(57)【要約】ある態様において、本発明は、ＰＤＫ１キナーゼの阻害剤として有用である置換３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール類似体、その誘導体、および関連化合物、上記化合物を作製するための合成方法、上記化合物を含む医薬組成物、およびＰＤＫ１キナーゼの機能不全と関連する障害を処置するために上記化合物および組成物を使用する方法に関する。この要約は、特定の技術分野における研究のための選別ツールであることが意図され、本発明を制限することは意図されていない。
2014509660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１６９】
2014509660.tif 000190
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；
式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；
式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル  Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形。
【請求項２】
ｍおよびｎがそれぞれ０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９のそれぞれが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が非置換モルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ｒ７が一置換モルホリニルであり、置換基が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式
【化１７０】
2014509660.tif 000191
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物に、有効量の、以下の式
【化１７１】
2014509660.tif 000192
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；
式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；
式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；
式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル  Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、前記哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法。
【請求項１０】
前記有効量が治療的有効量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記有効量が予防的有効量である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、Ａｋｔのリン酸化の阻害を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、プロテインキナーゼの阻害を示す、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロテインキナーゼが、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である、請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
投与工程前に、前記哺乳動物が、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
以下の式
【化１７２】
2014509660.tif 000193
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；
式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；
式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；
式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；
式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル  Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；
式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；
ここで、前記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；
ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；
式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と；
（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知の少なくとも１つの剤；
（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知の少なくとも１つの剤；
（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知の少なくとも１つの剤；または
（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書
のうち１つ以上とを含むキット。
【請求項１９】
前記化合物および前記少なくも１つの剤が、ともに包装される、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
前記化合物および前記少なくも１つの剤が、共投与される、請求項１８に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年４月１日に出願された米国仮特許出願第６１／４７１，０２４号の利益を主張する。この米国仮特許出願第６１／４７１，０２４号は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞増殖、ゲノムの修復、アポトーシス、遊走および浸潤を含め、腫瘍の発生において非常に重要である細胞機能を制御する生化学的プロセスのうちの大きな割合において重要な役割を果たす。これらのタンパク質は、多くの場合、リン酸化のプロセスを通じて標的タンパク質の活性を制御する分子「スイッチ」として作用する。正常な細胞生理において、複数のキナーゼの協調は、厳しく制御されるプロセスであり、それにより設計された方式で細胞が機能できるようになる。プロテインキナーゼおよびホスファターゼは、腫瘍形成プロセスにおいて顕著な役割を果たす。正常な細胞生理は、許容されるレベル内に重要なシグナル伝達経路を保つためのキナーゼとホスファターゼ活性との間の適切なバランスに依存する。これらのタンパク質をコードする遺伝子における変異は、細胞機能の変化に対する基礎となる異常なシグナル伝達につながることが多い。多くのプロテインキナーゼ経路における変化は、究極的には、腫瘍表現型の特質である経路に影響を与える細胞機能の脱制御につながる。
【０００３】
腫瘍の発生および進行において顕著な役割を果たすあるキナーゼ経路は、ホスホイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路である。この経路は、正常な細胞機能を制御するが、タンパク質が遺伝子的に修飾され、異常に制御されると悪性表現型につながる、複数の構成要素による制御メカニズムの典型例である。この経路の多くのタンパク質は、培養細胞およびヒト腫瘍において、遺伝子的に変化されて、かつ異常に活性化され、腫瘍形成特性を付与する（例えば、非特許文献１参照）。この経路における複数のキナーゼは、薬理学的介入の対象となってきた。この経路のあるキナーゼ、ホスホイノシチド−依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）は、生存促進性および腫瘍発生活性に関与する複数のタンパク質の非常に重要な活性化因子である。したがって、これは、薬物開発グループに、新規がん療法に対する魅力的なターゲットをもたらす。
【０００４】
インスリンおよび成長因子による細胞表面受容体チロシンキナーゼの結合によってＰＩ３Ｋが活性化されると、ホスファチジル−イノシトール，３，４，５トリホスフェートＰＩＰ３（２）が生成される。ＰＤＫ１およびＡｋｔは、細胞膜に動員され、続いてＰＩ３Ｋの活性により生成されるＰＩＰ３の増大に反応して活性化される。細胞膜へのＰＤＫ１およびＡｋｔの動員には、相同プレクストリン相同領域の相互作用が介在する。原形質膜にこれらのタンパク質が局在することで、ＰＤＫ１が、残基スレオニン−３０８でのリン酸化によりＡＫＴを活性化できるようになる（例えば、非特許文献２参照）。活性化ＰＤＫ１は、究極的には複数の生物学的プロセスのシグナル伝達を制御する重要なシグナル伝達経路の一部としてＡｋｔをリン酸化する。ＰＩ３Ｋシグナルのトランスデューサーとして、および、がん成長、増殖および生存の促進に関与する多くのキナーゼの制御因子として、ＰＤＫ１は、それ自身、薬物開発の魅力的なターゲットとして認められている。
【０００５】
一般的なヒト腫瘍タイプのうち約５０％で、ＰＩＰ３産生を制御する遺伝子に変異があり、これらの変異が、これらのがん細胞のこの二次メッセンジャーのレベルを異常に高くすることも認められている（非特許文献３）。ＰＩＰ３産生に影響を及ぼす一般的な変異は、ＰＩＰ３を破壊する脂質ホスファターゼであるＰＴＥＮにおけるものである。ＰＴＥＮ発現が正常な発現量の半分であるマウスでは、ＰＤＫ１発現レベルを低下させることによって多岐にわたる腫瘍の発生から保護されるという知見は、この考え方を裏付ける。ＰＴＥＮ陰性ヒトがん細胞系（Ｕ８７ＭＧ）へのＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドのトランスフェクションによって、ＰＤＫ１阻害剤の、抗がん化合物としての可能性も示唆されている。ＰＤＫ１タンパク質レベルが結果として低下することによって、細胞増殖および生存における低減をもたらした（非特許文献４）。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、ＲａｓまたはＰＩ−３キナーゼなどの他のタンパク質における変異を介して、多くのがんにおいてＰＤＫ１／Ａｋｔ経路が活性化されている。（非特許文献５）。ＰＤＫ１そのものの変異は、様々ながんタイプと関連があることが分かっている。例えば、ヒト結腸直腸がんにおけるＰＤＫ１変異（ＰＤＫ１  Ｔ３５４１４、ＰＤＫ１  Ｄ５２７Ｅ）の同定から、このキナーゼの阻害剤が、このタンパク質の野生型形態または変異体形態の何れかを直接阻害することによって、治療的価値を有し得ることが示唆される。非特許文献６を参照のこと。
【０００６】
まとめると、ＰＤＫ１は、ヒトがんにおいてしばしば変化している、いくつかのシグナル伝達経路の中心となる活性化因子であり、それにより、治療介入に対する魅力的なターゲットとなっている。結果的に、当技術分野において、ＰＤＫ１の有効な阻害剤に対して高いニーズがある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ａ．Ｃａｒｎｅｒｏ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ（２０１０）１６：３４
【非特許文献２】Ｌ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）２７９：７１０
【非特許文献３】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，Ｂ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（２００１）７０：５３５〜６０２
【非特許文献４】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，（２０００）１０：１４３９〜１４４２
【非特許文献５】Ｃｕｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６：１８４−１９２（２００６）
【非特許文献６】Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４３６，７９２（１１  Ａｕｇ．２００５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本発明の目的によれば、本明細書中で具体化され、広く記載されるように、本発明は、ある態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物、ＰＤＫ１の阻害剤として有用な化合物、それらを生成する方法、それらを含む医薬組成物およびそれらを使用して制御されない細胞増殖の障害を処置する方法に関する。
【０００９】
以下の式
【００１０】
【化１】
2014509660.tif 000003
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物；または医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が開示される。
【００１１】
治療的有効量の開示化合物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も開示される。
【００１２】
（ａ）以下の式
【００１３】
【化２】
2014509660.tif 000004
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３およびＲ４のうち一方は、ハロゲンまたはニトロから選択され、他方は水素であり；式中、Ｒ１４は、保護基である）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；および（ｂ）この第一の化合物を、以下の式
【００１４】
【化３】
2014509660.tif 000005
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり、式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する第二の化合物と反応させる工程を含む、合成方法も開示される。
【００１５】
哺乳動物に有効量の、以下の式
【００１６】
【化４】
2014509660.tif 000006
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法が開示される。
【００１７】
哺乳動物に、治療的有効量の、以下の式
【００１８】
【化５】
2014509660.tif 000007
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための方法も開示される。
【００１９】
少なくとも１つの細胞を、有効量の、以下の式
【００２０】
【化６】
2014509660.tif 000008
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を低下させるための方法も開示される。
【００２１】
キナーゼ活性を低下させるための、以下の式
【００２２】
【化７】
2014509660.tif 000009
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用も開示される。
【００２３】
医薬的に許容可能な担体と、有効量の、以下の式
【００２４】
【化８】
2014509660.tif 000010
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形とを含む、医薬組成物も開示される。
【００２５】
以下の式
【００２６】
【化９】
2014509660.tif 000011
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と、（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知の少なくとも１つの剤；（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知の少なくとも１つの剤；（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知の少なくとも１つの剤；または（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書のうち１つ以上とを含むキットも開示される。
【００２７】
医薬的に許容可能な担体または希釈剤と、少なくとも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示生成物を合わせることを含む、医薬を製造するための方法も開示される。
【００２８】
哺乳動物における、キナーゼ機能不全と関連する障害の処置のための医薬の製造における、開示化合物または開示生成物の使用も開示される。
【００２９】
特定の法定分類、例えば体系的法定分類などにおいて本発明の態様を記載および主張し得るが、これは単に便宜のためだけのことであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定分類で記載し、主張され得ることを理解しよう。別段の明らかな断りがない限り、本明細書中で示される何れの方法または態様も、その工程が特定の順序で行われることを必要とするものと解釈されることは全く意図されていない。従って、方法の請求項が、特許請求の範囲または記述において、具体的に、工程が特定の順序に限定されるべきであると述べていない場合、あらゆる点で順序が推定されることは全く意図されていない。このことは、工程の編成または操作の流れに関する論理の問題、文法構成または句読点から導かれる単純な意味、および本明細書に記載の態様の数量またはタイプを含む、解釈に対して起こり得るいかなる黙示原則（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）にも当てはまる。
【００３０】
本明細書の一部に組み込まれ、これを構成する添付の図面は、いくつかの態様を例示し、説明と一緒に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、フラグメントに基づくＰＤＫ１阻害剤の同定についての代表的なアプローチを示す。
【図２−１】図２は、ＰＤＫ１スクリーンで同定された代表的なフラグメント（図２Ａ）；および、ＰＤＫ１に対するフラグメント３（左パネル）およびフラグメント４（右パネル）の代表的なコンピュータを利用したドッキング（図２Ｂ）を示す。
【図２−２】図２は、ＰＤＫ１に対する代表的な化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの代表的なコンピュータを利用したドッキング（図２Ｃ）を示す。
【図３】図３は、フラグメントに基づくＰＤＫ１阻害剤の同定に対するアプローチを用いた、代表的な最適化サイクルを示す。
【図４】図４は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の態様を示す。
【図５】図５は、２種類の代表的な開示化合物、試験化合物１、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）および試験化合物２、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）による、ＰＤＫ１キナーゼ結合アッセイにおける阻害活性の代表的データを示す。
【図６】図６は、代表的な開示化合物、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）を用いた、選択された細胞系における細胞生存度の阻害についての代表的データを示す。
【図７】図７は、代表的な開示化合物、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）による、ＡＫＴリン酸化（Ｔｈｒ３０８）の阻害についての代表的データを示す。パネルＡおよびＢは、２つの別個の実験からのデータを示す。
【図８】図８は、代表的な開示化合物、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）による、キナーゼのパネルの阻害についての代表的データを示す。
【図９】図９は、２種類の代表的な開示化合物、（パネルＡ）：試験化合物１、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）および；（パネルＢ）試験化合物２、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）に対する、ＰＴＥＮ  ｓｉＲＮＡまたはｓｓｉＲＮＡ対照をトランスフェクトしたＡＮ３ＣＡ細胞における、代表的な毒性データを示す。
【図１０−１】図１０は、腫瘍異種移植モデルでの、２種類の代表的な開示化合物、試験化合物１、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）および試験化合物２、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）の有効性に対する、代表的なインビボデータを示す。パネルは次のとおりである：（パネルＡ）腫瘍体積に対する試験化合物の影響；（パネルＢ）体重に対する試験化合物の影響。
【図１０−２】図１０は、腫瘍異種移植モデルでの、２種類の代表的な開示化合物、試験化合物１、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）および試験化合物２、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）の有効性に対する、代表的なインビボデータを示す。パネルは次のとおりである：（パネルＣ）Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化に対する試験化合物の影響。
【図１１】図１１は、代表的な開示化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのマウスへの静脈内投与（５．０ｍｇ／ｋｇ）についての代表的な薬物動態データを示す（各時間点につきｎ＝３）。
【図１２】図１２は、代表的な開示化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのマウスへの（パネルＡ）静脈内投与（５．０ｍｇ／ｋｇ）および（パネルＢ）経口投与（３０ｍｇ／ｋｇ）についての代表的な薬物動態データを示す（各時間点につきｎ＝３）。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
続く記載において一部、本発明のさらなる長所を述べ、一部は、記載から明白となるか、または本発明の実施により習得され得る。添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって、本発明の長所が認識され、獲得されよう。先述の全般的な記載および次の詳細な記載の両者とも、単なる例示および説明であり、請求項に記載される通りに本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００３３】
（説明）
続く発明の詳細な説明およびそこに含まれる実施例を参照することによって、本発明をより容易に理解できる。
【００３４】
本化合物、組成物、物品、システム、装置および／または方法を開示し、記載する前に、それらは、別段の断りがない限り具体的な合成方法にも、別段の断りがない限り特定の試薬にも限定されず、当然ではあるが変わり得ることを理解されたい。また、本明細書中で使用される用語は、単に特定の態様を記載することだけを目的とするものであり、限定するものではないことも理解されたい。本発明の実施または試験において、本明細書中に記載の方法および材料と類似または同等のあらゆる方法および材料が使用され得るが、ここで例となる方法および材料を記載する。
【００３５】
本明細書中で言及される刊行物は全て、その刊行物が引用されることに関連して本方法および／または材料を開示し、説明するために参考として本明細書中に援用される。本明細書中で論じられる刊行物は、単に本願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本発明が、先行発明に基づいてかかる刊行物に先行するに足るものではないことを受け入れるものと解釈されるべきことは、本明細書中にはない。さらに、本明細書中で提供される公開日は、実際の公開日とは異なり得るが、これには、独自の確認が必要であり得る。
【００３６】
Ａ．定義
本明細書中で使用される場合、有機化合物を含む化合物に対する命名法は、一般名、または命名に対するＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢもしくはＣＡＳの推奨を用いて与えられ得る。１つ以上の立体化学的特性が存在する場合、立体化学的な優先度、Ｅ／Ｚ特定などを指定するために、立体化学に対するＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則が使用され得る。当業者は、名称が与えられる場合、命名規則を用いた化合物の構造の体系的な単純化によるか、または市販のソフトウェア、例えばＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）によるかのいずれかで、化合物の構造を容易に解明し得る。
【００３７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに別途示されない限り、複数の意味を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」または「残基」への言及には、２つ以上のこのような官能基、アルキルまたは残基などの組み合わせが含まれる。
【００３８】
「約」ある特定の値から、および／または「約」別の特定の値までのように本明細書中で範囲が表現され得る。このような範囲が表現される場合、さらなる態様には、ある特定値から、および／またはその他の特定値までが含まれる。同様に、先行詞「約」の使用によって近似値として値が表現される場合、特定の値がさらなる態様を形成することが理解されよう。各範囲の終点は、他の終点に関連して、および他の終点とは独立に、の両方で意義があることがさらに理解されよう。本明細書中で開示される多くの値があり、各値が、その値そのものに加えて「約」その特定の値としても本明細書中でさらに開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。２個の特定の単位間の各単位も開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４も開示される。
【００３９】
組成物中の特定の要素または成分の重量部に対する明細書および最後の特許請求の範囲での言及は、重量部が表される組成物または物品中のある要素または成分と何らかの他の要素または成分との間の重量関係を示す。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは、重量比２：５で存在し、さらなる成分が化合物中に含有されるか否かにかかわらずそのような比率で存在する。
【００４０】
成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、具体的に別段の断りがない限り、その成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づくものである。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「任意の」または「場合によっては」という用語は、続いて記載される事象または状況が、起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記事象または状況が起こる例およびそれらが起こらない例を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「ＰＤＫ１」または「３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１」という用語は、交換可能に使用され得、遺伝子マップ遺伝子座が１６ｐ１３．３であるＰＤＫ１遺伝子（あるいは、ＰＤＰＫ１遺伝子と呼ばれる）によりコードされるプロテインキナーゼを指す。この用語は、少なくとも３つの変異体が記載されている、この遺伝子のスプライシングアイソフォームを含む。アイソフォーム１と一般に呼ばれる変異体は、基準配列とみなされることが多く、一方でアイソフォーム２は、アイソフォーム１のアミノ酸１−５０を除き、アイソフォーム２は、アイソフォームのアミノ酸２３８−２６３を除く。ＰＤＫ１のＩＵＢＭＢ酵素命名分類は、ＥＣ  ２．７．１１．１である。ＰＤＫ１という用語は、当業者により３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１；３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−１；ｈＰＤＫ１；ＭＧＣ２００８７；ＭＧＣ３５２９０；ＰＤＫ１；ＰＤＰＫ１；ＰｋＢキナーゼ様遺伝子１；ＰｋＢ様１プロテインキナーゼ；ＯＴＴＨＵＭＰ０００００１７４５２５およびＰＲＯ０４６１と呼ばれる用語（したがってプロテインキナーゼ）を含み、これらと交換可能に使用され得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「被験体」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類または両生類などであり得る。したがって、本明細書中で開示される方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢も性別も示していない。したがって、男女かかわらず、成体および新生児被験体、ならびに胎児が包含されることが意図される。ある態様において、被験体は哺乳動物である。患者とは、疾患または障害に罹患している被験体を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医学分野の被験体を含む。開示方法のいくつかの態様において、被験体は、投与工程前に、プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の障害の処置の必要性について診断されている。開示方法のいくつかの態様において、被験体は、投与工程前に、プロテインキナーゼの阻害の必要性について診断されている。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「処置」という用語は、疾患、病態または障害を、治癒させるか、改善するか、安定化させるかまたは予防しようとする患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的処置、すなわち疾患、病態または障害の改善を具体的に目指す処置を含み、原因治療、すなわち関連疾患、病態または障害の原因の除去を目指す処置も含む。さらにこの用語は、苦痛緩和処置、すなわち疾患、病態または障害を治癒させるのではなく、症状を緩和するために計画される処置；予防的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の発現を最小限に抑えるかまたは部分的もしくは完全に抑制するための処置；および補助的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の改善に対する別の特定の治療を補完するために使用される処置；および補助的処置、すなわち、関連疾患、病態または障害の改善に対する別の特定の治療を補完するために使用される処置が含まれる。様々な態様において、この用語は、哺乳動物（例えばヒト）を含む被験体の任意の処置を包含し、（ｉ）ある疾患に罹患する傾向があり得るが、その疾患を有しているとまだ診断されていない被験体においてその疾患が発現しないように予防すること；（ｉｉ）疾患を抑制すること、すなわちその発生を阻止すること；または（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち疾患を軽減することが含まれる。ある態様において、被験体は、哺乳動物、例えば霊長類などであり、さらなる態様において、被験体はヒトである。「被験体」という用語には、ペット動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「予防する」または「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、特に事前の行動により、あることが起こるのを、阻止するか、回避するか、除去するか、妨げるか、停止させるかまたは妨害することを指す。本明細書中で、低下させる、抑制するまたは予防するという用語が使用される場合、具体的に別段の断りがない限り、他の２語の使用も明確に開示されることが理解される。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「診断される」という用語は、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、本明細書中で開示される化合物、組成物または方法により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを意味する。例えば、「制御されない細胞増殖の障害と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼを阻害し得る化合物または組成物により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを指す。さらなる例として、「プロテインキナーゼの阻害が必要と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ機能不全を特徴とする状態を有することが発見されたことを指す。このような診断は、本明細書中で論じられるような、例えば制御されない細胞増殖の障害、がんなどの障害に関するものであり得る。例えば、「プロテインキナーゼ活性の阻害が必要と診断される」という用語は、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ活性の阻害により診断され得るかまたは処置され得る状態を有することが発見されたことを指す。例えば、「プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の１つ以上の障害の処置が必要と診断される」とは、熟練者、例えば医師による身体検査を受け、プロテインキナーゼ機能不全と関連する制御されない細胞増殖の１つ以上の障害を有することが発見されたことを意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、「障害に対する処置が必要であると識別される」などの句は、障害の処置の必要性に基づく被験体の選択を指す。例えば、被験体は、熟練者による早期の診断に基づいて、障害（例えば、プロテインキナーゼ活性の機能不全に関する障害）の処置の必要があると識別され得、その後、その障害に対する処置が行われ得る。ある態様において、その識別は、診断を行う者とは異なる者により行われ得ることが企図される。さらなる態様において、その後に投与を行った者により投与が行われ得ることも企図される。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「投与する」および「投与」という用語は、被験体に医薬的調製物を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者にとって周知であり、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻腔投与、局所投与、膣内投与、眼への投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬側投与、ならびに、注射を含む非経口投与、例えば静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与および皮下投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、連続的または間欠的であり得る。様々な態様において、治療のために調製物を投与し得、すなわち、既存の疾患または状態を処置するために投与し得る。さらに様々な態様において、予防的に調製物を投与し得、すなわち疾患または状態の予防のために投与し得る。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「接触させる」という用語は、開示化合物が標的（例えば、スプライセオソーム、細胞など）の活性に影響を与え得るように、直接、すなわち標的そのものと相互作用させることによってか、または間接的に、すなわち別の分子、補因子、因子もしくはタンパク質（これらに標的の活性は依存する）と相互作用させることによってのいずれかで、開示化合物および細胞、標的プロテインキナーゼまたは他の生物学的存在を一緒にすることを指す。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「有効量」および「有効である量」という用語は、望ましい結果を達成するかまたは望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量を指す。例えば、「治療的有効量」とは、所望の治療結果を達成するかまたは望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、一般に有害な副作用を引き起こすには不十分である量を指す。任意の特定の患者に対する具体的な治療的有効用量レベルは、処置を受けている障害および障害の重症度；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食事；投与時間；投与経路；使用される具体的な化合物の排泄速度；処置時間の長さ；使用される具体的な化合物と、併用されるかまたは同時に使用される薬物および医学分野で周知の類似因子などを含む様々な因子に依存する。例えば、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは、十分に当技術分野の技術の範囲内である。必要に応じて、有効な１日用量を、投与目的で複数回投与に分割し得る。結果的に、単回投与組成物は、１日用量を構成するためにこのような量またはその約数を含有し得る。投与量は、何らかの禁忌事象において個々の医師によって調整され得る。投与量は変わり得、１日に１回以上の用量投与で、１日または数日間、投与され得る。医薬製品のある種のクラスに対する適切な投与量について文献中で指針を見出すことができる。さらに様々な態様において、「予防的有効量」、すなわち疾患または状態の予防に有効な量で調製物を投与し得る。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、「キット」は、キットを構成する少なくとも２つの構成要素の一群を意味する。同時に、上記構成成分は、ある特定の目的で機能的単位を構成する。個々のメンバー成分は、物理的に一緒に包装され得るかまたは個別に包装され得る。例えば、キットを使用するための説明書を含むキットは、他の個々のメンバー成分とともに物理的に説明書を含んでもよいし、含まなくてもよい。代わりに、説明書は、紙の形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置上で供給され得るかもしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態で、または記録された提示物としてのいずれかで、個別のメンバー成分として供給され得る。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「説明書」は、キットに付属する関連する資料または方法論を記載している書類を意味する。これらの資料は、次の、背景情報、構成品リストおよびそれらの有用性の情報（購入情報など）、キット使用のための簡単なまたは詳細なプロトコール、トラブルシューティング、参考文献、技術サポートおよび任意の他の関連書類の任意の組み合わせを含み得る。説明書は、紙の形態またはコンピュータで読み取り可能な記憶装置上で供給され得るかもしくはインターネットウェブサイトからダウンロードされ得る電子形態として、または記録された提示物としてのいずれかで、個別のメンバー構成要素としてまたはキットとともに、供給され得る。説明書は、１または複数の書類を含み得、さらなるアップデートを含むことが意図される。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、「治療剤」という用語は、任意の、合成によるまたは天然に存在する、生物学的に活性のある化合物または組成物であって、生物（ヒトまたは非ヒト動物）に投与された場合、局所的および／または全身的作用による、望ましい薬理学的、免疫原性および／または生理学的影響を誘導する化合物または組成物を指す。  したがって、この用語は、従来から、薬物、ワクチンおよび、タンパク質、ペプチド、ホルモン、核酸、遺伝子コンストラクトなどの分子を含む生物薬剤学的物質とみなされている化合物または化学製品を包含する。治療剤の例は、周知の参考文献、例えばＭｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ（第１４版），ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（第６４版）およびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第１２版）に記載されており、これらには、医薬、ビタミン；ミネラル補給剤；疾患または病気の処置、予防、診断、治癒または緩和のために使用される物質；身体の構造または機能に影響を与える物質または、生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性となるかまたはより活性が高まるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。例えば、「治療剤」という用語は、アジュバント；抗感染症薬、例えば抗生物質および抗ウイルス剤；鎮痛剤および併用鎮痛薬、食欲減退薬、抗炎症剤、抗てんかん薬、局所および全身麻酔薬、睡眠薬、鎮静剤、抗精神病薬、神経遮断薬、抗うつ薬、不安緩解薬、アンタゴニスト、ニューロンブロッキング剤、抗コリン作用薬およびコリン様作用薬、抗ムスカリン薬およびムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬、抗不整脈薬、抗高血圧症薬、ホルモンおよび栄養剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、抗痙れん薬、抗ヒスタミン薬、制吐薬、抗新生物薬、止痒薬、解熱薬、鎮痙薬、心臓血管用調製物（カルシウムチャネルブロッカー、βブロッカー、βアゴニストおよび抗不整脈薬を含む）、抗高血圧症薬、利尿薬、血管拡張薬、中枢神経系刺激薬；咳および風邪用調製物、充血除去薬、診断薬、ホルモン、骨発達刺激薬、骨吸収阻害剤、免疫抑制剤、筋弛緩薬、精神興奮薬、鎮静薬、精神安定薬；タンパク質、ペプチド、およびそれらの断片（天然に存在するもの、化学合成されたもの、または組み換えにより作製されたもののいずれか）；および核酸分子（２本鎖および１本鎖分子の両方、遺伝子コンストラクト、発現ベクター、アンチセンス分子などを含む、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）もしくはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）のいずれか、または２個以上のヌクレオチドのポリマー形態）、低分子（例えばドキソルビシン）およびその他の生物学的に活性のある巨大分子、例えば、タンパク質および酵素などを含むが、これらに限定されない、主要な治療領域全てにおける使用のための化合物または組成物を含む。これらの剤は、獣医学を含む医学での適用、および植物を用いるなどの農業分野ならびにその他の領域で使用される生物学的に活性のある剤であり得る。治療剤という用語はまた、医薬；ビタミン；ミネラル補給剤；疾患または病気の処置、予防、診断、治癒または緩和のために使用される物質；または身体の構造もしくは機能に影響を与える物質；ま���は所定の生理学的環境に置かれた後に生物学的に活性となるかまたはより活性が高まるプロドラッグも含むが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、「ＥＣ５０」とは、生物学的プロセスまたは、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成成分の５０％アゴニズムまたは活性化に必要である物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。ある態様において、ＥＣ５０は、本明細書中の他所でさらに規定されるような、インビボでの５０％アゴニズムまたは活性化に必要である物質の濃度を指し得る。さらなる態様において、ＥＣ５０は、ベースラインと最大反応との間の半分の反応を誘発するアゴニストまたは活性化因子の濃度を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、「ＩＣ５０」とは、生物学的プロセスまたは、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質などを含む、プロセスの構成成分の５０％阻害に必要である物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すことが意図される。例えば、ＩＣ５０は、インビボでの５０％阻害に必要な物質の濃度を指し得るか、または阻害は、本明細書中の他所でさらに規定されるように、インビトロで測定される。あるいは、ＩＣ５０は、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、またはＨＥＣ−１Ａ細胞などの細胞系において阻害を測定し得る。またさらなる態様において、変異体または野生型哺乳動物プロテインキナーゼ（例えば、ＰＤＫ１）を遺伝子移入した細胞系（例えば、ＨＥＫ−２９３またはＨｅＬａ）において阻害を測定する。
