(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）の１，４−オキサジン類、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物並びに治療活性物質としてのこれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2014507427.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１３】
2014507427.tif 000135
［式中、
Ｒ１は、以下：
ｉ）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、以下：
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）ヘテロアリール、
iv）ヘテロアリール（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ｖ）アリール、及び
vi）アリール（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール、
ii）アリール（アセトアミジル、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
iii）ヘテロアリール、
iv）ヘテロアリール（シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ｖ）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）Ｃ２−６−アルキニル（アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、ハロゲン−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基により置換されている）、
vii）Ｃ３−６−シクロアルキル、
viii）Ｃ３−６−シクロアルキル（シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ix）ヘテロシクリル、及び
ｘ）ヘテロシクリル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ５は、以下：
ｉ）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
よりなる群から選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下：
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ２が、以下：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
iii）アリール（ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール（アセトアミジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
ii）ヘテロアリール、及び
iii）ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）、及び
iv）Ｃ２−６−アルキニル（ハロゲン−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ５が、以下：
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＦである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているヘテロアリール、アリール（ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）よりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル、６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル及びメチルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール（アセトアミジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
ii）ヘテロアリール、及び
iii）ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）、及び
iv）Ｃ２−６−アルキニル（ハロゲン−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル及び６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルよりなる群から選択される基を形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＦである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン；ギ酸との化合物、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−ジフルオロメチル−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−メチル−５−（３−フェニルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’，５’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［４’−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、及び、
５−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物であって、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（２−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
よりなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロアセタート、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロアセタート、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリルトリフルオロアセタート、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項中と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（XII）の化合物を反応させることにより式（Ｉ）の化合物にすることを含む方法：
【化１１４】
2014507427.tif 000136
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１〜１２のいずれか１項中と同義である］。
【請求項１７】
請求項１６中と同義の方法により製造される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２５】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２８】
本明細書に上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力及び論理的思考の障害であるだけでなく、重症の情緒障害でもある。この疾患又はその進行を防止できる、あるいはその臨床症状を安定に回復させられる処置法は現在のところ存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとっての著しい経済的負担になっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病変であるアミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病変はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者において共通に観察されるが、彼らもまた若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空隙に発生する；その主成分はＡβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によりβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導される、タンパク質分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されているが、その中で最も豊富なのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、選択的スプライシングを介して単一の遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同一ドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、主要な種は、４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドは、ＡＤの発症機序における不可欠の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されるアミロイド斑は、常にＡＤ病態の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）では疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異がＡβ−ペプチドのレベルを上昇させ、初期の脳アミロイドーシスにつながる；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒト疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク質分解酵素の連続作用を介してＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインで、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することにより、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）が生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断するγ−セクレターゼの基質であり、この切断によってＡβペプチド及び細胞質断片が生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ−切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルはＣＮＳで特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性が、Ａβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセッシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβ−ペプチドが産生されないことを明らかに証明している（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の一方の遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性のインヒビターは、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療的介入のための有用な物質となりうることが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不充分なインスリン分泌に起因し、血糖コントロール不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患のリスク、並びに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な関連合併症のリスクが増大している。２０００年には、推定１７１百万人がこの症状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界人口のますます座りがちになる生活習慣及び高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖は、Ｔ２Ｄの発病を示す。ほとんどの最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の開発は、β細胞の維持及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。更には、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２インヒビターもまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであると結論される。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害ではβ細胞の増殖を増強しない。
【０００７】
近接ホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共局在している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の見込まれる役割を示している。
【０００８】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を維持及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性を持つＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２インヒビターを提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２のインヒビターは、更に以下の疾患を処置するのに使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4)）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症（SpinoCerebellar Ataxia）１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、慢性関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50及びLi Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19及びHodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94及びKondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、消化器疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、慢性関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）並びにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。更には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用。式（Ｉ）の新規な化合物は、薬理学的性質が改善している。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン類、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物並びに治療活性物質としてのこれらの使用に関する。
【００１３】
発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014507427.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び請求項に記載のとおりである］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【００１４】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／又は本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって、本化合物により阻害される。
【００１６】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の群との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１７】
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を包含する、本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、特に明白に断りない限り、複数形の指示対象を包含することに留意しなければならない。
【００１８】
「オプションの」又は「場合により」とは、続いて記述される事象又は状況が、必ずしも存在しなくともよいこと、そしてこの記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。
【００１９】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であっても分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素ラジカルを表し、そしてこのアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなど）。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を持つ基である。具体例は、メチル、エチル及びｔ−ブチルである。最も具体的にはメチルである。
【００２０】
「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、好ましくは１〜５個のシアノ、更に好ましくは１個のシアノにより置換されている、本明細書中と同義のＣ１−６−アルキルのことをいう。例には、シアノ−メチルなどがある。
【００２１】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、更に好ましくは１〜３個のハロゲン、最も好ましくは１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書中と同義のＣ１−６−アルキルのことをいう。特定のハロゲンはフルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである。例には、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチルなどがある。具体例は、トリフルオロメチルである。
【００２２】
「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の１個又は複数のＣ１−６−アルコキシにより置換されている、Ｃ１−６−アルキルのことをいう。例には、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピルなどがある。
【００２３】
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）のことをいう。
【００２４】
「アセトニトリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−ＣＨ２−のことをいう。
【００２５】
「アミド」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２のことをいう。
【００２６】
「アミノ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＨ２のことをいう。
【００２７】
「アセトアミジル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２のことをいう。
【００２８】
「ベンジル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、フェニル−ＣＨ２−のことをいう。
【００２９】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨのことをいう。
【００３０】
「−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合した、本明細書中と同義のヘテロシクリルのことをいう。
【００３１】
「ハロゲン」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体例はＦである。
【００３２】
「アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香環、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する、芳香族炭素環式基のことをいう。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などを包含する。特定の「アリール」は、フェニルである。
【００３３】
「ハロゲン−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「ハロゲン」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「ハロゲン−アリール」は、ハロゲン−フェニルである。具体例は、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル及び２，３，５−トリクロロ−フェニルである。
【００３４】
「Ｃ１−６−アルキル−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルキル」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「Ｃ１−６−アルキル−アリール」は、ブチル−フェニルである。具体例は、４−tert−ブチル−フェニルである。
【００３５】
「Ｃ１−６−アルコキシ−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルコキシ」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−アリール」は、エトキシ−フェニルである。具体例は、３−エトキシ−フェニルである。
【００３６】
「アミノ−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「アミノ」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「アミノ−アリール」は、アミノ−フェニルである。具体例は、３−アミノ−フェニルである。
【００３７】
「ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−ハロゲン−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の「ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）」及び本明細書中と同義の「ハロゲン」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−ハロゲン−アリール」は、（モルホリニル−エタノニル）−クロロ−フェニルである。具体例は、（１−モルホリン−４−イル−エタノニル）−５−クロロ−フェニルである。
【００３８】
「Ｃ１−６−アルキル−ハロゲン−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルキル」及び１個又は２個の本明細書中と同義の「ハロゲン」により、あるいは１個又は２個の本明細書中と同義の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」及び１個又は２個の本明細書中と同義の「ハロゲン」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「Ｃ１−６−アルキル−ハロゲン−アリール」は、ハロゲン−メチル−フェニル及びクロロ−トリフルオロメチル−フェニルである。具体例は、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル及び５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００３９】
「アセトニトリル−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の「アセトニトリル」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「アセトニトリル−アリール」は、アセトニトリル−フェニルである。具体例は、３−アセトニトリル−フェニルである。
【００４０】
「アセトアミジル−ハロゲン−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の「アセトアミジル」及び１個又は３個の本明細書中と同義の「ハロゲン」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「アセトアミジル−ハロゲン−アリール」は、アセトアミジル−クロロ−フェニルである。具体例は、３−アセトアミジル−５−クロロ−フェニルである。
