(57)【要約】本発明は、ここに定義されるようなA、R1、R2、R3I、X、Zからなる、カリウムチャネル阻害剤としての化(I)の化合物を提供する。本発明はまた、化(I)の化合物からなる医薬組成およびその治療への使用を提供する。該治療は、特に、Kir3.1および/またはKir3.4もしくはそのヘテロ多量体媒介の疾患もしくは疾病、またはKir3.1および/またはKir3.4もしくはそのヘテロ多量体の阻害を要する疾患もしくは疾病の治療である。2014533258.tif 000032
2014533258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化(I)の化合物、
【化１】
2014533258.tif 000031
または、該化合物の、薬学的に受容可能な誘導体であり、
AはOまたはSであり、
XはN、O、CR3IIおよびNR3IVから選択され、
ZはN、O、CR3IIIおよびNR3Vから選択され、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリル、および任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3IIおよびR3IIIのそれぞれは、H、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-( NRaRb)-Jから、それぞれ独立して選択され、
R3IVおよびR3Vのそれぞれは、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-J、および任意に置換されたシクロアルキル-Jから、それぞれ独立して選択され、
ここで、R3I、R3IIおよびR3IIIのうち少なくとも一つは、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jとして存在するか、またはR3IVおよびR3Vのうち少なくとも一つは、-C≡C-Jまたは任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在し、
RaおよびRbは任意に置換された4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するために結合され、当該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により、任意に架橋され、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは0、1または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは 0、1、2 または3であり、
Wは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび- NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合または任意に置換されたC1-2アルキレンにより任意に架橋されてよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-より任意に架橋されてもよく、
また、L = -N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されてもよく、
zは 0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、もしくは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R6およびR7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R10およびR11は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、もしくは任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されてもよく、ともに=Oを形成してもよく
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH C1-6アルキル、-C(=O) N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH C1-6アルキル、-NHC(=O) N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルC(=O)NH2、-N C1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=N C1-6アルキル)NH C1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-C1-6アルキレン-NH SO2 C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン- SO2NH2、- C1-6アルキレン- SO2NH C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2N(C1-6アルキル)2、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキル、または-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、ここで、Ztは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【請求項２】
AはSであり、XはNであり、ZはNR3Vである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1はフェニルである請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、- CONR4R5、- CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択される前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項５】
R3Iはトリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-( NRaRb)-Jから選択される、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項６】
R3VはH、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、および任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項７】
R3VはH、任意に置換されたアルキル、-C(O)R7、および-SO2R7から選択される、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項８】
R3Iは-(NRaRb)-Jであり、Jは-(CR12R13)q- L-M-Wである、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項９】
qは0もしくは1である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１０】
qは1である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１１】
tは0、1または2である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１２】
tは2である前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１３】
LはOである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１４】
Lは-N(G)-である請求項1から12のうちいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
R12およびR13は、それぞれの場合においてHである、前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１６】
Wは任意に置換されたヘテロシクロアルキルである前記いずれかの請求項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項1から16のいずれかに記載の化合物のうち少なくとも一つの化合物および、薬学的に許容可能な賦形剤を任意に含む、医薬品組成。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれかに記載の化合物または組成であり、治療目的に使用されるもの。
【請求項１９】
Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法であり、請求項1から17のいずれかに記載の化合物または組成のうち少なくとも一つを、有効量被験者に投与することを含む治療方法。
【請求項２０】
請求項19に記載の方法であり、該方法は、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能障害および洞結節(SAN)機能障害などの心血管疾患の治療、AF、AFLを含む上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止および電気的除細動、洞結節機能不全の治療、AVブロックを含むAVノード不全の治療、伝導不全の治療、心房の構造的およびイオン性リモデリングの予防または抑制、脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮性の改善、糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調節、下垂体ホルモンの分泌の調節、疼痛、うつ病、不安、注意欠陥/多動性障害および癲癇などの神経障害および神経精神障害の治療、および乳がんなどの癌の治療に利用される。
【請求項２１】
Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法に利用される、請求項1から17のいずれかに記載の化合物または組成であり、該方法は、化(I)の化合物のうち少なくとも一つ、または化(I)の化合物のうち少なくとも一つからなる組成を有効量被験者に投与することを含む。
【請求項２２】
請求項21に記載の化合物または組成において、前記方法は、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能障害および洞結節(SAN)機能障害などの心血管疾患の治療、AF、AFLを含む上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止および電気的除細動、洞結節機能不全の治療、AVブロックを含むAVノード不全の治療、伝導不全の治療、心房の構造的およびイオン性リモデリングの予防または抑制、脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮性の改善、糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調節、下垂体ホルモンの分泌の調節、疼痛、うつ病、不安、注意欠陥/多動性障害および癲癇などの神経障害および神経精神障害の治療、および乳がんなどの癌の治療に利用される。
【請求項２３】
Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に使用される薬剤の製造への、請求項1から16のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項23に記載の使用であり、前記薬剤は、心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能障害および洞結節(SAN)機能障害などの心血管疾患の治療、AF、AFLを含む上室性不整脈の再発予防、洞調律の維持、上室性不整脈の停止および電気的除細動、洞結節機能不全の治療、AVブロックを含むAVノード不全の治療、伝導不全の治療、心房の構造的およびイオン性リモデリングの予防または抑制、脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症および血栓塞栓性疾患の予防、心収縮性の改善、糖尿病などの代謝性疾患の治療、神経内分泌機能の調節、下垂体ホルモンの分泌の調節、疼痛、うつ病、不安、注意欠陥/多動性障害および癲癇などの神経障害および神経精神障害の治療、および乳がんなどの癌の治療に利用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である化(I)の化合物に関する。その化合物からなる医薬組成物、治療における使用、またその化合物を利用した５つの治療方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがるたんぱく質であり、Na+、K+、Ca2+およびCI-などのイオンが透過する水性経路を提供する(Hille et al、1999)。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちの、最大規模および最も多様な下位群であり、膜ポテンシャル、細胞体積、シグナル伝達を司る細胞の興奮性を規制するうえで重要な役割を担っている(Armstrong & Hille、1998)。カリウムチャネルはのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリーに分類されてきた(命名法については(Gutman他、2003)およびhttp://www.iuphar-db.Org/DATABASE/ReceptorFamiliesForward?type=ICを参照)。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、心臓血管、神経、腎臓、代謝性、内分泌性、聴覚、疼痛、呼吸器、免疫学、炎症、胃腸、生殖、癌および細胞増殖等の多くの分野および症状において治療に応用することができる(Ehrlich、2008；Wulff & Zhorov、2008；Kobayashi & Ikeda、2006；Mathie & Veale、2007；Wulff et al、 2009；Camerino et al、2008；Shieh et al、 2000；Ford et al、2002；Geibel、2005参照)。さらに具体的には、Kir3.x、Kv4.x、Kir2.x、Kir6.x、Kvl l .x、Kv7.x、KCa、K2PおよびKvl .xと補助的なサブユニットで組成されたカリウムチャネルは心筋細胞における活動電位の再分極相に関わっている(Tamargo他、2004)。これらのカリウムチャネルのサブタイプは心房性不整脈、心室性不整脈、心筋症、肥大QT延長症候群、短い延長症候群、ブルガダ症候群、および心不全またそれによる死亡を引き起こすすべての心血管疾患および障害に関連づけられてきた(Marban、2002；Novelli他、2010；Tamargo et al、 2004)。
【０００４】
内向き整流性カリウムチャネルはKir1.xからKir7.xで構成される大きなスーパーファミリーに含まれる。Kir3.xサブファミリーは４つの哺乳類サブユニットKir3.1からKir3.4で構成される、Ｇタンパク質結合内向き整流性カリウムイオンチャネルである。これらサブユニットは、生体膜に渡るカリウムフラックスに関するホモまたはヘテロ四量体のイオンチャネルを形成する。Kir3.xイオンチャネルは心臓血管系(Kir3.1およびKir3.4)、中央神経系(Kir3.1、Kir3.2、Kir3.3> Kir3.4)、消化管(Kir3.1およびKir3.2)で示されており、不整脈、痛み、パーキンソン病、ダウン症候群、てんかん/発作、中毒、うつ病や運動失調等の多岐にわたる疾患に関与している(Luscher & Slesinger、2010；Tamargo他、2004)。
【０００５】
ヒトＧタンパク質結合内向き整流性カリウムチャネルサブユニットであるKir3.1およびKir3.4は、心臓の心房、結節組織、肺スリーブを含む上室性領域および伝達系で主に表れており、以下の理由により、心房細動に関し治療機会を提供すると考えられている(Ehrlich、2008のレビューを参照) 。
【０００６】
（１）Kir3.1/3.4はIKACh発生の基礎となる:Kir3.1および/またはKir3.4サブユニットの四量体アセンブリが、心臓において、類似の生物物理学的(Krapivinskyら、1995；Dupratら、1995；Corey & CLAPHAM、1998；Corey et al、1998)および薬理学的(Jin & Lu、1998；Jinら、1999；Jin & Lu.、1999；Driciら、2000；Chaら、2006；Dobrevら、2005；Voigtら、2010b)特性により、心筋アセチルコリン/アデノシン活性内向き整流性カリウム電流(ここではIKAChと称する)発生の基礎となることを示す証拠が存在する(レビューはHibinoら、2010；Belardinelliら、1995参照)。
【０００７】
（２）IKAChのAFとの関与：Kir3.1サブユニットは機能的ホモ四量体を形成することも、また生体膜へ繋がることもない(Philipsonら、1995；Hedinら、1996；Woodwardら、1997)。マウスにおけるこのようなKir3.4遺伝子の遺伝子ノックアウトは心房中の機能的IKAChの欠如をもたらし(Wickmanら、1998)、このIKACh遺伝子欠如は心房細動に対する抵抗となる(Kovoorら、2001)。これらのデータはKir3.1/3.4アセンブリの概念およびAFの開始と維持におけるIKAChの重要性を裏付けるものである。さらに、Kir3.4遺伝子の一塩基多型は中国人における発作性AFとの相関関係が確認されている(Zhangら、2009)。しかしこれら多型に起因するとされる機能は現在のところない。
【０００８】
（３）IKAChは心房に特化した標的：高レベルのKir3.1およびKir3.4遺伝子の発現 (Gaboritら、2007b) および大きなIKAChがヒトの左右両心房にて発見されている(Dobrevら、2001；Dobrevら、2005；Voigtら、2010b；Wettwerら、2004；Boschら、1999；Voigtら、2010a)。これは、mRNA(Gaboritら、2007b)および電流の発現が小さく、IKAChおよびACh感受性を発現する細胞数が心房に比べて小さいヒトの脳とは対照的である(Koumi&Wasserstrom、1994；Koumiら、1994)。これは、副交感神経支配の低密度とともに(Kentら、1974)、IKAChがヒトの心室において機能的役割を果たすということを否定するものである(Brodde & Michel.、1999；Belardinelliら、1995)。このことは、選択的IKACh阻害剤が、試験管内での心室再分極(Cha et al、2006)および生体イヌの研究において(Hashimotoら、2006；Hashimotoら、2008；Machidaら、2011)効果を表さないということによっても実証される。心室と比べて心房でのIKAChの優勢発現は、心室再分極を阻害したり、致命的になりうる誘導心室性不整脈を誘発することなく、心房再分極を変調するメカニズムを提供する(Hashimotoら、2006)。
【０００９】
（４）慢性的AFにおけるIKAChの構成的活性化：慢性的AFの患者の心房筋細胞から記録されたカルバコール誘発性IKAChは、洞律動の患者のものよりも小さい。これは、当初はKir3.4 mRNAおよびタンパク質レベルの減少によるものと考えられていた(Boschら、1999；Brundelら、2001a；Brundelら、2001b；Dobrevら、2001)。しかし、のちにカルバコールへの鈍い反応は、アゴニストがない状態でIKAChが構成的に活性化されていることによると実証された(Dobrevら、2005)。AFの頻回ペーシングイヌモデルの心房と肺静脈においても、類似の現象が報告されている(Chaら、2006；Ehrlichら、2004；Voigtら、2008；Makaryら、2011)。IKAChの構成的活性化を含むイオンリモデリング(レビューについては(Schottenら、2011；Workmanら、2008)参照)は、慢性的AFの患者(Dobrevら、2001；Dobrevら、2005；Boschら、1999；Wettwerら、2004)および頻回ペーシングイヌモデルの心房筋細胞(Ehrlichら、2004；Ehrlichら、2007；Chaら、2006)において見られる活動電位持続時間の短縮に寄与し、代わりに不整脈の発生素因となる心房有効不応期の減少を引き起こす(Brundelら、2002b；Brundelら、2002a；Workmanら、2008)。さらに、構成的に活性化されたIKACh(Dobrevら、 2005；Chaら、2006；Ehrlichら、2004)の心房間不均一分布(Gaboritら、2007a；Lomaxら、2003；Sarmastら、2003；Voigtら、2010b)は、心房再分極/不応性の分散を増加させ(Liu & Nattel.、1997；Kabellら、1994；Schauerteら、2000；Chiouら、1997)、反対に、一過性の心房性不整脈に対する脆弱性を増加させる(Liu & Nattel.、1997；Kabellら、1994)。薬理学的研究によれば、IKAChの選択的阻害は、リモデルされたイヌの心房において、活動電位持続時間においてより顕著で長期にわたる効果をもたらす(Chaら、2006；Ehrlichら、2007)。阻害IKAChまたは構成性IKAChによる活動電位持続時間の延長は、心室不応性を変更することなく心房不応期を延長することにより、従来のクラスIII抗不整脈薬と比較し、慢性心房細動や心房粗動などの心房性不整脈に対してより安全な薬理学的介入手段となりうる(Chaら、2006；Tanaka & Hashimoto.、2007；Hashimotoら、2007；Machidaら、2011)。
【００１０】
（５）AFにおけるIKACh阻害剤：クラスIII抗不整脈薬は心臓不整脈を治療するための好ましい方法として広く報告されている(Colatskyら、1990)。従来および新規のクラスIII抗不整脈薬カリウムチャネル阻害剤はKir3.1/3.4 またはIKAChの直接的な調節を含む作用メカニズムを有すると報告されている。周知の抗不整脈薬であるドロネダン(Altomareら、2000；Guillemareら、2000)、アミオダロン(Watanabeら、1996；Guillemareら、2000)、プロパフェロン(Voigtら、2010a) およびフレカイナイド(Voigtら、2010a)、イブチライド(Borchardら、2005)、クインダイン(Kurachiら、1987；Hara & Kizaki.、2002)、ベラパミル(Hibinoら、2010)、AVE0118(Gogeleinら、2004；Voigtら、2010a)、NIP-142 (Matsudaら、2006；Hashimotoら、2007；Tanaka & Hashimoto.、2007)、NIP-151(Hashimotoら、2008)、NTC-801(Machidaら、2011)はすべて、心房筋細胞におけるKir3.1/3.4またはIKAChのカリウムチャネル阻害薬として報告されている。ベンゾピランの誘導体であるNIP-142は、生体イヌモデルにおいて、そのらの心臓チャネルより優先的にKir3.1/3.4を阻害し、心房不応期を延長し、心房細動および粗動を停止させる(Nagasawaら、2002；Tanaka & Hashimoto.、2007)。同様の化学物質郡であるNIP-151およびNTC-801はどちらも、選択性の高いIKACh阻害剤であり、迷走神経誘発性およびアコチニン誘発性のAFイヌモデルにおいて、AFを停止させる効果があることが示されている(Hashimotoら、2008；Machidaら、2011)。また、後者のNTC-801は、心房がヒトの慢性的AFに類似する電気的リモデリングを示す(Chaら、2006；Ehrlichら、2004；Voigtら、2008；Makaryら、2011)持続性AF(AT-AF)の心房頻回ペーシングイヌモデルにおいて、AFの誘発を阻害することが分かっている(Machidaら、2011)。選択的IKACh阻害剤ペプチドテルチアピン(Jin & Lu、1998；Driciら、2000)もまた、迷走神経誘発性およびアコチニン誘発性のAFイヌモデルにおいて、AFの停止に効果的であると示されている(Hashimotoら、2006)。これら阻害剤はいずれも、治療に適切な用量では心室再分極(QTcまたはVERP)に対する影響は確認されていない。これらのデータは、IKACh阻害剤が、心室機能に影響することなく、電気的除細動およびAFや心房粗動等の上室性不整脈の再発防止に使用できることを示している。非選択的抗不整脈薬アミオダロン・ドロンダロンとラノロザイン(Burashnikovら、2010；Sicouriら、2009)、またIKr阻害剤ソタロルとIKur阻害剤BMS-394136 (Sunら、2010)との組み合わせにみられるように、抗不整脈薬とその他のイオンチャネル調整薬を組み合わせることで、心房不整脈の治療においてより大きな(合成)効果をもたらし得る。このように、選択的IKACh阻害剤とその他のイオンチャネル又はイオン交換調整薬の組み合わせにより、さらなる臨床的有用性が達成できる可能性がある。
【００１１】
（６）IKAChのAFにおける脳卒中予防効果：心房細動は、脳卒中のリスクを5倍にし、米国においては、脳卒中のうち約15％から25%がAFに起因するとされる(Steinberg、2004)。不整脈の治療方法に関わらず(レート、リズム、アブレーション)、血栓塞栓症の予防は心房不整脈の治療の要となる。IKAChの構造性活性化は、AFの頻回ペーシングのイヌモデルにおいて、AFに関連する収縮減少に寄与すると報告されている。IKAChの阻害は、高収縮性血栓塞栓合併症(Kooら、2010)を予防するための新たなターゲットとなりうる。IKACh阻害剤は、単独でまたは他の抗血小板または抗凝固療法と組み合わせることにより、AFにおける脳卒中や血栓塞栓症のリスクを大きく減少する可能性がある。
【００１２】
（７）AFにおける自律神経系の役割：:臨床的(Coumel、 1994；Coumel、 1996；Papponeら、 2004；Tanら、 2006；Yamashitaら、 1997；Huangら、 1998)および実験的(Liu & Nattel、1997；Ogawaら、2007；Sharifovら、2004；Jayachandranら、 2000；Scherlagら、2005；Horikawa-Tanamiら、2007；Poら、2006)観察では、AFにおける自律神経系の重要性、特に副交感神経/迷走神経の活性化の重要性に焦点が当てられている。心房細動の電気生理学的基質は、多くの場合、迷走神経が活性化するまでは潜在的であり、迷走神経の活性化だけで、IKAChの活性化を通してAFの誘発および持続を引き起こす。IKACh阻害剤は、神経性(迷走神経)成分により、発作性AFの治療に効果的であると期待される。
【００１３】
（８）AFに発生における自律神経系：肺静脈および心筋袖から生じる異所性活動は、AFの発生及び持続に重要な役割を担うことが分かっている(Haissaguerreら、1998；Papponeら、2000)。肺静脈から生じる誘因を取り去るため、肺静脈隔離という方法がしばしばとられる。副交感神経および/または交感神経刺激に続くPV袖から発生する電気的活動は、AFの発生原因と考えられている(Burashnikov & Antzelevitch、 2006；Pattersonら、 2005；Pattersonら、 2006；Wongcharoenら、 2007；Loら、 2007)。動物モデルによる研究では、AT-AFイヌの肺静脈筋袖において時間依存性のIKAChが増加していることが分かった(Ehrlichら、 2004)。自律神経の刺激はPV筋袖の活動電位持続時間を減少させ、ムスカリン性コリン作動性受容体遮断により抑制された誘発PV発火を発生させる(Pattersonら、2005)。迷走神経刺激による細動サイクル長の短縮は、PVドライバーに対するAChの効果を示すものである(Takahashiら、2006)。したがって、IKAChを阻害することで、AFを誘発および持続させるPVドライバを除去できる可能性がある。
【００１４】
（９）心房リモデリングにおける自律神経系：ムスカリンM2受容体に対する自己抗体はウサギの心臓において、Kir3.1およびKir3.4 mRNAおよびKir3.4タンパク質の発現を増長させ、それにより、AFの基質を作り出す電気的・構造的リモデリングを引き起こすことが分かっている(Hongら、2009)。迷走神経活動の増加は、心房頻回ペーシングのイヌにおいて心房電気的リモデリングを促進すると示されており、この効果は、アトロピンにより一部抑制され、コリン作動性ブロックと血管作動性腸管ポリペプチド(VIP)アンタゴニストの組み合わせにより完全に抑制される(Yangら、2011)。また、副交感神経ブロックは、急速心房ペーシングに関連したAERP短縮からの回復を促進する可能性があることが臨床試験により分かっている(Miyauchiら、2004)。これらの現象を引き起こすメカニズムについては完全に解明されていないものの、IKAChの阻害は、単独で、また他の手段と組み合わせることにより、AFに関連した心房リモデリングの予防または抑制が可能とされる。
【００１５】
心房不整脈の治療における使用に加え、Kir3.1/3.4阻害剤は以下の多くの目的に利用できる可能性がある。
【００１６】
（１）IKAChと洞房・房室結節機能: アセチルコリン(ACh) は、迷走神経の刺激により分泌される、重要な心機能神経調節物質である。負の変時および変伝導効果は、副交感神経刺激時のAch分泌に関連した、心血管系の特性である。哺乳類の心臓では、コリン作動性副交感神経繊維は、心房、房室(AV)結節、洞結節に渡り広範囲に分布している。迷走神経刺激は、心臓に対する陰性変や変伝導効果を発揮し、心房ERPの短縮による心房性不整脈を誘発、またはその素因となりえる。迷走神経刺激はAV-ERPを増加し(ALANISら、1958；ALANISら、1959)、心房伝導時間を延長し(Martin、1977)、負の変伝導効果を生み出す。テルチアピンとIKAChの選択的阻害が、変伝導を阻害し、心臓におけるAchの変時効果を鈍化し、AVブロックを緩和する(Driciら、2000)。Kir3.1とKir3.4は、洞結節と心房筋において豊富に存在すると報告されている(Tellezら、2006)。IKAChの活性化は、自発的活動の減少、最大拡張期電位の過分極、およびAChの陰性変時作用に寄与する、SAノードの拡張期脱分極率の低下を引き起こす(Dobrzynskiら、2007；Han & Bolter、2011 ；Rodriguez-Martinezら、2011)。心房細動は、心房内の構造とイオンリモデリング、およびSANへのダメージ(Theryら、1977).に関連している(レビューは(Schottenら、2011；Workmanら、2008)を参照)。洞不全症候群が、多くの場合AFおよび心房粗動と関連していることが臨床試験により示されている(Ferrer、1968；Gomesら、1981)。洞房結節機能不全は、持続性徐脈、頻脈、失神、動悸、めまいといった症状をもつ様々な上室性不整脈に特徴づけられる原因不明の異質性障害である。異常なリズムを引き起こすメカニズムはいまだ完全に解明されていない。ムスカリン拮抗薬であるアトロピンは、洞不全症候群の治療に使用されているものの、その副作用により長期的な使用はできない(1973)。これらのデータは、SANおよびAVNにおけるIKAChの存在および機能的重要性を浮かび上がらせ、迷走神経興奮過度または早期下壁心筋梗塞におけるAV伝導の調整に対するIKACh阻害剤のポテンシャルを示唆し(Driciら、2000)、洞結節機能不全の治療における新しいメカ二ズムを提供するものである。
【００１７】
（２）Kir3.1/3.4阻害剤と血栓塞栓症の予防: 現在とられている血栓塞栓症の予防策として、ビタミンK拮抗薬ワルファリンや、ダビガトラン、キシメラガトラン等の直接トロンビン阻害剤、アピキサバン、リバロキサバン、及びエドキサバン、ベトリキサバンおよびYM150などの第Xa因子阻害剤を含む経口剤の使用を含む抗血小板療法(アスピリン等)または抗凝固療法の使用があげられる(レビューは(Ezekowitzら、2010)参照)。損傷した血管、赤血球、血小板はADPを放出し、血小板凝集を引き起こす。病理学的血栓形成は、虚血性発作を引き起こす場合があり、結果として血管閉塞の原因となる。血小板ADP受容体指定のP2Y12、つまりクロピドグレルのような抗血栓薬のターゲットは、Gi/oタンパク質を通してKir3.xを活性化する(Hollopeterら、2001)。ヒト血小板は、ウェスタンブロットにより、Kir3.1およびKir3.4タンパク質を発現することが分かっている(Shankarら、2004)。SCH23390およびエトスキシミドなどのKir3.1/3.4阻害剤は、ADPおよびトロンビン媒介血小板凝集を阻害しうる(Shankarら、2004；Kobayashiら、2009)。したがって、Kir3.1/3.4阻害剤は、血栓症および脳卒中、心筋梗塞および末梢血管疾患を含む血栓塞栓性疾患の予防効果をもたらす可能性がある(Kobayashi & Ikeda、2006)。
【００１８】
（３）Kir3.4と膵臓機能: Kir3.4は主に心臓において発現するものの、ヒトの膵臓からクローニングされ(Chanら、1996)、またマウスの膵臓のα、β、δ細胞にて検出されている(Yoshimotoら、1999；Ferrerら、1995；Iwanir & Reuveny、2008)。電気生理学的研究によると、ソマトスタチンおよびα2-アドレナリン受容体アゴニストは、Gタンパク質依存性メカニズムによりスルホニルウレア非感受性Kチャネルを活性化することで、Kir3.4を発現するβ細胞を阻害することが分かっている(Rorsmanら、1991) (Yoshimotoら、1999)。これは、Kir3の活性化によりインスリン分泌が阻害される可能性を示唆している。さらに、δ細胞から放出されるソマトスタチンはグルカゴン発現a細胞においてKir3チャネルを活性化する(Yoshimotoら、1999)。マウスの膵臓細胞のアドレナリン誘発性過分極は、テルチアピン感受性内向き整流カリウム電流であることが分かっている(Iwanir & Reuveny、2008)。したがって、膵臓Kir3.4チャネルは、膵臓ホルモン分泌の抑制に関係している可能性があり、単独で、またはスルホニル尿素および他の経口剤と組み合わせて、糖尿病の治療に有用である(Kobayashi & Ikeda、2006)。
【００１９】
（４）中央神経系とKir3.1/3.4: 心臓における発現に加え、Kir3.1およびKir3.4 mRNAは脳の一部でも検出されている(Wickmanら、2000；Mark & Herlitze、2000；Hibinoら、2010)。パロキセチン(Kobayashiら、2006)、フルオキセチン(Kobayashiら、2003)、レボキセチン(Kobayashiら、2010)、アトモキセチン(Kobayashiら、2010)、ミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、マプロチリン、シタロプラム(Kobayashiら、2004)、およびエトスクシミド(Kobayashiら、2009)などの多くの向精神薬および抗うつ薬はKir3.1/3.4チャネルを阻害することがわかっている。これは、Kir3.x阻害により、中央神経系に関する治療効果がもたらされうることを示唆している。このように、Kir3.1/3.4阻害は、疼痛、うつ病、不安、注意欠陥・多動性障害、てんかんを含む神経障害および神経精神障害の疾患の治療に有用となる可能性がある。
