(57)【要約】  本発明は、少なくとも１つの流体を送達するための医療デバイスに関する。後だれを防止し、それと同時に医療デバイスの安全性および用量精度を改良する技術的課題が、リザーバ（２）、栓（８）、ピストン（１０）、電気機械的デバイス（１２）、および制御ユニット（１４）を備える医療デバイスによって解決される。リザーバ、栓、ピストンおよび制御ユニットによって制御される電気機械的デバイスは、栓をピストンを介して所定の距離にわたって動かすように電気機械的デバイスが指示されるように、また流体が、栓の前進運動によってリザーバから放出可能であるように配置される。さらに、制御ユニットは、ピストンの前進運動後の滞留時間後、ピストンが、電気機械的デバイスによって後退可能であるように構成され、ここで制御ユニットは、滞留時間内に、電気機械的デバイスが第２の前方運動によって動かされるように構成される。
2014533599.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リザーバ（２、９０、１００）と、
栓（８、９４、１０４）と、
ピストン（１０、５１４、５１６）と、
電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）と、
制御ユニット（１４、５２０）とを備え、
ここで、前記リザーバ（２、９０、１００）、前記栓（８、９４、１０４）、前記ピストンおよび前記制御ユニット（１４、５２０）によって制御される前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）は、前記栓（８、９４、１０４）をピストン（１０、５１４、５１６）を介して所定の距離にわたって動かすように前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）に指示することができるように、また、流体が、前記栓（８、９４、１０４）の前進運動によって前記リザーバ（２、９０、１００）から放出可能であるように配置され、
前記制御ユニット（１４、５２０）は、前記ピストン（１０、５１４、５１６）の前記前進運動後の滞留時間後、前記ピストン（１０、５１４、５１６）が、前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）によって後退されるように構成され、
前記制御ユニット（１４、５２０）は、滞留時間内に、電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）が第２の前方運動によって動かされるように構成される、医療デバイス。
【請求項２】
前記栓（８、９４、１０４）が前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）によって伝動配置（５４０、５４６）によって動かされるように配置された、該伝動配置（５４０、５４６）をさらに備える、請求項１に記載の医療デバイス。
【請求項３】
薬物送達デバイスおよび／または携帯型医療デバイスである、請求項１または２に記載の医療デバイス。
【請求項４】
前記電気機械的デバイスは、ステッパ・モータまたはブラシレスＤＣモータである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項５】
前記滞留時間は、予め決定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項６】
前記滞留時間は、可変的に調整され得るように構成される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項７】
前記滞留時間は、少なくとも４秒、特に少なくとも６秒、好ましくは少なくとも１０秒である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項８】
前記ピストン（１０、５１４、５１６）の前記前進運動が前記ピストン（１０、５１４、５１６）の以前の後退を反映するように構成される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項９】
動き検出器（１８、５２２、５４４）をさらに備え、また、
前記ピストン（１０、５１４、５１６）の前記前進運動後、前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）の電源が切られ、
前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）の後方運動が、前記電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）の電源が切られている間に検出され、
前記第２の前方運動が、前記検出された後方運動から決定されるように構成される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項１０】
第２のリザーバ（２、９０、１００）と、
第２の栓（８、９４、１０４）と、
第２のピストン（１０、５１４、５１６）とをさらに備え、
ここで、該第２のリザーバ（２、９０、１００）、該第２の栓（８、９４、１０４）、該第２のピストン（１０、５１４、５１６）および制御ユニット（１４、５２０）によって制御される電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）は、該第２の栓（８、９４、１０４）を第２のピストン（１０、５１４、５１６）を介して所定の距離にわたって動かすように電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）に指示することができるように、また、第２の流体が、該第２の栓（８、９４、１０４）の前進運動によって該第２のリザーバ（２、９０、１００）から放出され得るように配置される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療デバイス。
【請求項１１】
第２の電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）をさらに備え、
ここで、各々のピストン（１０、５１４、５１６）は、別個の電気機械的デバイス（１２、５３０、５３６）によって駆動される、請求項１０に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの流体を医療デバイスから送達するための医療デバイスおよび方法に関する。より詳細には、本特許出願は、少なくとも１つの薬作用物質をリザーバから、特に２つの薬作用物質を別個のリザーバから送達するための医療デバイスに関する。そのような薬作用物質は、第１および第２の薬剤を含むことができる。医療デバイスは、薬作用物質をユーザによって自動的にまたは手動で送達するための用量設定機構（ｄｏｓｅ  ｓｅｔｔｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）を含む。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、１つまたはそれ以上の複数回用量カートリッジからの医薬品の注射による投与をもたらす種類の注射器である、たとえば手持ち式注射器、特にペン型注射器などの注射器になることができる。特に、本発明は、ユーザが用量を設定することができるそのような注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、独立した（単一の薬物化合物）または事前混合された（共製剤化された複数の薬物化合物）薬作用物質を各々が含む、２つまたはそれ以上の複数回用量リザーバ、容器、またはパッケージ内に含まれ得る。
【０００４】
特定の疾患状態は、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を用いた治療を必要とする。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特有の関係で送達される必要がある。本特許出願は、組み合わせ治療が望ましく、それだけに限定されないが、安定性、治療的性能の低下および毒性などの理由のために、単一製剤では可能でない場合に特に有益なものである。
【０００５】
