(57)【要約】本発明は、キノン系構造を有する一酸化窒素供与化合物、その製造方法、及びＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態の治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体。
【化１】
2014530843.tif 000087
ここで、
Ｒ１は、Ｈ，メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ，メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈ，メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数であり；
Ｑは以下の群：
【化２】
2014530843.tif 000088
から選択され、ここで、
ｍは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である。但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【請求項２】
Ｑが下記式である請求項１の化合物。
【化３】
2014530843.tif 000089
ここで、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項３】
前記化合物は式（Ｉｂ）の化合物である請求項２に記載の化合物。
【化４】
2014530843.tif 000090
ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項４】
前記化合物は式（Ｉｃ）の化合物である請求項２に記載の化合物。
【化５】
2014530843.tif 000091
ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項５】
前記化合物は式（Ｉｄ）の化合物である請求項２に記載の化合物。
【化６】
2014530843.tif 000092
ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項６】
前記化合物は式（Ｉｅ）の化合物である請求項２に記載の化合物。
【化７】
2014530843.tif 000093
ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項７】
前記化合物は式（Ｉｆ）の化合物である請求項２に記載の化合物。
【化８】
2014530843.tif 000094
ここで、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘは請求項１で定義されたとおりである。
【請求項８】
ｐが０である請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｐが１であり、ＸがＯ又はＳである請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２であり、ｍが０である請求項２〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが下記式である請求項１の化合物。
【化９】
2014530843.tif 000095
【請求項１２】
前記化合物は式（Ｉｇ）の化合物である請求項１１に記載の化合物。
【化１０】
2014530843.tif 000096
ここで、ｎは０〜１０の整数である。
【請求項１３】
前記化合物は式（Ｉｈ）の化合物である請求項１１に記載の化合物。
【化１１】
2014530843.tif 000097
ここで、ｎは０〜１０の整数である。
【請求項１４】
前記化合物は式（Ｉｉ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2014530843.tif 000098
ここで、ｎは０〜６の整数である。
【請求項１５】
前記化合物は式（Ｉｌ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2014530843.tif 000099
ここで、ｎは０〜６の整数である。
【請求項１６】
前記化合物は式（Ｉｍ）の化合物である請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2014530843.tif 000100
ここで、ｎは０〜６の整数である。
【請求項１７】
下記からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））
・５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））
・６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１５））
・４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１０））
・３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））
・６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））
・４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１７））
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））
・３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（９））
・３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））
・２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））
・６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））
・１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））
・４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））
・６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））
・３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））
・３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））
・３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２７））
・６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））
・６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））
・１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））
・１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））
・８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））
・８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））
・１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））
・８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））
・８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３４））
・２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））
・２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））
・３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（７））
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１１））
・１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２６））
【請求項１８】
前記化合物は、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
薬剤としての使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
一酸化窒素供与体としての使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
肺動脈高血圧症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
鎌状赤血球症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
全身性硬化症及び強皮症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
筋ジストロフィーの治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーの治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
血管障害の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
眼疾患、緑内障及び高眼圧症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
緑内障及び高眼圧症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
高眼圧症の治療における使用のための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
少なくとも請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１８の化合物と薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜１７のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物と、αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数のさらなる活性成分とを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一酸化窒素供与化合物、それらの製造方法、及び血管疾患の治療における、特に、ＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯは、多くの多様な臓器機能の調節に複数の生理的役割を果たし、ＮＯ経路における欠陥は、多くの異なる病理学的状態の発現を招くことが知られている。これらの障害は、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心不全、肺高血圧症、脳卒中、インポテンス、糖尿病の血管合併症、消化管潰瘍、喘息、及び他の中枢及び末梢神経系障害が挙げられる。
【０００３】
有機ニトレート（硝酸のエステル）は、循環器系の機能障害、好ましくは心血管及び冠動脈機能障害の治療のための医薬物質を証明している。それらは、負荷前および負荷後における還元を介して心臓を緩和し、冠動脈拡張を介して心臓への酸素供給を改善することの両方によって、それらの効果を示す。
【０００４】
しかしながら、グリセロール三硝酸エステル、イソソルビド二硝酸エステルまたはイソソルビド５−硝酸エステルなどの、治療に用いられる古典的な有機ニトレート類は、高用量及び短時間内での連続的な摂取において、効果の明確な減衰、いわゆる、ニトレート耐性やタキフィラキシーを示すことが分かっている。
【０００５】
ニトレート耐性は、薬物血漿濃度の上昇にもかかわらず、以前の治療レベルに対する血管感度の低下の反映が明らかになる。これは、投薬スケジュール中に、ニトレート非投与期間を含めることで、防止または低減が可能である。
【０００６】
ニトレート耐性の個体は、血漿ニトレート濃度を下げるたびに強化された血管収縮、いわゆるリバウンド効果を受けやすい。これは、カテコールアミン及びアンジオテンシンＩＩなどの血管収縮物質の循環数に対する感受性の増加によって反映される。リバウンド効果は、臨床的に、現在認識されているよりも重要かもしれない。証拠は、断続ニトレートパッチ療法でさえ、パッチオフ期間中に血管収縮薬感受性の増加をもたらすことを示唆している[Munzel T, Mollnau H, Hartmann M, et al. Effects of a nitrate-free interval on tolerance, vasoconstrictor sensitivity and vascular superoxide production. J Am Coll Cardiol. 2000; 36:628-634]。
【０００７】
有機ニトレート類はまた、頭痛、低血圧、フラッシュ及び吐き気を含む不快で重大な副作用を引き起こす。頭痛は最も顕著な副作用であり、脳血管拡張によって引き起こされる。
【０００８】
ニトレート耐性及び他の副作用は、ニトレートの臨床使用と有効性を制限している。
【０００９】
従って、ＮＯの持続放出を生成することができ、任意のニトレート耐性を生じさせない、一酸化窒素供与体化合物が必要とされている。
【００１０】
ニトロ化有機化合物の耐性を低減する一つの方法は、分子内にチオール基を導入すること、例えば硫黄含有アミノ酸を使用することからなることが知られている。つまり、欧州特許第０３６２５７５号及び欧州特許第０４５１７６０号は、スルフィドリル基を含み、ニトレート耐性を防止または既に発生したニトレート耐性を低下させる化合物を規定している。
【００１１】
特許出願ＷＯ−Ａ−９２／０４３３７は、血管拡張作用と低減されたニトレート耐性を有するチアゾリジン環の有機ニトロ化誘導体を記載している。
【００１２】
米国特許第５，５９１，７５８号は、非常に変化しやすい構造であり、低減された耐性を示す、膨大な量の様々なニトロ化有機血管拡張化合物を開示している。
【００１３】
欧州特許第１１２０４１９号は、遊離ヒドロキシル基がカルボン酸またはチオカルボン酸のいずれかとエステル化し、前記エステル基が硝酸基に対してトランス位にあることを特徴とするイソソルビド・一硝酸エステルを記載している。
【００１４】
公開された研究は、抗酸化物質との併用治療が、様々な実験モデルにおいて有機ニトレートに血管系の感受性を保持していることを開示している。しかしながら、臨床診療における抗酸化物質の使用は、抗酸化剤の経口投与が、抗酸化物質の低い生物学的利用能及びその結果として有効性の欠如をもたらすという事実によって制限されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第０３６２５７５号
【特許文献２】欧州特許第０４５１７６０号
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−９２／０４３３７
【特許文献４】米国特許第５，５９１，７５８号
【特許文献５】欧州特許第１１２０４１９号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】J Am Coll Cardiol. 2000; 36:628-634
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、背景技術に記載の一酸化窒素供与体のそれよりも、有意に劣る耐性及び長い作用持続時間の点でより良好な薬理学的活性を有する一酸化窒素供与体を提供する。
【００１８】
本発明はまた、肺高血圧症の予防及び／又は治療、血管障害を含む循環系の機能障害の治療及び／又は予防、好ましくは肺動脈高血圧症、鎌状赤血球症、全身性硬化症、強皮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィー、移植心冠動脈病変、酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たす病状、及び／又は局所貧血及び／又は虚血−再灌流による組織の損傷、眼疾患、緑内障及び高眼圧症の予防及び／又は治療のための一酸化窒素供与体の使用を包含する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００２０】
【化１】
2014530843.tif 000002
【００２１】
またはその立体異性体に関する。ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈ，メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくは、ｎは０〜６の整数であり；
Ｑは以下の群：
【００２２】
【化２】
2014530843.tif 000003
【００２３】
から選択され、ここで、
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００２４】
本発明の一実施形態において、前記化合物は式（Ｉａ）を有する：
【００２５】
【化３】
2014530843.tif 000004
【００２６】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉａ）を有する：
【００２８】
【化４】
2014530843.tif 000005
【００２９】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉａ）を有する：
【００３１】
【化５】
2014530843.tif 000006
【００３２】
ここで、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され、
又はＲ１とＲ３が一緒に−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する；
Ｒ２は、Ｈ、メチル基であり；
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏである。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００３４】
【化６】
2014530843.tif 000007
【００３５】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００３７】
【化７】
2014530843.tif 000008
【００３８】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）を有する：
【００４０】
【化８】
2014530843.tif 000009
【００４１】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。
【００４２】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００４３】
【化９】
2014530843.tif 000010
【００４４】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０〜１の整数であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００４６】
【化１０】
2014530843.tif 000011
【００４７】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）を有する：
【００４９】
【化１１】
2014530843.tif 000012
【００５０】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり、Ｘは、Ｏ又はＳである。
【００５１】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｆ）を有する：
【００５２】
【化１２】
2014530843.tif 000013
【００５３】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、０である。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、前記化合物は式（Ｉｆ）を有する：
【００５５】
【化１３】
2014530843.tif 000014
【００５６】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数であり；
ｍは、０〜６の整数；好ましくはｍは０〜３の整数であり；
ｐは、１であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又は−ＣＨＯＮＯ２である、但し、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である時、ｍは０である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、前記化合物またはその立体異性体は式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）を有する：
【００５８】
【化１４】
2014530843.tif 000015
【００５９】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数である。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、前記化合物またはその立体異性体は式（Ｉｉ）、（Ｉｌ）又は（Ｉｍ）を有する：
【００６１】
【化１５】
2014530843.tif 000016
【００６２】
ここで、
ｎは、０〜１０の整数；好ましくはｎは０〜６の整数である。
【００６３】
本発明の別の実施形態は、下記群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６４】
【化１６】
2014530843.tif 000017
【００６５】
【化１７】
2014530843.tif 000018
【００６６】
【化１８】
2014530843.tif 000019
【００６７】
【化１９】
2014530843.tif 000020
【００６８】
【化２０】
2014530843.tif 000021
【発明を実施するための形態】
【００６９】
実施した試験は、式（Ｉ）の化合物群が、イソソルビド一硝酸エステルと同等の血管拡張活性を示すことを実証した。さらに、それら化合物群はイソソルビド一硝酸エステルで観察されるものに比べて著しく劣る耐性及び／または副作用が現れる。従って、本発明の化合物群は、ＮＯの欠乏がそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態の治療のための血管拡張作用を有する薬物として使用することができる。
