(57)【要約】実施形態は、固体形態の薬剤（ＳＦＤ）を体内の種々の場所に送達するための装置および方法を提供する。一実施形態では、本発明は、薬剤貯蔵デバイス（ＤＳＤ）に連結される薬剤送達部材（ＤＤＭ）を備える、不整脈の治療のための装置を提供する。ＤＳＤは、ＳＦＤ（例えば、薬剤ペレット）を貯蔵し、ＤＤＭを通して心臓の中または上の標的組織部位（ＴＴＳ）まで前進させるように構成される。薬剤前進部材が、ＤＳＤを通してＳＦＤを前進させるために使用されてもよい。捕捉チャンバ（ＣＣ）が、ＤＤＭに連結されてもよく、心臓表面上に位置付けられ、ＳＦＤが溶解して薬液を心臓に送達することを可能にするように構成される。ＤＳＤは、例えば、胸部領域中で皮下に埋め込むことができる。本装置の実施形態は、数年の長期間にわたって、ＳＦＤを貯蔵し、心臓または他のＴＴＳに送達するために使用することができる。
2014533584.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体内の送達部位への薬物の送達のための装置であって、前記装置は、
前記患者の体内に埋め込まれるように構成された薬剤貯蔵デバイスであって、前記貯蔵デバイスは、複数の固体形態の薬物要素を貯蔵するように構成され、各薬物要素が薬剤を含む、薬剤貯蔵デバイスと、
薬液を形成するように、体液とともに少なくとも１つの固体形態の薬物要素を溶解または懸濁させるための手段と、
前記薬液を前記送達部位に送達するための手段と
を備える、装置。
【請求項２】
薬液を形成するように、前記少なくとも１つの固体形態の薬物要素を溶解または懸濁させるための前記手段は、
近位および遠位端を有する可撓性送達部材であって、前記近位端は、前記薬剤貯蔵デバイスに連結され、前記送達部材は、前記送達部材を通した前記薬物要素の前進のための管腔を含む、可撓性送達部材と、
前記送達部材管腔を通して前記薬物要素を前進させるように構成された前進部材と、
前記送達部材の前記遠位端に連結された捕捉チャンバであって、前記捕捉チャンバは、前記薬物要素を受容するための内部容積を有する筐体を含み、前記筐体は、組織液が前記チャンバに流入し、前記チャンバから流出することを可能にする少なくとも１つの多孔質区画を含む、捕捉チャンバと
を備え、
前記チャンバは、ｉ）前記送達部材から受容された薬物要素を保持し、ｉｉ）前記内部容積内で組織液に前記薬物要素を溶解または懸濁させて薬液を形成するように構成され、
前記薬液を送達するための前記手段は、前記薬液を前記送達部位に送達するように構成される、前記捕捉チャンバの少なくとも１つの多孔質区画を備え、
前記送達部位は、固体組織を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも１つの多孔質区画は、前記薬液を前記送達部位に送達するよう、組織に接触するように構成された組織接触多孔質区画を含み、前記送達部位は、心臓の表面を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つの多孔質区画はさらに、非組織接触多孔質区画を備え、前記組織接触多孔質区画は、第１の多孔性を有し、前記非組織接触多孔質区画は、第２の多孔性を有する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記組織液は、血液または間質液を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記心臓表面は、心臓の心房表面である、請求項３に記載の装置。
【請求項７】
前記組織接触表面は、鼓動を打っている心臓の壁運動を妨げないよう、屈折および屈曲するように構成されている、請求項３に記載の装置。
【請求項８】
前記捕捉チャンバは、鼓動を打っている心臓の壁運動を妨げないように構成されている、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記捕捉チャンバは、鼓動を打っている心臓の壁運動を妨げないように構成される輪郭、可撓性、または質量のうちの少なくとも１つを有する、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記捕捉チャンバは、前記捕捉チャンバが配置される、心腔を通る血流を妨げないように構成された輪郭を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項１１】
前記前進部材は、金属ワイヤを備える、請求項２に記載の装置。
【請求項１２】
前記前進部材は、前記薬物要素に係合するように構成された球状先端を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項１３】
前記前進部材は、前記薬物要素との接触を感知するように構成された先端を有する、請求項２に記載の装置。
【請求項１４】
前記前進部材を前進させるための前記前進部材に連結された駆動手段をさらに備える、請求項２に記載の装置。
【請求項１５】
前記捕捉チャンバは、前記捕捉チャンバを組織表面に固定するための固定デバイスを含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１６】
前記固定デバイスは、成形コイル、螺旋形コイル、または金属螺旋形コイルを備える、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記固定デバイスはさらに、前記心臓の電気的活動を感知するか、または電気信号を前記心臓に送達する電極として機能するように構成されている、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
前記固定デバイスは、少なくとも１本の導線に電気的に連結され、
前記少なくとも１本の導線は、電気刺激装置またはペースメイキングデバイスのうちの少なくとも１つに電気的に連結されている、請求項１５に記載の装置。
【請求項１９】
前記送達部材は、カテーテルを備える、請求項２に記載の装置。
【請求項２０】
薬液を形成するように少なくとも１つの固体形態の薬物要素を溶解させ、前記薬液を前記送達部位に送達するための前記手段はさらに、前記送達部材の前記遠位端に連結された再密閉可能な隔膜であって、前記隔膜は、開放し、前記捕捉チャンバの中への前記薬物要素の通過を可能にし、次いで、閉鎖し、前記送達部材の中への流体の流入を防止するように構成されている、隔膜を備え、
前記隔膜は、前記薬物要素の通過のための再密閉可能なスリットを含む、請求項２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、共に２０１１年１１月２１日に出願された「Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｒｈｙｔｈｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」という題名の仮出願第６１／６２９，５９９号および６１／６２９，６０９号の優先権の利益を主張する。上記文献は、全ての目的のために、参照することによって本願明細書において完全に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明の実施形態は、薬剤送達デバイスおよびその使用方法に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、固体形態の薬剤および他の治療薬の送達のための薬剤送達装置に関する。さらにより具体的には、本発明の実施形態は、心房細動の治療のために心筋に固体形態の薬剤を送達するための薬剤送達装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
心臓は、右心房および左心房、ならびに右心室および左心室といった、４つの心腔を有する。心房は、心室へのプライマポンプとしての機能を果たし、ひいては、心室は、血液を肺（右心室）または大動脈および身体の残りの部分（左心室）に送出する。心臓は、本質的に、一連の伝導経路を通して時限的に心房から心室へ広がる脱分極波を用いて、収縮して血液を送出する、電気機械ポンプである。心不整脈は、心臓が罹患する症状であり、心組織内の異常な伝導パターンによって特徴付けられる。これらの異常な伝導パターンは、ひいては、１つ以上の心腔内のポンプ効率に影響を及ぼし得る。これは、心房、心室、または両方の中で起こり得る。特定の種類の心房不整脈は、心房のポンプ効率が損なわれる、心房細動（ＡＦ）として知られる症状を引き起こし得る。協調的に収縮する代わりに、左心房または右心房は、ほとんどまたは全くポンプ効率を伴わずに粗動する。
【０００４】
ＡＦの発作中に、心臓の天然ペースメーカーである、洞房結節（ＳＡ結節）によって生成される正常な電気インパルスは、心房または肺静脈に由来し得る異所性焦点として知られている、乱れた電気インパルスによって圧倒され、心房および心室への不規則なインパルスの伝導につながる。これは、数分から数週間、または数年にわたって続く発作で起こり得る、不整脈として知られている不規則な心臓の鼓動をもたらし得る。検査されないまま放置されると、ＡＦは、多くの場合、進行して慢性症状になる。
【０００５】