【００５６】
「医薬的に許容可能な」という用語は、生物学的にも、その他の点でも望ましくないものではない、すなわち、許容され得ないレベルの望ましくない生物学的効果を引き起こすことも、有害な形態で相互作用することもない物質を説明するものである。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、「誘導体」という用語は、親化合物（例えば本明細書中で開示される化合物）の構造由来の構造を有し、その構造が本明細書中で開示されるものと十分に類似しており、その類似性に基づき、請求項に記載される化合物と同じまたは同様の活性および有用性を示すか、または前駆体として、請求項に記載される化合物と同じまたは同様の活性および有用性を誘導することが当業者により予想される化合物を指す。代表的誘導体としては、親化合物の塩、エステル、アミド、エステルまたはアミドの塩およびＮ−オキシドが挙げられる。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な担体」という用語は、使用直前に注射用滅菌溶液または分散液へと再構成するための、滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液、ならびに滅菌粉末を指す。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なそれらの混合物、植物油（オリーブ油など）および注射用有機エステル、例えばエチルオレアートなどが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、的確な流動性が維持され得る。これらの組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤なども含有し得る。様々な抗菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって、微生物作用の予防を確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。吸収を遅延させる、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの剤を含めることによって、注射用医薬品形態の吸収を延長させることができる。ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）などの生物分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、注射用デポー形態を作製する。薬物とポリマーとの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を調節し得る。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるマイクロエマルジョンまたはリポソーム中に薬物を封入することによっても調製される。例えば、細菌保持フィルターを通じたろ過によって、または使用直前に滅菌水または他の注射用の滅菌媒体中に溶解または分散させ得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、注射用製剤を滅菌し得る。適切な不活性担体としては、ラクトースなどの糖が挙げられ得る。望ましくは、少なくとも９５重量％の活性成分粒子が、０．０１から１０μｍの範囲の有効粒径を有する。
【００５９】
明細書および最後の特許請求の範囲で使用される場合、化学種の残基は、その部分が実際にその化学種から得られるか否かにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種またはその後の製剤もしくは化学生成物中の化学種の、結果として得られる生成物である部分を指す。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残基とは、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されたか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基がポリエステルを得るためにセバシン酸またはそのエステルを反応させることによって得られるか否かにかかわらず、ポリエステル中の１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ２）８ＣＯ−部分を指す。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物の全ての許容され得る置換基を含むことが企図される。広い態様において、許容され得る置換基としては、有機化合物の、非環式および環状、分枝鎖状および非分枝鎖状の炭素環および複素環ならびに芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば下記のものが挙げられる。許容され得る置換基は、適切な有機化合物に対して、１個であっても１個より多くてもよく、同じであっても異なってもよい。本開示の目的に対して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書中に記載の有機化合物の任意の許容され得る置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容され得る置換基により任意の様式で限定されることは意図されていない。また、「置換」もしくは「で置換される」という用語には、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される価数に従うものであり、置換が、安定な化合物、例えば再編成、環化、脱離などによって自然に変換を受けない化合物をもたらすという暗黙の条件が含まれる。ある特定の態様において、明白な別段の断りがない限り、個々の置換基が、場合によってはさらに置換され得る（すなわち、さらに置換されるかまたは置換されない）ことも企図される。
【００６１】
様々な用語を定義する際、「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」および「Ａ４」は、本明細書中で、様々な特定の置換基を表すための包括的な記号として使用される。これらの記号は、本明細書中で開示されるものに限定されない任意の置換基であり得、ある例においてそれらの記号がある特定の置換基であると定義される場合、別の例では、それらはある他の置換基として定義され得る。
【００６２】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち非分枝鎖状）、分枝鎖状または環状（縮合、架橋およびスピロ縮合多環式を含む）であり得、完全に飽和しているものであり得るかまたは１つ以上の不飽和単位を含有し得るが、芳香族ではない、炭化水素部分を指す。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１から２０個の炭素原子を含有する。脂肪族基としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基およびそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１から２４個の炭素原子の分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。アルキル基は、分枝鎖状または非分枝鎖状であり得る。アルキル基はまた、置換されていてもよいし、非置換でもよい。例えば、アルキル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１から６（例えば１から４）個の炭素原子を含有するアルキル基である。アルキル基という用語はまた、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）でもあり得る。
【００６４】
例えば、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサンおよびシクロヘキサンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタンおよびシクロオクタンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。さらなる例として、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、３−メチルペンタン、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、シクロオクタン、ノナン、シクロノナン、デカン、シクロデカン、ウンデカン、シクロウンデカン、ドデカンおよびシクロドデカンから、またはそれらの一部から選択され得る。ある特定の態様において、「Ｃ１−Ｃ１２アルキル」基は、場合によってはさらに置換され得る。
【００６５】
本明細書を通じて、「アルキル」は、一般に非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すために使用されるが、置換アルキル基はまた、本明細書中で、アルキル基上の特定の置換基を同定することによっても具体的に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」または「ハロアルキル」という用語は、具体的に１個以上のハロゲン化物、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。あるいは、「モノハロアルキル」という用語は、具体的に１個のハロゲン化物、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されているアルキル基を指す。「ポリハロアルキル」という用語は、具体的に、独立に２個以上のハロゲン化物で置換されているアルキル基を指し、すなわち、各ハロゲン化物置換基は、別のハロゲン化物置換基と同じハロゲン化物である必要はなく、複数事例のハロゲン化物置換基が同じ炭素上にある必要もない。「アルコキシアルキル」という用語は、具体的に下記のような１個以上のアルコキシ基で置換されているアルキル基を指す。「アミノアルキル」という用語は、具体的に１個以上のアミノ基で置換されているアルキル基を指す。「ヒドロキシアルキル」という用語は、具体的に１個以上のヒドロキシ基で置換されているアルキル基を指す。「アルキル」が１事例で使用される場合、および「ヒドロキシアルキル」などの特定の用語が別の例で使用される場合、「アルキル」という用語はまた、「ヒドロキシアルキル」などの具体的な用語を指さないことを示唆することは意図されていない。
【００６６】
本明細書中に記載の他の基に対してもこの慣行が使用される。すなわち、「シクロアルキル」などの用語が、非置換および置換シクロアルキル部分の両方を指す一方で、置換部分がさらに本明細書中で具体的に確認され得る。例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば「アルキルシクロアルキル」と呼ばれ得る。同様に、置換アルコキシは、具体的に例えば「ハロゲン化アルコキシ」と呼ばれ得、特定の置換アルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」などと呼ばれ得る。繰り返すが、「シクロアルキル」などの一般用語および「アルキルシクロアルキル」などの具体的な用語を使用する慣行は、一般用語が具体的な用語は含まないということを示唆することは意図されていない。
【００６７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子から構成される非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ノルボルニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルキル基は、本明細書中に記載のとおり、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００６８】
「ポリアルキレン基」という用語は、本明細書中で使用される場合、２個以上のＣＨ２基が互いに連結されている基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）ａ−（式中、「ａ」は２から５００の整数である）により表され得る。
【００６９】
「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、エーテル結合を通じて結合するアルキルまたはシクロアルキル基を指す。すなわち「アルコキシ」基は、−ＯＡ１（式中、Ａ１は、上で定義されるようなアルキルまたはシクロアルキルである）として定義され得る。「アルコキシ」はまた、ちょうど記載されるようなアルコキシ基のポリマーも含む。すなわちアルコキシは、ポリエーテル、例えば−ＯＡ１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）ａ−ＯＡ３（式中、「ａ」は、１から２００の整数であり、Ａ１、Ａ２およびＡ３はアルキルおよび／またはシクロアルキル基である）であり得る。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むことが意図される。これは、本明細書中の構造式（式中、非対称アルケンが存在する）において推定され得るか、または結合記号Ｃ＝Ｃにより明白に示され得る。アルケニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【００７１】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族炭素ベース環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルケニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【００７２】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する構造式を有する、２から２４個の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は、非置換であり得るか、または、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【００７３】
「シクロアルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも７個の炭素原子から構成され、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する非芳香族炭素ベース環である。シクロアルキニル基の例としては、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキニル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。シクロアルキニル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。
【００７４】
「芳香族基」という用語は、本明細書中で使用される場合、分子の面の上下に非局在化π電子の環状雲を有し、π雲が（４ｎ＋２）個のπ電子を含有する、環構造を指す。芳香族性のさらなる考察は、参考として本明細書中に援用される、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（第５版、１９８７），第１３章，題名“Ａｒｏｍａｔｉｃｉｔｙ”，４７７−４９７頁で見出される。「芳香族基」という用語は、アリールおよびヘテロアリール基の両方を含む。
【００７５】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、アントラセンなどを含むが、これらに限定されない、任意の炭素ベースの芳香族基を含有する基である。アリール基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。アリール基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、−ＮＨ２、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない１個以上の基で置換され得る。「ビアリール」という用語は、特定のタイプのアリール基であり、「アリール」の定義に含まれる。さらに、アリール基は、単環構造であり得るか、または、縮合環構造であるかもしくは１個以上の架橋基、例えば炭素−炭素結合を介して連結されるかのいずれかである複数の環構造を含む。例えば、ビアリールは、ナフタレンにおいてのように、縮合環構造を介して一つに結合しているか、またはビフェニルにおいてのように１個以上の炭素−炭素結合を介して結合している、２個のアリール基を指す。
【００７６】
「アルデヒド」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）Ｈにより表される。この明細書の全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニル基、すなわち、Ｃ＝Ｏに対する略語である。
【００７７】
「アミン」または「アミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＡ１Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。アミノの具体例は−ＮＨ２である。
【００７８】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ（−アルキル）および−Ｎ（−アルキル）２により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基が挙げられるが、これらに限定されない。代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
「モノアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ（−アルキル）により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。代表例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「ジアルキルアミノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ（−アルキル）２により表され、式中、アルキルは本明細書中に記載のとおりである。アルキル基は、Ｃ１アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ９アルキル、およびＣ１−Ｃ１０アルキルなどから、Ｃ１−Ｃ２４アルキルまで（Ｃ１−Ｃ２４アルキルを含む）であり得る。各アルキル基は、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基およびＮ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などの代表的な化合物におけるように、独立に変更され得ることを理解されたい。代表例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「カルボン酸」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより表される。
【００８２】
「エステル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「ポリエステル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ））ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１から５００の整数である）により表される。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物と、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との間の反応により生成する基を説明するために使用される用語である。
【００８３】
「エーテル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「ポリエーテル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）ａ−（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得、「ａ」は、１から５００の整数である）により表される。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドおよびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８４】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００８５】
「擬ハロゲン化物」、「擬ハロゲン」または「擬ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、実質的にハロゲン化物と同様に挙動する官能基を指す。このような官能基としては、例として、シアノ、チオシアナト、アジド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ペルフルオロアルキルおよびペルフルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００８６】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアルキル基を指す。適切なヘテロ原子としては、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、ＰおよびＳが挙げられるが、これらに限定されず、窒素、リンおよび硫黄原子は、場合によっては酸化され、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化される。ヘテロアルキルは、アルキル基に対して上で定義したように置換され得る。
【００８７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれている芳香族基を指す。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄およびリンが挙げられるが、これらに限定されず、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、ジオキシドは許容され得るヘテロ原子置換である。ヘテロアリール基は、置換されていてもよいし、非置換でもよく、ヘテロアリール基は、単環式、二環式または多環式芳香環であり得る。ヘテロアリール基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。ヘテロアリール基は、化学的に可能であるならば、環中のヘテロ原子を通じてか、またはヘテロアリール環を構成する含む炭素のうちの１個を通じてのいずれかで結合し得ることを理解されたい。
【００８８】
様々なヘテロアリール基が当技術分野で公知であり、これには、酸素含有環、窒素含有環、硫黄含有環、混合ヘテロ原子含有環、縮合ヘテロ原子含有環；およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環の非限定例としては、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキセピニル（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）、チエピニル、ジアゼピニル、ベンゾフラニル、チオナフテン、インドリル、ベンゾアゾリル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジアゾニル、ナフチリジニル、ベンゾチエニル、ピリドピリジニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびプリニル環が含まれるがこれらに限定されない。
【００８９】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族であり、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子である、単環式環系を指す。単環式ヘテロアリール基としては、次の代表的基：ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、例えば１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール、例えば１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、例えば１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾール、例えば１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４，５−テトラゾール、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、例えば１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジン、テトラジン、例えば１，２，４，５−テトラジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。単環式ヘテロアリール基は、標準的な化学命名法に従い、付番される。
【００９０】
「二環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、２個の環のうち少なくとも１個が芳香族であり、２個の環の少なくとも１個がヘテロ原子を含有する、二環式環系を含む環系を指す。二環式ヘテロアリールは、芳香環が別の芳香環と縮合しているか、または芳香環が非芳香環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロアリールは、ベンゼン環が、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合しているか、またはピリジン環が、１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５または６員環と縮合している環系を包含する。二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリル、イソインドリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベキソチオフェニル（ｂｅｘｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリジニル、キノキサリル、ナフチリジニルおよびプテリジルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、標準的な化学命名法に従い、付番される。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子、例えば以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄またはリンで置き換えられている、３から８個の原子の単環および二および三環式環系を含む、脂肪族、部分不飽和または完全飽和の３から１４員環系を指す。ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素および硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含み得、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化され得、窒素ヘテロ原子は、場合によっては置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、次の代表的な基：ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基という用語は、Ｃ２ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ３ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、およびＣ２−Ｃ１１ヘテロシクロアルキルなどから、Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルまで（Ｃ２−Ｃ１４ヘテロシクロアルキルを含む）であり得る。例えば、Ｃ２ヘテロシクロアルキルは、アジリジニル、ジアゼチジニル、オキシラニル、およびチイラニルなどを含むがこれらに限定されない、２個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。あるいは、例えば、Ｃ５ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジアゼパニルなどを含むがこれらに限定されない、５個の炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を有する基を含む。ヘテロシクロアルキル基は、化学的に可能であれば環中のヘテロ原子を通じてか、またはヘテロシクロアルキル環を構成する炭素のうちの１個を通じてのいずれかで結合し得ることを理解されたい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていてもよいし、非置換でもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソまたはチオールを含むが、これらに限定されない、１個以上の基で置換され得る。
【００９２】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−ＯＨにより表される基を指す。
【００９３】
「ケトン」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【００９４】
「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−Ｎ３により表される基を指す。
【００９５】
「ニトロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２により表される。
【００９６】
「ニトリル」または「シアノ」という用語は、本明細書中で使用される場合、交換可能に使用され得、式−ＣＮにより表される基を指す。
【００９７】
「シリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、独立に、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【００９８】
「スルホ−オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１または−ＯＳ（Ｏ）２ＯＡ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。本明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」は、Ｓ＝Ｏに対する略語である。「スルホニル」という用語は、本明細書中で、式−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は、本明細書中に記載されるような、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表されるスルホ−オキソ基を指すために使用される。「スルホン」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）２Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。「スルホキシド」という用語は、本明細書中で使用される場合、式Ａ１Ｓ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１およびＡ２は、独立に、本明細書中に記載されるような、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る）により表される。
【００９９】
「チオール」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨにより表される。
【０１００】
「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」（式中、ｎは整数である）は、独立に、本明細書中で使用される場合、上に列挙された基の１個以上を保持し得る。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうち１個は、場合によってはヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、およびハロゲン化物などで置換され得る。選択される基に依存して、第一の基は第二の基内に組み込まれ得るか、あるいは第一の基は、第二の基に対する懸垂基であり得る（すなわち第二の基に結合している）。例えば「アミノ基を含むアルキル基」という句では、アルキル基の骨格内にアミノ基が組み込まれ得る。あるいは、アミノ基がアルキル基の骨格に結合し得る。選択される基の性質によって、第一の基が第二の基に埋め込まれるかまたは結合するかが決定される。
【０１０１】
本明細書中に記載のように、本発明の化合物は、「場合によっては置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「場合によっては」という用語が前にあるにせよ、ないにせよ、指定部分の１個以上の水素が適切な置換基で置き換えられることを意味する。別段の断りがない限り、「場合によっては置換されている」基は、その基の置換可能な各位置に適切な置換基を有し得、所定の構造の１つより多くの位置が、指定される基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置で同じでもよいし、異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす。ある特定の態様において、明白な別段の断りがない限り、個々の置換基が、さらに、場合によっては置換され得る（すなわちさらに置換されるかまたは置換されない）ことも企図される。
【０１０２】
「安定である」という用語は、本明細書中で使用される場合、化合物の生成、検出および、ある特定の態様において、化合物の回収、精製、および本明細書中で開示される１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。
【０１０３】
「場合によっては置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０−４Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０−４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ（これはＲ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０−４Ｏ（ＣＨ２）０−１−ピリジル（これはＲ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−４ＳＲ−、−（ＣＨ２）０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０−４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、独立に、水素、Ｃ１−６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環であるかまたは、上記定義にかかわらず、２つの独立して存在するＲ○は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義されるように置換され得る）である。
【０１０４】
Ｒ○（または２個の独立して存在するＲ○をそれらの介在原子とともに一緒にして形成される環）上の適切な一価置換基は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０−２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＳＨ、−（ＣＨ２）０−２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０−２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１−４直鎖もしくは分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から独立に選択される）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【０１０５】
「場合によっては置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、次の、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２−３Ｓ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から選択される）が挙げられる。「場合によっては置換されている」基の近接の置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２−３Ｏ−（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環から選択される）が挙げられる。
【０１０６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和またはアリール環である）が挙げられる。
【０１０７】
