(57)【要約】  本発明は、概して管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法に関する。特定の実施形態においては、本発明の方法が、管のルーメン内にイメージング器具を導入し、管のルーメン内にフラッシング流体を導入し、フラッシング流体の導入に関連する信号を検出し、及び検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法であって、
管のルーメン内にイメージング器具を導入し；
管のルーメン内にフラッシング流体を導入し；
フラッシング流体の導入に関連する信号を検出し；及び
検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始する、方法。
【請求項２】
前記信号が、検出された血液の後方散乱の変化、検出された赤血球の後方散乱の変化、検出されたヘモグロビンの反射率の変化、フラッシング流体の後方散乱、フラッシング流体の反射率及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記方法が自動化された方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記信号がルーメンにおける血液の存在又は不存在を示唆する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記イメージング処理が、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）法、分光法、血管内の超音波法（血管内超音波法）、前方血管内超音波法（ＦＬ血管内超音波法）、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）法、無線周波法、熱イメージング又はサーモグラフィー法、光学式光基準イメージング処理、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）法、Ｘ線撮影法、核イメージング処理、光音響イメージング処理、電気インピーダンス断層撮影法、弾性率計測法、心内の心エコー検査（ＩＣＥ）法、前方ＩＣＥ法、整形外科法、脊椎イメージング処理及び神経イメージング処理から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
イメージインターバルが完了したか否か決定するステップを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
イメージをトリミングし、また全てのイメージを単一のスキャンに結合するステップを更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
全てのイメージング時間及び領域を２以上の別々のインターバルに細分化するステップを更に含み、各イメージが各インターバルの間の少なくとも一つの休止を有して時間的に連続的に撮像される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
各インターバルの間の前記少なくとも一つの休止が、管を通じた血液のリフローを許容する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記イメージング処理から取得されたイメージフレームが、コンピューター処理部に記憶される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法であって、
管のルーメン内にイメージング器具を導入し；
管のルーメン内にフラッシング流体を導入し；
管のルーメンでフラッシングが生じているかを検出し；及び
検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始する、方法。
【請求項１２】
前記方法が自動化された方法である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
イメージインターバルが完了したか否か決定するステップを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
イメージをトリミングし、また全てのイメージを単一のスキャンに結合するステップを更に含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
全てのイメージング時間及び領域を２以上の別々のインターバルに細分化するステップを更に含み、各イメージが各インターバルの間の少なくとも一つの休止を有して時間的に連続的に撮像される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
各インターバルの間の前記少なくとも一つの休止が、管を通じた血液のリフローを許容する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記イメージング処理から取得されたイメージフレームが、コンピューター処理部に記憶される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法であって、
管のルーメン内にイメージング器具を導入し；
管のルーメン内にフラッシング流体を導入し；
管のルーメンで血液散乱を検出し；及び
検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始する、方法。
【請求項１９】
前記方法が自動化された方法である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
イメージインターバルが完了したか否か決定するステップを更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
イメージをトリミングし、また全てのイメージを単一のスキャンに結合するステップを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
全てのイメージング時間及び領域を２以上の別々のインターバルに細分化するステップを更に含み、各イメージが各インターバルの間の少なくとも一つの休止を有して時間的に連続的に撮像される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
各インターバルの間の前記少なくとも一つの休止が、管を通じた血液のリフローを許容する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記イメージング処理から取得されたイメージフレームが、コンピューター処理部に記憶される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するためのシステムであって、
管のルーメン内に挿入されるように構成されたイメージング器具；及び
管のルーメン内に挿入されるように構成された流体注入器具を備え、
当該システムは、イメージング器具が流体注入器具から管のルーメン内に注入される流体に関連する信号を検出することができるように構成され、これによりイメージング処理を開始する、システム。
【請求項２６】
前記信号が、検出された血液の後方散乱の変化、検出された赤血球の後方散乱の変化、検出されたヘモグロビンの反射率の変化、フラッシング流体の後方散乱、フラッシング流体の反射率及びこれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記システムが自動化されている、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記信号がルーメンにおける血液の存在又は不存在を示唆する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２９】
前記イメージング器具は、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）器具、分光器具、血管内の超音波（血管内超音波法）器具、前方血管内超音波法（ＦＬ血管内超音波法）器具、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ）器具、無線周波器具、熱イメージング又はサーモグラフィー器具、光学式光基準イメージング器具、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）器具、Ｘ線撮影器具、核イメージング器具、光音響イメージング器具、電気インピーダンス断層撮影器具、弾性率計測器具、心内の心エコー検査（ＩＣＥ）器具、前方ＩＣＥ器具、整形外科器具、脊椎イメージング器具及び神経イメージング器具から成る群から選択される、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３０】
前記注入器具は、前記イメージング器具に動作可能に関連し、前記注入器具は、前記イメージング器具により要求される時のみフラッシング流体を注入する、請求項２５に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年８月３１日に出願された米国特許出願シリアル番号１３／２２２,９７４に基づく利益及び優先権を主張し、その内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
生物医学のイメージングテクノロジーが急速に発展している。例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線コンピューター・トモグラフィー、超音波及び共焦点顕微鏡法の全てが、広範囲の研究及び臨床で利用され、またヘルスケアにおいて重要かつ劇的な改良をもたらしている。特に有用なイメージング技術は、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ）である。ＯＣＴは、光拡散媒体（例えば、生物組織）内からのマイクロメーター解像度、３次元イメージを取得するイメージング技術である。ＯＣＴは、狭線幅可変レーザー源又はスーパールミネセンスダイオード源を用いて、広い帯域幅で光を出射し、１０μｍ未満の軸方向解像度及び組織侵入２〜３ｍｍでin  situ（その場の）断層イメージを生成する。ＯＣＴは、ＭＲＩ又は超音波といった他のイメージング方式よりも高い解像度で組織形態画像を提供する。更に、そのような高解像度を有しても、ＯＣＴは、組織を切断又は侵害することなく、病理組織標本の詳細なイメージを提供することができる。
【０００４】
ＯＣＴ及び関連のイメージング処理に関連の問題としては、管内のイメージ取得に血液が妨害することである。ＯＣＴ又は他の類似のイメージング処理を用いた管の内部の上首尾のイメージングが、撮像される管の部分から血液を一時的に移すことを要求する。患者に害を及ぼすことなく延長時間期間に血液を移すことができないため、血液の移動が、イメージング処理の開始に同期されなければならず、これにより、イメージング処理が、患者を害することなく、正確及び時を得た態様で達成される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、概して管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法に関する。本発明の方法は、フラッシング流体の導入に関連の信号を探索及び検出する。その信号は、フラッシング流体が、撮像される管の部分に到達したことを示唆し、また更にその管の部分における血液の存在又は不存在を示唆する。信号に基づいて、撮像される管の部分から血液が除かれ、またイメージング処理が開始されるべきことを決定することができる。この態様においては、血液の排除がイメージング処理の開始に同調されており、従って、イメージング処理が、患者を害することなく、正確及び時を得た態様で達成されることができる。本発明の方法は、手動又は自動化された態様で実行され、ここでは、コンピューターが、フラッシング流体の導入を信号検出及びイメージ処理開始に同期制御する。
