、本明細書中に記載される誘導にしたがって容易に決定することができる。
【０１６８】
１．増殖及び分散のインビトロ刺激
ａ．内皮細胞増殖。本発明の化合物によるヒト臍静脈内皮細胞及びサル気管支上皮細胞（［３Ｈ］−チミジン取り込み）の増殖は、ＨＧＦ／ＳＦの場合と似た応答を生じる。
【０１６９】
ｂ．腎臓細胞の分散。培養されたＭＤＣＫ細胞の分散能力は、ＨＧＦ／ＳＦ活性を有する化合物において特に高い。本発明の化合物はＨＧＦ／ＳＦと似た様式でＭＤＣＫ細胞を分散させる。
【０１７０】
２．細胞信号伝達
ａ．ｃ−ｍｅｔのホスホリル化。ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）及びＭＤＣＫ細胞の両方において、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦと似た用量依存様式でｃ−ｍｅｔのホスホリル化を誘発する。ホスホリル化ｃ−ｍｅｔの免疫沈降の後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び化学蛍光検出によってアッセイが行われ、全ｃ−ｍｅｔが標準化される。
ｂ．本発明の化合物及びＨＧＦ／ＳＦによって誘発される細胞内信号伝達。ＨＵＶＥＣにおいて、上記化合物は、ＨＧＦ／ＳＦと似た細胞外レセプターキナーゼ（ＥＲＫ）のホスホリル化（免疫沈降の後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び化学蛍光によって決定されるような）を誘発する。それに加えて、ホスホイノシチド  ３−キナーゼインヒビターワートマニン及びＡｋｔインヒビターは、化合物誘発性及びＨＧＦ／ＳＦ誘発性の内皮細胞増殖を防ぎ、このことは、本発明の化合物及びＨＧＦ／ＳＦの両方が同じ細胞内信号伝達経路を介して生物学的影響を与えていることを示唆する。
ｃ．ＨＧＦ及び本発明の化合物は内皮細胞中の酸化窒素の生成を刺激する。ＨＵＶＥＣを、ビヒクル、ＨＧＦ／ＳＦ、本発明の化合物、又はＳＮＡＰのいずれかと共に２４時間インキュベートし、酸化窒素感受性の蛍光指示薬ＤＡＦ２−ＤＡを入れ、レーザースキャニング共焦点顕微鏡を用いて撮像する。ＨＧＦ／ＳＦ、本発明の化合物及びＳＮＡＰは全て、酸化窒素の顕著な生成を示す傾向の顕著な増加を生じる。
【０１７１】
３．抗アポトーシス活性
ａ．ＨＧＦ／ＳＦ及び本発明の化合物は、培養された細胞株中で顕著な抗アポトーシス活性を有する。ＨＧＦ／ＳＦと同様に、上記化合物は、ＭＤＣＫ細胞においてアドリアマイシン誘発性アポトーシスを顕著にブロック可能である。ＨＧＦ／ＳＦ又は上記化合物のいずれかを用いた前治療は、ＨＵＶＥＣ及びＭＤＣＫ細胞株の両方の細胞生存度を顕著に高める。
ｂ．ｃ−ｍｅｔレセプターでトランスフェクトされたＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるアポトーシスからの保護。ｃ−ｍｅｔレセプターについて遺伝子でトランスフェクトされたＮＩＨ−３Ｔ３細胞について、ＨＧＦ／ＳＦ及び本発明の化合物がアドリアマイシン誘発性アポトーシスから細胞を保護する能力を比較する（ＭＴＴアッセイ）。ｃ−ｍｅｔレセプターを持っていないトランスフェクトされていない細胞における化合物によるアポトーシスの保護は見られず、このことは、ＨＧＦ／ＳＦ及び本発明の化合物の細胞保護作用のためにｃ−ｍｅｔが必要であることを示す。
【０１７２】
４．血管形成
ａ．大動脈輪アッセイ。ラット由来の胸郭大動脈輪を、マトリゲルに埋め込み、ＨＧＦ／ＳＦ又は本発明の化合物の存在下又は非存在下で５日間増殖させた。本発明の化合物を用いた治療により、ＨＧＦ／ＳＦを用いた場合に見られるのと同様な輪の過剰増殖の増加を生じる。
ｂ．インビボマトリゲルアッセイ。本発明の化合物又はビヒクルと混合したマトリゲルをＣ５７ＢＬ／６マウスの腹部皮下組織に注射する。１０日後に収集し、本化合物がマトリゲル断片内で血管形成を誘発していることがわかり、このことは、本化合物がインビボで血管新生効果を持ち得ることを示す。
ｃ．マウス後肢虚血モデル。マウス後肢虚血モデルにおいて、本発明の化合物を用いた治療により、後肢の流量の大きな回復（レーザードップラーイメージングによって測定されるような）が得られる。改良された血流は、虚血性筋肉における毛細血管の数の増加と関連する。
ｄ．非肥満性糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおける後肢虚血。後肢虚血をもつ雌ＮＯＤマウスにおいて、後肢の血流量（レーザードップラーイメージングによって測定される）は、本発明の化合物の投与によって回復を示す。
ｅ．皮膚全体の厚みの創傷における血管形成。ブタの皮膚全体の厚みの創傷において、本発明の化合物又はＡｄ５−ＨＧＦ／ＳＦ（ＨＧＦ／ＳＦについての遺伝子を発現するアデノウイルスベクター）で処理した後に、毛細血管の数の顕著な増加が観測される。
【０１７３】
５．肝疾患
ａ．肝臓生細胞における抗線維化活性。ＨＧＦ／ＳＦ又は本発明の化合物で処理される血清枯渇させた（活性化）ＬＸ２細胞（固定化されたヒト肝臓星細胞株）は、コラーゲンＩ  ｍＲＮＡ発現の減少を示し、顕著な抗線維化活性に関連する他の線維化マーカー遺伝子の発現の減少を示す。