【００４１】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」により置換されているか、あるいは１個又は２個の本明細書中と同義の「ハロゲン」及び１個又は２個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルコキシ」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ−アリール」は、フルオロメトキシ−フェニル及びクロロ−メトキシ−フェニルである。具体例は、３−ジフルオロメトキシ−フェニル及び３−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
【００４２】
「シアノ−アリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「シアノ」により置換されている、本明細書中と同義の「アリール」のことをいう。特定の「シアノ−アリール」は、シアノ−フェニルである。具体例は、３−シアノ−フェニルである。
【００４３】
「Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個、２個又は３個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルキル」により置換されている、本明細書中と同義の「ヘテロアリール」のことをいう。特定の「Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール」は、メチル−１Ｈ−インダゾリルである。具体例は、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルである。
【００４４】
「ハロゲン−ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の本明細書中と同義の「ハロゲン」により置換されている、本明細書中と同義の「ヘテロアリール」のことをいう。特定の「ハロゲン−ヘテロアリール」は、クロロ−ピリジニル、フルオロ−ピリジニル、クロロ−ベンゾオキサゾリル、クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、フルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル及びクロロ−１Ｈ−インドリルである。具体例は、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル及び６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルである。
【００４５】
「Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルコキシ」により置換されている、本明細書中と同義の「ヘテロアリール」のことをいう。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール」は、メトキシ−ピリジニルである。具体例は、５−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
【００４６】
「シアノ−ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は２個の本明細書中と同義の「シアノ」により置換されている、本明細書中と同義の「ヘテロアリール」のことをいう。特定の「シアノ−ヘテロアリール」は、シアノ−ピリジニルである。具体例は、５−シアノ−ピリジン−３−イルである。
【００４７】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、４〜８員単環又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有しており、そしてＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環式基であって、少なくとも１個の複素環が芳香族である基のことをいう。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニルなどを包含する。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、チオフェニル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル及び１Ｈ−インドリルである。具体例は、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル及び１Ｈ−インドール−２−イルである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個、２個又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を意味する。二環式とは、共通の２個の環原子を有する２個の環からなることを意味する、即ち、２個の環を区切る架橋は、単結合か又は１個若しくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特定の「ヘテロシクリル」は、２Ｈ−［１，４］オキサジニル及びモルホリニルである。具体例は、モルホリン−４−イル及び２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルである。
【００４９】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖であるか又は分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカルを表し、そしてこのアルキル基は一般に１〜６個の炭素原子を含む（例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）など）。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。具体例は、メトキシ及びエトキシである。
【００５０】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロにより置換されている、本明細書中と同義のＣ１−６−アルコキシのことをいう。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
【００５１】
「Ｃ３−６−シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜５個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式とは、共通の２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する、即ち、２個の環を区切る架橋は、単結合か又は１個若しくは２個の炭素原子の鎖のいずれかである。特定のＣ３−６−シクロアルキル基は、単環式である。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。特定の「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、シクロヘキシルである。
【００５２】
「Ｃ２−６−アルケニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、少なくとも１個の二重結合を持つ一価の直鎖又は分岐の炭化水素基を意味する。Ｃ２−６−アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル及びブテニルを包含する。
【００５３】
「Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、そして１個、２個又は３個の三重結合を含む一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル及びｎ−ブチニルを包含する。具体例は、エチニル及びプロピニルである。
【００５４】
「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の「Ｃ２−６−アルキニル」を介して結合した、本明細書中と同義の「Ｃ１−６−アルコキシ」のことをいう。具体例は、３−メトキシ−プロパ−１−イニルである。
【００５５】
「ハロゲン−ヘテロアリール−Ｃ２−６−アルキニル」という用語は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書中と同義の「Ｃ２−６−アルキニル」を介して結合した、本明細書中と同義の「ハロゲン−ヘテロアリール」のことをいう。具体例は、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニルである。
【００５６】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適切な塩のことをいう。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などである。好ましいのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定のものは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００５７】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」という用語は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質のことをいう。
【００５８】
「医薬組成物」という用語は、所定の量又は割合の特定の成分を含む生成物、更には特定量の特定成分を合わせることにより直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、これは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む生成物、更には任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化若しくは凝集により、又は１種以上の成分の解離により、又は１種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用により、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含する。
【００５９】
「インヒビター」という用語は、特定の受容体に対する特定のリガンドの結合と競合するか、これを減少させるか又は防止するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少させるか又は防止する化合物を意味する。
【００６０】
「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）という用語は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができるが、ここでの高値は指数関数的に大きな効力を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用される濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を用いて絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。「阻害定数」（Ｋｉ）という用語は、受容体に対する特定のインヒビターの絶対結合親和性を意味する。これは、競合結合アッセイを用いて測定するが、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しなかったら特定のインヒビターが受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができるが、ここでの高値は指数関数的に大きな効力を示す。
【００６１】
「治療有効量」は、病状を処置するために対象に投与されるとき、その病状のためのそのような処置をもたらすのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される病状、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康度、投与の経路及び剤形、担当医又は獣医の判断、並びに他の因子に応じて変化しよう。
【００６２】
「本明細書中と同義の」及び「本明細書中に記載されるとおりの」という用語は、可変基に言及するとき、その可変基の広い定義、並びに（もしあれば）好ましい、更に好ましい及び最も好ましい定義を参照により取り込む。
【００６３】
「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、化学反応に言及するとき、示される生成物及び／又は望まれる生成物を生成させるために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。当然のことながら、示される生成物及び／又は望まれる生成物を生成させる反応は、必ずしも最初に加えられた２種の試薬の組合せから直接生じる必要はない、即ち、混合物として生成し、これが最終的には示される生成物及び／又は望まれる生成物の形成に至る、１種以上の中間体が存在してもよい。
【００６４】
「保護基」という用語は、合成化学において従来からその語に関連した意味で、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実行できるように、多官能基化合物の反応性部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で脱離することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護することを目的とする基を意味し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルを包含する。これらの基の更に別の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, 及び T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見い出される。「保護アミノ基」という用語は、アミノ保護基により置換されているアミノ基のことをいう。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００６５】
「脱離基」という用語は、有機合成化学において従来からこれに関連した意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなど）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及びアシルオキシを包含する。
【００６６】
「芳香族」という用語は、文献中、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)中と同義の、芳香族性という従来の考え方を意味する。
【００６７】
「薬学的に許容しうる賦形剤」という用語は、医薬品を製剤する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤のような、治療活性を持たず、かつ非毒性である、任意の成分を意味する。
【００６８】
キラル炭素が化学構造中に存在するときはいつも、このキラル炭素に関連する全ての立体異性体は、この構造により包含されることが意図されている。
【００６９】
本発明はまた、医薬組成物、上記化合物の使用方法、及び調製方法を提供する。
【００７０】
全ての別々の実施態様は組合せることができる。
【００７１】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2014507427.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、以下：
ｉ）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ２は、以下：
ｉ）水素、
ii）Ｃ１−６−アルキル、
iii）ヘテロアリール、
iv）ヘテロアリール（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ｖ）アリール、及び
vi）アリール（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール、
ii）アリール（アセトアミジル、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
iii）ヘテロアリール、
iv）ヘテロアリール（シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ｖ）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）Ｃ２−６−アルキニル（アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、ハロゲン−ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから個々に選択される１〜５個の置換基により置換されている）、
vii）Ｃ３−６−シクロアルキル、
viii）Ｃ３−６−シクロアルキル（シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）、
ix）ヘテロシクリル、及び
ｘ）ヘテロシクリル（ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜４個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ５は、以下：
ｉ）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
よりなる群から選択される］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である。
【００７２】
本発明のある実施態様は、
Ｒ１が、以下：
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン
よりなる群から選択され；
Ｒ２が、以下：
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ii）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているヘテロアリール、
iii）アリール（ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択され；
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール（アセトアミジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
ii）ヘテロアリール、及び
iii）ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）、及び
iv）Ｃ２−６−アルキニル（ハロゲン−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成し；
Ｒ５が、以下：
ｉ）水素、及び
ii）ハロゲン
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がハロゲンである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、Ｒ１がＦである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、Ｒ１が水素である、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているヘテロアリール、アリール（ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がメチルである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているヘテロアリールである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イルである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、Ｒ２がハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシにより置換されているアリールである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシとＣ１−６−アルキルとにより置換されているアリールである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニルである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル及びメチルよりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、以下：
ｉ）アリール（アセトアミジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
ii）ヘテロアリール、及び
iii）ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）、及び
iv）Ｃ２−６−アルキニル（ハロゲン−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基により置換されている）
よりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、アリール（アセトアミジル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜３個の置換基により置換されている）を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、３，５−ジクロロ−フェニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、７−メトキシ−ナフタレン−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、４，５−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、３−ＣＮ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３−アセトアミジル−５−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−（１−モルホリン−４−イル−エタノニル）−５−クロロ−フェニル、３−クロロ５−メチル−フェニル、３−アミノ−フェニル、２，３，５−トリクロロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４，５−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル及び７−メトキシ−ナフタレン−２−イルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ヘテロアリール又はヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ヘテロアリールを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ピリミジン−５−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、チオフェン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、１Ｈ−インドール−５−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、ヘテロアリール（シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから個々に選択される１〜２個の置換基により置換されている）を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−メトキシ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、２，６−ジフルオロピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、２−フルオロピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−ピリジン−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、６−クロロ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−シアノ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、２−クロロ−ピリジン−４−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、Ｃ２−６−アルキニル（ハロゲン−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシから選択される１個の置換基により置換されている）を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、３−メトキシ−プロパ−１−イニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、フェニルエチニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