(57)【要約】  リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンを有効成分として含むが、これら２つの有効成分のうち少なくともいずれか一つは他の一つの有効成分と分離された環境を有する薬剤学的ユニット（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｎｉｔ）で形成されることを特徴とするリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンを有効成分として含むが、これら２つの有効成分のうち少なくともいずれか一つは他の一つの有効成分と分離された環境を有する薬剤学的ユニット（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｎｉｔ）で形成されることを特徴とするリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項２】
前記複合製剤は、好酸球（Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ）減少及び気道過敏性抑制効果を有することを特徴とする請求項１に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項３】
前記薬剤学的ユニットのうち少なくとも一つのユニットはコーティング粉末、顆粒、細粒、ビーズ（ｂｅａｄｓ）、マイクロカプセル、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）又は核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）状であることを特徴とする請求項１又は２に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項４】
前記薬剤学的ユニットは非活性層又は非活性膜で分離されていることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項５】
前記非活性層又は非活性膜は非活性コーティング又は腸溶性コーティングであることを特徴とする請求項４に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項６】
前記リューコトリエン拮抗剤はモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）のうちいずれか一つ以上であることを特徴とする請求項１から４の何れか１項に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項７】
前記薬剤学的ユニットはモンテルカストナトリウムと未結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン及びヒドロキシプロピルセルロールのうちいずれか一つ以上を含んで形成された顆粒物であることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項８】
前記薬剤学的ユニットは、エピナスチン塩酸塩と未結晶セルロール、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロール、コロイド状二酸化ケイ素及びステアル酸マグネシウムのうちいずれか一つ以上を含んで形成された顆粒物であることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項９】
前記薬剤学的ユニットは、エピナスチン塩酸塩と未結晶セルロール、乳糖水和物、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及びステアル酸マグネシウムのうちいずれか一つ以上を含んで形成された核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）であることを特徴とする請求項１又は請求項３に記載のリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤。
【請求項１０】
リューコトリエン拮抗剤を含む第１顆粒物を製造するステップと、エピナスチンを含む第２顆粒物を製造するステップと、前記第１及び第２顆粒物がそれぞれ含まれた多層製剤を打錠するステップと、で行われることを特徴とするリューコトリエン拮抗剤とエピナスチン複合製剤の製造方法。
【請求項１１】
