(57)【要約】  式Ｉ：    【化１】2014522404.tif 000027の化合物が、それを含有する組成物及びその使用の方法と共に記載されている。
2014522404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014522404.tif 000025
（式中、
Ｍは、金属であるか又は存在せず、
各Ｘは、Ｓｅ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから成る群から独立に選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又は共有結合であり、
Ｒ、並びに、各Ｒ１及び各Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが共に＝Ｏ若しくはスピロアルキルであり、
各Ｒ３及び各Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから成る群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍが存在し、かつ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、及びＡｕから成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
各ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記標的化基が、タンパク質、ペプチド、及び核酸から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
検出可能な発光化合物で標識化されている細胞又は粒子をフローサイトメトリーにより検出する方法であって、バクテリオクロリンを前記発光化合物として利用することを特徴とし、前記バクテリオクロリンが請求項１に記載の化合物である、方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物から成り、場合により溶媒中にある組成物であって、溶液中でのピークのモル吸収係数が波長７００〜１０００ナノメートルの間において１０，０００〜３００，０００Ｍ−１ｃｍ−１であり、及び／又は、密封容器中、室温で周辺光の不在下という条件において、少なくとも３カ月間保管した際に前記化合物の喪失率が２０パーセント以下である、組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体中に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
標的を必要とする対象において治療するための方法であって、（ｉ）前記標的と優先的に結び付く請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを前記対象に投与する工程と、（ｉｉ）前記標的を治療するために十分な波長及び強度の光を前記標的に照射する工程とを含む方法。
【請求項１２】
過剰増殖性組織を必要とする対象において治療するための光線力学的療法の方法であって、（ｉ）前記過剰増殖性組織と優先的に結び付く請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを前記対象に投与する工程と、（ｉｉ）前記化合物を活性化するために十分な波長及び強度の光を前記標的に照射し、それにより前記過剰増殖性組織を治療する工程とを含む方法。
【請求項１３】
対象における過剰増殖性組織の存在を検出するための方法であって、（ｉ）前記過剰増殖性組織と優先的に結び付く請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを前記対象に投与する工程と、次いで（ｉｉ）前記患者内の前記化合物を可視化する工程とを含む方法。
【請求項１４】
過剰増殖性障害を治療するためのキットであって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートと、光線力学的療法の方法を教示する説明書とを含むキット。
【請求項１５】
集光ロッドにおいて、請求項１に記載の化合物を少なくとも１つの発色団として利用することを特徴とする、集光ロッド。
【請求項１６】
太陽電池において、請求項１に記載の化合物を発色団又は光増感剤として利用することを特徴とし、請求項１に記載の前記化合物が、モノマー形態であるか、又は、少なくとも１つの追加的な発色団と場合により連結して集光ロッドを形成する、太陽電池。
【請求項１７】
情報記憶装置において、モノマー又はポリマー形態の電荷蓄積分子を利用する情報記憶装置であって、請求項１に記載の化合物を前記電荷蓄積分子として利用することを特徴とする、情報記憶装置。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、
式ＩＩ：
【化２】
2014522404.tif 000026
（式中、Ｘ’は、ハロであり、
Ｒ’は、低級アルキルであり、
残りの置換基は、請求項１に記載のとおりである）
の化合物を、塩基及び遷移金属触媒の存在下の有機溶媒中で式Ｒ８ＮＨ２の化合物及び一酸化炭素と反応させて、請求項１に記載の化合物を生成させる工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国エネルギー省の助成金第ＤＥ−ＦＧ０２−９６ＥＲ１４６３２号の下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【０００２】
本発明は、バクテリオクロリンイミド化合物、それを含有する組成物、並びに、それを作製及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
バクテリオクロリンは、近赤外スペクトル領域において強く吸光し１、そのため、多種多様な光化学的研究、例えば、人工光合成２〜９、光線力学的療法（ＰＤＴ）１０〜２３、光学的画像化２４〜２６にとって、また、おそらくはフローサイトメトリー２４、２７にとっても、魅力的な候補である。天然に存在するバクテリオクロロフィルａ、ｂ、及びｇは、バクテリオクロリン発色団を含有し、細菌型光合成における集光過程及び電子移動反応の基礎となっている（チャート１、パネルＡ）２８。バクテリオクロロフィルは、さらに、１３位及び１５位を含んでいる５員環（Ｅ環）を持っており、この環は、１３１−オキソ部分及び１３２−メトキシカルボニル置換基を含有する。バクテリオクロロフィルの合成操作によりいくつかの誘導体が得られており、このような誘導体としては、（ｉ）１３２−メトキシカルボニル置換基、フィチル様鎖（ｐｈｙｔｙｌ−ｌｉｋｅ  ｃｈａｉｎ）、及び中心のマグネシウムを欠くバクテリオピロフェオホルビド２〜４、２９、３０、並びに（ｉｉ）６員のイミド環を持つバクテリオプルプリンイミド（以後、「バクテリオクロリンイミド」と呼ぶ）が挙げられる（チャート１、パネルＢ）６、１２、１６、１７、３１〜３７。
【０００４】
バクテリオクロリンイミド中にイミド環が存在することは、（１）長波長吸収帯の濃色及び深色移動（ｈｙｐｅｒｃｈｒｏｍｉｃ  ａｎｄ  ｂａｔｈｏｃｈｒｏｍｉｃ  ｓｈｉｆｔ）、（２）イミド環の窒素の位置に多様な基を導入することが可能であること３８、並びに（３）１５位に第２のカルボニル基が存在することによる、慣例的な取扱いに対する大員環の安定性の向上など、いくつかの魅力をもたらす。これまでのところ、５員のオキソペンタノ又は６員のイミド環を持つバクテリオクロリンは、それぞれ、天然化合物から、又は天然化合物からの半合成によってしか入手できなかったが、多種多様な環化環（ａｎｎｕｌａｔｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する合成のポルフィリン及びクロリンが調製されている３９、４０。バクテリオクロロフィルの誘導体の調製における２つの大きな問題としては、安定性が限られていること３６、４１、４２、及び、大員環の外周にはほぼ定員に達した（ｆｕｌｌ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）置換基が存在することから合成の柔軟性が乏しいこと１３、１８が挙げられる。ポルフィリン又はクロリンの還元又は付加によるバクテリオクロリンの合成は、いくつかの用途にとっては適切であるが、一般には、位置制御性（ｒｅｇｉｏｃｏｎｔｒｏｌ）に欠けるという難点がある４３。
【化１】
2014522404.tif 000003
【発明の概要】
【０００５】
過去１０年にわたり、本発明者らは、バクテリオクロリンの新規合成を開発している４４〜４６。この経路を用いると、各ピロリン環が、天然に存在するバクテリオクロロフィルのｔｒａｎｓ−ジアルキル部分及びｅｘｏ−エチリデン部分ではなくジェミナルなジメチル基を含有する、バクテリオクロリンが得られる。ジェミナルなジメチル基は、偶発的な脱水素化に対して大員環を安定化させるという魅力的な特徴を有する。ピロール単位中の特定の部位に多様な置換基を持つ合成バクテリオクロリンが調製されており、バクテリオクロリンの選択的誘導体化（ｓｅｌｅｃｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）のプロセスが検討されている（位置選択的な臭素化など）が、環化環は、まだ導入されていない４４〜５１。
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
【化２】
2014522404.tif 000004
（式中、
Ｍは、金属であるか又は存在せず、
Ｘは、Ｓｅ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから成る群から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又は共有結合であり、
Ｒ、並びに、各Ｒ１及び各Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが一緒になって＝Ｏ若しくはスピロアルキルであり、
各Ｒ３及び各Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから成る群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から選択される）
の化合物である。
【０００７】
いくつかの実施形態において、標的化基は、タンパク質、ペプチド、及び核酸から成る群から選択される。
【０００８】
本発明のさらなる一態様は、検出可能な発光化合物で標識化されている細胞又は粒子をフローサイトメトリーにより検出する方法において、バクテリオクロリンを該発光化合物として利用することを特徴とし、前記バクテリオクロリンが本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物である、方法である。
【０００９】
本発明のさらなる一態様は、本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物から成り場合により溶媒中にある組成物であって、溶液中でのピークのモル吸収係数が波長７００〜１０００ナノメートルの間において１０，０００〜３００，０００Ｍ−１ｃｍ−１であり、及び／又は、密封容器中、室温で周辺光の不在下という条件で少なくとも３カ月間保管した際に前記化合物の喪失率が２０パーセント以下である、組成物である。
【００１０】
本発明のさらなる一態様は、本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物を、薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明のさらなる一態様は、標的を必要とする対象において治療するための方法であって、（ｉ）該標的と優先的に結び付く本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを前記対象に投与する工程と、（ｉｉ）前記標的を治療するために十分な波長及び強度の光を該標的に照射する工程（例えば、この場合の標的は、血管内皮組織、新生血管系（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）組織、眼の中に存在する新生血管系組織、腫瘍の異常な血管壁、充実性腫瘍、頭部の腫瘍、頸部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、乳房の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、造血組織及びリンパ組織のうち一方の非固形腫瘍、悪性細胞、血管系の病変部、疾患を有する骨髄及び疾患を有する細胞であり、該疾患が自己免疫疾患及び炎症性疾患のうち一方である骨髄及び細胞から成る群から選択されるか、又は、該標的構成物（ｔａｒｇｅｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、及び毒素から成る群から選択される）とを含む方法である。
【００１２】
本発明のさらなる一態様は、過剰増殖性組織を必要とする対象において治療するための光線力学的療法の方法であって、（ｉ）該過剰増殖性組織と優先的に結び付く本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを前記対象に投与する工程と、（ｉｉ）該化合物を活性化するために十分な波長及び強度の光を該標的に照射し、それにより前記過剰増殖性組織を治療する工程とを含む方法である。
【００１３】
本発明のさらなる一態様は、対象における過剰増殖性組織の存在を検出するための方法であって、（ｉ）該過剰増殖性組織と優先的に結び付く本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートを該対象に投与する工程と、次いで（ｉｉ）該患者内の該化合物を可視化する工程とを含む方法である。
【００１４】
本発明のさらなる一態様は、過剰増殖性障害を治療するためのキットであって、本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物又はその薬学的に許容されるコンジュゲートと、光線力学的療法の方法を教示する説明書とを含むキットである。
【００１５】
本発明のさらなる一態様は、本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物を少なくとも１つの発色団として利用することを特徴とする、集光ロッド（ｌｉｇｈｔ  ｈａｒｖｅｓｔｉｎｇ  ｒｏｄ）である。
【００１６】
本発明のさらなる一態様は、本明細書に記載のバクテリクロリン（ｂａｃｔｅｒｉｃｈｌｏｒｉｎ）イミド化合物を発色団又は光増感剤として利用することを特徴とし、前記バクテリオクロリンイミド化合物が、モノマー形態であるか、又は、少なくとも１つの追加的な発色団と場合により連結して集光ロッドを形成する、太陽電池である［例えば、この場合の前記太陽電池は、高表面積のコロイド状半導体フィルム太陽電池（グレッツェル電池）である］。
【００１７】
本発明のさらなる一態様は、モノマー又はポリマー形態の電荷蓄積分子（ｃｈａｒｇｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）を利用する情報記憶装置であって、本明細書に記載のバクテリオクロリンイミド化合物を前記電荷蓄積分子として利用することを特徴とする、情報記憶装置である。
【００１８】
先述したものを含め本発明の目的及び態様を、本明細書中の図面及び以下の明細書において、より詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】室温のトルエン中でのＭｅＯＢＯＰ（青色）、ＭｅＯＢＣ−Ｉ（緑色）、及びＨＢＣ−Ｉ（赤紫色）の吸収（−実線）及び発光（---破線）スペクトル（正規化したもの）を示すグラフである。
【図２】軌道エネルギー、エネルギーギャップ、一重項励起状態寿命、及び蛍光収率を、Ｑｙ（０，０）エネルギー（下軸）及び波長（上軸）の関数として示すグラフである。各プロットについて、黒塗り記号は、３種の標的化合物、ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−Ｉについてのものであり、白抜き記号は、基準のバクテリオクロリンについてのものである。パネルＡの下の文字符号（ａ〜ｊ）は、左から右へ順に、図面中の各プロットについてのデータ点を示しており、表１の最初の２つの列に挙げてある化合物を同定するものである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「アセタール」は、本明細書において使用される場合、次式：
【化３】
2014522404.tif 000005
［式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ適当な基、例えば、アルキル、アリール、アルキルアリールから成る群から独立に選択される基であるか、又は、ＲとＲ’とは一緒になって−Ｒ”−基｛式中、Ｒ”は、アルキレン（すなわち、シクロアルキル）である｝を形成する］
の基を指す。アセタールは、適度に頑健であることが好ましく、したがって、Ｒ及びＲ’のうち少なくとも一方又はより好ましくは両方がメチルではないことが好ましく、Ｒ及びＲ’のいずれもＨではないことがとりわけ好ましい。
【００２１】
「アルデヒド」は、本明細書において使用される場合、次式：
【化４】
2014522404.tif 000006
の基を指す。
【００２２】
「ハロ」は、本明細書において使用される場合、任意の適当なハロゲン、例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉを指す。
【００２３】
「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を指す。
【００２４】
「アジド」は、本明細書において使用される場合、−Ｎ３基を指す。
【００２５】
「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を指す。
【００２６】
「ヒドロキシル」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を指す。
【００２７】
「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を指す。
【００２８】
「アルキル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含有する直線状又は分枝状の鎖の炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。「低級アルキル」は、本明細書において使用される場合、いくつかの好ましい実施形態においてはアルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を含有する直線状又は分枝状の鎖の炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。用語「アキル（ａｋｙｌ）」又は「低級アルキル」には、特に示されない限り、置換及び無置換のアルキル又は低級アルキルの両方が含まれるものとし、これらの基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から独立に選択される１つ、２つ、３つ、又はそれを超える基で置換されていてもよい。
【００２９】
「アルケニル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子（又は、低級アルケニルにおいては１〜４個の炭素原子）を含有する直線状又は分枝状の鎖の炭化水素を指し、直鎖には１〜４つの二重結合が含まれる。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエンなどが挙げられる。用語「アルケニル」又は「低級アルケニル」には、特に示されない限り、置換及び無置換のアルケニル又は低級アルケニルの両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したとおりの基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数置換されていてもよい。
【００３０】
「アルキニル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、１〜１０個の炭素原子（又は、低級アルキニルにおいては１〜４個の炭素原子）を含有する直線状又は分枝状の鎖の炭化水素を指し、直鎖には１つの三重結合が含まれる。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」又は「低級アルキニル」は、特に示されない限り、置換及び無置換のアルキニル又は低級アルクニニル（ｌｏｗｅｒａｌｋｎｙｎｙｌ）の両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したものと同じ基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数置換されていてもよい。
【００３１】
「アルコキシ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、オキシ基−Ｏ−を介して親分子の部分に付加されている、本明細書において定義するとおりのアルキル基又は低級アルキル基（したがって、ポリアルコキシなど、置換されたものが含まれる）を指す。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３２】
「アシル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、任意の適当な置換基、例えば、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又は本明細書に記載の他の適当な置換基である）を指す。
【００３３】
「ハロアルキル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書において定義するとおりのアルキル基を介して親分子の部分に付加されている、本明細書において定義するとおりの少なくとも１つのハロゲンを指す。ハロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルキルチオ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書において定義するとおりのチオ部分を介して親分子の部分に付加されている、本明細書において定義するとおりのアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００３５】
「アリール」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、１つ又は複数の芳香環を有する、単環式の炭素環系又は二環式の炭素環の縮合環系を指す。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「アリール」には、特に示されない限り、置換及び無置換のアリールの両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したものと同じ基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数置換されていてもよい。
【００３６】
「アリールアルキル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、本明細書において定義するとおりのアルキル基を介して親分子の部分に付加されている、本明細書において定義するとおりのアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどが挙げられる。
【００３７】
「アミノ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＨ２基を意味する。
【００３８】
「アルキルアミノ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ基（式中、Ｒはアルキル基である）を意味する。
【００３９】
「アリールアルキルアミノ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＮＨＲ基（式中、Ｒはアリールアルキル基である）を意味する。
【００４０】
「二置換アミノ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクロ基、ヘテロシクロアルキル基から独立に選択される）を意味する。
【００４１】
「アシルアミノ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａは、本明細書において定義するとおりのアシル基であり、Ｒｂは、水素基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクロ基、ヘテロシクロアルキル基から選択される）を意味する。
【００４２】
「アシルオキシ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＯＲ基（式中、Ｒは、本明細書において定義するとおりのアシル基である）を意味する。
【００４３】
「エステル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００４４】
「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００４５】
「カルボン酸」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００４６】
「スルホキシル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ｒの化合物（式中、Ｒは、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００４７】
「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒの化合物（式中、Ｒは、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００４８】
「スルホナート」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの化合物（式中、Ｒは、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００４９】
「スルホン酸」は、本明細書において使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＨの化合物を指す。
【００５０】
「アミド」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、任意の適当な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００５１】
「スルホンアミド」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、任意の適当な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００５２】
「尿素」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、任意の適当な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００５３】
「アルコキシアシルアミノ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基（式中、Ｒａ、Ｒｂは、任意の適当な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００５４】