【０１７４】
ｂ．肝疾患の終点。チオアセトアミド（ＴＡＡ）誘発性肝線維症のラットモデル及び線維症のラット胆管結さつモデルは、以下の機能的試験及び組織学的試験のパネルにおいて、本発明の化合物によって改良を示した：全体的な形態、重量、門脈の圧力、腹水、酵素（ＡＳＴ，ＡＬＴ）の存在、コラーゲン含量、間隙性線維症及びα−平滑筋アクチン及びＭＭＰ−２。病気の誘導時間から遅延した治療は大きく有益である。
【０１７５】
６．腎臓機能障害に対する保護
ａ．臨床モデル：動脈閉塞。一過性の片側性腎臓動脈閉塞のマウスモデルにおいて、雄ＩＣＲマウスを麻酔し、左腎臓の動脈を微小血管クランプで閉塞させた。３０分後、クランプを外し、腎臓を再かん流させた。再かん流１０分後に、非虚血性の対側性腎臓を切除した。殺す日まで、動物をビヒクル又は本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で毎日治療した。血清クレアチニン、ＢＵＮ及び尿タンパク質レベルを虚血の１日後、４日後及び７日後に測定し、これらの結果を使用して、本発明の化合物が損傷した腎臓の機能を回復させる能力を決定した。更に重症な腎臓障害を作り出すために、動物を４５分間虚血させた。他の方法では、永続する結紮／腎摘出術が行われる。開示した化合物を用いた遅延した治療と同様、即時に行うのも有益である。
ｂ．ＨｇＣｌ２誘発性腎臓傷害に対する保護。試験において、マウスに用量のＨｇＣｌ２（７ｍｇ／ｋｇ、皮下）を注射し、治療グループに分けた。第１のグループの動物は、ビヒクル又は本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を毒注射の日及びその３日後に与え、４日目に安楽死させた。ＨｇＣｌ２注射前、２日目及び４日目に集めた血液サンプルを血清クレアチンについて分析した。第２のグループにおいて、毒注射の１日後にビヒクル又は化合物を用いた治療を始め（すなわち、２４時間遅れの治療）、６日目まで毎日治療した。マウスを７日目に安楽死させた。ＨｇＣｌ２注射前、４日目及び７日目に集めた血液サンプルを血清クレアチン及びＢＵＮについて分析した。陽性の臨床活性を示すために血清クレアチニン、ＢＵＮ、及び管状壊死の進行を測定した。
ｃ．尿管障害に対する保護。尿管障害に対する二次的な腎臓障害に対する本発明の化合物の効果を一過性の片側性腎臓動脈閉塞のマウスモデルで試験した。片側性尿管閉塞を２週間受けたマウス由来の腎臓を、障害の組織学的事象及び化合物治療による保護について試験した。フィブロネクチン、増殖細胞核抗原、及びＴＵＮＥＬについて（アポトーシスの評価のために）免疫組織化学的染色を行った。三色染色も行って、間隙性線維症の指標としてのコラーゲン形成の程度を評価した。
【０１７６】
ｄ．慢性腎疾患に対する保護。本発明の化合物の効果は、ラット５／６腎摘出手術モデルで試験し、慢性腎疾患に対する２４時間毎より短い投与の有効性を評価した。腎臓モデルの残部は、糸球体上皮細胞機能障害、顕性及び持続したタンパク尿、基底膜のただれ、尿細管間質損傷、及び進行性の腎不全と関連付けられる。その残りの腎臓モデルのこれらの顕著な特徴部は、微少変化ネフローゼ症候群、巣状分節状糸球体硬化症及び膜性腎症のような、ヒトの後天的なタンパク尿の糸球体腎症により共用される。５／６腎摘出手術モデルの創作のため、オスのＣＤラット（２００〜２５０ｇ、チャールズリバー）は、ケタミン／キシラジンで麻酔され、外科手順全体の間、それ自体が維持された。体温は、３７〜３７．５℃の間に湿布を使用して維持された。左腎臓及び左腎動脈は、拡大し、及び同一の腎動脈の初期の枝であった。左腎臓の２／３は、主腎臓動脈の枝の２／３のライゲーションによって梗塞された。動物は、それから縫合して閉じられ、回復され及びそれらのかごに戻された。外科手術に続く１週間、反対側の腎臓が切除された。投与がその後始められ、及びタンパク尿を含む腎機能の終点が追跡された。
【０１７７】
７．脳梗塞／発作
ａ．脳組織における神経保護効果。２４時間の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）によってラットにおいて脳梗塞を誘発させた。２４時間、０時間及び８時間に、試験化合物又はビヒクルを２ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与した。次いで、脳の一部分の細胞死について、テトラゾリウム化合物（２，３，５−トリフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムクロリド又はＴＴＣ）を用いて染色することにより決定した。正常なラットの脳はＴＴＣの還元に起因して赤色に染まるが、死細胞を含有する領域は白色である。
【０１７８】
８．心筋梗塞
ａ．本発明の化合物が心筋梗塞のラットモデル（上述のような）のアポトーシスを阻害する能力。左冠状動脈の結紮を受けたラット由来の心臓を化合物（又はビヒクルコントロール）を直接注射して治療し、２４時間後に切断しＴＵＮＥＬ染色した。化合物で治療したラットにおいて、アポトーシス核の数が顕著に減少する。
