(57)【要約】  本発明は、患者のリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させる方法を提供する。本発明の方法は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示す患者を選択することと、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を患者に投与することとを含む。特定の実施態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、本明細書においてｍＡｂ３１６Ｐと称する例示的抗体のような抗ＰＣＳＫ９抗体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる方法であって、上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示す患者を選択することと、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を該患者に投与することとを含む方法。
【請求項２】
約２０ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルに基づいて患者を選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
約１００ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルに基づいて患者を選択する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
医薬組成物を投与する前にまたは投与する時に、患者が心血管疾患または障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
心血管疾患または障害が、冠動脈疾患、急性心筋梗塞、無症候性頸動脈硬化症、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
心血管疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
高コレステロール血症がヘテロ接合家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
高コレステロール血症が家族性高コレステロール血症ではない（ｎｏｎＦＨ）、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物を投与する前にまたは投与する時に、患者が血栓性閉塞性疾患または障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
血栓性閉塞性疾患または障害が肺塞栓症および網膜中心静脈閉塞からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９を特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤２０ｍｇ〜２００ｍｇを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤５０ｍｇ〜１５０ｍｇを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤５０ｍｇを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤１００ｍｇを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤１５０ｍｇを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０／９２および２１８／２２６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：２２６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＰＣＳＫ９への結合について、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
患者が、医薬組成物の投与時にまたはその直前に治療的スタチンレジメン中である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
治療的スタチンレジメンが、セリバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンからなる群から選択されるスタチンを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
スタチンがアトロバスタチンである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者が、医薬組成物の投与時に、治療的スタチンレジメン中でない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
上昇した血清Ｌｐ（ａ）レベルを示す患者においてリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））レベルを低下させる際に使用するためのＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
患者が約２０ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルを示す、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
患者が約１００ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルを示す、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
患者が、心血管疾患または障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
心血管疾患または障害が、冠動脈疾患、急性心筋梗塞、無症候性頸動脈硬化症、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患からなる群から選択される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
心血管疾患または障害が高コレステロール血症である、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
高コレステロール血症がヘテロ接合家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
高コレステロール血症が家族性高コレステロール血症でない（ｎｏｎＦＨ）、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
患者が、血栓性閉塞性疾患または障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
血栓性閉塞性疾患または障害が、肺塞栓症および網膜中心静脈閉塞からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＰＣＳＫ９阻害剤が、ＰＣＳＫ９を特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項２８〜３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤２０ｍｇ〜２００ｍｇを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤５０ｍｇ〜１５０ｍｇを含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤５０ｍｇを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤１００ｍｇを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
医薬組成物がＰＣＳＫ９阻害剤１５０ｍｇを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０／９２および２１８／２２６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２１８のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：２２６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：９０のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号：９２のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ＰＣＳＫ９に結合について、配列番号：２２０、２２２、２２４、２２８、２３０および２３２；または配列番号：７６、７８、８０、８４、８６および８８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と競合する、請求項３８〜４３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
患者が治療的スタチンレジメン中である、請求項２８〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
治療的スタチンレジメンが、セリバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンからなる群から選択されるスタチンを含む、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
スタチンがアトロバスタチンである、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
患者が治療的スタチンレジメン中でない、請求項２８〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上昇したリポタンパク質レベルと関連する疾患および障害の治療処置の分野に関する。より詳しくは、本発明は、患者の血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるＰＣＳＫ９阻害剤の投与に関する。
【背景技術】
【０００２】
リポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））は、アポリポタンパク質（ａ）（アポ（ａ））とアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ１００）との会合によって形成される低密度リポタンパク質様の粒子である。アポ（ａ）成分は、集合したＬｐ（ａ）粒子中でジスルフィド結合を介してアポＢ１００成分に共有結合している。上昇した血清Ｌｐ（ａ）は、さまざまなアテローム硬化性および血栓性障害と関連づけるいくつかの研究で示されている。（たとえば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５および非特許文献６を参照のこと）。したがって、血清Ｌｐ（ａ）レベルを治療により低下させることは、心血管障害を治療する手段またはそのリスクを低減する手段として提案されている。血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる入手可能な治療選択肢はほとんどない。血清Ｌｐ（ａ）を低下させるために試験および／または提案された処置の例としては、アセチルサリチル酸、Ｌ−カルニチン、ナイアシンもしくはアナセトラピブ、またはＬＤＬアフェレーシスの投与が挙げられる。（たとえば、非特許文献７を参照のこと）。しかしながら、現在入手可能な処置によって、上昇したＬｐ（ａ）に適しており、かつ実用的である療法が提供されることはない。
【０００３】
プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）は、分泌性サブチラーゼファミリーのプロテイナーゼＫサブファミリーに属しているプロタンパク質転換酵素である。血清総コレステリン、ＬＤＬコレステロールおよび血清トリグリセリドを低下させるためのＰＣＳＫ９阻害剤（抗ＰＣＳＫ９抗体）の使用は、特許文献１に記載されている。しかし、これまで、ＰＣＳＫ９阻害剤が患者のＬｐ（ａ）レベルを低下させることは示されていなかった。したがって、当分野では血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる治療方法が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Marcovina and Koschinsky (1998), Am. J. Cardiol. 82:57U-66U
【非特許文献２】Ignatescu et al. (1998), Thromb. Haemost. 80:231-232
【非特許文献３】Lippi and Guidi (2000), Q. J. Med. 93:75-84
【非特許文献４】Bennet et al. (2008), Arch. Intern. Med. 168:598-608
【非特許文献５】The Emerging Risk Factors Collaboration (2009), J. Am. Med. Assoc. 302:412-423
【非特許文献６】Lamon-Fava et al. (2011), J. Lipid Res. 52:1181-1187
【非特許文献７】Parhofer (2011), Curr. Pharm Des 17:871-876
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、個体の血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法を提供することによって当分野における上記の必要性に対処する。本発明の方法は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示す患者を選択することと、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を患者に投与することとを含む。患者は、心血管性および／または血栓性閉塞性疾患および障害のリスク増大を示す上昇した血清Ｌｐ（ａ）レベルを有することに基づいて選択する。また、患者は、Ｌｐ（ａ）レベルの低下が有益であるか、またはリスクを低下させるこのような疾患および障害のさらなるリスクファクターを示すことに基づいて選択してもよい。たとえば、高コレステロール血症（たとえば、ｈｅＦＨ、ｎｏｎＦＨ、など）の患者は、本発明の治療方法による処置の良好な候補となりうる。
【０００７】
本発明の方法に従って投与されうるＰＣＳＫ９阻害剤としては、たとえば、抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合性フラグメントが挙げられる。本発明の方法の実施に用いてもよい具体例となる抗ＰＣＳＫ９抗体としては、米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８号に記載された、および／または本明細書に開示されたなんらかの抗体または抗原結合性フラグメントが挙げられる。
