(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターとして有用である式（Ｉ）の化合物、そのような化合物の合成、ならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を抑制するための、ＨＣＶ感染を治療または予防するための、および細胞に基づく系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはウイルス産生を抑制するための、そのような化合物の使用に関する。【化１】2014526445.tif 000383
2014526445.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014526445.tif 000378
［式中、
Ｑは
【化２】
2014526445.tif 000379
である；
Ａは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜７員単環式シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それらのそれぞれは、４個までのＲ５基により置換されていてもよい；
ＶはＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
ＷはＮまたは−ＣＨ−である；
Ｘは−（ＣＨＲ８）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である；
Ｙ１はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
Ｙ２はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
ＺはＮ、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である場合には、ＺとＹ１との間の式（Ｑ２）に示されている環内二重結合は単結合であると理解される；
Ｒ１は、４個までの存在していてもよい環置換基を表し、これは同じ又は異なることが可能であり、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択される；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ３はＨ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５または６員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０である（ここで、該５または６員ヘテロシクロアルキルは、その環炭素原子の１つがカルボニル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員単環式シクロルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１１）２により置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルおよび５または６員単環式ヘテロアリールから選択される；
Ｒ８の各存在は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−（３〜７員単環式シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）、−ＣＨ（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル））２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−ＣＮから選択される；あるいは、２つのＲ８基およびそれらが結合している共通の炭素原子が一緒になって、３〜７員単環式シクロアルキルおよび３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環を形成していることが可能である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（３〜７員単環式シクロアルキル）および３〜７員単環式シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２および３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されていてもよく、該ベンジル基のフェニル部分は、ボロン酸基により置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルおよび５または６員単環式ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ１１の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３〜７員単環式シクロアルキルから選択される；
ｎの各存在は１、２または３である；ならびに
ｐの各存在は０または１である］を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１の各存在がハロである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＱがＱ１であり、Ａがフェニルであり、ＷがＮであり、Ｙの各存在がＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化３】
2014526445.tif 000380
［式中、
ＬはＮまたは−ＣＨ−である；
ＶはＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
Ｘは−（ＣＨＲ８）ｎ−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である；
Ｒ１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４はＨまたはハロである；
Ｒ５は、単一の、および存在していてもよいハロ置換基を表す；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである；ならびに
ｎは１または２である］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ＶがＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
Ｒ１がＦである；
Ｒ４がＨまたはＣｌである；
Ｒ５が単一の、および存在していてもよいＦ置換基を表す；
Ｒ８がＨ、メチルまたはシクロプロピルである；ならびに
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
ＬおよびＶがそれぞれ−ＣＨ−であり、Ｘが−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化４】
2014526445.tif 000381
［式中、
ＶはＮまたは−ＣＨ−である；
Ｙ１はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
Ｙ２はＮまたは−ＣＨ−である；
Ｒ１ａはＨまたはＦである；
Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【化５】
2014526445.tif 000382
である；
Ｒ５はＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立してＨまたはＦである；ならびに
Ｒ８の各存在はＨであり、あるいは両方のＲ８基が、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
本明細書において１〜２１１の番号が付けられた化合物のいずれか１つである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
（ｉ）医薬上許容される担体と、（ｉｉ）請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の有効量とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される第２治療用物質を更に含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第２治療用物質が、ＨＣＶ  ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性の抑制またはＨＣＶによる感染の予防および／もしくは治療を要する対象においてＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制する又はＨＣＶによる感染を予防および／もしくは治療するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１５】
ＨＣＶに感染した患者の治療方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を、該患者におけるＨＣＶによる感染を予防および／または治療するのに有効な量で、該患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
ＨＣＶ  ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ  ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターからなる群から選択される少なくとも１つの第２治療用物質の有効量を該患者に投与することを更に含む、請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規四環式複素環化合物、少なくとも１つの四環式複素環化合物を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するための該四環式複素環化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、相当数の感染個体において肝硬変および肝細胞癌のような慢性肝疾患を引き起こす重大な健康問題である。ＨＣＶ感染に対する現在の治療は、組換えインターフェロンαの単独またはそれとヌクレオシド類似体リバビリンとの組合せによる免疫療法を含む。
【０００３】
ウイルスによりコードされる幾つかの酵素は、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、完全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、治療的介入のための推定標的である。
【０００４】
ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、例えばＢｅｈｒｅｎｓら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１５（１）１２−２２（１９９６）に記載されている。ＮＳ５Ｂ活性のアンタゴニストはＨＣＶ複製のインヒビターであることが公知である。Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．．２７８（１４）１１９７９−８４（２００３）を参照されたい。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療のための有効な治療法を開発することが明らかに且つ長らく必要とされている。特に、ＨＣＶウイルス複製を選択的に抑制する及びＨＣＶ感染患者の治療に有用である化合物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概括
１つの態様においては、本発明は式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2014526445.tif 000003
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。該式中、
Ｑは
【０００８】
【化２】
2014526445.tif 000004
である；
Ａは、フェニル、５もしくは６員ヘテロアリール、５〜７員単環式シクロアルキルまたは５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それらのそれぞれは、所望により、４個までのＲ５基により置換されていてもよい；
ＶはＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
ＷはＮまたは−ＣＨ−である；
Ｘは−（ＣＨＲ８）ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である；
Ｙ１はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
Ｙ２はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
ＺはＮ、−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｚが−Ｃ（Ｏ）−である場合には、ＺとＹ１との間の式（Ｑ２）に示されている環内二重結合は単結合であると理解される；
Ｒ１は、４個までの存在していてもよい環置換基を表し、これは同じ又は異なることが可能であり、独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択される；
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ３はＨ、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５または６員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０である（ここで、該５または６員ヘテロシクロアルキルは、所望により、その環炭素原子の１つがカルボニル基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員単環式シクロルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１および−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）および−ＣＮから選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、所望により、−ＯＨまたは−Ｎ（Ｒ１１）２により置換されていてもよい；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルおよび５または６員単環式ヘテロアリールから選択される；
Ｒ８の各存在は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、フェニル、５または６員単環式ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−（３〜７員単環式シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｐ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＯＣ（Ｏ）−（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）−ＣＨ（Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル））２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（３〜７員単環式ヘテロシクロアルキル）、−ＮＲ１１−（Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル）および−ＣＮから選択される；あるいは、２つのＲ８基およびそれらが結合している共通の炭素原子が一緒になって、３〜７員単環式シクロアルキルおよび３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルから選択されるスピロ環を形成していることが可能である；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（３〜７員単環式シクロアルキル）および３〜７員単環式シクロアルキルから選択され、ここで、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、所望により、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２および３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルから選択される基により置換されていてもよく、該ベンジル基のフェニル部分は、所望により、ボロン酸基により置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、３〜７員単環式シクロアルキル、３〜７員単環式ヘテロシクロアルキルおよび５または６員単環式ヘテロアリールから選択され、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、所望により、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２から選択される基により置換されていてもよい；
Ｒ１１の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび３〜７員単環式シクロアルキルから選択される；
ｎの各存在は１、２または３である；ならびに
ｐの各存在は０または１である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物（本明細書においては「四環式複素環化合物」とも称される）およびその医薬上許容される塩は、例えば、ＨＣＶウイルス複製またはレプリコン活性を抑制するのに、および患者におけるＨＣＶ感染を治療または予防するのに有用でありうる。特定の理論により束縛されるものではないが、該四環式複素環化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂを抑制することによりＨＣＶウイルス複製を抑制すると考えられている。
【００１０】
したがって、本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防方法を提供する。
【００１１】
本発明の詳細は以下の詳細な説明に記載されている。
【００１２】
本明細書に記載されているものに類似した任意の方法および材料が本発明の実施または試験において使用されうるが、例示的方法および材料を以下に記載する。本発明の他の実施形態、態様および特徴は、以下の説明、実施例および添付の特許請求の範囲において更に詳しく説明されており、またはそれらから明らかであろう。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、新規四環式複素環化合物、少なくとも１つの四環式複素環化合物を含む組成物、および患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防のための該四環式複素環化合物の使用方法に関する。
【００１４】
定義および略語
本明細書中で用いる用語はそれらの通常の意味を有し、そのような用語の意味はそれらの各使用において独立したものである。特に示されていない限り、以下の定義は本明細書および特許請求の範囲の全体において適用される。化学名、一般名および化学構造は、同一構造を示すために互換的に用いられうる。化学構造および化学名の両方を用いて化合物に言及されており、該構造と該名称との間に曖昧さが存在する場合には、該構造が優先すると理解される。特に示されていない限り、これらの定義は、ある用語が単独で用いられるか他の用語と組合せて用いられるかに無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」、および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
【００１５】
特に示されていない限り、本明細書中およびこの開示の全体において用いる以下の用語は以下の意味を有すると理解される。
【００１６】
「患者」はヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１つの実施形態においては、患者はヒトである。もう１つの実施形態においては、患者はチンパンジーである。
【００１７】
本明細書中で用いる「有効量」なる語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家により求められている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を惹起する活性化合物または医薬物質の量を意味する。１つの実施形態においては、有効量は、治療される疾患または状態の症状の１以上の改善のための「治療的有効量」である。もう１つの実施形態においては、有効量は疾患または状態の症状の１以上の重症度または可能性の低減のための「予防的有効量」である。もう１つの実施形態においては、有効量はＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の抑制のための「治療的有効量」である。この語は、本明細書においては、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制することにより、求められている応答を惹起するのに十分な活性化合物量（すなわち、「抑制有効量」）をも含む。活性化合物（すなわち、有効成分）を塩として投与する場合、有効成分の量に対する言及は該化合物の遊離酸または遊離塩基形態に関するものである。
【００１８】
ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス感染障害に関して本明細書中で用いる「予防」なる語はＨＣＶ感染の可能性の低減を意味する。
【００１９】
本明細書中で用いる「アルキル」なる語は、自身の水素原子の１つが結合により置換されている脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は直鎖状または分枝状であることが可能であり、約１〜約２０個の炭素原子を含有する。１つの実施形態においては、アルキル基は約１〜約１２個の炭素原子を含有する。種々の実施形態においては、アルキル基は１〜６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１〜約３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３アルキル）を含有する。アルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていないこと、または同じ若しくは異なりうる１以上の置換基により置換されていることが可能であり、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。１つの実施形態においては、アルキル基は直鎖状である。もう１つの実施形態においては、アルキル基は分枝状である。特に示されていない限り、アルキル基は置換されていない。
【００２０】
本明細書中で用いる「アルケニル」なる語は、自身の水素原子の１つが結合により置換されている、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は直鎖状または分枝状であることが可能であり、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。１つの実施形態においては、アルケニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態においては、アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていないこと、または同じ若しくは異なりうる１以上の置換基により置換されていることが可能であり、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」なる語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。特に示されていない限り、アルケニル基は置換されていない。
【００２１】
本明細書中で用いる「アルキニル」なる語は、自身の水素原子の１つが結合により置換されている、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基は直鎖状または分枝状であることが可能であり、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。１つの実施形態においては、アルキニル基は約２〜約１２個の炭素原子を含有する。もう１つの実施形態においては、アルキニル基は約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。アルキニル基は、置換されていないこと、または同じ若しくは異なりうる１以上の置換基により置換されていることが可能であり、各置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」なる語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。特に示されていない限り、アルキニル基は置換されていない。
【００２２】
本明細書中で用いる「アルキレン」なる語は、アルキル基の水素原子の１つが結合により置換されている前記のアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。１つの実施形態においては、アルキレン基は１〜約６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態においては、アルキレン基は分枝状である。もう１つの実施形態においては、アルキレン基は直鎖状である。１つの実施形態においては、アルキレン基は−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」なる語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる「アリール」なる語は、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。１つの実施形態においては、アリール基は約６〜約１０個の炭素原子を含有する。アリール基は、所望により、本明細書中に後記で定義されている同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。１つの実施形態においては、アリール基は、所望により、シクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合していてもよい。アリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。１つの実施形態においては、アリール基はフェニルである。特に示されていない限り、アリール基は置換されていない。
【００２４】
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。１つの実施形態においては、シクロアルキルは約５〜約１０個の環炭素原子を含有する。もう１つの実施形態においては、シクロアルキルは約３〜約７個の環原子を含有する。もう１つの実施形態においては、シクロアルキルは約５〜約７個の環原子を含有する。もう１つの実施形態においては、シクロアルキルは約５〜約６個の環原子を含有する。「シクロアルキル」なる語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している前記のシクロアルキル基を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基には、所望により、本明細書中に後記で定義されている同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。１つの実施形態においては、シクロアルキル基は置換されていない。「３〜７員シクロアルキル」なる語は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。特に示されていない限り、シクロアルキル基は置換されていない。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能基化されうる。そのようなシクロアルキル基（「シクロアルカノイル」基とも称される）の例示的な例には、シクロブタノイル：
【００２５】
【化３】
2014526445.tif 000005
が含まれるが、これに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書中で用いる「シクロアルケニル」なる語は、約４〜約１０個の環炭素原子を含み少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。１つの実施形態においては、シクロアルケニルは約４〜約７個の環炭素原子を含有する。もう１つの実施形態においては、シクロアルケニルは５または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、所望により、本明細書中に後記で定義されている同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能基化されうる。１つの実施形態においては、シクロアルケニル基はシクロペンテニルである。もう１つの実施形態においては、シクロアルケニル基はシクロヘキセニルである。「４〜７員シクロアルケニル」なる語は、４〜７個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。特に示されていない限り、シクロアルケニル基は置換されていない。
【００２７】
本明細書中で用いる「ハロ」なる語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００２８】
本明細書中で用いる「ハロアルキル」なる語は、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンにより置換されている前記のアルキル基を意味する。もう１つの実施形態においては、ハロアルキル基は１〜３個のＦ原子により置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が含まれる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味する。
【００２９】
本明細書中で用いる「ヒドロキシアルキル」なる語は、アルキル基の水素原子の１以上が−ＯＨ基により置換されている前記のアルキル基を意味する。１つの実施形態においては、ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が含まれる。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」なる語は、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書中で用いる「ヘテロアリール」なる語は、環原子の１〜４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。１つの実施形態においては、ヘテロアリール基は５〜１０個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロアリール基は単環式であり、５〜６個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロアリール基は二環式であり、９または１０個の環原子を有する。ヘテロアリール基は、所望により、本明細書中に後記で定義されている同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は環炭素原子を介して結合しており、ヘテロアリールの任意の原子が、所望により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」なる語はまた、ベンゼン環と縮合している前記のヘテロアリール基を含む。「ヘテロリール」なる語はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する任意の縮合多環式環系を含み、ここで、該縮合多環式環系の環の少なくとも１つは芳香族である。例えば、「９〜１０員二環式ヘテロアリール」なる語は、ベンゼンまたはピリジル環と縮合した非芳香族５員複素環を含む。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそれらの全ての異性体が含まれる。「ヘテロアリール」なる語は、部分飽和ヘテロアリール部分、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどをも意味する。１つの実施形態においては、ヘテロアリール基は６員ヘテロアリールである。もう１つの実施形態においては、ヘテロアリール基は、ベンゼン環と縮合している５〜６員ヘテロアリール基を含む。特に示されていない限り、ヘテロアリール基は置換されていない。
【００３１】
本明細書中で用いる「ヘテロシクロアルキル」なる語は、３〜約１１個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環原子の１〜４個は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、該環原子の残りは炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基は環炭素、環ケイ素原子または環窒素原子を介して結合していることが可能である。１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約３〜約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約４〜約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約５〜約７個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は二環式であり、約７〜約１１個の環原子を有する。更にもう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は単環式であり、約５〜約６個の環原子を有する。１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は単環式である。１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は二環式である。該環系内に隣接酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環におけるいずれかの−ＮＨ基は、例えば−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することが可能であり、そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は本発明の一部とみなされる。「ヘテロシクロアルキル」なる語はまた、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合している前記のヘテロシクロアルキル基を含む。ヘテロシクロアルキル基は、所望により、本明細書中に後記で定義されている同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。該ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそれらの全ての異性体が含まれる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例示的な例には、以下のものが含まれる。
【００３２】
【化４】
2014526445.tif 000006
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子はカルボニル基として官能基化されうる。そのようなヘテロシクロアルキル基の例示的な例には、以下のものが含まれる。
【００３３】
【化５】
2014526445.tif 000007
１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は５員単環式ヘテロシクロアルキルである。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルキル基は６員単環式ヘテロシクロアルキルである。「３〜７員単環式シクロアルキル」なる語は、３〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。「４〜７員単環式シクロアルキル」なる語は、４〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。「５〜７員単環式シクロアルキル」なる語は、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。「７〜１１員二環式シクロアルキル」なる語は、７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。特に示されていない限り、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。
【００３４】
本明細書中で用いる「ヘテロシクロアルケニル」なる語は、ヘテロシクロアルキル基が４〜１０個の環原子および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を有する前記のヘテロシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルケニル基は環炭素または環窒素原子を介して結合していることが可能である。１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルケニル基は４〜７個の環原子を有する。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルケニル基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。ヘテロシクロアルケニル基は二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、所望により、１以上の環系置換基により置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は前記のとおりである。該ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子はカルボニル基として官能基化されうる。１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルケニル基は５員ヘテロシクロアルケニルである。もう１つの実施形態においては、ヘテロシクロアルケニル基は６員ヘテロシクロアルケニルである。「４〜７員ヘテロシクロアルケニル」は、４〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基である。特に示されていない限り、ヘテロシクロアルケニル基は置換されていない。
【００３５】
本明細書中で用いる「環系置換基」なる語は、例えば、環系上の置換可能な水素と置換された、芳香族または非芳香族環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は同じ又は異なることが可能であり、それぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｈ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は同じ又は異なることが可能であり、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２つの隣接炭素原子上の２つの置換可能な水素（各炭素上の１個のＨ）と置換された単一部分を意味しうる。そのような部分の例としては、例えば、
【００３６】
【化６】
2014526445.tif 000008
のような部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【００３７】
本明細書中で用いる「シリルアルキル」なる語は、アルキル基の水素原子の１以上が−Ｓｉ（ＲＸ）３基（ここで、ＲＸの各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは３〜６員シクロアルキル基である）により置換されている前記のアルキル基を意味する。１つの実施形態においては、シリルアルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。もう１つの実施形態においては、シリルアルキル基は−Ｓｉ（ＣＨ３）３部分を含有する。シリルアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓｉ（ＣＨ３）３が含まれる。
【００３８】
「置換される」なる語は、存在している状況下での示されている原子の通常の原子価を超えない、および該置換が安定化合物を与えるという条件のもとで、示されている原子上の１以上の水素が、示されている群からの選択物により置換されることを意味する。置換基および／または可変基の組合せは、そのような組合せが安定化合物を与える場合にのみ許容される。「安定（な）化合物」または「安定（な）構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離の後に存在するのに十分な程度に強固である化合物を意味する。
【００３９】
本明細書中で用いる「実質的に精製された形態」なる語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然源またはそれらの組合せから単離された後の該化合物の物理的状態を意味する。「実質的に精製された形態」なる語はまた、本明細書に記載されている又は当業者によく知られている標準的な分析技術により特徴づけられうるのに十分な純度で化合物が精製プロセスまたは本明細書に記載されている若しくは当業者によく知られているプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の該化合物の物理的状態を意味する。
【００４０】
本明細書中の本文、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると考えられることに注目すべきである。
【００４１】
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、該化合物が反応に付された場合に、該基が、保護された部位における望ましくない副反応を排除する修飾形態として存在することを意味する。適当な保護基は、当業者により、および例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な参考書を参照することにより認識されるであろう。
【００４２】
いずれかの置換基または可変基（例えば、アルキル、Ｒ６、Ｒａなど）がいずれかの構成要素または式（Ｉ）において２個以上存在する場合、特に示されていない限り、各存在におけるその定義はそれぞれの他の存在におけるその定義から独立している。
【００４３】
本明細書中で用いる「組成物」なる語は、示されている量の示されている成分を含む産物、および示されている量の示されている成分の組合せから直接的または間接的に生じるいずれかの産物を含むと意図される。
【００４４】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本発明において想定される。プロドラッグの考察はＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」なる語は、インビボで変換されて四環式複素環化合物または該化合物の医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。該変換は、例えば血中の加水分解による、種々のメカニズムにより（例えば、代謝または化学的過程により）生じうる。
【００４５】
例えば、四環式複素環化合物または該化合物の医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基による該酸基の水素原子の置換により形成されるエステルを含みうる。
【００４６】
同様に、四環式複素環化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じる基）などのような基による該アルコール基の水素原子の置換により形成されうる。
【００４７】
四環式複素環化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−［ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルである］、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などのような基による該アミン基内の水素原子の置換により形成されうる。
【００４８】
本化合物の医薬上許容されるエステルは以下の群を含む：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル［ここで、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アルアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはアミノにより所望により置換されていてもよいフェニル）から選択される］；（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアルアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；および（５）一、二または三リン酸エステル。該リン酸エステルは、例えばＣ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより更にエステル化されうる。
【００４９】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和形態、および医薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態として存在することが可能であり、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むと想定される。「溶媒和」は１以上の溶媒分子との本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合は種々の度合のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。ある場合には、例えば、１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に取り込まれる場合には、溶媒の単離が可能であろう。「溶媒和」は溶液相および単離可能な溶媒和の両方を含む。溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００５０】
本発明の１以上の化合物は、所望により、溶媒和物に変換されうる。溶媒和物の製造は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチルにおける及び水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造がＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的な方法は、所望の溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）の所望量に本発明化合物を、室温より高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で該溶液を冷却し、ついで該結晶を標準的な方法により単離することを含む。例えばＩＲ分光法のような分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶内の溶媒（または水）の存在を示す。
【００５１】
該四環式複素環化合物は、同様に本発明の範囲内に含まれる塩を形成しうる。特に示されていない限り、本明細書における四環式複素環化合物に対する言及はその塩に対する言及を含むと理解される。本明細書中で用いる「塩」なる語は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。また、四環式複素環化合物が塩基部分（限定的なものではないが例えば、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（限定的なものではないが例えば、カルボン酸）との両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成されることがあり、本明細書中で用いる「塩」なる語に含まれる。１つの実施形態においては、該塩は医薬上許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩である。もう１つの実施形態においては、該塩は医薬上許容される塩以外のものである。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）または水性媒体中で四環式複素環化合物を酸または塩基の或る量（例えば、同等量）と反応させ、ついで凍結乾燥させることにより形成されうる。
【００５２】
典型的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（「メシル酸塩」）、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知である）などが含まれる。１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はその二塩酸塩として存在する。もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物はその二メシル酸塩として存在する。また、塩基性医薬化合物からの医薬上有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎおよびＵｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（そのウェブサイト上））に記載されている。これらの開示を参照により本明細書に組み入れることとする。
【００５３】
典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンとの塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などのような物質で第四級化されうる。
【００５４】
全てのそのような酸塩および塩基塩は本発明の範囲内の医薬上許容される塩であると意図され、全ての酸および塩基塩は本発明の目的において対応化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【００５５】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶出のような当業者によく知られた方法により、それらの個々のジアステレオマーへと、それらの物理化学的相違に基づいて分離されうる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ）酸クロリド）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、該ジアステレオ―マーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換することにより分離されうる。立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を使用することによっても、または塩分割技術を用いることによっても製造されうる。また、四環式複素環化合物の幾つかはアトロプ異性体（例えば、置換ビアリル）であることが可能であり、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を用いることにより直接的に分離されうる。
【００５６】
また、該四環式複素環化合物は種々の互変異性体として存在することが可能であり、全てのそのような形態が本発明の範囲内に含まれる。例えば、該化合物の、全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。
【００５７】
