(57)【要約】  本発明はメタキサロンの調製方法に関し、本方法は、トリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）をｍ−キシレノールと反応させ、この反応を、比誘電率３０以上の非プロトン性極性溶媒と、比誘電率３０未満の無極性溶媒及び非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される少なくとも１つの別の溶媒とを含む溶媒混合物中で行い、この溶媒混合物が５〜４０質量％の第１溶媒と９５〜６０質量％の第２溶媒とを含み、ＴＧＩＣを３０〜５０℃で添加し、ＴＧＩＣの添加後に反応溶液の温度を８０〜１８０℃に１２０〜１８０分かけて上昇率１．２５℃／分以下で上昇させることを含むことを特徴とする。本発明は、製造中に起きる不完全な反応及び／又は副反応に由来する不純物の含有量が低いメタキサロンにも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2014503564.tif 000023
を有するメタキサロンの調製方法であって、
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2014503564.tif 000024
のトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を、
式（Ｖ）：
【化３】
2014503564.tif 000025
のｍ−キシレノールと反応させることを含み、前記反応を、比誘電率３０以上の非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される第１溶媒と、比誘電率３０未満の無極性溶媒及び非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される第２溶媒とを含む溶媒混合物中で行い、前記溶媒混合物が５〜４０質量％の前記第１溶媒と、９５〜６０質量％の前記第２溶媒とを含み、
前記ＴＧＩＣを３０℃〜５０℃で添加し、
前記ＴＧＩＣの添加後に、反応溶液の温度を、１２０〜１８０分かけて、１．２５℃／分以下の上昇率で、８０℃〜１８０℃に上昇させることを含む、前記方法。
【請求項２】
前記非プロトン性極性溶媒が、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルアセトアミド及びアセトニトリルから成る群、好ましくはＮ−メチルピロリドン及びジメチルホルムアミド、から選択される、請求項１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項３】
前記無極性溶媒が、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、クロロベンゼン、クロロキシレン、クロロホルム、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル、ベンジルエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２−メチルテトラヒドロフランから成る群、好ましくはトルエン及びキシレン、から選択される、請求項１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項４】
前記比誘電率３０未満の非プロトン性極性溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、シクロペンタノン及び２−ヘプタノンから成る群、好ましくはメチルイソブチルケトン、から選択される、請求項１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項５】
前記溶媒混合物が、１０〜３０質量％の前記第１溶媒と、９０〜７０質量％の前記第２溶媒とを含む、請求項１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項６】
前記反応溶液が、有機又は無機塩基、好ましくは、アルカリ金属の酸化物又は水酸化物及びアルキル金属又はアルカリ土類金属のカーボネートを含む群から選択される無機塩基、並びに相間移動触媒、好ましくは、第四級アンモニウム又はホスホニウムのハロゲン化物を更に含む、請求項１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項７】
前記反応溶液が、前記有機又は無機塩基を、前記反応溶液中に存在するＴＧＩＣのモル量に対して３〜１０モル％、好ましくは３〜６モル％含む、請求項６に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項８】