心房細動は、多くの場合、即時に生命を脅かすわけではないが、無症状性であり、動悸、失神、胸痛（心筋症）、または鬱血性心不全をもたらし得る。ＡＦがある患者は、血液が不良に収縮する心房内で鬱血して血栓を形成し、次いで、血栓が右心房の場合は肺に送られて肺塞栓症を引き起こし、または脳に送られて脳卒中を引き起こす傾向により、脳卒中および肺塞栓症の有意に増加した危険性を有する。
【０００６】
心房細動は、薬物、埋込心室除細動器、または外科的手技を用いて治療され得る。現在の薬物は、心拍数を減速させるか、または心調律を正常に戻すかのいずれかに使用される。しかしながら、患者は、一生薬物治療を受けなければならず、多くの患者が薬物による治療に成功することができない。埋込心室除細動器は、同期化電気的除細動として知られる技法で、一連の高圧電気ショックを送達して、ＡＦを正常な心調律に変換するために使用され得る。しかしながら、これらのショックは、極めて苦痛を伴い、ショックにより、患者を失神させ、または文字通り地面に叩き付け得る。外科的またはカテーテルベースの治療もまた、ＡＦを引き起こす不整脈の生成に関与する異所性および他の焦点を含有する、心房および肺静脈の部分を切除または破壊するために使用され得るが、これらは、開胸心臓手術、心臓カテーテル法、または両方を必要とし、限定された成功をもたらしてきた。ＡＦの治療のための薬剤があるが、それらは、迅速に送達される必要があり、ＡＦの発作に襲われたときは言うまでもなく、健康な状態で患者が可能ではない、静脈内または他の急速な形態の投与を必要とする。したがって、心房細動の治療のための改良型方法の必要性がある。
【０００７】
多くの医学的治療における現在の動向は、他の組織への毒性を回避するよう、特定の標的部位への薬剤の送達、ならびにその部位に送達される薬剤のタイミングおよび量をより精密に制御することを必要とする。多くの場合、これは、埋込型薬剤ポンプを必要とし得る。しかしながら、それらのサイズおよび所要電力により、現在の利用可能なポンプは、特に、薬剤の非常に精密に制御された用量が必要とされ得る、脳および他の組織への薬物の送達のための全ての医学的用途に役立つわけではない。また、現在のデバイスは、限定された貯留部サイズおよび／または薬剤の限定された保存期間により、薬剤の頻繁な補充を必要とし得る。したがって、生体内薬剤送達のための改良型の埋込型薬剤送達デバイスおよび関連方法の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の実施形態は、固体形態の薬物を体内の種々の場所に送達するための装置、システム、方法、および製剤を提供する。好ましい実施形態は、患者の体内の送達部位への薬物の送達のための装置を対象とする。本装置は、各薬物要素が薬剤を含む、複数の固体形態の薬物要素を貯蔵するように構成される、患者の体内に埋め込まれるように構成される薬剤貯蔵デバイスを備える。多くの好ましい実施形態では、本装置はさらに、薬液または懸濁液を形成するように、体液または体液の混合物とともに少なくとも１つの固体形態の薬物要素を溶解または懸濁させるための手段を備える。溶解および懸濁させるという用語は、以降では同義的に使用され、本願の目的で、溶液という用語はまた、懸濁液も包含する。同様に、溶液および懸濁液という用語は、道義的に使用される。多くの好ましい実施形態では、本装置はさらに、薬液を送達部位に送達するための手段も備える。多くの好ましい実施形態では、送達部位は、固体組織である。固体組織は、心臓の表面を含んでもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、体液とともに少なくとも１つの固体形態の薬物要素を溶解または懸濁させるための手段は、近位および遠位端を有する、可撓性送達部材を備え、近位端は、薬剤貯蔵デバイスに連結される。送達部材はまた、送達部材を通した薬物要素の前進のための管腔を含む。薬物要素を溶解または懸濁させるためのそのような手段はさらに、送達部材管腔を通して薬物要素を前進させるように構成される前進部材と、送達部材の遠位端に連結される捕捉部材とを備えてもよい。捕捉チャンバは、薬物要素を受容するための内部容積を有する筐体を含み、筐体はまた、組織液がチャンバに流入し、そこから流出することを可能にする、少なくとも１つの多孔質区画を含んでもよい。チャンバは、送達部材から受容される薬物要素を保持し、内部容積内で組織液に薬物要素を溶解または懸濁させて薬液を形成するように構成される。多くの好ましい実施形態はさらに、薬液または懸濁液を送達部位に送達するための手段を備える。薬液または懸濁液を送達部位に送達するための手段は、薬液を送達部位に送達するように構成される、捕捉チャンバの少なくとも１つの多孔質区画を備える。多孔質区画は、薬液が捕捉チャンバから送達部位の中へ入ることを可能にする。この送達を促進するために、多くの好ましい実施形態では、少なくとも１つの多孔質区画は、薬液を送達部位に送達するよう、組織に接触するように構成される組織接触多孔質区画を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの多孔質区画はさらに、非組織接触多孔質区画を備えてもよい。組織接触区画は、第１の多孔性を有してもよく、非組織接触区画は、第２の多孔性を有してもよい。
【００１０】
多くの実施形態は、種々の形態の不整脈（例えば、心房細動）または他の心臓伝導障害等の症状の治療のために、１つ以上の薬剤を含む固体形態の薬物を心臓に送達するための埋込装置を提供する。特定の実施形態は、心房細動を治療するように、ペレットまたは他の固体形態の薬物要素等の固体形態の薬物を心臓の表面上の心筋送達部位に送達するための埋込装置を提供する。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、薬剤貯蔵デバイスに連結される薬剤送達部材を備える、心不整脈または他の心臓伝導障害の治療のための装置を提供する。薬剤貯蔵デバイスは、薬剤を貯蔵するとともに、薬剤送達部材を通して薬剤を心臓または他の場所内の標的組織部位まで前進させるように構成される。多くの実施形態では、それは、電気駆動型ローラまたは他の駆動手段によって前進させられるスタイレット等の薬剤前進手段を含む。薬剤貯蔵デバイスは、胸部領域または患者の胴体上の他の領域中で皮下に埋め込むことができる。また、それは、ペースメーカー筐体に、または電気信号を心臓に送信するために使用される別のデバイスの筐体に組み込まれてもよい。代替として、それは、ペースメイキングデバイスと同一または異なる場所に配置され得る、各自の筐体を有してもよい。
【００１２】
薬剤送達部材は、典型的には、心筋への薬剤ペレットの送達のための１つ以上の管腔を有する、カテーテルを備えるであろう。カテーテルは、当技術分野で公知である任意の数の生体適合性ポリマーを含んでもよい。多くの実施形態では、カテーテルはまた、心臓の電気的活動を感知するための少なくとも第１および第２の導線も含むであろう。導線は、任意の伝導性金属を含み、望ましくは、それらの長さの大部分で絶縁される。それらは、カテーテルの周囲でコイル状であり得、および／または薬剤送達管腔から分離したカテーテルの管腔内に配置されてもよい。好ましい実施形態では、カテーテルの全体または一部分は、２つの管状部材の間に位置付けられた導線を伴って同心円状に配列される、第１（内側）および第２（外側）の管状部材（内側および外側カテーテルとも呼ばれる）を備えてもよい。望ましくは、この構成は、少なくともカテーテルの中間部分に使用されるが、カテーテルの実質的に全長に使用されてもよい。特定の好ましい実施形態では、導線は、第１の管状部材の外周でコイル状であり、次いで、第２の管状部材が導線および内側部材を覆う。コイル状導線はまた、カテーテルが屈折、捻転、または圧着位置に置かれた場合に薬剤送達管腔の開通性を維持するよう、ねじれ支持をカテーテルに提供するように配列されてもよい。開通性を維持するように薬剤送達管腔を支持するための別の実施形態では、管腔は、管腔の内面の周囲に巻装された０．００５インチトリフィラ等の支持コイルを含むことができる。管状部材は、心臓壁上の種々の場所に配置される遠位区画を有し、薬剤貯蔵デバイスに接続されるよう、カテーテルが屈折および屈曲することを可能にするよう、シリコーンゴム（または当技術分野で公知である他の生体適合性弾性材料）を含むことができる。
【００１３】
