(57)【要約】  本発明は、新規なモンテルカスト中間体の塩、その調製方法、モンテルカストナトリウムの調製における前記塩の使用、および前記塩を使用するモンテルカストナトリウムの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の塩。
【化１】
2014509601.tif 000019
【請求項２】
カンファースルホン酸が、（Ｒ）−カンファースルホン酸である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
請求項１または２のいずれか一項に記載の塩の調製方法であって、
ａ）セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフランを混合する工程と；
ｂ）工程ａ）の混合物にハロゲン化メチルマグネシウムを加える工程と；
ｃ）工程ｂ）の混合物を式（２）の化合物と反応させる工程と；
【化２】
2014509601.tif 000020
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）
ｄ）工程ｃ）の反応生成物を酢酸水溶液で処理し、式（３）の化合物を得る工程と；
【化３】
2014509601.tif 000021
ｅ）式（３）の化合物と有機溶媒との混合物を式（４）のカンファースルホン酸で処理する工程と；
【化４】
2014509601.tif 000022
ｆ）式（１）の塩を単離する工程と
を少なくとも含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項４】
工程ａ）から得られた混合物を、２０〜７０℃の間に含まれる温度で３０〜２４０分の間維持し、次いで、ハロゲン化メチルマグネシウムを加える前に、−２０〜０℃の間に含まれる温度に冷却する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒがメチル基である、請求項３から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化メチルマグネシウムが塩化メチルマグネシウムである、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記セリウム（ＩＩＩ）塩がＣｅＣｌ３である、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
モンテルカストナトリウムの調製方法における、式（１）の塩の使用。
【請求項９】
前記方法が、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と；
【化５】
2014509601.tif 000023
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
【化６】
2014509601.tif 000024
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と；
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
【化７】
2014509601.tif 000025
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と；
ｉ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
【化８】
2014509601.tif 000026
を含んでなるものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記方法が、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と；
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と；
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と；
ｉ）水相から有機相を分離する工程と；
ｊ）工程ｉ）の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と；
ｋ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
を含んでなるものである、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
工程ｂ）で使用される弱塩基がＮａＨＣＯ３である、請求項９から１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
工程ｃ）で使用される強塩基がナトリウムメトキシドである、請求項９から１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
工程ｄ）で使用される強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項９から１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルが、（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−酢酸メチルエステルである、請求項９から１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記第二級有機アミンがジイソブチルアミンである、請求項９から１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記ナトリウムイオン源が、ナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである、請求項９から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
モンテルカストナトリウム（１１）の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と；
【化９】
2014509601.tif 000027
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
【化１０】
2014509601.tif 000028
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と；
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
【化１１】
2014509601.tif 000029
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と；
ｉ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
【化１２】
2014509601.tif 000030
を少なくとも含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１８】
モンテルカストナトリウム（１１）の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と；
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と；