本化合物（該化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でさえも存在しうるもの）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む種々の置換基上の不斉炭素ゆえに存在しうるものが、本発明の範囲内であると想定される。四環式複素環化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有しないことが可能であり、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の若しくは他の選択された立体異性体と混合されうる。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによる定義でＳまたはＲ立体配置を有しうる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されると意図される。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すことが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の１以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件の緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。式（Ｉ）の同位体濃縮化合物は、過度な実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中のスキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１以上がジュウテリウムにより置換されている。
【００６０】
該四環式複素環化合物の、ならびに該四環式複素環化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は本発明に含まれると意図される。
【００６１】
以下の略語が後記において用いられており、以下の意味を有する：Ａｃはアシルである；ＢＯＣまたはＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである；（ＢＰｉｎ）２はビス（ピナコラト）ジボロンである；ＣＤＩはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールである；ｄｂａはジベンジリデンアセトンである；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＨＲＭＳは高分解能質量分析である；ＫＯＡｃは酢酸カリウムである；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー／質量分析である；ＭｅＯＨはメタノールである；Ｍｓはメシル（−ＳＯ２ＣＨ３）である；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドである；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素である；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；石油エーテルは石油エーテルである；ＰＰＡはポリリン酸である；ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸である；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；およびＸｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式
【００６３】
【化７】
2014526445.tif 000009
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に関して前記で定義されているとおりである）の化合物を提供する。
【００６４】
１つの実施形態においては、Ｑは
【００６５】
【化８】
2014526445.tif 000010
である。
【００６６】
もう１つの実施形態においては、Ｑは
【００６７】
【化９】
2014526445.tif 000011
である。
【００６８】
１つの実施形態においては、Ｒ１の各存在はハロである。
【００６９】
もう１つの実施形態においては、Ｒ１は単一のハロ置換基である。
【００７０】
もう１つの実施形態においては、Ｒ１は単一のＦ置換基を表す。
【００７１】
１つの実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００７２】
もう１つの実施形態においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ３である。
【００７３】
１つの実施形態においては、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）である。
【００７４】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはフェニルである。
【００７５】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはピリジルである。
【００７６】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｖは−ＣＨ−である。
【００７７】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、ＶはＮである。
【００７８】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、ＷはＮである。
【００７９】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−である。
【００８０】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−であり、Ｒ８はＨ、メチルまたはシクロプロピルである。
【００８１】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｘは−ＣＨ２−Ｏ−である。
【００８２】
更にもう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【００８３】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【００８４】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ１は−ＣＨ−である。
【００８５】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ１は−Ｎ−である。
【００８６】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ２は−ＣＨ−である。
【００８７】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ２は−Ｎ−である。
【００８８】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ１は−ＣＨ−であり、Ｙ２は−Ｎ−である。
【００８９】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ１は−Ｎ−であり、Ｙ２は−ＣＨ−である。
【００９０】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｚは−ＣＨ−である。
【００９１】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、ＺはＮである。
【００９２】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ−ＣＨ−である。
【００９３】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはフェニルであり、ＷはＮである。
【００９４】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはフェニルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＣＨである。
【００９５】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはフェニルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。
【００９６】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはフェニルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【００９７】
１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはピリジルであり、ＷはＮである。
【００９８】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはピリジルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＣＨである。
【００９９】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはピリジルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１００】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ１であり、Ａはピリジルであり、ＷはＮであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１０１】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはフェニルである。
【０１０２】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはピリジルである。
【０１０３】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−である。
【０１０４】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−であり、Ｒ８はＨ、メチルまたはシクロプロピルである。
【０１０５】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｘは−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１０６】
更にもう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１０７】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１０８】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ１は−ＣＨ−である。
【０１０９】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ１は−Ｎ−である。
【０１１０】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ２は−ＣＨ−である。
【０１１１】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ２は−Ｎ−である。
【０１１２】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ１は−ＣＨ−であり、Ｙ２は−Ｎ−である。
【０１１３】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ１は−Ｎ−であり、Ｙ２は−ＣＨ−である。
【０１１４】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｚは−ＣＨ−である。
【０１１５】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、ＺはＮである。
【０１１６】
１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれ−ＣＨ−である。
【０１１７】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはフェニルであり、ＺはＣＨであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１１８】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはフェニルであり、ＺはＣＨであり、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１１９】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはフェニルであり、ＺはＣＨであり、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１２０】
もう１つの実施形態においては、ＱはＱ２であり、Ａはフェニルであり、Ｙ１、Ｙ２およびＺはそれぞれＣＨである。
【０１２１】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【０１２２】
【化１０】
2014526445.tif 000012
を有する化合物またはその医薬上許容される塩であり、ここで、
ＬはＮまたは−ＣＨ−である；
ＶはＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
Ｘは−（ＣＨＲ８）ｎ−Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である；
Ｒ１はＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ４はＨまたはハロである；
Ｒ５は、単一の、および所望により存在していてもよいハロ置換基を表す；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３〜７員シクロアルキルである；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルである；ならびに
ｎは１または２である。
【０１２３】
１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｖは−ＣＨ−である。
【０１２４】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＶはＮである。
【０１２５】
１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＷはＮである。
【０１２６】
１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−である。
【０１２７】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｘは−ＣＨＲ８−Ｏ−であり、Ｒ８はＨ、メチルまたはシクロプロピルである。
【０１２８】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｘは−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１２９】
更にもう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１３０】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１３１】
１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＬおよびＶはそれぞれ−ＣＨ−であり、Ｘは−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１３２】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉａ）の化合物に関して、
ＶはＮまたは−Ｃ（Ｒ４）−である；
Ｒ１はＦである；
Ｒ４はＨまたはＣｌである；
Ｒ５は単一の、および所望により存在していてもよいＦ置換基を表す；
Ｒ８はＨ、メチルまたはシクロプロピルである；ならびに
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれメチルである。
【０１３３】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）：
【０１３４】
【化１１】
2014526445.tif 000013
を有する化合物またはその医薬上許容される塩であり、ここで、
ＶはＮまたは−ＣＨ−である；
Ｙ１はＮまたは−Ｃ（Ｒ５）−である；
Ｙ２はＮまたは−ＣＨ−である；
Ｒ１ａはＨまたはＦである；
Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
【０１３５】
【化１２】
2014526445.tif 000014
である；
Ｒ５はＨまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立してＨまたはＦである；ならびに
Ｒ８の各存在はＨであり、あるいは両方のＲ８基が、それらが結合している共通の炭素原子と一緒になって、４〜６員単環式ヘテロシクロアルキル基を形成している。
【０１３６】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、ＶはＣＨである。
【０１３７】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、ＶはＮである。
【０１３８】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１３９】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｙ１はＣＨであり、Ｙ２はＮである。
【０１４０】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｙ１はＮであり、Ｙ２はＣＨである。
【０１４１】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、ＶはＮである。
【０１４２】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ１ａはＨである。
【０１４３】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１４４】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１４５】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ８の各存在はＨである。
【０１４６】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５ａはＨであり、Ｒ５ｂはＦである。
【０１４７】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、Ｒ５ａはＦであり、Ｒ５ｂはＨである。
【０１４８】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物に関して、ＶはＣＨであり、Ｒ１ａはＨであり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、Ｒ８の各存在はＨである。
【０１４９】
１つの実施形態においては、式（Ｉｂ）の化合物は、
【０１５０】
【化１３】
2014526445.tif 000015
またはそれらの医薬上許容される塩である。
【０１５１】
１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物に関して、可変基Ｑ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、お互いから独立して選択される。
【０１５２】
もう１つの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は実質的に精製された形態である。
【０１５３】
本発明のもう１つの実施形態においては、本発明の化合物は、後記実施例に記載されている化合物１〜２１１またはそれらの医薬上許容される塩の１つである。
【０１５４】
本発明の他の実施形態は以下のものを含む。
（ａ）式（Ｉ）の化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される第２治療用物質を更に含む、（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス物質が、ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター（これらに限定されるものではない）を含むＨＣＶの直接インヒビターからなる群から選択される抗ウイルス物質である、（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される第２治療用物質との医薬組合せ。ここで、式（Ｉ）の化合物および第２治療用物質はそれぞれ、該組合せを、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制するのに、あるいはＨＣＶウイルス複製を抑制するのに、あるいはＨＣＶ感染および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を低減するのに有効にする量で使用される。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス物質が、ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター（これらに限定されるものではない）を含むＨＣＶの直接インヒビターからなる群から選択される１以上の抗ウイルス物質である、（ｄ）の組合せ。
（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性の抑制を要する対象においてＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｇ）ＨＣＶによる感染の予防および／または治療を要する対象においてＨＣＶによる感染を予防および／または治療する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用。
（ｈ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を要する対象において、ＨＣＶ感染を治療し、および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を低減する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効量を該対象に投与することを含む方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２治療用物質の有効量と組合せて式（Ｉ）の化合物を投与する、（ｈ）の方法。
（ｊ）ＨＣＶ抗ウイルス物質が、ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター（これらに限定されるものではない）を含むＨＣＶの直接インヒビターからなる群から選択される抗ウイルス物質である、（ｉ）の組合せ。
（ｋ）細胞に基づく系においてＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生を抑制する方法であって、ＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される少なくとも１つの第２治療用物質の有効量と組合された式（Ｉ）の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
（ｌ）ＨＣＶ抗ウイルス物質が、ＮＳ３およびＮＳ３／４Ａプロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ＡインヒビターならびにＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビター（これらに限定されるものではない）を含むＨＣＶの直接インヒビターからなる群から選択される抗ウイルス物質である、（ｋ）の組合せ。
（ｍ）ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性の抑制を要する対象においてＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制する方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを対象に投与することを含む方法。
（ｎ）ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度の低減を要する対象においてＨＣＶ感染を治療し、および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を低減する方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の医薬組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組合せを対象に投与することを含む方法。
【０１５５】
本発明はまた、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を抑制するための、あるいは（ｂ）ＨＣＶウイルス複製を抑制するための、あるいは（ｃ）ＨＣＶ感染を治療し、および／またはＨＣＶ感染の可能性もしくは症状の重症度を低減するための、あるいは（ｄ）医薬における使用のための、（ｉ）医薬における、（ｉｉ）医薬としての、または（ｉｉｉ）医薬の製造における本発明の化合物を含む。これらの使用においては、本発明の化合物は、所望により、ＨＣＶ抗ウイルス物質、抗感染物質および免疫調節物質からなる群から選択される１以上の第２治療用物質と組合せて使用されうる。
【０１５６】
前記で提供された化合物および塩の実施形態においては、各実施形態は、１以上の他の実施形態と組合されうると理解されるべきである。ただし、そのような組合せが、安定な化合物または塩を与え、該実施形態の記載に合致している場合に限られる。前記（ａ）〜（ｎ）として提供されている組成物および方法の実施形態は、実施形態の組合せから生じるもののような実施形態を含む、該化合物および／または塩の実施形態の全てを含むと更に理解されるべきである。
【０１５７】
本発明の追加的な実施形態は、前記（ａ）〜（ｎ）に記載されている医薬組成物、組合せ、使用および方法を含み、ここで、それらにおいて使用される本発明の化合物は前記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいては、該化合物は、所望により、適宜、医薬上許容される塩または水和物の形態で使用されうる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
式（Ｉ）の化合物は、有機合成の当業者に公知の方法に従い、公知の又は容易に調製される出発物質から製造されうる。式（Ｉ）の化合物の有用な製造方法は後記実施例に記載されており、後記スキーム１〜５に一般化されている。代替的合成経路および類似構造は有機合成の当業者に明らかであろう。該化合物の立体異性体および互変異性体の全てが想定される。
【０１５９】
完全な縮合多環式三環系を含有する、式（Ｉ）の化合物の合成のための幾つかの商業的に入手可能な出発物質および中間体が利用可能である。これらの出発物質および中間体はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）のような商業的供給業者から入手可能である。そのような出発物質および中間体化合物は、受領されたままで使用される。
【０１６０】
スキーム１は、Ａがフェニルであり、Ｖが−ＣＨ−であり、ＷがＮであり、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物に対応する式Ｆの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１６１】
【化１４】
2014526445.tif 000016
（式中、Ｍｓはメシル（−ＳＯ２ＣＨ３）である）。
【０１６２】
このスキームは、Ｆの一般構造を有する化合物の製造を示す。化合物Ａから出発し、それを芳香族ハロゲン化物とカップリングさせて、化合物Ｂを得ることが可能である。ＢＢｒ３でのメチルの脱保護により化合物Ｃを得、ついで化合物Ｃにおけるヒドロキシル基と左の（アザ−）インドールの窒素とをＸ（ＣＨ２）ｎＸ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありうる）で環化させて化合物Ｄを得る。化合物Ｄと化合物Ｅ（後記スキーム４に記載されているとおりに製造される）との遷移金属媒介性カップリングは一般構造Ｆの標的化合物を与える。幾つかの他の場合には、化合物Ｄを遷移金属触媒の存在下で対応ボロン酸エステルＧに変換することが可能であり、化合物Ｇと化合物Ｈ（先の特許に記載されている）とのカップリングも一般構造Ｆの標的化合物を与えうる。
【０１６３】
スキーム２は、Ａがフェニルであり、Ｖが−ＣＨ−であり、ＷがＮであり、Ｘが−ＣＨ（シクロプロピル）−Ｏ−であり、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物に対応する式Ｍの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１６４】
【化１５】
2014526445.tif 000017
このスキームは化合物ＬおよびＭの製造を示す。化合物Ｈ（化合物Ｃに関する方法を用いて製造されうる）から出発し、これをＮＣＳと反応させて化合物Ｉを得ることが可能である。ＰＴＳＡの存在下のシクロプロパンカルバルデヒドでの環化により化合物Ｊを得る。化合物Ｊを遷移金属触媒の存在下で対応ボロン酸エステルＫに変換することが可能であり、化合物Ｋと化合物Ｈとのカップリングは標的化合物Ｌを与える。接触水素化による塩素の還元により化合物Ｌを化合物Ｍに変換することが可能である。
【０１６５】
スキーム３は、Ａがフェニルであり、ＶがＮであり、ＷがＮであり、Ｘが−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ＹおよびＺがそれぞれ−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物に対応する式Ｑの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１６６】
【化１６】
2014526445.tif 000018
このスキームは、Ｑの一般構造を有する化合物の製造を示す。化合物Ｎから出発し、これを２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼンと反応させて化合物Ｏを得ることが可能である。化合物Ｏを塩基の存在下でＸ（ＣＨ２）ｎＸ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありうる）で環化させて化合物Ｐを得る。化合物Ｅとの化合物Ｐの遷移金属媒介性カップリングは一般構造Ｑの標的化合物を与える。
【０１６７】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物の製造に有用な中間体である化合物Ｅの化合物の製造に有用な方法を示す。
【０１６８】
【化１７】
2014526445.tif 000019
中間体ボロン酸化合物Ｅは、適当なパラジウム触媒の存在下でブロモ置換ベンゾフラン化合物Ｈをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることにより製造されうる。
【０１６９】
スキーム５は、式（Ｉ）の或る化合物の製造に有用な方法を示す。環化はインドリン中間体を介して達成された。
【０１７０】
【化１８】
2014526445.tif 000020
複数の反応性官能基（例えば、−ＯＨおよびＮＨ２）を有する化合物の合成は或る官能基の保護（すなわち、特定の反応条件に対する化学的適合化を目的とした誘導体化）を要しうる、と有機化学の当業者は認識するであろう。これらの化合物の種々の官能基の適当な保護基ならびにそれらの結合および除去のための方法は有機化学の分野でよく知られている。多数のこれらの方法の概要はＧｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版（１９９９）に見出されうる。
【０１７１】
付随置換基の選択に応じて、式（Ｉ）の化合物の合成のための１つの経路がより望ましい可能性がある、と有機化学の当業者は認識するであろう。また、幾つかの場合には、官能基の不適合性を避け、それに応じて合成経路を調整するために、反応の順序が、本明細書に記載されているものとは異なりうる、と関連分野の当業者は認識するであろう。
【０１７２】
式Ｆ、Ｍ、ＱおよびＥの化合物は、式（Ｉ）の化合物の全範囲に及ぶように、有機合成の当業者によく知られた方法、または例えば後記実施例に記載されている方法を用いて更に修飾されうる。
【０１７３】
使用される出発物質、および前記スキーム１〜５に記載されている方法を用いて製造された中間体は、所望により、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む通常の技術を用いて単離され、精製されうる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む通常の手段を用いて特徴づけられうる。
【０１７４】
実施例
一般的方法
本明細書に記載されている方法は、適当な物質を使用して、以下のスキームおよび実施例に従い製造されることが可能であり、以下の具体的な実施例により更に例示される。しかし、該実施例に例示されている化合物は、本発明とみなされる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。該実施例は、本発明の化合物の製造に関する詳細を更に例示するものである。これらの化合物を製造するために、以下の製造方法の条件およびプロセスの公知変形が用いられうる、と当業者は容易に理解するであろう。特に示されていない限り、全ての温度は摂氏（度）である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）により測定された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは４００〜５００ＭＨｚで記録された。該実験方法に特に示されていない限り、本明細書に記載されている化合物はラセミ混合物として合成された。
【０１７５】
実施例１
化合物１の製造
【０１７６】
【化１９】
2014526445.tif 000021
工程１：２，６−ジクロロピリジン−３−オールの合成
【０１７７】
【化２０】
2014526445.tif 000022
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２，６−ジクロロピリジン−３−イルボロン酸（３ｇ，１５．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（１．６０ｇ，４７．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で約１５時間撹拌した後、該混合物を水性飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＜７に調節した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、２，６−ジクロロピリジン−３−オール（２．３４ｇ，収率：９１．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６４／１６６／１６８。
【０１７８】
工程２：２，６−ジクロロ−３−メトキシピリジンの合成
【０１７９】
【化２１】
2014526445.tif 000023
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリジン−３−オール（１６．３ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ，０．３ｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（２１．３ｇ，０．１５ｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で濃縮して、２，６−ジクロロ−３−メトキシピリジン（１７．０ｇ，収率：９６．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７８／１８０／１８２。
【０１８０】
工程３：２−（６−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
【０１８１】
【化２２】
2014526445.tif 000024
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物２，６−ジクロロ−３−メトキシピリジン（８．９ｇ，０．０５ｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（１３ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１．８ｇ，３．０ｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｎ２下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．６５ｇ，５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を６０℃で約１５時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で乾燥させた後、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、所望の生成物である２−（６−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（９．０ｇ，収率：６９．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．２６（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５９／２６１。
【０１８２】
工程４：６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０１８３】
【化２３】
2014526445.tif 000025
Ｎ２下、−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の２−（６−クロロ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）溶液にＢＢｒ３（０．４ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。ついで該混合物を−７８℃でＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）を用いて精製して、６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（４０ｍｇ，収率：８５．１％）を得た。これはまた、実施例１の工程３の類似方法を用いて、６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オールおよび（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸から製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４５／２４７。
【０１８４】
工程５：２−クロロ−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドールを伴う／伴わない２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０１８５】
【化２４】
2014526445.tif 000026
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（５００ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（５．３７ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）の混合物に１００℃で滴下した。滴下後、該混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールと２−クロロ−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドールとの混合物（比＝３：１，８０ｍｇ，収率：１５．３％）を得、これを分取ＨＰＬＣで更に精製して、該異性体の両方を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５７／２５９。
【０１８６】
【化２５】
2014526445.tif 000027
１００℃で撹拌されているＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（４８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（３８６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、該混合物を更に０．５時間撹拌した。ついで該混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、生成物２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（２６０ｍｇ，収率：５０．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５７／２５９。
【０１８７】
工程６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１）の合成
【０１８８】
【化２６】
2014526445.tif 000028
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ：０．４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（２５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６３６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１の所望の生成物（２７５ｍｇ，収率：４６．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８８−７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７。
【０１８９】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物２〜４０を製造した。
【０１９０】
【表１】
2014526445.tif 000029
2014526445.tif 000030
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2014526445.tif 000036
実施例２
化合物４１の製造
【０１９１】
【化２７】
2014526445.tif 000037
化合物４１の方法は、実施例１の工程５から得られる２−クロロ−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドールを使用し、実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，４Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７。
【０１９２】
実施例３
化合物４２の製造
【０１９３】
【化２８】
2014526445.tif 000038
工程１：４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノールの合成
【０１９４】
【化２９】
2014526445.tif 000039
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（７．１ｇ，３３ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（４．３ｇ，４０ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの乾燥エタノール中で撹拌した。酢酸（２７滴）を加え、該混合物を５時間還流した。室温に冷却した後、沈殿物を濾取して粗生成物を淡黄色固体として得、これを１００ｍＬのキシレンおよび５０ｇのポリリン酸中、８５℃で８時間撹拌した。水を該加温粗製物に加え、ついで該混合物を１０分間撹拌した後、それを水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）による精製は４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノールを淡黄色粉末（２．１ｇ，２２．１％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８８／２９０。
【０１９５】
工程２：２−（５−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０１９６】
【化３０】
2014526445.tif 000040
２０ｍＬのＴＨＦ中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１．４４ｇ，５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（１．１２ｇ，９ｍｍｏｌ）の混合物にＤＢＡＤ（２．０７ｇ，９ｍｍｏｌ）を、ついでトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ，９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で数分割で加えた。１時間後、該反応を、乾固に近い状態まで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３０：１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（１．９８ｇ，１００％）の粗生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４／３９６／３９８。
【０１９７】
工程３：２−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドールの合成
【０１９８】
【化３１】
2014526445.tif 000041
３０ｍＬのＤＭＦ中の化合物２−（５−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（１．９７ｇ，５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で０℃に冷却し、ＮａＨ（６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）を同温度で加えた。該反応混合物を室温で撹拌した。８時間後、該反応を水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）による精製は２−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドールを淡黄色粉末（０．８ｇ，５１％）を得た。これはまた、実施例１の工程５に記載されている類似方法を用いて、４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノールおよび１，２−ジブロモエタンから製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４／３１６。
【０１９９】
工程４：２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ−［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドールの合成
【０２００】
【化３２】
2014526445.tif 000042
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の２−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドール（３１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（３８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９３ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、９０℃で８時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ−［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドール（３００ｍｇ，収率：８３．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２。
【０２０１】
工程５：５−（６，７−ジヒドロベンゾ［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４２）の合成
【０２０２】
【化３３】
2014526445.tif 000043
２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロベンゾ［６，７］［１，４］オキサゼピノ［４，５−ａ］インドール（７２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（９１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４−３Ｈ２Ｏ（１６０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で８時間撹拌し、ついで該混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物４２（３０ｍｇ，収率：２４．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９２−７．９７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１０。
【０２０３】
実施例４
化合物４３の製造
【０２０４】
【化３４】
2014526445.tif 000044
工程１：（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチニル）トリメチルシランの合成
【０２０５】
【化３５】
2014526445.tif 000045
ＮＥｔ３（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。ついでエチニルトリメチルシラン（０．５ｇ，５ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、該混合物を８０℃で６時間撹拌した。ついで該混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合せた有機層を濃縮した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、生成物（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３９／２４１。
【０２０６】
工程２：４−クロロ−２−エチニル−１−メトキシベンゼンの合成
【０２０７】
【化３６】
2014526445.tif 000046
