(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物、このような化合物を含む医薬製剤、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療におけるこのような化合物についての使用ならびに使用方法、ならびにこのような化合物を含む組合せに関する。【化５３２】2014533745.tif 000543 【選択図】  なし
2014533745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化５２４】
2014533745.tif 000535
式中、
Ａは、
【化５２５】
2014533745.tif 000536
から選択され；
Ｂは、
【化５２６】
2014533745.tif 000537
から選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され；
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチルおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルから選択されるか、またはＲ３は、
【化５２７】
2014533745.tif 000538
（式中、Ｒ１４は、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＭｅ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣＯＭｅおよびＮＨＣＯＨから選択される）
であり；
Ｒ４は、
・Ｈ、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）、フェニルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）、
ヘテロシクリル１、および
フェニル
前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−フェニルの−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロで任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
シアノ、および
ハロ］、
・ナフチル、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９（Ｒ１０）および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール１［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール１のヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロおよび−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１３）、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）の−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、以下から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
＝Ｏ、
ハロ
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール２、および
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（フェニルで任意に置換されている）
前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル４の−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノおよびＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニルは、ＯＨ、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］
から選択され；
Ｒ５は、
・Ｈ、
・ヘテロシクリル１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨ、＝Ｏから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・ヘテロシクリル１−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記ヘテロシクリル１−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−の前記アルキルは、１または２個のＯＨで任意に置換されており、前記ヘテロシクリル１は、メチルまたはエチルで任意に置換され得る］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−および
・シアノ
から選択され；
Ｒ６は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・ハロ、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
・シアノ、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−および
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール２
から選択され；
Ｒ７は、
・Ｈ、
・ハロ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、および
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ１０）Ｎ−
から選択され；
Ｒ８は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、および
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）
から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、メチルまたはエチルであり（ここで、前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換され得る）；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、メトキシまたはハロであり；
Ｒ１２は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ヘテロシクリル３で任意に置換されている］、
・−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）Ｈ、および
・−Ｃ（Ｏ）−フェニル［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］
から選択され；
Ｒ１３は、
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている］
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲ９およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル３を形成し、前記ヘテロシクリル３は、
・＝Ｏ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロおよびＯＨから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・ＯＨ、
・Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび
・Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０
から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｖは、０、１または２であり；
ヘテロシクリル１は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、３、４、５または６員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロシクリル３は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、４、５または６員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロシクリル４は、炭素環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環原子を含む、３、４、５、６または７員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロアリール１は、炭素環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５、６、７、８、９または１０員の、単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基であり（ここで、Ｓ原子の総数は１を超えず、Ｏ原子の総数は１を超えない）；
ヘテロアリール２は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５または６員の完全不飽和単環式基であり（ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えない）；
＊は、その分子の残部への結合点を示す。
【請求項２】
Ａが、
【化５２８】
2014533745.tif 000539
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｂが、
【化５２９】
2014533745.tif 000540
である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ４が、
・フェニル［ここで、前記フェニルは、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）、フェニルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）、
ヘテロシクリル１、
フェニル
から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、および
・ヘテロアリール１［ここで、前記ヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロおよび−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］
から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化５３０】
2014533745.tif 000541
から選択される、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【化５３１】
2014533745.tif 000542
に示される立体化学を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項９】
実施例１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
実施例６：７−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
実施例７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０：２−｛２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；
実施例１１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキシラニルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
実施例１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２１：Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−アセトアミド；
実施例２２：２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２５：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２６：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
実施例２７：２−アリル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２９：２−（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３０：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
実施例３１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３３：２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
実施例３４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−チアゾール−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４０：２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
実施例４１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４５：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４７：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４９：２−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
実施例５２：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
実施例５３：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
実施例５４：２−（（２Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５５：２−ベンジル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５８：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
実施例５９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６１：Ｃ−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
実施例６２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６４：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンズアミド；
実施例６５：４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７１：６−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；
実施例７２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７８：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−プロピオニトリル；
実施例７９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８０：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
実施例８１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８２：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
実施例８３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８７：５−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８８：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８９：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
実施例９０：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
実施例９１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９２：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９３：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９５：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
実施例９７：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１００：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０１：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
実施例１０２：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
実施例１０３：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１０４：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
実施例１０５：Ｎ−｛３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
実施例１０６：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
実施例１０７：４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０９：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１１：５−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１２：５−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１３：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１４：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
実施例１１５：５−［５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１９：５−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２４：４−（４−クロロ−フェニル）−５−［５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１２６：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２７：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド；
実施例１２８：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−ホルムアミド；
実施例１２９：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３０：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３１：Ｎ−｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド；
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３４：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
実施例１３５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
実施例１３６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３７：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３８：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３９：（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４０：（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４１：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４２：（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４３：（Ｓ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４４：（Ｒ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４６：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４８：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５４：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５５：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５８：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５９：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６０：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６２：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６５：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６９：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７０：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７１：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７３：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７４：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７５：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１７９：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８１：（（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８２：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８３：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８８：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
実施例１８９：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９０：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９１：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９２：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９３：４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９４：４−（５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９６：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９８：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９９：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例２００：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
３−（２−アミノ−１−メチル−エチル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
Ｎ−｛２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−アセトアミド；および
Ｎ−｛２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−ホルムアミド
またはこれらの塩から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１０】
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；および
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、請求項１または９に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１１】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【請求項１３】
ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される、対象における障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
対象に、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、対象においてＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性をモジュレートする方法。
【請求項１６】
対象に、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療方法。
【請求項１７】
１種以上の治療的活性剤と組み合わせた、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、特に、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはそれらの変異体に結合して、それぞれ、ｐ５３またはその変異体と、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４またはそれらの変異体との間の相互作用を阻害することができる、新規なピラゾロピロリジン化合物、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む医薬製剤、治療（療法および／または予防を含む）におけるこのような化合物についての使用および使用方法、および／または以下に特定されるとおりの主題に関する。ｐ５３は、ＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３という名称を有するすべての遺伝子および／またはそれらのコードされたタンパク質を指す。ＭＤＭ２は、ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２という名称を有するすべての遺伝子および／またはそれらのコードされたタンパク質を指す。ＭＤＭ４は、ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸという名称を有するすべての遺伝子および／またはそれらのコードされたタンパク質を指す。
【０００２】
タンパク質ｐ５３は、応答の中でも、増殖停止またはアポトーシス（制御された細胞死）を開始することによって、細胞完全性を制御するのを助け、かつ回復不能に損傷した細胞の増殖を阻止する腫瘍抑制タンパク質として公知である。ｐ５３は、それが、例えば、細胞周期およびアポトーシスを調節する多数の遺伝子を調節することができる転写因子であることにおいてその作用を媒介する。したがって、ｐ５３は、重要な細胞周期阻害剤である。これらの活性は、ｐ５３腫瘍サプレッサの重要な負のレギュレータであるＭＤＭ２によって厳重に制御されている。「ＭＤＭ２」（元来は「マウスダブルミヌーテ２（murine double minute 2)」というオンコジーンに由来するものである）は、遺伝子およびその遺伝子によりコードされたタンパク質の名称の両方を指す。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３腫瘍サプレッサのＮ−末端トランス活性化領域（ＴＡＤ）を認識し、したがって、ｐ５３のユビキチン依存性分解を媒介するＥ３ユビキチンリガーゼ、およびｐ５３転写活性化の阻害剤の両方として機能する。
【０００３】
ＭＤＭ２タンパク質をコードする元来のマウスオンコジーンは、元来は形質転換されたマウス細胞株からクローン化されたものである。このタンパク質のヒトホモログは、その後同定され、ＨＤＭ２（「ヒトダブルミヌーテ２」）と呼ばれることもある。オンコジーンとしてのＭＤＭ２の役割をさらに支持するものとして、いくつかのヒト腫瘍および増殖性疾患タイプがＭＤＭ２のレベルを増加させたことが示されており、特に、軟組織肉腫、骨癌、例えば、骨肉腫、乳房腫瘍、膀胱腫瘍、リ−フラウメニ症候群（Li-Fraumeni syndrome）、脳腫瘍、横紋筋肉腫および副腎皮質癌などを含む。ＭＤＭ２ファミリーに属する別のタンパク質は、ＭＤＭＸとしても知られるＭＤＭ４である。
【０００４】
したがって、例えば、病的細胞における突然変異、多型または分子欠損による、ＭＤＭ２／ｐ５３比の異常調節は、多くの増殖性疾患で見出すことができる。その言及した作用を考慮すると、ＭＤＭ２は、腫瘍サプレッサタンパク質ｐ５３の活性を阻害し、したがって、ｐ５３の腫瘍サプレッサ活性の喪失をもたらし、細胞の無制御増殖を妨げる調節機構を阻害する。結果として、無制御増殖が起こり、腫瘍、白血病などの癌または他の増殖性疾患をもたらし得る。
【０００５】
国際公開第２０１１／０７６７８６号には、ｐ５３とＭＤＭ２および／または４との相互作用の阻害剤としてイソキノリノンおよびキナゾリノン化合物が開示されている。
【０００６】
ｐ５３とＭＤＭ２または特にその腫瘍形成性変異体との相互作用に干渉することができ、それにより、ｐ５３が無制御腫瘍増殖に対してその有益な作用を発揮することを可能にし、例えば、それを蓄積させ、細胞周期を停止させ、および／または病的細胞のアポトーシスを生じさせる新たな薬物に対する必要性がある。
【０００７】
今や、ピラゾロピロリジン化合物の新規なクラスが、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用（この用語は、特にＨｄｍ２／ｐ５３およびＨｄｍ４／ｐ５３相互作用を含む）の阻害、特にＭＤＭ２／ｐ５３相互作用の強力な阻害を示すことが見出されている。したがって、対応する化合物は、多くの障害、例えば、増殖性疾患、特に癌の治療に有用である新規なタイプの化合物を意味する。したがって、本発明は、薬物としてのこれらの化合物、および本明細書で示される他の発明実施形態に関する。
【０００８】
本明細書における本発明の特に興味深い化合物は、ｐ５３−Ｈｄｍ２阻害（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイにおいて非常に強力である。特定の重要な化合物は、有利な薬物動態学的特性を有する。それらは、非毒性であり、副作用をあまり示さないべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在する。
【０００９】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される：
【００１０】
【化１】
2014533745.tif 000003
式中、
Ａは、
【００１１】
【化２】
2014533745.tif 000004
から選択され；
Ｂは、
【００１２】
【化３】
2014533745.tif 000005
から選択され；
Ｒ１は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され；
Ｒ２は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノから選択され；
Ｒ３は、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチルから選択されるか、またはＲ３は、
【００１３】
【化４】
2014533745.tif 000006
（式中、Ｒ１４は、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯＭｅおよびＮＨＣＯＨから選択される）
であり；
Ｒ４は、
・Ｈ、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）、フェニルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）、
ヘテロシクリル１、および
フェニル
前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−フェニルの−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロで任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
シアノ、および
ハロ］、
・ナフチル、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール１［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール１のヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１３）、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）の−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、以下から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
＝Ｏ、
ハロ
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール２、および
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（フェニルで任意に置換されている）
前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクリル４の−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、およびＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニルは、ＯＨ、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］
から選択され；
Ｒ５は、
・Ｈ、
・ヘテロシクリル１−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨ、＝Ｏから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・ヘテロシクリル１−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記ヘテロシクリル１−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−の前記アルキルは、１または２個のＯＨで任意に置換されており、前記ヘテロシクリル１は、メチルまたはエチルで任意に置換され得る］
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
・シアノ
から選択され；
Ｒ６は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・ハロ、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−、
・シアノ、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール２
から選択され；
Ｒ７は、
・Ｈ、
・ハロ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・Ｒ９（Ｒ１０）Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、および
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｒ１０）Ｎ−
から選択され；
Ｒ８は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、および
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）
から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、メチルまたはエチルであり（ここで、前記メチルおよびエチルは、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換され得る）；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、メトキシまたはハロであり；
Ｒ１２は、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−［ヘテロシクリル３で任意に置換されている］、
・−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・−Ｃ（Ｏ）Ｈ、および
・−Ｃ（Ｏ）−フェニル［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］
から選択され；
Ｒ１３は、
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている］および
・−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択され；
あるいはＲ９およびＲ１３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル３を形成し、前記ヘテロシクリル３は、
・＝Ｏ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロおよびＯＨから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・ＯＨ、
・Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
・Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび
・Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）
から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｖは、０、１または２であり；
ヘテロシクリル１は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、３、４、５または６員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロシクリル３は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む、４、５または６員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロシクリル４は、炭素環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環原子を含む、３、４、５、６または７員の完全飽和または部分不飽和の単環式基であり；
ヘテロアリール１は、炭素環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５、６、７、８、９または１０員の、単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基であり（ここで、Ｓ原子の総数は１を超えず、Ｏ原子の総数は１を超えない）；
ヘテロアリール２は、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む、５または６員の完全不飽和単環式基であり（ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えない）；
＊は、その分子の残部への結合点を示す。
【００１４】
特に断りのない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物およびその下位の式（必要に応じて、他のさらなる下位（genus）構造を加える）、そのプロドラッグ、化合物および／またはプロドラッグの塩、化合物、塩および／またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
【００１５】
例えば、「本発明の化合物」または「式（Ｉ）の化合物」は、Ｒ８がＨである、互変異性型で存在し得る。実施形態が互変異性体の１つを対象とする場合、その実施形態は、可能な互変異性型のすべてを含む。
【００１６】
【化５】
2014533745.tif 000007
【００１７】
本発明の様々な実施形態が本明細書に記載される。それぞれの実施形態で具体化される特徴は、他の具体化された特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を与えてもよいことが理解される。
【００１８】
本発明の第１の態様の多数の実施形態（Ｅ）が以下に記載され、便宜上、Ｅ１は第１の態様と同一である。
【００１９】
Ｅ１  上に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００２０】
Ｅ２  Ａが、
【００２１】
【化６】
2014533745.tif 000008
から選択される、Ｅ１に記載の化合物。
【００２２】
Ｅ３  Ａが
【００２３】
【化７】
2014533745.tif 000009
から選択される、Ｅ１またはＥ２のいずれかに記載の化合物。
【００２４】
Ｅ４  Ｂが、
【００２５】
【化８】
2014533745.tif 000010
である、Ｅ１〜Ｅ３のいずれかに記載の化合物。
【００２６】
Ｅ５  Ｒ１が、クロロまたはメチルである、Ｅ１〜Ｅ４のいずれかに記載の化合物。
【００２７】
Ｅ６  Ｒ１が、クロロである、Ｅ１〜Ｅ５のいずれかに記載の化合物。
【００２８】
Ｅ７  Ｒ２が、クロロおよびシアノから選択される、Ｅ１〜Ｅ６のいずれかに記載の化合物。
【００２９】
Ｅ８  Ｒ３が、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチルおよびシクロペンチルから選択される、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに記載の化合物。
【００３０】
Ｅ９  Ｒ３がイソプロピルである、Ｅ１〜Ｅ８のいずれかに記載の化合物。
【００３１】
Ｅ１０  Ｒ３が、
【００３２】
【化９】
2014533745.tif 000011
である、Ｅ１〜Ｅ７のいずれかに記載の化合物。
【００３３】
Ｅ１１  Ｒ３が、
【００３４】
【化１０】
2014533745.tif 000012
である、Ｅ１〜Ｅ７およびＥ１０のいずれかに記載の化合物。
【００３５】
Ｅ１２  Ｒ４が、
・Ｈ、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）、フェニルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）、
ヘテロシクリル１、および
フェニル
前記−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−フェニルの−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキルは、存在する場合、ＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（１〜３個のハロで任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
シアノ、および
ハロ］
・ナフチル、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ９（Ｒ１０）、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロアリール１［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロアリール１のヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、および−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１３）、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）の−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキルは、存在する場合、１または２個のＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、以下から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されており、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている］、
＝Ｏ、
ハロ
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール２、および
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（フェニルで任意に置換されている）
前記−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロシクリル４の−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキルは、存在する場合、ＯＨで任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、シアノ、ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］および
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニルは、ＯＨ、ハロおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１１のいずれかに記載の化合物。
【００３６】
Ｅ１３  Ｒ４が、
・フェニル［ここで、前記フェニルは、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）もしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ＮＲ９（Ｒ１０）、フェニルもしくは−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または１、２もしくは３個のハロ置換基で任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）、
ヘテロシクリル１、
フェニル
から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、および
・ヘテロアリール１［ここで、前記ヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロおよび−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに記載の化合物。
【００３７】
Ｅ１４  Ｒ４が、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−フェニル［ここで、前記フェニルは、以下から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
シアノ、
ハロ、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）ｖＮＲ９（Ｒ１０）、および
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ９（Ｒ１２）］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル［ここで、前記（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロアリール１［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロアリール１のヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、＝Ｏ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１３）、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ＮＲ９（Ｒ１２）、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、以下から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１２）、
ＯＨ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで任意に置換されている）、
＝Ｏ、および
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノおよびＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、および
・（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２のいずれかに記載の化合物。
【００３８】
Ｅ１５  Ｒ４が、
【００３９】
【化１１】
2014533745.tif 000013
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれかに記載の化合物。
【００４０】
Ｅ１６  Ｒ４が、
【００４１】
【化１２】
2014533745.tif 000014
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれかに記載の化合物。
【００４２】
Ｅ１７  Ｒ５が、Ｈ、２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル−、２−メトキシカルボニル−エチル−、エトキシカルボニル−、メチル、２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル−および２，３−ジヒドロキシ−プロピル−から選択される、Ｅ１〜Ｅ１６のいずれかに記載の化合物。
【００４３】
Ｅ１８  Ｒ５が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ１７のいずれかに記載の化合物。
【００４４】
Ｅ１９  Ｒ６が、フルオロ、メチル、シアノ、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＨＮ−、テトラゾリル−メトキシ−、ジメチルアミノエトキシ−、Ｈおよびメトキシ−から選択される、Ｅ１およびＥ２ならびにＥ４〜Ｅ１８のいずれかに記載の化合物。
【００４５】
Ｅ２０  環Ａがフェニルである場合、Ｒ６が、フルオロ、メチル、シアノ、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＨＮ−、テトラゾリル−メトキシ−およびジメチルアミノエトキシから選択される、Ｅ１およびＥ２ならびにＥ４〜Ｅ１９のいずれかに記載の化合物。
【００４６】
Ｅ２１  環Ａがフェニルである場合に、Ｒ６が、フルオロおよびメチルから選択される、Ｅ１およびＥ２ならびにＥ４〜Ｅ２０のいずれかに記載の化合物。
【００４７】
Ｅ２２  Ｒ６のメチルが、Ｒ１に対してパラ位であるか、またはＲ６のフルオロがＲ１に対してオルト位である、Ｅ２１に記載の化合物。
【００４８】
Ｅ２３  環Ａがヘテロ環である場合に、Ｒ６が、Ｈおよびメトキシから選択される、Ｅ１およびＥ４〜Ｅ１８のいずれかに記載の化合物。
【００４９】
Ｅ２４  前記メトキシが、Ｒ１に対してパラ位である、Ｅ２３に記載の化合物。
【００５０】
Ｅ２５  Ｒ７が、メチル、フルオロ、Ｈおよびメトキシエトキシメチルから選択される、Ｅ１〜Ｅ２４のいずれかに記載の化合物。
【００５１】
Ｅ２６  Ｒ７が、メチル、フルオロおよびＨから選択される、Ｅ１〜Ｅ２５のいずれかに記載の化合物。
【００５２】
Ｅ２７  Ｒ７が、フルオロから選択され、前記フルオロはＲ２に対してオルト位である、Ｅ１〜Ｅ２６のいずれかに記載の化合物。
【００５３】
Ｅ２８  Ｒ７が、メチルおよびＨから選択される、Ｅ１〜Ｅ２７のいずれかに記載の化合物。
【００５４】
Ｅ２９  Ｒ７が、メチルから選択される、Ｅ１〜Ｅ２８のいずれかに記載の化合物。
【００５５】
Ｅ３０  Ｒ７が、メチルから選択され、前記メチルは、Ｒ２に対してメタ位である、Ｅ１〜Ｅ２９のいずれかに記載の化合物。
【００５６】
Ｅ３１  Ｒ８が、
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−、
・（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−は、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、および
・（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９（Ｒ１０）
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３０のいずれかに記載の化合物。
【００５７】
Ｅ３２  Ｒ８が
・Ｈ、
・（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、および
・（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−は、ＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３１のいずれかに記載の化合物。
【００５８】
Ｅ３３  Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチルおよびジメチルアミノエチルから選択される、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３２のいずれかに記載の化合物。
【００５９】
Ｅ３４  Ｒ８が、Ｈおよびメチルから選択される、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３３のいずれかに記載の化合物。
【００６０】
Ｅ３５  Ａが、
【００６１】
【化１３】
2014533745.tif 000015
である場合に、Ｒ８が、メチルである、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３４のいずれかに記載の化合物。
【００６２】
Ｅ３６  Ａが、
【００６３】
【化１４】
2014533745.tif 000016
である場合に、Ｒ８が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ１９およびＥ２５〜Ｅ３４のいずれかに記載の化合物。
【００６４】
Ｅ３７  Ｒ９が、Ｈまたはメチルである、Ｅ１〜Ｅ３６のいずれかに記載の化合物。
【００６５】
Ｅ３８  Ｒ１０が、Ｈまたはメチルである、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれかに記載の化合物。
【００６６】
Ｅ３９  Ｒ１１が、Ｈおよびフルオロから選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４〜Ｅ３４およびＥ３７〜Ｅ３８のいずれかに記載の化合物。
【００６７】
Ｅ４０  Ｒ１２が、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ３９のいずれかに記載の化合物。
【００６８】
Ｅ４１  Ｒ１３が、
・フェニル［ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・ヘテロシクリル４［ここで、前記ヘテロシクリル４は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される置換基で任意に置換されている］、および
・（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２およびＥ１４およびＥ１７〜Ｅ４０のいずれかに記載の化合物。
【００６９】
Ｅ４２  Ｒ１３が、
・フェニル［ここで、前記フェニルは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、および
・ヘテロシクリル４［前記ヘテロシクリル４は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ４１のいずれかに記載の化合物。
【００７０】
Ｅ４３  Ｒ１３が、
・ピペリジン（任意にＣ（Ｏ）−メチルで置換されている）、および
・フェニル
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ４２のいずれかに記載の化合物。
【００７１】
Ｅ４４  Ｒ９およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル３を形成し、前記ヘテロシクリル３は、
・＝Ｏ、
・（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル［ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、ハロおよびＯＨから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている］、
・ＯＨ、および
・Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
から独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換されている、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１７〜Ｅ３６およびＥ３８〜Ｅ４０のいずれかに記載の化合物。
【００７２】
Ｅ４５  Ｒ９およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリル３を形成し、前記ヘテロシクリル３は、
・ピペリジニル［ここで、前記ピペリジニルは、ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意に置換されており、前記は、１または２個のＯＨで任意に置換されている）、
・ピペラジニル［メチル、Ｃ（Ｏ）メチルおよびＣ＝Ｏから選択される１または２個の置換基で任意に置換されている］、および
・ピロリジニル
から選択される、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４、Ｅ１７〜Ｅ３６、Ｅ３８〜Ｅ４０およびＥ４４のいずれかに記載の化合物。
【００７３】
Ｅ４６  ｍが０である、Ｅ１〜Ｅ４５のいずれかに記載の化合物。
【００７４】
Ｅ４７  ｎが１である、Ｅ１〜Ｅ４６のいずれかに記載の化合物。
【００７５】
Ｅ４８  ｐが、０、１または２である、Ｅ１〜Ｅ４７のいずれかに記載の化合物。
【００７６】
Ｅ４９  ｖが２である、Ｅ１〜Ｅ４８のいずれかに記載の化合物。
【００７７】
Ｅ５０  ヘテロシクリル１が、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む５または６員の完全飽和単環式基である、Ｅ１〜Ｅ４９のいずれかに記載の化合物。
【００７８】
Ｅ５１  ヘテロシクリル１が、ピロリジニルまたはモルホリニルである、Ｅ１〜Ｅ５０のいずれかに記載の化合物。
【００７９】
Ｅ５２  ヘテロシクリル３が、環炭素原子および１個の環Ｎ原子、ならびに任意に１個のさらなる環Ｎ原子を含む５または６員の完全飽和単環式基である、Ｅ１〜Ｅ１１およびＥ１７〜Ｅ５１のいずれかに記載の化合物。
【００８０】
Ｅ５３  ヘテロシクリル４が、３、４、５または６員の完全飽和または部分不飽和単環式基であり、これは、環炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環原子を含む、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５２のいずれかに記載の化合物。
【００８１】
Ｅ５４  ヘテロシクリル４が、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキシラニルまたはテトラヒドロフラニルである、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５３のいずれかに記載の化合物。
【００８２】
Ｅ５５  ヘテロアリール１が、炭素環原子、および
・１、２、３もしくは４個の環Ｎヘテロ原子、または
・１個の環Ｓ原子、および任意に１個の環Ｎ原子
を含む、５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式の完全不飽和または部分不飽和基である、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５４のいずれかに記載の化合物。
【００８３】
Ｅ５６  ヘテロアリール１が、炭素環原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含む５、６、９または１０員の単環式または二環式完全不飽和基であり、ここで、Ｓ原子の総数は、１を超えず、Ｏ原子の総数は１を超えない、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５５のいずれかに記載の化合物。
【００８４】
Ｅ５７  ヘテロアリール１が、炭素環原子、ならびに
・１、２、３もしくは４個の環Ｎヘテロ原子、または
・１個の環Ｓ原子、および任意に１個の環Ｎ原子
を含む、５、６、９または１０員の単環式または二環式完全不飽和基である、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５６のいずれかに記載の化合物。
【００８５】
Ｅ５８  Ｒ４が、
・−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ヘテロアリール１［ここで、前記−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール１のヘテロアリール１は、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２、３または４個の置換基で任意に置換されている］
である、Ｅ１〜Ｅ１３およびＥ１７〜Ｅ５７のいずれかに記載の化合物。
【００８６】
Ｅ５９  Ｒ４が、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ＯＨ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＮＲ９（Ｒ１０）から独立して選択される１、２または３個の置換基で環炭素原子上で任意に置換されている、−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ピリジノン、−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ピリジンジオン、−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ピリミジノンまたは−（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル−ピリミジンジオンである、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５７のいずれかに記載の化合物。
【００８７】
Ｅ６０  ヘテロアリール１が、ピリミジニル、ピリジニル、イミダゾリル、キノリニル、ピラゾロピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ジオキソイソインドリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリルまたはピラゾリルである、Ｅ１〜Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ５８のいずれかに記載の化合物。
【００８８】
Ｅ６１  ヘテロアリール１が、ピリミジニルまたはピリジニルである、Ｅ１〜Ｅ１５、Ｅ１７〜Ｅ５８、およびＥ６０のいずれかに記載の化合物。
【００８９】
Ｅ６２  ヘテロアリール１が、ピリミジニルである、Ｅ１〜Ｅ１５、Ｅ１７〜Ｅ５８、およびＥ６０〜Ｅ６１のいずれかに記載の化合物。
【００９０】
Ｅ６３  ヘテロアリール２が、環炭素原子、および１、２、３または４個の環Ｎヘテロ原子を含む、５または６員の完全不飽和単環式基である、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４、およびＥ１７〜Ｅ６２のいずれかに記載の化合物。
【００９１】
Ｅ６４  ヘテロアリール2が、テトラゾールまたはイミダゾールである、Ｅ１〜Ｅ１２およびＥ１７〜Ｅ６３のいずれかに記載の化合物。
【００９２】
Ｅ６５  （Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、Ｅ１〜Ｅ１２、Ｅ１４およびＥ１７〜Ｅ６４のいずれかに記載の化合物。
【００９３】
Ｅ６６  式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
【００９４】
【化１５】
2014533745.tif 000017
に示される立体化学を有する、Ｅ１〜Ｅ６５のいずれかに記載の化合物。
【００９５】
Ｅ６７  式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
【００９６】
【化１６】
2014533745.tif 000018
に示される立体化学を有する、Ｅ１〜Ｅ６５のいずれに記載の化合物。
【００９７】
Ｅ６８
実施例１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；
実施例６：７−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル；
実施例７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０：２−｛２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン；
実施例１１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキシラニルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
実施例１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２１：Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−アセトアミド；
実施例２２：２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２５：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２６：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
実施例２７：２−アリル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例２９：２−（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３０：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド；
実施例３１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３３：２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；
実施例３４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−チアゾール−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例３９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４０：２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド；
実施例４１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４５：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４７：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例４９：２−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
実施例５２：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル；
実施例５３：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
実施例５４：２−（（２Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５５：２−ベンジル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例５８：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
実施例５９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６１：Ｃ−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
実施例６２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６４：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンズアミド；
実施例６５：４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例６９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７１：６−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン；
実施例７２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例７８：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−プロピオニトリル；
実施例７９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８０：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
実施例８１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８２：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル；
実施例８３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８７：５−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８８：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例８９：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル；
実施例９０：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
実施例９１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９２：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９３：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９５：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
実施例９７：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例９９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１００：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０１：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
実施例１０２：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
実施例１０３：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１０４：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンズアミド；
実施例１０５：Ｎ−｛３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
実施例１０６：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
実施例１０７：４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１０９：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１１：５−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１２：５−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１３：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１４：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
