(57)【要約】水媒体中で１、２、３個またはそれより多い他の単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる単量体が、本明細書に記載される。一つの態様では、そのような単量体は、水媒体中（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ）で別の単量体に結合して、多量体（例えば二量体）を形成することができ得る。企図される単量体には、リガンド部分、リンカーエレメント、並びにリガンド部分とリンカーエレメントとを連結するコネクターエレメントが含まれ得る。水媒体中で、そのような企図される単量体は、各々のリンカーエレメントを介して結合することができ、それによって、１つまたは複数の生体分子を実質的に同時に調節する（例えば、あるタンパク質上または異なるタンパク質上の２つ以上の結合ドメインを調節する）ことができ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体と、
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体との
水媒体中での多量体化から形成される治療用多量体化合物であって、
式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000440
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ２は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、Ａ１およびＡ２のうち少なくとも１つは存在しており；あるいは
Ａ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは１〜６であり；
2014512364.tif 000441
は一重結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＱ１は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000442
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで、該シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、ここで、−ＯＨを含む２つの置換基は１，２または１，３の立体配置を有し；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、または２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換もしくは非置換の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000443
式中、
ＢＢは、置換または非置換の５または６員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってフェニルまたは４〜６員の複素環を形成し；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000444
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは４〜７員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここで、ＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；ここで前記２つのヒドロキシル部分は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000445
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000446
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって５〜６員の環を形成していてもよい；そして、
式中、
Ｘ２は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ２は、存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；かつ
Ｚ２は、式ＩのＺ１部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分である、
前記治療用多量体化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物。
【請求項２】
水媒体中で第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる第１単量体であって、
第１単量体が、式：
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000447
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ２は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただしＡ１およびＡ２のうち少なくとも１つは存在しており；あるいは
Ａ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは１〜６であり；
2014512364.tif 000448
は、一重結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＱ１は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000449
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで前記シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、−ＯＨを含む前記２つの置換基は１，２または１，３の立体配置を有し；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換または非置換の脂肪族、置換または非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、あるいは２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換または非置換の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成しており；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000450
式中、
ＢＢは、置換または非置換の５または６員のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成しており；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になってフェニルまたは４〜６員の複素環を形成し；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000451
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは４〜７員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ここでＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；−ＯＨを含む前記２つの置換基は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；かつ
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000452
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；および
ｆ）
2014512364.tif 000453
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって５〜６員の環を形成していてもよい；そして、
第２単量体が、式ＩのＺ１部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分を有する、
前記第１単量体。
【請求項３】
Ａ１が、１、２、もしくは３つのハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項４】
Ｚ１が、
2014512364.tif 000454
であり、
式中、Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、あるいは２つのＲ１部分は、一緒になって５または６員のシクロアルキルまたは複素環を形成し、
式中、Ｒ３は、Ｈ、または
2014512364.tif 000455
である、
請求項２に記載の第１単量体。
【請求項５】
Ｚ１が
2014512364.tif 000456
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項６】
Ｚ１が
2014512364.tif 000457
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項７】
Ｚ１が
2014512364.tif 000458
である、請求項５に記載の第１単量体。
【請求項８】
Ｚ１が単糖または二糖である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項９】
Ｚ１が、
2014512364.tif 000459
からなる群から選択され、
式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合していてもよく；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環もしくは二環式複素環からなる群から独立して選択され；
ＡＡは、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'、または−Ｓ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜６員の複素環である、
請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１０】
Ｚ１が
2014512364.tif 000460
である、請求項９に記載の第１単量体。
【請求項１１】
Ｚ１が
2014512364.tif 000461
である、請求項９に記載の第１単量体。
【請求項１２】
Ｘが窒素である、請求項９〜１１に記載の第１単量体。
【請求項１３】
Ｚ１が
2014512364.tif 000462
である、請求項９に記載の第１単量体。
【請求項１４】
Ｚ１が
2014512364.tif 000463
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１５】
Ｚ１が
2014512364.tif 000464
である、請求項１４に記載の第１単量体。  
【請求項１６】
Ｚ１が
2014512364.tif 000465
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１７】
Ｚ１が
2014512364.tif 000466
である、請求項１６に記載の第１単量体。
【請求項１８】
Ｚ１が
2014512364.tif 000467
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項１９】
Ｚ１が
2014512364.tif 000468
である、請求項１８に記載の第１単量体。
【請求項２０】
Ｚ１が
2014512364.tif 000469
である、請求項１８に記載の第１単量体。
【請求項２１】
Ｚ１が
2014512364.tif 000470
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２２】
Ｚ１が
2014512364.tif 000471
である、請求項２０に記載の第１単量体。
【請求項２３】
Ｚ１が
2014512364.tif 000472
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２４】
Ｚ１が
2014512364.tif 000473
である、請求項２３に記載の第１単量体。
【請求項２５】
Ｚ１が
2014512364.tif 000474
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２６】
Ｚ１が
2014512364.tif 000475
である、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２７】
第１単量体が、ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と生物学的に有用な二量体を形成する、請求項２に記載の第１単量体。
【請求項２８】
第２単量体がＸ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）であり、
式中、
Ｚ２は、ボロン酸またはオキサボロール部分であり、
Ｘ２は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；かつ
Ｙ２は、存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分である、
請求項２〜２７に記載の第１単量体。
【請求項２９】
Ｘ１およびＸ２が同一である、請求項２〜２８のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３０】
Ｘ１およびＸ２が異なっている、請求項２〜２８のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３１】
第１標的生体分子および第２標的生体分子が異なっている、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３２】
第１標的生体分子および第２標的生体分子が同一である、請求項２〜３０のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３３】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約３〜１０倍低い、請求項２〜３２のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３４】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約１０〜３０倍低い、請求項２〜３３のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３５】
第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する第１単量体および第２単量体の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０が、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうち最も低いものよりも、少なくとも約３０倍低い、請求項２〜３４のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３６】
水性液体が生理学的に許容されるｐＨを有する、請求項２〜３５のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３７】
第２単量体のＺ２が、以下からなる群から選択され：
2014512364.tif 000476
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または１、２、もしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒ'''は、ＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成し；かつ
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルである、
請求項２８〜３６のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項３８】
Ｒ８およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ８が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項３７に記載の第１単量体。
【請求項３９】
第２単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000477
からなる群から選択される、請求項３７に記載の第１単量体。
【請求項４０】
第２単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000478
からなる群から選択される、請求項３７に記載の第１単量体。
【請求項４１】
第２単量体のＺ２が、以下からなる群から選択され：
2014512364.tif 000479
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、１、２、もしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環、またはフェニルであり、ここでＡＡは、ハロ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてもよく、式中Ｒ'''はＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成し；かつ
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルである、
請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４２】
第１単量体および第２単量体が可逆的に結合して多量体を形成する、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４３】
第１単量体および第２単量体が二量体を形成する、請求項２７〜３７のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４４】
第１単量体および第２単量体が三量体を形成する、請求項２７〜４３のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４５】
標的生体分子がタンパク質である、請求項２〜４４のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４６】
リガンド部分がファルマコフォアである、請求項２〜４５のいずれか一項に記載の第１単量体。
【請求項４７】
薬学的有効量の多量体化合物を、それを必要とする患者に投与する方法であって、該患者に、請求項１に記載の第１単量体およびボロン酸単量体を、薬学的有効量の多量体生成物がｉｎ  ｖｉｖｏで形成されるのに有効な量で投与する段階を含む、前記方法。
【請求項４８】
多量体が二量体である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
多量体が三量体である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
２つ以上の標的生体分子ドメインを実質的に同時に調節する方法であって、
前記生体分子ドメインを含む水性組成物を、
Ｘ１が第１標的生体分子ドメインに結合することができる第１リガンド部分である、Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物、並びに、
Ｘ２が第２標的生体分子ドメインに結合することができるリガンド部分である、Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体
と接触させる段階を含み、
水性組成物との接触時、前記第１単量体および前記第２単量体が、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体を形成する、
前記方法。
【請求項５１】
治療を必要とする患者において、２つ以上の標的生体分子ドメインと関連する疾患を治療する方法であって、
Ｘ１が第１標的生体分子ドメインに結合することができる第１リガンド部分である、Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物を、前記患者に投与する段階、並びに
Ｘ２が第２標的生体分子ドメインに結合することができる第２リガンド部分である、Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体を、前記患者に投与する段階
を含み、
投与時、前記第１単量体および前記第２単量体が、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体をｉｎ  ｖｉｖｏで形成する、
前記方法。
【請求項５２】
第１単量体および第２単量体が実質的に順次投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
第１単量体および第２単量体が実質的に同時に投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な二量体を形成することができる第１単量体であって、
第１単量体が、
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
第２単量体が、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ３は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000480
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよいか；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成する；および
ｂ）
2014512364.tif 000481
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって３〜６員の環を形成する、
前記第１単量体。
【請求項５５】
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物と、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）で表される第２単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物との
水媒体中での二量体化から形成される治療用二量体化化合物であって、
式中、
Ｘ３は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000482
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい；および
ｂ）
2014512364.tif 000483
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい、
前記治療用二量体化化合物。
【請求項５６】
治療を必要とする患者における２つ以上の標的生体分子ドメインと関連する疾患を治療する方法であって、
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物、並びに
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）で表される第２単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物
で表される群からそれぞれ独立して選択される２つ以上の単量体を、前記患者に投与する段階を含み、
式中、
Ｘ３は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は、存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され：
ａ）
2014512364.tif 000484
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい；および
ｂ）
2014512364.tif 000485
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい；そしてここで、
投与時に、前記第１単量体および前記第２単量体が、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体をｉｎ  ｖｉｖｏで形成する、
前記方法。
【請求項５７】
水媒体中で第２単量体および第３単量体と接触した際に、生物学的に有用な三量体を形成することが可能な第１単量体であって、
第１単量体が、式：
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ２は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ２は、存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は、以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
2014512364.tif 000486
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または１、２、または３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式もしくはヘテロアリール環であり、ここでＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１、２、または３つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ'''はＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；あるいは２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルまたはヘテロ二環系を形成する；そして、
第２単量体および第３単量体がそれぞれ、式ＩＩのＺ２部分と結合して三量体を形成することができるボロン酸部分を有する、
前記第１単量体。
【請求項５８】
Ｒ８およびボロン酸を含む置換基が互いにオルト位であり、かつＲ８が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項５７に記載の第１単量体。
【請求項５９】
第１単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000487
からなる群から選択される、請求項５７に記載の第１単量体。
【請求項６０】
第１単量体のＺ２が、
2014512364.tif 000488
からなる群から選択される、請求項５７に記載の第１単量体。
【請求項６１】
治療を必要とする患者が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】
前記疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項５１および５６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／４７３，０９３号に対する優先権を主張するものであり、この仮特許出願はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
現在の薬物設計および薬物療法は、タンパク質等の生体分子の広範な領域または複数のドメインと相互作用する治療の、差し迫った必要性に対応していない。例えば、単一タンパク質上の複数のドメイン、またはあるタンパク質上のドメインおよび別のタンパク質上のドメインの両方を同時に調節することによって、例えば、タンパク質間相互作用の調節をすることができる治療が、差し迫って必要とされている。融合タンパク質、例えばがんにおいて生じる融合タンパク質を調節する治療も、また同様に必要とされている。
【０００３】
例えば、細胞は、シグナル経路を利用することで、外的刺激または内的刺激に対する生物学的反応を起こす。数千の遺伝子産物によって、高等生物の個体発生／発生、およびそれら多くの異なる細胞型による高度に複雑な挙動の両方が制御される。これらの遺伝子産物は、様々な組み合わせで機能してそれらの目的を果たすことができ、それはしばしば、タンパク質間相互作用を介して為される。そのようなタンパク質は、あるモチーフを認識する、それと結合する、および／またはそれを調節する、調節タンパク質ドメインを有する。タンパク質−タンパク質認識およびタンパク質−核酸認識はしばしば、例えばＳＨ２ドメイン、ＳＨ３ドメイン、およびＰＤＺドメイン等のタンパク質相互作用ドメインを介して機能する。これらのタンパク質−相互作用ドメインは、標的治療を発展させるのに重要な領域であり得る。有効な治療の標的候補としての機能を果たし得る他の巨大分子間相互作用としては、タンパク質−核酸相互作用、タンパク質−炭水化物相互作用、およびタンパク質−脂質相互作用が挙げられる。
【０００４】
現在の薬物設計および薬物療法は、細胞内のタンパク質間相互作用またはタンパク質シグナル伝達に干渉する薬剤を発見するという、この差し迫った必要に対応していない。抗体および他の生物学的治療薬は近縁タンパク質の表面を区別するだけの十分な特異性を有し得るが、それらが高分子量であること等の要因によって、抗体の経口投与および取り込みは妨げられる。逆に、経口で有効な医薬品は、その経口で有効な医薬品よりさらに巨大であり得るタンパク質−タンパク質間の表面相互作用を阻害するには、概して小さ過ぎる。さらに、各々が例えば異なるタンパク質ドメインと相互作用する、例えば２つのファルマコフォアを連結させようという以前の試みでは、有機溶剤中で構築される巨大な共有結合化合物に焦点が当てられた。これらの集合体が通常有する分子量は、経口投与または効率的な細胞浸透および組織浸透には大き過ぎる。
【発明の概要】
【０００５】
概要
水媒体中で１、２、３個またはそれより多くの他の単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる単量体が、本明細書に記載される。一つの態様では、そのような単量体は、水媒体中（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ）で別の単量体に結合して、多量体（例えば二量体）を形成することができ得る。企図される単量体には、リガンド部分（例えば標的生体分子に対するファルマコフォア）、リンカーエレメント、並びにリガンド部分およびリンカーエレメントを連結するコネクターエレメントが含まれ得る。水媒体中では、そのような企図される単量体はそれぞれのリンカーエレメントを介して結合することができ、それによって、１つまたは複数の生体分子を実質的に同時に調節することでき、例えば、１つのタンパク質上または異なるタンパク質上の２つ以上の結合ドメインを調節することができる。
【０００６】
一つの態様では、水媒体中の第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる第１単量体が提供される。第１単量体は以下の式で表される：
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）およびその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物であって、式中、
Ｘ１は、第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下に示される第１リンカーであり；
第２単量体は、多量体を形成するための、式ＩのＺ１部分と結合することができるボロン酸部分またはオキサボロール部分を有する。
【０００７】
別の態様では、薬学的有効量の多量体化合物を、それを必要とする患者に投与する方法が提供される。前記方法は、前記患者に、上記第１単量体およびボロン酸単量体またはオキサボロール単量体を、薬学的有効量の多量体生成物がｉｎ  ｖｉｖｏで形成されるのに有効な量で、投与する段階を含む。
【０００８】
さらに別の態様では、第１単量体の水媒体中での多量体化により形成される治療用多量体化合物が提供される。前記多量体は式：
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）
およびＸ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体、
並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下に示される第１リンカーであり；
式中、
Ｘ２は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は、式ＩのＺ１部分と結合して、多量体を形成することができるボロン酸部分またはオキサボロール部分である。
【０００９】
さらに別の態様では、２つ以上の標的生体分子ドメインを実質的に同時に調節する方法が提供される。前記方法は、前記生体分子ドメインを含む水性組成物を、
Ｘ１が第１標的生体分子ドメインに結合することができる第１リガンド部分である、Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物；並びに
Ｘ２が第２標的生体分子ドメインに結合することができるリガンド部分である、Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体
と接触させる段階を含み、
水性組成物との接触時、前記第１単量体および前記第２単量体は、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体を形成する。
【００１０】
さらに別の態様では、治療を必要とする患者における、２つ以上の標的生体分子ドメインに関連する疾患を治療する方法が提供される。前記方法は、
Ｘ１が第１標的生体分子ドメインに結合することができる第１リガンド部分である、Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物を前記患者に投与する段階；並びに、
Ｘ２が第２標的生体分子ドメインに結合することができる第２リガンド部分である、Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体を前記患者に投与する段階
を含み、投与時、前記第１単量体および前記第２単量体は、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体を、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成する。
【００１１】
さらに別の態様では、ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と接触すると生物学的に有用な二量体を形成することができる第１単量体が提供される。第１単量体は、式：
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、第２単量体は、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ３は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は以下に示される。
【００１２】
さらに別の態様では、第１単量体の水媒体中での二量体化から形成される治療用二量体化化合物が提供される。第１単量体は：
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、第２単量体は、
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ３は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は以下に示される。
【００１３】
さらに別の態様では、治療を必要とする患者における２つ以上の標的生体分子ドメインと関連する疾患を治療する方法が提供される。前記方法は、前記患者に、
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物、並びに
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表される第２単量体
で表される群からそれぞれ独立して選択される２つ以上の単量体を投与する段階を含み、
式中、
Ｘ３は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は以下に示され、
投与時、前記第１単量体および前記第２単量体は、第１標的生体分子ドメインおよび第２標的生体分子ドメインに結合する二量体を、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成する。
【００１４】
さらに別の態様では、水媒体中で第２単量体および第３単量体と接触すると生物学的に有用な三量体を形成することができる第１単量体が提供される。
第１単量体は、式：
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ２は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は以下に示される第１リンカーであり、第２単量体および第３単量体はそれぞれ、式ＩＩのＺ２部分と結合して三量体を形成することができるボロン酸部分を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】一実施形態に係る、マスト細胞β−トリプターゼ−ＩＩの隣接サブユニットに結合している多量体のＸ線共結晶構造。前記多量体の陽イオン性アミノメチル−フェニル−ピペリジン部分はトリプターゼサブユニットのファルマコフォアポケット（ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｉｃ  ｐｏｃｋｅｔ）中で結合しており、リンカーエレメントは環状四面体ｓｐ３ボロン酸ジエステル結合により連結している。
【図１Ｂ】一実施形態に係る、図１Ａのトリプターゼに結合している多量体の化学構造。
【図２Ａ】一実施形態に係る、Ｔ２単量体およびＴ３５単量体の用量反応曲線、並びにＴ２：Ｔ３５が１：１の比で結合するＴ２およびＴ３５の用量反応曲線。
【図２Ｂ】一実施形態に係る、図２Ａの１：１多量体形成の反応スキーム。
【図３】一実施形態に係る、図１Ａに示されるＴ２：Ｔ３５の１：１多量体のトリプターゼ結合状態。
【図４Ａ】一実施形態に係る、マスト細胞β−トリプターゼの隣接サブユニットに結合している多量体のＸ線共結晶構造。Ｔ２７：Ｔ１０（１：１）多量体の陽イオン性アミノメチル−フェニル−ピペリジン部分はトリプターゼサブユニットのファルマコフォアポケット中に結合しており、多量体は環状平面ｓｐ２ボロン酸ジエステル結合により連結している。
【図４Ｂ】一実施形態に係る、図４Ａの１：１多量体形成の反応スキーム。
【図５Ａ】一実施形態に係る、ｐＨ５．５およびｐＨ６．５での、トリプターゼに結合しているＴ９２＋Ｔ３５ヘテロ二量体のＸ線共結晶構造。前記構造は、両条件下で、トリプターゼに結合しているフェノール性−ヒドロキサメート／ボロナート複合体のｓｐ３状態を裏付ける。
【図５Ｂ】一実施形態に係る、図５Ａの１：１多量体形成の反応スキーム。
【図６Ａ】一実施形態に係る、トリプターゼに結合しているＴ５５ホモ二量体のＸ線共結晶構造。多量体の陽イオン性アミノメチル−フェニル−ピペリジン部分はトリプターゼサブユニットのファルマコフォアポケット中に結合しており、単量体は共有結合性スピロケタール結合により連結している。
【図６Ｂ】一実施形態に係る、図６Ａの１：１多量体形成の反応スキーム。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
水媒体中で１、２、３個またはそれより多い他の単量体と接触した際に、生物学的に有用な多量体を形成することができる単量体が本明細書に記載される。一つの態様では、そのような単量体は、水媒体中（例えばｉｎ  ｖｉｖｏ）で別の単量体に結合して、多量体（例えば二量体）を形成することができる。企図される単量体には、リガンド部分（例えばファルマコフォア部分）、リンカーエレメント、並びにリガンド部分とリンカーエレメントを連結するコネクターエレメントが含まれ得る。水媒体中で、そのような企図される単量体は、それぞれのリンカーエレメントを介して結合することができ、それによって、１つまたは複数の生体分子を実質的に同時に調節することができ、例えば、１つのタンパク質上または異なるタンパク質上の２つ以上の結合ドメインを調節することができる。例えば、企図される単量体は、ある一連の条件下で、固体媒体中または水媒体中で分離し得、または分離可能であり得、もう一方と一緒に（例えば、別のある一連の条件下で）、１つまたは複数の生体分子を有する水媒体中に置かれた際に、１）各単量体上のリンカーを介して多量体を形成し；２ａ）各単量体の各リガンド部分を介して、２つ以上の部位（例えばタンパク質ドメイン）において、生体分子に結合するか、または、２ｂ）各単量体の各リガンド部分を介して、２つ以上の生体分子に結合することができる。例示的一実施形態では、開示される単量体は、水媒体中（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ）で、別の適切な単量体（すなわち単量体対）と相互作用して、２つの別々の標的生体分子ドメイン（例えばタンパク質ドメイン）に結合することができる多量体（例えば二量体）を形成することができる。
【００１７】
企図される単量体のリガンド部分は、いくつかの場合、例えばタンパク質（例えば特異的タンパク質ドメイン）、リボソーム等の生体細胞の成分（タンパク質と核酸から成る）、または酵素活性部位（例えば、トリプターゼ等のプロテアーゼ）等の生体分子に結合することができる、ファルマコフォアまたはリガンド部分であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーエレメントは、別のリンカーエレメントとの化学結合を形成することができる官能基を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分はシグナル伝達体つまり「レポーター」として機能することもでき、いくつかの場合、２つ以上のリンカーの集合によって、個々のリンカー部分とは明確に異なる特性を有する蛍光体つまりフルオロフォアが生じ得る。別の態様では、リンカーエレメントを各々含む複数の単量体は、反応することにより、リンカーエレメントによって連結された多量体を形成することができる。いくつかの実施形態では、多量体はｉｎ  ｖｉｖｏで形成され得る。いくつかの場合、多量体は、多量体を形成する単量体と比較して強化された特性を有し得る。例えば、ある実施形態では、多量体は、多量体を形成するいずれの単量体よりも大きな親和性で、標的に結合することができる。組成物の作製法および組成物の投与法も記載される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、複数の単量体は、集合して多量体を形成し得る。多量体は様々な目的に使用され得る。例えば、いくつかの場合、多量体は生物系を乱すために使用され得る。以下でより詳細に記載されるように、いくつかの実施形態では、多量体はタンパク質、核酸、または多糖類等の標的生体分子に結合し得る。ある実施形態では、多量体は医薬品として使用され得る。
【００１９】
都合の良いことに、いくつかの実施形態では、適切な単量体を対象に投与した際、多量体がｉｎ  ｖｉｖｏで形成され得る。また都合の良いことに、前記多量体は、多量体を形成する個々の単量体と比較した場合に、比較的大きな標的部位と相互作用することができ得る。例えば、標的は、いくつかの実施形態では、多量体は両方のドメインに本質的に同時に結合することができるが、単量体にはそれができないような距離だけ離れている、２つのタンパク質ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、企図される多量体は、単量体単独の結合親和性と比較してより大きな親和性を以て標的に結合し得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、企図される多量体は、多量体を形成する単量体と比較して増強された特性を有利に示し得る。上述の通り、多量体は単量体単独と比較して向上した結合特性を有し得る。いくつかの実施形態では、多量体は向上したシグナル伝達特性を有し得る。例えば、いくつかの場合、多量体の蛍光特性は単量体と比較して異なり得る。以下でより詳細に論じられるように、いくつかの実施形態では、特定波長での多量体の蛍光輝度は、多量体を形成する単量体の同一波長での蛍光輝度よりも大きくなり得る。都合の良いことに、いくつかの実施形態では、多量体と多量体を形成する単量体間のシグナル伝達特性の違いは、多量体の形成を検出するのに利用され得る。以下でより詳細に論じられるように、いくつかの実施形態では、多量体形成の検出は、単量体のスクリーニングに利用され得る。これもまた以下でより詳細に論じられるように、いくつかの実施形態では、多量体はイメージングに、または診断用薬として、利用され得る。
【００２１】
多量体は、本明細書で使用される場合、ホモ多量体（すなわち、２つ以上の本質的に同一の単量体から形成される多量体）であっても、またはヘテロ多量体（すなわち、２つ以上の実質的に異なる単量体から形成される多量体）であってもよいことは理解されよう。いくつかの実施形態では、企図される多量体は２〜約１０個の単量体を含み得、例えば、多量体は二量体、三量体、四量体、または五量体であり得る。
【００２２】
いくつかの実施形態では、単量体はリガンド部分、リンカーエレメント、およびリガンド部分をリンカーエレメントと結び付けるコネクターエレメントを含み得る。いくつかの実施形態では、第１単量体のリンカーエレメントは、第２単量体のリンカーエレメントと組み合わせられ得る。いくつかの場合、リンカーエレメントは、別のリンカーエレメントの官能基と反応して単量体を連結する結合を形成することができる官能基を含み得る。いくつかの実施形態では、第１単量体のリンカーエレメントは、第２単量体のリンカーエレメントと実質的に同一であってもよい。いくつかの実施形態では、第１単量体のリンカーエレメントは、第２単量体のリンカーエレメントと実質的に異なっていてもよい。
【００２３】
いくつかの場合、リガンド部分はファルマコフォアであり得る。いくつかの実施形態では、リガンド部分（例えば、ファルマコフォア）は、１ｍＭ未満の解離定数で、いくつかの実施形態では５００μＭ未満、いくつかの実施形態では３００μＭ未満、いくつかの実施形態では１００μＭ未満、いくつかの実施形態では１０μＭ未満、いくつかの実施形態では１μＭ未満、いくつかの実施形態では１００ｎＭ未満、いくつかの実施形態では１０ｎＭ未満、およびいくつかの実施形態では１ｎＭ未満の解離定数で、標的分子に結合し得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０および第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０は、第１標的生体分子および第２標的生体分子に対する、これらの単量体の組み合わせの、見かけのＩＣ５０よりも大きくなり得る。単量体の組み合わせは任意の適切な比であり得る。例えば、第１単量体対第２単量体の比は、１０：１〜１：１０、いくつかの実施形態では５：１〜１：５、いくつかの実施形態では２：１〜１：２であり得る。いくつかの場合、第１単量体対第２単量体の比は、本質的に１：１であり得る。いくつかの場合、第１単量体および第２単量体のＩＣ５０のより小さな方の、多量体の見かけのＩＣ５０に対する比は、少なくとも３．０であり得る。他の場合では、第１単量体または第２単量体のより小さな方のＩＣ５０の、多量体の見かけのＩＣ５０に対する比は、少なくとも１０．０であり得る。いくつかの実施形態では、第１単量体または第２単量体のより小さな方のＩＣ５０の、多量体の見かけのＩＣ５０に対する比は、少なくとも３０．０であり得る。
【００２５】
例えば、ヘテロ多量体を形成している開示される単量体に関して、第１標的生体分子に対する単量体および第２標的生体分子に対する単量体の本質的に等モルの組み合わせにより得られる見かけのＩＣ５０は、第２標的生体分子に対する第２単量体のＩＣ５０または第１標的生体分子に対する第１単量体のＩＣ５０のうちの一番低いものよりも、少なくとも約３〜１０倍低いか、少なくとも約１０〜３０倍低いか、少なくとも約３０倍低いか、または少なくとも約４０〜５０倍低い。
【００２６】
水溶液中でホモ二量体（または、以下に記載される、ホモオリゴマーまたはホモ多量体）を形成している単量体に関して、単量体状態と二量体（またはオリゴマー）状態との間には平衡状態が存在し得るが、より高い濃度では二量体形成により大きく片寄ることが理解されよう。単量体の標的生体分子への結合は、それらの近接を増進し、標的上のそれらの局所濃度を効率的に増加させるため、形状が好ましい場合、二量体化（オリゴマー化）の割合および程度が促進される。結果として、好ましい単量体による標的の占有は、ほぼ完全にホモ二量体（またはオリゴマー）状態にあり得る。このように、標的は、例えば、単量体が二量体化するための鋳型として機能し、二量体化の程度および割合を有意に増強し得る。
【００２７】
その標的生体分子に対する多量体の親和性はしばしば、水性環境または生体環境におけるその単量体との動的で可逆的な平衡状態により、直接測定することができないが、一連の実験的決定から見かけの多量体−標的解離定数を得ることができ得る。多量体−単量体解離定数の決定、並びに、いくつかの場合、追加で結合競合、反応速度論的方法および生物物理学的方法を加味して、標的生体分子における濃度の変化とともに、単量体濃度の基質の効果、単量体比を調査することにより、多量体集合体のその標的に対する親和性の推定値を得ることができる。そのようなアプローチを通じて、いくつかの実施形態では、標的生体分子に対する多量体の親和性は、１μＭ未満であり、いくつかの実施形態では１ｎＭ未満、いくつかの実施形態では１ｐＭ未満、いくつかの実施形態では１ｆＭ未満、いくつかの実施形態では１ａＭ未満、いくつかの実施形態では１ｚＭ未満であることが明らかにされ得る。
【００２８】
標的生体分子に対するヘテロ二量体化単量体（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚｉｎｇ  ｍｏｎｏｍｅｒ）の親和性は、各単量体を、適切なアッセイで、標的の活性または生物学（ｂｉｏｌｏｇｙ）について試験することを通して、評価することができるが、それは、それらが通常は自己会合しないためである。対照的に、ホモ二量体化単量体（ｈｏｍｏｄｉｍｅｒｉｚｉｎｇ  ｍｏｎｏｍｅｒ）の試験は、いくつかの実施形態において、単量体状態または二量体状態に対する親和性を与え得るのではなく、むしろ、観察される効果（例えばＩＣ５０）は、単量体−二量体動態および平衡状態の結果であり、見かけの結合親和性（またはＩＣ５０）は、例えば、標的に対する単量体および二量体の阻害効果の加重測定値（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅ）である。
【００２９】
いくつかの場合、多量体が形成される水性液体のｐＨは、ｐＨ１〜９、いくつかの実施形態ではｐＨ１〜３、いくつかの実施形態ではｐＨ３〜５、いくつかの実施形態ではｐＨ５〜７、いくつかの実施形態ではｐＨ７〜９であり得る。いくつかの実施形態では、多量体は、ｐＨ１〜９、いくつかの実施形態ではｐＨ１〜３、いくつかの実施形態ではｐＨ３〜５、いくつかの実施形態ではｐＨ５〜７、いくつかの実施形態ではｐＨ７〜９のｐＨを有する水溶液中で安定であり得る。いくつかの実施形態では、水溶液は生理学的に許容されるｐＨを有し得る。
【００３０】
いくつかの実施形態では、リガンド部分は標的に結合し、生体分子−生体分子相互作用（例えば、タンパク質間相互作用）を少なくとも部分的に乱すことができる。いくつかの実施形態では、リガンド部分は標的に結合し、タンパク質−核酸相互作用を少なくとも部分的に乱すことができる。いくつかの場合、リガンド部分は標的に結合し、タンパク質−脂質相互作用を少なくとも部分的に乱すことができる。いくつかの場合、リガンド部分は標的に結合し、タンパク質−多糖類相互作用を少なくとも部分的に乱すことができる。いくつかの実施形態では、リガンド部分は生体分子−生体分子相互作用を少なくとも部分的に安定化させることができ得る。ある実施形態では、リガンド部分は標的生体分子における立体構造変化を少なくとも部分的に阻害することができ得る。
【００３１】
いくつかの場合、リンカーエレメントはシグナルを生じることができ得る。例えば、いくつかの実施形態では、リンカーエレメントは蛍光を発することができ得る。いくつかの場合、リンカーエレメントは、それが結合している単量体が多量体の一部である場合に、それが結合している単量体が多量体の一部でない場合と比較して、より大きな蛍光性を有し得る。いくつかの実施形態では、多量体形成時、リンカーエレメントの蛍光輝度は、少なくとも２倍、いくつかの実施形態では少なくとも５倍、いくつかの実施形態では少なくとも１０倍、いくつかの実施形態では少なくとも５０倍、いくつかの実施形態では少なくとも１００倍、いくつかの実施形態では少なくとも１０００倍、いくつかの実施形態では少なくとも１００００倍に増加し得る。いくつかの実施形態では、多量体におけるリンカーエレメントは、単量体におけるリンカーエレメントの蛍光ピークと比較して赤方偏移した蛍光ピークを有し得る。他の実施形態では、リンカーエレメントは、単量体におけるリンカーエレメントの蛍光ピークと比較して青方偏移した蛍光ピークを有し得る。
【００３２】
単量体
ある実施形態では、第１単量体は、水媒体中で第２単量体と接触した際に、例えば、第１および第２単量体が異なっていて、水媒体中で例えばヘテロ多量体を形成する際に、生物学的に有用な多量体を形成することができ得る。例えば、第１単量体は、
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物、によって表すことができ、式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は以下からなる群から選択される第１リンカーであり、
ａ）
2014512364.tif 000002
式中、
Ａ１は（ａ）存在しないか；または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ２は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか；または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、少なくともＡ１およびＡ２のうち一方は存在し；あるいは
Ａ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは１〜６であり；
2014512364.tif 000003
は一重結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか；または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ１は（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＱ１は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000004
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで、該シクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、−ＯＨを含む２つの置換基は１，２または１，３立体配置を有しており；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、または２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換もしくは非置換の４〜６員のシクロアルキル環系もしくはヘテロ二環系を形成し；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000005
式中、
ＢＢは置換もしくは非置換の５もしくは６員のシクロアルキル、複素環式、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって３〜６員の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ５およびＲ６は一緒になってフェニルもしくは４〜６員の複素環を形成し；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000006
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合型のフェニルまたは４〜７員芳香族または部分芳香族複素環であり、ＡＲは、オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；−ＯＨを含む２つの置換基は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000007
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、もしくは結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、もしくは結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；
ｆ）
2014512364.tif 000008
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、５〜６員の環を形成し得る；そして、
第２単量体は、式ＩのＺ１部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ａ１は、１つ、２つ、もしくは３つのハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキレン、または−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され得る。
【００３４】
他の実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000009
であり得、式中、Ｒ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルから選択されるか、または２つのＲ１部分が一緒になって５もしくは６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、Ｒ３はＨ、または
2014512364.tif 000010
である。
【００３５】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000011
であり得る。いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000012
であり得る。例えば、いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000013
であり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、単糖または二糖であり得る。
【００３７】
いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000014
からなる群から選択され；式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＮＲ'から選択されるか、またはＸがＮＲ'であるとき、Ｎは式ＩのＹに共有結合し得；
Ｒ'は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'；またはアミノ、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、もしくはシアノで置換されていてもよい単環式もしくは二環式の複素環からなる群から独立して選択され；