前記反応溶液が、前記相間移動触媒を、前記反応溶液中に存在するＴＧＩＣの量に対して０．５〜５モル％、好ましくは１〜３モル％含む、請求項６に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項９】
前記溶媒混合物に溶解させたｍ−キシレノール、前記塩基及び前記相間移動触媒を含む前記溶液を、３５〜４５℃に加熱してから前記ＴＧＩＣを添加する、請求項６に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項１０】
前記ＴＧＩＣの添加後、前記反応溶液を、８０〜１８０℃にまで１２０〜１８０分かけて段階的に加熱する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項１１】
前記反応溶液を、１分あたり１．００℃以下、好ましくは１分あたり０．７５℃以下の上昇率で段階的に加熱する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項１２】
前記段階的な温度上昇段階の最後に、開始反応溶液中に存在するＴＧＩＣのモル量に対して３〜１０モル％、好ましくは５〜８モル％の塩基を、再度、前記開始反応溶液に添加する、請求項１１に記載のメタキサロンの調製方法。
【請求項１３】
以下の式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2014503564.tif 000026
2014503564.tif 000027
2014503564.tif 000028
の化合物により表される、エポキシドを含有する遺伝毒性不純物を１ｐｐｍ未満含むメタキサロン。
【請求項１４】
前記エポキシドを含有する遺伝毒性不純物を０．５ｐｐｍ未満、好ましくは０．１ｐｐｍ未満含む、請求項１３に記載のメタキサロン。
【請求項１５】
式（ＩＸ）：
【化５】
2014503564.tif 000029
の化合物により表される不純物を５００ｐｐｍ未満含む、メタキサロン。
【請求項１６】
前記不純物を３００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満含む、請求項１５に記載のメタキサロン。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のメタキサロンと、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタキサロンの調製方法に関する。
特に、本発明は、トリグリシジルイソシアヌレートと３，５−ジメチルフェノールとの反応を含む、メタキサロンの改良された調製方法に関する。
更に、本発明は、製造中に起きる不完全な反応及び／又は副反応に由来する不純物の含有量が少ないメタキサロンにも関する。
【背景技術】
【０００２】
メタキサロンは、筋肉を弛緩させ、挫傷、捻挫及び他の筋骨格的な病態によって引き起こされる疼痛を緩和するために使用される筋弛緩剤である。その明確な作用機序は不明だが、中枢神経系の全体的な抑制によると考えられる。メタキサロンは、副作用の発生率が比較的低い中程度に強力な筋弛緩剤と見なされている。
メタキサロン（ＭＷ：２２１）は、以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2014503564.tif 000002
を有する一般名５−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンである。
【０００３】
仏国特許発明第１４８７６４１号明細書には５−アリールオキシメチル−２−オキサゾリドン及び５−アリールチオメチル−２−オキサゾリドンの調製方法が記載されていて、この方法は、トリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）とそれぞれフェノール又はチオフェノールとの６０〜２３０℃での、任意のプロトン受容体（すなわち、無機又は有機塩基）及び／又は有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ベンゾニトリル、アセトニトリル）の存在下での反応を含む。
仏国特許発明第１４８７６４１号明細書の実施例７に記載の方法では、メタキサロンは、ＴＧＩＣ（ＭＷ：２９７）をｍ−キシレノール（一般名は３，５−ジメチルフェノール、ＭＷ：１２２）とクロロベンゼン中、モル比ＴＧＩＣ：ｍ−キシレノール＝約１：３の還流下で反応させることによって調製される。記載のこの方法では、ＴＧＩＣ２９．７ｇあたり３００ｍｌの溶媒（クロロベンゼン）（ＴＧＩＣ１モルあたり３リットルの溶媒に等しい）の使用を想定している。反応は１３時間で完了し、収率は約７４質量％である。
【０００４】
米国特許第６５６２９８０号明細書には、一般式：
【化２】