【００７０】
さらに、式（Ｉ）の化合物群はまた、肺高血圧症の予防及び／又は治療、血管障害、好ましくは肺動脈高血圧症を含む循環系の機能不全、鎌状赤血球症、全身性硬化症、強皮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及びベッカー型筋ジストロフィーなどの筋ジストロフィー、心臓同種移植片脈管障害、酸化ストレスがそれらの病因に重要な役割を果たしている病的状態、局所貧血及び／又は虚血−再灌流による組織損傷、眼疾患、緑内障及び高眼圧症の予防及び／または治療に使用することができる。
【００７１】
医薬組成物は、様々な経路で投与することができる。例えば、それらは、錠剤、カプセル剤、シロップ及び懸濁液等の薬学的調剤の形態で経口的に、溶液または乳液などの形態で非経口的に投与することができる。それらはまた、例えば、パッチ又は包帯の使用により経皮的に、クリーム、ポマード、バルサムの形で局所的に、および、例えばパッチ又は包帯の使用により経皮的に投与することができる。製剤は、生理学的に許容される担体、賦形剤、活性化剤、キレート剤、安定化剤などを含んでいてもよい。注射剤の場合、生理学的に許容される緩衝剤、可溶化剤、または等張化剤が組み込まれてもよい。
【００７２】
本発明に係る医薬組成物は、さらに、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド薬、例えば、ウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ又はアニストレプラーゼなどの血栓溶解剤を含んでもよい。
【００７３】
あるいは、本発明に係る医薬組成物は、さらに、脂質降下薬、好ましくはシンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、エプタスタチン、リフィブロール、アシフラン、アシテマート、グルニケート又はロスバスタチンを含んでもよい。
【００７４】
本発明はまた、αアドレナリン作動性アゴニスト、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジン類似体、非ステロイド性抗炎症薬及びステロイド性抗炎症薬からなる群から選択される一つまたは複数のさらなる活性成分と組み合わせて、式（Ｉ）の一酸化窒素供与体を含む組成物にも関する。
【００７５】
適切なαアドレナリン作動性アゴニストの例としては、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである、
適切なβ遮断薬の例としては、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである、
適切な炭酸脱水酵素阻害剤の例としては、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである、
適切なプロスタグランジン類似体の例としては、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン及びタフルプロストである、
非ステロイド性抗炎症薬の例としては、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである、
ステロイド性抗炎症薬の例としては、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、プレドニゾロンである。
【００７６】
一日あたりの用量は、特定の症状、年齢、患者の体重、投与の特定方法などに応じて変化させることができ、成人の一日当たりの通常用量は０．１〜１０００ｍｇの間であり、１回投与のみまたは一日に数回に分けて投与することができる。
【００７７】
一般的な合成
１．式（Ｉ）
【００７８】
【化２１】
2014530843.tif 000022
【００７９】
〔ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【００８０】
【化２２】
2014530843.tif 000023
【００８１】
（ここで、ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、化合物（Ｖ）をニトロ化することによって合成することができる。
【００８２】
【化２３】
2014530843.tif 000024
【００８３】
（ここで、Ｙはハロゲン原子であるか、またはＹは−ＯＨである。）
Ｙがハロゲン原子であるとき、ニトロ化剤は、例えば、文献で知られているように、アセトニトリル中のＡｇＮＯ３であってもよい。
【００８４】
ＹがＯＨである場合、化合物（Ｖ）は、例えば、ピリジン、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンなどの塩基の存在下で、ニトロ化剤として、無水酢酸とＨＮＯ３の混合物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と硝酸テトラアルキルアンモニウムの混合物を用いてニトロ化することができる。あるいは、ヒドロキシル基は、はじめに対応するメシル基又はトシル基又はトリフラート基に変換され、次いで、公知の方法で硝酸テトラアルキルアンモニウムと硝酸ナトリウムなどの適当なニトロ化剤を用いてニトロ化される。
【００８５】
式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義である）は文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法で製造される。
【００８６】
１．１  あるいは、式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【００８７】
【化２４】
2014530843.tif 000025
【００８８】
（ｐが０であり、ｍは上記で定義されたとおりである）を示す〕の化合物は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ１及びＲ３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に記載されるように、下記化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）のカルボン酸  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＯＮＯ２を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。
【００８９】
【化２５】
2014530843.tif 000026
【００９０】
化合物（ＶＩＩ）は、文献公知であるか、又はそれらは、公知の反応による、相当する式（ＶＩＩａ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２ＯＨのヒドロキシ酸又は式（ＶＩＩｂ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−Ｈａｌのハロゲン酸のニトロ化反応によって得ることができる。化合物（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）は、市販されているか、または公知の方法から製造される。
【００９１】
Ｒ２がＨ又はメチル基であり、Ｒ１及びＲ３がメトキシ又はＲ１及びＲ３が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成している化合物（ＶＩ）は市販されている。
【００９２】
Ｒ１とＲ２及びＲ３がメチル基である化合物（ＶＩ）は文献公知であり、そして、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441の例２を参照されたい）。
【００９３】
Ｒ２がメチル基であり、Ｒ１及びＲ３が異なってメチル基であるかメトキシ基である化合物（ＶＩ）は、文献公知であり、市販の化合物から製造することができる（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照されたい）。
【００９４】
２．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【００９５】
【化２６】
2014530843.tif 000027
【００９６】
（ｐが１であり、ＸがＯである）を示す〕は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、化合物（ＶＩＩＩ）を式（ＩＸ）  Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＮＯ２のハロゲン−アルキル−ニトレートと、以下のスキーム
【００９７】
【化２７】
2014530843.tif 000028
【００９８】
に示すように、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで合成できる。
【００９９】
［Ｙが−ＯＨである化合物（Ｖ）に関して上述したように、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる］。
【０１００】
２．１  あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により製造することができる。
【０１０１】
【化２８】
2014530843.tif 000029
【０１０２】
化合物（Ｉ）は、ウィリアムソン反応についての文献に公知のように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ＰＧがジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルまたは他のシリル誘導体基、トリチル基又はベンジル基などのヒドロキシル保護基である式（Ｘ）の保護されたハロゲン−アルキル−アルコールとを、塩基の存在下、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、２５〜１００℃の温度で反応させることで製造することができる。得られたキノン誘導体（ＸＩ）は、文献公知の方法で脱保護し、ニトロ化によって、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１０３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献公知であるか、または文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載される方法から製造される。
【０１０４】
３．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【０１０５】
【化２９】
2014530843.tif 000030
【０１０６】
（ｍが０であり、ｐが１であり、Ｘが−ＣＨＯＮＯ２である）を示す〕は、Breyer, S.及びその同僚らによるChem Med Chem, 2009, 4(5), 761-768、又はDuveau D.Y.らによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441、又はＲ１及びＲ３の２つの基が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するときはKayashima, TomokoらによるBioor ＆ Med Chemistry 2010, 18(10), 6305-6309に単純カルボン酸について記載されるように、化合物（ＶＩ）を、ペルオキシ二硫酸塩、例えばアンモニウム塩又はカリウム塩と、アセトニトリル又はアセトニトリル／水のような適当な溶媒中のＡｇＮＯ３の存在下で、還流下に反応させることにより製造することができる。
【０１０７】
【化３０】
2014530843.tif 000031
【０１０８】
化合物（ＸＶ）は、文献公知であるか、またそれらは、例えば、直接Ｉ２とＡｇＮＯ３でニトロ化するなどの公知の反応によって、式（ＸＶＩ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ２の相当する不飽和酸のニトロ化反応により、又ははじめに式（ＸＶＩ）の不飽和酸をジオール（ＸＶＩＩ）  ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２ＯＨに変換し、次いで、ＨＮＯ３と無水酢酸でニトロ化することによって製造することができる。
【０１０９】
４．式（Ｉ）の化合物〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩ）の基
【０１１０】
【化３１】
2014530843.tif 000032
【０１１１】
（ｐが１であり、ＸがＳである）〕は、以下のスキーム
【０１１２】
【化３２】
2014530843.tif 000033
【０１１３】
（ここで、Ｚはハロゲン原子又は−Ｏ−メシル基又は−Ｏ−トシル基であり、ＰＧ１は、例えば、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基または他のシリル誘導体基又はトリチル基のようなヒドロキシル保護基である。）に示すように製造することができる。
【０１１４】
化合物（Ｉ）は、Ｙの意味に応じた公知の方法で、化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＩＩＩ）のチオール化合物とを反応させることによって製造できる。得られたキノン誘導体（ＸＩＶ）は、式（Ｉ）の化合物に既知の脱保護／ニトロ化法により変換される。
【０１１５】
化合物（ＸＩＩ）は、文献公知であるか、文献（Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441）に記載された方法から製造される。
【０１１６】
５．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＩＩ）
【０１１７】
【化３３】
2014530843.tif 000034
【０１１８】
である〕の化合物は、以下に示す方法に従って製造することができる。
【０１１９】
【化３４】
2014530843.tif 000035
【０１２０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎが上記のように定義され、ＰＧ２は、メチル基又は−ｂｏｃ基などの酸素保護基である。
【０１２１】
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、まず、文献（例えば、Duveau D.Y. Bioor ＆ Med Chemistry 2010, 18, 6429-6441を参照）に記載されているように、例えば、ＮａＢＨ４か亜ジチオン酸塩を用いてフェノール類に還元される。化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシル基は保護され、次いでＰＣＣまたは他の適切なアルコール酸化試薬でアルデヒドに酸化される。アルデヒド（ＸＸ）は、化合物ＭｅＭ（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｍは−Ｌｉ又は−Ｍｇ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である）で公知の手順を用いてアルキル化される。アルコール（ＸＸＩ）は、次いで公知の方法でニトロ化され、化合物（ＸＸＩＩ）は、次に公知の方法で脱保護される。
【０１２２】
６．式（Ｉ）〔式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記で定義され、Ｑは、式（ＩＶ）
【０１２３】
【化３５】
2014530843.tif 000036
【０１２４】
である〕の化合物は以下のスキームに示すように製造することができる。
【０１２５】
【化３６】
2014530843.tif 000037
【０１２６】
化合物（ＸＸＩＶ）は、化合物（ＸＸＶ）に酸化され、次いで公知の方法により化合物（ＸＸＶＩ）を得るためにビニル化される。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、古典的なウィリアムソン反応により得られ、公知のメタセシス方法によってフラン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）に変換される。化合物（ＸＸＸ）は化合物（ＸＸＶＩＩＩ）のヒドロキシル化及びニトロ化反応で製造される。化合物（Ｉ）は、化合物（ＸＸＸ）の加水分解及び再酸化から得られる。
【０１２７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記で定義の通りである化合物（ＸＸＩＶ）は、文献公知であるか、公知の方法により製造される。
【実施例】
【０１２８】
例１
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（６））の合成
【０１２９】
【化３７】
2014530843.tif 000038
【０１３０】
方法Ａ
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（６．３７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び硝酸テトラブチルアンモニウム（７．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を含有する５００ｍＬの乾燥丸底フラスコを、−７０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を滴下している間、攪拌しながら、この温度を維持した。反応混合物を−７０℃で２時間攪拌し、次いで、室温に暖まるまで放置した。反応混合物はＨ２Ｏで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ３４０、４／６の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（６．０ｇ、７５％）。
【０１３１】
方法Ｂ
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネートの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化メタンスルホニル（５０５μＬ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液、次いでＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応を室温で１６時間維持し、次いで、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び食塩水で連続して洗浄した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ１００、２０／８０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系を１０ＣＶ（カラムボリューム）で送液）によって精製し、表題化合物をオレンジ色固体として得た（２．２１ｇ、９１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、３．９９（ｓ、６Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１４Ｈ）。
【０１３２】
工程２：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステルの合成
１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシルメタンスルホネート（２．２１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＢｕＯＡｃ／ＭｅＣＮ（３：１，５ｍＬ）中の攪拌溶液に、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．６８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。８０℃で１８時間加熱して反応させ、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を抽出し、水で２回、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００、４０／６０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから６０／４０の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンへのグラジエント系）で精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（１．８１ｇ、８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４４（ｔ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、３．９８（ｓ、６Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１４Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １８４．４０、１８３．９２、１４４．７３、１４４．６６、１４２．３５、１３８．６２、７４．２４、６１．１０、２９．５９、２９．２５、２９．１９、２８．９８、２８．５３、２６．４７、２６．１２、２５．５０、１１．９７。
【０１３３】
例２
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１））の合成
【０１３４】
【化３８】
2014530843.tif 000039
【０１３５】
工程１：２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０１３６】
【化３９】
2014530843.tif 000040
【０１３７】
０℃に冷却された、トリメチル−ｐ−ヒドロキノン（１．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．０８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ２Ｏ２水溶液（０．３３ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、濃硫酸（０．３３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間、室温で２時間攪拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。二相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液（５０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を１０ＣＶで送液）によって精製し、０．７０ｇ（７１％収率）の表題化合物をオレンジ色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５４（ｓ，１Ｈ）、２．１２−１．９２（ｍ，９Ｈ）。