（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン（０．４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に加え、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ，５ｍｏｌ）をそれに加えた。ついで該混合物を２５℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合せた有機層を濃縮した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、生成物４−クロロ−２−エチニル−１−メトキシベンゼン（０．２５ｇ，収率：８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６７／１６９。
【０２０８】
工程３：２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
【０２０９】
【化３７】
2014526445.tif 000047
４−クロロ−２−エチニル−１−メトキシベンゼン（２５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１．４３ｇ，７ｍｍｏｌ）中、１１０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を２５℃に冷却し、水に加え、ついで酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ，収率：２０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７６／２７８。
【０２１０】
工程：４−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノールの合成
【０２１１】
【化３８】
2014526445.tif 000048
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ついでＢＢｒ３（１５０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ついで２５℃で１２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を該溶液に加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合せた有機層を濃縮した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、生成物４−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１０ｍｇ，収率：２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６２／２６３。
【０２１２】
工程５：２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０２１３】
【化３９】
2014526445.tif 000049
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｂｒ２（５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、ついで該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、生成物２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５０ｍｇ，収率：４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７４／２７６。
【０２１４】
工程６：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４３）の合成
【０２１５】
【化４０】
2014526445.tif 000050
２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，４：１）中、１１０℃で１２時間撹拌した。ついで該混合物を２５℃に冷却し、それに水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合せた有機層を濃縮した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、生成物である化合物４３（２５ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１４。
【０２１６】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物４４を製造した。
【０２１７】
【表２】
2014526445.tif 000051
実施例５
化合物４５の製造
【０２１８】
【化４１】
2014526445.tif 000052
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成
【０２１９】
【化４２】
2014526445.tif 000053
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）に（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．２ｇ，９１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３４ｇ，１２．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７．３７ｇ，７３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ，収率：５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９。
【０２２０】
工程：（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸の合成
【０２２１】
【化４３】
2014526445.tif 000054
４０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（３ｇ，１２．０８ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ＢｕＬｉ（１．１６ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。ついで該溶液を−７８℃で１時間撹拌した。ついでトリイソプロピルボラート（４．５５ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）を尚も−７８℃で該溶液に滴下した。該混合物を−７８℃で２時間撹拌し、低温で１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４まで該反応をクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出した後、合せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を使用して精製して、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸（１．３ｇ，収率：３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
【０２２２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成
【０２２３】
【化４４】
2014526445.tif 000055
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸（５００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２８７ｍｇ，３．４２ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（５２５ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）をＮ２下で加えた。該混合物を７０℃で５時間加熱し、１，４−ジオキサンの除去のために真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を蒸留により除去した。濃縮後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの粗生成物（２６０ｍｇ，収率：４０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６／３７８。
【０２２４】
工程４：６−クロロ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０２２５】
【化４５】
2014526445.tif 000056
ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（６−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１１８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で８時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物６−クロロ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（１２８ｍｇ，収率：６７％）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７６／２７８。
【０２２６】
工程５：２−クロロ−１０−メトキシ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジンの合成
【０２２７】
【化４６】
2014526445.tif 000057
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（２００ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７２ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロヨードメタン（１９２ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を１００℃でＮ２下で滴下した。該混合物を１００℃で１時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣを用いて精製して、２−クロロ−１０−メトキシ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（１１０ｍｇ，収率：５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８８／２９０。
【０２２８】
工程６：２−（４−フルオロフェニル）−５−（１０−メトキシ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４５）
【０２２９】
【化４７】
2014526445.tif 000058
３ｍＬの１，４−ジオキサンおよび０．２ｍＬの水中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１０−メトキシ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（６４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０４ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）を窒素下で加えた。該反応混合物を１００℃で５時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより化合物４５（３０ｍｇ，収率：２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８。
【０２３０】
実施例６
化合物４６の製造
【０２３１】
【化４８】
2014526445.tif 000059
工程１：２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの合成
【０２３２】
【化４９】
2014526445.tif 000060
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）アセトアミド（１ｇ，２．９９ｍｍｏｌ，実施例４に記載されている類似方法を用いて調製されたもの）および３−（ベンジルオキシ）−２−エチニル−６−メチルピリジン（７３５ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰＰｈ３（２３５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８２７ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１１０℃で１０時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を使用して精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ，収率：２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４／３５６。
【０２３３】
工程２：５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２３４】
【化５０】
2014526445.tif 000061
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３８７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４５２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１００℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮した後、得られた残渣を、カラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を使用して精製して、５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１６５ｍｇ，収率：３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９４。
【０２３５】
工程３：５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２３６】
【化５１】
2014526445.tif 000062
５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）脱気溶液に１０％  パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えた。該混合物を室温で水素圧力下で４時間水素化した。該反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣを用いて精製して５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４。
【０２３７】
工程４：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４６）の合成
【０２３８】
【化５２】
2014526445.tif 000063
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロヨードメタン（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を１００℃でＮ２下で滴下した。該混合物を８時間加熱した。該混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物化合物４６（３０ｍｇ，収率：３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。
【０２３９】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物４７を製造した。
【０２４０】
【表３】
2014526445.tif 000064
実施例７
化合物４８の製造
【０２４１】
【化５３】
2014526445.tif 000065
工程１：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２４２】
【化５４】
2014526445.tif 000066
ＮａＨ（４．９０ｇ，２０３．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｇ，１６９．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２保護下で加えた。該混合物を０℃で１時間撹拌した。ついでＳＥＭＣｌ（４２．２ｇ，２５３．９５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加え、該混合物を０℃で４時間撹拌した。真空中で濃縮してＤＭＦを除去した後、氷冷ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中の減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、生成物１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１．２ｇ，収率：７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４９。
【０２４３】
工程２：（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸
【０２４４】
【化５５】
2014526445.tif 000067
ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（６０ｍＬ，１５０．９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５．０ｇ，１００．６５ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃でＮ２保護下でゆっくり加えた。該混合物を−４５℃で２時間撹拌した。（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ（３０．２９ｇ，１６１．０３ｍｍｏｌ）を加えた後、該混合物を、室温へ加温しながら一晩撹拌した。ついで該反応混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中の減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、生成物（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸（１４．４ｇ，収率：４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９３。
【０２４５】
工程３：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０２４６】
【化５６】
2014526445.tif 000068
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（８．３９ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）、（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ボロン酸（８．００ｇ，２７．３８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２２ｍｇ，８２．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。８０℃で一晩撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、生成物６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（３．０１ｇ，収率：２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．０８（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６／３７８。
【０２４７】
工程４：６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０２４８】
【化５７】
2014526445.tif 000069
６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（３２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に加え、該反応混合物を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。ついで該混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物化合物５（２００ｍｇ，収率：７４％）を得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．５９（ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６／２４８。
【０２４９】
工程５：２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジンの合成
【０２５０】
【化５８】
2014526445.tif 000070
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のクロロヨードメタン（２．０１ｇ，１１．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３８ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を１００℃でＮ２保護下で滴下した。１００℃で２時間撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を用いて精製して、生成物２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（２０ｍｇ，収率：９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５８／２６０。
【０２５１】
工程６：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物４８）の合成
【０２５２】
【化５９】
2014526445.tif 000071
１，４−ジオキサン／水（１．５ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（２７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。８０℃で一晩撹拌した後、該反応混合物を真空中で濃縮し、水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して化合物４８（３０ｍｇ，収率：４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３４−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８。
【０２５３】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物４９および５０を製造した。
【０２５４】
【表４】
2014526445.tif 000072
実施例８
化合物５１の製造
【０２５５】
【化６０】
2014526445.tif 000073
工程１：２−クロロ−１１−フルオロ−６−フェニル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０２５６】
【化６１】
2014526445.tif 000074
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジブロモトルエン（３８２ｍｇ，１．５２７ｍｍｏｌ；実施例１に関して記載されている類似方法を用いて調製される）の溶液をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（２００ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７４６ｍｇ，２．２８９ｍｍｏｌ）の混合物に１００℃でゆっくり加えた。１０分後、該混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）を用いて精製して、２−クロロ−１１−フルオロ−６−フェニル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（１８７ｍｇ，収率：７０．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５１／３５３。
【０２５７】
工程２：５−（１１−フルオロ−６−フェニル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５１）の合成
【０２５８】
【化６２】
2014526445.tif 000075
実施例１の工程に記載されている方法を用いて、化合物５１（４５ｍｇ，収率：５７．０％）を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．４０（ｍ，１２Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９１。
【０２５９】
実施例９
化合物５２の製造
【０２６０】
【化６３】
2014526445.tif 000076
工程１：２−クロロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］−７−アザ−インドールの合成
【０２６１】
【化６４】
2014526445.tif 000077
１，４−ジオキサン中の混合物６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−３−オール（１．００ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）およびパラホルム（２５０ｍｇ，８．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。ついでそれを真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（水性）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１）を用いて精製して、生成物２−クロロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］−７−アザ−インドール（１５０ｍｇ，収率：１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，２Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），−０．０９（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８／３９０。
【０２６２】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］−７−アザ−インドール−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２６３】
【化６５】
2014526445.tif 000078
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］−７−アザ−インドール（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３／Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ／１０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。該反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。ついでそれを真空中で濃縮し、水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、生成物２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（１１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６，１１−ジヒドロピリド［２’’，３’’：５’，６’］ピラノ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，収率：４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２８。
【０２６４】
工程３：５−（６，１１−ジヒドロピリド［２’’，３’’：５’，６’］ピラノ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５２）
【０２６５】
【化６６】
2014526445.tif 000079
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（１１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］−７−アザ−インドール−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）に加え、該反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ついで該混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗精鋭物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物化合物５２（３０ｍｇ，収率：４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８。
【０２６６】
実施例１０
化合物５３の製造
【０２６７】
【化６７】
2014526445.tif 000080
工程１：２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−オンの合成
【０２６８】
【化６８】
2014526445.tif 000081
カルボニルジイミダゾール（４９０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を２０ｍＬのジクロロメタン中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（５７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ２０：１）による精製は２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−オンを淡黄色粉末（５００ｍｇ，７９．６％）として与えた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４／３１６。
【０２６９】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（６−オキソ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５３）の合成
【０２７０】
【化６９】
2014526445.tif 000082
２ｍＬのＤＭＦ中の２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−オン（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で２０分間加熱し、ついで該混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物５３（２．７ｍｇ，収率：４．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１０。
【０２７１】
実施例１１
化合物５４の製造
【０２７２】
【化７０】
2014526445.tif 000083
工程１：２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
【０２７３】
【化７１】
2014526445.tif 000084
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ；実施例１に記載されている類似方法を用いて調製される）、ＢｎＢｒ（９７ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５８ｍｇ，１．１４６ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）を用いて精製して、２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ，収率：７４．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．４８（ｍ，１０Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５３／３５５。
【０２７４】
工程２：５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２７５】
【化７２】
2014526445.tif 000085
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２２８ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（３６２ｍｇ，１．３６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝１：１）を用いて精製して、５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，収率：３８．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，７Ｈ），６．６９−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．６９（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９３。
【０２７６】
工程３：５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２７７】
【化７３】
2014526445.tif 000086
メタノール（１０ｍＬ）中の５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ついで該混合物をセライトで濾過し、濃縮して５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，収率：５７．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５−８．００（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．６９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０３。
【０２７８】
工程４：５−（１１−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５４）の合成
【０２７９】
【化７４】
2014526445.tif 000087
ＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｍＬ）中の５−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１００ｍｏｌ）およびトリホスゲン（５９ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物５４（４０ｍｇ，収率：６３．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２９。
【０２８０】
実施例１２
化合物５５の製造
【０２８１】
【化７５】
2014526445.tif 000088
工程１：６−クロロ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０２８２】
【化７６】
2014526445.tif 000089
アセトン（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ；実施例１に記載されている）およびＮＣＳ（１６０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ついで該混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して６−クロロ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１８０ｍｇ，収率：６４．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．２０−６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９／２８１。
【０２８３】
工程２：２，１２−ジクロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０２８４】
【化７７】
2014526445.tif 000090
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１２８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃（内部温度）で撹拌し、ついでＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロヨードメタン（１７３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ検査で反応が完了した後、該混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を用いて精製して２，１２−ジクロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（１００ｍｇ，収率：７５．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９１／２９３。
【０２８５】
工程３：５−（１２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５５）の合成
【０２８６】
【化７８】
2014526445.tif 000091
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２，１２−ジクロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（６４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を８０℃に加熱し、ついで１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、所望の生成物である化合物５５（６０ｍｇ，収率：４３．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．８５−５．９５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３１。
【０２８７】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記の類似方法を用いて、以下の表に示す化合物５６および５７を製造した。
【０２８８】
【表５】
2014526445.tif 000092
実施例１３
化合物５８の製造
【０２８９】
【化７９】
2014526445.tif 000093
工程１：６−クロロ−２−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０２９０】
【化８０】
2014526445.tif 000094
アセトン（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（２４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  テトラフルオロボラート（４２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ついで該混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、所望の生成物である６−クロロ−２−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１２０ｍｇ，収率：４６．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３／２６５。
【０２９１】
工程２：２−クロロ−１２−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジ［３，４−ａ］インドールの合成
【０２９２】
【化８１】
2014526445.tif 000095
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−クロロ−２−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１２０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５２ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃（内部温度）で撹拌し、ついでＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロヨードメタン（１７３ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＴＬＣ検査で反応が完了した後、該混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を用いて精製して２−クロロ−１２−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジ［３，４−ａ］インドール（６０ｍｇ，収率：４７．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．２８（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５／２７７。
【０２９３】
工程３：５−（１２−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物５８）の合成
【０２９４】
【化８２】
2014526445.tif 000096
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１２−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（６０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を８０℃に加熱し、ついで１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、所望の生成物である化合物５８（６０ｍｇ，収率：４４．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４−８．００（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０２９５】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物５９を製造した。
【０２９６】
【表６】
2014526445.tif 000097
実施例１４
化合物６０の製造
【０２９７】
【化８３】
2014526445.tif 000098
工程１：５−（１２−ブロモ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０２９８】
【化８４】
2014526445.tif 000099
ＮＢＳ（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物１（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ；実施例１に記載されている）の溶液に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、５−（１２−ブロモ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，収率：８８．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，７＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７５／６７７。
【０２９９】
工程２：５−（１２−シアノ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物６０）
【０３００】
【化８５】
2014526445.tif 000100
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の５−（１２−ブロモ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射条件下で１８０℃で２時間撹拌した。ついで該混合物をセライトで濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：３）を用いて精製して化合物６０（４０ｍｇ，収率：８７．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．４８（ｄ，７＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，７＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２２。
【０３０１】
実施例１５
化合物６１の製造
【０３０２】
【化８６】
2014526445.tif 000101
工程１：２−ブロモ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドールの合成
【０３０３】
【化８７】
2014526445.tif 000102
アセトン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＴＳＡ（２６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、それを密閉管内で１５０℃で撹拌した。ついで溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、所望の生成物である２−ブロモ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドール（１８０ｍｇ，収率：７９．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２７／３２９。
【０３０４】
工程２：６，６−ジメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドールの合成
【０３０５】
【化８８】
2014526445.tif 000103
２−ブロモ−６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドール（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、（ＢＰｉｎ）２（１１６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）、ＡｃＯＫ（７４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．２ｍＬ）をフラスコに加え、それを１００℃で撹拌した。ＴＬＣは、出発物質が完全に消費されたことを示した。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製して生成物６，６−ジメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドール（８０ｍｇ，収率：７０．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５。
【０３０６】
工程３：５−（６，６−ジメチル−６，１１−ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物６１）の合成
【０３０７】
【化８９】
2014526445.tif 000104
実施例１の工程６に記載されている方法を用いて、化合物６１を製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，９Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２４。
【０３０８】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物６２を製造した。
【０３０９】
【表７】
2014526445.tif 000105
実施例１６
化合物６３の製造
【０３１０】
【化９０】
2014526445.tif 000106
工程１：２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０３１１】
【化９１】
2014526445.tif 000107
ＰＰＡ（５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン（１０ｇ，４３．６ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（７．０７ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を水に加え、ｐＨ＝７に塩基性化し、ついで酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して生成物２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（１０ｇ，収率：７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２／３０４。
【０３１２】
工程２：２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０３１３】
【化９２】
2014526445.tif 000108
トルエン中の２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール（１．２５ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫＯＡｃ（１．１５ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）および（Ｂｐｉｎ）２（１．５ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加え、ついでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。該混合物を９０℃で３時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール（１．０ｍｇ，収率：７７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５０。
【０３１４】
工程３：５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０３１５】
【化９３】
2014526445.tif 000109