2014503564.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子又はハロゲン原子又は３個以下の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐のアルキル若しくはアルコキシ基であり得る）の５−アリールオキシメチル−２−オキサゾリドンの調製方法が記載されている。
米国特許第６５６２９８０号明細書に記載のこの方法では、トリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を適切なフェノールと反応させることを想定している。特に、この方法では、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014503564.tif 000004
のトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を式（ＩＶ）：
【化４】
2014503564.tif 000005
のフェノール（式中、Ｒ1及びＲ2は、上記の意味を有する）と反応させることを想定している。
【０００５】
特に、米国特許第６５６２９８０号明細書の１つしかない調製実施例には、ＴＧＩＣと３，５−ジメチルフェノール（ｍ−キシレノール）との反応によるメタキサロンの調製が記載されている。
反応は、溶媒中、モル比ＴＧＩＣ：ｍ−キシレノール＝約１：３の還流下で行われる。好ましい溶媒はアセトンであり、アセトンは水と組み合わせて使用し得るが、エタノール、エチルアセテート及びクロロホルムの使用可能性が記載されている。
好ましくは、反応を、塩基（ＮａＯＨ、ＮＨ4ＯＨ等）の存在下、窒素雰囲気中で行う。反応は１０〜６０時間、好ましくは１２〜２４時間で完了する。
米国特許第６５６２９８０号では、反応においてフェノールの各ヒドロキシル基は３つのエポキシプロピル基の１つと反応し、次にイソシアヌレートのアミド基との反応が起きて１，３−オキサゾリジン−２−オン環が形成される。
米国特許第６５６２９８０号明細書の実施例には、ＴＧＩＣ１０ｍｍｏｌあたり５０ｍｌの溶媒（アセトン）（ＴＧＩＣ１モルあたり約５リットルの溶媒に等しい）及びＴＧＩＣ１０ｍｍｏｌあたり１．２グラムの塩基（ＮａＯＨ）（ＴＧＩＣ１モルあたり約３モルの塩基に等しい）の使用が記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
出願人は、従来技術の調製方法には様々な欠点があることに気づいた。
まず、出願人は、従来技術の調製方法が、このタイプの製品の工業生産について現在挙げられている高い生産性及び低コストの要件を満たしていないことに気づいた。
実際、１２〜２４時間にわたる反応時間では、プラントを２又は３交代又はそれ以上で稼働させることを必要とする。更に、大量の溶媒及び塩基の使用は、原料、分離及び廃棄が高コストとなることを意味する。
更に、出願人は、上記の米国特許第６５６２９８０号明細書に記載の反応方法の収率が３０％未満であることを発見した。実際、米国特許第６５６２９８０号明細書で公表されている収率８１％はモル収率であり（１．８ｇのメタキサロンは約８．１ｍｍｏｌに相当する）、理論的には１モルのＴＧＩＣから３モルのメタキサロンが得られることを考慮せずに使用したＴＧＩＣのモル量（１０ｍｍｏｌ）に言及していることから正しく計算されていない。従って、上記の米国特許第６５６２９８０号明細書に記載の反応方法で得られる、質量基準での収率に相当する本当のモル収率は約２７％である。
最後に、出願人は、従来技術の調製方法が、（ｉ）ＴＧＩＣとｍ−キシレノールとの不完全な反応及び／又はＴＧＩＣそれ自体由来の化合物に代表されるエポキシド基を有する遺伝毒性不純物並びに（ｉｉ）既に生成されたメタキサロンと反応溶液中に存在している残留ＴＧＩＣとの副反応由来の不純物の生成を引き起こすことを発見した。
【０００７】
従って、出願人は、上記の欠点を克服可能な新規なメタキサロン調製方法を開発する問題に取り組んだ。
出願人は、一方で工業生産性（従来の方法と比較しての新しい方法における反応時間の短縮及び反応コストの削減）、他方で反応生成物の収率及び質を大きく改善する新規なメタキサロン調製方法を発見した。
出願人は、驚くべきことに、メタキサロンを１０時間未満、好ましくは８時間未満、特には約５時間の反応時間で、トリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）をｍ−キシレノールと比誘電率３０以上の非プロトン性極性溶媒と、比誘電率３０未満、好ましくは２５未満の無極性溶媒及び非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される少なくとも１つの別の溶媒とを含む溶媒混合物中で反応させ、また反応溶液の温度を８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１６０℃に１２０〜１８０分かけて好ましくは温度上昇率１．２５℃／分以下で上昇させることによって簡単に得られることを発見した。