【０００６】
管のルーメンへのフラッシング流体の導入に関連の任意の信号が、イメージング処理を開始する信号として用いられうる。例示の信号が、検出された血液の後方散乱の変化、検出された赤血球の後方散乱の変化、検出されたヘモグロビンの反射率の変化、フラッシング流体の後方散乱の検出、フラッシング流体の反射の検出、又はこれらの組み合わせによって生成される。
【０００７】
本発明の方法が、血液がイメージ形成を妨害する任意のイメージング処理に適用される。例示の方法が、光コヒーレンス・トモグラフィー（ＯＣＴ(Optical Coherence Tomography)）法、分光法、血管内の超音波（IVUS）法、前方血管内超音波法（FLIVUS）法、高密度焦点式超音波（HIFU(High Intensity Focused Ultrasound)）法、無線周波法、熱イメージング又はサーモグラフィー法、光学式光基準イメージング処理、磁気共鳴イメージング（MRI）法、Ｘ線撮影法、核イメージング処理、光音響イメージング処理、電気インピーダンス断層撮影法、弾性率計測(elastography)法、心内の心エコー検査（ICE(IntraCardiac Echocardiography)）法、前方ICE法、整形外科法、脊椎イメージング処理、又は神経イメージング処理を含む。特定の実施形態においては、イメージング処理が、ＯＣＴイメージング処理である。
【０００８】
本発明の別の側面が、管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法を提供し、該方法は、管のルーメン内にイメージング器具を導入し、管のルーメン内にフラッシング流体を導入し、管のルーメンでフラッシングが生じているかを検出し、及び検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始するステップを包含する。
【０００９】
本発明の別の側面が、管のルーメン内でいつイメージング処理を開始するかを決定するための方法を提供し、該方法は、管のルーメン内にイメージング器具を導入し、管のルーメン内にフラッシング流体を導入し、管のルーメンで血液散乱を検出し、及び検出ステップの結果に基づいてイメージング処理を開始することを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、同時ＯＣＴ測定及びヘモグロビン反射システム１００の一実施形態の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、同時ＯＣＴ測定及びヘモグロビン反射システム１００の別の実施形態の概略図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、同時ＯＣＴ測定及びヘモグロビン反射システム１００の別の実施形態の概略図であり、「ＰＢＳ」が偏光ビーム・スプリッターであり、「Ｈｂ」がヘモグロビンであり、及び「ＷＤＭ」が、波長分割マルチプレクサーである。
【図２】図２は、白色血栓を有する冠状血管のＯＣＴイメージである。
【図３Ａ】図３Ａは、同時血栓視覚化及びレーザー血栓崩壊システム３００の一実施形態の概略図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、同時血栓視覚化及びレーザー血栓崩壊システム３００の別の実施形態の概略図である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、同時血栓視覚化及びレーザー血栓崩壊システム３００の別の実施形態の概略図である。
【図４Ａ】図４Ａは、例示の血栓レーザーの概略図であり、ここで、G１、G２がファイバー・ブラッグ・グレーティングであり、Mが振幅変調器であり、Pがファイバー偏光子であり、LDがレーザーダイオードであり、PMが、偏光保持である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、例示のFOPAの概略図である。
【図５】図５は、血栓形成検出及び治療シーケンスのフローチャートである。
【図６Ａ】図６Ａは、一実施形態にかかる、開始シーケンスのフローチャートである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、一実施形態にかかる、フラッシングシーケンスのフローチャートである。
【図６Ｃ】図６Ｃは、一実施形態にかかる、フラッシングシーケンスのフローチャートである。
【図６Ｄ】図６Ｄは、一実施形態にかかる、フラッシングシーケンスのフローチャートである。
【図６Ｅ】図６Ｅは、一実施形態にかかる、フラッシングシーケンスのフローチャートである。
【図７Ａ】図７Ａは、振幅及び位相データであり、図７Ａが、生理食塩水である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、振幅及び位相データであり、図７Ｂが、１０Ｈｚ変調周波数及びパワー４００ｍＷの５３２ｎｍのレーザーの２秒間の加熱での金属ナノ粒子の１８．６℃の最高温度増加を示す。
【図８】図８は、水と比較した酸素化(オキシ)ヘモグロビン（「ＨｂＯ2」）及び脱酸素化(デオキシ)ヘモグロビン（「Ｈｂ」）吸収スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書に記述のシステム及び方法の使用が、多くの異なる形態で実施され、また本明細書で説明の実施形態に限られるように解釈されるべきではない。従って、本明細書に記述のシステム及び方法の使用が、完全にハードウェアの実施形態、完全にソフトウェアの実施形態、又はソフトウェア及びハードウェアの形態が組み合わされた実施形態の形態を取りうる。本明細書に記述のシステム及び方法の使用が、プロセッサーを含む、コンピューターといった任意のタイプの計算装置、又は各装置がプロセス又は方法の少なくとも一部を実行する計算装置の任意の組み合わせを用いて遂行可能である。
【００１２】
好適な計算装置が、典型的には大容量記憶装置を含み、また典型的には機器間通信を含む。大容量記憶装置が、コンピューター読み取り可能媒体、つまりはコンピューターストレージ媒体のタイプを意味する。コンピューターストレージ媒体が、コンピューター読み取り可能指令、データ構造、プログラムモジュール、若しくは他のデータといった情報の記憶のために任意の方法又はテクノロジーで実施される揮発性、不揮発性、リム−バル及び非リム−バル媒体を含むことができる。コンピューターストレージ媒体の例が、RAM、ROM、EEPROM、フラッシュメモリー、若しくは他のメモリーテクノロジー、CD−ROM、デジタル多用途ディスク（DVD）又は他の光学ストレージ、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスクストレージ又は他の磁気ストレージ装置、無線周波識別タグ又はチップ、若しくは計算装置によりアクセス可能である所望の情報を記憶するために使用可能である任意の他の媒体を含む。
【００１３】
システムの機器又は部品間の通信方法が、有線及び無線（例えば、RF、光、又は赤外）通信の両方を含むことができ、そのような方法が、別タイプのコンピューター読み取り可能媒体；つまりは通信媒体を提供する。通信媒体は、典型的には、コンピューター読み取り可能指令、データ構造、プログラムモジュール、若しくは、任意の情報伝送媒体を含む、搬送波、データ信号、又は他のトランスポートメカニズムといった変調データ信号における他のデータを具現化する。用語「変調データ信号」及び「搬送波信号」が、１以上のその特徴のセットを有する信号、若しくは信号における情報、指令、データ及び同種のものをエンコードするような態様で変化した信号を含む。例示としては、通信媒体が、ツイストペア、同軸ケーブル、光ファイバー、導波路及び他の有線媒体といった有線媒体、及び音響、RF、赤外及び他の無線媒体といった無線媒体を含む。
【００１４】
概して述べれば、血管のＯＣＴスキャン及びヘモグロビン反射のサイト−サイト測定を同時に実行するための方法及び器具１００が、図１Ａに図示される。ヘモグロビン反射が、血液の後方散乱又は赤血球の後方散乱を含むことができる。同時ＯＣＴ測定及びヘモグロビン反射システム１００が、第１光エネルギー１１０及び第２光エネルギー１１２の使用を含み、ここで、第１光エネルギー１１０がＯＣＴ光エネルギーであり、また第２光エネルギー１１２が、ヘモグロビン反射及び測定のために選択される。第１光エネルギー１１０は、サイト−サイト基準の第２光エネルギー１１２によるヘモグロビンの検出と同時の血管のＯＣＴイメージを許容する。一実施形態においては、ヘモグロビン反射測定が、深さ分解されるＯＣＴのＢスキャンイメージと比較して深さ分解されない。ヘモグロビン反射測定が、ＯＣＴイメージの各側位置におけるヘモグロビン濃度の相対的な測定を提供する。ヘモグロビン反射測定が、赤血栓、白の血栓及び混合した血栓を識別し、また赤血栓、白の血栓及び混合した血栓を放射光エネルギーで治療する能力を持つ。例えば、酸素化及び脱酸素化ヘモグロビンの光吸収スペクトルが、高、中、低のヘモグロビンによる吸収を持つように第２光エネルギーの波長(群)を選択することにより定められる。例えば、５３２ｎｍ波長が、相対的に強くヘモグロビンにより吸収され、白の血栓からのこの光の反射が赤血栓よりも高い。加えて、ヘモグロビン反射が、ＯＣＴイメージ収集のために配送される、生理食塩水、コントラスト剤、デキストロース、屈折率整合試薬及び同種のものといった血液−クリアリングフラッシュボーラス(blood-clearing flush bolus)の到着及び退去を検出する。
【００１５】
同時ＯＣＴ測定及びヘモグロビン反射率用の器具１００が、冠状動脈を撮像するための任意のＯＣＴシステムから導出され、ヘモグロビンに入射する時にコントラストの源を提供する光源を備え、ヘモグロビンからの反射が血管の内腔面から反射した光よりも実質的に大きい又は小さく設定される。ＯＣＴシステムは、スペクトルドメインＯＣＴ（「ＳＤ−ＯＣＴ」）、又は時間ドメインＯＣＴスキャニング（「ＴＤ−ＯＣＴ」）とも時折知られる、フーリエドメインＯＣＴ（「ＦＤ−ＯＣＴ」）を含み、干渉計の参照アームの光学的な光路長が、イメージング深さ範囲に対応する距離に亘り急速にスキャンされる。ＯＣＴシステムは、偏光−感受性又は位相−感受性であり、それに応じて調整される。
【００１６】
本方法、システム及び器具が、本明細書に記述の実施形態を利用する、分光器、(蛍光、吸収、散乱及びラマン分光を含む）、血管内の超音波（血管内超音波法）、前方血管内超音波法（FL血管内超音波法）、高密度焦点式超音波（HIFU）、無線周波、熱イメージング又はサーモグラフィー、光学式光基準イメージング、磁気共鳴、Ｘ線撮影、核イメージング、光音響イメージング、電気インピーダンス断層撮影、弾性率計測、圧力検出ワイヤー、心内の心エコー検査（ICE）、前方ICE及び整形外科、脊椎イメージング及び神経イメージング、イメージガイド治療装置又は治療デリバリー装置、診断デリバリー装置及び同種のものといった他のイメージングシステムにも適用可能である。
【００１７】
図１Ａに示すように、器具が、イメージングのための任意のＯＣＴシステム１２０を備え、:（１）コントラストの源を提供する、ヘモグロビンのためのヘモグロビンに入射する第２光エネルギー１１２（「ヘモグロビンビーム(群)」又は「Ｈｂビーム」）、ここで、ヘモグロビンからの反射がヘモグロビンを含まない組織から反射された光エネルギーよりも実質的に大きく又は小さいようなヘモグロビンビーム(群)である；（２）ヘモグロビンビーム１１２をＯＣＴ光学的干渉計システム１２０に導入するためのバルクダイクロイックビームスプリッター又は波長分割マルチプレクサー（「ＷＤＭ」）１３０；（３）イメージ標本１６４からの後方反射されたヘモグロビンビーム（Ｈｂ）光１６８を測定するための少なくとも一つの光学検出器１４０；（４）ＯＣＴイメージングに属する検出器に入射しないようにヘモグロビンビームを実質的に遮断する少なくとも一つの光学フィルター１４４；及び（５）ＯＣＴビームからヘモグロビンビームを分離し、またダイクロイックフィルターから反射された光のヘモグロビンビームの検出を許容する少なくとも一つのダイクロイックフィルター１４２を備える。図１Ａについては、検出路１７０が、５０／５０カプラー１７２に結合される。５０／５０カプラー１７２が、ダイクロイックフィルター１４２及び光学フィルター１４４に結合される。平衡光レシーバー１８０が、コンピューター処理部(不図示)を用いて、ＯＣＴ信号１８２を処理してＯＣＴイメージを生成する。ＯＣＴシステム（光レシーバー、CCD及び同種のもの）に使用される検出器タイプに依存し、１以上の光学フィルター１４４は、Ｈｂ反射光がＯＣＴ検出器又は光レシーバー１８０に進入することを実質的に阻止するために用いられる。一実施形態においては、検出器１４０を用いたＨＢ光源での後方反射されたＨＢ光１００の検出のためのシステムが、非理想サーキュレーター１３２を含む。非理想サーキュレーター１３２が、ＯＣＴ源１１０の波長とは異なる波長で動作する。光学フィルターが、実質的に全てのＨＢ光のＯＣＴ検出器への進入を阻止し、少なくとも幾つかの僅かな量のＨｂビームフォトンが、ＯＣＴ検出器に入射するだろう。