たとえば、一部の場合、（第１のまたは一次の薬剤として称されることもある）長期作用インスリンを（第２の薬物または二次の薬剤とも称されることもある）ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体などのグルカゴン様ペプチド１と共に用いて糖尿病患者を治療することが有益になり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、薬物送達デバイスの複雑な物理的操作を必要とせずにユーザが実行することが簡単である単回の注射または送達工程で、２つまたはそれ以上の薬剤を送達するための装置を提供することが必要である。提案された薬物送達デバイスは、２つまたはそれ以上の活性薬作用物質のための別個の貯蔵容器またはカートリッジ保持器を提供する。これらの活性薬作用物質は、次いで、単一の送達手順中に組み合わせられ、および／または、患者に送達される。これらの活性作用物質は、組み合わせられた用量で一緒に投与されてよく、または代替的には、これらの活性作用物質は、連続的な方法で、順々に組み合わせられてもよい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
薬物送達デバイスはまた、薬剤の量を変動させる機会をもたらす。たとえば、１回の流体量は、注射デバイスの特性を変更する（たとえば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「固定された」用量を変更する）ことによって変動させることができる。第２の薬剤量は、各々の可変要素が第２の活性作用物質の異なる体積および／または濃度を含む、さまざまな二次薬物含有パッケージを製造することによって変更することができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つまたはそれ以上の薬剤がシステムを出て、患者に送達されることを可能にするタイプの出口になることができる。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組み合わせは、両頭ニードル・アセンブリを介して体内に送達され得る。これは、ユーザの観点から見ると、標準的なニードル・アセンブリを使用する現在利用可能な注射デバイスに厳密に適合した方法で薬物送達を達成する、組み合わせ薬物注射システムを提供する。１つの可能な送達手順は、以下の工程を伴うことができる：
１．投薬インターフェースを電気機械的注射デバイスの遠位端部に装着する。投薬インターフェースは、第１および第２の近位針を備える。第１および第２の針は、一次化合物を含む第１のリザーバおよび二次化合物を含む第２のリザーバをそれぞれ穿孔する。
２．両頭ニードル・アセンブリなどの用量投薬器を投薬インターフェースの遠位端部に装着する。このようにして、ニードル・アセンブリの近位端部は、一次化合物と二次化合物の両方と流体連通する。
３．たとえば、グラフィカル・ユーザ・インターフェース（ＧＵＩ）によって、注射デバイスからの一次化合物の所望の用量をダイヤルアップ／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサ制御された制御ユニットは、二次化合物の用量を決定または算出することができ、好ましくはこの第２の用量を、事前に記憶された治療用量プロファイルに基づいて決定または算出することができる。次いでユーザによって注射されるのは、この算出された薬剤の組み合わせとなる。治療用量プロファイルは、ユーザ選択可能でよい。あるいは、ユーザは、二次化合物の所望の用量をダイヤルまたは設定することができる。
５．場合により、二次用量が設定された後、デバイスは、準備（ａｒｍｅｄ）状態に置かれてもよい。任意選択の準備状態は、制御パネル上の「ＯＫ」または「準備」ボタンを押すおよび／または保持することによって達成され得る。準備状態は、組み合わせられた用量を投薬するためにデバイスを使用できる間の所定の期間設けられてよい。
６．次いで、ユーザは、用量投薬器（たとえば、両頭ニードル・アセンブリ）の遠位端部を所望の注射部位内に挿入またはあてる。一次化合物および二次化合物（場合によっては第３の薬剤）の組み合わせの用量は、注射ユーザ・インターフェース（たとえば注射ボタン）を作動させることによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤は、１つの注射針または用量投薬器を介して、１回の注射工程で送達され得る。これは、２つの別個の注射を投与することに比べてユーザ工程が低減されるということに関して、ユーザに好都合な利益を提供する。
【００１１】
注射後、薬剤またはリザーバの数とは関係無く、電気機械的デバイスを使用して用量を送達する場合に医療デバイスからの薬剤の漏出という問題が存在することがある。この場合の電気機械的デバイスは、伝動配置（ｇｅａｒｉｎｇ  ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を介して栓（ｂｕｎｇ）上に圧力を及ぼし、この栓は、リザーバの内側で動き、したがって薬剤を対応するリザーバから押し出す。薬剤の送達が完了したとき、電気機械的デバイスは流体薬剤上に圧力を維持している。したがって、電気機械的デバイスの動きの後、（流体薬剤上に圧力を及ぼす）栓が、注射後、栓と薬剤を含むカートリッジとの間の摩擦が事後にわずかに減少され得るために拡張し得るので、少量の液体が依然として医療デバイスから出て行く。したがって、電気機械的デバイスの指示された動きがない場合でも、連続的な放出は起こっている。
【００１２】
通常、この問題は、放出の単なる機械的作動を用いるときには、たとえばユーザが用量のボタンを押すときには起こらない。ユーザが用量ボタンを再度解放したとき、圧力は低減されて機械的デバイスからのさらなる液体のいかなる放出も防止する。しかし、電気機械的デバイスでは、モータおよび伝動配置は、すでに上記で述べたように圧力を栓上に維持し得る。加えて、伝動配置の機械的部品は、モータによって発生したエネルギーの一部を貯蔵し、モータが停止した後にこれをゆっくりと解放することができ（張力をかけたばねと同様に）、そのために栓をさらに少量動かし、それによって薬剤のさらなる放出または漏出を引き起こす。
【００１３】
現況技術では、いわゆる「後だれ（ａｆｔｅｒ−ｄｒｉｐｐｉｎｇ）」の問題を解決するための手法が存在している。たとえば、米国特許文献の米国特許第６，６１３，０１９号は、注射時間を短縮し、液体医薬品送達システムの用量精度を改良するための方法を説明している。ピストン・ロッドが、意図されたものより多い用量に対応する位置に動かされることが説明されている。この後すぐに、このピストン・ロッドは、意図された用量に対応する位置に戻される。
【００１４】
たとえば、ピストン・ロッドまたは栓の機能不全または傾斜の場合、ピストンの戻り運動が可能でないことがあり、その結果、過剰用量の投与となり得る。加えて、上記で説明したように、流体薬剤上の圧力は、電気機械的デバイスを使用している場合は依然として維持されている。したがって、たとえば温度変動などの場合、栓または液体のその後の拡張が、少量の液体のさらなる放出を依然として導いている。
【００１５】
また、流体の放出をより良好に制御し、流体上の圧力が十分少量である、またはデバイスが停止されるときに漏出をさらに確実に防止するために、圧力によって作動される弁が、医療デバイスの流路内に設けられ得る。しかし、そのような弁は、流体上の圧力が使用中に電気機械的デバイスによって維持されるとき、弁の閉鎖圧力ちょうどに保たれるので、使用時に医療デバイスの漏出を防止することができない。温度または空気圧力などの環境条件における小さい変動が、ここでも容易に漏出を引き起こし得る。
【００１６】
上述した点において、本発明は、後だれを防止し、それと同時に医療デバイスの安全性および用量精度を改良するという技術的課題に直面している。
【００１７】
この技術的課題は、少なくとも１つの流体を医療デバイスから送達するための方法によって解決され、ここで流体は、栓の前進運動によってリザーバから放出され、電気機械的デバイスは、栓をピストンを介して所定の距離にわたって動かすように指示され、ピストンの前進運動後のある滞留時間（ｄｗｅｌｌ  ｔｉｍｅ）後、ピストンは、電気機械的デバイスによって後退される。
【００１８】
