(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の新規へテロ環式アミン化合物類、及びそれらの製造法、並びに過剰増殖性疾患、例えば癌の治療のためへの使用法を提供する。2014527082.tif 000269【選択図】なし
2014527082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014527082.tif 000268
[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり；
Ｅは、１、２、３、４、５、６又は７個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ2により一又は二置換されていてもよく、ここで１つのＣＨ3基が、Ｃｙｃ1、Ｃｙｃ2、ＣＯＮＨ2、ＣＦ3により置換されていてもよく、そして１、２又は３個のＣＨ2基が−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−により置換されていてもよく、そして１つのＣＨ基が−Ｎ−により置換されていてもよく；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ａｒ、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ＮＨ2、Ｈａｌ又はＣＮであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＬＡは、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで１、２又は３個のＨ原子がＨａｌ又はＯＨにより置換されていてもよく；
Ａｒは、Ｏ、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子、及び５、６、７、８、９又は１０個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＣＨＯ 及びＣＯ（ＬＡ）により一又は二置換され得、そして／又はＣｙｃ2 又はＯ−Ｃｙｃ2により一置換されていてもよく；
Ｃｙｃ1は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたＯ〜２個のヘテロ原子を有する、３、４、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ、ＬＡ、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＨＯ（ＬＡ）−により一又は二置換され得；
Ｃｙｃ2は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたＯ〜３個のヘテロ原子を有する、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ又はＬＡにより一又は二置換されていてもよく；そして
ｎは、１又は２である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項２】
より詳細に指定されていない残基は、請求項１に記載の式（Ｉ）について示される意味を有するが、但し
下位式１において、
Ｘは、Ｎであり、
下位式２において、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
下位式３において、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
下位式４において、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式５において、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式６において、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ3は、Ｈ又はＬＡであり、
下位式７において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1又はＣｙｃ2であり、
下位式８において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式９において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式１０において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
Ｒ3は、Ｈ又はＬＡであり、
下位式１１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
Ｒ3は、Ｈ又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式１２において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ3は、Ｈ又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式１３において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2である、請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項３】
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
２−（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)−N−（２−(ジメチルアミノ)エチル)−２−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
６−｛４−［（R）−２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−(６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル;
６−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−フェニル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
（Ｓ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
６−｛４−［２−アミノ−１−（３−フルオロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−(アゼチジン−１−イル)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン;
６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル)−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)ピリミジン−４−アミン;
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド;
６−｛４−［２−アミノ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イルアミン;
６−｛４−［（S）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−ビニルピリミジン４−アミン;
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−エトキシピリミジン−４−アミン;
４−アミノ−１−［６−アミノ−５−（１H−ピラゾ−ル−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸 ［（S）−１−（４−クロロ−フェニル)−プロピル]−アミド;
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを活性成分として、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項５】
医薬として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
癌の治療のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項７】
癌の治療のための薬剤の調製のためへの、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用。
【請求項８】
癌の治療方法であって、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、対象に投与することを含む方法。
【請求項９】
前記癌が、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫及びカポジ肉腫から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び
ｂ）有効量の追加の医薬活性成分、
の別々のパックから成るセット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患、例えば癌の治療において有用である一連のヘテロ環アミン化合物に関する。哺乳類、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療へのそのような化合物、及びそのような化合物を含む医薬組成物の使用もまた、本発明に包含される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の要約
プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲の種類のシグナル伝達工程の制御を担当できる構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する（Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質、等）により、ファミリーに分類され得る。当該キナーゼファミリーの個々に一般的に対応する配列モチーフは同定されている（例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。プロテインキナーゼは、それらの調節機構により特徴づけられることができる。当該機構は例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、及びタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を包含する。個々のプロテインキナーゼは、１以上の機構により調節されることができる。
【０００３】
キナーゼは、多くの異なった細胞プロセスであって、限定されるものではないが、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳及び他のシグナルプロセスを含む細胞プロセスを、リン酸基を標的タンパク質に付加することにより調節する。当該リン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整又は調節できる分子のオン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長及び分化因子、等）、細胞周期現象、環境又は栄養ストレス、等に応答して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネル又はポンプ、又は転写因子を（それぞれ直接的に又は間接的に）活性化するか又は不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御欠陥による無制御シグナル伝達は、多くの疾病、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病及び状態、中枢神経系の疾病及び状態、及び血管形成との関連が指摘されている。
【０００４】
プロテインキナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａのリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（SK6、p70/p85 S6 キナーゼ、p70/p85リボソームS6 キナーゼ 及びpp70S6Kとしてもまた知られている）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成要素であるセリン−トレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、そして活性化は、多数のマイトジェン、ホルモン及び成長因子に応答して多くの部位でのリン酸化を通して生じる。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害するよう作用するので、ｍＴＯＲ−含有複合体（ＴＯＲＣ１）の制御下にある。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流の標的物AKT及びPKCζにより調節される。Ａｋｔは、直接的にＴＳＣ２をリン酸化及び活性化し、それによりｍＴＯＲを活性化する。さらに、ウォルトマンにより阻害されるが、しかしラパマイシンによっては阻害されないｐ７０Ｓ６Ｋの変異対立遺伝子に関する研究によれば、ＰＩ３Ｋ経路は、ｍＴＯＲ活性の調節には無関係に、ｐ７０Ｓ６Ｋに対して作用し得ることが示唆されている。
【０００５】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によりタンパク質合成を調節する。Ｓ６リン酸化は、翻訳装置の要素（例えばリボソームタンパク質や翻訳伸長因子等。その発現増加は細胞の成長及び増殖に必須である。）をコードするｍRNAの翻訳増加と相関する。当該ｍRNAは、その５’転写開始点にオリゴピリミジントラクトを含む（通称５’TOP)。この５′ＴＯＰは、翻訳レベルでそれらの調節のために必須であることが示されている。
【０００６】
また、ｐ70S6Kの活性化は、翻訳への関与の他に、細胞周期の制御、神経細胞分化、細胞運動の調節及び腫瘍転移、免疫応答及び組織修復において重要である細胞応答の調節にも関与している。
【０００７】
ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、Ｓ期へのラット線維芽細胞の導入を促進された分裂促進応答駆動をを破壊し、このことは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が細胞周期におけるＧ１からＳ期への進行のために必須であることを示唆する。さらに、細胞周期のＧ１からＳ期での細胞周期増殖のラパマイシンによる阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋが過剰リン酸化され活性化された形の生成を阻害する結果として同定されている。
【０００８】
腫瘍細胞増殖及びアポトーシスからの細胞の保護にｐ７０Ｓ６Ｋが関与することは、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現及び活性化へのその関与によって支持されている。例えば、ノーザン及びウエスタン分析により、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅に続いて、対応するｍＲＮＡ及びタンパク質発現が上昇することが示されている（Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer）。
【０００９】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳房腫瘍の２０％まで、ＢＲＣＡ２突然変異を含む乳房腫瘍の８７％において、及びＢＲＣＡ１突然変異を含む腫瘍の５０％において、例えば膵臓、膀胱及び神経芽細胞腫のような他の癌のタイプと同様に増殖される。（M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346を参照のこと）。乳癌における１７ｑ２３増幅は、ＰＡＴ１、ＲＡＤ５１、ＰＳ６Ｋ、及びＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子が関与することが示されている（Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375）。
【００１０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域における増幅及び過剰発現の標的として同定されており、当該遺伝子の増幅と予後不良との間には、統計学的に有意な関連性が見出されている。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床学的阻害が、上流のキナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）により処理された腎癌患者において観察されている。疾病進行とｐ７０ＳＫ活性の阻害との間の有意な線形連関が報告されている。エネルギーストレス応答において、腫瘍抑制ＬＫＢ１は、ＡＭＰＫを活性化し、ＡＭＰＫはＴＳＣ１／２複合体をリン酸化することにより、ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路の不活性化を可能にする。ＬＫＢ１中の突然変異はポイツ・イエーガ（Ｐｅｕｔｚ−Ｓｅｇｈｅｒｓ）症候群（ＰＪＳ）を引き起し、ここでＰＪＳを有する患者は一般集団と比べて癌の発症の可能性が15倍以上にも高まる。さらに、肺腺癌の１／３がＬＫＢ１突然変異を不活性化する可能性を有する。ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝性疾患及び障害に関与している。ｐ７０Ｓ６Ｋの不在によれば、インスリン感受性が増強され、加齢性肥満及び食餌性肥満にを防ぐ作用があることが報告されている。代謝性疾患及び障害、例えば肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インスリン耐性、高血糖症、高アミノ酸血症及び高脂血症等におけるｐ７０Ｓ６Ｋの関与は、上記知見に基づいて支持されている。
【００１１】
ｐ７０Ｓ６Ｋ障害に適していると記載される化合物は、国際公開第03/064397号、国際公開第04/092154号、国際公開第05/054237号、国際公開第05/056014号、国際公開第05/033086号、国際公開第05/117909号、国際公開第05/039506号、国際公開第06/120573号、国際公開第06/136821号、国際公開第06/071819号、国際公開第06/131835ｖ、国際公開第08/140947号、国際公開第10/093419号、国際公開第10/056563号、国際公開第12/013282号、国際公開第12/016001号及び国際公開第12/069146号に開示されている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、キナーゼ活性を調節する新規化合物を提供することである。当該プロテインキナーゼ調節は、過剰増殖性疾患、特に上記に言及されるプロテインキナーゼの過剰活性に関連するそれらの疾患、例えばそれらの活性、並びにそれらの溶解性、代謝性クリアランス及び生物学的利用能特性の両者に関して卓越した薬理学的特性を有する哺乳類における癌の治療において有用なｐ７０Ｓ６Ｋ阻害及びＡｋｔ阻害を含むが、それらに限定されない。
【００１３】
結果として、本発明は、キナーゼ阻害剤であり、そして上記に言及される疾病の治療において有用である、新規へテロ環式ピリミジニル及びピリジニルアミン化合物、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。前記化合物は、
式（Ｉ）の化合物：
【００１４】
【化１】
2014527082.tif 000003
【００１５】
[式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり；
Ｅは、１、２、３、４、５、６又は７個のＣ原子を有する非分枝又は分枝アルキルリンカーであり、ここでアルキルリンカーは未置換でもよく、或いはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ又はＮＨ2により一又は二置換されていてもよく、ここで１つのＣＨ3基が、Ｃｙｃ1、Ｃｙｃ2、ＣＯＮＨ2、ＣＦ3により置換されていてもよく、そして１、２又は３個のＣＨ2基が、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−ＣＯ−により置換されていてもよく、そして１つのＣＨ基は−Ｎ−により置換されていてもよく；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ａｒ、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ＮＨ2、Ｈａｌ又はＣＮであり；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
ＬＡは、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子を有する、非分枝又は分枝の線状飽和又は部分的不飽和炭化水素鎖であり、ここで１、２又は３個のＨ原子はＨａｌ又はＯＨにより置換されていてもよく；
Ａｒは、Ｏ、１、２、３又は４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子、及び５、６、７、８、９又は１０個の骨格原子を有する単環式又はニ環式芳香族ホモ又はヘテロ環であり、ここで当該環は未置換でもよく、或いは互いに独立して、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）2、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ2、ＣＨＯ 及びＣＯ（ＬＡ）により一又は二置換され、及び／又はＣｙｃ2 又はＯ−Ｃｙｃ2により一置換されていてもよく；
Ｃｙｃ1は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたＯ〜２個のヘテロ原子を有する、３、４、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ、ＬＡ、ＮＨ2、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）2、ＨＯ（ＬＡ）−により一又は二置換されていてもよく；
Ｃｙｃ2は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたＯ〜３個のヘテロ原子を有する、５又は６員の単環式脂肪族ホモ又はヘテロ環であり、前記環はＨａｌ又はＬＡにより一又は二置換されていてもよく；そして
ｎは、１又は２である]、及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又はプロドラッグにより定義されている。
【００１６】
さらなる好ましい実施形態によれば、本発明の化合物及び医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、又はプロドラッグは、式（Ｉ）の下位式１〜１３に適合し、
ここで、
下位式１において、
Ｘは、Ｎであり、
下位式２において、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
下位式３において、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
下位式４において、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式５において、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式６において、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＬＡであり、
下位式７において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1又はＣｙｃ2であり、
下位式８において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式９において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
下位式１０において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＬＡであり、
下位式１１において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式１２において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、ＣＮＨ2であり、
Ｅは、−ＣＨ（Ｒ3）−ＮＨ−ＣＯ− 又は−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2又はＬＡであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
下位式１３において、