出願人は、驚くべきことに、上記の条件下で作業することによって、使用する溶媒の体積及び塩基の量を大幅に削減できることを発見した。特に、使用する溶媒の量はＴＧＩＣ１モルあたり１リットル未満であり得て、塩基の量はＴＧＩＣ１モルあたり１０分の１モル未満であり得る。
【０００８】
従って、本発明は、以下の構造式（Ｉ）：
【化５】
2014503564.tif 000006
を有するメタキサロンの調製方法に関し、この方法は
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2014503564.tif 000007
のトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を
式（Ｖ）：
【化７】
2014503564.tif 000008
のｍ−キシレノールと反応させ、この反応を、比誘電率３０以上の非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される第１溶媒と、比誘電率３０未満、好ましくは２５未満の無極性溶媒及び非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される第２溶媒とを含む溶媒混合物中で行い、この溶媒混合物が５〜４０質量％の第１溶媒と９５〜６０質量％の第２溶媒とを含み、ＴＧＩＣを３０〜５０℃で添加し、ＴＧＩＣの添加後に反応溶液の温度を８０〜１８０℃に１２０〜１８０分かけて上昇率１．２５℃／分以下で上昇させることを含むことを特徴とする。
【０００９】
更に、出願人は、驚くべきことに、本発明の方法で得られるメタキサロンの不純物、特には（ｉ）ＴＧＩＣとｍ−キシレノールとの不完全な反応及び／又はＴＧＩＣそれ自体由来の化合物に代表されるエポキシド基を有する遺伝毒性不純物並びに（ｉｉ）既に生成されたメタキサロンと反応溶液中に存在している残留ＴＧＩＣとの副反応由来の不純物の含有量が低いことを発見した。
従って、本発明は、１ｐｐｍ未満の（ｉ）エポキシド基を有する遺伝毒性不純物及び／又は５００ｐｐｍ未満の（ｉｉ）既に生成されたメタキサロンと反応溶液中に存在している残留ＴＧＩＣとの副反応由来の不純物を含むメタキサロンにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の調製方法において、反応は、比誘電率３０以上の非プロトン性極性溶媒中と、比誘電率３０未満、好ましくは２５未満の無極性溶媒及び非プロトン性極性溶媒を含む群から選択される少なくとも１つの別の溶媒とを含む溶媒混合物中で行われる。
相対誘電率としても知られる比誘電率は、電気絶縁体（誘電体）の１つの性質である。本明細書で用いる比誘電率は、所定の材料を充填したキャパシタのキャパシタンスの誘電体のない真空下にある同じキャパシタのキャパシタンスに対する比に等しい。所定の誘電体を充填したキャパシタのキャパシタンスの値をＣとすると、真空下にある同じキャパシタのキャパシタンスはＣ0となり、ギリシャ文字カッパκで表わされる比誘電率は単純にκ＝Ｃ／Ｃ0と表わされる。比誘電率は無次元の数値である。この詳細な説明及び請求項において、本発明で使用する溶媒の比誘電率値は２０℃で得られたものであり、概して化学ハンドブック、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ”，Ｄａｖｉｄ  Ｒ．Ｌｉｄｅ，ＣＲＣ，８３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２−２００３に見出すことができる。
本発明の調製方法で好ましく使用される３０以上の比誘電率（ｄ．ｃ．）を有する非プロトン性極性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ−ｄ．ｃ．＝３２．５５）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ−ｄ．ｃ．＝３８．２５）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ．ｃ．＝４７．２４）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ−ｄ．ｃ．＝３１．３）、ジメチルアセトアミド（ｄ．ｃ．＝３８．８５）及びアセトニトリル（ｄ．ｃ．＝３６．６４）から選択される。
有利には、非プロトン性極性溶媒は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から選択される。