リューコトリエン拮抗剤を含む顆粒物を製造するステップと、エピナスチンを含む混合粉末を製造するステップと、前記顆粒物を１次圧縮した後、その上に前記混合粉末を２次圧縮して二層錠剤に打錠するステップと、で行われることを特徴とするリューコトリエン拮抗剤とエピナスチン複合製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤及びその製造方法に関するものであり、より詳しくは、リューコトリエン拮抗剤（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）とエピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）を有効成分として含むが、これら２つの有効成分のうち少なくともいずれか一つは他の一つの有効成分と分離された環境を有する薬剤学的ユニット（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｕｎｉｔ）で形成されており、前記リューコトリエン拮抗剤の溶出率及び生体利用率が優秀で、なお前記２つの有効成分が互いに上昇的な好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ）減少及び気道過敏性抑制効果を発揮することで気管支喘息の予防及び治療用として非常に有用な複合製剤及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、喘息（ａｓｔｈｍａ）患者に対しては１次治療剤として吸入剤状のステロイド製剤やβ−２作用薬を投与して気管支を拡張することで気道閉塞を予防又は治療する。しかし、ステロイド製剤の場合、長期服用すると耐性発生はもちろん成長不振や骨密度低下、免疫欠乏などの副作用が発生する恐れがある。また、前記β−２作用剤は迅速な効果を発現するが、同じく耐性発生によって応急の際に治療効果が落ちる問題点がある。更に前記吸入剤は全て人体内の細気管支まで薬物の伝達が難しく薬効が十分に発揮されない限界があり、長期使用や過度な使用は好ましくないと報告されている。
【０００３】
このような問題点を改善するために、前記吸入剤に対する補助療法として気管支炎症抑制用経口剤であるリューコトリエン拮抗剤を併用している。しかし、これらのリューコトリエン拮抗剤は単独投与だけでは気管支炎症の改善効果が十分ではないためそれを改善、保管しようとする努力が試みられてきた。
【０００４】
このような努力の一環として、特許文献１（公開日１９９９年７月１日）にはリューコトリエン拮抗剤と抗ヒスタミン剤を有効成分とする医薬造成物と気管支喘息に対する治療用途が開示されている。前記特許にはリューコトリエン拮抗剤としてモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストなどが提示されており、抗ヒスタミン剤としてはセチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、アステミゾール、ノラステミゾール、エピナスチン、エフレチリジンなどが提示されている。
【０００５】
しかし、前記特許では様々なリューコトリエン拮抗剤と抗ヒスタミン剤のうちどの成分とどの成分の組み合わせが最も上昇的な薬理効果を示すのか、また、特定成分を互いに組み合わせた際に製剤学的に互いにどのような副作用を示すのか、更に気管支喘息に関してどれぐらいの治療効果を示すのかなどに対しては具体的な資料が提示されていない。
【０００６】
本発明者らはリューコトリエン拮抗剤と抗ヒスタミン剤を有効成分とする気管支喘息の予防及び治療用複合製剤を研究する中、抗ヒスタミン剤としてエピナスチンを使用した際に互いに最も優秀な上昇的薬理効果を発現するという肯定的な事実と、製剤化過程でリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンを単純混合して同じ製剤内でこれら２つの成分が互いに接触するとリューコトリエン拮抗剤が互いに凝集してリューコトリエン拮抗剤の溶出率が急激に低下するという否定的な事実を発見した。
【０００７】
よって、本発明が解決しようとする技術的課題は、リューコトリエン拮抗剤と抗ヒスタミン剤を有効成分とする複合製剤において、薬剤学的に最も好ましい有効成分の組み合わせを見つけ、更に２つの有効成分が互いに接触しないように薬剤学的に分離された環境を提供することで、結論的に有効成分の溶出率と生体利用率が非常に優秀に改善された複合製剤及びその製造方法を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によるリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤は、リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンを有効成分として含むが、これら２つの有効成分のうち少なくともいずれか一つは他の一つの有効成分と分離された環境を有する薬剤学的ユニットで形成されることを特徴とする。