【０００８】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、対象に皮下または静脈内投与してもよい。さらにまた、ＰＣＳＫ９阻害剤は、治療介入時にスタチン治療レジメン中の患者に投与してもよい。
【０００９】
本発明の他の実施態様は、次の詳細な説明の総括から明らかとなる。
【００１０】
詳細な説明
本発明を記述する前に、本発明は記述した特定の方法および実験条件に限定されることなく、このような方法および条件は変化してもよいことを理解しておくこと。また、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ限定されるため、本明細書に用いる専門用語は、特定の実施態様を記述するためだけにあり、かつ限定する意図がないことを理解しておくこと。
【００１１】
特に明記しない限り、本明細書に用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に用いるように、「約」という用語は、具体的に列挙された数値的な値に関して用いるとき、この値が列挙された値から１％を超えずに変動してもよいことを意味する。たとえば、本明細書に用いるように、「約１００」という表現は、９９および１０１ならびに間のすべての値（たとえば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、など）を包含する。
【００１２】
本発明の実施においては、本明細書に記述したものと類似のまたは同等のなんらかの方法および物質を用いることができるが、好ましい方法および物質をここに記述する。本明細書に記載したすべての刊行物は、その全体として記述するため参照により本明細書に組み込まれている。
【００１３】
上昇した血清Ｌｐ（ａ）レベル
本発明は、患者の血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法を提供する。本発明の方法は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示す患者を選択することと、患者にＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物を投与することとを含む。本明細書に用いるように、「Ｌｐ（ａ）」または「リポタンパク質（ａ）」という表現とは、アポリポタンパク質（ａ）（アポ（ａ））とアポリポタンパク質Ｂ１００（アポＢ１００）との結合によって形成された低密度リポタンパク質様の粒子のことをいう。
【００１４】
本発明の文脈において、「上昇した血清Ｌｐ（ａ）」は、約１４ｍｇ／ｄＬを超える血清Ｌｐ（ａ）レベルを意味する。特定の実施態様において、患者において測定された血清Ｌｐ（ａ）レベルが、約１５ｍｇ／ｄＬ、２０ｍｇ／ｄＬ、２５ｍｇ／ｄＬ、３０ｍｇ／ｄＬ、３５ｍｇ／ｄＬ、４０ｍｇ／ｄＬ、４５ｍｇ／ｄＬ、５０ｍｇ／ｄＬ、６０ｍｇ／ｄＬ、７０ｍｇ／ｄＬ、８０ｍｇ／ｄＬ、９０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、１２０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、１６０ｍｇ／ｄＬ、１８０ｍｇ／ｄＬまたは２００ｍｇ／ｄｌを超える場合、患者は上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示すとみなされる。血清Ｌｐ（ａ）レベルは、食後の患者において測定することができる。いくつかの実施態様では、Ｌｐ（ａ）レベルを絶食期間後に測定する（たとえば、６時間、８時間、１０時間、１２時間またはそれを超える絶食の後）。患者の血清Ｌｐ（ａ）を測定する典型的な方法は、rate免疫比濁法（rate immune-nephelometry）によるものであるが、本発明の文脈では、任意の臨床的に許容される診断方法を用いることができる。
【００１５】
患者集団
本発明の方法は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）レベルを示すヒト対象において血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに有用である。いくつかの例では、患者は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）を示すことを除く他は健康である。たとえば、患者は、治療時に心血管の、血栓性のまたは他の疾患または障害のなんらかの他のリスクファクターを示さなくてもよい。しかし、他の例では、患者は、上昇した血清Ｌｐ（ａ）によって生じるかもしくはそれに関連する疾患もしくは障害を有するか、またはそれらを発症するリスクがあると診断されたことに基づいて選択される。たとえば、本発明の医薬組成物の投与時に、またはその前に、患者は、たとえば、冠動脈疾患、急性心筋梗塞、無症候性アテローム性頸動脈硬化症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患などのような心血管疾患もしくは障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定されていてもよい。心血管疾患または障害は、いくつかの例において、高コレステロール血症である。たとえば、患者が、たとえば、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）、ホモ接合家族性高コレステロール血症（ｈｏＦＨ）のような高コレステロール血症状態、および家族性高コレステロール血症（ｎｏｎＦＨ）とは異なる高コレステロール血症の発生を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定された場合、本発明の方法を用いる治療のため、患者を選択してもよい。
【００１６】
他の例では、本発明の医薬組成物の投与時に、またはその前に、患者は、たとえば、肺塞栓症、網膜中心静脈閉塞などのような血栓性閉塞性の疾患または障害を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定されていてもよい。特定の実施態様において、患者は、上記の疾患または障害の２つもしくはそれ以上の組合せを有するか、またはそれらを発症するリスクがあると診断されたことに基づいて選択される。たとえば、本発明の医薬組成物の投与時に、またはその前に、患者は、冠動脈疾患および肺塞栓症を有すると診断されるか、またはそれらを発症するリスクがあると確定されていてもよい。また、他の診断上の組合せ（例えば、アテローム性動脈硬化症および網膜中心静脈閉塞、ｈｅＦＨおよび脳卒中、など）も、本発明の方法によって治療可能な患者集団の定義に包含される。
【００１７】
さらに他の例において、本発明の方法で治療されることになっている患者は、年齢（たとえば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳よりも年長）、人種、性別（男性または女性）、運動習慣（たとえば、定期的に運動している人、運動してない人）、他の既存の医学的状態（たとえば、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、など）、および現在の投薬状況（たとえば、現在スタチン［たとえば、セリバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、など］、ベータ遮断剤、ナイアシン、などを摂取している）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の因子に基づいて選択される。また、本発明は、従来のスタチン療法に耐えられない、非反応性である、または反応性が不十分である患者において血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる方法を含む。潜在的患者は、本発明の方法で治療する前に１つまたはそれ以上のこれらの因子（たとえば、アンケート、診断評価、などによる）に基づいて選択／スクリーニングすることができる。
【００１８】
また、本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することによって対象における経腸コレステロール排泄（ＴＩＣＥ）を高める方法を含む。たとえば、本発明は、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えば「ｍＡｂ３１６Ｐ」として本明細書に引用された抗体を対象に投与ことによって対象におけるＴＩＣＥを高める方法を提供する。特定の実施態様によれば、本発明は、ＴＩＣＥの増強が有益である対象を確定すること、またはＴＩＣＥの低下を示す対象を確定することと、ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、ｍＡｂ３１６Ｐ）を対象に投与することとを含む方法を包含する。
【００１９】
ＰＣＳＫ９阻害剤
本発明の方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療組成物を患者に投与することを含む。本明細書に用いるように、「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ヒトＰＣＳＫ９に結合するかまたはそれと相互作用し、in vitroまたはin vivoでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ペプチドベースのＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）およびヒトＰＣＳＫ９を特異的に結合する抗体またはこの抗体の抗原結合性フラグメントが挙げられる。
【００２０】
本明細書に用いる「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」という用語は、配列番号：７５４に示す核酸配列を有するＰＣＳＫ９および配列番号：７５５のアミノ酸配列、またはその生物学的活性フラグメントのことをいう。
【００２１】
本明細書に用いる「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互に連結された４本のポリペプチド鎖、２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）のことをいうものとする。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶHと略する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣH１、ＣH２およびＣH３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶLと略する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣL１）を含む。ＶHおよびＶL領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する十分に保存される領域の間に散在する相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変領域にさらに細かく分けることができる。ＶHおよびＶLは、それぞれ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成されており、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている。本発明の異なる実施態様において、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合性部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一あってもよいし、または自然にもしくは人工的に修飾されていてもよい。アミノ酸のコンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの比較分析に基づいて定義してもよい。
【００２２】
また、本明細書に用いる「抗体」という用語は、完全な抗体分子の抗原結合性フラグメントも包含する。本明細書に用いる抗体の「抗原結合性部分」、抗体の「抗原結合性フラグメント」などの用語は、抗原を特異的に結合して複合体を形成する、なんらかの天然の、酵素によって入手可能な、合成の、または遺伝子組換えのポリペプチドまたは糖タンパク質を包含する。抗体の抗原結合性フラグメントは、たとえば、抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含むタンパク分解または組換え遺伝子工学技術のような任意の適した標準技術を用いて完全な抗体分子から誘導してもよい。このようなＤＮＡは、知られており、かつ／または、たとえば、商業的な供給源（ＤＮＡライブラリー）（たとえば、ファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、または合成することができる。ＤＮＡを、化学的にまたは分子生物学的技術を用いることによって配列決定し、操作して、たとえば、１つもしくはそれ以上の可変および／または定常ドメインを適した配置に配置し、またはコドンを導入し、システイン残基を作製し、アミノ酸を修飾し、加え、または欠失させる、などしてもよい。
【００２３】
抗原結合性フラグメントの非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（たとえば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または限定されたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基からなる最小限の認識単位が挙げられる。また、他の設計された分子、たとえばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体（CDR-grafted antibodies）、二重特異性抗体、三重特性抗体、四重特異性抗体、ミニ抗体（minibodies）、ナノ抗体（nanobodies）（たとえば、一価のナノ抗体、二価のナノ抗体、など）、小モジュラー免疫医薬（small modular immunopharmaceuticals）（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメイン（shark variable IgNAR domains）、は、本明細書に用いる「抗原結合性フラグメント」の表現に包含される。
【００２４】
抗体の抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つの可変ドメインを典型的に含む。可変ドメインは、任意の寸法またはアミノ酸組成であってもよく、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれを有するフレーム中にある少なくとも１つのＣＤＲを一般に含む。ＶLドメインを伴ってＶHドメインを有する抗原結合性フラグメントにおいて、ＶHおよびＶLドメインは、任意の適した配置で互いに相対した位置にあってもよい。たとえば、可変領域は、二量体であり、ＶH−ＶH、ＶH−ＶLまたはＶL−ＶL二量体を含んでもよい。代わりに、抗体の抗原結合性フラグメントは、単量体のＶHまたはＶLドメインを含んでもよい。
【００２５】
