(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種のαアドレナリン作動性受容体アゴニストを含んでなる有効用量の組成物の顔面皮膚局所適用によって、ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害薬の全身使用に起因する顔面皮膚潮紅を軽減する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおけるホスホジエステラーゼ5型阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減方法であって、前記ヒトの顔面皮膚潮紅によって冒された顔面皮膚に、少なくとも1種のαアドレナリン作動性受容体アゴニストと、局所的に許容できる担体とを含んでなる組成物を、前記顔面皮膚潮紅を軽減するのに有効な量で局所投与する工程を含む方法。
【請求項２】
組成物が少なくとも1種のα1アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む、請求項1の方法。
【請求項３】
組成物が少なくとも1種のα2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む、請求項1の方法。
【請求項４】
αアドレナリン作動性受容体アゴニストが、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、ブリモニジン、及びその医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せから成る群より選択される、請求項1の方法。
【請求項５】
αアドレナリン作動性受容体アゴニストが、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、及びその医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せから成る群より選択される、請求項1の方法。
【請求項６】
少なくとも1種のαアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はその医薬的に許容できる塩が、ブリモニジン、オキシメタゾリン、又はその医薬的に許容できる塩、又はいずれかの該化合物若しくは塩の組合せから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
ホスホジエステラーゼ5型阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅を軽減するための唯一の医薬的に活性な化合物が、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩又はオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩；又はブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩とオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩との組合せである、請求項1に記載の方法。
【請求項８】
組成物中のいかなる種類にせよ唯一の医薬的に活性な化合物が、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩又はオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩；又はブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩とオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩との組合せである、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
医薬的に許容できる塩がオキシメタゾリン塩酸塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬的に許容できる塩がブリモニジン酒石酸塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
αアドレナリン作動性受容体アゴニストが、ヒトの顔面皮膚潮紅を軽減する唯一の化合物である、請求項1に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ5型(PDE5)阻害薬、例えばシルデナフィル(dildenafil)(バイアグラ(Viagra))、バルデナフィル(レビトラ(Levitra))、及びタダラフィル(シアリス(Cialis))は勃起不全の現在の治療法である。PDE5阻害薬の著しい副作用は顔面皮膚潮紅である。
この副作用のため、PDE5阻害薬の使用に伴う顔面皮膚潮紅を軽減する必要がある。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、一般的にヒトにおけるホスホジエステラーゼ5型阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減方法であって、ヒトの顔面皮膚潮紅によって冒された顔面皮膚に、少なくとも1種のαアドレナリン作動性受容体アゴニストと、局所的に許容できる担体とを含んでなる組成物を、顔面皮膚潮紅を軽減するのに有効な量で局所投与する工程を含む方法に関する。
一実施形態では、本組成物は少なくとも1種のα1アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む。
別の実施形態では、本組成物は少なくとも1種のα2アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む。