【００１８】
一実施形態において、また図１Ａに示すように、ＯＣＴ干渉計は、ＳＳ−ＯＣＴ実施におけるマッハ−ツェンダー干渉計構成であり、２つの非可逆の光路の間の複合相互コヒーレンス関数（大きさ及び位相）を測定し、一つのサンプル路１５０が、テスト中の対象物１６８（すなわち、「標本」）を包囲し、他方が参照路１５２を包囲する。例示のＳＳ−ＯＣＴシステムが、米国特許出願Ｎｏ．１２／１７２,９８０に開示されており、これが本明細書に参照により組み込まれる。マイケルソン及びコモンパス位相検知干渉計といった他の干渉計が代替の実施形態にて採用可能であり、これらが同様にヘモグロビン反射測定を簡潔するべく構成可能である。ＯＣＴ干渉計が、第１光エネルギー１１０を出射するＯＣＴ用光源を備える。ＯＣＴ光源が、１０ｍｍ以上の瞬間コヒーレンス長の高速スキャニングレーザーＨＳＬ−２０００（Santec）といった掃引レーザー源である。代替的に、光源が、可変レーザー、可変スーパールミネセンスダイオード（SLED）又は他の可変フォトン源を含む。掃引レーザー源が、出力スペクトルの中心周波数が時間に亘り変化する出射光を含む。ＯＣＴ光源がスプリッター１２２に結合され、ＯＣＴ光源の９０％を主要ＯＣＴ干渉計内に分岐し、また１０％を補助波長計及び光学的トリガー生成器に分岐し、光学的トリガー生成器が、高速ディジタイザ２７０に外部クロック信号を供給するために掃引光源を刻時する（clocking）ためのものであり、２００８年７月１４日に出願された共有の出願シリアルＮｏ．１２／１７３,００４に開示されているとおりであり、本明細書に参照により組み込まれる。スプリッター１２２が、ＯＣＴ光源の９０％をサンプル路１５０用の３−ポート光学サーキュレーター１３２のポート１に向かうように分岐し、１０％の光が参照路１５２用の３−ポート光学サーキュレーター１３４のポート１に向かう。参照路１５２が、可変遅延ライン１５４及びミラー１５６を含み、固定された参照を提供する。一実施形態においては、サンプル路１５０用のサーキュレーター１３２のポート２が、ロータリー／プルバックモーター１６０、またプローブ又はカテーテル１６２に結合され、標本１６４からの光を反射する。一例においては、標本１６４が、血管、冠状動脈といった動脈、脳動脈、末梢動脈、肺動脈、静脈管、又は任意の他の管、ルーメン及びヘモグロビンを含む同種のものである。プローブ又はカテーテル１６２が、光ファイバーロータリージャンクション（「ＦＯＲＪ」）を介してロータリー／プルバックモーター１６０に結合される。サンプル路用の回転カテーテル先端の例が、２００８年７月１４日に出願された米国特許出願１２／１７２,９２２に記載されたイン・ビボイメージングのためのカテーテル、米国特許出願１１／５５１,６８４に記載の回転光学カテーテル先端；又は米国特許出願１１／５５１,６８４に記載の回転カテーテルプローブを含み、そこで教示された方法、器具、及びシステムに関して、各々が本明細書に参照により組み込まれる。カテーテルが対象内に配置され、対象組織からの光反射を許容し、光学的測定、医療診断、治療及び同種のものを獲得する。
【００１９】
動作においては、器具が、ＯＣＴ干渉計１２０内にヘモグロビンビーム光源（「Ｈｂビーム」又は「ＨＢ光」）を結合し、図１Ａに示すように、ヘモグロビンビーム光１１２が、干渉計のサンプル路１５０に進入し、撮像中の標本１６４に入射する。一実施形態においては、ヘモグロビンビーム光１１２が、偏光ビームスプリッター（ＰＢＳ）１１４を通過する。ＰＢＳは、入射及び帰還反射ＨＢ光の良好な隔離を達成する一つの方法である。ＰＢＳを用いることにより、Ｈｂレーザーからの偏光が、（反射なしで）全てファイバー内に結合される。もし（非偏光）標準のビームスプリッター（BS）が用いられるならば、ＢＳにおける反射のために入射光の幾つかが損失になる。もしＢＳが用いられるならば、ビームブロックが、進入時にＢＳから反射される光の光路に設けられるべきである。ヘモグロビンビーム光源が、少なくとも幾つかの波長を出射し、ヘモグロビンのコントラストを提供する。コントラストは、光源により出射された少なくとも一つの波長の増加した吸収又は増加した散乱のいずれかにより提供される。酸素化又は脱酸素化ヘモグロビンにより増加した吸収を提供する光の波長は５３２ｎｍであるが、５３０−５４０ｎｍの範囲の波長も含む。ヘモグロビンを検出するために１以上の波長が用いられるならば、２つの波長の反射光の強度が差分処理される。
【００２０】
ヘモグロビンビームを結合するための構成要素が、ヘモグロビンビーム光及びＯＣＴ光ビームの同時伝送を提供する光学素子１３０である。光学素子１３０は、図１Ｃに示すように、波長分割マルチプレクサー（「ＷＤＭ」）、ファイバー基準ＷＤＭ、又は光学フィルター素子といったダイクロイックフィルターのいずれかである。図１Ａに示されるＷＤＭ１３０は、ヘモグロビンビームを結合し、またＯＣＴ光ビームの同時伝送のための構成要素である。ヘモグロビンビームが、図１Ｂに示すように、ＯＣＴ干渉計の源路又はＯＣＴ干渉計１２０のサンプル路１５０のいずれかに導入される。
【００２１】
ヘモグロビンビーム光がヘモグロビンサンプルを含む標本１６４から反射し、ＯＣＴ干渉計システム１２０に帰還する。反射されたヘモグロビン光が、図１Ａに示すようにＯＣＴ干渉計１２０のサンプル路１５０において若しくはＯＣＴ干渉計１２０の検出路１７０において、若しくはＯＣＴ干渉計のサンプル１５０及び検出路１７０の両方において、ＯＣＴ干渉計外で結合される。ＯＣＴ干渉計１２０に入力／出力ヘモグロビン光が結合する場所の選択は、ファイバーサーキュレーター及びカプラーのスペクトル透過特徴に依存する。
【００２２】
反射したヘモグロビンビーム光が光学検出器１４０内に向けられ、これは、ヘモグロビンビーム光を検知できる光起電性検出器１４０である。一般的に述べれば、少なくとも一つのＨｂ検出器１４０が検出路１７０にあれば、ＨＢ光源１１２に結合したＨｂ検出器１４０が要求されない。サーキュレーターがＯＣＴ源の波長、また必ずしもＨｂではなく動作するように設計されているため、標本１６４から戻るＨＢ光１６８が、Ｈｂ源路に戻り結合するだけである。これらの場合においては、ＯＣＴ源及びＨｂ波長が異なる時、標本（例えば、血管）から反射された幾つかのＨＢ光が、サーキュレーターの入口ポート内に結合可能である。大半の実施においては、Ｈｂ光源１１２に関連のＨｂ検出器１４０が取り除かれ、また検出路１７０の一つのＨｂ検出器１４０が実施される。反射されたヘモグロビンビームが、ダイクロイックフィルター１４２又は波長分割マルチプレクサーのいずれかを用いて光起電性検出器内に向けられる。ＯＣＴ干渉計１２０の内外にヘモグロビン光を向ける光学素子１３０が、図１Ａに示すように、サーキュレーターのポート１内にサーキュレーター１３２の前に配置可能であり、若しくは、サンプル路１５０のサーキュレーターのポート２内にサーキュレーター１３２の後、但し光ファイバーロータリージャンクション（「ＦＯＲＪ」）の前に配置可能である。光起電性検出器１４０が反射されたヘモグロビンビームを受光し、又はヘモグロビンビームの光の波長に感度を持つように設けられる。代替的に、反射されたヘモグロビンビームが、図１Ｃに示すように、ＯＣＴ干渉計の検出路１７０に戻る前、光起電性検出器１４０により受光される。ダイクロイックビームスプリッター１３０が、ＷＤＭを置換し、また反射されたヘモグロビンビームを分離し、またそれをヘモグロビン反射検出器１４０に向ける。図１Ｃに示すように、サーキュレーター１３２の後、５０／５０カプラー１７２の前、またヘモグロビンビーム阻止ＯＣＴ透過フィルター１４４が検出アーム１７０にも設けられる。検出器が、デジタル通信（電気、デジタル光学的な、又はワイヤレス；パラレル又はシリアルデータ伝送；コンピューターデータバス）又はアナログを介してコンピューター構成要素に通信される。システム、デバイス、又は器具の任意の集合の任意の近位及び遠位端の間の通信が、ワイヤー、光学系、ワイヤレス、ＲＦ及び同種のものといった任意の通信デバイスにより行われる。
【００２３】
一実施形態においては、反射されたヘモグロビンビームの測定が、各ＯＣＡのＡ−スキャンのために実行される。各Ａ−スキャンのために検出及び測定される反射ヘモグロビンビームが、ＯＣＴスキャンの様々な時間期間に亘り積分される。別の実施形態においては、反射ヘモグロビンビームが、ＯＣＴのＡ−スキャンの間の時間期間に亘り測定され、ここでは、ＯＣＴのＡ−スキャンの間の時間期間が、ＯＣＴ光源がオフであり、干渉縞が記録されない。ＯＣＴのＡ−スキャンの間のヘモグロビン反射光を記録するこの実施形態においては、ヘモグロビン光が、ＯＣＴ信号のための検出回路内に追加のノイズを導入しない。代替的に、もしヘモグロビン光がＯＣＴのＡ−スキャンに重複する時間期間に亘り記録されるならば、ＯＣＴ検出器にＯＣＴ光が進入することを許容しつつ、任意のヘモグロビン光がＯＣＴ検出器に進入することを制限又は実質的に除去するための措置が取られる。この実施形態においては、ＯＣＴ源の光及びヘモグロビン反射光を物理的に別個の回路へ分離するために光学ダイクロイックフィルターが用いられる。しかしながら、もしヘモグロビンビーム及びＯＣＴビームに用いられる光の波長が実質的に異なるならば、検出器のスペクトル感度が異なるスペクトル感度にセットされ、追加のフィルタリングを要求しない。
【００２４】
従って、ヘモグロビン反射測定は、ＯＣＴ検出回路が信号を記録しない時にＯＣＴのＡ−スキャンに付随して、若しくは連続のＯＣＴのＡ−スキャンの間に行われる。一実施形態においては、ヘモグロビン反射測定が、ＯＣＴのＡ−スキャンの間に行われ、また任意の方法においてＯＣＴ測定に干渉しない。別の実施形態においては、ヘモグロビン及びＯＣＴ測定が部分的に重複する。また一実施形態においては、ヘモグロビン測定が、ＯＣＴのＡ−スキャンの間に行われる。別の実施形態においては、ヘモグロビン反射測定が任意の時間に行われ、またＯＣＴ測定が無視される。
【００２５】
反射ヘモグロビン光ビームが、各側部イメージング位置でのヘモグロビン光の相対的な測定を提供する。ヘモグロビンビームがヘモグロビンに強く吸収される時、相対的に弱い反射ヘモグロビン信号が、ヘモグロビンの存在を示唆する。代替的に、もしヘモグロビンビームがヘモグロビンにより強く後方散乱される時、相対的に弱い信号がヘモグロビンの不存在又は低レベルを意味する。一実施形態においては、ヘモグロビンビームが５３２ｎｍの光学波長を有するならば、ヘモグロビンが、この５３２ｎｍ波長を強く吸収し、低い信号振幅がヘモグロビンの存在を示し、また大きい信号振幅が白の血栓の存在を示す。
【００２６】
他の原因が、ヘモグロビン信号の強弱の要因になる。例えば、赤血栓の存在よりも流れる血液がヘモグロビンビームを吸収するため、ヘモグロビン信号が弱い。従って、まずＯＣＴイメージが血栓の存在を特定し、続いてヘモグロビンビームがヘモグロビン含有量を決定する。同様に、血栓上に上手くヘモグロビンビームが合焦されないため、ヘモグロビン信号が弱い。その低下が他の影響のため、また低いヘモグロビン吸収のためでないとしても、低いヘモグロビン信号のために白血栓が赤血栓に見える。この場合、ＯＣＴ信号／イメージが、まず、ヘモグロビン含有量の決定の前、これらの他の影響がどのようにヘモグロビン信号の相対値を変化させるのかを測定するために用いられる。ヘモグロビン信号反射率に基づくヘモグロビン含有量の測定が、ＯＣＴイメージからの事前知識で精錬される。
