(57)【要約】【課題】脳卒中患者、特に急性的に不安定な患者に、有効性と正確性（用量設定可能性）と安全性との最適なバランスを提供する降圧薬が必要とされている。【解決手段】  本発明は、脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下を必要とする脳卒中罹患対象において脳卒中損傷を低減および／または血圧を低下する方法であって、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物（好ましくは、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル）を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与する工程を含む前記方法に関する。また、関連する医薬、医薬組成物および前記医薬の製造方法も提供される。【選択図】【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減に有用な短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を有効量含む医薬。
【請求項２】
脳卒中罹患対象における血圧の低下および脳卒中損傷の低減に有用な短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を有効量含む医薬。
【請求項３】
前記短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の血漿中半減期が３０分未満である、請求項１または請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
前記短時間作用型ジヒドロピリジン化合物が、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１から請求項３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ含む、請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
エマルションである、請求項１から請求項５のいずれかに記載の医薬。
【請求項７】
前記エマルションが、脂質を２〜３０％ｍｇ／ｍＬ含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
前記エマルションが、乳化剤を０．２〜２ｍｇ／ｍＬ含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および乳化助剤からなる群から選択される１または複数の薬剤をさらに含む、請求項１から請求項８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
ｐＨが６．０〜８．８である、請求項１から請求項９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
無菌プレフィルドシリンジ内に収容されている、請求項１から請求項１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合する工程を含む、脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減に有用な医薬を製造する方法。
【請求項１３】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、脂質、乳化剤および水と混合する工程を含む、脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減に有用な医薬を製造する方法。
【請求項１４】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合する工程を含む、脳卒中罹患対象における血圧の低下および脳卒中損傷の低減に有用な医薬を製造する方法。
【請求項１５】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、脂質、乳化剤および水と混合する工程を含む、脳卒中罹患対象における血圧の低下および脳卒中損傷の低減に有用な医薬を製造する方法。
【請求項１６】
前記短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の血漿中半減期が３０分未満である、請求項１２から請求項１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記短時間作用型ジヒドロピリジン化合物が、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１２から請求項１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および乳化助剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を添加する工程をさらに含む、請求項１２から請求項１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
混合物のｐＨを６．０〜８．８に調節する工程をさらに含む、請求項１２から請求項１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記医薬を無菌プレフィルドシリンジ内に配置する工程をさらに含む、請求項１２から請求項１９のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国仮出願第６１／４７０，７８０号の利益を主張するものであり、この仮出願の内容は、その全体が、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