【００２０】
（５）Kir3.1/3.4と下垂体機能: Kir3.1およびKir3.4は、ラットの下垂体細胞で検出されており(Gregersonら、2001 ；Wulfsenら、2000)、興奮分泌連関において重要な役割を担っている可能性がある。このように、Kir3.1/3.4阻害剤は、神経内分泌機能および下垂体ホルモンの分泌の調節に利用されうるが、ヒトにおける十分な裏付けデータは現在のところ存在しない。
【００２１】
（６）Kir3.1/3.4と癌:さらに、その他の報告書では、ヒトの乳がん細胞からKir3.1およびKir3.4がクローニングされており(Wagnerら、2010)、これらが細胞のシグナル伝達と癌に関与している可能性が示唆されている(Dhar & Plummer、 III、2006；Plummer、 IIIら、2004)。因果関係を立証するにはさらなるデータが必要であるが、Kir3.1/3.4をターゲットとすることは、乳がんの治療において有益となりえる。
【００２２】
日産化学工業は、置換されたベンゾピランを、心房に特化した抗不整脈薬として報告している。
【００２３】
WO01/21610において、日産化学工業は、モルモットの心房組織ex vivo試料において機能的不応期を増加したベンゾピラン誘導体を開示し、心房に特化した抗不整脈薬として使用できる可能性を示唆している。
【００２４】
WO02/06458、WO03/000675およびWO2005/080368において、日産化学工業は、迷走神経誘発性心房細動のの in vivo イヌモデルにおいて心房不応期を選択的に延長するとされる4-アミノ誘導体置換ベンゾピランを開示し、心房に特化した抗不整脈薬としての利用可能性を示唆している。
【００２５】
WO2008/0004262において、日産化学工業は、迷走神経誘発性心房細動のの in vivo イヌモデルにおいて、心房不応期を選択的に延長するとされる縮合三ベンゾピラン誘導体を開示し、心房に特化した抗不整脈薬としての利用可能性を示唆している。
【００２６】
上記の日産化学工業の特許文献では生物学的ターゲットを特定していないが、その後の文献(Hashimotoら、2008)において、上記特許文献の化合物がKir3.1/3.4チャネルおよびIKACh心臓電流のブロッカーとして開示されている。
【００２７】
WO2010/0331271は、心房に特化した抗不整脈薬として利用可能性のあるフラボンアカセチン誘導体を、特に心臓アセチルコリン活性化電流(IKACh)のブロッカーとして開示している。
【００２８】
WO2009/104819において、大塚製薬は心房に特化した不整脈薬としての利用が期待できる、Kir3.1/3.4チャネルのブロッカーであるとされるベンゾジアゼピン誘導体を開示している。
【００２９】
チエノピラゾールは、電位依存性およびリガンド依存性イオンチャネルに対する作用があることが示されている。
【００３０】
Akritopolou-Zanzeら(2006)により、KDRキナーゼのマイクロモル以下の阻害剤としてのチエノ[2,3-c]ピラゾールが開示されている。
【００３１】
Brotherton-Pleissら(2010)および関連特許文献US2007/0037974により、P2X3受容体の強力かつ選択的な類似体としてのチエノ[2,3-C]ピラゾールが開示され、このうち、主要化合物RO-85が特定されている。
【００３２】
WO2011/058766(Raqualia Pharmaceuticals)はチエノ[2,3-c]ピラゾールを含むアリールカルボキサミドを、神経因性疼痛治療用TTX-感受性ナトリウムチャネルブロッカーとして開示している。
【００３３】
チエノピラゾール、チエノオクサゾールおよびチエノピロールは、その他の生物学的ターゲットおよび疾患分野に対する作用があることが示されている。
【００３４】
Binderら(1987)は、マウス電気ショックアッセイで不活性であった抗痙攣AD-810の類似体として、チエノ[2,3-c]オクサゾールを開示している。
【００３５】
EP1775298 (Daiichi Asubio Pharma)は、免疫学的障害の治療に利用されるPDE7阻害剤として、チエノ[2,3-c]ピラゾールを開示している。
【００３６】
WO2005/026984 (Aventis)は、特定のキナーゼを阻害することにより抗癌特性を示すチエノ[2,3-c]ピラゾールを開示している。
【００３７】
US2011/0152243 (Abbott)は、癌の治療に利用できるキナーゼ阻害作用を持つ置換チエノピロールを開示している。
【００３８】
US2005/074922 (Pharmacia)は、がんの治療に利用できるオーロラキナーゼに対する阻害作用を持つチエノ[2,3-c]ピラゾールを開示している。
【００３９】
WO2011/006066 (Ironwood Pharmaceuticals)は、カンナビノイド受容体のチエノ[2、3-b]ピロールアゴニストを開示している。 
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４０】
本発明の第一の側面は、化(I)の化合物、
【化１】
2014533258.tif 000003
または、その化合物の薬学的に受容可能な誘導体を提供し、 
AはOまたはS、 
XはN、O、CR3IIおよびNR3IIIから選択され、
ZはN、O、CR3IIIおよびNR3Vから選択され、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリル、および任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、ハロ、-CN、、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオキサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、 任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3IIおよびR3IIIのそれぞれは、個々に独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3IVおよびR3vのそれぞれは、個々に独立してH、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択され、
ここで、R3I、R3II、とR3IIIのうち少なくとも一つが-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-J または-(NRaRb)-Jとして存在するか、またはR3IVとR3vのうち少なくとも一つが-C≡C-Jまたは任意に選択されたシクロアルキル-Jとして存在し、
RaとRbは、結合により任意に架橋された、任意に置換された４から７のヘテロシクロアルキル環、任意に置換されたCi_2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-を形成するために結合され、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは0、1または 2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキル、および任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは 0、1、2または3であり、
Wは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび-NR8R9からなる群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレンにより任意に架橋されていてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により任意に架橋されていてもよく、
また、L = -N(G)-のとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロアリルを形成するため結合されていてもよく、
Zは0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、独立して選択されているか、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R6およびR7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、独立して選択されているか、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、独立して選択されており、
R10およびR11は、それぞれの場合においてH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、独立して選択されており、
R12およびR13は、それぞれの場合においてH、ヒドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、独立して選択されているか、任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されていてもよく、またともに=Oを形成していてもよく、
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、ハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2NH2、-C1-6アルキレン-SO2NHC1-6アルキル、-C1-6アルキレン-SO2N(C1-6アルキル)2、-ZlH、-Z1-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-Z1H-、-Z1C3-6シクロアルキルまたは-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHからそれぞれ独立して選択されており、ここでZtは独立してO、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００４１】
一実施形態において、AはSであり、ZはNである。さらに別の実施形態において、AはSであり、ZはNR3vである。さらに別の実施形態において、XはNである。さらに別の実施形態においてR1はフェニルである。さらに別の実施形態において、R2はH、トリフルトメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択される。さらに別の実施形態において、R31はトリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される、さらに別の実施形態において、R3VはH、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換されたアルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、および任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。さらに別の実施形態において、R3VはH、任意に置換されたアルキル、-C(O)R7、および-SO2R7から選択される。さらに別の実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jであり、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。さらに別の実施形態において、qは0または1である。さらに別の実施形態において、qは1である。さらに別の実施形態において、tは0、1または2である。さらに別の実施形態において、tは2である。さらに別の実施形態において、LはOである。また別の実施形態において、Lは-N(G)-である。さらに別の実施形態においてR12およびR13は、それぞれHである。さらに別の実施形態においてWは任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。
【００４２】
本発明の第2の側面では、少なくとも一つの化(I)の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を任意に一つ以上含む医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明の第3の側面では、化(I)の化合物、または化(I)の化合物を少なくとも一つ含む組成が、治療用に提供される。
【００４４】
本発明の第4の側面は、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法であり、少なくとも一つの化(I)の化合物、もしくは化(I)の化合物を少なくとも一つ含む組成を、有効量被験者に投与することを含む。
【００４５】
本発明の第5の側面は、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法において使用される、少なくとも一つの化(I)の化合物、もしくは化(I)の化合物を少なくとも一つ含む組成を提供し、該治療方法は、少なくとも一つの化(I)の化合物、もしくは化(I)の化合物を少なくとも一つ含む組成を、有効量被験者に投与することを含む。
【００４６】
本発明の第6の側面は、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法において使用される薬剤の製造への、化(I)の化合物の使用を提供する。
【００４７】
以上のように、Kir3.1および/またはKir3.4(またはそのヘテロ多量体)を阻害することで、以下のような効果がある。
【００４８】
・心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能障害および洞結節(SAN)機能障害などの心血管疾患の診断と治療
・AF、AFLを含む上室性不整脈の再発予防
・洞調律の維持
・上室性不整脈の停止および電気的除細動
・洞結節機能不全の治療
・AVブロックを含むAVノード不全の治療
・伝導不全の治療
・心房の構造的およびイオン性リモデリングの予防または抑制
・脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症および血栓塞栓性疾患の予防
・心収縮性の改善
・糖尿病などの代謝性疾患の治療
・神経内分泌機能の調節
・下垂体ホルモンの分泌の調節
・疼痛、うつ病、不安、注意欠陥/多動性障害および癲癇などの神経障害および神経精神障害の治療
・乳がんなどの癌の治療
【００４９】
発明の詳細な説明
本明細書では、本発明の化合物の置換基は群または範囲で示される。本発明は、そのような群および範囲の構成要素のすべての副結合を含むものとする。例えば、「C1-6アルキル」という表現は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルをすべて含むとされる。
変数が一回以上表れる本発明の化合物に関しては、それぞれの変数は、該変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であってよい。例えば、同じ化合物に同時に二つのR群が存在する構造では、その二つのR群は、Rを定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。
さらに、理解を容易にするため、別々の実施形態で説明されている本発明の要素は、単一の実施形態の中で組み合わせて提供されうる。逆に、簡略化のため単一の実施形態で説明されている本発明の要素は、別々に、または適切に部分的に組み合わせて提供することができる。
要素の組み合わせは、その組み合わせによって安定した化合物が生じる場合にのみ許される。本発明の化合物は通常常温および常圧にて安定し、分離可能である。「安定した」化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および有効な治療薬の形成に耐えられる強固な化合物のことをいう。
【００５０】
化(I)から明らかなように、請求項に示す化合物のコアリングシステムは、A、X、Zを含み、芳香族である。従って、非芳香族環となるXとZの組み合わせは化(I)に含まれない。具体的には、
XがNまたはCR3IIであるとき、ZはNまたはCR3IIIではなく、
XがOまたはNR3Ivであるとき、ZはOまたはNR3Vでない。
【００５１】
一実施形態において、AはSである。他の実施形態において、AはOである。
【００５２】
一実施形態において、ZはOであり、XはNである。他の実施形態において、ZはNであり、XはNR3IVである。他の実施形態において、ZはNR3Vであり、XはNである。
【００５３】
特定の実施形態において、AはSであり、ZはNR3VでありXはNである。つまり化合物はチエノピラゾールである。
【００５４】
一実施形態においてR3I、R3IIおよびR3IIIのうち少なくとも一つは任意に置換されたシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jとして存在し、および/または、R3IVおよびR3Vのうち少なくとも一つは任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在する。他の実施形態において、R3I、R3IIおよびR3IIIのうち少なくとも一つは、-(NRaRb)-Jとして存在し、および・または、R3IVおよびR3Vのうち少なくとも一つは、任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在する。他の実施形態において、R3I、R3IIおよびR3IIIのうち少なくとも一つは、-(NRaRb)-Jとして存在する。
【００５５】
一実施形態において、R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3Iは、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される、他の実施形態において、R3IはH、-(NRaRb)-J、任意に置換されたシクロアルキル-J、および-C≡C-Jから選択される。他の実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jおよび-C≡C-Jから選択される。他の実施形態において、R3Iは、-(NRaRb)-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。他の実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jである。他の実施形態において、R3Iは-(NRaRb)-Jであり、Jは(CR12R13)Q-L-M-Wである。
【００５６】
一実施形態において、R3IIおよびR3IIIは、それぞれ独立して、H、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIは、それぞれ独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIは、それぞれ独立してH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIは、それぞれ独立して、H、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。一実施形態において、R3IIおよびR3IIIは、それぞれ独立して、H、-NR10R11、-C≡C-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIはHである。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIはそれぞれ独立して-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-J、および-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIは任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択される。他の実施形態において、R3IIおよびR3IIIは-(NRaRb)-Jである。
【００５７】
一実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。他の実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7および任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。他の実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。他の実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、H、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。一実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、Hおよび-C≡C-Jから選択される。他の実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択される。他の実施形態において、R3IVおよびR3Vは、それぞれ独立して、H、任意に置換されたアルキル、- C(O)R7および- SO2R7から選択される。他の実施形態において、R3VはH、任意に置換されたアルキル、-C(O)R7および-SO2R7から選択される。
【００５８】
一実施形態において、R1は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたアリルから選択される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたアリルから選択される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたアリルから選択される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたフェニルから選択される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたi-プロピルおよび任意に置換されたフェニルから選択される。他の実施形態において、R1はメチル、エチル、i-プロピルおよびフェニルからから選択され、ここでフェニルは、ハロ、-NO2および-SO2N(C1-6アルキル)2のうち一つもしくはそれ以上により、任意に置換される。他の実施形態において、R1はメチル、エチル、i-プロピルおよびフェニルからから選択され、ここでフェニルは、F、-NO2および-SO2NMe2のうち一つもしくはそれ以上により、任意に置換される。他の実施形態において、R1は任意に置換されたフェニルである。他の実施形態において、R1はフェニルである。他の実施形態において、R1は置換されたフェニルである。他の実施形態において、R1はメチル、エチルおよびi-プロピルから選択される。R1が置換されたフェニルである実施形態においては、2位、3位、4位、5位および/または6位で置換されてもよい。一実施形態において、R1は第2位で置換されたフェニルであり、さらに別の実施形態では、2-置換基はメトキシである。
【００５９】
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、および-CO2R7から選択される。一実施形態において、R2はハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択される。他の実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択される。他の実施形態において、R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択される。他の実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、任意に置換されたアルキル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5から選択される。他の実施形態において、R2はH、ハロ、-CN、任意に置換されたメチル、エチルおよびi-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および- CONR4R5から選択される。他の実施形態において、R2はH、ブロモ、-CN、メチル、エチル、i-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5から選択される。他の実施形態において、R2はH、-NR6C(O)R7、および-CONR4R5から選択される。他の実施形態において、R2はHおよび-CONR4R5から選択される。他の実施形態において、R2はHである。一実施形態において、任意に置換されたオクサゾリニルは任意に置換された2-オクサゾリニルである。
【００６０】
具体的な実施形態において、R1はフェニルであり、R2はHである。
【００６１】
RaおよびRbは、任意に置換された4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成するため結合されており、該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により任意に架橋されている。Jは、環上もしくは架橋上のどの原子に付着されていてもよい。一実施形態において、NRaRbは、アゼリヂニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、テトラヒドロ-l、3-オクサジニル、ピペラジニル、ヘクサヒドロピリミジニル、1 、4-チアザニル、アゼパニル、1 、4-オクサアゼパニル、1 、4-チエアゼパニルおよび1 、4-ジアゼパニルから構成される群から選択された、任意に架橋され任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。一実施形態において、NRaRbは任意に架橋され任意に置換された、化(II)の環を形成する。
【化２】
2014533258.tif 000004
ここで
nは0、1または2であり、
Dは-CH2-、-CHJ-、-O-、-N(H)-および-N(J)-から選択される。
【００６２】
一実施形態において、Dは-CHJ-および-N(J)-から選択される。一実施形態において、nは0もしくは1である。一実施形態において、nは1であり、その他の実施形態においてnは0である。
【００６３】
一実施形態において、NRaRbは化学結合、-CH2-、-C2H4-または-CHJ-により任意に架橋されている。他の実施形態において、NRaRbは化学結合、-CH2-または-CHJ-によって任意に架橋されている。他の実施形態において、NRaRbは化学結合、-CH2-、-C2H4-または-CHJ-によって架橋されている。他の実施形態において、NRaRbは化学結合、-CH2-または-CHJ-によって架橋されている。他の実施形態において、NRaRbは架橋されていない。
【００６４】
一実施形態において、NRaRbは任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたモルフォリニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたアザビシクロヘキサニル、任意に置換されたアザビシクロヘプタニルおよび任意に置換されたアザビシクロオクタニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbは任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたモルフォリニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたアザビシクロ[3.1.0]ヘクサニル、任意に置換されたアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよび任意に置換されたアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbは、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたモルフォリニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクサニル、任意に置換された2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルおよび任意に置換された8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbは任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクサニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbはピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクサニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbは ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択される。他の実施形態において、NRaRbはピロリジニルおよびピペリジニルから選択される。一実施形態において、NRaRbはピロリジンニルである。他の実施形態において、NRaRbはピペリジニルである。
【００６５】
Jは、環上または架橋上のどの原子に付着させてもよい。一実施形態において、NRaRbはピロリジニルであり、Jは3位にある。他の実施形態において、NRaRbはピペリジニルであり、Jは4位にある。
【００６６】
一実施形態において、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wである。他の実施形態において、JはHである。他の実施形態において、J群が一つ以上存在する場合、少なくとも一例において、Jは-(CR12R13)q-L-M-Wとして存在する。
【００６７】
一実施形態において、qは0または1である。一実施形態において、qは1または2である。他の実施形態において、qは0または2である。他の実施形態において、qは0である。他の実施形態において、qは1である。他の実施形態において、qは2である。他の実施形態において、qは1または2であり、R12およびR13はHおよびアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、qは1または2であり、R12およびR13はどちらもHである。他の実施形態において、qは1であり、R12およびR13はどちらもHである。
【００６８】
一実施形態において、LはOである。他の実施形態において、Lは-N(G)-である。
【００６９】
一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、MおよびWは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されていてもよい。一実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、MおよびWは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されていてもよい。他の実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、MおよびWは、任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたモルフォリニルを形成するために結合されていてもよい。他の実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、MおよびWはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルフォリニルを形成するために結合されていてもよく、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルフォリニルのそれぞれは、ハロ、トリハロメチル、-OH、-C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキレン-OH、アリル、ハロアリル、-C(=O)NH2および-C3-6ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基により、任意に置換されている。他の実施形態において、Lは-N(G)-であり、L、G、MおよびWは、ピロリジニル、-OH、-F、-Me、-OMe、-CH2OH、-CF3、-NMe2、フェニル、F-フェニル、-CONH2から選択された一つ以上の基により置換された、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルフォリニルを形成するために結合されていてもよい。
【００７０】
一実施形態において、Gは、Hおよび任意に置換されたアルキルから選択される。他の実施形態において、Gは、H、任意に置換されたメチルおよび任意に置換されたエチルから選択される。他の実施形態において、GはH、メチルおよびエチルから選択され、エチルは、-OHまたは-O-C1-6アルキルにより任意に置換されている。他の実施形態において、GはH、メチルおよびエチルから選択され、エチルは、-OHまたは-O-Meにより、任意に置換されている。他の実施形態において、GはHおよびメチルから選択される。
【００７１】
一実施形態において、tは0、1または2である。他の実施形態において、tは0である。他の実施形態において、tは1である。他の実施形態において、tは2である。他の実施形態において、tは3である。他の実施形態において、Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロアルキル-、-CHOH-CH2-、-CH2-CHOH-、-CH2-C(アルキル)2-、-(CH2)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)-から選択される。他の実施形態において、Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロペンチル-、-CHOH-CH2-、-CH2-C(Me)2-、-(CH2)-C(=O)-から選択される。他の実施形態において、Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-および-(CH2)3-から選択される。
【００７２】