【００２７】
別の実施形態においては、異波長の２以上のヘモグロビン信号が、ヘモグロビン含有量の追加の（差分の）識別を提供する。ヘモグロビン含有量を決定するアルゴリズムは、２以上のヘモグロビン信号ビームの両方及びＯＣＴ強度減少対深さの指数的性質も含むべきである。これらは相補的であり、なぜなら、ＯＣＴ信号が散乱の測定を提供し、Ｈｂ信号が吸収の測定を提供するためである。両方を用いることで一つの測定単独よりも優れた検出感度が提供される。
【００２８】
血栓の検出及び治療
イメージ領域における血液、組織からカテーテルまでの不完全なフォーカス距離又は他の要因といった影響のため、検出したヘモグロビン反射信号強度には不正確が生じ得る。しかしながら、これらの影響は、ＯＣＴイメージでは明白である。従って、ＯＣＴイメージが用いられ、イメージにおける構造的な特徴が決定され、また血栓が存在するか否かを検出し、次にヘモグロビン測定が用いられ、関心の領域でヘモグロビン反射率を検出する。マトリックス（行列）が、赤血栓からの白血栓を区別することを補助する。各タイプの血栓は、ＯＣＴ光及びＨＢ光の反射率を持つ。白血栓にとって、ＯＣＴ光が白血栓でより弱く散乱し、血栓の後の管壁が赤血栓と比較して白血栓のほうがより明るい。ＯＣＴ信号が、白血栓を介したＯＣＴ信号の相対的な減衰に基づいて赤及び白血栓を区別する。ＨＢ光は、赤血栓よりも白血栓からより強く後方反射される。白血栓は、ＨＢ光を吸収せず、また、従って、ＨＢ光のより多くの後方反射信号を生じさせる。赤血栓については、ＯＣＴ光が、白血栓よりも赤血栓によってより強く減衰される。血栓を介したＯＣＴ光の減衰を試験することにより、血栓が赤色か白色かを推定できる。ＨＢ光が赤血栓により強く吸収され、従って、赤血栓から後方散乱されるＨＢ光の大きさが小さい。ＯＣＴ減衰及びＨＢ反射率を組み合わせることにより、血栓が赤色か白色かの具体的な推定が確保され、ここでは、白色が相対的に低いＯＣＴ減衰、また相対的に高いＨｂ反射率に対応し、赤色が、相対的に高いＯＣＴ減衰及び低いＨｂ反射率に対応する。
【００２９】
血栓形成が、冠状動脈、脳動脈、末梢動脈、肺動脈、静脈管、又は血栓形成を被る任意の他の管に存在する。血栓の機械的な特性が年齢と共に変化し、硬く柔軟性に欠ける古い血栓よりも、新しい血栓が、機械的に軟質、またより柔軟である。古い血栓が柔軟性に欠け、より硬いため、管ルーメンから機械的に除去された古い血栓のほうが梗塞のリスクが大きい。この理由のため、古い血栓の血栓崩壊が特に重要であり、またこの古い血栓を標的とすることが、血管内の血栓の視覚化とレーザー血栓崩壊の実行を同時に許容する方法及び器具により達成される。より硬い血栓が、本明細書に参照により組み込まれる２００８年６月２日に出願された「ファイバー基準シングルチャネル偏光感知スペクトル干渉計」と題された米国特許出願シリアルＮｏ．１２／１３１,８２５により直ぐに理解される、複屈折、偏光−感知ＯＣＴにより検出される。加えて、血小板の量又はヘモグロビンの濃度といった血栓における相違が、ＯＣＴイメージング及びヘモグロビンビームにより決定される。細胞内成分が、取得された本明細書に記述の信号強度、偏光状態、福屈折及び位相−感知情報に依存して識別される。
【００３０】
白血栓２００のＯＣＴイメージが図２に図示される。ヘモグロビン測定が、白血栓２００又は赤血栓も検出し、１以上の波長の信号減衰のどれかを介して２つの血栓を識別する。血栓の色がＯＣＴイメージにより異なり、白色の血栓が赤い血栓のように影を落とさず、若しくは、血栓が、医師により又は特徴識別アルゴリズムのいずれかにより識別される。深さに対するＯＣＴ強度の減少の指数的性質が、赤対白血栓を異ならせる。図２に示すように、白血栓が、富んだ及び低い後方散乱突起の信号を含む；代替的に、赤血栓が、信号なし影を有する高い−後方散乱突起の信号を含む。図２が、一般的な麻酔下で血管内ＯＣＴを用いて生きた豚から得られ、また心臓カテーテル法が類似してヒト患者に実行された。案内カテーテルが血管に係合し、ワイヤーが冠状動脈に通された。ワイヤーに亘り、ＯＣＴカテーテルが管内に挿入され、生理食塩水又はコントラスト又は両方のフラッシュの過程で、冠状動脈が除かれて管壁が撮像される。イメージ構成ソフトウェアが、冠状動脈のイメージを反射されたＯＣＴビーム光から生成し、また時間周波数変換（例えば、フーリエ変換）を光信号データに実行し、振幅及び位相データを生成する。振幅及び位相データ（光路長差（ｃτ）又は光学的時間−遅延（τ））が、個別のチャネルに分離され、また強度対深さ（又は振幅対深さ）のプロットが各チャンネルのために生成される。そのようなプロットが技術分野において「Ａ」スキャンとして取られている。全「Ａ」スキャンの合成が、一つのイメージを構築する。
【００３１】
図３Ａに示すように、方法及び器具は、レーザー血栓崩壊３００を行いながら、血管内の血栓の視覚化を同時に許容する。一実施形態においては、同時の血栓視覚化及びレーザー血栓崩壊システム３００が、図３Ａに示すように、源路３１６において波長分割マルチプレクサー３３０によりＯＣＴ干渉計システム３２０に結合された血栓レーザー源３１４を備える。上述したように、ＯＣＴシステム３２０は、９０／１０スプリッター３２２に結合したＯＣＴ光エネルギー３１２を含む。スプリッター３２２がＯＣＴ光源の９０％を分岐してサンプル路３５０の３ポート光学サーキュレーター３３２のポート１に向け、１０％の光が、参照路３５２の３ポート光学サーキュレーター３３４のポート１に向けられる。参照路１５２が、可変遅延ライン３５４及びミラー３５６を含み、固定された参照を提供する。一実施形態においては、サンプル路１５０のためのサーキュレーター３３２のポート２が、ロータリー／プルバックモーター３６０に結合され、またプローブ又はカテーテル３６２に結合され、標本３６４から離れる光を反射する。検出路３７０が、５０／５０カプラー３７２に結合され、これが、少なくとも一つのダイクロイックフィルター３４２、少なくとも一つの血栓レーザー反射検出器３４０及び少なくとも一つの血栓ビーム阻止ＯＣＴ透過フィルター３４４に結合され、後方反射された血栓ビーム３６８を受光する。平衡光レシーバー３８０がＯＣＴ信号３８２を処理し、コンピューター処理部（不図示）を介して白色又は赤色の血栓のＯＣＴイメージを生成する。続いて、血栓レーザー源３１４が作動され、ＯＣＴシステム３２０のＷＤＭ３３０を介して白色又は赤色の血栓に結合され、白色又は赤色の血栓を分解する。
【００３２】
代替的に、図３Ｂに示すように、血栓レーザー源３１４がサンプルアーム３５０のＯＣＴ干渉計３２０にロータリー／プルバックモーター３６０の前で結合され、ここで、血栓レーザー３１４は、波長分割マルチプレクサー３３０に結合され、若しくはＹクラッディングモードカプラーモニターが血栓レーザー３１４に結合し、標本３６４における赤色又は白色の血栓を分解する。検出路３７０が５０／５０カプラー３７２に結合され、これが、少なくとも一つのダイクロイックフィルター３４２、少なくとも一つのヘモグロビン反射検出器／血栓レーザー反射検出器３４０及び少なくとも一つのヘモグロビンビーム／血栓ビーム阻止ＯＣＴ透過フィルター３４４に結合され、ＯＣＴ信号３８２を介してＯＣＴイメージを生成する。代替的に、ヘモグロビンビーム３１２が、源路１１６におけるＰＢＳ３１８及びＷＤＭ３３８を介してＯＣＴシステム３２０に結合される。そのように、標本３６４から反射されたヘモグロビンビーム３６８が、図３Ｂに示すように、ＯＣＴ干渉計の検出路３７０に戻る前、ヘモグロビン光起電性検出器３４８により受光される。
【００３３】
代替的に、ダイクロイックビームスプリッター３２８が、サーキュレーター３３２に入る前、反射されたヘモグロビンビーム３６８を分離し、図３Ｃに示すように、ＰＢＳ３２２を介してヘモグロビン反射検出器３４０に向ける。サーキュレーター３３２が、非理想的に、ＨＢ反射３６８波長で標本３６４からの光を後方結合するように作動する。ビームスプリッター３２２だけの作動により、血栓から後方反射された光を検出できる。ビームスプリッター３２２が正しく位置づけられ、幾つかのＨｂ反射ビーム３６８を検出器３４０内に向ける。ヘモグロビンビーム阻止ＯＣＴ透過フィルター３４４が、またサーキュレーター３３２の後及び５０／５０カプラー３７２の前で検出アーム３７０に設けられる。血栓レーザー源３１４が、所望の用途に依存して、Ｈｂビーム源３１２と交換可能である。しかしながら、ヘモグロビンビーム光源３１２が、ヘモグロビン反射率、測定、イメージング及び検出を実行するのと類似の態様で、血栓レーザー源３１４が、ヘモグロビン反射率、測定、イメージング及び検出を提供するものと理解される。
【００３４】
血栓レーザー３１４が、多様な光学波長、周波数及びパルス持続期間の光エネルギーを出射でき、赤色及び白色の血栓の制御された加熱を達成する。血栓レーザー源３１４について更に後述する。一例においては、緑色スペクトルの近くの緑色光での血栓の加熱は、赤血球及び／又は血栓に位置する血小板による光吸収により血栓のアブレーションを生じさせるために使用できる。血栓を加熱して血栓を分解するため、パルス持続期間が、血栓における光の光学的な吸収長さ（δ）、若しくは血栓に入射する光の横スポットサイズ（d）により選択される。血栓を小サイズの破片に破壊するメカニズムは、血栓により光が吸収されることによる；吸収された光が血栓内に熱的損傷を形成し、血栓材料の熱弾性拡張をもたらす；機械的に損失を受けた血栓材料が物質の小片へ崩壊する。このプロセスを繰り返すことにより、血栓がより小さい片又はマイクロサイズ片へ崩壊する。選択的な光加熱分解の原理が、以降更に説明する所定サイズの標的の粒子又は粒子のクラスターに対して適切なパルス持続期間を指定するために用いられる。
【００３５】
選択的な光加熱分解
選択的なパルス化されたレーザー光加熱分解が、血栓を加熱し、またこれらの細胞を選択的に損傷及び／又は殺傷するために用いられる。光を吸収することにより、血栓又は血栓のクラスターの温度が増加し、そして血栓に接触する流体の薄層の爆発的な蒸発を誘起し、細胞内におけるマイクロ爆発を生じさせる。初期の高蒸気圧が液体の表面張力を上回るため、ナノ秒の時間スケールで拡張する従来の蒸発バブルが形成可能である。バブルの拡張及び崩壊がまた第２衝撃波を生じさせ、これが外方へ伝わり、細胞に影響し、細胞膜を破裂させる。ヘモグロビンを有する血栓が殺傷され、他方、隣接する細胞が生きたままである。加えて、加熱エネルギー、例えば、パルスレーザー光が用いられ、血栓を選択的に加熱し、アポプトシス、変性を介したタンパク質不活性化、又はタンパク質の凝固を誘起してパルスレーザーにより血栓の増加した温度を形成し、若しくは加熱された血栓及び細胞構造の相互作用により特定の細胞構造を損傷する。
【００３６】
入射フォトンが血栓により吸収される時、空間的に局所化された温度上昇が個々のマクロファージ又は他の細胞内にて生成される。空間的な選択性の閉じ込めが、血栓で吸収される波長と、マクロファージ又は他の細胞内に空間的に閉じ込められるパルス持続期間のレーザー線量測定により達成できる。適切なパルス持続期間が選択され、選択的な光加熱分解の原理の適用が為され、より多くの温度上昇が血栓に閉じ込められ、若しくは血栓に標的化される。ヘモグロビンを含まない近隣の細胞が容赦される。
【００３７】
選択的な光加熱分解の原理が、適切な分解プロトコル又はパラメーターを決定するために使用できる。選択的な光加熱分解を使用する際、殺傷プロトコルを選択するのに決定される４つの例示のパラメーターが、エネルギー源の波長、線量（エネルギー／エリア）、パルス持続期間及びスポットサイズを含む。適切な波長を選択するため、粒子又は粒子のクラスター及び細胞及び／又は周囲の組織の吸収特性が決定される。殺傷光エネルギーの波長は、細胞又は任意の周囲の組織若しくは源と粒子の間の任意の組織又は組成物よりも粒子がより強く吸収するように選択できる。例えば、通常の大動脈組織及び酸素化ヘモグロビンのフラットな吸収スペクトルが知られ、約７００ｎｍの天底である。水が約５００ｎｍの天底を有するが、図８に示すように、その吸収は約７００ｎｍでは無視可能であり、５３２で不存在である。