「アミノアシルオキシ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基（式中、Ｒａ及びＲｂは、任意の適当な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである）を指す。
【００５５】
「シクロアルキル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、３、４、又は５個〜６、７、又は８個の炭素（この場合の炭素は、以下で論考するように、複素環基中で置き換わっていてもよい）を含有する、飽和又は部分的に不飽和の環状の炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、本明細書に記載のとおりの追加的な置換基、例えば、ハロ又は低級アルキルで場合により置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」には、特に示されない限り、置換及び無置換のシクロアルキルの両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したものと同じ基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は、一般名であり、特に明記しない限り、以下で論考するように、複素環基を包含するものとする。
【００５６】
「複素環基」又は「ヘテロシクロ」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、脂肪族の（例えば、完全若しくは部分的に飽和しているヘテロシクロ）又は芳香族の（例えばヘテロアリール）単環系又は二環系を指す。単環系の例としては、酸素、窒素、及びイオウから独立に選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する任意の５又は６員環が挙げられる。５員環は、０〜２つの二重結合を有し、６員環は、０〜３つの二重結合を有する。単環系の代表例としては、限定されるものではないが、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリン  スルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられる。二環系の例としては、先述した単環系のうち任意のものが、本明細書において定義するとおりのアリール基、本明細書において定義するとおりのシクロアルキル基、又は本明細書において定義するとおりの別の単環系と縮合されたものが挙げられる。二環系の代表例としては、限定されるものではないが、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジン
などが挙げられる。用語「ヘテロシクロ」又は「複素環基」には、特に示されない限り、置換及び無置換のヘテロシクロの両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したものと同じ基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数置換されていてもよい。好ましいヘテロシクロ基としてはピリジル基及びイミダゾリル基が挙げられ、この用語には、その四級化誘導体、限定されるものではないが、例えば第四級のピリジル基及びイミダゾリル基が含まれ、その例としては、限定されるものではないが、
【化５】
2014522404.tif 000007
（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ、先に「アルキル」に関連して記載したとおりの適当な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）、とりわけ、ヒドロキシ（−ＯＨ）、ホスホン酸（−ＰＯ３Ｈ２）、又はスルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）で場合により置換されている、アルキル（メチル、エチル、又はプロピルなど）、アリールアルキル（ベンジルなど）であり、Ｘ−は対イオンである）
が挙げられる。
【００５７】
「スピロアルキル」は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用される場合、３〜８個の炭素原子を含有する、飽和又は不飽和の、直線状又は分枝状の鎖の炭化水素を指す。代表例としては、限定されるものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられる。用語「スピロアルキル」には、特に示されない限り、置換及び無置換の「スピロアルキル」の両方が含まれるものとし、これらの基は、先にアルキル及び低級アルキルに関連して記載したものと同じ基で１回、２回、３回、又はそれを超える回数だけ置換されていてもよい。
【００５８】
「治療」は、本明細書において使用される場合、疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数が回復又は他の形で有益に変化する任意の方式を意味する。治療は、本発明の組成物の任意の医薬用途、例えば、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が媒介している疾患若しくは障害、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が関係している疾患若しくは障害を治療するための使用も包括的に含む。本明細書において使用される場合、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の回復は、永続的であるか一時的であるか、継続性又は一過性であるかによらず、該組成物の投与にその原因を帰する又は結び付けることができる一切の緩和を指す。
【００５９】
「プロドラッグ」は、本明細書において使用される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与されると、１つ又は複数の段階若しくはプロセスにより代謝されるか又は他の形で変換されて、当該化合物の、生物学的、薬学的、又は治療的に活性のある形態となる化合物である。
【００６０】
「抗体」は、本明細書において使用される場合、一般に、抗原と特異的に結合して免疫複合体を形成する免疫グロブリン又はその断片を指す。抗体は、任意のクラスの全免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、二重又は多重の抗原特異性又はエピトープ特異性を有するキメラ抗体又はハイブリッド抗体であってもよい。抗体は、ポリクローナル抗体、好ましくは、ヒト又は適切な動物、例えば、霊長動物、ヤギ、ウサギ、マウスなどに由来するアフィニティー精製抗体であってもよい。モノクローナル抗体も、本発明における使用に適しており、高い特異性を有することから好ましい。モノクローナル抗体は、免疫原性抗原の調製、免疫リンパ細胞又は脾臓細胞と不死の骨髄腫細胞株との融合、及び特異的なハイブリドーマクローンの単離を用いた、現時点で慣用的と考えられている哺乳動物の免疫化手順により容易に調製される。モノクローナル抗体を調製する、より非慣用的な方法、例えば、種間融合、及び、超可変領域の遺伝子工学操作は除外されないが、その理由は、抗体の有用性に影響するのは、主に抗体の抗原特異性だからである。モノクローナル抗体の生成のためのより新しい手法、例えば、ヒトモノクローナル抗体、種間モノクローナル抗体、キメラ（例えば、ヒト／マウス）モノクローナル抗体、遺伝子操作された抗体なども使用できる。
【００６１】
「感染性病原体」は、本明細書において使用される場合、侵入微生物又は寄生生物を表す。本明細書において使用される場合、「微生物」は、ウイルス、細菌、リケッチア、マイコプラズマ、原生動物、真菌などの微生物を表し、「寄生生物」は、感染性の、一般に微視的又は極小の多細胞無脊椎動物又はその卵若しくは幼弱な形態で、抗体誘導性の排泄、又は溶解性若しくは食細胞性の破壊を起こしやすいもの、例えば、マラリア原虫、スピロヘータなどを表す。
【００６２】
「腫瘍」は、本明細書において使用される場合、新生物を表し、良性腫瘍及び悪性腫瘍の両方が含まれる。この用語には、とりわけ悪性腫瘍が含まれ、悪性腫瘍は、固形腫瘍（乳房、肝臓、若しくは前立腺の癌腫など）又は非固形腫瘍（白血病など）のいずれであってもよい。腫瘍は、腺癌（例えば、乳房、前立腺、又は肺の腺癌）などの亜型にさらに分けることもできる。
【００６３】
「標的」は、本明細書において使用される場合、本明細書において提供される方法により検出、診断、障害、又は破壊されるように意図された目的物を表し、そのような標的としては、標的細胞、標的組織、及び標的構成物が挙げられる。「標的組織」及び「標的細胞」は、本明細書において使用される場合、本治療方法により障害又は破壊されるように意図された組織である。光増感化合物は、これらの標的組織又は標的細胞と結合し又はその中に集まり、次いで、十分な放射線をあてられると、これらの組織又は細胞が障害又は破壊される。標的細胞は、標的組織中の細胞であり、標的組織としては、限定されるものではないが、血管内皮組織、腫瘍の異常な血管壁、充実性腫瘍、例えば（限定されるものではないが）、頭部及び頸部の腫瘍、眼の腫瘍、胃腸管の腫瘍、肝臓の腫瘍、乳房の腫瘍、前立腺の腫瘍、肺の腫瘍、造血組織及びリンパ組織の非固形腫瘍及び悪性細胞、新生血管組織、血管系における他の病変部、並びに、自己免疫疾患に関係している骨髄及び組織又は細胞が挙げられる。標的細胞には、非標的細胞と比較して実質的により急速な分裂を起こしている細胞も含まれる。
【００６４】
「非標的組織」は、本明細書において使用される場合、本治療方法により障害又は破壊されるように意図されない、対象のすべての組織である。これらの非標的組織としては、限定されるものではないが、標的化されるように他の形で同定されない限り、健康な血球及び他の正常組織が挙げられる。
【００６５】
「標的構成物」は、本明細書において使用される場合、本治療方法により障害又は破壊されるように意図される構成物であり、その例としては、１つ又は複数の病原体、例えば、限定されるものではないが、細菌、ウイルス、真菌、原生動物、及び毒素、並びに、そのような病原体に感染又は浸潤された細胞及び組織を挙げることができる。用語「標的構成物」には、限定されるものではないが、感染性の有機粒子、例えば、プリオン、毒素、ペプチド、ポリマー、及び、本治療方法により障害又は破壊されるように意図される有機標的として選択的及び特異的に同定し得る他の化合物も含まれる。
【００６６】
「過剰増殖性組織」は、本明細書において使用される場合、制御不能に成長する組織を意味し、その例としては、新生物組織、腫瘍、及び抑制の効かない血管成長、例えば、加齢黄斑変性症においてみられ緑内障手術後に生じることの多い血管成長が挙げられる。
【００６７】
「過剰増殖性障害」は、本明細書において使用される場合、統制されていない又は異常な細胞成長が原因で生じる過剰な細胞増殖に基礎病理として関与している当該病態及び障害を表し、その例としては、制御されない血管新生が挙げられる。そのような過剰増殖性障害の例としては、限定されるものではないが、癌又は癌腫、急性及び膜性増殖性の糸球体腎炎、骨髄腫、乾癬、アテローム性硬化症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、角膜新血管形成、脈絡膜血管腫、翼状片（ｐｔｅｒｙｇｉｉ）の再発、並びに、エキシマレーザー手術及び緑内障ろ過手術由来の瘢痕が挙げられる。
【００６８】
「治療的有効用量」は、本明細書において使用される場合、疾患の進行を防止するのに、若しくは当該疾患の退行をもたらすのに十分な、又は、当該疾患が原因で生じる症状を軽減することが可能な、用量である。
【００６９】
「照射すること」及び「照射」は、本明細書において使用される場合、対象をすべての波長の光に曝露することを包含する。好ましくは、照射する波長は、光増感性化合物を励起させる波長（複数可）と一致するように選択される。好ましくは、放射線の波長は、光増感性化合物の励起波長と一致し、対象の非標的組織（例えば血液タンパク質）による吸収率が低い。
【００７０】
「生体の材料」は、本明細書において使用される場合、組織（例えば生検組織）と細胞の両方、並びに、生体液、例えば、血液、尿、血漿、脳脊髄液、粘液、痰などを指す。
【００７１】
照射は、本明細書においては、そのコヒーレンス（レーザー）又は非コヒーレンス（非レーザー）、並びに、光増感化合物を使用した投与に関する強度、継続期間、及びタイミングによりさらに定義される。強度又はフルエンス率は、光が標的組織に到達するだけ十分なものでなければならない。継続期間又は総フルエンス用量は、十分な光増感化合物を光活性化させて標的組織に作用させるだけ十分なものでなければならない。光増感化合物の投与に関するタイミングは重要であり、その理由は、１）投与された光増感化合物が標的組織に向かって進むにはいくらかの時間が必要であり、２）多くの光増感化合物の血中濃度は、時間と共に低下するからである。放射線エネルギーは、レーザー光源又は冷陰極光源などのエネルギー源により供給され、このようなエネルギー源は、対象の体外にあるか、対象の体内に埋め込まれているか、カテーテル、光ファイバーにより、又はカプセル剤若しくは丸剤の形態の光源を摂取することなどにより対象の体内に導入される（例えば、米国特許第６，２７３，９０４号（２００１）において開示されているとおりである）。
【００７２】
本発明の好ましい一実施形態は、光線力学的療法（ＰＤＴ）を施して腫瘍を破壊するための光エネルギーの使用に利用されるが、当業者には理解されるであろうが、他の形態のエネルギーも、本発明の範囲内である。そのような形態のエネルギーとしては、限定されるものではないが、熱エネルギー、音波エネルギー、超音波エネルギー、化学エネルギー、光エネルギー、マイクロ波エネルギー、イオン化エネルギー（Ｘ線及びγ線など）、機械的エネルギー、並びに電気的エネルギーが挙げられる。例えば、音響力学的に誘導又は活性化される薬剤としては、限定されるものではないが、ガリウム−ポルフィリン複合体（Ｙｕｍｉｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１１２、７９〜８６ページ、（１９９７）を参照のこと）、他のポルフィリン複合体、例えば、プロトポルフィリン及びヘマトポルフィリン（Ｕｍｅｍｕｒａら、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｓｏｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３：Ｓ１８７〜Ｓ１９１ページ、（１９９６）を参照のこと）；超音波療法の存在下で使用される他の抗癌薬、例えば、ダウノルビシン及びアドリアマイシン（Ｙｕｍｉｔａら、Ｊａｐａｎ  Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（２）：１７５〜１８２ページ、（１９８７）を参照のこと）が挙げられる。
【００７３】
「カップリング剤」は、本明細書において使用される場合、光増感剤を標的化基とカップリングさせることが可能な試薬を指す。
【００７４】
「標的化基」は、治療しようとする対象の体の特定の組織、受容体、感染性病原体、又は他の区域、例えば標的組織又は標的構成物に向かって進む又はそれらと優先的に結び付く若しくは結合する化合物を指す。標的化基の例としては、限定されるものではないが、リガンド、リガンド−受容体結合対の一方の構成要素、核酸又はポリ核酸、例えば、任意の適当な長さ（例えば、５又は１０〜５０又は１００ヌクレオチドの長さ）のＤＮＡ（その誘導体を含む）、タンパク質及びペプチド（抗体など）、並びにリポソーム懸濁液（組織を標的としたリポソームを含む）が挙げられる。
【００７５】
「特異的結合対」及び「リガンド−受容体結合対」は、本明細書において使用される場合、２つの異なる分子であり、分子のうち一方が、他方の分子の特定の空間的又は極性的な機構を特異的に引きつけ又はそれと結合する表面上又は空洞中の区域を有し、それにより両方の分子が互いに対して親和性を有する関係にあるものを指す。特異的結合対の構成要素をリガンド及び受容体（抗リガンド）と呼ぶ。用語「リガンド」及び「受容体」は、リガンド若しくは受容体の全体、又は、当該リガンドと当該受容体との間に結合が起こるのに十分なそれらの部分を包括的に含むものとする。リガンド−受容体結合対の例としては、限定されるものではないが、ホルモンとホルモン受容体、例えば上皮細胞成長因子と上皮細胞成長因子受容体、腫瘍壊死因子−αと腫瘍壊死因子受容体、及びインターフェロンとインターフェロン受容体；アビジンとビオチン又は抗ビオチン；抗体と抗原の対；酵素と基質、薬物と薬物受容体；細胞表面抗原とレクチン；２本の相補的な核酸鎖；核酸鎖と相補的オリゴヌクレオチド；インターロイキンとインターロイキン受容体；並びに、刺激因子とその受容体、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）とＧＭＣＳＦ受容体、及びマクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）とＭＣＳＦ受容体が挙げられる。
【００７６】
「リンカー」は、芳香族基又は脂肪族基（置換されていても置換されていなくてもよく、Ｎ、Ｏ、又はＳなどのヘテロ原子を場合により含有してもよい）であり、バイオコンジュゲート可能な基、クロスカップリング基、表面接続基、親水性基などを親分子とカップリングさせるために利用される。例としては、限定されるものではないが、アリールリンカー、アルキルリンカー、ヘテロアリールリンカー、ヘテロアルキルリンカー（例えばオリゴエチレングリコールリンカー）、ペプチドリンカー、及び多糖リンカーなどが挙げられる。
【００７７】
診断又は治療の目的で本発明の方法により治療しようとする対象には、ヒト対象、及び、獣医学的な目的での動物対象（とりわけ哺乳動物対象、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、サル、チンパンジーなど）の両方が含まれる。
【００７８】
本明細書において引用されるすべての米国特許参考文献の開示内容は、完全に記載されている場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００７９】
（１．化合物及び作製方法。）
先述したように、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2014522404.tif 000008
（式中、
Ｍは、金属であるか又は存在せず、
Ｘは、Ｓｅ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｏ、及びＳから成る群から選択され、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、又は共有結合であり、
Ｒ、並びに、各Ｒ１及び各Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択されるか、又は、Ｒ１とＲ２とが一緒になって＝Ｏ若しくはスピロアルキルであり、
各Ｒ３及び各Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアリールアルキルから成る群から独立に選択され、
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から独立に選択され、
Ｒ６、Ｒ６ａ、及びＲ７ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、アジド、シアノ、ホルミル、カルボン酸、ヒドロキシル、ニトロ、アシル、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホキシル、スルホニル、スルホネート、スルホン酸、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホネート、尿素、アルコキシラシルアミノ、アミノアシルオキシ、連結基、親水性基、標的化基、及び表面接続基から成る群から選択される）
の化合物を提供する。
【００８０】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【化７】
2014522404.tif 000009
の化合物を、塩基及び遷移金属触媒の存在下の有機溶媒中で式Ｒ８ＮＨ２の化合物及び一酸化炭素と反応させて、式Ｉの化合物を生成させること［式中、Ｘ’は、ハロ（例えばブロモ）であり、Ｒ’は、低級アルキルであり、残りの置換基は、先述した式Ｉに関連して示したとおりである］により作製してもよい。Ｒ８は、先述した式Ｉに関連して示したものと同じであってもよく、又は、生成化合物をさらに置換するための便利な反応部位（連結基など）がもたらされるように選択された化合物であってもよい。この反応は、公知の手法、又は、当業者には明らかであろうその変形によって実施できる。一般には、この反応は、遷移金属触媒（パラジウム触媒など）及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）の存在下にて有機溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）中で実施する。時間、温度、及び圧力は、決定的に重要ではない。しかし、式ＩＩの化合物についての置換のパターンは重要であり、以下でさらに詳細に論考する。
【００８１】
式Ｉの化合物は、公知の手法に従って、任意の適当な金属で金属化させてもよい。例えば、米国特許第６，２０８，５５３号を参照のこと。適当な金属としては、限定されるものではないが、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｎｉ、及びＡｕが挙げられる。金属が三価又は四価の金属である場合、公知の手法に従って、必要に応じて対イオンを含ませる。
【００８２】
コンジュゲートのための連結基。連結基を式Ｉの化合物中に含ませると、コンジュゲーションのための反応部位が得られ、該化合物を、他の基、例えばタンパク質、ペプチド、標的化剤、例えば抗体、ポリマー、粒子、例えばナノ粒子、有機ビーズ、ポリマービーズ、又は無機ビーズ、他の固体の支持体表面などとカップリング又はコンジュゲートさせて、本発明の追加的な活性化合物が形成され得るようになる。一般には、各基は、リンカーなどの連結基に接続され、この連結基は、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル（例えばオリゴエチレングリコール）、ペプチド、多糖などであってもよい。連結基は、単純に、反応性の接続基若しくは部分［例えば、−Ｒ’（式中、Ｒ’は、反応基、例えばブロモである）］であってもよく、又は、反応基［例えば、−Ｒ”Ｒ’（式中、Ｒ’は反応基であり、Ｒ’は、介在基（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えば親水性基である）］とカップリングされた介在基の組合せを含んでもよい。
【００８３】
バイオコンジュゲーションを目的とする場合は、水溶性化基（複数可）及びコンジュゲーション基の選び方は、オルトゴナルカップリングを達成するようになされる。例えば、水溶性を得るためにカルボン酸を使用する場合は、バイオコンジュゲーション（アミノ置換された生体分子での還元的アミノ化を介する）のためにアルデヒドを使用してもよいであろう。バイオコンジュゲーション（カルボジイミド活性化、及びアミノ置換された生体分子とのカップリングを介する）のためにカルボン酸を使用する場合は、水溶性を得るために相補的な基を使用できる（例えば、スルホン酸、グアニジウム、ピリジニウム）。バイオコンジュゲート可能な基又は連結基としては、アミン（アミン誘導体を含む）、例えば、イソシアナート、イソチオシアナート、ヨードアセトアミド、アジド、ジアゾニウム塩など、酸又は酸誘導体、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（より一般的には、カルボン酸から誘導される活性エステル；例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）、酸ヒドラジドなど、及び他の連結基、例えば、アルデヒド、塩化スルホニル、スルホニルヒドラジド、エポキシド、ヒドロキシル基、チオール基、マレイミド、アジリジン、アクリロイル、ハロ基、ビオチン、２−イミノビオチンなどが挙げられる。先述したものなどのバイオコンジュゲート可能な基又は連結基は公知であり、米国特許第６，７２８，１２９号、同第６，６５７，８８４号、同第６，２１２，０９３号、及び同第６，２０８，５５３号に記載されている。
【００８４】
コンジュゲート。バクテリオクロリンの溶解性特性を調整又は調節するために、連結基を用いて他の基、例えば、疎水性基、親水性基、極性基、又は両親媒性基をバクテリオクロリンに接続させてコンジュゲートを形成することができる。極性基としては、カルボン酸、スルホン酸、グアニジウム、炭水化物、ヒドロキシ、アミノ酸、ピリジニウム、イミダゾリウムなどが挙げられる。そのような基は、置換基に接続させることができ、この場合の置換基は、直鎖状又は分枝状のアルキル（例えば、スワローテイル（ｓｗａｌｌｏｗｔａｉｌ））、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル（例えばオリゴエチレングリコール）、ペプチド、多糖などである。標的化基、例えば、抗体、タンパク質、ペプチド、及び核酸を、連結基を用いて接続させてもよい。ナノ粒子、ガラスビーズなどの粒子を、連結基を用いて接続させてもよい。そのような追加的な化合物が接続されてコンジュゲートを形成する場合、追加的な化合物は、用いられる特定の連結基によっては（先述したように）、バクテリオクロリンに直接接続されてもよく、又は、介在基、例えば親水性基を用いて接続されてもよい。
【００８５】
親水性基。本発明の化合物は、公知の手法に従って、先述した連結部位でカップリングされた（例えば、その部分に共有結合性にカップリングされた）親水性基を含ませて（例えば、ペプチドのＮ末端に）、その送達を容易にするか、又は、安定性を改善してもよい。適当な親水性基は、典型的には、ポリオール又は酸化ポリアルキレン基（直線状及び分枝状の鎖のポリオールを含む）であり、とりわけ、限定されるものではないが、例としては、ポリ（プロピレングリコール）、ポリエチレンポリプロピレングリコール、又はポリ（エチレングリコール）が挙げられる。親水性基の数平均分子量は、２０，０００〜４０，０００又は６０，０００であってもよい。適当な親水性基及びそのカップリング方式は公知であり、例えば、米国特許第４，１７９，３３７号、同第５，６８１，８１１号、同第６，５２４，５７０号、同第６，６５６，９０６号、同第６，７１６，８１１号、及び同第６，７２０，３０６号に記載されている。例えば、化合物は、連結基を用いて当該化合物に接続される単一の４０，０００分子量のポリエチレングリコール部分を使用してペグ化することができる。
【００８６】
表面接続基。先述したように、本発明の化合物は、表面接続基で置換でき、このような基は、保護された形態でも保護されていない形態でもよい。表面接続基は、バクテリオクロリンに直接カップリングされ、又は、介在リンカーを用いてバクテリオクロリンにカップリングされた反応基であってもよい。リンカーＬは、アリール、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル（例えばオリゴエチレングリコール）、ペプチド、多糖などであってもよい。表面接続基（反応部位又は基を有し、保護されていない形態のもの）の例としては、限定されるものではないが、アルケン、アルキン、アルコール、チオール、セレニル、ホスホノ、テルリル（ｔｅｌｌｕｒｙｌ）、シアノ、アミノ、ホルミル、ハロ、ボリル、及びカルボン酸表面接続基、例えば、