脳卒中は、血管が詰まるかまたは張り裂けることによる、脳への血液供給の断絶である。血液の流れが停止すると、脳は、酸素および栄養を得ることができず、脳細胞が死んで永続的な損傷が引き起こされる可能性がある。脳卒中の影響は、脳のどの部分が傷害を受けたか、またどれほど深刻に脳が冒されたかに左右される。非常に重篤な脳卒中は、突然死の原因となる場合がある。
【０００３】
脳卒中後、数時間以内に、しばしば血圧が上昇する。１８０ｍｍＨｇを超えると血圧が１０ｍｍＨｇ増加するごとに、神経学的機能低下の危険性が４０％増加し、転帰不良の危険性が２３％増加する。Ａｄａｍｓら、Ｓｔｒｏｋｅ ３８：１６５５〜１７１１、１６７０（２００７）（非特許文献１）。血圧を低下させることで、脳卒中に起因する損傷（例えば、脳浮腫の形成、脳梗塞の出血性変化、血管損傷、および早期の脳卒中再発）を低減することができる。しかし、脳卒中患者の血圧を積極的に低下させることは、脳の虚血領域に対する灌流圧を低減することにより、神経学的悪化につながる場合がある。Ａｄａｍｓら、Ｓｔｒｏｋｅ ３８：１６５５〜１７１１、１６７０（２００７）（非特許文献１）。したがって、重度の血圧上昇によって心臓および他の生命維持器官に過度の緊張がかかる一方、この上昇した血圧を低下させると、既に受ける血液量が少なくなっている脳領域に向かう血流を低減させかねないので、脳卒中患者における血圧の制御にはジレンマがある。それゆえ、米国心臓協会は、急性虚血性脳卒中患者の動脈性高血圧は「血圧降下により神経学的悪化が引き起こされる場合、血圧を迅速に回復させる能力」を有する降圧薬を用いて処置することを、脳卒中罹患患者の過剰処置を回避する目的で、推奨している。Ａｄａｍｓら、Ｓｔｒｏｋｅ ３８：１６５５〜１７１１、１６７０〜１６７１（２００７）（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｄａｍｓら、Ｓｔｒｏｋｅ ３８：１６５５〜１７１１、１６７０〜１６７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、脳卒中患者、特に急性的に不安定な患者に、有効性と正確性（用量設定可能性）と安全性との最適なバランスを提供する降圧薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下のための、短時間作用性ジヒドロピリジン化合物の使用、ならびに短時間作用性ジヒドロピリジン化合物を含む医薬組成物または医薬に関する。
【０００７】
脳卒中損傷の低減を必要とする脳卒中罹患対象において脳卒中損傷を低減する方法が提供される。また、血圧の低下および脳卒中損傷の低減を必要とする脳卒中罹患対象において血圧を低下および脳卒中損傷を低減する方法が提供される。これらの方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を含む医薬組成物の有効量を、前記対象に投与する工程を含む。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の投与を中止すると、３０分以内に対象の血圧を処置前のレベルに回復させることができる。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、３０分未満という短い血漿中半減期を有し得る。また短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【０００８】
当該方法は、前記医薬組成物の投薬量を、初回量から維持量まで複数回の投薬調節により用量設定する工程をさらに含むことができ、それによって対象における所望の血圧が達成される。投薬調節間の時間間隔は、５〜１０分であってよい。各投薬調節は、好ましくは２倍未満である。
【０００９】
対象は、哺乳動物であり、好ましくはヒトである。対象は、重症の高血圧を有する場合がある。
【００１０】
脳卒中は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中であってもよい。虚血性脳卒中は、一過性虚血性発作であってもよい。出血性脳卒中は、頭蓋内出血に起因するものであってもよい。特に、頭蓋内出血は、脳内出血（ＩＣＨ）であってもよい。
【００１１】
脳卒中損傷は、神経学的悪化、脳傷害または死であってよい。脳卒中損傷は、永続的であってよい。
【００１２】
本発明に係る方法において、医薬組成物は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ含むものを挙げることができる。医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含むものであってよい。好ましくは、医薬組成物のｐＨは６．０〜８．８である。
【００１３】
医薬組成物は、エマルションであってよい。エマルションは、脂質を２〜３０％ｍｇ／ｍＬ、乳化剤を０．２〜２ｍｇ／ｍＬ含むものであってよい。医薬組成物は、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および乳化助剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤をさらに含むものであってよい。
【００１４】
本明細書に記載の各方法には、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を有効量含む医薬が用いられる。当該医薬は、対象において脳卒中損傷を低減および／または血圧を低下するために有用である。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは、血漿中半減期が３０分未満である。より好ましくは、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【００１５】