実施例１１５：５−［５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１１９：５−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２４：４−（４−クロロ−フェニル）−５−［５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１２６：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１２７：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド；
実施例１２８：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−ホルムアミド；
実施例１２９：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３０：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３１：Ｎ−｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド；
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１３４：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
実施例１３５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
実施例１３６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３７：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３８：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル；
実施例１３９：（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４０：（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４１：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４２：（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４３：（Ｓ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４４：（Ｒ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４６：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４８：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５４：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５５：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５８：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５９：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６０：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６２：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６５：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６９：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７０：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７１：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７３：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７４：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７５：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１７９：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８１：（（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８２：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８３：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８８：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
実施例１８９：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９０：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９１：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９２：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９３：４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９４：４−（５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
実施例１９５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９６：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９８：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９９：４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
および
実施例２００：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１に記載の化合物またはその塩。
【００９８】
Ｅ６９
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７１：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１８３：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；
実施例１８７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１９８：４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；および
実施例２００：４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１またはＥ６８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【００９９】
Ｅ７０
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；および
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１、Ｅ６８またはＥ６９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【０１００】
Ｅ７１
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル；および
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
から選択される、Ｅ１、Ｅ６８、Ｅ６９またはＥ７０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【０１０１】
Ｅ７２
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン；
（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
の結晶形態である、Ｅ１、またはＥ６８〜Ｅ７１のいずれかに記載の化合物。
【０１０２】
Ｅ７３  ピーク７．４、１２．７、２２．５および２７．３（角２−θ°；誤差±０．２°）を含む、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾロ−６−オンの結晶形態である、Ｅ１またはＥ６８〜Ｅ７２のいずれかに記載の化合物。
【０１０３】
Ｅ７４  本明細書で図１に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じである、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オンである、Ｅ１またはＥ６８〜Ｅ７３のいずれかに記載の化合物。
【０１０４】
Ｅ７５  ピーク８．８、９．９６、１１．６および２１．９（角２−θ°；誤差±０．２°）を含む、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オンの結晶形態である、Ｅ１またはＥ６８〜Ｅ７２のいずれかに記載の化合物。
【０１０５】
Ｅ７６  本明細書で図２に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じである、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オンの結晶形態である、Ｅ１、Ｅ６８〜Ｅ７２、またはＥ７５のいずれかに記載の化合物。
【０１０６】
Ｅ７７  ピーク９．５、１１．１、１１．８および３０．２（角２−θ°；誤差±０．２°）を含む、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの結晶形態である、Ｅ１またはＥ６８〜Ｅ７２のいずれかに記載の化合物。
【０１０７】
Ｅ７８  本明細書で図３に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じである、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの結晶形態である、Ｅ１、Ｅ６８〜Ｅ７２、またはＥ７７のいずれかに記載の化合物。
【０１０８】
Ｅ７９  ピーク９．９６、１４．２、１６．２および２４．６（角２−θ°；誤差±０．２°）を含む、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルの結晶形態である、Ｅ１またはＥ６８〜Ｅ７２のいずれかに記載の化合物。
【０１０９】
Ｅ８０  本明細書で図４に示される粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じである、１．５４０６Ａの波長でのＣｕ線を用いた粉末Ｘ線回折パターンを有する、（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリルの結晶形態である、Ｅ１、Ｅ６８〜Ｅ７２、またはＥ７９のいずれかに記載の化合物。
【０１１０】
Ｅ８１  実質的に純粋形態の、Ｅ７３〜Ｅ８０のいずれかに記載の化合物。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、特定の多形形態に関連する「実質的に純粋の」という用語は、多形形態が、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の、この化合物の任意の他の物理的形態（多形）を含むことを意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「多形」は、同一化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの異なる空間配列を有する結晶形態を指す。
【０１１３】
本明細書の解釈において、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
【０１１４】
上記定義において、ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモ、特にフルオロまたはクロロを意味する。
【０１１５】
必要数の炭素原子を含有する、アルキル、およびアルコキシ基は、非分岐または分岐であり得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。
【０１１６】
「（Ｃ０〜Ｃｘ）アルキル」は、アルキルが０個の炭素原子を有するか（この場合、アルキル基は存在せず、代わりに結合である）、または「Ｘ」個まで（「Ｘ」個を含む）の炭素原子を含むアルキル基であることを意味する。
【０１１７】
例えば、「（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル」は、存在する場合はいつでも、結合（Ｃ０アルキル）、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルを意味する。
【０１１８】
例えば、「（Ｃ０〜Ｃ２）アルキル」は、存在する場合はいつでも、結合（Ｃ０）アルキル、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルを意味する。
【０１１９】
さらなる例として、「−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキル−フェニル」は、以下の選択肢：
−フェニル（あるいは、（Ｃ０）アルキルが結合である場合、−（Ｃ０）アルキル−フェニルとして書かれる）、
−ＣＨ２−フェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−フェニル
を含み、このリストの分岐アルキル変形体も含む。
【０１２０】
したがって、−（Ｃ０〜ＣＸ）アルキルは、結合またはアルキル基を意味し、前記アルキルは、炭素原子の数が許容する場合、直鎖および分岐鎖の選択肢を含む。
【０１２１】
「＝Ｏ」は、オキソ置換基を意味する。
【０１２２】
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下の実施例項に列挙されるものである。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を指す。また、本明細書で使用される場合、「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性（property of non-superimposability）を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系によって特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対配置が知られていない分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と指定され得る。本明細書に記載されるある種の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性形態を生じさせ得る。
【０１２４】
出発材料および手順の選択に依存して、化合物は、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば、純粋光学異性体として、または不斉炭素原子の数に依存してラセミ体混合物およびジアステレオアイソマー混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、このような可能な異性体のすべてを含むことが意味される。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されてもよく、または慣用技術を用いて分割されてもよい。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有し得る。互変異性型のすべても、含まれることが意図される。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「塩（単数）」または「塩（複数）」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にもその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれらに類似の基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【０１２６】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩があり得る。
【０１２７】
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピロン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と共に形成され得る。
【０１２８】
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩、および周期表の第Ｉ〜ＸＩＩ列からの金属が挙げられる。ある種の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。
【０１２９】
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。ある種の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタアミンが挙げられる。
【０１３０】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、塩基性または酸性部分から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論的量の適当な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論的量の適当な酸と反応させることによって調製され得る。このような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩のリストは、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；およびStahl and Wermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【０１３１】
本明細書で示されるいずれの式も、化合物の同位体標識された形態に加えて、標識されていない形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は、本明細書で示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書で定義されるとおりの様々な同位体標識化合物、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、またはその中に２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む、代謝試験（１４Ｃによる）、反応動態試験（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、検出またはイメーイング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に、または患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた慣用技術によって、または付随する実施例および調製に記載されるものと類似の方法によって、前に用いた非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
【０１３２】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少または治療指数の改善によってもたらされるある種の治療上の利点を与え得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義され得る。本明細書で使用される場合の「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の存在度と天然の存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と指定される場合、このような化合物は、各指定重水素原子について少なくとも３５００（各指定重水素原子で５２．５％重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０１３３】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が、同位体的に置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであり得るものが挙げられる。
【０１３４】
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤（co-crystal formers）と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。このような手順は、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と、溶液中で粉砕、加熱、共昇華、共融、または接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されたものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１３５】
ｐ５３は、Matlashewski et al., in EMBO J.3, 3257-62(1984)より記載されたとおりのヒトタンパク質それ自体、もしくは関連ファミリーメンバー（例えば、Kaghad et al. in Cell 90, 809-19 (1997)に記載されたとおりのｐ７３およびYang et al in Mol Cell 2, 305-16 (1998)に記載されたとおりのｐ６３）（本明細書でｐ５３野性型とも称される）、または任意のその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜２００個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、突然変異体、フラグメントまたはアイソフォーム）であって、例えば、Pietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994)に記載された増殖抑制アッセイにおいて、好ましくは増殖抑制におけるｐ５３活性の少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、さらにより好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または５０％超をなお維持することができ、ｐ５３野性型の対応する配列と比較する場合、その全配列と少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の同一性、例えば、その部分配列と少なくとも９０％の同一性を示すものを指す。別に言及されない場合、ｐ５３は、一般にＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３、または上記で定義されたとおりのそれぞれの変異体に関する。
【０１３６】
上に既に示されたとおりに、ＭＤＭ２（特に、ＭＤＭ２またはその変異体として言及される場合）は、一般にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２の名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそのコードされたタンパク質、あるいはそれらの変異体を指す。ＭＤＭ４（特に、ＭＤＭ４またはその変異体として言及される場合）は、ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸの名称を有する遺伝子のすべておよび／またはそれらのコードされたタンパク質、あるいはそれらの変異体を指す。
【０１３７】
ＭＤＭ２は、特に、EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991に記載されたＭＤＭ２に関し、その変異体は、以下に記載されるアッセイ系においてｐ５３に依然として結合するその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体またはオンコジーン）であって、最初に記載されたとおりの全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ２のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％または特に５０％以上を有し、最初に記載されたまたは具体的に以下に言及されるとおりのＭＤＭ２またはＨＤＭ２への少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを指す。別に言及されない場合、ＭＤＭ２は、一般にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２もしくはＨｄｍ２、または上記で定義されたとおりのそれぞれの変異体に関する。
【０１３８】
ＭＤＭ４は、具体的にはGenomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997に記載されたとおりのＭＤＭ４に関し、その変異体は、以下に記載されるアッセイ系においてｐ５３に依然として結合するその変異体（例えば、１個以上、例えば、１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換による、スプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体またはオンコジーン）であって、最初に記載されたとおりの全長タンパク質に対応し、ＭＤＭ４のｐ５３への親和性の好ましくは少なくとも０．５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％または特に５０％以上を有し、最初に記載されたまたは具体的に以下に言及されるとおりのＭＤＭ４、ＭＤＭＸ、ＨＤＭ４またはＨＤＭ２への少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％の配列同一性を有するものを指す。別に言及されない場合、ＭＤＭ４は、一般にＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸもしくはＨｄｍＸ、または上記で定義されたとおりのそれぞれの変異体に関する。
【０１３９】
タンパク質とその変異体の配列同一性（しばしば相同性とも呼ばれる）のパーセントは、このために一般的に用いられるコンピュータプログラム、例えば、Ｇａｐプログラム（Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wisconsin, USA（これは、Smith and Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482-489 (1981)のアルゴリズムを使用し、特に、ギャップ開始ペナルティ１２およびギャップ伸長ペナルティ１でアフィンギャップ検索を使用する）によって好ましくは求められる。
【０１４０】
言及される場合の「その変異体」は、１個以上の変異体（複数可）を意味する。
【０１４１】
プロトオンコジーンは、突然変異または発現増加のいずれかの後に、オンコジーンになり得る正常遺伝子である。プロトオンコジーンは、細胞増殖または分化を調節するのを助けるタンパク質をコードする。プロトオンコジーンは、通常はそれらのタンパク質産物を介して、シグナル伝達および分裂促進シグナルの実行にしばしば関与する。活性化後、プロトオンコジーン（またはその産物）は、オンコジーンである腫瘍誘発剤になる。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、当業者に知られているとおりに（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329を参照されたい）、任意およびすべての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、甘味剤、芳香剤、染料など、およびそれらの組合せを含む。何らかの従来の担体が活性成分と不適合である場合以外は、治療または医薬組成物におけるその使用が考えられる。
【０１４３】
「治療有効量」の本発明の化合物という用語は、対象の生物学的または医学的応答を引き起こす、例えば、酵素もしくはタンパク質活性を低減もしくは阻害する、または症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くもしくは遅延する、または疾患を予防するなどする、本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（１）（ｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４によって媒介される、または（ｉｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の活性（正常または異常な）により特徴付けられる状態、または障害もしくは疾患の少なくとも部分的な軽減、阻害、予防および／または改善、あるいは（２）ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性の低減または阻害、あるいは（３）ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の発現の低減または阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与される場合、ＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の活性の少なくとも部分的な低減もしくは阻害；またはＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４の発現の少なくとも部分的な低減もしくは阻害に対して有効である、本発明の化合物の量を指す。
【０１４４】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、特にＭＤＭ２の活性と関連する障害または疾患の治療に有用である。
【０１４５】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある種の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害している（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状、または障害、もしくは疾患の低減または抑制、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の優位な低下を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害についての「治療する（treat）」、「治療している（treating）」または「治療（treatment）」という用語は、一実施形態において、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症の減速または停止または低減）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、患者によって認識できないことがあるものを含む、少なくとも１つの物理的パラメータの軽減または改善を指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の、物理的な（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的な（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかの、または両方のモジュレートを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」、「治療している」または「治療」は、疾患または障害の発現または発症または進行の予防または遅延を指す。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、対象が治療「を必要としている」は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的にまたはＱＯＬにおいて利益を得る場合である。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で特に断りのないか、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【０１５０】
本明細書で記載される方法のすべては、特に断りのないか、またはそうでなければ文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。実施例のいずれかおよびすべての例の使用、または本明細書で与えられる例示的な言語（例えば、「例えば〜など（such as）」は、単に本発明をよりよく明らかにすることが意図され、別に特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１５１】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体またはエナンチオマー濃縮の、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある種の実施形態において、それぞれの不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和二重結合と一緒の原子での置換基は、存在する場合、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−型で存在してもよい。
【０１５２】
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
【０１５３】
得られた異性体の混合物のいずれも、成分の物理化学的差に基づいて、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離され得る。
【０１５４】
得られた最終生成物または中間体のラセミ体のいずれも、公知の方法、例えば、光学活性酸または塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学活性酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いられてもよい。ラセミ体生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いて高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割され得る。
【０１５５】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、それらの水和物の形態で得られるか、またはそれらの結晶化のために用いられる他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成してもよく；したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１種以上の溶媒分子と一緒の本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。このような溶媒分子は、医薬技術分野で一般的に用いられるものであり、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１５６】
本発明の化合物（その塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的にまたは設計により多形を形成する。
【０１５７】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の経路の投与、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などのために製剤化され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定することなく、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（限定することなく、溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含む）で調合され得る。医薬組成物は、従来の医薬操作、例えば、滅菌にかけることができ、および／または従来の不活性な、希釈剤、滑沢剤、または緩衝化剤（buffering agent）、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤（buffer）などを含有することができる。
【０１５８】
典型的には、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤のための、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡混合物（effervescent mixture）；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料および甘味料
と一緒に、活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１５９】
錠剤は、当技術分野で知られた方法によって、フィルムコーティングされているか、腸溶コーティングされているかのいずれであってもよい。
【０１６０】
経口投与のための適切な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬質または軟質カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で知られたいずれの方法によっても調製され、このような組成物は、薬学的に洗練されて口当たりがよい調製物を与えるために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、長期間にわたって持続作用を与えるために公知技術によってコーティングされていなくても、コーティングされていてもよく、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が、水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示され得る。
【０１６１】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には脂肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、ならびに／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩、および／または緩衝剤を含有してもよい。さらに、それらは、他の治療上価値のある物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒またはコーティング方法によって調製され、約０．１〜７５％、または約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０１６２】
経皮適用のための適切な組成物は、適切な担体と一緒に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体は、ホストの皮膚の通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏当て部材を含む包帯、任意に担体と一緒に化合物を含有する容器（reservoir）、任意に長期間にわたって制御されかつ予め定められた流量でホストの皮膚の化合物を送達するための流量制御バリヤー、および皮膚に装置を固定する手段の形態である。
【０１６３】
例えば、皮膚および目への局所適用のための適切な組成物としては、水溶液剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えば、エアゾール剤による送達のための噴霧可能製剤などが挙げられる。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の治療のための、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤における予防的使用などに適当である。したがって、それらは、特に、当技術分野で周知の、化粧品を含む、局所製剤での使用に適する。このようなものは、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含有してもよい。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関係し得る。それらは、ドライパウダー吸入器から乾燥散剤（単独で、または混合物、例えば、ラクトースと乾燥ブレンド、または例えば、リン脂質と一緒の混合成分粒子）の形態で、または適切な噴射剤の使用の有無にかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーもしくはネプライザーからのエアゾールスプレー噴霧の形態で都合よく送達され得る。
【０１６５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、および望ましいであろう任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と滅菌条件下で混合されてもよい。
【０１６６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有してもよい。
【０１６７】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレー剤は、通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有し得る。
【０１６８】
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御された送達を与える追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって製造され得る。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用され得る。このような流動速度は、速度制御膜を与えることによって、あるいはポリマーマトリックスまたはゲルに活性化合物を分散させることによって制御され得る。
【０１６９】
眼科用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲であると考えられる。
【０１７０】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を容易にすることがあるので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および剤形を提供する。
【０１７１】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分もしくは低湿度条件を用いて調製され得る。無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および貯蔵されてもよい。したがって、無水組成物は、適切な処方キットに同封され得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例としては、限定されるものではないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
【０１７２】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。本明細書で「安定剤」と称される、このような薬剤としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などが挙げられる。
【０１７３】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、その医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個人状態、治療される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。当業者の医師、臨床医または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定し得る。
【０１７４】
上に引用した投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたはそれらの摘出された臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態でインビトロで、および例えば、懸濁剤としてまたは水溶液で、経腸的に、非経口的に、有利には静脈内的にいずれかでインビボで適用され得る。インビトロでの投与量は、約１０−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲であってもよい。インビボでの治療有効量は、投与の経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。
【０１７５】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物、またはその塩、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１７６】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ方法によって評価され得る。
【０１７７】
遊離形態または塩形態における式Ｉの化合物は、例えば、次の項で提供される試験で示されるとおりに、貴重な薬理学的特性、例えば、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４モジュレート特性を示し、したがって、療法に適用される。
【０１７８】
ｐ５３／ＭＤＭ２および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用に対するそれらの阻害作用を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、上述した通り、それぞれ、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４、またはそれらの変異体の活性（正常活性または特に、過活性を含む）によって媒介される状態、例えば、ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の活性化によって媒介される増殖状態および／または炎症状態、および／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に対して応答性（特に治療的に有益な様式であることを意味する）である状態、非常に詳しくは以下に言及されるとおりの疾患または障害の治療に有用である。
【０１７９】
本発明の化合物は、細胞周期の調節異常に基づく疾患、例えば、増殖性障害または疾患、例えば、癌または腫瘍疾患の治療に有用であると考えられる。特に、このような疾患または障害としては、良性または悪性腫瘍、軟組織肉腫または脂肪肉腫などの肉腫、横紋筋肉腫または骨癌、例えば、骨肉腫、癌種、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺癌、膵臓、肺、膣または甲状腺、グリア芽腫、髄膜腫、グリオーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、特に結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、黒色腫、前立腺肥大、新形成、上皮性の新形成、急性骨髄性白血病またはＢ細胞慢性リンパ性白血病などの白血病、リンパ腫（Ｂ−またはＴ−細胞起源）、および他の臓器における転移、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、カポジ、ウイルス性肝炎）が挙げられる。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、免疫系に関わる障害または疾患、特に自己免疫疾患または移植によって生じる免疫疾患（例えば、関節リウマチ、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎）、慢性炎症状態、例えば、喘息、骨関節炎、アテローム性動脈硬化症、皮膚のクローン病または炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんま疹、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、または他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態もしくは過剰増殖性疾患（例えば、リ−フラウメニ症候群）の治療に有用であると考えられる。
【０１８１】
別の実施形態において、医薬品としての使用のための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０１８２】
さらなる実施形態では、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される障害または疾患の治療において使用するための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
【０１８３】
なおさらなる実施形態では、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性によって媒介される、対象における障害または疾患を治療するための医薬の製造のための、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
【０１８４】
さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって治療され得る疾患、特に本明細書で列挙される疾患または障害から選択される。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明は、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって治療される疾患または障害を治療する方法、特に本明細書で列挙される疾患または障害を治療する方法を提供する。
【０１８６】
さらなる実施形態では、対象に、治療有効量の本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与するステップを含む、対象においてＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性をモジュレートする方法が提供される。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的特性を有し、一方でｐ５３と、他方でｐ５３に依然として結合することができるＭＤＭ２および／もしくはＭＤＭ４、またはそれらの（特に発癌性）変異体との間の結合性相互作用（本明細書でｐ５３／ＭＤＭ２およびｐ５３／ＭＤＭ４相互作用、または単にｐ５３／ＭＤＭ２相互作用とも称される）を妨げる。
【０１８８】
本発明はまた、上記および下記の１種以上の疾患の治療における式（Ｉ）の化合物（または式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤）の使用に関し、疾患（複数可）は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害に応答し（有益には、例えば、１種以上のその症状の完全治癒または寛解までの部分的または完全除去によって）、特に、関連ＭＤＭ２もしくはＭＤＭ４および／または変異体が、不適切に高いまたは正常よりもさらに高い活性を示す（例えば、過剰発現、突然変異などによる、他の調節機構に関連する）。
【０１８９】
本発明はまた、細胞を、１種以上の追加の医薬活性剤（例えば、アポトーシスおよび／または細胞周期減速もしくは停止の誘導因子）に対して、ならびに１種以上の他の化学療法剤による治療前の細胞周期減速または停止の誘導による正常細胞の化学防御に対して感作させるために、依然として機能性であるｐ５３またはその変異体を含有する細胞において細胞周期減速あるいは好ましくは停止および／またはアポトーシスを誘導する、式（Ｉ）の化合物の使用、正常細胞を化学療法剤および／または治療に耐性にさせる際の使用、および／または細胞を化学療法剤または治療の毒性副作用、例えば、粘膜炎、口内炎、口内乾燥、胃腸障害および／または脱毛をもたらす副作用から保護する際の使用にも関する。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて利益を得るために使用され得る。このような抗増殖性化合物としては、限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＲＡＤ００１；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応修飾物質；抗増殖抗体、例えば、ＨＣＤ１２２；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性腫瘍の治療に使用される化合物、例えば、フルダラビン；Ｆｌｔ−３の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＫＣ４１２；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アルキルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの）およびＡＵＹ９２２；テモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからの）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからの）；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＢＥＺ２３５；ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＲＡＦ２６５；ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａからの）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからの）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒからの）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤、アポトーシスの調節剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物が挙げられる。さらに、代替としてまたは加えて、それらは、他の腫瘍治療手法（手術、電離放射線、光線力学療法、インプラントを含む）と、例えば、コルチコステロイド、ホルモンと組み合わせて使用されてもよいか、またはそれらは、放射線感受性増強物質として使用されてもよい。また、抗炎症および／または抗増殖治療において、抗炎症薬との組合せも含まれる。抗ヒスタミン薬物質、気管支拡張薬、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。
【０１９１】
本明細書で使用される場合の「アロマターゼ阻害剤」という用語は、エストロゲン産生、すなわち、それぞれ基質アンドロステネジオンおよびテストステロンのエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。フォルメスタンは、例えば、ＬＥＮＴＡＲＯＮの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ファドロゾールは、例えば、ＡＦＥＭＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アナストロゾールは、例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。レトロゾールは、例えば、ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば、ＯＲＩＭＥＴＥＮの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に特に有用である。
【０１９２】
本明細書で使用される場合の「抗エストロゲン」という用語は、エストロゲンの作用にエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、ＥＶＩＳＴＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６号に開示されているとおりに製剤化され得るか、またはそれは、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療に有用である。
【０１９３】
本明細書で使用される場合の「抗アンドロゲン」という用語は、アンドロゲンホルモンの生物作用を阻害することができる任意の物質に関し、例えば、米国特許第４，６３６，５０５号に開示されているとおりに製剤化され得るビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含むが、これに限定されない。
【０１９４】
本明細書で使用される場合の「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、アバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンは、米国特許第４，１００，２７４号に開示されており、例えば、ＺＯＬＡＤＥＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。アバレリックスは、例えば、米国特許第５，８４３，９０１号に開示されているとおりに製剤化され得る。
【０１９５】
本明細書で使用される場合の「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシン共役体ＰＮＵ−１６６１４８（国際公開第９９／１７８０４号中化合物Ａ１）を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０１９６】
本明細書で使用される場合の「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０１９７】
「微小管活性化合物」という用語は、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特にビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、特にビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．という商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。ディスコデルモライドは、例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に開示されているとおりに、得ることができる。国際公開第９８／１０１２１号、米国特許第６，１９４，１８１号、国際公開第９８／２５９２９号、国際公開第９８／０８８４９号、国際公開第９９／４３６５３号、国際公開第９８／２２４６１号および国際公開第００／３１２４７号に開示されているエポチロン誘導体もまた含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢが、特に好ましい。
【０１９８】
本明細書で使用される場合の「アルキル化化合物」という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０１９９】
「抗新生物抗代謝拮抗物質」という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標の下で、例えば、市販のままの形態で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２００】
本明細書で使用される場合の「白金化合物」という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で、投与され得る。
【０２０１】
本明細書で使用される場合の「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」；または「さらなる抗血管新生化合物」という用語は、タンパク質チロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＲＦの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）線維芽増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、国際公開第０２／０９２５９９号に開示されている化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的とする抗体もしくはその増殖因子；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；
ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわち、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＣＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからの）；ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、米国特許第５，０９３，３３０号に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｏｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソチノリン化合物、例えば、国際公開第００／０９４９５号に開示されているもの；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物としては、イマチニブメシレート（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））またはチルホスチン（tyrphostin）が挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容される塩、特に、ベンジリデンマロニトリルクラス、またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、さらに特に、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（+）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ）−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物である；
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物およびその突然変異体、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害し、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および特に、国際公開第９７／０２２６６号に（例えば、実施例３９の化合物）、または欧州特許第０５６４４０９号、国際公開第９９／０３８５４、欧州特許第０５２０７２２号、欧州特許第０５６６２２６号、欧州特許第０７８７７２２号、欧州特許第０８３７０６３号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第９８／１０７６７号、国際公開第９７／３００３４号、国際公開第９７／４９６８８号、国際公開第９７／３８９８３号、および特に、国際公開第９６／３０３４７号（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られた化合物）、国際公開第９６／３３９８０号（例えば、化合物ＺＤ１８３９）ならびに国際公開第９５／０３２８３号（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えば、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ（Tarceva）、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６３、および国際公開第０３／０１３５４１号に開示されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；および
ｌ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的にし、低下させ、もしくは阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とし、もしくはＨＧＦに結合する抗体；
ｍ）ＰＩ３Ｋの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＢＥＺ２３５またはＢＫＭ１２０；
ｎ）サイクリン依存性キナーゼファミリーの活性を標的にし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、ＰＤ０３３２９９１
を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
さらなる抗血管形成化合物は、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性についての別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
【０２０３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【０２０４】
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェノールまたはα−γもしくはδ−トコトリエノールである。
【０２０５】
本明細書で使用される場合のシクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
本明細書で使用される場合の「ビスホスホネート」という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾールドロン酸を含むが、これらに限定されない。「エトリドン酸」は、例えば、ＤＩＤＲＯＮＥＬという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＥＦＯＳという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば、ＳＫＥＬＩＤという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば、ＡＲＥＤＩＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「アレンドロン酸」は、ＦＯＳＡＭＡＸという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば、ＢＯＮＤＲＡＮＡＴという商標の下で、例えば、市販されているままの状態で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば、ＡＣＴＯＮＥＬという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。「ゾールドロン酸」は、例えば、ＺＯＭＥＴＡという商標の下で、例えば、市販されているままの形態で投与され得る。
【０２０７】
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳動物標的を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標）またはＡｆｉｎｉｔｏｒ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０２０８】
本明細書で使用される場合の「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。この用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０２０９】
本明細書で使用される場合の「生物反応修飾物質」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
【０２１０】
本明細書で使用される場合の、「Ｒａｓ発癌イソ型、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、K−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤」という用語は、Ｒａｓの発癌活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物、例えば、「ファメシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
【０２１１】
本明細書で使用される場合の「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【０２１２】
本明細書で使用される場合の「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２１３】
本明細書で使用される場合の「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、例えば、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１を含む。
【０２１４】
本明細書で使用される場合の「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラゾリル誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタットおよびその経口的に生物利用可能な類似体、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
本明細書で使用される場合の「血液悪性疾患の治療において使用される化合物」という用語は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ＴＫＩ２５８、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０２１７】
本明細書で使用される場合の「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、低下させ、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤は、ＡＵＹ９２２である。
【０２１８】
本明細書で使用される場合の「アポトーシスの調節剤」という用語は、Ｂｃｌ２ファミリーメンバー（例えば、ＡＢＴ−２６３）およびＩＡＰファミリーメンバー（例えば、ＡＥＧ４０８２６）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物；または作用の知られたもしくは知られていない機構（複数可）によるアポトーシスを誘導する化合物（例えば、ＴＲＡＩＬ抗体、ＤＲ５抗体）を含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
本明細書で使用される場合の「抗増殖性抗体」という用語は、トラスツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｉｎ（商標））、トラスツマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）、２Ｃ４抗体およびＨＣＤ１２２抗体（抗−ＣＤ４０）を含むが、これらに限定されない。抗体とは、例えば、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０２２０】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病療法と組み合わせて、特に、ＡＭＬの治療のために使用される療法と組み合わせて使用され得る。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの治療に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与され得る。
【０２２１】
「抗白血病化合物」という用語は、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジン類似体を含み、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサチンのプリン類似体、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびフルダラビンホスフェートも含まれる。
【０２２２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）の活性を標的とし、低下させ、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、国際公開第０２／２２５７７号に開示されているＬＤＨ５８９および米国特許第６，５５２，０６５号に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩が挙げられる。
【０２２３】
本明細書で使用される場合のソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的とし、処理し、または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パシレオチド）を指す。
【０２２４】
腫瘍細胞損傷アプローチは、電離放射線などのアプローチを指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁放射線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかで生じる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition Vol.1, pp.248-275 (1993)を参照されたい。
【０２２５】
本明細書で使用される場合の「ＥＤＧ結合剤」という用語は、リンパ球再循環をモジュレートする１つのクラスの免疫抑制剤、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。
【０２２６】
「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）、および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されない、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体を指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、Nandy et al., Acta Oncologica, Vol.33, No.8, pp.953-961(1994)に言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０２２７】
