(57)【要約】  合成カセットを用いて自動化合成装置で実行されるクリックケミストリープロセスは、第１の容器において第１の高温で化学反応を実施し、第１の容器を第２の高温に加熱して蒸留を起こさせ、蒸留反応生成物を第１の容器から第２の容器に送り、蒸留反応生成物を用いて第２の容器でクリックケミストリー反応を実施し、クリックケミストリー生成物を精製し、精製クリックケミストリー生成物から最終の生成物を製剤化する工程を含んでいる。このプロセスを実施するためのカセット及び部品のキットも提供される。【選択図】    図１
2014526952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の容器において第１の高温で化学反応を実施し、
第１の容器を第２の高温に加熱して蒸留を起こし、
蒸留反応生成物を第１の容器から第２の容器に送り、
蒸留反応生成物を用いたクリックケミストリー反応を第２の容器で実施する
方法を実施するために着脱式合成カセットを用いて合成装置を作動させるための実行可能なプログラムを有する一時的でないコンピューターで読み取り可能な記憶媒体。
【請求項２】
前記第２の高温が第１の高温より高い、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
第１及び第２の容器が共通のマニホルドに接続される、請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
前記送る工程が、さらに、蒸留反応生成物を前記第１の容器から前記マニホルドの一部分を通って前記第２の容器に導くことを含む、請求項３記載のプロセス。
【請求項５】
さらに、
クリックケミストリー生成物を精製し、
精製クリックケミストリー生成物から最終の生成物を製剤化する
工程を含み、前記精製する工程がマニホルドに接続された精製装置で実施される、請求項４記載のプロセス。
【請求項６】
前記精製装置を前記合成装置と協調して動作させる、請求項５記載のプロセス。
【請求項７】
さらに、
クリックケミストリー試薬を前記第２の容器に入れる
工程を含む、請求項５記載のプロセス。
【請求項８】
前記第２の容器に試薬が予め装填される、請求項１記載のプロセス。
【請求項９】
自動化合成装置の指示に従って放射合成プロセスを実施するためのカセットであって、
複数のバルブを有するマニホルド本体を含むカセットマニホルドであり、前記複数のバルブの各々が少なくとも３つのバルブポートを画成し、前記複数のバルブの各々の前記バルブがさらに、そのバルブポートの少なくとも２つを互いに流体連通して配置するための栓を含み、前記複数のバルブの各々が、隣接するバルブのバルブポートと流体連通している少なくとも１つのバルブポートを有する、前記カセットマニホルドと、
反応チャンバを画成する容器本体及び３つの容器ポートを含む第１の反応容器であり、前記第１の反応容器の各々の前記容器ポートが前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続配置される、前記第１の反応容器と、
反応チャンバを画成する容器本体及び３つの容器ポートを含む第２の反応容器であり、前記第２の反応容器の各々の前記容器ポートが前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続配置される、前記第２の反応容器と、
対向する入口及び出口ポートを画成するカートリッジ本体及びその間に流体連通して延在するカートリッジキャビティーを有する第１の分離カートリッジであり、前記カートリッジキャビティーは第１の分離媒体を含んでおり、前記入口及び出口ポートの各々は前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続される、前記第１の分離カートリッジと、
対向する入口及び出口ポートを画成するカートリッジ本体及びその間に流体連通して延在するカートリッジキャビティーを有する第２の分離カートリッジであり、前記第２の分離カートリッジの前記カートリッジキャビティーは第２の分離媒体を含んでおり、前記入口及び出口ポートの各々は前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続される、前記第２の分離カートリッジと、
各々が前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続されている、複数のポンプと、
前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つで各々個別に支持された複数の中空試薬ハウジングであり、前記ハウジングの各々がその関連したバルブの１つのポートと流体連通している試薬キャビティーを画成する、前記複数の中空試薬ハウジングと
を含んでなり、
前記カセットがさらに、各々の前記試薬ハウジング内で関連したバルブから延在する細長い中空スパイクを含んでいて、前記試薬キャビティーがそれぞれの中空スパイクを介してその関連したバルブポートと流体連通している、前記カセット。
【請求項１０】
各々の前記栓が、係合し、カセットと噛み合い得る合成装置のマニピュレータアームにより回転されるように設計されている、請求項９記載のカセット。
【請求項１１】
さらに、前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つに支持された第１の端部及びそこから延び出す細長い中空スパイクを支持する対向する第２の端部を有する中空支持ハウジングを含む、請求項９記載のカセット。
【請求項１２】
前記カセットマニホルドがさらに第１及び第２のガスポートを画成しており、前記複数のバルブが前記第１及び第２のガスポートの間に延在している、請求項９記載のカセット。
【請求項１３】
前記カセットマニホルドがさらに対向する第１及び第２のエンドポートを画成しており、前記第１及び第２のガスポート並びに前記複数のバルブが前記第１及び第２のエンドポートの間に延在している、請求項１２記載のカセット。
【請求項１４】
さらに、前記第１及び第２のエンドポートの１つの上に配置されたシールキャップを含む、請求項１３記載のカセット。
【請求項１５】
放射合成プロセスで使用されるキットであって、
