(57)【要約】  浸潤性及び／又は耐性腫瘍を治療するための薬剤としてのＤＢＬファミリーに属するグアノシン交換因子（ＧＥＦ）との相互作用を遮断するＲａｃ１を阻害するためのフェニル−グアニジン誘導体、並びにこれらを含む薬学的組成物、療法へのその使用及びその調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための、式（Ｉ）
2014530813.tif 000019
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣＨ３及びＮＯ２からなる群から選択され；但し、Ｒ１及びＲ１’の少なくとも一つはＨ以外であり；
Ａは直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は１〜２個の環を有する既知の炭素環もしくは複素環系の一つから選択される基であり、前記環系を形成する前記環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５ＮＨＲ６、−ＳＲ２、−ＳＯ−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ２及び−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
各Ｒ３は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し；フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択される一又は複数の基で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）。
【請求項２】
Ａが
2014530813.tif 000020
から選択される環系であり、
Ａが請求項１に記載される一又は複数の基で置換されており、波線が環と隣接窒素の結合の点を意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが
2014530813.tif 000021
から選択される環系であり、
Ａが請求項１に記載される一又は複数の基で置換されており、波線が環と隣接窒素の結合の点を意味する、請求項１〜２の何れかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａの前記環系がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための、以下の一般式Ｉａ
2014530813.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ１’が独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択される；但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ１’はＨと異なり、逆もまた同様であり；
Ａが請求項１〜４の何れか一項に記載される通りである）
を有することを特徴とする、請求項１〜４の何れかに記載の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物。
【請求項６】
Ａが１〜２個の環を有する既知の複素環系の一つの基であり、
前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ１’がＨである、請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−ピリミジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１）；
Ｎ−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２）；
Ｎ−（４−メチル−６−プロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（３）；
Ｎ−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４）；
Ｎ−（４−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５）；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６）；
Ｎ−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（７）；
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（８）；
Ｎ−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（９）；
Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）；
Ｎ−（４−シアノ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１１）；
Ｎ−（５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１２）；
Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１３）；
Ｎ−（４−フルオロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１４）；
Ｎ−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１５）；
Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１６）；
Ｎ−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１７）；
Ｎ−（４，６−ジシアノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１８）；
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１９）；
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２０）；
Ｎ−ピリジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２１）；
Ｎ−ピリミジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２２）；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２３）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２４）；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２６）；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２８）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２９）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３０）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３１）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３２）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３３）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３４）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３５）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３６）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３７）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３８）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３９）；
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４０）；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４２）；
Ｎ−２−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４３）；
Ｎ−３−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４４）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４５）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４６）；
Ｎ−２−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４７）；
Ｎ−３−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４８）；
Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４９）；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５０）；
Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５１）；
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５２）；
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５３）；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５４）；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）グアニジン（５５）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）グアニジン（５６）；
１−（４−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）グアニジン（５７）；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５８）；
Ｎ−キノリン−７−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５９）；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６０）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６１）；
