(57)【要約】  本発明は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物と、式Ａ１もしくはＡ２の化合物または薬理的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物である医薬有効成分（「ＡＰＩ」）とを含み、ＡＰＩが塩基性化合物に曝露されていない、固相医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および式Ａ１もしくはＡ２の化合物または薬理的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含み、前記ＡＰＩが塩基性化合物に曝露されていない、固相医薬組成物。
【化１０】
2014501770.tif 000014
［式中、
Ａが、ＣＯＯＲ５、ＯＰＯ（ＯＲ５）２、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＳＯ２ＯＲ５、ＰＯＲ５ＯＲ５、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであって、Ｒ５が、Ｈまたはエステル形成基であり、
Ｗが、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙが、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルによって置換されており、
Ｚが
【化１１】
2014501770.tif 000015
から選択され、
式中Ｚのアスタリスクが、それぞれ式ｌａまたはｌｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の連結点を示し、Ｒ６が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２が、独立して、メチレンまたはＳ、Ｏ、ＮＲ５から選択されるヘテロ原子であって、Ｒ５が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個のラジカルによってさらに置換されていてもよく、またはＲ６は、Ｙの炭素原子に結合して５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって置換され、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されてもよく、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ３またはＲ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはハロ置換Ｃ１〜６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである。］
【請求項２】
ＡがＣＯＯＨである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＡＰＩが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、または医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのヘミフマル酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＡＰＩが、塩基性化合物を含まない材料の混合物中にある、請求項１から４までのいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含み、前記ＡＰＩは、Ｘ９０直径が少なくとも８μｍの粒子形態にある、固相医薬組成物。
【請求項７】
前記粒子のＸ９０直径が１０μｍから３００μｍである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
単位剤形をしており、２０１１年１月１日施行の、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件を遵守する、請求項６または７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含み、前記ＡＰＩが結晶化度８０％以上である、固相医薬組成物。
【請求項１０】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはその医薬的に許容可能な塩と、１つまたは複数の非塩基性添加物とからなる圧縮成形混合物を含み、前記１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、または医薬的に許容可能な塩は、Ｘ９０直径が１０μｍから２００μｍの粒子形態にある錠剤。
【請求項１１】
前記医薬的に許容可能な塩がヘミフマル酸塩である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記粒子が、少なくとも８０％の結晶性である、請求項１０または１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記圧縮成形混合物が、乾燥剤を含み、かつ防湿バリアで被覆されている、請求項１０、１１または１２に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制化合物の製剤に関し、具体的には、Ｓ１Ｐ受容体調節薬の製剤に関する。より具体的には、本発明は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、医薬的に許容可能な塩、および関連化合物の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓ１Ｐ受容体は、脂質に活性化されるＧタンパク質共役受容体の密接に関連したファミリーに属する。Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５（それぞれＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８とも呼ばれる）は、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）に対して特異的な受容体として確認されている。特定のＳ１Ｐ受容体は、例えば移植拒絶反応におけるリンパ球の相互作用によって媒介される疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染症、および癌に関連している。
【０００３】
ＷＯ２００４／１０３３０６は、Ｓ１Ｐ受容体媒介シグナル伝達に関連している疾患の処置に有用な免疫抑制化合物について開示している。ＷＯ２００４／１０３３０６で開示されている免疫抑制化合物は、Ｓ１Ｐ受容体の活性を改変することにより、このような疾患の病状および／または総体症状に影響を与える。具体的には、ＷＯ２００４／１０３３０６およびＵＳ２００９／００３６４２３が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸：
【０００４】
【化１】
2014501770.tif 000002
およびこの化合物を作製する方法について開示している。該化合物は、リンパ球の相互作用によって媒介される疾患および障害、例えば、自己免疫疾患、とりわけ例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎および多発性硬化症を処置および／または予防する上で有用であると開示されている。ＷＯ２００４／１０３３０６およびＵＳ２００９／００３６４２３は、非限定例としてＵＳ２００９／００３６４２３の段落［００４１］〜［００５４］の全体およびその各例を含めて、任意の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
ＷＯ２０１０／０２０６１０は、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発根神経障害（ＣＩＤＰ）、伝導遮断を伴う多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、および異常タンパク血症性脱髄性末梢神経障害（ＰＤＮ）などの末梢神経障害の処置において、Ｓ１Ｐ受容体作用薬、例えば、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の使用を開示している。
【０００６】