、３−チオフェン−３−イルエチニルを形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル、３−メトキシ−プロパ−１−イニル、フェニルエチニル及び３−チオフェン−３−イルエチニルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル及び６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３，５−トリクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、３−（１−モルホリン−４−イル−エタノニル）−５−クロロ−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３−アセトアミジル−５−クロロ−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、３−アミノ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ＣＮ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−メトキシ−プロパ−１−イニル、３−チオフェン−３−イルエチニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−ＣＮ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、７−メトキシ−ナフタレン−２−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、フェニルエチニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル及びチオフェン−３−イルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、１−モルホリン−４−イル−エタノニル−５−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３，５−トリクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３−アセトアミジル−５−クロロ−フェニル、３−アセトニトリル−フェニル、３−アミノ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−クロロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−メトキシ−プロパ−１−イニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−フェニル、５−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−シアノ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル及びチオフェン−３−イルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、５−ＣＮ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル、２，６−ジフルオロピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、チオフェン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル、ピリミジン−５−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル及び５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルよりなる群から選択される基を形成する、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、式（Ic）：
【化３】
2014507427.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書中に記載されるとおりである］で示される化合物に関する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、Ｒ５がハロゲンである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、Ｒ５がＦである、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が水素である、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン；ギ酸との化合物、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン，
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン；ギ酸との化合物、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−ジフルオロメチル−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−メチル−５−（３−フェニルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’，５’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［４’−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、及び、
５−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（２−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び、
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノンギ酸塩、
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル  ギ酸塩、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミドギ酸塩、
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリルギ酸塩、
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロアセタート、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン  トリフルオロアセタート、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリルトリフルオロアセタート、
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩ギ酸塩、
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、及び
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、以下：
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンギ酸塩、
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロアセタート、
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロアセタート、
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリルトリフルオロアセタート、
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
よりなる群から選択される、本明細書中に記載されるとおりの化合物に関する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であって、式（XII）の化合物を反応させることにより式（Ｉ）の化合物にすることを含む方法：
【化４】
2014507427.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書中と同義である］に関する。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、上記と同義の方法により調製される、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性のインヒビターとして使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性のインヒビターとして使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性のインヒビターとして使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性のインヒビターとして使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物に関する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害に使用するための医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害に使用するための医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬品の製造のための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５９】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６２】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６４】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６５】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における、特にβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用方法であって、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１６８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用方法であって、本明細書中に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１６９】
更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、即ち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、これら全ての対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、更にはこれらの溶媒和物を包含する。
【０１７０】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物が、互変異性型として、例えば、以下の互変異性型：
【化５】
2014507427.tif 000007
として存在できることを認めるであろう。
【０１７１】
全ての互変異性型は、本発明に包含される。
【０１７２】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在することもある。このような各不斉中心は、独立に２種の光学異性体を生じさせるが、その可能性ある全ての光学異性体及びジアステレオマーは、混合物になって、及び純粋な又は部分精製された化合物として、本発明に包含されることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立合成法又はそのクロマトグラフィー分離法は、当該分野において知られているとおり、本明細書に開示される方法論の適切な変更により達成できる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定することができる。必要に応じて、個々のエナンチオマーが単離できるように、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。この分離は、エナンチオマーとして純粋な化合物へのラセミ混合物のカップリングによりジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶法又はクロマトグラフィー法のような標準法により個々のジアステレオマーを分離するというような、当該分野において周知の方法により実施することができる。式（Ｉ）の化合物の異性体の好ましい例は、式（Ia）の化合物又は式（Ib）（特に（Ib））［式中、残基は、実施態様のいずれかに記載されるとおりの意味を有する］の化合物である。
【０１７３】
【化６】
2014507427.tif 000008
【０１７４】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、重量で＞９０％の目的の異性体、好ましくは重量で＞９５％の目的の異性体、又は更に好ましくは重量で＞９９％の目的の異性体を含有することを意味する（該重量パーセントは化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な又はキラルとして富化された化合物は、キラル選択的合成法により又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に、あるいは適切な中間体に実施してもよい。
【０１７５】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製してもよい。任意の前もって定義された残基及び可変基は、特に断りない限り、前もって定義された意味を有し続けよう。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１〜４に図解されるような幾つかの合成経路により調製することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路において実施することができる。本発明の化合物の合成法は、以下のスキーム１〜４に示される。反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には知られている。以下のプロセスの記述に使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【０１７７】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法によるか、実施例に与えられる方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者には知られている。この連続反応は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明中若しくは実施例中に引用される文献に記載される方法によるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。
【０１７８】
スキーム１〜４に記載される式（Ｉ）の化合物は、当業者には既知の方法［特に限定されないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液液抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶及び分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など］により単離及び精製することができる。
【０１７９】
スキーム１では、一般式（IV）（式中、Ｙは、ハロ、例えば、臭化物のような脱離基の意味を有する）のケトンを、シアン化カリウムのようなシアン化物と、炭酸アンモニウムと一緒に、アルコール、例えば、エタノール、水又はテトラヒドロフラン及びこれらの混合物のような極性溶媒中で反応させることにより、式（Ｖ）のヒダントインを生成させることができる。次にこのヒダントインは、水で、水酸化ナトリウムのような塩基又は硫酸のような強酸と共に、周囲温度〜還流温度の範囲の温度で処理することにより、式（VI）のアミノ酸が得られる。メタノール又はエタノールのような低級アルコールでの式（VI）の酸のエステル化と、これに続く水素化アルミニウムリチウム又は他の適切な試薬での生じた式（VII）のアミノエステルの還元により、式（VIII）のアミノアルコールが得られる（両工程とも当業者には既知の条件下で実施される）。式（VIII）のアミノアルコールのＮ−アシル化は、クロロ酢酸のようなハロゲン化酢酸誘導体との、ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのような縮合試薬を用いての不活性溶媒中での縮合によるか、又は塩化クロロアセチルのような酸塩化物誘導体との、トリエチルアミンのような塩基の存在下での不活性溶媒中での縮合により達成できて（両方法とも当業者には既知の条件下）、式（IX）のアセチル誘導体が得られる。カリウムtert−ブチラートのような塩基でtert−ブタノールのような溶媒中で室温〜還流温度の範囲の温度での式（IX）のアルコールの環化により、式（Ｘ）のラクタムを調製することができる。アルキルオキソニウム塩、例えば、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム又はテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでの式（Ｘ）のラクタムの処理により、式（XI）のイミノエーテルを合成することができる。一般式（IV）の市販されていないケトンは、スキーム１に描かれるような経路により、又は当業者には既知の他の経路により合成することができる。式（III）のWeinrebアミドは、式（II）の酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの標準的縮合反応によるか、又はトリエチルアミン／ジクロロメタンのような標準条件を用いての塩化オキサリル若しくは塩化チオニルのような物質を用いる式（II）の酸の塩化アシルの中間体形成により得ることができる。式（III）のアミドは、塩化メチルマグネシウムのような有機金属と、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような不活性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、式（IV）の目的のケトンが得られる。
【０１８０】
【化７】
2014507427.tif 000009
【０１８１】
塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩による、アルコール、例えば、メタノールのような極性溶媒中での式（XI）のイミノエーテルの処理により、式（XII）の中間体アミンが得られる。
【０１８２】
有機ボロン酸又はそのエステルと式（XII）の化合物との間の、当業者には既知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下でのパラジウム触媒クロスカップリングにより、式（Ｉ）の最終化合物が得られる。
【０１８３】
あるいは、式（XII）の化合物は、その保護された形で、例えば、好ましくは４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル（ＤＭＴｒ）によるトリフェニルメチル誘導体として使用することができる。保護基の導入は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、０℃〜室温の間の温度で実施することにより、式（XIII）のＮ−保護アミンを得ることができる。
【０１８４】
有機ボロン酸又はそのエステルと式（XIII）の化合物との間の、当業者には既知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下でのパラジウム触媒クロスカップリングにより、式（XIV）の化合物が得られる。
【０１８５】
式（XIV）の化合物中のＮ−保護基は、トリフルオロ酢酸のような酸により不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で０〜２３℃の間の温度で開裂することにより、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１８６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり得ることができる：スキーム２により、対応するホスホニウム塩からブチルリチウムのような強塩基によりテトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中で−７８℃〜０℃の間の温度で製造したメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドの形成と、これに続く式（IV）のケトンの付加により、目的の式（XV）のアルケンが得られる。次にこのアルケンは、ジエチルエーテル又は酢酸エチルとアセトニトリルとの混合物のような溶媒中で、シアン酸銀及びヨウ素の混合物と反応させることができる。生じる式（XVI）のヨードイソシアナートは次に、tert−ブタノールのようなアルコール及びトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Huenig塩基）のような塩基と共に加熱することにより、式（XVII）のオキサゾリジノンを生成することができる。水酸化リチウムのような塩基水溶液での生じる式（XVII）のオキサゾリジノンの加水分解により、式（VIII）のアミノアルコールが得られる。
【０１８７】
式（VIII）のアミノアルコールのＮ−アシル化は、クロロ酢酸のようなハロゲン化酢酸誘導体との、ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）などのような縮合試薬を用いての不活性溶媒中での縮合によるか、又は塩化クロロアセチルのような酸塩化物誘導体との、トリエチルアミンのような塩基の存在下での不活性溶媒中での縮合により達成できて（両方法とも当業者には既知の条件下）、式（IX）のアセチル誘導体が得られる。カリウムtert−ブチラートのような塩基でtert−ブタノールのような溶媒中で室温〜還流温度の範囲の温度での式（IX）のアルコールの環化により、式（Ｘ）のラクタムを調製することができる。
【０１８８】
【化８】
2014507427.tif 000010
【０１８９】
式（Ｘ）のラクタムをLawesson試薬で当業者には既知の条件下で更に処理すると、式（XVIII）のチオラクタムが得られる。式（XVIII）のチオラクタムをtert−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で処理し、続いてアンモノリシスに付すか、又はメタノール中のアンモニアで単独処理すると、式（Ｉ）の最終化合物が得られる。
【０１９０】
【化９】
2014507427.tif 000011
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物を合成するための代替経路がスキーム３に描かれる。有機ボロン酸又はそのエステルと式（XI）のイミノエーテルとの間の、当業者には既知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下でのパラジウム触媒クロスカップリングにより、式（XXIX）の化合物が得られる。塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩でのアルコール、例えば、メタノールのような極性溶媒中での式（XXIX）のイミノエーテルの処理により、式（Ｉ）の最終化合物が得られる。
【０１９２】
【化１０】
2014507427.tif 000012
【０１９３】
式（Ｉ）［式中、Ｒ３及びＲ４は、これらが結合しているＣと一緒にアルキンを形成する］の化合物は、スキーム４に描かれるように調製することができる。式（Ｘ’）の臭化アリール、式（Ｘ”）の又は式（XII’）のヨウ化アリールとの末端アルキンのSonogashiraカップリングは、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、銅（Ｉ）共触媒、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、及びアミン塩基、例えば、トリエチルアミンにより、当業者には既知の条件下で実施する。ある場合には、臭化物の使用よりもヨウ化物の使用が好ましい。対応する式（Ｘ”）のヨウ化物への式（Ｘ’）の臭化アリールの変換は、A.Klapars and S.L.BuchwaldによりJACS 2002, 124(50), 14844に記載されるように、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，２−又は１，３−ジアミン配位子を含む触媒系を利用して達成できる。
【０１９４】
式（XI’）のイミノエーテル又は式（XXVIII）のチオラクタムを介して式（Ｉ）の化合物に至る更なる変換は、既に上記のとおり実施する。
【０１９５】
【化１１】
2014507427.tif 000013
【０１９６】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合しているＣと一緒に、例えば、ベンゼン縮合５員複素環を形成する、式（Ｉ）の化合物は、スキーム５により調製することができる。式（XXIX）の化合物とビニルボロン酸誘導体との当業者には既知の条件下でのSuzukiカップリングにより、式（XX）のオレフィンが得られる。式（Ｘ’）のラクタムに至る連続反応は、既に上記される手順により達成される。