【０１３８】
工程２：６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
６−ブロモヘキサン酸（０．５０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．５２ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２２℃で２０分間マイクロ波（ｍｗ）加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．４０ｇ（収率：８０％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
工程３：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（１．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（１．２８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（２．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、その後室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１０ＣＶ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９５：５を３ＣＶで送液）によって精製し、３９０ｍｇ（収率：２２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，９Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
例３
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル（化合物（２））の合成
【０１４１】
【化４０】
2014530843.tif 000041
【０１４２】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）（例２の工程２に記載したように調製）及びＡｇＮＯ３（１．０４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．６６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン中、５％から４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、１３０ｍｇ（８％収率）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５３−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，６Ｈ）、２．５５−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０１４３】
例４
５−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ペンチル硝酸エステル（化合物（１２））の合成
【０１４４】
【化４１】
2014530843.tif 000042
【０１４５】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（１．０６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、６−（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．９３ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．８８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．６６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、ついで室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製  ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：酢酸エチルの９５：５を５ＣＶで、及び９０：１０を５ＣＶで送液）によって精製し、７６０ｍｇ（収率：４８％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１９−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６４−１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
例５：インビトロ抗酸化活性（ＴＢＡＲＳ試験）
化合物（６）（例１に開示）及び化合物（２３）（例１９に開示されている）と対照抗酸化化合物の抗酸化特性は、２−チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の可視分光法による検出を用いたラット肝細胞における膜脂質のＮＡＤＰＨ誘導性脂質過酸化後に評価した。
【０１４７】
雄ウィスターラット（２００〜２５０ｇ）からの肝ミクロソーム膜は、ＨＥＰＥＳ／スクロース緩衝液（１０ｍＭ，２５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、分画遠心法（８０００ｇ、２０分；１２００００ｇ、１時間）により調製し、−８０℃で保存した。インキュベーションを、ミクロソーム膜（２ｍｇプロット／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００μＭ）及び試験化合物のＤＭＳＯ溶液を含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ／ＫＣｌ（１００ｍＭ／１５０ｍＭ，ｐＨ７．４）中、３７℃で行った。脂質過酸化は、ＡＤＰ−ＦｅＣｌ３及びＮＡＤＰＨ（方法Ａ）または２．５μＭのＦｅＳＯ４（方法Ｂ）を添加することによって開始した（Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:2886-2897によって記載される）。アリコートを、５、１５、３０分でインキュベーション混合物から取り出し、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１０％ｗ／ｖで処理した。脂質過酸化は、主としてマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）から成るＴＢＡＲＳの分光光度（５４３ｎｍ）を測定することにより評価した。ＴＢＡＲＳ濃度（タンパク質１ｍｇ当たりのｎｍｏｌで表す）は、ＭＤＡ標準曲線で補間することによって得た。試験化合物の抗酸化活性は、インキュベーションの３０分後に得られた値を用いて、対照サンプルに対するＴＢＡＲＳ生成の阻害率として評価した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により算出した。
【０１４８】
表１に報告された結果は、化合物（６）（ＩＣ５０＝２μＭ）と化合物（２３）（ＩＣ５０＝１．４μＭ）が、フェルラ酸、コーヒー酸、エダラボン又はメラトニンなどの既知の抗酸化化合物よりも優れている効力（ＩＣ５０＝２μＭ）で濃度依存的にＴＢＡＲＳの生成を阻害することが証明されたことを示した。
【０１４９】
【表１】
2014530843.tif 000043
【０１５０】
例６：インビトロＮＯ−媒介活性
例１に開示されている化合物（６）の能力は、ＮＯ放出の機能的マーカーであるインビトロ血管弛緩を誘導するために、メトキサミン事前収縮ウサギ大動脈リングで評価した。
【０１５１】
雄のニュージーランドウサギまたは雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットからの胸部大動脈を用いた。その大動脈をクレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４；組成  ｍＭ：ＮａＣｌ  １３０．０、ＫＣ１  ３．７、ＮａＨＣＯ３  １４．９、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  １．２、グルコース  １１．０、ＨＥＰＥＳ  １０．０、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  １．６）中に直ちに配置された。結合組織を除去し、大動脈をリングセグメント（長さ４〜５ｍｍ）に切断した。各リングは、クレブス−ＨＥＰＥＳ緩衝液（３７℃）で満たされた５ｍＬの組織浴に置かれ、９５％Ｏ２及び５％ＣＯ２を通気し、等長伸縮の測定のためにＢＩＯＰＡＣ  ＭＰ１５０システムに接続された力変換器（Ｇｌａｓｓ  ＦＴ０３）に取り付けた。準備は、１５分ごとにバッファーを取り替えながら、ウサギ大動脈に対して２ｇ及びラット大動脈に対して１ｇの静止張力で１時間平衡化させた。次いで、リングは、介在洗浄液と共に９０ｍＭのＫＣｌ（３回）への曝露によって刺激した。
【０１５２】
ウサギ大動脈：平衡化した後、ウサギ大動脈は、メトキサミン（３μＭ）で準最大に事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、３μＭ）を添加した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。ウォッシュアウトした後、リングをメトキサミン３μＭで準最大に事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線は、機能内皮の存在下で得られた。
【０１５３】
ラット大動脈：平衡化した後、ラット大動脈は、ＫＣｌ（９０ｍＭ）で事前収縮させ、収縮が安定した時に、アセチルコリン（ＡＣｈ、０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を加えた。ウォッシュアウトした後、リングをＫＣｌ（９０ｍＭ）で再度事前収縮させた。収縮の定常状態レベルが得られたときに、試験化合物（０．０１〜１００μＭ）に対する累積濃度−応答曲線を得た。
【０１５４】
データ分析：結果は平均±ＳＥＭで与えられる。血管応答は緩和をパーセントとして表現し、濃度に対してプロットしている。別の血管拡張薬の単離された大動脈の感度は最大応答の５０％を誘発する濃度（ＥＣ５０）として表される。応答は、グラフパッドソフトウェアを用いて、非線形曲線フィッティングによって濃度応答曲線から得られたＥＣ５０とのＥｍａｘ（最大の血管拡張作用）値の観点で定量化される。
【０１５５】
化合物（６）は、ＥＣ５０＝４．７±０．２μＭで濃度依存性弛緩を誘発し、１００μＭで試験した最高濃度で８９±１％の弛緩を達成している。
【０１５６】
例７：ラットのＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症における化合物６及びイソソルビド−５−モノニトレート（５−ＩＳＭＮ）の効果
インビボでのＮＯ−依存活性を評価するために、化合物（６）は、Ｌ−ＮＡＭＥによって誘発されるＮＯ−欠乏のラットモデルにおける収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少効力について評価し、５−ＩＳＭＮと比較した。
【０１５７】
ハーランイタリー社（コッレッツァーナ、ミラノ、イタリア）から取得した絶食雄性ＳＤラット（２５０〜３００ｇ、１グループ当たりｎ＝３−５）を、強制経口投与で４ｍｌ／ｋｇの総体積で経口的に試験化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ：１％メトセル＝２／９８ｖ／ｖ）を用いて処理した。各時点（１、３、６及び２４時間）で、試験動物は、Ｚｏｌｅｔｉｌ（登録商標）１００（３ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内投与して深く麻酔した。その後、圧力カテーテル（Ｓａｍｂａ  Ｓｅｎｓｏｒｓ、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ社、ＵＫ）を、中心血圧測定のために総頸動脈に導入した。圧力変換器は、圧力トレースのリアルタイム監視を可能にするために、パーソナルコンピュータに接続した。基底記録の１０分後、Ｌ−ＮＡＭＥ（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、ＳＢＰに対する効果をモニターした。ＳＢＰが安定（ばらつきなく５分）したとき、記録を停止した。機能的活性がＮＯ−依存であることをさらに確認するため、各時点で血中１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを、例１２に記載された手順に従って測定した。
【０１５８】
表２に報告された結果は、麻酔されたラットにＬ−ＮＡＭＥの５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射すると、約７０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の増加（１２９±５から１９７±９ｍｍＨｇ）を誘発することを示した。経口投与する場合、参照ＮＯ−供与体の５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）は処置後３時間までＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害するが、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）は、ラットへの単回経口投与後６時間以上ＳＢＰ増加を防止し、効果的かつ長期の全身的なＮＯ放出を示すなどの、より持続的な効果を誘発した。驚くべきことに、化合物（６）が５−ＩＳＭＮと比較して少ないＮＯ放出であっても、表２に示す１５Ｎ−亜硝酸塩の血中レベルによって示されるように、血圧において匹敵する効力を誘発することができた。
【０１５９】
【表２】
2014530843.tif 000044
【０１６０】
例８：インビボ耐性評価
ニトレート類に属する薬物のほとんどで観察されるように、化合物（６）がニトレート耐性を誘発したかどうかを調べるため、例７に記載されたＬ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症のラットモデルを、次の反復経口処置に供した。ラットはビヒクル、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）で経口的に５日間処理した。化合物（６）は５日間の経口処理後に、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症を阻害した。逆に、５日間の治療後に参照ニトレートである５−ＩＳＭＮは、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発性高血圧症の予防にその有効性を維持しておらず、ニトレート耐性の発生を示唆している。実験は、ピーク効果（５−ＩＳＭＮに対して１時間、化合物（６）に対して３時間）で行い、結果を表３に報告する。
【０１６１】
【表３】
2014530843.tif 000045
【０１６２】
例９：生体外耐性評価
ニトレートに対する耐性は、さらに以下の反復処置で化合物（６）の血管作用を５−ＩＳＭＮと比較して評価検討した。化合物自体に対する血管応答自体は、経口的に、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間処理したラットから単離した大動脈で評価した。例６に記載したように血管反応を行った。
【０１６３】
化合物（６）で処置した動物の動脈は、ビヒクルのみで処置した動物の動脈と、化合物（６）に対して同じ感度を示した。逆に、参照５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置した動物からの大動脈は、対照動脈と比較して５−ＩＳＭＮに対して低減した血管応答を示し、つまり、ニトレート耐性の発現を確認した。血管応答は、最後の投与後の１時間（ＩＳＭＮ）又は３時間（化合物（６））で行い、最大応答の５０％を誘発した試験化合物の濃度（ＥＣ５０）を表４に示す。
【０１６４】
【表４】
2014530843.tif 000046
【０１６５】
例１０：内皮機能障害の評価
内皮依存性血管拡張（アセチルコリンＡＣｈに対する血管応答）は、化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭＮ（３０ｍｇ／ｋｇ）を用いて５日間の処置後に評価した。ＡＣｈに対する弛緩応答は機能性内皮の存在を示した。例６に記載したように血管応答を行った。表５に報告の最大血管拡張作用値（Ｅｍａｘ）は、５−ＩＳＭＮがＡｃｈに対する低減応答を引き起こしたのに対して、化合物（６）は、内皮依存性血管弛緩を変更しないことを示した。
【０１６６】
【表５】
2014530843.tif 000047
【０１６７】
例１１：マウスにおける薬物動態（ＰＫ）プロファイル
本発明の化合物の吸収及びインビボでのＮＯ−供与性は、経口投与後の血中１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを評価することによって評価した。
試験した化合物：
・１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（６）に対応（１５Ｎ−化合物（６））；
・窒素−１５を含有する５−イソソルビド−モノニトレート（５−ＩＳＭ１５Ｎ）。
【０１６８】
雄性ＣＤ１マウス（ｎ＝３／時点）を、１００ｍｇ／ｋｇの１５Ｎ−化合物（６）又は５−ＩＳＭ１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した。各時点（５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、３６０、４８０及び１４４０分）で、血液凝固を避けるためにヘパリンを用いて血液を心臓穿刺により採取した。血液サンプルは、直ちにタンパク質粉砕した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。１５Ｎ−亜硝酸塩レベルは、以下の化合物（６）（１００ｍｇ／ｋｇ）又は５−ＩＳＭ１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）のＣＤ１マウスへの経口投与量で表６に報告する。
【０１６９】
【表６】
2014530843.tif 000048
【０１７０】
例１２：ラットにおける薬物動態（ＰＫ）プロファイル
本発明の化合物の吸収及びインビボでのＮＯ−供与性は、経口投与後の血中１５Ｎ−亜硝酸塩レベルを評価することによって評価した。
試験した化合物：
・５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１）に対応（１５Ｎ−化合物（１））；
・５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２）に対応（１５Ｎ−化合物（２））；
・４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３）に対応（１５Ｎ−化合物（３））；
・４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（４）に対応（１５Ｎ−化合物（４））；
・１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（５）に対応（１５Ｎ−化合物（５））；
・１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（６）に対応（１５Ｎ−化合物（６））；
・３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１４）に対応（１５Ｎ−化合物（１４））；
・６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１５）に対応（１５Ｎ−化合物（１５））；
・６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１６）に対応（１５Ｎ−化合物（１６））；
・１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−ウンデカン−１，２−ジイルジ硝酸エステル−窒素１５、窒素−１５を含有する化合物（１７）に対応（１５Ｎ−化合物（１７））；
・８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（１９）に対応（１５Ｎ−化合物（１９））；
・２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２０）に対応（１５Ｎ−化合物（２０））；
・６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２３）に対応（１５Ｎ−化合物（２３））；
・３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２５）に対応（１５Ｎ−化合物（２５））；
・６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２８）に対応（１５Ｎ−化合物（２８））；
・６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（２９）に対応（１５Ｎ−化合物（２９））；
・８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３２）に対応（１５Ｎ−化合物（３２））；
・８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル−窒素−１５、窒素−１５を含有する化合物（３４）に対応（１５Ｎ−化合物（３４））；
・窒素−１５を含有する５−イソソルビド−モノニトレート（５−ＩＳＭ１５Ｎ）。
【０１７１】
カニューレ挿入ＳＤラットを、３０ｍｇ／ｋｇの１５Ｎ−化合物（６）、５−ＩＳＭ１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）、又は３０ｍｇ／ｋｇの１５Ｎ−化合物（１）〜（５）、（１４）〜（１７）、（１９）、（２０）、（２３）、（２５）、（２８）、（２９）、（３２）、（３４）で処置した。各時点（５、１０、１５、３０、６０、１８０、３６０及び１４４０分）で、血液凝固を避けるためにヘパリンを用いて血液を採取した。血液サンプルは、直ちにタンパク質粉砕した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１７２】
１５Ｎ−亜硝酸塩レベルは、５−ＩＳＭ１５Ｎ（３０ｍｇ／ｋｇ）又は本発明の１５Ｎでラベルした相当する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）のＳＤラットへの経口投与量で表７に報告する。
【０１７３】