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と；
ｉ）水相から有機相を分離する工程と；
ｊ）工程ｉ）の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と；
ｋ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
を少なくとも含んでなることを特徴とする、方法。
【請求項１９】
工程ｂ）で使用される弱塩基がＮａＨＣＯ３である、請求項１７から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
工程ｃ）で使用される強塩基がナトリウムメトキシドである、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
工程ｄ）で使用される強塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルが、（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−酢酸メチルエステルである、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二級有機アミンがジイソブチルアミンである、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ナトリウムイオン源が、ナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドおよびナトリウムメトキシドからなる群から選択されるものである、請求項１７から２３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なモンテルカスト中間体の塩、その調製方法、および新規なモンテルカストアミン塩を介したモンテルカストナトリウムの調製における前記中間体の塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストまたは（１−｛１−（Ｒ）−（Ｅ）−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロピルスルファニルメチル｝−シクロプロピル）−酢酸は、以下の式（５）を有する。
【化１】
2014509601.tif 000002
【０００３】
モンテルカストナトリウム塩は、喘息治療用の経口剤形で投与されるＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）の名称で販売されている。
【０００４】
欧州特許第０４８０７１７号において、モンテルカストナトリウムを含む化合物のファミリーが最初に報告された。前記化合物を得るための調製方法は、メチルエステル、例えばメチル２−［（３Ｓ）−［３−［（２Ｅ）−（７−クロロキノリニル（ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｏｌｙｎ）−２−イル）エテニルフェニル］−３−ヒドロキシプロピル］ベンゾエート（６）の使用を含み、メチル１−（メルカプトメチル）−シクロプロパンアセテート（９）とｉｎ  ｓｉｔｕで製造された適切なメシラート（８）とをカップリングする工程を含んでいた。スキーム１に示されるように、モンテルカストのメチルエステル（１０）はその酸に加水分解され、その対応するナトリウム塩（１１）に直接変換された。メチルエステルおよび最終生成物のクロマトグラフィー精製は冗長であるため、上記方法は大規模な製造には不適切であった。さらに、得られる収量が悪く、モンテルカストナトリウムは油性物質として得られた。モンテルカストナトリウムは、凍結乾燥によって非晶質の形態で得られることもある；しかしながら、この製造方法は、工業規模では極めて非経済的である。
【０００５】
【化２】
2014509601.tif 000003
【０００６】
欧州特許第０７３７１８６号には、モンテルカストナトリウムの改善された合成方法（スキーム２）が記載されており、この方法は、メチルエステルに代えて、１−（メルカプトメチル）シクロプロパン酢酸のジリチウム塩をメシラートとのカップリング反応に使用する点で、欧州特許第０４８０７１７号に記載されている方法と異なるものであった。前記メシラート（８）は欧州特許第０４８０７１７号と同じ式を有するものであったが、その結晶形態で追加された。この方法により、酸の形態のモンテルカストが直接得られ、これが結晶性ジシクロヘキシルアミン塩（１３）にさらに変換された。精製された結晶性ジシクロヘキシルアミン塩（１３）は酸で処理されて、酸の形態のモンテルカストが得られ、これがナトリウムイオン源でさらに処理されて、ナトリウム塩（１１）が得られた。
【０００７】
欧州特許第０７３７１８６号に開示されている手順には、一部の工程を約−２５℃以下の温度で行わなければならないなどのいくつかの不利益があった。さらに、メシラートなどの使用された中間体のいくつかは不安定である。また、ブチルリチウムなどの高可燃性の有害化学物質が使用された。上記不利益により、この方法は、工業規模の利用には不都合である。
【０００８】
【化３】
2014509601.tif 000004
【０００９】
中国特許出願公開第１４２０１１３号には、メチル２−（（３Ｒ）−アセチルスルファニル）−３−［３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル］−プロピル）−ベンゾエート（１４）を過剰のハロゲン化メチルマグネシウムで処理して、２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール（３）を得る、モンテルカストの別の調製方法（スキーム３）が記載されている。この方法の主な欠点は、ケトン不純物（１５）をかなり大量に形成することである。
【００１０】
【化４】
2014509601.tif 000005
【００１１】
米国特許出願公開第２００９／００９３６３６号、国際公開第２００７／０５７２２８号、国際公開第２００７／０５７２２７号および国際公開第２００７／０５７２２５号には、メチル２−（（３Ｒ）−アセチルスルファニル）−３−［３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル］−フェニル］−プロピル）−ベンゾエート（１４）とハロゲン化メチルマグネシウムとを反応させて、環状中間体（１６）である、（３Ｒ）−｛３−［（Ｅ）−２−（７−クロロ−２キノリニル）−ビニル］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｃ］チエピン−１−オン（これは、単離および精製され得る）を得る工程を含む方法（スキーム４）が記載されている。その後、中間体（１６）は、過剰のハロゲン化メチルマグネシウムおよび活性化セリウム（ＩＩＩ）塩でさらに処理されて、２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール（３）が得られる。その結果として、ケトン不純物（１５）の量が減少する。しかしながら、化合物（３）は不安定である。この問題を克服するために、米国特許出願公開第２００９／００９３６３６号には、塩酸塩、トシレート塩およびベシレート塩の調製が記載されているが、トシレート塩しか詳細に記載されておらず、得られた収率（約５０％）は非常に低かった。
【００１２】
【化５】