本発明に係る医薬は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル（例えばクレビジピンブチラート）を、約０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ含むものを挙げることができる。当該医薬は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含むものであってよい。当該医薬は、脂質を２〜３０％ｍｇ／ｍＬ、乳化剤を０．２〜２ｍｇ／ｍＬ含むエマルションであってよい。当該医薬は、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および／または乳化助剤をさらに含むものであってよい。当該医薬のｐＨは６．０〜８．８の範囲内である。
【００１６】
脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下に有用な医薬を製造する方法が提供される。当該方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合する工程を含んでもよい。また、当該方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、脂質、乳化剤および水と混合する工程を含んでもよい。当該方法は、さらに、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および／または乳化助剤を添加する工程を含んでもよい。当該方法は、混合物のｐＨを６．０〜８．８に調節する工程、および／または医薬を無菌プレフィルドシリンジ内に配置する工程をさらに含んでもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物であるクレビジピンが、脳卒中罹患患者における脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下に有効であるという発見に基づく。特にクレビジピンは、米国脳卒中協会により脳卒中罹患患者に対する降圧薬に関して推奨されているような「血圧降下により神経学的悪化が引き起こされる場合、血圧を迅速に回復させる能力」を有している。クレビジピンは、有効性と正確性（用量設定可能性）と安全性との最適なバランスを提供するものである。
【００１８】
クレビジピンは、ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である。クレビジピンは、半減期が非常に短い（約１分）ことにより、迅速な活性の発現（２〜４分）、および迅速な活性の消失（５〜１５分で活性が完全に消失）を示す。クレビジピンの化学構造を、式Ｉに示す。
【００１９】
【化１】
2014509654.tif 000002
【００２０】
本明細書で使用される用語「クレビジピン」は、式Ｉの化合物のほか、その互変異性、エナンチオマー性およびジアステレオマー性形態、ならびにそのラセミ混合物、これら以外のその化学的活性形態、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容される塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶形態および非晶質形態を包含する。詳細な一例は、クレビジピンブチラートである。これらの代替形態および塩、それらの製造方法、ならびに、それらを含む医薬組成物は、当該分野で周知であり、米国特許第５，８５６，３４６号、同第５，７３９，１５２号および同第６，３５０，８７７号、ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／００４３９９およびＰＣＴ／ＵＳ０９／５２１２７に記載されている。
【００２１】
本発明は、脳卒中損傷の低減を必要とする脳卒中罹患対象における脳卒中損傷の低減のための方法、ならびに、血圧の低下および脳卒中損傷の低減を必要とする脳卒中罹患対象における血圧の低下および脳卒中損傷の低減のための方法を含め、様々な方法を提供する。これらの方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を含む医薬組成物の有効量を前記対象に投与する工程を含む。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の一例は、クレビジピンである。他の短時間作用型ジヒドロピリジン化合物としては、米国特許第５，７３９，１５２号に記載の式Ｉおよび米国特許第５，８５６，３４６号に記載の式Ｉに相当する化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エステル、異性体、立体異性体、結晶形態および非晶質形態を挙げることができる。
【００２２】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、血漿中半減期が約３０分、１５分、１０分、５分または２分未満、好ましくは約１０分未満、より好ましくは約５分未満、最も好ましくは約２分未満のものを挙げることができる。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、活性の発現が迅速であり、活性の消失も迅速である。短時間作用型薬物は、定常血漿薬物濃度に急速に到達し（例えば、薬物投与開始後、約１時間、４５分、３０分、１５分、１０分または５分未満以内）、また急速に消去される（例えば、薬物投与終了後、約５時間、３時間、１時間、３０分、１５分、１０分、５分、３分、２分、１分または３０秒以内）。活性の完全な消失に要する時間は、約１時間、４５分、３０分、１５分、１０分、５分、３分、２分または１分以内、好ましくは５〜１５分以内を挙げることができる。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【００２３】
本発明に係る方法は、対象において所望の血圧が達成されるように、医薬組成物の投薬量を、初回量から維持量まで複数回の投薬調節により用量設定する工程を含んでよい。初回量は、１時間あたり約０．１〜２０ｍｇ、好ましくは１時間あたり約１〜２ｍｇのクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを挙げることができる。維持量は、１時間あたり約０．１〜５０ｍｇ、１〜３２ｍｇ、１〜１６ｍｇまたは４〜６ｍｇのクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを挙げることができる。投薬調節間の時間間隔は、約１〜３０分、好ましくは２〜２０分、より好ましくは約５〜１０分である。各投薬調節は、好ましくは２倍未満である。