【０００９】
製剤は、好酸球減少及び気道過敏性抑制効果を有することを特徴とする。
【００１０】
前記薬剤学的ユニットは、コーティング粉末、顆粒、細粒、ビーズ（ｂｅａｄｓ）、マイクロカプセル、ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）又は核錠（ｃｏｒｅ  ｔａｂｌｅｔ）状であることを特徴とする。
【００１１】
前記薬剤学的ユニットは非活性層（ｉｎｅｒｔ  ｌａｙｅｒ）又は非活性膜（ｉｎｅｒｔ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）で分離されていることを特徴とする。
【００１２】
そして、前記非活性層又は非活性膜は非活性コーティング又は腸溶性コーティングであることを特徴とする。
【００１３】
上述において、前記リューコトリエン拮抗剤はモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）のうちから選択されたいずれか一つ以上であることを特徴とする。
【００１４】
より詳しくは、前記薬剤学的ユニットはモンテルカストナトリウムと未結晶セルロース、乳糖水和物、クロスポビドン及びヒドロキシプロピルセルロールのうち一つ以上を含んで形成された顆粒物であることを特徴とする。
【００１５】
前記薬剤学的ユニットは、エピナスチン塩酸塩と未結晶セルロール、乳糖水和物、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロール、コロイド状二酸化ケイ素及びステアル酸マグネシウムのうち一つ以上を含んで形成された顆粒物であることを特徴とする。
【００１６】
前記薬剤学的ユニットは、エピナスチン塩酸塩と未結晶セルロール、乳糖水和物、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及びステアル酸マグネシウムのうちいずれか一つ以上を含んで形成された核錠であることを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の第１実施例によるリューコトリエン拮抗剤とエピナスチン複合製剤の製造方法は、リューコトリエン拮抗剤を含む第１顆粒物を製造するステップと、エピナスチンを含む第２顆粒物を製造するステップと、前記第１及び第２顆粒物がそれぞれ含まれた多層製剤を打錠するステップと、で行われることを特徴とする。
【００１８】
本発明の第２実施例によるリューコトリエン拮抗剤とエピナスチン複合製剤の製造方法は、リューコトリエン拮抗剤を含む顆粒物を製造するステップと、エピナスチンを含む混合粉末を製造するステップと、前記顆粒物を１次圧縮した後、その上に前記混合粉末を２次圧縮して二層錠剤に打錠するステップと、で行われることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１９】
本発明による複合製剤は一つの製剤単位内で有効成分であるリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンが互いに分離された薬剤学的環境を有するため、これら２つの成分が互いに接触することで発生するリューコトリエン拮抗剤の凝集現象を防止することができる。
【００２０】
よって、前記リューコトリエン拮抗剤の溶出率及び生体利用率が優秀で、更に前記２つの有効成分が互いに上昇的な好酸球減少及び気道過敏性抑制効果を発揮することで気管支喘息の予防又は治療用として非常に有用に使用することができる効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施例による複合製剤でモンテルカスト溶出率を比較例と比較して示すグラフである。
【００２２】
【図２】本発明の第２実施例による複合製剤でモンテルカストの血中濃度を市販の製品と比較して示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明によるリューコトリエン拮抗剤とエピナスチンの複合製剤は２つの有効成分のうち少なくともいずれか一つが他の一つの有効成分と分離された環境を有する薬剤学的ユニットで形成されることを特徴とする。即ち、リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンのうちいずれか一つの有効分のみ前記薬剤学的ユニットとして形成されてもよく、リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンがそれぞれ前記薬剤学的ユニットとして形成されてもよい。
