(57)【要約】  式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本明細書に定義されたとおりである）。その化合物を製造する、及びその化合物をＬＲＲＫ２受容体に関連する疾患、例えばパーキンソン病の処置のために使用する、方法も開示されている。
2014533737.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２７】
2014533737.tif 000048
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここでｒは、０〜２であり、そしてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる３〜６員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている５員ヘテロアリール基であり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂ及びＲｃは、各々独立に、水素又は−Ｃ１−６アルキルである）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、クロロ又はトリフルオロメチルである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メトキシである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが、０又は１である、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、ハロ又はメトキシである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ピラゾリル；イミダゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、ピラゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、オキサジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾリルである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、Ｒ６で１回以上場合により置換されている、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、Ｒ６で１回以上場合により置換されているトリアゾリルである、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、Ｒ６で１回以上場合により置換されているテトラゾリルである、請求項１〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；又は、５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである、請求項１〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
（ａ）薬学的に許容しうる担体；及び
（ｂ）請求項１の化合物
を含む組成物。
【請求項２２】
パーキンソン病を処置するための方法であって、有効量の請求項１〜１９のいずれか記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
パーキンソン病の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１９のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２４】
パーキンソン病の予防又は治療に有用な、請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、パーキンソン病などのＬＲＲＫ２−介在疾患及び病状の処置に有用である化合物に関連する。
【０００２】
発明の背景
パーキンソン病、レヴィー小体認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患が、何百万もの人々に発症している。パーキンソン病は、１０００人に約１人を悩ましている慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、全ての患者の５〜１０％を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行的な損失によって引き起こされ、患者に、彼らの動作を指揮及び制御する能力の低下を起こす。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、動作の緩慢及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者は、また、情動的変化、記憶喪失、発話問題及び睡眠障害などの他の症状を経験する。
【０００３】
ロイシンリッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子が、遺伝性パーキンソン病に関連して同定されている（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロ研究は、パーキンソン病関連突然変異が、野生型と比較して、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増加及びＧＴＰ加水分解率の減少を導くということを示している（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体が、パーキンソン病に関連する脳幹レヴィー小体及びルイス体認知症（Lewis body dementia）に関連する皮質抗体を標識するために使用されており、それは、ＬＲＲＫ２が、レヴィ小体形成及びこれらの疾患に関連する病理発生において重要な役割を担いうるということを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２は、また、クローン病に対する感受性及びハンセン病に対する感受性の増加に潜在的に関連する遺伝子として同定されている（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
【０００４】
ＬＲＲＫ２は、また、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行（WO2007/149789）；Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；神経前駆体分化に関連するＣＮＳ障害（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；腎ガン、乳ガン、前立腺ガン、血液ガン及び肺ガンなどのガンならびに急性骨髄性白血病（WO2011/038572）；乳頭状腎細胞ガン及び甲状腺ガン（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；及び強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）に関連付けられている。
【０００５】
したがって、ＬＲＲＫ２活性を調節するのに有効な化合物及び組成物は、パーキンソン病及びレヴィ小体認知症などの神経変性疾患のための、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発ジスキネシアなどのＣＮＳ障害のための、腎ガン、乳ガン、前立腺ガン、血液ガン、乳頭ガン及び肺ガンなどのガン、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫のための、そしてハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎などの炎症性疾患のための処置を提供しうる。具体的には、ＪＡＫ２などの他のキナーゼよりもＬＲＲＫ２に対して選択的である、ＬＲＲＫ２親和性を有し、パーキンソン病などの神経変性障害の処置のための効果的な薬剤を提供することができる化合物に対する必要性が存在する。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014533737.tif 000003
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここでｒは、０〜２であり、そしてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる３〜６員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている５員ヘテロアリール基であり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂ及びＲｃは、各々独立に、水素又は−Ｃ１−６アルキルである）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明は、また、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の使用方法及び本化合物の調製方法も提供する。
【０００８】
発明の詳細な説明
定義
特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される次の用語は、以下に示される定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈から明白に他のことが示されない限り、複数の対象を含むということに留意しなければならない。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等を非限定的に含む。
【００１０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。
【００１１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル等を意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１３】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換可能に使用されうるが、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等を非限定的に含む。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１５】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００１８】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立に、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。したがって「アミノ」は、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’のうちの一方は、アルキルであり、そして他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は、両方ともアルキルである）を含む。
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアミノである）で示される基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３２】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３３】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等を含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を生じうる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等を含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等を含む。
【００３４】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）を意味する。
【００３５】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３６】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ”は、各々独立に、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキニルである）で示される基を意味する。
【００３８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていることができる。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を非限定的に含み、それらは本明細書で定義されたとおりに場合により置換されていてよい。
【００３９】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換可能に使用されうるが、基ＲａＲｂ（ここで、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりのアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたとおりのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００４０】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアリールである）で示される基を意味する。
【００４１】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアリールである）で示される基を意味する。
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアリールである）で示される基を意味する。
【００４３】
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換可能に使用されうるが、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００４４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、シアノ又はニトリルである）で示される部分を意味する。
【００４５】
「シクロアルキル」は、一環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。具体的なシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されたとおりに場合により置換されていることができる。特に示されていない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてよく、ここで、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を非限定的に含み、これらの部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体も含む。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキルである）で示される基を意味する。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるだろうことが理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように場合により置換されていてよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等を非限定的に含み、その各々は本明細書で定義されたとおりに場合により置換されていてよい。
【００４９】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５２】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５３】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、互換可能に使用されうるが、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等を含む。
【００５５】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのハロアルキル部分である）で示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５６】
「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１つの環原子は、Ｎ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。
【００５７】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２又は３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおりに場合により置換されていてよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等を非限定的に含む。このようなヘテロシクリルは、本明細書で定義したとおりに場合により置換されていてよい。
【００５８】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００５９】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルである）で示される基を意味する。
