(57)【要約】  式Ｉの化合物を調製するプロセスであって、2014530880.tif 000061式中、Ｒ１は、ハロであり；Ｒ２は、ハロであり；Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；およびＱは、ＣＨまたはＮであり、（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に、2014530880.tif 000062および三級アミン塩基を添加し、式Ａ：2014530880.tif 000063の化合物を生成させるステップ；および（ｃ）式Ａの化合物を式Ｂのアミンとカップリングさせ、式Ｉの化合物を生成するステップ、を含むプロセスが開示される。2014530880.tif 000064
2014530880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
2014530880.tif 000048
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に、
2014530880.tif 000049
および三級アミン塩基を加えるステップ、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記極性非プロトン溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記極性非プロトン溶媒が、酢酸イソプロピルである請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸の容量の、約５〜１０倍容量の極性非プロトン性酸が使用される請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸の容量の、約８倍容量の極性非プロトン性酸が使用される請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
約１．０１〜１．２モル当量のチオニルクロリドが使用される請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
約１．０５モル当量のチオニルクロリドが使用される請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ステップ（ａ）の前記混合物が、室温で２〜２４時間攪拌される請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
ステップ（ａ）の前記混合物が、約２４〜２６℃で６〜１６時間攪拌される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
任意に置換されてもよいアニリンおよび三級アミン塩基が、極性非プロトン溶媒中の混合物として、前記ステップ（ａ）の混合物に添加される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記アニリンが４−フルオロアニリン、および前記三級アミン塩基がトリエチルアミンである請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約１．０１〜１．５モル当量のアニリンが使用され、使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約１．０１〜１．５モル当量の三級アミン塩基が使用される請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）の前記極性非プロトン溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
ステップ（ｂ）の前記極性非プロトン溶媒が、酢酸イソプロピルである請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１５】
約２倍容量の酢酸イソプロピルが使われる請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｂ）の前記混合物を生成する混合物を、室温で約０．７５〜４時間攪拌させる請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
濃塩基水溶液を使って、ステップ（ｂ）の前記混合物の反応を停止させるステップをさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記塩基水溶液が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＫ３ＰＯ４からなる群より選択される請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式Ａ：
2014530880.tif 000050
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物に、
2014530880.tif 000051
およびトリエチルアミンを添加するステップ；
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、前記混合物の反応を停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａを、希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）前記混合物を、ＨＣｌを使って酸性化するステップ；および
（ｆ）化合物Ａを濾過により単離するステップ、
を含むプロセス。
【請求項２０】
式Ａ−１：
2014530880.tif 000052
の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、ステップ（ａ）の前記混合物に添加するステップ、
を含むプロセス。
【請求項２１】
式Ａ−１：
2014530880.tif 000053
の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、ステップ（ａ）の前記混合物に添加するステップ；
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、ステップ（ｂ）の前記混合物の反応を停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａ−１を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記混合物をＨＣｌで酸性化するステップ；および
（ｆ）化合物Ａを濾過により単離するステップ、
を含むプロセス。
【請求項２２】
前記生成物の化合物ＡまたはＡ−１に、約５パーセント以下のビスアミドが混入している請求項１〜２１に記載のプロセス。
2014530880.tif 000054
【請求項２３】
上記で定義の式Ｉ：
2014530880.tif 000055
の化合物を調製するプロセスであって、
式中、
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混合物に、
2014530880.tif 000056
および三級アミン塩基を添加し、式Ａ：
2014530880.tif 000057
の化合物を生成させるステップ；
（ｃ）式Ａの化合物と式Ｂのアミンをカップリングさせ、式Ｉの化合物を生成させるステップ、
を含むプロセス。
2014530880.tif 000058
【請求項２４】
式Ｉの前記化合物が化合物１である請求項２３に記載のプロセス。
2014530880.tif 000059
【請求項２５】
式Ｉの前記化合物が化合物２である請求項２３に記載のプロセス。
2014530880.tif 000060
【請求項２６】
ジカルボン酸をモノアミド化するプロセスであって、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、ジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）一級アミンおよび三級アミン塩基を、ステップ（ａ）の前記混合物に添加するステップ、
を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年１０月２０日出願の米国特許仮出願第６１／５４９，３１２号の優先権の利益を主張する。この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本開示は、プロテインキナーゼ酵素活性の調節に有用な化合物の調製プロセスに関する。さらに具体的には、本開示は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、および化学浸潤、などの細胞活動の調節に有用な化合物の調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍増殖と生存に必要な２つの重要な細胞プロセスである細胞増殖および血管新生の調節（特に阻害）（Ｍａｔｔｅｒ  Ａ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２００１  ６、１００５−１０２４）は、小分子薬剤の開発にとって魅力的な目標である。抗血管新生療法は、固形腫瘍、および虚血性冠状動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬、および関節リウマチ、などの調節不全血管新生に関連する他の疾患の治療にとって重要な手法となりうる。また、細胞抗増殖性薬剤は、腫瘍の増殖を遅らせるか、または停止させるのに望ましい。
【０００４】
