(57)【要約】  本発明は、抗菌ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷ、並びに感染症、特に細菌感染症及び／又は真菌感染症、細菌感染症及び／又は真菌感染症によって生じる疾患の予防及び／又は治療のための治療剤としての該ペプチドの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列ＷＫＷＬＫＫＷＩＫ（配列番号：１）、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ（配列番号：２）、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷ（配列番号：３）を有するノナペプチドの組合せを含む組成物。
【請求項２】
薬剤において使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
感染症の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ウィルス、細菌、真菌及び原生動物を含む微生物での感染症、又は該微生物によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
細菌感染症又は細菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
細菌感染症又は疾患が、グラム陰性菌での感染によって、有利には緑膿菌、大腸菌、及び／又はサルモネラ菌での感染によって生じる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
細菌感染症又は疾患が、グラム陽性菌での感染によって、有利には黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び／又はエンテロコッカス・フェカリースでの感染によって生じる、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
細菌感染症又は疾患が、結核菌での感染によって生じる、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
真菌感染症又は真菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
真菌感染症又は疾患が、病原性酵母種での感染によって、有利にはカンジダ・アルビカンスでの感染によって生じる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物、並びに製剤学的に認容性のキャリヤー、凍結保護物質、リオプロテクタント、付形剤及び／又は希釈剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
新生児、幼児及び乳幼児への経口送達に適した人工母乳調製物又は母乳代用品の形での、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医療用インプラントをコーティングするための調製物の形での、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
配列ＷＫＷＬＫＫＷＩＫ（配列番号：１）を有するノナペプチドを含む組成物。
【請求項１５】
配列ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ（配列番号：２）を有するノナペプチドを含む組成物。
【請求項１６】
配列ＲＲＷＲＶＩＶＫＷ（配列番号：３）を有するノナペプチドを含む組成物。
【請求項１７】
薬剤において使用するための、請求項１４から１６までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
感染症の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１４から１７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
ウィルス、細菌、真菌又は原生動物を含む微生物での感染症、又は該微生物によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１４から１８までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
細菌感染症又は細菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
細菌感染症又は疾患が、グラム陰性菌での感染によって、有利には緑膿菌、大腸菌、及び／又はサルモネラ菌での感染によって生じる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
細菌感染症又は疾患が、グラム陽性菌での感染によって、有利には黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌及び／又はエンテロコッカス・フェカリースでの感染によって生じる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
細菌感染症又は疾患が、結核菌での感染によって生じる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
真菌感染症又は真菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
真菌感染症又は疾患が、病原性酵母種での感染によって、有利にはカンジダ・アルビカンスでの感染によって生じる、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１４から１９までのいずれか１項に記載の組成物、並びに製剤学的に認容性のキャリヤー、凍結保護物質、リオプロテクタント、付形剤及び／又は希釈剤の少なくとも１つを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
新生児、幼児及び乳幼児への経口送達に適した人工母乳調製物又は母乳代用品の形での、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医療用インプラントをコーティングするための調製物の形での、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１、１１から１６、２６から２８までのいずれか１項に記載の組成物の製剤学的有効量をそれらの必要な被験者に投与することを含む、細菌感染症及び／又は真菌感染症に関連して又は付随して生じる疾患、病気又は状態の治療のための方法。
【請求項３０】
前記細菌感染症が、グラム陰性菌、特に緑膿菌、大腸菌及び／又はサルモネラ菌によって、グラム陽性菌、特に黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及び／又はエンテロコッカス・フェカリースによって、並びに／又は結核菌によって生じる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記真菌感染症が、病原性酵母種、特にカンジダ・アルビカンスによって生じる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
それらの必要な被験者が、哺乳動物、特にヒト、又は鳥類、特に猛禽である、請求項２９から３１までのいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷの組合せ、並びに感染症、例えば細菌感染症及び細菌感染症によって生じる疾患の予防及び／又は治療のための治療剤としての該ペプチドの使用に関する。
【０００２】
背景技術
高等脊椎動物における免疫系は、種々の疾患の原因物質である微生物、例えば細菌、真菌及びウィルスを含む、脊椎動物の体に侵入できる種々の抗原に対する防御の第一線を示す。
【０００３】
細菌感染症、特にグラム陰性菌及び多剤耐性細菌によって生じる細菌感染症の予防及び治療についての新たな治療法の医学的必要がある。近年、細菌感染症は、種々の抗生物質で治療される。抗生物質は、種々の細菌感染症の治療に有効であるが、抗生物質の有効性及び安全性に多数の制限がある。例えば、いくつかの個体は、ある抗生物質に対してアレルギー反応を有し、他の個体は深刻な副作用に苦しむ。さらに、細菌感染症の治療のための抗生物質の連続濫用は、細菌の抗生物質耐性株の形成をもたらす。
【０００４】