【００３８】
従って、標的とされた粒子の吸収及び、組織、内因性発色団、タンパク質組成物、又は任意の他のエネルギー源と標的の粒子の間に存在する対象の吸収特性といった対象での他の組成物の吸収に基づいて波長が決定される。パルス持続期間が、標的の粒子の熱緩和時間の推定から決定可能である。熱緩和時間が、粒子の幾何形状及び標的粒子の周囲の媒体又は組織内への熱の拡散に基づいて決定することができる。適切な線量も決定可能である。使用の線量が、パルス持続期間に関連される。パルス持続期間が減じられれば、細胞の殺傷に用いられる温度が高められる。細胞の殺傷のための所定のパルス持続期間に用いられる温度変化が、当業者に知られているAharenius damage integralを用いて決定することができる。用いられるスポットサイズもフルエンスに関連する。従って、所望のスポットサイズが、所望のフルエンスに基づいて選択できる。スポットサイズが、標的の細胞の深さに約等しく設定できる。
【００３９】
金属組成物、すなわち、ヘモグロビンが外部力又はエネルギーの動作を受ける時、検出可能な内部歪み場が血栓に生成可能である。内部歪み場が、超音波イメージングにおいて弾力イメージングに適用されているブロック相関信号処理技術を用いる位相感知ＯＣＴを用いて検出できる。血栓レーザーの適用により外部の力が提供され、すなわち、パルス光源が血栓に付与され、熱弾性歪み場が位相感知ＯＣＴシステムで検出でき、これは、２００７年１１月８日に出願された米国特許出願シリアルＮｏ．１１／７８４,４７７から良く理解でき、これが参照により本明細書に組み込まれる。外部力の各ヘモグロビンへの作用がヘモグロビンの動き（znp(t））を生じさせることができ、細胞膜テンションレベル又は細胞内の内部歪み場の変化を生む。血栓又は組織における各ヘモグロビンへの力の作用が、ヘモグロビンの動き（znp(t））を生じさせる。ヘモグロビンの動きは、ｚ方向に沿う。ヘモグロビンは、
roに位置するヘモグロビンのためベクトル変位unp(ro）として記述できる任意の方向の動きを持つことができる。ヘモグロビン変位unp(ro）は、ヘモグロビン及び周囲の細胞を含む血栓のタンパク質において変位場（u(r,ro））を生成することができる。同種の弾性媒体の場合、変位場（u(r,ro））が、例えば、Mindlin（R.D.Mindlin、「A force at point of semi-infinite solid」、Physics１９３６、７:１９５−２０２、そこで教示の方法について、この方法が参照により組み込まれる）の方法に従う半無限半空間のために計算できる。異種の粘弾性媒体の場合、有限エレメント法数値的アプローチが用いられ、細胞の変位場を計算できる。roに位置するヘモグロビンにより生じる変位場（u(r,ro））が、特定の方向に沿う変位場における変化により決定される内部歪み場を誘起することができる。歪み場（εij(r,ro））は、テンソル量であり、また式（１）により与えられる。
【数１】
2014526283.tif 000002
ここでui(r,ro）が、変位場のi’番目の成分であり、またxjが、jth座標方向である。例えば、j=３の時、x3がｚ方向である。血栓及び血栓の周囲の全てのヘモグロビンに起因する血栓の内部歪み場が、各ヘモグロビンに起因する歪み場の重ね合わせである。血栓の検出可能な変化が、光エネルギーでも生じられる。例えば、パルスレーザー光が、血栓により含有のヘモグロビンに接触するように照射される。光エネルギーの照射が、光学的な屈折率及び熱弾性膨張における変化に起因して光路に検出可能な変化を生じさせる。光エネルギーが、光コヒーレンス・トモグラフィーによる検出のために血栓に近づく細胞、粒子、又は組織の動きも生じさせる。そのような動きが熱弾性拡張により生じられる。代替的に、音エネルギーが、光コヒーレンス・トモグラフィーによる検出のために血栓に近づく細胞、粒子、又は組織の動きも生じさせる。
【００４０】
血栓を周囲する歪み場の変化が、位相−感知光学コヒーレンス断層イメージング類を用いて検出できる。このアプローチにおいては、位相感知干渉縞が、ヘモグロビンへの力の付与の前及び直後に検出できる。ヘモグロビン粒子への力の付与の前及び後に記録された空間分解干渉縞の超音波弾性イメージングのためのブロック相関アルゴリズムの使用が、細胞を周囲する空間分解された歪み場の決定のために使用できる。従って、そのような類を用いてヘモグロビンを有する血栓に変化を生じさせるパルス光エネルギーの相互作用により生じる血栓の変化を検出することにより血栓が検出できる。外部力の適用に起因する空間分解歪み場が、位相感知光学コヒーレンス断層イメージング類を用いて検出できる。位相感知ＯＣＴイメージング類が、細胞へ及び細胞から光エネルギーを送受信するためのプローブを備える。ＯＣＴイメージング類に用いられる光エネルギーが、当業者には自明のように、血栓における変化を生じさせるために用いられる光エネルギーとは別である。従って、ＯＣＴ類が、血栓の検出のために光エネルギーを用い、これはＯＣＴイメージングシステムの典型である。本明細書に記述のシステムは、細胞に変化を生じさせるための光源と共に用いることもできる。ＯＣＴイメージング光エネルギーは、従って、光エネルギー若しくは血栓又は血栓変化エネルギーにおける変化を生じさせるエネルギーから区別できる。プローブは、血管内の操作のためにサイズされ、形状づけられ、また別の方法で構成される。プローブは、更に、細胞に磁場を適用するための磁気源を備える。磁場が、対象の外部若しくは対象の内部に設けられた磁気源から血栓に付与できる。外部源が、プローブ内に設けられ、若しくはプローブとは別体である。外部力が、血栓のヘモグロビンにより選択的に吸収され、組成物又は粒子を周囲する熱弾性歪み場を生成するパルスレーザー光の適用でもあり得る。パルスレーザー照射の前又は後にイメージを記録することにより、組織における熱弾性歪み場が、超音波弾性及び熱イメージングに用いられるブロック相関アルゴリズムを用いて決定される。
【００４１】
光コヒーレンス・トモグラフィーでのイメージングの４８時間前及び注入後にアテローム性動脈硬化ウサギの胸部大動脈に酸化鉄ナノ粒子及び生理食塩水を注入した。図７Ａは、１０Ｈｚ変調周波数、４００ｍＷの５３２ｎｍの２秒のレーザー加熱の間の生理食塩水の２．９℃の最高温度増加を示す。図７Ａ及び７Ｂは、振幅及び位相データであり、図７Ｂが、パワー４００ｍＷ及び１０Ｈｚ変調周波数の５３２ｎｍの２秒のレーザー加熱の間の金属ナノ粒子の１８．６℃の最高温度増加を示す。パルス光は、緑色スペクトル、好適には５３２ナノメートルであり、約２００マイクロ秒のパルス持続期間である。パルスレーザー緑色光が、図７Ｂに示すように１８．６℃の温度上昇を生じさせる。また高い上昇した温度が達成される。例えば、４０℃以下の温度及びそれを超える温度が達成される。パルスレーザー光源が、以下に説明され、例えば、Ｑスイッチ、自走、及びフェムト秒レーザー及び同種のものである。超短パルスファイバーレーザが用いられ、様々なＫｅｒｒタイプ飽和可能吸収体によりフェムト秒受動モード−ロックファイバー発振器を実演する。光の異なる波長を用いてナノ粒子を特定及び加熱することができる。異なるナノ粒子の波長感度が、非病理構造から病理組織構造を識別するように、内因性組織構造の加熱の特定を向上させることができる。
【００４２】
ＯＣＴ温度測定は、また、パルスレーザー冷気の前及び直後にＡ−スキャン又はＢ−スキャンを記録することにより採用され、ここでは、ＯＣＴシステムが位相感知ＯＣＴシステムである。パルスレーザー励起の前及び後にスキャンを記録した後、ブロック相関アルゴリズムを用いて干渉縞信号が相関され、次に、組織深さに関して差異を生じさせられ、パルスレーザー励起に起因する相対的な位相変化の測定を取得する。統合された熱−屈折率変化及び熱−弾性変位の較正により、パルスレーザー光の吸収から帰結する深さ分解された温度の推定が取得され、アテローム性動脈硬化傷害の脂質が、異常熱屈折率及び熱弾性変化によって、より容易に特定される。
【００４３】
アブレーション閾値
血栓材料のアブレーション閾値が、部分的な蒸発理論から求められる。この理論においては、光吸収が、熱の生成と蒸気バブルへの水の急速な膨張を導く。蒸気バブルの急速な膨張が、血栓膜の機械的な血管をもたらし、光吸収の領域において血栓を分解する。アブレーション閾値が、部分蒸発理論により予期され、温度が１００℃に上昇する時にその水が蒸発する。ある核形成部位が蒸気バブルを形成するまでに完全な蒸発エネルギーが要求されない。従って、アブレーションの開始が、次の式（２）により予期できる。
【数２】
2014526283.tif 000003
ここで、Ethが、アブレーション閾値に到達するために必要なエネルギー、ρが、密度、cが、比熱、ΔT100が、１００℃に到達するのに必要な度数、及びμaが、吸収係数である。この理論は、レーザーパルスが熱的に閉じられる時、すなわち結果として生じる熱が拡散する時間を持つ前のレーザーエネルギーが標的の吸収体に蓄積される時に当てはまる。熱的な閉じ込めが、次の式（３）が満足される時に達成される。
【数３】
2014526283.tif 000004
ここで、τpが、レーザーパルス持続期間、τthが、熱的な閉じ込め時間である。熱的な閉じ込め時間が、血栓に入射する光の吸収深さ（δ）又は横スポットサイズ（d）により制限される。レーザーパルス持続期間（τp）が、熱緩和時間未満に選択される。レーザーパルス持続期間の選択に関する熱緩和時間（τth）は、縦（δ2／４χ）又は横熱緩和時間（d2／１６χ）よりも小さく、ここで、χが、血栓材料の熱拡散率である（〜０．１４ｍｍ2／s）。
【００４４】
次に、次表によれば、組み合わされた血栓レーザー／ＯＣＴ血栓崩壊のためのフルエンス速度（パワー密度又は強度）が、表１に示すように計算できる。
【００４５】
表１:組み合わされたレーザー／ＯＣＴ血栓崩壊のためのフルエンス速度（パワー密度又は強度）の計算
【表１】
2014526283.tif 000005
【００４６】
最終列が４列目のパルスエネルギーについてのＯＣＴシステムに用いられるシングルモードファイバー−２８（「ＳＭＦ−２８ファイバー」）に類似の１０ミクロンコア直径のシリカ光ファイバーおけるパワー密度を示す。シリカファイバーに損傷がない状態とする安全閾値は、:５x１０8W／ｃｍ2である。上記の表１の計算に基づけば、パルス持続期間は、少なくとも約１００μｓ又はこれよりも長い。このパルス持続期間が一つのＯＣＴのＡ−スキャンよりも長いとき、パルスレーザー照射の間で完全なＡ−スキャンが記録できない。なぜなら、あぶれ−ションパルスが、一つのＡ−スキャンよりも長いためである。これらの場合には、ＯＣＴイメージング及びレーザー血栓崩壊が、交互に実施されなければならない。
【００４７】
もし内腔壁に合焦されたＯＣＴ光のスポット径が、５０μｍ又は１.９６x１０-3ｍｍ2と想定されるならば、表２に示すように、アブレーション閾値に要求されるエネルギーが計算できる。
【００４８】
表２:アブレーション閾値
【表２】
2014526283.tif 000006
各パルス持続期間にとって、レーザー血栓崩壊の方法及び器具が、十分なアブレーションを達成できる。血栓を分解するための時間が、多かれ少なかれパルス持続期間とは無関係の約２mg／mJのアブレーション効率により与えられる。アブレーション効率は、用いられるレーザーパルスのエネルギー当たりにレーザーにより除去された組織のグラムの量である。
【００４９】
ユーザーは、次に、血栓レーザー源３１４を選択してパルスレーザー光エネルギーを出射させる。一つの例示のプロトコルにおいては、血栓レーザー源３１４は、光エネルギーの緑色スペクトルであり、約５３２ナノメートル、約２００マイクロ秒のパルス持続期間である。緑色光のパルスレーザーが、血栓に入射し、吸収され、温度上昇を生じさせ、蒸気形成及び血栓材料の分解に導く。より高い温度上昇も達成できる。例えば、６５℃まで及びそれを超える温度上昇が達成できる。異波長の光が、赤、色、及び混合の血栓を特定し、加熱するために用いることができる。異タイプの血栓の波長感度により、赤、白及び混合の血栓の分解の選択性も向上される。加えて、ユーザーは、血栓形成の段階に応じてレーザーのパワー、パルス及び波長を選択する。より高パワー又は高周波数が、最終段階の血栓形成には必要であり、他方、低パワー及び周波数が初期の血栓形成には適切である。