抗血管新生および抗増殖作用の小分子による調節のこのような標的のひとつは、ｃ−Ｍｅｔである。キナーゼｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、ＲｏｎおよびＳｅａを含むヘテロ二量体受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーのプロトタイプメンバーである。ｃ−Ｍｅｔの発現は、上皮、内皮、および間葉細胞を含む各種細胞型中で起こり、そこで、受容体の活性化により細胞遊走、浸潤、増殖および「浸潤細胞増殖」に関連する他の生物学的活性が誘導される。このように、ｃ−Ｍｅｔ受容体活性化を介したシグナル伝達は、腫瘍細胞の多くの特性に関与する。
【０００５】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド、およびＮ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドは、各種癌の治療薬として臨床試験を現在実施中の２つの小分子ｃ−Ｍｅｔ阻害剤である。従って、これらの２つの有望な癌治療薬を作る新規で効率的なプロセスに対し、継続したニーズがある。
【発明の概要】
【０００６】
これら、および他のニーズは、式Ａ：
2014530880.tif 000003
の化合物の調製プロセスに関する本発明により、満たされる。
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
調製プロセスは、
（ａ） 極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ） ステップ（ａ）の混合物に、
2014530880.tif 000004
および三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
【０００７】
式Ａの化合物を使って式Ｉ：
2014530880.tif 000005
の化合物が生成され、
式中、
Ｒ１は、ハロであり；
Ｒ２は、ハロであり；
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヘテロシクロアルキルで任意に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；および
Ｑは、ＣＨまたはＮである。
【０００８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物１：
2014530880.tif 000006
であるか、または薬学的に許容可能なその塩である。化合物１は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドとして既知である。国際公開第２００５／０３０１４０号は、Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（実施例１２、３７、３８、および４８）の合成に関し記載しており、また、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節に対するこの分子の治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー２８９）。実施例４８は、国際公開第２００５／０３０１４０号の段落［０３５３］にあり、この特許の全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物２：
2014530880.tif 000007
または薬学的に許容可能なその塩である。化合物２は、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドとして既知である。国際公開第２００５−０３０１４０号は、化合物（Ｉ）（実施例２５、３０、３６、４２、４３および４４）の合成に関し記載しており、また、キナーゼのシグナル伝達の阻害、制御、および／または調節に対するこの分子の治療活性を開示している（アッセイ、表４、エントリー３１２）。化合物２は、約０．６ナノモル（ｎＭ）のｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値を有すると測定された。２００８年１１月１３日出願の米国特許仮出願第６１／１９９、０８８号の優先権を主張している国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０９／０６４３４１号は、化合物２のスケールアップ合成に関し記載している。
【００１０】
従って、別の態様では、本発明は、上記で定義の式Ｉ：
2014530880.tif 000008
の化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、
（ａ） 極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ） ステップ（ａ）の混合物に、
2014530880.tif 000009
および三級アミン塩基を添加し、式Ａの化合物を生成するステップ；および
2014530880.tif 000010
（ｃ） 式Ａの化合物と、式Ｂのアミンをカップリングさせて、式Ｉの化合物を生成させるステップ、を含む：
2014530880.tif 000011
【００１１】
前に述べたように、式Ｂの化合物は、国際公開第２００５／０３０１４０号で記載のように調製でき、その全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。式Ｉの化合物、化合物Ａ、化合物Ｂ、ならびに化合物１および２の代替合成手法は、追加の国際出願第ＰＣＴ／２００９／６４３４１１号および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１１９４号で開示されており、各特許の全内容は、参照により本明細書で開示される。
【００１２】
本明細書で開示され、請求されるモノアミド化プロセスは、いくつかの重要な処理上の利点を示す。化合物Ａを作る従来の手法では、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をトリエチルアミンと混合し、その後、チオニルクロリドに続いて、アニリンを添加する必要があった。この反応は、通常、望ましくないことに、発熱性であった。発明者等は、試薬添加手順を並び替えることにより発熱が取り除かれることを見出した。反応時間は、著しく短縮され、得られた生成物は、追加の精製を必要としない。さらに、本明細書で開示の本発明のプロセスは、モノアミド化生成物である化合物Ａ：
2014530880.tif 000012
の生成に対し、ビスアミド：
2014530880.tif 000013
の生成に比べて、高度に選択的である。
ビスアミドは、存在する場合には、発明者等により開発された単離条件を使って容易に取り除くことができる。
【００１３】
本明細書で請求されるプロセスは、多数の一級または二級アミンを使って、対称型ジカルボン酸の選択的モノアミド化を一般化できる。従って、別の態様では、本発明は、対応するジカルボン酸からモノアミドを作るプロセスを提供し、このプロセスは、
（ａ） 極性非プロトン溶媒中で、ジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ） 得られた混合物に、一級アミンおよび三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
【００１４】
本明細書で以下に記載の開示の多くの異なる態様および実施形態が存在し、それぞれの態様およびそれぞれの実施形態は、本開示の範囲に関しては、非限定的である。用語の「態様」および「実施形態」は、用語の「態様」または「実施形態」が登場する本明細書中の場所に関係なく、非制限的であることが意図されている。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「を特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義語である本明細書で使われる移行語の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、非列挙要素を除外しない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
略語と定義
下記の略語および用語は、全体を通して、示された意味をもつ。
2014530880.tif 000014
2014530880.tif 000015
【００１６】
記号「−」は、一重結合を、「＝」は、二重結合を意味する。
【００１７】
化学構造が示されるか、または記載される場合、明示的に別義が示されない限り、全ての炭素は水素置換を有し、原子価４を満たすと仮定される。例えば、下記の図の左側の構造では、９個の水素が暗に含まれている。９個の水素は、右側の構造で示されている。また、構造中の特定の原子が、水素または複数水素による置換（明示的に定義された水素）が存在するとして、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−のように、テキストの式で記載される場合がある。上述の記述手法は、化学技術分野ではよく使われ、それ以外の方法では複雑になる構造の説明が簡潔かつ単純に可能となることは、当業者には理解されよう。
2014530880.tif 000016
【００１８】
環系で、基「Ｒ」が、例えば、式：
2014530880.tif 000017
のように、「フローティング（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」として示される場合、別義が規定されていない限り、置換基「Ｒ」は、安定な構造が形成される限りにおいて、１個の環原子の示された、暗示された、または明示的に定義された水素の置換を前提として、環系のいずれの原子に結合してもよい。