【００１１】
上記の非プロトン性極性溶媒と組み合わせて本発明の調製方法で好ましく使用される無極性溶媒は、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ナフタレン、クロロベンゼン、クロロキシレン、クロロホルム、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル、ベンジルエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。
上記の非プロトン性極性溶媒と組み合わせて本発明の調製方法で好ましく使用される比誘電率３０未満の非プロトン性極性溶媒は、アセトン（ｄ．ｃ．＝２１．０１）、メチルエチルケトン（ｄ．ｃ．＝１８．５６）、メチルブチルケトン（ｄ．ｃ．＝１４．５６）、メチルイソブチルケトン（ｄ．ｃ．＝１３．１１）、２−ペンタノン（ｄ．ｃ．＝１５．４５）、シクロペンタノン（ｄ．ｃ．＝１３．５８）及び２−ヘプタノン（ｄ．ｃ．＝１１．９５）から選択される。
有利には、無極性溶媒は芳香族炭化水素、特にはトルエン及びキシレンを含む群から選択され、比誘電率３０未満の非プロトン性極性溶媒はケトン、特にはメチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）を含む群から選択される。
【００１２】
好ましくは、溶媒混合物は、３０以上の比誘電率を有する非プロトン性極性溶媒を１０〜３０質量％含む。
有利には、溶媒混合物は、３０未満の比誘電率を有する無極性溶媒及び／又は非プロトン性極性溶媒を９０〜７０質量％含む。
本発明の方法で使用する溶媒混合物は、８０〜１８０℃の沸点を有する。
本発明の調製方法において、反応溶液は、上記の溶媒混合物に溶解させた上記の式（ＩＩＩ）を有するトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）と上記の式（Ｖ）を有するｍ−キシレノールとを含む。
好ましくは、使用する溶媒混合物の量はＴＧＩＣ１モルあたり１リットル未満である。
【００１３】
ｍ−キシレノールとＴＧＩＣとの反応の化学量論では、ＴＧＩＣ１モルあたり３モルのｍ−キシレノールを必要とする。本発明の調製方法において、反応溶液は、化学量論量のｍ−キシレノール及びＴＧＩＣを含む。
有利には、反応溶液は更に、塩基及び相間移動触媒を含む。
塩基は有機又は無機塩基であり得る。好ましくは、無機塩基は、アルカリ金属の酸化物若しくは水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等）又はアルキル金属若しくはアルカリ土類金属のカーボネート（Ｃａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3等）を代表とし得る。有機塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジアゾビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジブチルアミン（ＤＢＡ）等であり得る。有利には、塩基はアルカリ金属の酸化物又は水酸化物を代表とする無機塩基、特にはＮａＯＨ及びＫＯＨである。
ＴＧＩＣを添加する前の、反応溶液に添加する塩基の量は、同じ反応溶液中に存在しているＴＧＩＣのモル量に対して３〜１０モル％、好ましくは３〜６モル％である。
【００１４】
相間移動触媒は、異なる相の化合物間での反応を促進する化合物である。典型的には、これらの化合物は、第四級アンモニウム又はホスホニウムの塩、特にはハロゲン化物に代表される。本発明の方法で使用するための相間移動触媒の例は、メチルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラプロピルアンモニウムブロミド、トリエチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルフェニルアンモニウムクロリド、トリメチルフェニルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムブロミド、トリメチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド、トリブチルベンジルアンモニウムブロミド、（１−ブチル）トリエチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド、テトラフェニルホスホニウムブロミドに代表される。有利には、本発明の調製方法で使用する相間移動触媒はトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）である。