【００５０】
血栓レーザービームが、Ｑスイッチ、自走、共振器内周波数二倍レーザー、フェムト秒レーザー、ダイオードポンプファイバーレーザー、ＵＶエキシマレーザー、及び同種のものを含む様々なパルスレーザー光源から構築できる。一実施形態においては、器具が、ヘモグロビン及び血小板といった血栓材料により吸収される１００マイクロ秒から１０ミリ秒の回折限界（Ｍ２＜１．５）の高エネルギーパルス（ｍＪ）を生成できる新規なダイオードポンプファイバーレーザー（ｍＪ）を組み合わせる。ダイオードポンプファイバーレーザー源は独特であり、またＯＣＴガイドレーザー血栓崩壊に理想的に適する。なぜなら、それらは、適切なパルス持続期間（１００マイクロ秒〜１００ミリ秒）、エネルギー（５〜２０ｍＪ）及び波長（４００〜１０００ｎｍ）の回折限界のアブレーション用のレーザーパルスを供給できるためである。３５０〜６００ｎｍ帯域の波長がレーザー血栓崩壊のために選択され、管壁に傷害を招くこと無く、選択的に赤及びピンクの血栓を分解する。例示のダイオードポンプファイバーレーザー４００が図４Ａに図示される。高パワーＹｂドープレーザー４１０が、緑色レーザーのシード（種）レーザーとして働く。高パワーＹｂドープレーザー４１０が、任意の所望のパルス存続期間及び繰り返し率で変調される高パワーＣＷを提供し、シングルモードＯＣＴファイバー内に結合するために回折限界に近いビームを提供する。ダイオードポンプファイバーレーザー４００は、概して、変調器、ダイオードポンプ増幅器、及び周波数倍増を提供するリチウムトリボネートLiB3O5（LBO）、カリウムチタン酸リン酸塩、KTiOPO4（KTP）、周期的に分極したリチウムニオブ酸塩、LiNbO3（PPLN）及び同種のものといった様々なタイプの非線形光学結晶を用いたＳＨＧ又はＤＦＧを用いた光の非線形変換を含む。別波長への光の非線形変換が、ＳＨＧ（第２高調波発生）又は可能性としてはＤＦＧ（差周波発生）の物理的な作用を介して様々な非線形光学材料により達成される。ＤＦＧは第３波長を獲得するために２つの波長の入力を要求する。ダイオードポンプファイバーレーザーは、次に変調され、（ダイオードポンプファイバー増幅器で）増幅され、また関心の波長へ（例えば、２倍に）周波数変換される。
【００５１】
例示のＹｂドープファイバーレーザー
図４Ａに示すＹｂドープファイバーレーザー４１０が、Ｙｂドープ広モードエリア（ＬＭＡ(Large-Mode-Area)）ファイバーを有し、ファイバー光学パワー増幅器（「FOPA」）が、非線形影響の開始をなく２．４ｋＷと同程度のピークパワーの大きさを生成している。ＦＯＰＡからの回折限界ビーム品質は、カリウム−チタール−リン酸塩（「KTP」）又は周期的に分極された（「PPKTP」）結晶がリチウムトリボラート（「LBO」）結晶で置換されることを許容し、グレートラッキング問題を無くして効率的に第２高調波発生（「ＳＨＧ」）を達成するために相互作用長が増加する。ＦＯＰＡの周波数倍増に基づく緑色レーザー４００は、図４Ａに概略的に示すように、連続波（「ｃｗ」）ファイバー発振器４２０、振幅変調器（M）４３０、ファイバープリアンプ４４０、ファイバーパワー増幅器４５０、及び第２高調波発生器４６０から成る。ＣｗのＹｂドープファイバー発振器４２０が、１０８０ｎｍの狭線幅を生成する２つのファイバー・ブラッグ・グレーティング（Ｇ１、Ｇ２）４２２を含み、レーザー線幅が、２０ｐｍ未満に測定された。ＣＷレーザー光が、次に、振幅変調器４３０により変調され、これは、独立してパルス持続期間及び繰り返し率を変更できる。シード源のパルス持続期間が数百マイクロ秒からナノ秒へ変更され、繰り返し率が数百キロヘルツから数百メガヘルツに変更できる。変調器後の平均出力パワーが、変調デューティーサイクルにより決定される。１０MHz繰り返し率（１００ｎｓ繰り返し時間）及び５ｎｓパルス持続期間では、０．０５のデューティーサイクルが、約１ｍＷの平均信号パワーを生成する。信号は、次に、シングルモードＹｂドープファイバープリアンプ４４０により増幅される。プリアンプ４４０からの最大出力パワーが、２００ｍＷであり、最大ゲインが２３ｄＢである。ファイバーアイソレーターが、ファイバー発振器４２０、プリアンプ４４０及びファイバーパワー増幅器のステージの間で用いられ、各ステージの特性に影響し得る後方反射から各ステージを保護する。繰り返し時間に対するパルス持続期間の比が変更するため、シード源が、ピークパワーの範囲を提供し、プリアンプが、非線形効果の開始を無しで数十ワットのピークパワーに到達する。ファイバーパワー増幅器４５０は、基本モードフィールド径が１８ｍｍであり、開口数０．０６のＹｂドープ偏光維持ダブルクラッドＬＭファイバーを用いる。
【００５２】
例示のＦＯＰＡ又はマスター発振器パワー増幅器（「ＭＯＰＡ」）５００が図４Ｂに図示される。高パワーＭＯＰＡ５００が、コアにおける勾配アルミナ及びゲルマニアドーパントプロファイルの設計に応じて製造されたファイバーを用いて構築される。ファイバーは、３９μｍのコア径、４２０μｍの六角形内側クラッド径及び５２０μｍの外側クラッド径を含む。コア及び内側クラッドの測定された開口が、各々、０．０５及び０．３０である。Yb2O3濃度が、１ｗｔ％に高められ、より短いファイバーが用いられることが許容される。ファイバーの内側クラッドのポンプ吸収が、９７６ｎｍで３．２ｄＢ／ｍである。このファイバーを用いて構築されたＭＯＰＡの概略が図４Ｂに図示される。ＭＯＰＡ５００が信号源５１０を含み、これは、３ＫＨｚのスペクトル幅の波長１０６４ｎｍで１００ミリワットのパワーを生成する商業的に入手可能であるファイバーレーザーである。信号源５１０からの出力が、４メートルの従来のコア径２０μｍの偏光保持Ｙｂドープ２倍クラッドファイバーを備えるプリアンプ５２０で５ワットのパワーレベルに増幅される。このファイバーが７０ｍｍの径に巻かれ、高次モードが除かれ、プリアンプ出力で１．０６のＭ２値になる。プリアンプ５２０の出力が、次に、上述のように高ＳＢＳ閾値ファイバー５３８を用いて構築されたパワー増幅器ステージ５３０に発射される。このファイバーが、レーザーダイオードスタック５３２に結合したファイバーで二方向にポンプされる。各ポンプ源５３２は、０．２２ＮＡファイバー、４００μｍコアにおいて中心波長９７６ｎｍで上限４００ワットのパワーまで配給できる。２つの増幅器ステージにビームスプリッター５４０が配置され、これは、反射防止コートされた単位表面当たり０．３％の反射率のくさび（ｗｅｄｇｅ）を備える。これは、プリアンプ５２０からの出力パワー５２２及びパワー増幅器ステージ５３０からの後方伝搬光５３４、５３６のモニタリングを提供する。後方光の光学スペクトル５３６及び平均パワー５３４が、連続的にモニターされ、誘導ブリユアン散乱の開始を観察する。増幅の各ステージが、＞６０ｄＢのアイソレーションで分離され、これが、パワー増幅器ステージの出力端を損傷することができる増幅器システムにおける寄生発振を抑制する。ＭＯＰＡ５００は、光学及び音響場の重畳の減少を介して誘導ブリュアン散乱を抑制するように設計されたファイバーからのシングルモードビームにおいて５００ワットのパワーを超える狭線幅光ファイバー増幅器の高パワー動作を有する。ＭＯＰＡは、１０００ワットを超える出力パワーを達成する。
【００５３】
シングルモード光ファイバーに効率的に光を結合するため、ＯＣＴ血管内のイメージングシステムで用いられているもののように、高ビーム品質が望ましい。ダイオードポンプファイバーレーザー源が、ファイバー出力で回折限界に近いビーム品質を提供する。ファイバーコア径及び開口数が既知であれば、ステップインデックスマルチモードファイバーが想定される。その場合には正確にビーム品質を計算する式が存在しない。なぜなら、それは、ファイバーモード上の光学的パワーの分配に依存し、この分配自体が、発射条件に依存するためである。しかしながら、パワーがモード上に良く分配され、従って、開口数が、実際のビーム発散の合理的な推定（おそらく僅かに高すぎる）を示すと仮定すれば、ビーム品質Ｍ2ファクターを大まかに推定できる。これが式（４）を導く。
【数４】
2014526283.tif 000007
ここで、ａが、ファイバーコア半径（すなわち、コア径の半分）である。そのようなパワー規模は、血栓レーザーからＯＣＴシステムで使用の光ファイバー内へ効率的に光りを結合するために説明されるべきである。単一に近いＭ2ファクターが、回折限界ビームに対応する。広モードエリアファイバーレーザー及び増幅器（Ｙｂファイバーレーザー及び増幅器）の使用が、血栓レーザー光の回折限界に近いビーム品質を生成することを許容し、それが、次に、効率的に血管内のＯＣＴイメージングシステムで使用のものといったシングルモード光ファイバー内に結合される。
【００５４】
血管内空間の視覚化とレーザー血栓崩壊の同時の実行方法６００が、図５のフローチャートに概して見られるように、対象の管の血管内ＯＣＴプルバックイメージの実行を含む。もし血栓がＯＣＴにより又はヘモグロビンビーム６１０により特定されると、次のステップ６２０が、より小さいヘモグロビン波長の反射率を含む赤血栓若しくはより多くのフィブリンを含み、またより大きなヘモグロビン反射率を含む白血栓であるかを決定するべく行われる。赤血栓が、血栓のヘモグロビンにより吸収されるレーザー光（例えば、５３２nm）の注入により分解のために標的にされる。同様に、白血栓が、白血栓、フィブリン、ヘモグロビン、血小板等の構成成分により吸収されるレーザーにより標的にされる。コントラストにより吸収されない白血栓の波長の特定が次に行われる。ＯＣＴカテーテルが、次に、ＯＣＴカテーテルのプルバックにより血栓位置６３０に再配置される。ＯＣＴカテーテルのプルバックは、管が血栓症、屈曲管、サイズ及び同種のものの可能性に応じて、０.１ｍｍ／sから１０ｍｍ／sの範囲である。ＯＣＴイメージプルバックが完了した後、及び／又は（医師により若しくは特徴識別アルゴリズムを用いて）血栓が特定された後、ＯＣＴカテーテルが管に沿う長手位置に再配置され、ＯＣＴイメージプルバックにより血栓を標的にする。第２ＯＣＴイメージが記録され、ＯＣＴカテーテルから出る光が血栓を標的にすることが確認される。血栓の特定及び血栓を標的とするためのＯＣＴカテーテルの配置の完了の後、機器が、血栓崩壊動作モードにおいてヘモグロビン６４０により吸収されるレーザー光を注入するために構成される。血栓崩壊動作モードにおいては、多数のパラメーターが固定され、これらは、（１）カテーテルの回転速度（毎秒当たりの回転）；（２）血栓崩壊レーザーのパルス繰り返し率（毎秒当たりのパルス）；（３）各レーザーパルスのパルス持続期間（マイクロ秒又はミリ秒）；（４）パルス当たりのエネルギー（ｍＪ）；（５）血栓分解中のカテーテルのプルバック速度（ｍｍ／秒）；（６）レーザー照射時間（秒）；（７）フラッシングパラメーター（フラッシングのための媒体、フラッシュの量（ｍｌ）、流速（ｍｌ／ｓｅｃ）を含む。血栓崩壊動作モードに関連するパラメーターの選択で、血栓分解法が完了する。血栓分解法の完了の後、領域がＯＣＴを用いて撮像され、血栓６５０の分解を確認する。もし血栓が不完全に分解されるならば、医師は、第２分解法６６０を実行するように選択する。分解された血栓が、遠位塞栓症保護デバイス６７０により収集される。
【００５５】
代替的に、レーザー血栓方法及び器具が、図３Ｃに概略的に示す遠位塞栓症保護デバイス３９０に組み合わされる。遠位塞栓症保護デバイスが、レーザーアブレーションにより追い出される粒子を収集して濾過し、それらが肺システム又は他の感知動脈及び管に進入することを阻止する。遠位塞栓症保護デバイスは、概して、阻止されない管のフラッシングを許容し、カテーテルの先端に遠位の放出の血栓形成を捕獲する。
【００５６】