2014509601.tif 000006
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、新規な化合物（３）の塩をより高い収率およびより高い純度で調製することができる方法を見出した。この方法により、以下に示される式（１）を有する化合物（３）のカンファースルホン酸塩の調製が可能になる。
【化６】
2014509601.tif 000007
【００１４】
式（１）の塩は、本特許出願の実施例に示されるように、新規なモンテルカストジイソブチルアミン塩の形成を介して非晶形のモンテルカストナトリウムを合成するのに使用される。この方法により、冗長なクロマトグラフィー精製および非経済的な凍結乾燥が省かれ、大規模な製造に適したモンテルカストナトリウムの別の製造方法が提供される。
【００１５】
カンファースルホン酸塩およびジイソブチルアミン塩を使用してモンテルカストナトリウムを調製することにより、モンテルカストナトリウムが形成される最終工程で、不純物と最終生成物との構造類似性により除去することが困難なある種の不純物を排除し、または減少させることが可能になる。
【００１６】
さらに、この調製方法はまた、米国特許出願公開第２００９／００９３６３６号、国際公開第２００７／０５７２２８号、国際公開第２００７／０５７２２７号および国際公開第２００７／０５７２２５号に記載されているものよりも非常に速い。
【００１７】
本発明の第１の態様は、式（１）の２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩に関する。
【００１８】
第２の態様において、本発明は、前記式（１）のカンファースルホン酸塩の調製方法であって、セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフランを混合する工程と；先に得られた混合物にハロゲン化メチルマグネシウムを加える工程と；このようにして得られた混合物を式（２）の６−アセチルスルファニル−１１−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−２−エチリデン−７−メチル−３，９−ジメチレン−ウンデカ−７，１０−ジエン酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルと反応させる工程と；このようにして得られた混合物を式（４）のカンファースルホン酸で処理する工程と；式（１）の塩を単離する工程とを少なくとも含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の第３の態様は、モンテルカストナトリウムの調製のための、前記式（１）のカンファースルホン酸塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の第４の態様は、新規なモンテルカストジイソブチルアミン塩の調製のための、式（１）のカンファースルホン酸塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の第５の態様は、新規なモンテルカストジイソブチルアミン塩に関する。
【００２２】
本発明の第６の態様は、モンテルカストナトリウムの調製におけるモンテルカストジイソブチルアミン塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の第７の態様は、式（１）の塩から出発するモンテルカストナトリウム（１１）の調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、式（１）の塩の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図２】図２は、式（１）の塩のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）を示す。
【図３】図３は、モンテルカストジイソブチルアミン塩（１９）の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図４】図４は、モンテルカストジイソブチルアミン塩（１９）のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）を示す。
【図５】図５は、モンテルカストナトリウム（１１）の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図６】図６は、モンテルカストナトリウム（１１）のＸ線回折パターン（ＸＲＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
式（１）の塩
第１の態様によれば、本発明は、式（３）の化合物のカンファースルホン酸塩である、式（１）の新規な塩に関する。式（３）の化合物はモンテルカストの合成における重要な中間体であるが、式（３）の化合物は不安定である。本発明者らは、高い収率および純度で得られる式（１）の新規で安定なカンファースルホン酸塩を見出した。
【化７】
2014509601.tif 000008
【００２６】
カンファースルホン酸は、そのエナンチオマー型またはそれらの混合物のいずれかで使用され、対応するジアステレオマー塩、すなわち、（Ｒ）−カンファースルホン酸塩、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩またはこれらの混合物を得ることができる。特定の実施形態において、カンファースルホン酸は（Ｒ）−エナンチオマー型で使用され、（Ｒ）−カンファースルホン酸塩を得る。
【００２７】
式（１）の塩の調製方法
第２の態様によれば、本発明は、式（１）のカンファースルホン酸塩の調製方法であって、
ａ）セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を混合する工程と；
ｂ）工程ａ）の混合物にハロゲン化メチルマグネシウムを加える工程と；
ｃ）工程ｂ）の混合物を式（２）の化合物と反応させる工程と；
【化８】
2014509601.tif 000009
（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。）
ｄ）工程ｃ）の反応生成物を酢酸水溶液で処理して、式（３）の化合物を得る工程と、
【化９】
2014509601.tif 000010
ｅ）式（３）の化合物と有機溶媒との混合物を式（４）のカンファースルホン酸で処理する工程と；
【化１０】
2014509601.tif 000011
ｆ）式（１）の塩を単離する工程と
を含む方法を提供する。
【００２８】
以下のスキーム５は、上記方法を示す。
【００２９】
【化１１】
2014509601.tif 000012
【００３０】
本発明において、式（１）の塩の調製には、式（２）の化合物（式中、Ｒは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である）を出発化合物として使用する。特定の実施形態によれば、式（２）の化合物は、Ｒがメチル基であるメチルエステルである。この化合物は、米国特許出願公開第２００５／０２４５５６８号に開示されている方法にしたがって調製できる。
【００３１】
