(57)【要約】  本発明は、トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；水性成分より形成される脂質マイクロカプセルを含む局所用製剤に関する。該脂質マイクロカプセルは、ステロイド、保存剤、開始剤および／または油を使用することなく、形成されてもよい。該局所用製剤は、皮膚浸透性エンハンサーを用いることなく、ビタミンＤ３などの経皮活性剤（複数でも可）を皮膚を通して血流中に送達する能力を有する。ある実施態様にて、局所用製剤はまた、日焼け防止剤などの局所活性剤を皮膚表面に送達する能力を有し、局所活性剤はそこに留まったままであり、同時に経皮活性剤が皮膚を通って血流中に送達することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂質マイクロカプセルを含み、該脂質マイクロカプセルがトコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物と；安定化剤／界面活性剤の成分と；水性成分とを含む、局所用製剤。
【請求項２】
トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；および水性成分が組み合わさって局所用製剤の親油性相を形成する、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項３】
一または複数のトコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物が、局所用製剤の総重量に基づいて約０より大きく、約５％までの量で脂質マイクロカプセルに配合される、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項４】
水性成分が、局所用製剤の総重量に基づいて約５８％〜約９５％の量で脂質マイクロカプセルに配合される、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項５】
安定化剤／界面活性剤の成分が、局所用製剤の総重量に基づいて約７％〜約１３％の量で脂質マイクロカプセルに配合される、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項６】
脂質マイクロカプセルの安定化剤／界面活性剤の成分がポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルまたはポリオキシエチレン（２）セチルエーテルまたはその混合物である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項７】
脂質マイクロカプセルの水性成分が生理的に適合しうる溶液である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項８】
脂質マイクロカプセルの水性成分が水である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項９】
皮膚浸透性エンハンサーを実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１０】
ステロイド化合物を実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１１】
保存性化合物を実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１２】
開始化合物を実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１３】
電荷生成化合物を実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１４】
油性化合物を実質的に含まない、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１５】
さらには、一または複数の経皮活性剤を脂質マイクロカプセルにて溶解させ、懸濁させ、または封入させて含む、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項１６】
一または複数の経皮活性剤を脂質マイクロカプセルの水性成分に溶解させ、懸濁させ、および／または分散させている、請求項１５記載の局所用製剤。
【請求項１７】
一または複数の経皮活性剤がビタミンＤ化合物である、請求項１５記載の局所用製剤。
【請求項１８】
ビタミンＤ化合物が、約０より大きく、約３０％までの量で局所用製剤に配合される、請求項１７記載の局所用製剤。
【請求項１９】
ビタミンＤ化合物が生理的に許容される生物学的なビタミンＤ化合物である、請求項１７記載の局所用製剤。
【請求項２０】
ビタミンＤ化合物が、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールおよびその混合物からなる群より選択される、請求項１７記載の局所用製剤。
【請求項２１】
局所用製剤が哺乳動物に局所塗布されると、脂質マイクロカプセルが一または複数の経皮活性剤を該哺乳動物の血流に経皮的に送達する、請求項１５記載の局所用製剤。
【請求項２２】
一または複数の局所活性剤をさらに含む、請求項１５記載の局所用製剤。