一実施形態において、Wは、置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、アリル、ヘテロアリルから構成される群から選択される。他の実施形態において、Wは、置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたモルフォリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニルおよびピリジンから選択される。他の実施形態において、Wは、ハロ、-OH、-NH2および-N(C1-6アルキル)2から選択された一つ以上の基により置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニルおよびピリジンから選択され、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニルのそれぞれは、ハロ、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)1-6アルキル、-C(=O)NH2および=Oから選択された一つ以上の群により任意に置換される。他の実施形態において、Wは、-F、-OH、-NH2および-N(Me)2、から選択された一つ以上の基により置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニルおよびピリジンから選択され、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルフォリニルは、-F、-Me、-Et、-iPr、-C(=O)Me、-CO2tBu、-NHC(=O)Me、-C(=O)NH2および=Oから選択された一つ以上の基により任意に置換されている。他の実施形態において、Wは、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルのそれぞれは、-Me、-Etおよび-iPrのうち一つにより任意に置換されている。他の実施形態において、Wは、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ピロリジニルとピペリジニルのそれぞれは、-Me、-Etおよび-iPrのうち一つにより任意に置換されている。一実施形態において、Wはl-メチルピロリジン-2-イルである。
【００７３】
一実施形態において、zは0である。他の実施形態において、zは1である。他の実施形態において、zは2である。
【００７４】
一実施形態において、R4およびR5は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されている。他の実施形態において、R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたi-プロピルおよび任意に置換されたピロリジニルから選択される。他の実施形態において、R4およびR5は、それぞれの場合において、H、メチル、エチル、i-プロピルおよび=Oにより任意に置換されたピロリジニルから、それぞれ独立して選択される。
【００７５】
R6およびR7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7の群において、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されていてもよい。
【００７６】
一実施形態において、R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R6はHである。
【００７７】
一実施形態において、R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R7はアルキルである。他の実施形態において、R7はメチルである。
【００７８】
一実施形態において、R8およびR9は、それぞれの場合において、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R8およびR9は、それぞれの場合において、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R8およびR9は、それぞれの場合において、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択される。
【００７９】
一実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチルおよび任意に置換されたi-プロピルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチルおよび任意に置換された i-プロピルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、メチル、エチルおよびi-プロピルから、それぞれ独立して選択され、メチル、エチルおよびi-プロピルのそれぞれは、-OH、-O-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキルおよび-C(=O)NH2のうち一つ以上により任意に置換される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、メチル、エチルおよびi-プロピルから、それぞれ独立して選択され、メチル、エチルおよびi-プロピルのそれぞれは、-OH、-OMe、シクロプロピル、ピロリジニルおよび-C(=O)NH2のうち一つ以上により任意に置換される。他の実施形態において、R10およびR11は、それぞれの場合において、H、メチル、エチルおよびi-プロピルから、それぞれ独立して選択され、メチル、エチルおよびi-プロピルのそれぞれは、-OH、-OMe、シクロプロピル、ピロリジニルおよび-C(=O)NH2のうち一つ以上により置換される。一実施形態において、R10はHである。
【００８０】
一実施形態において、R12はHであり、R13は、それぞれの場合において、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるかまたは、R12およびR13は任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されているか、ともに=Oを形成する。他の実施形態において、R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシ、任意に置換されたメチルおよび任意に置換されたエチルから、それぞれ独立して選択される。他の実施形態において、R12およびR13は、それぞれの場合において、Hである。
【００８１】
一実施形態において、R14はアルキルである。他の実施形態において、R14はメチルである。
【００８２】
［具体的な実施形態］
一実施形態において、
AはOまたはSであり、
Xは、N、O、CR3IIおよびNR3IVから選択され、
ZはN、O、CR3IIおよびNR3Vから選択され、
XがCR3IIであるとき、ZはCR3IIIではなく、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7から選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3IIおよびR3IIIのそれぞれは、H、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-SO2R7、-NR10R11、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから、それぞれ独立して選択され、
R3IVおよびR3Vのそれぞれは、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから、それぞれ独立して選択され、
ここで、R3I、R3IIおよびR3IIIのうち少なくとも一つが-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jとして存在するか、R3IVおよびR3Vのうち少なくとも一つがC≡C-Jまたは任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在しており、
RaおよびRbは、任意に置換された4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するため結合されており、当該ヘテロシクロアルキル環は化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により任意に架橋され、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは0、1または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素および任意に置換されたアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは 0、1、2または3であり、
Wは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび-NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルである場合、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレンにより、任意に架橋されてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルである場合、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により、任意に架橋されてもよく、
または、L = -N(G)-の場合、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されていてもよく、
zは0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルにより、それぞれ独立して選択されるか、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されていてもよく、
R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R10およびR11は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されてもよく、ともに=Oを形成してもよく、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、-ZtH、-Z1-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtHまたは-Z1C3-6シクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、ここでZtはそれぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８３】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3IはH、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3VはH、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択され、
R3Iは-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jもしくは-(NRaRb)-Jとして存在するか、R3Vは-C≡C-Jまたは任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在し、
RaおよびRbは、任意に置換された 4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するために結合されており、当該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により任意に架橋され、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは 0、1または2であり、
Lは-O-もしくは-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2または3であり、
Wは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび-NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレンにより任意に架橋されてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により任意に架橋されてもよく、
また、L = -N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されていてもよく、
zは0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されてもよく、ともに=Oを形成してもよく、
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NH C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NH SO2NH2、-NH SO2NH C1-6アルキル、-NH SO2N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキル、または-C(=O)NH C1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、ここでZtは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８４】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2は、H、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3Iは、H、ハロ、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3Vは、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、-C≡C-Jおよび任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択され、
ここで、R3I は-C≡C-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jとして存在するか、もしくはR3Vは-C≡C-Jまたは任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在し、
RaおよびRbは任意に置換された4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するために結合され、当該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により任意に架橋されており、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは0、1または2であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1、2または3であり、
Wは、 任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび-NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合または任意に置換されたC1-2アルキレンにより任意に架橋されてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により任意に架橋されてもよく、
また、L = -N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルもしくは任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されてもよく、
zは0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択されているか、もしくは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合されており、
R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、もしくは任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されていてもよく、ともに=Oを形成してもよく、
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、- SO2N(C1-6アルキル)2、-NH SO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2 N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NH C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NH C1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキルもしくは-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHからそれぞれ独立して選択され、ここでZtはO、S、NHまたはN(C1-6アルキル)からそれぞれ独立して選択される。
【００８５】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3Iは、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロシクロアルコキシ、-NR6C(O)R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、-CO2R7、-NR8R9、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-(NRaRb)-Jから選択され、
R3Vは、H、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、-CO2R7、-C(O)R7、-SO2R7、および任意に置換されたシクロアルキル-Jにより選択され、
R3Iが任意に置換されたシクロアルキル-Jまたは-(NRaRb)-Jとして存在するか、もしくはR3Vが任意に置換されたシクロアルキル-Jとして存在し、
RaおよびRbは任意に置換された4〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するために結合され、当該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により任意に架橋され、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで、
qは0または1であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
t は0、1または2であり、
Wは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび-NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合または任意に置換されたC1-2アルキレンにより任意に架橋されてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により、任意に架橋されてもよく、
また、L = -N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニルまたは任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されてもよく、
zは0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、もしくは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合され、
R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、もしくは任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されてもよく、またともに=Oを形成してもよく、
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基はハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、- SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、1- C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキルまたは-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、ここでZtは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８６】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1はH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリルおよび任意に置換されたヘテロアリルから選択され、
R2はH、トリフルオロメチル、置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、-NR4R5、-NR6C(O)R7、-S(O)2NR4R5、- CONR4R5、- CO2R7、任意に置換されたオクサゾリニル、-SR14、-S(O)R14および-S(O)2R14から選択され、
R3Iは-(NRaRb)-Jであり、
R3VはH、-CN、トリフルオロメチル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、-S(O)2NR4R5、-CONR4R5、任意に置換された-アルキレン-CONR4R5、- CO2R7、- C(O)R7、- SO2R7、および任意に置換されたシクロアルキル-Jから選択され、
RaおよびRbは、任意に置換された 4 〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成するために結合されており、当該ヘテロシクロアルキル環は、化学結合、任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-または-S(O)z-により任意に架橋されており、
JはHおよび-(CR12R13)q-L-M-Wから選択され、
ここで
qは0または1であり、
Lは-O-または-N(G)-であり、
Gは水素、任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Mは-(CR12R13)t-であり、
tは0、1または2であり、
Wは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換された アルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび- NR8R9から構成される群から選択され、
Wが任意に置換されたシクロアルキルであるとき、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレンにより、任意に架橋されてもよく、
Wが任意に置換されたヘテロシクロアルキルであるとき、化学結合もしくは任意に置換されたC1-2アルキレン、-NR6-、-O-、または-S(O)z-により、任意に架橋されてもよく、
また、L = -N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロアリルを形成するために結合されてもよく、
zは 0、1または2であり、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合され、
R6は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R7は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R8およびR9は、それぞれの場合において、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリルおよび任意に置換されたシクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、
R12およびR13は、それぞれの場合において、H、ハイドロキシおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、または任意に置換されたシクロアルキル環を形成するために結合されるか、ともに=Oを形成してもよく、
R14は任意に置換されたアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2 C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH C1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH C1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NC1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキルまたは-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、ここでZtは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８７】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1は任意に置換されたアルキルおよび任意に置換されたフェニルから選択され、
R2はH、ハロ、-CN、任意に置換されたアルキル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、および- CONR4R5から選択され、
R3IはH、-(NRaRb)-J、任意に置換されたシクロアルキル-Jおよび-C≡C-Jから選択され、
R3VはH、任意に置換されたアルキル、- C(O)R7、および- SO2R7から選択され、
NRaRbは任意に架橋され任意に置換された、化(II)の環を形成し、
【化３】
2014533258.tif 000005
ここでnおよびDは上記に定義されており、
Jは、少なくとも一例において-(CR12R13)q-L-M-Wとして存在しており、
qは1または2であり、
GはH、任意に置換されたメチルおよび任意に置換されたエチルから選択され、
Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロアルキル-、-CHOH-CH2-、- CH2-CHOH-、-CH2-C(アルキル)2-、-(CH2)-C(=O)-、-C(=O)-(CH2)-から選択され、
Wは、置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換されたモルフォリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピラディンから選択され、
また、L= N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合してもよく、
R4およびR5は、それぞれの場合において、Hおよび任意に置換されたアルキルから、それぞれ独立して選択されるか、もしくは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成するために結合しており、
R6はHであり、
R7はアルキルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NH C1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH) N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l- C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキル、または-C(=O)NHC1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、ここでZtは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８８】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1は、メチル、エチル、i-プロピルおよびフェニルから選択され、ここでフェニルは、ハロ、-NO2および-SO2N(C1-6アルキル)2のうち一つ以上により、任意に置換されており、
R2は、H、ブロモ、-CN、メチル、エチル、i-プロピル、-NR4R5、-NR6C(O)R7、- CONR4R5から選択され、
R3Iは-(NRaRb)-Jおよび-C≡C-Jから選択され、
R3VはH、アルキル、- C(O)R7、および- SO2R7から選択され、
NRaRbは任意に置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクサニルから選択され、
Jは、少なくとも一例において、-(CR12R13)q-L-M-Wとして存在し、
qは1であり、
GはH、メチルおよびエチルから選択され、エチルは、-OHまたは-O- C1-6アルキルによって任意に置換されており、
Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-シクロペンチル-、-CHOH-CH2-、-CH2-C(Me)2-、-(CH2)-C(=O)-から選択されており、
Wは、ハロ、-OH、-NH2、および-N(C1-6アルキル)2のうち一つ以上の基により置換されたアルキル、アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラン、フラン、チオフェン、フェニル、およびピリジンから選択され、ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルフォリニルのそれぞれは、ハロ、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-CO2C1-6アルキル、- N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)NH2、および=Oから選択された一つ以上の基により任意に置換されており、
また、Lが-N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルフォリニルを形成するために結合してもよく、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルフォリニルのそれぞれは、ハロ、トリハロメチル、-OH、-C1-6アルキル、-O- C1-6アルキル、-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキレン-OH、アリル、ハロアリル、-C(=O)NH2および-C3-6ヘテロシクロアルキルから選択された一つ以上の基により任意に置換され、
R4およびR5は、それぞれの場合において、H、メチル、エチル、i-プロピルおよび=Oにより任意に置換されたピロリジニルから、それぞれ独立して選択され、
R6はHであり、
R7はメチルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SO C1-6アルキル、- SO2C1-6アルキル、-NH SO2 C1-6アルキル、-N C1-6アルキルSO2 C1-6アルキル、- SO2NH2、- SO2NH C1-6アルキル、- SO2N(C1-6アルキル)2、-NH SO2NH2、-NH SO2NH C1-6アルキル、-NH SO2 N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルSO2NH2、-N C1-6アルキルSO2NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O) C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH C1-6アルキル、-C(=O) N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH C1-6アルキル、-NHC(=O) N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルC(=O)NH2、-N C1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH) N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=N C1-6アルキル)NH C1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、- C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキルまたは-C(=O)NH C1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、Ztは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００８９】
一実施形態において、
AはSであり、
XはNであり、
ZはNR3Vであり、
R1はフェニルであり、
R2はHであり、
R3Iは-(NRaRb)-Jであり、Jは(CR12R13)q-L-M-Wであり、
R3VはH、メチル、- C(O)R7、および- SO2R7から選択され、
NRaRb はピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、
Jは、少なくとも一つの例において、-(CR12R13)q-L-M-Wとして存在し、
q はlであり、
GはHおよびメチルから選択され、
Mは化学結合、-(CH2)-、-(CH2)2-および-(CH2)3-から選択され、
Wは、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ピロリジニルおよびピペリジニルのそれぞれは、-Me、-Et および-iPrのうち一つにより、任意に置換され、
また、Lが-N(G)-であるとき、L、G、MおよびWは、ピロリジニル、-OH、-F、-Me、-OMe、-CH2OH、-CF3、-NMe2、フェニル、F-フェニル、-CONH2から選択された一つ以上の基により置換されたピロリジニル、ピペリジニルまたはモルフォリニルを形成するために結合されており、
R7はメチルであり、
前記任意の置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トロハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NH SO2NH2、-NH SO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-N C1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHC1-6アルキル、-C(=NH) N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=N C1-6アルキル)NH C1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、- C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l- C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC3-6シクロアルキルまたは-C(=O)NH C1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択され、Ztは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