第１には、滞留時間をこのようにして送達プロセスに含めることにより、栓が拡張し、所望の目的地に到達するのに十分な時間が存在することが保証される。したがって、用量精度が改良される。所望の用量は、たとえば、患者の皮膚に注射されることが想定された液体のいかなるさらなる後だれも有することなく、デバイスから放出される。流体は、好ましくは薬剤または薬作用物質である。滞留時間中、ユーザは、医療デバイスの注射針を皮膚内に挿入したまま保つように指示を受けることができる。このようにして、ユーザは、たとえば、針を取り外す前に確実にその滞留時間の間待機することができる。栓は、送達される所望の用量に対応する位置よりさらに先には前進されないため、過剰用量の投与の危険性は著しく低減される。
【００１９】
第２には、ピストンの前進運動後の滞留時間後、電気機械的デバイスによってピストンを後退させることにより、圧力は、流体から取り除かれまたは低減される。滞留期間後、たとえばユーザが医療デバイス、または特に注射針を注射部位から取り外したときでも、
医療デバイスからのいかなる流体の漏出も少なくとも低減されまたはさらには防止される。その後であっても、流体上の圧力はピストンの後退によって低減されているため、温度または圧力の小さい変動が、流体の漏出を直接的には引き起こすことはない。この目的のために、ピストンは、特に、流体に直接接触する要素、たとえば栓に固定式に装着されなくてよく、それにより、流体がそこから放出されるリザーバ内にアンダープレッシャ（ｕｎｄｅｒｐｒｅｓｓｕｒｅ）または負圧を作り出すことなくピストンを後退させることができる。
【００２０】
表現「栓」の意味は、幅広い意味で理解されるものであり、それにより、栓はまた、たとえばストッパ、プラグまたはペグになることもできる。また、ピストンから流体に力を伝達するためにそのような要素の組み合わせが存在することもできる。
【００２１】
たとえばインスリン・ペンを機械的に作用させるユーザは、医療デバイスを取り外す前、針を皮膚内に保つ間の特定の滞留時間または期間の間、待機するのには慣れている。したがって、単に機械的に駆動される医療デバイスを電気機械的に駆動される医療デバイスに切り替えたとき、薬物を医療デバイスから投与するための工程はほぼ同じままであるため、ユーザは適応する必要はない。
【００２２】
本発明による方法を使用して、２つ以上の流体、特に２つの流体を医療デバイスから送達することが可能である。この場合、用語である流体、リザーバ、栓、電気機械的デバイスおよび／ピストンは、第１の流体、第１のリザーバ、第１の栓、第１の電気機械的デバイスおよび／または第１のピストンをそれぞれ意味すると理解される。本明細書で説明する本発明および実施形態による方法はまた、対応する第２の、第３の、またはそれ以上の要素にも適用可能である。
【００２３】
電気機械的デバイス、ピストンおよび栓を使用して流体上に力を伝達することにより、機械的に駆動されるデバイスと比べてより正確な用量精度が達成され得る。さらに、電気機械的デバイスの動きは、センサによって、たとえば動き検出器（ｍｏｔｉｏｎ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）によって監視されて、さらなる確実性および用量精度をもたらすことができる。
【００２４】
本発明による方法の実施形態によれば、電気機械的デバイスは、ステッパ・モータまたはブラシレスＤＣモータである。これらのモータ・タイプは、機械的運動の正確な制御を可能にするので、たとえば連続的に駆動されるｄｃモータの代わりに単一の離散パルスにおいて制御され、したがって用量精度におけるさらなる改良を可能にするので、特に有利である。さらに、モータの正確に規定された前方運動および後方運動が可能になり、それによってピストン・ロッドの正確な前進運動および後退を可能にする。その結果、本方法のさらに改良された確実性および安全性が達成可能である。
【００２５】
ピストンが伝動配置を介して電気機械的デバイスによって動かされる場合、さらに有利である。伝動配置を設けることにより、電気機械的デバイスのピストンを介した栓までの機械的運動は、栓の必要な動きまたは必要とされる投薬速度に従って正確に調整され得る。このようにして、用量精度のさらなる改良を、異なる（たとえばより高い）ギア比による正確性の向上によって達成することができ、または、より速い速度を達成して、たとえば流体の特定量を放出するのに必要とされる時間を低減することができる。
【００２６】
本方法の別の実施形態によれば、滞留時間は予め決定される。所定の滞留時間を設けることにより、算出は医療デバイスによって行われる必要はない。これは、本方法が携帯型医療デバイスによって実行される場合は特に有利であり、その理由は、たとえば再充電が必要となる前には、電池は限定された量の電力しか算出のために供給できないためである。そのような滞留時間は、たとえば、医療デバイスのディスプレイ上に表示され得る。滞留時間はまた、事前にユーザに提供されてもよく、それにより、たとえば、投与中、医療デバイス上に滞留時間をユーザに表示するための手段は必要でなくなる。
【００２７】
滞留時間が可変的に調整される場合、滞留時間は、後だれ効果を防止しながらも、たとえば短縮させることができる。そのような調整は、たとえば、放出される用量についての情報に基づいて算出することができる。また、流量センサを設けて、医療デバイスからの流体の実際の流れを測定し、それに従って滞留時間を短縮または延長することも可能である。
【００２８】
本方法の別の実施形態によれば、滞留時間は少なくとも４秒、特に少なくとも６秒、好ましくは少なくとも１０秒である。少なくとも短い滞留時間を設けることにより、用量精度は、ユーザが注射針を早期に取り外した場合でも維持され得る。これは、後だれ効果が防止され、流体のすべての用量がユーザに投与され、たとえば、ユーザが注射針をあまりにも早期に取り外したという理由で環境に失われないからである。また、この短い滞留時間を設けることにより、よりすばやくよりユーザに優しい用量送達プロセスが提供され得る。滞留時間を増大させることにより、後だれも防止され、用量精度もさらに改良される。
【００２９】
本発明による方法の次の実施形態によれば、電気機械的デバイスは、滞留時間内に第２の前方運動によって動かされる。これは、ピストンを別の前進運動によって動かす。これは、用量精度のさらなる改良を生じさせることができる。流体の特定量の放出後、流体の背圧が、送達される用量に対応する所望の位置に栓を到達させないことがある。たとえば、回転して伸張される嵌め込み式ピストン・ロッド（ｔｅｌｅｓｃｏｐｉｎｇ  ｐｉｓｔｏｎ  ｒｏｄ）が使用されているとき、ピストン・ロッド上に作用するトルクが、ピストン・ロッドもしくはたとえば駆動列もしくは伝動配置内の他の機械的要素をゆがませる、または捩じ曲げる（ｔｏｒｓｉｏｎａｌｌｙ  ｔｗｉｓｔ）ことがある。これらの部品が、前進運動が完了し、電気機械的デバイスへの電力が電力節減のために切られた後に再度伸張または弛緩するとき、たとえば、流体の圧力が栓の動きを妨げるのに十分な強さの場合、電気機械的デバイスの後方運動が結果として生じ得る。ピストンを前進させる電気機械的デバイスの別のまたは第２の前方運動により、所望の用量送達に対応する栓の所望の位置とのこの相違は、補償される。
【００３０】
たとえば、動き検出器を用いることによって電気機械的デバイスの後方運動を検出することが特に可能である。このようにして、欠如した前進運動の正確な量は、電気機械的デバイスの第２の前方運動によって補償され得る。しかし、たとえば、実験的または理論的データに基づいて電気機械的デバイスの第２の前方運動、したがってピストンの第２の前進運動に関する固定された距離を規定することも可能である。
【００３１】
電気機械的デバイスに供給される電力を保つことによって、電気機械的デバイスのこの後方運動を防止することも可能である。これは、いかなる後方運動も防止するのに十分な、電気機械的デバイスに対するトルクまたは力を維持し、したがって、栓は、最終的には、別の前進運動なしに所望の位置に到達する。
【００３２】
好ましくは、ピストンの前記前進運動後、電気機械的デバイスの電源が切られ、電気機械的デバイスの後方運動が、電気機械的デバイスの電源が切られている間に検出され、第２の前方運動が、検出された後方運動から決定される。デバイスの電力消費は、このようにして減少する。
【００３３】
他のまたは第２の前進運動後、ピストンは後退される。用量精度は、このようにしてさらに向上させることができ、それと同時に電力消費は最小限に保たれる。
【００３４】