ｂ．臨床モデル。ラット虚血モデルにおいて、前側の下行動脈閉塞によって心筋梗塞を誘発させた。陽性ＴＵＮＥＬ染色における増加によって梗塞を証明し、後期アポトーシスにおけるＤＮＡフラグメント化を示した。本発明の化合物を用いた治療は、ＴＵＮＥＬ染色の程度を大きく減少させた。
ｃ．遅延した治療での臨床モデル。心筋虚血後２４時間遅延した治療は、梗塞サイズを減少する。
【０１７９】
９．移植及び臓器保存
ａ．移植のために取り出し移動する臓器及び組織の生存度を、ウィスコンシン大学（ＵＷ）の冷貯蔵溶液（１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、５ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１００ｍＭカリウムラクトビオネート、１ｍＭアロピュリノール、３ｍＭグルタチオン、５ｍＭアデノシン、３０ｍＭラフィノース、５０ｇ／Ｌのヒドロキシエチルデンプン、４０ユニット／Ｌのインスリン、１６ｍｇ／Ｌのデキサメタゾン、２００，０００ユニット／Ｌのペニシリン、ｐＨ７．４；３２０〜３３０ｍＯｓＭ）のような貯蔵溶液中に浸し、移動することによって現在は最適に維持している（Ｐｌｏｅｇ  ＲＪ，Ｇｏｏｓｓｅｎｓ  Ｄ，Ｖｒｅｕｇｄｅｎｈｉｌ  Ｐ，ＭｃＡｎｕｌｔｙ  ＪＰ，Ｓｏｕｔｈａｒｄ  ＪＨ，Ｂｅｌｚｅｒ  ＦＯ．Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ７２−ｈｏｕｒ  ｃｏｌｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  Ｋｉｄｎｅｙ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＵＷ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．１９８８  Ｆｅｂ；２０（１  Ｓｕｐｐｌ  １）：９３５−８）。移植された臓器及び組織の生存度を更に高め、アポトーシスを阻害し、それらの血管新生を促進するために、１つ以上の本発明の化合物をこれら又は任意の他の貯蔵溶液中に含有させてもよく、ドナー又はドナー臓器に取り出す前にかん流させてもよく、移植された臓器又は移植部位に全身的及び／又は局所的に受容体に投与してもよい。
【０１８０】
１０．肺線維症
肺線維症に対するＣ６の効果を評価するために、ブレオマイシン誘発性肺障害の十分に確立されたマウスモデルを使用した。雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３０ｇ、ｎ＝１０／グループ）をブレオマイシン（０．０６Ｕ／２０グラム体重）又は食塩水で気管内投与して治療した。ブレオマイシン治療したマウスを２つのグループに分けた。１２日目に殺すまで、本発明の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）又はビヒクルを毎日投与した。このマウス由来の右の肺サンプルを分析のために取り出した。組織を切断し、改良されたマッソントリクロームで染色し、間隙性線維症について分析した。アシュクロフトスケールを使用して、各標本について２人の組織学者によって独立して数値化し、それぞれのスコアの平均を線維化スコアとし、数値化した線維化スコアを得た。
【０１８１】
１１．真性糖尿病
ａ．本発明の化合物は糖尿病マウスにおける高血糖症を低減させる。
正常なＣＤ−１マウスに１００ｍｇ／ｋｇストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を静脈注射して高血糖症（糖尿病）の進行を誘発させた後、血中グルコースを１週間測定した。ＳＴＺ注射した日から、動物を試験化合物２ｍｇ／ｋｇ又はビヒクルで毎日治療した。アセンシアエリート血液グルコース試験片（Ｂａｙｅｒ）を用いてグルコースサンプルを尾の静脈から７日目に採取し、血中グルコース濃度をグルコースメーター（Ｂａｙｅｒ）によって決定した。血中グルコースレベルの顕著な増加によって示されるようなＳＴＺで誘発された糖尿病を正常なマウスと比較した。本発明の化合物は血中グルコースレベルを下げた。
【０１８２】
１２．筋ジストロフィー
遺伝のマウスの筋ジストロフィーモデル（Ｃ５７Ｂｌ／１０ＳｃＳｎ-ＤＭＤ ＭＤＸ／Ｊ）では、 本明細書中に開示されている化合物の２ヶ月間の腹腔内投与は、クレアチンキナーゼの上昇を減少させ、その病気に対する有益な効果を示した。低頻度の投薬を使用する研究は、本実施例に示されている。
【０１８３】
１３．筋萎縮性側策硬化症
ＡＬＳ（Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒ／Ｊ）のマウスモデルでは、９４日齢（ニューロフィラメント変性が典型的に発生する時）で化合物投与を始め、１２２日まで行い、後肢の病理学スコアを大きく改善した。加えて、ストライドテストは、治療された動物は改善を示すことを示した。治療された動物の生存率も、ビヒクル治療された動物に対して有意に伸びた（ｐ＜０．０５）。低頻度の投薬を使用する研究は、本実施例に示されている。
【０１８４】