複数のバルブを画成する細長いマニホルド本体を含むカセットマニホルドであり、前記バルブは各々が少なくとも３つのバルブポートを画成し、各々の前記バルブがさらに、そのバルブポートの少なくとも２つを互いに流体連通して配置するための栓を含んでおり、各々の前記バルブが隣接するバルブのバルブポートと流体連通している少なくとも１つのバルブポートを含む、前記カセットマニホルドと、
反応チャンバを画成する容器本体及び３つの容器ポートを含む第１の反応容器であり、前記第１の反応容器の各々の前記容器ポートは前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続配置されている、前記第１の反応容器と、
反応チャンバを画成する容器本体及び３つの容器ポートを含む第２の反応容器であり、前記第２の反応容器の各々の前記容器ポートが前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続配置されている、前記第２の反応容器と、
対向する入口及び出口ポートを画成するカートリッジ本体並びにその間に流体連通して延在するカートリッジキャビティーを有する第１の分離カートリッジであり、前記カートリッジキャビティーは第１の分離媒体を含んでおり、前記入口及び出口ポートは各々が前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続されている、前記第１の分離カートリッジと、
対向する入口及び出口ポートを画成するカートリッジ本体並びにその間に流体連通して延在するカートリッジキャビティーを有する第２の分離カートリッジであり、前記第２の分離カートリッジの前記カートリッジキャビティーは第２の分離媒体を含んでおり、前記入口及び出口ポートは各々が前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続されている、前記第２の分離カートリッジと、
複数のポンプであり、前記ポンプは各々が前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つと個別に流体連通して接続されている、前記複数のポンプと、
各々が前記カセットマニホルドの前記複数のバルブの１つに個別に支持されている複数の中空試薬ハウジングであり、各々の前記ハウジングはその関連したバルブの１つのポートと流体連通した試薬キャビティーを画成する、前記複数の中空試薬ハウジングと
を含んでおり、前記カセットはさらに、前記試薬キャビティーがそれぞれの中空スパイクを通してその関連したバルブポートと流体連通するように、関連したバルブから各々の前記試薬ハウジング内に延在する細長い中空スパイクを含んでおり、
前記マニホルド、容器、分離カートリッジ、ポンプ、及び試薬ハウジングが自動化合成装置の制御下で合成反応を実施するように適合させて接続可能である、前記キット。
【請求項１６】
さらに、各々の試薬ハウジングのための試薬容器を含み、各々の前記試薬容器は開放容器口及び該容器口と流体連通している容器キャビティーを画成する容器本体を含み、各々の前記容器はさらに前記容器口をシールする穿刺可能な隔膜を含み、各々の前記隔膜は試薬ハウジングのスパイクにより穿刺可能であり、前記容器本体は、そのそれぞれの試薬ハウジング内で、それぞれのスパイクから離れている第１の位置及び前記それぞれのスパイクが前記隔膜を通って前記容器キャビティー中に延在して前記容器キャビティーをそのそれぞれのバルブのバルブポートと流体連通させる第２の位置に保持されるように適合している、請求項１５記載のキット。
【請求項１７】
さらに少なくとも１つの細長い導管を含み、前記少なくとも１つの細長い導管がバルブと液密接続で連結される１つの端部を有するように適合している、請求項１５記載のキット。
【請求項１８】
前記第２の反応容器が、前記第２の反応容器の前記流体ポート及び前記マニホルドの前記関連したバルブの間に延在する導管に着脱式に連結される、請求項１５記載のキット。
【請求項１９】
さらに、前記第２の反応容器中に移されるように適合可能な内容物を含有する１以上のバイアルを含む、請求項１８記載のキット。
【請求項２０】
前記１以上のバイアルの１つがＣｕＳＯ4（ａｑ）を含有し、前記１以上のバイアルの別の１つがβＡＧ−ＴＯＣＡを含有する、請求項１９記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射化学に関する。より具体的には、本発明は、放射合成中に蒸留を実施するための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
胃腸すい管系神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）の罹患率は過去３０年間にわたって増大し、その結果適切なＰＥＴ造影剤に対するニーズが増大している。ソマトスタチン受容体、主としてサブタイプ２は、ＧＥＰ−ＮＥＴの表面で過剰発現されることが示されており、そのためソマトスタチン類似体であるオクトレオチドが開発された。オクトレオチドは多くの同位体で標識されているが、クリニックで日常的に使用される放射性リガンドは相変わらず［111Ｉｎ］−ペンテトレオチドである（Ｏｃｔｒｅｏｓｃａｎ（商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ社（米国ミズーリ州メリーランドハイツ）製、Ｃｏｖｉｄｉｅｎ社から市販。）。
【０００３】
また、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）イメージングに使用することができるフッ素−１８で標識されたオクトレオテート類似体も開発されている。スレオニオールをスレオニンに換えることで受容体親和性が改善されることが示されていたので（Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．；Ｓｃｈａｒ，Ｊ．Ｃ．；Ｗａｓｅｒ，Ｂ．；Ｗｅｎｇｅｒ，Ｓ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０００，２７，２７３参照）、オクトレオチドではなくオクトレオテートが選択された。オクタペプチドのＮ−末端における様々なリンカー部分の組込により、新規な種類のフッ素−１８標識オクトレオテート類似体が開発されている。標識は銅触媒アジド−アルキン環状付加反応（ＣｕＡＡＣ）によって達成された。この反応は効率的かつ選択的な放射標識技術であることが立証されている。
【０００４】
