(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎ、ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において記載されるとおりである）で表される、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の新規デュアルモジュレーターならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それらを含む医薬組成物及び医薬としてのそれら使用に関する。
2014503519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１１】
2014503519.tif 000115
[式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｘは、単結合又は二重結合であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ９により場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
ｎが、０、１又は２であり；
ｘが、単結合又は二重結合であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシが、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ９により場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル及びアルコキシが、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、請求項１に記載のとおりである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、ベンゾジオキソリル又はキノリニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、独立して、水素又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ヒドロキシ又はメトキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキル−ヘテロアリール又はアルキル−スルホニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、ヒドロキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７及びＲ８が、アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７及びＲ８が、メチルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
以下の化合物：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
trans−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
３−メチル−ブタ−２−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ホルムアミド；
trans−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１５】
以下の化合物：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−イソブチルアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の調製プロセスであって、
ａ）式（Ｖ）：
【化１１２】
2014503519.tif 000116
（式中、ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりであり、そして、Ｒは、アルキルである）
で表される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物との反応；又は
ｂ）式（ＩＩ）：
【化１１３】
2014503519.tif 000117
で表される化合物と、式（ＶＩ）：
【化１１４】
2014503519.tif 000118
（式中、ｘ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１５のいずれかにおいて定義されるとおりである）
で表される化合物との反応を含む、プロセス。
【請求項１７】
請求項１６に記載のプロセスにより得ることができる、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害は、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害は、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害は、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のために有用な医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
本明細書で上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーター、それらの製造、それらを含む医薬組成物ならびに医薬としてのそれら使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014503519.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｘ及びＹは、本明細書において記載されるとおりである）
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３とセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方に高い親和性及び選択性を有し、そして、単独で又は他の薬物と組み合わせて、精神病性障害、ならびに鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害などの他の疾患の治療又は予防に効果的であり、関連する副作用がより少ない。精神病性障害は、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む、様々な疾患を包含する。
【０００４】
特に、統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち、無快感症、思考及び会話の流暢性及び生産性の制限）を含む、複合的な総体症状により特徴付けられる。また、現在、認識機能障害が、作業記憶の喪失やその他の欠陥により特徴付けられる、統合失調症の第三の主要な診断区分であることが広く認識されている。他の症状としては、攻撃性、鬱病及び不安症が挙げられる（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2nd edition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）。
【０００５】
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、興奮、認知、運動機能及び正の強化を含む、様々な機能の制御に関与している。ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）を介して媒介され、ヒトでは、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が同定されている。その中で、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇ−タンパク質ＧαＩに結合する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核で最も多く発現されており、そして、前頭前野及び帯状皮質ならびに様々な視床核へ投射する、腹側被蓋領域、海馬及び扁桃体から側坐核へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路をモジュレートすると提唱されている。辺縁系の回路は、情動行動において重要であると考えられており、そのため、Ｄ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病の症状をモジュレートすると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。また、薬物を投与していない統合失調症患者では、Ｄ３受容体の発現レベル（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出レベル（Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2000）が変化することが報告されており、このことは、ドーパミンの恒常性の崩壊が、統合失調症症状の病因に重要な役割を果たしていることを示している。
【０００６】
神経伝達物質のセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症を含む、いくつかの精神医学的病態に関与している（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）。精神病性障害にセロトニンが関与していることは、幻覚などの統合失調症様症状を誘発しうる向精神薬のリセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）をヒトに用いた処置を含む、複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化ならびにセロトニン作動性の緊張の変化が、統合失調症患者で検出されている（Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
【０００７】
哺乳動物では、セロトニンは、１４種の５−ＨＴ  ＧＰＣＲファミリーを介してその生物学的活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、ヒトの脳の前頭前野において最も顕著に、そして、大脳基底核及び海馬においてより低レベルで発現しており、大部分がＧ−タンパク質Ｇαｑに結合する。さらに、統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形の遺伝的連鎖研究（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）、ならびに抗精神病薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）によって、５−ＨＴ２Ａ受容体が、精神病の処置及び病理学の両方にある役割を担っていることが示唆されている。また、ドーパミン作動性神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性の制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacology (2002) 26:311-324）。総合的に、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、ドーパミン作動性システムの機能不全と関連した障害の処置に適していると提唱されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗作用は、精神病の処置に有益であると認められている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
【０００８】
Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体は、さらに、前述の精神病性障害の他に、パラノイア及び妄想を含む他の精神病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、薬物乱用及び薬物離脱症状（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; Campos A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及び鬱病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）に関係していると報告されている。
【０００９】
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている医薬は、定型（Ｄ２／Ｄ３選択的）又は複数の受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４など）と相互作用する複合的薬理作用を発揮する最近の非定型の両方を含む（Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状の処置では比較的成功している（患者によっては治療抵抗性を示す）が、陰性症状、認知障害及び関連する鬱病及び不安症（これらは全て、患者の生活の質の低下及び社会経済的問題につながる）の処置では効果が低い。さらに、患者コンプライアンスが、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）及び心臓血管系への影響などのよく見られる副作用によって低下している（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
【００１０】
本発明では、関連する副作用がより少なく精神病及び他の疾患を処置するための、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に高い親和性及び改善された選択性を有する化合物が記載され、そして、提案されている。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであり、且つ、Ｄ２受容体に選択的である。
【００１１】
抗精神病薬処置は、しばしば、広範なＤ２拮抗作用の重大な副作用、特に、黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の拮抗作用により引き起こされる錐体外路症候群又はパーキンソン症候群によって困難になっている。Ｄ２受容体の遮断は、強硬症を誘発し、そして、認知に対するマイナス効果と関連している。また、Ｄ３受容体とＤ２受容体の選択的遮断は、認知機能を維持及び／又は向上させ、そして、前頭皮質（frontocortical）コリン作動性伝達を増加させる（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:17; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University (2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
【００１２】
現在販売されている定型抗精神病薬は、Ｄ２拮抗作用を示し、そして、その多くが偽性振戦麻痺及び遅発性ジスキネジアなどの錐体外路副作用（ＥＰＳ）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。それは、Ｄ２受容体が、思考プロセスに関与している辺縁領域よりも運動制御に関与している脳の線条体領域においてより凝縮される、選択的結合実験により示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域よりも辺縁領域においてより凝縮される。従って、選択的Ｄ３リガンドが、Ｄ２受容体の遮断に伴うＥＰＳを引き起こすことなく、統合失調症の症状を軽減することができると考えられる（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
【００１３】
特に規定しない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同一の意味を有する。好適な方法及び材料を以下に記載しているが、本明細書に記載の方法及び材料と類似又は等価な方法及び材料を本発明の実施及び試験において使用することができる。
【００１４】