反応溶液に添加する相間移動触媒の量は、反応溶液中に存在しているＴＧＩＣの量に対して０．５〜５モル％、好ましくは１〜３モル％である。
【００１５】
本発明の調製方法において、溶媒混合物に溶解させたｍ−キシレノール、塩基及び相間移動触媒を含む溶液を、好ましくは、３０〜５０℃、好ましくは３５〜４５℃に加熱してからＴＧＩＣを添加する。
ＴＧＩＣの添加後、反応溶液を、８０〜１８０℃の反応温度に達するまで１２０〜１８０分かけて段階的に加熱する。
好ましくは、反応溶液を、１００〜１６０℃、特には１１５〜１４５℃の反応温度に達するまで段階的に加熱する。
有利には、反応溶液を、好ましくは１分あたり１．００℃以下、より好ましくは１分あたり０．７５℃以下の上昇率で段階的に加熱する。
【００１６】
温度を上昇させる方法では、中間の一定温度で温度上昇を１回以上休止させることを想定し得る。例えば、温度を１４０℃にまで上昇させる場合、９０〜１１０℃の温度で１回、あるいは８０〜１００℃の温度及び１００〜１２０℃の温度で２回、あるいは６０〜８０℃の温度、８０〜１００℃の温度及び１００〜１２０℃の温度で３回休止させることを想定し得る。休止長さは、１０〜６０分の範囲で変化し得る。
温度上昇段階の最後に、開始反応溶液中に存在しているＴＧＩＣのモル量に対して３〜１０モル％、好ましくは５〜８モル％の塩基を再度、反応溶液に添加する。
反応温度は、好ましくは、６０〜１２０分の反応時間にわたって維持される。
【００１７】
ｍ−キシレノールとＴＧＩＣとの反応では、ｍ−キシレノールのヒドロキシル基とＴＧＩＣのエポキシド環との反応を想定している。特には、ｍ−キシレノールの３つの分子がＴＧＩＣの３つのエポキシプロピル基と反応して式（ＶＩ）：
【化８】
2014503564.tif 000009
の化合物が生成される。
最後に、化合物（ＶＩ）の３つのヒドロキシル基がイソシアヌレート環のアミド基と反応し、次にオキサゾリジン−２−オン環の生成につながる転位を経て最終的に上記の式（Ｉ）を有する３つの分子のメタキサロンが生成されると考えられる。
【００１８】
出願人は、従来技術の調製方法が、（ｉ）ＴＧＩＣとｍ−キシレノールとの不完全な反応及び／又はＴＧＩＣそれ自体由来の化合物に代表される遺伝毒性不純物並びに（ｉｉ）既に生成されたメタキサロンと反応溶液中に存在している残留ＴＧＩＣとの副反応由来の不純物の生成につながることに気づいた。
不純物（ｉ）に関し、式（ＶＩ）の化合物の生成の反応には、ＴＧＩＣとｍ−キシレノールの１つ又は２つの分子との反応の中間段階があり、以下の式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2014503564.tif 000010
の化合物の生成につながることが出願人によって観察された。
出願人は、従来技術の反応条件において、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物が、ＴＧＩＣそれ自体と同様に、メタキサロン最終生成物中に不純物として残留することを発見した。エポキシプロピル基の存在により、式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物並びにＴＧＩＣそれ自体は、遺伝毒性不純物と見なされる。
【００１９】
不純物（ｉｉ）に関し、既に生成されたメタキサロンと反応混合物中にまだ存在しているエポキシド基（例えば、ＴＧＩＣ又は式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のエポキシド基）との反応は、式（ＩＸ）：
【化１０】
2014503564.tif 000011
の化合物の生成につながる。
出願人は、本発明の調製方法において、溶媒混合物の存在及び反応溶液の段階的な加熱が、式（ＶＩ）の化合物を生成するためのｍ−キシレノールとＴＧＩＣとの反応の完了を促進することを発見した。
【００２０】
次に、続く塩基の添加及び反応温度の維持によって、上述したように、式（ＶＩ）の化合物の最終転位が促進されてメタキサロンが生成される。
反応時間の最後に、次に反応溶液を好ましくは０〜２０℃にまで冷却することによって生成物の結晶化を促進させ、次に生成物を慣用の技法により、任意で適切な溶媒の助けを借りながら（例えば、上述したものと同じ溶媒、特にはトルエン、キシレン、ＭＩＫ）分離、洗浄する。
このようにして、本発明の調製方法は、より少量の溶媒及び塩基を使用するだけでなく、より高い収率及びより高い質のメタキサロン最終生成物を保証する。
特に、本発明の調製方法は、９９．８％以上の質でもって理論値に対して６０質量％以上の収率でメタキサロンを得ることを可能にする。
