(57)【要約】  本発明は、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、1-(3,3-ジフェニルプロパノイル)ピペラジン、またはその塩のバイオアベイラビリティを向上させるための製剤および方法に関する。特に、前記製剤は、固体分散物、例えば、噴霧乾燥分散物またはホットメルト押出成型物を形成するための1種以上の製薬上許容されるマトリックスポリマーを含み得る。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容される賦形剤を含み、
前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、前記医薬組成物。
【請求項２】
経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む、前記医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物1の含有量のパーセンテージが約1%〜約30%(w/w)である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物を絶食した被験体に投与した後に、平均バイオアベイラビリティが約20%よりも大きい、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、前記化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーの固体分散物を含み、前記化合物1の前記製薬上許容されるマトリックスポリマーに対する重量比が約1:6〜約1:1.5である、請求項2〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物1の90%以上がアモルファス形態である、請求項2〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記製薬上許容されるマトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項2〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記セルロース誘導体が、約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ポリビニルアセテートエステルがポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記マトリックスポリマーが、前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
さらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
さらに界面活性剤を含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記界面活性剤が、1以上の脂肪酸のポリエトキシ化エステル、ポリエトキシ化アルキルエーテル、ポリエトキシ化グリセリルエステル、1以上の脂肪酸のポリオキシエチレングリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ビタミン類似物、およびエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーからなる群より選択される、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ポリエトキシ化ビタミン類似物がD-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネートである、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む液体混合物を噴霧乾燥することにより形成される、請求項2〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記マトリックスポリマーがセルロース誘導体である、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物のホットメルト押出成形により形成される、請求項2〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーである、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記マトリックスポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリメタクリレート、およびメタクリレートコポリマーからなる群より選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記化合物1が、化合物1の遊離塩基形態またはセルロースアセテートフタレート(CAP)もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)のいずれかと前記化合物1との付加塩である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物1が遊離塩基形態である、請求項34に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
被験体への投与の後に化合物1により示される食物の影響を減少させる方法であって、前記方法が、請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む単位剤形を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記被験体が絶食した被験体である、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体が摂食した被験体である、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、またはトゥレット症候群である、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、または耳鳴りである、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記精神病が統合失調症である、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
前記状態が疼痛またはてんかんである、請求項37に記載の方法。
【請求項４４】
前記疼痛が炎症性疼痛または神経障害性疼痛である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記炎症性疼痛が、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、原発性月経困難症、または子宮内膜症により引き起こされるものである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
前記慢性疼痛が、末梢性神経障害性疼痛、中枢性神経障害性疼痛、筋骨格痛、頭痛、内臓痛、または混合性疼痛である、請求項46に記載の方法。
【請求項４８】
前記末梢性神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、神経障害性癌疼痛、HIV関連神経障害、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、または幻肢痛であり；
前記中枢性神経障害性疼痛が、多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後の疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、腰仙部神経根症、頚部神経根症、上腕神経根症、または痴呆における疼痛であり；
前記筋骨格痛が、骨関節炎の疼痛または線維筋痛症候群であり；
前記頭痛が、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、または他の疾患により引き起こされる頭痛であり；
前記内臓痛が、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、または慢性骨盤痛症候群であり；または
前記混合性疼痛が、腰痛、肩こり、口腔灼熱症候群、または複合性局所疼痛症候群である、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記頭痛が偏頭痛である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記疼痛が急性疼痛である、請求項43に記載の方法。
【請求項５１】
前記急性疼痛が侵害受容性疼痛または手術後疼痛である、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
前記急性疼痛が手術後疼痛である、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
イオンチャネル活性によりモジュレートされる疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
イオンチャネルを阻害する方法であって、前記方法が、細胞を請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項５５】
前記イオンチャネルがカルシウムチャネルまたはナトリウムチャネルである、請求項53または54に記載の方法。
【請求項５６】
前記単位剤形が、約1,600 mgまでの化合物1の1日量を達成するように投与される、請求項36〜55のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５７】
前記1日量が約400 mgまでの化合物1である、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；および
前記混合物または前記溶液を噴霧乾燥して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項５９】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；
前記混合物を加熱して均質な溶融した塊を形成すること；
前記溶融した塊を押出成形すること；および
前記溶融した塊を冷却して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
【請求項６０】
前記混合物または前記溶液がさらに溶媒を含む、請求項58または59に記載の方法。
【請求項６１】
前記混合物または前記溶液がさらに界面活性剤を含む、請求項58〜60のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６２】
前記混合物または前記溶液がさらに製薬上許容される賦形剤を含む、請求項58〜61のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６３】
前記方法がさらに、前記単位剤形に前記固体分散物を充填することを含む、請求項58〜62のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６４】
前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択される、請求項58〜63のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６５】
前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
前記セルロース誘導体が約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
【請求項６８】
前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、請求項64に記載の方法。
【請求項７０】
前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、請求項64に記載の方法。
【請求項７１】
前記ポリビニルアセテートエステルが、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
前記マトリックスポリマーが前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、請求項64に記載の方法。
【請求項７３】
前記混合物または前記溶液がさらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、請求項58〜72のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７４】
前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、請求項58〜73のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７５】
前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、請求項58〜74のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年3月8日に出願された米国仮特許出願第61/450,479号、および2011年5月12日に出願された米国仮特許出願第61/485,405号の優先権を主張する。前記出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンまたはその代謝産物、ならびにその塩のバイオアベイラビリティを向上させるための製剤および方法に関する。特に、前記製剤および方法は、絶食した被験体もしくは摂食した被験体における平均バイオアベイラビリティを改善するためおよび／または食物の影響を減少させるための固体分散物の使用に関する。
【０００３】
イオンチャネルは、さまざまな正常な生理機能を媒介し、また、多くのヒトの障害にも関与している。カルシウムチャネルにより媒介されるヒトの障害の例としては、先天性偏頭痛、小脳性運動失調症、狭心症、てんかん、高血圧、虚血、および一部の不整脈が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Janis et al., Ion Calcium Channels: Their Properties, Functions, Regulation and Clinical Relevance (1991) CRC Press, Londonを参照されたい）。また、ナトリウムチャネルにより媒介されるものとしては、てんかん、癌、疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、気分障害、統合失調症、精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群およびトゥレット症候群が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、イオンチャネルのモジュレーター、例えば、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン、その代謝産物、またはその塩が望まれている。特に、改善された経口バイオアベイラビリティを有し、かつ／または薬物動態学的挙動における患者間の変動性が小さい前記モジュレーターの製剤が必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン（化合物1）、その代謝産物（例えば、1-(3,3-ジフェニルプロパノイル)ピペラジン（化合物2））、またはその塩を投与するための製剤および方法を提供する。化合物1は、他のタイプのカルシウムチャネル（例えば、L型またはP/Q型カルシウムチャネル）に対して選択性を有する、強力なN型カルシウムチャネルアンタゴニストである。本発明はまた、イオンチャネル（例えば、カルシウムチャネル（例えば、N型カルシウムチャネル）および／またはナトリウムチャネル）において作用するための、およびこれらのチャネルに関連する種々の状態（例えば、疼痛およびてんかん）を治療するための、これらの製剤の使用を提供する。
【０００５】
第1の態様において、本発明は経口投与用単位剤形の医薬組成物であって、該組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容される賦形剤（例えば、本明細書に記載される1種以上の製薬上許容されるマトリックスポリマーなどの、本明細書に記載される任意のもの）を含み、被験体に該医薬組成物を投与した後に、摂食した被験体における平均バイオアベイラビリティの、絶食した被験体における平均バイオアベイラビリティに対する比が、約1.0〜約2.0である、前記医薬組成物を提供する。
【０００６】
第2の態様において、本発明は経口投与用単位剤形の医薬組成物であって、該組成物が、製薬上許容されるマトリックスポリマー中に約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1、化合物2またはその塩を含む、前記医薬組成物を提供する。
【０００７】
本明細書に記載される任意の態様のいくつかの実施形態において、化合物1または化合物2の含有パーセンテージは、約1%〜約30%(w/w)（例えば、1%〜5%、1%〜10%、1%〜15%、1%〜20%、1%〜25%、5%〜10%、5%〜15%、5%〜20%、5%〜25%、5%〜30%、10%〜15%、10%〜20%、10%〜25%、10%〜30%、15%〜20%、15%〜25%、15%〜30%、20%〜25%、20%〜30%、および25%〜30%）である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、被験体（例えば、摂食した被験体または絶食した被験体）に医薬組成物を投与した後に、平均バイオアベイラビリティは、約20%よりも大きい（例えば、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはさらに99%よりも大きい)か、または約20%〜約90%（例えば、20%〜30%、20%〜40%、20%〜50%、20%〜60%、20%〜70%、20%〜80%、20%〜90%、30%〜40%、30%〜50%、30%〜60%、30%〜70%、30%〜80%、30%〜90%、40%〜50%、40%〜60%、40%〜70%、40%〜80%、40%〜90%、50%〜60%、50%〜70%、50%〜80%、50%〜90%、60%〜70%、60%〜80%、60%〜90%、70%〜80%、70%〜90%、および80%〜90%）の間である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの、絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比は、約1.0〜約2.0（例えば、1.0〜1.1、1.0〜1.2、1.0〜1.3、1.0〜1.4、1.0〜1.5、1.0〜1.6、1.0〜1.7、1.0〜1.8、1.0〜1.9、1.3〜1.4、1.3〜1.5、1.3〜1.6、1.3〜1.7、1.3〜1.8、1.3〜1.9、1.3〜2.0、1.5〜1.6、1.5〜1.7、1.5〜1.8、1.5〜1.9、1.5〜2.0、1.7〜1.8、1.7〜1.9、1.7〜2.0、1.8〜1.9、および1.8〜2.0）である。
【００１０】
いくつかの実施形態において、摂食した被験体および絶食した被験体への医薬組成物の投与は、約60%未満（例えば、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、および15%未満）のCmaxおよび／またはAUC∞における変動係数をもたらす。特定の実施形態において、Cmaxおよび／またはAUC∞の変動係数は、約20%〜約60%（例えば、20%〜30%、20%〜35%、20%〜40%、20%〜45%、20%〜50%、20%〜55%、30%〜35%、30%〜40%、30%〜45%、30%〜50%、30%〜55%、30%〜60%、35%〜40%、35%〜45%、35%〜50%、35%〜55%、35%〜60%、40%〜45%、40%〜50%、40%〜55%、40%〜60%、45%〜50%、45%〜55%、45%〜60%、50%〜55%、50%〜60%、および55%〜60%）である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、摂食した被験体または絶食した被験体への医薬組成物の投与は、約65%未満（例えば、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、および15%未満）のCmaxおよび／またはAUC∞における変動係数をもたらす。いくつかの実施形態において、摂食した被験体または絶食した被験体への医薬組成物の投与は、約30%〜約65%（例えば、30%〜35%、30%〜40%、30%〜45%、30%〜50%、30%〜55%、30%〜60%、30%〜65%、35%〜40%、35%〜45%、35%〜50%、35%〜55%、35%〜60%、35%〜65%、40%〜45%、40%〜50%、40%〜55%、40%〜60%、45%〜50%、45%〜55%、45%〜60%、45%〜65%、50%〜55%、50%〜60%、50%〜65%、55%〜60%、55%〜65%、および60%〜65%）のCmaxおよび／またはAUC∞における変動係数をもたらす。
【００１２】
いくつかの実施形態において、絶食した被験体への医薬組成物の投与は、化合物1または化合物2の用量225 mgに対して、約400 ng/mLよりも大きい（例えば、約450、500、550、600、650、700、750、もしくは800 ng/mLよりも大きく、かつ／または約900、1,000、もしくは1,500 ng/mL以下である、例えば、400 ng/mL〜1,500 ng/mL、400 ng/mL〜1,000 ng/mL、400 ng/mL〜800 ng/mL、400 ng/mL〜700 ng/mL、500 ng/mL〜1,500 ng/mL、500 ng/mL〜1,000 ng/mL、500 ng/mL〜800 ng/mL、および500 ng/mL〜700 ng/mLの）Cmax、および／または約4,000 hr*ng/mLよりも大きい（例えば、4,500、5,000、5,500、6,000、6,500、7,000、7,500、もしくは8,000 hr*ng/mLよりも大きく、かつ／または8,000 hr*ng/mL以下である、例えば、4,000 hr*ng/mL〜8,000 hr*ng/mL、4,500 hr*ng/mL〜8,000 hr*ng/mL、5,000 hr*ng/mL〜8,000 hr*ng/mL、4,000 hr*ng/mL〜7,000 hr*ng/mL、4,500 hr*ng/mL〜7,000 hr*ng/mL、および5,000 hr*ng/mL〜7,000 hr*ng/mLの)AUC∞をもたらす。
【００１３】
上記の任意の態様において、医薬組成物は、化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含み、化合物1、化合物2、またはその塩の製薬上許容されるマトリックスポリマーに対する重量比は、約1:6〜約1:1.5（例えば、1:6〜1:2、1:6〜1:2.5、1:6〜1:3、1:6〜1:3.5、1:6〜1:4、1:6〜1:4.5、1:6〜1:5、1:5〜1:2、1:5〜1:2.5、1:5〜1:3、1:5〜1:3.5、1:5〜1:4、1:5〜1:4.5、1:5〜1:1.5、1:4〜1:1.5、1:4〜1:2、1:4〜1:2.5、1:4〜1:3、1:4〜1:3.5、1:3〜1:1.5、1:3〜1:2、1:3〜1:2.5、および1:2〜1:1.5）である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、少なくとも約90%（例えば、少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、またはさらに99.9%、例えば、90%〜99.9%、90%〜99.5%、90%〜99%、90%〜98%、90%〜97%、90%〜96%、90%〜95%、95%〜99.9%、95%〜99.5%、95%〜99%、95%〜98%、95%〜97%、および95%〜96%）の化合物1、化合物2、またはその塩がアモルファス形態である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、製薬上許容されるマトリックスポリマーとして、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーより選択されるポリマーが挙げられる。
【００１６】
さらなる実施形態において、セルロース誘導体は、約10%〜約50%（例えば、10%〜15%、10%〜20%、10%〜25%、10%〜30%、10%〜35%、10%〜40%、10%〜45%、20%〜25%、20%〜30%、20%〜35%、20%〜40%、20%〜45%、20%〜50%、25%〜30%、25%〜35%、25%〜40%、25%〜45%、25%〜50%、30%〜35%、30%〜40%、30%〜45%、30%〜50%、35%〜40%、35%〜45%、35%〜50%、40%〜45%、および40%〜50%）のアセチルを有するセルロースアセテートである。さらなる実施形態において、セルロースアセテートは、セルロースアセテートフタレート(CAP)（例えば、約35%のフタリル/24%のアセチルを有する）、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)（例えば、約9%のアセチル/11%のサクシノイル、12%のアセチル/6%のサクシノイル、および8%のアセチル/15%のサクシノイルを有する）である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーの平均粒径は、約1 mmまたは約5μmである。特定の実施形態において、マトリックスポリマーは、約1 mm（例えば、MGグレード）または約5μm（例えば、MFグレード）の平均粒径を有するHPMCASである。
【００１８】
他の実施形態において、セルロース誘導体は、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、11%のヒドロキシプロピルまたは8%のヒドロキシプロピルを有するもの、およびヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ならびに19〜24%のメトキシ/7〜12%のヒドロキシプロポキシ、28〜30%のメトキシ/7〜12%のヒドロキシプロポキシ、23%のメトキシ/10%のヒドロキシプロポキシ、23%〜29%のメトキシ/8%〜9%のヒドロキシプロポキシ、29%のメトキシ/9%のヒドロキシプロポキシ、および23%のメトキシ/6%のヒドロキシプロポキシを有するヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルエチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースエステル（例えば、カルボキシメチルセルロースブチレート、カルボキシメチルセルロースプロピオネート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート、およびカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネート)より選択される。さらなる実施形態において、セルロース誘導体は、さらに架橋または共重合している（例えば、本明細書に記載される任意のマトリックスポリマーと）。