特に指定しない限り、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づいている。
【００１５】
特に指定しない限り、本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に見られる任意の空の原子価は、水素の存在を示す。
【００１６】
本明細書に記載の定義は、対象の用語が、単独又は組み合わせであることに関係なく適用される。本明細書に記載の定義に、化学的に関連する組み合わせ、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシ−アルキル」を形成することを追加してもよいことが意図される。組み合わせの最後のメンバーは、逆の順序で、組み合わせの他のメンバーにより置換されている基である。
【００１７】
置換基の数を指す場合、用語「１つ又は複数」は、１個の置換基〜最大可能数の置換基、すなわち、置換基による水素１個の置換〜全ての水素の置換までを指す。
【００１８】
用語「場合による」又は「場合により」は、その後に記載される事象又は状況が起こってもよいが起こらなくてもよいこと、そして、その記載が事象又は状況が起こる場合と事象又は状況が起こらない場合を含むことを表す。
【００１９】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子と置き換わる原子又は原子の基を表す。
【００２０】
用語「置換されている」は、特定の基が１つ又は複数の置換基を有することを表す。任意の基が、複数の置換基を有することができ、そして、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、そして、同じである必要はない。用語「置換されていない」は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が置換されていないか、又は可能な置換基の群より独立して選択される１つ又は複数の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を指す場合、用語「１つ又は複数」は、１個の置換基〜最大可能数の置換基、すなわち、置換基による水素１個の置換〜全ての水素の置換までを意味する。
【００２１】
本発明の化合物を官能基で誘導体化し、in vivoで再び親化合物に変換可能な誘導体を提供することができることは明らかであろう。in vivoで本発明の親化合物を生成することができる生理学的に許容しうる代謝に不安定な誘導体もまた本発明の範囲に包含される。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基（カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する）がエステルに変換されている、本発明の化合物の誘導体を表す。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−及びピバロイルオキシメチルエステルが、そのような好適なエステルの例である。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸などの無機又は有機酸で対応するエステルに変換されており、且つ、生体に無毒である、本発明の化合物の誘導体を包含する。
【００２３】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を表す。薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びサリチル酸などの有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択される有機酸と形成される薬学的に許容しうる塩を表す。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機又は無機塩基と形成される薬学的に許容しうる塩を表す。許容しうる無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容しうる非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロへキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂の塩が挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用される立体化学の定義及び慣例は、通常、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994 に従う。光学活性な化合物を記載する際に、接頭文字のＤ及びＬ、又はＲ及びＳが、そのキラル中心の周囲の分子の絶対配置を記述するために使用される。考慮されるキラル中心に連結している置換基は、カーン・インゴールド・プレローグ順位則に従って順位付けされる（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）。接頭文字Ｄ及びＬ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はＬは、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭文字（＋）又はＤが付けられた化合物は右旋性である。
【００２７】
用語「trans立体配置」は、一対の置換基が立体異性基の反対側に連結している、分子内の立体配置を表す。
【００２８】
用語「保護基」は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応性部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応性部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
【００２９】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図する基を表し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルが挙げられる。これらの基のさらなる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。
【００３０】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書において互換的に使用され、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。具体的なハロゲンは、フルオロ及びクロロである。
【００３１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には、１〜７個の炭素原子、より具体的には、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の一価飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルを表す。具体的なアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert−ブチルであり、最も具体的には、イソプロピルである。
【００３２】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を表す。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。具体的なアルコキシは、メトキシ及びtert−ブトキシである。
【００３３】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されているアルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル又はトリフルオロメチルが挙げられる。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基の全ての水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置換されているアルキル基を表す。具体的なハロアルキルは、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びヒドロキシ−トリフルオロエチルである。
【００３４】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されているアルコキシ基を表す。ハロアルコキシルの例としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられる。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基の全ての水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置換されているアルコキシ基を表す。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、１つ又は複数の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるものを意味する。具体的なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。具体的なシクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環又は二環系を表す。二環式は、２個の環原子を共有する２つの環からなるもの（すなわち、２つの環を分離する橋が単結合又は１個もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロピリジニル又はジヒドロピラニルである。具体的なヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル及びジオキサニルであり、最も具体的には、テトラヒドロピラニル及びジオキサニルである。
【００３７】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC -Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)において定義される、芳香族性の従来の概念を表す。
【００３８】
用語「縮環した」は、既存の環に、さらなる環が共通の単結合又は二重結合を介して連結すること（すなわち、両方の環が１つの単結合又は二重結合を共有する）を表す。
【００３９】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環又は二環系を表す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。具体的なアリールは、フェニルである。
【００４０】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール」は、２つの隣接する環原子を共有し互いに縮環された、本明細書において定義されるアリールと本明細書において定義されるヘテロシクロアルキルを表す。ヘテロシクロアルキルに縮環したアリールの例としては、ベンゾジオキソリル、特に、ベンゾ［１，３］ジオキソリルが挙げられる。
【００４１】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式の単環又は二環系を表す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル又はキノキサリニルが挙げられる。具体的なヘテロアリールは、イソオキサゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル及びキノリニルであり、最も具体的には、キノリニルである。
【００４２】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを表す。
【００４３】
用語「医薬品有効成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物学的活性を有する医薬組成物中の化合物を表す。
【００４４】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、非毒性の生物学的にも別の面でも望ましくないことはなく、且つ、動物用ならびにヒト用の製薬用途に許容しうる、医薬組成物の調製に有用な材料の特性を表す。
【００４５】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製造において使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝液、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤などの、治療活性を有さず、且つ、非毒性である任意の成分を表す。
【００４６】
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、それを必要とする哺乳動物、例えば、ヒトに投与される、治療有効量の医薬品有効成分と薬学的に許容しうる賦形剤を共に含む混合物又は溶液を表す。
【００４７】
用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を表す。相互作用としては、例えば、アゴニスト作用、アンタゴニスト作用又はインバースアゴニスト作用が挙げられる。
【００４８】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's 「The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.」 in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985 において定義されるような、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は抑制する化合物を表す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化しない。従って、アゴニストの作用をブロックする。「非競合アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を抑制する。「可逆アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合するため、「解離（washed out）」することができる。「不可逆アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、競合リガンド又は解離により置換することができない。
【００４９】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤の受容体に対する絶対結合親和度を表す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的に大きい効力を指す。
【００５０】
用語「治療有効量」は、被験体に投与したとき、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害を治療又は予防、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状を軽減、改善又は除去、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ又は複数の症状の発症を防止又は遅延させる、本発明の化合物の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康、投与経路及び投与形態、主治医又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変更されるだろう。
【００５１】
疾患状態の用語「処置する」又は「処置」としては、（１）疾患状態の予防、すなわち、疾患状態にさらされている又はかかりやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は呈していない被験体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、（２）疾患状態の抑制、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の進展を阻止すること、又は（３）疾患状態の緩和、すなわち、疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に回復させることを含む。