【請求項２３】
脂質マイクロカプセルが一または複数の局所活性剤を実質的に含まないように、一または複数の局所活性剤が該脂質マイクロカプセルの外側に配合される、請求項２２記載の局所用製剤。
【請求項２４】
局所用製剤が哺乳動物に局所塗布されると、一または複数の局所活性剤が実質的に皮膚に残ったままであり、哺乳動物の血流中に実質的に経皮送達されない、請求項２３記載の局所用製剤。
【請求項２５】
一または複数の局所活性剤が哺乳動物の皮膚に実質的に留まったままである、請求項２４記載の局所用製剤。
【請求項２６】
一または複数の局所活性剤が日焼け防止剤である、請求項２２記載の局所用製剤。
【請求項２７】
日焼け防止剤が、局所用製剤の総重量に基づいて、約０％より大きく、約３０％までの量にて局所用製剤に配合される、請求項２６記載の局所用製剤。
【請求項２８】
局所用製剤が、クリーム、ゲル、液体、ローション、液剤、スプレー、エマルジョン、エアロゾルまたはそれらの組み合わせの形態である、請求項１記載の局所用製剤。
【請求項２９】
（ａ）トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物と；安定化剤／界面活性剤の成分と；水性成分とからなる脂質マイクロカプセル；および
（ｂ）脂質マイクロカプセルにて溶解させ、懸濁させ、または封入させた、一または複数の経皮活性剤を含み；
所望により（ｃ）脂質マイクロカプセルが一または複数の局所活性剤を実質的に含まないように該脂質マイクロカプセルの外側に配合されている一または複数の局所活性剤を含んでもよい；
局所用製剤であって、
該局所用製剤が皮膚浸透性エンハンサーを実質的に含まず；
該局所用製剤が哺乳動物に局所塗布されると、一または複数の経皮活性剤が該哺乳動物の血流に経皮送達され；
一または複数の局所活性剤が実質的に皮膚に残ったままであり、哺乳動物の血流中に実質的に経皮送達されない、局所用製剤。
【請求項３０】
局所用製剤が開始剤を実質的に含まない、請求項２９記載の局所用製剤。
【請求項３１】
一または複数の経皮活性剤がビタミンＤ化合物である、請求項２９記載の局所用製剤。
【請求項３２】
ビタミンＤ化合物が生理的に許容される生物学的なビタミンＤ化合物である、請求項３１記載の局所用製剤。
【請求項３３】
一または複数の局所活性剤が日焼け防止剤である、請求項２９記載の局所用製剤。
【請求項３４】
請求項２９に記載の局所用製剤を哺乳動物に局所投与することを含む、投与方法。
【請求項３５】
治療的に有効な量の請求項２９に記載の局所用製剤を局所投与することを含む治療方法であって、経皮活性剤がビタミンＤ化合物である、方法。
【請求項３６】
ビタミンＤ欠損症またはビタミンＤ欠乏症に付随する障害または疾患の治療に効果的である、請求項３５記載の治療方法。
【請求項３７】
ビタミンＤ欠損症またはビタミンＤ欠乏症に付随する障害または疾患が、低カルシウム取り込みに付随する障害および疾患、骨関連の障害および疾患、血管障害および疾患、自己免疫障害および疾患、結核、歯周病、慢性痛、季節性情動障害、認識機能障害、うつ病、Ｉ型糖尿病、慢性腎疾患、副甲状腺機能低下症、パーキンソン病および癌からなる群より選択される、請求項３６記載の治療方法。
【請求項３８】
日焼け防止剤をさらに含む、請求項３４に記載の局所用製剤を哺乳動物に投与することを含む、治療的処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願のＰＣＴ特許出願は、出典明示により内容を本明細書の一部とする、２０１１年６月２９日出願の米国仮特許出願番号６１／５０２８１０について優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は脂質マイクロカプセル、特に治療剤を血流中に経皮デリバリーするための脂質マイクロカプセルを含む、局所用製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
医薬品に関するなどの従来のデリバリーシステムは、その形成のためにステロイド、油類および電荷生成剤（例えば、オレイン酸、ダクチルホスフェート、硫酸セチル、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリンおよび／またはその混合物）を必要とする、脂質ベシクルを含み（例えば、米国特許第４９１１９２８号（Wallach）を参照のこと）；油類を含有し、開始剤を必要とするミセルナノ粒子を含む（例えば、米国特許第５６２９０２１号（Wright）を参照のこと）。
【０００４】
当業者に知られているように、従来のかかるデリバリーシステムには、その形成に使用される成分の結果として、種々の欠点がある。したがって、当該分野にて新規かつ改善されたデリバリーシステムに対して、特に医薬品のデリバリーに対する要求が存在する。そこで、本発明の目的はかかるデリバリーシステム、ならびにその製造方法および使用方法を提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、本発明は、トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；および水性成分からなる脂質マイクロカプセルを含む局所用製剤を対象とする。