【００１９】
縮合環系で、基「Ｒ」が、例えば、式：
2014530880.tif 000018
のようにフローティングとして示される場合、別義が規定されていない限り、安定な構造が形成される限りにおいて、１つの環原子の、示された水素（例えば、上式の−ＮＨ−）、暗示された水素（例えば、上式で、水素は示されていないが、存在することがわかる）、または明示的に定義された水素（例えば、上式で、「Ｚ」は、＝ＣＨ−に等しい）の置換を前提として、置換基「Ｒ」は、縮合環系のいずれの原子に結合してもよい。示された例では、「Ｒ」基は、縮合環系の５員環に結合しても、６員環に結合してもよい。基「Ｒ」が、例えば、式：
2014530880.tif 000019
のように飽和炭素を含む環系上に存在するとして示される場合、この例では、「ｙ」は、それぞれが、現在示されている、暗示されている、または明示的に定義されている環上の水素を置換することを前提として、２つ以上であってもよい。従って、別義が定義されていない限り、得られる構造が安定であれば、２個の「Ｒ」が同じ炭素に結合してもよい。単純な例は、Ｒがメチル基の場合であり、示された環の炭素（「環状」炭素）上にジェミナルジメチルが存在してもよい。別の例では、同じ炭素上のその炭素を含む２個のＲは、環を形成でき、その結果、例えば、式：
2014530880.tif 000020
のように示された環との間でスピロ環（「スピロ環」基）構造を形成する。
【００２０】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ａｌｋｙｌ）」または「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、などが含まれる。「Ｃ６アルキル」は、例えば、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、などを意味する。
【００２１】
「ヘテロシクロアルキル」は、３〜８個の環原子の飽和もしくは部分不飽和一価単環式基、または５〜１２個の環原子の飽和もしくは部分不飽和一価縮合二環式基を意味し、これらの環では、１個または複数の、例えば、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子が、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、または２）、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒｙ）−（Ｒｙは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、またはアルキルスルホニル）から独立に選択され、残りの環原子は炭素である。１個または２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置換されてもよい。縮合二環式ラジカルは、架橋環系を含む。別義が示されない限り、基は、ラジカル、結合価則が許す範囲内で、いずれの環のいずれの原子に結合してもよい。特に、結合点が窒素原子上にある場合、Ｒｙは存在しない。別の実施形態では、用語のヘテロシクロアルキルには、限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、およびテトラヒドロピラニル、ならびにこれらの誘導体、およびこれらのＮ−オキシドまたは保護誘導体が含まれる。
【００２２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書記載の各反応の「収率」は、理論的収率の％で表される。
【００２４】
本発明の目的に対する「患者」は、ヒトおよび他の動物、特に、哺乳動物および他の生物を含む。従って、プロセスは、ヒトの治療および獣医学用途の両方に適用可能である。別の実施形態では、患者は、哺乳動物であり、別の実施形態では、患者は、ヒトである。
【００２５】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能で、親化合物の所望の薬理学的作用を持つ塩を意味する。薬学的に許容可能な塩が、非毒性であることは理解されよう。適切な薬学的に許容可能な塩に関する追加の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５、またはＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７；６６：１−１９（両文献は、参照により本明細書に組み込まれる）、で見つけることができる。
【００２６】
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、などの無機酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス-（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸、などの有機酸との間で形成されたものが含まれる。
【００２７】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、生体内で変換されて（通常、急速に）、上記式の親化合物が得られる化合物を意味する。よくある例には、限定されないが、カルボン酸部分を持った活性型を有するエステルおよびアミド型の化合物が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキルエステル（例えば、約１〜約６個の炭素で、アルキル基は、直鎖または分岐鎖である）が含まれる。また、許容可能なエステルには、シクロアルキルエステル、および限定されないが、ベンジルなどのアリールアルキルエステルが含まれる。薬学的に許容可能な本発明の化合物のアミドの例には、限定されないが、一級アミド、ならびに二級および三級アルキルアミド（例えば、約１〜約６個の炭素の）が含まれる。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、従来のプロセスに従って調製できる。プロドラッグの総括的考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｖｏｌ  １４、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されている。両文献は、あらゆる目的において、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
「治療有効量」は、患者に投与した場合、疾患の症状を回復させる本発明の化合物の量である。治療有効量は、ｃ−Ｍｅｔ、および／またはＶＥＧＦＲ２を調節するのに有効な、または癌を治療する、または予防するのに有効な、単独または他の有効成分と組み合わせた化合物の量を含むことが意図される。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変わるであろう。治療有効量は、自らの知識と本開示を考慮して、当業者なら判断可能である。
【００２９】
本明細書で使われる疾患、障害、または症候群の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（ｉ）ヒトの疾患、障害、または症候群の発生の予防、すなわち、疾患、障害、または症候群に暴露されたか、または罹りやすい可能性があるが、まだ、疾患、障害、または症候群を経験していないか、または症状が出ていない動物で疾患、障害、または症候群の臨床症状を発生させないこと、（ｉｉ）疾患、障害、または症候群の抑制、すなわち、その進展を阻止すること、および（ｉｉｉ）疾患、障害、または症候群を軽減すること、すなわち、疾患、障害、または症候群を退行させること、を含む。当技術分野で知られているように、全身性対局所的送達、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、薬剤相互作用および状態の重症度に対する調整が必要になる場合があるが、日常的経験から判断可能であろう。
【００３０】
プロセス
一態様では、本開示は、式Ａ：
2014530880.tif 000021
の化合物の調製プロセスに関し、
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
プロセスは、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）ステップ（ａ）の混合物に、
2014530880.tif 000022
および三級アミン塩基を添加するステップ、
を含む。
【００３１】
このプロセスで、１，１−シクロプロパンジカルボン酸は、極性非プロトン溶媒と組み合わされて混合物を形成する。一実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される。別の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリル、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される。別の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、および酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせ、からなる群より選択される。一実施形態では、極性非プロトン溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００３２】
