(57)【要約】本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物：【化ａｂｓｔ】2014527083.tif 000051およびその塩、ならびにこのような化合物を含む薬学的組成物を提供する。上記化合物は、がんおよびアルツハイマー病を処置するために有用である。本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、がん細胞（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、カポジ肉腫）増殖を阻害するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞と、本発明の化合物またはその塩の有効量とをインビトロもしくはインビボで接触させる工程を包含する。
2014527083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化２７】
2014527083.tif 000032
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
該−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり；
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、該フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈである、
化合物またはその塩。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物は、
【化２８】
2014527083.tif 000033
ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
【化２９】
2014527083.tif 000034
ではない、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で置換されたフェニル環であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、６員のヘテロアリール環であり、該６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの化合物：
【化３０】
2014527083.tif 000035
であって、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
該−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり；
Ｄは、
【化３１】
2014527083.tif 000036
であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１個のうちの少なくとも１個は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；そして残りのＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＳＯ３Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから各々独立して選択され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、
化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記−−−によって表される結合は、単結合である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記−−−によって表される結合は、二重結合である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｄは、
【化３２】
2014527083.tif 000037
である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄは、
【化３３】
2014527083.tif 000038
である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１個は、ＣＯＯＨである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１個は、ＳＯ３Ｈである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１個のうちの少なくとも１個は、ＣＯＯＨもしくはＳＯ３Ｈであり；残りのＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから各々独立して選択され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
【化３４】
2014527083.tif 000039
もしくはその塩である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩＩに記載の化合物：
【化３５】
2014527083.tif 000040
であって、ここで：
環Ｂは、Ｒａ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
該−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり；
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、該フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；
Ｄは、
【化３６】
2014527083.tif 000041
であり；そして
Ｒａは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で置換されたメチルであるか、または１個または複数個のハロで置換されたメチルである、
化合物またはその塩。
【請求項１８】
前記式ＩＩＩの化合物は、
【化３７】
2014527083.tif 000042
ではない、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記−−−によって表される結合は、単結合である、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記−−−によって表される結合は、二重結合である、請求項１７〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ｂは、Ｒａ、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ｂは、Ｒａ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄは、
【化３８】
2014527083.tif 000043
である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｄは、
【化３９】
2014527083.tif 000044
である、請求項１７〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で置換されたフェニル環であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａは、６員のヘテロアリール環であり、該６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２は、ＣＯＯＨである、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２は、ＳＯ３Ｈである、請求項１７〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＶの化合物：
【化４０】
2014527083.tif 000045
であって、ここで：
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、該フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；そして
Ｄは、
【化４１】
2014527083.tif 000046
である、
化合物またはその塩。
【請求項３０】
前記式ＩＶの化合物は、
【化４２】
2014527083.tif 000047
ではない、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記ＩＶの化合物は、
【化４３】
2014527083.tif 000048
ではない、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で置換されたフェニル環であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａは、６員のヘテロアリール環であり、該６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｄは、
【化４４】
2014527083.tif 000049
である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｄは、
【化４５】
2014527083.tif 000050
である、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２は、ＣＯＯＨである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２は、ＳＯ３Ｈである、請求項２９〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
２−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリル酸、
２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）安息香酸、
（Ｅ）−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸、および
（Ｅ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸、
から選択される化合物、ならびにこれらの塩。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む、組成物。
【請求項４０】
がん細胞増殖を阻害するための方法であって、該方法は、該細胞と、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩の有効量とを、インビトロもしくはインビボで接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４１】
哺乳動物におけるがんを処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、頭頚部がん、もしくはカポジ肉腫である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
細胞においてＲＸＲを活性化するための方法であって、該方法は、該細胞と、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその塩の有効量とを、インビトロもしくはインビボで接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４４】
医学的治療において使用するための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４５】
哺乳動物におけるがんの処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４６】
前記がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、頭頚部がん、もしくはカポジ肉腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
がんの予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４８】
前記がんは、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、頭頚部がん、もしくはカポジ肉腫である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ヒトにおけるアルツハイマー病を処置するための方法であって、該方法は、該ヒトに、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
ヒトにおけるアルツハイマー病の処置に有用な医薬の製造のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５１】
アルツハイマー病の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は、２０１１年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／５３５，３１１号および２０１２年８月９日に出願された米国仮特許出願第６１／６８１，５１９号に対する優先権を主張する。これらの仮出願のそれぞれの全内容はこれにより本明細書において参照として援用される。
【０００２】
政府の財政的支援
本明細書に記載の発明は、ＮＩＨ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにより授与された助成金番号１Ｒ１５ＣＡ１３９３６４−０１Ａ２の下の政府の援助によりなされた。米国政府は本発明における一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ヒトレチノイドＸレセプター（ｈＲＸＲ）は、３種の同定されたアイソフォーム（α、β、γ）からなり、これらは、甲状腺レセプター（ＴＲ）、ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）、およびレチノイン酸レセプター（ＲＡＲ）を含む、転写調節因子の大きい方の核レセプター（ＮＲ）ファミリーの他のメンバーとしばしば協力して転写因子として機能する。９−ｃｉｓ−レチノイン酸（９−ｃｉｓ−ＲＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、ｈＲＸＲに結合し、ＲＸＲエレメント（ＲＸＲＥ）調節性転写を促進する（すなわち、ＲＸＲアゴニストとして機能する）ことが示された一方で、ＲＸＲが、真実の内因性分子リガンドを有するのかは、未だ不明である。ＲＸＲは、中心的ＮＲ調節因子として記載されてきた。なぜなら、それはしばしば、許容されたかもしくは許容されていないパートナーのいずれかとして、それらそれぞれの応答エレメントを調節するために他のＮＲと形成されなければならないヘテロダイマー複合体において、重要な役割を果たすからである。
【０００４】
近年の研究から、ＲＸＲＥ調節性転写のみならず、他のＮＲのヘテロダイマー調節性転写をも調節し得るいくつかのＲＸＲ選択的結合分子リガンド（レキシノイド）が同定された。例えば、ＲＸＲは、上記ＲＸＲ−ＲＡＲヘテロダイマー（他には、非許容性ヘテロダイマーといわれる）における下位のパートナーである。なぜなら、転写は、ＲＸＲとのＲＡＲリガンド非結合（ａｐｏ−ＲＡＲ）ヘテロダイマーにおいて促進されないからである。さらに、上記ＲＸＲ−ＴＲヘテロダイマーは、非許容性である。これら非許容性ヘテロダイマーとは対照的に、許容性ヘテロダイマー（例えば、ＲＸＲ−ＰＰＡＲ）は、転写がＲＸＲアゴニストもしくはＰＰＡＲアゴニストいずれかの存在下で促進されることを可能にする。上記ＲＸＲ−ＬＸＲヘテロダイマーはまた、許容性である。よって、ＲＸＲアゴニストが種々の生物学的経路を活性化もしくは抑制し、特定の経路の活性化もしくは抑制から利益を得る種々の条件に関する治療結果をもたらす可能性は、非常に大きい。
【０００５】
文献中に記載される６種のレキシノイドは、ベキサロテン（６０）、ＣＤ３２５４（６１）、ＬＧＤ１００２６８（６２）、ピリジル−ベキサロテンアナログ（１）、不飽和ベキサロテンアナログ（２）、およびモノフッ素化ベキサロテンアナログ（３）を含む。
【０００６】
【化１】
2014527083.tif 000003
ベキサロテンは、ＣＶ−１細胞株においてＲＸＲα、β、γサブタイプに関してそれぞれ、３３ｎｍ、２４ｎｍおよび２５ｎｍのＥＣ５０、ならびにＲＸＲα、β、γサブタイプに関してそれぞれ、１４ｎｍ、２１ｎｍ、および２９ｎｍのＫｄを有することが記録された（非特許文献１）。ＣＤ３２５４は、ｈＲＸＲβアイソフォームに関して１０ｎｍ程度でＥＣ５０を有するようである（非特許文献２）。ＬＧＤ１００２６８および１は、ＣＶ−１細胞株において、ＲＸＲα、β、γサブタイプに関してそれぞれ、４ｎｍ、３ｎｍ、および４ｎｍならびに６ｎｍ、９ｎｍ、および５ｎｍのＥＣ５０、そしてＫｄｓ  ｏｆ  ＲＸＲα、β、γサブタイプに関して、それぞれ、３ｎｍ、３ｎｍ、および３ｎｍ、ならびに２２ｎｍ、６１ｎｍ、および３９ｎｍを有することが記録された（非特許文献３）。不飽和ベキサロテンアナログ（２）が報告されてきた一方で、ＲＸＲアゴニストとして働くその能力は、発表されてこなかった。最後に、上記モノフッ素化ベキサロテンアナログ（３）は、Ｃａｃｏ−２細胞において、ｈＲＸＲでは４３ｎｍのＥＣ５０および１２ｎｍのＫｄを有する（非特許文献４）。
【０００７】
現在は、がんを処置もしくは予防、またはアルツハイマー病を処置もしくは予防するために有用であるさらなる化学薬剤が必要である。増強された活性を有するか、または改善された薬理学的特性（例えば、増大した溶解度もしくは良好なバイオアベイラビリティー）を有する抗がん剤もしくは抗アルツハイマー薬剤が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｂｏｅｈｍ，  Ｍ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４，  ３７，  ２９３０−２９４１
【非特許文献２】Ｓａｎｔｉｎ，  Ｅ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  （Ｅ）−３−［４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（３−ａｌｋｏｘｙ−５，５，８，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  ４−Ａｌｋｏｘｙ  Ｉｓｏｍｅｒｓ」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ３１５０−３１５８
【非特許文献３】Ｂｏｅｈｍ，  Ｍ．Ｆ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｔｈａｔ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ３１４６−３１５５
【非特許文献４】Ｗａｇｎｅｒ，  Ｃ．Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｍｏｄｅｌｉｎｇ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＲＸＲ）  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ４−［１−（３，５，５，８，８−ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  （Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ５９５０−５９６６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【００１０】
【化２】
2014527083.tif 000004
またはその塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
上記−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり、
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、上記フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；そして
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈである。
【００１１】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化３】
2014527083.tif 000005
またはその塩を提供し、ここで：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
上記−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり、
Ｄは、
【００１３】
【化４】
2014527083.tif 000006
であり；そして
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１個のうちの少なくとも１個は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；そして残りのＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＳＯ３Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから各々独立して選択され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【００１５】
【化５】
2014527083.tif 000007
またはその塩を提供し、ここで：
環Ｂは、Ｒａ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
上記−−−によって表される結合は、単結合もしくは二重結合であり、
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、上記フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；
Ｄは、
【００１６】
【化６】
2014527083.tif 000008
であり；そして
Ｒａは、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、もしくはオキソ（＝Ｏ）で置換されたメチルであるか、または１個または複数個のハロで置換されたメチルである。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【００１８】
【化７】
2014527083.tif 000009
またはその塩を提供し、ここで：
環Ａは、フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環であり、上記フェニル環もしくは６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて選択され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ＣＯＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、もしくはＳＯ３Ｈであり；そして
Ｄは、
【００１９】
【化８】