【００９０】
一つの実施形態において、本発明の化合物は以下から選択される。
4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン- 1 -イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
5-ブロモ-4-フェニル-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1 ]ヘプタン-2-イル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル
4-フェニル-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-(4-フルオロフェニル)-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]- 1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]- lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
N-シクロブチル-8-(4-フェニル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
3-[3-(アゼチジン-l-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-4-フェニル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
N-イソプロピル-8-(4-フェニル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
1 -[4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-イル]エタノン
l-[4-フェニル-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2、3-cjピラゾール-1-イル]エタノン
l-[4-(4-フルオロフェニル)-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-イル]エタノン
4-(4-フルオロフェニル)- 1 -メチルサルフォニル-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
l-[4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-イル]エタノン
1-[4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-イル]エタノン
1-[4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピロリジン-1-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-1-イル]エタノン
1-メチルサルフォニル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
1-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾールN、N、1-トリメチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド
N、N-ジメチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]- lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド
N-イソプロピル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミドおよび
N-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド
【００９１】
［化学基］
ハロ
「ハロゲン」(または「ハロ」)は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素(あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード)を含む。
【００９２】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルなど
「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニル」または「アルキニル」は、ここでは、直鎖および分枝鎖非環式形の両方を表すために使用される。その環状類似体は、シクロアルキルなどと呼ぶものとする。
「アルキル」は、一価の、直鎖または分枝鎖の、飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルキルはC1-10アルキルまたはC1-6アルキル、またはC1-4アルキルであってもよい。その例として、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルが挙げられる。
「シクロアルキル」は、一価の飽和環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキルは、C3-10シクロアルキルまたはC3-6シクロアルキルであってよい。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキルは、任意に「架橋」されていてもよい。架橋とは、環状炭素原子が、化学結合もしくは一つ以上の炭素原子により、さらに結合されていることである。典型的な架橋は、1つまたは２つの原子であり、例えば、メチレンまたはエチレン基である。環が架橋されている場合、環のために記載された置換基が、架橋上に存在していてもよい。
「アルコキシ」は、アルキル-O-を意味する。その例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが挙げられる。
「アルケニル」は、炭素鎖に沿った任意の点で少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、任意に炭素-炭素三重結合を有さない、一価の、直鎖または分枝鎖の、不飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルケニルは、C2-10アルケニル、C2-6アルケニル、またはC2-4アルケニルであってよく、その例として、エチニルやプロペニルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、任意に炭素-炭素三重結合を有さない、一価の、一部不飽和環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルケニルはC3-10シクロアルケニルまたはC5-10シクロアルケニルであってよく、その例として、シクロヘキセニルやベンゾシクロヘキシルが挙げられる。
「アルキニル」は、炭素鎖に沿った任意の点で少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、任意に炭素-炭素二重結合を有さない、一価の、直鎖または分枝鎖の、不飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルキニルは、C2-10アルキニル、C2-6アルキニル、またはC2-4アルキニルであってよく、その例として、エチニルやプロピニルが挙げられる。
「アルキレン」は、二価の、直鎖又は分枝鎖の、飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。 アルキレンは、メチレン、エチレン、n-プロピレン、i-プロピレンまたはt-ブチレン基などのC1-10アルキレンまたはC1-6アルキレン、またはC1-4アルキレンであってよい。
「アルケニレン」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、任意に炭素-炭素二重結合を有さない、二価の、直鎖又は分枝鎖の、不飽和非環式ヒドロカルビル基を含む。アルケニレンは、C2-10アルケニレン、C2-6アルケニレンまたはC2-4アルケニレンであってよい。
【００９３】
ヘテロアルキルなど 
「ヘテロアルキル」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)z (z =0、1または2) またはNにより置換されたアルキル基を含む。ただし、アルキル炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。ヘテロアルキル基はC-結合またはヘテロ結合されていてもよい。つまり、残りの分子と、炭素原子または、O、S(O)z、Nのいずれかを通して、結合されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたシクロアルキル基を含む。ただし、シクロアルキル炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、チアラニル、アジリヂニル、オクセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1、4 -ジオキサニル、1、4-オキサチアニル、モルフォリニル、テトラヒドロ-1、3-オキサジニル、1、4 -ジチアニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、1、4-チアザニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、1、4-ジオキセパニル、1、4-オクサチエパニル、1、4-オクサアゼパニル、1、4-ジチエパニル、1、4-チエアゼパニルおよび1、4-ジアゼパニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基はC-結合またはN-結合されていてもよい。つまり残りの分子と、炭素原子または窒素原子を通して、結合されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、任意に「架橋」されていてもよい。架橋とは、環状炭素もしくは窒素原子が、化学結合もしくは一つ以上の原子(例えば、C、O、NまたはS)により、さらに結合されていることである。典型的な架橋は、1つの炭素原子、2つの炭素原子、1つの窒素原子、2つの窒素原子および炭素―窒素基を含むがこれに限定されない。環が架橋されている場合、環のために記載された置換基が、架橋上に存在していてもよい。架橋されたヘテロシクロアルキル基の例として、アザビシクロヘクサニル、(例えば、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘクサニル)、アザビシクロヘプタニル (例えば、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、アザビシクロオクタニル(例えば、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)および2-オクサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(または 5-アザ-2-オクサビバイシクロ[2.2.1]ヘプタン)が挙げられる。「4〜7員のヘテロシクロアルキル環」のように、ここで記載される価数は、具体的に環に存在する原子数を指し、架橋原子は別に数えるものとする。
「ヘテロアルケニル」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたアルケニル基を含む。ただし、アルケニル炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。ヘテロアルケニル基は、C-結合またはヘテロ結合されていてもよい。つまり、残りの分子と、炭素原子または、O、S(O)z、Nのいずれかを通して、結合されていてもよい。
「ヘテロシクロアルケニル」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたシクロアルケニル基を含む。ただし、シクロアルケニル炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。ヘテロシクロアルケニル基の例として、3、4-ジヒドロ-2H-ピラニル、5-6-ジヒドロ-2H-ピラニル、2H-ピラニル、1、2、3、4-テトラヒドロピリジニルおよび1、2、5、6-テトラヒドロピリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基はC-結合またはN-結合されていてもよい、つまり、残りの分子と、炭素原子または窒素原子を通して、結合されていてもよい。
「ヘテロアルキニル」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたアルキニル基を含む。ただし、アルキニル炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。ヘテロアルキニル基は、C-結合またはヘテロ結合されていてもよい、つまり、残りの分子と、炭素原子またはO、S(O)z、Nのいずれかを通して、結合されていてもよい。
「ヘテロアルキレン」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたアルキレン基を含む。ただし、アルキレン炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。
「ヘテロアルケニレン」は、3つまでの炭素原子、または2つまでの炭素原子、もしくは1つの炭素原子が、それぞれ独立して、O、S(O)zまたはNにより置換されたアルケニレン基を含む。ただし、アルケニレン炭素原子のうち少なくとも一つは残されているものとする。
「ヘテロシクロアルコキシ」はヘテロシクロアルキル-O-を意味する。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。
【００９４】
アリル 
「アリル」は、フェニル又はナフチル(例えば、1-ナフチル又は2-ナフチル)などの一価の芳香族環式ヒドロカルビル基を含む。一般的に、アリル基は、単環式または多環式の縮合環芳香族基であってよい。アリル基としては、C6-C14アリルが好ましい。
アリル基の他の例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナンチレン、アントラセン、アズレン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インデン、ナフタレン、オバレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレンおよびルビセンの一価誘導体が挙げられる。 
「アリルアルキル」は、アリル基で置換されたアルキルを意味し、例えば、ベンジルを含む。 
【００９５】
ヘテロアリル 
「ヘテロアリル」は、O、S、NおよびNRNから、それぞれ独立して選択されたさらに一つ以上のヘテロ原子を含む、一価のヘテロ芳香族環式ヒドロカルビル基を含む。RNはH、アルキル(例えば、C1-6アルキル)およびシクロアルキル (例えば、C3-6シクロアルキル)から選択される。一般的に、ヘテロアリルは、単環式または多環式(二環式)の縮合環ヘテロ芳香族基である。ヘテロアリル基は5から13の環員(好ましくは5から10員)およびO、S、N および NRNから選択された1、2、3または4環ヘテロ原子を含んでいてもよく、5、6、9 または10員であってもよい。例として、5員単環式、6員単環式、９員縮合二環式や10員縮合二環式を含む。
単環式ヘテロ芳香族基は、５から６の環員と、O、S、N、NRNから選択される1、2、3または4のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族基である。
5員単環式ヘテロアリル基の例として、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾーリル、イミダゾリル、イソクサゾリル、オクサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1、2、3 トリアゾリル、1、2、4 トリアゾリル、1、2、3 オクサジアゾリル、1、2、4 オクサジアゾリル、1、2、5 オクサジアゾリル、1、3、4 オクサジアゾリル、1、3、4 チアジゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、1、3、5 トリアジニル、1、2、4 トリアジニル、1、2、3 トリアジニルおよびテトラゾリルが挙げられる。
6員単環式ヘテロアリル基の例として、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられる。
二環式ヘテロ芳香族基は、9から13の環員と、O、S、N、NRNから選択される1、2、3、4またはそれ以上のヘテロ原子を含む縮合環式ヘテロ芳香族基である。
9員縮合環式二環式ヘテロアリル基の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンジミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピローロ[2、3-b]ピリジニル、ピローロ[2,3-c]ピリジニル、ピローロ[3、2-c]ピリジニル、ピローロ[3、2-b]ピリジニル、イミダゾ[4、5-bjピリジニル、イミダゾ[4、5-c]ピリジニル、ピラゾーロ[4、3-d]ピリジニル、ピラゾーロ[4、3-c]ピリジニル、ピラゾーロ[3、4-c]ピリジニル、ピラゾーロ[3、4-b]ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニニル、イミダゾ[l、2-a]ピリジニル、イミダゾ[l、5-a]ピリジニル、ピラゾーロ[l、2-a]ピリジニル、ピローロ[l、2-b]ピリダジニルおよびイミダゾ[l、2-c]ピリミジニルが挙げられる。
10員縮合環式二環式ヘテロアリル基の例として、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1 、6-ナフチリジニル、1、7-ナフチリジニル、1、8-ナフチリジニル、1、5-ナフチリジニル、2、6-ナフチリジニル、2、7-ナフチリジニル、ピリド[3、2-d]ピリミジニル、ピリド[4、3-d]ピリミジニル、ピリド[3、4-d]ピリミジニル、ピリド[2、3-d]ピリミジニル、ピリド[2、3-b]ピリミジニル、ピリド[3、4-b]ピラジニル、ピリミド[5、4-d]ピリミジニル、ピラジノ[2、3-b]ピラジニルおよびピリミド[4、5-d]ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリルアルキル」は、ヘテロアリル基で置換されたアルキルを意味する。
【００９６】
一般 
特に明らかに指示されていない場合、アリルアルキルのように、複数の基の組み合わせが一つの部分として言及されているときには、最後の基が、その部分を分子の残りの部分に結合する原子を含んでいるものとする。
アルキル基またはその他の基の炭素原子が、O、S(O)zまたはNにより置換されていると説明されている場合、その意図するところは以下の通りである。
【化４】
2014533258.tif 000006
が
2014533258.tif 000007
により置換される、
-CH= が-N=により置換される、
≡C-H が≡Nにより置換される、もしくは、
-CH2- が -O-、-S(O)z- または -NRN-により置換される。
説明の明確化のため、上記のヘテロ原子を含む基(ヘテロアルキルなど)に関して、炭素原子の数値が与えられているとき、例えば、C3- 6ヘテロアルキルの場合には、C3-6アルキルをベースにした基であり、3-6鎖炭素原子のうち一つ以上がO、S(O)z またはNにより置換されていることを意味する。したがって、例えば、C3-6ヘテロアルキルの炭素原子は、3-6鎖炭素原子より少なくなる。
【００９７】
［置換］
本発明の化合物の基 (例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロシクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリル、アリルアルキル、アリルヘテロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロアリルアルキル または ヘテロアリルヘテロアルキル基など)は、置換されてもされていなくてもよい。一般的に、置換は、特定の原子(炭素原子もしくは窒素原子)上の一つ以上の水素原子と、一つ以上の置換基(ただし、特定の原子の通常の原子価を超えない、また=Oによる置換の場合は２つの水素原子)を概念的に置き換えることである。もしくは、C1-6アルキレンダイオキシのような2価の置換基の場合は、置換は、特定の原子上の水素原子と隣接する原子上の水素原子を、置換基と概念的に置き換えることである。
「任意に置換された」基が実際に置換されている場合には、その基に、１から５個の置換基、１から３個の置換基、１または２個の置換基、または１個の置換基が存在する。置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-SO2NH2、-SO2NHC1-6アルキル、-SO2N(C1-6アルキル)2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHC1-6アルキル、-NHSO2N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルSO2NH2、-NC1-6アルキルSO2NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-6アルキル、-C(=O)N(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NC1-6アルキルC(=O)NH2、-NC1-6アルキルC(=O)NHC1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH) N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=NC1-6アルキル)NHC1-6アルキル、-C(=NC1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-C1-6アルキレン-NHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-NHSO2H、- C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2H、-C1-6アルキレン-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキレン- SO2NH2、- C1-6アルキレン- SO2NH C1-6アルキル、- C1-6アルキレン- SO2N(C1-6アルキル)2、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-ZtC1-6シクロアルキルまたは-C(=O)NH C1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択される。ここでZtは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。上記置換基のうち、「C1-6アルキル」および「C1-6アルキレン」はそれぞれ、「C1-6ヘテロアルキル」および「C1-6ヘテロアルキレン」に任意に置き換えてもよい。
一実施形態において、上記置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、トリハロメトキシ、トリハロエトキシ、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、-NC1-6アルキルSO2C1-6アルキル、- SO2NH2、- SO2NH C1-6アルキル、- SO2N(C1-6アルキル)2、-NH SO2NH2、-NH SO2NH C1-6アルキル、-NH SO2 N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルSO2NH2、-N C1-6アルキルSO2NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルSO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O) C1-6アルキル、-NHC(=O) C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、C1-6アルキレンダイオキシ、=O、- N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH C1-6アルキル、-C(=O) N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NH C1-6アルキル、-NHC(=O) N(C1-6アルキル)2、-N C1-6アルキルC(=O)NH2、-N C1-6アルキルC(=O)NH C1-6アルキル、-N C1-6アルキルC(=O) N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NH C1-6アルキル、-C(=NH) N(C1-6アルキル)2、-C(=N C1-6アルキル)NH2、-C(=N C1-6アルキル)NH C1-6アルキル、-C(=N C1-6アルキル) N(C1-6アルキル)2、- C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、2-イミダゾリジノン-3-イル、l-C1-6アルキル-2-イミダゾリジノン-3-イル、C1-6アルキルC3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、C1-6アルコキシアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtH、-Zt-C3-6シクロアルキル、または-C(=O)NH C1-6アルキレン-ZtHから、それぞれ独立して選択される。Ztは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。上記置換基のうち、「C1-6アルキル」および「C1-6アルキレン」はそれぞれ、「C1-6ヘテロアルキル」および「C1-6ヘテロアルキレン」に任意に置き換えてもよい。
他の実施形態において、上記置換基は、ハロ、トリハロメチル、トリハロエチル、-OH、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2C1-6アルキル、-SO3H、-SOC1-6アルキル、- SO2C1-6アルキル、-NHSO2C1-6アルキル、- SO2NH2、- SO2NHC1-6アルキル、- SO2N(C1-6アルキル)2、-C(=O)H、-C(=O)C1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-NC1-6アルキルC(=O) C1-6アルキル、=O、-N(C1-6アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH C1-6アルキル、-C(=O) N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキル、-C3-6シクロアルキル、-C3-6ヘテロシクロアルキル、アリル、ハロアリル、-ZtH、-Zt-C1-6アルキル、-C1-6アルキレン-ZtHまたは-Zt-C3-6シクロアルキルから、それぞれ独立して選択され、Ztは、それぞれ独立して、O、S、NHまたはN(C1-6アルキル)である。
基のうちの少なくとも２位が置換されてもよい場合、当該基は、環式部分を形成するため、アルキレンまたはヘテロアルキレン鎖の両端により置換されてもよい。本発明の化合物の分子重量は、任意に、1000 g/mole未満、950 g/mole未満、900 g/mole未満、850 g/mole未満、800 g/mole未満、750 g/mole未満、700 g/mole未満、650 g/mole未満、600 g/mole未満、550 g/mole未満、500 g/mole未満であってもよい。
本発明の化合物は、その化合物中に含まれる任意の原子の同位体を含んでいてもよい。その例として、2Hと3H、および13Cと14Cが挙げられる。
【００９８】
［薬学的に受容可能な誘導体］
「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグをすべて含む。 一実施形態において、薬学的に受容可能な誘導体は、本発明の化合物の、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物である。
「薬学的に受容可能」という表現は、ここでは、合理的なリスク対効果比に見合うよう、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応や他の問題もしくは合併症を生じることなく、ヒトおよび動物の組織との接触使用できる化合物、材料、組成、および/または用量を示している。 
【００９９】
［薬学的に受容可能な塩］
「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、薬学的に受容可能な無機または有機の酸および塩基を含む非毒性の酸または塩基から調製した塩を含む。 
アミノなどの塩基性基を含む本発明の化合物は、酸により薬学的に受容可能な塩を形成することができる。本発明の化合物の、薬学的に受容可能な酸添加塩は、ハロゲン化水素酸(例えば塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸)、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などの無機酸を添加した塩を含むがこれに限定されない。本発明の化合物の、薬学的に受容可能な酸添加塩は、例えば脂肪族、芳香族カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸を添加した塩を含むがこれに限定されない。例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの脂肪族モノカルボン酸や、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸や、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシ酸、フマル酸、コハク酸等のジカルボン酸や、安息香酸、p-クロロ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、フェニル酢酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸などの芳香族カルボン酸や、o-ヒドロキシ安息香酸、p-ヒドロキシ安息香酸、L-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸または3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸等の芳香族ヒドロキシル酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸が挙げられる。本発明の化合物の、その他の薬学的に受容可能な塩は、アスコルビン酸、グリコール酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アントラニル酸、サリチル酸、マンデル酸、エンボン(パモ)酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸、アルゲン酸、およびガラクツロン酸を添加した塩を含むがこれに限定されない。
例えばカルボキシル基などの酸性基を含む本発明の化合物は、塩基を使って薬学的に許容可能な塩を形成することができる。一実施形態において、本発明の化合物の、薬学的に許容可能な塩基性塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩などの金属塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩)や亜鉛またはアルミニウム塩を含むが、これに限定されない。一実施形態において、本発明の化合物の、薬学的に許容可能な塩基性塩は、アンモニアまたはエタノールアミン(例えば、ジエタノールアミン)、ベンジルアミン、N-メチル-グルカミン、アミノ酸(例えばリジン)またはピリジンなどの薬学的に許容可能な有機アミンまたはヘテロ環式塩基性から作られる塩を含むがこれに限定されない。
ヘミ硫酸塩などの、酸および塩基のヘミ塩を形成してもよい。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当業者に周知の方法で調製できる。例えば、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはこの2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態と反応させることによって調製することができる。通常、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。薬学的に許容可能な塩のレビューは、Stahl and Wermuth、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection and Use (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照。
【０１００】
［溶媒和物および水和物］
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、例えば水又はエタノールなどのC1-6アルコールなどの薬学的に許容できる溶媒分子を一つ以上含む分子複合体(例えば、結晶)を含む。「水和物」とは、溶媒が水である「溶媒和物」を指す。
【０１０１】
［プロドラッグ］
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、(単独では薬理学的に不活性もしくはほぼ不活性な)本発明の化合物の誘導体であり、生体に投与されたときに、本発明の化合物に変換される。
例えば、プロドラッグは、本発明の化合物を形成するために、生体内で代謝される適切な部分を有する本発明の化合物中に存在する官能基を置換することによって製造することができる。プロドラッグの設計は、当業者に周知であり、「Bundgaard、Design of Prodrugs 1985 (Elsevier)、The Practice of Medicinal Chemistry 2003、2nd Ed、561-585 and Leinweber、Drug Metab. Res. 1987、18: 379」でも述べられている。
本発明の化合物のプロドラッグの例としては、本発明の化合物のエステル類およびアミド類が挙げられる。例えば、本発明の化合物が、カルボン酸基(-COOH)を含有する場合、カルボン酸基の水素原子は、エステルを形成するために置き換えられてもよい(例えば、水素原子は-C1-6アルキルにより置き換えられてもよい)。本発明の化合物がアルコール基(-OH)を含有する場合、アルコール基の水素原子は、エステルを形成するために置き換えられてもよい(例えば、水素原子は-C(O)C1-6アルキルにより置き換えられてもよい)。.本発明の化合物が第一級または第二級アミノ基を含有する場合、アミノ基の1つ以上の水素原子は、アミドを形成するために置き換えられてもよい(例えば、一つ以上の水素原子は-C(O)C1-6アルキルにより置き換えられてもよい)。