ピストンの前進運動後、滞留時間中の電気機械の第２の前方運動が実行される前のある期間、たとえば少なくとも１秒間待機することが有利である。したがって、第２の前方運動は、前進運動の直後に続かない。同様に、第２の前方運動後、ピストンが後退される前の特定の期間待機することも有利である。これらの待機間隔は、後だれおよび不正確な投与を生じさせる、栓の拡張などの弛緩効果を反映する。
【００３５】
本方法の別の実施形態によれば、ピストンの前進運動がピストンの以前の後退を反映する。ピストンが、流体上の圧力を解放し、後だれを防止するために用量送達後に後退されたとき、その後の用量送達中、後退した運動は、その後の用量送達の開始時に補償される。その結果、次の用量送達の用量精度は、後退によって悪影響が及ぼされない。
【００３６】
第２の流体が、第２の栓の前進運動によって第２のリザーバから放出されるとき、同じまたは別の電気機械的デバイスが、第２の栓を第２のピストンを介して所定の距離にわたって動かすように指示され、第２のピストンの前進運動後の滞留時間後、第１のピストンおよび第２のピストンが、それぞれの電気機械的デバイスによって後退されることがさらに好ましい。
【００３７】
この場合、前述の流体、リザーバ、栓、およびピストンは、第１の対応する要素として考えられる。２つの流体を備えたそのような実施形態では、２つの流体は、２つのリザーバから別個の流体通路内に放出され、流体通路は、たとえば投薬インターフェース内で組み合わせられる。流体通路は、流体の放出をより良好に制御するために各々が弁を有することができる。最終的には、流体は、単一の出口から投薬される。滞留時間中、ピストンはまだ後退されていないため、各々の流体内で保たれる圧力は、流体間の交差汚染が存在するリスクを最小限に抑え、用量精度も向上させる。滞留時間は、第１または第２のピストンの前進運動後に開始する、両方の放出のための共通の滞留時間として理解することができる。また、各々のピストンまたは流体に対して別個の滞留時間が存在することもできる。したがって、ピストンが、各々のピストンが別の運動によって前進された後にのみ後退される場合は特に有利である。１つの流体を送達するための方法に関して、本明細書に説明する前述の実施形態および利点は、第２、第３、またはそれ以上の流体を送達するための対応する実施形態にも同様に適用可能である。たとえば、各々のピストンは、ステッパ・モータまたはブラシレスＤＣモータなどの電気機械的デバイス各々によって伝動配置を介して動かすことができる。
【００３８】
第２のピストンが、第１のピストンの前進運動後に動かされることがさらに好ましい。このようにして、放出はより良好に制御され得る。２つの流体および２つの流路を有するデバイスでは、各々の流路内に弁が設けられてよい。弁は、カートリッジ内への逆流が防止されるようにして配置され得る。たとえば、１つの弁のみが一度に開かれ、デバイス内側の流体の流れは、２つ以上の流体が１回で放出される場合と比べてより予測可能である。したがって、交差汚染を防止することができ、用量のより精密な予測を行うことができる。
【００３９】
各々のピストンは別個の電気機械的デバイスによって駆動されるが、切り替え伝動配置によって各々のピストンに連結する単一の電気機械的デバイスもまた可能であることが特に好ましい。個々の独立した電気機械的デバイスが、各々のピストンまたは流体に対して設けられる場合、いかなる切り替え機構も必要とされず、各々の電気機械的デバイスは、１つのピストンを個々に制御することができる。
【００４０】
第１のピストンおよび第２のピストンが、順々に動かされる、たとえば前進されるおよび／または後退される場合、ピストンは、運動時間の間の電力消費量を２倍にすることがある同時では動かされないため、出力の低い電源を機械的デバイスに設けるだけで十分である。当然ながら、ピストンを動かす順序を変更することが可能である。
【００４１】
第２のピストンが滞留時間内に別の前進運動によって動かされる場合は特に好ましい。これは、第２の流体の用量精度のさらなる改良も生じさせる。第１の栓に関連して説明したように、第２のピストンの別のまたは第２の前進運動により、所望の用量送達に対応する第２の栓の所望の位置に対する実際の位置との相違が、補償される。
【００４２】
たとえば、第２の動き検出器を用いることによって第２の電気機械的デバイスの後方運動を検出することが特に可能である。そのような後方運動は、回転して伸張される嵌め込み式ピストン・ロッドが使用されるとき、ピストン・ロッド上に作用するトルクが、ピストン・ロッド、もしくはたとえば駆動列もしくは伝動配置内の他の機械的要素をゆがませる、または捩じ曲げる場合に結果として生じ得る。前進運動が完了し、電気機械的デバイスへの電力が電力節減のために切られた後、これらの部品が再度延長しまたは弛緩するとき、電気機械的デバイスの後方運動が結果として生じ得る。動き検出器によって検出された前進運動の欠如の正確な量は、他のまたは第２の前進運動によって補償され得る。他の前進運動後、第２のピストンは後退される。
【００４３】
したがって、２つの流体を送達する方法では、好ましくは、最初に、第１のピストンの前進運動、その後第２のピストンの前進運動が存在する。滞留時間中、電力が、両方の電気機械的デバイスにおいて切られることがあり、その結果、電気機械的デバイスのわずかな後方運動が生じることがある。電気機械的デバイスは、滞留時間中だけでなく、それぞれ他の電気機械的デバイスが使用または動かされる間にも電源が切られ得る。この運動は、別個の動き検出器によって検出される。次いで、検出された後方運動を修正するための第１のピストンの他の前進運動、およびその後の第２のピストンの他の前進運動が存在し、またはその逆の順でも存在する。その後、好ましくは、第１のピストンの後退、およびその後第２のピストンの後退が存在し、またはその逆の順でも存在する。
【００４４】
技術的課題はまた、特に、本発明よる方法を実行するための医療デバイスであって、リザーバ、栓、ピストン、電気機械的デバイス、および制御ユニットを備える医療デバイスによって解決される。リザーバ、栓、ピストン、および制御ユニットによって制御される電気機械的デバイスは、栓をピストンを介して所定の距離にわたって動かすように電気機械的デバイスに指示することができるように、また流体が栓の前進運動によってリザーバから放出されるように配置される。さらには、制御ユニットは、ピストンの前進運動後の滞留時間後、ピストンが電気機械的デバイスによって後退されるように構成される。
【００４５】
一方で、滞留時間が設けられるように制御ユニットを構成することにより、栓が実質的には拡張し、所望の目的地に到達するのに十分な時間が存在する。したがって、用量精度が改良され得る。他方では、ピストンが、ピストンの前進運動後の滞留時間後に電気機械的デバイスによって後退可能であるように制御ユニットを構成することにより、圧力は流体から取り去られ、または解放される。滞留期間後、たとえばユーザが医療デバイス、または特に注射針を注射部位から取り外したときでも、医療デバイスからの流体のいかなる漏出も少なくとも低減され、またはさらには防止される。
【００４６】
医療デバイスが、伝動配置によって電気機械的デバイスによって栓が動かされるように配置された伝動配置をさらに備える場合、伝動配置の設計によって所望の正確性が調整され得る。電気機械的デバイスの機械的運動の栓への伝達は、たとえば、所望の正確性に従って調整され得る。栓の動きの速度および流体を放出するのに必要とされる、栓によって流体上に及ぼされる力もまた、制御可能である。
【００４７】
用量精度のさらなる改良は、制御ユニットが、滞留時間内に電気機械的デバイスが第２の前方運動によって動かされるように構成される場合に達成され得る。これは、所望の用量送達に対応する栓の所望の位置に対する実際の位置との相違を補償するために、別の前進運動によってピストンを動かす。
【００４８】
動き検出器、たとえば、光源の交互遮断によって電気機械的デバイスの回転を検出する光学エンコーダを設けることが特に可能である。動き検出器によって検出された欠如した前進運動の正確な量は、次いで、別の前進運動によって補償され得る。別の前進運動後、ピストンは後退される。
【００４９】
