(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）の１，４−オキサゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において有用である。
2014510120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４２】
2014510120.tif 000057
［式中、
Ｒ１は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）アリール、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、シアノ−ヘテロアリール、ハロゲン−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；
vii）ヘテロシクリル、ならびに
viii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し；
Ｒ９は、
i）ハロゲン、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）アリール、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；
vii）ヘテロシクリル、ならびに
viii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し；
Ｒ９が、
i）ハロゲン、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎが、０又は１である、
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、ハロゲンであり、
Ｒ５が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及びＣ１−６−アルコキシ−ＳＯ２より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ii）ヘテロアリール、
iii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iv）ハロゲン−アリール及びＣ１−６−アルキル−ヘテロアリールより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；ならびに
v）ヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し、
Ｒ９が、ハロゲンであり、そして
ｎが、０又は１である、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｆである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｆである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、メチルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、メチルである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、ハロゲンであり、そしてｎが、１である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、Ｆであり、そしてｎが、１である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが、０である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ii）ヘテロアリール、ならびに
iii）ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される基を形成する、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン及びシアノで置換されているフェニル、ハロゲンで置換されているピリミジル及びピリジニルからなる群より選択される基を形成する、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−ニコチノニトリル、
２−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−イソニコチノニトリル、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリジン−２−イルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２，４−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−メトキシ−ピラジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
（Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２，４−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、及び
５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＩＩ）で示される化合物を反応させて式（Ｉ）で示される化合物にすること：
【化４３】
2014510120.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、請求項１〜２２のいずれかに定義されたとおりである］を含む、方法。
【請求項２７】
請求項２６に定義された方法によって調製される、請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３４】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３６】
アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜２５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる有効な処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理、アミロイド斑の出現及び神経原線維変化によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病理はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般に観察され、若年期においてＡＤ様症状も発生する。神経原線維変化は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙で生じ、それらの主成分は、Ａβペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によるβアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク質分解断片である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、それらのうち最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これら全ては、差次的スプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じ領域に由来するが、しかしそれらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種では、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβペプチドが、ＡＤの病理発生に不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠がある：１）Ａβペプチドから形成されたアミロイド斑は、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβペプチドのレベル上昇及び初期の脳アミロイド症につながる；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患に対して多くの類似点を有する病理を発生する。Ａβペプチドは、β及びγセクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続作用によってＡＰＰから生成される。βセクレターゼが最初にＡＰＰの細胞外領域において膜貫通領域（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγセクレターゼの基質であり、γセクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成する。γセクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、βサイトＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通領域によって膜内に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは人体の多くの組織において発現されるが、しかしそのレベルはＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝的除去により、その活性が、Ａβペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβペプチドは産生されないということが明らかに示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を形成するマウスは、βセクレターゼ活性が、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの一方の遺伝的除去によって減少すると、それができなくなる（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療介入に有用な薬剤であり得るということが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び血糖値上昇をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年には、推計１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な医療問題になるだろうという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々のほとんど体を動かさない生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び血糖値上昇が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改善された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおけるβ細胞量を増加させ、そして糖耐能を改善させる。更に、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤も、増殖を増加させる。しかしながら、Ｔｍｅｍ２７ ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解の原因であるプロテアーゼであると結論付けられる。更に、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を高めない。
【０００７】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それはまた、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
更に、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβアミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形神経膠芽腫（E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Multiple Mieloma）（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）、ならびにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病のような疾病の制御又は防止における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。更に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病ならびにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用。式（Ｉ）の新規な化合物は、改善された薬理学特性を有する。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する１，４−オキサゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用に関する。
【００１３】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014510120.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１４】
本化合物は、Ａｓｐ２（βセクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβアミロイドレベル及び／又はβアミロイドオリゴマー及び／又はβアミロイド斑及び更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／あるいは、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用を提供する。更に、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβアミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
【００１６】
本説明で使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で又は他の基との組合せで現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１７】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形“a”、“an”及び“the”は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００１８】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００１９】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は（単一もしくは複数の分岐を持つ）分岐鎖であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。特別な「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する基である。特異的なのは、メチル、エチル及びｔ−ブチルである。最も特異的なのは、メチルである。
【００２０】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、特に１〜５個のシアノ、より特に１個のシアノで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノ−メチル等である。
【００２１】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特に１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」）、特異的な１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特別なハロゲンは、フルオロである。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。特異的なのは、トリフルオロメチルである。
【００２２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のＣ１−６−アルコキシで置換されている本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピル等である。
【００２３】
用語「Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＨ−ＳＯ２−を介して結合している、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００２４】
用語「Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＳＯ２−を介して結合している、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００２５】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００２６】
用語「ベンジル」は、単独で又は他の基との組合せで、フェニル−ＣＨ２−を指す。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を意味する。特別な「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。特異的なのは、Ｆである。
【００２８】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を含む。特別な「アリール」は、フェニルである。
【００２９】
用語「ハロゲン−アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１、２又は３個の本明細書で定義したとおりの「ハロゲン」で置換されている、本明細書で定義したとおりの「アリール」を指す。特別な「ハロゲン−アリール」は、ハロゲン−フェニルである。特異的なのは、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル及び２，３，５−トリクロロ−フェニルである。
【００３０】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の本明細書で定義したとおりの「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」で置換されている、本明細書で定義したとおりの「ヘテロアリール」を指す。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール」は、トリフルオロメチル−ピリジル−及びトリフルオロメチル−ベンゾオキサゾリル、特異的なのは、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−及び６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イルである。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４員〜８員環、又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等が挙げられる。特別な「ヘテロアリール」は、ピリミジニル−、１Ｈ−ピラゾリル、ピリジル、１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−ピラゾリル、チアゾリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルである。特異的なのは、ピリミジン−５−イル−、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル−、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル及びベンゾチアゾール−２−イルである。
【００３２】
用語「シアノ−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の本明細書で定義したとおりの「シアノ」で置換されている本明細書で定義したとおりの「ヘテロアリール」を指す。特別な「シアノ−ヘテロアリール」は、シアノ−ピリジニル及びシアノ−ピリジニルであり、特異的なのは、５−シアノ−ピリジン−２−イル及び４−シアノ−ピリジン−２−イルである。
【００３３】
用語「ハロゲン−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の本明細書で定義したとおりの「ハロゲン」で置換されている本明細書で定義したとおりの「ヘテロアリール」を指す。特別な「ハロゲン−ヘテロアリール」は、クロロ−ベンゾオキサゾリル、フルオロ−ベンゾオキサゾリル、クロロ−ピリミジニル、クロロ−ピリジニル、クロロ−ピリダジニル及びハロゲン−ピリジニルであり、特異的なのは、５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル及び５−クロロ−ピリジン−３−イルである。
【００３４】
用語「Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の本明細書で定義したとおりの「Ｃ１−６−アルキル」で置換されている本明細書で定義したとおりの「ヘテロアリール」を指す。
【００３５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の本明細書で定義したとおりの「Ｃ１−６−アルコキシ」で置換されている本明細書で定義したとおりの「ヘテロアリール」を指す。特別な「Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール」は、メトキシ−ピラジニルであり、特異的なのは、５−メトキシ−ピラジン−２−イルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ環原子を含み、残りの環原子は炭素である、４〜９個の環原子からなる一価の飽和又は部分不飽和の単環系又は二環系を意味する。ニ環系は、２個の環原子を共有する２個の環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル(ピロリジル)、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル（ピペリジル）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和へテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。特別な「ヘテロシクリル」は、ジヒドロピラニル及びテトラヒドロピラニルである。特異的なのは、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルである。
【００３７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を持つ）であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特別な「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特異的なのは、メトキシである。
【００３８】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。特異的なのは、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００３９】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＳＯ２−を介して結合している、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。
【００４０】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組み合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子からなり、かつ１、２又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２−６−アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル及びｎ−ブチニルが挙げられる。特異的なのは、エチニルである。