上記方法によれば、式（１）の塩の調製における第１の工程は、セリウム（ＩＩＩ）塩の活性化であり、これは、セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフランを混合することによって達成される。塩化セリウムの活性化方法は、Ｃｏｎｌｏｎらによって報告されている［Ｃｏｎｌｏｎ，Ｄ．，Ｋｕｍｋｅ，Ｄ．，Ｍｏｅｄｅｒ，Ｃ．，Ｈａｒｄｉｍａｎ，Ｍ．，Ｈｕｔｓｏｎ，Ｇ．ａｎｄ  Ｓａｉｌｅｒ，Ｌ．，Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｅｒｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｇｒｉｇｎａｒｄ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｅｓｔｅｒｓ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００４，３４６，１３０７−１３１５］。
【００３２】
本発明の一つの実施形態によれば、このような活性化は、セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフランの混合物を２０〜７０℃の間に含まれる温度で３０〜２４０分の間維持し、次いで、ハロゲン化メチルマグネシウムを加える前に、−２０〜０℃の間に含まれる温度に冷却することによって行われる。
【００３３】
ハロゲン化メチルマグネシウムという用語は、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたはヨウ化メチルマグネシウムを指す。本発明の特定の実施形態によれば、ハロゲン化メチルマグネシウムは、塩化メチルマグネシウムである。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、セリウム（ＩＩＩ）塩は、ＣｅＣｌ３、好ましくは２重量％未満の水を含有するＣｅＣｌ３、さらにより好ましくは１重量％未満の水を含有するＣｅＣｌ３である。
【００３５】
好ましくは、塩化メチルマグネシウムとＣｅＣｌ３およびテトラヒドロフランの混合物とを、式（２）の化合物（式中、Ｒは、メチル基である）を加える前に、１〜３時間の間に含まれる時間撹拌する。
【００３６】
好ましくは、塩化メチルマグネシウムを、セリウム（ＩＩＩ）塩およびテトラヒドロフラン溶液としてのテトラヒドロフランの混合物に加える。
【００３７】
この方法における次の工程は、式（２）の化合物を、セリウム（ＩＩＩ）塩の活性化およびハロゲン化メチルマグネシウムの添加により得られた混合物と反応させることである。好ましくは、式（２）の化合物は適切な有機溶媒に溶解させる。従って、この有機溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル；ならびにエーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物であり得る。
【００３８】
この方法における次の工程は、先の工程で得られた（式（２）の化合物と、活性化セリウム（ＩＩＩ）塩およびハロゲン化メチルマグネシウムとの反応から得られた）混合物を、酢酸水溶液で処理して、式（３）の化合物を得ることである。
【００３９】
最後に、先の工程から得られた反応混合物を、次いでカンファースルホン酸で処理して、式（１）の塩を得る。本発明の一つの実施形態によれば、式（１）の塩を得るのに使用されるカンファースルホン酸は、（Ｒ）−カンファースルホン酸である。好ましくは、この酸は有機溶媒に溶解させる。従って、この有機溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル；ならびにエーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物であり得る。
【００４０】
本発明の一つの実施形態において、カンファースルホン酸と式（２）の化合物との比は、０．９：１〜１．２：１の間に含まれる。
【００４１】
カンファースルホン酸はそのエナンチオマーの任意の形態で使用して、対応する塩、すなわち、式（１）の（Ｒ）−カンファースルホン酸塩、（Ｓ）−カンファースルホン酸塩またはラセミ化カンファースルホン酸塩を得ることができる。
【００４２】
上記方法にしたがって得られた式（１）の塩は、通常の分離方法、例えばろ過、デカンテーション、遠心分離、沈降法、結晶化によって単離できる。好ましくは、式（１）の塩は、ろ過によって単離する。
【００４３】
前記塩（１）は高い純度で得られるので、さらなる精製工程の必要はない。
【００４４】
驚くべきことに、式（１）の塩の上記合成方法は、安定性のある式（３）の化合物の塩の簡便かつ効率的な調製方法を提供し、より高い収率およびより少ない不純物をもたらす。
【００４５】
モンテルカストナトリウムの調製方法における式（１）の塩の使用
本発明の第３の態様は、スキーム５に示されるように、モンテルカストナトリウムの調製方法における式（１）の塩の使用に関する。
【００４６】
好ましくは、モンテルカストナトリウムは、非晶質の形態で調製される。
【００４７】
本発明の一つの実施形態によれば、式（１）の塩を使用するモンテルカストナトリウムの調製方法は、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と；
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と；
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を有機溶媒およびナトリウムイオン源と混合する工程と；
ｉ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
を少なくとも含むものである。
【００４８】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）の塩を使用するモンテルカストナトリウムの調製方法は、以下の工程：
ａ）式（１）の塩を有機溶媒と混合する工程と；
ｂ）場合により、工程ａ）の混合物を弱塩基で処理する工程と；
ｃ）工程ａ）またはｂ）
で得られた生成物に、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を加える工程と、
ｄ）工程ｃ）で得られたエステル（１０）を強塩基で加水分解する工程と；
ｅ）工程ｄ）の反応混合物を酸性化する工程と、
ｆ）工程ｅ）で得られた生成物（５）を第一級または第二級有機アミンで処理する工程と；
ｇ）モンテルカストアミン塩（１９）を単離する工程と；
ｈ）モンテルカストアミン塩（１９）を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する工程と；
ｉ）水相から有機相を分離する工程と；
ｊ）工程ｉ）の有機相をナトリウムイオン源で処理する工程と；
ｋ）モンテルカストナトリウム（１１）を単離する工程と
を少なくとも含むものである。
【００４９】
以下のスキーム６は、上記方法を示す。
【００５０】
【化１２】
2014509601.tif 000013
【００５１】
この方法（スキーム６）の第１の工程（工程ａ）は、式（１）の塩を有機溶媒と混合することである。従って、有機溶媒は、例えば、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；またはこれらの混合物であり得る。
【００５２】
この方法（スキーム６）の次の工程（工程ｂ）は任意であり、式（１）の塩の遊離塩基を回収することである。この工程は、式（１）の塩を弱塩基で処理することによって行われる。