「場合によっては置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；式中、各Ｒ†は、独立に、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１−６脂肪族、非置換−ＯＰｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環であるか、または上記定義にかかわらず、２個の独立して存在するＲ†は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０から４個のヘテロ原子を有する、非置換３〜１２員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリールの単環式もしくは二環式環を形成する。
【０１０８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に来る場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立に、Ｃ１−４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｐｈまたは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０から４個のヘテロ原子を有する、５〜６員飽和もしくは部分不飽和もしくはアリール環である）である。
【０１０９】
「脱離基」という用語は、電子求引能のある原子（または原子群）を指し、この原子（または原子群）は、安定な種と置き換えられ得、それに伴って結合電子を奪い得る。適切な脱離基の例としては、クロロ、ブロモおよびヨードを含む、ハロゲン化物、およびトリフラート、メシラート、トシラートおよびブロシラートを含む、擬ハロゲン化物（スルホナートエステル）が挙げられる。ヒドロキシル部分は、光延反応を介して脱離基に変換され得ることも企図される。
【０１１０】
「保護基」という用語は、化合物の１個以上の官能基を保護する基を意味し、この基は、特定の化合物の保護誘導体を生じさせる。保護され得る官能基としては、一例として、アミノ基およびヒドロキシル基などが挙げられる。保護基は当業者にとって周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用される参考文献に記載されている。
【０１１１】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基において望ましくない反応を防ぐのに適切な保護基を意味し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、およびジフェニルメチルナフチルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、ヒドロキシル基において望ましくない反応を防ぐのに適切な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、トリ（１−６Ｃ）−アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などを含むシリル基；（１−６Ｃ）−アルカノイル基、例えばホルミル、およびアセチルなどを含むエステル（アシル基）；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１３】
「加水分解性基」および「加水分解性部分」という用語は、例えば塩基性または酸性条件下で加水分解を受けることができる官能基を指す。加水分解性残基の例としては、酸ハロゲン化物、活性化カルボン酸および当技術分野で公知の様々な保護基が含まれるが、これらに限定されない（例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）。
【０１１４】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、この有機残基としては、本明細書中、上で定義された炭素含有基、残基またはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、様々なヘテロ原子を含有し得るか、または酸素、窒素、硫黄、もしくはリンなどを含むヘテロ原子を通じて別の分子に結合し得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは１から１８個の炭素原子、１から１５個の炭素原子、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を含み得る。さらなる態様において、有機残基は、２から１８個の炭素原子、２から１５個の炭素原子、２から１２個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から４個の炭素原子または２から４個の炭素原子を含み得る。
【０１１５】
「残基」という用語の非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、本明細書および最後の特許請求の範囲で使用される場合、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書中に記載の分子の、断片、基または基礎構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、化合物を調製するためにチアゾリジンジオンが使用されるか否かにかかわらず、以下の構造
【０１１６】
【化１０】
2014509660.tif 000012
を有する。いくつかの実施形態において、ラジカル（例えばアルキル）は、１個以上の「置換基ラジカル」をそれに結合させることによって、さらに修飾され得る（すなわち置換アルキル）。特定のラジカル中の原子数は、本明細書中の他の箇所で別段の断りがない限り、本発明に対して重要ではない。
【０１１７】
「有機ラジカル」とは、本明細書中でこの用語が定義され、使用される場合、１個以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、例えば、１から２６個の炭素原子、１から１８個の炭素原子、１から１２個の炭素原子、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子を有し得る。さらなる態様において、有機ラジカルは、２から２６個の炭素原子、２から１８個の炭素原子、２から１２個の炭素原子、２から８個の炭素原子、２から６個の炭素原子または２から４個の炭素原子を有し得る。有機ラジカルは、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に水素が結合していることが多い。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの実施形態において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、およびリンなどを含め、それにまたはそれにおいて結合した１から１０個の無機へテロ原子を含有し得る。有機ラジカルの例としては、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカル（これらの用語は本明細書中の他の箇所で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、およびジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【０１１８】
「無機ラジカル」とは、本明細書中でこの用語が定義され、使用される場合、炭素原子を含有せず、したがって炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレニウムおよびハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素などから選択される原子の結合する組み合わせを含み、これらは、個別に存在し得るか、またはそれらの化学的に安定な組み合わせで一緒に結合し得る。無機ラジカルは、上で列挙されたような、１０個以下、または好ましくは１から６個もしくは１から４個の無機原子を一緒に結合させ得る。無機ラジカルの例としては、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、スルファート、およびホスファートなど、一般に公知の無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。無機ラジカルは、そのラジカル中で、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属またはアクチニド金属など）を結合させていないが、このような金属イオンは、例えば、硫酸陰イオン無機ラジカルまたはリン酸陰イオン無機ラジカルなどの陰イオン無機ラジカルに対する、医薬的に許容可能な陽イオンとして役立ち得ることがある。無機ラジカルは、本明細書中の他の箇所で具体的に示されない限り、半金属元素（例えばホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛もしくはテルルなど）も、希ガス元素も含まない。
【０１１９】
本明細書中に記載の化合物は１個以上の二重結合を含有し得、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体ならびに他の配座異性体が生じる可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある異性体ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【０１２０】
別段の断りがない限り、実線としてのみ示されており、ウェッジとしても断続線としても示されていない化学結合のある式は、それぞれの可能性のある異性体、例えば、各鏡像異性体およびジアステレオマーおよび異性体の混合物、例えばラセミ混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などを企図する。本明細書中に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含有し得、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じる可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割された鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体および医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。立体異性体の混合物、ならびに単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される一連の合成手順中、または当業者とって公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用するとき、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１２１】
多くの有機化合物が、平面偏光面回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）は、化合物による平面偏光面の回転の表れを指定するために使用される。例えば、（−）もしくはｌの接頭辞がある化合物は、化合物が左旋性であることを意味し、または、（＋）もしくはｄの接頭辞がある化合物は右旋回性である。特定の化学構造の場合、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、それらが互いを重ね合わせられない鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は鏡像異性体とも呼ばれ得、このような異性体の混合物は、鏡像異性体性混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。本明細書中に記載の化合物の多くは１個以上のキラル中心を有し得、従って様々な鏡像異性体形態で存在し得る。必要に応じて、キラル炭素は、星印（＊）を付けて示され得る。キラル炭素に対する結合が、開示される式中で直線として示される場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）配置の両方および、ゆえに両鏡像異性体およびそれらの混合物は、その式内に包含されることが理解される。当技術分野で使用される場合、キラル炭素の周囲の絶対立体配置を指定することが望ましいとき、キラル炭素に対する結合のうち１つは、ウェッジ（その面より上方の原子に対する結合）として示され得、もう一方は、短い平行線の一続きまたはウェッジ（その面の下方の原子に対する結合）として示され得る。キラル炭素に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を指定するために、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｌｏｄ−Ｐｒｅｌｏｇ系を使用し得る。
【０１２２】
本明細書中に記載の化合物は、その天然の同位体存在度および天然にはない存在度の両方で原子を含む。開示化合物は、１個以上の原子が、一般的に天然で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられるという事実を別にすれば記載されるものと同一である、同位体標識されたかまたは同位体により置き換えられた化合物であり得る。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられる。化合物は、そのプロドラッグをさらに含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する上記化合物もしくは上記プロドラッグの医薬的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物など、本発明の特定の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈと、炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、その調製および検出が容易であるので特に好ましい。さらに、ジュウテリウムなどのより重い同位体、すなわち２Ｈでの置換により、代謝の安定性が高くなる、例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要投薬量が減少する結果、特定の治療での長所を得ることができ、ゆえに、ある状況においては好まれ得る。本発明の同位体標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、下記の手順を遂行することによって、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することによって、調製され得る。
【０１２３】
本発明で記載の化合物は、溶媒和物として存在し得る。ある場合においては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は、水溶液であり、溶媒和物は、水和物と呼ばれることが多い。本化合物は、水和物として存在し得、これは、例えば溶媒または水溶液から結晶化することによって得ることができる。これに関して、１、２、３または何らかの任意数の溶媒または水分子は、本発明による化合物と結びつき、溶媒和物および水和物を形成し得る。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある溶媒和物を含む。
【０１２４】
「共結晶」という用語は、非共有結合相互作用を通じてその安定性を負う２個以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１個以上の構成成分は、結晶格子において安定な骨格を提供する。ある特定の例において、ゲスト分子は、無水物または溶媒和物として結晶格子に組み込まれるが、例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照のこと。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１２５】
本明細書中に記載のある特定の化合物が、互変異性体の平衡状態として存在し得ることも認識される。例えば、α−水素があるケトンは、ケト型とエノール型との平衡状態で存在し得る。
【０１２６】
【化１１】
2014509660.tif 000013
同様に、Ｎ−水素を有するアミドは、アミド型とイミド酸型との平衡状態で存在し得る。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある互変異性体を含む。
【０１２７】
化学物質は、多形形態または変態と呼ばれる様々な秩序状態で存在する固体を形成することが公知である。多形物質の様々な変態は、それらの物理学的特性が大きく異なり得る。本発明による化合物は様々な多形形態で存在し得、特定の変態が準安定である可能性がある。別段の断りがない限り、本発明は、全てのこのような可能性のある多形形態を含む。
【０１２８】
いくつかの態様において、化合物の構造は、以下の式
【０１２９】
【化１２】
2014509660.tif 000014
により表され得、これは、以下の式
【０１３０】
【化１３】
2014509660.tif 000015
（式中、ｎは通常整数である）
と同等であると理解される。すなわち、Ｒｎは、５個の独立の置換基、Ｒｎ（ａ）、Ｒｎ（ｂ）、Ｒｎ（ｃ）、Ｒｎ（ｄ）、Ｒｎ（ｅ）を表すと理解される。「独立の置換基」によって、各Ｒ置換基が、独立に定義され得ることが意図される。例えば、ある例においてＲｎ（ａ）がハロゲンである場合、その例においてＲｎ（ｂ）は必ずしもハロゲンではない。
【０１３１】
本明細書中で開示される特定の材料、化合物、組成物および構成成分は市販品を得ることができるか、または当業者にとって一般に公知の技術を用いて容易に合成され得る。例えば、開示化合物および組成物を調製する際に使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの市販業者から入手可能であるかまたは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，第４版）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの参考文献に記載の手順に従い、当業者にとって公知の方法により調製される。
【０１３２】
別段の明らかな断りがない限り、本明細書中で示される何れの方法も、その工程が特定の順序で行われることを必要とすると解釈されることは決して意図されていない。従って、方法の請求項が、その工程が従うべき順序を実際に挙げていないか、またはその工程が特定の順序に限定されるものであるということが特許請求の範囲または記載において別途具体的に述べられていない場合、あらゆる点において、順序が推定されることは決して意図されない。このことは、工程の編成または操作の流れに関する論理の問題、文法構成または句読点から導かれる単純な意味、および本明細書に記載の実施形態の数またはタイプを含む、解釈に対して起こり得るいかなる黙示原則（ｎｏｎ−ｅｘｐｒｅｓｓ  ｂａｓｉｓ）にも当てはまる。
【０１３３】
本発明の組成物を調製するために使用されるべき構成成分ならびに本明細書中で開示される方法内で使用されるべき組成物そのものが開示される。これらの材料および他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組み合わせ、そのサブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの化合物のそれぞれ様々な個別および集合的組み合わせおよび順列の具体的な参照が明白に開示され得ないが、それぞれは具体的に企図され、本明細書中で記載されることが理解される。例えば特定の化合物が開示され、論じられ、その化合物を含む多くの分子に多くの修飾を行い得ることが論じられる場合、具体的な別段の指示がない限り、化合物と可能である修飾とのありとあらゆる組み合わせおよび順列が明確に企図される。したがって、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが開示され、分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスおよび組み合わせ分子の例、Ａ−Ｄが開示される場合、それぞれが個別に列挙されない場合でも、それぞれは個別におよび集合的に企図され、つまり、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆという組み合わせが考慮されて開示される。同様に、これらのいかなるサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが考慮されて開示される。この概念は、本発明の組成物を作製し、使用する方法における工程を含むが、これに限定されない、本願のすべての態様に適用される。したがって、行われ得る様々な追加工程が存在する場合、これらの追加工程のそれぞれが、本発明の方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組み合わせで行われ得ることが理解される。
【０１３４】
本明細書中で開示される組成物は、特定の機能を有することが理解される。開示される機能を果たすための特定の構造要件が本明細書中で開示され、開示される構造と関連がある同じ機能を果たし得る様々な構造があること、およびこれらの構造が一般的には同じ結果を達成するであろうことが理解される。
【０１３５】
Ｂ．  化合物
ある態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２または血管内皮増殖因子受容体３である。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ１である。より具体的には、ある態様において、本発明は、３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ１活性（「ＰＤＫ１」）を阻害する化合物に関する。
【０１３６】
ある態様において、本発明の化合物は、制御されない細胞増殖の障害の処置において有用である。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんまたは腫瘍である。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔの機能不全および、本明細書中でさらに記載されるような、ＰＤＫ１機能不全が関与する他の疾患と関連する。
【０１３７】
開示される各誘導体が、場合によってはさらに置換され得ることが企図される。任意の１個以上の誘導体が場合によっては本発明から省略され得ることも企図される。開示化合物は、開示される方法により提供され得ることが理解される。開示される使用方法において、開示化合物が使用され得ることも理解される。
【０１３８】
１．構造
ある態様において、本発明は、以下の式
【０１３９】
【化１４】
2014509660.tif 000016
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニルおよびジェミナルの関係で二個個置換されたモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形に関する。
【０１４０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１４１】
【化１５】
2014509660.tif 000017
により表される構造を有する。
【０１４２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１４３】
【化１６】
2014509660.tif 000018
により表される構造を有する。
【０１４４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１４５】
【化１７】
2014509660.tif 000019
により表される構造を有する。
【０１４６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１４７】
【化１８】
2014509660.tif 000020
により表される構造を有する。
【０１４８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１４９】
【化１９】
2014509660.tif 000021
により表される構造を有する。
【０１５０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１５１】
【化２０】
2014509660.tif 000022
により表される構造を有する。
【０１５２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１５３】
【化２１】
2014509660.tif 000023
により表される構造を有する。
【０１５４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１５５】
【化２２】
2014509660.tif 000024
により表される構造を有する。
【０１５６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１５７】
【化２３】
2014509660.tif 000025
により表される構造を有する。
【０１５８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１５９】
【化２４】
2014509660.tif 000026
により表される構造を有する。
【０１６０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１６１】
【化２５】
2014509660.tif 000027
により表される構造を有する。
【０１６２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１６３】
【化２６】
2014509660.tif 000028
により表される構造を有する。
【０１６４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１６５】
【化２７】
2014509660.tif 000029
により表される構造を有する。
【０１６６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１６７】
【化２８】
2014509660.tif 000030
により表される構造を有する。
【０１６８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１６９】
【化２９】
2014509660.tif 000031
により表される構造を有する。
【０１７０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１７１】
【化３０】
2014509660.tif 000032
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち０から２個は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される置換基を有するが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち２個が置換基を有する場合、それらはジェミナルの関係で置換されなければならず、置換基を有しないＲ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈはそれぞれ水素である）により表される構造を有する。
【０１７２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１７３】
【化３１】
2014509660.tif 000033
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１７４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１７５】
【化３２】
2014509660.tif 000034
により表される構造を有する。
【０１７６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１７７】
【化３３】
2014509660.tif 000035
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１７８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１７９】
【化３４】
2014509660.tif 000036
により表される構造を有する。
【０１８０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８１】
【化３５】
2014509660.tif 000037
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち０から２個は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される置換基を有するが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち水素でないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１８２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８３】
【化３６】
2014509660.tif 000038
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１８４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８５】
【化３７】
2014509660.tif 000039
により表される構造を有する。
【０１８６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８７】
【化３８】
2014509660.tif 000040
により表される構造を有する。
【０１８８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１８９】
【化３９】
2014509660.tif 000041
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち０から２個は、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される置換基を有するが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち２個が置換基を有する場合、それらはジェミナルの関係で置換されなければならず、置換基を有しないＲ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈはそれぞれ水素である）により表される構造を有する。
【０１９０】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９１】
【化４０】
2014509660.tif 000042
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１９２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９３】
【化４１】
2014509660.tif 000043
により表される構造を有する。
【０１９４】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式  
【０１９５】
【化４２】
2014509660.tif 000044
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０１９６】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９７】
【化４３】
2014509660.tif 000045
により表される構造を有する。
【０１９８】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０１９９】
【化４４】
2014509660.tif 000046
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのうち０から２個は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される置換基を有するが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち水素でないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０２００】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２０１】
【化４５】
2014509660.tif 000047
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈのそれぞれは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち、水素ではないものが２個を超えない）により表される構造を有する。
【０２０２】
さらなる態様において、本化合物は、以下の式
【０２０３】
【化４６】
2014509660.tif 000048
により表される構造を有する。
【０２０４】
ａ．  Ａｒ１基
ある態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかである。
【０２０５】
さらなる態様において、Ａｒ１は、非置換である。またさらなる態様において、Ａｒ１は、１、２または３個の置換基を有する。
【０２０６】
さらなる態様において、Ａｒ１は、フェニルである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される１から３個の置換基で置換されているフェニルである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１０から独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１０から選択される置換基で一個置換されているフェニルである。
【０２０７】
さらなる態様において、Ａｒ１は、ヘテロアリールである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基により置換されている、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである。なおさらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０から独立に選択される０から３個の置換基により置換されているヘテロアリールである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１０から独立に選択される０から３個の置換基で置換されているヘテロアリールである。またさらなる態様において、Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキルおよびＳＯ２Ｒ１０から選択される置換基で一個置換されているヘテロアリールである。
【０２０８】
ｂ．  Ｌ１基
ある態様において、Ｌ１はＣ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり、式中、ｍは０または１である。さらなる態様において、Ｌ１は、（Ｃ＝Ｏ）である。またさらなる態様において、Ｌ１は、ＣＨ２であり、ｐは１である。
【０２０９】
さらなる態様において、ｍは０であり、ｎは１である。またさらなる態様において、ｍおよびｎは両者とも０である。またさらなる態様において、ｍは０である。
【０２１０】
ｃ． Ｌ２基
ある態様において、Ｌ２はＣ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは０または１である。さらなる態様において、Ｌ２はＣ＝Ｏである。またさらなる態様において、Ｌ２は、ＣＨ２であり、ｑは１である。またさらなる態様において、ｎは０である。
【０２１１】
ｄ．  Ｒ１基
ある態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２１２】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１は、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１３】
さらなる態様において、Ｒ１は、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。
【０２１４】
さらなる態様において、Ｒ１は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１およびＲ３は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１およびＲ４は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１およびＲ５は水素である。
【０２１５】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。
【０２１６】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素である。
【０２１７】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素である。またさらなる態様において、１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素である。
【０２１８】
さらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ９は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ８は水素である。
【０２１９】
ｅ．  Ｒ２基
ある態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ２は水素である。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。
【０２２０】
さらなる態様において、Ｒ２およびＲ３は水素である。またさらなる態様において、Ｒ２およびＲ４のそれぞれは水素である。またさらなる態様において、Ｒ２およびＲ５は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は水素である。またさらなる態様において、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０２２１】
さらなる態様において、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。またさらなる態様において、Ｒ２は、水素およびハロゲンから選択される。
【０２２２】
ｆ．  Ｒ３基
ある態様において、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択される。さらなる態様において、Ｒ３は水素である。またさらなる態様において、Ｒ３およびＲ５は水素である。
【０２２３】
さらなる態様において、Ｒ３は、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択される。またさらなる態様において、Ｒ３はＡｒ１である。またさらなる態様において、Ｒ３は、ＮＨＣ＝ＯＲ１１である。なおさらなる態様において、Ｒ３は、ＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１である。
【０２２４】
ｇ．  Ｒ４基
ある態様において、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではない。さらなる態様において、Ｒ４は水素である。またさらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は水素である。
【０２２５】
さらなる態様において、Ｒ４は、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択される。またさらなる態様において、Ｒ４はＡｒ１である。またさらなる態様において、Ｒ４は、ＮＨＣ＝ＯＲ１１である。またさらなる態様において、Ｒ４は、ＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１である。
【０２２６】
ｈ．  Ｒ５基
ある態様において、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ５は水素である。またさらなる態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ５は、水素、メチルおよびエチルから選択される。
【０２２７】
ｉ．  Ｒ６基
ある態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ６はハロゲンである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。
【０２２８】
さらなる態様において、Ｒ６は水素である。またさらなる態様において、Ｒ６およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ６およびＲ７は水素である。なおさらなる態様において、Ｒ６およびＲ８は水素である。またさらなる態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は水素である。
【０２２９】
さらなる態様において、Ｒ６は、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Ｒ６は、水素、ハロゲン、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【０２３０】
ｊ．  Ｒ７基
ある態様において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される。
【０２３１】