全ての化合物は、ニトレートに対する耐性現象の発現なしに、Ｌ−ＮＡＭＥ誘発高血圧症を阻害できるように見られた範囲（Ｃｍａｘ）内で経口投与後に一酸化窒素を放出することができる。
【０１７４】
【表７】
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【０１７５】
例１３
６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１５））の合成
【０１７６】
【化４２】
2014530843.tif 000050
【０１７７】
工程１：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸エチルの合成
７−ブロモヘプタン酸エチル（１．４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（１．２３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４４（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】
工程２：７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸の合成
４℃に冷却された７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸エチル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＬｉＯＨ（７．５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。溶液を４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、０．９１ｇ（収率：７９％）の透明油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｔ，２Ｈ）、１．８４−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５４−１．３２（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
工程３：６−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（０．９１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．８０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．２７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を２０ｃｖで送液）により精製し、５６０ｍｇ（収率４０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４４（ｔ，２Ｈ）、２．５６−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
例１４
４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（３））の合成
【０１８１】
【化４３】
2014530843.tif 000051
【０１８２】
工程２：５−（ニトロオキシ）吉草酸エチルの合成
５−ブロモ吉草酸エチル（０．６３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．６１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、０．５５ｇ（収率：９６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５３−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、２．４５−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．２６（ｑ，３Ｈ）。
【０１８３】
工程３：５−（ニトロオキシ）ペンタン酸の合成
４℃に冷却された５−（ニトロオキシ）吉草酸エチル（０．５５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＬｉＯＨの溶液（４．０ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を、４℃で一晩攪拌し、次いでｐＨ＝１になるまで３ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、０．４７ｇ（収率：１００％）の透明油状物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４７（ｔ，２Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０１８４】
工程４：４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９７：３を１５ｃｖで送液）により精製し、２２０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４７（ｔ，２Ｈ）、２．６１−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，９Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
例１５
５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１０））の合成
【０１８６】
【化４４】
2014530843.tif 000052
【０１８７】
工程１：４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエートの合成
【０１８８】
【化４５】
2014530843.tif 000053
【０１８９】
０℃に冷却された、４−ニトロフェノール（２．０ｇ，１４．３８ｍｍｏｌ）及び５−ヘキセン酸（１．７ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、ジメチルアミノプロピルｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３．３ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．３５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、３．２ｇ（定量的収率）の表題化合物を褐色油状物として得、さらに精製することなく使用した。
【０１９０】
工程２：４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエートの合成
−１０℃に冷却された４−ニトロフェニル−５−ヘキセノエート（１．０ｇ、４．２５ｇ（ｍｍｏｌ））のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（０．８７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いでＡｇＮＯ３（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で２４時間加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、塩を再度濾過し、そして溶媒を蒸発させ表題化合物の１．１ｇを得、さらに精製せずに使用した。
【０１９１】
工程３：５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸の合成
０℃に冷却された、４−ニトロフェニル−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサノエート（１．１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１、１５ｍｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（４．６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで溶媒を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を残渣に添加し、発煙塩酸をｐＨ＝１になるまで加えた。二相に分離し、有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、表題化合物の４７０ｍｇを得、さらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４０−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【０１９２】
工程４：５−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ペンタン−１，２−ジイル  二硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．２９ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキサン酸（０．４７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．５３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却して、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの９０：１０を１５ｃｖで送液）で生成し、２６６ｍｇ（収率：３９％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４６−５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．５７−４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，２Ｈ）、２．０８−１．９５（ｍ，９Ｈ）、１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
例１６
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
【０１９４】
【化４６】
2014530843.tif 000054
【０１９５】
工程１：４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（４．０ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（２．８ｍＬ、３２．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、氷／水を加えた。水層を３ＭのＮａＯＨ水溶液を用いて中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過、蒸発し、表題化合物（５．４ｇ、収率９８％）を暗赤色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９，１Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，１Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．６，３Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，１．６，１Ｈ）。
【０１９６】
工程２：２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオンの合成
０℃に冷却された、粗４，５−ジメトキシ−２−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（５．４ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、少しずつカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物が暗赤色となり、さらに３０分間この温度で攪拌し、次いで、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ６．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．９０−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．１，１Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ，５Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．６，１Ｈ）、２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．７，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９７】
工程３：２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノンの合成
２−アリル−４，５−ジメトキシ−７−メチルトリシクロ［６．２．１．０２，７］−ウンデカ−４，９−ジエン−３，６−ジオン（４．１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を７時間加熱還流した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．８３−５．６５（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．５，１Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．６，１Ｈ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝１．１，５Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ）。
【０１９８】
工程４：１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
２−アリル−３−メチル−５，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン（２７ｇ、１２１．５ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．０ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各７００ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２１１ｇ、１．２１５モル、１０当量）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却してＮａＯＨ（７３ｍｇ、１５当量）を加えた。３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．２１５モル、１０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。反応物を水（１Ｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（各５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、３ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中５％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１９．７ｇ、収率：６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．０，１０．２，５．８，１Ｈ）、５．０４−４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｄｑ，Ｊ＝１７．１，１．８，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｔ，Ｊ＝５．８，１．８，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９９】
工程５：１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
１−アリル−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（６．８ｇ、２６．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１０８ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（４４．１ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（４４．１ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、水次いでＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で二回再抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中３０％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．４３ｇ、収率：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．７，３Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）、３．６０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
工程６：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネートの合成
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０１当量）を０℃で滴下し、反応物をこの温度で５時間攪拌し、次いで水で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水で順次に洗浄した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０１】
工程７：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（１．３１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（０．４３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの３／１混合物（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、９０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応物を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製、ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７３ｇ、収率：４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．９，３Ｈ）、１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
工程８：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピル硝酸エステル（化合物（８））の合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル硝酸エステル（０．２９４ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水の１：１（１０ｍＬ）溶液に、ＣＡＮ（１．１６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物をオレンジ色の油状物として得た（０．１９８ｇ、収率：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４７（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ，６Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
例１７
６−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（１６））の合成
【０２０４】
【化４７】
2014530843.tif 000055
【０２０５】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（１．０４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、１２５ｍｇ（収率７％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，６Ｈ）、２．５４−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２０６】
例１８
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブチル硝酸エステル（化合物（４））の合成
【０２０７】
【化４８】
2014530843.tif 000056
【０２０８】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（０．４８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．９６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、室温に冷却させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１５ＣＶで送液）により精製し、９０ｍｇの赤色油状物を得た（収率：１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４７（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０２０９】
例１９
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
【０２１０】
【化４９】
2014530843.tif 000057
【０２１１】
工程１：１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナールの合成