【００２４】
脳卒中は、虚血性または出血性であってよい。虚血性脳卒中は、血栓または塞栓に起因するものであってよく、これらの血栓または塞栓は心臓で発生したものであってよい。虚血性脳卒中は、一過性の虚血性発作であってよい。また虚血性脳卒中は、完全前方循環梗塞（ＴＡＣＩ）、部分的前方循環梗塞（ＰＡＣＩ）、ラクナ梗塞（ＬＡＣＩ）、または後方循環梗塞（ＰＯＣＩ）であってよい。出血性脳卒中は、脳内出血に起因するものであってよく、脳内出血は脳実質内出血または脳実質外出血であってよい。脳実質内出血は、柔組織内（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｃｈｙｍａｌ）出血または脳室内出血であってよい。脳実質外出血は、硬膜外出血、硬膜下出血またはくも膜下出血であってよい。特に、頭蓋内出血は、脳内出血（ＩＣＨ）であってよい。さらに、脳卒中は、右半球脳卒中、左半球脳卒中、小脳脳卒中および脳幹脳卒中からなる群から選択されてよい。
【００２５】
本発明に係る方法において、脳卒中損傷は、神経学的悪化（または神経学的機能低下）であってよく、脳卒中後、約３ヶ月、１ヶ月、１週間、２日または１日以内に生じるものであってよい。脳卒中損傷は、例えば、血腫によって引き起こされる脳の傷害であってよい。血腫は、帽状腱膜下血腫、頭血腫、硬膜外血腫、硬膜下血腫、くも膜下血腫または耳血腫であってよい。脳卒中損傷の低減は、例えば、脳血腫の膨張（または大きさ）の低減であってよい。また脳卒中損傷は、脳浮腫、脳梗塞、脳梗塞の出血性変化、血管損傷または再発性脳卒中であってよい。再発性脳卒中は、脳卒中後、約６ヶ月、３ヶ月、１ヶ月、２週間または１週間以内に生じるものであってよい。さらに、脳卒中損傷は、低酸素症、体温上昇、低血糖症、高血糖症または死であってよく、脳卒中後、約３ヶ月、１ヶ月、１週間、２日または１日以内に生じる場合がある。いくつかの実施形態において、脳卒中損傷は、永続的である。
【００２６】
短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の投与を中止すると、対象の血圧を処置前のレベルに、例えば、約３０分、２０分、１５分、１０分、５分または３分以内、好ましくは約１５分以内、より好ましくは約１０分以内、最も好ましくは約５分以内に回復させることができる。１分というクレビジピンの半減期により、クレビジピンの中止から約５〜１５分以内に血圧が処置前のレベルに回復するとともに、作用の迅速な消失がもたらされる。
【００２７】
対象は哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、ブタまたはヒトであり、好ましくはヒトである。対象は、雄でも雌でもよい。対象は、５０歳、５５歳、６０歳または６５歳を下らない年齢、好ましくは５５歳を下らない年齢を挙げることができる。対象は、重症高血圧症および／または動脈性高血圧症に罹患している場合がある。対象において、収縮期血圧は、約１６０ｍｍＨｇ、１８０ｍｍＨｇ、１８５ｍｍＨｇ、２２０ｍｍＨｇもしくは２３０ｍｍＨｇを下らない値を挙げることができ、および／または拡張期血圧は、約１０５ｍｍＨｇ、１１０ｍｍＨｇ、１２０ｍｍＨｇもしくは１４０ｍｍＨｇを下らない値を挙げることができる。
【００２８】
対象は、高血圧性脳症、大動脈解離、急性腎不全、急性肺水腫または急性心筋梗塞に罹患している場合がある。また対象は、心房細動、糖尿病、脳卒中の家族歴、脳卒中の既往歴、一過性虚血発作の既往歴、心臓病、高コレステロールまたは鎌状赤血球貧血を有する場合がある。
【００２９】
対象は、血栓症に罹患している場合がある。血栓症は、大血管疾患の場合もあり、小血管疾患の場合もある。大血管疾患は、アテローム性動脈硬化症、血管狭窄、大動脈、頚動脈もしくは椎骨動脈の解離、血管壁の炎症性疾患、非炎症性脈管障害、もやもや病、または線維筋性形成異常の場合がある。血管壁の炎症性疾患は、高安動脈炎、巨細胞動脈炎および脈管炎からなる群から選択されてよい。小血管疾患は、脂肪硝子変性、類線維素変性または微小アテロームである場合がある。
【００３０】
対象は、降圧薬または抗凝固薬を服用している場合がある。降圧薬は、例えば、チアジド系利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬またはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストであり得る。抗凝固薬は、ワルファリン、アスピリンまたは抗血小板薬であってよい。
【００３１】
クレビジピンは、有効性（血圧を目標レベルに迅速に低減する能力）と、安全性（行き過ぎた低血圧を防止する能力、ならびに毒性および副作用がないこと）と、正確性（行き過ぎを防止する一方で血圧を目標レベルに到達させ維持する能力、および用量設定を完了できる速度）との最適なバランスを提供することから、理想的な非経口降圧薬である。加えて、先在もしくは併発の肝臓または腎臓障害を有する患者には、腎臓的もしくは肝臓的に代謝される薬剤は適切でない。
【００３２】
クレビジピンは、その迅速な発現と消失により、臨床状況での決定にしたがって迅速に投薬量を上方調節および下方調節可能な方法で用量設定することができ、超過低血圧の危険性を実質的に低減することができる。このことは、血行力学的に不安定な患者にとって特に重要である。クレビジピンは、血液および組織のエステラーゼによって迅速に代謝され、組織に蓄積しない。したがって、肝臓および腎臓に障害を有する患者に対しても安全に投与することができる。
【００３３】