【００５３】
弱塩基という用語は、対応する共役酸のｐＫａ（水に対して）が５〜１１の間に含まれる塩基を指す。好ましくは、塩基は無機である。このような塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩、例えばＮａＨＣＯ３；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３；アルカリ金属またはアルカリ土類金属の亜硫酸塩、例えばＮａ２ＳＯ３である。弱塩基は水溶液の形態である。好ましくは、弱塩基はＮａＨＣＯ３である。
【００５４】
この方法が、塩基による処理からなる任意の工程ｂ）を含む場合、得られた混合物を、有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル；非水溶性エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物で抽出して、チオール（３）を回収する。
【００５５】
この方法（スキーム６）の次の工程（工程ｃ）は、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基を、工程ｂ）のチオール（３）の有機溶媒溶液、または生成物（１）を含有する工程ａ）の混合物に加えることである。
【００５６】
（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステル（１７）および強塩基の添加は、任意の順序で実施してよく、例えば、最初に（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルを添加し、次いで強塩基を添加するか、または最初に強塩基を添加し、次いで（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルを添加するか、または（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルおよび強塩基を同時に添加する。
【００５７】
ハロは、Ｆ原子、Ｃｌ原子、Ｂｒ原子またはＩ原子のいずれか、好ましくはＢｒ原子を指す。Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルは、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルエステル、さらにより好ましくはメチルエステルである。本発明の特定の実施形態によれば、（１−ハロメチル−シクロプロピル）−酢酸Ｃ１−Ｃ３アルキルエステルは、（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−酢酸メチルエステルである。
【００５８】
強塩基という用語は、対応する共役酸のｐＫａ（水に対して）が１１〜１６の間に含まれる塩基を指す。このような塩基の例は、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドおよびカリウムプロポキシド；またはアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムである。本発明の特定の実施形態によれば、アルカリ金属のアルコキシドは、ナトリウムメトキシドである。
【００５９】
次いで（工程ｄ）、対応する共役酸のｐＫａ（水に対して）が１１〜１６の間に含まれる強塩基（スキーム６）を触媒として、先の工程で得られたチオエーテルエステル化合物（１０）を有機溶媒および水の混合物で処理し、その後、酸のｐＫａ（水に対して）が１０未満である通常の酸処理（工程ｅ）、例えば酸性水溶液処理をし、有機相を分離することによって、モンテルカスト遊離酸（５）を得る。適切な塩基としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい実施形態において、水酸化ナトリウムが使用される。好ましくは、これらの塩基は水溶液中にある。その後の酸処理（工程ｅ）により、モンテルカスト遊離酸が得られる。適切な酸としては、弱酸、例えばクエン酸、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸および硫化水素；好ましくはクエン酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態において、チオエーテルエステル化合物は、メチルエステル（１０）である。
【００６０】
この方法（スキーム６）の次の工程（工程ｆ）は、有機溶媒中で、モンテルカスト遊離酸（５）を第一級または第二級有機アミン、好ましくはジイソブチルアミンで処理する工程と、モンテルカストアミン塩（１９）、好ましくはモンテルカストジイソブチルアミン塩を単離する工程とを含む。好ましい実施形態によれば、有機溶媒は、芳香族炭化水素、例えばトルエン；エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；またはこれらの混合物から選択される。好ましくは、前記有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００６１】
一つの実施形態において、モンテルカストアミン塩（１９）、好ましくはモンテルカストジイソブチルアミン塩が得られたら、例えば、結晶化または蒸解などの通常の方法によって、これをさらに精製する。最も適切な溶媒の選択には、当業者にとって通常の実験しか必要としない。
【００６２】
最後に、有機溶媒中で、モンテルカストアミン塩（１９）（スキーム６）、好ましくはモンテルカストジイソブチルアミン塩をナトリウムイオン源で処理して、モンテルカストナトリウム（１１）を得る。従って、有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物であり得る。従って、ナトリウムイオン源は、ナトリウム陽イオンを提供できる塩である。適切なナトリウムイオン源は、例えば、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシド；水酸化ナトリウム；またはこれらの混合物であり得る。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドおよびナトリウムメトキシドから選択される。モンテルカストナトリウム（１１）は、ろ過によって単離できる。この化合物は高い純度で得られるので、さらなる精製工程の必要はない。
【００６３】
また、モンテルカストアミン塩（１９）（スキーム６）、好ましくはモンテルカストジイソブチルアミン塩を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合する。次いで、水相から有機相を分離し、この有機相をナトリウムイオン源で処理して、モンテルカストナトリウム（１１）を得て、続いてこれを単離する。
【００６４】
本発明に関して、「水非混和性」という用語は、水への溶解度が、水１００ｇ中、有機溶媒５０ｇ未満である有機溶媒を指す。水非混和性有機溶媒の例は、脂肪族炭化水素、好ましくはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸イソプロピル；エーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフランまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物である。好ましくは、水非混和性有機溶媒は、酢酸エチルである。
