(57)【要約】  本発明は、円錐角膜処置のために角膜コラーゲン架橋（ＣＸＬ）の実施の際に角膜実質を湿潤させるように設計された、好ましくはリボフラビンまたは他の架橋剤を含有する、眼科用組成物（特に、洗眼剤）を送達するためのイオン導入の使用に関し、およびまた、角膜コラーゲン架橋による円錐角膜の処置の際のイオン導入による投与に適合した眼科用組成物に関する。角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物であって、緩衝特性を有しかつその初期ｐＨ値が５と６の間である架橋剤、および／またはバイオエンハンサー、および／またはフォトエンハンサーを含むことを特徴とする眼科組成物を本発明に従って提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物であって、緩衝特性を有しかつその初期ｐＨ値が５と６の間である架橋剤、および／またはバイオエンハンサー、および／またはフォトエンハンサーを含むことを特徴とする眼科組成物。
【請求項２】
前記架橋剤が、リボフラビン、またはリボフラビンリン酸エステル溶液、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩・Ｈ２Ｏ、または無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩・２Ｈ２Ｏである、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項３】
前記リボフラビン溶液の濃度が、０．１重量％と１．０重量％の間に含まれ、好ましくは、前記リボフラビン溶液の濃度が、０．１重量％と０．４重量％の間に含まれる、請求項２に記載の眼科組成物。
【請求項４】
前記架橋剤が、トロメタミンに会合しているＥＤＴＡ、トロメタミンに会合している眼科的に（ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）許容されるＥＤＴＡ塩、ポリソルベート８０、トロメタミン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸、メントール、メトキシサリチレート、ポリオキシエチレン、グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウムを含むリストの中から選択されるバイオエンハンサーである、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項５】
前記架橋剤が、アクリジンイエロー、キニジンイエロー、メチレンブルーおよびエリスロシンを含むリストの中から選択されるフォトエンハンサーである、請求項１に記載の眼科組成物。
【請求項６】
以下の処方：
リボフラビンリン酸エステル  ０．１４６ｇ
デキストランＴ５００    ２０．００ｇ
ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．２２５ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．９５０ｇ
ＮａＣｌ                ０．１１６ｇ
Ｈ２Ｏ                  １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項７】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
ＥＤＴＡナトリウム                          ０．１０ｇ
トロメタミン                                ０．１０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項８】
以下の処方：
デキストランＴ５００          １５．００ｇ
ＥＤＴＡナトリウム            ０．２０ｇ
トロメタミン                  ０．２０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム  ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム  ０．２８５ｇ
蒸留水                        １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項９】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
キノリンイエロー                            ０．０５０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１０】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
アクリジンイエロー                          ０．０５０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１１】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