Ｘは、Ｎであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｅは、アミノメチルにより置換されているメチルリンカーであり、ここでアミノメチルのアミノ基は置換されていないか、又はＬＡにより一又は二置換されているか、又は、（アゼチジン−１−イル）メチルにより置換されるメチルリンカーであり、
Ａｒは、置換されていないか、又はＨａｌ、ＬＡ又はＯ（ＬＡ）により一又は二置換されているフェニル又はピリジルであり、
Ｒ1は、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、Ｃｙｃ1 又は Ｃｙｃ2である。
【００１７】
表１は、さらにより好ましい実施形態における、式（Ｉ）におけるＲ1と称する置換基を提示する。
【００１８】
【表１】
2014527082.tif 000004
【００１９】
表２は、他の好ましい実施形態における、式（Ｉ）のＡｒと称する置換基を提示する。
【００２０】
【表２】
2014527082.tif 000005
【００２１】
表３は、他の好ましい実施形態における、式（Ｉ）のＥと称する置換基を示す。
【００２２】
【表３】
2014527082.tif 000006
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形で存在することができる。「プロドラッグ化合物」（Prodrug compound）とは、生体内における生理条件下、例えば、酸化、還元、加水分解又は同様に、それぞれは酵素的又は酵素の関与なしで進行する条件で、本発明の生物学的活性化合物に転換される誘導体を意味する。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアミノ基、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノがアシル化、アルキル化、又はリン酸化されているか、又はヒドロキシル基、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、又はボレートに転換されているか、又はカルボキシル基がエステル化されるか又はアミド化されているか、又はスルフヒドリル基が細胞中の標的物及び／又は細胞質ゾルに薬物を選択的に供給するキャリヤー分子、例えばペプチドと共にジスルフィド架橋を形成している化合物を挙げることができる。それらの化合物は周知の方法に従って、本発明の化合物から製造されることができる。プロドラッグの他の例としては、本発明の化合物中のカルボキシレートが、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに転換されている化合物を挙げることができる。
【００２４】
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内にある。
【００２５】
互変異性、例えば本発明の化合物又はそれらのプロドラッグのケト−エノール互変異性が生じる場合、個々の形、例えばケト又はエノール形が、任意の比率の混合物として、別々に及び一緒にクレームされる。同じことが、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体及び同様のものに適用される。所望により、異性体は、周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離されることができる。同じことが、例えばキラル固形相を用いることにより鏡像異性体に適用される。さらに、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに転換することにより、すなわち鏡像異性体的に純粋な補助化合物とのカップリング、得られるジアステレオマーの続く分離、及び補助残基の切断により単離されることができる。他方では、本発明の化合物の鏡像異性体は、光学的に純粋な出発材料を用いて立体選択的合成から得られることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、医薬的に許容できる塩又は溶媒和物の形で存在することができる。用語「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、医薬的に許容できる非毒性塩基又は酸、例えば無機塩基又は酸、及び有機塩基又は酸から調製される塩ををいう。本発明の化合物が１又は２以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する医薬的に又は毒物学的に許容できる塩、特にそれらの医薬的に利用できる塩も含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、そして例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用されることができる。そのような塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア又は有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸との塩を挙げることができる。１又は２以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、そして無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で、本発明に従って使用され得る。好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸を挙げることができる。本発明の化合物が分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及される塩形の他に、分子内塩又はベタイン（双性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に周知慣用の方法により、例えば溶媒又は分散剤中で有機又は無機酸又は塩基とこれらを接触させることにより、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬への使用のために直接的には適切でないが、しかし、例えば化学反応のための医薬的に許容できる塩の調製のための中間体として使用され得る、本発明の化合物のすべての塩も包含する。
【００２７】
用語「置換された」（substituted）とは好ましくは、特にことわらない限り、上記に言及された置換基による置換に関し、ここで、多くの異なった程度の置換が可能である。
【００２８】
当該化合物のすべての生理学的に許容できる塩、誘導体、溶媒和物、塩の溶媒和物、及び立体異性体であって、それらの任意の比率の混合物を含むのもまた、本発明に従う。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上のキラル中心を有することができる。従って、それらは、種々の鏡像異性体形で存在し、そしてラセミ又は光学的活性形で存在し得る。従って、本発明はまた、当該化合物の光学的活性形（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、及び水和物及び溶媒和物にも関する。
【００３０】
本発明の化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なる場合があるため、鏡像異性体の使用が所望される。これらの場合、最終生成物又はさらに中間体が当業者に周知である化学的又は物理的手段により鏡像異性体化合物に分離されるか、又はさらに、合成等に使用され得る。
【００３１】
ラセミ体アミンの場合、光学的活性分割剤との反応による混合物からジアステレオマーが形成される。適切な分割剤の例としては、光学的活性酸、例えばＲ及びＳ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にはＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は種々の光学的活性カンファースルホン酸を挙げることができる。光学的活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース（cellulose triacetate）又は炭水化物の他の誘導体、又若しくはシリカゲル上に固定されたキラル誘導メタクリレートポリマー）の助けを伴ってのクロマトグラフィー鏡像異性体分解がまた有利である。このための適切な溶離剤は、水性又はアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル：８２：１５：３の比率ある。エステル基（例えば、アセチルエステル）を有するラセミ体の光学分割方法は、酵素、特にエステラーゼを用いる。
【００３２】
さらに、本発明は、本発明の化合物、又はそのプロドラッグ化合物、又は医薬的に許容できるその塩又は溶媒和物を、活性成分として、医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００３３】
「医薬組成物」（Pharmaceutical composition）とは、１又は２以上の活性成分、及び担体を構成する不活性成分、並びに任意の複数の成分の組合せ、複合体化又は凝集に、１又は２以上の成分の解離に、又は１又は２以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用に、直接的に又は間接的に起因する任意の生成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び医薬的に許容できる担体を混合することにより製造される任意の組成物を包含する。
【００３４】
本発明の医薬組成物はさらに、１又は２以上の活性成分としての他の化合物、例えば１又は２以上の本発明の追加の化合物、又はプロドラッグ化合物又は他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤をんでいてもよい。医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を包含する）、眼（眼科用）、肺（経鼻又は口腔吸入を包含する）、又は経鼻投与のために適切な組成物を包含するが、任意の場合における最も適切な経路は、処理される状態の性質及び重症度、及び活性成分の性質に依存するであろう。それらは好適に単位剤形で提供され、そして薬学の分野において周知である任意の方法により調製されることができる。
【００３５】
１つの実施形態では、前記化合物及び医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、腎、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫及びカポジ肉腫、又は何れか他のタイプの固形又は液性腫瘍の治療に用いられる。好ましくは、治療される癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌又は膵臓癌、又はグリア芽腫から選択される。
【００３６】
本発明はまた、ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰活性に関連する過剰増殖性疾患、及び哺乳類におけるｐ７０Ｓ６Ｋカスケードにより調整される疾病、又は異常増殖により介在される障害、例えば癌及び炎症の治療のための薬剤の調製のためへの本発明の化合物の使用にも関する。
【００３７】
本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、プロドラッグ又は水和物、及び医薬的に許容できる担体を含む、哺乳類における脈管形成又は血管形成に関連する疾病を治療するための化合物又は医薬組成物にも関する。
【００３８】
ある実施形態では、前記化合物又は医薬組成物は、腫瘍血管新生、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、乾癬、湿疹などの皮膚疾患、及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症及び加齢性黄斑変性症などの慢性炎症性疾患から成る群から選択された疾病の治療のためである。
【００３９】
本発明はまた、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、一定量の別の抗癌治療薬と共に含む、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための化合物又は医薬組成物にも関連し、ここで前記一定量の化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び化学療法薬は異常細胞増殖の阻害において総じて有効である。現在多くの抗癌治療薬が当該技術分野において知られている。ある実施形態において、抗癌治療薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物反応修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲンから成る群から選択された化学療法剤である。別の実施形態によれば、抗癌治療薬は、ベバシズマブ、CD40特異的抗体、chTNT-1/ B、デノスマブ、ザノリムマブ、IGF1R特異的抗体、リンツズマブ（lintuzumab）、エドレコロマブ、WX G250、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブ及びセツキシマブから成る群から選択された抗体である。さらなる別の実施形態によれば、抗癌治療薬は、別のプロテインキナーゼの阻害剤、例えばAkt、Axl、 Aurora A、 Aurora B、 dyrk2、 epha2、 fgfr3、 igf1r、 IKK2、 JNK3、 Vegfr1、 Vegfr2、 Vegfr3 (Flt-4としても知られている)、 KDR、 MEK、 MET、 Plk1、 RSK1、 Src、 TrkA、 Zap70、 cKit、 bRaf、 EGFR、 Jak2、 PI3K、 NPM-Alk、 c-Abl、 BTK、 FAK、 PDGFR、 TAK1、 LimK、 Flt-3、 PDK1 及び Erkである。
【００４０】
本発明はさらに、放射線療法と組合せて、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを、哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖性疾患を治療するための方法にも関連し、ここで前記化合物、その塩、溶媒和物又はプロドラッグは、放射線療法と組合せにおいて哺乳類における異常細胞増殖の阻害又は過剰増殖性疾患の治療に有効量である。放射線療法の技術は、当技術分野では周知であり、そしてそれらの技術は、本明細書に記載される組合せ療法において使用され得る。この組合せ療法での本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のように決定され得る。本発明の化合物は、そのような細胞を殺し、そして／又はそのような細胞の増殖を阻害するために、異常細胞を、放射線治療に対してより感受性にすることができると思われる。
【００４１】
従って、本発明はさらに、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグを哺乳類に投与することを含む、放射線による治療に哺乳類における異常細胞を感作させる方法にも関し、ここで、前記量は放射線による治療に対して異常細胞を感作するのに有効量である。当該方法における化合物、その塩又は溶媒和物の量は、本明細書に記載されるそのような化合物の有効量を確定する手段に従って決定されることができる。本発明はまた、一定量の本発明の化合物、又は医薬的に許容できるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、又は同位体標識された誘導体、及び抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択される一定量の１又は２以上の物質を含む、哺乳類における異常細胞増殖を阻害するための方法にも関する。
【００４２】
実際の使用において、本発明の化合物は、活性成分として、従来の薬剤配合技術に従って医薬担体と十分に混合して、組合せることができる。担体は、所望の投与経路、例えば経口又は非経口（静脈内を包含する）に対する広範囲の種類の製造形態を広く取ることができる。経口投与形態のための組成物の調製において、任意の有用な医薬媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤及び同様のものを使用することができる。経口液体製剤の場合、任意の通常の医薬媒体、例えば懸濁液、エリキシル及び溶液；又は担体、例えば澱粉、糖、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤、及び同様のものが使用され得る。経口固形製剤の場合、組成物は、例えば粉末、硬質及び軟質カプセル及び錠剤の形を取ることができ、そして経口固形製剤は液性製剤よりも好ましい。
【００４３】
投与が容易であるため、錠剤及びカプセルが最も好都合な経口単位剤形を提供し、この場合、固形医薬担体が明らかに使用される。望ましくは、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術により被覆することができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含む。当然それらの組成物中の活性化合物の百分率は、変動させることができ、そして便利には、単位剤形の重量の約２％〜約６０％であってもよい。そのような組成物中の活性成分の治療上の有用な量はは、有効投与量が得られるような量である。活性化合物はまた、液滴又は噴霧のように鼻腔内投与することもできる。
【００４４】
錠剤、ピル、カプセル及び同様のものもまた、結合剤、例えばトラガカント、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸ニカルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、アルギン酸；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、ラクトース、又はサッカリンを含んでいてもよい。投与単位形態がカプセルである場合、それは、上記のような物質に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでいてもよい。
【００４５】
種々の他の物質が、被膜として、又は投与単位の物理的形態を修飾するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方により被覆されてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分の他に、甘味料としてスクロース、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、着色料及び香味料、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含むことができる。
【００４６】
本発明の化合物はまた、非経口で投与されてもよい。当該活性化合物の溶液又は懸濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと共に適切に混合される水中において調製されることができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中、それらの混合物においても調製されることができる。通常の貯蔵及び使用条件下で、当該製剤は、微生物の増殖を妨げるために保存料を含む。
【００４７】
注射用途に適した医薬形態としては、滅菌水溶液、及び滅菌注射溶液又は分散液の用時調製のための滅菌粉末をが含まれる。全ての場合、前記形態は無菌であるべきであり、且つ容易に注射できる程度に流動性がなくてはならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定性であり、且つ微生物、例えば細菌及び菌類による汚染に対して保護されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００４８】
有効用量の本発明の化合物を、哺乳類、特にヒトに提供するために、任意の適切な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻及び同様の経路が用いてもよい。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル及び類似のものを含むことができる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００４９】
使用される活性成分の有効投与量は、使用される特定化合物、投与様式、治療される病状、及び治療される病状の重症度に依存して変更してもよい。そのような投与量は、当業者により容易に確認することができる。
【００５０】
本発明の化合物が適応される癌、炎症又は他の増殖性疾患を治療するか又は予防する場合、本発明の化合物が１日当たりの投与量が約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与され、好ましくは１日１回服用される場合、一般的に満足のいく結果が得られる。ほとんどの大型哺乳類の１日の総投与量は、約０．２ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、毎日の総用量は一般的に、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇとなる。当該前述の投与計画（dosage regimens）は、最適な治療効果を与えるよう調節してもよい。
【００５１】
本発明はまた、
ａ）有効量の本発明化合物、又は生理学的に許容できるその塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び
ｂ）有効量の追加の医薬活性成分、
が分離した包装から成るセット（キット）にも関する。前記セットは、適切な容器、例えば箱、個々のビン、バッグ又はアンプルを含む。セットは例えば、別々のアンプルを含むことができ、それらの各アンプルは、有効量の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容できるその誘導体、溶媒和物及び立体異性体、すべての割合でのそれらの混合物、及び溶解又は凍結乾燥形態での有効量の追加の医薬活性成分を含む。
【００５２】
実施例
本出願に示されるいくつかの略語は、以下の通りである：
【００５３】
【表４】
2014527082.tif 000007
【００５４】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて、次のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、さらに、以下の特定の具体例により例示される。
【００５５】
さらに、本明細書に記載される方法を適用することにより、当技術分野の通常の技術と組合せて、本明細書においてクレームされる本発明の追加の化合物を容易に調製することができるる。しかしながら、実施例に例示される化合物は、本発明として考慮される唯一の種類を構成するものとして解釈されるべきではない。さらに、実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細を開示する。当業者は、続く調製手段の条件及び工程の公知の設計変更が当該化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。
【００５６】
本発明の化合物は一般的に、それらの医薬的に許容できる塩、例えば上記に記載されるそれらの塩の形で単離される。単離された塩に対応するアミンフリー塩基は、適切な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウムによる中和、及び開放されるアミンフリー塩基の有機溶媒中への抽出、続く濃縮乾固により生成され得る。このようにして単離されたアミンフリー塩基はさらに、有機溶媒への溶解、続く適切な酸の添加、及び続く濃縮乾固、沈殿又は結晶化により、別の医薬的に許容できる塩に転換することができる。
【００５７】
本発明は、以下のスキーム及び実施例に記載される特定の実施形態を参照して例示されるが、それらだけには限定されない。スキームにおいて特にことわらない限り、変数は、上記のような同じ意味を有する。特にことわらない限り、すべての出発材料は、市販の供給元から入手可能であり、そしてさらなる精製を伴わないで使用される。特にことわらない限り、すべての温度は℃で表され、そして全ての反応は室温で行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣの何れかにより精製された。
【００５８】
分析方法
ＬＣ／ＭＳ分析は以下の３種の方法を用いて実施された：