【００５２】
用語「被験体」は、脊椎動物を表す。ある実施態様においては、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、チンパンジー及び他の類人猿などの非ヒト霊長類ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜、ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物、ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられる。ある実施態様においては、哺乳動物は、ヒトである。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を表すものではない。
【００５３】
詳細に述べると、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014503519.tif 000004
[式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｘは、単結合又は二重結合であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５は、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ９により場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである]
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５４】
一実施態様においては、本発明は、
ｎが、０、１又は２であり；
ｘが、単結合又は二重結合であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル、ハロアルキル及びアルコキシが、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ５が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ９により場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール又はヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルである。
【００５６】
さらに、本明細書に開示される特定の残基ｎ、ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９に関する全ての実施態様を、本明細書に開示される別の残基ｎ、ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９に関する任意の他の実施態様と組み合わせてもよいことを理解されたい。
【００５７】
一実施態様においては、本発明は、
ｎが、０、１又は２であり；
ｘが、単結合又は二重結合であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１が、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；
ここで、アルキル及びハロアルキルが、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、ヒドロキシであり；
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はヘテロシクロアルキルであり；そして、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１〜３個の独立したＲ９により場合により置換されており；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が、アルキルである、
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、シクロへキシル部分の２つの対向する置換基がtrans立体配置に配向している、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化３】
2014503519.tif 000005
（式中、ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において定義されるとおりである）
で表される化合物に関する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【化４】
2014503519.tif 000006
（式中、ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において定義されるとおりである）
で表される化合物に関する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉａ）：
【化５】
2014503519.tif 000007
（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において定義されるとおりである）
で表される化合物に関する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化６】
2014503519.tif 000008
（式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書において定義されるとおりである）
で表される化合物に関する。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、０、１又は２である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、０である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、１である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、２である。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、３である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｎは、４である。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｘは、単結合である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、ｘは、二重結合である。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ１は、水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７Ｒ８又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７であり；ここで、アルキル、アルコキシ及びハロアルキルは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されている。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ１は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環したアリール又はヘテロアリールであり；ここで、アルキル及びアルコキシは、１〜３個の独立したＲ５により場合により置換されており；そして、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個の独立したＲ６により場合により置換されており；そして、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１に記載のとおりである。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ１は、水素、シアノ、メチル、ジメトキシ−メチル、プロピル、ヒドロキシル−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ−トリフルオロエチル、プロペニル、ブテニル、プロピニル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピル、ジフルオロ−シクロプロピル、ヒドロキシ−シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ−シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、オキセタニル、フェニル、シアノ−フェニル、フルオロ−フェニル、クロロ−フェニル、トリフルオロメチル−フェニル、モルホリニル−フェニル、ピペリジニル−フェニル、メチル−ピペラジニル−フェニル、tert−ブトキシ−フェニル、tert−ブチル−フェニル、ビフェニル、ジクロロ−フェニル、ピラゾリル−フェニル、ピリジニル−フェニル、ピロリル−フェニル、メチル−オキサジアゾリル−フェニル、ジオキソチオモルホリニル−フェニル、メチル−スルホニル−フェニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソオキサゾリル、メチル−イソオキサゾリル、ピリジニル、メチル−ピリジニル、モルホリニル−ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、メチルスルホニル−チオフェニル、Ｎ（メチル）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（メチル）２又はＳ（Ｏ）２−メチルである。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ１は、水素、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシ−シクロプロピル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、ベンゾジオキソリル又はキノリニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素又はハロゲンである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ２は、水素である。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ３は、水素である。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ４は、水素又はハロゲンである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ４は、水素又はフルオロである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ４は、水素である。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ５は、ヒドロキシル又はアルコキシである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ５は、ヒドロキシル又はメトキシである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキル−ヘテロアリール又はアルキル−スルホニルである。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ６は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、tert−ブチル、トリフルオロ−メチル、ヒドロキシ、tert−ブトキシ、モルホリニル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、メチル−オキサジアゾリル、ジオキソチオモルホリニル、メチル−スルホニルである。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ６は、ヒドロキシである。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ７は、アルキルである。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ７は、メチルである。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ８は、アルキルである。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ８は、メチルである。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ７及びＲ８は、アルキルである。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ７及びＲ８は、メチルである。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ９は、アルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、Ｒ９は、メチルである。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、実施例に記載の個々の化合物としての式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルに関する。さらに、後述する特定の実施例に見出される置換基は、個別に、本発明の別々の特定の実施態様を構成する。
【００９７】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、以下の化合物：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
からなる群より選択される。
【００９８】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルは、以下の化合物：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−イソブチルアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
からなる群より選択される。
【００９９】
本発明は、さらに、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式（Ｖ）：
【化７】
2014503519.tif 000009
（式中、ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりであり、そして、Ｒは、アルキルである）
で表される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌの化合物との反応；又は
ｂ）式（ＩＩ）：
【化８】
2014503519.tif 000010
で表される化合物と、式（ＶＩ）：
【化９】
2014503519.tif 000011
（式中、ｘ、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりである）
で表される化合物との反応を含む、プロセスに関する。
【０１００】
具体的には、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１又は２に基づいて、標準的な方法に従って調製することができる。
【０１０１】
第一工程では、式（ＩＩ）の化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）などの酸の存在下で、例えば、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）を使用して、式（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物が得られる。アルデヒド（ＩＩＩ）のアミノ部分は、Ｂｏｃ部分などのアミノ保護基で保護する。第二工程では、式（ＩＶ）の化合物を脱保護することによって、式（Ｖ）の化合物が得られる。アミノ保護基がＢｏｃ官能基である場合、式（ＩＶ）の化合物を、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）とＭｅＯＨなどの適切な溶媒混合物中、例えば、ＨＣｌなどの酸と反応させて、ＨＣｌ塩（Ｖ）として単離される第一級アミンを得ることができる。
