(57)【要約】式Ｉのカルボン酸エステル誘導体、その調製方法、ならびに、その使用方法が提供される。これらの化合物は、Ｄ−イソグルタミル−［Ｄ／Ｌ］−トリプトファンのプロドラッグである。いくつかのプロドラッグの親の薬剤  Ｄ−イソグルタミル−Ｄ−トリプトファン（またはサイモデプレッシン）へのインビトロ  生化学変換を、ヒト肝細胞内、ならびに、ヒト血液中において、検証した。いくつかのプロドラッグのラットに対する経口投与に引き続く、インビボの薬物動態も、報告されている。【化１】2014509613.tif 000109
2014509613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014509613.tif 000092
（式中、
Ｇは、Ｈ、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ベンジルおよびＡ５−Ａ１０アリールからなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａ５−Ａ１０アリール、
【化２】
2014509613.tif 000093
からなる群から選択され；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに
Ｒ４とＲ５は、別々の基である、あるいは、それらが結合するＮ原子とともに１つの基を形成している；Ｒ４およびＲ５が、別々の基である場合には、独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ４およびＲ５がそれらが結合しているＮとともに１つの基を形成する場合には、その１つの基は、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され；
但し、
Ｔが、Ｈである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはベンジルであり；
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである際には、Ｇは、Ｈであり；
Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ）ｎＣＦ３、またはＡ５−Ａ１０アリールである。）
または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記Ｇ、がＨである際には、前記Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【化３】
2014509613.tif 000094
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｇが、Ｈである際には、前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【化４】
2014509613.tif 000095
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｇが、Ｈである際には、前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、
【化５】
2014509613.tif 000096
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｌ−配置である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｇが、Ｈであり、かつ、前記Ｔが、Ａ５−Ａ１０アリールである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｔは、
【化６】
2014509613.tif 000097
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｔは、
【化７】
2014509613.tif 000098
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｇが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；かつ、
前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ａ５−Ａ１０アリール、
【化８】
2014509613.tif 000099
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｇが、Ａ５−Ａ１０アリールである
ことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｔが、イソアミルであり、前記Ｇが、インダニルである
ことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｔが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｔ、がＨであり、かつ、前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、ベンジルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、メチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、イソアミルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、イソプロピルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｔが、Ｈであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、前記ｎが１である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｔが、Ｈであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｔ、がＨであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｔが、
【化９】
2014509613.tif 000100
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、シクロヘキシルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｔが、シクロヘキシルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｔが、
【化１０】
2014509613.tif 000101
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、シクロヘキシルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、２であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｔが
【化１１】
2014509613.tif 000102
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、エチルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｔが
【化１２】
2014509613.tif 000103
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、ペンタン−２−イルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３３】
前記Ｔが、
【化１３】
2014509613.tif 000104
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、イソプロピルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３４】
前記Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、前記Ｒ４が、ＣＨ３であり、前記Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、前記Ｒ４が、ＣＨ３であり、前記Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｔが、
【化１４】
2014509613.tif 000105
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｔが、インダニルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｔが、２−メトキシフェニルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｔが、
【化１５】
2014509613.tif 000106
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、ｔ−ブチルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｔが、
【化１６】
2014509613.tif 000107
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、フェニルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが２であり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｔが、
【化１７】
2014509613.tif 000108
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、エチルであり、かつ、
前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、
前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｔが、ベンジルであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｔが、インダニルであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、イソアミルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項５１】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ前記ｎが、１である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項５３】
前記製剤が吸入用に適合している
ことを特徴とする、請求項５２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学の分野に関し、より具体的には、Ｄ−イソグルタミル−Ｄ−トリプトファンのプロドラッグならびにＤ−イソグルタミル−Ｌ−トリプトファンのプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、投与した後に体内で変換され、活性薬を提供する化合物である。治療上の用途および投与の形態に依存して、プロドラッグは、経口、注射、鼻腔内、または肺組織に直接向けられる吸入剤形として使用することができる（Ｒａｕｔｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ＲｅｖｉｅｓＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ７，２５５−２７０（２００８年2月）。肺組織に直接向けられる吸入剤形でのプロドラッグの使用は、概説されている（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｖｏｌ１  ２００４，Ｈｏｗ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ  Ｈａｎｄｌｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ，  Ｊｕｌｉａ  Ｗｉｎｋｌｅｒ，  Ｇｕｅｎｔｈｅｒ  Ｈｏｃｈｈａｕｓ，  ａｎｄ  Ｈａｒｔｍｕｔ  Ｄｅｒｅｎｄｏｒｆ  ３５６−３６３；  Ｈ．Ｄｅｒｅｎｄｏｆｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  ２００６；２８：１０４２−１０５０）。
【０００３】
吸入ならびに鼻腔内の投与手段に関しては、吸収された活性薬の迅速な排除による、経口生物学的利用能および全身性副作用の最小化が、いくつかの薬物設計の検討事項である。経口投与のために設計されたプロドラッグは、動物に経口投与した時の経口生物学的利用能の向上、ならびに、ｐＨが１．２（偽胃液として知られている）およびｐＨが５．８または６．８（偽腸液として知られている）の偽消化液における適切な化学的安定性を選ぶ。注射に使用されるプロドラッグにおいては、化合物の水溶解度が重要な検討事項である。
【０００４】
プロドラッグの選別基準は、その投与の形態に依存する。しかしながら、ヒトの血液中において、すぐに加水分解されて活性薬になりうるプロドラッグは、投与において有益な特性である。ヒト血液は、エステル誘導体を活性薬に生体内変換することができる、いくつかのエステラーゼを有している（Ｄｅｒｅｋ  Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｌｉｓ  Ｇｏｄｂｙ  Ｃｒｏｆｔ，Ｂｌｏｏｄ  Ｅｓｔｅｒａｓｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９４２  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；３６（１０−１２）：７４６−７５７；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＦＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｉｎ  ｍａｎ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｉｎｅｔ．１９８５  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；１０（５）：３９２−４０３）。さらに、プロドラッグは、ヒト肝臓において、活性薬に生体内変換されてもよい（Ｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｅｎａｌａｐｒｉｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ  ｌｉｖｅｒ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０  Ｊｕｎ；２９（６）：７６６−９）。したがって、投与の形態にかかわらず、ヒト肝細胞および血液の生体内変換の結果は、エステル型プロドラッグの評価に用いることができる。
【０００５】
Ｄ−イソグルタミル−Ｄ−トリプトファン（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨまたはＡｐｏ８０５としても知られている）は、乾癬を含む自己免疫疾患の治療のために開発された、血液制御性の合成ジペプチドである（Ｓａｐｕｎｔｓｏｖａ，Ｓ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｍａｙ  ２００２），Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３３（５），４８８−４９０）。Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（サイモデプレッシン（ｔｈｙｍｏｄｅｐｒｅｓｓｉｎ））のナトリウム塩は、乾癬に対する効果的療法と考えられており（米国特許第５７３６５１９号）、ロシアにおいては、注射アンプルの形で入手できる。
【０００６】
Ｄ−イソグルタミル−Ｌ−トリプトファン（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨまたはＳＣＶ−０７としても知られている）は、患者の免疫系を調整するために有益であると報告されており（米国特許第５７４４４５２号）、肺がん（国際公開第２００９／０２５８３０Ａ１号）、結核（国際公開第２００３／０１３５７２Ａ１号）、性器ウイルス感染（国際公開第２００６／０７６１６９号）、メラノーマ（国際公開第２００７／１２３８４７号）、出血性ウイルス感染（国際公開第２００６／０４７７０２号）、呼吸器ウイルス感染（国際公開第２００５／１１２６３９号）、Ｃ型肝炎（国際公開第２０１０／０１７１７８号）、ならびに、疾患に起因する、粘膜の病変または損傷（国際公開第２００８／１００４５８号）の治療において有益である。ＳＣＶ−０７はまた、ワクチン・エンハンサーとしても報告されている（国際公開第２００６／１１６０５３号）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（概要）
本発明は、一部は、Ｄ−イソグルタミル−Ｄ−トリプトファン（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ）のプロドラッグならびにＤ−イソグルタミル−Ｌ−トリプトファン（Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ）のプロドラッグの解明に基づいている。
【０００８】
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
【０００９】
【化１】
2014509613.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｇは、Ｈ、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ベンジルおよびＡ５−Ａ１０アリールからなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａ５−Ａ１０アリール、
【００１１】
【化２】
2014509613.tif 000004
【００１２】
からなる群から選択され；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに
Ｒ４とＲ５は、別々の基である、あるいは、それらが結合するＮ原子とともに１つの基を形成している；Ｒ４およびＲ５が、別々の基である場合には、独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ４およびＲ５がそれらが結合しているＮとともに１つの基を形成する場合には、その１つの基は、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され；
但し、
Ｔが、Ｈである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはベンジルであり；
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである際には、Ｇは、Ｈであり；
Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ）ｎＣＦ３、またはＡ５−Ａ１０アリールである。
【００１３】
本発明の実施形態は、
Ｇ、がＨである際には、Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【００１４】
【化３】
2014509613.tif 000005
【００１５】
からなる群から選択される、ここに記載の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の実施形態は、
Ｇが、Ｈである際には、Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【００１７】
【化４】
2014509613.tif 000006
【００１８】
からなる群から選択される、ここに記載の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の実施形態は、
Ｇが、Ｈである際には、Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、
【００２０】
【化５】
2014509613.tif 000007
【００２１】
からなる群から選択される、ここに記載の化合物を提供する。
【００２２】
本発明の実施形態は、
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置である、ここに記載の化合物を提供する。
【００２３】
本発明の実施形態は、
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｌ−配置である、ここに記載の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の実施形態は、
Ｇが、Ｈであり、かつ、Ｔが、Ａ５−Ａ１０アリールである、ここに記載の化合物を提供する。
【００２５】
本発明の実施形態は、
Ｔは、
【００２６】
【化６】
2014509613.tif 000008
【００２７】
である、ここに記載の化合物を提供する。
【００２８】
本発明の実施形態は、
Ｔは、
【００２９】
【化７】
2014509613.tif 000009
【００３０】
である、ここに記載の化合物を提供する。
【００３１】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３である、ここに記載の化合物を提供する。
【００３２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００３３】
本発明の実施形態は、
Ｇが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；かつ、
Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ａ５−Ａ１０アリール、
【００３４】
【化８】
2014509613.tif 000010
【００３５】
である、ここに記載の化合物を提供する。
【００３６】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００３７】
本発明の実施形態は、
Ｇが、Ａ５−Ａ１０アリールである、ここに記載の化合物を提供する。
【００３８】
本発明の実施形態は、
Ｔが、イソアミルであり、Ｇが、インダニルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００３９】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４０】
本発明の実施形態は、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４１】
本発明の実施形態は、
Ｔ、がＨであり、かつ、Ｇが、エチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、かつ、Ｇが、ベンジルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４３】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、かつ、Ｇが、メチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４４】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、かつ、Ｇが、イソアミルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４５】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、かつ、Ｇが、イソプロピルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４６】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、ｎが１である、ここに記載の化合物を提供する。
【００４７】
本発明の実施形態は、
Ｔが、Ｈであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、ｎが２である、ここに記載の化合物を提供する。
【００４８】
本発明の実施形態は、
Ｔ、がＨであり、かつ、Ｇが、２−モルホリノエチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００４９】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００５０】
【化９】
2014509613.tif 000011
【００５１】
であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、シクロヘキシルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００５２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００５３】
本発明の実施形態は、
Ｔが、シクロヘキシルであり、かつ、Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００５４】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００５５】
【化１０】
2014509613.tif 000012
【００５６】
であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、シクロヘキシルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００５７】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが、２であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００５９】
【化１１】
2014509613.tif 000013
【００６０】
であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、エチルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００６１】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００６２】
【化１２】
2014509613.tif 000014
【００６３】
であり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、ペンタン−２−イルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００６４】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００６５】
【化１３】
2014509613.tif 000015
【００６６】
であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、イソプロピルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００６７】
本発明の実施形態は、
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、ＣＨ３であり、Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００６８】
本発明の実施形態は、
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４が、ＣＨ３であり、Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００６９】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００７０】
【化１４】
2014509613.tif 000016
【００７１】
であり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが、１であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７３】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが、１であり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７４】
本発明の実施形態は、
Ｔが、インダニルであり、かつ、Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７５】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−メトキシフェニルであり、かつ、Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７６】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００７７】
【化１５】
2014509613.tif 000017
【００７８】
であり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、ｔ−ブチルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００７９】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００８０】
【化１６】
2014509613.tif 000018
【００８１】
であり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ２が、フェニルであり、かつ、
Ｇが、Ｈである、ここに記載の化合物を提供する。
【００８２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが２であり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが２である、ここに記載の化合物を提供する。
【００８３】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、Ｇが、エチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００８４】
本発明の実施形態は、
Ｔが、
【００８５】
【化１７】
2014509613.tif 000019
【００８６】
であり、Ｒ１が、メチルであり、Ｒ３が、エチルであり、かつ、
Ｇが、エチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００８７】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、
Ｇが、２−モルホリノエチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００８８】
本発明の実施形態は、
Ｔが、ベンジルであり、かつ、Ｇが、２−モルホリノエチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００８９】
本発明の実施形態は、
Ｔが、インダニルであり、かつ、Ｇが、２−モルホリノエチルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００９０】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルであり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつｎが２である、ここに記載の化合物を提供する。
【００９１】
本発明の実施形態は、
Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、Ｇが、イソアミルである、ここに記載の化合物を提供する。
【００９２】
本発明の実施形態は、
Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、ｎが、１であり、
Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつｎが、１である、ここに記載の化合物を提供する。
【００９３】
本発明の実施形態は、
ここに記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤を提供する。