方法Ａ：Discovery C18、５μｍ、３ ｘ ３０ ｍｍカラムを、４００μｌ／分の流速、５μｌのサンプルループ、移動相（Ａ）０．１％蟻酸を含む水、移動相（Ｂ）０．１％蟻酸を含むアルコールで使用し；保持時間は分単位で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ESI ＋３．２ 分の直線勾配での１５−９５％ (B) の勾配を伴って２５４及び２８０ ｎｍUV-検出のモードでUV/VISダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent) 及び Finnigan LCQ Duo MS 検出器を備えたQuaternary Pump G1311A (Agilent)上での実施(II)９５％ (B) で１．４分の保持 (III)０．１ 分の直線勾配での９５から１５％への低下 (B) (IV)１５％ (B)での２．３分の保持。
【００５９】
方法Ｂ：Waters Symmetry C18、３．５μｍ、４．６ ｘ ７５ ｍｍカラムを、１ｍｌ／分の流速、１０μｌのサンプルループ、移動相（Ａ）０．０５％ＴＦＡを含む水、移動相（Ｂ）０．０５％ＴＦＡを含むＡＣＮで使用し；保持時間は分単位で与えられる。方法の詳細：（Ｉ）ESI ＋１０ 分の直線勾配での２０−８５％ (B) の勾配を伴って２５４及び２８０ ｎｍUV-検出のモードでUV/VISダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent) 及び Agilent G1956B (SL) MS検出器を備えたBinary Pump G1312A (Agilent)上で実施(II)８５％ (B) で１分の保持 (III)０．２ 分の直線勾配での８５から２０％への低下 (B) (IV)２０％ (B)での３．８分の保持。
【００６０】
方法Ｃ：勾配: ４．２ 分/流速: ２ ｍｌ/分 ９９：０１−０：１００ 水＋０．１％(体積) ＴＦＡ; アセトニトリル ＋０．１％(体積) ＴＦＡ; ０．０−０．２ 分: ９９：０１; ０．２ −３．８ 分: ９９：０１→ ０：１００; ３．８ − ４．２分: ０：１００; カラム: Chromolith Performance RP18e; １００ ｍｍ の長さ、３ ｍｍの直径; 波長: ２２０ｎｍ。
【００６１】
分析用キラルＨＰＬＣ
分析用キラルＨＰＬＣが、Agilent 1100シリーズシステムに基づいて、Daicel Chemical Industries, LTd.からのChiralPak AD-Hカラム（２５０×４．６ミリ）を用いて実施された。方法は、５．０μｌの注入体積、２５℃で１５分間、１００％メタノールの１ｍｌ／分の流速、及び２５４及び２８０ｎｍでのＵＶ−検出を使用した。
【００６２】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣは、Waters Atlantis dC18 OBD（登録商標）１０ μＭ (３０ Ｘ ２５０ ｍｍ)カラム又は Waters Sunfire Prep C18 OBD １０ μＭ (３０ Ｘ ２５０ ｍｍ) カラムの何れかを用いて実施された。カラムは、サンプルループ（１０ｍｌ）及びISCO UA-6 UV/Vis検出器を備えたWaters Prep LC4000システム上で６０ｍｌ／分の流速で使用された。移動相は、（Ａ）水及び（Ｂ）ＨＰＬＣ−グレードのアセトニトリルを含む２つの溶媒容器から採取された。典型的な分取実行は、直線勾配（例えば、６０分間で０−６０％溶媒Ｂ）を使用した。
【００６３】
本発明はまた、以下に記載されるスキーム及び実施例に従う式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【００６４】
下記に提供される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示する意図であり、そして明細書又は請求項の範囲を任意の手段で制限する意図ではない。
【００６５】
中間体及び最終生成化合物を記載する合成スキーム：
塩化ピリミジン中間体は、市販されているか、又はスキーム１及びスキーム２に概略される合成経路に従って調製された。
【００６６】
【化２】
2014527082.tif 000008
【００６７】
酢酸ホルムアミジンを、無水トルエン中、ナトリウムエトキシドの存在下でジエチル−エチルマロネートと反応せしめ、５−エチルピリミジン−４，６−ジオールを得、これを、トルエン中、ＴＥＡの存在下でＰＯＣｌ３により４，６−ジクロロ−５−エチルピリミジンに転換した。次に、４，６−ジクロロ−５−エチルピリミジンを、１００℃でｎ−ブタノール下で水性アンモニアと反応せしめ、４−アミノ−５−エチル−６−クロロピリミジンを得た。
【００６８】
【化３】
2014527082.tif 000009
【００６９】
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オールを、アルキル化された試薬と反応せしめ、所望の塩化ピリミジン中間体を得た。
【００７０】
【化４】
2014527082.tif 000010
【００７１】
塩化ピリミジン中間体１を、塩基の存在下で２級アミン２と反応せしめ、化合物３を得た。化合物３のＲ１がブロモである場合、スズキカップリングを行い、化合物４を得た。
【００７２】
【化５】
2014527082.tif 000011
【００７３】
tert−ブチル−４オキソピペリドン−１−カルボキシレートを、塩基性条件下で２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルと反応せしめ、化合物５を生成した。二重結合を還元するための触媒としてＰｄ（ＯＨ）2を、シアン化物をアミンに転換するための触媒としてラネーニッケルを用いることにより化合物５を水素化し、続いて脱Ｂｏｃ生成された中間体６を得、これを５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミンによりカップリングし、化合物７を得た。１級アミン７を、Ｂｏｃにより保護し、中間体８を得、スズキカップリングを行い、続いてＢｏｃ脱保護し、化合物９を得た。
【００７４】
【化６】
2014527082.tif 000012
【００７５】
５−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンを、還元的アミノ化条件下でアリールアルデヒド又はケトンと反応せしめ、所望する化合物１０を生成した。
【００７６】
【化７】
2014527082.tif 000013
【００７７】
２級アミン１２による臭化物１１の置換により、ケトン１３を得、これをアルコール１４に還元した。アルコール１４を、塩化チオニルにより、その対応する塩化物１５に転換した。塩化物１５を、ピペラジン中間体１６と反応せしめ、所望する生成物１７を得た。
【００７８】
【化８】
2014527082.tif 000014
【００７９】
５−ブロモ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンを、塩基の存在下で２級アミン１８と反応せしめ、臭化物中間体１９を得た。スズキカップリングを、臭化物中間体１９及びボロン酸又はエステルにより行い、ケトン中間体２０を得た。水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下でアミンによるケトン中間体２０の還元的アミノ化により、所望する生成物２１を得た。水素化ホウ素ナトリウムによるケトン中間体２０の還元により、２級アルコール２２を得、これをさらに、塩化物によるアルキル化により化合物２３に転換できる。化合物２５を、その対応するアルコール２２からそれらの塩化物中間体２４を経由して得た。
【００８０】
【化９】
2014527082.tif 000015
【００８１】
４−ヘテロ環−６−アミノピリミジン２６、アリール−アルデヒド及びシアン化トリメチルシリルとのトレッカー反応により、ニトリル２７を得た。ニトリルの還元により、所望の生成物２８として１級アミンを得た。
【００８２】
【化１０】
2014527082.tif 000016
【００８３】
５−ブロモ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミンを、塩基の存在下で２級アミン２９と反応せしめ、臭化物３０を得た。次に、スズキカップリングを、臭化物３０及びボロン酸又はエステルにより行い、化合物３１を得た。
【００８４】
【化１１】
2014527082.tif 000017
【００８５】
アミン３２との１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ)ピペリジン−４−カルボン酸のアミドカップリング、続くＢｏｃ脱保護により、アミン中間体３３を得、これを６−アミノ−５−置換−４−クロロピリミジンと反応せしめ、化合物３４を得た。次に、スズキカップリングを、化合物３４のＲ１が臭素である場合、実施し、化合物３５を得た。
【実施例】
【００８６】
実施例１３６及び２０９〜２１３は、本出願に記載されるような化合物の事務的番号付けにおいて、意図的に省略され不連続に与えられている。
【００８７】
実施例（１）〜（５０）は、スキーム３に従って調製された。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−5−ブロモ−ピリミジン−4−イルアミン  (1)：
【００８８】
【化１２】
2014527082.tif 000018
【００８９】
中間体（１．１）：２−ピペラジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩：
メタノール（３．００ｍｌ）中、４−[２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ；０．５mMmM；１．０当量）及びジオキサン中、４Ｍの塩化水素（１．８ｍｌ；７．４mMmM；１５当量）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。エーテルを、前記反応混合物に添加した。沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、２−ピペラジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩を、６７％の収率でオフホワイト色の固形物として得た。
【００９０】
ＤＭＳＯ（２．００ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン（５１．６ｍｇ；０．２４mM；１．０当量）、中間体（１．１）（１００．０ｍｇ；０．２４mM、１．０当量）及び炭酸カリウム（９７．５ｍｇ；０．７mM；３．０当量）の混合物を、６０℃で８時間、加熱した。反応混合物をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性条件）により精製し、標記化合物を７０％の収率で、白色固形物として得た。LC-MS: (M+1 =445、実測値= 445)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (２)：
【００９１】
【化１３】
2014527082.tif 000019
【００９２】
密封管において、ジオキサン（５．００ｍｌ）及び水（０．５０ｍｌ）中、６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミン(１１０．００ ｍｇ; ０．２５ mM; １．０ 当量)、(４−フルオロフェニル)ボロン酸 (１０３．７ ｍｇ; ０．７４ mM; ３．０当量)、パラジュウム(２＋) アセテート(５．５ ｍｇ; ０．０２ mM; ０．１当量)、ジシクロヘキシル (２‘，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン (２０．２ ｍｇ; ０．０５ mM; ０．２当量) 及び炭酸セシウム (２４１．４ ｍｇ; ０．７４ mM; ３．０当量)の混合物を、１００℃で一晩、撹拌した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Waters、塩基性条件）により精製し、標記化合物を７５％の収率で白色固形物として得た。LC-MS: (M+1 =461、実測値= 461)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (３)：
【００９３】
【化１４】
2014527082.tif 000020
【００９４】
標記化合物を、実施例（２）のＳＦＣキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =461、実測値= 461)。
６−｛４−［（Ｒ） −２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル) −ピリミジン−４−イルアミン(４)：
【００９５】
【化１５】
2014527082.tif 000021
【００９６】
標記化合物を、実施例（２）のＳＦＣキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =461、実測値= 461)。
６−［４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミン (５)：
【００９７】
【化１６】
2014527082.tif 000022
【００９８】
標記化合物を、４−[２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに４−[２−アミノ−１−フェニルエチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いることにより、実施例（１）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =377、実測値= 377)。
６−［４−（２−アミノ−１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリミジン−４−イルアミン (６)：
【００９９】
【化１７】
2014527082.tif 000023
【０１００】
標記化合物を、６−｛４−[２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミンの代わりに６−｛４−［２−アミノ−１フェニル）−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミンを用いることにより、実施例（２）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =393、実測値= 393）。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン (７)：
【０１０１】
【化１８】
2014527082.tif 000024
【０１０２】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =433、実測値= 433)。
（Ｓ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル)−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン (８)：
【０１０３】
【化１９】
2014527082.tif 000025
【０１０４】
標記化合物を、実施例（７）のＳＦＣカラムによるキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =433、実測値= 433)。
（Ｒ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル)−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン (９)：
【０１０５】
【化２０】
2014527082.tif 000026
【０１０６】
標記化合物を、実施例（７）のＳＦＣカラムによるキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =433、実測値= 433)。
５−（４−フルオロフェニル）−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−エチル）−ピペラジン−１−イル)−ピリミジン−４−アミン (１０)：
【０１０７】
【化２１】
2014527082.tif 000027
【０１０８】
中間体（１０．１）：１−（２−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン塩酸塩：
乾燥マイクロ波用バイアルに、４−[２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６０．０ｍｇ；０．４３mM；１．０当量）、炭酸カリウム（２９６．１ｍｇ；２．１４mM；５．０当量）、１，４−ジブロモ−ブタン（５５．９μｌ；０．４７mM；１．１当量）を添加した。バイアルに蓋をし、そして１０秒間、真空に接続し、その後、それにＮ2を流入した。白濁混合物を８３℃で一晩、撹拌した。ＳＭは検出されなかった。粗混合物を濾過し、濃縮し、そして１０ｇのＫＰＮＨカラムを通して精製し、６８ｍｇのＢｏｃ保護された中間体（８．１）を得た。メタノール（５ｍｌ）中、得られたＢｏｃ保護された標記化合物を含む２５ｍｌのフラスコに、０℃でゆっくり塩化水素（０．８ｍｌ；１．６１mM）１０．０当量）を添加した。得られる溶液を室温に温め、そして一晩、撹拌した。ＬＣＭＳは何れのＳMも検出しなかった。粗混合物を濃縮し、そして次の段階に直接使用した。LC-MS: (M+1 =328、実測値= 328)。
【０１０９】
中間体（１０．２）：５−ブロモ−６−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン：
中間体（１０．２）を、中間体（１０．１）を用いて、実施例（１）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =499、実測値= 499)。
【０１１０】
標記化合物を、中間体（１０．２）を用いて、実施例（２）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =515、実測値= 515)。
５−ブロモ−６−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン  (１１)：
【０１１１】
【化２２】
2014527082.tif 000028
【０１１２】
中間体（１１．１）：１−（２−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン塩酸塩：
中間体（１１．１）（３１５ｍｇ）を、１，４−ジブロモブタンの代わりに１，５−ジブロモ−ペンタン（１２０．３８μｌ；０．８８mM；１．１当量)を用いて、中間体（１０．１）に類似する方法で調製した。濃縮された粗生成物を次の段階に直接使用した。LC-MS: (M+1 =342、実測値= 342)。
【０１１３】
標記化合物を、中間体（９．１）を用いて、実施例（１）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =513、実測値= 513)。
５−（４−フルオロ−フェニル）−６−｛４−［２−ピペリジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン (１２)：
【０１１４】
【化２３】
2014527082.tif 000029
【０１１５】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =529、実測値= 529)。
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル)−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミン (１３)：
【０１１６】
【化２４】
2014527082.tif 000030
【０１１７】
中間体（１３．１）：４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：中間体（１３．１）を、４−[２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチル]−ピペラジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いて、実施例（１）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =358、実測値 = 358)。
【０１１８】
中間体（１３．２）：４−[６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル：中間体（１３．２）を、実施例（２）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =374、実測値 = 374)。
【０１１９】
中間体（１３．３）：５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン：メタノール（２．０ｍｌ）中、中間体（１０．２）（３７０ｍｇ；１mM；１．０当量）、及びジオキサン中、４Ｍの塩化水素（２．５ｍｌ、１０モル、１０当量）の混合物を、室温で３時間、撹拌した。反応混合物をエーテルにより希釈した。沈殿物を濾過し、そしてエーテルにより洗浄し、ＨＣｌ塩として中間体（１０．３）を得た。LC-MS: (M+1 =274、実測値= 274)。
【０１２０】
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）中、中間体（１３．３）（６０．０ｍｇ；０．２２mM；１．０当量）、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン（５２．４８ｍｇ；０．２２mM；１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ；０．２６mM；１．２当量）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてpre−ＨＰＬＣ（Waters，塩基性条件）により精製し、標記化合物を、７６％の収率で白色固形物として得た。LC-MS: (M+1 =432、実測値= 432)。
５−ブロモ−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン (１４)：
【０１２１】
【化２５】
2014527082.tif 000031
【０１２２】
標記化合物を、２−ピペラジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）エタンアミンを用いることにより、実施例（１）に類似する方法で調製した。LC-MS: (M+1 =474、実測値= 474)。
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン (１５)：
【０１２３】
【化２６】
2014527082.tif 000032
【０１２４】
標記化合物を、６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピペラジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−４−アミンの代わりに５−ブロモ−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンを用いることにより、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =489、実測値= 489)。
（Ｓ）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン (１６)：
【０１２５】
【化２７】
2014527082.tif 000033
【０１２６】
標記化合物を、実施例（１５）のＳＦＣキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =489、実測値= 489)。
（Ｒ）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン (１７)：
【０１２７】
【化２８】
2014527082.tif 000034
【０１２８】
標記化合物を、実施例（１５）のＳＦＣキラル分離により得た。LC-MS: (M+1 =489、実測値= 489)。
２−（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−(ジメチルアミノ)エチル)−２−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド (１８)：
【０１２９】
【化２９】
2014527082.tif 000035
【０１３０】
標記化合物を、６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−ブロモピリミジン−４−アミンの代わりに２−（４−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを用いることにより実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =546、実測値= 546)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)−５−ビニルピリミジン−４−アミン (１９)：
【０１３１】
【化３０】
2014527082.tif 000036
【０１３２】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることにより、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =394、実測値= 394)。