【０１０２】
式（Ｖ）の化合物は、第三工程で、多くの異なる求核試薬と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。例えば、式（Ｖ）の化合物を、ジチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬及びヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ）などの塩基の存在下で、一般構造式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸と反応させると、式（Ｉ’）の化合物が得られる。いくつかの場合では、一般構造式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸又はそれらの塩を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中、ＬｉＯＨのような塩基又はカリウムトリメチルシラノレート（ＫＯＳｉＭｅ３）のようなマイルドな試薬などの試薬で、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、アルキルである）のエステルをけん化し、続いて、全ての溶媒を完全に蒸発させることによって調製し、上述されるアミドカップリング工程において粗物質を直接使用することにより、式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
【０１０３】
【化１０】
2014503519.tif 000012
スキーム１、式中、ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりであり、Ｚは、アミノ保護基であり、そして、Ｒは、アルキルである。
【０１０４】
さらに別の例（スキーム１）では、式（Ｖ）の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下で、一般構造式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌの適切な試薬と反応させて、式（Ｉ”）の化合物を得ることができる。
【０１０５】
【化１１】
2014503519.tif 000013
スキーム２、式中、ｘ、ｎ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりである。
【０１０６】
第一級アミンの誘導体化は、スキーム２に記載のように、最終工程で必ずしも行う必要はなく、還元的アミノ化工程の前にすでに起こっており、そのため、アミノ保護基の使用を避けることができる。例えば、当業者によく知られた条件下での式（ＶＩ）のアルデヒドによる式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化は、式（Ｉ）のアミドを直接導くだろう。この工程の適切な条件の例は、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、ＭｅＯＨ又はＡｃＯＨなどの酸の存在下又は非存在下で、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨを使用することである。式（ＶＩ）の化合物を生成する方法は、以前に記載されている（例えば、WO 2007/093540）。
【０１０７】
【化１２】
2014503519.tif 000014
スキーム３、式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記で定義されるとおりである。
【０１０８】
いくつかの場合において、出発物質（ＩＩ）は、これらが市販されていないのであれば合成する必要がある。例えば、式（ＩＩａ）の化合物（スキーム３）は、式（ＩＩｂ）の化合物から、当業者によく知られた条件下で水素化することにより得ることができる。例えば、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＡｃＯＨなどの酸の存在下で、Ｐｄ／Ｃなどの触媒を使用することができる。他の場合では、特に、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の１つ又は複数がハロゲンである場合に、代わりの還元試薬（ＮａＢＨ４など）を使用してもよい。
【０１０９】
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒に溶解させて、そして、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を使用して、分子中に存在する好適なヒドロキシ基を好適なカルボン酸で処理することにより行うことができる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法又は上述の方法に従って調製することができる。出発物質は、市販品、当技術分野で公知のもの、あるいは当業者に公知の方法又はその類似の方法により調製することができる。
【０１１２】
本発明は、また、上述されるプロセスにより調製される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１３】
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性の担体、希釈剤又は薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
【０１１４】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように、製剤化、調合、そして投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段により投与してもよい。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、防腐剤、溶解剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変更する塩、緩衝液、マスキング剤、抗酸化剤及びさらなる活性剤を含んでもよい。これらは、また、さらに他の治療上有益な物質を含むことができる。
【０１１７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel H.C. et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago に詳述されている。本製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及び他の公知の添加物を含んでもよい。
【０１１８】
本発明の化合物を投与することができる投薬量は広範囲で変更可能であり、当然のことであるが、それぞれ特定の症例で個々の要件に合わせて調整される必要がある。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物について、一人当たり約０．１mg〜１０００mgの１日投薬量が適切であるが、必要であればその上限を超えてもよい。
【０１１９】
好適な経口投与形態の例は、約３０〜９０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムを配合した、約１００mg〜５００mgの本発明の化合物を含む錠剤である。粉末状成分は、最初に互いに混合され、次に、ＰＶＰ溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥、顆粒化、ステアリン酸マグネシウムと混合、そして、従来の機器を使用して圧縮することにより錠剤形態にすることができる。
【０１２０】
エアロゾル製剤の例は、例えば、１０〜１００mgの本発明の化合物を、所望であれば、等張剤、例えば、塩化ナトリウムのような塩を加えた好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させることにより調製することができる。その溶液は、例えば、０．２μmのフィルターを使用して濾過することにより、不純物及び混入物を除去してもよい。
【０１２１】
上述のように、本発明の新規化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体のデュアルモジュレーターであることが見出された。従って、本発明の化合物は、単独で又は他の薬物と組み合わせて、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体のリガンドによりモジュレートされる疾患の治療又は予防のために使用することができる。これらの疾患としては、精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
従って、本発明は、また、上記で定義される化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１２３】
同様に、本発明は、治療活性物質として、特に、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病が挙げられる）の治療又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述される化合物を包含する。
【０１２４】
別の実施態様においては、本発明は、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病が挙げられる）の治療又は予防のための方法であって、上記で定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法に関する。
【０１２５】
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病が挙げられる）の治療又は予防のための、上記で定義される化合物の使用を包含する。
【０１２６】
本発明は、また、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神病性障害、鬱病、不安症、薬物中毒、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（精神病性障害としては、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、心因性鬱病ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病が挙げられる）の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される化合物の使用に関する。そのような医薬は、上述される化合物を含む。
【０１２７】
特に、本発明の化合物は、統合失調症ならびに統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状を含む精神病性障害の治療又は予防において使用することができる。
【０１２８】
本発明は、下記の実施例を参照することにより、より明確に理解されるだろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【０１２９】
中間体
中間体Ａ：
trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシルアミン二塩酸塩
【化１３】
2014503519.tif 000015
【０１３０】
工程Ａ
市販の４−ブロモ−ベンゾフラン［CAS-No.128868-60-0］及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチルから調製した、４−（４−ベンゾフラニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩［CAS-No.158984-66-8］（２．０５ｇ、８．７mmol）、パラジウム炭素（１０％、０．４６ｇ、０．４４mmol）、ギ酸アンモニウム（２．７４ｇ、４３．５mmol）及びＭｅＯＨ（７９ml）の撹拌した混合物を還流条件下で１時間加熱して、ＲＴに冷まし、濾過して、蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）を残渣に加え、無機層をジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、４−（４−ベンゾフラニル）−ピペリジンを無色の油状物として得た（１．６５ｇ、９４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３１】
工程Ｂ
ジクロロメタン（８ml）中の４−（４−ベンゾフラニル）−ピペリジン（０．３ｇ、１．４９mmol）の撹拌した溶液に、室温で、市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）シクロへキシルカルバメート（１．７１mg、６．０２mmol）及びトリエチルアミン（０．３ｇ、０．４２ml、２．９８mmol）を加え、溶液を３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、２．６８mmol）を段階的に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗物質（０．７７ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ５〜１０％）により精製して、trans｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た（０．６３ｇ、９９％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１３３℃
【０１３２】
工程Ｃ
ジクロロメタン（９ml）中のtrans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．６２ｇ、１．２４mmol）の混合物に、室温で、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、４．６３ml、１８．５mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、ＭｅＯＨ（２０ml）及びジエチルエーテル（４０ml）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た（０．４９ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２３９℃
【０１３３】
中間体Ｂ：
trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩
【化１４】
2014503519.tif 000016
【０１３４】
標記化合物（白色の固体（０．３ｇ、４５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp３３７℃）を、４−（２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル）−ピペリジン［CAS-No.1020276-69-0］（０．４ｇ、１．６７mmol）及び市販のtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロへキシル−カルバメート（０．５７ｇ、２．０mmol）から、中間体Ａ、工程Ｂ及びＣの一般方法に従って調製した。
【０１３５】
中間体Ｃ：
trans−４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩
【化１５】
2014503519.tif 000017
【０１３６】
工程Ａ