2014527083.tif 000010
である。
【００２０】
一実施形態において、本発明は、実施例１〜６に記載されるとおりの化合物（すなわち、２−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリミジン−５−カルボン酸、２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−２−カルボン酸、（Ｅ）−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸、（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリル酸、もしくは２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）安息香酸、またはこれらの塩を提供する。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、がん細胞（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、カポジ肉腫）増殖を阻害するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞と、本発明の化合物またはその塩の有効量とをインビトロもしくはインビボで接触させる工程を包含する。他のがんにおけるベキサロテン（公知のＲＸＲアゴニスト）、およびレチノイドの適用外使用（ｏｆｆ−ｌａｂｅｌ  ｕｓｅ）は、現在研究中である。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがん（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫）を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明はまた、がん（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫）の処置が必要な哺乳動物（例えば、ヒト）における上記がんを処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２５】
本発明はまた、がん（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫）を有すると診断された哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがんを処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００２６】
本発明はまた、細胞におけるＲＸＲを活性化するための方法を提供し、上記方法は、上記細胞と、本発明の化合物またはその塩の有効量とをインビトロもしくはインビボで接触させる工程を包含する。
【００２７】
本発明はまた、医学的治療における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２８】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるがん（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫）の処置に有用な医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００２９】
本発明はまた、哺乳動物におけるがん（例えば、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫）の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３０】
本発明はまた、ヒトにおけるアルツハイマー病を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記ヒトに、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明はまた、処置が必要なヒトにおけるアルツハイマー病を処置するための方法を提供し、上記ヒトに、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００３２】
本発明はまた、アルツハイマー病を有すると診断されたヒトにおけるアルツハイマー病を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記ヒトに、本発明の化合物または薬学的に受容可能な塩の有効量を投与する工程を包含する。
【００３３】
本発明はまた、ヒトにおけるアルツハイマー病の処置に有用な医薬の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３４】
本発明はまた、ヒトにおけるアルツハイマー病の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３５】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、ヒト結腸がん細胞であるＨＣＴ−１１６における哺乳動物ツーハイブリッドアッセイを介して潜在的ＲＸＲ選択的アゴニストの認識を図示する。上記細胞株は、ｐＣＭＶｈＲＸＲ結合ドメインベクター（ＢＤ）、ｈＲＸＲ活性化ドメイン（ＡＤ）、ＢＤ結合部位を含むｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター遺伝子、およびｒｅｎｉｌｌａコントロールプラスミドでトランスフェクトされた。細胞を、リポソーム媒介性トランスフェクションプロトコルを利用して７時間にわたってトランスフェクトし、次いで、エタノールビヒクル、または１０−７Ｍ  ベキサロテンもしくは示されたアナログのいずれかに曝した。２４時間後に、上記細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイを完了した。アナログ依存性ＲＸＲ結合およびホモダイマー化を、ルシフェラーゼ出力によって測定される場合、親化合物であるベキサロテンと比較した。
【図２】図２は、ヒト結腸がん細胞であるＨＣＴ−１１６を利用して、ＲＸＲＥ−ルシフェラーゼベースのシステムを介する潜在的ＲＸＲアゴニストの検出を図示する。上記細胞株を、ｈＲＸＲα、ＲＸＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子、ｒｅｎｉｌｌａコントロールプラスミド、およびキャリアＤＮＡ（ｐＴＺ１８Ｕ）でトランスフェクトした。細胞を、リポソーム媒介性トランスフェクションプロトコルを利用して７時間にわたってトランスフェクトし、次いで、エタノールビヒクル、または１０−７Ｍ  ベキサロテンもしくは示されたアナログのいずれかに曝した。２４時間後に、上記細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイを完了した。アナログ依存性のＲＸＲ媒介性転写を、ルシフェラーゼ出力によって測定される場合、親化合物であるベキサロテンと比較した。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
（詳細な説明）
例えば、語句「ＲＸＲを活性化する」において使用される、用語「活性化する」とは、転写活性を促進することを意味する。
【００３８】
用語「処置」もしくは「処置する」とは、これが疾患もしくは状態に関連する程度まで、上記疾患もしくは状態が発生しないように予防する、上記疾患もしくは状態を阻害する、上記疾患もしくは状態を除去する、および／または上記疾患もしくは状態の１つ以上の症状を軽減することを包含する。
【００３９】
用語「６員のヘテロアリール環」とは、少なくとも２個の炭素原子および１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する環を包含する。
【００４０】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、もしくはヘキシルであり得る；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキセニルであり得る；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、または２−シクロヘキシルエチルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、もしくはヘキシルオキシであり得る；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、もしくは５−ヘキセニルであり得る；（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、もしくは５−ヘキシニルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイルもしくはブタノイルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、もしくはヘキシルオキシカルボニルであり得る；（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、もしくはヘキサノイルオキシであり得る；アリールは、フェニル、インデニル、もしくはナフチルであり得る；そしてヘテロアリールは、ピラジニル、ピリダジン、トリアジン、ピリジル、もしくはピリミジニル、またはこれらのＮ−オキシドであり得る。
【００４１】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００４２】
【化９】
2014527083.tif 000011
【００４３】
ではない。
【００４４】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、
【００４５】
【化１０】
2014527083.tif 000012
【００４６】
ではない。
【００４７】
本発明の一実施形態において、環Ａは、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で置換されたフェニル環であり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００４８】
本発明の一実施形態において、環Ａは、６員のヘテロアリール環であり、上記６員のヘテロアリール環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００５０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシであり、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００５１】
本発明の一実施形態において、上記−−−によって表される結合は、単結合である。
【００５２】
本発明の一実施形態において、上記−−−によって表される結合は、二重結合である。
【００５３】
本発明の一実施形態において、Ｄは、
【００５４】
【化１１】
2014527083.tif 000013
【００５５】
である。
【００５６】
本発明の一実施形態において、Ｄは、
【００５７】
【化１２】
2014527083.tif 000014
【００５８】
である。
【００５９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１個は、ＣＯＯＨである。
【００６０】
本発明の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの１個は、ＳＯ３Ｈである。
【００６１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の１個のうちの少なくとも１個（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ  ｏｎｅ  ｏｆ  Ｒ２，  Ｒ３，  ａｎｄ  Ｒ４）は、ＣＯＯＨもしくはＳＯ３Ｈであり；残りのＲ２、Ｒ３、およびＲ４は、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから各々独立して選択され、ここで各（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、化合物：
【００６３】
【化１３】
2014527083.tif 000015
【００６４】
またはその塩を提供する。
【００６５】
本発明の一実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【００６６】
【化１４】
2014527083.tif 000016
【００６７】
ではない。
【００６８】
本発明の一実施形態において、環Ｂは、Ｒａ、フルオロ、クロロ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００６９】
本発明の一実施形態において、環Ｂは、Ｒａ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシから独立して選択される少なくとも１個の基で置換され、ここで各（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１個または複数個の基で必要に応じて置換される。
【００７０】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＯＨである。
【００７１】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ＳＯ３Ｈである。
【００７２】
本発明の一実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【００７３】
【化１５】
2014527083.tif 000017
【００７４】
ではない。
【００７５】
本発明の一実施形態において、式ＩＶの化合物は、
【００７６】
【化１６】
2014527083.tif 000018
【００７７】
ではない。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
２−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリミジン−５−カルボン酸、
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−２−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸、
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリル酸、
２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）安息香酸、
（Ｅ）−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸、および
（Ｅ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸、
ならびにこれらの塩。
【００７９】
化合物が十分に塩基性もしくは酸性である場合において、本発明の化合物の塩は、本発明の化合物を単離もしくは精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に受容可能な酸もしくは塩基の塩としての本発明の化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、有機酸付加塩であり、上記有機酸付加塩は、生理学的に受容可能なアニオン、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タートレート、スクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレートおよびα−グリセロホスフェートを形成する酸と形成される。適切な無機塩がまた形成され得る（塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、および炭酸塩が挙げられる）。
【００８０】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知の標準的手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）と、適切な酸とを反応させ、生理学的に受容可能なアニオンを得ることによって、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【００８１】
本発明の化合物は、薬学的組成物として処方され得、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路に適合した種々の形態において（すなわち、経口的にもしくは非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路もしくは皮下経路によって）投与され得る。
【００８２】
従って、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤もしくは似ている食用キャリア）との組み合わせにおいて、全身に（例えば、経口的に）投与され得る。それらは、硬質殻もしくは軟質殻のゼラチンカプセル中に被包され得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または上記患者の食餌の食品とともに直接組み込まれ得る。治療的経口投与のために、上記活性化合物は、１種以上の賦形剤と合わされ得、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤、オブラート剤（ｗａｆｅｒ）などの形態において使用され得る。このような組成物および調製物は、活性化合物の少なくとも０．１％を含むべきである。上記組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら変動し得、便利なことには、所定の単位投与形態の重量のうちの約２〜約６０％の間を含み得る。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。
【００８３】
上記錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下を含み得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム）または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ風味）が、添加され得る。上記単位投与形態がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、液体キャリア（例えば、植物性油もしくはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして、または別の点で固体単位投与形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックもしくは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味剤としてスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素および矯味矯臭剤（例えば、サクランボもしくはオレンジ風味）を含み得る。当然のことながら、任意の単位投与形態を調製するにあたって使用される任意の材料は、使用される量において、薬学的に受容可能なかつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスへと組み込まれ得る。
【００８４】
上記活性化合物はまた、注入もしくは注射によって静脈内投与もしくは腹腔内投与され得る。上記活性化合物もしくはその塩の溶液は、水中に、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合して調製され得る。界面活性剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中に、ならびに油中に、調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これら調製物は、微生物の増殖を妨げるために保存剤を含む。
【００８５】
注射もしくは注入に適した薬学的投与形態は、懸濁物の無菌水性溶液、または無菌の注射用溶液もしくは注入用溶液または懸濁物の即座の調製に適合している上記活性成分を含む無菌散剤（必要に応じて、リポソームに被包される）を含み得る。全ての場合において、上記最終的な投与形態は、製造および貯蔵の条件下で無菌、液体および安定であるべきである。上記液体キャリアもしくはビヒクルは、溶媒もしくは液体分散媒（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）を含む）植物性油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合に必要とされる粒度の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、緩衝液もしくは塩化ナトリウム）を含むことは、好ましい。上記注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物中での使用によってもたらされ得る。
【００８６】
無菌の注射用溶液は、上記活性化合物を、適切な溶媒中に必要とされる量において、必要な場合、上記に列挙された種々の他の成分とともに組み込み、続いて、濾過滅菌することによって、調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術である。これらは、予め滅菌濾過された溶液中に存在する上記活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【００８７】
局所投与に関しては、本発明の化合物は、純粋形態において（すなわち、それらが液体である場合に）、適用され得る。しかし、それらを、固体もしくは液体であり得る皮膚科学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、組成物もしくは処方物として、皮膚に投与することは、一般に望ましい。
【００８８】
有用な固体キャリアとしては、微細に分割した固体（例えば、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）が挙げられる。有用な液体キャリアとしては、水、アルコールもしくはグリセロール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中で、本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルにおいて溶解もしくは分散され得る。補助物質（例えば、芳香剤およびさらなる抗菌剤）は、所定の使用のための特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収性パッドから適用され得るか、バンデージおよび他の包帯に浸透させるために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾル噴霧器を使用して、罹患領域にスプレーされ得る。
【００８９】
濃化剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改変セルロースもしくは改変無機物はまた、使用者の皮膚へ直接適用するために、拡げられるパスタ剤、ゲル、軟膏剤、石けんなどを形成するために液体キャリアとともに使用され得る。
【００９０】