−７８℃に冷却された、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、５分間かけてＤＭＳＯ（１．６８ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この温度で１０分間攪拌した後、イデベノン（２．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。さらに５分の攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（６．６ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ、８当量）を加え、反応物を１時間攪拌し、次いで室温に温まるまで放置した。水を加え、有機層を抽出し、０．１ＭのＨＣｌ水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中の２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た（１．６８ｇ、収率：８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７６（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．４，４Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２１（ｍ，１８Ｈ）。
【０２１２】
工程２：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオンの合成
乾燥ＴＨＦ中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、０℃でＴＨＦ中のリチオビス（トリメチルシリル）アミド（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の１Ｍ溶液を加えた。３０分攪拌の後、１０−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デカナール（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は、緑色となった後、褐色になった。次いで、水を加えて反応を停止し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。反応物をＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（１３２ｍｇ、収率：１０％）。
【０２１３】
工程３：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（１７））の合成
−１５℃に冷却された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ウンデセニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル中の攪拌溶液に、ヨウ素（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで硝酸銀（６６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、さらに反応物を４０℃で８時間加熱した。反応物を冷却し、食塩水を加えた。３０分攪拌の後、ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾別した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤み油状物として得た（７１ｍｇ、収率：４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０，６．７，３．３，１Ｈ）、４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，２．９，１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．７，４．２，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．１９（ｍ，１４Ｈ）。
【０２１４】
例２０
１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
【０２１５】
【化５０】
2014530843.tif 000058
【０２１６】
工程１：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
工程２：２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゼン−１，４−ジオール（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（１．３４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、０．１ＭのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２６ｇ、収率：７９％）。
【０２１７】
工程３：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
０℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、ＰＣＣ（０．５４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物をこの温度で６時間攪拌した。次いで、固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ５０カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、収率：７１％）。
【０２１８】
工程４：２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−オキソデシル）−１，４−フェニレンジカーボネート（４３０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム（０．４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液をゆっくり添加し、反応物をこの温度で１時間攪拌し、その後再び室温に戻るまで放置した。反応を水、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液の添加により停止し、マグネシウム塩を溶解した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を抽出し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３６４ｍｇ、収率：７９％）。
【０２１９】
工程５：２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−７８℃に冷却された、２−（１０−ヒドロキシウンデシル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１８０ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（１２６ｍｇ、収率：２１％）。
【０２２０】
工程６：１１−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−−１，４−ジエニル）ウンデカン−２−イル硝酸エステル（化合物（１８））の合成
２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−（ニトロオキシ）ウンデシル）−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液をジオキサン中の４ＭのＨＣｌ溶液（０．４１ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応物を乾燥するまで蒸発させ、次いでＥｔ２Ｏで希釈し、Ａｇ２Ｏ（１９２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を２時間攪拌した。銀塩を濾過し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により２回精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（９４ｍｇ、収率：５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３，１Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ，１８Ｈ）。
【０２２１】
例２１
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（９））の合成
【０２２２】
【化５１】
2014530843.tif 000059
【０２２３】
工程１：２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチルベンゾ−１，４−キノン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加し、反応物を３０分間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、反応を水の添加により注意深く停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。次いで、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．２６ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）で希釈し、続いてＢｏｃ２Ｏ（３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜２０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）より精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．２７ｇ、収率：５５％）。
【０２２４】
工程２：２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
−１５℃に冷却された、２−アリル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５ｍＬ）の攪拌溶液に、ヨウ素（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応物を３０分間この温度で攪拌し、次いで３０分間室温まで放置した。硝酸銀（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。食塩水を添加し、反応物を３０分間攪拌した。形成された塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３６１ｍｇ、収率：５６％）。
【０２２５】
工程３：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（９））の合成
Ｅｔ２Ｏ中の２−（２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−メチル−１，４−フェニレン  ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を４ＭＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で一晩処理した。次いで、反応物を乾燥するまで濃縮し、直接フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎ−ヘキサン中２０％〜４０％までのＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３１ｍｇ、収率：１３％）。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３４８．２５（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ１０は３４７．２４を要求）。
【０２２６】
例２２
３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
【０２２７】
【化５２】
2014530843.tif 000060
【０２２８】
工程１：１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼンの合成
乾燥ＴＨＦ中のアリルアルコール（０．１０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、鉱油中の９０％、１．４当量）を加え、１０分後、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と触媒量の１５−クラウン−５を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱し、その後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４装置、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン中１５％〜３０％のＥｔＯＡｃを８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．４１５ｇ、収率：９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．７，５．５，１Ｈ）、５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝５．５，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．５，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノールの合成
乾燥ＴＨＦ中の１−［３−（アリルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（０．４１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０．５Ｍの９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（２．９ｍＬ、１．２当量）を０℃で加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時にＮａＯＨ（２．２ｍＬ）の３Ｍ水溶液及び３０％Ｈ２Ｏ２（２．２ｍＬ）水溶液を添加した。３０分後、有機層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（０．１６５ｇ、収率：３７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ）。
【０２３０】
工程３：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］プロパノール（１６２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１５８ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応を水で停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０５４７２ｇ、収率２９％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６８−４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
工程４：３−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（１４））の合成
水及びアセトニトリル中の１／１混合物（２ｍＬ）中の２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エチル硝酸エステル（５４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、０．１７１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ２５、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（３７ｍｇ、収率：７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５７（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．２，２Ｈ）、１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
例２３
２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
【０２３３】
【化５３】
2014530843.tif 000061
【０２３４】
工程１：（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼンの合成
乾燥ＤＭＦ中の３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−オール（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９０％、０．０５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び触媒量の１５−クラウン−５を０℃で加えた。反応物を１５分間攪拌し、次いで、［（２−ヨードエトキシ）（ジフェニル）メチル］ベンゼン（０．８３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を８０℃で一晩加熱した。次いで水及びＥｔ２Ｏ（各々２０ｍＬ）を室温で添加し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏで１回抽出し、合わせた有機層を、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ１００、ヘキサン中１０％〜３０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．２５ｇ、収率：２２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５６−７．４３（ｍ，６Ｈ）、７．３４−７．１６（ｍ，１２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．７，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程２：２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノールの合成
（（２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エトキシ）メタントリイル）トリベンゼン（０．２５ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（５６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨの１／１混合溶液を一晩攪拌した。次いで、反応物を乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を油状物として得た（０．１２１ｇ、収率：８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５，２Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，２Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
工程３：２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、２−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ］エタノール（０．１２１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１３４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１０６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８７μＬ、０．５１８ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、室温に戻るまで放置した。次いで、反応は水を用いて停止した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ５０、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、無色油状物（０．０７２ｇ、収率：３７％）として表題化合物を、赤み油状物（０．０３６ｇ、収率：２１％）としての化合物１４と一緒に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６７−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，２Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
工程４：２−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（化合物（２０））の合成
２−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロポキシ）エチル硝酸エステル（７２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の水及びアセトニトリルの１／１混合（２ｍＬ）溶液に、０℃で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、２３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃの８／２〜７／３を８ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５２ｍｇ、収率：７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６４−４．５５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０２３８】
例２４
６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２１））の合成
【０２３９】
【化５４】
2014530843.tif 000062
【０２４０】