使用される極性非プロトン溶媒の容量は、反応規模に応じて変化する。典型的な例では、使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸の容量の、約５〜１０倍容量の極性非プロトン性酸が使われる。さらに典型的な例では、６〜９倍容量の極性非プロトン性酸が使われる。さらに典型的な例では、７．５〜８．５倍容量の極性非プロトン性酸が使われる。約８倍容量の極性非プロトン性酸が使われるのが好ましい。
【００３３】
次に、チオニルクロリドが、１，１−シクロプロパンジカルボン酸および極性非プロトン性酸を含む混合物に添加される。使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、モル過剰のチオニルクロリドが使用される。典型的な例では、使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数の、約１．０１〜１．５モル当量のチオニルクロリドが使われる。さらに典型的な例では、約１．０１〜１．２モル当量のチオニルクロリドが使われる。さらに典型的な例では、約１．０１〜１．１モル当量のチオニルクロリドが使われる。さらに典型的な例では、約１．０５モル当量のチオニルクロリドが使われる。
【００３４】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸、チオニルクロリド、および極性非プロトン溶媒を含む混合物を２〜２４時間攪拌するか、または他の方法でかき混ぜる。「室温」は、通常、加熱ジャケット、加熱マントル、などの外部加熱装置が混合物の温度を上げるために採用されないことを意味する。典型的な例では、室温は、約２３〜２７℃である。さらに典型的な例では、室温は、約２４〜２６℃である。典型的な例では、室温は、約２５℃である。室温での攪拌は、典型的な例では、約６〜１６時間続く。さらに典型的な例では、攪拌は、約２５℃で約１３〜１５時間続く。
【００３５】
次に、極性非プロトン溶媒中の任意に置換されてもよいアニリン： 
2014530880.tif 000023
および三級アミン塩基の混合物を、上記混合物に添加する。典型的な例では、任意に置換されてもよいアニリンは、４−フルオロアニリンである。
【００３６】
１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、モル過剰のアニリンが使われる。典型的な例では、使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約１．０１〜１．５モル当量のアニリンが使われる。さらに典型的な例では、約１．０１〜１．２モル当量のアニリンが使われる。さらに典型的な例では、約１．０５〜１．１５モル当量のアニリンが使われる。さらに典型的な例では、約１．１モル当量のアニリンが使われる。
【００３７】
三級アミン塩基は、典型的な例では、トリアルキルアミンであり、この場合、アルキル基は、同じまたは異なっており、直鎖でも、分岐でもよい。トリアルキルアミン塩基の使用は、当業者にはよく知られており、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの多くが市販されている。典型的な例では、三級アミン塩基は、トリエチルアミンである。１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、モル過剰の三級アミン塩基が使われる。典型的な例では、使われる１，１−シクロプロパンジカルボン酸のモル数に対し、約１．０１〜１．５モル当量の三級アミン塩基が使われる。さらに典型的な例では、約１．０１〜１．２モル当量の三級アミン塩基が使われる。さらに典型的な例では、約１．０５〜１．１５モル当量のアニリンが使われる。さらに典型的な例では、約１．１モル当量の三級アミン塩基が使われる。
【００３８】
任意に置換されてもよいアニリンおよび三級アミン塩基は、１，１−シクロプロパンジカルボン酸／チオニルクロリド／酢酸イソプロピル混合物に添加される前に、通常、極性非プロトン溶媒中で混合される。使われる極性非プロトン溶媒は、通常、１，１−シクロプロパンジカルボン酸混合物を形成するのに使われる溶媒と同じであり、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシド、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、ジメチルホルムアミド、およびアセトニトリル、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される。別の実施形態では、極性非プロトン溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、および酢酸イソプロピル、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態では、極性非プロトン溶媒は、酢酸イソプロピルである。
【００３９】
アニリン／三級アミン塩基混合物を形成するのに使われる極性非プロトン溶媒の容量は、反応規模に応じて変化する。典型的な例では、使われる任意に置換されてもよいアニリンの容量の、約１〜５倍容量の極性非プロトン性酸が使用される。さらに典型的な例では、１．５〜３倍容量の極性非プロトン性酸が使用される。さらに典型的な例では、約２倍容量の極性非プロトン性酸が使用される。
【００４０】
生成した組み合わせ混合物は、室温で０．５〜５時間混合してもよいが、１〜３時間の混合がより好ましい。さらに典型的な例では、混合物は、２時間混合してもよい。
【００４１】
この時点では、通常、化合物Ａを含むスラリーである混合物を、次に、５ＮのＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはＫ３ＰＯ４水溶液、などの濃塩基水溶液を使って処理し、反応を停止させる。一実施形態では、塩基は、ＮａＯＨである。反応を停止するのに使われる塩基水溶液の量は、反応規模に応じて変化する。上述の規模に対しては、典型的な例では、約４〜６倍容量の５Ｎ  ＮａＯＨが使われる。その後、得られた２相混合物中の有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨによる複数回の洗浄で抽出し、水相を合わせる。合わせた塩基抽出物をヘプタンなどの非プロトン溶媒で逆抽出する。その後、合わせた水相を、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの鉱酸の水溶液で酸性化する。典型的な例では、使用される酸は、３０パーセントＨＣｌ水溶液である。酸を合わせた水相に加え、スラリーを形成する。その後、化合物Ａが濾過により単離される。
【００４２】
さらなる実施形態では、式Ａ：
2014530880.tif 000024
の化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
プロセスは、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）酢酸イソプロピル中の、
2014530880.tif 000025
およびトリエチルアミンを含む混合物を、得られた混合物に添加するステップ、
を含む。
【００４３】
さらなる実施形態では、式Ａ：
2014530880.tif 000026
の化合物を調製するプロセスが提供され、
式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
プロセスは、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）
2014530880.tif 000027
およびトリエチルアミンを混合物に添加するステップ；
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って、ステップ（ｂ）の混合物を反応停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａを希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）混合物をＨＣｌで酸性化するステップ；および
（ｆ）化合物Ａを濾過により単離するステップ、
を含む。
【００４４】
さらなる実施形態では、式Ａ−１：
2014530880.tif 000028
の化合物の調製プロセスが提供され、
プロセスは、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；および
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンの酢酸イソプロピル中混合物を、得られた混合物に添加するステップ、
を含む。
【００４５】
さらなる実施形態では、式Ａ−１：
2014530880.tif 000029
の化合物を調製するプロセスが提供され、
プロセスは、
（ａ）酢酸イソプロピル中、室温で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、チオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを含む酢酸イソプロピル中混合物を、得られた混合物に添加するステップ；
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａ−１を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）混合物をＨＣｌで酸性化するステップ；および
（ｆ）化合物Ａを濾過により単離するステップ、
を含む。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、化合物１：
2014530880.tif 000030
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンをステップ（ａ）の混合物に添加し、式Ａの化合物を生成するステップ；および