４−カルボキシフェニル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−（４−カルボキシフェニル）エチニル、４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチニル）フェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−（３−カルボキシプロピル）フェニル、４−（２−（４−カルボキシメチルフェニル）エチニル）フェニル；４−ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル、４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチニル）フェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル、４−（２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチニル）フェニル；４−メルカプトフェニル、メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、３−メルカプトプロピル、２−（４−メルカプトフェニル）エチニル、４−（２−（４−メルカプトフェニル）エチニル）フェニル、４−メルカプトメチルフェニル、４−（２−メルカプトエチル）フェニル、４−（３−メルカプトプロピル）フェニル、４−（２−（４−メルカプトメチルフェニル）エチニル）フェニル；４−セレニルフェニル、セレニルメチル、２−セレニルエチル、３−セレニルプロピル、２−（４−セレニルフェニル）エチニル、４−セレニルメチルフェニル、４−（２−セレニルエチル）フェニル、４−（３−セレニルプロピル）フェニル、４−セレニルメチルフェニル、４−（２−（４−セレニルフェニル）エチニル）フェニル；４−テルリルフェニル、テルリルメチル，２−テルリルエチル，３−テルリルプロピル、２−（４−テルリルフェニル）エチニル、４−（２−（４−テルリルフェニル）エチニル）フェニル、４−テルリルメチルフェニル、４−（２−テルリルエチル）フェニル、４−（３−テルリルプロピル）フェニル、４−（２−（４−テルリルメチルフェニル）エチニル）フェニル；
４−（ジヒドロキシホスホリル）フェニル、（ジヒドロキシホスホリル）メチル，２−（ジヒドロキシホスホリル）エチル、３−（ジヒドロキシホスホリル）プロピル、２−［４−（ジヒドロキシホスホリル）フェニル］エチニル、４−［２−［４−（ジヒドロキシホスホリル）フェニル］エチニル］フェニル、４−［（ジヒドロキシホスホリル）メチル］フェニル、４−［２−（ジヒドロキシホスホリル）エチル］フェニル、４−［２−［４−（ジヒドロキシホスホリル）メチルフェニル］エチニル］フェニル；４−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）フェニル、（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）メチル、２−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）エチル、３−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）プロピル、２−［４−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）フェニル］エチニル、４−［２−［４−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）フェニル］エチニル］フェニル、４−［（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）メチル］フェニル、４−［２−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）エチル］フェニル、４−［２−［４−（ヒドロキシ（メルカプト）ホスホリル）メチルフェニル］エチニル］フェニル；
４−シアノフェニル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−（４−シアノフェニル）エチニル、４−［２−（４−シアノフェニル）エチニル］フェニル、４−（シアノメチル）フェニル、４−（２−シアノエチル）フェニル、４−［２−［４−（シアノメチル）フェニル］エチニル］フェニル；
４−シアノビフェニル；４−アミノフェニル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−（４−アミノフェニル）エチニル、４−［２−（４−アミノフェニル）エチニル］フェニル、４−アミノビフェニル；
４−ホルミルフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−ビニルフェニル、４−エチニルフェニル、４−アリルフェニル、４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］フェニル、４−［２−（トリイソプロピルシリル）エチニル］フェニル，４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル；
ホルミル、ブロモ、ヨード、ブロモメチル、クロロメチル、エチニル、ビニル、アリル；４−（エチニル）ビフェン−４’−イル、４−［２−（トリイソプロピルシリル）エチニル］ビフェン−４’−イル、３，５−ジエチニルフェニル；
４−（ブロモメチル）フェニル、及び２−ブロモエチル
が挙げられる。
【００８７】
先に記載した単座リンカー-表面接続基に加え、多座リンカーを用いることができる［Ｎｉｋｉｔｉｎ、Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００３、２８２〜２８３ページ；Ｈｕ，Ｊ．、Ｍａｔｔｅｒｎ，Ｄ．Ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、２２７７〜２２８１ページ；Ｙａｏ，Ｙ．、Ｔｏｕｒ，Ｊ．Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、６４、１９６８〜１９７１ページ；Ｆｏｘ，Ｍ．Ａ．ら、Ｌａｎｇｍｕｉｒ、１９９８、１４、８１６〜８２０ページ；Ｇａｌｏｐｐｉｎｉ，Ｅ．、Ｇｕｏ，Ｗ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１、１２３、４３４２〜４３４３ページ；Ｄｅｎｇ，Ｘ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、５２７９〜５２８３ページ；Ｈｅｃｔｏｒ  Ｊｒ．，Ｌ．Ｇ．ら、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、４９４、１〜２０ページ；Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ，Ｊ．Ｋ．、Ｃｈａｎｇ，Ｈ．Ｋ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９３、２６１、７３〜７６ページ；Ｇａｌｏｐｐｉｎｉ，Ｅ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２、６７、７８０１〜７８１１ページ；Ｓｉｉｍａｎ，Ｏ．ら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２０００、１１、５４９〜５５６ページ］。チオール単位、カルボン酸単位、アルコール単位、又はホスホン酸単位を持つ三脚のリンカーは、とりわけ、平面状の表面上で分子素子を堅固に繋ぎ止めるには魅力的である。そのようなリンカーの具体例は、トリフェニルメタン単位又はテトラフェニルメタン単位の周囲に構築され、次のもの：
１，１，１−トリス［４−（Ｓ−アセチルチオメチル）フェニル］メチル、
４−｛１，１，１−トリス［４−（Ｓ−アセチルチオメチル）フェニル］メチル｝フェニル、
１，１，１−トリス［４−（ジヒドロキシホスホリル）フェニル］メチル、
４−｛１，１，１−トリス［４−（ジヒドロキシホスホリル）フェニル］メチル｝フェニル、
１，１，１−トリス［４−ジヒドロキシホスホリルメチル）フェニル］メチル、及び
４−｛１，１，１−トリス［４−（ジヒドロキシホスホリルメチル）フェニル］メチル｝フェニル；
が挙げられる。これらはすべて、Ｂａｌａｋｕｍａｒ、Ｍｕｔｈｕｋｕｍａｒａｎ、及びＬｉｎｄｓｅｙ、米国特許出願第１０／８６７，５１２号（出願日：２００４年６月１４日）に記載されているとおりである。Ｌｉｎｄｓｅｙ、Ｌｏｅｗｅ、Ｍｕｔｈｕｋｕｍａｒａｎ、及びＡｍｂｒｏｉｓｅ、米国特許出願公開第２００５００９６４６５号（公開日：２００５年５月５日）、とりわけ、その段落５１も参照のこと。多座リンカーの追加的な例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：
アルケン表面接続基（炭素は２、３、４個）、例えば、
３−ビニルペンタ−１，４−ジエン−３−イル、
４−（３−ビニルペンタ−１，４−ジエン−３−イル）フェニル、
４−（３−ビニルペンタ−１，４−ジエン−３−イル）ビフェン−４’−イル、
４−アリルヘプタ−１，６−ジエン−４−イル、
４−（４−アリルヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）フェニル、
４−（４−アリルヘプタ−１，６−ジエン−４−イル）ビフェン−４’−イル、
５−（１−ブテン−４−イル）ノナ−１，８−ジエン−５−イル、
４−［５−（１−ブテン−４−イル）ノナ−１，８−ジエン−５−イル］フェニル、
４−［５−（１−ブテン−４−イル）ノナ−１，８−ジエン−５−イル］ビフェン−４’−イルなど。
アルキン表面接続基（炭素は２、３、４個）、例えば、
３−エチニルペンタ−１，４−ジイン−３−イル、
４−（３−エチニルペンタ−１，４−ジイン−３−イル）フェニル、
４−（３−エチニルペンタ−１，４−ジイン−３−イル）ビフェン−４’−イル、
４−プロパルギルヘプタ−１，６−ジイン−４−イル、
４−（４−プロパルギルヘプタ−１，６−ジイン−４−イル）フェニル、
４−（４−プロパルギルヘプタ−１，６−ジイン−４−イル）ビフェン−４’−イル、
５−（１−ブチン−４−イル）ノナ−１，８−ジイン−５−イル、
４−［５−（１−ブチン−４−イル）ノナ−１，８−ジイン−５−イル］フェニル、
４−［５−（１−ブチン−４−イル）ノナ−１，８−ジイン−５−イル］ビフェン−４’−イル、
アルコール表面接続基（炭素は１、２、３個）、例えば、
２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル、
４−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル］フェニル、
４−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル］ビフェン−４’−イル、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロキシペンタ−３−イル、
４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロキシペンタ−３−イル］フェニル、
４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−１，５−ジヒドロキシペンタ−３−イル］ビフェン−４’−イル、
４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，７−ジヒドロキシヘプタ−４−イル、
４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，７−ジヒドロキシヘプタ−４−イル］フェニル、
４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，７−ジヒドロキシヘプタ−４−イル］ビフェン−４’−イルなど、
チオール表面接続基（炭素は１、２、３個）、例えば、
２−（メルカプトメチル）−１，３−ジメルカプトプロパ−２−イル、
４−［２−（メルカプトメチル）−１，３−ジメルカプトプロパ−２−イル］フェニル、
４−［２−（メルカプトメチル）−１，３−ジメルカプトプロパ−２−イル］ビフェン−４’−イル、
３−（２−メルカプトエチル）−１，５−ジメルカプトペンタ−３−イル
４−［３−（２−メルカプトエチル）−１，５−ジメルカプトペンタ−３−イル］フェニル、
４−［３−（２−メルカプトエチル）−１，５−ジメルカプトペンタ−３−イル］ビフェン−４’−イル、
４−（３−メルカプトプロピル）−１，７−ジメルカプトヘプタ−４−イル、
４−［４−（３−メルカプトプロピル）−１，７−ジメルカプトヘプタ−４−イル］フェニル、
４−［４−（３−メルカプトプロピル）−１，７−ジメルカプトヘプタ−４−イル］ビフェン−４’−イルなど、
セレニル表面接続基（炭素は１、２、３個）、例えば、
２−（セレニルメチル）−１，３−ジセレニルプロパ−２−イル、
４−［２−（セレニルメチル）−１，３−ジセレニルプロパ−２−イル］フェニル、
４−［２−（メルカプトメチル）−１，３−ジメルカプトプロパ−２−イル］ビフェン−４’−イル、
３−（２−セレニルエチル）−１，５−ジセレニルペンタ−３−イル、
４−［３−（２−セレニルエチル）−１，５−ジセレニルペンタ−３−イル］フェニル、
４−［３−（２−セレニルエチル）−１，５−ジセレニルペンタ−３−イル］ビフェン−４’−イル、
４−（３−セレニルプロピル）−１，７−ジセレニルヘプタ−４−イル、
４−［４−（３−セレニルプロピル）−１，７−ジセレニルヘプタ−４−イル］フェニル、
４−［４−（３−セレニルプロピル）−１，７−ジセレニルヘプタ−４−イル］ビフェン−４’−イルなど。
ホスホノ表面接続基（炭素は１、２、３個）、例えば、
２−（ホスホノメチル）−１，３−ジホスホノプロパ−２−イル、
４−［２−（ホスホノメチル）−１，３−ジホスホノプロパ−２−イル］フェニル、
４−［２−（ホスホノメチル）−１，３−ジホスホノプロパ−２−イル］ビフェン−４’−イル、
３−（２−ホスホノエチル）−１，５−ジホスホノペンタ−３−イル、
４−［３−（２−ホスホノエチル）−１，５−ジホスホノペンタ−３−イル］フェニル、
４−［３−（２−ホスホノエチル）−１，５−ジホスホノペンタ−３−イル］ビフェン−４’−イル、
４−（３−ホスホノプロピル）−１，７−ジホスホノヘプタ−４−イル、
４−［４−（３−ホスホノプロピル）−１，７−ジホスホノヘプタ−４−イル］フェニル、
４−［４−（３−ホスホノプロピル）−１，７−ジホスホノヘプタ−４−イル］ビフェン−４’−イルなど、及び
カルボン酸表面接続基（炭素は１、２、３個）、例えば、
２−（カルボキシメチル）−１，３−ジカルボキシプロパ−２−イル、
４−［２−（カルボキシメチル）−１，３−ジカルボキシプロパ−２−イル］フェニル、
４−［２−（カルボキシメチル）−１，３−ジカルボキシプロパ−２−イル］ビフェン−４’−イル、
３−（２−カルボキシエチル）−１，５−ジカルボキシペンタ−３−イル、
４−［３−（２−カルボキシエチル）−１，５−ジカルボキシペンタ−３−イル］フェニル、
４−［３−（２−カルボキシエチル）−１，５−ジカルボキシペンタ−３−イル］ビフェン−４’−イル、
４−（３−カルボキシプロピル）−１，７−ジカルボキシヘプタ−４−イル、
４−［４−（３−カルボキシプロピル）−１，７−ジカルボキシヘプタ−４−イル］フェニル、
４−［４−（３−カルボキシプロピル）−１，７−ジカルボキシヘプタ−４−イル］ビフェン−４’−イルなど。
【００８８】
本明細書において提供される化合物がキラル中心を含有してもよいことは、理解されたい。そのようなキラル中心は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）どちらの立体配置であってもよく、又は、それらの混合物であってもよい。したがって、本明細書において提供される化合物は、鏡像異性体的に純粋であっても、立体異性体混合物又はジアステレオマー混合物であってもよい。本明細書において提供される化合物のキラル中心がｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化される場合があることは理解されたい。したがって、当業者であれば、（Ｒ）体の化合物を投与することは、ｉｎ  ｖｉｖｏでエピマー化を起こす化合物の場合は、（Ｓ）体の化合物を投与することと同等であることを認識するであろう。
【００８９】
本発明の活性化合物は、薬学的に許容される塩として提供することができる。そのような塩としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミン塩、限定されるものではないが例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；アルカリ金属塩、限定されるものではないが例えば、リチウム、カリウム、及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、限定されるものではないが例えば、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム；遷移金属塩、限定されるものではないが例えば亜鉛；並びに他の金属塩、限定されるものではないが例えば、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム；並びに、限定されるものではないが例えばさらに鉱酸の塩、限定されるものではないが例えば、塩酸塩及び硫酸塩；並びに、有機酸の塩、限定されるものではないが例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、及びフマル酸塩。薬学的に許容されるエステルとしては、酸性基、限定されるものではないが例えば、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸の、アルキルエステル、アルケニルエステル、アルキニルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステル、アラルキルエステル、ヘテロアラルキルエステル、シクロアルキルエステル、及びヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
本発明の活性化合物は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを包含する。先述したように、「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与されると、１つ又は複数の段階若しくはプロセスにより代謝されるか又は他の形で変換されて、当該化合物の、生物学的、薬学的、又は治療的に活性のある形態となる化合物である。プロドラッグを作製するには、薬学的活性化合物を改変して、該活性化合物が代謝過程により再生されるようにする。プロドラッグは、副作用又は毒性をマスクするため、薬物の風味を改善するため、又は薬物の他の特徴又は特性を変化させるために、薬物の代謝安定性又は輸送特徴を変化させるように設計してもよい。ｉｎ  ｖｉｖｏでの薬力学的過程及び薬物代謝の知識を有していることから、当業者は、いったん薬学的活性化合物がわかれば、当該化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ、（１９８５）、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２ページを参照のこと）。
【００９１】
有用性。本明細書に記載の方法及び中間体は、本明細書に記載の式Ｉの化合物の合成に有用である。そのような化合物は、それ自体でも、又は、さらに改変された形態（例えば、塩、金属化された化合物、コンジュゲート、又はプロドラッグとして）でも、光線力学的療法について記載される他の化合物（例えば、Ｐａｎｄｅｙらに対する米国特許出願公開第２００４／００４４１９７号に記載されており、また、以下でさらに詳述するとおり）と同じように診断及び治療の目的に有用である。
【００９２】
安定性。本発明の化合物の利点は、その安定性及び吸収の特徴である。したがって、本発明は、本発明の活性化合物［例えば、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、若しくはコンジュゲート（例えば、タンパク質、ペプチド、若しくは抗体などの標的化剤とのコンジュゲート）］から成る「未希釈の」組成物であって、溶液中でのピークのモル吸収係数が波長７００〜１０００ナノメートルの間において少なくとも１０，０００、最大３００，０００Ｍ−１ｃｍ−１以上である又はそれを特徴とする組成物を提供する［（ａ）本活性化合物は、示された波長でのピークのモル吸収係数を決定するために溶液中に配置しなければならないこと、及び（ｂ）該化合物は、この範囲外で追加的なピークを呈してもよく、この範囲内で多数のピークを呈してもよいことは理解される］。
【００９３】
加えて、本発明は、溶媒中の、本発明の活性化合物［例えば、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、若しくはコンジュゲート（例えば、タンパク質、ペプチド、若しくは抗体などの標的化剤とのコンジュゲート）］を含む又はそれらから本質的に成る組成物を提供する。溶媒の量は、決定的に重要ではなく、本組成物の０．０１又は１〜９９又は９９．９９重量パーセントを占めてもよい。本組成物は、溶液中でのピークのモル吸収係数が波長７００〜１０００ナノメートルの間において少なくとも１０，０００、最大３００，０００Ｍ−１ｃｍ−１以上である又はそれを特徴とする。モル吸収の決定に先立ち、凝集した粒子を粉砕して溶液中に戻すためにかき混ぜることが必要である場合があること、ただし、本組成物の実用的な使用にはあるレベルの凝集が実際には望ましい場合があることは十分理解されよう。適当な溶媒は、特定の化合物、及び当該化合物のための意図された用途によって決まるが、その例としては、有機溶媒、水性溶媒の両方及びそれらの組合せが挙げられる。
【００９４】
本組成物は、「未希釈の」形態のバクテリオクロリン化合物であるか、又は該化合物が溶媒と混合されている場合、密封容器（例えば、フラスコ、アンプル、又はバイアル）中、室温で周辺光の不在下という条件で少なくとも３又は４カ月間保管した際に本発明のバクテリオクロリン化合物が１０、１５、若しくは２０重量パーセント以下喪失している又は喪失を呈する（バクテリオクロリン化合物の分解（ｄｅｇｒｅｄａｔｉｏｎ）による）。分解は、公知の手法に従って、分光法、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ分光法、及び／又は質量分析により決定できる。
【００９５】
（２．医薬製剤。）
医薬組成物の製剤化。本明細書において提供される医薬組成物は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成を伴うか、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が関係している疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数の予防、治療、又は回復において有用な治療的有効量の１つ又は複数の本明細書において提供される化合物を、薬学的に許容される担体中に含有する。過剰増殖中の組織又は新血管形成を伴う疾患又は障害としては、限定されるものではないが、癌、乾癬、アテローム性硬化症、心疾患、及び加齢黄斑変性症が挙げられる。本明細書において提供される化合物の投与に適した医薬担体としては、特定の投与様式に適していることが当業者に公知の任意の医薬担体が挙げられる。
【００９６】
医薬組成物は、好ましくは、先に記載した吸収特徴及び保管上又は安定性の特徴を呈する。
【００９７】
加えて、本化合物は、本組成物中の単独の薬学的活性成分として製剤化してもよく、又は、他の活性成分と組み合わせてもよい。
【００９８】
本組成物は、本明細書において提供される１つ又は複数の化合物を含有する。該化合物は、一実施形態において、適当な医薬調製物、例えば、経口投与用には、液剤、懸濁剤、錠剤、分散錠、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤、若しくはエリキシル剤；又は、非経口投与用には、滅菌済の液剤若しくは懸濁剤、並びに、経皮パッチ調製剤及び乾燥粉末吸入器に、製剤化される。一実施形態において、先に記載した化合物は、当技術分野において周知の手法及び手順を用いて医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、１９８５、１２６ページを参照のこと）。
【００９９】
本組成物においては、有効濃度の１つ又は複数の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体が、適当な医薬担体と混合される。該化合物は、先述したように、製剤化に先立ち、対応する塩、エステル、エノールエーテル又はエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグとして誘導体化してもよい。本組成物中の化合物の濃度は、投与した際に、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成を伴うか、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が関係している疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数を治療、防止、又は回復する量の送達に有効な濃度である。
【０１００】
一実施形態において、本組成物は、単回投与量を投与するように製剤化される。組成物を製剤化するには、当該重量分率の化合物を、選択された、有効濃度の担体に、溶解、懸濁、分散、又は他の形で混合して、治療される病態が軽減、防止されるか、又は、１つ若しくは複数の症状が回復されるようにする。
【０１０１】
本活性化合物は、治療対象の患者に対して望ましくない副作用を生じることなく治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療的に有効な濃度は、本明細書及びＰａｎｄｅｙらに交付された米国特許第５，９５２，３６６号（１９９９）に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ系及びｉｎ  ｖｉｖｏ系において化合物をテストし、次いで、そこから得られた値をヒト用の投与量に外挿することにより、経験的に決定してもよい。
【０１０２】
本医薬組成物中の活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収率、不活性化率、及び排泄率、該化合物の物理化学的な特徴、投与スケジュール、及び投与量、並びに当業者に公知の他の因子によって決まるであろう。例えば、送達される量は、本明細書に記載のように、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成を伴うか、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が関係している疾患又は障害の症状のうち１つ又は複数を回復するのに十分な量である。
【０１０３】
一実施形態において、治療的に有効な投与量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌまでの活性成分の血清中濃度をもたらすものであるべきである。一実施形態において、治療的に有効な投与量は、１日につき体重１キログラム当たり活性化合物０．００１ｍｇ、０．０１又は０．１〜１０ｍｇ、１００又は１０００ｍｇである。医薬の投与単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）は、約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ、一実施形態においては１投与単位形態当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの、活性成分、又は必須の原料の組合せをもたらすように、調製される。