【０１９７】
式（Ｘ’）のジオキソラン誘導体の開裂、及び式（XXVI）の酸への一時的に形成されたアルデヒドの酸化は、例えば、一過硫酸カリウムのような酸性酸化試薬を利用して一段階で実施することができる。
【０１９８】
式（XXVI）の酸は、当業者には既知の一般法により５員複素環に変換することができる。
【０１９９】
その後、式（Ｉ）の化合物に至る連続反応は、例えば、式（XVIII）のチオラクタムを介する、既に上記された手順による。
【０２００】
場合により、式（XXVI）の酸は、触媒として例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドによる、トリエチルアミンの存在下での式（Ｘ）の化合物のパラジウム触媒カルボニル化により得ることができる。好ましくは本反応は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中で実施することにより、対応するエステルが得られ、これを標準条件下で式（XXVI）の酸にけん化する。
【０２０１】
【化１２】
2014507427.tif 000014
【０２０２】
一般式（VII’）のキラルアミノエステルへの代替合成手段として、以下の経路を利用することができる：一般式（IV’）の芳香族ケトンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様に、アリールケトン基とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド（この場合には最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）との、例えば、チタン（IV）アルコキシド、更に好ましくはチタン（IV）エトキシドのようなルイス酸の存在下で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中での縮合により、一般式（XXX）のスルフィニルイミンに変換することができる。
【０２０３】
一般式（XXXI）のニトリルへのスルフィニルイミン（XXX）の変換は、Tang & Ellmanにより、又はA. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. ZurbanoによりSynthesis 2005, (4), 575-578に記載されるように、キラル配向基により立体選択的に進行する。
【０２０４】
一般式（XXXI）のスルフィニルイミンは、混合アルキルアルコキシド・アルミニウムシアン化物試薬、例えば、エチルアルミニウム・シアノイソプロポキシド［ＥｔＡｌ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）ＣＮ］で、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又は更に好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で、−７８℃から開始して最終的には−１０℃まで上昇させる温度で処理することにより、例えば、A. Avenoza, J.H. Busto, F. Corzana, J.M. Peregrina, D. Sucunza, M.M. ZurbanoによりSynthesis 2005, (4), 575-578に記載されるように、一般式（XXXIV）のニトリルを生成させることができる。
【０２０５】
最初にキラルアミノニトリルが得られる一般式（XXXI）のニトリル中のキラル配向基の加水分解は、鉱酸、例えば、硫酸又は好ましくは塩酸により、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は更に好ましくは１，４−ジオキサンのような溶媒中で達成できるが、続いて鉱酸、例えば、無水塩酸又は好ましくは硫酸との、脂肪族アルコール、例えば、エタノール又は更に好ましくはメタノールのような溶媒中で、２３〜８０℃の温度での別の酸性反応に付して、一般式（VII’）のキラルアミノエステルが得られる。
【０２０６】
対応する酸との薬学的に許容しうる塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、得ることができる。生成物は、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより、通常単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］のような塩基性塩の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、ＴＨＦ−水混合物）中の化合物の溶液への添加によるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０２０７】
その調製法が実施例に記載されない場合、式（Ｉ）の化合物、更には全ての中間体生成物は、類似の方法によるか、又は本明細書に明記される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において知られているか、又は当該分野において既知の方法若しくはそれと同様に調製することができる。
【０２０８】
当然のことながら、本発明中の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供してもよい。
【０２０９】
薬理学的試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有する。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害と関係があることが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により検討した。
【０２１０】
細胞内Ａβ低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイで本化合物の効力を評価した。細胞は、細胞培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスとし、本化合物を１／１０容量のＦＣＳ不含培地（８％  ＤＭＳＯを含有する）中１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％（v/v）に保持した）。３７℃及び５％  ＣＯ２で加湿インキュベーター内で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を採取した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）は、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％  ＢＳＡでの非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清は、適切に希釈して西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加えて、５〜７時間インキュベートした。次にマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝化生理食塩水で充分に洗浄して、アッセイ液はクエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で発色させた。１容量の１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４で反応を停止させた後、反応物は、４５０nm波長でＥＬＩＳＡリーダー内で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られる標準曲線から算出した。
【０２１１】
細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断の阻害及び培地への細胞表面からの脱落の原理を利用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイで検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防止する。
【０２１２】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７を誘導発現（ＴｅｔＯｎ系を利用）するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は実験の間をとおしてＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸、５mM  β−メルカプトエタノール、１００μg/ml  Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター内で３７℃で接着培養で培養する。
【０２１３】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２インヒビターは、アッセイに必要とされる濃度の範囲で加え、そして更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を採取する。
【０２１４】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用）は、培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０は、各インヒビター濃度のＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラムのためのXLFitのような標準曲線当てはめソフトウェアにより算出する。
【０２１５】
【表１】
2014507427.tif 000015
2014507427.tif 000016
2014507427.tif 000017
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2014507427.tif 000023
2014507427.tif 000024
【０２１６】
ＣＹＰ阻害アッセイ
シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４の阻害は、ヒト肝臓ミクロソーム及びＣＹＰ選択的基質代謝反応を利用して評価した。（最終的に）０．２mg/mlプールヒト肝臓ミクロソーム、５μM基質（ＣＹＰ２Ｃ９［４’ヒドロキシラーゼ］にはジクロフェナク、ＣＹＰ２Ｄ６［Ｏ−デメチラーゼ］にはデキストロメトルファン、又はＣＹＰ３Ａ４［１’ヒドロキシラーゼ］にはミダソラム）、０．２５μL  ＤＭＳＯ（試験インヒビター及びＮＡＤＰＨ再生系を含有する）を含有する、５０μlのインキュベーション液を作成した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６及び０．２μMの試験インヒビター濃度を一重測定で評価した。インキュベーション液は、ＮＡＤＰＨ再生系の添加による開始前に１０分間３７℃で予熱した。インキュベーション液は、５０μl冷アセトニトリル（２０ng/ml  ４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng/mLデキストロルファン−Ｄ３及び２０ng/mL  １−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する）の添加により、５分後（デキストロメトルファンでは２０分後）にクエンチした。クエンチしたインキュベート液は、遠心分離（２０，０００×ｇ、２０分）の前に−２０℃で少なくとも１時間保存した。上清を取り出して水で１：１希釈し、次にRapidFire試料注入システム及びAPI4000質量分析計を用いて分析した。基質、代謝物及び安定標識代謝物標準のピーク面積をＭＳ／ＭＳを用いて決定した。酵素反応により生成した代謝物と内部標準の間のピーク面積比を次の計算に使用した。（ＤＭＳＯ）対照活性の百分率は、各インキュベート液について算出し、ＩＣ５０値は、非線形回帰法により概算した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールはそれぞれ、各ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４阻害実験において、アッセイ感度及び再現性を保証するために試験した。（ヒトシトクロムＰ４５０活性の検証アッセイ、R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004.及びS.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008）
【０２１７】
カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般アッセイ原理
後述のＭＲ１２１蛍光アッセイは、ＭＲ１２１が、トリプトファンとの非蛍光性基底状態複合体を形成するという事実に基づく。溶液中でこの形成は、トリプトファンのミリモル濃度で起こる。この機序を利用することにより、プロテアーゼの一般的生化学アッセイ法を設計することができる。基質ペプチドは、Ｎ末端をトリプトファンで、そしてＣ末端を蛍光分子ＭＲ１２１（カテプシンＤには１０アミノ酸ペプチドのWTSVLMAAPC-MR121を使用した；カテプシンＥにはMR121-CKLVFFAEDWを使用した）で標識する。プロテアーゼ活性の非存在下では、基質は原形を保ち、ＭＲ１２１蛍光は、高濃度の局在Ｔｒｐにより減少する。基質が酵素により切断されれば、ＭＲ１２１蛍光は回復する。
【０２１８】
アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥ動態アッセイは、室温で３８４ウェルマイクロタイタープレート（透明な平底を持つ黒色の結合力のない表面のプレート、Corning製）で５１μlの最終容量で実施した。試験化合物は、ＤＭＳＯ（１５濃度、１／３希釈段階）に連続希釈して、１μlの希釈化合物を、アッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ５．５；最終濃度：２００nM）に希釈したカテプシンＤ（ヒト肝臓由来、Calbiochem）４０μlと、又はアッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ４．５；最終濃度：０．０１nM）に希釈した組換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems）４０μlと１０分間混合した。カテプシンＤアッセイ緩衝液（最終濃度：３００nM）に希釈したカテプシンＤ基質WTSVLMAAPC-MR121  １０μl、又はカテプシンＥアッセイ緩衝液（最終濃度：３００nM）に希釈したカテプシンＥ基質MR121-CKLVFFAEDW  １０μlの添加後、プレートを２分間強く振盪した。酵素反応は、プレート：ビジョンリーダー（Perkin Elmer）（励起波長：６３０nm；発光波長：６９５nm）中で少なくとも３０分間、反応時間中ＭＲ１２１蛍光の増加を検出する動態測定において追跡調査した。動態の線形範囲内の傾きを算出して、試験化合物のＩＣ５０は、曲線当てはめ用の４パラメーター式を用いて決定した。
【０２１９】
ｐ−ｇｐ（Ｐ−糖タンパク質）アッセイ
輸送実験に使用した細胞株及び小胞
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞株（ATCC #CL-101）は、ブタ腎臓上皮細胞株である。ＭＤＲ１（ヒト多剤耐性タンパク質１）トランスフェクト細胞株は、Dr. A. Schinkel, The NetherlandsCancer Institute（Amsterdam, The Netherlands）から得た。全ての細胞株は、透過性インサート（Costar、０．３３cm２面積、孔径３．０μm、低密度）上で４．５×１０５細胞/cm２で培養した。輸送測定は、播種の４日後に実施した。細胞単層の気密性は、細胞外マーカーのルシファーイエロー（lucifer yellow）（１０μM）の透過性を介して制御した。本方法の詳細な説明は、Schwabらにより報告された（Schwab D, Schrag P, Portmann R, Ruhmann S. Operation procedure: LLC-PK1 cell lines, parental and transfected with human (MDR1) or mouse (mdr1a) Pglycoprotein to study transcellular transport by P-glycoprotein. Report No. 1008708. July 01, 2002.及びSchwab D, Schrag P, Portmann R. Validation report on in vitro P-glycoprotein  transport of 16 reference compounds in LLC-PK1 cells (parental) and MDR1 or mdr1a (Mouse multidrug resistance protein 1a) transfected LLC-PK1 cells and correlation to in vivo brain penetration in mice. Report No. 1008771. August 21, 2002）。１％を上回るルシファーイエロー透過を示す実験は却下した。
【０２２０】
インビトロ輸送実験
ヒトＭＤＲ１を外因的に発現するＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１  ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を用いる双方向細胞間輸送
輸送実験に利用した方法は、Schwabら（上記を参照のこと）により報告された。本実験は、ＴＥＣＡＮ自動液体操作系で実施した。簡単に述べると、媒体を全ての区画から除去して、受容側の媒体を培地で置き換えた。細胞間輸送測定は、細胞外マーカーのルシファーイエローと一緒に供与側に基質を加えることにより開始させた。インヒビターは、両側に加えた（１μMエラクリダール（elacridar））。輸送実験は、基底外側から頂端と頂端から基底外側方向の両方でそれぞれ３ウェルで実施した。プレートは、３７℃及び５％  ＣＯ２でLiconicインキュベーターでインキュベートした。試料は、２時間のインキュベーション後に供与側及び反対（アクセプター）側からとった。両方の区画の基質の濃度は、シンチレーション計数（ジゴキシン）によるか、又はＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。細胞外マーカー（ルシファーイエロー）は、スペクトラフルオプラス（spectrafluor plus）リーダーを用いて４３０／５３５nm（Ｅｘ／Ｅｍ）で定量した。各実験において、各条件について３種の異なるインサートを使用して、平均値を算出した。
【０２２１】
データ解析
ＬＬＣ−ＰＫ１及びＬ−ＭＤＲ１細胞を用いる双方向細胞間輸送
細胞間輸送に関して、データ評価のために以下の等式を使用した：
【０２２２】
【数１】
2014507427.tif 000025
【０２２３】
ここで、Ｐａｐｐ、Ａ、Ｃ０、及びｄＱ／ｄｔは、それぞれ、見かけの透過性、フィルター表面積、初期濃度、及び時間当たり輸送量を表す。Ｐａｐｐ値は、単一時点（２時間）に基づいて算出した。
【０２２４】
輸送流出比（ＥＲ）は、以下のとおり算出した：
【０２２５】
【数２】
2014507427.tif 000026
【０２２６】
ここで、ＰａｐｐＢＡは、基底外側から頂端方向の透過性値であり、そしてＰａｐｐＡＢは、頂端から基底外側方向の透過性値である。Ｐａｐｐは、細胞外マーカーのルシファーイエローのフラックスについて補正しなかったが、このフラックスは細胞単層を定性評価するために使用した。
【０２２７】
結果
【０２２８】
【表２】
2014507427.tif 000027
【０２２９】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば、医薬品製剤の形で使用することができる。この医薬品製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも達成できる。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬品製剤の生産のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のこのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合に通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の生産に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０２３１】
本医薬品製剤は更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤のような、薬学的に許容しうる補助物質を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬品もまた、本発明により提供され、同様に、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうるその塩、及び必要に応じて１種以上の他の治療上有用な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを含む、その生産方法も提供される。
【０２３３】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然それぞれの具体例における個々の要求に対して調整する必要があろう。経口投与の場合に、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩で変化させることができる。１日用量は、単回投与として、又は分割用量で投与することができるが、更に上限値もまた、必要が認められればこれを超えることができる。
【０２３４】
以下の実施例は、本発明を限定することなく例証するものであるが、単に本発明の代表例としての役割を果たす。本医薬品製剤は好都合には約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含有する。本発明の組成物の例は以下である：
【０２３５】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、常法で製造する：
【０２３６】
【表３】
2014507427.tif 000028
【０２３７】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合して、精製水で造粒する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥する。
３．  顆粒を適切な粉砕装置にとおす。
４．  成分５を加えて、３分間混合する；適切な打錠機で圧縮する。
【０２３８】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
2014507427.tif 000029
【０２３９】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加えて、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは、最初にミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。この混合物をミキサーに戻す；タルクをここに加え、充分に混合する。この混合物を機械により適切なカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２４１】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０２４２】
【表５】
2014507427.tif 000030
【０２４３】
【表６】
2014507427.tif 000031
【０２４４】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい溶融物に溶解して、この混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルは常法により処理する。
【０２４５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０２４６】
【表７】
2014507427.tif 000032
【０２４７】
製造手順
坐剤基剤は、ガラス又はスチールの容器に入れて溶融し、充分に混合して４５℃に冷却する。そこで、微粉化した式（Ｉ）の化合物をここに加えて、これが完全に分散するまで撹拌する。この混合物を適切なサイズの坐剤成形用型に注ぎ入れ、冷ましておく；次に坐剤を成形用型から取り外して、ワックスペーパー又は金属箔に個別に包装する。
【０２４８】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
【０２４９】
【表８】
2014507427.tif 000033
【０２５０】
製造手順
式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水の添加により容量を１．０mlに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を利用してバイアルに充填して滅菌する。
【０２５１】
実施例Ｅ
以下の組成の分包製剤（sachet）を製造する：
【０２５２】
【表９】
2014507427.tif 000034
【０２５３】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を乳糖、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合して、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香料添加剤と混合して分包用の袋に充填する。