抗菌ペプチド（ＡＭＰ）は、病原体との戦いにおける先天的な免疫の重要な部分である。ＡＭＰは、細菌を殺すだけでなく、真菌、寄生虫、エンベロープウィルス及び癌細胞も殺す。抗菌ペプチド（ＡＭＰ）は、仮想で全ての形の生命を見出すことができ、１５００より多くの自然に生じるペプチドが発見されており、かつそれらの配列は、種々のデータベース、例えば"Ｔｈｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｄａｔａｂａｓｅ"（http://aps.unmc.edu/AP/main.php）において入手できる。カチオンＡＭＰは、１２〜８０個のアミノ酸からなり、正の正味荷電を有し、ある程度の両親媒性を呈し、かつ種々の構造、例えばアルファ−ヘリックス、ベータシート及びループの範囲を有する。天然ＡＭＰの配列分析は、この群における多様な固有を証明する、１４６個の異なるクラスターを同定している。１０年以上にわたる研究で、ＡＭＰは、グラム陽性菌及びグラム陰性菌だけでなく、エンベロープウィルス、例えばＨＩＶ、及び寄生虫、例えば熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、ヒトにおけるマラリアについての主な原因も殺すことが、次第に明らかになっている。新規の機構の作用を有する新たな抗生物質は、医薬品産業からの大規模なスクリーニング及び順次アプローチと平行して、特に見出すことが難しい。特に、短いＡＭＰは、経済的理由の理想の医薬品候補である。
【０００５】
したがって、本発明の目的は、新たに開発した合成ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ（配列番号：１）、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ（配列番号：２）、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷ（配列番号：３）を、単独で又は組合せで含む組成物、並びに感染症、特に細菌感染症及び細菌感染症によって生じた疾患の予防及び／又は治療のための治療剤としての組合せでの又は単体としての該ペプチドの使用を提供することである。
【０００６】
独立請求項の教示が、本発明の前記目的を解決する。さらに有利な本発明の特徴、態様及び詳細は、従属請求項、明細書、及び明細書の実施例から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】選択したペプチドの抗菌活性を示す表。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明に従って、新規のノナペプチド（すなわち９個のアミノ酸を含有するペプチド）を合成した。これらのノナペプチドは、細菌、真菌、エンベロープウィルス及び原生動物を含む広範囲の微生物に対する抗菌活性を示すことが見出された。
【０００９】
したがって、本発明の第一の態様は、以下の配列を有するノナペプチドの組合せを含む組成物に関する。
2014530227.tif 000003
【００１０】
本発明のさらなる態様は、以下の配列を有するノナペプチドを含む組成物に関する。
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【００１１】
さらに、本発明のさらなる態様は、以下の配列を有するノナペプチドを含む組成物に関する。
2014530227.tif 000005
【００１２】
さらに、本発明のさらなる態様は、以下の配列を有するノナペプチドを含む組成物に関する。
2014530227.tif 000006
【００１３】
これらのペプチドは、抗感染薬として広範囲の活性を証明する、試験した病原体に対する強い活性を示す。
【００１４】
したがって、好ましい一実施態様において、本発明による組成物は、医学、例えばヒトの医学又は獣医学における使用のための組成物である。
【００１５】
他の好ましい一実施態様において、本発明による組成物、すなわち配列番号：１のノナペプチドを含む組成物、配列番号：２のノナペプチドを含む組成物、配列番号：３のノナペプチドを含む組成物、又は配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含む組成物は、感染症の予防及び／又は治療における使用のための組成物である。有利には、前記組成物は、微生物での感染症又は微生物によって生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物である。特に、本発明は、細菌、真菌、ウィルス及び／又は寄生虫によって生じる感染症、並びにそれぞれの感染症によって生じる疾患の予防及び／又は治療、例えばグラム陰性菌感染症、グラム陽性菌感染症、マイコバクテリア感染症、真菌感染症及びこれらの病原体によって生じる疾患の予防及び／又は治療において使用するためのペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及び／又はＲＲＷＲＶＩＶＫＷに関する。
【００１６】
本発明の記載内容において、"微生物"の用語は、ウィルス、細菌、真菌及び原生動物を含む、微視的な又は超顕微鏡的な生物を言う。
【００１７】
特に好ましい本発明の一実施態様において、配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含む組成物、配列番号：１のノナペプチドを含む組成物、配列番号：２のノナペプチドを含む組成物、又は配列番号：３のノナペプチドを含む組成物は、細菌感染症又は細菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物である。
【００１８】
感染症又は疾患の原因である細菌は、有利にはグラム陰性菌、グラム陽性菌、又はマイコバクテリウム属である。
【００１９】
本発明の記載内容において特に好ましいグラム陰性菌は、シュードモナス（Pseudomonas）属、エシェリキア（Escherichia）属、サルモネラ（Salmonella）属のもの、特に緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、大腸菌（Escherichia coli）、及びネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）である。
【００２０】
本発明の記載内容において特に好ましいグラム陽性菌は、ブドウ球菌（Staphylococcus）属及びエンテロコッカス（Enterococcus）属のもの、特に黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、及び／又はエンテロコッカス・フェカリース（Enterococcus faecalis）である。
【００２１】
本発明の記載内容において特に好ましいマイコバクテリアは、結核菌（M. tuberculosis）及びスメグマ菌（M. smegmatis）、特に結核菌（Mycobacterium tuberculosis）である。
【００２２】
感染症又は疾患の原因である真菌は、有利には、病原性酵母種、最も有利にはカンジダ（Candida）属のものである。好ましいカンジダ種は、カンジダ肉芽腫（C. glabrata）及びカンジダ・アルビカンス（C. albicans）、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）である。
【００２３】
さらに特に好ましい本発明の一実施態様において、配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含む組成物、配列番号：１のノナペプチドを含む組成物、配列番号：２のノナペプチドを含む組成物、又は配列番号：３のノナペプチドを含む組成物は、原虫症又は原生動物によって生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物である。例として、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）、プラスモディウム（Plasmodium）属、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）、及びトリパノソーマ・ブルーセイ（Trypanosoma brucei）を含む。本発明の記載内容において特に好ましい原生動物は、プラスモディウム属のもの、特に熱帯熱マラリア原虫である。
【００２４】
他の好ましい実施態様において、細菌は、少なくとも１つの抗生物質に対する獲得抵抗性を有し、又は多剤耐性細菌である。