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして同じか又は異なっていてもよい）で示される基を意味する。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されたとおりのアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を担持しないという条件で）。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを非限定的に含む。
【００６９】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基内の１、２又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書で定義されたとおりのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等を非限定的に含む。
【００７０】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換可能に使用されうるが、ヒドロキシで少なくとも１回、そしてアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル等を包含する。
【００７１】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’（式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、各々独立に、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【００７２】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【００７３】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００７４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素又はアルキルである）で示される基を意味する。
【００７５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、すべての空原子価が水素原子で占められている）であるか、本明細書で述べられた特定の基で置換されていてよいことを意味する。
【００７６】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に伴う意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を非限定的に含む。
【００７７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を非限定的に含む。
【００７８】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００７９】
「疾患」及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は適応症を意味する。
【００８０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特に反する記載のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８１】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、そして生物学的にも、それ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そしてヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。
【００８２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたとおりの薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を意味する。
【００８３】
薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）を含むことが理解されるべきである。
【００８４】
「保護基（Protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、多官能化合物における１つの反応部位を選択的にブロックし、それによって化学反応が別の非保護反応部位（合成化学でそれと慣習的に関連する意味において）で選択的に実施されうるようにする基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において互換可能に使用され、そして合成手順の間、望ましくない反応に対して、窒素原子を保護することを意図されている有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を非限定的に含む。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択するかが分かるであろう。
【００８５】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固体状態に捕捉する傾向を有し、こうして溶媒和物を形成するものがある。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、水がそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１個以上の水和物を形成することができる。
【００８６】
「パーキンソン病」は、運動能力、発話及び／又は認知機能を損なう中枢神経系の変性障害を意味する。パーキンソン病の症状は、例えば、筋硬直、振戦、身体的動作の緩徐（動作緩慢）及び身体的動作の損失（無動）を含みうる。
【００８７】
「レヴィ小体認知症」、「びまん性レヴィ小体疾患」、「皮質型レヴィ小体疾患」とも呼ばれる「レヴィ（レビー）小体疾患」は、脳内のレヴィ小体の存在によって解剖学的に特徴付けられる神経発生障害を意味する。
【００８８】
「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物等を非限定的に含む、哺乳綱のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例は、トリ等を非限定的に含む。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示さない。
【００８９】
「治療有効量」は、病態を処置するために対象に投与される場合、病態に関するそのような処置を果たすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要素に応じて変化するであろう。
【００９０】
用語「先に定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、変数に言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するのであれば、特定の定義を参照により組み込むものである。
【００９１】
病態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、病態を阻害すること、すなわち、病態もしくはその臨床症状の発生を抑止すること、及び／又は病態を緩和すること、すなわち病態又はその臨床症状の一時的又は持続的後退を引き起こすことを含む。
【００９２】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応に言及するとき、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせに直接的に由来しなくてもよいこと、すなわち、指示された及び／又は所望の生成物の形成に最終的につながる混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在してよいことが認識されるべきである。
【００９３】
本明細書の他の任意の用語と組み合わせた「Ｃ１−６」は、１個の炭素から６個の炭素の範囲、すなわち１、２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ２−６」は、２個の炭素から６個の炭素の範囲、すなわち２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ３−６」は、３個の炭素から６個の炭素の範囲、すなわち３、４、５又は６個の炭素を指す。
【００９４】
命名及び構造
一般に、本願に使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りのない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示されており、そしてＲa、Ｒｂ又はＲｃなどの変数が、そのヘテロアリール環上に示されている場合、そのような変数は、空原子価窒素に結合又は連結されていてよい。キラル中心が構造内に存在するが、そのキラル中心に対する具体的な立体化学が示されていない場合、そのようなキラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が、複数の互変異性型で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体が、その構造に包含される。本明細書における構造内に表される原子は、そのような原子の全ての天然に存在する同位体を包含することを意図する。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意味し、そして炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
【００９５】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014533737.tif 000004
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここでｒは、０〜２であり、そしてＲａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる３〜６員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されており；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして、
Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている５員ヘテロアリール基であり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；オキソ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂ及びＲｃは、各々独立に、水素又は−Ｃ１−６アルキルである）である］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９６】
式Ｉの特定の実施態様において、
ｍは、０〜１であり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｙは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、ハロ；Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている５員ヘテロアリール基であり；そして、
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂ及びＲｃは、各々独立に、水素又は−Ｃ１−６アルキルである）である。
【００９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含みうる３〜６員環を形成していてよく、そしてその環は、オキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてよい。
【００９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、５又は６員環を形成する。
【００９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１及びＲａは、それらが結合する原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル又はオキサゾールアジノニル（oxazoladinonyl）基を形成する。
【０１００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、アセチルである。
【０１０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル又はシクロブチル−Ｃ１−６アルキルであるとき、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１０２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０〜２である。
【０１０３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
【０１０４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１０５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１０６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、０である。
【０１０７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、２である。
【０１０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−又は−Ｏ−である。
【０１０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＲａである。
【０１１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
【０１１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。
【０１１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、Ｃである。
【０１１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、Ｎである。
【０１１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０１１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されているＣ３−６シクロアルキルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
【０１２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
【０１２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニルである。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；又はイソブチルである。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；又はシクロプロピルエチルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチル；シクロヘキシル；又はシクロペンチルメチルである。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここでＣ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、クロロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、クロロ又はトリフルオロメチルである。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、クロロである。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、メトキシである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキニルである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニルである。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はメトキシである。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、メトキシである。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、クロロである。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、フルオロである。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０１８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ又はメトキシである。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロ又はクロロである。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、メトキシである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、メチルである。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、クロロである。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、フルオロである。
【０１９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