本明細書で使用される場合の「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語は、米国特許第５，４６１，０７６号に開示されている化合物を含むが、これに限定されない。
【０２２８】
特に国際公開第９８／３５９５８号に開示されている化合物、タンパク質もしくはＶＥＧＦのモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、または国際公開第００／０９４９５号、国際公開第００／２７８２０号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９８／１１２２３号、国際公開第００／２７８１９号および欧州特許第０７６９９４７号に開示されているもの；Prewett et al, Cancer Res, Vol.59, pp.5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol.93, pp.14765-14770(1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol.58, pp.3209-3214(1998)；およびMordentil et al., Toxicol Pathol, Vol.27, No.1, pp.14-21(1999)に記載されているもの;国際公開第００／３７５０２号および国際公開第９４／１０２０２号；O'Reilly et al., Cell, Vol.79, pp.315-328(1994)により記載されているANGIOSTATIN； O'Reilly et al., Cell, Vol.88, pp.277-285(1997)により記載されているENDOSTATIN；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗−ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）ならびにベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が含まれる。
【０２２９】
本明細書で使用される場合の光線力学療法は、癌を治療または予防するために光増感化合物として知られるある種の化学物質を用いる療法を指す。光線力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物による治療が挙げられる。
【０２３０】
本明細書で使用される場合の血管形成抑制性ステロイドは、血管形成を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トライアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
【０２３１】
インプラント含有コルチコステロイドは、化合物、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンなどを指す。
【０２３２】
「他の化学療法化合物」としては、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物反応修飾物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；あるいは各種化合物または他のもしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publication）から取得することができる。
【０２３４】
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性にマイナスの影響を与える従来技術であることの是認と理解されるべきでない。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができる上述の化合物は当技術分野、例えば、上に引用された文書において記載されたとおりに調製および投与され得る。
【０２３６】
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組合せ療法は、固定組合せの形態、あるいは互いにずらして、もしくは互いに独立して与えられる本発明の化合物および１種以上の他の治療（予防を含む）化合物の投与の形態、あるいは固定組合せおよび１種以上の他の治療化合物の組合せ投与の形態を取る。式（Ｉ）の化合物は、そのほかにまたは加えて、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて腫瘍治療法のために投与され得る。長期療法は、上に記載されたとおりに、他の治療戦略に照らしてアジュバント療法と等しく可能である。他の可能な治療は、例えば、腫瘍の緩解後の、または例えば、危険がある患者において化学的予防療法後でさえも、患者の状態を維持する療法である。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、１種以上の治療活性剤と組み合わせた、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。
【０２３８】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と、同時に、または前もしくは後に投与されてもよい。本発明の化合物は、投与の同じもしくは異なる経路によって、別個に、または他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。
【０２３９】
一実施形態において、本発明は、療法における同時、別個または逐次的使用のための組合せ製剤として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態において、療法は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態の治療である。組合せ製剤として提供される製品としては、式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤（複数可）が挙げられる。
【０２４０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上に記載されたとおりの、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０２４１】
一実施形態において、本発明は、その少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物を含有する、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割された瓶、または分割されたホイルパケットを備える。このようなキットの例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスター包装である。
【０２４２】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口および非経口の）を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別個の組成物を互いに対して漸増するために使用されてもよい。服薬遵守を補助するために、本発明のキットは、典型的には投与のための指示書を含む。
【０２４３】
本発明の組合せ療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同じまたは異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤は、組合せ療法に一緒にされてもよく、すなわち、（ｉ）医師への組合せ製品の発売前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（または医師の指導下に）；（ｉｉｉ）患者自身において（例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に）一緒にされてもよい。
【０２４４】
したがって、本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が別の治療剤との投与のために調製される使用を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための別の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と投与される使用を提供する。
【０２４５】
本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は別の治療剤との投与のために調製される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、その他の治療剤は式（Ｉ）の化合物との投与のために調製される、別の治療剤を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物は別の治療剤と投与される、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療する方法における使用のための別の治療剤であって、その他の治療剤は式（Ｉ）の化合物と投与される、別の治療剤を提供する。
【０２４６】
本発明は、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための、式（Ｉ）の化合物の使用であって、患者は別の治療剤で前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。本発明はまた、ＭＤＭ２／ｐ５３および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用の阻害によって媒介される疾患または状態を治療するための、別の治療剤の使用であって、患者は式（Ｉ）の化合物で前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。
【０２４７】
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、下に提供されるスキームに従って調製され得る。
【０２４８】
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間体生成物が出発材料として使用され、かつその残りの工程が行われる、またはその出発材料がその反応条件下にインサイチューで形成される、またはその反応成分がそれらの塩もしくは任意に純粋材料の形態で使用される、本方法の任意の変形を含む。
【０２４９】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に知られた方法によって互いに変換することもできる。
【０２５０】
以下の実施例は、本発明を例証することが意図され、それに対する限定であると解釈されるべきでない。温度は、摂氏度で示される。別に断りのない限り、蒸発のすべては、減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ミリバール）で行われる。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光分析特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野で慣用のものである。
【０２５１】
本発明の化合物を合成するために用いられる出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に知られた有機合成方法（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）によって製造することができるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例で示されるとおりに当業者に知られた有機合成方法によって製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０２５２】
略語
ＡＰＩ  大気圧イオン化
ＡＤ−ｍｉｘ  αおよびβ型として入手可能な市販の試薬混合物
ａｑ．  水性
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒｉｎｅ  （室温で）飽和塩化ナトリウム溶液
ｂｒ．ｓ  ブロードなシングレット
ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド
ＥＳ−ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析法
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ  カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ３ＰＯ４  リン酸カリウム
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ  分（複数可）
ｍＬ  ミリリットル（複数可）
ＭＳ  質量分析法
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３  チオ硫酸ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｈ  フェニル
Ｒｆ  フロント比
ｒｔ（またはＲＴ）  室温
ｔＲ  保持時間
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０２５３】
以下の一般スキームのみにおいて、Ｒ置換基は以下と見なす。
【０２５４】
【化１７】
2014533745.tif 000019
【０２５５】
スキーム１
【化１８】
2014533745.tif 000020
【０２５６】
スキーム１は、本発明の化合物（例えば、実施例１）の調製法の１つを例示している。代表的なアニリン、ベンズアルデヒド、および２，４−ジオキソ−アルカン酸エチルエステルの縮合を純酢酸中、またはトルエン、ジオキサン、および酢酸の混合物中、高温（通常、１１０〜１３０℃）で行う。ヒドラジンとの環化は加熱が必要であり、酢酸およびエタノールの３：１混合物中で行われる。単純なヒドラジン塩酸塩を使用する場合、対応する生成物は、適切な求電子剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ヘテロアリール、酸ハロゲン化物、エポキシド、および塩化カルバミン酸）との反応によるピラゾール環上のアルキル化を受けることができる。これらのアルキル化は、ＤＭＦ中、塩基（通常、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下で行われる。ピロリジノン環のｓｐ３Ｃ（４）のアルキル化は、ＴＨＦ中、低温（−７８℃）でＫＨＭＤＳを使用することにより達成される。
【０２５７】
スキーム２
【化１９】
2014533745.tif 000021
【０２５８】
スキーム２は、本発明の化合物（例えば、実施例１１８、１１９）の調製スキーム１に示されている方法の変形を例示している。この方法は、４−メトキシ−ベンジルアミンをアニリンの代わりに使用する以外、スキーム１に記載されているものと類似している。４−メトキシ−ベンジル基は、アセトニトリルおよび水中、室温で硝酸セリウムアンモニウムで処理することにより除去される。得られた環状アミド（ピロリジノン）のその後のクロスカップリング反応は、酢酸銅（ＩＩ）およびトリエチルアミンの存在下、（ヘテロ）アリールボロン酸またはエステルと行われる（Ｃｈａｎ−ＬａｍまたはＬａｍ−Ｃｈａｎの条件）。あるいは、クロスカップリング反応は、Ｃ−Ｎアミド化反応に対する以下のＢｕｃｈｗａｌｄの条件、通常、以下のＢｕｃｈｗａｌｄの文献手順で行われる（A. Klapars、Xiaohua Huang、S. L. Buchwald、J. Am. Chem. Soc.、2002年、124巻、7421頁）。不活性アルゴン雰囲気下、および脱気した非プロトン性溶媒（トルエン、ジオキサン、ＴＨＦおよびＤＭＦを包含するが、通常ジオキサンである）を使用し、銅源（Ｃｕ粉末、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ２などであるが、通常、ＣｕＩである）、およびジアミン配位子（エチレンジアミン、または他の１，２−ジアミン配位子などであるが、通常、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン）存在下、塩基（Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３などであるが、通常Ｋ３ＰＯ４）の存在下で、出発原料（ピラゾロ−ピロリジノン、およびハロゲン化（ヘテロ）アリール）を混合する。反応は、反応の進行に応じて、４〜４８時間、加熱還流して撹拌する。
【０２５９】
スキーム３
【化２０】
2014533745.tif 000022
【０２６０】
スキーム３は、本発明の化合物（例えば、実施例１２４〜１３８）の代替的調製法を例示している。
【０２６１】
代表的なヒドラジン、および５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルの縮合は、１００℃および不活性雰囲気下、エタノールおよびトルエンの混合物中で実施する。得られたピラゾールは、アルゴン下、０℃、ジクロロメタン中で適切な時間（通常、１〜３時間）臭素と処理する。次に、ブロモ−ピラゾールは、典型的なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応条件下でビニルボロン酸無水物ピリジン錯体とカップリングする。この反応は、不活性雰囲気下、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物を使用し、かつ塩基（通常、炭酸カリウム）、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で行われる。加熱が必要である（８０℃）。ワンポット（one-pot）プロトコルによれば、ビニル基を、それぞれ触媒量の四酸化オスミウムおよび化学量論量のＮ−メチルモルホリンオキシドを使用してジヒドロキシ化し、得られたジオール中間体を過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによる酸化開裂によって、ホルミル基に変換される。その後の、該アルデヒドへのアリールグリニャール（Grignard）試薬の付加は、−１０℃で行われ、対応するアルコールがもたらされる。アルコールの二級アミンへの変換は、室温でジクロロメタン中、およびトリエチルアミンの存在下、該アルコールとメタンスルホン酸無水物との反応、その後のアニリンの添加により実現する。該ピラゾールエチルエステルの標準的なけん化、および分子内アミドカップリングにより、本発明の化合物が得られる。
【０２６２】
ＨＰＬＣ法：
ＨＰＬＣ１：カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ１８  ３×１００ｍｍ、流速：１．３ｍＬ／分、グラジエント：６分間でＢ２％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【０２６３】
ＨＰＬＣ２：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、グラジエント：１分間Ｂ３０％、５分間でＢ３０％から１００％まで、４分間でＢ１００％から３０％まで、２分間Ｂ３０％；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０２６４】
ＨＰＬＣ３：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、グラジエント：１分間Ｂ５％、５分間でＢ５％から１００％まで、４分間でＢ１００％から５％まで、２分間Ｂ５％；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０２６５】
ＨＰＬＣ４：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ、流速：０．８ｍＬ／分、カラム温度：２５°Ｃ、グラジエント：２分間Ｂ５％、８分間でＢ５％から１００％まで、２分間Ｂ１００％、２分間でＢ１００％から５％まで、２分間Ｂ５％；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０２６６】
ＨＰＬＣ５：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ  Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μ、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：４０℃、グラジエント：１分間Ｂ３０％、１分間でＢ３０％から１００％まで、６分間Ｂ１００％、２分間でＢ１００％から３０％まで、２分間Ｂ３０％；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル：メタノール（１：１）
【０２６７】
ＨＰＬＣ６：
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−３  Ｃ１８  ＨＤ、４．０×７０ｍｍ、流速：１ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、グラジエント：５分間でＢ２％から１００％まで、１．５分間Ｂ１００％、０．５分間でＢ１００％から２％まで；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．０１％ＴＦＡ
【０２６８】
ＨＰＬＣ７：
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ１８ｅ  ４．６×１００ｍｍ＋Ｐｒｅｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８ｅ  １０×４．６ｍｍ、流速：２ｍｌ／分、グラジエント：８分間でＢ２％から１００％まで、３分間Ｂ１００％；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ
【０２６９】
ＨＰＬＣ８：
システム：Ｗａｔｅｒｓ社、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１＊５０ｍｍ、１．７ｕｍ、溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ、流速：０．６ｍｌ／分、分析時間：６．５分、グラジエント：０．５分間Ｂ５％、３．５分間でＢ５％から１００％まで、１．５分間Ｂ１００％、１分間でＢ１００％から５％まで
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ法：
ＬＣ−ＭＳ１：
カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ、２．７μｍ、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで、０．０１分間Ｂ９８％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋０．０５％酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ２：
カラム：Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＭＳ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４×２０ｍｍ、２μｍ、流速：２ｍＬ／分、カラム温度：３０℃、グラジエント：０．５分間Ｂ３０％、１分間でＢ３０％から９５％まで、１分間Ｂ９５％、０．５分間でＢ９５％から３０％まで；Ａ＝水中０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ３：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．７分間でＢ２％から９８％まで、０．４５分間Ｂ９８％、０．０５分間でＢ９８％から２％まで；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ４：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで；０．０１分間Ｂ２％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳ５：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、流速：１．２ｍＬ／分、カラム温度：５０℃、グラジエント：１．４分間でＢ２％から９８％まで、０．７５分間Ｂ９８％、０．０４分間でＢ９８％から２％まで；０．０１分間Ｂ２％；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋０．０５％酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ６：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  ２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：６０℃、グラジエント：１．４分間でＢ５％から９８％まで；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸
【０２７６】
中間体Ａ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２７７】
【化２１】
2014533745.tif 000023
酢酸（６ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−アニリン（０．７０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（０．７４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルにより２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９：１）により精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化すると、表題化合物が４２６ｍｇ得られた。ｔＲ：５．４７分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２７８】
中間体Ｂ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２７９】
【化２２】
2014533745.tif 000024
３−クロロ−２−フルオロ−アニリン（１０．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱して１８時間撹拌し、室温まで冷却してトルエン（５０ｍＬ）で希釈した。ジオキサン（５０ｍＬ）および酢酸（４．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）中の５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩（１４．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られた混合物を１８時間還流し、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびブラインの水溶液により２回洗浄した。乾燥および濃縮後に得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより粉末にし、表題化合物が１４ｇ得られた。ｔＲ：５．２３分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８０】
中間体Ｃ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８１】
【化２３】
2014533745.tif 000025
３−クロロ−２−フルオロ−アニリン（４２８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（５１５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱して４時間撹拌し、室温まで冷却してトルエン（５ｍＬ）で希釈した。ジオキサン（５ｍＬ）および酢酸（０．１７ｍＬ）中の５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルのナトリウム塩（６１５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を１５時間還流し、室温まで冷却してＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９５：５）により精製すると、表題化合物が６６０ｍｇ得られた。ｔＲ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８２】
中間体Ｄ：５−（４−クロロ−フェニル）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８３】
【化２４】
2014533745.tif 000026
３，４−ジフルオロ−アニリン（１．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−ベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトニトリルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が３．１ｇ得られた。ｔＲ：５．８９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０２８４】
中間体Ｅ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８５】
【化２５】
2014533745.tif 000027
表題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドを使用し、かつ４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロ−２−フルオロ−アニリンの混合物を１３０℃で４時間撹拌した以外、中間体Ｂに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサン中で粉末にした。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８６】
中間体Ｆ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８７】
【化２６】
2014533745.tif 000028
表題化合物は、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロ−２−フルオロ−アニリンの混合物を１３０℃で５時間撹拌し、０．５当量の酢酸を使用した以外、中間体Ｂに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９：１）により精製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２８８】
中間体Ｇ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８９】
【化２７】
2014533745.tif 000029
表題化合物は、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを使用し、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドおよび３−クロロ−２−フルオロ−アニリンの混合物を１３０℃で一晩撹拌し、かつ０．５当量の酢酸を使用した以外、中間体Ｂに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル／ヘキサン中で粉末にした。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０２９０】
中間体Ｈ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−５−ｐ−トリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９１】
【化２８】
2014533745.tif 000030
表題化合物は、４−メチル−ベンズアルデヒドを使用し、４−メチル−ベンズアルデヒドおよび３−クロロ−２−フルオロ−アニリンの混合物を１２０℃で１８時間、および酢酸の添加後、１２０℃で２０時間撹拌した以外、中間体Ｂに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をジエチルエーテル中で粉末にした。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８６［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０２９２】
中間体Ｉ：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９３】
【化２９】
2014533745.tif 000031
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロ−アニリンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：６．７２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０２９４】
中間体Ｊ：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９５】
【化３０】
2014533745.tif 000032
表題化合物は、３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：５．９１分（ＨＰＬＣ２）；Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０２９６】
中間体Ｋ：１−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９７】
【化３１】
2014533745.tif 000033
表題化合物は、５−クロロ−２，４−ジフルオロ−アニリンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さを水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）により精製した。ｔＲ：６．５４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３８［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０２９８】
中間体Ｌ：１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９９】
【化３２】
2014533745.tif 000034
表題化合物は、５−クロロ−２−メチル−アニリンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：６．５５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０３００】
中間体Ｍ：１−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３０１】
【化３３】
2014533745.tif 000035
表題化合物は、工程Ｍ１において調製したアニリン、および４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ｘｄｂ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ２０％、１０分間でＢ２０％から６０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）によって精製した。ｔＲ：３．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０３０２】
工程Ｍ１：５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミン
【０３０３】
【化３４】
2014533745.tif 000036
工程Ｍ２において調製した中間体（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。１５分間の撹拌後、鉄粉（６．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流して１時間撹拌し、濃縮してエタノールで希釈し、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、表題化合物が２．２ｇ得られた。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３０４】
工程Ｍ２：［２−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ジメチル−アミン
【０３０５】
【化３５】
2014533745.tif 000037
４−クロロ−２−ニトロ−フェノール（６．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン塩酸塩（９．９６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。この反応混合物を室温まで温めて４時間撹拌し、９５℃に加熱して１６時間撹拌し、室温まで冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、表題化合物が３．０ｇ得られた。ｔＲ：０．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３０６】
中間体Ｎ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−シクロブタンカルボニル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３０７】
【化３６】
2014533745.tif 000038
表題化合物は、工程Ｎ１において調製した化合物、３−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製した。Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70-2.35 (m 7 H), 2.38 (s, 3 H), [3.08 (五重線), 3.36 (五重線), 1 H, 回転異性体], [5.82 (s), 6.04 (s), 1 H, 回転異性体], 6.86-7.36 (m, 6 H).
【０３０８】
工程Ｎ１：４−シクロブチル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル
【０３０９】
【化３７】
2014533745.tif 000039
シクロブチルメチルケトン（４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（３．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５分間の撹拌後、シュウ酸ジメチル（４．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残さを希ＨＣｌに溶解し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製すると、表題化合物が４ｇ得られた。Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70-2.40 (m, 6 H), 3.58 (五重線, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.54 (s, 1 H), 13.8-15.0 (br. s, 1 H).
【０３１０】
中間体Ｏ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−シクロプロパンカルボニル−３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３１１】
【化３８】
2014533745.tif 000040
表題化合物は、工程Ｏ１において調製した化合物、３−クロロ−２−フルオロ−アニリンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３１２】
工程Ｏ１：４−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−酪酸メチルエステル
【０３１３】
【化３９】
2014533745.tif 000041
シクロプロピルメチルケトン（５ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（４．８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分間の撹拌後、シュウ酸ジメチル（７ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残さを飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製すると、表題化合物が５ｇ得られた。Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00-1.30 (m, 4 H), 1.80-1.95 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 14.2-15.0 (br. s, 1 H).
【０３１４】
中間体Ｐ：１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３１５】
【化４０】
2014533745.tif 000042
表題化合物は、２−メチル−５−クロロ−アニリンおよび４−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｂに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３１６】
中間体Ｑ：１−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３１７】
【化４１】
2014533745.tif 000043
表題化合物は、工程Ｑ１において調製したアルデヒド、および３−クロロ−２−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）により精製した。ｔＲ：５．９９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３１８】
工程Ｑ１：４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンズアルデヒド
【０３１９】
【化４２】
2014533745.tif 000044
工程Ｑ２において調製した化合物（３．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物に、ＤＭＦ（０．８８ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を非常にゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、水をゆっくり添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製すると、表題化合物が１．３ｇ得られた。Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
【０３２０】
工程Ｑ２：４−クロロ−１−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ベンゼン
【０３２１】
【化４３】
2014533745.tif 000045
工程Ｑ３において調製した化合物（３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％懸濁、０．７５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）懸濁液に、ブロモエチルメチルエーテル（３．７ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製すると、表題化合物が３．５ｇ得られた。ｔＲ：６．１０分（ＨＰＬＣ２）；Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）。
【０３２２】
工程Ｑ３：（５−クロロ−２−ヨード−フェニル）−メタノール
【０３２３】
【化４４】
2014533745.tif 000046
５−クロロ−２−ヨード−安息香酸（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−硫化ジメチル錯体（３．７ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が９．５ｇ得られた。ｔＲ：４．７２分（ＨＰＬＣ２）；Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）。
【０３２４】
中間体Ｒ：１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３２５】
【化４５】
2014533745.tif 000047
表題化合物は、工程Ｒ１において調製したアルデヒド、および２−メチル−５−クロロ−アニリンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製した。ｔＲ：５．５３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０３２６】
工程Ｒ１：５−クロロ−ピリジン−２−カルボアルデヒド
【０３２７】
【化４６】
2014533745.tif 000048
５−クロロ−２−ヨード−ピリジン（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の冷（−１５℃）ＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（１１．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を−１５℃で１時間撹拌した。内部温度を０℃未満に維持して、ＤＭＦ（２．３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製すると、表題化合物が１．１ｇ得られた。ｔＲ：０．３９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
【０３２８】
中間体Ｓ：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３２９】
【化４７】
2014533745.tif 000049
表題化合物は、工程Ｒ１において調製したアルデヒド、および３−クロロ−４−フルオロ−アニリンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。吸引ろ過によって集めた沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）により精製した。ｔＲ：５．３２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：９）。
【０３３０】
中間体Ｔ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル
【０３３１】
【化４８】
2014533745.tif 000050
酢酸（１５ｍＬ）中の３−アミノ−５−クロロ−ベンゾニトリル（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（２．４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、および５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル（２．９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、アセトニトリル（１５ｍＬ）で希釈し、室温で４時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が１．８ｇ得られた。ｔＲ：：６．５０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３３２】
中間体Ｕ：Ｎ−｛３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【０３３３】
【化４９】
2014533745.tif 000051
表題化合物は、工程Ｕ１において調製したアニリンを使用した以外、中間体Ｔに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した後、残さを中性アルミナのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４：１）により精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃ／ペンタンにより粉末にし、表題化合物が得られた。ｔＲ：１．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：９）。
【０３３４】
工程Ｕ１：Ｎ−（３−アミノ−５−クロロ−フェニル）−アセトアミド
【０３３５】
【化５０】
2014533745.tif 000052
内部温度を０℃未満に維持して、５−クロロ−ベンゼン−１，３−ジアミン（４．５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の冷ピリジン（２２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）および無水酢酸（３．９ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）を逐次、滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、０℃に冷却して、氷冷水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：０．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０３３６】
中間体Ｖ：５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−１−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３３７】
【化５１】
2014533745.tif 000053
表題化合物は、３−アミノ−５−クロロピリジンおよび４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：７．０９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３３８】
中間体Ｗ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３３９】
【化５２】
2014533745.tif 000054
表題化合物は、工程Ｗ１において調製したアミンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めてジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．５３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３４０】
工程Ｗ１：５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４１】
【化５３】
2014533745.tif 000055
工程Ｗ２において調製した化合物（３．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、鉄粉（３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）、エタノール（６８ｍＬ）、および飽和塩化アンモニウム水溶液（１７ｍＬ）の混合物を１時間還流して撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）により精製すると、表題化合物が２．７ｇ得られた。ｔＲ：２．３９分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０３４２】
工程Ｗ２：３−クロロ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４３】
【化５４】
2014533745.tif 000056
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程Ｗ３において調製した化合物（０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め２時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製すると、表題化合物が０．１３６ｇ得られた。ｔＲ：０．２５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３４４】
工程Ｗ３：３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−オール
【０３４５】
【化５５】
2014533745.tif 000057
内部温度を６０℃未満に維持して、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−ピリジン（１７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の温（５０℃）濃ＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）に、水（７０ｍＬ）中のＮａＣｌＯ３（４．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、次に０℃に冷却した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が１９．７ｇ得られた。ｔＲ：５．４５分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３４６】
中間体Ｘ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４７】
【化５６】
2014533745.tif 000058
表題化合物は、工程Ｘ１において調製したアミンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：：４．７７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３４８】
工程Ｘ１：５−アミノ−３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３４９】
【化５７】
2014533745.tif 000059
表題化合物は、工程Ｘ２において調製した化合物を使用した以外、工程Ｗ１において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：２．３９分（ＨＰＬＣ３）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３５０】
工程Ｘ２：３−クロロ−１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３５１】
【化５８】
2014533745.tif 000060
表題化合物は、ヨウ化エチルを使用した以外、工程Ｗ２において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９２：８）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３５２】
中間体Ｙ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｙａ）、および酢酸２−｛３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エチルエステル（Ｙｂ）
【０３５３】
【化５９】
2014533745.tif 000061
表題化合物は、工程Ｙ１において調製したアミンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に得た。反応混合物を１０℃にし、この温度で２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、２つの表題化合物の混合物が得られた（Ｙａ／Ｙｂ、７：１）。Ｙａ：ｔＲ：３．９６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）．Ｙｂ：ｔＲ：４．３７分（ＨＰＬＣ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３５４】
工程Ｙ１：５−アミノ−３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３５５】
【化６０】
2014533745.tif 000062
表題化合物は、工程Ｙ２において調製した化合物を使用した以外、工程Ｗ１において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．７０分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）。
【０３５６】
工程Ｙ２：３−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３５７】
【化６１】
2014533745.tif 000063
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の工程Ｗ３において調製した化合物（１２ｇ、６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）混合物に、２−ブロモ−エタノール（１７．２ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、０℃に冷却して、氷冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めると、表題化合物が１１ｇ得られた。ｔＲ：５．４２分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０３５８】
中間体Ｚ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３５９】
【化６２】
2014533745.tif 000064
表題化合物は、工程Ｚ１において調製したアミン、および４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３６０】
工程Ｚ１：５−アミノ−３−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６１】
【化６３】
2014533745.tif 000065
表題化合物は工程Ｚ２において調製した化合物を使用した以外、工程Ｗ１において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．７５：０．２５）。
【０３６２】
工程Ｚ２：３−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６３】
【化６４】
2014533745.tif 000066
表題化合物は、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用した以外、工程Ｗ２において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温まで温めて４時間撹拌し、７０℃に加熱して４時間撹拌し、氷冷水を添加することによりクエンチした。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３．６６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０３６４】
中間体ＡＡ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６５】
【化６５】
2014533745.tif 000067
表題化合物は、工程ＡＡ１において調製したアミンを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、酢酸エチルで希釈し、室温で２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めてジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：３．３４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、８５：１５）。
【０３６６】
工程ＡＡ１：５−アミノ−３−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６７】
【化６６】
2014533745.tif 000068
表題化合物は、工程ＡＡ２において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を還流して３時間撹拌した以外、工程Ｗ１において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．７９分（ＨＰＬＣ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８５：１５）。
【０３６８】
工程ＡＡ２：３−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３６９】
【化６７】
2014533745.tif 000069
表題化合物は、（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩を使用した以外、工程Ｗ２において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を８５℃に加熱して１６時間撹拌し、氷冷水をゆっくり添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が得られた。ｔＲ：０．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３７０】
中間体ＡＢ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７１】
【化６８】
2014533745.tif 000070
表題化合物は、工程Ｗ１において調製したアミン、および４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：１．５３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３７２】
中間体ＡＣ：３−クロロ−５−［２−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３−イソブチリル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３７３】
【化６９】
2014533745.tif 000071
表題化合物は、工程Ｘ１において調製したアミン、および４−クロロ−２−メチル−ベンズアルデヒドを使用した以外、中間体Ｄに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：５．１６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０３７４】
中間体ＡＤ：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３７５】
【化７０】
2014533745.tif 000072
酢酸（１５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中の中間体Ａ（４．０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．８３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間加熱して還流し、室温まで冷却して濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が３．９ｇ得られた。ｔＲ：６．１３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３７６】
中間体ＡＥ：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３７７】
【化７１】
2014533745.tif 000073
酢酸（３０ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）中の中間体Ｂ（８．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．８３ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間加熱して還流し、室温まで冷却してＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮すると、表題化合物が５．３ｇ得られた。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３７８】
中間体ＡＦ：４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３７９】
【化７２】
2014533745.tif 000074
表題化合物は、中間体Ｂを使用した以外、中間体ＡＤに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０２１、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：３分間でＢ５０％から６０％まで、３分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル）により精製し、表題化合物が２．５ｇ得られた。ｔＲ：５．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３８０】
中間体ＡＧ：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３８１】
【化７３】
2014533745.tif 000075
表題化合物は、中間体Ｅを使用した以外、中間体ＡＥに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３８２】
中間体ＡＨ：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３８３】
【化７４】
2014533745.tif 000076
表題化合物は、中間体Ｇを使用した以外、中間体ＡＥに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０３８４】
中間体ＡＩ：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３８５】
【化７５】
2014533745.tif 000077
表題化合物は、中間体Ｌを使用した以外、中間体ＡＤに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：６．３０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３８６】
中間体ＡＪ：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３８７】
【化７６】
2014533745.tif 000078
表題化合物は、中間体Ｏを使用した以外、中間体ＡＤに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質はＭｅＯＨにより室温で粉末にし、０℃に冷却して吸引ろ過によって集め、ペンタンにより洗浄して乾燥した。ｔＲ：５．７０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３８８】
中間体ＡＫ：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０３８９】
【化７７】
2014533745.tif 000079
表題化合物は、中間体Ｍを使用した以外、中間体ＡＤに関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製した。ｔＲ：３．５４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８５：１５）。
【０３９０】
中間体ＡＬ：５−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−４−イソブチリル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３９１】
【化７８】
2014533745.tif 000080
４−メトキシベンジルアミン（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル（５．６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。４−クロロ−２−メチルベンズアルデヒド（６．７７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱して、この温度で一晩撹拌し、室温まで冷却してアセトニトリルで希釈した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が１１ｇ得られた。ｔＲ：１．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０３９２】
中間体ＡＭ：５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９３】
【化７９】
2014533745.tif 000081
アルゴン雰囲気下、５−メチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステル（１０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）還流溶液に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−メトキシフェニルヒドラジン（１４．０７ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→７：３）により精製すると、表題化合物が１０．１ｇ得られた。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３９４】
中間体ＡＮ：４−ブロモ−５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９５】
【化８０】
2014533745.tif 000082
アルゴン下、中間体ＡＭ（１０．１ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）溶液に、臭素（５．４ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９８：２→９：１）により精製すると、表題化合物が６．７ｇ得られた。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３９６】
中間体ＡＯ：５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９７】
【化８１】
2014533745.tif 000083
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体ＡＮ（６．７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６８ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→４：１）により精製すると、表題化合物が３．６ｇ得られた。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０３９８】
中間体ＡＰ：４−ホルミル−５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０３９９】
【化８２】
2014533745.tif 000084
中間体ＡＯ（３．６３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．９０ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）中の２．５％四酸化オスミウム、およびＮ−メチルモルホリンオキシド（１．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の溶液を、２時間室温で撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（２４．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→３：１）により精製すると、表題化合物が１０．１ｇ得られた。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４００】
中間体ＡＱ：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−１，２−ヒドラジンジカルボン酸１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
【０４０１】
【化８３】
2014533745.tif 000085
アルゴン下、３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２１．８ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めた。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチル（５．４３ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→７：３）により精製すると、表題化合物が５．５ｇ得られた。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４０２】
中間体ＡＲ：３−ヒドラジノ−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０４０３】
【化８４】
2014533745.tif 000086
中間体ＡＱ（５．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、７５ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌して、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、１：０：０→９７：２：１）により精製すると、表題化合物が１．８６ｇ得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 8.21 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.21, 1.96 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.96 Hz, 1 H); Rf= 0.52 (CH2Cl2/MeOH, 9:1).