【００４１】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適する塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特別なのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特別なのは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００４２】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００４３】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む生成物、ならびに直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することから得る任意の生成物を包含する。特に、これは、１種以上の活性成分と、不活性成分を含むオプションの担体とを含む生成物、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集から得るか、又は１種以上の成分の解離から得るか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から得る任意の生成物を包含する。
【００４４】
用語「阻害剤」は、特定の受容体への特定のリガンドの結合と、競合するか、減少させるか、又は防止する化合物、すなわち特定のタンパク質の機能の阻害を減少させる又は防止する化合物を意味する。
【００４５】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（-log IC50）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（-log Ki）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００４６】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００４７】
変化するものについて言及する場合、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書で記載したとおり」は、参照により、変化するものの広範囲の定義、ならびに存在するのであれば特別な、より特別な、そして最も特別な定義を組み込む。
【００４８】
化学反応について言及する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物として生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながればよいことを理解すべきである。
【００４９】
用語「保護基」は、合成化学においてそれと慣用的に関連がある意味で、化学反応が別の無保護の反応部位で選択的に起こり得るように多官能基化合物における反応部位を選択的にブロックする基を意味する。すなわち、保護基は、適切なポイントで除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護する目的のための基を意味し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に記載されている。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。特別なアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００５０】
用語「脱離基」は、合成有機化学において慣用的に関連する意味での基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン（特にブロモ）、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されたベンジルオキシ、イソプロピロキシ及びアシロキシが挙げられる。
【００５１】
用語「芳香族の」は、文献において、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) において定義されているように、従来の芳香族性の概念を意味する。
【００５２】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬製品を製剤するときに使用する崩壊薬、結合剤、増量剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤のような、治療活性がなく、かつ無毒である任意の成分を意味する。
【００５３】
キラル炭素が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造によって包含されるということが意図される。
【００５４】
本発明はまた、医薬組成物、上述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【００５５】
全ての別々の実施態様は、組み合わせることができる。
【００５６】
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2014510120.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）アリール、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、シアノ−ヘテロアリール、ハロゲン−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；
vii）ヘテロシクリル、ならびに
viii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し；
Ｒ９は、
i）ハロゲン、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
i）Ｃ１−６−アルキル、及び
ii）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）アリール、
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
iii）ヘテロアリール、
iv）アリール、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
v）Ｃ２−６−アルキニル、
vi）アリール、シアノ、ハロゲン−アリール、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；
vii）ヘテロシクリル、ならびに
viii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し；
Ｒ９が、
i）ハロゲン、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
ｎが、０又は１である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンであり、
Ｒ４が、ハロゲンであり、
Ｒ５が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ６が、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、及びＣ１−６−アルコキシ−ＳＯ２より個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ii）ヘテロアリール、
iii）ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、ハロゲン−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
iv）ハロゲン−アリール及びＣ１−６−アルキル−ヘテロアリールより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ２−６−アルキニル；ならびに
v）ヘテロシクリル
からなる群より選択される基を形成し、
Ｒ９が、ハロゲンであり、そして
ｎが、０又は１である、
本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、ハロゲンである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｆである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、ハロゲンである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｆである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲンである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｆである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５及びＲ６が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲンであり、そしてＲ５及びＲ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｆであり、そしてＲ５及びＲ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲンであり、そしてＲ５及びＲ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３及びＲ４が、Ｆであり、そしてＲ５及びＲ６が、水素である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲンであり、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４が、Ｆであり、Ｒ５及びＲ６が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲンであり、そしてＲ５及びＲ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３及びＲ４が、Ｆであり、そしてＲ５及びＲ６が、メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、ハロゲンであり、そしてｎが１である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９が、Ｆであり、そしてｎが、１である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、０である、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−イソペントキシ−ＳＯ２−フェニル、２−フルオロ−５−シアノ−フェニル、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−フェニル、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−ピリジン−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル、３−クロロ−フェニルエチニル、３−フルオロ−５−クロロ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−クロロ−フェニルエチニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−シアノ−フェニル、４−シアノ−ピリジン−２−イルエチニル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−シアノ−ピリジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリミジン−２−イルエチニル、５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル、５−ピリジン−２−イルエチニル、５−メトキシ−ピラジン−２−イルエチニル、５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イルエチニル、６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル−及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルからなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ii）ヘテロアリール、ならびに
iii）ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ヘテロアリールを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン及びシアノで置換されているフェニル、ハロゲンで置換されているピリミジル及びピリジニルからなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリミジン−５−イル、２−フルオロ−５−シアノ−フェニル及び５−クロロ−ピリジン−３−イルからなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、下記：
i）ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びシアノより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニル、
ii）ピリミジニル、
iii）ハロゲン及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリミジニル、
iv）ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニル、
v）３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、
vi）ハロゲン−フェニル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている１Ｈ−ピラゾリル、
vii）テトラヒドロ−ピラニル、
viii）ハロゲン−フェニル及びハロゲン−チアゾリルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているエチニル、
ix）ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリル、
x）ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾチアゾリル、ならびに
xi）ピリジニル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ピリジニルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている１Ｈ−イミダゾリル
からなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−及びシアノより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているフェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリミジニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン及びＣ１−６−アルコキシより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリミジニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン−フェニル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている１Ｈ−ピラゾリルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、テトラヒドロ−ピラニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン−フェニル及びハロゲン−チアゾリルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、シアノ−ピリジニル、ハロゲン−ピリジニル、ハロゲン−ピリミジニル、ハロゲン−ピリダジニル、Ｃ１−６−アルコキシ−ピリダジニル及びピリジニルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾオキサゾリルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているベンゾチアゾリルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリジニル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキル−ピリジニルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている１Ｈ−イミダゾリルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリミジン−５−イル、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−フルオロ−５−シアノ−フェニル、２−イソペントキシ−ＳＯ２−フェニル、２−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル−エチニル、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−フェニル、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−ピリジン−３−イル、３，５−ジ−クロロ−フェニル、３，５−ジ−フルオロ−フェニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３−クロロ−フェニル−エチニル、３−シアノ−フェニル、３−フルオロ−５−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、５−クロロ−ピリジン−３−イル、５−クロロ−ピリミジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル、ピリミジン−５−イル−及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルからなる群より選択される基を形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリミジン−５−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−フルオロ−５−シアノ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−イソペントキシ−ＳＯ２−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−メトキシ−ピリミジン−５−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１１９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−メチル−チアゾール−４−イル−エチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−ｔ−ブチル−ＮＨＳＯ２−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３，５−ジ−クロロ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３，５−ジ−フルオロ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３−クロロ−フェニル−エチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３−シアノ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、３−フルオロ−５−クロロ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、４−シアノ−フェニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１２９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−クロロ−ピリジン−３−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−クロロ−ピリミジン−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、ピリミジン−５−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、テトラヒドロ−ピラン−４−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、４−シアノ−ピリジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−シアノ−ピリジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１３９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−クロロ−ピリミジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−ピリジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−メトキシ−ピラジン−２−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、６−クロロ−ピリダジン−３−イルエチニルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ７及びＲ８が、それらが結合しているＣと一緒になって、５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イルを形成する、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１４７】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
６−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−ニコチノニトリル、
２−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−イソニコチノニトリル、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリジン−２−イルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２，４−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−メトキシ−ピラジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
（Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
からなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１４８】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２，４−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル、
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、及び
５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
からなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１４９】
本発明の特定の実施態様は、下記：
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート
（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン、及び
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
からなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物に関する。
【０１５０】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの化合物（これは、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマートである）に関する。
【０１５１】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの化合物（これは、（Ｒ）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンである）に関する。
【０１５２】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの化合物（これは、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン）に関する。