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール（２．３ｇ，６．５９ｍｍｏｌ），（２．０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（３．５ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。該混合物を９０℃で３時間加熱した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８００ｍｇ，収率：３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８。
【０３１６】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０３１７】
【化９４】
2014526445.tif 000110
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にＢＢｒ３（０．２ｍＬ）を０℃で加え、ついで室温に加温し、５時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣを用いて精製して、生成物２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，収率：３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８４。
【０３１８】
工程５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（６−フェニル−  −ジヒドロクロメノ［４，３−ｂ］インドール−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物６３）の合成
【０３１９】
【化９５】
2014526445.tif 000111
キシレン（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（３．０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（４２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波下で１３０℃で２時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣを用いて精製して、生成物である化合物６３（２０ｍｇ，収率：３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７２。
【０３２０】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物６４および６５を製造した。
【０３２１】
【表８】
2014526445.tif 000112
実施例１７
化合物６６の製造
【０３２２】
【化９６】
2014526445.tif 000113
工程１：２−クロロ−７−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドールの合成
【０３２３】
【化９７】
2014526445.tif 000114
トルエン（１ｍＬ）中の化合物６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（６０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（８５ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。ついで該混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、２−クロロ−７−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドール（４０ｍｇ，収率：５０．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．２８（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７／３５９。
【０３２４】
工程２：５−（７−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物６６）の合成
【０３２５】
【化９８】
2014526445.tif 000115
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−７−フルオロ−６−（チオフェン−２−イル）−６，１１−ジヒドロピリド［２’，３’：５，６］ピラノ［４，３−ｂ］インドール（７８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を８０℃に加熱し、ついで１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、所望の生成物である化合物６６（６５ｍｇ，収率４２．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．３４（ｍ，８Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ  ｓ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６９７。
【０３２６】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物６７を製造した。
【０３２７】
【表９】
2014526445.tif 000116
実施例１８
化合物６８の製造
【０３２８】
【化９９】
2014526445.tif 000117
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１２（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ｍＬのＮＨ３／Ｈ２ＯおよびラネーＮｉ（３０ｍｇ）を加えた。該混合物をＨ２Ｈ２（３０ｐｓｉ）で脱気させ、ついで室温で５時間撹拌した。ついで該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより純粋な化合物６８（１３０ｍｇ，収率：８６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６。
【０３２９】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物６９を製造した。
【０３３０】
【表１０】
2014526445.tif 000118
実施例１９
化合物７０の製造
【０３３１】
【化１００】
2014526445.tif 000119
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の化合物６８（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣＨＯ（水溶液，０．５ｍＬ）を室温で加えた。該混合物を室温で３時間撹拌し、ついでＮａ（ＣＨ３ＣＯＯ）３ＢＨ（１０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。ついで該混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより化合物７０（３０ｍｇ，収率：５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ１＝５．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５４。
【０３３２】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物７１を製造した。
【０３３３】
【表１１】
2014526445.tif 000120
実施例１９
化合物７０の製造
【０３３４】
【化１０１】
2014526445.tif 000121
工程１：２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルバルデヒドの合成
【０３３５】
【化１０２】
2014526445.tif 000122
トルエン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボニトリル（５００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で数分割で加え、ついで該混合物を−７８℃で６時間撹拌した。該反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ついで、合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜２：１）により２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルバルデヒド（２００ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ１＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５／２８７。
【０３３６】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（１１−ホルミル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０３３７】
【化１０３】
2014526445.tif 000123
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルバルデヒド（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＸ−Ｐｈｏｓ（５ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ）を窒素下で加えた。該混合物を１００℃で１６時間加熱し、ついでセライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ついで、合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０：１）により２−（４−フルオロフェニル）−５−（１１−ホルミル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，収率：８０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５。
【０３３８】
工程３：２−（４−フルオロフェニル）−５−（１１−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７２）
【０３３９】
【化１０４】
2014526445.tif 000124
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−（１１−ホルミル−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ；２ｍＬのＭｅＯＨで希釈されたもの）を窒素下で０℃で数分割で加え、ついで該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。ついで、合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより化合物７２（３０ｍｇ，収率：６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７。
【０３４０】
実施例２１
化合物７３の製造
【０３４１】
【化１０５】
2014526445.tif 000125
工程１：メチル  ２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラートの合成
【０３４２】
【化１０６】
2014526445.tif 000126
ＭｅＯＨ（４Ｎ  ＨＣＩ，１５ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボニトリル（３００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。ギア反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、生成物メチル  ２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラート（１２０ｍｇ，収率：３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５／３１７。
【０３４３】
工程２：メチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラートの合成
【０３４４】
【化１０７】
2014526445.tif 000127
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のメチル  ２−クロロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラート（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１００℃に２時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ、］ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）を用いて精製して、生成物メチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラート（５５ｍｇ，収率：８４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５５。
【０３４５】
工程３：２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボン酸の合成
【０３４６】
【化１０８】
2014526445.tif 000128
ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル  ２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキシラート（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を還流温度に２時間加熱し、ついでジオキサンを除去し、該混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝３〜４に調節し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＰＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボン酸（１２０ｍｇ，収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４１。
【０３４７】
工程４：２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボキサミド（化合物７３）の合成
【０３４８】
【化１０９】
2014526445.tif 000129
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１１−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。３０分後、塩化アンモニウム（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２ＯおよびＮａＨＣＯ３（水性）を加え、該混合物を室温で１時間撹拌した。濾過後、ケークをＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させて化合物７３（４０ｍｇ，収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４０。
【０３４９】
実施例２２
化合物７４の製造
【０３５０】
【化１１０】
2014526445.tif 000130
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物１６（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を３−クロロベンゾペルオキソ酸（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、化合物７４（１０ｍｇ，収率：１９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３１。
【０３５１】
実施例２３
化合物７５の製造
【０３５２】
【化１１１】
2014526445.tif 000131
工程１：２−（５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドールの合成
【０３５３】
【化１１２】
2014526445.tif 000132
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（１．５９ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）およびオキシラン−２−イルメチル  ３−ニトロベンゼンスルホナート（１．８１ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。粗生成物を、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１４：１）を用いて精製して、化合物２−（５−ブロモ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（１ｇ，収率：８４．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４／３４６。
【０３５４】
工程３：２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オールの合成
【０３５５】
【化１１３】
2014526445.tif 000133
ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物２−（５−クロロ−２−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール（１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）の溶液をＣＳ２ＣＯ３（１．８９ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を還流温度に４８時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。該混合物を水およびブラインで洗浄した。該混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１０：１）を用いて精製して、２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オール（５００ｍｇ，収率：５０．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−４．２４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４４／３４６。
【０３５６】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−５−（７−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７５）
【０３５７】
【化１１４】
2014526445.tif 000134
化合物７５（４０ｍｇ，収率：５４．０％）を、実施例１、工程Ｘに記載されている方法を用いて製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８０−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２１（ｍ，５Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．４８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４０。
【０３５８】
実施例２４
化合物７６の製造
【０３５９】
【化１１５】
2014526445.tif 000135
工程１：２−ブロモ−７−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドールの合成
【０３６０】
【化１１６】
2014526445.tif 000136
ＤＡＳＴ（９４ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（１ｍＬ）中の２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オール（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝１０：１）を用いて精製して、２−ブロモ−７−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，収率：４０．０％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４６／３４８。
【０３６１】
工程２：５−（７−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７６）の合成
【０３６２】
【化１１７】
2014526445.tif 000137
化合物７６（４０ｍｇ，収率：５４．０％）の方法は実施例１の方法に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４２。
【０３６３】
実施例２５
化合物７７の製造
【０３６４】
【化１１８】
2014526445.tif 000138
工程１：２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オンの合成
【０３６５】
【化１１９】
2014526445.tif 000139
ＤＭＰ（７４２ｍｇ，１．７４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（５ｍＬ）中の２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オール（５００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ，３０ｍＬ）で希釈した。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）を用いて精製して、２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オン（３５０ｍｇ，収率：７０．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２／３４４。
【０３６６】
工程２：２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドールの合成
【０３６７】
【化１２０】
2014526445.tif 000140
ＤＡＳＴ（９４ｍｇ，０．５８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝１０：１）を用いて精製して、２−ブロモ−７，７−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，収率：３７．７％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４／３６６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６４／３６６。
【０３６８】
工程３：５−（７，７−ジフルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７７）の合成
【０３６９】
【化１２１】
2014526445.tif 000141
化合物７７（４０ｍｇ，収率：５４．８％）の方法は実施例１の方法に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６０。
【０３７０】
実施例２６
化合物７８の製造
【０３７１】
【化１２２】
2014526445.tif 000142
工程１：２−ブロモ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オールの合成
【０３７２】
【化１２３】
2014526445.tif 000143
ＭｇＢｒＣＨ３（０．１２ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で０℃で加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌した。ついで該混合物を飽和ＮＨ４Ｃ１（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ｐ−ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）を用いて精製して、２−ブロモ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オール（３０ｍｇ，収率：４７．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８１−４．１５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５８／３６０。
【０３７３】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（７−ヒドロキシ−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７８）の合成
【０３７４】
【化１２４】
2014526445.tif 000144
化合物７８（３０ｍｇ，収率：５４．５％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５４。
【０３７５】
実施例２７
化合物７９の製造
【０３７６】
【化１２５】
2014526445.tif 000145
工程１：２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オールの合成
【０３７７】
【化１２６】
2014526445.tif 000146
ＤＭＥ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ３（２７５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。ついで該混合物をＴＢＡＦ（５ｍＬ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。ついで該混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝３：１）を用いて精製して、２−ブロモ−７−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−オール（４０ｍｇ，収率：５５．６％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２／４１４。
【０３７８】
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−５−（７−ヒドロキシ−７−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物７９）の合成
【０３７９】
【化１２７】
2014526445.tif 000147
化合物７９（３０ｍｇ，収率：４３．５％）の方法は実施例１の方法に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０８。
【０３８０】
実施例２８
化合物８０の製造
【０３８１】
【化１２８】
2014526445.tif 000148
工程１：Ｎ１−（２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの合成
【０３８２】
【化１２９】
2014526445.tif 000149
Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３９ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２６ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７（８Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。該混合物を室温で２０分間撹拌した。ついでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。ついで該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１：１）を用いて精製して、Ｎ１−（２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−７−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．８６−４．３２（ｍ，４Ｈ），２．８１−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．５９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１４／４１６。
【０３８３】
工程２：５−（７−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［２，３］［１，５］オキサゾシノ［５，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物８０）の合成
【０３８４】
【化１３０】
2014526445.tif 000150
化合物８０（５０ｍｇ，収率：３６．５％）の方法は実施例１の方法に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７１０。
【０３８５】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物８１〜８６を製造した。
【０３８６】
【表１２】
2014526445.tif 000151
2014526445.tif 000152
実施例２９
化合物８７および８８の製造
【０３８７】
【化１３１】
2014526445.tif 000153
工程：６−クロロ−２−（４−フルオロインドリン−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０３８８】
【化１３２】
2014526445.tif 000154
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ／濃ＨＣｌ（６０ｍＬ／４０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）および金属Ｓｎ（２３ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で３時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＯＨによりｐＨ＝７に調節し、セライトパッドで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、６−クロロ−２−（４−フルオロインドリン−２−イル）ピリジン−３−オール（８ｇ，収率：８０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．３３−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．１５−５．２１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５。
【０３８９】
工程２：エチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラートの合成
【０３９０】
【化１３３】
2014526445.tif 000155
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−フルオロインドリン−２−イル）ピリジン−３−オール（８．５３ｇ，３２．３１ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸エチルエステル（６．５９ｇ，６４．５９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＯＨ（０．３１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を５０℃で２時間撹拌した。該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、エチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（１０．２ｇ，収率：９０．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９。
【０３９１】
工程３：エチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラートの合成
【０３９２】
【化１３４】
2014526445.tif 000156
トルエン（８０ｍＬ）中のエチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（１０．２２ｇ，２９．３６ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（８．６７ｇ，３８．１７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。ついで該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）を用いて精製して、エチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（８．６４ｇ，収率：８５％）を得た。これはまた、塩基、例えばＤＢＵなどの存在下、６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オールおよびメチル  ２，２−ジブロモアセタートから製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．０９（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４７。
【０３９３】
工程４：（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メタノールの合成
【０３９４】
【化１３５】
2014526445.tif 000157
ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のエチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（３ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．５８ｇ，４３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。該混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メタノール（２．５４ｇ，収率：９５．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０５。
【０３９５】
工程５：５−（１１−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド：エナンチオマー１およびエナンチオマー２（化合物８７および８８）の合成
【０３９６】
【化１３６】
2014526445.tif 000158
ラセミ５−（１１−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの方法は実施例１の工程６に類似していた。そしてＳＦＣ分離後、２つの単一エナンチオマーを得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  ＩＤ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中の６０％エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物８７：ＲＴ＝０．５４１分，化合物８８：ＲＴ＝２．０７４分。
【０３９７】
化合物８７，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５。
【０３９８】
化合物８８，エナンチオマー２（ＳＦＣ上のピーク２），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５。
【０３９９】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物８９〜９７を製造した。
【０４００】
【表１３】
2014526445.tif 000159
2014526445.tif 000160
2014526445.tif 000161
実施例３０
化合物９８の製造
【０４０１】
【化１３７】
2014526445.tif 000162
工程１：２−クロロ−１１−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４０２】
【化１３８】
2014526445.tif 000163
ＤＡＳＴ（６４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（１ｍＬ）中の（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メタノール（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃で加えた。該混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ついで該混合物を還流温度まで加熱し、更に３時間撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ１２（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥＡ＝４：１）を用いて精製して、２−クロロ−１１−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（３０ｍｇ，収率：５０．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７／３０９。
【０４０３】
工程：５−（１１−フルオロ−６−（フルオロメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物９８）の合成
【０４０４】
【化１３９】
2014526445.tif 000164
化合物９８（２５ｍｇ，収率３７．９％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１−６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４４−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４７。
【０４０５】
実施例３１
化合物９９および化合物１００の製造
【０４０６】
【化１４０】
2014526445.tif 000165
工程１：６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４０７】
【化１４１】
2014526445.tif 000166
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）プロパナール（４６５ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−（４−フルオロインドリン−２−イル）ピリジン−３−オール（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。ついでそれをＮａＨＣＯ３（水性）により塩基性化し、ついでそれを真空中で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いて精製して、６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５４０ｍｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８  １Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１。
【０４０８】
工程２：６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４０９】
【化１４２】
2014526445.tif 000167
トルエン（７ｍＬ）中の６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−１２，１２ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＤＱ（５５２ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で２時間撹拌した。ついでそれを真空中で濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４４ｍｇ，収率：９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０〜６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９。
【０４１０】
工程３：５−（６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０４１１】
【化１４３】
2014526445.tif 000168
ラセミ５−（６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８９ｍｇ，収率：７９．０％）の方法は実施例１に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７４９。
【０４１２】
工程：５−（１１−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物９９および化合物１００）
【０４１３】
【化１４４】
2014526445.tif 000169
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の５−（６−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ，１０％）をＨ２保護下で加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。それを濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６−（２−ヒドロキシエチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，収率：８５％）を得た。ＳＦＣ分離後、２つのエナンチオマーを得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  ＩＤ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中の６０％エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物９９：ＲＴ＝０．５２９分，化合物１００：ＲＴ＝１．９０９分。
【０４１４】
化合物９９，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５９。
【０４１５】
化合物１００，エナンチオマー２（ＳＦＣ上のピーク２），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ．，１Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５９。
【０４１６】
実施例３２
化合物１０１の製造
【０４１７】
【化１４５】
2014526445.tif 000170
工程１：２−（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）プロパン−２−オールの合成
【０４１８】
【化１４６】
2014526445.tif 000171
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（１２０ｍｇ，０．３３ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（０．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）にゆっくり加えた。該混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、該混合物をＮＨ４Ｃｌ（水性、飽和、３０ｍＬ）で室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、２−（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）プロパン−２−オール（７０ｍｇ，収率：６３．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．０６−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３。
【０４１９】
工程２：５−（１１−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４’−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１０１）の合成
【０４２０】
【化１４７】
2014526445.tif 000172
化合物１０１（４０ｍｇ，収率：５０．０％）の方法は実施例２の工程２に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７３。
【０４２１】
実施例３３
化合物１０２の製造
【０４２２】
【化１４８】
2014526445.tif 000173
工程１：（２Ｓ）−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノアートの合成
【０４２３】
【化１４９】
2014526445.tif 000174
ジクロロメタン中の５−（１１−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，化合物８７，単一エナンチオマー）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。ついでＨ２Ｏを加え、ジクロロメタンで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝４０：１）を用いて精製して、（２Ｓ）−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノアート（３０ｍｇ，収率：７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９８−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８４４。
【０４２４】
工程２：（Ｓ）−（（Ｓ）−１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  ２−アミノ−３−メチルブタノアート（化合物１０２）の合成
【０４２５】
【化１５０】
2014526445.tif 000175
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  ２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノアート（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝４０：１）を用いて精製して、化合物１０２（２５ｍｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６６（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７４４。
【０４２６】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記の方法を用いて、以下の表に示す化合物１０３〜１０４を製造した。
【０４２７】
【表１４】
2014526445.tif 000176
実施例３４
化合物１０５および１０６の製造
【０４２８】
【化１５１】
2014526445.tif 000177
工程１：２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸の合成
【０４２９】
【化１５２】
2014526445.tif 000178
オキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／５ｍＬ）中のエチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（６０６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６８ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣを用いてモニターした。反応が完了した後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨ４まで該混合物に加えた。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸（５９０ｍｇ，収率：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９。
【０４３０】
工程２：２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキサミドの合成
【０４３１】
【化１５３】
2014526445.tif 000179
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃ１（２０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０：１）を用いて精製して、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキサミド（２０ｍｇ，収率：３３．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１８。
【０４３２】
工程３：１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキサミド：２つのエナンチオマー（化合物１０５および１０６）の合成
【０４３３】
【化１５４】
2014526445.tif 000180
ラセミ１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキサミドの方法は実施例１の工程６に類似していた。そしてＳＦＣ分離後、化合物１０５および１０６を得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  １５０×４．６ｍｍ  ＩＤ．，５μｍ  移動相：５％から４０％までのＣＯ２中のメタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物１０５：ＲＴ＝５．０１０分，化合物１０６：ＲＴ＝６．０６６分。
【０４３４】
化合物１０５，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５８。
【０４３５】
化合物１０６，エナンチオマー２（ＳＦＣ上のピーク２），１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５８。
【０４３６】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、実施例８に記載されている方法を用いて、以下の表に示す化合物１０７〜１１３を製造した。
【０４３７】
【表１５】
2014526445.tif 000181