さらなる態様において、Ｒ７はハロゲンである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【０２３２】
さらなる態様において、Ｒ７は水素である。またさらなる態様において、Ｒ７およびＲ８の１つは水素である。またさらなる態様において、Ｒ７およびＲ９は水素である。
【０２３３】
さらなる態様において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ７は、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ７は、ハロゲン、シアノおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２３４】
さらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換である。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、一置換である。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、二置換である。なおさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニルから選択される。なおさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される。
【０２３５】
さらなる態様において、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの置換基の１個は、存在する場合、場合によっては置換されているアジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから独立に選択される。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているアジリジニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているピペラジニルである。なおさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているモルホリニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているピロリジニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているチオモルホリニル１，１−ジオキシドである。なおさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されている１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルである。
【０２３６】
さらなる態様において、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される。
【０２３７】
ｋ．  Ｒ８基
ある態様において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択される。
【０２３８】
さらなる態様において、Ｒ８はハロゲンである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。
【０２３９】
さらなる態様において、Ｒ８は水素である。またさらなる態様において、Ｒ８およびＲ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ８は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ８は、ハロゲン、シアノおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２４０】
さらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換である。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、一置換である。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、二置換である。なおさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニルから選択される。なおさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニルから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドから選択される。またさらなる態様において、上記ヘテロシクロアルキルは、非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される。
【０２４１】
さらなる態様において、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの置換基の１個は、存在する場合、場合によっては置換されているアジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから独立に選択される。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているアジリジニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているピペラジニルである。なおさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているモルホリニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているピロリジニルである。またさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されているチオモルホリニル１，１−ジオキシドである。なおさらなる態様において、上記置換基は、場合によっては置換されている１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルである。
【０２４２】
さらなる態様において、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルの置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択される。
【０２４３】
ｌ．  Ｒ９基
ある態様において、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ９は水素である。またさらなる態様において、Ｒ９は、水素およびハロゲンから選択される。またさらなる態様において、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択される。
【０２４４】
さらなる態様において、Ｒ９はハロゲンである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。またさらなる態様において、ハロゲンは、フルオロである。なおさらなる態様において、ハロゲンは、クロロである。
【０２４５】
さらなる態様において、Ｒ９は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。なおさらなる態様において、Ｒ９は、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ９は、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ９はメチルである。
【０２４６】
ｍ．  Ｒ１０基
ある態様において、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ１０は、メチル、エチルおよびプロピルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１０はメチルである。またさらなる態様において、Ｒ１０は、水素、メチル、エチルまたはプロピルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ１０は、水素およびメチルから選択される。
【０２４７】
ｎ．  Ｒ１１基
ある態様において、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択される。
【０２４８】
さらなる態様において、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される。なおさらなる態様において、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１１はＣ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキルである。
【０２４９】
さらなる態様において、Ｒ１１はＡｒ１である。またさらなる態様において、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択される。
【０２５０】
さらなる態様において、Ｒ１１は、シクロプロピル、２，２−ジハロシクロプロピル、２，３−ジハロシクロプロピル、２−ハロシクロプロピル、４，４−ジハロシクロヘキシル、４，３−ジハロシクロヘキシルおよび４−ハロシクロヘキシルから選択される。
【０２５１】
ｏ．  Ｒ１２基
ある態様において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇおよびＲ１２ｈはそれぞれ、存在する場合、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキルから独立に選択され；式中、Ｒ１２ｉは、存在する場合、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から選択されるが、ただし、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１２ｄ、Ｒ１２ｅ、Ｒ１２ｆ、Ｒ１２ｇ、Ｒ１２ｈおよびＲ１２ｉのうち水素ではないものが２個を超えない。
【０２５２】
２．例となる化合物
ある態様において、化合物は、
【０２５３】
【化４７−１】
2014509660.tif 000049
【０２５４】
【化４７−２】
2014509660.tif 000050
として存在し得る。
【０２５５】
ある態様において、化合物は、
【０２５６】
【化４８】
2014509660.tif 000051
として存在し得る。
【０２５７】
ある態様において、化合物は、
【０２５８】
【化４９】
2014509660.tif 000052
として存在し得る。
【０２５９】
ある態様において、化合物は、
【０２６０】
【化５０】
2014509660.tif 000053
として存在し得る。
【０２６１】
ある態様において、化合物は、
【０２６２】
【化５１】
2014509660.tif 000054
として存在し得る。
【０２６３】
ある態様において、化合物は、
【０２６４】
【化５２−１】
2014509660.tif 000055
【０２６５】
【化５２−２】
2014509660.tif 000056
として存在し得る。
【０２６６】
ある態様において、化合物は、
【０２６７】
【化５３】
2014509660.tif 000057
として存在し得る。
【０２６８】
ある態様において、化合物は、
【０２６９】
【化５４】
2014509660.tif 000058
として存在し得る。
【０２７０】
ある態様において、化合物は、
【０２７１】
【化５５】
2014509660.tif 000059
として存在し得る。
【０２７２】
ある態様において、化合物は、
【０２７３】
【化５６】
2014509660.tif 000060
として存在し得る。
【０２７４】
ある態様において、化合物は、
【０２７５】
【化５７】
2014509660.tif 000061
として存在し得る。
【０２７６】
さらなる態様において、本化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、細胞生存度の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、細胞におけるＡｋｔのリン酸化の阻害を示す。
【０２７７】
さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（「ＰＤＫ１」）の阻害を示す。
【０２７８】
さらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−４Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−５Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本開示化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−６Ｍ未満の阻害を示す。なおさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−７Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−８Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−９Ｍ未満の阻害を示す。
【０２７９】
１個以上の化合物が場合によっては本開示の発明から省略され得ることが企図される。
【０２８０】
３．  プロテインキナーゼ活性の阻害
一般に、本開示化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。さらなる態様において、この経路の阻害は、プロテインキナーゼの阻害を介する。さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。さらなる態様において、開示化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、これらのキナーゼの１つの阻害を示し得る。
【０２８１】
ある態様において、本開示化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（「ＰＤＫ１」）の阻害を示す。例えば、開示化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、ＰＤＫ１の阻害を示し得る。
【０２８２】
さらなる態様において、プロテインキナーゼの触媒活性を測定するインビトロアッセイ（例えば、当技術分野で公知の方法を用いた、ＡＴＰ基質の消失）において阻害が決定される。またさらなる態様において、本アッセイは、組み換えプロテインキナーゼを使用する。またさらなる態様において、組み換えプロテインキナーゼは、ＰＤＫ１である。一部の例において、組み換えプロテインキナーゼに親和性タグを付加することは有用であり得る。有用な親和性タグの例は、Ｈｉｓ６タグである。例えば、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、プロテインキナーゼの触媒活性の阻害を示し得る。
【０２８３】
さらなる態様において、インビトロアッセイは、プロテインキナーゼの活性部位へのＡＴＰ競合阻害剤の結合の、開示化合物による阻害を測定する。またさらなる態様において、開示化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、プロテインキナーゼのＡＴＰ結合部位での結合の阻害を示し得る。このようなアッセイの例は、関心のあるキナーゼに対する、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７で標識されるＡＴＰ競合キナーゼ阻害剤スカフォード（ｓｃａｆｆｏｌｄ）（キナーゼトレーサー）の結合および置換に基づく、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）である。キナーゼに対するトレーサーの結合は、関心のあるキナーゼに結合するユーロピウム標識抗タグ抗体を用いて検出される。キナーゼに対するトレーサーおよび抗体両方の同時結合の結果、キナーゼトレーサーにおける、ユーロピウム（Ｅｕ）ドナー蛍光団からＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７アクセプター蛍光団へのＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）が高くなる。キナーゼへの阻害剤の結合は、トレーサーとの結合に対して競合し、その結果、ＦＲＥＴが損なわれる。このタイプのアッセイにより、ＡＴＰ部位および、「アロステリック」部位と呼ばれることが多い第二の部位の両方と結合する「ＩＩ型」阻害剤、標的キナーゼの活性もしくは非活性形態のいずれかに結合する化合物、および遅い結合キネティクスを有する化合物を含め、ＡＴＰ結合部位での標的キナーゼとの複数方式の相互作用の検出が可能となる。
【０２８４】
Ｃ．ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害
特にＰＤＫ１活性の阻害による、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の阻害剤としての本発明による化合物の有用性は、当技術分野で公知の方法論によって実証され得る。例えば、シグナル伝達経路における特異的な工程の阻害を決定することができる。ある態様において、本発明の化合物は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する。さらなる態様において、Ｔｈｒ３０８におけるＡｋｔのリン酸化は、シグナル伝達経路の阻害の尺度として決定され得る。例えば、化合物は、ＩＣ５０が約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満である、Ａｋｔリン酸化の阻害を示し得る。さらなる態様において、阻害は、ＡｋｔのＴｈｒ３０８でのリン酸化の阻害である。
【０２８５】
ある態様において、本開示化合物は、細胞生存度の阻害を示す。例えば、ＰＴＥＮ遺伝子における変異および／またはＰＩ３Ｋ活性化変異がある細胞は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害活性を決定するのに適切である。さらなる態様において、ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２およびＨＥＣ−１Ａ細胞から選択される細胞系を用いて阻害を決定する。またさらなる態様において、細胞系は、ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、ＳＫ−ＯＶ−３、ＮＣＣＩＴ、ＨＣＴ−１１６、ＡＧＳ、ＢＴ５４９、ＲＫＯ、Ｈｅｃ−１Ａ、７８６−Ｏ、ＨＣＴ−１５、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ−３、ＭＣＦ−７、Ｈ１９７５、ＨＴ−２９、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−２０およびＬＮＣａｐ細胞から選択される。例えば、化合物は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０で、これらの細胞系の１つにおける細胞生存度の阻害を示し得る。細胞生存度を測定するための方法は、当技術分野で公知であり、本明細書中で記載する。
【０２８６】
さらなる態様において、開示化合物は、ＰＴＥＮ遺伝子において変異を有する細胞において阻害を示す。またさらなる態様において、変異は、表Ｉに記載の変異の１以上から選択される。
【０２８７】
さらなる態様において、開示化合物は、ＰＩ３Ｋの活性化と関連がある変異を有する細胞において阻害を示す。またさらなる態様において、変異は、表ＩＩに記載の変異の１以上から選択される。
【０２８８】
公知の臨床的に有用な治療剤が同様の陽性反応を示す多くの前臨床モデルにおいて、開示化合物に対するインビボでの効力を測定することができる。例えば、１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を、経口で、静脈内注射により、皮下注射により、または腹腔内注射により投与して、実験動物での腫瘍異種移植モデルにおいて開示化合物を評価することができる。ヌードマウスは腫瘍異種移植モデルにおいて最も頻繁に使用されるが、便宜上必要に応じて、または試験の目的に対して必要に応じて、他の実験動物を使用し得る。腫瘍異種移植モデルにおいて、腫瘍移植後の様々な時点での腫瘍体積および／または死亡率を試験における効力エンドポイントとして使用し得る。腫瘍異種移植片を確立するための適切な細胞系としては、次の、ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、およびＨＥＣ−１Ａ細胞が挙げられる。またさらなる態様において、細胞系は、ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、ＳＫ−ＯＶ−３、ＮＣＣＩＴ、ＨＣＴ−１１６、ＡＧＳ、ＢＴ５４９、ＲＫＯ、Ｈｅｃ−１Ａ、７８６−Ｏ、ＨＣＴ−１５、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ−３、ＭＣＦ−７、Ｈ１９７５、ＨＴ−２９、Ｔ４７Ｄ、ＢＴ−２０およびＬＮＣａｐ細胞から選択される。
【０２８９】
【表１】
2014509660.tif 000062
【０２９０】
【表２】
2014509660.tif 000063
Ｄ．  フラグメントに基づくＰＤＫ１阻害剤の同定
ＰＤＫ１阻害剤として有用な可能性のあるファルマコフォアを同定することにおいて、フラグメントに基づく設計ストラテジーを使用した。１１００種類の低分子量（＜２５０ＭＷ）のフラグメントの収集物をＰＤＫ１キナーゼに対してスクリーニングした。このスクリーニングによって、ＰＤＫ１に対する中程度の阻害活性（ＩＣ５０値が４５から８２ｍＭ）がある９種類のフラグメントが同定された。本発明は、５−Ｂｒ，４−Ｉ−１Ｈ−インダゾール−３−アミンスキャフォールドからのものに基づくスキャフォールドに焦点を当てた。本発明の化合物に対する出発点としてのこれらのスキャフォールドの選択は、最初の活性に基づき、フラグメントに基づく薬物設計に対する「ルール・オブ・スリー（ｒｕｌｅ  ｏｆ  ３）」に沿うものであった。ＰＤＫ１の結晶構造を使用した続く分子ドッキング研究によって、これらのフラグメントが、どのようにしてＡＴＰ結合ポケットで結合したか（Ｓ１６０／Ａ１６２ヒンジ残基への水素結合）についての構造上の合理化を可能にし、さらなる最適化に対する洞察がもたらされた。同時に、スキャフォールドホッピンク研究によって、疎水性および溶媒ポケットフラグメントについて２サイトポイント（２−ｓｉｔｅ  ｐｏｉｎｔｓ）で探索する。１個の縮合複素環の付加によって、効力が８．８および１０．９μＭに上昇した。体系的なフラグメントに基づくワークフローによって、縮合、環化および還元で開始して、最後に疎水性結合部位フラグメントを通常のアミドカップリング下で組み込むという、４段階の標的分子の調製に至った。続くＳＡＲおよびフォローアップスクリーニングによって、ＩＣ５０値が約１０ｎＭ、約５０ｎＭ、約１００ｎＭ、約５００ｎＭおよび約１０００ｎＭの範囲である強力なＰＤＫ１阻害剤である本発明の化合物がもたらされた。ＰＤＫ１とのさらなる有効な相互作用部位を導入して、がん細胞のパネルにおいて生化学および細胞活性の両方をさらに向上させた。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＴＥＮ野生型株と比較して、ＰＴＥＮ欠損細胞系で活性向上を示した。ある態様において、本発明の化合物は、ＡＫＴおよび他の下流シグナル伝達分子の活性化の阻害を示した。またさらなる態様において、本発明の化合物は、有望な溶解度および透過性パラメーターとともに、高リガンド効率を示した。
【０２９１】
さらなる態様において、フラグメントに基づくワークフローアプローチおよび本発明の化合物の発見を図１で概説する。簡潔に述べると、１００ｍＭの濃度での発光によるＡＴＰ枯渇アッセイにおいてフラグメントライブラリからの１，０００種類の化合物をスクリーニングした。同時に、ライブラリ中のフラグメント（＋さらなるフラグメント）を発明者らのＰＤＫ１  ３−ＤモデルのＡＴＰ結合ポケットにコンピュータ上でドッキングさせた。生化学的アッセイからの活性フラグメントを、バーチャルスクリーニングからの上位のフラグメントと比較し、この比較を使用して、構造に基づく設計に対して使用される３−Ｄモデルをさらに改良した。ｍＭの半ばの活性がある小さなフラグメントで開始し、発明者らは、構造に基づく設計およびコンピュータによるドッキングを使用して、ｎＭ活性を有するリード候補になるようにそれを最適化した。
【０２９２】
生化学的キナーゼアッセイからの最強レベルのフラグメントのうち６種類を、そのＩＣ５０値とともに示し、図２Ａで示す。フラグメント３が最も強力なフラグメントであり、フラグメント４および５も有望な出発点を提供する。ドッキング研究（図２Ｂ参照）から、フラグメント３上の４位ヨ−ド基は、ＡＴＰ結合領域の疎水性ポケットへとフラグメントを拡張するような正しい向きではなかった。一方で、フラグメント４および５の上の５位および６位のブロモ基は、フラグメントを拡張するために正しい位置にあった。さらに、特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＩＣＭおよびＧＯＬＤフラグメントドッキングの結果から、対応するより強力な活性を持つフラグメント３と比較して、フラグメント１および５の活性がより低いことについての結合方式の理論的根拠が得られる。例えば、フラグメント５の６位のＢｒ原子は、ＰＤＫ１の疎水性部位に位置するＬｅｕ１１１との立体的衝突に関与し得る。フラグメント１の場合、５−Ｂｒ原子は、ＰＤＫ１のＴｈｒ１２２に向かって位置し、一方で、フラグメント４と比較して結合エネルギーが弱いものの、Ｔｙｒ１２２とのインダゾール相互作用が保持される。ある態様において、本明細書中に記載のフラグメントに基づくアプローチを用いた活性ＰＤＫ１阻害剤の同定に対するアプローチを図３で示す。
【０２９３】
ある態様において、強力な阻害剤ＰＤＫ１は、発明者らのフラグメントスクリーニングから同定された最初のスキャフォールドに基づく（例えば、図３参照）。別の態様において、フラグメントに基づくスクリーニングからのさらなるフラグメントを利用して、ＰＤＫ１阻害剤を同定することができる。例えば、バーチャルスクリーニングから同定された第二のフラグメントを化合物Ｃ（図３参照）と組み合わせて、化合物Ｄを生成させることができる。５−ブロモ基をアリールアミドで置き換えて化合物Ｆなどの化合物を生成させることによって、この化合物をさらに最適化した。またさらなる態様において、溶媒露出領域に伸長するベンズイミダゾール基に対してアクセプター／ドナー原子を有するシクロアルキルを結合させることによって、強力なＰＤＫ１阻害剤が生成する。
【０２９４】
様々なさらなる態様において、図２Ｃで示されるような、本開示化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドとの複合体における活性ＰＤＫ１キナーゼドメインの、ＩＣＭドッキングおよび分子力学シミュレーションによって、本開示化合物の推定結合方式を評価した。特定の理論により縛られることを望むものではないが、ドッキング実験から、本開示化合物の１Ｈ−インダゾール部分およびその窒素原子は、Ｓｅｒ１６０の骨格との水素結合を通じたキナーゼのヒンジ領域との相互作用に関与し得ることが示唆される。さらに、特定の理論により縛られることを望むものではないが、Ｔｙｒ１６１の骨格窒素原子と化合物３２のインダゾールスキャフォールドの第二の窒素原子との間で第二の水素結合が形成され得、一方で、ベンゾ［ｄ］イミダゾール環系は、Ｔｙｒ１６１の芳香族側鎖とのπ−πスタッキング相互作用を生じさせる。特定の理論により縛られることを望むものではないが、１Ｈ−インダゾールの縮合アリール環は、ゲートキーパー残基、Ｌｅｕ１５９の側鎖との非結合相互作用に関与し得、１Ｈ−インダゾールの芳香環とＬｅｕ８８の側鎖とＧｌｙ８９の骨格原子との間で有益な疎水性接触も成立し得る。さらに、特定の理論により縛られることを望むものではないが、アミドカルボニル官能基は、Ｌｙｓ１１１の水素結合距離内に位置し得る。
【０２９５】
Ｅ．化合物を作製する方法
ある態様において、本発明は、制御されない細胞増殖の障害の処置において有用であり得る、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を作製する方法に関する。さらなる態様において、プロテインキナーゼはＰＤＫ１である。
【０２９６】
本発明の化合物は、文献で公知であるか、実験セクションにおいて例示されているかまたは当業者にとって明白である他の標準的操作に加えて、次のスキームで示されるような反応を使用することによって調製され得る。明確にするために、本明細書中で開示される定義の下で複数の置換基が許される場合、１個の置換基を有する例を示す。
【０２９７】
本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献で公知であるかまたは当業者にとって公知である他の標準的操作に加えて、次の反応スキームで示されるような反応を使用することによって準備される。次の例は、本発明がさらに詳細に理解され得るように提供され、単なる例示であり、限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０２９８】
ある態様において、本開示化合物は、本明細書中に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、本開示化合物は、本明細書中に記載の合成方法により生成される化合物を含む。またさらなる態様において、本発明は、治療的有効量の本開示方法の生成物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を含む。またさらなる態様において、本発明は、開示化合物のいずれかの少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの本開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬を製造するための方法を含む。
【０２９９】
したがって、ある態様において、本発明は、（ａ）以下の式
【０３００】
【化５８】
2014509660.tif 000064
（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３およびＲ４のうち一方は、ハロゲンまたはニトロから選択され、他方は水素であり；式中、Ｒ１４は、保護基である）により表される構造を有する第一の化合物を提供する工程；および（ｂ）この第一の化合物を、以下の式
【０３０１】
【化５９】
2014509660.tif 000065
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり、式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する第二の化合物と反応させる工程を含む、化合物を作製する方法に関する。
【０３０２】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３０３】
【化６０】
2014509660.tif 000066
（式中、Ｒ３は、ハロゲンまたはニトロから選択される）により表される構造を有する。
【０３０４】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３０５】
【化６１】
2014509660.tif 000067
（式中、Ｘはハロゲンである）により表される構造を有する。
【０３０６】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３０７】
【化６２】
2014509660.tif 000068
により表される構造を有する。
【０３０８】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３０９】
【化６３】
2014509660.tif 000069
（式中、Ｒ４は、ハロゲンまたはニトロから選択される）により表される構造を有する。
【０３１０】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３１１】
【化６４】
2014509660.tif 000070
（式中、Ｘはハロゲンである）により表される構造を有する。
【０３１２】
さらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３１３】
【化６５】
2014509660.tif 000071
により表される構造を有する。
【０３１４】
さらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３１５】
【化６６】
2014509660.tif 000072
（式中、Ｒ３は、ハロゲンまたはニトロから選択される）により表される構造を有する。またさらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３１６】
【化６７】
2014509660.tif 000073
（式中、Ｘはハロゲンである）により表される構造を有する。またさらなる態様において、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。またさらなる態様において、Ｘはブロモである。またさらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３１７】
【化６８】
2014509660.tif 000074
により表される構造を有する。
【０３１８】
さらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３１９】
【化６９】
2014509660.tif 000075
により表される構造を有する。
【０３２０】
またさらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３２１】
【化７０】
2014509660.tif 000076
（式中、Ｘはハロゲンである）により表される構造を有する。またさらなる態様において、Ｘは、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。またさらなる態様において、Ｘはブロモである。またさらなる態様において、提供される化合物は、以下の式
【０３２２】
【化７１】
2014509660.tif 000077
により表される構造を有する。
【０３２３】
さらなる態様において、Ｒ１４は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、テトラヒドロピラニル、カルボベンジルオキシ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルおよび３，４−ジメトキシベンジルから選択される。またさらなる態様において、Ｒ１４はテトラヒドロピラニルである。
【０３２４】
さらなる態様において、Ｒ３またはＲ４はニトロであり、本方法は、アミンを得るためにニトロ基を還元する工程をさらに含む。またさらなる態様において、Ｒ３のニトロ基の還元から形成される化合物は、以下の式
【０３２５】
【化７２】
2014509660.tif 000078
により表される構造を有する。
【０３２６】
またさらなる態様において、Ｒ４のニトロ基の還元から形成される化合物は、以下の式
【０３２７】
【化７３】
2014509660.tif 000079
により表される構造を有する。
【０３２８】
さらなる態様において、本方法は、Ｒ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ１３は、水素、ハロゲン、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１またはＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される）と、上記の反応において形成されるアミンとを反応させる工程をさらに含む。またさらなる態様において、Ｒ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３とアミンとを反応させることにより形成される化合物は、以下の式
【０３２９】
【化７４】
2014509660.tif 000080
により表される構造を有する。
【０３３０】
またさらなる態様において、Ｒ１１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３とアミンとを反応させることにより形成される化合物は、以下の式
【０３３１】
【化７５】
2014509660.tif 000081
により表される構造を有する。
【０３３２】
さらなる態様において、本方法は、Ｒ１１Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択される）と、上記の反応において形成されるアミンとを反応させる工程をさらに含む。またさらなる態様において、Ｒ１１Ｎ＝Ｃ＝Ｏとアミンとを反応させることにより形成される化合物は、以下の式
【０３３３】
【化７６】
2014509660.tif 000082
により表される構造を有する。
【０３３４】
またさらなる態様において、Ｒ１１Ｎ＝Ｃ＝Ｏとアミンとを反応させることにより形成される化合物は、以下の式
【０３３５】
【化７７】
2014509660.tif 000083
により表される構造を有する。
【０３３６】
さらなる態様において、Ｒ３またはＲ４はハロゲンであり、本方法は、形成される化合物を、Ａｒ１のボロン酸またはボロン酸エステル誘導体（ここで、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり、式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）とカップリングさせる工程をさらに含む。またさらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３３７】
【化７８】
2014509660.tif 000084
により表される構造を有する。
【０３３８】
またさらなる態様において、形成される化合物は、以下の式
【０３３９】
【化７９】
2014509660.tif 000085
により表される構造を有する。
【０３４０】
なおさらなる態様において、カップリングは、パラジウム触媒および有機配位子の存在下で行われる。またさらなる態様において、パラジウム触媒はＰｄ（ＯＡｃ）２であり、有機配位子は、ＰＰｈ３を含む。
【０３４１】
さらなる態様において、本方法は、脱保護の工程をさらに含む。またさらなる工程において、脱保護は、酸の存在下でのＲ１４の加水分解を含む。またさらなる工程においてＲ１４は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。なおさらなる態様において、脱保護のために使用される酸はトリフルオロ酢酸である。
【０３４２】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３４３】
【化８０】
2014509660.tif 000086
により表される。
【０３４４】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３４５】
【化８１】
2014509660.tif 000087
により表される。
【０３４６】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３４７】
【化８２】
2014509660.tif 000088
により表される。
【０３４８】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３４９】
【化８３】
2014509660.tif 000089
により表される。
【０３５０】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３５１】
【化８４】
2014509660.tif 000090
により表される。
【０３５２】
さらなる態様において、脱保護生成物は、以下の構造
【０３５３】
【化８５】
2014509660.tif 000091
により表される。
【０３５４】
１．経路Ｉ
ある態様において、下記で示されるように、置換３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール類似体を調製し得る。
【０３５５】
【化８６】
2014509660.tif 000092
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表す。より具体的な例を下記で示す。
【０３５６】
【化８７】
2014509660.tif 000093
ある態様において、経路Ｉは、上で示される１．１型の化合物などの、置換５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒドから開始する。溶媒中のカルボアルデヒドおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液にｐ−トルエンスルホン酸を添加し、適切な温度で、１．２型の保護化合物を提供するための反応を確実に完了させるのに十分な時間にわたり反応を行う。別の態様において、ｐ−トルエンスルホン酸に加えて、使用し得る他の酸触媒としては、ピリジニウムトリフルオロメタンスルホナートまたはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムが挙げられるが、これらに限定されない。１．２型の化合物および適切なジアミン化合物を乾燥溶媒中に溶解させ、ここに触媒量の酸を添加する。適切な溶媒は無水ＴＨＦであるが、当業者は、上記具体的な反応にとって好都合かつ適切である場合、他の溶媒を選択し得る。上記反応を触媒するのに適切な酸はＨＣｌであるが、他の鉱酸、例えばＫＨＳＯ４も触媒量で使用し得る。いくつかの状況において、触媒量の鉱酸の使用に代わるものは、ｐ−トルエンスルホン酸の使用である。次に、約３０から１２０分間、穏やかな還流状態で溶液を加熱し、その後、亜硫酸水素ナトリウムを添加し、溶液の還流を８から１６時間継続し、１．３型の化合物を提供する。
【０３５７】
【化８８】
2014509660.tif 000094