本発明の化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚化学的組成物の例は、当該分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ  （米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【００９１】
本発明の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における、ヒトへの有効な投与量の外挿のための方法は、当該分野において公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。代表的用量レベルにおいて非毒性かつ非変異原性である化合物は、有用な用量を有する。（Ｍｏｒｔｅｌｍａｎｓ，  Ｋ．；  Ｚｅｉｇｅｒ，  Ｅ．  「Ｔｈｅ  Ａｍｅｓ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ／ｍｉｃｒｏｓｏｍｅ  ｍｕｔａｇｅｎｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ．」  Ｍｕｔａｔ．  Ｒｅｓ．  ２０００，  ４５５，  ２９−６０．）。
【００９２】
処置における使用に必要とされる上記化合物またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、特定の選択された塩のみならず、投与経路、処置されている状態の性質ならびに患者の年齢および状態にも伴って変動し、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量にある。
【００９３】
しかし、一般に、適切な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日あたり体重の約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ（例えば、１日あたりレシピエントの体重１ｋｇあたり３〜約５０ｍｇ）の範囲にあり、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、最も好ましくは、１５〜６０  ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。上記化合物は、便宜上、単位投与形態において処方される；例えば、単位投与形態あたり、活性成分の５〜１０００ｍｇ、便利なことには、１０〜７５０ｍｇ、最も便利なことには、５０〜５００ｍｇを含む。一実施形態において、本発明は、このような単位投与形態において処方された本発明の化合物を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、上記用量は、約３００ｍｇ／ｍ２／日である。
【００９４】
所望の用量は、便宜上、単一用量においてまたは適切な間隔で分割用量として、例えば、１日あたり２、３、４もしくはこれ以上の副用量として、提示され得る。上記副用量自体は、例えば、多くの別個のゆるく間隔を空けた投与（例えば、吸入器からの複数の吸入、または眼への複数滴の適用によって）へとさらに分割され得る。
【００９５】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、乳がんの処置に有用である薬剤と組み合わせて投与され得る（Ｙｅｎ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ  （ＬＧＤ１０６９，  Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）  ａｎｄ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  （Ｔａｘｏｌ）  ｉｎ  ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ」  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  ２００４，  ８８，  １４１−１４８）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、肺がんの処置に有用である薬剤と組み合わせて投与され得る（Ｙｅｎ，  Ｗ．−Ｃ．；  Ｃｏｒｐｕｚ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｐｒｕｄｅｎｔｅ，  Ｒ．  Ｙ．；  Ｃｏｏｋｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ，  Ｒ．  Ｐ．；  Ｎｅｇｒｏ−Ｖｉｌａｒ，  Ａ．；  Ｌａｍｐｈ，  Ｗ．  Ｗ．  「Ａ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ  （Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ａｃｑｕｉｒｅｄ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  （Ｔａｘｏｌ）  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．」  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  １０，  ８６５６−８６６４）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病の処置に有用である薬剤と組み合わせて投与され得る（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，  Ｒ．；  Ｄａｖｉｅｓ，  Ｐ．  Ｊ．  Ａ．；  Ｃｒｏｍｂｉｅ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，  Ｅ．  Ｄ．；  Ｃｅｓａｒｉｏ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｊｏｗ，  Ｌ．；  Ｈａｍａｎｎｓ，  Ｌ．  Ｇ．；  Ｂｏｅｈｍ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｍｏｎｄｏｎ，  Ｃ．  Ｅ．；  Ｎａｄｚａｎ，  Ａ．  Ｍ．；  Ｐａｔｅｒｎｉｔｉ，  Ｊ．  Ｒ．；  Ｈｅｙｍａｎ，  Ｒ．  Ａ．  「Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ  ｔｏ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．」  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，  ３８６，  ４０７−４１０）。よって、一実施形態において、本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の他の治療剤、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の他の治療剤、パッキング材料、およびがんもしくは糖尿病を処置するために、本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩および上記他の治療剤を動物に投与するための指示書を含むキットを提供する。
【００９６】
本発明の化合物がＲＸＲアゴニストとして（例えば、ＲＸＲを促進もしくは活性化するように、すなわち、ＲＸＲ調節性遺伝子発現を促進もしくは活性化するように）作用する能力は、当該分野で周知である薬理学的モデルを使用して、または以下に記載される試験Ａもしくは試験Ｂを使用して、決定され得る。
【００９７】
試験Ａ。  ＲＸＲ選択的アゴニストアッセイ（哺乳動物ツーハイブリッドアッセイ）。
【００９８】
化合物を、ヒト結腸がん細胞であるＨＣＴ−１１６における哺乳動物ツーハイブリッドアッセイを介して、ＲＸＲ選択的アゴニスト活性について試験した。上記細胞株を、ｐＣＭＶｈＲＸＲ結合ドメインベクター（ＢＤ）、ｈＲＸＲ活性化ドメイン（ＡＤ）、ＢＤ結合部位を含むｐＦＲ−Ｌｕｃレポーター遺伝子、およびｒｅｎｉｌｌａコントロールプラスミドでトランスフェクトした。細胞を、リポソーム媒介性トランスフェクションプロトコルを利用して７時間にわたってトランスフェクトし、次いで、エタノールビヒクルまたは１０−７Ｍ  ベキサロテンもしくは示されたアナログのいずれかに曝した。２４時間後、上記細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイを完了した。アナログ依存性ＲＸＲ結合およびホモダイマー化は、ルシフェラーゼ出力によって測定される場合、親化合物であるベキサロテンと比較した。
【００９９】
代表的な本発明の化合物についての試験Ａの実験結果を、図１に示す。これら結果は、本発明の化合物がＲＸＲアゴニストであることを示す。よって、本発明の化合物は、がんもしくはアルツハイマー病の処置の治療剤として有用であり得る。このようながんとしては、結腸がん、乳がん、肺がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能をさらに調査するための薬理学的ツールとして有用であり得る。
【０１００】
試験Ｂ。  ＲＸＲアゴニストアッセイ（ＲＸＲＥ−ルシフェラーゼベースのアッセイ）。
【０１０１】
化合物を、ヒト結腸がん細胞ＨＣＴ−１１６を利用するＲＸＲＥ−ルシフェラーゼベースのシステムを介してＲＸＲアゴニスト活性について試験した。上記細胞株を、ｈＲＸＲα、ＲＸＲＥルシフェラーゼレポーター遺伝子、ｒｅｎｉｌｌａコントロールプラスミド、およびキャリアＤＮＡ（ｐＴＺ１８Ｕ）でトランスフェクトした。細胞を、リポソーム媒介性トランスフェクションプロトコルを利用して、７時間にわたってトランスフェクトし、次いで、エタノールビヒクルまたは１０−７Ｍ  ベキサロテンもしくは示されたアナログのいずれかに曝した。２４時間後、上記細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイを完了した。アナログ依存性ＲＸＲ媒介性転写は、ルシフェラーゼ出力によって測定される場合、親化合物であるベキサロテンと比較した。
【０１０２】
代表的な本発明の化合物についての試験Ｂの実験結果を、図２に示す。これら結果は、本発明の化合物がＲＸＲアゴニストであることを示す。よって、本発明の化合物は、がんもしくはアルツハイマー病の処置のための治療剤として有用であり得る。このようながんとしては、乳がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、皮膚がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性前骨髄球性白血病、卵巣がん、膀胱がん、腎臓がん、および頭頚部がん、ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、ＲＸＲ機能をさらに調査するための薬理学的ツールとして有用であり得る。
【０１０３】
種々の文献の化合物を、刊行された手順もしくは本明細書中以下に記載される方法に従って調製した。
【０１０４】
化合物１およびＬＧＤ１００２６８の調製
【０１０５】
【化１７】
2014527083.tif 000019
５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（１０）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．のプロトコルをまねた（Ｆａｕｌ，  Ｍ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ」  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ６６，  ５７７２−５７８２）。メタノール（１３０ｍＬ）中のジメチルピリジン（ｐｙｄｒｉｎｅ）−２，５−ジカーボキシレート（１０．０９ｇ，  ５１．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化ナトリウムペレット（２．２０ｇ，  ５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、不均一反応系を撹拌し、４時間にわたって還流した。６５℃へと冷却した後、２．０Ｎ  ＨＣｌ（３８ｍＬ，  ７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、添加の過程にわたって、固体を溶解させ、沈殿物を形成させた。上記反応溶液を室温へと冷却し、次いで、それを、アイスバス中で冷却し、濾過した。上記濾過ケークを水で洗浄して、灰白色生成物を得た（７．７１ｇ，  ８２％）。この粗製の濾過生成物のサンプル（１．０９ｇ）を沸騰水（７０ｍＬ）中に溶解し、上記溶液を室温へとゆっくりと冷却し、次いで、アイスバス中で冷却した。その後、それを濾過して、白色の結晶性粉末（０．９８ｇ）を７４％全体収率において得た：  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  9.15  (dd,  J  =  2.0,  0.8,  1H),  8.44  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  8.15  (dd,  J  =  8.0,  0.8,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.34  (br  s,  1H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  d6-DMSO)  δ  165.5,  164.6,  151.7,  149.8,  138.3,  127.9,  124.6;  LC-FAB-MS  (M+H)+  計算値  C8H8NO4  182.0453,  実測値  182.0458。
【０１０６】
メチル６−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］ニコチネート（１３）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の手順をまねた。メチル６−（クロロカルボニル）−ピリジン−３−カルボキシレート（１１）を、水冷還流冷却器を備えた１００ｍＬ  一つ口丸底フラスコの中で塩化チオニル（１２．０ｍＬ，  １６５ｍｍｏｌ）中の５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（１０）（１．２０ｇ，  ６．６２ｍｍｏｌ）を還流することによって合成した。過剰な塩化チオニルを真空中で除去して、粗製１１を灰白色固体として得、この固体を乾燥ベンゼン（約２０ｍＬ）中に溶解し、乾燥するまでエバポレートして、残渣の塩化チオニルを除去した。上記酸クロリド１１を、高真空で乾燥させて、残りのベンゼンを除去した。還流冷却器および磁性撹拌子を備えた二つ口の５０ｍＬ  丸底フラスコに、１２（１．４０ｇ，  ６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中粗製酸クロリド１１の溶液（６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。塩化アルミニウム（２．２０ｇ，  １６．５ｍｍｏｌ）を、上記反応溶液に室温においてゆっくりと、撹拌しながら添加したところ、上記反応溶液は、無色から赤色になり、ガス放出および熱発生が付随した。上記反応系を５分間にわたって撹拌し、次いで、加熱して１５分間にわたって還流した。上記反応系をＴＬＣによって完了したと判断し、上記溶液を、２０％  ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）で酸性化した氷溶液（２５ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチルを添加した（１３ｍＬ）。その水層もしくは有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ，  ２回）。その合わせた有機物を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、粗製１３を得た。粗製１３を、カラムクロマトグラフィー（２５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９５：５〜８５：１５）によって精製して、１３（１．３０ｇ，  ５４％）を灰白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.26  (dd,  J  =  2.0,  0.8,  1H),  8.49  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  8.10  (dd,  J  =  8.0,  0.8,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  3.99  (s,  3H),  2.39  (s,  3H),  1.68  (s,  4H),  1.29  (s,  6H),  1.20  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  195.8,  165.1,  158.6,  149.9,  149.2,  141.6,  138.1,  135.7,  133.2,  130.3,  129.7,  127.5,  123.8,  52.7,  34.8,  34.8,  34.4,  33.8,  31.6,  31.5,  20.5;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C23H28NO3  366.2069,  実測値  366.2070。
【０１０７】
メチル６−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］ニコチネート（１４）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の手順をまねた。１３（１．００７７ｇ，  ２．７５７ｍｍｏｌ）を充填した１００ｍＬ  丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、上記溶液を、塩水アイスバス中で−１５℃へと撹拌しながら窒素下で冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（１．２０ｍＬ，  ３．６０ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＣｌの２２ｗｔ％  溶液を添加し、上記反応系を、１５分間にわたって−１５℃において撹拌し、次いで、室温へと加温し、３５分間にわたって撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ，  ７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、上記反応混合物を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、粗製のアルコール中間体を得、これをさらに精製せずに使用した。１００ｍＬ  丸底フラスコ中のこの粗製中間体に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５２４７ｇ，  ２．７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加し、上記反応系を、３時間にわたってトルエン（６ｍＬ）で半分満たしたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置へと還流した。上記反応系を室温へと冷却した後、それを水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．７８ｇ）の溶液に添加し、激しく振盪し、層分離した。その水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製褐色生成物を得、それをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９７．５：２．５〜９５：５）によって精製して、１４（０．５５９５ｇ，  ５５％）を白色の線維様固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.22  (dd,  J  =  2.0,  0.8,  1H),  8.15  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.14  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  7.02  (dd,  J  =  8.4,  0.8,  1H),  6.54  (d,  J  =  2.0,  1H),  5.51  (d,  J  =  2.0,  1H),  3.94  (s,  3H),  1.98  (s,  3H),  1.69  (s,  4H),  1.31  (s,  6H),  1.26  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  165.8,  161.1,  150.6,  148.0,  144.5,  142.5,  137.6,  136.7,  132.7,  128.0,  124.1,  121.1,  121.0,  52.2,  35.1,  35.0,  33.9,  33.8,  31.9,  31.8,  19.8;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H30NO2  364.2277,  実測値  364.2272。
【０１０８】
メチル６−［（３，５，８，８−ペンタメチル−５．６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチネート（１５）。  繰り返すが、Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の手順をまねた。ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３６５ｇ，  １．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＴＨＦ（０．９４ｍＬ，  １．６７ｍｍｏｌ）中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの２０ｗｔ％  溶液を添加した。ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の１４（０．４０ｇ，  １．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、３０〜３４℃において撹拌しながら２０分間にわたって滴下した。上記反応系を６０分間にわたって３５℃において撹拌し、次いで、室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、灰白色の粗製固体を得、それを、カラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９７．５：２．５〜９０：１０）によって精製して、１５（０．３４１１ｇ，  ８２％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.08  (dd,  J  =  2.4,  0.8,  1H),  7.98  (dd,  J  =  8.4,  2.4,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.74  (dd,  J  =  8.4,  0.8,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.82-1.83  (m,  2H),  1.69  (s,  4H),  1.35-1.36  (m,  2H),  1.30  (s,  6H),  1.27  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  169.2,  166.1,  150.4,  143.8,  142.6,  137.1,  136.5,  135.7,  129.2,  128.3,  122.1,  120.7,  52.0,  35.1,  34.0,  33.9,  31.9,  31.8,  30.3,  20.2,  19.2;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C25H32NO2  378.2433,  実測値  378.2422。