2014526445.tif 000182
実施例３５
化合物１１４および１１５の製造
【０４３８】
【化１５５】
2014526445.tif 000183
工程１：（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  メタンスルホナートの合成
【０４３９】
【化１５６】
2014526445.tif 000184
室温の乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メタノール（１．００ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（１．２３ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。ついで該反応混合物をＮ２保護下で室温で２時間撹拌した。該反応物を水中に注ぎ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  メタンスルホナート（１．２０ｇ，収率：９０．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８３。
【０４４０】
工程２：６−（アジドメチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４４１】
【化１５７】
2014526445.tif 000185
ＤＭＦ（５０ｍＬ）（中の２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル  メタンスルホナート（５ｇ，１３．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（４．１８ｇ，３９．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物をＮ２保護下で６０℃で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた後、該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６−（アジドメチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４．２ｇ，収率：９７．４％）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８１（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３０。
【０４４２】
工程３：５−（６−（アジドメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０４４３】
【化１５８】
2014526445.tif 000186
ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の６−（アジドメチル）−２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（１．４ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（３．４ｇ，１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をＮ２保護下で９０℃で２時間撹拌し、ついで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、ついでそれをセライトパッドで濾過した。合せた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で濃縮して５−（６−（アジドメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。粗生成物を、更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０４−３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），５．９３−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７０。
【０４４４】
工程４：（Ｓ）−５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド：２つのエナンチオマー（化合物１１４および１１５）の合成
【０４４５】
【化１５９】
2014526445.tif 000187
室温のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５−（６−（アジドメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液に５％  湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。該反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、ラセミ５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．５ｇ，収率：６２．５％）を得た。そしてＳＦＣ分離後、化合物１１４および１１５を得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  ＩＤ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中の６０％エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物１１４：ＲＴ＝０．６０５分，化合物１１５：ＲＴ＝１．３９３分。
【０４４６】
化合物１１４，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４４。
【０４４７】
化合物１１５，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４４。
【０４４８】
実施例３６
化合物１１６の製造
【０４４９】
【化１６０】
2014526445.tif 000188
工程１：エチル  ２−（（（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル）アミノ）アセタートの合成
【０４５０】
【化１６１】
2014526445.tif 000189
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびエチル  ２−オキソアセタート（６４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、ついでＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１４４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。一晩撹拌した後、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、エチル  ２−（（（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル）アミノ）アセタート（４５ｍｇ，収率：２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３０。
【０４５１】
工程２：２−（（（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル）アミノ）酢酸（化合物１１６）の合成
【０４５２】
【化１６２】
2014526445.tif 000190
１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中のエチル  ２−（（（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル）アミノ）アセタート（３５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。ついでそれを真空中で濃縮し、ＨＣｌ（水性５％）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して化合物１１６（３０ｍｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０２。
【０４５３】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１１７〜１２０を製造した。
【０４５４】
【表１６】
2014526445.tif 000191
2014526445.tif 000192
実施例３７
化合物１２１および１２２の製造
【０４５５】
【化１６３】
2014526445.tif 000193
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および３０％  ホルムアルデヒド（１ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２保護下で室温で２時間撹拌し、ついで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、５−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，収率：４８％）を得た。そしてＳＦＣ分離後、２つのエナンチオマーを得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  ＩＤ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中の６０％エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物１２１：ＲＴ＝０．８６５分，化合物１２２：ＲＴ＝４．５３６分。
【０４５６】
化合物１２１，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７２。
【０４５７】
化合物１２２，エナンチオマー２（ＳＦＣ上のピーク２），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９０−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７２。
【０４５８】
実施例３８
化合物１２３の製造
【０４５９】
【化１６４】
2014526445.tif 000194
工程１：２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸の合成
【０４６０】
【化１６５】
2014526445.tif 000195
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／５ｍＬ）中のエチル  ２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボキシラート（６０６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６８ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣを用いてモニターした。反応が完了した後、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に調節した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物である２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸（粗製物：５９０ｍｇ，収率：９９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９。
【０４６１】
工程２：（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
【０４６２】
【化１６６】
2014526445.tif 000196
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−カルボン酸（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を２．０時間還流し、ついで該溶液を濃縮し、残渣を得た。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の該残渣、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）およびモルホリン（２５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（１２０ｍｇ，収率：３２．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３７−７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，，４Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８。
【０４６３】
工程３：２−クロロ−１１−フルオロ−６−（モルホリノメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４６４】
【化１６７】
2014526445.tif 000197
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）（モルホリノ）メタノン（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。一晩撹拌した後、ＭｅＯＨおよび水を加え、該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、２−クロロ−１１−フルオロ−６−（モルホリノメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５０ｍｇ，収率：８６．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４。
【０４６５】
工程４：５−（１１−フルオロ−６−（モルホリノメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１２３）の合成
【０４６６】
【化１６８】
2014526445.tif 000198
化合物１２３（３５ｍｇ，収率：４０％）の方法は実施例２の工程２に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７１４。
【０４６７】
実施例３９
化合物１２４の製造
【０４６８】
【化１６９】
2014526445.tif 000199
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、（２Ｓ）−メチル  ２−（（（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−６−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ，収率：６９．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８６−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−６．２５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ，５Ｈ），３．３９（ｓ，５Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９０−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７９９。
【０４６９】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１２５〜１２７を製造した。
【０４７０】
【表１７】
2014526445.tif 000200
実施例４０
化合物１２８の製造
【０４７１】
【化１７０】
2014526445.tif 000201
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２保護下で室温で撹拌した。ついでＭｓＣｌ（１１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で一晩撹拌した。ついで該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１５：１）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６−（メチルスルホンアミドメチル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，収率：３５．７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．８７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２２。
【０４７２】
実施例４１
化合物１２９および１３０の製造
【０４７３】
【化１７１】
2014526445.tif 000202
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の５−（６−（アミノメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２保護下で室温で撹拌した。ついで塩化アセチル（１１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１．５時間撹拌した。ついで該混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、５−（６−（アセトアミドメチル）−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，収率：５６．３％）を得た。そしてＳＦＣ分離後、２つのエナンチオマーを得た。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  ＩＤ．，３μｍ  移動相：ＣＯ２中の６０％エタノール（０．０５％  ＤＥＡ）。流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。化合物１２９：ＲＴ＝０．４４９分，化合物１３０：ＲＴ＝１．２６４分。
【０４７４】
化合物１２９，エナンチオマー１（ＳＦＣ上のピーク１），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−６．０４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８６。
【０４７５】
化合物１３０，エナンチオマー２（ＳＦＣ上のピーク２），１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−６．０４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６８６。
【０４７６】
実施例４２
化合物１３１の製造
【０４７７】
【化１７２】
2014526445.tif 000203
工程：４−ブロモ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノールの合成
【０４７８】
【化１７３】
2014526445.tif 000204
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（４６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が完全に消費されたことをＬＣＭＳが示すまで、それを室温で撹拌した。該反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、所望の生成物である４−ブロモ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１１０ｍｇ，収率：９８．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２２／３２４。
【０４７９】
工程２：２−ブロモ−１２−クロロ−６−シクロプロピル−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４８０】
【化１７４】
2014526445.tif 000205
シクロプロパンカルバルデヒド（７０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（１７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）フェノール（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物を１１０℃約１５時間撹拌した。該反応溶液をＥｔＯＡｃにより抽出し、合せた有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、分取ＴＬＣを用いて精製して、所望の生成物である２−ブロモ−１２−クロロ−６−シクロプロピル−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，収率：３１．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．４５（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４／３７６。
【０４８１】
工程３：１２−クロロ−６−シクロプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０４８２】
【化１７５】
2014526445.tif 000206
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−ブロモ−１２−クロロ−６−シクロプロピル−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびピナコール  ジボラン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）およびＫＯＡｃ（４９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を９０℃に加熱し、約１５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１２−クロロ−６−シクロプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，収率：８８．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２。
【０４８３】
工程４：５−（１２−クロロ−６−シクロプロピル−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１３１）の合成
【０４８４】
【化１７６】
2014526445.tif 000207
２ｍＬのＤＭＦ中の１２−クロロ−６−シクロプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管内でマイクロ波条件下、１００℃で２０分間加熱し、ついで該混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１３１（３５ｍｇ，収率：５５．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３，２９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．６０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６７０。
【０４８５】
実施例４３
化合物１３２の製造
【０４８６】
【化１７７】
2014526445.tif 000208
Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物１３１（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。該混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で約１５時間撹拌した。濾過し、濃縮した後、該混合物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１３２（１０ｍｇ，収率：５２．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３６。
【０４８７】
実施例４４
化合物１３３の製造
【０４８８】
【化１７８】
2014526445.tif 000209
工程１：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロフェノールの合成
【０４８９】
【化１７９】
2014526445.tif 000210
ＰＰＡ（３０ｍＬ）中のベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸（１．３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で５時間撹拌した。該混合物を氷に注ぎ、ＫＯＨで中和した。該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濃縮して２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロフェノール（３００ｍｇ，収率：２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４５。
【０４９０】
工程２：２−クロロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジンの合成
【０４９１】
【化１８０】
2014526445.tif 000211
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−クロロフェノール（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（３４１ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、２−クロロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（３０ｍｇ，収率：３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５７。
【０４９２】
工程３：５−（６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１３３）の合成
【０４９３】
【化１８１】
2014526445.tif 000212
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ：０．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６Ｈ−ベンゾ［ｅ］ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］［１，３］オキサジン（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１００℃に加熱し、約１５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で濃縮した後、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物である化合物１３３（３０ｍｇ，収率：２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７。
【０４９４】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１３４〜１４０を製造した。
【０４９５】
【表１８】
2014526445.tif 000213
2014526445.tif 000214
実施例４５
化合物１４１の製造
【０４９６】
【化１８２】
2014526445.tif 000215
工程１：５−ブロモ−２−メトキシニコチンアミドの合成
【０４９７】
【化１８３】
2014526445.tif 000216
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸（５ｇ，２２ｍｍｏｌ）の溶液にオキサリルジクロリド（１０ｍＬ）を０℃で滴下することにより処理し、ついで該混合物を室温で４時間撹拌した。氷−ＮＨ３・Ｈ２Ｏの混合物を氷浴内の該反応溶液中に注ぎ、０℃で更に１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケークを乾燥させて５−ブロモ−２−メトキシニコチンアミド（４．７ｇ，収率：９４．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３１／２３３。
【０４９８】
工程２：メチル  ５−ブロモ−２−メトキシニコチンイミダート
【０４９９】
【化１８４】
2014526445.tif 000217
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシニコチンアミド（４．７ｇ，０．０２ｍｏｌ）の溶液にトリメチル−オキソニウムテトラフルオロボラート（４．６ｇ，０．０２ｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ついで乾燥させて、メチル  ５−ブロモ−２−メトキシニコチンイミダート（６．１ｇ，収率９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ８．４６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３３／３３５。
【０５００】
工程３：ｔｒａｎｓ−２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
【０５０１】
【化１８５】
2014526445.tif 000218
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル  ５−ブロモ−２−メトキシニコチンイミダート（６．１ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液にｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２．１ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、該混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、ついで乾燥させてｔｒａｎｓ−２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４ｇ，収率７０．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０／３１２。
【０５０２】
工程４：２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成
【０５０３】
【化１８６】
2014526445.tif 000219
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のオキサリルジクロリド（１０ｍＬ）の溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２ｍＬ）を−７８℃で滴下することにより処理し、該溶液を−７８℃で更に１０分間撹拌し、ｔｒａｎｓ−２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で一度に加えた。該反応溶液を−６０℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミンを５分間にわたって加え、該混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を氷冷１Ｍ  塩酸溶液（１０ｍＬ）で処理し、２相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合せた有機相をｐＨ７の水性リン酸バッファー（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．７８ｇ，収率７８．８％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １４．５（ｂｒ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０／３１２．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８／３１０。
【０５０４】
工程５：５−ブロモ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−オールの合成
【０５０５】
【化１８７】
2014526445.tif 000220
ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１２時間加熱した。溶媒を除去し、得られた残渣をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させて５−ブロモ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−オール（１ｇ，収率１００％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １３．８７（ｂｒ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９４／２９６。
【０５０６】
工程６：２−ブロモ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］［１，３］オキサジンの合成
【０５０７】
【化１８８】
2014526445.tif 000221
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−オール（０．３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６６３ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱した。ついでクロロヨードメタン（２１５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、得られた残渣を、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ３：１）を用いて精製して、２−ブロモ−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン（５０ｍｇ，収率１６％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６／３０８。
【０５０８】
工程７：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（８，９，１０，１１−テトラヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１４１）の合成
【０５０９】
【化１８９】
2014526445.tif 000222
化合物１４１（８０ｍｇ，収率：４４．４％）の方法は実施例１に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．９５−１．９６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。
【０５１０】
実施例４６
化合物１４２の製造
【０５１１】
【化１９０】
2014526445.tif 000223
工程１：２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【０５１２】
【化１９１】
2014526445.tif 000224
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物にピリジン−２−アミン（１５３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０℃で１２時間撹拌し、ついで２５℃に冷却した。濾過後、固体を真空中で乾燥させて２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３０ｍｇ，収率：５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０３／３０５。
【０５１３】
工程２：２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【０５１４】
【化１９２】
2014526445.tif 000225
ＰＯＣｌ３（０．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．４３ｇ，６ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。ついでＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで２５℃に加温し、１２０℃に加熱し、３０分間撹拌し、８０℃で２時間撹拌し、ついで２５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３１／３３３。
【０５１５】
工程３：２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【０５１６】
【化１９３】
2014526445.tif 000226
２−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１ｇ，３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に−７８℃で溶解した。ＢＢｒ３（１ｍＬ）を滴下し、その温度で２時間撹拌した。ついで２５℃に加温し、１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４０ｍｇ，収率：４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１７／３１９。
【０５１７】
工程４：４−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノールの合成
【０５１８】
【化１９４】
2014526445.tif 000227
２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．１９ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（０．０７２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。添加後、該混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ついでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を滴下した。ＥｔＯｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、４−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノール（１５０ｍｇ，収率：８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９２−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９／３２１。
【０５１９】
工程５：２−ブロモ−６Ｈ−クロメノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【０５２０】
【化１９５】
2014526445.tif 000228
４−ブロモ−２−（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェノール（０．２ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をメシチレン（１ｍＬ）に溶解した。該混合物を１７０℃で６時間撹拌し、ついで２５℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。濃縮後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、２−ブロモ−６Ｈ−クロメノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｍｇ，収率：５３．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１／３０３。
【０５２１】
工程６：５−（６Ｈ−クロメノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１４２）の合成
【０５２２】
【化１９６】
2014526445.tif 000229
化合物１４２（３０ｍｇ，収率：４５％）の方法は実施例１に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ８．６４−８．６６（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９７。
【０５２３】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１４３を製造した。
【０５２４】
【表１９】
2014526445.tif 000230
実施例４７
化合物１４４の製造
【０５２５】
【化１９７】
2014526445.tif 000231
工程１：５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸の合成
【０５２６】
【化１９８】
2014526445.tif 000232
Ｈ２Ｏ（１５００ｍＬ）中の２−メトキシニコチン酸（２０ｇ，１３０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（２０ｍＬ，３７５．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸（２５ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３２／２３４。
【０５２７】
工程２：５−ブロモ−Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成
【０５２８】
【化１９９】
2014526445.tif 000233
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシニコチン酸（１５．０ｇ，６４．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＢＴ（９．０ｇ，６６．６１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５．０ｇ，１３０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついでＭｅＮＨＯＭｅ・ＨＣｌ（２０．０ｇ，２０５．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ，４１５．０６ｍｍｏｌ）を該混合物に加えた。該混合物を２０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。ついでＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）を用いて精製して、５−ブロモ−Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１６．５ｇ，収率：９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５／２７７。
【０５２９】
工程３：１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノンの合成
【０５３０】
【化２００】
2014526445.tif 000234
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，２−ジメトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（５．０ｇ，１８．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（１０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。該反応混合物２０℃で一晩撹拌した。ついで該反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液に加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出）を用いて精製して、１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノン（３．０ｇ，収率：７１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３０／２３２。
【０５３１】
工程４：２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）エタノンの合成
【０５３２】
【化２０１】
2014526445.tif 000235
ＨＢｒ（２０ｍＬ，ＨＯＡｃ溶液）中の１−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１．４ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。該反応混合物を室温で５時間撹拌した。ついで該反応混合物を濾過して該ＨＢｒ塩を集めた。該固体をＮａ２ＣＯ３溶液に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）エタノン（２．０ｇ，収率：７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９５。
【０５３３】
工程５：５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−オールの合成
【０５３４】
【化２０２】
2014526445.tif 000236
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）エタノン（３００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（１００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で一晩撹拌した。該反応混合物を冷却し、濾過して、５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−オール（２００ｍｇ，収率：６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０／２９２。
【０５３５】
工程６：２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【０５３６】
【化２０３】
2014526445.tif 000237
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−オール（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。ついでＤＭＦ（１０ｍＬ）を滴下した。該反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、溶液がｐＨ７になるまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）を用いて精製して、２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ，収率：５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３６／３３８。
【０５３７】
工程７：（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【０５３８】
【化２０４】
2014526445.tif 000238
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）を用いて精製して、（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（３０ｍｇ，収率：２９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３８／３４０。
【０５３９】
工程８：２−ブロモ−４−アザ−６Ｈ−クロメノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【０５４０】
【化２０５】
2014526445.tif 000239
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）を用いて精製して、２−ブロモ−４−アザ−６Ｈ−クロメノ［４’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７ｍｇ，収率：３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２／３０４。
【０５４１】
工程９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−（６Ｈピリド［１’’，２’’：１’，２’］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１４４）の合成
【０５４２】
【化２０６】
2014526445.tif 000240
化合物１４４（３０ｍｇ，収率：４５％）は実施例１に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８。
【０５４３】
実施例４８
化合物１４５の製造
【０５４４】
【化２０７】
2014526445.tif 000241
工程１：４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンの合成
【０５４５】
【化２０８】
2014526445.tif 000242
酢酸エチル／ＣＨＣｌ３（１ｍＬ／１ｍＬ）中の化合物７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（９３ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で７０〜８０℃で一晩撹拌した。ついで該混合物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を用いて精製して、４，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（５８ｍｇ，収率：４４．４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９／３２１／３２３。
【０５４６】
工程２：２−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［２’，３’］オキセピノ［４’，５’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成
【０５４７】
【化２０９】
2014526445.tif 000243
化合物４，７−ジブロモ３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（３３０ｍｇ，１．０３１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−アミン（９７ｍｇ，１．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。ついで該混合物を、クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製して、２−ブロモ−６，７−ジヒドロベンゾ［２’，３’］オキセピノ［４’，５’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４０ｍｇ，収率：１２．３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１５／３１７。