ＡＡは、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'、または−Ｓ−Ｃ１−４アルキルにより置換されていてもよい５〜６員の複素環である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000015
であり得る。いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000016
であり得る。ある場合では、Ｘは窒素であり得る。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000017
であり得る。
【００３９】
他の実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000018
であり得る。例えば、いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000019
であり得る。他の場合では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000020
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000021
であり得る。
【００４０】
いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000022
であり得る。例えば、Ｚ１は、
2014512364.tif 000023
であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000024
であり得る。
【００４１】
いくつかの場合、Ｚ１は、
2014512364.tif 000025
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000026
であり得る。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000027
であり得る。例えば、Ｚ１は、
2014512364.tif 000028
であり得る。
【００４３】
ある実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000029
であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、
2014512364.tif 000030
であり得る。
【００４４】
いくつかの実施形態では、第２単量体は、Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）であり得、式中、Ｚ２はボロン酸またはオキサボロール部分であり、Ｘ２は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり、Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分である。いくつかの場合、Ｘ１およびＸ２は同じであり得る。他の場合では、Ｘ１およびＸ２は異なり得る。
【００４５】
いくつかの場合、第１標的生体分子および第２標的生体分子は異なり得る。他の実施形態では、第１標的生体分子および第２標的生体分子は同じであり得る。
【００４６】
いくつかの実施形態では、第２単量体のＺ２は、以下からなる群から選択され得る：
2014512364.tif 000031
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環であり、ここで、ＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ'''は、ＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；または２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００４７】
ある実施形態では、Ｒ８およびボロン酸を含む置換基は、互いにオルト位であり得、Ｒ８は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。いくつかの場合、第２単量体のＺ２は、
2014512364.tif 000032
からなる群から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、第２単量体のＺ２は、
2014512364.tif 000033
からなる群から選択される。
【００４９】
いくつかの場合、第２単量体のＺ２は、以下からなる群から選択され得る：
2014512364.tif 000034
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロもしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環、またはフェニルであり、ＡＡは、ハロ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ'''は、ＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；または２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、第１単量体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と接触した際に、生物学的に有用な二量体または多量体を形成することができ得、ここで、第１および第２リンカーは同じであり（例えばホモ二量体またはホモ多量体を形成）、第１単量体は次式：
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）；並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
第２単量体は次式：
Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物で表され、
式中、
Ｘ３は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は以下からなる群から選択され、
ａ）
2014512364.tif 000035
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は一緒になって３〜６員の環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000036
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；あるいは
Ｒ３およびＲ４は一緒になって３〜６員の環を形成する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、第１単量体は、水媒体中で第２単量体および第３単量体と接触した際に、生物学的に有用な三量体を形成することができ得、ここで、第１単量体は次式：
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）、並びにその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物、および水和物で表され、式中、
Ｘ２は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
2014512364.tif 000037
式中、
Ｒ８は、Ｈ；ハロゲン；オキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＮＨＲ'からなる群から選択され；
Ｒ'はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｑは、置換もしくは非置換の脂肪族、または置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
ＡＡは、各出現で独立して、フェニル、アリール、または１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環もしくはヘテロアリール環であり、ＡＡは、ハロゲン；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；−ＣＮ；−ＮＲ２'''からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく、Ｒ'''は、ＨおよびＣ１−４アルキル；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；または２つの置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
第２単量体および第３単量体はそれぞれ、式ＩＩのＺ２部分と結合して三量体を形成することが可能なボロン酸部分を有する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびボロン酸を含む置換基は、互いにオルト位であり得、Ｒ８は−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【００５３】
いくつかの場合、第１単量体のＺ２は、
2014512364.tif 000038
からなる群から選択され得る。ある特定の場合では、第１単量体のＺ２は、
2014512364.tif 000039
からなる群から選択され得る。
【００５４】
上述の通り、単量体は、１つまたは複数の他の単量体と反応して多量体を形成することができ得る。いくつかの実施形態では、第１単量体は、第２単量体と反応して二量体を形成し得る。他の実施形態では、第１単量体は、第２単量体および第３単量体と反応して三量体を形成し得る。さらに他の実施形態では、第１単量体は、第２単量体、第３単量体、および第４単量体と反応して四量体を形成し得る。いくつかの実施形態では、多量体を形成する各単量体は、本質的に同一であり得る。いくつかの実施形態では、多量体を形成する各単量体は、本質的に異なり得る。ある実施形態では、多量体を形成する単量体のうちの少なくともいくつかは、本質的に同一であってもよいし、実質的に異なっていてもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、第１単量体のリンカーエレメントおよび第２単量体のリンカーエレメントは、実質的に異なっていてもよい。他の実施形態では、第１単量体のコネクターエレメントおよび第２単量体のコネクターエレメントは、実質的に異なっていてもよい。さらに他の実施形態では、第１単量体のリガンド部分（例えば、ファルマコフォア）および第２単量体のリガンド部分（例えば、ファルマコフォア）は、実質的に異なっていてもよい。
【００５６】
いくつかの場合、複数の単量体からの多量体形成は、不可逆的であり得る。いくつかの実施形態では、複数の単量体からの多量体形成は、可逆的であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、多量体は、１０ｍＭ〜１ｎＭの、いくつかの実施形態では１ｍＭ〜１００ｎＭ、いくつかの実施形態では１ｍＭ〜１ｍＭ、いくつかの実施形態では５００ｍＭ〜１ｍＭのオリゴマーまたは二量体解離定数を有し得る。ある実施形態では、多量体は、１０ｍＭ未満の、いくつかの実施形態では１ｍＭ未満、いくつかの実施形態では５００ｍＭ未満、いくつかの実施形態では１００ｍＭ未満、いくつかの実施形態では５０ｍＭ未満、いくつかの実施形態では１ｍＭ未満、いくつかの実施形態では１００ｎＭ未満、いくつかの実施形態では１ｎＭ未満の解離定数を有し得る。
【００５７】
多量体
いくつかの実施形態では、第１単量体および第２単量体は、水溶液中で二量体を形成し得る。例えば、いくつかの場合、第１単量体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで第２単量体と共に、生物学的に有用な二量体を形成し得る。
【００５８】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、分子自己集合は、非共有相互作用、例えば、水素結合、金属配位、疎水性力、ファンデルワールス力、π−π相互作用、静電相互作用、および／または電磁相互作用を通じて誘導され得ると考えられている。
【００５９】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、π−π相互作用およびπ−陽イオン相互作用は、多量体化を促進するのに使用することができる。さらに、ファンデルワールスおよび電磁気力は、多量体化の促進を補助し得る他の相互作用である。あるいは、酸／塩基対およびドナー−アクセプター対（例えば、アミドおよび／またはスルホンアミド対）は、直接的な自己集合を誘導するのに利用され得る。他の場合では、疎水性相互作用の利用は、膜結合型タンパク質を標的とする多量体化のために使用され得る。さらに、金属配位は、標的それ自体が金属を組み込む場合に使用され得るが、他の状況でも使用され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態では、治療用多量体化合物（例えばヘテロ多量体）は、水媒体中での、
Ｘ１−Ｙ１−Ｚ１（式Ｉ）で表される第１単量体、
および
Ｘ２−Ｙ２−Ｚ２（式ＩＩ）で表される第２単量体、
並びに、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物の多量体化から形成され得、
式中、
Ｘ１は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ１は存在しないか、またはＸ１およびＺ１に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ１は、以下からなる群から選択される第１リンカーであり：
ａ）
2014512364.tif 000040
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ２は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）−Ｎ−、アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され、ただし、少なくともＡ１およびＡ２のうち一方は存在し；あるいは
Ａ１およびＡ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成し；
Ａ３は、−ＮＨＲ'、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ＷはＣＲ'またはＮであり；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択され；
ｍは１−６であり；
2014512364.tif 000041
は一重結合または二重結合を表し；
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、もしくは−ＯＨからなる群から選択され；
Ｑ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）置換もしくは非置換の脂肪族もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ１およびＱ１は、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換の４〜８員のシクロアルキルまたは複素環を形成する；
ｂ）
2014512364.tif 000042
式中、
ＢＢは、各出現で独立して、４〜８員のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分であり、ここで該シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分は、Ｒ２で表される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、−ＯＨを含む２つの置換基は、１，２または１，３立体配置を有し；
各Ｒ２は、水素、ハロゲン、オキソ、スルホン酸、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ'）２、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族から独立して選択されるか、または２つのＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合型の置換もしくは非置換の４〜６員のシクロアルキルもしくはヘテロ二環系を形成し；
Ａ１は、各出現で独立して、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から独立して選択される；
ｃ）
2014512364.tif 000043
式中、
ＢＢは、置換または非置換の５または６員のシクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール部分であり；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'、−ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって３〜６員の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；またはＲ５およびＲ６は一緒になってフェニルもしくは４〜６員の複素環を形成し；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｄ）
2014512364.tif 000044
式中、
Ａ１は、（ａ）存在しないか、または（ｂ）アシル、置換もしくは非置換の脂肪族、もしくは置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族からなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨＲ'または−ＯＨからなる群から選択され；
ＡＲは、縮合フェニルまたは４〜７員の芳香族または部分芳香族複素環であり、ＡＲはオキソ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−Ｓ−Ｃ１−４アルキル；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'により置換されていてもよく；２つのヒドロキシル部分は互いにオルト位であり；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、またはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択され；
Ｒ'は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、または−ＯＨからなる群から選択される；
ｅ）
2014512364.tif 000045
式中、
Ｑ１は、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；またはフェニルからなる群から選択され；
Ｑ２は、各出現で独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、アルキレン、または結合；Ｃ１−６シクロアルキル；５〜６員の複素環；フェニル；置換もしくは非置換の脂肪族；置換もしくは非置換のヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換のアリール；または置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａ３は、各出現で独立して、−ＮＨ２または−ＯＨからなる群から選択され；
Ａ４は、各出現で独立して、−ＮＨ−ＮＨ２；−ＮＨＯＨ、−ＮＨ−ＯＲ''、または−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ''は、ＨまたはＣ１−４アルキルからなる群から選択される；
ｆ）
2014512364.tif 000046
式中、
Ａ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ'''からなる群から選択され；
Ｒ'''は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ；ヒドロキシル、アミノ、ハロ、もしくはチオにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；ハロゲン；−ＯＨ；−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＮＨＲ'からなる群から独立して選択されるか；または、Ｒ５およびＲ６は一緒になって５〜６員の環を形成してもよい；そして、
式中、
Ｘ２は、第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ２は存在しないか、またはＸ２およびＺ２に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ２は、式ＩのＺ１部分と結合して多量体を形成することができるボロン酸またはオキサボロール部分である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、治療用二量体化化合物は、
Ｘ３−Ｙ３−Ｚ３（式ＩＶ）で表される第１単量体、およびその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物
並びに、Ｘ４−Ｙ４−Ｚ３（式Ｖ）で表される第２単量体、およびその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、代謝産物および水和物の、水媒体中での二量体化から形成されてもよく、
式中、
Ｘ３は第１標的生体分子に結合することができる第１リガンド部分であり；
Ｙ３は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｘ４は第２標的生体分子に結合することができる第２リガンド部分であり；
Ｙ４は存在しないか、またはＸ４およびＺ３に共有結合しているコネクター部分であり；
Ｚ３は、以下からなる群から選択され、
ａ）
2014512364.tif 000047
式中、
Ａ３は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＮＨＲ'であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい；
ｂ）
2014512364.tif 000048
式中、
Ｒ'は、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；−ＮＨ２；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および複素環からなる群から選択され、ここでＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または複素環は、ハロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により置換されていてもよい。
【００６２】
コネクター
いくつかの実施形態では、単量体は、リガンド部分をリンカーエレメントと連結するコネクターを含み得る。いくつかの場合、そのようなコネクターは、目的の標的に対する、有意な結合性または他の親和性を有していない。しかしある実施形態では、コネクターは、標的に対するリガンド部分の親和性に寄与し得る。
【００６３】
いくつかの実施形態では、コネクターエレメントは、リンカーエレメントをリガンド部分に連結するのに使用され得る。いくつかの場合、コネクターエレメントは、リンカーエレメントとリガンド部分の間の間隔を調整するために使用され得る。いくつかの場合、コネクターエレメントは、リンカーエレメントおよびリガンド部分の配向を調整するために使用され得る。ある実施形態では、間隔および／または配向、リガンド部分に対するリンカーエレメントは、標的に対するリガンド部分（例えば、ファルマコフォア）の結合親和性に影響を与え得る。いくつかの場合、自由度が限定されたコネクターは、多量体がその標的生体分子へ結合する際に受けるエントロピー損失を減少させるのに好ましい。いくつかの実施形態では、自由度が限定されたコネクターは、単量体の細胞透過性を促進するのに好ましい。
【００６４】
いくつかの実施形態では、コネクターエレメントは、単量体のモジュラー組立に使用され得る。例えばいくつかの場合、コネクターエレメントは、第１分子および第２分子の反応から形成される官能基を含み得る。いくつかの場合、各リガンド部分がリンカーエレメント上の適合する官能基との反応に関与し得る共通の官能基を含む、一連のリガンド部分が提供され得る。いくつかの実施形態では、コネクターエレメントは、リガンド部分との結合を形成する第１官能基およびリンカーエレメントとの結合を形成する第２官能基を有するスペーサーを含み得る。
【００６５】
企図されるコネクターは、例えば、開示される単量体の多量体化に干渉しない、いかなる許容できる（例えば薬学的におよび／または化学的に許容できる）二価のリンカーでもあり得る。例えば、そのようなリンカーは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキレン、置換もしくは非置換のシクロアルキレン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、アシル、スルホン、リン酸塩、エステル、カルバメート、またはアミドであり得る。企図されるコネクターは、ポリエチレングリコールまたは他の薬学的に許容可能な重合体等の重合体コネクターを含み得る。例えば、企図されるコネクターは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐状の、Ｃ１−１０炭化水素鎖を含んでいてもよく、Ｌの１つ、２つ、または３つ、または４つのメチレン単位が、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、フェニル、または単環式もしくは二環式複素環で、独立して置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、コネクターは、約７原子〜約１３原子の長さ、または約８原子〜約１２原子、または約９原子〜約１１原子の長さであり得る。環がコネクター基中に存在する場合にコネクター長をカウントする目的のために、環は、一方の端から他方の端までを３原子としてカウントする。別の実施形態では、コネクター基は、約６Å〜約１５Åの長さである。
【００６６】
方法
いくつかの実施形態では、企図される単量体および多量体は、それを必要とする患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、薬学的有効量の多量体化合物を、それを必要とする患者に投与する方法が提供される。いくつかの場合、前記方法は、前記患者に、第１単量体およびボロン酸単量体を、薬学的有効量の多量体生成物がｉｎ  ｖｉｖｏで形成されるのに有効な量で、投与する段階を含む。
【００６７】
いくつかの実施形態では、第１単量体および第２単量体は、実質的に順次投与され得る。他の実施形態では、第１単量体および第２単量体は、実質的に同時に投与される。いくつかの実施形態では、単量体は、異なった投与経路で、順次または同時に投与され得る。さらに別の実施形態では、第１単量体および第２単量体は、多量体形成後に投与され得る。
【００６８】
いくつかの場合、２つ以上の標的生体分子ドメインを調節する方法が提供される。いくつかの実施形態では、第１リガンド部分は第１ドメインに結合し、第２リガンド部分は第２ドメインに結合し得る。ある実施形態では、第１および第２リガンド部分を含む多量体は、第１および第２ドメインとの結合の前に形成され得る。他の実施形態では、単量体のうち１つおよび／または２つが第１および第２ドメインと結合した後に、多量体が形成し得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、標的生体分子はタンパク質であり得る。他の実施形態では、標的生体分子は核酸であり得る。いくつかの場合、リガンド部分はファルマコフォアであり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、多量体は、タンパク質間相互作用を阻害または促進するために使用され得る。例えばいくつかの場合、多量体は、シグナル経路を活性化または不活性化することができ得る。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、多量体は、標的タンパク質に結合して、多量体が標的タンパク質と結合していない場合と比較して標的タンパク質が生物学的により活性となるように、標的タンパク質の高次構造に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、単量体は、その単量体から形成された多量体が標的分子の少なくとも２つの領域に結合するように、選択され得る。
【００７１】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、タンパク質−タンパク質認識およびタンパク質−核酸認識は、しばしば、ＳＨ２ドメイン、ＳＨ３ドメイン、およびＰＤＺドメイン等のタンパク質相互作用ドメインを介して機能する。現在、７５を超えるそのようなモチーフが、文献（Ｈｕｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １００：１１３−１２７  （２０００）；  Ｐａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １４：１０２７−１０４７  （２０００））に報告されている。例えば、ＳＨ２ドメインは、リン酸化チロシンを含有するタンパク質領域に対する微小受容体である。ＳＨ２ドメインは、例えば、アダプター、足場、キナーゼ、ホスファターゼ、ｒａｓシグナル伝達、転写、ユビキチン化、細胞骨格調節、シグナル調節、およびリン脂質二次メッセンジャーシグナル伝達として作用するか、またはそれらに関与する、タンパク質中に存在し得る。別の非限定例として、ＳＨ３ドメインは、ＲＸＸＫモチーフまたはＰＸＸＰモチーフを有するペプチドループと結合する。多くのタンパク質はＳＨ２ドメインおよびＳＨ３ドメインの両方を有し、それらは、「受容体」として作用して１つまたは複数のタンパク質パートナーと結合する。コフェロンは、ホスホチロシンタンパク質の、その同族のＳＨ２ドメインへの結合を阻害するように設計され得る。あるいは、単量体および多量体は、１つのリガンドが１つのモチーフ（すなわちＳＨ２）と結合し、同一タンパク質上または異なるタンパク質上のいずれかで、第２リガンド部分が第２モチーフ（すなわちＳＨ３）と結合するように設計され得る。
【００７２】
多くの巨大タンパク質または巨大分子複合体（例えば、リボソーム）は、既知の阻害薬との複数の結合部位を有する。いくつかの実施形態では、リンカーエレメントは、同一標的上の２つのファルマコフォアをまとめるために使用され、それによって、（ｉ）より高い親和性での標的との結合；（ｉｉ）いずれの単独のファルマコフォアよりも強い阻害性の提示；（ｉｉｉ）いずれの単独のファルマコフォアよりも大きな活性化の提示；または（ｉｖ）標的のより広い表面積をカバーする結合体の生成が引き起こされ、それによって、生物／細胞／ウイルスが点変異を介して薬剤耐性を発達させるのをより困難にし得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、多量体はトリプターゼを標的とし得る。例えば多量体は、マスト細胞仲介性炎症性疾患（例えば喘息）等の、トリプターゼによって活性化される状態を治療するために使用され得る。喘息はしばしば、免疫特異的アレルゲンおよび全身性の化学または物理刺激の両方に対する、気管および気管支の応答性亢進の漸進的進行によって特徴付けられ、それが慢性炎症の発症につながる。ＩｇＥ受容体を含有する白血球、特にマスト細胞および好塩基球は、気管支の上皮および下層の平滑筋組織に存在する。これらの白血球は、ＩｇＥ受容体に対する特定の吸入抗原の結合によって最初に活性化し、その後、いくらかの化学的介在物質を放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒は、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、およびトリプターゼの放出を引き起こし、その結果、細気管支狭窄が生じる。
【００７４】
ヒトマスト細胞β−トリプターゼ−ＩＩは、マスト細胞の分泌顆粒中に濃縮されている、四量体のセリンプロテアーゼである。前記酵素は、アレルギー反応における、ＩｇＥにより誘導されるマスト細胞の脱顆粒に関与しており、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎および皮膚炎の治療の標的となり得る。トリプターゼは、腎臓、肺、肝臓、精巣の線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、並びに潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、および種々の他のマスト細胞関連疾患等の炎症性疾患の進行とも関連付けられている。いくつかの実施形態では、多量体は、そのような疾患を治療するために使用され得る。
【００７５】
トリプターゼはマスト細胞の分泌顆粒中に蓄えられており、ヒトマスト細胞の主要なプロテアーゼである。トリプターゼは、種々の生物学的プロセス、例えば、血管拡張性および気管支拡張性の神経ペプチドの分解、並びにヒスタミンに対する気管支の応答性の調節と関連付けられている。結果として、トリプターゼ阻害剤は、炎症性疾患を治療するための抗炎症剤として有用であり、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、眼球結膜炎または春季結膜炎または潰瘍性結膜炎、皮膚病変（例えば、乾癬、湿疹、またはアトピー性皮膚炎）、関節炎（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、血液様関節炎（ｈｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、または痛風関節炎）、リウマチ性脊椎炎、間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、および間接軟骨破壊疾患の治療または予防にも有用であり得る。
【００７６】
さらに、トリプターゼは、線維芽細胞に対する強力な分裂促進因子であることが示されており、このことは、トリプターゼが喘息における肺線維症および間質性肺疾患に関与することを示唆している。従って、いくつかの実施形態では、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態、例えば、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、肝線維症、腎線維症、精巣の、および肥厚性の瘢痕の治療または予防に有用であり得る。
【００７７】
さらに、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症および動脈硬化巣破裂の他の結果の治療または予防に有用であり得る。
【００７８】
トリプターゼは、プロストロメライシン（ｐｒｏｓｔｒｏｍｅｌｙｓｉｎ）を活性化し、次いでプロストロメライシンがコラゲナーゼを活性化し、結果、軟骨および歯周結合組織の破壊がそれぞれ惹起されることも発見されている。いくつかの実施形態では、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、動脈硬化巣破裂に関連する状態、アナフィラキシー性潰瘍性大腸炎、および腫瘍増殖の治療または予防に有用であり得る。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、および合胞体ウイルス感染の治療に有用であり得る。
【００７９】
種々の抗菌剤は、細菌リボソームへの結合およびタンパク質合成の阻害によって、その抗菌活性を発現する。これらの抗菌剤の多くは、リボソームのペプチジルトランスフェラーゼ活性中心（Ｐ部位）と結合する。いくつかの実施形態では、多量体は、リボソーム上の２つ以上の部位に結合し得る。例えば、多量体の第１ファルマコフォアは、リボソームのペプチジルトランスフェラーゼ活性中心（すなわち、Ｐ部位）に結合し、第２多量体は該Ｐ部位に隣接する部位に結合し得る。説明のための非限定例として、オキサゾリジノン抗菌剤であるリネゾリドは、スパルソマイシンに対する結合部位の近傍に結合すると考えられている。リネゾリド結合部位とスパルソマイシン結合部位が極めて近位であることは、リボソームに結合した直後に二量体化できるリネゾリドおよびスパルソマイシンに基づいて、単量体を開発することへの有望な筋書きを提供し、これにより、細菌によるタンパク質合成の、高親和性および高特異性の阻害剤が作製される。
【００８０】
標的タンパク質ファミリーの他の非限定例は、下記の表１に提供される。前記タンパク質ファミリーに結合する内因性リガンド、作動薬、および拮抗薬も表１に提供される。標的タンパク質の活性化および／または阻害を検出するためのスクリーニング検査に使用され得る、検出アッセイの例も表１に提供される。
【００８１】
リガンドと結合することができるドメイン、それらのドメインを含有するタンパク質、既知の阻害剤、および結合パートナー（すなわち、リガンド）のＫＤ値の非限定例が表２に提供される。ドメインに対するリガンドを発見するためのスクリーニング検査で使用され得る、検出アッセイの例も表２に提供される。
【００８２】
（表１）タンパク質ファミリーおよびそれらの薬理学的標的の例
2014512364.tif 000049
2014512364.tif 000050
2014512364.tif 000051
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【００８３】
（表２）タンパク質ドメインの例
2014512364.tif 000054
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2014512364.tif 000056
【００８４】
ファルマコフォアは、典型的には、生化学的または薬理学的な作用を与える部分の置換基の配置である。いくつかの実施形態では、標的生体分子と関連してリガンドの構造を知ることによって、ファルマコフォアの同定が容易になり得る。いくつかの場合、ファルマコフォアは、標的生体分子（例えば、タンパク質）に結合することが以前から知られている分子、例えばＮＭＲまたは結晶学的スクリーニングの試みを通して同定された断片、天然物ライブラリー、以前に合成された市販または非市販のコンビナトリアル化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングを実行後に標的タンパク質に結合することが発見された分子、または新規に合成されたコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングにより標的タンパク質に結合することが発見された分子に由来する部分であり得る。ほとんどの既存のコンビナトリアルライブラリーは、それらが包含する構造空間および多様性が限定されているため、新規に合成されたコンビナトリアルライブラリーは、種々の足場に基づいた分子を含み得る。
【００８５】
さらに、ファルマコフォアは、断片に基づく薬物設計および構造に基づく薬物設計等の従来のアプローチから得られ得る。当業者は、承認薬等の既存のファルマコフォアを含むあらゆるファルマコフォアが、適切なリンカーエレメントおよびコネクターエレメントの組み入れによる、単量体としての設計に適していることを認識するであろう。例えば、第１高分子標的に対する低い親和性のために低い効能しか有さない既存の承認薬は、第１高分子標的または第１高分子標的と相互作用する第２高分子標的とも結合する第２単量体のファルマコフォアと組み合わされた場合に、増強された結合能、および場合によってはより高い効能がもたらされる、第１単量体のファルマコフォア成分として利用され得る。同様に、薬剤の細胞への取り込みを減少させる大きさ、分子量または他の物理化学的特性の結果として効能が低い既存の承認薬は、各単量体が細胞取り込みを増加させる物理化学的特性を有するように、適切なファルマコフォアエレメントを有する１つまたは複数の単量体に変換されるのに適し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、リガンド部分（例えば、ファルマコフォア）は、５０Ｄａ〜２０００Ｄａの分子量、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１５００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜１０００Ｄａ、いくつかの実施形態では５０Ｄａ〜５００Ｄａの分子量を有し得る。ある実施形態では、リガンド部分は、２０００Ｄａ未満の分子量、いくつかの実施形態では１０００Ｄａ未満、いくつかの実施形態では５００Ｄａ未満の分子量を有し得る。
【００８７】
ある実施形態では、上記方法のうちの一つまたは複数で利用される化合物は、本明細書に記載の属の、亜属の、または特定の化合物のうちの１つである。
【００８８】
開示される組成物は、そのような治療を必要としている患者（動物およびヒト）に、最適な治療効能を与える投与量で、投与され得る。任意の特定用途での使用に必要とされる用量は、患者によって異なり、選択された特定の化合物または組成物によって異なるだけでなく、投与経路、治療されている状態の性質、患者の年齢および状態、患者が従う併用投薬または特別食、および当業者が認識する他の要因によっても異なり、最終的には、適切な用量は主治医の自由裁量であることが理解されよう。上記の臨床状態および疾患を治療するために、化合物は、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧によって、または経直腸的に、従来の無毒の薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投薬単位製剤の形態で、投与され得る。非経口投与には、皮下注射、静脈内注射もしくは筋肉内注射、または点滴法が含まれ得る。
【００８９】
治療は、所望の通りに長期間または短期間、継続することができる。組成物は、例えば１日あたり１〜４回またはそれ以上の回数の投与計画で投与されてもよい。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または無期であり得る。治療期間は、所望の結果、例えば症状の部分的または完全な緩和が達成されたときに終了し得る。
【００９０】
別の態様では、薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化された、本明細書に記載されるような単量体、二量体、および／または多量体を含む薬学的組成物が提供される。具体的には、本開示は、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化された、本明細書に記載されるような単量体、二量体、および／または多量体を含む薬学的組成物を提供する。いかなる場合も、最適な投与形態は治療されている状態の程度および重症度、並びに使用されている特定の化合物の性質に依存するが、これらの製剤には、経口投与、直腸投与、局所投与、頬側投与、非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、皮内投与、または静脈内投与）直腸投与、膣内投与、またはエアロゾル投与に適切な製剤が含まれる。例えば、開示される組成物は、単位用量として製剤化され得、および／または、経口投与または皮下投与用に製剤化され得る。
【００９１】
例示的薬学的組成物は、外用、経腸用、または非経口用に適切な有機または無機の担体または賦形剤との混合で、本化合物のうちの一つまたは複数を活性成分として含有する、例えば、固体、半固体、または液体状の製剤形態で使用され得る。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、水剤、乳剤、懸濁剤、および使用に適する他の任意の形態のための、通常無毒の薬学的に許容可能な担体と共に、配合され得る。目的の活性化合物は、疾患の過程または状態に対して所望の効果を生むのに十分な量で薬学的組成物中に含まれる。
【００９２】
錠剤等の固体組成物の調製のために、主要活性成分は、薬学的担体（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガム質等の従来の錠剤化成分）、および他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合されて、化合物またはその無毒の薬学的に許容可能な塩の均一混合物を含有する固体の予備処方組成物を形成し得る。これらの予備処方組成物が均一であると言及する場合、活性成分が組成物全体に均等に分散しており、その結果、その組成物が、等しく有効な、錠剤、丸剤およびカプセル剤等の単位剤形に容易に細分化が可能であることを意味する。
【００９３】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、粒剤等）では、主題の組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体、並びに／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；並びに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）または乳糖（ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒ）、並びに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いるゼラチンの軟カプセル剤および硬カプセル剤において、充填剤としても使用され得る。
【００９４】
錠剤は、任意で、１つまたは複数の副成分と一緒に、圧縮または成形によって製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた主題の組成物の混合物を、適切な機械において成形することよって製造され得る。錠剤、および他の固体剤形、例えば糖剤、カプセル剤、丸剤および粒剤は、任意で、割線を入れるか、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野において周知の他のコーティングで調製され得る。
【００９５】
吸入またはガス注入用の組成物としては、薬学的に許容可能な、水性溶媒もしくは有機溶剤、またはその混合物中の水剤および懸濁剤、並びに散剤が挙げられる。経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能な乳剤、マイクロエマルション、水剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。主題の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油剤（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ソルビタン脂肪酸エステルポリエチレングリコールエーテル、シクロデキストリンおよびそれらの混合物を含有し得る。
【００９６】
懸濁剤は、主題の組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、並びにそれらの混合物を含有し得る。
【００９７】
直腸投与または膣内投与用の製剤は、坐剤として提示され得、主題の組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製され得、室温で固体であるが、体温と同じくらいの温度では液体であり、そのため、体腔内で溶解し、活性薬剤を放出する。
【００９８】
主題の組成物の経皮投与用の剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。有効成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能な担体と、さらに、必要な場合は、いかなる保存剤、緩衝液、または噴射剤とも、混合され得る。
【００９９】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル剤は、主題の組成物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油剤、ろう、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤を含有し得る。
【０１００】
散剤および噴霧剤は、主題の組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそれら物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、追加で、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、並びにブタンおよびプロパン等の揮発性非置換炭化水素を含有し得る。
【０１０１】
組成物および化合物は、あるいは、エアロゾルにより投与されてもよい。これは、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することにより達成される。非水性の（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁剤を使用することができる。音波噴霧器は、主題の組成物に含有される化合物の分解を引き起こし得るせん断に対する薬剤の暴露を最小限にするという理由で、使用されてもよい。通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体および安定剤と一緒にして、主題の組成物の水溶液または懸濁液を製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の主題の組成物の必要性に応じて異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（トウィーン、プルロニック、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンの様な無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖類、または糖アルコールが含まれる。エアロゾルは通常、等張液から調製される。
【０１０２】
非経口投与に適した薬学的組成物は、１つもしくは複数の薬学的に許容可能な、無菌の、等張の、水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用の直前に無菌の注射液もしくは分散液に再構成することができる無菌の散剤と組み合わせた、主題の組成物を含んで成り、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、対象とする受容者の血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有し得る。
【０１０３】
薬学的組成物に使用され得る適切な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチルおよびシクロデキストリン等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を使用することにより、分散剤の場合は必要な粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより、維持され得る。
【０１０４】
別の態様では、単量体、二量体、および／または多量体、腸溶性物質、並びにその薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む経腸薬学的製剤が提供される。腸溶性物質とは、胃の酸性環境では実質的に不溶性であり、腸液において特定のｐＨで主に可溶性である重合体を指す。小腸は、胃と大腸の間にある胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸、および回腸が含まれる。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸末端部のｐＨは約７．５である。従って、腸溶性物質は、例えばｐＨが約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８、または約１０．０まで、可溶性ではない。腸溶性物質の例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートマレアート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、メチルメタクリル酸およびメチルメタクリレートのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルおよび無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチルメチルアクリレート−メチルメタクリレート−クロロトリメチルアンモニウムエチルアクリレートコポリマー、ゼイン、シェラックおよびコーパルコロホリウム（ｃｏｐａｌ  ｃｏｌｌｏｐｈｏｒｉｕｍ）等の天然樹脂、並びにいくつかの市販の腸溶性分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ、およびＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質それぞれの溶解性は、知られているか、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に決定される。上記は可能な物質の列挙であるが、本開示の恩恵を受ける当業者であれば、上記は網羅的ではなく、使用することができる他の腸溶性物質が存在することを認識するであろう。
【０１０５】
有利なことに、同一のまたは異なる単量体をそれぞれ含む１つまたは複数の組成物を含有するキットが提供される。そのようなキットは、上記に記載されるもの等の適切な剤形、および疾患または状態を治療するためにそのような剤形を使用する方法を記述している説明書を含む。説明書は、消費者または医療関係者に、当業者に既知の投与方法に従って剤形を投与するように指示するであろう。そのようなキットは、有利に、包装され、単一または複数のキット単位で販売され得る。そのようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は包装産業において周知であり、調剤のユニット投薬形態（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスター包装は、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い素材のシートから成る。包装工程の間に、陥凹がプラスチックホイルに形成される。陥凹は、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤がその陥凹に配置され、比較的堅い素材のシートは、陥凹が形成された方向とは反対であるホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の陥凹中に密封される。錠剤またはカプセル剤は、手で陥凹に対し圧力を加えて、開口部を陥凹の場所のシートに形成することにより、ブリスター包装から取り出すことができるようなシートの強度が好ましい。錠剤またはカプセル剤は、前記開口部から取り出すことができる。
【０１０６】
キットに、例えば、錠剤またはカプセル剤に隣接した数字の形態で、記憶補助を提供することが望ましい場合があり、その数字は、そのように特定された錠剤またはカプセル剤を経口摂取すべき投与計画の日にちに対応している。そのような記憶補助の別の例は、カードに印刷されたカレンダーである（例えば、以下の通り：「第１週目、月曜日、火曜日、．．．等．．．．第２週目、月曜日、火曜日、．．．」等）。記憶補助の他の変形形態は容易に明らかなものである。「一日量」は、特定の日に摂取されるべき、単一の錠剤もしくはカプセル剤またはいくつかの丸剤またはカプセル剤であり得る。また、第１化合物の一日量は１個の錠剤またはカプセル剤から成る場合があり、一方、第２化合物の一日量はいくつかの錠剤またはカプセル剤から成る場合があり、逆の場合も同じである。記憶補助はこのことを反映するべきである。
【０１０７】
方法および第２活性薬剤を含む組成物、または第２活性薬剤を投与することもまた本明細書が意図するものである。
【０１０８】
方法および第２活性薬剤を含む組成物、または第２活性薬剤を投与することもまた本明細書が意図するものである。
【０１０９】
本明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲で使用される、ある用語がここに集められる。これらの定義は、本開示の全体に照らし合わせて読まれるべきであり、当業者により理解されるものと同様に理解されるべきである。別段の定義が無い限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、当業者により共通に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１１０】
定義
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本化合物は、任意の数の置換基または官能基部分で置換されていてもよい。一般的に、「任意で」という用語が前に付いているかいないかにかかわらず（あるいは、「置換されていてもよい」という表現であるかないかにかかわらず）、「置換された」という用語、および式に含まれる置換基は、所与の構造における水素遊離基が特定の置換基の遊離基で置換されることを意味する。
【０１１１】
いくつかの場合、任意の所与の構造における２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されていてもよい場合、その置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むことが企図されている。広範な局面において、許容できる置換基には、非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の、有機化合物の置換基が含まれる。いくつかの実施形態では、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、および／またはそのヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物のあらゆる許容できる置換基を有していてもよい。非限定の置換基の例としては、アシル；脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクリルアルコキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシアルキル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；オキソ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲｘ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＳＯＲｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ；または−Ｃ（Ｒｘ）３が挙げられ；式中、Ｒｘの各出現は、独立して、限定はされないが、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで、上記および本明細書に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐の、環式または非環式であってもよく、上記および本明細書に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってもよい。さらに、本明細書に記載の化合物は、いかなる形であっても、有機化合物の許容できる置換基によって限定されることは意図されていない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の置換基および可変部の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物の形成をもたらすものであり得る。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ検出されるのに十分な期間、好ましくは、化合物の完全性を、本明細書に詳細に記述される目的のために有用であるのに十分な期間維持する、化合物を指す。