［18Ｆ］ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡがソマトスタチン陽性神経内分泌腫瘍のイメージング用のトレーサーであることが確認された（Ｉｄｄｏｎ，Ｌ．；Ｌｅｙｔｏｎ，Ｊ．；Ｉｎｄｒｅｖｏｌｌ，Ｂ．；Ｇｌａｓｅｒ，Ｍ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｅ．Ｇ．；Ｇｅｏｒｇｅ，Ａ．Ｊ．Ｔ．；Ｃｕｔｈｂｅｒｔｓｏｎ，Ａ．；Ｌｕｔｈｒａ，Ｓ．Ｋ．；Ａｂｏａｇｙｅ，Ｅ．Ｏ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１，（１０），３１２２参照）。ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡは、クリック反応中室温において５分で効率的に標識することができる。近年、放射性同位体をＰＥＴトレーサー中に導入するための方法としてクリックケミストリーを使用することが、Ｍａｒｉｋ及びＳｕｔｃｌｉｆｆｅにより（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，６６８１参照）最初に適用されて以来頻繁に使用されるようになっている。クリックケミストリーは選択的であり、従って反応性官能基が十分に容認されるという利点を有する。また、ペプチドのようなより極性の分子を標識することができる水性の条件が好ましいことが多い。この反応は選択的であり、１，４−置換トリアゾールのみが得られ、一般に周囲温度で行われる効率的な反応である。
【０００５】
［18Ｆ］フルオロエチルアジド（「［18Ｆ］ＦＥＡ」）は［18Ｆ］ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡの中間体である。［18Ｆ］ＦＥＡは、反応溶媒のアセトニトリルと共に蒸留することによって精製し得る。しかし、手動の実験室設定で蒸留を実施するのに使用される装置は、米国特許出願公開第２００９／０３１２６５４号に記載されているように本発明の譲受人により開発されたサーモスプレー装置である。このサーモスプレー装置は、適切な材料（ｐｅｅｋ管材料、ステンレス鋼）の加熱コイル管を含有するユニットであり、配管の端を介して適当なバイアル内に生成物を集めることができる。これは大量のフッ素−１８（＞２０ｍＣｉ）が極端な高用量となり得る手動の作業であるので、当技術分野では自動化プラットフォームでクリックケミストリー反応方法の一部として［18Ｆ］ＦＥＡを精製するための蒸留方法を実施することができない。さらに、臨床的線量（〜１０ｍＣｉ／ｍＬ）のレベルの放射能を単離することができるように自動化プラットフォームで蒸留及びクリックケミストリー反応の両方を実行する必要性が当技術分野にはある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１１／０１１０８５４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、自動化プロセスに適用することができる蒸留及びクリックケミストリー方法を提供する。本発明は、神経内分泌腫瘍の日常の臨床イメージングに適切である可能性がある材料を単離することができる。本発明は、２つの反応容器を含む自動化放射合成のためのカセットを提供する。
【０００８】
本発明はまた、自動化合成器で精製及びクリックケミストリーを実行するための使い捨て式合成カセット及び方法も提供する。カセットは２つの反応チャンバを含んでいる。カセットは、分配する前に最終の製剤化をさらに実行しつつ追加の精製がオフカセット（off-cassette）で起きることが可能であるのが望ましい。
【０００９】
本発明はさらに、放射性医薬品の合成を実行するためのキットを提供する。キットは、精製及びクリックケミストリーを実行するための自動化合成器と共に使用するように適合した構成要素を含んでいる。キットは２つの反応チャンバを提供する。
【００１０】
本発明のカセット及びキットは、クリックケミストリーを介して合成されるフッ素−１８で標識されたオクトレオテート類似体を合成するのに特に適するように構成可能である。
【００１１】
本発明のカセット及びキットはさらに、カセットの無菌状態を維持するためにフード下で実行し得るＳＰＥカートリッジをプレコンディショニングすることを可能にする。また、本発明のカセット及びキットは、カセットの無菌状態を維持するためにフード下で実行し得る第２の反応チャンバ内への試薬の提供も可能にする。
【００１２】
本発明は、自動化プロセスで合成された化合物の標識中間体、例えば、［18Ｆ］ＦＥＡを精製するのに使用し得る。精製はクリックケミストリー反応を実行する前に中間体の蒸留を含み得る。例えば、本発明は、最初に［18Ｆ］ＦＥＡを蒸留し、蒸留生産品をクリックケミストリー反応に供給することにより、自動化カセットに基づくプラットフォームでのＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡの合成を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明のカセットが取り付けられている自動化合成装置を示す。
【図２】図２は、本発明のカセット内の、マニホルド及びこれに接続された幾つかの接続部を示す。
【図３】図３は、本発明のカセットによって実行される反応を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、蒸留を介した精製工程を含む放射合成方法を実行するためのカセット、及び部品のキット、並びにこの方法を実質的に自動化された様式で実行するのを可能にするカセットを提供する。本発明は、放射合成生成物の中間体を精製し、クリックケミストリー反応を実行する２つの反応容器をカセットマニホルドに組み入れる。カセットに加えた第２の容器は反応が室温で起こるのを可能にする。
【００１５】
図１は、合成装置１００及び本発明の取り外しできるように装着可能なカセット１１０を示す。カセット１１０は予め組み立てられたカートリッジであるのが望ましく、また最小の顧客設定及び接続でいろいろな放射性医薬品の臨床バッチを合成するように適合可能であるのが望ましい。以下に説明するように、カセット１１０は、本発明に従って放射性トレーサーを合成するための、反応容器、蒸留容器、試薬バイアル、カートリッジ、フィルター、注射器、配管、及びコネクターを含んでいる。試薬を使用するため合成器にアクセスできるように、試薬バイアルの隔膜をカセットの穿刺用スパイクに押し付けることにより、試薬バイアルと自動的に接続されるのが望ましい。