１，２−ジメトキシエタン（２２ml）及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５．５８ml、１１．２mmol）中の市販の４−ブロモ−７−フルオロ−ベンゾフラン［CAS-No.1194376-46-9］（０．７２ｇ、３．３５mmol）及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル（１．０９ｇ、３．５２mmol）の混合物を超音波浴中、アルゴンで５分間パージした。次に、トリフェニルホスフィン（１７６mg、０．６７mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５．２mg、０．３４mmol）を加え、反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、水（５０ml）に注いで、ジエチルエーテル（２×１２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物（１．７ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、０〜５０％）によりさらに精製して、４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の油状物として得た（０．９７ｇ、９１％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１３７】
工程Ｂ
ジクロロメタン（２３ml）中の４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．９７ｇ、３．０６mmol）の撹拌した溶液に、室温で、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１１．５ml、４５．８mmol）を加え、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（５０ml）及びＭｅＯＨ（１ml）でトリチュレートし、沈殿物を濾過により回収して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩を明黄色の固体として得た（０．７ｇ、９０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０２℃
【０１３８】
工程Ｃ
４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン（明黄色の液体（０．４８ｇ、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］）を、４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩から、中間体Ａ、工程Ａの一般方法に従って調製した。
【０１３９】
工程Ｄ
標記化合物（白色の固体（０．７７ｇ、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp３６０℃）を、４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン（０．４８ｇ、２．１９mmol）及び市販のtrans−tertブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロへキシル−カルバメート（０．７５ｇ、２．６３mmol）から、中間体Ａ、工程Ｂ及びＣの一般方法に従って調製した。
【実施例】
【０１４０】
実施例１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アセトアミド
【化１６】
2014503519.tif 000018
【０１４１】
ＤＭＦ（３ml）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３mg、１５０μｌ、０．８８mmol）、酢酸（２２．６mg、２１．５μl、３７６μmol）及びＴＢＴＵ（１２１mg、３７６μmol）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、氷／水（５ml）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（５ml）に注いで、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５０：１０：１）と、ジクロロメタン（１ml）及びヘプタン（５ml）での３０分間のトリチュレートによりさらに精製した。沈殿物を濾過により回収して、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７４mg、８０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６７℃
【０１４２】
実施例２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化１７】
2014503519.tif 000019
【０１４３】
標記化合物（オフホワイトの固体（７４mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１５４℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１４４】
実施例３：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−アミド
【化１８】
2014503519.tif 000020
【０１４５】
標記化合物（オフホワイトの固体（８７mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１７℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１４６】
実施例４：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１９】
2014503519.tif 000021
【０１４７】
標記化合物（オフホワイトの固体（７７mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８１℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１４８】
実施例５：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化２０】
2014503519.tif 000022
【０１４９】
標記化合物（オフホワイトの固体（３３mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８３℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（７５mg、０．１９mmol）及び酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５０】
実施例６：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−メトキシ−プロピオンアミド
【化２１】
2014503519.tif 000023
【０１５１】
標記化合物（オフホワイトの固体（４６mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（７５mg、０．１９mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５２】
実施例７：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化２２】
2014503519.tif 000024
【０１５３】
標記化合物（オフホワイトの固体（２８mg、３４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（７５mg、０．１９mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５４】
実施例８：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化２３】
2014503519.tif 000025
【０１５５】
標記化合物（オフホワイトの固体（６７mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（７５mg、０．１９mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５６】
実施例９：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−プロピオンアミド
【化２４】
2014503519.tif 000026
【０１５７】
標記化合物（オフホワイトの固体（８４mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１７０℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１１５mg、０．２９mmol）及びプロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１５８】
実施例１０：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化２５】
2014503519.tif 000027
【０１５９】
標記化合物（オフホワイトの固体（９６mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１２４℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１１５mg、０．２９mmol）及びメトキシ−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６０】
実施例１１：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化２６】
2014503519.tif 000028
【０１６１】
標記化合物（オフホワイトの固体（７７mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０１℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１１５mg、０．２９mmol）及び２−メタンスルホニル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６２】
実施例１２：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル｝−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化２７】
2014503519.tif 000029
【０１６３】
標記化合物（オフホワイトの固体（８１mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６５℃）を、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロへキシル−アミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１１５mg、０．２９mmol）及びrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６４】
実施例１３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−プロピオンアミド
【化２８】
2014503519.tif 000030
【０１６５】
標記化合物（オフホワイトの固体（７１mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びプロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６６】
実施例１４：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メトキシ−アセトアミド
【化２９】
2014503519.tif 000031
【０１６７】
標記化合物（オフホワイトの固体（８４mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１５６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びメトキシ−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１６８】
実施例１５：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化３０】
2014503519.tif 000032
【０１６９】
標記化合物（オフホワイトの固体（１０１mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−メタンスルホニル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７０】
実施例１６：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化３１】
2014503519.tif 000033
【０１７１】
標記化合物（オフホワイトの固体（８５mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びrac−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７２】
実施例１７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化３２】
2014503519.tif 000034
【０１７３】
標記化合物（オフホワイトの固体（８７mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７４】
実施例１８：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化３３】
2014503519.tif 000035
【０１７５】
標記化合物（オフホワイトの固体（９２mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３，３，３−トリフルオロプロパン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７６】
実施例１９：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【化３４】
2014503519.tif 000036
【０１７７】
標記化合物（オフホワイトの固体（１０７mg、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１７８】
実施例２０：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化３５】
2014503519.tif 000037
【０１７９】
標記化合物（オフホワイトの固体（６５mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１５４．５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８０】
実施例２１：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化３６】
2014503519.tif 000038
【０１８１】
標記化合物（白色の固体（２２mg、１９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８２】
実施例２２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化３７】
2014503519.tif 000039
【０１８３】
標記化合物（白色の固体（３８mg、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８４】
実施例２３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−イソブチルアミド
【化３８】
2014503519.tif 000040
【０１８５】
標記化合物（オフホワイトの固体（７８mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びイソ酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８６】