【００９４】
本発明の実施形態は、
その製剤が吸入用に適合している、ここに記載の医薬組成物を提供する。
【００９５】
本発明の他の態様及び特徴は、添付される図と併せて、本発明の具体的な実施形態の下記の記述を概観することにより、当業者には明らかになるだろう。
【００９６】
（図面の簡単な説明）
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（Ａｐｏ８３９）ならびにＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ  モノカリウム塩（Ａｐｏ８０５Ｋ１）のラットに対する経口投薬（５ｍｇ／ｋｇ）後における、血漿中のＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（Ａｐｏ８０５）の平均濃度（ｎ＝５）を示し、該プロドラッグの同等の経口生物学的利用能を実証している。
【図２】図２は、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８４３）ならびにＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨモノカリウム塩（Ａｐｏ８０５Ｋ１）のラットに対する経口投薬（５ｍｇ／ｋｇ）後における、血漿中のＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（Ａｐｏ８０５）の平均濃度（ｎ＝５）を示し、該プロドラッグの減少した経口生物学的利用能を明示している。経口生物学的利用能の最小化は、吸入による投与形態を目的として設計されるプロドラッグにおいて、検討すべき１つの特徴である。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
（詳細な説明）
本発明は、一部は、Ｄ−イソグルタミル−Ｄ−トリプトファンのプロドラッグおよびＤ−イソグルタミル−Ｌ−トリプトファンのプロドラッグの解明に基づいている。
【００９９】
明細書中で使用される際、下記のシンボルは、示されている原子団が分子の残りの部分と結合される部位を示している。
【０１００】
【化１８】
2014509613.tif 000020
【０１０１】
例えば、ペンチル、またはＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−は、次のように示すことができる。
【０１０２】
【化１９】
2014509613.tif 000021
【０１０３】
別の例は、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３（ペンタン−３−イル  原子団）は、次のように示すことができる。
【０１０４】
【化２０】
2014509613.tif 000022
【０１０５】
明細書中で使用される際、用語「アルキル」は、分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。アルキル原子団の非限定的な、具体的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ヘキシル、オクチルなどを含む。用語法「Ｃｘ−Ｃｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である。）がアルキル原子団に対して用いられる際、その「Ｃ」はアルキル原子団中の炭素原子の数に関している。例えば、メチルは、Ｃ１アルキルとして表記され、イソブチルは、Ｃ４アルキルとして表記される。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、メチル（Ｃ１アルキル）、エチル（Ｃ２アルキル）、プロピルまたはイソプロピル（Ｃ３アルキル）、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４アルキル）を意味する。すべての具体的な整数ならびに整数の範囲は、その広い範囲によって、明解に開示されている。例えば、Ｃ１−Ｃ８は、具体的には、下記のものを包含している：Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ６−Ｃ８、およびＣ７−Ｃ８。他の例としては、Ｃ５−Ｃ８は、具体的には、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ６−Ｃ８、およびＣ７−Ｃ８を包含している。
【０１０６】
明細書中において使用される際、用語「アリール」は、ヒュッケル則に適合する、該原子団の少なくとも１つの部分を具えている、如何なる原子団を意味している。アリールは、炭化水素である原子団、ならびに、ヘテロ原子を含む原子団を包含している。より明確にすると、該原子団の残る部分が存在しないと考えた際、該アリール原子団の一部分が、ヒュッケル則に適合している限り、該アリール原子団は、全体としては、ヒュッケル則に適合している必要はない。アリール原子団の非限定的な、具体的な例は、フェニル、ベンジル、インダニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、および２−フルオロフェニルを含む。用語法「Ａｘ−Ａｙ」（式中、ｘおよびｙは整数である。）を、アリール原子団に対して使用する際には、その「Ａ」は、アリール原子団中の炭素およびヘテロ原子の総数に関している。例えば、１−フルオロフェニルは、Ａ７アリール基として表記でき、２−メトキシフェニルは、Ａ８アリール基として表記できる。フランは、Ａ５アリール基の一例である。すべての具体的な整数ならびに整数の範囲は、その広い範囲によって、明解に開示されている。例えば、Ａ６−Ａ１０は、具体的には、下記のものを包含している：Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ５−Ａ６、Ａ５−Ａ７、Ａ５−Ａ８、Ａ５−Ａ９、Ａ５−Ａ１０、Ａ６−Ａ７、Ａ６−Ａ８、Ａ６−Ａ９、Ａ６−Ａ１０、Ａ７−Ａ８、Ａ７−Ａ９、Ａ７−Ａ１０、Ａ８−Ａ９、Ａ８−Ａ１０、およびＡ９−Ａ１０。
【０１０７】
明細書中で使用される際、用語「モフェチル」は、下記構造を有するモルホリノエチル基を意味する。
【０１０８】
【化２１】
2014509613.tif 000023
【０１０９】
モフェチルは、しばしば、ＩＵＰＡＣ名  ２−モルホリノエチルとして参照される。
【０１１０】
下記の略語および／または省略表現も、明細書中で使用されている。
【０１１１】
【表１−１】
2014509613.tif 000024
【０１１２】
【表１−２】
2014509613.tif 000025
【０１１３】
【表１−３】
2014509613.tif 000026
【０１１４】
【表１−４】
2014509613.tif 000027
【０１１５】
【表１−５】
2014509613.tif 000028
【０１１６】
【表１−６】
2014509613.tif 000029
【０１１７】
【表１−７】
2014509613.tif 000030
【０１１８】
【表１−８】
2014509613.tif 000031
【０１１９】
【表１−９】
2014509613.tif 000032
【０１２０】
【表１−１０】
2014509613.tif 000033
【０１２１】
本発明の化合物は、式Ｉによって表記することができる。
【０１２２】
【化２２】
2014509613.tif 000034
【０１２３】
式Ｉ中において、
Ｇは、Ｈ、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＡ５−Ａ１０アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ａ５−Ａ１０アリール、
【０１２４】
【化２３】
2014509613.tif 000035
【０１２５】
からなる群から選択される。
【０１２６】
（ＣＨ２）ｎＣＦ３原子団において、ｎは、１、２、３または４である。
【０１２７】
Ｒ１が明示されている原子団において、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２８】
Ｒ２が明示されている原子団において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである。
【０１２９】
Ｒ３が明示されている原子団において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである。
【０１３０】
Ｒ４およびＲ５が明示されている原子団において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ分かれた基であるか、あるいは、それらが結合しているＮとともに、１つの基を形成する。Ｒ４およびＲ５が、それぞれ分かれた基である際には、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているＮとともに、１つの基を形成する際には、その１つの基は、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群より選択される。
【０１３１】
式Ｉの化合物は、
Ｔが、Ｈである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ−Ｃ８アルキル、またはベンジル（ベンジルは特定のＡ５−Ａ１０アリール）であり、
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである際には、Ｇは、Ｈであり、ならびに、
Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＡ５−Ａ１０アリールである化合物に限定される。
【０１３２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、さらに、
Ｇが、Ｈである際、Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【０１３３】
【化２４】
2014509613.tif 000036
【０１３４】
からなる群から選択される化合物に限定される。
【０１３５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、さらに、
Ｇが、Ｈである際、Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【０１３６】
【化２５】
2014509613.tif 000037
【０１３７】
からなる群から選択される化合物に限定される。
【０１３８】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、さらに、
Ｇが、Ｈである際、Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、
【０１３９】
【化２６】
2014509613.tif 000038
【０１４０】
からなる群から選択される化合物に限定される。
【０１４１】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、
Ｔが、Ａ５−Ａ１０アリールであり、かつ、Ｇが、Ｈである化合物を、明確に除外する。
【０１４２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、
Ｇが、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、Ｔが、Ｈである化合物を、明確に除外する。
【０１４３】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、
Ｔが、Ｈであり、かつ、Ｇが、Ｈである化合物を、明確に除外する。
【０１４４】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、
Ｇが、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、Ｔが。Ｃ１−Ｃ８アルキルである化合物を、明確に除外する。
【０１４５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、また、式ＩＡの化合物である：
【０１４６】
【化２７】
2014509613.tif 000039
【０１４７】
式ＩＡ中において、
Ｔは、２−モルホリノエチル、
【０１４８】
【化２８】
2014509613.tif 000040
【０１４９】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）；、
【０１５０】
【化２９】
2014509613.tif 000041
【０１５１】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；ならびに、
−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは１から４である）
からなる群から選択される。
【０１５２】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、また、式ＩＢの化合物である：
【０１５３】
【化３０】
2014509613.tif 000042
【０１５４】
式ＩＢ中において、
Ｇは、２−モルホリノエチルおよび（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは１から４である）からなる群から選択される。
【０１５５】
特定の実施態様において、式Ｉの化合物は、また、式ＩＣの化合物である：
【０１５６】
【化３１】
2014509613.tif 000043
【０１５７】
式ＩＣ中において、
Ｇは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、２−モルホリノエチル、および−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは、１から４である）、およびＡ５−Ａ１０アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｔは、２−モルホリノエチル；
【０１５８】
【化３２】
2014509613.tif 000044
【０１５９】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）；
【０１６０】
【化３３】
2014509613.tif 000045
【０１６１】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；ならびに、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは、１から４である）からなる群から選択される。
【０１６２】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ならびにＩＣの化合物は、トリプトファン原子団を含んでいる。
【０１６３】
トリプトファン原子団は、以下の原子団と考えることができる：
【０１６４】
【化３４】
2014509613.tif 000046
【０１６５】
トリプトファン原子団中において特に興味があるのは、上記の式中、「＊」で表示されている、キラル炭素である。トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｌ−配置またはＤ−配置のいずれかである。ある実施態様においては、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、および／またはＩＣの化合物は、Ｄ−配置である、トリプトファン原子団のキラル炭素を含む。他の実施態様においては、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、および／またはＩＣの化合物は、Ｌ−配置である、トリプトファン原子団のキラル炭素を含む。さらに他の実施態様においては、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、および／またはＩＣの化合物を含む化合物の組成物は、トリプトファン原子団のキラル炭素がＬ−配置である化合物、ならびに、トリプトファン原子団のキラル炭素がＤ−配置である化合物を含むことができる。
【０１６６】
本発明の化合物は、塩または薬学的に許容される塩の形で提供されることができる。本発明の薬学的に許容される塩の例は、Ａｐｏ９００、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｅｔ・２ＨＣｌ、（（２Ｒ）−２−アミノ−５−（｛（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［２−（モルフォリン−４−イル）エトキシ］−１−オキソプロパン−２−イル｝アミノ）−５−オキソペンタン酸  エチル  エステル  二塩酸塩）であり、以下の構造により図示することができる：
【０１６７】
【化３５】
2014509613.tif 000047
【０１６８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩であることができ、そして、本明細書に記載されている化合物中に存在する、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は、それらに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ｂｉｓ−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含んでいる。適する塩基性塩は、それらに限定されるものではないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩を含んでいる。薬学的に許容される塩についての総説に関しては、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，６６  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１−１９（１９７７）を参照。
【０１６９】
式Ｉの化合物の合成は、以下のスキーム１、２および３中に概説される。
【０１７０】
【化３６】
2014509613.tif 000048
【０１７１】
スキーム１
製法Ａ：
（ａ）ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ，Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ・ＨＣｌ，ＣＨ２Ｃｌ２；
（ｂ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ
製法Ｂ：
（ｃ）ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ，Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ・ＨＣｌ，ＣＨ２Ｃｌ２；
（ｄ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ
製法Ｃ：
（ｅ）ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ，次いでＤ−Ｔｒｐ−ＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ２；
（ｆ）Ｔ−ＩまたはＴ−Ｃｌ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；
（ｇ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ
製法Ｄ：
（ｈ）ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ，次いでＬ−Ｔｒｐ−ＯＨ，ＣＨ２Ｃｌ２；
（ｉ）Ｔ−ＩまたはＴ−Ｃｌ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ；
（ｊ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ
製法Ａは、具体例として、ジペプチド  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＨを使用して、式ＩＡの化合物の合成を記述している。この製法では、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１７２】
製法Ａのステップ（ａ）では、ＣＨ２Ｃｌ２中において、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）を用いて、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＣＨ２Ｐｈと、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ・ＨＣｌ  エステル（式中、Ｔは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ａ５−Ａ１０アリールである）を連結させることで、化合物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＣＨ２Ｐｈが得られる。ステップ（ｂ）では、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＣＨ２Ｐｈの水素化によって、上に示すように、式（１Ａ）の化合物が得られる。
【０１７３】
製法Ｂは、具体例として、ジペプチド  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＧを使用して、式ＩＣの化合物の合成を記述している。この製法では、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１７４】
製法Ｂのステップ（ｃ）では、ＣＨ２Ｃｌ２中において、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡを用いて、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＥｔと、Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ・ＨＣｌエステル（式中、Ｔは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＡ５−Ａ１０アリールである）を連結させることで、化合物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＥｔが得られる。ステップ（ｄ）では、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＥｔの水素化によって、式（ＩＣ）の化合物（式中、Ｇは、エチルであり、Ｔは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＡ５−Ａ１０アリールである）が得られる。
【０１７５】
製法Ｃは、Ｔは、Ｎ−モルホリニルエチル；
【０１７６】
【化３７】
2014509613.tif 000049
【０１７７】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）；
【０１７８】
【化３８】
2014509613.tif 000050
【０１７９】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；あるいは、（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは１から４である）である、式ＩＡの化合物の合成を記述している。この製法は、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１８０】
製法Ｃのステップ（ｅ）では、ＣＨ２Ｃｌ２中において、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡを用いて、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＣＨ２Ｐｈを、Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨと連結させることで、化合物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２Ｐｈが得られる。ステップ（ｆ）では、炭酸カリウムと、Ｔ−ＣｌまたはＴ−Ｉ（式中、Ｔは、製法Ｃにおける、式（ＩＡ）の化合物において、定義されている）を、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２Ｐｈと反応させることで、ジペプチド  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＣＨ２Ｐｈが得られる。ステップ（ｇ）では、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＣＨ２Ｐｈの水素化によって、式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｔは、製法Ｃについて、上に定義されている）である、ペプチド  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−ＯＨが得られる。
【０１８１】
製法Ｄは、Ｔは、Ｎ−モルホリニルエチル；
【０１８２】
【化３９】
2014509613.tif 000051
【０１８３】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルである）；
【０１８４】
【化４０】
2014509613.tif 000052
【０１８５】
（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである）；あるいは、（ＣＨ２）ｎＣＦ３（式中、ｎは１から４である）である、式ＩＡの化合物の合成を記述している。この製法は、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１８６】
製法Ｃ中のＤ−Ｔｒｐ−ＯＨに代えて、Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨが使用される点を除くと、製法Ｄは、製法Ｃと同じである。具体的な例として、ステップ（ｅ）中のＤ−Ｔｒｐ−ＯＨを、Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨで置き換えることによって、Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２である、式ＩＡの化合物が得られる。その手順は、特定の実施形態においては、さらに、例１６中に例示される。
【０１８７】
【化４１】
2014509613.tif 000053
【０１８８】
スキーム２
製法Ｅ：
（ｋ）ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｐｈ；
（ｌ）Ｈ２，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥｔＯＨ；
（ｍ）ＨＣｌ，ＥｔＯＡｃ
製法Ｅは、式ＩＢの化合物の合成を記述する。この製法は、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１８９】
製法Ｅのステップ（ｋ）では、ＣＨ２Ｃｌ２中において、ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡを用いて、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−Ｇ（式中、Ｇは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、トリフルオロプロピルである）を、Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｐｈ・ＨＣｌと連結させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｐｈ）−Ｏ−Ｇが得られる。ステップ（ｌ）では、エタノール中における、Ｐｄ／Ｃ上での水素化によって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｇが得られる。ステップ（ｍ）では、ＥｔＯＡｃ中における、ＨＣｌを用いた、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｇの脱Ｂｏｃによって、式（ＩＢ）の化合物が得られる。
【０１９０】
【化４２】
2014509613.tif 000054
【０１９１】
スキーム３
工程Ｆ：
（ｐ）この反応において、Ｔ＝Ｇ、Ｔ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
（ｍ）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ
製法Ｆは、Ｇ＝Ｔ＝Ｎ−モルホリノエチルである化合物の合成を記述する。この製法は、式Ｉの他の化合物の調製に、容易に適合させることができる。
【０１９２】
製法Ｆのステップ（ｐ）では、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨを、Ｔ−Ｉ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦと反応させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−Ｏ−Ｇ（式中、Ｇ＝Ｔであり、かつ、Ｇは、Ｎ−モルホリニルエチルである）が得られる。ステップ（ｍ）では、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｔ）−Ｏ−Ｇの処理によって、Ｇ＝Ｔである化合物（ＩＣ）が得られる。
【０１９３】
同様な方法により、ガンマ−Ｄ−グルタミルおよびＬ−トリプトファニル原子団を有する式Ｉの化合物は、所望の生成物の特殊性に対応するように適合された製法ＡからＦに記載された情報を利用して、調製することができる。
【０１９４】
遊離塩基の形で存在する式Ｉの化合物は、適当な無機酸または有機酸を用いた処理によって、薬学的に許容される塩に変換することができる。式Ｉの化合物の塩は、遊離塩基の形状、または別の塩に変換することができる。
【０１９５】
本発明の化合物またはその塩は、医薬製剤に処方される。本発明の多くの化合物は、一般に水溶性であり、塩として形成される。その際、本発明かかる医薬組成物は、かかる化合物の塩、好ましくは、当該分野で知られている、生理学的に許容される塩を含むことができる。通常、医薬調製物は、注射、吸入、外用投与、灌注、あるいは、選択される治療に適したその他の形態など、該調製物の投与の形態において許容される、１または複数の担体を含んでいる。適する担体は、かかる投与の形態における使用が、当該技術分野において公知のものである。
【０１９６】
適する医薬組成物は、当該技術分野において公知の手段で製剤され、また、投与の形態および用量は、熟練の開業医によって決定される。非経口投与では、化合物は、滅菌水、生理食塩水、あるいは、ビタミンＫに用いられるような、非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容される担体に溶解される。経腸投与では、化合物は、錠剤、カプセル剤により、あるいは、液体に溶解した上で、投与される。錠剤またはカプセル剤は、腸溶被覆、または徐放性製剤が可能である。放出される化合物を封入するポリマーまたはタンパク質微量粒子、外用又は局所的に化合物を投与するために用いることができる、軟膏、ペースト、ゲル、ヒドロゲルまたは溶液を初めとする、多くの適当な剤形が公知である。徐放パッチまたはインプラントは、長期にわたる放出を提供するために採用することができる。当業者に公知の多くの手法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与のための製剤は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、または水素添加ナフタレンを含む。生体適合性の、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド・コポリマー、あるいは、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーは、化合物の放出を制御するために使用することができる。修飾された化合物に対する、他の潜在的に役立つ非経口送達システムには、エチレン−酢酸ビニル・コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、ならびに、リポソームが含まれる。吸入のための製剤は、ラクトース等の賦形剤、あるいは、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含む水溶液とすることができ、また、点鼻剤の剤形もしくはゲルとしての投与に対する、油性溶液とすることもできる。