カテーテルは、薬剤貯蔵デバイスに連結される一方の端（近位端）と、心筋の一部に隣接して位置付けられ得る、以下で説明される薬剤捕捉チャンバに連結される他方の端（遠位端）とを有する。いくつかの実施形態では、本装置は、捕捉チャンバを含まず、したがって、カテーテルの遠位端は、心筋に隣接して位置付けられてもよい。カテーテルは、固体薬剤ペレットが薬剤貯蔵デバイスからカテーテル管腔を通して前進させられ、次いで、心臓の表面上またはその付近で直接放出されるか、または心臓の（例えば、心房の）壁（例えば、心筋壁）に近接して位置付けられる捕捉チャンバの中へ放出されることを可能にするように構成される。多くの実施形態では、カテーテルは、心臓の心外膜面に近接してペレットを配置するように構成される。しかしながら、左心房または右心房あるいは心室内の心内膜面を含む、他の場所での配置も考慮される。薬剤ペレットは、そのように配置されたときに溶解し、心房細動または他の関連症状の発作を終結させる、および／または別様に軽減するために薬剤の治療的有効量を送達するように構成される。薬剤ペレットは、電気モータまたは他の前進手段によって薬剤貯蔵デバイスから前進させられる前進可能なスタイレットまたは前進部材を用いて、カテーテルまたは他の類似構造（例えば、ハイポチューブ）の内側管腔を通して輸送される。１つ以上の実施形態によると、スタイレットは、例えば、スプールに巻装され、次いで、電気駆動型ピンチローラ等の駆動手段によって巻解される、金属ワイヤまたはリボンを備えてもよい。スタイレットは、典型的には、薬剤送達管腔を通して隔膜から薬剤ペレットを押し出すように定寸される、ボール先端を有するであろう。しかしながら、ホットドッグ形状、または薬剤ペレットの直径に係合するように定寸された凹面を有する凹状先端等の他の形状も考慮される。また、スタイレット先端は、ペレットが前進させられていること、およびペレットが放出されたことを判定することができるよう、薬剤ペレットとの接触を感知するように構成されてもよい。これは、先端が薬剤ペレットと接触し、および接触を断つときに、静電容量の変化を感知するよう、薬剤ペレットに容量的に連結されるように先端および／またはスタイレットを構成することによって達成することができる。
【００１４】
多くの実施形態では、カテーテルの遠位先端は、血液または他の溢流がチャンバに流入または浸透し、次いで、流出または浸出することを可能にしながら、薬剤ペレットを保持するように構成される、捕捉チャンバに連結される。これは、薬剤が、チャンバに流入または浸透する血液（または他の流体）によって溶解させられ、次いで、血液または他の流体が流出または浸出するにつれて、心筋に送達されることを可能にする。捕捉チャンバは、典型的には、非多孔質区画と、多孔質区画とを備えるであろう。いくつかの実施形態では、捕捉チャンバの実質的に全体が、多孔質であり得る。筐体の非多孔質区画は、当技術分野で公知である種々の生体適合性ポリマーを含むことができ、その血液接触面は、シリコーン、ポリウレタン、およびその実施例がＴＥＦＬＯＮ（登録商標）を含む発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）等の当技術分野で公知である１つ以上の非血栓形成材料を含んでもよい。また、非多孔質および多孔質区画の一方または両方は、血栓形成および血小板付着を低減させる薬剤を溶出するように構成される、薬剤溶出被覆を含むことができる。そのような被覆は、パクリタキセル、および当技術分野で公知である他の抗血栓形成被覆を含むことができる。
【００１５】
典型的には、多孔質区画は、心筋壁と接触して、または近接近して位置付けられる、筐体の一部分（例えば、底部分）を備える。しかしながら、いくつかの実施形態では、捕捉チャンバの全てまたは複数の部分（例えば、底部および側面）を多孔質材料から製造することができる。多孔質区画は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはＮＹＬＯＮ等の種々のポリマー繊維材料等の任意の数の多孔質生体材料から製造することができる。好ましい実施形態では、チャンバは、織成または編成のいずれかであり得る、ＤＡＣＲＯＮメッシュ等の多孔質ＤＡＣＲＯＮから製造することができる。多孔質区画のサイズおよび多孔性は、血液（または他の組織液）が、選択された速度でチャンバに浸透するか、またはチャンバから浸出することを可能にし、ひいては、薬剤ペレットの選択された崩壊速度を達成するように、選択することができる。いくつかの実施形態では、捕捉チャンバの多孔質区画は、様々な多孔性を有する多孔質材料から製造することができる。例えば、チャンバの大部分が多孔質である実施形態については、チャンバの最上部および側面は、第１の多孔性を有する材料から製造することができる一方で、心筋壁と接触している部分（底部）は、薬剤を含有する溶液（血液または他の体液）に接触した心筋を浸すよう、心筋壁と接触している表面上に容易に吸い出すことを可能にしながら、チャンバ内で溶解した薬剤を有する血液または他の流体を保持するよう、典型的には、第１の多孔性よりも高い第２の多孔性を有する材料から製造することができる。使用中に、そのような指向的に変動する多孔性を有するチャンバの実施形態は、送達の量および速度の両方の観点から、心筋壁への薬剤の送達を向上させる働きをする。
【００１６】
捕捉チャンバは、望ましくは、壁に隣接する薬剤血液溶液を保持し、次いで、例えば、心筋壁の中への拡散により、経皮的送達によって心筋の中へ薬剤を輸送するよう、心筋壁に隣接して、または心筋壁の付近に位置付けられる。多くの実施形態では、捕捉チャンバは、心臓壁の中に固着される螺旋ワイヤ（チャンバに連結される）または他の固定デバイスを用いて、心筋壁に固定される。本発明の実施形態は、様々なピッチおよび数のコイルを有する、螺旋ワイヤのいくつかの構成を考慮する。多くの実施形態では、螺旋ワイヤは、導線のうちの１本の絶縁先端区画を備える（先端区画はまた、心筋組織と電気的に接触する電極としての機能も果たす）。他の固着手段も考慮される。
【００１７】
カテーテルの遠位先端は、捕捉チャンバの中へ延在し、内側管腔の中への流体侵入を防止するための弾性自己閉鎖式隔膜を含んでもよい。隔膜は、隔膜を通る薬剤ペレットの通過を可能にするよう、薬剤ペレットがスリットに対して前進させられたときに開放し、次いで、カテーテル管腔の中への血液または他の流体の流入を防止するよう、閉鎖するように構成される、スリットを含む。
【００１８】
多くの実施形態では、本装置は、心筋または他の場所の中へ薬物ペレットを送達する駆動源の作動および制御を含む、薬物送達プロセスの１つ以上の側面を制御するためのコントローラに連結される。コントローラは、薬物が長期間にわたって定期的な間隔で（例えば、１日に１回または２回等）送達される、送達計画を含むようにプログラムすることができる。それはまた、薬物の送達を開始するよう、または（例えば、１日１回から１日２回に）送達計画を変更するよう、（例えば、無線または別様の）信号を受信するように構成することもできる。このようにして、患者または医療提供者は、特定の事象（例えば、不整脈の発作）、または患者の症状あるいは診断の長期的変化に応じて、薬物の送達を制御することができる。
【００１９】
コントローラは、ペースメーカーまたはセンサに連結するか、あるいは別様にそこから入力を受信することができる。コントローラは、不整脈の発作等の症状を示すセンサから入力を受信するとき、病状を治療するよう、心臓または他の標的組織部位への１つ以上の薬物ペレットの送達を開始する。センサからの初期および後続の入力の両方は、症状が消散させられるか、または別様に治療されるまで、長期間にわたって薬物ペレットの送達を漸増するために使用することができる。コントローラはまた、送達された薬剤の組織濃度を測定するように構成される他のセンサから入力を受信することもできる。これらの入力はまた、（例えば、血漿、組織等の中の）薬剤の選択された濃度を達成するように、薬物の送達を漸増するために使用することもできる。薬剤センサは、体内の複数の部位での薬剤の分布の薬物動態モデルを作成するために、カテーテルの上または多孔質チャンバの外側等の薬剤送達デバイスの遠位部分上、ならびに体内の他の部位（例えば、静脈または動脈）に位置付けることができる。本装置はまた、薬物ペレットが使い果たされたとき、および／または正確にいくつ残っているかを示す、コントローラに連結されたセンサを含むこともできる。コントローラは、ひいては、携帯電話、携帯用モニタ、または（例えば、医師の診療室における）遠隔モニタ等の外部通信デバイスにこのデータを信号伝達することができる。このようにして、患者および／または医療提供者は、本装置が薬物不足になる前に、適切な措置を講じることができる。
【００２０】
薬物のペレットまたは他の固体形態は、心臓の心内膜または心外膜面等の送達部位に送達され、そこで、心筋壁等の標的組織部位で薬剤の所望の濃度を生じるよう、分解され、崩壊し、身体組織液によって吸収されるように構成される。いくつかの用途では、送達部位は、標的部位と同一、例えば、心臓であり得る。他の用途では、標的部位は、送達部位とは異なり得、例えば、送達部位は、胸部内の筋肉組織であり得、標的部位は、心臓または肝臓であり得る。送達部位は、下層の筋肉組織に送達するように、標的部位に隣接し、例えば、脂肪組織であり得るか、または反対ではない部位に配置することができ、例えば、心臓の部位に到達するための筋肉内送達であり得る。それぞれの場合において、薬物ペレットは、薬剤の選択された用量を含むことができ、心臓の心内膜または心外膜面等の標的組織部位で薬剤の治療的有効濃度をもたらすよう、崩壊して身体組織液によって溶解させられるように構成することができる。多くの用途では、これは、送達部位で身体組織液によって溶解させられているペレット（例えば、心外膜を浸す間質液または心内膜を浸す血液）を伴い、次いで、薬剤が心筋壁の中へ拡散する。したがって、これらおよび他の用途では、ペレット中の薬剤の用量は、ペレットの溶解中および後の選択された期間にわたって、薬剤の選択された濃度（または濃度範囲）を達成するように漸増することができる。