【０００６】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；および水性成分は、組み合わさって、局所用製剤の親油性相を形成する。
【０００７】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物は、脂質マイクロカプセル中に、局所用製剤の総重量に基づいて、約０より大きく、約５％までの量にて配合される。
【０００８】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、水性成分は、脂質マイクロカプセル中に、局所用製剤の総重量に基づいて、約５８％〜約９５％の量にて配合される。
【０００９】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、安定化剤／界面活性剤の成分は、脂質マイクロカプセル中に、局所用製剤の総重量に基づいて、約７％〜約１３％の量にて配合される。
【００１０】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、脂質マイクロカプセルの安定化剤／界面活性剤の成分はポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルまたはポリオキシエチレン（２）セチルエーテルまたはその混合物である。
【００１１】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、脂質マイクロカプセルの水性成分は生理的に適合しうる溶液である。
【００１２】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、脂質マイクロカプセルの水性成分は水である。
【００１３】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は皮膚浸透性エンハンサーを実質的に含まない。
【００１４】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤はステロイド化合物を実質的に含まない。
【００１５】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は保存性化合物を実質的に含まない。
【００１６】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は開始化合物を実質的に含まない。
【００１７】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は電荷生成化合物（charge-producing compound）を実質的に含まない。
【００１８】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は油性化合物を実質的に含まない。
【００１９】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤はさらには、脂質マイクロカプセル中に溶解させ、懸濁させ、または封入させた、一または複数の経皮活性剤を含む。
【００２０】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の経皮活性剤は脂質マイクロカプセルの水性成分に溶解、懸濁および／または分散されている。
【００２１】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の経皮活性剤はビタミンＤ化合物である。
【００２２】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、ビタミンＤ化合物は、局所用製剤中、約０より大きく、約３０％までの量で配合される。
【００２３】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、ビタミンＤ化合物は生理的に許容される生物学的ビタミンＤ化合物である。
【００２４】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、ビタミンＤ化合物は、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロールおよびその混合物からなる群より選択される。
【００２５】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤が哺乳動物に局所塗布されると、脂質マイクロカプセルは一または複数の経皮活性剤を経皮的に該哺乳動物の血流に送達する。
【００２６】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤はさらには一または複数の局所活性剤を含む。
【００２７】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の局所活性剤は、脂質マイクロカプセルが一または複数の局所活性剤を実質的に含まないように、該脂質マイクロカプセルの外側に配合される。
【００２８】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の局所活性剤は実質的に皮膚に残ったままであり、哺乳動物の血流中に実質的に経皮送達されない。