【０４０４】
中間体ＡＳ：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０５】
【化８５】
2014533745.tif 000087
表題化合物は、トルエンに溶解した中間体ＡＲを使用し、かつ反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した以外、中間体ＡＭに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４０６】
中間体ＡＴ：４−ブロモ−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０７】
【化８６】
2014533745.tif 000088
表題化合物は、中間体ＡＳを使用し、かつ反応混合物を室温で３時間撹拌した以外、中間体ＡＮに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４０８】
中間体ＡＵ：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４０９】
【化８７】
2014533745.tif 000089
表題化合物は、中間体ＡＴを使用した以外、中間体ＡＯに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ５）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４１０】
中間体ＡＶ：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１１】
【化８８】
2014533745.tif 000090
表題化合物は、中間体ＡＵを使用した以外、中間体ＡＰに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４１２】
中間体ＡＷ：１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１，２−ヒドラジンジカルボン酸１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
【０４１３】
【化８９】
2014533745.tif 000091
アルゴン下、５−ブロモ−２，４−ジメトキシピリミジン（４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１８．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔブチル（４．２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ブラインで希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１→７：３）により精製すると、表題化合物が６．７８ｇ得られた。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４１４】
中間体ＡＸ：（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−ヒドラジン
【０４１５】
【化９０】
2014533745.tif 000092
中間体ＡＷ（６．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４６ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３、９４：５：１→８９：１０：１）により精製すると、表題化合物が２．８８ｇ得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.76 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 5.93 (b.s. 1 H), 7.86 (s, 1 H). Rf= 0.50 (CH2Cl2/MeOH, 9:1).
【０４１６】
中間体ＡＹ：１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１７】
【化９１】
2014533745.tif 000093
表題化合物は、トルエンに溶解した中間体ＡＸを使用し、かつ反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した以外、中間体ＡＭに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４１８】
中間体ＡＺ：４−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４１９】
【化９２】
2014533745.tif 000094
表題化合物は、中間体ＡＹを使用し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、かつ水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした以外、中間体ＡＮに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４２０】
中間体ＢＡ：１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２１】
【化９３】
2014533745.tif 000095
表題化合物は、中間体ＡＺを使用し、かつ反応混合物を９０℃で１時間撹拌した以外、中間体ＡＯに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ５）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４２２】
中間体ＢＢ：１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２３】
【化９４】
2014533745.tif 000096
表題化合物は、中間体ＢＡを使用した以外、中間体ＡＰに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を、ＮａＩＯ４の添加前に５時間、および添加後に２時間撹拌した。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４２４】
中間体ＢＣ：１−（２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１，２−ヒドラジンジカルボン酸１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
【０４２５】
【化９５】
2014533745.tif 000097
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシピリジン−４−ボロン酸（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．９３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（７．４８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間撹拌し、ろ過して濃縮し、ブライン（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→３：１）により精製すると、表題化合物が２．１３ｇ得られた。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４２６】
中間体ＢＤ：（２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−ヒドラジン
【０４２７】
【化９６】
2014533745.tif 000098
中間体ＢＣ（２．１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１２．７ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却してアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１０ｍＬ）を滴下して加えることによりクエンチした。得られた懸濁液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９８：２）により精製すると、表題化合物が１．１５ｇ得られた。ｔＲ：０．４２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０４２８】
中間体ＢＥ：１−（２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４２９】
【化９７】
2014533745.tif 000099
表題化合物は、中間体ＢＤを使用し、かつ反応混合物を１１０°Ｃで１時間撹拌した以外、中間体ＡＭに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４３０】
中間体ＢＦ：１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３１】
【化９８】
2014533745.tif 000100
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、中間体ＢＥ（１．９７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．６３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２３６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で１時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１→６５．４５）により精製すると、表題化合物が１．２２ｇ得られた。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４３２】
中間体ＢＧ：４−ブロモ−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３３】
【化９９】
2014533745.tif 000101
表題化合物は、中間体ＢＦを使用し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、かつ水中の１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした以外、中間体ＡＮに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３．１／３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４３４】
中間体ＢＨ：１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３５】
【化１００】
2014533745.tif 000102
表題化合物は、中間体ＢＧを使用し、かつ反応混合物を１００℃で１時間撹拌した以外、中間体ＡＯに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４３６】
中間体ＢＩ：１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０４３７】
【化１０１】
2014533745.tif 000103
表題化合物は、中間体ＢＨを使用した以外、中間体ＡＰに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をＮａＩＯ４の添加前に２０時間、および添加後に２時間撹拌した。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０４３８】
中間体ＢＪ：３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４３９】
【化１０２】
2014533745.tif 000104
表題化合物は、工程ＢＪ１において調製した化合物を使用した以外、工程１２０．３に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で１６．５時間行い、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０：７０）により精製した。ｔＲ：０．５２分（ＬＣ−ＭＳ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ５）；Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）。
【０４４０】
工程ＢＪ１：５−クロロ−１−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４４１】
【化１０３】
2014533745.tif 000105
表題化合物は、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン［２１４２７−６１−２］を使用した以外、工程１１９．１に関して記載した手順と同様に調製した。反応を５℃で行い、抽出物からの生成物を精製することなく使用した。ｔＲ：０．６０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０４４２】
実施例１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４４３】
【化１０４】
2014533745.tif 000106
【０４４４】
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＡＤ（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％懸濁、２１ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間撹拌した。次に、２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（６０．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、水で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→１：１）により精製すると、表題化合物が６０ｍｇ得られた。ｔＲ：５．１０分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０４４５】
実施例２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−３−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４４６】
【化１０５】
2014533745.tif 000107
【０４４７】
表題化合物は、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：４．５９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０４４８】
実施例３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４４９】
【化１０６】
2014533745.tif 000108
【０４５０】
工程３．１において調製した化合物（１０５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱して１時間撹拌し、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することにより中和した。有機相を乾燥して、濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：３０分間でＢ３０％から７０％まで；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、表題化合物が４６ｍｇ得られた。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５１】
工程３．１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４５２】
【化１０７】
2014533745.tif 000109
表題化合物は、１．１当量の４−（２−ブロモ−エチル）−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（Altman, J.、Wilchek, M. Journal of Heterocyclic Chemistry 1988年、25巻(3号)、915〜916頁）、１．２５当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で２６時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：３０分間でＢ４０％から８０％まで；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、表題化合物が１０５ｍｇ得られた。ｔＲ：１．４６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：７５４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５３】
実施例４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４５４】
【化１０８】
2014533745.tif 000110
【０４５５】
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチル−ブタンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：６．３２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
実施例５：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン
【０４５７】
【化１０９】
2014533745.tif 000111
【０４５８】
表題化合物は、４−ブロモメチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４５９】
実施例６：７−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【０４６０】
【化１１０】
2014533745.tif 000112
【０４６１】
表題化合物は、７−クロロメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６２】
実施例７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４６３】
【化１１１】
2014533745.tif 000113
【０４６４】
表題化合物は、１−ブロモ−３−メチル−ブタ−２−エンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．６２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６５】
実施例８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４６６】
【化１１２】
2014533745.tif 000114
【０４６７】
表題化合物は、２−（２−ブロモエチル）ピリジンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４６８】
実施例９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４６９】
【化１１３】
2014533745.tif 000115
【０４７０】
表題化合物は、３−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドールを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７１】
実施例１０：２−｛２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン
【０４７２】
【化１１４】
2014533745.tif 000116
【０４７３】
表題化合物は、２−（２−ブロモ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．４９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７４】
実施例１１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４７５】
【化１１５】
2014533745.tif 000117
【０４７６】
表題化合物は、中間体ＡＧ、１．１当量の１−ブロモ−３−メチル−ブタン、１．１当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で２時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４７７】
実施例１２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４７８】
【化１１６】
2014533745.tif 000118
【０４７９】
表題化合物は、中間体ＡＨ、１．１当量の１−ブロモ−３−メチル−ブタン、１．１当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で２時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．４１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８０】
実施例１３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−エチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４８１】
【化１１７】
2014533745.tif 000119
【０４８２】
表題化合物は、中間体ＡＥ、２．２当量の１−（２−クロロ−エチル）−３−エチル−イミダゾリジン−２−オン（特許ＤＥ  １９３１１９３）を使用し、かつ反応混合物を室温で６６時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：３０分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→０：１）により精製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８３】
実施例１４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−オキシラニルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４８４】
【化１１８】
2014533745.tif 000120
【０４８５】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．６当量の１−ブロモ−２，３−エポキシプロパン、１．６当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）により精製した。ｔＲ：１．２８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４８６】
実施例１５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８７】
【化１１９】
2014533745.tif 000121
【０４８８】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．１当量の３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１．１当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で１時間、６０℃で１時間、および室温で１６時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→７：３）により精製した。ｔＲ：１．４３（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６００［Ｍ＋１８］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０４８９】
実施例１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４９０】
【化１２０】
2014533745.tif 000122
【０４９１】
表題化合物は、中間体ＡＥ、１．２当量の５−クロロメチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、かつ反応混合物を室温で１６時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９５：５→９：１）により精製した。ｔＲ：１．３１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９２】
実施例１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４９３】
【化１２１】
2014533745.tif 000123
【０４９４】
表題化合物は、中間体ＡＥ、５当量の２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩、６．４当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で３４時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９８：２→９５：５→９：１）により精製した。ｔＲ：１．０２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９５】
実施例１８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０４９６】
【化１２２】
2014533745.tif 000124
【０４９７】
工程１８．１において得られた混合物（８０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、２４時間撹拌した。さらに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２４時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって中和して濃縮した。残さをＭｅＯＨに溶解し、ろ過した。ろ液をＭＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２８分間でＢ３０％から９０％まで；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、表題化合物が３４ｍｇ得られた。ｔＲ：１.１０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０４９８】
工程１８．１：５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−テトラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８．１ａ）および５−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−テトラゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８．１ｂ）
【０４９９】
【化１２３】
2014533745.tif 000125
表題化合物は、中間体ＡＥ、２当量の工程１８．２において得られた混合物、２当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で４０分間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→９５：５→９：１→４：１→１：１）により精製した。ｔＲ：１．２６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５００】
工程１８．２：５−クロロメチル−テトラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８．２ａ）および５−クロロメチル−テトラゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程１８．２ｂ）
【０５０１】
【化１２４】
2014533745.tif 000126
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−１Ｈ−テトラゾール（６２０ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水中の５％クエン酸および水により洗浄した。有機層を濃縮すると２種の位置異性体生成物の混合物が２２０ｍｇ得られ、この混合物をさらに精製することなく使用した。
【０５０２】
実施例１９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５０３】
【化１２５】
2014533745.tif 000127
【０５０４】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、工程１９．１において調製された化合物（７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（２１．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０７９ｍＬ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７時間撹拌し、水で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が６８ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０５０５】
工程１９．１：［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−酢酸
【０５０６】
【化１２６】
2014533745.tif 000128
工程１９．２において調製した化合物（８８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（０．５３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（８．９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．０９０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温まで温め、水中の５％クエン酸を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。油性残さをジエチルエーテルおよびヘキサンにより粉末にすると、表題化合物が７８ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５０７】
工程１９．２：［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０５０８】
【化１２７】
2014533745.tif 000129
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．１当量のブロモ酢酸エチル、１．１当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→１：１）により精製した。ｔＲ：１．３４（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５０９】
実施例２０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５１０】
【化１２８】
2014533745.tif 000130
【０５１１】
表題化合物は、工程１９．１の生成物およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから、実施例１９に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１２】
実施例２１：Ｎ−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−アセトアミド
【０５１３】
【化１２９】
2014533745.tif 000131
【０５１４】
工程２１．１からの生成物（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＥＡ（１３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）に溶解し、塩化アセチル（７μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈してブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。ヘキサンにより残さを粉末にすると、表題化合物が２５ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１５】
工程２１．１：２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６，−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
【０５１６】
【化１３０】
2014533745.tif 000132
工程２１．２（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からの生成物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（０．６８μＬ、２．７ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより注意深く中和した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。ヘキサンにより残さを粉末にすると、表題化合物が４７ｍｇ得られた。ｔＲ：０．９６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１７】
工程２１．２：４−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−アセチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５１８】
【化１３１】
2014533745.tif 000133
表題化合物は、工程１９．１の生成物および４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンから、実施例１９に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５１９】
実施例２２：２−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５２０】
【化１３２】
2014533745.tif 000134
【０５２１】
表題化合物は、工程２２．１の生成物から、実施例２１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１３（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２２】
工程２２．１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５２３】
【化１３３】
2014533745.tif 000135
表題化合物は、工程２２．２の生成物から、工程２１．１において記載した手順と同様に得た。ｔＲ：０．９５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２４】
工程２２．２：４−｛２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５２５】
【化１３４】
2014533745.tif 000136
表題化合物は、工程１９．１の生成物およびＮ−ｂｏｃ−ピペラジンから、実施例１９に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３７（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２６】
実施例２３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５２７】
【化１３５】
2014533745.tif 000137
【０５２８】
表題化合物は、工程１９．１の生成物および２−オキソピペラジンから、実施例１９に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５２９】
実施例２４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５３０】
【化１３６】
2014533745.tif 000138
【０５３１】
表題化合物は、工程１９．１の生成物および１−メチル−ピペラジン−２−オンから、実施例１９に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３２】
実施例２５：２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５３３】
【化１３７】
2014533745.tif 000139
【０５３４】
表題化合物は、工程２５．１の生成物から、実施例２１に関して記載した手順と同様に得た。ｔＲ：１．２５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３５】
工程２５．１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピペリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５３６】
【化１３８】
2014533745.tif 000140
表題化合物は、工程２５．２の生成物から、工程２１．１において記載した手順と同様に得た。ｔＲ：０．９８（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３７】
工程２５．２：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５３８】
【化１３９】
2014533745.tif 000141
表題化合物は、工程２５．３において調製した化合物を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５５（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５３９】
工程２５．３：４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５４０】
【化１４０】
2014533745.tif 000142
４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−メタノール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（９ｍＬ）および四臭化炭素（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に溶解し、ＰＰｈ３（２９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を室温で１８時間撹拌し、セライトパッド上でろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：０→４：１）により精製すると、表題化合物が５５ｍｇ得られた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.02-3.98 (m, 2 H), 3.47 (d, 2 H), 2.78-2.65 (m, 2 H), 1.89-1.74 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.12-0.98 (m, 2 H).
【０５４１】
実施例２６：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０５４２】
【化１４１】
2014533745.tif 000143
【０５４３】
工程２５．１の生成物（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２−イソシアナト−プロパン（１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、表題化合物が２４ｍｇ得られた。ｔＲ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４４】
実施例２７：２−アリル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５４５】
【化１４２】
2014533745.tif 000144
【０５４６】
表題化合物は、１−ブロモ−プロペンを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５４７】
実施例２８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５４８】
【化１４３】
2014533745.tif 000145
【０５４９】
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の実施例２７（１９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）からの生成物の冷（０℃）溶液に、ＡＤ−ｍｉｘα（５５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めて２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残存した粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：１分間でＢ５％から４０％まで、２２分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が１２５ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１２（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５０】
実施例２９：２−（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５５１】
【化１４４】
2014533745.tif 000146
【０５５２】
表題化合物は、工程２９．１の生成物から、実施例２１に関して記載した手順と同様に得た。ｔＲ：１．１６（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５３】
工程２９．１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルメチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５５４】
【化１４５】
2014533745.tif 000147
表題化合物は、工程２９．２の生成物から、工程２１．１において記載した手順と同様に得た。ｔＲ：０．９０（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５５５】
工程２９．２：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５６】
【化１４６】
2014533745.tif 000148
表題化合物は、工程２９．３において調製した生成物を使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５３（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：６２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０５５７】
工程２９．３：１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５８】
【化１４７】
2014533745.tif 000149
４−メチレンピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発させると、表題化合物が１．１ｇ得られ、これをさらに精製することなく使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.74-3.65 (m, 2 H), 3.45-3.38 (m, 2 H), 2.68 (s, 2 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.48-1.41 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
【０５５９】
実施例３０：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０５６０】
【化１４８】
2014533745.tif 000150
【０５６１】
表題化合物は、工程２９．１の生成物から、実施例２６に関して記載した手順と同様に得た。ｔＲ：１．２１（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０５６２】
実施例３１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−フェネチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５６３】
【化１４９】
2014533745.tif 000151
【０５６４】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、中間体ＡＤ（４００ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（２１３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌し、水をゆっくり添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→４：１）により精製すると、表題化合物が１００ｍｇ得られた。ｔＲ：７．３３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０５６５】
実施例３２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５６６】
【化１５０】
2014533745.tif 000152
【０５６７】
表題化合物は、（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→１：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０２４、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ５０％から６０％まで、５分間Ｂ６０％から９０％まで；Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：３．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５６８】
実施例３３：２−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル
【０５６９】
【化１５１】
2014533745.tif 000153
【０５７０】
表題化合物は、中間体ＡＦ、２−ブロメチル（bromethyl）−ベンゾニトリル、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→４：１）により精製した。ｔＲ：６．２７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０５７１】
実施例３４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５７２】
【化１５２】
2014533745.tif 000154
【０５７３】
表題化合物は、４−クロロメチル−２−メチル−チアゾール、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１→７：３）により精製した。ｔＲ：６．７７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５７４】
実施例３５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５７５】
【化１５３】
2014533745.tif 000155
【０５７６】
表題化合物は、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：１→７：３）により精製した。ｔＲ：６．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５７７】
実施例３６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５７８】
【化１５４】
2014533745.tif 000156
【０５７９】
表題化合物は、４−ブロモメチル−ピリジンヒドロブロミド、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→１：３）により精製した。ｔＲ：５．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０５８０】
実施例３７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−チアゾール−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５８１】
【化１５５】
2014533745.tif 000157
【０５８２】
表題化合物は、４−クロロメチル−チアゾール、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３→１：１）により精製した。ｔＲ：６．２５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５８３】
実施例３８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５８４】
【化１５６】
2014533745.tif 000158
【０５８５】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１→３：２）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０２２、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：５分間Ｂ５０％から９０％まで；Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．４６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５８６】
実施例３９：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−２−イルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５８７】
【化１５７】
2014533745.tif 000159
【０５８８】
表題化合物は、中間体ＡＩ、２−クロロメチル−ピリジン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１→７：３）により精製した。ｔＲ：６．３５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５８９】
実施例４０：２−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０５９０】
【化１５８】
2014533745.tif 000160
【０５９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、工程４０．１において調製した化合物（２０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１４５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０２ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水をゆっくり添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．０５）により精製すると、表題化合物が４０ｍｇ得られた。ｔＲ：５．６３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０５９２】
工程４０．１：［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−酢酸
【０５９３】
【化１５９】
2014533745.tif 000161
工程４０．２において調製した化合物（４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム水和物（４０１ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、濃縮した。残さを水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、水中の３５％ＨＣｌを添加することにより酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機（ＥｔＯＡｃ）層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が３．６ｇ得られた。ｔＲ：５．６９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０５９４】
工程４０．２：［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル
【０５９５】
【化１６０】
2014533745.tif 000162
表題化合物は、１．５当量のブロモ酢酸エチル、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質はｎ−ペンタンにより粉末にし、吸引ろ過によって集めてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）により洗浄した。ｔＲ：６．４７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０５９６】
実施例４１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（３−メチル−ブチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０５９７】
【化１６１】
2014533745.tif 000163
【０５９８】
表題化合物は、中間体ＡＪ、１．５当量の１−ブロモ−３−メチル−ブタン、４当量の炭酸カリウムを使用し、反応混合物を室温で８時間撹拌して、かつ０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加することにより反応をクエンチした以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９７：３→８８：１２）により精製した。ｔＲ：７．３２分（ＨＰＬＣ２）；ｔＲ：２．１４分（ＬＣ−ＭＳ）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０５９９】
実施例４２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６００】
【化１６２】
2014533745.tif 000164
【０６０１】
工程４２．１において調製した化合物（０．１９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると表題化合物が１１０ｍｇ得られた。ｔＲ：５．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０６０２】
工程４２．１：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６０３】
【化１６３】
2014533745.tif 000165
表題化合物は、（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１→７：３）により精製した。ｔＲ：５．５１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０６０４】
実施例４３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６０５】
【化１６４】
2014533745.tif 000166
【０６０６】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．５当量の２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を８０℃で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製した。ｔＲ：６．４４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０６０７】
実施例４４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６０８】
【化１６５】
2014533745.tif 000167
【０６０９】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．５当量の２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３→６５：４５）により精製した。ｔＲ：７．０９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）。
【０６１０】
実施例４５：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６１１】
【化１６６】
2014533745.tif 000168
【０６１２】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を１００℃で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０２１、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ３０％から４０％まで、５分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル／ＭｅＯＨ、１：１）により精製した。ｔＲ：４．１８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０６１３】
実施例４６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６１４】
【化１６７】
2014533745.tif 000169
【０６１５】
表題化合物は、１．５当量の１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で４時間、および８５℃で１４時間、一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９９．２５：０．７５）により精製した。ｔＲ：６．２２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０６１６】
実施例４７：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−エチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６１７】
【化１６８】
2014533745.tif 000170
【０６１８】
表題化合物は、中間体ＡＫ、１．５当量のヨードエタン、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で１６時間撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチした。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ｗａｔｅｒｓＣ１８、流速：１５ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ４０％から５０％まで、８分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：４．０９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、８５：１５）。
【０６１９】
実施例４８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６２０】
【化１６９】
2014533745.tif 000171
【０６２１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％懸濁、７８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液に中間体ＡＩ（３５０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（２−ブロモエチル）−２−ピロリジノン（２４２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→１：４）により精製すると、表題化合物が２５ｍｇ得られた。ｔＲ：５．８５分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０６２２】
実施例４９：２−ベンジル−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６２３】
【化１７０】
2014533745.tif 000172
【０６２４】
表題化合物は、中間体ＡＩ、臭化ベンジル、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を最初に室温で一晩、次に１００℃で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→９：１）により精製した。ｔＲ：４．７９分（ＨＰＬＣ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０６２５】
実施例５０：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６２６】
【化１７１】
2014533745.tif 000173
【０６２７】
表題化合物は、中間体ＡＩ、塩化４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を最初に室温で一晩、次に８０℃で２時間撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３→３：２）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ、Ｅｃｌｉｐｓｅｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ７０％から８０％まで、３分間でＢ８０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．３０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０６２８】
実施例５１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
【０６２９】
【化１７２】
2014533745.tif 000174
【０６３０】
表題化合物は、中間体ＡＩ、２当量のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−カルバミン酸クロリド、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で一晩撹拌した以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ５０％から６０％まで、３分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．９０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０６３１】
実施例５２：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルエステル
【０６３２】
【化１７３】
2014533745.tif 000175
【０６３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中、工程５２．１において調製した中間体（５０ｍｇ、０．０９３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水をゆっくり添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から７０％まで、２分間Ｂ７０％から９０％まで、３分間でＢ９０％から９５％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製し、表題化合物が３０ｍｇ得られた。ｔＲ：６．８２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０６３４】
工程５２．１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン塩酸塩
【０６３５】
【化１７４】
2014533745.tif 000176
工程５２．２において調製した中間体（４００ｍｇ、０．０６６９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、濃縮した。残さをジエチルエーテルにより粉末にすると、表題化合物が２４０ｍｇ得られた。ｔＲ：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９７［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．０９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）。
【０６３６】
工程５２．２：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６３７】
【化１７５】
2014533745.tif 000177
表題化合物は、中間体ＡＩ、３当量の（２Ｓ）−２−（ブロモメチル）−１−ピロリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、４当量の炭酸カリウムを使用し、かつ反応混合物を室温で１６時間、８０℃で１２時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液により反応混合物をクエンチした以外、実施例３１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→３．２）により精製した。ｔＲ：４．８６分（ＨＰＬＣ５）；Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：７）。
【０６３８】
実施例５３：（２Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０６３９】
【化１７６】
2014533745.tif 000178
【０６４０】
表題化合物は、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミン酸を使用した以外、実施例５２に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から７０％まで、２分間でＢ７０％から９０％まで、３分間でＢ９０％から９５％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．８１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０６４１】
実施例５４：２−（（２Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６４２】
【化１７７】
2014533745.tif 000179
【０６４３】
表題化合物は、塩化アセチルを使用した以外、実施例５２に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から７０％まで、２分間Ｂ７０％、６分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．３６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０６４４】
実施例５５：２−ベンジル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６４５】
【化１７８】
2014533745.tif 000180
【０６４６】
酢酸およびエタノール（４ｍｌ）３：１混合物中、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびベンジルヒドラジン二塩酸塩（９２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→３：１）により精製すると、表題化合物が６８ｍｇ得られた。ｔＲ：６．０７分（ＨＰＬＣ１）；ＡＰＩ−ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
実施例５６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロヘキシルメチル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６４８】
【化１７９】
2014533745.tif 000181
【０６４９】
表題化合物は、４当量の（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で３時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→７５：２５→１：１）により精製した。ｔＲ：６．６２分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５０】
実施例５７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６５１】
【化１８０】
2014533745.tif 000182
【０６５２】
表題化合物は、４当量の２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用し、かつ混合物を１２０℃で６時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→３：２）により精製した。ｔＲ：５．１１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５３】
実施例５８：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
【０６５４】
【化１８１】
2014533745.tif 000183
【０６５５】
表題化合物は、４当量の４−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用し、かつ混合物を１２０℃で２４時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→７５：２５→１：１）により精製した。ｔＲ：５．９１分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５６】
実施例５９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６５７】
【化１８２】
2014533745.tif 000184
【０６５８】
表題化合物は、４当量の２−フルオロフェニルヒドラジンを使用し、かつ混合物を１２０℃で一晩撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、９９：１→９５：５→９：１→４：１→７：３→３：２）により精製した。ｔＲ：６．０４分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６５９】
実施例６０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６６０】
【化１８３】
2014533745.tif 000185
【０６６１】
表題化合物は、中間体Ｃ、４当量の２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用し、かつ混合物を１２０℃で１６時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→１：１）により精製した。ｔＲ：５．１５分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６２】
実施例６１：Ｃ−｛４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
【０６６３】
【化１８４】
2014533745.tif 000186
【０６６４】
表題化合物は、４当量の４−ヒドラジニル−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で２１時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→１：１）により精製した。ｔＲ：１．４４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６００．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６５】
実施例６２：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６６６】
【化１８５】
2014533745.tif 000187
【０６６７】
表題化合物は、４当量の４−ヒドラジニル−１−メチルピペリジン塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で４時間撹拌して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中ＣＨ２Ｃｌ２／０．５ＭＮＨ３、１：０→９９：１→９８：２→９５：５→９：１）により精製した。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６６８】