【００２１】
多くの実施形態では、ペレット（薬剤用量を含む）は、崩壊し、多孔質チャンバに浸透するか、または別様に流入する、血液または組織液によって溶解させられるように構成される。不整脈等の種々の心調律障害を治療するための特定の実施形態では、ペレットは、急速に崩壊し、多孔質チャンバ内で血液または他の流体に溶解させられるように構成される。これは、ペレットの中または上の１つ以上の超崩壊剤ならびに崩壊増進特徴（例えば、細孔、亀裂、または他の貫入）の使用を通して達成することができる。崩壊剤の特定の選択は、捕捉チャンバ内の流体および流動条件に合致させることができる。チャンバの中への流速がより遅い、および／または流体の粘度がより高い（例えば、血液対間質液）場合に、より高速の崩壊剤をチャンバ内で使用することができる。それはまた、ペレット構造を弱め、流体の流入のための亀裂および他の構造欠陥を作成し、またはより小さい断片へのペレットの分解を開始するように、機械、電磁、音響、または他のエネルギーを用いて、捕捉チャンバの中への送達前または後にペレットを治療することによって達成することもできる。
【００２２】
種々の用途では、本発明の実施形態は、例えば、冠動脈不整脈（心房および心室の両方）、冠動脈虚血（例えば、心臓発作をもたらすものを含む、狭窄または閉塞動脈による）、脳虚血、脳卒中、貧血、または他の類似症状を含む、いくつかの病状の治療を提供するように固体形態の薬剤を送達するために使用することができる。本装置は、標的組織部位（例えば、心臓）、またはその付近に、あるいは遠隔送達部位に（例えば、胸部または大腿で筋肉内に）埋め込むことができる。
【００２３】
本発明を使用するための方法の例示的実施形態では、本装置は、心臓等の選択された送達部位に、またはその付近に埋め込むことができる。本デバイスが薬剤を心筋壁に送達するために使用される実施形態については、コルクスクリュー固定要素または他の固定デバイスを使用して、導線および多孔質チャンバを心内膜または心外膜壁に固定することができる。埋込は、例えば、血管系を通した経皮アクセスを介して、切開または低侵襲手技を使用して行うことができる。埋込前に、薬剤貯留部は、長期間、例えば、数年にわたって、送達部位へのペレットの送達を提供するように、選択された数のペレットを搭載することができる。いったん埋め込まれると、ペレットは、劣化またはペレットへの悪影響（例えば、薬剤効力または治療的有効性の損失）を伴わずに長期間（例えば、１、２、５年以上）にわたって本装置の中に貯蔵することができる。本装置は、定期的な間隔で（例えば、１日、１週間、１ヶ月に１回等）、またはセンサからの入力に応答して、固体形態の薬物を送達部位に送達することができる。後者の場合、入力は、不整脈の発作等の特定の病状または事象を示すことができる。本明細書で説明されるコントローラの実施形態は、センサ入力、および／または定期的間隔で送達を採用する本発明の実施形態については送達の時間間隔に基づいて、送達を開始するときを判定するために使用することができる。いずれにしても、コントローラは、信号を薬剤貯蔵デバイスに送信することができる。そこで、薬剤は、崩壊／分解し、局所標的組織部位を治療するように局所組織液に溶解させられる（例えば、脳を治療するようにＣＳＦに溶解する）か、または後に血流に吸収され、遠隔標的組織部位（例えば、肝臓、心臓等）に運搬されるか、あるいは両方である。病状を予測する生理学的データ（例えば、血糖）を提供するセンサ、または薬剤の局所および／または血漿中濃度を感知するように構成される別のセンサからの入力に基づいて、さらなるペレットを送達することができる。いくつかの実施形態では、ペレット送達は、以前に送達されたペレットの崩壊状態を感知することによって制御することができる。例えば、以前のペレットが特定の崩壊状態にある（例えば、完全または実質的に崩壊させられている）と判定されたときに、別のペレットを送達することができる。これは、ペレットから光学、超音波、または電気信号等の信号を送受信することによって達成することができる。例えば、光学信号反射率の使用について、崩壊状態を判定するために測定値を使用することができる。反射率信号が特定の閾値を下回るときに、特定の崩壊状態を判定することができる。反射した超音波またはインピーダンスの使用のために、類似アプローチを使用することができる。ペレットは、反射した超音波、光学、または他の信号を増進するように、種々の音波発生、または光学的不透明、または他の薬剤さえも含むことができる。ペレットはまた、ペレットの崩壊状態の指示を提供するように構成されるパターン、サイズ、または形状のうちの１つ以上を有する、種々の光学指標を含んでもよい。
【００２４】
本発明のこれらおよび他の実施形態および側面のさらなる詳細が、添付図面を参照して、以下でさらに十分に説明される。
【００２５】
（参照による組み込み）
本明細書で記述される全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、参照することにより組み込まれるように具体的かつ個別に示された場合と同一の程度に、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本発明の新規の特徴は、添付の請求項で詳細に記載される。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される、例証的実施形態を記載する以下の発明を実施するための形態、および添付図面を参照することによって得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１ａ】図１ａは、薬剤送達装置の実施形態を示す、側面図である。
【図１ｂ】図１ｂは、薬剤送達カテーテル、導線、および捕捉チャンバを含む、薬剤送達装置の実施形態を示す、斜視図であり、図はまた、送達カテーテルおよび導線に使用されるコネクタも示す。
【図１ｃ】図１ｃは、図１ｂの実施形態のカテーテルの遠位部分および捕捉チャンバを示す、上面図である。
【図２】図２は、カテーテルの遠位部分、捕捉チャンバ、およびコルクスクリュー固定デバイスの断面図であり、また、カテーテルから捕捉チャンバの中への薬剤ペレットの放出も図示する。
【図３Ａ】図３Ａは、コルクスクリュー固定デバイスおよび電極を有する捕捉チャンバの実施形態、および薬剤送達装置の導線へのコルクスクリューの接続を図示する、斜視図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、心臓壁運動および／または心臓内の血流に干渉しないための曲線状輪郭を有する捕捉チャンバの実施形態を図示する、側面図である。
【図４】図４は、コルクスクリュー固定デバイスおよび電極の実施形態を図示する。
【図５】図５Ａ−５Ｆは、コルクスクリュー固定デバイスおよび電極の実施形態の構成要素を図示する。
【図６ａ】図６ａは、薬剤送達カテーテルの実施形態の薬剤送達管腔を示す、断面側面図である。
【図６ｂ】図６ｂは、捕捉チャンバを使用しない、送達部位への薬剤ペレットの送達のための非外傷性先端を有する送達カテーテルの実施形態を示す、斜視側面図である。
【図７】図７aは、ボール先端を有する駆動スタイレットの実施形態を示す。図７ｂは、駆動スタイレットの先端の代替実施形態を示す。
【図８】図８は、内側及び外側部材を含む薬剤送達部材の実施形態を図示する、斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の実施形態は、固体形態の薬物を体内の種々の場所に送達するための装置、システム、方法、および製剤を提供する。多くの実施形態は、種々の形態の不整脈（例えば、心房細動をもたらすもの）または他の心臓伝導障害等の病状の治療のために、固体形態の薬物を心臓に送達するための埋込装置を提供する。特定の実施形態は、心房細動を治療するように、固体形態の薬物を心臓の表面上の心筋送達部位に送達するための埋込装置を提供する。
【００２９】
ここで図１−８を参照すると、１つ以上の実施形態では、本発明は、薬剤貯蔵デバイス３０に連結される薬剤送達部材２０を備える、心不整脈の治療のための装置１０を提供する。送達部材２０は、心臓Ｈまたは他の場所の上または付近の送達部位ＤＳに、またはその付近に位置付けられた遠位端２０ｄｅを有する。本明細書で説明される種々の実施形態では、送達部材２０は、心不整脈の治療のために薬剤を心臓に送達するよう、患者の心臓Ｈの心筋壁ＭＷ等の送達部位ＤＳの表面Ｓ上に位置付けられた捕捉チャンバ８０に、その遠位端２０ｅｄで連結することができる。
【００３０】
送達部材２０は、電気信号を心臓に送信し、そこから受信するための１本以上の導線５０（本明細書で説明される）も含有する、外側シース１５に含有されてもよい。シース１５は、当技術分野で公知である種々の生体適合性弾性ポリマー（例えば、ポリウレタン、シリコーン、ＰＥＢＡＸ、ＨＤＰＥ等）から製造することができ、送達部材２０および導線５０のための少なくとも１つの管腔１６を有する。薬剤貯蔵デバイス３０は、固体形態の薬物１００を貯蔵するとともに、薬剤送達部材２０を通して薬剤を心臓または他の場所の上／中の送達部位ＤＳまで前進させるように構成される。
【００３１】