【００１９】
いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーは、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー（例えば、1:1の比で遊離のカルボキシ基およびエステル基を有する、および1:2の比で遊離のカルボキシ基およびエステル基を有するメタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー、ジメチルアミノエチルメタクリレート-ブチルメタクリレート-メチルメタクリレートコポリマー、およびジエチルアミノエチルメタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー）、およびエタクリレートコポリマー（例えば、50:50の比でメタクリル酸およびエタクリレートを有するメタクリル酸エタクリレートコポリマー）より選択されるポリアクリレートである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーは、約2,000よりも大きい（例えば、約2,500、約9,000、約50,000、および約1,250,000の）分子量を有するポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン）、ポリビニルアセテートエステル（例えば、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)）、およびポリエチレングリコールポリビニルアセテートコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー）より選択されるポリビニルアセテートである。
【００２１】
他の実施形態において、マトリックスポリマーはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、該コポリマーは約10:90〜約70:30の比（例えば、20:80、30:70、40:60、50:50、および60:40）のN-ビニル-2-ピロリドンおよび酢酸ビニルを有する。
【００２２】
ある実施形態において、医薬組成物はさらに可塑剤を含む。代表的な可塑剤としては、ポリアルキレンオキシド（例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 4000、およびPEG 8000などのポリエチレングリコール、ならびにポリプロピレングリコール）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（例えば、式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOHを有するエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーであって、式中、aが10〜150の間であり、bが10〜100の間であるもの（例えば、式中、aが約12であり、かつbが約20であるもの；aが約38であり、かつbが約29であるもの；aが約80であり、かつbが約27であるもの；aが約64であり、かつbが約37であるもの；aが約141であり、かつbが約44であるもの；aが約49であり、かつbが約57であるもの；ならびにaが約101であり、かつbが約56であるもの））、およびポリエトキシ化グリセリルエステル（例えば、40〜45モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル40ひまし油およびポリオキシル(polyoxyl)35ひまし油）より選択されるものが挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに界面活性剤を含む。代表的な界面活性剤としては、1以上の脂肪酸のポリエトキシ化エステル、ポリエトキシ化アルキルエーテル、ポリエトキシ化グリセリルエステル、1以上の脂肪酸のポリオキシエチレングリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ビタミン類似物（例えば、PEG化ビタミンE化合物、例えば、D-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネート）、およびエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーより選択されるものが挙げられる。
【００２４】
他の実施形態において、固体分散物は、化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む液体混合物を噴霧乾燥することにより形成される。いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーはセルロース誘導体（例えば、本明細書に記載される任意のもの）である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、固体分散物は、化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物のホットメルト押出成形により形成される。いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーはセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、または本明細書に記載される任意のもの）、ポリアクリレート（例えば、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、または本明細書に記載される任意のもの、例えば、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー（例えば、Eudragit(登録商標)L 100またはEudragit(登録商標)S 100、MW〜125,000 g/mol））、ジメチルアミノエチルメタクリレート-ブチルメタクリレート-メチルメタクリレートコポリマー（例えば、それぞれ、Eudragit(登録商標)E PO、Eudragit(登録商標)E 100、またはEudragit(登録商標)E 12.5）、ジエチルアミノエチルメタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー（例えば、Eudragit(登録商標)E）、またはエタクリレートコポリマー、例えば、メタクリル酸エタクリレートコポリマー（例えば、Kollicoat(登録商標)MAE 100PまたはEudragit(登録商標)L 100-55）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーである。
【００２６】
第3の態様において、本発明は、被験体に投与した後に化合物1、化合物2、またはその塩により示される食物の影響を減少させる方法であって、該方法が、本明細書に記載される任意の医薬組成物を含む単位剤形を被験体に投与することを含む、前記方法を特徴とする。
【００２７】
第4の態様において、本発明は、疾患または状態（例えば、疼痛、てんかん、または本明細書に記載される任意のもの）を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要とする被験体（例えば、絶食した被験体または摂食した被験体）に有効量の本明細書に記載される任意の医薬組成物を投与することを含む、前記方法を特徴とする。
【００２８】
第5の態様において、本発明は、イオンチャネルの活性によりモジュレートされる疾患または状態（例えば、疼痛、てんかん、または本明細書に記載される任意のもの）を治療する方法であって、該方法が、そのような治療を必要とする被験体（例えば、絶食した被験体または摂食した被験体）に有効量の本明細書に記載される任意の医薬組成物を投与することを含む、前記方法を特徴とする。
【００２９】
第6の態様において、本発明は、イオンチャネルを阻害する方法であって、該方法が、細胞（例えば、絶食した被験体からの細胞または摂食した被験体からの細胞）を本明細書に記載される任意の医薬組成物（例えば、有効量の本明細書に記載される任意の医薬組成物）と接触させることを含む、前記方法を特徴とする。
【００３０】
上記の態様のいくつかの実施形態において、イオンチャネルはカルシウムチャネルまたはナトリウムチャネルである。いくつかの実施形態において、カルシウムチャネルはN型カルシウムチャネル（例えば、CaV 2.2チャネル）である。いくつかの実施形態において、ナトリウムチャネルは電位依存性ナトリウムチャネル（例えば、NaV1.7チャネルまたはNaV1.8チャネル）である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、状態は、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害（例えば、大うつ病性障害（例えば、非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性大うつ病、緊張病性うつ病、分娩後うつ病、季節性情動障害、気分変調、および他に特定されないうつ病性障害(DD-NOS)）、再発性短期うつ病、小うつ病性障害、または双極性障害）、精神病（例えば、統合失調症）、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、またはトゥレット症候群である。特定の実施形態において、状態は疼痛またはてんかんである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、疼痛は炎症性疼痛（例えば、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、原発性月経困難症、または子宮内膜症により引き起こされるもの）または神経障害性疼痛である。他の実施形態において、疼痛は慢性疼痛である。さらなる実施形態において、慢性疼痛は末梢性神経障害性疼痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、神経障害性癌疼痛、HIV関連神経障害、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、または幻肢痛）、中枢性神経障害性疼痛（例えば、多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後の疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、腰仙部神経根症、頚部神経根症、上腕神経根症、または痴呆における疼痛）、筋骨格痛（例えば、骨関節炎の疼痛または線維筋痛症候群）、頭痛（例えば、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、または他の疾患により引き起こされる頭痛）、内臓痛（例えば、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、または慢性骨盤痛症候群)、または混合性疼痛（例えば、腰痛、肩こり、口腔灼熱症候群、または複合性局所疼痛症候群）である。さらに別の実施形態において、疼痛は急性疼痛である。さらなる実施形態において、急性疼痛は侵害受容性疼痛または手術後疼痛である。
【００３３】
第7の態様において、本発明は、本明細書に記載される任意の医薬組成物を調製する方法であって、該方法が、化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物（例えば、液体混合物）または溶液を調製すること；ならびに該混合物または該溶液を噴霧乾燥して固体分散物（例えば、噴霧乾燥分散物）を形成することを含む、前記方法を特徴とする。
【００３４】
第8の態様において、本発明は、本明細書に記載される任意の医薬組成物を調製する方法であって、該方法が、化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；該混合物を加熱して（例えば、マトリックスポリマーのガラス転移温度もしくは融点まで、またはそれを越える温度まで）均質な溶融した塊を形成すること；該溶融した塊を押出成形すること；ならびに溶融した塊を冷却して固体分散物（例えば、ホットメルト押出成型物）を形成することを含む、前記方法を特徴とする。
【００３５】
第7および第8の態様のいくつかの実施形態において、混合物または溶液はさらに溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、メチルピロリドン、メタノール、エタノール、およびアセトンの1種以上）を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、混合物または溶液はさらに製薬上許容される賦形剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋されたポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、およびキシリトール）を含む。さらなる代表的な賦形剤としては、不活性希釈剤またはフィラー（例えば、スクロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、カオリン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース一水和物などのラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム）；造粒剤または崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、およびアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ラクトース一水和物などのラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、水素化植物油、鉱油、PEG 4000〜6000、安息香酸ナトリウム、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、およびタルク）；湿潤剤または界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、および本明細書に記載される通りのPEG化ビタミンE化合物）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、ヒュームドシリカなどのシリカ、およびタルク）；粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ヒュームドシリカ、およびタルク）；着色剤；着香料；可塑剤；湿潤剤；緩衝剤；抗酸化剤；コーティングまたはフィルム形成剤；圧縮補助剤；皮膚軟化剤；乳化剤；芳香剤；保存剤；印刷インク；吸着剤；懸濁剤または分散剤；甘味料；ならびに水和物の水が挙げられる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、組成物は、約1%〜約30%(w/w)の化合物1、化合物2、またはその塩を（例えば、本明細書に記載される通りの任意の有用な重量パーセンテージの範囲で）含む。さらなる実施形態において、組成物はさらに、約25%〜約85%(w/w)の1種以上の製薬上許容されるマトリックスポリマー（例えば、25%〜50%、25%〜60%、25%〜70%、25%〜80%、35%〜50%、35%〜60%、35%〜70%、35%〜80%、35%〜85%、50%〜60%、50%〜70%、50%〜80%、50%〜85%、60%〜70%、60%〜80%、60%〜85%、70%〜80%、および70%〜85%)；約15%〜約40%(w/w)の1種以上の結合剤；約1%〜約5%(w/w)の1種以上の崩壊剤；約0.1%〜約2%(w/w)の1種以上の湿潤剤；約0.1%〜約1%(w/w)の滑剤；および約0.1%〜約1%(w/w)の滑沢剤を含む。特定の実施形態において、組成物はさらに、約1%〜約5%(w/w)の1種以上の界面活性剤（例えば、ビタミンE TPGS）を含む。
【００３８】
第7および第8の態様のさらなる実施形態において、方法はさらに、単位剤形に固体分散物を充填することを含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、マトリックスポリマーは、セルロース誘導体（例えば、約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテート、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステル、または本明細書に記載される任意のもの）、ポリアクリレート（例えば、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマー、または本明細書に記載される任意のもの）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、コポビドン、または本明細書に記載される任意のもの）、ポリビニルアセテート（例えば、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)などのポリビニルアセテートエステル、およびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー、または本明細書に記載される任意のもの）、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマー（例えば、10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよび酢酸ビニルを有するもの）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、セルロースアセテートは、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)より選択される。
【００４０】
いくつかの実施形態において、混合物または溶液はさらに、ポリアルキレンオキシド（例えば、PEG 300、PEG 400、およびPEG 8000などのポリエチレングリコール、ならびにポリプロピレングリコール）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー（例えば、式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOHを有するエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーであって、式中aが約38であり、かつbが約29であるもの、ならびに、式中aが約49であり、かつbが約57であるもの）、およびポリエトキシ化グリセリルエステル（例えば、40〜45モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル40ひまし油およびポリオキシル35ひまし油）より選択される可塑剤を含む。
【００４１】
本明細書に記載される任意の態様において、組成物は化合物1またはその塩を含む。
【００４２】
本明細書に記載される任意の態様において、組成物は化合物2またはその塩を含む。
【００４３】
本明細書に記載される任意の態様において、組成物はHPMCASを含む。
【００４４】
上記の任意の態様において、単位剤形は約20 mg〜約100 mg（例えば、約75 mg)の化合物1、化合物2、またはその塩を含む。
【００４５】
上記の任意の態様において、化合物1、化合物2、またはその塩は、化合物1の塩酸塩、化合物2の塩酸塩、化合物1の遊離塩基形態、または化合物2の遊離塩基形態である。
【００４６】
上記の任意の態様において、化合物1は化合物1の遊離塩基形態である。
【００４７】
上記の任意の態様において、単位剤形は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである。
【００４８】
上記の任意の態様において、単位剤形は、約20 mg〜約250 mgの化合物1、化合物2、またはその塩、例えば、20 mg〜30 mg、20 mg〜40 mg、20 mg〜50 mg、20 mg〜75 mg、20 mg〜100 mg、20 mg〜125 mg、20 mg〜150 mg、20 mg〜175 mg、20 mg〜200 mg、20 mg〜225 mg、30 mg〜40 mg、30 mg〜50 mg、30 mg〜75 mg、30 mg〜100 mg、30 mg〜125 mg、30 mg〜150 mg、30 mg〜175 mg、30 mg〜200 mg、30 mg〜225 mg、30 mg〜250 mg、40 mg〜50 mg、40 mg〜75 mg、40 mg〜100 mg、40 mg〜125 mg、40 mg〜150 mg、40 mg〜175 mg、40 mg〜200 mg、40 mg〜225 mg、40 mg〜250 mg、50 mg〜75 mg、50 mg〜100 mg、50 mg〜125 mg、50 mg〜150 mg、50 mg〜175 mg、50 mg〜200 mg、50 mg〜225 mg、50 mg〜250 mg、60 mg〜75 mg、60 mg〜100 mg、60 mg〜125 mg、60 mg〜150 mg、60 mg〜175 mg、60 mg〜200 mg、60 mg〜225 mg、60 mg〜250 mg、70 mg〜75 mg、70 mg〜100 mg、70 mg〜125 mg、70 mg〜150 mg、70 mg〜175 mg、70 mg〜200 mg、70 mg〜225 mg、70 mg〜250 mg、80 mg〜100 mg、80 mg〜125 mg、80 mg〜150 mg、80 mg〜175 mg、80 mg〜200 mg、80 mg〜225 mg、80 mg〜250 mg、90 mg〜100 mg、90 mg〜125 mg、90 mg〜150 mg、90 mg〜175 mg、90 mg〜200 mg、90 mg〜225 mg、90 mg〜250 mg、100 mg〜125 mg、100 mg〜150 mg、100 mg〜175 mg、100 mg〜200 mg、100 mg〜225 mg、および100 mg〜250 m
gの化合物1、化合物2、またはその塩を含む。
【００４９】
上記の任意の態様において、単位剤形は、約25 mg〜約1,600 mg（例えば、40 mg〜1,600 mg、40 mg〜1,000 mg、40 mg〜800 mg、40 mg〜700 mg、40 mg〜600 mg、40 mg〜500 mg、40 mg〜400 mg、40 mg〜300 mg、40 mg〜200 mg、50 mg〜1,600 mg、50 mg〜1,000 mg、50 mg〜800 mg、50 mg〜700 mg、50 mg〜600 mg、50 mg〜500 mg、50 mg〜400 mg、50 mg〜300 mg、50 mg〜200 mg、60 mg〜1,600 mg、60 mg〜1,000 mg、60 mg〜800 mg、60 mg〜700 mg、60 mg〜600 mg、60 mg〜500 mg、60 mg〜400 mg、60 mg〜300 mg、60 mg〜200 mg、80 mg〜1,600 mg、80 mg〜1,000 mg、80 mg〜800 mg、80 mg〜700 mg、80 mg〜600 mg、80 mg〜500 mg、80 mg〜400 mg、80 mg〜300 mg、80 mg〜200 mg、100 mg〜1,600 mg、100 mg〜1,000 mg、100 mg〜800 mg、100 mg〜700 mg、100 mg〜600 mg、100 mg〜500 mg、100 mg〜400 mg、100 mg〜300 mg、100 mg〜200 mg、150 mg〜1,600 mg、150 mg〜1,000 mg、150 mg〜800 mg、150 mg〜700 mg、150 mg〜600 mg、150 mg〜500 mg、150 mg〜400 mg、150 mg〜300 mg、および150 mg〜200 mg、例えば40 mg〜800 mgおよび80 mg〜320 mg)の化合物1、化合物2、またはその塩の1日量を達成するように投与される。さらなる態様において、単位剤形は、1,600 mgまで（例えば、1,500 mgまで、1,250 mgまで、1,000 mgまで、750 mgまで、500 mgまで、450 mgまで、400 mgまで、350 mgまで、300 mgまで、250 mgまで、200 mgまで、150 mgまで、100 mgまで、および50 mgまでの、好ましくは400 mgまでの）の化合物1、化合物2、またはその塩の1日量、または約50 mg〜約1,600 mg（例えば、150 mg〜200 mg、150 mg〜225 mg、150 mg〜500 mg、150 mg〜750 mg、150 mg〜900 mg、150 mg〜1,000 mg、150 mg〜1,250 mg、150 mg〜1,500 mg、150 mg〜1,600 mg、200 mg〜225 mg、200 mg〜500 mg、200 mg〜750 mg、200 mg〜900 mg、200 mg〜1,000 mg、200 mg〜1,250 mg、200 mg〜1,500 mg、200 mg〜1,600 mg、225 mg〜500 mg、225 mg〜750 mg、225 mg〜900 mg、225 mg〜1,000 mg、225 mg〜1,250 mg、225 mg〜1,500 mg、225 mg〜1,600 mg、500 mg〜750 mg、500 mg〜900 mg、500 mg〜1,000 mg、500 mg〜1,250 mg、500 mg〜1,500 mg、500 mg〜1,600 mg、750 mg〜900 mg、750 mg〜1,000 mg、750 mg〜1,250 mg、750 mg〜1,500 mg、750 mg〜1,600 mg、900 mg〜1,000 mg、900 mg〜1,250 mg、900 mg〜1,500 mg、900 mg〜1,600 mg、1,000 mg〜1,250 mg、1,000 mg〜1,500 mg、1,000 mg〜1,600 mg、1,250 mg〜1,500 mg、1,250 mg〜1,600 mg、および1,500 mg〜1,600 mg、例えば、約225 mg)の化合物1、化合物2、またはその塩の1日量を達成するように投与される。さらなる態様において、単位剤形は、1日1〜5回（例えば、1日1、2、3、4、または5回）投与される。
【００５０】
定義
「製薬上許容される賦形剤」は、活性成分以外の成分であって、活性成分を実質的にアモルファス形態に維持することが可能な任意の成分を意味する。
【００５１】
「製薬上許容されるマトリックスポリマー」は、医薬製剤に適した、固体分散物を形成することが可能なポリマーを意味する。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「実質的にアモルファス」は、化合物1、化合物2、またはその塩を含有する固体剤形であって、化合物1、化合物2、またはその塩の20%(w/w)未満が結晶形態で存在する（例えば、15%、12%、10%、8%、5%、3%、または1%(w/w)未満が結晶状態で存在する、例えば、0.01%〜20%、0.01%〜15%、0.01%〜12%、0.01%〜10%、0.01%〜8%、0.01%〜5%、0.01%〜3%、および0.01%〜1%(w/w)が結晶形態である）ものを指す。固体剤形の結晶含有量はX線回折技術を用いて評価することができる。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「固体分散物」は、マトリックスポリマー中に分散された実質的にアモルファスの活性成分を有する系を包含する。本発明のある剤形において、固体分散物は、マトリックスポリマー全体に均質に分散された活性成分を有する形態であって、その結果、単一のガラス転移温度Tgが得られるものである。