【０１０２】
［非結晶おおび結晶性形態］
本発明の化合物は、非結晶から結晶性形態の固体状態で存在しうる。「非結晶」とは、結晶化されていない分子、原子および/またはイオンの固体状態を指す。異なる結晶性形態(「多形」)は、同じ化学組成をもつものの、結晶を形成する分子、原子および/またはイオンの空間配置が異なっている。このような固体状態はすべて本発明に含まれる。
【０１０３】
［純度］
本発明の化合物は、当該化合物を99重量％以上含んだ組成(ほぼ純粋な化合物)を達成するため、調製後に分離および精製されてもよい。その後、本明細書に記載の通り利用および製剤が行われる。
【０１０４】
［異性体の形態］
本発明の化合物は、1つ以上の幾何学的、光学的鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体の形態で存在し得る。そのような形態は、cis-およびtrans-形態、E-およびZ-形態、R-、S-およびmeso-形態、keto-およびenol-形態を含むが、これらに限定されない。これらの異性体の形態はすべて本発明に含まれる。異性体は、異性体的に純粋もしくは高濃度の形態で存在してもよく(例えば、一つのエナンチオマーが多く存在する状態、これはスケールミック混合物としても知られる)、または、異性体の混合物として存在してもよい(例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物)。 
もし、ある一つのエナンチオマーが、それに対応するエナンチオマーより多量に存在する場合、その過剰率を整数％であらわしてもよい。例えば、２つのエナンチオマーの混合率が98:2の場合、多く含まれるほうのエナンチオマーの過剰率は96%である。
エナンチオマー過剰率は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% または100%以下(つまり、純度の検出限界を上限としエナンチオマー的に純粋)であってよい。
従って、本発明により以下が提供される。
・本発明の化合物の立体異性体の混合物
・本発明の化合物のジアステレオマー的に高濃度またはジアステレオマー的に純粋な異性体、または
・本発明の化合物の鏡像異性的に高濃度または鏡像異性的に純粋な異性体
調製工程では、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。異性体は、周知の方法(非対称合成など)を適宜応用または採用し、調製できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製されると、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法により分離してもよい。
【０１０５】
［同位体標識］
本発明は、同じ原子番号を有するが原子質量または質量番号が通常自然界に存在する原子質量または質量番号とは異なる原子により、一つ以上の原子が置き換えられている、薬学的に許容可能であり同位体標識された本発明の化合物を含む。
本発明の化合物として含まれるのに適切な同位体の例としては、2Hと3Hなどの水素の同位体、NC、13Cおよび14Cなどの炭素の同位体、36Clなどの塩素の同位体、18Fなどのフッ素の同位体、123Iと125Iなどのヨウ素の同位体、13Nおよび15Nなどの窒素の同位体、15O、17Oと18Oなどの酸素の同位体、32Pなどのリンの同位体、および35Sなどの硫黄の同位体が挙げられる。例えば、放射性同位元素を取り込んだ、同位体標識された本発明の化合物は、薬剤としておよび/または基質の組織分布研究に有用である。放射性同位元素 3Hおよび14Cは、取り込みが簡易であり、検出手段が存在するため、この目的において特に有用である。2Hのように、より重量の大きい同位体との置換は、その代謝安定性がより大きいことから、例えば生体内半減期の延長または投薬量の低減といった治療上の利点をもたらすことがあり、そのため状況によっては好まれる場合がある。
11C、18F、15O、13Nなどの陽電子を放出する同位体との置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影(PET)において有用となる。同位体標識された本発明の化合物は、通常同業者に周知の従来の方法もしくは、ここで記載された方法にて類似の工程で従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することで、調製可能である。
【０１０６】
［疾患および疾病の治療］
本発明の化合物は、Kir3.1および/またはKir3.4の阻害剤である。
本発明は、治療での使用目的で本発明の化合物を提供する。本発明はさらに、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法であり、本発明の化合物の有効量を被験者に投与することを含む治療方法を提供する。本発明はまた、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法において使用される薬剤の製造への、本発明の化合物の使用を提供する。本発明はまた、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法において使用される、本発明の化合物を提供する。
本発明の好ましい化合物は、Kir3.1/3.4の電気生理学法(後述)において、IC50を<100 μΜ、<10 μΜ、<3 μΜ、<1 μΜ、< 100 nM、または<10 nM有する。
【０１０７】
［Kir3.1および/またはKir3.4またはそのヘテロ多量体媒介疾患および疾病/Kir3.1および/またはKir3.4またはそのヘテロ多量体の阻害を要する疾患および疾病］
本発明は、Kir3.1および/またはKir3.4もしくはそのヘテロ多量体媒介の、またはKir3.1および/またはKir3.4もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に有用である。特に、ヘテロ多量体はヘテロ四量体Kir3.1/3.4であってよい。従って、本発明は以下の目的で利用できる。
【０１０８】
・心房細動(AF)、心房粗動(AFL)、房室(AV)機能不全および洞房結節(SAN)機能不全などの心血管疾患の治療
・AF、AFLを含む上室性不整脈の再発予防
・洞調律の維持
・上室性不整脈の停止および電気的除細動
・洞結節機能不全の治療
・AVブロックを含むAVノード不全の治療
・伝導不全の治療
・心房の構造的およびイオン性リモデリングの予防または抑制
・脳卒中、心筋梗塞、および末梢血管疾患などの血栓症、血栓塞栓症および血栓塞栓性疾患の予防
・心収縮性の改善
・糖尿病などの代謝性疾患の治療
・神経内分泌機能の調節
・下垂体ホルモンの分泌の調節
・疼痛、うつ病、不安、注意欠陥/多動性障害および癲癇などの神経障害および神経精神障害の治療、および
・乳がんなどの癌の治療
【０１０９】
［治療の定義］
本明細書で使用されている「治療」という用語は、治癒、抑制(疾患状態の進行を抑制)および予防的治療を含む。本明細書で使用されている「患者」という用語は、治療を必要とする、ヒトなどの哺乳類を含む動物を指す。
本発明の化合物の投与量は、当該化合物もしくは誘導体が疾病もしくは疾患の治癒または抑制に利用される場合には、治療上有効な量でなければならず、当該化合物もしくは誘導体が疾病もしくは疾患の予防に利用される場合には、予防上有効な量でなければならない。
本明細書で使われる「治療上有効な量」という用語は、標的疾患または疾病を治療または改善するのに必要な量を指す。本明細書で使われる「予防上有効な量」という用語は、標的疾患または疾病を治療または予防するのに必要な量を指す。正確な量は、通常投与時の患者の状態による。用量決定時に考慮される要因としては、患者の疾患状態の重症度、患者の健康状態、年齢、体重、性別、食事、投与の時間、頻度、及び経路、薬物の組み合わせ、反応感受性および治療に対する患者の耐性又は反応が含まれる。正確な量は、日常的な実験によって決定できるが、最終的には臨床医の判断で決定してよい。通常、有効量は0.01 mg/kg/day(患者の体重に対する薬剤の質量)から1000 mg/kg/dayであり、例えば1 mg/kg/day から 100 mg/kg/dayである。
本発明の化合物は、1日1回の用量で投与されてもよく、又は1日当たりの全用量を、1日2回、3回、又は4回の分割用量で投与してもよい。1日の有効成分の経口投与量は、3から600 mgでよく、1日1回もしくは1日2回の分割投与でもよい。または、有効成分は、10から20 mgを1日2回、もしくは40から100 mgを1日1回投与してもよい。または、有効成分は、12.5 mgを1日2回、または75 mgを1日1回投与してもよい。または、 有効成分は、3、10、30、100、300、および600 mgを1日1回もしくは2回投与してもよい。組成は、単独でまたは他の物質、薬剤、ホルモンと組み合わせて患者に投与してもよい。
【０１１０】
［投与および製剤］
一般
薬学的使用において、本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、気道(エアロゾル)、経口、鼻腔内、直腸、膣及び局所(口腔および舌下を含む)投与を含む、経腸または非経口経路によって薬剤として投与することができる。本発明の化合物は、提案された適応症の治療に最も適切な剤形および投与経路を選択するために、溶解性および溶液安定性(さまざまなpH値における)、透過性などの生物薬剤学的特性について評価を実施するべきである。
本発明の化合物は、結晶性および非結晶性の製品として投与することができる。本発明の化合物は、単独もしくは一つ以上の本発明の化合物と組み合わせる、一つ以上のその他の薬剤と組み合わせる、またその両方と組み合わせて投与することができる。通常、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と合わせた製剤として投与される。「賦形剤」は、本発明の化合物以外の材料をすべて含み、機能的(薬物放出制御率)および/または非機能的(加工助剤または希釈剤)性質を製剤に与え得る。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。
典型的な、薬学的に受容可能な賦形剤は、以下を含む。
・ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシンなどの希釈剤
・シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチルエネグリコールなどの潤滑剤
・ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンなどのバインダー
・デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物などの崩壊剤 および/または
・吸収剤、着色料、香料および/または甘味料
薬学的に許容可能な賦形剤に関しては、「Gennaro、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000、20th edition (ISBN: 0683306472) 」において詳しく説明されている。以上のように、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤から構成される医薬組成物を提供する。
本発明の化合物はまた、小型単層小胞、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルのようなリポソームデリバリーシステムの形で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物はまた、標的化薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーは、パルミトイル残基で置換されたポリエチルエネオキサイド-ポリリジン、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリラミドアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトを含む。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体といった、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーと結合することができる。
投薬形態(医薬組成)は、投薬単位当たり約1ミリグラムから約500ミリグラムの有効成分を含有してもよく、これらの医薬組成において、有効成分は、組成の総重量に基づき通常0.5〜95重量％の量で存在する。
【０１１１】
経口投与 
本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下によるものでもよく、頬、舌、または舌下投与を行って、化合物を口から直接血流に入れてもよい。
経口投与に適した製剤としては、錠剤、多粒子もしくはナノ粒子、液体(例えば水溶液や大豆油、綿実油又はオリーブ油などの消化性油中の溶液)、エマルジョンまたは粉末などを含む軟質または硬質カプセル、(液体充填型を含む)トローチ剤；咀嚼剤、ゲル、急速分散投与形態、粉末、顆粒、フィルム、胚珠、スプレー、および頬/粘膜付着性パッチなどの固体プラグ、固体微粒子、半固体および液体(複数の相または分散システムを含む)が挙げられる。
また、経口投与に適した製剤は、即時放出方式または速度維持方式により本発明の化合物を送達するように設計することができ、前記放出プロファイルは、前記化合物の治療有効性を最適化するように、遅延型、パルス状、制御型、持続型、または遅延および持続型としたり、変更したりすることができる。速度維持方式での化合物伝達手段は、同業者に周知であり、前記化合物に加え、その放出を制御するように製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
速度維持ポリマーの例としては、拡散、または拡散とポリマー浸食の組み合わせにより前記化合物を放出するために使用できる分解性および非分解性ポリマーが挙げられる。速度維持ポリマーの例としては、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチルのエンオキシドおよびポリエチルグリコールエンが挙げられる。
(複数の相及び分散システムを含む)液体製剤は、エマルジョン、懸濁液、溶液、シロップ、チンキ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)ソフトまたはハードカプセル中の充填剤として提供でき、典型的には、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などの担体および、一つ以上の乳化剤および/または懸濁化剤から構成される。液体製剤は、例えば小袋から固体を再構成することで調製することもできる。
本発明の化合物は、また、”Liang and Chen、Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001、11(6): 981-986”で説明されているような、急速溶解、急速崩壊剤形にて使用することもできる。
錠剤の製剤に関してはH. Lieberman and L. Lachman、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980、vol. 1 (Marcel Dekker、New York)に説明されている。
【０１１２】
非経口投与
本発明の化合物は、非経口で投与することもできる。
本発明の化合物は、血流、皮下組織、筋肉、または内臓に直接投与され得る。適切な投与手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下投与が挙げられる。適切な投与器具には、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
非経口製剤は、典型的には水性または油性溶液であり、担体として、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース(グルコース)および関連糖溶液、および/または、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコールを含んでもよい。溶液が水性である場合、例えば糖(マンニトール、ソルビトール、グルコースを含むがこれに限定[sic])、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくはpH3〜9に調整された)などの賦形剤[sic]、しかし、いくつかの用途のおいては、無菌の非水性溶液として、または滅菌発熱物質除去水(WFI)などの適切な賦形剤と共に使用する乾燥形態として製剤されるほうがより適している。
非経口投与のための溶液は、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含有してもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて、適切な安定化剤として使用できる。また、クエン酸およびその塩およびナトリウムEDTAも使用される。さらに、経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノールなどの保存剤を含むことができる。
非経口製剤は、ポリエステル(すなわち、乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-コ-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル及びポリ無水物などの分解性ポリマー由来のインプラントを含むことができる。これらの製剤は、外科的切開により、皮下組織、筋肉組織または特定器官へ直接投与され得る。
無菌条件下での非経口製剤の調製は、例えば、凍結乾燥により、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成することができる。
非経口溶液の調製に使用される本発明の化合物の溶解性は、共溶媒、および/または界面活性剤、ミセル構造、およびシクロデキストリンなどの溶解促進剤の混入等の適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
【０１１３】
吸入および鼻腔内投与 
本発明の化合物は、鼻腔内投与、つまり吸入により投与することができる。典型的には、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(好ましくは、微細なミストを生成するために電気を使用するアトマイザー)、またはネブライザーなどの乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末(単独で、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドもしくは、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子などの混合物として)の形で、例えば1、1、1、2-テトラフルオロエタン又は1、1、1-2、2、3、3、3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤の有無にかかわらず、噴霧投与または点鼻剤として投与される。鼻腔内投与において、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンなどの生体接着剤を含んでいてもよい。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーは、本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含み、当該溶液または懸濁液は、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物質の放出を分散、可溶化、または拡張するための適切な代替物質、溶媒としての噴射剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸など任意の界面活性剤からなる。
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬剤は、吸入による送達に適した大きさに微粉化される(典型的には5ミクロン未満)。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥など任意の適切な粉砕方法によって達成することができる。
吸入器または注入器で使用するためのカプセル(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤、および1ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の混合粉末を含有するように製剤化してもよい。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってもよいが、後者がより好ましい。その他の適当な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、即時および/または調節放出できるよう、例えばPGLAを使用して製剤することができる。調節放出としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出がある。
【０１１４】
経皮投与 
経皮適用のための適当な製剤は、担体と、治療有効量の本発明の化合物を含む。効果的な担体としては、宿主の皮膚を通過させるための吸収可能な薬理学的に許容可能な溶媒が挙げられる。経皮投与器具はバンデージの形態をとり、バンデージは、支持部材、本化合物と、担体および長期にわたり所定の制御速度で宿主の皮膚に化合物を伝達するための速度制御バリアを任意に含む貯留層、および当該投与器具を皮膚に固定する手段から構成される。
【０１１５】
併用治療 
本発明の化合物は単独で投与してもよく、別の治療薬(本発明の化合物とは異なる薬剤)と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物及び他の治療薬は、治療上有効な量で投与することができる。
本発明の化合物は、他の治療薬と同時にまたは前後して投与してもよい。本発明の化合物および他の治療薬は、同一または異なる投与経路で別々に投与してもよく、同一の医薬組成で同時に投与してもよい。
一実施形態において、本発明は、治療において同時、個別または逐次に使用するための配合剤として、本発明の化合物と他の治療薬からなる製品を提供する。一実施形態において、治療とは、Kir3.1および/またはKir3.4、またはそのヘテロ多量体媒介の疾病または疾患、もしくは、Kir3.1および/またはKir3.4、またはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾病または疾患の治療のことである。配合剤として提供される製品は、本発明の化合物と他の治療薬を同一の医薬組成にまとめたもの、または、本発明の化合物と他の治療薬が、例えばキットなど個別の形態からなるものを含む。
本発明は、本発明の化合物および他の治療薬からなる医薬組成を提供する。この医薬組成は、上記「投与と製剤」で説明したような、薬学的に許容可能な賦形剤を任意に含有してもよい。
本発明は、二つ以上の個別の医薬組成からなるキットを提供し、医薬組成のうち少なくとも一つは、本発明の化合物を含有する。キットは、容器、瓶、ホイル包装など、当該組成を別々に保持する手段を備えてもよい。このようなキットの例として、一般的に錠剤やカプセル剤などの包装に使用されるブリスターパックが挙げられる。
本発明のキットは、例えば経口と非経口といった、異なる剤形を投与したり、異なる投与間隔で異なる組成物を投与したり、別々の組成物を互いに滴定するために使用できる。コンプライアンスの目的で、本発明のキットは通常投与に関する説明書を備える。
本発明の併用治療において、本発明の化合物および他の治療薬は、同一または異なる製薬会社により製造および/または製剤されていてもよい。さらに、本発明の化合物と他の治療薬は、(i)配合剤が医師に提供される前(例えば、キットが本発明の化合物と他の治療薬を含む場合)、(ii)投与の直前に医師により(または医師の指示により)、(iii)患者の体内で(例えば、本発明の化合物と他の治療薬を順次投与した場合)、配合されてもよい。本発明の化合物と他の治療薬は、単一投与単位で配合することができる。また、有効成分を配合しつつ、有効成分間の物理的接触が最小限になるよう調整してもよい。例えば、一つの有効成分に、腸溶性コーティングを施してもよい。一つの有効成分に腸溶性コーティングを施すことで、配合された有効成分間の接触を最小限にできるだけでなく、成分の一つが胃ではなく腸で放出されるように、胃腸管における放出を制御することも可能になる。また、有効成分の一つを、胃腸管全体にわたって持続放出に影響を与え、配合された有効成分間の物理的接触を最小限にできる材料でコーティングしてもよい。また、持続放出成分にさらに腸溶性コーティングを施すことにより、当該成分が腸でのみ放出されるようにすることもできる。さらに、有効成分を分離するための別の方法として、一方の成分を持続性および/または腸溶性放出ポリマーでコーティングし、他方の成分を、低粘度メチルヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのポリマーまたは当該分野で公知の他の適当な材料でコーティングして、配合剤を調製することもできる。ポリマーコーティングにより、他の成分との接触に対するさらなるバリアが形成される。
従って、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に使用される薬剤の製造への、本発明の化合物の使用が提供され、本発明の化合物は、他の治療薬との併用投与を前提として調製される。また、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に使用される薬剤の製造への、他の治療薬の使用が提供され、当該他の治療薬は、本発明の化合物との併用投与を前提として調製される。
また、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法においての使用を目的とした本発明の化合物が提供され、本発明の化合物は、他の治療薬との併用投与を前提として調製される。また、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法においての使用を目的とした他の治療薬が提供され、当該他の治療薬は、本発明の化合物との併用投与を前提として調製される。また、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法においての使用を目的とした本発明の化合物が提供され、本発明の化合物は、他の治療薬と併用して投与される。また、本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療方法においての使用を目的とした他の治療薬が提供され、当該他の治療薬は、本発明の化合物と併用して投与される。
本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に使用される薬剤の製造への、本発明の化合物の使用が提供され、患者には、以前に(24時間以内に)他の治療薬を使った治療が施されている。本発明によると、Kir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体媒介疾患または疾病、もしくはKir3.1および/またはKir3.4、もしくはそのヘテロ多量体の阻害を必要とする疾患または疾病の治療に使用される薬剤の製造への、他の治療薬の使用が提供され、患者には、以前に(24時間以内に)、本発明の化合物を使った治療が施されている。
一実施形態において、前記他の治療薬は、例えばヴォーン・ウィリアムズクラスI、クラスII、クラスIII、またはクラスIV剤などの他の抗不整脈薬、または他の心血管作動薬から選択される。
【０１１６】
合成
化(I)の化合物は、下記式１−５に例示されるように、従来の方法で調製することができる。 
【０１１７】
【化５】
2014533258.tif 000008
化(vii)の化合物は、図1に示す通り、化(vi)の化合物から炭酸カリウムなどの塩基の存在下で環化を介して調製できる。化(vi)の化合物は、化(viii)の化合物と化(v)の化合物を反応させることにより調製できる。化(v)の化合物は、N-クロロサクシミニドまたはオキソン/HClなどの適当な試薬で、化(iv)の化合物を塩素化することにより調製できる。化(iv)の化合物は、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキシルアミンヒドロクロライドと、化(iii)の化合物を反応させることにより調製できる。化(iii)の化合物は、化(ii)の化合物を、水酸化ジイソブチルリチウムアルミニウムなどの適当な還元剤を用いて還元することにより調製できる。あるいは、この反応は、アルキルエステルを、水酸化ホウ素リチウムなどの適当な還元剤を用いてアルコールに完全に還元し、さらにその後、二酸化マンガンまたはクロロクロム酸ピリジニウムなどの適当な酸化剤を用いてアルデヒドに酸化するという二段階の工程を実施することにより達成できる。化(ii)の化合物は、亜硝酸t-ブチルおよび銅(II)ブロミドのような適当なジアゾ化剤を用いたザントマイヤー型反応により、化(i)の化合物から調製できる。化(i)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、または同業者によく知られた標準公知の方法により調製できる。
【０１１８】
【化６】
2014533258.tif 000009
化(xxii)または(xxiii)の化合物は、図2に示す通り、求電子(xxi) (L*-R3IV/L*-R3V、ここでL* は適切な脱離基である)の窒素への攻撃により、化(xx)の化合物から調製できる。化(XX)の化合物は、適当な保護基(PG)を除去することにより調製することができる。適当な保護基は、トルエンスルホニルを含む。化(xix)の化合物は、化(xviii)の化合物から、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での環化により調製することができる。化(xviii)の化合物は、化(xvi)の化合物と化(xvii)の化合物を反応させることにより調製できる。化(xvii)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、同業者によく知られた標準公知の方法により、また図5に示す通りに調製できる。化(xvi)の化合物は、化(xv)の化合物を、塩化チオニルなどの塩化剤を用いて塩素化することにより調製できる。化(xv)の化合物は、化(xiv)のヒドラジンと化(xiii)の化合物を反応させることにより調製できる。化(xiv)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、または同業者によく知られた標準公知の方法により調製できる。化(xiii)の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オクサリルなどの適当な試薬で、化(xii)の化合物を塩素化することにより調製できる。化(xii)の化合物は、同業者によく知られた標準公知の方法により、化(xi)の化合物から調製できる。もしくは、市販のものを使用してもよい。化(xi)の化合物は、亜硝酸t-ブチルおよび銅(II)ブロミドのような適当なジアゾ化剤を用いたザントマイヤー型反応により、化(x)の化合物から調製できる。もしくは、市販のものを使用してもよい。化(x)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、または同業者によく知られた標準公知の方法により調製できる。もしくは、市販のものを使用してもよい。
【０１１９】
【化７】
2014533258.tif 000010
化(xxiii)または(xxxiv)の化合物は、図3に示す通り、求電子(xxi) (L*-R3IV/L*-R3V、ここでL* はクロロなどの適切な脱離基である)の窒素への攻撃により、化(xxxii)の化合物から調製できる。化(xxxii)の化合物は、化(xxxi)の化合物から、適当な保護基(PG)を除去することにより調製することができる。適当な保護基は、トルエンスルホニルを含む。化(xxxi)の化合物は、化(xviii)の化合物を、炭酸カリウムおよび銅(I)ヨウ化物などの塩基混合物の存在下で環化することにより調製することができる。この工程において、Brは反応条件下で、R2*(R2* = H)により置換されてもよい。あるいは、Brは、後工程においてR2*により置換されてもよい。反応例としては、パラジウム触媒によるシアン化亜鉛を用いたシアン化、水素化および無反応を含む。R2*は、後工程、例えばカルボン酸またはエステルへのニトリルの加水分解とそれに続くアミド形成や脱炭酸において、さらに変換してもよい。化(xxx)の化合物は、化(xvii)の化合物と化(xxix)の化合物を反応させることにより調製できる。化(xvii)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、同業者によく知られた標準公知の方法により調製したり、また図5に示す通りに調製できる。化(xxix)の化合物は、化(xxviii)の化合物を、塩化チオニルなどの塩素化剤を用いて塩素化することにより調製できる。化(xxviii)の化合物は、化(xiv)のヒドラジンと化(xxvii)の化合物を反応させることにより調製できる。 化(xiv)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、または同業者によく知られた標準公知の方法により調製できる。化(xxvii)の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オクサリルなどの適当な試薬で、化(xxvi)の化合物を塩素化することにより調製できる。化(xxvi)の化合物は、同業者によく知られた標準公知の方法により、化(xxv)の化合物から調製できる。もしくは、市販のものを使用してもよい。化(xxv)の化合物は、亜硝酸t-ブチルおよび銅(II)ブロミドのような適当なジアゾ化剤を用いたザントマイヤー型反応により、化(xxiv)の化合物から調製できる。 もしくは、市販のものを使用してもよい。化(xxiv)の化合物としては、周知の化合物を用いるか、または同業者によく知られた標準公知の方法により調製できる。もしくは、市販のものを使用してもよい。
【０１２０】
【化８】
2014533258.tif 000011
化(xxxix)の化合物は、図4に示す通り、化(xxxvii)の化合物および化(xxxviii)の一級もしくは二級アミンから、二塩化ジブチルスズ触媒還元的アミノ化およびそれに続く塩基での処理を行うことにより調製できる。化(xxxvii)の化合物は、デス・マーチン・ペルヨージナンなどの適当な酸化剤を用いた酸化により、化(xxxvi)の化合物から調製できる。化(xxxvi)の化合物は、化(xxxv)の化合物を、炭酸カリウムおよび銅(I)ヨウ化物などの塩基混合物の存在下で環化することにより調製することができる。化(xxxv)の化合物は、化(xxix)の化合物と化(xxxiv)の化合物を反応させることにより調製できる。化(xxxiv)の化合物としては、周知の化合物、または市販の化合物を使用できる。化(xxix)の化合物は、図3に従って調製できる。
【０１２１】