本明細書では製剤１００、薬物１００、または薬物要素１００としても表される固体形態薬物１００は、典型的には、ペレット１００に製剤化されるであろうが、他の固体製剤も考慮される。議論を容易にするために、固体形態の薬物１００を薬物ペレット１００および／またはペレット１００と呼ぶが、他の形態の固体薬物１００が同等に適用可能であることが理解されるであろう。薬物１００は、典型的には、１つ以上の症状の治療のための１つ以上の薬剤または他の治療薬１１０を含む。薬物１００はまた、例えば、崩壊剤、超崩壊剤、結合剤、酸化防止剤、および当技術分野で公知である他の賦形剤のうちの１つ以上を含む、１つ以上の医薬品賦形剤１２０を含んでもよい。薬物ペレット１００が捕捉チャンバ８０内で溶解するように構成される用途を含む、種々の心臓用途の場合、崩壊剤は、心外膜および／または心膜を浸す血液および／または間質液のうちの１つ以上等の体液中で急速な崩壊を可能にするように選択するか、または別様に調整することができる。
【００３２】
種々の実施形態では、ペレット１００は、心不整脈および関連心臓伝導障害の治療のための種々の薬剤および他の治療薬１１０を含むことができる。特定の実施形態では、そのような薬剤および他の治療薬は、アトロピン、スコポラミン、またはメチルスコポラミン等のコリン作動性化合物、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、またはリドカイン等のナトリウムチャネル阻害薬、およびジゴキシンまたはジギトキシン等の強心配糖体を含むことができる。さらに、本明細書の他の場所で説明されるように、これらの薬剤は、心臓の表面付近に、および／または心臓表面に直接送達されているため、不整脈を治療する薬剤の投与量は、薬剤が経口および／または非経口（例えば、静脈注射を介して）で送達されるときに、より多くの用量に起因し得る有害影響または反応を低減または防止しながら、所望の治療効果を生じるように増減することができる。例えば、不整脈の治療のためのナトリウムチャネル阻害薬（例えば、キニジン、プロカインアミド、およびジソピラミド）の場合、薬剤の投与量は、頻脈、口渇、尿閉、または視覚のぼやけのうちの１つ以上等の有害反応の重症度または発症を防止または低減するように増減することができる。例えば、不整脈の治療のための強心配糖体（例えば、ジゴキシンまたはジギトキシン）の場合、薬剤の投与量は、心房頻脈、房室ブロック、および種々の形態のジギタリス中毒等の有害反応の重症度または発症を防止または低減するように増減することができる。そのような増減は、当技術分野で公知である用量反応曲線方法を使用して行うことができる。
【００３３】
アトロピンが使用される特定の実施形態では、種々の実施形態によって送達される、この薬剤（および／またはその類似体あるいは誘導体）の用量は、用量あたり約１〜５００マイクログラム、または２〜２５０マイクログラム、または５〜１００マイクログラム、または１〜１０マイクログラム、または１〜２０マイクログラムの範囲内であり得る。スコポラミンが使用される実施形態では、本発明の１つ以上の実施形態によって送達される、この薬剤（および／またはその類似体あるいは誘導体）の用量は、用量あたり約０．１〜５０マイクログラム、または０．２〜２５マイクログラム、または０．５０〜１０マイクログラム、または０．５０〜５マイクログラムの範囲内であり得る。リドカインが使用される実施形態では、本発明の１つ以上の実施形態によって送達される、この薬剤（および／またはその類似体あるいは誘導体）の用量は、用量あたり約１０〜１０００マイクログラム、または２０〜５００マイクログラム、または５０〜２５０マイクログラム、または１〜１０マイクログラム、または１〜５マイクログラムの範囲内であり得る。他の投与量範囲も考慮される。投与量は、患者の年齢、特定の心不整脈、その重症度、および患者が受容している他の薬物等の１つ以上の要因に基づいて漸増されてもよい。本発明の１つ以上の実施形態では、前述の投与量は、装置１０の中に貯蔵され、固体形態で捕捉チャンバ８０に送達され、そこで、組織液（血液または間質液のいずれか一方）に溶解させられ、左心房または右心房の心筋壁（心内膜または心膜壁のいずれか一方）に送達される。
【００３４】
種々の実施形態では、ペレット１００は、単一または複数の薬剤１１０を含むことができる。特定の実施形態では、ペレット１００は、単一または複数の症状の治療のための薬剤の組み合わせ、例えば、不整脈、心筋症、心筋梗塞、脳卒中等の種々の心臓症状の治療のための薬剤の混合物、ＨＩＶ  ＡＩＤＳの治療のためのプロテアーゼ阻害剤等の抗ウイルス薬、また、付加細菌感染の治療のための抗生物質の混合物を含むことができる。
【００３５】
薬剤貯蔵デバイス３０は、胸部領域または患者の胴体上の他の領域中で皮下に埋め込むことができる。１つ以上の実施形態では、薬剤貯蔵デバイス３０は、電気信号を心臓に送信するために使用されるペースメーカーまたは他の心臓デバイス３７の筐体３６に組み込まれてもよい。代替として、ペースメーカーまたは他の心臓デバイス３７と同一または異なる場所に配置され得る、各自の筐体３８を有してもよい。
【００３６】
薬剤ペレット１００または他の固体形態の薬剤１００は、種々の構成で薬剤貯蔵デバイス３０の中に貯蔵することができる。好ましい実施形態では、ペレット１００は、ベルト１００に取り付けられた個々の包装容器１０２の中に貯蔵され得る、複数１００ｐの薬剤ペレット１００を含有するベルト１０１の中／上に含有される。ペレット１００は、ベルト１０１から除去し、薬剤前進手段４０の使用を通して貯蔵デバイス３０から外へ前進させることができる。多くの実施形態では、前進手段４０は、貯蔵デバイス３０からカテーテル２０および捕捉チャンバ８０の中へペレット１００を前進させるように構成される、スタイレットまたは他の前進部材７０に対応する。スタイレット７０は、電気モータ３５によって駆動されるローラ３４に対応し得る、駆動手段３３によって前進させることができる。特定の実施形態では、スタイレット７０は、電気モータによって駆動される２つの対向ローラ３４によって前進させられる。
【００３７】
薬剤送達部材２０は、典型的には、心筋または他の組織部位への薬剤ペレット１００等の薬剤の送達のために定寸される内径２１ｄを有する、１つ以上の管腔２１を有するカテーテル２０または他の類似可撓性部材を備えるであろう。カテーテル２０は、１本以上の導線５０の配置等の薬剤送達以外の他の目的のために構成され得る、他の管腔２２を有してもよい。カテーテル２０は、当技術分野で公知である任意の数の生体適合性弾性ポリマー（例えば、シリコーン、ＰｅＢａｘ、ポリウレタンポリエチレン（例えば、ＨＤＰＥ、ＬＤＰＥ）等を含んでもよく、同様に当技術分野で公知である種々の押出方法を使用して形成されてもよい。
【００３８】
多くの実施形態では、カテーテル２０は、薬剤貯蔵デバイス３０に連結される一方の端（２０ｅ近位端２０ｅｐ）と、心筋の一部に隣接して位置付けられる、以下で説明される薬剤捕捉チャンバ８０に連結される他方の端２０ｅ’（遠位先端２０ｅｄとも呼ばれる遠位端２０ｅｄ）とを有する。カテーテル２０の近位端２０ｅｐは、薬剤貯蔵デバイス３０に連結するためのルアーロック、スナップ式、またはスエージ加工コネクタ等の医療デバイス／カテーテル技術分野で公知であるコネクタ２０ｃを含むことができるか、またはそれに連結することができる。コネクタ２０ｃは、（カテーテル管腔２１のように）薬剤ペレット１００を収容するように十分な内径を有し、また、望ましくは、組織液が薬剤貯蔵デバイス３０の中に入ることを防止するための水密シールも提供する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、装置１０は、捕捉チャンバ８０を含まず、これらの場合において、カテーテル遠位端２０ｅｄは、薬剤ペレット１００を心筋壁ＭＷに直接放出するよう、心臓の中または付近に位置付けられるように構成されてもよい（かつ本明細書で説明される固定デバイスを含んでもよい）。そのような実施形態では、カテーテル遠位端２０ｅｄは、望ましくは、心筋壁または他の組織への損傷または刺激を最小限化または防止する非外傷性先端２０ａｔを有するように構成される。これは、丸みを帯びた形状および／または先細形状（図６ｂの実施形態に示されるような）を有するように先端を構成することによって、ならびにヒドロゲルおよびシリコーン等の本明細書で公知である軟質の低デュロメータポリマー材料の使用を通して達成することができる。特定の実施形態では、非外傷性先端２０ａｔは、１〜２０ショアＡの間、より好ましくは１〜１０ショアＡの間、さらにより好ましくは１〜５ショアＡの間のデュロメータを有するシリコーン材料から製造することができる。
【００４０】
カテーテル２０は、固体薬剤ペレット１００（または他の形状／形態の固体形態薬物１００）がカテーテル管腔２１を通して薬剤貯蔵デバイス３０から前進させられ、次いで、心臓の表面上または付近で直接放出されるか、または（例えば、心房の）心筋壁に近接して位置付けられる捕捉チャンバの中へ放出されることを可能にするように構成される。多くの実施形態では、カテーテル２０は、心臓の心外膜面に近接してペレットを配置するように構成される。しかしながら、左心房または右心房あるいは心室内の心内膜面を含む、他の場所での配置も考慮される。薬剤ペレット１００は、そのように配置されたときに（血液および／または他の組織液に）溶解し、心房細動または他の関連症状の発作を終結させる、および／または別様に軽減するために薬剤の治療的有効量を送達するように構成される。