Ｎ−プロピル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６２）；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６３）；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）；及び
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）
から選択される、請求項１〜８の何れかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）、Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）及びＮ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）から選択される、請求項１〜９の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質がＲａｃ１である、請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記状態が胃腸又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の前癌状態；異形成；化生；癌、メラノーマ、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔癌、小細胞及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳癌、ホルモン非依存性乳癌、移行扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫を含む神経悪性腫瘍、骨肉種、軟部肉腫、血管腫、内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫及び他の骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患を含む血液系新形成、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患及びウイルス誘発増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患からなる群から選択される増殖性障害である、請求項１〜１１の何れかに記載の化合物。
【請求項１３】
増殖性障害の治療に使用するための請求項１〜１０の何れかに記載の化合物であって、前記治療が請求項１に記載される式Ｉの化合物と、
ｉ）一又は複数の抗癌剤；
ｉｉ）放射線療法；
ｉｉｉ）従来の外科手術；
ｉｖ）又はこれらの組み合わせ
とを被験体に同時に、連続的に又は別々に投与することを含む、化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）
2014530813.tif 000023
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
（式中、
Ａが１〜２個の環を有する既知の炭素環又は複素環系の一つの基であり、
前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員が独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されおり；
但し、前記化合物がＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である）。
【請求項１５】
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが１〜２個の環を有する複素環系であり、前記環系を形成する前記環の各々が、
５〜７員を有し、各員が独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されおり；
但し、化合物がＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１種の請求項１４〜１６の何れかに記載される式ＩＩの化合物と、一又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１８】
別の治療的活性物質を更に含む、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）のアニリンを式（ＩＶ）のシアナミドと反応させることを含む、請求項１に記載される式Ｉの化合物を調製する方法：
2014530813.tif 000024
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ１’は請求項１に記載される通りである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、出典明示により本明細書に援用される、２０１１年１０月１１日出願の米国仮特許出願第６１／５４５８０４号に基づく利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、浸潤性及び／又は耐性腫瘍を治療するための薬剤としてのＤＢＬファミリーに属するグアノシン交換因子（ＧＥＦ）との相互作用を遮断するＲａｃ１を阻害するための新規な一連のフェニル−グアニジン誘導体、並びにその調製方法、これらを含む薬学的組成物及び治療法へのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、アクチン細胞骨格再構築、遺伝子発現、細胞周期進行、細胞生存、及び他の細胞過程を調節するシグナル伝達経路を制御する分子スイッチである。様々な機能の中でもとりわけ、これらは、細胞周期及び細胞分裂調節に関与し、分泌、エンドサイトーシス、食作用、膜輸送及びアポトーシスにも関与している。
【０００４】
Ｒｈｏファミリータンパク質は、Ｒａｓスーパーファミリーの３つの主要な枝の１つを構成する。Ｒｈｏタンパク質は、Ｒａｓタンパク質と約３０％のアミノ酸同一性を共有する。これまでに、少なくとも２３種の哺乳動物で、ＲｈｏＡ、Ｒａｃ１及びＣｄｃ４２を含むＲｈｏファミリータンパク質が同定されている。
【０００５】
腫瘍細胞は、増殖調節解除を示すことに加えて、その形態学的性質の変質を示し、転移の場合には、組織障壁を通過する能力を獲得する。Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼは、細胞形態及び運動性の制御において重要な役割を果たす。
【０００６】
Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ活性を特異的に阻害することができる化合物を得ることにより、癌療法における特異的代替法が得られる。
【０００７】
幾つかのグアニジン誘導体の合成及び除草活性が、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、第２６（８）巻、１４８１〜１４８５頁に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、第２６（８）巻、１４８１〜１４８５頁
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質の強力かつ選択的阻害剤である化合物を提供する。具体的には、これらの化合物を使用してＲｈｏ関連Ｒａｃ１ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質を阻害することができる。従って、これらの阻害剤を使用して哺乳動物Ｒａｃ１細胞タンパク質により媒介される疾患を治療することができる、すなわち、これらはＲｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される任意の状態の治療に有用となり得る。
【００１０】
そのため、本発明の第１の態様は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための、式（Ｉ）
2014530813.tif 000002
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ２、−ＯＣＨ３及びＮＯ２からなる群から選択され；但し、Ｒ１及びＲ１’の少なくとも一つはＨ以外であり；
Ａは直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は１〜２個の環を有する既知の炭素環もしくは複素環系の一つから選択される基であり、環系を形成する環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５ＮＨＲ６、−ＳＲ２、−ＳＯ−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ２及び−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
各Ｒ３は独立に、Ｈ又は直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
各Ｒ４は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し；フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びＮＨ２から選択される一又は複数の基で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される）
に関する。
【００１１】
この第１の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的賦形剤又は担体と共にそれを必要とする被験体、特にヒトに投与することを含む、前記被験体のＲｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１により媒介される状態を治療する方法として記載されうる。
【００１２】
あるいは、この第１の態様は、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１により媒介される状態を治療するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用として記載されうる。
【００１３】
より好ましくは、Ｒａｃ１により媒介される状態は、浸潤性及び／又は耐性腫瘍である。
【００１４】
本発明の別の態様は、少なくとも１種の式１の化合物又はその薬学的に許容される塩と、一又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含有する薬学的組成物に関する。
【００１５】
好ましくは、薬学的組成物は、抗腫瘍薬学的組成物である。
【００１６】
別の態様は、式ＩＩの新規な化合物
2014530813.tif 000003
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物
（式中、
Ａは１〜２個の環を有する既知の炭素環又は複素環系の一つの基であり、
環系を形成する環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され；
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており；