【０２５４】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例証のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単にその代表例と考えるべきである。
【０２５５】
中間体イミノエーテルの（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（中間体（XI-1））の調製
【０２５６】
【化１３】
2014507427.tif 000035
【０２５７】
ａ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（中間体（V-1））
【０２５８】
【化１４】
2014507427.tif 000036
【０２５９】
エタノール（６５ml）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１０．０ｇ、５０mmol）、シアン化カリウム（４．９６ｇ、７５mmol）、及び炭酸アンモニウム（３３．４５ｇ、３４８mmol）の混合物をオートクレーブ内で１２０℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を室温に冷却し、次に水（２５０ml）及び酢酸エチル（５００ml）で処理した。水層を分離して、酢酸エチル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５０ml）で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１３．２ｇ（理論値の９８．６％）を白色の固体として得た。この生成物の純度により、更に精製することなく次の工程にこれを使用できた。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２６９．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ｂ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体（VII-1））
【０２６１】
【化１５】
2014507427.tif 000037
【０２６２】
６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９５．２３ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１２．８１ｇ、４８mmol）の分散液を４８時間加熱還流した。後処理のため、この反応混合物を氷で冷却して、ｐＨ１に達するまで塩酸（３６．５％）で処理した。この混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗生成物（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩をメタノール（５００ml）に分散させ、０℃に冷却した。１２分以内に氷冷下で、塩化チオニル（１８．０２ml、２４６mmol）を滴下により加えた。完全に添加後、反応混合物を６０時間加熱還流した。後処理のため、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で溶媒を留去した。この白色の残渣は、水と氷の混合物（２００ml）、トリエチルアミン（１６．５ml）、及びジエチルエーテル（５００ml）で処理した。生じた懸濁液をダイカライト（Dicalite）（登録商標）で濾過した；次に水層を分離して、ジエチルエーテル（２５０ml）で再抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液（２５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル９．３９ｇ（理論値の７６．７％）を明黄色の油状物として得た。この生成物の純度により、更に精製することなく次の工程にこれを使用できた。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２６０．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ｃ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（中間体（VIII-1））
【０２６４】
【化１６】
2014507427.tif 000038
【０２６５】
テトラヒドロフラン（３６０ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．３９ｇ、３６mmol）の溶液を−５℃で水素化アルミニウムリチウム（１．４１ｇ、３６mmol；２８２mg/２分）で少量ずつ処理した。完全な添加後、０〜５℃で３０分間撹拌を続けた。後処理のため、反応混合物を−７℃に冷却して、水（９ml）を滴下により加えた。そして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（９ml）を加えて、室温で１５分間撹拌を続けた。この灰色の懸濁液をダイカライトにより濾過して、これをテトラヒドロフラン（２００ml）で洗浄した。濾液は、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール８．６７ｇを無色の油状物として得た。この生成物の純度により、更に精製することなくこれを次の工程に使用できた。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ｄ）（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体（IX-1））
【０２６７】
【化１７】
2014507427.tif 000039
【０２６８】
アセトニトリル（１４０ml）中の粗生成物（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（８．３８ｇ、３６mmol）及びトリエチルアミン（６．０８ml、４４mmol）の溶液を塩化クロロ−アセチル（３．２５ml、４０mmol）で−２℃で滴下により処理した。完全に添加後、この橙色の溶液が室温まで温まるのを待ち、２時間撹拌を続けた。後処理のため、この反応液にシリカゲル（１０ｇ）を加え、減圧下で溶媒を留去し、そしてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製した。（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド９．６２ｇ（理論値の８６％）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３０６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋、３０８．２［Ｍ＋４＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ｅ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-1））
【０２７０】
【化１８】
2014507427.tif 000040
【０２７１】
２−メチル−２−ブタノール（１００ml）中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（５．３６ｇ、１７mmol）の溶液をカリウムtert−ブチラート（６．６６ｇ、５８mmol）で一度に処理した。初め、温度が３０℃に上昇した；反応混合物を室温まで冷まして、１時間撹拌を続けた。後処理のため、反応混合物をメタノール（５０ml）で処理し、次に減圧下で溶媒を留去した。残渣はジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン４．１８ｇ（理論値の８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２７２．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ｆ）（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（中間体（XI-1））
【０２７３】
【化１９】
2014507427.tif 000041
【０２７４】
アルゴン雰囲気下の真空乾燥フラスコ内で、ジクロロメタン（１４５ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（３．０ｇ、１１．１mmol）の溶液をテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．５９４ｇ、１７mmol）で処理した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。後処理のため、不完全な反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。標題化合物３．１２ｇを、約１７％の出発ラクタムを含有する明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２８６．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体イミノエーテルの（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（中間体（XI-2））の調製
【０２７６】
【化２０】
2014507427.tif 000042
【０２７７】
（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（中間体（XI-1））の調製のための連続反応と忠実に同様に、（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（中間体（XI-2））を以下のとおり得た：
【０２７８】
【化２１】
2014507427.tif 000043
【０２７９】
ａ）中間体（V-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｙ＝Ｂｒ）：１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（CAS 198477-89-3）（４９mmol）から出発して、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを明黄色の固体として得た（１２．４１ｇ、理論値の８９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８７．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８０】
【化２２】
2014507427.tif 000044
【０２８１】
ｂ）中間体（VII-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｙ＝Ｂｒ）：（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（中間体（V-2））（４３mmol）から出発して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を介して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の固体として得た（３．８２ｇ、理論値の３２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、２７８．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８２】
【化２３】
2014507427.tif 000045
【０２８３】
ｃ）中間体（VIII-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｙ＝Ｂｒ）：（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（中間体（VII-2））（１４mmol）から出発して、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の固体として定量的収率で得た（３．４３ｇ）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２５０．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８４】
【化２４】
2014507427.tif 000046
【０２８５】
ｄ）中間体（IX-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｙ＝Ｂｒ）：（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（中間体（VIII-2））（１４mmol）から出発して、Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを黄色の油状物として得た（２．７１ｇ、理論値の６０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３２６．３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８６】
【化２５】
2014507427.tif 000047
【０２８７】
ｅ）中間体（X-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｙ＝Ｂｒ）：Ｎ−［（ＲＳ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体（IX-2））（８mmol）から出発して、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを明黄色の固体として得た（２．０２ｇ、理論値の８８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、２８８．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２８８】
【化２６】
2014507427.tif 000048
【０２８９】
ｆ）中間体（XI-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ”＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｂｒ）：（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-2））（０．６mmol）から出発して、（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンを明黄色の油状物として得た（０．１７ｇ、理論値の９５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３０４．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２９０】
中間体イミノエーテルの（ＲＳ）−５−エトキシ−３−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-3））の調製
【０２９１】
【化２７】
2014507427.tif 000049
【０２９２】
ａ）（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-3））
【０２９３】
【化２８】
2014507427.tif 000050
【０２９４】
ジオキサン（２０ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（X-1）（２．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２mg）、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１０５mg）、及びヨウ化ナトリウム（２．２２ｇ）の混合物を週末にかけて１１０℃で加熱した。減圧下でこの反応混合物から溶媒を留去して、残渣は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに直接移した。（ＲＳ）−5−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを明緑色の固体として得た（２．２６ｇ、理論値の９６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ｂ）（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-3））（２．２５ｇ）から出発して、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムでのアルキル化により、（ＲＳ）−５−エトキシ−３−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-3））を明褐色の油状物として得た（２．３４ｇ、理論値の６７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体アミノオキサジンの（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））の調製
【０２９７】
【化２９】
2014507427.tif 000051
【０２９８】
乾燥した耐圧チューブに、メタノール（１４０ml）中の（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（３．９１ｇ、１４mmol）及び塩化アンモニウム（４．４２ｇ、８３mmol）の分散液を仕込んだ。このチューブを密閉して、一晩１００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を溶離液として用いてIsoluteフラッシュＮＨ２カラムで精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の泡状物として得た（２．７１ｇ、理論値の７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２７１．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体（XII-2）（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｙ＝Ｉ、ｎ＝０）：
【０３００】
【化３０】
2014507427.tif 000052
【０３０１】
（ＲＳ）−５−エトキシ−３−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-3））（２．３２ｇ）から出発して、（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の固体として得た（０．９３ｇ、理論値の６３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体アミノオキサジンの（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-3））の調製
【０３０３】
【化３１】
2014507427.tif 000053
【０３０４】
ａ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-4））
【０３０５】
【化３２】
2014507427.tif 000054
【０３０６】
中間体（X-2）の調製について記載された連続反応と忠実に同様に、１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エタノン（CAS 1007-15-4）から出発して、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-4））を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
ｂ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン（中間体（XVIII-1））
【０３０８】
【化３３】
2014507427.tif 000055
【０３０９】
テトラヒドロフラン（５．３ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-4））（２６５mg、０．９mmol）の溶液を２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Lawesson試薬）（３８０mg、０．９mmol）で処理した。７０℃で２．５時間撹拌後、減圧下で反応混合物から溶媒を留去した。粗生成物は、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを明黄色のゴム状物として得た（２６２mg、理論値の９４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．２［Ｍ−Ｈ］−、３０４．１［Ｍ＋２−Ｈ］−。
【０３１０】
ｃ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-3））
【０３１１】
【化３４】
2014507427.tif 000056
【０３１２】
メタノール（１５ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン（中間体（XVIII-1））（２０２mg、０．７mmol）の溶液をメタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ、５．７ml、３９．８mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシドの水溶液（水中７０％、０．９１ml、６．６mmol）で処理した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を水で希釈してジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物は、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを無色のゴム状物として得た（１０９mg、理論値の５７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３１３】
中間体アミノオキサジンの（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-4））の調製
【０３１４】
【化３５】
2014507427.tif 000057
【０３１５】
ａ）４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン（中間体（XV-1））
【０３１６】
【化３６】
2014507427.tif 000058
【０３１７】
テトラヒドロフラン（４００ml）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５８．９２ｇ、１６２mmol）の懸濁液をカリウムtert−ブチラート（１８．５１ｇ、１６２mmol）で処理して、この黄色の混合物を室温で２０分間撹拌した。この橙色の反応混合物を０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（５０ml）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン（２９．３３ｇ、１３５mmol）の溶液を１６分以内に加えた。この混合物が室温まで温まるのを待ち、１．５時間撹拌した。後処理のため、この混合物を酢酸エチル（６５０ml）で希釈して水（４５０ml）で抽出した。有機層を分離し、食塩水（２２０ml）で洗浄し、乾燥して減圧下で溶媒を留去した。ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼンを黄色の油状物として得た（２８．４９ｇ、理論値の９８％）。
【０３１８】
ｂ）（ＲＳ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−ヨード−１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−ベンゼン（中間体（XVI-1））
【０３１９】
【化３７】
2014507427.tif 000059
【０３２０】
窒素雰囲気下で、アセトニトリル（５０ml）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン（９．４０ｇ、４４mmol）及び新たに調製したシアン酸銀（７．９７ｇ、５２mmol）の懸濁液に、暗所で０〜７℃で４０分以内に酢酸エチル中のヨウ素（１２．２１ｇ、４８mmol）の溶液（１００ml）を滴下により加えた。完全に添加後、反応混合物が室温まで温まるのを待ち、１６時間撹拌を続けた。沈殿物を濾別して、酢酸エチル（３００ml）で洗浄した。濾液は、亜硫酸ナトリウムの水溶液（１％、１００ml）及び食塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒を留去した。（ＲＳ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−ヨード−１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−ベンゼンを褐色の油状物として得て（１６．６０ｇ、理論値の９８％）、更に精製することなくこれを次の工程に使用した。
【０３２１】
ｃ）（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII-1））
【０３２２】
【化３８】
2014507427.tif 000060