【０１９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル、イソオキサゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、又は（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イルである。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、オキサゾリル；チアゾリル；ピラゾリル；イミダゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
【０２００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラゾリル；イミダゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
【０２０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラゾリル；オキサジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、オキサジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルであり；各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているオキサゾリルである。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているチアゾリルである。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾリルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイミダゾリルである。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソオキサゾリルである。
【０２０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソチアゾリルである。
【０２０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているオキサジアゾリル；チアジアゾリル；トリアゾリル；又はテトラゾリルである。
【０２１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているチアジアゾリルである。
【０２１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているトリアゾリルである。
【０２１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているテトラゾリルである。
【０２１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているチアゾール−５−イルである。
【０２１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているチアゾール−４−イルである。
【０２１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているチアゾール−２−イルである。
【０２１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているオキサゾール−５−イルである。
【０２１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているオキサゾール−４−イルである。
【０２１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているオキサゾール−２−イルである。
【０２１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソチアゾール−２−イルである。
【０２２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソチアゾール−３−イルである。
【０２２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソチアゾール−４−イルである。
【０２２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソオキサゾール−２−イルである。
【０２２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソオキサゾール−３−イルである。
【０２２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイソオキサゾール−４−イルである。
【０２２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイミダゾール−２−イルである。
【０２２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイミダゾール−１−イルである。
【０２２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイミダゾール−４−イルである。
【０２２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているイミダゾール−５−イルである。
【０２２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾール−１−イルである。
【０２３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾール−３−イルである。
【０２３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾール−４−イルである。
【０２３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されているピラゾール−５−イルである。
【０２３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−１−イルである。
【０２３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
【０２３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，３−トリアゾール−５−イルである。
【０２３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【０２３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
【０２３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている１，２，４−トリアゾール−５−イルである。
【０２３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
【０２４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【０２４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【０２４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０２４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，２，４−チアジアゾール−３−イルである。
【０２４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されている１，２，４−チアジアゾール−５−イルである。
【０２４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されているテトラゾール−１−イルである。
【０２４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されているテトラゾール−５−イルである。
【０２４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イル；チアゾール−４−イル；オキサゾール−２−イル；イソオキサゾール−４−イル；３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；又は５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル；１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；又は５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル；５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；又は５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル；又は１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【０２５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；５−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；又は５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。
【０２５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；又は４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
【０２５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；又は３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【０２５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２Ｈ−テトラゾール−５−イル；５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル；又は５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−４−イルである。
【０２５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。
【０２５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、イソオキサゾール−４−イルである。
【０２５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、イソオキサゾール−４−イルである。
【０２５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。
【０２６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、イソオキサゾール−４−イルである。
【０２６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、チアゾール−５−イルである。
【０２６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、イソオキサゾール−４−イルである。
【０２６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルである。
【０２６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。
【０２６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである。
【０２６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【０２６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−（ジメチルアミノカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０２７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。
【０２７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルである。
【０２７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【０２７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルである。
【０２７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
【０２７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。
【０２７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０２８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０２８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０２８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イルである。
【０２８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０２８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
【０２８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、ヘテロシクリルである。
【０２９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソである。
【０２９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ここでＲｂ及びＲｃは、各々独立に、水素又は−Ｃ１−６アルキルである）である。
【０２９４】
本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2014533737.tif 000005
［式中、ｍ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉについて本明細書において定義されたとおりである］で示される化合物である。
【０２９５】
特定の実施態様において、本発明は、以下：
Ｎ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メトキシ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（４−（イソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−５−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物に関する。
【０２９６】
本発明は、薬学的に許容しうる担体；及び本明細書において記載したとおりの化合物を含む組成物にも関する。
【０２９７】
本発明は、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書において記載したとおりの化合物を投与することを含む方法にも関する。
【０２９８】
本発明は、パーキンソン病の予防又は治療における使用のための本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物にも関する。
【０２９９】
本発明は、パーキンソン病の予防又は治療に有用な、本明細書において記載したとおりの医薬組成物にも関する。
【０３００】
本発明は、パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の製造のための、本明細書において記載したとおりの式Ｉで示される化合物にも関する。
【０３０１】
本発明は、また、ＬＲＲＫ２受容体が介在するか、別様に関連する疾患又は病状を処置するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３０２】
疾患は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病又はレヴィー小体認知症でありうる。
【０３０３】
疾患は、ＣＮＳ障害、例えば、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアでありうる。
【０３０４】
疾患は、腎ガン、乳ガン、前立腺ガン、血液ガン、乳頭ガン又は肺ガン、急性骨髄性白血病もしくは多発性骨髄腫などのガン又は増殖性障害でありうる。
【０３０５】
疾患は、炎症性疾患、例えば、ハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎でありうる。
【０３０６】
本発明は、また、認知記憶を増強する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３０７】
本発明の方法による代表的な化合物は、以下の実験例に示されている。
【０３０８】
合成
本発明の化合物は、以下に示され、かつ説明されている例示的合成反応スキームに描写された様々な方法によって製造することができる。
【０３０９】
これらの化合物を調製する際に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.などの商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている手順に従って当業者に既知の方法によって調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、また、これらの合成反応スキームに対する種々の変更を行うことができ、そしてそれは本願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるだろう。