【０１１３】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル基を含む部分を指す。いくつかの実施形態では、アシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；および−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２から選択される一般式を有し得；式中、Ｒｘの各出現は、独立して、限定はされないが、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であってもよく、上記および本明細に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってもよい。
【０１１４】
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の官能基で置換されていてもよい、飽和型および不飽和型の、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者には明らかなように、本明細書では、「脂肪族」が、限定はされないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図されている。「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば炭素原子の代わりに、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は、分岐、非分岐、環式または非環式であってよく、モルホリノ、ピロリジニル等の飽和複素環および不飽和複素環を含む。ある実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その水素原子のうちの一つまたは複数の、１つまたは複数の部分、例えば、限定はされないがアシル；脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクリルアルコキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシアルキル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；オキソ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＳＣＮ；−ＳＲｘ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−ＳＯＲｘ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｘ；または−Ｃ（Ｒｘ）３との、独立した置換によって置換されており；式中、Ｒｘの各出現は、独立して、限定はされないが、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であってもよく、上記および本明細に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってもよい。
【０１１５】
一般的に、「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有し、そのそれぞれが置換型もしくは非置換型であってよい、安定な、単環式または多環式、複素環式、多環式、および複素多環式の、不飽和の部分を指す。置換基には、限定はされないが、先に記述された置換基の全て、すなわち、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載される、脂肪族部分または他の部分に関して記載された置換基が含まれる。ある特定の実施形態では、アリールは、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等を含む、１つまたは２つの芳香環を有する、単環式または二環式の炭素環系を意味する。ある特定の実施形態では、ヘテロアリールという用語は、本明細書で使用される場合、５〜１０個の環原子を有し、そのうち１個の環原子はＳ、Ｏ、およびＮからなる群から選択され；０、１、または２個の環原子はＳ、Ｏ、およびＮからなる群から独立して選択される追加のヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素である、環式芳香族遊離基を意味し、該遊離基は、環原子のいずれかを介して分子の残りに連結しており、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル等である。
【０１１６】
アリール基およびヘテロアリール基は、非置換または置換であってよく、ここで、置換は、その水素原子のうちの１個、２個、３個、またはそれより多くが、以下の部分、例えば、限定はされないが：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；シクロアルコキシ；ヘテロシクリルアルコキシ；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロシクリルオキシアルキル；アルケニルオキシ；アルキニルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；オキソ；−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘのうちのいずれか一つまたは複数と、独立して置換されることを含み、式中、Ｒｘの各出現は、独立して、限定はされないが、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細に記載の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基はいずれも、置換または非置換、分岐または非分岐、環式または非環式であってもよく、上記および本明細に記載のアリールまたはヘテロアリール置換基はいずれも、置換または非置換であってもよいことが理解されよう。一般的に適用可能な置換基のさらなる例は、本明細書に記載の実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
【０１１７】
「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、大きさが３〜８個の原子の単一環を含む、芳香族または非芳香族の、部分不飽和または完全飽和の、３〜１０員の環系、並びに、５または６員の芳香族アリールまたは非芳香環に縮合した芳香族複素環式基を含み得る二環系および三環系を指す。これらの複素環には、酸素、硫黄、および窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、そこで、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ある実施形態では、複素環式という用語は、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮ（ここで、該窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されていてもよい）からなる群から選択されるヘテロ原子である、非芳香族の５、６、または７員の環または多環式基を指し、例えば、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する融合型６員環を含む二環式または三環式基を含み、（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、各７員環は０〜３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよく、（ｉｖ）上記複素環はいずれも、アリールまたはヘテロアリール環に融合されていてもよい。
【０１１８】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する、不飽和の、直鎖または分岐状の、炭化水素を指し、例えば、２〜６個または３〜４個の炭素原子から成る直鎖または分岐状の基等が挙げられ、本明細書ではそれぞれＣ２−６アルケニルおよびＣ３−４アルケニルと称される。アルケニル基の例としては、限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合している直鎖または分岐状のアルケニル基（アルケニル−Ｏ）を指す。アルケンオキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）基の例としては、限定はされないが、３〜６個の炭素原子から成るアルケニル基を有する基が挙げられ、本明細書ではＣ３−６アルケニルオキシと称される。「アルケニルオキシ」基の例としては、限定はされないが、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が挙げられる。
【０１２０】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合している直鎖または分岐状のアルキル基（アルキル−Ｏ−）を指す。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、１〜６個または２〜６個の炭素原子から成るアルキル基を有する基が挙げられ、本明細書ではそれぞれＣ１−６アルコキシ、およびＣ２−Ｃ６アルコキシと称される。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【０１２１】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル基に結合している、酸素に結合している直鎖または分岐状のアルキル基（アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルコキシカルボニル基の例としては、限定はされないが、１〜６個の炭素原子から成るアルコキシカルボニル基が挙げられ、本明細書ではＣ１−６アルコキシカルボニルと称される。アルコキシカルボニル基の例としては、限定はされないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合している、直鎖または分岐状のアルキニル基（アルキニル−Ｏ）を指す。アルキニルオキシ基の例としては、限定はされないが、プロピニルオキシが挙げられる。
【０１２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の、直鎖または分岐状の、炭化水素を指し、例えば、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子から成る直鎖または分岐状の基が挙げられ、本明細書では、それぞれＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−３アルキルと称される。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１２４】
「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル基に結合している直鎖または分岐状のアルキル基（アルキル−Ｃ（Ｏ）−）を指す。アルキルカルボニル基の例としては、限定はされないが、１〜６個の原子から成るアルキルカルボニル基が挙げられ、本明細書では、Ｃ１−６アルキルカルボニル基と称される。アルキルカルボニル基の例としては、限定はされないが、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル等が挙げられる。
【０１２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する、不飽和の、直鎖または分岐状の、炭化水素を指し、例えば、２〜６個または３〜６個の炭素原子から成る直鎖または分岐状の基が挙げられ、本明細書では、それぞれＣ２−６アルキニルおよびＣ３−６アルキニルと称される。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル等が挙げられる。
【０１２６】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−遊離基を指す。
【０１２７】
「カルボン酸」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈの基を指す。
【０１２８】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ遊離基を指す。
【０１２９】
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合しているシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を指す。
【０１３０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式の、飽和または部分不飽和の、例えば３〜６個、または４〜６個の炭素から成る炭化水素基を指し、本明細書では例えばＣ３−６シクロアルキルまたはＣ４−６シクロアルキルと称され、シクロアルカンから派生する。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロブチル、またはシクロプロピルが挙げられる。
【０１３１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【０１３２】
「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を指す。
【０１３３】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を指す。
【０１３４】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を指す。
【０１３５】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【０１３６】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ遊離基を指す。
【０１３７】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ遊離基を指す。
【０１３８】
「コネクター」という用語は、本明細書で使用される場合、開示のリンカーおよびファルマコフォア等の、相互接続部分を連結するために任意で使用される、原子または原子の集合を指す。企図されるコネクターは、一般的には、加水分解に対して安定である。
【０１３９】
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」には、状態、疾患、障害等の改善をもたらすあらゆる効果、例えば、緩和（ｌｅｓｓｅｎｉｎｇ）、低減（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）、または除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ）が含まれる。
【０１４０】
「薬学的または薬理学的に許容できる」には、必要に応じて動物またはヒトに投与された場合に、有害反応（ａｄｖｅｒｓｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）、アレルギー反応、または他の有害反応（ｕｎｔｏｗａｒｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を生じない、分子的実体および組成物が含まれる。ヒトへの投与のためには、調製物は、米国食品医薬品局生物製剤標準事務所（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）が要求する、無菌性、発熱原性、一般的安全性および純度の基準を満たすべきである。
【０１４１】
「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的投与に適合する全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤等を指す。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野においては周知である。組成物は、補足の、追加の、または増強された治療的機能を提供する、他の活性化合物を含有していてもよい。
【０１４２】
「薬学的組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化された、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含んで成る組成物を指す。
【０１４３】
「個体」、「患者」、または「対象」は、同義的に使用され、あらゆる動物、例えば哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトが含まれる。本化合物は、ヒト等の哺乳動物に投与することができるが、獣医学的治療を必要としている動物、例えば、飼育動物（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）等の他の哺乳動物に投与することもできる。治療される哺乳動物は、肥満症の治療、または体重減少が望まれる哺乳動物であることが望ましい。「調節」には、拮抗作用（例えば、阻害）、活性化作用、部分的拮抗作用および／または部分的活性化作用が含まれる。
【０１４４】
本明細書に置いて、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な反応を引き出す主題の化合物の量を意味する。本化合物は、疾患を治療するのに、治療有効量で投与される。あるいは、治療有効量の化合物は、体重減少をもたらす量等の、所望の治療効果および／または予防効果を達成するのに必要な量である。
【０１４５】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用される場合、本組成物に使用される化合物中に存在し得る酸性基または塩基性基の塩を指す。本来塩基性である本組成物に含まれる化合物は、種々の無機酸および有機酸と共に、種々様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、薬理学的に受容できる陰イオンを含有する塩、例えば、限定はされないがリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチレート、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を形成するものである。本来酸性である本組成物中に含まれる化合物は、種々の薬理学的に受容できる陽イオンと共に、塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられ、具体的には、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩である。塩基性または酸性の部分を含む本組成物中に含まれる化合物は、種々のアミノ酸と共に、薬学的に許容可能な塩も形成し得る。開示化合物は、酸性基および塩基性基の両方；例えば、１個のアミノ基および１個のカルボン酸基を含有し得る。そのような場合、化合物は酸付加塩、双性イオン、または塩基性塩として存在することができる。
【０１４６】
開示の化合物は１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含む場合があり、従って、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、不斉炭素原子の周囲の置換基の立体配置に応じて、シンボル「Ｒ」または「Ｓ」で表され得る。これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物は、本開示に包含される。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と命名とされ得るが、当業者は、構造によりキラル中心が暗示され得ることを認識している。
【０１４７】
本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心および／または二重結合を含む場合があり、従って、幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」または「Ｓ」という記号で表され得るが、当業者は、構造によりキラル中心が暗示され得ることを認識している。炭素-炭素二重結合の周囲への置換基の配置、またはシクロアルキルもしくは複素環の周囲への置換基の配置によりもたらされる幾何異性体も、本化合物に存在し得る。
2014512364.tif 000057
という記号は、本明細書に記載の単結合、二重結合または三重結合であり得る結合を表す。炭素-炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」の立体配置にあることが表され、「Ｚ」および「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。特に断りが無い限り、二重結合を示す構造には「Ｅ」および「Ｚ」異性体の両方が包含される。あるいは、炭素-炭素二重結合の周囲の置換基は「シス」または「トランス」と称され、ここで「シス」は二重結合の同じ側に置換基があることを表し、「トランス」は二重結合の反対側に置換基があることを表す。環状炭素の周囲への置換基の配置も、「シス」または「トランス」と称され得る。「シス」という用語は、環の平面の同じ側に置換基があることを表し、「トランス」という用語は環の平面の反対側に置換基があることを表す。置換基が環の平面の同じ側および反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と称される。
【０１４８】
「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、全ての幾何異性体、鏡像異性体またはジアステレオマーから成る。これらの化合物の種々の立体異性体およびそれらの混合物が、本開示に包含される。
【０１４９】
本化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の出発物質からの合成によって、またはラセミ混合物の調製およびその後の当業者に周知の分割方法によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）鏡像異性体混合物のキラル補助基への結合、再結晶もしくはクロマトグラフィによる得られたジアステレオマー混合物の分離、および光学的に純粋な生成物の補助基からの遊離、（２）光学活性な分割剤を使用しての塩形成、（３）キラル液体クロマトグラフカラム上の光学対掌体の混合物の直接分離、または（４）立体選択的な化学または酵素試薬を用いる速度論的分割によって、典型的に示される。ラセミ混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィまたはキラル溶媒中の化合物の結晶化等の周知の方法によって、それらの成分の鏡像異性体に分割することもできる。単一の反応物が、新しい立体中心の生成の間に、または既存の立体中心の変換の間に、立体異性体の不均一混合物を形成する、化学または酵素反応である立体選択的合成は、当該技術分野において周知である。立体選択的合成には、エナンチオ選択的な変換およびジアステレオ選択的な変換の両方が包含される。例えば、Ｃａｒｒｅｉｒａ  ａｎｄ    Ｋｖａｅｒｎｏ，  Ｃｌａｓｓｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  ２００９を参照されたい。
【０１５０】
本明細書で開示される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒と共に、溶媒和形態で、および非溶媒和形態で存在し得る。一実施形態では、本化合物は無定形である。一実施形態では、本化合物は多形である。別の実施形態では、本化合物は結晶形である。
【０１５１】
１つまたは複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている以外は、本明細書に記載されるものと同一である、同位体標識した化合物も包含される。本化合物に組み入れることができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位元素が挙げられ、例えば、それぞれ、１０Ｂ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌである。例えば、化合物は重水素と置き換えられる１つまたは複数のＨ原子を有し得る。
【０１５２】
特定の、同位体標識した開示化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位元素との置換は、より大きな代謝的安定性（例えば、延長されたｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または減少した必要用量）からもたらされるある治療上の利点を与える場合があり、従って、いくつかの状況においては好ましい場合がある。同位体標識した化合物は、一般的には、同位体標識した試薬を同位体標識していない試薬と置換することによる、本明細書の実施例に開示される手順に類似した手順に従うことによって、調製することができる。
【０１５３】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて、開示の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和化合物を生成する化合物を指す。変換は、様々な部位（腸管腔中、または腸、血液、もしくは肝臓の通過時等）で、様々な機構（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的代謝および／または還元的代謝等）によって、起こり得る。プロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，  Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００８，  ７，  ２５５を参照されたい）。例えば、化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル（４−ｃｒｏｔｏｎｏｌａｃｔｏｎｙｌ）、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基で置換することにより形成されるエステルを含み得る。
【０１５４】
同様に、化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル  （Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル（ｓｕｃｃｉｎｏｙｌ）、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基で置換することによって形成することができ、ここで、各α−アミノアシル基が自然発生Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去によりもたらされる遊離基）から独立して選択される。
【０１５５】
化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ−アシルオキシアキル誘導体（Ｎ−ａｃｙｌｏｘｙａｋｙｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、イミン、またはエナミンの生成によって、形成することができる。さらに、二級アミンを代謝的に切断して、生理活性一級アミンを生成することができ、または三級アミンを代謝的に切断して、生理活性一級または二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００８，  １３，  ５１９およびその参考文献を参照されたい。
【０１５６】
参照による組み込み
本明細書で言及された全ての刊行物および特許は、下記事項も含めて、各々の刊行物または特許が明確にかつ個別に参照により組み込まれた場合と同じ程度に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾が生じる場合には、定義も含めて、本出願に従うものとする。
【実施例】
【０１５７】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示に基づくいくつかの方法、および当該技術分野において周知の合成手順で調製することができる。以下に説明される合成法の記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順の選択を含む、示される反応条件の全てが、特に明記しない限り、その反応にとって標準的な条件となるよう選択され得ることは、理解されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能性が、示される試薬および反応に適合するべきであることは、有機合成の当業者には理解されることである。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、そのため、代替方法が示される。実施例のための出発物質は、市販品か、または既知の物質から標準方法で容易に調製されるものである。
【０１５８】
本明細書で「中間体」と特定される化合物のうちの少なくともいくつかは、活性成分であると見なされる。
【０１５９】
読解を容易にするため、中間体を表３に示す。本明細書で「中間体」と特定される化合物のうちの少なくともいくつかは、本発明の化合物として企図される。例となる化合物を表４に示す。
【０１６０】
（表３）中間体の目録
2014512364.tif 000058
2014512364.tif 000059
【０１６１】
（表４）実施例化合物の目録
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【０１６２】
実施例１−単量体および多量体によるトリプターゼ活性の阻害の評価
肺由来の、組換えヒトトリプターゼβの原液（プロメガ社：カタログ番号Ｇ５６３１、またはエンゾライフサイエンス社：カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ４１８）を、５０μＭのヘパリン硫酸および１ＭのＮａＣｌを含む溶液中で、３０μＭに作製した。単量体トリプターゼ阻害剤の原液を、ＤＭＳＯ中で５０ｍＭに作製した。試験物質プレートは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１００μＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、０．０２％トウィーン２０）中で、最終濃度の１．２倍に作製した。最終濃度が１ｎＭであるトリプターゼを使用した。必要な場合、試験物質を、１０倍連続希釈に使用する直前に、水で希釈した。示されたインキュベーション時間の後、１．２倍濃度の試験物質−トリプターゼ溶液を、黒色の不透明な丸底９６ウェルプレート（コーニング社、カタログ番号３７９２）中で、最終濃度２００μＭのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ  ＨＢｒ［ＡＭＣ＝７−アミノ−４−メチルクマリン］（Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ；エンゾライフサイエンス社：カタログ番号ＢＭＬ−Ｐ２３７）を含有するアッセイ緩衝液中に希釈して、５０μｌの最終体積にした。蛍光性ＡＭＣの放出を、３６７ｎｍの励起波長で、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５（モレキュラーデバイス社）マイクロプレートリーダーでの４６８ｎｍの放出をモニタリングして、即座に１５〜３０分間にわたる３０秒毎の測定を行った。Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ（モレキュラーデバイス社）およびＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、最大反応速度（Ｖｍａｘ）および濃度反応曲線ＩＣ５０をそれぞれ決定した。単量体である試験物質の組み合わせは、通常、最初は１：１の比で試験し、最も強力な単量体成分のものより４倍超低いＩＣ５０を示したものは、ある範囲の単量体濃度の比で何度か再試験した。
【０１６３】
実施例２−多量体によるリボソームタンパク質合成の阻害の評価
ヘテロ二量体を形成する可能性を有する単量体を、市販であるＥ．  ｃｏｌｉ  Ｓ３０  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｃｉｒｃｕｌａｒ  ＤＮＡキット（プロメガ社  カタログ番号Ｌ１０２０）を、小さな変更を加えた製造元の説明に従って用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎアッセイ（ＴｎＴアッセイ）で評価した。単量体は独立して試験して、個々のＩＣ５０値を決定した。ヘテロ二量体を形成する可能性を有する単量体の対は、およそ、それらの個々のＩＣ２５値に達する濃度でアッセイした。各反応では、２μｌ（２５０ｎｇ／μｌ）のｐＢＥＳＴｌｕｃ（商標）ＤＮＡベース環状ルシフェラーゼプラスミド（プロメガ社  カタログ番号Ｌ４９２Ａ）が、４μｌのｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｍｉｘ（プロメガ社  カタログ番号Ｌ４４６１）、１３μｌのＳ３０  Ｐｒｅｍｉｘ  Ｗｉｔｈｏｕｔ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ（プロメガ社  カタログ番号  Ｌ５１２Ａ）、５μｌのＳ３０  Ｅｘｔｒａｃｔ（プロメガ社  カタログ番号Ｌ４６４Ａ）、適切な濃度の単量体、およびヌクレアーゼを含有しない水と共に、３５μｌの総体積で、使用される。アッセイは、Ｃｏｓｔａｒ９６ウェル白色丸底プレート中で行った。アッセイプレートは、Ｓ３０  ｅｘｔｒａｃｔおよび水から成るマスターミックスでセットアップし、続いて化合物を添加し、最後に、プラスミド、ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｍｉｘ、およびＳ３０  Ｐｒｅｍｉｘから成るマスターミックスを添加した。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、次に、３５μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（プロメガ社  カタログ番号  Ｅ２６２０）を添加した。３５μｌの反応混合物を取り出した後、その発光を、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（モレキュラーデバイス社）で即座に記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、データをプロットし、用量反応曲線を作成した。
【０１６４】
下記の表５では、トリプターゼに対する種々の例示的単量体のＩＣ５０範囲が提供される。単量体の名称について、実施例の他の場所で使用される接頭辞「標的」は、「Ｔ」に省略されている。例えば、「標的１４」は「Ｔ１４」に省略されている。「Ａ」は、０．１ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０範囲を指し、「Ｂ」は、１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０範囲を指し、「Ｃ」は、１０μＭ〜６５μＭのＩＣ５０範囲を指す。
【０１６５】
（表５）単量体のＩＣ５０値
2014512364.tif 000070
2014512364.tif 000071
2014512364.tif 000072
【０１６６】
Ａ群に属する追加のボロン酸単量体：
Ｔ１１６スピロ（１：１０）；Ｔ１１７；Ｔ１３１スピロ；Ｔ５６；Ｔ１５６；Ｔ３５Ｆ；Ｔ１０；Ｔ１０９スピロ；Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ３５；Ｔ１３３スピロ。
【０１６７】
Ａ群に属する追加のベンゾオキサボロール単量体：
Ｔ１１７スピロ；Ｔ１１７ＧＥＭモノ；Ｔ３６Ｍ。
【０１６８】
Ａ群に属する追加のリガンド：
Ｔ７５ＡＰスピロ；Ｔ７５ＡＰ（１：１０）；Ｔ８４（１：１０）；Ｔ８２（１：１０）；Ｔ１０３（１：１０）；ＣＭＩ９３１７（１：１０）；Ｔ７５Ａスピロ  １：１０；ＣＭＩ９３２１（１：１０）；Ｔ２５ｂ（１：１０）；Ｔ８５Ａ（１：１０）；Ｔ７４（１：１０）；Ｔ５５Ｄ（１：１０）；Ｔ８１（１：１０）；Ｔ１０２（１：１０）；Ｔ６７；Ｔ７５Ａ；Ｔ１１４スピロ；Ｔ９２ＯＴＢ（１：１０）；Ｔ７０；Ｔ２１（ジオール）；Ｔ３；Ｔ７６Ａ；Ｔ７８スピロ；Ｔ７８スピロ；Ｔ２７；Ｔ１１３スピロ；Ｔ４３；Ｔ６５；Ｔ４１；Ｔ７１；Ｔ７８；Ｔ７５ＡＯＴＢスピロ；Ｔ１０１；Ｔ５３；Ｔ６６；Ｔ１４２エンドアンチ；Ｔ７２；Ｔ２；Ｔ１４１エンドアンチ；Ｔ２スピロ；Ｔ９２スピロ；Ｔ８３（１：１０）；Ｔ７４スピロ；Ｔ４１ＧＥＭ；Ｔ７６；Ｔ７３；Ｔ１３６Ａ；Ｔ１０４；Ｔ１０４スピロ。
【０１６９】
Ｂ群に属する追加のボロン酸単量体：
Ｔ３５スピロ；Ｔ１０７；Ｔ１４７；Ｔ１０７スピロ；Ｔ１５５スピロ；Ｔ１３２スピロ；Ｔ３１；Ｔ３４；Ｔ３２；Ｔ３７；Ｔ１５４；Ｔ１４３；Ｔ５９；Ｔ６２；Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ５７；Ｔ６４；Ｔ１２；Ｔ１４４；Ｔ５８；Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ３３；Ｔ１１Ｆ；Ｔ５４ＢＡ。
【０１７０】
Ｂ群に属する追加のベンゾオキサボロール単量体：
Ｔ１１２スピロ；Ｔ１１７メチルスピロ；Ｔ３６。
【０１７１】
Ｂ群に属する追加のリガンド：
Ｔ４２；Ｔ１２６；Ｔ２４ジヒドロ；Ｔ２６ジオールトランス；Ｔ９２ＯＰＨ；Ｔ９２ＰＨスピロ；Ｔ１；Ｔ８６；Ｔ６９；Ｔ２４シス；Ｔ１４１エキソアンチ；Ｔ４４；Ｔ１４１エキソシン；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド；Ｔ３０；Ｔ２４；Ｔ６８；Ｔ２７Ｆ；Ｔ９９；Ｔ２６ジオールシス；Ｔ７５；Ｔ５；Ｔ９２；Ｔ１２７；Ｔ９７；Ｔ９２ＯＴＢスピロ；Ｔ２２＿ジオール；Ｔ７５ＡＯＴＢ；Ｔ２８；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド；Ｔ４０；Ｔ９６。
【０１７２】
Ｃ群に属する追加のボロン酸単量体：
Ｔ１１；Ｔ１４６；Ｔ１３；Ｔ５１。
【０１７３】
Ｃ群に属する追加のリガンド：
Ｔ１４２エキソアンチ；Ｔ１４２エンドシン；Ｔ９８；Ｔ１００；Ｔ７７；Ｔ９；Ｔ８。
【０１７４】
下記の表６では、トリプターゼに対する種々の例示的単量体対のＩＣ５０比が提供される。ＩＣ５０比は、単量体１と単量体２の間から選択される最も小さな単量体ＩＣ５０値を、単量体１と単量体２の本質的に等モルの組み合わせの見かけのＩＣ５０値で除算することにより算出される。単量体の名称について、実施例の他の場所で使用される接頭辞「標的」は、「Ｔ」に省略されている。例えば、「標的１００」は「Ｔ１００」に省略されている。「ＡＡ」は、３０以上のＩＣ５０比を意味し、「ＢＢ」は、１０〜３０のＩＣ５０比を意味し、「ＣＣ」は、３〜１０のＩＣ５０比を意味する。
【０１７５】
（表６）単量体の１：１の組み合わせのＩＣ５０範囲
2014512364.tif 000073
2014512364.tif 000074
2014512364.tif 000075
【０１７６】
ＡＡ群に属する追加の１：１の組み合わせ：
Ｔ１０４スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７８＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７８＋Ｔ３５；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ７８＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ９２＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１０４＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５１；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ３５；Ｔ７８＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７８＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２８＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ３５；Ｔ２８＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ３５；Ｔ７８＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２８＋Ｔ１４７；Ｔ２８＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ６４；Ｔ７８スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ６８＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１４７；Ｔ９２＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ４２＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ６９＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２８＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２８＋Ｔ１０７；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９２＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ６９＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２８＋Ｔ３３；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１０７；Ｔ９２＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７８＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９６＋Ｔ１１；Ｔ９２スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ９２＋Ｔ１１；Ｔ２スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ６９＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ９６＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９２＋Ｔ３５；Ｔ９２スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１００＋Ｔ１１；Ｔ２スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ６９＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７８＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ２８＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ３５；Ｔ６８＋Ｔ１０７；Ｔ２７＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ３２；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ６９＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ１３１スピロ。
【０１７７】
ＢＢに属する追加の１：１の組み合わせ：
Ｔ２スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５８；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ６９＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１２；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３５；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３５；Ｔ４２＋Ｔ３７；Ｔ９２＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３４；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ９２スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１２６＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９２スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２＋Ｔ３７；Ｔ２＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２８＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ１００＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２８＋Ｔ１４６；Ｔ２８＋Ｔ３５；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ６８＋Ｔ１４６；Ｔ４２＋Ｔ１０；Ｔ９２＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ３３；Ｔ２＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５７；Ｔ２８＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ６８＋Ｔ３３；Ｔ６８＋Ｔ３５；Ｔ９２スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ９７＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ３５；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３２；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２スピロ＋Ｔ３５；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ９９＋Ｔ３２；Ｔ６８＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１４７；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ９６＋Ｔ５６；Ｔ９８＋Ｔ１１；Ｔ１４１エキソシン＋Ｔ３２；Ｔ２＋Ｔ３５；Ｔ９６＋Ｔ３７；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ７４＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３７；Ｔ６８＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２４＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２スピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ６９＋Ｔ３５；Ｔ９６＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２スピロ＋Ｔ３５；Ｔ２＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９６＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ４２＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２８＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９７＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１３；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ６９＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ９６＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ９７＋Ｔ１１；Ｔ２＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ６８＋Ｔ５８；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ３７；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ７７＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９６＋Ｔ３２；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ１２７＋Ｔ１４７；Ｔ９７＋Ｔ３３；Ｔ４０＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ１４１エキソシン＋Ｔ６２；Ｔ７８＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ１００＋Ｔ３７；Ｔ９７＋Ｔ６４；Ｔ１００＋Ｔ５１；Ｔ１００＋Ｔ１３；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ４２＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９７＋Ｔ５８；Ｔ９８＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９７＋Ｔ３７；Ｔ９２＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ２８＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ４２＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１１；Ｔ９６＋Ｔ５１；Ｔ６５＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１００＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ７４＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１２７＋Ｔ３３；Ｔ１００＋Ｔ６４。
【０１７８】
ＣＣ群に属する追加の１：１の組み合わせ：