【００５４】
本明細書において使用される場合、「約」は記載された値の+/-10%を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、絶食状態の被験体または患者に投与された後の薬物の吸収率を指す。絶食状態において、本明細書に記載される通りに製剤された化合物1、化合物2、またはその塩のバイオアベイラビリティは、投与された用量の少なくとも約15%であるが、20%、25%、30%、35%、40%、45%、または50%よりも大きいこともあり得る。
【００５６】
「変動係数」は、10例、12例、またはそれ以上の被験体または患者が関与する薬物動態学的研究からデータを得た場合の特定の薬物動態パラメーターに関する算術標準偏差を算術平均で割ったものを意味する。
【００５７】
「平均」は、10例、12例、またはそれ以上の被験体または患者が関与する薬物動態学的研究からデータを得た場合の特定の薬物動態パラメーターに関する算術平均を意味する。
【００５８】
「Cmax」は、投与後に血漿中に達成される薬物の平均ピーク濃度を意味する。
【００５９】
「Tmax」は、薬物の経口投与の後、薬物の最大血漿中濃度またはCmaxに到達するまでの平均時間を意味する。
【００６０】
「AUC∞」、「AUC0-∞」、または「曲線下面積∞」は、投与後の時間t = 0〜∞に対する、薬物の血漿中濃度曲線の下の平均の積分された面積を意味する。
【００６１】
「食物の影響」は、絶食状態で投与された薬物と摂食状態で投与された薬物とを比較した場合の、Cmax、Tmax、AUC∞、およびバイオアベイラビリティのうちの任意の1つ以上の間の差異を意味する。
【００６２】
本明細書において使用される場合、「食物の影響を減少させる」は、絶食状態で投与された薬物と摂食状態で投与された薬物とを比較した場合の、Cmax、Tmax、AUC∞、およびバイオアベイラビリティのうちの任意の1つの間の差異を縮めることを意味する。
【００６３】
「絶食した」または「絶食状態」は、被験体が薬物投与前の少なくとも約4時間および薬物投与後の約4時間に渡って食べていないことを意味する。
【００６４】
「摂食した」または「摂食状態」は、被験体が薬物投与前約30分以内に食べていることを意味する。食事は脂肪食であってよく、その結果得られる平均薬物動態パラメーターは脂肪食の摂取に特徴的なものであり得る。例えば、「摂食状態」は、薬物投与前30分以内に、米国食品医薬品局(United States Food and Drug Administration)(FDA)標準高脂肪朝食（または同等の量の脂肪およびカロリーを含む別の食事）を食べた人であり得る。典型的なFDA標準朝食は、バターで調理した2個の卵、2切れのベーコン、2枚のバター付きトースト、4オンスのハッシュブラウンポテト、および8オンスの全乳からなる。この食事は脂肪（食事の総カロリー含有量の約50%）およびカロリー（約800〜1,000カロリー）の両方が高い。
【００６５】
「PEG化ビタミンE化合物」は、1以上のポリエチレングリコール(PEG)部分とリンカー（例えば、ジカルボン酸またはトリカルボン酸）を介して結合（例えば、エステル、アミドまたはチオエステル結合）した1以上のビタミンE部分（例えば、トコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール、またはトコトリエノール）を含む化合物または化合物の混合物を意味する。ビタミンE部分は、トコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール、およびトコトリエノールのα-、β-、γ-、およびδ-アイソフォーム、およびすべての立体異性体を含む、任意の天然型または合成型のビタミンEであってよい。リンカーとしては、例えば、ジカルボン酸（例えば、コハク酸、セバシン酸、ドデカンジオン酸、スベリン酸、またはアゼライン酸、シトラコン酸、メチルシトラコン酸、イタコン酸、マレイン酸、グルタル酸、グルタコン酸、フマル酸、およびフタル酸）が挙げられる。代表的なトコフェロールポリエチレングリコールジエステルは、D-アルファ-トコフェリルPEGサクシネート、トコフェロールセバケートポリエチレングリコール、トコフェロールドデカノジオエートポリエチレングリコール、トコフェロールスベレートポリエチレングリコール、トコフェロールアゼラエートポリエチレングリコール、トコフェロールシトラコネートポリエチレングリコール、トコフェロールメチルシトラコネートポリエチレングリコール、トコフェロールイタコネートポリエチレングリコール、トコフェロールマレエートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタレートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタコネートポリエチレングリコール、およびトコフェロールフタレートポリエチレングリコールである。PEG化ビタミンE化合物のそれぞれのPEG部分は、任意のポリエチレングリコールまたは任意のPEG誘導体であってよく、200〜6,000 kDa（例えば、400〜4,000 kDa、500〜2,000 kDa、750〜1,500 kDa、800〜1,200 kDa、900〜1,100 kDa、または約1,000 kDa）の分子量を有し得る。PEG部分は多分散であってよく、すなわち、それらは多様な分子量を有し得る。PEG誘導体としては、例えば、メチル化PEG、プロピレングリコール、PEG-NHS、PEG-アルデヒド、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H、PEG-OMeおよび他のエーテル、分枝鎖PEG、およびPEGコポリマー（例えば、PEG-b-PPG-b-PEG-1100、PEG-PPG-PEG-1900、PPG-PEG-MBE-1700、およびPPG-PEG-PPG-2000）が挙げられる。任意の公知のPEG化ビタミンE化合物の供給源を本発明に使用することができる。代表的なPEG化ビタミンE化合物は、1,000 kDaの分子量を有するPEG部分を有するトコフェリルPEG-1000サクシネート(TPGS-1000)である。食品グレードのTPGS-1000が、例えば、Eastman Vitamin E TPGS(登録商標)(Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)の商品名で入手可能である。このTPGSは天然ビタミンEの水溶性型であり、結晶D-α-トコフェリル酸サクシネートをポリエチレングリコール1000(PEG 1000)によりエステル化することにより調製され、260〜300 mg/gの総トコフェロールを含む。別の代表的なPEG化ビタミンE化合物は水溶性天然ビタミンE(Water Soluble Natural Vitamin E)(ZMC-USA, The Woodlands, Texas)である。PEG化ビタミンEを調製する方法は、米国特許第2,680,749号および第3,102,078号ならびに米国特許公報第2007/0184117号および第2007/0141203号に記載されている。これらの特許および特許広報は参照により本明���書に組み入れられる。PEG化ビタミンE化合物には、1以上の原子、メチレン(CH2)n単位、または官能基が置換、付加、または除去されたことによりトコフェリルPEGサクシネート（例えば、TPGS-1000）とは化学組成が異なる類似物も含まれる。PEG化ビタミンE化合物には、クロマノール誘導体（例えば、6-クロマノールPEG-1000サクシネートおよび6-クロマノールPEG-400サクシネート）、ステロイド誘導体（例えば、コレステリルPEG-1000サクシネート、コール酸PEG-1000、ジヒドロコール酸PEG-1000、リト-コール酸PEG-1000、ウルソデオキシコール酸PEG-1000、ケノデオキシコール酸PEG-1000）、およびその他（例えば、インドメタシンPEG-1000、クロモン-2-カルボン酸PEG-1000、クロモン-2-カルボン酸PEG-1100-OMe、クロモン-2-カルボン酸PEG-1500、クロモン-2-カルボン酸PEG-2000、ナプロキセンPEG-1000、プロベネシドPEG-1000、7-カルボキシメトキシ-4-メチル-クマリンPEG-1000、5-(4-クロロフェニル)-2-フロ酸PEG-1000、プロベネシドトコフェリルPEG-1000サクシネート、リトコール酸PEG-1000、およびクロモン-3-カルボン酸PEG-1000、7-ヒドロキシ-クマリニル-4-酢酸PEG-1000）も含まれる。
【００６６】
用語「単位剤形」は、錠剤、カプレット、硬カプセル、または軟カプセルなどの単位投与量として好適な物理的に分離した単位で、それぞれの単位があらかじめ決められた量の薬物を含有するものを指す。
【００６７】
本明細書において使用される場合、用語「投与」または「投与する」は、被験体または患者への薬物の口を通した（例えば、経口）投与を指す。
【００６８】
「有効」量は、被験体または患者における状態を治療、予防、または改善するのに十分な薬物の量を意味する。状態の治療的管理のために本発明の実施に使用される化合物1、化合物2、またはその塩の有効量は、投与の方式、患者の年齢、体重、性別、および／または全般的な健康もしくは疾病のうちの1つ以上に依存して変化する。主に、処方者が適切な量および投与レジメンを決定するであろう。このような量を「有効」量と呼ぶ。
【００６９】
本明細書において使用される場合、また当業界においてよく理解される通り、状態（例えば、疼痛（例えば、慢性疼痛または急性疼痛）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、心血管疾患、糖尿病、癌、睡眠障害、肥満、気分障害、統合失調症などの精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、トゥレット症候群、過活動膀胱、腎臓病、神経保護、嗜癖、男性の受胎調節）を「治療する」こと、または状態の「治療」は、臨床的な結果などの、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果としては、検出可能なものおよび検出不可能なものを含めて、1以上の症状または状態の軽減または改善；疾患、障害、または状態の程度の減弱；疾患、障害、または状態の安定した（すなわち、悪化しない）状態；疾患、障害、または状態の拡大の予防；疾患、障害、または状態の進行の遅延または緩慢化；疾患、障害、または状態の改善または緩和；および寛解（部分的または全体的）が挙げられるが、これらに限定されない。疾患、障害、または状態の「緩和」は、治療をおこなわない場合の程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または状態の程度および／もしくは望まれない臨床的徴候が減少することならびに／または進行の時間経過が遅くなるもしくは長くなることを意味する。
【００７０】
発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１−１】図1A〜1Hは、13分に胃からFaSSIF(pH 1.0から6.5)に媒体を移行した場合の含有量20%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の胃媒体における溶解速度を示すグラフである。次の固体分散物製剤を試験した：カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、図1A)、セルロースアセテートフタレート(CAP、図1B)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M、図1C)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、図1D)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)L 100、図1E)、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標)、図1F)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP-H55、図1G)、およびポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(PVP-VA、図1H)。薬物種の合計をエラーバーの付いた白丸で表し、遊離の薬物種をエラーバーの付いた黒丸で表す。製剤されていない化合物1の胃媒体およびFaSSIF媒体における溶解度を図1Aに示す。
【図１−２】図1A〜1Hは、13分に胃からFaSSIF(pH 1.0から6.5)に媒体を移行した場合の含有量20%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の胃媒体における溶解速度を示すグラフである。次の固体分散物製剤を試験した：カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、図1A)、セルロースアセテートフタレート(CAP、図1B)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M、図1C)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、図1D)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)L 100、図1E)、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標)、図1F)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP-H55、図1G)、およびポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(PVP-VA、図1H)。薬物種の合計をエラーバーの付いた白丸で表し、遊離の薬物種をエラーバーの付いた黒丸で表す。製剤されていない化合物1の胃媒体およびFaSSIF媒体における溶解度を図1Aに示す。
【図２】図2A〜2Cは、13分に胃からFaSSIF (pH 1.0から6.5) に媒体を移行した場合の含有量35%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の胃媒体における溶解速度を示すグラフである。次の固体分散物製剤を試験した：セルロースアセテートフタレート（CAP、図2A）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード（HPMCAS-M、図2B）、およびポリビニルアセテートフタレート（PVAP、図2C）。薬物種の合計をエラーバーの付いた白丸で表し、遊離の薬物種をエラーバーの付いた黒丸で表す。
【図３】図3A〜3Dは、13分に胃からFaSSIF (pH 1.0から6.5) に媒体を移行した場合の含有量50%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の胃媒体における溶解速度を示すグラフである。次の固体分散物製剤を試験した：セルロースアセテートフタレート（CAP、図3A）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード（HPMCAS-M、図3B）、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー（Eudragit(登録商標)L 100、図3C）、およびポリビニルアセテートフタレート（PVAP、図3D）。薬物種の合計をエラーバーの付いた白丸で表し、遊離の薬物種をエラーバーの付いた黒丸で表す。製剤されていない化合物1の胃媒体およびFaSSIF媒体における溶解度を図3Aに示す。
【図４−１】図4A〜4Bは、含有量20%、35%、および50%(w/w)の化合物1について、吸収率（図4A）および摂食-絶食の比（図4B）のコンピューターモデル化から得られた結果を示すグラフである。カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)L 100)、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標))、ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(PVP-VA)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP-H44)の固体分散物製剤、ならびに結晶性化合物1(API)についてデータを示す。
【図４−２】図4A〜4Bは、含有量20%、35%、および50%(w/w)の化合物1について、吸収率（図4A）および摂食-絶食の比（図4B）のコンピューターモデル化から得られた結果を示すグラフである。カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)L 100)、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標))、ポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(PVP-VA)、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP-H44)の固体分散物製剤、ならびに結晶性化合物1(API)についてデータを示す。
【図５】図5A〜5Bは、13分に胃からFaSSIF (pH 1.0から6.5) に媒体を移行した場合の含有量20%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の胃媒体における溶解速度を示すグラフである。次の固体分散物製剤を試験した：セルロースアセテートフタレート（CAP、図5A）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード（HPMCAS-M、図5B）。薬物種の合計をエラーバーの付いた白丸で表し、遊離の薬物種をエラーバーの付いた黒丸で表す。
【図６】図6は、含有量20%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤に関する周囲相対湿度での変調示差走査熱量測定を示すグラフである。カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、およびポリビニルアセテートフタレート(PVAP)の製剤についてガラス転移温度Tgを示す。
【図７】図7は、結晶性化合物1およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)またはセルロースアセテートフタレート(CAP)を用いた含有量20%(w/w)の化合物1を有する固体分散物製剤の粉末X線回折測定を示すグラフである。
【図８−１】図8A〜8Cは、ラットでのin vivoの研究における種々の製剤による化合物1の平均血漿中濃度を示すグラフである。10 mg/kg、30 mg/kg、および100 mg/kgの用量の、セルロースアセテートフタレート(CAP)を有する製剤1（図8A）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)を有する製剤2（図8B）および対照（図8C）についてデータを示す。
【図８−２】図8A〜8Cは、ラットでのin vivoの研究における種々の製剤による化合物1の平均血漿中濃度を示すグラフである。10 mg/kg、30 mg/kg、および100 mg/kgの用量の、セルロースアセテートフタレート(CAP)を有する製剤1（図8A）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M)を有する製剤2（図8B）および対照（図8C）についてデータを示す。
【図９】図9A〜9Cは、ラットでのin vivoの研究における種々の用量による化合物1の平均血漿中濃度を示すグラフである。10 mg/kg（図9A）、30 mg/kg（図9B）、および100 mg/kg（図9C）の用量の製剤1、2、および対照のデータを示す。
【図１０】図10は、10 mg/kgの用量を用いるイヌでのin vivoの研究における種々の製剤による化合物1の平均血漿中濃度を示すグラフである。20%(w/w)の化合物1とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード（HPMCAS-MG、群2）またはセルロースアセテートフタレート（CAP、群3）、および対照（群1）のデータを示す。
【図１１】図11A〜11Bは、絶食状態または摂食状態における2つの製剤のAUC0-24値を比較するグラフである。SDD製剤中の化合物1（遊離塩基）（「SDD」）の、微粉化製剤中の化合物1（HCl塩）（「微粉化」）に対するデータを提供する。図11Aは、SDDまたは微粉化に関して、絶食状態の摂食状態に対するAUC0-24の比（すなわち、[AUC0-24絶食]/[AUC0-24摂食]）を示す。図11Bは、絶食状態または摂食状態に関して、SDDの微粉化に対するAUC0-24の比（すなわち、[AUC0-24 SDD]/[AUC0-24微粉化]）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
詳細な説明
本発明は、1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オン(化合物1)、その代謝産物（例えば、1-(3,3-ジフェニルプロパノイル)ピペラジン（化合物2））、またはその塩の投与を含む、N型カルシウムチャネルに関係する状態を治療する方法を提供する。この投与により治療可能な状態の非限定的な例は疼痛およびてんかんである。
【００７３】
化合物1は強力で選択的なN型カルシウムチャネルアンタゴニストであり、1,600 mgまでの用量では有害作用を与えない。けれども、化合物1は、絶食状態において、摂食状態と比較して経口バイオアベイラビリティが減少することも知られている。したがって、本発明は、化合物1、化合物2、もしくはその塩の、経口バイオアベイラビリティを向上させるための、または薬物動態挙動における患者間の変動性を減少させるための製剤を提供する。一般に、薬物のアモルファス形態は、その薬物の結晶形態と比較して、胃腸系内でより容易に吸収され、そのため、向上したバイオアベイラビリティを有する。これらの製剤は、治療上有効量の化合物1、化合物2、またはその塩をアモルファス形態に維持することが可能なマトリックスポリマーを与えるための固体分散物系の使用を含む。
【００７４】
以前に測定された化合物1の特徴
化合物1は以下の以前に測定された特徴を有する。
【００７５】
(i) 外観：白色から灰白色の粉末；
(ii) 溶解度：水にわずかに可溶性（pH 6.8で0.2μg/ml〜2.0μg/ml、pH 6.5で0.03μg/ml、FaSSIF中pH 6.5で1.5μg/ml、およびpH 1.0で55μg/ml）、ならびにアセトン（50 mg/mlまで）、プロピレングリコール、エタノール、およびテトラヒドロフランに可溶性；
(iii) pKa：5.4；
(iv) log P：2.6；
(v) M.P.：123℃（遊離塩基）および126℃（HCl塩）；
(vi) Tg：41.6℃；
(vii) 吸湿性（遊離塩基）：相対湿度(RH)70%で0.09%；
(viii) 可能性のある異性：なし；
(ix) Tmax（HCl塩）：< 2時間（絶食状態）、2〜5時間（標準脂肪食による摂食状態）、および4〜5時間（高脂肪食による摂食状態）；ならびに
(x) 吸収のt1/2（HCl塩）：0.05〜0.17時間（絶食状態）、0.5〜1.6時間（標準脂肪食による摂食状態）、および0.8〜2.8時間（高脂肪食による摂食状態）。摂食-絶食薬物動態データは、ひとかけらのバター付きトースト、バナナ、2%牛乳、リンゴジュース、およびハニーナッツチェリオス(Honey Nut Cheerios)(登録商標)からなる「正常脂肪」食（食事は約501カロリーを有し、そのうち99カロリーが脂肪から、346カロリーが炭水化物から、56カロリーがタンパク質からのものである）を用いて；また、バターで調理した2個の卵、2切れのベーコン、2枚のバター付きトースト、4オンスのハッシュブラウンポテト、および8オンスの全乳からなる「高脂肪」食（食事は約1,000カロリーを有し、そのうち500〜600カロリーが脂肪から、250カロリーが炭水化物から、および150カロリーがタンパク質からのものである）を用いて収集した。
【００７６】
化合物1（HCl塩）の相対的経口バイオアベイラビリティが、以前に微粉化製剤において種々の摂食および絶食状態で測定された。この微粉化製剤は、用量100 mgの#1 HPMC（白色不透明）カプセル中に、化合物1 HCl微粉化(100.00 mg)、噴霧乾燥された結晶性およびアモルファスラクトース一水和物の混合物からなるLactose Fast Flo(登録商標)Fast Flo(登録商標)(184.80 mg)；デンプングリコール酸ナトリウム(19.20 mg)；ポリソルベート80(14.40 mg)；精製水（造粒液として使用され、加工中に除去される）(QS)；およびステアリン酸マグネシウム(1.60 mg)を含み、得られる充填重量は320.00 mgであった。用量25 mgの#1ゼラチン（白色不透明）カプセル中には、製剤は、化合物1 HCl微粉化(25.00 mg)、噴霧乾燥された結晶性およびアモルファスラクトース一水和物の混合物からなるLactose Fast Flo(登録商標)Fast Flo(登録商標)(264.60 mg)；デンプングリコール酸ナトリウム(19.20 mg)；ポリソルベート80(9.60 mg)；精製水（造粒液として使用され、加工中に除去される）(QS)；およびステアリン酸マグネシウム(1.60 mg)を含み、得られる充填重量は320.00 mgであった。
【００７７】
微粉化製剤に関して、相対的バイオアベイラビリティの標準値としては、絶食状態の、標準脂肪食による摂食状態に対する0.682；25 mgカプセルの100 mgカプセルに対する1.48；高脂肪食による摂食状態の、標準脂肪食による摂食状態に対する5.60；および用量(mg)の100 mg用量に対する関数としての、1-0.363×log10(用量/100)が挙げられる。標準値は、100 % × √ω2（式中、ω2 = 分散（エータ）として計算され、研究対照集団の68%がこれらの標準値の範囲に収まった。提供された標準値から導かれる相対的バイオアベイラビリティ値を表1に記載する。
【００７８】
【表１】
2014507424.tif 000003
* 値は、標準脂肪食に対して投与された100 mg用量と比較して表される。
【００７９】
化合物1の合成
化合物1またはその塩は、米国特許第6,294,533号；第6,387,897号；第6,492,375号；第6,617,322号；第6,949,554号；第6,951,862号；および第7,064,128号；ならびに米国特許公報第2006/0084660号および第2004/0259866号（これらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載されるものを含む、任意の有用な方法により合成することができる。
【００８０】
スキーム1に、化合物1（遊離塩基）の合成の代表的な概略図を表す。簡単に述べると、第1および2工程により精製された3,3-ジフェニルプロピオン酸が得られ、これらの工程は場合により酢酸エチル／ヘプタン(70/30)中での再結晶工程を含んでもよい。次に、第3工程により化合物1が得られ、この工程は場合により、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、商業グレードのヘプタン、トルエン、またはイソプロパノールなどの残留溶媒を除去するためのトルエン共沸の使用を含んでもよい。
【００８１】
スキーム1.