ある態様において、経路Ｉは、あるいは、上で示される１．４型の化合物などの置換５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒドから開始する。溶媒中のカルボアルデヒドおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液にｐ−トルエンスルホン酸を添加し、適切な温度で、１．５型の保護化合物を提供するための反応を確実に完了させるのに十分な時間にわたり反応を行う。上述のように、他の態様において、ｐ−トルエンスルホン酸の代わりに代替的な酸触媒を使用し得る。上述の反応と同様に、１．６型の化合物および適切なジアミン化合物を乾燥無水溶媒中に溶解させ、ここに触媒量の酸を添加する。適切な溶媒は無水ＴＨＦであるが、当業者は、上記具体的な反応にとって好都合かつ適切である場合、他の溶媒を選択し得る。上記反応を触媒するのに適切な酸はＨＣｌであるが、他の鉱酸も使用し得る。上述のように、約３０から１２０分間、穏やかな還流状態で溶液を加熱し、その後、亜硫酸水素ナトリウムを添加し、溶液の還流を８から１６時間継続し、１．６型の化合物を提供する。
【０３５８】
２．経路ＩＩ
ある態様において、下に示されるように置換ベンゼン−１，２−ジアミン類似体を調製し得る。
【０３５９】
【化８９】
2014509660.tif 000095
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表す。より具体的な例を以下に示す。
【０３６０】
【化９０】
2014509660.tif 000096
ある態様において、経路ＩＩは、２．１型の化合物の置換３，４−ジニトロ安息香酸から開始する。適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で化合物の溶液を調製し、それに少量のＤＭＦを添加する。この溶液に、適切な活性化剤、例えば塩化チオニルを添加し、２．１型化合物のカルボン酸を活性化するための反応を確実に完了させるのに適切な時間にわたり、反応混合物を還流状態で加熱する。エステル化、適切な酸無水物の生成またはカルボジイミドに基づくカップリング化学の使用など、他の手段によりカルボン酸を活性化し得る。次に、この反応混合物に、適切な塩基、例えばトリエチルアミンなどを添加し、反応混合物温度を約０℃に維持しながら、この反応物を撹拌する。この反応物を約３０から１２０分間撹拌し、次いで適切な化合物、例えばモルホリンを添加し、この反応を約８から１６時間、周囲温度、例えば約２０から３０℃に維持して、２．２型の化合物を提供する。三フッ化ホウ素エーテラートおよび水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、２．２型の化合物のカルボニルを還元する。反応を確実に完了させるのに適切な時間、適切な温度で、例えば約１から６時間、約１５から３０℃で反応を行う。あるいは、トリフルオロ酢酸または酢酸の存在下で、水素化ホウ素亜鉛または水素化ホウ素ナトリウムを用いてカルボニルを還元し得る。この反応を完了するのに十分な温度および時間で、パラジウム触媒、例えば１０％Ｐｄ／Ｃの存在下で、２．２型化合物のニトロ部分を水素ガスで水素化する。例えば、この反応は、約１８から３６時間、大気圧下、約１５から３０℃の温度で行い得る。
【０３６１】
【化９１】
2014509660.tif 000097
ある態様において、経路ＩＩは、あるいは、適切な溶媒、例えばＮＭＰの溶液中の置換ハロニトロアニリン、例えば５−クロロ−２−ニトロアニリンから開始する。この溶液に、上で示したような、ハロニトロアニリンにカップリングさせるのに適切な化合物（例えば、窒素含有複素環、例えば、モルホリンなど）、および適切な酸スカベンジャー（例えばトリエチルアミンなど）を添加する。この反応を完了させるのに十分な時間、適切な温度でこの反応物を加熱する。例えば、マイクロ波照射を用いて、例えば、約８０から２００℃で約３０から２４０分間、この反応を行い得る。上記の反応条件と同様の反応条件下でニトロ部分を水素化する。
【０３６２】
３．経路ＩＩＩ
ある態様において、以下に示されるように、置換３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール類似体を調製し得る。
【０３６３】
【化９２】
2014509660.tif 000098
化合物は、本明細書中の他の箇所の化合物の説明で記述されるような置換基とともに一般形式で表す。より具体的な例を以下に示す。
【０３６４】
【化９３】
2014509660.tif 000099
ある態様において、経路ＩＩＩは、経路Ｉで上述のように調製される１．３型の化合物、例えば置換３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから開始する。最初の反応においてニトロ部分が水素化される。簡潔に述べると、適切な溶媒、例えばエタノール中の化合物、１０％Ｐｄ／Ｃの溶液に、１．３型の化合物を添加する。適切な圧力、例えば約６０ｐｓｉで、水素ガスを導入し、この反応を一晩約１５から３０℃で行い、３．１型の化合物を提供する。３．３または３．５型の化合物の何れかを生成させるために、この化合物を使用し得る。
【０３６５】
例えば、反応を確実に完了させるのに十分な時間かつ適切な温度での反応を用いる、化合物（ピリジンなど）の存在下での、適切な溶媒中の適切なイソシアナートと３．１型の化合物との反応により、３．４型の化合物が提供される。反応に対する適切な溶媒としてはジクロロメタンが挙げられるが、当業者により決定されるように、具体的な反応に対して必要とされる場合、他の溶媒を使用し得る。この反応は、反応の完了を達成するのに好都合であるかまたは必要とされるように、約１５から３０℃で、８から３６時間にわたり行われ得る。反応を確実に完了させるための時間および温度、例えば約１５から３０℃、８から３６時間にわたり、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸と３．６型の化合物との反応によって、脱保護を遂行し得る。脱保護により、３．５型の化合物が提供される。あるいは、アルコールまたは水性酸の存在下で、水またはｐ−トルエンスルホン酸とともに、アンバーリスト−１５を用いて脱保護を行い得る。
【０３６６】
あるいは、３．３型の化合物は、弱い塩基性条件下、例えば、重炭酸ナトリウムおよび適切な添加物（例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ））を添加した条件下での、適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中の、適切なカルボジイミド（例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下での、適切なカルボン酸またはその誘導体（例えば、そのアシルハロゲン化物、エステルまたは酸無水物類似体）と３．１型化合物との反応から始まり、３．３型の化合物の生成物が提供され得る。必要に応じて、具体的な反応に適切となるように当業者により決定される場合、他のカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドなどを使用し得る。ＨＯＢｔに対する代替物、例えば１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）を使用し得る。確実に完了させるのに十分な時間および温度で、例えば約１５から３０℃で、８から３６時間、反応を行う。化合物３．３の脱保護は、上述のように進行する。
【０３６７】
【化９４】
2014509660.tif 000100
ある態様において、経路ＩＩＩは、あるいは、経路Ｉで上述のように調製される１．６型の化合物、例えば置換３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから開始する。本化合物を、適切なアリールボロン酸（またはアリールボロン酸エステル類似体）およびトリフェニルホスフィンとともに、適切な溶媒、塩基およびパラジウム触媒を含む混合液中に溶解させる。例えば、適切なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり得、適切な塩基は炭酸ナトリウムであり得る。この鈴木型カップリング反応に適切な他のパラジウム触媒−配位子は、当業者にとって公知である。適切な溶媒としては、トルエンおよびＴＨＦが挙げられるが、反応の可変要素によっては他の溶媒が好ましい場合がある。反応を確実に完了させるのに適切な時間およびそのための温度で、例えば約８から３６時間、約３０から９０℃で、反応を行う。あるいは、この反応を還流状態で加熱する。この反応により、３．６型の化合物が提供される。化合物３．７を提供するための３．６型の化合物の脱保護は、上述の反応条件と同様の反応条件下で行われる。
【０３６８】
様々な態様において、本発明は、以下に示されるように、より具体的な例で示される工程を含む、化合物を作製する方法に関する。
【０３６９】
【化９５】
2014509660.tif 000101
例えば、上に与えられる具体例において、試薬が
【０３７０】
【化９６】
2014509660.tif 000102
である場合、Ｒ７基は、次のもの
【０３７１】
【化９７】
2014509660.tif 000103
のうち１つであり得る。
【０３７２】
上記具体例において、試薬がＡｒ１Ｂ（ＯＨ）２である場合、Ａｒ１基は、次のもの
【０３７３】
【化９８】
2014509660.tif 000104
のうち１つであり得る。
【０３７４】
以下の試薬
【０３７５】
【化９９】
2014509660.tif 000105
の使用を含む反応工程において、Ｒ１１は、次のもの
【０３７６】
【化１００】
2014509660.tif 000106
のうち１つであり得る。
【０３７７】
あるいは、以下の試薬
【０３７８】
【化１０１】
2014509660.tif 000107
の使用を含む反応工程において、Ｒ１１は、次のもの
【０３７９】
【化１０２】
2014509660.tif 000108
のうち１つであり得る。
【０３８０】
さらなる態様において、生成される化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、細胞生存能の阻害を示す。
【０３８１】
さらなる態様において、生成される化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ型）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択されるプロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、本化合物は、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（「ＰＤＫ１」）の阻害を示す。
【０３８２】
さらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−４Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−５Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−６Ｍ未満の阻害を示す。なおさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−７Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−８Ｍ未満の阻害を示す。またさらなる態様において、生成される化合物は、ＩＣ５０が、約１．０×１０−９Ｍ未満の阻害を示す。
【０３８３】
開示される各方法が、さらなる工程、操作および／または構成要素をさらに含み得ることが企図される。任意の１つ以上の工程、操作および／または構成要素が場合によっては本発明から省略され得ることも企図される。開示される方法は、本開示化合物を提供するために使用され得ることが理解される。開示される使用方法において、本開示方法の生成物が使用され得ることも理解される。
【０３８４】
下記表ＩＩＩおよびＩＶは、具体的な化合物、ならびに、下記実施例において述べるような活性および／または結合アッセイにおいて決定した、実験により決定したＰＤＫ１キナーゼ活性を列挙する。表ＩＶの化合物番号が、表ＩＩＩで与えられる番号および個々の構造に対応するということに注意されたい。本明細書中で示される方法と同一または類似の方法により、下記表中の化合物を合成した。必要な出発材料は市販されていたか、文献に記載されていたか、または有機合成分野の熟練者により容易に合成された。
【０３８５】
【表３−１】
2014509660.tif 000109
【０３８６】
【表３−２】
2014509660.tif 000110
【０３８７】
【表３−３】
2014509660.tif 000111
【０３８８】
【表３−４】
2014509660.tif 000112
【０３８９】
【表３−５】
2014509660.tif 000113
＊ＰＤＫ１活性は、ＰＤＫチド（ＰＤＫｔｉｄｅ）基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）を用いて、下記実施例に記載のようなＰＤＫ１  ＡＴＰ枯渇アッセイを使用して決定。
＊＊ＰＤＫ１結合活性は、下記実施例に記載のような、時間分解−ＦＲＥＴ  Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）において決定。
【０３９０】
【表４】
2014509660.tif 000114
＊ＰＤＫ１活性は、下記実施例に記載のように、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより行われる蛍光分析アッセイにおいて決定した。「ｎ．ｄ．」は、指定の化合物についてＩＣ５０が決定されなかったことを示す。
【０３９１】
Ｆ．  医薬組成物
ある態様において、本発明は、医薬的に許容可能な担体と、有効量の、以下の式
【０３９２】
【化１０３】
2014509660.tif 000115
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形とを含む医薬組成物に関する。
【０３９３】
ある態様において、本発明は、本開示化合物を含む医薬組成物に関する。すなわち、治療的有効量の少なくとも１つの開示化合物または開示方法の少なくとも１つの生成物と、医薬的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を提供し得る。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０３９４】
さらなる態様において、本医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０３９５】
さらなる態様において、本医薬組成物は、Ａｋｔのリン酸化の阻害を示す。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０３９６】
さらなる態様において、本医薬組成物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、阻害されるプロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。
【０３９７】
またさらなる態様において、。またさらなる態様において、上記プロテインキナーゼは、約１．０×１０−４Ｍ未満のＩＣ５０で、約１．０×１０−５Ｍ未満のＩＣ５０で、約１．０×１０−６Ｍ未満のＩＣ５０で、約１．０×１０−７Ｍ未満のＩＣ５０で、約１．０×１０−８Ｍ未満のＩＣ５０でまたは約１．０×１０−９Ｍ未満のＩＣ５０で阻害される。
【０３９８】
さらなる態様において、本医薬組成物は、細胞生存能の阻害を示す。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３、およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０３９９】
さらなる態様において、本医薬組成物は、哺乳動物に投与される。またさらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本医薬組成物は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物の識別後に投与される。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０４００】
さらなる態様において、本医薬組成物は、制御されない細胞増殖の障害を処置するために投与される。またさらなる態様において、本医薬組成物は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する、制御されない細胞増殖の障害を処置するために投与される。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんのがんから選択される。
【０４０１】
さらなる態様において、がんは脳のがんである。またさらなる態様において、がんは、聴神経腫、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫、ＣＮＳリンパ腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、頭蓋咽頭腫、脊索腫、髄芽腫、大脳神経芽腫、中枢性神経細胞腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、軟骨肉腫、軟骨腫、脈絡叢がん腫、脈絡叢乳頭腫、頭蓋咽頭腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、神経節細胞腫、胚細胞腫、血管芽細胞腫、血管外皮腫および転移性脳腫瘍細胞から選択される。
【０４０２】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連するがんである。例えば、ＰＴＥＮ機能の喪失は、ＰＴＥＮ遺伝子における遺伝子変異による結果であり得る。さらなる態様において、ＰＴＥＮ遺伝子における遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択される。
【０４０３】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連するがんである。さらなる態様において、ＰＩ３Ｋ活性化には、遺伝子における遺伝子変異が関連する。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４０４】
ある特定の態様において、本開示医薬組成物は、活性成分としての本開示化合物（医薬的に許容可能なその塩を含む）と、医薬的に許容可能な担体と、場合によっては他の治療成分またはアジュバントとを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適切なものを含むが、いかなる場合でも最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位投与形態で都合よく与えられ得、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０４０５】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から都合よく調製され得る。このような無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（銅（Ｉ）、銅（ＩＩ））、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＶＩ））、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などの塩が挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、第一級、第二級および第三級アミンならびに、環状アミンおよび、置換アミン（天然に存在する置換アミンおよび合成置換アミンなど）の塩が挙げられる。塩を形成し得る他の医薬的に許容可能な有機無毒性塩基としては、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタミンなどが挙げられる。
【０４０６】
本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容可能な無毒性酸」という用語は、無機酸、有機酸およびそれらから調製される塩を含み、この酸は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【０４０７】
実際には、従来の医薬調合技術に従って、本発明の化合物または本発明の医薬的に許容可能なそれらの塩を、活性成分として医薬担体と十分に混合して組み合わせ得る。担体は、投与に望ましい調製物の形態、例えば経口または非経口（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適切な別個の単位として与えられ得る。さらに、本組成物は、粉末として、顆粒剤として、溶液として、水性液体の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとしてまたは油中水型液体エマルジョンとして与えられ得る。上述の一般的な投与形態に加えて、本発明の化合物および／または医薬的に許容可能なそれらの塩はまた、制御放出手段および／または送達装置によっても投与され得る。本組成物は、薬剤学の方法のいずれかにより調製され得る。一般に、このような方法には、１個以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を合わせる工程が含まれる。一般に、本組成物は、液体担体もしくは微粉化した固形担体またはこれらの両方と活性成分を均一かつ完全に混合することにより調製される。次に、この生成物を望ましい体裁に都合よく成形し得る。
【０４０８】
したがって、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体と、本発明の化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な塩とを含み得る。本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩はまた、１個以上の他の治療活性のある化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれ得る。
【０４０９】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であり得る。固形担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、シュガーシロップ、落花生油、オリーブ油および水である。気体担体の例としては、二酸化炭素および窒素が挙げられる。
【０４１０】
経口剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の好都合な医薬媒体を使用し得る。例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液などの経口液体調製物を形成するために、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、および着色剤などを使用し得；一方で、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固形調製物を形成するために、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を使用し得る。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、好ましい経口投与単位であり、この経口投与単位に、固形医薬担体が使用される。場合によっては、標準的な水性または非水性技術によって錠剤を被覆し得る。
【０４１１】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１個以上の補助成分またはアジュバントと共に、圧縮または成形により調製され得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより調製され得る。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製され得る。
【０４１２】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（または医薬的に許容可能なその塩）と、医薬的に許容可能な担体と、場合によっては１個以上のさらなる治療剤またはアジュバントを含む。本組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適切な組成物を含むが、いかなる場合でも最も適切な経路は、特定のホスト、ならびに活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存する。本医薬組成物は、単位投与形態で都合よく与えられ得、薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。
【０４１３】
非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤が含まれ得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中混合物中で分散液を調製することもできる。さらに、微生物の有害な増殖を防ぐために保存剤が含まれ得る。
【０４１４】
注射の用途に適する本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液または分散液が挙げられる。さらに、本組成物は、このような滅菌注射溶液または分散液の用時調製用滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合において、最終注射用形態は無菌でなければならず、容易に注射針を通過するよう実質的に流動性でなければならない。本医薬組成物は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、したがって好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用が阻止されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油および適切なそれらの混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０４１５】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤、口腔洗浄液、およびうがい薬などの局所使用に適切な形態であり得る。さらに、本組成物は経皮装置で使用するのに適切な形態であり得る。これらの製剤は、本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩を使用して従来の加工法を介して調製され得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５重量％から約１０重量％の化合物と混合して所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を生成させることによって調製される。
【０４１６】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適切な形態であり得る。混合物が単位用量坐剤を形成することが好ましい。適切な担体としては、カカオバターおよび当技術分野で一般に使用される他の材料が挙げられる。坐剤は、最初に組成物を軟化または溶融担体と混合した後に冷却し、鋳型で成形することにより都合よく形成され得る。
【０４１７】
上記担体成分に加えて、上述の医薬製剤は、必要に応じて、１個以上のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤および保存剤（酸化防止剤を含む）などを含み得る。さらに、意図するレシピエントの血液と製剤が等張となるように、他のアジュバントが含まれ得る。本発明の化合物および／または医薬的に許容可能なその塩を含有する組成物は、粉末または液体濃縮物形態でも調製し得る。
【０４１８】
プロテインキナーゼ活性の阻害を必要とする処置状態において、適切な投与量レベルは、一般に約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、単回または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投与量レベルは、約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは０．５から１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な投与量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投与量は、０．０５から０．５、０．５から５．０または５．０から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、本組成物は、処置しようとする患者の症状による投与量の調整をするために、好ましくは、１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤で提供される。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の投与計画で投与され得る。この投与計画は、最適治療反応を提供するために調整され得る。
【０４１９】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは様々な因子に依存することが理解される。このような因子としては、患者の年齢、体重、総体的健康状態、性別および食事が挙げられる。他の因子としては、投与時間および投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を行う特定の疾患のタイプおよび重症度が挙げられる。
【０４２０】
本発明は、さらに、１個以上の開示化合物、生成物または組成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物（例えばヒト）においてプロテインキナーゼ活性を阻害する（例えば、１種類以上のがんの処置）ための医薬の製造のための方法に関する。したがって、ある態様において、本発明は、少なくも１つの開示化合物または少なくとも１つの開示生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬を製造するための方法に関する。
【０４２１】
本開示医薬組成物は、上述の病態の処置において通常適用される、他の治療的に活性のある化合物をさらに含み得る。
【０４２２】
本開示組成物は、本開示化合物から調製され得ることが理解される。開示される使用方法において、本開示組成物が使用され得ることも理解される。
【０４２３】
Ｇ．  本化合物および組成物を使用する方法
ＰＤＫ１は、生存促進性および腫瘍発生活性に関与する複数のタンパク質の非常に重要な活性化因子である。インスリンおよび成長因子による細胞表面受容体チロシンキナーゼの結合によってＰＩ３Ｋが活性化されると、ホスファチジル−イノシトール，３，４，５トリホスフェートＰＩＰ３が生成される（Ｍ．Ｗｈｉｔｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，３３２：６４４）。ＰＤＫ１およびＡｋｔは、細胞膜に動員され、続いてＰＩ３Ｋの活性により生成されるＰＩＰ３の増大に反応して活性化される。細胞膜へのＰＤＫ１およびＡｋｔの動員には、相同プレクストリン相同領域の相互作用が介在する。原形質膜にこれらのタンパク質が局在することで、ＰＤＫ１が、残基スレオニン−３０８でのリン酸化によりＡＫＴを活性化できるようになる（Ｌ．Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，２７９：７１０）。活性化ＰＤＫ１は、究極的には複数の生物学的プロセスのシグナル伝達を制御する重要なシグナル伝達経路の一部としてＡｋｔをリン酸化する。ＰＤＫ１キナーゼドメインは、最小限の３個のリガンド結合部位：ＡＴＰ結合ポケット、ペプチド基質結合部位および、そのキナーゼ基質のＣ末端疎水性モチーフと結合するＮ末端ロブ（ｌｏｂ）における溝を有する（Ｒ．Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉら、ＥＭＢＯ  Ｊ．２００２，２１：４２１９）。Ａｋｔに加えて、ＰＤＫ１は、Ｓ６Ｋ、ＳＧＫおよびＰＫＣを含む様々な細胞型において、他のプロテインキナーゼファミリーの多くのメンバーにおいて保存された活性化ループ残基をリン酸化する（Ａ．Ｍｏｒａら、Ｓｅｍｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ  ２００４，１５：１６１）。ある態様において、ＰＤＫ１を含むシグナル伝達経路は、図４に記載のとおりである。
【０４２４】
ＰＩ３Ｋ経路を通じた抑制の効かないシグナル伝達は、がんの発生を含め、細胞および生物にとって破滅的な結果をもたらす。１０番染色体上で欠失している腫瘍抑制因子ホスファターゼ・テンシンホモローグ（ＰＴＥＮ）は、このシグナル伝達経路の主要な負の制御因子である（Ｔ．Ｍａｅｈａｍａ  ａｎｄ  Ｊ．Ｅ．Ｄｉｘｏｎ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９８，２７３：１３３７５）。ＰＴＥＮの活性は、ＰＩＰ３の脱リン酸化によってＰＩ３Ｋシグナル伝達を逆転させる。ＰＴＥＮ活性は、遺伝的なプロセス（欠失および変異）およびエピジェネティックなプロセス（プロモーターメチル化の変化）の両者により改変され得る。ＰＴＥＮ機能の喪失は、細胞の発生および腫瘍形成に実質的な影響がある。ＰＴＥＮ発現低下は多くのがんにおいて記載されているが、子宮内膜がん、膠芽細胞腫、前立腺がんおよび乳がんならびに黒色腫において最も高頻度に見られる（Ｈ．Ｔａｓｈｉｒｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９７，５７：３９３５；Ｅ．Ｃｈｉａｒｉｅｌｌｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，１６：５４１；Ｊ．Ｌｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７５：１９４３）。特定の理論により縛られることを望むものではないが、薬理学的介入を通じたＰＤＫ１活性の調整は、ＰＴＥＮの遺伝的な異常を有する腫瘍において重要性が高まってきていると思われる。
【０４２５】
ＰＤＫとＰＴＥＮとの間の関係は、正常な発生および成長中、細胞に対して均衡がとれているが、がんではより悪性の帰結となる。いくつかの研究が、この関係を記載している。ＰＴＥＮ欠損ショウジョウバエにおいて、ＡｋｔのＰＨドメインに変異があるように操作されたハエは、ＰＴＥＮ欠損ハエの致死性をレスキューしたことが観察された（Ｈ．Ｓｔｏｃｋｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９５：２０８８）。多くの組織起源から腫瘍を発生させる傾向があるＰＴＥＮ＋／−マウスにおいて、遺伝子変化によりＰＤＫ１レベルをノックダウンすることによって、これらのマウスにおける腫瘍発生が抑制された（Ｊ．Ｒ．Ｂａｙａｓｃａｓら、Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ，２００５，１５：１８３９）。この影響は、多岐にわたる腫瘍タイプで観察されたが、これにより、ＰＤＫ１がＰＴＥＮ欠損腫瘍における潜在的な治療標的として認められる。関連研究において、コンディショナルＰＴＥＮ−／−マウスをＡｋｔ  −／−マウスの別の群と交配させたところ、Ａｋｔ欠損が、いくつかの腫瘍タイプの発生を抑制するのに十分であり、この効果は子宮内膜がん腫および前立腺新生物において最大であることが分かった（Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｎら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，２００６，２０：１５６９）。このレスキューは、Ａｋｔハプロ欠損マウスでも検出された。同様の現象は神経組織でも観察された。ＰＤＫ１のコンディショナル欠失は、マウスにおいて小頭症を引き起こし、ＰＴＥＮおよびＰＤＫ１の欠失の組み合わせによって、この異常がレスキューされ得たことが観察された（Ｎ．Ｃｈａｌｈｏｕｂら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，２００９，２３：１６１９）。このことから、正常な生理的状態および疾患状態の両方における、ＰＴＥＮ活性とＰＤＫ１活性との間のバランスがさらに示唆される。特定の理論により縛られることを望むものではないが、ＰＴＥＮが欠損している疾患における薬理学的介入を通じてＰＤＫ活性を低下させることは、重要な治療的利益を有し得ると考えられる。
【０４２６】
タンパク質を直接標的とすることに加えて、ＰＤＫ１経路は、タモキシフェンに対する乳がんの感受性を制御し得、ＰＤＫ１の阻害により、タモキシフェンに対する乳がんの耐性を逆転させる（Ｅ．Ｉｏｒｎｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２００９，４１７：３６１）。ヒトがんにおけるＰＴＥＮ欠損およびその結果起こる分子表現型は、ＰＤＫ１阻害剤での成功裏の治療について予測するバイオマーカーを与え得る分子シグネチャーをもたらし得る。特定の理論により縛られることを望むものではないが、がんの同様の特徴に関与するキナーゼの活性がＰＤＫ１により制御されるので、ＰＤＫ１は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路外でも、生化学的および臨床的有用性を示すであろうと考えられる。
【０４２７】
多数の腫瘍が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の過剰活性化をもたらす遺伝子異常を有する。特定の理論により縛られることを望むものではないが、ＰＤＫ１活性の阻害により、これらの変異の結果である過剰なシグナル伝達を解消し、レスキューし得ると考えられる。全体として、ＰＩ３Ｋ経路を通じてシグナル伝達を伝播させる多くのタンパク質が、がん治療法に対していくつかの魅力的な標的をもたらす（Ｂ．Ｔ．Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ，２００５，４：９８８）。この、シグナル伝達タンパク質の大規模なファミリーは、調節不全となったときに典型的な腫瘍形成表現型の特性を導く、重要な細胞プロセスを制御する。このシグナル伝達カスケードに沿った何れかの点での阻害は、この経路での過剰に活性なシグナル伝達により駆動される病態がある患者に対して臨床的利益をもたらすと思われる。ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲＣ１およびＡｋｔを含め、この経路におけるいくつかの重要なタンパク質が、治療標的として既に利用されている（Ｓ．Ｂｒａｃｈｍａｎｎら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００９，２１：１９４）。ｍＴＯＲＣ複合体の阻害は、治療的価値がある可能性があるＰＩ３Ｋ経路における別の標的である。
【０４２８】
式Ｉの化合物または他の薬物が有用性を有する、上述の疾患、障害および状態の処置、予防、制御、改善またはリスク低下において、本開示化合物は、単剤として、または、１個以上の他の薬物と組み合わせて（一緒にした薬物の組み合わせが、単独薬物よりも安全であり、有効である場合）使用され得る。他の薬物は、一般に使用される経路および量で、したがって開示化合物と同時にまたは逐次的に、投与され得る。開示化合物が１個以上の他の薬物と同時に使用される場合、このような薬物および開示化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は重複スケジュールでも行われ得る。１つ以上の活性成分および開示化合物の組み合わせが、単剤としてよりも効果的であることも想定される。
【０４２９】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病態の処置に通常適用される、本明細書中で述べられるような他の治療的に活性のある化合物をさらに含み得る。
【０４３０】
１．処置方法
本明細書中で開示される化合物は、様々な制御されない細胞増殖の障害を処置するか、予防するか、改善するか、制御するかまたはそのリスクを低下させるのに有用である。ある態様において、制御されない細胞増殖の障害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達経路の機能不全と関連する。さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。さらなる態様において、プロテインキナーゼ機能不全は、ＰＤＫ１の異常調節である。
【０４３１】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の機能不全と関連する障害の例としては、がん、例えば白血病、リンパ腫および固形腫瘍が挙げられる。ある態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択されるがんであり得る。さらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４３２】
ある態様において、本明細書中で開示される化合物は、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連するがんを処置することにおいて有用である。例えば、ＰＴＥＮ機能の喪失は、ＰＴＥＮ遺伝子の遺伝子変異による結果であり得る。さらなる態様において、ＰＴＥＮ遺伝子における遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択される。
【０４３３】
ある態様において、本明細書中で開示される化合物は、ＰＩ３Ｋ活性化と関連するがんを処置することにおいて有用である。さらなる態様において、ＰＩ３Ｋ活性化には、遺伝子における遺伝子変異が関連する。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４３４】