2014530880.tif 000031
（ｃ）式Ａ−１の化合物を式Ｂ−１のアミンとカップリングさせ、化合物１を生成するステップ、
2014530880.tif 000032
を含む。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、化合物１：
2014530880.tif 000033
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドに接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ（ａ）の混合物に添加し、式Ａの化合物を生成するステップ；
2014530880.tif 000034
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａ−１を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）混合物をＨＣｌで酸性化するステップ；
（ｆ）式Ａ−１の化合物を濾過により単離するステップ；および
（ｇ）式Ａ−１の化合物を式Ｂ−１のアミンとカップリングさせ、化合物１を生成するステップ、
2014530880.tif 000035
を含む。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、化合物２：
2014530880.tif 000036
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ（ａ）の混合物に添加し、式Ａの化合物を生成するステップ；および
2014530880.tif 000037
（ｃ）式Ａ−１の化合物を式Ｂ−２のアミンとカップリングさせ、化合物１を生成するステップ、
2014530880.tif 000038
を含む。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、化合物１：
2014530880.tif 000039
を調製するプロセスに関し、
プロセスは、
（ａ）極性非プロトン溶媒中で、１，１−シクロプロパンジカルボン酸をチオニルクロリドと接触させるステップ；
（ｂ）４−フルオロアニリンおよびトリエチルアミンを、ステップ（ａ）の混合物に添加し、式Ａの化合物を生成するステップ；
2014530880.tif 000040
（ｃ）濃水酸化ナトリウム水溶液を使って混合物を反応停止させるステップ；
（ｄ）化合物Ａ−１を希釈塩基水溶液中に抽出するステップ；
（ｅ）ＨＣｌで混合物を酸性化するステップ；
（ｆ）式Ａ−１の化合物を濾過により単離するステップ；および
（ｇ）式Ａ−１の化合物を式Ｂ−１のアミンとカップリングさせ、化合物１を生成するステップ、
を含む。
2014530880.tif 000041
【００５０】
本明細書記載のように、極性非プロトン溶媒でのチオニルクロリドと１，１−シクロプロパンジカルボン酸との反応は、発熱反応ではないという点で、以前のプロセスに比べて大きな利点を与える。１，１−シクロプロパンジカルボン酸およびＥｔ３Ｎのテトラヒドロフラン中混合物にＳＯＣｌ２が添加された以前の反応の変種は、極めて発熱性であった。本明細書記載のプロセスは、室温でＳＯＣｌ２と処理した場合、カルボン酸が、通常、対応するアシルクロリドに転換しないという点で、注目に値する。
【００５１】
本明細書で開示の発明プロセスは、ビスアミドよりも、モノアミド化生成物の化合物Ａの生成に対し、高度に選択的である。
2014530880.tif 000042
工程中試料のＨＰＬＣ分析からも明らかなように、本明細書で請求のプロセスにより、典型例では、５パーセント未満、またはさらに典型的な例では、１パーセント未満のビスアミドが生成される。さらに、ビスアミド（存在する場合）は、通常、単離条件を使って完全に取り除かれる。
【００５２】
好都合なことに、記載プロセスは、また、化合物Ａのバッチの生産に必要な時間をかなり短縮する。現状では、化合物Ａの大規模生産プロセスには、数日が必要で、また、その後の再結晶化による精製も必要である。改善されたプロセスを使えば、典型的な生産時間は、１〜２日でよいことが期待され、追加の再結晶化も必要ない。
【００５３】
実験方法
本発明は、下記のスキーム１の実施例およびその説明によりさらに例証されるが、そこに記載の特定の方法に本発明の範囲または趣旨を制限するものと解釈されるべきではない。当業者なら、下記の実施例により示されるように、出発材料は変わってもよく、化合物を作るために採用される追加のステップも本発明に包含されるうることを理解するであろう。また、当業者なら、上記変換を実現するために、異なる溶剤または試薬を利用する必要が生ずる可能性があることを理解するであろう。
【００５４】
特段の指定がない限り、全ての試薬と溶剤は、標準的市販グレードであり、それ以上精製せずに使用される。適切な反応雰囲気、例えば、大気、窒素、アルゴン、などは、当業者には明らかであろう。
【００５５】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（化合物Ａ−１）の調製
2014530880.tif 000043
出発１，１−シクロプロパンジカルボン酸を、２５℃の温度下、約８倍容量の酢酸イソプロピル中、チオニルクロリド（１．０５当量）で、５時間処理した。次に、得られた混合物を、４−フルオロアニリン（１．１当量）とトリエチルアミン（１．１当量）の酢酸イソプロピル（２倍容量）中溶液で１時間処理した。生成物スラリーを５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５倍容量）で反応停止させ、水相を廃棄した。有機相を０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０倍容量）で抽出し、塩基性抽出物をヘプタン（５倍容量）で洗浄し、その後、３０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、スラリーを得た。化合物Ａ−１を濾過により単離した。
【００５６】
化合物Ａ−１を、１，１−シクロプロパンジカルボン酸を限定試薬として使って、１．００ｋｇ規模で調製し、１．３２ｋｇの化合物Ａ−１を得た（７７％単離収率；８４％物質収支）。９９．９２％純度（ＨＰＬＣ）および１００．３％定量分析。
【００５７】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（化合物１）およびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用できる合成経路をスキーム１に示す。
2014530880.tif 000044
【００５８】
Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミドおよびその（Ｌ）−リンゴ酸塩の調製に使用できる別の合成経路をスキーム２に示す。
2014530880.tif 000045
【００５９】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリンの調製
反応器に、６，７−ジメトキシキノリン−４−オール（４７．０ｋｇ）およびアセトニトリル（３１８．８ｋｇ）を順次加えた。得られた混合物を約６０℃に加熱し、リンオキシクロリド（ＰＯＣｌ３、１３０．６ｋｇ）を加えた。ＰＯＣｌ３の添加後、反応混合物の温度を約７７℃に上げた。残っている出発材料が３％未満（高速液体クロマトグラフィー［ＨＰＬＣ］工程中分析）の場合、反応が完了したと見なした（約１３時間）。反応混合物を約２〜７℃まで冷却し、その後、ジクロロメタン（ＤＣＭ、４８２．８ｋｇ）、２６％ＮＨ４ＯＨ（２５１．３ｋｇ）、および水（９００Ｌ）からなる冷却溶液中で反応を停止させた。得られた混合物を約２０〜２５℃に温め、相分離させた。有機相をＡＷハイフロスーパーセルＮＦ（セライト；５．４ｋｇ）のベッドを通して濾過し、フィルターベッドをＤＣＭ（１１８．９ｋｇ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（２８２．９ｋｇ）で洗浄し、水（１２０Ｌ）と混合した。相分離し、減圧蒸留により有機相から溶媒を除去して濃縮した（約９５Ｌ残留量）。ＤＣＭ（６８６．５ｋｇ）を、有機相を含む反応器に加え、減圧蒸留により溶媒を除去して濃縮した（約９０Ｌ残留量）。次に、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２２６．０ｋｇ）を加え、混合物の温度を−２０〜−２５℃に調節し、２．５時間保持して、固形沈殿物を得た。これを濾過後、ｎ−ヘプタン（９２．０ｋｇ）で洗浄し、約２５℃にて窒素雰囲気下、フィルター上で乾燥し、標記化合物（３５．６ｋｇ）を得た。
【００６０】
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１８４．３ｋｇ）に溶解した４−アミノフェノール（２４．４ｋｇ）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３５．３ｋｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２１．４ｋｇ）、およびＤＭＡ（１６７．２ｋｇ）を含む反応器に２０〜２５℃で加えた。次に、この混合物を１００〜１０５℃に約１３時間加熱した。工程中ＨＰＬＣ分析を使って判定して、反応が完了したと判断された（出発材料の残存が２％未満）後で、反応器の含有物を１５〜２０℃に冷却し、水（２〜７℃に予冷却、５８７Ｌ）を１５〜３０℃の温度が維持できる速度で添加した。得られた固形沈殿物を濾過し、水（４７Ｌ）とＤＭＡ（８９．１ｋｇ）の混合物、および、最後に、水（２１４Ｌ）で洗浄した。その後、フィルターケーキをフィルター上で約２５℃にて乾燥して、粗製４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン（５９．４ｋｇ湿、４１．６ｋｇ乾（ＬＯＤに基づき計算））を得た。粗製４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２１１．４ｋｇ）およびＤＭＡ（１０８．８ｋｇ）の混合物中で約１時間還流（約７５℃）した後、０〜５℃に冷却し、約１時間熟成した。その後、固形物を濾過し、ＴＨＦ（１４７．６ｋｇ）で洗浄後、フィルター上で、真空下約２５℃で乾燥して４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（３４．０ｋｇ）を得た。