【化１】
2014507424.tif 000004
【００８２】
化合物2の合成
化合物2またはその塩は、米国特許第6,011,035号；第6,951,862号；および第7,186,726号；米国特許公報第2006/0084660号および第2004/0259866号；国際特許公報WO 2008/066803、WO 2011/006073、およびWO 2007/118323；J. Am. Chem. Soc. 77:3142, 1955；ならびにJ. Am. Pharm. Assoc. 46:279, 1957（これらの全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載されるものを含む、任意の有用な方法により合成することができる。
【００８３】
スキーム2に、化合物2（遊離塩基）の合成の代表的な概略図を表す。簡単に述べると、第1工程により保護されたカルバメート化合物が得られる。第2工程により化合物2が得られる。これらの工程は、場合により、精製工程（例えば、出発物質の3,3-ジフェニルプロパン酸を、場合によりスキーム1に示す通りに精製することができる）、酢酸エチル／ヘプタン（例えば、70/30の比）中での再結晶工程、またはエタノール、テトラヒドロフラン(THF)、酢酸エチル、商業グレードのヘプタン、トルエン、またはイソプロパノールなどの残留する溶媒を除去するためのトルエン共沸の使用を含んでもよい。
【００８４】
スキーム2
【化２】
2014507424.tif 000005
【００８５】
製薬上許容されるマトリックスポリマー
製薬上許容されるマトリックスポリマーには、化合物1、化合物2、またはその塩と共に固体分散物を形成することが可能な1種以上のポリマーが含まれる。2種以上のマトリックスポリマーを一緒に使用することが可能であり、場合により1種以上の界面活性剤および／または可塑剤を含むことが可能である。一般に、最適なTg値には、化合物1または化合物2の融点温度よりも高いが、化合物1または化合物2が分解する温度よりも低い、50℃〜180℃が含まれる。マトリックスポリマーの代表的なTg値は、50℃〜180℃（例えば、50℃〜170℃、50℃〜160℃、50℃〜150℃、50℃〜145℃、50℃〜140℃、50℃〜135℃、50℃〜130℃、50℃〜125℃、50℃〜120℃、50℃〜115℃、50℃〜110℃、50℃〜105℃、50℃〜100℃、50℃〜95℃、50℃〜90℃、50℃〜85℃、50℃〜80℃、50℃〜75℃、50℃〜70℃、50℃〜65℃、50℃〜60℃、75℃〜180℃、75℃〜170℃、75℃〜160℃、75℃〜150℃、75℃〜145℃、75℃〜140℃、75℃〜135℃、75℃〜130℃、75℃〜125℃、75℃〜120℃、75℃〜115℃、75℃〜110℃、75℃〜105℃、75℃〜100℃、75℃〜95℃、75℃〜90℃、75℃〜85℃、75℃〜80℃、80℃〜180℃、80℃〜170℃、80℃〜160℃、80℃〜150℃、80℃〜145℃、80℃〜140℃、80℃〜135℃、80℃〜130℃、80℃〜125℃、80℃〜120℃、80℃〜115℃、80℃〜110℃、80℃〜105℃、80℃〜100℃、80℃〜95℃、80℃〜90℃、80℃〜85℃、85℃〜180℃、85℃〜170℃、85℃〜160℃、85℃〜150℃、85℃〜145℃、85℃〜140℃、85℃〜135℃、85℃〜130℃、85℃〜125℃、85℃〜120℃、85℃〜115℃、85℃〜110℃、85℃〜105℃、85℃〜100℃、85℃〜95℃、85℃〜90℃、90℃〜180℃、90℃〜170℃、90℃〜160℃、90℃〜150℃、90℃〜145℃、90℃〜140℃、90℃〜135℃、90℃〜130℃、90℃〜125℃、90℃〜120℃、90℃〜115℃、90℃〜110℃、90℃〜105℃、90℃〜100℃、90℃〜95℃、95℃〜180℃、95℃〜170℃、95℃〜160℃、95℃〜150℃、95℃〜145℃、95℃〜140℃、95℃〜135℃、95℃〜130℃、95℃〜125℃、95℃〜120℃、95℃〜115℃、95℃〜110℃、95℃〜105℃、95℃〜100℃、100℃〜180℃、100℃〜170℃、100℃〜160℃、100℃〜150℃、100℃〜145℃、100℃〜140℃、100℃〜135℃、100℃〜130℃、100℃〜125℃、100℃〜120℃、100℃〜115℃、100℃〜110℃、100℃〜105℃、110℃〜180℃、110℃〜170℃、110℃〜160℃、110℃〜150℃、110℃〜145℃、110℃〜140℃、110℃〜135℃、110℃〜130℃、110℃〜125℃、110℃〜120℃、110℃〜115℃、120℃〜180℃、120℃〜170℃、120℃〜160℃、120℃〜150℃、120℃〜145℃、120℃〜140℃、120℃〜135℃、120℃〜130℃、120℃〜125℃、125℃〜180℃、125℃〜170℃、125℃〜160℃、125℃〜150℃、125℃〜145℃、125℃〜140℃、125℃〜135℃、125℃〜130℃、130℃〜180℃、130℃〜170℃、130℃〜160℃、130℃〜150℃、130℃〜145℃、130℃〜140℃、130℃〜135℃、135℃〜150℃、135℃〜145℃、135℃〜140℃、150℃〜180℃、150℃〜170℃、150℃〜160℃、および175℃〜180℃）である。
【００８６】
化合物1または化合物2および1種以上のマトリックスポリマーを含む固体分散物の代表的なTg値は、80℃〜150℃（例えば、80℃〜145℃、80℃〜140℃、80℃〜135℃、80℃〜130℃、80℃〜125℃、80℃〜120℃、80℃〜115℃、80℃〜110℃、80℃〜105℃、80℃〜100℃、80℃〜95℃、80℃〜90℃、80℃〜85℃、85℃〜150℃、85℃〜145℃、85℃〜140℃、85℃〜135℃、85℃〜130℃、85℃〜125℃、85℃〜120℃、85℃〜115℃、85℃〜110℃、85℃〜105℃、85℃〜100℃、85℃〜95℃、85℃〜90℃、90℃〜150℃、90℃〜145℃、90℃〜140℃、90℃〜135℃、90℃〜130℃、90℃〜125℃、90℃〜120℃、90℃〜115℃、90℃〜110℃、90℃〜105℃、90℃〜100℃、90℃〜95℃、95℃〜150℃、95℃〜145℃、95℃〜140℃、95℃〜135℃、95℃〜130℃、95℃〜125℃、95℃〜120℃、95℃〜115℃、95℃〜110℃、95℃〜105℃、95℃〜100℃、120℃〜150℃、120℃〜145℃、120℃〜140℃、120℃〜135℃、120℃〜130℃、120℃〜125℃、125℃〜150℃、125℃〜145℃、125℃〜140℃、125℃〜135℃、125℃〜130℃、130℃〜150℃、130℃〜145℃、130℃〜140℃、130℃〜135℃、135℃〜150℃、135℃〜145℃、および135℃〜140℃）である。
【００８７】
代表的なマトリックスポリマーは、エチルセルロース(Tg = 133℃)、セルロースアセテートフタレート(CAP、Tg = 171℃)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート(Tg = 177℃)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS、Tg = 115℃)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP、Tg = 133℃)、ポリビニルピロリドン(Tg = 174℃)、クロスポビドン(Tg = 190℃〜195℃)、ポリビニルアルコール(Tg = 75℃)、およびポリビニルアセテートフタレート(Tg = 55℃)のうちの1種以上である。代表的な固体分散物は、20%(w/w)の化合物1およびCMEC(Tg = 89.4℃)、HPMCAS-M(Tg = 91.3℃)、CAP(Tg = 129.9℃)、またはPVAP(Tg = 116.1℃)を有するものである。
【００８８】
本発明の製剤において使用することができるマトリックスポリマーの例は、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、およびそれらのコポリマーであるが、これらに限定されない。
【００８９】
セルロース誘導体
本発明の製剤は1種以上のセルロース誘導体を含み得る。セルロース誘導体は一般に、セルロースにおける遊離のヒドロキシ基に任意の数の修飾を有するものを含む。
【００９０】
いくつかの例において、セルロース誘導体は、10%〜50%のアセチルを有するセルロースアセテートである。セルロース誘導体に関して、%は官能基によりエステル化された遊離ヒドロキシ基の割合を指す。例えば、「10%アセチル」は、セルロース中の遊離ヒドロキシ基の10%がアセチル基によりエステル化されている誘導体を指す。
【００９１】
セルロースアセテートの特定の例は、セルロースアセテートフタレート(CAP)、例えば、35%フタリル、24%アセチルを有するもの（Eastman Chemical Company, Kingsport, TNより、Cellacefateとして入手可能）；メチルセルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート；ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、例えば、9%アセチル/11%サクシノイルを有するMグレード（例えば、5μmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-MF、微粉グレード）または1 mmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-MG、顆粒グレード））、12%アセチル/6%サクシノイルを有するHグレード（例えば、5μmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-HF、微粉グレード）または1 mmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-HG、顆粒グレード））、および8%アセチル/15%サクシノイルを有するLグレード（例えば、5μmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-LF、微粉グレード）または1 mmの平均粒径を有するHPMCAS（すなわち、HPMCAS-LG、顆粒グレード））である。
【００９２】
さらなる代表的なセルロース誘導体は、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース(Methocel(商標)A)またはエチルセルロース(Ethocel(登録商標))；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC、例えば、11%ヒドロキシプロピルまたは8%ヒドロキシプロピルを有する低置換HPC）、およびヒドロキシブチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、HPMC、例えば、約19〜24%メトキシ/7〜12%ヒドロキシプロポキシを有するもの（見掛け粘度(2%、水中、20℃)が80〜120 cP(Methocel(商標)K100)、3,000〜5,600 cP(Methocel(商標)K4M)、11,250〜21,000 cP(Methocel(商標)K15M)、80,000〜120,000 cP(Methocel(商標)K100M)であるものを含むMethocel(商標)K、Dow Chemical Co.より入手可能）、28〜30%メトキシ/7〜12%ヒドロキシプロポキシを有するもの（見掛け粘度(2%、水中、20℃)が3,000〜5,600 cP(Methocel(商標)E4M)および7,500〜14,000 cP(Methocel(商標)E10M)であるものを含むMethocel(商標)E、Dow Chemical Co.より入手可能）、23%メトキシ/10%ヒドロキシプロポキシを有するもの（Metolose(登録商標)SR、Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japanより入手可能）、23%〜29%メトキシ/8%〜9%ヒドロキシプロポキシを有するもの（Metolose(登録商標)、Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.より入手可能）、29%メトキシ/9%ヒドロキシプロポキシを有するもの（ヒプロメロースUSP、置換2910)、および23%メトキシ/6%ヒドロキシプロポキシを有するもの（ヒプロメロースUSP、置換2208））；ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)（例えば、31%の公称フタリル含有量を有するHP 55グレードおよび24%の公称フタリル含有量を有するHP-55SまたはHP-50グレード）；カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびそのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース；ならびにカルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロースブチレート、カルボキシメチルセルロースプロピオネート、カルボキシメチルセルロースアセテートブチレート、およびカルボキシメチルセルロースアセテートプロピオネートである。
【００９３】
本明細書に記載されるセルロース誘導体はいずれも、さらに架橋または共重合（例えば、本明細書に記載される任意のマトリックスポリマーと）していてもよい。
【００９４】
ポリアクリレート
本発明の製剤は、1種以上のポリアクリレートまたはそのコポリマーを含み得る。
【００９５】
代表的なポリアクリレートは、ポリメタクリレート；メタクリレートコポリマー、例えば、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマーで、1:1の比の遊離カルボキシ基およびエステル基を有するもの（例えば、Eudragit(登録商標)L 100、MW〜125,000 g/mol)および1:2の比の遊離カルボキシ基およびエステル基を有するもの（Eudragit(登録商標)S 100、MW〜125,000 g/mol）、ジメチルアミノエチルメタクリレート-ブチルメタクリレート-メチルメタクリレートコポリマー（例えば、2:1:1の比のジメチルアミノエチルメタクリレート-ブチルメタクリレート-メチルメタクリレートを有し、粉末、顆粒、または溶液の形態であるもの、すなわち、それぞれEudragit(登録商標)E PO、Eudragit(登録商標)E 100、またはEudragit(登録商標)E 12.5）、およびジエチルアミノエチルメタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー（例えば、Eudragit(登録商標)E）；ならびにエタクリレートコポリマー、例えば、50:50の比のメタクリル酸およびエタクリレートを有するメタクリル酸エタクリレートコポリマー（例えば、Kollicoat(登録商標)MAE 100PまたはEudragit(登録商標)L 100-55、MW〜320,000 g/mol）である。
【００９６】
ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアセテート
本発明の製剤は、1種以上のポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはそのコポリマーを含み得る。
【００９７】
代表的なポリビニルピロリドンおよびポリビニルアセテートは、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、PVP、または可溶性ポビドン）で、分子量が約2,500（Kollidon(登録商標)12 PF、重量平均分子量が2,000〜3,000の間である）、約9,000（Kollidon(登録商標)17 PF、重量平均分子量が7,000〜11,000の間である）、約25,000（Kollidon(登録商標)25、重量平均分子量が28,000〜34,000の間である）、約50,000（Kollidon(登録商標)30、重量平均分子量が44,000〜54,000の間である）、および約1,250,000（Kollidon(登録商標)90またはKollidon(登録商標)90F、重量平均分子量が1,000,000〜1,500,000の間である）であるもの；ポリビニルアセテートエステル、例えば、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)；ポリエチレングリコール-ポリビニルアセテートコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標))；ならびにポリビニルピロリドン-ポリビニルアセテートコポリマー(PVP-VA)、例えば、60:40の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有するもの（コポビドン、Kollidon(登録商標)VA 64としても入手可能）および20:80の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有するもの(Kollidon(登録商標)SR)である。
【００９８】
疎水性-親油性バランス
本発明の製剤に使用されるマトリックスポリマー、可塑剤、および界面活性剤は、疎水性-親油性バランス（「HLB」）により特徴付けられる。HLBは一般に、与えられた分子の疎水性または親油性の程度を与える。HLBは、式HLB = 20 × Mh/M（式中、Mhは分子の親水性領域の分子量であり、Mは分子の分子量である）、および式HLB = 7 + Σi Nih - Σi Nil（式中、iは基の数であり、Nihはそれぞれのith親水性基の値であり、Nilはそれぞれのith親油性基の値である）を含む、任意の有用な方法により決定することができる。NhおよびNlの値は、それぞれ親水性基および親油性基のタイプに依存する。Nhの代表的な値としては、-SO4Naの38.7、-CO2Kの21.1、-CO2Naの19.1、第三級アミンNの9.4、エステル（ソルビタン環）の6.8、エステル（遊離）の2.4、-CO2Hの2.1、-OH（遊離）の1.9、-O-の1.3、-OH（ソルビタン環）の0.5、および-(CH2CH2O)-の0.33が挙げられ；Nlの代表的な値としては、ベンジルの-1.66、-CH-、-CH2-、-CH3、および=CH-の-0.475、ならびに-(CH2CH2CH2O)-の-0.13が挙げられる。
【００９９】
可塑剤
本発明の製剤は場合により1種以上の可塑剤を含む。一般に、可塑剤は、ガラス転移温度Tgを下げるため、または化合物1、化合物2、またはその塩とマトリックスポリマーとの混合物の粘度を下げるために使用することができる。代表的な可塑剤は、ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 4000、またはPEG 8000）およびポリプロピレングリコール；エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、例えば、式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOHを有するエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーであって、式中aが約12であり、かつbが約20であるもの(Poloxamer(登録商標)124)、式中aが約38であり、かつbが約29であるもの、式中aが約80であり、かつbが約27であるもの(Poloxamer(登録商標)188)、式中aが約64であり、かつbが約37であるもの(Poloxamer(登録商標)237)、式中aが約141であり、かつbが約44であるもの(Poloxamer(登録商標)338)、式中aが約49であり、かつbが約57であるもの、および式中aが約101であり、かつbが約56であるもの(Poloxamer(登録商標)407)；ならびにポリエトキシ化グリセリルエステル、例えば、40〜45モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル40ひまし油(Cremophor(登録商標)RH-40、HLB = 14〜16)およびポリオキシル35ひまし油(Cremophor(登録商標)EL、HLB = 12〜14)である。
【０１００】
界面活性剤
代表的な界面活性剤は、液体および固体の脂肪酸のポリエトキシ化エステル、例えば、ポリオキシル40ステアレート(Myrj(登録商標)52、疎水性-親水性バランス（「HLB」） = 17)、ポリオキシル8ステアレートとしても知られるPEG 400モノステアレート(Myrj(登録商標)45、HLB = 11)、およびPEG 15ヒドロキシステアレートとしても知られるPEG 660ヒドロキシステアレート(Solutol(登録商標)HS15、HLB = 14〜16)；ポリエトキシ化アルキルエーテル、例えば、ポリオキシル10オレイルエーテル(Brij(登録商標)97、HLB = 12.4)およびPEG 25セトステアリルエーテル(Cremophor(登録商標)A 25、HLB = 15〜17)；ポリエトキシ化ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート20(Tween(登録商標)20、HLB = 15)およびポリソルベート80(Tween(登録商標)80、HLB= 11.5)；高いHLB値（例えば、10〜20）を有するポリエトキシ化グリセリルエステル、例えば、40〜45モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル40ひまし油(Cremophor(登録商標)RH-40、HLB = 14〜16)およびポリオキシル35ひまし油(Cremophor(登録商標)EL、HLB = 12〜14)；高いHLB値（例えば、10〜20）を有する脂肪酸のポリエトキシ化グリセリルエステル、例えば、<2% C6/50%〜80% C8/20%〜50% C10/<3% C12/<1% C14を有するPEG 6カプリル酸/カプリン酸グリセリルエステル混合物(Softigen(登録商標)767、HLB = 19)、50%〜80% C8/20%〜50% C10/<3% C12/<1% C18を有するPEG 8カプリル酸/カプリン酸グリセリルエステル混合物(Labrasol(登録商標)、HLB = 14)、40%〜50% C12/14%〜24% C14/4%〜10% C8/3〜9% C10/4%〜14% C16/5%〜15% C18を有するPEG 32ラウリルグリセリルエステル混合物(Gelucire(登録商標)44/14、HLB = 14)、および40%〜50% C16/48%〜58% C18を有するPEG 32ステアリルグリセリルエステル混合物(Gelucire(登録商標)50/13、HLB = 13)；ポリエトキシ化ビタミン類似物、例えばD-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネート(HLB = 13)；ならびに式H(OCH2CH2)a(OCHCH3CH2)b(OCH2CH2)aOHを有するエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーであって、式中aが約12であり、かつbが約20であるもの(Poloxamer(登録商標)124)、式中aが約38であり、かつbが約29であるもの、式中aが約80であり、かつbが約27であるもの(Poloxamer(登録商標)188)、式中aが約64であり、かつbが約37であるもの(Poloxamer(登録商標)237)、式中aが約141であり、かつbが約44であるもの(Poloxamer(登録商標)338)、式中aが約49であり、かつbが約57であるもの、および式中aが約101であり、かつbが約56であるもの(Poloxamer(登録商標)407)である。