【０３１０】
合成反応スキームの出発物質及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を非限定的に含む従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような物質は、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３１１】
特に反する記載のない限り、本明細書に記載した反応は、不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、例えば約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、又は好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施されてよい。
【０３１２】
以下のスキームＡは、式Ｉ又は式ＩＩ［式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されたとおりである］で示される特定の化合物を調製するのに使用可能な１つの合成手順を例示するものである。
【０３１３】
【化４】
2014533737.tif 000006
【０３１４】
スキームＡの工程１において、ジクロロピリミジン化合物を試薬ｂと反応させて、ピリミジン化合物ｃを得る。工程１の反応は、極性溶媒条件下で行ってよい。Ｘが、−Ｏ−（すなわち、試薬ｂは、アルコールである）である本発明の実施態様において、工程１の反応を、塩基の存在下で行ってよい。
【０３１５】
工程２において、ピリミジン化合物ｃは、アニリン化合物ｄとの反応を受けて、本発明による式Ｉで示されるフェニルアミノピリジン化合物を得る。工程２の反応は、極性プロトン性溶媒中、かつ酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で行ってよい。多くのアニリン化合物ｄは市販されているか、又は以下の実施例に示すニトロベンゼンから容易に調製できる。
【０３１６】
スキームＡの手順に対する多くの変形が可能であり、そしてそれら変形は自ずと当業者に示唆されるであろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例において記載される。
【０３１７】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物又はその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、さらに、場合により、他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を包含する。
【０３１８】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、例えば、処置されるべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症ならびに関与する医師の選択及び経験などの数多くの要素に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、例えば１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示内容により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
【０３１９】
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬配合剤として、又は吸入もしくは吹入による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般に、苦痛の程度に従って調節することができる都合のよい１日当たりの用法用量を使用する経口である。
【０３２０】
本発明の１つ又は複数の化合物は、１種以上の従来の佐剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態にされてよい。医薬組成物及び単位用量剤形は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物もしくは成分と共に又は伴わずに含むことができ、そして単位用量剤形は、使用されるべき１日当たりの用量の意図される範囲に相応する、任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、粉末剤、持続性放出配合剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤などの液体として；又は直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用のための注射用滅菌液剤の形態で使用されてよい。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する配合物が、適切で代表的な単位用量剤形である。
【０３２１】
本発明の化合物を、多種多様の経口投与剤形に配合してよい。本医薬組成物及び剤形は、活性成分として、本発明の１つもしくは複数の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合されて、所望の形状及び大きさに成形されている。粉末剤及び錠剤は、約１〜約７０％の活性化合物を含有してよい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等を非限定的に含む。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。
【０３２２】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換することが意図されている固体形態の製剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されてよく、又は、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有してよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、例えば、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に、水に分散させることにより調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、そして活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してよい。
【０３２３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために配合されてよく、そしてアンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した少量注入又は多用量容器に単位用量形態で提供されてよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば水性ポリエチレングリコール中の液剤などの形態をとってよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）又は注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる、粉末形態であってよい。
【０３２４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合されてよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて配合されていてよい。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合されていてよく、そして一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔内の局所投与に適切な配合物は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０３２５】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合されてよい。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融して、そして活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に、均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、放冷し、凝固させる。
【０３２６】
本発明の化合物は、経膣投与のために配合されてよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
【０３２７】
本主題化合物は、鼻腔内投与のために配合されてよい。液剤又は懸濁剤を、従来の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。配合物は、単回又は多回投与形態で提供されてよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成してよい。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いてそれを達成してよい。
【０３２８】
本発明の化合物は、特に気道への、そして鼻腔内投与を含む、エアゾール投与のために配合されてよい。本化合物は、一般に、例えば５μm以下程度の小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において公知の手段によって、例えば微粉化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンなどの界面活性剤を好都合に含有してよい。薬剤の用量は、計量弁により制御されてよい。代替的に、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックなどの単位用量形態で提供されてよく、これらから粉末剤が吸入器により投与されることができる。
【０３２９】
所望であれば、配合物は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合させる腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、かつ患者の処置用法に対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に取り付けられている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸内に化合物を包み込む。
【０３３０】
医薬製剤は、単位用量剤形であってよい。そのような形態では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位用量剤形は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル内の粉末剤などの別個分量の製剤を含有する。また、単位用量剤形は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０３３１】
他の適切な医薬担体及びそれらの配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬配合物は、以下に記載されている。
【０３３２】
有用性
本発明の化合物は、パーキンソン病、レヴィー小体認知症及びハンチントン病などの神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２介在疾患又は病状の処置、ならびにそれを必要としている対象における認知的記憶全般の向上に、有用である。
【０３３３】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるように示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
【０３３４】
特に断りのない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む温度は全て、摂氏度（℃）である。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが指示された及び／又は所望の生成物の形成につながることが認識されるべきである。以下の略語が、調製例及び実施例において使用される場合がある。
【０３３５】
略語リスト
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．  大気
（ＢＯＣ）２Ｏ  ジ−tert−ブチルジカルボナート
ＤａｖｅＰｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＲＰＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ  メタノール／メチルアルコール
ＭＷ  マイクロ波
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ  ポンド毎平方インチ
ＲＴ  室温
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０３３６】
調製１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
【化５】
2014533737.tif 000007
撹拌子を備えた２５０mL丸底フラスコに、５−フルオロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン９．０ｇ、メタノール４０mL及びエタノール中の８Mメチルアミン１５mLを加えた。反応物は熱くなり（穏やかな発熱）、そしてその反応物を、室温で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）及びＬＣＭＳによる確認により、反応の完了が示された。この反応物を濃縮して、粗物質９．７７ｇを得て、これを３５分間かけて、ＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨの勾配をかけてシリカカラムで精製して、純粋な２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン ６．７７ｇを得た。
【０３３７】
適切な市販の置換された２，４−ジクロロ−ピリミジン及びアミンを用いて、同様の方法を使って、以下の表１に示す化合物を調製した。
【０３３８】
【表１】
2014533737.tif 000008
2014533737.tif 000009
2014533737.tif 000010
2014533737.tif 000011
【０３３９】
調製２：２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン
【化６】
2014533737.tif 000012
撹拌子を備えた２５０mL丸底フラスコに、５−クロロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン１ｇ及びジエチルエーテル１５mLを加えた。混合物を氷浴中０℃に冷却し、そして次にメタノール中の１当量のナトリウムメトキシド（ナトリウム１２０mgをメタノール４mLと室温で反応させて調製した）を徐々に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳにより確認した。白い沈殿を濾過し、そして固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥後、純粋な２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン０．９８ｇを得て、そしてこの物質をさらに精製することなく用いた。
【０３４０】
適切な市販のアルコール及び適切に置換された２，４−ジクロロ−ピリミジンを用いて、同様の方法を使って、以下の表２に示す化合物を調製した。
【０３４１】
【表２】
2014533737.tif 000013
【０３４２】
実施例１：Ｎ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：３−クロロ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
【化７】
2014533737.tif 000014
ジオキサン（３mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２１１mg、１mmol）、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（３０５mg、２mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（１７mg、０．０３mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５mg、０．０２mmol）の混合物を、超音波浴中で１分間超音波分解した。次に混合物を５分間窒素流下で脱ガスした。管を密閉し、そして反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル（１５mL）で希釈した。有機層を水（２×２０mL）で洗浄し、そして合わせた水性抽出物をさらに酢酸エチル（２×１５mL）で洗浄した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧下、溶媒を除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、３−クロロ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを白色の固体（１４０mg、４５％）として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.85(d, J = 8.8, 1H);  8.23(d, J = 1.1, 1H);  7.80(s, 1H);  7.68(d, J = 1.9, 1H);  7.58−7.53(m, 1H);  5.32(s br, 1H);  3.11(d, J = 4.7, 3 H).