【０１０４】
活性成分は、一度に投与してもよく、又は、時間間隔を空けて投与されるようにいくつかのより小さい用量に分けてもよい。治療の正確な投与量及び継続期間は、治療対象である疾患との相関関係で決まるものであり、公知のテスト用プロトコールを用いて、又はｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏのテストデータを外挿することにより、経験的に決定してもよいことは理解される。濃度及び投与量の値は、緩和させようとする病態の重症度によっても変動することがあることには注意されたい。何らかの特定の対象の場合、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び、本組成物を投与する又は投与を監督する人物の専門的な判断によって時間の経過と共に調節すべきであること、並びに、本明細書に記載する濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の対象となる組成物の範囲又は実行を限定することを意図したものではないことは、さらに理解されたい。
【０１０５】
本化合物が不十分な溶解性を呈する場合には、化合物を可溶化するための方法を用いてもよい。そのような方法は、当業者に公知であり、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒を使用すること、ＴＷＥＥＮ（商標）などの界面活性剤を使用すること、又は炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解することが挙げられる。有効な医薬組成物の製剤化において、本化合物の誘導体、例えば、本化合物のプロドラッグを使用することもできる。
【０１０６】
本化合物（複数可）を混合又は添加した際、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってもよい。結果として得られる混合物の形態は、意図された投与様式、及び、選択された担体又はビヒクルへの本化合物の溶解性など、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、治療される疾患、障害、又は病態の症状を回復するのに十分な濃度であり、経験的に決定してもよい。
【０１０７】
本医薬組成物は、ヒト及び動物に投与するために、単位剤形、例えば、適当な量の本化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌済の非経口の液剤又は懸濁剤、及び経口の液剤又は懸濁剤、及び油−水型の乳剤の形態で、提供される。薬学的に治療的に活性のある化合物及びその誘導体は、一実施形態においては、製剤化され、単位剤形又は複数回用剤形（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で投与される。「単位剤形」は、本明細書において使用される場合、ヒト及び動物対象に適しており、当技術分野において公知のように、個々に包装されている、物理的に分離した単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療的活性化合物を、必要とされる医薬担体、ビヒクル、又は賦形剤と共に含有する。単位剤形の例としては、アンプル及び注射器、並びに、個々に包装された錠剤又はカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、その一部又は複数回分の形態で投与してもよい。複数回投与形態（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ  ｆｏｒｍ）は、分割された単位剤形で投与されるように、単一の容器中に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、又はパイント単位若しくはガロン単位の瓶が挙げられる。したがって、複数回投与形態は、パッケージング中で分割されていない複数回用の単位用量である。
【０１０８】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、先に定義した活性化合物と任意選択的な医薬アジュバントとを、担体、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどに溶解、分散、又は他の形で混合し、それにより液剤又は懸濁剤を形成することにより、調製できる。必要に応じて、投与しようとする本医薬組成物は、小量の無毒の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など、例としては、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｅ）誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、及び他のそのような薬剤を含有することもできる。
【０１０９】
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であり、又は、明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照のこと。
【０１１０】
活性成分を０．００５％〜非毒性担体から構成される残部と合わせて１００％の範囲で含有する剤形又は組成物を調製してもよい。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に公知である。企図される組成物は、０．００１％〜１００％、一実施形態においては０．１〜９５％、別の実施形態においては７５〜８５％の活性成分を含有してもよい。
【０１１１】
経口投与用の組成物。経口の医薬剤形は、固形剤、ゲル剤、又は液剤のいずれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、及び原末である。経口用の錠剤のタイプとしては、圧縮されたチュアブルタイプのロゼンジ剤及び錠剤が挙げられ、腸溶コーティング、糖コーティング、又はフィルムコーティングが施されたものであってもよい。カプセル剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤であってもよいが、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の原料と組み合わせて、非発泡性又は発泡性の形態で提供されてもよい。
【０１１２】
経口投与用の固形組成物。一定の実施形態において、本製剤は、固形剤形、一実施形態においてはカプセル剤又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次に挙げる原料、又は類似の性質を有する化合物のうち１つ又は複数を含有できる：結合剤、滑沢剤、賦形剤、流動促進剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、香味剤、湿潤剤、催吐性の（ｅｍｅｔｉｃ）コーティング、及びフィルムコーティング。結合剤の例としては、結晶セルロース、トラガントガム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、糖蜜、ポルビニルピロリジン（ｐｏｌｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）、ポビドン、クロスポビドン、ショ糖、及びデンプン糊が挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、ヒカゲノカズラ、及びステアリン酸が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、バレイショデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認定を受けている水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、それらの混合物；並びに、アルミナ水和物に懸濁させた水不溶性のＦＤ＆Ｃ染料のうち任意のものが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、乳糖、マンニトール、及び人工甘味剤、例えばサッカリン、並びに、任意の数の噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出された天然のフレーバー、及び、心地よい感覚をもたらす化合物の合成ブレンド物、限定されるものではないが例えば、ペパーミント及びサリチル酸メチルが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウラル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。催吐性のコーティングとしては、脂肪酸、脂肪、蝋、シェラック、アンモニア処理されたシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ジェランガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０１１３】
本化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物の形態で提供できよう。例えば、本組成物は、胃の中でその完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶コーティングの形態で製剤化できる。本組成物は、制酸薬又は他のそのような原料と組み合わせて製剤化することもできる。投与単位形態がカプセル剤である場合、本組成物は、前記のタイプの材料に加え、脂肪油などの液体担体を含有できる。加えて、投与単位形態は、該投与量単位の物理的な形態を改変する多様な他の材料、例えば、糖のコーティング及び他の腸溶性の作用剤を含有できる。本化合物は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、スプリンクル剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューインガム剤などの成分として投与することもできる。シロップ剤は、活性化合物に加え、甘味剤としてのショ糖、並びに、一定の保存剤、染料及び着色剤、並びにフレーバーを含有してもよい。
【０１１４】
活性材料は、所望の作用を障害しない他の活性材料と、又は、所望の作用を補う材料、例えば制酸薬、Ｈ２ブロッカー、及び利尿薬と、混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその誘導体である。より高い濃度、最大約９８重量％の活性成分が含まれてもよい。
【０１１５】
すべての実施形態において、錠剤及びカプセル剤の製剤は、活性成分の溶解性を改変又は持続する目的で、当業者に公知のようにコーティングしてもよい。したがって、例としては、錠剤及びカプセル剤には、慣用的な、腸で消化されやすいコーティング、例えばサリチル酸フェニル、蝋、及び酢酸フタル酸セルロースでコーティングしてもよい。
【０１１６】
経口投与用の液体組成物。液体の経口剤形としては、水性液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、及び／又は、非発泡性顆粒剤から再構成される懸濁剤、並びに、発泡性顆粒剤から再構成される発泡性調製剤が挙げられる。水性液剤としては、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型又は油中水型のいずれかである。
【０１１７】
エリキシル剤は、透明な、甘味のついた水性アルコール調製剤である。エリキシル剤中で薬学的に許容される担体としては、溶媒が挙げられる。シロップ剤は、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含有してもよい。乳剤は、一方の液体が小さい小球の形態で別の液体全体に分散している、二相系である。乳剤中で使用される薬学的に許容される担体は、非水性の液体、乳化剤、及び保存剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を使用する。再構成されると液体の経口剤形となる非発泡性顆粒剤中で使用される薬学的に許容される物質としては、賦形剤、甘味料、及びウェフティング剤（ｗｅｆｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が挙げられる。再構成されると液体の経口剤形となる発泡性顆粒剤中で使用される薬学的に許容される物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び香味剤は、先述した剤形のすべてにおいて使用される。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、並びにアルコールが挙げられる。乳剤中で利用される非水性の液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンが挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、キサンタンガム、Ｖｅｅｇｕｍ、及びアラビアゴムが挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、シロップ、グリセリン、及び人工甘味剤、例えばサッカリンが挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、認定を受けている水溶性のＦＤ＆Ｃ染料、並びにそれらの混合物のうち任意のものが挙げられる。香味剤としては、果物などの植物から抽出された天然のフレーバー、及び、心地よい味覚感覚をもたらす化合物の合成のブレンド物が挙げられる。固形剤形の場合、例えば炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の液剤又は懸濁剤は、一実施形態においてはゼラチンカプセル中に封入される。そのような液剤、及びその調製及び封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号、及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えばポリエチレングリコール中の液剤は、投与の際に容易に測定されるように、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈してもよい。
【０１１８】
代替的に、液体又は半固体の経口製剤は、活性化合物又は塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）、及び他のそのような担体に溶解又は分散させて、これらの液剤又は懸濁剤を硬質又は軟質のゼラチンカプセルシェル中に封入することにより調製してもよい。他の有用な製剤としては、米国特許第ＲＥ２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に記載されたものが挙げられる。簡潔に言えば、そのような製剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：本明細書において提供される化合物を含有する製剤、ジアルキル化されたモノ又はポリアルキレングリコール、限定されるものではないが例えば、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０、及び７５０は、ポリエチレングリコールの概算の平均分子量を指す）、及び１つ又は複数の酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバマート。
【０１１９】
他の製剤としては、限定されるものではないが、薬学的に許容されるアセタールを含んでいるアルコール水性液剤が挙げられる。これらの製剤中で使用されるアルコールは、１つ又は複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性の溶媒であり、限定されるものではないが例えば、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられる。アセタールとしては、限定されるものではないが、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが挙げられる。
【０１２０】
（３．注射剤、液剤、及び乳剤。）本発明においては、一実施形態において、皮下、筋肉内、又は静脈内のいずれかへの注射を特徴とする非経口投与も企図される。注射剤は、液体の液剤又は懸濁剤、注射に先立って液体中で液剤又は懸濁剤とするのに適した固形形態、又は乳剤として、そのいずれかの慣用的な形態で調製できる。本注射剤、液剤、及び乳剤は、１つ又は複数の添加剤をさらに含有する。適当な添加剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、又はエタノールである。加えて、必要に応じて、投与しようとする医薬組成物は、小量の非毒性の補助物質、例えば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及び他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、及びシクロデキストリンなどを含有することもできる。
【０１２１】
本発明においては、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放又は持続放出系を埋め込むこと（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照のこと）も企図される。簡潔に言えば、本明細書において提供される化合物を、例えば以下のような固体の内部マトリックスに分散させる：ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は無可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び、架橋された部分加水分解酢酸ポリビニルであり、外部のポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルと酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーであり、体液に不溶性のものにより取り巻かれたもの。本化合物は、放出速度の制御段階において、外部のポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口用組成物中に含有される活性化合物の比率（％）は、その特定の性質、並びに、該化合物の活性、及び対象の必要性に高度に依存する。
【０１２２】
本組成物の非経口投与としては、静脈内、皮下、及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用の調製剤としては、即時注射可能な滅菌済の液剤、使用直前に溶媒と即時に合わせることが可能な、凍結乾燥粉末などの滅菌済で乾燥タイプの可溶性製品（皮下用の錠剤を含む）、即時注射可能な滅菌済の懸濁剤、使用直前にビヒクルと即時に合わせることが可能な滅菌済で乾燥タイプの不溶性製品、及び滅菌済の乳剤が挙げられる。液剤は、水性又は非水性のいずれでもよい。
【０１２３】
静脈内に投与される場合、適当な担体としては、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、及び、増粘剤と可溶化剤とを含有する溶液、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール、並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０１２４】
非経口用の調製剤中で使用される薬学的に許容される担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗微生物剤、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局部麻酔薬、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤、及び他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
【０１２５】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性のデキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース入りの乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性の非経口用ビヒクルとしては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油、及びピーナッツ油が挙げられる。複数回投与用の容器中に包装された非経口の調製物には、静菌又は静真菌濃度の抗微生物剤を加えなければならず、このような抗微生物剤としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局部麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルオース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）ナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート化剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体としては、水混和性のビヒクルにはエチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、ｐＨ調節には水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、又は乳酸も挙げられる。
【０１２６】
薬学的活性化合物の濃度は、注射により有効量がもたらされて所望の薬理学的効果が得られるように調節される。正確な用量は、当技術分野において公知のように、患者又は動物の年齢、体重、及び条件によって決まる。
【０１２７】
単位用量の非経口用調製剤は、アンプル、バイアル、又は針付きの注射器中に包装される。非経口投与用のすべての調製剤は、当技術分野において公知であり実行されているように、滅菌済でなければならない。
【０１２８】
例証的に、活性化合物を含有する滅菌済の水溶液の静脈内又は動脈内への注入は、有効な投与様式である。別の実施形態は、必要に応じて注射されて所望の薬理学的効果をもたらす活性材料を含有する滅菌済の水性又は油性の液剤又は懸濁剤である。
【０１２９】
注射剤は、局部及び全身投与用に設計される。一実施形態において、治療的に有効な投与量は、治療される組織（複数可）に対して、濃度が少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、最大約９０％ｗ／ｗ以上、一定の実施形態においては１％ｗ／ｗ超の活性化合物を含有するように製剤化される。
【０１３０】
本化合物は、微粉化された若しくは他の適当な形態に懸濁させてもよく、又は、誘導体化させて、より可溶性の高い活性生成物を作製しても、又はプロドラッグを作製してもよい。その結果得られる混合物の形態は、意図された投与様式、及び、選択された担体又はビヒクルへの本化合物の溶解性など、いくつかの因子によって決まる。有効濃度は、当該病態の症状を回復するのに十分な濃度であり、経験的に決定してもよい。
【０１３１】
凍結乾燥粉末。液剤、乳剤、及び他の混合剤として投与するように再構成することができる凍結乾燥粉末を使用して、本発明を実施することもできる。凍結乾燥粉末は、固形剤又はゲル剤として再構成及び製剤化することもできる。
【０１３２】
滅菌済の凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその誘導体を適当な溶媒に溶解することにより調製される。溶媒は、散剤、又は散剤から調製された再構成溶液の安定性又は他の薬理学的な構成要素を改善する添加剤を含有してもよい。使用してもよい添加剤としては、限定されるものではないが、デキストロース、ソルビタール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖、又は他の適当な作用剤が挙げられる。溶媒は、緩衝液、例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム、又は、当業者に公知の、一実施形態においてはほぼ中性のｐＨの、他のそのような緩衝液を、含有することもできる。続いて溶液を無菌化ろ過してから当業者に公知の標準条件下で凍結乾燥させると、所望の製剤が得られる。一実施形態においては、その結果得られる溶液を、凍結乾燥のためにバイアル中に分配させることになる。各バイアルは、単回投与量又は複数回投与量の化合物を含有することになろう。凍結乾燥粉末は、適切な条件下、例えば約４℃〜室温で保管することができる。
【０１３３】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成させると、非経口投与に使用するための製剤が得られる。再構成には、凍結乾燥粉末を滅菌水又は他の適当な担体に加える。正確な量は、選択された化合物によって決まる。そのような量は、経験的に決定することができる。
【０１３４】
局所投与。局所用の混合物は、局部及び全身投与について記載したように調製される。その結果得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルションなどであってもよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、泡剤、エアゾール剤、洗浄剤、スプレー剤、坐剤、包帯剤、皮膚パッチ剤、又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
【０１３５】
本化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、吸入などにより局所適用するためのエアゾール剤として製剤化してもよい（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、及び同第４，３６４，９２３号を参照のこと。炎症性疾患、とりわけ喘息の治療に有用なステロイドの送達用のエアゾール剤として記載されている）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独の、又は乳糖などの不活性な担体と組み合わせた、ネブライザー用のエアゾール剤若しくは液剤の形態、又は、通気用の超微粒子粉末剤としての形態であってもよい。そのような場合、製剤の粒子の直径は、一実施形態においては５０ミクロン未満、一実施形態においては１０ミクロン未満であろう。
【０１３６】
本化合物は、局部又は局所適用、例えば、皮膚及び粘膜、例えば眼への、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態での局所適用、並びに、目への適用のため、又は、大槽内若しくは脊髄内の適用のために、製剤化してもよい。局所投与は、経皮送達のため、さらには眼若しくは粘膜への投与のため、又は吸入療法のために企図される。活性化合物の経鼻用の液剤は、単独で、又は他の薬学的に許容される添加剤と組み合わせて、投与することもできる。これらの液剤、とりわけ眼科用途を意図したものは、０．０１％〜１０％等張溶液、ｐＨ約５〜７として、適切な塩と共に製剤化してもよい。
【０１３７】
他の投与経路用の組成物。本発明においては、他の投与経路、例えば、イオン泳動及び電気泳動用の素子を含む経皮パッチ剤、並びに直腸投与も企図される。