ＷＯ２００７／０２１６６６は、Ｓ１Ｐ受容体作用薬、プロピレングリコール、および場合によりグリセリンを含む希釈用濃縮物について開示しており、濃縮物は長時間にわたって安定であると記載されている。Ｓ１Ｐ受容体作用薬として挙げられている１つの化合物は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸である。ＷＯ２００７／０２１６６６において開示されている希釈物は、液体形態で得られるので、固形薬剤の嚥下に苦労する患者に対して特に適切である。
【０００７】
ＷＯ２００９／０４８９９３は、２−置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体などのＳ１Ｐ受容体調節薬を含む組成物を開示しているが、これらは経口剤形としての使用に適切である。組成物は、有効成分、および１つまたは複数の様々な特定された添加物を含むと開示されている。実施例１０は、活性（ＦＴＹ７２０）が分解するように見えるため、ふさわしくない添加物としてベヘン酸グリセリンを挙げている。挙げられている１つのＳ１Ｐ調節薬は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸である。
【０００８】
ＷＯ２０１０／０７２７０３は、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症の患者を処置するＳ１Ｐ受容体調節薬の投与計画について開示している。投与計画は、処置開始の数日間、標準的な１日用量と比較して、Ｓ１Ｐ受容体調節薬を低用量で投与することを含む。次いで、用量は、Ｓ１Ｐ受容体調節薬の標準的な１日用量まで徐々に増加する。挙げられている１つのＳ１Ｐ調節薬は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、本明細書の後で記載されている医薬有効成分に関して、特定の添加物を有する医薬組成物が、同一の医薬有効成分の代替組成物と比較して、医薬有効成分の分解の減少を伴うという発見に、少なくとも部分的に基づいている。
【００１０】
本発明は、比較的大きいサイズの粒子として医薬有効成分を得ると、含量均一性を十分均質に維持しながら安定性を改善できるという発見にも、少なくとも部分的に基づいている。
【００１１】
本出願が関連する化合物は、ＷＯ０４／１０３３０６およびＵＳ２００９／００３６４２３で開示されている化合物であり、具体的には、式Ａ１またはＡ２：
【００１２】
【化２】
2014501770.tif 000003
の化合物であって、
式中、
Ａが、ＣＯＯＲ５、ＯＰＯ（ＯＲ５）２、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＳＯ２ＯＲ５、ＰＯＲ５ＯＲ５、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであって、Ｒ５が、Ｈまたはエステル形成基、例えばＣ１〜６アルキルであり、本発明の一実施においてＨであって、
Ｗが、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙが、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルによって置換されており、
Ｚが、
【００１３】
【化３】
2014501770.tif 000004
から選択され、
式中Ｚのアスタリスクが、それぞれ式ｌａまたはｌｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの連結点を示し、Ｒ６が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２が、独立して、メチレンまたはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であって、Ｒ５が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個のラジカルによってさらに置換されていてもよく、またはＲ６は、Ｙの炭素原子に結合して５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって置換され、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されてもよく、
Ｒ２がＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはハロ置換Ｃ１〜６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである
化合物、または薬理的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【００１４】
上式において、「Ｃ１〜６」という名称は、「１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有すること」を意味し、「Ｃ３〜８」という名称は、「３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有すること」を意味する。「Ｃ１〜４」という名称は、「１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有すること」を意味する。「Ｃ３〜９」という名称は、「３個、４個、５個、６個、７個、８個、または９個の炭素原子を有すること」を意味する。
【００１５】
本発明は、特に、Ｒ５はＨであり、例えば部分Ａが−ＣＯＯＨである（したがって、その塩としてではなく）酸の形態である式Ａ１またはＡ２の化合物に関わるが、限定されない。
【００１６】
式Ａ１またはＡ２の例示的化合物は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、および、そのヘミフマル酸塩など、医薬的に許容可能なその塩である。
【００１７】
一態様において、本発明は、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）、および１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物を含む医薬組成物であって、ＡＰＩが、塩基性化合物に曝露されていない医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含む医薬組成物であって、ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、場合により少なくとも１０μｍの粒子形態である医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含む医薬組成物であって、ＡＰＩが、結晶化度８０％以上の粒子形態である医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明には、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含む医薬組成物であって、ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、場合により少なくとも１０μｍ、結晶化度８０％以上の粒子形態である医薬組成物がさらに含まれる。
【００２１】
本発明は、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）、ならびに１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物を含む医薬組成物であって、ＡＰＩのＸ９０直径が少なくとも８μｍ、場合により少なくとも１０μｍの粒子形態であり、塩基性化合物に曝露されていない医薬組成物を含む。ある実施形態において、組成物は塩基性化合物を含まない。
【００２２】
本発明は、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）、および１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物を含む医薬組成物であって、ＡＰＩが、結晶化度８０％以上の粒子形態であり、塩基性化合物に曝露されていない医薬組成物を含む。
【００２３】
さらに、式Ａ１およびＡ２の化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）、および１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物を含む医薬組成物であって、ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、場合により少なくとも１０μｍ、結晶化度８０％以上の粒子形態であり、塩基性化合物に曝露されていない医薬組成物が本発明によって提供されることが、言及される。