【０３４３】
工程２：Ｎ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化８】
2014533737.tif 000015
ＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル（１３５mg、６．４１mmol）の溶液に、ナトリウムアジド（８０mg、１．２４mmol）及び塩化アンモニウム（６６mg、１．２４mmol）を加えた。混合物を１２５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗残留物を水（５mL）及びジエチルエーテル（５mL）で希釈した。沈殿が生じ、これを濾過し、そしてさらに一部の水及びジエチルエーテルで洗浄した。固体をジクロロメタン及びメタノールと一緒に共蒸発させて、そして次に真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１３０mg、８５％）を得た。LCMS(ESCI_ギ酸_MeCN): 3.11分で[MH+] = 371. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ  8.94(s, 1H);  8.26−8.19(m, 2H);  8.14(d, J = 2.0, 1H);  8.03−7.96(m, 1H);  7.30−7.22(m, 1H);  2.89(t, J = 4.4, 3 H). 
【０３４４】
実施例２及び３：Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化９】
2014533737.tif 000016
アセトン（２mL）中のＮ２−（２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（８０mg、０．２２mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４５mg、０．３２mmol）及びヨウ化メチル（１５uL、０．２４mmol）の混合物を、４０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、Ｎ２−（２−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５８mg、７０％）を得た。LCMS(10cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.31分で[MH+] = 385. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.76(d, J = 8.7, 1H);  8.23−8.19(m, 2H);  8.05(dd, J = 8.7, 2.0, 1H);  7.72(s, 1H);  5.29(s, 1H);  4.40(s, 3H);  3.12(d, J = 4.7, 3H).
【０３４５】
異性体：Ｎ２−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０mg，１２％）もまた単離した。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 3.8分で[MH+] = 385. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.90(d, J = 8.7, 1H);  8.24(s, 1H);  7.86(d, J = 2.1, 1H);  7.79(s, 1H);  7.68(dd, J = 8.8, 2.1, 1H);  5.33(s, 1H);  4.22(s, 3H);  3.13(d, J = 4.7, 3H). 
【０３４６】
実施例４：Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化１０】
2014533737.tif 000017
ＤＭＦ中の４−ブロモ−２−メトキシアニリン（２０８mg，１．０３mmol）、１，２，４−トリアゾール（８０mg、１．１３mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．０６mmol）及びＣｕＩ（２０mg、０．１０３mmol）の混合物を１１０℃で２０時間加熱した。さらに一部の１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ、１．４４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６７ｇ、２．０６mmol）及びＣｕＩ（０．１ｇ、０．５２mmol）を加え、そして混合物をさらに１１０℃で７２時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして水（２×２０mL）で洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチル（２０mL）で再抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを明赤色の固体（９２mg、４７％）として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.41(s, 1H);  8.05(s, 1H);  7.11(d, J = 2.3, 1H);  6.99(dd, J = 8.3, 2.3, 1H);  6.74(d, J = 8.3, 1H);  3.97(s, 2H);  3.92(s, 3H).
【０３４７】
工程２：Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１１】
2014533737.tif 000018
ジオキサン（２mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（８０mg、０．３８mmol）、２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（７２mg、０．３８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７２mg、０．３８mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過した。固体をジクロロメタン（１０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）とに分配し、そして生成物をジクロロメタン（３×１０mL）中に抽出した。合わせた有機物を、相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、残留物を得て、これをメタノール／ジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（３４．５mg、２５％）として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 3.13分で[MH+] = 366. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.29(s, 1H);  8.33(d, J = 8.7, 1H);  8.24−8.15(m, 3H);  7.53(d, J = 2.4, 1H);  7.45(dd, J = 8.7, 2.4, 1H);  7.23(d, J = 5.2, 1H);  3.97(s, 3 H);  2.92(d, J = 4.4, 3H).
【０３４８】
実施例５：Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１２】
2014533737.tif 000019
ジオキサン（１０mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０．５ｇ、２．３６mmol）、４−ブロモ−２−メトキシアニリン（０．７２ｇ、０．３８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４９ｇ、２．６mmol）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、そして固体をジオキサンで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、粗Ｎ２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１．３１ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３４９】
工程２：Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３】
2014533737.tif 000020
ジオキサン（１０mL）及び水（１．２５mL）中のＮ２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３６５ｇ、１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５mg、０．１mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１５ｇ、３mmol）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４１５ｇ、２mmol）の混合物を、窒素流下で１０分間脱ガスした。反応管を密閉し、そして混合物をマイクロ波中１００℃で２０分間照射した。混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０mL）と水（２０mL）とに分配し、そして生成物を酢酸エチル（２×２０mL）中に抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、残留物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンをオフホワイトの固体（９４mg、２５％）として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 3.11分で[MH+] = 379. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.49(d, J = 8.4, 1H);  8.17(s, 1H);  7.76−7.68(m, 2H);  7.58(s, 1H);  7.10(dd, J = 8.4, 1.9, 1H);  6.98(d, J = 1.9, 1H);  5.20(s, 1H);  3.95(s, 6H);  3.12(d, J = 4.7, 3H).
【０３５０】
実施例６：Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１４】
2014533737.tif 000021
２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸を、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ安息香酸を用いて、実施例５、工程１に記載した手順で調製した（１．３５ｇ、定量）。
【０３５１】
工程２：Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１５】
2014533737.tif 000022
ＤＭＦ（２mL）中の２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（０．１ｇ、０．２８mmol）、ＨＡＴＵ（１２７mg、０．３３mmol）及びＤＩＰＥＡ（６０uL、６．３３mmol）の混合物を、室温で５分間撹拌し、Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２５mg、０．３３mmol）を加え、そして混合物を室温で３０分間、続いて１００℃で１８時間撹拌した。さらにＨＡＴＵ（１２７mg、０．３３mmol）、ＤＩＰＥＡ（６０uL、６．３３mmol）及びＮ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（２５mg、０．３３mmol）を加え、そして反応物を１００℃でさらに８時間加熱した。混合物を冷却し、そして酢酸エチル（１０mL）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５mL）で洗浄し、そして合わせた水性洗浄物をさらに酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製により、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（１６mg、１５％）として得た。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.51分で[MH+] = 399. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ  8.67(d, J = 13., 1H);  8.23(s, 1H);  8.01(s, 1H);  7.48(d, J = 6.1, 1H);  5.33(s, 1H);  4.00(s, 3H);  3.16(d, J = 4.7, 3H);  2.51-2.44(m, 3H).