別の実施形態では、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン(nephazoline)、キシロメタゾリン、フェニレフリン(phenylepherine)、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、ブリモニジン、及びその医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せから成る群より選択される。
別の実施形態では、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、その医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せから成る群より選択される。
別の実施形態では、少なくとも1種のαアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はその医薬的に許容できる塩は、ブリモニジン、オキシメタゾリン、又はその医薬的に許容できる塩、又はいずれかの該化合物若しくは塩の組合せから成る群より選択される。
【０００３】
別の実施形態では、ホスホジエステラーゼ5型阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅を軽減するための唯一の医薬的に活性な化合物は、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩又はオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩；又はブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩とオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩との組合せである。
別の実施形態では、本組成物中のいかなる種類にせよ唯一の医薬的に活性な化合物は、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩又はオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩；又はブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩とオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩との組合せである。
さらに別の実施形態では、医薬的に許容できる塩はオキシメタゾリン塩酸塩である。
さらに別の実施形態では、医薬的に許容できる塩はブリモニジン酒石酸塩である。
さらに別の実施形態では、αアドレナリン作動性受容体アゴニストは、ヒトの顔面皮膚潮紅を軽減する唯一の化合物である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、ヒトの顔面皮膚潮紅を軽減する方法であって、顔面皮膚潮紅がPDE5阻害薬の全身使用に伴う、例えば、該使用に起因するか或いは該使用の結果として直接又は間接的に顔面皮膚潮紅が生じる場合の方法に関する。PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅は望ましくない顔面発赤をもたらす。
本方法は、顔面皮膚潮紅によって冒された顔面皮膚領域に有効量の活性化合物又はその医薬的に許容できる塩を含んでなる組成物を局所投与する工程を含む。活性化合物としては、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、ブリモニジン；その医薬的に許容できる塩、或いは該化合物及び／又は塩の任意の組合せが挙げられる。活性化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩は商業的に入手可能であり、或いは技術上周知の方法によって合成可能である。
顔面皮膚潮紅の軽減は、発赤の顕著な軽減を意味する。好ましくは、この軽減は、PDE5阻害薬の投与前の顔色への顔色のかなりの回復、さらに好ましくはPDE5阻害薬の投与前の顔色への顔色の完全な回復をもたらす。
PDE5阻害薬は、陰茎に血液を供給する血管を裏打ちする平滑筋細胞内におけるサイクリックGMPのPDE5媒介分解を阻止するために用いられるいずれもの薬物と定義される。該PDE5阻害薬には、限定するものではないが、シルデナフィル(バイアグラ)、バルデナフィル(レビトラ)、及びタダラフィル(シアリス)がある。PDE5阻害薬は勃起不全の治療として用いられる。
ブリモニジンは、5-ブロモ-6-(2-イミダゾリジニリデンアミノ)キノキサリンである。その構造を以下に示す。
【０００５】
【化１】
2014530846.tif 000002
ブリモニジン
【０００６】
オキシメタゾリンの構造を以下に示す。
【０００７】
【化２】
2014530846.tif 000003
オキシメタゾリン
【０００８】
本明細書で使用する「その医薬的に許容できる塩」には、哺乳動物で局所使用するのに安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する当該塩が含まれる。医薬的に許容できる塩には、例えば、本発明の方法に有用なαアドレナリン作動性受容体アゴニスト中に存在する塩基性基の酸付加塩が含まれる。医薬的に許容できる酸付加塩としては、限定するものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩(saccharate)、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸))塩が挙げられる。他の医薬的に許容できる塩は、Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977)に記載されている。