【００２５】
さらに特に好ましい本発明の一実施態様において、配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含む組成物、配列番号：１のノナペプチドを含む組成物、配列番号：２のノナペプチドを含む組成物、又は配列番号：３のノナペプチドを含む組成物は、真菌感染症又は真菌によって生じる疾患の予防及び／又は治療における使用のための組成物である。
【００２６】
特に、本発明によるノナペプチドは、次の病原体及びそれらに関連する疾患に対する強い抑制作用を示す。
【００２７】
緑膿菌感染症
緑膿菌は、グラム陰性菌であり、シュードモナス科に属する好気性細菌である。一般に、土壌及び水において見出される細菌である。緑膿菌は、臨床関連の新生の日和見病原体としてますます認識されている。いくつかの異なる疫学的研究は、院内病原体としての発生を突き止め、かつ抗生物質耐性が臨床分離菌において増加していることを指摘している。
【００２８】
緑膿菌は、日和見病原体であり、感染を開始するために宿主防御における多少の中断を利用することを意味する。細菌は、妥協していない組織をほとんど感染させないが、組織防御がある方法で妥協された場合に感染させることができない組織はほとんどない。それは、特に、免疫抑制させた、いくつかの熱傷を有する患者において、並びにガン及びＡＩＤＳ患者において、尿路感染症、呼吸器系感染症、皮膚炎、軟部組織感染症、菌血症、骨感染症及び関節感染症、胃腸感染症、並びに種々の全身性感染症を引き起こす。緑膿菌感染症は、ガン、嚢胞性繊維症、及び熱傷で入院している患者において深刻な問題である。これらの患者における致死率は５０％近くである。
【００２９】
フルオロキノン、ゲンタマイシン及びイミペネムを含む多少の抗生物質が、シュードモナス属に対して有効であり、さらにこれらの抗生物質は、全ての株に対して有効でない。シュードモナス感染症を抗生物質で治療する無益性が、嚢胞性繊維症患者、実質的に、最後には治療することができない耐性がある株で感染させられた全ての人において最も劇的に例証される。ほとんどのシュードモナス感染症は、侵襲性及び毒素原性である。
【００３０】
緑膿菌によって生じる疾患は、心内膜炎、呼吸感染症、肺炎、嚢胞性線維症患者の感染症、菌血、敗血症、中枢神経系感染症、外耳炎を含む耳感染症、眼感染症、骨感染症及び関節感染症、尿路感染症、胃腸感染症、傷感染症を含む皮膚感染症及び軟部組織感染症、膿皮症並びに皮膚炎を含む。
【００３１】
病院において、緑膿菌は、多数の保有宿主を見出す：消毒薬、呼吸装置、食品、皮膚、蛇口、トイレ、シャワー及びモップ。さらに、フルーツ、植物、野菜の上で、並びに見舞客及び他の施設から移動してきた患者によって、病院環境に絶えず再導入される。拡散は、病院職員の手で患者から患者へ、汚染した病原体保有者と直接患者が接触することによって、及び汚染した職員及び水の経口摂取によって生じる。緑膿菌は、しばしば、通常使用される抗生物質に対して多剤耐性になり、かつ移植させる医療用移植装置上で生物膜も形成できる。
【００３２】
本発明のペプチドは、緑膿菌に対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、緑膿菌感染症、並びに緑膿菌感染症及び緑膿菌生物膜によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために、及び医療用移植装置上での緑膿菌生物膜の形成に対して、特に有用である。
【００３３】
大腸菌感染症
大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）は、グラム陰性菌である。あるＥ． ｃｏｌｉの株（例えば腸内毒素原性Ｅ． ｃｏｌｉ、腸管病原性Ｅ． ｃｏｌｉ、腸管侵入性Ｅ． ｃｏｌｉ、腸管出血性Ｅ． ｃｏｌｉ、腸管凝集性Ｅ． ｃｏｌｉ、尿路病原性Ｅ． ｃｏｌｉ）は、深刻な下痢、胃腸炎、尿路感染症、新生児髄膜炎、溶血性尿毒症症候群、腹膜炎、乳腺炎、敗血症、及びグラム陰性肺炎を生じさせる。
【００３４】
本発明のペプチドは、大腸菌に対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、大腸菌感染症、並びに大腸菌感染症によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００３５】
サルモネラ感染症
サルモネラはグラム陰性菌である。サルモネラに感染したほとんどの人間は、下痢、熱、嘔吐及び腹部痙攣を、感染の１２〜７２時間後に生じる。ほとんどの場合に、病気が４〜７日続き、ほとんどの人間が治療なしに回復する。深刻な場合に、サルモネラ感染症は、腸から血流へ、そして他の体の部位へ拡散してよく、人間を迅速に抗生物質で治療しない限り死を引き起こしてよい。老人、乳児及び障害のある免疫系を有するものは、より深刻な病気になりやすい。サルモネラ症に苦しんでいる幾らかの人間は、後に、長く続く障害作用を有してよい、反応性関節炎を経験する。腸チフス性サルモネラというサルモネラの形は、腸チフスを導きうる。腸チフスは、重篤な病気である。
【００３６】
本発明のペプチドは、サルモネラに対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、サルモネラ感染症、並びにサルモネラ感染症によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００３７】
黄色ブドウ球菌感染症
黄色ブドウ球菌（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）は、グラム陽性球菌である。Ｓ． ａｕｒｅｕｓは、皮膚感染症、例えばにきび、膿痂疹、吹出物、熱傷様皮膚症候群、膿瘍から、重篤な病気、例えば肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒素ショック症候群（ＴＳＳ）、菌血、敗血症又は嚢胞性線維症まで病気の範囲を引き起こしうる。さらに、しばしば手術後創傷感染症を引き起こす、院内感染の５つの最も一般的な原因の１つである。Ｓ． ａｕｒｅｕｓは、他人よりも抵抗力が低いアトピー性皮膚炎の患者において極めて流行している。しばしば合併症を引き起こし、かつこの疾患は、生殖器、腋窩、髪及び頭皮を含む活動的な場所において多く見られる。深刻な形、リッター病が、新生児に見られる。Ｓ． ａｕｒｅｕｓは、乳牛における乳腺炎の起因物の１つである。その大きな多糖カプセルは、ウシの免疫防御による認識から生物を保護する。
【００３８】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、ペニシリン、メチシリン、オキサシリン、アモキシシリン及びセファロスポリンを含むベータ−ラクタム抗生物質での治療で生き残る可能性を含んでいる細菌のタイプである。ＭＲＳＡは、特に病院関連の感染症で問題となる。病院で、開放創、侵襲性装置及び弱まった免疫系を有する患者は、一般人よりも感染症のリスクが大きい。
【００３９】
本発明のペプチドは、黄色ブドウ球菌に対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、黄色ブドウ球菌感染症、並びに黄色ブドウ球菌感染症によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００４０】
表皮ブドウ球菌感染症
表皮ブドウ球菌は、ブドウ状クラスターで並んだグラム陽性球菌である。表皮ブドウ球菌は、体内に置かれたプラスチック装置上で、最も一般的に静脈内カテーテル上で及び医療用人工器官上で成長する生物膜を生じる凝集コロニーを形成する。他の疾患、心内膜炎を引き起こす。不完全な心臓弁を有する患者において、表皮ブドウ球菌は心内膜炎を引き起こす。抗生物質は、生物膜の洗浄においてほとんど意味がない。
【００４１】
本発明のペプチドは、表皮ブドウ球菌に対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、表皮ブドウ球菌感染症、並びに表皮ブドウ球菌感染症及び医療用移植装置上での生物膜によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００４２】
エンテロコッカス・フェカリース感染症