【０１０１】
トコフェリルポリエチレングリコールサクシネート(トコフェリルPEG-1000サクシネート)および関連するPEG化ビタミンE化合物を本発明の医薬組成物に使用することができる。トコフェリルPEG-1000サクシネートは次の構造を有する。
【化３】
2014507424.tif 000006
【０１０２】
式中、nは整数である（例えば、トコフェリルPEG-1000サクシネートの分子量は約1513である）。
【０１０３】
関連するPEG化ビタミンE化合物には、異なる二酸リンカー、異なる長さのポリエチレングリコール末端、ならびにトコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール、およびトコトリエノールの異なるアイソフォーム（例えば、α-、β-、γ-、またはδ-）を用いて形成される付加物が含まれる。これらには、α-トコフェロール、α-トコモノエノール、α-トコジエノール、α-トコトリエノール、β-トコフェロール、β-トコモノエノール、β-トコジエノール、β-トコトリエノール、γ-トコフェロール、γ-トコモノエノール、γ-トコジエノール、γ-トコトリエノール、δ-トコフェロール、δ-トコモノエノール、δ-トコジエノール、δ-トコトリエノール、およびその任意の立体異性体が含まれる。本発明の好適なビタミンE化合物には、デスメチル-トコフェロール、デスメチル-トコモノエノール、デスメチル-トコジエノール、デスメチル-トコトリエノール、およびその任意の立体異性体も含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物が1以上のキラル原子を含み、立体化学が特定されない場合には、該化合物の各立体異性体が、それぞれの立体異性体の構造が明示的に記載されたかのように、個々に開示されたものと理解される。本発明のある実施形態において、ビタミンE化合物は、天然型のビタミンEのD-立体異性体であり得る。
【０１０４】
本発明のビタミンE部分は、天然型または合成型であってよい。本発明のある実施形態には、食品供給源からの抽出物などの天然型のビタミンE化合物が含まれる。例えば、α-トコフェロール、α-トコトリエノール、β-トコフェロール、β-トコトリエノール、γ-トコフェロール、γ-トコトリエノール、δ-トコフェロール、およびδ-トコトリエノールが、強化された穀類、緑色野菜、木の実、種子、および植物油から天然に入手可能である。天然の供給源からビタミンEを抽出する方法は、例えば、米国特許第6,743,450号；第6,838,104号；第7,161,055号；および第7,544,822号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０５】
PEG化ビタミンE化合物は、合成ビタミンE部分を含んでもよい。α-トコフェロールを製造する代表的な方法は、触媒を用いる縮合によるトリメチルヒドロキノン(TMHQ)とイソ-フィトール（3,7,11,15-テトラメチルヘキサデス-1-エン-3-オール）との反応である。他のトコフェロール、トコモノエノール、トコジエノール、およびトコトリエノールアイソフォームおよびそれらの誘導体も、適切な前駆体から出発して同様の方法を用いて調製することができることが当業者には明白であろう。例えば、出発化合物はTMHQおよび3,7,11,15-テトラメチルヘキサデス-2-エン-1-オールであり得る。イソフィトールを用いて比較的穏やかな条件下でビタミンEを製造するさらなる方法は、Wehrli et al., J. Org. Chem. 36:2910 (1971)に記載されている。ビタミンEの不飽和側鎖を合成する方法は、米国特許第4,168,271号に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。ビタミンE側鎖を合成するさらなる方法は、Stalla-Bourdillon, Ind. Chim. Belg. 35, 13 (1970)に総説が記載されている。トコフェロールを合成するさらなる方法は米国特許第5,523,420号および第6,005,122号に記載されており、これらのそれぞれは参照により本明細書に組み入れられる。トコトリエノールを合成するさらなる方法は米国特許第7,038,067号に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０６】
PEG化ビタミンE化合物は、異なるリンカー、例えば、ジカルボン酸（例えば、コハク酸、セバシン酸、ドデカンジオン酸、スベリン酸、またはアゼライン酸、シトラコン酸、メチルシトラコン酸、イタコン酸、マレイン酸、グルタル酸、グルタコン酸、フマル酸、およびフタル酸）を含み得る。代表的なトコフェロールポリエチレングリコールジエステルは、TPGS-1000、トコフェロールセバケートポリエチレングリコール、トコフェロールドデカノジオエートポリエチレングリコール、トコフェロールスベレートポリエチレングリコール、トコフェロールアゼラエートポリエチレングリコール、トコフェロールシトラコネートポリエチレングリコール、トコフェロールメチルシトラコネートポリエチレングリコール、トコフェロールイタコネートポリエチレングリコール、トコフェロールマレエートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタレートポリエチレングリコール、トコフェロールグルタコネートポリエチレングリコール、およびトコフェロールフタレートポリエチレングリコールである。
【０１０７】
PEG化ビタミンE化合物のPEG部分は任意のポリエチレングリコールまたはその誘導体であってよく、また、200〜6,000 kDa（例えば、400〜4,000 kDa、500〜2,000 kDa、750〜1,500 kDa、800〜1,200 kDa、900〜1,100 kDa、または約1,000 kDa）の分子量を有し得る。PEG誘導体としては、例えば、メチル化PEG、ポリプロピレングリコール(PPG)、PEG-NHS、PEG-アルデヒド、PEG-SH、PEG-NH2、PEG-CO2H、PEG-OMe、ならびに他のエーテル、分枝鎖PEG、およびPEGコポリマー（例えば、PEG-b-PPG-b-PEG-1100、PEG-PPG-PEG-1900、PPG-PEG-MBE-1700、およびPPG-PEG-PPG-2000）が挙げられる。
【０１０８】
PEG化ビタミンE化合物の任意の公知の供給源を本発明に使用することができる。PEG化ビタミンE化合物は、典型的には、約16〜約18（例えば、18〜18）のHLB値を有する。代表的なPEG化ビタミンE化合物は、1,000 kDaの分子量を有するPEG部分を有するトコフェリルPEG-1000サクシネート（本明細書において「TPGS 1000」とも呼ばれる）である。食品グレードのTPGS 1000は、例えば、Eastman Vitamin E TPGS(登録商標)(Eastman Chemical Company, Kingsport, Tennessee)の商品名で入手可能である。このTPGSは天然型ビタミンEの水溶性型であって、結晶性D-α-トコフェリル酸サクシネートをポリエチレングリコール1000(PEG 1000)によりエステル化することにより調製され、260〜300 mg/gの総トコフェロールを含む。別の代表的なPEG化ビタミンE化合物は、水溶性天然ビタミンE(Water Soluble Natural Vitamin E)(ZMC-USA, The Woodlands, Texas)である。PEG化ビタミンE化合物を調製する方法は、米国特許第2,680,749号および第3,102,078号ならびに米国特許公報第2007/0184117号および第2007/0141203号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０９】
PEG化ビタミンE化合物には、クロマノール誘導体（例えば、6-クロマノールPEG-1000サクシネートおよび6-クロマノールPEG-400サクシネート）、ステロイド誘導体（例えば、コレステリルPEG-1000サクシネート、コール酸PEG-1000、ジヒドロコール酸PEG-1000、リトコール酸PEG-1000、ウルソデオキシコール酸PEG-1000、ケノデオキシコール酸PEG-1000)、およびその他（例えば、インドメタシンPEG-1000、クロモン-2-カルボン酸PEG-1000、クロモン-2-カルボン酸PEG-1100-OMe、クロモン-2-カルボン酸PEG-1500、クロモン-2-カルボン酸PEG-2000、ナプロキセンPEG-1000、プロベネシドPEG-1000、7-カルボキシメトキシ-4-メチル-クマリンPEG-1000、5-(4-クロロフェニル)-2-フロ酸PEG-1000、プロベネシドトコフェリルPEG-1000サクシネート、リトコール酸PEG-1000、およびクロモン-3-カルボン酸PEG-1000、7-ヒドロキシ-クマリニル-4-酢酸PEG-1000）も含まれる。
【０１１０】
製薬上許容される賦形剤
製薬上許容される賦形剤には、化合物1、化合物2、またはその塩を実質的にアモルファス形態に維持することが可能な1種以上の他の成分が含まれる。特定の実施形態において、賦形剤は、本明細書に記載される通りの製薬上許容されるマトリックスポリマーである。
【０１１１】
代表的な賦形剤は、粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、フィラー（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香料、芳香剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸収剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、および水和物の水である。さらなる非限定的な代表的な賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、およびキシリトールである。
【０１１２】
これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤またはフィラー（例えば、スクロース、ソルビトール、砂糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、カオリン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、およびリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、およびアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール）；ならびに滑沢剤、滑剤および粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、およびタルク）であり得る。他の製薬上許容される賦形剤は、着色剤、香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤等であり得る。
【０１１３】
固体分散物系の製造方法
固体分散物（例えば、噴霧乾燥分散物(SDD)またはホットメルト押出成型物(HME)）を含む医薬組成物は、任意の有用な方法を用いて製造することができる。一般に、1種以上のマトリックスポリマーおよび化合物1、化合物2、またはその塩を、溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、メチルピロリドン、メタノール、エタノール、およびアセトンのうちの1種以上）を加えてまたは加えずに混合して、混合物（例えば液体混合物）または溶液を形成する。場合により、マトリックスポリマーおよび化合物1または化合物2を、追加の賦形剤を加えてまたは加えずに、ガラス転移温度Tgまたは融点温度Tmに近いまたはそれを超える温度に加熱して、液体混合物を形成することができる。次に、得られた溶液を噴霧乾燥して固体分散物を形成する。あるいは、方法はホットメルト押出成形工程を含み、この工程において、混合物を加熱して均質な溶融した塊を形成し、押出成形し、冷却して固体分散物を形成する。場合により押出成型物をペレット化または粉砕して、好適な単位剤形へのさらなる加工が可能な固体分散物を形成することができる。
【０１１４】
最後に、固体分散物を使用して、本明細書に記載される単位剤形（例えば、カプセル）の任意の1つへの充填または錠剤化をおこなう。代表的なさらなる加工としては、固体分散物の球形化、ペレット化、粉砕、射出成形、ふるい分け、および／またはカレンダー成形が挙げられる。
【０１１５】
噴霧乾燥工程
本発明の組成物は、噴霧乾燥により噴霧乾燥分散物(SDD)を形成することなどの任意の有用な工程により調製することができる。1つの例において、1種以上のマトリックスポリマーおよび化合物1または化合物2を1種以上の溶媒（例えば、アセトン）と混合して、約4%(w/w)〜約15%(w/w)の総固体量を有する溶液を形成する。総固体量のパーセンテージ(w/w)は、化合物および1種以上のマトリックスポリマーの合計質量を、化合物、1種以上のマトリックスポリマー、および1種以上の溶媒の合計質量で割ることにより決定される。次に、溶液を噴霧乾燥してSDDを形成することができ、これに場合によりさらなる乾燥工程を加えることもできる。特定の実施形態において、SDDは、約20%(w/w)の化合物1または化合物2と、1種以上のマトリックスポリマーとを含む（すなわち、化合物1または化合物2のマトリックスポリマーに対する重量比は約1:4である）。
【０１１６】
例えば、SDD中の20%(w/w)の化合物1を製造するために、アセトン中に約2%(w/w)の化合物1および約8%(w/w)の製薬上許容されるマトリックスポリマーまたは製薬上許容されるマトリックスポリマーの組合せを有する溶液を調製した。次に、該溶液を適切な温度で（例えば、HPMCASに対して約95℃〜110℃で、適切な溶液流速で）噴霧乾燥した。
【０１１７】
SDDのための代表的なマトリックスポリマーとしては、HPMCAS、例えばMG型もしくはMF型、またはCAPなどのセルロース誘導体；およびPVAPなどのポリビニルアセテートが挙げられる。
【０１１８】
得られたSDDを本明細書に記載される通りの1種以上の賦形剤と混合した後、造粒および／または圧縮して、カプセル化または錠剤化のための最終混合物を製造する。特定の実施形態において、1種以上の賦形剤としては、結合剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、および滑沢剤が挙げられる。
【０１１９】
ホットメルト押出成形工程
いくつかの実施形態において、本発明の組成物はホットメルト押出成形(HME)により調製される。1つの例において、1種以上のマトリックスポリマーおよび化合物1または化合物2を混合して混合物を形成する。この混合物は場合により界面活性剤を含んでもよい。次に、混合物をあらかじめ加熱された押出機（例えば、約75℃〜約145℃の温度帯を有する押出機）に導入して一次押出成型物を製造する。次に、該押出成型物をペレット化または粉砕して（例えば、約500μm未満の粒径に）微細に粉砕された押出成型物を製造する。
【０１２０】
例えば、20%(w/w)の化合物1を含む押出成型物を製造するために、20%(w/w)の化合物1および80%(w/w)の製薬上許容されるマトリックスポリマーまたは製薬上許容されるマトリックスポリマーと界面活性剤との組合せ（例えば、任意の製薬上許容されるマトリックスポリマーおよび／または本明細書に記載される界面活性剤、例えば、75%(w/w)のHPMCAS-MFと5%(w/w)のビタミンE TPGSとの組合せ）を有するプレ混合物を調製した。プレ混合物の任意の成分は、あらかじめ粉砕またはふるい分けされていてもよい。例えば、製薬上許容されるマトリックスポリマーおよび／または界面活性剤をバーローラーおよびやすりがけスクリーンにより粉砕して粒径を減少させることができ（例えば、≦ 600ミクロンまで減少させる）；および／または化合物1をあらかじめふるいにかけることができる。次に、該プレ混合物を、共回転二軸押出機を用いて加工し、得られた押出成型物を粉砕（ペレット化）によりさらに加工してその粒径を減少させた（例えば、≦ 500ミクロン）。粉砕／ペレット化された押出成型物をふるいにかけ、種々の製薬上許容される賦形剤（例えば、本明細書に記載される任意のもの）と混合した後、得られた混合物を共粉砕した。共粉砕された混合物を、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を加えることによりさらに加工することができ、得られた加工された混合物を単位剤形（例えば、カプセル）に充填するために使用することができる。
【０１２１】
ホットメルト押出成形のためのマトリックスポリマーとしては、セルロース誘導体、例えば、HPMCAS、例えばMG型またはMF型；ポリビニルピロリドン(PVP)、例えば、約50,000の分子量を有するポビドン(Kollidon(登録商標)30、重量平均分子量44,000〜54,000)；ポリビニルアセテート；またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマー(PVP-VA)、例えば、60:40の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有するもの（コポビドン、Kollidon(登録商標)VA 64としても入手可能）および20:80の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有するもの(Kollidon(登録商標)SR)が挙げられる。
【０１２２】
特定の実施形態において、溶解を促進するためおよび／または安定性を増大させるために、本明細書に記載される任意の界面活性剤または湿潤剤を混合物に加えることができる。代表的な界面活性剤としては、有用な量（例えば、約3%〜約10%(w/w)、例えば、約5%(w/w)）の、本明細書に記載される任意のものなどのPEG化ビタミンE化合物（例えば、D-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネート）が挙げられる。
【０１２３】
得られた押出成型物を本明細書に記載される通りの1種以上の賦形剤と混合し、次いで粉砕、混合、造粒、および／または圧縮して、カプセル化または錠剤化のための最終混合物を製造することができる。特定の実施形態において、1種以上の賦形剤としては、結合剤、フィラー、界面活性剤（例えば、PEG化ビタミンE化合物）、崩壊剤、湿潤剤、滑剤、および滑沢剤が挙げられる。
【０１２４】
用量および投与
動物またはヒト被験体への投与には、化合物1、化合物2、またはその塩の用量は典型的には0.1〜15 mg/kg、より好ましくは3〜5 mg/kgである。しかしながら、用量レベルは、状態の性質、薬物の有効性、患者の状態、医師の判断、ならびに投与の頻度および方式に高度に依存し得る。
【０１２５】
化合物1、化合物2、またはその塩は、好ましくは治療上有効量で与えられ、治療上有効量は、例えば、1日量25 mg〜1,600 mg、より好ましくは40 mg〜800 mg、さらに好ましくは80 mg〜320 mgであり得る。一実施形態において、化合物1、化合物2、またはその塩を含む医薬組成物には、20 mg〜250 mgの化合物1、化合物2、またはその塩（例えば、20 mg〜250 mg、例えば、20 mg〜30 mg、20 mg〜40 mg、20 mg〜50 mg、20 mg〜75 mg、20 mg〜100 mg、20 mg〜125 mg、20 mg〜150 mg、20 mg〜175 mg、20 mg〜200 mg、20 mg〜225 mg、30 mg〜40 mg、30 mg〜50 mg、30 mg〜75 mg、30 mg〜100 mg、30 mg〜125 mg、30 mg〜150 mg、30 mg〜175 mg、30 mg〜200 mg、30 mg〜225 mg、30 mg〜250 mg、40 mg〜50 mg、40 mg〜75 mg、40 mg〜100 mg、40 mg〜125 mg、40 mg〜150 mg、40 mg〜175 mg、40 mg〜200 mg、40 mg〜225 mg、40 mg〜250 mg、50 mg〜75 mg、50 mg〜100 mg、50 mg〜125 mg、50 mg〜150 mg、50 mg〜175 mg、50 mg〜200 mg、50 mg〜225 mg、50 mg〜250 mg、60 mg〜75 mg、60 mg〜100 mg、60 mg〜125 mg、60 mg〜150 mg、60 mg〜175 mg、60 mg〜200 mg、60 mg〜225 mg、60 mg〜250 mg、70 mg〜75 mg、70 mg〜100 mg、70 mg〜125 mg、70 mg〜150 mg、70 mg〜175 mg、70 mg〜200 mg、70 mg〜225 mg、70 mg〜250 mg、80 mg〜100 mg、80 mg〜125 mg、80 mg〜150 mg、80 mg〜175 mg、80 mg〜200 mg、80 mg〜225 mg、80 mg〜250 mg、90 mg〜100 mg、90 mg〜125 mg、90 mg〜150 mg、90 mg〜175 mg、90 mg〜200 mg、90 mg〜225 mg、90 mg〜250 mg、100 mg〜125 mg、100 mg〜150 mg、100 mg〜175 mg、100 mg〜200 mg、100 mg〜225 mg、および100 mg〜250 mg）を有する単位剤形のカプセルが含まれる。これらの単位剤形は、例えば1日1〜5回（例えば、1日1、2、3、4、または5回）投与することにより、本明細書に記載される任意の1日量を達成するように投与することができる。
【０１２６】
単位剤形
ヒトおよび動物被験体の治療としての使用のために、化合物1、化合物2、またはその塩を医薬組成物または獣医学組成物として製剤することができる。治療される被験体、投与の方式、および望まれる治療のタイプ（例えば、予防(prevention, prophylaxis)、または治療）に依存して、化合物はこれらのパラメーターに一致する方法で製剤される。このような技術の概要は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)；およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New Yorkに記載されており、これらのそれぞれの文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２７】