【００２９】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の局所活性剤は哺乳動物の皮膚に実質的に留まったままである。
【００３０】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、一または複数の局所活性剤は日焼け防止剤である。
【００３１】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、日焼け防止剤は、局所用製剤中に、局所用製剤の総重量に基づいて、局所用製剤に約０％より大きく、約３０％までの量にて配合される。
【００３２】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は、クリーム、ゲル、液体、ローション、液剤、スプレー、エマルジョン、エアロゾルまたはそれらの組み合わせの形態である。
【００３３】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、本発明は、（ａ）トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；および水性成分からなる脂質マイクロカプセル；および（ｂ）脂質マイクロカプセル中に溶解させ、懸濁させ、または封入させた、一または複数の経皮活性剤を含み；所望によって（ｃ）一または複数の局所活性剤を含んでもよく、ここで一または複数の局所活性剤は脂質マイクロカプセルが一または複数の局所活性剤を実質的に含まないように脂質マイクロカプセルの外側に配合されている局所用製剤であって、ここで該局所用製剤は皮膚浸透性エンハンサーを実質的に含まず；該局所用製剤が哺乳動物に塗布されると、一または複数の経皮活性剤が哺乳動物の血流に経皮送達され；そして一または複数の局所活性剤が実質的に皮膚に残ったままであり、哺乳動物の血流中に実質的に経皮送達されない、局所用製剤を対象とする。
【００３４】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、局所用製剤は開始剤を実質的に含まない。
【００３５】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、本発明は、本発明の局所用製剤を哺乳動物に局所投与することを含む、投与方法を対象とする。
【００３６】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、治療方法は、ビタミンＤ化合物である、経皮活性剤を含有する治療的に有効な量の本発明に係る局所用製剤を局所投与することを含む。
【００３７】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、該治療方法はビタミンＤ欠損症またはビタミンＤ欠乏症に付随する障害または疾患の治療に効果的である。
【００３８】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、該治療方法は、低カルシウム取り込みに付随する障害および疾患、骨関連の障害および疾患、血管障害および疾患、自己免疫障害および疾患、結核、歯周病、慢性痛、季節性情動障害、認識機能障害、うつ病、Ｉ型糖尿病、慢性腎疾患、副甲状腺機能低下症、パーキンソン病および癌からなる群より選択される障害または疾患の治療に効果的である。
【００３９】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、本発明は、日焼け防止剤を含む、本発明に係る局所用製剤を哺乳動物に投与することを含む、治療的処置方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１Ａ−１Ｃは実験の基線（第０週）から終り（第５週）まで測定されたビタミンＤ３の濃度を示す。ビタミンＤ３の濃度の平均的増加は２１％であった。
【００４１】
【図２】図２Ａ−２ＣはＤ３の最低濃度から実験の終り（第５週）まで測定されたビタミンＤ３の濃度を示す。ビタミンＤ３の濃度の平均的増加は３０％であった。
【００４２】
【図３】図３Ａ−３Ｃは第３週から実験の終り（第５週）まで測定されたビタミンＤ３濃度を示す。ビタミンＤ３濃度の平均的増加は２６％であった。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明は脂質マイクロカプセル、特に治療剤を血流中に経皮デリバリーするための脂質マイクロカプセルを含む、局所用製剤に関する。
【００４４】
概して言えば、本明細書に記載の例示的かつ非限定的実施例に詳細に記載されるように、本発明は、治療剤の血流への経皮デリバリーのための新規な脂質マイクロカプセルデリバリービヒクルを含む新規な局所用製剤を対象とする。
【００４５】
本発明に係る脂質マイクロカプセルは、トコフェロール、トコトリエノールまたはその混合物；脂質マイクロカプセル壁の形成に関わる安定化剤／界面活性剤の成分（かかる用語は本明細書にて互換的に使用される）；および水または緩衝液などの水性成分を含む。
【００４６】
本発明にて使用され得る安定化剤／界面活性剤の例として、例えば、限定されるものではなく、以下の表１および２に記載のものが挙げられる。これら高分子量の安定化剤／界面活性剤は本発明に係る脂質マイクロカプセルに、特に製造および安定性に関して、都合のよい特性を付与すると考えられる。