【００１６】
合成装置１００は、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌｉｅｇｅ，ＢＥにより販売されている、本発明の方法に従ってカセット１１０を動作させるためのソフトウエアを組み込んだＦＡＳＴｌａｂ（登録商標）合成器であり得る。本発明のソフトウエアは、カセット１１０が合成装置１００に装着されたとき本発明の方法を実行するための実行可能なプログラムと共に一時的でない（non-transitory）コンピューターで読み取り可能な記憶媒体として提供される。こうして、合成器１００は、第１の容器において第１の高温で化学反応を実施し、第１の容器を第２の高温に加熱して蒸留を起こさせ、蒸留反応生成物を第１の容器から第２の容器に送り、蒸留反応生成物を用いて第２の容器内でクリックケミストリー反応を実施する工程を行うようにカセット１１０を動作させることができる。第２の高温は第１の高温より高いのが望ましい。さらに、第１及び第２の容器は、プロセスの実行中反応生成物及び一定の試薬を送るために通すことができる共通のマニホルドに接続されているのが望ましい。例えば、上記の送る工程は、蒸留反応生成物を第１の容器からマニホルドの一部分を通して第２の容器に導く工程を含んでいるのが望ましい。また、本発明の方法は、さらに、クリックケミストリー生成物を精製し、精製クリックケミストリー生成物から最終生成物を製剤化する工程を含み得、ここで精製する工程はマニホルドに接続された精製装置で実行される。従って、精製装置は前記合成装置と協調して動作するのが望ましい。第２の容器は試薬が予め装填されているのが望ましいが、本発明は合成装置クリックケミストリー試薬を第２の容器に入れる工程を含んでもよい。
【００１７】
カセット１１０は合成装置１００に着脱式に取り付け可能であり、この合成装置は化学合成プロセスの実行のためにカセットと協同して係合することで栓及び注射器を各々作動させて、放射性同位体を含む供給源流体をカセットを通して駆動させることができる。さらに、合成装置１００は、カセット１１０の第１の反応容器を受容する加熱キャビティーを含んでいて、そこで化学反応が起こるのに必要な熱が供給される。第２の容器は加熱を要しない。合成器１００は、ポンプ、注射器、バルブ、加熱エレメントを作動させ、カセットへの窒素の供給及び真空の適用を制御して、供給源流体を試薬と混合し、化学反応を実行し、適当な精製カートリッジに通し、出力トレーサー及び廃棄流体をカセットの外部の適当なバイアル容器にポンプで選択的に送るようにプログラムされている。出力バイアルに集められた流体は通例精製及び／又は分配のために別の系内に入れられるが、合成器１００及びカセット１１０はまた、精製化合物をさらなる加工処理のためにカセット１１０に戻す別の精製系に接続することもできる。
【００１８】
生成物分配後、通例、カセット１１０の内部の構成要素をフラッシュして潜在的な放射能をカセットから除去するが幾らかの放射能は残る。こうして、カセット１１０は、２工程の放射合成プロセスを実行するように動作させることができる。第２の反応容器をマニホルドに含ませることにより、本発明のカセット１１０はさらに、クリックケミストリープロセスを可能にするように簡単な精製を提供することができる。
【００１９】
さらに図２を参照すると、カセット１１０は、２５の連続的に並んだ３方／３位置栓バルブ１〜２５を含むマニホルド１１２を含んでいる。マニホルドバルブ１〜２５はまた、それぞれそのマニホルド位置１〜２５としても言及される。マニホルドバルブ１、４〜５、７〜１０、１７〜２３、及び２５はそこから上方に突出する雌のルアーコネクターを有する。バルブ２及び１１〜１６は、そこから直立する細長い開放バイアルハウジングを有し、それぞれのバイアルハウジングに挿入された反転試薬バイアルの隔膜キャッピングを穿刺するための直立したカニューレを支持している。それぞれのカニューレにより穿刺される試薬バイアルの移動は合成装置による起動の下で実行される。バルブ６は、カセット１１０に放射性同位体を供給する合成器からの送出ラインを受容するための直立した細長い開放受器ハウジングを支持する。バルブ６においてハウジング内に挿入された送出ラインは、ハウジングの内壁との密閉された接触を創成して、送出ラインとカセットの間の密閉された流路接続を確保する。バルブ３、１１、及び２４はそこから直立した細長い開放注射器バレルを支持する。
【００２０】
バルブ２〜２４は、隣接するマニホルドバルブ並びにそれぞれのルアーコネクター、カニューレ、及び注射器バレルに通じる３つの開放ポートを含んでいる。バルブ１及び２５は３つの開放ポートを含んでおり、１つのポートはそれぞれバルブ２及び２４に通じており、１つのポートは上方に開いており、そして１つのポートはそれぞれマニホルドエンドポート１１８及び１２０と流体連通している。各々のバルブは、前記３つの関連したポートのいずれか２つを互いに流体連通させつつ第３のポートを流体的に隔離する回転可能な栓を含んでいる。マニホルド１１２はさらにその両端に第１及び第２のソケットコネクター１２１及び１２３を含んでおり、その各々がそれぞれ後方に開いている（すなわち、それが装着されている合成器１００に対して）ガスポート１２１ａ及び１２３ａを画成している。合成器１００は２５の回転可能なアームを含んでおり、各々がカセット１１０の栓の１つと係合し、各々の栓を合成プログラムに従って配置することにより、カセット１１０の適当な部分を通る制御された流れを可能にする。図２で、回転可能な栓並びにポート１２１ａ及び１２３ａは図では隠されている。マニホルド１１２及びバルブ１〜２５の栓はポリマー材料、例えばＰＰ、ＰＥ、ポリスルホン、Ｕｌｔｅｍ又はＰｅｅｋから形成されるのが望ましい。
【００２１】
