(57)【要約】  以下に示された式を有する化合物を開示する。これらの化合物は、医薬組成物として調製され、且つ非限定的例として炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患を含む、ヒトを含む哺乳動物の様々な状態の予防及び治療に使用することができる。【化１】2014507414.tif 000260【選択図】  なし
2014507414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iaの化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物：
【化１】
2014507414.tif 000257
式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり；
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から選択され；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
【請求項２】
式Ibの化合物であり、式中、L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n、及びmは、請求項1記載のものである、請求項１記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化２】
2014507414.tif 000258
。
【請求項３】
前記Yが、Me、Et、Pr、iPr、又は-CH2-Phである、請求項1又は2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
式IIIa又はIIIbの化合物であり、式中、R2、L2、Cy2、R3及びmは、請求項1記載のものである、請求項1又は2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩：
【化３】
2014507414.tif 000259
。
【請求項５】
前記R2が、-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである、請求項1〜4記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
前記Cy2が、フェニル、又はナフタレンである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項７】
前記Cy2が、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はインドリルである、請求項1〜5記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
前記mが、1又は2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
前記R3基の各々が、F、Cl、Br、Me、CF3、及びOMeから独立して選択される、請求項8記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
前記mが、0である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
前記L2が、単結合である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
前記L2が、-CH2-である、請求項1〜10記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸；又は、医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物である、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
更なる治療薬を含有する、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１７】
炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療又は予防法において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩、或いは請求項14又は15記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患に関与する、G-タンパク質共役受容体、GPR43(FFAR2)を拮抗する新規化合物に関する。
【０００２】
本発明はまた、これらの新規化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物の投与による、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の予防及び／又は治療の方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
トリグリセリド内の脂肪酸(FA)は、複雑な生体及び動物における、エネルギー貯蔵の主要源である。FAは、エネルギー代謝の必須成分であることに加え、細胞内及び細胞外の両方のシグナル伝達経路(オートクリン及びパラクリン)並びに動物全体のシグナル伝達経路(内分泌性)に関与している。FA代謝の撹乱は、メタボリック症候群、炎症疾患及び一部の癌を含む多数の慢性状態の病因と強く関連していることの証拠が増え始めている(Prentkiらの論文、2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676)。FAの中でも、短鎖脂肪酸(SCFA、炭素長C2-C6)は、腸管内の絨毛(fiber)の嫌気性菌発酵時に主に生成される(Sellinらの論文、1999, News. Physiol. Sci, 14, 58-64)。短鎖脂肪酸(SCFA)は、GPR43(FFAR2としても公知)に結合することがわかっている(Le Poulsらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489；Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319)。GPR43発現は、非限定的に、少なくとも多形核白血球(PMN)、純化された好中球、末梢血単核細胞(PBMC)、純化された単球、好酸球、及びBリンパ球の免疫細胞において示され((Le Poulsbroらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489；Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319；Stoddartらの論文、2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417)；並びに、同じく炎症反応の伝達において役割を果たし得る他の組織においても示されている(例えば、小腸細胞又は内皮細胞、Dassらの論文、2007, Neurogastroenterl. Motil., 19:66-74；Karakiらの論文、2006, Cell Tissue Res., 324/353-360)。最近、短鎖脂肪酸(SCFA)は、GPR43-依存様式で大腸炎、関節炎及び喘息などの炎症状態の進展において中心的役割を果たすことが示された(K.M. Maslowskiらの論文、2009, Nature, 461, 1282-1287；C. Sinaらの論文、2009, The Journal of Immunology, 183: 7514-7522)。GPR43ノックアウト(KO)マウスは、慢性デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)-誘発性大腸炎に対し保護された。慢性DSSモデルにおいて、GPR43 KOマウスは、野生型(WT)マウスよりも、浸潤した多形核白血球(PMN)が減少した、重症度の低い結腸の炎症を示した。TNFαレベルに加え、顆粒球-特異的MPO(ミエロペルオキシダーゼ)の活性は、GPR43 KO結腸において、WT結腸に比べ低かった。SCFAは、インビトロにおいて単離された好中性顆粒球により、及びインビボにおいて誘発空気嚢炎症モデルにおいての両方で好中球遊走を誘導することが示されている。GPR43 KOの単離された好中性顆粒球は、SCFAに反応した遊走能を失い、このことはGPR43の重要な機能は、好中性顆粒球にあることを示唆している(C. Sinaらの論文、2009, The Journal of Immunology, 183: 7514-7522)。
【０００４】
GPR43 KOマウスは、高脂肪食(HFD)-誘発性肥満症及び脂質異常症から保護された(Bjursellらの論文、2011, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 300:(11) E211-E220)。GPR43 KOマウスは、WTマウスと比べ、より高い除脂肪体重及びより低い体脂肪量を示した。血漿アジポネクチンレベルは、GPR43 KOマウスにおいて、同腹仔対照と比べ上昇した。GPR43 KOマウスの肝臓は、トリグリセリド含量の低下を示した。更にGPR43 KOマウスは、経口耐糖能試験において、より低いインスリンレベル、しかし正常なブドウ糖レベルを示したので、インスリン感受性は、GPR43遺伝子アブレーションにより改善された。加えて、WTマウスと比べGPR43 KOの脂肪組織における低下したマクロファージ含量は、HFD誘発性脂肪炎症からの保護を指している。最後に、GPR43 KOマウスはまた、HFD-誘発性高コレステロール血症から保護されることも認められた。GPR43-欠損マウスにおいてHFD下で観察された改善された代謝プロファイルは、少なくとも一部は、エネルギー消費の増加により、説明がつくであろう。
【０００５】
GPR43は最近、発癌性と関連付けられた(Hatanakaらの論文、2010, Cancer Sci., 101: 54-59)。GPR43発現(mRNA及びタンパク質の両方)は、消化管癌組織において、正常な消化管組織と比べ、増加していた。GPR43をコードしている組換えレトロウイルスに感染され且つ酢酸塩で処理された3T3細胞は、増殖の顕著な増加を示した。GPR43をコードしている組換えレトロウイルスに感染した3T3細胞を、無胸腺ヌードマウスにおける腫瘍形成性について試験した。腫瘍形成は、4回の注射で発達した4つの腫瘍で明らかであり、これはv-Rasをコードしている組換えレトロウイルスに感染された3T3細胞(8/8腫瘍/注射)とは類似しているが、エンプティウイルスに感染された3T3細胞(0/8腫瘍/注射)とは対照的であった。
【０００６】
従って、本発明は、新規化合物、それらの製造方法、並びに炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療のための医薬品の調製におけるそれらの使用を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
(発明の概要)
本発明は、GPR43を拮抗し、且つ炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療について有用な可能性のある、新規化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療方法を提供する。
【０００８】
本発明の第一の態様において、式Iaを有する本発明の化合物が提供される：
【化１】
2014507414.tif 000003
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり；
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−OH、
−C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−NR4aR4b、又は
−NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
【０００９】
本発明の更なる態様において、本発明の式Ibを有する化合物が提供される：
【化２】
2014507414.tif 000004
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキルであり、
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから選択された1以上の基により任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
【００１０】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物と、医薬担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。更に本明細書に明らかにした医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、医薬として許容し得るように製造され且つ使用される。本発明のこの態様において、医薬組成物は、加えて、本発明の化合物との併用に適した更なる活性成分を含有してもよい。
【００１１】
本発明の別の態様において、本発明は、療法において使用するための本発明の新規化合物を提供する。
【００１２】
更なる本発明の態様において、本発明は、本明細書に列挙された状態の中からの状態に、並びに特に、例えば炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患などの、異常なGPR43活性及び／又は異常なGPR43発現及び／又はGPR43の分布に関連し得るような状態に、易罹患性又は罹患した哺乳動物を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、又は本明細書に説明した1以上の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。
【００１３】
更なる態様において、本発明は、本明細書に列挙された状態から選択された状態、特に、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患などの、異常なGPR43活性及び／又は異常なGPR43発現及び／又はGPR43の分布に関連し得るような状態の治療又は予防において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１４】
追加の態様において、本発明は、代表的合成プロトコール及び本明細書に明らかにした経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００１５】
従って、GPR43の活性を変更することができ、その結果それに因果関係があり得る任意の状態を予防又は治療する本発明の化合物を提供することは、本発明の基本的目的である。
【００１６】
更に、GPR43の活性及び／又は発現及び／又は分布と因果関係があり得る、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患などの状態又は疾患又はその症状を治療又は軽減するために、本発明の化合物を提供することは、本発明の目的である。
【００１７】
本発明のより更なる目的は、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患などの異常なGPR43活性及び／又は異常なGPR43発現及び／又はGPR43の分布に関連した疾患を含む、様々な病態の治療又は予防において使用することができる医薬組成物を提供することである。
【００１８】
他の目的及び利点は、以下に続く詳細な説明の考察から、当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することを意図し、本発明の記載及び意図する範囲を理解するのに有用である。
【００２０】
化合物、該化合物を含有する医薬組成物、並びに該化合物及び組成物を使用する方法を含む本発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合に、他に指摘しない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以後以下に定義される任意の部分を多様な置換基で置換できること、及びそれぞれの定義が以下に記載されるそれらの範囲内でこのような置換された部分を含むことを意図することも、理解されるべきである。他に明記しない限り、用語「置換された」とは、以下に記載されるように定義される。本明細書に使用される場合、用語「基」及び「ラジカル」が交換可能であるとみなし得ることは、更に理解されるべきである。
【００２１】
冠詞「a」及び「an」は、本明細書において、1又は2以上(すなわち、少なくとも1)の該冠詞の文法上の対象を言及するのに使用できる。例として、「類似体(an analogue)」は、1の類似体又は2以上の類似体を意味する。
【００２２】
「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する直鎖又は分枝の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分枝とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの1以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合することを意味する。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、及び1,2-ジメチルブチルである。特定のアルキル基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００２３】
「アルコキシ」とは、アルキル基が、特定数の炭素原子を有する、基O-アルキルをいう。特にアルコキシとは、-O-C1-C6アルキルをいう。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち1〜6個の炭素原子を有するものである。更に特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００２４】
「アミノ」とは、ラジカル-NH2をいう。
【００２５】
「アリール」とは、親芳香族環系の単独の炭素原子から1個の水素原子の除去により誘導される一価の芳香族炭化水素基をいう。特にアリールは、指定された数の環員を含む単環系又は多環系の芳香環構造をいう。特定のアリール基は、6〜10環員を有する。アリール基が単環系である場合、それは優先的に6個の炭素原子を含む。特にアリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル及びテトラヒドロナフチルを含む。
【００２６】
「カルバモイル又はアミド」とは、ラジカル-C(O)NH2をいう。
【００２７】
「カルボキシ」とは、ラジカル-C(O)OHをいう。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、指定された数の炭素原子を有する環式の非芳香族ヒドロカルビル基をいう。特定のシクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子を有する。そのようなシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環系を含む。
【００２９】
「シアノ」とは、ラジカル-CNをいう。
【００３０】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)及びヨード(I)をいう。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００３１】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するのに使用される場合、該化合物又は基における1個以上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、上記のヒドロカルビル基のいずれか、例えば、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリールなど、1〜5個、特に1〜3個のヘテロ原子を有するものに適用できる。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、1個以上のヘテロ原子、及び指定された数の環員を含む、単環系又は多環系の芳香環構造を意味する。特定のヘテロアリール基は、5〜10環員、又は5〜6環員を有する。ヘテロアリール基は、例えば、5員若しくは6員の単環、又は5員環及び6員環を縮合することで形成された二環系構造、又は2つの縮合した6員環から形成された二環系構造、又は更なる例示の目的で2つの縮合した5員環から形成された二環系構造であることができる。各環は、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最大4つのヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には最大3個のヘテロ原子、より一般的には最大2個、例えば1個のヘテロ原子を含む。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾール若しくはピリジンの場合の様に塩基性であってよく、又はインドール若しくはピロール窒素の場合の様に本質的に非塩基性であってよい。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は5個未満である。5員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール及びテトラゾール基を含むが、これらに限定されない。6員の単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン及びトリアジンを含むが、これらに限定されない。別の5員環に縮合された5員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、イミダゾチアゾール及びイミダゾイミダゾールを含むが、これらに限定されない。5員環に縮合された6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキソール及びピラゾロピリジン基を含むが、これらに限定されない。2つの縮合6員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン及びプテリジン基を含むが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるものである。
【００３３】
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含む：
【化３】
2014507414.tif 000005
(式中、各Yは、＞C=O、N、O及びSから選択される。)。
【００３４】
本明細書において使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、該基が指定された数の環員を含む、安定な複素環式非芳香環、及び/又はそれに縮合されたN、O及びSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含む環を含むものをいう。特定のヘテロシクロアルキル基は、4〜10環員又は5〜7環員、又は5〜6環員を有する。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、5員若しくは6員の単環系、又は縮合5員及び6員環又は2つの縮合6員環から形成された二環系構造、更なる例として2つの縮合5員環から形成された二環系構造であることができる。各環は、典型的には、窒素、硫黄及び酸素から選択される最大4個のヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には最大3個のヘテロ原子、より一般的には最大2個、例えば1個のヘテロ原子を含む。一実施態様において、ヘテロシクロアルキル環は、少なくとも1個の環窒素原子を含む。縮合複素環系には炭素環を含むことができ、且つ1つの複素環を含めばよい。複素環の例は、モルホリン、ピペリジン(例えば1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル及び4-ピペリジニル)、ピロリジン(例えば1-ピロリジニル、2-ピロリジニル及び3-ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(2H-ピラン又は4H-ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-メチルピペラジンなどのN-アルキルピペラジンを含むが、これらに限定されない。更なる例には、チオモルホリン及びそのS-オキシド及びS,S-二酸化物(特にチオモルホリン)を含む。なお更なる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及びN-メチルピペリジンなどのN-アルキルピペリジンを含む。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、以下の図例に示される：
【化４】
2014507414.tif 000006
(式中、各Wは、CH2、NH、O及びSから選択され；且つ、各Yは、NH、O、CO、SO2、及びSから選択される。)。
【００３５】
「ヒドロキシ」とは、ラジカル-OHをいう。
【００３６】
「ニトロ」とは、ラジカル-NO2をいう。
【００３７】
「置換された」とは、1個以上の水素原子が、同じ又は異なる置換基で各々独立に置換された基をいう。
【００３８】
「チオール」とは、基-SHをいう。
【００３９】
「チオアルコキシ」とは、R10が、指定された数の炭素原子を伴うアルキル基である、基-SR10をいう。特定のチオアルコキシ基は、R10がC1-C6アルキルであるものである。特定のアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、チオイソプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子である。更に特定のチオアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「1以上で置換された」とは、1〜4個の置換基をいう。一実施態様において、これは、1〜3個の置換基をいう。更なる実施態様において、これは、1又は2個の置換基をいう。また更なる実施態様において、これは、1個の置換基をいう。
【００４１】
有機合成の分野における当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環におけるヘテロ原子の最大数が、芳香族又は非芳香族かにかかわらず、環のサイズ、不飽和度、及びヘテロ原子の価により決定されることを認識するであろう。一般に、複素環は、複素芳香環が化学的に実現可能で且つ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有することができる。
【００４２】
「医薬として許容し得る」とは、連邦政府若しくは州政府の監督機関又は米国以外の国の対応機関により承認されたか又は承認され得ることを意味し、動物及びより具体的にはヒトにおける使用のための米国薬局方又は他の公認された薬局方に収載されていることを意味する。
【００４３】
「医薬として許容し得る塩」とは、医薬として許容することができ、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する、化合物の塩をいう。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であることができる。具体的には、そのような塩は、以下を含む：(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、その他などの無機酸で形成された酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、その他などの有機酸で形成された酸付加塩；或いは、(2)酸性プロトンが親化合物に存在する場合に、そのいずれかが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン、その他などの有機塩基と配位する塩である。塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、その他などのみ；及び、化合物が塩基的な官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、その他などの無毒の有機酸又は無機酸の塩：を更に含む。用語「医薬として許容し得るカチオン」とは、酸性官能基の許容可能なカチオン性対イオンをいう。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオン、その他などにより例示される。
【００４４】
「医薬として許容し得るビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤又は担体をいう。
【００４５】
「プロドラッグ」とは、切断可能基を有し、且つ加溶媒分解により、又は生理学的条件下で、インビボにおいて医薬として活性のある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物をいう。そのような例には、コリンエステル誘導体及びその同類、N-アルキルモルホリンエステル及びその同類を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
「溶媒和物」とは、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物の形態をいう。この物理的会合には、水素結合を含む。従来型の溶媒には、水、エタノール、酢酸などを含む。本発明の化合物は、例えば結晶形で調製することができ、且つ溶媒和できるか又は水和できる。適切な溶媒和物には、水和物などの医薬として許容し得る溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば1以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に取り込まれる場合に、単離することが可能である。「溶媒和物」とは、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート及びメタノラートを含む。
【００４７】
「対象」には、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」及び「対象」は、本明細書において互換的に使用される。
【００４８】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために対象へ投与される場合に、該疾患のそのような治療を発効させるのに十分である本発明の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重篤性、並びに治療される対象の年齢、体重などに応じて、変化し得る。
【００４９】
「予防する(preventing)」又は「予防(prevention)」とは、疾患又は障害を得るか又は発現するリスク、すなわち該疾患の臨床症状のうちの少なくとも1つを引き起こすリスクの減少をいい、疾患原因物質に曝露されている可能性がある対象、又は疾患の発症に先立って該疾患に罹りやすい可能性のある対象において発現させないことをいう。
【００５０】
用語「予防法(prophylaxis)」は「予防(prevention)」に関連し、その目的が疾患を治療又は治癒することよりも予防することにある方策又は手法をいう。予防方策の非限定的な例には、ワクチンの投与；例えば不動に起因する血栓症のリスクのある入院患者に対する低分子量ヘパリンの投与；及び、マラリアが風土性であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的領域への訪問に先立つクロロキンなどの抗マラリア薬の投与；を含むことができる。
【００５１】
任意の疾患又は障害の「治療する(treating)」又は「治療(treatment)」とは、一実施態様において、疾患又は障害を改善させること(すなわち該疾患を抑止するか又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲又は重篤度を減少させること)をいう。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、少なくとも1つの物理的パラメータを改善させることをいい、これは対象によって認識できなくてもよい。更に別の実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、物理的に(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理的に(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を変調させることをいう。更なる実施態様において、「治療する」又は「治療」とは、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００５２】
本明細書において使用する用語「炎症状態」とは、関節リウマチ、変形性関節症、若年性特発性関節炎、乾癬、痛風、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素駆動性病状(例えば、バイパス手術後の合併症又は例えば、慢性心不全をもたらす慢性的な内毒素状態)、及び関節の軟骨などの軟骨に関する関連疾患を含む状態の群をいう。特に該用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)及び炎症性腸疾患をいう。
【００５３】
本明細書において使用する用語「感染症」とは、細菌感染症をいい、且つ敗血症(sepsis)、菌血症性敗血症(septicemia)、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核、及びエルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、シゲラ属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５４】