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−（トリフルオロメチル)−フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (２０)：
【０１３３】
【化３１】
2014527082.tif 000037
【０１３４】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（６−アミノピリジン−３−イル）ボロン酸を用いることにより、実施例（１５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =487、実測値= 487)。
６−（４−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−ビニルピリミジン−４−アミン (２１)：
【０１３５】
【化３２】
2014527082.tif 000038
【０１３６】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることにより、実施例（１５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =421、実測値= 421)。
２−（４−（４−アミノ−６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)−ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)フェニル)プロパン−２−オール (２２)：
【０１３７】
【化３３】
2014527082.tif 000039
【０１３８】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−２−オールを用いることにより、実施例（１５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =529、実測値= 529)。
メチル ４−（４−アミノ−６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル)ベンゾエート (２３)：
【０１３９】
【化３４】
2014527082.tif 000040
【０１４０】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートを用いることにより、実施例（１５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =529、実測値= 529)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−(シクロヘキセ−１−エン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (２４)：
【０１４１】
【化３５】
2014527082.tif 000041
【０１４２】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにメチル２−（シクロヘキセ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることにより、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =447、実測値= 447)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−(シクロペント−１−エン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (２５)：
【０１４３】
【化３６】
2014527082.tif 000042
【０１４４】
標記化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−（シクロペント−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いることにより、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS: (M+1 =433、実測値= 433)。
４−（４−アミノ−６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−イル)安息香酸 (２６)：
【０１４５】
【化３７】
2014527082.tif 000043
【０１４６】
ＴＨＦ（２．００ｍｌ）及び水（２．００ｍｌ）中、４−（４−アミノ−６−｛４−[２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−ピペラジン−イル｝−ピリミジン−５−イル）−安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸（３６．００ｍｇ：０．０６mM；１．００当量）を含む丸底フラスコに、１Ｎの水酸化リチウム一水和物水溶液を添加した。その混合物を、室温で４時間、撹拌し、その後、それを濃縮し、そしてWaters prep-HPLCにより精製した。LC-MS: (M+1 =515、実測値= 515)。
６−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン (２７)：
【０１４７】
【化３８】
2014527082.tif 000044
【０１４８】
アセトニトリル（２．００ｍｌ）中、最終段階からの１−[２−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−アセチジン（３２．２６ｍｇ；０．１２mM；１．００当量）を含むマイクロ液バイアルに、５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン（３３．４３ｍｇ：０．１２mM；１．００当量）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ；０．３７mM；３．００当量）を添加した。その透明な溶液を６０℃で一晩、及び次に７５℃で３時間、撹拌し、続いてその混合物に濃縮し、そしてWaters pre-HPLCにより精製した。LC-MS: (M+1 =501、実測値= 501)。
５−シクロプロピル−６−（４−（２−(ジメチルアミノ)−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (２８)：
【０１４９】
【化３９】
2014527082.tif 000045
【０１５０】
トルエン（３．００ｍｌ；２８．２３mMmM；１５９．０７当量）及び水（０．３０ｍｌ；１６．６５mM；９３．８４当量）中、５−ブロモ−６−｛４−[２−ジメチルアミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン（８４．００ｍｇ；０．１８mM；１．００当量）を含むマイクロ波バイアルに、酢酸パラジウム（II）（３．９８ｍｇ；０．０２mM；０．１０当量）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（５２．５２ｍｇ；０．３５mM；２．００当量）、炭酸セシウム（１２７．２１ｍｇ；０．３９mM；２．２０当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０．５４ｍｇ；０．０４mM；０．２０当量）を添加した。その混合物を、１２５℃で３０分、マイクロ波照射し、その後、それを濾過し、そして所望する生成物を、Waters Prep-HPLCにより精製した。LC-MS: (M+1 =435、実測値= 435)。
５−ブロモ−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルメチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (２９)：
【０１５１】
【化４０】
2014527082.tif 000046
【０１５２】
標記化合物を、２−ピペラジン−１−イル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンの代わりに１−[（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル−メチル]−ピペラジンを用いることにより、実施例（１）に類似する方法に従って、６７．７％の収率で白色固形物として調製した。LC-MS: (M+1 =429.3、実測値= 429.2)。
５−（４−フルオロフェニル)−６−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニルメチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (３０)：
【０１５３】
【化４１】
2014527082.tif 000047
【０１５４】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って、７９％の収率で白色固形物として調製した。LC-MS: (M+1 =443.5、実測値= 444.3)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−メトキシピリミジン−４−アミン (３１)：
【０１５５】
【化４２】
2014527082.tif 000048
【０１５６】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =397、実測値= 397)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−エトキシピリミジン−４−アミン (３２)：
【０１５７】
【化４３】
2014527082.tif 000049
【０１５８】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =411、実測値= 411)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ)ピリミジン−４−アミン (３３)：
【０１５９】
【化４４】
2014527082.tif 000050
【０１６０】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =465、実測値= 465)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−(ベンジルオキシ)ピリミジン−４−アミン (３４)：
【０１６１】
【化４５】
2014527082.tif 000051
【０１６２】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =473、実測値= 473)。
４−アミノ−６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル)ピリミジン−５−オール (３５)：
【０１６３】
【化４６】
2014527082.tif 000052
【０１６４】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =483、実測値= 483)。
４−アミノ−６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボニトリル (３６)：
【０１６５】
【化４７】
2014527082.tif 000053
【０１６６】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =392、実測値= 392)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル)ピリミジン−４−アミン (３７)：
【０１６７】
【化４８】
2014527082.tif 000054
【０１６８】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =432、実測値= 432)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−(イソキサゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン (３８)：
【０１６９】
【化４９】
2014527082.tif 000055
【０１７０】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =434、実測値= 434)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン (３９)：
【０１７１】
【化５０】
2014527082.tif 000056
【０１７２】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =461、実測値=461)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (４０)：
【０１７３】
【化５１】
2014527082.tif 000057
【０１７４】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =447、実測値=447)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (４１)：
【０１７５】
【化５２】
2014527082.tif 000058
【０１７６】
標記化合物を、実施例（４０）のSFCキラル分離により単離した。LC-MS (M+1 =447、実測値=447)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (４２)：
【０１７７】
【化５３】
2014527082.tif 000059
【０１７８】
標記化合物を、実施例（４０）のSFCキラル分離により単離した。LC-MS (M+1 =447、実測値=447)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (４３)：
【０１７９】
【化５４】
2014527082.tif 000060
【０１８０】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =447、実測値=447)。
３−［２−｛４−［６−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチルアミノ]−２，３−ジメチルブタン−２−オール (４４)：
【０１８１】
【化５５】
2014527082.tif 000061
【０１８２】
標記化合物を、実施例（４３）の副産物として得た。LC-MS (M+1 =547、実測値=547)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（（３−フルオロアゼチジン１−イル)メチル)ピリミジン−４−アミン (４５)：
【０１８３】
【化５６】
2014527082.tif 000062
【０１８４】
ＤＣＥ（１ｍｌ）中、３−フルオロ−アゼチジン塩酸塩（１７．６４ｍｇ；０．１２mM；１．０５当量）に、ＤＩＥＡ(０．０４ｍｌ；０．２３mM；２．００当量)を添加した。ＲＴでの１０分間の撹拌の後、[２−[４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル]−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル（６０．００ｍｇ；０．１１mM；１．００当量）、続いてｐ−トリアセトキシホウ化水素（７２．１８ｍｇ；０．３４mM；３．００当量）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応溶液をＥＡに注ぎ、５％炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして濃縮し、中間体を得た。前記中間体を１ｍｌのメタノールに溶解し、７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ及び次に１００ｍｇの蟻酸アンモニウムを添加した。得られる反応混合物を６０℃で１時間、撹拌した。粗生成物をper-HPLCにより精製し、標記化合物（１０ｍｇ、収率１５％）を得た。LC-MS (M+1 =454、実測値=454)。
５−ブロモ−６｛４−（４−クロロベンジル)−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン (４６)：
【０１８５】
【化５７】
2014527082.tif 000063
【０１８６】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =382、実測値=382)。
５−ブロモ−６｛４−（４−トリフルオロメチルベンジル)−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン (４７)：
【０１８７】
【化５８】
2014527082.tif 000064
【０１８８】
標記化合物を、実施例（１）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =416、実測値=416)。
５−（４−フルオロフェニル)−６｛４−（４−トリフルオロメチルベンジル)−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン (４８)：
【０１８９】
【化５９】
2014527082.tif 000065
【０１９０】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =431、実測値=431)。
５−（４−フルオロフェニル)−６｛４−（４−クロロベンジル)−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン (４９)：
【０１９１】
【化６０】
2014527082.tif 000066
【０１９２】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =398、実測値=398)。
５−（４−フルオロフェニル）−６｛４−（４−（４−フルオロフェニル)ベンジル)−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン （５０）：
【０１９３】
【化６１】
2014527082.tif 000067
【０１９４】
標記化合物を、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =457、実測値=457)。
【０１９５】
実施例（５１）〜（５９）を、合成スキーム４に従って調製した。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル）−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミン (５１)：
【０１９６】
【化６２】
2014527082.tif 000068
【０１９７】
中間体（５１．１）：tert−ブチル４−（シアノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチレン）ピペリジン−１−カルボキシレート：
エタノール（５０ｍｌ）中、４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（２５６０．９ｍｇ；１３．８３ｍｌ；１．０６当量）の溶液に、エタノール中、２１％ナトリウムエトキシド（５．７０ｍｌ；１５．２７mM；１．１７当量）を、ＲＴで滴下した。３０分の撹拌の後、エタノール（１０ｍｌ）中、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（２６００．００ｍｇ；１３．０５mM１．００当量）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間、撹拌した。反応を、５０ｍｌの飽和水性ＮＨ4Ｃｌにより急冷し、そして半分の体積に濃縮した。その水溶液をエーテルにより３度、抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し、そして次に濃縮し、粗生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５−３０％）によるBiotageクロマトグラフィーを用いて精製し、所望する生成物を、黄色の固形物（３２００．００ｍｇ、収率６６．９％）として得た。
【０１９８】
中間体（５１．２）：２−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタンアミン塩酸塩：
５０ｍｌのメタノール中、中間体（５１．１）（２０００．０ｍｇ；５．４６mM；１．００当量）の溶液を、１．５ｍｌ／分及びＲＴで１サイクル、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2カートリッジを通してＨ−Ｑｕｂｅ上に負荷した。ＬＣＭＳは、tert−ブチル４−（シアノ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートとして透明な生成物を示した。メタノール中、１０ｍｌの７．０ＮのＮＨ3を上記溶液に添加し、そして次に、その溶液を１．５ｍｌ／分及び４５℃で１サイクル、カートリッジとしてのラネ−ニッケルカラムを通してＨ−Ｑｕｂｅ上に配置した。ＬＣＭＳは還元性ニトリルの透明な反応を示した。反応混合物を濃縮し、tert−ブチル４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）に添加し、そしてＲＴで４時間、撹拌した。沈殿物を濾過により集め、標記化合物を白色固形物（１６００ｍｇ、収率７７．７％）として得た。LC-MS (M+1 =273、実測値=273)。
【０１９９】
ＤＭＳＯ（５．００ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン（３１７．７８ｍｇ；１．４５mM；１．００当量）、中間体（５１．２）（５００．００ｍｇ；１．４５mM；１．００当量）及び炭酸カリウム（６００．４８ｍｇ；４．３４mM；３．００当量）の混合物を、６０℃で１４時間、加熱した。反応混合物を、pre−ＨＰＬＣ（Waters、塩基性条件）により精製し、標記化合物を得た。LC-MS (M+1 =444、実測値=444)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (５２)：
【０２００】
【化６３】
2014527082.tif 000069
【０２０１】
標記化合物を、６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミンの代わりに６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル｝−５−ブロモ−ピリミジン−４−イルアミンを用いることにより、実施例（２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS (M+1 =460、実測値=460)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (５３)：
【０２０２】
【化６４】
2014527082.tif 000070
【０２０３】
標記化合物を、実施例（５２）のSFCキラル分離により得た。LC-MS (M+1 =460、実測値=460)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペリジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (５４)：
【０２０４】
【化６５】
2014527082.tif 000071
【０２０５】
標記化合物を、実施例（５２）のSFCキラル分離により得た。LC-MS (M+1 =460、実測値=460)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン (５５)：
【０２０６】
【化６６】
2014527082.tif 000072
【０２０７】
中間体（５５．１）：tert−ブチル（２−（１−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）カルバメート：
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）−５−ブロモピリミジン−４−アミン（１７００ｍｇ；３．８４mM；１．００当量）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（８３７．６２ｍｇ；３．８４mM；１．００当量）の混合物を、室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてＳＮＡＰカラムにかけ（１００ｇ）、ヘキサン中、３０−８０％酢酸エチルにより溶出し、標記化合物（１４００ｍｇ；収率６７％）を得た。LC-MS:(M+1 =544、実測値= 543/544)。
【０２０８】