【０１３８】
イオン泳動（ｉｏｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ）及び電気泳動用の素子を含む経皮パッチ剤は、当業者に周知である。例えば、そのようなパッチ剤は、米国特許第６，２６７，９８３号、同第６，２６１，５９５号、同第６，２５６，５３３号、同第６，１６７，３０１号、同第６，０２４，９７５号、同第６，０１０７１５号、同第５，９８５，３１７号、同第５，９８３，１３４号、同第５，９４８，４３３号、及び同第５，８６０，９５７号に開示されている。
【０１３９】
例えば、直腸投与用の医薬剤形は、直腸用の坐剤、カプセル剤、及び、全身的な効果を得るための錠剤である。本発明において使用される直腸用の坐剤は、体温で融解又は軟化して１つ又は複数の薬理学的又は治療的活性成分を放出する、直腸中に挿入するための固形剤の本体を意味する。直腸用の坐剤中で利用される薬学的に許容される物質は、基材又はビヒクル、及び、融点を上げるための薬剤である。基材の例としては、ココアバター（カカオ油）、グリセリンゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、及び、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。多様な基材の組合せを使用してもよい。坐剤の融点を上げるための薬剤としては、鯨蝋及び蝋が挙げられる。直腸用の坐剤は、圧縮法、又は成型のいずれかにより調製し得る。直腸用の坐剤の重量は、一実施形態においては、約２〜３グラムである。
【０１４０】
直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用して、それと同じ方法により製造される。
【０１４１】
標的化された製剤。本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、治療しようとする対象の体の特定の組織、受容体、感染性病原体、又は他の区域に標的化されるように製剤化することもできる。多くのそのような標的化法は、当業者に周知である。そのような標的化法はすべて、本発明においては、本組成物中で使用されるように企図される。標的化法の非限定的な例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号、及び同第５，７０９，８７４号を参照のこと。
【０１４２】
リポソーム。一実施形態において、リポソーム懸濁液（組織を標的としたリポソーム、例えば腫瘍を標的としたリポソームを含む）も、薬学的に許容される担体として適当である場合がある。リポソーム懸濁液は、当業者に公知の方法によって調製し得る。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載のように調製してもよい。簡潔に言えば、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームは、卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリンを（７：３のモル比）フラスコ内部で乾燥濃縮させる（ｄｒｙ  ｄｏｗｎ）ことにより形成させてもよい。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の、本明細書において提供される化合物の溶液を加え、フラスコを振ると、やがて脂質薄膜が分散される。その結果得られるベシクルを洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化してから、ＰＢＳに再懸濁させる。
【０１４３】
リガンド。別の実施形態において、本開示の化合物は、標的組織又は標的構成物に特異的なリガンドを使用して、例えば、リガンド又はリガンド−受容体対（抗体と抗原など）を使用して、特異的な標的組織又は標的構成物に標的化させてもよい。腫瘍抗原に対抗する抗体及び病原菌に対抗する抗体は、公知である。例えば、腫瘍又は感染病変部、例えばウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫による感染、並びにそのような微生物と関連のある抗原及び生成物により生成され又はそれらと関連のあるマーカーと特異的に結合する抗体及び抗体断片が、とりわけ、Ｈａｎｓｅｎらの米国特許第３，９２７，１９３号及びＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇの米国特許第４，３３１，６４７号、同第４，３４８，３７６号、同第４，３６１，５４４号、同第４，４６８，４５７号、同第４，４４４，７４４号、同第４，８１８，７０９号、及び同第４，６２４，８４６号に開示されている。抗原、例えば、胃腸管、肺、乳房、前立腺、卵巣、精巣、脳、又はリンパの腫瘍、肉腫、又はメラノーマに対抗する抗体を使用できる。
【０１４４】
感染性疾患の病原体に対抗する多種多様なモノクローナル抗体が開発されており、これらは、Ｐｏｌｉｎによる総説、収録先：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、３（５）：３８７〜３９８ページ、（１９８４）にまとめられており、入手しやすいことがわかる。これらの抗体には、病原菌及びそれらの抗原に対抗する、例えば次に挙げるモノクローナル抗体（ＭＡｂ）が含まれる：抗細菌性のＭＡｂ、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｓａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、肺炎球菌、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｂ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、ライム病、スピロヘータ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、破傷風毒素に対抗するもの；抗原生動物性のＭＡｂ、例えば、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｒａｎｇｅｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐａｎｉｃｕｍ、Ｍｅｓｏｃｅｓｔｏｉｄｅｓ  ｃｏｒｔｉ、Ｅｍｅｒｉａ  ｔｅｎｅｌｌａ、Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ、Ｔａｅｎｉａ  ｈｙｄａｔｉｇｅｎａ、Ｔａｅｎｉａ  ｏｖｉｓ、Ｔａｅｎｉａ  ｓａｇｉｎａｔａに対抗するもの；抗ウイルス性のＭＡｂ、例えば、ＨＩＶ−１、−２、及び−３、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、Ｉ型及びＩＩ型の単純ヘルペス、ヒト血清パルボ様ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、耳下腺炎ウイルス、シンドビスウイルス、マウス乳癌ウイルス、ネコ白血病ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、いぼウイルス、ブルータングウイルス、センダイウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、マウス白血病ウイルスに対抗するもの；抗マイコプラズマ性のＭＡｂ、例えば、Ａｃｈｏｌｅｐｌａｓｍａ  ｌａｉｄｌａｗｉｉ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｒｔｈｒｉｔｉｄｉｓ、Ｍ．ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ、Ｍ．ｏｒａｌｅ、Ｍ．ａｒｇｉｎｉｎｉ、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａに対抗するものなど。
【０１４５】
ヒトにおける大部分の感染に関与する、大半の微生物（細菌、ウイルス、原生動物、他の寄生生物）に対抗する適当なＭＡｂが開発されており、多くは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの診断の目的でこれまでに使用されている。慣用的な方法により産出させることができるこれらの抗体、及びより新しいＭＡｂは、本明細書において提供される化合物と共に標的剤として使用するのに適している。
【０１４６】
マラリア寄生生物に対抗するＭＡｂは、スポロゾイト、メロゾイト、シゾント、及び生殖母細胞の段階に向けたものとすることができる。モノクローナル抗体は、スポロゾイト（スポロゾイト周囲抗原）に対抗させて産出されており、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、また、齧歯動物において、スポロゾイトを中和させることが示されている（Ｎ．Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０７、７１〜７３ページ、（１９８０））。Ｔ．ｇｏｎｄｉｉという、トキソプラズマ症に関与している寄生性原虫に対するモノクローナル抗体が開発されている（Ｋａｓｐｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２９、１６９４〜１６９９ページ、（１９８２）。幼住血吸虫の表面抗原に対抗するＭＡｂが開発されており、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで幼住血吸虫に対抗して作用することが見出されている（Ｓｉｍｐｓｏｎら、Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、８３、１６３〜１７７ページ、（１９８１）；Ｓｍｉｔｈら、Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、８４、８３〜９１ページ、（１９８２）；Ｇｒｙｚｃｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９、２７３９〜２７４３ページ、（１９８２）；Ｚｏｄｄａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９、２３２６〜２３２８ページ、（１９８２）；Ｄｉｓｓｏｕｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２９、２２３２〜２２３４ページ、（１９８２）。
【０１４７】
抗体と免疫グロブリンクラスとの混合物は、ハイブリッド抗体を使用できるのと同様に使用することができることに注目すべきである。多重特異性の（二重特異性のもの及びハイブリッドのものを含む）抗体及び抗体断片は、標的組織を検出及び治療するための本発明の方法において特に好ましく、実質的に単一特異性を有する少なくとも２つの異なる抗体又は抗体断片から成り、このとき、前記抗体又は抗体断片のうち少なくとも２つは、標的となっている病変部により生成され若しくはそれと関連のある少なくとも２つの異なる抗原と、又は、標的組織により生成され若しくはそれと関連のあるマーカー物質の少なくとも２つの異なるエピトープ若しくは分子と、特異的に結合する。二重特異性を有する、多重特異性の抗体及び抗体断片は、米国特許第４，３６１，５４４号において開示された抗腫瘍マーカーのハイブリッド抗体と同じように調製できる。ハイブリッド抗体を調製するための他の手法は、例えば、米国特許第４，４７４，８９３号及び同第４，４７９，８９５号、並びに、Ｍｉｌｓｔｅｉｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、５、２９９ページ、（１９８４）に開示されている。
【０１４８】
本発明において有用な抗体断片としては、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖなどが挙げられ、ハイブリッド抗体の断片もこれに含まれる。好ましい断片は、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、及びＦ（ａｂ）２である。免疫グロブリンの超可変の抗原結合領域を保持しＦａｂ’断片と類似した又はそれより小さいサイズを有する任意の小断片も有用である。この小断片は、単鎖又は複数鎖のいずれかの、遺伝子操作された及び／又は組換えのタンパク質を含むことになるであろうが、このタンパク質は、抗原結合部位が組み込まれており、天然の免疫グロブリン断片と実質的に同じ方式で、標的化ビヒクルとしてｉｎ  ｖｉｖｏにおいて他の形で機能する。そのような単鎖の結合分子は、米国特許第４，９４６，７７８号に開示されており、同文献は、参照により本明細書に組み込まれる。Ｆａｂ’抗体断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片の還元的な切断により便利に作ることができ、Ｆ（ａｂ’）２断片自体は、完全型免疫グロブリンのペプシン消化により作製してもよい。Ｆａｂ抗体断片は、還元条件下で完全型免疫グロブリンのパパイン消化により、又は、全免疫グロブリンを慎重にパパイン消化することで得られるＦ（ａｂ）２断片の切断により、作製してもよい。
【０１４９】
リガンド、又は、リガンド−受容体結合対の一方の構成要素は、当該化合物を特異的な標的組織又は標的構成物に向けて標的化するための、本明細書において提供される化合物とコンジュゲートすることができる。リガンド−受容体結合対の例は、米国特許第４，３７４，９２５号及び同第３，８１７，８３７号に記載されており、同文献の教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
リガンドとのコンジュゲーション。リガンド−受容体結合対、より具体的には抗体の標的として機能することができる多くの化合物が同定されており、そのようなリガンドと光増感剤とのコンジュゲートを構成する手法は、当業者に周知である。例えば、Ｒａｋｅｓｔｒａｗらは、改変されたデキストラン担体を使用して、Ｓｎ（ＩＶ）クロリンｅを、共有結合を介してモノクローナル抗体とコンジュゲートすることを教示している（Ｒａｋｅｓｔｒａｗ、Ｓ．Ｌ．、Ｔｏｍｐｋｉｎｓ、Ｒ．Ｄ．、及びＹａｒｍｕｓｈ、Ｍ．Ｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｄ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、４２１７〜４２２１ページ、（１９９０）。本明細書において開示する化合物は、カップリング剤を使用することによりリガンド（抗体など）とコンジュゲートすることもできる。コンジュゲートが投与及び治療に必要な時間にわたって生理的条件下で安定であるように構成要素を連結することが可能な結合であればどのようなものでも適当であるが、共有結合性の連結が好ましい。２つの構成要素間の連結は、光増感剤が標的化剤と直接連結しているような直接的なもの、又は、光増感剤が中間体と連結しており、その中間体が標的化剤と連結しているような間接的なものであってもよい。
【０１５１】
カップリング剤は、温度、ｐＨ、塩、溶媒系、及び、光増感剤、骨格（存在する場合）、及び標的化剤の化学的安定性を実質的に保持する他の反応物という条件下で機能するべきである。カップリング剤は、構成要素の部分を安定に、ただし、光増感剤又は標的化剤の変性又は失活がごくわずか又は皆無であるように、連結すべきである。多くのカップリング剤は、アミン及びカルボキシラートと反応して、アミドを形成するか、又は、アルコール及びカルボキシラートと反応して、エステルを形成する。カップリング剤は、当技術分野において公知である（例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、並びに、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、ＮＹを参照のこと）。
【０１５２】
本明細書において提供される化合物とリガンド（抗体など）とのコンジュゲートは、エステルを「ｄ」環上にて切断することで該化合物を標的化部分とカップリングすること、及び、該化合物を、ペプチド連結を介してＮ末端を通して抗体とカップリングすることにより、又は、当技術分野において公知の他の方法により、調製することができる。共有結合性のコンジュゲーションには、さまざまなカップリング剤（架橋剤など）が使用できる。架橋剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオアセタート（ＳＡＴＡ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジイジ（ｐｙｒｉｄｙｉｄｉ）−チオ）プロピオナート（ＳＰＤＰ）、オルトフェニレンジマレイミド（ｏ−ＰＤＭ）、及びスルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシラート（スルホ−ＳＭＣＣ）が挙げられる。例えば、Ｋａｒｐｏｖｓｋｙら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１６０、１６８６ページ、（１９８４）；及びＬｉｕ，Ｍ  Ａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８２、８６４８ページ、（１９８５）を参照のこと。他の方法としては、Ｂｒｅｎｎａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２９、８１〜８３ページ、（１９８５）及びＧｌｅｎｎｉｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１３９、２３６７〜２３７５ページ、（１９８７）により記載されているものが挙げられる。ペプチド及びタンパク質向けの多数のカップリング剤、併せて緩衝液、溶媒、及び使用方法は、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．のカタログ、Ｏ−９０〜Ｏ−１１０ページ（１９９５、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、３７４７Ｎ．、Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｒｄ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ  Ｉｌｌ．、６１１０５、米国）に記載されており、同カタログは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
例えば、ＤＣＣは、アルコールＮＨＳとＤＭＳＯ中のクロリンｅ６とのカップリングを促進して、ポリリジンと架橋することができる活性化されたエステルを形成するために使用できる、有用なカップリング剤である。ＤＣＣは、ペプチド合成においてカップリング剤として一般に使用されるカルボキシ反応性の架橋剤であり、分子量は２０６．３２である。別の有用な架橋剤は、第一級アミン及びスルフヒドリル基と共に使用するための、ＳＰＤＰというヘテロ二官能性の架橋剤である。ＳＰＤＰは、分子量が３１２．４、スペーサーアーム長が６．８オングストロームで、ＮＨＳエステル及びピリジルジチオ基と反応し、切断可能な架橋をもたらすものであり、さらに反応させると薬剤が排除されて、光増感剤は骨格又は標的化剤と直接連結することができるようになる。他の有用なコンジュゲート剤は、２段階の架橋が得られるように、ブロックされたＳＨ基を導入するためのＳＡＴＡであり、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌ及びスルホ−ＳＭＣＣでブロックが解除され、アミン及びスルフヒドリルに対して反応するコンジュゲート剤である。他の架橋剤及びカップリング剤も、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能である。追加的な化合物及びプロセス、とりわけ、タンパク質を他のタンパク質又は他の組成物と、例えば、レポーター基、又は、タンパク質の金属イオン標識化のためにキレート剤と、コンジュゲーションさせるのに、中間体としてシッフ塩基を用いるものが、ＥＰＯ２４３，９２９  Ａ２（公開日：１９８７年１１月４日）に開示されている。
【０１５４】
カルボキシル基を含有する光増感剤は、予め形成された反応性エステル（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなど）、又は、カルボジイミドが媒介する反応によりｉｎ  ｓｉｔｕでコンジュゲートされたエステルのいずれかにより、標的ポリペプチド中のリシンε−アミノ基と接合させることができる。同じ方法が、スルホン酸基を含有する光増感剤にも適用され、スルホン酸基は、アミノと反応する塩化スルホニルに転換することができる。カルボキシル基を有する光増感剤は、ｉｎ  ｓｉｔｕカルボジイミド法により、ポリペプチド上のアミノ基と接合させることができる。光増感剤は、セリン又はトレオニン残基のヒドロキシル基、又はシステイン残基のスルフヒドリル基と接続させることもできる。
【０１５５】
コンジュゲートの構成要素を接合させる方法、例えば、光増感剤を持つポリアミノ酸鎖を抗菌性のポリペプチドとカップリングする方法は、ヘテロ二官能性の架橋試薬を使用することができる。このような薬剤は、一方の鎖中の官能基を、第２の鎖中の異なる官能基と結合させる。これらの官能基は、典型的には、アミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、及びアルデヒドである。これらの基、及び、異なる式で表される構造と反応して、これらをコンジュゲートさせ合うであろう適切な部分を並べ替えたものが多く存在する。Ｐｉｅｒｃｅのカタログ、及び、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｒ．Ｂ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．、１８６、５〜２０ページ、（１９９４）を参照のこと。
【０１５６】
本化合物又は薬学的に許容されるその誘導体は、包装材料と、該包装材料内に、本明細書において提供される化合物又は薬学的に許容されるその誘導体であり、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成の活性を加減するため、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が媒介している疾患若しくは障害、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成活性が関係している疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を治療、予防、若しくは回復するために有効である化合物又は薬学的に許容されるその誘導体と、本化合物若しくは組成物又は薬学的に許容されるその誘導体が、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成の活性を加減するため、又は、過剰増殖中の組織若しくは新血管形成が媒介している疾患若しくは障害、又は、過剰増殖中の組織又は新血管形成が関係している疾患若しくは障害の１つ若しくは複数の症状を治療、予防、若しくは回復するために使用されることを示しているラベルとを備える製造物として、包装されてもよい。
【０１５７】
本明細書において提供される製造物は、包装材料を含有する。医薬製品の包装において使用するための包装材料は、当業者に周知である。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号を参照のこと。医薬の包装材料の例としては、限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射器、瓶、及び、選択された製剤及び意図された投与様式及び治療様式に適した任意の包装材料が挙げられる。過剰増殖中の組織若しくは新血管形成がその症状又は原因に媒介因子又は寄与因子として関係している任意の疾患若しくは障害のためのさまざまな治療剤として、本明細書において提供される化合物及び組成物の広範な製剤が企図される。
【０１５８】
（３．使用の方法。）
（Ａ．  ＰＤＴ、診断及び治療での適用の方法。）簡潔に言えば、本光増感化合物は、一般に、対象に投与してから、標的組織、標的構成物、又は対象を照明にあてる。光増感化合物は、本明細書の別の場所に記載のとおりに投与される。
【０１５９】
光増感化合物の用量は、臨床的に決定できる。使用される光増感化合物にもよるが、同等の最適な治療レベルが確立されなければならないであろう。一定の長さの時間をかけて、循環中の又は局部送達された光増感剤を通過させて標的組織に取り込まれるようにする。結合されていない光増感剤は、この待機期間中に循環から排泄されるか、又は、場合により、結合されていない化合物を非標的組織から排泄するための追加的な時間を用意することができる。待機期間は、臨床的に決定されることになり、化合物によって変動することがある。
【０１６０】
この待機期間が終わる時点で、レーザー光源又は非レーザー光源（限定されるものではないが、蛍光若しくは白熱光などの人工的な光源、又は、周辺にある日光などの自然光源が挙げられる）を使用して、結合された薬物を活性化させる。検出、診断、又は治療しようとする病的な領域の位置及び寸法により、照明をあてる区域を決定する。照明をあてる期間の長さは、検出又は治療が実施されて、経験的に決定できるかどうかによって決まるであろう。約４分〜７２時間の間の任意の時間で、合計又は累積期間を使用できる。一実施形態において、照明をあてる期間は、約６０分〜１４８時間の間である。別の実施形態において、照明をあてる期間は、約２時間〜２４時間の間である。
【０１６１】
好ましくは、照射に使用される光の総フルエンス又はエネルギーは、ジュール単位で測定する場合、約１０ジュール〜約２５，０００ジュールの間、より好ましくは、約１００ジュール〜約２０，０００ジュールの間、最も好ましくは、約５００ジュール〜約１０，０００ジュールの間である。所望の効果をもたらすのに十分な波長及びフルエンスの光は、蛍光による検出が目的か、又は、標的組織若しくは標的構成物を破壊若しくは障害するための治療的な治療が目的かによって選択される。光増感剤の特徴的な光吸収波長と少なくとも部分的に対応する波長を有する光が、標的組織（ｔａｒｇｅｔ  ｉｓｓｕｅ）の照射に好ましくは使用される。
【０１６２】
使用される光の強度又は力は、ワット単位で測定され、１ジュールは１ワット秒に等しい。したがって、本発明における照射に使用される光の強度は、実質的に５００ｍＷ／ｃｍ２未満であってもよい。ジュール単位の光のエネルギーの総フルエンス又は量は、合計曝露時間（単位：秒）の長さで除したものであることから、標的が照射にさらされる時間が長いほど、使用される光の強度の量を増すことなく、より大きい量の合計エネルギー又はフルエンスを使用し得る。本発明は、光増感剤を活性化するのに十分高い量の総フルエンスの照射を用いる。
【０１６３】
本明細書において開示する化合物を光線力学的療法に使用するという一実施形態において、該化合物は、診断又は治療しようとする哺乳動物、例えばヒトの体内に注射される。注射のレベルは、通常、体重１ｋｇ当たり約０．１〜約０．５μｍｏｌの間である。治療の場合は、治療しようとする区域を、所望の波長及びエネルギー、例えば約１０〜２００Ｊ／ｃｍ２の光に曝露させる。検出の場合は、該化合物に照明をあてるために使用される波長とは異なる波長の蛍光を化合物から発させるのに十分な波長の光に曝露させた際の蛍光を定量する。検出の際に使用されるエネルギーは、蛍光を生じさせるのに十分なものであり、治療に必要とされるより通常は顕著に低い。
【０１６４】