【００４１】
好ましい実施形態では、カテーテル２０の全体または一部分は、２つの管状部材の間に位置付けられた導線５１および５２（以下で説明される）等の１本以上の導線５０を伴って同心円状に配列される、第１（内側）および第２（外側）の管状部材２３および２４（内側および外側カテーテル２３および２４とも呼ばれる）を備えてもよい。望ましくは、この構成は、少なくともカテーテルの中間部分２０ｍに使用されるが、カテーテル２０の実質的に全長に使用されてもよい。特定の好ましい実施形態では、導線５１および５２は、内側部材２３の外周２３ｐでコイル状であり、次いで、外側部材２４が導線および内側部材２３を覆う。コイル状導線５１および５２はまた、カテーテルが屈折、捻転、または他の歪んだ位置に置かれた場合に薬剤送達管腔２１の開通性を維持するよう、ねじれ支持をカテーテル２０に提供するように配列されてもよい。開通性を維持するように薬剤送達管腔を支持するための他の実施形態では、管腔２１は、図２および６の実施形態に示されるように、管腔２１の内面２１ｉの周囲に巻装された０．００５インチトリフィラ等の支持コイル２５を含むことができる。そのような実施形態では、支持コイル２５は、管腔２１を通る薬剤ペレット１００の通過を促進するように、潤滑被覆、例えば、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）被覆を有してもよい。代替実施形態では、支持コイル２５は、管腔２１の外部の周囲に、したがって、カテーテル壁２０ｗ内に位置付けることができる。そのような実施形態は、カテーテルおよびポリマー処理技術分野で公知である共押出方法を使用して生産することができる。
【００４２】
内側および外側部材２３および２４は、体内の異なる場所に位置付けられるよう、カテーテル２０が屈折および屈曲することを可能にするようシリコーン（または当技術分野で公知である他の弾性材料）等の弾性材料を含むことができる。特定の実施形態では、カテーテル２０は、カテーテルの近位部分２７が薬剤貯蔵デバイス３０に接続されることを可能にしながら、心臓壁上または付近の（例えば、右心房または左心房上の）種々の場所にカテーテルの遠位部分２６を位置付けることができるよう、十分に可撓性である。
【００４３】
１つ以上の実施形態において上記で説明されるように、装置１０は、ｉ）心臓の電気的活動を感知すること、ｉｉ）心臓のペーシングを行うこと、ｉｉｉ）心筋の選択された領域（例えば、異常電気活動の焦点を含有する領域）を脱分極するように電気信号を心臓に送信すること、ｉｖ）１つ以上の心腔の細動を止めるように電気信号を心臓に送信することといった、機能のうちの１つ以上を果たすための１本以上の導線５０を含む。導線５０は、シース１５、カテーテル２０、または両方の内側に配置することができる。それらは、ペースメーカーおよびＩＣＤ（埋込型除細動器）等の当技術分野で公知である他の心臓刺激デバイスで使用するために構成される、当技術分野で公知である種々の絶縁伝導性ワイヤ（ケーブルとしても表される）を備えてもよい。それらの近位端５０ｐで、それらは、典型的には、図１ｂの実施形態に示されるように、例えば、心臓刺激デバイスに接続するためのＩＳ−１コネクタ等の電気コネクタ５０ｃを含むであろう。導線５０はまた、複数の導線５０を含有するように構成することもできる。したがって、１つ以上の実施形態では、導線５０は、以下で説明されるように、第１および第２の導線５１および５２を含むよう、当技術分野で公知であるような同軸設計であってもよい。
【００４４】
多くの実施形態では、装置１０はまた、心臓の電気的活動を感知するための少なくとも第１および第２の導線５１および５２も含むであろう。導線線５１および５２は、任意の伝導性金属を含んでもよく、望ましくは、それらの長さの大部分で絶縁される。それらは、カテーテル２０の周囲２０ｐでコイル状であり得、および／または薬剤送達管腔２１から分離したカテーテルの管腔２２内に配置されてもよい。それらはまた、同軸ケーブル５０内に配置される第１および第２の導線５０および５１として構成されてもよい。
【００４５】
本発明の実施形態は、薬剤送達カテーテル２０の管腔２１または他の管腔を通して薬剤ペレット１００を前進させるための種々の手段を考慮する。そのような手段は、例えば、機械、空気圧、油圧、または磁気手段を含んでもよい。好ましい実施形態では、薬剤ペレット１００は、電気モータまたは他の前進手段によって薬剤貯蔵デバイス３０から前進させられるスタイレット７０等の前進可能な部材７０を用いて、カテーテル２０の薬剤送達管腔２１または他の類似構造（例えば、ハイポチューブ）を通して輸送される。スタイレット７０は、約４０〜５０ｃｍの範囲内の長さ７０ｌを有することができ、より長いおよび短い長さが考慮される。１つ以上の実施形態によると、スタイレット７０は、例えば、スプール７２に巻装され、次いで、電気駆動型ピンチローラ３４等の駆動手段３３によって解かれる、金属ワイヤまたはリボンを備えてもよい。好ましい実施形態では、前進可能な部材は、前進させられていないときの巻装状態、および前進させられたときの巻解状態を有する。金属ワイヤまたはリボンは、巻き取られたときに容易に巻解し、次いで、再び巻装するよう、ＮＩＴＮＯＬ等の超弾性金属を含む、当技術分野で公知である種々の可撓性金属を含んでもよい。それはまた、事前形成された形状を有してもよく、および／またはバネ荷重されてもよい。カテーテル／ガイドワイヤ技術分野で公知である、他の前進可能な部材７０も考慮される。
【００４６】
スタイレット７０は、典型的には、薬剤送達管腔を通して隔膜から薬剤ペレット１００を押し出すように定寸される、ボール先端７１を有するであろう。しかしながら、ホットドッグ形状、または薬剤ペレットの直径に係合するように定寸された凹面を有する凹状先端７１ｃ等の先端７１の他の形状も考慮される。１つ以上の実施形態では、スタイレット先端７１は、ペレットが前進させられていること、および／またはペレットが放出されたことを判定することができるよう、薬剤ペレット１００（または他の形態の固体薬剤１００）との接触を感知するように構成されてもよい。これは、先端７１が薬剤ペレットと接触し、および接触を断つときに、静電容量の変化を感知するよう、薬剤ペレットに容量的に連結されるように先端および／またはスタイレットを構成することによって達成することができる。
【００４７】
多くの実施形態では、カテーテル２０の遠位先端２０ｅｄは、血液または他の溢流がチャンバに流入または浸透し、次いで、流出または浸出することを可能にしながら、薬剤ペレット１００を保持するように構成される、捕捉チャンバ８０に連結される。これは、薬剤ペレットが、チャンバに流入または浸透する血液（または他の流体）によって溶解させられ、次いで、血液または他の流体が流出または浸出するにつれて、心筋に送達されることを可能にする。捕捉チャンバ８０は、薬剤ペレット１００が含有される一方で溶解する、内部容積８２を有する筐体８１を含む。筐体８０は、典型的には、図２の実施形態に示されるように、カテーテルと接合部８４を形成するよう、カテーテル２０の挿入のための開口部８３を含むであろう。筐体はまた、典型的には、以下で議論される多孔質区画８７の配置のための第２の開口部８５も含むであろう。
【００４８】
接合部８４は、溶接、超音波溶接、接着接合、圧着、スナップ嵌合、および同等物等の任意の数の当技術分野で公知であるものを含んでもよい。特定の実施形態では、接合部８４は、低減した力および運動をカテーテル２０に付与しながら、心臓の鼓動とともに捕捉チャンバ８０が自由に移動することを可能にするよう、枢動型接合部を備えてもよい。使用中に、そのような実施形態は、これらの構成要素のうちの１つ以上に付与される応力を低減させることによって、接合部８４、チャンバ８０、およびカテーテル２０の信頼性および機械的寿命を向上させる。そのような実施形態はまた、鼓動する心臓の心腔内のカテーテルの運動を最小限化することによって、カテーテル２０の移動によって引き起こされる溶血の可能性も低減させる。
【００４９】
捕捉チャンバ８０および筐体８１は、典型的には、その両方が複数の区画８６および８７を備え得る、非多孔質区画８６と、多孔質区画８７とを備えるであろう。いくつかの実施形態では、捕捉チャンバ８０／筐体８１の実質的に全体が、多孔質であり得る。筐体８１の非多孔質区画８６は、当技術分野で公知である種々の生体適合性ポリマーを含むことができる。筐体８１の血液接触面（多孔質および非多孔質区画の一方または両方を含む）は、シリコーン、ポリウレタン、および発泡ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ、その実施例はＴＥＦＬＯＮ（登録商標）を含む）等の当技術分野で公知である１つ以上の非血栓形成材料を含んでもよい。また、非多孔質および多孔質区画８６および８７の一方または両方は、血栓形成および血小板付着を低減させる薬剤を溶出するように構成される、薬剤溶出被覆８０ｄを含むことができる。そのような被覆は、パクリタキセル、および当技術分野で公知である他の抗血栓形成被覆を含むことができる。被覆はまた、薬物１００の生物活性に干渉しないよう、および／または相乗効果を生じるよう選択することもできる。