方法及び器具が、血栓崩壊のため回折限界近く（Ｍ2＜１.５）、高平均パワー（数百ワット）、高繰り返し率、長パルス持続期間、高パルスエネルギーレーザー源の血栓レーザーと血管内のＯＣＴシステムの組み合わされた動作を備える。システムの最終段階では、血栓崩壊の前後でＯＣＴ血栓イメージのオーバーレイするソフトウェア修正又はイメージング処理が行われる。
【００５７】
差分検出、及び血管内の血栓の多段化及び治療
本システム及び方法は、冠状動脈といった高圧拍動流管内、及び下肢静脈又は移植静脈におけるものといった低圧非拍動流管内の両方を含む動脈又は静脈システムの血管内の血栓の検出に良く適する。動脈血栓形成の主要因は、動脈壁における脂質堆積及び脂質積載マクロファージ（泡沫細胞）の蓄積を介して発展するアテローム性動脈硬化プラークの破裂である。破裂プラークで形成する血栓が血小板に富み、これは、骨髄の巨大核細胞により生成される小さな（約１μｍの径）無核細胞である。これらのディスク形状細胞が導管の完全性の番人として血液において循環し、導管傷害の際に主要止血プラグを急速に形成する。アテローム性動脈硬化プラーク破裂の時、コラーゲン及びフォンウィルブランドファクターとの特定の血小板細胞−表面レセプターの相互作用を介して、血小板がサイトに急速に集められる。管壁へのこの付着の後、レセプター−媒体の追加の血小板の結合（血小板凝集と呼ばれる）が、次に、血栓の急速な成長に帰結する。血小板がこのステージで活性化されもする。活性化の主要な経路が、裂開、及び、最終的には、血液凝固カスケードにより活性化されるプロテアーゼ血栓（ファクターIIとしても知られる）による血小板レセプターＰＡＲ１（プロテアーゼ−活性レセプター１；血栓レセプターとしても知られる）の活性化を包含する。活性化された血小板は、次に含有の小粒を放出し、これが、更に、血小板の収集、付着、凝集及び活性化を促進する。
【００５８】
凝固カスケードは、連続的なプロセスであり、これにより、血液の凝固ファクターが相互作用し、また活性化され、最終的には、フィブリン、血栓のメインタンパク質成分を生成し、またこのカスケードが、動脈及び静脈血栓形成の両方で動作する。カスケードは、血液の組織ファクター、アテローム性動脈硬化プラークに高濃度で存在するタンパク質（ファクターＩＩＩとも知られる）への晒しにより開始される。循環組織ファクターは、また心臓血管病の患者に増加した濃度で存在し、プラーク破裂の後の血栓形成に寄与する。
【００５９】
静脈血栓形成は、異常血液流れ、例えば、血液流れの不存在；血液の改変特性、例えば、血栓形成傾向、又は内皮の改変を含む幾つかのファクターによりトリガーできる。静脈血栓形成においては、内皮は、典型的には完全であるが、抗凝血性特性の表面から凝血促進性特性の表面に改変される。
【００６０】
血栓多段化は、本発明のＯＣＴシステム及び方法により達成され、そこでは、無秩序な初期の血栓の差分細胞性特性が採用され、より高度に組織化された後期の血栓から識別する。初期の血栓が、後期の血栓に比して傷害の近位に形成されると一般的に理解される。加えて、無秩序な初期の血栓が、後期の血栓崩壊を分解するために要求されるよりも低いエネルギー又はパルスレーザーエネルギーを用いて血栓崩壊になりやすい。
【００６１】
従って、初期のＯＣＴイメージングパスが、血栓傷害を初期、後期、又はこれらの組み合わせであると識別及び段階化するようにされる。段階化情報が取得され、各段階化された血栓の位置が決定され、血栓レーザーのパワー又はパルス速度のいずれかが、血栓の種類を相関するように調整され、血栓に照射される。本発明の方法の一実施形態においては、血栓レーザーのパワーが、初期の血栓を分解して傷害から除くように減じられる。本発明の方法の別の実施形態においては、血栓レーザーが、初期の血栓を異なるように分解して傷害から除くようにある速度でパルス化される。本発明の方法のまた別の実施形態においては、パワー及び／又はパルス速度が、次に、後期のより高度に組織化された血栓を分解するように高められる。
【００６２】
血管内超音波法／ＯＣＴカテーテル
加えて、組み合わされた血管内超音波法／ＯＣＴカテーテルが、第１に血管内の超音波（「血管内超音波法」）で疑わしい血栓領域を識別する。例示の血管内超音波法／ＯＣＴカテーテルは、２００８年７月１４日に出願されたタイトル「同時管腔イメージングのためのＯＣＴ−血管内超音波法カテーテル」、米国特許出願シリアルＮｏ．１２／１７３,００４から直ぐに理解できる。第１ステップにおいては、血栓が血管内超音波法で識別及び撮像される。血栓の弾性特性が推定され、血栓が軟らかい若しくは硬いかを決定する。第２ステップにおいては、限定された量のコントラスト注入が用いられ、血栓がＯＣＴで撮像できる。ＯＣＴでの血栓のイメージング及び血栓の色（白又は赤）の決定の後、血栓レーザーが適用され、血栓を小さな破片に壊して除去する。方法は、（１）血管内超音波法で第１イメージ；（２）ＯＣＴでイメージ；（３）血栓のタイプの識別；（４）及びレーザー血栓崩壊である。
【００６３】
組み合わされた血管内超音波法／ＯＣＴカテーテルは、血管内超音波法弾性イメージングを用いて血栓の機械的特性を検出することができる。血栓の機械的特性が時間と共に変化し、血栓が時間をかけてより硬くなる。血栓の機械的特性を検出する血栓の弾性イメージングが、如何にして血栓がＯＣＴイメージのフラッシュに応答するのかを検査する。硬い血栓は、表面歪みを示さず、フラッシュに応答してより大きい表面歪み及びより少ない全体変位を示唆する軟らかい血栓と比較してより簡単に変位する。フラッシュ材料の運動量に応じた血栓の挙動の試験を軟及び硬血栓の間で異ならせるため、もし応答が、大きい表面歪及び小さい全体動き若しくは質量中心の動きであるならば、軟らかい血栓が示唆される。他方、もし血栓表面が歪まず、また全体変位が見られるならば、硬い血栓が示唆される。
【００６４】
血栓が時間をかけて硬くなるとの知識を有し、血栓を非侵襲に検出して年齢を測る超音波弾性イメージングは有用であるが、この技術は、血栓の年齢が、歪みの推定から予測でき、またこれらの予測がどの程度正確であるのかということに依存する。血栓硬さが、標準化された歪み及び再構築された相対ヤング率の測定により各スキャンインターバルで測定される。歪大きさが塊年齢の累進的な低下を提示し、また標準化された歪と塊年齢の関係が構築できる。弾性イメージングは、血栓形成の効果的な診断及び治療のための静脈圧縮超音波の鍵となる要素である。
【００６５】
自動開始及びフラッシング
血液後方散乱又は赤血球後方散乱が、イメージング過程の管ルーメンのフラッシュの開始及び停止を検出するために採用できる。血液後方散乱又はヘモグロビン反射測定／信号は、生理食塩水のフラッシュの前後の期間において最大であり、フラッシュボーラスが到着する時に実質的に降下する：従って信号変化を示す。血液後方散乱又はヘモグロビン反射測定は、光エネルギー、音エネルギー、無線周波、磁気又は核エネルギー及び同種のものにより達成される。図６Ａに示すように、この動的な信号変化の検出は、方法６８０によるＯＣＴ長手動作及びＯＣＴカテーテルシステムのプルバックデバイスのための開始信号である。代替的に、血液後方散乱の信号変化の検出が代替のイメージングシステムで採用され、これは、限定ではないが例示としては、分光器、(蛍光、吸収、散乱及びラマン分光を含む）、血管内の超音波デバイス（血管内超音波法）、前方血管内超音波法（FL血管内超音波法）デバイス、高密度焦点式超音波（HIFU）、無線周波、熱イメージング又はサーモグラフィー、光学式光基準イメージング、磁気共鳴、Ｘ線撮影、核イメージング、光音響イメージング、電気インピーダンス断層撮影、弾性率計測、圧力検出ワイヤー、心内の心エコー検査（ICE）、前方ICE及び整形外科、脊椎イメージング及び神経イメージング、イメージガイド治療デバイス又は治療供給デバイス、診断供給デバイス及び同種のものを含む。フラッシングの自動検出が、コンピューター、オペレーター、又はいいしに通信され、後続のカテーテルプルバックの長手動作の作動が自動又はオペレーター又は医師により開始される。以下の全てのステップ及びプロセスは、コンピュータープログラム、コンピューター、電気機械システム、オペレーター、医師及び同種のものにより実行される。
【００６６】
一般的には、方法６８０は、カテーテルにおいてフラッシングシーケンス６８２の開始を含む。フラッシュシーケンスは、カテーテルの遠位端に動作可能に結合したフラッシング器具により開始される。次に、決定６８４が、血液散乱が存在するか否かを検出する。もし存在するならば、血液散乱の検出が、ワイヤー、光ファイバー及び同種のものによりカテーテルの遠位端に動作可能に結合したイメージングシステムにより採用される。信号検出が、イメージングシステムに動作可能に結合したコンピューターシステムにより表示される。血液散乱が存在しないならば、次にステップ６８６が、カテーテルの長手動作又はプルバックを開始する。カテーテルの長手動作又はプルバックは、カテーテルの近位端に動作可能に結合した長手変位器具で採用される。一実施形態においては、長手変位器具は、Volcano（商標）Revolution（商標）PIM、Volcano（商標）R１００、又はVolcano（商標）TrakBackIIカテーテルプルバックデバイスである。長手変位器具は、コンピューターシステムに動作可能に結合される。一実施形態においては、カテーテルデバイスの長手動作又はプルバックのための開始信号は、血液散乱の検出６８４により開始される。開始信号が、イメージングシステム及び長手動作器具に動作可能に結合したコンピューター構成要素又はユーザー操作信号から送信される。代替的に、長手動作のための開始信号が、血液散乱のイメージ検出６８４により開始さまれる。血液散乱のイメージ検出は、イメージングシステムに動作可能に結合した表示デバイスに採用される。次に、ステップ６８８が、イメージ取得及びイメージングシステム又はコンピューターシステムに動作可能に結合した記憶デバイスへのイメージフレームの記憶を開始する。ステップ６９０は、イメージングインターバルが完了したか否かを決定し、この時点で長手動作又はプルバックが休止され、またイメージフレームの記憶が休止される。イメージングインターバルが、事前に決定され、又はユーザー又は医師により手動で入力され又は操作される。もし更なるイメージが要求されないならば、ステップ６９２が、必要に応じてイメージをトリミングし、全てのインターバルを単一の長手スキャンに結合する。更なるイメージが要求されるならば、方法６８０がユーザー又は取得されるイメージ数の事前選択されたオプションにより必要な分だけ繰り返される。
【００６７】
異なるプルバック距離及びプルバック速度が、プルバックシーケンスの過程で血液散乱の検出のために変更されたフラッシュシーケンスを変更するため、又は変更された撮像される解剖管のために用いられる。少なくとも幾つかの実施形態においては、カテーテルのプルバック距離は、少なくとも０.０１ｍｍ及び１００ｃｍの間である。少なくとも幾つかの実施形態においては、イメージングコアのプルバック距離は、少なくとも１０ｍｍ及び１０ｃｍの間である。少なくとも幾つかの実施形態においては、イメージングコアのプルバック距離は、少なくとも１５ｍｍ及び１５ｃｍの間である。少なくとも幾つかの実施形態においては、イメージングコアのプルバック距離は、少なくとも２０ｍｍ及び２０ｃｍの間である。少なくとも幾つかの実施形態においては、イメージングコアのプルバック距離は、少なくとも２５ｍｍ及び２５ｃｍの間である。幾つかの実施形態においては、リニアプルバック速度は、脈管構造の長部分であり、０．０１ｍｍ／秒〜１００ｃｍ／秒の範囲のリニアプルバック速度を持つ。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、２ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、１０ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、５０ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、７５ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、９０ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、３０ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、４０ｍｍ／秒以上のリニアプルバック速度で撮像される。少なくとも幾つかの実施形態においては、関心の領域が、約４０〜１００ｍｍ／秒の間のリニアプルバック速度で撮像される。代替的に、プルバック速度が、また、非線形、指数及び同種のものである。
