(57)【要約】  本発明は、本質的に、ＪＡＫ３インヒビター、好ましくはタソシチニブを含む制御型放出に好適である経口投与製剤、及びかかる経口投与製剤の製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御型放出のための経口投与製剤であり、
（ａ）  タソシチニブ及び
（ｂ）  非−浸食性材料を含む、経口投与製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与製剤であり、タソシチニブが、前記経口投与製剤の全重量に対して１から６０重量％含まれる、経口投与製剤。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、ｐＨ５．０で２５℃での水溶解性が３３ｇ／ｌ未満である、経口投与製剤。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、ｐＨ７．０で２５℃での水溶解性が３３ｇ／ｌを超える、経口投与製剤。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、非−浸食性ポリマーであり、好ましくは重量平均分子量が３００００から３００００００ｇ／ｍｏｌを持つ、経口投与製剤。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、５から８０重量％
含まれる、経口投与製剤。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらにポア−形成材料（ｃ）を含む、経口投与製剤。
【請求項８】
請求項７に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、ｐＨ５．０で２５℃で水溶解性が５０ｇ／ｌを超える、経口投与製剤。
【請求項９】
請求項７又は８のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、１から５０重量％、好ましくは５から４０重量％で含まれる、経口投与製剤。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらに、可溶化剤、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤及びこれらの混合物から選択される賦形剤（ｄ）を含む、経口投与製剤。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、マトリックス錠剤である、経口投与製剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、コア及びシェルを含む錠剤であり、前記コアが成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含み、かつ前記シェルが成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む、経口投与製剤。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、複数ユニット錠剤システムである、経口投与製剤。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、次のステップ、
（１−Ｉ）  成分（ａ）、（ｂ）、場合により（ｃ）及び場合により（ｄ）を準備するステップ、
（１−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の成分を凝集して顆粒を得るステップ、
（１−ＩＩＩ）  ステップ（Ｉ）又は（ＩＩ）からの前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ；及び
（１−ＩＶ）  場合により前記錠剤をフィルム−コーティングするステップ、とを含む方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１０又は１２のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
（２−Ｉ）  成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を混合するステップ、
（２−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の前記成分を凝集させて顆粒を得るステップ、
（２−ＩＩＩ）  前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ、及び
（２−ＩＶ）  前記錠剤を成分（ｂ）を含むコーティング物でコーティングするステップ、及び場合に（ｃ）及び／又は（ｄ）でコーティングするステップ、を含む方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１０又は１３のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
（３−Ｉ）  錠剤コアを準備するステップ、
（３−ＩＩ）  前記錠剤上に、成分（ａ）及び場合により（ｄ）を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
（３−ＩＩＩ）  前記錠剤状に、好ましくはステップ（３−ＩＩ）から得られた錠剤上に、成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
（３−ＩＶ）  場合により成分（ｂ）及び（ｃ）及び／又は（ｄ）と前記錠剤をブレンドするステップ、及び
（３−Ｖ）  さらに前記得られた混合物を圧縮して最終経口投与製剤とするステップ、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本質的には、薬学的活性物質、好ましくは３−｛（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝３−オキソ−プロピオニトリルを含む制御放出型経口投与製剤、及びかかる経口投与製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−｛（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝３−オキソ−プロピオニトリルは、明確に化学式Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏを持ち、国際公開第０３／０４８１２６号で、酵素ヤヌスキナーゼ３（以下「ＪＡＫ３」とも記載する。）のインヒビターとして報告され、
さらにまた、免疫抑制が望ましいとされる、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の適応症のための治療において免疫抑制剤として有効であることが確認されており、ＩＮＮタソシチニブなる名称で知られており（国際公開第０３／０４８１２６を参照のこと）、この名称は最近トファシチニブと変更された。前記３−｛（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝３−オキソ−プロピオニトリルは式（Ｉ）の化学構造を持つ。
【０００３】
【化１】
2014503563.tif 000002
式（Ｉ）
ここで留意すべきことは、式（Ｉ）による前記化合物は、３−｛（３Ｒ、４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２、３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝３−オキソ−プロピオニトリル（即ちタソシチニブ）又はその溶媒和物又は水和物と同じくそれらの薬学的に許容される塩が、国際公開第０２／０９６９０９号で概説される手順により得られるとされていることである。そのモノクエン酸塩は明確に国際公開第０３／０４８１６２号に記載されている。
【０００４】
従来技術（国際公開第０３／０４８１６２号、国際公開第０２／０９６９０９号）は、タソシチニブが医薬組成物に製剤され得ることは記載しているが具体的な製剤については開示していない。
【０００５】
タソシチニブを製剤する場合、胃腸内ｐＨ、酵素活性、胃腸内移動速度などの種々の生理学的因子が、明らかにタソシチニブの重要なパラメータに悪影響を与えた。
この問題の一つの解決として、タソシチニブの知られた薬物動態パラメータが当業者に即時放出製剤が有効であることを教示するものであることから乾式圧縮により製造された即時放出製剤が示唆された。加えて、特に低用量タソシチニブ製剤は、一般に、十分な成分均一性を与える点で問題があることが報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／０９６９０９号
【特許文献２】国際公開第０３／０４８１６２号
【特許文献３】国際公開第０３／０４８１６２号
【特許文献４】国際公開第０２／０９６９０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、前記問題のない、タソシチニブを含む医薬投与製剤及びその製造方法に対する要求が存在する。好ましくは、成分均一性、溶解性、溶出プロファイル、十分定められ予測可能かつ再現可能な溶出速度、安定性及び生体適合性などの点で改善された経口投与製剤が提供されるべきである。かかる経口投与製剤は、経済的に大規模で製造され得るべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、前記問題を解決する、放出制御型の経口投与製剤を提供するものであり、前記放出制御型の経口投与製剤は、
（ａ）タソシチニブ（＝トファシチニブ）及び
（ｂ）非−浸食性材料（ｎｏｎ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む。
【０００９】
次の知見、即ち、タソシチニブの高溶解性にも拘わらず、本発明の投与製剤は、タソシチニブが比較的長時間にわたり徐々に放出され、前記医薬物が血流中に長時間かつ均一な濃度で維持される、ということが見出された。これにより一日一回投与が可能となる。本発明の投与製剤の投与は、血中濃度変動がほとんどなく、このことは、一時的な過剰量の治療薬投与と、続く過小量の治療薬投与を避けることを可能にする。従って、本発明の投与製剤は、具体的には、好ましくは長時間にわたるタソシチニブの一定放出を提供し、これにより前記医薬物の患者の血中での変動を防止する。
【００１０】
さらには、本発明の投与製剤は患者の胃内ではなく消化管内で放出されて「消化不良」や吐き気を防止することができる。
【００１１】
本発明のさらなる主題は、本発明の経口投与製剤、好ましくは制御放出型の経口投与製剤の製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の医薬投与製剤に関して説明される。しかしこれらの説明はまた、例えば本発明の制御放出型錠剤などの前記医薬投与製剤の製造の方法にも、及び本発明の使用にも適用される。
【００１３】
本出願において「制御型放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」とはＵＳＰに定義されている。好ましくは制御型放出投与製剤は、その薬物放出特性が、即時放出製剤によっては与えられない治療的又は便宜上の課題を達成するものである。一般的に、即時放出（ＩＲ）製剤は、前記薬物を１時間以内で少なくとも７０％を放出する。前記用語「制御型放出」は、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、除放性放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、持続性放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）及び／又は制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を含み得る。
【００１４】
遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、通常、前記薬物（即ちタソシチニブ）が投与後即時には放出されないが、好ましくは１０％未満が投与後２時間内に放出されることを示す。
【００１５】
持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、通常、前記薬物（即ちタソシチニブ）がＩＲ製剤よりも長い時間、好ましくは約２から２４時間、特に３から１２時間にわたり吸収されるように与えられることを示す。
【００１６】
除放性放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、通常は、薬物（即ちタソシチニブ）の最初の放出が、投与後直ぐ、好ましくは投与後２時間で治療投与量を与えるために十分であり、その後ある期間、好ましくは約３から１８時間、特には４から８時間後徐々に放出されることを示す。