本明細書において使用する用語「自己免疫疾患」とは、閉塞性気道疾患(COPD(慢性閉塞性肺疾患)などの状態を含む)、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、小児喘息)、特に慢性又は難治性喘息(例えば、遅発型喘息及び気道過敏)、気管支喘息を含む気管支炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多発性硬化症、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎及び別の湿疹性皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患の群をいう。特にこの用語は、COPD、喘息、乾癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及び炎症性腸疾患をいう。
【００５５】
本明細書において使用する用語「免疫細胞機能障害関連疾患」とは、再発性及び長引くウイルス及び細菌感染症、並びに遅い回復などの症状を伴う状態を含む。他の目に見えない症状は、寄生生物、酵母及び腸内又は全身の悪玉菌を死滅させる能力の欠如である。
【００５６】
本明細書において使用する用語「心血管代謝症」とは、体の代謝をトリガーする身体内部化学の疾患又は障害をいう。用語代謝障害とは、通常、体の腺とホルモンの間の相互作用をいうホルモン障害又は内分泌障害は含まず、且つ脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肥満症、メタボリック症候群、アテローム硬化症、2型糖尿病、前-糖尿病、インスリン抵抗性、心疾患、脳卒中、高血圧、末梢血管疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書において使用する用語「増殖性疾患」とは、癌、骨髄増殖症候群(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症及び骨髄線維症)、白血病、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、硬化性皮膚炎又は線維症などの状態をいう。特にこの用語は、癌、白血病、多発性骨髄腫及び乾癬をいう。
【００５８】
本明細書において使用する用語「癌」とは、皮膚又は体内臓器、例えば、限定はされないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃又は腸の細胞の悪性又は良性の成長をいう。癌は、隣接する組織に浸潤し、例えば、骨、肝臓、肺又は脳など遠位の臓器に広がる(転移する)傾向がある。本明細書において使用する用語癌には、限定はされないが、メラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫及びマスト細胞腫などの転移性腫瘍細胞型、並びに限定はされないが、結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膠芽細胞腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌及び子宮平滑筋肉腫などの組織癌型の両方を含む。
【００５９】
本明細書において使用する用語「白血病」とは、血液及び造血器官の腫瘍性疾患をいう。そのような疾患は、宿主を感染症及び出血を非常に起こしやすい状態にさせる、骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、用語白血病は、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ性白血病(ALL)をいう。
【００６０】
本明細書において使用する用語「変性疾患」とは、通常の体の消耗(bodily wear)又は運動若しくは食習慣などの生活スタイルの選択のいずれに起因するにしても、罹患した組織又は臓器の機能又は構造が、時間をかけて次第に悪化する疾患をいう。変性疾患は、例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、又はルー・ゲーリック病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病、アテローム硬化症、進行性核上麻痺、癌、テイ・サックス病、糖尿病、心疾患、円錐角膜、炎症性腸疾患(IBD)、前立腺炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、ハンチントン舞踏病、又は慢性外傷性脳障害を含むが、これらに限定されるものではない。特に本明細書における用語「変性疾患」とは、糖尿病性炎症性腸疾患(IBD)、変形性関節炎、骨粗鬆症、又は関節リウマチをいう。
【００６１】
「本発明の化合物（複数可）」及び等価な表現は、本明細書に記載する式(複数可)の化合物を包含することを意味し、文脈が許す場合、その表現には、医薬として許容し得る塩及びその溶媒和物、例えば水和物、並びに該医薬として許容し得る塩の溶媒和物を含む。同様に、中間体への言及は、文脈が許す場合、それらがそれ自身特許請求されているか否かに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００６２】
本明細書において範囲が言及される場合、限定されるものではないが、例えばC1-6アルキルの言及範囲は、前記範囲の各メンバーの表現とみなすべきである。
【００６３】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方の活性を有するが、該酸感受性形態では多くの場合、哺乳動物において溶解性、組織適合性又は遅延放出の利点を付与する(Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、7-9頁、21-24頁、Elsevier社、アムステルダム、1985年を参照されたい)。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適当なアルコールとの反応により調製されるエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換のアミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などを含む。本発明の化合物上に存在する酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1〜C8アルキルエステル、及び置換又は非置換のC6-10アリールエステルである。
【００６４】
本明細書において使用する用語「同位体異型」とは、そのような化合物を構成する1以上の原子で非天然の同位体比率を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体異型」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(15N)、その他などの1以上の非放射性同位体を含むことができる。そのような同位体的置換がなされる化合物において、存在する次の原子は、例えば、任意の水素が2H/Dとなり、任意の炭素が13Cとなり、又は任意の窒素が15Nとなり、且つそのような原子の存在及び配置が当業者により決定することができるように変動することができることが理解されよう。同様に、本発明は、放射性同位体を有する同位体異型の調製を含むことができ、例えば、該事例において、得られた化合物を、薬剤及び/又は基質の組織分布研究に使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14Cは、それらの取込みが容易であり、且つ検出手段が整っているという観点から本目的に特に有用である。更に、11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出核種で置換され、基質受容体占有率を検討するため陽電子放出断層撮影(PET)研究に有用であり得る化合物を調製することができる。
【００６５】
本明細書に提供される化合物の全ての同位体異型は、放射性であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００６６】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列、又は空間的なそれら原子の配置が異なる化合物を「異性体」と称することも理解されるべきである。それらの原子の配置が空間的に異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００６７】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合する場合、鏡像異性体対が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-配列法則により、又は該分子が偏光面を回転させ、右旋性若しくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)指定される様式により、記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はその混合物としてのいずれかで存在することができる。鏡像異性体を同比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００６８】
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換的形態であり、且つ水素原子及び電子の置換において異なる化合物をいう。従って、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の動きを介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかを用いた処理により迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ-(aci-)及びニトロ-形態であり、これらは酸又は塩基の処理により同様に形成される。
【００６９】
互変異性形態は、関心対象の化合物の最適な化学反応性の実現及び生物活性に関連し得る。
【００７０】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ；従って、そのような化合物は、個々の(R)-若しくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として、生成され得る。
【００７１】
他に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲の特定の化合物の記載又は名称は、個々の鏡像異性体及び混合物の両方、又はそうでない場合にはそのラセミ体を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術分野において周知である。
【００７２】
(化合物)
本発明は、GPR43を拮抗し、且つ炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療に潜在的に有用であり得る新規化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法、本発明の化合物を含有する医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患に関与する疾患の治療方法を提供する。本発明の化合物は、GPR43の阻害剤である。
【００７３】
本発明の第一の態様において、本発明の式Iaを有する化合物が提供される：
【化５】
2014507414.tif 000007
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり；
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
【００７４】
本発明の更なる態様において、式Ibを有する本発明の化合物を開示する：
【化６】
2014507414.tif 000008
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキルであり、
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(ハロ、又はフェニルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
【００７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が、単結合、NRe、又はCRcRdである、式Ia又はIbである。
【００７６】
一実施態様において、式Ia又はIbの化合物は、式IIである：
【化７】
2014507414.tif 000009
(式中、L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n、及びmは、先に説明されている。)。
【００７７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L1が、単結合である、式Ia、Ib、又はIIである。
【００７８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式中L1がCRaRbであり、且つRa基及びRb基の各々が、H及びC1-4アルキルから独立して選択される、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Ra基及びRb基の各々は、H、Me、Et、Pr、及びiPrから独立して選択される。
【００７９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式中L1がCRaRbであり、且つRaが、H又はC1-4アルキルであり、及びRbがHである、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Raは、H、Me、Et、又はPrであり、且つRbはHである。より特定の実施態様において、Ra及びRbは、両方ともHである。
【００８０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Yが、フルオロ、OH、及びフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキルである、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)から選択される1つの基により任意に置換されたC1-4アルキルである。
【００８１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式中Yが、フルオロ、OH、及びフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)から独立して選択される1以上の基により置換されたC1-4アルキルである、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)から選択される1つの基により置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)から選択される1つの基により置換されたMe、Et、Pr又はiPrである。更に特定の実施態様において、Yは、OH、又はフェニル(1以上のC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ又はシアノにより任意に置換された)により置換されたMeである。最も特定の実施態様において、Yは、-CH2-Ph又は-CH2-OHである。更に最も特定の実施態様において、Yは、-CH2-Phである。
【００８２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Yが、C1-4アルキルである、式Ia、Ib、又はIIである。最も特定の実施態様において、Yは、Me、Et、Pr、又はiPrである。更に最も特定の実施態様において、YはMeである。
【００８３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy1がC6-10アリールである、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Cy1は、フェニル又はナフチルである。最も特定の実施態様において、Cy1はフェニルである。
【００８４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字nが、1又は2である、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、下付文字nは、1又は2であり、且つR1基の各々は、ハロ、及び1以上のハロにより任意に置換されたC1-4アルキルから独立して選択される。より特定の実施態様において、下付文字nは、1又は2であり、且つR1基の各々は、F、Cl、Me、Et、iPr、i-Bu、t-Bu及びCF3から独立して選択される。
【００８５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字nは、1である、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、下付文字nは、1であり、且つR1基の各々は、ハロ、及び1以上のハロにより任意に置換されたC1-4アルキルから独立して選択される。より特定の実施態様において、下付文字nは、1であり、且つR1基は、F、Cl、Me、Et、iPr、及びCF3から独立して選択される。最も特定の実施態様において、下付文字nは1であり、且つR1基は、Cl又はCF3である。更に最も特定の実施態様において、下付文字nは1であり、且つR1基はClである。
【００８６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIであり、下付文字nは1であり、且つR1基はOCF3である。
【００８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy1が5〜10員のヘテロアリールである、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Cy1は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、インドリル、又はベンゾチアゾリルである。
【００８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy1がC6-10アリールであり、且つ下付文字nが0である、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Cy1は、フェニル又はナフチルであり、且つ下付文字nは0である。
【００８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy1は、5〜10員のヘテロアリールであり、且つ下付文字nは0である、式Ia、Ib、又はIIである。特定の実施態様において、Cy1は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、インドリル、又はベンゾチアゾリルであり、且つ下付文字nは0である。
【００９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIであり、ここで該化合物は、式IIIa又はIIIbに従う：
【化８】
2014507414.tif 000010
(式中、R2、L2、Cy2、R3及びmは、上記実施態様のいずれか1つに説明されている。)。
【００９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2がHである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキルである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により任意に置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R2は、C1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuである。更により特定の実施態様において、R2は、Meである。
【００９３】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルである。より特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1以上のR2a基により置換されている。最も特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1つのR2a基により置換されている。
【００９４】
なお一層更なる実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aは、OH、CN、又はC1-6アルコキシである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aは、OH、CN、又はC1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1以上のR2a基により置換され、ここでR2aは、OH、CN、又はC1-6アルコキシである。最も特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1つのR2a基により置換され、ここでR2aは、OH、CN、又はC1-6アルコキシである。なお一層最も特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1つのR2a基により置換され、ここでR2aは、OH、CN、又はOMeである。更になお一層最も特定の実施態様において、R2は、-CH2-CN、-(CH2)2-OH、-(CH2)2-CN、-(CH2)2-OMe、-CH2-CH(CH3)-OH、又は-(CH2)3-OHである。
【００９５】
なお一層更なる実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはCOR4である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aは、C(=O)R4である。より特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は1つのR2a基により置換され、ここでR2aは、C(=O)R4である。最も特定の実施態様において、R2は、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuであり、その各々は、1つのR2a基により置換され、ここでR2aは、C(=O)R4である。
【００９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aは、C(=O)R4であり、ここでR4は、OH、又はC1-6アルコキシである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、ここでR4は、OH、又はC1-6アルコキシである。より特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、ここでR4は、OH、又はOMe、又はOEtである。なお一層より特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aは-C(=O)R4であり、ここでR4はOHである。
【００９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、及びR4はNR4aR4bである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、且つR4はNR4aR4bである。特定の実施態様において、R4a及びR4bの各々は、H、C3-7シクロアルキル又はC1-4アルキルから独立して選択される。最も特定の実施態様において、R4a及びR4bの各々は、H、シクロプロピル、Me、Et、Pr、又はiPrから独立して選択される。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、ここでR4はNHSO2R4cである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはC(=O)R4であり、且つR4はNHSO2R4cである。より特定の実施態様において、R4cはフェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)である。最も特定の実施態様において、R4cは、Me、フェニル又はCF3である。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはS(O)2R4である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはS(O)2R4である、式I-IIIbのいずれか1つである。より特定の実施態様において、R4は、N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、又はオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)である。最も特定の実施態様において、R4は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルであり、その各々は1以上の独立して選択されたC1-6アルキル、又はオキソにより任意に置換される。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1以上の独立して選択されたR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはS(O)2R4である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、1つのR2a基により置換されたC1-4アルキルであり、ここでR2aはS(O)2R4である、式I-IIIbのいずれか1つである。より特定の実施態様において、R4は、NR4aR4bであり、ここでR4a及びR4bの各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択される。最も特定の実施態様において、R4は、-NH2、NHMe、又はNMe2である。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2は、1以上の5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択される1以上の基により任意に置換された)により置換されたC1-4アルキルである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、R2は、以下から選択された1つの基により置換されたC1-4アルキルである：
【化９】
2014507414.tif 000011
(式中、R1bは、H、又はC1-4アルキルであり；R1cは、OH、又はC1-4アルコキシであり；及び、R1dは、H、F、又はC1-4アルキルである。)。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R1bが、H、Me、又はEtである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R1cが、OH、OMe、又はOEtである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R1dが、H、F、Me、又はEtである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１０５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-COOH、-CH2-COOMe、-CH2-COOEt、-(CH2)2-COOH、-(CH2)2-COOMe,-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。より特定の実施態様において、R2は、-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-CN、-(CH2)2-CN、又は-(CH2)3-CNである、式Ia-IIIbである。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-CONHMe、-(CH2)2-CONHMe、又は-(CH2)3-CONHMeである、式Ia-IIIbである。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-CONMe2、-(CH2)2-CONMe2、又は-(CH2)3-CONMe2である、式Ia-IIIbである。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-OMe、-(CH2)2-OMe、又は-(CH2)3-OMeである、式Ia-IIIbである。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-NHSO2Me、-(CH2)2-NHSO2Me、又は-(CH2)3-NHSO2Meである、式Ia-IIIbである。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy2が、C6-10アリールである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、Cy2は、フェニル、又はナフタレンである。より特定の実施態様において、Cy2は、フェニルである。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中Cy2が、5-10員のヘテロアリールである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、Cy2は、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はインドリルである。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字mが1又は2である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、下付文字mは、1又は2であり、且つR3基の各々は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、フェニル又はCNから独立して選択される。より特定の実施態様において、下付文字mは、1又は2であり、且つR3基の各々は、F、Cl、Br、Me、CF3、及びOMeから独立して選択される。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字mが、1である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、下付文字mは1であり、且つR3基は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、CN、C1-6アルコキシ、及びC(=O)-C1-4アルコキシから独立して選択される1以上の基により任意に置換されたフェニルである。より特定の実施態様において、下付文字mは1であり、且つR3は、フェニル、4-F-フェニル、3-Cl-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニル、4-OMe-フェニル、2-Me-フェニル、2-CF3-フェニル、及び3-COOMe-フェニルから選択される。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字mが0である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が単結合である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が-CRcRd-であり、ここでRc及びRdの各々が、H、又はC1-4アルキルから独立して選択される、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、L2は、-CRcRd-であり、且つRc及びRdの各々は、H、Me、及びEtから独立して選択される。別の特定の実施態様において、L2は、-CRcRd-であり、ここでRcはHであり、且つRdは、H、又はC1-4アルキルから選択される。より特定の実施態様において、L2は-CRcRd-であり、ここでRcはHであり、且つRdは、H、Me、及びEtから選択される。最も特定の実施態様において、L2は-CH2-である。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が-CRcRd-であり、ここでRc及びRdが、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキル環を形成する、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、L2は-CRcRd-であり、ここでRc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、シクロプロピル環を形成する。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が下記式である、式Ia-IIIbのいずれか1つである：
【化１０】
2014507414.tif 000012
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が、-O-である、式Ia-IIIbのいずれか1つである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中L2が-NReであり、ここでReがC1-4アルキルである、式Ia-IIIbのいずれか1つである。特定の実施態様において、Reは、Me、Et、Pr、iPrである。より特定の実施態様において、ReはMeである。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、化合物が式IVa、IVb、IVc、又はIVdである、式Ia-IIIbのいずれか1つである：