【０１９７】
本発明にかかる、あるいは、本発明における用途の化合物または医薬組成物は、インプラント、移植、プロテーゼ、ステント等の医療装置または器具を利用して投与することができる。また、インプラントは、前記化合物または組成物を含み、放出することを意図して考案される。一例は、ある期間にわたる化合物の放出に適合する、ポリマー材料で作製されている、インプラントである。
【０１９８】
本発明にかかる医薬組成物の「有効量」は、治療的有効量または予防的有効量を含む。「治療的有効量」は、必要とされる投薬ならびに期間において、ＰＡＳＩ値、あるいは当業者に公知の他の適当な臨床的指標の改善等の、所望の治療効果を達成するために有効な量を指す。患者の病状、年齢、性別、および体重、ならびに、患者において所望の応答を導き出す化合物の能力などの因子に依って、化合物の治療的有効量は変化する。投薬計画は、最適な治療反応を提供するために調節される。治療的有効量は、また、化合物の如何なる毒性または有毒な効果を、治療の有益な効果が上回っている量でもある。「予防的有効量」は、必要とされる投薬ならびに期間において、望ましいＰＡＳＩ値（乾癬の拡がりおよび重篤度の指数）、あるいは、当業者に公知の他の適当な臨床的指標等、望ましい予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防的投与は、疾患の発症前または初期段階の対象者に使用されるので、予防的有効量は、治療的有効量よりも少なくすることができる。
【０１９９】
投薬量は、緩和すべき病状の重篤度に依って変えることができることに留意すべきである。如何なる特定の患者に対して、特定の投薬計画は、個々の必要性、ならびに組成物の投与を管理する、あるいは、指揮する人の専門的な判断に従って、経時的に調節することができる。本明細書中に明記されている投与範囲は、単なる例示に過ぎず、内科の医師により選択される投与範囲を限定するものではない。組成物中の活性化合物の量は、例えば、患者の病状、年齢、性別および体重等の因子に従って、変えることができる。投薬計画は、最適な治療応答を提供するために調節することができる。例えば、大丸薬で単回投与することができ、数回に分割した薬量を、時間をかけて投与することもでき、さらには、治療状況の緊急性の要求に従って、投薬量を比例して減少または増加することができる。投与の容易性および投薬量の均質性のために、単位投薬量の形態に非経口組成物を製剤することが有利である。
【０２００】
一般的に、本発明の化合物は、実質的な毒性を引き起こさない範囲で使用すべきである。本発明の化合物の毒性は、標準的な方法、例えば、細胞培養または実験動物において試験し、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％の致死量）とＬＤ１００（集団の１００％の致死量）の比の測定により決定することができる。しかしながら、ある状況下、例えば、重篤な病状においては、実質的に過剰の組成物を投与することが必要となる可能性がある。
【０２０１】
本明細書中において使用される際、「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、等である。患者は、乾癬、および／またはアトピー性皮膚炎、および／または、免疫系を調整する際、薬剤を使用する、内科的症状を有すると疑われる、または有する危険性がある。乾癬、アトピー性皮膚炎、ならびに、免疫調節化合物が使用される、様々な疾患に対する診断方法、ならびに、これらの病状の臨床的な兆候の診断は、当業者には公知である。
【実施例】
【０２０２】
以下の例は、明細書に記載の本発明の実施態様のいくつかを例証するものである。これらの例は、如何なる意味でも、本発明の技術思想または技術的範囲を限定するものではない。
【０２０３】
（例１）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ａｐｏ８７８の調製
【０２０４】
【化４３−１】
2014509613.tif 000055
【０２０５】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＨ（７．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ、２．６３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．３８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌後、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３．２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を脱イオン水でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、その後、減圧下、乾固させた。次いで、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３と、１．６ｇの含水１０％のＰｄ−Ｃの混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、４５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、１．５時間、水素化を行った。混合物を、濾過し、濾液を真空下、濃縮することで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（粗収率８１％）が得られ、さらなる精製無しに使用した。
【０２０６】
Ｂ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
セクションＡからのＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．６３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．３８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（７．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を、順次、加えた。得られる溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を脱イオン水でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そいて、濃縮、乾固させた。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（１／１、ｖ／ｖ）を用いて、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製することで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（３．７４ｇ、収率２９％）が得られた。
【０２０７】
MS-ESI(m/z)：620[M+1]+
Ｃ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のセクションＢからのＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３と１．５ｇの含水１０％のＰｄ−Ｃの混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、４５ｐｓｉの水素ガス雰囲気下、２．５時間。水素化を行った。反応混合物を濾過し、そいて、濾液を濃縮、乾固することで、粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３を得られた。
【０２０８】
Ｄ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、Ａｐｏ８７８の調製
上記セクションＣからのＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中に溶解し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮、乾固した。残渣を脱イオン水（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、氷水浴の温度において、濃いＮＨ４ＯＨ溶液（２８−３０％）を用いて、ｐＨ６に調節した。析出した固形物を吸引濾過により回収し、真空下で乾燥させることで、薄紫色固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、（Ａｐｏ８７８、１．４９ｇ）が得られた。収率５８％。
【０２０９】
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 400 MHz) d (ppm): 7.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.1, 3.0 Hz, 1H), 7.10 (br. s, 1H), 7.04 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 - 7.01 (m, 1H), 4.18 - 4.44 (m, 3H), 3.41 - 3.55 (m, 1H), 3.13 - 3.29 (m, 1H), 2.89 - 3.04 (m, 1H), 2.56 - 2.76 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.79 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 430 [M+1]+
（例２）
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−アルキルの調製のための一般的手順
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−イソアミルの調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）−ＯＨ（５．４８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．４８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍＬ）の懸濁液に、室温で、１−ヨード−３−メチルブタン（６．４３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、固形物を濾別し、そして、酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、そして、残渣を水と混合した。得られた固形物をヘキサン中に溶出し、そして、有機溶液を水（２×）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、その後、濾過した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮することで、白色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−イソアミル（６．６４ｇ）が定量的収率で得られた。
【０２１０】
1H NMR (CDCl3, 90 MHz) dppm: 7.03 - 7.56 (m, 5H), 5.12 (s, 3H), 3.87 - 4.50 (m, 3H), 2.25 - 2.63 (m, 2H), 1.83 - 2.20 (m, 2H), 1.23 - 1.75 (m, 12H), 0.91 (d, J = 5.85 Hz, 6H)
酢酸エチル（８０ｍＬ）中において、上で得られたＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−イソアミル（６．２０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．６２ｇ）を混合した。反応混合物を、Ｐａｒｒの装置を用い、水素ガス雰囲気下、４０ｐｓｉ水素圧において、４．５時間、水素化を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、そして、ケーキを酢酸エチルで完全に洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮することで、粘着性の透明なオイルとして、題記化合物  Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（５．５０ｇ）が定量的収率で得られた。
【０２１１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d ppm: 5.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.27 (m, 1H), 1.84 - 2.04 (m, 1H), 1.63 - 1.81 (m, 1H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
Ｂ．
同様の方法で、１−ヨード−３−メチルブタンを他のヨウ化アルキル（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、２−ヨードプロパン）に置き換えることにより、以下の化合物を調製した:
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−Ｍｅ
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒ
（例３）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（Ａｐｏ８４４）の調製
【０２１２】
【化４３−２】
2014509613.tif 000056
【０２１３】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−イソアミルの調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（１．９４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍＬ）中に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．１７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．９３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、およびＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（２．０２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、０．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を、順次、水、０．５Ｍの炭酸ナトリウム溶液、水、および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして、溶離液として酢酸エチル／ジクロロメタン／ヘキサンの混合物からなる溶媒勾配（２／１／７から３／１／６、ｖ／ｖ／ｖ）を使用する、カラム・クロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。これにより、淡黄色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−イソアミル（２．２４ｇ）が得られた。収率６２％。
【０２１４】
MS-ESI(m/z)：594[M+1]+
Ｂ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミルの調製
酢酸エチル（５０ｍＬ）中において、上記セクションＡからのＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−イソアミル（２．０９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．２８ｇ）を混合した。反応混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、１０ｐｓｉ水素ガス圧（装置のメーターの読み）で２．５時間、水素化を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮した。ヘキサンを用いて、残渣を研和することで、淡ピンク色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（１．４９ｇ）が得られた。収率８４％。
【０２１５】
MS(m/z)：504[M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（Ａｐｏ８４４）
上記セクションＢにおいて得られたＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（９８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、室温で、２ＭのＨＣｌのエーテル溶液（３０ｍＬ）と混合し、２２．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、真空下、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、チャコール（１ｇ）で脱色し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。１Ｍの水酸化ナトリウム溶液を用いて、濾液をｐＨ６まで中和にした。沈殿物を濾過し、水で洗浄することで、オフホワイトの固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−イソアミル（Ａｐｏ８４４、６５２ｍｇ）が得らてた。収率８２％。
【０２１６】
1H NMR (DMSO-D6+D2O, 400 MHz) dppm: 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1 H), 7.03 (t, J = 7.1Hz, 1H), 6.86 - 6.99 (m, 1H), 4.27 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.31 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.2, 8.1Hz, 1H), 2.14 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.70 - 1.85 (m, 1H), 1.51 - 1.68 (m, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 6 H); 
MS-ESI (m/z): 404 [M+1]+
（例４）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩（Ａｐｏ８３６．ＨＣｌ）の調製
【０２１７】
【化４３−３】
2014509613.tif 000057
【０２１８】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−Ｅｔの調製
例３  Ａに記載と同様な方法に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−Ｅｔを８７％の収率で調製した。
【０２１９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.87 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 2H), 4.55 (apparent q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.04 - 4.11 (m, 2H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 2H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 1.84 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.77 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 
MS-ESI (m/z): 552 [M+1]+
Ｂ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔの調製
例３  Ｂに記載と同様な方法に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔを定量的な収率で調製した。
【０２２０】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 12.62 (br. 1H), 10.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.45 (apparent q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 - 4.11 (m, 2H), 3.87 - 3.92 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 1H), 2.96 - 3.03 (m, 1H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 1.82 - 1.88 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 
MS-ESI (m/z): 462 [M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ・ＨＣｌ（Ａｐｏ８３６・ＨＣｌ）の調製
氷冷した、上記セクションＢ中で得られたＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ（４．５５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）中に、１５分間、ＨＣｌガスを吹き込んだ。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、反応混合物を真空下、濃縮することで、泡状の固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ塩酸塩（Ａｐｏ８３６・ＨＣｌ、４．０ｇ）が得られた。
【０２２１】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 12.68 (br. s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.66 (br, s, 3H), 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (apparent q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 3.90 (br, 1H), 3.16 - 3.20 (m, 1H), 2.98 - 3.04 (m, 1H), 2.29 - 2.33 (m, 2H), 1.94 - 1.98 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 
MS-ESI (m/z): 362 [M+1]+ (free base)
（例５）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、Ａｐｏ８４６の調製
【０２２２】
【化４３−４】
2014509613.tif 000058
【０２２３】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒを溶解し、次いで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２．８７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．７７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。室温で３．５時間撹拌後、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（７．５５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を脱イオン水でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして、濃縮、乾固することで、粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｚｌ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒが得られた。
【０２２４】
Ｂ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒの調製
イソプロパノール（１００ｍＬ）中に、上記セクションＡからの粗生成物を溶解し、そして、０．７ｇの含水１０％Ｐｄ−Ｃを添加した。混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、４０ｐｓｉの水素ガス圧下、２時間、水素化を行った。混合物を濾過し、そして、濾液を留去により乾固させることで、粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒが得られた。
【０２２５】
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、Ａｐｏ８４６の調製
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中に、上記セクションＢからの残渣を溶解し、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、濃縮、乾固した。脱イオン水（６ｍＬ）中に、残渣を溶解し、そして、氷水浴の温度において、６ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、混合物のｐＨをｐＨ５．５に調節し、粗生成物を得た。ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｃ１８カラムを備えたＢｉｏｔａｇｅの装置を用いて、粗生成物を精製することで、白色の固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−ｉ−Ｐｒ（Ａｐｏ８４６、１．０６ｇ）が得られた。収率１４％。
【０２２６】
1H NMR (DMSO-D6 +D2O, 400 MHz) d ppm: 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.99 (m, 1H), 4.90 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.85 (m, 1H), 1.59 - 1.72 (m, 1H), 1.18 (m, 6H); 
MS-ESI (m/z): 376 [M+1]+
（例６）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ、Ａｐｏ８２９の調製
【０２２７】
【化４３−５】
2014509613.tif 000059
【０２２８】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌの調製
室温で、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（１１．２４ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＨＯｓｕ（３．８３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ  塩酸塩（６．３８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）と混合し、終夜撹拌した。Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１０．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）をすべて一度に加え、反応混合物を室温でさらに６時間撹拌した。混合物を０．５ＮのＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、粘着性の固形物を生成させた。液体画分をデカントし、そして、残った粘着性の固形物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。酢酸エチル相を、０．５ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ×２）、水（１００ｍＬ×２）、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を真空中で濃縮し、そして、エーテルにより、残渣を研和することで、白色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（６．６０ｇ）を得た。母液を濃縮し、ヘキサン中１０％の酢酸エチル溶液で研和することで、オフホワイト色の固形物として、生成物の第二回収物が得られた（７．２３ｇ）。合計収率１２．８２ｇ（７９％）。
【０２２９】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 1H), 5.01 - 5.21 (m, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 3.94 - 4.06 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 2.93 - 3.06 (m, 1H), 2.05 - 2.26 (m, 2H), 1.82 - 1.98 (m, 1H), 1.67 - 1.79 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); 
MS (m/z) 524 [M+1]+
Ｂ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ  塩酸塩、Ａｐｏ８２９・ＨＣｌの調製
室温で、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）と、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（６．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を混合した。５０分間撹拌後、更に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を別に１４０分間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、真空下、濃縮した。残渣を酢酸エチルで研和し、混合物を終夜撹拌した。得られる粘着性の固形物を、次いで、ヘキサン中の１０％の酢酸エチルの混合物により研和することで、オフホワイト色の固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ  塩酸塩（５．１５ｇ）が得られた。収率８８％。
【０２３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.88 (br. s, 1H), 8.53 (br. s, 3H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.43 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 5.24 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 1H), 3.96 - 4.13 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.36 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H)
２回の実験において、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（４０ｍＬ）による、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ  塩酸塩の脱保護反応によって、所望のＨＣｌ生成物（５．９５ｇ）が、９４％の収率で得られた。
【０２３１】