【００２４】
上述したように、リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンは一つの単位製剤内で互いに接触する場合、前記リューコトリエン拮抗剤が互いに凝集してその溶出率が急激に低下する現象が起こる。よって、前記薬剤学的ユニットは一つの製剤単位内で２つの有効成分が互いに接触することを防止する機能をする。
【００２５】
本発明の特徴である前記薬剤学的ユニットの好ましい形態としてはコーティング粉末、顆粒、細粒、マイクロカプセル、ペレット、ビーズ又は核錠などが挙げられるこれに限ることはなく、本発明の目的を達成し得る手段であればいかなる形態の薬剤学的ユニットを使用してもよい。
【００２６】
また、本発明では前記２つの有効成分の間に非活性賦形剤（ｉｎｅｒｔ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）で形成された境界、例えば、非活性層や非活性膜を配置して２つの有効成分の接触を防止してもよい。例えば、リューコトリエン拮抗剤とエピナスチンのうちいずれか一つを一般コーティング又は腸溶性基材でコーティングして前記２つの有効成分の溶出部位が異なるように調節する時間差除放出剤形を構成してもよい。
【００２７】
本発明による複合製剤の製造方法は、まず通常の直打法や乾式法、湿式方、圧出法又は流動層法などを利用して独立的な薬剤学的ユニットを製造した後、前記薬剤学的ユニットを利用して通常の方法でカプセルや単一錠剤、二層や三層又は有核（ｃｏｒｅ）状の多層錠剤、コーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤、フィルム状剤などを製造する。
【００２８】
本発明において、前記リューコトリエン拮抗剤はモンテルカスト、プランルカスト又はザフィルルカストのうちから選択される。そして、好ましい服用量としては、１日に１~２回服用するが１回にモンテルカストナトリウム４〜１０ｍｇを服用することが好ましい。その他、プランルカスト又はザフィルルカストの服用量は通常の使用量を服用する。また、エピナスチン塩酸塩を使用することが好ましく、その含量としては、１日に１~２回服用するが１回に５〜２０ｍｇを服用することが好ましい。
【００２９】
以下、本発明について好ましい実施例及び実験例を提示する。しかし、これらの実施例及び実験例は本発明に対する理解を助けるために提供されるだけであり、これらの実施例及び実験例によって本発明の権利範囲が制限されることはない。
【００３０】
［実施例１］湿式顆粒物を利用したカプセルの製造
【００３１】
スピードミキサー内でモンテルカストナトリウム２０８ｇ、未結晶セルロース７７０ｇ、乳糖水和物１，８３８ｇ及びクロスポビドン８０ｇを混合し、ここにヒドロキシプロピルセルロール８４ｇを精製水に溶かして製造した結合液を投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物を乾燥及び造粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）して湿式顆粒物を製造し、ここに滑沢剤としてステアル酸マグネシウム２０ｇを添加した（以下、「第１ａ顆粒物」と称する）。
【００３２】
それとは別にスピードミキサー内でエピナスチン塩酸塩４００ｇと未結晶セルロース６００ｇ、乳糖水和物１，８８８ｇ及びクロスポビドン３２ｇを混合し、ここにヒドロキシプロピルセルロール６０ｇを精製水に溶かして製造した結合液を投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物を乾燥及び造粒して湿式顆粒物を製造し、ここに滑沢剤としてステアル酸マグネシウム２０ｇを添加した（以下、「第２ａ顆粒物」と称する）。
【００３３】
前記第１ａ顆粒物と第２ａ顆粒物を１：１の重量比で混合した後、１カプセル当たり３００ｍｇずつ充填して硬質カプセル剤を製造した。前記カプセル剤には１カプセル当たりモンテルカストナトリウム１０ｍｇとエピナスチン塩酸塩２０ｍｇが含まれるようにした。
【００３４】
［実施例２］湿式顆粒物を利用した二層錠剤の製造
【００３５】
前記実施例１と同じ方法でモンテルカストを含有した第１ａ顆粒物と、エピナスチンを含有した第２ａ顆粒物を製造した。
【００３６】
二層錠剤用打錠機を利用して前記第１ａ顆粒物１５０ｍｇを先に１次圧縮した後、その上部に前記第２ａ顆粒物１５０ｍｇを入れて２次圧縮して二層錠剤を製造した。前記錠剤には１錠当たりモンテルカストナトリウム１０ｍｇとエピナスチン塩酸塩２０ｍｇが含まれるようにした。