上記PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減に適した活性化合物の合成は技術上周知である。例えば、ブリモニジン又はその医薬的に許容できる塩及びオキシメタゾリン又はその医薬的に許容できる塩は、米国特許第7,439,241号及びFuhrhop, et al. “Organic Synthesis: Concepts and Methods,”237〜238ページ(2003)に記載されている方法によって合成可能である。
【０００９】
医薬的に許容できる担体
一実施形態では、医薬的に許容できる局所用担体を含む組成物によって皮膚の患部に本発明の化合物を送達する。本明細書では、医薬的に許容できる組成物は、医薬又は薬物の局所送達のために皮膚表面に適用できるいずれの組成物でもある。本発明の局所用組成物は技術上周知の方法により調製し得る。例えば、PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅を軽減する活性化合物を、標準的な参照テキスト、例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)に提供されている方法によって局所用担体と併用してよい。
本発明の化合物の局所送達に有用な局所用担体は、医薬品を局所投与するための技術上周知のいずれの医薬的に許容できる担体であってもよい。局所用担体のいくつかの例として、例えばポリアルコール又は水；懸濁液；エマルション(水中油又は油中水エマルション)、例えばクリーム、軟膏、又はローション；マイクロエマルション；ゲル；リポソーム；又は粉末が挙げられる。
【００１０】
局所用担体としてのエマルション及びゲル
好ましい実施形態では、本発明の化合物を送達するために用いられる局所用担体はエマルション、例えば、クリーム、ローション、又は軟膏；又はゲルである。エマルションは、少なくとも2つの非混和相を含み、一方の相が他方の相に通常は0.1μm〜100μmの範囲の直径の液滴として分散している分散系である。必要に応じて乳化剤を含めて安定性を改善する。水が分散相であり、油が分散媒体である場合、このエマルションを油中水エマルションと称する。油が水相全体に液滴として分散している場合、このエマルションを水中油エマルションと称する。本発明の方法では担体として両エマルションが有用である。局所用担体として使用できるクリーム、軟膏及びローション等のエマルション及びそれらの製法は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されている。
一実施形態では、医薬的に許容できる担体はゲルである。ゲルは、液体が浸透した無機粒子、通常は小さい無機粒子、又は有機分子、通常は大きい有機分子の懸濁液を含む半固体系である。ゲル塊が小さい分離した無機粒子の網状組織を含む場合、それは二相ゲルとして分類される。単相ゲルは、分散した巨大分子と液体との間に明白な境界が存在しないように液体全体に均一に分布した有機巨大分子から成る。本発明で使用するのに適したゲルは技術上周知であり、二相系又は単相系であってよい。適切なゲルのいくつかの例は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されている。本発明で用いるのに好適な他のゲルは、米国特許第6,387,383号(2002年5月14日発行)；米国特許第6,517,847号(2003年2月11日発行)；及び米国特許第6,468,989号(2002年10月22日発行)に開示されている。
【００１１】
使用し得るゲル化剤には当業者に既知もの、例えば化粧品及び医薬品業界で頻繁に用いられている親水性及び含水アルコール性ゲル化剤がある。好適な親水性又は含水アルコール性ゲル化剤は、「CARBOPOL(登録商標)」(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、「HYPAN(登録商標)」(Kingston Technologies, Dayton, N.J.)、「NATROSOL(登録商標)」(Aqualon, Wilmington, Del.)、「KLUCEL(登録商標)」(Aqualon, Wilmington, Del.)、又は「STABILEZE(登録商標)」(ISP Technologies, Wayne, N.J.)を含む。
「CARBOPOL(登録商標)」は、一般名カルボマーを与えられている多くの架橋アクリル酸ポリマーの1つである。「カルボマー」は水に分散するが溶けない種々のポリマー酸のUSP名である。酸分散系を塩基で中和すると、清澄な安定ゲルが形成される。生理的に不活性であり、かつ一次刺激物質又は感作物質でないことから好ましいカルボマーはカルボマー934Pである。他のカルボマーとして、910、940、941、及び1342が挙げられる。
カルボマーは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、又は他のアミン塩基等の腐食性物質で中和されると水に溶け、清澄な又はわずかに濁ったゲルを形成する。「KLUCEL(登録商標)」は、水に分散し、完全に水和されると均一なゲルを形成するセルロースポリマーである。他の適切なゲル化剤には、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースガム、MVE/MAデカジエンクロスポリマー、PVM/MAコポリマー、又はその組合せがある。
一実施形態では、組成物中のゲル化剤の最小量は約0.5%、さらに好ましくは、約0.75%、最も好ましくは約1%である。別の好ましい実施形態では、組成物中のゲル化剤の最大量は約2%、さらに好ましくは約1.75%、最も好ましくは約1.5%である。
【００１２】