【０１５３】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの化合物（これは、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンである）に関する。
【０１５４】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で定義されたとおりの化合物（これは、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−６，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリルである）に関する。
【０１５５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を合成する方法であって、式（Ａ１０）で示される化合物を反応させて式（Ｉ）で示される化合物にすること：
【化３】
2014510120.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びｎは、本明細書で定義されたとおりである］を含む、方法に関する。
【０１５６】
本発明の特定の実施態様は、先に定義した方法によって調製される、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５７】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６２】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６４】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６６】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６７】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１６８】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物に関する。
【０１６９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７２】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７３】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７４】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７６】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７７】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７８】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１７９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８２】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８３】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８４】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８６】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８７】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１８８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、あるいは上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【０１８９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【０１９０】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書に記載したとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【０１９１】
更に、本発明は、全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互換異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。
【０１９２】
当業者は、式（Ｉ）の化合物が、互変異性形態で、例えば、下記（Ｉｄ）：
【化４】
2014510120.tif 000006
で示される互変異性形態で存在できることを認識するであろう。
【０１９３】
すべての互変異性形態は、本発明に包含される。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成することができ、そして全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーを混合物で、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように、分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法のような標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施することができる。式（Ｉ）の化合物の異性体の特別な例は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）：
【化５】
2014510120.tif 000007
［式中、残基は、実施態様のいずれかに記載されているとおりの意味を有する］で示される化合物、特に（Iａ）で示される化合物である。
【０１９５】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、特に＞９５重量％の所望の異性体、又はより特に＞９９重量％の所望の異性体（該重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋な又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体において実施することができる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか又は公知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び変数は、特記のない限り引き続き先に定義した意味を有する。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに図示したような多くの合成経路により調製することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路により行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために求められる技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り、本明細書において先に与えられた意味を有する。
【０１９８】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例で示された方法により、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程に適した反応条件は、当業者に公知である。反応の順番は、下記に記載されたスキーム中に示されたものに限定されないが、しかし出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順番は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法により、本文中で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法により、又は当該技術で公知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【０１９９】
より詳細には、本発明による式（Ｉ）の化合物は、下記の方法及び手順により、調製することができる。式（Ｉ）の化合物の調製のための幾つかの典型的な手順は、スキームＡ〜Ｄに図示されている。
【０２００】
一般式（Ａ２）のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより特にテトラヒドロフラン）中、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より特にチタン（ＩＶ）エトキシド）の存在下、アリールケトンと、スルフィンアミド（例えばアルキルスルフィンアミド、最も特に（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）との縮合により調製することができる。
【０２０１】
スルフィンアミドエステル（Ａ３）へのスルフィニルイミン（Ａ２）の変換は、Tang & Ellmanによって記載されているように、キラル配向基により立体選択的に進行する。スルフィニルイミン（Ａ２）は、溶媒（例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特にテトラヒドロフラン）中、低い温度（特に−７８℃）で、チタンエノラート（例えば、酢酸アルキル、特に酢酸エチル、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成する）と反応させることができる。代替的には、スルフィンアミドエステル（Ａ３）は、スルフィニルイミン（Ａ２）から、溶媒（例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特にテトラヒドロフラン）中、０〜７０℃の温度（特に２３℃）で、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体と亜鉛末とのレフォルマトスキー（Reformatsky）反応によって生成することができる。
【０２０２】
スルフィンアミドエステル（Ａ３）は、溶媒（例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、又はより特にテトラヒドロフラン）中、水素化アルカリ、特に水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムでのエチルエステルの還元により、アルコール（Ａ４）に還元することができる。
【０２０３】
ニトリル（Ａ５）へのアルコール（Ａ４）のアルキル化は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、よりキシレンアブリーな（xyleneably）ジクロロメタン）中、アルキル化触媒（例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウム）の存在下、適切な弱塩基（特に酸化銀（Ｉ））を用いて達成することができる。
【０２０４】
アミノニトリル（Ａ６）を与えるためのニトリル（Ａ５）中のキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより特に１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば硫酸、又は特に塩酸）を用いて達成することができる。
【０２０５】
アミノオキサゼピン（Ａ７）は、溶媒（例えば、キシレン、特にトルエン）中、アミノニトリル（Ａ６）とトリメチルアルミニウムとの反応により調製することができる。
【０２０６】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、有機ボロン酸又はそのエステルとアミノオキサゼピン（Ａ７）との間のパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ｉ）の最終化合物を得る。
【０２０７】
（Ａ８）を与えるためのアミノオキサゼピン（Ａ７）の保護は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、トリフェニルメチル保護基（キシレンアブリーな４，４’−ジメトキシトリチル）及び塩基（例えば、アルキルアミン、キシレンアブリーなトリエチルアミン）を用いて達成することができる。
【０２０８】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、有機ボロン酸又はそのエステルとアミノオキサゼピン（Ａ８）との間のパラジウム−触媒クロスカップリングにより、（Ａ１０）を得る。
【０２０９】
式（Ｉ）の標的アミンへのジメトキシトリチル保護アミン（Ａ１０）の脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の間の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を伴って達成することができる。
【０２１０】
代替的には、式（Ａ１０）のＮ−保護アミノオキサゼピンへの（Ａ８）の変換は、式（Ａ９）のボロン酸誘導体を介して達成することができる。ボロン酸誘導体（Ａ９）は、ジオキサンのような不活性溶媒中、室温〜１３０℃の間の温度で、金属触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド）及び塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下、式（Ａ８）のハロゲン化アリールと、ホウ酸アルキル又はテトラアルコキシジボランとの、キシレンアブリーなビス（ピナコラト）ジボラン又は５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］との反応により得ることができる。
【０２１１】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、式（Ａ９）の有機ボロン酸エステルと式（（Ｒ７Ｒ８）Ｃ−Ｙ）［式中、Ｙは、脱離基の意味を有する］の誘導体との間の更なるパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ａ１０）の化合物を得る。
【０２１２】
【化６】
2014510120.tif 000008
スキームＡ：  式（Ｉ−１）で示される化合物の合成
【０２１３】
スルフィンアミドエステル（Ａ３）は、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、又はよりキシレンアブリーなテトラヒドロフラン）中、−７８〜７０℃の間の温度（キシレンアブリーな０〜２３℃の温度）で、エチルエステルと、過剰量のグリニャール試薬又は有機リチウム試薬（例えば、メチル−又はエチルマグネシウムハライド、メチルリチウム等）との反応により、アルコール（Ｂ１）に変換することができる。
【０２１４】
【化７】
2014510120.tif 000009
スキームＢ：  式（Ｉ）で示される化合物の合成
【０２１５】
Haight, A. R.; Stoner, E. J.; Peterson, M. J.; Grover, V. K.; in J. Org. Chem. 2003, 68 (21), 8092 (DOI: 10.1021/jo0301907に記載されているように、式（Ｂ２）の化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン）中、２３〜１００℃の間の温度（キシレンアブリーな５０〜８０℃）で、一般式（Ｂ１）のアルコールを、触媒量のパラジウム（II）塩（例えば、酢酸パラジウム（II））及びホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、又はパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０））を用いて、炭酸tert−ブチルアリル［CAS No. 70122-89-3］と反応させることによる選択的Ｏ−アリル化により調製することができる。一般式（Ｂ３）の酸は、溶媒混合物（酢酸エチル又はテトラクロロメタン、アセトニトリル及び水からなる）中、０〜４０℃の間の温度（キシレンアブリーな２０〜３０℃）で、触媒量のルテニウム塩（例えば、塩化ルテニウム（III））の存在下、式（Ｂ２）のＯ−アリルエーテルを過ヨウ素酸塩（例えば、過ヨウ素酸ナトリウム又は過ヨウ素酸カリウム）と反応させることによる、式（Ｂ２）のＯ−アリルエーテルの酸化により調製することができる。これらの反応条件は、tert−ブチルスルフィン酸アミドの対応するtert−ブチルスルホン酸アミドへの同時酸化を引き起こす。式（Ｂ３）の酸は、エタノール中、２３〜８０℃の間の温度で、塩化チオニルでの処理により、式（Ｂ４）のエチルエステルへ変換することができる。
【０２１６】
一般式（Ｂ５）のアミノエステルは、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０〜３０℃の間の温度（キシレンアブリーな２３℃）で、強酸（キシレンアブリーなトリフルオロメタンスルホン酸）での処理による、式（Ｂ４）の化合物中のtert−ブチルスルホン酸アミドの開裂により調製することができる。この方法は、Sun P., Weinreb S. M., Shang M. in J. Org. Chem. 1997, 62(24), 8604により記載されている。
【０２１７】
式（Ｂ６）のラクタムへの式（Ｂ５）のアミノエステルの環化は、溶媒（例えば、キシレン、特にトルエン）中、０〜１００℃の間の温度（特に２３℃）で、トリメチルアルミニウムとの反応により成し遂げることができる。
【０２１８】
ラクタム（Ｂ６）は、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン、特に１，４−ジオキサン）中、２３〜１００℃の間の温度（特に５０〜８０℃の間）で、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン ２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）又は亜リン酸ペンタスルフィドとの反応により、チオラクタム（Ｂ７）へ変換することができる。
【０２１９】
式（Ｂ８）のアミノオキサゼピンは、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール又は水、特にメタノール）中、弱酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロペルオキシド）の存在の有無にかかわらず０〜６０℃の間の温度で、特に酸化剤の存在下での２３℃で、又は酸化剤の非存在下での５０〜６０℃で、チオラクタム（Ｂ７）からアンモニアの溶液との反応により調製することができる。
【０２２０】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、有機ボロン酸又はそのエステルとアミノオキサゼピン（Ｂ８）との間のパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ｉ）の標的化合物を得る。
【０２２１】
代替的に、式（Ｂ８）の化合物は、その保護形態で使用することができる。（Ｂ９）を与えるための式（Ｂ８）のアミノオキサゼピンの保護は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、トリフェニルメチル保護基（特に４，４’−ジメトキシトリチル）及び塩基（例えば、アルキルアミン、特にトリエチルアミン）を用いて達成することができる。
【０２２２】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、有機ボロン酸又はそのエステルとアミノオキサゼピン（Ｂ９）との間のパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ｂ１１）の化合物を得る。
【０２２３】
式（Ｉ）の標的アミンへのジメトキシトリチル保護アミン（Ｂ１１）の脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の間の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を伴って達成することができる。
【０２２４】
式（Ｂ１１）のＮ−保護アミノオキサゼピンへの（Ｂ９）の変換は、式（Ｂ１０）のボロン酸誘導体を介して達成することができる。ボロン酸誘導体（Ｂ１０）は、ジオキサンのような不活性溶媒中、室温〜１３０℃の間の温度で、金属触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド）及び塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下、式（Ｂ９）のハロゲン化アリールと、ホウ酸アルキル又はテトラアルコキシジボランとの、特にビス（ピナコラト）ジボラン又は５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］との反応により得ることができる。
【０２２５】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、式（Ｂ１０）の有機ボロン酸エステルと式（（Ｒ７Ｒ８）Ｃ−Ｙ）［式中、Ｙは、脱離基の意味を有する］の誘導体との間の更なるパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ｂ１１）の化合物を得る。
【０２２６】
式（Ｉ）の標的アミンへのジメトキシトリチル保護アミン（Ｂ１１）の脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜２３℃の間の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を伴って達成することができる。
【０２２７】
式（Ｉ）［式中、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になってアルキンを形成する］で示される化合物は、スキームＣに図示したように調製することができる。末端アルキンと、式（Ｂ６’）の臭化アリール、式（Ｂ６”）又は式（Ｂ８’）のヨウ化物との園頭カップリングは、当業者に公知の条件で、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニホスフィン）塩化パラジウム（II））、銅（Ｉ）の共触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））、及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いて実行する。幾つかの場合において、ヨウ化物の使用は、臭化物の使用よりキシレンレッド（xylenered）である。式（Ｂ６”）の対応するヨウ化物への式（Ｂ６’）の臭化アリールの変換は、A.Klapars and S.L.Buchwald in JACS 2002, 124(50), 14844に記載されているように、ヨウ化銅（Ｉ）及び１，２−又は１，３−ジアミン配位子を含む触媒系を用いて達成することができる。
【０２２８】
【化８】
2014510120.tif 000010
スキームＣ：  式（Ｉ）で示される化合物；特に誘導体［式中、Ｒ７及びＲ８は、それらが結合しているＣと一緒になって、アルキンを形成する］の合成
【０２２９】
式（Ｉ）の標的化合物を導く更なる変換は、先で既に記載しているように式（Ｃ３）のチオラクタムを介して達成することができる。
【０２３０】
式（Ｃ１）のイミノエーテルは、アルキルオキソニウム塩（例えば、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート）を用いる、式（Ｂ６”）のラクタムの処理により合成することができる。
【０２３１】
極性溶媒（アルコールのような、例えばメタノール）中、アンモニウム塩（例えば、塩化アンモニウム）での、式（Ｃ１）のイミノエーテルの処理により、式（Ｂ８）の中間体アミンを得る。
【０２３２】
【化９】
2014510120.tif 000011
スキームＤ：  ラクタム中間体（Ｃ２）の代替合成
【０２３３】
ラクタム中間体（Ｃ２）の代替合成をスキームＤに図示する。ラクタム（Ｃ２）への（Ｂ６’）の変換は、式（Ｄ１）のボロン酸誘導体を介して達成することができる。ボロン酸誘導体（Ｄ１）は、不活性溶媒（ジオキサンのような）中、室温〜１３０℃の間の温度で、金属触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド）及び塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下、式（Ｂ６’）のハロゲン化アリールと、ホウ酸アルキル又はテトラアルコキシジボランとの、特にビス（ピナコラト）ジボラン又は５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］との反応により得ることができる。
【０２３４】
当業者に公知の条件（鈴木−宮浦カップリング）下、式（Ｄ１）の有機ボロン酸エステルと式（（Ｒ７Ｒ８）Ｃ−Ｙ）［式中、Ｙは、脱離基の意味を有する］の誘導体との間の更なるパラジウム−触媒クロスカップリングにより、式（Ｃ２）の化合物を得る。