本明細書中の例示において詳細に説明されるように、インビトロで化合物が他のＨＧＦ／ＳＦ様活性の中で細胞増殖を刺激する能力を決定するためのアッセイにおいて、特定の本発明の化合物は≦５０μＭのＥＤ５０値を示した。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦４０μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦３０μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦２０μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦１０μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦７．５μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦５μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦２．５μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦１μＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦７５０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦５００ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦２５０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦１００ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦７５ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦５０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦４０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦３０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦２０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦１０ｎＭのＥＤ５０値を示す。特定の他の実施形態では、本発明の化合物は≦５ｎＭのＥＤ５０値を示す。
【０１８５】
本明細書中で実施される使用のための化合物の調製
本明細書中に開示される化合物の合成のガイドラインは、以下の特許公報又は特許出願に見られ、それらの全体は本明細書に参考として取り込まれるものとする：第７，１９２，９７６号；第
７，２５０，４３７号；第７，２６５，１１２号；米国特許出願第１１／７０５，２０２号；米国特許出願第１２／７３４，６４１号；及び、ＷＯ２０１０／００５５８０として公開されたＰＣＴ出願  ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０１４号。
【０１８６】
薬学的使用及び治療方法
上記されるように、本明細書中に記載される示唆は、本明細書に記載される化合物を含む組成物及び製剤の毎日（２４時間毎）の投薬より頻繁ではない投薬スケジュールを提供する。そのような投薬スケジュールは、ＨＧＦ／ＳＦ又はそれらの活性が治療的に有用な役割を果たす多くの状態又は疾患のいずれかを治療するために、特に抗線維化活性、血管形成活性及び抗アポトーシス活性において有用である。従って、本発明の化合物は、ＨＧＦ／ＳＦが有益な役割を果たす任意の状態、疾患又は障害を治療するために有用である。
【０１８７】
特定の実施形態では、本方法は、治療的に有効量の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な誘導体をそれらを必要とする被検体（限定されないが、ヒト又は動物を含む）に投与する工程を含む。本発明の化合物の利点が投与のために意図される被検体としては、ヒトに加えて、家畜、家庭用動物、動物園の動物及びペットが挙げられる。
【０１８８】
本発明の方法に従って、化合物及び組成物が、ＨＧＦ／ＳＦ又はそれらの活性が治療的に有用な役割を有する状態又は疾患を治療するために有効な投与量及び投与経路を用いて投与されてもよいことが理解される。従って、本明細書中で使用される場合、「有効量」との表現は、ＨＧＦ／ＳＦ活性（例えば、模倣ＨＧＦ／ＳＦ活性）を調整し、治療効果を示すのに十分な量の製剤を意味する。必要とされる実際の量は、種、年齢及び被検体の一般的な状態、感染の重症度、特定の治療製剤、投与様式及び／又は投与経路等に依存して、被検体毎に変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与しやすく均一に投与できる投薬単位剤形に製剤化される。本明細書中で使用される場合、「投薬単位形態」との表現は、治療される患者のために適切な治療製剤の物理的に別個の単位を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日あたりの使用量が音波医療判断の範囲の外科医が注意することによって決定されることが理解される。任意の特定の患者又は生物のための特に治療的に有効な用量は、治療される障害及び腎動脈梗塞の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排出速度；治療時間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；及び医療分野において周知の同様の因子を含む、種々の因子に依存する。