【００１７】
持続性放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、通常は、遅い薬物（即ちタソシチニブ）放出を示し、血漿濃度が、６から３６時間、好ましくは８から２４時間有効治療濃度が維持される。
【００１８】
制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）は、通常は、一定速度で薬物（即ちタソシチニブ）を放出し、本質的に時間に依存しない血漿濃度を与える。
【００１９】
ひとつの好ましい実施態様では、本発明の前記経口投与製剤は、持続性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）投与製剤である。
【００２０】
特に、本発明の経口投与製剤は、２．０時間内に１０％未満の薬物放出を示す。さらに、本発明の経口投与製剤は、３．０から１２．０時間内、好ましくは４．０から８．０時間内に８０％を超える薬物放出を示す。
【００２１】
一般に、本発明において、前記放出プロファイルは、ＵＳＰ３１−ＮＦ２６放出方法、装置ＩＩ（パドル）により決定される。前記測定は、好ましくは９００ｍｌの０．１ｎＨＣｌで３７℃で、撹拌速度は７５ｒｐｍで実施され、かつ２時間後にｐＨ６．８に再緩衝させた。
【００２２】
ひとつの好ましくは実施態様では、本発明の経口投与製剤は固形経口投与製剤、特に固形経口投与製剤である。
【００２３】
本発明で使用される用語タソシチニブ（成分（ａ））は、式Ｉ（遊離塩基型）で示される化合物、又はその酸型又は塩基型に関する。このことは、本発明で使用される「タソシチニブ」はまた、薬学的に許容される塩、好ましくは薬学的に許容される酸付加塩、例えば国際公開第０２／０９６９０９号に記載された薬学的に許容される酸付加塩に関する。薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用される前記酸は、好ましくは非毒性酸付加塩、即ち薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成する酸であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩（好ましくは一酒石酸塩及び二酒石酸）、コハク酸、リンゴ酸塩（好ましくは一リンゴ酸塩）、マレイン酸塩、シュウ酸塩（好ましくは一シュウ酸塩）、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸［１、１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩が挙げられる。
【００２４】
用語「タソシチニブ」はまた、式（Ｉ）の立体特異的塩基付加塩に関する。酸性の性質を持つ式Ｉのこれらの化合物の薬学的に許容される塩基塩の製造に試薬として使用され得る化学的塩基は、かかる化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。かかる非毒性塩基塩は、限定されるものではないが、かかる薬学的に許容されるカチオンから誘導されるものであり、例えば、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又は例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）及び低級アルカノールアンモニウムなどの水溶性アミン付加塩及びその他の薬学的に許容される有機アミンの塩基塩が含まれる。
【００２５】
本発明の前記経口投与製剤では、活性成分としてタソシチニブ（成分（ａ））は、アモルファス形状、好ましくはアモルファスタソシチニブクエン酸塩として、結晶形状又はこれらの混合物として提供され得る。好ましくは、タソシチニブは、結晶形状であり、前記結晶は国際公開第０３／０４８１６２号に記載されている。特に好ましい本発明の実施態様では、タソシチニブは前記クエン酸塩又は半クエン酸塩として提供される。最も好ましくは、タソシチニブの前記クエン酸塩又は半クエン酸塩の結晶である。
【００２６】
好ましい実施態様では、本発明の経口投与製剤は、前記遊離塩基、即ち前記式（Ｉ）の形でタソシチニブの重量に基づき、前記投与製剤の全重量に対して、１．０から６０重量％、より好ましくは２．０から３０重量％、なおより好ましくは３．０から２０重量％、特には４．０から１５重量％のタソシチニブを含む。
【００２７】
好ましい実施態様では、本発明の経口投与製剤は、前記遊離塩基、即ち前記式（Ｉ）の形でタソシチニブの重量に基づき、前記投与製剤の全重量に対して、１．０から１００ｍｇ、より好ましくは２．０から５０ｍｇ、なお好ましくは３．０から２０ｍｇ、特には４．０から１２ｍｇのタソシチニブを含む。
【００２８】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、薬学的活性成分としてタソシチニブのみを含む。
【００２９】
前記医薬組成物の他の好ましい実施態様は、タソシチニブをさらなる薬学的活性成分（複数を含む）との組合せで含み得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は薬学的活性成分としてタソシチニブのみを含むことが好ましい。
【００３１】
本発明の制御方放出錠剤はさらに、非−浸食性材料（ｂ）を含む。一般に、前記非−浸食性材料は放出制御剤として好適である。
【００３２】
第１の実施態様では、前記非−浸食性材料は、前記活性成分を埋め込み物理的バリアを形成するためのスキャホールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）（マトリックス）として記載され、前記活性成分が前記投与製剤から即時に放出されることを防止するものである。従って、前記非−浸食性材料は、前記活性成分が前記スキャホールドから連続的に放出され得る効果を持つ。前記マトリックスからの前記医薬の放出はさらに、溶出により制御されるだけでなく、拡散制御機構によっても制御され得る。この第１の実施態様では、前記非−浸食性材料はマトリックス形成材料として機能する。
【００３３】
第２の実施態様では、前記非−浸食性材料は、シェル（殻）形成材料として説明され得る。好ましくはこの実施態様では前記経口投与製剤は錠剤である。前記放出制御シェルは好ましくは、錠剤コアを含む医薬を包埋する。
【００３４】
第３の実施態様では、前記非−浸食性材料は、複数（マルチ）ユニット錠剤システムでの放出制御コーティングとして説明され得る。
【００３５】
一般に、（即ち前記の３つ全ての実施態様について）本発明の経口投与製剤はさらに非−浸食性材料（ｂ）を含む。非−浸食性材料は、好ましくはそれらの限定的な溶解性により、より好ましくはそれらのｐＨ５．０での水溶性条件下での限定的溶解性により制御された放出性を与える材料である。好ましくは、前記非−浸食性ポリマーは、水溶解性が２５℃、ｐＨ５．０で３３ｍｇ／ｌ未満、より好ましくは２２ｍｇ／ｌ未満、さらに好ましくは１１ｍｇ／ｌ未満であり、特に好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｌである。前記水溶解性は、危険物質指令（６７／５４８／ＥＥＣ）、付属書Ｖ、第Ａ６章の、カラム溶出法により決定される。前記ｐＨは、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．０、２．２．３により決定される。前記水性媒体のｐＨは通常は、必要な場合にはＨＣｌ（又はＮａＯＨ）を添加することで達成される。
【００３６】
前記非−浸食性材料の溶解性はｐＨに依存しないか、依存性であり得る。両方の実施態様も好ましい。前記非−浸食性材料がｐＨ依存性である場合、前記非−浸食性材料は２５℃、ｐＨ７．０での溶解性が３３ｇ／ｌを超え、好ましくは５０ｇ／ｌから１００００ｇ／ｌであり、さらに好ましくは１００ｇ／ｌから５０００ｇ／ｌであり、特には２００ｇ／ｌから２０００ｇ／ｌである。
【００３７】
前記非−浸食性材料は、不活性非−浸食性材料、脂質非−浸食性材料及び／又は親水性非−浸食性材料を含むことができる。不活性非−浸食性材料の例は、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体、ポリアミド、ポリエチレン、及びポリビニルアセテート；脂質非−浸食性材料は、カルナバワックス、セチルアルコール、水素化植物油、マイクロクリスタリンワックス、モノグリセリド、トリグリセリド及びＰＥＧモノステアレート；親水性非−浸食性材料は、アルギネート、カルボポール、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、キサンタンガム及びポリエチレンオキサイド、並びにそれらの混合物である。
【００３８】
好ましい実施態様では、前記非−浸食性材料は非−浸食性ポリマーである。前記非−浸食性ポリマーは通常は、平均分子量として、３００００から３００００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは５００００から２５０００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１２５０００から２００００００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは２５００００から２２０００００ｇ／ｍｏｌ、特には４０００００から１５０００００ｇ／ｍｏｌが好ましい。さらには、前記非−浸食性ポリマーの、ｐＨ７．０で水中２重量／重量％溶液は、２５℃で測定して、粘度が２ｍＰａｓを超え、より好ましくは５ｍＰａｓを超え、特には８ｍＰａｓを超えて最大８５０ｍＰａｓである。前記粘度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、第２．２．１０章により決定される。前記定義において、用語「溶液」はまた、部分的溶液（前記ポリマーが溶液中に完全には溶解していない場合）も意味する。前記平均分子量は好ましくはゲル電気泳動法で決定され得る。
【００３９】
前記非−浸食性ポリマーは、融点が２２０℃未満、より好ましくは２５℃から２００℃の間である。特に好ましい実施態様では、前記融点は、３５℃から１９０℃の間である。前記融点の決定は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、２．２．１５章により実施される。
【００４０】
前記非−浸食性材料（ｂ）がポリマー材料である場合、好ましくは、アクリル酸ポリマー又はアクリル酸及びメタクリル酸モノマーから得られるポリマーなどのアクリル系コポリマーから選択され得る。他の好ましいポリマーは、限定されるものではないが、セルロース及びセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートサクシネート（ＣＡＳ）などのセルロース及びセルロース誘導体、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセテートフタレートおよびポリブチルフタレートなどのポリビニルポリマー及びこれらのポリマーのうちの１つ又は複数の混合物が挙げられる。
【００４１】
特に以下の種類の非−浸食性ポリマーが特に好ましい。
【００４２】
１．セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロース、好ましくは平均分子量が１５００００から３０００００ｇ／ｍｏｌであり、及び／又は平均置換率が１．８から３．０、好ましくは２．２から２．６であるエチルセルロースである。この実施態様は好ましくは、ＭＵＰＳ又はコア／シェル−錠剤について使用される。
【００４３】
２．セルロースエステル、好ましくはセルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。この実施態様は、コア／シェル錠剤について好ましく使用される。
【００４４】
３．メタクリル酸又はメタクルル酸エステルのコポリマー、好ましくはエチルアクリレート−メチルメタクリレート及びメタクリル酸−メチルメタクリレートである。特に好ましくは、エチルアクリレート−メチルメタクリレート−トリメチルアンモニウムメタクリレート−クロリド、であり、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ（ローム  及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ（ローム）である。
【００４５】
４．ポリビニルアセテート又はポリビニルアセテートコポリマー、好ましくはポリビニルアセテートフタレート；及びその混合物である。
【００４６】
好ましいアクリル酸ポリマーは、例えば、ポリアクリレート、ポリメタクリレート及びそれらの誘導体及び混合物又はコポリマーである。本発明で好ましく使用される前記ポリアクリレートは前記示されたパラメータを持つ（例えば、重量平均分子量、溶解性など）。
【００４７】