【００４７】
本発明に係る脂質マイクロカプセルは、特に薬物および／または活性剤の治療的デリバリーのための、より具体的には親水性または疎水性材料の局所デリバリーのためのデリバリーシステム／デリバリービヒクル（かかる用語は本明細書にて互換的に使用される）として、例えば薬物および／または活性剤を経皮的に患者に投与するのに有用である。本発明に係る脂質マイクロカプセルは身体組織と適合し、したがって多数の治療および他の用途のためのデリバリービヒクルとして有用である。
【００４８】
本発明に係る脂質マイクロカプセルは、その構造特性が皮膚透過を可能とするため、局所用薬物および活性成分のデリバリービヒクルとして特に有用である。それらはまた、輸送され得る活性剤が脂溶性または水溶性であり、懸濁化または溶解化されていてもよい剤を含む点で並外れて用途が広い。これらの特性により、本発明に係る脂質マイクロカプセルが、多くの付加的な化合物および／またはエンハンサーを用いる費用を発生させることなく、従来のデリバリーシステムにて使用することが困難である成分と一緒に使用することが可能となる。
【００４９】
特定の実施態様にて、本明細書に記載されるように、本発明に係る脂質マイクロカプセルは、ステロイド（コレステロール、ヒドロコルチゾンおよび／またはそのアナログまたは誘導体など）、保存剤、開始剤（エタノール、メタノールおよび他の短鎖アルコールおよび／またはアミドなど）、電荷生成物質（オレイン酸、ジセチルホスフェート、セチルサルフェート、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリンおよび／またはその混合物など）および／または油性成分を用いることなく形成されてもよく、したがって一または複数のかかる成分を用いて形成されるデリバリービヒクルに比べて多くの利点がある。
【００５０】
特定の実施態様にて、本発明に係る局所用製剤は、脂質マイクロカプセル内に含有される活性剤（複数でも可）を、皮膚を通して血流中に経皮的に送達するのに皮膚透過性エンハンサー（非プロトン性溶媒、アルコールおよび短鎖脂肪酸エステルなど）を要しない。
【００５１】
加えて、本発明に係る脂質マイクロカプセルは、水和作用の量を増減させることで修飾または特別に製造され、ある所望の特性を達成してもよい。
【００５２】
他の種々の材料が、所望により、本発明に係る脂質マイクロカプセルに添加され、ある所望の特性を達成してもよい。
【００５３】
着色剤（例えば、食品着色剤など）、香味剤および芳香剤もまた、所望により、本発明に係る脂質マイクロカプセルを形成するのに使用されてもよく、ある所望の特性（例えば、限定されるものではなく、唇に塗布することを意図とする製品の形成における特性）を達成してもよい。
【００５４】
本発明に係る脂質マイクロカプセルは、最終的に形成される脂質マイクロカプセルに懸濁および／または配合されている薬物および／または活性剤を輸送／運ぶ（かかる用語は本明細書にて互換的に使用される）。かかる薬物および／または活性剤は、例えば、限定されることなく、脂質マイクロカプセル上に、または中に溶解または懸濁されていてもよい。例えば、限定されることなく、特定の実施態様にて、薬物および／または活性剤はコレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロールであってもよく、本発明に係る脂質マイクロカプセルに懸濁化またはその中に配合されていてもよい。
【００５５】
本発明に係る脂質マイクロカプセルの形成において親油性相を水和するのに使用される水溶液は、特定の実施態様にて、水などの生理的に適合しうる溶液であってもよい。水溶液は配合のためにその中に溶解または懸濁化されている経皮活性剤（複数でも可）を有してもよい。本発明に係る脂質マイクロカプセルを製造するための基本的操作は、トコフェロール、トコトリエノールおよび／またはその混合物、および安定化剤／界面活性剤の成分をブレンドし、それにより親油性相を形成することである。コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロールなどの、輸送されるべき経皮活性剤（複数でも可）をこの相に加え、混合してもよい。他のいずれかの成分、例えば、限定されるものではなく、日焼け防止剤などの局所活性剤（複数でも可）を添加する工程があってもよい。
【００５６】
局所活性剤（複数でも可）が該混合物に添加されるならば、該活性剤は、実質的には、脂質マイクロカプセルに懸濁化または封入されておらず、したがって、本発明の局所用製剤は、かかる実施態様にて、バイモーダル機能性を有し、その単一の製剤は経皮活性剤（複数でも可）（すなわち、脂質マイクロカプセルに懸濁化または封入されている剤）を皮膚を介して血流に送達することができ、その一方で同時に局所活性剤（複数でも可）（すなわち、脂質マイクロカプセルに懸濁化または封入されていない剤）を皮膚表面に送達してそこに留めることができる。
【００５７】
当業者に理解されるように、本明細書に記載の材料および方法は本発明の範囲内にあり、所望により、本発明に従って得られる脂質マイクロカプセルの特性を制御するのに選択および／または修飾されてもよい。活性剤は、例えば、懸濁および本発明の脂質マイクロカプセルに組み入れるための水相に担持されていてもよい。