カセット１１０は、マニホルド１１２が支持されているハウジングキャビティーを画成し、かつ平坦な主要前面を有するポリマーハウジング（図示せず）を含んでいるのが望ましい。カセット１１０は第１の反応容器１１４及び第２の反応容器１１６を含んでいる。第１の反応容器１１４は反応チャンバ１２４を画成する容器本体１２２並びに３つの容器ポート１２６、１２８、及び１３０を含んでいる。容器ポート１２６、１２８、及び１３０はそれぞれバルブ７、８、及び２５と個別に流体連通して接続されている。第２の反応容器１１６は反応チャンバ１３４を画成する容器本体１３２並びに３つの容器ポート１３６、１３８、及び１４０を含んでいる。容器ポート１３６、１３８、及び１４０はそれぞれバルブ９、１０、及び２０と個別に流体連通して接続されている。反応容器１１４は合成器１００の加熱キャビティー内に入れられる大きさになっていて、チャンバ１２４内で起こる反応に熱を供給し得る。反応容器１１６は合成器の加熱キャビティーの外に留まることができ、従ってそこで起こる反応は室温で行われる。さらに、カセット１１０はＨＰＬＣ精製系１０５（図１）に接続することができ、従って合成器１００は流体をＨＰＬＣ系に導き、精製流体を製剤化のようなさらなる加工処理のためにカセット１１０に戻すことができる。精製流体をカセット１１０に戻すには、ＨＰＬＣで収集された画分のバイアル１９１を細長い導管１８８を介してバルブ１８に連結し得る。バイアル１９１はまたベントニードルも受け入れ、合成器１００からかけられる真空によって、バイアル１９１から流体を抜き出してマニホルド１１２に戻すことが可能になる。或いは、本発明ではまた、精製流体を、合成器１００と協同するように構成されたＨＰＬＣ系から直接受容し得て、その溶離剤を直接バルブ１８に提供し得ることも考えられる。
【００２２】
第１の逆分離カートリッジ１４２がマニホルドの位置４と５の間に配置され、一方第２の分離カートリッジ１４４がマニホルドの位置２２と２３の間に配置されている。第１の分離カートリッジ１４２は主要な精製のために使用される。第２の分離カートリッジ１４４は溶媒交換又は製剤化のために使用される。ある長さのＴｙｇｏｎ配管１４６が、マニホルドバルブ２１と、製剤化された原薬が分配される生成物収集バイアル１４８との間に接続されている。バイアル１４８は、カセット１１０から分配される生成物流体でバイアルが充填される際にバイアル１４８内のガスが漏れ出ることができるようにベントニードルを支持するのが望ましい。カセットの配管の幾つかは特定の材料製であるとされているが、本発明ではカセット１１０に使用される配管が任意の適切なポリマーから形成され得、また必要に応じて任意の長さであり得ると考えられる。
【００２３】
引き続き図２を参照して、マニホルド１１２は、バルブ２、１２、１３、１４、及び１６にそれぞれ直立した中空バイアルハウジング１５０、１５２、１５４、１５６、及び１５８を含んでいる。バイアルハウジング１５０、１５２、１５４、１５６、及び１５８は、反応のための試薬を含有するバイアルを受容するためのバイアルキャビティー１６０、１６２、１６４、１６６、及び１６８をそれぞれ画成する円筒の壁１５０ａ、１５２ａ、１５４ａ、１５６ａ、及び１５８ａを含んでいる。例えば、図２で、バイアルハウジング１５０はＫ２２２／ＫＣＨＯ3の溶液を含有するバイアルを受容し、バイアルハウジング１５２は２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネート（図２中ＴｓＯエチルＮ３）の溶液を含有するバイアルを受容し、バイアルハウジング１５４はアスコルビン酸Ｎａの溶液を含有するバイアルを受容し、バイアルハウジング１５６はＢＰＤＳの溶液を含有するバイアルを受容し、バイアルハウジング１５８はエタノール／リン酸緩衝生理食塩水（ＥｔＯＨ／ＰＢＳ）１：１の溶液を含有するバイアルを受容する。各々の試薬バイアル試薬容器は、開放容器口及びこの容器口と流体連通した容器キャビティーを画成する容器本体と、前記容器口を密閉する穿刺可能な隔膜とを含んでいる。各々の隔膜は、そのそれぞれの試薬ハウジングを支持するマニホルドバルブから突出するスパイク又はカニューレにより穿刺可能である。本発明では、各々の容器本体が、それぞれのスパイクから離れた第１の位置及び前記それぞれのスパイクが隔膜を通って容器キャビティー中に延び出す第２の位置においてそのそれぞれの試薬ハウジングの円筒壁と摺動可能に係合して保持されるように適合していると考えられる。第２の位置では、容器キャビティーがそのそれぞれのバルブのバルブポートと流体連通して、試薬がマニホルド中に抜き出され、放射合成方法の必要に応じて利用され得る。
【００２４】
カセット１１０は細長い中空支持ハウジング１７０を含んでいるのが望ましく、このハウジングはバルブ１５に支持された第１の端部及びそれから延び出す細長い中空スパイク１７２を支持する反対側の第２の端部を有する。スパイク１７２は、望ましくは合成プロセスに使用するための注入用の水を供給する水容器１７４の隔膜を穿刺するように設計されている。カセット１１０はさらに、マニホルドを通る流体の推進力を提供するために合成装置により係合可能な複数のポンプを含んでいる。バルブ３、１１、及び２４は各々が、それぞれ上方に開くバルブポートと流体連通しており各々合成装置により往復運動可能な摺動可能なピストンを含むシリンジポンプ１７６、１７８、及び１８０を支持している。シリンジポンプ１７６は、マニホルド１１２及び付属の構成要素を介して流体を抜き出し、ポンプで送るために合成装置により往復運動可能な細長いピストンロッド１７７を含む１ｍｌのシリンジポンプであるのが望ましい。
【００２５】
バルブ６は、開いた細長いキャビティー１８４を画成する円筒壁１８２ａを有する細長い中空ハウジング１８２を支持している。放射性同位体（この例では［18Ｆ］フッ化物）は、Ｈ2［18Ｏ］標的水との溶液として提供され、マニホルドバルブ６で導入される。放射性同位体の供給源は合成の開始前にハウジング１８２に接続される。バルブ１は、フッ化物がＱＭＡカートリッジ１４２により除去された後に廃棄物が富化した水を収集する廃棄物収集バイアル１８７まで延在するある長さの配管１８６を支持する。フッ化物は、バイアルハウジング１５０からのＫ２２２／ＫＨＣＯ3を用いてカートリッジ１４２から溶出され、第１の反応容器１１４に送られる。これについては以下でさらに説明する。
【００２６】
ある長さの配管１８８がバルブ１９に接続され外部の精製系１０５まで延び、一方別の長さの配管１９０が外部の精製系からの流体を戻すためにバルブ１８に接続される。外部の精製系はＨＰＬＣ系（図示してない）が望ましいが、他の精製系も本発明に適していると考えられる。バルブ１７はその上にルアーキャップ１９２を支持していてその上方に開くバルブポートを密閉する。
【００２７】