【００３７】
［実施例３］混合粉末を利用した二層錠剤の製造
【００３８】
スピードミキサー内でモンテルカストナトリウム３６．４ｇ、未結晶セルロース３０９．８ｇ、乳糖水和物３０９．８ｇ及びクロスカメロースナトリウム２１ｇを混合し、ここにヒドロキシプロピルセルロール１９．６ｇを精製水に溶かして製造した結合液を投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物を乾燥及び造粒して湿式顆粒物を製造した後、ここに滑沢剤としてステアル酸マグネシウム３．５ｇを添加した（以下、「第１ｂ顆粒物」と称する）。
【００３９】
それとは別にビニールバック内でエピナスチン塩酸塩７００ｇと未結晶セルロース２７１．３ｇ、乳糖水和物２３５．６ｇ及びクロスポビドン５．６ｇを混合し、ここにコロイド状二酸化ケイ素９．１ｇ及びステアル酸マグネシウム３．５ｇを投入してから更に混合した。（以下、「第２ｂ混合物」と称する）。
【００４０】
二層錠剤用打錠機を利用して前記第１ｂ顆粒物２００ｍｇを先に１次圧縮した後、その上部に前記第２ｂ混合物１７０ｍｇを入れて２次圧縮して二層錠剤を製造した。
【００４１】
［実施例４］乾式顆粒物を利用した二層錠剤の製造
【００４２】
ビニールバック内でエピナスチン塩酸塩１００ｇと未結晶セルロース３８７．５ｇ、乳糖水和物３３６．５ｇ及びクロスポビドン８ｇを混合し、ここにコロイド状二酸化ケイ素１３ｇ及びステアル酸マグネシウム５ｇを投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物をローラーコンパクターで４ＭＰａの圧力で圧縮して板状の圧縮物を製造し、それをオシレーターで粉砕及び造粒して乾式顆粒物を製造した（以下、「第２ｃ顆粒物」と称する）。
【００４３】
二層錠剤用打錠機を利用して前記実施例１で製造された第１ａ顆粒物１５０ｍｇを先に１次圧縮した後、その上端部に前記第２ｃ顆粒物１７０ｍｇを入れて２次圧縮して二層錠剤を製造した。
【００４４】
［実施例５］三層錠剤の製造
【００４５】
前記実施例１と同じ方法でモンテルカストを含有した第１ａ顆粒物と、エピナスチンを含有した第２ａ顆粒物を製造した。
【００４６】
それとは別に乳糖３９５ｇと未結晶セルロース１００ｇを混合し、ここにステアル酸マグネシウム５ｇを混合して非活性混合物を製造した。
【００４７】
三層錠剤用打錠機を利用して前記第１ａ顆粒物１５０ｍｇと前記第２ｂ顆粒物１５０ｍｇとの間に前記非活性混合物１００ｍｇを入れて圧縮して三層錠剤を製造した。
【００４８】
［実施例６］流動層コーティング機を利用した錠剤の製造
【００４９】
まず、メチレンクロライド−エタノール混合溶液にモンテルカストナトリウム５２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロール１７５ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ２５ｇ及びタルク１５ｇを溶解した活性コーティング液と、メチレンクロライド−エタノール混合溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロール１７５ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ２５ｇ及びタルク１５ｇを溶解した非活性コーティング液を製造した。
【００５０】
それとは別に流動層コーティング機にマイクロシェラック４３７ｇを入れ、ここに前記活性コーティング液を噴射して顆粒物を製造した後、その上に更に非活性コーティング液を噴射して非活性顆粒物を製造した。
【００５１】
前記非活性顆粒物にエピナスチン塩酸塩１００ｇ、未結晶セルロース１８７．５ｇ、乳糖水和物１６３．５ｇ及びクロスポビドン３２．５ｇ及ステアル酸マグネシウム１２．５ｇを添加して十分に混合し、この混合物を１錠当たり３００ｍｇずつ打錠して錠剤を製造した。
【００５２】
［実施例７］有核錠の製造
【００５３】
スピードミキサー内でモンテルカストナトリウム２０．８ｇ、未結晶セルロース２４５．２ｇ、乳糖水和物４９５．６ｇ及びクロスカメロースナトリウム２０ｇを混合し、ここにヒドロキシプロピルセルロール１４．４ｇを精製水に溶かして製造した結合液を投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物を乾燥及び造粒して湿式顆粒物を製造し、ここに滑沢剤としてステアル酸マグネシウム４ｇを添加した（以下、「第１ｃ顆粒物」と称する）。
【００５４】