【化１１】
2014507414.tif 000013
(式中、R2、R3、及びmは、先の実施態様のいずれか1つにおいて説明されている。)。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字mが1であり、且つR3がClである、式IVa-IVdである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中下付文字mが0である、式IVa-IVdである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式中R2が、-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH、又は-(CH2)3-COOHである、式I-IVdのいずれか1つに従う。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、下記化合物から選択される：
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド、
2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-メチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3-ヨード-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-(2-ナフタレン-2-イル-アセチル)-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2-ヨード-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ビフェニル-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-[2-(2'-メチル-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
4'-(2-(2-((4-クロロベンジル)(メチル)カルバモイル)-2-メチルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)ビフェニル-3-カルボン酸 メチル、
1-(2-ビフェニル-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
2-メチル-1-[2-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3'-クロロ-ビフェニル-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-イソプロピル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-tert-ブチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2,4-ジメチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-エチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2,4-ジクロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-ブロモ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-3-フルオロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステル、
((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチル-1-(3-メチルベンゾフラン-2-カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド、
N-(4-クロロベンジル)-1-(1-(2,4-ジクロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチルカルバモイルメチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-ジメチルカルバモイルメチル-アミド、
(S)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メトキシ-エチル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-クロロ-ベンジルアミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸メチルエステル、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸メチルエステル、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シアノメチル-アミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-メチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-カルバモイル-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-ヒドロキシ-プロピル)-アミド、
(R)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸メチルエステル、
(R)-2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 カルバモイルメチル-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-シアノ-エチル)-アミド、
[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
[[1-(2-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(イソプロピルカルバモイル-メチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シクロプロピルカルバモイルメチル-アミド、
((4-クロロ-ベンジル)-{(S)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
((4-クロロ-ベンジル)-{(R)-1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シアノメチル-アミド、
[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ヒドロキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
2-メチル-1-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセチル]-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メタンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-アミド、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-シアノ-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-シアノ-プロピル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)-プロピル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-アセチルアミノ-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (2-ベンゼンスルホニルアミノ-2-オキソ-エチル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(4-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)-エチル]-アミド、
[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド、
1-(ベンゾフラン-5-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ジメチルカルバモイル-プロピル)-アミド、
1-(2-ナフトイル)-N-(4-クロロベンジル)-N,2-ジメチルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-ヒドロキシ-イソオキサゾール-5-イルメチル)-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インドール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-モルホリノ-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(4-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ブチル)-アミド、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸エチル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸エチル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-アミド、
3-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-((3-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
4-(ベンゾフラン-6-イルメチル-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
4-{[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-{[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-[{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミド、
4-[[1-(2-ベンゾフラン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルスルファモイル)-プロピル]-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸メチルエステル、
3-[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルメチル-アミノ}-酪酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルスルファモイル)-プロピル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(モルホリン-4-スルホニル)-エチル]-アミド、
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-スルホニル)-プロピル]-アミド、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾチアゾール-5-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-{[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾチアゾール-5-イルメチル-アミノ}-酪酸、
4-(ベンゾチアゾール-5-イルメチル-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド、
3-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(1H-インダゾール-6-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-クロロ-ベンジル)-(3-メチルスルファモイル-プロピル)-アミド、
4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-スルファモイル-エチル)-アミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-メチルスルファモイル-エチル)-アミド、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-フェニル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-エチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 3,5-ジメチル-フェニルエステル、
4-{[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-酪酸、
4-{[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-[(S)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-ベンジル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸、
4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニルエステル、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-イソプロピル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
4-[[1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-プロピル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸、
2-[(3-カルボキシ-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 o-トリルエステル；及び
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-フェニル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミド。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、以下の化合物から選択される：
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-メチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2-フルオロフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((ベンゾ[b]チオフェン-3-イルオキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2-メトキシフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2,4-ジメチルフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((2-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-5-メトキシフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-イソプロピル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((3-メトキシフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-フルオロベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メチルベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メトキシベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-メチルフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-クロロベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1-((4-(メチルチオ)フェノキシ)カルボニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
2-アリル-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-ベンジル-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(3-クロロフェニル)エチル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)-2-プロピルアゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-イソプロピル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロフェニル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(1-((2-ブロモフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-(1H-インドール-1-カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(N-(4-クロロベンジル)-1-((2,4-ジクロロフェノキシ)カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(3-メトキシベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(2-フルオロベンジル)-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-((S)-1-(4-クロロフェニル)エチル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロフェニル)-2-エチル-N-(3-スルファモイルプロピル)アゼチジン-2-カルボキサミド、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-(2-メトキシベンジル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロフェニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸、及び
4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-N-(ピリジン-2-イル)アゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸である。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸ではない。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体異型ではない。
【０１３１】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１３２】
一態様において、本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１３３】
一態様において、本発明の化合物は、遊離塩基又は医薬として許容し得る塩として存在する。
【０１３４】
一態様において、本発明の化合物は、溶媒和物である。
【０１３５】
一態様において、本発明の化合物は、本化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１３６】
特定の態様において、本発明は、前記式に従う本発明の化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝により切断可能な基を有し、且つ、生理的条件下で、又は、加溶媒分解により、インビボにおいて医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及びその同類、並びにN-アルキルモルホリンエステル及びその同類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
各実施態様に関する特定された基は、一般に先に個別に列挙されているが、本発明の化合物は、上記式のいくつかの実施態様又は各実施態様に加え、本明細書に提示された他の式が、各変数に関して、1以上の各々指定された特定の数又は基から選択されるものを含む。従って、本発明は、その範囲内のそのような実施態様の組合せを全て含むことを意図している。
(条項：)
(条項1)  本発明の式Iaの化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物：
【化１２】
2014507414.tif 000014
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、
−フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換されたC1-4アルキル、又は
−1個の二重結合を含むC1-4アルケニルであり；
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、C1-6チオアルコキシ、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
(条項2)  式Ibの本発明の化合物、又は医薬として許容し得る塩、又は溶媒和物、又は医薬として許容し得る塩の溶媒和物：
【化１３】
2014507414.tif 000015
(式中：
L1は、単結合、又はCRaRbであり；
L2は、単結合、O、NRe又はCRcRdであり；
Ra、Rb、Rc、及びRdの各々は、H、及びC1-4アルキルから独立して選択されるか；又は
Ra及びRbは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができるか；又は
Rc及びRdは、それらが結合した炭素と一緒に、C3-7シクロアルキルを形成することができ；
Reは、C1-4アルキルであり；
Yは、フルオロ、OH、及びフェニル(C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、ハロ及びシアノから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)から独立して選択された1以上の基により任意に置換された-C1-4アルキルであり；
Cy1及びCy2の各々は、独立してC6-10アリール、又は5-10員のヘテロアリールであり；
R1の各々は、ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、及びC1-4アルコキシ(1以上のハロにより任意に置換された)から独立して選択され；
R2は：
−H、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立して選択されたR2a基により任意に置換されたC3-7シクロアルキルであり、
R2aは：
−ハロ、
−C1-6アルコキシ、
−OH、
−C(=O)R4、
−S(O)2R4、
−CN、
−NHC(=O)R5、
−NHSO2R5、
−5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-4アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、又は
−5-6員のヘテロアリール(ハロ、OH、C1-4アルコキシ及びC1-4アルキルから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R3は、ハロ、C1-6アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-6アルコキシ(1以上のハロ、又はフェニルにより任意に置換された)、フェニル(ハロ、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)、C1-4アルコキシ、C(=O)-C1-4アルコキシ及びCNから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)であり；
R4は、
−-OH、
−-C1-6アルコキシ、
−-N-連結された5-7員のヘテロシクロアルキル(C1-6アルキル、及びオキソから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)、
−-NR4aR4b、又は
−-NHSO2R4cであり；
R4a及びR4bの各々は独立して、H、C1-4アルキル(フェニル(ハロ、CN、C1-6アルキル、及びC1-6アルコキシから独立して選択された1以上の基により任意に置換された)により任意に置換された)、又はC3-7シクロアルキルであり；
R4cは、フェニル、5-6員のヘテロアリール、5-6員のヘテロシクロアルキル(1以上のC1-4アルキルにより任意に置換された)又はC1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)であり；
R5は、C1-4アルキル(1以上のハロにより任意に置換された)又はフェニルであり；且つ
下付文字n及びmは、0、1、及び2から独立して選択される。)。
(条項3)  該化合物が、式IIである、条項1又は2の本発明の化合物：
【化１４】
2014507414.tif 000016
(式中、L1、L2、R1、R2、R3、Cy1、Cy2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、n、及びmは、条項1又は2に説明されたものである。)。
(条項4)  式中、L1が単結合である、条項1、2又は3の本発明の化合物。
(条項5)  式中、L1がCRaRbである、条項1、2又は3の本発明の化合物。
(条項6)  式中、Raが、H又はC1-4アルキルであり、且つRbがHである、条項5の本発明の化合物。
(条項7)  式中、Ra及びRbが、両方ともHである、条項6の本発明の化合物。
(条項8)  式中、Yが、Me、Et、Pr、iPr、又は-CH2-Phである、条項1〜7のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項9)  式中、YがMeである、条項8の本発明の化合物。
(条項10)  式中、Cy1がフェニルである、条項1〜9のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項11)  式中、nが、1又は2である、条項1〜10のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項12)  式中、nが1である、条項11の本発明の化合物。
(条項13)  式中、各R1基が、ハロ、及び1以上のハロにより任意に置換されたC1-4アルキルから独立して選択される、条項1〜12の本発明の化合物。
(条項14)  式中、各R1基が、F、Cl、Me、Et、iPr、及びCF3から独立して選択される、条項13の本発明の化合物。
(条項15)  式中、Cy1が、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、インドリル、又はベンゾチアゾリルである、条項1〜9のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項16)  式中、nが0である、条項1〜10又は条項15のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項17)  該化合物が、式IIIa又はIIIbである、条項1、2又は3の本発明の化合物：
【化１５】
2014507414.tif 000017
(式中、R2、L2、Cy2、R3及びmは、条項1又は2に説明されたものである。)。
(条項18)  式中、R2が、Hである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項19)  式中、R2が、C1-4アルキルである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項20)  式中、R2が、Me、Et、Pr、iPr、Bu、又はiBuである、条項19の本発明の化合物。
(条項21)  式中、R2が、OH、CN、又はC1-6アルコキシにより置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項22)  式中、R2が、1以上のC(=O)R4により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項23)  式中、R4が、OH、又はC1-6アルコキシである、条項22の本発明の化合物。
(条項24)  式中、R4が、NR4aR4bであり、ここでR4a及びR4bの各々は、H、C3-7シクロアルキル又はC1-4アルキルから独立して選択される、条項22の本発明の化合物。
(条項25)  式中、R4が、NHSO2R4cであり、ここでR4cは、Me、フェニル又はCF3である、条項22の本発明の化合物。
(条項26)  式中、R2が、S(O)2R4により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項27)  式中、R4が、N-連結された5-7員ヘテロシクロアルキル(1以上の独立して選択されたC1-6アルキル、又はオキソにより任意に置換される)である、条項26の本発明の化合物。
(条項28)  式中、R4が、NR4aR4bであり、ここでR4a及びR4bの各々は、H又はC1-4アルキルから独立して選択される、条項26の本発明の化合物。
(条項29)  式中、R2が、下記の1つにより置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物：
【化１６】
2014507414.tif 000018
(式中、R1bは、H、又はC1-4アルキルであり；R1cは、OH、又はC1-4アルコキシであり；且つ、R1dは、H、F、又はC1-4アルキルである。)。
(条項30)  式中、R2が、NHC(=O)R5、NHSO2R5により任意に置換されたC1-4アルキルである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項31)  式中、R5が、Me、Et、又はCF3である、条項30の本発明の化合物。
(条項32)  式中、R2が、-(CH2)-COOH、-(CH2)3-COOH、-(CH2)3-SO2NH2、又は-(CH2)3-SO2NHMeである、条項1〜17の本発明の化合物。
(条項33)  式中、Cy2が、フェニル、又はナフタレンである、条項1〜32のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項34)  式中、Cy2が、5-10員のヘテロアリールである、条項1〜32のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項35)  式中、Cy2が、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル又はインドリルである、条項34の本発明の化合物。
(条項36)  式中、mが、1又は2である、条項1〜35のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項37)  式中、各R3基が、F、Cl、Br、Me、CF3、及びOMeから独立して選択される、条項35の本発明の化合物。
(条項38)  式中、mが0である、条項1〜35のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項39)  式中、L2が単結合である、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項40)  式中、L2が、-CRcRd-であり、且つここでRc及びRdの各々が、H、Me、及びEtから独立して選択される、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項41)  式中、L2が、-CRcRd-であり、且つここでRcが、Hであり、且つRdが、H又はC1-4アルキルである、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項42)  式中、L2が-CRcRd-であり、且つここでRcが、Hであり、且つRdが、H、Me、又はEtである、条項41の本発明の化合物。
(条項43)  式中、L2が-CH2-である、条項41の本発明の化合物。
(条項44)  式中、L2が-O-である、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項45)  式中、L2が-NReである、条項1〜38のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項46)  式中、ReがMeである、条項45の本発明の化合物。
(条項47)  該化合物が、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸；又は、医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物、若しくは医薬として許容し得る塩の溶媒和物である、条項1の本発明の化合物。