好ましい実施態様では、前記非−浸食性アクリル酸ポリマー（ｂ）は、一般式（２）及び（３）による構造からなるポリマーである。
【００４８】
【化２】
2014503563.tif 000003
（２）
【００４９】
【化３】
2014503563.tif 000004
（３）
ここで、式（２）及び（３）において、Ｒ１は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基であり；Ｒ２は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基、特に好ましくはメチル基、エチル基又はブチル基であり；Ｒ３は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はメチル基であり；Ｒ４は、有機基、好ましくはカルボン酸又はその誘導体、特に好ましくは式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ５による基であり；Ｒ５は、アルキル基又は置換アルキル基であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル基、又は置換アルキル基として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋ハロゲン−（特にＣｌ−）である。
【００５０】
式（２）及び（３）による前記アクリルポリマー（ｂ）は通常は、１：４０から４０：１のモル比の構造から成る。式（２）と式（３）の構造との好ましい比は、２：１から１：１、特に１：１である。Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｃｌ−の場合、式（２）による構造と式（３）の構造との比は好ましくは２０：１から４０：１である。
【００５１】
比率１：１の交互コポリマーの場合、これは式（２＋３）による好ましいポリマーとなる。
【００５２】
【化４】
2014503563.tif 000005
（２＋３）
前記の通り、式（２）及び（３）によるポリアクリレートが特に好ましく、ここでＲ１及びＲ３はアルキル、特にメチルであり、Ｒ２はメチル及び／又はエチルであり、Ｒ４は水素又は−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｃｌ−である。式（３）による構造との式（２）による構造の特に好ましい比率は、１：１、又は１：２０である。対応するポリマーは好ましくは重量平均分子量が２００００から２５００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００００から１８００００ｇ／ｍｏｌである。上で示すように、式（２）（又は式（２＋３）もまた）の特に好ましい実施態様では、Ｒ２は共にメチル及びブチルであり、これによりメチル対ブチル基の比率は１：１となる。
【００５３】
さらに前記アクリル系ポリマーは好ましくは、前記一般式（２ａ）、（２ｂ）及び（３）による構造を含み、
【００５４】
【化５】
2014503563.tif 000006
（２ａ）
【００５５】
【化６】
2014503563.tif 000007
（２ｂ）
【００５６】
【化７】
2014503563.tif 000008
（３）
ここでＲ１及びＲ３は水素原子又はアルキル基、特にメチルであり、Ｒ２はメチル、Ｒ２’はエチル及びＲ４は−ＣＯＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）３＋Ｃｌ−である。
【００５７】
さらに、好ましい非−浸食性ポリマーは、ラクトース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、より好ましくはスプレー凝集ブレンド、特に５０部のラクトース一水和物と５０部のヒプロメロースのスプレー凝集ブレンドである。
【００５８】
前記非−浸食性材料（ｂ）は前記錠剤中に、前記投与製剤の全重量に対して、５から８０重量％、好ましくは１０から５０重量％、最も好ましくは１５から４０重量％含まれる。
非−浸食性材料の使用が少なすぎると、前記処方物は、消化器系を通過する際に破壊され、これにより前記医薬成分の大部分が時期尚早放出されてしまう結果となり得る。
非−浸食性材料の使用が多すぎると、前記医薬成分のある部分が包埋されてしまい錠剤から放出されない、という結果となり得る。
【００５９】
本発明の経口投与製剤はさらに、場合によりポア形成材料（ｃ）を含む。用語「チャンネル形成剤」は、当該技術分野で、本発明のポア形成材料と同義に使用される。前記ポア形成材料は一般には、胃腸管系内で溶解し、前記経口投与製剤から滲出することから、前記ポア形成材料は前記錠剤内に小さい孔などを形成することができその孔を通じて、制御下で前記錠剤マトリックスから放出され得る。従って、前記活性成分の放出は一般には、ポア形成材料の溶解性に依存し、それにより多孔性のキャピリラリーを形成して前記医薬が前記マトリックスから滲出し得るようになる。
【００６０】
前記ポア形成材料は通常、水溶解性が、ｐＨ５．０で２５℃で５０ｍｇ／ｌを超え、好ましくは１００ｍｇ／ｌを超え、より好ましくは２５０ｍｇ／ｌを超え、特に好ましくは２５ｇ／ｌを超える。前記ポア形成材料の水溶解性は、最大２．５ｋｇ／ｌまであり得る。前記水溶解性は、危険物質指令（６７／５４８／ＥＥＣ）、附属書Ｖ、第Ａ６章のカラム溶出法で決定される。
【００６１】
前記ポア形成材料は、無機物、好ましくはＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ２ＳＯ４などの無機塩から選択され得る。さらに、前記ポア形成材料は有機材料、特に３０℃で固体であり前記説明した水溶解性を持つ有機材料である。好適な例は、ＰＥＧであり、特に重量平均分子量が２０００から１００００ｇ／ｍｏｌを持つＰＥＧである。
【００６２】
さらに、平均重量分子量が５０００から２９０００ｇ／ｍｏｌを持つポリビニルピロリドン、平均重量分子量が３８０から４８００を持つＰＥＧ、重量平均分子量が１０００００で粘度が２０ｍＰａｓ未満であるポリエチレンオキシド、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イソマルトなどの糖アルコール、及びラクトースなどの単糖類又は二糖類などがまたポア形成材料として好適である。
【００６３】
前記ポア形成材料は通常、前記経口投与製剤の全重量に基づき、前記錠剤中に１から５０重量％、好ましくは２から４０重量％、最も好ましくは５から３０重量％含まれる。
【００６４】
本発明の錠剤はさらに、可溶化剤（ｄ１）、フィラー（ｄ２）、崩壊剤（ｄ３）、潤滑剤（ｄ４）、界面活性剤（ｄ５）、流動促進剤（ｄ６）、粘着防止剤（ｄ７）、可塑剤（ｄ８）及びそれらの混合物を含み得る。
【００６５】
本発明の組成物は、好ましくは、１つ又は複数の可溶化剤、好ましくは親水性可溶化剤を含む。一般に、用語「可溶化剤」は、有機賦形剤であって、前記活性医薬成分の溶解性及び溶解を改善することが可能にする有機賦形剤を意味する。一般に、用語「親水性可溶化剤」は、有機賦形剤であって、親水性基を含み、かつ前記活性医薬成分の溶解性及び溶解を改善することを可能にする有機賦形剤を意味する。好ましくは、前記親水性可溶化剤は、ＵＳＰ３１−ＮＦ２６放出法、装置２（パドル）による測定で、前記親水性可溶化剤の代わりに一リン酸カルシウムを含む前記同じ医薬組成物と比較して、５％、より好ましくは２０％まで医薬組成物の溶解時間を低減することができるものである。
【００６６】
前記可溶化剤が、例えば知られた無機又は有機賦形剤から選択される。かかる賦形剤は、好ましくはポリマー、低分子量オリゴマー及び天然物を含む。
【００６７】
好ましくは、前記親水性可溶化剤は水溶解性化合物であり、２５℃で１０ｍｇ／ｌを超え、より好ましくは２０ｍｇ／ｌを超え、なお好ましくは５０ｍｇ／ｌを超える水溶解性を持つ。前記親水性可溶化剤の溶解性は、２５℃で最大１０００ｍｇ／ｌ又は３００ｍｇ／ｌまでであり得る。前記水溶解性は、危険物質指令（６７／５４８／ＥＥＣ９、附属書Ｖ第Ａ６章に従い決定される。
【００６８】
好ましい実施態様では、前記可溶化剤は、親水性ポリマーであり、好ましくは前記記載の水可溶性を持つものである。一般には、用語「親水性ポリマー」は極性基を含むポリマーを含む。極性基の例は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、エーテル、エステル及びスルホネートである。アミド基は特に好ましい。
【００６９】
前記親水性ポリマーは通常、平均重量分子量が、１０００から２５００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは２０００から１０００００ｇ／ｍｏｌ、特には４０００から７５０００ｇ／ｍｏｌである。さらに純水中での前記親水性ポリマーの２重量／重量％溶液は、２５℃で１から２０ｍＰａｓ、より好ましくは２から８ｍＰａｓの粘度を持つ。前記粘度は、欧州薬局方（ここで、Ｐｈ．Ｅｕｒ．とも記載される）第６版第２．２．１０章により決定される。
【００７０】
さらに、親水性可溶化剤として使用される親水性ポリマーは、ガラス転移温度（Ｔｇ）又は融点が２５℃から２００℃、より好ましくは９０℃から１７０℃である。前記ガラス転移温度、Ｔｇは、前記親水性ポリマー冷却でが脆くなり加温で柔らかくなる温度である。これは、Ｔｇを超える温度では、前記親水性ポリマーは柔らかくなり、破断を起こすことなく可塑的変形が可能となる。前記ガラス転移温度又は融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ（登録商標）ＤＳＣ１で決定され、ここで加熱速度１０℃／分及び冷却速度は１５℃／分が適用される。前記決定方法は本質的に、Ｐｈ．Ｅｕｒ．６．１、２．２．３４章に基づく。Ｔｇの決定のために、前記ポリマーは２度加熱される（即ち加熱、冷却、加熱）。
【００７１】
より好ましくは、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である、好ましくは重量平均分子量２００００から９００００ｇ／ｍｏｌであり、及び好ましくはメチル基の比率が１０から３５％であり、好ましくはヒドロキシプロピル基の比率が１から３５％である；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）であり、好ましくは重量平均分子量が４００００から１０００００ｇ／ｍｏｌである）、好ましくは重量平均分子量が１００００から６００００ｇ／ｍｏｌであるポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマーであり、好ましくはビニルピロリドンと酢酸ビニル単位からなるコポリマー（例えば、ＢＡＳＦ社のＰｏｖｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ  ６４）、好ましくは重量平均分子量が４００００から７５０００ｇ／ｍｏｌのポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、好ましくはポリエチレン含有量が７０から９０重量％であり、及び／又は好ましくは重量平均分子量が１０００から５００００ｇ／ｍｏｌ、特に３０００から２５０００ｇ／ｍｏｌのコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、好ましくは重量平均分子量が１０００から５００００ｇ／ｍｏｌ、などが親水性可溶化剤として使用される。前記重量平均分子量は好ましくはゲル電気泳動法で決定される。
【００７２】
特に、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドンのコポリマー、特にビニルピロリドンと酢酸ビニル単位からなるコポリマーであり、以下の構造を持つコポリマーが親水性可溶化剤として使用され得る。
【００７３】
【化８】
2014503563.tif 000009
特に好ましくは、前記親水性ポリマーの種類は、上で説明した必要な機能（分子量、粘度、Ｔｇ、融点、非−半透過性）を持つことである。
【００７４】
本発明の医薬組成物では、前記親水性可溶化剤の少なくとも１つが存在する。又は、２またそれ以上の親水性可溶化剤の組合せが適用され得る。
【００７５】
通常は、可溶化剤は、前記経口投与製剤の全重量に対して、１から２０重量％、好ましくは１から１５重量％の量で使用され得る。
【００７６】
一般的に、フィラーは、前記活性医薬成分の低濃度で存在する場合（約３０重量％以下）に、経口投与として好適な容量まで使用され得る。本発明の好ましいフィラーは、リン酸カルシウム、サッカロース、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトールグルコピラノシル、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、水素化植物油及び／又は微結晶性セルロースのようなセルロース誘導体である。本発明による医薬組成物は、フィラーとして無機塩を含み得る。好ましくは、前記無機塩はリン酸二カルシウムであり、好ましくは二水和物に形である（ｄｉｃａｆｏｓ）。