【０３５２】
実施例７：Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸
【化１６】
2014533737.tif 000023
５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸を、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を用いて、実施例５、工程１に記載した手順で調製した（１．０１ｇ、定量）。
【０３５３】
工程２：Ｎ’−アセトイル−５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾヒドラジド
【化１７】
2014533737.tif 000024
ジクロロメタン（４mL）中の５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸（１４４mg、５０％純粋な物質、０．１９mmol）、ＨＡＴＵ（８５mg、０．２２mmol）、酢酸ヒドラジド（１６mg、０．２２mmol）及びＤＩＰＥＡ（８１uL、０．４６mmol）の懸濁液を、室温で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で洗浄した。固体が水層に残存した；これを濾過し、水で洗浄し、そして次にメタノール中に懸濁した。固体を濾過により収集し、そして真空オーブン中で乾燥させて、Ｎ’−アセトイル−５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾヒドラジドを白色の固体（６８mg、８５％）として得た。これをさらに精製することなくそのまま次の工程で用いた。
【０３５４】
工程３：Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８】
2014533737.tif 000025
ＴＨＦ（４mL）中のＮ’−アセトイル−５−クロロ−２−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾヒドラジド（６８mg、０．１６mmol）及び１−メトキシ−Ｎ−トリエチルアンモニオスルホニル−メタンイミダート（Burgess試薬）（７５mg、０．３２mmol）の混合物を、１５０℃で３０分間マイクロ波中で照射した、Burgess試薬（７５mg、０．３２mmol）をさらに一部加え、そして反応物を、さらにマイクロ波中１５０℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮し、そして粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して残留物を得て、これをジエチルエーテル／メタノールでトリチュレートして、Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（２８mg、４３％）として得た。HPLC(15 cm_ギ酸_Ascentis_HPLC_CH3CN): 9.15分で。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 4.00分で[MH+] = 415.  1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ  8.62(s, 1H);  8.25(s, 1H);  7.95(s, 1H);  7.80(s, 1H);  5.34(s, 1H);  4.01(s, 3H);  3.15(d, J = 4.7, 3H);  2.61(s, 3H).
【０３５５】
実施例８：Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１９】
2014533737.tif 000026
ジオキサン（５mL）中のＮ２−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５１ｇ、０．４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３mg、０．０４mmol）及び１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（２９７mg、０．８mmol）の混合物を、窒素流下で１０分間脱ガスした。反応管を密閉し、そして１００℃で１８時間中加熱した。混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２０mL）と水（２０mL）とに分配し、そして生成物を酢酸エチル（２×２０mL）中に抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣを通しての残留物の精製により、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、ベージュ色の固体（６４mg、４２％）として得た。
LCMS(10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): 3.59分で[MH+] = 379.  1H NMR(400 MHz, DMSO): δ  8.33(d, J = 8.3, 1H);  8.21(s, 1 H);  8.10(s, 1H);  7.72(s, 1H);  7.23(d, J = 5.2, 1H);  7.16−7.07(m, 3H);  3.95(s, 3H);  3.74(s, 3H);  2.96(d, J = 4.3, 3H).
【０３５６】
実施例９：Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン
【化２０】
2014533737.tif 000027
エタノール（５mL）及び水（０．５mL）中の２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（２０８mg、１．１０mmol）、塩化アンモニウム（２９５mg、５．５２mmol）及び鉄粉（２４６mg、４．４１mmol）の混合物を、８０℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、そしてCeliteカートリッジを通して濾過し、そしてメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液及び洗浄物を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭ（１０mL）と水（１０mL）とに分配し、有機相をさらに水（１０mL）で洗浄し、そして水性洗浄物を合わせ、そしてＤＣＭ（３×５mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして疎水性のフリットに通して濾過し、そして溶媒を蒸発により除去して、生成物をオフホワイトの固体（１５５mg、８９％）として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.73(s, 1H); 6.71(s, 1H); 3.90(s, 3 H); 3.71(s, 2H).
【０３５７】
工程２：Ｎ２−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２１】
2014533737.tif 000028
１，４−ジオキサン（２mL）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２１１mg、１mmol）、６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−アミン（１５０mg、０．９５mmol）及びパラトルエンスルホン酸（１９０mg、１mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、そして濾過し、固体をジオキサンで洗浄し、そして真空下で乾燥させて、生成物をクリーム色の固体（４３６mg、＞１００％）として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO): δ9.82(s, 1H); 8.76(s, 1H); 8.44(s, 2H); 7.38(s, 1H); 4.00(s, 3H); 2.99−2.92(m, 3H).
【０３５８】
工程３：Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２２】
2014533737.tif 000029
Ｎ２−（４−メトキシ−６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、Ｎ２−（６−クロロ−４−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及び５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを用いて、実施例７に記載した手順で調製した。LCMS(10 cm_ESCI_ギ酸_MeCN): 2.60分で[MH+] = 383. 1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 9.65(1H, s), 8.9(1H, d, J = 2.1), 8.2(1H, d, J = 1.1), 8.1(1H, d, J = 2.1), 7.75(1H, s), 7.55(1H, s),  5.27(1H, s), 4.1(3H, s), 3.2(3H, d, J = 4.7).
【０３５９】
実施例１０：５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
工程１：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２３】
2014533737.tif 000030
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、実施例７に記載した手順で調製した。
【０３６０】
工程２：４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２４】
2014533737.tif 000031
４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド及び２，５−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを用いて、実施例７に記載した手順で調製した。1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 8.58(1H, d, J = 8.4), 7.95−7.92(1H, m), 7.70(1H, s), 7.45(1H, d, J = 1.9), 6.09(1H, s), 5.30(1H, s), 4.03−3.95(3H, m), 3.15−3.09(3H, m), 3.02(3H, t, J = 4.8).