工程１：Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエートの合成
３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルメタンスルホネート（例７の工程１−６と同様に合成）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液中に、チオ酢酸カリウム（２．０ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）とＮａＩ（０．２６ｇ：１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５×２０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮して、２．８ｇ（収率：１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９３−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
工程２：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１−チオールの合成
Ｓ−［３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピル］エタンチオエート（０．１０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシドの２５質量％ＭｅＯＨ溶液を３滴加えた。溶液を室温で１５分間攪拌し、次いでアンバーライト（登録商標）ＩＲ−１２０Ｈイオン交換樹脂でクエンチした。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、８０ｍｇ（収率：９２％）の表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９６−３．８７（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０２４２】
工程３：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オールの合成
０℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパン−１，２−チオール（０．５９ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−ヘキサノール（０．３２μｌ；２．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（５×１０ｍｌ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン中９％〜６０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、５９０ｍｇ（収率：７４％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９６−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０２４３】
工程４：６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキサン−１−オール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ４ＮＮＯ３（０．３５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９４：６、１０ＣＶ）によって精製し、１０８ｍｇ（収率：１６％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４５（ｔ，２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
工程５：６−（３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステルの合成
６−（３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロピルチオ）ヘキシル硝酸エステル（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの１：１（８ｍｌ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（０．５８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。二相を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ２５ｇカラム、ヘキサン中５％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）によって精製し、９０ｍｇ（収率：５５％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４５（ｔ，２Ｈ）、４．０５−３．９４（ｍ，６Ｈ）、２．６３−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４５】
例２５
１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステル（化合物（１３））の合成
【０２４６】
【化５５】
2014530843.tif 000063
【０２４７】
工程１：１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸の合成
１１−ブロモウンデカン酸（１．５０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（１．１５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間マイクロ波加熱した。塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．３ｇ（収率１００％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．８１−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
【０２４８】
工程２：１０−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）デシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９６ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、４１９ｍｇ（収率：２０％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３７４．１８（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５は３７３．４５を要求）。
【０２４９】
例２６
４−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブチル硝酸エステル（化合物（２２））の合成
【０２５０】
【化５６】
2014530843.tif 000064
【０２５１】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．６３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、５−（ニトロオキシ）ペンタン酸（例４の工程２及び３と同様に合成）（０．６０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．６２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．２０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、２４ＣＶ）によって精製し、２６０ｍｇ（収率：２４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５−７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｔ，２Ｈ）、２．７９−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５２】
例２７
６−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２３））の合成
【０２５３】
【化５７】
2014530843.tif 000065
【０２５４】
７５℃に加熱された、２−メチル−１，４−ナフトキノン（０．９８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２及び３と同様に合成）（１．１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．５５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、９９０ｍｇ（収率：５４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１６−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７８−７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０２５５】
例２８
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物（２４））の合成
【０２５６】
【化５８】
2014530843.tif 000066
【０２５７】
工程１：化合物Ａの合成
【０２５８】
【化５９】
2014530843.tif 000067
【０２５９】
酢酸中のメナジオン（６．８９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、新たに蒸留したシクロペンタジエン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を２日間攪拌した。次いで、反応物を水／氷に排出し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水及び食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題化合物を淡黄色固体として得た（７．７６ｇ、収率：７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．９，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１８．４，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝３．８，１Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，３Ｈ）。
【０２６０】
工程２：化合物Ｂの合成
【０２６１】
【化６０】
2014530843.tif 000068
【０２６２】
０℃に冷却された、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗Ａ（工程１）（５．４ｇ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加えた。反応物が暗赤味となり、さらにこの温度で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２．９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。水（３０ｍＬ）を添加する前に、反応物を２時間攪拌した。水層をｐＨ２に酸性化し、溶液をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製装置、ＳＮＡＰ３４０カラム、ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２２ｇ、収率：６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９７−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ）、６．０８−６．０３（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．１，７．０，１Ｈ）、５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．８，１．５，１Ｈ）、５．００（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，５．９，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９，１Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，３Ｈ）。
【０２６３】
工程３：２−アリル−３−メチルナフトキノンの合成
Ｂ（工程２）（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率：９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１７−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．１，６．３，１Ｈ）、５．０８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，１２．５，６．３，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
工程４：２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
２−アリル−３−メチルナフトキノン（８．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及び塩化テトラブチルアンモニウム（０．５ｇ）のＴＨＦ／水（１／１、各々５００ｍＬ）の攪拌溶液にゆっくりと亜ジチオン酸ナトリウム（６５．６ｇ、３７７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応物をこの温度で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却し、ソーダ（２２．６ｇ、５６５ｍｍｏｌ、１５当量）を少しずつ添加した。１０分後、ヨウ化メチル（４６ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応物を４０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、２×ＳＮＡＰ３４０ｇカラム、ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５／５〜８５／１５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を淡黄色の固体として得た（７．５ｇ、収率：８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．１５−５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．８，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．７，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２６５】
工程５：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オールの合成
０℃に冷却された、２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（７．５ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（１２４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を０℃に冷却し、同時に３ＭのＮａＯＨ水溶液（８１ｍＬ）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（８１ｍＬ）を添加した。６０分の攪拌後、有機層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１４−８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，２．８，１Ｈ）、２．８４−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ）、１．９４（ｔｔ，Ｊ＝１７．６，８．８，１Ｈ）。
【０２６６】
工程６：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネートの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（５．６ｇ、２１．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（０．２ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、塩化メシル（５．０４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を室温で６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水、０．１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、カラムＳＮＡＰ３４０、ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃを１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５．６２ｇ、収率：７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
工程７：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステルの合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硝酸テトラブチルアンモニウム（１１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．２当量）及び硝酸ナトリウム（１５１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の酢酸ブチル及びアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を冷却し、水で希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇのカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜４０／６０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（５００ｍｇ、収率：８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．５，２．７，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０２６８】
工程８：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロピル硝酸エステル（化合物２４）の合成
３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロピル硝酸エステル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の水とアセトニトリルの１／１混合（１０ｍＬ）溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ、１．９４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃にて添加した。次いで、反応物を３時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８／２〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（２３１ｍｇ、収率：８９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｔｆ，Ｊ＝６．３，２．８，２Ｈ）、２．８６−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
例２９
３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
【０２７０】
【化６１】
2014530843.tif 000069
【０２７１】
工程１：２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１−オール（例２１、工程５）（９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、少しずつ水素化ナトリウム（鉱油中９０％、１１０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１５分後、臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１５−クラウン−５（０．１ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、水、次いで食塩水で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８５／１５〜７／３、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（７５０ｍｇ、収率：７２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１２−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．０６−５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．３，１．６，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．５，１Ｈ）、４．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．４，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｔｔ，Ｊ＝１２．７，６．４，２Ｈ）。
【０２７２】