【００２４】
具体的には、組成物は固相組成物、例えば、錠剤またはカプセル剤、特に錠剤である。組成物は防湿バリアで被覆でき、例示的組成物は、防湿バリアで被覆した錠剤である。
【００２５】
したがって、医薬組成物は、少なくとも１つのＡＰＩ、および１つまたは複数の非塩基性添加物を含むか、またはそれらからなることができる。１つまたは複数の非塩基性添加物は、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、賦形剤、希釈剤、および／または吸収剤から選択できる。錠剤は、１つまたは複数の錠剤滑沢剤を含むことができ、錠剤中の滑沢剤は、ステアリン酸、水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール４０００〜６０００、パルミトステアリン酸グリセリン、およびベヘン酸グリセリンからのみ選択される。
【００２６】
一実施形態において、医薬組成物は非塩基性の徐放剤、例えばヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの非塩基性ハイドロゲル形成剤を含む。
【００２７】
具体的な実施形態は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、または、ヘミフマル酸塩などの医薬的に許容可能なその塩と、１つまたは複数の非塩基性添加物とからなる圧縮成形混合物を含む錠剤に存在する。具体的な実施において、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸または塩は、Ｘ９０直径が１０μｍから２００μｍであり、かつ／または少なくとも８０％結晶性の粒子形態である。圧縮成形混合物は、乾燥剤を含むことができ、かつ／または防湿バリアで被覆できる（例えば、乾燥剤も含み、かつ防湿バリア被覆も有するなど）。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば、ＵＳ２００９／００３６４２３の段落［００４１］〜［００４２］など、ＷＯ２００４／１０３３０６およびＵＳ２００９／００３６４２３で開示されているように、自己免疫疾患、例えば、とりわけ関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、および多発性硬化症の処置に使用できる。本発明の医薬組成物は、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発根神経障害（ＣＩＤＰ）、伝導遮断を伴う多巣性運動神経障害（ＭＭＮ）、または異常タンパク血症性脱髄性末梢神経障害（ＰＤＮ）などの運動神経障害など、末梢神経障害の処置に使用できる。具体的な実施形態において、本発明の組成物は多発性硬化症の処置に使用する。したがって、本発明は、例えば、多発性硬化症などの前記疾患の１つに罹っているか、または罹っていることが疑われる、それを必要とする対象を処置する方法を含み、該方法は患者に本発明の組成物を投与することを含む。組成物は、望ましくは、有効量で投与される。多発性硬化症など、少なくとも１つの前記疾患の処置に本発明の組成物を使用することも開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】錠剤の含量均一性について、薬物粒径の効果を証明する箱ひげ図であり、錠剤が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩５ｍｇ（塩基当量）を含む。
【図２】錠剤の含量均一性について、薬物粒径の効果を証明する箱ひげ図であり、錠剤が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩０．２５ｍｇ（塩基当量）を含む。
【図３】４種の異なる組成物の分解生成物の合計を比較する線グラフであり、それぞれの組成物が、滑沢剤と混合された、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩０．２５ｍｇ（塩基当量）を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書の「背景技術」の見出しで先に開示されている情報は、本発明に関連しており、本発明の開示の一部として読むべきであるということを、誤解を避けるためにここに明記する。
【００３１】
本明細書の記述および特許請求の範囲の全般にわたって、「含む」および「含有する」という単語、ならびにその変化形は、「含むが限定されない」ことを意味し、他の部分、追加物、要素、整数、またはステップを排除することを意図するものではない（および排除しない）。
【００３２】
本明細書の記述および特許請求の範囲の全般にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形は複数形を包含する。具体的には、不定冠詞が使用される場合、本明細書（この用語は記述および特許請求の範囲の両方を包含する）は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、複数性および単一性を意図することを理解すべきである。
【００３３】
本発明の具体的な態様、実施形態、または例と併せて記載されている特徴、整数、性質、化合物、化学部分、または基は、本明細書に記載の他の任意の態様、実施形態、または例に、それと適合しない場合を除き、適用できることを理解すべきである。本明細書で開示されている特徴（付随する任意の請求、要約、図を含む）のすべて、および／またはそのように開示されている任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては、そのような特徴および／またはステップの少なくともいくつかが互いに限定的である組合せを除いて、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述の実施形態の詳細を制限しない。本発明は、本明細書（付随する任意の請求、要約、および図を含む）で開示されている特徴の、任意の新規なもの、もしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示されている任意の方法もしくはプロセスのステップの、任意の新規なもの、もしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【００３４】
「処置する」という用語は、（１）状態、障害または病状に悩んでいるかまたは罹りやすくなっている可能性があるが、状態、障害または病状の臨床症状または無症候性症状をまだ経験または呈してはいない動物、特に哺乳類、とりわけヒトにおいて、状態、障害または病状が発症している臨床症状の出現を予防または遅延させること、（２）状態、障害または病状を阻害すること（例えば、疾患の発症、または維持処置の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状を、止めること、抑えること、または遅らせること）、および／または（３）病状を寛解すること（すなわち、状態、障害もしくは病状、または少なくとも１つの臨床症状もしくは無症候性症状を退縮させること）を含む。処置される患者への利益は、統計的に有意であるか、または患者もしくは医者が少なくとも知覚可能である。しかし、疾患を処置するために患者に薬剤を投与する場合、結果は常に効果的な処置になるとは限らないことは理解されるであろう。
【００３５】
「有効量」は、望ましい治療反応を引き起こすために十分なＡＰＩまたは医薬組成物の量を意味する。治療反応は、使用者（例えば臨床家、または患者）が治療に有効な反応であると認識する、いずれの反応でもよい。
【００３６】
本発明は、例えば、上で定義した式Ａ１またはＡ２の化合物など、Ｓ１Ｐ受容体調節薬または作用薬をＡＰＩとして含む経口医薬組成物に関する。本開示は、錠剤またはカプセル剤、特に錠剤にできる固相投与単位について記載する。例えば錠剤などの例示的組成物は、ＡＰＩ１０ｍｇ（塩基当量）以下、例えば、ＡＰＩ７．５ｍｇ以下、例えば、ＡＰＩ５ｍｇ以下を含有する。例えば錠剤など、一部の固相投与単位は、ＡＰＩ０．１ｍｇ（塩基当量）以上、例えば、ＡＰＩ０．２ｍｇ以上、例えば、ＡＰＩ０．２５ｍｇ以上を含有する。したがって、本発明には投与単位、例えば錠剤が含まれ、この錠剤はＡＰＩ０．１ｍｇから１０ｍｇ（塩基当量）、例えばＡＰＩ０．２ｍｇ〜７．５ｍｇを含有する；例えば錠剤などの特定の投与単位は、ＡＰＩ０．２５ｍｇから５ｍｇ（塩基当量）、例えばＡＰＩ２．５ｍｇ〜５ｍｇを含有する。