【０３２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ml）中の粗生成物（ＲＳ）−４−ブロモ−１−フルオロ−２−（２−ヨード−１−イソシアナト−１−メチル−エチル）−ベンゼン（１０．０１ｇ、２６mmol）の溶液を室温でテトラフルオロホウ酸銀（５．５８ｇ、２９mmol）及びtert−ブタノール（３．８６ｇ、５２mmol）で処理した。この黄色の懸濁液を８０℃で一晩撹拌した。後処理のため、減圧下でこの反応混合物から溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル中で粉砕し、次に濾過した。この溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜４０／６０の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを白色の固体として得た（４．３３ｇ、理論値の６１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２７６．２［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ｄ）（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII-1a）及び（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII-1b））
（ＲＳ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII））（２０．２ｇ）を１．０ｇアリコートに分割して、ヘプタンとエタノールの９０：１０混合物を溶離液として用いるキラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD）でこれを分離した。最初に溶出する（Ｒ）−（−）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを褐色の結晶性固体として（９．１５ｇ、e.e.＞９５％）、２番目に溶出する（Ｓ）−（＋）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オンを明褐色の固体として（９．２５ｇ、e.e.＞９５％）得た。
【０３２５】
ｅ）（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール（中間体（VIII-3））
【０３２６】
【化３９】
2014507427.tif 000061
【０３２７】
エタノールと水の１：１混合物（１２０ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−オキサゾリジン−２−オン（８．９４ｇ、３３mmol）の溶液を水酸化リチウム一水和物（６．８５ｇ、１６３mmol）で処理して、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。後処理のため、減圧下で反応混合物から溶媒を留去して、残渣を酢酸エチル（９０ml）に溶解し、次に塩酸（２Ｎ、９０ml）で抽出した。水層を水酸化ナトリウムの溶液（２Ｎ、１００ml）で処理して、飽和するまで固体塩化ナトリウムを加えた。続いて酢酸エチル（３×２００ml）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥後に合わせた有機層から溶媒を留去することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを白色の結晶性固体として得た（７．９０ｇ、理論値の９８％、e.e.＞９８％）。
【０３２８】
ｆ）Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（中間体（IX-3））
【０３２９】
【化４０】
2014507427.tif 000062
【０３３０】
中間体（IX-1）について記載された方法と同様に、塩化クロロアセチルで（Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールをアシル化することにより、Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを明黄色の油状物として得た（９．３０ｇ、理論値の９０％；e.e.＞９６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３２４．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋、３２６．０［Ｍ＋４＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ｇ）（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（X-5））
【０３３２】
【化４１】
2014507427.tif 000063
【０３３３】
中間体（X-1）について記載された方法と同様に、Ｎ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（９．３０ｇ、２９mmol）の環化により、標題化合物を白色の固体として得た（６．４９ｇ、理論値の７９％）。
【０３３４】
ｈ）（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン（中間体（XVIII-2））
【０３３５】
【化４２】
2014507427.tif 000064
【０３３６】
耐圧チューブに、テトラヒドロフラン（５０ml）中のＮ−［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（２．００ｇ、６．９mmol）の溶液を仕込んだ。この無色の溶液をLawesson試薬（２．８１ｇ、６．９mmol）で処理することにより、黄色の懸濁液を得た。チューブを密閉して、混合物を７０℃で一晩撹拌した。後処理のため、反応混合物を酢酸エチル（３００ml）で希釈して、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７５ml）で抽出した。有機層を食塩水（２×８０ml）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンを明黄色のゴム状物として得た（１．９３ｇ、理論値の９２％）が、充分に純粋であったため更に精製することなく次の工程に進められた。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３０４．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ｉ）（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-4））
【０３３８】
【化４３】
2014507427.tif 000065
【０３３９】
耐圧チューブにメタノール（１９５ml）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン（１．９３ｇ、６．３mmol）の溶液を仕込んだ。メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ、５４ml、３８１mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシドの水溶液（７０％、８．１７ｇ、６３．４mmol）を加えた。チューブを密閉して、反応混合物を室温で２１時間夜通し撹拌した。後処理のため、反応混合物を水で希釈して、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物は、ジクロロメタンを溶離液として用いるIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色のゴム状物として得た（１．４２ｇ、理論値の６２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、２８９．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体アミノオキサジンの（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-5））の調製
【０３４１】
【化４４】
2014507427.tif 000066
【０３４２】
ａ）（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII-2））
【０３４３】
【化４５】
2014507427.tif 000067
【０３４４】
酢酸エチル（６０ml）中のヨウ素（５．５ｇ、１．１当量）の溶液を、アセトニトリル（８０ml）及び酢酸エチル（２０ml）中のイソシアン酸銀（３．３ｇ、１．２当量）及び４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１−ジフルオロメトキシ−２−メチル−ベンゼン（CAS 1180015-79-9）（６．７ｇ、１当量）の懸濁液に滴下により加えた。添加の間、この懸濁液は氷浴で冷却した。生じた褐色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ試料が出発物質の完全な変換を示した後、反応混合物を濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をtert−ブタノール（１００ml）に溶解して、トリエチルアミン（２．７６ml、１当量）を加えた。この混合物を１００℃で一晩撹拌した。後処理のため、混合物を室温まで冷まし、次に減圧下で溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を水（３×２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣は、シクロヘキサンと酢酸エチルの９：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン５．１ｇ（理論値の６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
ｂ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノール（中間体（VIII-4））
【０３４６】
【化４６】
2014507427.tif 000068
【０３４７】
エタノールと水の９：１混合物（５０ml）中の４−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体（XVII-2））（５．１ｇ、１当量）の溶液を水酸化リチウム（９．２ｇ、３０当量）に加えた。この反応物を還流温度で３時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷まして、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３×２０ml）で抽出し、合わせた有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。残渣は、シクロヘキサンと酢酸エチルの５：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノール４．８ｇ（理論値の９３％）を白色の固体として得た。
【０３４８】
ｃ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（中間体（X-5））
【０３４９】
【化４７】
2014507427.tif 000069
【０３５０】
塩化クロロアセチル（１．８１ml、１．２当量）を、アセトニトリル（７０ml）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノール（中間体（VIII-4））（４．８１ｇ、１当量）及びトリエチルアミン（２．７８ml、１．５当量）の溶液に−２℃で滴下により加えた。完全に添加後、溶液が室温まで温まるのを待ち、５時間撹拌を続けた。この反応混合物を濃縮し、食塩水（３×２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。粗生成物をtert−ブタノール（５０ml）に溶解し、次にカリウムtert−ブタノラート（４．９ｇ、３．３当量）で一度に処理して、３５℃で一晩撹拌した。次にこの反応混合物を水（５０ml）で処理して、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空で濃縮した。残渣は、シクロヘキサンと酢酸エチルの９：１混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン−３−オンを白色の固体として得た（４．５ｇ、理論値の８１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４１３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ｄ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-5））
【０３５２】
【化４８】
2014507427.tif 000070
【０３５３】
アルゴン雰囲気下の真空乾燥フラスコ内で、ジクロロメタン（８０ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−モルホリン−３−オン（２．５ｇ、１当量）の溶液をテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（２．７ｇ、３当量）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に不完全な反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物をメタノール（１５ml）に溶解して、溶液は窒素雰囲気下で、乾燥した耐圧チューブに移した。塩化アンモニウム（０．１８２ｇ、３．４mmol）の添加後、密閉した耐圧チューブを１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過して、蒸発乾固し、ジクロロメタン（３０ml）に溶解させて再び濾過した。溶媒を除去して、残渣は、ジクロロメタンとメタノールの混合物で洗浄しながらSCX（５０ｇ）カートリッジをとおした。メタノール中のアンモニアの溶液（２Ｍ）で溶出して生成物を回収した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン１．４５ｇを白色の固体として得た（理論値の５８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
中間体アミノオキサジンの（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-6））の調製
【０３５５】
【化４９】
2014507427.tif 000071
【０３５６】
ａ）５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−ピリジン
【０３５７】
【化５０】
2014507427.tif 000072
【０３５８】
無水テトラヒドロフラン（５０ml）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（１０．０ｇ、１当量）の溶液を−７８℃で窒素雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｎ、３０ml、０．９当量）で滴下により処理した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２０mL）中の３−ブロモ−アセトフェノン（７．７ml、１．１当量）の溶液に−７８℃で加えた。次いでこの混合物が室温まで温まるのを待った。反応の進行は、ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、９：１）によりチェックした。１時間後、目的生成物への変換が完了した。後処理のため、塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ml）を加え、テトラヒドロフラン層を分離し、そして次に水相をジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。有機画分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物を酢酸（１００ml）に溶解して、濃硫酸（２０ml）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウムの溶液（１５％）をｐＨ６〜５までこの混合物に加え、次にジクロロメタン（３×２５ml）で抽出した。有機相を収集し、乾燥して溶媒を留去した。粗生成物は、シクロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−ピリジン１０．３ｇを無色の油状物として得た（１０．３ｇ、理論値の７１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
ｂ）５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６０】
【化５１】
2014507427.tif 000073
【０３６１】
密閉チューブに５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−メトキシ−ピリジン（６００mg）及び新たに調製した塩酸ピリジニウム（３ｇ）を仕込んだ。チューブを１２５℃で１０分間加熱し、次にこの混合物を室温まで冷ました。粗生成物をジクロロメタン（１５ml）に溶解して、この溶液を塩酸（１Ｎ）（２×１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物は、シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オンを無色の油状物として得た（３６６mg、理論値の６４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ｃ）５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−ジフルオロメトキシ−ピリジン（中間体（XV-2））
【０３６３】
【化５２】
2014507427.tif 000074
【０３６４】
５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１０ｇ、１当量）をアセトニトリル（１８０ml）に溶解して１時間脱気した。次にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．５ｇ、１．２当量）を加え、この混合物を窒素雰囲気下で一晩１００℃まで加熱した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去して、粗生成物を水（１００ml）と酢酸エチル（１００ml）とに分液した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空で濃縮した。粗生成物は、酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−ジフルオロメトキシ−ピリジンを無色の油状物として得た（２．６ｇ、理論値の２６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ｄ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノール（中間体（VIII-5））
【０３６６】
【化５３】
2014507427.tif 000075
【０３６７】
中間体（VIII-3）の調製について記載された連続反応と忠実に同様に、５−［１−（３−ブロモ−フェニル）−ビニル］−２−ジフルオロメトキシ−ピリジンをヨウ素及びイソシアン酸銀で環化して、次にtert−ブタノール及びトリエチルアミンと共に加熱し、次いで塩基性で脱保護することにより、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノールを明黄色の固体として得た（１．６ｇ、理論値の５６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ｅ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−オン（中間体（X-6））
【０３６９】
【化５４】
2014507427.tif 000076
【０３７０】
中間体（X-1）の調製について記載された連続反応と忠実に同様に、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノールを塩化クロロアセチルでアシル化し、次にtert−ブタノール及びカリウムtert−ブタノラートで環化することにより、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−オンを明黄色の固体として得た（１．６ｇ、理論値の９１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
ｆ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−チオン（中間体（XVIII-3））
【０３７２】
【化５５】
2014507427.tif 000077
【０３７３】
テトラヒドロフラン（６０ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−オン（１．６ｇ、１．０当量）及びLawesson試薬（２．０ｇ、１．２当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のため、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物は、ヘキサン／酢酸エチルの勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−チオンを黄色の泡状物として得た（１．０ｇ、理論値の８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
ｇ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（XII-6）
【０３７５】
【化５６】
2014507427.tif 000078
【０３７６】
乾燥した耐圧チューブにアルゴン雰囲気下でメタノール（３０ml）中のアンモニアの溶液（７Ｍ）中の５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−３−チオン（１．０ｇ）の分散液を仕込んだ。このチューブを密閉して、１００℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固して、ジクロロメタンに溶解し、次にSCXカートリッジに添加した。不純物を除去するためにジクロロメタンとメタノールの１：１混合物をカラムにとおして、メタノール中のアンモニア（２Ｍ溶液）でこのアミノオキサジンを溶出した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを黄色の泡状物として得た（０．８２ｇ、理論値の８３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
中間体保護アミノオキサジンの（ＲＳ）−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体（XIII-1））の調製
【０３７８】
【化５７】
2014507427.tif 000079
【０３７９】
ジクロロメタン（２０ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））（０．２０ｇ）の溶液を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．２３ｇ）、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．３６４ｇ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｇ）で室温で一晩処理した。この反応混合物から溶媒を留去して、残渣は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜８０／２０の勾配を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。主成分として（ＲＳ）−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体（XIII-1））を、（ＲＳ）−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−ジカルバミン酸ジ−tert−ブチルエステルと一緒に白色の固体として得た（０．２１ｇ、理論値の７８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３７１．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋及び４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４７１．０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０３８０】
中間体ラクタムの３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（中間体（XXVI-1））の調製
【０３８１】
【化５８】
2014507427.tif 000080
【０３８２】
ａ）２−（３−イソプロペニル−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（中間体（XX-1））
【０３８３】
【化５９】
2014507427.tif 000081
【０３８４】