本明細書において開示する光増感化合物又は薬学的に許容されるその誘導体のうち任意の１つを、本明細書において開示する方法のうちいずれかの実施についての説明書と共にキットの形態で供給してもよい。説明書は、任意の有形の形態、例えば、印刷された紙、本方法の実施方法を使用者に説明するコンピューターディスク、本方法の実施方法についての説明を含有するビデオカセット、又は、離れた場所からデータを受け取って、説明書を使用者に示す又は他の形で提供する（例えばインターネット上で）コンピューターメモリーの形態であってもよい。使用者は、先述した説明書のいずれかを用いて、又は、例えば、本明細書において開示する方法の任意のものを用いて、教室で、若しくは患者の治療過程において説明を受けることにより、キットの使用方法について説明を受けてもよい。
【０１６５】
本発明の化合物及び組成物を使用する方法の追加的な例及び具体例としては、限定されるものではないが、次のものが挙げられる：
（ｉ）日和見感染の治療。本発明の化合物、組成物、及び方法は、日和見感染、とりわけ軟部組織の日和見感染のＰＤＴに有用である。感染、とりわけ創傷感染の（ＰＤＴによる）抗微生物治療の場合、感染生物としては（非限定的な例として）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉを挙げることができる。院内感染においては、手術創感染の８％、及び血流感染の１０％にＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが関与している。いくつかの実施形態において、対象は、免疫が低下している対象、例えば、ＡＩＤＳに罹患している又は免疫抑制剤（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）での治療を受けている対象である。
（ｉｉ）熱傷の治療。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ及びグラム陽性菌による感染は、一般には、熱傷においてとりわけ目立つ（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔｓ、２００５）。多剤抵抗性のＳ．ａｕｒｅｕｓは、重大な医療上の難題を提示している。これに関して、本発明の化合物、組成物、及び方法は、熱傷の日和見感染の治療に有用である。
（ｉｉｉ）敗血症。本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓの日和見感染に罹患している対象のＰＤＴ治療に有用である。Ｖ．ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓは、グラム陰性細菌であり、ヒトにおいて、一次的な敗血症、創傷感染、及び胃腸管の病気の原因となる。
（ｉｖ）潰瘍。本発明の化合物、組成物、及び方法は、潰瘍の原因となる細菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）のＰＤＴ治療に有用である。診療所において、治療は、任意の適当な様式で、例えば、胃又は罹患領域中への光ファイバーケーブル（内視鏡と似ているが、赤色光又は近赤外光の送達を伴う）の挿入により、実施できる。
（ｖ）歯周病。本発明の化合物、組成物、及び方法は、歯肉炎などの歯周病の治療のためのＰＤＴにおいて有用である。歯周病は、細菌、例えばグラム陰性の嫌気性生物Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの過成長が原因で生じる。多くのＰＤＴ治療と同様、標的化物又は可溶化物と光活性種とを併用することは、光活性種を所望の細胞に適切に送達するために必須である。標的化が興味深い口腔病原菌としては、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｒｅｃｔｕｓ、Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ亜種Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ、及びレンサ球菌が挙げられる。そのような用途の場合、本発明の化合物又は組成物は、局所的に適用でき（例えば、洗口剤又はすすぎ剤として）、次いで、外部の器具、口腔内用の装置、又はそれらの組合せを用いて光を投与する。
（ｖｉ）アテローム性硬化症。本発明の化合物、組成物、及び方法は、脆弱なアテローム性硬化症のプラークを治療するためのＰＤＴにおいて有用である。いかなる特定の理論に拘束されることを望むものでもないが、侵入してくる炎症性マクロファージは、冠動脈中のコラーゲンの薄層を分解してメタロプロテイナーゼを分泌すると考えられており、その結果、多くの場合致死的である血栓症に至る（Ｄｅｍｉｄｏｖａ及びＨａｍｂｌｉｎ、２００４）。そのような炎症性マクロファージに標的化されるバクテリオクロリンは、不安定プラークのＰＤＴに有用である。
（ｖｉｉ）美容及び皮膚科に関する用途。本発明の化合物、組成物、及び方法は、皮膚の美容に関する問題、例えば、除毛、乾癬の治療、又は皮膚変色の除去を治療するＰＤＴにおいて有用である。ルビーレーザーは除毛に現在使用されており、多くのレーザー治療において、メラニンは、光増感した発色団である。そのような治療は、毛髪の色の濃い色白の個体には、相当良好に働く。本発明の化合物、組成物、及び方法は、除毛の際に近赤外光増感剤として使用でき、これにより、より特異的且つシャープな吸収帯を有する発色団を標的化することが可能である。
（ｖｉｉｉ）ざ瘡。本発明の化合物、組成物、及び方法は、ざ瘡を治療するＰＤＴにおいて有用である。尋常性ざ瘡は、皮脂腺を感染させるＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓが原因で生じ、若者のほぼ８０％が罹患する。この場合も、抗生物質治療に対する細菌の抵抗性が高まると、治療が困難なざ瘡の激増を招く。ざ瘡の現在のＰＤＴ治療は、典型的に、アミノレブリン酸の添加に頼っており、アミノレブリン酸は、毛包又は皮脂腺中で、遊離塩基ポルフィリンに転換される。本発明の化合物及び組成物は、特定の条件によっては、対象に局所的又は非経口的に（例えば皮下注射により）投与できる。
（ｉｘ）感染性疾患。本発明の化合物、組成物、及び方法は、感染性疾患を治療するＰＤＴにおいて有用である。例えば、皮膚リーシュマニア症及び皮下リーシュマニア症は、地中海及び中東領域において広範囲で発生するが、現在は、ヒ素含有化合物で治療されている。最近では、ＰＤＴを使用することにより、少なくとも１つの症例において、ヒト患者に対して相当な効果が得られている。本発明の化合物及び組成物の使用は、同様に有用であり、合成の容易さ及びより良好なスペクトル吸収特性などの利点をもたらす可能性がある。
（ｘ）組織シーラント。本発明の化合物、組成物、及び方法は、それを必要とする対象における組織シーラントとして、ＰＤＴにおいて有用である。光活性化される組織シーラントは、創傷の密閉、組織の結合、及び、組織における欠損の閉鎖にとって魅力的である。縫合糸又はステープルが望ましくなく、そのような機械的な密閉法を用いると感染及び瘢痕化につながることの多い場面で、多くの用途がある。
（ｘｉ）腫瘍性疾患。本発明の化合物、組成物、及び方法は、腫瘍性疾患又は癌の治療のためのＰＤＴにおいて有用であり、そのような腫瘍性疾患又は癌としては、皮膚癌、肺癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、卵巣癌、基底細胞癌、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、メラノーマ、プラーク段階の皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及びカポジ肉腫が挙げられる。
【０１６６】
（Ｂ．画像化増強剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）。）ＰＤＴに加え、本明細書において提供される組成物は、画像診断法における画像化増強剤として、又は、放射線による診断のための標的組織若しくは標的構成物の標識化に使用できる。現代の医療分野においては、疾患の診断用の磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）を含め、さまざまな治療法が存在する。早期の段階での癌の検出は、癌組織を治癒又は排除する可能性を改善するはずである。前癌性の領域及び微小な癌の早期診断は、現代の癌治療における重要な主題である。ＭＲＩは、臨床現場における強力なツールとして出現したが、その理由は、ＭＲＩは、非侵襲的であり、対象の精密な体積レンダリングが得られるからである。典型的な核磁気共鳴（ＮＭＲ）実験と同様に、核スピンを高周波パルスで励起させながら、対象又は標本の上に１つ又は複数の直交する磁場勾配を設定することにより、画像が創出される。さまざまな勾配磁場を用いたデータを収集してから、デコンボリューション（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｓｉｏｎ）により、標本／対象の一次元、二次元、又は三次元の画像を得る。典型的に、画像は、水のプロトン由来のＮＭＲシグナルに基づくが、この場合、所与の体積要素におけるシグナル強度は、水濃度及び弛緩時間の関数である。それらの（ｔｈｅｒｅ）パラメーターに局部的に変動があることにより、ＭＲ画像中で観察される鮮明なコントラストが得られる。
【０１６７】
ＭＲＩ造影剤は、弛緩速度を高め、それにより、造影剤が付着する領域にある水分子と体内のそれ以外の場所にある水分子との間のコントラストを大きくすることにより、作用する。しかし、造影剤の効果は、Ｔ１とＴ２の両方を低下させることになり、前者はコントラストがより大きくなるが、後者はコントラストがより小さくなる。したがって、この現象は濃度依存性であり、普通は、最大の有効性を得るための常磁性種の最適濃度がある。この最適濃度は、使用される特定の薬剤、画像化の座、画像化の様式、すなわち、スピンエコー、飽和回復法、反転回復法、及び／又は多様な他の強くＴ１依存性又はＴ２依存性の画像化法、及び、薬剤を溶解又は懸濁させる媒体の組成に応じて変動するであろう。これらの因子、及びそれらの相対的な重要性は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｙｋｅｔｔ、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ、２４６、７８ページ、（１９８２）；Ｒｕｎｇｅら、Ａｍ．Ｊ．ｒａｄｉｏｌ．、１４１、１２０９ページ、（１９８３）を参照のこと。ＭＲＩ造影剤は、診断に使用される際、血管に灌流されて、血管のコントラストを増強し、器官病変及び浸潤について報告する。しかし、放射線による診断のために特定の組織を標識化することは、ＭＲＩにとっての困難な難題のままである。既存の免疫学的な手法を改変することにより細胞及び組織に特異的なＭＲＩ画像増強剤を開発する努力は、放射線による診断における多くの調査に集中してきた。例えば、常磁性イオン、一般にガドリニウムキレートＧｄ−ＤＴＰＡで標識された抗体が産出され、腫瘍及び他の組織のＭＲＩコントラストに及ぼす効果についてテストされてきた（米国特許第５，０５９，４１５号）。残念ながら、抗体に結合されたＧｄの緩和能は、結合されていないＧｄ−ＤＴＰＡの緩和能よりわずかに良好であるにすぎないことが見出されている（Ｐａａｊａｎｅｎら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ、１３、３８〜４３ページ、（１９９０））。
【０１６８】
ＭＲＩは、一般に、生体中の１Ｈ核を検出するために使用される。しかし、ＭＲＩは、他の核種、例えば１３Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、及び１９ＦのＮＭＲスペクトルを検出することが可能である。１９Ｆは、生体中で豊富ではない。ＭＲＩにおいて有用な同位元素、例えば１３Ｃ、１５Ｎ、３１Ｐ、又は１９Ｆ、とりわけ、本明細書において提供される組成物中では１９Ｆを組み込んで対象に投与することにより、本明細書において提供される化合物は、標的組織中に蓄積することになり、続いて行われるＭＲ画像化により、ＭＲＩで認識可能な１９Ｆなどの同位元素を有する蓄積された化合物が存在することから、標的組織又は標的構成物からのシグナルが増強されているＮＭＲデータが生成されることになる。したがって、今回開示する化合物は、画像増強剤として使用でき、ＭＲＩなどの放射線による診断のための特定の標的組織又は標的構成物の標識化を可能にする。
【０１６９】
（Ｃ．標的組織又は標的構成物の検出。）ＰＤＴに加え、本明細書において提供される組成物は、対象における標的細胞、標的組織、又は標的構成物を検出するために使用できる。本明細書において提供される化合物が、標的組織又は標的構成物の検出に使用されることになる場合、本化合物は、対象の体内に導入され、化合物が標的組織中に蓄積する又は標的構成物と結び付き始めるように、十分な時間をかける。次いで、一般には、化合物の蛍光を生じさせるのに十分なエネルギーの光を使用して治療区域を照射するが、このとき使用されるエネルギーは、光線力学的療法による治療に必要とされるより通常は顕著に小さい。所望の波長の光に曝露させた際に蛍光を定量し、当技術分野において公知の方法により、蛍光の量を、質的又は量的に、本化合物の有無と相関させることができる。
【０１７０】
（Ｄ．感染性病原体の診断。）本明細書において提供される組成物は、感染性病原体の有無、又は、対象における感染性病原体の正体を診断するために使用できる。本明細書において提供される化合物は、感染性病原体と選択的に結び付く、感染性病原体に特異的な１つ又は複数のリガンド（例えば、抗体又は抗体断片）とコンジュゲートすることができ、標的化された化合物が感染性病原体と結び付いて非標的組織から排出されるのに十分な時間をかけた後、該化合物を、例えば、該化合物の蛍光を生じさせるのに十分なエネルギーの光に曝露させることにより、又は、ＭＲＩなどの放射線による診断を用いて画像化することにより、可視化することができる。例として、本明細書において提供される化合物のうち任意の１つを、適当なＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ抗原に対抗するように標的化させてある抗体とコンジュゲートして医薬調製物の形に製剤化することができるが、この医薬調製物は、対象の体内に導入されると、コンジュゲートされた化合物が、細菌の見出される胃粘液／上皮層に放出される。本化合物が標的の感染性病原体と選択的に結び付き、結合されていない化合物がすべて非標的組織から排出されるだけ十分な時間をおいた後、対象を検査して、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉが存在するかどうかを決定することができる。この検査をＭＲＩにより行って、例えば、疑わしい標的区域に本化合物の蛍光を生じさせるのに十分なエネルギーの光を、例えば光ファイバーを用いて照射して、標的化された化合物の蛍光を検出することにより、１９Ｆ置換基の存在を根拠に、蓄積された化合物を検出することができる。
【０１７１】
（３．太陽電池、集光ロッド、及び集光アレイ。）
本発明の式Ｉのバクテリオクロリンは、太陽電池中の発色団（光増感剤又は単に増感剤とも呼ばれる）として使用してもよく、太陽電池としては、限定されるものではないが、例えば、米国特許第５，４４１，８２７号、同第６，４２０，６４８号、同第６，９３３，４３６号、同第６，９２４，４２７号、同第６，９１３，７１３号、同第６，９００，３８２号、同第６，８５８，１５８号、及び同第６，７０６，９６３号に記載されているように、高表面積のコロイド状半導体フィルム太陽電池（グレッツェル電池）が挙げられる。
【０１７２】
式Ｉのバクテリオクロリンは、集光ロッド中で発色団として使用してもよく、集光ロッドについては、米国特許第６，４０７，３３０号及び同第６，４２０，６４８号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。集光ロッドは、１つ又は２つの近接する発色団にカップリングされている１つ又は複数の式Ｉのバクテリオクロリンを含んでもよく、近接する発色団は、集光ロッド中での位置によって決まる。そのような集光ロッドを利用して、米国特許第６，４２０，６４８号に記載されている集光アレイ、及び、米国特許第６，４０７，３３０号に記載されている太陽電池を作製してもよい。
【０１７３】
（４．フローサイトメトリー。）
フローサイトメトリーは、公知であり、例えば、米国特許第５，１６７号、同第５，９１５，９２５号、同第６，２４８，５９０号、同第６，５８９，７９２号、及び同第６，８９０，４８７号に記載されている。いくつかの実施形態において、検出対象となる粒子（細胞など）は、検出のために、リン光体又は発蛍光団などの発光化合物で標識化される。標識化は、任意の適当な手法、例えば、発光化合物を別の化合物（抗体など）とカップリングさせ、これが今度は粒子又は細胞と特異的に結合するという手法、発光化合物を細胞又は粒子中に取り込ませ又は内在化させる手法、発光化合物を細胞又は粒子に非特異的吸着させる手法などにより、実施することができる。本明細書に記載するバクテリオクロリンは、そのような発光化合物としてフローサイトメトリーにおいて有用であり、フローサイトメトリー法（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ｓｏｒｔｉｎｇ、すなわちＦＡＣＳを含む）は、公知の手法、又は、当業者には明らかとなるであろう、本開示に基づくその変形に従って実施してもよい。
【０１７４】
（５．情報記憶装置。）
本発明のバクテリオクロリンは、電荷蓄積分子及びそれを含有する情報記憶装置を作るために、個別に若しくはその連結されたポリマーとしてのいずれかで、又は、さらなる酸化状態を付加するために追加的な化合物を場合により含んで、基板に固定化させるのに有用である。そのような電荷蓄積分子及び情報記憶装置は、公知であり、例えば、Ｇｒｙｋｏらに交付された米国特許第６，２０８，５５３号、Ｂｏｃｉａｎらに交付された同第６，３８１，１６９号、及び、Ｇｒｙｋｏらに交付された同第６，３２４，０９１号に記載されている。本発明のバクテリオクロリンは、情報記憶分子中にサンドイッチ配位化合物（ｓａｎｄｗｉｃｈ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の部材を含んでもよく、その例は、Ｌｉらに交付された米国特許第６，２１２，０９３号、又は、Ｌｉらに交付された米国特許第６，４５１，９４２号に記載されている。
【０１７５】
本発明を、以下の非限定的な例においてより詳細に説明する。
【実施例】
【０１７６】
今回、本発明者らは、新規経路を拡張して、基礎的なバクテリオ−１３１−オキソホルビン及びバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミド大環状骨格の、安定で、目的に合わせて調整可能な類似体を創出する（チャート１、パネルＣ）５２。そのような合成大員環の合成及び分光学的な分析は、天然に存在するバクテリオクロロフィルの特徴的なスペクトル特性を支える構造的な特徴を理解するために必須である。
【０１７７】
（結果及び考察）
（Ｉ．逆合成解析。）安定なバクテリオ−１３１−オキソホルビン及びバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミド大員環へのアプローチの概略をスキーム１に記載する。バクテリオクロリン大員環は、ジヒドロジピリンアセタールを酸触媒縮合すると創出される。それに続く、環化環を組み入れるための誘導体化は、本発明者らが１３１−オキソホルビン５３及びクロリンイミド５４のフレームワークの調製のためのクロリン化学において開発した戦略に基づいている。したがって、どちらの環の構造も、位置選択的な１５−臭素化、それに続く分子内でのＰｄが媒介する閉環に頼っている。前者を行うにはα−アリール化のために１３−アセチル基の存在が必要であり５５、後者は、カルボニル化及びイミド化のために１３−エステル基を必要とする。
【化８】
2014522404.tif 000010
【０１７８】
（ＩＩ．位置選択的な１５−臭素化。）いくつかの５−メトキシ置換バクテリオクロリンには、位置選択的な１５−臭素化が起きていることは公知である４６、４７。したがって、標的とするバクテリオクロリン−１３１−オキソホルビンへの最初のアプローチは、３，１３−ジブロモ−５−メトキシバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−Ｂｒを３，１３−ジアセチル−５−メトキシバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−Ａに変換させ、続いて１５−臭素化及びＰｄを媒介させた閉環を行うことであった。しかし、ＭｅＯＢＣ−Ａ中に３，１３−ジアセチル基が存在したことから、臭素化ステップ（スキーム２）の間に位置選択性が失われた。この結果は、３，１３−ジエステル基を持つバクテリオクロリンでも同様の位置選択性の喪失が観察されたことを考慮すれば、まったく驚くべきことではなかった４６。アセチル基の電子求引性効果を和らげようとＭｅＯＢＣ−Ａをエチレングリコール及びＴＭＳＣｌで処理したところ５６、ケタール保護された類似体ＭｅＯＢＣ−Ｋが形成されたが、やはり位置選択的な臭素化は得られなかった（スキーム２）。
【化９】
2014522404.tif 000011
【０１７９】
電子求引性の置換基（例えば、アセチル又はエステル）の存在下で位置選択的な１５−臭素化を実現するには、残りのβ−ピロール位をブロックする必要があるが、これは、アルキル基で達成できる。実際に、本発明者らはこれまでに、２，１２−ジエチル−３，１３−ジエトキシカルボニル−５−メトキシバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓを位置選択的に臭素化して、バクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドへの鍵となる前駆体、１５−ブロモバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５を得たことを報告している（スキーム３）４６。Ｅ環に不可欠ではない３つのβ−ピロール部位が置換されている（すなわち、２位、３位、及び１２位）バクテリオクロリンを使用することが、２つのＥ環モチーフを導入するための今回開発したアプローチに必須の要件であることが証明された。
【化１０】
2014522404.tif 000012
【０１８０】
（ＩＩＩ．合成。）標的とするバクテリオ−１３１−オキソホルビンを、β−ピロール位にブロモ置換基及びメチル置換基を持つジヒドロジピリンアセタール（１）の中間体生成過程（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｃｙ）を通して追跡した（スキーム４）。バクテリオクロリンに変換させた際、ブロモ置換基は、アセチル基の導入のための合成用の柄となり、メチル基は、１５−臭素化を行っている間のピロール位での臭素化を妨げる。（１）の調製は、ピロール上にメチル基を欠くジヒドロジピリンアセタールを得るための最適化された条件に忠実に従う５０。（１）の合成を行うと、４−ピコリン−Ｎ−オキシドを光化学的転位させることにより３−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド（２）の形成が必然的にもたらされ５７、臭素化を行うとブロモピロール（３）が得られ、ピロール（３−Ｔｓ）のトシル保護、ニトロアルドール（ヘンリー）縮合に続いて還元を行うと２−（２−ニトロエチル）ピロール（４−Ｔｓ）が得られ、α，β−不飽和ケトンアセタール（５）をマイケル付加する４４とニトロヘキサノンピロール（６−Ｔｓ）が得られ、トシル基（６−Ｈ）を除去し、マクマリー型の閉環を行うと（１）が得られた。キー中間体の安定性を高めるには、トシル基の存在が必要であった。
【０１８１】
ジヒドロジピリンアセタール（１）を、５−メトキシバクテリオクロリン又は５−無置換バクテリオクロリンのいずれかを選択的に形成するために最適化された自己縮合条件に供した４４、４６。すると、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ＤＴＢＰを含有するＣＨ２Ｃｌ２中の（１）を自己縮合させるとＭｅＯＢＣ−ＭｅＢｒが得られ、ＢＦ３・ＯＥｔ２を含有するＣＨ３ＣＮ中で自己縮合させるとＨＢＣ−ＭｅＢｒが得られた。各バクテリオクロリンをトリブチル（１−エトキシビニル）スズとスティルカップリングし５８、続いて酸性加水分解を行うと、ジアセチルバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ及びＨＢＣ−ＭｅＡが得られた。（注：この反応は、ＴＨＦ中で２３時間実施し４５、ＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ５９中で２時間とはしなかったが、後者を行うと、単反応する（ｍｏｎｏ−ｒｅａｃｔｅｄ）ことによるブロモアセチルバクテリオクロリンが得られた）。５−メトキシバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＭｅＡの１５−臭素化はスムーズに進んでＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ１５が得られ、一方、５−無置換バクテリオクロリンＨＢＣ−ＭｅＡを１当量のＮＢＳで処理すると、５，１５−ジブロモバクテリオクロリンＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ５，１５が主要生成物として得られた。それでも、Ｐｄを媒介させてＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ１５を分子内α−アリール化させるとＥ環が創出され、それにより、５−メトキシバクテリオ−１３１−オキソホルビンＭｅＯＢＯＰの合成が完了した（スキーム５）。バクテリオクロリン−３１，１３１−ジオキソホルビンを得るためのＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ５，１５の二重環化を試みたところ、成功しなかった。
【化１１】
2014522404.tif 000013
【化１２】
2014522404.tif 000014
【０１８２】
バクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドを合成するために、公知のジエステルバクテリオクロリン４６ＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ及びＨＢＣ−ＥｔＥｓを臭素化に供した。前回（スキーム３）と同様に、５−メトキシバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓの臭素化はスムーズに進み、１５−ブロモバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５が得られた４６。他方、ＨＢＣ−ＥｔＥｓの場合は５，１５−二臭素化（ｄｉｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）生成物が主に得られたが、一臭素化ＨＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５が十分な量で単離されたので合成を終了した。ベンジルアミンの存在下でＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５又はＨＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５を処理してからフラスコ１個分の（ｏｎｅ−ｆｌａｓｋ）Ｐｄを媒介させてカルバモイル化及び閉環を行ったところ、それぞれ、バクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドＭｅＯＢＣ−Ｉ又はＨＢＣ−Ｉが得られた（スキーム６）。
【化１３】
2014522404.tif 000015
【０１８３】