シリンジポンプ１７８及び１８０は各々が、マニホルド１１２及び付属の構成要素を通って流体を抜き出し、ポンプで送るために合成装置により往復運動可能な細長いピストンロッド１７９及び１８１をそれぞれ含む５ｍｌのシリンジポンプであるのが望ましい。マニホルド１１２を通る流体の動きは、さらに、バルブ１〜２５の栓の配置、ガスポート１２１ａ及び１２３ａにおける原動力となるガスの供給、並びに（バイアル１３５を介して）ポート１２０にかけられるような真空と協調する。本発明では、原動力となるガス及び注入用の水がマニホルド１１２を介してポンプで送られてカセット１１０の動作を補助し得ると考えられる。
【００２８】
カセット１１０は、バルブ１〜２５の各々の栓と係合し、各々の栓を望ましい配向で配置してカセットの作動中を通じて流体の流れを導くことができる回転可能なアームを有する自動化合成器、望ましくはＦＡＳＴｌａｂ合成器と噛み合う。合成器はまた一対のコックも含み、その各対の１つはコネクター１２１及び１２３のポート１２１ａ及び１２３ａに液密接続で挿入される。これら２つのコックはそれぞれ、窒素の供給源及び真空をマニホルド１１２に提供して、そこを通る流体移動を補助し、本発明に従ってカセット１１０を動作させる。注射器プランジャー１７７、１７９、及び１８１の自由端は合成器の協同部材と係合し、合成器は次にそれぞれ注射器１７５、１７８、及び１８０内の往復運動を適用することができる。水を含有するボトルが合成器に嵌められ、次いでスパイク１７０に押し付けられて、含まれている様々な注射器の作動の下で化合物を駆動するための流体に対するアクセスを提供する。反応容器１１４は合成器の反応ウェル内に入れられ、生成物収集バイアル１４８と廃棄物バイアル１３５が接続される。合成器は、放射性同位体の供給源、通例バイアル又はサイクロトロンからの出力ラインから送出プランジャーまで延在する放射性同位体送出導管を含んでいる。送出プランジャーは合成器により、カセットを合成器に取り付けられるようにする第１の隆起位置から、プランジャーがマニホルドバルブ６においてハウジング１８２中に挿入される第２の低下位置まで可動である。プランジャーは、マニホルドバルブ６においてハウジング１８２との密閉係合を提供する結果、合成器によりマニホルド１１２にかけられる真空が放射性同位体送出導管を介して放射性同位体を抜き出して加工処理のためにマニホルド１１２に送る。さらに、合成プロセスを始める前に、合成器のアームは、そのマニホルドバルブにおいて試薬バイアルをそれぞれのカニューレに押し付ける。最後に、導管１３３がポート１２０に接続され、廃棄物バイアル１３５まで及び、従ってバイアル１３５のキャビティーがポート１２０と流体連通する。廃棄物バイアル１３５はまたベントニードル１３７によっても穿刺され、液体ではなくガスがそこを通過することが可能になる。導管１３９はベント１３７から合成器の真空ポート（図示せず）まで延在する。その後合成プロセスを開始することができる。
【００２９】
本発明ではさらに、放射合成方法を実施するように組み立てることができるキットの部品としてカセット１１０を提供することが考えられる。キットは、所要の長さの配管及び試薬ハウジング内に入れるべき試薬を備えたカセット１１０を提供するのが望ましい。さらに、本発明のキットは、クリックケミストリー反応のために第２の反応容器１１６内に提供されるべき試薬の供給源を提供する。試薬の供給源は１以上のバイアル内に入れて提供し得る。ここで、１つのバイアルはＣｕＳＯ4（ａｑ）を含有し、別のバイアルは第２の反応容器１１６に加えてもよいβＡＧ−ＴＯＣＡを含有する。キットは、さらに、マニホルドの第１の位置で試薬ハウジング内に位置し、それぞれの隔膜がそれぞれのバルブの下にあるスパイクから離れている他の試薬容器を提供するのが望ましいが、これらの他の試薬容器はそのそれぞれの試薬ハウジング内に挿入されてもよい。さらに、反応チャンバ１３４は、そこに所望の試薬を入れるために連結されている１以上の導管ラインを切断することによりアクセスすることができると考えられる。導管ラインの切断及び接続、並びに試薬の送出は、適切にクリーンな環境を提供するフローフード下で実施するのが望ましい。同様に、第２のカートリッジ１４４は、適切にクリーンな環境のフード下で前もって調整し、同様にマニホルド１１２に接続することができる。
【実施例】
【００３０】
カセット１１０は［18Ｆ］ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡの生産用に構成され得るが、当業者には理解されるように試薬及びカセットの作動の変更によって蒸留及びクリックケミストリーのいずれか又は両方を利用して他の放射性トレーサーの生産が可能である。以下に記載する自動化プロセスは全てＦＡＳＴｌａｂ合成装置上でカセット１１０を用いて実行した。第１の反応容器１１４はＦＡＳＴｌａｂ合成器の加熱ウェル内に配置した。
【００３１】
フッ素−１８の乾燥は、従来技術のＦＤＧ合成カセットを作動させるときに合成器１００のＦＤＧシーケンスファイルにより使用されるような公知の作動シーケンスを用いて第１の容器１１４で実施し得る。ＭｅＣＮの溶液中の２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネートの反応容器１１４への添加は、シリンジポンプ１７８（５ｍＬの注射器）を用い、バルブ１１を開き、バルブ７を介して反応容器１１４に加えることで実施する。次に、反応物を反応容器１１４中で８０℃に１５ｍｉｎ加熱する。溶液を蒸留するために、低流量の窒素（〜１００ｍｂａｒ）をバルブ７を介して反応容器１１４中に通し、バルブ８を開き、溶液をバルブ１０を介して反応容器１１６中に蒸留する。この際バルブ１７〜２５は開放連通状態にして、エンドポート１２０に接続されたバイアルにかけた低真空（−１００ｍＢａｒ）によるラインの枯渇を可能にする。このバイアルにかける真空はバイアル１３５と合成器１１０の間の第２の接続部（図示せず）により提供される。
【００３２】
【表１】
2014526952.tif 000003
上記表１のエントリー１は現在のところ最も有望な結果を示している。このＦＡＳＴｌａｂで合成された［18Ｆ］ＦＥＡを用いて、オクトレオテート（ＡＨ１１４６６７）のために設計されたアルキンの１種とのクリック反応を実施した。クリックケミストリーはサーモスプレー蒸留からの［18Ｆ］ＦＥＡを用いて以前に見られたのと同様に進行した。廃棄物ボトルに至るまでに放射能が幾らか損失するようであり、多少の放射能はカセットマニホルド内にトラップされるようであるが、現在のところ測定されてはいない。