実施例６３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６６９】
【化１８６】
2014533745.tif 000188
【０６７０】
表題化合物は、４当量の（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で１５時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：０→９５：５→９：１→４：１→３：２）により精製した。ｔＲ：６．３９分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７１】
実施例６４：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンズアミド
【０６７２】
【化１８７】
2014533745.tif 000189
【０６７３】
実施例５８（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）において調製した化合物を濃硫酸（３．１μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）と共に室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水／氷で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。粗製物質をＭＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ、流速：２３ｍＬ／分、グラジエント：７分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、表題化合物が１１ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６７４】
実施例６５：４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６７５】
【化１８８】
2014533745.tif 000190
【０６７６】
表題化合物は、中間体Ｆ、４当量の２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用し、かつ混合物を１２０℃で２時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１→９８：２→９５：５→９：１）により精製した。ｔＲ：４．９６分（ＨＰＬＣ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０６７７】
実施例６６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６７８】
【化１８９】
2014533745.tif 000191
【０６７９】
表題化合物は、中間体Ｅ、４当量の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用し、この混合物を１２０℃で８時間、および室温で週末の間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８０】
実施例６７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６８１】
【化１９０】
2014533745.tif 000192
【０６８２】
表題化合物は、中間体Ｇ、４当量の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用し、この混合物を１２０℃で８時間、および室温で週末の間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から７０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８３】
実施例６８：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６８４】
【化１９１】
2014533745.tif 000193
【０６８５】
酢酸（０．６ｍＬ）中、中間体ＡＥ（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ピリジン塩酸塩（１８．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間、１００℃で２４時間、１１０℃で３日間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅＣ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製し、表題化合物が６ｍｇ得られた。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８６】
実施例６９：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６８７】
【化１９２】
2014533745.tif 000194
【０６８８】
表題化合物は、中間体Ｈ、４当量の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で１８時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→７：３→２：３）により精製した。ｔＲ：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６８９】
実施例７０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６９０】
【化１９３】
2014533745.tif 000195
【０６９１】
表題化合物は、中間体Ｂ、２．４当量の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用し、かつ混合物を１２０℃で２３時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０→７：３→１：１）により２回精製した。ｔＲ：１．４５分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０６９２】
実施例７１：６−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン
【０６９３】
【化１９４】
2014533745.tif 000196
【０６９４】
表題化合物は、中間体ＡＩ、１．２当量の６−クロロ−１，３−ジメチル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、１．１当量のＮａＨを使用し、かつ反応混合物を室温で２時間撹拌した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０６９５】
実施例７２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６９６】
【化１９５】
2014533745.tif 000197
【０６９７】
表題化合物は、中間体Ｌ、４当量の４−ヒドラジノ−１−メチル−ピペリジン二塩酸塩、溶媒として酢酸を使用し、かつ反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水中５％のクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１→９８：２→９６：４→９２：８）、次いでＭＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１０ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２２分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＬＣ−ＭＳ１）。
【０６９８】
実施例７３：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０６９９】
【化１９６】
2014533745.tif 000198
【０７００】
表題化合物は、中間体Ａ、４当量の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ヒドラジンを使用し、かつ反応混合物を１２０℃で１７時間撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮し、残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ４０％から８０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０１】
実施例７４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７０２】
【化１９７】
2014533745.tif 000199
【０７０３】
実施例７０において調製した化合物のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２２０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（４−モルホリニル）−エタノン（２０８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めてＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：５０ｍＬ／分、グラジエント：１６分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が２ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７０４】
実施例７５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７０５】
【化１９８】
2014533745.tif 000200
【０７０６】
酢酸およびエタノール（１２ｍｌ）の３：１混合物中、中間体Ａ（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および（２−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（０．４２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。（２−クロロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩（０．４２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で５時間還流し、室温まで冷却して濃縮した。残さをｐＨ７に中和し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９２：８）により精製すると、表題化合物が１２０ｍｇ得られた。ｔＲ：７．３０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７０７】
実施例７６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７０８】
【化１９９】
2014533745.tif 000201
【０７０９】
表題化合物は、２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ．、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から７０％まで、８分間でＢ７０％から９５％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：７．０８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７１０】
実施例７７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７１１】
【化２００】
2014533745.tif 000202
【０７１２】
表題化合物は、（２，４−ジフルオロフェニル）−ヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ１８−１５／０１２、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から７０％まで、３分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：７．１０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７１３】
実施例７８：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−プロピオニトリル
【０７１４】
【化２０１】
2014533745.tif 000203
【０７１５】
表題化合物は、（２−シアノエチル）ヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７５：２５→６５：３５）により精製した。ｔＲ：５．９１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７１６】
実施例７９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７１７】
【化２０２】
2014533745.tif 000204
【０７１８】
表題化合物は、中間体Ｉ、２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ．、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ５０％、８分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．８９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０７１９】
実施例８０：４−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル
【０７２０】
【化２０３】
2014533745.tif 000205
【０７２１】
表題化合物は、工程８０．１において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、反応混合物を６時間還流して撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７５：２５→７：３）により精製した。ｔＲ：６．５０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７２２】
工程８０．１：４−ヒドラジノ−３−メチル−ベンゾニトリル塩酸塩
【０７２３】
【化２０４】
2014533745.tif 000206
４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）の冷（０℃）混合物に、内温を０℃未満に維持しながら、亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。５分間の撹拌後、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）中の二塩化スズ二水和物（３．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集めて乾燥すると、表題化合物が５００ｍｇ得られた。ｔＲ：０．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７２４】
実施例８１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７２５】
【化２０５】
2014533745.tif 000207
【０７２６】
表題化合物は、中間体Ｎおよび２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、反応混合物を６時間還流して撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６５：３５→４５：５５）により精製した。ｔＲ：６．０１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７２７】
実施例８２：３−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−ベンゾニトリル
【０７２８】
【化２０６】
2014533745.tif 000208
【０７２９】
表題化合物は、３−ヒドラジニルベンゾニトリルを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、反応混合物を１２時間還流して撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６５：３５→１：１）により精製した。ｔＲ：６．６３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７３０】
実施例８３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７３１】
【化２０７】
2014533745.tif 000209
【０７３２】
表題化合物は、中間体Ｌおよび２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、反応混合物を１２時間還流して撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１→３：２）により精製した。ｔＲ：６．１０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７３３】
実施例８４：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７３４】
【化２０８】
2014533745.tif 000210
【０７３５】
表題化合物は、中間体Ｌおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、反応混合物を１２時間還流して撹拌し、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１→３：２）により精製した。ｔＲ：６．９０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７３６】
実施例８５：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７３７】
【化２０９】
2014533745.tif 000211
【０７３８】
表題化合物は、中間体Ｏおよび２−ヒドロキシエチルヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１→６５：３５）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ４０％から５０％まで、８分間でＢ５０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．２４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０７３９】
実施例８６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−シクロプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７４０】
【化２１０】
2014533745.tif 000212
【０７４１】
表題化合物は、中間体Ｏおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５／０２２、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ６０％から８０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．７３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７４２】
実施例８７：５−（５−クロロ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７４３】
【化２１１】
2014533745.tif 000213
【０７４４】
表題化合物は、中間体Ｋおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）により精製した。ｔＲ：７．３０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７４５】
実施例８８：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７４６】
【化２１２】
2014533745.tif 000214
【０７４７】
表題化合物は、中間体Ｊおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）により精製した。ｔＲ：６．７６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７４８】
実施例８９：３−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【０７４９】
【化２１３】
2014533745.tif 000215
【０７５０】
表題化合物は、実施例８８において調製した化合物および２当量の３−ヨード−プロピオン酸メチルエステル（Scapens, D.、Adams, H.、Johnson, T. R.、Mann, B. E.、Sawle, P.、Aqil, R.、Perrior, T.、Motterlini, R. Dalton Transactions 2007年、43巻、4962〜4973頁）を使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、１：０→７：３→２：３）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：１５分間でＢ３０％から６０％まで、５分間Ｂ６０％、５分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：１．４２分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０７５１】
実施例９０：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０７５２】
【化２１４】
2014533745.tif 000216
【０７５３】
表題化合物は、実施例８８において調製した化合物、１当量のＫＨＭＤＳ、および５当量のクロロギ酸エチルを使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。精製は行なわなかった。ｔＲ：１．４２分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７５４】
実施例９１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７５５】
【化２１５】
2014533745.tif 000217
【０７５６】
表題化合物は、中間体Ｖおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を８時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：２）により精製し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で粉末にした。ｔＲ：５．１０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７５７】
実施例９２：５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７５８】
【化２１６】
2014533745.tif 000218
【０７５９】
表題化合物は、中間体Ｍおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９８：２）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５／０２１、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ３０％から４０％まで、５分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：４．５７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７６０】
実施例９３：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７６１】
【化２１７】
2014533745.tif 000219
【０７６２】
表題化合物は、実施例８８において調製した化合物、３当量のＫＨＭＤＳ、および２当量のヨウ化メチルを使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５／０２５、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：Ｂ２５％；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル／ＭｅＯＨ、１：１）により精製した。ｔＲ：６．９２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７６３】
実施例９４：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７６４】
【化２１８】
2014533745.tif 000220
【０７６５】
表題化合物は、中間体Ｑおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、７：３）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅＸＤＢ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、５分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．７０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７６６】
実施例９５：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７６７】
【化２１９】
2014533745.tif 000221
【０７６８】
工程９５．１において調製した化合物（６０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、６０℃に加熱して３時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：９）によって精製し、２つのジアステレオマー混合物として表題化合物が２５ｍｇ得られた。ジアステレオマー１．ｔＲ：４．１０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。ジアステレオマー２．ｔＲ：４．３０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７６９】
工程９５．１：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキシラニルメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７７０】
【化２２０】
2014533745.tif 000222
工程９５．２において調製した化合物（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：９）によって精製し、２つのジアステレオマー混合物として表題化合物が６０ｍｇ得られた。ジアステレオマー１．ＥＳＩ−ＭＳ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）．ジアステレオマー２．ＥＳＩ−ＭＳ：５６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７７１】
工程９５．２：４−アリル−５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７７２】
【化２２１】
2014533745.tif 000223
表題化合物は、実施例８８において調製した化合物、２当量のＫＨＭＤＳ、および２当量の臭化アリルを使用した以外、実施例７４に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチした。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製した。ｔＲ：６．９０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７７３】
実施例９６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０７７４】
【化２２２】
2014533745.tif 000224
【０７７５】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、工程９６．１において調製した化合物（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１０８ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（４１．６ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：０→９９：１→９８：２→９６：４→９２：８）により精製すると、表題化合物が４５ｍｇ得られた。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
【０７７６】
工程９６．１：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メチル−安息香酸
【０７７７】
【化２２３】
2014533745.tif 000225
表題化合物は、中間体Ｐ、３当量の３−ヒドラジニル−４−メチル安息香酸、溶媒として酢酸を使用し、かつ反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２５分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ３）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ３）。
【０７７８】
実施例９７：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７７９】
【化２２４】
2014533745.tif 000226
【０７８０】
表題化合物は、中間体Ｓおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：７）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅＸＤＢ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、５分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０７８１】
実施例９８：５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７８２】
【化２２５】
2014533745.tif 000227
【０７８３】
表題化合物は、中間体Ｒおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、８分間でＢ７０％から８０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．２２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７８４】
実施例９９：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７８５】
【化２２６】
2014533745.tif 000228
【０７８６】
工程９５．２において調製した化合物（０．２ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の溶液に、四酸化オスミウム（水中４％、９ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）により精製すると、表題化合物が１８０ｍｇ得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）。
【０７８７】
実施例１００：５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０７８８】
【化２２７】
2014533745.tif 000229
【０７８９】
工程１００．１において調製した化合物（０．１ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌し、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）により精製すると、表題化合物が７０ｍｇ得られた。ｔＲ：６．５９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７９０】
工程１００．１：［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−アセトアルデヒド
【０７９１】
【化２２８】
2014533745.tif 000230
実施例９９において調製した化合物（０．１２ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、表題化合物が１００ｍｇ得られた。Ｒｆ＝０．５３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）。
【０７９２】
実施例１０１：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０７９３】
【化２２９】
2014533745.tif 000231
【０７９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、工程１０１．１において調製した化合物（２００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１０ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（１３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で９０分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２）により精製すると、表題化合物が１００ｍｇ得られた。ｔＲ：６．２３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０７９５】
工程１０１．１：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０７９６】
【化２３０】
2014533745.tif 000232
工程１０１．２において調製した化合物（４５０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、濃縮して水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、水中２０％ＨＣｌの添加により酸性にしてｐＨ２にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると化合物が４２０ｍｇ得られた。ｔＲ：６．２３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７９７】
工程１０１．２：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０７９８】
【化２３１】
2014533745.tif 000233
表題化合物は、中間体Ｌおよび工程１０１．３において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）により精製した。ｔＲ：６．８６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０７９９】
工程１０１．３：３−ヒドラジノ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル塩酸塩
【０８００】
【化２３２】
2014533745.tif 000234
４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（８ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）混合物に、亜硝酸ナトリウム（３．９６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）水溶液（２７ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間の撹拌後、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の二塩化スズ二水和物（２０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、内部温度を０℃に維持しながら２０％水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ジエチルエーテルにより抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さに、ペンタン（８０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した。ペンタンをデカンテーションした。残さをジオキサンに溶解した。この溶液に、内部温度を２０°Ｃ未満に維持しながら、ＨＣｌ飽和ジオキサンを滴下して加えた。得られた混合物を１２時間撹拌した。固体生成物を吸引ろ過して集め、ジエチルエーテルにより洗浄して乾燥すると表題化合物が３．１ｇ得られた。ｔＲ：５．０８分（ＨＰＬＣ３）；Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８０１】
実施例１０２：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
【０８０２】
【化２３３】
2014533745.tif 000235
【０８０３】
表題化合物は、１−（２−アミノエチル）−ピロリジンを使用した以外、実施例１０１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製した。得られた物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和硫酸水素ナトリウム水溶液（ＤＭＡＰを除去するため）および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：４．４７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、４：１）。
【０８０４】
実施例１０３：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンゾニトリル
【０８０５】
【化２３４】
2014533745.tif 000236
【０８０６】
表題化合物は、中間体Ｔおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、流速：１５ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ３０％から４０％まで、３分間でＢ４０％から９０％まで；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．９６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８０７】
実施例１０４：３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−ベンズアミド
【０８０８】
【化２３５】
2014533745.tif 000237
【０８０９】
実施例１０３において調製した化合物（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を７０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製すると、表題化合物が得られた。ｔＲ：６．０２分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８１０】
実施例１０５：Ｎ−｛３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−フェニル｝−アセトアミド
【０８１１】
【化２３６】
2014533745.tif 000238
【０８１２】
表題化合物は、中間体Ｕおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ６０％、６分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．４７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：４）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm [0.24-0.51 (m), 0.98-1.13 (m), 6 H, 回転異性体], [1.79 (s), 2.57 (s), 3 H, 回転異性体], 2.03 (s, 3 H), 2.51-2.62 (m, 1 H), 3.68-3.84 (m, 3 H), 6.52-7.82 (m, 11 H), 10.18 (s, 1 H).
【０８１３】
実施例１０６：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０８１４】
【化２３７】
2014533745.tif 000239
【０８１５】
表題化合物は、ジメチルアミン塩酸塩を使用した以外、実施例１０１に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製した。ｔＲ：６．５１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm [0.40-0.60 (m), 0.83-1.15 (m) 6 H, 回転異性体], [1.83-1.96 (m), 2.21-2.37 (m), 6 H, 回転異性体], 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.97 (s, 6 H), 3.74-3.93 (m, 3 H), 6.68 - 8.04 (m, 10 H).。
【０８１６】
実施例１０７：４−（４−クロロ−フェニル）−５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８１７】
【化２３８】
2014533745.tif 000240
【０８１８】
表題化合物は、中間体Ｄおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→４：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＧ／ＡＤ／ＰＰ／Ｃ１８−０２５、流速：１８ｍＬ／分、グラジエント：６分間でＢ７０％から８５％まで；Ａ＝水中０．０１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：６．０４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm [0.29-0.53 (m), 1.03-1.21 (m), 6 H], 2.48-2.63 (m, 1 H), 3.68-3.87 (m, 3 H), 6.64 (s, 1 H), 7.07-7.19 (m, 1 H), 7.29 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 7.35-7.51 (m, 7 H), 7.52-7.63 (m, 1 H), 7.69-7.83 (m, 1 H).。
【０８１９】
実施例１０８：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８２０】
【化２３９】
2014533745.tif 000241
【０８２１】
表題化合物は、中間体Ｗおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ６０％、６分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．２４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27-0.56 (m, 3 H), 0.96-1.21 (m, 3 H), 2.52-2.61 (m, 1 H), 3.30-3.60 (m、3 H、水により不明確), 3.64-3.87 (m, 3 H), 6.34 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.24-7.51 (m, 6 H), 7.58 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.86-8.09 (m, 2 H).
【０８２２】
実施例１０９：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８２３】
【化２４０】
2014533745.tif 000242
【０８２４】
表題化合物は、中間体Ｘおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ６０％、６分間でＢ６０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．４９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33-0.58 (m, 3 H), 1.00-1.25 (m, 6 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 3.70-3.85 (m, 3 H), 3.87-4.02 (m, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 7.62 Hz, 1 H), 7.25-7.51 (m, 6 H), 7.58 (t, J = 8.00 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 2.64 Hz, 2 H).
【０８２５】
実施例１１０：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８２６】
【化２４１】
2014533745.tif 000243
【０８２７】
表題化合物は、中間体ＡＢおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、５分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．７７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８２８】
実施例１１１：５−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８２９】
【化２４２】
2014533745.tif 000244
【０８３０】
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、工程１１１．１において得られた化合物（５００ｍｇ、０．８４０ｍｍｌ）および炭酸カリウムの混合物を、室温で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加（ＭｅＯＨの除去）することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８．５：１．５→９８：２）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、５分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．０４分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８３１】
工程１１１．１：５−［５−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン（１１１．１ａ）、および酢酸２−｛３−クロロ−５−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エチルエステル（１１１．１ｂ）
【０８３２】
【化２４３】
2014533745.tif 000245
表題化合物の混合物は、中間体Ｙおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に得た。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質は、精製することなく使用した。
【０８３３】
実施例１１２：５−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８３４】
【化２４４】
2014533745.tif 000246
【０８３５】
表題化合物は、中間体Ｚおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を１６時間、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９９．１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、５分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．６３分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８３６】
実施例１１３：５−（５−クロロ−１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８３７】
【化２４５】
2014533745.tif 000247
【０８３８】
表題化合物は、中間体ＡＣおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．１）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ５０％から６０％まで、５分間で６０％から８０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．７８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８３９】
実施例１１４：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【０８４０】
【化２４６】
2014533745.tif 000248
【０８４１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、工程１１４．１において調製した化合物（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（５ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌してＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８．５：１．５）により精製し、次いでまずジエチルエーテル中、次にＥｔＯＡｃ中で粉末にすると、表題化合物が１１８ｍｇ得られた。ｔＲ：４．７０分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０８４２】
工程１１４．１：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸
【０８４３】
【化２４７】
2014533745.tif 000249
工程１１４．２において調製した化合物（７５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（９８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮して水で希釈し、ジエチルエーテルにより洗浄して、希ＨＣｌの添加により酸性にしてｐＨ１にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮すると化合物が４８０ｍｇ得られた。ｔＲ：４．７８分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８４４】
工程１１４．２：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル
【０８４５】
【化２４８】
2014533745.tif 000250
表題化合物は、中間体ＡＢおよび工程１０１．３において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。２つめの小分けのヒドラジンを添加した後、反応混合物を一晩、還流して撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、８５：１５）により精製した。ｔＲ：５．７１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９０：１０）。
【０８４６】
実施例１１５：５−［５−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８４７】
【化２４９】
2014533745.tif 000251
【０８４８】
表題化合物は、中間体ＡＡおよび２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、この反応混合物を１６時間還流して撹拌し、室温まで冷却して濃縮した。残さを水で希釈し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を吸引ろ過により集め、水で洗浄して乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２→９７：３）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ１８、２１．２×１５０ｍｍ、５μｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間でＢ５０％から６０％まで、８分間で６０％から７０％まで；Ａ＝水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：３．８９分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８４９】
実施例１１６：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−シクロプロピル−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８５０】
【化２５０】
2014533745.tif 000252
【０８５１】
表題化合物は、６当量のシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（ＷＯ２００７１０７４７０）を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジン６当量を添加した後、この反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却して、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）により精製した。ｔＲ：６．６１分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８５２】
実施例１１７：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８５３】
【化２５１】
2014533745.tif 000253
【０８５４】
表題化合物は、４−ヒドラジニルシクロヘキサノール塩酸塩を使用した以外、実施例７５に関して記載した手順と同様に調製した。ヒドラジンの２つめの小分け分を添加した後、この反応混合物を一晩還流して撹拌し、室温まで冷却して、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。シス／トランス異性体の混合物からなる粗製物質を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、６分間でＢ７０％から９０％；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：５．６３分（ＨＰＬＣ２）。２つの異性体を分離することは可能であったが、分光分析データによる帰属を行うことはできなかった。異性体１１７ａ、ｔＲ：６．００分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。異性体１１７ｂ、ｔＲ：６．５６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．２９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８５５】
実施例１１８：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８５６】
【化２５２】
2014533745.tif 000254
【０８５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、工程１１８．１において調製した化合物（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ピリジン−４−ボロン酸（４８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍｇ）、および酢酸銅（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製すると、表題化合物が１８ｍｇ得られた。ｔＲ：６．２６分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８５８】
工程１１８．１：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８５９】
【化２５３】
2014533745.tif 000255
工程１１８．２において調製した化合物（１．８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の撹拌した溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１１．６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、水を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製すると、表題化合物が０．８ｇ得られた。ｔＲ：１．７１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．１６（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８６０】
工程１１８．２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８６１】
【化２５４】
2014533745.tif 000256
表題化合物は、中間体ＡＬおよび４当量の２−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を使用した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、６５：３５）により精製した。ｔＲ：１．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０８６２】
実施例１１９：５−（２−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８６３】
【化２５５】
2014533745.tif 000257
【０８６４】
ジオキサン（５ｍＬ）中、工程１１８．１において調製した化合物（１５０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、工程１１９．１において調製した化合物（２７０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１，２−ジアミノ−シクロヘキサン（２１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して還流し、４８時間撹拌し、室温まで冷却して水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、３：１）により精製した。得られた物質には、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ−Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ、流速：２０ｍＬ／分、グラジエント：２分間Ｂ７０％、６分間でＢ７０％から９０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）によるさらなる精製を施した。ｔＲ：６．２７分（ＨＰＬＣ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０８６５】
工程１１９．１：２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−ピリジン
【０８６６】
【化２５６】
2014533745.tif 000258
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、ＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および工程１１９．２において調製した化合物（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチルを加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、０℃に冷却して水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９８：２）により精製すると、表題化合物が３００ｍｇ得られた。ｔＲ：１．４４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６５（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）。
【０８６７】
工程１１９．２：６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール
【０８６８】
【化２５７】
2014533745.tif 000259
工程１１９．３において調製した化合物（２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）、および濃縮ＨＣｌ（０．６ｍＬ）の混合物を加熱して還流し、４時間撹拌して、室温まで冷却して濃縮した。残さを精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
【０８６９】
工程１１９．３：２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシメトキシ−ピリジン
【０８７０】
【化２５８】
2014533745.tif 000260
工程１１９．４において調製した化合物（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（２．１８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃まで温め、水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９８：２）により精製すると、表題化合物が２ｇ得られた。ＥＳＩ−ＭＳ：２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）。
【０８７１】
工程１１９．４：２−クロロ−５−メトキシメトキシ−ピリジン
【０８７２】
【化２５９】
2014533745.tif 000261
ＮａＨ（１．５ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン（３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（４．９５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、０℃に冷却して水を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、９８：２）により精製すると、表題化合物が３ｇ得られた。ｔＲ：０．５６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；Ｒｆ＝０．６７（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）。
【０８７３】
実施例１２０：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８７４】
【化２６０】
2014533745.tif 000262
【０８７５】
工程１２０．１において調製した化合物（１２７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、アニソール（９３ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、電磁波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈してＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製し、続いて得られた物質をジエチルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が６４ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８７６】
工程１２０．１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８７７】
【化２６１】
2014533745.tif 000263
表題化合物は、中間体Ｂおよび３．３７当量の工程１２０．２において調製した化合物を使用した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、２：３）により精製した。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン／酢酸エチル、２：３）。
【０８７８】
工程１２０．２：［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ヒドラジン
【０８７９】
【化２６２】
2014533745.tif 000264
工程１２０．３において調製した化合物（２．１６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）濃ＨＣｌ（２４ｍＬ）溶液に、温度を０℃未満に維持しながら亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）水溶液（５ｍＬ）をゆっくり加えた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５．２７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、水中の４０％ＮａＯＨを添加することにより塩基性にし、ジエチルエーテルにより抽出した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、表題化合物が３６２ｍｇ得られた。ｔＲ：０．４４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８８０】
工程１２０．３：１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
【０８８１】
【化２６３】
2014533745.tif 000265
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中、工程１２０．４において調製した化合物（５．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＲａｎｅｙニッケル（２．７ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で４０時間撹拌した。さらに、Ｒａｎｅｙニッケル（２．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素下、４０℃で４７時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）により精製すると、表題化合物が４．５５ｇ得られた。ｔＲ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５）。
【０８８２】
工程１２０．４：１−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【０８８３】
【化２６４】
2014533745.tif 000266
４−ニトロ−イミダゾール（２．７５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（４．３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、５５℃に温めて１６時間撹拌し、室温まで冷却して濃縮し、水で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製すると、表題化合物が５．６ｇ得られた。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）。
【０８８４】
実施例１２１：５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８８５】
【化２６５】
2014533745.tif 000267
【０８８６】
表題化合物は、中間体Ｂ、および１．８当量の工程１２１．１において調製した化合物を使用した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を６時間還流して撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回精製し（１回目：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、７：３；２回目：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、９：１）、続いて、ジエチルエーテル／ヘキサン（３：７）中で粉末にした。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）。
【０８８７】
工程１２１．１：（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヒドラジン
【０８８８】
【化２６６】
2014533745.tif 000268
工程１２１．２において調製した化合物（５００ｍｇ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌して濃縮すると、黄色固体（３２５ｍｇ）が得られた。この物質（２２５ｍｇ）の一部をＭｅＯＨに溶解し、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに充填した。不純物をＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアにより溶出すると、濃縮後に表題化合物１３０ｍｇが得られた。ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０８８９】
工程１２１．２：１−（４−メトキシ−３−ピリジニル）−１，２−ヒドラジンジカルボン酸１，２−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル
【０８９０】
【化２６７】
2014533745.tif 000269
２−メトキシ−５−ピリジルボロン酸（９４２ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１１２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌して濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／水で希釈してＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製すると、表題化合物が１．５６ｇ得られた。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０８９１】
実施例１２２：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８９２】
【化２６８】
2014533745.tif 000270
【０８９３】
表題化合物は、中間体Ｌ、および２当量の工程１２１．１において調製したヒドラジンを使用した以外、実施例５５に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）により精製し、続いてジエチルエーテル／ヘキサン（１：４）中で粉末にした。得られた物質に分取ＨＰＬＣ精製を施した（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：３０分間でＢ３０％から６０％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：１．３９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：２）。
【０８９４】
実施例１２３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８９５】
【化２６９】
2014533745.tif 000271
【０８９６】
表題化合物は、工程１２３．１において調製した化合物を使用した以外、中間体ＡＤに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５→３：１）により精製した。ｔＲ：５．５７分（ＨＰＬＣ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 (s, 9 H), 6.25 (s, 1 H), 7.10-7.50 (m, 7 H), 13.50 (s, 1 H).