エリスロシンＢ                              ０．０５０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１２】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
メチレンブルー                              ０．０５０ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１３】
以下の処方：
無水リボフラビンリン酸エステルナトリウム塩  ０．１４７ｇ
デキストランＴ５００                        １５．００ｇ
ＥＤＴＡナトリウム                          ０．１０ｇ
トロメタミン                                ０．０５ｇ
無水一塩基性リン酸ナトリウム                ０．０６７ｇ
無水二塩基性リン酸ナトリウム                ０．２８５ｇ
蒸留水                                      １００ｇ以下
を有することを特徴とする、請求項１に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１４】
緩衝系を構成する前記無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび／または無水二塩基性リン酸ナトリウムが、５．５の最終溶液ｐＨ値に達するような可変量で存在する、請求項６から１３のいずれかに記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１５】
前記無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび／または無水二塩基性リン酸ナトリウムが、５．５〜６のｐＨ値を得るために有用な任意の緩衝系（例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸）によって置換される、請求項１４に記載の角膜イオン導入による円錐角膜の処置のための眼科組成物。
【請求項１６】
請求項１から請求項１４に記載の架橋剤を含む眼科組成物を円錐角膜の処置のために角膜に送達する方法であって、
ａ．前記眼科用液剤を収容しているレザバーを含むイオン導入デバイスを処置すべき眼の上に配置する段階；
ｂ．前記処置すべき眼の上の前記眼科用液剤に電流を印加する段階；
ｃ．０．５〜５分間、２ｍＡ以下および好ましくは１ｍＭ以下の強度で印加されるカソード電流によって前記溶液を動かす段階；
ｄ．電流印加終了後直ちに５〜３０分間、３〜３０ｍＷ／ｃｍ２の出力でＵＶ線を角膜表面に照射し、それによって角膜コラーゲン線維の架橋を達成する段階
を施すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、円錐角膜処置のために角膜コラーゲン架橋（ＣＸＬ）の実施の際に角膜実質を湿潤させるように設計された、好ましくはリボフラビンまたは他の架橋剤を含有する、眼科用組成物（特に、洗眼剤）を送達するためのイオン導入の使用に関し、およびまた、角膜コラーゲン架橋による円錐角膜の処置の際のイオン導入による投与に適合した眼科用組成物に関する。
【０００２】
本発明によると、円錐角膜または他の角膜拡張性疾患（ｅｃｔａｓｉｃ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置の実施の際に、角膜上皮の除去に着手する必要なく角膜実質への眼科用液剤の吸収および浸透を向上させることができ、また必要な処置時間を劇的に低減させることができる。
【背景技術】
【０００３】
コラーゲンは、動物の結合組織の基本タンパク質であり、眼の角膜および強膜に存在する。幾つかの眼障害は、コラーゲン構造の欠陥に関係づけられており、それらとしては、円錐角膜、角膜拡張症、進行性近視、および場合により緑内障が挙げられる。
【０００４】
円錐角膜は、角膜内の構造変化に起因して角膜が薄くなり、その正常な穏やかな曲線より円錐形に変化する、眼の変性疾患である。円錐角膜は、その進展が被験者によって様々であり得る非炎症性進行性ジストロフィーに存する遺伝病である。
【０００５】
毎年１００，０００人に約５０人、一般に１０歳と２０歳の間の年齢の若者が罹患するこの疾患が発症すると、角膜の屈折力を変更する異常な湾曲が現れて、像の歪みならびにぼやけた近見および遠見視力を生じさせる。時の経過により、視力は不可逆的に退行し続け、結果として頻繁な眼鏡交換が必要になり、このためそれは、最初、乱視に関連づけられる近視に間違えられることがある。数年後、角膜は、漸進的に擦り減り、頂点に向かって薄くなる傾向がある。すると角膜の異常な湾曲が発生し、角膜はその球形状を失い、特徴的な円錐形状を呈する（円錐角膜）。この疾患を見逃すと、頂部が潰瘍化して角膜穿孔を生ずる結果となることがある；眼瞼の疼痛、流涙および痙攣が現れる。角膜のこれらの変化は、角膜タンパク質の性質の変質を生じさせ、それに起因して微小瘢痕が生じ、それらの微小瘢痕が、像をさらに歪ませ、場合によっては光の通過を妨げ、かくて煩わしい眩惑感を生じさせる。