工程２：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オールの合成
２−［３−（アリルオキシ）プロピル］−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、９−ＢＢＮ（２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．２当量）の０．５Ｍ溶液を滴下し、反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムの３Ｍ水溶液（８．２ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨ２Ｏ２の３０％水溶液（８．２ｍＬ、５当量）を加えた。次いで、反応物を３０分間攪拌し、水及びＥｔ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝７／３〜５／５、８ＣＶ）により精製し、表題化合物を白色固体として得た（５１０ｍｇ、収率：３２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．４，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０２７３】
工程３：３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステルの合成
−７８℃に冷却された、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロパン−１−オール（０．５１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（０．５８６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３６２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２９ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を透明油状物として得た（３５４ｍｇ、収率：６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．５，３．０，２Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝４．９，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ，３Ｈ）、１．９１−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
工程４：３−（３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロポキシ）プロピル硝酸エステル（化合物（２５））の合成
０℃に冷却された水及びアセトニトリルの１：１混合物（１０ｍＬ）中の、３−［３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロポキシ］プロピル硝酸エステル（３５４ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（１．１５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。反応物を０℃で３時間攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色油状物として得た（２７５ｍｇ、収率：８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．１，２Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．０，２Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．０，４Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｐ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０２７５】
例３０
３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
【０２７６】
【化６２】
2014530843.tif 000070
【０２７７】
工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオールの合成
２−アリル−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（２．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＡＤｍｉｘ（７ｇのＡＤｍｉｘ  α及び７ｇのＡＤｍｉｘ  β）の水とｔＢｕＯＨの１／１の混合（各５０ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１６時間室温で攪拌し、反応物を水／ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で希釈した。亜ジチオン酸ナトリウム（３．６ｇ）をゆっくりと添加し、３０分間攪拌した後に、有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で一晩結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た（２．０３ｇ、７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝５．７，０Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．５，０Ｈ）、２．４４（ｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
工程２：３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）プロパン−１，２−ジイル  二硝酸エステル（化合物（２７））の合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル）プロパン−１，２−ジオール（０．５９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（０．７３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、２．４当量）及び２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（０．３８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３０ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温に到達させた。二相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０〜６０／４０、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（５１ｍｇ、収率：１５％）。
マス量スペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３６０．１８（Ｍ−Ｎａ）＋（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ８は３３７．２５を要求）。
【０２７９】
例３１
６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
【０２８０】
【化６３】
2014530843.tif 000071
【０２８１】
工程１：３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０２８２】
【化６４】
2014530843.tif 000072
【０２８３】
表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸１４により４０℃で処理された２，６−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，５−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，５−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。
【０２８４】
工程２：６−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２８））の合成
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１５０ｍｇ（収率：１５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０２８５】
例３２
６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステル（化合物（２９））の合成
【０２８６】
【化６５】
2014530843.tif 000073
【０２８７】
工程１：３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンの合成
【０２８８】
【化６６】
2014530843.tif 000074
【０２８９】
表題化合物を、文献（Bioorganic＆Medical Chemistry 18(2010)6429-6441）に記載されているように合成した。すなわち、無水酢酸とジエチル三フッ化ホウ酸により４０℃で処理された２，５−ジメチル−ｐ−ベンゾキノンから出発して、１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを９２％の収率で得た。１，２，４−トリアセトキシ−３，６−ジメチルベンゼンを、次いで２３℃で、メタノール中の水酸化ナトリウム及び硫酸ジメチルで処理し、８２％の収率で３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを得た。最後に、３，６−ジメチル−１，２，４−トリメトキシベンゼンを、ヨウ化フェニルジアセテート（ＰＩＤＡ）を用いて酸化し、６５％の収率で３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノンを得た。
【０２９０】
工程２：６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ヘキシル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、７−（ニトロオキシ）ヘプタン酸（例３の工程２，３と同様に合成）（０．６ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．００ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５、１０ＣＶ）によって精製し、１４０ｍｇ（収率：１４％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５６−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３２（ｍ，６Ｈ）。
【０２９１】
例３３
１０−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３０））の合成
【０２９２】
【化６７】
2014530843.tif 000075
【０２９３】
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（０．４８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（０．９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、３５０ｍｇ（収率：３３％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ，１４Ｈ）。
【０２９４】
例３４
１０−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（３１））の合成
【０２９５】
【化６８】
2014530843.tif 000076
【０２９６】
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８の工程１と同様に合成した）（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、及びＡｇＮＯ３（０．６８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、４６０ｍｇ（収率：３１％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．１６（ｍ，１４Ｈ）。
【０２９７】
例３５
８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３２））の合成
【０２９８】
【化６９】
2014530843.tif 000077
【０２９９】
工程１：９−ブロモノナン酸の合成
０℃に冷却された９−ブロモ−１−ノナノール（１．５０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（２７ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（９ｍｌ）、ＮａＢｒ（０．１４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（３．１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で３０分間及び室温で３時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却して、２−プロパノール（８ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで白色沈殿物を濾別し、混合物を減圧下で濃縮した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を残渣に添加した。二相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．６０ｇ（収率：１００％）の表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．１４（ｍ，１０Ｈ）。
【０３００】
工程２：９−（ニトロオキシ）ノナン酸の合成
９−ブロモノナン酸（１．６０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、ＡｇＮＯ３（１．５３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１２０℃で２２分間、マイクロ波加熱した。塩を濾別し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、塩を再度濾別し、溶媒を蒸発させ、１．４５ｇ（収率：９８％）の表題化合物を透明油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ，８Ｈ）。
【０３０１】
工程３：８−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−３，６−ジオキソ−シクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステルの合成
７５℃に加熱された、３，６−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、３００ｍｇ（収率：２５％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｄ，１０Ｈ）。
【０３０２】
例３６
８−（５−メトキシ−２，４−ジメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（１９））の合成
【０３０３】
【化７０】
2014530843.tif 000078
【０３０４】
７５℃に加熱された、３，５−ジメチル−２−メトキシ−ｐ−ベンゾキノン（０．５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）（例３５の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：７％）の表題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．２３（ｄ，１０Ｈ）。
【０３０５】
例３７
１０−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）デシル硝酸エステル（化合物（５））の合成
【０３０６】
【化７１】
2014530843.tif 000079
【０３０７】
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．９５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、１１−（ニトロオキシ）ウンデカン酸（例１８、工程１と同様に合成した）（１．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ３（０．９６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．８３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１５ＣＶ）によって精製し、６００ｍｇ（収率：２７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
マススペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ  ３５２．１９（Ｍ＋Ｈ）＋  （Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ５は３５１．４４を要求）。
【０３０８】
例３８
８−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３３））の合成
【０３０９】
【化７２】
2014530843.tif 000080
【０３１０】
７５℃に加熱された、２，３−ジメトキシ−５−メチル−ｐ−ベンゾキノン（０．７７４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．９０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．３０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１、１５ＣＶ）によって精製し、８０ｍｇ（収率：６％）の表題化合物を赤色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，６Ｈ）、２．５３−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．２６（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１１】
例３９
８−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）オクチル硝酸エステル（化合物（３４））の合成
【０３１２】
【化７３】
2014530843.tif 000081
【０３１３】
７５℃に加熱された、２，３，５−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（０．４９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、９−（ニトロオキシ）ノナン酸（０．７２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）（例２８の工程２，３と同様に合成された）及びＡｇＮＯ３（０．５５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）溶液に、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（１．０６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を７５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）中に排出した。生成物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ１装置、ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３、１０ＣＶ）によって精製し、１９５ｍｇ（収率：１７％）の表題化合物をオレンジ色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４７−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。
【０３１４】
例４０
２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステル（化合物（３５））の合成
【０３１５】
【化７４】
2014530843.tif 000082
【０３１６】
工程１：３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナールの合成
０℃に冷却された、１−（３−ヒドロキシプロピル）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルベンゼン（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を室温で６時間攪拌した。反応物をセライトの層で濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（３．２８ｇ、収率：８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８２（ｔ，Ｊ＝１．４，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．７，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
工程２：５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）プロパナール（１．００ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５、１０ＣＶ）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７６ｇ、収率：６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３４−５．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．８，５．８，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