別の実施形態では、本発明の化合物を送達するために用いられる局所用担体は軟膏である。軟膏はほとんど水を含まない油性の半固体である。好ましくは、軟膏は、ろう、ワセリン、又はゲル化鉱油のように炭化水素ベースである。本発明で用いるのに適した軟膏は技術上周知であり、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されている。
医薬担体がクリームであってもよい。クリームはエマルション、すなわち、少なくとも2つの非混和相を含んでなる分散系であり、一方の相が他方の相に、通常は直径が0.1μm〜100μmの範囲の液滴として分散している。典型的に乳化剤を含めて安定性を改善する。
医薬担体のpHは、例えば、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の塩基；又はトリメチルアミン等のアミン塩基で調整される。pHを塩酸又は酢酸等の酸で調整することもできる。一実施形態では、担体を10倍に希釈すると、担体の最小pHは約5、好ましくは5.5、最も好ましくは6.2である。担体を10倍に希釈すると、担体の最大pHは約8、好ましくは約7.5、さらに好ましくは7、最も好ましくは約6.8である。各最小pH値を各最大pH値と組み合わせて種々のpH範囲を作り出すことができる。例えば、pHは最小6.2及び最大7.5であってよい。
上記pH値は、組成物を水で10倍に希釈する場合に生じるものである。あるpH値を得るために必ずしも組成物を10倍に希釈する必要はない。実際には、pHを測定できるいずれの値で組成物を希釈してもよい。例えば、組成物を約5〜約12倍に希釈してよい。
【００１３】
本発明の水性局所用組成物
別の実施形態では、本発明の局所用組成物に用いられる局所用担体は水溶液又は水性懸濁液、好ましくは、水溶液又は水性懸濁液である。溶液及び懸濁液は、本発明で使用するのに適した周知の局所用担体である。本発明で使用するのに適した水性局所用組成物は、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)に開示されている。他の適切な水性局所用担体系は米国特許第5,424,078号(1995年1月13日発行)；第5,736,165号(1998年4月7日発行)；第6,194,415号(2001年2月27日発行)；第6,248,741号(2001年1月19日発行)；第6,465,464号(2002年10月15日発行)に開示されている。
浸透圧調整剤を本発明の水性局所用組成物に含めることができる。適切な浸透圧調整剤の例として、限定するものではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ブドウ糖、グリセリン、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透圧調整剤の量は組成物の所望特性に応じて大きく異なり得る。一実施形態では、浸透圧調整剤は水性局所用組成物中に組成物の約0.5〜約0.9質量パーセントの量で存在する。
本発明の水溶液の粘度はいずれの便利な粘度であってもよく、例えば、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、又はヒドロキシエチルセルロース等の粘度調整剤を添加することによって調整できる。一実施形態では、本発明の水性局所用組成物は約15cps〜約25cpsの範囲の粘度を有する。
好ましい実施形態では、本発明の水性局所用組成物は等張食塩水であり、任意に塩化ベンザルコニウム又は二酸化塩素等の保存剤、ポリビニルアルコール等の粘度調整剤、及び／又はクエン酸ナトリウムとクエン酸、若しくは酢酸カリウムと酢酸等の緩衝系を含んでよい。
【００１４】
賦形剤
本発明の局所用組成物はさらに、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997))に記載されているもの等の医薬的に許容できる賦形剤を含むことができ、該賦形剤としては、限定するものではないが、保護剤、吸着剤、粘滑剤、皮膚軟化剤、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、緩衝剤、可溶化剤、及び界面活性剤が挙げられる。賦形剤は組成物中の非活性かつ非必須成分であり、組成物の基本特性に実質的に影響を及ぼさない。
適切な保護剤及び吸着剤としては、限定するものではないが、粉剤、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、炭酸亜鉛、アロエベラゲルその他のアロエ製品、ビタミンEオイル、アラントイン(allatoin)、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が挙げられる。
適切な粘滑剤としては、限定するものではないが、ベンゾイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルアルコールが挙げられる。
適切な皮膚軟化剤としては、限定するものではないが、動物及び植物の油脂、ミリスチルアルコール、ミョウバン、及び酢酸アルミニウムが挙げられる。
適切な保存剤としては、限定するものではないが、パラベン、フェノキシエタノール、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム、及び塩化セチルピリジニウム；水銀剤、例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール；アルコール剤、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール；抗菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル；並びに他の抗菌剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸及びポリミキシンが挙げられる。