【０１０９】
メチル６−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリジン−３−カルボキシレート（１）。  メタノール（５．０ｍＬ）中の１４（０．２８９８ｇ，  ０．７９７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水（０．１８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１１６ｇ）の溶液を添加し、上記反応系を、８５℃において１時間にわたって還流した。上記反応溶液を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ（２６ｍＬ）でクエンチした。上記粗製沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗製の白色生成物（０．２７５３ｇ，  ９８％）を得、これを、ヘキサン：酢酸エチル  ４：１から再結晶化して、純粋な１を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  13.51  (br  s,  1H),  9.47  (s,  1H),  8.82  (dd,  J  =  8.4,  2.0,  1H),  7.41  (d,  J  =  8.4,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.08  (s,  1H),  2.01  (s,  3H),  1.68  (s,  4H),  1.29  (s,  6H),  1.24  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  161.8,  154.3,  146.4,  146.3,  143.6,  139.9,  133.0,  132.5,  130.0,  128.8,  128.6,  128.1,  125.6,  34.8,  34.1,  33.9,  31.8,  31.7,  19.7;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C23H28NO2  350.2120,  実測値  350.2111.  分析計算値  C24H29NO2・HCl:  C,  71.58;  H,  7.31;  N,  3.63.  実測値:  C,  72.64;  H,  7.35;  N,  3.62。
【０１１０】
６−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ニコチン酸（ＬＧＤ１００２６８）。  メタノール（８．０ｍＬ）中の１５（０．３０４３ｇ，  ０．８０６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水（０．１８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１２８７ｇ）の溶液を添加し、上記反応系を、８５℃において１時間にわたって還流した。上記反応溶液を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ（２７ｍＬ）でクエンチした。その粗製沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗製白色生成物（０．２５４３ｇ，  ８６％）を得、これをヘキサン：酢酸エチル  ４：１から再結晶化して、純粋なＬＧＤ１００２６８を白色結晶性固体として得た（０．１４７ｇ，  ５０％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.69  (br  s,  1H),  9.18  (dd,  J  =  2.0,  0.8,  1H),  8.05  (dd,  J  =  8.4,  2.0,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.12  (s,  1H),  6.79  (dd,  J  =  8.4,  0.8,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.86-1.87  (m,  2H),  1.69  (s,  4H),  1.39-1.40  (m,  2H),  1.31  (s,  6H),  1.27  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  170.8,  170.2,  151.0,  143.9,  142.7,  137.2,  136.9,  135.7,  129.2,  128.3,  121.4,  120.9,  35.1,  34.0,  33.9,  31.9,  31.8,  30.5,  20.5,  19.2;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H30NO2  364.2277,  実測値  364.2265.  分析計算値  C24H29NO2:  C,  79.30;  H,  8.04;  N,  3.85.  実測値:  C,  78.76;  H,  7.93;  N,  3.76。
【０１１１】
化合物２の調製
【０１１２】
【化１８】
2014527083.tif 000020
３，４−ジヒドロ−１，１，４，４，７−ペンタメチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２３）。  Ｂｏｅｈｍおよび共同研究者らの改変手順を使用した。（Ｚｈａｎｇ，  Ｌ．；  Ｂａｄｅａ，  Ｂ．Ａ．；  Ｅｎｙｅａｒｔ，  Ｄ．；  Ｂｅｒｇｅｒ，  Ｅ．Ｍ．；  Ｍａｉｓ，  Ｄ．Ｅ．；  Ｂｏｅｈｍ，  Ｍ．Ｆ．  「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ  Ｌａｂｅｌｅｄ  ４−［１−（３，５，５，８，８−ｐｅｎｔａｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２−ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｅｔｈｅｎｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＬＧＤ１０６９）」  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  １９９５，  ３６，  ７０１−７１２．）。ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２２）（２．４ｇ，  １７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０．０ｍＬ，  ９４ｍｍｏｌ）を０℃において装填した１００ｍＬ  丸底フラスコに、塩化アルミニウム（４．５５ｇ，  ３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら一度に添加した。上記反応系を、０℃において３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温へと加温し、２時間にわたって撹拌し、次いで、５０〜５５℃へと１５分間にわたって撹拌しながら加熱した。上記反応系を室温へと冷却し、次いで、氷水（５０ｍＬ）へとすすぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製固体を、カラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９８：２）によって精製して、２３（１．６３４８ｇ，  ４４％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.26  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.05  (d,  J  =  8.0,  1H),  2.63  (s,  2H),  2.35  (s,  3H),  1.44  (s,  6H),  1.31  (s,  6H)  ;13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  214.5,  142.9,  140.6,  136.3,  127.7,  127.4,  124.3,  51.5,  47.9,  37.6,  30.6,  28.4,  21.0;  GC-MS  (M)+  計算値  C15H20O  216.1514,  実測値  216.1523。
【０１１３】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，１，４，４，７−ペンタメチルナフタレン−２（１Ｈ）−オン（２４）。  ０℃において２３（３．１９３ｇ，  １４．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２．０ｍＬ）溶液を、塩化アルミニウム（３．９９３ｇ，  ２９．９５ｍｍｏｌ）を添加する間に撹拌し、上記混合物を、０℃において５分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＣＭ（１１．０ｍＬ）中の臭素（０．９０ｍＬ，  １７．４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、上記反応溶液を、３０分間にわたって０℃において撹拌した。上記反応溶液を、氷（５０ｍＬ）の上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９８：２）によって精製して、２４（４．３６ｇ，  １００％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  2.60  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.42  (s,  6H),  1.28  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  213.6,  143.2,  142.4,  136.3,  129.5,  128.3,  123.1,  51.2,  47.6,  37.5,  30.4,  28.3,  22.6;  GC-MS  (M)+  計算値  C15H19BrO  294.0619,  実測値  294.0617。
【０１１４】
（Ｅ）−１−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，１，４，４，７−ペンタメチルナフタレン−２（１Ｈ）−イリデン）−２−トシルヒドラジン（２５）。  メタノール（６１ｍＬ）中の２４（３．０６６４ｇ，  １０．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２．２１５８ｇ，  １１．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４９７７ｇ，  ２．６１６ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応溶液を撹拌し、窒素下で２４時間にわたって還流した。次いで、上記反応系を室温へと冷却し、次いで、それを塩水アイスバス中で−１５℃において１時間にわたって撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、冷メタノールですすいで、２５を白色結晶性固体として得た（２．４１ｇ，  ５０％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.03  (br  s,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.0,  2H),  7.34  (s,  1H),  7.28  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.12  (s,  1H),  2.41  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.33  (s,  3H),  1.37  (s,  6H),  1.08  (s,  6H);13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  163.2,  144.0,  143.1,  142.7,  136.0,  134.9,  129.3,  128.3,  128.0,  122.7,  42.8,  36.8,  36.2,  29.9,  29.89,  22.5,  21.5;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C22H28N2O2SBr  463.1055,  実測値  463.1048。
【０１１５】
６−ブロモ−１，１，４，４，７−ペンタメチル−１，４−ジヒドロナフタレン（２６）。  ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中の２５（１．０１２７ｇ，  ２．１９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、エーテル（４．４０ｍＬ，  ６．６０ｍｍｏｌ）中のメチルリチウム  ＬｉＢｒ錯体溶液（１．５Ｍ）を室温において、窒素下で撹拌しながら添加した。上記溶液は、ガスを放出して（主に窒素）黄色に変わり、薄い灰白色沈殿物が形成された。上記不均一溶液を１時間にわたって撹拌し、０℃へと冷却し、次いで、水（２５．０ｍＬ）でクエンチした。上記反応系を酢酸エチルで抽出し、その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の灰白色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン）によって精製して、２６（０．５４６３ｇ，  ９０％）を白色固体として得た（ｍ．ｐ．  １０３−１０５℃）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  5.49  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.32  (s,  12H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  142.3,  141.8,  135.0,  132.7,  132.6,  129.8,  128.5,  122.4,  35.0,  34.9,  32.5,  32.4,  22.6;  GC-MS  (M)+  計算値  C15H19Br  278.0670,  実測値  278.0655。
【０１１６】
（４−シアノフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミド（２８）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の方法を使用した。ＡＣＮ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（７．０７ｇ，  ７２．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ，  ７２．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、４−シアノベンゾイルクロリド（２７）（８．００ｇ，  ４８．３ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を２時間にわたって室温において撹拌した。上記反応溶液を水（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ４５：５５〜１：１）によって精製して、２８（８．１２ｇ，  ８８％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.69  (d,  J  =  8.4,  2H),  3.50  (s,  3H),  3.36(s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  167.8,  138.2,  131.8,  128.7,  118.1,  114.0,  61.2,  33.0;  GC-MS  (M)+  計算値  C10H10N2O2  190.0742,  実測値  190.0739。
【０１１７】
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−５，８−ジヒドロナフチル）カルボニル］ベンゼンカルボニトリル（２９）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の方法をまねた。−７８℃において窒素下でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２５（２．００ｇ，  ７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（５．４０ｍＬ，  ８．６０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ  溶液を１０分間にわたって添加し、上記溶液を、２０分間にわたって−７８℃において撹拌した。この反応溶液を、気密シリンジを介して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２８（１．２３ｇ，  ６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃において移し、合わせた混合物を、１５分間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、室温へと加温し、その後、１．０Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加して、上記反応をクエンチした。上記溶液を酢酸エチルへと注ぎ、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９５：５）によって精製して、２９（１．７８６５ｇ，  ８２％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.91  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.4,  2H),  5.52  (s,  2H),  2.37  (s,  3H),  1.37  (s,  6H),  1.26  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  196.6,  146.2,  141.6,  139.8,  135.0,  134.4,  132.6,  132.6,  129.2,  128.0,  118.0,  115.9,  35.3,  34.8,  32.4,  32.3,  20.0;  GC-MS  (M)+  計算値  C23H23NO  329.1780,  実測値  329.1788。
【０１１８】
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−５，８−ジヒドロナフチル）カルボニル］安息香酸（３０）。Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の方法をまねた。２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）中の２９（１．６２ｇ，  ４．９２ｍｍｏｌ）の不均一溶液に、水（１０ｍｌ）中のＫＯＨ（１．６４ｇ，  ２４．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。上記反応系をオイルバス中で還流温度において加熱し、窒素下で１６時間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、その後、それを１Ｎ  ＨＣＬ（５０ｍｌ）でクエンチした。上記溶液を酢酸エチルへと注ぎ、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、さらなるトルエンとともに２−メトキシエタノールを共沸して、３０（１．６５ｇ，  ９６％）を白色粉末として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  13.36  (br  s,  1H),  8.08  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.80  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.42  (s,  1H),  7.34  (s,  1H),  5.54  (s,  2H),  2.25  (s,  3H),  1.33  (s,  6H),  1.22  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  197.0,  166.6,  145.1,  140.7,  139.3,  135.2,  134.5,  133.9,  132.6,  132.5,  129.7,  129.6,  128.8,  127.1,  34.9,  34.5,  32.0,  19.4;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C23H25O3  349.1804,  実測値  349.1805。
【０１１９】