【００３３】
さらに、クリック試薬、アスコルビン酸ナトリウム、及びバソフェナントロリン二ナトリウム塩（ＢＤＰＳ）の添加のためにＦＡＳＴｌａｂプラットフォームを利用して実験を実施した。ＣｕＳＯ4及びアルキン、ＡＨ１１４６６７は合成開始前に反応容器１１６に加えた。
【００３４】
実験結果
ここで、さらに図３を参照する。合成を開始する前に、ＭｅＣＮ中のＫ２２２（２６．６ｍＭ、１ｍＬ）及びＨ2Ｏ中のＫＨＣＯ3（０．１Ｍ、０．５ｍＬ）をバイアル（１１ｍｍ）内で混合し、バルブ２で試薬容器に加えた。ＭｅＣＮの溶液（２ｍＬ）に、試薬バイアル（１１ｍｍ）内で前駆体２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネート（図３の「Ａ」）（１５μＬ）を位置バルブ１２で加えた。酢酸ナトリウム緩衝剤（２ｍＬ、２５０ｍＭ、ｐＨ５．０）の溶液に、バイアル（１３ｍｍ）内でアスコルビン酸Ｎａ（０．２９ｍＭ）を加え、バルブ１３の位置で試薬バイアルに入れた。蒸留水（２ｍＬ）に、ＢＰＤＳ（０．３２ｍＭ）をバイアル（１３ｍｍ）内で加え、バルブ１４に位置する試薬バイアルに入れた。ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（１：１）の溶液をバイアル（１３ｍｍ）に加え、バルブ１６で試薬バイアルに加えた。位置１５は既に説明したように水バッグに接続された水スパイクを含んでいる。第１の反応容器１１４を、バルブ７、８及び２５でそれぞれ第１、第２、及び第３の細長い導管１９４、１９６、及び１９８を介してマニホルド１１２に取り付けた。第２の反応容器１１６を、バルブ９、１０及び２０でそれぞれ第１、第２、及び第３の細長い導管２００、２０２、及び２０４を介してマニホルド１１２に取り付けた。容器１１６をマニホルドに取り付ける前に、Ｈ2Ｏ（２５μＬ）中のＣｕＳＯ4（１３μｍｏｌ）及びＤＭＳＯ又はＤＭＦ（５０μＬ）中のβＡＧ−ＴＯＣＡ（３．２５μｍｏｌ）を清浄環境内／フード下でチャンバ１３４中に手動で加えた。βＡＧ−ＴＯＣＡには安定性の問題があり、（ユーザーが反応容器に加える代わりに）反応容器に予め装填して提供しないように推奨されることが判明している。マニホルドに使用される追加の機器構成要素は、ＱＭＡカートリッジ１４２（バルブ４と５の間に接続される）、ｔＣ１８カートリッジ１４４（バルブ２２と２３の間に接続される）、ＨＰＬＣモジュール１０５への細長い導管１８８（バルブ１９に接続される）、ＨＰＬＣで収集された画分バイアル１９１からの細長い導管１９０（バルブ１８に接続される）、及び最終のトレーサー生成物バイアル１４８への細長い導管１４６（バルブ２１に接続される）からなっていた。位置１７はそれを密閉するためにルアー継ぎ手で栓をした。
【００３５】
フッ素−１８は、真空下で（バルブ６で）放射能入口リザーバ中に抜き出し、ＱＭＡカートリッジ１４２に装填した。次に、Ｋ２２２／ＫＨＣＯ3溶液を（バルブ３で）注射器１７６中に取り込み、ＱＭＡカートリッジ１７６をマニホルドのバルブ７を介して反応容器１１４中に溶出するのに使用した。次いで、反応容器１１４を加熱して溶媒を除去した。前駆体（Ａ）を（バルブ１１で）注射器１７８中に取り込み、その後Ａ（２００μＬ）に加え、８０℃に１５分加熱した。次に、蒸留を１２０℃で実施し、窒素をバルブ７を介して容器１１４に入れ、バルブ８をマニホルドに開放すると共に容器１１６のバルブ１０を開き、バルブ２０を介して容器１１６を低真空にして［18Ｆ］フルオロエチルアジドが入れるようにした。蒸留に続いて、アスコルビン酸Ｎａ溶液を（バルブ２４で）注射器１８０中に取り込み、バルブ２０を介して容器１１６に加えた。同様にＢＰＤＳをバルブ１４を介して容器１１６に導いた。試薬の添加の際、Ｎ2を反応混合物に加えて混合を確実にした。室温で５分後反応物をＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）で希釈し、精製のためにバルブ１９を介してＨＰＬＣモジュールに通した。生成物をバイアル中に集め、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）でさらに希釈し、バルブ１８を介して注射器２内に取り込んだ。次に、希釈した生成物を引き続いてｔＣ１８カートリッジ１４４に適用し、水でさらに溶出した。Ｎ2流をｔＣ１８カートリッジ１４４に通してあらゆる溶媒を除去した。ｔＣ１８カートリッジ１４４をＥｔＯＨ／ＰＢＳ（１．５ｍＬ）で、最終の製剤化のためのＰＢＳ溶液（９ｍＬ）を含有する最終の生成物バイアル中に溶出した。次いで溶液を０．２２μｍの滅菌フィルター（ＰＡＬＬ，Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ＨＴ  Ｔｕｆｆｒｙｎ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ、低タンパク質結合）に通した。
【００３６】
結果及び考察
合成の最初の工程は、２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネート（Ａ）のトシレート基の［18Ｆ］フッ素アニオンによる求核置換であり、［18Ｆ］フルオロエチルアジド（図３の「Ｂ」）が生成する。第１の反応容器１１４にＡを添加した際、溶液を８０℃に１５分間加熱した。［18Ｆ］フルオロエチルアジドの手動合成中使用される精製技術は蒸留であり、これで４５〜５０％の崩壊補正された収率が得られる。蒸留のＦＡＳＴｌａｂへの組込が達成され、手動方法と同様な［18Ｆ］フルオロエチルアジドの収率（４５〜５５％）が得られる。蒸留は、窒素の穏やかな流れと１２０℃への加熱によって達成された。次に、溶液を容器１１４からマニホルドを介して、低真空（−１００ｍＢａｒ）にしてあった第２の反応容器１１６中に蒸留した。［18Ｆ］フルオロエチルアジドの分析により、この物質は痕跡量の２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネートを含有することが判明した。２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネートの汚染物質が所望のクリック反応に影響を及ぼすかどうかを検討するために、手動合成で以前に使用された条件下でβＡＧ−ＴＯＣＡを使用した。反応効率は２−アジドエチル−ｐ−トルエンスルホネートの存在により影響されないこと、そして［18Ｆ］フルオロエチルアジドの＞９８％の組込が２０℃で５分後に観察されることが見出された。さらに、［18Ｆ］フルオロエチルアジドが手動で合成されるときに見られるビニルトリアゾール副産物はこれらの反応中有意な安定な副産物ではないことが観察された（ｎ＝５）。