Ｔ６９＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ６８＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１００＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２４＋Ｔ１１；Ｔ７５Ａ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ４０＋Ｔ５８；Ｔ２８＋Ｔ５９；Ｔ２７＋Ｔ５１；Ｔ９２＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ７５＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２８＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ５９；Ｔ２９＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ４２＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ９６＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２４シス＋Ｔ３７；Ｔ６８＋Ｔ３６；Ｔ６８＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ１０１＋Ｔ５６；Ｔ４２＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ６２；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２＋Ｔ６４；Ｔ１０４＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９７＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２４＋Ｔ５９；Ｔ１２７＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１４６；Ｔ６８＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１４２エキソアンチ＋Ｔ１４６；Ｔ２４＋Ｔ５８；Ｔ２８＋Ｔ５８；Ｔ７５＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２４＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ３３；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ２７＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９２＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ２４シス＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９９＋Ｔ５６；Ｔ７４＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２７＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ４２＋Ｔ１１；Ｔ１＋Ｔ３７；Ｔ２４＋Ｔ３７；Ｔ４３＋Ｔ５６；Ｔ７５＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７５Ａ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７５＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２＋Ｔ５８；Ｔ９２ＯＴＢ＋Ｔ５１；Ｔ９２スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ１００＋Ｔ５６；Ｔ９６＋Ｔ１３；Ｔ９６＋Ｔ６４；Ｔ７７＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ５９；Ｔ９８＋Ｔ３２；Ｔ１２７＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ３２；Ｔ７７＋Ｔ１１；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ１１；Ｔ１００＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９６＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１０；Ｔ１００＋Ｔ３２；Ｔ９７＋Ｔ５９；Ｔ１＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ１２７＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９７＋Ｔ３２；Ｔ１２６＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１１７メチルスピロ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１３；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３６；Ｔ７５Ａ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ７５Ａ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２４＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１００＋Ｔ１４６；Ｔ６６＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９２＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ４４＋Ｔ６４；Ｔ７５Ａ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３３；Ｔ９７＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９６＋Ｔ５８；Ｔ２４シス＋Ｔ１３；Ｔ２８＋Ｔ５１；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ１２６＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ９７＋Ｔ５１；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ５１；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ１５６；Ｔ１２７＋Ｔ１４６；Ｔ２４シス＋Ｔ３２；Ｔ８２＋Ｔ１１７；Ｔ１２６＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９２＋Ｔ５７；Ｔ７４＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ１２７＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ７４＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２４＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１００＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ９６＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１００＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ５＋Ｔ３２；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ４３＋Ｔ６４；Ｔ６８＋Ｔ３７；Ｔ６９＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ６９＋Ｔ３７；Ｔ１２６＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９６＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２７＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ７５＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ６９＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４＋Ｔ６４；Ｔ９７＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１０４＋Ｔ１０７；Ｔ７５Ａ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９７＋Ｔ３４；Ｔ９２＋Ｔ１０７；Ｔ９７＋Ｔ１２；Ｔ９２＋Ｔ１３；Ｔ２７＋Ｔ１０７；Ｔ２４＋Ｔ３２；Ｔ１００＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７５Ａ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ６８＋Ｔ１１；Ｔ７５＋Ｔ５９；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ５８；Ｔ２スピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２８＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９６＋Ｔ１４６；Ｔ７７＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ４２＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ２９＋Ｔ１１；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２４＋Ｔ３４；Ｔ２７＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ２４＋Ｔ３３；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ８６＋Ｔ３４；Ｔ９２＋Ｔ１０；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ５８；Ｔ９６＋Ｔ１２；Ｔ２４シス＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１３９Ｒａｃｅエンド＋Ｔ１５４；Ｔ２８＋Ｔ１５４；Ｔ２８＋Ｔ３４；Ｔ１００＋Ｔ１２；Ｔ２７＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ３５スピロ；Ｔ６９＋Ｔ１１；Ｔ６８＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ９８＋Ｔ１３；Ｔ８３＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２４シス＋Ｔ１２；Ｔ９７＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１０４＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ１２６＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ７７＋Ｔ３５スピロ；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ７５ＡＯＴＢ＋Ｔ５１；Ｔ６８＋Ｔ３４；Ｔ７１＋Ｔ３２；Ｔ９８＋Ｔ５１；Ｔ７５Ａ＋Ｔ３５；Ｔ４０＋Ｔ５７；Ｔ７６＋Ｔ３１；Ｔ２＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ１２７＋Ｔ０７；Ｔ６９＋Ｔ１０７；Ｔ２４シス＋Ｔ５９；Ｔ２４シス＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ６２；Ｔ７３＋Ｔ３４；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ２７＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７５ＡＯＴＢ＋Ｔ１４４；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ２４＋Ｔ５７；Ｔ４２＋Ｔ３４；Ｔ１０４＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１００＋Ｔ３４；Ｔ４２＋Ｔ５９；Ｔ９９＋Ｔ３７；Ｔ６５＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１４０Ｒａｃｅエンド＋Ｔ５１；Ｔ１００＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ３５；Ｔ１＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２４シス＋Ｔ５８；Ｔ４３＋Ｔ３６；Ｔ４０＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ９８＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ６８＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９２ＯＴＢスピロ＋Ｔ１２；Ｔ９７＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２９＋Ｔ３７；Ｔ７８＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２７＋Ｔ３５；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９７＋Ｔ１３；Ｔ７５＋Ｔ３４；Ｔ８３＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ５＋Ｔ６４；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ３２；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ５９；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ７５＋Ｔ３５；Ｔ９２＋Ｔ１２；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ１４１エキソアンチ＋Ｔ３２；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３７；Ｔ９６＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ９９＋Ｔ３４；Ｔ１２６＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ７８＋Ｔ３４；Ｔ７７＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９２ＯＴＢスピロ＋Ｔ６４；Ｔ９８＋Ｔ６４；Ｔ４３＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ４３＋Ｔ３７；Ｔ９７＋Ｔ５６；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ０７；Ｔ２４シス＋Ｔ１１；Ｔ９６＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ９９＋Ｔ６４；Ｔ９２スピロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ１００＋Ｔ５８；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ７６＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２４＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ８＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２４シス＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ９９＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１４１エキソシン＋Ｔ１４７；Ｔ４２＋Ｔ５８；Ｔ１２７＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ１４１エキソアンチ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１４１エキソシン＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ４０＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ３７；Ｔ４２＋Ｔ３５；Ｔ７５＋Ｔ５８；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ７８＋Ｔ１０７；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１００＋Ｔ５７；Ｔ９７＋Ｔ６２；Ｔ６８＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ９６＋Ｔ３５；Ｔ２８＋Ｔ３１；Ｔ１２６＋Ｔ５１；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ６４；Ｔ７０＋Ｔ５６；Ｔ２７＋Ｔ６４；Ｔ２８＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ１４６；Ｔ９７＋Ｔ５７；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ１４４；Ｔ４４＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ１００＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１１；Ｔ２４＋Ｔ３５；Ｔ６８＋Ｔ５９；Ｔ２４＋Ｔ３５スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１１；Ｔ１４２エキソアンチ＋Ｔ１５４；Ｔ１２６＋Ｔ１０７；Ｔ４２＋Ｔ３６；Ｔ９８＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ４２＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ２８＋Ｔ１４３；Ｔ９８＋Ｔ１２；Ｔ２８＋Ｔ１１；Ｔ９８＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１２；Ｔ９７＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１２６＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ７３＋Ｔ３２；Ｔ４２＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ７７＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１２７＋Ｔ１５４；Ｔ１０４＋Ｔ３７；Ｔ７４スピロ＋Ｔ１０７；Ｔ７７＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ１２７＋Ｔ５８；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ４３＋Ｔ３４；Ｔ９２＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１４２エキソアンチ＋Ｔ１０７；Ｔ６５＋Ｔ３５スピロ；Ｔ６９＋Ｔ３６；Ｔ７３＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ７６＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ５８；Ｔ６９＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ７５ＡＰスピロ＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ１＋Ｔ３５スピロ；Ｔ７５Ａ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ１＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４シス＋Ｔ６４；Ｔ４３＋Ｔ３２；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ６４；Ｔ４０＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ１２７＋Ｔ３５；Ｔ６６＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ９２ＯＴＢスピロ＋Ｔ１３２スピロ；Ｔ７１＋Ｔ３４；Ｔ２６ジオールトランス＋Ｔ３６；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ９７＋Ｔ３６；Ｔ９２スピロ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ８６＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ４０＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ７５ＡＰ＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ１４２エキソアンチ＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ１４６；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ８６＋Ｔ３５スピロ；Ｔ６５＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ２７＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ９２＋Ｔ３６；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ４２＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ７０＋Ｔ１３１スピロ；Ｔ９８＋Ｔ３５スピロ；Ｔ１０３＋Ｔ５６；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ６９＋Ｔ５８；Ｔ４１ＧＥＭ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９９＋Ｔ１２；Ｔ４２＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２９＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ１４１エキソアンチ＋Ｔ３７；Ｔ２８＋Ｔ３６；Ｔ４４＋Ｔ１３３スピロ；Ｔ１３９Ｒａｃｅエンド＋Ｔ５１；Ｔ２４シス＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ３０＋Ｔ５９；Ｔ２１（ジオール）＋Ｔ５６；Ｔ４０＋Ｔ１４６；Ｔ１２７＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ４０＋Ｔ５１；Ｔ１＋Ｔ６４；Ｔ１４２エキソアンチ＋Ｔ１４７；Ｔ２＋Ｔ１０７；Ｔ７５＋Ｔ３６；Ｔ７８＋Ｔ３７；Ｔ７６＋Ｔ１０；Ｔ７５ＡＰ＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ７７＋Ｔ１３；Ｔ４０＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ１００＋Ｔ５９；Ｔ９６＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ９８＋Ｔ５８；Ｔ１２７＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１０４スピロ＋Ｔ３４；Ｔ７８＋Ｔ１０；Ｔ６５＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ５＋Ｔ１０７；Ｔ９９＋Ｔ５８；Ｔ７８＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ２４＋Ｔ５１；Ｔ７５＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ９８＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ５７；Ｔ１２６＋Ｔ３５；Ｔ４４＋Ｔ１２；Ｔ９６＋Ｔ５７；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１１３スピロ＋Ｔ１５６；Ｔ１＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ９９＋Ｔ６２；Ｔ１１４スピロ＋Ｔ３５；Ｔ９８＋Ｔ１４６；Ｔ７４＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ１＋Ｔ１０７；Ｔ１４１エキソアンチ＋Ｔ１２；Ｔ２７＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ９２ＯＰＨ＋Ｔ１０７；Ｔ９２＋Ｔ５６；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１４６；Ｔ２７＋Ｔ３４；Ｔ９７＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３１；Ｔ２４シス＋Ｔ５７；Ｔ２８＋Ｔ６４；Ｔ７４スピロ＋Ｔ３６；Ｔ９７＋Ｔ１０７スピロ；Ｔ１３９Ｒａｃｅエンド＋Ｔ１４３；Ｔ２５Ｂ＋Ｔ３６；Ｔ１０４＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ４２＋Ｔ３２；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ３４；Ｔ７５＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ１０４＋Ｔ１１；Ｔ７５ＡＯＴＢスピロ＋Ｔ１０；Ｔ９２＋Ｔ１４４；Ｔ７５Ａ＋Ｔ５９；Ｔ９９＋Ｔ１１Ｆ；Ｔ９９＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ１４１エキソシン＋Ｔ３４；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ６９＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ１３６Ａ＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ３７；Ｔ２４シス＋Ｔ５６；Ｔ４０＋Ｔ１４４；Ｔ６８＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ７５ＡＰ＋Ｔ３７；Ｔ６９＋Ｔ６４；Ｔ２２＿ジオール＋Ｔ１０９スピロ；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１１２スピロ；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１４６；Ｔ１２７＋Ｔ１２；Ｔ２９＋Ｔ３３；Ｔ１４０ＲＡＣＥエンド＋Ｔ３６；Ｔ１００＋Ｔ５４ＢＡスピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ１４４；Ｔ７６＋Ｔ５９；Ｔ１３９ＲＡＣＥエンド＋Ｔ１４７；Ｔ９７＋Ｔ３５；Ｔ９８＋Ｔ３４；Ｔ６９＋Ｔ５４ＢＡ；Ｔ７８スピロ＋Ｔ１５５スピロ；Ｔ２７Ｆ＋Ｔ３３ＳＰＡＭ；Ｔ７５ＡＰスピロ＋Ｔ１１７メチルスピロ；Ｔ１０４＋Ｔ３６；Ｔ７５ＡＯＴＢ＋Ｔ１４３；Ｔ２６ジオールシス＋Ｔ６４；Ｔ７５ＡＰ＋Ｔ６４；Ｔ９８＋Ｔ３５ＳＰＡＭ；Ｔ９２ＰＨスピロ＋Ｔ３６；Ｔ６８＋Ｔ５７；Ｔ２４ジヒドロ＋Ｔ１０；Ｔ２４シス＋Ｔ１０；Ｔ７５ＡＯＴＢ＋Ｔ１２；Ｔ７７＋Ｔ３５Ｆ；Ｔ４４＋Ｔ１０７スピロ。
【０１７９】
実施例３：スパルソマイシン類似体の合成
３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アクリル酸
３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アクリル酸の合成を、以下のスキームに示されている通りに、および文献に記載されている通りに、行った。
スキーム１
2014512364.tif 000076
【０１８０】
３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アクリル酸のカップリング反応
スキーム２
2014512364.tif 000077
【０１８１】
カップリング反応の基本手順
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の１００ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）の３−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）アクリル酸、所望のアミン（１．５当量）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ  ２当量）を、１００℃に加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。出発物質の消費後、反応塊を酢酸エチルで希釈した後に沈殿した粗生成物を濾過するか、またはＧｅｎｅＶａｃ（登録商標）中でＤＭＦを濃縮するかのいずれかにより粗生成物を分離し、粗生成物を得た。
【０１８２】
ジヒドロキシ化合物（Ｓｐａｒｓｏ−１０）を、室温で、ジクロロメタン中三臭化ホウ素で、対応するジメトキシ化合物（Ｓｐａｒｓｏ−１０ａ）を脱メチル化することにより、合成した。
【０１８３】
粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１８４】
合成したカップリング生成物の解析データを、下記の表７にまとめる。
【０１８５】
（表７）解析データ
2014512364.tif 000078
【０１８６】
実施例４：リネゾリド類似体の合成
シスＮ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（ＬＺＤ−２）
下記の反応スキーム（スキーム３参照）の通りに、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドを、四酸化オスミウムで酸化することによって、本化合物を合成した。
スキーム３
2014512364.tif 000079
【０１８７】
ステップ１〜７
これらの反応は、リネゾリドの合成について記載された文献の方法（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ３９，  ６７３−６７９）に従って実行した。ステップ１でモルホリンの代わりに、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを使用した。
【０１８８】
ステップ８
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの合成
2014512364.tif 000080
【０１８９】
アセトン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（０．４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（３．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。Ｎ−メチルモルホリンオキシド（１６１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中６０％酢酸エチル）により、出発物質（Ｒｆ０．７）が存在しないことと、生成物の形成（Ｒｆ０．２５）が示された。１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。化合物を、溶出剤としてヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．０７ｇ、１５．９％）。
分子量：３５３．３４、Ｍ．Ｉ．の観察されたピーク：３５４．２０、ＨＰＬＣ純度：９９．０９％。
2014512364.tif 000081
【０１９０】
実施例５：カテコール、（ｏ−ヒドロキシアミド）アリールまたはｏ−ヒドロキシメチルフェノール基を有するリネゾリド誘導体の合成
スキーム４
2014512364.tif 000082
先に記述された手順により、脱メチル化リネゾリドを合成し、所望のカルボン酸でアシル化した。所望のジオールを得るための、ジメトキシアリールカルボン酸でのアシル化後に得られた化合物の脱メチル化を、以下の基本手順に従って実施した（上記スキーム４のステップ３）。
【０１９１】
脱メチル化の基本手順
ジメトキシ中間体をジクロロメタン（溶解性に応じて１０〜５０体積）中に溶解し、反応塊を０℃まで冷却し、三臭化ホウ素（３当量）を加え、反応塊を室温まで徐々に温めた。室温で撹拌を続け、開始物質が最大限消費されるまでＬＣＭＳでモニターした（約１〜８時間必要）。次に、反応塊を濃縮し、メタノールの複数回のストリッピングにより過剰なＢＢｒ３を除去して、生成物を臭化水素酸塩として得た。
【０１９２】
先に記述された基本手順に従って、（ｏ−ヒドロキシアミド）アリール類似体を、対応する安定的に置換されたカルボン酸をデアセチルリネゾリドとカップリング（上記反応スキームのステップ６）することにより合成した。
【０１９３】
所望のアリールカルボン酸を、イソプロピリジン基で保護された２−（ヒロドキシメチル）フェノール官能基とカップリングし、その後室温、メタノールＨＣｌ中でカップリング生成物を脱保護することによって、ｏ−ヒドロキシメチルフェノール基を有する類似体を合成した（反応スキーム４のステップ４および５）。
【０１９４】
粗生成物は全て、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。純粋な生成物をＴＦＡ塩として単離した。合成した化合物の解析データは、下記の表８の通りである。
【０１９５】
（表８）解析データ
2014512364.tif 000083
2014512364.tif 000084
【０１９６】
実施例６：Ｎ−置換フロルフェニコール誘導体の合成
スキーム５
2014512364.tif 000085
フロルフェニコールアミンを、文献（ＷＯ２００５／８５２６６）に報告された手順により、市販のフロルフェニコールから合成した。リネゾリドの同様の類似体について、先に記述された基本手順に従って、カップリングおよび続く脱メチル化反応を実施した。
【０１９７】
（表９）解析データ
2014512364.tif 000086
2014512364.tif 000087
【０１９８】
実施例７：ボロン酸官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
これらの化合物を、以下の２つの方法（方法Ａおよび方法Ｂ）のいずれかにより合成した。両方法のステップ１で必要とされるアリールハロカルボン酸は、市販品か、または文献中の既知の方法により研究室内で合成した。
【０１９９】
方法Ａ
カルボン酸基を有する所要のアリールピナコールボロネートエステル／ボロン酸を合成し、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングした。その後ボロネートエステル官能基を、酸性媒体で加水分解してボロン酸にした。
スキーム６
2014512364.tif 000088
【０２００】
ステップ１
所要のアリールハロ／ヒドロキシカルボン酸を、触媒硫酸の存在下で過剰なメタノール／エタノールと共に還流し、または所要のアリールハロ／ヒドロキシカルボン酸を塩化チオニル−メタノール／エタノールと共に還流し、続いて、過剰なアルコールの蒸留およびその後の炭酸水素ナトリウム水溶液での残渣の処理、続くジクロロメタン／酢酸エチルでの抽出を含む標準的な後処理により、エステル化した。ヘキサン−酢酸エチルを用いる１００〜２００メッシュシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより、精製を行った。
【０２０１】
ヒドロキシエステルのＯ−トリフレート誘導体を、文献（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５３（５），  ２０１０−２０３７，  ２０１０）に記載の手順に従って合成した。
【０２０２】
合成された化合物の詳細は、下記の表１０の通りである。
【０２０３】
（表１０）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000089
【０２０４】
ステップ２  
トルエン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等の共通溶媒中のアリールハロ／Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルカルボキシレートの溶液を、アルゴンで脱気し、この溶液に、（ビス−ピナコラト）ジボロン、酢酸カリウム、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２を室温で加え、その混合物を８０〜１００℃で加熱し、開始物質が最大限に消費されるまでＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。次に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を真空下で蒸発させて、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配：ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製した。上記方法で合成された化合物の詳細は下記の表１１の通りである。
【０２０５】
（表１１）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000090
【０２０６】
ステップ３
ステップ２で得たボロネートエステルを、水と水中で混和性のＴＨＦ／メタノール／等の溶媒との混合物中に溶解した。これに、水酸化リチウムを加え、混合物を室温で撹拌し、開始物質が最大限消費されるまで（６〜１２時間必要）ＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。次にＴＨＦを濃縮し、反応塊を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を水で洗浄し、合わせた水性洗液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得た。ほとんどの場合で、生成物は次のステップに使用するのに十分に純粋であった。上記方法で合成された化合物の詳細は下記の通りである。
【０２０７】
合成された化合物の詳細は、下記の表１２の通りである。
【０２０８】
（表１２）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000091
【０２０９】
ステップ４
ＤＣＭ中またはＤＭＦ中のステップ３から得たカルボン酸の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ（いくつかの場合）およびＤＭＡＰまたはＤＩＰＥＡを加えた。その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に、所望のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを加えた。室温で撹拌を続け、出発物質が最大限消費されるまで、反応をＬＣＭＳでモニターした。次に反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、生成物を得て、それを、精製なしで次のステップに使用した。上記方法で合成された化合物の詳細は下記の表１３の通りである。
【０２１０】
（表１３）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000092
【０２１１】
ステップ５
ステップ４で得た生成物を、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の助溶剤中で、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と共に撹拌した。出発物質が最大限消費されるまで、反応をＬＣＭＳでモニターした。次に、反応塊を真空濃縮して溶媒除去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。移動相の純粋な画分を凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０２１２】
ＴＦＡ塩を、窒素雰囲気下で３０分間、２ＮのＨＣｌと共に撹拌し、続いて凍結乾燥して、塩酸塩に変換した。
【０２１３】
ボロネートエステル官能基がインタクトで、Ｂｏｃ脱保護のみが生じることが時々観察された。そのような場合、単離したＢｏｃ脱保護ボロネートエステルのさらなる加水分解を行い、その後分取ＨＰＬＣを用いて精製した。
【０２１４】
合成された化合物の詳細は、下記の表１４の通りである。
【０２１５】
（表１４）解析データ
2014512364.tif 000093
【０２１６】
ステップ６および７
市販品ではない、アリール／ヘテロアリールカルボキシボロン酸を、対応するアリールハロカルボン酸から、文献（米国特許出願第２００８／３０６０８２号；２００８実施例２０Ｂ）に記載の方法に従って、ＬＤＡおよびホウ酸トリアルキルとの反応、続く加水分解により合成した。
【０２１７】
ステップ８
アリールボロン酸のカップリング反応を、上記ステップ４に記載の基本手順に従って行った。合成された化合物の詳細は、下記の表１５の通りである。
【０２１８】
（表１５）解析データ
2014512364.tif 000094
【０２１９】
ステップ９
ステップ８で得た生成物を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸と共に室温で撹拌し、出発物質が最大限消費されるまで、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。反応塊を真空濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを除去した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。移動相の純粋な画分を凍結乾燥して生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０２２０】
ＴＦＡ塩を、２ＮのＨＣｌと共に、窒素雰囲気下で３０分間撹拌することで塩酸塩に変換し、続いて、凍結乾燥した。
【０２２１】
合成された化合物の詳細は、下記の表１６の通りである。
【０２２２】
（表１６）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000095
【０２２３】
方法Ｂ
所望のハロアリールカルボン酸を、まずｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、カップリング生成物をビスピナコラトジボランと反応させて、ボロネートエステルを得て、それを、対応するボロン酸に加水分解した。
スキーム７
2014512364.tif 000096
【０２２４】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートおよび所望のアリールハロカルボン酸を、ＤＭＦ中、ＰｙＢｏｐおよびジイソプロピルエチルアミンと一緒に、室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィで精製した。
【０２２５】
合成された化合物の詳細は、下記の表１７の通りである。
【０２２６】
（表１７）解析データ
2014512364.tif 000097
【０２２７】
ステップ２
ステップ１の生成物を、１，４−ジオキサン／ジメチルスルホキシド中で１２時間加熱することにより、酢酸カリウムＤＰＰＦ−ＰｄＣｌ２．ＤＣＭの存在下で、ビスピナコラトボランと反応させることで、ボロネートエステルに変換した。次に、反応混合物を真空濃縮し、残基をカラムクロマトグラフィで精製した。
【０２２８】
合成された化合物の詳細は、下記の表１８の通りである。
【０２２９】
（表１８）解析データ
2014512364.tif 000098
【０２３０】
ステップ３
ステップ２の生成物を、室温で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と共に撹拌した。次に、反応塊を真空濃縮し、精製なしで次のステップに用いた。合成された化合物の詳細は、下記の表１９の通りである。
【０２３１】
（表１９）解析データ
2014512364.tif 000099
【０２３２】
ステップ４
ステップ３の生成物を、窒素雰囲気下で約５時間、濃塩酸、アセトニトリルおよび水と共に撹拌した。その後、反応塊を真空濃縮し、未精製ボロン酸を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物を、分取ＨＰＬＣによる精製の間に使用された緩衝液に応じて、ＴＦＡ塩または酢酸塩のいずれかとして単離した。合成された化合物の詳細は、下記の表２０の通りである。
【０２３３】
（表２０）解析データ
2014512364.tif 000100
【０２３４】
実施例８：フェノール性ヒドロキシ官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
方法Ｃ
カルボン酸の所望のジメトキシ類似体を、まずｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、カップリング生成物を、三臭化ホウ素を用いて脱メチル化した。
【０２３５】
溶媒としてトルエンを用い、類似の基質に関する文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２，    １１０  ‐  １１１，  ２００１）に記載の手順に従って、セサモールおよびジエチル３−オキソペンタンジオエートのペックマン反応により、標的９７に必要な２−（６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−８−イル）酢酸を合成した。
【０２３６】
標的１００および１０２に必要な６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸および７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸を、メルドラム酸を２−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドまたは２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドと、７５℃で２時間、水中で反応させることにより、調製した。沈殿した生成物は、次のステップに使用するのに十分に純粋であった。このための所要のアルデヒドを、ベンゼン中ＡｌＣｌ３を用いる脱メチル化（ＪＯＣ，  ５４，  ４１１２，  １９８９）により、対応するトリメトキシベンズアルデヒドから調製した。
スキーム８
2014512364.tif 000101
【０２３７】
ステップ１
これらの反応は、方法Ａ（ステップ４）または方法Ｂ（ステップ１）に記載の基本手順に従って行った。合成された化合物の詳細は、下記の表２０の通りである。
【０２３８】
粗生成物を、精製なしで次のステップに用いた。
【０２３９】
（表２０）解析データ
2014512364.tif 000102
【０２４０】
ステップ２
ステップ１で得た生成物をジクロロメタン中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（３当量）を加え、反応塊を室温まで徐々に温めた。室温で撹拌を続け、開始物質が最大限消費されるまで（１〜８時間必要）、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。次に、反応塊を濃縮し、メタノールの複数回のストリッピングにより過剰なＢＢｒ３を除去した。臭化水素酸塩として粗生成物を含有する残渣を、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ塩として単離した純粋な生成物を、２Ｎの塩酸に溶解し、続いて凍結乾燥することによって塩酸塩に変換して、表題化合物を塩酸塩として得た。
【０２４１】
合成された化合物の詳細は、下記の表２１の通りである。
【０２４２】
（表２１）解析データ
2014512364.tif 000103
【０２４３】
ステップ３
反応を、方法Ａ（ステップ４）に記載の基本手順に従って行った。
【０２４４】
反応の詳細および分析データを下記の表２２の通りである。
【０２４５】
（表２２）解析データ
2014512364.tif 000104
【０２４６】
ステップ４
これらの反応は、ステップ４（方法Ａ）に記載の基本手順に従って実行し；合成した化合物の詳細は下記の表２３の通りである。
【０２４７】
（表２３）解析データ
2014512364.tif 000105
【０２４８】
ステップ５
これらの反応は、上記ステップ２に記載の基本手順に従って実行した。合成された化合物の詳細は、下記の表２４の通りである。
【０２４９】
（表２４）解析データ
2014512364.tif 000106
【０２５０】
方法Ｄ
所望のカルボン酸（Ａ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、続いてＢｏｃ官能基を脱保護した。
【０２５１】
標的１０１に必要な２−（７，８−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸を、トルエンを溶媒として用い、類似の基質すなわちレゾルシノールに関する文献（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２，    １１０  ‐  １１１，  ２００１）に記載の手順に従って、ピロガロールおよびジエチルアセチルスクシネートのペックマン反応により合成した。
【０２５２】
方法Ａにおけるボロン酸のハロ類似体のいくつかは、このアプローチによっても合成された。
スキーム９
2014512364.tif 000107
【０２５３】
ステップ１
これらの反応は、方法Ａ（ステップ４）における基本手順に従って行った。生成物を、クロロホルム中メタノール（０〜５％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【０２５４】
（表２５）解析データ
2014512364.tif 000108
【０２５５】
ステップ２
ステップ１で得た生成物のＢｏｃ脱保護を、室温で、メタノールまたはジオキサン等の助溶剤の存在下、塩酸と共に該生成物を撹拌することによって行った。次に、溶剤を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。生成物をＴＦＡ塩として単離した。合成した化合物の詳細は下記の表２６の通りである。
【０２５６】
（表２６）解析データ
2014512364.tif 000109
【０２５７】
実施例９：ｏ−ヒドロキシメチルフェノール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
方法Ｅ
適切な位置にカルボエトキシ／メトキシ官能基を有するオルトヒドロキシ芳香族アルデヒドを還元しｏ−ヒドロキシメチルフェノールを得て、次にそれを、保護およびエステル基加水分解をして所要の保護カルボン酸を得て、それを、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、続いて酸性媒体中で脱保護した後、表題化合物を得た。
【０２５８】
ナフチル誘導体の場合、カルボエトキシ／メトキシ誘導体類似体の代わりに、対応するシアノ誘導体を、スキーム２に記載の経路により合成し、ステップ３中に使用した。
スキーム１０
2014512364.tif 000110
【０２５９】
ステップ１
カルボエトキシ／メトキシ官能基を有する所要のオルトヒドロキシ芳香族アルデヒドを、方法Ａのステップ１（４−ホルミル−３−ヒドロキシメチルベンゾエートに関する）に記載の反応条件を用いる、市販の対応するカルボン酸のエステル化によって合成するか、または文献（メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエートに関するＪＡＣＳ，  １３１，  １５６０８−１５６０９，  ２００９；３−ホルミル−４−ヒドロキシエチルシンナメートに関するＳｙｎ．  Ｃｏｍｍ，  ２９，  ２０６１−２０６８，１９９９）中の方法に従って合成した。（Ｅ）−エチル３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）アクリレートを、文献（Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．  ３０  １００３−１００８    ２０００）中の方法に従って合成した。アルデヒド官能基を、接触水素化により、またはメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いて、還元した。合成された化合物の詳細は、下記の表２７の通りである。
【０２６０】
（表２７）解析データ
2014512364.tif 000111
【０２６１】
ステップ２
ステップ１の生成物の保護を、２，２−ジメトキシプロパンを用い、触媒ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、アセトン中で還流することにより、行った。反応をＬＣＭＳでモニターし、反応の完了後、溶媒を留去し、得られた粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチル（０〜１０％）を用いるカラムクロマトグラフィで精製した。合成された化合物の詳細は、下記の表２７の通りである。
【０２６２】
（表２７）解析データ
2014512364.tif 000112
【０２６３】
ステップ３
ステップ２の生成物の加水分解を、方法Ａ（ステップ３）に記載の手順に従って行った。Ｃ−４４の場合、対応するシアノ化合物（Ｇ−４４）の加水分解を、エタノール性水酸化カリウムを用いて還流させながら行って、酸および対応するアミドの混合物を得た。この混合物を精製なしで次のステップに用いた。合成された化合物の詳細は、下記の表２８の通りである。
【０２６４】
（表２８）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000113
【０２６５】
ステップ４
ステップ３で得た保護カルボン酸のカップリング反応を、方法Ａ（ステップ４）に記載の基本手順に従って行った。合成された化合物の詳細は、下記の表２９の通りである。
【０２６６】
（表２９）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000114
【０２６７】
ステップ５
化合物のＢｏｃ脱保護およびイソプロピルイジン脱保護を、室温で、ジクロロメタン中、メタノールＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸と共に撹拌することにより行った。反応をＬＣＭＳでモニターし、反応が完了した後、反応塊を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。生成物をＴＦＡ塩として単離した。合成された化合物の詳細は、下記の表３０の通りである。
【０２６８】
（表３０）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000115
【０２６９】
ステップ６（Ｅ−４４の合成）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３，５ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＳ−ボラン（７ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。次に、反応混合物を４時間還流した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質（Ｒｆ０．２）の不在および生成物の形成（Ｒｆ０．４）が示された。反応混合物を冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル（０〜２０％）を用いるカラムクロマトグラフィで精製して、６−（ヒロドキシメチル）ナフタレン−１，７−ジオールをオフホワイト色の固体として得た。収量：（３．９ｇ、８３．８％）。
ＬＣＭＳ：イオン化は観察されず；
2014512364.tif 000116
【０２７０】
ステップ７（Ｆ−４４の合成）
アセトン（１２０ｍＬ）中の６−（ヒロドキシメチル）ナフタレン−１，７−ジオール（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２ジメトキシプロパン（０．７７ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質（Ｒｆ０．４）の不在および生成物の形成（Ｒｆ０．７）が示された。反応混合物を濃縮乾固し、中性６０〜１２０メッシュシリカを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、２，２−ジメチル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ダイオキシン−９−オールを得た。ＮＭＲは構造と一致する。収量：（１．２ｇ、９９％）。
ＬＣＭＳ：イオン化は観察されず；
2014512364.tif 000117
【０２７１】
ステップ８（Ｇ−４４の合成）
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ダイオキシン−９−オール（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を滴加したところ、その間、反応混合物は黒色になった。反応混合物をそのまま、２時間撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．３）および生成物の形成（Ｒｆ０．６）が示された。反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２，２−ジメチル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ダイオキシン−９−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。生成物をそのまま、精製なしでさらなる反応に使用した。
収量：（１．８８ｇ、未精製）。
ＬＣＭＳ：イオン化は観察されず；
2014512364.tif 000118
【０２７２】
ステップ９（Ｈ−４４の合成）
脱気したＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ダイオキシン−９−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．３７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（０．２３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間脱気した。パラジウムテトラキス（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５分間脱気した。次に反応混合物を、８０℃で３時間、ボトル中で加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中１０％酢酸エチル）により、出発物質（Ｒｆ０．６）の不在および生成物の形成（Ｒｆ０．４）が示された。反応混合物を冷却し、セライトパッドを通じて濾過した。化合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、溶出剤としてヘキサンエチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィ（６０〜１２０メッシュ中性シリカ）で精製して、２，２−ジメチル−４Ｈ−ナフト［２，３−ｄ］［１，３］ダイオキシン−９−カルボニトリルを得た。収量：（０．１３ｇ、５４％）。
ＬＣＭＳ：イオン化は観察されず；
2014512364.tif 000119
【０２７３】
実施例１０：１−アミドフェノールの合成
方法Ｆ
適切な位置にカルボエトキシまたはメトキシ官能基を有するオルトヒドロキシ芳香族アルデヒドを酸化してｏ−カルボキシフェノールを得て、次にそれを、アンモニア／ｏ−メチルヒドロキシルアミンとの反応によりアミドに変換した。次にエステル官能基を加水分解し所要のｏ−ヒドロキシアミドカルボン酸を得て、それをｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングさせ、続いて酸性媒体中で脱保護して、表題化合物を得た。
【０２７４】
スキーム１１
2014512364.tif 000120
【０２７５】
ステップ１
所望のカルボメトキシヒドロキシベンズアルデヒドをアセトニトリル中に溶解し、次にリン酸水素二ナトリウムおよび３０％過酸化水素の水溶液を加え、反応塊を０℃まで冷却した。亜塩素酸ナトリウムの水溶液を反応塊に滴加し、反応塊を室温まで昇温させた。室温で撹拌を続け、最大量の開始物質が消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。次に、反応塊を濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮して粗生成物を得たところ、それは、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。合成した化合物の詳細は下記の表３１の通りである。
【０２７６】
（表３１）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000121
【０２７７】
ステップ２
ステップ１で得た生成物を、酸塩化物への変換、続くアンモニア／所望のアミンとの反応によって、またはＤＭＦ中ＥＤＣＩ−ＨＯＢＴを用いるカップリング反応、続く方法Ａ（ステップ４）に記載の通常の後処理によって、所望のアミドに変換した。粗生成物を、クロロホルム中メタノール（０〜３０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【０２７８】
中間体Ｃ−７６およびＤ−７６を、所望のｏ−ヒドロキシ−４−ブロモベンズアミドのヘック反応（先に記載された基本手順に従って、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸から合成）により、アクリル酸エチルを用い、類似の化合物に関する文献（Ｂｕｌｌ．  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９９９，  Ｖｏｌ．  ２０，  ２３２−２３６）に記載の手順に従って、合成した。
【０２７９】
中間体Ｃ−８６を、文献（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４３，  １６７０  ‐  １６８３，  ２０００）に記載の手順によって合成した。
【０２８０】
合成された化合物の詳細は、下記の表３２の通りである。
【０２８１】
（表３２）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000122
【０２８２】
ステップ３
ステップ２の生成物の加水分解を、方法Ａ（ステップ３）が従う基本手順により行い、特に指定が無い限り粗生成物を次のステップに用いた。
【０２８３】
合成された化合物の詳細は、下記の表３３の通りである。
【０２８４】
（表３３）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000123
【０２８５】
ステップ４
ステップ３の生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとのカップリング反応を、方法Ａ（ステップ４）粗生成物が従う基本手順により行った。
【０２８６】
合成された化合物の詳細は、下記の表３４の通りである。特に指定が無い限り、粗生成物を、さらなる精製なしで次のステップに用いた。
【０２８７】
（表３４）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000124
【０２８８】
ステップ５
ステップ４生成物のＢｏｃ脱保護を、室温で、塩酸水溶液−メタノールまたはメタノールＨＣｌと共に撹拌することによって行った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として単離した。
【０２８９】
合成された化合物の詳細は、下記の表３５の通りである。
【０２９０】
（表３５）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000125
【０２９１】
実施例１１．  α−ヒドロキシカルボン酸の合成
方法Ｈ
αヒドロキシカルボン酸を、塩基の存在下で、所望のエポキシドをｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートと反応させることで合成し、αヒドロキシカルボン酸エステルを得て、それを加水分解し脱保護して、表題化合物を得た（スキーム１）。
【０２９２】
同様に、インドール５／６カルボン酸をｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、得られたカップリング生成物を所望のエポキシドで処理した。反応で形成されたαヒドロキシエステルは後処理中に加水分解され、αヒドロキシ酸が得られ、それをＢｏｃ脱保護にかけて、表題化合物を得た（スキーム１２のうちスキーム２の部分）。
スキーム１２
2014512364.tif 000126
【０２９３】
ステップ１および５
所望のカルボン酸の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとのカップリングを、方法Ａのステップ４に記載の基本手順に従って行った。合成された化合物の詳細は、下記の表３６の通りである。
【０２９４】
（表３６）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000127
【０２９５】
ステップ２
ジメチルホルムアミド中のステップ１で得た生成物（中間体Ａ）の撹拌懸濁液を、炭酸カリウムを用いて加え、続いて所望のエポキシドを加えた。反応塊を１００℃に加熱し、開始物質が最大限消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。その後、反応塊を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得て、それをヘキサン中０〜２５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。標的１０３の合成に必要なエポキシドを、文献（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １１３，  ３０９６−３１０６，  １９９１）に記載の手順によって合成した。
【０２９６】
合成した化合物の詳細は下記の表３７の通りである。
【０２９７】
（表３７）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000128
【０２９８】
ステップ３
ステップ２で得たヒドロキシエステルを、方法Ａ、ステップ３の基本手順に従って、酸に加水分解した。化合物を、クロロホルム中メタノール（１〜１５％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。合成した化合物の詳細は下記の表３８の通りである。