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−５，８−ジヒドロナフチル）ビニル］安息香酸（２）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の手順をまねた。ＭｅＭｇＣｌ（１．５３ｍＬ，  ４．６０ｍｍｏｌ）の３．０Ｍ  溶液を充填した１００ｍＬ  丸底フラスコにＴＨＦ（３ｍＬ）を添加し、上記溶液を、塩水アイスバス中、窒素下で撹拌しながら−１０℃へと冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３０（０．４０ｇ，  １．１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、上記反応系を０℃において４時間にわたって撹拌した。上記反応系を１．０Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、上記溶液を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、中間体アルコールを得、これをさらに精製せずに使用した。上記中間体アルコールをトルエン（３０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２ｇ，  ０．１１６ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液を、トルエンを予め満たしたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置へと還流した。上記溶液を２時間にわたって還流した後、それを室温へと冷却し、酢酸エチルおよび水へと注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２５ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル）にかけて、２（０．３６２８ｇ，  ９１％）を白色結晶性固体として得た（ｍ．ｐ．  ２１０〜２１３℃）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.98  (br  s,  1H),  8.05  (d,  J  =  8.8,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.4,  2H),  7.20  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  5.86  (d,  J  =  1.2,  1H),  5.54  (s,  2H),  5.38  (d,  J  =  1.2,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.37  (s,  6H),  1.34  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  172.0,  149.0,  146.3,  142.0,  140.1,  138.2,  133.1,  133.1,  133.0,  130.3,  128.0,  127.7,  127.7,  126.6,  117.3,  35.0,  34.9,  32.7,  32.6,  20.0;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H27O2  347.2011,  実測値  347.1997.  分析計算値  C24H26O2:  C,  83.20;  H,  7.56.  実測値:  C,  82.73;  H,  7.54。
【０１２０】
本発明は、以下の非限定的実施例によってここで示される。
【実施例】
【０１２１】
実施例１．  ２−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリミジン−５−カルボン酸（４）および２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−２−カルボン酸（５）の調製
【０１２２】
【化１９】
2014527083.tif 000021
ジメチルピリミジン−２，５−ジカルボキシレート（１６）。  ピリミジン−２，５−ジカルボン酸（５．０６７ｇ，  ３０．１ｍｍｏｌ）を装填した１００ｍＬ  丸底フラスコに、塩化チオニル（２１ｍＬ，  ２９０ｍｍｏｌ）および３滴のＤＭＦをゆっくりと添加し、上記反応系を、オイルバス中で８５℃において３時間にわたって還流した。過剰な塩化チオニルを真空中で除去し、ベンゼン（２０ｍＬ）を、上記粗製固体に添加し、上記ベンゼンを真空中で除去して、粗製ピリミジン−２，５−ジカルボニルジクロリド（ｄｉｃａｒｂｏｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）を得、これをさらに精製せずに使用した。上記粗製ピリミジン−２，５−ジカルボニルジクロリド（ｄｉｃａｒｂｏｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）を、トルエン（１３．６ｍＬ）に添加し、この溶液を、メタノール（８６ｍＬ）中のトリエチルアミン（１６．５ｍＬ，  １１８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。１時間にわたって室温において撹拌した後、上記反応を、１Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）でクエンチした。上記反応物を酢酸エチル（８０ｍＬ）へと注ぎ、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、粗製１６を得た。粗製１６をカラムクロマトグラフィー（２５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ２：３）によって精製して、１６（４．２６ｇ，  ７２％）を無色の結晶性固体として得た（ｍ．ｐ．  １４０〜１４２℃）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）；  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  163.0,  162.9,  158.8,  158.3,  125.4,  53.8,  53.0;  GC-MS  (M)+  計算値  C8H8N2O4  196.0484,  実測値  196.0485。
【０１２３】
５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−カルボン酸（１７）。  メタノール（３０ｍＬ）中のジメチルピリミジン−２，５−ジカルボキシレート（１６）（３．３４ｇ，  １７．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水酸化ナトリウムペレット（０．７４８ｇ，  １８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その異成分からなる反応系を撹拌し、４時間にわたって還流した。６５℃へと冷却した後、２．０Ｎ  ＨＣｌ（１４ｍＬ，  ２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。上記反応溶液を室温へと冷却し、次いで、それを真空中で濃縮して、固体を得た。上記固体を冷水とともに濾過し、その濾過ケークを少量の冷水で洗浄して、白色結晶性固体を得た（ｍ．ｐ．  １５２〜１５４℃）  （２．７６５ｇ，  ８９％）：  1H  NMR  (400  MHz,  d6-DMSO)  δ  13.89  (br  s,  1H),  9.39  (s,  2H),  3.97  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  d6-DMSO)  δ  164.3,  163.4,  159.6,  158.4,  124.8,  52.9;  GC-MS  (M)+  計算値  C7H6N2O4  182.0328,  実測値  182.0335。
【０１２４】
メチル２−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルボニル］ピリミジン−５−カルボキシレート（１９）。  塩化チオニル（１２．０ｍＬ，  １６５ｍｍｏｌ）中の５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−カルボン酸（１７）（１．２２ｇ，  ６．７０ｍｍｏｌ）を、水冷還流冷却器を備えた１００ｍＬ  一つ口丸底フラスコの中で還流することによって、メチル２−（クロロカルボニル）−ピリミジン−５−カルボキシレート（１８）を合成した。過剰の塩化チオニルを真空中で除去して、粗製１８を灰白色固体として得、この固体を乾燥ベンゼン（約２０ｍＬ）中に溶解し、乾燥するまでエバポレートして、残りの塩化チオニルを除去した。上記酸クロリド１８を高真空で乾燥させて、残りのベンゼンを除去した。還流冷却器および磁性撹拌子を備えた二つ口の５０ｍＬ  丸底フラスコに、１２（１．４５ｇ，  ７．１６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の粗製酸クロリド１８（６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。塩化アルミニウム（２．２０ｇ，  １６．５ｍｍｏｌ）を、上記反応溶液へと室温において撹拌しながらゆっくりと添加したところ、上記反応溶液は無色から赤色に変わり、ガス放出および熱発生が付随した。上記反応系を５分間にわたって撹拌し、次いで、加熱して１５分間にわたって還流した。上記反応系をＴＬＣによって完了したと判断し、上記溶液を、２０％  ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）で酸性化した氷溶液（２５ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルを添加した（１３ｍＬ）。その水層および有機層を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬ，  ２回）。その合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過および濃縮して、粗製１９を得た。粗製１９をカラムクロマトグラフィー（２５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９５：５〜８５：１５）によって精製して、１９（１．６７７ｇ，  ６８％）を灰白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.42  (s,  2H),  7.40  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  4.03  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  1.66  (s,  4H),  1.28  (s,  6H),  1.17  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  192.8,  165.9,  163.5,  158.4,  150.3,  142.0,  136.7,  131.9,  130.8,  130.0,  124.0,  52.9,  34.7,  34.6,  34.4,  33.8,  31.6,  31.4,  20.9;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C22H27N2O3  367.2022,  実測値  367.2017。
【０１２５】
メチル２−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エテニル］ピリミジン−５−カルボキシレート（２０）。  １９（１．０３７３ｇ，  ２．８３ｍｍｏｌ）を装填した１００ｍＬ  丸底フラスコに、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、上記溶液を、塩水アイスバス中で−１５℃へと、撹拌しながら窒素下で冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（１．２０ｍＬ，  ３．６０ｍｍｏｌ）中のＭｅＭｇＣｌの２２ｗｔ％  溶液を添加し、上記反応系を、１５分間にわたって−１５℃において撹拌し、次いで、室温へと加温し、３５分間にわたって撹拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ，  ７ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、上記反応混合物を分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を濾過し、小さな黄色の濾過ケークをクロロホルム中に溶解し、有機性の濾液に添加し、合わせた有機性の濾液を真空中で濃縮して、粗製のアルコール中間体を得、これをさらに精製せずに使用した。１００ｍＬ  丸底フラスコの中のこの粗製中間体に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５２４７ｇ，  ２．７６ｍｍｏｌ）およびトルエン（４０ｍＬ）を添加し、上記反応系を、トルエン（６ｍＬ）で半分満たしたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置の中へと３時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却した後、それを、水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．７８ｇ）の溶液に添加し、激しく振盪し、層分離した。その水層を酢酸エチルで抽出し、その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の褐色生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９７．５：２．５〜９５：５）によって精製して、２０（０．４１２７ｇ，  ４０％）を白色の繊維状固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.25  (s,  2H),  7.17  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.83  (d,  J  =  2.0,  1H),  5.80  (d,  J  =  2.0,  1H),  3.97  (s,  3H),  1.98  (s,  3H),  1.69  (s,  4H),  1.31  (s,  6H),  1.28  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  168.6,  164.4,  158.2,  148.3,  144.4,  142.1,  136.3,  132.7,  128.0,  127.9,  126.7,  121.1,  52.5,  35.1,  34.0,  33.8,  31.9,  31.8,  20.0;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C23H29N2O2  365.2229,  実測値  365.2232。
【０１２６】
メチル２−［（３，５，８，８−ペンタメチル−５．６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボキシレート（２１）。  ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（０．３６５ｇ，  １．６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＴＨＦ（０．９４ｍＬ，  １．６７ｍｍｏｌ）中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの２０ｗｔ％  溶液を添加した。ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の２０（０．４０６２ｇ，  １．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間にわたって３０〜３４℃において撹拌しながら滴下した。上記反応系を、６０分間にわたって３５℃において撹拌し、次いで、室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、灰白色の粗製固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  ヘキサン：酢酸エチル  ９７．５：２．５〜９０：１０）によって精製して、２１（０．２８８４ｇ，  ６８％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.07  (s,  2H),  7.23  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  3.92  (s,  3H),  2.12  (s,  3H),  1.87-1.88  (m,  2H),  1.67  (s,  4H),  1.46-1.47  (m,  2H),  1.29  (s,  6H),  1.27  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  176.8,  164.7,  157.7,  143.2,  141.8,  136.9,  135.9,  128.6,  127.8,  119.9,  52.3,  35.2,  34.0,  33.9,  31.9,  31.8,  31.7,  21.6,  19.4;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H31N2O2  379.2386,  実測値  379.2385。
【０１２７】
２−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ピリミジン−５−カルボン酸（４）。  メタノール（１５．０ｍＬ）中の２０（０．８２８ｇ，  ２．２７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水（０．５４ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３６２７ｇ）の溶液を添加し、上記反応系を、８５℃において１時間にわたって還流した。上記反応溶液を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ（６０ｍＬ）でクエンチした。その粗製沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗製の白色生成物（０．７７４１ｇ，  ９７％）を得、これをヘキサン：酢酸エチル  ４：１から再結晶化して、純粋な４を白色結晶性固体として得た（０．３８６９ｇ，  ４８％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.11  (br  s,  1H),  9.31  (s,  2H),  7.17  (s,  1H),  7.12  (s,  1H),  6.86  (d,  J  =  1.6,  1H),  5.86  (d,  J  =  1.6,  1H),  1.99  (s,  3H),  1.68  (s,  4H),  1.28  (s,  6H),  1.27  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  169.0,  168.2,  158.8,  148.0,  144.5,  142.2,  136.0,  132.7,  128.0,  127.9,  127.3,  120.7,  35.1,  34.0,  33.8,  31.9,  31.8,  20.0;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C22H27N2O2  351.2073,  実測値  351.2082.  分析計算値  C22H26N2O2:  C,  75.40;  H,  7.48;  N,  7.99.  実測値:  C,  75.35;  H,  7.54;  N,  7.91。
【０１２８】
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）シクロプロピル］ピリミジン−２−カルボン酸（５）。  メタノール（５．０ｍＬ）中の２１（０．２８７ｇ，  ０．７５８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水（０．１８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１２６ｇ）の溶液を添加し、上記反応系を、８５℃において１時間にわたって還流した。上記反応溶液を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ（３２ｍＬ）でクエンチした。その粗製沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗製の白色生成物（０．２５６８ｇ，  ９２％）を得、これを、ヘキサン：酢酸エチル  ４：１から再結晶化して、純粋な５を白色結晶性固体として得た（０．２４３３ｇ，  ８８％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.18  (s,  2H),  7.23  (s,  1H),  7.09  (s,  1H),  2.13  (s,  3H),  1.90-1.91  (m,  2H),  1.66  (s,  4H),  1.50-1.51  (m,  2H),  1.27  (s,  6H),  1.26  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  177.6,  168.6,  158.3,  143.3,  141.9,  136.6,  135.9,  128.6,  127.9,  119.2,  35.2,  34.0,  33.9,  32.0,  31.9,  31.8,  22.1,  19.4;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C23H29N2O2  365.2229,  実測値  365.2225.  分析計算値  C23H28N2O2:  C,  75.79;  H,  7.74;  N,  7.69.  実測値:  C,  75.67;  H,  7.95;  N,  7.32。
【０１２９】
実施例２。  （Ｅ）−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸（６）の調製
【０１３０】
【化２０】
2014527083.tif 000022
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，７−ペンタメチルナフタレン（３２）。  Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．の方法を使用して、３２を合成した（Ｄａｗｓｏｎ，  Ｍ．Ｉ．，  ｅｔ  ａｌ，  「Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ．  ２．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９５，  ３８，  ３３６８−３３８３）。クロロホルム（６．０ｍＬ）中の１２（１．３２ｇ，  ６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．５ｍＬ，  ９．７１ｍｍｏｌ）を室温において添加し、上記反応系を３０分間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈した。上記溶液を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水性溶液の中に注ぎ、その二相混合物を振盪し、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル）によって精製して、３２：１２（１．６７９ｇ，  ３２については６０％収率）の分離できない２：１混合物を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  (s,  1H),  7.14  (s,  1H),  2.34  (s,  3H),  1.66  (s,  4H),  1.27  (s,  12H);  GC-MS  (M)+  計算値  C15H21Br  280.0827,  実測値  280.0812。