化合物1、化合物2、またはその塩は、組成物の総量の1〜95重量%の合計量で存在し得る。化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む組成物は、経口投与に適した剤形で提供することができる。あるいは、本発明の剤形は、実質的にアモルファスの化合物1、化合物2、またはその塩、および製薬上許容される賦形剤（例えば、フィラー、希釈剤、滑沢剤、および／または滑剤）を含む。医薬組成物は、例えば硬カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、軟ゼラチンカプセル、錠剤、カプレット、腸溶錠、チュアブル錠、腸溶性硬ゼラチンカプセル、腸溶性軟ゼラチンカプセル、ミニカプセル、ロゼンジ、フィルム、ストリップ、ゲルキャップ、糖衣錠、懸濁剤、シロップ剤、またはスプリンクルの形態であり得る。組成物は従来の薬務に従って製剤し得る。
【０１２８】
特定の実施形態において、化合物1、化合物2、またはその塩、およびマトリックスポリマーはカプセルに含まれるか、錠剤に圧縮される。マトリックスポリマーと組み合わせた化合物1、化合物2、またはその塩は、半固体懸濁液、固体懸濁液、均質な溶融物、固体粒子、または半固体粒子などの任意の形態であり得る。化合物1、化合物2、またはその塩の形態は、用量に基づいて決定することができる。例えば、固体分散物を充填されたカプセルは、約10〜50%の薬物含有量で使用することができる。
【０１２９】
代表的な単位剤形は、硬カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）および軟ゼラチンカプセルである。軟ゼラチンカプセルを使用する場合、組成物がポリエチレングリコールを含有する場合には、軟ゼラチンカプセルシェルの組成物は、軟ゼラチンカプセルの脆性を防止するために湿潤剤、例えば、ソルビトールを含有することが好ましい。
【０１３０】
有用性および状態の治療
本明細書に記載される組成物または製剤を用いて治療することができる状態としては、疼痛（例えば慢性疼痛または急性疼痛）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、癌、睡眠障害、肥満、気分障害、統合失調症などの精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、トゥレット症候群、過活動膀胱、腎臓病、神経保護、および嗜癖が挙げられる。例えば、状態は、疼痛（例えば、神経障害性疼痛または手術後疼痛）、てんかん、偏頭痛、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、精神病、または耳鳴りであり得る。
【０１３１】
本明細書において使用されるてんかんとしては、側頭葉てんかんなどの部分発作、欠神発作、全身発作、および強直性／間代性発作が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
本明細書において使用される癌には、乳癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経膠腫、前立腺癌、食道癌、線維肉腫、大腸癌、褐色細胞腫、腺癌、インスリノーマ、肺癌、黒色腫、および卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書において使用される急性疼痛としては、侵害受容性疼痛および手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、神経障害性の癌の痛み、HIV関連神経障害、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、および幻肢痛などの末梢性神経障害性疼痛；多発性硬化症関連の疼痛、パーキンソン病関連の疼痛、脳卒中後の疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、腰仙部神経根症、頚部神経根症、上腕神経根症、および痴呆における疼痛などの中枢性神経障害性疼痛；骨関節炎の疼痛および線維筋痛症候群などの筋骨格痛；リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、原発性月経困難症、および子宮内膜症などの炎症性疼痛；偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛および他の疾患により引き起こされる頭痛などの頭痛；間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、および慢性骨盤痛症候群などの内臓痛；ならびに腰痛、肩こり、口腔灼熱症候群、および複合性局所疼痛症候群などの混合性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
骨関節炎痛の治療において、根底にある慢性痛が軽減されるために、関節可動性も改善され得る。したがって、骨関節炎痛の治療のための本発明の組成物および製剤の使用には、骨関節炎または他の関節の可動性の減少を伴う状態に罹っている患者における関節可動性を改善するための前記組成物または製剤の使用が含まれる。
【０１３５】
本明細書に記載される組成物および製剤は、任意の標準的な疼痛の動物モデルにおいて有効性を試験することができる。種々のモデルにより、強い刺激または侵害刺激（生理的疼痛または侵害受容性疼痛）に対する標準的な動物の感受性が試験される。これらの試験には、熱刺激、機械的刺激、または化学的刺激に対する応答が含まれる。熱刺激には、通常、例えば、尾への輻射熱（テイルフリック試験）、後ろ足の足裏表面への輻射熱（ハーグリーブス試験）、ホットプレート試験、および後ろ足または尾の熱水への浸漬を含む熱刺激（典型的には42〜55℃の間で変化する）の適用が含まれる。冷水への浸漬、アセトンの蒸発、またはコールドプレート試験も冷覚疼痛への感応性を試験するために使用し得る。機械的刺激を伴う試験は、典型的には、段階的強度のモノフィラメントであるフォン・フライ毛に対する、または肢への持続的圧力刺激に対する、後肢の引っ込め反射を誘発する閾値を測定する（例えば、Ugo Basile無痛覚計）。標準的なピンプリックに対する応答持続時間も測定することができる。化学的刺激を使用する場合、化学的刺激物質（例えば、カプサイシン、カラシ油、ブラジキニン、ATP、ホルマリン、または酢酸）の皮膚、筋肉関節または内臓（例えば、膀胱または腹膜）への塗布または注射に対する応答を測定する。
【０１３６】
さらに、種々の試験で、痛覚神経路の末梢または中枢の構成要素の興奮性における変化を測定することにより痛覚感作が評価される。この点について、末梢感作（すなわち、高閾値侵害受容器の閾値および感応性における変化）は、熱刺激の繰り返しならびに感作性化学物質（例えば、プロスタグランジン、ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニン、カプサイシン、またはカラシ油）の塗布または注射により誘導することができる。中枢感作（すなわち、末梢痛覚繊維における活動により誘導される中枢神経系におけるニューロンの興奮性の変化）は、侵害刺激（例えば、熱）、化学的刺激（例えば、化学的刺激物質の注射または塗布）、または知覚繊維の電気的活性化により誘導することができる。
【０１３７】
痛覚感受性に対する末梢性炎症の効果を測定するために開発された種々の痛覚試験も組成物の有効性を研究するために使用することができる(Stein et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 31: 445-451, 1988; Woolf et al., Neurosci. 62:327-331, 1994)。それに加えて、種々の試験で、末梢神経系の損傷を用いて末梢性神経障害性疼痛が評価される。その一例は、「軸索切断疼痛モデル」(Watson, J. Physiol. 231:41, 1973)である。他の同様な試験としては、脊髄分節神経の結紮を伴うSNL試験(Kim and Chung, Pain 50: 355, 1992)、部分的神経損傷を伴うSeltzerモデル(Seltzer, Pain 43: 205-18, 1990)、神経部分損傷(SNI)モデル(Decosterd and Woolf, Pain 87:149, 2000)、慢性締め付け損傷(CCI)モデル(Bennett, Muscle Nerve 16:1040, 1993)、糖尿病（ストレプトゾシン(streptozocin)モデル）、ピリドキシン(pyridoxine)神経障害、タキソール(taxol)、ビンクリスチン(vincristine)および他の抗腫瘍薬に誘導される神経障害などの中毒性神経障害を伴う試験、神経への虚血を伴う試験、末梢神経炎モデル（例えば、CFA適用末梢神経による）、HSV感染を用いる帯状疱疹後神経痛のモデル、および圧迫モデルが挙げられる。
【０１３８】
上記の試験のすべてにおいて、測定結果は、例えば、行動、電気生理学、神経化学、または神経活動における変化を検出するための画像技術により評価し得る。
【実施例】
【０１３９】
実施例1. 化合物1のin vitroでの吸収
特定の薬物の吸収は、腸における細胞透過性の減少などの生物学的要因により制限され得る。受動的傍細胞および経細胞輸送の減少または外向き輸送体タンパク質であるP-糖タンパク質による能動的排出の増加などの多くの細胞メカニズムが透過性に影響を与え得る。したがって、自己乳化型担体の使用は限定された細胞透過性を有する薬物には利益がない可能性があり、そこでは、薬物の可溶化を増大させる方法が、その胃腸管における透過性を増大させない可能性がある。Caco-2細胞モデルを用いて化合物1の見かけの腸透過性を評価する実験をおこなった。全体的に見て、ここでのデータは、化合物1は腸における透過性により制限されず、化合物1の胃腸管への送達を促進する製剤は食物の影響を減少させ得るか、またはバイオアベイラビリティを向上させ得ることを示唆している。
【０１４０】
簡単に述べると、腸上皮を通した吸収を予測するためのin vitroモデルとしてCaco-2細胞を使用した。Caco-2細胞のコンフルエントな単層を、2つの容器の間に置いたコラーゲンコートされた微多孔質ポリカーボネート膜（12-well Costar Transwell(登録商標)プレート)上で成長させた。単層の頂端側は第1容器中の緩衝溶液に曝されたが、単層の基底側は第2容器に流体的に連結された多微孔質膜に接着していた。投薬溶液を、頂端から基底の方向(AからB)の測定のために第1容器に、また、基底から頂端の方向(BからA)の測定のために第2容器に加えた。したがって、AからBの測定には、第1容器がレシーバー容器であり、第2容器がドナー容器であった。BからAの測定には、第1容器がドナー容器であり、第2容器がレシーバー容器であった。透過性アッセイ緩衝液は、10 mM HEPESおよび15 mMグルコースを含む、pH 7.4のハンクス平衡塩類溶液(Hanks Balanced Salt Solution)であった。レシーバー容器における緩衝液は1%ウシ血清アルブミンも含有した。投薬溶液の濃度は、アッセイ緩衝液中1μMの化合物1であった。すべてのドナー容器は、装置上のあらゆる非特異的結合部位を試験化合物により飽和させるために、まず投薬溶液を加えて5分間プレインキュベートした。5分後に、該溶液を除去して新鮮な投薬溶液により置き換え、時間を0と記録した。細胞単層は、頂端側／第1容器（AからBの測定のため）または基底側／第2容器（BからAの測定のため）に投薬され、加湿したインキュベーター中、5% CO2と共に37℃でインキュベートされた。30分および60分に、レシーバー容器からアリコートを取り、新鮮なアッセイ緩衝液と置き換えた。0分および60分にドナー容器からサンプルを取った。それぞれの実験を3回おこなった。
【０１４１】
見かけの透過性(Papp)、回収パーセント、および流出比は次の通りに計算した。
【数１】
2014507424.tif 000007
式中、dCr/dt [μM s-1]はレシーバー容器における累積濃度の時間の関数としての傾斜であり；Vr [cm3]はレシーバー容器の容積であり；Vd [cm3]はドナー容器の容積であり；A [cm2]は細胞単層の面積であり、12-well Costar Transwell(登録商標)プレートでは約1.13 cm2であると推定されており；C0 [μM]は、t = 0時間におけるドナー容器中の測定された濃度であり；CN [μM]は、投薬溶液の公称濃度であり；Cr,final [μM]は、インキュベーション時間の終了時点のレシーバー容器中の累積濃度であり；かつCd,final [μM]は、インキュベーション時間の終了時点のドナー容器中の累積濃度である。
【０１４２】
表2は、頂端から基底の方向(AからB)、基底から頂端の方向(BからA)、および細胞を含まない条件における見かけの透過性を示す。化合物1は、見かけの透過性値Papp(AからB)が1.0 × 10-6 cm/sよりも大きいために、高い透過性係数を有するものに分類された。化合物1の流出は、流出比が3未満であるために有意であると見なされなかった。したがって、ヒトにおける化合物1の吸収は透過性により制限されないと予想される。
【０１４３】
【表２】
2014507424.tif 000008
【０１４４】
実施例2. 胃および腸媒体における固体分散物製剤の溶解度
8種の固体分散物製剤を化合物1の含有量20%(w/w)で試験した。図1Aに示される通り、製剤されていない化合物1は胃媒体に曝露した後、FaSSIF媒体から急速に沈殿した。
【０１４５】
種々の製剤の沈殿を減少させる効果を試験した。図1A〜1Hに示される通り、次の製剤：カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC、図1A)、セルロースアセテートフタレート(CAP、図1B)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートMグレード(HPMCAS-M、図1C)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP、図1D)、メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)L 100、図1E)、ポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマー(Soluplus(登録商標)、図1F)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP-H55、図1G)、およびポリビニルピロリドンビニルアセテートコポリマー(PVP-VA、図1H)について、溶解度を測定した。約13分に、媒体を胃媒体(pH 1.0)から絶食状態擬似腸液(Fasted State Simulated Intestinal Fluid)媒体(FaSSIF媒体、pH 6.5)に移した。
【０１４６】
すべての事例において、固体分散物製剤は化合物Iの溶解度の改善を与えた。最も高いCmaxを有する分散物は、CMEC、CAP、HPMCAS-M、PVAP、およびEudragit(登録商標)L 100を含んだ(図1A〜1E)。これらの中で、PVAPが最も速い沈殿速度を有し、HPMCAS-MおよびEudragit(登録商標)L 100が最も遅い溶解速度を有した。
【０１４７】
異なる%含有量を有する化合物1を用いてさらなる試験をおこなった。含有量35%(w/w) (図2A〜2C)および含有量50%(w/w) (図3A〜3D)を有する製剤について溶解速度を測定した。これらの試験で、CAP、HPMCAS-M、Eudragit(登録商標)L 100、およびPVAPをさらに分析した。一般に、%含有量が増加すると、媒体中の遊離の薬物濃度の低下が示された（白丸で示す）。理論により限定されることを望まないが、%含有量が増加すると、化合物1の沈殿を阻害するために必要なマトリックスポリマーの量も増加する。全体的に見て、含有量35%および50%の溶解速度は同じポリマーの含有量20%の溶解速度と同程度であり、PVAPが最も高いCmaxおよび最も速い沈殿を与えた。
【０１４８】
用量10 mg/kgおよび100 mg/kgでのin vivo吸収率および摂食-絶食比を予測するために生理学に基づく薬物動態(PBPK)モデル化(GastroPlus(登録商標)v.6.1)をおこなった。これらの予測的評価を、化合物1の含有量20%、35%、および50%(w/w)での、吸収率 (図4A)および摂食-絶食比(図4B)について提供する。これらのデータは、化合物1の含有量20%および35%の製剤の範囲での、吸収の増大および摂食-絶食比の減少を示唆している。
【０１４９】
実施例3. 製剤1および2の溶解度
本明細書に提供される溶解データに基づいて、含有量20%(w/w)の式1のCAP（製剤1）およびHPMCAS-M（製剤2）中の製剤を、ヒトの生理的胃内容排出時間をより良く再現するために13分よりも長い媒体移行時間でさらに試験した。約30分に、媒体を胃媒体(pH 1.0)から絶食状態擬似腸液媒体（FaSSIF媒体、pH 6.5）に移した。図5A〜5Bは、製剤1および2がより短い時間でおこなった実験と同様の結果を有したことを示している。
【０１５０】
実施例4. 製剤の物理的特性評価
種々の固体分散物製剤を、変調示差走査熱量測定(MDSC)を用いて試験した。MDSC測定によりガラス転移温度Tg値が得られ、この値は分散物内の薬物の分子移動性を理解するために使用することができる。図6は、含有量20%(w/w)の化合物1を有するCMEC、HPMCAS-M、CAP、およびPVAP製剤に関するMDSCトレースおよびTg値を示す。Eudragit(登録商標)L 100に関するデータは示さないが、150℃より高温でポリマーの分解が起こるので、Tgは150℃よりも高いと考えられる。すべての記録されたTg値は、化合物1単独(Tg = 41.6℃)の2倍以上であった。より低いTg値は、長期間に渡る場合または高温もしくは高圧の場合に安定性の問題が存在する可能性があることを示し得る。表3に、CAP(製剤1)、HPMCAS-M(製剤2)、およびPVAPのTg値を示す。
【０１５１】
【表３】
2014507424.tif 000009
N.D.：測定されなかった
【０１５２】
CAPおよびHPMCAS-Mを有する製剤を、粉末X線回折(PXRD)を用いてさらに分析した。図7に示される通り、製剤1または2のいずれにも結晶性化合物1の証拠は検出されなかった。
【０１５３】
実施例5. ラットにおけるin vivoの研究
マトリックスポリマー中に20%(w/w)の化合物1を有する製剤の薬物動態をラットにおいて研究した。表4に、このin vivoの研究の結果の概要を記載する。製剤1はCAP中の20%(w/w)の化合物1である。製剤2はHPMCAS-M中の20%(w/w)の化合物1である。対照は、0.5%カルボキシメチルセルロース(CMC)中0.5% Tween(登録商標)80中の化合物1を示す。用量は、被験体の体重kgに対して10〜100 mgの化合物1(mg/kg)を含む。
【０１５４】
【表４】
2014507424.tif 000010
【０１５５】
それぞれの動物に対するデータを、3種の用量での製剤1(表5および図8A)、製剤2（表6および図8B）、および対照（表7および図8C）について提供する。図9A〜9Cに、それぞれの用量についてのこれらの製剤のデータを提供する。全体的に見て、製剤1および2はどちらも、対照と比較して向上した化合物1の経口バイオアベイラビリティを示した。
【０１５６】
【表５】
2014507424.tif 000011
【０１５７】
【表６】
2014507424.tif 000012
【０１５８】
【表７】
2014507424.tif 000013
【０１５９】
実施例6. イヌにおけるin vivoの研究
製剤1および2の薬物動態を、イヌにおいて10 mg/kg（mg化合物1/kg被験体体重）の投与量を用いて研究した。表8に、このin vivoの研究の結果の概要を記載する。対照は0.5% CMC中0.5% Tween 80中の化合物1 HClを示す。図10は、製剤1および2の向上した経口バイオアベイラビリティを示す。
【０１６０】
【表８】
2014507424.tif 000014
【０１６１】
NC = 排出相に関するデータポイントが不十分であったため、WinNonlinにより計算されなかった。
【０１６２】
NR = 排出相に関する適合度が低かった(R2<0.8)ため、報告されなかった。
【０１６３】
上記の表8において、AUC0-24は、群1（対照）と比較して、群2(HPMCAS)において約6倍大きく、群3(CAP)において3倍以上大きかった。
【０１６４】
実施例7. 健康なヒト被験体における第1相（パート1）研究
HPMCASを有する噴霧乾燥分散物(SDD)製剤の薬物動態を、健康なヒト被験体において、225 mgの化合物1の経口投与（3個の75 mgカプセル）を用いて研究した。
【０１６５】
化合物1（遊離塩基）は、#00白色不透明硬ゼラチンシェルカプセルに入れて供給された。それぞれのカプセルは、ヒプロメロースアセテートサクシネート(HPMCAS-MG)中の75 mgの化合物1（遊離塩基）の噴霧乾燥分散物がラクトース、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと乾式混合されたものを含有した。噴霧乾燥分散物は、噴霧乾燥溶媒としてアセトンを用いた、化合物1およびヒプロメロースアセテートサクシネートMGグレード(HPMCAS-MG)の溶液を使用することにより調製された。これらのSDDカプセルの定量的組成を表9に示す。
【表９】
2014507424.tif 000015
略語：API = 活性医薬成分；C of A = 分析証明書；Ph. Eur. = ヨーロッパ薬局方；NF =国民医薬品集；JP = 日本薬局方
【０１６６】
この単一施設、非盲検、クロスオーバー計画の研究を、健康な被験体における絶食および摂食条件下でのSDD製剤の経口投与の相対的バイオアベイラビリティ、安全性、および許容性を測定するために実施した。研究は、21日までのスクリーニング期間、2回の4日間の入院、および35日間の外来追跡調査期間からなっていた。16例の被験体を摂食状態または絶食状態に無作為化した。
【０１６７】
期間1の第1日に、被験体は絶食状態（経口投与前10時間は食物を摂取せず、2時間は水も摂取しないと定義される）または摂食状態（経口投与の30分前の高脂肪食の摂取であって、カプセルを服用する前に食事を完全に食べ尽くさなければならないと定義される）のいずれかで、カプセルを服用した。被験体はカプセル中の225 mgの化合物1を投与された。投与の直前にバイタルサインを測定し、12誘導心電図を取り、薬物動態(PK)血液サンプルを採集した。次に、被験体に225 mgの化合物1を投与した。経口投与後0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、および16時間にPK測定のための血液サンプルを採取し；投与後3、4、および5時間にバイタルサインおよび12誘導心電図を得て；すべての付随する薬物治療および有害事象(AE)を記録した。