【０２９９】
（表３８）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000129
【０３００】
ステップ４
ステップ３の生成物のＢｏｃ脱保護を、室温でメタノールＨＣｌと共に撹拌することにより行った。反応をＬＣＭＳでモニターし、反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。合成した化合物の詳細は下記の表３９の通りである。
【０３０１】
（表３９）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000130
【０３０２】
ステップ６
ＴＨＦ中のステップ１で得たカップリング生成物の撹拌懸濁液に、水酸化ナトリウムを加えた。撹拌を３０分間続け、所望のエポキシエステルをそれに加えた。室温で撹拌を続け、反応をＬＣＭＳでモニターした。ＬＣＭＳは、エステルの代わりに、対応するカルボン酸のピークを示した。反応の完了後、反応塊を真空濃縮し、氷でクエンチした。次に、反応塊のｐＨを硫酸水素カリウムで３〜４に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得て、それを、精製なしで次のステップに使用した。
【０３０３】
（表４０）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000131
【０３０４】
ステップ７
ステップ６で得た生成物のＢｏｃ脱保護を、方法Ａ、ステップ９に記載の基本手順に従って行った。
【０３０５】
（表４１）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000132
【０３０６】
実施例１２：シスピロリジンジオール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
方法Ｉ
メタ／パラヒドロキシ安息香酸を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−ヒドロキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングした。カップリング生成物を塩基の存在下でブロモ酢酸エチル／アクリル酸メチルと反応させ、脂肪族エステル官能基を有する対応するＯ−Ａｌｋｙ生成物を得て、それを、加水分解し、シス−ピロリジンジオールとカップリングし（例えばＥＰ１９６１７５０および国際公開第２００９／６１８７９号に示される通りに）、カップリング生成物を脱保護して、表題化合物を得た。
【０３０７】
スキーム１３
2014512364.tif 000133
【０３０８】
ステップ１
この反応を、メタまたはパラ−ヒドロキシ安息香酸を用い、方法「Ａ」のステップ４に関して記載された基本手順に従って行った。
【０３０９】
合成された化合物の詳細は、下記の表４２の通りである。
【０３１０】
（表４２）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000134
【０３１１】
ステップ２
Ｂ−５３の合成：ステップ１で得た生成物をアクリル酸メチル中に溶解した。これに、触媒のヒドロキノンを重合防止剤として加え、続いてナトリウム金属を加えた。次に、反応塊を４８時間還流させ、ＬＣＭＳでモニターした。開始物質が最大限消費された後、反応塊を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）を用いる中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３１２】
Ｂ２９およびＢ３０の合成：ステップ１で得た生成物を、アセトン中の炭酸カリウムの懸濁液に室温で加えた。次に、ブロモ酢酸エチルをこれに加え、還流させ、反応をＬＣＭＳでモニターした。開始物質が最大限消費された後、反応塊を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を濾過し、硫酸ナトリウム（ａ＝ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらなる精製なしで次のステップに用いた。
【０３１３】
（表４２）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000135
【０３１４】
ステップ３
これらの反応を、方法Ａのステップ３のために従われる基本手順の通りに行った。いくつかの場合、水酸化リチウムを用いると反応が成功しなかったため、水酸化リチウムの代わりに水酸化ナトリウムを使用した。
【０３１５】
合成された化合物の詳細は、下記の表４３の通りである。
【０３１６】
（表４３）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000136
【０３１７】
ステップ４
必要とされる保護シス−ピロリジンジオールを、文献（欧州特許第１９６１７５０号および国際公開第２００９／６１８７９号）に記載の手順に従って合成した。カップリング反応を、方法Ａ（ステップ４）に記載される基本手順に従って行った。
【０３１８】
合成された化合物の詳細は、下記の表４４の通りである。
【０３１９】
（表４４）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000137
【０３２０】
ステップ５  
ステップ４で得た生成物を、方法Ａ（ステップ５）に記載の手順に従って脱保護し、合成された化合物の詳細は下記の表４５の通りである。
【０３２１】
（表４５）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000138
【０３２２】
実施例１３：トリプターゼ阻害剤のスピロ類似体の合成
方法Ｊ
スピロ重要中間体（Ｅ）を、下記のスキームに記載の反応順序を通じて、２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−カルボニトリルから合成した（米国特許第２００９／０１６３５２７号、およびＢ．ｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２００８，  １８，  ２１１４  ‐  ２１２１．）。
【０３２３】
ボロン酸またはヒドロキシ化合物を、先に従う同一の反応順序を通じて（方法ＡおよびＣ）、それから合成した。スピロアミジンを、ステップ７および８に記載の反応順序に従って合成した。
スキーム１４
2014512364.tif 000139
【０３２４】
ステップ１
ＴＨＦ（１０体積）中の２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−カルボニトリル（５ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の撹拌溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液（１０体積）に、クロロギ酸ベンジル（１．３当量  ０．０３０ｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。その後、それを室温まで温め、さらに２時間撹拌を続けた。次に溶剤を減圧下で蒸発させ、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物を得た。
収率：６０％。
分子量：３４８．４０。
観察されたＭ．Ｉピーク：３４８．９５。
【０３２５】
ステップ２および３
メタノール（１０体積）中のベンジル−５−シアノ−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレート（４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ無水物（５．０１ｇ、２．０当量  ０．０２２ｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（０．３７２ｇ、０．２５当量、０．００２８ｍｏｌ）を０〜５℃で加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６９ｇ、２．０当量、０．２２ｍｏｌ）を、温度を保ちながら少量ずつ滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、その後３時間撹拌を続けた。溶剤を減圧下で蒸発させた。残渣を水（約２０体積（ｖｏｌｕｍｅ））で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、それを、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜４０％）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物を得た。
収量：３．２ｇ（６２．７％）。
分子量：４３８．５２。
観察されたＭ．Ｉピーク：４７５．５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２６】
ステップ４
メタノール（１５体積）中のベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−１'−カルボキシレート（３ｇ、０．００６６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。次に、その混合物を、オートクレーブ中、室温、水素圧力下（約１０Ｋｇ）で、水素が消費されなくなるまで、かつＬＣＭＳがその後生成物の形成および出発物質の不在を示すまで（約４時間必要）、撹拌した。容器を減圧し、セライトを通して反応塊を濾過し；溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な生成物を得て、それをＬＣＭＳで特徴付けした。
収率：６３％。
分子量：（３１８．４１）。
観察されたＭ．Ｉピーク：（３１９．０５）。
【０３２７】
ステップ５
方法Ａのステップ４および５に記載の手順に従った。
【０３２８】
（表４６）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000140
【０３２９】
ステップ６
標的７８−スピロについては、方法Ｃ、ステップ１および２に記載の手順に従い、標的２スピロについては、方法Ａ、ステップ４および９による手順に従った。
【０３３０】
（表４７）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000141
【０３３１】
ステップ７
これらの反応は、方法Ａ（ステップ４またはステップ８）に記載の手順に従って行った。
【０３３２】
（表４８）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000142
【０３３３】
ステップ８  
ステップ７で得た生成物を、密閉ビン中、周囲温度で、エタノール性ＨＣｌで処理し、続いてメタノール性アンモニアで処理して、表題化合物を得て、それを分取ＨＰＬＣによりＴＦＡ塩として単離し、その後、２ＮのＨＣｌと共に３０分間撹拌し、続いて凍結乾燥することにより、それを塩酸塩に変換した。
【０３３４】
（表４９）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000143
【０３３５】
実施例１４
ベンゾオキサボロール−１−オール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
方法Ｋ
これらの標的を、スキーム１５の以下の反応順序により合成した。
スキーム１５
2014512364.tif 000144
試薬および条件：ａ）ＮａＮＯ２−ＨＣｌ，水−０〜５℃，３０分間、その後ＫＩ−Ｋ２ＣＯ３、水、０〜２５℃、１時間；ｂ）（３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸、ジオキサン、水、Ｐｄ（テトラキス）、８０℃、１４時間；ｃ）１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド、ジクロロメタンとの錯体、トルエン、酢酸カリウム、ビスピナコラトジボラン、還流、４時間；ｄ）ＮＢＳ、過酸化ジベンゾイル  四塩化炭素、還流、２時間；ｅ）ＴＦＡ、水、アセトニトリル  ９１℃、１２時間；ｆ）ＬｉＯＨ−ＴＨＦ  水，６０℃；ｇ）ＥＤＣＩ、４−ＤＭＡＰ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＣＨ２Ｃｌ２、５時間；ｈ）ＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２  室温、４時間。
【０３３６】
ステップ１
１−ブロモ−４−ヨード−２−メチルベンゼンを、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １６，  ６７６４  ‐  ６７７７，  ２００８；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２２，  ６８７１  ‐  ６８８３，  ２０００．）で入手可能な手順に従って合成した。
【０３３７】
ステップ２
ステップ１の生成物の、メタ／パラカルボエトキシ／メトキシフェニルボロン酸との鈴木カップリングを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、ジオキサンおよび塩基としての炭酸ナトリウム中で行った。反応の完了後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。合成した中間体の詳細は下記の表５０の通りである。
【０３３８】
（表５０）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000145
【０３３９】
ステップ３
トルエン中のステップ２の生成物の撹拌懸濁液をアルゴンで脱気し、これに酢酸カリウム、ＰｄＣｌ２−ＤＰＰＦ−ＣＨ２Ｃｌ２およびビス（ピナコラト）ジボランを加えた。反応塊を加熱還流し、出発物質が最大限消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。合成した化合物の詳細は下記の表５１の通りである。
【０３４０】
（表５１）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000146
【０３４１】
ステップ４
四塩化炭素中のステップ３の生成物の撹拌溶液に、過酸化ジベンゾイルおよびＮ−ブロモスクシンアミドを加えた。得られた混合物を７５℃に加熱し、反応をＬＣＭＳでモニターした。開始物質が最大限消費された後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を再度水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。合成した化合物の詳細は下記の表５２の通りである。
【０３４２】
（表５２）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000147
【０３４３】
ステップ５
アセトニトリル中のステップ４の生成物の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸および水を加え、混合物を９１℃に加熱し、ＬＣＭＳでモニターした。開始物質が最大限消費された後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して粗生成物を得て、それを、ヘキサン中１０〜３５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【０３４４】
合成した化合物の詳細は下記の表５３の通りである。
【０３４５】
（表５３）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000148
【０３４６】
ステップ６
ステップ５の生成物、水酸化リチウム、ＴＨＦおよび水の混合物を６０℃に加熱した。開始物質が最大限消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を濃縮し、水で希釈した。次に、反応塊のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて約２に調整した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。合成した化合物の詳細は下記の表５４の通りである。
【０３４７】
（表５４）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000149
【０３４８】
ステップ７
これらの反応は、方法Ａ、ステップ４に記載の基本手順に従って行った。ＤＭＦを助溶剤として使用した。抽出前に希薄ＨＣｌを加えて、反応塊のｐＨを約５に調整した。合成した化合物の詳細は下記の表５５の通りである。
【０３４９】
（表５５）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000150
【０３５０】
ステップ８
ステップ６で得た生成物のＢｏｃ脱保護を、方法Ａ、ステップ９に記載の基本手順に従って行った。
【０３５１】
（表５６）反応条件および解析データ
2014512364.tif 000151
【０３５２】
実施例１５．  未分類の標的
Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソアセトアミド（標的２１）の合成
Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソアセトアミドの合成を、下記のスキームに示される通りに行った。
スキーム１６
2014512364.tif 000152
【０３５３】
２−シクロブチリデン−酢酸の合成
2014512364.tif 000153
【０３５４】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０３５５】
２−シクロブチリデン−酢酸の合成
2014512364.tif 000154
【０３５６】
１：１：０．５のＴＨＦ／水／メタノール（それぞれ１０：１０：５ｍＬ）中に、エチル２−シクロブチリデンアセテート（１．２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．１５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．４、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。ＴＨＦおよびメタノールを減圧下で除去した。水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ  溶出剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、白色固体を得た。
収量：０．６ｇ（６２％）。
2014512364.tif 000155
【０３５７】
ステップ１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸の合成
2014512364.tif 000156
【０３５８】
１−４ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−アミノ安息香酸（６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）の溶液に、Ｂｏｃ無水物（１５ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．７、７０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。１−４ジオキサンを減圧下で除去し、３ＮのＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）を反応混合物中に滴加した。得られた白色沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
収量：１０ｇ（９７％）。
2014512364.tif 000157
【０３５９】
ステップ２：中間体２の合成
2014512364.tif 000158
【０３６０】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（２．１９ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．６７、６０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。アセトニトリルを減圧下で除去し；反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル  １００〜２００メッシュ  溶出剤としてヘキサン中０〜８０％酢酸エチルを用いて）で精製して、所望の生成物を褐色の半固体として得た。これをそのまま次のステップに用いた。
収量：１．６ｇ（３２％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５６６。
2014512364.tif 000159
【０３６１】
ステップ３：ベンジル３−（１−（３−アミノベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000160
【０３６２】
１６ｍＬのメタノール中、ステップ２で得た生成物（１．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および６．４ｍＬの濃塩酸を、室温で１６時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。反応混合物中に水（２０ｍｌ）を加え、２ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインおよび水で洗浄した。さらに有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。未精製化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ  溶出剤としてヘキサン中０〜８０％酢酸エチルを用いて）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
収量：１．１ｇ（８４％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋２３）  ４６６。
2014512364.tif 000161
【０３６３】
ステップ４：ベンジル３−（１−（３−（２−シクロブチリデンアセトアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000162
【０３６４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−シクロブチリデン酢酸（０．２７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（１−（３−アミノベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（１．０９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｙｂｏｐ（２．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．３７、８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。未精製化合物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  １００〜２００メッシュ  溶出剤としてヘキサン中０〜８０％酢酸エチルを用いて）で精製して所望の生成物を白色固体として得た。
収量：０．８４ｇ（６５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５６０。
2014512364.tif 000163
【０３６５】
ステップ５：ベンジル３−（１−（３−（２−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000164
【０３６６】
２ｍＬのアセトンおよび０．３ｍＬの水中に、ベンジル３−（１−（３−（２−シクロブチリデンアセトアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０１２ｇ、２２μｍｏｌ）、ＯｓＯ４（４％水溶液、６μＬ、０．９μｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、ＮＭＯ（５０％水溶液、６μＬ、２６μｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．２、８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温で約１時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ  ６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、半固体を得た。
収量：０．０１１ｇ（９１％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５９４。
2014512364.tif 000165
【０３６７】
ステップ６：中間体６の合成
2014512364.tif 000166
【０３６８】
ベンジル３−（１−（３−（２−ヒドロキシ−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド）−ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０１１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．４、１００％酢酸エチル）。反応混合物をカーボネート樹脂でクエンチし、綿を通して濾過した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。さらに未精製化合物を、分取ＴＬＣで精製し、次のステップにそのまま用いた。
収量：０．０１ｇ（９％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ５７０。
【０３６９】
ステップ７：Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソアセトアミドの合成
2014512364.tif 000167
【０３７０】
中間体−６（０．００９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＩ（１滴）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより４６％の出発物質が示された。反応混合物中に、ＴＭＳＩ（２滴）を室温で加えた。さらに反応混合物を６時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．２、１００％酢酸エチル）。反応混合物をギ酸アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、水層を凍結乾燥し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して、前記化合物をＴＦＡ塩として単離した。
収量：０．００４７ｇ（４７％、ＴＦＡ塩）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４３６。
ＨＰＬＣ：８５．１３％（２２０ｎｍ）。
2014512364.tif 000168
【０３７１】
実施例１６：２−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）エタノン（標的２２）の合成
表題化合物を下記のスキーム１７に示される通りに合成した。
スキーム１７
2014512364.tif 000169
【０３７２】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０３７３】
ステップ１：２−シクロブチリデンエタノールの合成
2014512364.tif 000170
【０３７４】
４０ｍＬの無水ＤＣＭ中、エチル２−シクロブチリデンアセテート（０．８５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ）（１．７２ｇ、１２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応をＴＬＣでモニターした。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）でクエンチした（Ｒｆ＝０．２８、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。ＤＣＭ層を分離し硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭを減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶出剤として０〜２０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン）で精製して、無色の油状物質を得た。
収量：０．５ｇ（８４％）。
2014512364.tif 000171
【０３７５】
ステップ２：メチル３−（２−シクロブチリデンエトキシ）ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000172
【０３７６】
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィン（０．５６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を−２０℃で撹拌した。この溶液に、ＤＩＡＤ（０．４５ｇ、０．４４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の沈殿物が反応混合物中に観察された。３ｍＬのＴＨＦ中のメチル３−ヒドロキシベンゾエート（０．２６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加し、１０〜１５分間撹拌した。３ｍＬの無水ＴＨＦ中の２−シクロブチリデンエタノール（０．１７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を滴加し（滴加完了後、透明な黄色溶液が観察された）、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した（Ｒｆ＝０．６２、２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。水を反応混合物に加えた。水層をジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサン）で精製して、淡黄色の油状物質を得た。
収量：０．２ｇ（５０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ２３３。
2014512364.tif 000173
【０３７７】
ステップ３：３−（２−シクロブチリデンエトキシ）安息香酸の合成
2014512364.tif 000174
【０３７８】
１：１のＴＨＦ／水（各５ｍＬ）中、ステップ２で得た生成物（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣにより所望の生成物および出発物質が示され、３当量の水酸化リチウム一水和物（０．１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、約２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が示された（５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中Ｒｆ＝０．３５）。ＴＨＦを減圧下で除去した。水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ  溶出剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、無色の油状物質を得た。
収量：０．１４ｇ（７７％）。
2014512364.tif 000175
【０３７９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−シクロブチリデンエトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000176
【０３８０】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉｎｔ−Ｅ（Ｂｏｃ保護）（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．７５、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ  溶出剤としてヘキサン中０〜４０％酢酸エチルを用いて）で精製して、所望の生成物を無色の油状物質として得た。
収量：０．２３ｇ（７３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ４９１。
2014512364.tif 000177
【０３８１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−シクロブチリデンエトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000178
【０３８２】
７ｍＬのアセトンおよび１．５ｍＬの水中に、ステップ４の生成物（０．２３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（４％水溶液、０．０１２ｍＬ、１８．５μｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、ＮＭＯ（５０％水溶液、０．１３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温で約１時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカ  ６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン；Ｒｆ＝０．１４、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、無色の油状物質を得た。
収量：０．１８ｇ（７３％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ５２５。
2014512364.tif 000179
【０３８３】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−オキソエトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000180
【０３８４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０２８ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却した。この溶液に、１ｍＬのＤＣＭ中の塩化オキサリル（０．０３２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、２ｍＬのＤＣＭ中のステップ５の生成物（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間、窒素下で撹拌した。この溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、水層をＤＣＭで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製反応混合物をカラムクロマトグラフィ（６０〜１２０メッシュ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。
収量：０．０２８ｇ、２８％。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）  ５４５。
2014512364.tif 000181
【０３８５】
ステップ７：２−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェノキシ）−１−（１−ヒドロキシシクロブチル）エタノンの合成
2014512364.tif 000182
【０３８６】
９：１のＴＦＡ／水（３／０．３ｍＬ）中、ステップ６で得た生成物（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で約２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示されたら、反応混合物を真空下で濃縮した。化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：８．３１ｍｇ（４１．５％、ＴＦＡ塩）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）  ４２３。
ＨＰＬＣ純度：９２．５％（２２０ｎｍ）。
2014512364.tif 000183
【０３８７】
実施例１７：（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（標的４２）の合成
【０３８８】
スキーム１８
2014512364.tif 000184
試薬および条件：ａ）ＢＨ３．ＤＭＳ、ＴＨＦ、０℃〜室温、１０時間；ｂ）ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ、ＮＥｔ３、ＤＭＡＰ、ＤＣＭ、室温、６時間；ｃ）トリ−ｏ−トリルホスフィン、アクリル酸エチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＮＥｔ３、アセトニトリル、８０℃、４時間；ｄ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ、室温、５時間；ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１５時間；ｆ）２ＮのＨＣｌ、ジオキサン、０℃、２時間。
【０３８９】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０３９０】
ステップ１：（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）メタノールの合成
2014512364.tif 000185
【０３９１】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＢＨ３：ＤＭＳ（３４．６ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を氷上にゆっくりと注ぎ、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）メタノールを白色固体として得た。
収量：３．４ｇ、（９１％）。
分子量：２１７．０６。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０３９２】
ステップ２：（（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
2014512364.tif 000186
【０３９３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２−ブロモ−６−メトキシフェニル）メタノール（２．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．１６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを得た。
黄色の液体；収量：３．０ｇ、（８０％）。
分子量：３３１．３２。
2014512364.tif 000187
【０３９４】
ステップ３：（Ｅ）−エチル３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリレートの合成
2014512364.tif 000188
【０３９５】
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（（２−ブロモ−６−メトキシベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．３２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１０分間脱気した。酢酸パラジウム（０．１７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−エチル３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリレートを白色固体として得た。
収量：０．９ｇ、（８６％）。
分子量：３５０．１９。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１  ［Ｍ＋Ｋ］。
【０３９６】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸の合成
2014512364.tif 000189
【０３９７】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のメチル（Ｅ）−エチル３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリレート（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。有機溶剤を濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、（Ｅ）−３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸を白色固体として得た。
収量：０．３３ｇ、（７２％）。
分子量：３２２．４７。
【０３９８】
ステップ５：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成。
2014512364.tif 000190
【０３９９】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸（０．３３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（０．２１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．２９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを黄色の固体として得た。
収量：０．３５ｇ、（５５％）。
分子量：５９４．３５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４００】
ステップ６：（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
2014512364.tif 000191
【０４０１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．６８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンをＴＦＡ塩として得た。
収量：０．０２８ｇ、（４６％）。
分子量：３６６．４５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋１］。
ＨＰＬＣ純度：９９．７８％。
2014512364.tif 000192
【０４０２】
実施例１８：Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブタンアミド（標的５５）の合成
Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブタンアミドの合成を、下記のスキームに示される通りに行った。
スキーム１９
2014512364.tif 000193
【０４０３】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４０４】
ステップ１：メチル３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000194
【０４０５】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−メチルブタ−２−エン酸（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−アミノベンゾエート（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．５、３０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。反応混合物を水および２ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体をジエチルエーテルで３回洗浄し、白色固体を得た。
収量：４．５ｇ（７７％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ２３４。
2014512364.tif 000195
【０４０６】
ステップ２：３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）安息香酸の合成
2014512364.tif 000196
【０４０７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２０（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンゾエート（４．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２．４３ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．３、５０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。溶剤を減圧下で除去した。反応混合物を１０％クエン酸溶液で酸性化し；得られた白色沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：４ｇ（９５％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）  ２１９．９。
2014512364.tif 000197
【０４０８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000198
【０４０９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）安息香酸（０．０３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．５３、８０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）。反応混合物を水、２ＮのＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。化合物を次のステップにそのまま用いた。
収量：０．０２７ｇ（４０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５１４．４。
2014512364.tif 000199
【０４１０】
ステップ４：中間体４の合成
2014512364.tif 000200
【０４１１】
２ｍＬのアセトンおよび０．３ｍＬの水中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−メチルブタ−２−エンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０２７ｇ、５５μｍｏｌ）、ＯｓＯ４（４％水溶液、１３μＬ、２．２μｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、ＮＭＯ（５０％水溶液、１５μＬ、６６μｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．４、１００％酢酸エチル）。反応混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、室温で約１時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ（１００〜２００メッシュ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、白色固体を得た。
収量：０．０１７ｇ（６０％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５４８．１５。
2014512364.tif 000201
【０４１２】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブタンアミド）ベンゾイル）−ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000202
【０４１３】
中間体４（０．０１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．２４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質の不在が示された（Ｒｆ＝０．４、１００％酢酸エチル）。反応混合物をカーボネート樹脂でクエンチし、綿を通して濾過した。ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。未精製化合物を分取ＴＬＣで精製した（移動相として１００％酢酸エチル）。
収量：０．０１８ｇ（１８％）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）  ５４６。
【０４１４】
ステップ６：Ｎ−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブタンアミドの合成
2014512364.tif 000203
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブタンアミド）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。未精製化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：４．８ｍｇ（６０％、ＴＦＡ塩）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋ＭｅＯＨ）  ４４６。
2014512364.tif 000204
【０４１６】
実施例１９：（Ｅ）−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸塩酸塩（標的１４）の合成
スキーム２０
2014512364.tif 000205
試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２、ＭｅＯＨ、還流、５時間；ｂ）ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、エチニル（トリメチル）シラン、Ｅｔ３Ｎ、５０℃、２４時間；ｃ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ、室温、５時間；ｄ）カテコールボラン、ＴＨＦ、０℃〜室温、５時間；ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１５時間；ｆ）濃ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、２時間。
【０４１７】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４１８】
メチル３−ブロモベンゾエートを、３−ブロモ安息香酸から、メタノール中の塩化チオニルとのエステル化により合成した。さらに、既知の手順に従って、エチニル（トリメチル）シランとの薗頭カップリングを行い、メチル３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエートを得て、それをメタノール中の水酸化リチウムで加水分解し、３−エチニル安息香酸を得た。
【０４１９】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ビニル）安息香酸の合成
2014512364.tif 000206
【０４２０】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−エチニル安息香酸（０．２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、カテコールボラン（０．１５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０〜２０％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ビニル）安息香酸を白色固体として得た。
収量：０．２７ｇ（７５％）。
2014512364.tif 000207
【０４２１】
ステップ５：（Ｅ）−（３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸の合成
2014512364.tif 000208
【０４２２】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサボロール−２−イル）ビニル）安息香酸（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＯＢｔ（０．０７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−（３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸を得た。
白色固体；収量：０．０６ｇ（３５％）。
分子量：４６４．３６。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋１］。
【０４２３】
ステップ６：（Ｅ）−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸塩酸塩の合成
2014512364.tif 000209
【０４２４】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｅ）−（３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（０．０５ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して、（Ｅ）−（３−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スチリル）ボロン酸塩酸塩を白色固体として得た。
収量：０．０２ｇ（６４％）。
分子量：３６４．２５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋１］、３８７［Ｍ＋Ｎａ］。
ＨＰＬＣ純度：９４．１７％。
2014512364.tif 000210
【０４２５】
実施例２０：（Ｚ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（標的２４シス）の合成、および
１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩）（標的２４ジヒドロ）の合成
スキーム２１
2014512364.tif 000211
試薬および条件：ａ）（Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩；ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、１時間；ｃ）エタノール中で２時間、日光に暴露；ｄ）Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、ＭｅＯＨ、室温、１時間。
【０４２６】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４２７】
（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の合成。
【０４２８】
ステップ３：（Ｚ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩の合成
2014512364.tif 000212
【０４２９】
（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩をエタノール（３．０ｍＬ）に加え、日光に２時間暴露した。有機層を真空下で濃縮して、（Ｚ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩を白色固体として得た。
収量：０．０１８ｇ、（９０％）。
分子量：３５２．４３。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋１］、３７５［Ｍ＋Ｎａ］。
ＨＰＬＣ純度：８９．７３％。
2014512364.tif 000213
【０４３０】
ステップ４：１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オン（ＴＦＡ塩）の合成
2014512364.tif 000214
【０４３１】
メタノール（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン塩酸塩（０．０８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（２リットルの袋を使用）、室温で１時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。未精製化合物を分取ＨＰＬＣで精製して、１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンのＴＦＡ塩を白色固体として得た。
収量：（０．０２４ｇ、３０％）。
分子量：３５４．４４。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７  ［Ｍ＋Ｎａ］。
ＨＰＬＣ純度：９９．１３％。
2014512364.tif 000215
【０４３２】
実施例２１：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（標的２５ｂ）の合成
スキーム２２
2014512364.tif 000216
試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２、ＥｔＯＨ、還流、１５時間；ｂ）臭化アリル、Ｎａ２ＣＯ３，エタノール：Ｈ２Ｏ、９０℃、１５時間；ｃ）第２世代グラブス触媒、ベンゼン、８０℃、１５時間；ｄ）ＯｓＯ４、ＮＭＯ，ＴＨＦ  室温、１５時間；ｅ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、室温、４時間；ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩；ｇ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、１時間。
【０４３３】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４３４】
エチル３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾエートの合成は、報告された（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（標的２５ａ）の合成の通りである。
【０４３５】