(条項48)  条項1〜49のいずれかの本発明の化合物、及び医薬として許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
(条項49)  更なる治療薬を含有する、条項48の医薬組成物。
(条項50)  医薬品の製造における、条項1〜47のいずれかの本発明の化合物の使用。
(条項51)  医薬品として使用するための、条項1〜47のいずれかの本発明の化合物。
(条項52)  条項1〜47のいずれか1つの本発明の化合物、又は条項48〜49のいずれかの組成物の予防的又は治療的有効量を投与することを含む、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療又は予防の方法。
(条項53)  該状態又は疾患が、炎症状態に関与する、条項52の方法。
(条項54)  該炎症状態が、関節リウマチである、条項53の方法。
(条項55)  該炎症状態が、炎症性腸疾患である、条項53の方法。
(条項56)  心血管代謝症の治療又は予防のための、条項52の方法。
(条項57)  条項1〜48の本発明の化合物が、更なる治療薬と組合せて投与される、条項52〜56の方法。
(条項58)  炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の治療又は予防における使用のための、条項1〜48のいずれか1つの本発明の化合物、又は条項49若しくは50の医薬組成物。
(条項59)  関節リウマチの治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項60)  炎症性腸疾患の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項61)  心血管代謝症の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項62)  COPD又は血管炎の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項63)  痛風の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項64)  敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核、及びエルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、シゲラ属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症の治療において使用するための、条項58の本発明の化合物又は医薬組成物。
(条項65)  該化合物が、遊離塩基として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項66)  該化合物が、医薬として許容し得る塩として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項67)  該化合物が、遊離塩基又は医薬として許容し得る塩として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項68)  該化合物が、溶媒和物として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
(条項69)  該化合物が、該化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物として存在する、条項1〜64のいずれか1つの本発明の化合物。
【０１３８】
(医薬組成物)
医薬として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の様式で製造することができ、少なくとも1つの活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療される状態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重及び反応、患者の症状の重篤度などを含む関連した状況に照らして、医師により決定される。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、経口経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、関節内経路、静脈内経路、筋肉内経路及び鼻腔内経路を含む様々な経路により投与することができる。意図された送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射可能若しくは経口組成物として、又は全て経皮投与のために膏薬若しくはローション剤として、若しくはパップ剤として、製剤化される。
【０１４０】
経口投与用組成物は、バルク溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、本組成物は単位剤形で提供し、正確な投与を容易にする。用語「単位剤形」とは、ヒト対象及び他の哺乳動物への単位投与量として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は適当な医薬用賦形剤、ビヒクル又は担体とともに、所望の治療効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含む。固体組成物の場合、典型的な単位剤形には、液体組成物の予め充填され、予め計測されたアンプル若しくは注射器、又は丸剤、錠剤、カプセル剤等を含む。そのような組成物において、本発明の化合物は、通常、微量成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、その残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の剤形を形成するのを補助する加工助剤である。
【０１４１】
経口投与に適した液体形態には、緩衝剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、香料などを有する適当な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態には、例えば、以下の成分のいずれか又は類似の性質の化合物を含むことができる：微結晶性セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又は、ハッカ、サリチル酸メチル又はオレンジ香料などの香料。
【０１４２】
注射可能組成物は、典型的には、当該技術分野において公知の注射可能な無菌の食塩水若しくはリン酸緩衝食塩水又は他の注射可能な担体に基づく。前記のように、そのような組成物中の活性化合物は、典型的には微量成分であり、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、その残りは注射可能な担体などである。
【０１４３】
経皮組成物は、典型的には、一般に約0.01〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約20重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％、及びより好ましくは約0.5〜約15重量％にわたる量で活性成分を含む、局所用軟膏又はクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン性又は水混和性軟膏基剤のいずれかと混合される。或いは、活性成分は、例えば水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に配合することができる。そのような経皮製剤は当該技術分野において周知であり、且つ安定的な活性成分又は製剤の真皮浸透を促進するために一般的には追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。従って、経皮投与は、貯蔵庫若しくは多孔膜型の又は固体マトリクス多様体のいずれかのパップ剤を使用して達成することができる。
【０１４５】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所的に投与可能な組成物のための上記成分は、単に代表するものである。他の材料並びに加工技術などは、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」、第17版、1985年、Mack Publishing社(イーストン、ペンシルバニア州)のパート8に記載され、これは引用により本明細書に組み込まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、徐放性形態で、又は徐放性薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放物質の説明は、「レミントンの薬科学」に見出すことができる。
【０１４７】
以下の製剤例は、本発明に従って製造することができる代表的な医薬組成物を説明する。本発明は、しかしながら、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１４８】
(製剤1−錠剤)
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と、乾燥粉末として混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として加えることができる。該混合物は、打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠当たり活性アミド化合物80〜90mg)に成形することができる。
【０１４９】
(製剤2−カプセル剤)
本発明の化合物は、およそ1:1の重量比でデンプン希釈剤と、乾燥散剤として混合することができる。該混合物を、250mgカプセルに充填することができる(1カプセル当たり活性アミド化合物125mg)。
【０１５０】
(製剤3−液剤)
本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、その結果として生じる混合物はNo.10メッシュU.S.シーブを通して配合し、その後、水中で微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11：89、50mg)の予め作製した溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次に十分な水を攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加し、5mLの総容積を作製する。
【０１５１】
(製剤4−錠剤)
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と、乾燥粉末として混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として加えられる。該混合物は、打錠機で450〜900mgの錠剤(活性アミド化合物150〜300mg)に成形される。
【０１５２】
(製剤5−注射剤)
本発明の化合物は、緩衝化無菌食塩水の注射可能な水性溶媒中、およそ5mg/mLの濃度に、溶解又は懸濁することができる。
【０１５３】
(製剤6−局所用製剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で溶かすことができ、その後、水(約370g)に溶けた本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加でき、その結果生じた混合物を凝結するまで撹拌することができる。
【０１５４】
(治療方法)
本発明の化合物は、GPR43の異常活性及び／又は異常なGPR43発現及び／又は異常なGPR43分布に原因として関連する又は起因する哺乳動物における状態を治療するための治療薬として使用することができる。従って、本発明の化合物及び本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、炎症状態、感染症、自己免疫疾患、免疫細胞機能障害関連疾患、心血管代謝症、及び／又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための治療法としての使用を見出す。
【０１５５】
更なる治療方法の態様において、本発明は、炎症状態に易罹患性又は罹患した哺乳動物の治療方法を提供する。該方法は、本明細書中に記載される1つ以上の医薬組成物又は本発明の化合物を状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。具体的な実施態様において、該炎症状態は、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、アレルギー性気道疾患(例えば喘息)及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、炎症状態の治療、予防(prevention)又は予防法(prophylaxis)における使用のための本発明の化合物を提供する。具体的な実施態様において、該炎症状態は、関節リウマチ、変形性関節炎、痛風、アレルギー性気道疾患(例えば喘息)及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１５７】
更なる治療方法の態様において、本発明は、感染症、特に敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核、及びエルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、シゲラ属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症に易罹患性又は罹患した哺乳動物の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、感染症、特に敗血症、菌血症性敗血症、内毒素血症、全身性炎症反応症候群(SIRS)、胃炎、腸炎、小腸結腸炎、結核、及びエルシニア属、サルモネラ属、クラミジア属、シゲラ属、又は腸内細菌種が関与する他の感染症の治療、予防又は予防法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１５８】
追加の治療方法の態様において、本発明は、自己免疫疾患に易罹患性又は罹患した哺乳動物の治療方法を提供する。この方法は、本明細書中に記載される1つ以上の医薬組成物又は本発明の化合物を状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。具体的実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療、予防又は予防法において使用するための本発明の化合物を提供する。具体的実施態様において、自己免疫疾患は、COPD、喘息、乾癬、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病、血管炎及び炎症性腸疾患から選択される。
【０１６０】
追加の治療方法の態様において、本発明は、代謝性疾患に易罹患性又は罹患した哺乳動物の治療方法を提供する。この方法は、本明細書中に記載される1つ以上の医薬組成物又は本発明の化合物を状態の治療に有効な量又は状態の予防に有効な量投与することを含む。具体的実施態様において、代謝性疾患は、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肥満症、メタボリック症候群、アテローム硬化症、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、心疾患、脳卒中、高血圧、及び末梢血管疾患から選択される。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、代謝性疾患の治療、予防又は予防法において使用するための本発明の化合物を提供する。具体的実施態様において、代謝性疾患は、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、肥満症、メタボリック症候群、アテローム硬化症、2型糖尿病、前糖尿病、インスリン抵抗性、心疾患、脳卒中、高血圧、及び末梢血管疾患から選択される。
【０１６２】
本発明の更なる態様として、特に上述の状態及び疾患の治療又は予防における医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。また、上述の状態及び疾患の1つを治療又は予防するための医薬品の製造における該化合物の使用を、本明細書中に提供する。
【０１６３】
本方法の特定の療法は、炎症状態に罹患している対象に、該対象における炎症のレベルを低下させ、且つ好ましくは、該炎症の原因であるプロセスを終結させるのに十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本方法の特定の実施態様は、炎症状態の進行に罹患している又は易罹患性の対象患者に、該患者の炎症をそれぞれ低下させ若しくは予防し、且つ好ましくは、該炎症の原因であるプロセスを終結させるのに十分な時間、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【０１６４】
注入用量レベルは、約1〜約120時間及び特に24〜96時間の全てについて、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時にわたる。また、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はこれを超える予充填ボーラスを、妥当な定常状態レベルを達成するために投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者について約2g/日を超えるとは予想されない。
【０１６５】
変性状態などの長期に及ぶ状態の予防又は治療について、治療のための療法は、通常、数ヶ月又は数年にわたり、そのため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与を用いて、1日あたり1〜5回、特に2〜4回、典型的には3回の経口投与が代表的な療法である。これらの投与様式を使用して、各投与量は、約0.01〜約20mg/kgの本発明の化合物を提供し、特定の各投与量は、約0.1〜約10mg/kg、特に約1〜約5mg/kgで提供する。
【０１６６】
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して達成されるのと同等又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０１６７】
状態の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医師の助言に従い、且つその監視下で、上記の投与量レベルにて、該状態が進行するリスクのある患者に投与される。特定の状態が進行するリスクのある患者は、一般に、該状態の家族歴を有する者、又は遺伝的試験若しくはスクリーニングにより、特に該状態が進行し易いと同定された者を含む。
【０１６８】
本発明の化合物は、活性薬剤だけで投与することができるか、又は同じ若しくは類似の治療活性を示し、且つそのような併用投与に安全且つ有効であることが判断された他の化合物を含む他の治療薬との組合せで投与することもできる。具体的な実施態様において、2つの(又はそれより多い)薬剤の同時投与は、使用されるそれぞれの用量を顕著に減少させることができ、それによって、認められる副作用を低下させる。
【０１６９】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症状態の治療及び/又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、免疫調節性薬剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT-3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムを含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、ステロイド、合成DMARD(例えば、以下に限定されないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン及びシクロスポリン)、及び生物学的DMARD(例えば、以下に限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ及びアバタセプト)を含むが、これらに限定されない。
【０１７１】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、糖質コルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキサート、アザチオプリン及びメルカプトプリン)、細胞毒性抗生物質(例えば、ダクチノマイシンアントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗-CD20、抗-CD25又は抗-CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ(レミケード(商標))、エタネルセプト(エンブレル(商標))又はアダリムマブ(ヒュミラ(商標)))、ミコフェノレート、フィンゴリモド、ミリオシンを含むが、これらに限定されない。
【０１７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、感染症の治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、抗生物質を含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施態様において、本発明の化合物は、人体のいずれかの臓器の感染症の治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、アミノ配糖体、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、糖ペプチド、リンコサミド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、抗ミコバクテリア薬、更にはクロラムフェニコール、ホスホマイシン、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、リファマイシン、チアンフェニコール及びチニダゾールを含むが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び／又は鼻炎及び／又はCOPDの治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、β2-アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作用薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、糖質コルチコイド(経口又は吸入)長時間作用性β2-アゴニスト(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール及び徐放性経口アルブテロール)、吸入ステロイド薬と長時間作用性気管支拡張薬との組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト及びジロートン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン剤(例えば、セチリジン、シンナリジン、フェキソフェナジン)、及び血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン及びトラマゾリン)を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
加えて、本発明の化合物は、喘息及び／又はCOPDの緊急治療と組合せて投与することができ；そのような治療には、酸素又はヘリオックス投与、サルブタモール又はテルブタリン噴霧(抗コリン薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に併用)、全身性ステロイド薬(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-アゴニスト、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン薬(静脈内又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張性効果を有する吸入麻酔(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、静脈内硫酸マグネシウムを含む。
【０１７５】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び／又は予防のための別の治療薬と同時投与され；特定の薬剤には、糖質コルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調節薬(例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン及びシクロスポリン)及び生体疾患修飾性免疫調節薬(インフリキシマブ、アダリムマブ、リツキシマブ及びアバタセプト)を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
当業者に明らかであるように、同時投与によって、同じ治療計画の一部として2以上の治療薬を患者に送達する任意の手段が含まれる。2以上の薬剤は単一製剤化で同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤で、且つ異なる時間に、投与してもよい。
【０１７７】
(一般的合成手順)
(一般)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して容易に入手できる出発物質から製造することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、該反応物のモル比、溶媒、圧力、その他)が与えられる場合、他に明記しない限り他のプロセス条件も使用することができることは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の該反応物又は溶媒により変更できるが、そのような条件は、慣習的最適化手順によって当業者により決定できる。
【０１７８】
加えて、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを阻止するために、従来型の保護基が必要となり得る。特定の官能基のための適当な保護基、並びに保護及び脱保護のための適当な条件の選択は、当該分野において周知である。例えば、多数の保護基及びそれらの導入及び除去は、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、Wiley-Blackwell社；改訂第4版(2006)、及びその中で引用された文献に記載されている。
【０１７９】
以下の方法は、本明細書に先に列挙されている代表的な二環式ヘテロアリールの調製に関して、詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成分野の当業者により公知の又は市販の出発物質及び試薬から調製することができる。
【０１８０】
全ての試薬は市販の等級であり、他に明記しない限り、更に精製することなく入手したものとして使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。他に特に明記しない限り、試薬等級溶媒を他の全ての場合において使用した。カラムクロマトグラフィーをシリカ標準(35〜70μm)上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予め被覆したシリカゲル60 F-254プレート(0.25mm厚)を使用して実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker社Advance 400核磁気共鳴分光計(400MHz)又はBruker社Advance 300各磁気共鳴分光計(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部標準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適切な残留溶媒ピークに相対的な百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、Waters社プラットフォームLC/MSスペクトロメータで得られた。分析用LCMS：使用したカラム、Waters社Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、内径2.1mm×長さ50mm、又はWaters社Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、内径2.1mm×長さ30mm。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又はNH3(10mM)のいずれかを含有する。分取用LCMS：使用したカラム、Waters社、XBridge Prep C18 5μm、ODB 内径30mm×長さ100mm。全ての方法で、MeCN/H2O勾配を使用している。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又は0.1％ジエチルアミンのいずれかを含有する。マイクロウェーブ加熱は、Biotage Initiatorにより行った。
【０１８１】
以下は、実験の節において使用する省略形のリストである：
【表１】
2014507414.tif 000019
2014507414.tif 000020
【０１８２】
(本発明の化合物の合成的製造)
本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
(一般的合成方法)
(中間体)
(カルボン酸の合成)
【０１８３】
(中間体1：ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-酢酸の例証的合成)
【化１７】
2014507414.tif 000021
(工程a：ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステル)
DME中の4-ブロモベンゾチオフェン(1当量)の溶液へ、シアノ酢酸tert-ブチル(1.1当量)及びt-BuOK(2当量)を添加した。該反応物を、40分間還流した。これに、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02当量)及びトリフェニルホスフィン(0.06当量)を添加した。得られや混合物を、アルゴン下で1.5時間還流し、次に20℃まで冷却した。HCl水溶液(6N)をpH＝1となるまで滴加し、該反応混合物を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/DCM：9/1〜1/1により溶離)、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステルを得た。
【化１８】
2014507414.tif 000022
【０１８４】
(工程b：ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-酢酸)
エチレングリコール中のベンゾ[b]チオフェン-4-イル-シアノ-酢酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、38％(w/w)水酸化カリウム及び水の水溶液を添加した。該反応物を、95℃で2時間加熱した。該反応混合物を、水とトルエンの間で分配し、有機層を廃棄した。水層を、HCl水溶液(6N)によりpH＝2まで酸性とし、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し且つ減圧下で濃縮した。得られる残渣に、Et2O/ペンタンの混合物を添加し、沈殿物を濾過により収集し、ベンゾ[b]チオフェン-4-イル-酢酸を供した。
【化１９】
2014507414.tif 000023
【０１８５】
(中間体2：ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-酢酸の例証的合成)
【化２０】
2014507414.tif 000024
(工程a：2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン)
塩化チオニル中のベンゾ[b]チオフェン-2-イル-メタノール(1当量)の溶液を、20℃で1時間攪拌した。該粗物質を、減圧下で濃縮し、次に飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェンを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
【化２１】
2014507414.tif 000025
【０１８６】
(工程b：ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセトニトリル)
ジオキサン／水(2/1)中の2-クロロメチル-ベンゾ[b]チオフェン(1当量)の溶液へ、KCN(1.5当量)を添加した。該反応物を、4時間還流した。該粗物質を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を、水、次にブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：95/5〜90/10により溶離)、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセトニトリルを得た。
【化２２】
2014507414.tif 000026
【０１８７】
(工程c：ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-酢酸(中間体1))