但し、化合物はＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である）
を提供する。
【００１７】
本発明のなお別の態様は、式（ＩＩＩ）のアニリンを式（ＩＶ）のシアナミドと反応させることを含む、式Ｉの化合物を調製する方法に関する：
2014530813.tif 000004
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ１’は上に定義する通りである）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１の態様の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物
（式中、Ａは
2014530813.tif 000005
から選択される環系であり、Ａは上に定義する通り置換されている）
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。より好ましくは、Ａはピリジン、ピリミジン及びフェニル基から選択され；Ａは上に定義する通り置換されている、もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物である。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物
（式中、Ａは
2014530813.tif 000006
から選択される環系であり、Ａは一又は複数の基で上に定義する通り置換されている）
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。より好ましい実施態様では、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ１’は上に定義する通りであり；Ａは
2014530813.tif 000007
から選択される環系であり、Ａは一又は複数の基で上に定義する通り置換されている）
もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し、波線は環と隣接窒素の結合の点を意味する。
【００２０】
第１の態様の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物（式中、Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択され、Ａは上に定義する通り置換されている）もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関する。
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物（式中、上記実施態様の何れかで定義するＡの環系は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、直鎖もしくは分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＲ２、−ＣＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５ＮＨＲ６、−ＳＲ２、−ＳＯ−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ２及び−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される一又は複数の基で置換されており；
各Ｒ２は独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルを表し；
各Ｒ３は独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルを表し；
各Ｒ４は独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ピリジン又はキノリンを表し；
フェニル、ピリジン及びキノリン環系は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル及びＮＨ２から選択される一又は複数の基で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は独立に、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルから選択される）
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物に関する。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物（式中、上記実施態様の何れかで定義するＡの環系は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物に関する。
【００２３】
別の実施態様は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物（式中、Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択される）もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物に関し；但し、Ｒ１及びＲ１’の少なくとも一つはＨ以外である。式Ｉ（式中、Ｒ１はＣＦ３であり、Ｒ１’はＨである）の化合物が好ましい。
【００２４】
式Ｉａ
2014530813.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択される；但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ１’はＨと異なり、逆もまた同様であり；
Ａは上記実施態様の何れかに定義する通りである）
の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物がＲｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するために特に好ましい。
【００２５】
式Ｉａ（式中、Ｒ１’はＨであり、Ｒ１はＣＦ３、ＮＨ２、メチル及びエチルから選択される；Ｒ１’がＨであり、Ｒ１がＣＦ３である場合が特に好ましい）の化合物もＲｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するために好ましい。
【００２６】
この第１の態様の特定の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉａの化合物
（式中、
Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択される；但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ１’はＨと異なり、逆もまた同様であり；
Ａは１〜２個の環を有する既知の複素環系の一つの基であり、
環系を形成する環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され、
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）
もしくはその塩もしくは溶媒和物、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
【００２７】
別の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉａの化合物
（式中、Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル及びエチルから選択される；但し、Ｒ１がＨである場合、Ｒ１’はＨと異なり、逆もまた同様であり；
Ａはピリミジン、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール及びピロール基からなる群から選択され、Ａがピリミジン基である化合物が特に好ましく；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
【００２８】
別の特定の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉａの化合物
（式中、Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル及びエチルから選択される；但し、Ｒ１及びＲ１’の少なくとも一つはＨと異なり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である）
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
【００２９】
別の特定の実施態様によると、本発明は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉａの化合物
（式中、Ｒ１及びＲ１’は独立に、Ｈ、ＣＦ３、ＮＨ２、メチル及びエチルから選択される；但し、Ｒ１及びＲ１’の少なくとも一つはＨと異なり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｎ−ペンチルから選択される、直鎖又は分枝（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供する。
【００３０】
この第１の態様の特に好ましい実施態様では、本発明は、
Ｎ−ピリミジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１）；
Ｎ−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２）；
Ｎ−（４−メチル−６−プロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（３）；
Ｎ−（４−イソプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４）；
Ｎ−（４−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５）；
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６）；
Ｎ−（４，６−ジアミノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（７）；
Ｎ−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（８）；
Ｎ−（４，６−ジフルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（９）；
Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）；
Ｎ−（４−シアノ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１１）；
Ｎ−（５−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１２）；
Ｎ−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１３）；