ジオキサン（３ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）中、中間体（５５．１）２８０．００ｍｇ；０．５１mM；１．００当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２２６．９３ｍｇ；０．７７mM；１．５０当量）及び炭酸セシウム（３３５ｍｇ；１．０３mM；２．０当量）の混合物をガス抜きし、そして次に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３９．４３ｍｇ；０．０８mM；０．１５当量）を添加した。得られる混合物を５０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を後処理し、そしてＳＮＡＰカラムにより精製し、ＤＣＭ中、０−１０％メタノールにより溶出し、tert−ブチル４−（４−アミノ−６−（４−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率８６％）を得、これに、ジオキサン中、４ｍｌのメタノール及び３．０ｍｌの４．０ＭのＨＣｌを添加し、そして室温で３時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、標記化合物を定量的収率で得た。LC-MS:(M+1 =432、実測値= 432)。
（Ｓ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン  (５６)（鏡像異性体の１つで示され、絶対キラリティーは未知である）：
【０２０９】
【化６７】
2014527082.tif 000073
【０２１０】
標記化合物を、実施例（５５）のＳＦＣカラムによるキラル分離により得た。LC-MS:(M+1 =432、実測値= 432)。
（Ｒ）−６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン  (５７) （鏡像異性体の１つで示され、絶対キラリティーは未知である）：
【０２１１】
【化６８】
2014527082.tif 000074
【０２１２】
標記化合物を、実施例（５５）のＳＦＣカラムによるキラル分離により得た。LC-MS:(M+1 =432、実測値= 432)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン (５８)：
【０２１３】
【化６９】
2014527082.tif 000075
【０２１４】
標記化合物を、実施例（５５）に類似する方法により調製した。LC-MS:(M+1 =446、実測値=446)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)ピペリジン−１−イル）−５−(イソキサゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン (５９)：
【０２１５】
【化７０】
2014527082.tif 000076
【０２１６】
標記化合物を、実施例（５５）に類似する方法により調製した。LC-MS:(M+1 =433、実測値=433)。
【０２１７】
実施例（６０）〜（６３）を、合成スキーム５に従って調製した。
２−（（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)メチル)−４，５−ジクロロフェノール (６０)：
【０２１８】
【化７１】
2014527082.tif 000077
【０２１９】
ＤＣＥ（１０ｍｌ）中、５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン（４００．０ｍｇ；１．４６mM；１．００当量）、４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２７９．５ｍｇ；１．４６mM；１．００当量）、酢酸（８７．８ｍｇ；１．４６mM；１．００当量）及びホウ水素化ナトリウムトリアセトキシ（９２６．１ｍｇ；４．３９mM；３．００当量）の反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。その反応溶液を、ＤＣＭにより希釈し、そしてブラインにより洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、これに、１０ｍｌのエーテルを添加し、そして５分間、撹拌した。沈殿物を濾過し、標記化合物をオフホワイトの固形物（５２８ｍｇ、収率８０．５％）として得た。LC-MS:(M+1 =448、実測値=448/450)。
２−（１−（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル)エチル)−５−クロロフェノール (６１)：
【０２２０】
【化７２】
2014527082.tif 000078
【０２２１】
標記化合物を、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンと反応せしめられた５−（４−フルオロフェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミンにより、実施例（６０）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =428、実測値=428/430)。
６−（４−（２−(アゼチジン−３−イルオキシ)−４，５−ジクロロベンジル)ピペラジン−1−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン (６２)：
【０２２２】
【化７３】
2014527082.tif 000079
【０２２３】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、２−｛４−[６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イルメチル｝−４,５−ジクロロ−フェノール（８０．０ｍｇ；０．１８mM；１．００当量）、３−ヨード−アセチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０．６ｍｇ；０．２１mM；１．２０当量）及び炭酸セシウム（１１６．２ｍｇ；０．３６mM；２．００当量）の反応混合物を、９０℃で一晩、撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。分離された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、次にこれをメタノール（１ｍｌ）に溶解し、続いてジオキサン（２ｍｌ）中、４．０ＭのＨＣｌを添加し、そして室温で一晩、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてWaters prep-HPLC（酸性条件）により精製し、標記化合物（３７ｍｇ、収率３３．６％）を得た。LC-MS:(M+1 =504、実測値=504/506)。
６−（４−｛１−［２−（アゼチジン−３−イルオキシ)−４−クロロフェニル]−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (６３)：
【０２２４】
【化７４】
2014527082.tif 000080
【０２２５】
標記化合物を、２−（（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５−クロロフェノールを用いて、実施例（６２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =483、実測値=483)。
実施例（６４）〜（１３７）を、合成スキーム６に従って調製した。
５−（４−フルオロフェニル）−６｛４−［１−（３−フルオロフェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (６４)：
【０２２６】
【化７５】
2014527082.tif 000081
【０２２７】
中間体（６４．１）：１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エタノン：ＣＨＣｌ3（１００ｍｌ）中、２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）−エタノン（５．０ｇ；２３．０４mM；１．０当量）、ピペリジン（２．３０ｍｌ；２３．０４mM；１．０当量）及びＤＩＥＡ（４．８９ｍｌ；２７．６５mM；１．２０当量）の混合物を、還流のために一晩、加熱した。混合物を、ＣＨＣｌ3と飽和水性炭酸水素ナトリウムとの間に分けた。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、標記化合物を得た。LC-MS: 222 (M+H)。
【０２２８】
中間体（６４．２）：１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エタノール（１５ｍｌ）中、１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エタン中間体（６４．１）（１．５０ｇ；６．７mM；１．００当量）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．３８ｇ；１０．１７mM：１．５０当量）及び１ｍｌの水並びに１滴の１０％ＮａＯＨを添加した。次に、混合物を５０℃で５時間、撹拌した。反応混合物を、ＣＨＣｌ3と水との間に分けた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、１−（３−フルオロ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エタノールを得た。LC-MS: 224 (M+H)。
【０２２９】
中間体（６４．３）：１−[２−クロロ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル]−ピペリジン：ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、中間体（６４．２）（２．００ｇ；８．９６mM；１．００当量）の溶液に、塩化チオニル（３．２７ｍｌ；４４．７９mM；５．００当量）を滴下し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒の除去の後、固形物をＥｔＯＡｃに懸濁し、そして固形物を濾過し、そして乾燥し、標記化合物を得た。LC-MS: 242 (M+H)。
【０２３０】
アセトニトリル（５ｍｌ）中、中間体（６４．３）（５０．００ｍｇ；０．２１mM１．００当量）、５−（４−フルオロフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン（８０．１２ｍｇ；０．２１mM；１．００当量）及びＤＩＥＡ（０．１８ｍｌ；１．０３mM；５．００当量）の混合物を、７０℃で一晩、撹拌した。その混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。LC-MS:(M+1 =479、実測値=479)。
５−（４−フルオロフェニル）−６｛４−［１−（３−トリフルオロフェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (６５)：
【０２３１】
【化７６】
2014527082.tif 000082
【０２３２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =429、実測値=429)。
５−（４−フルオロフェニル ）−６｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン （６６)：
【０２３３】
【化７７】
2014527082.tif 000083
【０２３４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =514、実測値=514)。
５−（４−フルオロフェニル）−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (６７)：
【０２３５】
【化７８】
2014527082.tif 000084
【０２３６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =479、実測値=479)。
５−ブロモ−６｛４−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (６８)：
【０２３７】
【化７９】
2014527082.tif 000085
【０２３８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
５−ブロモ−６｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (６９)：
【０２３９】
【化８０】
2014527082.tif 000086
【０２４０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =499、実測値=499)。
５−ブロモ−６｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７０)：
【０２４１】
【化８１】
2014527082.tif 000087
【０２４２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =513、実測値=513)。
６−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７１)：
【０２４３】
【化８２】
2014527082.tif 000088
【０２４４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =435、実測値=435)。
５−ブロモ−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７２)：
【０２４５】
【化８３】
2014527082.tif 000089
【０２４６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
６−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７３)：
【０２４７】
【化８４】
2014527082.tif 000090
【０２４８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =421、実測値=421)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミン (７４)：
【０２４９】
【化８５】
2014527082.tif 000091
【０２５０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =385、実測値=385)。
５−（４−フルオロフェニル ）−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７５)：
【０２５１】
【化８６】
2014527082.tif 000092
【０２５２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =465、実測値=465)。
６−｛４−［１−（３−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７６)：
【０２５３】
【化８７】
2014527082.tif 000093
【０２５４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =385、実測値=385)。
５−ブロモ−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７７)：
【０２５５】
【化８８】
2014527082.tif 000094
【０２５６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =449、実測値=449)。
６−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７８)：
【０２５７】
【化８９】
2014527082.tif 000095
【０２５８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =371、実測値=371)。
６−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (７９)：
【０２５９】
【化９０】
2014527082.tif 000096
【０２６０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =485、実測値=485)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン (８０)：
【０２６１】
【化９１】
2014527082.tif 000097
【０２６２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =401、実測値=401)。
５−クロロ−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (８１)：
【０２６３】
【化９２】
2014527082.tif 000098
【０２６４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =405、実測値=405)。
（Ｒ）５−（４−フルオロフェニル )−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (８２)：
【０２６５】
【化９３】
2014527082.tif 000099
【０２６６】
標記化合物を、実施例（７５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =465、実測値=465)。
（Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル )−６｛４−［１−（４−フルオロフェニル)−２−ピロリジン−１−イル−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−４−イルアミン (８３)：
【０２６７】
【化９４】
2014527082.tif 000100
【０２６８】
標記化合物を、実施例（７５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =465、実測値=465)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (８４)：
【０２６９】
【化９５】
2014527082.tif 000101
【０２７０】
標記化合物を、実施例（７５）に類似する方法に従って調製し、次に実施例（３）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =423、実測値=423)。
４−（１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル (８５)：
【０２７１】
【化９６】
2014527082.tif 000102
【０２７２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
４−（１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (８６)：
【０２７３】
【化９７】
2014527082.tif 000103
【０２７４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (８７)：
【０２７５】
【化９８】
2014527082.tif 000104
【０２７６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =423、実測値=423)。
４−（（Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル (８８)：
【０２７７】
【化９９】
2014527082.tif 000105
【０２７８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
４−（（Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (８９)：
【０２７９】
【化１００】
2014527082.tif 000106
【０２８０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (９０)：
【０２８１】
【化１０１】
2014527082.tif 000107
【０２８２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =451、実測値=451)。
３−（（Ｒ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル (９１)：
【０２８３】
【化１０２】
2014527082.tif 000108
【０２８４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (９２)：
【０２８５】
【化１０３】
2014527082.tif 000109
【０２８６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =481、実測値=481)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (９３)：
【０２８７】
【化１０４】
2014527082.tif 000110
【０２８８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =483、実測値=483)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (９４)：
【０２８９】
【化１０５】
2014527082.tif 000111
【０２９０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (９５)：
【０２９１】
【化１０６】
2014527082.tif 000112
【０２９２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =453、実測値=453)。
４−（１−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル (９６)：
【０２９３】
【化１０７】
2014527082.tif 000113
【０２９４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル (９７)：
【０２９５】
【化１０８】
2014527082.tif 000114
【０２９６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (９８)：
【０２９７】
【化１０９】
2014527082.tif 000115
【０２９８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (９９)：
【０２９９】
【化１１０】
2014527082.tif 000116
【０３００】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン (１００)：
【０３０１】
【化１１１】
2014527082.tif 000117
【０３０２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−(4−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０１）：
【０３０３】
【化１１２】
2014527082.tif 000118
【０３０４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０２）：
【０３０５】
【化１１３】
2014527082.tif 000119
【０３０６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =451、実測値=451)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０３）：
【０３０７】
【化１１４】
2014527082.tif 000120
【０３０８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =451、実測値=451)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０４）：
【０３０９】
【化１１５】
2014527082.tif 000121
【０３１０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =481、実測値=481)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０５）：
【０３１１】
【化１１６】
2014527082.tif 000122
【０３１２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =481、実測値=481)。