EtOH／水(1/1)中のベンゾ[b]チオフェン-2-イル-アセトニトリル(1当量)の溶液へ、NaOHペレット(12当量)を添加した。該反応物を、80℃で4時間加熱し、その後20℃まで冷却し、この時点で濃HClを、pH＝7に達するまで、慎重に添加した。該反応混合物を、減圧下で部分的に濃縮し、次に水とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-酢酸を得た。
【化２３】
2014507414.tif 000027
【０１８８】
(クロロギ酸の合成)
(中間体3：3,5-ジメチル-フェニル-クロロギ酸の例証的合成)
【化２４】
2014507414.tif 000028
THF中のトリホスゲン(0.5当量)の溶液へ0℃で、THF中の3,5-ジメチル-フェノール(1当量)及びDIPEA(1当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、HCl水溶液(0.1N)とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、3,5-ジメチル-フェニル-クロロギ酸を得、それ自体更に精製することなく使用した。
【化２５】
2014507414.tif 000029
【０１８９】
(中間体4：2-クロロ-フェニル-クロロギ酸の例証的合成)
【化２６】
2014507414.tif 000030
THF中のトリホスゲン(0.5当量)の溶液へ0℃で、THF中の2-クロロ-フェノール(1当量)及びDIPEA(1当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、HCl水溶液(0.1N)とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-クロロ-フェニル-クロロギ酸を得、それ自体更に精製することなく使用した。
【０１９０】
(中間体5：2-メチル-フェニル-クロロギ酸の例証的合成)
【化２７】
2014507414.tif 000031
DCM中の2-メチル-フェノール(1当量)の溶液へ0℃で、DMAP(0.1当量)、TEA(10当量)及びトリホスゲン(2当量)を添加した。該反応物を、0℃で30分間攪拌した。該反応混合物を、それ自体更に処理することなく、次工程で使用した。
【０１９１】
(アルデヒドの合成)
(中間体6：6-ホルミル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例証的合成)
【化２８】
2014507414.tif 000032
THF中のtBuOK(1当量)の溶液へ、窒素下、0℃で、THF中の1H-インドール-6-カルバルデヒド(1当量)の溶液、及びTHF中のBoc2O(1.2当量)の溶液を添加した。該反応物を、0℃で1時間、次に20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、水とEtOAcの間で分配した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜90/10により溶離)、6-ホルミル-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
【化２９】
2014507414.tif 000033
【０１９２】
(中間体7：6-ホルミル-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例証的合成)
【化３０】
2014507414.tif 000034
6-ホルミル-インダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルは同じく、前述の方法に従い調製した。
【化３１】
2014507414.tif 000035
【０１９３】
(中間体8：ベンゾフラン-6-カルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)の例証的合成)
【化３２】
2014507414.tif 000036
(工程a：3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル)
THF中の4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(1当量)の溶液を、3N HCl水溶液で希釈し、0℃に冷却した。H2O中の亜硝酸ナトリウム(1.1当量)を、5分間かけて添加した。該反応混合物を、0℃で25分間攪拌し、その後H2O中のヨウ化カリウム(4当量)の溶液を一気に添加し、15分間攪拌した。該反応混合物を、水とEtOAcの間で分配し、有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCMにより溶離)、3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチルを得た。
【化３３】
2014507414.tif 000037
【０１９４】
(工程b：3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル)
無水THF中の3-ヒドロキシ-4-ヨード安息香酸メチル(1当量)の溶液へ、トリメチルシリルアセチレン(5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.03当量)、ヨウ化銅(0.02当量)及びジイソプロピルアミン(2.1当量)を、アルゴン下で添加した。該反応混合物を、60℃で15時間攪拌し、20℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：9/1により溶離)、3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチルを得た。
【化３４】
2014507414.tif 000038
【０１９５】
(工程c：3-ヒドロキシ-4-エチニル安息香酸エステル)
無水THF中の3-ヒドロキシ-4-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル(1当量)の溶液へ、1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(1.5当量)をアルゴン下で添加した。該反応物を、20℃で30分間攪拌した。該反応混合物を、HCl水溶液(1N)によりクエンチし、EtOAcにより抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/1により溶離)、3-ヒドロキシ-4-エチニル安息香酸エステルを得た。
【化３５】
2014507414.tif 000039
【０１９６】
(工程d：ベンゾフラン-6-カルボン酸メチル)
無水トルエン中の3-ヒドロキシ-4-エチニル安息香酸メチル(1当量)の溶液に、PtCl2(0.1当量)をアルゴン下で添加した。該反応混合物を、80℃で1.5時間攪拌し、20℃まで温め、溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：9/1により溶離)、ベンゾフラン-6-カルボン酸メチルを得た。
【化３６】
2014507414.tif 000040
【０１９７】
(工程e：ベンゾフラン-6-カルボキシアルデヒド)
無水THF中のベンゾフラン-6-カルボン酸メチル(1当量)の溶液へ、LiAlH4(THF中1M、1.5当量)溶液を、0℃、アルゴン下で添加した。該反応混合物を、0℃で2.5時間攪拌した。その後水、NaOH水溶液(2N)及び水を添加し、この混合物を20℃で30分間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通し、溶媒を減圧下で除去した。DCM中の残渣(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。この暗色懸濁液を、20℃で15時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ベンゾフラン-6-カルボキシアルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
MW (calcd): 146.2; MW (obsd): 147.1 (M+1).
【０１９８】
(中間体9：イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒドの例証的合成)
【化３７】
2014507414.tif 000041
(工程a：イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル)
エタノール中の2-アミノ-イソニコチン酸メチルエステル(1当量)及びクロロアセトアルデヒド(水中45％w/w)(4.5当量)の溶液へ、NaHCO3(1.7当量)を添加した。該反応混合物を、15時間還流し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水とEtOAcの間で分配し、有機層を飽和Na2CO3水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：100/0〜98/2により溶離)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化３８】
2014507414.tif 000042
【０１９９】
(工程b：イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-メタノール)
無水THF中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステル(1当量)の-78℃まで冷却した溶液に、THF中のLiAlH4(THF中1M、2当量)の溶液をゆっくり添加した。該反応混合物を、0℃まで温め、30分間攪拌した。次に該反応混合物を、冷却した2N NaOH水溶液へ注ぎ、5分間攪拌し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を、水とEtOAcの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-メタノールを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
【化３９】
2014507414.tif 000043
【０２００】
(工程c：イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド)
クロロホルム中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル-メタノール(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。暗色懸濁液を、60℃で30分間加熱し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
【化４０】
2014507414.tif 000044
【０２０１】
(中間体10：ベンゾチアゾール-5-カルバルデヒドの例証的合成)
【化４１】
2014507414.tif 000045
(工程a：4-メルカプト-3-ニトロ安息香酸)
NaOH水溶液(0.15M)(1当量)中の4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(1当量)の懸濁液に、Na2S(4当量)を添加した。得られた混合物を、24時間還流し、室温まで冷却し、HCl水溶液(2N)をpH＝3まで添加した。生じた沈殿物を、濾過により収集し、4-メルカプト-3-ニトロ安息香酸を供し、これはそれ自体更に精製することなく使用した。
【０２０２】
(工程b：ベンゾチアゾール-5-カルボン酸)
ギ酸中の4-メルカプト-3-ニトロ安息香酸(1当量)及び亜鉛末(0.35当量)の混合物を、6時間還流した。該混合物を室温まで冷却し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、NaOH水溶液(2N)によりpH＝6.5に調節し、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：1/0〜95/5により溶離)、ベンゾチアゾール-5-カルボン酸を得た。
【化４２】
2014507414.tif 000046
【０２０３】
(工程c：ベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル)
MeOH中のベンゾチアゾール-5-カルボン酸(1当量)の懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(2当量)を滴加した。該反応物を、60℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化４３】
2014507414.tif 000047
【０２０４】
(工程d：ベンゾチアゾール-5-イル-メタノール)
無水THF中のベンゾチアゾール-5-カルボン酸メチルエステル(1当量)の-78℃の冷却した溶液に、窒素下で、LiAlH4溶液(THF中1M、1.5当量)をゆっくり添加した。該反応物を、-78℃で2時間攪拌し、その後20℃まで温めた。該反応物に、EtOAc、その後NaOH水溶液(2N)、最後に水を添加した。該反応混合物を20℃で30分間攪拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0〜1/1により溶離)、ベンゾチアゾール-5-イル-メタノールを得た。
【化４４】
2014507414.tif 000048
【０２０５】
(工程e：ベンゾチアゾール-5-カルバルデヒド)
DCM中のベンゾチアゾール-5-イル-メタノール(1当量)の溶液へ、MnO2(10当量)を添加した。暗色懸濁液を、20℃で15時間攪拌し、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ベンゾチアゾール-5-カルバルデヒドを得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
【化４５】
2014507414.tif 000049
【０２０６】
(一般的合成方法)
(方法A：アゼチジン形成)
(中間体11：2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステルの例証的合成)
【化４６】
2014507414.tif 000050
(工程a：2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル)
MeCN中の2-ブロモ-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、ベンジルアミン(0.9当量)及び炭酸カリウム(1.5当量)を添加した。該反応物を、4時間還流し、その後20℃まで冷却し、EtOAcで希釈した。該粗物質を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：7/3により溶離)、2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
【化４７】
2014507414.tif 000051
【０２０７】
(工程b：2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル)
(I)クロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)の乾燥：
DCM中のクロロアセトアルデヒド(水中45％w/w)(3当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(4当量)を添加した。混合物を、20℃、窒素下で15分間攪拌した。固形物を濾過し、無水DCMにより洗浄し、得られる濾液(溶液I)を迅速に次反応で使用した。
【０２０８】
(II)反応：
無水DCM中の2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、MgSO4(0.75当量)を添加した。該反応物を、0℃まで冷却し、次に上記無水DCM中クロロアセトアルデヒドの溶液(溶液I)及び酢酸(1当量)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を、少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間攪拌した。該粗物質を、飽和NaHCO3水溶液により慎重にクエンチした。次にNaOH水溶液(2N)を添加した。水層を、DCMにより抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液により洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：98/2〜95/5により溶離)、2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステルを得た。
【化４８】
2014507414.tif 000052
【０２０９】
(工程c：1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル)
無水THF中の2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(1当量)の溶液を、窒素下で、-78℃まで冷却した。KHMDS(トルエン中15％w/w)(1.25当量)を、温度を-65℃以下に維持するよう、ゆっくり添加した。該反応物を、-70℃で1時間攪拌した。次に酢酸(0.3当量)を添加した。該反応物を、20℃まで温め、10分間攪拌し、その後飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、且つ減圧下で部分的に濃縮した。該粗物質を、DCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0、次に95/5により溶離)、1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化４９】
2014507414.tif 000053
【０２１０】
(工程d：2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル)
EtOH中の1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル(1当量)の溶液へ、Boc2O(1.2当量)及びPd/C(0.05当量)を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンを戻し充填した。その後該反応物を、脱気し、H2を戻し充填し、大気圧下、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通して濾過し、EtOH及びDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル2-エチルエステルを得た。
【化５０】
2014507414.tif 000054
表Iに列記された中間体12及び200も、同じ方法に従い調製した。
【０２１１】
(方法B1：Boc脱保護)
(中間体13：2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル塩酸塩の例証的合成)
【化５１】
2014507414.tif 000055
ジオキサン中の中間体11(1当量)の溶液へ、アルゴン下で、HCl溶液(ジオキサン中4N、10当量)を添加した。該反応物を、20℃で16時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。該粗物質を、DCM/iPr2O混合液で摩砕し、得られた固形物を濾過し、乾燥し、2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル塩酸塩を得た。
【化５２】
2014507414.tif 000056
【０２１２】
(方法B2：Boc脱保護)
(中間体28：2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド, トリフルオロ酢酸の例証的合成)
【化５３】
2014507414.tif 000057
2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、中間体138を、TFA溶液(DCM中20％)に溶解し、該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物を得、これをそれ自体更に精製することなく使用した。
【化５４】
2014507414.tif 000058
【０２１３】
(方法C：ケン化)
(中間体31：2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの例証的合成)
【化５５】
2014507414.tif 000059
EtOH中の2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 2-エチルエステル、中間体11(1当量)の溶液へ、2N NaOH水溶液(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄し、水層を、水中10％クエン酸溶液をpH＝3となるまで添加することにより酸性とし、EtOAcにより完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルを得た。
【化５６】
2014507414.tif 000060
【０２１４】
(方法D：キラル分離)
(中間体33：(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルの例証的合成)
【化５７】
2014507414.tif 000061
ラセミ中間体31のキラル分離を、下記の条件を使用する、分取キラルクロマトグラフィーにより行った：
・カラム：Chiralpak AD-H、(20×250mm)、5μm、
・移動相：ヘキサン：エタノール：ギ酸(95:5:0.05)
・流量：9.5mL/分、20℃
結果的に、中間体32及び33を、それらのエナンチオピュアな形状で得た。
【０２１５】
(中間体33の絶対配置の決定：)
中間体33の絶対配置を、これを、その[α]D及び絶対配置が文献(J. Org. Chem 2009, 6077)に説明されている中間体34(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルに変換することにより決定した。
【０２１６】
(中間体34：(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成)
【化５８】
2014507414.tif 000062
(工程a：(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩)
MeOHの溶液中の中間体33(1当量)(鏡像体過剰率(ee)100％)のキラル分離後、窒素下で0℃に冷却した。塩化チオニル(2.5当量)を滴加し、該反応物を20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
【０２１７】
(工程b：(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル)
THF中の(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)の溶液へ、TEA(2当量)及び臭化ベンジル(1当量)を添加した。該反応物を、50℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0〜1/1により溶離)、(R)-1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化５９】
2014507414.tif 000063
(R)鏡像異性体について報告された値：[α]25D=+36°(c＝0.5、CHCl3、91％ ee)が、文献(J. Org. Chem 2009, 6077)に記載されている。
【０２１８】
中間体34は、異性体(R)に相当する。従って中間体33は、(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステルであることは疑いない。
中間体33はまた、X-線構造を決定するために、中間体35の(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸に変換される。
【０２１９】
(中間体35：(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸の合成)
【化６０】
2014507414.tif 000064
(工程a：(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸塩酸塩)
キラル分離後、中間体33(1当量)(100％ ee)を、ジオキサン中に可溶化した。ジオキサン中のHCl(4N)の溶液を添加し、該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を、DCM/iPr2O/ペンタン混合液中で結晶化し、(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸塩酸塩を得た。
(工程b：(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸)
水中の(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル(1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(1M)(3当量)を添加し、その後4-ブロモ-ベンゾイル-クロリド(1当量)を滴加した。該反応物を、20℃で4時間攪拌した。該反応物を、酢酸により中和した。溶媒を、減圧下で部分的除去し、且つ該粗物質を、EtOAcにより抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH/AcOEt/AcOH/iPr2O：95/5/98/2/300により溶離)、(R)-1-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸を得た。
【化６１】
2014507414.tif 000065
【０２２０】
中間体35のX-線構造は、(R)絶対配置を確認し、結果的に中間体33は異性体(R)に相当している。
【０２２１】
(方法E：第二級アミンの合成)
(方法E1)
(中間体36：(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸メチルエステルの例証的合成)
【化６２】
2014507414.tif 000066
MeCN中の4-クロロ-ベンジルアミン(1当量)の溶液へ、ブロモ-酢酸メチルエステル(1当量)、K2CO3(1.5当量)及びKI(0.1当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0〜8/2により溶離)、(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
【化６３】
2014507414.tif 000067
【０２２２】
(方法E2)
(中間体44：4-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-酪酸メチルエステルの例証的合成)
【化６４】
2014507414.tif 000068
MeCN中のK2CO3(1.5当量)及び(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミン(0.9当量)の懸濁液へ、4-ブロモ-酪酸メチルエステル(1当量)及びKI(0.1当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後完了するまで還流加熱した。該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：99/1〜90/10により溶離)、4-[(R)-1-(4-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-酪酸メチルエステルを得た。
【化６５】
2014507414.tif 000069
【０２２３】
(方法E3)
(中間体50：(4-クロロ-ベンジル)-エチル-アミンの例証的合成)
【化６６】
2014507414.tif 000070
MeOH中の4-クロロベンズアルデヒド(1当量)の溶液へ、水中の70％エチルアミン(10当量)を添加した。該反応物を、20℃、アルゴン下で15時間攪拌し、その後NaBH4(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で5時間攪拌した。該反応物を、水によりクエンチし、次にHCl水溶液(2M)により酸性とした。水層をEtOAcで洗浄した。有機層を廃棄した。次にこの水層へ、NaOH水溶液(2M)をpH＝10となるまで添加し、該粗物質をEtOAcにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、(4-クロロ-ベンジル)-エチル-アミンを得た。
【化６７】
2014507414.tif 000071
【０２２４】
(方法E4)
(中間体56：(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸エチルエステルの例証的合成)
【化６８】
2014507414.tif 000072
DCE中のグリシンエチルエステル塩酸塩(1.2当量)の懸濁液へ、TEA(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で10分間攪拌し、その後4-クロロベンズアルデヒド(1当量)、酢酸(4当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、DCMと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。水層を次にDCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸エチルエステルを得た。
【化６９】
2014507414.tif 000073
【０２２５】
(方法E5)
(中間体61：3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルの例証的合成)
【化７０】
2014507414.tif 000074
MeOH中の4-クロロベンズアルデヒド(1当量)の溶液へ、NaHCO3(1.3当量)及びβ-アラニンメチルエステル塩酸塩(1.2当量)を添加した。該反応物を、窒素下で、20℃で15時間攪拌し、その後0℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5当量)を少しずつ添加した。次に該反応物を20℃まで温め、8時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後EtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。水層をEtOAcにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/DCM/MeOH：50/50/0、次に0/100/0、次に0/99/1により溶離)、3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロピオン酸メチルエステルを得た。
【化７１】
2014507414.tif 000075
【０２２６】
(方法E6)
(中間体67：2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エタノールの例証的合成)
【化７２】
2014507414.tif 000076
MeOH又はTHFのいずれかの中のエタノールアミン(1.2当量)の溶液へ、NaHCO3(1.5当量)及び4-クロロベンズアルデヒド(1当量)を添加した。該反応物を、4時間還流し、次に0℃まで冷却した。NaBH4(1.2当量)を少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間、次に20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次に水とDCMの間で分配した。水層をその後DCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：1/0〜95/5により溶離)、2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エタノールを得た。
【化７３】
2014507414.tif 000077
【０２２７】
(方法E7)
(中間体71：6-[(3-エトキシカルボニル-プロピルアミノ)-メチル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例証的合成)
【化７４】
2014507414.tif 000078
MeOH又はEtOHのいずれかの中の4-アミノ-酪酸エチルエステル塩酸塩(1当量)の溶液へ、TEA(2.5当量)、6-ホルミル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.95当量)及びMgSO4(1.5当量)を添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌し、次に-15℃まで冷却した。NaBH4(2〜6当量)を少しずつ添加した。該反応物を、-15℃で1時間、次に0℃で1時間攪拌した。該反応物を、冷水の添加により、0℃でクエンチした。該粗物質を、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下、20℃で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：1/0〜99/1により溶離)、6-[(3-エトキシカルボニル-プロピルアミノ)-メチル]-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
【化７５】
2014507414.tif 000079
【０２２８】
(方法E8)