（ＩＶ．構造の特徴付け。）バクテリオクロリンを、１Ｈ  ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、高分解能質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）、吸収分光法、及び蛍光分光法により特徴付けた。本発明者らは、まず、１Ｈ  ＮＭＲデータを検討した。一般には、Ｃ２ｈ対称を有するバクテリオクロリン（例えば、第５の環又は１５−ブロモ置換基を欠くＨ−ＢＣタイプの大員環）は、比較的単純な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを呈する。単一の置換基（例えば、５−メトキシ、１５−ブロモ、又はＥ環）を導入すると、それぞれＡ，Ｃ環及びＢ，Ｄ環中で、他の点では同一の構造の元素がいくつか磁気的に非等価になり、別々のシグナルに分裂する、Ｃｓ対称が生じる。非等価なものとしては、２つのピロールのＮ−Ｈプロトン、ジェミナルなジメチル基対、２つのピロリン環のそれぞれにおけるＣＨ２基、及び任意のβ−ピロール置換基（例えば、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ中のアセチル基のメチル単位）が挙げられる。今日までに合成された合成バクテリオクロリンは、典型的に、δ−２．４０〜０．１２ｐｐｍ領域（ピロールのＮ−Ｈプロトン）における幅広い高磁場ピーク、δ１．８１〜２．０２ｐｐｍ（ジェミナルなジメチル基）間の一重線、及びδ４．３０〜４．５０ｐｐｍ（ピロリンＣＨ２基）間の一重線を呈する。５−メトキシ基の１Ｈ  ＮＭＲシグナルは、一般に、δ３．６８〜４．４８ｐｐｍ領域において共鳴する４４〜４６。
【０１８４】
バクテリオ−１３１−オキソホルビンＭｅＯＢＯＰの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｃｓ対称を有するバクテリオクロリンに特有の前述の特徴を示す。加えて、１３２位（Ｅ環）の２つのプロトンは、δ４．８８ｐｐｍで一重線として共鳴し、バクテリオピロ−１３１−オキソホルビンのジアステレオトピックな１３２−プロトンのＡＢＸパターンに匹敵する３、２９、３６、６０。化学シフトの範囲は、バクテリオクロロフィルａ誘導体（δ４．７６〜５．３１ｐｐｍ）及び合成のクロロフィル類似体（１３１−オキソホルビン、δ５．０３〜５．１６ｐｐｍ）の範囲に匹敵する５３、５９。
【０１８５】
バクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉも、Ｃｓ対称を有するバクテリオクロリンに特有の１Ｈ  ＮＭＲスペクトル特徴を示す。ＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルも、イミド及び／又はイソイミド環の形成についての情報をもたらすが、この情報は、イミド化プロセスにおいて絶えずみられるものである可能性がある。クロリン化学では、１３−エステル−１５−ブロモクロリンからは専らクロリンイミドが得られたが、１３−カルバモイル−１５−ブロモクロリンを反応させた際には、イミドとイソイミドとの混合物が時に観察された５４。２つの異性体を区別するための便利な方法は、Ｎ−ベンジル（イソ）イミドのメチレンプロトンの化学シフトを信頼することで、クロリンイミドの値はδ５．６ｐｐｍ、これに対し、対応するクロリンイソイミドの値は５．２ｐｐｍであった５４。本明細書において報告する研究内容において、ＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉは、対応する１３−エステル−１５−ブロモバクテリオクロリンからそれぞれ得られ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉのベンジルプロトンは、それぞれδ５．６７ｐｐｍ及び５．６８ｐｐｍで共鳴した。クロリンが有する類似性によるそのようなデータは、バクテリオクロリンイミドの形成と一致している。
【０１８６】
ＭｅＯＢＯＰのＩＲスペクトルは、１６８７ｃｍ−１及び１６３０ｃｍ−１でカルボニル伸縮バンドを示し、２９１８〜２９５４ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ）、及び３４３５ｃｍ−１（Ｎ−Ｈ）でのバンドを伴う。比較すると、ダイアド（バクテリオピロフェオホルビドピロメリトイミド）ではバクテリオクロリンのカルボニル伸縮は１６９５ｃｍ−１で生じるが３、バクテリオ−１３１−オキソホルビンの亜鉛キレートのカルボニル伸縮は１６８２ｃｍ−１で表れた６１。さまざまなメチルピロフェオホルビド（クロリン）のカルボニル伸縮は、１６５０〜１６９９ｃｍ−１の領域で生じる６２、６３。Ｔａｍｉａｋｉは、ＩＲを広範に用いて、超分子集合体におけるヒドロポルフィリンカルボニル基との水素結合を同定している６１、６３。ＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−ＩのＩＲスペクトルは、１６４７〜１６８２ｃｍ−１の範囲でカルボニル伸縮バンドを示し、２８４８〜２９５９ｃｍ−１（Ｃ−Ｈ）及び３３８６〜３４３５ｃｍ−１（Ｎ−Ｈ）の領域でのバンドを伴う。本発明者らの知る限り、他のバクテリオクロリンイミドについてのＩＲデータは報告されていない。
【０１８７】
（Ｖ．吸収スペクトル。）本発明において調製される環化されたバクテリオクロリンは、特徴的なバクテリオクロリン吸収スペクトルを呈し１、近紫外（ソーレー又はＢ）バンドは長波長が特徴的であり、近赤外領域のＱｙ（０，０）バンドは匹敵するピーク強度を有し、介在領域（５００〜６００ｎｍ）におけるＱｘバンドは比較的弱い。光化学的活性種の長波長吸収帯の位置は、最も重要であり、吸収が生じるスペクトル領域のみならず、鍵となる光物理学的特性を支配する最低一重項励起状態のエネルギーも規定する。光物理学的特性としては、蛍光、並びに、天然のバクテリオクロロフィルの場合は、光合成のエネルギー移動反応及び電子移動反応が挙げられる。
【０１８８】
合成バクテリオクロリンを用いた事前試験から、Ｑｙ（０，０）バンドの位置は、７０７ｎｍ〜７９２ｎｍに調整できるであろうということが示された（典型的に、トルエン中で測定した）４４〜４６、５１。合成バクテリオ−１３１−オキソホルビンＭｅＯＢＯＰ（７３３ｎｍ）は、この範囲で吸収され、メチルバクテリオピロフェオホルビドａの値に匹敵する（７５４ｎｍ、ＣＨ２Ｃｌ２中）２９。バクテリオフェオフィチンａ（ＢＰｈ−ａ）は、１３２−メトキシカルボニル基及び長鎖アルキルエステルが存在することからメチルバクテリオピロフェオホルビドａとは異なり、炭化水素溶媒中において７５０〜７６０ｎｍでも吸光する６４、６５。バクテリオクロリンイミドＭｅＯＢＣ−Ｉ（７９３ｎｍ）及びＨＢＣ−Ｉ（８１８ｎｍ）は、さらに近赤外領域中まで延びるＱｙ（０，０）バンドを呈する。バクテリオクロロフィルａから誘導されるバクテリオクロリンイミドのＱｙ（０，０）バンドは、同じスペクトル範囲（８００〜８３０ｎｍ）で生じる３２、３３、３６。
【０１８９】
トルエン中でのＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−Ｉのスペクトルを図１に示す。これらのＱｙ（０，０）位置を表１に挙げるが、併せて、環化されているＥ環を欠くいくつかのバクテリオクロリン基準の値も挙げてある。ＭｅＯＢＯＰの参照分子としては、３，１３−ジアセチルバクテリオクロリンの組、すなわち、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ（７４３ｎｍ）、ＭｅＯＢＣ−Ａ（７４０ｎｍ）、ＨＢＣ−ＭｅＡ（７６６ｎｍ）、及びＨＢＣ−Ａ（７６８ｎｍ）が挙げられる。今回はこれらの３，１３−ジアセチルバクテリオクロリンのうち最初の３つを調製し（スキーム２及び５）、ＨＢＣ−Ａ（チャート２）は過去に合成した４５。４種の３，１３−ジアセチルバクテリオクロリン間での比較から、（１）５−メトキシ基を用いると、Ｑｙ（０，０）位置に平均２５ｎｍの浅色移動が生じ、（２）２，１２−ジメチル基はＱｙ（０，０）位置にほとんど効果を及ぼさない（３ｎｍ未満）ことが示される。５−メトキシ基に関する第１の点は、バクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ（７３９ｎｍ）及びＨＢＣ−ＥｔＥｓ（７６１ｎｍ）のＱｙ（０，０）位置を比較した際にも言えることである４６。後の２つの化合物（スキーム６）は、２つのバクテリオクロリンイミド（ＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉ）の基準として役立つ。基準は２，１２−ジエチル及び３−エステル基を含有するが、１３，１５−ジカルボキシイミド部分を欠く。ＭｅＯＢＣ−Ｉ（７９３ｎｍ）及びＨＢＣ−Ｉ（８１８ｎｍ）のＱｙ（０，０）位置は、先述したバクテリオクロリンの３組の対と同じように２５ｎｍの浅色移動を示すが、これは、５−メトキシ基に起因するものである。興味深いことに、５−メトキシ基の影響は、３，１３位のカルボニル部分（アセチル、エステル、イミド）を欠くバクテリオクロリンにおいては減じる。この点は、ジェミナルなジメチル基以外に、それぞれ置換基を１つ持つ又はまったく持たないバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ（７０９ｎｍ）のＱｙ（０，０）位置４６とＨＢＣ（７１３ｎｍ）のＱｙ（０，０）位置４５とを比較した際にみられる（チャート２）。
【化１４】
2014522404.tif 000016
【０１９０】
（ＶＩ．蛍光スペクトル、量子収率、及び一重項励起状態寿命。）トルエン中のＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−Ｉの蛍光スペクトルを図１に示す（点線）。各蛍光スペクトルはＱｙ（０，０）バンドによって占められており、このバンドは、約５ｎｍから、対応するＱｙ（０，０）吸収特徴より長い波長に位置する。表１に挙げてある基準のバクテリオクロリンの場合も一般に同じことが当てはまるが、例外としては、より大きい（約１５ｎｍ）ストークスシフトを示すＨＢＣ−ＥｔＥｓ及びＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓが挙げられ、このことから、光励起の際には、構造又は溶媒相互作用の変化が大きくなることが示唆される。
【０１９１】
ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−ＩのＱｙ（０，０）バンド（７３３ｎｍ、７９３ｎｍ、８１８ｎｍ）の深色移動は、蛍光収率の減少（０．１９、０．０５２、０．０３６）及び一重項励起状態寿命の短縮（４．６ｎｓ、２．２ｎｓ、１．９ｎｓ）を伴う。同じことが、基準のバクテリオクロリンにも当てはまる。これらのデータは、図２Ｃ及び２Ｄにプロットし、表１に一覧で示す。これに対し、バクテリオフェオフィチンａの一重項励起状態寿命の平均は２．０〜２．７ｎｓであり、有機溶媒中では７５０〜７６０ｎｍでＱｙ（０，０）バンドを有する（表１）６４、６５。したがって、２つの合成バクテリオクロリンイミドは、天然の色素より顕著に長い波長（約４０ｎｍ及び約７０ｎｍ長い）を吸収し、しかも、匹敵する励起状態寿命を有する。
【表１】
2014522404.tif 000017
【０１９２】
（ＶＩＩ．フロンティア分子軌道及び電子の特性。）バクテリオ−１３１−オキソホルビン、バクテリオクロリンイミド、及び基準化合物のフロンティア分子軌道（ＭＯ）のエネルギー及び電子密度の分布を、密度機能理論（ＤＦＴ）の計算から得た。そのような方法を仮想のバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＭｅＡＭｅ１５（チャート３）にも適用したが、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡＭｅは、１５−メチル置換基を付加しているという点で基準の化合物ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡとは異なる。ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡＭｅ１５を調べることにより、第５の環の形成によりもたらされる効果の起源について、より深い洞察が得られる。
【化１５】
2014522404.tif 000018
【０１９３】
ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、ＨＢＣ−Ｉ、及び代表的な基準の合成化合物の、及び、仮想化合物についてのＤＦＴ計算の重要な結果を図２にまとめる。この図は、４つのフロンティア軌道、すなわち、最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）、最低空分子軌道（ＬＵＭＯ）、ＨＯＭＯ−１、及びＬＵＭＯ＋１の特徴を示している。これらのＭＯのエネルギーをＱｙ（０，０）吸収帯エネルギー／波長の関数として図２Ａにプロットし、ＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップ及び（ＨＯＭＯ−１）−（ＬＵＭＯ＋１）エネルギーギャップについての同様のプロットを図２Ｂに示す。これらのプロットのそれぞれにおいて、鍵となる標的化合物（ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−Ｉ）のデータは黒塗り記号で示してあり、基準のバクテリオクロリンのデータは白抜き記号で示してある。多様な化合物についてのＨＯＭＯ−ＬＵＭＯ間、及び（ＨＯＭＯ−１）−（ＬＵＭＯ＋１）間のエネルギーギャップの値を表１に挙げる。これらの２つのエネルギーギャップは、下記のスペクトル分析と関連がある。
【０１９４】
ＤＦＴ計算から得られた顕著な点、及び、観察されたスペクトル特性との関係は、次のとおりである：
（１）図２Ａに示す傾向線の傾きは、ＬＵＭＯ（ｍ＝３．２）が、ＨＯＭＯ（ｍ＝１．８）、ＬＵＭＯ＋１（ｍ＝２．３）、及びＨＯＭＯ−１（ｍ＝２．４）より強くＱｙ（０，０）吸収帯の波長／エネルギーと関連していることを示している。この差が生じる原因をたどると、置換基部位におけるＬＵＭＯの電子密度が他より全般に高いことを突き止めることができる（表３）。これに関して最も重要な部位は、ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、ＨＢＣ−Ｉのカルボニル置換基（アセチル、エステル、イミド）、及び基準のバクテリオクロリンの３，１３位である。これらの部位（及び２，１２位）は、当該分子のｙ軸上にあり、ｙ軸は、Ｑｙの光学遷移の偏光が生じる軸である。
（２）Ｇｏｕｔｅｒｍａｎの４軌道モデル６６、６７では、Ｑｙ（０，０）吸収帯の位置は、ＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップ及び（ＨＯＭＯ−１）−（ＬＵＭＯ＋１）エネルギーギャップの平均値によって決まる。先述すると共に図２Ａに示した個々の分子軌道における傾向から、ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、ＨＢＣ−Ｉ、及び基準のバクテリオクロリンについてのＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップ対（ＨＯＭＯ−１）−（ＬＵＭＯ＋１）エネルギーギャップには、はるかに大きい差異が存在する（表１）。この結果は、Ｑｙ（０，０）波長／エネルギーに対してプロットしたＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップ（ｍ＝１．４）対（ＨＯＭＯ−１）−（ＬＵＭＯ＋１）エネルギーギャップ（ｍ＝−０．０５）では、傾向線の傾きの規模がはるかに大きいということである（図２Ｂ）。結果として、Ｑｙ（０，０）バンドの波長／位置は、本明細書に記載するバクテリオ−１３１−オキソホルビン、バクテリオクロリンイミド、及びバクテリオクロリンについてのＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップにより支配される。つまり、ポイント（１）で示した知見どおり、スペクトルの位置は、これらの分子についての大員環置換基パターンにＨＯＭＯではなくＬＵＭＯが依存していることに、はるかに強く左右される。
（３）ＤＦＴ計算により、５−メトキシ基がＱｙ（０，０）波長／エネルギーの位置に及ぼす効果が再現される。このことは、次に挙げる３，１３−カルボニル含有（アセチル、エステル、イミド）化合物対についてＱｙ（０，０）波長及びＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップの値を比較することによってわかる（表１）：ＭｅＯＢＣ−Ｉ（７９３ｎｍ、２．０２ｅＶ）対ＨＢＣ−Ｉ（８１８ｎｍ、１．９２ｅＶ）；ＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ（７３９ｎｍ、２．１６ｅＶ）対ＨＢＣ−ＥｔＥｓ（７６１ｎｍ、２．１０ｅＶ）；ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ（７４３ｎｍ、２．１４ｅＶ）対ＨＢＣ−ＭｅＡ（７６６ｎｍ、２．０２ｅＶ）；及び、ＭｅＯＢＣ−Ａ（７４０ｎｍ、２．１４ｅＶ）対ＨＢＣ−Ａ（７６８ｎｍ、２．０５ｅＶ）。これらの化合物対（５−メトキシ基を有するもの対有さないもの）の深色移動の平均は２４ｎｍ、より低エネルギーに向かうＨＯＭＯ−ＬＵＭＯ間のギャップの変化の平均は、０．０９ｅＶである。これに対し、ＭｅＯＢＣの値（７０９ｎｍ、２．２８ｅＶ）とＨＢＣの値（７１３ｎｍ、２．２６ｅＶ）とを比較すると、スペクトル移動は４ｎｍとはるかに小さく、対応する分子軌道のエネルギーギャップの変化は０．０２ｅＶとさらに小さいことがわかる。明らかに、５−メトキシ基の電子供与能力と、カルボニル部分などの助色団の存在に対する３，１３位の感受性との間には相互関係がある。
（４）基準の化合物のＤＦＴ計算により、バクテリオ−１３１−オキソホルビンＭｅＯＢＯＰの２，１２−ジメチル基も、同じくＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉの２−エチル基も、ほとんど効果がないという知見が再現される。この結果を、次に挙げる化合物対についてのＱｙ（０，０）波長及びＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップにより示す：ＨＢＣ−Ａ（７６８ｎｍ、２．０５ｅＶ）対ＨＢＣ−ＭｅＡ（７６６ｎｍ、２．０２ｅＶ）；及びＭｅＯＢＣ−Ａ（７４０ｎｍ、２．１４ｅＶ）対ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ（７４３ｎｍ、２．１４ｅＶ）。どちらの場合も、２，１２−ジメチル基の存在により、スペクトル移動は３ｎｍ以下、分子軌道エネルギーギャップの変化は０．０３ｅＶ以下である。まとめると、これらの結果から、ＭｅＯＢＯＰ、ＭｅＯＢＣ−Ｉ、及びＨＢＣ−Ｉの２位又は１２位のアルキル基は、また、おそらくはＢＰｈ−ａなどの天然の光合成色素も、これらの分子のスペクトル特性の決定においてあまり大きな役割を果たさないことが示唆される。
（５）先に示したデータ及び分析（表１並びに図１及び図２）により、置換基が、ＭｅＯＢＯＰのスペクトル特性対基準のバクテリオクロリンＭｅＯＢＣのスペクトル特性に最も大きく関与していることについての洞察が得られる。ＭｅＯＢＣ（７０９ｎｍ、２．２８ｅＶ）のＱｙ（０，０）位置及びＨＯＭＯ−ＬＵＭＯギャップは、３，１３−ジアセチル基を付加した場合に強く影響を受け（ＭｅＯＢＣ−Ａ：７４０ｎｍ、２．１４ｅＶ）、２，１２−ジメチル基を付加した場合には、さらなる効果はほとんどない（ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ：７４３ｎｍ、２．１４ｅＶ）。ＭｅＯＢＯＰ（７３３ｎｍ、２．１８ｅＶ）を得るための最終ステップは、５員環を形成するための閉環である。後者は、第１に、１５−メチル基の位置に置換基を配置、第２に閉環、これには、平面に対する環の歪み及びシフトなどの構造的／電子的な効果が伴うと考えられる。１５−置換基の効果についての洞察を得るために、１５位にメチル基が配置されている仮想のバクテリオクロリンＭｅＯＢＣ−ＭｅＡＭｅ１５についてＤＦＴ計算を行った（チャート３、表１及び表２）。この仮想化合物についてのＨＯＭＯ−ＬＵＭＯエネルギーギャップ（２．１７ｅＶ）は、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ（２．１４ｅＶ）及びＭｅＯＢＯＰ（２．１８ｅＶ）の値の間であり、１５位での置換の適度な効果と調和している。しかし、小さい（０．０３〜０．０４ｅＶ）エネルギーシフトが関わっていると考えると、閉環に対する１５−置換の効果（いったん１３−アセチル基が配置されれば）が有する、バクテリオ−１３１−オキソホルビン発色団の最終的なスペクトル特性の決定における相対的な大きさは、不確かである。
【０１９５】
（今後の展望）
バクテリオクロロフィルは、近赤外領域において日光を吸収するための天然の色素である。多様な人工的なシステム、例えば、人工光合成、臨床的な診断法、及び光医学においてそのような化合物を利用することができるかどうかは、安定な大員環をもたらし、スペクトル特性を意のままに調整することが可能な、万能型の合成法が得られるかどうかによる。本発明者らが選んだデザインは、各ピロリン環中のジェミナルなジメチル基を用いて偶発的な脱水素化に対する安定性を確保するものである。したがって、その結果得られる合成バクテリオクロリンは、構造において天然の色素とはわずかに異なるが、慣例的な取扱い及び合成操作に対しては、より頑健である。今回、本発明者らは、環外の環、すなわち、すべてのバクテリオクロロフィル中に存在する５員の「Ｅ環」、又は、バクテリオプルプリンイミドとして周知のバクテリオクロロフィルの誘導体に特有の６員のイミド環、そのいずれかを組み入れる可能性を探究した。
【０１９６】
本発明者らが今日までに調製した新規合成によるバクテリオクロリンのうち、ＭｅＯＢＣ４６及びＨＢＣ４５は、Ｑｙ（０，０）吸収位置の範囲の、短波長端にあるが、２種のバクテリオクロリンイミドＭｅＯＢＣ−Ｉ及びＨＢＣ−Ｉは、長波長端である。トリポルフィンＡとして公知の天然に存在するバクテリオクロリン（この場合、各ピロリン環は、ジェミナルなジアルキル単位及びオキソ基を持つ）は、６７８ｎｍで吸光する６８。吸収帯を約６８０〜８２０ｎｍでほぼ意のままに調整できることは、合成バクテリオクロリン、バクテリオ−１３１−オキソホルビン、及びバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドの多様な光化学的用途での使用にとって、幸先がよい。そのような用途の追跡は、本発明において調製されるバクテリオ−１３１−オキソホルビン及びバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミドの蛍光収率（０．０３６〜０．１９）、一重項励起状態寿命（１．９〜４．６ｎｓ）、及び光安定性、並びに、環化Ｅ環のケト基及びＮ−イミド基によりもたらされる合成を精密に行うための明白な部位により、容易になるであろう。
【０１９７】
（実験編）
（一般的な方法。）１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ）及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ）を室温にてＣＤＣｌ３中で収集した。カラムクロマトグラフィーにはシリカゲル（４０μｍの平均粒子サイズのもの）を使用した。すべての溶媒は試薬グレードであり、特に記載のない限り、入手したままの状態で使用した。ＴＨＦは、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから新たに蒸留した。マトリックスを一切用いずに、レーザー脱離質量分析を実施した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）のデータは、分子イオン又はプロトン化された分子イオンについて報告される。公知の化合物３−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド（２）５７、１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン（５）４４、及び２種のバクテリオクロリン（ＨＢＣ−ＥｔＥｓ、ＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５）４６を、文献の手順に従って調製した。
【０１９８】
（３，１３−ジアセチル−５−メトキシ−８，８，１８，１８−テトラメチルバクテリオクロリン（ＭｅＯＢＣ−Ａ）。）改変を施したバクテリオクロリン上のアセチル基をブロモ基で置き換えるための手順４６、５８に従って、ＭｅＯＢＣ−Ｂｒ（１０８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１３５μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）と、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）との混合物をアセトニトリル／ＤＭＦ［２０ｍＬ、（３：２）］中で８５℃にて１．５時間加熱した。反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で室温にて２０分間処理し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、紫色の固体（６４ｍｇ、６８％）：
1H NMR δ-1.68 (brs, 1H), -1.31 (brs, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H); 13C NMR δ29.9, 31.0, 31.3, 33.2, 45.5, 46.1, 48.2, 51.6, 64.9, 97.6, 99.6, 99.8, 121.3, 125.7, 128.3, 129.1, 133.0, 135.1, 135.6, 135.7, 135.9, 157.2, 162.5, 169.2, 172.8, 197.0, 202.5; ESI-MS 実測値 485.25401; 計算値 485.25527 [(M + H)+,M = C29H32N4O3]; λabs (CH2Cl2) 362, 530, 742 nm.
が得られた。
【０１９９】
（３，１３−ビス（２−メチル-１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−メトキシ−８，８，１８，１８−テトラメチルバクテリオクロリン（ＭｅＯＢＣ−Ｋ）。）公知の手順５６に従って、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中のＭｅＯＢＣ−Ａ（２０．０ｍｇ、０．０４１３ｍｍｏｌ）の溶液をエチレングリコール（４７０μＬ、８２．６ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（４２２μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（アルミナ、ＣＨ２Ｃｌ２）により、緑色の固体（１７ｍｇ、７２％）：
1H NMR δ-2.06 (brs, 1H), -1.86 (brs, 1H), 1.95 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.12-4.33 (m, 4H), 4.25 (s, 3H), 4.34-4.50 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H); LD-MS 実測値572.7, 計算値 572.3 (C33H40N4O5); λabs (CH2Cl2) 356, 367, 505, 715 nm.