実施例２４：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メチル−ブチルアミド
【化３９】
2014503519.tif 000041
【０１８７】
標記化合物（オフホワイトの固体（７７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１８８】
実施例２５：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−rac−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化４０】
2014503519.tif 000042
【０１８９】
標記化合物（白色の固体（７２mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びrac−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１９０】
実施例２６：
シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化４１】
2014503519.tif 000043
【０１９１】
標記化合物（白色の固体（８１mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びシクロブタンカルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１９２】
実施例２７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化４２】
2014503519.tif 000044
【０１９３】
標記化合物（白色の固体（３１mg、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１５８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１９４】
実施例２８：
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化４３】
2014503519.tif 000045
【０１９５】
標記化合物（白色の固体（７０mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパン−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１９６】
実施例２９：
シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化４４】
2014503519.tif 000046
【０１９７】
標記化合物（オフホワイトの固体（７２mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びシクロプロパンカルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０１９８】
実施例３０：
trans−２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化４５】
2014503519.tif 000047
【０１９９】
標記化合物（オフホワイトの固体（７５mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８９℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シクロプロピル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２００】
実施例３１：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化４６】
2014503519.tif 000048
【０２０１】
標記化合物（白色の固体（７２mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２０２】
実施例３２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化４７】
2014503519.tif 000049
【０２０３】
標記化合物（白色の固体（７２mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２０４】
実施例３３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【化４８】
2014503519.tif 000050
【０２０５】
標記化合物（明黄色の固体（９７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２４７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（モルホリン−４−イル）−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２０６】
実施例３４：
trans−４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化４９】
2014503519.tif 000051
【０２０７】
標記化合物（明黄色の固体（７３mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−クロロ−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２０８】
実施例３５：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンズアミド
【化５０】
2014503519.tif 000052
【０２０９】
標記化合物（明黄色の固体（７２mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１３℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１０】
実施例３６：
trans−（Ｒ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化５１】
2014503519.tif 000053
【０２１１】
標記化合物（白色の固体（８４mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８９℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１２】
実施例３７：
trans−（ＲＳ）−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化５２】
2014503519.tif 000054
【０２１３】
標記化合物（黄色の固体（３９mg、３５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１７９℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１４】
実施例３８：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化５３】
2014503519.tif 000055
【０２１５】
標記化合物（オフホワイトの固体（８５mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６３℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１６】
実施例３９：
１−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化５４】
2014503519.tif 000056
【０２１７】
標記化合物（無色の半固体（７３mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロブタン−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２１８】
実施例４０：
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化５５】
2014503519.tif 000057
【０２１９】
標記化合物（明褐色の固体（９８mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びキノリン−４−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２０】
実施例４１：
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化５６】
2014503519.tif 000058
【０２２１】
標記化合物（オフホワイトの固体（８９mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２２】
実施例４２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−メチル−ニコチンアミド
【化５７】
2014503519.tif 000059
【０２２３】
標記化合物（オフホワイトの固体（７７mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び６−メチル−ニコチン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２４】
実施例４３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５８】
2014503519.tif 000060
【０２２５】
ジクロロメタン（１．６ml）中のtrans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（２２５mg、２９９μl、１．７４mmol）及び２，２，２−トリフルオロ−酢酸無水物（７８．５mg、５１．９μl、０．３７mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。蒸発乾固した後、粗物質を水（５ml）及びＭｅＯＨ（１ml）で６０分間トリチュレートすることによりさらに精製して、標記化合物を明褐色の固体として得た（８９mg、８４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１７３℃
【０２２６】
実施例４４：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化５９】
2014503519.tif 000061
【０２２７】
標記化合物（白色の固体（１０６mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５３１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２４１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２２８】
実施例４５：
trans−４−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化６０】
2014503519.tif 000062
【０２２９】
標記化合物（オフホワイトの固体（９０mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２３０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−シアノ−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２３０】
実施例４６：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化６１】
2014503519.tif 000063
【０２３１】
標記化合物（オフホワイトの固体（１００mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２３２】
実施例４７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−メタンスルホンアミド
【化６２】
2014503519.tif 000064
【０２３３】
ジクロロメタン（１．５ml）中のtrans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、室温で、トリエチルアミン（１１３mg、１５６μl、１．１２mmol）及びメタンスルホニルクロリド（４２．８mg、２９μl、３７４μmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した後、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １５０：１０：１）と、ジクロロメタン（１ml）及びヘプタン（５ml）での３０分間のトリチュレートによりさらに精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９６mg、９５％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１５２℃
【０２３４】
実施例４８：
エタンスルホン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化６３】
2014503519.tif 000065
【０２３５】
標記化合物（白色の固体（４１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１３１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びエタンスルホニルクロリドから、実施例４７の一般方法に従って調製した。
【０２３６】
実施例４９：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【化６４】
2014503519.tif 000066
【０２３７】
標記化合物（白色の固体（９６mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１３０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びベンゼンスルホニルクロリドから、実施例４７の一般方法に従って調製した。
【０２３８】
実施例５０：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2014503519.tif 000067
【０２３９】
標記化合物（白色の固体（８４mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１３４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、実施例４７の一般方法に従って調製した。
【０２４０】
実施例５１：
Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化６６】
2014503519.tif 000068
【０２４１】
標記化合物（明黄色の固体（１９mg、１７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１２２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びジチルスルファモイルクロリドから、実施例４７の一般方法に従って調製した。
【０２４２】
実施例５２：
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化６７】
2014503519.tif 000069
【０２４３】
標記化合物（オフホワイトの固体（８０mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４４】
実施例５３：
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化６８】
2014503519.tif 000070
【０２４５】
標記化合物（白色の固体（８７mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４６】
実施例５４：
（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化６９】