エンテロコッカス・フェカリース（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ）はグラム陽性菌である。Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓは、心内膜炎、尿路感染症（ＵＴＩ）及び髄膜炎を引き起こしうる。Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓは、カテーテル関連のＵＴＩを含む院内感染症、中心線関連の血流感染症、及び手術部位の感染症に関連する。Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓは、多くの一般的に使用される抗生物質（アミノグリコシド、アズトレオナム、セファロスポリン、クリンダマイシン、ナフシリン、オキサシリンとトリメトプリム−スルファメトキサゾール）に対して耐性がある。Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓにおけるバンコマイシンに対する耐性がより一般的にみられる。
【００４３】
本発明のペプチドは、エンテロコッカス・フェカリースに対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、エンテロコッカス・フェカリース感染症、並びにエンテロコッカス・フェカリース感染症によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００４４】
結核菌感染症
結核（ＴＢ）は、結核菌への感染によって生じる、しばしば深刻な及び接触感染性の風媒疾患である。ＴＢは、典型的に肺に影響を及ぼすが、身体のあらゆる他の器官にも影響を及ぼしてよい。通常、感染症のタイプに依存して６ヶ月から２年間、薬物の摂取で治療する。ＴＢ感染症は、マイコバクテリアが肺胞に到達して、肺胞マクロファージ内に侵入し複製される場合に、生じる。細菌は、樹状細胞によってとらえられ、複製されないが、これらの細胞は、局所リンパリンパ節に桿菌を輸送できる。さらに、血流によってより遠い組織及び器官に拡散し、二次ＴＢ障害が、肺胞、末梢リンパ節、腎臓、脳及び骨に発現しうる。
【００４５】
結核は、肉芽性炎症性状態の１つとして分類される。マクロファージ、Ｔリンパ球及び繊維芽細胞は、感染したマクロファージの周囲のリンパ球で凝集して肉芽腫を形成する細胞の１つである。肉芽腫機能は、マイコバクテリアの伝播を妨げるだけでなく、免疫系の細胞の伝達のための局所環境も提供する。肉芽腫内で、Ｔリンパ球（ＣＤ４＋）は、サイトカイン、例えばインターフェロンガンマを分泌し、感染させる細菌を破壊するマクロファージを活性化する。Ｔリンパ球（ＣＤ８＋）も、直接感染した細胞を殺すことができる。重要なことに、細菌は、常に肉芽腫内で排除されず、不顕性感染をもたらす休眠状態になってよい。ヒト結核の肉芽腫の他の特徴は、結核結節の中心における、ネクローシスとも言われる細胞死の発生である。弱った免疫系を有する人間（例えば、ＨＩＶ疾患を有する個体、化学療法を受けているもの、又は５歳以下の子供）は、結核を発症するリスクが高い。
【００４６】
多剤耐性結核は、ＴＢ細菌がもはや少なくとも一般にＴＢ治療のために使用される２つの良好な抗生物質、イソニアジド及びリファンピンによって殺されない、薬物耐性ＴＢの形である。結果として、疾患のこの形は、通常のＴＢよりも治療がさらに難しく、２年までの複数の薬物治療を要求する。広範な薬物耐性結核は、ＴＢ細菌が、２つの良好な抗生物質、イソニアジド及びリファンピン、並びにＭＤＲ ＴＢに対して使用される代わりの薬剤のほとんどを回避するために十分に変化している多剤耐性ＴＢのより一般でない形である。これらのセカンドライン薬物は、あらゆるフルオロキノロンを含み、かつ少なくとも１つの他の３つの注射可能な抗ＴＢ薬：アミカシン、カナマイシン又はカプレオマイシンを含む。結果として、この形の疾患は、２年までの長い薬物治療を要求し、治癒までに最も難しい。
【００４７】
本発明のペプチドは、結核菌に対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、結核菌感染症、並びに結核菌感染症によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００４８】
かかる疾患の例は、全ての形のＴＢに加えて、制限されることなく、ポット病及びポンセー病を含む。これらの疾患は、主に、結核菌での前感染によって引き起こされ、及び／又は促進される。
【００４９】
カンジダ・アルビカンス感染症
カンジダ・アルビカンスはカンジダ症を生じる真菌である。カンジダ症は、深刻な免疫無防備状態の人間、例えばガン、移植及びＡＩＤＳ患者、並びに外傷のない緊急手術の患者における潜在的に重篤な疾患である感染症を含む。Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓの生物膜は、移植可能な医療用装置の表面上に形成してよい。危険にさらされたと明らかに考えられない患者（集中治療室における患者）における院内感染症は、主な健康の心配の原因となる。
【００５０】
本発明のペプチドは、カンジダ・アルビカンスに対して強い抑制作用を示す。したがって、好ましい一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、カンジダ・アルビカンス染症、並びにカンジダ・アルビカンス感染症及び医療用移植装置上での生物膜によって生じる疾患の治療及び／又は予防のために特に有用である。
【００５１】
他の一実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、医薬組成物の製造のために使用される。医薬組成物は、前記で定義した本発明による組成物を含み、かつしたがって、配列番号：１のノナペプチド、配列番号：２のノナペプチド、配列番号：３のノナペプチド、又は配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含んでよい。
【００５２】
一実施態様において、医薬組成物は、唯一の活性成分として配列番号：１のノナペプチドを含む。他の一実施態様において、医薬組成物は、唯一の活性成分として配列番号：２のノナペプチドを含む。さらに他の一実施態様において、医薬組成物は、唯一の活性成分として配列番号：３のノナペプチドを含む。さらに他の一実施態様において、医薬組成物は、唯一の活性成分として配列番号：１〜３のノナペプチドの組合せを含む。
【００５３】
かかる医薬組成物は、活性成分としてペプチドを、少なくとも１つの製剤学的に認容性のキャリヤー、付形剤、バインダー、崩壊剤、滑り剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、希釈剤、潤滑剤、着色剤、甘味剤、着香剤、防腐剤等と一緒に含む。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、通常の固体又は液体キャリヤー又は希釈剤、及び公知の方法で適した投与レベルでの製剤学的に製造した助剤中で製造されてよい。有利には、ペプチドは、静脈内投与に適しており、又は経口投与に適しており、又は吸入による投与に適している。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、細菌感染症及び細菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のために使用されてよく、その際医薬組成物は、新生児、幼児、及び／又は乳幼児への経口投与のための調製物の製造のためのものである。
【００５６】
さらに他の実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫは、細菌感染症及び細菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のため医薬組成物の製造のために使用され、その際医薬組成物は、新生児、幼児、及び／又は乳幼児への経口投与のための調製物の製造のためのものである。
【００５７】
さらに他の実施態様において、ペプチドＷＲＫＦＷＫＹＬＫは、細菌感染症及び細菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のため医薬組成物の製造のために使用され、その際医薬組成物は、新生児、幼児、及び／又は乳幼児への経口投与のための調製物の製造のためのものである。
【００５８】
さらに他の実施態様において、ペプチドＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、細菌感染症及び細菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のため医薬組成物の製造のために使用され、その際医薬組成物は、新生児、幼児、及び／又は乳幼児への経口投与のための調製物の製造のためのものである。