【０８９７】
工程１２３．１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０８９８】
【化２７０】
2014533745.tif 000272
表題化合物は、５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−ヘキサン酸エチルエステルを使用した以外、中間体Ａに関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を３．５時間還流して撹拌して濃縮し、精製した。ｔＲ：５．７３分（ＨＰＬＣ６）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 (s, 9 H), 5.95 (s, 1 H), 7.12-7.24 (m, 5 H), 7.40-7.60 (m, 2 H), 12.50 (s, 1 H).
【０８９９】
実施例１２４：４−（４−クロロ−フェニル）−５−［５−クロロ−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０９００】
【化２７１】
2014533745.tif 000273
【０９０１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、工程１２４．１において調製した化合物（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、１００℃で７時間撹拌し、室温まで冷却して飽和塩化ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が１３ｍｇ得られた。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 - 0.52 (m, 3 H), 0.96 - 1.11 (m, 3 H), 2.50 - 2.57 (m, 1 H), 3.68 - 3.81 (m, 3 H), 5.44 - 5.57 (m, 2 H), 6.35 - 6.45 (m, 1 H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 - 7.47 (m, 9 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H).
【０９０２】
工程１２４．１：｛４−クロロ−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−２，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
【０９０３】
【化２７２】
2014533745.tif 000274
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、工程１２４．２において調製した化合物（２５１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１４６ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、８０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチして、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が３１ｍｇ得られた。ｔＲ：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９０４】
工程１２４．２：４−［（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９０５】
【化２７３】
2014533745.tif 000275
工程１２４．３において調製した化合物（２５８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２７．４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）、および水（１ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さ（２５１ｍｇ）を精製することなく使用した。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９０６】
工程１２４．３：４−［（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９０７】
【化２７４】
2014533745.tif 000276
アルゴン下、工程１２４．４において調製した化合物（３００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸無水物（２４４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４８７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を逐次加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、工程１２４．５において調製した化合物（２５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→７：３）により精製すると、表題化合物が２５０ｍｇ得られた。ｔＲ：１．４６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９０８】
工程１２４．４：４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−イソプロピル−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９０９】
【化２７５】
2014533745.tif 000277
アルゴン下、中間体ＡＰ（２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の冷（−１０℃）ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、臭化４−クロロフェニルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ、６．３２ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→７：３）により精製すると、表題化合物が２．５３ｇ得られた。ｔＲ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９１０】
工程１２４．５：（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−アセトニトリル
【０９１１】
【化２７６】
2014533745.tif 000278
工程１２４．６において調製した化合物（８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０．９ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＯＡｃ、９５：５→３：１）により精製し、続いて得られた物質をジエチルエーテル／ヘキサン中で再結晶すると、表題化合物が１．３６ｇ得られた。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９１２】
工程１２４．６：（５−クロロ−２−シアノメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９１３】
【化２７７】
2014533745.tif 000279
アルゴン下、２−ブタノール（６０ｍＬ）中の、工程１２４．７において調製した化合物（１３．７ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．３２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロアセトニトリル（４．２６ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮すると、表題化合物が１６ｇ得られた。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８１．０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９１４】
工程１２４．７：（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９１５】
【化２７８】
2014533745.tif 000280
アルゴン下、２−アミノ−４−クロロフェノール（１０ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９８ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１７５ｍＬ）で希釈してＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）により精製すると、表題化合物が１３．７ｇ得られた。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４２．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）。
【０９１６】
実施例１２５：３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０９１７】
【化２７９】
2014533745.tif 000281
【０９１８】
表題化合物は、工程１２５．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１→１：１）により精製した。ｔＲ：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９１９】
工程１２５．１：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９２０】
【化２８０】
2014533745.tif 000282
表題化合物は、工程１２５．２において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。混合物を室温で２０時間撹拌後、さらに１．５当量の水酸化リチウム一水和物を添加し、この反応混合物を室温で３日間撹拌した。ｔＲ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９２１】
工程１２５．２：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９２２】
【化２８１】
2014533745.tif 000283
表題化合物は、工程１２５．３において調製した化合物、および５−クロロ−２−メチルアニリンを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９２３】
工程１２５．３：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９２４】
【化２８２】
2014533745.tif 000284
表題化合物は、工程１２５．４において調製した化合物、および１．２当量の臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９２５】
実施例１２６：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０９２６】
【化２８３】
2014533745.tif 000285
【０９２７】
工程１２５．１において調製した化合物（１３８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、Ｒａｎｅｙニッケル（３０ｍｇ）、およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５％アンモニアの混合物を、水素０．１ｂａｒ下、室温で１６．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過して濃縮すると、表題化合物が１４０ｍｇ得られた。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ５）。
【０９２８】
実施例１２７：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド
【０９２９】
【化２８４】
2014533745.tif 000286
【０９３０】
アルゴン雰囲気下、実施例１２６において調製した化合物（６５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、および無水酢酸（０．０２２ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が３１ｍｇ得られた。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９３１】
実施例１２８：Ｎ−｛３−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−ホルムアミド
【０９３２】
【化２８５】
2014533745.tif 000287
【０９３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の実施例１２６において調製した化合物（６３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２２．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．７００ｍｇ、５．７３μｍｏｌ）の混合物に、ギ酸（５．２８μＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０１４ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を逐次添加した。反応混合物を４５℃に加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製すると、表題化合物が２９ｍｇ得られた。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ５）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ５）。
【０９３４】
実施例１２９：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０９３５】
【化２８６】
2014533745.tif 000288
【０９３６】
表題化合物は、工程１２９．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26-0.50 (m, 3 H), 0.97-1.05 (m, 3 H), 1.73-1.88 (m, 2 H), 2.35-2.44 (m, 1 H), 2.50-2.59 (m, 1 H), 3.40-3.47 (m, 3 H), 3.78-3.93 (m, 3 H), 6.35-6.54 (m, 1 H), 6.80-8.27 (m, 8 H).
【０９３７】
工程１２９．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９３８】
【化２８７】
2014533745.tif 000289
工程１２９．２において調製した化合物（１．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（２２８ｍｇ、５，４２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および水（４ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。残さをＣＨ２Ｃｌ２中で粉末にすると、純粋な表題化合物が２１０ｍｇ得られた。母液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５：５→９：１）により精製すると、表題化合物がさらに３５７ｍｇ（純度７０％）得られた。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９３９】
工程１２９．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９４０】
【化２８８】
2014533745.tif 000290
表題化合物は、工程１２５．３において調製した化合物、および１．２当量の中間体Ｗ１を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９８：２）により精製した。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９４１】
実施例１３０：２−（５−アミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０９４２】
【化２８９】
2014533745.tif 000291
【０９４３】
表題化合物は、実施例１２９において調製した化合物を使用した以外、実施例１２６に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製した。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９４４】
実施例１３１：Ｎ−｛３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンジル｝−アセトアミド
【０９４５】
【化２９０】
2014533745.tif 000292
【０９４６】
表題化合物は、実施例１３０において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、実施例１２７において記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９３：７）により精製した。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９４７】
実施例１３２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０９４８】
【化２９１】
2014533745.tif 000293
【０９４９】
表題化合物は、工程１３２．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.35-0.53 (m, 3 H), 0.98-1.06 (m, 3 H), [1.80 (s), 2.40 (s), 3 H, 回転異性体], 2.55-2.70 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 3 H), 3.88-3.96 (m, 3 H), 3.99 (s, 3 H), [6.41 (s), 6.47 (s), 1 H, 回転異性体], [6.91 (d, J = 8.60 Hz), 7.65 (d, J = 8.60 Hz), 1 H, 回転異性体], [7.15-7.36 (m), 7.80 (d, J = 2.74 Hz), 2 H, 回転異性体],  [7.85 (d, J = 2.74 Hz), 8.00 (s), 1 H, 回転異性体], 8.18 (br. s., 1 H), 8.56-8.69 (m, 1 H).
【０９５０】
工程１３２．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９５１】
【化２９２】
2014533745.tif 000294
表題化合物は、工程１３２．２において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２９．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．０３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９５２】
工程１３２．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９５３】
【化２９３】
2014533745.tif 000295
表題化合物は、工程１３２．３において調製した化合物、および１．２当量の中間体Ｗ１を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９５４】
工程１３２．３：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９５５】
【化２９４】
2014533745.tif 000296
表題化合物は、中間体ＢＢ、および１．３当量の臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９５６】
実施例１３３：４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【０９５７】
【化２９５】
2014533745.tif 000297
【０９５８】
表題化合物は、工程１３３．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→３：７）により精製した。ｔＲ：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９５９】
工程１３３．１：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９６０】
【化２９６】
2014533745.tif 000298
表題化合物は、工程１３３．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、実施例１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９１：９）により精製した。ｔＲ：１．４３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９６１】
工程１３３．２：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９６２】
【化２９７】
2014533745.tif 000299
表題化合物は、工程１３２．３において調製した化合物、および１．５当量の５−クロロ−２−メチルアニリンを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９６３】
実施例１３４：４−［４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
【０９６４】
【化２９８】
2014533745.tif 000300
【０９６５】
表題化合物は、工程１３４．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３→１：１）により精製した。ｔＲ：１．３９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９６６】
工程１３４．１：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９６７】
【化２９９】
2014533745.tif 000301
表題化合物は、工程１３４．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物、２．５：１の比のジオキサン／水を使用し、かつ反応混合物を室温で５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９６８】
工程１３４．２：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−メチル］−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９６９】
【化３００】
2014533745.tif 000302
表題化合物は、工程１３４．３において調製した化合物、および１．３当量の５−クロロ−２−メチルアニリンを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９７０】
工程１３４．３：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９７１】
【化３０１】
2014533745.tif 000303
表題化合物は、中間体ＢＩ、および１．２当量の臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ）を使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.6-1.05 (m, 6 H), 1.11-1.33 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.90-3.10 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 4.19 (q, J = 7.17 Hz, 2 H), 5.86 (d, J = 5.47 Hz, 1 H), 6.39-6.59 (m, 1 H), 7.05-7.37 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 8.84 (br s, 1 H).
【０９７２】
実施例１３５：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
【０９７３】
【化３０２】
2014533745.tif 000304
【０９７４】
表題化合物は、工程１３５．１において調製した化合物を使用し、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈した以外、工程１２４．１において記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９７５】
工程１３５．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９７６】
【化３０３】
2014533745.tif 000305
表題化合物は、工程１３５．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物、２：１の比のジオキサン／水を使用し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、実施例１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９２．５：７．５→９：１）により精製した。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．０４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９７７】
工程１３５．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２−シアノ−５−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９７８】
【化３０４】
2014533745.tif 000306
表題化合物は、工程１３４．３において調製した化合物、１．３当量の中間体Ｗ１を使用し、かつ中間体Ｗ１を添加した後、この反応混合物を３０分間撹拌した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９７９】
実施例１３６：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０９８０】
【化３０５】
2014533745.tif 000307
【０９８１】
表題化合物は、工程１３６．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25-0.52 (m, 3 H), 0.97-1.08 (m, 3 H), [1.75-1.95 (m), 2.22-2.34 (m), 3 H, 回転異性体] 2.52-2.65 (m, 1 H), 3.81-3.97 (m, 3 H), [6.10-6.24 (m), 6.51-6.69 (m), 1 H, 回転異性体], 7.00-7.29 (m, 2 H), 7.37-7.55 (m, 3 H), 7.69-7.88 (m, 3 H) 8.00-8.22 (m, 2 H).
【０９８２】
工程１３６．１：４−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９８３】
【化３０６】
2014533745.tif 000308
表題化合物は、工程１３６．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応物を室温で４時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９８４】
工程１３６．２：４−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９８５】
【化３０７】
2014533745.tif 000309
表題化合物は、工程１２５．３において調製した化合物、１．５当量の５−クロロ−２−メチルアニリンを使用し、５−クロロ−２−メチルアニリンの添加後、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９８６】
工程１３６．３：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−４−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９８７】
【化３０８】
2014533745.tif 000310
アルゴン下、４−ブロモベンゾニトリル（６３５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の冷（−５℃）ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．９７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を−５°Ｃで３時間撹拌した。中間体ＡＶ（８５０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた（発熱反応：１０℃まで上昇した）。得られた混合物を室温まで温め、１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１→３：２）により精製すると、表題化合物が７０５ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４５．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９８８】
実施例１３７：３−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０９８９】
【化３０９】
2014533745.tif 000311
【０９９０】
表題化合物は、工程１３７．１において調製した化合物を使用し、この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.27-0.49 (m), 0.93-1.07 (m), 6 H, 回転異性体], [1.81-1.94 (m), 2.40-2.47 (m), 3 H, 回転異性体], 2.51-2.63 (m, 1 H), 3.38-3.47 (m, 3 H), 3.75-3.97 (m, 3 H), 6.33-6.67 (m, 1 H), 7.00-8.24 (m, 8 H).
【０９９１】
工程１３７．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【０９９２】
【化３１０】
2014533745.tif 000312
表題化合物は、工程１３７．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【０９９３】
工程１３７．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９９４】
【化３１１】
2014533745.tif 000313
表題化合物は、工程１３７．３において調製した化合物、および１．５当量の中間体Ｗ１を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【０９９５】
工程１３７．３：１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−４−［（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０９９６】
【化３１２】
2014533745.tif 000314
アルゴン下、４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（７１２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、２．９３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。中間体ＡＶ（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１→６５：４５）により精製すると、表題化合物が１．０９ｇ得られた。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５９．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【０９９７】
実施例１３８：３−［５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−４−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ベンゾニトリル
【０９９８】
【化３１３】
2014533745.tif 000315
【０９９９】
表題化合物は、工程１３８．１において調製した化合物を使用し、かつ反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりこの混合物をクエンチした以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.32-0.52 (m, 3 H), 0.92-1.04 (m, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 2.22-2.39 (m, 3 H), 2.51-2.65 (m, 1 H), 3.80-3.92 (m, 3 H), 6.05-8.22 (m, 10 H).
【１０００】
工程１３８．１：４−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１００１】
【化３１４】
2014533745.tif 000316
表題化合物は、工程１３８．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応物を室温で５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１００２】
工程１３８．２：４−［（５−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−（４−シアノ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１００３】
【化３１５】
2014533745.tif 000317
表題化合物は、工程１３７．３において調製した化合物、１．５当量の５−クロロ−２−メチルアニリンを使用し、かつ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによりこの混合物をクエンチした以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．４２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１００４】
実施例１３９：（Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１００５】
【化３１６】
2014533745.tif 000318
【１００６】
表題化合物は、実施例５７の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：セルロース−３，５−ジクロロフェニルカルバメートＦＡ−２４０５／５  ＯＣＬ、１８５×４８ｍｍ、２０μｍ、流速：５０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、１：１）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：７．２６分（カラム：ＦＡ−２４０５／５  ＯＣＬ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、１：１）。
【１００７】
実施例１４０：（Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１００８】
【化３１７】
2014533745.tif 000319
【１００９】
表題化合物は、実施例５７の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：セルロース−３，５−ジクロロフェニルカルバメートＦＡ−２４０５／５  ＯＣＬ、１８５×４８ｍｍ、２０μｍ、流速：５０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、１：１）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１５．７分（カラム：ＦＡ−２４０５／５  ＯＣＬ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、１：１）。
【１０１０】
実施例１４１：（Ｓ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０１１】
【化３１８】
2014533745.tif 000320
【１０１２】
表題化合物は、実施例８４の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ、流速：３０ｍＬ／分、移動相：ＥｔＯＨ）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：９．８７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ＥｔＯＨ）。
【１０１３】
実施例１４２：（Ｒ）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０１４】
【化３１９】
2014533745.tif 000321
【１０１５】
表題化合物は、実施例８４の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×５０ｍｍ、２０μｍ、流速：３０ｍＬ／分、移動相：ＥｔＯＨ）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１８．０分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ＥｔＯＨ）。
【１０１６】
実施例１４３：（Ｓ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０１７】
【化３２０】
2014533745.tif 000322
【１０１８】
表題化合物は、実施例９２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：ＦＡ２３６４／２１  ＡＤ−Ｉ、２３０×５０ｍｍ、２０μｍ、流速：５０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、８５：５：１０＋０．０５％ジエチルアミン）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１３．７分（カラム：ＦＡ２３６４／２１  ＡＤ−Ｉ、２３０×４．６ｍｍ、２０μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、８５：５：１０＋０．０５％ジエチルアミン）。
【１０１９】
実施例１４４：（Ｒ）−５−［５−クロロ−２−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０２０】
【化３２１】
2014533745.tif 000323
【１０２１】
表題化合物は、実施例９２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：ＦＡ２３６４／２１  ＡＤ−Ｉ、２３０×５０ｍｍ、２０μｍ、流速：５０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、８５：５：１０＋０．０５％ジエチルアミン）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１８．６分（カラム：ＦＡ２３６４／２１  ＡＤ−Ｉ、２５０×４．６ｍｍ、２０μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール、８５：５：１０＋０．０５％ジエチルアミン）。
【１０２２】
実施例１４５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０２３】
【化３２２】
2014533745.tif 000324
【１０２４】
表題化合物は、工程１４５．１において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９６．５：３．５）により精製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０２５】
工程１４５．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０２６】
【化３２３】
2014533745.tif 000325
表題化合物は、工程１４５．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、実施例１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０２７】
工程１４５．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０２８】
【化３２４】
2014533745.tif 000326
表題化合物は、工程１４５．３において調製した化合物、および中間体ＢＪを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０２９】
工程１４５．３：４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０３０】
【化３２５】
2014533745.tif 000327
表題化合物は、中間体ＢＢを使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０→６０：４０）により精製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０３１】
実施例１４６：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０３２】
【化３２６】
2014533745.tif 000328
【１０３３】
表題化合物は、工程１４６．１において調製した化合物を使用した以外、実施例１４５に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０３４】
工程１４６．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０３５】
【化３２７】
2014533745.tif 000329
表題化合物は、工程１４６．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で２．５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０３６】
工程１４６．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０３７】
【化３２８】
2014533745.tif 000330
表題化合物は、工程１４６．３において調製した化合物を使用した以外、工程１４５．２に関して記載した手順と同様に調製した。残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０３８】
工程１４６．３：４−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０３９】
【化３２９】
2014533745.tif 000331
表題化合物は、臭化４−クロロ−２−メチルフェニルマグネシウムを使用した以外、工程１４５．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０４０】
実施例１４７：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０４１】
【化３３０】
2014533745.tif 000332
【１０４２】
表題化合物は、工程１４７．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を電磁波照射下、１００℃で３０分間撹拌した。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.53-2.67 (m, 1 H) 3.18 (s, 6 H) 3.87 (s, 3 H) 6.54 (s, 1 H) 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.47-7.63 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 12.29 (br. s, 1 H).
【１０４３】
工程１４７．１：５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−イロロ（yrrolo）［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０４４】
【化３３１】
2014533745.tif 000333
表題化合物は、工程１４７．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→７０：３０）により精製した。ｔＲ：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０４５】
工程１４７．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０４６】
【化３３２】
2014533745.tif 000334
表題化合物は、工程１４７．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０４７】
工程１４７．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０４８】
【化３３３】
2014533745.tif 000335
表題化合物は、工程１４７．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２→４５：５５）により精製した。ｔＲ：１．４９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０４９】
工程１４７．４：４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０５０】
【化３３４】
2014533745.tif 000336
表題化合物は、工程１４７．５からの生成物を使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０５１】
工程１４７．５：１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０５２】
【化３３５】
2014533745.tif 000337
表題化合物は、工程１４７．６からの生成物を使用した以外、中間体ＡＰに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１→７：３）により精製すると、表題化合物が３．１ｇ得られた。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０５３】
工程１４７．６：１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０５４】
【化３３６】
2014533745.tif 000338
表題化合物は、工程１４７．７からの生成物を使用した以外、中間体ＢＡに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１→６５：３５）により精製すると、表題化合物が３．５ｇ得られた。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０５５】
工程１４７．７：４−ブロモ−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０５６】
【化３３７】
2014533745.tif 000339
アルゴン下、工程１４７．８からの生成物（４．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に臭素（２．１ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２５０ｍＬ）によりクエンチし、次に、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９７．５：２．５→７５：２５）により精製すると、表題化合物が黄色固体として４．７ｇ得られた。ｔＲ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０５７】
工程１４７．８：１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０５８】
【化３３８】
2014533745.tif 000340
工程１４７．９からの生成物（５．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１６ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１００℃で１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→７５：２５）により精製すると、表題化合物が黄色固体として４．５ｇ得られた。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０５９】
工程１４７．９：５−イソプロピル−１−（２−メタンスルホニル−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０６０】
【化３３９】
2014533745.tif 000341
アルゴン下、工程１４７．１０からの生成物（５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液にｍＣＰＢＡ（７．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、次に、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製すると、表題化合物が白色固体として５．９ｇ得られた。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０６１】
工程１４７．１０：５−イソプロピル−１−（４−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０６２】
【化３４０】
2014533745.tif 000342
アルゴン下、工程１４７．１１からの生成物（１２．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ、１：１）溶液に、２，４−ジオキソ−５−メチルヘキサン酸エチル（１５．４ｇ、８２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合物を１１０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９７．５：２．５→８５：１５）により精製すると、表題化合物が黄色固体として２０．１ｇ得られた。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０６３】
工程１４７．１１：（４−メトキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−ヒドラジン
【１０６４】
【化３４１】
2014533745.tif 000343
工程１４７．１２（３７．２ｍｇ、９６ｍｍｏｌ）からの生成物のジオキサン（２５０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（２４１ｍＬ、９６３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の７ＮのＮＨ３を滴下して加えた。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、３０分間撹拌してろ過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９７．５：２．５）により精製すると、表題化合物が茶色固体として１２．８ｇ得られた。ｔＲ：０．４９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０６５】
工程１４７．１２：１−（４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ヒドラジン−１，２−二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６６】
【化３４２】
2014533745.tif 000344
アルゴン下、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２５．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムＬｉＣｌ（１０８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００：０→７５：２５）により精製すると、表題化合物が白色固体として３７．２ｇ得られた。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０６７】
実施例１４８：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０６８】
【化３４３】
2014533745.tif 000345
【１０６９】
表題化合物は、工程１４８．１からの生成物を使用した以外、工程１４７．１に関して記載した手順と同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にした。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０７０】
工程１４８．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０７１】
【化３４４】
2014533745.tif 000346
表題化合物は、工程１４８．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０７２】
工程１４８．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０７３】
【化３４５】
2014533745.tif 000347
表題化合物は、中間体ＢＪを使用した以外、工程１４７．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９８．５：１．５）により精製した。ｔＲ：１．３８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０７４】
実施例１４９：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０７５】
【化３４６】
2014533745.tif 000348
【１０７６】
表題化合物は、工程１４９．１からの生成物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。反応は８５℃で行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０７７】
工程１４９．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ（dihdro）−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０７８】
【化３４７】
2014533745.tif 000349
表題化合物は、工程１４９．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０７９】
工程１４９．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０８０】
【化３４８】
2014533745.tif 000350
表題化合物は、工程１４７．４からの生成物およびＷ１を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０８１】
実施例１５０：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１０８２】
【化３４９】
2014533745.tif 000351
【１０８３】
表題化合物は、工程１５０．１からの生成物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) 2.55-2.69 (m, 1 H) 3.17 (s, 6 H) 3.43 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.38 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2 H) 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 2 H) 7.93 (s, 2 H) 8.25 (br. s, 1 H).
【１０８４】
工程１５０．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０８５】
【化３５０】
2014533745.tif 000352
表題化合物は、工程１５０．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０８６】
工程１５０．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０８７】
【化３５１】
2014533745.tif 000353
表題化合物は、工程１５０．３からの生成物を使用した以外、工程１４９．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０８８】
工程１５０．３：４−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０８９】
【化３５２】
2014533745.tif 000354
アルゴン下、４−ヨードベンゾニトリル（３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．１０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体の１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液（１３．１０ｍＬ、１７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、この温度で６０分間撹拌した。アルゴン下、工程１４７．５からの生成物（２．８３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、このグリニャール剤の一定分量（１８．７９ｍＬ，９．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチしてＥｔＯＡｃにより抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→５５：４５）により精製すると、表題化合物が白色固体として２．６４ｇ得られた。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１０９０】
実施例１５１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１０９１】
【化３５３】
2014533745.tif 000355
【１０９２】
表題化合物は、実施例１４８に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 (d, J = 6.7 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.54-2.65 (m, 1 H) 3.17 (s, 6 H) 3.43 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.61 (s, 1 H) 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.57 (br. s, 1 H) 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H).
【１０９３】
工程１５１．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１０９４】
【化３５４】
2014533745.tif 000356
表題化合物は、工程１５１．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１０９５】
工程１５１．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１０９６】
【化３５５】
2014533745.tif 000357
表題化合物は、中間体ＢＪを使用した以外、工程１５０．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１０９７】
実施例１５２：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１０９８】
【化３５６】
2014533745.tif 000358
【１０９９】
表題化合物は、工程１５２．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を電磁波照射下、１００℃で２０分間撹拌した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.61 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1 H) 3.87-4.02 (m, 6 H) 6.56 (s, 1 H) 7.27 (d, J = 8.21 Hz, 2 H) 7.38 (d, J = 8.60 Hz, 2 H) 7.50-7.64 (m, 2 H) 8.61 (s, 1 H) 12.31 (br. s, 1 H).