例示的な実施形態では、医療デバイスは、さらに、第２のリザーバ、第２の栓および第２のピストンをさらに備え、ここで第２のリザーバ、第２の栓、第２のピストンおよび制御ユニットによって制御される第２の電気機械的デバイスは、第２の栓を第２のピストンを介して所定の距離にわたって動かすように電気機械的デバイスに指示することができるように、また、第２の流体が、第２の栓の前進運動によって第２のリザーバから放出され得るように配置される。制御ユニットは、第２のピストンの前進運動後の滞留時間後、第１のピストンおよび第２のピストンが、電気機械的デバイスによって後退されるように構成され得る。滞留時間中、ピストンはまだ後退されていないため、各々の流体内に保たれる圧力は、流体間の交差汚染が存在するリスクを最小限に抑え、したがって用量精度も向上させる。１つまたは２つの流体を送達するための方法および医療デバイスに関して本明細書に説明する前述の実施形態および利点は、第２、第３、またはそれ以上の流体を送達するための医療デバイスの対応する実施形態にも同様に適用可能である。たとえば、複数の電気機械的デバイスの各々に対して、個々の制御ユニットが存在することができ、または共通の制御ユニットが存在することもできる。
【００５０】
別の例示的な実施形態では、制御ユニットは、第２のピストンが、第１のピストンの前進運動後に動かされるように構成される。このようにして、放出をより良好に制御することができるため、より良好な用量精度が達成され得る。また、それほど強力でない電源を機械的デバイスに設けるだけで十分である。なぜなら、運動時間の間の電力消費量を２倍にする可能性があるピストンを同時に動かすことがないからである。
【００５１】
電気機械的デバイスおよび／または制御ユニットが、第１のピストンおよび第２のピストンが同時に動かされないように構成されるとき、ピストンが同時に動かされることをソフトウェアまたはハードウェアによっても排除することができるため、安全性のさらなる改良を達成して、たとえば流体を相互混合する、または電池に過負荷をかけるまたは過度な負担をかけるというリスクを最小限に抑えることできる。
【００５２】
医療デバイスまたは薬物送達デバイスは、携帯型医療デバイスでよい。デバイスの輸送および動きにより、その精度は容易に損なわれ得るため、携帯型デバイスの用量精度を確実に向上させることが特に望ましい。さらに、過剰および／または過少の用量は、ユーザに対して有害な結果を及ぼす可能性があるため、薬物用量はできるだけ正確である必要がある。さらには、携帯型デバイス内では限定された空間および電力しか利用可能でなく、それによって、特に、本発明による方法および医療デバイスを携帯型デバイスおよび／または薬物送達デバイスでの使用に適させる。
【００５３】
本発明による方法および医療デバイスのさまざまな態様の上記ならびに他の利点は、添付の図を適切に参照して以下の詳細な説明を読み取ることにより、当業者には明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明による医療デバイスの例示的な実施形態によって実行される本発明による方法の例示的な実施形態のさまざまな状態の概略図である。
【図２】薬物送達デバイスと共に使用するための駆動機構の概略図である。
【図３】図２に示す駆動機構の別の概略図である。
【図４】図２に示す駆動機構と共に使用され得る動作検出システムを示す図である。
【図５】薬物送達デバイスと共に使用するための代替の駆動機構の概略図である。
【図６】特定の要素が取り外された、図５に示す代替の駆動機構の概略図である。
【図７】図６に示す嵌め込み式ピストン・ロッドおよび伝動配置の概略図である。
【図８】図７に示す嵌め込み式ピストン・ロッド配置の概略図である。
【図９】図７に示す１つのピストン・ロッド配置の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
図１は、本発明による医療デバイスの例示的な実施形態によって実行される本発明による方法の例示的な実施形態のさまざまな状態の概略図を示している。医療デバイス１は、薬剤または薬作用物質４の形態の流体４を含むリザーバ２を備える。リザーバは、流体４をそこから放出することができる出口６を有する。流体４内の圧力を増大させ、したがって流体４をリザーバ２から出るように案内するために、栓８が、流体４上に圧力を及ぼすことができる。栓８は、ピストン１０と接触しており、ピストン１０は、モータの形態の電気機械的デバイス１２の動きを栓８上に伝達することができる。当然ながら、図５に例示的に説明するような伝動配置またはピストン・ロッドもまた設けられ得る。モータ１２は、接続１６を介して制御ユニット１４によって制御される。制御ユニット１４は、たとえば、マイクロプロセッサまたは専用のモータ・ドライバになることができる。制御ユニットは、モータ１２の実際の動きに関するフィードバックを、接続２０を介して動き検出器１８から受け取る。動き検出器１８は、別個のユニットとして示されているが、動き検出器はまた、たとえば、モータ１２のハウジング内に直接的に一体化されてもよい。動き検出器１８は、送りねじの動作ではなく、モータ１２の動作を直接的に検出するが、送りねじの動作の検出もまた、依然として別の可能な配置となる。
【００５６】
図１ａでは、栓８は、最上の鉛直線によって示すような位置Ａにある。メモリ、別の制御ユニットまたはユーザ・インターフェースから受信され得る制御ユニット１４の指示により、モータ１２は、ピストン１０を栓８に押し付けて駆動させ、それにより、栓は開口部６に向かって動き、流体４は、開口部６を通ってリザーバ２から部分的に放出される。
【００５７】
それと同時に、モータ１２の動き、たとえばモータ１２のピニオンの動きは、動き検出器１８によって監視され得る。
【００５８】
栓８の前進運動後の状態が、図１ｂに示されている。栓８はこのとき、位置Ｂにある。栓８の後退前、システムがその間に平衡状態に近付くことができる滞留時間がこのとき存在する。滞留時間はたとえば１０秒であることができる。この時間の間、たとえば栓が前方運動中に圧縮されていた場合、栓は拡張することができる。
【００５９】
所望の用量に対応する栓８の所望の位置が、図１の最底線によって示すような位置Ｃである場合がある。モータ１２がピストン１０を十分遠くに駆動させた場合でも、栓８は、所望の位置Ｃに到達していないことがある。エネルギーの一部が、たとえば、回転するピストン１０の可逆式の捩じ曲げに変換され得るという事実により、栓８は、所望の位置Ｃに到達せずに、位置Ｂのみに到達する。また、モータ１２と栓８との間には、エネルギー、たとえば伝動配置内の貯蔵されたエネルギーが、栓８の前進運動にすべて伝えられないことがある、他の場所および原因もまた存在する。
【００６０】
この状態もまた、図１ｂに示されている。栓は位置Ｂにあり、少ない投薬量しか投与されない。モータ１２がオフに切り替えられたとき、ピストン・ロッド内に貯蔵されたエネルギーは、ピストン・ロッド１０を巻き出し（ねじれ解除し）、このエネルギーは、栓８の前進運動の代わりにモータ１２の後方運動に変換される。モータ１２のこの後方運動は、動き検出器１８によって検出され符号化され、次いで、たとえば制御ユニット１４に伝えられる。
【００６１】
制御ユニット１４は、次いで、モータ１２に指示して、ピストン１０、したがって栓８を再度前進させて、モータ１２の検出された後方運動を補てんする。また、滞留時間中、動き検出器１８のフィードバックなしで別の前進運動を提供することも可能である。他の前進運動の量は、このとき、たとえば実験的データに基づくことができる。他の前進運動は任意選択のみであるが、これは、用量精度を向上させることができる。
【００６２】
図１ｃに示すように、第１の前進運動の完了の、たとえば１秒後に起こり得る栓８の他の前進運動後、栓８は、このとき位置Ｃにある。ピストン１０が、用量が完了した後にその位置に残される場合、ピストン１０は、流体が膨張したときに栓８の上方向の動きを妨げ、したがって漏出を引き起こすことがあるため、医療デバイス１はさらに漏出を起こしやすい。
【００６３】
したがって、図１ｄに示すように、ピストン１０は、栓８の位置と比べて後方に下がった位置まで後退される。この場合、ピストン１０は、栓８とはもはや直接接触しない。また、栓８およびピストン１０を互いに装着したまま保ち、栓８を後退させることも可能である。このようにして、流体を出口６から後退させることができ、それにより、漏出が防止される。
【００６４】
さらなる送達中、ピストン１０またはピストン１０および栓８の後退の量は、たとえば、後退の量に等しい追加の量だけ栓を前進させることによって反映され補償される。
【００６５】