【００５９】
"細菌又は真菌によって生じる疾患"という用語は、あらゆる疾患を意味し、その際、細菌又は真菌での前感染は、前記疾患の発生の原因となる。これは、細菌又は真菌が、該疾患のための一次要因であることなしに、該疾患の形成を促進する疾患にも適用する。したがって、細菌又は真菌によって生じる疾患は、特に、有利には感染した被験者で生じるが、事前の細菌又は真菌感染を有さない被験者でも生じる疾患をいうが、しかしながら、本発明に従って、前記疾患は、事前の細菌又は真菌感染ために、感染した被験者において高い確率で生じる。したがって、ペプチドでの治療は、特に、細菌又は真菌での感染が前記二次疾患又は他の疾患の発生／発症を悪化／促進する疾患において有用である。
【００６０】
他の実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、細菌又は真菌感染症及び細菌又は真菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のため医薬組成物の製造のために使用され、その際、医薬組成物は、凍結乾燥した調製物又は緩衝液体調製物の製造のためのものである。
【００６１】
さらに他の実施態様において、ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷは、他の実施態様のいずれか１つに従って、細菌又は真菌感染症及び細菌又は真菌感染症により生じた疾患の予防及び／又は治療のため医薬組成物の製造のために使用され、その際、医薬組成物は、静脈内に、経口に、又は吸入によって投与されるべきである。
【００６２】
ペプチドＷＫＷＬＫＫＷＩＫ、ＷＲＫＦＷＫＹＬＫ、及びＲＲＷＲＶＩＶＫＷの組合せは、活性成分として、医薬組成物の製造のために、少なくとも１つの製剤学的に認容性のキャリヤー、付形剤及び／又は希釈剤と一緒に使用されてよい。
【００６３】
投与形は、例えばピル、タブレット、フィルムタブレット、コーティング錠、カプセル、リポソーム調製物、ミクロ調製物及びナノ調製物、粉末及び沈着物を含む。さらに、本発明は、皮膚適用、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）適用、胃内適用、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎ）適用、血管内適用、静脈内適用、筋内適用、腹腔内適用、鼻腔内適用、膣内適用、頬内適用、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎ）適用、直腸適用、皮下適用、舌下適用、局所適用、又は経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用のための医薬配合物も含み、局所ビヒクル及び／又は希釈剤に加えて配合物は、ペプチドを含む。
【００６４】
本発明は、新生児、幼児及び乳幼児へのペプチドの経口投与のための調製物として、又は医薬品配合物として、及び／又は栄養食品サプリメントとして、哺乳動物の乳も含む。
【００６５】
ペプチドを、それらのそれぞれの製剤学的に活性の塩の形で投与もできる。適した製剤学的に活性の塩は、酸添加塩及びアルカリ塩又はアルカリ土類塩を含む。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、又はカルシウム塩を含んでよい。
【００６６】
ペプチドは、有機酸及び無機酸を有する製剤学的に認容性の塩も形成する。かかる酸添加塩形成物のための適した酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、スルホン酸、ホスホン酸、過塩素酸、硝酸、ギ酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸性酸、メタン硫酸酸、エタンスルホン酸、亜硝酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、スルファニル酸、カンファースルホン酸、キナ酸（ｃｈｉｎａ ａｃｉｄ）、マンデル酸、ｏ−メチルマンデル酸、水素−ベンゼンスルホン酸、ピクリン酸、アジピン酸、Ｄ−ｏ−トリル酒石酸、タルトロン酸、α−トルイル酸、（ｏ、ｍ、ｐ）−トルイル酸、ナフチルアミンスルホン酸、及び他の鉱物、又は当業者によく知られているカルボン酸である。塩は、遊離塩基形を通常の方法で塩を製造するために十分な量の所望の酸と接触することによって製造される。
【００６７】
医薬組成物は、典型的に、投与の意図した形に関連して選択された、すなわちタブレット、カプセル（固体充填、半固体充填、又は液体充填）、及び構成のための粉末、通常の医薬診療に調和したエアロゾル配合物の形での経口投与のための、適したキャリヤー材料と一緒に投与される。
【００６８】
他の適した調整物は、ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液、クリーム、ローション、溶液、エマルション、懸濁液、分散液等である。
【００６９】
放出のための適した投与形は、崩壊速度を変動する層、もしくは活性成分で含浸させ、タブレットの形に成型させた放出を制御させたポリマーマトリックスを有するタブレット、又はかかる含浸させた又はカプセル化した多孔質ポリマー材料を含むカプセルを含む。医薬組成物は、ペプチド５〜９５質量％から構成されてよい。
【００７０】
ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体で充填したカプセル）を、製剤学的に認容性のキャリヤー、付形剤及び／又は希釈剤として使用できる。
【００７１】
適したバインダーは、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチル−セルロース、ポリエチレングリコール及びロウを含む。
【００７２】
これらの投与形での使用のために挙げられてよい潤滑剤の種類は、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等である。
【００７３】
崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、ガーゴム等を含む。甘味料及び着香剤及び防腐剤を適宜含んでもよい。
【００７４】
さらに、本発明の組成物は、持続放出形で調整されて、治療効果を最適化するための成分又は有効成分のいずれか１つの速度制御放出を提供してよい。
【００７５】
放出のための適した投与形は、崩壊速度を変動する層、もしくは活性成分で含浸させ、タブレットの形に成型させた放出を制御させたポリマーマトリックスを含む層状タブレット、又はかかる含浸させた又はカプセル化した多孔質ポリマー材料を含むカプセルを含む。
【００７６】
液体形配合物は、溶液、懸濁液及びエマルションを含む。一例として、非経口注入のための水又は水−ポリエチレングリコール溶液を、又は経口の溶液、懸濁液及びエマルションのための甘味料及び乳白剤の添加を挙げてよい。液体形配合物は、鼻腔内投与のための溶液も含んでよい。
【００７７】
吸入に適したエアロゾル配合物は、製剤学的に認容性のキャリヤー、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素と一緒であってよい、溶液及び粉末形での固体を含んでよい。
【００７８】
使用前に簡単に、経口投与又は非経口投与のための液体形配合物に変換されることを意図する、固体形配合物も可能である。かかる液体形は、溶液、懸濁液及びエマルションを含む。
【００７９】
本発明のペプチドは、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及びエマルションの形をとってよく、かつこの目的のための従来技術であるようにマトリックス又は蓄積タイプの経皮パッチで含まれてよい。
【００８０】
再構成のための粉末は、水又はジュース中で懸濁されてよい活性成分及び適した希釈剤を含む粉末ブレンドを言う。新生児、幼児及び／又は乳幼児のためのかかる経口投与形についての一例は、場合により及び部分的にラクトースで置き換えられる、粉ミルク及びミルクホエー粉末から製造されるヒトの母乳の代用品である。
【００８１】
適した希釈剤は、通常、組成物又は投与形の主な部分を構成する物質である。適した希釈剤は、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトール及びソルビトール、コムギ、コーンライス及びジャガイモに由来するデンプン、並びにセルロース、例えば微結晶性セルロースを含む。