用語「有効量」は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物（例えばクレビジピン）を含む医薬組成物が所定の目的（例えば、脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下）を達成するために必要な量を指す。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物（例えばクレビジピン）を含む医薬組成物の有効量は、所定の目的、対象の身体的特徴、脳卒中損傷および／もしくは高血圧の性質および重症度、関係するもしくは無関係の医学的状態の存在、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物の性質、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物（例えばクレビジピン）を含む組成物、対象への薬物の投与手段、ならびに投与経路に依存して変動する場合がある。所与の対象に対する特定の投薬量は、一般に、医師の判断によって設定することができる。医薬組成物は、単回用量または複数回用量で、対象に投与されてよい。
【００３４】
医薬組成物は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、約０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．００５〜１ｍｇ／ｍＬ、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬまたは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ含むことができる。医薬組成物は、さらに、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む場合がある。医薬組成物に適した担体、希釈剤および賦形剤は、当該分野で周知である。適切な医薬組成物としては、米国特許第５，８５６，３４６号、同第５，７３９，１５２号および同第６，３５０，８７７号ならびに国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／００４３９９および同ＰＣＴ／ＵＳ０９／５２１２７に記載されている製剤（例えば、溶液およびエマルション）を挙げることができる。
【００３５】
医薬組成物のｐＨは、約５．６〜１０．０、好ましくは６．０〜８．８、より好ましくは６．５〜８．０を挙げることができる。例えば、ｐＨは、約６．２、６．５、６．７５、７．０または７．５であってよい。
【００３６】
医薬組成物は、エマルション、エマルションからの凍結乾燥材料、または再構成用濃縮物（自己乳化系）であってよい。好ましくは、医薬組成物は、エマルションである。エマルションは、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物と、脂質と、乳化剤と、水または緩衝液とを含むものであってよい。脂質は、約２〜３０％ｍｇ／ｍＬで存在する場合があり、大豆油、ベニバナ種子油、オリーブ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、ピーナッツ油、コーン油、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、プロピレングリコールジエステル、モノグリセリド、およびそれらの２種以上の混合物からなる群から選択されるものであってよい。乳化剤は、約０．２〜２ｍｇ／ｍＬで存在する場合があり、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、合成ホスファチジルコリン、精製ホスファチジルコリンおよび水添ホスファチジルコリン、ならびにそれらの２種以上の混合物からなる群から選択されるものであってよい。
【００３７】
また医薬組成物は、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および／または乳化助剤を含むものであってよい。抗菌剤は、約０．０１〜１ｍｇ／ｍＬで存在する場合があり、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、ならびにそれらの混合物、誘導体および塩からなる群から選択されるものであってよい。浸透圧調節剤は、約２〜３ｍｇ／ｍＬで存在するものであってよい。酸化防止剤は、約０．０１〜１ｍｇ／ｍＬで存在するものであってよく、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、トコフェロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるものであってよい。乳化助剤は、約０．０１〜２ｍｇ／ｍＬで存在し、グリセロール（またはグリセリン）、ポロキサマー、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ；商標）、ポロキサミン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、トコフェロールＰＥＧサクシネート、コール酸、デオキシコール酸、オレイン酸、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるものであってよい。
【００３８】
本発明に係る医薬組成物は、例えば、経口、舌下、鼻腔内、眼内、直腸、経皮、粘膜、局所または非経口投与用に製剤化することができる。非経口投与としては、皮内、皮下（ｓ．ｃ．、ｓ．ｑ．、ｓｕｂ−Ｑ、Ｈｙｐｏ）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、動脈内、髄内、心臓内、関節内（関節）、関節滑液嚢内（関節滑液領域）、頭蓋内、髄腔内およびくも膜下（髄液）を挙げることができる。薬物製剤の非経口注射または注入に適する任意の装置を、そのような投与のために使用することができる。例えば、医薬組成物は、無菌プレフィルドシリンジに収容してもよい。
【００３９】