特定の実施態様において、抗体の抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つの定常領域に共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含んでもよい。本発明の抗体の抗原結合性フラグメントに見いだすことができる可変および定常ドメインの非限定的な例となる配置としては、（ｉ）ＶH−ＣH１；（ｉｉ）ＶH−ＣH２；（ｉｉｉ）ＶH−ＣH３；（ｉｖ）ＶH−ＣH１−ＣH２；（ｖ）ＶH−ＣH１−ＣH２−ＣH３；（ｖｉ）ＶH−ＣH２−ＣH３；（ｖｉｉ）ＶH−ＣL；（ｖｉｉｉ）ＶL−ＣH１；（ｉｘ）ＶL−ＣH２；（ｘ）ＶL−ＣH３；（ｘｉ）ＶL−ＣH１−ＣH２；（ｘｉｉ）ＶL−ＣH１−ＣH２−ＣH３；（ｘｉｉｉ）ＶL−ＣH２−ＣH３；および（ｘｉｖ）ＶL−ＣLが挙げられる。上記の例となる配置のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の配置において、可変ドメインと定常ドメインとは、互いに直接結合していてもよいし、または完全もしくは不完全なヒンジもしくはリンカー領域によって結合していてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間に柔軟性または半柔軟性の結合を生じる少なくとも２個（たとえば、５個、１０個、１５個、２０個、４０個、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなってもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合性フラグメントは、上記載の可変および定常領域配置のホモ二量体またはヘテロ二量体（または、他の多量体）を、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体のＶHドメインもしくはＶLドメインとの非共有結合（たとえば、ジスルフィド結合によって）で含んでもよい。
【００２６】
完全な抗体分子と同様に、抗原結合性フラグメントは、単一特異性または多重特異性（たとえば、二重特異性）であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合性フラグメントは、典型的に少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、ここにおいて、それぞれの可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示された例示的な二重特異性抗体フォーマットを含む任意の多重特異性抗体フォーマットは、当分野で利用可能な常用技術を用いて本発明の抗体の抗原結合性フラグメントに関する使用に合わせてもよい。
【００２７】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を仲介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を仲介することが望ましいかどうかに基づいて選択してもよい。
【００２８】
本明細書に用いる「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列から誘導された可変領域および定常領域を有する抗体を含むものとする。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、たとえばＣＤＲ、特にＣＤＲ３中にヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（たとえば、in vitroでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはin vivoでの体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含んでもよい。しかし、本明細書に用いる「ヒト抗体」という用語は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖系列から誘導されたＣＤＲ配列をヒトフレームワーク配列に移植した抗体を包含しないものとする。
【００２９】
本明細書に用いる「組換えヒト抗体」という用語は、組換え手段によって調製、発現、作製または単離されたすべてのヒト抗体、たとえば宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを用いて発現された抗体（さらに下に記述する）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離されて抗体（さらに下に記述する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（たとえば、Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照のこと）または、ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むなんらかの他の手段によって調製、発現、作製もしくは単離された抗体を含むものとする。このような組換えヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン生殖系列配列から誘導された可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施態様では、このような組換えヒト抗体は、in vitroで突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を用いるときは、in vivoでの体細胞突然変異誘発）を受け、したがって、組換え抗体のＶHおよびＶL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶHおよびＶL配列から誘導され、かつそれに関連すると同時に、in vivoでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。
【００３０】
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性（hinge heterogeneity）に伴って２つの形態で存在することができる。１つの形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって共に保持されている、約１５０〜１６０ｋＤａの安定な４つの鎖構築物を含む。第２の形態では、二量体が鎖間ジスルフィド結合を介して結合されておらず、約７５〜８０ｋＤａの分子が共有結合された軽鎖および重鎖（半分の抗体）で構成され形成されている。これらの形態は、アフィニティー精製の後でさえ、分離するのが極めて困難である。
【００３１】
さまざまな無傷のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度（frequency of appearance）は、限定されるわけではないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに伴う構造の違いによるものである。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現（Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105）を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを用いて典型的に観察されるレベルに有意に低減することができる。本発明は、たとえば、産生において、所望の抗体形態の収率を改善するため、望ましいことでありうる、ヒンジ、ＣH２またはＣH３領域中に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００３２】
本明細書に用いる「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定され、かつ分離および／または回収された抗体を意味する。たとえば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が自然に存在するもしくは自然に産生される組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、本発明の目的の「単離された抗体」である。また、単離された抗体は、組換え細胞内の原位置の抗体を含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離ステップにかけられた抗体である。特定の実施態様によれば、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【００３３】
「特異的に結合する」などの用語は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが生理学的条件下で比較的安定である抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当分野でよく知られており、たとえば、平衡透折、表面プラスモン共鳴などが挙げられる。たとえば、本発明の文脈に用いる、ＰＣＳＫ９を「特異的に結合する」抗体としては、表面プラスモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤを有するＰＣＳＫ９またはその一部を結合する抗体が挙げられる。しかし、ヒトＰＣＳＫ９を特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＣＳＫ９分子のような他の抗原に対する交差反応性を有する。
【００３４】
本発明の方法に有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、抗体が誘導された対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域中に１つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、挿入および／または欠失を含んでもよい。このような突然変異は、本明細書に開示されたアミノ酸配列を、たとえば公開された抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されたアミノ酸配列のいずれかから誘導された抗体およびその抗原結合性フラグメントの使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、抗体が誘導された生殖系列配列の対応する残基に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、または対応する生殖系列残留物の同類アミノ酸置換に突然変異する（このような配列変化は、本明細書においてひとまとめにして「生殖細胞突然変異」と称する）方法を含む。当業者は、本明細書に開示された重鎖および軽鎖可変領域配列から出発して、１つまたはそれ以上の個々生殖系列突然変異またはその組合せを含む多くの抗体および抗原結合性フラグメントを容易に産生することができる。特定の実施態様において、ＶHおよび／またはＶLドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が誘導された最初の生殖系列配列中に見いだされる残基に逆に突然変異する。別の実施態様では、特定の残基のみ、たとえば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見いだされる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見いだされる突然変異残基のみ、最初の生殖系列配列に逆に突然変異する。別の実施態様では、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基が、異なる生殖系列配列（すなわち、最初に抗体が誘導された生殖系列配列と異なる生殖系列配列）の対応する残基に突然変異する。さらにまた、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に２つまたはそれ以上の生殖系列突然変異の任意の組合せを含んでもよく、たとえば、ここでは、ある特定の個々の残基が、特定の生殖系列配列の対応する残基に突然変異する一方で、最初の生殖系列配列と異なるある特定の他の残基が、維持されているか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。１つまたはそれ以上の生殖系列突然変異を含む抗体および抗原結合性フラグメントは、一旦得られたら、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善または増強されたアンタゴニストまたはアゴニストの生物学的性質（場合によっては）、低減された免疫原性などのような１つまたはそれ以上の所望の性質について容易に試験することができる。この一般的なやり方で得られる抗体および抗原結合性フラグメントの使用は、本発明内に包含される。
【００３５】
また、本発明は、１つまたはそれ以上の同類置換を有する、本明細書に開示されたＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む方法を包含する。たとえば、本発明は、本明細書に開示されたＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、たとえば、１０またはそれより少ない、８またはそれより少ない、６またはそれより少ない、４またはそれより少ない、などの同類アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を包含する。
【００３６】
本明細書に用いる「表面プラスモン共鳴」という用語は、たとえば、BIAcoreTM系（Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ）を用いて、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化の検出によってリアルタイム相互作用の分析を可能にする光学的現象のことをいう。
【００３７】
本明細書に用いる「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数のことをいうものとする。
【００３８】
「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られている抗体分子の可変領域中の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基のことをいう。１つの抗原が複数のエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる領域に結合してもよく、異なる生物学的作用を有してもよい。エピトープは、立体配置的または線状であってもよい。立体配置的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なる部分からの空間的に並置されたアミノ酸によって生じる。線状エピトープは、ポリペプチド鎖中の隣接するアミノ酸残基によって生じたものである。特定の状況において、エピトープは、抗原上にサッカリドの部分、ホスホリル基またはスルホニル基を含んでもよい。
ヒト抗体の調製
【００３９】
トランスジェニックマウス中にヒト抗体を産生する方法は、当分野で知られている。ヒトにＰＣＳＫ９を特異的に結合するヒト抗体を作製する本発明の文脈においては、なんらかのこのような知られている方法を用いることができる。
【００４０】