【００６５】
酸性水溶液は、酸を水に溶解させた溶液である。この酸は、例えば、弱酸、例えばクエン酸、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸および硫化水素；好ましくはクエン酸であり得る。モンテルカストアミン塩を有機溶媒および酸性水溶液で処理して、モンテルカスト遊離酸（５）を含む非混和性溶媒の有機相を得る。この有機相は、この方法の次の工程に使用でき、または別法ではモンテルカスト遊離酸（５）を単離し、この方法の次の工程に使用してもよい。
【００６６】
このようにして得られたモンテルカスト遊離酸（５）を、有機溶媒中、ナトリウムイオン源でさらに処理する。ナトリウム源は、ナトリウム陽イオンを提供できる塩である。適切なナトリウムイオン源は、例えば、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシド；水酸化ナトリウム；またはこれらの混合物であり得る。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ナトリウムメトキシドから選択される。モンテルカスト遊離酸（５）をナトリウムイオン源で処理するのに使用される有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、例えばｎ−ヘプタン、シクロヘキサンもしくはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；アルコール、好ましくはメタノール；またはこれらの混合物であり得る。モンテルカストナトリウム（１１）は、ろ過によって単離できる。この化合物は高い純度で得られるので、さらなる精製工程の必要はない。しかしながら、とりわけ再結晶化、クロマトグラフィーなどの通常の方法によって、前記モンテルカストナトリウム（１１）を精製してもよい。
【００６７】
中間体アミン塩（１９）がジイソブチルアミン塩である場合に、モンテルカスト遊離酸（５）からのモンテルカストナトリウムの調製方法を、良好な収率および純度で容易に行うことができることを見出した。
【００６８】
本発明のさらなる態様は、モンテルカストナトリウム（１１）の調製におけるモンテルカストジイソブチルアミン塩の使用に関する。
【００６９】
この調製は、上で説明したように、すなわち有機溶媒中で、モンテルカストジイソブチルアミン塩をナトリウムイオン源で処理することによって達成される。従って、有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物であり得る。従って、ナトリウムイオン源は、ナトリウム陽イオンを提供できる塩である。適切なナトリウムイオン源は、例えば、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシド；水酸化ナトリウム；またはこれらの混合物であり得る。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドである。モンテルカストナトリウム（１１）は、ろ過によって単離できる。この化合物は高い純度で得られるので、さらなる精製工程の必要はない。
【００７０】
また、この調製は、モンテルカストジイソブチルアミン塩を水非混和性有機溶媒および酸性水溶液と混合することによって達成される。次いで、水相から有機相を分離し、この有機相をナトリウムイオン源で処理して、モンテルカストナトリウム（１１）を得る。水非混和性有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくはメチルシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；エーテル、例えば２−メチルテトラヒドロフランもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；またはこれらの混合物であり得る。好ましくは、水非混和性有機溶媒は、酢酸エチルである。酸性水溶液は、酸を水に溶解させた溶液である。この酸は、例えば、弱酸、例えばクエン酸、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸および硫化水素；好ましくはクエン酸であり得る。モンテルカストアミン塩を有機溶媒および酸性水溶液で処理して、モンテルカスト遊離酸（５）を得る。このようにして得られたモンテルカスト遊離酸（５）を、有機溶媒中、ナトリウムイオン源でさらに処理する。ナトリウム源は、ナトリウム陽イオンを提供できる塩である。適切なナトリウムイオン源は、例えば、ナトリウムアルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシド；水酸化ナトリウム；またはこれらの混合物であり得る。好ましくは、ナトリウムイオン源は、ナトリウムメトキシドから選択される。モンテルカスト遊離酸（５）をナトリウムイオン源で処理するのに使用される有機溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素、好ましくはシクロヘキサン；芳香族炭化水素、好ましくはトルエン；エステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランもしくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ジクロロメタン；アルコール、好ましくはメタノール；またはこれらの混合物であり得る。モンテルカストナトリウム（１１）は、ろ過によって単離できる。前記化合物は高い純度で得られるので、さらなる精製工程の必要はない。しかしながら、例えば再結晶化、クロマトグラフィーなどの通常の方法によって、前記モンテルカストナトリウム（１１）を精製してもよい。
【００７１】
定義
本発明の理解を容易にするために、本発明に関して使用されるいくつかの用語および表現の意味は、本明細書に含まれる。
【００７２】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる直鎖状または分岐状の炭化水素鎖ラジカルであって、不飽和を含まず、単結合によって分子の残部に結合しているものを指す。
【００７３】
「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を意味する。
【００７４】
「アルコキシド」は、式Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−（式中、アルキルは、先に定義したものである）の陰イオン、例えばメトキシド、エトキシド、プロポキシドなどである）を指す。
【００７５】
「脂肪族炭化水素」という用語は、当業者によって理解されているその通常の意味で本明細書において使用される幅広い用語であり、したがって、炭素元素および水素元素のみからなる芳香族化合物を除き、非環式または環式、飽和または不飽和、直鎖状または分岐状の有機液体化合物を含む。
【００７６】
「芳香族炭化水素」という用語は、当業者によって理解されているその通常の意味で本明細書において使用される幅広い用語であり、したがって、炭素元素および水素元素のみからなる共役型パイ電子系を有する少なくとも１個の環を有する有機液体化合物を含む。
【００７７】
「アルカリ金属」という用語は、元素周期表の第１族の金属を指し、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどの元素を含む。