ジメトキシエタン（６０ml）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（３．４６ml、２２．６mmol）の脱気溶液を、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．８ｇ、２２．６mmol）と炭酸ナトリウムの水溶液（１Ｍ、２０ml）の混合物を仕込んだチューブに加えた；次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６６ｇ）を加え、チューブを密閉して、一晩９０℃に加熱した。反応混合物の冷却後、水（２０ml）を加え、水層を分離して、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去した。粗生成物は、シクロヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。２−（３−イソプロペニル−フェニル）−［１，３］ジオキソラン２．８５ｇ（理論値の６８％）を得た。
【０３８５】
ｂ）（ＲＳ）−５−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（中間体（XXV-1））
【０３８６】
【化６０】
2014507427.tif 000082
【０３８７】
中間体（X-5）の調製について記載された連続反応と同様の反応において、２−（３−イソプロペニル−フェニル）−［１，３］ジオキソラン（２．８５ｇ）から出発して、標題化合物１．４９ｇを得た。
【０３８８】
ｃ）３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（中間体（XXVI-1））
【０３８９】
【化６１】
2014507427.tif 000083
【０３９０】
テトラヒドロフラン（６５ml）と水（１３ml）の混合物中の（ＲＳ）−５−（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（１．４９ｇ、５．７mmol）の溶液を、撹拌下室温で３時間一過硫酸カリウム（５．２１ｇ、８．５mmol）で処理した。後処理のため、水（２０ml）及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水（２×２０ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去した。得られた３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（０．９ｇ、理論値の６７％）は純粋であり、更に精製することなく次の工程に使用できた。
【０３９１】
実施例１
（方法Ａ）
５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
テトラヒドロフラン（３ml）と水（１ml）の混合物中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））（５０mg、０．１９mmol）、（５−メトキシ−３−ピリジニル）−ボロン酸（３６mg、０．２２mmol）、及び炭酸セシウム（２４４mg、０．７５mmol）の脱気溶液を、アルゴン雰囲気下のチューブ内で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（CAS 72287-26-4）（７mg、０．００９mmol）で処理した。チューブを密閉して、２時間８０℃に加熱した。後処理のため、この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。粗生成物は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９５／５の勾配を溶離液として用いるIsoluteフラッシュＮＨ２カラムのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジニルアミンをオフホワイト色の固体として得た（３１mg、理論値の５６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例２及び３
実施例１（方法Ａ）に記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））とボロン酸誘導体との、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いる、パラジウム触媒カップリングにより以下の化合物を得た。
【０３９３】
実施例２
５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（４−フルオロフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
【化６２】
2014507427.tif 000084
【０３９５】
実施例３
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（３−チオフェン）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
【化６３】
2014507427.tif 000085
【０３９７】
実施例４〜２６
実施例１（方法Ａ）に記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））とボロン酸誘導体との、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いる、パラジウム触媒カップリングにより以下の化合物を得た。以下の実施例ではテトラヒドロフランと水の混合物の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の２：１混合物を溶媒として使用し、反応時間は２０分〜５時間の間とした。
【０３９８】
実施例４
５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（３−クロロフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
【化６４】
2014507427.tif 000086
【０４００】
実施例５
５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（２，５−ジクロロフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（２’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
【化６５】
2014507427.tif 000087
【０４０２】
実施例６
５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（２，３，５−トリクロロフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−メチル−５−（２’，３’，５’−トリクロロ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形の白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
【化６６】
2014507427.tif 000088
【０４０４】
実施例７
５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形の白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
【化６７】
2014507427.tif 000089
【０４０６】
実施例８
５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’−クロロ−５’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’−クロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形の白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
【化６８】
2014507427.tif 000090
【０４０８】
実施例９
５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’−クロロ−５’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（３−クロロ−５−メチルフェニル）ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’−クロロ−４’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
【化６９】
2014507427.tif 000091
【０４１０】
実施例１０
５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（５−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（５’−クロロ−２’−フルオロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
【化７０】
2014507427.tif 000092
【０４１２】
実施例１１
５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
（５−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（５’−クロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
【化７１】
2014507427.tif 000093
【０４１４】
実施例１２
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド又は３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド・ギ酸塩
［３−（アミノカルボニル）−５−クロロフェニル］−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
【化７２】
2014507427.tif 000094
【０４１６】
実施例１３
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン又は［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン・ギ酸塩
［３−クロロ−５−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−５−クロロ−ビフェニル−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
【化７３】
2014507427.tif 000095
【０４１８】
実施例１４
５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’−ジフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
【化７４】
2014507427.tif 000096
【０４２０】
実施例１５
５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−メチル−５−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
【化７５】
2014507427.tif 000097
【０４２２】
実施例１６
３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル又は３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル・ギ酸塩
（３−シアノフェニル）−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−カルボニトリル・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
【化７６】
2014507427.tif 000098
【０４２４】
実施例１７
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル又は［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル・ギ酸塩
［３−（シアノメチル）フェニル］−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル・ギ酸塩を無定形の白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
【化７７】
2014507427.tif 000099
【０４２６】
実施例１８
［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル又は［３’−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−ビフェニル−３−イル］−アセトニトリル・ギ酸塩
４−tert−ブチル−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
【化７８】
2014507427.tif 000100
【０４２８】
実施例１９
５−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−［３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を紫色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
【化７９】
2014507427.tif 000101
【０４３０】
実施例２０
５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
２，５−ジクロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−［３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
【化８０】
2014507427.tif 000102
【０４３２】
実施例２１
５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
【化８１】
2014507427.tif 000103
【０４３４】
実施例２２
５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
【化８２】
2014507427.tif 000104
【０４３６】
実施例２３
５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−メチル−５−［３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
【化８３】
2014507427.tif 000105
【０４３８】
実施例２４
５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
ａ）１−（tert−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、（ＲＳ）−２−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−６−クロロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
【化８４】
2014507427.tif 000106
【０４４０】
ｂ）２−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−６−クロロ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル・ギ酸塩（１２mg、０．０２mmol）とジオキサン中の塩酸（４Ｍ）の混合物を室温で７時間静置した。後処理のため、この溶液から減圧下で溶媒を留去して、残渣を高真空で乾燥することにより、（ＲＳ）−５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を無定形の褐色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
【化８５】
2014507427.tif 000107
【０４４２】
実施例２５
５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
５−インドール−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形の明褐色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
【化８６】
2014507427.tif 000108
【０４４４】
実施例２６
５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
４−クロロ−３−メチルフェニル−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、（ＲＳ）−５−（４’−クロロ−３’−メチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
【化８７】
2014507427.tif 000109
【０４４６】
実施例２７
５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
１，２−ジメトキシエタン中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））（１００mg、０．３７mmol）の脱気溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２．７mg、０．０３７mmol）で処理して、アルゴンで１５分間再びパージした。次いで、炭酸水素ナトリウムの溶液（１Ｍ、０．５ml）及びジフルオロ−ベンゼン−ボロン酸（１１６．５ｇ、０．７４mmol）を加えた。このチューブを密閉して、この混合物を３時間１００℃に加熱した。後処理のため、反応混合物をセライト（Celite）（登録商標）で濾過し、次にジクロロメタン（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機層から溶媒を留去して、残渣は、シリカ−アミン相のクロマトグラフィーにより繰り返し（３×）精製した。（ＲＳ）−５−（２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色の固体として得た（２０mg、理論値の１８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
実施例２８〜３０
実施例２７に記載された手順と忠実に同様に、以下の化合物を得た：
【０４４８】
実施例２８
５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
３，５−ジフルオロ−ベンゼン−ボロン酸とのカップリングにより、５−（３’，５’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例２９
５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
２−クロロ−ベンゼン−ボロン酸とのカップリングにより、５−（２’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
実施例３０
５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
３−エトキシ−ベンゼン−ボロン酸とのカップリングにより、（ＲＳ）−５−（３’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
実施例３１
５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
実施例１に記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-3））と３，５−ジクロロ−フェニル−ボロン酸とのパラジウム触媒カップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、５−（３’，５’−ジクロロ−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
【化８８】
2014507427.tif 000110
【０４５３】
実施例３２
（方法Ｂ）
５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【０４５４】
【化８９】
2014507427.tif 000111
【０４５５】
ａ）（ＲＳ）−３−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン
１，２−ジメトキシエタン（３ml）中の（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-1））（２００mg、０．７mmol）の脱気溶液及び２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２８８mg、１．１mmol）を、炭酸ナトリウムの溶液（２Ｍ、０．６ml）、トリフェニルホスフィン（３８mg、０．１mmol）、及び酢酸パラジウム（II）（１６mg、０．１mmol）で連続して処理した。この混合物を密閉チューブ内で１０５℃で一晩加熱した。後処理のため、反応混合物から減圧下で溶媒を留去して、残渣は、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／１０の勾配を溶離液として用いるシリカ−アミン相のクロマトグラフィーにより直接精製した。（ＲＳ）−３−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンを無色の油状物として得た（１６０mg、理論値の６５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ｂ）（ＲＳ）−５−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
中間体（XII-1）の調製について記載された方法と同様に、（ＲＳ）−３−（３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジンをメタノール中の塩化アンモニウムで１００℃で一晩処理することにより、標題化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例３３〜３５
実施例３２（方法Ｂ）に記載された連続反応と忠実に同様に、（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-1））とボロン酸誘導体とのパラジウム触媒カップリングと、これに続く塩化アンモニウムでの対応するイミノエーテルの処理により、以下の化合物を得た：
【０４５８】
実施例３３
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
５−クロロ−ピリジン−２−ボロン酸とのカップリングにより、５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
実施例３４
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
５−クロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
実施例３５
５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ピリミジン−５−ボロン酸とのカップリングにより、５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
実施例３６
５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
実施例３１（方法Ｂ）に記載された連続反応と忠実に同様に、（ＲＳ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン（中間体（XI-2））とピリミジン−５−ボロン酸とのパラジウム触媒カップリングと、これに続く塩化アンモニウムでの対応するイミノエーテルの処理により、５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
実施例３７
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
実施例１（方法Ａ）に記載された手順と同様に、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-4））と３，５−ジクロロ−フェニル−ボロン酸との、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いる、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の２：１混合物中でのパラジウム触媒カップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
【化９０】
2014507427.tif 000112
【０４６４】
実施例３８
（方法Ｃ）
５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル又は５−（３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）フェニル）ニコチノニトリル・トリフルオロ酢酸塩
【０４６５】
【化９１】
2014507427.tif 000113
【０４６６】