【０１６８】
期間1の第1日〜第4日の間（入院期間）および第5日〜第6日（外来期間）に、さまざまな時点でPK測定のための血液サンプル、バイタルサイン、および12誘導心電図を得て、有害事象(AE)を記録した。特に、PK測定のための血液サンプルは、期間1/第2日の投与後24時間および36時間、期間1/第3日の投与後48時間および60時間、ならびに期間1/第4日の投与後72時間に採取した。期間1/第4日のすべての評価が完了した後、被験体は臨床試験施設から退院した。被験体は、期間1/第5日および第6日の朝に臨床試験施設に戻って、投与後96時間（期間1/第5日）および120時間（期間1/第6日）にPK血液サンプルを採集した。
【０１６９】
1週間のウォッシュアウト期間の後、期間1において摂食状態でカプセルを服用した被験体は、今度は期間2において絶食状態（経口投与前10時間は食物を摂取せず、2時間は水も摂取しないと定義される）でカプセルを服用し；期間1において絶食状態でカプセルを服用した被験体は、期間2において摂食状態でカプセルを服用した。
【０１７０】
期間1における研究薬物の最初の経口投与の168時間後にPK血液サンプルを取り；期間2/第1日の朝に被験体が225 mgの経口投与を受ける直前に採取されたこのサンプルを、期間2の投与前サンプルとして使用した。投与前PK血液サンプルの採集の後、被験体は225 mgの化合物1（遊離塩基）の1回の経口投与を受けた。PK測定のための血液サンプルを、経口投与後0.5、1、1.25、1.5、1.75、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、および16時間に採取し；経口投与後3、4、および5時間にバイタルサインおよび12誘導心電図を得て；すべての付随する薬物治療およびAEを記録した。
【０１７１】
期間2の第1日〜第4日の間（入院期間）に、さまざまな時点でPK測定のための血液サンプル、バイタルサイン、および12誘導心電図を得て、有害事象(AE)を記録した。特に、PK測定のための血液サンプルは、期間2/第2日の経口投与後24時間および36時間、期間2/第3日の投与後48時間および60時間、ならびに期間2/第4日の経口投与後72時間に採取した。期間2/第4日のすべての評価が完了した後、被験体は臨床試験施設から退院した。被験体は、期間2/第36日の研究終了(EOS)訪問のために、または研究の早期終結の時点で、絶食状態で臨床試験施設に戻った。PK測定のための絶食血液サンプル（経口投与後840時間）および安全性の研究室測定のための絶食血液および尿サンプルを得て、バイタルサインを測定し、身体診察をおこなった。女性の被験体には妊娠試験(β-hCG)を実施した。
【０１７２】
表10におけるデータに関して、PK血液サンプルは期間1について168時間、期間2について840時間採集した。表10は、終末半減期の評価における期間1対期間2の効果を示す。
【０１７３】
【表１０】
2014507424.tif 000016
【０１７４】
表11におけるデータに関して、補正されたAUC0-∞、Cmax、およびTmax値を、期間1および期間2におけるすべてのサンプルについて提供する。表11は、期間2のキャリーオーバー効果および省略された観察期間に対して補正された最大濃度に到達するまでの時間(Tmax)、ならびにAUC0-∞およびCmax値に対する食物の影響を示す。期間2においてキャリーオーバー効果が観察され、不完全なウォッシュアウトのためであると考えられる。
【０１７５】
【表１１】
2014507424.tif 000017
*AUCおよびCmax値はキャリーオーバー効果に対して補正されている。
【０１７６】
上記の表11において、摂食した被験体の絶食した被験体に対する平均AUC0-∞、Cmax、およびTmaxの比は、それぞれ1.59、1.25、および1.8である。さらに、SDD製剤の投与は、絶食した被験体（すなわち、それぞれ27%および30%）および摂食した被験体（すなわち、それぞれ34%および29%）において35%未満のAUC0-∞およびCmaxの変動係数を与えた。最終的に、摂食した被験体および絶食した被験体へのSDD組成物の投与は、AUC∞において40%未満（すなわち、36%）およびCmaxにおいて60%未満（すなわち、41%）の変動係数を与えた。
【０１７７】
図11A〜11Bは、SDD製剤中の化合物1（遊離塩基として）が、微粉化製剤（HCl塩として）と比較して改善されたPK特性を有することを示す。図11Aに示される通り、絶食した被験体の摂食した被験体に対するこれらの値の比は、SDD製剤において、微粉化製剤と比較して約3倍高かった。したがって、SDD製剤の使用は、微粉化製剤と比較して、化合物1への食物の影響を減少させた。さらに、SDD製剤は、微粉化製剤と比較して改善したAUC値を与えた。図11Bに示される通り、SDD製剤におけるAUC0-24値は、微粉化製剤と比較して、絶食状態および摂食状態においてそれぞれ900%および150%以上大きかった。SDD製剤と微粉化製剤を比較する追加のデータを表12に提供する。全体的に見て、微粉化製剤と比較して、SDD製剤ではAUC0-24およびCmaxの両方が増加し、患者間変動性における有意な改善（例えば、改善されたCV）が観察された。
【０１７８】
【表１２】
2014507424.tif 000018
* CVは括弧内に記載する。
【０１７９】
a SDDにおけるAUC0-24、Cmax、およびTmaxのデータは、キャリーオーバー効果および省略された期間2に関して補正されている（上記の表11と同様）。
【０１８０】
b 用量200 mgから得たAUC0-24およびCmaxのデータは用量225 mgに標準化されている。
【０１８１】
c 用量400 mgから得たAUC0-24およびCmaxのデータは用量225 mgに標準化されている。
【０１８２】
表13は、キャリーオーバー効果に関して補正された追加のデータを提供し、両方の期間から得たすべてのデータ（すなわち、期間1および期間2全体から得たサンプル）を含む。
【０１８３】
【表１３】
2014507424.tif 000019
* 値はキャリーオーバー効果に関して補正されている。
【０１８４】
微小線量の14C標識された化合物1（遊離塩基）を用いて、単回投与のSDD製剤中の化合物1の絶対バイオアベイラビリティを測定するためにさらなる研究を実施することができる。
【０１８５】
実施例8. ホットメルト押出成形製剤の製造方法
種々のホットメルト押出成形(HME)製剤を調製した。好ましいポリマーは、Kollidon(登録商標)VA 64（コポビドン）、HPMCAS-MF（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、およびKollidon(登録商標)K30（ポビドン、PVP）であることが見いだされた。これらの製剤の溶解特性は、下記の実施例9において提供される。
【０１８６】
簡単に述べると、20%(w/w)の化合物1とHPMCAS-MFとを有するHME製剤を調製するために以下の方法が開発された。ビタミンE TPGSをあらかじめ粉砕して粒径を≦ 600ミクロンにまで減少させ、化合物1をあらかじめふるいにかけた。次に、20%(w/w)のふるいにかけた化合物1、75%(w/w)のHPMCAS-MF、および5%(w/w)の粉砕したビタミンE TPGSを有するプレ混合物を調製した。該プレ混合物を、次の加熱帯設定値：75℃、110℃、130℃、140℃、および95℃を有する共回転二軸押出機を用いて加工し；得られた押出成型物を回収して、さらに粉砕（ペレット化）により加工してその粒径を≦ 500ミクロンに減少させた。粉砕／ペレット化された押出成型物の約半分をふるいにかけ、微結晶セルロースの半分と混合した。次に、種々の製薬上許容される賦形剤（すなわち、ラクトース、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド二酸化ケイ素、およびクロスカルメロースナトリウム）を加えて混合した。残りの粉砕／ペレット化された押出成型物および微結晶セルロースを加えて混合し、得られた混合物を共粉砕し、滑沢剤（すなわち、ステアリン酸マグネシウム）を加えることによりさらに加工した。最後に、混合物を硬ゼラチンシェルカプセルに充填するために用いた。
【０１８７】
それぞれのカプセルは、ホットメルト押出成形(HME)により調製されたHPMCAS-MFおよびビタミンE TPGSアモルファス固体分散物の中に75 mgの化合物1（遊離塩基）を含有した。これらのHMEカプセルの定量的組成を表14に示す。
【０１８８】
【表１４】
2014507424.tif 000020
略語：API = 活性医薬成分；C of A = 分析証明書；Ph. Eur. = ヨーロッパ薬局方；NF = 国民医薬品集；JP = 日本薬局方
【０１８９】
製剤開発材料(formulation development materials)を、溶解促進および安定性に関して試験した。1:4の比のAPI：ポリマーに5%の界面活性剤を加えたものが好適であると確認された。これらの製剤について、変調動的走査熱量測定(modulated dynamic scanning calorimetry)(mDSC)、偏光顕微鏡、速度論的溶解度(kinetic solubility)、およびX線粉末回折法(XRRD)を含む固体状態の特性評価をおこなって、それぞれAPIがアモルファス形態で分散していることを確認した。
【０１９０】
実施例9. ホットメルト押出成形製剤の溶解の研究
過飽和溶解速度論は、活性薬剤と組み合わせた異なるマトリックスポリマーの性能に関する価値のある情報を提供する。特に、このような研究は、製剤が向上したバイオアベイラビリティを提供するかどうかに関する洞察を提供し得る。そこで、次の3種のHME製剤：Kollidon(登録商標)VA 64（コポビドン）、HPMCAS-MF（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、およびKollidon(登録商標)K30（ポビドン、PVP）を用いて溶解の研究を実施した。
【０１９１】
簡単に述べると、溶解サンプル溶液の標的濃度は1.1 mg/mL、または900 mLの溶解媒体中に溶解された場合に用量100 mgにより作り出される推定されるシンク溶解サンプル溶液濃度の10倍である。約10 mgの押出成型物（3種のHME製剤中に2 mgの化合物1）の各3個ずつの調製品を別々の微小遠心管の中に移した。約1.8 mLの溶解媒体をあらかじめ37℃に加熱して、それぞれの管に加え、次に管を37℃および250 rpmのインキュベーターシェーカーの中に置いた。10分、20分、40分、1時間、1.5時間、2時間、4時間、および24時間の時点で、サンプルを13,000 rpmで1分間遠心分離して、透明な上清の25μLのアリコートをHPLCバイアル中に移し、1.0 mLのHPLC移動相（30%/70%のpH 6.6緩衝液/アセトニトリル）により希釈した。定組成HPLC法を、5.5〜220μg/mLの範囲の5点較正曲線に対する定量に適用した（C18、5μm、4.6×150mmカラム、およびUV 216 nm検出）。HPLCサンプル溶液の標的濃度は27.1μg/mLであった。表15にこれらのデータを提供する。
【０１９２】
【表１５】
2014507424.tif 000021
【０１９３】
表15に示される通り、HPMCAS-MF(20%(w/w)化合物1)は他の2種のポリマー（コポビドンまたはPVP）よりも性能が優れており、647〜692μg/mLのCmaxを有した。すべての試験された製剤は、対照（遊離塩基、化合物1）と比較して、増大したCmax値を提供した。
【０１９４】
他の実施形態
本発明をその特定の実施形態と関連して説明したが、さらなる改変が可能であること、および本出願が、一般的に本発明の原則に従い、かつ本発明が属する技術の範囲内の公知のまたは慣行の範囲に属し、本明細書に前述された本質的な特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変更、使用、または適応を包含することを意図していることが理解されるであろう。
【０１９５】
すべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが特定的におよび個々にその全体が参照により組み入れられることを指示されたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１−１】
2014507424.tif 000022
【図１−２】
2014507424.tif 000023
【図２】
2014507424.tif 000024
【図３】
2014507424.tif 000025
【図４−１】
2014507424.tif 000026
【図４−２】
2014507424.tif 000027
【図５】
2014507424.tif 000028
【図６】
2014507424.tif 000029
【図７】
2014507424.tif 000030
【図８−１】
2014507424.tif 000031
【図８−２】
2014507424.tif 000032
【図９】
2014507424.tif 000033
【図１０】
2014507424.tif 000034
【図１１】
2014507424.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月26日(2013.7.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、マトリックスポリマー中の約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンの固体分散物を含み、前記マトリックスポリマーがセルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、およびポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含み、前記固体分散物における1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンの含有量のパーセンテージが約10%〜約50%(w/w)である、前記医薬組成物。
【請求項２】
単位剤形が、約70 mg〜約250 mgの1-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-3,3-ジフェニルプロパン-1-オンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体における疼痛を治療するための、請求項1または2に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
すべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが特定的におよび個々にその全体が参照により組み入れられることを指示されたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
なお、本願は以下の実施態様を含む。
（１）経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容される賦形剤を含み、
前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、前記医薬組成物。
（２）経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む、前記医薬組成物。
（３）前記化合物1の含有量のパーセンテージが約1%〜約30%(w/w)である、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）前記医薬組成物を絶食した被験体に投与した後に、平均バイオアベイラビリティが約20%よりも大きい、（２）に記載の医薬組成物。
（５）前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、（２）に記載の医薬組成物。
（６）前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（７）前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（８）前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（９）前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１０）前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１１）前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１２）前記医薬組成物が、前記化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーの固体分散物を含み、前記化合物1の前記製薬上許容されるマトリックスポリマーに対する重量比が約1:6〜約1:1.5である、（２）〜（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）前記化合物1の90%以上がアモルファス形態である、（２）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）前記製薬上許容されるマトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む、（２）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）前記セルロース誘導体が、約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、（１５）に記載の医薬組成物。
（１９）前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、（１４）に記載の医薬組成物。
（２０）前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、（１４）に記載の医薬組成物。
（２１）前記ポリビニルアセテートエステルがポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）前記マトリックスポリマーが、前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、（１４）に記載の医薬組成物。
（２３）さらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、（１）〜（２２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２４）さらに界面活性剤を含む、（１）〜（２３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２５）前記界面活性剤が、1以上の脂肪酸のポリエトキシ化エステル、ポリエトキシ化アルキルエーテル、ポリエトキシ化グリセリルエステル、1以上の脂肪酸のポリオキシエチレングリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ビタミン類似物、およびエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーからなる群より選択される、（２４）に記載の医薬組成物。
（２６）前記ポリエトキシ化ビタミン類似物がD-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネートである、（２５）に記載の医薬組成物。
（２７）固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む液体混合物を噴霧乾燥することにより形成される、（２）〜（２６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２８）前記マトリックスポリマーがセルロース誘導体である、（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物のホットメルト押出成形により形成される、（２）〜（２６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３０）前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーである、（２９）に記載の医薬組成物。
（３１）前記マトリックスポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリメタクリレート、およびメタクリレートコポリマーからなる群より選択される、（３０）に記載の医薬組成物。
（３２）前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、（１）〜（３１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３３）前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、（１）〜（３２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３４）前記化合物1が、化合物1の遊離塩基形態またはセルロースアセテートフタレート(CAP)もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)のいずれかと前記化合物1との付加塩である、（１）〜（３３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３５）前記化合物1が遊離塩基形態である、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）被験体への投与の後に化合物1により示される食物の影響を減少させる方法であって、前記方法が、（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位剤形を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
（３７）疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（３８）前記被験体が絶食した被験体である、（３７）に記載の方法。
（３９）前記被験体が摂食した被験体である、（３７）に記載の方法。
（４０）前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、またはトゥレット症候群である、（３７）に記載の方法。
（４１）前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、または耳鳴りである、（４０）に記載の方法。
（４２）前記精神病が統合失調症である、（４０）に記載の方法。