ステップ４：エチル３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000217
【０４３６】
ＴＨＦ：水（３．０ｍＬ、２：１）中のエチル３−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾエート（０．１６ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（０．０９５ｇ  ０．８１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．００２ｇ  ０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製化合物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエートを白色固体として得た。
収量：０．１５ｇ、（８３％）。
分子量：２５１．２８。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋１］。
【０４３７】
ステップ５：３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸の合成
2014512364.tif 000218
【０４３８】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ、４：１）中のエチル３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機溶剤を真空下で濃縮し、得られた残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得て、それを、ジエチルエーテルで粉砕して、３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸を白色固体として得た。
収量：０．１３ｇ、（９８％）。
分子量：２２３．０８。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．００［Ｍ＋１］。
【０４３９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000219
【０４４０】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）安息香酸（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｉ（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して未精製化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを白色固体として得た。
収量：０．０８ｇ、（２７％）。
分子量：４９５．６１。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４４１】
ステップ７：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の合成
2014512364.tif 000220
【０４４２】
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（０．１ｍＬ）で、室温で１時間処理した。次に反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を粉砕してエーテルと合わせ、（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩を白色固体として得た。
収量：０．０４ｇ、（６３％）。
分子量：３９５．４９。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８［Ｍ＋Ｎａ］。
ＨＰＬＣ純度：９８．５９％。
2014512364.tif 000221
【０４４３】
実施例２２：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）メタノン塩酸塩（標的２６ジオールトランス）の合成
スキーム２３
2014512364.tif 000222
試薬および条件：ａ）イソフタル酸、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、１５時間；ｂ）ＰｙＢＯＰ、ＤＭＳＯ、室温、１５時間；ｃ）２ＮのＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、２時間、ｄ）ＰｙＢＯＰ、ＤＭＦ、室温、１６時間；ｅ）２ＮのＨＣｌ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、４時間。
【０４４４】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４４５】
ステップ１：３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）安息香酸
2014512364.tif 000223
【０４４６】
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のイソフタル酸（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＨＯＢｔ（０．３６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ＥＤＣＩ（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．６３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）安息香酸を白色固体として得た。
収量：０．３５ｇ（４４％）。
分子量：４３８．５２。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４４７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000224
【０４４８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）安息香酸（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．２ｍｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．４８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール（０．０９８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＣｕＳＯ４飽和溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中５〜１０％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを白色固体として得た。
収量：０．１ｇ（３９％）。
分子量：５６３．６８。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４４９】
ステップ５：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）メタノンの合成  
2014512364.tif 000225
【０４５０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピロール−５−カルボニル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。得られた溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）フェニル）メタノンのＴＦＡ塩を白色固体として得た。
収量：０．０２ｇ（３３％）。
分子量：４２３．２２。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２５［Ｍ＋１］、４４６．２５［Ｍ＋２３］。
ＨＰＬＣ純度：９９．５８％。
2014512364.tif 000226
【０４５１】
実施例２３：（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（酢酸塩）（標的４１）の合成
スキーム２４
2014512364.tif 000227
試薬および条件：ａ）ＢＨ３：ＤＭＳ、ＴＨＦ、０℃〜７０℃、２時間；ｂ）ｐ−ＴＳＡ、２，２−ＤＭＰ、アセトン、室温、４時間；ｃ）トリ−ｏ−トリルホスフィン、ＴＥＡ、アクリル酸エチル、酢酸パラジウム、アセトニトリル、８０℃、５時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、室温、４時間；ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩；ｆ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
【０４５２】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４５３】
ステップ１：５−ブロモ−２−（ヒロドキシメチル）フェノールの合成
2014512364.tif 000228
【０４５４】
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＢＨ３：ＤＭＳ（１．８ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで温め、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−ブロモ−２−（ヒロドキシメチル）フェノールを白色固体として得た。
収量：（１．５ｇ、８０％）。
分子量：２０３．０３。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３，２０５［ＭＨ＋］。
【０４５５】
ステップ２：７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシンの合成
2014512364.tif 000229
【０４５６】
アセトン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ヒロドキシメチル）フェノール（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（０．２５ｇ１．４ｍｍｏｌ）および２，２−ＤＭＰ（１．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。トリエチルアミンを反応混合物に加え、１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシンを白色固体として得た。
収量：１．４ｇ、（７８％）。
分子量：２４３．１０。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３，２４５［ＭＨ＋］。
【０４５７】
ステップ３：（Ｅ）−エチル３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリレートの合成
2014512364.tif 000230
【０４５８】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の７−ブロモ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．２２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度アルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で５時間還流させ、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−エチル３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリレートを白色固体として得た。
収量：１．２ｇ、（８０％）。
分子量：２６２．１２。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋１］。
【０４５９】
ステップ４：（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリル酸の合成
2014512364.tif 000231
【０４６０】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ、２：１）中の（Ｅ）−エチル３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリレート（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．３２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリル酸を白色固体として得た。
収量：０．８ｇ、（８９％）。
分子量：２３４．２５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋１］。
【０４６１】
ステップ５：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000232
【０４６２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリル酸（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｉ（０．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを白色固体として得た。
収量：０．３ｇ、（８８％）。
分子量：５０６．６３。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋２３］。
【０４６３】
ステップ６：（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（酢酸塩）の合成
2014512364.tif 000233
【０４６４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（０．２ｍＬ）で、室温で３時間処理した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒロドキシメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンの酢酸塩を白色固体としてを得た。
収量：０．０３ｇ、（２０％）。
分子量：３６６．４５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋２３］。
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％。
2014512364.tif 000234
【０４６５】
実施例２４：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（標的６７）：
スキーム２５
2014512364.tif 000235
試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２、ＥｔＯＨ、８０℃、１５時間；ｂ）３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン、Ｎａ２ＣＯ３、エタノール：Ｈ２Ｏ、９０℃、１５時間；ｃ）第２世代グラブ触媒、ベンゼン、８０℃、１５時間；ｄ）ＯｓＯ４、ＮＭＯ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、室温、１５時間；ｅ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、室温、１時間；ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩；ｇ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、２時間。
【０４６６】
詳細な実験手順および分析データは下記の通りである。
【０４６７】
エチル３−アミノベンゾエートを、報告された（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（標的２５ａ）の合成に従って合成した。
【０４６８】
ステップ２：エチル３−（ビス（２−メチルアリル）アミノ）ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000236
【０４６９】
エタノール：水（１２０ｍＬ、４：１）中のエチル３−アミノベンゾエート（３．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（４．５７ｍＬ  ４５．４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３０ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して未精製化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル３−（ビス（２−メチルアリル）アミノ）ベンゾエートを白色固体として得た。
収量：４．５ｇ、（９１％）。
分子量：２７３．３７。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋１］。
【０４７０】
ステップ３：エチル３−（３，４−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）  ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000237
【０４７１】
ベンゼン（３００ｍＬ）中のエチル３−（ビス（２−メチルアリル）アミノ）ベンゾエート（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、第２世代グラブ触媒（３．１ｍｇ、０．００３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル３−（３，４−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾエートを白色固体として得た。
収量：０．２９ｇ、（３３％）。
分子量：２４５．３２。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋１］。
【０４７２】
ステップ４：エチル３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾエートの合成
2014512364.tif 000238
【０４７３】
ＴＨＦ：水（６．０ｍＬ、２：１）中のエチル３−（３，４−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾエート（０．２９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＯ（０．１５ｇ  １．３２ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（０．００３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、未精製化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、エチル３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾエートを白色固体として得た。
収量：０．１５ｇ、（４５％）。
分子量：２７９．３３
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋１］。
【０４７４】
ステップ５：３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）安息香酸の合成
2014512364.tif 000239
【０４７５】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、２：１）中のエチル３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾエート（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０４５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して未精製化合物を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）安息香酸を白色固体として得た。
収量：０．１３ｇ、（９７％）。
分子量：２５１．２８。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋１］。
【０４７６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000240
【０４７７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）安息香酸（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｉ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ層を減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを白色固体として得た。
収量：０．２５ｇ、（９２％）。
分子量：５２３．６６。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｎａ］。
【０４７８】
ステップ７：（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩の合成
2014512364.tif 000241
【０４７９】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸（０．１ｍＬ）で、室温で２時間処理した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を粉砕してエーテルと合わせ、（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）（３−（３，４−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）フェニル）メタノン塩酸塩を白色固体として得た。
収量：０．０６ｇ、（５０％）。
分子量：４２３．５５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｎａ］。
ＨＰＬＣ純度：９７．２７％。
2014512364.tif 000242
【０４８０】
実施例２５：（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（標的４１ｇｅｍジメチル）および（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（標的４１シクロプロピル）の合成
スキーム２６
2014512364.tif 000243
試薬および条件：ａ）ＳＯＣｌ２、メタノール、６０℃、５時間；ｂ）ＭｅＬｉ、ＴＨＦ−７８℃−室温、５時間；ｃ）トリ−ｏ−トリルホスフィン、ＴＥＡ、アクリル酸エチル、酢酸パラジウム、アセトニトリル、８０℃、５時間；ｄ）ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ、室温、４時間；ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート、ＥＤＣｉ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、室温、一晩；ｆ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、室温、３時間。
【０４８１】
ステップ１：メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエートの合成
2014512364.tif 000244
【０４８２】
メタノール（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（２．０ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（１．３ｍＬ、１８．４３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、６０℃で５時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエートを得た。
白色固体；収量：１．５ｇ、（７０％）。
分子量：２３１．０４。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１、２３３［Ｍ＋１］。
【０４８３】
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノールの合成
2014512364.tif 000245
【０４８４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、Ｎ２雰囲気下で、メチルリチウム（１３．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後それを室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノールを得た。
白色固体；収量：１．２ｇ、（８０％）。
分子量：２３１．０９。
2014512364.tif 000246
【０４８５】
ステップ３：（（Ｅ）−エチル３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリレートの合成
2014512364.tif 000247
【０４８６】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノール（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．１３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．１６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気した。酢酸パラジウム（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、再度、反応混合物を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。次に、反応混合物を８０℃で４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、次にスラリーをセライト上で濾過した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（Ｅ）−エチル３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリレートを得た。
白色固体；収量：１．０ｇ、（７７％）。
分子量：２５０．２９。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋１］。
【０４８７】
ステップ４：（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリル酸の合成
2014512364.tif 000248
【０４８８】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、４：１）中の（Ｅ）−エチル３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリレート（０．３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機溶剤を減圧下で濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリル酸を得た。
白色固体；収量：０．２ｇ、（７６％）。
分子量：２２２．２４。
2014512364.tif 000249
【０４８９】
ステップ５：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートの合成
2014512364.tif 000250
【０４９０】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリル酸（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｉ（０．１９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して未精製化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３中０．５％ＭｅＯＨ）で精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを得た。
白色固体；収量：０．２５ｇ、（３３％）。
分子量：４９４．６２。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋１］。
【０４９１】
（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−プロパン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩）の合成
2014512364.tif 000251
【０４９２】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、濃塩酸（０．２ｍＬ）で処理した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンおよび（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（４−シクロプロピル−３−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンをＴＦＡ塩として得た。
【０４９３】
（Ｅ）−１−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（ＴＦＡ塩）の解析データ
白色固体；収量：０．００２ｇ、（３％）。
分子量：３６６．４５。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋２３］。
ＨＰＬＣ純度：９９．１１％。
2014512364.tif 000252
【０４９４】
実施例２６−ＣＭＩ単量体の合成
化合物１−｛３−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩（１０）を、３−メチル−ブタ−２−エン酸メチルエステル（１）を出発物質として、下記のスキーム２７に示される通りに調製した。同様に、他の異性体化合物１３を、これも下記のスキーム２８に示される通りに調製した。
スキーム２７
2014512364.tif 000253
スキーム２８
2014512364.tif 000254
【０４９５】
４−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２および３）の合成：
2014512364.tif 000255
【０４９６】
四塩化炭素（８８ｍＬ）中の３−メチルブタ−２−エン酸メチルエステル（２０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１．２ｇ、１７５．４ｍｍｏｌｅ）および過酸化ベンゾイル（２３５ｍｇ）を窒素下で加えた。混合物を２時間加熱還流した。少量の一定分量を後処理したところ、１Ｈ  ＮＭＲは反応が完了したことを示した。反応混合物からスクシンイミドを濾去し、それを四塩化炭素（４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、未精製の表題生成物（３３．８ｇ）を、シスおよびトランス異性体の混合物として得た。未精製の残渣をそのまま次の反応に用いた。
【０４９７】
３−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロピロール−１−イル）安息香酸メチルエステル（５）（ＣＭＩ−８９−２４）の合成：
2014512364.tif 000256
【０４９８】
四塩化炭素（９５ｍＬ）中のブロモエステル５（３３．４ｇ、１７５．１３ｍｍｏｌｅ）のシス／トランス混合物の溶液に、トリエチルアミン（２６．４ｇ、１７５．１３ｍｍｏｌｅ）を加え、続いて３−アミノ安息香酸メチルエステル（４，２６．４ｇ、１７５．１３ｍｍｏｌｅ）を加えた。次に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析では新しい生成物は示されなかった。次に混合物を２４時間加熱還流した。それを室温まで冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×２００ｍＬ）て、トリエチルアミンを除去した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。未精製の残渣を、溶出剤としてヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、純粋な表題生成物（４．２ｇ、１０．４％）を得た。
2014512364.tif 000257
【０４９９】
３−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（６）（ＣＭＩ−７２−１５１）の合成：
2014512364.tif 000258
ｔｅｒｔブタノールおよび水の１：１混合物（１２５ｍＬ）中の（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（１０．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム二水和物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（１．０４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、化合物５（２．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体の亜硫酸カリウム（２５ｇ）でクエンチした。混合物を１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、撹拌を数分間続けて、その後有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、未精製の残渣を得て、それを溶出剤としてジクロロメタン中１〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。そのようにして、純粋なジヒドロキシ化合物６がオフホワイト色の固体として得られた（８００ｍｇ、２７．５％）。
2014512364.tif 000259
【０５００】
３−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸（７）の合成：
2014512364.tif 000260
メタノール（１０ｍＬ）中のジヒドロキシエステル６（５３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１．２５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）との共沸により乾燥させた。メタノール（１０ｍＬ）を残渣に加え、余剰なＮａＣｌを濾去した。濾液を蒸発させて、表題化合物を粘着性のゴム状物質として得た（５００ｍｇ、１００％）。
2014512364.tif 000261
これは次の反応にそのまま用いた。
【０５０１】
（３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）（ＣＭＩ−９３−２０）の合成：
2014512364.tif 000262
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のジヒドロキシ酸７（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８，４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出剤としてジクロロメタン中の１〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。そのようにて純粋な表題化合物がオフホワイト色の固体として得られた（３２０ｍｇ、４２％）。
2014512364.tif 000263
【０５０２】
１−｛３−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩（１０）（ＣＭＩ−９３−２１）の合成：
2014512364.tif 000264
Ｂｏｃ誘導体９（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、その溶液を氷浴中で冷却した。これに、エーテル中２ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、白色固体を得て、それを５０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た（８２ｍｇ、８５％）。
2014512364.tif 000265
【０５０３】
３−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）安息香酸メチルエステル（１１）（ＣＭＩ−７２−１５３）の合成：
2014512364.tif 000266
【０５０４】
ｔｅｒｔブタノールおよび水の１：１混合物（１２５ｍＬ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、フェリシアン化カリウム（１０．９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム二水和物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（１．０４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、化合物５（２．５４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に固体の亜硫酸カリウム（２５ｇ）でクエンチした。それを１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を数分間撹拌し、次に有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、未精製ジオールを得た。これを、溶出剤としてジクロロメタン中１〜５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。純粋なジヒドロキシ化合物１１をオフホワイト色の固体として得た（７７３ｍｇ、２６．５％）。
2014512364.tif 000267
【０５０５】
（３−｛１−［３−（３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−ピペリジン−４−イル｝ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）：（ＣＭＩ−７２−１５９）の合成
2014512364.tif 000268
化合物９に関して報告された方法と同様に、エステル１１を対応する酸に加水分解し、アミド１２に変換した。融点＞６８℃（分解）。［α］Ｄ＋１９．０５（ＣＨ２Ｃｌ２，１．０３）。質量および１Ｈ  ＮＭＲは推定構造と一致した。
【０５０６】
１−｛３−［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−３，４−ジヒドロキシ−４−メチル−ピロリジン−２−オン塩酸塩（１３）（ＣＭＩ−９３−１７）の合成
2014512364.tif 000269
化合物１０に関して報告された方法と同様に、８３ｍｇの化合物１２を出発物質として調製された。１３の塩酸塩が粘着性の固体として得られた。質量および１Ｈ  ＮＭＲは推定構造と一致した。
【０５０７】
実施例２７
以下の表は例示的化合物を含む。
2014512364.tif 000270
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【０５０８】
実施例２８．ボロン酸官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成：
ボロン酸官能基を有する最終標的を合成した。これらの化合物を２つのアプローチにより合成した。アプローチ１では、アリールボロン酸またはそれらのカルボン酸とのピナコラトボロネートエステルを、保護コア（合成スキームに示されるコア１またはコア４）にカップリングした。生成物を脱保護して標的ボロン酸を得た。アプローチ２では、まず、所望のハロアリールカルボン酸を適切な保護コアにカップリングした。ボロネートエステル／酸をカップリング生成物に導入し、脱保護して、所望の標的ボロン酸を得た。両アプローチのステップ１における所要のアリールハロカルボン酸は、市販品であるか、または文献中の既知の方法により研究室内で合成した。これらの標的の合成の詳細は以下の通りである。
【０５０９】
アプローチ１
所要のアリールボロン酸またはそれらのカルボン酸基とのピナコラトボロネートエステルを合成し、保護コア（合成スキームに示されるコア１またはコア４）とカップリングした。カップリング生成物を脱保護した。ボロネートエステル官能基を含有する中間体の脱保護反応中、ボロネートエステルのボロン酸への部分的または完全な加水分解のいずれかが生じた。次に、ボロネートエステルおよびボロン酸の混合物を、酸性条件下で分取ＨＰＬＣによる精製にかけ、その間、ボロネートエステルの残りがボロン酸に変換された。
スキーム２９
2014512364.tif 000305
【０５１０】
ボロネートエステルまたはボロン酸前駆物質の合成（Ａ）
調達された／文献の方法に従って合成された／適合方法により合成された中間体の詳細は以下の通りである。
2014512364.tif 000306
2014512364.tif 000307
【０５１１】
２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（Ａ−５４）の合成：
スキーム３０
2014512364.tif 000308
【０５１２】
実験手順：
ステップ１：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（２．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、塩化チオニル（１．７ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、５時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で精製して、メチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテートを得た。白色固体；
収量：２．１ｇ、（９５％）。
2014512364.tif 000309
【０５１３】
ステップ２：ピリジン（４０ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセテート（２．１ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．７ｍＬ、３４．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を乾燥して、メチル２−（３−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセテートを得た。白色固体；
収量：３．３ｇ、（９２％）。
2014512364.tif 000310
【０５１４】
ステップ３：ジオキサン（７０ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）アセテート（３．３ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボラン（３．１７ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン流下で脱気した。この溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．０７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を９０℃で１５時間、アルゴン下で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル上のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で精製して、メチル２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテートを得た。白色固体；
収量：１．５ｇ（４９％）。
2014512364.tif 000311
【０５１５】
ステップ４：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸を得た。白色固体；
収量：０．１６ｇ（６７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８１［ＭＨ＋］。
【０５１６】
（５'−（４−（３−（アミノメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボニル）−２'、３'−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−イル）ボロン酸（Ａ−１０７）の合成：
スキーム３１
2014512364.tif 000312
【０５１７】
実験手順：
ステップ１：ＣＣｌ４（２２５ｍＬ）中の臭素（２０．５ｇ、１２８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（１．９８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。３，４ジメチル安息香酸の溶液（３．５ｇ、７０ｍＬのＣＣｌ４中２３．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（ＲＦ０．４）および生成物の形成（Ｒｆ０．３５）が示された。反応混合物をチオ硫酸ナトリウムで、０℃でクエンチし、１５分間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸を黄色の固体として得た。ＮＭＲは所望の構造と一致する。
収量：（２．８ｇ、５２．８％）。
2014512364.tif 000313
【０５１８】
ステップ２：酢酸パラジウム（０．９８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に  脱気した１，４ジオキサン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．５８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−４，５−ジメチル安息香酸（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２８ｇ、７０ｍＬのジオキサン中１３．１１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（ＲＦ０．３５）および生成物の形成（Ｒｆ０．４５）が示された。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。化合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、未精製の残渣を溶出剤としてヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を得た。ＬＣＭＳは所望の構造と一致する。
収量：（０．６１ｇ  ５０．８％）。
ＭＳ：（ＥＳ＋）；ｍ／ｚ＝２７７［ＭＨ＋］。
【０５１９】
ステップ３：脱気したＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．６１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）  １−ブロモ−３−ヨードベンゼン（０．６２ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ヘキサン中２０％酢酸エチル）により出発物質の不在（Ｒｆ０．４５）および生成物の形成（Ｒｆ０．３）が示された。反応混合物を水でクエンチし、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３'−ブロモ−５，６−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸を得た。
収量：（０．３２ｇ、４７．７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０５／３０７［ＭＨ＋］。
【０５２０】
ステップ４：酢酸パラジウム（０．２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に  脱気した１，４ジオキサン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を、３'−ブロモ−５，６−ジメチル−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（０．３２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（２．６６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３ｇ、３０ｍＬのジオキサン中３．１５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（ＲＦ０．５）および生成物の形成（Ｒｆ０．５５）が示された。セライトを通して反応混合物を濾過し、真空濃縮した。化合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、５，６−ジメチル−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸を得た。精製した物質はピナコラトボロナートのピークをまだ含んでいた。この物質をさらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．３７ｇ、未精製）。
2014512364.tif 000314
【０５２１】
６−クロロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ａ−１０９）の合成
スキーム３２
2014512364.tif 000315
【０５２２】
実験手順：
ステップ１：脱気したＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、およびビスピナコラトジボラン（８．１４ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．５２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．２）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を真空濃縮し、２ＮのＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物をヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を白色固体として得た。
収量：（１．４ｇ  ７７％）。
2014512364.tif 000316
【０５２３】
ステップ２：脱気したＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）  ３−ブロモヨードベンゼン（１．５９ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７２ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５３ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ付加物（０．４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．５）および生成物の形成（Ｒｆ０．３）が示された。反応混合物を水でクエンチし、１ＮのＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３'−ブロモ−６−クロロ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸を白色固体として得た。
収量：（１．１２ｇ、６３．６％）。
2014512364.tif 000317
【０５２４】
ステップ３：脱気したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３'−ブロモ−６−クロロ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（１．１２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（２．７３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．２）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を真空濃縮し、２ＮのＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、６−クロロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸を得た。
収量：（０．８３ｇ、６４％）。
2014512364.tif 000318
【０５２５】
４−（３−ホウ素化フェニル）−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（Ａ−１１６）の合成：
スキーム３３
2014512364.tif 000319
【０５２６】
実験手順：
ステップ１：２，４−ジブロモ−５−メチルチオチオフェンを、文献（Ｋａｎｏ，  Ｓｈｉｎｚｏ；  Ｙｕａｓａ，  Ｙｏｋｏ；  Ｙｏｋｏｍａｔｓｕ，  Ｔｓｕｔｏｍｕ；  Ｓｈｉｂｕｙａ，  Ｓｈｉｒｏｓｈｉ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，    １９８３，  ｖｏｌ．  ２０，  ＃１０    ｐ．２０３５  −  ２０３７））で入手可能な手順に従って合成した。
【０５２７】
ステップ２：２，４−ジブロモ−５−メチルチオチオフェン（２８．１３ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）のリチオ化を、ＴＨＦ（５６２ｍＬ  中、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（７．４６ｇ、１１６．６４ｍｍｏｌ）を用いて行い、５分後、同じ温度で撹拌しながら、ドライアイスを注意深く加え、反応混合物の温度を室温まで昇温させ、その後反応混合物を希塩酸でクエンチし、濃縮した。得られた残渣を希塩酸で希釈し、濾過し、メタノールで洗浄して、生成物を得た。
収量：１７．２ｇ、７０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５３．２０／２５５．２０［ＭＨ＋］。
【０５２８】
ステップ３：ブロモ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（１４．９９ｇ，５９．２５ｍｍｏｌ）のリチオ化を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１１．３７ｇ、１７７．７６ｍｍｏｌ）を用いて行い、３０分後、同じ温度で撹拌しながら、トリ−イソプロピルボレート（３２．５３ｇ、１７７．７６ｍｍｏｌ）を注意深く滴加し、反応混合物の温度を室温まで昇温させた。反応混合物を希塩酸でクエンチし、真空濃縮した。得られた残渣を希塩酸で希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＮａＯＨ水溶液中に再溶解し、希塩酸で酸性化することにより再沈殿させて、純粋な生成物を得た。
収量：１０．３６ｇ。８０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１９．１０［ＭＨ＋］。
【０５２９】
ステップ４：氷冷メタノール（３０体積）に、濃硫酸（２体積）を加え、次に４−ボロノ−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボン酸（９．９ｇ、４５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を加熱還流した。完了後、反応混合物をその２５％体積まで濃縮し、砕氷に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄して、純粋な生成物を得た。
収量：７．４５ｇ、７０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３３．２５［ＭＨ＋］。
【０５３０】
ステップ５：ステップ４の生成物である（５−（メトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）チオフェン−３−イル）ボロン酸（５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の、３−ブロモヨードベンゼン（７．３１ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）との鈴木カップリングを、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｏｌ％）の存在下、ジオキサン（２０体積）  水（５体積）および塩基としての炭酸ナトリウム（４．５６ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ）中で行い、８０℃で１５時間加熱した。反応の完了後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収量：３．６９ｇ、５０％。
ＬＣＭＳ：分子量：３４３．２６；観察されたピーク：３４３／３４５．１０［ＭＨ＋］。
【０５３１】
ステップ６：トルエン（３０体積）中のメチル４−（３−ブロモフェニル）−５−（メチルチオ）チオフェン−２−カルボキシレート（ステップ５（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の生成物）の撹拌懸濁液を、アルゴンで脱気し、酢酸カリウム（３当量）、ＰｄＣｌ２−ＤＰＰＦ−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）およびビス（ピナコラト）ジボラン（４．９３ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３ｍｏｌ％）を添加した。反応塊を加熱還流し、出発物質のほとんどが消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン中１〜５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収量：２．１４ｇ、７０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３９１．１５［ＭＨ＋］。
【０５３２】