2014503519.tif 000071
【０２４７】
標記化合物（オフホワイトの固体（９１mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２４８】
実施例５５：
trans−２−シアノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化７０】
2014503519.tif 000072
【０２４９】
標記化合物（明黄色の固体（７５mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シアノ−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２５０】
実施例５６：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
【化７１】
2014503519.tif 000073
【０２５１】
標記化合物（白色の固体（１１６mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２４８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピペリジン−１−イル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２５２】
実施例５７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化７２】
2014503519.tif 000074
【０２５３】
標記化合物（オフホワイトの固体（９９mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−トリフルオロメチル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２５４】
実施例５８：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化７３】
2014503519.tif 000075
【０２５５】
標記化合物（オフホワイトの固体（８９mg、８７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２５６】
実施例５９：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化７４】
2014503519.tif 000076
【０２５７】
標記化合物（オフホワイトの固体（８５mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９３℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３，３−ジメチル−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２５８】
実施例６０：
trans−２−シクロブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化７５】
2014503519.tif 000077
【０２５９】
標記化合物（オフホワイトの固体（５３mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シクロブチル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２６０】
実施例６１：
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化７６】
2014503519.tif 000078
【０２６１】
標記化合物（明黄色の固体（７９mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９９℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，２−ジフルオロ−シクロプロパン−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２６２】
実施例６２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド
【化７７】
2014503519.tif 000079
【０２６３】
標記化合物（オフホワイトの固体（８４mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−２−メチル−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２６４】
実施例６３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
【化７８】
2014503519.tif 000080
【０２６５】
標記化合物（オフホワイトの固体（８７mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（ジチルアミノ）−４−オキソブタン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２６６】
実施例６４：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化７９】
2014503519.tif 000081
【０２６７】
標記化合物（白色の固体（６０mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０３．５℃）を、trans−４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｃ）（１０４mg、０．２５mmol）及び酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２６８】
実施例６５：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化８０】
2014503519.tif 000082
【０２６９】
標記化合物（オフホワイトの固体（８７mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０８℃）を、trans−４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｃ）（１０４mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２７０】
実施例６６：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化８１】
2014503519.tif 000083
【０２７１】
標記化合物（オフホワイトの固体（７６mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８７．５℃）を、trans−４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｃ）（１０４mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロピラン−４−イル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２７２】
実施例６７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化８２】
2014503519.tif 000084
【０２７３】
標記化合物（白色の固体（６０mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１７７℃）を、trans−４−｛２−［４−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｃ）（１０４mg、０．２５mmol）及び３−メトキシプロピオン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２７４】
実施例６８：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
【化８３】
2014503519.tif 000085
【０２７５】
標記化合物（白色の固体（１１２mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２５８．５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピラゾール−１−イル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２７６】
実施例６９：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化８４】
2014503519.tif 000086
【０２７７】
標記化合物（白色の固体（９８mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２５６．５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２７８】
実施例７０：
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化８５】
2014503519.tif 000087
【０２７９】
標記化合物（明黄色の固体（１０７mg、８３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２５５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２８０】
実施例７１：
trans−４−tert−ブチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化８６】
2014503519.tif 000088
【０２８１】
標記化合物（明黄色の固体（９８mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２８２】
実施例７２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化８７】
2014503519.tif 000089
【０２８３】
標記化合物（白色の固体（６５mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１６８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２８４】
実施例７３：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ブチルアミド
【化８８】
2014503519.tif 000090
【０２８５】
標記化合物（白色の固体（７６mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２８６】
実施例７４：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド
【化８９】
2014503519.tif 000091
【０２８７】
標記化合物（白色の固体（７９mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２００℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４，４，４−トリフルオロ−酪酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２８８】
実施例７５：
４−メチル−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９０】
2014503519.tif 000092
【０２８９】
標記化合物（白色の固体（７７mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−メチル−ペンタン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２９０】
実施例７６：
ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９１】
2014503519.tif 000093
【０２９１】
標記化合物（白色の固体（７７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びペンタン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２９２】
実施例７７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド
【化９２】
2014503519.tif 000094
【０２９３】
標記化合物（オフホワイトの固体（１３２mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５６６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２８２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２９４】
実施例７８：
キノリン−６−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９３】
2014503519.tif 000095
【０２９５】
標記化合物（白色の固体（１０７mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２３８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びキノリン−６−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２９６】
実施例７９：
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９４】
2014503519.tif 000096
【０２９７】
標記化合物（オフホワイトの固体（９７mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２３３℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０２９８】
実施例８０：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【化９５】
2014503519.tif 000097
【０２９９】
標記化合物（白色の固体（６６mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−（オキセタン−３−イル）酢酸メチルから、実施例８１の一般方法に従って調製した。
【０３００】
実施例８１：
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９６】
2014503519.tif 000098
【０３０１】
ジオキサン（３ml）中の３−ヒドロキシペンタン酸（Ｒ）−メチル（４９．４mg、４８μl、０．３７４mmol）の撹拌した溶液に、室温で、カリウムトリメチルシラノレート（６３．９mg、０．５mmol）を加え。混合物をさらに２３時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミン（１７７mg、１．３７mmol）、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びＴＢＴＵ（１２０mg、０．３７４mmol）を加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗物質（１４０mg）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  ９：１）によりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として得た（５８mg、５４％）。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０１℃
【０３０２】
実施例８２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【化９７】