【００７７】
二リン酸カルシウム二水和物は、水に不溶性、非吸湿性であるが、なお親水性である。驚くべきことに、この挙動は、本組成物の高い貯蔵安定に寄与する。
【００７８】
通常は、フィラーは、前記組成物の全重量に対して０から６０重量％、好ましくは５から４０重量％の量で使用され得る。本発明の経口組成物はさらに、１つ又は複数の崩壊剤を含み得る。１つの本発明の好ましい実施態様では、前記錠剤は崩壊剤を含まない。
【００７９】
一般に、崩壊剤は、固体組成物を、前記組成物が液体、好ましくは水と接触した場合に小片への破壊を促進することができる化合物である。
【００８０】
好ましい崩壊剤は、ナトリウムカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルグリコレート（例えばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、膨潤性多糖類、例えば大豆多糖類、カラギーナン、寒天、ペクチン、澱粉及びそれらの誘導体、タンパク質、例えばホルムアルデヒド−カゼイン、重炭酸ナトリウム又は混合物である。クロスポビドンが特に崩壊剤として好ましい。さらに、クロスポビドンと寒天の組合せが特に好ましい。
【００８１】
通常は、崩壊剤は、前記組成物の全重量に対して０から２０重量％、好ましくは１から１０重量％で使用される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、前記経口投与製剤は崩壊剤を含まない。
【００８３】
本発明の前記経口投与製剤はさらに、１つ又は複数の表面活性剤（ｄ４）を含み得る。好ましくはラウリル硫酸ナトリウムが表面活性剤として使用される。
【００８４】
通常は、表面活性剤は、前記経口投与製剤の全重量に対して０．０５から２重量％、好ましくは０．１から１．５重量％で使用される。
【００８５】
加えて、本発明の経口投与製剤は、潤滑剤（ｄ５）、流動促進剤（ｄ６）及び／又は粘着防止剤（ｄ７）を含み得る。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、潤滑剤が使用され得る。潤滑剤は一般に動摩擦を低減させるために適用される。前記潤滑剤は好ましくは、ステアリン酸塩、タルカム粉末又は脂肪酸であり、より好ましくはヘキサン二酸又はアルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウムである。前記潤滑剤は好適には、前記促進剤の全重量に対して０．１から３重量％、好ましくは約０．５から１．５重量％で使用される。好ましくは、前記潤滑剤は、前記粉末製造の際に最終潤滑ステップで適用され得る。前記潤滑剤は一般には、粉末の流動性を増加させる。
【００８７】
流動性促進剤は例えばコロイド二酸化ケイ素（例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標））である。好ましくは前記流動性促進剤は、前記組成物の重量に対して０から８重量％、より好ましくは０．１から３重量％で使用される。好ましくは前記二酸化ケイ素は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、第２．９．２６章に従い、複数点法、容積測定により測定した値が、比表面積５０から４００ｍ２／ｇを持つものである。
【００８８】
前記粘着防止剤、例えばタルカムは、前記組成物の重量に対して０．０５から５重量％、より好ましくは０．５から３重量％で使用され得る。
【００８９】
さらに、好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物はさらに、１つ又は複数の可塑剤（ｄ８）を含み得る。「可塑剤」は、通常は、前記非−浸食性材料、好ましくは非−浸食性ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を低下させることができる化合物であり、好ましくはＴｇを１から５０℃、好ましくは５から３０℃低下させる化合物である。可塑剤（ｄ８）は通常低分子化合物（分子量は５０から５００ｇ／ｍｏｌ）であり、少なくとも１つの親水性基を持つ。
【００９０】
好適な可塑剤の例は、セバシン酸ジブチルエステル（ＤＢＳ）、Ｍｙｖａｃｅｔ（登録商標）（アセチル化モノグルセリド）、トリアセチン（ＧＴＡ）、クエン酸アセチルトリエチルエステル（ＡＴＥＣ）又はクエン酸トリエチルエステル（ＴＥＣ）などのクエン酸エステル、ポリエチレングリコール、フタル酸ジブチルエステル、フタル酸ジエチルエステル又はこれらの混合物である。
【００９１】
前記非−浸食性ポリマー（ｂ）と前記ポア形成材料（ｃ）及び場合により前記可塑剤（ｄ８）の組合せ使用は、好ましくは前記薬物放出速度を制御することを可能にする。前記可塑剤の使用は特に、前記ＭＵＰＳに関する第３の実施態様で好ましい。
【００９２】
前記記載の薬学的に許容される賦形剤に関して、本出願は一般に次の文献「Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、  Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ」（ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．  Ｐ．  Ｆｉｅｄｌｅｒ、  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、  Ｅｄｉｔｉｏ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ、  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ  ａｎｄ  ｅａｒｌｉｅｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓ）、及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．  Ｋｉｂｂｅ、  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、  ＵＳＡ、  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、  Ｌｏｎｄｏｎ．）を参照する。
【００９３】
本発明による錠剤において、前記表−浸食性材料（ｂ）、前記ポア形成剤（ｃ）及び／又は少なくとも１つの賦形剤は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．第６版、第２．９．２６章、複数点、容積決定法で測定した表面積０．２から１０ｍ２／ｇ、好ましくは０．３から８ｍ２／ｇ、最も好ましくは０．４から５ｍ２／ｇを持つ。
【００９４】
本発明の錠剤では、少なくとも１つ非−浸食性材料（ｂ）、前記ポア形成剤（ｃ）及び／又は賦形剤（複数を含む）は一般に、延性挙動などの可塑性性質を持つ。この挙動は前記材料の降伏圧力で記載され得る。成分（ａ）、（ｂ）及び／又は（ｃ）の前記材料は一般に、降伏圧力が１５０ＭＰａ未満、好ましくは１００ＭＰａ未満、最も好ましくは７５ＭＰａ未満である。前記降伏圧力が１５０ＭＰａを超える場合には、前記材料は過度に脆くなり、錠剤へ圧縮することが困難となり、錠剤の破壊又は崩壊する恐れがある。前記降伏圧力はＨｅｃｋｅｌプロットから決定され得る。Ｈｅｃｋｅｌ法によれば、粉末の相対的多孔性（逆密度）と適用圧力との間には直線関係がある。前記直線の傾きはＨｅｃｋｅｌ定数であり、これは材料依存性パラメータであり、平均降伏圧力（圧縮される材料の変形を生じさせるために必要な最小圧力）に逆比例する。従って、前記降伏圧力は、前記Ｈｅｃｋｅｌプロットの傾きの逆数を測定することで得られる。
【００９５】
この明細書において、一般に留意されるべきことは、薬学的賦形剤の性質から、ある化合物が前記賦形剤の類の複数の機能的要求を満たす化合物が存在することを除外するものではない、ということである。しかし本出願の明瞭な識別及び用語を可能にするため、同じ薬学的化合物は、上で表した機能的賦形剤の類の１つにだけ包含され得る。例えば、微細結晶性セルロースがフィラーとして使用される場合、これをさらに崩壊剤として分類することはできないということである（微細結晶性セルロースは同じ崩壊性性質を持つものではあるが）。
【００９６】
上で説明したように、本発明は前記固体投与製剤の３つの好ましくは実施態様に関する。従って、本発明はさらに前記３つの好ましい実施態様の前記経口投与製剤の製造方法に関する。前記第１の好ましい実施態様では、本発明は、マトリックス投与製剤、好ましくはマトリックス錠剤に関する。前記マトリックス錠剤は好ましくは、次のステップからなる方法で製造される：
（１−Ｉ）  成分（ａ）、（ｂ）場合により（ｃ）、及び場合により（ｄ）を準備するステップ（及び場合により混合するステップ）、
（１−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の化合物を顆粒化することで凝集させるステップ、
（１−ＩＩＩ）  ステップ（Ｉ）又は（ＩＩ）から得られた混合物を錠剤へ圧縮するステップ；及び
（１−ＩＶ）  場合により前記錠剤を、好ましくは好適なフィルム（ｅ）でコーティングするステップ、とを含む。
【００９７】
本発明のこの第１の好ましい実施態様では、前記投与製剤は、タソシチニブ、非−浸食性材料、ポア形成剤、フィラー、流動促進剤及び潤滑剤を含む。さらに好ましい実施態様では、前記組成物は、前記投与製剤の全重量に対して、５から２０重量％のタソシチニブ、５から６０重量％の非−浸食性材料、１０から４０重量％のポア形成剤、１０から４０重量％のフィラー、１から１０重量％の流動促進剤及び１から１０重量％の潤滑剤を含む。
【００９８】
本発明の第２の好ましい実施態様では、前記経口投与製剤は錠剤形であり、コアとシェルを持ち、前記コアが成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含み、かつ前記シェルが成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む。
【００９９】
本発明の錠剤は過ぎのステップを含む製造方法で製造される；
（２−Ｉ）  成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を混合するステップ、
（２−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の成分を顆粒化することで凝集するステップ、
（２−ＩＩＩ）  前記混合物を錠剤へ圧縮するステップ、及び
（２−ＩＶ）  前記錠剤を、成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含むコーティングでコーティングするステップ、
（２−Ｖ）  場合により得られた錠剤を好適なフィルム（ｅ）でフィルム−コーティングするステップを含む。
【０１００】
前記第１及び第２の実施態様の好ましい製造方法は以下詳細に説明される。
【０１０１】
ステップ（１−Ｉ）又は（２−Ｉ）で、成分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）は微粉末形状で準備され得る。微粉化は、エアージェットミルなどの製粉により実施され得る。好ましくはタソシチニブ（ａ）の平均粒子サイズ（Ｄ５０）は２０から１２０μｍであり、成分（ｂ）、（ｃ）及び／又は（ｄ）は３０から１５０μｍである。
【０１０２】
場合により、本発明の錠剤の内容物は、処方物内のタソシチニブ（ａ）の均一な分布を持つ処方を与えるためにブレンドされる。ブレンドは、従来の混合装置、例えばＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ  （Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などの自由落下混合装置を用いて実施され得る。ブレンドは、１分から３０分、好ましくは２分から１０分未満で実施され得る。
【０１０３】
一般に、成分（ａ）から（ｄ）（場合により（ｃ）及び／又は（ｄ））の「凝集化」のステップ（１−ＩＩ）又は（２−ＩＩ）では、粒子は結合されてより大きな粒子となる。前記結合は、物理的な力、好ましくはファンデルワールス力を介して生じ得る。前記粒子の結合は好ましくは化学反応によっては生じないものである。
【０１０４】
凝集（ＩＩ）は異なる装置で実施され得る。例えば、凝集化は、顆粒化装置、好ましくは乾式顆粒化装置により実施され得る。より好ましくは凝集化は、集中的なブレンドにより実施され得る。例えば凝集化は、自由落下型混合装置又はコンテナーミキサー内でブレンドすることで実施され得る。好適な自由落下型混合装置の例は、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔ１０Ｂ  （Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ、  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）である。一般に、前記ブレンドは、凝集が生じるに十分な時間実施される。通常はブレンドは、１０分から２時間、好ましくは１５分から６０分、より好ましくは２０分から４５分間実施される。