ステップ７：氷冷メタノール（３０ｍＬ）に、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、次にメチル５−（メチルチオ）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（ステップ６の生成物）（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応が完了するまで反応混合物を加熱還流した。完了後、反応混合物をその体積の２５％まで濃縮し、砕氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、純粋な生成物を得た。
収量：１．３ｇ、８０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．２０［ＭＨ＋］。
【０５３３】
ステップ８：ステップ７の生成物（１．２９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．３６ｇ、４２．１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を、２時間かけて６０℃に加熱した。開始物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈した。次に、濃ＨＣｌを用いて反応混合物のｐＨを約２に調整し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収量：７４４ｍｇ、６０％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９５．２０［ＭＨ＋］。
【０５３４】
４'−フルオロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ａ−１３１）の合成：
【０５３５】
スキーム３４
2014512364.tif 000320
【０５３６】
実験手順：
ステップ１：４'−フルオロ−３'メトキシビフェニル−３−カルボン酸（１ｇ、４．８６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．８ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、次に７０℃で一晩還流した。メタノールを真空濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水（１×２５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、その後分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、純粋な生成物（オフホワイト色の固体）を得た。
収量：１．０１ｇ（９５％）。
2014512364.tif 000321
【０５３７】
ステップ２：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル−４'−フルオロ−３'−メトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で、滴加により三臭化ホウ素（１．０ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、５時間室温で撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノールでクエンチし、次に真空濃縮し、メタノールを添加し、数回真空濃縮して、過剰な臭素を除去した。
収量：８００ｍｇ（９４％）。
2014512364.tif 000322
【０５３８】
ステップ３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル−４'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６７ｍｌ、９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、続いて１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物（黄色の油状物質）を得た。未精製化合物をさらに、（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ９：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、８５０ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得た。
収量：８５０ｍｇ（８５％）。
2014512364.tif 000323
【０５３９】
ステップ４：無水ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル−４'−フルオロ−３'−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４４ｍｇ、４．６２９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（３．３４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１５分間脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．７ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（４３．４ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）を加え、再度１０分間脱気し、８０℃で１２〜１４時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をさらに、（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ８：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、いくらかのビスピナコラトジボランが混入している６５０ｍｇの生成物を得た。
収量：６００ｍｇ。
2014512364.tif 000324
【０５４０】
ステップ５：ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中の４'−フルオロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（２１２ｍｇ、５．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣のｐＨを２まで調整した。主要な生成物スポットを酸塩基後処理により単離した。
収量：２００ｍｇ。
2014512364.tif 000325
【０５４１】
３'−フルオロ−５'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ａ−１３２）の合成
合成スキーム：
2014512364.tif 000326
【０５４２】
実験手順：
ステップ１：３'−フルオロ−５'メトキシビフェニル−３−カルボン酸（１ｇ、４．８６５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。塩化チオニル（０．８ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を７０℃で一晩還流させた。メタノールを真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮したて、純粋な生成物（オフホワイト色の固体）を得た。
収量：１ｇ（９４％）。
2014512364.tif 000327
【０５４３】
ステップ２：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル−３'−フルオロ−５'−メトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（９００ｍｇ、３．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、滴加により、三臭化ホウ素（１ｍｌ、１０．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後冷却し、メタノールでクエンチした。溶媒を真空濃縮し、メタノールの充填と除去を数回行って、過剰な臭素を除去した。
収量：８００ｍｇ（９３．４％）。
2014512364.tif 000328
【０５４４】
ステップ３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル−３'−フルオロ−５'−ヒドロキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、９．７５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６７ｍｌ、９．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物（黄色の油状物質）を得て、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル  ９：１）で精製して、８５０ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得た。
収量：８５０ｍｇ（８５％）。
2014512364.tif 000329
【０５４５】
ステップ４：無水ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル−３'−フルオロ−５'−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４４ｍｇ、４．６２９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（３．３４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４．７ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４３．４ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間脱気し、８０℃で１２〜１４時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをさらに（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ８：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、いくらかのビスピナコラトジボランが混入した６５０ｍｇの生成物を得た。
収量：６５０ｍｇ。
2014512364.tif 000330
【０５４６】
ステップ５：ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中の３'−フルオロ−５'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（８８ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ溶媒を真空下で濃縮し、残渣のｐＨを２以下に調整し、主要生成物スポットを酸塩基後処理により単離した。
収量：９０ｍｇ。
2014512364.tif 000331
【０５４７】
２'−フルオロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ａ−１３３）の合成
合成スキーム：
2014512364.tif 000332
【０５４８】
実験手順：
ステップ１：メタノール（２５ｍＬ）中の２'−フルオロ−３'メトキシビフェニル−３−カルボン酸（１ｇ、４．８６５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、滴加により、塩化チオニル（０．８ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩還流させた。反応物を室温まで放冷させ、溶媒を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（１×２５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１×１５ｍｌ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、純粋な生成物（オフホワイト色の固体）を得た。
収量：７００ｍｇ（６６％）、
2014512364.tif 000333
【０５４９】
ステップ２：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル２'−フルオロ−３'−メトキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．６９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、滴加により、三臭化ホウ素（０．８ｍｌ、８．０７０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、メタノールでクエンチし、溶媒を蒸発させ、メタノールを用いて数回ストリッピングして、過剰な臭素を除去した。
収量：６５０ｍｇ（９８％）、
2014512364.tif 000334
【０５５０】
ステップ３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のメチル−２'−フルオロ−３'−ヒドロキシ−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモ−５−メチルチオチオフェン、およびＤＩＰＥＡ（１．４１ｍｌ、７．９２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３３ｍｌ、７．９２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、未精製の黄色の油状物質を得た。未精製化合物を（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ９：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、８５０ｍｇの純粋化合物を白色固体として得た。
収量：８５０ｍｇ（８５％）。
2014512364.tif 000335
【０５５１】
ステップ４：無水ジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル２'−フルオロ−３'−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５５ｍｇ、３．７０３ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボラン（１．３４ｇ、５．２８１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１５分間脱気した。反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３５ｍｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）を添加し、再度１０分間脱気し、１２〜１４時間かけて８０℃に加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル  ８：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、いくらかのビスピナコラトジボランが混入した６００ｍｇの生成物を得た。
収量：６００ｍｇ。
2014512364.tif 000336
【０５５２】
ステップ５：ＴＨＦ：水（１０ｍＬ）中の２'−フルオロ−３'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体の水酸化リチウム（９４ｍｇ、２．２４７）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空濃縮し、水溶液のｐＨを２まで調整した。主要生成物スポットを酸塩基後処理により単離した。
収量：１３０ｍｇ（６７．７％）。
2014512364.tif 000337
【０５５３】
５−（（２−ボロノベンジル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエ酸（Ａ−１４３）の合成
2014512364.tif 000338
【０５５４】
実験手順：
ステップ１：０〜５℃の冷却発煙硝酸（３ｍｌ、６６０ｍｍｏｌ）に、α−ナフトエ酸（１ｇｍ、５．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加により添加し、０〜５℃で３０分間撹拌し、次に室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌの氷水に注いだところ、そこに沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、１０ｍｌの水で洗浄した。得られた固体を１０ｍｌの８％炭酸ナトリウム中に溶解し、１０分間撹拌し、濾過した。１０％ＨＣｌ（ｐＨ＝２）を用いて濾液を酸性化し、沈殿物を濾過し、エタノールから再結晶化し、濾過し、真空下で乾燥して、黄色の固体を得た。
収量：１．１４ｇ、９０．４７％。
ＨＰＬＣ純度：９８．０９％、
2014512364.tif 000339
【０５５５】
ステップ２：メタノール（１５ｍｌ）中のステップ１の生成物（１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸を添加し、７０℃で２４時間加熱還流した。溶媒を真空濃縮し、１０％炭酸水素ナトリウムを用いて残渣をｐＨ＝８塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、淡黄色の固体を得た。
収量：１５０ｍｇ、１４．１５％、
ＨＰＬＣ純度：７７．５７％、
2014512364.tif 000340
【０５５６】
ステップ３：無水メタノール（２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（８ｍｇ）の撹拌溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中のステップ２の生成物（８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で添加し、次に反応物に室温で２４時間、水素圧（袋）を加えた。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、黄色の油状物質を得た。
収量：６０ｍｇ、８６．９５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２０２．０５［ＭＨ＋］。
【０５５７】
ステップ４：メタノール（２０ｍＬ）中のステップ３の生成物（１２０ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、２−ホルミルフェニルボロン酸（８９ｍｇ、１当量）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、４当量）を添加し、室温でさらに４８時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２×１５ｍＬ）に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、黄色の油状物質を得た。
収量：８０ｍｇ、４０％。
ＨＰＬＣ純度：８２．５７％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１５［ＭＨ＋］。
【０５５８】
ステップ５：エタノール（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）、および酢酸（２ｍＬ）中のステップ４の生成物（１００ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を添加し、次に１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して黄色の固体を得た。
収量：１００ｍｇ、９７．１５％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５０．１０［ＭＨ＋］。
【０５５９】
ステップ６：ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のステップ５の生成物（１００ｍｇ、１当量）の撹拌溶液に、固体の水酸化リチウム（１４ｍｇ、２当量）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＨＦを真空濃縮し、１ＮのＫＨＳＯ４を用いて水層をｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色の固体を得た。
収量：８０ｍｇ、８３．３３％。
ＨＰＬＣ純度：３２．５２％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１０［ＭＨ＋］。
【０５６０】
３−（（２−ボロノベンジル）（メチル）アミノ）安息香酸（Ａ−１４６）の合成
2014512364.tif 000341
【０５６１】
実験手順：
ステップ1：
メタノール（５ｍＬ）中のメチル−３−アミノベンゾエート（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ホルミルフェニルボロン酸（１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、褐色の固体を得た。
収量：２５０ｍｇ、６６．３１％。
2014512364.tif 000342
【０５６２】
ステップ２：
エタノール（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、および酢酸（５ｍＬ）中のステップ１の生成物（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣に、水（１０ｍＬ）を添加し、１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体（量：１６０ｍｇ）を得た。
収量：１６０ｍｇ、６１．０６％、
ＨＰＬＣ純度：８５．５６％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３００．００［ＭＨ＋］。
【０５６３】
ステップ３：
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のステップ２の生成物（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。
収量：１５０ｍｇ、９８．６８％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８６．１５［ＭＨ＋］。
【０５６４】
４−（（２−ボロノベンジル）（メチル）アミノ）安息香酸（Ａ−１４７）の合成：
2014512364.tif 000343
【０５６５】
実験手順：
ステップ１：
メタノール（５ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ホルミルフェニルボロン酸（１９８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温でさらに２４時間撹拌し続けた。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製して、オフホワイト色の固体を得た。
収量：２７０ｍｇ、７１．６１％。
2014512364.tif 000344
【０５６６】
ステップ２：
エタノール（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）中のステップ１の生成物（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。次に反応物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。
収量：５０ｍｇ、９６．１５％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３００．００［ＭＨ＋］。
【０５６７】
ステップ３：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のステップ２の生成物（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。
収量：２１０ｍｇ、８８．２３％。
ＨＰＬＣ純度：８２．９４％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８６．１５［ＭＨ＋］。
【０５６８】
６−（（２−ボロノベンジル）（メチル）アミノ）−１−ナフトエ酸（Ａ−１５４）の合成：
2014512364.tif 000345
【０５６９】
実験手順：
ステップ１：メタノール（２０ｍＬ）中のメチル６−アミノ−１−ナフトエート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ホルミルフェニルボロン酸（３７３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２５ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに４８時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製して、黄色の固体（量：６００ｍｇ）を得た。
収量：６００ｍｇ、７２．０２％。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１０［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：９９．５９％、
2014512364.tif 000346
【０５７０】
ステップ２：エタノール（３６ｍＬ）、水（１２ｍＬ）、および酢酸（１２ｍＬ）中のステップ１の生成物（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（８１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体（含量：６８０ｍｇ  未精製）を得て、それをさらなる精製なしで次のステップで使用した。
そのまま次のステップに使用された粗生成物
ＨＰＬＣ純度：９３．２５％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５０．１５［ＭＨ＋］。
2014512364.tif 000347
【０５７１】
ステップ３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のステップ２の生成物（６７０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（９２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。
収量：６００ｍｇ、９３．３３％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３３６．１０［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：８０．３２％、
2014512364.tif 000348
【０５７２】
５'−ブロモ−２'−（ジメチルアミノ）−［１，１'−ビフェニル］−３−カルボン酸（Ａ１５５）の合成
2014512364.tif 000349
【０５７３】
実験手順：
ステップ１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヨードアニリノ（２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃まで冷却し、ヨードメタン（１．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０〜５℃の温度を保ちながら２０分間かけて滴加し、次に０℃で１時間撹拌し、その後室温で４８時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製して、褐色の油状物質を得た。
収量：１．８ｇ、８２．１９％。
ＨＰＬＣ純度：６８．１５％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１２／３１４［ＭＨ＋］。
【０５７４】
ステップ２：エタノール（１０８ｍＬ）、水（３６ｍＬ）、および酢酸（３６ｍＬ）中のステップ１の生成物（１．８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−ホルムアルデヒド（２６０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色の油状物質を得た。
収量：１．７ｇ、９０．４２％。
ＨＰＬＣ純度：９９．７０％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［ＭＨ＋］。
【０５７５】
ステップ３：トルエン（５０ｍＬ）中のステップ２の生成物（１．７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．１１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）の溶液、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸（９３９ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴンで１時間脱気し、次にテトラキス（３４０ｍｇ、２０ｗ／ｗ）を添加し、２４時間かけて１００℃に加熱した。反応物を室温まで放冷させ、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、７５０ｍｇの粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製して、所望の生成物を無色の油状物質として得た。
収量：１５０ｍｇ、８．３３％。
ＨＰＬＣ純度：９６．７６％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４８／３５０［ＭＨ＋］。
【０５７６】
ステップ４：ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のステップ３の生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。溶媒を真空濃縮し、残渣を１ＮのＫＨＳＯ４を用いてｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。
収量：７０ｍｇ、７６．９２％。
ＨＰＬＣ純度：９５．０９％、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１／３２３［ＭＨ＋］。
【０５７７】
ボロネートエステルまたはボロン酸前駆物質（Ａ）の適切な保護コアへのカップリング（ステップ１ａおよびｂ）：
ＤＣＭまたはＤＭＦ中のカルボン酸の撹拌溶液に、ＤＭＡＰまたはＤＩＰＥＡ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ（いくつかの場合）を加えた。その溶液を０℃〜室温で１５分間撹拌し、次に、保護された４−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジンまたは５−アミノメチルスピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］を加えた。室温で撹拌を続け、出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。次に、反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それをさらなる精製なしで次のステップに用いた。
【０５７８】
ステップ１ａにより合成した化合物の詳細は下記の通りである：
2014512364.tif 000350
2014512364.tif 000351
【０５７９】
ステップ１ｂにより合成した化合物の詳細は下記の通りである。
2014512364.tif 000352
【０５８０】
ボロン酸官能基を有する保護アミド（Ｂ）の脱保護（ステップ２ａ）：
ステップ１ａで得た生成物を、塩酸水溶液またはジオキサン、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の助溶剤中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と共に撹拌した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。次に、反応塊を真空濃縮して溶媒除去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。移動相の純粋な画分を凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０５８１】
ほとんどの場合、ボロネートエステルを部分的に加水分解して、所望の生成物および対応するボロネートエステルの混合物を得た。そのような場合、混合物を酸性条件下で分取ＨＰＬＣ精製にかけ、その間、ボロネートエステルのほとんどが標的ボロン酸に変換された。純粋なボロン酸を単離するような場合、複数回の精製が必要であった。
【０５８２】
いくつかの場合、ＴＦＡ塩は、窒素雰囲気下で３０分間、２ＮのＨＣｌと共に撹拌し、続いて凍結乾燥することにより、塩酸塩に変換された。
【０５８３】
ステップ（２ａ）により合成した化合物の詳細は下記の通りである。全ての反応は１００〜２００ｍｇの規模で行われた。
2014512364.tif 000353
2014512364.tif 000354
【０５８４】
ボロン酸官能基を有する保護アミド（Ｂ）の脱保護（ステップ２ｂ）：
ステップ１ｂで得た生成物を、塩酸水溶液またはジオキサン、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の助溶剤中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と共に撹拌した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。移動相の純粋な画分を凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０５８５】
いくつかの場合、ＴＦＡ塩は、窒素雰囲気下で３０分間、２ＮのＨＣｌと共に撹拌し、続いて凍結乾燥することにより、塩酸塩に変換された。上記方法（２ｂ）で合成された化合物の詳細は下記の通りである。全ての反応は１００〜２００ｍｇの規模で行われた。
2014512364.tif 000355
2014512364.tif 000356
【０５８６】
アプローチ２
所望のハロアリールカルボン酸を、まずｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートとカップリングし、カップリング生成物を、ビスピナコラトジボランと反応させて、ボロネートエステルを得て、それを対応するボロン酸に加水分解した。調達された／文献の方法に従って合成された／開発した方法により合成された中間体ハロアリールカルボン酸（Ａ）の詳細は、上記の通りである。
2014512364.tif 000357
【０５８７】
ハロアミド（Ｂ）を得るための、ハロカルボン酸前駆物質（Ａ）の適切な保護コアへのカップリング：
ステップ１：ＤＣＭまたはＤＭＦ中のカルボン酸の撹拌溶液に、ＤＭＡＰまたはＤＩＰＥＡ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ（いくつかの場合）を加えた。合成スキームに示される通り、その溶液を０℃〜室温で１５分間撹拌し、次に、コア１またはコア４を加えた。室温で撹拌を続け、出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。溶剤を真空下で濃縮し、次に反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタン／酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を任意で、ＤＩＰＥＡを使用した場合は必ず、希塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィで精製した。上記方法で合成された化合物の詳細は下記の通りである。
2014512364.tif 000358
【０５８８】
所望のボロネートエステル（Ｃ）を得るための、ハロアミド（ステップ１）のホウ素化：
ステップ２：酢酸カリウムを塩基として用いる、１，４−ジオキサン中の、ビスピナコラトボレートとの、パラジウム（０）により触媒される反応によって、ステップ１の生成物を、ボロネートエステルに変換した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応の完了後、セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、ビスピナコラトボレートが混入したボロネートエステルを得て、それをＬＣＭＳで特徴付けし、さらなる精製なしで次のステップに用いた。
【０５８９】
合成した化合物の詳細は下記の通りである。
2014512364.tif 000359
【０５９０】
標的ボロン酸を得るためのボロネートエステル（ステップ２）の脱保護
ステップ３：ＬＣＭＳが開始物質の完全な消費を示したとき、ステップ２の生成物をジオキサンおよび濃ＨＣｌと共に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。合成した化合物の詳細は下記の通りである。全ての反応は１００〜２００ｍｇの規模で行われた。
2014512364.tif 000360
【０５９１】
実施例２９．アミドフェノール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
アミドフェノール官能基を有する１３種の最終標的を合成した。
【０５９２】
アプローチ１
下記の反応スキームの通りに、カルボン酸官能基で安定的に置換された２−ヒドロキシ芳香族アミドを合成し、保護コアとカップリングし、続いてアミノメチル官能基上のＢｏｃ保護を脱保護した。
2014512364.tif 000361
調達された／文献中の方法に従って合成された／適合方法により合成された中間体（Ａ）の詳細は、下記の通りである。
2014512364.tif 000362
【０５９３】
酸の合成：
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−３−ヒドロキシ安息香酸（Ａ−７５−Ｏ−ｔ−ｂｕ）
2014512364.tif 000363
【０５９４】
実験手順：
ステップ１：メタノール（５０ｍＬ）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、塩化チオニル（０．０９７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、６時間加熱還流した。ＴＬＣ（移動相  クロロホルム中５％メタノール）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．１）および新しいスポット（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、濾過し、真空濃縮して、９５ｍｇの所望の生成物を得た。
収量：（９５ｍｇ、８７．９％）。
2014512364.tif 000364
【０５９５】
ステップ２：ＤＭＳＯ：水（２：１）（７．５ｍｌ）中のメチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．０７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。沈殿物した白色固体を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥して、２−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を得た。
収量：（０．０３５ｇ、６５％）。
分子量：１９６；
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９７．２［ＭＨ＋］。
【０５９６】
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．１２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次に反応混合物を４時間かけて４５℃に加熱し、反応混合物を真空濃縮し、残渣を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｏ−ｔ−ブチルアミン．ＨＣｌ（０．５１２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（．４１２ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物に１ＮのＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を添加し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して０．２０５ｇの粗生成物を得て、それを溶出剤としてヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−ホルミルベンゾエートを得た。
収量：（０．１６ｇ、５８．８％）。
分子量：２６７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２６８．０５［ＭＨ＋］。
【０５９７】
ステップ４：ＴＨＦ：水（２：１）（１５ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．１６０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−３−ヒドロキシ安息香酸を得た。
収量：（０．０１５ｇ、４４％）。
分子量：２５３。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５４．０［ＭＨ＋］。
【０５９８】
３−ヒドロキシ−４−（フェノキシカルバモイル）安息香酸（Ａ−７５−Ｏ−ｐｈ）
2014512364.tif 000365
【０５９９】
実験手順：
ステップ１：メタノール（５０ｍＬ）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ安息香酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．０９７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空濃縮し、酢酸エチルと水に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、９５ｍｇの所望の生成物を得た。
収量：（０．０９５ｇ、８７．９％）。
2014512364.tif 000366
【０６００】
ステップ２：ＤＭＳＯ：水（２：１）（７．５ｍｌ）中のメチル４−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾエート（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、亜塩素酸ナトリウム（０．０７５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。沈殿物した白色固体を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥して、２−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸を得た。
収量：（０．０３５ｇ、６５％）。
分子量：１９６。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９７．２［ＭＨ＋］。
【０６０１】
ステップ３：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、塩化チオニル（０．３０３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を４時間かけて４５℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｏ−フェニルアミン．ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．０３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、次に反応物に１ＮのＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、０．０７ｇの粗生成物を得て、それをヘキサン−酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３−ヒドロキシ−４−（フェノキシカルバモイル）ベンゾエートを得た。
収量：（０．５ｇ、６８％）。
分子量：２８７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８８．１［ＭＨ＋］。
【０６０２】
ステップ４：ＴＨＦ：水（２：１）（７．５ｍＬ）中のメチル３−ヒドロキシ−４−（フェノキシカルバモイル）ベンゾエート（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、沈殿物を濾過し、乾燥して３−ヒドロキシ−４−（フェノキシカルバモイル）安息香酸を得た。
収量：（０．０３ｇ、６３．８％）。
分子量：２７３。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７４．０［ＭＨ＋］。
【０６０３】
２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）酢酸（Ａ−８５ａ）の合成
2014512364.tif 000367
【０６０４】
実験手順：
ステップ１：アセトン（１２．５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．５ｍＬ）の溶液に、−８℃で、濃硫酸（０．０５ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗褐色の固体を得て、それをヘキサンおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄して、黄色の固体を得た。次に固体を、溶出剤としてクロロホルム／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して粗生成物を得て、それを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄して、２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−４−オンを得た。
収量：（４．５ｇ、７１．４％）、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１９３［ＭＨ＋］。
【０６０５】
ステップ２：四塩化炭素（２００ｍＬ）中の２，２，７−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−４−オン（４．５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２時間還流した。反応混合物を水で洗浄し、化合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン  酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、７−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−４−オンを得た。
収量：（１．８ｇ、２８．３％）、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７１［ＭＨ＋］。
【０６０６】
ステップ３：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−４−オン（１．８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、シアン化ナトリウム（０．５７ｇ、１．２ｍＬの水中１１．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＢ（０．０８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン  酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アセトニトリルを得た。
収量：（０．５ｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２１８［ＭＨ＋］。
【０６０７】
ステップ４：エタノール（４．５ｍＬ）中の２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）アセトニトリル（０．５５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％ＫＯＨ（４．５ｍＬ）を添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、４−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸を黄色の固体として得た。
収量：（０．４２ｇ、８５．７％）。
2014512364.tif 000368
【０６０８】
ステップ５：アセトン（４ｍＬ）中の４−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシ安息香酸（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）を添加し、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、２−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−７−イル）酢酸を得た。未精製化合物をさらなる精製なしで次のステップにそのまま使用した。
収量：（０．５５ｇ、未精製）、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［ＭＨ＋］。
【０６０９】
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸：（Ａ−９２）の合成
2014512364.tif 000369
【０６１０】
実験手順：
ＴＦＡ（８ｍＬ）中の４−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＭＴＡ（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で３時間加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．３）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌ（７５ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン  酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸を得た。
収量：（０．６ｇ、３３．８％）。
2014512364.tif 000370
【０６１１】
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸（Ａ−９２−Ｏ−ｔ−ｂｕ）の合成
2014512364.tif 000371
【０６１２】
実験手順：
ステップ１：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル−４−ヒドロキシベンゾエート（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）および無水塩化マグネシウム（１．８７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物にパラホルムアルデヒド（８ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン  酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエートを白色固体として得た。
収量：（０．５１ｇ、２２％）。
2014512364.tif 000372
【０６１３】
ステップ２：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシベンゾエート（１．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．００１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（２．３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。有機層を分離し、水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィで精製して、メチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−ホルミルベンゾエートを得た。
収量：（１．４ｇ、４９．２％）。
2014512364.tif 000373
【０６１４】
ステップ３：ＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（２：１）（６ｍＬ）中のメチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−ホルミルベンゾエート（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．０６８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥して、２−（ベンゾイルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸を所望の生成物として得た。
収量：（０．０５ｇ、９６．１％）。
2014512364.tif 000374
【０６１５】
ステップ４：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（ベンゾイルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（０．３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３回）、２ＮのＨＣｌ  ３（３回）で洗浄し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、未精製物質を得て、それを、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）ベンゾエートを得た。
収量：（０．２ｇ、５４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７２［ＭＨ＋］。
【０６１６】
ステップ５：アセトン（１．２ｍＬ）中のメチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）ベンゾエート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水層を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。固体が沈殿し、それを濾過し、乾燥して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−４−ヒドロキシ安息香酸を得た。
収量：（０．０１５ｇ、４４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５４［ＭＨ＋］。
【０６１７】
４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチル安息香酸（Ａ−１１４）の合成
2014512364.tif 000375
【０６１８】
実験手順：
ステップ１：メタンスルホン酸（５ｍＬ）中に懸濁した４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ヘキサメチレンｔｅｔｒアミン（１．８４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温まで温め、その後９０℃で５時間加熱し、次に室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を氷冷した水中に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸を黄色の固体として得た。
収量：（０．５ｇ、４２．３％）。
2014512364.tif 000376
【０６１９】
ステップ２：メタノール（４ｍＬ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（０．２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．１４ｍＬ）を添加し、１６時間還流した。反応混合物を濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエートをオフホワイト色の固体として得た。
収量：（０．１８ｇ、８５．７％）。
2014512364.tif 000377
【０６２０】
ステップ３：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル（０．６ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−ホルミル−５−メチルベンゾエートを得た。
収量：（０．５ｇ、６５．７％）。
2014512364.tif 000378
【０６２１】
ステップ４：ＤＭＳＯ：水（２：１）（３０ｍＬ）中のメチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−ホルミル−５−メチルベンゾエート（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜塩素酸ナトリウム（０．３６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化したところ、そこに白色沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥して、２−（ベンゾイルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸を所望の生成物として得た。
収量：（０．４ｇ、７７％）。
2014512364.tif 000379
【０６２２】
ステップ５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（ベンゾイルオキシ）−５−（メトキシカルボニル）−３−メチル安息香酸（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０７７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３回）、２ＮのＨＣｌ（３回）で洗浄し、分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、その未精製物質をさらに、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチルベンゾエートを得た。
収量：（０．１２ｇ、５７．１％）。