【００３７】
本発明の一実施において、投与単位（例えば錠剤）は、例えばＡＰＩ０．２ｍｇまたは０．２５ｍｇから４ｍｇなど、ＡＰＩ４ｍｇ（塩基当量）しか含有しない。一部の投与単位はＡＰＩ２ｍｇまたは２．５ｍｇから４ｍｇ（塩基当量）を含有する。
【００３８】
一実施形態において、投与単位（例えば錠剤）は、ＡＰＩ４ｍｇを含有する。一実施形態においては、本段落で言及されている投与単位（例えば錠剤）は、ＡＰＩと、例えば微結晶性セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、およびそれらの組合せなどから選択されるセルロース添加物を含む非塩基性添加物とからなる固相混合物を含むか、またはそれらからなる。別の実施形態において、本段落で言及されている投与単位（例えば錠剤）は、ＡＰＩと、例えば、ヒプロメロースなどの非塩基性ハイドロゲル形成剤など、徐放性材料を含む非塩基性添加物からなる固相混合物を含むか、またはそれらからなる。固相混合物は少なくとも１種の被覆を有することができる。
【００３９】
一実施形態においては、化合物は、式Ａ１のものである。この実施形態は、本明細書で言及されているすべての実施形態のように、本明細書に開示されている他のすべての実施形態を含め、以下の段落に開示されているものを含めて、本開示の全範囲にわたって適用できることを理解されるであろう。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００４１】
一実施形態において、ＡはＣＯＯＲ５であり、具体的にはＣＯＯＨである。
【００４２】
一実施形態において、Ｚは
【００４３】
【化４】
2014501770.tif 000005
である。
【００４４】
一実施形態において、Ａ−Ｚは
【００４５】
【化５】
2014501770.tif 000006
である。
【００４６】
一実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１、２、または３個のラジカルによって、場合により置換されるフェニルであり、具体的には、Ｙは、単一の前記ラジカル、例えば単一のＣ１〜６アルキルラジカルによって置換されるフェニルである。「Ｃ１〜６」という名称は、「１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有すること」を意味し、例示的なＣ１〜６アルキルラジカルはエチルである。
【００４７】
一実施形態において、Ａ−Ｚ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ３）−Ｙ−は、
【００４８】
【化６】
2014501770.tif 000007
であり、式中Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシであり、特にＣ１〜６アルキル、例えばエチルである。
【００４９】
一実施形態においては、ＷはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキレン、特にメチレンである。本明細書で開示されているすべての実施形態は、本発明の開示全体に適用できるので、この場合（ＷがＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキレン、特にメチレンである場合）、当該化合物は式Ａ１を有してもよく、および／またはＹが、本明細書で前記したように、特にＡ−Ｚ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ３）−Ｙ−が次式
【００５０】
【化７】
2014501770.tif 000008
となり得る場合に、置換されてもよいフェニル基でもよいことが理解されるであろう。
【００５１】
一実施形態（例えば、直前の段落に挙げた実施形態に適用できる）において、Ｒ１は、フェニルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、例えばシクロヘキシルによって置換されるフェニルであり、各フェニルおよびシクロヘキシルは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基によって、場合により置換される。したがって、Ｒ１は、今述べたようにそれぞれが、場合により置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルによって置換されたフェニルでもよい。１つの部分実施形態において、Ｒ１のフェニルは、単一の置換基、例えばフルオロ、特にトリフルオロメチルにより置換されており、Ｒ１のシクロアルキル基は非置換シクロヘキシルである。当該化合物が式Ａ１を有する実施形態において、フェニルは、Ｗおよびシクロアルキル基（例えば、非置換シクロヘキシル基）によって１，４置換されている。「Ｃ３〜Ｃ８」という名称は、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子、例えば、５個または６個の炭素原子を有することを意味する。
【００５２】
一実施形態において、該化合物は、式Ａ１を有し、ＷがＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンであり、Ｙが、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、または３個のラジカルによって、場合により置換されたフェニル基であり、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基によって置換されたフェニルであって、フェニルおよびシクロヘキシルが、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基によって、場合により置換されている。
【００５３】
医薬組成物
本発明は、種々の態様において、先に開示した活性化合物、すなわち、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩が、特定の環境で安定性に乏しいこと、および以下の手段の１つ、２つ、または３つを採用することにより、医薬組成物中の化合物の安定性を改善できることという発見に、部分的に基づいている。
・活性化合物を塩基性化合物に曝露しないこと、例えば、塩基性化合物を組成物から排除すること（塩基形の場合、活性化合物自体以外）。
・結晶化度８０％以上の粒子形態の活性化合物を有すること。
・Ｘ９０直径が、例えば、少なくとも１０μｍなど、少なくとも８μｍの粒子形態の、活性化合物を有すること。
【００５４】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩は、上記式Ａ１またはＡ２の化合物の典型であり、したがって、先ほど言及した手段を、組成物の医薬有効成分（ＡＰＩ）として、そのような任意の化合物に有益に適用できることは理解されるであろう。
【００５５】
有利なことに、本組成物は、例えば、実質的に水分を含まない成分でできているなど、実質的に乾燥しており、水の進入に対するバリアとして防湿層を備え、かつ／または乾燥剤を含む。
【００５６】
本発明の一実施において、組成物は、例えば錠剤形態で、乾燥剤を含む。本発明の別の実施では、組成物は、例えば錠剤形態で、防湿層を備える。具体的な実施においては、組成物は、例えば錠剤形態で、乾燥剤を含み、かつ防湿層を備える。
【００５７】
上記手段の２つ以上を組み合わせることは有利である。例えば、本発明の実施形態は、カプセル剤または錠剤など、特に錠剤の、以下の性質（１）〜（６）の１つを有する固相組成物にある。
（１）例えば、塩基性化合物を組成物から排除するなど、ＡＰＩを塩基性化合物に曝露せず、ＡＰＩが結晶化度８０％以上の粒子形態である。
（２）例えば、塩基性化合物を組成物から排除するなど、ＡＰＩを塩基性化合物に曝露せず、ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、例えば、少なくとも１０μｍの粒子形態である。
（３）ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、例えば、少なくとも１０μｍであり、結晶化度８０％以上の粒子形態である。
（４）例えば、塩基性化合物を組成物から排除するなど、ＡＰＩを塩基性化合物に曝露せず、ＡＰＩのＸ９０直径が、少なくとも８μｍ、例えば、少なくとも１０μｍであり、結晶化度８０％以上の粒子形態である。
（５）（１）、（２）、（３）、および（４）のいずれかと、組成物中に乾燥剤を包含することとを組み合わせたもの。