（４３）前記状態が疼痛またはてんかんである、（３７）に記載の方法。
（４４）前記疼痛が炎症性疼痛または神経障害性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（４５）前記炎症性疼痛が、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、原発性月経困難症、または子宮内膜症により引き起こされるものである、（４４）に記載の方法。
（４６）前記疼痛が慢性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（４７）前記慢性疼痛が、末梢性神経障害性疼痛、中枢性神経障害性疼痛、筋骨格痛、頭痛、内臓痛、または混合性疼痛である、（４６）に記載の方法。
（４８）前記末梢性神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、神経障害性癌疼痛、HIV関連神経障害、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、または幻肢痛であり；
前記中枢性神経障害性疼痛が、多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後の疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、腰仙部神経根症、頚部神経根症、上腕神経根症、または痴呆における疼痛であり；
前記筋骨格痛が、骨関節炎の疼痛または線維筋痛症候群であり；
前記頭痛が、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、または他の疾患により引き起こされる頭痛であり；
前記内臓痛が、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、または慢性骨盤痛症候群であり；または
前記混合性疼痛が、腰痛、肩こり、口腔灼熱症候群、または複合性局所疼痛症候群である、（４７）に記載の方法。
（４９）前記頭痛が偏頭痛である、（４８）に記載の方法。
（５０）前記疼痛が急性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（５１）前記急性疼痛が侵害受容性疼痛または手術後疼痛である、（５０）に記載の方法。
（５２）前記急性疼痛が手術後疼痛である、（５１）に記載の方法。
（５３）イオンチャネル活性によりモジュレートされる疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（５４）イオンチャネルを阻害する方法であって、前記方法が、細胞を（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
（５５）前記イオンチャネルがカルシウムチャネルまたはナトリウムチャネルである、（５３）または（５４）に記載の方法。
（５６）前記単位剤形が、約1,600 mgまでの化合物1の1日量を達成するように投与される、（３６）〜（５５）のいずれかに記載の方法。
（５７）前記1日量が約400 mgまでの化合物1である、（５６）に記載の方法。
（５８）（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；および
前記混合物または前記溶液を噴霧乾燥して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
（５９）（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；
前記混合物を加熱して均質な溶融した塊を形成すること；
前記溶融した塊を押出成形すること；および
前記溶融した塊を冷却して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
（６０）前記混合物または前記溶液がさらに溶媒を含む、（５８）または（５９）に記載の方法。
（６１）前記混合物または前記溶液がさらに界面活性剤を含む、（５８）〜（６０）のいずれかに記載の方法。
（６２）前記混合物または前記溶液がさらに製薬上許容される賦形剤を含む、（５８）〜（６１）のいずれかに記載の方法。
（６３）前記方法がさらに、前記単位剤形に前記固体分散物を充填することを含む、（５８）〜（６２）のいずれかに記載の方法。
（６４）前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択される、（５８）〜（６３）のいずれかに記載の方法。
（６５）前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、（６４）に記載の方法。
（６６）前記セルロース誘導体が約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、（６５）に記載の方法。
（６７）前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、（６６）に記載の方法。
（６８）前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、（６５）に記載の方法。
（６９）前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、（６４）に記載の方法。
（７０）前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、（６４）に記載の方法。
（７１）前記ポリビニルアセテートエステルが、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、（７０）に記載の方法。
（７２）前記マトリックスポリマーが前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、（６４）に記載の方法。
（７３）前記混合物または前記溶液がさらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、（５８）〜（７２）のいずれかに記載の方法。
（７４）前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、（５８）〜（７３）のいずれかに記載の方法。
（７５）前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、（５８）〜（７４）のいずれかに記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成25年11月27日(2013.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】手続補正書
【補正対象項目名】手続補正２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
すべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが特定的におよび個々にその全体が参照により組み入れられることを指示されたのと同程度に、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
なお、本願は以下の実施態様を含む。
（１）経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容される賦形剤を含み、
前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、前記医薬組成物。
（２）経口投与のための単位剤形の医薬組成物であって、前記組成物が約20 mg〜約250 mgの実質的にアモルファスの化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む、前記医薬組成物。
（３）前記化合物1の含有量のパーセンテージが約1%〜約30%(w/w)である、（１）または（２）に記載の医薬組成物。
（４）前記医薬組成物を絶食した被験体に投与した後に、平均バイオアベイラビリティが約20%よりも大きい、（２）に記載の医薬組成物。
（５）前記医薬組成物を被験体に投与した後に、摂食した被験体の平均バイオアベイラビリティの絶食した被験体の平均バイオアベイラビリティに対する比が約1.0〜約2.0である、（２）に記載の医薬組成物。
（６）前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（７）前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（８）前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のCmaxにおける変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（９）前記医薬組成物の摂食した被験体および絶食した被験体への投与が、約60%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１０）前記医薬組成物の絶食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１１）前記医薬組成物の摂食した被験体への投与が、約65%未満のAUC∞における変動係数をもたらす、（２）に記載の医薬組成物。
（１２）前記医薬組成物が、前記化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーの固体分散物を含み、前記化合物1の前記製薬上許容されるマトリックスポリマーに対する重量比が約1:6〜約1:1.5である、（２）〜（１１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）前記化合物1の90%以上がアモルファス形態である、（２）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）前記製薬上許容されるマトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む、（２）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１５）前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）前記セルロース誘導体が、約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、（１５）に記載の医薬組成物。
（１９）前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、（１４）に記載の医薬組成物。
（２０）前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、（１４）に記載の医薬組成物。
（２１）前記ポリビニルアセテートエステルがポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）前記マトリックスポリマーが、前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、（１４）に記載の医薬組成物。
（２３）さらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、（１）〜（２２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２４）さらに界面活性剤を含む、（１）〜（２３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２５）前記界面活性剤が、1以上の脂肪酸のポリエトキシ化エステル、ポリエトキシ化アルキルエーテル、ポリエトキシ化グリセリルエステル、1以上の脂肪酸のポリオキシエチレングリセリルエステル、ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ソルビタンエステル、ポリエトキシ化ビタミン類似物、およびエトキシ化プロポキシ化ブロックコポリマーからなる群より選択される、（２４）に記載の医薬組成物。
（２６）前記ポリエトキシ化ビタミン類似物がD-アルファ-トコフェリルPEG 1000サクシネートである、（２５）に記載の医薬組成物。
（２７）固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む液体混合物を噴霧乾燥することにより形成される、（２）〜（２６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２８）前記マトリックスポリマーがセルロース誘導体である、（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）固体分散物が、前記化合物1および前記製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物のホットメルト押出成形により形成される、（２）〜（２６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３０）前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーである、（２９）に記載の医薬組成物。
（３１）前記マトリックスポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、ポリメタクリレート、およびメタクリレートコポリマーからなる群より選択される、（３０）に記載の医薬組成物。
（３２）前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、（１）〜（３１）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３３）前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、（１）〜（３２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３４）前記化合物1が、化合物1の遊離塩基形態またはセルロースアセテートフタレート(CAP)もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)のいずれかと前記化合物1との付加塩である、（１）〜（３３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（３５）前記化合物1が遊離塩基形態である、（３４）に記載の医薬組成物。
（３６）被験体への投与の後に化合物1により示される食物の影響を減少させる方法であって、前記方法が、（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を含む単位剤形を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
（３７）疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（３８）前記被験体が絶食した被験体である、（３７）に記載の方法。
（３９）前記被験体が摂食した被験体である、（３７）に記載の方法。
（４０）前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、耳鳴り、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、虚血、痙性障害、強迫性障害、むずむず脚症候群、またはトゥレット症候群である、（３７）に記載の方法。
（４１）前記状態が、疼痛、てんかん、パーキンソン病、気分障害、精神病、または耳鳴りである、（４０）に記載の方法。
（４２）前記精神病が統合失調症である、（４０）に記載の方法。
（４３）前記状態が疼痛またはてんかんである、（３７）に記載の方法。
（４４）前記疼痛が炎症性疼痛または神経障害性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（４５）前記炎症性疼痛が、リウマチ性関節炎、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、原発性月経困難症、または子宮内膜症により引き起こされるものである、（４４）に記載の方法。
（４６）前記疼痛が慢性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（４７）前記慢性疼痛が、末梢性神経障害性疼痛、中枢性神経障害性疼痛、筋骨格痛、頭痛、内臓痛、または混合性疼痛である、（４６）に記載の方法。
（４８）前記末梢性神経障害性疼痛が、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、神経障害性癌疼痛、HIV関連神経障害、先端紅痛症、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、または幻肢痛であり；
前記中枢性神経障害性疼痛が、多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後の疼痛、外傷性脊髄損傷後の疼痛、腰仙部神経根症、頚部神経根症、上腕神経根症、または痴呆における疼痛であり；
前記筋骨格痛が、骨関節炎の疼痛または線維筋痛症候群であり；
前記頭痛が、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、または他の疾患により引き起こされる頭痛であり；
前記内臓痛が、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、または慢性骨盤痛症候群であり；または
前記混合性疼痛が、腰痛、肩こり、口腔灼熱症候群、または複合性局所疼痛症候群である、（４７）に記載の方法。
（４９）前記頭痛が偏頭痛である、（４８）に記載の方法。
（５０）前記疼痛が急性疼痛である、（４３）に記載の方法。
（５１）前記急性疼痛が侵害受容性疼痛または手術後疼痛である、（５０）に記載の方法。
（５２）前記急性疼痛が手術後疼痛である、（５１）に記載の方法。
（５３）イオンチャネル活性によりモジュレートされる疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、そのような治療を必要とする被験体に有効量の（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（５４）イオンチャネルを阻害する方法であって、前記方法が、細胞を（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
（５５）前記イオンチャネルがカルシウムチャネルまたはナトリウムチャネルである、（５３）または（５４）に記載の方法。
（５６）前記単位剤形が、約1,600 mgまでの化合物1の1日量を達成するように投与される、（３６）〜（５５）のいずれかに記載の方法。
（５７）前記1日量が約400 mgまでの化合物1である、（５６）に記載の方法。
（５８）（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；および
前記混合物または前記溶液を噴霧乾燥して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
（５９）（１）〜（３５）のいずれかに記載の医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、
化合物1および製薬上許容されるマトリックスポリマーを含む混合物または溶液を調製すること；
前記混合物を加熱して均質な溶融した塊を形成すること；
前記溶融した塊を押出成形すること；および
前記溶融した塊を冷却して固体分散物を形成すること
を含む、前記方法。
（６０）前記混合物または前記溶液がさらに溶媒を含む、（５８）または（５９）に記載の方法。
（６１）前記混合物または前記溶液がさらに界面活性剤を含む、（５８）〜（６０）のいずれかに記載の方法。
（６２）前記混合物または前記溶液がさらに製薬上許容される賦形剤を含む、（５８）〜（６１）のいずれかに記載の方法。
（６３）前記方法がさらに、前記単位剤形に前記固体分散物を充填することを含む、（５８）〜（６２）のいずれかに記載の方法。
（６４）前記マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、またはポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーからなる群より選択される、（５８）〜（６３）のいずれかに記載の方法。
（６５）前記マトリックスポリマーが前記セルロース誘導体である、（６４）に記載の方法。
（６６）前記セルロース誘導体が約10%〜約50%のアセチルを有するセルロースアセテートである、（６５）に記載の方法。
（６７）前記セルロースアセテートが、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)からなる群より選択される、（６６）に記載の方法。
（６８）前記セルロース誘導体が、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアルキルセルロースエステルからなる群より選択される、（６５）に記載の方法。
（６９）前記マトリックスポリマーが、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、およびエタクリレートコポリマーからなる群より選択される前記ポリアクリレートである、（６４）に記載の方法。
（７０）前記マトリックスポリマーが、ポリビニルアセテートエステルおよびポリエチレングリコール-ポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテートコポリマーからなる群より選択される前記ポリビニルアセテートである、（６４）に記載の方法。
（７１）前記ポリビニルアセテートエステルが、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)である、（７０）に記載の方法。
（７２）前記マトリックスポリマーが前記ポリビニルピロリドンとポリビニルアセテートとのコポリマーであり、前記コポリマーが10:90〜70:30の比のN-ビニル-2-ピロリドンおよびビニルアセテートを有する、（６４）に記載の方法。
（７３）前記混合物または前記溶液がさらに、ポリアルキレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびポリエトキシ化グリセリルエステルからなる群より選択される可塑剤を含む、（５８）〜（７２）のいずれかに記載の方法。
（７４）前記単位剤形が、錠剤、硬ゼラチンカプセル、硬ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、または軟ゼラチンカプセルである、（５８）〜（７３）のいずれかに記載の方法。
（７５）前記単位剤形が、約20 mg〜約100 mgの化合物1を含む、（５８）〜（７４）のいずれかに記載の方法。
【国際調査報告】
2014507424.tif 000036
2014507424.tif 000037