2014512364.tif 000380
【０６２３】
ステップ６：アセトン（２．５ｍＬ）中のメチル４−（ベンゾイルオキシ）−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチルベンゾエート（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性化後、沈殿物が形成され、それを濾過し、乾燥して、４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチル安息香酸を得た。
収量：（０．０３ｇ、３８．４％）、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２６［ＭＨ＋］。
【０６２４】
２−ヒドロキシ−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチル安息香酸（Ａ−１３６ａ）の合成
2014512364.tif 000381
【０６２５】
実験手順：
ステップ１：メチル２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエートのホルミル化を、文献（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  ５８５８−５８６６）に記載の手順に従って行った。続くＯ−アセチル化は、ＤＣＭ中、Ａｃ２Ｏ、ＮＥｔ３と共に、ヒドロキシルアルデヒドを撹拌することにより行った。
【０６２６】
ステップ２：ステップ１の生成物を、４０体積のＤＭＳＯ：水（４：１）、リン酸二水素ナトリウム（５当量）中に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（５当量）を添加し、室温で撹拌し、出発物質が消費されるまで（１５時間）ＬＣＭＳでモニターした。次に、反応混合物を濃縮し、残渣をＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、次のステップで使用するのに十分純粋な粗生成物を得た。
収量：９３％、白色固体；
分子量：２５２．２２。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５３［ＭＨ＋］。
【０６２７】
ステップ３：２０体積のＤＣＭ中のステップ２の生成物の溶液に、ＥＤＣＩ（１．５当量）を添加し、室温で１０分間撹拌し、次に、ＤＭＡＰ（１．５当量）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５当量）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それを（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル２−ヒドロキシ−３−（メトキシカルバモイル）−５−メチルベンゾエートを得た。
収量：８８％、白色固体；
分子量：２３９．２２。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［ＭＨ＋］。
【０６２８】
ステップ４：ＴＨＦ：水（２：１）中のステップ３の生成物の溶液に、ＬｉＯＨ（３．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、沈殿物を濾過し、乾燥して、白色固体生成物を得た。
収量：８５％  白色固体；
分子量：２２５．２０。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２６［ＭＨ＋］。
【０６２９】
中間体アミドおよび最終標的の、それらの各アプローチを用いる合成は、以下の通りである。
ステップ１：下の表に記載の条件に従って、所望の適切に置換されたカルボン酸の、保護された４−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジンまたは５−アミノメチルスピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］とのカップリングを行った。反応の後処理は、一般的な方法に記載の通りに行った。化合物の詳細は下記の表にある通りである。
2014512364.tif 000382
【０６３０】
ステップ２：下の表に記載の条件に従って、ステップ１の生成物を脱保護した。合成した化合物の詳細は下記の通りである。全ての反応は１００〜２００ｍｇの規模で行われた。
2014512364.tif 000383
2014512364.tif 000384
2014512364.tif 000385
【０６３１】
アプローチ２
カルボキシＯ−メチルサリチルアルデヒド／保護サリチル酸を、まず保護コアとカップリングした。続く、カップリング生成物のＯ−メチル化および酸化（アルデヒドの場合）または脱保護（保護サリチル酸の場合）により、カルボン酸を得て、それを適切なアミンとカップリングし、次にアミノメチル官能基のＢｏｃ保護を行って、所望の生成物を得た。Ｏ−メチル化合物の場合、下記の反応スキームの通りに、三臭化ホウ素を一緒に用いて、Ｏ−脱メチル化およびＢｏｃ脱保護を行った。
2014512364.tif 000386
【０６３２】
ステップ１：保護サリチル酸／サリチルアルデヒドの、適切なコア（合成スキームに示されるようなコア１／コア４）とのカップリング。
ＤＣＭ中の保護サリチル酸／サリチルアルデヒドの撹拌溶液に、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ（いくつかの場合）およびＤＭＡＰまたはＤＩＰＥＡを添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に、保護コアを加えた。室温で撹拌を続け、出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。次に反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は次のステップに使用するのに十分に純粋であった。
2014512364.tif 000387
【０６３３】
ステップ２：カップリングした保護コアアミドにおける酸の脱保護：ジオキサン：水中のステップ１の生成物の溶液に、水酸化リチウムを添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、ステップ２の生成物を得た。
2014512364.tif 000388
【０６３４】
ステップ３：ステップ１の生成物のＯ−メチル化：アセトン中のステップ１の生成物および炭酸カリウムの溶液に、ヨウ化メチルを添加し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、化合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ステップ４の生成物を得た。粗生成物は精製なしで次のステップにそのまま使用した。
2014512364.tif 000389
【０６３５】
ステップ４：ステップ３の生成物の酸化：ＤＭＳＯ：水中のステップ３の生成物およびＮａＨ２ＰＯ４．２Ｈ２Ｏの溶液に、亜塩素酸ナトリウムを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化したところ、沈殿物が形成した。白色沈殿物を濾過し、水で数回洗浄し、乾燥して、ステップ３の生成物を得た。
2014512364.tif 000390
【０６３６】
ステップ５：ステップ２およびステップ４の生成物の、Ｏ−フェニルおよびＯ−メチルヒドロキシルアミンとのアミドカップリング：ジオキサン／ピリジン、およびＢｏｃ無水物中のステップ２およびステップ４の溶液に、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミンを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取用精製にかけて、ステップ５の生成物を得た。
2014512364.tif 000391
【０６３７】
ステップ６：保護コアの脱保護：ジクロロメタン中のステップ５の溶液に、ＤＣＭ中ＢＢｒ３を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、最終標的化合物を得た。
2014512364.tif 000392
【０６３８】
実施例３０．フェノール官能基およびヒロドキシメチルフェノール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成
フェノール官能基およびヒロドキシメチルフェノール官能基を有する１１種の最終標的を合成した。表題化合物を、下記の通りの異なる２つのアプローチにより合成した。
【０６３９】
アプローチ１：
下のスキームに記載の通りに、官能性ジヒドロキシ芳香族カルボン酸を所要のコアとカップリングさせ、カップリング生成物を脱保護した。
2014512364.tif 000393
調達された／文献中の方法に従って合成された／適合方法により合成された中間体の詳細は下記の通りである。
2014512364.tif 000394
【０６４０】
酸の合成の詳細：
７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸（Ａ−９６）の合成
2014512364.tif 000395
【０６４１】
実験手順：
ステップ１：
トルエン（１０ｍＬ）中のピロガロール（０．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．０７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、−５℃まで冷却し、１０分間撹拌した。その後、トルエン（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．１２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、室温で３０分間撹拌した後、８時間還流させた。反応混合物を真空濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレートを得た。
収量：（０．１６ｇ、１７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［ＭＨ＋］。
【０６４２】
ステップ２：
メチル７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−カルボキシレート（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸（３ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（１ｍＬ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して固体を得て、それをペンタンで洗浄し、乾燥して、７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−カルボン酸を得た。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．０９５ｇ、未精製）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２３［ＭＨ＋］。
【０６４３】
２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸（Ａ−９８）の合成
2014512364.tif 000396
【０６４４】
実験手順：
ステップ１：
トルエン（１０ｍＬ）中のピロガロール（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびジメチル１，３−アセトンジカルボキシレート（１．４ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＴＳＡ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、スコット社（Ｓｃｈｏｔｔ）製Ｄｕｒａｎボトル中、６０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．４）および生成物の形成（Ｒｆ０．３）が示された。反応混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテル：ヘキサン（８０：２０混合）で洗浄した。固体を濾過し、乾燥して、メチル２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセテートを得た。
収量：（０．６５ｇ、３２．８％）、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５１［ＭＨ＋］。
【０６４５】
ステップ２：
酢酸（１．５ｍＬ）中のメチル２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）アセテート（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（０．７５ｍＬ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、２−（７，８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）酢酸を得た。
生成物をさらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．０８５ｇ、未精製）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２３７［ＭＨ＋］。
【０６４６】
２−（８−メチル−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）酢酸（Ａ−９９）の合成
2014512364.tif 000397
【０６４７】
実験手順：
ステップ１：トルエン（１０ｍＬ）中のセサモール（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）中のジエチルアセチルスクシネート（０．８７ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（０．３４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．６）および生成物の形成（Ｒｆ０．４）が示された。反応混合物を濃縮し、化合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル２−（８−メチル−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）アセテートを得た。
収量：（０．６ｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１３［ＭＨ＋＋Ｎａ］。
【０６４８】
ステップ２：酢酸（６ｍＬ）中のエチル２−（８−メチル−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）アセテート（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）を添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して固体を得て、それをペンタンで洗浄し、乾燥して、２−（８−メチル−６−オキソ−６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］クロメン−７−イル）酢酸を得た。生成物をさらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．１７ｇ、未精製）。
2014512364.tif 000398
【０６４９】
２，２，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−カルボン酸（Ａ−１１３）の合成
2014512364.tif 000399
【０６５０】
実験手順：
ステップ１：メタンスルホン酸（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却し、ヘキサメチレンテトラミン（１．８４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温まで温め、続いて９０℃で５時間加熱し、次に室温まで冷却し、一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ジクロロメタン中１０％メタノール）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．６）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を氷冷した水に注ぎ、化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸を黄色の固体として得た。
収量：（０．５ｇ、４２．３％）。
2014512364.tif 000400
【０６５１】
ステップ２：メタノール（４ｍＬ）中の３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸（０．２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．１４ｍＬ）を添加し、１６時間還流した。ＴＬＣ（移動相  ジクロロメタン中５％メタノール）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．２）および生成物の形成（Ｒｆ０．７）が示された。反応混合物を真空濃縮し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、メチル３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエートをオフホワイト色の固体として得た。
収量：（０．１８ｇ、８５．７％）。
2014512364.tif 000401
【０６５２】
ステップ３：メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−ホルミル−４−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中４０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．７）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチし、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、メチル４−ヒドロキシ−３−（ヒロドキシメチル）−５−メチルベンゾエートを白色固体として得た。化合物をさらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．１６ｇ、８８．８％）。
2014512364.tif 000402
【０６５３】
ステップ４：アセトン（３０ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシ−３−（ヒロドキシメチル）−５−メチルベンゾエート（０．９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）および２，２ジメトキシプロパン（１．７ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム−パラ−トルエンスルホン酸（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．３）および生成物の形成（Ｒｆ０．５）が示された。反応混合物を真空濃縮し、その未精製物質をヘキサン／酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、メチル２，２，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−カルボキシレートを得た。
収量：（０．９６ｇ、８８．８％）。
2014512364.tif 000403
【０６５４】
ステップ５：ＴＨＦ：水：ＭｅＯＨ（１０：１０：３ｍＬ）中のメチル２，２，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−カルボキシレート（０．９６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（移動相  ヘキサン中３０％酢酸エチル）により、出発物質の不在（Ｒｆ０．５）および生成物の形成（Ｒｆ０．３）が示された。反応混合物を真空濃縮し、１０％クエン酸で酸性化して白色沈殿物を得て、それを濾過して、２，２，８−トリメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−６−カルボン酸を白色固体として得た。沈殿物を水で洗浄し、乾燥し、さらなる精製なしで次のステップで使用した。
収量：（０．８２ｇ、９１．１％）。
2014512364.tif 000404
【０６５５】
３−メトキシ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）安息香酸の合成
合成スキーム（Ａ−１２６）
2014512364.tif 000405
【０６５６】
実験手順：
ステップ１および２の実験手順は、文献「Ｄｒａｆｔ＿ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＿ＳＡＩ  （Ｐｕｎｅ）  Ｓｈｉｐｍｅｎｔ  ｔｉｌｌ  Ｍａｒｃｈ  ２０１１」に記載されている。
【０６５７】
ステップ３：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノール（３．８ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１．１８ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それを（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼンを白色固体として得た。
収量：３．４ｇ（８０％）。
分子量：２５８．０３。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５８／２６０［ＭＨ＋］。
【０６５８】
ステップ４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシ−１−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゼン（１．０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、次にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）（７．２６ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をエチルクロロホルメート（０．７４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで昇温させ、さらに３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それを（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エチル３−メトキシ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾエートを白色固体として得た。
収量：０．６ｇ（３１％）。
分子量：２５２．３１。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５３［ＭＨ＋］。
【０６５９】
ステップ５：ＭｅＯＨ：水（４：１）（１０．０ｍＬ）中のエチルエチル３−メトキシ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）ベンゾエート（０．６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．１９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、３時間加熱還流した。有機溶剤を真空濃縮し、得られた残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して残渣を得て、それをジエチルエーテルで粉砕して、３−メトキシ−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）安息香酸を得た。
白色固体；
収量：０．４１ｇ（７７％）。
分子量：２２４．２５。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２２５［ＭＨ＋］。
【０６６０】
２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（Ａ−１２７）の合成
合成スキーム：
2014512364.tif 000406
【０６６１】
実験手順：
酢酸（１２．０ｍＬ）中の２，３，４−トリメトキシ安息香酸（２．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、５５％ヨウ化水素酸（５．０ｍｌ）を室温で添加し、次に１０時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液を加えることで１．５に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、真空中で乾燥して、２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸を白色固体として得た。
収量：１．３１ｇ（７６％）。
分子量：１８４．１５。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１８５［ＭＨ＋］。
【０６６２】
中間体アミドおよび最終標的の、それら各々の一般的な合成スキームを用いた合成は、以下の通りである。
ステップ１：カルボン酸（Ａ）のコア１またはコア４とのカップリングを、上の一般的な合成スキームに示される通りに行った。反応物の後処理を、一般的方法に記載される通りに行った。合成した化合物の詳細は下記に示される通りである。反応は１００〜２００ｍｇの規模で行った。
2014512364.tif 000407
【０６６３】
ステップ２：ステップ１の生成物を、下の表中に記載の条件に従って脱保護した。合成した化合物の詳細は下記の通りである。反応は１００〜２００ｍｇの規模で行った。
2014512364.tif 000408
2014512364.tif 000409
【０６６４】
アプローチ２
保護ジヒドロキシ酸を合成し、コアとカップリングし、後に、保護基を切断して、標的化合物を得た。調達された／文献中の方法に従って合成された／適合方法により合成された中間体（Ａ）の詳細は、下記の通りである。
スキーム１
2014512364.tif 000410
スキーム２
2014512364.tif 000411
【０６６５】
ステップ１：カルボン酸（Ａ）の、コア１またはコア４とのカップリングを、合成スキームに示される通りに行った。合成の詳細は下記の通りである。反応は１００〜２００ｍｇの規模で行った。
2014512364.tif 000412
【０６６６】
ステップ２：ステップ１の生成物を、下の表中に記載の条件に従って脱保護した。合成した化合物の詳細は下記の通りである。反応は１００〜２００ｍｇの規模で行った。
2014512364.tif 000413
【０６６７】
実施例３１．シス−ジオール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成：
シス−ジオール官能基を有する１６種の最終標的を合成した。純粋なエンド／エキソ形態のラセミ化合物ビシクロ［２．２．１］−５−ヘプテン／オクテン−２−カルボン酸またはそれらの混合物を、保護４−（３−アミノメチルフェニル）ピペリジンとカップリングした。カップリング生成物をシスヒドロキシル化によりジオールに変換して、ラセミであるエンドおよびエキソ異性体のアンチおよびシン異性体を得た。その後、アミノメチル官能基のＢｏｃ保護を酸性条件下で切断して、標的化合物を得た（スキーム１）。
【０６６８】
また、コアおよびジオール間の３−アミノベンゾイル連結を有するこれらのジオール類似体を、まず、ラセミであるビシクロ［２．２．１］−５−ヘプテン／オクテン−２−カルボン酸を３−アミノメチルベンゾエートとカップリングし、続いて加水分解して対応するカルボン酸を得て、それを下記の反応順序に従って処理することにより合成した（スキーム２）。
【０６６９】
可能な限り、エンド−エキソ／アンチ−シン異性体は、クロマトグラフ法により分離し、特徴付けした。ラセミ化合物は混合物として単離された。
スキーム-1
2014512364.tif 000414
スキーム-2
2014512364.tif 000415
【０６７０】
主要エンド異性体を含有する、ラセミのビシクロ［２．２．１］−５−ヘプテン−２−カルボン酸を、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）化学薬品会社から入手した。ラセミのビシクロ［２．２．１］−５−オクテン−２−カルボン酸のエンドおよびエキソ異性体を、文献（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ４４，  ２９６−３０６，  １９９６）に報告された手順に従って合成した。
【０６７１】
調達された／文献中の方法に従って合成された／適合方法により合成された中間体（Ａ）の詳細は、下記の通りである。
2014512364.tif 000416
【０６７２】
３−アミノメチルベンゾエートおよびラセミのビシクロ［２．２．１］−５−ヘプテン／オクテン−２−カルボン酸のカップリングを、下に記載する。
【０６７３】
エンドおよびエキソ３−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシアミド安息香酸（Ａ−１３９）の合成
2014512364.tif 000417
【０６７４】
実験手順：
ステップ１：
ジクロロメタン（３０体積）中の５−ノルボルネン−２−カルボン酸（１．０当量）の氷冷溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．当量）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．５当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、次にメチル−３−アミノベンゾエート（１．２当量）を添加し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンと水に分配し、分離した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を無色の油状物質；（エンド＋エキソの混合物）として得て、それをさらなる精製なしで次のステップに用いた。
収率：５１％。
分子量：２７１．３１、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［ＭＨ＋］。
【０６７５】
ステップ２：
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１５体積）中のエステル（１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３．０当量）を添加し、室温で２〜３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。水層を分離し、２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、エンド＋エキソ酸誘導体の混合物を得た。
収率：７８％。
分子量：２５７．２８、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［ＭＨ＋］。
【０６７６】
エンドおよびエキソ３−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシアミド安息香酸（Ａ−１４１エンドおよびＡ−１４１エキソ）の合成
2014512364.tif 000418
【０６７７】
実験手順：
ステップ１：
ジクロロメタン（３０ｍＬ／ｇ）中のカルボン酸（１．０当量）の氷冷溶液に、トリエチルアミン（３．０当量）および塩化チオニル（１．５当量）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、次にメチル−３−アミノベンゾエート（１．０当量）を添加し、昇温させて室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それを（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、エンド−アミドまたはエキソ−アミド誘導体を得た。
2014512364.tif 000419
【０６７８】
ステップ２：
ＭｅＯＨ：水（３０ｍＬ／ｇ、４：１）中のエステル（１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２．０当量）を添加し、２時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を１０％クエン酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、エンド酸またはエキソ酸誘導体を得た。
2014512364.tif 000420
【０６７９】
中間体アミドおよび最終標的の、一般的な合成スキームに示されるそれら各々のステップを用いる合成は、以下の通りである。
ステップ１：カップリング反応の条件および合成した化合物は、下表にある通りである。合成および後処理の手順の詳細は、「共通の中間体の合成」および「基本手順」の項に記されている。
2014512364.tif 000421
【０６８０】
ステップ２：シスヒドロキシル化の反応条件および合成した化合物は、下表にある通りである。
2014512364.tif 000422
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【０６８１】
ステップ３：脱保護および合成した化合物の反応条件は下表にある通りである。
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【０６８２】
実施例３２．ベンゾオキサボロール−１−オール官能基を有するトリプターゼ阻害剤の合成：
ベンゾオキサボロール官能基を有する５種の最終標的を合成した。ベンゾオキサボロール官能性を有する１１２スピロ、Ｔ−１１７スピロ、Ｔ−１１７スピロメチルおよびＴ−１１７−ｇｅｍモノメチルを合成した。全ての標的の合成アプローチはあまり類似していなかったため、全ての標的は、下記の通りの、その各々のスキームおよび手順と共に記載される。
【０６８３】
スキーム−標的１１２スピロ
2014512364.tif 000430
【０６８４】
ステップ１：
１−ブロモ−６−ヨード−２−メチルベンゼンを、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １６，  ６７６４  −  ６７７７，  ２００８；  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １２２，  ６８７１  −  ６８８３，  ２０００．）で入手可能な手順に従って合成した。
【０６８５】
ステップ２：
ステップ１の生成物（８．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のｍ−カルボエトキシフェニルボロン酸（６．６５ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ））との鈴木カップリングを、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｏｌ％）の存在下、ジオキサン（２０体積）および塩基としての炭酸ナトリウム（６．０６ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）中で行った。反応の完了後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと水に分配し、分離した。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：８０％。
分子量：３１９．１９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３１９．２／３２１．２［ＭＨ＋］。
【０６８６】
ステップ３：
トルエン（３０体積）中のステップ２（７．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴンで脱気し、次に酢酸カリウム（６．４７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）およびビス（ピナコラト）ジボラン（１３．９ｇ、５４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流させた。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：８０％。
分子量：３６６．２６。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．２０［ＭＨ＋］。
【０６８７】
ステップ４：
四塩化炭素（２０体積）中のステップ３の生成物（６．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、過酸化ジベンゾイル（０７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）を添加し、５時間かけて７５℃に加熱した。反応混合物を水、ジクロロメタンに分配し、分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：８０％。
分子量：４４５．１５。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．２０／４４７．２０［ＭＨ＋］。
【０６８８】
ステップ５：
アセトニトリル（３０体積）中のステップ４の生成物（５．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０体積）および水（５体積）を添加し、９１℃に加熱し、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０〜３５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：６０％。
分子量：２８２．１０。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８３．２５［ＭＨ＋］。
【０６８９】
ステップ６：
ＴＨＦ（１０体積）および水（２０体積）中のステップ５の生成物（２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム（１．７ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮した。反応混合物を水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：６０％。
分子量：２５４．０５。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２５５．１０［ＭＨ＋］。
【０６９０】
ステップ７：
ジクロロメタン（２０体積）中のステップ６の生成物（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメート（４０４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、希塩酸を用いてｐＨ４に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：６０％。
分子量：５５４．４４、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５５．１０［ＭＨ＋］。
【０６９１】
ステップ８：
ステップ７の生成物（３７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０体積）およびＴＦＡ（２０体積）中に溶解し、完了するまで室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、未精製の残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、標的１１２を得た。
収率：３３％。
分子量：４５４．３３。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．２０［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：９６％。
2014512364.tif 000431
【０６９２】
反応スキーム：標的１１７スピロ
2014512364.tif 000432
【０６９３】
ステップ１：
ジオキサン（２０体積）中の（５−（メトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）チオフェン−３−イル）ボロン酸（８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモベンジルアルコール（１１ｇ、４１．３７ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｏｌ％）、および炭酸ナトリウム（７．３ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、完了まで加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：２０％。
分子量：３７３．２９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．１０／３７５．１０［ＭＨ＋］。
【０６９４】
ステップ２：
トルエン（３０体積）中のステップ１の生成物（１．９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴンで脱気し、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）、ｄｐｐｆ（３ｍｏｌ％）およびビス（ピナコラト）ジボラン（３．２１ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、再度脱気し、次に加熱還流し、出発物質のほとんどが消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：４０％。
分子量：３２０．１９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１．１０［ＭＨ＋］。
【０６９５】
ステップ３：
ＴＨＦ（１０体積）および水（２０体積）中のステップ２の生成物（６５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、水酸化カリウム（５７０ｍｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に加熱した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：３５％。
分子量：３０６．１７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０７．２０［ＭＨ＋］。
【０６９６】
ステップ４：
ジクロロメタン（２０体積）中のステップ３の生成物（１５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、出発物質のほとんどが消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、希塩酸を用いてｐＨを約４に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：５５％。
分子量：６０６．１７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０７．２０［ＭＨ＋］。
【０６９７】
ステップ４Ａ：
（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートが使用された以外は、ステップ４と同様である。
収率：５１％。
分子量：５７８．５５。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５７９．３［ＭＨ＋］。
【０６９８】
ステップ５：
ステップ４の生成物（１６０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０体積）−ＴＦＡ（２０当量）中に溶解し、室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標的１１７スピロを得た。
収率：３０％、
分子量：５０６．４４。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０７．１５［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：９９．２％。
2014512364.tif 000433
【０６９９】
ステップ５Ａ：
（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−（ピペリジン−４−イル）ベンジルカルバメートを使用した以外は、ステップ５と同様である。
収率：２０％、
分子量：４７８．４３。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１５［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣデータ：９６．７９％。
2014512364.tif 000434
【０７００】
反応スキーム：標的１１７スピロメチル
2014512364.tif 000435
【０７０１】
ステップ１：
（５−（メトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）チオフェン−３−イル）ボロン酸（５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）の、２−ブロモ−６−ヨードトルエン（７．６ｇ、２５．８５）との鈴木カップリングを、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフェン）（１０ｍｏｌ％）、および炭酸ナトリウム（４．５６ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ）の存在下、ジオキサン（２０体積）中で行い、８０℃で３時間加熱した。反応の完了後、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣を水と酢酸エチルに分配し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、生成物を得た。得られた粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：７０％。
分子量：３５７．２９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．１０／３５９．１０［ＭＨ＋］。
【０７０２】
ステップ２：
ＴＨＦ（１０当量）および水（２０体積）中のステップ１の生成物（５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（７．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて６０℃に加熱した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨを２に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：８０％。
分子量：３４３．２６。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３４３．１０／３４５．１０［ＭＨ＋］。
【０７０３】
ステップ３：
ＴＨＦ（３０体積）中のステップ２の生成物（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（５５６ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。同じ温度で撹拌し、反応物に、トリ−イソプロピルボレート（１．５８ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次に室温まで昇温させた。反応混合物を希塩酸でクエンチし、真空濃縮した。得られた残渣を希塩酸で希釈し、濾過し、水で洗浄した。残渣をＮａＯＨ水溶液中に再溶解し、希塩酸を用いた酸性化により再沈殿させて、純粋な生成物を得た。
収率：２０％。
分子量：３０８．１８。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３０９．１０［ＭＨ＋］。
【０７０４】
ステップ４：
ジクロロメタン（２０体積）中のステップ３の生成物（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４０ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９７２）の混合物を、室温で撹拌した。出発物質のほとんどが消費されるまで、反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、希塩酸を用いてｐＨを約４に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：６０％。
分子量：６０８．５８。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０９．２０［ＭＨ＋］。
【０７０５】
ステップ５：
ステップ４（１６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の生成物を、ジクロロメタン（２０体積）−ＴＦＡ（２０当量）中に溶解し、反応が完了するまで室温で撹拌し、次に真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標的１１７スピロメチルを得た。
収率：３１．６％。
分子量：５０８．４６。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１５［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：９８．４％。
2014512364.tif 000436
【０７０６】
反応スキーム：標的１１７ｇｅｍモノメチルスピロ
2014512364.tif 000437
【０７０７】
ステップ１：
ジオキサン（２０体積）中の（５−（メトキシカルボニル）−２−（メチルチオ）チオフェン−３−イル）ボロン酸（５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−ヨードベンズアルデヒド（８ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１０ｍｏｌ％）、炭酸ナトリウム（４．５３ｇ、４３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、脱気し、８０℃で２４時間加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：６０％。
分子量：３７１．２７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７１．１０／３７３．１０［ＭＨ＋］。
【０７０８】
ステップ２：
ＴＨＦ（１０当量）および水（２０体積）中のステップ１の生成物（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水で希釈し、濃塩酸を用いてｐＨを約２に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：８０％。
分子量：３５７．２４。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．２０／３５９．２０［ＭＨ＋］。
【０７０９】
ステップ３：
ＴＨＦ（３０体積）中のステップ２の生成物（２．５７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（９４４ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を、希塩酸を用いて０℃でクエンチし、真空濃縮した。残渣を希塩酸で希釈し、濾過し、水で洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：９５％。
分子量：３７３．２９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．１０／３７５．１０［ＭＨ＋］。
【０７１０】
ステップ４：
トルエン中のステップ３の生成物（２．５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、アルゴンで脱気し、酢酸カリウム（１．９６ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）およびビス（ピナコラト）ジボラン（４．２３ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流し、出発物質のほとんどが消費されるまでＬＣＭＳでモニターした。セライトパッドを通して混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中１〜５％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
収率：８０％。
分子量：３２０．１９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２１．１０［ＭＨ＋］。
【０７１１】
ステップ５：
ジクロロメタン（２０体積）中のステップ４の生成物（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４'−ピペリジン］−５−イル）メチル）カルバメート（９００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１７ｍｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３６ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で撹拌し、出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、希塩酸を用いてその水溶液をｐＨ４に調整したところ、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥した。
収率：５０％。
分子量：６２０．５９。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６２１．２０［ＭＨ＋］。
【０７１２】
ステップ６：
ステップ５（６００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の生成物をジクロロメタン（２０体積）−ＴＦＡ（２０当量）中に溶解し、室温で撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標的１１７Ｇｅｍモノメチルスピロを得た。
収率：３１．６％。
分子量：５２０．４７。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５２１．２５［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ純度：９９．３％。
2014512364.tif 000438
【０７１３】
合成した最終標的の詳細は下記の通りである。
2014512364.tif 000439
【０７１４】
カップリング条件および後処理の基本手順
ＤＣＭまたはＤＭＦ中のステップ３で得たカルボン酸の撹拌溶液を加え、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ（いくつかの場合）およびＤＭＡＰまたはＤＩＰＥＡは０℃、１５分間であって、その後、保護コアを加えた。室温で撹拌を続け、出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。次に、反応混合物を水でクエンチし、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、それを精製なしで次のステップに用いるか、またはクロマトグラフ法で精製した。
【０７１５】
加水分解の基本手順
所望のエステルを、水と、水中で混和性のＴＨＦ／メタノール／アセトン等の溶媒との混合物中に溶解し、次にリチウム／水酸化ナトリウムを添加し、室温で撹拌し、出発物質のほとんどが消費されるまでＴＬＣおよびＬＣＭＳでモニターした。溶剤を真空濃縮し、酢酸エチルと水に分配し、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄し（１回）、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで再度抽出した。酸性の酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。ほとんどの場合、生成物は次のステップに使用するのに十分に純粋であった。
【０７１６】
Ｂｏｃ脱保護の基本手順
所望の化合物を、アセトニトリル、メタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の助溶剤中、塩酸水溶液またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）と共に撹拌した。出発物質のほとんどが消費されるまで反応をＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。いくつかの場合、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
【０７１７】
移動相の純粋な画分を凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。窒素雰囲気下で３０分間、２ＮのＨＣｌと共に撹拌し、続いて凍結乾燥することにより、ＴＦＡ塩を塩酸塩に変換した。
【０７１８】
ボロネートエステル官能基がインタクトで、Ｂｏｃ脱保護のみが生じることが時々観察された。そのような場合、単離されたＢｏｃ脱保護ボロネートエステルのさらなる加水分解を行い、続いて分取ＨＰＬＣを用いる精製を行った。
【０７１９】
均等物
特定の実施形態を開示したが、上記明細書は説明のためのものであり、限定を意図したものではない。本明細書の再検討後に、多くの変形が当業者には明らかである。実施形態の全範囲は、それらの対応特許の全範囲、および明細書とともに、そのような変形形態とともに、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
【０７２０】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分、反応条件等の量を表す全ての数字は、全ての場合において、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。従って、特に記載の無い限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメーターは、獲得することが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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