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ、Ａｐｏ８２９の調製
水（７５ｍＬ）中に、上記セクションＢからの合計生成物（１１．０ｇ）を溶解し、そして、濾過した。その後、氷水で冷却した濾液を、６ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨ約６に中和した。得られる沈殿物を濾過し、水で洗浄して、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（Ａｐｏ８２９）を得た。湿生成物をエーテル（１００ｍＬ）で１時間研和し、次いで、吸引濾過によって回収した。ＨＰＬＣによる分析では、９６．７％のＡＵＣ純度を示した。更なる精製を行った。すなわち、生成物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）と混合することで、透明な溶液を形成した。その溶液を、濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンとで研和した。固形物を水（３００ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、次いで、６ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ約６に中和した。沈殿した微細な固形物を、吸引濾過により回収し、水およびエーテルで洗浄することで、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ、Ａｐｏ８２９（６．０５ｇ）が得られた。収率６０％。ＨＰＬＣ純度（ＡＵＣ）  ９８．８％。
【０２３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm: 10.81 (br. s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.35 - 4.46 (m, 1H), 3.30 - 3.36 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 1.74 - 1.87 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H); 
MS-ESI (m/z) 424 [M+1]+
Ｄ．上記と同様方法に従って、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＣＨ２ＣＦ３、Ａｐｏ８６５を調製した。
【０２３３】
【化４３−６】
2014509613.tif 000060
【０２３４】
収率８．３％（４９％）。
【０２３５】
1H NMR (DMSO-D6 +D2O, 400MHz) d (ppm): 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 7.03 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.80 -1.86 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 416 [M+1]+
（例７）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌ（Ａｐｏ８４３）の調製
【０２３６】
【化４３−７】
2014509613.tif 000061
【０２３７】
Ａ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌの調製
氷水浴の温度、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中において、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（１８．５７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＨＯｓｕ（５．７６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（９．５９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を放置して、室温に戻し、その後、室温で終夜撹拌した。氷水浴中で、反応混合物を再び冷却し、Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１０．２１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を室温で６時間撹拌した。０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）と氷塊の混合物を含むビーカー中に、反応混合物を注いだ。混合物を酢酸エチルで２度（２００ｍＬ＋１００ｍＬ）抽出した。有機相を混合し、水（１００ｍＬ×３）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして、濾過した。減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、得られる固形物をエーテルとヘキサンとの混合物で研和した。吸引濾過の後、白色の固形物として、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２４．５ｇ）が得られた。収率８８％。
【０２３８】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 12.55 (br. s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.45 (m, 11 H), 7.11 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 - 5.22 (m, 4H), 4.37 - 4.55 (m, 1H), 3.99 - 4.17 (m, 1H), 3.14 (dd, J,=,14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.92 - 3.07 (m, 1 H), 2.08 - 2.33 (m, 2H), 1.85 - 2.07 (m, 1H), 1.64 - 1.85 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 558 [M+1]+
Ｂ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（６．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９４ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（２８．５０ｇ、１９０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸  １−クロロエチル−シクロヘキシル  エステル（８．９０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。３０℃で終夜撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで、混合物を、水（×３）および食塩水で洗浄した。シリカゲル上、溶離液として、ヘキサン中の酢酸エチルの混合物からなる溶媒勾配（２０から４０％）を使用する、カラム・クロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物を含む画分を併せ、そして、揮発性物質を真空中で留去した。これにより、淡黄色の泡状物として、アルキル化された生成物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌ（３．７７ｇ）が得られた。収率４８％。
【０２３９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.86 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 17.7, 7.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (br. s, 11H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 1H), 6.62 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 6.51 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.12 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.97 - 5.09 (m, 2H), 4.40 - 4.59 (m, 2H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 2.93 - 3.18 (m, 2H), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.91 - 1.97 (m, 1H), 1.71 - 1.86 (m, 3H), 1.57 - 1.68 (m, 2H), 1.13 - 1.49 (m, 9H); 
MS-ESI (m/z): 728 [M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８４３）の調製
エタノール（１００ｍＬ）中において、上記セクションＢ中で得られたＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌと、１０％のＰｄ−Ｃ（含水、１．１６ｇ）を混合した。混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、１５−２５ｐｓｉ水素圧の水素の環境下、３時間、水素化を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、そして、ケーキをエタノールで洗浄した。減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、そして、エーテルを用いて、残渣を研和することで、白色の固形物として、題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８４３、２．００ｇ）が得られた。収率７８％。
【０２４０】
1H NMR (DMSO-D6+D2O, 400 MHz,) d ppm: 7.46 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 7.03 (m, 1H), 6.58 - 6.68 (m, 0.5H), 6.42 - 6.57 (m, 0.5H), 4.49 - 4.61 (m, 1H), 4.32 - 4.49 (m, 1H), 3.20 - 3.30 (m, 1H), 2.89 - 3.20 (m, 2H), 2.09 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.92 (m, 4H), 1.62 (br. s, 2H), 1.12 - 1.54 (m, 9H); 
MS-ESI (m/z): 504 [M+1]+
（例８）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−ＯＨ、Ａｐｏ８８８の調製
【０２４１】
【化４３−８】
2014509613.tif 000062
【０２４２】
例７  Ｂに記載と同様の方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中において、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の存在下、例７  ＡからのＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、炭酸  １−クロロエチル  エチル  エステル（１．２２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、５０℃、終夜反応させることよって、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．６５ｇ、収率６１％）を調製した。
【０２４３】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 10.86 (br. s, 1H), 8.24 - 8.47 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 11H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 6.57 - 6.67 (m, 0.5H), 6.44 - 6.56 (m, 0.5H), 5.12 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.97 - 5.09 (m, 2H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 4.05 - 4.18 (m, 3H), 2.95 - 3.17 (m, 2H), 2.13 - 2.29 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.1 Hz, 1.5H), 1.13 - 1.25 (m, 4.5H); 
MS-ESI (m/z): 674 [M+1]+
例７  Ｃに記載と同様な方法に従って、エタノール（１００ｍＬ）中における、水素環境下、１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．５ｇ）を用いた水素化によって、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の脱保護によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−ＯＨ、Ａｐｏ８８８（６２３ｍｇ、収率５６％）を調製した。
【０２４４】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.96 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (br. s, 1H), 7.02 - 7.14 (m, 1H), 6.90 - 7.02 (m, 1H), 6.57 - 6.69 (m, 0.5H), 6.44 - 6.57 (m, 0.5H), 4.36 - 4.49 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 - 3.17 (m, 3H), 2.18 - 2.37 (m, 2H), 1.71 - 1.99 (m, 2H), 1.45 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.17 - 1.27 (m, 4.5H)
MS m/z: 450 [M+1]+
（例９）Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｉ−Ｐｒ）−ＯＨ（Ａｐｏ８９１）の調製
【０２４５】
【化４３−９】
2014509613.tif 000063
【０２４６】
例７  Ｂに記載と同様な方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中において、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．４０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の存在下、例７  ＡからのＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、炭酸  １−クロロエチル  イソプロピル  エステル（１．３３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、５０℃、終夜反応させることで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｉ−Ｐｒ）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．５４ｇ、収率５６％）を調製した。
【０２４７】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 7.43 - 7.55 (m, 1H), 7.31 (br. s, 11H), 7.03 - 7.12 (m, 2H), 6.92 - 7.04 (m, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 0.5H), 6.53 - 6.67 (m, 0.5H), 5.00 - 5.18 (m, 4H), 4.76 - 4.85 (m, 1H), 4.63 - 4.76 (m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 3.20 - 3.25 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 2.18 - 2.31 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 1.77 - 1.93 (m, 1H), 1.45 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.18 - 1.31 (m, 7.5H); 
MS-ESI (m/z): 688 [M+1]+
例７  Ｃに記載と同様な方法に従って、エタノール（５０ｍＬ）中における、１０％のＰｄ／ｃ（含水、０．５６ｇ）による、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｉ−Ｐｒ）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．５０、２．２ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ｉ−Ｐｒ）−Ｏ−Ｂｚｌ、Ａｐｏ８９１（０．３６ｇ、収率３６％）を調製した。
【０２４８】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) d ppm: 7.47 - 7.55 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 0.5H), 6.58 - 6.66 (m, 0.5H), 4.80 - 4.86 (m, 1H), 4.66 - 4.74 (m, 1H), 3.58 - 3.65 (m, 1H), 3.24-3.37 (m. 1H), 3.04 - 3.21 (m, 1H), 2.32 - 2.50 (m, 2H), 1.93 - 2.11 (m, 2H), 1.49 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.21 - 1.32 (m, 7.5H); 
MS-ESI (m/z): 464 [M+1]+
（例１０）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＨ、Ａｐｏ８９３の調製
【０２４９】
【化４３−１０】
2014509613.tif 000064
【０２５０】
例７  Ｂに記載と同様な方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中における、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の存在下、例７  ＡからのＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の反応によって、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．１１ｇ、収率４３％）を調製した。
【０２５１】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.84 (br. s, 1H), 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.44 (m, 11H), 7.17 (s, 1H), 7.02 - 7.15 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.94 - 5.18 (m, 4H), 4.85 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 3.99 - 4.14 (m, 1H), 3.28 - 3.32 (m, 1H), 2.95 - 3.07 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.07 - 2.27 (m, 2H), 1.82 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.80 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 643 [M+1]+
例７  Ｃに記載と同様な方法に従って、エタノール（１００ｍＬ）中における、水素の環境下、１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．６２ｇ）を用いた、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．１０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の水素化による脱保護によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＨ、Ａｐｏ８９３（０．５４ｇ、収率７５％）を調製した。
【０２５２】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.98 (br. s, 1H), 8.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 4.89 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 3.26 - 3.37 (m, 2H), 2.95 - 3.08 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 2.24 (m, 1H), 1.72 - 1.89 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 419 [M+1]+
（例１１）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−ＯＨ・ＨＣｌ塩（Ａｐｏ８４９・ＨＣｌ）の調製
【０２５３】
【化４３−１１】
2014509613.tif 000065
【０２５４】
例７  Ｂに記載と同様の方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中において、炭酸カリウム（１．１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の存在下、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、２−モルホリノエタノール（１．９７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とから調製した、２−モルホリノエチルメタンスルホン酸と反応させることで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｂｚｌ  塩酸塩（４．５３ｇ、収率６４％）を調製した。
【０２５５】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.91 (br. s, 2H), 8.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 11H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 1H), 5.12 (br. s, 2H), 4.98 - 5.10 (m, 2H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 3.61 - 3.89 (m, 4H), 3.01 - 3.34 (m, 6H), 2.86 - 3.01 (m, 2H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.69 - 1.83 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 671 [M+1]+
例７  Ｃに記載と同様な方法に従って、メタノール（１００ｍＬ）中における、１０％のＰｄ−Ｃ（含水、１．００ｇ）による、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｂｚｌ  塩酸塩（２．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−ＯＨ  塩酸塩、Ａｐｏ８４９・ＨＣｌ（１．０１ｇ、収率７４％）を調製した。
【０２５６】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.20 (br. s, 1H), 8.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.50 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 3.88 (br. s, 4H), 3.41 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 2.91 - 3.08 (m, 2H), 2.85 (br. s, 4H), 2.45 - 2.66 (m, 2H), 2.12 - 2.28 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 447 [M+1]+ (free base)
（例１２）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ）−ＯＨ、Ａｐｏ８８３の調製
【０２５７】
【化４３−１２】
2014509613.tif 000066
【０２５８】
例７  Ｂに記載と同様の方法に従って、アセトン（８０ｍＬ）中において、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の存在下、安息香酸  クロロメチル（１．０４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、およびＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物の反応によって、後処理後、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．４５ｇ）が得られた。収率８６％。
【０２５９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.86 (br. s, 1H), 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.61 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 11H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 1H), 5.90 - 6.00 (m, 2H), 4.97 - 5.18 (m, 4H), 4.47 - 4.59 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 3.00 - 3.11 (m, 1H), 2.12 - 2.31 (m, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 1.67 - 1.83 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 692 [M+1]+
例７  Ｃに記載と同様な方法に従って、Ｐａｒｒの装置内で、メタノール（１５０ｍＬ）中において、２．２ｇの含水１０％Ｐｄ−Ｃによって、上で得られたＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水素化を、４５ｐｓｉ水素圧で、５．５時間行うことで、粗製Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ）−ＯＨが得られた。シリカゲル上、溶離液として、ｉ−ＰｒＯＨとＨ２Ｏの混合物（８５／１５、ｖ／ｖ）を使用する、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより、粗生成物（１．２ｇ）を精製することで、題記化合物Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ）−ＯＨ（Ａｐｏ８８３、４１０ｍｇ）が得られた。収率２８％。
【０２６０】
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 400 MHz): d ppm: 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.98 (m, 1H), 5.86 - 5.97 (m, 2H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 3.30 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.97 - 3.19 (m, 2H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.93 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 468 [M+1]+
（例１３）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−［ペンタン−３−イル］）−ＯＨ、Ａｐｏ８８９の調製
【０２６１】
【化４３−１３】
2014509613.tif 000067
【０２６２】
例１２に記載と同様な方法に従って、安息香酸  クロロメチルを２−エチルブタン酸  クロロメチルに置き換えることによって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−［ペンタン−３−イル］）−ＯＨ（Ａｐｏ８８９）を調製した。
【０２６３】
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 400 MHz) d ppm: 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 5.74 - 5.82 (m, 1H), 5.67 - 5.74 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.14 - 2.32 (m, 3H), 1.72 - 1.91 (m, 2H), 1.38 - 1.58 (m, 4H), 0.74 - 0.87 (m, 6H); 
MS-ESI (m/z): 462[M+1]+
（例１４）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＯＨ、Ａｐｏ８９５の調製
【０２６４】
【化４３−１４】
2014509613.tif 000068
【０２６５】
例１２に記載と同様な方法に従って、安息香酸  クロロメチルを２，２−ジメチルペンタン酸  クロロメチルに置き換えることによって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＯＨ（Ａｐｏ８９５）を調製した。
【０２６６】
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 400 MHz) d ppm: 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 7.04 (m, 1H), 5.61 - 5.83 (m, 2H), 4.36 - 4.53 (m, 1H), 3.20 - 3.38 (m, 1H), 3.06 - 3.21 (m, 1H), 2.91 - 3.06 (m, 1H), 2.14 - 2.36 (m, 2H), 1.72 - 1.94 (m, 2H), 1.25 - 1.52 (m, 2H), 0.91 - 1.26 (m, 8H), 0.68 - 0.88 (m, 3H); 