【００８２】
組成物中の希釈剤の量は、組成物の合計量の約５〜約９５質量％、有利には約２５〜約７５質量％、より有利には約３０〜約６０質量％、及び最も有利には約４０〜約５０質量％の範囲であってよい。
【００８３】
崩壊剤の用語は、ばらばらに破壊（崩壊）させるため、及び薬剤を放出するために組成物に添加された材料をいう。適した崩壊剤は、デンプン、"冷水で可溶性の"化工デンプン、例えばナトリウムカルボキシメチルデンプン、天然ゴム及び合成ゴム、例えばイナゴマメ、カラヤゴム、ガーゴム、トラガカントゴム及び寒天、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース及び架橋微結晶性セルロース、例えばナトリウムクロスカルメロース、アルギン酸塩、例えばアルギン酸及びアルギン酸ナトリウム、粘土、例えばベントナイト、並びに発泡性混合物を含む。
【００８４】
組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約１〜約４０質量％、有利には組成物の約２〜約３０質量％、より有利には組成物の約３〜２０質量％、及び最も有利には約５〜約１０質量％の範囲であってよい。
【００８５】
バインダーは、共に粉末を結合又は"接着"し、かつ顆粒の形成によってそれらを凝集させ、従って調製物中で"接着剤"として働く物質を特徴とする。バインダーは、希釈剤又は増量剤中で既に使用できる凝集強度を付加する。適したバインダーは、糖、例えばスクロース、コムギ、コーンライス及びジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム、例えばアカシア、ゼラチン及びトラガカントゴム；海藻の誘導体、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムアンモニウム；セルロース材料、例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピル−メチルセルロース；ポリビニルピロリドン；並びに無機物、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウムを含む。
【００８６】
組成物中のバインダーの量は、組成物の約１〜３０質量％、有利には組成物の約２〜約２０質量％、より有利には組成物の約３〜約１０質量％、さらにより有利には約３〜約６質量％の範囲であってよい。
【００８７】
潤滑剤は、タブレット、顆粒等を、圧縮させた後に、摩擦又は摩耗を低減することによって鋳型又はダイから離すことを可能にすることを投与形に付加させる物質をいう。適した潤滑剤は、金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ロウ；並びに水溶性潤滑剤、例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール及びＤ’ｌ−ロイシンを含む。
【００８８】
潤滑剤は、通常、圧縮前の最後の工程で添加される。それというのも潤滑剤は、顆粒の表面上に、及びそれらとタブレット圧縮の部位との間で存在すべきであるからである。
【００８９】
組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．０５〜約１５質量％、有利には組成物の約０．２〜約５質量％、より有利には約０．３〜約３質量％、及び最も有利には組成物の約０．３〜約１．５質量％の範囲であってよい。
【００９０】
滑り剤は、ケーキングを防ぎ、かつ顆粒化の流量特性を改良して、流れを平滑及び均一にする材料である。適した滑り剤は、二酸化ケイ素及びタルクを含む。組成物中の滑り剤の量は、組成物の約０．０１〜１０質量％、有利には合計組成物の０．１〜約７質量％、より有利には約０．２〜５質量％、及び最も有利には約０．５〜約２質量％の範囲であってよい。
【００９１】
着色剤は、組成物又は投与形に色を提供する付形剤である。かかる付形剤は、食品用染料、及び適した吸収剤、例えば粘土又は酸化アルミニウム上で吸収される食品用染料を含んでよい。組成物中の着色剤の量は、組成物の約０．０１〜１０質量％、有利には約０．０５〜６質量％、より有利には組成物の約０．１〜約４質量％、及び最も有利には約０．１〜約１質量％の範囲であってよい。
【００９２】
緩衝液、緩衝系、緩衝溶液及び緩衝させた溶液の用語は、水素イオン関連又はｐＨに関連して使用される場合に、酸又はアルカリに対する、又は溶媒での希釈に対するｐＨの変化に耐えるシステム、特に水溶液の能力をいう。好ましい緩衝液システムは、ホルメート（ｐＫａ＝３．７５）、ラクテート（ｐＫａ＝３．８６）、安息香酸（ｐＫａ＝４．２）、オキサレート（ｐＫａ＝４．２９）、フマレート（ｐＫａ＝４．３８）、アニリン（ｐＫａ＝４．６３）、アセテート緩衝液（ｐＫａ＝４．７６）、シトレート緩衝液（ｐＫａ２＝４．７６、ｐＫａ３＝６．４）、グルタメート緩衝液（ｐＫａ＝４．３）、ホスフェート緩衝液（ｐＫａ＝７．２０）、スクシネート（ｐＫａ１＝４．９３；ｐＫａ２＝５．６２）、ピリジン（ｐＫａ＝５．２３）、フタレート（ｐＫａ＝５．４１）、ヒスチジン（ｐＫａ＝６．０４）、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸；ｐＫａ＝６．１５）、マレイン酸（ｐＫａ＝６．２６）、カコジレート（ジメチルアルジネート、ｐＫａ＝６．２７）、炭酸（ｐＫａ＝６．３５）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）イミノ−二酢酸（ｐＫａ＝６．６２）、ＰＩＰＥＳ（４−ピペラジンビス−（エタンスルホン酸；ＢＩＳ−ＴＲＩＳ−プロパン（１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチル−アミノ］−プロパン）、ｐＫａ＝６．８０）、エチレンジアミン（ｐＫａ＝６．８５）、ＡＣＥＳ ２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸；ｐＫａ＝６．９）、イミダゾール（ｐＫａ＝６．９５）、ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルフィン）−プロパンスルホン酸；ｐＫａ＝７．２０）、ジエチルマロン酸（ｐＫａ＝７．２）、ＴＥＳ（２−［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノエタンスルホン酸；ｐＫａ＝７．５０）、及びＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸；ｐＫａ＝７．５５）の緩衝液、又は３．８〜７．７のｐＫａを有する他の緩衝液からなる群から選択される。
【００９３】
カルボン酸緩衝液、例えばアセテート、並びにカルボン二酸緩衝液、例えばフマレート、タートレート及びフタレート、並びにカルボン三酸、例えばシトレートの群が好ましい。無機緩衝液、例えばスルフェート、ボレート、カーボネート、オキサレート、水酸化カルシウム、及びリン酸緩衝液が、好ましい緩衝液の他の群を示す。好ましい緩衝液の他の群は、窒素含有緩衝液、例えばイミダゾール、ジエチレンジアミン、及びピペラジンである。
【００９４】
スルホン酸緩衝液、例えばＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＰＩＰＥＳ、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）及びＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホ酸（ＢＥＳ）も好ましい。
【００９５】
他の好ましい緩衝液の群は、グリシン緩衝液、例えばグリシン、グリシル−グリシン、グリシル−グリシル−グリシン、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン及びＮ−［２−ヒドロキシオキシ−１，１−ビス（ヒドロキシオキシ−メチル）エチル］グリシン（Ｔｒｉｃｉｎｅ）である。
【００９６】
アミノ酸緩衝液、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、Ν，Ν，Ν−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、Ｏ−ホスホセリン、γ−カルボキシグルタミン酸、ε−Ν−アセチルリジン、ω−Ν−メチルアルアルギニン、シトルリン、オルニチン、及びそれらの誘導体も好ましい。
【００９７】
以下の緩衝液も好ましい：
【表１】
2014530227.tif 000007