それとは別にビニールバック内でエピナスチン塩酸塩２００ｇと未結晶セルロース２５０ｇ、乳糖水和物５２７ｇ及びクロスポビドン５ｇを混合し、ここにコロイド状二酸化ケイ素１３ｇ及びステアル酸マグネシウム５ｇを添加してから更に混合した。このようにして得られた混合物を１錠当たり１００ｍｇずつ打錠して核錠を製造した。前記核錠１錠にはエピナスチン塩酸塩２０ｍｇが含有されるようにした。
【００５５】
打錠機のダイキャビティ（ｄｉｅ  ｃａｖｉｔｙ）内に前記第１ｃ顆粒物１５０ｍｇを入れ、その中央に前記核錠１錠を位置させてから更にその上に前記第１ｃ顆粒物２５０ｇを入れ、カーバープレスを利用して１トンの圧力で圧縮して有核錠を製造した。
【００５６】
［比較例１］
【００５７】
ビニールバック内でモンテルカストナトリウム２０ｇと未結晶セルロース１７７ｇ、乳糖水和物３４２．２ｇ及びクロスポビドン１２ｇ及びエピナスチン塩酸塩４０ｇを混合し、追加にコロイド状二酸化ケイ素２ｇ及びステアル酸マグネシウム６ｇを投入してから更に混合した。このようにして得られた混合物を１カプセル当たり３００ｍｇずつ充填して硬質カプセル剤を製造した。前記カプセル剤には１カプセル当たりモンテルカストナトリウム１０ｍｇとエピナスチン塩酸塩２０ｍｇが含まれるようにした。
【００５８】
［比較例２］
【００５９】
前記比較例１と同じ方法で混合物を製造した後、この混合物を１錠当たり３００ｍｇになるように打錠して錠剤に製造した。前記錠剤には１錠当たりモンテルカストナトリウム１０ｍｇとエピナスチン塩酸塩２０ｍｇが含まれるようにした。
【００６０】
［比較例３］
【００６１】
ビニールバック内でモンテルカストナトリウム３１．２ｇと未結晶セルロース２６４ｇ、乳糖水和物２８６．８ｇ及びクロスポビドン９ｇを混合し、ここにコロイド状二酸化ケイ素３ｇ及びステアル酸マグネシウム６ｇを添加してから更に混合した（以下、「第１ｄ混合物」と称する）。
【００６２】
これとは別にビニールバック内でエピナスチン塩酸塩６０ｇと未結晶セルロース７５ｇ、乳糖水和物４４７ｇ及びクロスポビドン９ｇを混合し、ここにコロイド状二酸化ケイ素３ｇ及びステアル酸マグネシウム６ｇを添加してから更に混合した（以下、「第２ｄ混合物」と称する）。
【００６３】
二層錠剤用打錠機を利用して前記第１ｄ混合物２００ｍｇを先に１次圧縮した後、その上部に前記第２ｄ混合物２００ｍｇを入れて２次圧縮して二層を製造した。
【００６４】
［実験例１］気管支喘息に関する炎症及び気道敏感性に対する改善効果
【００６５】
０．２ｍｌ塩類溶液（ｓａｌｉｎｅ）に水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２０ｍｇとオバルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ：ＯＶＡ）１００μｍを混合し、当日（Ｄ０）と第１４日（Ｄ１４）にＢａｌｂ／ｃマウスにそれぞれ腹腔内投与（ＩＰ）してＯＶＡ感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）を実施した。
【００６６】
次に、Ｄ１５，Ｄ１６，Ｄ１７には前記マウスをそれぞれ１０匹ずつ７つの実験群に分類し、ＯＶＡ誘発（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）の１時間前に１つの実験群に対してはいかなる薬物も投与せず、残りの６つの実験群に対してそれぞれ下記表１のような実験薬物を投薬した後、ＯＶＡ１５０μｍ／５０μＬを鼻腔内（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ）に点滴投与して喘息を誘発した。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
次に、Ｄ１８には各実験群別に気道抵抗測定器を利用してメタコリン（ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ）に対するＰｅｈｎ（ｗｈｏｌｅ  ｂｏｄｙ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ）を測定して気道過敏性（ＡＨＲ；Ａｉｒｗａｙ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を確認し、Ｄ１９には肺気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ：Ｂｒｏｎｃｈｏ  Ａｌｖｅｏｌａｒ  Ｌａｖａｇｅ  Ｆｌｕｉｄ）内の好酸球の数を測定して炎症改善程度を確認した。
【００６９】