MS-ESI (m/z): 476 [M+1]+
（例１５）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨ、Ａｐｏ８７７の調製
【０２６７】
【化４３−１５】
2014509613.tif 000069
【０２６８】
例１２に記載と同様な方法に従って、安息香酸  クロロメチルをＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２Ｉに置き換えることによって、シリカゲル上、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによる精製後、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．０ｇ、収率８６％）が得られた。Ｐａｒｒの装置内で、エタノール（１５０ｍＬ）中において、１ｇの含水１０％のＰｄ−Ｃによって、４５ｐｓｉの水素圧下、１．５時間、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の水素化を行うことで、通常の後処理および精製後、白色の固形物として、題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨ（Ａｐｏ８７７、１．２ｇ）が得られた。収率９１％。
【０２６９】
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 400 MHz) d ppm: 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.21 (qt, J = 11.7, 5.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.21 (m, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.41 - 2.64 (m, 2H), 2.17 - 2.36 (m, 2H), 1.76 - 1.96 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 430 [M+1]+
（例１６）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＨ、Ａｐｏ８９４の調製
【０２７０】
【化４３−１６】
2014509613.tif 000070
【０２７１】
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中において、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＢｚｌ（１８．５７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯｓｕ（６．０４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ  塩酸塩（１０．５５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を混合し、２．５時間撹拌した。その後、Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１２．２５ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、その後、０．５ＮのＨＣｌ溶液（×２）、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして、濾過した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮することで、白色の固形物として、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｚｌ（２７．５ｇ）が得られた。収率９８％。
【０２７２】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 12.55 (br. s, 1H), 10.83 (br. s, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.44 (m, 11H), 7.12 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 6.90 - 7.01 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.97 - 5.08 (m, 2H), 4.35 - 4.50 (m, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.12 - 2.27 (m, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 1H)
４５℃の温度の油浴で温められた、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｚｌ（２．２４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌後、反応混合物を水で希釈し、そして、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水（×３）次いで食塩水で洗浄した。酢酸エチル／ヘキサン（８／２、ｖ／ｖ）の溶媒混合物を使用し、シリカゲル上、カラムクロマトグラフィーにより、生成物を精製することで、白色の泡状物として、所望のアルキル化化合物であるＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＢｚｌ（１．７９ｇ）が得られた。収率６９％。
【０２７３】
1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) d ppm: 10.85 (br. s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (br. s, 11H), 7.19 (s, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 - 5.09 (m, 2H), 4.81 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.62 (m, 1H), 4.02 - 4.15 (m, 1H), 3.27 - 3.33 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 14.3, 9.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.12 - 2.30 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.80 (m, 1H); 
MS (m/z): 643 [M+1]+
エタノール（１００ｍＬ）中において、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＢｚｌ（１．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（含水、０．３６ｇ）を混合した。Ｐａｒｒの装置内で、水素雰囲気下、１．５時間、反応混合物の水素化を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過した。減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、そして、残渣をアセトニトリルで研和した。吸引濾過により回収することで、白色の固形物として、題記化合物Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２）−ＯＨ（Ａｐｏ８９４、１．００ｇ）が得られた。収率９２％。
1H NMR (DMSO-D6 + D2O, 300 MHz) d ppm: 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 6.90 - 7.12 (m, 2H), 4.79 (q, J = 15.1 Hz, 2H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 3.26 - 3.39 (m, 1H), 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.94- 3.12 (m, 1H), 2.88 (br. s, 3H), 2.81 (br. s, 3H), 2.11 - 2.33 (m, 2H), 1.68 - 1.93 (m, 2H)
（例１７）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−モフェチル・３ＨＣｌ、Ａｐｏ９０３・３ＨＣｌの調製
【０２７４】
【化４３−１７】
2014509613.tif 000071
【０２７５】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−モフェチルの調製
氷水浴中で冷却した、トリエチルアミン（５．０６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含む２−モルホリノエタノール（３．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液中に、塩化メタンスルホニル（３．４４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。１０分間撹拌後、減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、反応混合物を濃縮した。氷水浴で冷却したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（４．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、残渣を混合した。その後、混合物を４０℃に昇温し、終夜撹拌した。混合物を放置し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。無機塩を吸引濾過により除去し、そして、濾液を水（×３）および食塩水で洗浄した。酢酸エチル相をシリカゲルで濃縮し、アセトンと酢酸エチルの溶媒混合物（勾配、１／９から４／６比、ｖ／ｖ）でカラム・クロマトグラフィーにより、粗製混合物を精製することで、白色の泡状物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−モフェチル（３．１３ｇ）が得られた。収率４７％。
【０２７６】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.86 (br. s, 1H), 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 3H), 3.88 - 3.97 (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 8H), 3.13 (dd, J = 14.7, 6.6 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.7, 7.6 Hz, 1H), 2.20 - 2.55 (m, 14H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); 
MS-ESI (m/z): 660 [M+1]+
例６  Ｂに記載と同様な方法に従って、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（４ｍＬ）溶液および酢酸エチル（２０ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−モフェチル（６６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱保護によって、題記化合物Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−モフェチル・３ＨＣｌ（Ａｐｏ９０３．３ＨＣｌ、５９０ｍｇ、収率８８％）が得られた。
【０２７７】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.21 (br. s, 2H), 10.94 (br. s, 1H), 8.70 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.28 - 4.62 (m, 5H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.99 (m, 9H), 2.85 - 3.47 (m, 13H), 2.29 - 2.44 (m, 2H), 1.98 - 2.06 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 560 [M+1]+ (free base)
（例１８）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３  塩酸塩（Ａｐｏ８７９・ＨＣｌ）の調製
【０２７８】
【化４３−１８】
2014509613.tif 000072
【０２７９】
３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（８．５ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）中のＨ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液中に、氷水浴の温度で、ＨＣｌ（ガス）を吹き込んだ。得られる混合物を放置し、室温に戻し、その後、終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮、乾固した。溶離液として、ＩＰＡおよびＣＨ２Ｃｌ２の溶媒混合物（勾配、１／９から２／８比、ｖ／ｖ）を使用し、シリカゲル上、カラム・クロマトグラフィーによって、残渣を精製した。生成物に含む画分を取り纏め、そして、真空中で濃縮した。２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液中で、残渣を撹拌し、次いで、濃縮、乾固し、真空下で乾燥することで、題記化合物（１．８ｇ）が得られた。Ｙ＝５３．４％。
【０２８０】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.00 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 3H), 8.58 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 4.29 - 4.43 (m, 2H), 4.14 - 4.29 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.12 - 3.24 (m, 1H), 3.01 - 3.12 (m, 1H), 2.64 - 2.81 (m, 2H), 2.47 - 2.64 (m, 2H), 2.23 - 2.45 (m, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 526 [M+1]+
（例１９）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩、Ａｐｏ８５４・ＨＣｌの調製
【０２８１】
【化４３−１９】
2014509613.tif 000073
【０２８２】
氷水浴の温度下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中において、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ（１２．１ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、ＨＯｓｕ（４．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７．６７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を放置し、室温に戻し、その後、終夜撹拌した。氷水浴中において、反応混合物を再び冷却し、Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（８．１７ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）と氷の小塊を含むビーカー中に、混合物を注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ＋１×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を併せて、０．５ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、得られる固形物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔを、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで研和した。吸引濾過により、沈殿した白色の固形物を回収した（１７．６ｇ）。収率９０％。
【０２８３】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 12.58 (br. s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 6H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 - 5.10 (m, 2H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 3.95 - 4.15 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.81 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 
MS-ESI (m/z): 496 [M+1]+
室温において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ（４．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６．００ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（６．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を加え、そして、反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水（×３）、食塩水で洗浄した。溶離液として、ヘキサン中の酢酸エチル（２０から４０％）の混合物の溶媒勾配を用いて、シリカゲル上、カラム・クロマトグラフィーにより、粗製生成物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｅｔを精製した。生成物を含む画分を取り纏め、蒸発乾固した。これにより、淡黄色の泡状物として、所望の化合物  Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｅｔ（４．４３ｇ）が得られた。収率６６％。
【０２８４】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.86 (br. s, 1H), 8.36 (dd, J = 17.2, 7.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.77 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz., 1H), 7.22 - 7.42 (m, 6H), 7.10 - 7.20 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 6.90 - 7.02 (m, 1H), 6.58 - 6.70 (m, 0.5H), 6.46 - 6.58 (m, 0.5H), 5.04 (br. s, 2H), 4.38 - 4.61 (m, 2H), 3.93 - 4.15 (m, 3H), 2.90 - 3.17 (m, 2H), 2.20 (br. s, 2H), 1.54 - 1.96 (m, 6H), 1.02 - 1.53 (m, 12H); 
MS-ESI (m/z): 666 [M+1]+
Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｅｔ（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．６ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）中において、混合した。反応混合物を、Ｐａｒｒの装置中において、２０−２５ｐｓｉの水素圧で１時間、水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、残渣をエーテルとヘキサンの混合物で研和した。これにより、ピンク色の固形物泡として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩（Ａｐｏ８５４・ＨＣｌ、０．８０ｇ）が得られた。収率４７％。
【０２８５】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.94 (br. s, 1H), 8.57 (br. s, 4H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 - 7.03 (m, 1H), 6.58 - 6.72 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 6.53 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.39 - 4.63 (m, 2H), 4.00 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 4.00 (m, 1H), 2.93 - 3.18 (m, 2H), 2.18 - 2.41 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 1.82 (br. s, 2H), 1.63 (br. s, 2H), 1.13 - 1.53 (m, 12H); 
MS-ESI (m/z): 532 [M+1]+ (free base)
（例２０）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩、Ａｐｏ９０１・ＨＣｌの調製
【０２８６】
【化４３−２０】
2014509613.tif 000074
【０２８７】
上記例１９に記載と同様な方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中において、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の存在下、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ（２．４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、１−クロロエチルエチルカーボネート（１．５３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、５０℃で終夜反応させることで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｅｔ（１．６４ｇ、収率５３％）を調製した。
【０２８８】
1H NMR (DMSO-D6 ,400 MHz) d ppm: 10.87 (br. s, 1H), 8.24 - 8.48 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.55 (m, 1H), 7.22 - 7.42 (m, 6H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 7.02 (m, 1H), 6.63 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 6.51 (q, J = 5.1 Hz, 0.5H), 4.97 - 5.13 (m, 2H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 3.88 - 4.23 (m, 5H), 2.92 - 3.20 (m, 2H), 2.10 - 2.28 (m, 2H), 1.80 - 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.12 - 1.29 (m, 7.5H)
Ｐａｒｒの装置中において、水素雰囲気下、エタノール（７５ｍＬ）と４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．８ｍＬ）中における、１０％のＰｄ／Ｃ（含水、１．００ｇ）を用いたＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯＯ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｅｔ（１．６０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｅｔ）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩（Ａｐｏ９０１・ＨＣｌ、０．９７ｇ）が得られた。収率７２％。
【０２８９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.04 (br. s, 1H), 8.56 - 8.89 (m, 4H), 7.42 - 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 - 7.01 (m, 1H), 6.64 (m, 0.5H), 6.54 (m, 0.5H), 4.39 - 4.57 (m, 1H), 4.05 - 4.27 (m, 4H), 3.80 - 3.97 (m, 1H), 2.97 - 3.24 (m, 2H), 2.20 - 2.45 (m, 2H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (d, J = 5.1 Hz, 1.5H), 1.12 - 1.30 (m, 7.5H); 
MS-ESI (m/z): 478 [M+1]+ (free base)
（例２１）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｅｔ・２ＨＣｌ、Ａｐｏ９００・２ＨＣｌの調製
【０２９０】
【化４３−２１】
2014509613.tif 000075
【０２９１】
上記例１９に記載と同様な方法に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中における、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の存在下、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｅｔ（４．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と、２−モルホリノエチルメタンスルホン酸は、２−モルホリノエタノール（１．９７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１．７２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）とから作製した、２−モルホリノエチルメタンスルホン酸との反応によって、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｅｔ塩酸塩（２．２１ｇ、収率３４％）を調製した。
【０２９２】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.07 (br. s, 1H), 10.90 (br. s, 1H), 8.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 6H), 7.17 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.04 (m, 1H), 4.98 - 5.11 (m, 2H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.25 - 4.44 (m, 2H), 3.96 - 4.14 (m, 3H), 3.67 - 3.91 (m, 4H), 3.04 - 3.33 (m, 6H), 2.85 - 3.04 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 1.68 - 1.82 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
MS-ESI (m/z): 609 [M+1]+ (free base)
Ｐａｒｒの装置内において、水素雰囲気下、エタノール（１００ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（２．５ｍＬ）中における、１０％Ｐｄ／Ｃ（含水、１．４ｇ）を用いたＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｅｔ  塩酸塩（２．２１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−Ｅｔ  二塩酸塩（１．２２ｇ、６５％）を調製した。
【０２９３】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.80 (br. s, 1H), 11.02 (br. s, 1H), 8.66 - 8.85 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 2H), 4.06 - 4.23 (m, 2H), 3.86 (br. s, 5H), 2.90 - 3.37 (m, 8H), 2.26 - 2.46 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.20 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 
MS-ESI (m/z): 475 [M+1]+ (free base)
（例２２）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−ＯＨ、Ａｐｏ８５１の調製
【０２９４】
【化４３−２２】
2014509613.tif 000076
【０２９５】
Ａ．Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル  塩酸塩の調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中において、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（３．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、５−インダノール（５．４１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．６８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（１．２１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。混合物を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶離液として、ヘキサン中の酢酸エチル（５から２０％）の混合物からなる溶液勾配を用いて、シリカゲル上、カラム・クロマトグラフィーにより、生成物を精製することで、無色の泡状物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル（３．２６ｇ）が得られた。収率７７％。
【０２９６】