【０２３５】
【化１０】
2014510120.tif 000012
スキームＥ：  ラクタム中間体（Ｂ６）の代替合成
【０２３６】
ラクタム中間体（Ｂ６）の代替合成をスキームＥに図示する。アミノアルコール（Ｅ１）を与えるアルコール（Ｂ１）中のキラル配向基の加水分解は、溶媒（例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、より特に１，４−ジオキサン）中、０〜２３℃の温度で、鉱酸（例えば、硫酸、又は特に塩酸）を用いて達成することができる。
【０２３７】
ハロアセトアミド（Ｅ２）［式中、Ｘは、塩素又は臭素である］は、溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル又はジクロロメタン、より特にジクロロメタン）中、０〜２３℃の間の温度で、適切な弱塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムの飽和水溶液）を用いる二相性条件下、酸クロリド（例えば、クロロアセチルクロリド又はブロモアセチルクロリド）を用いる、アミノアルコール（Ｅ１）中のアミノ基の選択的アシル化により調製することができる。
【０２３８】
ラクタム（Ｂ６）へのハロアセトアミド（Ｅ２）の環化は、溶媒（例えば、tert−ブタノールもしくはtert−アミルアルコール、トルエン又はテトラヒドロフラン、特にトルエン）中、０〜７０℃の間の温度（特に２３℃）で、ハロアセトアミド（Ｅ２）を強塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド又はカリウムtert−アミラート）と反応させることにより、達成することができる。
【０２３９】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）の化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の本化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。特別な塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０２４０】
それらの調製法が本実施例に記載されない場合は、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、同様の方法によるか又は本明細書に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製することができる。
【０２４１】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基を誘導して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【０２４２】
薬理学的試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連するということが見出された。本化合物を下記に示す試験にしたがって調査した。
【０２４３】
細胞Ａβ低下アッセイ：
ａ）  ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターを安定的にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地（Iscove、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、１０×濃度で、培地の１／１０容量（ＦＣＳ不含で８％ＤＭＳＯを含有する培地中に調整）で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を、Ａβ４０濃度の測定のために回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば１％ ＢＳＡによる非特異的結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に、適切な希釈で加え、５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％ Tween 20を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で発色させた。反応を１容量の１N Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応物を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
【０２４４】
ｂ）  ＨＥＫ２９３ ＡＰＰ：Ａβ４０ AlphaLISAアッセイ
細胞を細胞培養培地（Iscove製、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、３×濃度で、培地の１／３容量で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を１％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を回収して、Perkin-Elmer Human Amyloid β 1-40（高特異性）キット（カタログ＃ AL275C）を使用して、Ａβ４０の濃度を測定した。
【０２４５】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（カタログ＃ 6007290）中で、培養上清２を、２μLの10X AlphaLISA 抗−ｈＡβアクセプタービーズ ＋ ビオチン化抗体 抗−Ａβ 1-40 Mix（５０μg／mL／５nM）と合わせた。室温で１時間インキュベーション後、ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ（２５μg／mL）の１．２５倍の調製液１６μLを加え、そして暗所で３０分間インキュベートした。次に６１５nmの発光を、EnVision-Alpha読取機を使用して記録した。培養上清中のＡβ ４０のレベルを、最大信号の割合として計算した（阻害剤不含で１％ ＤＭＳＯを用いて処理した細胞）。ＩＣ５０値を、Excel XLfitソフトウエアを使用して計算した。
【０２４６】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防ぐ。
【０２４７】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg／mL Ｇ４１８、及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準的なＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０２４８】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされる濃度範囲で加え、そして更に２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートし、そして上清を、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために回収する。
【０２４９】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用して）を、培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、Excel表計算プログラムのためのXLFitなど標準曲線当て嵌めソフトウェアを用いて各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０２５０】
【表１】
2014510120.tif 000013
2014510120.tif 000014
2014510120.tif 000015
2014510120.tif 000016
2014510120.tif 000017
2014510120.tif 000018
表１：選択された実施例のＩＣ５０値ａ，ｂは、上記のａ）及びｂ）の下での各アッセイを示す。
【０２５１】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０２５３】
更に医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療に有用な物質を含有することができる。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な担体とを含有する薬剤もまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩と、所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法と同様に、本発明により提供される。
【０２５５】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量のその薬学的に許容しうる塩で変化させることができる。１日用量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そして加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０２５６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表的なものとして役立つものである。医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０２５７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表２】
2014510120.tif 000019
【０２５８】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２５９】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2014510120.tif 000020
【０２６０】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２６１】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２６２】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
2014510120.tif 000021
【０２６３】
【表５】
2014510120.tif 000022
【０２６４】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２６５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
2014510120.tif 000023
【０２６６】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２６７】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【表７】
2014510120.tif 000024
【０２６８】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２６９】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表８】
2014510120.tif 000025
【０２７０】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２７１】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２７２】
概要：
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300での陽又は陰イオンスプレー（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法か、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかを用いて測定した。
【０２７３】
中間体スルフィニルイミン（Ａ２）の合成
一般手順
テトラヒドロフラン（３５０mL）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトン（Ａ１）（７２．６mmol）及びチタン（IV）エトキシド（１３２mmol）を続けて加え、溶液を還流温度で５時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００mL）で処理し、懸濁液を１０分間撹拌し、Decalite（登録商標）で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミン（Ａ２）を得た。
【０２７４】
中間体（Ａ２．１）
【化１１】
2014510120.tif 000026
市販の１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン［CAS No. 477-89-3］から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS: m/z = 320.3 [M+H]+.
【０２７５】
中間体（Ａ２．２）
【化１２】
2014510120.tif 000027
市販の１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン［CAS No. 864773-64-8］から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS: m/z = 338.1 [M+H]+及び340.1 [M+2+H]+.
【０２７６】
中間体スルフィンアミドエステル（Ａ３）の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応を介して）
乾燥させた器具中で、乾燥テトラヒドロフラン（７０mL）中の新鮮な活性化亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のスルフィニルイミン（Ａ２）（２４．９mmol）及びブロモ酢酸（２４．９mmol）の溶液を１５分間かけて滴下し、懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステル（Ａ３）を得た。
【０２７７】
中間体（Ａ３．１）
【化１３】
2014510120.tif 000028
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物（３Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタノアートを橙色の油状物として得た。MS: m/z = 446.1 [M+H]+.
【０２７８】
中間体（Ａ３．２）
【化１４】
2014510120.tif 000029
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．２）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから出発して、生成物（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを橙色の油状物として得た。MS: m/z = 462.1 [M+H]+ 及び 464.1 [M+2+H]+.
【０２７９】
中間体スルフィンアミドアルコール（Ａ４）及び（Ｂ１）の合成
一般手順
乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中のスルフィンアミドエステル（Ａ３）（１２．７mmol）の溶液を、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）で０℃にて処理し、撹拌を０℃で４時間続けた。反応混合物を酢酸（２mL）及び水（５０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタンと酢酸エチルとの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコール（Ａ４）を得た。
【０２８０】
中間体（Ａ４．１）
【化１５】
2014510120.tif 000030
（３Ｒ）−エチル ３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタノアートから出発して、生成物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の固体として得た。MS: m/z = 402.2 [M+H]+.
【０２８１】
中間体（Ｂ１．１）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１６】
2014510120.tif 000031
無水テトラヒドロフラン（１５０mL）中の（Ｒ）−エチル ３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロブタノアート（中間体Ａ３．２）（１０．５ｇ、２３．６mmol）の溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミドの溶液（２−メチル−テトラヒドロフラン中３．２M；５９．１mL、１８９mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５６５ｇ、２３．６mmol、収率９９．７％）を黄色のガム状物として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS: m/z = 430.1 [(M+H)+] 及び432.1 [(M+2+H)+].
【０２８２】
中間体（Ｂ．１．２）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１７】
2014510120.tif 000032
無水テトラヒドロフラン（７００mL）中の（Ｒ）−エチル ３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロブタノアート（中間体Ａ３．２）（２３．１ｇ、５０．０mmol）の溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロミドの溶液（２−メチル−テトラヒドロフラン中３．２M；１２５mL、４００mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２１．４ｇ、４７．７mmol、収率９５．５％）を明黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。MS: m/z = 448.1 [(M+H)+] 及び450.1 [(M+2+H)+].
【０２８３】
中間体スルフィンアミドニトリル（Ａ５）の合成
一般手順
ジクロロメタン（２３mL）中のスルフィンアミドアルコール（Ａ４）（４．１mmol）の溶液に、２２℃で、２−ブロモアセトニトリル（６．２mmol）、酸化銀（Ｉ）（１．９ｇ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３０ｇ）を続けて加え、撹拌を２時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、粗スルフィンアミドニトリル（Ａ５）を得て、これを更に精製しないで使用した。
【０２８４】
中間体（Ａ５．１）
【化１８】
2014510120.tif 000033
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、生成物（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油状物として得た。MS: m/z = 441.1 [M+H]+.
【０２８５】
中間体アミノニトリル（Ａ６）の合成
一般手順
１，４−ジオキサン（２０mL）中のスルフィンアミドニトリル（Ａ５）（４．２５mmol）の溶液を、１，４−ジオキサン中の塩酸の溶液（４M、５．３mL）で処理し、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し；有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用するシリカで精製して、純粋なアミノニトリル（Ａ６）を得た。
【０２８６】
中間体（６．１）
【化１９】
2014510120.tif 000034
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（シアノメトキシ）−３，３−ジフルオロブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドから出発し、生成物（Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルを無色の油状物として得た。MS: m/z = 337.2 [M+H]+.
【０２８７】
中間体１，４−オキサゼピン（Ａ７）の合成
一般手順
トルエン（３８mL）中のアミノニトリル（Ａ６）（２．２０mmol）の溶液に、２２℃で、トルエン中のトリメチルアルミニウムの溶液（２M、１．２mL）を加え、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し；次に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを使用するＮＨ２−シリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１，４−オキサゼピン（Ａ７）を得た。
【０２８８】
中間体（Ａ７．１）
【化２０】
2014510120.tif 000035
（Ｒ）−２−（３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロブトキシ）アセトニトリルから出発し、生成物（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミンを無色の油状物として得た。MS: m/z = 337.2 [M+H]+及び339.2 [M+2+H]+.
【０２８９】
中間体ＤＭＴｒ−１，４−オキサゼピン（Ａ８．１）の合成
【化２１】
2014510120.tif 000036
ジクロロメタン（１５０mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ａ７．１）（９．０mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１８．０mmol）及び４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（９．９mmol）を続けて加え、撹拌を２２℃で２時間続けた。後処理のため、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（Ａ８．１）を無色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 639.3 [M+H]+及び641.4 [M+2+H]+.
【０２９０】
アルコール（Ｂ１）からＯ−アリル化合物（Ｂ２）の合成
一般手順：
乾燥テトラヒドロフラン（２９０mL）中のアルコール（Ｂ１）（２９．２５mmol）の溶液に、２３℃で、市販の炭酸アリルtert−ブチル（５．５６ｇ、３５．１mmol）を加えた。アルゴンを溶液に泡立て入れ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．０２ｇ、８７８μmol）を加え、混合物を７０℃で８時間撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に蒸発させた。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル０％〜８０％を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｏ−アリル化化合物（Ｂ２）を得た。
【０２９１】
中間体（Ｂ２．１）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２２】
2014510120.tif 000037
化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｂ１．１）（１２．５８ｇ；２９．２５mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．５ｇ、２０．２mmol、収率６９％）を明黄色の固体として得た。MS: m/z = 470.0 [(M+H)+] 及び472.0 [(M+2+H)+].
【０２９２】
中間体（Ｂ２．２）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２３】
2014510120.tif 000038
化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｂ１．２）（２１．４ｇ；４７．７mmol）から調製した。（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．１５ｇ、３３．１mmol、収率６９％）を明褐色の油状物として得た。MS: m/z = 488.1 [(M+H)+] 及び490.0 [(M+2+H)+].