特に、本発明の調製方法に従って調製したメタキサロン最終生成物の、未反応のＴＧＩＣ並びに式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を代表とするエポキシドを含有する遺伝毒性不純物の含有量は１ｐｐｍ未満、好ましくは０．５ｐｐｍ未満、より一層好ましくは０．１ｐｐｍ未満である。
【００２１】
従って、本発明の更なる態様は、上述のＴＧＩＣ並びに式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を代表とするエポキシドを含有する遺伝毒性不純物を１ｐｐｍ未満含むメタキサロンに関する。
好ましくは、本発明のメタキサロンは、上述のＴＧＩＣ並びに式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を代表とするエポキシドを含有する遺伝毒性不純物を０．５ｐｐｍ未満、より一層好ましくは０．１ｐｐｍ未満含む。
更に、本発明のメタキサロンは、既に生成されたメタキサロンと反応溶液中に存在している残留ＴＧＩＣとの副反応由来の不純物、例えば上記の式（ＩＸ）の化合物を５００ｐｐｍ未満、好ましくは３００ｐｐｍ未満、より一層好ましくは１００ｐｐｍ未満含む。
以下の実施例は本発明の例示を目的としたものであり、いかなる形でも本発明を限定しない。
【実施例】
【００２２】
実施例１
メチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）におけるメタキサロンの調製
１リットルの丸底フラスコに、約１８０ｍｌのＭＩＫ、１０１ｇのｍ−キシレノール、２０ｍｌのＮＭＰ、１．０ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）及び０．４０ｇのＮａＯＨを装入した。反応溶液を約４０℃にまで加熱し、この温度で約３０分間にわたって維持した。
次に、８２ｇのトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を添加し、反応溶液を１００℃にまで約３時間で、一定温度上昇率約０．３３℃／分で加熱した。
その後、更に０．８ｇのＮａＯＨを反応溶液に添加し、１２０℃にまで一定温度上昇率約１．００℃／分で加熱し、この温度で約９０分間にわたって維持した。
次に、反応溶液を約７０ｍｌのＭＩＫで希釈し、０〜５℃にまで冷却した。生成物であるメタキサロンを濾過により回収し、約３６０ｍｌのＭＩＫを使用した４０℃での処理により精製した。
このようにして得られたメタキサロンを濾過し、ＭＩＫで２回洗浄し、最後に水で洗浄し、真空下、約７０℃で乾燥させた。収率は１２０ｇであり、理論値の６５質量％に等しかった。測定されたＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
【表２】
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【００２５】
実施例２
トルエン及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）におけるメタキサロンの調製
１リットルの丸底フラスコに、約１８０ｍｌのトルエン、１００．３ｇのｍ−キシレノール、２０ｍｌのＮＭＰ、１．０ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）及び０．４０ｇのＮａＯＨを装入した。反応溶液を約４０℃にまで加熱し、この温度で約３０分間にわたって維持した。
次に、８１．４ｇのトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を添加し、反応溶液を１００℃にまで約３時間で、一定温度上昇率約０．３３℃／分で加熱した。
その後、更に０．８ｇのＮａＯＨを反応溶液に添加し、１１８℃にまで一定温度上昇率約１．００℃／分で加熱し、この温度で約９０分間にわたって維持した。
次に、反応溶液を約７０ｍｌのトルエンで希釈し、０〜５℃にまで冷却した。生成物であるメタキサロンを濾過により回収し、約３６０ｍｌのトルエンを使用した４０℃での処理により精製した。
このようにして得られたメタキサロンを濾過し、トルエンで２回洗浄し、最後に水で洗浄し、真空下、約７０℃で乾燥させた。収率は１１５ｇであり、理論値の６３質量％に等しかった。測定されたＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。
【００２６】
【表３】
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【００２７】
【表４】
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【００２８】
実施例３
キシレン及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）におけるメタキサロンの調製