【０１０５】
一つの可能な実施態様では、前記凝集ステップは乾式圧縮ステップとして実施され得る。好ましい実施態様では、前記乾式圧縮ステップはローラー圧縮により実施される。又は例えばスラグ化が使用され得る。ローラー圧縮が適用される場合には、前記圧縮圧は通常１から３０ｋＮ／ｃｍ、好ましくは２から２０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは２から１０ｋＮ／ｃｍの範囲である。前記ローラー圧縮装置のギャップ幅は通常は０．８から５ｍｍ、好ましくは１から４ｍｍ、より好ましくは１．５から３．２ｍｍ、特には１．８から３．０ｍｍである。前記圧縮ステップの後、前記圧縮物は顆粒化される。好ましくは前記顆粒化ステップは、高架ふるい装置（ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｓｉｅｖｉｎｇ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）、例えばＣｏｍｉｌ（登録商標）Ｕ５（Ｑｕａｄｒｏ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、  ＵＳＡ）により実施される。又は、圧縮及び顆粒化は１つの装置内で実施され得る。
【０１０６】
好ましい実施態様では、前記凝集ステップは、溶融プロセスとして、特に溶融凝集化として実施され得る。このために、前記混合物（ａ）、（ｂ）、場合により（ｃ）及び場合により（ｄ）は溶融される。好ましい実施態様では、前記溶融条件は好ましくは、その条件でタソシチニブが非−結晶形状で得られることを保証するように選択される。
【０１０７】
具体的な溶融条件は、化合物（ａ）、（ｂ）、場合により（ｃ）及び場合により（ｄ）に依存する。通常は、温度４０℃から２００℃、好ましくは６０℃から１８０℃が使用される。好ましくは、タソシチニブ（ａ）、前記非−浸食性材料（ｂ）及び前記場合による成分（ｃ）及び（ｄ）はそれぞれの比で、共融混合物が達成されるように選択され得る。この方法で、溶融のための高温度の必要性が低減され得る。
【０１０８】
他の実施態様では、前記冷却ステップが、非結晶性タソシチニブが非結晶性形状で残るように選択された冷却条件下で実行され得る。非−結晶形状タソシチニブは、ＸＲＤ又はＤＳＣで検出され得る。
【０１０９】
さらには、前記溶融混合物は、溶融状態又は冷却された後の状態で顆粒化され得る。
【０１１０】
前記溶融プロセスは、例え押出プロセスにより実施さ得る。従って、前記溶融ステップ及び顆粒化ステップは好ましくは、溶融押出プロセスとして考えられる。一般に前記押出プロセスは、本質的に球状粒子を与えることができるものである。好適な押出装置は、例えば、スクリューフィード押出装置（軸方向又はエンドプレート、ドーム及びラジアル）又は重力押出装置（シリンダーロール、ギアロール又はラジアル）である。スクリューフィード押出装置が好ましい。
【０１１１】
前記顆粒化はまた、例えば好ましく加熱可能な−ハイシェア混合装置（例えばＤｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１／６）により実施され得る。この場合には、前記の準備ステップ、溶融ステップ及び顆粒化ステップは、特定のパラメータの異なる手順を持つ１つのプロセスとして考えられる。前記第１の手順は、加熱することなく前記準備するステップであり、第２の手順は準備するステップと加熱して溶融するステップの組合せであり、第３の手順は溶融ステップ及び顆粒化ステップの部分を含む。前記手順の好ましいパラメータは、選択された成分（ａ）、（ｂ）及び場合により（ｃ）及び（ｄ）に依存する。
【０１１２】
好ましい実施態様では、前記顆粒化は、溶融スクリュー押出装置（例えばＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（登録商標）Ｅｕｒｏｌａｂ  １６）を用いて実施され、ここでは前記準備ステップ及び顆粒化ステップが１つの連続するプロセスに一体化されている。一般に、温度勾配が適用され、好ましくは７０℃から２００℃である。
【０１１３】
他の可能な実施態様では、前記凝集化ステップは湿式顆粒化として実施される。この実施態様では、成分（ａ）、（ｂ）、場合により（ｃ）及び場合により（ｄ）の混合物を顆粒化液体と接触させ顆粒化液体中に分散させる。前記顆粒化液体は好ましくはさらにバインダーを含む。好ましくは前記顆粒化液体、バインダーを含む液体は溶液又は懸濁液であるが好ましくは溶液である。顆粒化液体を製造するための好適な液体は例えば、水、アルコール及びこれらの混合物である。水及びアルコールの混合物が好ましい。
【０１１４】
前記準備及び顆粒化ステップは、知られる顆粒化装置、例えばＤｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１／６又はａ  Ｇｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ  ３で実施され得る。
【０１１５】
好ましい実施態様では、ステップ（１−ＩＩ）又は（２−ＩＩ）での顆粒化条件は、得られる凝集医薬組成物が、体積平均粒子サイズ（Ｄ５０）が５から５００μｍ、より好ましくは２０から２５０μｍ、さらにより好ましくは５０から２００μｍを含むように選択される。
【０１１６】
本発明の方法で製造される前記凝集医薬組成物のバルク密度は一般に、０．１から０．８５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５から０．８５ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３から０．７５ｇ／ｍｌの範囲である。
【０１１７】
好ましい実施態様では、前記組成物はバルク密度は、触接圧縮のために使用される場合には０．５から０．８ｇ／ｍｌであり、乾式圧縮のために使用される場合には０．１から０．５をｇ／ｍｌである。
【０１１８】
前記凝集（又は顆粒化）組成物のハウスナー因子は、１．３未満、好ましくは１．２未満、最も好ましくは１．１５未満である。本発明のステップ（ｉｉｉ）から得られる凝集医薬組成物はハウスナー比が１．０２から１．５、好ましくは１．０５から１．４、より好ましくは１．０８から１．３の間である。前記ハウスナー比は、タップ密度とバルク密度の比である。バルク密度及びタップ密度は、ＵＳＰ２４、試験法６１６「バルク密度及びタップ密度」により決定される。
【０１１９】
圧縮ステップ（１−ＩＩＩ）又は（２−ＩＩＩ）は、ロータリープレス、例えばＦｅｔｔｅ（登録商標）１０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）又はＲｉｖａ（登録商標）ｐｉｃｃｏｌａ  （Ｒｉｖａ、  Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）を用いて実施され得る。ロータリープレスを適用する場合、前記主圧縮力は通常、１から５０ｋＮ、好ましくは２から４０ｋＮ、より好ましくは３．５から３０ｋＮの範囲である。得られる錠剤は通常は、硬度３０から１００Ｎ、好ましくは５０から８５Ｎを持つ。
【０１２０】
本発明の前記第２の好ましい実施態様での錠剤のシェルはプロセスステップ（２−ＩＶ）で与えられる。前記ステップは、前記錠剤を、好ましくは成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含むコーティング剤で前記錠剤コアをコーティングすることを含む。好ましくは前記コーティング剤は成分（ｂ）、（ｃ）及び可塑剤を含む。
【０１２１】
前記コーティングプロセスは一般に、パンコーター又は流動床乾燥機中で連続プロセスとして実施される。前記コーティングプロセスは好ましくはパンコーターで実施され、例えばＬｏｅｄｉｇｅ  ＬＨＣ  ２５  （Ｌｏｅｄｉｇｅ  ＧｍｂＨ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて実施され得る。パンコーターが適用される場合には、前記スプレー圧力は通常は０．８から２バール、好ましくは１から１．５バールである。前記製造温度は適用されるポリマーにより変動する。通常は製造温度は３０から４０℃、好ましくは３２から３８℃に調節される。
【０１２２】
前記コーティングは通常は、厚さが０．０１から２ｍｍ、好ましくは０．１から１．５ｍｍ、より好ましくは０．２から１ｍｍである。
【０１２３】
前記圧縮錠剤を受けると、両方の好ましいプロセスにおいて前記圧縮錠剤はフィルム−コーティングされる（ステップ１−ＩＶ又は２−ＩＶ）。
【０１２４】
本発明においては、フィルム−コーティングの次の３つのタイプが可能である：
（ｅ１）  前記活性成分の放出に影響を与えないフィルム−コーティング（好ましい）、
（ｅ２）  胃液耐性フィルム−コーティング、
（ｅ３）  遅延コーティングである。
【０１２５】
前記活性成分の放出に影響を与えないフィルム−コーティングが好ましい。一般的に、前記コーティングは水溶性である（好ましくは、２５℃での水溶性が２５０ｍｇ／ｍｌを超える）。胃液耐性コーティングでは、前記溶解性は周囲のｐＨに依存する。遅延コーティングは通常、非−溶解性である（好ましくは、２５℃で水溶性が１０ｍｇ／ｍｌ未満である）。
【０１２６】
一般的には、フィルム−コーティング（ｅ１）はセルロース誘導体、ポリ（メタ）クリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート及び／又はシェラック又はカラギーナンなどの天然ゴムを用いて製造された。
【０１２７】
活性成分の放出に影響を与えないコーティングの好ましい例は、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び／又はこれらの混合物である。これらのポリマーは一般には、中間程度の分子量１００００から１５００００ｇ／ｍｏｌを持つ。
【０１２８】
好ましいポリマーはＨＰＭＣ、最も好ましくは中間値分子量１００００から１５００００ｇ／ｍｏｌを持ち、かつ−ＯＣＨ３−残基の中間置換値が１．２から２である、ＨＰＭＣである。
【０１２９】
胃液耐性コーティング（ｅ２）の例は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）及びポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）である。遅延コーティング（ｅ３）の例は、エチルセルロース（ＥＣ、市販されており、例えばＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）である）及びポリ（メタ）クリレート（市販されており、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ又はＲＳ及びＬ／Ｓである）である。
【０１３０】
前記コーティング（ｅ）は活性成分は含まれない。しかし、前記コーティング剤が活性成分（タソシチニブ）を含むことも可能である。かかる場合には、活性成分の量は、最初の投与量として機能することとなる。かかる場合、前記コーティング（ｅ）は、前記錠剤に含まれるタソシチニブの全量に対して、１から４５重量％、好ましくは５から３５重量％、最も好ましくは１０から３お重量％のタソシチニブを含む。この実施態様では、前記コーティングは好ましくは、タソシチニブの放出に影響を与えないコーティングである。
【０１３１】
前記フィルム−コーティング剤がタソシチニブを含まない場合（好ましい）、通常は厚さが２μｍから１００μｍ、好ましくは２０から６９μｍである。タソシチニブを含むコーティング剤の場合には、前記コーティングの厚さは通常は１０μｍから２ｍｍ、より好ましくは５０から５００μｍである。
【０１３２】
従って、さらなる実施態様では、本発明の錠剤は、錠剤に含まれるタソシチニブの全量に対して、１から４５重量％、好ましくは５から３５重量％、最も好ましくは１０から３０重量％が、即時放出を持つ最初の用量として存在し、及び活性成分の５５から９９重量％、好ましくは、６５から９５重量％、最も好ましくは７０から９０重量が、制御放出処方物として前記錠剤中に存在する。
【０１３３】
本発明の前記第３の好ましい実施態様はマルチユニット錠剤システム（ＭＵＰＳ）に関連する。前記名前から、このタイプの投与製剤は複数のばらばらのユニットを含む。通常は、かかるシステムは２から５０、好ましくは３から３０のばらばらのユニットを含む。通常はかかるばらばらのユニットはコーティングされた球状物である。好ましくはかかるコーティングされた球状物はカプセルに充填され、好ましくはハードゼラチンカプセルに充填されている。又はかかるコーティングされた球状物は錠剤に圧縮される。