1H NMR (CD3OD, 90 MHz) d ppm: 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.47 (m, 1H), 6.88 - 7.27 (m, 4H), 6.48 - 6.82 (m, 2H), 4.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H) 4.10 (q, 6.8 Hz, 1H) 2.63 - 3.05 (m, 4H), 1.87 - 2.31 (m, 3H) 1.09 - 1.65 (m, 11H); 
MS-ESI (m/z) 421 [M+1]+
室温において、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル（３．２５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（２０ｍＬ）と混合し、そして、２０時間撹拌した。さらに、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに３．５時間撹拌し続けた。沈殿物を吸引濾過により回収し、エーテルで完全に洗浄することで、オフホワイトの固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル  塩酸塩が得られた（２．０１ｇ）。収率７２％。
【０２９７】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.08 - 7.20 (m, 2H), 6.97 - 7.06 (m, 1H), 6.51 - 6.62 (m, 2H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.30 - 3.49 (m, 2H), 2.70 - 2.84 (m, 4H), 1.91 - 2.05 (m, 2H); 
MS m/z: 321 [M+1]+ (free base)
Ｂ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−Ｂｚｌの調製
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中において、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル  塩酸塩（１．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−Ｂｚｌ（１．０４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．４７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（０．５７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈した。混合物を、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、０．５ＮのＨＣｌ溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、有機溶液を濃縮し、そして、残渣をエーテルで研和することで、白色の固形物として、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．６３ｇ）が得られた。収率８７％。
【０２９８】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 10.92 (br. s, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.41 (m, 12H), 7.04 - 7.18 (m, 2H), 6.94 - 7.04 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.99 - 5.09 (m, 2H), 4.55 - 4.70 (m, 1H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 3.12 - 3.28 (m, 2H), 2.70 - 2.86 (m, 4H), 2.29 (br. s, 2H), 1.92 - 2.08 (m, 3H), 1.69 - 1.90 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 674 [M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−ＯＨ、Ａｐｏ８５１の調製
エタノール（１８０ｍＬ）中において、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−Ｂｚｌ（１．６２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．６０ｇ）を混合した。バルーンを使用して、水素雰囲気下、４時間、反応混合物を水素化を行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、そして、ケーキをエタノールで洗浄した。ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液を濃縮し、アセトニトリルを用いて残渣を研和することで、白色固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−ＯＨ（Ａｐｏ８５１、０．９５ｇ）が得られた。収率８０％。
【０２９９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 10.99 (br. s, 1H), 9.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 7.04 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.11 - 3.43 (m, 4H), 2.71 - 2.87 (m, 4H), 2.23 - 2.42 (m, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 2H), 1.71 - 1.93 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 450 [M+1]+
（例２３）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−ＯＨ、Ａｐｏ８５２の調製
【０３００】
【化４３−２３】
2014509613.tif 000077
【０３０１】
Ａ．Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル）  塩酸塩の調製
上記例２２  Ａに記載と同様な方法に従って、室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中において、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（６．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（３．３６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（２．４２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、および２−メトキシフェノール（１０．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）から、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル）（５．８５ｇ、収率７０％）を調製した。
【０３０２】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 10.89 (br. s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 - 7.03 (m, 3H), 4.36 - 4.51 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.38 (m, 1H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 1.35 (s, 7.5H), 1.28 (s, 1.5H)
室温における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル）（５．６４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）と、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（４０ｍＬ）との反応によって、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル）塩酸塩（４．５５ｇ、収率９６％）を調製した。
【０３０３】
Ｂ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−Ｏ−Ｂｚｌの調製
上記例２２  Ｂに記載と同様な方法に従って、室温において、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル）  塩酸塩（２．５０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．６６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．２１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、およびＣｂｚ−Ｇｌｕ−Ｏ−Ｂｚｌ（２．６８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）から、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−Ｏ−Ｂｚｌ（２．２５ｇ、収率４７％）を調製した。
【０３０４】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 10.90 (br. s, 1H), 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.40 (m, 13H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.96 - 7.03 (m, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.98 - 5.09 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32-3.41(m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 1.88 - 2.03 (m, 1H), 1.70 - 1.86 (m, 1H); 
MS-ESI (m/z): 664 [M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−ＯＨ、Ａｐｏ８５２の調製
上記例２２  Ｃに記載と同様な方法に従って、バルーンを使用して、水素雰囲気下、、エタノール（２００ｍＬ）中における、１０％のＰｄ／Ｃ（含水、０．７５ｇ）による、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−Ｏ−Ｂｚｌ（２．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−（２−メトキシフェニル））−ＯＨ、Ａｐｏ８５２（１．１１ｇ、収率８４％）を調製した。
【０３０５】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) dppm: 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 6.99 - 7.14 (m, 3H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 2.35 - 2.57 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 440 [M+1]+
（例２４）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３  二塩酸塩（Ａｐｏ９１３・２ＨＣｌ）の調製
【０３０６】
【化４３−２４】
2014509613.tif 000078
【０３０７】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチルの調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（３０．４ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（１３．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９．２ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１５．３ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３００ｍＬ）を室温で撹拌した。２日後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。得られる溶液を、順次、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）、水（２×）、および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、有機画分を、真空中で濃縮することで、淡茶色のオイルとして、粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル（３７．６ｇ）が得られた。更なる精製することなく、次段の反応において、該生成物を用いた。
【０３０８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d (ppm): 8.37 (br. s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.71 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 2H), 3.58 - 3.73 (m, 4H), 3.19 - 3.35 (m, 2H), 2.43 - 2.56 (m, 2H), 2.29 - 2.42 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
Ｂ．Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩の調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチルの酢酸エチル溶液（２５０ｍＬ）中に、３時間、ＨＣｌガスをゆっくり吹き込んだ。得られる析出物を、吸引濾過により回収し、酢酸エチルで完全に洗浄することで、オフホワイトの固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（３０．６ｇ）が得られた。収率８８％。
【０３０９】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.35 (br. s, 1H), 11.11 (br. s, 1H), 8.77 (br. s, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.06 (m, 1H), 4.33 - 4.57 (m, 2H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 3.85 (br. s, 4H), 2.82 - 3.48 (m, 8H); 
MS-ESI (m/z): 318 [M+1]+ (free base)
Ｃ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−ＯＨ（６．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパノール（２．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（３．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られる溶液を、順次、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）、水（２×）、および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、濾液を蒸発乾固し、次いで、エーテルで研和することで、白色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の第一の回収物（３．６９ｇ）が得られた。母液を濃縮することで、第二の回収物（１．０９ｇ）を得られた。合計４．７８ｇ。
【０３１０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d (ppm): 7.35 (br. s, 5H), 4.93 - 5.29 (m, 3H), 4.26 - 4.50 (m, 2H), 2.34 - 2.67 (m, 4H), 2.09 - 2.34 (m, 1H), 1.90 - 2.04 (m, 1H), 1.35 - 1.49 (m, 9H)
Ｄ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（４．７１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ−Ｃ（含水、１．２２ｇ）の混合物を、バルーンを使用して、水素雰囲気下、室温で２時間、撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、混合物を濾過し、そして、濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで研和することで、白色の固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（３．４３ｇ）が得られ、更に精製することなく、次のステップにおいて、使用した。
【０３１１】
Ｅ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３の調製
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中において、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（１．２６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（１．００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られる溶液を、順次、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上で濃縮した。溶離液として、酢酸エチルを用いて、カラム・クロマトグラフィーにより、生成物を精製することで、白色の泡状物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が得られた。収率４５％。
【０３１２】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) d (ppm): 8.21 (br. s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 7.15 (m, 2H), 6.37 (br. s, 1H), 5.32 (br. s, 1H), 4.80 - 5.05 (m, 1H), 4.06 - 4.48 (m, 5H), 3.58 - 3.85 (m, 4H), 3.19 - 3.46 (m, 2H), 2.08 - 2.69 (m, 10H), 1.80 - 2.01 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); 
MS-ESI (m/z): 643 [M+1]+
Ｆ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３  二塩酸塩の調製
例６  Ｂに記載と同様な方法に従って、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３．４５ｍＬ）と酢酸エチル（３．０ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３（８９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱保護によって、題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３・２ＨＣｌ（Ａｐｏ９１３・２ＨＣｌ、７３７ｍｇ、収率８６％）が得られた。
【０３１３】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.41 (br. s, 1H), 10.95 (br. s, 1H), 8.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (br. s, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.45 (m, 4H), 3.96 - 4.07 (m, 1H), 3.85 (br. s, 4H), 2.83 - 3.37 (m, 8H), 2.63 - 2.81 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 543 [(M+1]+ (free base)
（例２５）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミル  二塩酸塩（Ａｐｏ９１７．２ＨＣｌ）の調製
【０３１４】
【化４３−２５】
2014509613.tif 000079
【０３１５】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミルの調製
上記例２４  Ｅに記載と同様な方法に従って、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中において、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−イソアミル（例２、２．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル  塩酸塩（例２４  Ｂ、２．４６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ水和物（１．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  塩酸塩（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と、室温で終夜反応させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミル（２．２２ｇ、収率５７％）を調製した。
【０３１６】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96 - 4.16 (m, 4H), 3.84 - 3.97 (m, 1H), 3.43 - 3.57 (m, 4H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 3.08 (m, 1H), 2.09 - 2.45 (m, 8H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.56 - 1.79 (m, 2H), 1.24 - 1.55 (m, 11H), 0.87 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 
MS-ESI (m/z): 617 [M+1]+
Ｂ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミル    二塩酸塩の調製
例６  Ｂに記載と同様な方法に従って、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミル（２．１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱保護によって、題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−モフェチル）−Ｏ−イソアミル二塩酸塩（０．８１ｇ、収率４０％）が得られた。
【０３１７】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.75 (br. s, 1H), 11.01 (br. s, 1H), 8.72 (br. s, 4H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.92 - 7.02 (m, 1H), 4.49 - 4.64 (m, 1H), 4.39 (br. s, 2H), 4.14 (br. s, 2H), 3.70 - 3.97 (m, 5H), 2.80 - 3.46 (m, 8H), 2.19 - 2.46 (m, 2H), 1.87 - 2.11 (m, 2H), 1.55 - 1.72 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 7.1 Hz, 6H); 
MS-ESI (m/z): 517 [M+1]+ (free base)
（例２６）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０４・２ＨＣｌ）の調製
【０３１８】
【化４３−２６】
2014509613.tif 000080
【０３１９】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−モフェチルの調製
上記例２４  Ｃに記載と同様な方法に従って、室温、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−ＯＨ（６．７５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（２．６２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（３．０６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ  塩酸塩（３．８４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を終夜反応させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−モフェチル（８．７０ｇ、収率９６％）を調製した。
【０３２０】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 7.16 - 7.61 (m, 5H), 5.77 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.18 - 4.42 (m, 1H), 3.88 - 4.18 (m, 2H), 3.52 (br..s, 4H), 2.51 (br. s, 4H), 2.23-2.46 (m, 4H), 1.71 - 2.12 (m, 2H), 1.20 - 1.57 (m, 9H)
Ｂ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＨ）−Ｏ−モフェチルの調製
上記例２４  Ｄに記載と同様な方法に従って、Ｐａｒｒの装置内において、水素雰囲気下、酢酸エチル（１００ｍＬ）中における、１０％Ｐｄ−Ｃ（含水、２．５ｇ）による、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＢｎ）−Ｏ−モフェチル（８．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（ＯＨ）−Ｏ−モフェチル（６．５８ｇ、収率９４％）を調製した。
【０３２１】
MS-ESI(m/z)：361[M+1]+
Ｃ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチルの調製
上記例２４  Ｅに記載と同様な方法に従って、室温、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−モフェチル（１．８０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＢｎ  塩酸塩（１．６５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣＩ  塩酸塩（０．９６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、終夜反応させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル（１．７２ｇ、収率５４％）を調製した。
【０３２２】
MS-ESI(m/z)：637[M+1]+
Ｄ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩の調製
例６  Ｂに記載と同様な方法に従って、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（８ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いた、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル（１．７０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の脱保護によって。題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ−（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０４・２ＨＣｌ、１．２６ｇ、収率７７％）が得られた。
【０３２３】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.12 (br. s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.68 (br. s, 3H), 8.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 4H), 7.09-7.20 (m., 3H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 1H), 4.93 - 5.10 (m, 2H), 4.38 - 4.63 (m, 3H), 4.00 - 4.16 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 4H), 3.00 - 3.52 (m, 8H), 2.27 - 2.42 (m, 2H), 1.95 - 2.16 (m, 2H)； 
MS-ESI (m/z): 537 [M+1]+ (free base)
（例２７）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０５・２ＨＣｌ）の調製
【０３２４】
【化４３−２７】
2014509613.tif 000081
【０３２５】
上記例２２  Ｃに記載と同様な方法に従って、バルーンを使用して、水素雰囲気下、エタノール（５０ｍＬ）中における、１０％のＰｄ／Ｃ（含水、４５０ｍｇ）による、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−Ｂｎ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（９００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の水素化によって、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０５・２ＨＣｌ、５８０ｍｇ、収率７５％）を調製した。
【０３２６】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.28 (br. s, 1H), 10.89 (br. s, 1H), 8.73 (br. s, 3H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 - 7.01 (m, 1H), 4.38 - 4.63 (m, 3H), 4.03 (br. s, 1H), 3.92 (br. s., 4H), 3.07 - 3.60 (m, 7H), 3.01 (dd, J = 14.7, 8.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 1.91 - 2.06 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 447 [M+1]+