【０２９３】
アリルエーテル（Ｂ２）から酸（Ｂ３）の合成
一般手順：
酢酸エチル（９５mL）、アセトニトリル（９５mL）及び水（１４２mL）中のアリルエーテル（Ｂ２）（２０．２mmol）の溶液に、２３℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．１ｇ、１３１mmol）を、続いて塩化ルテニウム（III）水和物（９１mg、０．４mmol）を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１M ）及び亜硫酸水素ナトリウムの希釈溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させ、高真空下で乾燥させて、粗生成物（酸Ｂ３）を得て、これを更に精製しないで使用した。
【０２９４】
中間体（Ｂ３．１）
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化２４】
2014510120.tif 000039
化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｂ２．１）（９．５ｇ；２０．２mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１０．２ｇ、２０．２mmol、収率１００％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISN): m/z = 502.0 [(M-H)-]及び 503.9 [(M+2-H)-].
【０２９５】
中間体（Ｂ３．２）
（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸
【化２５】
2014510120.tif 000040
化合物を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−４−（アリルオキシ）−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体２．２）（１６．１４ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（１７．３ｇ、３３．１mmol、収率１００％）を明灰色の固体として得た。MS (ISN): m/z = 520.0 [(M-H)-] 及び521.9 [(M+2-H)-].
【０２９６】
酸（Ｂ３）からエチルエステル（Ｂ４）の合成
一般手順：
エタノール（２００mL）中の酸（Ｂ３）（１８．２mmol）の溶液に、２３℃で、塩化チオニル（５．３mL、７２．８mmol）を滴下し、混合物を還流下１８時間撹拌した。２３℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗エチルエステル（Ｂ４）を得て、これを更に精製しないで使用した。
【０２９７】
中間体（Ｂ４．１）
（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化２６】
2014510120.tif 000041
化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）酢酸（中間体Ｂ３．１）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（１０ｇ、収率１０３％）を明褐色の固体として得た。MS (ISN): m/z = 530.2 [(M-H)-]及び532.0 [(M+2-H)-].
【０２９８】
中間体（Ｂ４．２）
（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化２７】
2014510120.tif 000042
化合物を、（Ｒ）−２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ｂ３．２）（１７．１ｇ；３３mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（２０．５５ｇ、３７．３mmol、収率１１３％）を明褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 550.2 [(M+H)+] 及び552.3 [(M+2+H)+].
【０２９９】
スルホンアミド（Ｂ４）からアミノエステル（Ｂ５）の合成
一般手順：
ジクロロメタン（１９０mL）中のスルホンアミド（Ｂ４）（１８．８mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸の０．２５M 溶液（２２５mL、５６．３mmol）を滴下し、混合物を２３℃で３０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させて、粗アミノエステル（Ｂ５）を得て、これを更に精製しないで使用するか、又は代替的に、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３００】
中間体（Ｂ５．１）
（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化２８】
2014510120.tif 000043
化合物を、（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ｂ４．１）（１０．２ｇ；１８．２mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（６．８５ｇ、１６．６mmol、収率８８．５％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 412.1 [(M+H)+]及び414.2 [(M+2+H)+].
【０３０１】
中間体（Ｂ５．２）
（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート
【化２９】
2014510120.tif 000044
化合物を、（Ｒ）−エチル ２−（４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１，１−ジメチルエチルスルホンアミド）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ｂ４．２）（２０．５５ｇ；３７．３mmol）から調製した。（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（１６．１ｇ、３７．４mmol、収率１００％）を明黄色の油状物として得た。MS: m/z = 430.1 [(M+H)+]及び432.2 [(M+2+H)+].
【０３０２】
アミノエステル（Ｂ５）からラクタム（Ｂ６）の合成
中間体（Ｂ６．１）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化３０】
2014510120.tif 000045
トルエン（２０５mL）中の（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ｂ５．１）（６．８５ｇ、１６．６mmol）の溶液に、２３℃で、トリメチルアルミニウム（トルエン中２M、１０．８mL、２１．６mmol）を滴下し、明黄色の溶液を２３℃で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、完全に蒸発させた。高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（５．９５ｇ、１６．２mmol、収率９７．８％）を明黄色の固体として得て、これを更に精製しないで使用した。MS: m/z = 366.2 [(M+H)+]及び368.1 [(M+2+H)+].
【０３０３】
中間体（Ｂ６．２）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化３１】
2014510120.tif 000046
中間体（Ｂ６．１）について記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−エチル ２−（４−アミノ−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチルペンタン−２−イルオキシ）アセタート（中間体Ｂ５．２）（１６．１ｇ；３７．４mmol）から調製した。溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーの後、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（９．０ｇ、２３．４mmol、収率６３％）をオフホワイトの固体として得た。MS: m/z = 384.2 [(M+H)+]及び386.1 [(M+2+H)+].
【０３０４】
ラクタム（Ｂ６）からチオラクタム（Ｂ７）の合成
中間体（Ｂ７．１）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化３２】
2014510120.tif 000047
ジオキサン（８０mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（１．１１ｇ、２．８４mmol）の溶液を、室温で、２，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，２，４］ジチアジホスフェタン ２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）（１．１９ｇ、２．８４mmol）で処理した。混合物を８５℃で１５時間撹拌した。後処理のため、溶媒を減圧下で蒸発させ、次に残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５の勾配を使用する、シリカ−アミン相のクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを明黄色の泡状物（９７１mg、収率８９％）として得た。MS: m/z = 382.2 [(M+H)+]及び384.0 [(M+2+H)+].
【０３０５】
中間体（Ｂ７．２）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
【化３３】
2014510120.tif 000048
化合物を、中間体（Ｂ７．１）の調製と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．２）（２．０ｇ、５．２１mmol）から出発して調製した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオンを定量的収率で明黄色の油状物として得た。MS (ISN): m/z = 397.4 [M-H]- 及び399.8 [M+2-H]-.
【０３０６】
チオラクタム（Ｂ７）からアミノオキサゼピン（Ｂ８）の合成
中間体（Ｂ８．１）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
【化３４】
2014510120.tif 000049
メタノール（２７mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（中間体Ｂ７．１）（９５９mg、２．５１mmol）の溶液を、メタノール中のアンモニア（７M；２１．５mL、１５１mmol）、tert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；２．０７mL、１５．１mmol）の滴下により連続的に処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のため、メタノールを減圧下で蒸発させ、そして残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に２つの水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７２：２８の勾配を使用するシリカ−アミン相のクロマトグラフィーによる粗生成物の第１精製に続いて、SCX-2カートリッジを通す濾過を行った。カートリッジをヘプタンと酢酸エチルとの混合物で洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの溶液（７M ）で溶離して回収した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを明黄色の泡状物（４６３mg、収率５１％）として得た。MS (ISP): m/z = 365.2 [(M+H)+]及び367.1 [(M+2+H)+].
【０３０７】
中間体（Ｂ８．２）
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
【化３５】
2014510120.tif 000050
化合物を、中間体（Ｂ８．１）の調製と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（中間体Ｂ７．２）（２．２ｇ、５．５mmol）から出発して調製した。（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（８７０mg、収率４１％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 383.2 [(M+H)+] 及び385.0 [(M+2+H)+].
【０３０８】
中間体ＤＭＴｒ−１，４−オキサゼピン（Ｂ９．１）の合成
【化３６】
2014510120.tif 000051
中間体（Ａ８．１）の調製について記載したものと同様の方法で、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ｂ８．１）（３０２．６mg、８２９μmol）から出発して調製した。（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（４１８mg、７４％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 667.2 [M+H]+ 及び669.3 [M+2+H]+.
【０３０９】
（Ｂ９．２）から中間体ボロン酸エステル（Ｂ１０．１）の合成
【化３７】
2014510120.tif 000052
乾燥させた圧力管に、酢酸カリウム（４１１mg、４．２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（４１．７mg、５８．２μmol）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３１６mg、１．４mmol）、及びジオキサン（１３mL）を入れた。（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ｂ９．１）の添加の後、管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、１１０℃で１５時間加熱した。後処理のため、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（９１８mg）を明褐色の泡状物として得て、更に精製しないで次の工程で用いた。
【０３１０】
中間体（Ｂ１０．２）
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン
【化３８】
2014510120.tif 000053
化合物を、中間体（Ｂ１０．１）の調製と同様にして、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ｂ９．１）及びビス（ピナコラト）ジボロン（CAS 73183-34-3）から出発して調製して標記化合物を得て、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３１１】
中間体ヨードラクタム（Ｂ６’’．１）の合成
【化３９】
2014510120.tif 000054
ジオキサン（２mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２００mg、５４６μmol）の溶液を、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１６．０mg、１０９μmol），ヨウ化銅（Ｉ）（１０．６mg、５４．６μmol）、及びヨウ化ナトリウム（１６５mg、１．０９mmol）で連続して処理した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣによると、反応は不完全であった。さらに別の量のヨウ化銅（Ｉ）（１０．６mg、５４．６μmol）、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１６．０mg、１０９μmol）、及びヨウ化ナトリウム（１６５mg、１．０９mmol）を加えた。撹拌を１１０℃で週末の間続けた。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：６０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２１７mg、収率９６％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS (ISP): m/z = 414.1 [M+H]+.
【０３１２】
ブロモラクタム（Ｂ６’）から中間体ボロン酸エステル（Ｄ１．１）の合成
【化４０】
2014510120.tif 000055
乾燥させた圧力管に、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（１７７mg、４６１μmol）（中間体Ｂ６．１）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（３１２mg、１．３８mmol）、酢酸カリウム（２２６mg、２．３mmol）及びジオキサン（５．８mL）を入れた。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１６．２mg、２３．０μmol）の添加の後、管をアルゴンでフラッシュし、密閉し、８０℃で３時間加熱した。後処理のため、反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを、更に精製しないで次の工程で用いた。
【０３１３】
中間体（Ｄ１．２）
（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
【化４１】
2014510120.tif 000056
化合物を、中間体（Ｄ１．１）の調製と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２７５mg、６８４μmol）から出発して調製した。（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２０７mg、収率７６％）を白色の泡状物として得た。
【０３１４】
実施例１（方法Ａ）
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート
ジメトキシエタン（１mL）と水（０．５mL）との混合物中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（２０mg、５９．３μmol（中間体Ａ７．１）、ピリミジン−５−ボロン酸（８．８mg、７１．２μmol）、及び炭酸セシウム（７７，３mg、２３７μmol）の脱気した溶液を、管中、アルゴン雰囲気下、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（CAS 72287-26-4）（２．２mg、３．０μmol）で処理した。管を密閉し、８０℃に７０分間加熱した。反応を完了するために、ピリミジン−５−ボロン酸（２．２mg、１７．８μmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２．２mg、３．０μmol）を加え、撹拌を８０℃で１０分間続けた。後処理のため、反応混合物を室温に冷まし、水（１．５mL）で希釈した。ギ酸（０．５mL）の添加の後、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを明褐色の無定形の物質（オフホワイトの固体（１４mg、収率５９％））として得た。MS (ISP): m/z = 337.2 [M+H]+.