【０１８９】
特に、２４時間毎より少ない頻度（すなわち、毎日より短い頻度）で投与された時、発明の化合物及び組成物を使用することが慢性疾患を治療する際に有益であるとわかった。以下の実施例に見られるように、筋ジストロフィー及び筋萎縮性側策硬化症のような疾患は、一日より少ない頻度で投薬される本発明の化合物で処理されうる。例えば、他の一日おきに、又は週に２回は、連日投与と同じように効果的であるとわかった。上述したように、投薬の非経口方法において、少ない頻度の投与は、ヘルスケア施設への訪問又は訪問介護の回数を低下させることで、その患者にとってもヘルスケアシステムにとっても同様に大きく有益である。
【０１９０】
別の実施形態では、本明細書中に開示された化合物並びに、その組成物及び製剤も筋ジストロフィー治療するのに有用である。上記疾患の遺伝モデルで知られているように、化合物投与は、クレアチンキナーゼ値を減少させて上記疾患の改善を示した。
【０１９１】
別の実施形態では、本明細書中に開示される化合物の製剤の遅延した、経口投与は、５／６の左腎摘出及び右腎臓の切除を使用して、慢性の腎疾患（ＣＫＤ）に有益であることがわかる。化合物の経口投与は、ＣＫＤの治療に有効であり、死亡率を軽減すること、タンパク尿及び腎臓コラーゲン含量を低下させることがわかった。別の研究では、外科手術２週間後に始まり、１０週間続けられる経口治療は、未治療の動物（４５％）に対して増加した生存率（８０％）を示し、及び腎臓コラーゲン含量の用量反応性の減少を示した。
【０１９２】
別の実施形態では、本明細書中に開示された化合物の経口投与はメタボリックシンドロームにおけるタンパク尿の出現を少なくした。３月齢の肥満のオスのＺＳＦ１ラットに１０日間の治療を使用して、結果的に２４時間のタンパク尿を大きく減少させた。
【０１９３】
更に、所望の用量で適切な薬学的に許容可能なキャリアと配合した後、本発明の医薬組成物は、治療される疾患又は障害の重症度に依存して、ヒト及び他の動物に、経口に、直腸に、非経口に、槽内に、膣内に、腹腔内に、皮下に、皮内に、眼球内に、局所的に（粉末、軟膏、又は滴によるような）、頬に、経口スプレー又は鼻スプレー等として投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、被検体の体重１ｋｇあたり１日に、日に１回以上、非経口投与について、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで投与されてもよいか、又は経口投与について、好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ投与されてもよい。０．００１ｍｇ／ｋｇより少ない投薬量又は５０ｍｇ／ｋｇより多い投薬量（例えば５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）を被検体に投与することもできることが評価される。特定の実施形態では、化合物は経口又は非経口で投与される。
【０１９４】
更に、１つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物は更に、本発明の化合物との共投与が治療的に有益である他の化合物又は製剤を含有してもよい。多くの薬学的製剤は、本発明の化合物も有益である疾患や障害の治療において使用され、投与のために共に配合されてもよい。相乗作用の製剤は更に本明細書中に包含され、ここで、本発明の少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせは、それぞれを単独で与えるよりも更に有益に作用する。本発明の化合物と治療的に合わされてもよい薬学的製剤の非限定例としては、以下のものが挙げられる（このような組み合わせで治療される疾患又は状態の非限定例は括弧中に示される）：抗ウイルス剤及び抗線維化剤、例えばインターフェロンα（Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎）、インターフェロンα及びリバビリンの組み合わせ（Ｃ型肝炎）、ラミブジン（Ｂ型肝炎）、アデフォビルジピボキシル（Ｂ型肝炎）、インターフェロンγ（特発性の肺線維症、肝線維症、及び他の臓器における線維症）；抗凝血剤、例えば、ヘパリン及びワーファリン（虚血性発作）；抗血小板物質、例えば、アスピリン、チクロピジン及びクロピドグレル（虚血性発作）；再生に関与する他の増殖因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ及びこれらの増殖因子の模倣物；抗アポトーシス剤；及び運動剤及び形態発生剤。