ａ．  制御されない細胞増殖の障害の処置
ある態様において、本発明は、哺乳動物に有効量の、以下の式
【０４３５】
【化１０４】
2014509660.tif 000116
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物における制御されない細胞増殖障害の障害の処置のための方法に関する。
【０４３６】
さらなる態様において、投与される化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０４３７】
さらなる態様において、上記化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害と関連する。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４３８】
さらなる態様において、上記化合物は、Ａｋｔのリン酸化の阻害と関連する。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４３９】
さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害と関連する。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。さらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４４０】
さらなる態様において、上記化合物は、細胞生存能を阻害する。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３、およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４４１】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本方法は、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、制御されない細胞増殖の障害の処置を必要とすると診断されている。
【０４４２】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、プロテインキナーゼ機能不全と関連する。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。なおさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４４３】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連する。またさらなる態様において、ＰＴＥＮ機能の喪失は、遺伝子変異によるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＴＥＮ遺伝子におけるものである。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択されるＰＴＥＮ変異である。
【０４４４】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連する。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４４５】
ｂ．  キナーゼ活性の低下
ある態様において、本発明は、哺乳動物に治療的有効量の、以下の式
【０４４６】
【化１０５】
2014509660.tif 000117
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を投与する工程を含む、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０４４７】
さらなる態様において、投与される化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０４４８】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害と関連する。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４４９】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害と関連する。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４５０】
さらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４５１】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存能が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３、およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４５２】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。またさらなる態様において、本方法は、キナーゼ活性低下を必要とする哺乳動物を識別する工程をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程前に、キナーゼ活性低下を必要とすると診断されている。
【０４５３】
さらなる態様において、キナーゼ活性低下を必要とすることは、制御されない細胞増殖の障害の処置と関連がある。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４５４】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連する。またさらなる態様において、ＰＴＥＮ機能の喪失は、遺伝子変異によるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＴＥＮ遺伝子におけるものである。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択されるＰＴＥＮ変異である。
【０４５５】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連する。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４５６】
ｃ．  細胞におけるキナーゼ活性の低下
ある態様において、本発明は、少なくとも１つの細胞を、有効量の、以下の式
【０４５７】
【化１０６】
2014509660.tif 000118
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞においてキナーゼ活性を低下させるための方法に関する。
【０４５８】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。またさらなる態様において、有効量は、治療的有効量である。またさらなる態様において、有効量は、予防的有効量である。
【０４５９】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害と関連する。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４６０】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害と関連する。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４６１】
さらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。さらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４６２】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存能が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３、およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において決定される。またさらなる態様において、細胞生存能の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４６３】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物細胞である。またさらなる態様において、細胞はヒト細胞である。またさらなる態様において、接触は、哺乳動物に対する投与を介する。
【０４６４】
さらなる態様において、本方法は、細胞におけるキナーゼ活性低下を必要とする哺乳動物を識別する段階をさらに含む。またさらなる態様において、哺乳動物は、投与段階前に、キナーゼ活性低下を必要とすると診断されている。
【０４６５】
さらなる態様において、細胞におけるキナーゼ活性低下を必要とすることは、制御されない細胞の障害と関連がある。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４６６】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連する。またさらなる態様において、ＰＴＥＮ機能の喪失は、遺伝子変異によるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＴＥＮ遺伝子におけるものである。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択されるＰＴＥＮ変異である。
【０４６７】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連する。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４６８】
２．  医薬の製造
ある態様において、本発明は、治療的有効量の開示化合物または開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害のための医薬を製造するための方法に関する。
【０４６９】
さらなる態様において、本発明は、治療的有効量の開示化合物または開示方法の生成物を医薬的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、哺乳動物におけるＰＤＫ１の阻害のための医薬を製造するための方法に関する。
【０４７０】
３．化合物の使用
ある態様において、本発明は、哺乳動物においてキナーゼ活性を低下させるための、以下の式
【０４７１】
【化１０７】
2014509660.tif 000119
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の使用に関する。
【０４７２】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。
【０４７３】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害と関連する。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４７４】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下は、Ａｋｔのリン酸化の阻害と関連する。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４７５】
さらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４７６】
さらなる態様において、キナーゼ活性の低下により、細胞生存度が阻害される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において測定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４７７】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４７８】
さらなる態様において、キナーゼ活性低下を必要とすることは、制御されない細胞増殖の障害の処置と関連がある。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４７９】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連する。またさらなる態様において、ＰＴＥＮ機能の喪失は、遺伝子変異によるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＴＥＮ遺伝子におけるものである。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択されるＰＴＥＮ変異である。
【０４８０】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連する。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４８１】
４．キット
ある態様において、本発明は、以下の式
【０４８２】
【化１０８】
2014509660.tif 000120
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する少なくとも１つの化合物；または医薬的に許容可能なその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と、（ａ）キナーゼ活性を強めることが公知の少なくとも１つの剤；（ｂ）キナーゼ活性を低下させることが公知の少なくとも１つの剤；（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を処置することが公知の少なくとも１つの剤；または（ｄ）制御されない細胞増殖と関連する障害を処置するための説明書のうち１つ以上とを含むキットに関する。
【０４８３】
さらなる態様において、本化合物は、開示化合物または化合物を作製する開示方法の生成物である。
【０４８４】
さらなる態様において、本化合物は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害を示す。またさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、プロテインキナーゼの阻害と関連する。なおさらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４８５】
さらなる態様において、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、Ａｋｔのリン酸化を低下させる。またさらなる態様において、Ａｋｔのリン酸化の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４８６】
さらなる態様において、本化合物は、プロテインキナーゼの阻害を示す。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１、オーロラキナーゼＡ、ｃ−ａｂｌがん遺伝子１キナーゼ（Ｔ３１５Ｉ形態）、ｆｍｓ−関連チロシンキナーゼ３、線維芽細胞増殖因子受容体１、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４、Ｊａｎｕｓキナーゼ１、Ｊａｎｕｓキナーゼ２、Ｊａｎｕｓキナーゼ３、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ４（ＭＡＰ４Ｋ４）、ｒｅｔ原がん遺伝子、脾臓チロシンキナーゼ、チロシン−プロテインキナーゼＦｙｎ、血管内皮増殖因子受容体２および血管内皮増殖因子受容体３から選択される。またさらなる態様において、プロテインキナーゼは、３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１である。またさらなる態様において、プロテインキナーゼの阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４８７】
さらなる態様において、本化合物は、細胞生存度を阻害する。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＡＮ３−ＣＡ、ＬＮＣａＰ、ＲＬ９５−２、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１、ＢＴ−２０、ＲＫＯ、ＭＣＦ７、ＢＴ５４９、Ｕ８７−ＭＧ、ＰＣ３およびＫａｓｕｍｉ細胞から選択される細胞系において測定される。またさらなる態様において、細胞生存度の阻害は、ＩＣ５０が約１．０×１０−４Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−５Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−６Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−７Ｍ未満、ＩＣ５０が約１．０×１０−８Ｍ未満またはＩＣ５０が約１．０×１０−９Ｍ未満である阻害である。
【０４８８】
さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【０４８９】
さらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、キナーゼ機能不全と関連する。またさらなる態様において、制御されない細胞増殖の障害は、がんである。またさらなる態様において、がんは白血病である。なおさらなる態様において、がんはリンパ腫である。またさらなる態様において、がんは固形腫瘍である。またさらなる態様において、がんは、脳、泌尿生殖器、消化管、結腸、直腸、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓および皮膚のがんから選択される。またさらなる態様において、がんは、前立腺がん、多形膠芽細胞腫、子宮内膜がん、乳がんおよび結腸がんから選択される。
【０４９０】
さらなる態様において、がんは、ＰＴＥＮ機能の喪失と関連する。またさらなる態様において、ＰＴＥＮ機能の喪失は、遺伝子変異によるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＴＥＮ遺伝子におけるものである。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ２６７ｆｓ＊９、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｋ６ｆｓ＊４、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｎ３２３ｆｓ＊２１、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｐ２４８ｆｓ＊５、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０Ｑ、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０ｆｓ＊４、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０Ｇ、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１３０＊、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｃ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ１７３Ｈ、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ２３３＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｒ３３５＊、Ｖ３１７ｆｓ＊３、Ｖ３１７ｆｓ＊３およびＶ３１７ｆｓ＊３から選択されるＰＴＥＮ変異である。
【０４９１】
さらなる態様において、がんは、ＰＩ３Ｋ活性化と関連する。またさらなる態様において、遺伝子変異は、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫＲ１、Ｈ−ＲＡＳ、Ｋ−ＲＡＳおよびＮ−ＲＡＳから選択される遺伝子におけるものである。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ３８Ｈ、Ｒ８８Ｑ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ３５９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｈ７０１Ｐ、Ｃ９０１Ｆ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｈ１０４７Ｒ／ＬおよびＨ１０４７Ｙから選択されるＰＩＫ３ＣＡ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｒ５７４ＴおよびＡ６３４Ｐから選択されるＰＩＫ３Ｒ１変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ｄ、Ｇ１３Ｒ／Ｃ／Ｓ、Ｑ６１Ｈ／Ｈ、Ｇ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱＱ６１Ｋから選択されるＨ−ＲＡＳ変異である。なおさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｆ、Ｇ１３Ｖ／Ｄ、Ａ５９Ｔ、Ｑ６１Ｅ／Ｋ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／ＰおよびＱ６１Ｈから選択されるＫ−ＲＡＳ変異である。またさらなる態様において、遺伝子変異は、Ｇ１２Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１２Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ｇ１３Ｖ／Ａ／Ｄ、Ｇ１３Ｃ／Ｒ／Ｓ、Ａ１８Ｔ、Ｑ６１Ｌ／Ｒ／Ｐ、Ｑ６１ＨおよびＱ６１Ｅ／Ｋから選択されるＮ−ＲＡＳ変異である。
【０４９２】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの剤がともに製剤化される。
【０４９３】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの生成物および少なくとも１つの剤がともに包装される。
【０４９４】
さらなる態様において、上記少なくとも１つの剤は、ホルモン療法剤である。またさらなる態様において、ホルモン療法剤は、ロイプロリド、タモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール、フルベストラント、トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、ゴセレリン、ヒストレリン、フルオキシメステロン、エストラムスチン、フルタミド、トレミフェン、デガレリクス、ニルタミド、アバレリクスおよびテストラクトンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０４９５】
さらなる態様において、この少なくとも１つの剤は、化学療法剤である。またさらなる態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗新生物抗生物質、有糸分裂阻害剤、ｍＴｏｒ阻害剤または他の化学療法剤からなる群の１つ以上から選択される。またさらなる態様において、抗新生物抗生物質は、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ペントスタチンおよびバルルビシンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。なおさらなる態様において、代謝拮抗剤は、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、ペメトレキセド、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、プララトレキサート、フロクスウリジン、メトトレキサートおよびチオグアニンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。またさらなる態様において、アルキル化剤は、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン、ブスルファン、ロムスチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、テモゾロミド、チオテパ、ベンダムスチンおよびストレプトゾシンまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。またさらなる態様において、有糸分裂阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、エトプシド、ビンクリスチン、イキサベピロン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびテニポシドまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。なおさらなる態様において、ｍＴｏｒ阻害剤は、エベロリムス、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｕｍｕｓ）およびテムシロリムスまたは医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形からなる群の１つ以上から選択される。
【０４９６】
５．非医学的使用
ＰＤＫ１を阻害する新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物においてＰＤＫ１活性阻害剤の効果を評価するための、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしての開示化合物および生成物の使用も提供される。
【０４９７】
さらなる態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害する新しい治療剤の研究の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物においてＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の効果を評価するための、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしての開示化合物または開示生成物の使用に関する。
【実施例】
【０４９８】
Ｈ．実験
次の実施例は、本明細書中の特許請求の範囲に記載される化合物、組成物、物品、装置および／または方法をどのように作製し、評価するかということに関する完全な開示および記載を当業者に提供するために示されており、純粋に本発明の例示であり、発明者らがその発明とみなすものの範囲を限定するものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して、正確となるよう努力しているが、ある程度の誤差および偏差はあるに違いない。別段の断りがない限り、部は重量部、温度は℃単位であるかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧またはその付近である。
【０４９９】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次の実施例で例示する。出発材料および必要な中間体は、一部の例では市販されているか、または文献の手順に従い、または本明細書中で例示されるように、調製され得る。
【０５００】
本発明の次の代表的化合物を合成した。本発明を例示するためにここで実施例を提供するが、これは、本発明を限定するものと解釈されるべきものでは決してない。この実施例は、通常は、ＩＵＰＡＣ命名規則に従い、遊離塩基形態で示される。しかし、実施例の一部は、塩形態で得られたか、または分離された。
【０５０１】
示されるように、実施例の一部は、１つ以上の鏡像異性体またはジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。本化合物は、個々の鏡像異性体を単離するために当業者によって分離され得る。化合物のラセミ混合物を、鏡像異性体として純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、次いで、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的方法で個々のジアステレオマーを分離することによって、分離を行い得る。キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、化合物のラセミまたはジアステレオマー混合物を直接分離することもできる。
【０５０２】
１．  一般的方法
一般的な試薬および溶媒は全て、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈより購入し、受け取った状態で使用した。これらは、試薬グレードで純度≧９９％のものであった。いくつかの供給業者から得た特殊な化学物質および構成要素単位の純度は、最大純度（常に≧９５％）のものであった。
【０５０３】
５ｍｍブロードバンドプローブを備えた４００ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ  ４００ＭＨｚで、標準的なパルスシーケンスを用いてＮＭＲ分光法を行った。残留溶媒シグナルに対してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で化学シフト（δ）を報告する。結合定数（Ｊ値）はＨｚで表す。
【０５０４】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ−ＩＩ三連四重極型質量分析計で質量分析を行った。陽性ＥＳＩ−ＭＳにより全試料を分析し、プロトン化分子イオンの質量対電荷比（ｍ／ｚ）を報告する。
【０５０５】
様々な出力でＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ２．５でマイクロ波を利用した反応を行った。
【０５０６】
標準的なＰａｒｒ水素化装置で水素化反応を行った。
【０５０７】
蛍光指示薬を含有する２００μｍのシリカゲルで被覆したＢａｋｅｒフレキシブルバックトプレート（ｆｌｅｘｉｂｌｅ−ｂａｃｋｅｄ  ｐｌａｔｅ）上でのＴＬＣにより反応を監視した。蛍光（ＵＶ２５４）指示薬を含有する１０００または２０００μｍシリカゲル層で被覆された２０ｃｍ×２０ｃｍ  Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｕｎｉｐｌａｔｅｓ上で分取ＴＬＣを行った。溶出混合液をｖ：ｖとして報告した。ＵＶ光を用いてスポットを可視化した。
【０５０８】
適切なサイズのＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄまたは標準的な順相シリカまたは逆相Ｃ−１８カラムを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦ  ２００においてフラッシュクロマトグラフィーを行った。シリカゲル、７０〜２３０メッシュ４０Å（順相の場合）またはセライト５０３（逆相の場合）上に粗製化合物を吸着させ、固体カートリッジに載せた。溶出混合液をｖ：ｖとして報告した。
【０５０９】
２．  分子モデリングおよび薬物ドッキング
コンピュータによる研究は全て、上記のフラグメントに基づく研究のための、Ｍｏｌｓｏｆｔ  ＩＣＭ，Ｇｌｉｄｅ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｌ．Ｃ），ＧｏｌｄおよびＭＯＥのドッキングプログラムを用いて行った。Ｃｈｅｍａｘｏｎ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍａｘｏｎ．ｃｏｍ）を用いて内部で開発されたフラグメントディスクリプターの単純な反復分離を用いて、キナーゼ阻害剤データベースからフラグメントを生成した。フラグメント化の規則をＳＤＦファイルフォーマットに適用した。環への、１個超の結合原子を有するものとして定義されるリンカーとして化学フラグメントを分類し、環および置換基は、単環系に対して結合される基として定義される。一般に、これらのセットのフラグメントは、ＭＷが＜３００であり、ｃｌｏｇＰが３未満であり、官能基が数個しかない比較的単純なものであり、そのため、化学的に扱い易く、迅速な最適化に適切である。
【０５１０】
３．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５１１】
【化１０９】
2014509660.tif 000121
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（２４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。２Ｎ  ＨＣｌを１滴添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１３．０。
【０５１２】
４．  ５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒドの調製
【０５１３】
【化１１０】
2014509660.tif 000122
ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（１：１、６ｍＬ）中の５−ブロモ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、真空下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として１１０ｍｇ（収率８０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２および９．２  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５１４】
５．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５１５】
【化１１１】
2014509660.tif 000123
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中に５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（３８．５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（２滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、６０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および８．８  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５１６】
６．  ５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒドの調製
【０５１７】
【化１１２】
2014509660.tif 000124
ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物（１：１、８ｍＬ）中の５−ニトロ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（３００ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２６５ｍｇ、３．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に入れ、水（２０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として２１５ｍｇ（収率５０％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．３５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ５．８９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および８．８  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
７．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５１９】
【化１１３】
2014509660.tif 000125
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ９．２  Ｈｚ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および８．８  Ｈｚ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５２０】
８．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０５２１】
【化１１４】
2014509660.tif 000126
エタノール（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）に３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で６時間、水素（６０ｐｓｉ）で加圧した。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６０％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５２２】
９．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５２３】
【化１１５】
2014509660.tif 000127
ＴＨＦ（６ｍＬ）および１Ｍ炭酸ナトリウム（８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物中に３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ、０．０７５５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を溶解させ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、白色の固形物として表題化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．６  Ｈｚ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４７３．３。
【０５２４】
１０．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５２５】
【化１１６】
2014509660.tif 000128
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８９．３。
【０５２６】
１１．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５２７】
【化１１７】
2014509660.tif 000129
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびｏ−フェニレンジアミン（５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．２  Ｈｚ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４６３．３。
【０５２８】
１２．  ３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾールの調製
【０５２９】
【化１１８】
2014509660.tif 000130
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、５０％の収率で灰白色の固形物として表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．２．
１３．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロベンズアミドの調製
【０５３０】
【化１１９】
2014509660.tif 000131
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ安息香酸（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．１５−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．２  Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５３１】
１４．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロベンズアミドの調製
【０５３２】
【化１２０】
2014509660.tif 000132
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−フルオロベンズアミド（９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９−７．３５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３７２．２。
【０５３３】
１５．  ２−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０５３４】
【化１２１】
2014509660.tif 000133