VELOCIMMUNETM技術（たとえば、ＵＳ６，５９６，５４１（Regeneron Pharmaceuticals）を参照のこと）またはモノクローナル抗体を生成するためのなんらかの他の知られている方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＰＣＳＫ９に対する高いアフィニティーキメラ抗体を最初に単離する。VELOCIMMUNETM技術は、マウスが、抗原性刺激に反応するヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に結合された（operably linked）ヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に結合する。次いで、ＤＮＡを、完全なヒト抗体を発現することができる細胞中で発現させる。
【００４１】
一般に、VELOCIMMUNE(R)マウスに興味の抗原を挑戦させ、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（たとえばＢ細胞）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞系統と融合させて不死ハイブリドーマ細胞系統を作ってもよく、このようなハイブリドーマ細胞系統をスクリーニングし、選択して興味の抗原に特異的抗体を産生するハイブリドーマ細胞系統を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に結合してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞中で産生してもよい。別法として、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
【００４２】
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。当業者に知られている標準的な方法を用いて抗体を特徴づけし、親和性、選択性、エピトープ、などを含む望ましい特徴について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置き換えて本発明の完全ヒト抗体、たとえば野生型または修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択された定常領域は、特定の使用に応じて変えてもよいが、高親和性抗原結合性およびターゲット特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【００４３】
一般に、本発明の方法に用いることができる抗体は、固相上または溶液相中のいずれかに固定化された抗原への結合によって測定したときに、上記のように高親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置き換えて本発明の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は、特定の使用に応じて変化してもよいが、高親和性抗原結合性およびターゲット特異性の特徴は、可変領域に存在する。
【００４４】
本発明の方法の文脈において用いることができる、ＰＣＳＫ９を特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合性フラグメントの具体例としては、配列番号：２、１８、２２、２６、４２、４６、５０、６６、７０、７４、９０、９４、９８、１１４、１１８、１２２、１３８、１４２、１４６、１６２、１６６、１７０、１８６、１９０、１９４、２１０、２１４、２１８、２３４、２３８、２４２、２５８、２６２、２６６、２８２、２８６、２９０、３０６、３１０、３１４、３３０、３３４、３３８、３５４、３５８、３６２、３７８、３８２、３８６、４０２、４０６、４１０、４２６、４３０、４３４、４５０、４５４、４５８、４７４、４７８、４８２、４９８、５０２、５０６、５２２、５２６、５３０、５４６、５５０、５５４、５７０、５７４、５７８、５９４、５９８、６０２、６１８、６２２、６２６、６４２、６４６、６５０、６６６、６７０、６７４、６９０、６９４、６９８、７１４、７１８、７２２、７３８および７４２、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合性フラグメントが挙げられる。抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号：１０、２０、２４、３４、４４、４８、５８、６８、７２、８２、９２、９６、１０６、１１６、１２０、１３０、１４０、１４４、１５４、１６４、１６８、１７８、１８８、１９２、２０２、２１２、２１６、２２６、２３６、２４０、２５０、２６０、２６４、２７４、２８４、２８８、２９８、３０８、３１２、３２２、３３２、３３６、３４６、３５６、３６０、３７０、３８０、３８４、３９４、４０４、４０８、４１８、４２８、４３２、４４２、４５２、４５６、４６６、４７６、４８０、４９０、５００、５０４、５１４、５２４、５２８、５３８、５４８、５５２、５６２、５７２、５７６、５８６、５９６、６００、６１０、６２０、６２４、６３４、６４４、６４８、６５８、６６８、６７２、６８２、６９２、６９６、７０６、７１６、７２０、７３０、７４０および７４４、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含んでもよい。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号：２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０、２６２／２６４、２６６／２７４、２８２／２８４、２８６／２８８、２９０／２９８、３０６／３０８、３１０／３１２、３１４／３２２、３３０／３３２、３３４／３３６、３３８／３４６、３５４／３５６、３５８／３６０、３６２／３７０、３７８／３８０、３８２／３８４、３８６／３９４、４０２／４０４、４０６／４０８、４１０／４１８、４２６／４２８、４３０／４３２、４３４／４４２、４５０／４５２、４５４／４５６、４５８／４６６、４７４／４７６、４７８／４８０、４８２／４９０、４９８／５００、５０２／５０４、５０６／５１４、５２２／５２４、５２６／５２８、５３０／５３８、５４６／５４８、５５０／５５２、５５４／５６２、５７０／５７２、５７４／５７６、５７８／５８６、５９４／５９６、５９８／６００、６０２／６１０、６１８／６２０、６２２／６２４、６２６／６３４、６４２／６４４、６４６／６４８、６５０／６５８、６６６／６６８、６７０／６７２、６７４／６８２、６９０／６９２、６９４／６９６、６９８／７０６、７１４／７１６、７１８／７２０、７２２／７３０、７３８／７４０および７４２／７４４からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）から６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【００４６】
本発明の特定の実施態様において、本発明の方法に用いることができる抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号：７６／７８／８０／８４／８６／８８（ｍＡｂ３１６Ｐ）および２２０／２２２／２２４／２２８／２３０／２３２（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８号を参照のこと）から選択されたＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有する。本発明の特定の実施態様において、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号：２／１０、１８／２０、２２／２４、２６／３４、４２／４４、４６／４８、５０／５８、６６／６８、７０／７２、７４／８２、９０／９２、９４／９６、９８／１０６、１１４／１１６、１１８／１２０、１２２／１３０、１３８／１４０、１４２／１４４、１４６／１５４、１６２／１６４、１６６／１６８、１７０／１７８、１８６／１８８、１９０／１９２、１９４／２０２、２１０／２１２、２１４／２１６、２１８／２２６、２３４／２３６、２３８／２４０、２４２／２５０、２５８／２６０、２６２／２６４、２６６／２７４、２８２／２８４、２８６／２８８、２９０／２９８、３０６／３０８、３１０／３１２、３１４／３２２、３３０／３３２、３３４／３３６、３３８／３４６、３５４／３５６、３５８／３６０、３６２／３７０、３７８／３８０、３８２／３８４、３８６／３９４、４０２／４０４、４０６／４０８、４１０／４１８、４２６／４２８、４３０／４３２、４３４／４４２、４５０／４５２、４５４／４５６、４５８／４６６、４７４／４７６、４７８／４８０、４８２／４９０、４９８／５００、５０２／５０４、５０６／５１４、５２２／５２４、５２６／５２８、５３０／５３８、５４６／５４８、５５０／５５２、５５４／５６２、５７０／５７２、５７４／５７６、５７８／５８６、５９４／５９６、５９８／６００、６０２／６１０、６１８／６２０、６２２／６２４、６２６／６３４、６４２／６４４、６４６／６４８、６５０／６５８、６６６／６６８、６７０／６７２、６７４／６８２、６９０／６９２、６９４／６９６、６９８／７０６、７１４／７１６、７１８／７２０、７２２／７３０、７３８／７４０および７４２／７４４からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。
【００４７】
医薬組成物および投与方法
本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤が医薬組成物中に含まれている、ＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含む方法を包含する。本発明の医薬組成物は、適した担体、賦形剤および適した伝達、送達、耐性などをもたらす他の薬剤と共に処方する。多くの適当な製剤は、すべて薬剤師に知られている処方集：Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAに見いだすことができる。これらの製剤としては、たとえば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー、ロウ、油、脂質、ベシクルを含む脂質（カチオン性またはアニオン性）（たとえばLIPOFECTINTM）、ＤＮＡコンジュゲート（DNA conjugates）、無水吸収ペースト剤、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、およびカーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。また、Powell et al. “Compendium of excipients for parenteral formulations” PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311を参照のこと。
【００４８】
さまざまな送達系、たとえば、リポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、突然変異体ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体介在性エンドサイトーシス（たとえば、Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432を参照のこと）が知られており、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。組成物は、任意の都合のよい経路によって、たとえば注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚内層（たとえば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜、など）を通した吸収によって投与してもよく、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与してもよい。
【００４９】
本発明の医薬組成物は、標準ニードルおよびシリンジを用いて皮下または静脈内に送達することができる。さらに、皮下送達に関して、ペン型送達デバイスは、本発明の医薬組成物の送達における用途を容易に有する。このようなペン型送達デバイスは、再使用可能であるか、または使い捨てであることができる。再使用可能なペン型送達デバイスは、一般に医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物のすべてが投与されてカートリッジが空になったら、空のカートリッジを直ちに捨てて医薬組成物を含む新たなカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てのペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジがない。むしろ、使い捨てのペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバー中に保持された医薬組成物で予め充填されている。リザーバーから医薬組成物が空になったら、デバイス全体を捨てる。
【００５０】
多くの再使用可能なペンおよび自己注射器送達デバイスは、本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する。ほんの少し例を挙げれば、例としては、AUTOPENTM（Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK）、DISETRONICTMペン（Disetronic Medical Systems, Bergdorf, スイス）、HUMALOG MIX 75/25TMペン、HUMALOGTMペン、HUMALIN 70/30TMペン（Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN）、NOVOPENTM I, II および III（Novo Nordisk, コペンハーゲン, デンマーク）、NOVOPEN JUNIORTM（Novo Nordisk, コペンハーゲン, デンマーク）、BDTMペン（Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ）、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTMおよびOPTICLIKTM（sanofi-aventis, フランクフルト, ドイツ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てのペン型送達デバイスの例としては、ほんの少し例を挙げれば、SOLOSTARTMペン（sanofi-aventis）、FLEXPENTM（Novo Nordisk）、およびKWIKPENTM（Eli Lilly）、SURECLICKTM Autoinjector（Amgen, Thousand Oaks, CA）、PENLETTM（Haselmeier, Stuttgart, ドイツ）、EPIPEN（Dey, L.P.）、およびHUMIRATM Pen（Abbott Labs, Abbott Park IL）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００５１】
特定の状況において、本医薬組成物は、制御放出系で送達することができる。一実施態様では、ポンプを用いてもよい（Langer, 前出; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed.