【０００６】
前記疾患に起因する角膜実質の先天的な構造的弱点のため、数年後、角膜は、漸進的に擦り減り、頂点に向かって薄くなる傾向がある。すると角膜の異常な湾曲が発生し、角膜はその球形状を失い、特徴的な円錐形状を呈する（円錐角膜）。
【０００７】
この疾患を見逃すと、頂部が潰瘍化して角膜穿孔を生ずる結果となることがある；眼瞼の疼痛、流涙および痙攣が現れる。円錐角膜に起因する角膜のこれらの変化は、角膜タンパク質の性質の変質を生じさせ、それに起因して微小瘢痕が生じ、それらの微小瘢痕が、像をさらに歪ませ、場合によっては光の通過を妨げ、かくて煩わしい眩惑感を、とりわけ１日のうち太陽が地平線付近にある時間（日の出および日の入り）に、生じさせる。
【０００８】
現行の円錐角膜処置は、コンタクトレンズで目の表面の凸凹を隠す傾向があるか、または角膜内リングセグメント、表層角膜移植もしくはエキシマレーザー手術で表面輪郭を改善しようと試みる。しかし、この疾患は進行性であり、これらの選択肢はいずれも最終的な角膜移植の必要を無くすものではない。実際、円錐角膜に罹患している角膜が少なからぬ薄化を被ったとき、または角膜表面の裂傷後に瘢痕形成が起こった場合、角膜の外科的移植（角膜移植術）が必要になる。
【０００９】
しかし、１９９７年、Ｃａｒｌ  Ｇｕｓｔａｗ  Ｃａｒｕｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｒｅｓｄａの眼科クリニックにおいて、「角膜架橋」（ｃｏｒｎｅａｌ  ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｉｎｇ：ＣＸＬ）と呼ばれる、具体的にはＵＶレーザーによって活性化されたリボフラビンを使用する、新たな安全で低侵襲性の技法が開発され、それ以来、この技法は、様々な眼科クリニックで広範に、そして首尾よく使用されている。
【００１０】
角膜架橋は、ＵＶレーザー（３６５〜３７０ｎｍ）によって活性化されたリボフラビンを使用する最少侵襲法であり、この方法は、痛みが無く、外来で行われている。架橋は、円錐角膜に罹患している角膜の構造の交絡による強化を可能にし、角膜コラーゲンの線維間の連結（架橋）を増加させる。
【００１１】
臨床研究により、ＣＸＬは、円錐角膜に関連した乱視を低減できることはもちろん、病状進行を遅速または阻止でき、かくて角膜移植の必要を無くすことができることが証明されている。角膜拡張症（ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｃｓｔａｓｉａ）を特徴とする他の障害も前記架橋法を使用する処置の恩恵を受ける。
【００１２】
角膜架橋は、８〜９ｍｍの直径を有する角膜上皮の剥脱（上皮除去）を行うために角膜局所麻酔を施すことによって行われる。この後に１５分間の０．１％リボフラビン含有眼科用液剤の頻繁な点眼、その後、３０分間の紫外線（ＵＶ−Ａ）照射装置での照射が続き、この照射動作中ずっとリボフラビン溶液が点眼される。
【００１３】
角膜架橋に一般に用いられている、リボフラビン（分子量３７６、水難溶性）、さらに好ましくはリン酸リボフラビンナトリウム（分子量４５６、負電荷を有する）は、上皮を通って拡散する能力が低く、それ故、角膜実質に到達する能力が低い、親水性の光増感性で光重合性の分子である。
【００１４】
リボフラビンは、ビタミンＢ２としても公知であり、多種多様な細胞プロセスに必要とされ、リボフラビンは、ヒトおよび他の動物の健康維持において重要な役割を果たす易吸収性微量栄養素である。リボフラビンは、エネルギー代謝において、ならびに脂肪、ケトン体、炭水化物およびタンパク質の代謝に、重要な役割を果たす。
【００１５】
リボフラビンは、幾つかの臨床および治療状況で利用されている。３０年以上にわたって、リボフラビンサプリメントは、新生児黄疸の光線療法処置の一部として使用されており、筋肉鎮痛薬としても使用されており、および片頭痛の予防の際には単独でまたはベータ遮断薬と一緒に使用されている。
【００１６】
円錐角膜処置のための角膜コラーゲン架橋（ＣＸＬ）の実施の際には、リボフラビン点眼剤が患者の角膜表面に適用される。リボフラビンが角膜に浸透したら、紫外Ａ線治療が適用される。角膜コラーゲンのＵＶ−Ａリボフラビン誘導架橋は、実質コラーゲン原線維の、それらの剛性および抵抗性を増加させることを目的とした光重合に存する。
【００１７】
この技法が円錐角膜を安定させることは幾つかの研究で示されており記載されている。組織、例えば角膜、皮膚、腱、軟骨（ｃａｒｔｉｌａｇｉｎｅｓ）または骨へのリボフラビン５−リン酸エステルなどの光増感剤の適用、続いての光活性化は、米国特許第７，３３１，３５０号に開示されている発明の目的であり、創傷を修復するまたは組織移植片を封止するために組織−組織シールを生じさせることができる。前述の記載された方法は、種々のタイプの外科的手順、例えば、角膜移植手術、白内障手術、レーザー手術、角膜移植術、全層角膜移植術、屈折矯正手術、角膜再形成に適用することができ、および角膜裂傷の処置では、組織シールを生成する組織架橋法を提供している。