【００１５】
二酸化塩素(ClO2)、好ましくは、安定化二酸化塩素は本発明の局所用組成物で使用するのに適した保存剤である。用語「安定化二酸化塩素」は産業界で周知であり、当業者によく知られている。安定化二酸化塩素には、1種以上の二酸化塩素前駆体、例えば1種以上の二酸化塩素含有複合体及び／又は1種以上の塩素含有成分及び／又は水性媒体中で分解できるか又は分解されて二酸化塩素を形成できる1種以上の他の実体がある。米国特許第5,424,078号(1995年1月13日発行)は、水溶液用の保存剤として使用することができ、本発明の局所用組成物に有用な安定化二酸化塩素の形態及びその製造方法を開示している。米国特許第3,278,447号には特定の安定化二酸化塩素製品の製造又は生産が記載されている。本発明の実施に利用できる市販の安定化二酸化塩素は、商標名PurogeneTM又はPuriteTMで販売されているNorman, OKのBioCide International, Inc.の専売安定化二酸化塩素である。他の適切な安定化二酸化塩素製品としては、Rio Linda Chemical Company, Inc.によって商標名DuraKlorで販売されているもの、及びInternational Dioxide, Inc.によって商標名Antheium Dioxideで販売されているものが挙げられる。
適切な抗酸化剤としては、限定するものではないが、アスコルビン酸とそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、並びにEDTA及びクエン酸等のキレート剤が挙げられる。
適切な保湿剤としては、限定するものではないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが挙げられる。
本発明での使用に適した緩衝剤としては、限定するものではないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液が挙げられる。
適切な可溶化剤としては、限定するものではないが、四級アンモニウムクロリド、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが挙げられる。
【００１６】
追加の医薬的活性化合物
一実施形態では、本組成物中の、PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減に有効な唯一の医薬的に活性な化合物は、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、ブリモニジン、又はその医薬的に許容できる塩、又は該化合物若しくは塩の任意の組合せである。別の実施形態では、PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減に有効な唯一の医薬的に活性な化合物は、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、及びその医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せである。さらに別の実施形態では、PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減に有効な唯一の医薬的に活性な化合物は、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩、又はオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩である。なおさらに別の実施形態では、本組成物中の、PDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の軽減に有効な2種だけの医薬的に活性な化合物は、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩及びオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩である。
【００１７】
さらなる実施形態では、本組成物中のいかなる種類にせよ唯一の活性化合物は、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、ブリモニジン、又はその医薬的に許容できる塩、又は該化合物若しくは塩の任意の組合せである。別の実施形態では、いかなる種類にせよ唯一の活性化合物は、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、フェニレフリン、メトキサミン、メフェンテルミン、メタラミノール、デスグリミドドリン、ミドドリン、及びその医薬的に許容できる塩、及び該化合物又は塩の任意の組合せである。さらに別の実施形態では、組成物中のいかなる種類にせよ唯一の活性化合物は、ブリモニジン、又はその医薬的に許容できる塩、又は該化合物若しくは塩の任意の組合せである。なおさらに別の実施形態では、本組成物中のいかなる種類にせよ2種だけの活性化合物は、ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩及びオキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩である。
別の実施形態では、本発明の組成物に1種以上の追加の医薬的に活性な成分を含める。追加の活性成分にはいずれの医薬的に活性な成分も含まれる。例えば、1種以上の追加の医薬的に活性な成分として、限定するものではないが、抗菌薬、駆虫薬、抗酸化薬、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗血管新生薬、及びレチノイン酸の誘導体が挙げられる。
【００１８】
投薬量