次の図では、２つの薬物を送達するための薬物送達デバイスの構成要素が説明される。説明する特性は、特に、本発明および対応する実施形態による方法ならびに医療デバイスを組み合わせると特に有利である。
【００６６】
図２は、電気機械的システム５００の１つの好ましい配置を含む図１に示す薬物送達デバイス１のさまざまな内部構成要素を示している。図２はまた、デジタル・ディスプレイ８０、印刷回路基板アセンブリ（ＰＣＢＡ）５２０を電源または電池５１０と共に示している。ＰＣＢＡ５２０は、デジタル・ディスプレイ８０と電気機械的システム５００との間に位置することができ、このとき、電池または電源５１０は、この電気機械的システムの下方に位置している。電池または電源５１０は、デジタル・ディスプレイ８０、ＰＣＢＡ５２０および電気機械的システム５００などの医療デバイスの電子構成要素に電力を供給するように電気的に接続される。図示するように、カートリッジ９０、１００の形態の第１および第２の両方のリザーバが、消費された状態で示されている。すなわち第１および第２のカートリッジは、最も遠位位置にある栓を有する空の状態で示されている。たとえば、（通常は第１の薬剤を含む）第１のカートリッジ９０は、遠位置にある栓９４を有するように示されている。（通常は第２の薬剤を含む）第２のカートリッジ１００の栓１０４は、同様の位置で示されている。
【００６７】
図２を参照すると、交換式電池またはその複数の電池などの電源５１０の適切な場所を画成する第１の領域が設けられることを見ることができる。電源５１０は、再充電可能な電源を含むことができ、電源５１０がデバイス内にあるままで再充電され得る。あるいは、電源５１０は、薬物送達デバイス１０から取り外され、たとえば、遠隔電池充電器によって外部で再充電されてよい。この電源は、リチウム−イオンまたはリチウム−ポリマーの電源を含むことができる。この好ましい実施形態では、電池５１０は、略平坦で矩形の形状の電源を含むことができる。
【００６８】
図３は、デジタル・ディスプレイ８０とＰＣＢＡ５２０の両方が省かれた、図２に示す電気機械的システムの第１の配置を示している。図３に示すように、電気機械的システム５００は、一次薬剤を含む第１のカートリッジ９０および二次薬剤を含む第２のカートリッジ１００から用量を排出するように作動する。図３に示すように、第１および第２のカートリッジ９０、１００は、最も遠位置にある栓を有する空の状態で示されている。この電気機械的システム５００では、システムは、各々のカートリッジ９０、１００用の独立した機械的ドライバを備える。すなわち、独立した機械的ドライバ５０２は、第１のカートリッジ９０から用量を排出するように作動し、独立した機械的ドライバ５０６は、第２のカートリッジ１００から用量を排出するように作動する。３つの異なる薬剤に対して作動する代替の電気機械的システムでは、３つの独立した機械的ドライバを設けることができる。独立した機械的ドライバは、たとえば、モータ・ドライバまたは制御ユニット１４の制御下で作用する。
【００６９】
第１の独立した機械的ドライバ５０２は、第１のカートリッジ９０から用量を排出するように作動する。この第１のドライバ５０２は、第１の伝動配置５４０に動作可能に連結された第１のモータ５３０を備える。このモータ５３０に通電するために、コネクタ５３２が、モータ・ドライバ（図示せず）に電気的に接続する手段として設けられる。この第１の伝動配置５４０は、第１の嵌め込み式ピストン・ロッド５１４の近位部分と機械的にリンクされる。第１の嵌め込み式ピストン・ロッド５１４は、遠位端部５２１が第１のカートリッジ９０の栓９４上に作用する完全に伸張した位置で示されている。
【００７０】
この伝動配置５４０が第１のモータ５３０の出力シャフトによって駆動されるとき、この配置５４０は、第１の嵌め込み式ピストン・ロッド５１４の近位部分５１８を回転させる。ピストン・ロッド５１４のこの近位部分５１８が回転するにつれて、ピストン・ロッド５１４の第２のまたは遠位部分５１９は、遠位方向に駆動される。
【００７１】
好ましくは、嵌め込み式ピストン・ロッド５１４の近位部分５１８は、雄ねじ５１７を備える。このねじ山５１７は、遠位部分５１９の近位端部に短いねじ付きセクションを備える一体型ナットを有する遠位部分５１９と係合する。この遠位部分５１９は、キー溝内で作用するキーによって、回転することが防止される。たとえば、遠位部分５１９は、外側に、回転を防止する１つまたはそれ以上のスプラインを有することができる。したがって、第１のギアボックス配置５４０が、近位セクション５１８の回転を引き起こしたとき、近位部分５１８の回転は遠位端部５２１上に作用し、それによって嵌め込み式ピストン・ロッドの遠位部分を長手方向軸に沿って駆動して伸張させる。
【００７２】
この遠位方向に動くことにより、ピストン・ロッド５１４の第２の部分５１９の遠位端部５２１は、第１のカートリッジ９０内に収容された栓９４上に力を及ぼす。ピストン・ロッド５１４の遠位端部５２１が栓上に力を及ぼしている状態において、第１の薬剤のユーザ選択された用量は、たとえば、カートリッジ９０から押し出され、装着された投薬インターフェース（図示せず）に入り、そして結果的には装着されたニードル・アセンブリ（図示せず）を出る。
【００７３】
この同様の注射作動は、コントローラが最初に、第２の薬剤の用量が求められることを決定し、この用量の量を決定する場合、第２の独立したドライバ５０６によって起こる。先に述べたように、特定の状況においては、コントローラは、第２の薬剤の用量が求められなくてよいと決定してもよく、したがってこの第２の用量は、「０」用量に「設定」される。
【００７４】
好ましくは、モータ５３０、５３６は、電子整流（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｃｏｍｍｕｔａｔｉｏｎ）に適したモータを備える。最も好ましくは、そのようなモータは、ステッパ・モータまたはブラシレスＤＣモータを含むことができる。
【００７５】
一次および二次の薬剤の用量を注射するために、ユーザは最初、ディスプレイ８０上のヒューマン・インターフェース構成要素によって一次薬剤の用量を選択する。一次薬剤からの薬物の用量が選択された後、マイクロコントローラは、事前に記憶されたアルゴリズムを利用して、第２の薬剤カートリッジからの第２の薬物の用量サイズを決定する。この所定のアルゴリズムは、たとえば事前選択された治療プロファイルに基づいて、第２の薬剤の用量の少なくとも一部を決定することに役立ち得る。１つの配置では、これらの治療プロファイルは、ユーザ選択可能である。あるいは、これらの治療プロファイルは、パスワード保護され、パスワードによって認証される人、たとえば医師または医療専門家によってのみ選択可能である。さらに別の配置では、治療プロファイルは、薬物送達デバイスの製造者または供給者によってのみ設定されてよい。したがって、薬物送達デバイスには、１つのプロファイルのみが設けられ得る。
【００７６】
第１および第２の薬剤の用量サイズが確立されたとき、ユーザは、注射ボタンを押すことができる。このボタンを押すことにより、モータ・ドライバは、第１および第２のモータ５３０、５３６に通電して上記で説明した注射プロセスを実行させる。
【００７７】
１つの配置では、第１および第２の両方のモータ５３０、５３６は、第１の薬剤のユーザ選択された用量および第２の薬剤の後で計算された用量を同時に投薬するように同時に作動する。すなわち、第１および第２の両方の独立した機械的ドライバ５０２、５０６は、それぞれのピストン・ロッド５１４、５１６を同時に駆動させることができる。このようにして、第１の薬剤は、本質的には第２の薬剤と同時に投薬インターフェース（図示せず）の保持チャンバに入る。そのような注射工程の１つの利点は、特定の混合度が、実際の用量投与の前に第１と第２の薬剤の間で起こり得ることである。
【００７８】
好ましい代替の配置では、コントローラは、第１および第２の独立した機械的ドライバ５０２、５０６が、第１の薬剤または第２の薬剤を他方の薬剤の前に投薬するように作動され得るようにプログラムされ得る。その後、第２のまたは一次の薬剤が、次いで投薬され得る。１つの好ましい配置では、二次薬剤が一次薬剤の前に投与される。
【００７９】