Ｎ−（４−フルオロ−６−メチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１４）；
Ｎ−（４−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１５）；
Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１６）；
Ｎ−［４，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１７）；
Ｎ−（４，６−ジシアノピリミジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１８）；
Ｎ−ピリジン−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１９）；
Ｎ−ピリジン−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２０）；
Ｎ−ピリジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２１）；
Ｎ−ピリミジン−４−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２２）；
Ｎ−ピリミジン−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２３）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２４）；
Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）；
Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２６）；
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（２８）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（２９）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３０）；
２−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３１）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３２）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３３）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３４）；
３−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３５）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（３６）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド（３７）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−  Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンゼンスルホンアミド（３８）；
４−［（イミノ｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝メチル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジブチルベンゼンスルホンアミド（３９）；
Ｎ−（２−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４０）；
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）；
Ｎ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４２）；
Ｎ−２−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４３）；
Ｎ−３−チエニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４４）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４５）；
Ｎ−１Ｈ−ピロール−３−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４６）；
Ｎ−２−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４７）；
Ｎ−３−フリル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４８）；
Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４９）；
Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５０）；
Ｎ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５１）；
Ｎ−イソキサゾール−５−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５２）；
Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５３）；
Ｎ−（３，４−ジメチルイソキサゾール−５−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５４）；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ’−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）グアニジン（５５）；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）グアニジン（５６）；
１−（４−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）グアニジン（５７）；
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−７−イル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５８）；
Ｎ−キノリン−７−イル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（５９）；
Ｎ−メチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６０）；
Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６１）；
Ｎ−プロピル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６２）；
Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６３）；
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）；及び
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）
から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３１】
式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）、Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）、Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）及びＮ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）である。
【００３２】
本明細書の全体を通して、用語「治療」により、状態の原因、効果もしくは進行を排除する、減少させる又は回復させることを意味し；状態の進行速度の減少、進行速度の停止、回復、及び状態の治癒を含む。予防的手段としての治療（例えば、予防）も含まれる。用語「治療」は、例えば、連続的に又は同時に、２種以上の治療又は療法が組み合わせられた併用治療又は療法を含む。治療及び療法の例としては、それだけに限らないが、化学療法（例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法など）、プロドラッグ（例えば、光線力学療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴ等）を含む活性剤の投与）；外科手術；放射線療法；及び遺伝子療法が挙げられる。本発明の目的のために、治療は、それだけに限らないが、状態の一つ又は複数の症状の緩和、回復又は排除；状態の程度の減弱；状態の安定化（すなわち、悪化しない）状態；状態の進行の遅延又は緩徐化；状態の回復又は緩和；並びに状態の寛解（部分的又は全体的）を含む。
【００３３】
以下に示すように、式Ｉの化合物は、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質により媒介される状態、好ましくはＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に有用な、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、より具体的にはＲａｃ１細胞タンパク質阻害剤である。
【００３４】
本明細書で使用する用語「Ｒａｃ１細胞タンパク質により媒介される疾患」は、Ｒａｃ１細胞タンパク質及び／又はＲａｃ１の作用が、例えば、その状態の開始、進行、発現等に重要又は必要である状態に関する。
【００３５】
Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼキナーゼは細胞周期、特にＲａｃ１で中心的な役割を有することが知られているので、本発明の好ましい実施態様では、本発明の化合物を用いて予防する、回復させる又は治療することができる疾患、状態及び／又は障害は増殖性疾患である。少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、好ましくは少なくとも３０％のＲａｃ１活性の低下により疾患の少なくとも一つの臨床指標の改善がもたらされる場合、その疾患はＲｈｏ−ＧＴＰアーゼ、特にＲａｃ１活性の低下から利益を得ると考えられる。このような指標の例は、増殖速度（好ましくは低下する）、細胞分化（好ましくは誘導される）等である。
【００３６】