４−（１−｛４−［６−アミノ−５−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル］−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル （１０６）：
【０３１３】
【化１１７】
2014527082.tif 000123
【０３１４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =458、実測値=458)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０７)：
【０３１５】
【化１１８】
2014527082.tif 000124
【０３１６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０８）：
【０３１７】
【化１１９】
2014527082.tif 000125
【０３１８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =463、実測値=463)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１０９）：
【０３１９】
【化１２０】
2014527082.tif 000126
【０３２０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =453、実測値=453)。
４−（（Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル （１１０）：
【０３２１】
【化１２１】
2014527082.tif 000127
【０３２２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
４−（（Ｒ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−安息香酸 メチルエステル （１１１）：
【０３２３】
【化１２２】
2014527082.tif 000128
【０３２４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［３−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル)−プロピル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１１２）：
【０３２５】
【化１２３】
2014527082.tif 000129
【０３２６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =482、実測値=482)。
６−｛４−［４−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル)−ブチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１１３）：
【０３２７】
【化１２４】
2014527082.tif 000130
【０３２８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =496、実測値=496)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１１４）：
【０３２９】
【化１２５】
2014527082.tif 000131
【０３３０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =507、実測値=507)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（６−ピペラジン−1−イル−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１１５）：
【０３３１】
【化１２６】
2014527082.tif 000132
【０３３２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =554、実測値=554)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１１６）：
【０３３３】
【化１２７】
2014527082.tif 000133
【０３３４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =499、実測値=499)。
［４−（４−アミノ−６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル)−ピラゾール−１−イル]−酢酸エチルエステル （１１７）：
【０３３５】
【化１２８】
2014527082.tif 000134
【０３３６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =560、実測値=560)。
６−（１−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン （１１８）：
【０３３７】
【化１２９】
2014527082.tif 000135
【０３３８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =506、実測値=506)。
［４−（４−アミノ−６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル)−ピラゾール−１−イル]−酢酸エチルエステル (１１９)：
【０３３９】
【化１３０】
2014527082.tif 000136
【０３４０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =545、実測値=545)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２０）：
【０３４１】
【化１３１】
2014527082.tif 000137
【０３４２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２１）：
【０３４３】
【化１３２】
2014527082.tif 000138
【０３４４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２２）：
【０３４５】
【化１３３】
2014527082.tif 000139
【０３４６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =459、実測値=459)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２３）：
【０３４７】
【化１３４】
2014527082.tif 000140
【０３４８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =487、実測値=487)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジフルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２４）：
【０３４９】
【化１３５】
2014527082.tif 000141
【０３５０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =441、実測値=441)。
３−（（Ｓ）−１−｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル （１２５）：
【０３５１】
【化１３６】
2014527082.tif 000142
【０３５２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =458、実測値=458)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２６）：
【０３５３】
【化１３７】
2014527082.tif 000143
【０３５４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =474、実測値=474)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２７）：
【０３５５】
【化１３８】
2014527082.tif 000144
【０３５６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =491、実測値=491)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１２８）：
【０３５７】
【化１３９】
2014527082.tif 000145
【０３５８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =511、実測値=511)。
３−（（Ｒ）−１−｛４−［６−アミノ−５−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−２−アゼチジン−１−イル−エチル)−ベンゾニトリル （１２９）：
【０３５９】
【化１４０】
2014527082.tif 000146
【０３６０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製し、次にＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =458、実測値=458)。
［４−（４−アミノ−６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−イル)−ピラゾール−１−イル]−酢酸 メチルエステル （１３０）：
【０３６１】
【化１４１】
2014527082.tif 000147
【０３６２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =502、実測値=502)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３１）：
【０３６３】
【化１４２】
2014527082.tif 000148
【０３６４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =474、実測値=474)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３２）：
【０３６５】
【化１４３】
2014527082.tif 000149
【０３６６】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =507、実測値=507)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３３）：
【０３６７】
【化１４４】
2014527082.tif 000150
【０３６８】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =569、実測値=569)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３４）：
【０３６９】
【化１４５】
2014527082.tif 000151
【０３７０】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =507、実測値=507)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３５）：
【０３７１】
【化１４６】
2014527082.tif 000152
【０３７２】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
６−｛４−［２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イルアミン （１３７）：
【０３７３】
【化１４７】
2014527082.tif 000153
【０３７４】
標記化合物を、実施例（６４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
実施例（１３８）〜（１５１）は、合成スキーム７に従って調製された。
１−６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル−４−(クロロフェニル)メタノール （１３８）：
【０３７５】
【化１４８】
2014527082.tif 000154
【０３７６】
中間体（１３８．１）：[１−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル]−（４−クロロ−フェニル）−メタノン：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミン（２．０ｇ、９．５９mM、１．０当量）、４−クロロフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノン（２．３６ｇ、１０．５５mM、１．１０当量）及び炭酸カリウム（６．６３ｇ、４９．９７mM、５．０当量）の混合物を、５０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、沈殿物を集め、中間体（１３８．１）を得た。LC-MS:(M+1 =396、実測値=396)。
【０３７７】
中間体（１３８．２）：｛１−[６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノン：
密封されたバイアル中の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）中、中間体（８４．１）（２．０ｇ、５．０５mM、１．０当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（７０７．２４ｍｇ、５．０５mM、１．０当量）、酢酸パラジウム（１１３．４８ｍｇ、０．５mM、１．０当量）、ｓ−ホスフィン（４１５．０ｍｇ、１．０１mM、０．２当量）及び炭酸セシウム（３２９３．７６ｍｇ、１０．１１mM、２．０当量）の混合物を、５０℃で一晩、撹拌した。通常の後処理の後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ精製により精製し、中間体（１３８．２）を得た。LC-MS:(M+1 =411、実測値=411)。
【０３７８】
メタノール（１５ｍｌ）中、中間体（１３８．２）（５００ｍｇ、１．２２mM、１．０当量）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．８５mM、１．５当量）を添加した。その混合物を一晩、撹拌した。濃縮の後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、そしてブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして珪素ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、標記化合物を得た。LC-MS:(M+1 =414、実測値=414)。
１−６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル−４−（４−フルオロフェニル)フェニル)メタノール （１３９）：
【０３７９】
【化１４９】
2014527082.tif 000155
【０３８０】
標記化合物を、実施例（１３８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =473、実測値=473)。
１−６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル−４−(フルオロフェニル)メタノール （１４０）：
【０３８１】
【化１５０】
2014527082.tif 000156
【０３８２】
標記化合物を、実施例（１３８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =397、実測値=397)。
１−６−アミノ−５−(ビニルピリミジン−４−イル)ピペリジン−４−イル−４−(フルオロフェニル)メタノール （１４１）：
【０３８３】
【化１５１】
2014527082.tif 000157
【０３８４】
標記化合物を、実施例（１３８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =329、実測値=329)。
５−（４−フルオロフェニル)−６｛４−アミノ(４−クロロフェニル)メチル−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン （１４２）：
【０３８５】
【化１５２】
2014527082.tif 000158
【０３８６】
メタノール（５ｍｌ）中、中間体（１３８．２）（１５０ｍｇ、０．３８mM、１．０当量）及び酢酸アンモニウム（３３７ｍｇ、４．３mM、１２当量）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１．９０mM、５当量）を添加した。その混合物を２日間、還流した。濃縮の後、混合物を酢酸エチルにより希釈し、そしてブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして珪素ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー処理により精製し、標記化合物を得た。LC-MS:(M+1 =413、実測値=413)。
５−（４−フルオロフェニル)−６｛４−アミノ（４−フルオロフェニル)メチル−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン (１４３)：
【０３８７】
【化１５３】
2014527082.tif 000159
【０３８８】
標記化合物を、実施例（１４２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =396、実測値=396)。
５−（４−フルオロフェニル)−６｛４−アミノ（４−（４−フルオロフェニル)フェニル)メチル−ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−アミン （１４４）：
【０３８９】
【化１５４】
2014527082.tif 000160
【０３９０】
標記化合物を、実施例（１４２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =472、実測値=472)。
６−（４−((シクロペントイルアミノ)(４−フルオロフェニル)メチル)ピペリジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン （１４５）：
【０３９１】
【化１５５】
2014527082.tif 000161
【０３９２】
標記化合物を、実施例（１４２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =464、実測値=464)。
５−（４−フルオロフェニル)６−（４−（（４−フルオロフェニル)(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)メチル)−ピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (１４６)：
【０３９３】
【化１５６】
2014527082.tif 000162
【０３９４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例（１３８）（１５０ｍｇ、０．３８mM、１．０当量）の溶液に、水素化ナトリウム（７５．６７ｍｇ、１．８９mM、５．０当量）を添加した。その混合物を１０分間、撹拌し、次に、１−（２−クロロ−エチル）ピロリジン塩酸塩（７７．２２ｍｇ、０．４５mM、１．２当量）を添加した。その混合物を７０℃で一晩、撹拌した。標準の後処理の後、標記化合物を逆相ＨＰＬＣ精製により得た。LC-MS:(M+1 =494、実測値=494)。
５−（４−フルオロフェニル）６−（４−（（４−フルオロフェニル)(２−(ジメチルアミノ) エトキシ)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (１４７)：
【０３９５】
【化１５７】
2014527082.tif 000163
【０３９６】
標記化合物を、実施例（１４６）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =468、実測値=468)。
５−（４−フルオロフェニル)−６−（４−（（４−フルオロフェニル)(ピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (１４８)：
【０３９７】
【化１５８】
2014527082.tif 000164
【０３９８】
中間体（１４８．１）：６−｛４−[クロロ（４−フルオロ−フェニル）−メチル]−ピペリジン−１−イル｝−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン：
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、実施例（１４０）（７００ｍｇ、１．７７mM、１．０当量）の溶液に、塩化チオニル（０．３２ｍｌ、４．４１mM、２．５当量）を滴下した。その混合物を一晩、撹拌した。溶媒の除去の後、固形物を酢酸エチルにおいて懸濁し、そして濾過し、中間体（９４．１）を得た。LC-MS:(M+1 =450、実測値=450)。
【０３９９】
ＮＭＰ（３ｍｌ）中、中間体（１４８．１）（５０ｍｇ、０．１２mM、１．０当量）、ピロリジン（１７．１４ｍｇ、０．２４mM、２当量）及びＤＩＥＡ（７７．８８ｍｇ、０．６０mM、５当量）の混合物を、１２０℃で一晩、撹拌した。標記化合物を、逆相ＨＰＬＣ精製により得た。LC-MS:(M+1 =450、実測値=450)。
５−（４−フルオロフェニル)−６−（４−（（４−フルオロフェニル)(３−ジフルオロピロリジン−１−イル)メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (１４９)：
【０４００】
【化１５９】
2014527082.tif 000165
【０４０１】
標記化合物を、実施例（１４８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =486、実測値=486)。
１−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル）（４−（（４−フルオロフェニル))メチル)−ジメチルエタン−１，２−ジアミン (１５０)：
【０４０２】
【化１６０】
2014527082.tif 000166
【０４０３】
標記化合物を、実施例（１４８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =467、実測値=467)。
５−（４−フルオロフェニル)−（６−（４−フルオロフェニル)ピペリジン−４−イルメチル)アミノ) メチル)ピペリジン−１−イル)ピリミジン−４−アミン (１５１)：
【０４０４】
【化１６１】
2014527082.tif 000167
【０４０５】
標記化合物を、実施例（１４８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =493、実測値=493)。
【０４０６】
実施例（１５２）〜（１９４）は、合成スキーム８に従って調製された。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (１５２)：
【０４０７】
【化１６２】
2014527082.tif 000168
【０４０８】
撹拌棒を備えた丸底フラスコにおいて、５−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）及び３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１．０５当量）を、アセトニトリルに溶解した。バイアルをゴム融膜により密封し、次に排気し、そしてアルゴンを充填した。この密封された容器に、シアン化トリメチルシリル（１．０５当量）を添加し、そしてその反応を室温で、完結するまで撹拌した。反応を、等量の塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加により急冷し、次に酢酸エチルにより抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、標記化合物を得た。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１５３）：
【０４０９】
【化１６３】
2014527082.tif 000169
【０４１０】