【０１３１】
５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２−イル−２−ボロン酸（３３）。  Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．の方法を使用した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、ヘキサン（８．０ｍＬ，  １２．８ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ  溶液を添加し、得られた溶液をドライアイスアセトンバス中で−７８℃へと、撹拌しながら窒素下で冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３２：１２（３．３５８７ｇ，  ７．８８ｍｍｏｌ）の２：１混合物の溶液を２０分間にわたって添加し、上記反応系を、−７８℃において１０分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリイソプロピルボレート（４．９ｍＬ，  ２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間にわたって滴下した。上記反応系を、−７８℃において１時間にわたって撹拌し、次いで、室温へと加温し、２時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を３Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍＬ）でクエンチし、２時間にわたって撹拌した後、それを、酢酸エチルへと注ぎ、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：３）によって精製して、３３（０．８８３８ｇ，  ４５％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.29  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  2.82  (s,  3H),  1.72  (s,  4H),  1.34  (s,  6H),  1.33  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  149.4,  142.8,  141.4,  136.3,  128.5,  35.1,  35.0,  34.3,  33.8,  31.8,  31.5,  22.6。
【０１３２】
３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒド（３５）。  Ａｄａｍｓおよび共同研究者らの方法をまねた（Ａｄａｍｓ，  Ｎ．Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＧＳＫ１０７０９１６，  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｕｒｏｒａ  Ｂ／Ｃ  Ｋｉｎａｓｅ」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ３９７３−４００１）。窒素下で０℃において撹拌しているＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル安息香酸（３４）（５．０８ｇ，  ２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ボラン・ＴＨＦ溶液（３４．６ｍＬ，  ３４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。上記反応を室温へと加温し、１８時間にわたって撹拌し、次いで、０℃へと冷却し、水（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することびよってクエンチした。上記反応系を室温へと加温し、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を酢酸エチル中に溶解し、１Ｍ  炭酸ナトリウム水性溶液で、次いでブラインで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ベンジルアルコール生成物（４．７５ｇ，  １００％）を得、これをさらに精製せずに使用した：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  0.8,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.17  (dd,  J  =  7.6,  1.6,  1H),  4.61  (s,  2H),  2.38  (s,  3H),  2.05  (br  s,  1H);13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  140.1,  137.0,  130.8,  130.7,  125.8,  124.9,  64.2,  22.5.  クロロホルム（１００ｍＬ）中の上記ベンジルアルコール中間体（４．５ｇ，  ２２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１５ｇ，  １７２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、オイルバス中で７０℃において１８時間にわたって撹拌しながら還流した。次いで、それをセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、３５（３．２９７４ｇ，  ７４％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.91  (s,  1H),  8.02  (d,  J  =  1.6,  1H),  7.70  (dd,  J  =  7.6,  1.6,  1H),  7.39  (d,  J  =  8.0,  1H),  2.47  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  190.4,  145.1,  135.8,  133.4,  131.3,  128.3,  125.6,  23.4;  GC-MS  (M)+  計算値  C8H7OBr  197.9680,  実測値  197.9665。
【０１３３】
（Ｅ）−エチル３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）アクリレート（３６）。  −３０℃においてＤＭＥ（２ｍＬ）中の、鉱油中でのＮａＨの６０％  分散物（０．２９ｇ，  ７．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中のエチル２−ホスホノアセテート（１．４６ｍＬ，  ７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物をこの温度において３０分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の３５（１．３２ｇ，  ６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記反応系を−３０℃において１．５時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、３６（１．５７６ｇ，  ８８％）を無色の結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  (d,  J  =  1.6,  1H),  7.57  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.35  (dd,  J  =  8.0,  1.6,  1H),  7.23  (d,  J  =  7.6,  1H),  6.38,  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.41  (s,  3H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.7,  142.8,  140.1,  133.9,  131.6,  131.1,  126.8,  125.3,  118.6,  60.5,  22.9,  14.2;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C12H14O2Br  269.0177,  実測値  269.0171。
【０１３４】
（Ｅ）−エチル３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリレート（３７）。  ブロミド３６（０．４３１７ｇ，  １．６０ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（０．４０１０ｇ，  １．６３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．５２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ，  ４．８１ｍｍｏｌ）、および水（３．７ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２０３ｇ，  ０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を、室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバス中にいれ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒い残渣を酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、３７（０．５０３２ｇ，  ８０％）を無色油状物として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.68  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.41  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.33  (d,  J  =  1.6,  1H),  7.27  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.39,  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.09  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.70  (s,  4H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.32  (s,  6H),  1.26  (s,  3H),  1.24  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  171.1,  167.2,  144.6,  143.8,  143.1,  142.5,  142.1,  141.6,  139.0,  138.8,  137.7,  132.8,  132.3,  131.7,  130.3,  129.3,  127.9,  127.6,  127.4,  127.2,  126.6,  117.2,  60.4,  60.3,  35.2,  35.1,  34.0,  33.9,  32.0,  31.9,  31.8,  31.8,  21.0,  20.0,  19.8,  19.5,  14.3,  14.1;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C27H35O2  391.2637,  実測値  391.2655。
【０１３５】
（Ｅ）−３−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸（６）。  メタノール（５．０ｍＬ）中に懸濁した３７（０．３２８８ｇ，  ０．８４ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．１８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１４１２ｇ，  ２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（２８ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、粗製の白色粉末を、カラムクロマトグラフィー（２５ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １５：８５）によって精製して、６（０．２２９５ｇ，  ７５％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.44  (dd,  J  =  8.0,  1.6,  1H),  7.37  (d,  J  =  1.6,  1H),  7.29  (d,  J  =  7.6,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.01  (s,  1H),  6.42,  (d,  J  =  16.0,  1H),  2.11  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  1.71  (s,  4H),  1.33  (s,  3H),  1.32  (s,  3H),  1.27  (s,  3H),  1.24  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  172.6,  147.1,  143.8,  142.7,  142.1,  139.7,  137.5,  132.3,  131.4,  130.4,  129.6,  127.7,  126.9,  116.3,  35.2,  35.1,  34.0,  33.9,  32.0,  31.9,  31.8,  20.1,  19.5;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C25H31O2  363.2324,  実測値  363.2311.  分析計算値  C25H30O2:  C,  82.83;  H,  8.34.  実測値:  C,  81.84;  H,  8.28。
【０１３６】
実施例３．  （２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸（７）の調製
【０１３７】
【化２１】
2014527083.tif 000023
５，８−ジヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチルナフタレン−２−イル−２−ボロン酸（３８）。Ｆａｕｌおよび共同研究者らの方法を使用した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、ヘキサン（４．９４ｍＬ，  ７．９０ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を添加し、得られた溶液を、ドライアイスアセトンバス中で−７８℃へと撹拌しながら窒素下で冷却した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２６（２．１２４４ｇ，  ７．６１ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって添加し、上記反応系を−７８℃において１０分間にわたって撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリイソプロピルボレート（３．５ｍＬ，  １５．２ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間にわたって滴下した。上記反応系を−７８℃において２時間にわたって撹拌し、次いで、室温へと加温し、１時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応を、３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、３０分間にわたって撹拌した後、それを酢酸エチルへと注ぎ、層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：３）によって精製して、３８（１．１６３９ｇ，  ６２％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.36  (s,  1H),  7.28  (s,  1H),  5.56  (s,  2H),  2.87  (s,  3H),  1.41  (s,  6H),  1.39  (s,  6H)。
【０１３８】
（２Ｅ）−エチル３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリレート（３９）。  ブロミド３６（０．６５０６ｇ，  ２．４１ｍｍｏｌ）、ボロン酸３８（０．２０３２ｇ，  ０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．２６ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２５６ｇ，  ２．４２ｍｍｏｌ）、および水（１．８５ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３６ｇ，  ０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバス中にいれ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒い残渣を酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  ２．５：９７．５）によって精製して、３９（０．２２５６ｇ，  ７２％）を無色油状物として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.42  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.36  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.29  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.41,  (d,  J  =  16.0,  1H),  5.53  (s,  2H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.10  (s,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.38  (s,  6H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.32  (s,  3H),  1.30  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  167.8,  144.5,  142.4,  141.5,  139.8,  139.0,  138.1,  133.1,  133.0,  132.7,  131.8,  130.4,  129.3,  127.3,  126.8,  126.6,  117.3,  60.3,  35.0,  34.9,  32.7,  32.6,  32.6,  20.0,  19.6,  14.3,  14.1;  GC-MS  (M)+  計算値  C27H32O2  388.2402,  実測値  388.2414。
【０１３９】
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−メチルフェニル）アクリル酸（７）。  メタノール（５．０ｍＬ）中に懸濁した３９（０．５５５５ｇ，  １．４３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．３０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２４５４ｇ，  ４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（５０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、粗製の白色粉末をカラムクロマトグラフィー（２５ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １５：８５〜２：３）によって精製して、７（０．３９１７ｇ，  ７６％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (d,  J  =  15.6,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.39  (d,  J  =  1.6,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.43,  (d,  J  =  16.0,  1H),  5.54  (s,  2H),  2.12  (s,  3H),  2.05  (s,  3H),  1.39  (s,  6H),  1.33  (s,  3H),  1.31  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  172.6,  147.8,  142.5,  141.6,  139.9,  137.9,  133.1,  133.0,  132.7,  131.4,  130.5,  129.6,  127.4,  127.0,  126.8,  116.3,  35.0,  34.9,  32.7,  32.6,  32.6,  20.1,  19.6;  GC-MS  (M)+  計算値  C25H28O2  360.2089,  実測値  360.2089.  分析計算値  C25H27O2:  C,  83.29;  H,  7.83.  実測値:  C,  82.75;  H,  7.83。
【０１４０】
実施例４．  （２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（８）の調製
【０１４１】
【化２２】
2014527083.tif 000024
【０１４２】