【００５０】
典型的には、多孔質区画８７は、心臓の心筋壁または他の部分に接触または近接して位置付けられるように構成される筐体８１の一部分（例えば、底部分または側面）を備える。しかしながら、いくつかの実施形態では、捕捉チャンバ８０／筐体８１の全てまたは複数の部分（例えば、側面）を多孔質材料から製造することができる。多孔質区画８７は、ポリエチレンテレフタレートまたはＮＹＬＯＮ等の種々のポリマー繊維材料等の任意の数の多孔質生体材料から製造することができる。好ましい実施形態では、チャンバ筐体は、織るか、または編むかのいずれかを行うことができる、ＤＡＣＲＯＮメッシュ等の多孔質ＤＡＣＲＯＮから製造することができる。多孔質区画８７のサイズおよび多孔性は、血液（または他の組織液）が、選択された速度でチャンバに浸透するか、またはチャンバから浸出することを可能にし、ひいては、薬剤ペレットの選択された崩壊速度を達成するように、選択することができる。いくつかの実施形態では、多孔質区画８７は、様々な多孔性を有する多孔質材料から製造することができる。例えば、チャンバ８０の大部分が多孔質である実施形態については、チャンバ８０の最上部８０ｔおよび側面８０ｓは、第１の多孔性を有する材料から製造することができる一方で、心筋壁と接触している部分８０ｃ（例えば、組織接触部分または表面８０ｃとも呼ばれる）は、本明細書では薬液と呼ばれる薬剤を含有する溶液（血液または他の体液）に接触した心筋を浸すよう、心筋壁と接触している部分８０ｃを容易に吸い出すことを可能にしながら、チャンバ８０内で溶解した薬剤を有する血液または他の流体を保持するよう、典型的には第１の多孔性よりも高い第２の多孔性を有する第２の材料から製造することができる。使用中に、そのような指向的に変動する多孔性を有するチャンバ８０の実施形態は、送達の量および速度の両方の観点から、心筋壁への薬剤の送達を向上させる働きをする。参照目的で、組織接触部分８０ｃはまた、チャンバ８０の底部分８０ｂと呼ばれてもよい。
【００５１】
多くの実施形態では、捕捉チャンバ８０は、壁に隣接する薬剤血液溶液を保持し、次いで、例えば、心筋壁の中への拡散により、経皮的送達によって心筋の中へ薬剤を輸送するよう、心筋壁に隣接して、または心筋壁の付近に位置付けられる。多くの実施形態では、捕捉チャンバ８０は、心臓壁の中に固着される螺旋ワイヤ９１（チャンバに連結される）または他の固定デバイス９０（固着手段９０とも呼ばれる）を用いて、心筋壁に固定される。本発明の実施形態は、心臓の活発な鼓動中でさえも心筋壁に対して捕捉チャンバを保持するように心筋壁内で所望のレベル固着力（最大５ｌｂｓ以上の力）を達成するよう、様々なピッチおよび数のコイルを有する、螺旋ワイヤ９１のいくつかの構成を考慮する。他の固着手段も考慮される。
【００５２】
固定デバイスとして機能することに加えて、１つ以上の実施形態によると、螺旋ワイヤ９１はまた、心臓の電気的活動を感知するように、および異常電気的活動を生成する区画を脱分極する目的で電気信号を心臓に伝導するように、および／または心臓の心房または心室の細動を止めるように、電極９２として構成することもできる。この目的を達成するために、ｉ）ワイヤ９１は、絶縁９１ｉを有する伝導性金属核９０ｃから製造され、ｉｉ）ワイヤ９１の遠位部分９３は、絶縁されておらず、ｉｉｉ）ワイヤ９１は、図３ｂの実施形態に示されるように、例えば、圧着管または他の圧着接合部５３によって、導線５１または５２に電気的に連結される。電気信号を心臓に送信する、および／または心臓から受信するための２つの電極を有するために、多くの実施形態では、ワイヤ固定デバイス９１は、図１Ｂ、２−３、５Ｄ、および５Ｆの実施形態に示されるように、ワイヤ９１を覆ってコイル状である別の伝導性ワイヤ９４を含むことができる。ワイヤ９４は、第２の電極９５として機能するように構成され、図３Ａおよび５Ｅの実施形態に示されるように、例えば、圧着管または他の圧着接合部５３によって、導線５１または５２に電気的に連結することができる。１つ以上の実施形態では、電極９１および９４は、信号を心臓に送信する、および／または心臓から受信するための双極電極９６として構成されてもよい。
【００５３】
多くの実施形態では、チャンバ８０の組織接触表面８０ｃは、心房壁であろうと心室壁であろうと、および表面８０ｃが心臓の心外膜または心内膜表面上に位置付けられようと、心臓壁運動を妨げないよう、屈折するように十分に可撓性であり、かつ心臓の鼓動とともに可撓性である。この可撓性は、表面８０ｃの種々の可撓性多孔質ポリマー材料、例えば、可撓性ＤＡＣＲＯＮメッシュの使用を通して達成することができる。同様に、チャンバ８０は、心臓壁運動も妨げないように構成することができる。これは、チャンバ８０の可撓性、質量、および輪郭８０ｒの選択によって達成することができる。例えば、シリコーン、ポリウレタン、または当技術分野で公知である他の弾性ポリマー等の種々の可撓性ポリマー材料を筐体８１に使用することができる。また、チャンバ８０の輪郭８０ｒは、望ましくは、心房または心室（いずれにしても左または右）内であろうと、心臓内で任意の血流障害を最小限化するように、および／または心臓内で血流のいかなる感知可能な乱流も引き起こさないように構成される。これは、筐体８１が、例えば、約１ｃｍに満たない、より好ましくは５ｍｍに満たない、なおもより好ましくは２．５ｍｍに満たない量８０Ｈだけ、心臓の表面ＨＳより上側に感知可能に上昇しないように、平滑／流線型曲線状輪郭８０ｒおよび薄型外形８０ｐを有するようにチャンバ８０を構成することによって達成することができる。そのような曲線状輪郭の一実施例は、図３ｂの実施形態に示されている。そのような実施形態では、ペレット１００は、そのようなより薄い形状を有するチャンバ８０の内部８２内に配置されることが可能であるよう、細長くより薄い形状１００ｓを有することができる。
【００５４】
上記で議論されるように、カテーテル２０の遠位先端２０ｅｄは、ペレット１００をチャンバの中へ放出するために捕捉チャンバ８０の中へ延在する。多くの実施形態では、遠位先端２０ｅｄは、カテーテル２０の薬剤送達管腔２１または他の管腔２２の中への流体侵入を防止するための弾性自己閉鎖式隔膜４５を含む。隔膜４５は、再密閉可能であってもよく、隔膜４５が、隔膜を通る薬剤ペレットの通過を可能にするよう、薬剤ペレット１００がスリットに対して前進させられたときに開放し、次いで、カテーテル管腔の中への血液または他の流体の流入を防止するよう、閉鎖するように構成される、スリット４６を含む。
【００５５】
多くの実施形態では、装置１０は、心筋または他の場所の中へ薬物ペレットを送達する駆動源の作動および制御を含む、薬物送達プロセスの１つ以上の側面を制御するためのコントローラ（図示せず）に連結される。コントローラは、薬物が長期間にわたって定期的な間隔で（例えば、１日に１回または２回等）送達される、送達計画を含むようにプログラムすることができる。それはまた、薬物の送達を開始するよう、または（例えば、１日１回から１日２回に）送達計画を変更するよう、（例えば、無線または別様の）信号を受信するように構成することもできる。このようにして、患者または医療提供者は、特定の事象（例えば、不整脈の発作）、または患者の症状あるいは診断の長期的変化に応じて、薬物の送達を制御することができる。
【００５６】
コントローラは、ペースメーカーまたはセンサに連結するか、または別様にそこから入力を受信することができる。コントローラは、不整脈の発作等の症状を示すセンサから入力を受信するとき、病状を治療するよう、心臓または他の標的組織部位への１つ以上の薬物ペレットの送達を開始する。センサからの初期および後続の入力の両方は、症状が消散させられるか、または別様に治療されるまで、長期間にわたって薬物ペレットの送達を漸増するために使用することができる。コントローラはまた、送達された薬剤の組織濃度を測定するように構成される他のセンサから入力を受信することもできる。これらの入力はまた、（例えば、血漿、組織等の中の）薬剤の選択された濃度を達成するように、薬物の送達を漸増するために使用することもできる。薬剤センサは、体内の複数の部位での薬剤の分布の薬物動態モデルを作成するために、カテーテルの上または多孔質チャンバの外側等の薬剤送達デバイスの遠位部分上、ならびに体内の他の部位（例えば、静脈または動脈）に位置付けることができる。本装置はまた、薬物ペレットが使い果たされたとき、および／または正確にいくつ残っているかを示す、コントローラに連結されたセンサを含むこともできる。コントローラは、ひいては、携帯電話、携帯用モニタ、または（例えば、医師の診療室における）遠隔モニタ等の外部通信デバイスにこのデータを信号伝達することができる。このようにして、患者および／または医療提供者は、本装置が薬物不足になる前に、適切な措置を講じることができる。
【００５７】