【００６１】
４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンの代替調製法
４−クロロ−６，７−ジメトキシキノリン（３４．８ｋｇ）、４−アミノフェノール（３０．８ｋｇ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ペンタオキシド（１．８当量；８８．７ｋｇ、ＴＨＦ中３５重量パーセント）を反応器に加え、続けて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、２９３．３ｋｇ）を添加した。その後この混合物を１０５〜１１５℃で約９時間加熱した。工程中ＨＰＬＣ分析を使って判定して、反応が完了したと判断された（出発材料の残存が２％未満）後、反応器中含有物を１５〜２５℃に冷却し、２０〜３０℃の温度下で保持中、２時間にわたり、水（３１５ｋｇ）を加えた。その後、反応混合物を２０〜２５℃でさらに１時間攪拌した。粗生成物を濾過により集め、８８ｋｇの水と８２．１ｋｇのＤＭＡ混合物で洗浄し、続けて、１７５ｋｇの水で洗浄した。生成物をフィルタードライヤーで５３時間乾燥した。ＬＯＤは、１％ｗ／ｗ未満であった。
【００６２】
代替法では、１．６当量のナトリウムｔｅｒｔ−ペンタオキシドを使い、反応温度を１１０から１２０℃に上げた。さらに、冷却温度を３５〜４０℃に上げ、水添加の出発温度を３５〜４０℃に調節して、４５℃までの発熱を許容した。
【００６３】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
オキサリルクロリド（１２．６ｋｇ）を、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（２２．８ｋｇ）のＴＨＦ（９６．１ｋｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；０．２３ｋｇ）混合物中溶液に、バッチ温度が２５℃を超えないような速度で添加した。この溶液を、これ以上処理しないで、次のステップで使用した。
【００６４】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製法
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸（３５ｋｇ）、３４４ｇのＤＭＦ、および１７５ｋｇのＴＨＦを反応器に加えた。反応混合物を１２〜１７℃に調節した後、１９．９ｋｇのオキサリルクロリドを反応混合物に１時間かけて加えた。反応混合物を１２〜１７℃で、３〜８時間攪拌を続けた。この溶液を、これ以上処理しないで、次のステップで使用した。
【００６５】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミドの調製
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドを含む前のステップからの溶液を、ＴＨＦ（２４５．７ｋｇ）と水（１１６Ｌ）中の化合物４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン（２３．５ｋｇ）および炭酸カリウム（３１．９ｋｇ）の混合物に、バッチ温度が３０℃を超えないような速度で添加した。反応が完了すると（約２０分）、水（６５３Ｌ）を加えた。混合物を２０〜２５℃で約１０時間攪拌することにより、生成物の沈殿が得られた。生成物を濾過により回収し、ＴＨＦ（６８．６ｋｇ）と水（２５６Ｌ）の予め作製された溶液で洗浄後、最初、約２５℃の窒素雰囲気下、フィルター上で乾燥し、その後、約４５℃の真空下で乾燥し、標記化合物（４１．０ｋｇ、３８．１ｋｇ（ＬＯＤに基づいて計算））を得た。
【００６６】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミドの代替調製法
反応器に、４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミン（３５．７ｋｇ、１当量）、続けて、４１２．９ｋｇのＴＨＦを加えた。反応混合物に、４８．３Ｋ２ＣＯ３の１６９ｋｇの水中溶液を添加した。２０〜３０℃の温度を少なくとも２時間にわたり維持している間、上記１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドの代替法で記載の酸クロリド溶液を４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミンを含む反応器に移した。反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも３時間攪拌した。次に、反応温度を３０〜２５℃に調節し、混合物を攪拌した。撹拌を停止し、混合物の相を分離させた。下層の水相を取り出し、廃棄した。残った上層の有機相に水８０４ｋｇを加えた。反応混合物を１５〜２５℃で、少なくとも１６時間攪拌し続けた。
【００６７】
生成物が沈殿した。生成物を濾過し、１７９ｋｇ水と１５７．９のＴＨＦの混合物で２回に分けて洗浄した。粗生成物を真空下で少なくとも２時間乾燥した。その後、乾燥生成物を２８５．１ｋｇのＴＨＦに溶解した。得られた懸濁液を反応容器に移し、懸濁液が透明な（溶解された）溶液になるまで（３０〜３５℃で約３０分の加熱が必要であった）攪拌した。次に、溶液に４５６ｋｇ水、ならびに２０ｋｇのＳＤＡＧ−１エタノール（メタノールで２時間変性したエタノール）を加えた。混合物を１５〜２５℃で少なくとも１６時間攪拌した。生成物を濾過し、１４３ｋｇ水と１２６．７のＴＨＦで２回に分けて洗浄した。生成物を４０℃の最大設定温度で乾燥した。
【００６８】
代替調製法では、酸クロリド生成の間の反応温度を１０〜１５℃に調節した。再結晶化温度を１５〜２５℃から４５〜５０℃で１時間に変更し、その後、１５〜２５℃で２時間冷却した。
【００６９】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミド、ＸＬ１８４（Ｌ）リンゴ酸塩の調製
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミド（１−５；１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ；１８８．６ｋｇ）および水（３７．３ｋｇ）を反応器に加え、混合物を２時間加熱還流（約７４℃）した。反応器の温度を５０〜５５℃に下げ、反応器の含有物を濾過した。同様な量の１−５（１３．３ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（４．９６ｋｇ）、ＭＥＫ（１９８．６ｋｇ）、および水（３７．２ｋｇ）から出発して、上述のこれらの逐次ステップをさらに２回繰り返した。合わせた濾液をＭＥＫ（１１３３．２ｋｇ）（約残留量７１１Ｌ；ＫＦ＜０．５％ｗ／ｗ）を使って、約７４℃で大気圧下、共沸乾燥した。反応器の含有物の温度を２０〜２５℃に下げ、約４時間保持し、固形沈殿物を得て、これを濾過後、ＭＥＫ（４４８ｋｇ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥して、標記化合物（４５．５ｋｇ）を得た。
【００７０】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミド、（Ｌ）リンゴ酸塩の代替調製法
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミド（４７．９ｋｇ）、Ｌ−リンゴ酸（１７．２）、６５８．２ｋｇメチルエチルケトン、および１２９．１ｋｇ水（３７．３ｋｇ）を反応器に加え、混合物を５０〜５５℃で約１〜３時間加熱した後、５５〜６０℃でさらに４〜５時間加熱した。１μｍカートリッジを通して濾過後、混合物は透明になった。反応器温度を２０〜２５℃に調節し、１５０〜２００ｍｍＨｇの真空下、最大ジャケット温度５５℃で５５８〜７３１Ｌの容量まで真空蒸留した。
【００７１】
３８０ｋｇおよび３８０．２ｋｇメチルエチルケトンをそれぞれ加えて、さらに２回、減圧蒸留を行った。３回目の蒸留後、１５９．９ｋｇメチルエチルケトンを加えて、バッチの容量を１８ｖ／ｗのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミドに調節し、全容積を８８０Ｌとした。２４５．７メチルエチルケトンを調節することにより追加の減圧蒸留を行った。反応混合物を２０〜２５℃で少なくとも２４時間、中等度の撹拌を続けた。生成物を濾過し、４１５．１ｋｇメチルエチルケトンで３回に分けて洗浄した。生成物を真空下、ジャケット設定温度４５℃で乾燥した。
【００７２】
代替調製法では、添加順を変えて、１２９．９ｋｇ水に溶解した１７．７ｋｇＬ−リンゴ酸溶液を、メチルエチルケトン（６７３．３ｋｇ）中シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル］アミド（４−フルオロフェニル）アミド（４８．７ｋｇ）に添加した。
【００７３】
化合物２の調製
スキーム３および付随する実施例に示すように化合物２を調製した。