Eng. 14:201を参照のこと）。別の実施態様では、ポリマー物質を用いることができる；Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (編), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Floridaを参照のこと。さらに別の実施態様において、放出制御系は、組成物のターゲットの近くに配置することができるため、全身用量の画分のみを必要とする（たとえば、Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release中, 前出, 第2巻, 第115-138頁を参照のこと）。他の放出制御系は、Langerによる総説, 1990, Science 249:1527-1533に議論されている。
【００５２】
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内の注射、点滴注入などのための剤形を含んでもよい。これらの注射用製剤は、知られている方法によって製造してもよい。たとえば、注射用製剤は、たとえば、従来から注射に用いられる滅菌水性媒体または油性媒体に上述の抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することによって調製してもよい。注射用の水性媒体としては、たとえば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張性溶液、などがあり、これらを、適当な可溶化剤、たとえばアルコール（たとえば、エタノール）、ポリアルコール（たとえば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［たとえば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水添ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］、などと組み合わせて用いてもよい。油性媒体としては、たとえば、ゴマ油、ダイズ油、などを用い、これらを、可溶化剤、たとえば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて用いてもよい。このように調製した注射剤を、適当なアンプル中に充填することが好ましい。
【００５３】
上述の経口または非経口使用の医薬組成物は、活性成分の用量に合う適した単位用量の剤形に調製することが都合がよい。単位用量のこのような剤形は、たとえば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【００５４】
投与量
本発明の方法に従って対象に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（たとえば、抗ＰＣＳＫ９抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書に用いる「治療有効量」という成句は、血清Ｌｐ（ａ）における検出可能な低下を生じるＰＣＳＫ９阻害剤の用量を意味する。たとえば、ＰＣＳＫ９阻害剤の「治療有効量」は、たとえば、本明細書において実施例２に説明したように、ヒト患者に投与したときに、たとえば、Ｌｐ（ａ）レベルにおいて少なくとも２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％またはそれを超える低下を生じるＰＣＳＫ９阻害剤の量が挙げられる。別法として、動物のモデルは、ＰＣＳＫ９阻害剤候補の特定量が治療有効量であるかどうかを確立するために用いることができる。
【００５５】
抗ＰＣＳＫ９抗体の場合、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体約０．０５ｍｇから約６００ｍｇまで、たとえば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであることができる。
【００５６】
個々の用量内に含まれる抗ＰＣＳＫ９抗体の量は、患者体重のキログラム当たりの抗体のミリグラムの用語で表してもよい。たとえば、抗ＰＣＳＫ９抗体は、約０．０００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で、患者に投与してもよい。併用療法
【００５７】
特定の実施態様による本発明の方法は、本発明の医薬組成物の投与時に、またはその直前に、高コレステロール血症治療の治療レジメン中にある患者に抗ＰＣＳＫ９抗体を含む医薬組成物を投与することを含んでもよい。たとえば、高コレステロール血症であると以前に診断された患者は、抗ＰＣＳＫ９抗体を含む医薬組成物の投与の前におよび／またはそれと併用して別の薬物の安定な治療レジメンを処方されており、それにかかっていてもよい。以前のまたは併用の治療レジメンは、たとえば、（１）３―ヒドロキシ―３―メチルグルタリル（ＨＭＧ）−コエンザイムＡ（ＣｏＡ）レダクターゼを阻害することによってコレステロール合成の細胞減損（cellular depletion）を誘導する薬剤、たとえばスタチン（たとえば、セリバスタチン、アトロバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、など）；（２）コレステロール取込みおよびまたは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤；（３）リポタンパク質異化作用を高める薬剤（たとえばナイアシン）；および／または（４）コレステロール除去において役割を果たすＬＸＲ転写因子の活性化剤、たとえば２２−ヒドロキシコレステロールを含んでもよい。特定の実施態様において、患者は、抗ＰＣＳＫ９抗体の投与の前にまたはそれと併用して、治療剤の固定された組合せ、たとえばエゼチミブ＋シンバスタチン；スタチンおよび胆汁樹脂（たとえば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；ナイアシン＋スタチン（たとえば、ナイアシンおよびロバスタチン）；または他の脂質低下剤、たとえばオメガ−３−脂肪酸エチルエステル（たとえば、オマコール）を摂取中である。
【００５８】
投与レジメン
本発明の特定の実施態様によれば、複数用量（multiple doses）のＰＣＳＫ９阻害剤を所定の時間にわたって対象に投与してもよい。本発明のこの態様による方法は、複数用量のＰＣＳＫ９阻害剤を対象に順次投与することを含む。本明細書に用いるように、「順次投与すること」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量を、たとえば、所定の間隔を離した異なる日（たとえば時間、日、週または月）の異なる時点で対象に投与することを意味する。本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤の１回の初回用量、続いて１回またはそれ以上の二次用量（secondary doses）のＰＣＳＫ９阻害剤、場合により、続いて１回またはそれ以上の三次用量（tertiary doses）のＰＣＳＫ９阻害剤を患者に順次投与することを含む方法を包含する。
【００５９】
「初回用量」、「二次用量」および「三次用量」という用語は、ＰＣＳＫ９阻害剤投与の時間の順序のことをいう。したがって、「初回用量」は、治療レジメンの始めに投与する用量（「ベースライン用量」ともいう）であり；「二次用量」は、初回用量の後で投与する用量であり；そして「三次用量」は、二次用量の後に投与する用量である。初回、二次および三次用量は、すべて同量のＰＣＳＫ９阻害剤を含んでもよいが、しかし、一般に投与頻度に関しては互いに異なることになる。しかし、特定の実施態様において、初回、二次および／または三次用量に含まれるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、治療の経過中に互いに（たとえば、必要に応じて上方または下方に調整して）変動することになる。
【００６０】
本発明の一例となる実施態様において、二次および／または三次用量は、それぞれすぐ前の用量の１〜３０（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０またはそれ以上の）日後に投与する。本明細書に用いる「すぐ前の用量」という成句は、一連の複数の投与において、介在用量なしの順序で、すぐ次の用量を投与する前に患者に投与するＰＣＳＫ９阻害剤の用量を意味する。
【００６１】
本発明のこの態様による方法は、任意の回数の二次および／または三次用量のＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含んでもよい。たとえば、特定の実施態様では、１回の二次用量のみを患者に投与する。別の実施態様では、２回またはそれ以上の（たとえば、２、３、４、５、６、７、８またはそれを超える）二次用量を患者に投与する。同様に、特定の実施態様では、１回の三次用量のみを患者に投与する。別の実施態様では、２回またはそれ以上の（たとえば、２、３、４、５、６、７、８またはそれを超える）三次用量を患者に投与する。
【００６２】
複数の二次用量を含む実施態様では、それぞれの二次用量を他の二次用量と同じ頻度で投与してもよい。たとえば、それぞれの二次用量を、すぐ前の用量の１〜２９日後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施態様では、それぞれの三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与してもよい。たとえば、それぞれの三次用量を、すぐ前の用量の１〜６０日後に患者に投与してもよい。別法として、二次および／または三次用量を患者に投与する頻度は、治療レジメンの経過にわたって変化することができる。投与の頻度は、臨床試験に従って個々の患者の必要性に応じて医師が治療の経過中に調整してもよい。
【実施例】
【００６３】
以下の実施例は、当業者に本発明の方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示および説明を提供するために記載するが、本発明者らが本発明とみなすものの範囲を限定しようとするものではない。使用した数（たとえば、量、温度、など）に関しては、正確さを確保するように努めたが、しかし、いくつかの実験的な誤差および偏差を考慮しなければならない。特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏の度であり、そして圧力は大気圧またはその近くである。