２−ブロモ−４−ホルミルフェニルアセテート（４１）。    ３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０１８ｇ，  １０．０ｍｍｏｌ）を装填した１００ｍＬ  丸底フラスコに、ＤＭＡＰ（０．０６６ｇ，  ０．５４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１１．０ｍＬ，  １１６ｍｍｏｌ）を添加し、還流冷却器を取り付けて、上記装置を脱気し、窒素を３回充填しなおし、上記溶液を１３５℃へと、予め温めておいたオイルバス中で８分間にわたって加熱した。上記反応系を室温へと冷却し、次いで、水の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、４１（２．４４ｇ，  ９０％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  9.94  (s,  1H),  8.13  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.85  (dd,  J  =  8.4,  2.0,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.4,  1H),  2.38  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  189.5,  167.8,  152.8,  135.2,  134.5,  129.8,  124.5,  117.4,  20.7;  GC-MS  (M)+  計算値  C9H7O3Br  241.9579,  実測値  241.9574。
【０１４３】
（Ｅ）−エチル３−（４−アセトキシ−３−ブロモフェニル）アクリレート（４２）。      
【０１４４】
Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒおよび共同研究者らの方法をまねた（Ｓａｎｔｉｎ，  Ｅ．Ｐ．；  Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｐ．；  Ｑｕｉｌｌａｒｄ，  Ｆ．；  Ｋｈａｎｗａｌｋａｒ，  Ｈ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂａｒｒｉｏｓ，  Ｆ．；  Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ，  Ｈ．；  ｄｅ  Ｌｅｒａ，  Ａ．Ｒ．；  Ｂｏｕｒｇｕｅｔ，  Ｗ．  「Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  （Ｅ）−３−［４−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（３−ａｌｋｏｘｙ−５，５，８，８−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  ４−Ａｌｋｏｘｙ  Ｉｓｏｍｅｒｓ」  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００９，  ５２，  ３１５０−３１５８）。−３０℃において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、鉱油中でのＮａＨの６０％  分散物（０．３１ｇ，  ７．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中のエチル２−ホスホノアセテート（１．４６ｍＬ，  ７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物を、この温度において３０分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４１（１．６１ｇ，  ６．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記反応系を−３０℃において１．５時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、４２（１．７５９８ｇ，  ８４％）を無色の結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.58  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.46  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.14  (d,  J  =  8.4,  1H),  6.38,  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.36  (s,  3H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  168.2,  166.4,  149.3,  141.9,  133.9,  132.5,  127.9,  124.0,  119.8,  116.8,  60.6,  20.7,  14.2;  GC-MS  (M)+  計算値  C13H13O2Br  311.9997,  実測値  311.9988。
【０１４５】
（２Ｅ）−エチル３−（４−アセトキシ−３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリレート（４３）。  ブロミド４２（０．５０３８ｇ，  １．６０ｍｍｏｌ）、ボロン酸３８（０．４０４０ｇ，  １．６５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．５２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ，  ４．８１ｍｍｏｌ）、および水（３．７０ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２７７ｇ，  ０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバス中にいれ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒い残渣を酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  ５：９５〜３：７）によって精製して、４３（０．３６７３ｇ，  ５４％）を無色油状物として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.69  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.54  (dd,  J  =  8.0,  2.0,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.17  (d,  J  =  8.4,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.41,  (d,  J  =  16.0,  1H),  5.52  (s,  2H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.91  (s,  3H),  1.36  (s,  6H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.30  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  169.1,  166.8,  149.9,  143.5,  142.1,  139.6,  135.6,  133.5,  133.3,  133.0,  132.9,  132.2,  131.0,  127.8,  127.6,  127.5,  123.1,  118.5,  60.5,  35.0,  34.9,  32.6,  20.4,  19.6,  14.2;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C28H33O4  433.2379,  実測値  433.2371。
【０１４６】
（２Ｅ）−３−（３−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（８）。  メタノール（５．０ｍＬ）中に懸濁した４３（０．３６２２ｇ，  ０．８７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．４８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３３２６ｇ，  ５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（５０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、粗製の白色粉末を、カラムクロマトグラフィー（２５ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １０：９０〜２：５）によって精製して、８（０．２８２０ｇ，  ８９％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  15.6,  1H),  7.51  (dd,  J  =  8.4,  2.0,  1H),  7.39  (d,  J  =  2.4,  1H),  7.39  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.4,  1H),  6.34,  (d,  J  =  16.0,  1H),  5.54  (s,  2H),  2.15  (s,  3H),  1.39  (s,  6H),  1.33  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  172.6,  155.2,  146.7,  143.4,  141.2,  134.2,  132.9,  132.8,  132.0,  130.8,  129.5,  128.6,  128.5,  128.0,  126.6,  115.9,  114.7,  60.4,  35.1,  35.0,  32.6,  32.5,  21.0,  19.4,  14.1;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H27O3  363.1960,  実測値  363.1967。
【０１４７】
実施例５．  （Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリル酸（９）の調製
【０１４８】
【化２３】
2014527083.tif 000025
【０１４９】
Ｅ）−エチル３−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリレート（４５）。  −３０℃において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、鉱油（０．３１ｇ，  ７．７５ｍｍｏｌ）中でのＮａＨの６０％分散物の溶液に、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中のエチル２−ホスホノアセテート（１．４６ｍＬ，  ７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物を室温において３０分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４４）（１．６８ｇ，  ６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記反応系を、−３０℃において１．５時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  ５：９５）によって精製して、４５（２．１１８８ｇ，  ９８％）を無色の結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.59  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.0,  1H),  6.50,  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.27  (q,  J  =  7.2,  2H),  1.34  (t,  J  =  7.2,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  165.9,  141.0,  139.2,  133.8,  131.4,  130.7,  130.4,  128.3,  128.2,  128.1,  128.1,  126.4,  123.9,  122.2,  121.2,  120.6,  120.5,  60.9,  14.2。
【０１５０】
（Ｅ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリレート（４６）。  ブロミド４５（１．０３ｇ，  ３．２０ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（０．８０４０ｇ，  ３．２７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．０４ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．０２ｇ，  ９．６２ｍｍｏｌ）、および水（７．４ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４０６ｇ，  ０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバスに入れ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒い残渣を酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、４６（１．０１３８ｇ，  ７１％）を無色油状物として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (d,  J  =  8.4,  1H),  7.68  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.57  (d,  J  =  8.0,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.51  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.26  (q,  J  =  7.2,  2H),  1.98  (s,  3H),  1.69  (s,  4H),  1.32  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.31  (s,  6H),  1.24  (s,  3H),  1.22  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.4,  144.5,  142.6,  141.9,  141.3,  137.1,  135.1,  132.3,  131.1,  130.2,  129.9,  127.6,  127.3,  126.7,  126.6,  126.3,  125.0,  122.3,  120.8,  60.7,  35.1,  35.0,  33.9,  33.8,  31.9,  31.8,  31.7,  19.7,  14.2。
【０１５１】
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）フェニル）アクリル酸（９）。  メタノール（５．０ｍＬ）中に懸濁した４６（０．４１９６ｇ，  １．００ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．２２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１７０６ｇ，  ３．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（３３ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、粗製の白色粉末を、カラムクロマトグラフィー（２５ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １５：８５）によって精製して、９（０．３４４５ｇ，  ８８％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.79  (d,  J  =  15.6,  1H),  7.78  (d,  J  =  8.4,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.4,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.52,  (d,  J  =  16.0,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.70  (s,  4H),  1.36  (s,  6H),  1.25  (s,  3H),  1.23  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  171.7,  145.2,  144.6,  142.1,  141.3,  136.6,  134.9,  132.3,  131.4,  130.7,  130.4,  127.6,  127.3,  126.7,  126.6,  124.9,  122.2,  119.8,  35.1,  35.0,  34.0,  33.8,  31.9,  31.8,  31.7,  19.7。
【０１５２】
実施例６．  ２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）安息香酸（５０）の調製
【０１５３】
【化２４−１】
2014527083.tif 000026
【０１５４】
【化２４−２】
2014527083.tif 000027
【０１５５】
１−（４−（メトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ビニル  トリフルオロメタンスルホネート（４８）。  Ｆａｕｌおよび共同研究者らが使用したものに類似の手順に従って、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）中のメチル４−アセチル−２−フルオロベンゾエート（４７）（１．９７２ｇ，  １０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、微細にすり潰した無水Ｎａ２ＣＯ３（１．７１ｇ，  １６．１ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４ｍＬ，  ２０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を窒素下で２４時間にわたって撹拌し、その時点で、さらなる量の微細にすり潰した無水Ｎａ２ＣＯ３（０．４２ｇ，  ４．０ｍｍｏｌ）、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７ｍＬ，  １０ｍｍｏｌ）を添加した。そして上記反応系を、さらに４８時間にわたって撹拌した。上記混合物を濾過し、真空中で油状物へと濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中の２．５％  酢酸エチル）に直接載せた。その生成物含有画分を合わせて、４８を結晶性固体として得た（０．９０１１ｇ，  ２７％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (t,  J  =  8.0,  1H),  7.38  (dd,  J  =  8.0,  1.6,  1H),  7.31  (dd,  J  =  11.2,  1.6,  1H),  5.76  (d,  J  =  4.0,  1H),  5.55  (d,  J  =  4.4,  1H),  3.94  (s,  3H)  ;  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  163.9,  163.9,  163.1,  160.5,  150.9,  150.9,  137.9,  137.8,  132.9,  120.6,  120.5,  120.0,  119.9,  116.8,  114.0,  113.8,  107.4,  52.6;  LC-MS  (M)+  計算値  C11H9F4O5S  329.0107,  実測値  329.0106。
【０１５６】
メチル２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）ベンゾエート（４９）。  Ｆａｕｌおよび共同研究者らの方法をまねた。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のボロン酸（３８）（０．２９４ｇ，  １．２０ｍｍｏｌ）、トリフレート４８（０．４２９ｇ，  １．３１  ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ，  ０．０６２ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．０３０ｇ，  ０．０９９  ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ，  ２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃へと加熱し、２時間にわたって撹拌した。室温へと冷却した後、上記反応系を水へと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，  ヘキサン中２．５％  酢酸エチル）によって精製して、４９を白色結晶性固体として得た：  （０．２５２ｇ，  ５５％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.88  (t,  J  =  8.0,  1H).  7.17-7.14  (m,  3H),  7.03  (dd,  J  =  12.4,  1.6,  1H),  5.85  (d,  J  =  1.2,  1H),  5.53  (s,  2H),  5.39  (d,  J  =  1.2,  1H),  3.92  (s,  3H),  1.98  (s,  3H),  1.37  (s,  6H),  1.34  (s,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  164.7,  164.7,  163.3,  160.7,  148.0,  147.9,  147.7,  147.6,  142.3,  140.2,  137.6,  133.0,  133.0,  1132.0,  127.8,  127.6,  122.0,  122.0,  117.8,  117.1,  117.0,  114.9,  114.7,  52.2,  35.0,  34.9,  32.6,  32.6,  19.9;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C25H28FO2  379.2073,  実測値  379.2069。