【００１８】
リボフラビン溶液を光増感剤としてヒトの眼の表面に適用すること、および制御された光活性化放射線を処置領域に照射することを含む、角膜ジストロフィー／円錐角膜（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｉｃｓ）の処置のために眼形成術を行う方法が、米国特許出願公開第２００８／００１５６６０号に記載されている。
【００１９】
円錐角膜の処置のための角膜架橋技法で使用するための、約０．０５〜０．２５重量％のリン酸リボフラビンと約２０重量％のデキストランとを含有する点眼液は、国際特許出願ＷＯ２００９／００１３９６の目的である。この溶液へのデキストランの革新的寄与は、接触の良好な遂行およびしたがってリボフラビン溶液による角膜実質の含浸を可能にすることにより、眼表面への良好な粘膜付着を保証している。
【００２０】
円錐角膜に罹患している患者の処置のための洗眼剤に関する非常に簡易な処方が、欧州特許出願ＥＰ２  ０２５３  ３２１によって最近開示された。リボフラビン５−リン酸エステル、塩化ナトリウム、塩化ベンザルおよび滅菌水のみを含有するかかる処方では、リボフラビン光増感物質および塩化ベンザルが界面活性剤として作用し、角膜上皮への洗眼剤の浸透を助長する。円錐角膜の処置用の標準洗眼剤と比較して、この記載の組成物によって得られる製品は、角膜上皮の除去を必要としない利点を有する。
【００２１】
迅速な架橋を生じさせる豊富な酸素の存在下でリボフラビン／コラーゲン混合物にＵＶ−Ａを照射し、その結果、その場でその混合物の付着を生じさせて、基礎眼構造へのその付着を果たすことにより、類似の技術的解決が達成される。進行性角膜疾患をよりよく安定させるために眼組織の構造強化を達成するためのそのような角膜および強膜組織シールは、国際特許出願ＷＯ２００９／０７３６００に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第７，３３１，３５０号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／００１５６６０号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００９／００１３９６号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００９／０７３６００号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
上で引用した科学および特許文献によって実証されているように、リボフラビン（分子量３７６、水難溶性）、およびさらに好ましくはリボフラビンリン酸エステルナトリウム（分子量４５６、負電荷を有する）は、角膜架橋を行う際に最もよく用いられている好ましい親水性の光増感性で光重合性の分子であるが、上皮を通って拡散する能力が低く、それ故、角膜実質に到達する能力が低い。
【００２４】
ＵＶ−Ａでの照射を開始する前に角膜実質のその吸収および完全湿潤を助長するために、角膜上皮の除去（上皮除去）技術が導入された。しかし、この手順は、眼科医の仕事をより難しくする方法であることに加えて、稀にせよ、角膜レベルでの合併症、疼痛を生じさせることがある。
【００２５】
前述の問題を克服するために、国際特許出願ＰＣＴ／ＩＴ２００９／０００３９２および関連先行特許出願ＲＭ２００８Ａ００４７２には、上皮を通って拡散する能力が低く、それ故、角膜実質に到達する能力が低いというリボフラビンの技術的問題の解決を試みるための、リボフラビンと特異的バイオエンハンサーとの会合を特徴とする、円錐角膜または他の角膜拡張症（ｃｏｒｎｅａｌ  ｅｃｔａｓｉｃ）の処置の際の角膜架橋用眼科組成物が開示されている。実際、それらの開示されているバイオエンハンサーの添加により、そのリボフラビン含有化合物は、角膜ＣＸＬに関連して上皮吸収を助長し、その結果、角膜上皮の除去を用いることを避けられ、非侵襲的角膜排除または麻酔低減および結果として迅速な治癒が可能になり、患者には疼痛または起こり得る合併症がない。
【００２６】
しかし、リボフラビン溶液の関連分野における重要な進歩にもかかわらず、円錐角膜の処置のための角膜架橋の実施の際に角膜実質を浸潤させる眼科組成物を放出するためのより効率的な送達系が依然として必要とされており、そのより効率的な角膜適用に適合させるために特別に処方された円錐角膜処置用の好適な眼科組成物も依然として必要とされている。
【００２７】
したがって、角膜上皮を除去する必要なく、リボフラビン投与時間を低減させるために、リボフラビンの吸収をさらに改善すること、したがって、特定の処置後治療を必要としない麻酔の無いまたは麻酔が低減された、上皮除去に起因する浮腫のない、および結果として患者に疼痛なくまたは起こり得る合併症なく迅速に治癒する、非侵襲性角膜架橋を達成することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