【０３１５】
実施例２（方法Ｂ）
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１（方法Ａ）に記載の手順と同様にして、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（３１１mg、８４９μmol）の、ピリミジン−５−ボロン酸（１１６mg、９３４μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３４．７mg、４２．５μmol）を用いる反応により、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜１０：９０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後で、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（２６３mg、収率８５％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 366.1 [M+H]+.
【０３１６】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
ジオキサン（２４．０mL）中の（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（２６３mg、７２０μmol）の溶液を、室温にて、ローソン試薬（２３３mg、５７６μmol）で処理した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。この残留物を、ヘプタン／ジクロロメタン＝１００：０〜２０：８０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（２４４mg、収率８９％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 382.1 [M+H]+.
【０３１７】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（７．２mL）中の（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（２３９mg、６２７μmol）の溶液を、アンモニア（メタノール中７M、５．３７mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、５１７μL）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を得た。残留物を、溶離剤としてジクロロメタンを使用するアミノ−シリカ相のクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（９４mg、収率４１％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 365.2 [M+H]+.
【０３１８】
実施例３
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン
１，２−ジメトキシエタン（３mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２００mg、５１０μmol）の、３，５−ジフルオロフェニル−ボロン酸（１２１mg、７６６μmol）との、触媒としてトリフェニルホスフィン（２７．６mg、１０２μmol）及び酢酸パラジウム（II）（１１．５mg、５１．０μmol）、及び炭酸ナトリウムの溶液（２M、０．６mL）を用いる反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１６１mg、収率７９％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 400.1 [M+H]+.
【０３１９】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１３mL）中、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１５９mg、３９８μmol）の、ローソン試薬（１３１mg、３１９μmol）との反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１４２mg、収率８６％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 416.2 [M+H]+.
【０３２０】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（４mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．９mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２７７μL）を用いる、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１３９．４mg、３３６μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−５−（４，３’，５’−トリフルオロ−ビフェニル−３−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（６５mg、収率４９％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 399.2 [M+H]+.
【０３２１】
実施例４
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２９４mg、８０３μmol）の、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（１３９mg、８８３μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（３２．８mg、３２．８μL、４０．１μmol）、及び炭酸セシウム（１．５ｇ、３．２１mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２４５mg、収率７７％）を白色の泡状物として得た。MS(ISP): m/z = 399.1 [M+H]+及び401.1 [M+2+H]+.
【０３２２】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１９．６mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２３５mg、５８９μmol）の、ローソン試薬（２３８mg、５８９μmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（２１１mg、収率８６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 415.1 [M+H]+及び417.1 [M+2+H]+.
【０３２３】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（５mL）中、アンモニア（メタノール中７M、４．４mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、４１９μL）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（２１１mg、５０９μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１０７mg、収率５３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 398.1 [M+H]+及び400.1 [M+2+H]+.
【０３２４】
実施例５
（Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
ジオキサン（５mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（１５１mg、４１２μmol）及び４−メチル−Ｎ’−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（CAS1240042-12-9）（１２２mg、４５４μmol）の溶液をアルゴン下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）（１９．７mg、４１．２μmol）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１．９mg、２０．６μmol）で、そして最後にリチウムtert−ブトキシド（７２．６mg、９０７μmol）で処理した。反応混合物を密閉したマイクロ波管中、１１０℃で１６時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、続いて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を得た。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（７６mg、収率５０％）を、オフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 370.2 [M+H]+.
【０３２５】
４−メチル−Ｎ’−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（CAS1240042-12-9）を、以下のように得た：
４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（８１９mg、４．４mmol）及びジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４８７μL、５．２８mmol）の溶液を、Dean-Stark 装置中、１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製して、４−メチル−Ｎ’−（２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ，５Ｈ，６Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホノヒドラジド（４７５mg、４０％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 269.3[M+H]+.
【０３２６】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（５mL）中、（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（７２mg、１９５μmol）の、ローソン試薬（７９mg、１９５μmol）との反応により、（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（６５mg、８７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 386.0 [M+H]+.
【０３２７】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（１mL）中、アンモニア（メタノール中７M、１．４mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、１３５μL）を用いる、（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（６３mg、１６３μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（１７mg、収率２８％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 369.1 [M+H]+.
【０３２８】
実施例６
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
１，２−ジメトキシエタン（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２００mg、５１０μmol）の、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（１６１mg、７６６μmol）との、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９．５mg、２５．５μmol）、及び炭酸ナトリウムの溶液（２M、０．７７mL）を用いる反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２０２mg、収率８９％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 448.2 [M+H]+.
【０３２９】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１４mL）中、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１８９mg、４２２μmol）の、ローソン試薬（１３９mg、３３８μmol）との反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１４８mg、収率７６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 464.2.0 [M+H]+.
【０３３０】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（４mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．７mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２５７μL）を用いる、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１４４mg、３１１μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（６２mg、収率４４％）を明黄色の泡状物として得た。 MS (ISP): m/z = 447.2 [M+H]+.
【０３３１】
実施例７
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
ジメチルホルムアミド（９mL）及び水（０．７mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２００mg、５１０μmol）の、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１３９mg、７１５μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（４２．５mg、５１．０μmol）、及び炭酸ナトリウム（１．３８mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１３６mg、収率７３％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 368.2 [M+H]+.
【０３３２】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１２mL）中、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１３３mg、３６４μmol）の、ローソン試薬（１２０mg、２９２μmol）との反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１３７mg、収率９８％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 384.2 [M+H]+.
【０３３３】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（４mL）中、アンモニア（メタノール中７M、３mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２８７μL）を用いる、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１３３mg、３４８μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（２０mg、収率１５％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 367.1 [M+H]+.
【０３３４】
実施例８
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
酢酸エチル（２０mL）中の（Ｒ）−５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン［実施例５ａ）］（２５６mg、６９３μmol）の溶液を、触媒としてパラジウム担持炭素（１０％：７４mg、６９．３μmol）を使用して、室温で１６時間水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、粗（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（２４４mg、収率９５％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 372.2 [M+H]+.
【０３３５】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（２０mL）中、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（２４４mg、６５７μmol）の、ローソン試薬（２６６mg、６５７μmol）との反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（２０５mg、収率８１％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.2 [M+H]+.
【０３３６】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（３mL）中、アンモニア（メタノール中７M、４．４mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、３６０μL）を用いる、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−チオン（２０３mg、５２４μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（７６mg、収率３９％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 371.1 [M+H]+.
【０３３７】
実施例９
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
乾燥させた圧力管に、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２５０mg、６２２μmol）及びジメチルホルムアミド（２mL）を入れた。溶液をアルゴンでフラッシュし、その後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３１．２mg、４３．５μmol）、トリフェニルホスフィン（３．２６mg、１２．４μmol）、トリエチルアミン（１２６mg、１．２４mmol）、１−クロロ−３−エチニルベンゼン（１７５mg、１．２４mmol）、及びヨウ化銅（Ｉ）（３．６mg、１８．７μmol）を連続的に加えた。管を密閉し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次にそれを６０℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：１０の勾配を使用するアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより直接精製した。（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２３５mg、収率９０％）を、緑色の泡状物として得た。 MS (ISP): m/z = 422.1 [M+2+H]+ 及び424.2 [M+H]+.
【０３３８】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１５mL）中、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２３３mg、５５２μmol）の、ローソン試薬（２３０mg、５５２μmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１２９mg、収率５３％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 438.1 [M+H]+及び440.2 [M+2+H]+.
【０３３９】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（３mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．５mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２３８μL）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１２６mg、２８９μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（５２mg、収率４３％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 421.1 [M+H]+及び423.1 [M+2+H]+.
【０３４０】
実施例１０
（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２５５mg、６９６μmol）の、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（１４６mg、７６６μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２８．４mg、３４．８μmol）、及び炭酸セシウム（９０８mg、２．７９mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２５５mg、収率８５％）を白色の固体として得た。
【０３４１】
ｂ）  （Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（１９mL）中、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（２５０mg、５７８μmol）の、ローソン試薬（１８７mg、４６３μmol）との反応により、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（２０２mg、収率７８％）を白色の泡状物として得た。MS (ISN): m/z = 446.0 [M-H]- 及び447.9 [M+2-H]-.
【０３４２】
ｃ）  （Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（５mL）中、アンモニア（メタノール中７M、３．７mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、３５９μL）を用いる、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１９５mg、４３５μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１０５mg、収率５６％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 431.2 [M+H]+ 及び433.3 [M+2+H]+.
【０３４３】
実施例１１
（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ６．２）（１８０mg、４５２μmol）の、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１２５mg、７３．０μL、５８７μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１８．８mg、２２．６μmol）、及び炭酸セシウム（５８９mg、１．８１mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１３３mg、７１％）を明黄色の結晶として得た。MS (ISP): m/z = 416.2 [M+H]+及び418.2 [M+2+H]+.
【０３４４】
ｂ）  （Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（５mL）中、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１３０mg、３１３μmol）の、ローソン試薬（１３０mg、３１３μmol）との反応により、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１３１mg、９７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 432.2 [M+H]+及び434.2 [M+2+H]+.
【０３４５】
ｃ）  （Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
メタノール（４mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．５mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２４４μL）を用いる、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１２８mg、２９６μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た。アミンを塩酸（ジオキサン中４M；１mL）で処理した。溶液を減圧下で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。濾過の後、（Ｒ）−５−（５’−クロロ−４，３’−ジフルオロ−ビフェニル−３−イル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩（４６mg、収率３４％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 415.2 [M+H]+及び417.2 [M+2+H]+.
【０３４６】
実施例１２
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  ３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−オキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．１）（２００mg、５４６μmol）の、３−（ネオペンチルオキシスルホニル）フェニルボロン酸（CAS 951233-64-0）（１７８mg、６５５μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２２．３mg、２７．３μmol）、及び炭酸セシウム（７１２mg、２．１８mmol）を用いる反応により、３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−オキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（２２９mg、収率８２％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 514.5 [M+H]+ 及び531.2 [M+NH3]+.