【１１００】
工程１５２．１：５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１０１】
【化３５７】
2014533745.tif 000359
表題化合物は、工程１５２．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９６．５：３．５）により精製した。ｔＲ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１０２】
工程１５２．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１０３】
【化３５８】
2014533745.tif 000360
表題化合物は、工程１５２．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１０４】
工程１５２．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１０５】
【化３５９】
2014533745.tif 000361
表題化合物は、工程１５２．４および１４５．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２→４：６）により精製した。ｔＲ：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１０６】
工程１５２．４：３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１１０７】
【化３６０】
2014533745.tif 000362
表題化合物は、工程１５２．５からの生成物を使用した以外、工程１２０．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８：２→６：４）により精製した。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１０８】
工程１５２．５：５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１１０９】
【化３６１】
2014533745.tif 000363
表題化合物は、５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−オール、および塩化４−メトキシベンジルを使用した以外、実施例１に関して記載した手順と同様に調製した。この反応物を８０℃で１時間撹拌した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、８：２）により精製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１１０】
実施例１５３：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１１１】
【化３６２】
2014533745.tif 000364
【１１１２】
表題化合物は、実施例１３２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２０μｍ  ００ＳＣ−ＢＤ００４、５００×５０ｍｍ、２０μｍ、流速：６０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１０．９分（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５）。
【１１１３】
実施例１５４：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１１４】
【化３６３】
2014533745.tif 000365
【１１１５】
表題化合物は、実施例１３２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ２０μｍ  ００ＳＣ−ＢＤ００４、５００×５０ｍｍ、２０μｍ、流速６０ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：２１．４分（カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５）。
【１１１６】
実施例１５５：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１１７】
【化３６４】
2014533745.tif 000366
【１１１８】
表題化合物は、工程１５５．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応混合物を電磁波照射下、１００℃で３０分間撹拌した。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１１９】
工程１５５．１：５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１２０】
【化３６５】
2014533745.tif 000367
表題化合物は、工程１５５．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１２１】
工程１５５．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１２２】
【化３６６】
2014533745.tif 000368
表題化合物は、工程１５５．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１２３】
工程１５５．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１２４】
【化３６７】
2014533745.tif 000369
表題化合物は、工程１４５．３および１５５．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１）により精製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１２５】
工程１５５．４：５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１１２６】
【化３６８】
2014533745.tif 000370
表題化合物は、工程１５５．５からの生成物を使用した以外、工程Ｍ１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９６．５：３．５）により精製した。ｔＲ：０．６１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１２７】
工程１５５．５：３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１１２８】
【化３６９】
2014533745.tif 000371
表題化合物は、３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジンおよび臭化４−メトキシベンジルを使用した以外、工程Ｗ２に関して記載した手順と同様に調製した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチした。残さをＥｔＯＡｃ中で粉末にすることにより精製した。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１２９】
実施例１５６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１３０】
【化３７０】
2014533745.tif 000372
【１１３１】
表題化合物は、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製したが、反応を１２０℃で１０分間行った。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１３２】
工程１５６．１：５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１３３】
【化３７１】
2014533745.tif 000373
表題化合物は、工程１５６．２において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７．５：２．５）により精製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１３４】
工程１５６．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１３５】
【化３７２】
2014533745.tif 000374
表題化合物は、工程１５６．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１．５時間撹拌した以外、実施例１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１３６】
工程１５６．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１３７】
【化３７３】
2014533745.tif 000375
表題化合物は、工程１４７．４からの生成物を使用した以外、工程１５５．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１３８】
実施例１５７：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１３９】
【化３７４】
2014533745.tif 000376
【１１４０】
表題化合物は、工程１５７．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応を１００℃で３０分間行った。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.41 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 3.17 (s, 6 H) 3.86 (s, 3 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2 H) 7.55 (br s, 2 H) 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 12.30 (br s, 1 H)..
【１１４１】
工程１５７．１：４−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１４２】
【化３７５】
2014533745.tif 000377
表題化合物は、工程１５７．２において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９６．５：３．５）により精製した。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１４３】
工程１５７．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１４４】
【化３７６】
2014533745.tif 000378
表題化合物は、工程１５７．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で３．５時間撹拌した以外、実施例１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１４５】
工程１５７．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１４６】
【化３７７】
2014533745.tif 000379
表題化合物は、工程１５０．３および１５２．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１４７】
実施例１５８：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１４８】
【化３７８】
2014533745.tif 000380
【１１４９】
表題化合物は、工程１５８．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応を１００℃で３０分間行った。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１５０】
工程１５８．１：４−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１５１】
【化３７９】
2014533745.tif 000381
表題化合物は、工程１５８．２において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７．５：２．５）により精製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１５２】
工程１５８．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１５３】
【化３８０】
2014533745.tif 000382
表題化合物は、工程１５８．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１．５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１５４】
工程１５８．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１５５】
【化３８１】
2014533745.tif 000383
表題化合物は、工程１５０．３および１５５．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１→２５：７５）により精製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１５６】
実施例１５９：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１５７】
【化３８２】
2014533745.tif 000384
【１１５８】
表題化合物は、工程１５９．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応を１００℃で３０分間行った。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１５９】
工程１５９．１：４−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１６０】
【化３８３】
2014533745.tif 000385
表題化合物は、工程１５９．２において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．１に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７．５：２．５）により精製した。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１６１】
工程１５９．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１６２】
【化３８４】
2014533745.tif 000386
表題化合物は、工程１５９．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１６３】
工程１５９．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１６４】
【化３８５】
2014533745.tif 000387
表題化合物は、工程１５９．４および１５５．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９８：２）により精製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１６５】
工程１５９．４：４−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１６６】
【化３８６】
2014533745.tif 000388
表題化合物は、中間体ＢＢを使用し、かつ反応を０℃で行った以外、工程１５０．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１６７】
実施例１６０：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１６８】
【化３８７】
2014533745.tif 000389
【１１６９】
表題化合物は、工程１６０．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応を１００℃で３０分間行った。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１７０】
工程１６０．１：４−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１７１】
【化３８８】
2014533745.tif 000390
工程１６０．２からの生成物（１３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（３６μｌ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７．５：２．５）により精製すると、表題化合物が無色固体として８８ｍｇ得られた。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１７２】
工程１６０．２：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１７３】
【化３８９】
2014533745.tif 000391
表題化合物は、工程１６０．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で２．５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１７４】
工程１６０．３：４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１７５】
【化３９０】
2014533745.tif 000392
表題化合物は、工程１５９．４および１５２．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５→４５：５５）により精製した。ｔＲ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１７６】
実施例１６１：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１７７】
【化３９１】
2014533745.tif 000393
【１１７８】
表題化合物は、工程１６１．１において調製した化合物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、残さを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍＬ／分、グラジエント：２０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１７９】
工程１６１．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１８０】
【化３９２】
2014533745.tif 000394
表題化合物は、工程１６１．２において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１８１】
工程１６１．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１８２】
【化３９３】
2014533745.tif 000395
表題化合物は、工程１５９．４および１４９．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９８：２）により精製した。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１８３】
実施例１６２：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１１８４】
【化３９４】
2014533745.tif 000396
【１１８５】
表題化合物は、工程１６２．１において調製した化合物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー後、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にした。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１８６】
工程１６２．１：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１８７】
【化３９５】
2014533745.tif 000397
表題化合物は、工程１６２．２からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１８８】
工程１６２．２：４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１８９】
【化３９６】
2014533745.tif 000398
表題化合物は、工程１５９．４からの生成物および中間体ＢＪを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：６→１５：８５）により精製した。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６６（ＥｔＯＡｃ）。
【１１９０】
実施例１６３：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１１９１】
【化３９７】
2014533745.tif 000399
【１１９２】
工程１６３．１（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）からの生成物のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１０８μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２→９７：３）により精製すると、表題生成物が白色固体として６４ｍｇ得られた。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１９３】
工程１６３．１：｛５−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１１９４】
【化３９８】
2014533745.tif 000400
表題化合物は、工程１６３．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。反応を５℃で行った。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１１９５】
工程１６３．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１１９６】
【化３９９】
2014533745.tif 000401
表題化合物は、工程１６３．３からの生成物を使用した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１１９７】
工程１６３．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１１９８】
【化４００】
2014533745.tif 000402
表題化合物は、工程１６３．４からの生成物および中間体ＢＪを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→３５：６５）により精製した。ｔＲ：１．４３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７００．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１１９９】
工程１６３．４：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（４−クロロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２００】
【化４０１】
2014533745.tif 000403
表題化合物は、工程１６３．５からの生成物を使用した以外、工程１２４．４に関して記載した手順と同様に調製した。反応を−７８°Ｃで行った。ｔＲ：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．８０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２０１】
工程１６３．５：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−ホルミル−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２０２】
【化４０２】
2014533745.tif 000404
表題化合物は、工程１６３．６からの生成物を使用した以外、中間体ＡＰに関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→７５：２５）により精製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２０３】
工程１６３．６：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−５−イソプロピル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２０４】
【化４０３】
2014533745.tif 000405
表題化合物は、工程１６３．７からの生成物を使用した以外、中間体ＢＡに関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．８２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２０５】
工程１６３．７：４−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２０６】
【化４０４】
2014533745.tif 000406
アルゴン下、工程１６３．８（２．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）からの生成物、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→７５：２５）により精製すると、表題化合物が白色固体として２．９ｇ得られた。ｔＲ：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９８．３／５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２０７】
工程１６３．８：４−ブロモ−５−イソプロピル−１−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２０８】
【化４０５】
2014533745.tif 000407
表題化合物は、工程１６３．９からの生成物を使用した以外、工程１４７．７に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で１０分行った。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５→１：１）により精製した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９８．３／４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２０９】
工程１６３．９：５−イソプロピル−１−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２１０】
【化４０６】
2014533745.tif 000408
表題化合物は、ＴＨＦ中のメチルアミンを使用した以外、工程１４７．８に関して記載した手順と同様に調製した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９８：２）により精製した。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２１１】
実施例１６４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２１２】
【化４０７】
2014533745.tif 000409
【１２１３】
表題化合物は、実施例１５５からの生成物を使用した以外、工程１１９．１に関して記載した手順と同様に調製した。反応を室温で行った。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 2.55 - 2.69 (m, 1 H) 3.44 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.32 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) 7.88 - 7.99 (m, 2 H) 8.59 (s, 1 H).
【１２１４】
実施例１６５：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２１５】
【化４０８】
2014533745.tif 000410
【１２１６】
表題化合物は、工程１６５．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応は１００℃で３０分間行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７．５：２．５→９４：６）により精製した。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２１７】
工程１６５．１：｛５−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２１８】
【化４０９】
2014533745.tif 000411
表題化合物は、工程１６５．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５→１：１）により精製した。ｔＲ：１．４２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２１９】
工程１６５．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２２０】
【化４１０】
2014533745.tif 000412
表題化合物は、工程１６５．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で３時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．４１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２２１】
工程１６５．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２２２】
【化４１１】
2014533745.tif 000413
表題化合物は、工程１５２．４および１６３．４において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．５１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：８０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．８０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２２３】
実施例１６６：５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２２４】
【化４１２】
2014533745.tif 000414
【１２２５】
表題化合物は、工程１６６．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応は１００℃で３０分間行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７．５：２．５→９２．５：７．５）により精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２２６】
工程１６６．１：｛５−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２２７】
【化４１３】
2014533745.tif 000415
表題化合物は、工程１６６．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７６０．０／７６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２２８】
工程１６６．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２２９】
【化４１４】
2014533745.tif 000416
表題化合物は、工程１６６．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で３時間撹拌した以外、工程１２４．２において記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２３０】
工程１６６．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２３１】
【化４１５】
2014533745.tif 000417
表題化合物は、工程１５５．４および１６３．４で調製した化合物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０→４５：５５）により精製した。ｔＲ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：８０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２３２】
実施例１６７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２３３】
【化４１６】
2014533745.tif 000418
【１２３４】
表題化合物は、実施例１５２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×５０ｍｍ、５μｍ、流速：１１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／イソ−プロパノール、７：３）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：１５．７分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／イソ−プロパノール、７：３）。
【１２３５】
実施例１６８：（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２３６】
【化４１７】
2014533745.tif 000419
【１２３７】
表題化合物は、実施例１５２の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×５０ｍｍ、５μｍ、流速：１１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／イソ−プロパノール、７：３）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：２１．２分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：ヘプタン／イソ−プロパノール、７：３）。
【１２３８】
実施例１６９：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２３９】
【化４１８】
2014533745.tif 000420
【１２４０】
表題化合物は、工程１６９．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。この反応物を室温で３時間撹拌（電磁波照射なしに）した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２４１】
工程１６９．１：｛５−［５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２４２】
【化４１９】
2014533745.tif 000421
表題化合物は、工程１６９．２からの生成物を使用した以外は、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２４３】
工程１６９．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２４４】
【化４２０】
2014533745.tif 000422
表題化合物は、工程１６９．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２４５】
工程１６９．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２４６】
【化４２１】
2014533745.tif 000423
表題化合物は、工程１６９．４からの生成物および中間体ＢＪを使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９８：２）により精製した。ｔＲ：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２４７】
工程１６９．４：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（４−シアノ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２４８】
【化４２２】
2014533745.tif 000424
表題化合物は、工程１６３．５からの生成物を使用した以外、工程１５０．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２４９】
実施例１７０：４−［（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２５０】
【化４２３】
2014533745.tif 000425
【１２５１】
表題化合物は、実施例１５１の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流速：１３ｍＬ／分、移動相：エタノール／メタノール、１：１）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：２７．９分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：エタノール／メタノール、１：１）。
【１２５２】
実施例１７１：４−［（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ジメチルアミノ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２５３】
【化４２４】
2014533745.tif 000426
【１２５４】
表題化合物は、実施例１５１の分取キラルクロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ、５μｍ、流速：１３ｍＬ／分、移動相：エタノール／メタノール、１：１）後、鏡像異性体として純粋なものが得られた。ｔＲ：２３．５分（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、流速：１ｍＬ／分、移動相：エタノール／メタノール、１：１）。
【１２５５】
実施例１７２：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６−オン
【１２５６】
【化４２５】
2014533745.tif 000427
【１２５７】
表題化合物は、工程１７２．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で２時間撹拌（電磁波照射なしに）した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９６：４）により精製した。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２５８】
工程１７２．１：｛５−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２５９】
【化４２６】
2014533745.tif 000428
表題化合物は、工程１７２．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２６０】
工程１７２．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２６１】
【化４２７】
2014533745.tif 000429
表題化合物は、工程１７２．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、この反応混合物を室温で１．５時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２６２】
工程１７２．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２６３】
【化４２８】
2014533745.tif 000430
表題化合物は、工程１４９．３および１６３．４からの生成物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７００．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２６４】
実施例１７３：４−［５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２６５】
【化４２９】
2014533745.tif 000431
【１２６６】
表題化合物は、工程１６６．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応は１００℃で３０分間行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２→９４：６）により精製した。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２６７】
工程１７３．１：｛５−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラジル−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２６８】
【化４３０】
2014533745.tif 000432
表題化合物は、工程１７３．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．７６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２６９】
工程１７３．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２７０】
【化４３１】
2014533745.tif 000433
表題化合物は、工程１６６．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で２時間撹拌した以外、工程１７３．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２７１】
工程１７３．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２７２】
【化４３２】
2014533745.tif 000434
表題化合物は、工程１５２．４および１６９．４において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→５５：４５）により精製した。ｔＲ：１．４０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２７３】
実施例１７４：４−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２７４】
【化４３３】
2014533745.tif 000435
【１２７５】
表題化合物は、工程１７４．１からの生成物を使用した以外は、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。この反応を室温で２時間撹拌（電磁波照射なしに）した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１→９７：３）により精製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．４７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２７６】
工程１７４．１：｛５−［５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２７７】
【化４３４】
2014533745.tif 000436
表題化合物は、工程１７４．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２７８】
工程１７４．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２７９】
【化４３５】
2014533745.tif 000437
表題化合物は、工程１７４．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２８０】
工程１７４．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２８１】
【化４３６】
2014533745.tif 000438
表題化合物は、工程１４９．３および１６９．４において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０→９７：３）により精製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：６９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２８２】
実施例１７５：４−［５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（４−メトキシ−２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル］−ベンゾニトリル
【１２８３】
【化４３７】
2014533745.tif 000439
【１２８４】
表題化合物は、工程１７５．１からの生成物を使用した以外、実施例１２０に関して記載した手順と同様に調製した。反応は１００℃で３０分間行った。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２→９４：６）により精製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。
【１２８５】
工程１７５．１：｛５−［５−［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−４−（４−シアノ−フェニル）−３−イソプロピル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル］−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２８６】
【化４３８】
2014533745.tif 000440
表題化合物は、工程１７５．２からの生成物を使用した以外、工程１６０．１に関して記載した手順と同様に調製した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５→９７．５：２．５）により精製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．５５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１：１）。
【１２８７】
工程１７５．２：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１２８８】
【化４３９】
2014533745.tif 000441
表題化合物は、工程１７５．３において調製した化合物、３当量の水酸化リチウム一水和物を使用し、かつ反応混合物を室温で１時間撹拌した以外、工程１２４．２に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１２８９】
工程１７５．３：１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル］−４−［［５−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ］−（４−シアノ−フェニル）−メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【１２９０】
【化４４０】
2014533745.tif 000442
表題化合物は、工程１５５．４および１６９．４において調製した化合物を使用した以外、工程１２４．３に関して記載した手順と同様に調製した。ｔＲ：１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）；ＥＳＩ−ＭＳ：７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ４）；Ｒｆ＝０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１２９１】
実施例１７６：（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１２９２】
【化４４１】
2014533745.tif 000443
【１２９３】
表題化合物は、実施例１６４の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｉＡ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２５４ｎｍ；濃度：０．２ｇ／４ｍｌメタノール＋エタノール）、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５５５／５５７；ｔＲ＝１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１２分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｉＡ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ、７０：１５：１５；検出：２５４ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.59 (s, 1H) 7.94 (d, 2H) 7.40 (d, 2H) 7.34 (d, 2H) 6.31 (s, 1H) 3.98 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.61 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１２９４】
実施例１７７：（Ｒ）−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１２９５】
【化４４２】
2014533745.tif 000444
【１２９６】
表題化合物は、実施例１６４の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｉＡ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、７０：１５：１５；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２５４ｎｍ；濃度：０．２ｇ／４ｍｌメタノール＋エタノール）、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５５５／５５７；ｔＲ＝１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１７．１３分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ｉＡ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ、７０：１５：１５；検出：２５４ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.59 (s, 1H) 7.94 (d, 2H) 7.40 (d, 2H) 7.34 (d, 2H) 6.31 (s, 1H) 3.98 (s, 3H) 3.92 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.61 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１２９７】
実施例１７８：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１２９８】
【化４４３】
2014533745.tif 000445
【１２９９】
表題化合物は、実施例１５０の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、８０：１０：１０；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２４０ｎｍ；濃度：０．１ｇ／４ｍｌメタノール＋エタノール）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．８８分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ、８０：１０：１０；検出：２４０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.25 (s, 1H) 7.93 (s, 2H) 7.83 (d, 2H) 7.53 (d, 2H) 6.38 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.42 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.42 (d, 3H).
【１３００】
実施例１７９：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３０１】
【化４４４】
2014533745.tif 000446
【１３０２】
表題化合物は、実施例１５０の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール、８０：１０：１０；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２４０ｎｍ；濃度：０．１ｇ／４ｍｌメタノール＋エタノール）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２４．４２分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール／ＭｅＯＨ、８０：１０：１０；検出：２４０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.24 (s, 1H) 7.93 (s, 2H) 7.83 (d, 2H) 7.53 (d, 2H) 6.38 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.42 (d, 3H).
【１３０３】
実施例１８０：（（Ｓ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３０４】
【化４４５】
2014533745.tif 000447
【１３０５】
表題化合物は、実施例１４７の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール、５５：４５；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２５０ｎｍ；濃度：１５ｍｇ／２ｍｌメタノール＋エタノール）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５５４／５５６；ｔＲ＝１．４４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．６２分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．１ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール、１：１；検出：２５０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.29 (bs, 1H) 8.26 (s, 1H) 7.55 (d, 2H) 7.38 (d, 2H) 7.26 (d, 2H) 6.54 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.58 (m, 1H) 1.06 (d, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１３０６】
実施例１８１：（（Ｒ）−５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３０７】
【化４４６】
2014533745.tif 000448
【１３０８】
表題化合物は、実施例１４７の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＰＬＣ  ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２×２５ｃｍ；移動相：ヘプタン／エタノール、５５：４５；流速：１５ｍｌ／分；注入量：４ｍｌ；検出ＵＶ：２１０および２５０ｎｍ；濃度：１５ｍｇ／２ｍｌメタノール＋エタノール）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５５４／５５６；ｔＲ＝１．４４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．８６分（システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．１ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／エタノール、１：１；検出：２５０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.28 (s, 1H) 8.26 (s, 1H) 7.55 (d, 2H) 7.38 (d, 2H) 7.26 (d, 2H) 6.54 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.58 (m, 1H) 1.07 (d, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１３０９】
実施例１８２：（Ｒ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３１０】
【化４４７】
2014533745.tif 000449
【１３１１】
表題化合物は、実施例１５７の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＬａＰｒｅｐ＋Ｉｎｊｅｃｔｏｒ；カラム：ＡＤ、２０μｍ、５×５０ｃｍ；移動相：ヘプタン／イソプロピルアルコール／ＭｅＯＨ、５０：４０：１０；流速：１００ｍｌ／分；注入量：５０ｍｌ；検出ＵＶ：２１０ｎｍ；濃度：２０５０ｍｇ／５０ｍｌメタノール＋エタノール、６０℃）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５４５；ｔＲ＝１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．７２分（システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ  １０Ａ；カラム：ＡＤ  ２０μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ、５０：４０：１０；検出：２２０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.31 (bs, 1H) 8.26 (s, 1H) 7.80 (d, 2H) 7.56 (s, 2H) 7.48 (d, 2H) 6.63 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.59 (m, 1H) 1.06 (d, 3H) 0.42 (d, 3H).
【１３１２】
実施例１８３：（Ｓ）−４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【１３１３】
【化４４８】
2014533745.tif 000450
【１３１４】
表題化合物は、実施例１５７の分取キラルクロマトグラフィー後、鏡像異性体として純粋なものが得られた（システム：ＬａＰｒｅｐ＋Ｉｎｊｅｃｔｏｒ；カラム：ＡＤ、２０μｍ、５×５０ｃｍ；移動相：ヘプタン／イソプロピルアルコール／ＭｅＯＨ、５０：４０：１０；流速：１００ｍｌ／分；注入量：５０ｍｌ；検出ＵＶ：２１０ｎｍ；濃度：２０５０ｍｇ／５０ｍｌメタノール＋エタノール、６０℃）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５４５；ｔＲ＝１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２５．８２分（システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ  １０Ａ；カラム：ＡＤ  ２０μｍ、２５０×４．６ｍｍ；流速：１．０ｍｌ／分；移動相：ヘプタン／ＩＰＡ／ＭｅＯＨ、５０：４０：１０；検出：２２０ｎｍ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.31 (bs, 1H) 8.26 (s, 1H) 7.80 (d, 2H) 7.56 (s, 2H) 7.48 (d, 2H) 6.63 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.59 (m, 1H) 1.06 (d, 3H) 0.42 (d, 3H).
【１３１５】
実施例１８４：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３１６】
【化４４９】
2014533745.tif 000451
【１３１７】
アルゴン下、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（工程１８４．１からの生成物）４６０ｍｇ（０．７３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４．８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン０．１３７ｍｌ（１．０３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この溶液を０℃で２５分間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍｌに入れ、ＥｔＯＡｃ６０ｍｌにより２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１、ＥｔＯＡｃ）により、次に事前ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ、流速：３０ｍｌ／分、グラジエント２０分間でＢ５％から１００％まで：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ）により精製し、表題化合物がベージュ色の発泡体として２５２ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ、５８．９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７３／５７５；ｔＲ＝１．０６分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２４分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.61 (s, 1H) 7.95 (m, 2H) 7.48-7.31 (m, 3H) 6.53 (bs, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 3.46 (s, 3H) 2.66 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.54 (d, 3H).
【１３１８】
工程１８４．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３１９】
【化４５０】
2014533745.tif 000452
Ｎ２雰囲気下、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル４６５ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）溶液（７．４２ｍｌ）を０℃に冷却した。その後、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液２．６０ｍｌ（５．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を０℃で１０分間、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍｌ中で希釈し、１Ｍクエン酸水溶液（３０ｍｌ）により洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２により２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）してろ過し、蒸発させると、表題化合物が発泡体として４６１ｍｇ（０．７４１ｍｍｏｌ、１００％収率）が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９１／５９３；ｔＲ＝０．９７分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６９分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）。
【１３２０】
工程１８４．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３２１】
【化４５１】
2014533745.tif 000453
４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（工程１８４．３からの生成物）４８５ｍｇ（０．９４４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ０．６５８ｍｌ（４．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物４１１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温まで温めた。５−アミノ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２２９ｍｇ（１．４１６ｍｍｏｌ）（中間体Ｗ１）を加え、この溶液を１．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が茶色オイルとして４７４ｍｇ（０．７５８ｍｍｏｌ、８０％収率）で得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１９／６２１；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５２分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０９（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２）。
【１３２２】
工程１８４．３：４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３２３】
【化４５２】
2014533745.tif 000454
１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（工程１８４．４からの生成物、１．１５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１４ｍｌ溶液に、１Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体（２．６８ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、この混合物を１５分間撹拌した。次に、この溶液を−７８℃に冷却し、４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（４０５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ溶液を加えた。この反応混合物を−７８℃〜−２０℃の間の温度で３０分間撹拌した。この溶液を１Ｍ  ＮＨ４Ｃｌ溶液１０ｍｌによりクエンチしてブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：４）により精製すると、表題化合物が白色発泡体として９７７ｍｇ（１．９０１ｍｍｏｌ、７４．５％収率）得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７９；ｔＲ＝１．１８分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４８分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２）。
【１３２４】
工程１８４．４：１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−４−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３２５】
【化４５３】
2014533745.tif 000455
１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（中間体ＡＹ、３．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ撹拌溶液に、Ｉ２（１．５３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および硝酸セリウムアンモニウム（３．２９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を８０℃で６時間撹拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウムの撹拌溶液（２００ｍｌ）に、この混合物を加え、ＥｔＯＡｃにより２回抽出した。この溶液を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８０：２０から７０：３０）により精製すると、表題化合物が白色発泡体として３．２０ｇ（７．１７ｍｍｏｌ、７１．６％収率）得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４７；ｔＲ＝１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２８分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。
【１３２６】
実施例１８５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３２７】
【化４５４】
2014533745.tif 000456
【１３２８】
表題化合物は、工程１８５．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７３／５７５；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４８分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.62 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.58-7.27 (m, 4H) 6.80 (bs, 1H) 3.99 (s, 3H) 3.94 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.65 (m, 1H) 1.10 (d, 3H) 0.53 (d, 3H).
【１３２９】
工程１８５．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３３０】
【化４５５】
2014533745.tif 000457
表題化合物は、工程１８５．２の生成物を使用した以外、工程１８４．１において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９１／５９３；ｔＲ＝１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６２分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）。
【１３３１】
工程１８５．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３３２】
【化４５６】
2014533745.tif 000458
表題化合物は、３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１９／６２１；ｔＲ＝１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０６分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.60 (d, 1H) 7.39 (d, 1H) 7.25-7.19 (m, 3H) 6.54-6.43 (m, 2H) 6.15 (m, 1H) 4.11 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.23 (m, 1H) 1.17-0.97 (m, 9H).
【１３３３】
実施例１８６：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３３４】
【化４５７】
2014533745.tif 000459
【１３３５】
表題化合物は、工程１８６．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７３／５７５；ｔＲ＝１．０５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２４分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.61 (s, 1H) 7.96 (s, 2H) 7.59 (t, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.27 (d, 1H) 6.34 (s, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.47 (s, 3H) 2.65 (m, 1H) 1.11 (d, 3H) 0.51 (d, 3H).
【１３３６】
工程１８６．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３３７】
【化４５８】
2014533745.tif 000460
Ｎ２雰囲気下、４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（工程１８６．２からの生成物）３９３ｍｇ（０．６２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．３ｍｌ）溶液に、１０℃で１．８８ｍｌ（１．８８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＬｉＯＨ溶液の溶液を滴下して加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残さを氷水および１Ｍクエン酸溶液中で希釈した。水相をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して蒸発させると、表題化合物が発泡体として４０１ｍｇ（０．５２９ｍｍｏｌ、８４％収率）が得られ、これを精製することなく、次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９１／５９３；ｔＲ＝０．９８分（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１３３８】
工程１８６．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３３９】
【化４５９】
2014533745.tif 000461
表題化合物は、工程１８６．３の生成物を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１９／６２１；ｔＲ＝１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６０分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.61-8.52 (m, 1H) 7.70 (m, 1H) 7.52 (m, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.09 (t, 1H) 6.95-6.84 (m, 1H) 5.89-5.76 (m, 1H) 5.57-5.47 (m, 1H) 4.16 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92-3.87 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.05 (m, 1H) 1.17-0.89 (m, 9H).
【１３４０】
工程１８６．３：４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３４１】
【化４６０】
2014533745.tif 000462
表題化合物は、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程１８４．３において記載した手順と同様に調製した。後処理後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０から１５：８５）により精製すると、白色発泡体が７６６ｍｇ得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７９；ｔＲ＝１．２１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９９分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.53 (d, 1H) 7.51 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.10 (t, 1H) 6.45-6.35 (m, 1H) 6.17-6.07 (m, 1H) 4.22 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.91 (m, 3H) 3.19-3.04 (m, 1H) 1.23-078 (m, 9H).
【１３４２】
実施例１８７：５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１３４３】
【化４６１】
2014533745.tif 000463
【１３４４】
表題化合物は、工程１８７．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７３／５７５；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．４９分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.63 (s, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.56 (t, 1H) 7.38 (d, 1H) 7.21 (d, 1H) 6.57 (s, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.46 (s, 3H) 2.64 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.49 (d, 3H).
【１３４５】
工程１８７．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３４６】
【化４６２】
2014533745.tif 000464
表題化合物は、工程１８７．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９１／５９３；ｔＲ＝１．１４分（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１３４７】
工程１８７．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３４８】
【化４６３】
2014533745.tif 000465
表題化合物は、工程１８６．３の生成物、および３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１９／６２１；ｔＲ＝１．２８分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．０５分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.69-8.60 (m, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.19 (m, 1H) 7.11-7.02 (m, 2H) 6.94-6.66 (m, 1H) 6.58 (s, 1H) 6.07 (t, 1H) 4.16-4.10 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.95-3.89 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.20 (m, 1H) 1.18-1.02 (m, 9H).