前記試験結果を喘息を誘発していない正常群及び喘息誘発群のうち実験薬物を投与していない実験群と比較して下記表２にそれぞれ記載した。
【００７０】
【表２】
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【００７１】
前記表２において、Ｐｅｈｎはマウス喘息の気道過敏性の測定指標のうち一つをい意味する。
【００７２】
前記表２に示したように、Ｂａｌｂ／ｃマウスを利用した喘息短期モデルで気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）内の好酸球数測定法を介して気道炎症及び気道過敏性を確認した結果、まず陽性対照物質であるデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を投与した実験群の場合、実験薬物を投与していない喘息誘発群に比べ好酸球の数が著しく減少することを確認した。
【００７３】
また、実験薬物としてモンテルカスト、エピナスチン及びレボセトリジンをそれぞれ単独に投与した実験群と本発明によってモンテルカストとエピナスチンを複合投与した実験群を比較した結果、複合投与群は単独投与群に比べ好酸球数の減少及び気道過敏性に対する抑制効果がはるかに上昇された結果を示した。
【００７４】
特に、気道過敏性評価でモンテルカストとエピナスチンをそれぞれ単独に使用する場合にはこれといった効果を示さないが、これらを複合投与した際にＰｅｈｎ値が２．９２に示されて優れた上昇効果を示した。
【００７５】
［実験例２］比較溶出試験
【００７６】
前記実施例及び比較例から製造された各製剤に対して精製水９００ｍＬを溶出液として使用し、パドル法によって回転速度５０ｒｐｍで溶出試験を行った。溶出試験の開始から５分、１０分、１５分及び３０分にそれぞれ約５ｍＬずつ試料を採取し、メンブレインフィルタで濾過してから３ｍＬを捨てて残りの１ｍＬを取り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して溶出率を分析した。
【００７７】
まず、エピナスチン塩酸塩及びモンテルカストナトリウムに当たるピークの面積値を積分して各成分の濃度として算出した。そして、各成分の溶出率（％）は錠剤内に含まれていた塩酸エピナスチン及びモンテルカストナトリウムが全て溶出液に溶けた際の濃度を１００％にして各時点で採取した試料に含まれた濃度を百分率（％）で示した。
【００７８】
それとは別に、モンテルカストナトリウムを含有する市販の医薬品である「シングレア錠（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ  ｔａｂ，ＭＳＤ社製）」及びエピナスチン塩酸塩を含有する市販の医薬品である「アレジオン錠（Ａｌｅｓｉｏｎ  ｔａｂ，Ｂａｙｅｒ社製）」に対する溶出試験を行い、その結果を下記表３及び表４に示した。
【００７９】
【表３】
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【００８０】
【表４】
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【００８１】
前記表３及び表４に示したように、モンテルカストの場合、本発明の複合製剤が単一製剤であるシングレア錠の溶出率には及ばないが、比較例に比べてははるかに優秀な溶出率を示している。また、比較例の場合、難溶性薬物の特徴である再結晶減少によって時間の経過につれかえって溶出率が減少することが分かる。一方、エピナスチンは実施例と比較例でこれといった差はないと示された。
【００８２】
［実験例３］生体利用率の比較
【００８３】
まず、健康な志願者５人に対して空腹状態で血液を採取し、モンテルカストの血中残留値がないことを確認した。前記志願者を２つの実験群に分離し、前記実施例２によって製造された二層錠剤（試験薬）と市販の「シングレア錠」（対照薬）をそれぞれ１錠ずつ服用させた後、２時間及び６時間が経過してからそれぞれ血液を採取して血中のモンテルカストの濃度を測定した。
【００８４】
次に、２週間が経過してから各実験群に対して前記試験薬と対照薬を交差投与した後、同じ方法でモンテルカストの血中濃度を測定しその結果を添付の図２に示した。
【００８５】
図２で確認されるように、本発明によるモンテルカストとエピナスチンの複合製剤は単一製剤であるシングレア錠とほぼ類似した血中濃度を維持することが確認された。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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