【０５４８】
工程３：５−（６，７−ジヒドロベンゾ［２’，３’］オキセピノ［４’，５’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５４９】
【化２１０】
2014526445.tif 000244
化合物１４５（５０ｍｇ，収率：６４．９％）は実施例１に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１１。
【０５５０】
実施例４９
化合物１４６の製造
【０５５１】
【化２１１】
2014526445.tif 000245
工程１：３−（３−ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オールの合成
【０５５２】
【化２１２】
2014526445.tif 000246
Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ）中の化合物３−（ベンジルオキシ）−６−クロロ−２−ヨードピリジン（２．５ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（４４３ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製して、生成物である化合物３−（３−ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１．８ｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７４／２７６。
【０５５３】
工程２：（２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールの合成
【０５５４】
【化２１３】
2014526445.tif 000247
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物３−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）プロパ−２−イン−１−オール（１．９ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、１−アミノピリジニウムヨージド（２．３ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．２ｇ，１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製して、生成物である化合物（２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（１．２ｇ，収率：４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６／３６８。
【０５５５】
工程３：５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５５６】
【化２１４】
2014526445.tif 000248
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４５２ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および化合物（２−（３−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。１００℃で一晩撹拌した後、該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）を用いて精製して、生成物である化合物５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ，収率：５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７０６。
【０５５７】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ヒドロキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５５８】
【化２１５】
2014526445.tif 000249
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物５−（５−（ベンジルオキシ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物をＨ２下で室温で２時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝２０：１）を用いて精製して、生成物である化合物２−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ヒドロキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，収率：４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。
【０５５９】
工程５：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（１−アザ−６Ｈ−クロメノ［４’，３’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１４６）の合成
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＤＥＡＤ（１５８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３４１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ヒドロキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該混合物を濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、生成物１４６（３０ｍｇ，収率：３９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８。
【０５６０】
実施例５０
化合物１４７の製造
【０５６１】
【化２１７】
2014526445.tif 000250
工程１：エチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０５６２】
【化２１８】
2014526445.tif 000251
２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（２．０９ｇ，８．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）中のエチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（トリブチルスタニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５ｇ，８．７２ｍｍｏｌ；エチル  ６−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−３−カルボキシラートならびにＬＤＡおよびＢｕ３ＳｎＣｌから製造される）の溶液にＮ２下で加え、ついで該っ混合物を６０℃で一晩撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）を用いて精製して、生成物エチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３１０ｍｇ，収率：９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６／３９８。
【０５６３】
工程２：エチル  ５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０５６４】
【化２１９】
2014526445.tif 000252
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１７９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、ついで該混合物を２５℃で一晩撹拌した。１０％  ＨＣｌ（水性）を加え、ついで該混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してエチル  ５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３５０ｍｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４／４７６。
【０５６５】
工程３：５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０５６６】
【化２２０】
2014526445.tif 000253
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２０（１ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（６５３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２８９ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）を加え、ついで該混合物を１１０℃で撹拌した。３時間後、１０％  ＨＣｌ（水性）を、ｐＨが４に達するまで加えた。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（４４０ｍｇ，収率：６５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６／４４８。
【０５６７】
工程４：５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５６８】
【化２２１】
2014526445.tif 000254
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（４４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１９９ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２８３ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（２９９ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（２００ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、ついで一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９／４６１。
【０５６９】
工程５：５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５７０】
【化２２２】
2014526445.tif 000255
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６５３ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０６ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＩ（５１９ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、ついで該混合物を８０℃で撹拌した。３時間後、溶媒を真空中で除去し、該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１８ｍｇ，収率：２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７３／４７５。
【０５７１】
工程６：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５７２】
【化２２３】
2014526445.tif 000256
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（１ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２４９ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ）を加え、ついで該混合物を１３０℃で撹拌した。３時間後、溶媒を真空中で除去し、該混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２４０ｍｇ，収率：５４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１。
【０５７３】
工程７：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１４７）の合成
【０５７４】
【化２２４】
2014526445.tif 000257
化合物１４７（３０ｍｇ，収率：２５％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３３。
【０５７５】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１４８〜１４９を製造した。
【０５７６】
【表２０】
2014526445.tif 000258
実施例５１
化合物１５０の製造
【０５７７】
【化２２５】
2014526445.tif 000259
工程：メチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０５７８】
【化２２６】
2014526445.tif 000260
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５．０ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（５．４ｇ，６８．７ｍＬ）の溶液に０℃でＭｓＣＩ（４．８ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製して、メチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５．３ｇ，収率：８３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２／４４４。
【０５７９】
工程２：メチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０５８０】
【化２２７】
2014526445.tif 000261
メチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５ｇ，収率：９３％）の方法は実施例３の工程５に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６／４５８。
【０５８１】
工程３：メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０５８２】
【化２２８】
2014526445.tif 000262
ジオキサン（１５０ｍＬ）中のメチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（４．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．５ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）およびディス（ピナコラト）ジボロン（６．７ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、ついでセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、メチル  ２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（２．６ｇ，収率：６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０５−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７２５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４。
【０５８３】
工程４：メチル  ５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（化合物１５０）の合成
【０５８４】
【化２２９】
2014526445.tif 000263
化合物１５０（２．６ｇ，収率：５３％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。
【０５８５】
実施例５２
化合物１５１の製造
【０５８６】
【化２３０】
2014526445.tif 000264
工程：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０５８７】
【化２３１】
2014526445.tif 000265
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ／５ｍＬ）中のメチル  ５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．３ｍｇ，０．３０ｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で２時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌを、ｐＨが３に達するまで加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸留により除去して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（４１ｍｇ，収率：７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １３．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０２。
【０５８８】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１５１）の合成
【０５８９】
【化２３２】
2014526445.tif 000266
化合物１５１（４８ｍｇ，収率：７３％）の方法は実施例８の工程２に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５。
【０５９０】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１５２〜１５８を製造した。
【０５９１】
【表２１】
2014526445.tif 000267
2014526445.tif 000268
実施例５３
化合物１５９の製造
【０５９２】
【化２３３】
2014526445.tif 000269
工程１：Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの合成
【０５９３】
【化２３４】
2014526445.tif 000270
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１７２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＮＨ２・ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。ついで該混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、得られた残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１０：１）を用いて精製して、Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３０ｍｇ，収率：５９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１６。
【０５９４】
工程２：Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物１５９）の合成
【０５９５】
【化２３５】
2014526445.tif 000271
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドラジンカルボニル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の溶液にエチルホルムイミダート（６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで該混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１５９（１０ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２６。
【０５９６】
実施例５４
化合物１６０の製造
【０５９７】
【化２３６】
2014526445.tif 000272
工程１：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０５９８】
【化２３７】
2014526445.tif 000273
５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１４０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を２時間撹拌した。ついでＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を該混合物に加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。ついでＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝４０：１）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ，収率：９０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．７０−５．８６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０１。
【０５９９】
工程２：（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６００】
【化２３８】
2014526445.tif 000274
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｓ，２Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５６。
【０６０１】
工程３：Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（１Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物１６０）の合成
【０６０２】
【化２３９】
2014526445.tif 000275
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１６０（４０ｍｇ，収率：５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２５。
【０６０３】
実施例５５
化合物１６１の製造
【０６０４】
【化２４０】
2014526445.tif 000276
（Ｚ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６０５】
【化２４１】
2014526445.tif 000277
ＤＭＡ−ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、更に精製することなく次工程で使用した。
【０６０６】
工程２：Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾフラン−６−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（化合物１６１）の合成
【０６０７】
【化２４２】
2014526445.tif 000278
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（０．１５ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１６１（５０ｍｇ，収率：４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  １１．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３９。
【０６０８】
実施例５６
化合物１６２の製造
【０６０９】
【化２４３】
2014526445.tif 000279
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６１０】
【化２４４】
2014526445.tif 000280
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４２３ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（７３０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。該混合物を１４０℃で６時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、得られた残渣を濃縮して粗生成物を得た。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，収率：８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９６。
【０６１１】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１６２）の合成
【０６１２】
【化２４５】
2014526445.tif 000281
化合物１６２（１０ｍｇ，収率：１０．５％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８。
【０６１３】
実施例５７
化合物１６３の製造
【０６１４】
【化２４６】
2014526445.tif 000282
工程１：６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６１５】
【化２４７】
2014526445.tif 000283
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（８ｇ，２２．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．３２ｇ，４４．０６ｍｍｏｌ）および（ＢＰｉｎ）２（２７．９７ｇ，１１０．１４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８ｇ）をＮ２保護下で加えた。該混合物を１４０℃で６時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、得られた残渣を濃縮して粗生成物を得た。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）を用いて精製して、６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１１。
【０６１６】
６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１６３）の合成
【０６１７】
【化２４８】
2014526445.tif 000284
化合物１６３（２．４ｇ，収率：６３％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２３。
【０６１８】
実施例５８
化合物１６４の製造
【０６１９】
【化２４９】
2014526445.tif 000285
１０ｍＬのメタノール中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、エチル  ヒドラジンカルボキシラート（４２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびトリメトキシメタン（２０４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰＴＳＡ（６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で６時間加熱した。ついで該溶液を室温に冷却し、この混合物にナトリウムメタノラートを加えた後、この反応混合物を還流温度で更に１６時間加熱した。該反応系の濃塩酸でｐＨを１に調節し、ついで該混合物を濾過して黄色固体を得た。最後に、所望の化合物１６４（４０ｍｇ，収率：１８％）を分取ＨＰＬＣにより得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ７．８０−８．０１（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９１。
【０６２０】
実施例５９
化合物１６５の製造
【０６２１】
【化２５０】
2014526445.tif 000286
工程１：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６２２】
【化２５１】
2014526445.tif 000287
アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１８２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２３８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の混合物にｔ−ＢｕＯＮＯ（１６８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２保護下で加えた。該混合物を８０℃で４時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、得られた残渣を濃縮して粗生成物を加えた。該粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ，収率：２８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３４。
【０６２３】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１６５）の合成
【０６２４】
【化２５２】
2014526445.tif 000288
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）をＮ２保護下で加えた。該反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。該混合物をセライトパッドで濾過し、得られた残渣を濃縮して粗生成物を得た。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を用いて精製して、生成物である化合物１６５（１５ｍｇ，収率：１６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５８８。
【０６２５】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１６６〜１６７を製造した。
【０６２６】
【表２２】
2014526445.tif 000289
実施例６０
化合物１６８の製造
【０６２７】
【化２５３】
2014526445.tif 000290
工程１：エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０６２８】
【化２５４】
2014526445.tif 000291
４−クロロブタノイルクロリド（６７０ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）をＮ２保護下のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートおよびＥｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）の溶液に０℃で滴下した。得られた反応物を室温で１６時間撹拌し、ついで該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ついでＫ２ＣＯ３（６５８ｍｇ，４．７６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２６３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を還流温度に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）を用いて精製して、エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（２８０ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ，ＩＨ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，ＩＨ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，
３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４６／４４８。
【０６２９】
工程２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０６３０】
【化２５５】
2014526445.tif 000292
ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（２．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．５ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボン酸（２．２ｇ，収率：９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１８／４２０。
【０６３１】
工程３：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６３２】
【化２５６】
2014526445.tif 000293
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（２−オキソピロリジン−１−ｙｌ）ベンゾフラン−３−カルボン酸（２８０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２８０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ついでＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩，１００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、該反応物を約１５時間撹拌した。真空中で濃縮した後、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を用いて精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２２０ｍｇ，収率：７３％）を得た。これは、前記工程１に記載されている方法を用いて、６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドおよび４−クロロブタノイル  クロリドからも製造された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９４（ｓ，ＩＨ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３１／４３３。
【０６３３】
工程４：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６３４】
【化２５７】
2014526445.tif 000294
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および（Ｂｐｉｎ）２（９００ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（４００ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＮ２保護下で加えた。該混合物を７０℃で１時間加熱した。該混合物をジクロロメタンおよびＭｅＯＨに加えた。該混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝８０：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−ｌ，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ，収率：４１．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０３−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｓ，ＩＨ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７９。
【０６３５】
工程５：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１６８）の合成
【０６３６】
【化２５８】
2014526445.tif 000295
化合物１６８（３０ｍｇ，収率：４５％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，ＩＨ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９１。
【０６３７】
化合物１６８の製造のための方法ＩＩ
工程１：１１−フルオロ−２−（トリメチルスタニル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０６３８】
【化２５９】
2014526445.tif 000296
トルエン（８０ｍＬ）中の２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（３．０ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に（Ｍｅ３Ｓｎ）２（５．４ｇ，１６．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（２５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３０：１）を用いて精製して、１１−フルオロ−２−（トリメチルスタニル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（３．７ｇ，収率８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３５〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），０．４５−０．３１（ｍ，９Ｈ）。
【０６３９】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１６８）の合成
【０６４０】
【化２６０】
2014526445.tif 000297
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１１−フルオロ−２−（トリメチルスタニル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４を加えた。該反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。該反応混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，収率：２９．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９１。
【０６４１】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１６９〜１７０を製造した。
【０６４２】
【表２３】
2014526445.tif 000298
実施例６１
化合物１７１の製造
【０６４３】
【化２６１】
2014526445.tif 000299
工程１：１１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０６４４】
【化２６２】
2014526445.tif 000300
１１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの方法は、実施例４に記載されている２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールを使用し、実施例３の工程４に類似していた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６。
【０６４５】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７１）の合成
【０６４６】
【化２６３】
2014526445.tif 000301
化合物１７１の方法は、実施例６０に記載されている１１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６Ｈ−ベンゾ［５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールおよび５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを使用し、実施例３の工程５に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９０。
【０６４７】
実施例６２
化合物１７２の製造
【０６４８】
【化２６４】
2014526445.tif 000302
工程１：２−クロロエチル（５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）カルバマート
【０６４９】
【化２６５】
2014526445.tif 000303
２−クロロエチルカルボノクロリダート（１８９ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＣ５Ｈ５Ｎ（１３１ｍｇ）の溶液に加え、ついで該混合物を室温でＮ２下で１２時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮してエチル  ２−クロロエチル（５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）カルバマート（１５８ｍｇ，収率：６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６９／４７１。
【０６５０】
工程２：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６５１】
【化２６６】
2014526445.tif 000304
２−クロロエチル（５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）カルバマート（１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＫＩ（０．４０ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、該混合物をＮ２保護下で１１０℃で２時間撹拌した。真空中で濃縮した後、得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃで洗浄して５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４０８ｍｇ，収率：４５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３／４３５。
【０６５２】
工程３：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７２）の合成
【０６５３】
【化２６７】
2014526445.tif 000305
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、１１−フルオロ−２−（トリメチルスタニル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で加えた。ついで該反応混合物を１００℃に１時間加熱し、濾過した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ，収率：２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），４．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９３。
【０６５４】
実施例６３
化合物１７３の製造
【０６５５】
【化２６８】
2014526445.tif 000306
工程１：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６５６】
【化２６９】
2014526445.tif 000307
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）およびディス（ピナコラト）ジボロン（９１３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＮ２脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、ついでセライトパッドで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３９７ｍｇ，収率：６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４８１。
【０６５７】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリミド［４’，５’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７３）の合成
【０６５８】
【化２７０】
2014526445.tif 000308
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリミド［４’，５’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２０（１２１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で加えた。ついで該反応混合物を１００℃に１時間加熱し、濾過した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリミド［４’，５’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ，収率：４２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．９７−６．００（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，２Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９４。
【０６５９】
適当な試薬および／または反応物を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１７４を製造した。
【０６６０】
【表２４】
2014526445.tif 000309
実施例６４
化合物１７５の製造
【０６６１】
【化２７１】
2014526445.tif 000310
工程１：６−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６２】
【化２７２】
2014526445.tif 000311
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）の溶液に３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド（１４０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。該反応混合物を１２℃で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮して６−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ，収率：１００％）を得、これを、更に精製することなく次工程で使用した。
【０６６３】
工程２：６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７５）の合成
【０６６４】
【化２７３】
2014526445.tif 000312
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の６−（３−クロロプロピルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（９０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間還流した。該反応混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１７５（２０ｍｇ，収率：２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．８８−５．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２７。
【０６６５】
実施例６５
化合物１７６の製造
【０６６６】
【化２７４】
2014526445.tif 000313
１ｍＬの１，４−ジオキサン中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（１７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に封管内のＣｕＩ（１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を１００℃で１０時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣにより化合物１７６（１０ｍｇ，収率：２２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９（（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５７７。
【０６６７】
実施例６６
化合物１７７の製造
【０６６８】
【化２７５】
2014526445.tif 000314
工程１：６−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６６９】
【化２７６】
2014526445.tif 000315
ＴＨＦ中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１−クロロ−２−イソシアナトエタン（６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を８０℃で加えた。ついで該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮し、更に精製することなく６−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，収率：６６．５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８。
【０６７０】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６７１】
【化２７７】