本発明によれば、医薬組成物は、好ましくは非経口投薬形態で、より好ましくは静脈内投薬形態で対象に投与される。静脈内投薬形態は、ボーラス静脈内投薬形態または持続静脈内注入投薬形態、好ましくは持続静脈内注入投薬形態を挙げることができる。
【００４０】
持続静脈内注入投薬形態で投与する場合、医薬組成物の投与量としては、約０．１〜１００μｇ、０．１〜５０μｇ、０．１〜２５μｇ、０．１〜１０μｇ、０．１〜７．５μｇ、０．１〜５μｇ、０．１〜２．５μｇ、０．１〜２μｇ、０．１〜１μｇまたは０．１〜０．５μｇ（１分あたり体重１ｋｇあたり）のクレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを挙げることができ、例えば、約０．１μｇ／ｋｇ／分、０．５μｇ／ｋｇ／分、１μｇ／ｋｇ／分、２μｇ／ｋｇ／分、５μｇ／ｋｇ／分、７．５μｇ／ｋｇ／分、１０μｇ／ｋｇ／分、１５μｇ／ｋｇ／分、２０μｇ／ｋｇ／分、２５μｇ／ｋｇ／分または３０μｇ／ｋｇ／分を挙げることができ、好ましくは約１〜１０μｇ／ｋｇ／分を挙げることができる。医薬組成物は、少なくとも約０．１時間、０．２時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間または４時間の一定期間、連続的に投与することができる。
【００４１】
いくつかの実施形態においては、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を有効量含む医薬が提供される。医薬は、脳卒中損傷の低減および／または血圧の低下に有用である。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは、短い血漿中半減期を有する（例えば、約３０分、１５分、１０分、５分または２分未満）。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、好ましくは、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【００４２】
医薬は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、約０．００１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．００５〜１ｍｇ／ｍＬ、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬまたは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍＬ含む場合がある。医薬は、さらに、薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよい。
【００４３】
医薬は、脂質および乳化剤を含むエマルションであってよい。脂質は、約２〜３０％ｍｇ／ｍＬで存在してよい。乳化剤は、約０．２〜２ｍｇ／ｍＬで存在してよい。
【００４４】
医薬は、さらに、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および乳化助剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を含むことができ、これらの薬剤は、それぞれ、約０．０１〜１ｍｇ／ｍＬ、２〜３ｍｇ／ｍＬ、０．０１〜１ｍｇ／ｍＬおよび０．０１〜２ｍｇ／ｍＬで存在する場合がある。
【００４５】
医薬のｐＨは、約５．６〜１０．０、好ましくは約６．０〜８．８、より好ましくは約６．５〜８．０を挙げることができる。ｐＨは、例えば、約６．２、６．５、６．７５、７．０または７．５を挙げることができる。医薬は、無菌プレフィルドシリンジに収容されてもよい。
【００４６】
いくつかの他の実施形態においては、本発明に係る医薬を製造する方法が提供される。当該製造方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに含む場合がある。また、当該製造方法は、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物を、脂質、乳化剤および水と混合する工程を含んでよい。短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、短い血漿中半減期を有するものであってよい（例えば、約３０分、１５分、１０分、５分または２分未満）。好ましくは、短時間作用型ジヒドロピリジン化合物は、クレビジピンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。当該方法は、さらに、抗菌剤、浸透圧調節剤、酸化防止剤および乳化助剤からなる群から選択される１または複数の薬剤を添加する工程、混合物のｐＨを約６．０〜８．８に調節する工程、ならびに／または医薬を無菌プレフィルドシリンジ内に配置する工程を含んでよい。
【００４７】
本明細書で使用される用語「約」は、測定可能な値（例えば、量、割合など）を指すとき、特定の値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、よりさらに好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味し、したがって変動は適正なものである。
【００４８】
本明細書で引用される全ての文献、書物、マニュアル、論文、特許、公開特許出願、指針、要約および他の参考文献は、参照により、その全体が組み込まれる。本発明の他の実施形態は、本明細書に開示された発明の詳細な説明および実施内容を考慮することで、当業者には明らかであろう。本明細書の詳細な説明および例は、例示と見做されものにすぎず、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲に示されるものであることが意図されている。
【国際調査報告】
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