【００９８】
２．７〜８．５の、及びより好ましくは３．８〜７．７の範囲の有効ｐＨを有する緩衝液が好ましい。それぞれの緩衝液についての有効ｐＨはｐＫａ−１〜ｐＫａ＋１と定義されてよく、その際Ｋａは、緩衝液中の弱酸についてのイオン化定数、及びｐＫａ＝−ｌｏｇＫである。
【００９９】
製剤学的使用に適した緩衝液、例えば、患者への投与に適した緩衝液、例えばアセテート、カーボネート、シトレート、フマレート、グルタメート、ラクテート、ホスフェート、フタレート、及びスクシネートの緩衝液が最も好ましい。一般に使用される医薬緩衝液の特に好ましい例は、アセテート緩衝液、シトレート緩衝液、グルタメート緩衝液及びホスフェート緩衝液である。カルボン酸緩衝液の群も最も好ましい。
【０１００】
本明細書において使用される"カルボン酸緩衝液"の用語は、カルボン一酸緩衝液及びカルボン二酸緩衝液、並びにカルボン三酸緩衝液をいう。もちろん、緩衝液の、特に本明細書において挙げられた緩衝液の組み合わせも有用である。
【０１０１】
いくつかの適した医薬緩衝液は、シトレート緩衝液（有利には、約２０〜２００ｍＭの最終形成濃度、より有利には約３０〜１２０ｍＭの最終濃度で）、またはアセテート緩衝液（有利には、約２０〜２００ｍＭの最終形成濃度で）、またはホスフェート緩衝液（有利には、約２０〜２００ｍＭの最終形成濃度で）である。
【０１０２】
ペプチドの形成及び投与についての技術は、当業者によく知られている。本明細書において挙げられている少なくとも１つのペプチドを含む適した組成物は、適した液体医薬キャリヤーまたは他の調製物、例えばタブレット、ピル、フィルムタブレット、コーティング錠、糖剤、カプセル、粉末及び堆積物、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、エマルション等中でペプチドの溶液であってよい。
【０１０３】
特に好ましい医薬組成物は、吸入による投与に又は静脈内投与に適した凍結乾燥（冷凍乾燥）させた配合物である。好ましい凍結乾燥させた配合物を製造するために、本発明のペプチドを、４〜５％（ｗ／ｖ）マンニトール溶液中で可溶化させ、そしてその溶液を凍結乾燥させる。マンニトール溶液を、前記のように適した緩衝溶液中でも製造できる。
【０１０４】
適した凍結保護物質／リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）に適した他の例は、チオールを有さないアルブミン、イムノグロブリン、ポリアルキレンオキシド（例えばＰＥＧ、ポリプロピレングリコール）、トレハロース、グルコース、スクロース、ソルビトール、デキストラン、マルトース、ラフィノース、スタキオース及び他の多糖を含み、マンニトールが有利には使用される。これらは、通常の凍結乾燥技術で通常の量で使用できる。凍結乾燥の方法は、医薬調製物を製造する当業者によく知られている。
【０１０５】
吸入による投与のために、凍結乾燥させた配合物の粒径は、有利には１〜１０μｍ、より有利には２〜５μｍ、最も有利には３〜４μｍである。凍結乾燥させた配合物は、特に、吸入剤、特にＶＥＮＴＡ−ＮＥＢ（登録商標）吸入剤（ＮＥＢＵ−ＴＥＣ、Ｅｌｓｅｎｆｅｌｄ。Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する吸入に適している。凍結乾燥させた生成物は、滅菌蒸留水又は吸入投与のための他の適した液体中で再水和されてよい。
【０１０６】
代わりに、注射用投与のために、凍結乾燥させた生成物は、滅菌蒸留水又は注射用投与のための他の適した液体中で再水和されてよい。
【０１０７】
滅菌蒸留水又は他の適した液体中での投与のための再水和後に、凍結乾燥させた配合物は、再水和させたペプチド配合物のための標的組織、すなわち静脈内投与のための血管又は吸入投与のための肺のほぼ生理的重量オスモル濃度を有するべきである。したがって、再水和させた調製物が実質的に等張であることが好ましい。
【０１０８】
治療
本発明の記載内容における"治療"の用語は、感染症、特にウィルス性感染症、細菌感染症、真菌感染症、原生動物感染症の、及び／又は微生物、例えばウィルス、細菌、真菌又は原生動物によって生じる疾患の兆候を阻害する又は阻止するためのペプチドの使用をいう。ある場合に、ペプチドでの治療を、細菌感染症及び／又は微生物、例えば細菌、真菌又は原生動物によって生じる疾患の兆候を阻害する又は阻止するための他の保護化合物と組み合わせて実施できる。
【０１０９】
本明細書において使用される"活性剤"又は"治療剤"の用語は、感染症疾患の兆候及び／進行を妨げる、阻害する、又は阻止することができる作用剤をいう。
【０１１０】
本明細書において使用される"治療効果"の用語は、微生物、例えば細菌、真菌又は原生動物によって生じる疾患の兆候及び／又は進行を、妨げる、阻害する、又は阻止するための保護効果の効果的な提供をいう。
【０１１１】
本明細書において使用される"治療的有効量"の用語は、本発明のペプチドの、被験者又は治療の必要な患者において前記で定義した治療効果をもたらすために十分な量を意味する。
【０１１２】
本明細書において使用される"被験者"又は"患者"の用語は、制限されることなく、本発明の組成物が投与されうるヒトの患者又は被験者を含むヒトを含むあらゆる哺乳動物を意味する。哺乳動物の用語は、ヒトの患者及びヒトでない霊長目、並びに実験動物、例えばウサギ、ラット及びマウス、並びに他の動物を含む。
【０１１３】
一態様において、本発明は、本発明による組成物又は本発明による医薬組成物の製剤学的有効量を必要とする被験者に投与することを含む、感染症、有利にはウィルス性感染症、細菌感染症、真菌感染症及び／又は原生動物感染症、より有利には細菌感染症及び／又は真菌感染症に関連して又は付随して生じる疾患、病気又は状態の治療のための方法に関する。
【０１１４】
好ましい一実施態様において、細菌感染症は、グラム陰性菌、特に緑膿菌、大腸菌及び／又はサルモネラ菌によって、グラム陽性菌、特に黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、及び／又はエンテロコッカス・フェカリースによって、並びに／又は結核菌によって生じる。
【０１１５】
他の好ましい一実施態様において、真菌感染症は、病原性酵母種、特にカンジダ・アルビカンスによって生じる。
【０１１６】
他の好ましい一実施態様において、本発明による組成物又は本発明による医薬組成物は、鳥類における、細菌感染症及び／又は微生物、例えば細菌、真菌、又は原生動物によって生じる疾患の予防及び／又は治療のために使用される。
【０１１７】
より好ましい一実施態様において、本発明による組成物又は本発明による医薬組成物は、猛禽における、細菌感染症及び／又は微生物、例えば細菌、真菌、又は原生動物によって生じる疾患の予防及び／又は治療のために使用される。猛禽の群は、限定されずに、鷲、ハヤブサ、鷹及びフクロウを含む。
【０１１８】
最も好ましい一実施態様において、ハヤブサを、ペプチドで治療する。ハヤブサを、実質的にヒトと同様の薬剤及び装置で治療できる。例えば適した方法で濃度及び投与量を調整することは、当業者の技術の範囲内である。
【０１１９】
ペプチド活性の定義
ペプチドは、ペプチドが微生物の成長を阻害したと証明される場合に、治療効果を有する、又は微生物を殺すことができると見なされる。本明細書において使用されるように、"ペプチド"の用語は、本明細書に挙げられたペプチドの塩、水和物及びアシル化形もいうべきである。アミノ基に適した保護基は、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基（ＢＯＣ）、ホルミル基、及びアセチル基又はアシル基である。カルボン酸基に適した保護基は、エステル、例えばベンジルエステル又はｔ−ブチルエステルである。
【０１２０】
実施例
実施例１
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【０１２１】
ペプチドを、標準Ｆｍｏｃストラテジーを使用して、ＳＰＯＴ技術でセルロース上で合成し、それは正に荷電したペプチドであり、そしてそのペプチドをセルロースから裂いて、水中で可溶化させる。ペプチドを、２０ｍＭグルコースを含有する０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中で、発光細菌を含むウェル中に移した。インキュベーションの４時間後に、発光体を、マイクロタイタープレートリーダーを使用して測定した。そして、ミュラー−ヒントン培地５０μｌを添加して、細菌の回復について検査した。そのプレートを、インキュベーションの１８時間後に手動で検定した。さらに、続いてペプチドを合成し、試験し、そして抗菌活性を示した：