１リットルの丸底フラスコに、約１００ｍｌのキシレン、５２．７ｇのｍ−キシレノール、１１ｍｌのＤＭＦ、０．５２４ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロリド（ＴＥＢＡＣ）及び０．２１２ｇのＮａＯＨを装入した。反応溶液を約４０℃にまで加熱し、この温度で約３０分間にわたって維持した。
次に、４２．７ｇのトリグリシジルイソシアヌレート（ＴＧＩＣ）を添加し、反応溶液を１００℃にまで約３時間で、一定温度上昇率約０．３３℃／分で加熱した。
その後、更に０．４３２ｇのＮａＯＨを反応溶液に添加し、１４０℃にまで一定温度上昇率約１．００℃／分で加熱し、この温度で約９０分間にわたって維持した。
次に、反応溶液を約４０ｍｌのキシレンで希釈し、約５℃にまで冷却した。生成物であるメタキサロンを濾過により回収し、約３００ｍｌのキシレンを使用した５０℃での処理により精製した。
このようにして得られたメタキサロンを濾過し、キシレンで２回洗浄し、最後に水で洗浄し、真空下、約７０℃で乾燥させた。収率は５７ｇであり、理論値の６０質量％に等しかった。測定されたＨＰＬＣ純度は９９．８％であった。
【００２９】
【表５】
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【００３０】
【表６】
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【００３１】
実施例４
不純物の分析
実施例１、２、３に記載の方法でそれぞれ得られたメタキサロンの３つのサンプルを、以下に記載の方法を用いて、上記の式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物に代表されるエポキシドを含有する遺伝子毒性不純物について分析した。
１ｍｇのメタキサロンサンプルを１ｍｌの水：アセトニトリル：ギ酸混合物（体積基準の割合は５０：５０：２）に溶解させた。サンプル溶液は室温（２５℃）で少なくとも２４時間にわたって安定であった。得られた溶液を、タンデム質量分析計につなげたＨＰＬＣ用機器に注入した。クロマトグラフ分離をＣ１８逆相分析カラムで行った。溶出物をいわゆる「陽イオン」モードの質量分析によりＭＲＭ（多重反応モニタリング）に指定された技法で分析した。
使用した装置は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒシリーズ２００自動サンプラ、ＴｕｒｂｏｌｏｎＳｐｒａｙ（登録商標）ソースを装備したＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＡＰＩ３０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計から構成され、装置全体をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＡｎａｌｙｓｔソフトウェアマネージメントプログラムにより制御した。
以下の表１は、ＨＰＬＣ装置の動作条件を示す。
【００３２】
【表７】
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【００３３】
以下の表２は、タンデム質量分析のための装置の動作条件を示す。
【表８】
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*原子質量単位
【００３４】
本方法の線形性を、全ての分析物について相関係数０．９９９８（線形回帰の最小二乗法で計算）で０．０５〜２ｐｐｍまで検証した。
化合物ＶＩＩについての本方法の正確さは典型的には０．０５ｐｐｍで９０％、０．５ｐｐｍで９８％、２ｐｐｍで９７％であった。
化合物ＶＩＩＩについての本方法の正確さは典型的には０．０５ｐｐｍで１１０％、０．５ｐｐｍで９８％、２ｐｐｍで９５％であった。
化合物ＶＩＩについて相対標準偏差（ＲＳＤ）として測定される精密さは典型的には０．０５ｐｐｍで６．１％、０．５ｐｐｍで１％、２ｐｐｍで１．７％であった。
化合物ＶＩＩＩについて相対標準偏差（ＲＳＤ）として測定される精密さは典型的には０．０５ｐｐｍで１０．１％、０．５ｐｐｍで７．３％、２ｐｐｍで３．７％であった。
検出限界（ＬＯＤ）は、ＴＧＩＣでは０．００１３ｐｐｍ、化合物（ＶＩＩ）では０．０１ｐｐｍ、化合物（ＶＩＩＩ）では０．０２ｐｐｍであると、シグナル／ノイズ比（Ｓ／Ｎ）に対して式：ＬＯＤ＝３ｘＳ／Ｎから求められた。
結果を以下の表３に示す。
【００３５】
【表９】
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【国際調査報告】
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