【１３４９】
実施例１８８：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【１３５０】
【化４６４】
2014533745.tif 000466
【１３５１】
表題化合物は、工程１８８．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５６４．１／５６５．９；ｔＲ＝０．９３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７１分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.61 (s, 1H) 7.97-7.73 (m, 5H) 6.62 (s, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.46 (s, 3H) 2.68 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.51 (d, 3H).
【１３５２】
工程１８８．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３５３】
【化４６５】
2014533745.tif 000467
表題化合物は、工程１８８．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５８２；ｔＲ＝０．８５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５３分（ＨＰＬＣ７）。
【１３５４】
工程１８８．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３５５】
【化４６６】
2014533745.tif 000468
表題化合物は、１８８．３の生成物、および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体Ｗ１）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１０／６１２；ｔＲ＝１．００分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０７（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.52-8.48 (m, 1H) 7.80 (d, 1H) 7.68-7.61 (m, 3H) 6.83-6.75 (m, 1H) 6.07-5.98 (m, 1H) 4.12 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.91-3.88 (m, 3H) 3.34 (s, 3H) 3.12 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.04-0.77 (m, 6H).
【１３５６】
工程１８８．３：４−（（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３５７】
【化４６７】
2014533745.tif 000469
表題化合物は、工程１８４．４の生成物、４−シアノ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程１８４．３において記載した手順と同様に調製した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７０；ｔＲ＝１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８９分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.53 (m, 1H) 7.78-7.68 (m, 3H) 6.70-6.60 (m, 1H) 4.19 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.90 (m, 3H) 3.26 (m, 1H) 1.23-0.71 (m, 9H).
【１３５８】
実施例１８９：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１３５９】
【化４６８】
2014533745.tif 000470
【１３６０】
表題化合物は、工程１８９．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５６４／５６６；ｔＲ＝１．０１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９４分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.63 (s, 1H) 8.00 (bs, 1H) 7.92 (t, 1H) 7.68 (s, 1H) 7.56 (d, 1H) 7.43 (d, 1H) 6.66 (s, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.46 (s, 3H) 2.65 (m, 1H) 1.11 (d, 3H) 0.47 (d, 3H).
【１３６１】
工程１８９．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３６２】
【化４６９】
2014533745.tif 000471
表題化合物は、工程１８９．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５８２；ｔＲ＝１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．２１分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２１（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、２０：１）。
【１３６３】
工程１８９．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３６４】
【化４７０】
2014533745.tif 000472
表題化合物は、工程１８９．３の生成物、および３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１０／６１２；ｔＲ＝１．１６分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５８分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.69-8.60 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.21-7.12 (m, 3H) 6.74-6.66 (m, 2H) 6.15 (t, 1H) 4.10 (m, 2H) 3.99 (s, 3H) 3.95-3.89 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.18 (m, 1H) 1.15 (t, 3H) 1.19-1.03 (m, 6H).
【１３６５】
工程１８９．３：４−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３６６】
【化４７１】
2014533745.tif 000473
表題化合物は、工程１８４．４の生成物、および４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒドを使用した以外、工程１８４．３において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７０；ｔＲ＝１．０８分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．０９分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：２）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.56 (m, 1H) 7.86 (t, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.27 (t, 1H) 6.53-6.24 (m, 2H) 4.26-4.15 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.92-3.88 (m, 3H) 3.16-2.98 (m, 1H) 1.23-0.77 (m, 9H).
【１３６７】
実施例１９０：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロベンゾニトリル
【１３６８】
【化４７２】
2014533745.tif 000474
【１３６９】
表題化合物は、工程１９０．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。抽出後、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍ、流速：３０ｍｌ／分、グラジエント：４０分間でＢ５％から１００％まで；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル）により精製すると、ベージュ色の発泡体が１５９ｍｇ得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５６４／５６６；ｔＲ＝０．９９分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．８６分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.63 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.88 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 7.63 (bs, 2H) 6.90 (bs, 1H) 4.00 (s, 3H) 3.95 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 2.67 (m, 1H) 1.10 (d, 3H) 0.51 (d, 3H).。
【１３７０】
工程１９０．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３７１】
【化４７３】
2014533745.tif 000475
表題化合物は、工程１９０．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５８２；ｔＲ＝１．０３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．１５分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）。
【１３７２】
工程１９０．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル）−１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３７３】
【化４７４】
2014533745.tif 000476
表題化合物は、中間体１８８．３、および３−アミノ−５−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６１０／６１２；ｔＲ＝１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５３分（ＨＰＬＣ７）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.51 (d, 1H) 7.81 (d, 1H) 7.67 (d, 1H) 7.40 (m, 1H) 7.20 (s, 1H) 6.55-6.49 (m, 2H) 6.25 (d, 1H) 4.12 (m, 2H) 3.98 (s, 3H) 3.93-3.90 (m, 3H) 3.45 (s, 3H) 3.22 (m, 1H) 1.17-0.98 (m, 9H).
【１３７４】
実施例１９１：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１３７５】
【化４７５】
2014533745.tif 000477
【１３７６】
表題化合物は、工程１９１．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７７／５７９；ｔＲ＝１．１１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.28 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.91 (t, 1H) 7.66 (bs, 1H) 7.55 (bs, 1H) 7.41 (bs, 1H) 6.62 (bs, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.09-0.95 (m, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１３７７】
工程１９１．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３７８】
【化４７６】
2014533745.tif 000478
表題化合物は、工程１９１．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥すると茶色固体が得られ、この固体を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９５／５９７；ｔＲ＝１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.00 (bs, 1H) 8.33, 8.22 (m, 1H) 7.88 (m, 1H) 7.21-6.92 (m, 4H) 6.64 (m, 1H) 6.09 (t, 1H) 3.88-3.83 (m, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.21 (m, 1H) 3.17 (s, 6H) 1.21-1.04 (m, 6H).
【１３７９】
工程１９１．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３８０】
【化４７７】
2014533745.tif 000479
表題化合物は、工程１９１．３の生成物、および３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ８０％から９５％）により精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６２３／６２４；ｔＲ＝１．２６分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４９（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.34-8.23 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.20-7.12 (m, 3H) 6.75-6.63 (m, 2H) 6.13 (t, 1H) 4.09 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.19 (m, 1H) 3.18 (s, 6H) 1.18-1.01 (m, 9H).
【１３８１】
工程１９１．３：４−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３８２】
【化４７８】
2014533745.tif 000480
アルゴン下、工程１４７．５からの中間体（３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）撹拌溶液に、塩化（４−シアノ−３−フルオロフェニル）マグネシウム（１９．９２ｍｌ、９．９６ｍｍｏｌ、工程１９１．４からの中間体）を０℃で加えた。次に、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により１回洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ１０％から５０％）により精製すると、表題化合物が黄色固体として３．２６ｇ（６．７６ｍｍｏｌ、８１％収率）得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４８３；ｔＲ＝１．１９分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400.43 MHz) δ ppm 8.19-8.15 (m, 1H) 7.85 (t, 1H) 7.42 (m, 1H) 7.26 (t, 1H) 6.52-6.20 (m, 2H) 4.22 (m, 2H) 3.85 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.04 (m, 1H) 1.25-0.76 (m, 9H).
【１３８３】
工程１９１．４：塩化（４−シアノ−３−フルオロフェニル）マグネシウム
【１３８４】
【化４７９】
2014533745.tif 000481
アルゴン下、４−ヨード−２−フルオロベンゾニトリル（２．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．１２ｍｌ）撹拌溶液に、０℃で塩化イソプロピルマグネシウムＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（１０．１２ｍｌ、１３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をこの温度で５分間撹拌すると、表題化合物が得られ、これをストック溶液（ＴＨＦ中、約０．５Ｍ）として、次の工程に直ちに使用した。
【１３８５】
実施例１９２：４−（５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１３８６】
【化４８０】
2014533745.tif 000482
【１３８７】
表題化合物は、工程１９２．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７７／５７９；ｔＲ＝１．０５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.27 (bs, 1H) 7.98-7.93 (m, 3H) 7.56 (m, 1H) 7.44 (d, 1H) 6.39 (s, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.62 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.47 (d, 3H).
【１３８８】
工程１９２．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３８９】
【化４８１】
2014533745.tif 000483
表題化合物は、工程１９２．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５９５／５９６；ｔＲ＝０．９７分（ＬＣ−ＭＳ４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.90 (bs, 1H) 8.26, 8.14 (m, 1H) 7.97-7.83 (m, 1H) 7.71 (m, 1H) 7.39 (m, 1H) 7.24 (m, 1H) 6.99-6.89 (m, 1H) 5.94-5.60 (m, 2H) 3.86-3.80 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.10 (m, 1H) 1.09-0.89 (m, 6H).
【１３９０】
工程１９２．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１３９１】
【化４８２】
2014533745.tif 000484
表題化合物は、中間体１９１．３、および５−アミノ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体Ｗ１）を使用した以外、工程１８４．２に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製すると、茶色固体が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６２３／６２５；ｔＲ＝１．１２分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.26-8.13 (m, 1H) 7.86 (m, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.37 (m, 1H) 7.26 (m, 1H) 6.97-6.86 (m, 1H) 5.92-5.79 (m, 1H) 5.58-5.48 (m, 1H) 4.15-4.09 (m, 2H) 3.86-3.80 (m, 3H) 3.36 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.03 (m, 1H) 1.17-1.02 (m, 6H) 0.91 (m, 3H).
【１３９２】
実施例１９３：４−（５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１３９３】
【化４８３】
2014533745.tif 000485
【１３９４】
４−（５−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（３８８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、工程１９３．１からの生成物）およびＴＦＡ（２．１８８ｍｌ、２８．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させた。反応混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）により精製した。フラクションの蒸発後、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、表題化合物が白色固体として１２１ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ、３７．８％収率）で得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５６３／５６５；ｔＲ＝１．０４分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 12.36 (s, 1H) 8.28 (s, 1H) 7.91 (t, 1H) 7.65-7.53 (m, 3H) 7.40 (d, 1H) 6.84 (bs, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.47 (d, 3H).
【１３９５】
工程１９３．１：４−（５−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１３９６】
【化４８４】
2014533745.tif 000486
表題化合物は、工程１９３．２の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６８３／６８５；ｔＲ＝１．２７分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.27 (s, 1H) 8.09 (d, 1H) 7.84 (t, 1H) 7.70 (bs, 1H) 7.48 (d, 1H) 7.34 (d, 1H) 7.20 (d, 2H) 6.87 (d, 2H) 6.68 (bs, 1H) 5.03 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.07 (d, 3H) 0.47 (d, 3H).
【１３９７】
工程１９３．２：４−（（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１３９８】
【化４８５】
2014533745.tif 000487
表題化合物は、工程１９３．３からの生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥すると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝７０１／７０２；ｔＲ＝１．２９分（ＬＣ−ＭＳ４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13.02 (bs, 1H) 8.32-8.23 (m, 1H) 7.87 (m, 1H) 7.33-7.27 (m, 3H) 7.21-7.12 (m, 2H) 7.08-6.99 (m, 1H) 6.90 (m, 1H) 6.64 (m, 1H) 6.10 (t, 1H) 5.01 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.24-3.10 (m, 7H) 1.18-1.10 (m, 6H).
【１３９９】
工程１９３．３：４−（（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１４００】
【化４８６】
2014533745.tif 000488
表題化合物は、中間体１９１．３、および３−アミノ−５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５２．４）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ２５％から７０％）により精製すると、黄色固体が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝７２９／７３０；ｔＲ＝１．３９分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.33-8.23 (m, 1H) 7.89 (m, 1H) 7.31 (m, 3H) 7.17 (m, 2H) 6.90 (m, 2H) 6.82-6.73 (m, 1H) 6.63 (m, 1H) 6.13 (t, 1H) 5.02 (m, 2H) 4.11 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.71 (s, 3H) 3.20-3.14 (m, 7H) 1.17-1.02 (m, 9H).
【１４０１】
実施例１９４：４−（５−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１４０２】
【化４８７】
2014533745.tif 000489
【１４０３】
表題化合物は、工程１９４．１の生成物を使用した以外、実施例１９３に関して記載した手順と同様に調製した。反応は、電磁波照射下、３０分間行った。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５６３；ｔＲ＝１．００分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 12.32 (s, 1H) 8.26 (bs, 1H) 7.97 (s, 1H) 7.92 (t, 1H) 7.59 (m, 2H) 7.47 (bs, 1H) 6.43 (s, 1H) 3.86 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.46 (d, 3H).
【１４０４】
工程１９４．１：４−（５−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−６−オキソ−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１４０５】
【化４８８】
2014533745.tif 000490
表題化合物は、工程１９４．２の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６８３／６８４；ｔＲ＝１．２０分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.25 (s, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.95-7.89 (m, 2H) 7.53 (d, 1H) 7.41 (d, 1H) 7.11 (d, 2H) 6.86 (d, 2H) 6.35 (s, 1H) 4.95 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.48 (d, 3H).
【１４０６】
工程１９４．２：４−（（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１４０７】
【化４８９】
2014533745.tif 000491
表題化合物は、工程１９４．３の生成物を使用した以外、工程１８６．２に関して記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発させると、茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝７０１／７０３；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣ−ＭＳ４）。
【１４０８】
工程１９４．３：４−（（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−シアノ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１４０９】
【化４９０】
2014533745.tif 000492
表題化合物は、４−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体１９１．３）、および５−アミノ−３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（工程１５５．４からの生成物）を使用した以外、工程１８４．２において記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から２０：８０）により精製した。純粋なフラクションを集めて蒸発させて、乾燥させると、茶色固体が得られた。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝７２９／７３１；ｔＲ＝１．２５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.21-8.07 (m, 1H) 7.85 (t, 1H) 7.68 (m, 1H) 7.33-6.78 (m, 7H) 5.91-5.80 (m, 1H) 5.66 (m, 1H) 5.05-4.77 (m, 2H) 4.16-4.05 (m, 2H) 3.85-3.78 (m, 3H) 3.70 (m, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.02 (m, 1H) 1.15-0.85 (m, 9H).
【１４１０】
実施例１９５：５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１４１１】
【化４９１】
2014533745.tif 000493
【１４１２】
表題化合物は、工程１９５．１の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５８６／５８８；ｔＲ＝１．２３分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 8.29 (bs, 1H) 7.99 (s, 1H) 7.61 (bs, 1H) 7.55 (t, 1H) 7.35 (d, 1H) 7.18 (d, 1H) 6.54 (bs, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.09 (d, 3H) 0.48 (d, 3H).
【１４１３】
工程１９５．１：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１４１４】
【化４９２】
2014533745.tif 000494
表題化合物は、工程１９５．２の生成物を使用した以外、工程１８６．１において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して蒸発して乾燥すると、茶色固体が得られ、この固体を精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６０４／６０６；ｔＲ＝１．２６分（ＬＣ−ＭＳ４）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.95 (bs, 1H) 8.31, 8.22 (m, 1H) 7.51 (m, 1H) 7.16-6.92 (m, 4H) 6.55 (s, 1H) 6.01 (t, 1H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.43 (s, 3H) 3.21 (m, 1H) 3.17 (s, 6H) 1.18-1.03 (m, 6H).
【１４１５】
工程１９５．２：４−（（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１４１６】
【化４９３】
2014533745.tif 000495
表題化合物は、工程１９５．３の生成物、および３−アミノ−５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（中間体ＢＪ）を使用した以外、工程１８４．２に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５０：５０から２５：７５）により精製した。生成物フラクションを集めて蒸発させて乾燥すると、白色固体が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６３２／６３４；ｔＲ＝１．３９分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６７（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.33-8.23 (m, 1H) 7.57-7.50 (m, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.11-6.98 (m, 2H) 6.75-6.66 (m, 1H) 6.56 (m, 1H) 6.04 (t, 1H) 4.11 (m, 2H) 3.88-3.82 (m, 3H) 3.44 (s, 3H) 3.21-3.14 (m, 7H) 1.17-1.03 (m, 9H).
【１４１７】
工程１９５．３：４−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【１４１８】
【化４９４】
2014533745.tif 000496
表題化合物は、工程１４７．５からの中間体、および塩化（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムを使用した以外、工程１９１．３に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ２０％から４０％）により精製すると、黄色固体が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４９２；ｔＲ＝１．３１分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 400.43 MHz) δ ppm 8.18-8.15 (m, 1H) 7.50 (m, 1H) 7.27 (m, 1H) 7.09 (t, 1H) 6.45-6.35 (m, 1H) 6.13-6.03 (m, 1H) 4.22 (m, 2H) 3.85-3.82 (m, 3H) 3.17 (s, 6H) 3.09 (m, 1H) 1.22 (t, 3H) 1.01-0.77 (m, 6H).
【１４１９】
実施例１９６：５−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１４２０】
【化４９５】
2014533745.tif 000497
【１４２１】
表題化合物は、工程１９６．１の生成物を使用した以外、実施例１９４に関して記載した手順と同様に調製した。抽出後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ０．５％から４％）により精製した。蒸発後、残さをジイソプロピルエーテル中で粉末にすると、白色固体が得られた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝５７２／５７４；ｔＲ＝１．１５分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）。1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ ppm 12.35 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 7.61-7.54 (m, 3H) 7.35 (d, 1H) 7.18 (d, 1H) 6.56 (s, 1H) 3.87 (s, 3H) 3.18 (s, 6H) 2.61 (m, 1H) 1.08 (d, 3H) 0.49 (d, 3H). 
【１４２２】
工程１９６．１：５−（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−３−イソプロピル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オン
【１４２３】
【化４９６】
2014533745.tif 000498
表題化合物は、工程１９６．２の生成物を使用した以外、実施例１８４において記載した手順と同様に調製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６９２／６９４；ｔＲ＝１．３７分（ＬＣ−ＭＳ４）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７９（ＥｔＯＡｃ）。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.27 (s, 1H) 8.08 (d, 1H) 7.65 (bs, 1H) 7.48 (t, 1H) 7.30 (d, 1H) 7.21 (d, 2H) 7.12 (d, 1H) 6.87 (d, 2H) 6.61 (s, 1H) 5.10-4.94 (m, 2H) 3.86 (s, 3H) 3.72 (s, 3H) 3.17 (s, 6H) 2.60 (m, 1H) 1.07 (d, 3H) 0.49 (d, 3H).
【１４２４】
工程１９６．２：４−（（５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−１−（２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【１４２５】
【化４９７】
2014533745.tif 000499
表題化合物は、工程１９６．３の生成物を使用した以外、工程１８６．２において記載した手順と同様に調製した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌにより洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて乾燥すると茶色固体が得られ、これを精製することなく次の工程臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯覼볯鞼볯邼볯鞼볯銼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯鎼볯蚈볯겼볯銈볯뎼볯覼胣ㆂⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〴‰䡍⥺츠₴灰⁭㈱㤮‷戨ⱳㄠ⥈㠠㌮ⴱ⸸㈲⠠Ɑㄠ⥈㜠㔮‰洨‬䠱 ⸷㌳㜭㈮‵洨‬䠳 ⸷㈱㘭㤮‸洨‬䠳 ⸶〹⠠Ɑ㈠⥈㘠㔮‶洨‬䠱 ⸶㈰⠠ⱴㄠ⥈㔠〮‱洨‬䠲 ⸳㜸㌭㠮′洨‬䠳 ⸳ㄷ⠠ⱳ㌠⥈㌠㈮ⴴ⸳㈱⠠Ɑ㜠⥈ㄠㄮⴶ⸱㈰⠠Ɑ㘠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯馼볯躼볯骼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌳㐷⸵楴≦㈾㄰㔴㌳㐷⸵楴쉦゠〰〵㰰愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀럥讨볯馼볯躼볯꺁룤鎖뷤膀臣袂臣鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢꾂菣궃裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯ꖷ꣧醼볯銼볯钼臣龔裦ꦉ볯銂뷤ꢔ臣龁믤隤胣ꖷ꣧醼볯钼볯銼臣誁臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣붊蟥貾胣鞲铧邈觧銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽胣鞼볯骼볯邼臣覂볯邼볯閼볯覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣醷觨貁臣ꎁ臣몛뷤貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鶼볯鎼볯込볯钼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯颼裥袼볯ꎼ裢궼볯钼볯芀볯겼볯骼볯蚽볯邼볯鎼볯袼菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽胣醼볯醼볯芀䠱中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䴠穈 듎瀠浰㠠㌮ⴲ⸸㌲⠠Ɑㄠ⥈㜠㔮′洨‬䠱 ⸷㌳㜭㈮‷洨‬䠳 ⸷ㄱ㘭㤮‸洨‬䠲 ⸶〹⠠Ɑ㈠⥈㘠㠮ⴱ⸶㌷⠠Ɑㄠ⥈㘠㔮‴洨‬䠱 ⸶㔰⠠ⱴㄠ⥈㔠〮′洨‬䠲 ⸴ㄱ⠠Ɑ㈠⥈㌠㠮ⴷ⸳㈸⠠Ɑ㌠⥈㌠㜮‱猨‬䠳 ⸳ㄲ㌭ㄮ‴洨‬䠷 ⸱㜱ㄭ〮′洨‬䠹⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯骼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣��궃菣ꮃ裢钼볯閼裢뢂菣覃菣钃菣궃볯鎼볯钼裢莽볯钃菣뺂菣ꮃ裢隼볯銼볯覼裢ꪂ菣ળ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌵㜳㔴琮晩㸢〲㐱㌵㜳㔴琮晩ꃂ〰㔰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊਠ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣ꖷ꣧醼볯鞼볯醼臣龔裦ꦉ苣뾽铧鞁臣ꖻꓥ膀껥붖뻤醼볯钼臣誁臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣貾蟥蚐뻥膀닧龔裦ꦉ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯薽볯ꢼ胣궼뷯꾼볯邼볯閼볯讁苣钼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀껦閁苣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ룤ꞁ닧ꮜ臣馁苣ꢁ胣붙觨몛뷤貁뻥覂苣龁胣겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鶼볯颼볯込볯颼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯閼裥袼볯ꎼ裢궼볯钼볯芀볯겼볯骼볯蚽볯邼볯鎼볯袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궼뷯꾼볯膀볯骼볯覼胣ㆂⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〶‰䡍⥺츠₴灰⁭⸸㠲⠠獢‬䠱 ⸷㘹⠠Ɑ㈠⥈㜠㔮‹琨‬䠱 ⸷〴⠠Ɽㄠ⥈㜠㈮‴搨‬䠱 ⸶ㄳ⠠ⱳㄠ⥈㌠㠮‷猨‬䠳 ⸳㐴⠠ⱳ㌠⥈㌠ㄮ‸猨‬䠶 ⸲〶⠠Ɑㄠ⥈ㄠㄮ‰搨‬䠳 ⸰㤴⠠Ɽ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯馼볯躼볯骼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌳㐷⸵楴≦㈾㄰㔴㌳㐷⸵楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀럥讨볯馼볯躼볯꺁铧邈觧銂뷤ꢔ臣龁믤隤胣ꖷ꣧醼볯隼볯銼臣誁臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣邼볯閼볯₮ꢼ볯貽臣袂苣꾂苣뎃菣鞁胣ꆬ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣邼볯閼볯₮ꢼ볯貽臣袂苣鞴뗦鞁臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀鋨몙臣鮁臣뺹蟧馁苣ꢁ胣뚌觨몛뷤貁뻥覂苣膀臣貂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鶼볯邼볯込볯邼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯鞼裥袼볯ꎼ裢궼볯钼볯芀䠱中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䴠穈 듎瀠浰ㄠ⸲㌹⠠獢‬䠱 ⸸㐲㠭ㄮ‵洨‬䠱 ⸷㠶⠠Ɑㄠ⥈㜠㔮″洨��䠱 ⸷㤲⠠Ɑㄠ⥈㜠〮‸琨‬䠱 ⸶㔹㘭㠮‷洨‬䠱 ⸵㤸㔭㘮′洨‬䠲 ⸳㔸㌭㜮‹洨‬䠳 ⸳㘳⠠ⱳ㌠⥈㌠ㄮ‷猨‬䠶 ⸳〱⠠Ɑㄠ⥈ㄠ〮ⴳ⸰㜴⠠Ɑ㘠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯馼볯躼볯骼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢閼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣ફ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌵㜳㔴琮晩㸢〲㐱㌵㜳㔴琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣ꖷ꣧醼볯閼볯鎼臣궸雩鎽胣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯궸雩鎽볯醼볯銂뷤ꢔ臣龁믤隤胣ꖷ꣧醼볯钼볯銼臣誁臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠臣貐꟦ꮁꫨ붣臣龁胣붊蟥貾胣鞲铧邈觧銂苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼苣ꪃ苣늂菣膀볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯覼볯隼볯銼볯隼볯钼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯銼볯蚈볯겼볯銈볯뎼볯覼胣뒼볯ꎼ볯늼뷯鶼볯躼볯隼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯芀䠱中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䴠穈 듎瀠浰㠠㈮ⴵ⸸㔱⠠Ɑㄠ⥈㜠㘮‸洨‬䠱 ⸷㌵⠠Ɑㄠ⥈㜠㈮‷洨‬䠱 ⸷㠰⠠ⱴㄠ⥈㘠㤮ⴲ⸶㌸⠠Ɑㄠ⥈㔠㠮ⴸ⸵㘷⠠Ɑㄠ⥈㔠㔮ⴶ⸵㜴⠠Ɑㄠ⥈㐠ㄮ″洨‬䠲 ⸳㔸㌭㠮‰洨‬䠳 ⸳㘳⠠ⱳ㌠⥈㌠ㄮ‷猨‬䠶 ⸳〱⠠Ɑㄠ⥈ㄠㄮⴷ⸰㜸⠠Ɑ㤠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯颼볯钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢꾂菣궃裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌳㐷⸵楴≦㈾㄰㔴㌳㐷⸵楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ 㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀럥讨볯馼볯躼볯꺁铧邈觧銂뷤ꢔ臣龁믤隤胣龮雦设볯馼볯ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣讉ꃩꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿臣膀鯩膣돦ꞅ냥许胣鎼볯蚈雩財臣龁胣겼볯궼볯骼볯궼볯ꢼ볯鶼볯鞼볯込볯鞼볯鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯邼裥袼볯ꎼ裢궼볯钼볯芀볯겼볯骼볯蚽볯邼볯醼볯袼볯钽볯ꆼ뷯覼胣ㆂⵈ䵎⁒䐨卍ⵏ㙤‬〶‰䡍⥺츠₴灰⁭㈱㌮‱猨‬䠱 ⸸㜲⠠獢‬䠱 ⸷㔹⠠ⱳㄠ⥈㜠㔮‸琨‬䠱 ⸷㐵⠠��‬䠱 ⸷㐴⠠獢‬䠱 ⸷㔲⠠Ɑㄠ⥈㘠㌮″猨‬䠱 ⸳㘸⠠ⱳ㌠⥈㌠ㄮ‸猨‬䠶 ⸲〶⠠Ɑㄠ⥈ㄠ〮‹搨‬䠳 ⸰㠴⠠Ɽ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯馼볯躼볯骼볯銈볯閼裢꾂菣궃裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌳㐷⸵楴≦㈾㄰㔴㌳㐷⸵楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ臣膀럥讨볯馼볯躼볯꺁铧邈觧銂뷤ꢔ臣龁믤隤胣龮雦设볯颼볯ꮁ臣蒁臣風볨鞁臣讉ꃩꢁ郥颧臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯袼볯讼볯覼볯隼볯銼볯隼볯钼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯醼볯銼볯蚈볯겼볯銈볯뎼볯覼胣뒼볯ꎼ볯늼뷯鶼볯躼볯醼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯芀䠱中前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䴠穈 듎瀠浰㠠㈮‶戨ⱳㄠ⥈㠠〮‰洨‬䠲 ⸷㘵⠠ⱴㄠ⥈㜠㌮‸搨‬䠱 ⸷ㄲ⠠Ɽㄠ⥈㜠ㄮ‱搨‬䠲 ⸶㔸⠠Ɽ㈠⥈㘠㈮‷猨‬䠱 ⸴㔹⠠ⱳ㈠⥈㌠㠮‶猨‬䠳 ⸳㈷⠠ⱳ㌠⥈㌠ㄮ‷猨‬䠶 ⸲ㄶ⠠Ɑㄠ⥈ㄠ〮‹搨‬䠳 ⸰㤴⠠Ɽ㌠⥈ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯馼볯躼볯骼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣覼볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣膃菣覼裢醼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㌵㜳㔴琮晩㸢〲㐱㌵㜳㔴琮晩ꃂ〰㔰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†ꇨ財賥袐觧꾁胣ꖷ꣧醼볯颼볯鎼臣龔裦ꦉ苣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