イオン導入は、電流によって駆動される生体組織への高濃度のイオン化分子、例えば薬物、の浸透を可能にする非侵襲的方法であり、実際、イオン化可能物質への電流の印加は、生体表面を横断するその移動を増加させる。
【００２９】
３つの動因力（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｆｏｒｃｅ）が、電流によって生ずる流束を決める。第一の力は、同じ電荷の化学種を組織を通って進ませる電気化学的反発力である。電解質と荷電材料（例えば、活性医薬成分）とを含有する水溶液を電流が通過すると、幾つかの事象が発生する：
（１）電極がイオンを生成させる、
（２）新たに生成されたイオンが、同様の荷電粒子（典型的には、送達される薬物）と接近／衝突する、および
（３）新たに生成されたイオン間の電気的反発（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｐｕｌｓｉｏｎ）が、溶解／懸濁荷電粒子を、電極に隣接した表面（組織）に押し入れる、および／または押し通す。
【００３０】
電流の連続的印加は、単純な局所投与で達成されるより有意にさらに組織内にそれらの活性医薬成分を押しやる。
【００３１】
イオン導入度は、印加電流および処置時間に比例する。イオン導入は、電解質を含有する水性媒体を必要とする、イオンが電極によって容易に生成され得る水性調製物中で行われる；そのため、イオン導入は、印加電流を生じさせることができる加水分解の程度によって左右される。電解反応は、水酸化物ＯＨ−（カソード）イオンまたはヒドロニウムＨ３Ｏ＋（アノード）イオンのいずれかを生じさせる。一部の製剤は、これらのイオンに起因するｐＨシフトを軽減することができる緩衝剤を含有する。しかし、一定の緩衝剤の存在は、電解によって生成されたイオンについて医薬品と競合し得る同様の荷電イオンをもたらし、これは、その医薬品の送達を減少させ（および適用時間を増加させ）得る。
【００３２】
薬物送達電極の電気的極性は、その医薬品の化学的性質、特に、そのｐＫａ（単数または複数）／等電点および初期投与溶液のｐＨに依存する。電解により生成されたイオンと医薬品の電荷との間の電気化学的反発が、主として、組織にその医薬品を押しやる。したがって、イオン導入は、薬物吸収を増加させる点で、局所的薬物送達に勝る有意な利点を提供する。当業者は、印加電力を変動させることによって、薬物送達速度を調節することができる。
【００３３】
イオン導入プロセスのこの非常に有効な投与方法のため、イオン導入プロセスが、より迅速な薬の適用を可能にするばかりでなく、薬物のより局限性でより高濃度の適用を可能にするので、眼科医は、眼への治療用分子の送達におけるおよび眼の病状の処置におけるイオン導入の価値を長きにわたり認知している。
【００３４】
幾つかのイオン導入デバイスが、特に眼科医療分野で使用するために開発され、改善されており、イオン導入分野で過去数十年に起こった、特にデバイスおよび装置に関する、技術的進歩を辿って、現在、研究および開発は、主として、眼イオン導入による送達に好適な幾つかの最適化された製剤およびそれらの使用方法に集中している。
【００３５】
非侵襲的方法においてＣＬＸを行うために利用されるリボフラビン含有製剤であって、角膜実質の構造的弱点、特に円錐角膜、を処置するためにイオン導入によって送達可能な製剤、およびそれらの使用方法を本明細書に記載する。
【００３６】
角膜架橋に一般に使用されているリン酸リボフラビンナトリウムは、低分子量で水溶性の負電荷を有する分子であり、かかる１組の特徴のため、リン酸リボフラビンナトリウムは、下に示すようなカソードイオン導入法の好適なターゲットになる可能性がある。
【００３７】
より詳細には、イオン導入における３つの輸送メカニズム（化学、電気および電気浸透流束）は、下のネルンスト・プランク式で解明される（ｅｘｐｌｉｃｉｔｅｄ）：
流束合計＝流束受動＋流束電気＋流束浸透
【００３８】
Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  Ｍ．Ｒ．およびＮｏｏｎａｎ  Ｊ．Ｓ．、「Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｅａ，Ｓｃｌｅｒａ，ａｎｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ：Ａ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｅｙｅ」、１９９８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８７：１４７９−８８によると、簡単にするために、受動的寄与を無視できると仮定することができる。電気的反発流は、電荷（原子価）、電場および濃度に依存し、これらは、電流密度に比例し、流体中のイオン移動度に反比例する。そしてまた、イオン移動度は、幾つかの因子、例えば、濃度、イオン化学種それら自体の間のおよびイオンと溶媒分子の間の相互作用、荷電薬物分子のサイズ、溶媒の極性などに依存する。電場が、膜をまたいで印加され、溶媒の流れに伴ってイオン化学種および中性化学種を運ぶ溶媒自体のバルク運動を生じさせると、電気浸透流が発生する。それは、薬物のイオン化学種と中性化学種両方の濃度に比例する。