増殖性疾患が、胃腸又は結腸直腸管、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の前癌状態；異形成；化生；癌、メラノーマ、異形成口腔粘膜、浸潤性口腔癌、小細胞及び非小細胞肺癌、ホルモン依存性乳癌、ホルモン非依存性乳癌、移行扁平上皮細胞癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫を含む神経悪性腫瘍、骨肉種、軟部肉腫、血管腫、内分泌腫瘍、白血病、リンパ腫及び他の骨髄増殖性及びリンパ増殖性疾患を含む血液系新形成、上皮内癌、過形成病変、腺腫、線維腫、組織球増殖症、慢性炎症性増殖性疾患、血管増殖性疾患及びウイルス誘発増殖性疾患、ケラチノサイト及び／又はＴ細胞の過剰増殖を特徴とする皮膚疾患からなる群から選択されることが更に好ましい。本発明の化合物を用いて治療可能な特に好ましい疾患は、神経膠芽腫、結腸直腸、卵巣、前立腺及び胃癌並びに腺癌、より好ましくは浸潤性腺癌である。
【００３７】
従って、本発明はまた、抗増殖剤である活性化合物を提供する。本明細書で使用する用語「抗増殖剤」は、増殖性状態を治療する化合物（すなわち、増殖性状態の治療に有用な化合物）を指す。
【００３８】
用語「細胞増殖」、「増殖性状態」、「増殖性障害」及び「増殖性疾患」は、本明細書で互換的に使用され、インビトロかインビボかにかかわらず、新生物又は過形成成長などの、望まれない過剰又は異常細胞の不必要な又は無制御の細胞増殖に関する。増殖性状態の例としては、それだけに限らないが、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉種、カポジ肉腫、メラノーマ）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織の）、及びアテローム動脈硬化を含む、良性、前悪性及び悪性細胞増殖が挙げられる。
【００３９】
被験体は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科動物（例えば、マウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ウマ科動物（例えば、ウマ）、霊長動物、真猿類（例えば、サルもしくは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであり得る。好ましくは、被験体はヒトである。
【００４０】
更に、本発明は、上記特定の及び好ましいグループの全ての可能な組み合わせを網羅する。
【００４１】
そのため、上に定義する治療は、唯一の療法として適用され得る、又は本発明の化合物に加えて、従来の外科手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴い得る。
【００４２】
Ｒａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物であって、前記治療が少なくとも１種の上に定義する式Ｉの化合物と、
ｉ）好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤；
ｉｉ）放射線療法；
ｉｉｉ）従来の外科手術；
ｉｖ）又はこれらの組み合わせ
とを被験体に同時に、連続的に又は別々に投与するステップを含む化合物も提供する。
【００４３】
更に、治療上有効量の少なくとも１種の上に定義する式Ｉの化合物と、
ｉ）好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤；
ｉｉ）放射線療法；
ｉｉｉ）従来の外科手術；
ｉｖ）又はこれらの組み合わせ
とをＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態を患うヒト又は動物の身体に同時に、連続的に又は別々に投与するステップを含む、Ｒａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態を治療する方法も提供する。
【００４４】
更に、Ｒａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態を治療するための、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、
ｉ）好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤；
ｉｉ）放射線療法；
ｉｉｉ）従来の外科手術；
ｉｖ）又はこれらの組み合わせ
とを含む併用調製物の使用を提供する。
【００４５】
あるいは、式Ｉの化合物と、
ｉ）好ましくはゲムシタビン、パクリタキセル、ドセタキセル、カペシタビン、デシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ビノレルビン、イリノテカン、ドキソルビシン、ダカルバジン、リツキシマブ又はこれらの誘導体から選択される一又は複数の抗癌剤；
ｉｉ）放射線療法；
ｉｉｉ）従来の外科手術；
ｉｖ）又はこれらの組み合わせ
との使用を含む併用療法へのＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療に使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
上記のように、本発明はまた、式ＩＩの新規な化合物を提供する。
【００４７】
一般式Ｉが式ＩＩの化合物を包含することに留意する。そのため、式ＩＩの化合物もＲｈｏ ＧＴＰアーゼ細胞タンパク質、特にＲａｃ１細胞タンパク質により媒介される状態の治療への使用に有用である。
【００４８】
一実施態様によると、式ＩＩ（式中ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されているフェニル基である）の新規な化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物も提供する。
【００４９】
別の実施態様は、式ＩＩ（式中、Ａは１〜２個の環を有する複素環系であり、
環系を形成する環の各々は、
５〜７員を有し、各員は独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨから選択され；
飽和、部分不飽和又は芳香族であり；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型の何れか又はこれらの混合物に関し；
但し、化合物はＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である。
【００５０】
より好ましい実施態様では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａはピリミジン、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール及びピロール基からなる群から選択され；
ＡはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物を提供し；
但し、化合物はＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である。
【００５１】
式ＩＩ（式中、Ａはピリミジン基であり；Ａ基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、直鎖もしくは分枝（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＳＨ２、−ＳＯ−ＣＨ３、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２及び−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）２からなる群から選択される一又は複数の基で置換されている）の化合物もしくはその塩、又はその立体異性型又はこれらの混合物が特に好ましく；
但し、化合物はＮ−（４−メチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−（２−トリフルオロメチルフェニル）グアニジン、Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン又はＮ−［（４−メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン以外である。
【００５２】
化合物Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）、Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）、Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）、Ｎ−［４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（１０）及びＮ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）は、式ＩＩの好ましい化合物の具体的な例である。
【００５３】
本発明による化合物が塩型である場合、これらは好ましくは薬学的に許容される塩である。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。
【００５４】
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、被験体に投与すると、代謝又は化学プロセスにより化学変換を受けて式（Ｉ）の化合物、及び／又はその塩及び／又は溶媒和物をもたらす化合物である。プロドラッグは、プロドラッグを患者に投与した後、加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用を通して本発明の化合物へと化学修飾される薬理学的に活性又は不活性な化合物である。更に、プロドラッグは、エキソビボ環境で化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適当な酵素と共に経皮パッチレザバーに入れると、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグを製造及び使用することに関与する適合性及び技術は当業者に周知である。
【００５５】
例えば、エナンチオマー型（不斉炭素の不存在下でさえ存在し得る）及びジアステレオマー型を含む置換基の何れか上での不斉炭素により存在し得るものなどの本発明の化合物の全ての立体異性体が熟慮され、好ましい実施態様の範囲内にある。同様に、例えば、他の異性体を実質的に含まない、又は例えば、ラセミ体としてもしくは全ての他の選択された立体異性体と混和され得る個々の立体異性体も本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５６】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和型並びに水和型を含む溶媒和型で存在することができ、本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶又は非晶質型で存在し得る。一般に、全ての物理的形状は、本発明により熟慮される使用に等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００５７】
本発明はまた、式ＩＩによる本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩）と、一又は複数の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。担体は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「薬学的に許容され」なければならない。