【０１５７】
２−フルオロ−４−（１−（１，４−ジヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）ビニル）安息香酸（５０）。  メタノール（３．４ｍＬ）中の４９（０．２４７５ｇ，  ０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、水（０．１８ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１００９ｇ）の溶液を添加し、上記反応系を、８５℃において１時間にわたって還流した。上記反応溶液を室温へと冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。上記粗製沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗製の白色生成物（０．２１３５ｇ，  ８９％）を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，  ヘキサン中１０％〜３０％  酢酸エチル）によって精製して、５０を結晶性固体として得た（０．１６６４ｇ，  ７０％）：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  11.29  (br  s,  1H),  7.97  (t,  J  =  8.0,  1H),  7.20  -  7.16  (m,  3H),  7.07  (dd,  J  =  12.4,  1.2,  1H),  5.88  (d,  J  =  0.8,  1H),  5.54  (s,  2H),  5.42  (d,  J  =  0.8,  1H),  2.00  (s,  3H),  1.37  (s,  6H),  1.34  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  169.5,  169.4,  164.0,  161.4,  148.8,  148.7,  147.9,  142.4,  140.2,  137.5,  133.0,  133.0,  132.7,  127.8,  127.6,  122.1,  122.1,  118.3,  116.0,  115.9,  115.1,  114.8,  35.0,  34.9,  32.6,  32.6,  19.9;  LC-MS  (M+H)+  計算値  C24H26O2F  365.1917,  実測値  365.1923.  分析計算値  C24H25O2F:  C,  79.09;  H,  6.91;  F,  5.21.  実測値:  C,  78.74;  H,  6.76;  F,  5.10。
【０１５８】
実施例７．  （Ｅ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸（６７）の調製
【０１５９】
【化２５−１】
2014527083.tif 000028
【０１６０】
【化２５−２】
2014527083.tif 000029
【０１６１】
（Ｅ）−エチル３−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）アクリレート（６５）。  −３０℃において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、鉱油（０．２９ｇ，  ７．２５ｍｍｏｌ）中でのＮａＨの６０％  分散物の溶液に、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中のエチル２−ホスホノアセテート（１．４６ｍＬ，  ７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物をこの温度において３０分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−カルボアルデヒド（６４）（１．３２ｇ，  ６．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記反応系を−３０℃において１．５時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、６５（１．５５３ｇ，  ８７％）を無色の結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.41  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  15.6,  1H),  7.58  (s,  1H),  6.88  (d,  J  =  15.6,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.38  (s,  3H),  1.31  (t,  J  =  7.2,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.4,  151.6,  150.8,  141.6,  135.4,  134.7,  127.3,  122.9,  60.6,  19.4,  14.2。
【０１６２】
（Ｅ）−エチル３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）アクリレート（６６）。  ブロミド６５（０．４３４ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（０．４０１０ｇ，  １．６３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．５２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ，  ４．８１ｍｍｏｌ）、および水（３．７ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２０３ｇ，  ０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバスに入れ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒色の残渣を、酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、６６（０．４６０２ｇ，  ７３％）を白色固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.52  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.24  (s,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.95  (s,  1H),  6.90  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.10  (s,  3H),  2.00  (s,  3H),  1.69  (s,  4H),  1.33  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.32  (s,  6H),  1.24  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.8,  151.2,  150.6,  150.3,  144.7,  143.3,  142.5,  135.2,  132.9,  131.6,  128.0,  126.4,  124.8,  121.5,  60.5,  35.1,  35.0,  34.0,  33.9,  31.9,  31.8,  19.3,  16.8,  14.2。
【０１６３】
（Ｅ）−３−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）アクリル酸（６７）。  メタノール（７．０ｍＬ）中に懸濁した６６（０．８８９６ｇ，  ２．２７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．５０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３８２ｇ，  ６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（６０ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、粗製の白色粉末（これは、ＴＬＣによって純粋（単一スポット）であるようであった）  ６７（０．７０４１ｇ，  ８５％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.82  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.80  (d,  J  =  16.4,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.13  (d,  J  =  16.0,  1H),  2.32  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  1.77  (s,  4H),  1.35  (d,  J  =  9.6,  6H),  1.31  (d,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  メタノール-d4)  δ  167.6,  161.8,  147.7,  146.3,  144.3,  144.0,  138.7,  135.0,  134.6,  132.6,  130.1,  129.9,  127.7,  127.1,  36.0,  35.1,  35.0,  32.3,  32.2,  32.1,  19.3,  17.3。
【０１６４】
実施例８．  （Ｅ）−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸（７１）の調製
【０１６５】
【化２６−１】
2014527083.tif 000030
【０１６６】
【化２６−２】
2014527083.tif 000031
【０１６７】
（Ｅ）−エチル３−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート（６９）。  −３０℃において、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の、鉱油（０．２９ｇ，  ７．２５ｍｍｏｌ）中でのＮａＨの６０％分散物の溶液に、ＤＭＥ（１３ｍＬ）中のエチル２−ホスホノアセテート（１．４６ｍＬ，  ７．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物をこの温度において３０分間にわたって撹拌した。この溶液に、ＤＭＥ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−カルボアルデヒド（６８）（１．３５ｇ，  ６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記反応系を−３０℃において１．５時間にわたって撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水性溶液、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、６９（１．４８７ｇ，  ８３％）を無色の結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.52  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.96  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.59  (d,  J  =  16.0,  1H),  6.47  (d,  J  =  15.6,  1H),  4.26  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.67  (s,  3H),  1.32  (t,  J  =  7.2,  3H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.0,  158.9,  147.1,  139.1,  137.6,  129.5,  121.7,  120.8,  60.8,  24.9,  14.2。
【０１６８】
（Ｅ）−エチル３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート（７０）。  ブロミド６９（０．４３４ｇ，  １．６１ｍｍｏｌ）、ボロン酸３３（０．４０１０ｇ，  １．６３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（０．５２ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５１ｇ，  ４．８１ｍｍｏｌ）、および水（３．７ｍＬ）を装填した５０ｍＬ  シュレンク管に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２０３ｇ，  ０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、上記管を脱気し、窒素を３回充填しなおした。上記反応系を室温において１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５０℃へと予め温めておいたオイルバスに入れ、５分間にわたって撹拌した。上記反応系を室温へと冷却し、黒色の残渣を、酢酸エチルおよび水の中にとった。層分離し、その水層を酢酸エチルで抽出した。その合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１５０ｍＬ  ＳｉＯ２，  酢酸エチル：ヘキサン  １：９）によって精製して、７０（０．３２３ｇ，  ５１％）を白色固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.61  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.79  (d,  J  =  16.0,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.4,  1H),  7.18  (s,  1H),  6.99  (s,  1H),  6.48  (d,  J  =  16.0,  1H),  4.25  (q,  J  =  7.2,  2H),  2.34  (s,  3H),  2.01  (s,  3H),  1.70  (s,  4H),  1.32  (t,  J  =  7.2,  3H),  1.31  (s,  6H),  1.25  (d,  J  =  7.2,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  CDCl3)  δ  166.4,  158.6,  147.5,  144.7,  142.5,  140.9,  137.2,  135.5,  135.3,  132.2,  128.0,  127.5,  127.2,  119.4,  60.6,  35.1,  35.0,  34.0,  33.9,  31.9,  31.8,  31.8,  22.9,  19.5,  14.2。
【０１６９】
（Ｅ）−３−（５−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４，６−ペンタメチルナフタレン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）アクリル酸（７１）。  メタノール（４．８ｍＬ）中に懸濁した７０（０．６０００ｇ，  １．５３ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ  丸底フラスコに、水（０．３４ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２５８１ｇ，  ４．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記溶液を、８５℃へと予め温めておいたオイルバス中で１時間にわたって還流した。上記反応系を室温へと冷却し、２０％  ＨＣｌ水性溶液（４２ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、大量の水で洗浄し、その粗製の白色粉末（これは、ＴＬＣによって純粋である（単一スポット）ようであった）７１（０．４９４３ｇ，  ８８％）を白色結晶性固体として得た：  1H  NMR  (400  MHz,  メタノール-d4)  δ  8.91  (d,  J  =  2.0,  1H),  8.41  (d,  J  =  2.0,  1H),  7.79  (d,  J  =  16.4,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.16  (s,  1H),  6.81  (d,  J  =  16.0,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.07  (s,  3H),  1.73  (s,  4H),  1.33  (d,  J  =  10.4,  6H),  1.27  (s,  6H);  13C  NMR  (100.6  MHz,  メタノール-d4)  δ  168.8,  155.6,  147.3,  144.3,  143.4,  142.5,  141.9,  139.0,  133.9,  133.6,  132.5,  129.8,  128.4,  125.0,  36.1,  36.1,  35.1,  35.0,  32.3,  32.2,  32.1,  19.6,  19.5。
【０１７０】
実施例９．  以下は、人における治療的使用もしくは予防的使用のための、本発明の化合物、またはその塩（「化合物Ｘ」）を含む代表的な薬学的投与形態を例示する。
【０１７１】
（ｉ）錠剤１                              ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                                １００．０
ラクトース                                  ７７．５
ポピドン                                    １５．０
クロスカルメロースナトリウム                １２．０
微結晶性セルロース                          ９２．５
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０
３００．０。
【０１７２】
（ｉｉ）錠剤２                            ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝                                  ２０．０
微結晶性セルロース                        ４１０．０
デンプン                                    ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム              １５．０
ステアリン酸マグネシウム                      ５．０
５００．０。
【０１７３】
（ｉｉｉ）カプセル剤                    ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                                  １０．０
コロイド性二酸化ケイ素                        １．５
ラクトース                                ４６５．５
アルファ化デンプン                        １２０．０
ステアリン酸マグネシウム                      ３．０
６００．０。
【０１７４】
（ｉｖ）注射物１（１ｍｇ／ｍｌ）            ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                      １．０
二塩基性リン酸ナトリウム                    １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム                      ０．７
塩化ナトリウム                                ４．５
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節）                  十分量
注射用水                                      １ｍＬになるまで十分量。
【０１７５】
（ｖ）注射物２（１０ｍｇ／ｍｌ）            ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態）                    １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム                      ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム                      １．１
ポリエチレングリコール４００              ２００．０
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨ調節）                  十分量
注射用水                                      １ｍＬになるまで十分量。
【０１７６】
（ｖｉ）エアロゾル                          ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                                  ２０．０
オレイン酸                                  １０．０
トリクロロモノフルオロメタン          ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン            １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン          ５，０００．０。
【０１７７】
上記処方物は、製薬分野において周知の従来の手順によって得られ得る。
【０１７８】
すべての刊行物、特許、および特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の具体的および好ましい実施形態および技術を参照しながら記載されてきた。しかし、多くのバリエーションおよび改変が本発明の趣旨および範囲内にありながらなされ得ることは、理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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