好ましくは、第１および第２のモータ５３０、５３６は、電子整流を含む。そのような整流は、モータ暴走状態のリスクを最小限に抑えるのに役立ち得る。そのようなモータ暴走状態は、不具合を抱えている標準的なブラシ付きモータを備えるシステムで起こり得る。モータ駆動システムの１つの実施形態では、ウオッチドッグ（ｗａｔｃｈｄｏｇ）・システムが設けられてよい。そのようなシステムは、ソフトウェアの機能不全または電子ハードウェアの故障の発生時にモータのいずれかまたは両方への電力を除去する能力を有する。電力が除去されることを防止するために、電子ハードウェアおよび／またはマイクロコントローラ・ソフトウェアのいくつかのセクションからの正しい入力が、提供される必要がある。これらの入力パラメータの１つが正しくない場合、電力はモータから除去され得る。
【００８０】
加えて、好ましくは両方のモータ５３０、５３６は、逆方向に作動され得る。この特性は、ピストン・ロッド５１４、５１６を第１と第２の位置の間で動かすことを可能にするために必要とされることがある。
【００８１】
好ましくは、図３に示す第１の独立した機械的ドライバ５０２は、第１の動作検出システム５２２を備える。図４ａは、図３に示す第１のモータ５３０の斜視図を示している。図４ｂは、デジタル・エンコーダ５３４と併用する、図４ａに示す第１のモータ５３０を備える好ましい動作検出システム５２２を示している。
【００８２】
図４ａおよび４ｂに示すように、そのような動作検出システム５２２は、第１の独立したドライバ５０２からの作動上および位置上および／または方向上のフィードバックを薬物送達デバイスの制御ユニットに提供するために利用できるので、有益になり得る。たとえば、第１の独立したドライバ５０２に関して、好ましい動作検出システム５２２は、第１のモータ・ピニオン５２４の使用によって達成され得る。この第１のピニオン５２４は、第１のモータ５３０の出力シャフト５３１に動作可能に連結される。第１のピニオン５２４は、第１の伝動配置５４０の第１のギアを駆動する回転ギア部分５２６を備える（たとえば図３を参照）。第１のモータ・ピニオン５２４はまた、複数のフラグ５２８ａ〜ｂも備える。この第１の動作検出システム配置５２２では、第１のピニオン５２４は、第１のフラグ５２８ａおよび第２のフラグ５２８ｂを備える。これらの２つのフラグ５２８ａ〜ｂは、モータが駆動されたときにモータ出力シャフト５３１、故に連結された第１のピニオン５２４が回転するにつれて、これらが第１の光学エンコーダ５３４を通り抜けるようにモータ・ピニオン５２４上に位置する。
【００８３】
好ましくは、第１および第２のフラグ５２８ａ〜ｂが、第１の光学エンコーダ５３４を通り抜けるとき、エンコーダ５３４は、特定の電気パルスをマイクロコントローラに送信することができる。光学エンコーダ５３４は、モータ出力シャフト１回転あたり２つの電気パルスをマイクロコントローラに送信する。そのため、マイクロコントローラは、したがって、モータ出力シャフトの回転を監視することができる。これは、電気機械的システム妨害、投薬インターフェースもしくはニードル・アセンブリの正しくない取り付け、もしくは針が閉塞される場合などの、用量投与工程中に起こり得る位置エラーまたは事象を検出するのに有利になり得る。
【００８４】
別の実施形態では、第１のピニオン５２４は、複数のフラグ５２８ａ〜ｂ、たとえば３つもしくは４つのフラグまたはそれ以上を備える。さらなる実施形態では、光学エンコーダ５３４は、フラグ５２８ａ〜ｂによって遮断される２つの光路を備える。これは、単一の光源および互いに隣にある２つの光学検出器によって達成されてよく、それにより、これらは、ピニオン５２４が回転するときに順々にフラグ５２８ａ〜ｂによって遮られる。このようにして、回転方向が検出され得る。
【００８５】
好ましくは、第１のピニオン５２４は、プラスチック射出成形ピニオンを備える。そのようなプラスチック射出成形部分は、出力モータ・シャフト５３１に装着され得る。光学エンコーダ５３４は、ギアボックス・ハウジングに位置付けられ装着され得る。そのようなハウジングは、第１の伝動配置５４０および光学エンコーダ５３４の両方を収容することができる。エンコーダ５３４は、好ましくは、場合によってはＰＣＢＡの可撓性部分を介して制御ユニットと電気連通する。好ましい配置では、図２および３に示す第２の独立した機械的ドライバ５０６は、第１の機械的ドライバ５０２の第１の動作検出システム５２２と同様の形で作動する第２の動作検出システム５４４を備える。
【００８６】
フラグの数および検出器の数は、動き検出器の精度を向上させるために増やすことができる。好ましくは、５つのフラグが２つの検出器と共に動き検出器に設けられ、その結果、ピニオンの単回転あたり２０の信号を生じさせる。
【００８７】
図５は、好ましい代替の電気機械的システム６００を含む薬物送達デバイスのさまざまな内部構成要素を示している。図５は、デジタル・ディスプレイ８０、印刷回路基板アセンブリ（ＰＣＢＡ）６２０を電源または電池６１０と共に示している。ＰＣＢＡ６２０は、デジタル・ディスプレイ８０と電気機械的システム６００との間に位置することができ、このとき電池または電源６１０は、この電気機械的システムの下方に位置している。電池または電源６１０は、デジタル・ディスプレイ８０、ＰＣＢＡ６２０および電気機械的システム６００に電力を供給するように電気的に接続される。この代替の電気機械的システム６００のデジタル・ディスプレイ８０およびＰＣＢＡ６２０は、先に説明したような同様の方法で作動する。
【００８８】
図示するように、第１および第２の両方のカートリッジ９０、１００が、消費された状態で示されている。すなわち第１および第２のカートリッジは、最も遠位位置にある栓を有する空の状態で示されている。たとえば、（第１の薬剤を通常含む）第１のカートリッジ９０は、端部または最も遠位位置にある栓９４を有するように示されている。（通常は第２の薬剤を含む）第２のカートリッジ１００の栓１０４は、同様の端部位置で示されている。
【００８９】
図６は、デジタル・ディスプレイ８０とＰＣＢＡ６２０の両方が省かれた、図５に示す電気機械的システムを示している。図示するように、この代替の電気機械的システム６００は、一次薬剤を含む第１のカートリッジ９０および二次薬剤を含む第２のカートリッジ１００から用量を排出するように作動する。この好ましい電気機械的システム６００では、システムは、第１のカートリッジと第２のカートリッジの両方に対して独立した機械的ドライバを備える。すなわち、独立した機械的ドライバ６０２は、第１のカートリッジ９０から用量を排出するように作動し、独立した機械的ドライバ６０６は、第２のカートリッジ１００から用量を排出するように作動する。この好ましい電気機械的システム６００が、３つの別個のカートリッジ内に含まれた３つの異なる薬剤に対して作動するように再構成された場合、３つの独立した機械的ドライバが、組み合わせられた用量を投与するために設けられ得る。独立した機械的ドライバは、制御ユニット１４の制御下で、たとえば制御ユニット１４によって制御されたモータ・ドライバによって作用する。
【００９０】
第１の独立した機械的ドライバ６０２は、第１のカートリッジ９０から用量を排出するように作動し、上記の図２および３に示した電気機械的システム５００を参照して説明した独立したドライバ５０２、５０６と同じような方法で作動する。すなわち、この第１の独立したドライバ６０２は、第１の伝動配置６４０に動作可能に連結された第１のモータ６３０を備える。このモータ６３０に通電するために、コネクタ６３２が、モータ・ドライバ３３２に電気的に接続する手段として設けられる。この第１の伝動配置６４０は、嵌め込み式ピストン・ロッド６１４の近位部分に機械的にリンクされる。この伝動配置６４０が第１のモータ６３２の出力シャフトによって駆動されるとき、この配置６４０は、嵌め込み式ピストン・ロッド６１４の近位部分６１８を回転させる。ピストン・ロッド６１４のこの近位部分６１８が回転されるにつれて、ピストン・ロッド６１４の第２のまたは遠位の部分６２２は、遠位方向に駆動される。この遠位方向に動くことにより、ピストン・ロッド６１４の第２の部分６２２の遠位端部６２３は、第１のカートリッジ９０内に収容された栓９４上に力を及ぼす。ピストン・ロッド６１４の遠位端部６２３が栓９４上に力を及ぼしている状態において、第１の薬剤のユーザ選択された用量の量は、先に論じたように、カートリッジ９０から押し出され、装着された投薬インターフェース２００に入り、そして結果的には装着されたニードル・アセンブリ４００を出る。
【００９１】