【００６４】
〔実施例１〕
ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の生成
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体は、米国特許出願公開第２０１０／０１６６７６８に記述されたように生成した。以下の実施例で用いた例となるＰＣＳＫ９阻害剤は、ｍＡｂ３１６Ｐと表されるヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。ｍＡｂ３１６Ｐは、以下のアミノ酸配列の特徴：配列番号：９０を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；配列番号：９２を含む軽鎖可変ドメイン（ＬＣＶＲ）；配列番号：７６を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号：７８を含むＨＣＤＲ２；配列番号：８０を含むＨＣＤＲ３；配列番号：８４を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号：８６を含むＬＣＤＲ２；および配列番号：８８を含むＬＣＤＲ３を有する。
【００６５】
〔実施例２〕
ヘテロ接合家族性および非家族性の高コレステロール血症における単独または上乗せ療法として抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の臨床試験
序論
本実施例は、単一用量の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体ｍＡｂ３１６Ｐを健常志願者に静脈内（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与した２つの臨床試験、および安定用量のアトロバスタチンまたは食事介入のみ受けている、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）またはｎｏｎＦＨのいずれかの対象における、ｍＡｂ３１６Ｐの複数用量の臨床試験（multiple-dose clinical trial）からの結果を記述する。
【００６６】
方法
Ａ．研究デザイン
３つの臨床試験は、ヒト患者に投与されたｍＡｂ３１６Ｐを用いて実施した。試験のうちの２つは、それぞれＩＶまたはＳＣ投与された単一用量のｍＡｂ３１６Ｐのプラセボ対照試験であった。第３の試験は、ＦＨまたはｎｏｎＦＨの対象にＳＣ投与されたｍＡｂ３１６Ｐの第１ｂ相二重盲式無作為化プラセボ対照上行性複数用量評価であった。第３の試験は、２つのパート：ＡパートおよびＢパートで実施した。第３の試験のＡパートでは、各対象は、ｍＡｂ３１６Ｐ（５０ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇ）またはマッチングプラセボの合計３回の投与を受けた。第３の試験のＢパートでは、各対象に、ｍＡｂ３１６Ｐ（２００ｍｇ）またはマッチングプラセボの２回投与を受けた。複数ＳＣ用量試験の両パートでは、第１の用量を入院患者単位で投与し、ここで、投与後４８時間、対象を閉じ込め、観察した。外来患者では、少なくとも２時間の投与後観察を設定して、その後の用量を投与した。
【００６７】
Ｂ．用量および用量漸増
単一用量ＩＶ研究は、一連の５コホート（ｍＡｂ３１６Ｐの０．３、１．０、３．０、６．０、または１２．０ｍｇ／ｋｇ）を含み、単一ＳＣ用量試験は、一連の４用量コホート（ｍＡｂ３１６Ｐ ５０、１００、１５０および２５０ｍｇ）を含んだ。これらの試験からの最初の結果に基づいて、第３の試験では、ＦＨまたはｎｏｎＦＨを有する対象の７群に対して１日目、２９日目および４３日目に投与したＳＣ ｍＡｂ３１６Ｐ用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたはプラセボ（Ａパート）、ならびにＦＨまたはｎｏｎＦＨを有する対象の第８群に１日目および２９日目に投与した２００ｍｇまたはプラセボ（Ｂパート）を評価した。３つの試験の投与レジメンおよび患者構成を、表１にまとめる。
【００６８】
【表１】
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【００６９】
複数ＳＣ用量試験では、各用量レベルを、３人（ＦＨ、ｎｏｎ−ＦＨまたは両方）対象の指標群で始め、少なくとも１人、しかし２人を超えない対象にｍＡｂ３１６Ｐを投与する。最初の３人の対象が３日目の治療後評価を安全に完了した後にのみ、所定の用量レベルでさらなる対象の登録を進めた。１０人の対象が１５日目の安全性評価を完了したら、次のより高い用量レベルの登録は開放した。一旦、各用量レベルで開始したら、用量漸増判定および１５日目の安全性審査と関係なく登録を継続した。
【００７０】
Ｃ．対象
単一用量研究の対象は、血清ＬＤＬ−Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の健常男性および女性（年齢１８〜６５歳、体重５０〜９５ｋｇ、ボディマス指数［ＢＭＩ］＝１８〜３０ｋｇ／ｍ2）であった。脂質を変化させるすべての非被験薬の使用は、本研究を通して禁止した。
【００７１】
複数用量研究の対象は、ヘテロ接合ＦＨまたはｎｏｎＦＨ（年齢１８〜６５歳、ＢＭＩ＝１８．０〜３５．０ｋｇ／ｍ2）を有し、ＬＤＬコレステロール＞１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）の安定なアトロバスタチン療法（日当たり１０〜４０ｍｇ）中またはｎｏｎＦＨであり、そしてＬＤＬコレステロール＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３６ｍｍｏｌ／Ｌ）の食事制限単独中であった（表１）。すべての対象は、なんらかの研究に関連する手続きの前に施設内倫理委員会によってあらかじめ承認されたインフォームドコンセントに確認し、署名した。ＦＨ群の対象は、明確なまたは可能なＦＨについてSimon Broome基準（Simon Broome Register Group (1991), BMJ 303:893-896; Neil et al., (2000), BMJ 321:148）を満たしたが、ｎｏｎＦＨ対象は、満たさなかった。アトロバスタチンを摂取している対象は、ベースラインより前の少なくとも２８日間、安定用量、１日１０〜４０ｍｇを摂取中であり、本研究通じて同じ用量のままであった。食事制限中のみのＮｏｎＦＨ患者は、ベースラインより前の少なくとも２８日間、一般に認められた脂質低下療法を受けていないはずであり、本研究を通じてこのような治療を受けないままであった。潜在的に、アトロバスタチンを摂取してない適格患者は、４週の導入期間に入ることができ、この間に、患者の研究前のレベルおよび＞１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）付近にＬＤＬコレステロールを維持する見込みがあるアトロバスタチン（日当たり１０〜４０ｍｇ）の用量に切り替えた。すべての対象は、トリグリセリド≦３００ｍｇ／ｄＬを有し、３つより少ない抗高血圧剤で血圧コントロールされていた。脳血管性、心血管もしくは末梢血管性のアテローム硬化性疾患、糖尿病またはＬＤＬコレステロールの二次的上昇を生じることが知られている障害の病歴がある患者は、肝トランスアミナーゼ（ＡＬＴまたはＡＳＴ）＞正常上限（×ＵＬＮ）の１．２倍、＞２＋タンパク尿またはクレアチンキナーゼ（ＣＫ）＞３×ＵＬＮを有する患者であったため、ＣＫ＜３ＵＬＮで反復試験を行う必要があった場合、明らかに運動が関係なければ、排除した。
【００７２】
Ｄ．実験室測定および方法
複数用量研究では、血清脂質（総コレステロール、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、ｎｏｎ−ＨＤＬコレステロール、およびＶＬＤＬコレステロール）ならびにアポリポタンパク質（アポ）Ｂ、Ａ１およびＬｐ（ａ）、ｈｓ−ＣＲＰならびに安全性臨床検査を、スクリーニング（−２１日目〜−３日目）−２日目（アトロバスタチンの患者について）、−１日目、１日目、２日目、３日目、８日目、１５日目、２９日目、４３日目、５７日目、７１日目、８５日目、９９日目、１２０日目、および研究の終わり（１４８日目）において、１２時間一夜断食（水のみ）後に実施した。すべての実験室測定は、CDC Lipid Standardization ProgramによるパートＩＩＩ証明（Part III certification）および米国臨床病理医協会（College of American Pathologists）による認可を維持した中央検査室によって実施した。トリグリセリドおよびコレステロールは、ＣＤＣ参照法（CDC reference procedures）に直接帰する較正を用いて酵素比色試験（Olympus AU2700 または AU5400 Analyzer, Olympus, Center Valley, Pennsylvania, USA）で測定した。アポＢ含有リポタンパク質をデキストラン硫酸で沈澱させ、ＨＤＬコレステロールは上清において測定した。（Warnick et al., (1978), J. Lipid Res. 19:65-76）。ＬＤＬコレステロールおよびＶＬＤＬコレステロールは、分取超遠心分離（ベータ−定量）の後に測定した。アポＡ１、Ｂ、Ｌｐ（ａ）およびｈｓ−ＣＲＰは、rate免疫比濁法（Dade Behring BNII nephelometer, Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, Illinois, USA）で測定した。すべての脂質、アポリポタンパク質およびｈｓ−ＣＲＰ値は、アトロバスタチン治療群について−２日目または食事制限のみの群について−１日目の後から、研究者、研究スタッフおよび患者に盲検化した。
【００７３】
Ｅ．統計的プラン
単一用量研究の脂質パラメータにおけるｍＡｂ３１６Ｐの効果は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて評価した。治療群と併合プラセボ群との差の最小２乗平均、９５％信頼区間、および通院による治療群対プラセボ間の比較についてのｐ値は、ＡＮＣＯＶＡのフレームワーク内で得られた。すべての試験についての有意性を、０．０５で設定した。
【００７４】