が得られた。
【０２００】
（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１−（１，１-ジメトキシメチル）−３，３，７−トリメチルジピリン（１）。）ブロモジヒドロジピリンアセタールを合成するための手順５０に従って、第１のフラスコ中で、新たに蒸留したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−Ｈ（４．７７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、新たに調製したＮａＯＭｅ（３．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。その結果得られた混合物を撹拌し、溶液に４５分間アルゴンを通気することにより脱気した。アルゴンをパージした第２のフラスコ中で、ＴｉＣｌ３（４６ｍＬ、３％ＨＣｌ溶液中２０％、７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）、ＮＨ４ＯＡｃ（３５ｇ、０．４６ｍｏｌ）、及び脱気水（５０ｍＬ）をアルゴン下で合わせ、この溶液を、溶液に４５分間アルゴンを通気することにより脱気した。次いで、第１のフラスコの混合物を、カニューレを介してＴｉＣｌ３緩衝溶液に移した。その結果得られた混合物を、アルゴン下で室温にて１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）、続いて酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色の油とし、高真空下で２時間乾燥させ、短いアルミナカラム（中性アルミナ、ＣＨ２Ｃｌ２）を用いてクロマトグラフィーにかけると、薄い茶色の油（１．４０ｇ、３４％）：
1H NMR δ1.22 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 3.44 (s, 6H), 5.01 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.73-6.84 (m, 1H), 10.66 (brs, 1H); 13C NMR δ10.1, 29.4, 40.5, 48.4, 54.8, 99.6, 102.9, 105.1, 117.3, 117.9, 127.5, 159.9, 174.7; ESI-MS 実測値 341.0865, 計算値 341.0859 [(M + H)+, M = C15H21BrN2O2].
が得られた。
【０２０１】
（４−ブロモ−３−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド（３）。）一般的な手順５０に従い、ＴＨＦ（５２ｍＬ）中の３−メチルピロール−２−カルボキシアルデヒド（２、５．６３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却した。ＮＢＳ（９．１９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ；試薬グレード、再結晶化させていないもの）を一度にすべて加えた。反応混合物をアルゴン下で０℃にて１５分間撹拌した後、回転式の蒸発装置で溶媒を除去した。その結果得られた固体を高真空下で２時間乾燥させた。水（１００ｍＬ、室温）をフラスコに加え、この懸濁液をろ過した（ブフナー漏斗）。ろ過ケーキを追加的な１００ｍＬの水で洗浄した。ろ過された固体材料を水／エタノールから次のように再結晶化させた。ろ過された固体材料を、還流冷却器が備え付けられた２５０ｍＬ丸底フラスコに移した。水／エタノール（１５０ｍＬ、５：１）を加え、すべての固形材料が溶解し終わるまで、この混合物を湯浴中で還流させた。この溶液を室温に冷却させると、生成物が結晶化された。この混合物を２時間かけて４℃に冷却して、結晶化をより促進させた。この混合物を真空ろ過し、その結果得られた灰白色の結晶を高真空下で２４時間乾燥させた（７．７８ｇ、８０％）：融点１４０〜１４３℃；
1H NMR δ2.32 (s, 3H), 7.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.95 (brs, 1H); 13C NMR δ9.8, 101.7, 126.0, 129.3, 131.7, 177.9; ESI-MS 実測値 187.9708, 計算値 187.9706 [(M + H)+, M = C6H6BrNO].
【０２０２】
（４−ブロモ−３−メチル−２−ホルミル−Ｎ−トシルピロール（３−Ｔｓ）。）一般的な手順５０に従い、乾燥ＴＨＦ（４２ｍＬ、蒸留したもの）中の６０％ＮａＨ（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液をアルゴン下で０℃に冷却した。この混合物を、３（７．７８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（８．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）で一度にすべて処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、そこに水（１００ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると固体が得られた。この固体を高真空下で２時間乾燥させた。この未精製の固形材料を、湯浴中で還流させることにより、１００ｍＬのヘキサン／酢酸エチル（５：１）に溶解した。この溶液を室温に冷却させると、生成物が結晶化された。この混合物を−１０℃で一晩冷却して、さらに結晶化を促進させた。この混合物を真空ろ過し、その結果得られた薄い茶色の結晶を高真空下で乾燥させた（９．７３ｇ、６９％）：融点１５２〜１５５℃；
1H NMR δ2.29 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 10.14 (s, 1H); 13C NMR δ2.1, 22.0, 106.2, 126.8, 127.6, 129.1, 130.6, 135.2, 136.4, 146.5, 180.1; 元素分析:C13H12BrNO3Sの計算値: C, 45.63; H, 3.53; N, 4.09. 実測値: C, 45.71; H, 3.44; N, 4.11.
【０２０３】
（４−ブロモ−３−メチル−２−（２−ニトロエチル）−Ｎ−トシルピロール（４−Ｔｓ）。）一般的な手順５０に従い、無水エタノール（１０ｍＬ）中の、細かく粉砕された粉末の形態の３−Ｔｓ（７．７３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（２．２４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）と、塩酸メチルアミン（１．５４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．１ｍＬ）との撹拌混合物を、ニトロメタン（４．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、そこに水を加え（１００ｍＬ）、その結果得られた黄色の沈殿物を、真空ろ過によりろ過した。ろ過された固体材料を、溶出液（ｅｌｕａｎｔ）が透明になるまで、水（２００ｍＬ）、続いて冷エタノール（約１００ｍＬ、０℃）で洗浄した。ろ過された黄色の固体を高真空下で一晩乾燥させた。この未精製の固形材料を乾燥ＴＨＦ（１１７ｍＬ、蒸留したもの）に溶解した。この溶液をアルゴン下で−１０℃（内部温度、数片のドライアイスを入れたアセトン浴を用いて）に冷却した。この溶液を、激しい撹拌下にて９５％ＬｉＢＨ４（０．６４ｇ、２８ｍｍｏｌ）で一度にすべて処理した。反応混合物を−１０℃で約１５分間撹拌すると、やがて出発物質がすべて消失し（出発物質：ＣＨ＝ＣＨＮＯ２：ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、８．５６ｐｐｍ；生成物：ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２：ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４．５４ｐｐｍ及び３．３６ｐｐｍ）、ここに冷温の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ、０℃）をゆっくり加えることにより、反応混合物をクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると固体が得られた。この固体を高真空下で２時間乾燥させた。この未精製の固形材料を、湯浴中で還流させることにより、１００ｍＬの２−プロパノールに溶解した。この溶液を−１０℃に冷却すると、生成物が結晶化された。この混合物を真空ろ過し、その結果得られた薄い茶色の結晶を高真空下で乾燥させた（９．０３ｇ、８２％）：融点８５℃；
1H NMR δ1.92 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 13C NMR δ10.5, 21.9, 24.3, 74.3, 105.2, 121.7, 124.3, 124.9, 126.9, 130.6, 135.6, 146.0; ESI-MS 実測値 387.0024, 計算値 387.0009 [(M + H)+, M = C14H15BrN2O4S];
【０２０４】
（６−（４−ブロモ−３−メチル−Ｎ−トシルピロール−２−イル）−１，１−ジメトキシ−４，４−ジメチル−５−ニトロヘキサン−２−オン（６−Ｔｓ）。）一般的な手順５０に従い、４−Ｔｓ（９．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン（１１．１ｇ、６９．９ｍｍｏｌ、３当量）との混合物をＤＢＵ（１０．５ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン下で１５分間撹拌した。冷温の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ、０℃）を加えた。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空下で一晩乾燥させた。その結果得られた固体にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、研和し、ろ過すると、淡い茶色の固体が得られた（１１．０ｇ、８６％）：融点１１４〜１１５℃；
1H NMR δ1.22 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.64, 2.74 (AB, 2J = 19.0 Hz, 2H), 3.15 (ABX, 2JAB = 15.4 Hz, 3JBX = 1.8 Hz, 1H), 3.32 (ABX, 2JAB= 15.4 Hz, 3JAX = 11.7 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 5.19 (ABX, 3JAX = 11.7 Hz, 3JBX= 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 13C NMR δ10.7, 21.9, 23.8, 24.0, 25.9, 36.8, 44.2, 55.28, 55.29, 94.4, 104.9, 105.9, 122.6, 125.1, 125.9, 126.7, 130.5, 135.9, 145.6, 203.2; 元素分析: C22H29BrN2O7Sの計算値: C, 48.44; H, 5.36; N, 5.14. 実測値: C, 48.70; H, 5.30; N, 5.17.
【０２０５】
（６−（４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，１−ジメトキシ−４，４−ジメチル−５−ニトロヘキサン−２−オン（６−Ｈ）。）一般的な手順５０に従い、６−Ｔｓ（９．１２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の試料をＴＢＡＦ（３４ｍＬ、ＴＨＦ中、１．０Ｍ、３４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を還流条件で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色の油とし、高真空下で２時間乾燥させ、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、薄い茶色の油が得られた（４．００ｇ、６１％）：
1H NMR δ1.13 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.60, 2.70 (AB, 2J = 18.8 Hz, 2H), 2.99 (ABX, 2JAB = 15.4 Hz, 3JBX= 2.5 Hz, 1H), 3.24 (ABX, 2JAB = 15.4 Hz, 3JAX= 11.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 4.38 (s, 1H), 5.12 (ABX, 3JAX= 11.8 Hz, 3JBX = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 8.29 (brs, 1H); 13C NMR δ9.8, 24.4, 24.4, 25.6, 36.6, 45.4, 55.39, 55.40, 94.1, 99.0, 104.7, 116.1, 116.7, 122.5, 204.2; ESI-MS 実測値 391.0864, 計算値 391.0863 [(M + H)+, M = C15H23BrN2O5].
【０２０６】
（３，１３−ジブロモ−５−メトキシ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＭｅＯＢＣ−ＭｅＢｒ）。）一般的な手順４６に従い、無水のＣＨ２Ｃｌ２（１１０ｍＬ）中の１（６７５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１８ｍＭ）の溶液を、最初に２，６−ＤＴＢＰ（３．６１ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ、１４４ｍＭ）で、２番目にＴＭＳＯＴｆ（１．４４ｍＬ、７．９２ｍｍｏｌ、７２ｍＭ）で、処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけた［シリカ、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）］。単一の緑色のバンドが収集され、これを濃縮すると緑色の固体が得られた（１２２ｍｇ、２１％）：
1H NMR δ-1.99 (brs, 1H), -1.78 (brs, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.96 (s, 6H), 3.38 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.32 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); 13C NMR δ13.0, 13.2, 31.2, 31.4, 45.9, 46.1, 47.6, 52.0, 64.5, 94.1, 94.4, 95.8, 106.8, 113.0, 125.7, 129.9, 131.8, 132.4, 133.8, 134.9, 160.9; ESI-MS 実測値 585.0837, 計算値 585.0859 [(M + H)+, M = C27H30Br2N4O]; λabs (CH2Cl2) 351, 373, 502, 725 nm.
【０２０７】
（３，１３−ジブロモ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＨＢＣ−ＭｅＢｒ）。）一般的な手順４４、４６に従い、無水のＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）中の１（１．３６ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、５ｍＭ）の溶液をＢＦ３・ＯＥｔ２（４．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、５０ｍＭ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。過剰なＴＥＡ（６．０ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー［シリカ、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）］にかけると、緑色の固体が得られた（１３９ｍｇ、１３％）：
1H NMR δ-2.15 (brs, 2H), 1.96 (s, 12H), 3.40 (s, 6H), 4.46 (s, 4H), 8.60 (s, 2H), 8.87 (s, 2H); ESI-MS 実測値 555.0745, 計算値 555.0753 [(M + H)+, M = C26H28Br2N4]; λabs (CH2Cl2) 346, 371, 491, 731 nm.
【０２０８】
（３，１３−ジアセチル−５−メトキシ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ）。）バクテリオクロリン上のアセチル基をブロモ基で置き換えるための手順４５、５８に従って、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＢｒ（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１９５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）と（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との混合物を、シュレンクフラスコに入った状態で２３時間、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を、室温にて１０分間、１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー［シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９：１）］にかけると、紫色の固体が得られた（２３ｍｇ、３２％）：
1H NMR δ-1.84 (brs, 1H), -1.55 (brs, 1H), 1.93 (s, 6H), 1.97 (s, 6H), 2.98 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); ESI-MS 実測値 513.2857, 計算値 513.2860 [(M + H)+, M = C31H36N4O3]; λabs (CH2Cl2) 362, 523, 743 nm.
【０２０９】
（３，１３−ジアセチル−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＨＢＣ−ＭｅＡ）。）バクテリオクロリン上のアセチル基をブロモ基で置き換えるための手順４５、５８に従って、ＨＢＣ−ＭｅＢｒ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１００μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）と（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（５１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）との混合物を、シュレンクフラスコに入った状態で、２３時間ＴＨＦ（７ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を、室温にて１０分間、１０％ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、紫色の固体が得られた（１２ｍｇ、３５％）：
1H NMR δ-1.32 (brs, 2H), 1.94 (s, 12H), 3.19 (s, 6H), 3.61 (s, 6H), 4.39 (s, 4H), 8.59 (s, 2H), 9.35 (s, 2H); ESI-MS 実測値 483.2755, 計算値 483.2755 [(M + H)+, M = C30H34N4O2]; λabs (CH2Cl2) 359, 389, 523, 766 nm.
【０２１０】
（３，１３−ジアセチル−１５−ブロモ−５−メトキシ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ１５）。）ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中のＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、ＮＢＳ（２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．５０Ｍの新たに調製したＴＨＦストック溶液から）で処理した。ＴＬＣ分析（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）を行ったところ、出発物質の消失及び唯一の新しいスポットの存在が示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、緑色の固体が得られた（６．２ｍｇ、７０％）：
1H NMR δ-2.09 (brs, 1H), -1.87 (brs, 1H), 1.94 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.58 (s, 1H); ESI-MS 実測値512.2782, 計算値 512.2782 [(M - Br + H)+, M = C31H35BrN4O3]; λabs (CH2Cl2) 365, 376, 517, 726 nm.
【０２１１】
（３，１３−ジアセチル−５，１５−ジブロモ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオクロリン（ＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ５，１５）。）ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＨＢＣ−ＭｅＡ（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、ＮＢＳ（６．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．５０Ｍの新たに調製したＴＨＦストック溶液から）で処理した。ＴＬＣ分析（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）を行ったところ、未反応の出発物質及び新しい成分が示された。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーにかけた（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）。第１のバンド（紫色）は、残留している出発物質のバクテリオクロリン（４．０ｍｇ）であり、第２のバンド（緑色）は、（二臭素化された）標題化合物（５．０ｍｇ、２２％）：
1H NMR δ-1.77 (brs, 2H), 1.94 (s, 12H), 3.04 (s, 6H), 3.32 (s, 6H), 4.42 (s, 4H), 8.56 (s, 2H); ESI-MS 実測値 638.0887及び559.1700, 計算値 638.0892及び559.1709 [(M)+ 及び(M-Br)+, M = C30H32Br2N4O2]; λabs (CH2Cl2) 359, 381, 518, 732 nm.
であった。
【０２１２】
（３−アセチル−５−メトキシ−２，８，８，１２，１８，１８−ヘキサメチルバクテリオ−１３１−オキソホルビン（ＭｅＯＢＯＰ）。）報告された手順５３に従って、ＭｅＯＢＣ−ＭｅＡ−Ｂｒ１５（９．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）との混合物を、シュレンクフラスコに入った状態で、２０時間トルエン（１．６ｍＬ）中で還流させた。反応混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー［シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（９９：１）］にかけると、紫色の固体が得られた（６．６ｍｇ、８６％）：
1H NMR δ-1.39 (brs, 1H), 0.12 (brs, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.91 (s, 6H), 2.91 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); ESI-MS 実測値511.2701, 計算値 511.2704 [(M + H)+, M = C31H34N4O3]; IR (NaCl) ν, cm-1 3435, 2954, 2918, 2850, 1687, 1630, 1360, 1226, 1132, 1084; λabs (トルエン) 359, 372, 530, 733 nm.
【０２１３】
（１５２−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニル−２，１２−ジエチル−５−メトキシ−８，８，１８，１８−テトラメチルバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミド（ＭｅＯＢＣ−Ｉ）。）報告された手順５４に従って、ＭｅＯＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５（７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）との混合物を、シュレンクフラスコに入った状態で高真空下にて１時間乾燥させた。次いで、フラスコにＣＯを充填し、ベンジルアミン（５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を、ＣＯ雰囲気下で８０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、紫色の固体（４．８ｍｇ、６２％）：
1H NMR δ-0.90 (brs, 1H), -0.43 (brs, 1H), 1.61 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.73 (m, 6H), 1.87 (s, 6H), 1.90 (s, 6H), 3.73 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 4.15-4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); ESI-MS 実測値 688.3496, 計算値 688.3493 [(M + H)+, M = C41H45N5O5]; IR (NaCl) ν, cm-1 3435, 3386, 2959, 2919, 1728, 1682, 1647, 1537, 1215, 1149, 1126, 1088; λabs (トルエン) 351, 371, 407, 550, 793 nm.
が得られた。
【０２１４】
（１５−ブロモ−３，１３−ジエトキシカルボニル−２，１２−ジエチル−８，８，１８，１８−テトラメチルバクテリオクロリン（ＨＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５）。）ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＨＢＣ−ＥｔＥｓ（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間、ＮＢＳ（１６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．５０Ｍの新たに調製したＴＨＦストック溶液から）で処理した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、緑色の固体（１０．ｍｇ、１８％）：
1H NMR δ-1.61 (brs, 1H), -1.50 (brs, 1H), 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.66-1.84 (m, 6H), 1.94 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 3.82 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.77 (m, 4H), 8.58 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.63 (s, 1H); ESI-MS 実測値 649.2383, 計算値 649.2384 [(M + H)+, M = C34H41BrN4O4]; λabs (CH2Cl2) 354, 380, 520, 748 nm.
が得られた。
【０２１５】
（１５２−Ｎ−ベンジル−３−エトキシカルボニル−２，１２−ジエチル−８，８，１８，１８−テトラメチルバクテリオクロリン−１３，１５−ジカルボキシイミド（ＨＢＣ−Ｉ）。）報告された手順５４に従って、ＨＢＣ−ＥｔＥｓ−Ｂｒ１５（９．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）との混合物を、シュレンクフラスコに入った状態で高真空下にて乾燥させた。次いで、フラスコにＣＯを充填し、ベンジルアミン（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２．０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を、ＣＯ雰囲気下で８０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２）にかけると、紫色の固体（４．０ｍｇ、４４％）：
1H NMR δ-0.69 (brs, 1H), -0.47 (brs, 1H), 1.71 (m, 9H), 1.90 (s, 6H), 1.92 (s, 6H), 3.99-4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.29 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.70-7.82 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.54 (s, 1H); ESI-MS 実測値 658.3399, 計算値 658.3388 [(M + H)+, M = C40H43N5O4]; IR (NaCl) ν, cm-1 3431, 2956, 2918, 2848, 1680, 1649, 1423, 1217, 1149, 1095; λabs (トルエン) 359, 408, 544, 818 nm.
が得られた。
【０２１６】
（光物理学的な測定。）静的な状態での吸収及び蛍光の測定を、過去に記載されたとおり６９、７０実施した。蛍光スペクトルの量子収率及び寿命の測定には、アルゴンをパージしたトルエン中の試料溶液で、励起波長での吸光度が０．１０以下のものを使用した。蛍光寿命は、位相変調法及びソーレー帯励起７０を用い、又は、窒素励起を用いた色素レーザー（ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｐｕｍｐｅｄ  ｄｙｅ  ｌａｓｅｒ）及び時間相関単一光子計数法による検出によりソーレー領域励起パルスを用いた減衰測定を介して、得た。発光測定は、励起及び検出モノクロメーター、帯域幅２〜４ｎｍ、０．２ｎｍデータ間隔を用いた。発光スペクトルは、検出システムのスペクトル応答用に補正した。蛍光量子収率は、遊離塩基テトラフェニルポルフィリン（Φｆ＝０．０９０）７１、ベンゼン中のクロロフィルａ（Φｆ＝０．３２５）７２、又は、トルエン中のクロロフィルａ（これは、本発明において、ベンゼン中の値と同じ値を有することが見出された）との相対値として決定した。
【０２１７】
（密度機能理論計算。）ＤＦＴ計算は、Ｉｎｔｅｌ  ｉ７−９７５ｃｐｕ、２４ＧＢ  ｒａｍ、及び３００ＧＢ、１０ｋ  ｒｐｍのハードドライブを３台搭載したＰＣで、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＳｐａｒｔａｎ  ’０８、バージョン１．２．０を用いて、並行様式で実施した７３。ハイブリッドＢ３ＬＹＰ汎関数及び６−３１Ｇ＊セットを用いた。平衡配置は、Ｓｐａｒｔａｎ  ’０８プログラムの初期設定パラメーターを用いて完全に最適化した。
【０２１８】
［参考文献］
【表２Ａ】
2014522404.tif 000019
【表２Ｂ】
2014522404.tif 000020
【表２Ｃ】
2014522404.tif 000021
【表２Ｄ】
2014522404.tif 000022
【表２Ｅ】
2014522404.tif 000023
【表２Ｆ】
2014522404.tif 000024
【０２１９】
先の記載は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、次に記載する特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の等価物は、この範囲に含まれるものとする。
【図２】
2014522404.tif 000028
【図１】
2014522404.tif 000029
【国際調査報告】
2014522404.tif 000030