【００６８】
イメージングの過程でフラッシュの開始及び停止を検出するための方法７００の一実施形態が、図６Ｂに概して示すように、血管内のイメージングステップ過程で配給される血液排除流体の全ボーラス単位量の低減を含む。方法は、概してイメージングシステムに結合したコンピューター又はプロセッサーにより動作され、ここでは、上述のように、イメージングシステムが、ＯＣＴイメージングシステム、血管内超音波法、分光学、光、又は他のイメージングシステムである。初期のフラッシングステップでは、イメージフレームが、カテーテルの遠位端に動作可能に結合したイメージングシステムによりステップ７１０で取得され、ステップ７２０が、フラッシングが生じているかを検出する７２０。一実施形態においては、アルゴリズムが、フラッシングが発生しているか否かを検出し、それは、フラッシング流体の後方散乱、フラッシング流体の反射率、又はフラッシング流体のイメージ検出のいずれかである。もしフラッシングが発生又は検出されると、ステップ７３０が、長手変位器具によりカテーテルの長手動作を開始し、イメージフレームが、イメージングシステムに動作可能に結合したメモリーデバイスに記憶される。ステップ７４０は、初期フラッシングステップの後もフラッシングがまだ生じているかを検出し、またフラッシングが発生していなければ、次に、インターバルが完了し、及び長手動作及びイメージフレーム記憶が、ステップ７５０で停止する。フラッシング停止信号は、カテーテルの遠位端に動作可能に結合したフラッシング器具に送信される。フラッシングの検出が、既に説明のように、アルゴリズム及び同種のものより達成される。もしフラッシングがまだ発生していれば、次にステップ７４０がフラッシングが停止してもはや検出されないまで繰り返される。もし決定７６０で更なるイメージングインターバルが要求されるならば、方法がステップ７１０へ進み、イメージングシステムでイメージフレームを取得する。もし更なるインターバルが決定７６０で要求されないならば、次に方法が、ステップ７７０に進み、必要に応じてイメージフレームをトリミングし、また全てのインターバルを単一の長手スキャン内に組み合わせる。全イメージング時間及び領域は、２以上の別々のインターバル内に細分され、このそれぞれが、各インターバルの間の休止と共に時間にて連続的に撮像される。各インターバルの間の休止により血液の流れが許容され、これにより、効果的なフラッシングの局所貧血負荷が、長い及び安全時間期間に亘り散開される。各休止間の速度及び距離が任意の長手距離又はプルバック速度に応じて変更される。インターバル基準のイメージングの２つの異なる方法が下に記載する。
【００６９】
イメージングの過程でフラッシュの開始及び停止を検出するための方法の別の実施形態が図６Ｃに図示され、また概して、電気機械的に結合されたシリンジポンプ、「パワーフラッシャー」、又は任意の他の電気フラッシング器具に対してイメージングシステムを通信状態に結合するステップ８１０を含む。フラッシング器具は、シリンジ貯蔵部を含み、これは、クリアリング流体が事前に充填され、イメージングシステムにより要求される時のみ決定８２０でクリアリング流体を排出する。要求は、ユーザーにより入力され、若しくはコンピューターシステム及び幾つかの規定の開始により自動化される。ステップ８３０においては、全イメージング時間及び領域、インターバル数、インターバル間の時間及び他のフラッシングパラメーター（フロー速度、流体圧力、流体堆積、等）が、医師の判断でオペレーター若しくはフラッシング機器に入力された事前選択されたパラメーターにより制御される。単一のコマンドがシーケンスを開始し、フラッシング及びカテーテルの遠位端のイメージング位置の制御が、イメージングシステムにより自動化される。ステップ８４０では、キャンセルコマンドが、開始されるやシーケンスを中断するためにオペレーターに利用可能である。注入コマンドと下流の血液のクリアランスの間に遅延時間が存在するため、ステップ８５０は、対応の遅延時間が与えられるようにイメージング変換器の動きを提供する。イメージング変換器の動きは、遅延時間に対応するように任意の速度又は距離である。遅延時間は、流体が配送されるガイドカテーテルの遠位端に対しての変換器位置の関数である。決定８６０は、更なるインターバルが要求されるか否かを決定する。もし他のインターバルが要求されないならば、ステップ８７０は、必要に応じてイメージをトリミングし、全てのインターバルを単一の長手スキャンに結合し、フラッシング器具を停止する。もし更なるインターバルが要求されるならば、次にステップ８１０は、イメージングシステムが電気機械的に制御されたシリンジポンプに結合され、追加のイメージインターバルのために方法８００を進めることを確証する。
【００７０】
カテーテルイメージングの過程でフラッシュの開始及び停止を検出するための方法の別の実施形態が図６Ｄに図示され、概して、固定された長手位置へのイメージング変換器の位置づけとイメージングシステムでの連続的なイメージ取得のステップ９１０を含む。一般的には、イメージング変換器は、カテーテルの遠位端に位置づけられる；しかしながら、イメージング変換器は、カテーテルのフラッシュ導入箇所に対してカテーテルの任意の部分に位置づけられ得る。決定９２０が、次に来るイメージを分析し、既に示唆のように、管が血液除去されたか否かを決定する。一実施形態においては、リアルタイムイメージ処理アルゴリズムが、次に来るイメージを分析し、管が血液除去されたか否かを決定する。代替的に、血液の後方散乱が検出され、管が血液除去されたか否かを決定する。もし管が血液除去されたならば、次にステップ９３０が、イメージング変換器の長手の平行移動に進み、カテーテルの長手プルバックが、カテーテルに動作可能に結合した長手動作器具で開始する。一実施形態においては、インターバル過程のみで、アルゴリズムが、クリアー領域（血液が存在しない）を検出し、長手のイメージング変換器の平行移動が開始し、また長手プルバックが開始する。イメージングインターバルの過程にあれば、クリアー領域が検出されず、又は血液後方散乱が検出され、更なるフラッシングのために長手プルバックが休止される。もし任意のインターバルが中断されると、増加したプルバック速度が用いられ、延長されたイメージング期間を阻止する。次に、ステップ９４０が、イメージングシステムステップ９５０で自動的にイメージング領域における血液の存在又は不存在に応答し、医師又はオペレーターがフラッシングを開始し、イメージングシステムに直接的に影響せずに、ボーラス堆積／時間、休止期間、インターバル数等といったフラッシングパラメーターを毛決定することが許容される。代替的に、事前選択された開始フラッシングシーケンス及びパラメーターが、コンピューターシステムにより開始される。決定９６０が、更なるインターバルが要求されるか否かを決定する。もし追加のインターバルが要求されるならば、延長されたイメージング期間を阻止するために代替のプルバック速度が用いられる。もし他のインターバルが要求されないならば、ステップ９７０は、必要に応じてイメージをトリミングし、全てのインターバルを単一の長手スキャンに結合する。もし更にイメージインターバルが要求されるならば、次にステップ９１０が、更に連続的にイメージを取得するためにイメージング変換器固定された長手位置に位置づけることを確証する。
【００７１】
最後に、フラッシュインターバルの生成のために用いられる任意の方法のため、各インターバルの開始及び終了での非フラッシュ管のイメージがトリミングされ、全てのインターバルがユーザーにとって全ての関心領域の単一のイメージシーケンスとして表示されるように組み合わされる。一実施形態においては、心電計（EKG）が、図６Ｅに示すように、ステップ１０１０において心臓の動きに起因するイメージフーチファクトの低減のためにイメージングシステムに通信接続される。心電計は、皮膚電極により取得及び外部に記録される時間に亘る心臓の電気活動の経胸腔的な解析である。EKG器具は、光学的な、電気、ワイヤレス、又は任意の他の通信デバイスを介してイメージングシステムに通信される。一実施形態においては、ステップ１０２０で、イメージングインターバルＮの開始が、Ｎ−１インターバルの終了と同一のＥＫＧ位相にさせられ、効果的にイメージシーケンスがより連続的に見える。ステップ１０３０では、プルバック変換器がフラッシュインターバルの間の小さな距離だけ逆行し、ステップ１０４０で意図的に前回のインターバルの終了を次のインターバルの開始に重複する。カテーテル距離及びプルバック速度は、制約されたＥＫＧ位相のために採用される。重畳領域は、必要に応じて自動又は手動でトリミングされ、ステップ１０５０で最終シーケンスにおいて最適に連続することを保証する。
【００７２】
心拍動作の過程で長手に前後にスライドするカテーテルに起因する重ね合わせアーチファクトを低減するＥＫＧ同期が、先述の方法６００、７００、８００及び９００の任意の方法に結合される。一実施形態においては、もし血栓が第１に撮像され、次に第２プルバックで分解されるならば、分解ビームは、イメージが取得されたＥＫＧと同一の時点のみで発射すべきである（又はプルバックがＥＫＧと同位相で開始されるべきである）。
【００７３】
フローチャートの各ブロック、フローチャートのブロックの組み合わせが、本明細書に開示の組織分類、イメージャー、制御モジュール、システム及び方法と同様、コンピュータープログラム指令により実施できる。これらのプログラム指令がプロセッサーに供給されてマシーンを生成し、プロセッサー上で実行される指令が、本明細書に開示のフローチャートブロック又はブロック群で特定され、若しくは組織分類、イメージャー、制御モジュール、システム及び方法に関して記述された動作を実行するための手段を生成する。コンピュータープログラム指令がプロセッサーにより実行され、一連の動作ステップがプロセッサーにより実行され、コンピューター実行プロセスが生成される。コンピュータープログラム指令は、また少なくとも幾つかの動作ステップが並行に実行されるように生じさせる。更には、幾つかのステップが、マルチプロセッサーコンピューターシステムにおいて生じるように、１以上のプロセッサーに亘り実行される。加えて、１以上のプロセスが、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく開示のもの以外のプロセスと同時に又は異なるシーケンスで実行されもする。
【００７４】
コンピュータープログラム指令は、限定するわけではないが、RAM、ROM、EEPROM、フラッシュメモリー又は他のメモリーテクノロジー、CD−ROM、デジタル多用途ディスク（DVD）又は他の光学的なストレージ、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスクストレージ又は他の磁気ストレージデバイス、又は計算装置によりアクセス可能であり、所望の情報を記憶するために用いられる任意の他の媒体を含む、
任意の適切なコンピューター読み取り可能媒体に記憶できる。
【００７５】
様々な実施形態との関係で本発明を説明したが、本発明に更なる修正が可能であることが理解される。本出願は、本発明の原理に概して従う本発明の任意の変更、使用、又は適用を包囲するように意図され、またそのような本開示からの逸脱が既知の範囲内であり、また本発明が属する分野内において慣習作業である。
【図２】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図８】
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【国際調査報告】
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