【化９】
2014533258.tif 000012
化(xvii)の化合物は、図5に示す通り、化(xlii)の化合物から、標準的な方法で適当な保護基(PG)を除去することにより調製することができる。適切な保護基としては、tert-ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。 化(xlii)の化合物は、化(xli)(L*は適当な脱離基)のアルキル化剤と、化(xl)の化合物を反応させることで調製できる。化(xli)の化合物としては、市販の化合物を使用できる。化(xl)の化合物としては、市販の化合物を使用するかまたは標準的な方法で調製してもよい。
【０１２２】
一般
「含む」という用語は、「含有する」および「からなる」を包括した意味を持つ。例えば、Xを「含む」組成は、Xのみからなっていてもよく、あるいは、X+Yのように別のものを含んでいてもよい。
「ほぼ」という用語は、「完全に」という意味を排除するものではない。例えば、Yを「ほぼ含まない」組成は、完全にYが含まれないものを指してもよい。「ほぼ」という用語は、本発明の定義から適宜省略され得る。
数値ｘに関する「約」という用語は、例えばx+10％を意味する。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
実験の項 
以下に説明する反応中の出発物質の多くは、市販のものを使用するか、また参考文献に記載の方法で製造することができる。
【０１２４】
分析方法
HPLC分析は、以下の方法により実施した。
【０１２５】
アジレント6110/1200 LCMSシステム 
【０１２６】
溶媒：[H2O-0.1% HCO2H : MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H]、10-95%勾配 3分、95% 3-5分、5.5-5.8分 95%-20%勾配；6分 5%；カラム Phenomenex Gemini 50x4.6 mm i.d.、3ミクロンC18 逆相； 流速: 0.75 mL/min. UV検出 220/254nm、MS エレクトロスプレー (+veおよび-veモード)
【０１２７】
HPLC予備精製は以下の要領で実施した。
【０１２８】
溶媒 [MeCN-0.05% HCO2H : H2O-0.1% HCO2H]、5-95% 勾配 12分、95% 3分； Waters X-Bridge 100x19 mm i.d. C18 逆相； 流速: 特に指定がない限り16 mL/分
【０１２９】
HPLC: アジレントHPLCおよびWaters XBridge C18、5 μιη、100 mm x 19 mm i. d. カラムおよび流速16ml/分。G1361A 分取ポンプ2台、G2258A デュアルループオートサンプラー1台、G1315ダイオードアレイ検出器1台、およびG3064Bフラクションコレクタ1台 ケミステーション3により分析。溶媒(酸性法)0.05％ギ酸を含む水および0.01％ギ酸を含むアセトニトリル、もしくは(塩基性法)0.1％のアンモニアおよびアセトニトリルを含む水。
【０１３０】
方法a 
時間分               0      12     15     15.5 
アセトニトリル濃度%  5      95     95     5 
【０１３１】
方法b 
時間分               0      1.5    13.5   14     15     15.5   16 
アセトニトリル濃度%  5      40     65     98     98     5      5 
【０１３２】
方法c 
時間分               0      1.5    14     14.5   15     15.5 
アセトニトリル濃度%  5      50     75     95     95     5 
【０１３３】
方法d
時間分               0      1.5    14     14.5   15     15. 5 
アセトニトリル濃度%  5      50     65     95     95     5 
【０１３４】
方法e 
時間分               0      11     12     15     15 
アセトニトリル濃度%  5      35     95     95     5 
【０１３５】
方法f 
時間分               0      1.5    12     15     15. 5 
アセトニトリル濃度%  5      50     95     95     5 
【０１３６】
方法g 
時間分               0      11     11.5   14.5   15 
アセトニトリル濃度%  5      55     95     95      5
【０１３７】
HPLC: アジレントHPLCおよびPhenomenex Gemini-NX、5 μm、100 mm x 30 mm i. d. カラムおよび流速40 ml/分G1361A 分取ポンプ2台、G2258A デュアルループオートサンプラー1台、G1315ダイオードアレイ検出器1台、およびG3064Bフラクションコレクタ1台 ケミステーション3により分析。溶媒(酸性法)0.05％ギ酸を含む水および0.01％ギ酸を含むアセトニトリル、もしくは(塩基性法)0.1％のアンモニアおよびアセトニトリルを含む水。
【０１３８】
方法1 
時間分               0      12     15     15. 5 
アセトニトリル濃度%  5      95     95     5 
【０１３９】
方法2 
時間分               0      1.5    13.5   14     15     15.5   16
アセトニトリル濃度%  5      40     65     98     98     5      5 
【０１４０】
方法3 
時間分               0      1.5    14     14.5   15     15.5 
アセトニトリル濃度%  5      50     75     95     95     5 
【０１４１】
方法4 
時間分               0      1.5    14     14.5   15     15. 5 
アセトニトリル濃度%  5      50     65     95     95     5 
【０１４２】
方法5 
時間分               0      11     12     15     15 
アセトニトリル濃度%  5      35     95     95     5 
【０１４３】
方法6
時間分               0      1.5    12     15     15.5
アセトニトリル濃度%  5      50     95     95     5 
【０１４４】
方法7 
時間分               0      11     11.5   14.5   15 
アセトニトリル濃度%  5      55     95     95     5 
【０１４５】
陽子および炭素NMRは、ブルカーアドバンス300を用い、それぞれ300および75 mHzで得た。
【０１４６】
中間体1: tert-ブチル3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
調製に関してはWO2007/063071を参照
【０１４７】
中間体2: ベンジル3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-l-カルボキシレート
ピロリジン-3-イルメタノール(1.613 g、15.95 mmol、アトランティックリサーチ)およびトリエチルアミン(4.49 mL、31.89 mmol)をジクロロメタン中で0°Cで攪拌した。クロロギ酸ベンジル(4.00 mL、23.92 mmol)を添加し、反応物を1時間かけて室温に温めた。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、表題化合物(4.59 g)を得た。1H NMR (CDC13): δ = 1.41-1.60 (1H、 m)、 1.62-1.80 (1H、 m)、 1.95-2.09 (1H、 m)、2.35-2.52 (1H、 m)、 3.14-3.25 (1H、 m)、3.37-3.70 (4H、 m)、 5.12(2H、 s)、 7.28-7.40 (5H、 m)
【０１４８】
中間体 3: tert-ブチル4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)ピペリジン-l-カルボキシレート
トルエン(60 mL)中の、tert-ブチル4(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(7.54 g、35.0 mmol、アポロ)、TBAB(1.13 g、3.5 mmol)および1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(12.00 g、70.0 mmol、Alfa Aesar社)の撹拌混合物に、10M水酸化ナトリウム水溶液(60 mL)を加えた。得られた混合物を16時間80℃で加熱した。反応混合物をEtOAc(100 mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をEtOAc(2×50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、ブライン(20 mL)で洗浄し、分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)および濾過し、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油(14.77 g)を得た。純粋でない生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、SNAP100 g、勾配溶出：DCMから10% MeOH/DCM)により精製し、黄色油状物として表題化合物を得た(8.31 g、26.6 mmol、76%)。m/z [M+H]+ 313.1.保持時間3.52分(LCMS法+ve10分)
【０１４９】
次の中間体4から8は、適当なアルコールから、中間体3で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１５０】
【表１】
2014533258.tif 000013
【０１５１】
中間体9: 4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)ピペリジン
ジクロロメタン(60 mL)中のtert-ブチル4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(8.31 g、26.5 mmol、中間体3に記載のように調製できる)の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸(30 mL)を慎重に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌する。反応生成物をジクロロメタン(30 mL)および水(30 mL)で希釈し、10M NaOH水溶液を用いてpHを12に調整した。有機相を分離し、水相をDCM (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(20 mL)で洗浄し、分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)後濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物である粘稠な橙色/暗黄色油状物(4.79 g、22.6 mmol、85%)を得た。m/z [M+H]+ 213.1.保持時間0.58分(LCMS法+ve10分) 
【０１５２】
次の中間体10から12は、適当なtert-ブトキシカルボニル保護アミンから、中間体9で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１５３】
【表２】
2014533258.tif 000014
【０１５４】
中間体13: 3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
ベンジル3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(1.2 g、3.2 mmol、中間体7に記載した通りに調製できる)および10％パラジウム炭素(0.12 g、1.1276 mmol)を水素雰囲気下で、エタノール(20 mL)中で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、触媒をエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標記化合物(0.792 g)を得た。(m/z [M+H]+ 239.2. 保持時間0.56分(LCMS法+ve 6分)
【０１５５】
次の中間体14は、適当なtert-ブトキシカルボニル保護アミンから、中間体13で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１５６】
【表３】
2014533258.tif 000015
【０１５７】
中間体15: エチル2、5-ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシレート
0°CのACN(200 mL、3830 mmol)中の銅(II)ブロミド(1.4当量、84.92 mmol)の撹拌溶液に、亜硝酸tert-ブチル(1.15当量、69.75 mmol)をゆっくり加えた。反応物を15分間0℃で撹拌し、エチル2-アミノ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシレート(15 g、60.66 mmol； FluoroChem)を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応物を2MHCl (200 mL)及びエチルアセテート(200 mL)に分け、さらにエチルアセテート(2×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、0-20％のエチルアセテートを溶離剤として、シリカゲル及びヘキサンを用いたドライフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な留分を合わせ濃縮することで、表題化合物(7.587 g、40%)を得た。1H NMR (CDC13) δ = 0. 98 (3H、 t)、 4.08 (2H、 q)、 7.21-7.27 (2H、 m)、 7.36-7.45 (3H、 m). 保持時間5.20分(LCMS法+ve 6分)
【０１５８】
次の中間体16は、適当なチオフェン化合物から、中間体15で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１５９】
【表４】
2014533258.tif 000016
【０１６０】
中間体17: 2、5-ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸
エチル2、5-ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボキシレート(3.5 g、11 mmol、中間体15に記載した通りに調製できる)および水酸化カリウム(1.3 g、22 mmol)を、50℃のエタノール/水(10 mL/10 mL)中で、3時間撹拌した。反応混合物をpH7まで酸化し、DCMに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し標記化合物(3.35 g)を得た。m/z [M + H]+ 362.7. 保持時間4.60分(LCMS法+ve 6分)
【０１６１】
次の中間体18は、適当なエステルから中間体17で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１６２】
【表５】
2014533258.tif 000017
【０１６３】
中間体19: 2、5-ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-塩化カルボニル
2、5-ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-カルボン酸(3.5 g、9.7 mmol、中間体17に記載のように調製できる)にNMPを一滴加えDCM (25 mL)中で攪拌した。塩化チオニル(1.3 g、0.78 mL、11 mmol)を添加し、反応物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物(3.32 g)を得た。保持時間5.30分(LCMS法+ve6分)
【０１６４】
次の中間体20は、適当なカルボン酸から中間体19で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１６５】
【表６】
2014533258.tif 000018
【０１６６】
中間体21 : 2、5-ジブロモ-4-フェニル-N'-(p-トリルスルホニル)チオフェン-3-カルボヒドラジド
2、5 -ジブロモ-4-フェニル-チオフェン-3-塩化カルボニル(332 g、8.73 mmol、中間体19に記載した通りに調製できる)及び4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(3.25 g、17.5 mmol)をトルエン(50 mL)中で、2時間100°Cで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液をろ過した。固体物を1NHClでスラリー化し、懸濁液をろ過した。固体物を水で洗浄し、40℃で一晩真空乾燥し、表題化合物(5.32 g)を得た。m/z [M+H]+ 530.9 保持時間4.39分(LCMS法+ve6分)
【０１６７】
次の中間体22から23は、適当な酸塩化物およびヒドラジドから、中間体21で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１６８】
【表７】
2014533258.tif 000019
【０１６９】
中間体24 : (3Z)-2、5-ジブロモ-4-フェニル-N-(p-トリスルホニル)チオフェン-3- 塩化カルボヒドラゾノイル
2、5-ジブロモ-4-フェニル-N'-(p-トリルスルホニル)チオフェン-3-カルボヒドラジド(5.32 g、10.0 mmol、中間体21に記載のように調製できる)を、塩化チオニル(7.18 g、4.40 mL、60.2 mmol)中で80℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。ヘキサン(50 mL)を加え、得られた沈殿物をろ過し、40°Cで一晩真空乾燥させた(3.8 gの表題化合物)。m/z [M+H]+ 552.8 保持時間4.41分(LCMS法+ve6分)
【０１７０】
次の中間体25から26は、適当なカルボヒドラジドから、中間体24で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１７１】
【表８】
2014533258.tif 000020
【０１７２】
中間体27: N-[(Z)-[(2、5-ジブロモ-4-フェニル-3-チエニル)-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]メチレン]アミノ]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド
(3Z)-2、5-ジブロモ-4-フェニル-N-(p-トリルスルホニル)チオフェン-3-塩化カルボヒドラゾノイル(2 g、3.645 mmol、中間体24に記載のように調製できる)を、室温のTHF (30 mL)中で攪拌した。DABCO (0.8178 g、0.802 mL、7.290 mmol)および4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)ピペリジン(1.161 g、5.467 mmol、中間体9に記載のように調製できる)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCM (100 mL)で希釈し、水(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して表題化合物(1.4 g)を得た。m/z [M/2+H]+ 363.0 保持時間3.35分(LCMS法+ve6分)
【０１７３】
次の中間体28から35は、適当なカルボハイドゾノイル塩化物およびアミンから、中間体27で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１７４】
【表９】
2014533258.tif 000021
【０１７５】
中間体36: 4-フェニル-l-(p-トリルスルホニル)-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル] チエノ [2,3-c] ピラゾール
NMP(2mL)中のN-[(Z)-[(2、5-ジブロモ-4-フェニル-3-チエニル)-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]メチレン]アミノ]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(1.37 g、1.89 mmol、中間体27に記載のように調製できる)、ヨウ化銅(I) (0.0360 g、0.00641 ml、0.189 mmol)、炭酸カリウム(0.523 g、3.78 mmol)を1時間、マイクロ波中で180℃に加熱した。反応混合物をエチルアセテート(50 mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してDCM-93/7/0.7 DCM/MeOH/ NH4OHの勾配で溶出し、表題化合物(264 mg)を得た。m/z [M+H]+ 565.2、保持時間3.42分(LCMS法+ve6分)
【０１７６】
中間体37: 5-ブロモ-4-フェニル-l-(p-トリルスルホニル)-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
N-[(Z)-[(2、5-ジブロモ-4-フェニル-3-チエニル)-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]メチレン]アミノ]-4-メチル-ベンゼンスルホンアミド(3 g、4.152 mmol、中間体 28に記載の通り調製できる)、ヨウ化銅(I) (0.0141 mL、0.4152 mmol)、炭酸カリウム(1.148 g、8.303 mmol)をマイクロ波で15分、100°Cに加熱した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、DCM-93/3/0.3 DCM/MeOH/ NH4OHの勾配で溶出し、表題化合物(1.354 g)を得た。m/z [M+H]+ 641.1/643.1 保持時間0.83分(LCMS法+ve6分)
【０１７７】
次の中間体38から44は、適当なスルホンアミド-アミジンから、中間体37で使われた手順と同様の手順で調製された。
【０１７８】
【表１０】
2014533258.tif 000022
【０１７９】
中間体45: 8-[l-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-4-フェニル-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-yl]-8-アザビシクロ [3.2.1 ]オクタン-3-オン
室温のジクロロメタン(30 mL)中の、8-[l-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-4-フェニル-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オル(980 mg、1.800 mmol、中間体44に記載のように調製できる)の撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(1.3当量、2.340 mmol)を一度に添加し、反応物を週末を通して撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濾過濃縮し、標記化合物(960 mg)を得た。m/z [M+H]+ 541.9/543.9. 保持時間5.14 分(LCMS法+ve 6分)
【０１８０】
中間体46: l-(ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル] チエノ [2,3-c] ピラゾール-5-カルボニトリル
密封されたマイクロ波管中で、DMF(30 mL)中の1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-4-フェニル-3-[4 -(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピリジンピラゾール(6.00 g、9.530 mmol、中間体43に記載のように調製できる)、シアン化亜鉛(1.287 g、10.96 mmol)及びジフェニルホスフィノフェロセン(0.545 g、0.953 mmol)に、窒素を室温で30分間吹き込んだ。撹拌反応物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.436 g、0.477 mmol)を加え、容器を密封し、マイクロ波反応器内にて60分間140℃で加熱した。反応物をチルアセテート(200 mL)および水(200 mL)で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。物質をシリカパッドに通し、メタノール(0-20%)を溶離剤としてDCMで溶出し、濃縮して指定の生成物(5.01 g、91%)を得た。m/z [M+H]+ 576.1 保持時間3.42分(LCMS法+ve 6分)
【０１８１】
中間体 47: 5-ブロモ-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール 
表題化合物は、4-フェニル-1-(p-トリスルホニル)-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾールを、1-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール(中間体43で記載したように調製できる)に置き換えて、化合物1の調製と同様にして作製された。m/z [M+H]+ 489.0/491.0 保持時間3.30分(LCMS法+ve6分)
【０１８２】
中間体 48: 5-ブロモ-l-メチルスルホニル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
表題化合物は、4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]- lH-チエノ[2,3-c]ピラゾールを、5-ブロモ-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]- 1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール(中間体47で記載したように調製できる)に置き換えて、塩化アセチルを塩化メタネスルホニルと置き換えて、化合物13の調製と同様にして作製された。m/z [M+H]+ 566.9/569.0 保持時間3.38分(LCMS法+ve6分)
【０１８３】
中間体49: l-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル
室温のTHF (10 mL、123 mmol)中の4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル(140 mg、0.3214 mmol、化合物3に記載のように調製できる)の撹拌溶液に、カリウムtert-ブトキシド(1.15当量、0.3696 mmol)を一度に添加し、反応物を15分撹拌した。反応物を-30 °Cまで冷却し、ヨウ化メチルを、最初に1当量、一時間後さらに1当量加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水とエチルアセテートで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮することで、表題化合物(110 mg)を得た。m/z [M+H]+ 450.1. 保持時間3.27分 (LCMS法 +ve 6 m分)
【０１８４】
中間体 50: l-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸
1-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル(110 mg、0.2447 mmol、中間体49で記載したように調製できる)、2M水酸化ナトリウム(2 mL)、およびメタノール(3 mL)をマイクロ波バイアルに入れ、125°Cで2時間加熱し、その後110°Cで20分加熱した。メタノールを減圧下で除去し、反応物を硫酸で中和した。反応物を水およびDCMで希釈し、DCMで抽出し、層を分離した。水層を103キャッチアンドリリースカートリッジに通し、MeOHで溶出して標記化合物(18 mg)を得た。m/z [M+H]+ 469.1保持時間3.93分(LCMS法+ve6分)
【０１８５】
中間体 51:4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸
1-(ベンゼンスルホニル)-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル(0.500 g、0.8685 mmol、中間体46に記載されたように調製できる)、水酸化リチウム(0.365 g、8.685 mmol)、メタノール(5 mL)および水(5mL)をマイクロ波バイアルに入れ、130°Cに3時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、反応物を硫酸でpH4まで酸化した。反応物を水およびDCMで希釈し、CHCl3:IPA 3: 1で抽出し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空でろ過および濃縮した。粗生成物を、酸性溶離液を用いる分取クロマトグラフィーにより精製し、濃縮して表題化合物(0.170 g、43％)を得た。m/z [M+H]+ 454.1保持時間2.86分 (LCMS法 +ve 6分)
【０１８６】
中間体52:メチル4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキシレート
4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(0.120 g、0.264 mmol、中間体51に記載のように調製できる)、メタノール(3 mL)および濃硫酸(1 mL)の混合物を、マイクロ波バイアルに入れ、100℃で2時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、反応物を飽和重炭酸塩溶液(10 mL)およびDCM (10 mL)に注いだ。反応物をさらにDCM (2×10 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濾過濃縮し、指定生成物(0.098 g、80％)を得た。m/z [M+H]+ 469.1 保持時間3.09分(LCMS方法+ve6分)
【０１８７】
化合物1:4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
4-フェニル-1-(p-トリルスルホニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2、3-c]ピラゾール(0.26 g、0.4603 mmol、中間体36に記載のように調製できる)および水酸化カリウム(0.1291 g、2.302 mmol)をメタノール(5 mL)中で混合し、30分間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM (50 mL)に取り、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基分取HPLCで精製し(方法6)、表題化合物を得た(45 mg)。 1H NMR(CDC13): δ = 1.28 (2H、 qd)、1.6-1.8 (8H、 m)、2.48-2.72 (8H、 m)、3.32 (2H、 d)、3.04 (3H、 d)、3.36 (IH、 br)、3.56 (2H、 t)、6.80 (IH、 s)、7.32 (IH、 d)、7.44 (2H、 t)、7.72 (2H、 d)、m/z [M+H]+ 411.1. 保持時間3.05分(LCMS法+ve 6分)
【０１８８】
以下の化合物2から3は、化合物１と同様の手順により、適当なスルホニル保護チエノピラゾールから調製した。
【０１８９】
【表１１】
2014533258.tif 000023
【０１９０】
化合物4: 4-フェニル-3-[5-(2-ピロリジン-l-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]- lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
5-ブロモ-4-フェニル-1-(p-トリルスルホニル)-3-[5-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール(0.800 g、1.25 mmol、中間体37に記載のように調製できる)、トリフェニルホスフィン(0.0661 g、0.249 mmol)、炭酸カリウム(0.345 g、2.49 mmol)及びパラジウム(II)アセテート(0.0140 g、0.0623 mmol)を合わせ、1-ブタノール(5 mL)中で、マイクロ波にて150℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をDCM (50 mL)に取り、水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、DCM-90/10/1DCM/MeOH/NH4OHの勾配で溶出し、表題化合物(0.3 g)を得た。m/z [M+H]+ 409.2、保持時間5.16分(LCMS法+ve6分vvポーラー)
【０１９１】
以下の化合物5は、化合物4と同様の手順により、適当なスルホニル保護ブロモチエノピラゾールから調製した。
【０１９２】
【表１２】
2014533258.tif 000024
【０１９３】
化合物6:4-フェニル-3-[3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール
蓋をしたマイクロ波バイアルに入れた、THF (3mL)中の5-ブロモ-4-フェニル-l-(p-トリルスルホニル)-3-[3-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]チエノ[2,3-c]ピラゾール(250 mg、0.3733 mmol、中間体39に記載されたように調製できる)および二塩化ジブチルスズ(0.2当量)の溶液に、フェニルシラン(1.25当量、0.4666 mmol)を一度に加えた。反応物をマイクロ波で、100℃で30分間加熱する。3M水酸化ナトリウム溶液(1.5 mL)を注意深く反応物に加え、マイクロ波中に戻し、100℃で30分間加熱した。反応物を水およびエチルアセテートで希釈し、エチルアセテートで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後真空乾燥した。粗反応物を方法1の塩基性溶離液を用いて、LCUVによって精製した。生成物含有留分を合わせ、濃縮することで、表題化合物を得た。m/z [M+H]+ 437.1、保持時間3.12分(LCMS法+ve6分)
【０１９４】
以下の化合物7から9は、化合物6と同様の手順により、適当なスルホニル保護ブロモチエノピラゾールから調製した。
【０１９５】
【表１３】
2014533258.tif 000025
【０１９６】
化合物10:N-シクロブチル-8-(4-フェニル-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-アミン
THF (2 mL、24.6 mmol)中の8-[l-(ベンゼンスルホニル)-5-ブロモ-4-フェニル-チエノ[2,3-c]ピラゾール-3-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン(200 mg、0.3687 mmol、中間体45で説明したように調製できる)、シクロブチルアミン(2当量、0.7373 mmol)、二塩化ジブチルスズ(0.2当量)およびフェニルシラン(1.25当量、0.4608 mmol)を、マイクロ波バイアル中で合わせ、反応物を30分間100℃で加熱した。マイクロ波バイアルを開け、3MNaOH溶液(2 mL)を注意深く滴下した(材料の一部は反応気泡として失われる)。再び蓋をし、反応物をマイクロ波で、さらに120℃で30分間加熱する。反応物を水(5 mL)とエチルアセテート(20 mL)で希釈し、さらにエチルアセテート(2×10 mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後真空で濃縮した。粗物質を、塩基性溶離液を用いた分取HPLCクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(39.5 mg)を得た。m/z [M+H]+ 379.1保持時間3.07分(LCMS法+ve6分)
【０１９７】
以下の化合物11から12は、化合物10と同様の手順により、適当なアミンから調製した。
【０１９８】
【表１４】
2014533258.tif 000026
【０１９９】
化合物13:l-[4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル] チエノ[2,3-c]ピラゾール-l-イル]エタノン
4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール(35 mg、0.085 mmol、化合物１で記載されたように調製できる)およびトリエチルアミン(0.024 mL、0.17 mmol)をジクロロメタン(10 mL)中で0°Cで撹拌する。塩化アセチル(0.009 mL、0.13 mmol)を添加し、反応物を1時間かけて室温に温めた。反応混合物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を塩基分取HPLCで精製し(方法6)、表題化合物を得た(15 mg)。m/z [M+H]+ 453.2. 保持時間5.27分(LCMS法+ve 6分) 。
【０２００】
以下の化合物14から19は、化合物13と同様の手順により、適当なチエノピラゾールおよび求電子剤から調製した。
【０２０１】
【表１５】
2014533258.tif 000027
【０２０２】
化合物20:l-メチルスルホニル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
マイクロ波バイアルに入れた、窒素下のn-ブタノール(2 mL)およびACN(2 mL)中の5-ブロモ-l-メチルスルホニル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール(60 mg、0.1057 mmol、中間体48に記載のように調製できる)、炭酸カリウム(2当量、0.2114 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.2当量、0.02114 mmol)の撹拌溶液に、パラジウム(II)アセテート、トリマー(0.05当量、0.005285 mmol)を添加し、管を密閉する。反応物をマイクロ波で、120℃で30分間加熱する。反応物を濃縮し、LCUV(酸性法1)により精製した。純粋な留分を合わせて濃縮し、SCXカートリッジを通し、MeOH/NH3で溶出して表題化合物を得た(10 mg)。m/z [M+H]+ 498.0. 保持時間3.24分(LCMS 法+ve6分)
【０２０３】
化合物21: l-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール
1-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシメチル)-1-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボニトリル(110 mg、0.2447 mmol； 中間体49に記載の通り調製できる)、2M水酸化ナトリウム(2 mL)およびメタノール(3 mL)をマイクロ波バイアルにいれ、125°Cで2時間加熱し、その後110°Cで20分加熱した。メタノールを減圧下で除去し、反応物を硫酸で中和した。反応物を水およびDCMで希釈し、DCMで抽出し、層を分離した。有機層を真空中で濃縮し、副生成物をLCUV(酸性法1)により精製し、乾燥した純粋なサンプルをSCXカートリッジに通しNH3/MeOHで溶出し、目的の化合物を得た(6 mg)。m/z [M+H]+ 425.1. 保持時間3.22分(LCMS法+ve 6分)
【０２０４】
化合物22:N、N、l-トリメチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド
室温のDCM (1 mL)およびDMF(2 mL)の混合物中のl-メチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボン酸(0.018 g、0.038 mmol、中間体50で記載したように調製できる)の撹拌溶液に、THF中のHATU(0.029 g、0.077 mmol)および2Mジメチルアミン(0.08 mL、0.154 mmol)を加える。反応物を、週末中室温で撹拌し、DCM (10 mL)および水(10 mL)で希釈し、水をDCM (3x10 mL)で抽出し、混合有機物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後減圧下で濃縮した。粗反応混合物をLCUV(塩基性法1)により精製し、表題化合物を得た(0.0013 g、0.029 mmol)。(m/z [M+H]+ 496.1. 保持時間3.05分(LCMS法+ve 6分)
【０２０５】
化合物23:N、N-ジメチル-4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-1H-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カルボキサミド
マイクロ波バイアル中のメチル4-フェニル-3-[4-(2-ピロリジン-l-イルエトキシメチル)-l-ピペリジル]-lH-チエノ[2,3-c]ピラゾール-5-カーボキシレート(0.098 g、0.209 mmol、中間体5に記載の通りに調製できる)およびDCE(3 mL)の撹拌溶液に、ヘキサン(0.314 mL、0.628 mmol)中のトリメチルアルミニウム2M溶液を加え、反応物を室温で15分間撹拌する。THF (0.314 mL、0.628 mmol)中のジメチルアミン2M溶液を加え、反応物をマイクロ波中で110°Cで2時間加熱した。反応物をDCM (20 mL)および水(20 mL)で希釈し、有機相を分離した。水相をDCM (2x10 mL)でさらに抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下で濃縮した。粗物質を、酸性溶離液を用いて分取HPLCにより精製し、純粋な留分を合わせて減圧下で蒸発させ、ギ酸塩(0.020 g、20%)として表題化合物を得た。m/z [M+H]+ 482.2. 保持時間3.00分(LCMS法+ve 6分) 
【０２０６】
以下の化合物24から25は、化合物23と同様の手順により、適当なチエノピラゾールおよびアミンから調製した。
【０２０７】
【表１６】
2014533258.tif 000028
【０２０８】
生物学的試験
ヘテロ四量体Kir3.1/3.4によってコードされた組換えG-タンパク質活性内向き整流電流に対する化合物の活性を、手動全細胞パッチ技術を用いて評価した。ヘテロ四量体は、心臓において、アセチルコリン/アデノシン活性化カリウム電流を導通する孔形成チャネルを形成する。
【０２０９】
Kir3.1/3.4電気生理学法
全細胞パッチクランプ試験にあたり、細胞(ラットKir3.1/3.4で安定的にトランスフェクトしたヒト胚腎臓293)をガラスカバースリップ上に播種し、記録を取った。細胞は、滅菌30 mmペトリ皿に、パッチクランプ実験のために選択される細胞を分離できるような密度で播種した。ペトリ皿は、使用するまで、加湿・気体供給(5% CO2)培養器において37℃で保存した。
【０２１０】
膜電流の全細胞パッチクランプ記録は、パルスソフトウェア(Ver8.5x/8.6x/8.7x、ドイツHEKA社)制御のHEKA EPC-9/10アンプを使用しパッチ電極と細胞との間にギガオームシールを形成した後行われた。細胞を播種したカバーガラスを、倒立顕微鏡のステージ上に設置した記録チャンバーに入れた。実験中は、細胞外溶液環境の制御を可能にするため、細胞に近接配置されたカニューレを介して供給される浴液で、目的の細胞を継続的に灌流した。電流が500pA(-140 mVでの電流)を超える細胞のみを実験に使用した。実験の間、直列抵抗は70％以上補償した。
【０２１１】
電気生理学的電圧ステッププロトコルおよびデータの分析は以下のように実施した。データは5 kHzでサンプリングし、2.5 kHzの-3 dB帯域幅でフィルタリングした。細胞は-60 mVに保持された。電流は、-140 mV (100 ms)への立ち上がり再分極(0.4 V. s-1)の前に、脱分極電圧ステップによって+60 mV (100 ms)に喚起され、その後-60 mVに戻した。実験の間、指令波形を10秒ごとに繰り返し印加した。-140 mVでの実験時間の1-99%の期間における平均電流をパルスフィットソフトウェア(v8.x、HEKA、ドイツ)を使用し分析した。被験物質が調査中の細胞に近接配置されたカニューレを介して灌流される前に、浴液中の安定した電流ベースラインを達成するため電圧プロトコルを繰り返し印加した。電圧プロトコルを繰り返し印加し記録している間に、被験物質を平衡化させた。安定した阻害状態になった時点で、細胞を、外部塩化カリウムを含まない同一の浴液で灌流した(等モルのNaClにより置換)。-140 mVでの受動的リークを評価するため、カリウムが存在しない状態で同一の電流測定を実施した。制御・定常状態の薬物電流値から、リーク電流を減算した。試験物質の存在下でのリーク電流を差し引いた電流の阻害率は、制御リーク減算投薬前値に対して計算された。mMに含まれる内部パッチピペット溶液：110 KCl、20 NaCl、0.9 GTPyS、5 Mg-ATP、5 EGTA、10 HEPES、KOH修正pH7.2。mMにおける外部灌流液組成： 150 (or 160) NaCl、10 (or 0) KCl、3 CaCl2 、1 MgCl 、10 HEPES、NaOH修正pH 7.4。
【０２１２】
IC50データを表1に示す。
Aは500 nM未満のIC50に対応し、
Bは500 nM以上3000 nM未満のIC50に対応し、
Cは3000 nM以上10、000 nM未満のIC50に対応している。
化合物のIC50が10、000 nM未満であるとき、その化合物は「活性化」していると考えられる。
【０２１３】
【表１７−１】
2014533258.tif 000029
【表１７−２】
2014533258.tif 000030
【０２１４】
参考文献 
Berg、 Tom Christian；Bakken、 Vebjoern；Gundersen、Lise-Lotte；Petersen、Dirk Cyclization and rearrangement products from coupling reactions between terminal o- alkynylphenols or o-ethynyl(hydroxymethyl)benzene and 6-halopurinesTetrahedron、 2006、 5 vol. 62、 # 25 p. 6121 - 6131.
Jingjun yin、Buchwald、Stephen L.；Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Halides and Amides；Org. Lett. 2000、Vol.2、 (8)、p. 1101-1104.
Munchof et al、Design and SAR of thienopyrimidine and thienopyridine inhibitors of VEGFR-2 kinase activity. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、14(1)、21-24、2004.
Barker et al、thienopyridines Part 6. Synthesis and nucleophilic substitution of some 15 chlorothieno[2、3b]pyridine derivatives and comparison with the analogous quinoline compounds. J. Chem Res. (Miniprint)、1985、2501-2509.
Charvat et al、Diethyl Acetonedicarboxylate - a Precursor for the Synthesis of new Substituted 4-Aminoquinolines and Fused 4-Aminopyridines. Monatsheft. Chem. 126、 333-20 340、 1995.
Gewald et al、Synthesen von 4-Amino-thieno[2、3-b]pyridinen、 Monatsheft. Chem. 110、1189-1196、1979.
Chinchilla、Rafael、 and Najera、Carmen、 The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry；Chem. Rev.、2007、 107 (3)、 pp 874-922.
Greene et al、Protective groups in organic synthesis、 3rd edn、 Wiley & Sons、 1999.
Han et al、Efficient and library-friendly synthesis of furo- and thieno[2、3-d]pyrimidin-4-amine derivatives by microwave irradiation、 Tett.Lett.、51、629-632、2010.
Jang et al、Synthesis immunosuppressive activity and structure-activity relationship study of a new series of 4-N-piperazinyl-thieno[2、3-d]pyrimidine analogues、Bioorg. Med. Chem. Lett.、 20、 844-847、 2010. 
Modica et ah、Synthesis and binding properties of novel selective 5HT3 receptor ligands、Bioorg. Med. Chem. Lett.、 12、3891-3901 、2004.
Tasler et ah、thienopyrimidines as β3-adrenoreceptor agonists: Hit to lead optimization、Bioorg. Med. Chem. Lett.、 20、6108-61 15、2010.
Gorja et al、 C-C (alkynylation) vs C-0 (ether) bond formation under Pd/C-Cu catalysis: synthesis andpharmacological evaluation of 4-alkynylthieno[2、3-d]pyrimidines、Beilstein J. Org. Chem.、7、338-345、2011.
(1973). The sick sinus syndrome. Br Med J 2、 677-678.
ALANIS J、 GONZALEZ H、 & LOPEZ E (1958). The electrical activity of the bundle of His. J Physiol 142、127-140. 
ALANIS J、LOPEZ E、MANDOKI JJ、& Pilar G (1959). Propagation of impulses through the atrioventricular node. Am J Physiol 197、1171-1174. 
Altomare C、Barbuti A、Viscomi C、Baruscotti M、& DiFrancesco D (2000). Effects of dronedarone on Acetylcholine-activated current in rabbit SAN cells. Br J Pharmacol 130、1315-1320. 
Appel、Rolf (1975). Tertiary phosphane/tetrachloroethane、 a versatile reagent for chlorination、dehydration and P-N linkage、 Angew. Chem. Intl. Ed. Eng.、 14 (12)、801-811.
Armstrong CM & Hille B (1998). Voltage-gated ion channels and electrical excitability. Neuron 20、371-380. 
Belardinelli L、Shryock JC、Song Y、Wang D、& Srinivas M (1995). Ionic basis of the electrophysiological actions of adenosine on cardiomyocytes. FASEB J 9、 359-365. 
Borchard R、 Van BM、Wickenbrock I、Prull MW、Pott L、& Trappe HJ. [Inhibition of the muscarinic potassium current by KB 130015、 a new antiarrhythmic agent to treat atrial fibrillation]. Med Klin.(Munich) 100[11]、697-703. 2005.
【０２１５】
文献種類: 要約 
Bosch RF、Zeng X、Grammer JB、Popovic K、Mewis C、& Kuhlkamp V (1999). Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovascular Research 44、 121-131. 
Brodde OE & Michel MC (1999). Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart. Pharmacol Rev 51、651-690. 
Brundel BJ、 Van Gelder IC、Henning R、Tieleman RG、Tuinenburg AE、Wietses M、Grndjean JG、 Van Gilst WH、& Crijns HJ (2001a). Alterations in potassium channel gene expression in atria of patients with persistent and paroxysmal atrial fibrillation: differential regulation of protein and mRNA levels for K+ channels. ACC Current Journal Review 10、 71-72. 
Brundel BJ、 Van G、Henning RH、Tieleman RG、Tuinenburg AE、Wietses M、Grandjean JG、 Van G、& Crijns HJ (2001b). Ion channel remodeling is related to intraoperative atrial effective refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Circulation 103、 684-690. 
Brundel BJJM、Ausma J、 van Gelder IC、 Van Der Want JJL、 Van Gilst WH、Crijns HJGM、& Henning RH (2002a). Activation of proteolysis by calpains and structural changes in human paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Cardiovascular Research 54、 380-389. 
Brundel BJJM、Henning RH、Kampinga HH、 van Gelder IC、& Crijns HJGM (2002b). Molecular mechanisms of remodeling in human atrial fibrillation. Cardiovascular Research54、 315-324. 
Burashnikov A & Antzelevitch C (2006). Late-phase 3 EAD. A unique mechanism contributing to initiation of atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 29、290-295. 
Burashnikov A、Sicouri S、 Di Diego JM、Belardinelli L、& Antzelevitch C (2010). Synergistic effect of the combination of ranolazine and dronedarone to suppress atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 56、 1216-1224. 
Camerino DC、 Desaphy JF、 tricarico D、 Pierno S、 & Liantonio A (2008). Therapeutic approaches to ion channel diseases. Adv Genet 64、81-145. 
Cha TJ、Ehrlich JR、Chartier D、 Qi XY、Xiao L、& Nattel S (2006). Kir3-based inward rectifier potassium current: potential role in atrial tachycardia remodeling effects on atrial repolarization and arrhythmias. Circulation113、 1730-1737. 
Chan KW、 Langan MN、 Sui JL、 Kozak JA、 Pabon A、 Ladias JA、 & Logothetis DE (1996). A recombinant inwardly rectifying potassium channel coupled to GTP- binding proteins. The Journal Of General Physiology 107、381-397. 
Chiou CW、Eble JN、& Zipes DP (1997). Efferent vagal innervation of the canine atria and sinus and atrioventricular nodes. The third fat pad. Circulation 95、2573-2584. 
Colatsky TJ、Follmer CH、& Starmer CF (1990). Channel specificity in antiarrhythmic drug ction. Mechanism of potassium channel block and its role in suppressing and aggravating cardiac arrhythmias. Circulation 82、 2235-2242. 
Corey S & CLAPHAM DE (1998). Identification of native atrial G-protein-regulated 5 inwardly rectifying K+ (GIRK4) channel homomultimer. J Biol Chem 273、27499-27504. 
Corey S、Krapivinsky G、Krapivinsky L、& CLAPHAM DE (1998). Number and stoichiometry of subunits in the native atrial G-protein-gated K+ channel、 IKACh- J Biol Chem 273、5271-5278. 
Coumel P (1994). Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone? Eur Heart J 15 Suppl A、9-16. 
Coumel P (1996). Autonomic influences in atrial tachyarrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 7、999-1007. 
Dhar MS & Plummer HK、 III (2006). Protein expression of G-protein inwardly rectifying potassium channels (GIRK) in breast cancer cells. BMC Physiol 6、 8. 
Dobrev D、Friedrich A、Voigt N、Jost N、Wettwer E、Christ T、Knaut M、& Ravens U (2005). The G protein-gated potassium current I(K、ACh) is constitutively active in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation 112、3697-3706.
Dobrev D、Graf E、Wettwer E、Himmel HM、 Hala O、Doerfel C、Christ T、Schuler S、& Ravens U (2001). Molecular basis of downregulation of G-protein-coupled inward rectifying 20 K+ current (ΙΚ-ΑCh) in chronic human atrial fibrillation: decrease in GIRK4 mRNA correlates with reduced ΙΚ-ΑCh and muscarinic receptor-mediated shortening of action potentials. Circulation 104、2551-2557. 
Dobrzynski H、Boyett MR、& Anderson RH (2007). New insights into pacemaker activity: promoting understanding of sick sinus syndrome. Circulation115、 1921-1932. 
Drici MD、 Diochot S、 Terrenoire C、 Romey G、 & Lazdunski M (2000). The bee venom peptide tertiapin underlines the role of IKACh in acetylcholine-induced atrioventricular blocks. Br J Pharmacol131、 569-577. 
Duprat F、Lesage F、Guillemare E、Fink M、Hugnot JP、Bigay J、Lazdunski M、Romey G、& Barhanin J (1995). Heterologous multimeric assembly is essential for K+ channel activity of neuronal and cardiac G-protein- activated inward rectifiers. Biochem Biophys Res Commun 212、 657-663.
Ehrlich JR (2008). Inward rectifier potassium currents as a target for atrial fibrillation therapy. J Cardiovasc Pharmacol 52、 129-135. 
Ehrlich JR、 Cha TJ、Zhang L、Chartier D、Villeneuve L、Hebert TE、& Nattel S (2004). Characterization of a hyperpolarization-activated time-dependent potassium current in canine cardiomyocytes from pulmonary vein myocardial sleeves and left atrium. J Physiol 557、583-597. 
Ehrlich JR、Nattel S、& Hohnloser SH (2007). Novel anti-arrhythmic drugs for atrial fibrillation management. Curr Vase Pharmacol 5、 185-195. 
Ezekowitz MD、Aikens TH、Brown A、& Ellis Z (2010). The evolving field of stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Stroke 41、 S17-S20. 
Ferrer J、Nichols CG、Makhina EN、SALKOFF L、Bernstein J、Gerhard D、Wasson J、Ramanadham S、& Permutt A (1995). Pancreatic Islet Cells Express a Family of Inwardly Rectifying K [IMAGE] Channel Subunits Which Interact to Form G-protein-activated Channels. J Biol Chem270、 26086-26091. 
Ferrer MI (1968). The sick sinus syndrome in atrial disease. JAMA 206、645-646.
Ford JW、Stevens EB、Treherne JM、Packer J、& Bushfield M (2002). Potassium channels: gene family、therapeutic relevance、high-throughput screening technologies and drug discovery. Prog Drug Res 58、133-168. 
Gaborit N、 Le BS、Szuts V、Varro A、Escande D、Nattel S、& Demolombe S (2007a). Regional and Tissue Specific Transcript Signatures of Ion Channel Genes in the Non-diseased Human Heart. J Physiol. 
Gaborit N、 Le BS、Szuts V、Varro A、Escande D、Nattel S、& Demolombe S (2007b). Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart. J Physiol 582、675-693. 
Geibel JP (2005). Role of potassium in acid secretion. World J Gastroenterol 11、5259-5265. 
Gogelein H、Brendel J、Steinmeyer K、Strubing C、Picard N、Rampe D、Kopp K、Busch AE、& Bleich M (2004). Effects of the atrial antiarrhythmic drug AVE0118 on cardiac ion channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 370、183-192. 
Gomes JA、Kang PS、Matheson M、Gough WB、 Jr.、& El-Sherif N (1981). Coexistence of sick sinus rhythm and atrial flutter-fibrillation. Circulation 63、 80-86. 
Gregerson KA、Flagg TP、O'Neill TJ、Anderson M、Lauring O、Horel JS、& Welling PA (2001). Identification of G protein-coupled、inward rectifier potassium channel gene products from the rat anterior pituitary gland. Endocrinology 142、 2820-2832. 
Guillemare E、Marion A、Nisato D、& Gautier P (2000). Inhibitory effects of dronedarone on muscarinic K+ current in guinea pig atrial cells. J Cardiovasc Pharmacol 36、802-805. 