薬物のペレットまたは他の固体形態１００は、心臓の心内膜または心外膜面等の送達部位に送達され、そこで、標的組織部位で薬剤の所望の濃度を生じるよう、分解され、崩壊し、身体組織液によって吸収されるように構成される。いくつかの用途では、送達部位は、標的部位と同一、例えば、心臓であり得る。他の用途では、標的部位は、送達部位とは異なり得、例えば、送達部位は、胸部内の筋肉組織であり得、標的部位は、心臓または肝臓であり得る。送達部位は、下層の筋肉組織に送達するように、標的部位に隣接し、例えば、脂肪組織であり得るか、または有害ではない部位に配置することができ、例えば、心臓の部位に到達するための筋肉内送達であり得る。それぞれの場合において、薬物ペレット１００は、薬剤の選択された用量１００ｄを含むことができ、心臓の心内膜または心外膜面等の標的組織部位で薬剤の治療的有効濃度をもたらすよう、崩壊して身体組織液によって溶解させられるように構成することができる。多くの用途では、これは、送達部位で身体組織液によって溶解させられているペレット（例えば、心膜を浸す間質液、または心内膜あるいは心筋壁の他の部分を浸す血液）を伴い、次いで、薬剤が心筋壁の中へ拡散する。したがって、これらおよび他の用途では、ペレット中の薬剤の用量は、ペレットの溶解中および後の選択された期間にわたって、薬剤の選択された濃度（または濃度範囲）を達成するように漸増することができる。さらに、薬剤の用量は、経口で送達されたときに薬剤のより多くの用量に起こり得る有害反応を最小限化しながら、心臓および／または心臓血管系への所望の治療効果（例えば、不整脈、狭心症、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療）を生じるように漸増することができる。例えば、不整脈の治療のためのナトリウムチャネル阻害薬（例えば、キニジン、プロカインアミド、およびジソピラミド）の場合、薬剤の投与量は、頻脈、口渇、尿閉、視覚のぼやけ、および頭痛のうちの１つ以上等の有害反応の重症度または発症を防止または低減するように増減することができる。不整脈の治療のための強心配糖体（例えば、ジゴキシンまたはジギトキシン）の場合、薬剤の投与量は、心房頻脈、房室ブロック、および種々の形態のジギタリス中毒等の有害反応の重症度または発症を防止または低減するように増減することができる。そのような増減は、当技術分野で公知である種々の用量反応曲線方法を使用して行うことができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ペレット１００（薬剤用量を含む）は、崩壊し、多孔質チャンバに浸透する血液または組織液によって溶解させられるように構成される。不整脈等の種々の心調律障害を治療するための特定の実施形態では、ペレットは、急速に崩壊し、多孔質チャンバ内で血液または他の流体に溶解させられるように構成される。これは、ペレットの中または上の１つ以上の超崩壊剤ならびに崩壊増進特徴（例えば、細孔、亀裂、または他の貫入）の使用を通して達成することができる。それはまた、ペレット構造を弱め、流体の流入のための亀裂および他の構造欠陥を作成し、またはより小さい断片へのペレットの分解を開始するように、機械、電磁、音響、または他のエネルギーを用いて、送達前または後にペレットを治療することによって達成することもできる。
【００５９】
種々の用途では、本発明の実施形態は、冠動脈不整脈（細動を含む心房および心室の両方）、冠動脈虚血（例えば、心臓発作をもたらすものを含む、狭窄または閉塞動脈による）、脳虚血、脳卒中、貧血、または他の類似症状を含む、いくつかの病状の治療を提供するように固体形態の薬剤を送達するために使用することができる。本装置は、標的組織部位（例えば、心臓）、またはその付近に、あるいは遠隔送達部位に（例えば、胸部または大腿で筋肉内に）埋め込むことができる。
【００６０】
心臓の症状、例えば、心不整脈を治療するために本発明を使用するための方法の例示的実施形態では、本装置は、薬剤を心臓内または付近の送達部位ＤＳに送達するように、患者の胸部に埋め込むことができる。具体的実施形態では、薬剤貯蔵デバイスが、胸部領域中に配置されてもよい一方で、送達部材の遠位端は、心外膜または心内膜表面のいずれか一方である、心臓の表面上または付近に配置することができる。本装置が薬剤を心筋壁に送達するために使用される実施形態については、コルクスクリュー固定要素または他の固定デバイスを使用して、導線および多孔質チャンバを心内膜または心外膜壁に固定することができる。埋込は、例えば、血管系を通した経皮アクセスを介して、切開または低侵襲手技を使用して行うことができる。埋込前に、薬剤貯留部は、長期間、例えば、数年にわたって、送達部位へのペレットの送達を提供するように、選択された数のペレットを搭載することができる。いったん埋め込まれると、ペレットは、劣化またはペレットへの悪影響（例えば、薬剤効力または治療的有効性の損失）を伴わずに長期間（例えば、１、２、５年以上）にわたって本装置の中に貯蔵することができる。本装置は、定期的な間隔で（例えば、１日、１週間、１ヶ月に１回等）、またはセンサからの入力に応答して、固体形態の薬物を送達部位に送達することができる。後者の場合、入力は、不整脈の発作等の特定の病状または事象を示すことができる。本明細書で説明されるコントローラの実施形態は、センサ入力、および／または定期的間隔で送達を採用する実施形態については、送達の時間間隔に基づいて、送達を開始するときを判定するために使用することができる。いずれにしても、コントローラは、信号を薬剤貯蔵デバイスに送信することができる。そこで、薬剤は、崩壊／分解し、局所標的組織部位を治療するように局所組織液に溶解させられる（例えば、心臓を治療するように心膜を浸す間質液、または脳を治療するようにＣＳＦ液に溶解する）か、または後に血流に吸収され、遠隔標的組織部位（例えば、肝臓、心臓等）に運搬されるか、あるいは両方である。病状を予測する生理学的データ（例えば、血糖）を提供するセンサ、または薬剤の局所および／または血漿中濃度を感知するように構成される別のセンサからの入力に基づいて、さらなるペレットを送達することができる。いくつかの実施形態では、ペレット送達は、以前に送達されたペレットの崩壊状態を感知することによって制御することができる。例えば、以前のペレットが特定の崩壊状態にある（例えば、完全または実質的に崩壊させられている）と判定されたときに、別のペレットを送達することができる。これは、ペレットから光学、超音波、または電気信号等の信号を送受信することによって達成することができる。例えば、光学信号反射率の使用について、崩壊状態を判定するために測定値を使用することができる。反射率信号が特定の閾値を下回るときに、特定の崩壊状態を判定することができる。反射した超音波またはインピーダンスの使用のために、類似アプローチを使用することができる。ペレットは、反射した超音波、光学、または他の信号を増進するように、種々の音波発生、または光学的不透明、または他の薬剤さえも含むことができる。
ペレットはまた、ペレットの崩壊状態の指示を提供するように構成されるパターン、サイズ、または形状のうちの１つ以上を有する、種々の光学指標を含んでもよい。
【００６１】
結語
【００６２】
本発明の種々の実施形態の先述の説明は、例証および説明の目的で提示されている。それは、本発明を開示される正確な形態に限定することを目的としていない。多くの修正、変形例、および改良が、当業者に明白となるであろう。例えば、本装置の実施形態は、種々の小児科および新生児用途のために定寸し、および別様に適合することができる。
【００６３】
一実施形態からの要素、特性、または行為は、本発明の範囲内で多数の付加的な実施形態を形成するように、他の実施形態からの１つ以上の要素、特性、または行為と容易に再結合または置換することができる。また、他の要素と組み合わせられるものとして示され、または表される要素は、種々の実施形態では、独立型要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は、説明された実施形態の仕様に限定されないが、代わりに、添付の請求項のみによって限定される。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され、説明されているが、そのような実施形態は、一例のみとして提供されることが当業者に明白となるであろう。多数の変形例、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に想起されるであろう。本明細書で説明される本発明の実施形態の種々の代替案が、本発明を実践する際に採用されてもよいことを理解されたい。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これらの請求項およびそれらの同等物の範囲内の方法および構造が、それにより対象とされることが意図される。
【図１ａ】
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【図３Ｂ】
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【図６ｂ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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