【０３６１】
工程３：５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５】
2014533737.tif 000032
４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１２mg、０．３５mmol）及び２−ピリジルジフェニルホスフィン（３７３mg、１．４２mmol）の混合物を、Ｎ２で１０分間フラッシュした。無水ＴＨＦ（２mL）を加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．２８mL、１．４２mmol）を滴下した。ジフェニルホスホリルアジド（０．３１mL、１．４２mmol）を５分間かけて滴下した。混合物をＮ２下、４５℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１０mL）で洗浄した。合わせた水性洗浄物を、酢酸エチル（１０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出物を疎水性のフリットに通して濾過し、そして蒸発させた。残留物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）による精製、続いてジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（４５mg、３８％）として得た。LCMS(10 cm_ESCI_Bicarb_MeCN): 2.67分で[MH+] = 347. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.76(d, J = 8.5, 1H); 7.96(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.40(d, J = 1.9, 1H); 7.3(d, J = 2.0, 1H); 5.35(s, 1H); 4.21(s, 3H); 4.00(s, 3H); 3.13(d, J = 4.9, 3H).
【０３６２】
実施例１１：Ｎ２−（２−クロロ−５−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２６】
2014533737.tif 000033
ジオキサン（４mL）中のＮ２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５０mg、０．１２mmol）、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６８mg、０．１８mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０mg、０．０１２mmol）の混合物を、窒素流下で１０分間脱ガスした。反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。さらなる量の１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６８mg、０．１８mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０mg、０．０１２mmol）を加え、そして混合物を１００℃でさらに２４時間維持し、この後、さらなる量の１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６８mg、０．１８mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０mg、０．０１２mmol）を加えた。混合物を１００℃でさらに４８時間維持した。混合物を冷却し、そして真空下で濃縮乾固し、そして残留物をＤＣＭと水とに分配した。分離した有機相を、真空下で濃縮乾固し、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し；生成物をクリーム色の固体（２２mg、４４％）として単離した。LCMS (ESCI_ギ酸_MeCN): 3.45分で[MH+] = 414. 1H NMR δ(DMSO−d6): 8.58(s, 1H);  8.16(s, 1H);  7.98(s, 1H);  7.71(s, 1H);  7.42(s, 1H);  7.24(d,  J = 5.1, 1H);  3.82(s, 3H);  3.76(s, 3H);  2.87(d, J = 4.4, 3H). 
【０３６３】
上記の実施例中の化合物及び同様の手順を用いて製造されたさらなる化合物をＬＲＲＫ２Ｋｉ値（マイクロモル）と共に以下の表３に示す。
【０３６４】
【表３】
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【０３６５】
実施例１２：インビトロでのＬＲＲＫ２ ＬａｂＣｈｉｐ アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は％阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の活性を阻害することにおける化合物の効力を判定した。ポリプロピレンプレート内で、ＬＲＲＫ２、蛍光標識したペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を、共にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を用いて、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によって、２つの集団：リン酸化されたもの及び非リン酸化されたものに分離した。各々の相対量を、蛍光強度により定量化した。ＬＲＲＫ２Ｋｉは次式に従って判定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））．
【０３６６】
表４及び本明細書の他箇所におけるＫｉ値は、μMで示される。
【０３６７】
使用されたアッセイ条件及び材料は、以下のとおりであった：
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ： ５．２nM（Invitrogen lot # 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ： １１nM（Invitrogen lot # 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型： １５nM（Invitrogen lot # 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｉ２０２０Ｔ： ２５nM（Invitrogen lot # 43594）
基質： １μM
ＡＴＰ： １３０μM
キナーゼ反応時間： ２時間
温度： 周囲温度
合計容量： ２０μL
ＡＴＰａｐｐ Ｋｍｓ：
５mM ＭｇＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ： １３０μM
１mM ＭｎＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ： １μM
５mM ＭｇＣｌ２中の野生型： ８０μM
５mM ＭｇＣｌ２中のＩ２０２０Ｔ： １４μM
材料：
固体支持体： 黒色の５０μL容量ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat # MP101-1-PP）
キナーゼ： ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（Invitrogen cat # PV4882）。
ＬＲＲＫ２野生型（Invitrogen cat # PV4874）。
基質： ５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート： ３８４ウェルの透明なＶ字底ポリプロピレンプレート（Greiner cat # 781280）。
ＡＴＰ： １０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat # 9804）。
Triton X-100： TritonX-100。
Brij-35： Brij-35（Pierce cat # 20150）。
コーティング試薬＃３： コーティング試薬＃３（Caliper）。
ＤＭＳＯ： ＤＭＳＯ（Sigma cat # 34869-100ML）。
完全反応緩衝液： Ｈ２Ｏ／２５mM トリス、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％ TritonX-100。
停止溶液： Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．２％ コーティング試薬＃３／２０mM ＥＤＴＡ。
分離緩衝液： Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％ Brij-35／０．１％ コーティング試薬＃３／１：２００ コーティング試薬＃８／１０mM ＥＤＴＡ／５％ ＤＭＳＯ。
【０３６８】
化合物プレート調製：
段階希釈用に、ＤＭＳＯ ３４．６μLを、列３〜２４に加えた。アッセイ対照用に、ＤＭＳＯ ３７．５μLを、行Ａ及びＰの列１及び２に加えた。ａ、ｄ及び２５μM Ｇ−０２８８３１（Staurosporine）５０μLを、行Ｂ、列１及び２に加えた。サンプル用に：１００μMでの出発用に、ＤＭＳＯ ３７．５μLを、列１及び２に加え、次に１０mM 化合物 １２．５μLを加えた；１０μMでの出発用に、ＤＭＳＯ ７８μLを、列１＆２に加え、次に１０mM 化合物 ２μLを加えた；そして、１μMでの出発用に、２５μM 化合物（１０mM 化合物 ２μL＋ＤＭＳＯ ７９８μL）を、空の列１及び２に加えた。精密機器を使用して、１：３．１６段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