（例２８）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０６・２ＨＣｌ）の調製
【０３２７】
【化４３−２８】
2014509613.tif 000082
【０３２８】
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェチルの調製
上記例２４  Ｅに記載と同様な方法に従って、室温、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中において、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−モフェチル（２．００ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル  塩酸塩（例２２  Ａ、２．４６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ水和物（１．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ  塩酸塩（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（０．６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）と終夜反応させることで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェチル（４９９ｍｇ、収率７５％）を調製した。
【０３２９】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) d (ppm): 8.79 (br. s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 - 7.24 (m, 4H), 6.81 (s, 1H), 6.70-6.77 (m, 2H), 5.14 - 5.26 (m, 2H), 4.17 - 4.32 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 3.42 - 3.57 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.51 (br. s, 4H), 2.24 - 2.32 (m, 2H), 2.03 - 2.18 (m, 3H), 1.81 - 1.96 (m, 1H), 1.44 (br. s, 9H);  
MS-ESI (m/z): 663 [M+1]+
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩の調製
例６  Ｂに記載と同様な方法に従って、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）中における、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェニル（１４２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の脱保護によって、題記化合物  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−５−インダニル）−Ｏ−モフェチル  二塩酸塩（Ａｐｏ９０６・２ＨＣｌ、８５ｇ、収率６２％）が得られた。
【０３３０】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 11.05 (br. s, 1H), 10.97 (br. s, 1H), 8.51 - 8.91 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 7.05 (m, 1H), 6.55 - 6.67 (m, 2H), 4.38 - 4.73 (m, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.76 - 4.01 (m, 4H), 2.98 - 3.50 (m, 8H), 2.79 (m, 4H), 2.29 - 2.48 (m, 2H), 1.88 - 2.17 (m, 4H); 
MS-ESI (m/z): 563 [M+1]+ (free base)
（例２９）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８５０）の調製
【０３３１】
【化４３−２９】
2014509613.tif 000083
【０３３２】
Ａ．Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル  塩酸塩の調製
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１５．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４．２ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた透明の溶液に、シクロヘキサノール（２６．１ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（０．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られる混合物を４日間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）との間で分配した。水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機画分を、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル上で、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー（溶離液として、１００％ヘキサンおよびヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、残渣を精製することで、黄色を帯びた固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシルが得られた（１５．４ｇ）。収率８１％。
【０３３３】
MS-ESI(m/z)：387[M+1]+
５〜１０℃に冷却した、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル（１３．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液中に、ＨＣｌガスを３０分間吹き込んだ。得られる固形物の懸濁を吸引濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンの中において、４２℃で６時間乾燥した。これにより、固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル  塩酸塩が得られた（６．４ｇ）。
【０３３４】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.12 (br. s, 1H), 8.68 (br. s, 3H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (apparent br. t, 1H), 4.13 (apparent br. t, 1H), 3.30 - 3.35 (m, 1H), 3.22 - 3.28 (m, 1H), 1.44 - 1.50 (m, 1H), 1.35 - 1.65 (m, 4H), 1.10 - 1.30 (m, 5H); 
S-ESI (m/z): 287 [M+1]+ (free base)
Ｂ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌの調製
Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−Ｂｚｌ（２．８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル  塩酸塩（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固し、残渣を、５％の炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相をもう一度ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機画分を、順次、５％の炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、および水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上、カラムクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン中の２０から４０％のＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の１０％のＭｅＯＨ）により、残渣を精製することで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌが定量的収率で得られた。
【０３３５】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 10.88 (br. s, 1H), 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 11H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.02 - 5.10 (m, 2H), 4.56 - 4.62 (m, 1H), 4.48 (apparent q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 0.90 - 1.80 (m, 11H); 
MS-ESI (m/z): 640 [M+1]+
Ｃ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８５０）の調製
ＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−Ｏ−Ｂｚｌ（２．８９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および１０％の含水Ｐｄ／Ｃ（３８７ｍｇ）の溶液に、１５ｐｓｉの水素圧下、２．７５時間、水素化分解を施した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。シリカゲル上、カラム・クロマトグラフィー（溶離液として、ＣＨ２Ｃｌ２中の５から２０％のＭｅＯＨ）によって、残渣を精製することで、白色の固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−Ｏ−シクロヘキシル）−ＯＨ（Ａｐｏ８５０、１．４０ｇ）が得られた。収率７５％。
【０３３６】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) dppm: 11.01 (br. s, 1H), 8.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 8.20 (br above baseline hump), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (br apparent t, 1H), 4.48 (apparent q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.60 (br above baseline hump), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 2.98 - 3.06 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 2H), 1.83 - 1.87 (m, 2H), 1.50 - 1.70 (m, 4H), 1.15 - 1.45 (m, 6H); 
MS-ESI (m/z): 416 [M+1]+
（例３０）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）−ＯＨ、Ａｐｏ８３９の調製
【０３３７】
【化４３−３０】
2014509613.tif 000084
【０３３８】
例１２に記載と同様な方法に従って、安息香酸  クロロメチルを、ピバル酸  クロロメチルに置き換えることにより、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）−ＯＨ（Ａｐｏ８３９）を調製した。
【０３３９】
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) d ppm: 11.09 (br. 1H), 8.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.50 - 8.20 (br above baseline hump), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.68 - 5.76 (m, 2H), 4.42 - 4.48 (m, 1H), 3.40 - 3.70 (br. above baseline hump), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.15 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.26 - 2.30 (m, 2H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.12 (s, 9H); 
MS-ESI (m/z): 448 [M+1]+
（例３１）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＭｅ（Ａｐｏ８４１）の調製
【０３４０】
【化４３−３１】
2014509613.tif 000085
【０３４１】
メタノール（６０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｚｌ（例６  Ａ、２．１０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．５５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２５分間撹拌した。反応混合物を酢酸（０．６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）でクエンチし、次いで、真空中で蒸発乾固することで、オイル状物として、粗製Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＭｅが得られた。
【０３４２】
残渣オイルをＣＨ２Ｃｌ２中に溶出し、次いで、脱イオン水（５０ｍＬ）と酢酸（０．３ｍＬ）の混合液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターを用いた留去により、濾液の容積を約８０ｍＬまで減少させた。有機相を氷水浴の中で冷却し、ＨＣｌガスをゆっくりと吹き込んだ。この反応の進行は、ＨＰＬＣにより監視した。上層の液をデカントし、そして、粘着性の固形物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で研和した。粘着性の固形物を次いで水（３０ｍＬ）中に溶解し、溶液のｐＨを６ＮのＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を用いて、溶液のｐＨを約５．５に調整した。そして、アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、混合物を真空中で蒸発乾固することで、オイル状物が得られた。酢酸エチルで研和すると、固形物が形成した。固形物を吸引濾過により回収し、水で完全に洗浄することで、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＭｅ（Ａｐｏ８２２、０．４９ｇ）が得られた。収率３５％。２８０ｎｍにおける、ＨＰＬＣ（ＡＵＣ）純度＝９８．１％。
【０３４３】
1H NMR (DMSO-D6) d ppm: 10.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H);  
MS-ESI (m/z): 348 [M+1] +
（例３２）
Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨとＤ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨの混合物、Ａｐｏ８６０の調製
【０３４４】
【化４３−３２】
2014509613.tif 000086
【０３４５】
Ａ．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｎの調製
氷水で冷却した、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（２０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）中に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（６．８２ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温で終夜撹拌した。その後、混合物を氷水浴中で冷却し、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１２．１ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を、１０％のクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮、乾固した。残渣をＥｔ２Ｏで研和し、固形物を濾過により回収することで、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｎ（２６．１ｇ）が得られた。収率８７％。
【０３４６】
MS-ESI(m/z)：558[M+1]+
Ｂ．Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨとＤ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨの混合物、Ａｐｏ８６０の調製
氷水で冷却した、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＢｚｌ（３．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。その後。混合物を氷水浴中で冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、次いで、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．８ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。そして、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ相を回収し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮、乾固した。残渣を、ヘキサンを用いて研和した。ヘキサン相を破棄した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中において、粗製の残渣を、０．９５ｇの含水１０％のＰｄ−Ｃと混合し、Ｐａｒｒの装置内において、水素雰囲気下、４５ｐｓｉ水素圧において、３時間、水素化した。混合物を濾過し、次いで、濾液を真空中で濃縮、乾固した。残渣を、アセトン、ＥｔＯＡｃ、およびヘキサンの混合物で研和した。固形物を濾過により回収し、更に、溶離液として、ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（８５／１５比、ｖ／ｖ）の混合溶液を使用して、シリカゲル上、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製することで、Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨ（１．１６ｇ）が得られた。収率４４％。
【０３４７】
1H NMR (DMSO-D6 +D2O, 400MHz) d (ppm): 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 7.04 (m, 1H), 4.57 - 4.75 (m, 2H), 4.45 - 4.57 (m, 1H), 3.29 (t, J=6.1 Hz, 0.7H), 3.23 (t, J=6.1 Hz, 0.3H), 3.18 (d, J=6.1 Hz, 0.3H), 3.15 (d, J=6.1 Hz, 0.7H), 3.01 - 3.12 (m, 1H), 2.14 - 2.39 (m, 2H), 1.68 - 1.97 (m, 2H). 
MS-ESI (m/z): 416 [M+1]+
１Ｈ  ＮＭＲのデータは、約３０％のＤ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＨの存在を示している。
【０３４８】
（例３３）
Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３  塩酸塩、Ａｐｏ８６８・ＨＣｌの調製
【０３４９】
【化４３−３３】
2014509613.tif 000087
【０３５０】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３の調製
氷水で冷却した、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ（６．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）中に、順次、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５．８ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（６ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られる溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を１０％のクエン酸溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下、濃縮、乾固した。溶離液として、ＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合溶液（１／１比、ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲル上、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより、残渣を精製することで、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３が得られた（６．１ｇ）。収率７４％。
【０３５１】
MS-ESI(m/z)：598[M+1]+
Ｂ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３  塩酸塩、Ａｐｏ８６８・ＨＣｌの調製
氷水で冷却した、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３（６．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液中に、ＨＣｌガスを３５分間吹き込んだ。反応混合物を濃縮、乾固し、粗製生成物を得た（５．４ｇ）。粗製生成物の一部（１．０ｇ）を、溶離液として、ＥｔＯＡｃとＭｅＣＮの混合液（１０／０から１／１の勾配比、ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲル上、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製することで、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＣＨ２ＣＦ３）−ＯＣＨ２ＣＦ３  塩酸塩（６２５ｍｇ）が得られた。
【０３５２】
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz) d (ppm): 10.95 (s, 1H), 8.66-8.72 (m, 4H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 4.86 - 4.92 (m, 2H), 4.69 - 4.77 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.97 - 2.01 (m, 2H); 
MS-ESI (m/z): 498 [M+1]+
（例３４）
５−（（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（イソペンチルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−アミノ−５−オキソペンタン酸  （Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル  エステル  塩酸塩、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル・ＨＣｌ（Ａｐｏ９２８・ＨＣｌ）の調製
【０３５３】
【化４３−３４】
2014509613.tif 000088
【０３５４】
Ａ．Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミルの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中において、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−ＯＨ（１０．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ブタノール（７．１ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を、ＨＯＢｔ（５．３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８．２ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）と反応させることで、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミルを調製した。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、冷水（１００ｍＬ）のビーカー中に撹拌しながら注ぎ入れ、得られる懸濁液を５℃（氷浴）で２０分間撹拌した。吸引濾過により、白色固形物として、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミルを得、それを終夜風乾した（１０．８ｇ）。収率８８％。
【０３５５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm: 10.86 (br. s., 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.24 (m, 1H), 3.93 - 4.09 (m, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 1H), 2.95 - 3.05 (m, 1H), 1.48 - 1.59 (m, 1H), 1.31 - 1.41 (m, 11H), 0.82 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 
MS-ESI (m/z) 375 [M+1]+
Ｂ．Ｈ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル  塩酸塩の調製
１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル（１０．５２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液の中に、ＨＣｌガスを吹き込んだ。懸濁液を５℃（氷浴）で２０分間撹拌した。固形の生成物を吸引濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄することで、白色固形物として、Ｈ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル塩酸塩が得られた（７．８３ｇ）。収率９０％。
【０３５６】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d ppm: 11.13 (br. s., 1 H), 8.66 (br. s., 2 H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz,1 H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.94 - 4.08 (m, 2 H), 3.33 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 1 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.23 - 1.33 (m, 2 H), 0.78 (d, J = 5.1 Hz, 6 H); 
MS-ESI (m/z) 275 [M+1]+ (free base)
Ｃ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−ｂｚｌの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中における、Ｈ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル  塩酸塩（７．６５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ−ｂｚｌ（８．３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．６７ｇ、２９・５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）の反応によって、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−ｂｚｌを調製した。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、冷水（２５０ｍＬ）のビーカー中に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を、１０％のクエン酸溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、および食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、薄黄色のオイルとして、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−ｂｚｌが得られた（１３．５ｇ）。収率９３％。
【０３５７】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) d ppm: 10.87 (br. s., 1 H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 7 H), 7.15 (br. s., 1 H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 5.04 - 5.19 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 3 H), 3.12 (dd, J = 14.1, 6.1 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 14.1, 8.1 Hz, 1 H), 2.14 - 2.29 (m, 2 H), 1.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 1 H), 1.41 - 1.55 (m, 2 H), 1.28-1.38 (m, 10 H), 0.80 (t, J = 6.1 Hz, 6 H); 