【０１９５】
治療キット
他の実施形態では、本発明は、本発明に従う方法を簡便及び有効に実行するためのキットに関する。概して、薬学的パック又はキットは、本発明の医薬組成物の成分の１つ以上で満たされた１つ以上の容器を含む。このようなキットは、錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の送達に特に適している。このようなキットは、好ましくは多くの投薬単位を含み、更にそれらの意図される使用の順序に配置された用量を有するカードを含んでもよい。所望の場合、例えば番号、文字、又は他のマーキングの形態で、又は用量を投与し得る治療スケジュールにおける日を示すカレンダーが挿入された状態で、記憶の補助が与えられ得る。あるいは、プラセボ投薬、又はカルシウム補助食品は、医薬組成物の投薬と同じか又は区別できる形態のいずれかで、キットに提供されるように含むことができ、投薬は毎日行われる。任意に、このような容器に関連するものは、ヒト投与のための製剤としての承認を反映して、製造、薬学的製品の使用又は販売を規制する政府当局によって規定された形態で見出すことができる。
【０１９６】
等価物
以下に示す代表的な例は、本発明の説明を補助することが意図されており、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。実際に、本発明に種々の改変及びそれらの多くのさらなる実施形態は、本明細書中に示され記載されるものに加えて、以下の実施例及び本明細書中で引用される科学文献及び特許文献に対する参考文献本文の内容全体から当業者に明らかになる。これらの引用される参考文献の内容が、当該技術分野の技術状態の説明を補助する参考文献として本明細書中に組み込まれることが更に理解されるべきである。
【０１９７】
以下の実施例は、種々の実施形態及びそれらの等価物において本発明の実施に適応し得る重要なさらなる情報、例示及び誘導を含有する。
【０１９８】
例証
本発明の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調整され又は視聴されるプロセスのいくつかを示す例示により更に理解されうる。しかしながら、これらの実施例は本初米を限定しないことはわかるであろう。本発明の変更であって、公知であるもの又は更に発展されたものは、本明細書に記載される及び以下の請求項に示す本発明の範囲内に含まれるものであると考えられる。
【０１９９】
実施例１
筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）のモデル
ＡＬＳのＳＯＤＧ９３Ａマウスモデルを、ＡＬＳの進行性の病状において、本発明の化合物の投薬計画の効果を評価するために使用した。８週齢のマウス（ジャクソン研究所の株  Ｂ６ＳＪＬ−Ｔｇ（ＳＯＤ１−Ｇ９３Ａ）１Ｇｕｒ／Ｊ）は、４ｍｇ／ｋｇの用量のテスト化合物（ＴＣ）を腹腔内に９４日齢（ニューロフィラメント変性が典型的に発生する時）から１２２日齢まで投与される。３治療群が研究され：ビヒクルの連日投与；テスト化合物の連日投与、及びテスト化合物の週２回（月曜日及び金曜日）投与である。
【０２００】
３群での動物の生存数（日）は以下の表に示される：
【表１】
2014509297.tif 000042
【０２０１】
毎日、テスト化合物で治療された動物の生存率は、ビヒクルで治療された動物に対して有意に（ｐ＝０．０１９）高くなった。更に、週２回テスト化合物を処理された動物もビヒクルを処理された動物に対して有意に（ｐ＝０．０２４）高くなっていた。これらのデータは週２回投薬の有効性を示し、及び毎日投与スケジュールと同様の有効性を提供することを示す。
【０２０２】
実施例２
筋ジストロフィー
【０２０３】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の遺伝マウスモデルは本発明の化合物の投薬頻度の違いの効果を評価するために使用された。ＤＭＤマウス株は、ＪＡＸ研究所のＣ５７Ｂｌ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄ  ｕｐｐｅｒｃａｓｅ  ｍｄｘ／Ｊである。この株では、ジストロフィンの遺伝子が存在せず；これは筋肉細胞の外膜を破壊し、筋肉の最終的な弱体化をもたらす。筋肉の強度は、コロンバスインストラメントデジタル握力測定装置番号０１６７−００５Ｌを使用して機能的な握力によって評価された。前肢握力は、動物にグリップグリッドをしっかりつかませ、引っ張ることで測定した。動物を使用せずに引っ張るために必要とされる力は、測定され、記録され、３回の測定はそれぞれの動物に対して、測定と測定との間に１５秒おいて行われ得る測定値は平均＋／−標準偏差として表現される。
【０２０４】
動物の５つのグループが研究された：１）ＩＰが与えられるビヒクルを週３回（月曜日、水曜日及び金曜日“Ｍ，Ｗ，Ｆ”）；２）ＩＰが与えられるテスト化合物（“ＴＣ”、２ｍｇ／ｋｇ）；３）ＩＰが与えられるテスト化合物（２ｍｇ／ｋｇ）、週２回（月曜日及び金曜日、“Ｍ＆Ｆ”）；４）ＩＰが与えられるテスト化合物（２ｍｇ／ｋｇ）、週３回（月曜日、水曜日及び金曜日、“Ｍ，Ｗ，Ｆ”）；及び５）ＩＰが与えられるテスト化合物（２ｍｇ／ｋｇ）、週５回（月曜日、火曜日、水曜日、木曜日及び金曜日、“Ｍ−Ｆ”）。投薬は動物が約２月齢となった時に始められた。