（６）（１）、（２）、（３）、（４）および（５）のいずれかと、防湿層または被覆を備えることとを組み合わせたもの。
【００５８】
具体的には、上で言及したＡＰＩは、１つまたは複数の以下の化合物との混合剤において安定性に乏しい。デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）の商標で販売されている）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および重炭酸ナトリウム。上で言及したＡＰＩは、ゼラチンとの混合剤においても安定性に乏しい。
【００５９】
活性化合物を塩基性化合物に曝露しないことは、塩基性化合物との混合剤に活性化合物を入れないことによって達成できる。したがって、ある実施形態において、ＡＰＩは、塩基性化合物を含まない材料の混合物中にある。したがって、好都合なことに、組成物は塩基性化合物を含まない。しかし、本発明は、例えば、２部分または複数部分の組成物を提供することを含み、その１部分が式Ａ１またはＡ２の化合物を組み込むが、塩基性化合物をなにも含まず、第２の部分が式Ａ１またはＡ２の化合物を組み込まないが、塩基性化合物を組み込んでいる。「塩基性化合物をなにも含まない」という表現、および類似表現は、組成物中に塩基が全く存在できないことを意味するわけではなく、微量の塩基は存在可能であるので、そのような量は実用目的でＡＰＩの分解を促進しない濃度であることが理解されるであろう。例えば、塩基性化合物は、完全に、または検出できない程度まで除去することが、不可能または実際的ではない不純物でもよい。
【００６０】
実施形態において、部分Ａは塩の形態ではないが、Ｒ５はＨまたはエステル形成基として存在する。具体的には、Ｒ５はＨとして存在する（すなわち、部分Ａは酸の形態であり塩としてではない）。
【００６１】
一実施形態において、医薬組成物は、錠剤の形態にでき、１つまたは複数の非塩基性化合物との混合剤における式Ａ１またはＡ２の化合物からなる固相混合物を含む。１つまたは複数の非塩基性化合物は、例えば結合剤、崩壊剤、流動促進材、滑沢剤、賦形剤、希釈剤、徐放剤、および吸収剤から選択される非塩基性添加物を含むか、またはそれらからなることができる。例えば、錠剤などの組成物は、１つまたは複数の被覆層を有することができ、かつ／または、バリアによって前記固相混合物から分けられている塩基性成分を有することができる。前記固相混合物は、式Ａ１またはＡ２の１つまたは複数のＡＰＩに加えて、１つまたは複数の非塩基性ＡＰＩを含むことができる。例えば錠剤などの組成物は、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂの商標で販売されているように、防湿バリアである被覆層を有することができる。ＷＯ１９９６／００１８７４に記載されている防湿バリアフィルム組成物は、任意の目的のために参照により本明細書に含まれ、ポリビニルアルコール、大豆レシチン、および場合により流動補助剤、着色剤、および／または懸濁剤を含む。好都合なことに、組成物は、例えばコロイド状シリカなどの乾燥剤を含む。
【００６２】
一実施形態において、医薬組成物は、固相混合物を含み、錠剤形態にでき、ラクトース（例えばラクトース一水和物）、微結晶性セルロース、例えば架橋結合Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー（クロスポビドン）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびエチルセルロースなどの非塩基性ポリマー、ロウ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４０００〜６０００）、パルミトステアリン酸グリセリン、およびベヘン酸グリセリンから選択される添加物との混合剤における式Ａ１またはＡ２の化合物からなる。そのような製剤において、ラクトースは賦形剤として、微結晶性セルロースは結合剤として、クロスポビドンは崩壊剤として、ヒプロメロースおよびエチルセルロースは徐放剤として、コロイド状二酸化ケイ素は流動促進剤として、ならびに残りの材料は滑沢剤として、作用すると考えられている。実施形態において、例えばベヘン酸グリセリンなど、そのような滑沢剤は１つのみ組成物中に含まれる。コロイド状二酸化ケイ素も乾燥剤として作用する。水素化植物油は徐放剤として作用できる。
【００６３】
一実施形態において、医薬組成物は、ＡＰＩと、例えば微結晶性セルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース、およびそれらの組合せなどから選択されるセルロース添加物を含む非塩基性添加物とからなる固相混合物を含むか、またはそれからなる。別の実施形態において、医薬組成物は、ＡＰＩと、例えば、ヒプロメロースなどの非塩基性ハイドロゲル形成剤などの徐放性材料を含む非塩基性添加物とからなる固相混合物を含むか、またはそれからなる。固相混合物は少なくとも１つの被覆を有することができる。
【００６４】
したがって、本発明のある実施形態は、固相混合物を含み、これは錠剤形態にでき、ラクトース（例えばラクトース一水和物として）、微結晶性セルロース；架橋結合Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー（クロスポビドン）、ヒプロメロース、およびエチルセルロースから選択されるポリマー；ロウ、コロイド状二酸化ケイ素、ならびにステアリン酸、水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４０００〜６０００）、パルミトステアリン酸グリセリン、およびベヘン酸グリセリンから選択される滑沢剤、ならびに前述の滑沢剤化合物の組合せとの混合剤における、式Ａ１またはＡ２の化合物からなる。例えば、そのような実施形態は、固相混合物を含むことができ、これは錠剤形態にでき、ラクトース（例えばラクトース一水和物として）、微結晶性セルロース；架橋結合Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー（クロスポビドン）およびヒプロメロースから選択されるポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、ならびに水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４０００〜６０００）、パルミトステアリン酸グリセリン、およびベヘン酸グリセリンから選択される滑沢剤、ならびに前述の滑沢剤化合物の組合せとの混合剤における式Ａ１またはＡ２の化合物からなる。実施形態においては、単一の滑沢剤、具体的にはベヘン酸グリセリンが、固相混合物中に存在する。
【００６５】
粒径
上で開示した活性化合物、すなわち、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩の固相組成物、具体的には錠剤における安定性は、比較的大きい粒径の活性化合物によって改善できる（大抵の場合、粒径は、組成物が、例えば２０１１年１月１日施行の米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件を遵守できないほど大きくはない）ことの発見に、本発明の態様は部分的に基づいていることが思い出されるであろう。
【００６６】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩が、上記式Ａ１またはＡ２の化合物の典型であり、したがって、先ほど言及した粒径に関連する手段を、組成物の医薬有効成分（ＡＰＩ）として、そのような任意の化合物に有益に適用できることが理解されるであろう。したがって、本発明は、例えば、Ｘ９０直径が少なくとも８μｍ、多くの場合は１０μｍ以上、例えば、２０μｍまたは２５μｍ以上、場合により、１００μｍ以上、さらに場合により１５０μｍ以上など、比較的大きい粒径で、式Ａ１またはＡ２の化合物を含む固相製剤、具体的には錠剤を提供する。粒径（Ｘ９０直径）は３００μｍまで、例えば、２５０μｍまで、場合により２００μｍまで（例えば１９５μｍまで）などにできる。いくつかの実施形態において、Ｘ９０直径は１０μｍから３００μｍ、例えば１０μｍ〜２５０μｍまたは１０μｍ〜２００μｍである。粒径（Ｘ９０直径）が２５μｍから３００μｍ、例えば、２５μｍ〜２５０μｍまたは２５μｍ〜２００μｍである実施形態も含まれる。さらに、Ｘ９０直径が１００μｍから３００μｍ、例えば、１００μｍ〜２５０μｍまたは１００μｍ〜２００μｍである実施形態も含まれる。具体的な実施形態においては、Ｘ９０粒子直径は少なくとも１０μｍかつ１９１μｍ未満、例えば１８０μｍ未満、１７０μｍ未満、１６０μｍ未満、１５０μｍ未満、１４０μｍ未満または１３０μｍ未満、例えば、１２１μｍ以下などの１２５μｍ以下である。下位実施形態において、Ｘ９０粒子直径は少なくとも２５μｍかつ１９１μｍ未満、例えば１８０μｍ未満、１７０μｍ未満、１６０μｍ未満、１５０μｍ未満、１４０μｍ未満または１３０μｍ未満、例えば、１２１μｍ以下などの１２５μｍ以下である。いくつかの例では、Ｘ９０粒子直径は少なくとも１０μｍまたは２５μｍであるが１００μｍ以下、例えば、９０μｍ以下、８０μｍ以下、７０μｍ以下、６０μｍ以下、５０μｍ以下、４０μｍ以下、例えば３０μｍ以下である。他の実施形態において、Ｘ９０粒子直径は１２１μｍから１９１μｍである。別の実施形態において、Ｘ９０粒子直径は１１μｍから２９μｍである。