MS-ESI (m/z) 594 [M+1]+
Ｄ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−ＯＨの調製
エタノール（２５０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−ベンジル（１２．３５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）と、１０％Ｐｄを担持する活性炭（含水）の１．５ｇとの混合物を、Ｐａｒｒ装置内において、４５ｐｓｉの圧の水素雰囲気下、室温で２時間、振とうした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して、Ｐｄ触媒を濾過し、そして、濾液を減圧下、留去して、ピンク色のオイルを得、生成物を真空下で乾燥することで、ピンク色の泡状固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−ＯＨ（９．１ｇ）が得られた。収率８７％。
【０３５８】
1H NMR (DMSO-d6 ,400MHz) d ppm: 10.87 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.03 - 7.12 (m, 2 H), 6.93 - 7.03 (m, 1 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 2 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 2.18 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1 H), 1.47 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1 H), 1.26 - 1.41 (m, 9 H), 1.07 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 0.75 - 0.84 (m, 6 H); 
MS-ESI (m/z) 504 [M+1]+
Ｅ．Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルの調製
５−インダノール（０．４３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−ＯＨ（１．２５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）中に加え、続いて、ＥＤＣＩ（０．６２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、冷水（１００ｍＬ）のビーカー中に撹拌しながら注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を、１０％のクエン酸溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）、および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、薄黄色オイルとして、粗製生成物が得られた。溶離液として、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの溶媒混合物（１／１比、ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲル上、フラッシュ・クロマト・グラフィーにより、オイルをさらに精製することで、薄黄色の泡状固形物として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルが得られた（１．３６ｇ）。収率９１％。
【０３５９】
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d ppm: 10.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 - 6.84 (m, J= 8.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (dd, J = 6.1, 14.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.1, 14.2 Hz, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 4H), 2.24 - 2.34 (m, 2H), 1.98 - 2.10 (m, 3H), 1.82 - 1.95 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 6.6, 13.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 8H), 1.27 - 1.36 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 
MS-ESI (m/z) 620 [M+1]+
Ｆ．Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル  塩酸塩（Ａｐｏ９２８・ＨＣｌ）の調製
３５ｍＬのジクロロメタン中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（０．７２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液中に、３．５時間、ＨＣｌガスを吹き込んだ。反応混合物を蒸発乾固し、そして、粗製生成物を、溶離液として、イソプロピルアルコールとジクロロメタンの溶媒混合物（１／１比、ｖ／ｖ）を使用して、シリカゲル上、フラッシュ・クロマト・グラフィーにより、さらに精製し、粘着性の泡状固形物を得た。その後、泡状固形物を、２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液中に溶解し、室温で１５分間撹拌した。真空下、揮発性物質の蒸散後、茶色の泡状固形物として、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｌ−Ｔｒｐ−Ｏ−イソアミル）−Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル  塩酸塩（Ａｐｏ９２８・ＨＣｌ）が得られた（０．３４ｇ）。収率５２％。
【０３６０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) d ppm:  10.93 (s, 1H), 8.79 (br. s., 2H), 8.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 7.01 (m, 2H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 2.87 (q, J= 7.1 Hz, 4H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.33 - 2.45 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 2.10 (m, 2H), 1.46 (dt, J= 6.6, 13.1 Hz, 1H), 1.26 - 1.36 (m, 2H), 0.80 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 
MS-ESI (m/z) 520[M+1]+ (free base)
（例３５）
Ａ．ヒト肝細胞における式Ｉの化合物の生体内変換の研究
基本手順：
ＬｉｖｅｒＰｏｏｌ（商標）凍結保存ヒト肝細胞（１０人の男性ドナーから集められた）をＣｅｌｓｉｓ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。肝細胞は、使用するまで液体窒素中で保存した。アッセイの直前に、肝細胞を３７℃で素早く解凍し、１００×ｇで１０分間遠心分離した。培地を除去し、細胞をＰＢＳ中に。４×１０６細胞数／ｍＬの密度で再懸濁した。式Ｉの化合物（１００μＭ）を、５０μＬ容中の０．１×１０６肝細胞とともにインキュベートした。インキュベーションの１０、２０、６０、１２０、および２４０分後に、等容量の５％（ｗ／ｖ）ＴＣＡを添加することにより、反応をクエンチした。「時間０」のサンプルは、試験化合物の添加前にＴＣＡを添加することにより作製した。短時間のボルテックスおよび氷上での１０分のインキュベーションの後、サンプルを遠心分離し（１６０００×ｇ、１０分）、そして、上清を、ＵＶ検出を用いて、ＨＰＬＣにより分析した。
【０３６１】
ＳＧＦ、ＳＩＦ、血漿、および肝細胞サンプル中のプロドラッグのＨＰＬＣ分析：アジレント(Agilent)  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて、ＨＰＬＣ分析を行った。該システムは、以下で構成される；プログラム可能のマルチチャネルポンプ、自動注入器、脱気装置、およびデータ収集および分析のためのアジレント(Agilent)  ＨＰＬＣ２１８Ｃｈｅｍ  Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．Ａ．０９．０３ソフトウエアによって制御されているＨＰ検出器。傾斜法は、すべてのプロドラッグおよびＡｐｏ８０５を含むそれらの加水分解生成物の特定のために、以下のクロマトグラフ条件、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ，Ｃ１８カラム（ｐａｒｔ＃９６３９６７−９０２、１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）で行われた：
温度：周囲温度
移動相：Ａ＝水相：１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ，２ｍＭのＥＤＴＡ，ｐＨ  ７．４
Ｂ＝有機相：アセトニトリル
傾斜法：  時間：０分  ５％Ｂ、２５分  ５０％Ｂ、３５分  ８０％Ｂ、４５分  ５％Ｂ、５０分  ５％Ｂ
移動相流速：１．０ｍＬ／分
注入量：５０μＬ
データ収集時間：３０分
検出波長：２８０ｎｍ、４ｎｍバンド幅、参照３６０ｎｍ，４ｎｍバンド幅。
【０３６２】
λ＝２８０ｎｍにおいて、クロマトグラムを分析した。ピーク面積（ｍＡＵ＊ｓ）を、プロドラッグ、中間体、およびサイモデプレッシン（（Ａｐｏ８０５）の定量に使用した。
【０３６３】
Ｂ．ヒト血液中での安定性
男女両方の健康なボランティアからの血液を、ＡＣＤ溶液  Ａ（２２．０ｇ／Ｌのクエン酸三ナトリウム、８．０ｇ／Ｌのクエン酸、２４．５ｇ／Ｌのデキストロース）を含むベクトン  デッキンソン  ＡＣＤ  バキュテイナ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＡＣＤ  ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（登録商標）の中に採取した。バキュテイナからの血液を、５０ｍＬのファルコン（登録商標）チューブ内に取り纏め、氷上に保ち、採取後２時間以内にアッセイにおいて使用した。加水分解の速度を測定するために、各プロドラッグ（１００μＭ）を、プールされたヒト血液の中で、３７℃でインキュベーションした。被験化合物の添加の直後、ならびに、０．５、１、２、４、６、および２４時間のインキュベーションの後に、血液アリコート（５００μｌ）を除去し、４℃で１０分間１５００×ｇで遠心分離した。血漿（１５０μｌ）のアリコートを、エッペンドルフ・チューブに移し採り、等量の５％のＴＣＡ（ｗ／ｖ）を加えて、血漿タンパク質を沈殿させた。氷上での１０分間のインキュベーションの後、サンプルを遠心分離（１６０００×ｇ、１０分間）し、そして、上清をＨＰＬＣで分析した。
【０３６４】
ヒト血液およびヒト肝細胞中における、式Ｉの化合物の生物変換のデータを、以下の表１から３に示す：
【０３６５】
【表２−１】
2014509613.tif 000089
【０３６６】
式Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＲ２）−ＯＲ１を有する、選択された式Ｉの化合物は、ヒト肝細胞ならびにヒト血液中における、サイモデプレッシン（Ａｐｏ８０５、Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−ＯＨ）への生物変換に関して、モノエチルエステル  Ａｐｏ８３５  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＥｔ）−ＯＨよりも、優れたｔ１／２を示す。一方で、ペプチドアミド  Ａｐｏ８９３は、ヒト肝細胞中において、サイモデプレッシンへ容易には変換されなかった。
【０３６７】
【表２−２】
2014509613.tif 000090
【０３６８】
Ａｐｏ８２９、Ａｐｏ９３６、Ａｐｏ８４１およびＡｐｏ８４６などのモノアルキルエステル誘導体Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−Ｒ３と比較して、フルオロアルキル誘導体  Ｈ−Ｄ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＦ３は、ヒト肝細胞中における、Ａｐｏ８０５への生物変換はより速い速度を示す。
【０３６９】
【表２−３】
2014509613.tif 000091
【０３７０】
（例３６）
ラットにおける式Ｉの化合物の薬物動態研究
動物への投薬のための基本手順
１投薬群あたり、体重２５０から３００ｇの５匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用した。投薬の１日前に、静脈カテーテルと動脈カテーテル（長さ２０ｃｍのポリウレタン製のコイル管で作製されており、１００ユニット／ｍＬのヘパリンを含む生理食塩水で満たされている）を、各ラットの頸静脈および頸動脈にしっかりと挿入した。経口投薬前、ラットは、終夜絶食させ、そして、投薬の約２時間後に給餌した。すべての投薬と血液サンプリングは、完全に意識のあるラットで実施した。被験化合物は、水溶液として経口的に胃管投与、または、０．９％の塩化ナトリウム溶液、最終ｐＨは７．０であり、５ｍｇ／ｋｇ（Ａｐｏ８０５換算）に相当する用量で静脈注射（Ａｐｏ８０５Ｋ１のみ）を行った。投与後３０時間まで、血液（０．３ｍＬ）を各動物の頸動脈からサンプリングした。各サンプリングの後、等量の未処理の血液による置換を行った。血液サンプルは、すぐに遠心分離し（４３００×ｇ、５分、４℃）、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析をするまで、−８０℃で凍結した。
【０３７１】
血漿中薬物濃度のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のための基本手順
メタノール（２００μＬ）を、血漿サンプル（５０μＬ）に加えて、血漿タンパク質を沈殿させた。短いボルテックスと遠心分離の後、上清（２００μＬ）を除去し、窒素気流下、４０℃で乾燥させた。サンプルを、水（３００μＬ）により戻した上で、２０μＬを分析のために注入した。
【０３７２】
Ｉｏｎｉｃｓ  ＥＰ１０＋およびＨＳＩＤを備え付けた、Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３６５  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光光度計を使用した。キラルカラム（Ｓｕｐｅｌｃｏ−Ａｓｔｅｃ  ＣＨＩＲＯＢＩＯＴＥＣ（商標登録）ＴＡＧ）、１００×２．１ｍｍ、５μｍを、周囲温度で使用した。移動相は、（Ａ）０．１％  ギ酸水溶液および（Ｂ）０．１％  ギ酸アセトニトリル溶液、混合比率  ８８：１２（Ａ：Ｂ、ｖ／ｖ）からなり、流速は、０．６ｍＬ／分であった。分析には、ＭＲＭモードにおいて、陽イオンエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ＋）を使用した。Ａｐｏ８０５（サイモデプレッシン）の濃度について、サンプルを分析した。
【０３７３】
ＰＫ分析
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ５．２ソフトウエアを使用して、個々の動物のデータについて、非コンパートメント分析を実施した。生物学的利用能は、被験化合物の経口投与の後のＡＵＣＩＮＦ＿Ｄと、Ａｐｏ８０５Ｋ１のＩＶ投与の後のＡＵＣＩＮＦ＿Ｄとの比として、算出した。
【０３７４】
ラットにおけるＡｐｏ８３９とＡｐｏ８４３の経口生物学的利用能
プロドラッグ  Ａｐｏ８３９とＡｐｏ８４３の絶対的経口生物学的利用能を、Ａｐｏ８０５Ｋ１（サイモデプレッシンのカリウム塩）の値と、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて比較した。各群当たり、５匹の成体動物に対して、５ｍｇ／ｋｇのＡｐｏ８０５Ｋ１、Ａｐｏ８３９、またはＡｐｏ８４３を経口投与し、また、５ｍｇ／ｋｇのＡｐｏ８０５Ｋ１を静脈内投与した。図１は、Ａｐｏ８３９またはＡｐｏ８０５Ｋ１の経口投与の後のＡｐｏ８０５の血漿中濃度を示す。図２は、Ａｐｏ８４３またはＡｐｏ８０５Ｋ１の経口投与の後のＡｐｏ８０５の血漿中濃度を示す。Ａｐｏ８３９およびＡｐｏ８４３は、経口生物学的利用能を示し、そして、ラット中において、サイモデプレッシン（Ａｐｏ８０５）へと変換される。
【０３７５】
本発明の様々な実施形態が明細書中に開示されているが、多くの修正や変更を、当業者の共通の一般知識にしたがって、本発明の技術的範囲内で行うことができる。そのような変更には、実質的に同じ方法で、同じ結果を得るために、本発明の如何なる面において公知の均等物の置換を含む。数値範囲は、その範囲を定義している数字を含む。さらに、数値範囲は、列挙された範囲において具体的にその範囲が欠落すると述べられた範囲内の個々の値に加えて列挙されるように提供される。表現「含有している（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、明細書において、外縁を定めない用語として用いられ、実質、「含むが、それに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と同じであり、用語「含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、対応する意味を持つ。明細書に記載の通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈において明確に違うことが明示されない限り、複数形を含む。したがって、例えば、「もの（ａ  ｔｈｉｎｇ）」は、１より多くのものを含む。明細書中の参考文献の引用は、そのような参考文献が、本発明の先行技術であることを認めるものではない。さらに、明細書の背景の項中に登場する物質は、そのような物質が本発明の先行技術であることを認めるものではない。参照により、明細書中に組み込まれるべき、個々の優先権書類は、具体的かつ個々に表示されているように、かつ、明細書中に完全に明記されているように、如何なる優先権書類も、参照により明細書中に組み込まれる。本発明は、すべての実施形態、ならびに、例および図面を参照して、実質的に明細書内に記載されている、変形をも包含している。
【図１】
2014509613.tif 000110
【図２】
2014509613.tif 000111
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月2日(2013.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014509613.tif 000112
（式中、
Ｇは、Ｈ、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ベンジルおよびＡ５−Ａ１０アリールからなる群から選択され；
Ｔは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジル、Ａ５−Ａ１０アリール、
【化２】
2014509613.tif 000113
からなる群から選択され；
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはフェニルであり；ならびに
Ｒ４とＲ５は、別々の基である、あるいは、それらが結合するＮ原子とともに１つの基を形成している；Ｒ４およびＲ５が、別々の基である場合には、独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ４およびＲ５がそれらが結合しているＮとともに１つの基を形成する場合には、その１つの基は、モルホリニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され；
但し、
Ｔが、Ｈである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはベンジルであり；
Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである際には、Ｇは、Ｈであり；
Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである際には、Ｇは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ）ｎＣＦ３、またはＡ５−Ａ１０アリールである。）
または、薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
前記Ｇ、がＨである際には、前記Ｔは、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【化３】
2014509613.tif 000114
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｇが、Ｈである際には、前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
【化４】
2014509613.tif 000115
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｇが、Ｈである際には、前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、
【化５】
2014509613.tif 000116
からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｌ−配置である
ことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置、あるいは、Ｌ−配置であり；かつ
前記Ｇが、Ｈであり、かつ、前記Ｔが、Ａ５−Ａ１０アリールである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｔは、
【化６】
2014509613.tif 000117
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｔは、
【化７】
2014509613.tif 000118
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１１】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｇが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；かつ、
前記Ｔが、２−モルホリノエチル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ａ５−Ａ１０アリール、
【化８】
2014509613.tif 000119
である
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｔが、Ｃ１−Ｃ８アルキルである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｇが、Ａ５−Ａ１０アリールである
ことを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｔが、イソアミルであり、前記Ｇが、インダニルである
ことを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｔが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｔ、がＨであり、かつ、前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、ベンジルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、メチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、イソアミルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｔが、Ｈであり、かつ、前記Ｇが、イソプロピルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｔが、Ｈであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、前記ｎが１である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｔが、Ｈであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ、前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｔ、がＨであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２６】
前記Ｔが、
【化９】
2014509613.tif 000120
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、シクロヘキシルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項２８】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置であり；かつ
前記Ｔが、シクロヘキシルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、２であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｔが
【化１１】
2014509613.tif 000121
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、エチルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｔが
【化１２】
2014509613.tif 000122
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、ペンタン−２−イルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｔが、
【化１３】
2014509613.tif 000123
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、イソプロピルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３３】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置であり；かつ
前記Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、前記Ｒ４が、ＣＨ３であり、前記Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３４】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｌ−配置であり；かつ
前記Ｔが、ＣＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、前記Ｒ４が、ＣＨ３であり、前記Ｒ５が、ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｔが、
【化１４】
2014509613.tif 000124
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項３８】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置であり；かつ
前記Ｔが、インダニルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
トリプトファン原子団のキラル炭素は、Ｄ−配置であり；かつ
前記Ｔが、２−メトキシフェニルであり、かつ、前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｔが、
【化１５】
2014509613.tif 000125
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、ｔ−ブチルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｔが、
【化１６】
2014509613.tif 000126
であり、前記Ｒ１が、Ｈであり、前記Ｒ２が、フェニルであり、かつ、
前記Ｇが、Ｈである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが２であり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｔが、
【化１７】
2014509613.tif 000127
であり、前記Ｒ１が、メチルであり、前記Ｒ３が、エチルであり、かつ、
前記Ｇが、エチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、
前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｔが、ベンジルであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｔが、インダニルであり、かつ、前記Ｇが、２−モルホリノエチルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ前記ｎが２である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項４９】
前記Ｔが、２−モルホリノエチルであり、かつ、前記Ｇが、イソアミルである
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項５０】
前記Ｔが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、前記ｎが、１であり、
前記Ｇが、（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり、かつ前記ｎが、１である
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項５２】
前記製剤が吸入用に適合している
ことを特徴とする、請求項５１に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
例えば、プロピル、またはＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−は、次のように示すことができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
【表１−１】
2014509613.tif 000128
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
【表１−５】
2014509613.tif 000129
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
【表１−１０】
2014509613.tif 000130
【国際調査報告】
2014509613.tif 000131
2014509613.tif 000132
2014509613.tif 000133