工程３：２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼンの合成
−１０℃に冷却された、５−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）−１−ペンテン−３−オール（０．７６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳの４０％ＴＨＦ溶液（０．５６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応物を５分間攪拌し、次いで１５−クラウン−５（５１μｌ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．２６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１５％〜３５％のＥｔＯＡｃ、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６５ｇ、収率：７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ，３Ｈ）、５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．１，１．４，１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝２．２，４Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．８，５．８，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３１９】
工程４：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−［３−（アリルオキシ）−４−ペンテニル］−３，４，５，６−テトラメトキシ−１−メチルベンゼン（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）の脱気溶液に、グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒の第１世代（０．１５３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応物を２時間還流した。反応物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／１０％〜２５％のＥｔＯＡｃ、８ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．５２ｇ、収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．９５−５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，３．７，２．３，１Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．０，１Ｈ）、４．７８−４．５９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．０，６．３，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
工程５：２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
【０３２１】
【化７５】
2014530843.tif 000083
【０３２２】
ＡＤｍｉｘβ（５．４４ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）の水／ｔＢｕＯＨ（各２０ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］−２，５−ジヒドロフラン（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホンアミド（７４ｍｇ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次に水／ＥｔＯＡｃで希釈した。反応液に亜ジチオン酸ナトリウム（１．２ｇ）を添加し、攪拌を３０分間続けた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ、１２ＣＶ）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．１６ｇ、収率：８７％）。２つのジアステレオ異性体は分離しなかった。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，５．４，１Ｈ）、４．２８−４．０５（ｍ，６Ｈ）、３．９３−３．７１（ｍ，２８Ｈ）、３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ）、２．８１−２．５５（ｍ，７Ｈ）、２．１８（２ｓ、６Ｈ）、１．９３−１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３２３】
工程６：２−［２−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−ｌ−イル）エチル］−４−（ニトロオキシ）テトラヒドロフラン−３−イル硝酸エステルの合成
【０３２４】
【化７６】
2014530843.tif 000084
【０３２５】
−７８℃に冷却された、２−［２−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチルフェニル）エチル］テトラヒドロフラン−３，４−ジオールのラセミ体（１．１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（２．３５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１．５１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．０５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、３０分間室温に戻るまで放置した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘ＝２５／７５〜６０／４０、１２ＣＶ）により精製し、表題化合物を赤色油状物として得た（１５３ｍｇ、収率：１１％）。唯一のジアステレオ異性体１が単離された。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９，１Ｈ）、５．２１−５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０，１Ｈ）、４．００（ｓ，５Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，１１．４，７．２，１Ｈ）。
【０３２６】
例４１
２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フラン（化合物（３６）及び（３７））の合成
【０３２７】
【化７７】
2014530843.tif 000085
【０３２８】
工程１：３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒドの合成
０℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロパン−１−オール（４．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ攪拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（５．３４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で５時間攪拌し、次いでセライトの層で濾過した。ろ液を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰカラム３４０、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜７０／３０を８ＣＶで送液）によって精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．７６ｇ、収率：４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．０９−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．１９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
工程２：５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オールの合成
−７８℃に冷却された、３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１．７６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍの臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、２．６当量）を加えた。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで水の添加により停止した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜５５／４５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（１．６５ｇ、収率：８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．４，６．８，３．４，３Ｈ）、７．５６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，５．５，１Ｈ）、５．２６（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．５，１Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．４，１Ｈ）、４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｓ，４Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３０】
工程３：２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレンの合成
−１０℃に冷却された、５−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−１−ペンテン−３−オール（１．６５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の攪拌溶液に、ナトリウムビストリメチルシリルアミドの４０％ＴＨＦ溶液（３．８１ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。１０分間の攪拌後、１５ｃｒｏｗｎ−５（０．１２７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）及び臭化アリル（０．９９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８０／２０〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．８９ｇ、収率：４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．６，５．４，１Ｈ）、５．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．３，７．５，１Ｈ）、５．３６−５．１３（ｍ，４Ｈ）、４．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１，４．３，２．７，２Ｈ）、３．９５−３．７８（ｍ，８Ｈ）、２．９８−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０３３１】
工程４：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフランの合成
２−（３−アリルオキシ−４−ペンテニル）−１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン（０．８８９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びグラブス触媒の第１世代（９９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を２時間加熱還流した後、室温まで冷却し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの８５／１５〜６５／３５を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．７４９ｇ、収率：９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．２、１．７、１Ｈ）、５．９１−５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．８２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３２】
工程５：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
ＡＤｍｉｘβ（３．５ｇ、１．４ｇ／基質ｍｍｏｌ）の水及びｔＢｕＯＨ（各々７．５ｍＬ）の１：１混合溶液に、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−ナフタレン−２−イル）−エチル］−２，５−ジヒドロフラン（０．７４９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応をメタ重亜硫酸ナトリウム（２．３ｇ）で注意深く停止し、さらに３０分間攪拌した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ｎＨｅｘ／ＥｔＯＡｃの６０／４０〜１０／９０を１０ＣＶで送液）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（０．６８ｇ、収率：８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｄｄｔ，Ｊ＝５．７，３．５，２．６，２Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．２，２Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５，１Ｈ）、４．２８−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．８０（ｍ，８Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．３，１Ｈ）、３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．４，１Ｈ）、２．９３（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．１，５．９，２Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，３Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
工程６：２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−３，４−ビス−ニトロオキシ−テトラヒドロ−フランの合成
−７８℃に冷却された、２−［２−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールのラセミ体（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＮＯ３（４０４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（２７１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、その後、室温に戻るまで３０分間放置した。反応をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍＬ）の添加により停止し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（バイオテージ社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ１００カラム、ＥｔＯＡｃ／ｎＨｅｘの２５／７５〜６０／４０を１２ＣＶで送液）により精製し、以下の異性体を得た。
【０３３４】
Ｆ１：化合物３６、赤色油状物（３４ｍｇ、収率：１４％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．３，２Ｈ）、５．７１−５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０，１Ｈ）、４．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．０，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４，１Ｈ）、２．９２−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８５．０１、１８４．５３、１４５．５６、１４３．９１、１３３．５３、１３３．５２、１３２．１１、１３２．０４、１２６．３５、１２６．２９、８１．０３、７７．８７、７７．８５、７７．６１、６８．８７、３１．２７、２２．９８、１２．６２。
【０３３５】
第二ジアステレオ異性体Ｆ２：化合物３７、淡黄色の固体（３０、収率：１３％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１３−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ）、５．７４−５．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２２−４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．０，６．８，１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８５．０２、１８４．６３、１４５．５９、１４４．１３、１３３．５３、１３３．４８、１３２．１２、１３２．０３、１２６．３０、７９．０３、７８．８９、７８．８１、６７．８０、２７．４５、２３．４１、１２．６１。
【０３３６】
例４２：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）のマウスモデルにおける化合物６の効果
筋機能に対する化合物（６）の効果、ヒトＤＭＤに遺伝的及び生化学的に相同であるｍｄｘマウスにおいて評価した。４週齢の動物は、食餌に組み込まれた、２つの異なる用量（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の化合物（６）で３ヶ月間治療した。対照ｍｄｘと野生型マウスは、任意の薬剤なしで、同じ食餌を与えた。化合物を用いた治療がｍｄｘマウスの筋肉機能を改善するかどうかを決定するために、我々は、全筋力の測定値である全身の緊張を評価した。実際、よくＤＭＤにおける前臨床試験のためのＴＲＥＡＴ−ＮＭＤ標準手順で記述されるこの分析は、尾をなでることによって誘発されている引き操作で緊張を発揮するマウスの能力を決定するために使用される。潜在的に有害な事象を逃れるために到達できるマウスの最大の急性相の力を反映すると考えられている。簡単に述べると、各マウスを、内部をアルミニウムスクリーンでライニングされたポリ塩化ビニル管の入口に置き、マウスの尾を、張力変換器に接続した。前引き運動（forward pulling movements）は、鋸歯状の鉗子を用いた尾の標準化された撫で上げによって誘発され、対応する前引き緊張（forward pulling tensions：ＦＰＴｓ）はＢｉｏｐａｃ社製の記録システムを用いて記録された。１５〜２０ＦＰＴｓは一般的に、各セッション中に記録された。全身の緊張５（Whole Body Tension: ＷＢＴ５）とＷＢＴ１０は、それぞれ、上位５または上位１０のＦＰＴｓの平均を体重で除して得られた。
【０３３７】
表８に示すように、ｍｄｘマウスは、野生型動物と比較して、筋肉の機能に大きな障害を示し、これはＷＢＴ５とＷＢＴ１０の両方で観察された。３ヶ月間食餌中に投与された化合物（６）は、１００ｍｇ／ｋｇの用量で有意な効果に達し、筋肉機能を改善する用量反応傾向を示した。化合物（６）の有益な効果は、ＷＢＴ５のみならず、ＷＢＴ１０にも観察され、このように筋抵抗にも効力を示す。
【０３３８】
【表８】
2014530843.tif 000086
【０３３９】
表１  野生型及びｍｄｘ対照マウス及び食餌に含まれるＮＣＸ１４４３（３０及び１００ｍｇ／ｋｇ）の二つの異なる投与量で治療されたｍｄｘマウスで測定された全身張力（ＷＢＴ）。データは平均±標準偏差として表示される。各グループでは、ｎ＝８から１０匹のマウス。＊はｐ＜０．０５対ｍｄｘビヒクル、＃＃＃はｐ＜０．００１対野生型（ｗｔ）マウスで、一元ＡＮＯＶＡに続いてＴｕｃｋｅｙ事後検定を行った。
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月10日(2013.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
欧州特許第１１２０４１９号は、遊離ヒドロキシル基がカルボン酸またはチオカルボン酸のいずれかとエステル化し、前記エステル基が硝酸基に対してトランス位にあることを特徴とするイソソルビド・一硝酸エステルを記載している。
英国特許出願第ＧＢ２３４９３９５Ａは、抗酸化物質である硝酸エステル又はニトリルエステルの、内皮機能不全、特に心臓病に関係する症状の治療において、血管拡張剤としての使用を開示している。開示された化合物は、スーパーオキシド・スカベンジャーと硝酸又は亜硝酸基とを含み、その２つの部分は、生理学的条件下で、分子の分解を減らすために安定に結合している。この安定な結合により、有害な種のさらなる製造における、活性酸素種を介したＮＯ消費を防ぐことができる、抗酸化物質スカベンジャーの活性を増加させる。
【国際調査報告】
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