(中間体82：4-[(ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステルの例証的合成)
【化７６】
2014507414.tif 000080
THF中の4-アミノ-酪酸エチルエステル塩酸塩(1当量)の溶液へ、TEA(2.5当量)を添加した。混合物を20℃で5分間攪拌し、その後ベンゾフラン-6-カルバルデヒド(0.95当量)及びMgSO4(3当量)を添加した。該反応物を、2時間還流し、その後20℃まで冷却し、濾過した。濾液を、MeOH中のNaBH4(2〜6当量)の懸濁液へ、-15℃で添加した。該反応物を、-15℃で2時間攪拌した。該反応物を、pH＝2になるまでの、2N HCl水溶液の添加によりクエンチした。水層をEtOAcにより2回洗浄した。有機層を廃棄した。固形KOHを、水層へ添加した。該粗物質を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下、20℃で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：95/5により溶離)、4-[(ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステルを得た。
【化７７】
2014507414.tif 000081
【０２２９】
(方法E9)
(中間体84：N-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アセトアミドの例証的合成)
【化７８】
2014507414.tif 000082
(工程a：(2-アセチルアミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル)
DCM中の(2-アミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、TEA(3当量)を添加した。該反応物を0℃まで冷却した。塩化アセチル(1当量)を、アルミナパッドを通して濾過し、その後DCM中の溶液を該反応物へ0℃で滴加した。該反応物を、20℃で4時間攪拌した。該粗物質をDCMで希釈し、水で2回、その後飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、(2-アセチルアミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。この化合物を、それ自体更に精製することなく使用した。
【化７９】
2014507414.tif 000083
【０２３０】
(工程b：N-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド)
DCM中の(2-アセチルアミノ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液へ、TFA(30当量)を0℃で滴加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。Et2O中の2N HClの溶液を添加した。該粗物質を、DCMにより摩砕した。得られた固形物を濾過し、乾燥し、N-(2-アミノ-エチル)-アセトアミドを得た。この化合物をそれ自体更に精製することなく使用した。
【化８０】
2014507414.tif 000084
【０２３１】
(工程c：N-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アセトアミド)
MeOH中のN-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド(1.2当量)の溶液へ、NaHCO3(1.5当量)及び4-クロロベンズアルデヒド(1当量)を添加した。該反応物を、4時間還流し、その後0℃まで冷却した。NaBH4(1.2当量)を少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間、その後20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とDCMの間で分配した。次に水層をDCMにより2回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0〜0/1により溶離)、N-[2-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-エチル]-アセトアミドを得た。
【化８１】
2014507414.tif 000085
【０２３２】
(方法E10)
(中間体86：3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドの例証的合成)
【化８２】
2014507414.tif 000086
(工程a：3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸 2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)
DCM中の2,4-ジメトキシ-ベンジルアミン塩酸塩(1当量)及びTEA(2当量)の溶液へ、DCM中の3-クロロ-プロパン-1-スルホニルクロリド(1当量)の溶液を、0℃で滴加した。該反応物を、20℃で20時間攪拌した。該粗物質をDCMにより希釈し、水で2回、HCl水溶液(0.1N)で2回、飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜20/80により溶離)、3-クロロ-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドを得た。
【化８３】
2014507414.tif 000087
【０２３３】
(工程b：3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロパン-1-スルホン酸 2,4-ジメトキシ-ベンジルアミド)
THF中の工程aで得られた中間体(1当量)の溶液へ、触媒量のヨウ化ナトリウム及び4-クロロ-ベンジルアミン(5当量)を添加した。該反応物を、マイクロウェーブ照射下で、160℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH：90/10/0/0〜50/50/90/10により溶離)、3-(4-クロロ-ベンジルアミノ)-プロパン-1-スルホン酸2,4-ジメトキシ-ベンジルアミドを得た。
【化８４】
2014507414.tif 000088
【０２３４】
(方法E11)
(中間体244：4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酪酸 エチルエステルの例証的合成)
【化８５】
2014507414.tif 000089
DMF中の3-トリフルオロメチル-フェニルアミン(1当量)及び4-ブロモ酪酸エチル(2当量)の溶液へ、K2CO3(3当量)及びKI(触媒量)を添加した。混合物を、100℃で16時間加熱し、水及びEtOAcを添加し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：90/10〜70/30により溶離)、4-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-酪酸エチルエステルを、黄色油状物として得た。
【０２３５】
(方法F：アミド形成)
(中間体94：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステルの例証的合成)
【化８６】
2014507414.tif 000090
DCM又はTHFのいずれかの中の(3,5-ジメチル-フェニル)-酢酸(1当量)の溶液へ、HOBt(1.1当量)、EDC.HCl(1.5当量)を添加した。その後2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル塩酸塩、中間体13(1当量)及びTEA(4当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、水、その後ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステルを得た。
【化８７】
2014507414.tif 000091
【０２３６】
(方法G：ケン化)
(中間体119：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸の例証的合成)
【化８８】
2014507414.tif 000092
EtOH又はMeOHのいずれかの中の1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル、中間体94(1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(2N)(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で6時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄し、水層をHCl水溶液(2N)の添加により中和し、EtOAcにより完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸を得た。
【化８９】
2014507414.tif 000093
【０２３７】
(方法H：カルバメート形成)
(化合物2：2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロ-フェニルエステルの例証的合成)
【化９０】
2014507414.tif 000094
THF中の2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド、トリフルオロ酢酸塩、中間体28(1当量)の溶液へ、TEA(2当量)及び4-クロロフェニル-クロロギ酸(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を、減圧下で濃縮し、且つ飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、水、その後ブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/Et2O：98/2により溶離し)、2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸4-クロロ-フェニルエステルを得た。
【化９１】
2014507414.tif 000095
【０２３８】
(方法I：アミド形成)
(方法I1)
(化合物6：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチル-(4-メチル-ベンジル)-アミドの例証的合成)
【化９２】
2014507414.tif 000096
DCM、THF又はDMFのいずれかの中の中間体119、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸(1当量)の溶液へ、HOBt(1.1当量)、EDC.HCl(1.5当量)、TEA(3当量)及びメチル-(4-メチルベンジル)-アミン(1.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後該粗物質を減圧下で濃縮し、且つ飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。水層を、EtOAcにより3回抽出した。有機層を一緒にし、水、次にブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：100/0〜99/1により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチル-(4-メチル-ベンジル)-アミドを得た。
【化９３】
2014507414.tif 000097
【０２３９】
(方法I2)
(化合物43：1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミドの例証的合成)
【化９４】
2014507414.tif 000098
THF又はDMFのいずれかの中の1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、中間体120(1当量)の溶液へ、TEA(4当量)及びTBTU(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で30分間攪拌し、その後4-メチル-ベンジルアミン(1.5当量)を添加した。該反応物を20℃で72時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次に水とEtOAcの間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、1-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミドを得た。
【化９５】
2014507414.tif 000099
【０２４０】
(方法I3)
(化合物48：((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステルの例証的合成)
【化９６】
2014507414.tif 000100
DCM中の1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、中間体119(1当量)の溶液へ、窒素下で、DMF(0.01当量)、次に塩化オキサリル(2当量)を添加した。該溶液を、20℃で30分間攪拌し、その後0℃まで冷却した。DCM中の(4-クロロ-ベンジルアミノ)-酢酸メチルエステル(1.5当量)及びTEA又はDIPEAのいずれか(2〜7当量)の溶液を、前記混合物へ添加した。溶液を、0℃で1時間、その後20℃で完了するまで(1時間)攪拌した。該反応物を、飽和NaHCO3水溶液によりクエンチし、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：1/0〜1/1により溶離)、((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステルを得た。
【化９７】
2014507414.tif 000101
【０２４１】
(方法I4)
(中間体164：4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸エチルエステルの例証的合成)
【化９８】
2014507414.tif 000102
DCM中の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(2当量)の溶液へ窒素下で、1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、中間体121(1当量)を添加した。溶液を20℃で1時間攪拌し、その後DCM中の4-[(ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-酪酸エチルエステル、中間体82(1.2当量)の溶液へ0℃で添加した。その後TEA(2当量)を添加し、且つ該混合物を0℃で3時間攪拌した。該粗物質を、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で2回、HCl水溶液(0.5N)で2回、水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：25/75〜10/90により溶離)、4-{[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-ベンゾフラン-6-イルメチル-アミノ}-酪酸エチルエステルを得た。
【化９９】
2014507414.tif 000103
【０２４２】
(方法J：ケン化)
(化合物49：((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸の例証的合成)
【化１００】
2014507414.tif 000104
EtOH又はMeOHのいずれかの中の((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸メチルエステル、化合物48(1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(2N)(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄し、水層を、HCl水溶液(2N)の添加により酸性とし、EtOAcにより完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ濃縮し、((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸を得た。
【化１０１】
2014507414.tif 000105
【０２４３】
(方法K：アミド形成)
(化合物53：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチルカルバモイルメチル-アミドの例証的合成)
【化１０２】
2014507414.tif 000106
DMF中の((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸、化合物49(1当量)の溶液へ、メチルアミン(EtOH中33％w/w)(1当量)、TEA(1当量)及びTBTU(1当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。反応を、メチルアミン(EtOH中33％w/w)、TEA(1当量)及びTBTU(1当量)の添加により実行し、その後20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチルカルバモイルメチル-アミドを得た。
【化１０３】
2014507414.tif 000107
【０２４４】
(方法L)
(化合物76：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミドの例証的合成)
【化１０４】
2014507414.tif 000108
トルエン中の1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-シアノメチル-アミド、化合物68(1当量)の溶液へ、Bu3SnN3(10当量)を添加した。該反応物を、6時間還流し、20℃に冷却し、その後Et2O中の2N HClを添加した。15時間攪拌した後、固形物を濾過し、DCMに溶解し、iPr2Oにより沈殿させた。固形物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：1/0〜95/5により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-アミドを得た。
【化１０５】
2014507414.tif 000109
【０２４５】
(方法M)
(化合物90：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミドの例証的合成)
【化１０６】
2014507414.tif 000110
MeOH中の4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸エチルエステル、中間体146(1当量)の溶液へ、NH3水溶液(水中20％)を添加した。該反応物を、60℃で15時間攪拌し、その後20℃まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、該粗物質を、分取LCMSにより精製し、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (3-カルバモイル-プロピル)-(4-クロロ-ベンジル)-アミドを得た。
【化１０７】
2014507414.tif 000111
【０２４６】
(方法N)
(化合物94：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-アミドの例証的合成)
【化１０８】
2014507414.tif 000112
DMF中の化合物49((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酢酸(1当量)の溶液へ、EDC.HCl(1.3当量)、DMAP(1.3当量)及びトリフルオロメタンスルホンアミド(1.3当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(2-オキソ-2-トリフルオロメタンスルホニルアミノ-エチル)-アミドを得た。
【化１０９】
2014507414.tif 000113
【０２４７】
(方法O)
(化合物107：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミドの例証的合成)
【化１１０】
2014507414.tif 000114
(工程a：)
EtOH中の化合物77(1当量)の溶液へ、水中50％ヒドロキシルアミン(2当量)の溶液を添加した。該反応物を、15時間還流した。該粗物質を減圧下で濃縮し、それ自体更に精製することなく使用した。
MW (calcd): 471.0; MW (obsd): 471.0 (M+1,35Cl)
【０２４８】
(工程b：)
ジオキサン中の1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-エチル]-アミド(1当量)の溶液へ、トリホスゲン(1.7当量)を窒素下で添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH：50/50/0/0〜50/50/90/10により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-エチル]-アミドを得た。
【化１１１】
2014507414.tif 000115
【０２４９】
(方法P)
(化合物111：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミドの例証的合成)
【化１１２】
2014507414.tif 000116
(工程a：N'-[2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-アセチル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル)
N'-[2-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-アセチル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステルを、方法I1により、化合物49及びBoc-ヒドラジンを用い、調製した。
【化１１３】
2014507414.tif 000117
【０２５０】
(工程b：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-ヒドラジノカルボニルメチル-アミド)
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-ヒドラジノカルボニルメチル-アミドを、方法B2により調製した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH：50/50/95/5〜0/0/98/2により溶離)。
【化１１４】
2014507414.tif 000118
【０２５１】
(工程c：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミド)
ジオキサン中の上記工程bで得られた中間体(1当量)の溶液へ、トリホスゲン(1.5当量)を窒素下で添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH：50/50/0/0〜50/50/95/5により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルメチル)-アミドを得た。
【化１１５】
2014507414.tif 000119
【０２５２】
(方法Q)
(化合物116：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミド及び化合物120：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[2-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-アミドの例証的合成)
【化１１６】
2014507414.tif 000120
(工程a：5-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル)
THF中のCDI(4当量)の溶液へ、3-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-プロピオン酸、化合物65(1当量)を添加し、混合物を20℃で4時間攪拌し、その後MgCl2(4当量)及びマロン酸エチルカリウム(5当量)を添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、次に水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH：50/50/95/5、次に50/50/90/10により溶離)、5-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステルを得た。
【化１１７】
2014507414.tif 000121
【０２５３】
(工程b：化合物116及び120)
EtOH中の上記工程aで得られた中間体(1当量)の溶液へ、濃HCl数滴及びヒドラジン水和物(4当量)を添加した。該反応物を、20℃で2時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプト/EtOAc/DCM/MeOH：50/50/95/5、その後50/50/90/10、その後DCM/MeOH：98/2により溶離)、2種の化合物：化合物116と化合物120を得た。
【０２５４】
化合物116：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド。
【化１１８】
2014507414.tif 000122
【０２５５】
化合物120：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(5-エトキシ-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミド。
【化１１９】
2014507414.tif 000123
【０２５６】
(方法R)
(化合物171：1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミドの例証的合成)
【化１２０】
2014507414.tif 000124
1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-[3-(2,4-ジメトキシ-ベンジルスルファモイル)-プロピル]-アミド、化合物168を、TFAに溶解し、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、その後水とEtOAcの間で分配した。有機層を水で2回洗浄し、次にMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc/DCM/MeOH：1/0/0/0、次に0/1/0/0、次に50/50/95/5、次に50/50/90/10により溶離)、1-[2-(3,5-ジメチル-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-(3-スルファモイル-プロピル)-アミドを得た。
【化１２１】
2014507414.tif 000125
【０２５７】
(方法S)
(中間体188：2-ベンジル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルの例証的合成)
【化１２２】
2014507414.tif 000126
(工程a：アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩)
MeOH中のアゼチジン-2-カルボン酸(1当量)の溶液へ、0℃で、塩化チオニル(2.5当量)を滴加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。該粗物質を減圧下で濃縮し、それ自体更に精製することなく使用した。
【化１２３】
2014507414.tif 000127
【０２５８】
(工程b：アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル)
MeOH中のアゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(1当量)の溶液へ、TEA(2.5当量)及びBoc2O(1.1当量)を添加した。該反応物を20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をそれ自体更に精製することなく使用した。
【化１２４】
2014507414.tif 000128
【０２５９】
(工程c：2-ベンジル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル)
無水THF中のアゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステル(1当量)の溶液へ、アルゴン下、-78℃で、ヘキサン中1M LiHMDS(1.3当量)の溶液を添加した。混合物を-78℃で1時間攪拌し、次に臭化ベンジル(1.3当量)を添加した。該反応物を-78℃で30分間、次に0℃で2時間、次に20℃で1時間攪拌した。該粗物質をEtOAcにより希釈し、飽和NH4Cl水溶液により慎重に加水分解した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：98/2〜80/20により溶離)、2-ベンジル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-メチルエステルを得た。
【化１２５】
2014507414.tif 000129
【０２６０】
表Iに列記された中間体189も、求電子試薬としてクロロメトキシメチル-ベンゼンを使用し、同じ方法に従い調製した。
【０２６１】
(方法T)
(中間体191：[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ヒドロキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステルの例証的合成)
【化１２６】
2014507414.tif 000130
DCM中の[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ベンジルオキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、中間体163(1当量)の溶液へ0℃で、BBr3を添加した。該反応物を、0℃で2時間攪拌した。該粗物質を、DCMにより希釈し、飽和NaHCO3水溶液へ注いだ。これらの層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(DCM/MeOH：100/0〜95/5により溶離)、[[1-(2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-2-ヒドロキシメチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸エチルエステルを得た。
MW (calcd): 515.0; MW (obsd): 514.8 (M+1, 35Cl)
【０２６２】
(方法U)
(化合物27：1-(2-ビフェニル-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミドの例証的合成)
【化１２７】
2014507414.tif 000131
ジオキサン/H2O(9/1)中のフェニルボロン酸(1.5当量)の溶液へ、Na2CO3(4当量)及び1-[2-(3-ヨード-フェニル)-アセチル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミド、化合物8(1当量)を添加した。フラスコを脱気し、且つアルゴンを戻し充填した。その後Pd(PPh3)4を添加し、該反応物を完了するまで90℃で加熱した。該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜20/80により溶離)、1-(2-ビフェニル-3-イル-アセチル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 (4-クロロ-ベンジル)-メチル-アミドを得た。
【化１２８】
2014507414.tif 000132
【０２６３】
(方法V)
(中間体192：1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-プロピル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルの例証的合成)
【化１２９】
2014507414.tif 000133
MeOH中の2-アリル-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステル、中間体197(1当量)の溶液へ、Pd/C(0.2当量)を添加し、フラスコを脱気し、且つH2を戻し充填した。該反応物を、20℃で15時間、大気圧下で攪拌した。該粗物質をセライトパッドを通して濾過し、EtOH及びEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-プロピル-アゼチジン-2-カルボン酸メチルエステルを得た。
【化１３０】
2014507414.tif 000134
【０２６４】
(方法W)
(化合物201：4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸の例証的合成)
【化１３１】
2014507414.tif 000135