Gutman GA、Chandy KG、Adelman JP、Aiyar J、Bayliss DA、Clapham DE、Covarriubias M、Desir GV、Furuichi K、& Ganetzky et a (2003). International Unionof Pharmacology. XLI. Compendium of voltage-gated ion channels: potassium channels. Pharmacological Reviews 55、 583-586. 
Haissaguerre M、Jais P、Shah DC、Takahashi A、Hocini M、Quiniou G、Garrigue S、 Le MA、 Le MP、& Clementy J (1998). Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 339、659-666. 
Han SY & Bolter CP (2011). The muscarinic-activated potassium channel always participates in vagal slowing of the guinea-pig sinoatrial pacemaker. Auton Neurosci 164、96-100. 
Hara Y & Kizaki K (2002). Antimalarial drugs inhibit the acetylcholine-receptor-operated potassium current in atrial myocytes. Heart Lung Circ 11、112-116. 
Hashimoto N、Yamashita T、Fujikura N、& Tsuruzoe N (2007). NIP-141、 a multiple ion channel blocker、terminates aconitine-induced atrial fibrillation and prevents the rapid pacing-induced atrial effective refractory period shortening in dogs. Europace 9、 246-251.
Hashimoto N、 Yamashita T、 & Tsuruzoe N (2006). Tertiapin、 a selective IKACh blocker、terminates atrial fibrillation with selective atrial effective refractory period prolongation. Pharmacol Res 54、 136-141. 
Hashimoto N、Yamashita T、& Tsuruzoe N (2008). Characterization of In Vivo and In Vitro Electrophysiological and Antiarrhythmic Effects of a Novel IKACh Blocker、NIP-151 : A Comparison With an Ικτ-Blocker Dofetilide. J Cardiovasc Pharmacol 51、162-169. 
Hedin KE、 Lim NF、& CLAPHAM DE (1996). Cloning of a Xenopus laevis inwardly rectifying K+ channel subunit that permits GIRK1 expression of IKACh currents in oocytes. Neuron 16、423-429. 
Hibino H、Inanobe A、Furutani K、 Murakami S、Findlay I、& Kurachi Y (2010). Inwardly rectifying potassium channels: their structure、function、 and physiological roles. Physiol Rev 90、 291-366. 
Hille B、Armstrong CM、& MacKinnon R (1999). Ion channels: from idea to reality. Nat Med 5、1105-1109. 
Hollopeter G、Jantzen HM、Vincent D、 Li G、England L、Ramakrishnan V、Yang RB、Nurden P、Nurden A、Julius D、& Conley PB (2001). Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs. Nature 409、 202-207. 
Hong CM、Zheng QS、 Liu XT、Shang FJ、Wang HT、& Jiang WR (2009). Effects of autoantibodies against M2 muscarinic acetylcholine receptors on rabbit atria in vivo. Cardiology 112、180-187. 
Horikawa-Tanami T、Hirao K、Furukawa T、& Isobe M (2007). Mechanism of the conversion of a pulmonary vein tachycardia to atrial fibrillation in normal canine hearts: role of autonomic nerve stimulation. J Cardiovasc Electrophysiol 18、534-541. 
Huang JL、 Wen ZC、 Lee WL、Chang MS、& Chen SA (1998). Changes of autonomic tone before the onset of paroxysmal atrial fibrillation. Int J Cardiol 66、 275-283. 
Iwanir S & Reuveny E (2008). Adrenaline-induced hyperpolarization of mouse pancreatic islet cells is mediated by G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels. Pflugers Arch. 
Jayachandran JV、 Sih HJ、Winkle W、Zipes DP、Hutchins GD、& Olgin JE (2000). Atrial fibrillation produced by prolonged rapid atrial pacing is associated with heterogeneous changes in atrial sympathetic innervation. Circulation 101、 1185-1191. 
Jin W、Klem AM、 Lewis JH、 & Lu Z (1999). Mechanisms of inward-rectifier K+ channel inhibition by tertiapin-Q. Biochemistry 38、14294-14301. 
Jin W & Lu Z (1998). A novel high-affinity inhibitor for inward-rectifier K+ channels. Biochemistry 37、13291-13299. 
Jin W & Lu Z (1999). Synthesis of a Stable Form of Tertiapin: A High-Affinity Inhibitor for Inward-Rectifier K+ Channels. Biochemistry38、 14286-14293. 
Kabell G、Buchanan LV、Gibson JK、& Belardinelli L (1994). Effects of adenosine on atrial refractoriness and arrhythmias. Cardiovasc Res 28、 1385-1389. 
Kent KM、Epstein SE、Cooper T、& Jacobowitz DM (1974). Cholinergic innervation of the canine and human ventricular conducting system. Anatomic and electrophysiologic correlations. Circulation 50、948-955. 
Kobayashi T、 Hirai H、 lino M、 Fuse I、 Mitsumura K、 Washiyama K、 Kasai S、 & Ikeda K (2009). Inhibitory effects of the anti epileptic drug ethosuximide on G protein-activated inwardly rectifying K+ channels. Neuropharmacology 56、 499-506. 
Kobayashi T & Ikeda K (2006). G protein-activated inwardly rectifying potassium channels as potential therapeutic targets. Curr Pharm Des 12、4513-4523. 
Kobayashi T、Washiyama K、& Ikeda K (2003). Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by fluoxetine (Prozac). Br J Pharmacol 138、1119-1128. 
Kobayashi T、Washiyama K、& Ikeda K (2004). Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by various antidepressant drugs. Neuropsychopharmacology29、 1841-1851. 
Kobayashi T、Washiyama K、& Ikeda K (2006). Inhibition of G protein-activated inwardly rectifying K+ channels by the antidepressant paroxetine. J Pharmacol Sci 102、278-287. 
Kobayashi T、Washiyama K、& Ikeda K (2010). Inhibition of G-protein-activated inwardly rectifying K+ channels by the selective norepinephrine reuptake inhibitors atomoxetine and reboxetine. Neuropsychopharmacology 35、 1560-1569. 
Koo SH、Wakili R、 Heo JH、Chartier D、 Kim HS、 Kim SJ、 Lee JW、 Qi XY、Nattel S、& Cha TJ (2010). Role of constitutively active acetylcholine-mediated potassium current in atrial contractile dysfunction caused by atrial tachycardia remodelling. Europace 12、 1490-1497.
Koumi S、Arentzen CE、Backer CL、& Wasserstrom JA (1994). Alterations in muscarinic K+ channel response to acetylcholine and to G protein-mediated activation in atrial myocytes isolated from failing human hearts. Circulation90、 2213-2224. 
Koumi S & Wasserstrom JA (1994). Acetyl cho line-sensitive muscarinic K+ channels in mammalian ventricular myocytes. Am J Physiol 266、H1812-H1821. 
Kovoor P、Wickman K、Maguire CT、 Pu W、Gehrmann J、Berul CI、& Clapham DE (2001). Evaluation of the role of IKACh in atrial fibrillation using a mouse knockout model. Journal of the American College of Cardiology 37、2136-2143. 
Krapivinsky G、Gordon EA、 Wickman K、Velimirovic B、Krapivinsky L、& Clapham D (1995). The G-protein-gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectifying K+-channel proteins. Nature 374、135-141. 
Kurachi Y、Nakajima T、& Sugimoto T (1987). Quinidine inhibition of the muscarine receptor-activated K+ channel current in atrial cells of guinea pig. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 335、 216-218. 
Liu L & Nattel S (1997). Differing sympathetic and vagal effects on atrial fibrillation in dogs: role of refractoriness heterogeneity. The American Journal Of Physiology 273、H805-H816. 
Lo LW、Chen YC、Chen YJ、Wongcharoen W、 Lin CI、& Chen SA (2007). Calmodulin kinase II inhibition prevents arrhythmic activity induced by alpha and beta adrenergic agonists in rabbit pulmonary veins. Eur J Pharmacol 571、 197-208. 
Lomax AE、Rose RA、& Giles WR (2003). Electrophysiological evidence for a gradient of G protein-gated K+ current in adult mouse atria. Br J Pharmacol 140、576-584. 
Luscher C & Slesinger PA (2010). Emerging roles for G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in health and disease. Nat Rev Neurosci 11、301-315. 
Machida T、Hashimoto N、Kuwahara I、Ogino Y、Matsuura J、Yamamoto W、Itano Y、Zamma A、Matsumoto R、Kamon J、Kobayashi T、Ishiwata N、 Yamashita T、Ogura T、& Nakaya H (2011). Effects of a highly selective acetylcholine-activated K+ channel blocker on experimental atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 4、94-102. 
Makary S、Voigt N、Maguy A、Wakili R、Nishida K、Harada M、Dobrev D、& Nattel S (2011). Differential Protein Kinase C Isoform Regulation and Increased Constitutive Activity of Acetylcho line-Regulated Potassium Channels in Atrial Remodeling. Circ Res.
Marban E (2002). Cardiac channelopathies. Nature415、213-218. 
Mark MD & Herlitze S (2000). G-protein mediated gating of inward-rectifier K+ channels. Eur JBiochem 267、5830-5836. 
Martin P (1977). The influence of the parasympathetic nervous system on atrioventricular conduction. Circ Res 41、 593-599. 
Mathie A & Veale EL (2007). Therapeutic potential of neuronal two-pore domain potassium-channel modulators. Curr Opin Investig Drugs 8、555-562. 
Matsuda T、 Ito M、Ishimaru S、Tsuruoka N、Saito T、Iida-Tanaka N、Hashimoto N、Yamashita T、Tsuruzoe N、Tanaka H、& Shigenobu K (2006). Blockade by NIP-142、 an Antiarrhythmic Agent、 of Carbachol-Induced Atrial Action Potential Shortening and GIRK1/4 Channel. Journal of Pharmacological Sciences 101、 303-310. 
Miyauchi M、Kobayashi Y、Miyauchi Y、 Abe J、Morita N、Iwasaki YK、Hayashi M、& Takano T (2004). Parasympathetic blockade promotes recovery from atrial electrical remodeling induced by short-term rapid atrial pacing. Pacing Clin Electrophysiol 27、 33-37. 
Nagasawa H、Fujiki A、Fujikura N、Matsuda T、Yamashita T、& Inoue H (2002). Effects of a novel class III antiarrhythmic agent、NIP-142、 on canine atrial fibrillation and flutter. Circulation Journal: Official Journal of the Japanese Circulation Society 66、 185-191. 
Novelli G、Predazzi IM、Mango R、Romeo F、Mehta JL、Ezekowitz MD、Aikens TH、Brown A、Ellis Z、Rorsman P、Bokvist K、Ammala C、Arkhammar P、Berggren PO、Larsson O、& Wahlander K (2010). Role of genomics in cardiovascular medicine The evolving field of stroke prevention in patients with atrial fibrillation Activation by adrenaline of a low-conductance G protein-dependent K+ channel in mouse pancreatic B cells. World J Cardiol2、 428-436. 
Ogawa M、Zhou S、 Tan AY、Song J、Gholmieh G、Fishbein MC、 Luo H、Siegel RJ、Karagueuzian HS、Chen LS、 Lin SF、& Chen PS (2007). Left stellate ganglion and vagal nerve activity and cardiac arrhythmias in ambulatory dogs with pacing-induced congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 50、 335-343. 
Pappone C、Rosanio S、Oreto G、Tocchi M、Gugliotta F、Vicedomini G、Salvati A、Dicandia C、 Mazzone P、Santinelli V、Gulletta S、& Chierchia S (2000). Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: A new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 102、 2619-2628. 
Pappone C、 Santinelli V、 Manguso F、 Vicedomini G、 Gugliotta F、 Augello G、 Mazzone P、 Tortoriello V、 Landoni G、 Zangrillo A、 Lang C、 Tomita T、 Mesas C、 Mastella E、 & Alfieri O (2004). Pulmonary vein denervation enhances long-term benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 109、327-334. 
Patterson E、Lazzara R、Szabo B、 Liu H、Tang D、 Li YH、Scherlag BJ、& Po SS (2006). Sodium-calcium exchange initiated by the Ca2+ transient: an arrhythmia trigger within pulmonary veins. J Am Coll Cardiol 47、1196-1206. 
Patterson E、 Po SS、Scherlag BJ、& Lazzara R (2005). triggered firing in pulmonary veins initiated by in vitro autonomic nerve stimulation. Heart Rhythm 2、624-631. 
Philipson LH、Kuznetsov A、Toth PT、Murphy JF、Szabo G、 Ma GH、& Miller RJ (1995). Functional expression of an epitope-tagged G protein-coupled K+ channel (GIRKl). J Biol Chem 270、14604-14610. 
Plummer HK、 III、 Yu Q、Cakir Y、& Schuller HM (2004). Expression of inwardly rectifying potassium channels (GIRKs) and beta-adrenergic regulation of breast cancer cell lines. BMC Cancer 4、 93. 
Po SS、Scherlag BJ、Yamanashi WS、Edwards J、Zhou J、 Wu R、Geng N、Lazzara R、& Jackman WM (2006). Experimental model for paroxysmal atrial fibrillation arising at the pulmonary vein-atrial junctions. Heart Rhythm 3、 201-208. 
Rodriguez-Martinez M、 rechiga-Figueroa IA、 Moreno-Galindo EG、 Navarro-Polanco RA、 & Sanchez-Chapula JA (2011). Muscarinic-activated potassium current mediates the negative chronotropic effect of pilocarpine on the rabbit sinoatrial node. Pflugers Arch 462、 235-243. 
Rorsman P、Bokvist K、Ammala C、Arkhammar P、Berggren PO、Larsson O、& Wahlander K (1991). Activation by adrenaline of a low-conductance G protein-dependent K+ channel in mouse pancreatic B cells. Nature 349、77-79. 
Sarmast F、Kolli A、Zaitsev A、Parisian K、Dhamoon AS、Guha PK、Warren M、Anumonwo JM、Taffet SM、Berenfeld O、& Jalife J (2003). Cholinergic atrial fibrillation: I(K、ACh) gradients determine unequal leftright atrial frequencies and rotor dynamics. Cardiovasc Res 59、863-873. 
Schauerte P、Scherlag BJ、Pitha J、Scherlag MA、Reynolds D、Lazzara R、& Jackman WM (2000). Catheter ablation of cardiac autonomic nerves for prevention of vagal atrial fibrillation. Circulation102、 2774-2780. 
Scherlag BJ、Yamanashi W、Patel U、Lazzara R、 & Jackman WM (2005). Autonomically induced conversion of pulmonary vein focal firing into atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 45、1878-1886. 
Schotten U、Verheule S、Kirchhof P、& Goette A (2011). Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 91、 265-325. 
Shankar H、Murugappan S、 Kim S、 Jin J、Ding Z、Wickman K、& Kunapuli SP (2004). Role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in P2Y12 receptor-mediated platelet functional responses. Blood 104、1335-1343. 
Sharifov OF、Fedorov VV、Beloshapko GG、Glukhov AV、Yushmanova AV、&
Rosenshtraukh LV (2004). Roles of adrenergic and cholinergic stimulation in spontaneous atrial fibrillation in dogs. J Am Coll Cardiol 43、 483-490. 
Shieh CC、Coghlan M、Sullivan JP、& Gopalakrishnan M (2000). Potassium channels: molecular defects、diseases、 and therapeutic opportunities. Pharmacol Rev52、 557-594.
Sicouri S、Burashnikov A、Belardinelli L、& Antzelevitch C (2009). Synergistic Electrophysiologic and Antiarrhythmic Effects of the Combination of Ranolazine and Chronic Amiodarone in Canine Atria. Circ Arrhythm Electrophysiol. 
Steinberg JS (2004). Atrial fibrillation: an emerging epidemic? Heart 90、239-240. 
Sun H、Xing D、Lloyd J、Hennan JK、& Levesque PC. Abstract 21061 : Mild IKr inhibition Significantly Enhances IKur-induced Selective Prolongation of Atrial Refractoriness. Circulation 122、A21061. 2010.
【０２１６】
文献種類: 要約 
Takahashi Y、Jais P、Hocini M、Sanders P、Rotter M、Rostock T、 Hsu LF、Sacher F、Clementy J、& Haissaguerre M (2006). Shortening of fibrillatory cycle length in the pulmonary vein during vagal excitation. J Am Coll Cardiol 47、 774-780. 
Tamargo J、 Caballero R、 Gomez R、 Valenzuela C、 & Delpon E (2004). Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovascular Research 62、 9-33. 
Tan AY、 Li H、Wachsmann-Hogiu S、Chen LS、Chen PS、& Fishbein MC (2006). Autonomic innervation and segmental muscular disconnections at the human pulmonary vein-atrial junction: implications for catheter ablation of atrial-pulmonary vein junction. J Am Coll Cardiol 48、132-143. 
Tanaka H & Hashimoto N (2007). A Multiple Ion Channel Blocker、NIP-142、 for the Treatment of Atrial Fibrillation. Cardiovasc Drug Rev 25、342-356. 
Tellez JO、Dobrzynski H、Greener ID、Graham GM、Laing E、Honjo H、Hubbard SJ、Boyett MR、& Billeter R (2006). Differential expression of ion channel transcripts in atrial muscle and sinoatrial node in rabbit. Circ Res 99、1384-1393. 
Thery C、Gosselin B、Lekieffre J、& Warembourg H (1977). Pathology of sinoatrial node. Correlations with electrocardiographic findings in 111 patients. Am Heart J 93、735-740. Voigt N、Maguy A、 Yeh Y、 Qi X、Ravens U、Dobrev D、& Nattel S (2008). Changes in IK、Ach single- channel activity with atrial tachycardia remodelling in canine atrial cardiomyocytes. Cardiovascular Research 77、35-43. 
Voigt N、Rozmaritsa N、Trausch A、Zimniak T、Christ T、Wettwer E、Matschke K、Dobrev D、& Ravens U (2010a). Inhibition of IK、ACh current may contribute to clinical efficacy of class I and class III antiarrhythmic drugs in patients with atrial fibrillation. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 381、251-259. 
Voigt N、Trausch A、Knaut M、Matschke K、Varro A、 Van Wagoner DR、 Nattel S、 Ravens U、 & Dobrev D (2010b). Left-to-Right Atrial Inward-Rectifier Potassium Current Gradients in Patients with Paroxysmal Versus Chronic Atrial Fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 
Wagner V、Stadelmeyer E、Riederer M、Regitnig P、Gorischek A、Devaney T、Schmidt K、tritthart HA、Hirschberg K、Bauernhofer T、& Schreibmayer W (2010). Cloning and characterisation of GIRK1 variants resulting from alternative RNA editing of the KCNJ3 gene transcript in a human breast cancer cell line. J Cell Biochem110、 598-608. 
Watanabe Y、 Hara Y、 Tamagawa M、 & Nakaya H (1996). Inhibitory effect of amiodarone on the muscarinic acetylcholine receptor-operated potassium current in guinea pig atrial cells. J Pharmacol Exp Ther 279、 617-624. 
Wettwer E、Hala O、 Christ T、 Heubach JF、 Dobrev D、 Knaut M、 Varro A、 & Ravens U (2004). Role of Iicm- in controlling action potential shape and contractility in the human atrium: influence of chronic atrial fibrillation. Circulation110、 2299-2306. 
Wickman K、Karschin C、 Karschin A、Picciotto MR、& CLAPHAM DE (2000). Brain localization and behavioral impact of the G-protein-gated K+ channel subunit GIRK4. J Neurosci 20、5608-5615. 
Wickman K、NEMEC J、Gendler SJ、& CLAPHAM DE (1998). Abnormal heart rate regulation in GIRK4 knockout mice. Neuron 20、103-114. 
Wongcharoen W、Chen YC、Chen YJ、Chen SY、 Yeh HI、 Lin CI、& Chen SA (2007). Aging increases pulmonary veins arrhythmogenesis and susceptibility to calcium regulation agents. Heart Rhythm 4、1338-1349. 
Woodward R、Stevens EB、& Murrell-Lagnado RD (1997). Molecular determinants for assembly of G-protein-activated inwardly rectifying K+ channels. J Biol Chem 272、10823-10830. 
Workman AJ、Kane KA、& Rankin AC (2008). Cellular bases for human atrial fibrillation. Heart Rhythm 5、S1-S6. 
Wulff H、Castle NA、& Pardo LA (2009). Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 8、 982-1001. 
Wulff H & Zhorov BS (2008). K+ Channel Modulators for the Treatment of Neurological Disorders and Autoimmune Diseases. Chem Rev 108、1744-1773. 
Wulfsen I、Hauber HP、Schiemann D、Bauer CK、& Schwarz JR (2000). Expression of mRNA for voltage-dependent and inward-rectifying K channels in GH3/B6 cells and rat pituitary. J Neuroendocrinal 12、 263-272. 
Yamashita T、 Murakawa Y、 Sezaki K、 Inoue M、 Hayami N、 Shuzui Y、 & Omata M (1997). Circadian variation of paroxysmal atrial fibrillation. Circulation 96、1537-1541. 
Yang D、 Xi Y、 Ai T、 Wu G、 Sun J、Razavi M、Delapasse S、Shurail M、 Gao L、Mathuria N、Elayda M、& Cheng J (2011). Vagal stimulation promotes atrial electrical remodeling induced by rapid atrial pacing in dogs: evidence of a noncholinergic effect. Pacing Clin Electrophysiol 34、 1092-1099. 
Yoshimoto Y、 Fukuyama Y、 Horio Y、 Inanobe A、 Gotoh M、 & Kurachi Y (1999). Somatostatin induces hyperpolarization in pancreatic islet alpha cells by activating a G protein-gated K+ channel. FEBS Lett 444、 265-269. 
Zhang C、Yuan GH、Cheng ZF、 Xu MW、 Hou LF、& Wei FP (2009). The Single Nucleotide Polymorphisms of Kir3.4 Gene and Their Correlation with Lone Paroxysmal Atrial Fibrillation in Chinese Han Population. Heart Lung Circ.
【国際調査報告】
2014533258.tif 000033
2014533258.tif 000034
2014533258.tif 000035
2014533258.tif 000036