【０１３４】
従って、本発明のさらなる主題は、タソシチニブを含む経口制御放出投与製剤はを製造するためのプロセスに関し、前記プロセスが：
（３−Ｉ）  錠剤コアを準備するステップ、
（３−ＩＩ）成分（ａ）及び場合により（ｄ）を含む溶液又は懸濁液を前記錠剤上にスプレーするステップ、
（３−ＩＩＩ）  成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む溶液又は懸濁液を前記錠剤上、好ましくはステップ（３−ＩＩ）から得られる錠剤上にスプレーするステップ、
（３−ＩＶ）  場合により成分（ｂ）及び（ｃ）及び／又は（ｄ）を前記錠剤とブレンドするステップ；及び
（３−Ｖ）  さらに得られた混合物を最終的経口投与製剤に圧縮するステップを含む。
【０１３５】
この錠剤層状化実施態様において、本発明は、タソシチニブを含む制御型放出投与製剤を錠剤層状化プロセスを適用して製造することを提供する。
【０１３６】
ステップ（３−Ｉ）で、錠剤コアが設けられる。好ましくは前記錠剤コアは、所謂中立錠剤コアであり、活性成分を含んでいないことを意味する。かかる錠剤コアは当該技術分野ではノンパレイユとして知られている。前記錠剤コアは好適な材料、例えばセルロース、スクロース、澱粉又はマンニトール又はこれらの組合せでできている。
【０１３７】
好適な錠剤コアは市販されており、例えば商品名がＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）であり、好ましくはラクトース及び微結晶性セルロースを含む。
【０１３８】
さらに、好ましい実施態様では、Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標）として市販される錠剤コアはが使用される。これらの好ましい錠剤コアは、コーンスターチ及びスクロースの混合物である。前記混合物は通常、１から２０重量％の澱粉及び８０から９９重量％のスクロースを含み、特に約８重量％のコーンスターチと９２重量％のスクロースを含む。ステップ（３−ＩＩ）では、タソシチニブは溶媒に溶解又は懸濁させる。前記溶媒は、水、薬学的に許容される有機溶媒又はそれらの混合物であり得る。好ましくは、前記溶媒は水又はアルコールである。最も好ましくは前記溶媒はメタノールである。
【０１３９】
タソシチニブの溶液又は懸濁物はさらの賦形剤（ｄ）を含み得る。好ましくは安定化剤（ｄ１）及び／又は可塑剤（ｄ８）を含む。一般に留意すべきことは、本発明で使用される前記賦形剤（ｄ）に関しての全ての内容が本発明の製造においても適用され得る、ということである。加えて、前記溶液又は懸濁物は粘着防止材料及び潤滑剤を含み得る。
【０１４０】
得られる乳化物又は懸濁物は、前記錠剤コア上に、好ましくは流動床乾燥機、例えばＧｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  ３  （Ｇｌａｔｔ  ＧｍｂＨ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）でスプレーされる。
【０１４１】
続いて前記スプレーが繰り返される。ステップ（３−ＩＩＩ）では、成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む溶液又は懸濁物が前記ステップ（３−ＩＩ）で得られた錠剤上にスプレーされる。前記スプレーステップ（３−ＩＩＩ）では、好ましい可溶化剤（ｄ１）及び／又は可塑剤（ｄ８）が賦形剤として使用される。
【０１４２】
又は前記スプレーステップ（３−ＩＩ）及び（３−ＩＩＩ）は組み合わせ得る。かかる場合、タソシチニブの溶液又は懸濁物はさらに成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む。
【０１４３】
好ましい実施態様では、前記スプレー条件は、得られるコーティング球状物が平均粒子サイズ（Ｄ５０）が１０から１０００μｍ、より好ましくは５０から８００μｍ、さらに好ましくは１００から７５０μｍ、最も好ましくは２５０から６５０μｍの範囲である。
【０１４４】
本発明の前記コーティングされた球状物（即ちプライマリー医薬組成物）は、制御型放出性質を持つ好適な固形経口投与製剤を製造するために使用され得る。これは、前記プライマリー医薬組成物がさらに、「最終医薬組成物」、即ち最終経口投与製剤を与えるために処理され得ることを意味する。
【０１４５】
従って、本発明は、前記記載の錠剤層状化プロセスにより得られる医薬組成物を含む経口投与製剤の製造のための方法（プロセス）を含み、次のステップ：。
（３−Ｖ−ｉ）  場合により、前記記載の錠剤層状化プロセスにより得られる顆粒をさらに賦形剤と混合するステップ、
（３−Ｖ−ｉｉ）  さらに前記得られた混合物を最終経口投与製剤に処理するステップを含む。
【０１４６】
好ましくはステップ（ｉｉ）は、
（３−Ｖ−ｉｉ−α）  前記得られた混合物をカプセルに充填するステップ、
（３−Ｖ−ｉｉ−β）  前記得られた混合物をサチェットへ充填するステップ、又は
（３−Ｖ−ｉｉ−γ）  前記得られた混合物を錠剤に圧縮するステップを含む。
前記錠剤は、前記記載のようにフィルム−コーティング（ｅ）されていてもよい。
【０１４７】
一般に、留意すべきことは、本発明の錠剤に関して上でなされた全ての説明はまた、本発明のかかる錠剤の製造及び錠剤の使用のためにまた適用され得る、ということである。
【０１４８】
従って、本発明のさらなる主題は、上で説明した方法のいずれかにより製造され得る錠剤である。
【０１４９】
本発明の前記製造についてなされた全ての説明はまた、本発明の錠剤にも適用され得る。
【０１５０】
コーティング剤が医薬物を含まない場合の非−コーティング錠剤又はコーティング錠剤の放出プロファイルが通常は、ＵＳＰ（パドル）法で決定されるように一定放出を示す。好ましくは前記最初の薬物放出の傾きは、０．６から０．８％／分である。
【０１５１】
さらなる側面では、本発明は、トファシチニブを好ましくは錠剤として含む浸透制御放出装置に関する。
【０１５２】
前記制御放出装置は：
（Ａ）  トファシチニブと浸透剤を含むコア、及び
（Ｂ）  非−浸食性ポリマーを含む水−浸透性コーティングを含む。
【０１５３】
留意すべき点は、これまで好ましい実施態様（例えば、好ましいトファシチニブ塩、好ましい非−浸食性ポリマー、好ましい賦形剤、好ましい比及び量）についてなされた説明はまた、第２の側面についても適用され得る、ということである。
【０１５４】
前記浸透圧制御放出装置の好ましい実施態様では、前記コアを囲む非−浸食性材料を含む前記水−浸透性、非−溶解性コーティングは、水溶性環境からの前記コア内に水の流入を制御して、前記コアのいくらか又は全てを使用環境に押し出すようにする。
【０１５５】
この装置にコア内に含まれる浸透剤は、水溶性−膨潤可能な親水性ポリマーであり、又はそれはオスモゲン（ｏｓｍｏｇｅｎ）であり得る。前記コーティングは好ましくはポリマー性、水−浸透性であり、かつ少なくとも１つの輸送ポートを持つ。かかる装置の例は、米国特許第６７０６２８３明細書に完全に開示されており、この内容は参照されて本明細書に援用する。
【０１５６】
好ましくは浸透剤は、水を使用環境から前記装置のコア内に輸送するための駆動力を形成する。例示浸透剤は水−膨潤可能な親水性ポリマーである。コア内に存在する水−膨潤可能なポリマーの量は、前記コアの全重量に対して、約５から約８０重量％、好ましくは１０から５０重量％存在する。例示的材料は、親水性ビニル及びアクリル系ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル等の疎水性モノマーとＰＶＡ／ＰＶＰコポリマーおよびＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む疎水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラギーナン、ヒドロキエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及びナトリウムスターチグリコレート、を含む。好適な浸透剤の典型的群は、水溶性有機酸、及び水吸収性の塩及び糖類であり、それにより前記周囲のコーティングのバリアを超えて浸透圧勾配の効果を奏する。通常使用される浸透剤は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、スクロース、グルコース、フルクトース、ラクトース、及びこれらの混合物が挙げられる。前記コアは広い範囲の添加剤及び賦形剤を含み、前記投与製剤の性能を強化し、又は安定性、錠剤化又は処理を促進する。
【０１５７】
かかる浸透輸送装置は、前記コアが薬物層及びお互いに隣接する膨潤層を含む二層構造；前記コアが２つの薬物層の間にサンドイッチされた膨潤層を含む三層構造；及び前記コアが前記薬物層で囲まれる中心膨潤組成を含む同心構造などの種々の構造で製造され得る。
【０１５８】
前記装置のコーティングは、非−浸食性コーティング（Ｂ）を含み、これは好ましくは水に不溶性であるが、水に透過性であるが含まれる薬剤及び賦形剤に対して実質的に非透過性である。前記コーティングは好ましくは、薬物組成物を輸送するための薬物含有層と流通する１つ又は複数の出口通路又はポートを含む。好ましくは、前記コアの薬物含有層は薬物組成物を含み、一方で前記膨潤層は、追加の浸透剤と共に又は浸透剤なしで拡張可能なヒドロゲルからなる。水性媒体中に置かれると、前記装置は前記膜を通じて水を吸収し、前記組成物を放出可能な水溶性組成物を形成させ、かつ前記ヒドロゲル層を拡張させ薬物含有組成物に対して押し付けて前記組成物が前記出口通路から出るようにさせる。前記組成物は膨潤して、前記薬物が通路から出るように促進する。薬物は、このタイプの輸送システムから、前記組成物中に溶解又は分散された物として、前記出口通路から押し出されて輸送され得る。
【０１５９】
二層構造の場合、前記輸送ポート又は出口通路が、前記薬物組成物を含む前記錠剤の側に位置されるか、又は前記錠剤に両方の側又は前記錠剤の端部に位置されて、前記薬物層及び前記膨潤層を前記装置の外部と接続させ得る。前記出口通路は、機械的手段又はレーザードリルで形成するか又は錠剤圧縮の間に錠剤上に特別の道具を使用するかその他の手段で、コーティング困難領域を形成することで、形成され得る。
【０１６０】
浸透装置の具体的な有用な実施態様は：
（Ａ）単層圧縮コアを含み、前記コアは：
（ｉ）トファシチニブ、（ｉｉ）変性セルロース、特にヒドロキシエチルセルロース及び（ｉｉｉ）浸透剤を含み、ここで前記変性セルロースは、前記コア中に約２．０重量％から約３５重量％存在し、及び前記浸透剤は、約１５重量％から約７０重量％の間存在し、
（Ｂ）前記コアの周りの水−透過性層、及び前記錠剤に回りの液体環境へ前記薬物を輸送するために前記層内の少なくとも１つの通路を含む。
【０１６１】
いくつかの崩壊剤は、それが水で膨潤してゲル形成する傾向があり、従って、前記装置から薬物輸送を阻害する。非−ゲル化、非−膨潤崩壊剤は、水が前記コア内に入ると前記薬物粒子のより迅速な分散を与える。好ましい非−ゲル化、非−膨潤崩壊剤は樹脂であり、好ましくはイオン交換樹脂である。好ましい樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ  ８８  （Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ、  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、  ＰＡから入手可能）。使用の際には、前記崩壊剤は、前記コア組成物の約１から２５％の範囲の量で存在する。
【０１６２】
浸透装置の他の例は浸透カプセルである。前記カプセルシェルのカプセルシェル又その部分が半−透過性であり得る。
【０１６３】
コーティングは、従来方法、通常は前記コーティング材料を溶媒に溶解し又は懸濁し、その後ディッピング、スプレーコーティング又は好ましくはパンコーティングによりコーティングにより実施される。好ましいコーティング溶液は５から１５重量％ポリマーを含む。前記のセルロース性ポリマーに有用な通常の溶媒は、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、塩化メチレン、エチレンジクロライド、プロピレンジクロライド、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、及びこれらの混合物が挙げられる。ポア形成剤及び非−溶媒（水、グリセロール及びエタノールなど）又は可塑剤（ジエチルフタレート）は又、前記スプレー温度で前記ポリマーが溶解性である限りいかなる量で添加され得る。ポア形成剤及びコーティング、製造でのその使用は米国特許第５６１２０５９号明細書に記載されており、この内容は参照して本明細書の援用される。
【０１６４】