【０３６９】
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰを、完全キナーゼ緩衝液中、２８２．１μMに希釈した（最終濃度は１３０μMであった）。
【０３７０】
合計及びブランク調製：
完全反応緩衝液中、基質を、４μMに希釈した。等しい容量の完全反応緩衝液及び４μM基質を合わせて、ブランクを得た。等しい容量の完全反応緩衝液及び４μM 基質を合わせ、そしてその合わせた溶液に、２Ｘ最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
【０３７１】
アッセイ手順：
５０μLポリプロピレンプレートに、緩衝液／基質 ５μL／ウェルをブランクウェルに手作業で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「ＰＬＫ ＳＡＲ ２３ ＡＴＰ」）。以下のものを、適切なウェルに加えた：
化合物 ２μL＋ＡＴＰ ２３μL；
アッセイプレート中、化合物／ＡＴＰ ５μL／ウェル；
アッセイプレート中、キナーゼ／基質 ５μL／ウェル；
プレートを、暗所で２時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止させ（「ＰＬＫ停止」）、そして停止溶液 １０μL／ウェルを、アッセイプレートに加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
【０３７２】
Lab Chip 3000プロトコル：
LabChip 3000を、以下のジョブ設定でジョブ「ＬＲＲＫ２ ＩＣ５０」を使用して実行した：
圧力： −１．４psi
下流電圧： −５００Ｖ
上流電圧： −２３５０Ｖ
サンプル緩衝液吸上げ後時間： ７５秒
染料緩衝剤吸上げ後時間： ７５秒
最終遅延時間： ２００秒
【０３７３】
実施例１３：インビトロでのＬＲＲＫ２ Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は％阻害値を決定することにより、ＬＲＲＫ２の活性を阻害することにおける化合物の効力を判定した。３８４ウェル proxiplates F、黒色、浅底ウェルプレート内で、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を、一緒にインキュベートした。
【０３７４】
Alexa Fluor（登録商標）「トレーサー」のキナーゼへの結合は、Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体の添加によって検出した。トレーサー及び抗体のキナーゼへの結合は、高度のＦＲＥＴをもたらす一方で、トレーサーのキナーゼ阻害剤での置換は、ＦＲＥＴの減少をもたらす。
【０３７５】
使用されるアッセイ条件及び材料は、以下のとおりであった：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ １０nM
Ｅｕ−抗−ＧＳＴ−抗体 ２nM
キナーゼトレーサー２３６ ８．５nM
キナーゼ反応時間： １時間
温度： 周囲温度
合計容量： １５μL
ＤＭＳＯ １％
材料：
３８４ウェルproxiplates F 黒色 浅底ウェル Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ， Invitrogen cat # PV4882（LOT 567054A）。
Ｅｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体 Invitrogen cat # PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６ Invitrogen cat #PV5592
トリス−ＨＣｌ Sigma cat # T3253
ＥＧＴＡSigma cat # E3889
Brij-35： Sigma cat # B4184( 30% w/v)
ＤＭＳＯ：Sigma cat # D8418
ＭｇＣｌ２Sigma cat # M9272
反応緩衝液：Ｈ２Ｏ／５０mM トリス、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％ Brij35
【０３７６】
化合物プレート調製：
１００％ ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０ul＋４３．２ul）に段階希釈する。１２pt曲線。反応緩衝液中、各濃度 １：３３．３（３ul＋９７ul）に希釈する。５ulをアッセイプレートにスタンプする。最終最高試験濃度 １００uM
【０３７７】
合計及びブランク調製：
反応緩衝液において、ＤＭＳＯ（３％） ５ulを合計及びブランクウェルに加え、そしてＥｕ−標識抗−ＧＳＴ抗体（６nM） ５ulをブランクウェルに加えた。
【０３７８】
アッセイ手順：
ＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ−標識化抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物５ulを化合物及び全てのウェルに加える。キナーゼトレーサー（２５．５nM） ５ulを全てのウェルに加える。プレートをプレート振盪機上で、室温で１時間インキュベートする（穏やかな振盪）。Perkin Elmer EnVision読取機ＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
【０３７９】
データ処理：
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。平均バックグラウンド値を全てのデータ点から引く。各試験値に対する対照の％を計算する。対照 対 化合物濃度の％をプロットする。Ｋｉ値を計算する（ｘｌｆｉｔ曲線の当てはめ−モリソン式）。
結果は、ＫｉとしてμMで表した。Ｋｉについての式：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
【０３８０】
実施例１４ パーキンソン病動物モデル
パーキンソン病は、マウス及び霊長類において、線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの減少を引き起こす選択的黒質線条体ドーパミン作動性神経毒である、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の投与によって、再現することができる。本発明の化合物は、ＭＰＴＰ誘発神経変性を使用し、続いて一般に、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されているプロトコルに従って、パーキンソン病の処置における有効性について評価することができる。
【０３８１】
簡潔には、ＭＰＴＰを、ＰＢＳに、２〜４mg/mLの濃度で溶解し、そしてマウス（体重２０〜２５ｇの雄Ｃ５７）に、２０〜４０mg/kgの皮下注射をする。本発明の化合物を、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールで可溶化し、そしてＰＢＳに溶解する。ＭＰＴＰ投与の４〜６時間前に、そしてその後７日間毎日、マウスに、皮下注射によって化合物溶液 １０mL/kgを投与する。最終注射の日に、マウスを屠殺し、そして中脳をブロッキングし、そしてパラホルムアルデヒド中で後固定する。線条体を切り離し、秤量し、そして−７０℃で保存する。
【０３８２】
このようにして回収した線条体を、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857に記載されているように、電気化学的検出を用いたＨＰＬＣによって、ドーパミン及びその代謝産物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有量について評価する。線条体は、また、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用して、標識チロシンのＬ−ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ介在性変換に関連する１４ＣＯ２放出を測定することによって、評価することもできる。線条体は、さらに、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833に記載されているようなモノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイを使用し、そしてSaporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409に記載されているようにドーパミン取り込みを監視することによって評価することもできる。
【０３８３】
本発明を、その特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、そして本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物で置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修正を行って、特定の状況、材料、物質の組成、方法、１又は複数の方法工程を本発明の目的の精神及び範囲に適合するようにしてもよい。かかる修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。
【国際調査報告】
2014533737.tif 000049
2014533737.tif 000050
2014533737.tif 000051