【００３９】
電気浸透流は、膜電荷の対イオンの方向に起こる。生理的ｐＨ（７．４）で、皮膚は、角膜および強膜を含むほとんどの生体膜と同様に、負電荷を有する。したがって、電気浸透流は、正電荷を有する薬物のアノード（＋）送達を増進する一方で、負電荷を有する薬物のカソード（−）送達を遅らせる。
【００４０】
低ｐＨで、４であると考えられ（Ｈｕａｎｇら、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  １９９９参照）、３から４の範囲である皮膚表面のｐＩ値に匹敵する、角膜および強膜のｐＩ、等電値より上では、その表面は正になり、電気浸透流束は逆になる。このことは、緩衝の重要性の説明になることに加えて、それが結膜および角膜損傷を保護する（眼は、相当広いｐＨ範囲を許容することができ、眼科用液剤は、ｐＨ４．５〜１１．５の範囲であり得るが、角膜損傷を防止するために有用な範囲は６．５から８．５である）が、各流の相対的寄与を一定レベルに保つということの重要性の説明になる。印加電流の持続時間を短く保つと、それは、溶液中のイオン化学種の安定した数も保証する。
【００４１】
眼へのおよび眼経由での送達を増進するように設計された製剤であって、イオン導入法およびその関連方法による投与に適合したものである製剤を、本明細書に開示する。より具体的には、本明細書に記載する眼科組成物は、イオン導入によって送達される、同時に緩衝特性を有する、リボフラビンまたは他の架橋剤に基づく。かかる方法では、角膜架橋により、円錐角膜または他の角膜拡張性疾患（ｅｃｔａｓｉｃ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の処置の実施の際に角膜上皮の除去に着手する必要なく、角膜実質への吸収および浸透を改善することが可能である。したがって、本発明によると、イオン導入によって送達される眼科用液剤は、緩衝剤として作用するためにおよび９以下の最終ｐＨ値に達するために５〜６の間に含まれる範囲の初期ｐＨ値を好ましくは有さなければならない。
【００４２】
記載する円錐角膜処置方法は、リボフラビン含有製剤の開発、およびイオン導入によるリボフラビン送達を最大にするための前記製剤の使用、および患者の安全性に焦点を合せている。記載するリボフラビン含有製剤のイオン導入による適用は新規であり、および角膜拡張障害の処置に好適である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
したがって、本発明の目的は、イオン導入により角膜に移入し、その後、ＵＶ線によって照射するための、ＣＸＬに関連した角膜浸潤に適合した特異的製品処方を提供することである。
【００４４】
本発明のもう１つの目的は、より容易にイオン化可能である形態のリボフラビン溶液を使用する眼イオン導入法を提案することである。
【００４５】
異なる濃度のリボフラビンを含む製剤を異なるイオン導入条件（例えば、電流レベルおよび適用時間）の存在下で使用することができる。これらの製剤は、例えば、初期および最終ｐＨを管理するために適切に緩衝することができ、またはオスモル濃度を調節する他の賦形剤を含むことができる。さらに、リボフラビン溶液を、競合イオンの存在を最小にするように調製する。
【００４６】
この眼イオン導入ベースのアプローチは、新規であり、非侵襲性であり、およびＣＸＬによって処置される角膜にリボフラビンを導入するための古典的リボフラビン投与方法によって達成されるものより良好な結果につながり得るはるかに効率的な方法である。注目すべきことには、移入効率増加のため投与時間が有意に低減されるので、この手順は、患者にとってはるかに快適な結果となる。
【００４７】
本発明によると、リボフラビンは、その組成物に対して０．００１重量％と１重量％の間から選択される適切な量で使用される。
【００４８】
加えて、本発明において好ましく使用されるリボフラビンは、上記のすべての組成物中の適切な量のリン酸リボフラビンであり、詳細には、それは、好ましくは本発明の組成物の０．０５重量％と０．４重量％の間で存在する。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明を達成する上で使用されるリン酸リボフラビン溶液は、前記溶液をイオン導入による投与に特に適したものにする、ｐＨ測定値および導電率（ｃｏｎｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ）についての最適なパラメータを示す。詳細には、本発明のリン酸リボフラビン溶液０．１重量％は、５．６２のｐＨ値、および室温で１８６．９μジーメンス／ｃｍの導電率を有し、リン酸リボフラビン溶液０．２重量％は、５．７９のｐＨ値、および３５０．０μジーメンス／ｃｍの導電率を有するが、溶液中のリン酸リボフラビンの濃度を０．４重量％に上昇すると、ｐＨ値は５．９３になり、導電率は６７３．２μジーメンス／ｃｍになる。
【００５０】