メタノール（５．０ｍｌ）中、実施例（１５２）（７６．０ｍｇ、０．１７mM、１当量）及び塩化コバルト（２．２ｍｇ、０．０２mM、０．１当量）の撹拌された混合物に、ホウ水素化ナトリウム（３２．８ｍｇ、０．８３mM、５．０当量）を、０℃で少しずつ添加した。反応を、添加の後、室温で静置し、そしてＬＣＭＳにより完結と思われるまで、撹拌した。その混合物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。LC-MS:(M+1 =461、実測値=461)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−1−イル｝−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル (１５４)：
【０４１１】
【化１６４】
2014527082.tif 000170
【０４１２】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =475、実測値=475)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１５５）：
【０４１３】
【化１６５】
2014527082.tif 000171
【０４１４】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =479、実測値=479)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−1−イル｝−(３，４−ジクロロ−フェニル)−アセトニトリル （１５６)：
【０４１５】
【化１６６】
2014527082.tif 000172
【０４１６】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（３，４−ジクロロ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン (１５７)：
【０４１７】
【化１６７】
2014527082.tif 000173
【０４１８】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =461、実測値=461)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（４−フルオロフェニル)−アセトニトリル (１５８)：
【０４１９】
【化１６８】
2014527082.tif 000174
【０４２０】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =407、実測値=407)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１５９）：
【０４２１】
【化１６９】
2014527082.tif 000175
【０４２２】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =411、実測値=411)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)−アセトニトリル （１６０）：
【０４２３】
【化１７０】
2014527082.tif 000176
【０４２４】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =441、実測値=441)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１６１）：
【０４２５】
【化１７１】
2014527082.tif 000177
【０４２６】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =445、実測値=445)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−（４−クロロ−フェニル)−アセトニトリル （１６２）：
【０４２７】
【化１７２】
2014527082.tif 000178
【０４２８】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =423、実測値=423)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−1−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１６３）：
【０４２９】
【化１７３】
2014527082.tif 000179
【０４３０】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =427、実測値=427)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル)−アセトニトリル （１６４）：
【０４３１】
【化１７４】
2014527082.tif 000180
【０４３２】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =441、実測値=441)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１６５）：
【０４３３】
【化１７５】
2014527082.tif 000181
【０４３４】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =445、実測値=445)。
［４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル （１６６）：
【０４３５】
【化１７６】
2014527082.tif 000182
【０４３６】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =442、実測値=442)。
［４−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル （１６７）：
【０４３７】
【化１７７】
2014527082.tif 000183
【０４３８】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =442、実測値=442)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトニトリル （１６８）：
【０４３９】
【化１７８】
2014527082.tif 000184
【０４４０】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =442、実測値=442)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１６９）：
【０４４１】
【化１７９】
2014527082.tif 000185
【０４４２】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =411、実測値=411)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７０）：
【０４４３】
【化１８０】
2014527082.tif 000186
【０４４４】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =479、実測値=479)。
６−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノメチル−２−フェニル−プロピル)−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７１）：
【０４４５】
【化１８１】
2014527082.tif 000187
【０４４６】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製し、そしてＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =421、実測値=421)。
６−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノメチル−２−フェニル−プロピル)−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７２）：
【０４４７】
【化１８２】
2014527082.tif 000188
【０４４８】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製し、そしてＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =421、実測値=421)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル （１７３）：
【０４４９】
【化１８３】
2014527082.tif 000189
【０４５０】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =424、実測値=424)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７４）：
【０４５１】
【化１８４】
2014527082.tif 000190
【０４５２】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =428、実測値=428)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７５）：
【０４５３】
【化１８５】
2014527082.tif 000191
【０４５４】
標記化合物を、実施例（１７４）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =428、実測値=428)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１７６）：
【０４５５】
【化１８６】
2014527082.tif 000192
【０４５６】
標記化合物を、実施例（１７４）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =428、実測値=428)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１７７）：
【０４５７】
【化１８７】
2014527082.tif 000193
【０４５８】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =362、実測値=362)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１７８）：
【０４５９】
【化１８８】
2014527082.tif 000194
【０４６０】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =361、実測値=361)。
６−｛４−［（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１７９）：
【０４６１】
【化１８９】
2014527082.tif 000195
【０４６２】
標記化合物を、実施例（１７８）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =361、実測値=361)。
６−｛４−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１８０）：
【０４６３】
【化１９０】
2014527082.tif 000196
【０４６４】
標記化合物を、実施例（１７８）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =361、実測値=361)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１８１）：
【０４６５】
【化１９１】
2014527082.tif 000197
【０４６６】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =385、実測値=385)。
２−（４−（６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル)アセトニトリル （１８２）：
【０４６７】
【化１９２】
2014527082.tif 000198
【０４６８】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =420、実測値=420)。
６−（４−（２−アミノ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)−５−（４−フルオロフェニル)ピリミジン−４−アミン （１８３）：
【０４６９】
【化１９３】
2014527082.tif 000199
【０４７０】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =424、実測値=424)。
２−（４−（６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル）−２−（４−(メチルスルホニル)フェニル)アセトニトリル （１８４）：
【０４７１】
【化１９４】
2014527082.tif 000200
【０４７２】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =439、実測値=439)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン （１８５）：
【０４７３】
【化１９５】
2014527082.tif 000201
【０４７４】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−（トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン （１８６）：
【０４７５】
【化１９６】
2014527082.tif 000202
【０４７６】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =449、実測値=449)。
６−（４−（２−アミノ−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリミジン−４−アミン （１８７）：
【０４７７】
【化１９７】
2014527082.tif 000203
【０４７８】
標記化合物を、実施例（１５３）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =417、実測値=417)。
６−［４−（２−アミノ−１−シクロヘキセイル−エチル)−ピペラジン−１−イル）−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン （１８８）：
【０４７９】
【化１９８】
2014527082.tif 000204
【０４８０】
ＴＨＦ（４．００ｍｌ；４９．３７mM；５７９．１６当量）中、[４−（６−アミノ−５−エチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル]−シクロヘキシル−アセトニトリルの溶液に、ＴＨＦ中、水素化リチウム９−ｂｂｎ（０．３８ｍｌ；０．３８mM；４．５０当量）を添加し、そしてその混合物を５０℃で４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応は不完全であることを示し、出発材料がまた存在した。さらに０．１ｍｌの水素化リチウム９−ｂｂｎ溶液を添加し、そして反応混合物を６０℃で一晩、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完全であることを示した。反応混合物を、ガラス膜注射器フィルターユニットを通して濾過し、そして蒸発乾燥した。残渣をＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣ（Waters、塩基性緩衝液）により精製し、標記化合物（１３．９ｍｇ；０．０４mM）を、白色ガラス状物として４７．２％の収率で得た。LC-MS:(M+1 =333.3 、実測値=333.3 )。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−アセトニトリル （１８９）：
【０４８１】
【化１９９】
2014527082.tif 000205
【０４８２】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =458.4 、実測値=458.2)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イル−アセトニトリル （１９０）：
【０４８３】
【化２００】
2014527082.tif 000206
【０４８４】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =390.4、実測値=390.2)。
｛４−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−シクロヘキセイル−アセトニトリル （１９１）：
【０４８５】
【化２０１】
2014527082.tif 000207
【０４８６】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =395.5、実測値=395.3)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１９２）：
【０４８７】
【化２０２】
2014527082.tif 000208
【０４８８】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =479.4、実測値=479.3)。
６−［４−（２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エチル)−ピペラジン−１−イル]−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１９３）：
【０４８９】
【化２０３】
2014527082.tif 000209
【０４９０】
標記化合物を、実施例（１５２）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =394.4、実測値=394.2)。
６−｛４−［２−アミノ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル)−エチル]−ピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イルアミン （１９４）：
【０４９１】
【化２０４】
2014527082.tif 000210
【０４９２】
標記化合物を、１５ｍｌのメタノール中、｛４−[６−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アセトニトリル（２０．００ｍｇ；０．０４mM；１．００当量）及び５０ｍｇのＰｄ／Ｃ１０％を含むＰａｒｒシェーカーでの室温で一晩の撹拌による水素化により得、そして逆相低圧クロマトグラフィー（Yamazen、塩基性緩衝液）により精製した。LC-MS:(M+1 =462.4、実測値=462.5)。
【０４９３】
実施例（１９５）〜（２０８）は、合成スキーム９に従って調製された。
Ｎ−［３−アミノ−１−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （１９５）：
【０４９４】
【化２０５】
2014527082.tif 000211
【０４９５】
ＤＭＳＯ（５．００ｍｌ）中、５−ブロモ−６−クロロピリミジン−４−アミン（２７２．７ｍｇ；１．２４mM；１．０２当量）、Ｎ−[（３−アミノ（ピロリジン−３−イル）−メチル］−２，４−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩（４００．０ｍｇ；１．２２mM；１．０当量）、及び炭酸カリウム（３３６．８ｍｇ；２．４４mM；２．０当量）の混合物を、６０℃で一晩、撹拌した。反応混合物を後処理し、そして粗生成物を、逆相pre−ＨＰＬＣ（Waters、塩基性条件）により精製し、標記化合物を７６％の収率で得た。LC-MS:(M+1 =427、実測値=427)。
Ｎ−［３−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （１９６）：
【０４９６】
【化２０６】
2014527082.tif 000212
【０４９７】
ＤＭＳＯ（２．００ｍｌ）中、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７２．０ｍｇ；０．４７mM；１．０２当量）、Ｎ−[（３−アミノピロリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩（１５０．０ｍｇ；０．４６mM；１．０当量）、及び炭酸カリウム（１２６．３ｍｇ；０．９１mM；２．０当量）の混合物を、６０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を後処理し、そして粗生成物を、逆相pre−ＨＰＬＣ（Waters、水中、アセトニトリル/０．１％ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標記化合物を７０％の収率で得た。LC-MS:(M+1 =374、実測値=374)。
４−アミノ−６−｛３−アミノ−３−［（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ピロリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボキサミド （１９７）：
【０４９８】
【化２０７】
2014527082.tif 000213
【０４９９】
過酸化水素（０．３８ｍｌ；４．２９mM；４０．０当量）を、ＤＭＳＯ（３．０ｍｌ）中、Ｎ−｛[３−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル]メチル｝−２、４−ジフルオロベンズアミド（４０．０ｍｇ；０．１１mM；１．０当量）及び炭酸カリウム（１１８．４５ｍｇ；０．８６mM；８．０当量）の混合物に室温で滴下した。次に、得られる混合物を４０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、後処理し、そして粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（Yamazen、水中、アセトニトリル／０．１％ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標記化合物を４０％の収率で得た。LC-MS:(M+1 =392、実測値=392)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （１９８）：
【０５００】
【化２０８】
2014527082.tif 000214
【０５０１】
マイクロ波バイアにおけるジオキサン（４ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中、Ｎ−｛[３−アミノ−１−（６−アミノ−５−ブロモピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル]メチル｝−２，４−ジフルオロベンズアミド（７０．０ｍｇ；０．１６mM；１．０当量）、４−フルオロフェニルボロン酸（４５．８ｍｇ；０．３３mM；２．０当量）、酢酸パラジウム（１．８ｍｇ；０．０１mM；０．０５当量）、ジシクロヘキシル（２′、６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（６．７ｍｇ；０．０２mM；０．１０当量）及び炭酸セシウム（１６０．１ｍｇ；０．４９mM；３．０当量）の混合物を、１００℃で３０分間、加熱した。反応混合物を後処理し、そして粗生成物をｐre−ＨＰＬＣ（Waters、水中、アセトニトリル／０．１％ＮＨ4ＯＨ）により精製し、標記化合物を６１％の収率で得た。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−シアノ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （１９９）：
【０５０２】
【化２０９】
2014527082.tif 000215
【０５０３】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =450、実測値=450)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２００）：
【０５０４】
【化２１０】
2014527082.tif 000216
【０５０５】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =517、実測値=517)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド (２０１)：
【０５０６】
【化２１１】
2014527082.tif 000217
【０５０７】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =456、実測値=456)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０２）：
【０５０８】
【化２１２】
2014527082.tif 000218