2014526445.tif 000316
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロエチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を還流下で一晩撹拌した。該反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＰＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出）を用いて精製して、化合物１７７（２０ｍｇ，収率：２６．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，       ８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５９２。
【０６７２】
実施例６７
化合物１７８の製造
【０６７３】
【化２７８】
2014526445.tif 000317
工程１：１−（２−クロロエチル）−３−メチル尿素の合成
【０６７４】
【化２７９】
2014526445.tif 000318
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中１−クロロ−２−イソシアナトエタン（５ｇ，４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の２Ｍ  ＣＨ３ＮＨ２（３８ｍＬ）を０℃で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮して１−（２−クロロエチル）−３−メチル尿素（６ｇ，収率：９２％）を得、これを、精製することなく次工程で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ５．４８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．５６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１３７。
【０６７５】
工程２：１−メチルイミダゾリジン−２−オンの合成
【０６７６】
【化２８０】
2014526445.tif 000319
１−（２−クロロエチル）−３−メチル尿素（３ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＮａＨ（２．２ｇ，５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温でＮ２下で１８時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して１−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．５ｇ，収率：６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１０１．
工程３：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７８）の合成
【０６７７】
【化２８１】
2014526445.tif 000320
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（６３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−ｌ，２−ジアミン（２０ｍｇ）およびＣｕＩ（２０ｍｇ）を窒素下で加えた。該反応混合物を封管内で１００℃で一晩加熱し、１，４−ジオキサンを除去するために真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して化合物１７８（２０ｍｇ，収率：１０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０６。
【０６７８】
実施例６８
化合物１７９の製造
【０６７９】
【化２８２】
2014526445.tif 000321
工程１：６−（３−（２−クロロアセチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６８０】
【化２８３】
2014526445.tif 000322
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−クロロアセチルイソシアナート（１００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴下した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣から、更に精製することなく６−（３−（２−クロロアセチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２０３ｍｇ，収率：８１％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６４２。
【０６８１】
工程２：６−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１７９）の合成
【０６８２】
【化２８４】
2014526445.tif 000323
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−（３−（２−クロロアセチル）ウレイド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。該反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製物を得た。該粗製物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して化合物１７９（６５ｍｇ  収率：５０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６０６。
【０６８３】
実施例６９
化合物１８０の製造
【０６８４】
【化２８５】
2014526445.tif 000324
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）をＮ２下を加えた。該混合物を１００℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。ついで該懸濁液を濾過し、収集物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１８０（５０ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３３。
【０６８５】
実施例７０
化合物１８１の製造
【０６８６】
【化２８６】
2014526445.tif 000325
ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，Ｖ／Ｖ＝３：１）中の６−シアノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（１０ｍｇ）の溶液を室温で水素下で１０時間水素化した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１８１（１０ｍｇ，収率：２０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，４．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３７。
【０６８７】
実施例７１
化合物１８２の製造
【０６８８】
【化２８７】
2014526445.tif 000326
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ）を加えた。該反応混合物をＣＯ雰囲気（３０ｐｓｉ）下で８０℃で１０時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより化合物１８２（３０ｍｇ，収率：３６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６６。
【０６８９】
実施例７２
化合物１８３の製造
【０６９０】
【化２８８】
2014526445.tif 000327
工程：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−カルボン酸の合成
【０６９１】
【化２８９】
2014526445.tif 000328
５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（３０ｍｇ，収率：４５％）の方法は実施例３８の工程１に類似していた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５２．
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−メチルベンゾフラン−３，６−ジカルボキサミド（化合物１８３）の合成
【０６９２】
【化２９０】
2014526445.tif 000329
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−カルボン酸（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液を室温でＮ２下で２時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物１８３（２０ｍｇ，収率：４０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝５２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５１。
【０６９３】
実施例７３
化合物１８４の製造
【０６９４】
【化２９１】
2014526445.tif 000330
工程１：２，２−ジフルオロエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
【０６９５】
【化２９２】
2014526445.tif 000331
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２，２−ジフルオロエタノール（１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（３．５ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を室温で一晩撹拌した。ついで水性ＨＣｌを該混合物に加えて該混合物をｐＨ＜７に調節し、該混合物を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）を用いて精製して、２，２−ジフルオロエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．５ｇ，収率：８６．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７５−６．０４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６７。
【０６９６】
工程２：５−ブロモ−６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６９７】
【化２９３】
2014526445.tif 000332
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２，２−ジフルオロエチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（０．３ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．５５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で８０℃で２時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏで洗浄し、濾過して、５−ブロモ−６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（４４０ｍｇ，収率：７０．２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．９２−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５／５０７。
【０６９８】
工程３：６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０６９９】
【化２９４】
2014526445.tif 000333
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００／１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（２ｇ，４ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（３ｇ，６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．２ｇ，６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を８０℃で還流下で４時間撹拌した。ついでそれを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を用いて精製して、６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．６３ｇ，収率：７４．０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５３。
【０７００】
工程４：６−（Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）メチルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物１８４）の合成
【０７０１】
【化２９５】
2014526445.tif 000334
化合物１８４（１５０ｍｇ，収率：６２．５％）の方法は実施例１の工程６に類似していた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．８６−６．２３（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６６５。
【０７０２】
適当な反応物および／または試薬を取り換え、前記方法を用いて、以下の表に示す化合物１８５〜２０４を製造した。化合物２０４のような幾つかの化合物に関しては、化合物１６３を使用する最後の２つの工程として、メシル化およびアルキル化を行った。
【０７０３】
【表２５】
2014526445.tif 000335
2014526445.tif 000336
2014526445.tif 000337
2014526445.tif 000338
2014526445.tif 000339
実施例７４
化合物２０５の製造
【０７０４】
【化２９６】
2014526445.tif 000340
工程１：５−ブロモ−６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７０５】
【化２９７】
2014526445.tif 000341
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．５５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．２４ｇ，１．５ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．２５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏで洗浄し、濾過し、更に精製することなく白色固体５−ブロモ−６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，７Ｈ），５．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５６５／５６７。
【０７０６】
工程２：６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７０７】
【化２９８】
2014526445.tif 000342
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ／３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．７１ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（０．９５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３７ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１４ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１００℃で還流下で８時間撹拌した。ついでそれを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）を用いて精製して、６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．８１−５．０８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９９（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１３。
【０７０８】
工程３：６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７０９】
【化２９９】
2014526445.tif 000343
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／１２滴）中の６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（０．０９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１００℃で還流下で２時間撹拌した。ついでそれを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）を用いて精製して、６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．７８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７２５。
【０７１０】
工程４：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７１１】
【化３００】
2014526445.tif 000344
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／１２ｄ）中の６−（Ｎ−（４−クロロベンジル）メチルスルホンアミド）−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｂｐｉｎ）２（０．１１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．０４９ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０１６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を１１０℃で還流下で２時間撹拌した。ついでそれを濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．８８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８１７。
【０７１２】
工程５：（４−（（Ｎ−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）ベンゾフラン−６−イル）メチルスルホンアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（化合物２０５）の合成
【０７１３】
【化３０１】
2014526445.tif 000345
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（０．１６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。該混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、化合物２０５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４，４００ＭＨｚ）δ  ８．００（ｓ，２Ｈ），７．７７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７３５。
【０７１４】
実施例７５
化合物２０６の製造
【０７１５】
【化３０２】
2014526445.tif 000346
５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，０．８１４ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキサラート（３２３μｌ，１．６２７ｍｍｏｌ）の混合物を封管内で１１５℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ついで２−ＥＰカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上に適用し、３０％  ＩＰＡ／ＣＯ２で溶出した。これは１０８ｍｇ（１８．５％）のエチル  ２−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１２−イル）−２−ヒドロキシアセタート（化合物２０６）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ３６Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｓ：７１６；実測値：７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
実施例７６
化合物２０７の製造
【０７１７】
【化３０３】
2014526445.tif 000347
ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のエチル  ２−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１２−イル）−２−ヒドロキシアセタート（２３３ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（５４．５ｍｇ，２．２７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩混合し、ついで真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＥＰカラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）、６０％  ＩＰＡ／ＣＯ２を使用して精製した。これは１２８ｍｇ（５７．２％）の２−（１１−フルオロ−２−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（メチルカルバモイル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−５−イル）−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−１２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸（化合物２０７）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ３４Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｓ：６８８；実測値：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
実施例７７
化合物２０８の製造
【０７１９】
【化３０４】
2014526445.tif 000348
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．２０３ｍＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、エチルクロロホルマート（６１．８ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。そして該反応混合物を室温に加温し、Ｎ２下で一晩撹拌した。該反応混合物を５ｍｌの水でクエンチし、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、２×５ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（２０〜１００％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーは３８ｍｇ（３４％）のエチル（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボニル）（メチル）カルバマート（化合物２０８）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓ：６８６；実測値：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２０】
実施例７８
化合物２０９の製造
【０７２１】
【化３０５】
2014526445.tif 000349
ＣＣｌ４（６ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（２６０ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）およびメチルオキサリルクロリド（３１１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で５時間加熱した。該反応物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン  ２０〜１００％で溶出するシリカゲルカラムを使用して精製した。これは５８ｍｇ（１７．６％）の２−（５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド）−２−オキソアセタート（化合物２０９）を白色固体として与えた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）Ｃ３５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ８Ｓ：７００；実測値：７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
実施例７９
化合物２１０の製造
【０７２３】
【化３０６】
2014526445.tif 000350
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（１７４μｌ，２．４４ｍｍｏｌ）および（（１−メトキシ−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン（４９５μｌ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮し、Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）を加えた。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出）はＮ−アセチル−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ，収率：９４％）を与えた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５７。
【０７２４】
実施例８０
化合物２１１の製造
【０７２５】
【化３０７】
2014526445.tif 000351
５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７２６】
【化３０８】
2014526445.tif 000352
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の６−アミノ−５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルベンゾフラン−３−カルボキサミド（１０００ｍｇ，１．９１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５４８ｍＬ，１９．１４ｍｍｏｌ）の混合物にメチルスルホニルクロリド（０．７４１ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。該混合物を室温にし、一晩撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、２０ｍＬのジクロロメタンを加えた。固体を粉砕し、該混合物を濾過し、水で洗浄した。粗製固体を真空下で乾燥させ、粗生成物５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１１００ｍｇ，９６％収率）を得た。
【０７２７】
工程２：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７２８】
【化３０９】
2014526445.tif 000353
マイクロ波管に５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、４−（２−ヨードエチル）モルホリン−４−イウムクロリド（１３９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７．５ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。該混合物を１５０℃で１時間加熱した。該反応物を冷却し、該ＤＭＦ溶液をフィルターを介してＣ１８カラムに直接的にローディングし、ＩＳＣＯ（０〜１００％  水／アセトニトリル）を用いて精製し、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−（２−モルホリノエチル）メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（化合物２１１，２５ｍｇ，２１％収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７１４。
【０７２９】
実施例８１
化合物２の製造
【０７３０】
【化３１０】
2014526445.tif 000354
工程１：エチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノアートの合成
【０７３１】
【化３１１】
2014526445.tif 000355
炭酸ジエチル（１３０ｇ，１．１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のＮａＨ（油中の６０％，５０．２ｇ，１．３ｍｏｌ）の懸濁液に溶解し、ついで１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１５０ｇ，１．０９  ｍｏｌ）を７０℃で滴下した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却した後、ＨＣｌ（１Ｎ）中に注いだ。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水ＮａＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５０／１で溶出）を用いて精製して、エチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノアート（２１７ｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１１。
【０７３２】
工程２：エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０７３３】
【化３１２】
2014526445.tif 000356
ＤＣＥ（７００ｍＬ）中のエチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノアート（１３０ｇ，０．６  ｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（３１１ｇ，１．８  ｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１９．５ｇ，０．０９ｍｏｌ）の溶液を還流温度に加熱し、ついで２−（ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシ）−２−メチルプロパン（１９３ｇ，１．３２ｍｏｌ）を窒素下で滴下した。６時間の還流の後、該混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＳＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝１５／１）を用いて精製して粗生成物を得、これを冷ＭｅＯＨから結晶化して、エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３７ｇ，収率：１４．３％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，       ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３／３６５。
【０７３４】
工程３：エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０７３５】
【化３１３】
2014526445.tif 000357
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５０ｇ，１３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に発煙ＨＮＯ３（５０ｍＬ）を−１５℃で滴下し、該混合物を０．５時間撹拌した。該反応混合物を氷水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、溶媒のほとんどを除去した後、得られた残渣を石油エーテル／ジクロロメタン＝２０／１で結晶化して、エチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボキシラート（３５ｇ，収率：６６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０８／４１０。
【０７３６】
工程４：エチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラートの合成
【０７３７】
【化３１４】
2014526445.tif 000358
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／２／１，５００ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−ニトロベンゾフラン−３−カルボキシラート（５２ｇ，１２７ｍｍｏｌ）、鉄やすり粉（２１．３ｇ，３８２．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４１ｇ，７６４．４ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で３時間撹拌した。濾過および濃縮後、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン＝２０：１：２０）を用いて精製して、エチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（４０ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８／３８０。
【０７３８】
工程５：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【０７３９】
【化３１５】
2014526445.tif 000359
ＭｓＣｌ（３１．７ｇ，２１１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中のエチル  ６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３５ｇ，９２．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（６０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣を、ＥｔＯＡＣでの結晶化を用いて精製して、純粋な生成物であるエチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メタンスルホニルアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（３５ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝４０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６／４５８。
【０７４０】
工程６：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸の合成
【０７４１】
【化３１６】
2014526445.tif 000360
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１，６００ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキシラート（５３ｇ，０．２３  ｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５ｇ，１．１７ｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で３時間撹拌した。濃縮後、得られた残渣をＨ２Ｏに溶解し、ｐＨが３に達するまで１Ｎ  ＨＣｌを加え、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去して、生成物５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸（４８ｇ，収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １３．４９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８／４３０。
【０７４２】
工程７：５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルアミドの合成
【０７４３】
【化３１７】
2014526445.tif 000361
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸（３３ｇ，７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５．６ｇ，１１５．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２２．２ｇ，１１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（５０ｍＬ）およびＣＨ３ＮＨ２（ＨＣｌ塩，１７．７ｇ，２３１ｍｍｏｌ）を該混合物に加え、該混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去した後、Ｈ２Ｏを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯｃで洗浄して、生成物５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３２ｇ，収率：９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１／４４３。
【０７４４】
工程８：５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４５】
【化３１８】
2014526445.tif 000362
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（メチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３２ｇ，７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５．６ｇ，１８６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２保護下でＣＨ３Ｉ（３１．６ｇ，２２３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。真空中で濃縮した後、得られた残渣を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄して、生成物５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（３１．５ｇ，９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５／４５７。
【０７４６】
工程９：２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７４７】
【化３１９】
2014526445.tif 000363
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびピナコールジボラン（２．７９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＫＯＡｃ（６４７ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）をＮ２下に加え、室温で４時間撹拌した。ついでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ）を加え、該混合物を更に３０分間撹拌した。ついで該混合物を１３０℃の予め加熱された油浴内に入れ、Ｎ２下で更に１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、該ボロン酸エステルの粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１）を用いて精製して、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミドを白色固体を得た（７００ｍｇ，収率：６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０３。
【０７４８】
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラートの合成
【０７４９】
【化３２０】
2014526445.tif 000364
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール（５ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ，３％Ｗｔ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．５ｇ，０．０４  ｍｏｌ）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該有機溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）を用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（８．３ｇ，収率：９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２３６。
【０７５０】
工程１１：（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸の合成
【０７５１】
【化３２１】
2014526445.tif 000365
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ，０．１１  ｍｏｌ）の０℃の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍＬ，０．０５５ｍｏｌ）を滴下した。該混合物を０℃で４０分間撹拌した。ついで該混合物を−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（５ｇ，０．０２ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加後、該混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ついでトリイソプロピルボラート（３．２９ｇ，０．０３ｍｏｌ）を加えた。該混合物を−７８℃で更に４０分間撹拌した。該反応を、ＴＬＣを用いてモニターした。該反応が完了したら、該混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した後、合せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで再結晶させて（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（４．５ｇ，収率：７６．７％）を得た。これは高温、後処理、冷蔵庫内での貯蔵において不安定でありうる。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８０。
【０７５２】
工程１２：６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オールの合成
【０７５３】
【化３２２】
2014526445.tif 000366
６−クロロピリジン−３−オール（５．０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下に配置した。Ｎａ２ＣＯ３（８．２ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）を加え、ついでヨウ素（９．８ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（７．０ｇ，収率：７０．９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２５６／２５８。
【０７５４】
工程１３：６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オールの合成
【０７５５】
【化３２３】
2014526445.tif 000367
１，４−ジオキサン（７６ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（５ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−ヨードピリジン−３−オール（３．８２ｇ，１５．０ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．７８ｇ，４５．０  ｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。ついでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、該混合物を１００℃でＮ２下で１６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜３／１）を用いて精製して、６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（３ｇ，収率：７６．５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ  ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３／２６５。
【０７５６】
工程１４：２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドールの合成
【０７５７】
【化３２４】
2014526445.tif 000368
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）ピリジン−３−オール（２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（７．４６ｇ，２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃（内部温度）で１５分間撹拌し、ついでＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロヨードメタン（２．８５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完了した後、該混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥＡ＝１０：１）を用いて精製して、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（１．８ｇ，収率：８６．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２７５／２７７。
【０７５８】
工程１５：５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミドの合成
【０７５９】
【化３２５】
2014526445.tif 000369
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ／０．２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール（５６ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（１５９ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。該混合物を８０℃で１時間加熱した。ついで該混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１．５）を用いて精製して、５−（１１−フルオロ−６Ｈ−ピリド［２’，３’：５，６］［１，３］オキサジノ［３，４−ａ］インドール−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，４８．８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６１５。
【０７６０】
実施例８２
化合物の抑制効力の測定
ＨＣＶレプリコン系を使用して、化合物による抑制の測定を行った。種々のＨＣＶ遺伝子型または突然変異をコードする幾つかの異なるレプリコンを使用した。また、種々の測定方法および種々のプレーティング形態を含む種々の形態のレプリコンアッセイを用いて、効力測定を行った。Ｊａｎ  Ｍ．Ｖｒｏｌｉｊｋら，Ａ  ｒｅｐｌｉｃｏｎｓ−ｂａｓｅｄ  ｂｉｏａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，１１０  Ｊ．ＶＩＲＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ２０１（２００３）；Ｓｔｅｖｅｎ  Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ  ＲｅｐＵｃａｔｉｏｎ  ｂｙ  ２’−Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｓ，２７８（１４）  Ｊ．ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  １１９７９（２００３）を参照されたい。しかし、根本原理はこれらの決定の全てに共通であり、それを以下に概説する。
【０７６１】