【００５８】
本発明はまた、少なくとも１種の本明細書で定義する式ＩＩの化合物と、少なくとも一又は複数のさらなる治療的活性物質と、一又は複数の薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に関する。
【００５９】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的ベネフィット／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症なしに被験体（例えば、ヒト）の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関する。各担体、賦形剤等も、製剤の他の成分と適合性であるという意味で「許容され」なければならない。適当な担体、賦形剤等は、標準的薬学テキストに見出すことができる。
【００６０】
本明細書で使用する用語「治療上有効量」は、いくらかの所望の治療効果をもたらすのに有効な活性化合物、又は活性化合物を含む材料、組成物もしくは剤形の量に関する。
【００６１】
本発明の化合物は、その性質が、周知であるように、活性化合物の性質及び投与経路に依存する、任意の医薬製剤の形態で投与することができる。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、経鼻、眼内、直腸及び局所投与が使用され得る。当業者であれば、入手可能な知識を考慮して、必要なパラメータ及び賦形剤を確立するだろう。
【００６２】
本発明の化合物は、種々の悪性疾患を（化学予防的及び治療的の両方で）処置するための他の既知の抗腫瘍剤と実質的に同様の方法で使用することができる。投与すべき抗腫瘍用量は、単一用量であれ、複数用量であれ、一日量であれ、当然、様々な因子の中でもとりわけ使用する特定の化合物、選択する投与経路、レシピエントの体重及び体表面、腫瘍の種類、並びに患者の体調及び病期により変化する。投与すべき用量は、明確な限界にとらわれないが、通常はその所望の薬理学的又は生理学的効果を達成するための、活性薬物の代謝放出時に投与製剤から産生される薬理学的に活性な遊離型の、有効量又はモル基準の当量である。癌治療の分野の当業医師であれば、好ましい実施態様の化合物の有効な投与のための適当なプロトコルを確認することができるだろう。適当な用量範囲の代表的な例は、１日当たり約０．０１ｍｇ／Ｋｇ〜約１００ｍｇ／Ｋｇであり、これは単一でも分割用量でも投与することができる。
【００６３】
式（ＩＩＩ）のアニリンを式（ＩＶ）のシアナミドと反応させることを含む、上記の式Ｉの化合物を調製する方法も本発明の範囲に包含される：
2014530813.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ１’は請求項１に定義する通りである）。
【００６４】
不特定の立体化学を有する化合物の調製に関するので、一般的手順が示されていることに留意すべきである。しかしながら、このような手順は、例えば、不斉中心での立体化学が（Ｓ）又は（Ｒ）である特定の立体化学の化合物に一般的に適用可能である。更に、周知の方法、例えば、反転を用いて、通常ある立体化学（例えば、（Ｒ））を有する化合物を利用して反対の立体化学（すなわち、（Ｓ））を有するものを製造することもできる。同じことがＺ／Ｅエナンチオマーにもあてはまる。
【００６５】
本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭化水素原子を有する飽和分枝又は直鎖炭化水素を指す。好ましくは、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルから選択される非置換基である。
【００６６】
本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」は、酸素と連結した１〜６個の炭化水素原子を有する飽和分枝又は直鎖炭化水素（すなわち、上で定義する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基）、従って、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏを指す。好ましくは、「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシから選択される非置換基である。
【００６７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むことが意図されている。
【００６８】
明細書及び特許請求の範囲の全体を通して、単語「含む」及びこの単語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分又はステップを除外することを意図していない。本発明の追加の目的、利点及び特徴は、本明細書を試験すれば当業者に明らかになる、又は本発明の実施により知ることができる。
【００６９】
以下の実施例及び図面は、実例として提供するものであり、本発明を限定することを意図したものではない。更に、本発明は本明細書に記載する特定の及び好ましい実施態様の全ての可能な組み合わせを網羅する。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ＬＮ２２９（Ａ）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（Ｂ）及びＦ３ＩＩ（Ｃ）に対する化合物（６５）及び（２５）の抗増殖効果を示す図である。
【図２】Ｒａｃ−Ｔｉａｍ複合体に対する化合物（６５）の効果を示す図である。
【図３】ＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫細胞を用いた化合物（６５）及び（２５）のプルダウンアッセイを示す図である。ウエスタンブロットは、１０μＭでの細胞内Ｒａｃ活性レベルを示している。
【図４】異なる用量での化合物（６５）による処理後のＰＡＫのリン酸化レベルを示す図である。
【図５】ＬＮ２２９ヒト神経膠芽細胞に対するアクチン細胞骨格再構築を示す図である。
【図６】ＬＮ２２９ヒト神経膠芽細胞を用いたトランスウェル移動アッセイを示す図である。
【図７】ＬＮ２２９ヒト神経膠芽細胞の細胞周期に対する化合物（６５）の効果を示す図である。＊＊ｐ＜０．００１  ＡＮＯＶＡ  ｃｏｎｔ．Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定。
【図８】ＬＮ２２９ヒト神経膠芽細胞に対する化合物（６５）、（２５）、（２７）、（４１）及び（６４）の抗増殖効果を示す図である。
【図９】Ｆ３ＩＩ細胞に対する化合物（２５）の転移抑制効果を示す図である。３つの独立した実験の結果を一緒に示す。＊Ｐ＜０．０５  Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定。
【実施例】
【００７１】
全ての試薬は商業的に入手可能である。融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９０００シリーズ（１℃／分の温度勾配を用いる）で測定し、補正しなかった。クロマトグラフィー精製を、移動相として極性が増加する溶媒の混合物を使用して、Ｒｅｄｉｓｅｐ着脱式カラムをつけたフラッシュカラムクロマトグラフィー装置Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置で行った。１Ｈ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＤＶＡＮＣＥ  ＤＰＸ−４００で記録した。微量分析をＵＮＹＭＦＯＲ（ＣＯＮＩＣＥＴ−ＦＣＥｙＮ）により行った。低分解能質量スペクトルをＳｈｉｍａｄｚｕ  ＱＰ２０１０装置で記録した。ＩＲスペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  Ｉｍｐａｃｔ  ４００装置で記録した。
【００７２】
実施例１．Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２５）の調製。
表題化合物を以下の方法に従って得た：
2014530813.tif 000010
３，５−ジメチルアニリン溶液（１２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シアナミド（１４９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２．５ｍＬ）中等モル量化合物クロル水和物（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）を１６時間撹拌しながら加熱還流した。ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ、２．２ｍＬ）をｐＨ９になるまで添加した。混合物をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて表題化合物２２５ｍｇ（収率９２％）を得た。粗生成物を、０．０１％のトリエチルアミンの存在下でヘキサン：酢酸エチル勾配（１：４〜０：１０）を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物（２５）１３８ｍｇ（５６％）を白色固体、融点１２７℃として得た。
１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，６３（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，１Ｈ），７，４４（ｍ，１Ｈ），７，０８（ｍ，２Ｈ），６，８４（ｓ，２Ｈ），６，７７（ｓ，１Ｈ），４，２７（ｓａ，２Ｈ），２，２８（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．４３，１４７．５９，１３９．１２，１３２．７９，１２６．９０（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２５．９７，１２５．３１，１２４．３９（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．７９（ｑ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１２２．１２，１２０．３６，２１．２８．ＩＲ（ｃｍ−１），３４７６，３３７２，１６４８，１５６０，１３１６．ＭＳ（ｍ／ｚ，ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３０７（Ｍ＋，２３），２３８（Ｍ＋−ＣＦ３，６），１２１（１００）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３：％Ｃ，６２．３５；％Ｈ，５．０７；％Ｎ，１３．２４．Ｆｏｕｎｄ：％Ｃ，６２．５３；％Ｈ，５．２５；％Ｎ，１３．６７．
【００７３】
対応するアニリンと対応するシアナミドを反応させて化合物（２７）、（４１）及び（６４）を同様に調製した。
【００７４】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（２７）。
2014530813.tif 000011