【０５０９】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =493、実測値=493)。
Ｎ−［３−アミノ−１−（６−アミノ−５−フェニル−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルメチル]−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０３）：
【０５１０】
【化２１３】
2014527082.tif 000219
【０５１１】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =425、実測値=425)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（３−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０４）：
【０５１２】
【化２１４】
2014527082.tif 000220
【０５１３】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
Ｎ−［３−アミノ−１−（６−アミノ−５−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル)−ピロリジン−３−イルメチル]−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０５）：
【０５１４】
【化２１５】
2014527082.tif 000221
【０５１５】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =426、実測値=426)。
Ｎ−｛３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０６）：
【０５１６】
【化２１６】
2014527082.tif 000222
【０５１７】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =510、実測値=510)。
Ｎ−［４−アミノ−１−（６−アミノ−５−ブロモ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−イルメチル]−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０７）：
【０５１８】
【化２１７】
2014527082.tif 000223
【０５１９】
中間体２０７．１：Ｎ−（４−アミノ−ピペリジン−４−イルメチル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド二塩酸塩：
室温でのピリジン（１２ｍｌ）中、４−アミノ−４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０ｍｇ、１．１mM；１．０当量）の溶液に、２，４−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物（１８２．８ｍｇ；１．０４mM；０．９５当量）の０．１ＭのＤＣＭ溶液をゆっくり添加した。その反応混合物を、ＬＣ−ＭＳが残存する出発材料を示さない場合、０．５ｍｌのメタノールを添加することにより急冷した。反応混合物を濃縮乾燥し、４−アミノ−[（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０５２０】
メタノール（２ｍｌ）中、粗４−アミノ−[（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ；８．１mM；１０当量）中、４Ｍの塩化水素の混合物を、室温で２時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。エーテルを添加した。沈殿物を濾過し、エーテルにより洗浄し、そして乾燥し、中間体（２０７．１）を、オフホワイト色の固形物として６８％の収率を得た。
【０５２１】
実施例（２０７）を、Ｎ−[（３−アミノピロリジン−３−イル）−メチル]−２、４−ジフルオロベンズアミド二塩酸塩の代わりに中間体（２０７．１）を用いて、実施例（１９５）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =441、実測値=441)。
Ｎ−｛４−アミノ−１−［６−アミノ−５−(4−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２０８）：
【０５２２】
【化２１８】
2014527082.tif 000224
【０５２３】
標記化合物を、実施例（１９８）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =457、実測値=457)。
【０５２４】
実施例（２１４）〜（２４７）は、合成スキーム１０に従って調製された。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−エチル−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド (２１４）：
【０５２５】
【化２１９】
2014527082.tif 000225
【０５２６】
中間体２１４．１：（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（１３５０．００ｍｇ；３．９２mM；１．００当量）に、ＨＡＴＵ（１６３９．４８ｍｇ；４．３１mM；１．１０当量）を添加し、そして室温で４０分間、撹拌した。ＤＩＥＡ（１．４８ｍｌ；８．２３mM；２．１０当量）、続いて（Ｓ）−３−アミン−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール（１０１３．５６ｍｇ；３．９２mM；１．００当量）を添加した。その反応混合物を、さらに３時間、撹拌した。反応溶液を、水（１００ｍｌ）に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。分離された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテルにより処理し、白色固形物を得、これに、５ｍｌのメタノール、及びジオキサン中、４．０ＭのＨＣｌ  １０ｍｌを添加し、そして室温で一晩、撹拌した。沈殿物を濾過し、そしてエーテルにより洗浄し、中間体（２１４．１）を、白色固形物として得た。
【０５２７】
ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）中、６−クロロ−５−エチル−ピリミジン−４−イルアミン（５０．０ｍｇ；０．３２mM；１．０当量）、中間体（２１４．１）（１４０．３ｍｇ；０．３３mM；１．０５当量）及びＤＩＥＡ（１３１．５４ｍｇ；０．９５mM；３．００当量）の反応混合物を、１２０℃で２４時間、撹拌した。粗生成物を、ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（収率３１％）を得た。LC-MS:(M+1 =433、実測値=433)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−プロピル]−アミド （２１５）：
【０５２８】
【化２２０】
2014527082.tif 000226
【０５２９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =424、実測値=424)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２，２，２−トリフルオロエチル]−アミド （２１６）：
【０５３０】
【化２２１】
2014527082.tif 000227
【０５３１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =464、実測値=464)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [(Ｓ）−２−カルバモイル−１−（４−クロロフェニル)エチル]−アミド （２１７）：
【０５３２】
【化２２２】
2014527082.tif 000228
【０５３３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =453、実測値=453)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−アミド （２１８）：
【０５３４】
【化２２３】
2014527082.tif 000229
【０５３５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =400、実測値=400)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−プロピル]−アミド （２１９）：
【０５３６】
【化２２４】
2014527082.tif 000230
【０５３７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =414、実測値=414)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２，２，２−トリフルオロエチル]−アミド （２２０）：
【０５３８】
【化２２５】
2014527082.tif 000231
【０５３９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =454、実測値=454)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−２−カルバモイル−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−アミド （２２１）：
【０５４０】
【化２２６】
2014527082.tif 000232
【０５４１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−アミド （２２２）：
【０５４２】
【化２２７】
2014527082.tif 000233
【０５４３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =410、実測値=410)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド （２２３）：
【０５４４】
【化２２８】
2014527082.tif 000234
【０５４５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =473、実測値=473)。
４−アミノ−１−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−エチル]−アミド （２２４）：
【０５４６】
【化２２９】
2014527082.tif 000235
【０５４７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =441、実測値=441)。
４−アミノ−１−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−プロピル]−アミド （２２５）：
【０５４８】
【化２３０】
2014527082.tif 000236
【０５４９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =455、実測値=455)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−アミド （２２６）：
【０５５０】
【化２３１】
2014527082.tif 000237
【０５５１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =396、実測値=396)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ｐ−トリルプロピル)−アミド （２２７)：
【０５５２】
【化２３２】
2014527082.tif 000238
【０５５３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =410、実測値=410)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 (（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェニル−プロピル)−アミド （２２８）：
【０５５４】
【化２３３】
2014527082.tif 000239
【０５５５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =405、実測値=405)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド （２２９）：
【０５５６】
【化２３４】
2014527082.tif 000240
【０５５７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =426、実測値=426)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピル]−アミド （２３０）：
【０５５８】
【化２３５】
2014527082.tif 000241
【０５５９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =464、実測値=464)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 (（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド （２３１）：
【０５６０】
【化２３６】
2014527082.tif 000242
【０５６１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =397、実測値=397)。
４−アミノ−６−［４−アミノ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−1−p−トリルプロピルカルバモイル)−ピペリジン−１−イル]−ピリミジン−５−カルボン酸 アミド （２３２）：
【０５６２】
【化２３７】
2014527082.tif 000243
【０５６３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =428、実測値=428)。
４−アミノ−６−｛４−アミノ−４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸 アミド （２３３)：
【０５６４】
【化２３８】
2014527082.tif 000244
【０５６５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =482、実測値=482)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 ［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド （２３４）：
【０５６６】
【化２３９】
2014527082.tif 000245
【０５６７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =440、実測値=440)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 ［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド （２３５）：
【０５６８】
【化２４０】
2014527082.tif 000246
【０５６９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =440、実測値=440)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド （２３６）：
【０５７０】
【化２４１】
2014527082.tif 000247
【０５７１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =423、実測値=423)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 (（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−p−トリルプロピル)−アミド （２３７）：
【０５７２】
【化２４２】
2014527082.tif 000248
【０５７３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =419、実測値=419)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル)−プロピル]−アミド （２３８）：
【０５７４】
【化２４３】
2014527082.tif 000249
【０５７５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =435、実測値=435)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 ((Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−プロピル)−アミド （２３９）：
【０５７６】
【化２４４】
2014527082.tif 000250
【０５７７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =406、実測値=406)。
４−アミノ−１−［６−アミノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリミジン−４−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド （２４０）：
【０５７８】
【化２４５】
2014527082.tif 000251
【０５７９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =471、実測値=471)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [(Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド （２４１）：
【０５８０】
【化２４６】
2014527082.tif 000252
【０５８１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド （２４２）：
【０５８２】
【化２４７】
2014527082.tif 000253
【０５８３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =430、実測値=430)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシ−プロピル]−アミド （２４３）：
【０５８４】
【化２４８】
2014527082.tif 000254
【０５８５】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =414、実測値=414)。
４−アミノ−６−｛４−アミノ−４−[(Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−エチルカルバモイル]−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸 アミド （２４４）：
【０５８６】
【化２４９】
2014527082.tif 000255
【０５８７】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =418、実測値=418)。
４−アミノ−６−｛４−アミノ−４−［（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル)−プロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸 アミド （２４５）：
【０５８８】
【化２５０】
2014527082.tif 000256
【０５８９】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =432、実測値=432)。
４−アミノ−６−｛４−アミノ−４−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２−メトキシ−エチルカルバモイル]−ピペリジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルボン酸 アミド （２４６）：
【０５９０】
【化２５１】
2014527082.tif 000257
【０５９１】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =448、実測値=448)。
４−アミノ−１−（６−アミノ−５−クロロ−ピリミジン−４−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸 [（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル)−２−メトキシ−エチル]−アミド （２４７）：
【０５９２】
【化２５２】
2014527082.tif 000258
【０５９３】
標記化合物を、実施例（２１４）に類似する方法に従って調製した。LC-MS:(M+1 =448、実測値=448)。
Ｎ−｛（Ｒ）−３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２４８）：
【０５９４】
【化２５３】
2014527082.tif 000259
【０５９５】
標記化合物を、実施例（１９８）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
Ｎ−｛（Ｓ）−３−アミノ−１−［６−アミノ−５−（４−フルオロフェニル)−ピリミジン−４−イル]−ピロリジン−３−イルメチル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド （２４９）：
【０５９６】
【化２５４】
2014527082.tif 000260
【０５９７】
標記化合物を、実施例（１９８）のＳＦＣキラル分離により単離した。LC-MS:(M+1 =443、実測値=443)。
【０５９８】
生物学的活性：
実験セクションにおける化合物について報告されるＩＣ50値は、ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイについての次のプロトコルにより測定された。
【０５９９】
ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ：
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、そして９６ウェルプレートにプレートした。次に、次の成分を含む反応混合物を、化合物プレートに添加し、酵素反応を開始した；ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Millipore）を、１００ ｍＭ のＨｅｐｅｓ (ｐＨ ７．５)、５ ｍＭの ＭｇＣｌ2、１ｍＭの ＤＴＴ、０．０１５％のＢｒｉｊ 及び １ μＭ の基質ペプチド ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ (Ｓ６リボソームタンパク質配列由来の、ＦＩＴＣ ＝フルオレセインイソチオシアネート、 ＡＨＡ ＝ ６ − アミノヘキサン酸)を含むアッセイ緩衝液において、２４μＭのＡＴＰと共に混合した。反応を２５℃で９０分間インキュベートし、その後、１０ｍＭのＥＤＴＡ添加し、反応を停止した。基質及び生成物（リン酸化された）ペプチドの割合を、−１．４ｐｓｉの圧力、及びそれぞれ−３０００及び−７００の上流及び下流電圧を用いて、Caliper Life Sciences Lab Chip3000上で分析した。得られるクロマトグラム上での生成物ピーク、その後、基質ピークを分解した。
【０６００】
実験セクションに記載される化合物についてのｐ７０Ｓ６Ｋ酵素阻害アッセイについての値が、表４に提供される。
【０６０１】
【表５−１】
2014527082.tif 000261
【表５−２】
2014527082.tif 000262
【表５−３】
2014527082.tif 000263
【表５−４】
2014527082.tif 000264
【表５−５】
2014527082.tif 000265
【表５−６】
2014527082.tif 000266
【表５−７】
2014527082.tif 000267
【配列表】
2014527082000001.app
【国際調査報告】
2014527082.tif 000270
2014527082.tif 000271
2014527082.tif 000272
2014527082.tif 000273
2014527082.tif 000274