安定なネオマイシンホスホトランスフェラーゼをコードするレプリコンを含有する細胞系を使用した。したがって、アッセイ前に、全ての細胞系をＧ４１８選択下で維持した。ＮＳ３／４ａをコードするレプリコンに対する抗体を使用する細胞ＥＬＩＳＡアッセイを用いて、効力を決定した。Ｃａｔｅｒｉｎａ  Ｔｒｏｚｚｉら，Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｖａｒｉａｎｔｓ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ−Ｓｉｔｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，７７（６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３６６９（２００３）を参照されたい。アッセイを開始するために、Ｇ４１８の非存在下の試験化合物の希釈系列の存在下でレプリコン細胞をプレーティングした。典型的には、手動操作の場合には９６ウェルプレートフォーマットにおいて、または自動化アッセイの場合には３８４ウェルプレートフォーマットにおいてアッセイを行った。レプリコン細胞および化合物を９６時間インキュベートした。該アッセイの終了時に、細胞を、培地および化合物を含有しないように洗浄し、ついで該細胞を細胞溶解させた。ＮＳ３／４Ａに特異的な抗体を使用するＥＬＩＳＡに基づくアッセイにより、レプリコンコード化ＮＳ３／４Ａタンパク質レベルの検出によりＲＮＡを間接的に定量した。該データを４パラメータフィット関数に当てはめることにより、ＤＭＳＯ対照に対する百分率としてＩＣ５０の決定値を計算した。得られたデータを以下の表に示す。
【０７６２】
本発明の選択された化合物に関するデータは、この方法を用いて遺伝子型１ａおよび１ｂに関して得られたものであり、以下の表に示されている。
【０７６３】
【表２６】
2014526445.tif 000370
2014526445.tif 000371
2014526445.tif 000372
2014526445.tif 000373
四環式複素環化合物の用途
該四環式複素環化合物は、患者におけるウイルス感染を治療または予防するためのヒト医学および獣医学において有用である。１つの実施形態においては、該四環式複素環化合物はウイルス複製のインヒビターでありうる。もう１つの実施形態においては、該四環式複素環化合物はＨＣＶ複製のインヒビターでありうる。したがって、該四環式複素環化合物は、例えばＨＣＶのようなウイルス感染を治療するのに有用である。本発明においては、該四環式複素環化合物は、ウイルス感染の治療または予防を要する患者に投与されうる。
【０７６４】
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染の治療方法を提供する。
【０７６５】
フラビウイルス科ウイルス感染の治療または予防
該四環式複素環化合物は、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされるウイルス感染を治療または予防するのに有用でありうる。フラビウイルス科ウイルス感染症の例としては、デング熱、日本脳炎、キャサナー森林病、ミューリー谷脳炎、セントルイス脳炎、ダニ脳炎、西ナイル脳炎、黄熱およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染が挙げられる。
【０７６６】
１つの実施形態においては、治療されるフラビウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
【０７６７】
ＨＣＶ感染の治療または予防
該四環式複素環化合物は、ＨＣＶ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ）の阻害、ＨＣＶ感染の治療および／またはＨＣＶ感染の可能性または症状の重症度の低減ならびに細胞に基づく系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の抑制において有用である。例えば、該四環式複素環化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の穿刺、または手術もしくは他の医学的処置中の患者の血液に対する曝露のような媒介によるＨＣＶに対する過去の疑わしい曝露の後のＨＣＶによる感染の治療において有用である。
【０７６８】
１つの実施形態においては、Ｃ型肝炎感染は急性Ｃ型肝炎である。もう１つの実施形態においては、Ｃ型肝炎感染は慢性Ｃ型肝炎である。
【０７６９】
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＨＣＶ感染の治療方法を提供する。特定の実施形態においては、投与量は、患者におけるＨＣＶによる感染を治療または予防するのに有効なものである。
【０７７０】
該四環式複素環化合物は抗ウイルス化合物に関するスクリーニングアッセイの調製および実施においても有用である。例えば、該四環式複素環化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に関する優れたスクリーニング手段である、ＮＳ５Ａ内に突然変異を含有する耐性ＨＣＶレプリコン細胞系を特定するのに有用である。更に、該四環式複素環化合物は、ＨＣＶレプリカーゼへの他の抗ウイルス物質の結合部位を確定または決定するのに有用である。
【０７７１】
本発明の組成物および組合せは、いずれかのＨＣＶ遺伝子型に関連した感染に罹患している患者を治療するのに有用でありうる。Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されているとおり、ＨＣＶ型および亜型は、それらの抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重症度およびインターフェロン療法に対する応答において異なりうる。Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に記載されている命名法が広く用いられており、２以上の関連亜型（例えば、１ａおよび１ｂ）を伴う１〜６の６つの主要遺伝子型に分離体を分類する。追加的な遺伝子型７〜１０および１１が提示されているが、この分類が基づいている系統発生的根拠が疑問視されており、したがって、７、８、９および１１型分離体は６型として再割り当てされており、１０型分離体は３型として再割り当てされている（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）を参照されたい）。ＮＳ−５領域において配列決定された場合、主要遺伝子型は、５５〜７２％（平均６４．５％）の配列類似性を有するものとして定められ、型内の亜型は、７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するものとして定められる（Ｓｉｍｍｏｎｄｓら，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５（Ｐｔ５）：Ｖ１０５３−１０６１（１９９４）を参照されたい）。
【０７７２】
組合せ療法
もう１つの実施形態においては、ＨＣＶ感染を治療または予防するための本方法は、四環式複素環化合物ではない１以上の追加的治療用物質の投与を更に含みうる。
【０７７３】
１つの実施形態においては、該追加的治療用物質は抗ウイルス物質である。
【０７７４】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質は免疫調節物質、例えば免疫抑制物質である。
【０７７５】
したがって、１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの四環式複素環化合物またはその医薬上許容される塩および（ｉｉ）四環式複素環化合物以外の少なくとも１つの追加的治療用物質を、それらが一緒になってウイルス感染を治療または予防するのに有効な量で、患者に投与することを含む、患者におけるウイルス感染の治療方法を提供する。
【０７７６】
本発明の組合せ療法を患者に投与する場合、該組合せにおける治療用物質、または治療用物質を含む医薬組成物は、例えば連続的に、共に、一緒に、同時になどのような任意の順序で投与されうる。そのような組合せ療法における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投与量）または同じ量（同じ投与量）でありうる。したがって、非限定的な例示目的においては、四環式複素環化合物および追加的治療用物質は単一剤形（例えば、カプセル剤、錠剤など）中に一定量（投与量）で存在しうる。
【０７７７】
１つの実施形態においては、前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物は、該追加的治療用物質がその予防または治療効果を発揮する時間中に投与され、あるいはその逆も成り立つ。
【０７７８】
もう１つの実施形態においては、前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質は、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として使用される場合に一般に用いられる用量で投与される。
【０７７９】
もう１つの実施形態においては、前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質は、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として使用される場合に一般に用いられる用量より低い用量で投与される。
【０７８０】
更にもう１つの実施形態においては、前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質は相乗的に作用し、そのような物質がウイルス感染の治療のために単独療法として一般に使用される用量より低い用量で投与される。
【０７８１】
１つの実施形態においては、前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質は同一組成物中に存在する。１つの実施形態においては、この組成物は経口投与に適している。もう１つの実施形態においては、この組成物は静脈内投与に適している。もう１つの実施形態においては、この組成物は皮下投与に適している。更にもう１つの実施形態においては、この組成物は非経口投与に適している。
【０７８２】
本発明の組合せ療法を用いて治療または予防されうるウイルス感染およびウイルス関連障害には、限定的なものではないが前記のものが含まれる。
【０７８３】
１つの実施形態においては、該ウイルス感染はＨＣＶ感染である。
【０７８４】
前記の少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質は相加的または相乗的に作用しうる。相乗的組合せは、１以上の物質の、より低い投与量の使用、および／または組合せ療法の、１以上の物質の、より低い頻度の投与を可能にしうる。１以上の物質の、より低い投与量またはより低い頻度の投与は、治療の有効性を低減することなく治療の毒性を低下させうる。
【０７８５】
１つの実施形態においては、少なくとも１つの四環式複素環化合物および該追加的治療用物質の投与はこれらの物質に対するウイルス感染の耐性を抑制しうる。
【０７８６】
本組成物および方法において有用である追加的治療用物質の非限定的な例には、インターフェロン、免疫調節物質、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス物質、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ヌクレオシドインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルス構築インヒビター、抗体療法物質（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の物質が含まれる。
【０７８７】
１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビターである。
【０７８８】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルス複製インヒビターである。
【０７８９】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼインヒビターである。
【０７９０】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼインヒビターである。
【０７９１】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はヌクレオシドインヒビターである。
【０７９２】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はインターフェロンである。
【０７９３】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶレプリカーゼインヒビターである。
【０７９４】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はアンチセンス物質である。
【０７９５】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質は治療用ワクチンである。
【０７９６】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はビリオン産生インヒビターである。
【０７９７】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質は抗体療法物質（抗体療法）である。
【０７９８】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ２インヒビターである。
【０７９９】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターである。
【０８００】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ４Ｂインヒビターである。
【０８０１】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターである。
【０８０２】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼインヒビターである。
【０８０３】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ＩＲＥＳインヒビターである。
【０８０４】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ  ｐ７インヒビターである。
【０８０５】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ侵入インヒビターである。
【０８０６】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶ構築インヒビターである。
【０８０７】
１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビターおよびウイルスポリメラーゼインヒビターを含む。
【０８０８】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビターおよび免疫調節物質を含む。
【０８０９】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はポリメラーゼインヒビターおよび免疫調節物質を含む。
【０８１０】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビターおよびヌクレオシドを含む。
【０８１１】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質は免疫調節物質およびヌクレオシドを含む。
【０８１２】
１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびＨＣＶポリメラーゼインヒビターを含む。
【０８１３】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターを含む。
【０８１４】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビター、免疫調節物質およびヌクレオシドを含む。
【０８１５】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビターおよび免疫調節物質を含む。
【０８１６】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質はリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）である。
【０８１７】
本組成物および方法において有用なＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＧＳ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ），ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０２０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＥ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ−２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＮｉら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されているもの。
【０８１８】
本組成物および方法において有用な他のＨＣＶポリメラーゼインヒビターには、国際公開番号ＷＯ  ０８／０８２４８４、ＷＯ  ０８／０８２４８８、ＷＯ  ０８／０８３３５１、ＷＯ  ０８／１３６８１５、ＷＯ  ０９／０３２１１６、ＷＯ  ０９／０３２１２３、ＷＯ  ０９／０３２１２４およびＷＯ  ０９／０３２１２５に開示されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０８１９】
本組成物および方法において有用なインターフェロンには、インターフェロン−２ａ、インターフェロン−２ｂ、インターフェロン−１および石油エーテルＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートが含まれるが、これらに限定されるものではない。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」は、石油エーテルＧ分子に共有結合しているインターフェロンアルファ分子である。例示的な石油エーテルＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートには、以下のものが含まれる：ペジル化（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）インターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売されているもの）の形態のインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペジル化インターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから商品名ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売されているもの）の形態のインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＩｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ−ＸＬ（例えば、商品名ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標））、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒ）Ｇ−インターフェロンラムダ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンアルファ−２ｂアルファ融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標），Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）制御放出インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（オメガインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）および天然に存在するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により定められるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標），Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。
【０８２０】
本組成物および方法において有用な抗体療法物質には、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許公開第ＵＳ２００５／０１０１７７０号に開示されているもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体；ヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドは、それぞれ、受託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に寄託された）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０８２１】
本組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼインヒビターには、ＨＣＶプロテアーゼインヒビターが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０８２２】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらの限定されるものではない：米国特許第７，４９４，９８８号、第７，４８５，６２５号、第７，４４９，４４７号、第７，４４２，６９５号、第７，４２５，５７６号、第７，３４２，０４１号、第７，２５３，１６０号、第７，２４４，７２１号、第７，２０５，３３０号、第７，１９２，９５７号、第７，１８６，７４７号、第７，１７３，０５７号、第７，１６９，７６０号、第７，０１２，０６６号、第６，９１４，１２２号、第６，９１１，４２８号、第６，８９４，０７２号、第６，８４６，８０２号、第６，８３８，４７５号、第６，８００，４３４号、第６，７６７，９９１号、第５，０１７，３８０号、第４，９３３，４４３号、第４，８１２，５６１号および第４，６３４，６９７号；米国特許公開第ＵＳ２００２００６８７０２号、第ＵＳ２００２０１６０９６２号、第ＵＳ２００５０１１９１６８号、第ＵＳ２００５０１７６６４８号、第ＵＳ２００５０２０９１６４号、第ＵＳ２００５０２４９７０２および第ＵＳ２００７００４２９６８号；ならびに国際公開番号ＷＯ  ０３／００６４９０、ＷＯ  ０３／０８７０９２、ＷＯ  ０４／０９２１６１およびＷＯ  ０８／１２４１４８に開示されているもの。
【０８２３】
本組成物および方法において有用な追加的なＨＣＶプロテアーゼインヒビターには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ，Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（Ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ，ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、酢酸エチル−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、酢酸エチル−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）。
【０８２４】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターの他の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：Ｌａｎｄｒｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６（３１）：９３４０−９３４８（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（２５）：８９０６−８９１４（１９９８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８（１３）：１７１３−１７１８（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７（３３）：１１４５９−１１４６８（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉら，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１（１０）：７４６１−７４６９（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎら，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０（５）：６０７−６１４（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉら，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７（１）：４２−４８（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １０，１９９８）；米国特許公開番号ＵＳ２００５／０２４９７０２およびＵＳ２００７／０２７４９５１；ならびに国際公開番号ＷＯ  ９８／１４１８１、ＷＯ  ９８／１７６７９、ＷＯ  ９８／１７６７９、       ＷＯ  ９８／２２４９６およびＷＯ  ９９／０７７３４およびＷＯ  ０５／０８７７３１に開示されているもの。
【０８２５】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼインヒビターの他の例には、以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０８２６】
【化３２６】
2014526445.tif 000374
2014526445.tif 000375
2014526445.tif 000376
2014526445.tif 000377
本組成物および方法において有用なウイルス複製インヒビターには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＩＲＥＳインヒビター、ＮＳ４Ａインヒビター、ＮＳ３ヘリカーゼインヒビター、ＮＳ５Ａインヒビター、ＮＳ５Ｂインヒビター、リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス物質または治療用ワクチン。
【０８２７】
本組成物および方法において第２追加的治療用物質として有用なウイルス侵入インヒビターには、ＰＲＯ−２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＲＥＰ−９Ｃ（ＲＥＰＩＣｏｒ）、ＳＰ−３０（Ｓａｍａｒｉｔａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０８２８】
本組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターには、米国特許第７，４７６，６８６号および第７，２７３，８８５号；米国特許公開番号ＵＳ２００９００２２６８８；ならびに国際公開番号ＷＯ  ２００６／０１９８３１およびＷＯ  ２００６／０１９８３２に開示されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。本組成物および方法において第２追加的治療用物質として有用な追加的ＨＣＶ  ＮＳ４Ａインヒビターには、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０８２９】
本組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａインヒビターには、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）およびＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０８３０】
本組成物および方法において有用なＨＣＶレプリカーゼインヒビターには、米国特許公開第ＵＳ２００９００８１６３６号に開示されているものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０８３１】
本組成物および方法において有用な治療用ワクチンには、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＭＢ１ＨＣＶ１（ＭａｓｓＢｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＣＴ−０１１（ＣｕｒｅＴｅｃｈ／Ｔｅｖａ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）。
【０８３２】
本組成物および方法において有用な他の追加的治療用物質の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（Ａｂｂｏｔｔ）、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、シルナ（Ｓｉｒｎａ）−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｅｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（Ｎａｎｏ  Ｖｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、レノクタ（Ｌｅｎｏｃｔａ）（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン増強療法（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；タリバビリン（Ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ニタゾキサニド（Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（Ｒｏｍａｒｋ）；デビオ（Ｄｅｂｉｏ）０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；マクサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ），ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１との組合せ）；およびミコフェノラートモフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）。
【０８３３】
ＨＣＶ感染の治療または予防のために本発明の組合せ療法において使用されるその他の物質の用量および投与計画は、添付文書における承認されている用量および投与計画；患者の年齢、性別および全身健康状態；ならびにウイルス感染または関連疾患もしくは障害のタイプおよび重症度を考慮して、担当臨床家により決定されうる。組合せて投与される場合、該四環式複素環化合物およびその他の物質は同時（すなわち、同一組成物において、または互いに別々の組成物において）または連続的に投与されうる。該組合せの成分が、異なる投与計画で投与される場合（例えば、１つの成分は１日１回投与され、もう１つの成分は６時間ごとに投与される場合）または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、１つが錠剤であり、１つがカプセル剤である場合）、これは特に有用である。したがって、別々の剤形を含むキットが有利である。
【０８３４】
一般に、少なくとも１つの四環式複素環化合物の単独または組合せ療法として投与される場合の合計１日投与量は、約１〜約２５００ｍｇ／日の範囲でありうるが、療法の目的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じるであろう。１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１０〜約１０００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約５００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約１００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約５０ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約１５００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約１０００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１００〜約５００ｍｇ／日である。
【０８３５】
１つの実施形態においては、追加的治療用物質がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンアルファ２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能）である場合、この物質は、初回治療では２４週間または４８週間にわたり、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷで皮下注射により投与される。
【０８３６】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用が石油エーテルＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンアルファ２ｂベジル化体（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．から商業的に入手可能）である場合、この物質は、少なくとも２４週間にわたり、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週で皮下注射により投与される。
【０８３７】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質がＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンアルファ２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから入手可能）である場合、この物質は、少なくとも４８〜５２週間にわたる３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷで、あるいは１２週間にわたる６ＭＩＵ／ＴＩＷおよびそれに続く３６週間にわたる３ＭＩＵ／ＴＩＷで、皮下または筋肉内注射により投与される。
【０８３８】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質が石油エーテルＧＡＳＵＳインターフェロンアルファ２ａベジル化体（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅから商業的に入手可能）である場合、この物質は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬで週１回、少なくとも２４週間にわたって皮下注射により投与される。
【０８３９】
更にもう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質がＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎから入手可能）である場合、この物質は初回治療では２４週間にわたる９ｍｃｇ／ＴＩＷ、および非応答性または再発性治療では２４週間にわたる１５ｍｃｇ／ＴＩＷまでの皮下注射により投与される。
【０８４０】
もう１つの実施形態においては、該追加的治療用物質がリバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからＲＥＢＥＴＯＬリバリビンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして入手可能）である場合、この物質は少なくとも２４週間にわたって約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で投与される。
【０８４１】
１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、インターフェロン、免疫調節物質、ウイルス複製インヒビター、アンチセンス物質、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ヌクレオシドインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、ウイルスヘリカーゼインヒビター、ウイルスポリメラーゼインヒビター、ビリオン産生インヒビター、ウイルス侵入インヒビター、ウイルス構築インヒビター、抗体療法物質（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療に有用な任意の物質から選択される１以上の追加的治療用物質と共に投与される。
【０８４２】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、ペジル化インターフェロンおよびリバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）から選択される１以上の追加的治療用物質と共に投与される。該組合せ療法はこれらの追加的治療用物質の任意の組合せを含みうる。
【０８４３】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、インターフェロン、ペジル化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１つの追加的治療用物質と共に投与される。
【０８４４】
更にもう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペジル化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２つの追加的治療用物質と共に投与される。
【０８４５】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はＨＣＶプロテアーゼインヒビターおよびリバビリンと共に投与される。もう１つの特定の実施形態においては、１以上の本発明化合物はペジル化インターフェロンおよびリバビリンと共に投与される。
【０８４６】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、ＨＣＶ複製インヒビター、ヌクレオシド、インターフェロン、ペジル化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３つの追加的治療用物質と共に投与される。
【０８４７】
１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびウイルス複製インヒビターから選択される１以上の追加的治療用物質と共に投与される。もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびウイルス複製インヒビターから選択される１以上の追加的治療用物質と共に投与される。もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上の追加的治療用物質と共に投与される。
【０８４８】
１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびウイルス複製インヒビターから選択される１つの追加的治療用物質と共に投与される。もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリンと共に投与される。
【０８４９】
１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビター、インターフェロンおよびウイルス複製インヒビターから選択される２つの追加的治療用物質と共に投与される。
【０８５０】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびもう１つの治療用物質と共に投与される。
【０８５１】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびもう１つの治療用物質と共に投与され、ここで、該追加的治療用物質は、ＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ウイルスプロテアーゼインヒビターおよびウイルス複製インヒビターから選択される。
【０８５２】
更にもう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼインヒビターと共に投与される。
【０８５３】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼインヒビターと共に投与される。
【０８５４】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）またはテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）と共に投与される。
【０８５５】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はリバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼインヒビターと共に投与される。
【０８５６】
もう１つの実施形態においては、１以上の本発明化合物はペジル化インターフェロンアルファおよびリバビリンと共に投与される。
【０８５７】
組成物および投与
該四環式複素環化合物は、それらの活性ゆえに、獣医学およびヒト医学において有用である。前記のとおり、該四環式複素環化合物は、ＨＣＶ感染の治療または予防を要する患者におけるＨＣＶ感染の治療または予防に有用である。
【０８５８】
該四環式複素環化合物は、患者に投与される場合、医薬上許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として投与されうる。本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物の有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法においては、有効成分は、典型的には、通常の医薬的慣例に合致した、意図される投与形態、例えば経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填）、還元用の散剤、経口ゲル剤、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤などに関して適切に選択される適当な担体物質と混合して投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与の場合、活性薬物成分は、いずれかの医薬上許容される経口無毒性不活性担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組合されうる。固体形態製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は約０．５〜約９５％の本発明組成物から構成されうる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用されうる。
【０８５９】
更に、所望により又は必要に応じて、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に配合されうる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウが含まれる。これらの剤形における使用の場合、滑沢剤としては、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられうる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。適当な場合には、甘味および芳香剤ならびに保存剤も含まれうる。
【０８６０】
液体形態製剤は溶液剤（水剤）、懸濁剤および乳剤を包含し、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を包含しうる。
【０８６１】
液体形態製剤は鼻腔内投与用溶液をも包含しうる。
【０８６２】
使用直前に経口または非経口投与のための液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれうる。そのような液体形態には、溶液剤（水剤）、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０８６３】
坐剤の製造の場合には、低融点ロウ、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を、まず、溶融し、有効成分を、撹拌により、それにおいて均一に分散させる。ついで該溶融均一混合物を簡便なサイズの鋳型内に注いで冷却し、それにより固化させる。
【０８６４】
また、本発明の組成物は、治療効果、すなわち、抗ウイルス活性などを最適化するために成分または有効成分のいずれかの１以上の速度制御放出をもたらす徐放形態として製剤化されうる。徐放のための適当な剤形には、有効成分で含浸された制御放出高分子マトリックスまたは種々の崩壊速度の幾つかの層を含有する層化錠剤であって、そのような含浸またはカプセル化多孔性高分子マトリックスを含有する錠剤形態またはカプセル剤に成型された層化錠剤が含まれる。
【０８６５】
１つの実施形態においては、前記の１以上の四環式複素環化合物は経口投与される。
【０８６６】
もう１つの実施形態においては、前記の１以上の四環式複素環化合物は静脈内投与される。
【０８６７】
１つの実施形態においては、少なくとも１つの四環式複素環化合物を含む医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態においては、該製剤は、有効成分の有効量を含有する単位用量に細分される。
【０８６８】
組成物は、それぞれ、通常の混合、顆粒化またはコーティング法により製造されることが可能であり、本組成物は、１つの実施形態においては、約０．１％〜約９９％（重量％または容量％）の該四環式複素環化合物を含有しうる。種々の実施形態においては、本組成物は、１つの実施形態においては、約１％〜約７０％または約５％〜約６０％（重量％または容量％）の該四環式複素環化合物を含有しうる。
【０８６９】
製剤の単位用量中の四環式複素環化合物の量は約１ｍｇから約２５００ｍｇまで変動または調節されうる。種々の実施形態においては、該量は約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０８７０】
簡便さのために、所望により、合計１日投与量は分割され、その日において幾つかの分割量で投与されうる。１つの実施形態においては、該１日投与量は一度に投与される。もう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって２分割量で投与される。もう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって３分割量で投与される。更にもう１つの実施形態においては、該合計１日投与量は２４時間にわたって４分割量で投与される。
【０８７１】
該四環式複素環化合物の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療される症状の重症度のような要因を考慮して、担当臨床家の判断に従い調節されるであろう。一般に、該四環式複素環化合物の合計１日投与量は約０．１〜約２０００ｍｇ／日の範囲であるが、療法の目的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じるであろう。１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１〜約２００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１０〜約２０００ｍｇ／日である。もう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約１００〜約２０００ｍｇ／日である。更にもう１つの実施形態においては、投与量は、１回量または２〜４分割量で投与される約５００〜約２０００ｍｇ／日である。
【０８７２】
本発明の組成物は、前記に挙げられているものから選択される１以上の追加的治療用物質を更に含みうる。したがって、１つの実施形態においては、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの四環式複素環化合物またはその医薬上許容される塩、（ｉｉ）四環式複素環化合物ではない１以上の追加的治療用物質、および（ｉｉｉ）医薬上許容される担体を含む組成物を提供し、個々で、該組成物中の量は、一緒になってＨＣＶ感染を治療するのに有効なものである。
【０８７３】
１つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とを含む組成物を提供する。
【０８７４】
もう１つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体、ならびにＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群から選択される第２治療用物質を含む組成物を提供する。
【０８７５】
もう１つの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物、医薬上許容される担体、ならびにＨＣＶ抗ウイルス物質、免疫調節物質および抗感染物質からなる群からそれぞれが独立して選択される２つの追加的治療用物質を含む組成物を提供する。
【０８７６】
キット
１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの治療的有効量と医薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤とを含むキットを提供する。
【０８７７】
もう１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つの四環式複素環化合物または該化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの或る量と前記の少なくとも１つの追加的治療用物質の或る量とを含むキットを提供し、ここで、それらの２以上の有効成分の量は所望の治療効果をもたらすものである。１つの実施形態においては、前記の１以上の四環式複素環化合物および前記の１以上の追加的治療用物質は同一容器内で提供される。１つの実施形態においては、前記の１以上の四環式複素環化合物および前記の１以上の追加的治療用物質は別々の容器内で提供される。
【０８７８】
本発明は、本発明の少数の態様の例示と意図される実施例に開示されている特定の実施形態により限定されず、機能的に同等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内である。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本発明の種々の修飾が当業者に明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図される。
【０８７９】
本明細書中には多数の参考文献が引用されており、それらの全開示を参照により本明細書に組み入れることとする。
【国際調査報告】
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