2014530880.tif 000046
【００７４】
スキーム３では、Ｘｂは、ＢｒまたはＣｌである。スキーム３の下の説明に記載の中間体の名称で、Ｘｂは、ハロと呼ばれているが、これらの中間体でのこのハロ基は、ＢｒまたはＣｌのいずれかを意味する。
【００７５】
１−［５メトキシ−４（３−ハロプロポキシ）−２ニトロフェニル］エタノンの調製
水（７０Ｌ）を、１−［４−（３−ハロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン（ブロモおよびクロロ化合物の両方が市販されている）の溶液に加えた。溶液を約４℃に冷却した。濃硫酸（１２９．５ｋｇ）を、バッチ温度が約１８℃を超えないような速度で添加した。得られた溶液を約５℃に冷却し、７０パーセント硝酸（７５．８ｋｇ）をバッチ温度が約１０℃を超えないような速度で添加した。メチレンクロリド、水、および氷を、別の反応器に加えた。次に、酸性反応混合物をこの混合物に加えた。メチレンクロリド層を分離させ、水性層をメチレンクロリドで逆抽出した。合わせたメチレンクロリド層をカリウム重炭酸塩水溶液で洗浄し、減圧蒸留により濃縮した。１−ブタノールを加え、混合物を再度減圧蒸留により濃縮した。得られた溶液を約２０℃で攪拌し、その間に生成物が結晶化した。固形物を濾過により集め、１−ブタノールで洗浄して、標記化合物を溶媒ウエットケーキとして単離した。これを直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）；４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｔ）−３．６５（ｔ）（２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．０８（ｍ、２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ［Ｍ（Ｃｌ）＋Ｈ］＋の計算値：２８８．１、実測値：２８８．０；［Ｍ（Ｂｒ）＋Ｈ］＋の計算値：３３２．０、３３４．０、実測値：３３１．９、３３４．０。
【００７６】
１−［５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］エタノンの調製
前のステップで単離された溶媒ウエットケーキをトルエンに溶解した。この溶液に、ヨウ化ナトリウム（６７．９ｋｇ）と炭酸カリウム（８３．４ｋｇ）の溶液、続けて、テトラブチルアンモニウムブロミド（９．９２ｋｇ）およびモルホリン（８３．４ｋｇ）を加えた。得られた２相混合物を約８５℃で約９時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却した。有機層を取り出した。水性層をトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン層を、ナトリウムチオ硫酸塩飽和水溶液で２回、次に水で２回、順次洗浄した。得られた標記化合物溶液をこれ以上処理せずに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、４Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３９．２、実測値：３３９．２。
【００７７】
１−［２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］エタノンの調製
前のステップからの溶液を減圧下で元の約半分の容量に濃縮した。エタノールおよび１０パーセントＰｄ／Ｃ（５０パーセント水ウエット、５．０２ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを約４８℃に加熱し、ギ酸（２２．０ｋｇ）およびカリウム蟻酸塩（３７．０ｋｇ）水溶液を加えた。添加が終わり、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応が完了したと判断されると、水を加えて副産物の塩を溶解した。混合物を濾過して不溶性触媒を除去した。濾液を減圧下濃縮し、トルエンを加えた。炭酸カリウム水溶液を加えて、混合物を塩基性にした（ｐＨ：約１０）。トルエン層を分離させ、水性層をトルエンで逆抽出した。合わせたトルエン相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、得られた溶液を、これ以上処理しないで次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｔ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎ、２ＨＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０９．２、実測値：３０９．１。
【００７８】
６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−オール、ナトリウム塩の調製
ナトリウムエトキシド（８５．０ｋｇ）のエタノール中溶液およびギ酸エチル（７０．０ｋｇ）を、前のステップからの溶液に加えた。混合物を約４４℃で約３時間温めた。反応混合物を約２５℃に冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加え、これにより生成物を沈殿させた。生成物を濾過により集め、ケーキをＭＴＢＥで洗浄後、減圧下、室温で乾燥した。乾燥生成物をメッシュ篩を通して粉砕し、６０．２ｋｇの標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１９．２、実測値：３１９．１。
【００７９】
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル）キノリンの調製
亜リン酸オキシクロリド（２６．３２ｋｇ）を、５０〜５５℃に加熱した６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−オール（５．００ｋｇ）のアセトニトリル中溶液に加えた。添加が終わると、混合物を加熱還流（約８２℃）し、この温度で保持して約１８時間攪拌し、この時点で工程中ＨＰＬＣ分析用試料を採取した。出発材料の残存が５パーセント以下になった時点で反応が完了したと見なした。その後、反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、濾過して固形物を取り出した。その後、濾液を濃縮して残留物を得た。アセトニトリルを加え、得られた溶液を濃縮して残留物を得た。メチレンクロリドをその残留物に加え、メチレンクロリドおよび水酸化アンモニウム水溶液の混合物を使って得られた溶液の反応を停止させた。得られた２相混合物を分離させ、水性層をメチレンクロリドで逆抽出した。合わせたメチレンクロリド溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、濃縮して固形物を得た。固形物を３０〜４０℃の減圧下で乾燥し、標記化合物（１．４８０ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、６Ｈ）、１．９７（ｑｕｉｎ、２Ｈ）ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４５８．２、実測値：４５８．０。
【００８０】
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリンの調製
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３モルホリン−４−イル）キノリン（２．００５ｋｇ、５．９５ｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．１６９ｋｇ、７．４４ｍｏｌ）の２，６−ルチジン中溶液を、１４０〜１４５℃に加熱し、約２時間、攪拌し、この時点で、工程中ＨＰＬＣ分析用試料を採取した。出発材料の残存が５パーセント未満になった時点で、反応が完了したと見なした。次に、反応混合物を約７５℃に冷却し、水を加えた。混合物に炭酸カリウムを加えて、室温で一晩攪拌した。沈殿した固形物を濾過により集め、炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、５５〜６０℃の減圧下で乾燥し、標記化合物（１．７ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｔ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３７．１、３３９．１、実測値：３３７．０、３３９．０。
【００８１】
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ］フェニルアミンの調製
濃塩酸（１．５Ｌ）を含むエタノールと水の混合物中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン（２．５ｋｇ）および１０パーセントパラジウム炭素（５０パーセント水ウエット、２５０ｇ）を含む反応器を水素ガス（約４０ｐｓｉ）で加圧した。混合物を室温で攪拌した。工程中ＨＰＬＣ分析での判断により反応が完了すると（通常、２時間）、水素を排気し、反応器をアルゴンで不活性化した。反応混合物を、セライト（登録商標）のベッドを通して濾過し、触媒を除去した。溶液のｐＨが約１０になるまで濾液に炭酸カリウムを加えた。得られた懸濁液を２０〜２５℃で約１時間攪拌した。固形物を濾過により集め、水で洗浄し、５０〜６０℃にて減圧下で乾燥して、標記化合物（１．１６４ｋｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２８．２、実測値：４２８．１。
【００８２】