【００６７】
本発明の態様は、式Ａ１またはＡ２のＡＰＩの場合、本明細書に記載の、少なくとも８μｍの大きさのＡＰＩ粒子を、具体的には２０１１年１月１日施行の、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件を満たす錠剤の含量均一性を有する錠剤中に配合できることの発見に部分的に基づいている。本発明の医薬組成物は、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件（欧州薬局方の投与単位の均一性２．９．４０章を参照されたい）を満たすことができ、実際に満たすことが望ましい。実現可能な最大粒径は、投与単位の薬物含量によって変動するため、要件を満たせる最大粒径を規定できない。例えば、ＡＰＩ０．２５ｍｇ（塩基当量）を含有する錠剤の場合、Ｘ９０直径が１２１μｍのＡＰＩ粒子は、一致した含量均一性の要件を遵守したが、一方Ｘ９０直径が１９１μｍのＡＰＩ粒子は遵守できなかった。対照的に、ＡＰＩ５ｍｇ（塩基当量）を含有する錠剤の場合は、Ｘ９０直径が１９１μｍまでのＡＰＩ粒子は、一致した含量均一性の要件を遵守した。任意の具体的な錠剤組成物を一致した含量均一性の要件を満たせる最大粒径は、経験的に決定できる。
【００６８】
粒径分布（体積による）は、例えば、Ｃｕｖｅｔｔｅという分散装置を使用するＳｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓという装置（ドイツのＳｙｍｐａｃｔｅｃ  ＧｍｂＨから入手できる）などのレーザー回折測定装置を使用して測定できる。Ｘ９０直径は、Ｘ９０体積に対応する球径である。
【００６９】
測定を行うために、滑らかで一様なペーストが形成されるまでボルテックスを使用して、原体と分散補助剤（例えば、Ｏｃｔａｓｔａｔ５０００（Ｏｃｔｅｌ  ｃｏｒｐ））とを混合することにより、原料分散液を調製できる。次いで、ホワイトスピリットを使用してペーストを希釈し、最終体積が３〜６ｍｌに至るまで混合することができる。最終溶液の光学濃度は５％未満にとどめるべきである。百分率値を、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのソフトウェアにより平均粒径加積曲線から計算する。Ｘ９０は、粒径母集団の９０％が体積の特定の値未満であることを意味する。
【００７０】
ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）を使用して、粒径のさらなる確認情報を得ることができる。
【００７１】
含量均一性試験を使用して、製造後の個々の単位内で活性含量を試験する（圧縮後の個々の錠剤内における活性剤含量など）。
【００７２】
含量均一性は原体の粒径により影響を受ける。平均粒径はＸｍで表示され、ｍは粒径分布の百分率である。
【００７３】
本発明は、以下の実施形態を（場合により、本明細書で開示されている他の実施形態の特徴と併せて）含む。
１）１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、具体的には非塩基性添加物、および本明細書に記載されているＡＰＩを含み、２０１１年１月１日施行の、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件を遵守する単位剤形である固相医薬組成物。
２）１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、具体的には非塩基性添加物、および、ＡＰＩ量４ｍｇから６ｍｇ（塩基当量）で、本明細書に記載されているＡＰＩを含み、ＡＰＩのＸ９０直径が少なくとも１００μｍであるが３００μｍ以下、例えば、１００μｍから２５０μｍ、１００μｍから２００μｍ、１００μｍから１９０μｍ、１００μｍから１８０μｍ、１００μｍから１７０μｍ、１００μｍから１６０μｍ、または１００μｍから１５０μｍの粒子である錠剤。
３）１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、具体的には非塩基性添加物、および、ＡＰＩ量０．２ｍｇから１ｍｇ（塩基当量）で、本明細書に記載されているＡＰＩを含み、ＡＰＩのＸ９０直径が少なくとも１０μｍであるが１００μｍ以下、例えば、１０μｍ〜９０μｍ、１０μｍ〜８０μｍ、１０μｍ〜７０μｍ、１０μｍ〜６０μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜４０μｍ、または１０μｍ〜３０μｍの粒子である錠剤。
【００７４】
本発明の態様は、本明細書で開示されているＸ９０直径の微粒子形態である場合、式Ａ１またはＡ２の化合物中、ならびにそのような微粒子化合物を含む物質の製品または組成物に存在する。
【００７５】
結晶化度
本発明は、上で開示した活性化合物、すなわち、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩の固相製剤、具体的には錠剤における安定性を、例えば、結晶化度８０％以上、例えば８５％以上、場合により９０％以上など、比較的結晶化度が高い粒子に存在する活性化合物により増幅できることの発見にも部分的に基づいている。
【００７６】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸の上記塩は、上記式Ａ１またはＡ２の化合物の典型であるため、先ほど言及した手段を、組成物の医薬有効成分（ＡＰＩ）として、そのような任意の化合物に有利に適用できることは、理解されるであろう。したがって、本発明は結晶化度８０％以上、例えば８５％以上、場合により９０％以上の式Ａ１またはＡ２の化合物を含む固相製剤、具体的には錠剤を提供する。
【００７７】
本発明の態様は、結晶化度が８０％以上、例えば８５％以上、場合により９０％以上である場合、式Ａ１またはＡ２の化合物、ならびにそのような結晶化度である化合物を含む物質の製品または組成物に存在する。
【００７８】
好都合なことに、Ｘ９０直径が１０μｍ以上、具体的には１１μｍ以上、例えば２０μｍまたは２５μｍ以上、場合により１００μｍ以上、さらに場合により１５０μｍ以上の粒子である式Ａ１またはＡ２の化合物により、結晶化度８０％以上を達成することができる。Ｘ９０直径は、「粒径」という見出しで、本明細書に先に説明され得る。
【００７９】
任意の適切な方法の使用で、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の使用、例えば、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８という装置の使用などで、結晶化度を測定できる。
【００８０】
固相組成物、例えば錠剤は、本明細書で開示されている粒径および／または結晶化度の特徴と、ＡＰＩを塩基性化合物に曝露しない特徴とを有利に組み合わせることができることが理解されるであろう。
【００８１】
医薬組成物を作製する方法
本発明の組成物は、乾燥粉末として各成分を結合させることにより、適切に作製できる。例えば錠剤は、錠剤配合の成分を乾燥整粒すること、および場合により、例えば防湿バリアフィルムなどのフィルム被覆を圧縮した錠剤に適用することにより作製できる。
【００８２】
例えば、湿式ジェットミル、ピンミル、湿式ボールミルなどの当業者によく知られた適切な粉砕技術により、ＡＰＩ粒子を調製できる。
【００８３】
ＡＰＩ粒子が、ＡＰＩ粒子粗結晶に由来する場合、任意の適切な手法を使用して粗結晶を得ることができる。例えば、ＷＯ２０１０／０７１７９４、ＷＯ２０１０／０８０４５５、またはＷＯ２０１０／０８０４０９で提示されている手法のいずれか。
【００８４】
以下の番号付き段落が、本発明の関心である。