(工程a：4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステル)
THF中の4-[(4-クロロ-ベンジル)-(2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩、中間体23(1当量)及びTEA(5当量)の溶液へ、窒素下で、3,5-ジメチル-フェニル-イソシアナート(1.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質を飽和NaHCO3水溶液とEtOAcの間で分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：75/25〜40/60により溶離)、4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステルを得た。
MW (calcd): 486.0; MW (obsd): 486.4 (M+1, 35Cl)
【０２６５】
(工程b：化合物200、4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸)
化合物200、4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸を、方法Jにより調製した。
【化１３２】
2014507414.tif 000136
【０２６６】
(工程c：化合物201、4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸)
DMF中の4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸、化合物200(1当量)の溶液へ、NaH(3当量)を添加した。該反応物を、20℃で1時間攪拌し、その後MeI(2.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。該粗物質をHCl水溶液(0.1N)とEtOAcの間で分配した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、4-((4-クロロ-ベンジル)-{1-[(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル}-アミノ)-酪酸を得た。
【化１３３】
2014507414.tif 000137
【０２６７】
(方法X)
(化合物228：1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミドの例証的合成)
【化１３４】
2014507414.tif 000138
THF中の化合物195の溶液へ、CDI(2当量)を添加した。該混合物を、40℃で2.5時間加熱し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(2当量)及びメタンスルホンアミド(2当量)を添加し、混合物を20℃で1時間30分攪拌した。該混合物を、HCl水溶液0.1Nを添加することにより加水分解し、DCM中に希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。残渣を、Et2Oと共沸し、1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(3-クロロベンジル)-2-エチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)-4-オキソブチル)アゼチジン-2-カルボキサミドを白色固形物として得た。
MW (calcd): 576.2; MW (obsd): 576.1 (M+1, 35Cl)
(方法Y)
(化合物249：4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸の例証的合成)
【化１３５】
2014507414.tif 000139
THF/水(1/1)中の中間体239の溶液へ、LiOH一水和物(1当量)を添加した。該混合物を20℃で16時間攪拌した。pHをHCl水溶液0.1Nの添加により、pH＝7〜8に調節し、混合物を濃縮した。該粗物質を、分取LCMSにより精製し、4-(1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボキサミド)ブタン酸を得た。
MW (calcd): 472.0; MW (obsd): 472.0 (M+1, 35Cl)
(方法Z)
(中間体251：2-[(4-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸 4-トリフルオロメチル-フェニルエステルの例証的合成)
【化１３６】
2014507414.tif 000140
無水DCM中のトリホスゲン(0.7当量)の溶液へ、DCM中の4-トリフルオロメチルフェノール(2当量)及びDIPEA(2当量)の溶液を添加した。20℃で1時間攪拌した後、中間体23及びDIPEA(2当量)を添加した。該混合物を、20℃で16時間攪拌し、DCMで希釈し、HCl水溶液(0.1N)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：90/10〜60/40により溶離)、2-[(4-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸4-トリフルオロメチル-フェニルエステルを得た。
MW (calcd): 526.9; MW (obsd): 527.1 (M+1, 35Cl)
(方法AA)
(中間体275：4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(インドール-1-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステルの例証的合成)
【化１３７】
2014507414.tif 000141
(工程a：4-[(4-クロロ-ベンジル)-(1-クロロカルボニル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル)
DCM中の中間体23及びDIPEA(3当量)の溶液へ、0℃で、DCM中のトリホスゲン(1当量)の溶液を添加し、該混合物を0℃で1時間攪拌し、DCMで希釈し、HCl水溶液(0.1N)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、且つ濃縮し、4-[(4-クロロ-ベンジル)-(1-クロロカルボニル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステルを得た。
(工程b：4-{(4-クロロ-ベンジル)-[1-(インドール-1-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-アミノ}-酪酸メチルエステル)
THF中のインドール(1当量)の溶液へ、NaH(1.5当量、油中60％)を添加し、該混合物を20℃で1時間攪拌した。THF中の4-[(4-クロロ-ベンジル)-(1-クロロカルボニル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステルの溶液を滴加し、該混合物を20℃で16時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、HCl水溶液(0.1N)、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質残渣を、それ自体次工程で使用した。
【０２６８】
表Ia：本発明の化合物の調製のための中間体の合成
SM＝出発物質、Mtd＝方法、MS Mes’d＝測定された質量
【表２】
2014507414.tif 000142
2014507414.tif 000143
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2014507414.tif 000177
2014507414.tif 000178
【０２６９】
表Ib：本発明の中間体のNMRデータ
【表３】
2014507414.tif 000179
2014507414.tif 000180
【０２７０】
(本発明の代表的化合物の合成)
(化合物191：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸)
【化１３８】
2014507414.tif 000181
(工程a：2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル)
MeCN 250mL中の2-ブロモ-プロピオン酸エチルエステル(17.90mL, 1当量)の溶液へ、ベンジルアミン(13.45mL, 0.9当量)及び炭酸カリウム(28.60g, 1.5当量)を添加した。該反応物を、2時間還流し、その後20℃に冷却した。該粗物質を濾過し、EtOAcにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その後シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：9/1〜7/3により溶離)、2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(24.74g, 収率＝97％)を得た。
【化１３９】
2014507414.tif 000182
【０２７１】
(工程b：2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル)
(I)クロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)の乾燥：
無水DCM 75mL中のクロロアセトアルデヒド(水中45％w/w, 56mL, 3当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(55g, 3.8当量)を添加した。この混合物を、20℃で1時間攪拌した。固形物を濾過し、無水DCM 110mLにより2回洗浄し、得られる濾液(溶液I)を直ちに下記反応において使用した。
【０２７２】
(II)反応：
無水DCM 114mL中の2-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルエステル(24.72g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、MgSO4(10.80g, 0.75当量)を添加した。該反応物を0℃まで冷却し、次に酢酸(6.82mL, 1当量)及び上記無水DCM中のクロロアセトアルデヒド溶液(溶液I)を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(38g, 1.5当量)を少しずつ添加した。該反応物を、0℃で2時間攪拌した。該粗物質を、飽和NaHCO3水溶液160mLにより慎重にクエンチした。その後NaOH水溶液(2N)75mLを添加した。水層を、DCM 120mLにより2回抽出した。一緒にした有機層を、飽和NaHCO3水溶液120mLにより2回洗浄し、その後MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜93/7により溶離)、2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(27.40g, 収率＝85％)を得た。
【化１４０】
2014507414.tif 000183
【０２７３】
(工程c：1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル)
無水THF 253mL中の2-[ベンジル-(2-クロロ-エチル)-アミノ]-プロピオン酸エチルエステル(27.4g, 1当量)の溶液を、アルゴン下で、-78℃まで冷却した。KHMDS(トルエン中15％w/w, 170.40g, 1.25当量)を、温度は-76℃以下に維持するよう、ゆっくり添加した。該反応物を、-76℃で1時間攪拌し、次に20℃まで温め、1時間攪拌した。酢酸(1.74mL, 0.3当量)を添加し、該反応物を20℃で10分間攪拌した。該反応物を、飽和NaHCO3水溶液50mLによりクエンチし、減圧下で部分的に濃縮した。該粗物質を、DCMにより3回抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜90/10により溶離)、1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸 エチルエステル(18.75g, 収率＝79％)を得た。
【化１４１】
2014507414.tif 000184
【０２７４】
(工程d：中間体11：2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル)
EtOH 1500mL中の1-ベンジル-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸エチルエステル(69.27g, 1当量)の溶液へ、Boc2O(74.93g, 1.15当量)及びPd/C(7.29g, 0.02当量)を添加した。フラスコを脱気し、アルゴンを戻し充填した。その後該反応物を、H2で戻し充填し、大気圧下で、20℃で24時間攪拌した。該粗物質を、セライトパッドを通して濾過し、且つEtOHにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：100/0〜80/20により溶離)、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(57g, 収率＝79％)を得た。
【化１４２】
2014507414.tif 000185
【０２７５】
(工程e：中間体31：2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル)
EtOH 260mL中の2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル2-エチルエステル(63g, 1当量)の溶液へ、2N NaOH水溶液260mL(2当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄し、水層を、水中の10％クエン酸溶液の添加により、pH＝5まで酸性とし、EtOAcにより完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル(50g, 収率＝89％)を得た。
【化１４３】
2014507414.tif 000186
【０２７６】
(工程f：中間体33：(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル)
ラセミ中間体31、2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステルのキラル分離を、カラムChiralpak AD-H(20×250mm)、5μ、移動相：ヘキサン：エタノール：ギ酸(95:5:0.05)、流量9.5mL/分、20℃、異性体(R)保持時間：9.00分を使用する、分取キラルクロマトグラフィーにより行った。ee＝100％。
【０２７７】
(工程g：中間体80：4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-酪酸メチルエステル塩酸塩)
THF 360mL中の4-アミノ-酪酸メチルエステル塩酸塩(30g, 1当量)の溶液へ、TEA(67.7mL, 2.5当量)、次に3-クロロベンズアルデヒド(19mL, 0.9当量)及びMgSO4(35g, 1.5当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間、窒素下で攪拌した。MeOH 360mLを添加し、次に該反応物を、-20℃まで冷却した。NaBH4(14.75g, 2当量)を、少しずつ添加した。該反応物を、0℃で1時間攪拌した。該粗物質を、20℃、減圧下で部分的に濃縮し、濾過し、且つDCMにより洗浄した。濾液を、水及びブラインで洗浄した。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ20℃、減圧下で濃縮した。Et2O溶液1600mL中の残渣を、Et2O中の2N HClの87mLで処理した。固形物が形成され、濾過し、Et2O、次にペンタンで洗浄し、乾燥し、4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-酪酸メチルエステル塩酸塩(32g, 収率＝65％)を得た。
【化１４４】
2014507414.tif 000187
【０２７８】
(工程h：中間体175：(R)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル)
無水DCM 300mL中の(R)-2-メチル-アゼチジン-1,2-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル、中間体33(13g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、DCM 50mL中の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(16mL, 2当量)の溶液を滴加した。該溶液を、20℃で30分間攪拌し、次に-5℃まで冷却した。DCM 200mL中の4-(3-クロロ-ベンジルアミノ)-酪酸メチルエステル塩酸塩、中間体80(18.5g, 1.1当量)及びTEA(25mL, 3当量)の溶液を、前記混合物へゆっくり添加した。該反応物を、20℃で2.5時間攪拌した。該混合物に、飽和NaHCO3水溶液500mLを添加した。該粗物質を、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：90/10〜50/50により溶離)、(R)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(27g, 収率＝定量的)を得た。
【化１４５】
2014507414.tif 000188
【０２７９】
(工程i：中間体21：4-[(3-クロロ-ベンジル)-((R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩)
ジオキサン200mL中の(R)-2-[(3-クロロ-ベンジル)-(3-メトキシカルボニル-プロピル)-カルバモイル]-2-メチル-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、中間体175(17.6g, 1当量)の溶液へ、窒素下で、ジオキサン中のHCl(4N)(50mL, 5当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で16時間攪拌し、その後減圧下で濃縮した。該粗物質をDCM中に可溶化し、Et2Oへ注ぎ、得られた固形物を濾過し、Et2O及びペンタンにより洗浄し、乾燥し、4-[(3-クロロ-ベンジル)-((R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩(12.5g, 収率＝81％)を得た。
【化１４６】
2014507414.tif 000189
【０２８０】
(工程j：中間体112：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸メチルエステル)
DCM 210mL及びTHF 210mL中のベンゾ[b]チオフェン-3-カルボン酸(7.12g, 1.2当量)の懸濁液へ、HOBt(5.4g, 1.2当量)、EDC.HCl(9.6g, 1.5当量)及びTEA(18.5mL, 4当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌し、その後DCM 105mL及びTHF 105mL中の前記工程iで得られた4-[(3-クロロ-ベンジル)-((R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル)-アミノ]-酪酸メチルエステル塩酸塩(12.5g, 1当量)の溶液を添加した。該反応物を、20℃で4.5時間攪拌した。該粗物質を、DCMで希釈した。飽和NaHCO3水溶液を添加した。水層を、DCMにより3回抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮した。該粗物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し(ヘプタン/EtOAc：90/10〜50/50により溶離)、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸メチルエステル(14.53g, 収率＝87％)を得た。
【化１４７】
2014507414.tif 000190
【０２８１】
(工程k：化合物191：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸)
MeOH 750mL中の4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸メチルエステル、中間体112(25g, 1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(2N)(75mL, 3当量)を添加した。該反応物を、20℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、該粗物質を水とEtOAcの間で分配した。有機層を廃棄した。水層を、HCl(2N)のpH＝2となるまでの添加により酸性とし、EtOAcにより3回完全に抽出した。有機層を一緒にし、MgSO4上で乾燥し、濾過し、且つ減圧下で濃縮し、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸(23.7g, 収率＝97％)を得た。
[α]20D＝+176 (c＝1.01, CHCl3)；ee＞99.0％
【化１４８】
2014507414.tif 000191
【０２８２】
(工程l：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸, ナトリウム塩)
EtOH 1000mL中の4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸(51.00g, 1当量)の溶液へ、NaOH水溶液(1N)(105.15mL, 1当量)を添加した。該反応物を、20℃で15分間、窒素下で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。該粗物質を、DCM 200mL中に可溶化し、Et2O 4000mLへ滴加した。得られた固形物を濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥し、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸, ナトリウム塩(49.3g, 収率＝92％)を得た。
【化１４９】
2014507414.tif 000192
(4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸への代替経路)
【化１５０】
2014507414.tif 000193
(工程1：ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニルクロリドの合成)
【０２８３】
MeTHF(6.5容積, 45.5mL)中のベンゾチオフェンカルボン酸(7g)へ、触媒量のDMF(0.01当量)を添加した。その後、塩化オキサリル(1.1当量)を、気体放出を制御するようゆっくり投入した。20℃で16時間攪拌した後、該反応の終点を、HPLCにより制御した。次にMeTHF(6.5容積)を添加し、該反応混合物を5容積まで濃縮し、過剰な塩化オキサリルを除去した。得られるベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニルクロリドを、MeTHF溶液中に貯蔵した。
【０２８４】
(工程2：4-アミノ酪酸エチル塩酸塩の合成)
アミノ酪酸(103.6g, 5.5当量)を、エタノール(1.5容積, 156mL)中に15℃で溶解した。エタノール中の塩酸2.5N(2.2当量, 890mL)の溶液を、30分かけてゆっくり添加した。16時間後、該反応は完了し(TLC)、エタノール中の4-アミノ酪酸エチル溶液を、2残留容積まで濃縮した。
【０２８５】
(工程3：4-(3-クロロベンジルアミノ)酪酸エチル塩酸塩の合成)
上記工程2で得られたエタノール中の4-アミノ酪酸エチルの溶液へ、酢酸エチル(12容積, 450mL)を添加し、その後該反応混合物を0〜5℃まで冷却した。トリエチルアミン(5.7当量)を投入し、引き続き3-クロロベンジルブロミド(1当量, 37.6g)を30分かけて添加した。該反応は5時間後に終結し(HPLCモニタリング)、且つ水(3容積)の添加によりクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3容積)により2回抽出した。有機相を一緒にし、水(7容積)により数回洗浄し、トリエチルアミンを除去し、最後にブライン溶液(7容積)により洗浄した。EtOAc中のHClの溶液を1.1Nで添加し(1.2当量)、4-(3-クロロベンジルアミノ)酪酸エチル塩酸塩を沈殿させた。5℃で1時間攪拌した後、得られた白色粉末を濾過し、酢酸エチル(2容積)により2回すすぎ、40℃減圧下で16時間乾燥した。
【０２８６】
(工程4：中間体A：(R)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩の合成)
中間体33(7g)を、メタノール(4容積, 28mL)に溶解し、HCl/ジオキサン溶液の4N(5当量, 40.6mL)を添加した。該反応混合物を、30℃で16時間攪拌した。一旦反応が完了したならば、溶媒をメタノールからMeTHF-ジオキサンに変更し、最終的にMeTHF-ジオキサン5容積中の中間体Aの懸濁液を貯蔵した。
【０２８７】
(工程5：中間体B：(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-2-メチル アゼチジン-2-カルボン酸メチルの合成)
MeTHF/ジオキサン懸濁液中の中間体A(5.4g)へ、DIPEA(5当量)を添加した。20℃で1時間攪拌した後、pHを10(目標pH≧9)に調節し、且つ該反応物を5℃まで冷却した。次にMeTHF中のベンゾチオフェン3-カルボニルクロリド(工程1)の溶液(1.05当量)を、30分かけて投入した。該反応混合物を次に、20℃まで温め、16時間攪拌させ、反応を完了した。水(7容積)によりクエンチした後、7HCl 1N(7容積)により2回、及び水(7容積)により洗浄し、MeTHF中に中間体Bを得た。
【０２８８】
(工程6：中間体C：(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-2-メチルアゼチジン-2-カルボン酸メチルの合成)
MeTHFからメタノール(7容積, 49mL)への溶媒交換を、上記工程5で得られた中間体B溶液について行った。次に、2NのNaOH水溶液(2.5当量)を添加した。20℃で1時間攪拌した後、反応の完了が得られた。次にメタノールを、蒸留除去し(0.2％w/w)、ジクロロメタン(3容積, 21mL)を添加し、引き続き該水層を2NのHCl水溶液により酸性化(pH＝1まで)した。次に中間体4を、ジクロロメタン(7容積, 49mL)により抽出した。最後に該有機溶液を、1.5容積(10mL)まで濃縮した。
【０２８９】
沈殿した残留物ベンゾチオフェンカルボン酸を、濾過により分離し、ジクロロメタン(0.5容積)によりすすいだ。中間体Cを、2容積のジクロロメタン溶液中に得た。
【０２９０】
次にジイソプロピルエーテル(7容積, 49mL)を添加し、得られた混合物を40℃で2時間加熱し、20℃で1時間冷却した。該反応混合物を、20℃で16時間維持し、その後ヘプタン(5容積, 35mL)を添加し、5℃に冷却した。その温度で2時間経過後、中間体Cが沈殿し、これを濾過し、ジイソプロピルエーテル(2容積, 14mL)で2回すすぎ、40℃、減圧下で16時間乾燥した。
【０２９１】
(工程7：中間体112：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルの合成)
中間体C(31g)を、MeTHF(25容積, 775mL)に溶解し、触媒量のDMF(0.01当量)を投入した。得られた混合物を10℃に冷却し、塩化オキサリル(1.1当量)をゆっくり添加した。30分後、DIPEA(9当量)を添加し、pH≧9(10)とした。中間体5(1.3当量)を、30分かけて添加した。20℃で16時間攪拌した後、反応混合物を、水(7容積, 217mL)によりクエンチし、HCl 2N(7容積, 217mL)により2回及び水(7容積, 217mL)により洗浄した。得られた中間体112は、MeTHF(10容積, 310mL)中に貯蔵した。
【０２９２】
(工程8：化合物191：4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸エチルの合成)
上記工程7で得られた中間体112溶液(31g)のMeTHFからエタノール(7容積, 217mL)への溶媒交換を行った。次に、1NのNaOH水溶液(2.5当量)を添加した。20℃で15時間攪拌した後、完全変換が得られた。次に該反応混合物を、2NのHCl水溶液(10容積)によりpH＝1まで酸性化し、且つジクロロメタン(15容積)により抽出した。
【０２９３】
ジクロロメタンから酢酸エチル(7容積)への溶媒交換を行った。得られた酢酸エチル溶液を、50℃に加熱し、ヘプタン(4.5容積)をゆっくり添加した。10℃までの傾斜温度降下を1時間かけて行い、ヘプタン(5容積)を添加した。得られた懸濁液を次に、70℃で5時間再加熱した。最後に、該懸濁液を10℃まで2時間かけて冷却し、この温度で16時間維持し、その後濾過した。湿潤ケーキを、MTBE(2容積)により2回洗浄した。
【０２９４】
この湿潤ケーキを、反応容器に投入し、EtOAc/MTBE混合液(4容積)中で50℃で5時間スラリーとした。該スラリーを次に2時間かけて0℃まで冷却し、0℃で16時間維持し、その後濾過した。湿潤ケーキを、MTBE(2容積)により2回すすぎ、40℃で16時間、減圧下で乾燥し、4-[[(R)-1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボニル)-2-メチル-アゼチジン-2-カルボニル]-(3-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酪酸(化合物191)を、HPLCによる純度99.7％で得た。
【０２９５】
本明細書に記載の合成方法に従うか又はこれに従い調製することができる本発明の化合物を、下記表IIaに列記している。本発明の該化合物のNMRスペクトルデータは、表IIbに示している。
【０２９６】
表IIa：本発明の化合物の質量スペクトルデータ
Mtd＝調製方法、SM＝出発物質、Ms’d＝測定された質量
【表４】
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【０２９７】
表IIb：本発明の化合物のNMRデータ
【表５】
2014507414.tif 000235
2014507414.tif 000236
2014507414.tif 000237
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【実施例】
【０２９８】
(生物学的実施例)
(実施例1  インビトロアッセイ)
(実施例1.1  細胞ベースのアッセイ：プロベネシドを含まないカルシウム動員アッセイ)
GPR43活性化を決定するために、下記アッセイを用いることができる。本アッセイは、GPR43の活性化により誘導された細胞内カルシウム放出を測定する。1日目に、GPR43を安定して発現している細胞を、穏やかなトリプシン処理(トリプシン、EDTA 4Naを0.25％、PBS中5×希釈)により剥離し、1000rpmで5分間遠心し、6.000個細胞/25μL培地(10％FBS、10μg/mLピューロマイシン及び1％Pen/Strepを補充したDMEM)で再懸濁した。細胞を、ポリ-D-リジンでコーティングされた384ウェルプレート(黒色で底が透明、25μL/ウェル)中に分布させ、37℃、10％CO2で一晩インキュベートした。2日目に、蛍光Ca2+インジケーター(カルシウム4アッセイ；Molecular Devices社)25μLを、該細胞の表面に添加し、37℃で2時間インキュベートした。引き続き、漸増濃度(10μL/ウェル)の化合物を、プレートに添加し、且つ37℃で15分間インキュベートした。最後に、該細胞を酢酸ナトリウムにより、EC80濃度(GPR43の活性の80％を生じる濃度)でトリガーし、且つCa流入を、蛍光プレートリーダー(FlexStation3)上へのトリガー注入と同時に測定し、これは、該化合物のアンタゴニスト活性を測定する。該化合物のアゴニスト活性を測定するために、化合物をウェルへ添加し、Ca流入を化合物の注入と同時に測定した。
【０２９９】
表III：選択された本発明の化合物のプロベネシドを含まないGPR43アッセイIC50(nM)
【表６】
2014507414.tif 000249
2014507414.tif 000250
【０３００】
(実施例1.2  細胞ベースのアッセイ：プロベネシドを含むカルシウム動員アッセイ)
GPR43活性化を決定するために、下記アッセイを用いることができる。本アッセイは、GPR43の活性化により誘導された細胞内カルシウム放出を測定する。1日目に、GPR43を安定して発現している細胞を、穏やかなトリプシン処理(トリプシン、EDTA 4Naを0.25％、PBS中5×希釈)により剥離し、1000rpmで5分間遠心し、6.000個細胞/25μL培地(10％FBS、10μg/mLピューロマイシン及び1％Pen/Strepを補充したDMEM)で再懸濁した。細胞を、ポリ-D-リジンでコーティングされた384ウェルプレート(黒色で底が透明、25μL/ウェル)中に分布させ、37℃、10％CO2で一晩インキュベートした。
【０３０１】
2日目に、2.5mMプロベネシドを補充した蛍光Ca2+インジケーター(カルシウム4アッセイ；Molecular Devices社)25μLを、該細胞の表面に添加し、37℃で2時間インキュベートした。引き続き、漸増濃度(10μL/ウェル)の化合物を、プレートに添加し、且つ37℃で15分間インキュベートした。