複数用量研究では、プラセボおよびアトロバスタチンを受けたすべての対象を、ＦＨまたはｎｏｎＦＨ対象のいずれかの２つのプラセボ群に併合した。ＦＨおよびｎｏｎＦＨ（アトロバスタチン治療）プラセボ群の両方の６人の対象、ならびに各ＦＨおよびｎｏｎＦＨ  ｍＡｂ３１６Ｐ治療用量群のそれぞれの５人および８人の対象は、各用量を５％有意水準で両側検定によりプラセボと比較するとき、各研究通院のＬＤＬコレステロールのベースラインからの平均パーセンテージ変化においてプラセボに対して３０％（ＳＤ＝１５％）の治療差を検出する少なくとも８０％の検出力を提供した。多重比較では調整を行わなかった。群７の結果を治療およびプラセボによって別々にまとめ、２つの群を個々に比較した。固定効果として治療群のＡＮＣＯＶＡおよび共変量として関連のベースライン値を用いて連続的な変数を分析した。欠測値は、最終観測値延長（ＬＯＣＦ）法によって補完した。共変量のランクベース分析（Rank-based analysis）から誘導した、トリグリセリドおよびＬｐ（ａ）を除くすべてのｐ値を、ＡＮＣＯＶＡモデルから描画した。
【００７５】
脂質およびリポタンパク質効果をまとめるため、研究５７日目から結果を選択し、ここにおいて、その後２回の２週間の投与期間の効果を観察することができた。本研究は、ｎｏｎＦＨ対象にＦＨ対象の反応の直接統計的比較について利用しなかった。
【００７６】
結果
Ａ．研究集団
合計４０人の対象を単一用量ＩＶ研究において無作為化し、３２人を単一用量ＳＣ研究において無作為化した。複数用量ＳＣ研究のＡパートでは、合計９７人の対象をスクリーニングし、６２人を無作為化した（２１人のＦＨおよび４１人のｎｏｎＦＨ）。合計１０人の対象が、複数用量ＳＣ研究のＢパートに含まれた（４人のＦＨおよび６人のｎｏｎＦＨ）。単一用量研究および複数用量研究のＡパートにおける対象のベースライン特徴を表２Ａに示す。複数用量研究のＢパートにおける対象のベースライン特徴を表２Ｂに示す。
【００７７】
【表２】
2014527967.tif 000003
【００７８】
【表３】
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【００７９】
Ｂ．脂質およびリポタンパク質反応
健常志願者に対するｍＡｂ３１６Ｐの単一ＩＶまたはＳＣ用量の投与は、ＬＤＬコレステロールにおける５５〜６０％の類似の平均最大パーセント低下を生じた。ＬＤＬコレステロール低下の程度および期間は用量依存性であり、より高い用量レベルのＩＶまたはＳＣ ｍＡｂ３１６Ｐの投与後は、それぞれ少なくとも２９日および２２日までＬＤＬコレステロール低下が持続した。同様に、複数用量研究において、ＬＤＬコレステロールにおけるベースラインからの平均パーセント低下は、用量依存性であり、アトロバスタチン集団のＦＨおよびｎｏｎＦＨならびにｎｏｎＦＨ食事制限単独集団では１５０ｍｇ投与の２週間後に５０％を超えた。複数用量研究において１５０ｍｇを投与した各集団中の１人を除くすべての対象は、ベースラインから少なくとも４０％の低下を経験した。
【００８０】
複数用量研究のＡパートにおけるすべての治療群についての脂質およびアポリポタンパク質のベースラインレベルおよび５７日目のレベルを、表３Ａ（アトロバスタチン治療対象）および３Ｂ（食事制限のみ−アトロバスタチン治療なし）に示す。
【００８１】
【表４】
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【００８２】
【表５】
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【００８３】
５７日目のＬＤＬコレステロール反応は、ＦＨまたはｎｏｎＦＨ、アトロバスタチン治療または食事制限単独にかかわらず、すべての対象で類似していた。対応する変化は、総コレステロールおよびｎｏｎ−ＨＤＬコレステロールおよびアポＢでも観察された（表３Ａおよび３Ｂ）。重要なことに、低下はＬｐ（ａ）でも観察された。さらに、アトロバスタチンを摂取している患者では、ＨＤＬコレステロールおよびアポＡ１の両方で望ましい変化が見られた。
【００８４】
複数用量研究のＢパートにおけるｍＡｂ３１６Ｐ治療患者では、類似の改善が観察された。すなわち、ｍＡｂ３１６Ｐ２００ｍｇの皮下投与により、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ｎｏｎ−ＨＤＬＣ、アポＢにおける、およびアポＢ／アポＡの比率における迅速、実質的かつ持続性の低下が誘導された。ｍＡｂ３１６Ｐ ２００ｍｇのＳＣ投与患者も、より高いレベルのＨＤＬＣおよびアポＡ１に向かう傾向を示すようである。
【００８５】
議論
本実施例は、本明細書においてｍＡｂ３１６Ｐと称する抗ＰＣＳＫ９抗体のヒト試験を記述する。健常志願者における２つの単一上行性用量研究で出発し、スタチンまたは食事制限単独で治療したＦＨおよびｎｏｎＦＨの両方の患者においてコンセプト試験の大きな複数用量証明に拡張する。これらの試験は、スタチンまたは食事制限単独にかかわらず家族性および非家族性高コレステロール血症の両方において、ＰＣＳＫ９阻害によりＬＤＬコレステロールにおける迅速かつ有意な低下をもたらす可能性を立証している。試験集団は、大多数の高コレステロール血症患者を包含する。
【００８６】
単一ＩＶ投与から単一ＳＣ投与を通して複数ＳＣ用量までのｍＡｂ３１６ＰのＬＤＬコレステロールにおける強力かつ再現可能な効果は、投与後、予想外に短時間内で見られ、約２週で最大に達する。この迅速性は、アフェレーシスを経たＬＤＬコレステロールの除去とは別の高コレステロール血症に対するすべての他の治療様式のものを超えており、スタチンよりも迅速である。ＬＤＬコレステロールのその大きな低下は、４０％〜５０％のＬＤＬコレステロール低下を生じることが知られているアトロバスタチンの比較的高い用量をすでに受けている患者においてｍＡｂ３１６Ｐにより達成することができ、スタチン、たとえばエゼチミブ、胆汁酸分離剤およびスクアレンシンターゼ阻害剤に加えられた他の研究中の療法からのｍＡｂ３１６Ｐの可能性とは明らかに区別される。ｍＡｂ３１６ＰのＬＤＬコレステロール低下効果は、明白な忍容性および安全性と組み合わせて、アポＢアンチセンスのような発現におけるいくつかの他のアポＢ／ＬＤＬ−Ｃ低下剤、ＭＴＰ阻害剤、および甲状腺ホルモン類似体よりもｍＡｂ３１６Ｐの驚くべき治療上の利点を強調する。実際、本研究において、肝トランスアミナーゼにおける任意の増加なしにデシリットル当たり５０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）またはそれ未満の低ＬＤＬコレステロールレベルが対象の多くで達成されたことは、肝ＶＬＤＬおよびＬＤＬ形成を阻害する薬剤で得られた結果と著しく対照的である。ＰＣＳＫ９の遺伝的過小発現またはさらにその欠如および生涯にわたる低レベルのＬＤＬコレステロールが、予想外の罹病率または死亡率と関連してないと考えられることを示す疫学研究は、ＰＣＳＫ９の薬物阻害の治療可能性に関して快適なレベルを提供する。
【００８７】
ｍＡｂ３１６Ｐのような本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体は、スタチンを許容することができない患者（現在、すべてのスタチン治療患者の約５％〜１０％であると推定される）にＬＤＬコレステロールを大きく（少なくとも５０％）低下させる意義ある好機を提供する。世界中の約一千万人のＦＨ患者の多くについて、ｍＡｂ３１６Ｐを含む、本発明の抗ＰＣＳＫ９抗体は、スタチンと共にそれを使用することで、最適なＬＤＬコレステロール制御を最終的に達成することができ、さらに早期のおよび再発性の心血管疾患のその実質的なリスクを潜在的に低下させる現実的な可能性を提供する。また、現在開示された治療方法論は、ＬＤＬアフェレーシス、短期のＬＤＬコレステロール低下しかもたらさない浸潤性の時間がかかる高価な２週間毎の処置を中止する可能性を多くの患者に提供することができる。
【００８８】
アトロバスタチンで治療した患者におけるものを含む、他の脂質におけるさらなる予想外の有益な効果が、ＨＤＬコレステロール、アポＡ１および、最も驚くべきことにＬｐ（ａ）では見られ、これは、統計的有意性に向かうか、またはそれが達成されている。重要なことに、これまで、ＬＤＬ受容体を介して除去されないと考えられてきたＬｐ（ａ）を臨床的に低下させることが示されている治療上の生物学的薬剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）はなかった。したがって、本実験は、患者において血清Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるＰＣＳＫ９阻害剤の能力の最初に実証したものである。
【００８９】
安全性に関して、ｍＡｂ３１６Ｐ注射部位反応は最小限であった。また、ｍＡｂ３１６Ｐは、薬物関連有害事象の傾向もなく、かつ肝毒性または筋毒性の証拠もなく、一般に安全であり、十分に許容された。観測されたわずかなＣＫ上昇は、運動に関連したものであった。
【００９０】
要約すると、本実施例は、ＰＣＳＫ９のｍＡｂ３１６Ｐ阻害が、ヒト患者においてＬＤＬコレステロールを効果的に低下させる他に、驚くべきことにＬｐ（ａ）レベルも同様に低下させることを示す。
【００９１】
〔実施例３〕
ヘテロ接合家族性高コレステロール血症患者における抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の安全性および有効性の無作為化二重盲式プラセボ対照１２週研究
臨床試験を実施して、ヘテロ接合家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）患者における様々な皮下（ＳＣ）用量ならびに血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）および他の脂質／アポリポタンパク質（たとえば、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、アポＢ、アポＡ１およびＬｐ［ａ］）におけるｍＡｂ３１６Ｐの投与レジメンの有効性を評価した。
【００９２】
患者集団
本研究の患者集団は、１００ｍｇ／ｄＬまたはそれ以上のＬＤＬ−Ｃレベルを示す、ｈｅＦＨと診断された、および本研究の開始時に安定な毎日のスタチン用量（エゼチミブと共にまたはなしのいずれか）を摂取中である年齢１８〜７５歳の男性および女性を含む。患者がなんらかのさらなる脂質低下化合物、たとえばフィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、胆汁酸樹脂、植物スタノール（たとえば、ベネコール（Benecol）、アマニ油、オオバコ）、または紅色酵母米を摂取していた場合、その患者を排除した。合計７７人の患者が本研究を完了した。