ＴＨＦ（６ｍＬ）および１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物中に、３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、［４−（１シアノ−１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸（１０ｍｇ、０．０７４０５３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を溶解させた。酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却した後、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５３５】
１６．  ２−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルの調製
【０５３６】
【化１２２】
2014509660.tif 000134
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−（４−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、５５％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３７８．３。
【０５３７】
１７．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０５３８】
【化１２３】
2014509660.tif 000135
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（６．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボン酸（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５３９】
１８．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０５４０】
【化１２４】
2014509660.tif 000136
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，４−ジメチルピペリジン−４−カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色の固形物として表題化合物（２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３８９．３。
【０５４１】
１９．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５４２】
【化１２５】
2014509660.tif 000137
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、５０％の収率で固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５４３】
２０．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５４４】
【化１２６】
2014509660.tif 000138
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２−２．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３５４．２。
【０５４５】
２１．  １−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素の調製
【０５４６】
【化１２７】
2014509660.tif 000139
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２および９．２  Ｈｚ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０５４７】
２２．  １−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素の調製
【０５４８】
【化１２８】
2014509660.tif 000140
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６０％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４０５．３。
【０５４９】
２３．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドの調製
【０５５０】
【化１２９】
2014509660.tif 000141
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．７０  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０５５１】
２４．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドの調製
【０５５２】
【化１３０】
2014509660.tif 000142
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（１０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３９６．３。
【０５５３】
２５．  １−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−シクロペンチル尿素の調製
【０５５４】
【化１３１】
2014509660.tif 000143
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−シクロペンチル尿素（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３６１．３。
【０５５５】
２６．  １−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−シクロプロピル尿素の調製
【０５５６】
【化１３２】
2014509660.tif 000144
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルイソシアナート（４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．２  Ｈｚ），  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３７８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ）。
【０５５７】
２７．  １−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−シクロプロピル尿素の調製
【０５５８】
【化１３３】
2014509660.tif 000145
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−シクロプロピル尿素（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３３３．１。
【０５５９】
２８．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０５６０】
【化１３４】
2014509660.tif 000146
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
【０５６１】
２９．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの調製
【０５６２】
【化１３５】
2014509660.tif 000147
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋２Ｈ／２］＋：  ２１９．６１。
【０５６３】
３０．  （３，４−ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノンの調製
【０５６４】
【化１３６】
2014509660.tif 000148
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３，４−ジニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）の溶液を塩化チオニル（０．１４ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、次いで還流状態で２．５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、内部温度を０℃に維持しながらトリエチルアミン（２８６ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）を２５分間にわたり添加した。モルホリン（１６４ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、周囲温度に温めた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５６５】
３１．  ４−（３，４−ジニトロベンジル）モルホリンの調製
【０５６６】
【化１３７】
2014509660.tif 000149
水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素でフラッシングしたフラスコ中に入れ、ＴＨＦ（７ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．１３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、続いて（３，４−ジニトロフェニル）（モルホリノ）メタノン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加し、混合物を還流状態で１時間加熱した。真空下で混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５６７】
３２．  ４−（モルホリノメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０５６８】
【化１３８】
2014509660.tif 000150
窒素下、エタノール（１０ｍＬ）中で４−（３，４−ジニトロベンジル）モルホリン（２００ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を懸濁させた。反応混合物の雰囲気を水素に換え、周囲温度および周囲圧力で２４時間、水素化を継続した。容器を窒素パージし、次いでＣｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過し、エタノール（１０ｍＬ）でリンスした。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６５％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ６．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ４．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５６９】
３３．  ４−（（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）モルホリンの調製
【０５７０】
【化１３９】
2014509660.tif 000151
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中に５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（８５ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）および４−（モルホリノメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（６４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．８  Ｈｚ），  ７．９２−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．９７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および８．８  Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７１】
３４．  ３−（６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０５７２】
【化１４０】
2014509660.tif 000152
エタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）に、４−（（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素ガス（６０ｐｓｉ）を室温で６時間接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、白色固形物として表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０５７３】
３５．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５７４】
【化１４１】
2014509660.tif 000153
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ５．９４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および９．６  Ｈｚ），  ４．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５３７．２。
【０５７５】
３６．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５７６】
【化１４２】
2014509660.tif 000154
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（６−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および８．８  Ｈｚ），  ７．６３−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５３．２。
【０５７７】
３７．  ５−モルホリノ−２−ニトロアニリンの調製
【０５７８】
【化１４３】
2014509660.tif 000155
トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の存在下で、モルホリン（７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）によりＮＭＰ（４．５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロアニリン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。マイクロ波照射により反応混合物を１００℃に１時間加熱し、冷却して溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、７７％の収率で表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．２９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および９．６  Ｈｚ），  ６．２２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５７９】
３８．  ４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０５８０】
【化１４４】
2014509660.tif 000156
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）に、５−モルホリノ−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で一晩、水素ガス（６０ｐｓｉ）を接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６  ）：  δ  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および８．４  Ｈｚ），  ４．３５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５８１】
３９．  ４−（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリンの調製
【０５８２】
【化１４５】
2014509660.tif 000157
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（２１４ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）および４−モルホリノベンゼン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱し、次いで１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。一晩還流状態にした後、この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、５０％の収率で薄黄色の固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．２  Ｈｚ），  ４．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および６．８  Ｈｚ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５８３】
４０．  ３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０５８４】
【化１４６】
2014509660.tif 000158
エタノール（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）に、４−（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素ガス（６０ｐｓｉ）を室温で一晩接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（２５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．６  Ｈｚ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５８５】
４１．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５８６】
【化１４７】
2014509660.tif 000159
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（６．４２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（９．６９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．７４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４．０１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．６  Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７−２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５２３．２。
【０５８７】
４２．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５８８】
【化１４８】
2014509660.tif 000160
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．２１２μＬ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、黄色の固形物として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および９．２  Ｈｚ），  ７．３５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および９．６  Ｈｚ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３９．１。
【０５８９】
４３．  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【０５９０】
【化１４９】
2014509660.tif 000161
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（３．９２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．８４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．８７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２．００７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  ＆  ８．８  Ｈｚ），  ５．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．６  Ｈｚ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５６５．１７。
【０５９１】
４４．  ４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの調製
【０５９２】
【化１５０】
2014509660.tif 000162
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０８２ｍＬ、１．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．８  Ｈｚ），  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４８１．２８。
【０５９３】
４５．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５９４】
【化１５１】
2014509660.tif 000163
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボン酸（６．４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５．２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．５６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６．３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．８  Ｈｚ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４０２．２２。
【０５９５】
４６．  Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５９６】
【化１５２】
2014509660.tif 000164
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５６８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、薄黄色の固形物として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．５７  （ｍ  ２Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ３１８．０６。
【０５９７】
４７．  Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０５９８】
【化１５３】
2014509660.tif 000165
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（６．１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１４．５３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０．６１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６．０２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．４  Ｈｚ），  ５．８６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．６  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ  ４Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．２２。
【０５９９】
４８．  Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６００】
【化１５４】
2014509660.tif 000166
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２３８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および９．２  Ｈｚ），  ７．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，４Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４０３．１９。
【０６０１】
４９．  ５−（２−メチルモルホリノ）−２−ニトロアニリンの調製
【０６０２】
【化１５５】
2014509660.tif 000167
トリエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の２−メチルモルホリン（１７６ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−クロロ−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射により反応混合物を１００℃に１時間加熱し、冷却して溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、７０％の収率で固形物として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．２５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および９．６  Ｈｚ），  ６．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ），  ３．８８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および１２．０  Ｈｚ），  ３．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）。
【０６０３】
５０．  ４−（２−メチルモルホリノ）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０６０４】
【化１５６】
2014509660.tif 000168
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）に、５−（２−メチルモルホリノ）−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で一晩、水素ガス（６０ｐｓｉ）を接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および８．０  Ｈｚ），  ４．３４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ３．１１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  １．０８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）。
【０６０５】
５１．  ２−メチル−４−（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリンの調製
【０６０６】
【化１５７】
2014509660.tif 000169
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および４−（２−メチルモルホリノ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｎ  ＨＣｌ（１滴）を添加した。この溶液を穏やかな還流状態で３０分間加熱した。次いで、１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム（１０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ；２ｍＬの１Ｎ溶液）を添加し、還流状態（７０℃）で一晩加熱した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および６．４  Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）。
【０６０７】
５２．  ３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０６０８】
【化１５８】
2014509660.tif 000170
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）に、２−メチル−４−（２−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水素ガス（６０ｐｓｉ）を室温で８時間接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．２  Ｈｚ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２２  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３３．２。
【０６０９】
５３．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６１０】
【化１５９】
2014509660.tif 000171
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（５．６４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（９．３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．８８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４および９．６  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５３７．１。
【０６１１】
５４．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６１２】
【化１６０】
2014509660.tif 000172
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２１５ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および８．８  Ｈｚ），  ７．５８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ），  ７．０４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．８  Ｈｚ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５３．１。
【０６１３】
５５．  ５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの調製
【０６１４】
【化１６１】
2014509660.tif 000173
トリエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の存在下で、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチルピペリジン（１７２ｍｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射により反応混合物を１００℃に１時間加熱した。冷却して溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（３００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ６．２６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および１０．０  Ｈｚ），  ６．１３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）。
【０６１５】
５６．  ４−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【０６１６】
【化１６２】
2014509660.tif 000174
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）に、５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−ニトロアニリン（２００ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で２４時間、水素ガス（６０ｐｓｉ）を接触させた。ＴＬＣにより反応完了が示されたら、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、褐色の固形物として表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ６．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ２０６．１。
【０６１７】
５７．  ３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミンの調製
【０６１８】
【化１６３】
2014509660.tif 000175
エタノール（２５ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２．３０２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）に、３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で８時間、水素ガス（６０ｐｓｉ）を接触させた。Ｃｅｌｉｔｅを通して反応混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（７５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０５−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  ＆  ９．２  Ｈｚ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３１．３。
【０６１９】
５８．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６２０】
【化１６４】
2014509660.tif 000176
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（１４．１８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）（２３．５４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（９．７６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．５４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８および９．２  Ｈｚ），  ３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ５３５．２。
【０６２１】
５９．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパン−カルボキサミドの調製
【０６２２】
【化１６５】
2014509660.tif 000177
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４３２ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、灰白色の固形物として表題化合物（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２および８．８  Ｈｚ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および９．２  Ｈｚ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５３−１．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４５１．２。
【０６２３】
６０．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６２４】
【化１６６】
2014509660.tif 000178
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３９．１。
【０６２５】
６１．  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（６−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
【０６２６】
【化１６７】
2014509660.tif 000179
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５４６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、固形物として表題化合物（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６および８．８  Ｈｚ），  ７．２５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０および８．８  Ｈｚ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７８−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．８４  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＩ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：  ４３９．１。
【０６２７】
６２．細胞培養
細胞系は全て、１０％ウシ胎仔血清（「ＦＢＳ」）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（１００ＩＵ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン）を追加したＲＰＭＩ−１６４０培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて培養した。これらの研究で使用した細胞系には、ＡＮ３−ＣＡ（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１１１）、ＲＬ９５−２（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６７１）およびＨＥＣ−１−Ａ（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１１２）が含まれた。
【０６２８】
６３．ウエスタンブロッティング