収率６６％。白色固体、融点＝１０８〜１０９℃。１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，６２（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，１Ｈ），７，４４（ｍ，１Ｈ），７，３０−７，２１（ｍ，４Ｈ），７，０８（ｍ，２Ｈ），４，９２（ｓａ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．１２，１４７．０４，１３９．４０，１３２．８６，１２９．４２，１２６．９４（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２５．１８，１２４．３４（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２４．２３，１２３．７９（ｑ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１２２．５５，１２２．３７．ＩＲ（ｃｍ−１），３３７９，１６４７，１５４９，１３１８．ＭＳ（ｍ／ｚ，ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２７９（Ｍ＋，２６），２１０（Ｍ＋−ＣＦ３，７），９３（１００）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ３．０．２５Ｈ２Ｏ：％Ｃ，５９．２６；％Ｈ，４．４４；％Ｎ，１４．８１．Ｆｏｕｎｄ：％Ｃ，５９．６８；％Ｈ，４．１４；％Ｎ，１４．４２
【００７５】
Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（４１）。
2014530813.tif 000012
収率：６０％。黄色固体。１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８，１６（ｓ，１Ｈ），７，８７（ｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，１Ｈ），７，７０（ｍ，１Ｈ），７，６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７，５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７，４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７，２１−７，１４（ｍ，２Ｈ），４，１８（ｓａ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ＣＤＣｌ３）δ１４８．４８，１４８．２９，１４６．２８，１４２．０９，１３２．３５，１２８．９６，１２６．２８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２５．２５，１２４．４５，１２３．９８（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．１５（ｑ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１２２．０２，１１５．９８，１１３．９６．ＩＲ（ｃｍ−１）３４３７，３３３６，１６５６，１５２０，１３１８，１１０５．ＭＳ（ｍ／ｚ，ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３２４（Ｍ＋，７５），２５５（Ｍ＋−ＣＦ３，４８），１３８（１００）
【００７６】
Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６４）。
2014530813.tif 000013
収率：８７％。白色固体、融点＝１２９℃。１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，８４（ｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０，５Ｈ），７，６２（ｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ，１Ｈ），７，５８（ｄ，Ｊ＝７，９Ｈｚ，０，５Ｈ），７，４８（ｍ，１．５Ｈ），７，３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７，２３−７，１０（ｍ，３．５Ｈ），４，３４（ｓａ，２Ｈ），２，２９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ＣＤＣｌ３）δ１５８．０８，１５１．６１，１４６．８４，１３７．７１，１３６．５５，１３４．１０，１３３．１８，１３２．８３，１３１．２６，１２７．１２，１２７．０６（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２６．４４，１２６．３２，１２４．６１（ｑ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１２４．６０（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２４．３１，１２３．０６，１７．５２．ＩＲ（ｃｍ−１），３４３８，３４０９，１６４５，１５９２，１３１６．ＭＳ（ｍ／ｚ，ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）２９３（Ｍ＋，３５  ），２２４（Ｍ＋−ＣＦ３，６），１０７（１００）．
＊２つの配座異性体のシグナルを列挙する。
【００７７】
Ｎ−［４，６−ビス（メチル）ピリミジン−２−イル］−Ｎ’−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］グアニジン（６５）の調製をＣｈｉｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００８、１４８１１に記載の方法に従って行った。
2014530813.tif 000014
シアノグアニジン（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）、アセチルアセトン（１７．２ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を、水（７４ｍＬ）中２Ｍ  ＮａＯＨ（５．７ｍＬ）で処理した。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、撹拌下で２時間０℃に冷却した。結晶化固体を回収し、５０℃で乾燥させてピンク色固体１４．２ｇを得た。この粗固体をエタノールから再結晶してＮ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）シアナミド１０．２ｇ（収率５８％）を白色固体として得た：融点２３０〜２３１℃、（文献１。２３０〜２３１℃）、１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ）、この中間体を等モル量の２−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１３．６ｇ、６９．１２ｍｍｏｌ）と、混合物をエタノール（１５０ｍｌ）中で２０時間還流させることにより反応させた。混合物を室温に到達させ、０．５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４５ｍＬ）を添加してｐＨを１２〜１３に調整した。得られた固体を回収し、エタノール：水（１：１）から再結晶して純粋な６５  ５．４ｇを白色結晶固体として得た：
融点＝１６１〜１６２℃（文献１。１４９〜１５１℃）１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，６３（ｄ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，１Ｈ），７，４５（ｔ，Ｊ＝７，６Ｈｚ，１Ｈ），７，０８（ｍ，２Ｈ），６，５７（ｓ，１Ｈ），２，３５（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．４３，１４７．５９，１３９．１２，１３２．７９，１２６．９０（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２５．９７，１２５．３１，１２４．３９（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．７９（ｑ，Ｊ＝２９Ｈｚ），１２２．１２，１２０．３６，２１．２８．ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４３，３２１３，１６６２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ５（ＭＨ＋）：３１０．１２７４，ｆｏｕｎｄ：３１０．１２６５．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ５．０．２Ｈ２Ｏ：％Ｃ，５３．７４；％Ｈ，４．６４；％Ｎ，２２．３８．Ｆｏｕｎｄ：％Ｃ，５４．０３；％Ｈ，４．５７；％Ｎ，２１．９８．
【００７８】
１−（４−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）グアニジン（１０）：
2014530813.tif 000015
この化合物を、２，４−ペンタンジオンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンを使用して、化合物（６５）について記載の手順に従って調製した（Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２００８、１４８１）。１Ｈ  ＲＭＮ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７，６７（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，１Ｈ），７，５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７，１９（ｍ，２Ｈ），６，９６（ｓ，１Ｈ），２，４３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＲＭＮ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．２３，６０．０５，１５５．２１，１５０．６３，１４６．０３，１３２．７９，１２６．９７（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２５．５２，１２３．９６（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ），１２３．２１（ｍ），１２０．３０（ｑ，Ｊ＝２７５Ｈｚ），１０８．４８，２４．３０．ＩＲ（ｃｍ−１）３４９２，３３１１，１６６８，１５５７，１３１６．ＭＳ（ｍ／ｚ，ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３６３（Ｍ＋，９１），３６２（Ｍ＋−Ｈ，１００），２９４（Ｍ＋−ＣＦ３，９２）．Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｆ６Ｎ５：％Ｃ，４６．２９，％Ｈ，３．０５，％Ｎ，１９．２７．Ｆｏｕｎｄ：％Ｃ，４６．３２，％Ｈ，３．０４，％Ｎ，１８．９８．