１．１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および、式Ａ１もしくはＡ２の化合物または薬理的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくは水和物である医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含み、ＡＰＩが塩基性化合物に曝露されていない固相医薬組成物。
【００８５】
【化８】
2014501770.tif 000009
［式中、
Ａが、ＣＯＯＲ５、ＯＰＯ（ＯＲ５）２、ＰＯ（ＯＲ５）２、ＳＯ２ＯＲ５、ＰＯＲ５ＯＲ５、または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであって、Ｒ５が、Ｈまたはエステル形成基であり、
Ｗが、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙが、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個のラジカルによって置換され、
Ｚが、
【００８６】
【化９】
2014501770.tif 000010
から選択され、
式中Ｚのアスタリスクが、それぞれ式ｌａまたはｌｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの連結点を示し、それぞれ、Ｒ６が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２が、独立して、メチレンまたはＳ、Ｏ、およびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であって、Ｒ５が水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個のラジカルによってさらに置換されていてもよく、またはＲ６は、Ｙの炭素原子に結合して５〜７員環を形成してもよく、
Ｒ１がＣ６〜１０アリールまたはＣ３〜９ヘテロアリールであって、場合により、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって置換され、Ｒ１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されてもよく、
Ｒ２がＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり、
Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはハロ置換Ｃ１〜６アルキルもしくはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである］
２．ＡがＣＯＯＨである、番号付き段落１の組成物。
３．化合物が式Ａ１のものである、番号付き段落１または２の組成物。
４．ＷがＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキレンであり、
Ｙが、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、およびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個、２個、または３個のラジカルによって、場合により置換されるフェニル基であり、
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルによって置換されるフェニルであって、フェニルおよびシクロヘキシルが、場合により、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、および、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１個または２個の置換基によって置換されている、
番号付き段落３の組成物。
５．ＡＰＩが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸または医薬的に許容可能な塩である、番号付き段落１の組成物。
６．ＡＰＩが、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはそのヘミフマル酸塩である、番号付き段落１の組成物。
７．ＡＰＩが、塩基化合物を含まない材料の混合物中にある、先行する任意の番号付き段落の組成物。
８．錠剤である、先行する任意の番号付き段落の組成物。
８．錠剤が防湿バリアで被覆されている、番号付き段落８の組成物。
１０．錠剤が、ラクトース、微結晶性セルロース、架橋結合Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー（クロスポビドン）およびヒプロメロースから選択されるポリマー、コロイド状二酸化ケイ素、ならびに水素化植物油、ミネラル油、ポリエチレングリコール、パルミトステアリン酸グリセリン、およびベヘン酸グリセリンから選択される滑沢剤との混合剤におけるＡＰＩからなる固相混合物を含む、番号付き段落８または９の組成物。
１１．１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および、番号付き段落１〜６のいずれかに定義されている化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含む固相医薬組成物であって、ＡＰＩは、Ｘ９０直径が少なくとも８μｍの粒子形態にある、固相医薬組成物。
１２．粒子のＸ９０直径が１０μｍから３００μｍである、番号付き段落１１の組成物。
１３．粒子のＸ９０直径が少なくとも１０μｍ、１００μｍ以下の、番号付き段落１２の組成物。
１４．粒子のＸ９０直径が少なくとも１００μｍ、２５０μｍ以下の、番号付き段落１２の組成物。
１５．単位剤形をしており、２０１１年１月１日施行の、米国薬局方、欧州薬局方、および日本薬局方で一致した含量均一性の要件に適合する、番号付き段落１１〜１４のいずれかの組成物。
１６．ＡＰＩ４ｍｇから６ｍｇ（塩基当量）を含有する錠剤形態であり、Ｘ９０直径が少なくとも１００μｍ、２００μｍ以下の粒径である、番号付き段落１５の組成物。
１７．ＡＰＩ０．２ｍｇから１ｍｇ（塩基当量）を含有する錠剤形態であり、Ｘ９０直径が少なくとも１０μｍ、５０μｍ以下の粒径である、番号付き段落１５の組成物。
１８．番号付き段落１〜１０のいずれか１つの特徴、またはそれらに従属することによって可能となる任意の組合せをさらに含む、番号付き段落１１〜１７のいずれかの組成物。
１９．１つまたは複数の医薬的に許容可能な添加物、および、番号付き段落１〜６のいずれかに定義された化合物から選択される医薬有効成分（「ＡＰＩ」）を含み、ＡＰＩが結晶化度８０％以上である、固相医薬組成物。
２０．ＡＰＩが結晶化度８５％以上である、番号付き段落１９の組成物。
２１．錠剤である、番号付き段落１９または２０の組成物。
２２．番号付き段落１〜１０、および１１〜１７のいずれか１つの特徴、またはそれらに従属することによって可能となる任意の組合せをさらに含む、番号付き段落１８〜２１のいずれかの組成物。
２３．１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、または医薬的に許容可能なその塩、および１つまたは複数の非塩基性添加物からなる圧縮成形混合物を含む錠剤であって、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、または医薬的に許容可能な塩は、Ｘ９０直径が１０μｍから２００μｍの粒子形態にある錠剤。
２４．医薬的に許容可能な塩がヘミフマル酸塩である、番号付き段落２３の錠剤。
２５．前記粒子が少なくとも８０％結晶性である、番号付き段落２３または２４の錠剤。
２６．圧縮成形混合物が乾燥剤を含み、かつ防湿バリアで被覆されている、番号付き段落２３、２４、または２５の錠剤。
【実施例１】
【００８７】
以下の実施例は、種々の化合物の存在下で、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩の安定性を例示する。このＡＰＩと種々の化合物との混合物を、密封したバイアル中で、温度５０℃および相対湿度７５％の条件に４週間曝露した。４週間後、ＡＰＩの分解、および分解生成物の合計をアッセイした。結果を表１に示す。
アッセイ法：ＨＰＬＣにはａｇｉｌｅｎｔ１１０００、およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８というカラムを使用した。２６０ｎｍでＵＶ検出を行った。使用した移動相は、０．２％（ｖ／ｖ）ギ酸および１０％（ｖ／ｖ）トリエチルアミンを含有する、水−アセトニトリルグラジエントであった。