コーティング剤はまた、疎水性微多孔性層であり得る、前記ポアは実質的にガスで充填され、水溶性媒体で濡れず、水蒸気には透過性であるが、これは米国特許第５７９８１１９号明細書に開示されており、この内容は参照されて本明細書に援用される。かかる疎水性ではあるが水蒸気透過性コーティングは、通常は疎水性ポリマーからなり、例えばポリアルケン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス及び合成ワックスである。具体的に好ましい疎水性微多孔性コーティング材料は、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンフロリド及びポリタトラフロロエチレンを含む。かかる疎水性コーティングは、知られる相反転方法によりなされ、蒸気クエンチ、液体クエンチ、熱プロセス、前記コーティングから可溶性材料の滲出又はコーティング粒子を焼成することで形成され得る。熱プロセスでは、潜在的溶媒中のポリマー溶液を冷却ステップで液−液相分離させる。前記溶媒の蒸発が防止されない場合は、得られる膜は通常多孔性である。かかるコーティングプロセスは、米国特許第４２４７４９８号、第４４９０４３１号及び第４７４４９０６号明細書に開示されるプロセスで実施され、これらの内容は参照されて本明細書に援用される。
【０１６５】
好ましい実施態様では、本発明の経口投与製剤は、一日１回又は２回投与に好適であり、最も好ましくは一日１回投与である。又は、本発明からの経口投与製剤は、２日毎、週三回、週二回又は週一回で投与され得る。本発明はまた、本発明の制御型放出錠剤の、臓器移植のための免疫抑制剤、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病のための免疫抑制剤としての使用を提供する。本発明の医薬組成物又は経口投与製剤は、臓器移植のための免疫抑制剤、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病のための方法で免疫抑制剤としての使用され得るものであり、前記方法は、必要とされる被験者に前記医薬組成物又は前記経口投与製剤の有効量を投与することを含む。
【０１６６】
本発明は以下実施例に基づき説明される。
【実施例】
【０１６７】
実施例で使用された市販化合物を以下にまとめた。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５  （ローム、Ｒｏｅｈｍ）：  メタクリル酸及びアクリル酸エチルエステルのアニオン性コポリマー
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ  （Ｒｏｅｈｍ）：  ４級アンモニウム基を含むアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ  （Ｒｏｅｈｍ）：  エチルアクリレート、メチルアクリレート及び４級アンモニウム基の低含有量のメタクリル酸エステルとのコポリマー
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  １００Ｐ  （ＢＡＳＦ）：  メタクリル酸コポリマー
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ  （ＢＡＳＦ）：  ８０％疎水性ポリビニルアセテート、１９％親水性ポリビニルピロリドン、０．８％ラウリル硫酸ナトリウム及び０．２％コロイドシリカ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００  （Ｄｅｇｕｓｓａ）：  高分散性二酸化ケイ素
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２  （ＦＭＣ）：  微結晶性セルロース、Ｆ５０粒子サイズは約１００μｍ
Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）：  水素化植物油
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：  フィルム−コーティング剤
Ｒｅｔａｌａｃ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ）：  ５０部ラクトースモノハイドレート及び５０部ヒプロメロースのスプレー凝集ブレンド
実施例１〜３：ｐＨ依存性溶解性を持つポア形成剤を含む処方物
実施例１：  マトリックス錠剤、直接圧縮
錠剤処方１：
タソシチニブクエン酸塩：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５：４０ｍｇ
ラクトースモノハイドレート：  ３０ｍｇ
二カルシウムリン酸塩無水物：  ３０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分は自由落下混合装置中で１５分間ブレンドされた。次に分離されたステアリン酸マグネシウム（５００μｍ）が添加され、混合物をさらに５分間ブレンドされた。最終ブレンドは錠剤に圧縮された。
【０１６８】
実施例２：マトリックス錠剤、湿式顆粒化
錠剤処方２：
タソシチニブクエン酸塩：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ  １００Ｐ：  ４５ｍｇ
ラクトースモノハイドレート：  ２５  ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２：  １７ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００：  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
タソシチニブ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）及びラクトースをふるい分け（１．２５ｍｍメッシュ）してＤｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１−６湿式顆粒化装置のポット内に入れ、２分間ブレンドした。このプレミックスは、「スノーボール」一定性を持つ混合物を得るために好適な水分量を添加して顆粒化された。前記湿式顆粒化物を篩分け（２ｍｍメッシュ）し、２時間４０℃でキャビネット乾燥機内で感想された。前記乾燥下流を篩分け（１．２５ｍｍメッシュ）し、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）及びＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（共に１．２５ｍｍメッシュで篩分け）を添加し、得られた混合物をさらに１５分間自由落下混合装置でブレンドした。篩分け（５００μｍメッシュ）したステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物が自由落下混合装置内で５分間ブレンドした。最終ブレンド物を圧縮して錠剤とした。
【０１６９】
実施例３：乾式顆粒化
錠剤処方物３：
タソシチニブ：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  １００−５５：  ４０ｍｇ
ＧａｌｅｎＩＱ  ８００：  ３０ｍｇ
二リン酸カルシウム無水物：  ３０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ２００及びステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分は篩分け（１ｍｍメッシュ）され、自由落下混合装置内で１５分間ブレンドされた。得られたプレミックスを圧縮し、及び得られたスラグを篩分け（１ｍｍメッシュ）した。次に、Ａｅｒｏｓｉｌ２００を篩い（２ｍｍメッシュ）上に添加してさらに１０分間ブレンドした。次の篩分け（５００μｍ）されたステアリン酸マグネシウムを添加しｍ混合物をさらに５分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
【０１７０】
実施例４〜５：ｐＨ非依存性溶解性を持つポア形成材料を含む処方物
実施例４：  直接圧縮
錠剤処方４：
タソシチニブ半クエン酸塩：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ：  ４０ｍｇ
ラクトースモノハイドレート：  ３０ｍｇ
二リン酸カルシウム無水物：  ３０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を篩分け（１ｍｍメッシュ）し、自由落下混合装置で１５分間ブレンドした。その後、篩分け（５００μｍ）したステアリン酸マグネシウムを添加し、混合装置をさらに５分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
【０１７１】
実施例５：湿式顆粒化
錠剤処方５：
タソシチニブクエン酸塩：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯ：  ４５ｍｇ
ラクトースモノハイドレート：  ２５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２：  １７ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００：  ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
タソシチニブ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）及びラクトースは篩分け（１．２５ｍｍメッシュ）されてＤｉｏｓｎａ（登録商標）Ｐ１−６湿式顆粒化装置の容器に入れ２分間ブレンドした。このプレミックスを、「スノーボール」一定化を持つ混合物を得るために好適な量の水を添加して顆粒化した。前記湿式混合物を篩分け（２ｍｍメッシュ）し、その後キャビネット乾燥機で４０℃で２時間乾燥した。前記乾燥顆粒を篩分け（１．２５ｍｍメッシュ）し、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）及びＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（共に１．２５ｍｍメッシュで篩分け）を添加し、得られた混合物をさらに自由落下混合装置で１５分間ブレンドした。篩分け（５００μｍメッシュ）したステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を自由落下混合装置で５分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
【０１７２】
実施例６：コーティング錠剤
錠剤処方６：
錠剤コア
タソシチニブ：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）：  ８０ｍｇ
二リン酸カルシウム無水物：  １０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は篩分け（８００μｍ）られ、自由落下混合装置で１５分間共に混合された。篩分け（５００μｍ）されたステアリン酸マグネシウムを添加して得られた混合物を自由落下混合装置内で５分間ブレンドした。最終ブレンド物を圧縮して錠剤とした。
錠剤コーティング
エチルセルロース：  ２０ｍｇ
ＰＥＧ  ６０００：  １ｍｇ
ＴＥＣ：  ５ｍｇ
前記コーティングプロセスは、パンコーター、例えばＬｏｅｄｉｇｅ  ＬＨＣ  ２５  （Ｌｏｅｄｉｇｅ  ＧｍｂＨ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）で行った。前記スプレー圧は１から５バールの範囲であった。前記製品温度は、適用ポリマーにより、３２から３８℃に変動する。
【０１７３】
実施例７：ＭＵＰＳ
錠剤処方７：
タソシチニブ微細化：  １０ｍｇ
ポリオキシエチレンプロピレンコポリマー：  ４ｍｇ
エチルセルロース：  １５ｍｇ
ＰＥＧ  ４０００：  ４ｍｇ
ノンパレイユ：  ４０ｍｇ
ＭＣＣ：  ２００ｍｇ
ポリビニルピロリドン：  １０ｍｇ
Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）：  ５ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）：  ２ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）：  ２．５ｍｇ
手順：
タソシチニブをエチルセルロースと共に、ポリオキシエチレンプロピレンコポリマー及びＰＥＧの水溶液中に懸濁させた。前記プラセボ錠剤を流動床乾燥機内で３８℃に予熱した。続いて前記錠剤を次のパラメータを用いて前記懸濁物でコーティングした：
入口温度：  ４０から８０℃
製品温度：  ３５から４０℃
スプレーノズル：  １から２ｍｍ
スプレー圧：  １から２バール。
【０１７４】