【００５８】
さらには、本発明に係る脂質マイクロカプセルは、それらが薬物および／または活性剤（例えば、限定されることなく、コレカルシフェロールまたはエルゴカルシフェロールのような脂溶性活性剤）の血流への局所デリバリーに使用されるものである場合などで、ヒトに使用するのに適するＵＳＰまたはＮＦ等級の材料を用いて製造されてもよい。
【００５９】
特定の例示としての限定されない実施態様にて、本発明に係る脂質マイクロカプセルは広範囲の材料を封入し、送達／輸送するのに使用されてもよく；脂溶性および／または水溶性材料の輸送のためのデリバリービヒクルを提供してもよく；コレカルシフェロールおよび／またはエルゴカルシフェロールなどの活性剤を局所デリバリーするためのビヒクルを提供してもよく；迅速な方法で、および／または相対的に安価な材料を用いて生成されてもよく；および／または水中で混合することができ、室温で貯蔵されてもよい。
【００６０】
本明細書に記載の技法に従って、当業者であれば薬物および／または活性成分および他の適当な材料を配合し、かかる薬物および／または活性成分を経皮的デリバリーするための脂質マイクロカプセルを含む、本発明に係る脂質マイクロカプセルを生成しうることが理解される。
【００６１】
この点で、限定されるものではなく、本発明に係る脂質マイクロカプセルは、第一に、トコフェロール、トコトリエノールおよび／またはその混合物と、安定化剤／界面活性剤の成分（ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（Brij74）またはポリオキシエチレン（２）セチルエーテル（Brij52））とを組み合わせることで形成されてもよい。
【００６２】
材料を加熱し、予備混合した後に、該混合物に水を添加する。使用され得るトコフェロール、トコトリエノールおよびその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；水性成分、および任意の日焼け防止剤の配合量を示す一例としての製剤が表１に示されており；他の例としての製剤が表２に示される。
【００６３】
特に限定されるものではないが、本明細書で示されるパーセンテージは製剤全体の重量に基づくパーセンテージをいう。
【表１】
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【表２】
2014522848.tif 000004
【００６４】
本発明のさらなる例としての局所用製剤は、当業者によって、例えば、限定されるものではないが、本明細書に記載の技法、および表３に示される一連の成分を基礎として、調製されてもよい。
【００６５】
表３に示される成分および範囲は単なる例示であって、本発明を限定するものと考えられるべきではなく、表３に示されるトコフェロール、トコトリエノールおよびその混合物；安定化剤／界面活性剤の成分；水性成分、および任意の日焼け防止剤（複数でも可）の可能性のある個々の組み合わせは本発明の個々の実施態様として考慮されるべきである。
【表３】
2014522848.tif 000005
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【００６６】
さらには、カプセルの大きさは水含量を増減させることで；安定化剤／界面活性剤の含量を増減させることで；および／または本発明に係る脂質マイクロカプセルの形成における温度または剪断力を変えることで修飾されてもよい。
【００６７】
他の実施態様は、本明細書に記載の実施態様および／または実施例あるいはそのサブセットの一または複数の組み合わせからなってもよい。
【００６８】
本明細書の詳細な説明および以下の実施例は、本発明の種々の例示としての実施態様を記載かつ説明するものであり、それらは例示であって、限定するものでないことが理解される。
【００６９】
ビタミンＤ３を経皮送達し、血清中ビタミンＤ濃度を増加させる本発明の製剤の有効性を実証するのに５週間の実験を行った。
【００７０】
１．材料および方法
【００７１】
ａ．試験製剤
【００７２】
本発明のビタミンＤ−日焼け止めクリーム製剤（「試験製剤」）が、表４に示される変数の範囲内で本明細書に記載されるように調製された。
【表４】
2014522848.tif 000008
【００７３】
試験製剤に使用される成分はすべてＧＲＡＳであった。疎水性成分および親水性成分は別々に混合し、それから合わせた。酸化亜鉛は最終工程で混合した。
【００７４】
ｂ．対象
【００７５】
スクリーニングを行い、血清中ビタミンＤ３基線濃度が３０ｎｇ／ｍｌより低い３人の健康な対象を選択し、該実験に参加させた。インフォームド・コンセントが得られた。
【００７６】
対象は次のこと：該実験の間は、試験製剤を塗布した部位に保湿剤または他の局所用皮膚ケアもしくは処方皮膚ケア製品を塗布しないこと；試験製剤によってカバーされない日光暴露の可能性のある領域に日焼け止めを使用すること；入浴後に試験製剤を一回塗布すること；実験前のライフスタイルを維持し、その日光への暴露を変えるであろう一日の活動を変化させないこと；いずれかの形態のビタミンＤを含有する、ビタミン類または他のサプリメントを最初の訪問から３０日以内は摂取しないことに同意した。
【００７７】
ｃ．投薬
【００７８】