【００８８】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩は、表１で「ＮＶＳ−Ａ」として記載されている。
【００８９】
【表１】
2014501770.tif 000011
【実施例２】
【００９０】
以下の実施例は、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩（ＮＶＳ−Ａ）に対するステアリン酸マグネシウムの有害作用を証明する。
【００９１】
微粉化した原体、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含むＮＶＳ−Ａを含有する、フィルムコート錠を開発した。防湿Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢというフィルム被覆を適用した。下記表２で示されているように、錠剤強度を０．２５ｍｇから５ｍｇ（遊離塩基当量）とした。
【００９２】
【表２】
2014501770.tif 000012
錠剤は、２〜８℃での延長期間のみ安定であった。２５℃で、０．２５ｍｇ含量の錠剤は６か月間のみ安定であり、５ｍｇの錠剤では１２か月間のみ安定であった。０．２５ｍｇおよび５ｍｇ錠剤に対してそれぞれ、２５℃で、６か月間および１２か月間を超えて、安定性データは、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の安定性ガイダンスを満たさなかった。
【実施例３】
【００９３】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩（ＮＶＳ−Ａ）５ｍｇ（遊離塩基当量）を含む錠剤の含量均一性に対する薬物粒径の効果を調査した。
【００９４】
Ｃｕｖｅｔｔｅという分散装置を使用したレーザー回折測定装置［Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｈｅｌｏｓという装置（ドイツ、Ｓｙｍｐａｃｔｅｃ  ＧｍｂＨから入手可能）］を使用して、Ｘ９０粒径分布（体積で）を測定した。測定するため、滑らかで一様なペーストが形成されるまでボルテックスを使用し、原体と分散補助剤（Ｏｃｔａｓｔａｔ５０００（Ｏｃｔｅｌ  ｃｏｒｐ））との混合により、原料分散液を調製した。次いで、ホワイトスピリットを使用してペーストを希釈し、最終体積が３〜６ｍｌに至るまで混合した。最終溶液の光学濃度は５％未満に保持された。百分率値を、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔのソフトウェアにより平均粒径加積曲線から計算した。
【００９５】
ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）を使用して、粒径についてのさらなる確認情報を得た。
【００９６】
２から５ｂａｒの範囲の圧力を使用するジェットミル［Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅ  ＡＦＧ１００］を使用した微粉化により、より細かいＡＰＩの材料（Ｘ９０＜１０μｍ（４μｍおよび７μｍ）を得た。この場合、ピンミルを用いて、それぞれ１１５ｍ／ｓｅｃ〜７５ｍ／ｓｅｃ、１１５ｍ／ｓｅｃ〜４０ｍ／ｓｅｃに調整した相対的先端速度で粉砕することにより、Ｘ９０で１１μｍ、２９μｍ、および１２１μｍの材料を得た。最終的に、４５７ｕｍのふるいにかけることにより、Ｘ９０μｍで１９１ｕｍのより粗大な材料を得た。結果を図１に示す。
【００９７】
検討された原体の粒径は、含量均一性の平均値、および５ｍｇ錠剤に対する変動性への影響が低下していることを示した。
・Ｘ９０＝１９１μｍである場合、含量均一性は約９７．３％から約１０４．０％の範囲であった。
・Ｘ９０＝１２１μｍである場合、含量均一性は約９２．８％から約９９．７％の範囲であった。
・Ｘ９０＝２９μｍである場合、含量均一性は約９７．２％から約１０２．９％の範囲であった。
・Ｘ９０＝１１μｍである場合、含量均一性は約９７．３％から１００．１％の範囲であった。
・Ｘ９０＝７μｍである場合、含量均一性は約９４．１％から９８．９％の範囲であった。
・Ｘ９０＝４μｍである場合、含量均一性は約９３．３％から９９．１％の範囲であった。
【００９８】
本調査は、錠剤強度の低さにもかかわらず、米国薬局方、欧州薬局方、日本薬局方の一致した含量均一性の要件を満たす上で微粉化した原体（Ｘ９０＝４μｍ〜７μｍ）が不可欠ではなかったことを証明した。この要件は、粉砕した原体（Ｘ９０＝１１μｍ〜２９μｍ）を使用した場合、および粗大な原体（Ｘ９０＝１２１μｍ〜１９１μｍ）を使用した場合にも思いがけなく、達成できた。
【実施例４】
【００９９】
１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩（ＮＶＳ−Ａ）０．２５ｍｇ（遊離塩基当量）を含む、錠剤の含量均一性に対する薬物粒径の効果を調査した。ＡＰＩの薬物粒子を得て、実施例３におけるように測定した。
【０１００】
結果を図２に示す。
【０１０１】
Ｘ９０直径が１２１μｍおよび１９１μｍの粗大な原体が、含量均一性変動性の著しい上昇を引き起こした。
・Ｘ９０＝１９１μｍの場合、含量均一性は約８１．２％〜約１１３．９％の範囲であった。
・Ｘ９０＝１２１μｍの場合、含量均一性は約８７．６％〜約１０６．５％の範囲であった。
【０１０２】
Ｘ９０で１１μｍまたは２９μｍの粉砕した原体が、平均含量均一性の一層の中心化、および、微粉化した原体で観察したものよりも含量均一性変動のわずかな低下を引き起こした（Ｘ９０＝４および７μｍ）。
・Ｘ９０＝２９μｍの場合、含量均一性は約９８．５％から約１０１．６％の範囲であった。
・Ｘ９０＝１１μｍの場合、含量均一性は約９８．９％から約１０１．８％の範囲であった。
・Ｘ９０＝７μｍの場合、含量均一性は約９５．９％から約１０２．２％の範囲であった。
・Ｘ９０＝４μｍの場合、含量均一性は約９４．０％から約１０１．３％の範囲であった。
【０１０３】
この例は、錠剤強度の低さにもかかわらず、米国薬局方、欧州薬局方、日本薬局方の一致した含量均一性の要件を満たす上で微粉化した原体（Ｘ９０＝４μｍ〜７μｍ）が不可欠ではないことを証明する。この要件は、粉砕した原体（Ｘ９０＝１１μｍ〜２９μｍ）を使用した場合、達成できる。米国薬局方、欧州薬局方、日本薬局方の一致した含量均一性の要件を達成した上限は、Ｘ９０＝１２１μｍを特徴とする粒径の０．２５ｍｇ錠剤であった。
【実施例５】
【０１０４】
以下の例は、それぞれ、滑沢剤と混合した１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸のヘミフマル酸塩（ＮＶＳ−Ａ）０．２５ｍｇ（遊離塩基当量）を含む、４種の異なる組成物の分解生成物の合計を比較する。ＡＰＩの薬物粒子を得て、実施例３におけるように測定した。各組成物の滑沢剤および粒径は、以下の通りである。以下の表は、ステアリン酸マグネシウムおよびベヘン酸グリセリンを滑沢剤として作製された錠剤間における組成物の差を要約する。ベヘン酸グリセリン、および異なる原体の粒径で作製されている錠剤は、ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢで被覆した防湿フィルムで被覆されていなかったことは、安定性の利益をさらによく証明するために、注意すべきである。ＡＰＩの薬物粒子を得て、
【０１０５】
【表３】
2014501770.tif 000013
で測定した。
【０１０６】
７５％相対湿度で、４種の組成物をそれぞれ４０℃で保存した。各組成物に対する分解生成物の展開を、６か月間にわたって追跡調査した。結果を図３に示す。
・保存から３か月後で、組成物１は１６％前後の分解生成物を示した。
・保存から３か月後で、組成物２は４％前後の分解生成物を示した。
・保存から３か月後で、組成物３は２％前後の分解生成物を示した。
・保存から３か月後で、組成物４は１％前後の分解生成物を示した。
【０１０７】
これらの結果により、ステアリン酸マグネシウムをベヘン酸グリセリンと置き換えることで、分解生成物の合計が減少することを証明している。さらに、原体の品質が、微粉化（結晶化度８０％未満）から粉砕（結晶化度８０％超）まで変化することによっても、分解生成物の合計が減少する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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