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【０１２２】
実施例２
抗菌剤の最小発育阻止濃度（Ｍｉｎｉｍａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（ＭＩＣ；微生物の成長を阻害することができる最小の濃度）を決定するための最も一般的に使用される技術の１つである液体培地希釈法を使用した。プロトコルを、ペプチドについて調整し、そして２つの確立した組織及び委員会、ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（臨床検査標準協会））及びＥＵＣＡＳＴ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ（欧州抗菌薬感受性試験法検討委員会））のガイドラインを基礎とした。簡単に、ペプチドのＭＩＣを、ミュラーヒントン（ＭＨ）培地で測定し、それによってアッセイを、１ｍｌあたり２〜７×１０5コロニー形成単位（ＣＦＵ）を有する滅菌の９６ウェルの丸底ポリプロピレンマイクロタイタープレート中で実施した。そのプレートを３７℃で１２〜１５時間インキュベートし、そしてＭＩＣを、成長が観察されない最小ペプチド濃度として報告した。
【０１２３】
実施例３
大腸菌（グラム陰性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）ＵＢ１００５（Ｆ−、ｎａｌＡ３７、ｍｅｔＢ１）であった。
【０１２４】
結果：
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【０１２５】
本発明のペプチドは、大腸菌の成長及び複製の阻害剤であり、大腸菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１２６】
実施例４
サルモネラ（グラム陰性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、野生型のサルモネラ・エンテリカ亜種ネズミチフス菌（Ｓ． ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）株であった。
【０１２７】
結果：
2014530227.tif 000011
【０１２８】
本発明のペプチドは、サルモネラの成長及び複製の阻害剤であり、サルモネラによって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１２９】
実施例５
緑膿菌（グラム陰性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、緑膿菌（Ｐ． ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｈ１０３株であった。
【０１３０】
結果：
2014530227.tif 000012
【０１３１】
本発明のペプチドは、緑膿菌の成長及び複製の阻害剤であり、緑膿菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１３２】
実施例６
多剤耐性緑膿菌（グラム陰性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、臨床的に多剤耐性緑膿菌株であった。
【０１３３】
結果：
2014530227.tif 000013
【０１３４】
本発明のペプチドは、多剤耐性緑膿菌の成長及び複製の阻害剤であり、多剤耐性緑膿菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１３５】
実施例７
エンテロコッカス・フェカリース（グラム陽性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、エンテロコッカス・フェカリース（Ｅ． ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ２９２１２株であった。
【０１３６】
結果：
2014530227.tif 000014
【０１３７】
本発明のペプチドは、エンテロコッカス・フェカリースの成長及び複製の阻害剤であり、エンテロコッカス・フェカリースによって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１３８】
実施例８
黄色ブドウ球菌（グラム陽性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、黄色ブドウ球菌（Ｓ． ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２５９２３株であった。
【０１３９】
結果：
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【０１４０】
本発明のペプチドは、黄色ブドウ球菌の成長及び複製の阻害剤であり、黄色ブドウ球菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１４１】
実施例９
表皮ブドウ球菌（グラム陽性菌）の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、表皮ブドウ球菌臨床株であった。
【０１４２】
結果：
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【０１４３】
本発明のペプチドは、表皮ブドウ球菌の成長及び複製の阻害剤であり、表皮ブドウ球菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１４４】
実施例１０
結核菌の阻害
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。ＭＩＣ測定アッセイのために使用した細菌株は、結核菌Ｈ３７Ｒｖ株であった。
【０１４５】
結果：
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【０１４６】
本発明のペプチドは、結核菌の成長及び複製の阻害剤であり、結核菌によって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１４７】
実施例１１
カンジダ・アルビカンス（酵母）の阻害
抗真菌活性を、研究室で単離したカンジダ・アルビカンスを使用して試験した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）値を測定し、そしてμｍｏｌ-1として報告する。
【０１４８】
結果：
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【０１４９】
本発明のペプチドは、カンジダ・アルビカンスの成長及び複製の阻害剤であり、カンジダ・アルビカンスによって生じる疾患を治療するための薬剤の製造に有用である。
【０１５０】
実施例１２
溶血活性評価
ヒトの血液を使用して、溶血効果についてペプチドを試験した。毒性効果を、標準手法に従って、細胞溶解をもたらすヒト赤血球からのヘモグロビン放出によって評価し、高処理スクリーニングについて９６ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートで実施して改質した。簡単に、血液を、ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳで希釈し、そして９６ウェルプレート中に移した。ペプチドを、予め作成した希釈系列として添加し、そして３７℃で１時間インキュベートした。トリトンＸを、１００％溶血値のために使用した。ヘモグロビン放出を、４１４ｎｍ及び５４６ｎｍで、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用して色素生成法によって監視した。ＨＣ50値（ヒト血液の５０％溶血を製造するペプチドの平均濃度）をμｍｏｌ-1として報告した。
【０１５１】
結果：
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【０１５２】
本発明のペプチドは、ヒトの細胞にたいして毒性がなく、かつ感染症を治療するための製剤の製造に有用である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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