入浴後、頚部、肩部、腕部、胸部、大腿部および／または腹部に一日に一回、試験製剤を以下のように投与した：第１週＝２．５ｇ；第２週＝５．０ｇ；第３週および第４週＝１０．０ｇ。実験の２８日目に塗布を止めた。
【００７９】
ｄ．実験的および治験調査員の認容性評価
【００８０】
−７日（スクリーニング）、０日（基線）、７日、１４日、２１日、２８日および３５日目にビタミンＤ３濃度を測定した。
【００８１】
試験製剤を塗布した部位での、炎症、落屑および対象に質問した刺すような痛み／焼けるような痛み／掻痒を次のように等級化した：０＝なし；１＝最小限度；２＝軽度；３＝中程度；４＝重度。
【００８２】
基線と実験の終わりの間で毎週、安全性の評価のためのビタミンＤ濃度（ビタミンＤ３の過剰量が実験の間のいずれの時点でも１００ｎｇ／ｍｌを超えない）を用い、試験製剤を塗布した部位での局所認容性（皮膚炎症または他の皮膚副作用）の評価を、−１４日〜−２日、０日、７日、１４日、２１日、２８日および３５日目に行った。
【００８３】
ｅ．統計的方法
【００８４】
所定の評価項目では、ビタミンＤ３の基線と、ビタミンＤ３の実験の終わりの間で数値的に有意な違いがあった。ビタミンＤ３の濃度は基線からの％変化として評価された。通常の治験調査員の認容性評価はノンパラメトリックデータについてのマンホイットニー両側ｔ−検定を用いて判断された。
【００８５】
２．結果
【表５】
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【００８６】
図１Ａ−１Ｃ；２Ａ−２Ｃ；および３Ａ−３Ｃは、次のように、表５に示されるデータの解析を示す。
【００８７】
図１Ａ−１Ｃは基線（第０週）から実験の終わり（第５週）までに測定されたビタミンＤ３の濃度を示す。ビタミンＤ３の濃度の平均的増加は２１％であった（パー・プロトコール解析）。
【００８８】
図２Ａ−２ＣはＤ３の最低濃度から実験の終わり（第５週）までに測定されたビタミンＤ３の濃度を示す。ビタミンＤ３の濃度の平均的増加は３０％であった（意図解析）。
【００８９】
図３Ａ−３Ｃは３週目から実験の終わり（第５週）までで測定されたビタミンＤ３の濃度を示す。ビタミンＤ３の濃度の平均的増加は２６％であった（パー・ベストケース解析）。
【００９０】
上記の表５に示され、図１−３の各々で説明されるように、対象１、２および３の各々にて、血清中ビタミンＤ３濃度が有意に増加しており、それにより本発明の脂質マイクロカプセルの、活性剤を血流に経皮的に送達する効能が立証された。
【００９１】
特定の別の実施態様にて、および当業者により理解されるように、本発明に係る局所製剤および脂質マイクロカプセルはさらには、必要に応じて、製剤を特異的用途に適するようにする他の成分を含んでもよい。
【００９２】
上記した開示がなされると、多くの他の特徴、修飾および改善も当業者に明らかとなるであろう。したがって、本明細書に記載の具体例に限定かつ強制されることなく、かかる特徴、修飾および改善は本発明の一部であると考えられる。さらには、本明細書に記載の実施態様を記載または具現化するのに使用されるいずれの語句、用語、フレーズ、特徴、実施例、実施態様またはその一部もしくはその組み合わせも、はっきりと独特に定義されるものとして明記されない限り、あるいは限定するものとして明記されない限り、特許権の範囲を決定するであろう、クレームの用語が通常有する意義に反して、本発明の範囲を狭くすることを意図とするものではない。本明細書にて検討および開示されている文献はすべて出典明示によりその内容をすべて本発明の一部とする。
【００９３】
引用されるすべての文献は、出典明示によりその内容をすべて本明細書の一部とする。本明細書にての参考文献を引用するとしても、かかる文献が本願の先行文献であることを了解するものと解釈されるべきではない。
【００９４】
参考文献
【００９５】
米国特許第４１８２３３０号（Michaels）
【００９６】
米国特許第４２３５８７１号（Papahadjopoulosら）
【００９７】
米国特許第４３５６１６７号（Kelly）
【００９８】
米国特許第４６１０８６８号（Fountainら）
【００９９】
米国特許第４７２５４４２号（Haynes）
【０１００】
米国特許第４７４４９８９号（Payneら）
【０１０１】
米国特許第４８２４６７５号（Wongら）
【０１０２】
米国特許第４９１１９２８号（Wallach）
【０１０３】
米国特許第５１２０７１０号（Liedtke）
【０１０４】
米国特許第５１５２９２３号（Wederら）
【０１０５】
米国特許第５６２９０２１号（Wright）
【０１０６】
英国特許番号ＧＢ２０７８５４３
【０１０７】
Rolland, Aら（1992）「New Macromolecular Carriers for Drugs. 1. Preparation and Characterization of Polyoxyethylene-b-isoprene-b-oxyethlene B;ock Copolymer Aggregates」Journal of Applied Polymer Science, 44: 1195-1203
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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