【０２０５】
５グループの動物の前肢握力は、以下の表に示される：
【表２】
2014509297.tif 000043
【０２０６】
週１回の投薬は、握力でのビヒクルのコントロールと同様であった。週５回の投薬は、ビヒクルより有意に（ｐ＜０．０５）よかった。週２回の投薬及び週３回の投薬は、週５回の投薬と同様であった。このように週２回又は３回の投薬スケジュールは週５回の投薬と同じような効果がある。
【０２０７】
実施例３
慢性腎疾患
ラット５／６腎摘出手術モデルは、慢性腎疾患に対する２４時間毎より、しばしば短い投薬の有効性を評価するために使用された。その残部の腎臓モデルは、糸球体上皮細胞機能障害、顕性及び持続したタンパク尿、基底膜のただれ、尿細管間質損傷、及び進行性の腎不全と関連付けられる。その残部の腎臓モデルのこれらの顕著な特徴部は、微少変化ネフローゼ症候群、巣状分節状糸球体硬化（症）及び膜性腎症のような、ヒトの後天的なタンパク尿の糸球体腎症により共用される。５／６腎摘出手術モデルの創作のため、オスのＣＤラット（２００〜２５０ｇ、チャールズリバー）は、ケタミン／キシラジンで麻酔され、及び全外科手順の間、それは維持された。体温は、３７〜３７．５℃の間に湿布を使用して維持された。左腎臓及び左腎動脈はむき出しにされ、拡大し、同一の腎動脈の最初の枝が特定された。左腎臓の２／３は、主腎臓動脈の３本の枝のうちの２つの結紮によって梗塞された。動物は、それから縫合して閉じられ、回復され及びそれらのかごに戻された。外科手術の１週間後、その反対側の腎臓が切除された。
【０２０８】
反対側の腎臓の切除直後にラットは、ビヒクル又はテスト化合物（２ｍｇ／ｋｇ体重、腹腔内注射）のためにランダムに選択された。治療は週二回（火曜日及び金曜日）投与された。タンパク尿、腎機能の低下の非侵襲性のマーカーは、治療（２０のテスト化合物の９用量）を施した後４．５週間で評価された。タンパク尿は、代謝かごに置かれたラットから２４時間以内の尿サンプルの標準比色分析を使用して決定された。
【０２０９】
通常のラットは、平均５４±７．５ｍｇのタンパク質／日を排泄した。プラセボ治療され、腎摘出されたラットは平均８０．５±１１ｍｇのタンパク質／日を排泄した。テスト化合物を週２回治療された腎摘出されたラットは、平均６０．５±１７ｍｇのタンパク質／日を排泄した。そのテスト化合物を週２回治療された腎摘出されたラットのデータはプラセボ治療された腎摘出動物から、ｐ＝０．０１で統計的に有意であった。
【０２１０】
腎間質コラーゲン含量（ヒドロキシプロリン及びシリウスレッド染色）は外科手術後６週間で評価された。通常の、月齢をマッチさせた腎臓は、２５０±２９μｇ／腎臓のコラーゲン含量を有し；プラセボ治療され、腎摘出されたラットは、４７０．４±３０μｇ／腎臓の腎臓コラーゲン含量を有する。腎摘出されテスト化合物で週２回治療されたラットは、３８９±３４μｇ／腎臓の腎臓コラーゲン含量を有し、プラセボ治療されたコホートに対して、腎間質コラーゲンでは統計的に有意な３７％の減少であった。通常のラット、プラセボ腎摘出されたラット及びテスト化合物を投与され腎摘出されたラットは、それぞれ、１７０１５±１５８３、１０１０９７±６６８２及び５８１３０±１２０００であり、テスト化合物を投与された腎摘出に対し、プラセボ腎摘出はｐ＜０．０５であった。
【０２１１】
このように、週２回、テスト化合物での治療は、実験ＣＫＤ内の腎機能障害、及びコラーゲン蓄積を弱める。
【０２１２】
実施例４
本発明の化合物の非経口製剤  
本発明の化合物の溶解度を増加させる非経口製剤、例えば、本明細書に開示されている投薬頻度に従って静脈内又は腹腔内投与は、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）リン酸緩衝化生理食塩水を使用して調製された。この製剤は、用量が、こなせる量を届けられうるように溶解度を増加させた。化合物の溶解性は、水中約０．０２〜１ｍｇ／ｍＬからこの製剤中約０．８〜１０ｍｇ／ｍＬに増加した。
【０２１３】
１つの実施形態では、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１４】
別の実施形態では、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１５】
１つの実施形態では、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１６】
１つの実施形態では、１０％＞のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１７】
１つの実施形態では、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１８】
１つの実施形態では、１０％のポリソルベート８０（体積／体積）、５０％のポリエチレングリコール３００（体積／体積）及び４０％（体積／体積）のリン酸緩衝生理食塩水中に、０．５％（重量／体積）の３（５）−［２−（フェニル）ビニル］−１−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾールを含む製剤が提供される。