【０３４７】
ｂ）  ３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
１，４−ジオキサン（１０mL）中、３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−オキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（１２４mg、２４１μmol）の、ローソン試薬（９７．７mg、２４１μmol）との反応により、３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（１１５mg、９０％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 530.2 [M+H]+.
【０３４８】
ｃ）  ３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル
メタノール（３mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、１８０μL）を用いる、３’−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−３−チオキソ−［１，４］オキサゼパン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（１１５mg、２１７μmol）のアンモノリシスにより、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル（４１mg、３７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 513.5 [M+H]+.
【０３４９】
実施例１３
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体８．１）（１００mg、２７４μmol）の、５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（CAS 468718-30-1）（５４．２mg、３２９μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１１．２mg、１３．７μmol）、及び炭酸セシウム（３５７mg、１．１mmol）を用いる反応により、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（４２mg、収率３８％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 406.4 [M+H]+.
【０３５０】
実施例１４
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．１）（１００mg、２７４μmol）の、３−シアノ−フェニルボロン酸（４８．３mg、３２９μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１１．２mg、１３．７μmol）、及び炭酸セシウム（３５７mg、１．１mmol）を用いる反応により、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（５５mg、収率５２％）をベージュ色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.3 [M+H]+.
【０３５１】
実施例１５
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．１）（１００mg、２７４μmol）の、３−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）フェニルボロン酸（８４．５mg、３２９μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２６．５mg、３２．５μmol）、及び炭酸セシウム（３５７mg、１．１mmol）を用いる反応により、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（１０５mg、収率７７％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 498.4 [M+H]+.
【０３５２】
実施例１６
５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．１）（１１５mg、３１５μmol）の、５−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イルボロン酸（９７．５mg、３７８μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（２４mg、２９．４μmol）、及び炭酸セシウム（４１０mg、１．２６mmol）を用いる反応により、５−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（９５mg、収率６１％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 499.3 [M+H]+.
【０３５３】
５−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イルボロン酸を以下の方法で得た：
テトラヒドロフラン（２００mL）中の５−ブロモ−ピリジン−３−スルホン酸tert−ブチルアミド（CAS 911111-80-3; WO2010007）（１１．４ｇ、３９mmol）の溶液を、ホウ酸トリイソプロピル（３３mL、１４４mmol）で処理し、−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M、９０mL、１４４mmol）を注意深く加え、それにより反応温度を−６０℃未満に保持した。反応混合物を−７８℃で３．５時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を水（３００mL）で処理し、室温で１５分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、塩酸（３M ）でｐＨ４に酸性化した。その後、固体の塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、明黄色の無定形の生成物を得た。精製のために、残留物を、室温で、水とイソプロパノールとの３：１の混合物（１００mL）に溶解した。更なる水を加え（総容量：２００mL）、次に溶液を０℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−（Ｎ−tert−ブチルスルファモイル）ピリジン−３−イルボロン酸（５．０６ｇ、収率５０％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISN): m/z = 257.1 [M-H]-.
【０３５４】
実施例１７
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
乾燥させた圧力管に、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６’’．１）（２０３mg、４９１μmol）、２−メチル−４−（（トリメチルシリル）エチニル）チアゾール（１１５mg、５９０μmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）を入れ、窒素でフラッシュした（溶液１）。別の乾燥させた圧力管をアルゴンでフラッシュし、その後、連続的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２４．６mg、３４．４μmol）、トリフェニルホスフィン（５．２mg、１９．７μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９mg、９．８μmol）、トリエチルアミン（２４９mg、２．４６mmol）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８５mg、４９１μmol）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、（溶液１）を滴下した。温度を６０℃に上げ、撹拌を１６時間続けた。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１８２mg、収率９１％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 409.3 [M+H]+.
【０３５５】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（８mL）中、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１７８mg、４３６μmol）の、ローソン試薬（１８２mg、４３６μmol）との反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１７５mg、収率９４％）を明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 425.1 [M+H]+及び427.1 [M+2+H]+.
【０３５６】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（５mL）中、アンモニア（メタノール中７M、３．４mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、３２６μL）を用いる、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１６８mg、３９５μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（６２mg、収率３９％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 408.3 [M+H]+及び410.3 [M+2+H]+.
【０３５７】
実施例１８（方法Ｃ）
（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン
乾燥させた圧力管に、（Ｒ）−Ｎ−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１，４−オキサゼピン−３−アミン（中間体Ｂ９．１）（１９９mg、２９９μmol）、１，２−ジメトキシエタン（４mL）、１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（CAS 1072945-88-0）（１０２mg、４４８μmol）、及び炭酸カリウムの溶液（２M、４４８）を連続して入れた。管をアルゴンでフラッシュし、その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１７．３mg、１４．９μmol）を加え、管を密閉し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより直接精製した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン（１７７mg、収率７７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 765.4 [M+H]+及び767.4 [M+2+H]+.
【０３５８】
ｂ）  （Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
ジクロロメタン（４mL）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン（１７４mg、２２８μmol）の溶液を、室温にて、トリフルオロ酢酸（１７８、２，２８mmol）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして暗赤色の残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜３０：６０の勾配を使用するアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより直接精製した。更なる精製のため、生成物（１４６mg）をジオキサン中の塩酸の溶液（４M、１mL）で処理した。減圧下での蒸発の後、残留物をジエチルエーテル（２mL）でトリチュレートした。固体の残留物を高真空下で乾燥させて、（Ｒ）−５−｛５−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩（７６mg、収率６７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 463.2 [M+H]+ 及び465.2 [M+2+H]+.
【０３５９】
実施例１９
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン
乾燥させた圧力管に、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（中間体Ｂ１０．１）（１００mg、１２７μmol）、テトラヒドロフラン（３mL）、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３１．６mg、１６５μmol）、炭酸セシウム（１６５mg、５０７μmol）及び水（１．５mL）を連続して入れた。管をアルゴンでフラッシュし、その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１１mg、１２．７μmol）を加え、管を密閉し、反応混合物を８５℃で６４時間加熱した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（４１mg、収率４４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 740.4 [M+H]+ 及び742.3 [M+2+H]+.
【０３６０】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
実施例１８ｂ）に記載したものと同様の方法において、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（３８mg、５１．３μmol）の、トリフルオロ酢酸（４０μL、５１３μmol）での処理、塩酸での処理、そして続くジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩（１６mg、収率６６％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 438.2 [M+H]+及び440.3 [M+2+H]+.
【０３６１】
実施例２０
３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１９の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  ３’−（（Ｒ）−３−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（中間体１０．１）（１９９mg、２５４μmol）の、４−ブロモベンゾニトリル（６１．３mg、３３０μmol）との反応により、３’−（（Ｒ）−３−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（１３７mg、収率７８％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 690.4 [M+H]+.
【０３６２】
ｂ）  ３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（１４３μL、１．８３mmol）での、３’−（（Ｒ）−３−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（１２６mg、１８３μmol）の脱保護、そしてアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより、３’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（６３mg、収率９０％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.2 [M+H]+.
【０３６３】
実施例２１
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
実施例１９の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（中間体Ｂ１０．２）（３５mg、４９μmol）の、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］チアゾール（１３．４mg、６３．７μmol）との反応により、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（２８mg、収率７６％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 756.4 [M+H]+ 及び758.3 [M+2+H]+.
【０３６４】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（２６mg、３５μmol）のトリフルオロ酢酸（２７μL、３４９μmol）での脱保護、塩酸での処理、そして続くジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン塩酸塩（９mg、収率５３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 454.1 [M+H]+及び456.1 [M+2+H]+.
【０３６５】
実施例２２
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１９の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（中間体Ｂ１０．１）（３００mg、３８０μmol）の、２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン［CAS 556775-77-0; J.Med.Chem. 47(19), 4645 (2004)）（１１１mg、４９４μmol）との反応により、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（７１mg、収率２５％）を明赤色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 732.5 [M+H]+.
【０３６６】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（６８mg、９４μmol）のトリフルオロ酢酸（７３μL、９３７μmol）での脱保護、そしてアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１５mg、収率３７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 430.3 [M+H]+.
【０３６７】
実施例２３
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１９の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル｝−アミン（中間体Ｂ１０．１）（３００mg、３８０μmol）の、２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１１mg、３８０μmol）との反応により、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン（７７mg、収率２５％）を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 800.3 [M+H]+.
【０３６８】
２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを以下のように得た：
乾燥させた圧力管に、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（１００mg、６６７μmol）、テトラヒドロフラン（３mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）、２−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５０mg、６６７μmol）、及び炭酸セシウム（２６１mg、８００μmol）を入れた。管を密閉し、１０５℃で１６時間加熱した。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：３０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１６７mg、収率８６％）を結晶質の白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 292.0 [M+H]+ 及び294.2 [M+2+H]+.
【０３６９】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２−フルオロ−５−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イル）−アミン（７４．５mg、９３μmol）の、トリフルオロ酢酸（７３μL、９３１μmol）での脱保護、そしてアミン−シリカ相のクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（３８mg、収率８３％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 498.4 [M+H]+．
【０３７０】
実施例２４
（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例９の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−フルオロフェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−１，４−オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６．２）（４４４mg、１．１６mmol）の、１−クロロ−３−エチニルベンゼン（３１６mg、２．３１mmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オンを定量的収率で褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 440.2 [M+2+H]+及び442.2 [M+H]+.
【０３７１】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン(４０mL）中、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（６２２mg、１．１４mmol）の、ローソン試薬（５７２mg、１．４１mmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（４３２mg、収率６７％）を明褐色のガム状物として得た。
【０３７２】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（１０mL）中、アンモニア（メタノール中７M、８．１mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、７８１μL、５．６９mmol）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（４３２mg、９４８μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（１４４mg、収率３５％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 439.1 [M+H]+ 及び441.3 [M+2+H]+.
【０３７３】
実施例２５
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．２）（１００mg、２６１μmol）の、ピリミジン−５−イルボロン酸（３２．３mg、２６１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０．７mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３４０mg、１．０４mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（２５mg、収率２５％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
【０３７４】
実施例２６
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．２）（１００mg、２６１μmol）の、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（４１．１mg、２６１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０．７mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３４０mg、１．０４mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（５９mg、収率５５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 416.2 [M+H]+.