そのため、過剰なＲｉｂ−Ｐ−Ｎａ、最低限のリン酸ナトリウム緩衝剤（または他の緩衝系）を用いて処方し、生理的ｐＨ未満（５〜６）にｐＨを調整した溶液のｐＨ値は、１ｍＡの強度での１〜５分のイオン導入プロセス中に、眼に許容される８〜９にゆっくりとシフトすることとなる。この特徴が、前記溶液への最小量の緩衝剤の添加を可能にし、それにより、眼に送達されるリボフラビンとの競合が最小化されることとなる。
【００５１】
そのため、かかる実施形態において、前記処方に使用したリボフラビン一リン酸エステル一ナトリウム塩（Ｒｉｂ−Ｐ−Ｎａ）は、緩衝剤として作用することとなる。カソード電流を印加すると、カソードで次の反応が発生することとなる（加水分解）：２Ｈ２Ｏ＋２ｅ−→２ＯＨ−＋Ｈ２。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態では、イオン導入による送達のために特別に処方されたリボフラビンであって、バイオエンハンサーおよびフォトエンハンサーなどのエンハンサーを含有するものであるリボフラビンに基づく組成物が構想される。
【００５３】
バイオエンハンサーは、リボフラビンまたは他の光増感性で光重合性の物質の角膜上皮の通過を促進し、それ自体が角膜実質に吸収され得る物質、例えば、トロメタミンに会合しているＥＤＴＡ、トロメタミンに会合している眼科的に（ｏｐｈｔａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）許容されるＥＤＴＡ塩、ポリソルベート８０、トロメタミン、アゾン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、ラウリン酸、メントール、メトキシサリチレート、ポリオキシエチレン、グリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｇｌｙｃｈｏｌａｔｅ）、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウムなどである。
【００５４】
フォトエンハンサーは、上皮により容易に吸収され得る感光性で光重合性の物質であって、リボフラビン同様、光によって活性化されて角膜架橋を形成することもできるものである物質、例えば、色素アクリジンイエロー、キニジンイエロー、メチレンブルーおよびエリスロシンなどである。
【００５５】
本発明のもう１つの実施形態では、角膜に浸透しない高分子量緩衝剤であって、低分子量化合物との競合を最小にする緩衝剤を用いて処方したリボフラビン。この変形形態において、一塩基性リン酸ナトリウム緩衝剤は、リボフラビンに比べて相対的に低い分子量を有し、イオン導入中に競合しないだろう。それを、より高分子量の緩衝剤、例えば、ＨＥＰＥＳ、またはＰＩＰＥＳ、または類似した物理的および化学的特性を有する他のもので置換してもよい。
【００５６】
本発明の眼科組成物は、洗眼剤および点眼剤、ゲルの専門形態で調製することができ、およびいずれの場合も、角膜適用、その後の公知の技法によるイオン導入を可能にする医薬専門形態で調製することができる。下に与えるのは例証として提供する実施例であるが、これは本発明へのいかなる制限も含意しない。本発明の範囲内の他の態様、利点および変形は、本発明が属する技術分野の技術者には明らかであろう。
【実施例】
【００５７】
処方を下に報告し、個々の成分の投薬量を重量百分率で表す。
【００５８】
実施例１
【表１】
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【００５９】
実施例２
【表２】
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【００６０】
実施例３
【表３】
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【００６１】
実施例４
【表４】
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【００６２】
実施例５
【表５】
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【００６３】
実施例６
【表６】
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【００６４】
実施例７
【表７】
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【００６５】
実施例８
【表８】
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【００６６】
本発明の特に好ましい１つの実施形態において、実施例１から８による処方は、緩衝系を構成する無水一塩基性リン酸ナトリウムおよび／または無水二塩基性リン酸ナトリウムを、当業者が容易に利用できるように５．５の最終溶液ｐＨ値に達するような可変量で提供する。ｐＨ５．５〜６のかかる値を得るために有用なあらゆる他の緩衝系（例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸）も考えられる。
【国際調査報告】
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