【００７８】
「アルカリ土類金属」という用語は、元素周期表の第２族の金属を指し、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムおよびバリウムなどの元素を含む。
【００７９】
「弱塩基」という用語は、対応する共役酸のｐＫａが６〜９の間に含まれる塩基を指す。このような塩基の例は、ＮａＨＣＯ３である。
【００８０】
「強塩基」という用語は、対応する共役酸のｐＫａが１０〜１６の間に含まれる塩基を指す。このような塩基の例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物およびアルカリ金属のアルコキシドである。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は、本発明の方法を説明するために示されるものである。これらは、本明細書において定義される本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【００８２】
実施例１
化合物２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩（１）の調製
【化１３】
2014509601.tif 000014
【００８３】
丸底フラスコ中、窒素下で、５５．１７ｇのＣｅＣｌ３および４６２ｍＬのＴＨＦを混合し、還流下で２時間撹拌した。その後、混合物を−２０℃に冷却し、３ＭのＭｅＭｇＣｌ  ＴＨＦ溶液２５０ｍＬを４５分間滴下した。反応物を２０〜２５℃で１時間撹拌し、−２０℃に冷却した。
【００８４】
７７ｇの６−アセチルスルファニル−１１−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−２−エチリデン−７−メチル−３，９−ジメチレン−ウンデカ−７，１０−ジエン酸メチルエステル（式２中、Ｒ＝Ｍｅ）を１５４ｍＬのトルエンに溶解させた溶液を、上記懸濁液に滴下した。添加が完了したら、この溶液を−２０℃でさらに３０分間撹拌した。その後、５００．５ｍＬの２Ｍ酢酸水溶液を添加し、形成された相を分離した。さらに、有機相を１９２ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、トルエンおよびＴＨＦに溶解した、２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール（３）を得た。
【００８５】
その後、１４１．５ｍＬのＴＨＦに溶解させた３３．５ｇの（Ｒ）−カンファースルホン酸を前記有機相に注入し、その後沈殿物を速やかに形成させた。得られた分散体を室温で２時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、４０℃で乾燥させて、１０２．９２ｇの２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩（１）を得た。収率：９７．６５％。純度（ＨＰＬＣ）：９７．７５％
【００８６】
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９６０、２５６６、１７４４、１６５４、１６３０、１６０１、１５３９、１４８７、１４４８、１４０９、１３８６、１３４８、１３２０、１２８１、１２３０、１１９３、１１６７、１１５１、１１０６、１０７９、９９６、９６６、９３３、８７６、８５１、７９３、７８１、７５７、６９６（図１に示す）。
【００８７】
ＸＲＤ（°２Ｔｈ）：５．５、７．３、１１．０、１３．７、１４．４、１５．３、１６．６、１７．０、１９．９、２１．１、２２．３、２５．３、２８．６および２９．０（図２に示す）。
【００８８】
ＤＳＣ：１９５．３６℃。
【００８９】
実施例２
モンテルカストジイソブチルアミン塩の調製
【化１４】
2014509601.tif 000015
【００９０】
２２８．２ｇ（約５５％のトルエンおよびＴＨＦを含む）の２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩（１）、５５９ｍＬのトルエン、１８６．８ｍＬのＭｅＯＨ、および４４７ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３水溶液を丸底フラスコに注入した。この溶液を２０〜２５℃で１時間撹拌し、撹拌が終了したら、異なる相を分離した。
【００９１】
有機相を取り出し、−１５℃に冷却した。その後、２２．３ｍＬのトルエンに予め溶解させた３５．７ｍＬのＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中に３０％）および３５．８ｇの（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−酢酸メチルエステルを添加した。得られた混合物を−１５℃で３０分間および２０〜２５℃で１４〜１８時間さらに撹拌した。続いて、３７３ｍＬの０．５Ｍクエン酸を０〜５℃の温度で添加した。複数の相を分離し、水相を７５ｍＬのトルエンで洗浄した。有機相を合わせ、溶媒を真空下３８〜４０℃で完全に留去して、油性残留物を得た。
【００９２】
さらに、１１２ｍＬのＭｅＯＨ、２２３ｍＬのＴＨＦ、および１３５．３ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を丸底フラスコに添加し、３８〜４０℃で１．５時間撹拌した。続いて、７５ｍＬのトルエンおよび３７２ｍＬの０．５Ｍクエン酸を０〜５℃の温度で添加した。混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、複数の相を分離した。有機相を真空下３８〜４０℃で部分的に留去し、その後２９８ｍＬのＡｃＯＥｔを添加した。この溶液を、容量がＡｃＯＥｔ  ７４ｍＬに減少するまで再び部分的に留去した。得られた懸濁液を光から保護し、不活性雰囲気中で保存した。
【００９３】
さらに、３７２ｍＬのＡｃＯＥｔ、および１４９ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させた２５．０８ｍＬのジイソブチルアミンを反応器に室温で滴下し、３０分間撹拌した。この溶液をシードし、１６時間、および０〜３℃で１．５時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、１５０ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄し、乾燥させて、７２．５ｇのモンテルカストジイソブチルアミン塩を得た。
【００９４】
乾燥させたモンテルカストジイソブチルアミン塩（１９）を、最初に１３６．８ｍｌのＥｔＯＨ中で、次いで１５２ｍｌのＡｃＯＥｔおよび１２５ｍｌのトルエンの混合物中で結晶化させることによって精製した。最終的に、結晶性モンテルカストジイソブチルアミン塩（１９）を得た。収率：４０％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．３４％。
【００９５】
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９５９、１６０６、１５４４、１４９７、１４６７、１４０９、１３９４、１３７１、１３３６、１２８４、１２１２、１１６４、１１３１、１１１１、１０５４、１０３３、１０１７、９６４、９２５、８８９、８６２、７８８、７７７、７６０、７２０、６９１（図３に示す）。