ａ）（ＲＳ）−｛５−［３−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１の調製について記載された方法と同様に、（ＲＳ）−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体（XIII-1））と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ニコチノニトリルとの、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いるパラジウム触媒カップリングにより、白色の半固体として標題化合物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
ｂ）５−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）フェニル］−ニコチノニトリル・トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１．５ml）中の（ＲＳ）−｛５−［３−（５−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４９mg、０．１３mmol）の溶液をトリフルオロ酢酸（１．０３ml、１３．３mmol）で処理した。この橙色の溶液を室温で３０分間撹拌した。後処理のため、この溶液から高真空で溶媒を留去した。この油状残渣にヘプタンを加え、生じた懸濁液から減圧下で溶媒を留去した。高真空で乾燥後、標題化合物を褐色の固体として得た（４９mg、理論値の９８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例３９〜４１
実施例３８（方法Ｃ）に記載された連続反応と忠実に同様に、（ＲＳ）−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体（XIII-1））とボロン酸誘導体とのパラジウム触媒カップリングと、これに続くトリフルオロ酢酸でのＮ−保護基の開裂により、以下の化合物を得た：
【０４６９】
実施例３９
５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン又は５−（３−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸塩
２−フルオロ−ピリジン−３−ボロン酸との、中間体（ＲＳ）−｛５−［３−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル｛ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋｝を介するカップリングにより、５−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
【化９２】
2014507427.tif 000114
【０４７１】
実施例４０
５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン又は５−（３−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−アミン・トリフルオロ酢酸塩
２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−ボロン酸との、中間体（ＲＳ）−｛５−［３−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル｛ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋｝を介するカップリングにより、５−［３−（２，６−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・トリフルオロ酢酸塩を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
【化９３】
2014507427.tif 000115
【０４７３】
実施例４１
５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
３−アミノ−ベンゼン−ボロン酸との、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として（実施例２７を参照のこと）、そして炭酸カリウムを塩基としてジメチルホルムアミド中での、中間体（ＲＳ）−［５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを介するカップリングにより、（ＲＳ）−５−（３’−アミノ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
実施例４２
（方法Ｄ）
５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
アルゴン雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（３ml）中の（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-2））（１０３mg、０．３mmol）及び３−メトキシ−プロピン（８６μl、１mmol）の溶液を調製した（溶液１）。同様に、ジメチルホルムアミド（３ml）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１４mg、０．０２mmol）、トリフェニルホスフィン（５mg、０．０２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１mg、０．００５mmol）、及びトリエチルアミン（０．２３ml、１．６mmol）の溶液を調製した（溶液２）。溶液２を４０℃に温め、次に溶液１を加えて、この混合物を６０℃に加熱した。反応の進行は、質量分析によりチェックしたが、４５分後に多量の出発物質が残っていた。更に３−メトキシ−プロピン（８６μl、１mmol）を加えて、３０分後に反応はほぼ終了した。後処理のため、溶媒を減圧下で留去して、残渣は、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカ−アミンカラムのクロマトグラフィーにより直接精製した。５−［３−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の泡状物として得た（６１mg、理論値の７３％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
実施例４３
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
実施例４２に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-2））と５−クロロ−２−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（EP 385210）との反応を実施した。更に、溶液１及び２を合わせた後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、０．４７ml）を加えた。５−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
実施例４４〜４６
実施例２７に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-5））とボロン酸誘導体との、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として、炭酸セシウムを塩基とする、７５℃で２時間のクロスカップリング反応により、以下の化合物を得た。後処理のため、この反応混合物をSCXカートリッジに添加した。不純物を除去するためにジクロロメタンとメタノールの１：１混合物をカラムにとおして、メタノール中のアンモニアの溶液（２．０Ｍ）で生成物を溶出した。粗生成物は、質量による分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて塩酸で処理して溶媒を留去した：
【０４７７】
実施例４４
５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た（理論値の３２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
【化９４】
2014507427.tif 000116
【０４７９】
実施例４５
５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
６−クロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た（理論値の４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
【化９５】
2014507427.tif 000117
【０４８１】
実施例４６
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
５−クロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（４−ジフルオロメトキシ−３−メチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た（理論値の１６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
【化９６】
2014507427.tif 000118
【０４８３】
実施例４７〜４８
実施例４４〜４６に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（XII-6）のパラジウム触媒クロスカップリング反応により以下の化合物を得た：
【０４８４】
実施例４７
５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
５−クロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−［３−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た（理論値の４４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
【化９７】
2014507427.tif 000119
【０４８６】
実施例４８
５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
５−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、５−（６−ジフルオロメトキシ−ピリジン−３−イル）−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た（理論値の１８％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
【化９８】
2014507427.tif 000120
【０４８８】
実施例４９
（方法Ｅ）
５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
【０４８９】
【化９９】
2014507427.tif 000121
【０４９０】
ａ）５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【０４９１】
【化１００】
2014507427.tif 000122
【０４９２】
ポリリン酸（１ｇ）中の３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（中間体（XXVI-1））（２５０mg、１．１mmol）と２−アミノ−５−クロロ−フェノール（２３０mg、１．６mmol）の混合物を撹拌下で１３０℃で３時間加熱した。後処理のため、この反応混合物を冷却して、水を加えた。水酸化ナトリウムの水溶液（１０％）でこの混合物を中和し、次にジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を留去することにより、（ＲＳ）−５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（３１６mg、理論値の８７％）を、更に精製することなく次の工程に進めるのに適した品質で得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
ｂ）５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【０４９４】
【化１０１】
2014507427.tif 000123
【０４９５】
中間体（XVIII-1）の調製について記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンとLawesson試薬との反応により、標題化合物を得た（理論値の７９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
ｃ）５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
チューブ内で（ＲＳ）−５−［３−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン（２６０mg、０．７mmol）をメタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ）で処理した。密閉したチューブを１００℃で３時間加熱した。後処理のため、この反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を留去した。精製のために粗生成物は、SCXカラムにとおし、次に分取ＨＰＬＣにより更に精製した。最後に、塩酸で処理し、続いて溶媒を留去することにより、標題化合物を得た（２３mg、理論値の９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
実施例５０
５−［３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ａ）５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【０４９８】
【化１０２】
2014507427.tif 000124
【０４９９】
ジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの３：１混合物中の３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（中間体（XXVI-1））（２００mg、０．８９mmol）、トリエチルアミン（０．１３ml、０．９３mmol）、及びテトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）（２８５mg、０．８９mmol）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、４−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１５１mg、１．０６mmol）を加えて、室温で撹拌を続けた。反応の進行は、ＨＰＬＣにより追跡した。酸の完全な消費後、この反応混合物を水で処理した。有機層を分離して、減圧下で濃縮した。この溶液は、ジクロロメタンとメタノールの混合物を溶離液として用いてシリカ−ＮＨ２カートリッジにとおした。更には、粗生成物は、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９４／６の勾配を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、中間体（ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−４（５）−クロロ−フェニル）−３−（３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−ベンズアミドを得た（２８７mg、理論値の９０％）。閉環を終了させるために、この中間体ベンズアミドを酢酸（２ml）に溶解して、８０℃で加熱した。後処理のため、減圧下でこの溶液から溶媒を留去し、残渣をSCXカラムにとおして、そしてこれをジクロロメタンとメタノールの１：１混合物で溶出し、次にメタノール中のアンモニアの溶液（３Ｍ）で溶出することにより、標題化合物を回収した。溶媒の留去後、５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン２０２mgを得た。
【０５００】
ｂ）５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【０５０１】
【化１０３】
2014507427.tif 000125
【０５０２】
中間体（XVIII-1）の調製について記載された手順と忠実に同様に、５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（２０２mg、０．６mmol）とLawesson試薬との反応により、標題化合物を得た（２１０mg、理論値の９８％）。
【０５０３】
ｃ）５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
中間体（XII-3）の調製について記載された方法と同様に、（ＲＳ）−５−［３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン（２１０mg、０．６mmol）のアンモノリシスにより、標題化合物を得た（３４mg、理論値の１７％）。
【０５０４】
実施例５１〜５２
実施例１（方法Ａ）に記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（CAS 1262859-04-0；WO 2011009943）とボロン酸誘導体との、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いるパラジウム触媒カップリングにより、以下の化合物を得た。以下の実施例では、テトラヒドロフランと水の混合物の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の３：１混合物を溶媒として使用し、そして１５分の反応時間とした。
【０５０５】
実施例５１
５−ジフルオロメチル−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【０５０６】
【化１０４】
2014507427.tif 000126
【０５０７】
ピリミジン−５−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、（ＲＳ）−５−ジフルオロメチル−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
実施例５２
５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【０５０９】
【化１０５】
2014507427.tif 000127
【０５１０】
５−クロロ−ピリジン−３−ボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、（ＲＳ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
実施例５３
５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
【０５１２】
【化１０６】
2014507427.tif 000128
【０５１３】
実施例４９（方法Ｅ）の調製について記載された連続反応と同様の反応において、標題化合物を以下のとおり得た：
【０５１４】
ａ）（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
３−（（ＲＳ）−３−メチル−５−オキソ−モルホリン−３−イル）−安息香酸（中間体（XXVI-1））と２−アミノ−４−クロロ−フェノールとのポリリン酸による１３０℃で３時間の縮合により、標題化合物を得た。
【０５１５】
ｂ）（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
中間体（XVIII-1）の調製について記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンとLawesson試薬との反応により、標題化合物を得た（理論値の５７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
ｃ）５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
（ＲＳ）−５−［３−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンとメタノール中のアンモニアの溶液との密閉チューブ内で１００℃で３時間の反応と、これに続く分取ＨＰＬＣでの精製、及び最後に塩酸での処理により、標題化合物を得た（理論値の９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
実施例５４〜５５
実施例４２に記載された方法と同様に、（ＲＳ）−５−（３−ヨード−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-2））とエチニル誘導体との反応を実施した。シリル化エチニル誘導体の場合は、溶液１及び２を合わせた後、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ）を加えた。
【０５１８】
実施例５４
５−メチル−５−（３−フェニルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【０５１９】
【化１０７】
2014507427.tif 000129
【０５２０】
１−フェニル−２−（トリメチルシリル）−アセチレンとの反応により、標題化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
実施例５５
５−メチル−５−（３−チオフェン−３−イルエチニル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【０５２２】
【化１０８】
2014507427.tif 000130
【０５２３】
３−エチニルチオフェンとの反応により、標題化合物を明褐色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝２９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
実施例５６〜５９
実施例１（方法Ａ）に記載された手順と忠実に同様に、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（中間体（XII-1））とボロン酸誘導体との、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を触媒として用いるパラジウム触媒カップリングにより、以下の化合物を得た。以下の実施例では、テトラヒドロフランと水の混合物の代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水の２：１混合物を溶媒として使用し、そして反応時間は１０分〜５時間の間とした。
【０５２５】
実施例５６
５−（４’，５’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
【０５２６】
【化１０９】
2014507427.tif 000131
【０５２７】
３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
実施例５７
５−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
【０５２９】
【化１１０】
2014507427.tif 000132
【０５３０】
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
実施例５８
５−［４’−フルオロ−３’−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ビフェニル−３−イル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
【０５３２】
【化１１１】
2014507427.tif 000133
【０５３３】
４−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルボロン酸とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を無定形のオフホワイト色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
実施例５９
５−［３−（７−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン・ギ酸塩
【０５３５】
【化１１２】
2014507427.tif 000134
【０５３６】
２−（７−メトキシナフタレン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（CAS 627526-31-2）とのカップリングにより、分取ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を無定形の明褐色の物質として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：m/z＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【国際調査報告】
2014507427.tif 000137
2014507427.tif 000138
2014507427.tif 000139
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