【０３０２】
最後に、該細胞を酢酸ナトリウムにより、EC80濃度(GPR43の活性の80％を生じる濃度)でトリガーし、且つCa2+流入を、蛍光プレートリーダー(FlexStation3)上へのトリガー注入と同時に測定し、これは該化合物のアンタゴニスト活性を測定する。該化合物のアゴニスト活性を測定するために、化合物をウェルへ添加し、Ca2+流入を化合物の注入と同時に測定した。
【０３０３】
表IV：選択された本発明の化合物のプロベネシドを含むGPR43アッセイIC50(nM)
【表７】
2014507414.tif 000251
2014507414.tif 000252
2014507414.tif 000253
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【０３０４】
(実施例1.3  結合アッセイ：GTPγSアッセイ)
[35S]GTPγS結合アッセイは、非-加水分解性アナログ[35S]GTPγSのGγサブユニットへの結合を決定することにより、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを測定する。
【０３０５】
本アッセイは、下記試薬を添加した96ウェルプレートにおいて実行する。最初に化合物50μLを、アッセイプレートへ添加し、引き続き酢酸ナトリウム20μLをEC80濃度(GPR43の活性の80％を生じる濃度)で添加した。最終工程において、膜-GTPγS-SpAビーズを含有する混合物30μLを添加した(混合物は、GPR43を過剰発現している安定した細胞株由来の膜10μg/ウェル(膜は、3μM GDPと4℃で15分間予めインキュベートした)、0.1nM [35S]GTPγS(Perkin Elmer社, NEG030)及び0.5mg/ウェルPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer社, RPNQ0001)からなる)。全ての成分を、20mM Hepes pH7.4；10mM MgCl2；250mM NaCl及び37.5μg/mLサポニンからなるアッセイ緩衝液中に希釈した。反応物を、室温で240分間インキュベートし、引き続き2000rpmで15分間遠心分離した。遠心分離後直ちにプレートをTopcountで読み取った(読み取り時間、1分/ウェル)。
【０３０６】
表V：選択された本発明の化合物のGTPγSアッセイIC50(nM)
【表８】
2014507414.tif 000255
【０３０７】
(実施例2  細胞アッセイ)
(実施例2.1  好中球遊走アッセイ)
Gタンパク質共役型受容体43(GPR43)を、腸炎時の好中球漸加(recruitment)プロセスにおける本質的プレーヤーとして説明した。酢酸ナトリウム及びプロピオン酸ナトリウムのGPR43の2つの天然のリガンドは、好中球の化学誘引物質として作用すること、及びその結果好中球遊走を誘導することが示されている(Brown, A. J.、S. M. Goldsworthyらの文献、「プロピオン酸及び他の短鎖カルボン酸により活性化されるオーファンタンパク質-共役受容体GPR41及びGPR43(The Orphan G Protein-coupled Receptors GPR41 and GPR43 Are Activated by Propionate and Other Short Chain Carboxylic Acids)」 J. Biol. Chem. 278(13): 11312-11319 (2003))。
【０３０８】
従って、GPR43のアゴニスト又はアンタゴニストの作用は、好中球遊走試験においてアッセイすることができる。好中球遊走アッセイにおいて、ヒト志願者由来のバフィーコートから単離された好中球を、化合物で30分間処理した。引き続き、好中球を、下側ウェルには酢酸ナトリウム溶液が充填された、Corning社HTSトランスウェル96透過性サポートシステムの上側ウェルに移した。1時間インキュベートした後、酢酸ナトリウムへの好中球の遊走を、ATPliteルミネセンスATP検出アッセイシステム(Perkin Elmer社、カタログ番号：436110)を用い、下側ウェルのATP-含量を測定することにより、定量化した。
【０３０９】
(1.1.1  好中球遊走アッセイプロトコール)
ACD緩衝液は、140mMクエン酸、200mMクエン酸ナトリウム及び220mMデキストロースからなる。6％デキストラン／0.9％NaCl溶液は、H2O 250mL中に溶解したデキストランT2000 15g及びNaCl 2.25gからなる。
【０３１０】
各実験のために新たに作製した走化性緩衝液は、10mM HEPESを補充した、RPMI 1640培地からなる。
【０３１１】
(ヒトのバフィーコートからの好中球の単離)
ヒトのバフィーコートを、等量の氷冷したDPBSで希釈した。希釈したバフィーコート20mLを、ACD緩衝液4mLと穏やかに混合した。その後、6％デキストラン／0.9％NaCl溶液12mLをこの混合物へ添加し、該試料を最大20回優しく反転させた。総容積を、新たなレシピエント(recipient)へ移し、二相の完全な分離が生じるまで、室温で1時間インキュベートした。その後黄色がかった上清を、清潔な遠心管に移し、1300rpm及び4℃で12分間遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄し、残存する細胞ペレットを、赤血球溶解を起こすために、氷冷したH2Oの12mL中に迅速に再懸濁した。20秒後、氷冷した0.6M KCl 4mLを添加した。試料を慎重に混合し、1300rpm、4℃で6分間遠心分離した。上清を廃棄し、且つ赤血球溶解手順を、更に1回繰り返した。引き続き、細胞ペレットをDPBS 4mL中に再懸濁し、15mL遠心管内のLymphoprep(Nycomed Pharma社、カタログ番号：1114545)5mL上に積層した。1300rpm、4℃で12分間遠心分離した後、上清を除去し、及び好中球を含有する細胞ペレットを、走化性緩衝液25mL中に再懸濁した。
【０３１２】
(遊走アッセイ)
8.9×106個細胞/mLの細胞懸濁液を調製した。走化性緩衝液中の化合物溶液20μLを、細胞懸濁液180μLへ添加した。該混合物を、37℃で30分間インキュベートし、15分後、該細胞の中間体再懸濁液を加えた。これに続けて、細胞懸濁液70μLを、細孔サイズ5.0μmのポリカーボネートメンブレンを備えたCorning社HTSトランスウェル96透過性サポートシステム(Corning社、カタログ番号：3387)の上側コンパートメントに移した。その後該トランスウェルシステムのレシーバーウェルを、化合物及び化学誘引物質(酢酸ナトリウム)を含有する走化性緩衝液200μLで充填した。37℃、5％CO2中で1時間インキュベートした後、トランスウェルシステムの上側プレートを取り外し、レシーバープレート内の細胞懸濁液を、96-ウェルV字底プレートへ移した。DPBSの50μLを、レシーバープレートに添加し、残存する細胞が乾燥することを防いだ。V字底プレートを、1500rpmで6分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を50μL DPBS中に再懸濁した。その後細胞を該トランスウェルシステムのレシーバープレートへ戻した。これに続けて、ATPlite溶液(Perkin Elmer社、カタログ番号：436110)100μLを、細胞へ添加した。このプレートを、振盪しながら、暗所で10分間インキュベートした。その後細胞溶解液170μLを、白色96-ウェルプレートへ移し、ルミネセンスを測定した。検出されたルミネセンスシグナルは、遊走した細胞数に直線的に相関していると見なされた。
【０３１３】
表VI：ヒト好中球遊走阻害
【表９】
2014507414.tif 000256
【０３１４】
(実施例3  ADME、PK及び安全性モデル)
(実施例3.1  水溶解度)
10mMのDMSO中のストック液から開始して、該化合物の系列希釈をDMSOに調製した。該希釈系列を、96NUNC社Maxisorb平底プレートに移し、0.1Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0を室温で添加した。
【０３１５】
最終濃度は、5回の同等の希釈工程で、18.75μM〜300μMの範囲にあった。最終DMSO濃度は3％を超えない。
【０３１６】
200μMピレンを各96ウェルプレートの端点に添加し、顕微鏡のZ軸の補正のための参照点とした。
【０３１７】
該アッセイプレートを密閉し、230rpmで振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。次いで、該プレートを白色光顕微鏡下で走査し、濃度毎に沈殿の個々の写真を得た。該沈殿を分析し、カスタム-開発したソフトウェアツールにより数値に変換した。該化合物が完全に溶解されるように見える最初の濃度は、報告した濃度であるが、しかし、本当の濃度は、この濃度と1つ上の希釈段階との間のどこかにある。
【０３１８】
溶解度値はμM及びμg/mLで報告した。
【０３１９】
(実施例3.2  熱力学的溶解性)
2mg/mLの化合物の2つの個別の溶液を、2mLガラスバイアルにおいて室温で、0.1Mのリン酸緩衝液pH7.4又は0.1Mのクエン酸緩衝液pH3.0で調製した。
【０３２０】
磁気攪拌子を加えた後、該試料を室温で24時間攪拌した。
【０３２１】
24時間後、バイアルを、1400rpmで10分間遠心分離した。次に試料の上清を、Multiscreen(登録商標)溶解度用プレート(Millipore社、MSSLBPC50)に移し、該上清を真空マニホールドを用いて、清潔なGreiner社ポリプロピレンV字底96ウェルプレートに濾過した(10-12" Hg)。1試料につき、2つの希釈(ファクター10及び100)をDMSO中に作製した。獲得したピーク面積が検量線内に収まらない場合は、別の希釈を行うことができる。
【０３２２】
乾燥物質から作製した10mMのDMSOストック液を使用し、200μg/mL作業ストック液を作製した。該化合物の検量線を、200μg/mL作業ストック液から出発するDMSO液中で作製した。8つの濃度及び2つの品質対照試料(QC)を、2mLチューブに作製した。最初の3つの濃度(50、35及び15μg/mL)及び第一のQC試料(20μg/mL)を、200μg/mL作業ストック液で出発して作製した。4番目の濃度(5μg/mL)を、50μg/mL溶液で、5番目の濃度(1μg/mL)を、15μg/mLで作製した。最後の3つの濃度(0.2、0.1及び0.05μg/mL)を、1μg/mL溶液で作製した。第二のQC試料(0.5μg/mL)を第一のQC試料で作製した。
【０３２３】
品質対照希釈及び試料希釈の希釈系列の各段階のある容積を、96-ウェルディープウェルプレートへ移した。試料は、LC-MS/MSシステム(Applied Biosystems社のAPI2000)へ注入した。
【０３２４】
該試料を、LC-MS/MSにおいて0.5mL/分の流量で分析した。溶媒Aは水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bはメタノール中の0.1％ギ酸であった。試料を、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian社)を用いてポジティブイオンスプレー下で操作した。溶媒勾配は、総実行時間1.4分であり、10％Bから100％Bの範囲であった。
【０３２５】
熱力学的溶解度試料を、QuanLynxソフトウェアの支援で解析した。検量線に関して、直線又は二次曲線を、解析において使用することができる。15％以上の偏差を示す検量線の試料は除外した；検量線の最低濃度は、最大20％まで変動してよい。試料のピーク面積を検量線に対してプロットし、該化合物の溶解度を得た。
【０３２６】
溶解度値はμM又はμg/mLで報告した。
【０３２７】
(実施例3.3  ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMリン酸緩衝液pH7.4中に1,668倍希釈した。この化合物希釈液の50μLを、2個の96アッセイプレートに移し：1個は0分時点用(T0プレート)であり、及び1個は30分時点用(T30プレート)であり、37℃で予め温めた。
【０３２８】
0時点参照試料(T0プレート)において、100μL MeOH(1：1)を、ウェルへ添加した。その後各アッセイプレート(T0分及びT30分)において、50μLのミクロソーム混合物を添加した。
【０３２９】
最終反応濃度は、3μM化合物、0.5mg/mLミクロソーム、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸及び1.3mM NADP+であった。
【０３３０】
T30プレートを、37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベーションの30分後、該反応をMeOHで停止させた(1:1)。試料を混合し、遠心分離し、LC-MS/MSでの分析(Applied Biosystems社のAPI2000)用に、上清を収集した。
【０３３１】
該試料を、LC-MS/MSにおいて0.5mL/分の流量で分析した。溶媒Aは水中0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中0.1％ギ酸であった。該試料を、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian社)を用いてポジティブイオンスプレー下で操作した。溶媒勾配は、総実行時間1.4分であり、10％Bから100％Bの範囲であった。0時点の親化合物からのピーク面積を、100％の残存とした。30分間のインキュベーション後の残存率を0時点から算出した。緩衝液中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡で調べ、結果も報告した。
【０３３２】
(実施例3.4  肝細胞安定性)
被験化合物(初期濃度1μM、n＝2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含有するウィリアムE培地において、細胞密度25万〜50万個の生存細胞/mLで、懸濁液中のプールした凍結保存された肝細胞(Celsis International社)と共に、インキュベートした。インキュベーションは振盪水浴中、37℃で行い、インキュベーション液から0、10、20、45及び90分に試料100μLを採取し、且つ分析用内部標準としてカルバマゼピンを含有するアセトニトリル100μLの添加により、反応を終結させた。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSにより分析した。残存する化合物の割合を決定するために、計器反応(すなわち、ピーク高)を、ゼロ時点試料(100％とする)に対し参照した。各化合物の残存率(％)のLnプロットを使用し、肝細胞インキュベーションの半減期を決定した。半減期値は、以下の関係から計算する：T1/2(分)＝-0.693/λ(式中、λは、Ln濃度、対、時間曲線の勾配である)。標準化合物テストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンを、本アッセイデザインに含んだ。
【０３３３】
(実施例3.5  血漿タンパク質結合(平衡透析))
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、DMSOでファクター10で希釈した。この溶液を、新たに解凍したヒト、ラット、マウス又はイヌの血漿(BioReclamation社)中に、最終濃度5μM及びDMSO最終濃度0.5％に更に希釈した。
【０３３４】
インサート(ThermoScientific社)を有するPierce社Redデバイスプレートを調製し、緩衝液チャンバーを450μLのPBSで満たし、且つ血漿チャンバーを300μLの添加血漿で満たした。該プレートを100rpmで振盪しながら、37℃で4時間インキュベートした。インキュベーション後、両チャンバーの120μLを、96ウェル丸底PPディープウェルプレート(Nunc社)中のメタノール480μLに移し、アルミ箔の蓋で密閉した。該試料を混合し、直ちに1400rcf、4℃で30分遠心分離し、該上清をLC-MS/MS(Applied Biosystems社からのAPI2000)での分析用に、96V字底PPプレート(Greiner社、651201)に移した。
【０３３５】
該試料を、LC-MS/MSにおいて0.5mL/分の流量で分析した。溶媒Aは水中0.1％ギ酸であり、溶媒Bはメタノール中0.1％ギ酸である。該試料を、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian社)を用いてポジティブイオンスプレー下で操作した。溶媒勾配は、総実行時間1.4分であり、10％Bから100％Bの範囲であった。
【０３３６】
緩衝液チャンバー及び血漿チャンバー中の化合物のピーク面積は、100％の化合物であると考えられる。血漿への結合率を、これらの結果から導き、血漿への結合率として報告した。
【０３３７】
PBS中の最終試験濃度の化合物の溶解度を顕微鏡で調査して、沈殿が見られるか否かを示した。
【０３３８】
(実施例3.6  Caco2透過性)
2方向Caco-2アッセイを下記のように行った。Caco-2細胞を欧州細胞培養コレクション(ECACC、カタログ86010202)から入手し、24ウェルトランスウェルプレート(Corning社、細胞増殖面積：0.33cm2、メンブレン細孔サイズ：0.4μM、メンブレン直径：6.5mm)での21日の細胞培養後に使用した。
【０３３９】
DMEM＋GlutaMAX(商標)-I＋1％NEAA＋10％FBS(FetalClone II)＋1％Pen/Strepからなる播種培地に2×105個細胞/ウェルを播種した。培地は2〜3日毎に交換した。
【０３４０】
被験化合物及び参照化合物(プロプラノロール及びローダミン123又はビンブラスチン、全てSigma社から購入)を、25mMのHEPES(pH7.4)を含有するハンクス平衡塩類溶液中に調製し、0.25％の最終DMSO濃度を有する10μMの濃度で、トランスウェルプレートアセンブリの頂上側(apical)チャンバー(125μL)又は基底側(basolateral)チャンバー(600μL)のいずれかに加えた。
【０３４１】
50μMのルシファーイエロー(Sigma社)を全ウェルのドナー緩衝液に添加し、ルシファーイエローの透過をモニタリングすることによって細胞層の統合性を評価した。ルシファーイエロー(LY)は親油性バリアを自由に透過することができないので、高度なLY輸送は該細胞層の統合性が乏しいことを示唆する。
【０３４２】
オービタルシェーカーを用い150rpmで振盪しながら、37℃で1時間インキュベートした後、頂上側(A)及び基底側(B)の両チャンバーから70μLの一定分量を取り出し、96ウェルプレートにて、分析用内部標準(0.5μMのカルバマゼピン)を含有する、50:50アセトニトリル：水の溶液100μLに添加した。
【０３４３】
基底側及び頂上側からの液体150μLを含む清潔な96ウェルプレートにおいて、Spectramax Gemini XS(励起波長426nm及び発光波長538nm)を用いてルシファーイエローを測定した。
【０３４４】
該試料中の化合物濃度を、高速液体クロマトグラフィー/質量分析(LC-MS/MS)により測定した。
【０３４５】
見掛けの透過度(Papp)の値を以下の関係から算出した：
Papp＝[化合物]受容体最終×V受容体/([化合物]供与体初期×V供与体)/Tinc×V供与体/表面積×60×10-6cm/秒
V＝チャンバー容積
Tinc＝インキュベーション時間
表面積＝0.33cm2。
【０３４６】
頂上側細胞表面からの能動的な流出の指標として、Papp B＞A／Papp A＞Bの比を用いて流出率を算出した。
【０３４７】
下記のアッセイ許容基準を使用した：
プロプラノロール：Papp（A＞B）値≧20（×10-6cm/秒） 
ローダミン123又はビンブラスチン：Papp（A＞B）値＜5（×10-6cm/秒）流出率≧5を伴う
ルシファーイエロー透過度：≦100nm/秒。
【０３４８】
(実施例3.7  QT延長に対する易罹病性)
QT延長の可能性をhERG手動パッチクランプアッセイで評価した。
【０３４９】
(3.7.1  従来の全細胞パッチクランプ)
Pulse v8.77ソフトウェア(HEKA社)により制御されるEPC10増幅器を使用して、全細胞パッチクランプ記録を行った。直列抵抗は、典型的に10MΩ未満であり、60％を上回るまで補い、記録はリーク減算はなかった。電極はGC150TFピペットガラス(Harvard社)から製造した。
【０３５０】
外部浴溶液は、以下を含んだ：135mMのNaCl、5mMのKCl、1.8mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7.4。
【０３５１】
内部パッチピペット溶液は、以下を含んだ：100mMのグルコン酸K、20mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgCl2、5mMのNa2ATP、2mMのグルタチオン、11mMのEGTA、10mMのHEPES、pH 7.2。
【０３５２】
Biologic社MEV-9/EVH-9急速灌流システムを使用して薬剤を灌流した。
【０３５３】
全ての記録は、hERGチャンネルを安定して発現するHEK293細胞上で行った。2本の白金ロッド(Goodfellow社)を使用する記録チャンバーに固定された12mm丸型カバーガラス(German glass、Bellco社)上で、細胞を培養した。電位を-80mVに保ったまま、活性化パルスを+40mVまで1000ミリ秒、続いて、テール電流パルスを-50mVまで2000ミリ秒使用して、hERG電流を誘起した。パルスを20秒毎に印加し、全ての実験は室温で行った。
【０３５４】
(3.7.2  データ解析)
各被験化合物について、IC50値を算出した。手動hERGパッチクランプのIC50と全血アッセイにおける非結合IC50の間の倍差(fold difference)を算出した。
【０３５５】
濃度反応曲線について、-50mVまでの電圧ステップの間にピークテール電流振幅を測定した。濃度-反応データのカーブフィッティングは、次の式を使用して行った：
y＝a＋[(b−a)／(1＋10^ ((logc−x) d)]
【０３５６】
式中、aは最小反応であり、bは最大反応であり、dはヒル勾配である。この式を用いて、IC50(y＝50であり、且つcがIC50値である場合)及びIC20(y＝20であり、且つcがIC20値である場合)の両方を算出することができる。全てのカーブフィッティングにGraphPad(登録商標)Prism(登録商標)(Graphpad(登録商標)Software社)ソフトウェアを使用した。100倍以上の差異は、QT延長に対する低い電位を示している。
【０３５７】
(実施例3.8  薬物動態試験)
(3.8.1  ラットにおける単回投与量薬物動態試験)
化合物を、静脈内経路用にPEG200/生理食塩水混合物中に配合し、且つ経口経路用にPEG400／0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に配合した。被験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、単回経食道強制投与として5〜10mg/kgで経口投与し、尾静脈を介したボーラスとして1mg/kgで静脈内投与した。各群は3匹のラットで構成された。次の範囲(0.05〜8時間(静脈内経路)及び0.25〜6又は24時間(経口経路))の時点で、抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用い、カニューレ留置したラットを用いて頸静脈を介してか、又は後眼窩洞(retro-orbital sinus)でのいずれかにより、血液試料を採取した。全血液試料を5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を分析までの間-20℃で保存した。
【０３５８】
(3.8.2  ラットにおける反復投与量薬物動態試験)
化合物を、経口経路用にPEG400／0.5％メチルセルロース(10/90v/v)中に配合した。被験化合物を、雄のSprague-Dawley系ラットに、毎日の経食道強制投与として30又は300mg/kgで14日間経口投与した。各群は3匹のラットで構成された。抗血液凝固薬としてヘパリンリチウムを用い、尾静脈を介し、次の時点で血液試料を採取した：1、7及び14日目には：0.25、1、4、8及び24時間で。加えて、2日目には、0.25、1及び4時間で、並びに4日目及び11日目には、0.25時間で、血液試料を採取した。全血液試料を、5000rpmで10分間遠心分離し、得られた血漿試料を分析までの間-20℃で保存した。
【０３５９】
(3.8.3  血漿中化合物レベルの定量化)
各被験化合物の血漿濃度を、質量分析計をポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーモードで操作したLC-MS/MS法により測定した。
【０３６０】
(3.8.4  薬物動態パラメータの測定)
Winnonlin(登録商標)(Pharsight(登録商標)、米国)を使用して、薬物動態パラメータを算出した。
【０３６１】
(実施例3.9  7日のラットの毒性研究)
被験化合物を用いた7日の経口による毒性研究を、Sprague-Dawley系の雄のラットで行い、それらの毒性及び毒物動態を、10mL/kg/日の一定投与量での強制投与による100、300及び1000mg/kg/日の日用量で評価した。
【０３６２】
被験化合物をPEG400／0.5％メチルセルロース(10/90, v/v)に配合した。各群は、6匹の主要な雄のラット並びに3匹の毒物動態のためのサテライト動物を含んだ。第4群には、PEG400／0.5％メチルセルロース(10/90, v/v)のみを、同じ頻度、投与容積で、且つ同じ投与経路により与え、これはビヒクル対照群として役割を果たした。
【０３６３】
本試験の目標は、確認される有害事象のない最少用量(無毒性量−NOAEL)を決定することである。
【０３６４】
(実施例3.10  CD11b全血アッセイ)
Gタンパク質-共役受容体43(GPR43)の発現は、多形核白血球(PMN)及び精製された好中球において認められる((Le Poulsらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489；Brownらの論文、2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319；Stoddartらの論文、2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417)。
【０３６５】
従ってGPR43へのアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用を、好中球の表面でCD11b発現レベルにより測定された好中球活性化についてアッセイした。
【０３６６】
ヒト血液を、インフォームドコンセントを得たヒト志願者からの静脈穿刺により、クエン酸-クエン酸塩-デキストロース(ACD)の入った真空チューブ(vacutube)中に収集し、十分混合し、且つ血液収集後遅くとも90分以内に可能な限り素早く処理した。
【０３６７】
血液は、RPMI1640中に1/1で希釈した。希釈した血液を、DMSO溶液中の化合物によるか又はDMSO(DMSO最大0.3％)により、及びサイトカラシンB 20μg/mL、TNFα2ng/mLにより、同時に処理した。血液を、37℃で15分間、振盪することなくインキュベートした。その後GPR43アゴニスト(酢酸ナトリウム)を血液へ添加した。血液を穏やかに混合し、且つ37℃で30分間振盪せずにインキュベートした。
【０３６８】
CD45、CD66b及びCD11bマーカーの好中球表面の発現は、フローサイトメトリーにより決定した。抗体の非特異的結合は、正常マウスIgG(Invitrogen社、カタログ番号10400C)の2μg/試料の添加、及び暗所において、+4℃での10分間のインキュベーションによりブロックされた。その後CD45 V450抗体(参照番号560367、BD Biosciences社)の2μL、CD11b APCマウス抗-ヒトCD11b/Mac-1抗体(活性化エピトープ；参照番号17-0113-42、eBiosciences社)の2.5μL、及びCD66b FITC抗体(参照番号555724、BD Biosciences社)の10μLを、同時に血液へ添加し、試料を暗所において、+4℃で30分間インキュベートした。赤血球を溶解し、且つ試料をRBC溶解緩衝液(BD FACS(商標)溶解溶液10×、カタログ番号349202、BD Pharmigen社からの1×溶液)の添加により固定し、暗所において、室温で10分間インキュベートした。細胞を550gで10分間、+4℃で遠心分離し、且つPBSで1回洗浄した(550g、+4℃で5分間)。これらの細胞を、冷300μL洗浄／染色緩衝液(PBS＋2％FBS)中に再懸濁し、ポリスチレン製5mLチューブへ移し、FACScan/CytekDev XDP8及びFlowJo Collector’s, FlowJo V7.6 ソフトウェアによる解析まで、遮光された氷上に配置した。好中球をゲート開閉し、FSC及びSSCパラメータ及び免疫表現型を用い、形態学的特徴に従い、CD45 high+CD66b high+CD11b(AE)+細胞として選択した。CD11b活性化エピトープの細胞発現は、MFI単位(平均蛍光強度)の決定により決定した。
【０３６９】
(引用文献)
・Prentkiらの論文、 2008, Endocrine Review, 29(6), 647-676
・Sellinらの論文、 1999, News. Physiol. Sci, 14, 58-64
・Le Poulsらの論文、 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 28, 25481-25489
・Brownらの論文、 2003, The Journal of Biological Chemistry, 278, 13, 11312-11319
・Stoddartらの論文、 2008, Pharmacological Reviews, 60, 405-417 
・Dassらの論文、 2007, Neurogastroenterl. Motil., 19:66-74
・Karakiらの論文、 2006, Cell Tissue Res., 324/353-360
・Maslowskiらの論文、 2009, Nature, 461, 1282-1287
・Sinaらの論文、 2009, The Journal of Immunology, 183:7514-7522
・Bjurselらの論文、 2010, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.、印刷中
・Hatanakaらの論文、 2010, Cancer Sci, 101: 54-59
・Bjurselらの論文、 2010, Am. J. Physiol. Endocronl. Metab.、印刷中
・Bundgard, H.の文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」、pp. 7-9, 21-24、Elsevier社、アムステルダム、1985年
・「レミントン薬科学(Remington´s Pharmaceutical Sciences)」、パート8、第17版、1985年, Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア州
・T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、第2版、Wiley社、ニューヨーク、1991年
・EP101004
・Leeらの論文、Tetrahedron, 1995, 4909-4922
・Turnerらの論文、A., J. Org. Chem. 1983, 3401-3408
・WO2009/104155 A1
・Raoらの論文、Tetrahedron Letters, 1983 5023-5024
・McGinnityらの論文、Drug Metabolism and Disposition 2008, 32, 11, 1247
【０３７０】
特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない本明細書に引用された全ての刊行物は、個々の刊行物が完全に記載されているかのように引用により本明細書に組み込まれることを具体的且つ個別的に示されているかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
上記記載から、本発明の組成物及び方法における様々な修正及び変更が当業者に生じるであろう。添付の特許請求の範囲内にある全ての当該修正は、本件出願に含まれることを意図する。
【０３７２】
様々な化合物の示差的な細胞浸透能などの因子が、インビトロ生化学アッセイにおける化合物活性と細胞アッセイにおける化合物活性との間の相違に関与し得ることは、理解されるべきである。
【０３７３】
本件出願に与えられ、且つ記載される本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学物質命名ソフトウエアプログラムの使用により自動化されたものに基づいて提供されている場合があり、独立に検証していない場合がある。この機能を実行する代表的なプログラムは、Open Eye Software社により販売されるLexichem命名ツール及びMDL社により販売されるAutonomソフトウェアツールを含む。示された化学名と表された構造が異なる場合には、該表わされた構造が基準となる。
【０３７４】
本明細書に示した化学構造は、ChemDraw(登録商標)又はISIS(登録商標)/DRAWのいずれかを使用して作成された。本明細書中の構造における炭素、酸素又は窒素原子に現れている任意の開いた原子価は、水素原子の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、該キラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、該キラル構造と関連する両方の鏡像異性体が該構造により包含される。
【国際調査報告】
2014507414.tif 000261
2014507414.tif 000262