【０２１９】
上記又は同様の製剤では、他の化合物は、（Ｅ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−フリル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３（５）−［２−（２−チエニル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−ｙ１）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（５−ニトロフラン−２−ｙ１）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｚ）−２−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−インドール、（Ｅ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、（Ｚ）−４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ビニル）−Ν，Ν−ジメチルアニリン、（Ｅ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（４−メトキシスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（ナフタレン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｚ）−３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール、３（５）−［２−（フェニル）ビニル］−１−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール、（Ｅ）−フラン−２−イル（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２，６−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（チオフェン−２−イル）メタノン、（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−シクロプロピル��３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（６−モルフォリノピリジン−３−イル）（３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（フェニル）メタノン、（Ｅ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−メチル  ４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）安息香酸、（Ｅ）−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン、（Ｅ）−フェニル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール  １−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール  １−カルボニル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）安息香酸、（Ｅ）−シクロヘキシル（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−１−（４−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）エタノン、（Ｅ）−（３−（２−（フラン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン、（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン、（Ｅ）−（６−クロロピリジン−３−イル）（３−（２−（チオフェン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メタノン、（Ｅ）−３−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル、（Ｅ）−３−（３−（２−（フラン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリル、（��）−３−（３−（２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール  １−カルボニル）ベンゾニトリル、又は（Ｅ）−３−（３−（２−（チオフェン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボニル）ベンゾニトリルを含むことができる。