有効量の本発明の化合物の投薬量及び投与頻度は、典型的に前臨床試験と臨床試験を通してずっと、熟練した医療従事者によって決定され得る。投薬量及び投与頻度は、多くの要因、例えば本発明の化合物の活性、個々の局所用組成物の特性、並びに治療するPDE5阻害薬の全身使用に伴う顔面皮膚潮紅の独自性及び重症度等によって決まる。
一般的に、上記活性化合物は、本発明の組成物中に、組成物の総質量に基づいて約0.01%、0.05%、0.1%、0.15%、0.2%、0.25%、0.3%、0.35%、0.4%、又は0.5%の最小量で存在する。通常、上記活性化合物は、本発明の組成物中に、組成物の総質量に基づいて約5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、又は0.6%の最大量で存在する。例えば、ブリモニジン酒石酸塩のいくつかの適切な投薬量は0.07%、0.18%、及び0.5%である。
【００１９】
局所投与
本発明の医薬組成物は、技術上周知のいずれの方法でも皮膚の患部に直接塗布し得る。例えば、溶液を綿棒で塗布するか又は噴霧してよい。懸濁液又はエマルションをq-チップ若しくはアプリケータースティックで塗布するか又は本発明の組成物を1本以上の指で患部上に単に広げることによって塗布することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物を皮膚にのみ塗布し、目には投与しない。
一般に皮膚患部に塗布される本発明の局所用組成物の量は、約0.0001g/cm2(皮膚の表面積)〜約0.01g/cm2、好ましくは0.001g/cm2〜約0.003g/cm2(皮膚の表面積)に及ぶ。典型的に、治療期間中は1日1〜4回の塗布が推奨される。
【００２０】
種々の定義
当然のことながら、本発明は、各最小限度を各最大限度と組み合わせて全ての実行可能範囲を作り出す実施形態を企図する。例えば、(1)ブリモニジン若しくはその医薬的に許容できる塩又は(2)オキシメタゾリン若しくはその医薬的に許容できる塩は、本発明の組成物中に組成物の総質量に基づいて約0.01%〜約5%、好ましくは、組成物の総質量に基づいて約0.1%〜約1%、さらに好ましくは、組成物の総質量に基づいて約0.1%〜約0.5%の量で存在し得る。
【実施例】
【００２１】
実施例
実施例1a
ゲル組成物
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【００２２】
実施例1b
ゲル組成物
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【００２３】
実施例1c
ゲル組成物
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【００２４】
実施例2a
クリーム組成物
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【００２５】
実施例2b
クリーム組成物
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【００２６】
実施例2c
クリーム組成物
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【００２７】
実施例3a
軟膏組成物
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【００２８】
実施例3b
軟膏組成物
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【００２９】
実施例3c
軟膏組成物
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【００３０】
実施例4a
水溶液
本発明の水溶液は、ブリモニジン酒石酸塩(0.07wt%)；保存剤としてPurite(登録商標)(0.005%)(安定化二酸化塩素)；及び不活性成分：ホウ酸；塩化カルシウム；塩化マグネシウム；塩化カリウム；精製水；ホウ酸ナトリウム；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；塩化ナトリウム；並びにpHを5.6〜6.6に調整するための塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを含む。浸透圧は250〜350mOsmol/kgの範囲内である。
実施例4b
水溶液
本発明の水溶液は、オキシメタゾリン塩酸塩(0.07wt%)；保存剤としてPurite(登録商標)(0.005%)(安定化二酸化塩素)；及び不活性成分：ホウ酸；塩化カルシウム；塩化マグネシウム；塩化カリウム；精製水；ホウ酸ナトリウム；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；塩化ナトリウム；並びにpHを5.6〜6.6に調整するための塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを含む。浸透圧は250〜350mOsmol/kgの範囲内である。
実施例4c
水溶液
本発明の水溶液は、デスグリミドドリン(0.07wt%)；テトラヒドロゾリン塩酸塩(0.07wt%)；保存剤としてPurite(登録商標)(0.005%)(安定化二酸化塩素)；及び不活性成分：ホウ酸；塩化カルシウム；塩化マグネシウム；塩化カリウム；精製水；ホウ酸ナトリウム；ナトリウムカルボキシメチルセルロース；塩化ナトリウム；並びにpHを5.6〜6.6に調整するための塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを含む。浸透圧は250〜350mOsmol/kgの範囲内である。
【国際調査報告】
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