第２の独立した機械的ドライバ６０６は、第１の独立したドライバ６０２とは異なる方法で第２のカートリッジ１００から用量を排出するように作動する。すなわち、この第２の機械的ドライバ６０６は、第２の伝動配置６４６に動作可能に連結された第２のモータ６３６を備える。このモータ６３６に通電するために、コネクタ６３８が、モータ・ドライバ３３４に電気的に接続する手段として設けられる。
【００９２】
この独立した機械的ドライバ６０６は、嵌め込み式のピストン・ロッド６１６をさらに備える。第２の伝動配置６４６は、入れ子状のピストン・ロッド６６０の近位部分に機械的にリンクされる。この伝動配置６４６が第２のモータ６３６の出力シャフトによって駆動されるとき、この配置６４６は、嵌め込み式ピストン・ロッド６１６の近位部分６６０を回転させる。
【００９３】
第２の伝動配置６４６は、嵌め込み式入力ピストン・ロッドと共に、複数の化合物ギア（ここでは４つの化合物ギア）を伴ったモータ・ピニオンを備える。化合物ギアの少なくとも１つは、この嵌め込み部が、用量をカートリッジから排出するために遠位方向に延びてカートリッジ栓１０４上に軸方向の圧力を及ぼすにつれて、入力ピストン・ロッドとの連続的な噛み合い係合を可能にするように細長くされる。細長いギアは、伝達シャフトと称されてもよい。ギアボックス配置は、好ましくは、１２４：１の比を有する。すなわち、嵌め込み式入力ねじの回転ごとに、第２のモータの出力シャフトは１２３回、回転する。図示する第２の伝動配置６４６では、この伝動配置６４６は、５段によって作り出される。当業者が認識するように、代替の伝動配置もまた使用されてよい。
【００９４】
第２の伝動配置６４６は、３つの化合物低減ギア６５２、６５４、および６５６を備える。これらの３つの化合物低減ギアは、２つの平行なステンレス鋼ピン上に取り付けられ得る。残りの段は、成形プラスチック軸受け機能上に取り付けられてよい。モータ・ピニオン６４３は、第２のモータ６３６の出力シャフト上に設けられ、好ましくは締まりばめまたは摩擦ばめ連結によってこのシャフト６３７上に保持される。
【００９５】
上記で説明したように、モータ・ピニオン６４３には、動作検出光学センサを遮断する、２つまたはそれ以上の取り付けられた「フラグ」機能が設けられ得る。フラグは、ピニオンの円柱軸の周りで対称的に離間される。
【００９６】
駆動列の嵌め込み式ピストン・ロッド６１６が、図７に示され、入力ねじ６８０に動作可能に連結された嵌め込み式プランジャ６４４を備える。図８は、ラッチ・バレルに連結された嵌め込み式ピストン・ロッド６１６の斜視図を示している。図９は、ピストン・ロッド６１６が伸張した位置にある状態の独立した機械的ドライバの断面図を示している。
【００９７】
図示するように、外側要素（嵌め込み式ピストン・ロッド・プランジャ６４４および嵌め込み部）は、嵌め込み式ピストン・ロッド６１６を表している。
【００９８】
伝達シャフト６７０は、伝動配置６４６に動作可能にリンクされる。伝達シャフト６７０は回転することはできるが、軸方向に動くことはできない。図６に見ることができるように、伝達シャフト６７０は、第２の伝動配置６４６と連携し、第２のギアボックス配置６４６によって発生したトルクを嵌め込み式ピストン・ロッド６１６に伝達する。
【００９９】
詳細には、伝達シャフト６７０が伝動配置６４６によって回転されるとき、伝達シャフト６７０は、入力ねじ６８０の近位端部にある一体化されたギア付きの部分６８１上に作用する。したがって、伝達シャフト６７０の回転は、入力ねじ６８０をその軸周りで回転させる。
【０１００】
入力ねじ６８０の近位部分は、ねじ付きセクション６８２を備え、このねじ付きセクションは、ラッチ・バレル６６０のねじ付きセクションに嵌合される。したがって、入力ねじ６９０が回転するとき、これは、それ自体巻き戻し、またはねじ込んでラッチ・バレル６６０を出入りする。その結果、入力ねじ６８０がラッチ・バレルを出入りするように動くにつれて、ねじ６８０は伝達シャフト６７０に沿って摺動することが可能にされ、それにより、伝達シャフトおよびギアは嵌合されたままになる。
【０１０１】
嵌め込み式プランジャ６４４には、ねじ付きセクション６４５が設けられる。このねじ付きセクション６４５は、入力ねじ６８０の遠位端部内の短いセクションにねじ込まれる。プランジャ６４４は回転することから抑制されるので、これは、それ自体巻き戻して入力ねじ６８０に沿って出入りする。
【０１０２】
キー６４７が、プランジャ６４４が回転することを防止するために設けられる。このキー６４７は、ピストン・ロッド６１６の入力ねじ６８０の内部に設けられ得る。注射工程中、このキー６４７は、カートリッジ１００の栓１０４に向かって軸方向に動くが、回転はしない。キー６４７には、ラッチ・バレル６６０内の長手方向スロット内を通る近位の径方向ペグが設けられる。したがって、キー６４７は、回転することはできない。キーはまた、プランジャ６４４内のスロットと係合する遠位の径方向ペグが設けられてもよい。
【０１０３】
好ましくは、薬物送達デバイスは、複数の異なる治療プロファイルを定義するために使用される複数のアルゴリズムを記憶するために、十分なメモリ記憶能力を備えるメモリデバイスを備える。１つの好ましい配置では、ユーザが一次薬剤の用量を設定した後、薬物送達デバイスは、第２の薬剤、および恐らくは第３の薬剤の用量を、記憶された治療プロファイルの１つに基づいて決定または計算するようにプログラムされる。１つの配置では、医療提供者または医師は、治療用量プロファイルを選択し、このプロファイルは、ユーザ変更可能でなくてよく、および／またはパスワード保護されてよい。すなわち、ユーザ、たとえば医療提供者または医師によって知られているパスワードのみが、代替のプロファイルを選択することができる。あるいは、１つの薬物送達デバイス配置では、用量プロファイルはユーザ選択可能である。本質的には、治療用量プロファイルの選択は、患者の個々の目標となる治療に応じたものになることができる。
【０１０４】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０１０５】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０１０６】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０１０７】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０１０８】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０１０９】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０１１０】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０１１１】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０１１２】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０１１３】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０１１４】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０１１５】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣH）と可変領域（ＶH）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０１１６】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０１１７】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０１１８】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０１１９】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０１２０】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１ａ−１ｄ】
2014533599.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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