【００３７】
合成シーケンスの第２の工程は、ＣｕＡＡＣ反応をＦＡＳＴｌａｂプラットフォームに組み込むことであった。安定性試験中、βＡＧ−ＴＯＣＡはアスコルビン酸Ｎａ又はＢＰＤＳの存在下で＞２０分の間安定でなかったが、ＣｕＳＯ4の存在下で＞４ｈの間安定であったことが見られるであろう。そこで、劣化を回避するために、このアプローチを、［18Ｆ］フルオロエチルアジドの蒸留が完了した後にアスコルビン酸ＮａとＢＰＤＳを加えることによって改変した。ＣｕＳＯ4（ａｑ）とβＡＧ−ＴＯＣＡは合成の開始前に反応容器１１６に加えた。所望の量のアスコルビン酸Ｎａ（１００μＬ）とＢＰＤＳ（１００μＬ）を加えるには、反応容器とマニホルド内の圧力の慎重な取扱いが必要であった。初めにマニホルドを、続いて容器１１４及び１１６を加圧した。これにより、溶液を誤った区画に急速に移動させ得る負の圧力が存在しないことが確保された。次いで、アスコルビン酸Ｎａを、注射器１８０を用いてその試薬バイアルから引き出した。このプロセスを実施する際、マニホルドはアスコルビン酸Ｎａ溶液で満たした。次に、直立したポートをルアー継ぎ手１９２で密閉してあったバルブ１７を方向付けて、溶液がその試薬バイアル内に後戻りするのを防いだ。次いで、注射器の中身を、導管１３３を通して廃棄物バイアル１３５中に注いで空にした後、反応容器１１４を介して窒素を注射器（位置２４）に流した。その後、アスコルビン酸Ｎａ溶液を、Ｎ2を満たした注射器の補助によりバルブ２０を介して反応容器１１６中に通した。すなわち、ポート１２１ａを通してＮ２を加え、エンドポート１２０に接続された廃棄物バイアルを介して真空に引いた。その後、ＢＰＤＳの添加の間同じ手順を繰り返した。両方の試薬が反応混合物に加えられたら、穏やかな流れの窒素を１１６内に通して溶液が均質になるように確保した。反応の総容量は４０５μＬに増大したにもかかわらず（手動方法では総量約２０５μＬ）、反応は室温で５分後に完了する。ＨＰＬＣ精製中、［18Ｆ］ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡは主要な放射標識生成物だったので（＞９０％）、このアプローチが好結果をもたらすことが立証された。生成物をＨＰＬＣ精製から収集したら、水で希釈し、製剤化の準備ができたｔＣ１８カートリッジ上に載せた。ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（５０：５０）が生成物（１．２〜１．３ｍＬ）を溶出するのに使用することができるということが判明した。フッ素−１８（１０〜１００ｍＣｉ）からの［18Ｆ］ＦＥＴ−βＡＧ−ＴＯＣＡの単離された合成終了時収率は１２〜２３％（ｎ＝７）で、総合成時間は８０分であった。
【００３８】
より高いレベルのフッ素−１８（０．５〜１キュリー）の使用も検討した。１キュリーのフッ素−１８を使用すると、親のかなりの放射線分解が生じた（Ｔ＝０ｍにおける親の６２％のみ）が、これはＨＰＬＣ精製及びｔＣ１８製剤化に起因すると考えられる。放射線分解は単離中に起きたが、一旦生成物が十分に製剤化されると（６％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ（１０ｍＬ））、６ｈまで安定であるようだった。この実験中、無菌のろ過後のＥＯＳ収率は１３％であった。次に、出発のフッ素−１８を減らして、放射線分解を減らしながら同時に臨床用量に十分な物質を単離することができるかどうかを見た。０．５キュリーで出発すると充分な放射能（６７〜９０ｍＣｉ（１０．３ｍＬ））の単離が可能であることが見出され、分析によると９１％の無傷の親が存在した。
【００３９】
結果として、本発明が、神経内分泌腫瘍の日常の臨床的イメージングに適切な放射化学的純度（９７％）で、１０〜１８％のＥＯＳ収率で最終の製剤化された生成物を単離するように作動させ得る自動化可能なカセット及びそのためのキットを提供することが示された。当業者には認識されるように、本発明は、本明細書の教示から逸脱することなく他の化合物を合成するように改変し得る。
【００４０】
アスコルビン酸を現存のＨＰＬＣ溶離剤に加え（０．５％ｗ／ｖ）、アスコルビン酸ナトリウム溶液をＨＰＬＣ画分収集バイアルに加え（５ｍｇ／ｍＬ（５ｍＬ））、そしてｔＣ１８カートリッジをアスコルビン酸ナトリウム／ＥｔＯＨ溶液（５ｍｇ／ｍＬ／１％ＥｔＯＨ）で溶出するために追加の実験を試みた。残念ながら、ＨＰＬＣ溶離剤へのアスコルビン酸の添加のため、精製は効率的でなくなり、安定な試薬の溶出は極めて少なくなった。分取用ＨＰＬＣの問題にも関わらず、放射線分解は低下し、Ｔ＝０ｍｉｎで９７％親を示した（図７）。単離収率も影響されず、ＥＯＳは１４％を示した。この問題を回避するために、アスコルビン酸の代替物としてエタノールを検討した。多少の最適化後、適切な溶媒系は（２５％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣｌ）、７５％Ｈ2Ｏ（０．１％ＨＣｌ）＋０．８％ｗ／ｖＥｔＯＨ）であることが判明した。これは、放射線分解を減らすと（９７％親Ｔ＝０ｍｉｎ（ｎ＝１））同時に材料を精製するのに使用することができた（エントリー５、表２）。これにより、このプロセス中多少低い収率と比放射能が得られたが（ＥＯＳ１０％、比放射能３２．５Ｇｂｑ／μｍｏｌ）、これらの結果は有望である。
【００４１】
【表２】
2014526952.tif 000004
本発明の特定の実施形態を示し説明して来たが、当業者には明らかなように、本発明の教示から逸脱することなく変更及び改変をなすことができる。以上の説明及び添付の図面に記載した事項は単なる例示のために挙げたものであり、限定するものではない。本発明の実際の範囲は、従来技術に基づいて正当な観点から見たとき後記特許請求の範囲に定義されている。
【図１】
2014526952.tif 000005
【図２】
2014526952.tif 000006
【図３】
2014526952.tif 000007
【国際調査報告】
2014526952.tif 000008