【０３７５】
実施例２７
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．２）（１００mg、２６１μmol）の、４−シアノフェニルボロン酸（３８．３mg、２６１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０．７mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３４０mg、１．０４mmol）を用いる反応により、５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル（８７mg、収率８２％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 406.2 [M+H]+.
【０３７６】
実施例２８
５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．２）（１００mg、２６１μmol）の、３−シアノフェニルボロン酸（３８．３mg、２６１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０．７mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３４０mg、１．０４mmol）を用いる反応により、５’−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−２’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（３５mg、収率３３％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 406.3 [M+H]+.
【０３７７】
実施例２９
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２，４−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例１（方法Ａ）の調製について記載したものと同様の方法において、１，２−ジメトキシエタン（２mL）及び水（１mL）中、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ８．２）（１００mg、２６１μmol）の、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（６４．５mg、３１３μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１０．７mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３４０mg、１．０４mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−｛２，４−−ジフルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（４９mg、収率４０％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 465.3 [M+H]+.
【０３７８】
実施例３０
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート
ａ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（４mL）及び水（１mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）（１３４mg、３２１μmol）の、５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（１０２mg、５４１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（９．９mg、１３μmol）、及び炭酸セシウム（３５３mg、１．０８mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（３６mg、３２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 414.3 [M+H]+.
【０３７９】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（３mL）中、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（８２mg、１９８μmol）の、ローソン試薬（８０．２mg、１９８μmol）との反応により、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（５３mg、収率６２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 430.3 [M+H]+.
【０３８０】
ｃ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート
メタノール（１．５mL）中、アンモニア（メタノール中７M、８８４μL、６．１９mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、９９．２μL、１．０３mmol）を用いる、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（４４．３mg、１０３μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンを得て、これをギ酸で処理し、減圧下で蒸発させ、最後に６０℃にて高真空下で１８時間乾燥させた。（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミンホルマート（１８mg、収率３９％）を無定形の無色の物質として得た。 MS (ISP): m/z = 413.2 [M+H]+.
【０３８１】
実施例３１
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（５．８mL）及び水（１．４mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）（３９０mg、９３５μmol）の、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール（１７３mg、９２１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１６．９mg、２３μmol）、及び炭酸セシウム（６００mg、１．８４mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１８４mg、８０％）を灰色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 457.2 [M+H]+及び459.2 [M+2+H]+.
【０３８２】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（３．５mL）中、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１６４mg、３５９μmol）の、ローソン試薬（１４５mg、３５９μmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１４８mg、収率８７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 473.0 [M+H]+ 及び475.1 [M+2+H]+.
【０３８３】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（３．９mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．１mL、１４．７mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２３６μL、２．４５mmol）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１１６mg、２４５μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（３８mg、収率３４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 456.2 [M+H]+及び458.2 [M+2+H]+.
【０３８４】
実施例３２
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、テトラヒドロフラン（５．８mL）及び水（１．４mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）（１９５mg、４６７μmol）の、５−クロロ−２−ヨードピリミジン（２２２mg、９２１μmol）との、触媒として［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１６．９mg、２３μmol）、及び炭酸セシウム（６００mg、１．８４mmol）を用いる反応により、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１８１mg、８３％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 418.2 [M+H]+ 及び420.2 [M+2+H]+.
【０３８５】
実施例２の調製について記載したものと同様の反応シーケンスにおいて、標記化合物を以下のように得た：
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
１，４−ジオキサン（５mL）中、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１６４mg、３５９μmol）の、ローソン試薬（１５１mg、３７３μmol）との反応により、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１３１mg、収率８１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 434.2 [M+H]+.
【０３８６】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
メタノール（３．９mL）中、アンモニア（メタノール中７M、２．３mL、１５．８mmol）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、２５３μL、２．６３mmol）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１１４mg、２６３μmol）のアンモノリシスにより、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（２６mg、収率２４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 417.2 [M+H]+.
【０３８７】
実施例３３
６−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−ニコチノニトリル
ａ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
中間体（Ｂ７）の調製について記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｂ６’’．１）（１．４５５ｇ、３．５２mmol）の、ローソン試薬（１．４２ｇ、３．５２mmol）との反応により、標記化合物（１．４４ｇ、収率９５％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 430.1 [M+H]+．
【０３８８】
ｂ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
中間体（Ｂ８．１）の調製について記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（３．４７５ｇ、８．１mmol）のアンモノリシスにより、標記化合物（１．６３３ｇ、収率４９％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 413.1 [M+H]+.
【０３８９】
ｃ）  （Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例９ａ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ヨード−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（４８５mg、１．１８mmol）の、エチニルトリメチルシランとのパラジウム−触媒カップリングにより、標記化合物（３５０mg、収率７８％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 383.2 [M+H]+.
【０３９０】
ｄ）  ６−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−ニコチノニトリル
乾燥させたフラスコに、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（３６８μL）中の６−ヨード−ニコチノニトリル（２５mg、１０９μmol）及び（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン（５０mg、１３１μmol）の溶液を入れた（溶液Ａ）。２つ目の乾燥させたフラスコに、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド（３６８μL）を、次にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（５．４７mg、７．６μmol）、トリフェニルホシン（１．１４mg、４．４μmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４２mg、２．１μmol）、トリエチルアミン（５５．２mg、０．５４５mmol）、及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４１．１mg、１０９μmol）を連続的に加えた。混合物を４０℃に加熱し、（溶液Ａ）を滴下した。温度を６０℃に上げ、フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（テトラヒドロフラン中１M；１４２μL）を滴下した。撹拌を１６時間続けた。後処理のため、反応混合物を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製した。６−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−ニコチノニトリル（１８mg、収率４０％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 413.2 [M+H]+.
【０３９１】
実施例３３ｄ）に記載したものと同様の方法において、以下の化合物を得た：
【０３９２】
実施例３４
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリミジン−２−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、５−クロロ−２−ヨード−ピリミジン（２６．２mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物（５mg、収率１１％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 423.2 [M+H]+ 及び425.2 [M+2+H]+. 
【０３９３】
実施例３５
（Ｒ）−５−［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、２−クロロ−４−ヨード−ピリジン（２６．１mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物(２５mg、収率５４％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 422.1 [M+H]+ 及び424.2 [M+2+H]+.
【０３９４】
実施例３６
２−［３−（（Ｒ）−３−アミノ−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニルエチニル］−イソニコチノニトリル
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（４０mg、１０５μmol）の、２−ヨード−イソニコチノニトリル（２０．１mg、８７μmol）とのカップリングにより、標記化合物（１０mg、収率２８％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 413.3 [M+H]+．
【０３９５】
実施例３７
（Ｒ）−５−［５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、３−クロロ−６−ヨード−ピリダジン（２６．２mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物（１１mg、収率２４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 423.1 [M+H]+ 及び425.1 [M+2+H]+.
【０３９６】
実施例３８
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−２−フルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、３−クロロ−５−ヨード−ピリジン（２６．１mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物（１５mg、収率３３％）を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):m/z = 422.1 [M+H]+ 及び424.2 [M+2+H]+.
【０３９７】
実施例３９
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリジン−２−イルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、２−ヨード−ピリジン（２２．３mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物（２６mg、収率６２％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.2 [M+H]+.
【０３９８】
実施例４０
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−［２−フルオロ−５−（５−メトキシ−ピラジン−２−イルエチニル）−フェニル］−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
（Ｒ）−６，６−ジフルオロ−５−（２−フルオロ−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン［実施例３３ｃ）］（５０mg、１３１μmol）の、２−ブロモ−５−メトキシ−ピラジン（２０．６mg、１０９μmol）とのカップリングにより、標記化合物（９mg、収率２０％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 419.2 [M+H]+.
【０３９９】
実施例４１
（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）の、２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールとのパラジウム−触媒カップリングにより、標記化合物（収率４２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 457.2 [M+H]+.
【０４００】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
実施例２ｂ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（３５mg、７７μmol）の、ローソン試薬（３４mg、８４μmol）との反応により、標記化合物を定量的収率で白色の粉末として得た。MS (ISP): m/z = 473.0 [M+H]+.
【０４０１】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２ｃ）に記載したものと同様の方法において、アンモニア（メタノール中７M；０．７３mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；７１μL）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（３５mg、７４μmol）のアンモノリシスにより、標記化合物（１４mg、収率４３％）を得た。MS (ISP): m/z = 456.3 [M+H]+ 及び458.2 [M+2+H]+.
【０４０２】
実施例４２
（Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）の、２−クロロ−５．６−ジフルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールとのパラジウム触媒カップリングにより、標記化合物（収率７４％）を白色の粉末として得た。MS (ISP): m/z = 459.2 [M+H]+.
【０４０３】
ｂ）  （Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
実施例２ｂ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１３０mg、２８４μmol）の、ローソン試薬（１２６mg、３１２μmol）との反応により、標記化合物（８３mg、収率６２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 475.1 [M+H]+.
【０４０４】
ｃ）  （Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２ｃ）に記載したものと同様の方法において、アンモニア（メタノール中７M；１．７２mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；１８３μL）を用いる、（Ｒ）−５−［５−（５，６−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（８３mg、１７５μmol）のアンモノリシスにより、標記化合物（１９mg、収率２４％）を得た。MS (ISP): m/z = 458.2 [M+H]+．
【０４０５】
実施例４３
（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン
実施例１９ａ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（中間体Ｄ１．１）の、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールとのパラジウム−触媒カップリングにより、標記化合物（収率７３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 491.2 [M+H]+.
【０４０６】
ｂ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン
実施例２ｂ）に記載したものと同様の方法において、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−オン（１６３mg、３３２μmol）の、ローソン試薬（１４５mg、３５９μmol）との反応により、標記化合物（１１３mg、収率６７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 507.1 [M+H]+.
【０４０７】
ｃ）  （Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］オキサゼピン−３−イルアミン
実施例２ｃ）に記載したものと同様の方法において、アンモニア（メタノール中７M；２．１４mL）及びtert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；２６０μL）を用いる、（Ｒ）−５−［２，４−ジフルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−フェニル］−６，６−ジフルオロ−５，７，７−トリメチル−［１，４］オキサゼパン−３−チオン（１１０mg、２１７μmol）のアンモノリシスにより、標記化合物（３３mg、収率３１％）を得た。MS (ISP): m/z = 490.2 [M+H]+.
【国際調査報告】
2014510120.tif 000059
2014510120.tif 000060