【００７９】
実施例２．増殖アッセイ
細胞を、前もって加熱して不活性化した５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン及び８０ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを補足した対応する培地を用いて単層培養に維持した。
【００８０】
細胞を、２５００個細胞／ウェル密度で９６ウェル中、ＦＢＳ１０％の存在下、異なる用量の化合物で７２時間処理した。細胞成長を、ＭＴＴ試験により推定し（この試験のために、細胞単層にＭＴＴを添加し、インキュベートし、ＤＭＳＯに再懸濁した）。最後に、細胞数を、５７０ｎｍでの吸光度値を測定することにより推定した。
【００８１】
本発明によるＲａｃ１阻害剤化合物の代表例としての化合物（６５）を、以下の癌細胞系Ｆ３ＩＩ（マウス乳癌）、３ＬＬ（マウス肺癌）、ＬＮ２２９（ヒト神経膠芽腫）、ＭＣＦ７（ヒト乳癌）、Ｈ１２５（ヒト肺癌）、ＰＣ３（ヒト前立腺腺癌）及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌）を用いて行う細胞増殖アッセイで試験した。
【００８２】
５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することを目的として、増殖レベルを異なる濃度（２００μＭ、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ及び１μＭ）での化合物（６５）のインビトロ誘導の７２時間後に、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）の存在下で測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５（登録商標）の非線形回帰関数により、５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を決定した。示す結果は、３つの別々の実験の平均に相当する。ＩＣ５０値を表１に示す。
2014530813.tif 000016
【００８３】
式Ｉによる他の化合物もＬＮ２２９細胞で試験した。得られたＩＣ５０値（μＭ）を表２に示す。
2014530813.tif 000017
【００８４】
化合物（２５）をＦ３ＩＩ及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞でも試験した。得られたＩＣ５０値（μＭ）を表３に示す。
2014530813.tif 000018
【００８５】
図１は、３種の癌細胞系：（Ａ）Ｆ３ＩＩ（マウス乳癌）、（Ｂ）ＬＮ２２９（ヒト神経膠芽腫）、（Ｃ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌）の増殖能力についての化合物（６５）及び（２５）の用量−反応曲線を示している。
【００８６】
実施例３．Ｒａｃ１活性レベルの阻害（プルダウン）
このアッセイは、細胞内活性Ｒａｃ１レベル（Ｒａｃ−ＧＴＰ）に対する本発明の化合物の阻害力の決定にある。Ｒａｃ−ＧＴＰレベルを決定するために、「プルダウン」アッセイを使用した。このアッセイは、Ｒａｃ−ＧＴＰとＲａｃ−ＧＴＰの直接作動因子であるＰＡＫ１タンパク質のｐ２１ドメインの立体配座結合に基づく（Ｗａｎｆ  Ｈ．ら；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ．２００２、２７７：４５４１〜４５５０）。
【００８７】
Ｒａｃ−Ｔｉａｍ相互作用に対する阻害力を決定するために、化合物（６５）及び（２５）を試験した。従って、組換えタンパク質ＧＳＴ−Ｒａｃを用いたＴｉａｍの沈殿親和性を化合物（６５）の存在下で評価した。図２は、Ｒａｃ−Ｔｉａｍ複合体に対する化合物（６５）の効果を示している。ウエスタンブロット抗Ｔｉａｍ１対対照で、化合物（６５）の存在下、活性化因子とのＲａｃ相互作用の低下が示されている。
【００８８】
細胞内活性Ｒａｃレベルに対する化合物（２５）及び（６５）の阻害効果を「プルダウン」アッセイにより評価した（Ｒａｃ−ＧＴＰ）。
【００８９】
ＬＮ２２９細胞（ヒト神経膠芽腫）を、６ウェル細胞培養プラークに播種し、ＦＢＳの非存在下に４８時間維持した（飢餓）。後で、これらを化合物（２５）及び（６５）で処理し、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）で１５分間刺激し、低温でリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）により洗浄し、融合タンパク質ＧＳＴ−ＰＢＤ８μｇ、２０ｎＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｎＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５％  ＮＰ−４０、５ｍＭ  β−グリセロリン酸及びプロテアーゼ阻害剤（５μｇ／ｍｌ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフルオリド、５μｇ／ｍｌロイペプチン、５μｇ／ｍｌアプロチニン及び１μｇ／ｍｌペプスタチンＡ）を含有する緩衝液中で溶解した。溶解物を１４０００×ｇ（４℃、１０分）で遠心分離し、次いで、事前にＧＳＴ−Ｐａｋを取り付けたＧｌｕｔａｔｉｏｎ−Ａｇａｒｏｓｅ Ｂｅａｄｓ（ＧＡＢ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて４℃で１時間インキュベートした。洗浄後、ＧＡＢをローディングバッファー中で５分間沸騰した。試料を１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル中で分離し、抗Ｒａｃ１抗体（Ｓｉｇｍａ）を使用して後の「ウエスタンブロット」分析用のＰＶＤＦ膜に電気的に移動させた。全Ｒａｃレベルを細胞溶解物からとった分割量から同様に分析した。
【００９０】
図３は、１０μＭでの細胞内活性Ｒａｃレベルに対する化合物（２５）及び（６５）の阻害効果を示している。
【００９１】
後に、ＰＡＫ１活性に対する化合物（６５）の効果を評価した。４８時間飢餓細胞を化合物（６５）で１時間処理し、これらをＥＧＦ１００ｎｇ／ｍｌで活性化した。図４は、化合物（６５）濃度の増加によるＰＡＫリン酸化の減少を示している。
【００９２】
アクチンフィラメントの重合に対する化合物（６５）の効果を、蛍光色素ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて抱合型ファロイジンによる免疫蛍光により評価した。ＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫細胞を２４時間飢餓状態にし、化合物（６５）で１時間処理し、ＥＧＦで刺激した。予想通り、ＥＧＦは未処理細胞でアクチンフィラメントの重合を誘導したが、化合物（６５）で処理した細胞は細胞内線維性アクチンレベルの低下及び細胞質中の拡散サインを示した（図５参照）。皮質アクチン標識により、全細胞中で細胞境界の正確なサインが観察される。
【００９３】
実施例４．移動抑制効果
細胞運動性は、浸潤及び腫瘍転移の重要な過程であり、これはＲｈｏ−ＧＴＰアーゼファミリー、特にＲａｃにより密接に調節される。このアッセイは、ＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫細胞に対する化合物（６５）の移動抑制効果の決定にある。
【００９４】
インビトロでの細胞移動を、トランスウェル移動アッセイにより測定した。このアッセイでは、異なる濃度（１０μＭ、５０μＭ及び１００μＭ）の化合物（６５）及び枯渇血清で事前に処理したＬＮ２２９細胞をトランスウェルプラークの細胞透過膜の上層に置いた。２４時間のインキュベーション期間後、細胞は、膜の８μｍ細孔を通って下層に移動した。
【００９５】
図６は、全ての処理が用量依存的様式で細胞移動を有意に減少させたことを示している。
【００９６】
実施例５．細胞周期の効果
細胞周期に対する化合物（６５）の効果を、フローサイトメトリーにより試験した。Ｒａｃ１  ＧＴＰアーゼが、Ｇ１期からＳ期に進行するために必要なサイクリンＤ１などの分子の転写と関連することが知られている。Ｒａｃ１の阻害により、Ｇ０〜Ｇ１期での細胞停止が誘導される。
【００９７】
Ｇ０〜Ｇ１期に同期化し、ＦＢＳで２４時間刺激したＬＮ２２９細胞を化合物（６５）で処理した。図７は、５０μＭの化合物（６５）の存在下で、細胞集団の６０％がＧ０〜Ｇ１期にある一方で、対照では細胞集団のわずか２５％しかこの期にないことを示している。そのため、化合物（６５）が用量依存的様式で腫瘍細胞をＧ０〜Ｇ１基に停止させることが示されている。
【００９８】
実施例６．抗増殖アッセイ
化合物（６５）、（２５）、（２７）、（４１）及び（６４）の抗増殖効果をＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫細胞に対して試験した（図８参照）。
【００９９】
細胞を前もって加熱して不活性化した５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍＭグルタミン及び８０ｍｇ／ｍｌゲンタマイシンを補足した対応する培地を用いて単層培養に維持した。
【０１００】
細胞を２５００個細胞／ウェル密度で９６ウェル中、ＦＢＳ１０％の存在下、異なる用量の化合物で７２時間処理した。細胞成長を、ＭＴＴ試験により推定し（この試験のために、細胞単層にＭＴＴを添加し、インキュベートし、ＤＭＳＯに再懸濁した）。最後に、細胞数を、５７０ｎｍでの吸光度値を測定することにより推定した。
【０１０１】
実施例７．Ｆ３ＩＩ乳癌細胞に対する（２５）の転移抑制効果
８〜１０週齢及び平均体重２０ｇのＵＮＬＰ（ブエノスアイレス、アルゼンチン）製の特定病原体除去雌ＢＡＬＢ／ｃ近交系マウスを使用した。これらを標準的条件下、プラスチックケージに収容し、自由にげっ歯動物の固形飼料及び水を入手できるようにした。実験の０指定日に、Ｆ３ＩＩ乳癌細胞を、２×１０５個生細胞／０．３ｍｌＤＭＥＭ／マウスの濃度で無麻酔マウスの横尾静脈に注射した。２１日に、この動物を頸椎脱臼により屠殺し、死体解剖した。肺転移の存在を調べるため、肺を取り出し、Ｂｏｕｉｎ固定液に固定し、表面小結節の数を解剖顕微鏡下で決定した。
【０１０２】
転移性肺コロニー形成に対する化合物（２５）の効果を調べるために、マウスに０日から２１日まで２５ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で腹腔内注射した。結果を図９に示す。（２５ｍｇ／ｋｇ／日）での化合物（２５）によるマウスの毎日処理により、転移性肺コロニーの形成が約３５％有意に減少した。
【０１０３】
予想通り、化合物（２５）は、成体雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて極めて耐容性であった。全ての場合で、処理によって対照群と比較して動物体重の有意な変化は引き起こされなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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