【００９６】
ＸＲＤ（°２Ｔｈ）：４．９、１１．４、１５．７、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．１、２０．２、２１．０、２１．６、２２．８、２３．５、２４．３、２５．３、２５．５、２５．９、２６．６および２７．２（図４に示す）。
【００９７】
ＤＳＣ：１１０．９７℃。
【００９８】
実施例３
モンテルカストジイソブチルアミン塩の調製
【化１５】
2014509601.tif 000016
【００９９】
トルエンおよびＴＨＦを含む４４．９ｇの２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩（１）湿潤体（２０．２ｇの２−［２−（３−｛３−［２−（７−クロロ−キノリン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メルカプト−プロピル）−フェニル］−プロパン−２−オール・カンファースルホン酸塩（１）乾燥体に対応する）を、フラスコ中で４０ｍＬのＤＭＦと混合した。さらに、７．１ｇの（１−ブロモメチル−シクロプロピル）−酢酸メチルエステルを添加し、混合物を０〜５℃に冷却した。反応は、不活性化剤として窒素を使用して不活性雰囲気下で行った。その後、１４．２ｍＬのＮａＯＭｅ（３０％ＭｅＯＨ）を添加し、反応物を０〜５℃で１．５時間混合した。続いて、１４０ｍＬのトルエンおよび１００ｍＬの０．５Ｍクエン酸を添加し、２０〜２５℃で３０分間撹拌した。複数の相を分離し、有機相を真空下３８〜４０℃で完全に留去して、油性残留物を得た。
【０１００】
得られた残留物を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、６０ｍＬのＴＨＦおよび２６．８ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を反応器に添加し、３８〜４０℃で２．５時間撹拌した。続いて、４０ｍＬのトルエンおよび１００ｍＬの０．５Ｍクエン酸を０〜５℃の温度で添加した。混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、複数の相を分離した。有機相を３８〜４０℃の真空下で完全に留去して、残留物を得た。
【０１０１】
さらに、８０．８ｍＬのＡｃＯＥｔ、および４０．４ｍＬのＡｃＯＥｔに溶解させた５．０３ｍＬのジイソブチルアミンを反応器に室温で滴下し、２０〜２５℃で１６時間撹拌した。混合物を０〜３℃に冷却し、さらに２．５時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、４０ｍＬのＡｃＯＥｔで洗浄して、１４．６ｇのモンテルカストジイソブチルアミン塩を得た。得られた固形物を結晶化して、１０．２ｇのモンテルカストジイソブチルアミン塩を得た。収率：４９．９％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５４％
【０１０２】
実施例４
モンテルカストナトリウム（１１）の調製
【化１６】
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【０１０３】
丸底フラスコ中、窒素下で、３ｇのモンテルカストジイソブチルアミン、１５ｍＬのトルエン、および４８６ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドを混合し、４０〜４５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を４０．５ｍＬのメチルシクロヘキサンに滴下し、室温でさらに１時間撹拌した。得られた固形物をろ過し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、４５℃で乾燥させて、１．４３ｇの非晶形のモンテルカストナトリウム（１１）を得た。収率：５６％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．０３％。
【０１０４】
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５１、２９２１、１４９７、１４４２、１４０８、１３４０、１３１２、１２７０、１２４２、１１４３、１１３１、１０６８、１０１７、９６４、９５８、８６４、８３６、７６１、６９７（図５に示す）。
【０１０５】
実施例５
モンテルカストナトリウム（１１）の調製
【化１７】
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【０１０６】
丸底フラスコ中、窒素下で、４０ｇのモンテルカストジイソブチルアミン、４００ｍＬのＡｃＯＥｔ、および１１．９ｇのクエン酸と２００ｍＬのＨ２Ｏとの溶液を混合した。１５分間撹拌した後、形成された相を分離し、容量がＡｃＯＥｔ  １００ｍＬに減少するまで真空下３０〜３５℃で部分的に留去した。１２０ｍＬのトルエンおよび１０．６ｍＬのＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中に３０％）を蒸留した有機相に添加し、この溶液を２０〜２５℃で撹拌した。その後、４００ｍｇの活性炭をこの溶液に添加し、５０〜５５℃で３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通してろ過し、８０ｍＬのトルエンで洗浄した。得られたろ液を、容量が１２０ｍＬに減少するまで大気圧、窒素下で部分的に留去した。蒸留した溶液を３６０ｍＬのシクロヘキサンに滴下した。生成物の塊を２０〜２５℃で１時間３０分撹拌し、ろ過した。生成物を真空下８０℃で乾燥させて、３３．５ｇの非晶形のモンテルカストナトリウム（１１）を得た。収率：９８％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．５５％。
【０１０７】
実施例６
モンテルカストナトリウム（１１）の調製
丸底フラスコ中、窒素下で、２０ｇのモンテルカストジイソブチルアミン、２００ｍＬのＡｃＯＥｔ、および５．９ｇのクエン酸と１００ｍＬのＨ２Ｏとの溶液を混合した。１５分間撹拌した後、形成された相を分離し、容量がＡｃＯＥｔ  ５０ｍＬに減少するまで真空下３０〜３５℃で部分的に留去した。６０ｍＬのトルエンおよび５．３ｍＬのＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中に３０％）を蒸留した有機相に添加し、この溶液を２０〜２５℃で撹拌した。その後、２００ｍｇの活性炭をこの溶液に添加し、５０〜５５℃で３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通してろ過し、４０ｍＬのトルエンで洗浄した。得られたろ液を、容量が６０ｍＬに減少するまで大気圧、窒素下で部分的に留去した。蒸留した溶液を１８０ｍＬのｎ−ヘプタンに滴下した。生成物の塊を２０〜２５℃で１時間撹拌し、ろ過した。生成物を真空下８０℃で乾燥させて、１４．６ｇの非晶形のモンテルカストナトリウム（１１）を得た。収率：８６％。純度（ＨＰＬＣ）：９９．７７％。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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