細胞をＰＢＳで洗浄し、氷上で３０分間、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，ａ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ）およびホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を追加したＭＰ−４０溶解緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）中で細胞をインキュベートすることによって全細胞溶解液を調製した。４℃で１０分間、溶解液を１２，０００ｒｐｍで遠心分離した後、上清を回収した。ＢＣＡアッセイを用いてタンパク質濃度を測定した。同量のタンパク質をＮｕＰＡＧＥ４−１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル上で泳動し、次いでＰＶＤＦ膜上に移した。室温で１時間、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液でブロッキング処理した後、一次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｄａｎｖｅｒｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）とともに４℃で一晩、膜をインキュベートし、続いてＩＲＤｙｅ二次抗体とともに４０分間インキュベートした。Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて膜をスキャンした。Ｉｎ−Ｃｅｌｌウエスタンブロッティングの場合、１０００、３００、１００、３０、１０もしくは３ｎＭの濃度の薬物またはビヒクルで３７℃にて２時間、ＡＮ３−ＣＡ細胞を処理した。ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ  Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｄｕｅｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）に従い、細胞を処理した。Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いてプレートをすぐにスキャンした。
【０６２９】
６４．ｓｈＲＮＡノックダウン実験
ＰＴＥＮ  ｓｈＲＮＡまたはスクランブルｓｉＲＮＡ（ｓｓｉ  ＲＮＡ）を有するレンチウイルス粒子をＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。２４ウェルプレートで細胞を播種し、ＰＲＭＩ完全培地中で一晩インキュベートした。培地を除去し、血清／抗生物質不含ＲＰＭＩ培地中のｓｉＲＮＡまたはｓｓｉＲＮＡ粒子の何れかを用いて細胞にトランスフェクトした。形質導入６時間後、１ｍＬの完全培地（血清＋ペニシリン／ストレプトマイシン）を添加し、細胞を一晩インキュベートした。形質導入４８時間後、ピューロマイシン入りの新鮮な培地を添加した。培地を新鮮なピューロマイシン含有培地に２日ごとに交換した。ｑＰＣＲおよびウエスタンブロット分析を使用してＰＴＥＮノックダウンレベルを評価した。
【０６３０】
６５．ＰＤＫ１  ＡＴＰ枯渇キナーゼアッセイ
化合物阻害活性についての一次アッセイは、本明細書中に記載のＡＴＰ枯渇アッセイであった。試験化合物をキナーゼ反応緩衝液中で所望の濃度に希釈し、ヒスチジンタグ付加ヒト組み換えＰＤＫ１キナーゼ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）とともに短時間インキュベートした。続いて、ＡＴＰおよびＰＤＫｔｉｄｅ基質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）の添加によって反応を開始させた。ＰＤＫｔｉｄｅは、配列：ＫＴＦＣＧ  ＴＰＥＹＬ  ＡＰＥＶＲ  ＲＥＰＲＩ  ＬＳＥＥＥ  ＱＥＭＦＲ  ＤＦＤＹＩ  ＡＤＷＣを有する、合成ＰＤＫペプチド基質である。このアッセイに対する最終濃度は（総体積１０μＬ）：１％ＤＭＳＯ、６．７ｎｇ／ｍＬ  ＰＤＫ１、４μＭ  ＡＴＰおよび７０μＭ  ＰＤＫｔｉｄｅ基質であった。室温で６０分間インキュベートした後、１０μＬのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を各ウェルに添加し、さらに１０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で発光を測定した。各反応からの発光量は、ＰＤＫ１キナーゼ活性と逆相関する。薬物処理したウェル中の酵素活性を適切な対照、例えばビヒクル対照と比較することによって、％阻害およびＩＣ５０値を計算し得る。
【０６３１】
６６．ＰＤＫ１結合アッセイ
本明細書中に記載のような二次アッセイを用いて化合物の活性を通常どおり評価した。二次アッセイは、時間分解−ＦＲＥＴ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）であった。このアッセイは、キナーゼのＡＴＰポケットでの結合に対する、試験化合物の、蛍光標識トレーサー分子との競合能を評価する。トレーサー分子がキナーゼのＡＴＰポケットで結合することで、Ｈｉｓタグ付加キナーゼと結合したユーロピウム結合抗Ｈｉｓタグ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）がＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを生成させると、アッセイシグナルが生成する。この反応において、５μＬの試験化合物を５μＬのキナーゼ／抗体混合物とともにインキュベートし、次いで５μＬのキナーゼトレーサー２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加した。アッセイに対する最終濃度（総体積１５μＬ）は、１％ＤＭＳＯ、５ｎＭ  ＰＤＫ１、２ｎＭ  Ｅｕ−抗Ｈｉｓ抗体および６ｎＭキナーゼトレーサー２３６であった。室温で６０分間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにおいてＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定した。
【０６３２】
６７．ＰＤＫ１蛍光定量的活性アッセイ
Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により行われる蛍光定量アッセイによって、ＰＤＫ１生化学活性を測定した。ＰＤＫ１に対するアッセイ条件は次のとおりである。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で、２ＸＰＤＫ１／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ−０７混合物を調製する。最終的な１０μＬキナーゼ反応は、７．３６から３８．７ｎｇのＰＤＫ１および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応のインキュベーション後、５μＬの、発色試薬Ａの１：３２７６８希釈液を添加する。
【０６３３】
６８．細胞生存度アッセイ
３８４ウェル白色プレート中、ウェルあたり細胞１０００個の密度で、１０％ＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを追加した４５μＬのＲＰＭＩ−１６４０培地中で、ＡＮ３−ＣＡ（ＰＴＥＮ欠損）、ＲＬ９５−２（ＰＴＥＮ欠損）およびＨＥＣ−１Ａ（ＰＴＥＮ−野生型）細胞を播いた。３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートすることによって、細胞を接着させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地（３％ＤＭＳＯ含有）中で１０ｘ濃度に試験化合物を希釈し、細胞を含有する適切なウェルに５μＬのこれらの希釈液を三連で添加した。薬物で処理した細胞および適切な対照を含有するプレートを９６時間インキュベートした。インキュベーション終了時、４０μＬのＡＴＰ−ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ）試薬を各ウェルに添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー上で発光シグナルを測定した。
【０６３４】
あるいは、４５μＬの細胞培養液中で９６ウェル培養プレートのウェルあたり細胞２０００個の密度でＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２、ＨＥＣ−１Ａ子宮内膜がん細胞系を播き、一晩インキュベートした。翌日、５μＬの血清不含培地中の細胞に試験化合物を添加し、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１または０．００３μＭの最終濃度とした。ビヒクル処理対照もインキュベートし、各条件を四連で適用した。インキュベーション９６時間後、３５μＬのＡＴＰ−ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）試薬を各ウェルに添加し、１０分間反応させた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４  ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でプレートの読み取りを行った。
【０６３５】
６９．ＡＫＴ（Ｔ３０８）リン酸化アッセイ
６ウェルプレートのウェルあたり細胞８×１０５個の密度で、１０％ＦＢＳおよび１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを追加した９００μＬのＲＰＭＩ−１６４０培地中でＡＮ３−ＣＡ細胞を播いた。３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベートすることによって、細胞を接着させた。ＲＰＭＩ−１６４０培地（３％ＤＭＳＯ含有）中で１０ｘ濃度に試験化合物を希釈し、細胞を含有する適切なウェルに１００μＬのこれらの希釈液を添加した。薬物で処理した細胞および適切な対照を含有するプレートを２４時間インキュベートした。インキュベーション終了時、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）アッセイキット（ヒトホスホ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）キット）を使用し、キットとともに含まれる製造者の説明書に従うことによって、処理試料および対照試料においてリン酸化ＡＫＴを評価した。別個のキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて試料において総ＡＫＴ（リン酸化および非リン酸化）も評価した。ホスホ−ＡＫＴシグナルを総ＡＫＴシグナルに対して正規化し、次いで対照に対する処理試料での％リン酸化を示すことによって、Ｔｈｒ３０８位（本明細書中でＴ３０８としても示される）でリン酸化されたＡＫＴの％を調べた。
【０６３６】
７０．ＩＣ５０の計算
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを用いてＩＣ５０値を決定する。薬物の各濃度に対する％阻害として、Ｘ−Ｙプロットとしてソフトウェアにデータを入力した。薬物の濃度値を対数変換し、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア内の「シグモイド用量−反応（可変の傾き）」オプションを使用して、非線形回帰を行い、データをモデル化し、ＩＣ５０値を計算した。報告されるＩＣ５０値は、５０％阻害が達成された薬物濃度である。
【０６３７】
７１．キナーゼ活性の阻害：代表的化合物に対するＩＣ５０の決定
ＰＤＫ１時間分解−ＦＲＥＴ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎキナーゼ結合アッセイにおけるＩＣ５０決定の典型例を図５で示す。試験する化合物は、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド（図面においてそれぞれ「試験化合物１」および「試験化合物２」と表示）であった。示されるデータにおいて、本化合物は、上記のように三連で試験した。このアッセイから得られたＩＣ５０値は、試験化合物１および２に対してそれぞれ、８０ｎＭおよび９４ｎＭであった。これらの化合物からの同様の活性が、発光に基づく活性アッセイで観察された。
【０６３８】
７２．細胞生存度アッセイにおける化合物活性
上述の細胞生存度アッセイを用いて、化合物が培養細胞の生存度を阻害する能力を調べた。指定の細胞系（ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ９５−２およびＨＥＣ−１Ａ）を用いて試験した化合物に対して、代表的な化合物に対する活性データを下記表Ｖで示す。これらの細胞系は、異なる変異バックグラウンド：ＡＮ３−ＣＡ（ＰＴＥＮおよびＰＩＫ３Ｒ１変異）、ＲＬ−９５−２（ＰＴＥＮ変異）およびＨＥＣ−１Ａ（どちらにも変異なし）を有する。上述のようにＩＣ５０値を決定した。
【０６３９】
代表的試験化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドに対して、細胞生存度アッセイにおけるＩＣ５０決定の典型例を図６で示す。図６のデータから、本試験化合物が、ＰＴＥＮ機能喪失変異がある細胞および特に、ＰＩ３Ｋにおいて活性化変異も有する細胞において、選択的な活性を示したことが分かった。すなわち、本試験化合物は、ＡＮ３−ＣＡ（ＰＴＥＮおよびＰＩＫ３Ｒ１変異）に対して最も強力であり、ＲＬ−９５−２（ＰＴＥＮ変異）に対して中程度に効力があり、ＨＥＣ−１Ａ（ＰＴＥＮ遺伝子にもＰＩＫ３Ｒ１遺伝子にも変異がない）に対して比較的不活性であった。特定の理論により縛られることを望むものではないが、ＰＤＫ１阻害の治療効果は、ＰＴＥＮ機能喪失をもたらす変異および／またはＰＩ３Ｋ活性化変異を含め、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路においてさらなる欠陥がある細胞において高まると考えられる。
【０６４０】
【表５−１】
2014509660.tif 000180
【０６４１】
【表５−２】
2014509660.tif 000181
【０６４２】
【表５−３】
2014509660.tif 000182
【０６４３】
【表５−４】
2014509660.tif 000183
【０６４４】
【表５−５】
2014509660.tif 000184
７３．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの阻害に対する感受性における変異状況の影響
ＰＤＫ１阻害は、いくつかのモデル系において、ＰＴＥＮ機能喪失型の変異により合成致死となることが提案され、そして実証されている。これを念頭に置き、上述の細胞生存度アッセイを用いて、ＰＴＥＮ変異および／またはＰＩ３Ｋ活性化変異を有した小規模ながん細胞系パネルにおいて、代表的試験化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの活性を調べた。データを下記表ＶＩで示す。このデータから、この化合物での処理に対する感受性が最大レベルの２種類の細胞系は、子宮内膜がん株ＡＮ３−ＣＡおよびＲＬ９５−２であったことが示されるが、この両者ともＰＴＥＮ機能喪失型変異を有する（表ＶＩ）。
【０６４５】
パネル中の細胞系において含有されるさらなる変異を考慮したこれらのデータのさらなる分析から、最も感受性であるこの２種類の株は、ＰＴＥＮ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の負の制御因子）における変異だけでなく、これらはそれぞれ、この経路の活性化変異も有することが示唆された。例えば、ＡＮ３−ＣＡ細胞は、ＰＩ３Ｋの制御サブユニットであるＰＩＫ３Ｒ１においてさらなる変異を有し、ＲＬ９５−２細胞は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に対して下流にシグナルを伝達するＨＲＡＳにおいて変異を有する。何らかの特定の理論により縛られることを望むものではないが、この試験化合物に対するこの感受性には、ＰＴＥＮ機能喪失および、直接的な変異を通じた、またはＡＫＴ活性化につながる付属的な経路における変異による、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路のさらなる活性化が必要であったと考えられる。さらに、特定の理論により縛られることを望むものではないが、本開示化合物は、ＰＴＥＮ変異を有するがん細胞において選択的活性を有し得、ＰＴＥＮ変異およびＰＩ３Ｋの両方がある標的細胞においてはさらに高い活性を有し得る。
【０６４６】
この化合物に対して著しい感受性があるさらなる細胞系があるか否かを調べるために、２０種類を超える異なる腫瘍タイプ由来に相当するさらなる８２種類の細胞系をスクリーニングした。１０μＭから下がって３ｎＭまでの範囲の８点の濃度の連続希釈液を用いて、試験化合物に対するＩＣ５０を決定した。このスクリーニングのデータから、６８種類の細胞系のＩＣ５０が、１μＭより大きく、９種類の細胞系のＩＣ５０が、数百ナノモル濃度の範囲であり、５種類の細胞系のＩＣ５０が、１００ｎＭ未満であることが示された。元のＡＮ３−ＣＡおよびＲＬ９５−２細胞系に加えて、ＫＧ−１、ＭＶ４−１１およびＫａｓｕｍｉ細胞系は全て、本試験化合物に対して非常に感受性が高いことが分かった。特定の理論により縛られることを望むものではないが、これらの３種類のさらなる細胞系は全て、ＰＩ３Ｋ活性上昇と関連付けられているがん遺伝子において異なる活性化変異を有する急性骨髄性白血病株である。ＭＶ４−１１は、ＦＬＴ３遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）を有し、Ｋａｓｕｍｉ−１は、ｃ−ｋｉｔの増幅および変異ならびにＡＭＬ−ＥＴＯ遺伝子融合を有する。ＫＧ−１は、ｄｅｌ（５ｑ）を有するＡＭＬ株であり、構成的ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ活性およびｍ−ＴＯＲ阻害剤に対する感受性を示す。３種類の株は全て、野生型ＰＴＥＮを有するが、ＰＴＥＮタンパク質の発現レベルが非常に低く、そのため、ＰＴＥＮの機能が不十分となっている。
【０６４７】
【表６】
2014509660.tif 000185
子宮内膜がん細胞系、ＡＮ３−ＣＡ、ＲＬ−９５−ＡおよびＨＥＣ−１Ａで行われた別個の実験において、２種類の試験化合物に対してＩＣ５０値を決定した（下記表ＶＩＩのデータ）。表ＶＩＩにおいて、試験化合物１は、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであり、試験化合物２は、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであることに注意されたい。上記で論じたように、これらの細胞系は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に対して特定の変異プロファイルを有する。さらに、ＨＥＣ−１Ａ細胞は、ＰＩＫ３ＣＡ（ＰＩ３Ｋの触媒サブユニット）において変異を有する。試験化合物１は、ＡＮ３−ＣＡ細胞に対して、ＩＣ５０が２７ｎＭという強力な活性を示し、ＲＬ−９５−Ａに対しては中程度（４７９ｎＭ）、ＨＥＣ−１Ａ細胞系に対しては非常に低い（３．７８μＭ）活性を示した。表ＶＩＩで示されるように、これらのアッセイにおいて試験化合物２を用いて同様の結果が得られた。
【０６４８】
【表７】
2014509660.tif 000186
７４．ｓｈＲＮＡによる、ＰＴＥＮ発現のノックダウン
本開示化合物に対する感受性を媒介することにおけるＰＴＥＮ機能喪失およびＰＩ３Ｋ活性化の役割を調べるために、ｓｈＲＮＡを使用して、変異型ＰＩＫ３Ｒ１および野生型ＰＴＥＮを有するＨＳ５７８Ｔ細胞系においてＰＴＥＮ発現を低下させた。試験化合物１、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）について図９Ａでデータを示し、試験化合物２、（２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）について図９Ｂでデータを示す。図面において、細胞生存度は「毒性」として示し、上述のように細胞生存度アッセイを行った。これらのデータから、ｓｈＲＮＡ処理によりＰＴＥＮ発現が低下した細胞は、本試験化合物への曝露に対して感受性がより高かったことが示される。例えば、細胞生存度に対する試験化合物１のＩＣ５０は、対照処理細胞では３．１μＭであったが、ＰＴＥＮノックダウンｓｈＲＮＡ処理細胞ではＩＣ５０が１．２μＭであった。同様に、試験化合物２のＩＣ５０は、対照細胞において２．２μＭであったが、ＰＴＥＮノックダウン細胞ではわずか０．８０μＭであった。
【０６４９】
７５．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドによるＡＫＴ（Ｔ３０８）リン酸化阻害アッセイ
細胞系系統でＰＤＫ１を阻害することにおける、代表的化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの活性をさらに探索するために、ＡＫＴリン酸化（位置Ｔｈｒ３０８におけるもの）に対するこの試験化合物の影響を調べた。簡潔に述べると、ＡＮ３−ＣＡ細胞を本化合物で２４時間処理し、上述のようにＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術プラットホームを用いて、これらの処理からの溶解液をホスホーＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）について分析した。ある実験からのデータを図７Ａで示す。別個の実験からのデータを図７Ｂで示す。
【０６５０】
ｐＡＫＴレベルが対照の５０％未満にノックダウンされている場合、本試験化合物は、１００ｎＭという低い薬物濃度で有効性を示し、これは、細胞生存度アッセイにおける低ｎＭ活性と強い相関がある。例えば、本試験化合物が、図７Ａにおいて、５１ｎＭのＩＣ５０で用量依存的にホスホ−ＡＫＴレベルを効果的にノックダウンしたことが分かり得る。この値は、細胞生存度アッセイで得られたＩＣ５０値（４８ｎＭ）と非常に近い。
【０６５１】
さらに、Ｉｎ−Ｃｅｌｌウエスタン法を用いて試験化合物および第二の化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを評価し、ＡＮ３−ＣＡ細胞におけるｍＴＯＲの下流であるリボソームタンパク質ｓ６のリン酸化レベルを評価した（データは示さない）。簡潔に述べると、総Ｓ６タンパク質またはそのタンパク質の中のリン酸化形態の何れかに特異的な、異なって標識された抗体を用いて、リボソームタンパク質Ｓ６を検出した。各抗体に対するシグナルの視覚的重ね合わせ、例えば総リボソームタンパク質ｓ６（赤）およびホスホ−リボソームタンパク質ｓ６（緑）によるＩｎ−ｃｅｌｌ検出によって、同時（ｓｉｍｕｌａｔａｎｅｏｕｓ）検出および定量が可能となった。シグナル強度の定量により、本試験化合物に対するＩＣ５０値の決定が可能となった。データから、両化合物が、それぞれ７５．６ｎＭおよび７６．７ｎＭというＩＣ５０値でリボソームタンパク質ｓ６のリン酸化を効果的に低下させることが示された。
【０６５２】
特定の理論により縛られることを望むものではないが、ＡＮ３−ＣＡ細胞における細胞生存度低下に関与するメカニズムには、ＰＤＫ１阻害を通じてホスホ−ＡＫＴを減少させることが含まれると考えられる。
【０６５３】
７６．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのキナーゼ阻害特異性
代表的化合物、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを用いて、プロテインキナーゼのパネルに対してこの試験化合物の活性を決定することによって、キナーゼ阻害の特異性を評価した。このパネルには７８種類の別個のプロテインキナーゼが含まれ、一部の２０種類のキナーゼ（ｋｉｎｅａｓｅ）に対してデータを示す（図８参照）。ＰＤＫ１シグナル伝達に関するキナーゼに絞ったパネルおよび他の既知の発がん性キナーゼに対してキナーゼプロファイリングを行った。５００ｎＭで行った場合の活性プロファイリングおよびその濃度での％阻害を、示される各キナーゼに対して決定した。
【０６５４】
Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）により行われる蛍光定量アッセイを用いて、キナーゼ特異性を測定した。アッセイ条件は各キナーゼに対して様々であり、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ／Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−ａｎｄ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｃｕｓｔｏｍ−ｓｅｒｖｉｃｅｓ／Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ−ａｎｄ−Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−Ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ−Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−Ｓｅｒｖｉｃｅ／ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ−Ｋｉｎａｓｅ−Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ−Ｓｅｒｖｉｃｅ．ｈｔｍｌ；２０１２年３月２５日アクセス）により要約されている。例えば、ＰＤＫ１に対するアッセイ条件は次のとおりである。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で、２ＸＰＤＫ１／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ−０７混合物を調製する。最終的な１０μＬキナーゼ反応は、７．３６から３８．７ｎｇのＰＤＫ１および２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０７からなる。１時間のキナーゼ反応のインキュベーション後、５μＬの、発色試薬Ａの１：３２７６８希釈液を添加する。
【０６５５】
このキナーゼサブセットは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴおよびＭＡＰＫシグナル伝達経路におけるパネルキナーゼに相当し、いくつかのがん関連受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）も含まれた。このスクリーニングからの結果によって、ＰＤＫ１に対する良好な活性が確認され、また、本試験化合物が、ＡＫＴの下流のキナーゼであるｐ７０Ｓ６Ｋを除き、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路における他のキナーゼに対して強力な活性がないことも示された。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路キナーゼＰＤＫ１およびｐ７０Ｓ６Ｋに対する強力な活性に加えて、本試験化合物は、３種類の受容体チロシンキナーゼ、すなわちＶＥＧＦＲ２，ＶＥＧＦＲ１およびＰＤＧＦＲＡに対して比較的強力な活性を示した。
【０６５６】
７７．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドおよび２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの薬物動態
２種類の代表的開示化合物の経口（「ｐｏ」）および静脈内（「ｉｖ」）投与によりマウスに投与することによって、薬物動態パラメータを決定した。化合物は、次のとおり：１）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド；および２）２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであった。
【０６５７】
５．０ｍｇ／ｋｇの２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのｉｖ投与についてのデータを表１１で示す（各時間点に対してｎ＝３；９点の時間点研究に対して総数２７匹のマウス）。ビヒクルは、１％ＤＭＳＯ、１０％エタノール、３５％ＰＥＧ４００および残りのＨ２Ｏであった。ヘパリン含有回収用試験管に血液を集め（個々の動物あたり約５０μＬ）、遠心分離によって細胞を除去した。質量分析を用いて、各試料に対して指定の時間点で化合物濃度を調べた。２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドに対する図１１のデータから、ｉｖ投与に対して標準的ＰＫパラメータを計算したが、これを表ＶＩＩＩで示す。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）を用いてＰＫパラメータを計算した。本化合物の経口投与も行ったが、０．０８時間後、検出限界を下回った。０．０８時間での検出レベルは、９ｎｇ／ｍＬ±５．０ｎｇ／ｍＬであった。
【０６５８】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのｉｖおよびｐｏ投与についてのデータを図１２で示す（パネルＡは、５．０ｍｇ／ｋｇのｉｖ投与から得られたデータを示し、パネルＢは、３０ｍｇ／ｋｇのｐｏ投与からのデータを示す）。ビヒクル、試料回収および分析は上述のとおりである。ＰＫパラメータを上述のように計算したが、これを表ＩＸで示す。
【０６５９】
【表８】
2014509660.tif 000187
＃「ｎ．ａ．」は、パラメータが利用可能ではないかまたはパラメータを計算しなかったことを指す。
【０６６０】
【表９】
2014509660.tif 000188
＃「ｎ．ａ．」は、パラメータが利用可能ではないかまたはパラメータを計算しなかったことを指す。
【０６６１】
７８．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのインビボでの抗腫瘍効果
無胸腺ヌードマウスの後側腹部の皮下にＡＮ３−ＣＡ細胞を移植したマウス皮下異種移植腫瘍モデルにおいて、化合物のインビボでの効果を調べた。簡潔に述べると、２×１０６個のＡＮ３−ＣＡ細胞を７週齢のマウスの右後側腹部に注入した。腫瘍が２５０ｍｍ３に到達した後、試験化合物２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたはビヒクル処置群に、マウスを無作為に分けた（各群１０匹）。これらの試験に対するビヒクルは、２０％ＤＭＳＯ、２０％クレモフォアおよび６０％水であった。本試験化合物を毎日のスケジュール（月から金曜日）で２週間、５０ｍｇ／ｋｇの濃度で腹腔内（「ＩＰ」）注射によって投与した。マウスを屠殺し、ウエスタンブロット分析用に腫瘍を切り出した。式ＬｘＷ２×０．５（式中、Ｌは最長部の長さであり、Ｗは最短部の長さである）を使用して腫瘍体積を決定した。腫瘍体積および体重を週に２回測定した。腫瘍体積および体重それぞれに対する２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドの影響について、この化合物についてのデータを図１０Ａおよび１０Ｂで示す。このデータから、本試験化合物が、ビヒクル対照と比較して、腫瘍量において適度な効果があったことが示される。しかし、本試験化合物は、研究の過程にわたり、体重減少を引き起こさなかったと思われた。まとめると、これらのデータから、本試験化合物が、毒性が最小限である用量レベルでインビボ有効性を有することが示唆される。
【０６６２】
７９．２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドのインビボでの抗腫瘍効果
使用した試験化合物が２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−（２−メチルモルホリノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドであったことを除き、上述のように、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（３−（５−モルホリノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドについて実験を行った。腫瘍体積および体重それぞれに対する本化合物の影響について、データを図１０Ａおよび１０Ｂで示す。このデータから、本試験化合物が、ビヒクル対照と比較して、腫瘍量に対して強く顕著な影響があったことが示される。しかし、本試験化合物は、本研究の過程にわたり、体重減少は引き起こさなかったと思われた。まとめると、これらのデータから、本試験化合物が、毒性が最小限である用量レベルでインビボ有効性を有することが示唆される。
【０６６３】
さらに、リボソームＳ６タンパク質の相対的リン酸化に対する本化合物の影響を図１０Ｃで示す。試験後、ビヒクル群および試験化合物群に由来する腫瘍を動物から取り出し、ウエスタンブロットによりホスホ−Ｓ６レベルについて分析した（図１０Ｃ）。上述のようにウエスタンブロット分析を行った。ビヒクル群では総Ｓ６タンパク質レベルにおいて変化が観察されなかったことに対して、本試験化合物での処置は、ホスホ−６レベルの下方制御と相関があると思われる。特定の理論により縛られることを望むものではないが、これらのデータから、本試験化合物が、ＰＤＫ１およびｐ７０Ｓ６Ｋ経路を標的とし、観察される抗腫瘍活性が薬力学的効果と相関したことが示唆される。
【０６６４】
８０．予測的なインビボ抗腫瘍効果
開示化合物のインビボ効果の下記の例は予測的なものである。一般に、ＰＤＫ１阻害剤を含め、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害する剤は、がんの前臨床モデルにおいて効力を示す。前述の実施例に記載された化合物のインビボでの効果が、腫瘍異種移植モデルなどの当業者にとって公知のがんの様々な動物モデルにおいて示されると予想される。これらのモデルは一般的にはげっ歯類、殆どの場合はマウスにおいて実施されるが、研究目的にとって都合が良いように他の動物種で実施され得る。本明細書中で開示される化合物、生成物および組成物は、マウス腫瘍異種移植モデルなどの当業者にとって公知のがんの様々な動物モデルにおいてインビボでの効果を示すと予想される。
【０６６５】
マウス腫瘍異種移植試験においてインビボでの化合物の影響を評価し得、ある可能な試験プロトコールを本明細書中で記載する。簡潔に述べると、マウスの右側後側腹部の皮下に細胞（１００μＬ細胞培養液中、細胞２から５×１０６個）を移植する。本発明の試験化合物について、腫瘍異種移植実験のために使用される典型的な細胞株はＡＮ３−ＣＡ細胞（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１１１）である。これらの研究のためのその他の適切な細胞株は、ＲＬ９５−２（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１６７１）またはＨＥＣ−１−Ａ（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１１２）である。本明細書中で記載のように、このプロトコール用に回収する前に細胞を培養する。
【０６６６】
移植後、腫瘍を１００ｍｍ３まで成長させてから、動物を処置群（ビヒクル、陽性対照および様々な用量レベルの試験化合物）に無作為に分けるが、群あたりの動物数は通常８から１２匹である。試験第１日は、動物が投与を最初に受ける日に相当する。試験の目的に依存する、様々な長さの研究において試験化合物の効力を決定することができる。典型的な試験期間は、１４、２１および２８日間である。投与頻度（例えば、試験化合物を動物に毎日か、１日おきか、２日おきかまたは他の頻度で投与するかどうか）は、試験化合物の毒性および効力に応じて、各試験に対して決定する。典型的な試験計画は、試験化合物を毎日（月から金曜日）投与し、週末に回復させることを含む。本研究を通じて、腫瘍体積および体重を週に２回測定する。研究終了時に、動物を安楽死させ、腫瘍を回収し、さらなる分析のために凍結する。
【０６６７】
例えば、以下の式
【０６６８】
【化１６８】
2014509660.tif 000189
（式中、Ｌ１は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｐであり、式中、ｐは、１から３の整数であり；式中、ｍは、０または１であり；式中、Ｌ２は、Ｃ＝Ｏまたは（ＣＨ２）ｑであり、式中、ｑは、１から３の整数であり、式中、ｎは、０または１であり；式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ３は、水素、Ａｒ１、ＮＨＣ＝ＯＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＨＲ１１から選択され；式中、Ａｒ１は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されているフェニルであるかまたは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキオキシ（ｈａｌｏａｌｋｙｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ポリハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ３ジアルキルアミノから独立に選択される０から３個の置換基で置換されている単環式ヘテロアリールであるかの何れかであり；式中、Ｒ１０は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ１１は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ポリハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル  Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ポリハロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよびＡｒ１から選択され；式中、Ｒ４は、水素、Ａｒ１、ＮＨＲ１１およびＮＨＣ＝ＯＮＲ１１から選択されるが、ただし、Ｒ３およびＲ４のうち１つだけは、水素ではなく；式中、Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナ���ル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、上記Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、非置換モルホリニル、一置換モルホリニル、およびジェミナルの関係で二個置換されているモルホリニル；非置換ピペリジニル、一置換ピペリジニルおよび二置換ピペリジニル；非置換アジリジニル、一置換アジリジニルおよび二置換アジリジニル；非置換ピペラジニル、一置換ピペラジニルおよび二置換ピペラジニル；非置換ヘキサヒドロピリミジニル、一置換ヘキサヒドロピリミジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリミジニル；非置換ヘキサヒドロピリダジニル、一置換ヘキサヒドロピリダジニルおよび二置換ヘキサヒドロピリダジニル；非置換ピロリジニル、一置換ピロリジニルおよび二置換ピロリジニル；非置換オキサゾリジニル、一置換オキサゾリジニルおよび二置換オキサゾリジニル；非置換イミダゾリジニル、一置換イミダゾリジニルおよび二置換イミダゾリジニル；非置換ピラゾリジニル、一置換ピラゾリジニルおよび二置換ピラゾリジニル；非置換１，３−オキサジナニル、一置換１，３−オキサジナニルおよび二置換１，３−オキサジナニル；非置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド、一置換チオモルホリニル１，１−ジオキシドおよび二置換チオモルホリニル１，１−ジオキシド；非置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニル、一置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルおよび二置換１−（Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択され；ここで、置換基は、存在する場合、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ポリハロアルキル、ならびに、アジリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド；および１−（アルキルスルホニル）ピペラジニルから選択される、場合によっては置換されている複素環から独立に選択され；式中、Ｒ９は、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）により表される構造を有する化合物；または医薬的に許容可能なそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形；または医薬的に許容可能なそれらの���、水和物、溶媒和物もしくは多形は、このようなインビボでの効果を示すと予想される。
【０６６９】
さらに、開示合成方法を用いて調製される化合物もまた、このようなインビボでの効果を示すと予想される。
【０６７０】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において様々な改変および変形がなされ得ることは当業者にとって明らかである。本明細書中に開示される本発明の明細書および実施を考慮すれば、本発明の他の実施形態が当業者にとって明らかである。本明細書および実施例は単なる説明とみなされるものであり、本発明の真の範囲および趣旨は、次の特許請求の範囲により示されるものであることが意図される。
【図１】
2014509660.tif 000194
【図３】
2014509660.tif 000195
【図４】
2014509660.tif 000196
【図５】
2014509660.tif 000197
【図６】
2014509660.tif 000198
【図７】
2014509660.tif 000199
【図８】
2014509660.tif 000200
【図９】
2014509660.tif 000201
【図１０−１】
2014509660.tif 000202
【図１０−２】
2014509660.tif 000203
【図１１】
2014509660.tif 000204
【図１２】
2014509660.tif 000205
【図２−１】
2014509660.tif 000206
【図２−２】
2014509660.tif 000207
【国際調査報告】
2014509660.tif 000208