高温で焼成後、前記錠剤はＭＣＣ及びＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）及びポリビニルプロリドンと、２５分間タンブルブレンダー内でブレンドした。
その後、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）を添加し、ブレンド物をさらに３分間混合した。
【０１７５】
最終ブレンド物をＦｅｔｔｅ（登録商標）１０２ロータリープレスで次のパラメータを用いて圧縮した：
硬度：  ８０から１１０Ｎ
破砕性：  １％未満。
【０１７６】
前記錠剤はよりよい適合性を得るために、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標））の水溶液を用いてコーティングされた：
製品温度：  ３７から４０℃
供給空気温度：  ４０から８０℃
ノズル直径：  １．２ｍｍ
スプレー圧：  １から３バール。
【０１７７】
その後前記錠剤は６０℃で０．５時間焼成された。
【０１７８】
実施例８：
タソシチニブクエン酸塩：  １０．０ｇ（遊離塩基に基づく）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ：  ８４．０ｇ
ＡＰＩ及びＥｕｄｒａｇｉｔは篩分け（１０００μｍシーブ）し、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーで１５分間ブレンドした。得られたブレンド物をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ押出装置で押し出した。得られた押し出し物の１１．７８ｇをＣｏｍｉｌ内で粉砕し、８００μｍで篩分けし、３．５ｇのＲｅｔａＬａｃ（登録商標）、１．２ｇのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ８０、０．１ｇのＡｅｒｏｓｉｌ及び０．２ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンド物を、Ｋｏｒｓｃｈ錠剤プレスで圧縮して、それぞれ１０ｍｇのタソシチニブ（遊離塩基に基づく）を含む錠剤とした。
【０１７９】
実施例９：
タソシチニブ：  １．０  ｇ  （遊離塩基に基づく）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯ：  ８．４ｇ
Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標）２００：  ３．０ｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００：  ０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム：  ０．２ｇ
ＡＰＩ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ及びＧｒａｎｕｌａｃ２００は１０００μｍで篩分けし、ブレンドし、水／２−プロパノール（１：１）を用いて顆粒化して、４０℃で乾燥した。
【０１８０】
得られた顆粒は１０００μｍで篩分けし、Ａｅｒｏｓｉｌ及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られた混合物をＫｏｒｓｃｈプレスで圧縮して、それぞれタソシチニブ１０．０ｍｇ（遊離塩基に基づく）を含む錠剤とした。
【０１８１】
実施例１０：浸透制御錠剤
錠剤コア：
タソシチニブクエン酸塩：  １０ｍｇ（遊離塩基に基づく）
ＰｏＩｙＯｘ（登録商標）ＷＳＲ−Ｎ８０  （Ｄｏｗ）：  １９３ｍｇ
Ｘｙｌｉｔｏｌ  （商品名ＸＹＬＩＴＡＢ（登録商標）２００）：  ９３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  ２ｘ２ｍｇ
Ｐｏｌｙｏｘ及びｘｙｌｉｔｏｌを混合し、自由落下混合装置でブレンドした。前記ブレンド物を篩（８００μｍ）に通過させた。得られた材料をブレンダーに添加し、タソシチニブクエン酸を添加し得られた混合物を１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を添加し、得られたブレンド物をさらに５分間混合した。得られたブレンド物をローラー圧縮する。得られた顆粒を自由落下混合装置に移送する。ステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を添加し、最終ブレンド物をさらに１５分間混合する。
ＰＥＯ  ＷＳＲ  共凝集剤（Ｄｏｗ）：  １２９ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ  ２００  （ＦＭＣ）：  ５１．６ｍｇ
塩化ナトリウム：  １７．２  ｍｇ
ＦＤ＆Ｃ＃２  Ｂｌｕｅ  Ｌａｋｅ：  ０．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：  １ｍｇ
共凝集剤、Ａｖｉｃｅｌ、塩化ナトリウム及びＦＤ＆Ｃを自由落下混合装置内で１５分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、膨潤可能な層のための前記最終ブレンド物を１５分間混合する。
【０１８２】
錠剤コアは６００ｍｇ（４００ｍｇトファシチニブ−含有層；２００ｍｇ膨潤可能層）を、ロータリー三層プレス（例えばＥｌｉｚａｂｅｔｈ−ＨＡＴＡ  ＡＰ−５５）を用いて圧縮することで形成する。フィードホッパ＃１は前記トファシチニブ−含有層で満たされ、フィードホッパ＃２は空及びフィードホッパ＃３は前記膨潤可能層で満たされる。タンプ力５０から６５ｋｇを前記トファシチニブ−含有層について使用し、タンプ力５００から６００ｋｇをホッパ＃３につき使用し、前記最終圧縮力が約１４ｋＮとしてこれによりの硬度約１５ｋＰの錠剤を得る結果となる。
コーティング物：
ポリエチレングリコール：  ８．０ｍｇ
水：  ４０ｍｇ
アセトン：  ９２０ｍｇ
セルロースアセテート：  ３２ｍｇ
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０）は水に溶解し、アセトンをその溶液に添加する。セルロースアセテート（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手のＣＡ３９８−１０）を前記溶液に添加し、得られた溶液を均一になるまで混合する。前記コーティング溶液を前記錠剤コアに、パンコーター、例えばＬｏｅｄｉｇｅ  ＬＨＣ  ２５  （Ｌｏｅｄｉｇｅ  ＧｍｂＨ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて適用する。前記スプレー圧は通常は、１から１．５バールの範囲である。製品温度は、適用するポリマーにより３２℃から３８℃へ変動する。前記コーティングされた錠剤は通常の加熱炉で乾燥される。その後１つの１２００μｍ直径の孔を、レーザードリルで、前記錠剤の薬物−含有組成物の側の前記コーティング内に開けて、錠剤ごとに１つに輸送ポートを与える。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御型放出のための経口投与製剤であり、
（ａ）  タソシチニブ及び
（ｂ）  非−浸食性材料を含み、
前記非−浸食性材料（ｂ）が、エチルセルロース、セルロースエステル、メタクリル酸またメタクリル酸エステルのコポリマー、ポリビニルアセテート及びポリビニルアセテートコポリマーから選択される、経口投与製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の経口投与製剤であり、タソシチニブが、前記経口投与製剤の全重量に対して１から６０重量％含まれる、経口投与製剤。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、ｐＨ５．０で２５℃での水溶解性が３３ｇ／ｌ未満である、経口投与製剤。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、ｐＨ７．０で２５℃での水溶解性が３３ｇ／ｌを超える、経口投与製剤。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、非−浸食性ポリマーであり、好ましくは重量平均分子量が３００００から３００００００ｇ／ｍｏｌを持つ、経口投与製剤。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、５から８０重量％
含まれる、経口投与製剤。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらにポア−形成材料（ｃ）を含む、経口投与製剤。
【請求項８】
請求項７に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、ｐＨ５．０で２５℃で水溶解性が５０ｇ／ｌを超える、経口投与製剤。
【請求項９】
請求項７又は８のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、１から５０重量％、好ましくは５から４０重量％で含まれる、経口投与製剤。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらに、可溶化剤、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤及びこれらの混合物から選択される賦形剤（ｄ）を含む、経口投与製剤。
【請求項１１】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、マトリックス錠剤である、経口投与製剤。
【請求項１２】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、コア及びシェルを含む錠剤であり、前記コアが成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含み、かつ前記シェルが成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む、経口投与製剤。
【請求項１３】
請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、複数ユニット錠剤システムである、経口投与製剤。
【請求項１４】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、次のステップ、
（１−Ｉ）  成分（ａ）、（ｂ）、場合により（ｃ）及び場合により（ｄ）を準備するステップ、
（１−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の成分を凝集して顆粒を得るステップ、
（１−ＩＩＩ）  ステップ（Ｉ）又は（ＩＩ）からの前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ；及び
（１−ＩＶ）  場合により前記錠剤をフィルム−コーティングするステップ、とを含む方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１０又は１２のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
（２−Ｉ）  成分（ａ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を混合するステップ、
（２−ＩＩ）  場合によりステップ（Ｉ）の前記成分を凝集させて顆粒を得るステップ、
（２−ＩＩＩ）  前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ、及び
（２−ＩＶ）  前記錠剤を成分（ｂ）を含むコーティング物でコーティングするステップ、及び場合に（ｃ）及び／又は（ｄ）でコーティングするステップ、を含む方法。
【請求項１６】
請求項１乃至１０又は１３のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
（３−Ｉ）  錠剤コアを準備するステップ、
（３−ＩＩ）  前記錠剤上に、成分（ａ）及び場合により（ｄ）を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
（３−ＩＩＩ）  前記錠剤状に、好ましくはステップ（３−ＩＩ）から得られた錠剤上に、成分（ｂ）及び場合により（ｃ）及び／又は（ｄ）を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
（３−ＩＶ）  場合により成分（ｂ）及び（ｃ）及び／又は（ｄ）と前記錠剤をブレンドするステップ、及び
（３−Ｖ）  さらに前記得られた混合物を圧縮して最終経口投与製剤とするステップ、を含む方法。
【国際調査報告】
2014503563.tif 000010
2014503563.tif 000011