2014503519.tif 000099
【０３０３】
標記化合物（白色の固体（８５mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２４０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３，３−ジメトキシ−プロパン酸メチルから、実施例８１の一般方法に従って調製した。
【０３０４】
実施例８３：
trans−３−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−１，１−ジメチル−ウレア
【化９８】
2014503519.tif 000100
【０３０５】
標記化合物（白色の固体（２４mg、２４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４００．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２６０℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びジチルカルバミン酸クロリドから、実施例４７の一般方法に従って調製した。
【０３０６】
実施例８４：
３−メチル−ブタ−２−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化９９】
2014503519.tif 000101
【０３０７】
標記化合物（白色の固体（８４mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１７７℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−ブタ−２−エン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３０８】
実施例８５：
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化１００】
2014503519.tif 000102
【０３０９】
標記化合物（白色の固体（７７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３１０】
実施例８６：
ブタ−２−イン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化１０１】
2014503519.tif 000103
【０３１１】
標記化合物（白色の固体（６４mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１９５℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びブタ−２−イン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３１２】
実施例８７：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ホルムアミド
【化１０２】
2014503519.tif 000104
【０３１３】
標記化合物（オフホワイトの固体（１８mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１４２℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びギ酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３１４】
実施例８８：
trans−４−tert−ブトキシ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化１０３】
2014503519.tif 000105
【０３１５】
標記化合物（白色の固体（７４mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブトキシ−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３１６】
実施例８９：
trans−２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−ベンズアミド
【化１０４】
2014503519.tif 000106
【０３１７】
標記化合物（白色の固体（９７mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp１８８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，４−ジクロロ−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３１８】
実施例９０：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
【化１０５】
2014503519.tif 000107
【０３１９】
標記化合物（明褐色の固体（９０mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２８℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピロール−１−イル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３２０】
実施例９１：
ビフェニル−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アミド
【化１０６】
2014503519.tif 000108
【０３２１】
標記化合物（白色の固体（１１２mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２４１℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及びビフェニル−４−カルボン酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３２２】
実施例９２：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
【化１０７】
2014503519.tif 000109
【０３２３】
標記化合物（オフホワイトの固体（５４mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１０．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２２４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピリジン−３−イル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３２４】
実施例９３：
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化１０８】
2014503519.tif 000110
【０３２５】
標記化合物（白色の固体（１０７mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２１４℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３２６】
実施例９４：
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−アセトアミド
【化１０９】
2014503519.tif 000111
【０３２７】
標記化合物（白色の固体（１１２mg、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２０９℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３２８】
実施例９５：
trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシル）−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【化１１０】
2014503519.tif 000112
【０３２９】
標記化合物（白色の固体（１０４mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、mp２３６℃）を、trans−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロへキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｂ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−メタンスルホニル−安息香酸から、実施例１の一般方法に従って調製した。
【０３３０】
生化学アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する本発明の化合物の能力は、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞で選択的に発現しているクローン受容体に対する放射性リガンド結合を用いて決定した。
【０３３１】
膜調製
ＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞を、それぞれ、ヒトＤ２もしくはＤ３受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体をコードする発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクトの４８時間後に採取し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、使用するまで−８０℃で保存した。１０mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む冷５０mM トリス−ＨＣｌバッファーにペレットを懸濁し、ポリトロン（Polytron）（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を用いて、１２．０００rpmで２０〜３０秒間ホモジナイズした。４℃にて４８．０００×ｇで３０分間遠心した後、０．１mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む冷１０mM トリス−ＨＣｌバッファーにペレットを再懸濁し、ホモジナイズして、上記のように遠心した。このペレットをさらに０．１mM ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む少量の氷冷１０mM トリス−ＨＣｌバッファーに再懸濁して、ポリトロンを用いて、１２．０００rpmで２０〜３０秒間ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量は、γ−グロブリンを標準として使用するBio-Rad（Bradford）タンパク質アッセイ（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）を製造業者の説明書に従って用いて決定した。このホモジネートは、アリコートにして−８０℃で保存し、使用する直前に融解した。
【０３３２】
放射性リガンド結合アッセイ
膜調製物のアリコートをＲＴで融解して、アッセイバッファー（Ｄ２、Ｄ３：５０mMトリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、ポリトロンを用いて、１２．０００rpmで２０〜３０秒間ホモジナイズして、それぞれ、約７．５μgのタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）と１５μgのタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
【０３３３】
化合物の結合親和度（Ｋｉ）は、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、一定濃度の放射性リガンド（最終濃度、Ｄ２については約０．７nM［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nM［３Ｈ］−スピペロン、そして、５−ＨＴ２Ａについては１．１nM［３Ｈ］−ケタンセリン）と１０μM〜０．１nMの範囲の１０種の濃度の試験化合物を、総量２００μlで、ＲＴにて１時間インキュベートした。インキュベート後に、反応混合物を、Filtermate１９６ハーベスター（Packard BioScience）を用いて、ＧＦ／Ｃフィルターを備えたユニフィルター９６ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイバッファー中０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で１時間プレインキュベート）上で濾過し、冷アッセイバッファーで３回洗浄した。非特異的結合は、同様に構成した反応混合物により１０μM非標識スピペロンの存在下で決定した。ウェル当たり４５μlのMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）を加え、プレートを密封し、２０分間振とうして、クエンチング補正しながらTopcount Microplate Scintillation Counter（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）で３分間カウントした。
【０３３４】
データの算出
競合化合物の濃度のそれぞれの２連ＣＰＭ値の平均をとり（ｙ１）、次に、特異的結合％を式（（（ｙ１−非特的）／（総結合−非特的））×１００）に従って算出した。XLfit（Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用し、データを反復して作成する曲線適合プログラム）を使用して、特異的結合％によりグラフを作成した。使用する単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、式中、ｙは、特異的結合％であり、Ａは、最小ｙであり、Ｂは、最大ｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そして、Ｄは、曲線の勾配（Hill係数）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置換された阻害濃度）及びHill係数を決定した。親和定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff 式：Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そして、Ｋｄは、飽和等温線により決定される受容体における放射性リガンドの解離定数である）を使用して算出した。
【０３３５】
本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の選択的デュアルモジュレーターであり、これを下記の表１に示す。実施例を上記のアッセイで試験し、約０．１nM〜約１μMのＫｉ値（５−ＨＴ２Ａ）及び約０．１nM〜約１μMのＫｉ値（Ｄ３）を有することが見出された。特定の式（Ｉ）の化合物は、約１nM〜約１００nMのＫｉ値（５−ＨＴ２Ａ）及び約１nM〜約２００nMのＫｉ値（Ｄ３）を有することが見出された。最も具体的な式（Ｉ）の化合物は、約１nM〜約３０nMのＫｉ値（５−ＨＴ２Ａ）及び約１nM〜約３０nMのＫｉ値（Ｄ３）を有することが見出された。
【０３３６】
特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｄ２受容体よりも、５倍以上、より具体的には、１０倍以上、最も具体的には、２５倍以上、５−ＨＴ２Ａ受容体に選択的に結合することが見出された。特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｄ２受容体よりも、１．２倍以上、より具体的には、５倍以上、最も具体的には、１４倍以上、Ｄ３受容体に選択的に結合することが見出された。
【０３３７】
【表１】
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【国際調査報告】
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