【００９３】
薬物製剤
薬物製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ３１６Ｐ、１０ｍＭヒスチジン、０．２％ポリソルベート２０、１０％スクロースを含み、かつｐＨ６．０を有した。
【００９４】
投与方法
薬物製剤（またはプラセボ）は、腹部への皮下注射によって患者に投与した。各治療は、それぞれ１ｍＬの２回の皮下注射を含んだ。
【００９５】
投与レジメン
患者を５群に分けた。群１は、２週毎に１回プラセボを投与した１５人の患者を含み；群２は、２週毎に１回１５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１６人の患者を含み；群３は、４週毎に１回１５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１５人の患者を含み；群４は、４週毎に１回２００ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１６人の患者を含み；そして群５は、４週毎に１回３００ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１５人の患者を含んだ。研究期間は、１２週であった。
【００９６】
有効性評価
血液サンプルは、本研究を通じて、および８週のフォローアップ期間中に患者から採取した。少なくとも１２時間断食の後（なんらかの薬物摂取前、午前中に）、試料を集めた。以下のパラメータ：（１）総コレステロール；（２）ＬＤＬ−Ｃ；（３）ＨＤＬＣ；（４）トリグリセリド（ＴＧ）；（５）アポＢ；（６）アポＡ１；および（７）Ｌｐ（ａ）の測定値を、血液サンプルから決定した。本研究（週１２）終了後にプラセボと比較したこれらのパラメータにおけるパーセント変化の中央値を、表４にまとめる。
【００９７】
【表６】
2014527967.tif 000007
【００９８】
〔実施例４〕
安定なアトロバスタチン療法中の原発性高コレステロール血症患者における抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の安全性および有効性の無作為化二重盲式平行群プラセボ対照１２週研究
臨床試験を実施して安定なアトロバスタチン療法を継続中の原発性高コレステロール血症および１００ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する患者において１２週にわたるｍＡｂ３１６Ｐの５用量および２用量レジメンの有効性を評価した。本研究の経過にわたる血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）および他の脂質／アポリポタンパク質（たとえば、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、アポＢ、アポＡ１およびＬｐ［ａ］）における変化に基づいて有効性を評価した。
【００９９】
患者集団
本研究の患者集団は、１００ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを示し、原発性高コレステロール血症と診断された、および本研究の開始前に少なくとも６週間１０、２０または４０ｍｇの安定なアトロバスタチン療法中であった、年齢１８〜７５歳の男性および女性を含んだ。患者がなんらかのさらなる脂質低下化合物、たとえばフィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、胆汁酸樹脂、植物スタノール（たとえば、ベネコール、アマニ油、オオバコ）、または紅色酵母米を摂取していた場合、その患者を排除した。合計１１８人の患者が本研究を完了した。
【０１００】
薬物製剤
薬物製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ３１６Ｐ、１０ｍＭヒスチジン、０．２％ポリソルベート２０、１０％スクロースを含み、かつｐＨ６．０を有した。
【０１０１】
投与方法
薬物製剤（またはプラセボ）は、腹部への皮下注射によって患者に投与した。各治療は、それぞれ１ｍＬの２回の皮下注射を含んだ。
【０１０２】
投与レジメン
患者を６群に分けた。群１は、２週毎に１回プラセボを投与した２０人の患者を含み；群２は、２週毎に１回５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１９人の患者を含み；群３は、２週毎に１回１００ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した２０人の患者を含み；群４は、２週毎に１回１５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した１８人の患者を含み；群５は、４週毎に１回２００ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した２０人の患者を含み；そして群６は、４週毎に１回３００ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した２１人の患者を含んだ。研究期間は、１２週であった。
【０１０３】
有効性評価
血液サンプルは、本研究を通じて、および８週フォローアップ期間中に患者から採取した。少なくとも１２時間断食の後（なんらかの薬物摂取前、午前中に）、試料を集めた。以下のパラメータ：（１）総コレステロール；（２）ＬＤＬ−Ｃ；（３）ＨＤＬＣ；（４）トリグリセリド（ＴＧ）；（５）アポＢ；（６）アポＡ１；および（７）Ｌｐ（ａ）の測定値を、血液サンプルから決定した。本研究終了（週１２）後のプラセボと比較したこれらのパラメータにおけるパーセント変化の中央値を表５にまとめる。
【０１０４】
【表７】
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【０１０５】
〔実施例５〕
原発性高コレステロール血症患者におけるアトロバスタチン８０ｍｇと併用投与された抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の安全性および有効性の無作為化二重盲式平行群プラセボ対照一定用量研究
臨床試験を実施して原発性高コレステロール血症および１００ｍｇ／ｄｌを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを有する患者において８週にわたってアトロバスタチン８０ｍｇを併用投与したときのｍＡｂ３１６Ｐの有効性を評価した。本研究の経過にわたる血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）および他の脂質／アポリポタンパク質（たとえば、総コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリド、アポＢ、アポＡ１およびＬｐ［ａ］）における変化に基づいて有効性を評価した。
【０１０６】
患者集団
本研究の患者集団は、１００ｍｇ／ｄＬまたはそれを超えるＬＤＬ−Ｃレベルを示し、原発性高コレステロール血症と診断された、および本研究の開始前に少なくとも６週間、１０ｍｇの安定なアトロバスタチン療法中であった、年齢１８〜７５歳の男性および女性を含む。患者がなんらかのさらなる脂質低下化合物、たとえばフィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、胆汁酸樹脂、植物スタノール（たとえば、ベネコール、アマニ油、オオバコ）、または紅色酵母米を摂取していた場合、その患者を排除した。合計８８人の患者が本研究を完了した。
【０１０７】
薬物製剤
薬物製剤は、１５０ｍｇ／ｍＬのｍＡｂ３１６Ｐ、１０ｍＭヒスチジン、０．２％ポリソルベート２０、１０％スクロースを含み、かつｐＨ６．０を有した。
【０１０８】
投与方法
薬物製剤（またはプラセボ）は、腹部への皮下注射によって患者に投与した。各治療は、１ｍＬの１回の皮下注射を含んだ。
【０１０９】
投与レジメン
患者を３群に分けた。群１は、毎日８０ｍｇのアトロバスタチンに加えて２週毎に１回プラセボを投与した２９人の患者を含み；群２は、毎日８０ｍｇのアトロバスタチンに加えて２週毎に１回１５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した３０人の患者を含み；そして群３は、毎日１０ｍｇのアトロバスタチンに加えて２週毎に１回１５０ｍｇのｍＡｂ３１６Ｐを投与した２９人の患者を含んだ。研究期間は、８週であった。
【０１１０】
有効性評価
血液サンプルは、本研究を通じて、および８週のフォローアップ期間中に患者から採取した。少なくとも１２時間断食の後（なんらかの薬物摂取前、午前中に）、試料を集めた。以下のパラメータ：（１）総コレステロール；（２）ＬＤＬ−Ｃ；（３）ＨＤＬＣ；（４）トリグリセリド（ＴＧ）；（５）アポＢ；（６）アポＡ１；（７）アポＢ／アポＡ１比率；および（８）Ｌｐ（ａ）の測定値を、血液サンプルから決定した。本研究終了後のプラセボと比較したこれらのパラメータにおけるパーセント変化を、表６にまとめる。
【０１１１】
【表８】
2014527967.tif 000009
【０１１２】
まとめると、これらの研究（実施例３〜５）からの結果は、さまざまな用量および投与レジメンで投与したときに、ＬＤＬコレステロールを効果的に低下させ、かつ患者における他の脂質／アポリポタンパク質パラメータに有益な影響を及ぼすｍＡＢ３１６Ｐの能力を立証している。また、これらの臨床的実施例は、ｍＡＢ３１６Ｐがさまざまな状況下で患者のＬｐ（ａ）レベルを有意に低下できるという予想外の発見を立証している。
【０１１３】
本発明は、本明細書に記述された具体的な実施態様によって範囲を限定されないことになっている。実際に、本明細書に記述されたものに加えて本発明のさまざまな変更は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかとなる。このような変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。
【配列表】
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【国際調査報告】
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