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
オキサリルクロリド（２９１ｍＬ）を、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボン酸のＴＨＦ中の冷却（約５℃）溶液に、バッチ温度が１０℃を超えないような速度で、ゆっくり添加した。添加が終わると、バッチを室温まで温め、攪拌しながら約２時間保持した。この時点で、工程中ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。この溶液を、これ以上処理しないで次のステップに使用した。
【００８３】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝アミド（４−フルオロフェニル）アミドの調製
３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イルオキシ］フェニルアミン（１１６０ｋｇ）および炭酸カリウム（４１２．２５ｇ）のＴＨＦと水中混合物に、バッチ温度が約１５〜２１℃に維持されるような速度で、前のステップからの溶液を加えた。添加が終わると、バッチを室温に温め、約１時間攪拌しながら保持した。この時点で、工程中ＨＰＬＣ分析により反応が完了したことが示された。炭酸カリウム水溶液および酢酸イソプロピルをこのバッチに加えた。得られた２相混合物を攪拌した後、相を分離させた。水相を酢酸イソプロピルで逆抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を、水、続けて、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、その後硫酸マグネシウムおよび活性炭の混合物を加えてスラリー化した。スラリーを、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を、約３０℃にて真空下でオイルに濃縮して標記化合物を得て、これ以上処理しないで次のステップに移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｔ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６３３．２、実測値：６３３．１。
【００８４】
シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝アミド（４−フルオロフェニル）アミドのビスリン酸塩の調製
前のステップからのシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸｛３−フルオロ−４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キノリン−４−イルアミノ］フェニル｝アミド（４フルオロフェニル）アミドをアセトンと水中に溶解した。リン酸（８５％、３７２．４８ｇ）をバッチ温度が３０℃を超えないような速度で添加した。バッチを約１５〜３０℃で攪拌しながら１時間維持し、この間に、生成物が沈殿した。固形物を濾過により集め、アセトンで洗浄後、約６０℃にて真空下で乾燥し、標記化合物（１．５３３ｋｇ）を得た。標記化合物は、５０ｎＭ未満のｃ−Ｍｅｔ  ＩＣ５０値を有する。ビスリン酸塩は、スキーム３には示されていない。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（二リン酸塩）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．６（ｂｒｓ、６Ｈ）、４．２４（ｔ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｂｓ、４Ｈ）、２．７３（ｂｓ、６Ｈ）、２．０９（ｔ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、４Ｈ）。
【００８５】
直接カップリング法
2014530880.tif 000047
固形ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２０ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を、クロロキノリン（３．３７ｇ；１０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（３５ｍＬ）中懸濁液に加え、続いて、固形２−フルオロ−４−ヒドロキシアニリンを加えた。暗緑色反応混合物を９５〜１００℃で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ分析は、約１８パーセントの出発材料残存と約７９パーセントの生成物を示した。反応混合物を５０℃未満に冷却し、追加のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ；３．１２５ｍｍｏｌ）およびアニリン（３００ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ）を加え、９５〜１００℃での加熱を再開した。１８時間後のＨＰＬＣ分析は、３パーセント未満の出発材料の残存を示した。反応物を３０℃未満に冷却し、氷水（５０ｍＬ）を加えて、温度を３０℃未満に維持した。室温で１時間の攪拌後、生成物を濾過により集め、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄後、フィルター漏斗上で真空下乾燥し、黄褐色固体として４．１１ｇのカップリング生成物を得た（９６％収率；８９％、水含量補正後）。１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ：生成物と一致；９７．８％ＬＣＡＰ；約７重量パーセント水（ＫＦ法による）。
【００８６】
化合物２水和物の調製
４．９６１４ｇの化合物１および５０ｍＬのｎ−プロパノールを２５０ｍＬビーカーに加えることにより、化合物２の水和物を調製した。懸濁液を磁気攪拌子により２００ｒｐｍで攪拌しながら９０℃に加熱した。２時間後、固形物を琥珀色の溶液として完全に溶解した。１時間目、２時間目の時点で、１０ｍＬのｎ−プロパノールを加えて蒸発の影響を相殺し、溶液の容量を５０ｍＬに戻した。次に、溶液を１．６μｍガラス繊維フィルターを通して熱濾過した。次に、溶液をビーカー中で一晩乾燥させ粉末にして、これを１５０ｍＬのアセトンと水の１：１混合物に再溶解し、蒸発防止用フォイルの蓋をして、一晩（１６時間）スラリー化した。その後、スラリー化された固形物を真空濾過により集めた。回収された最終重量は、３．７３２４ｇ（７５％収率）であった。このバッチを分析の日まで周囲条件下で数日間貯蔵した。
【００８７】
標準的方法によりカールフィッシャー水分定量を行った。水含量を、７０３Ｔｉ攪拌子を備えたＢｒｉｎｋｍａｎｎ  ＫＦ１Ｖ４  Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７５６  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用い、Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ試薬を使って測定した。試料を固体として容器に導入した。滴定毎に約３０〜３５ｍｇの試料を使用した。実施例１．１．２で調製した結晶化合物（Ｉ）の試料を２回測定し、平均水含量が２．５％ｗ／ｗであることがわかった。また、２回のそれぞれの結果が０．１％以内で一致した。
【００８８】
標準的手法で重量法による蒸気収着（ＧＶＳ）試験を行った。試料を、ＤＶＳＣＦＲソフトウェアを備えた動的蒸気収着測定装置（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。試料の量は、通常、１０ｍｇとした。湿気吸脱着等温線測定を以下で略述するように行った。２５℃で行われる標準等温実験は、４０％ＲＨ（相対湿度）で開始し、湿度を９０％ＲＨに増やし、湿度を０％ＲＨに減らし、再度、湿度を９０％ＲＨに増やして、最後に、湿度を０％ＲＨまで１０％ＲＨ間隔で減らすという、２サイクル工程である。実施例１．１．１で調製された結晶化合物１は、２５℃および９０％湿度にて、２．５％重量増加を示した。ＧＶＳ吸脱着曲線により、水和物が同形脱溶媒和物（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ、Ｇ．Ａ．；Ｇｒｏｌｅａｕ、Ｅ．Ｇ．；Ｋｌｅｅｍａｎ、Ｒ．Ｌ．；Ｘｕ、Ｗ．；Ｒｉｇｓｂｅｅ、Ｄ．Ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９８、８７、５３６−４２）のような挙動をすることが証明された。 
【００８９】
上で調製された化合物１結晶水和物のＸ線粉末回折パターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを使って取得した。試料をゼロバックグラウンドシリコンインサート試料ホルダー上で軽く平らに伸ばした。ＣｕＫα線源、発生電力４０ｋＶと４５ｍＡ、２°〜５０°の連続２θスキャン範囲を使用した。０．０１７度／ステップの２θステップサイズ、４０．７秒のステップ時間を使用した。試料を３０ｒｐｍで回転させた。実験は、室温と環境湿度で行った。国際公開第２０１１／１１２８９６号（この特許の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）には、Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチルオキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド結晶水和物のＸＲＰＤパターンが示されている。実験o２θ＋０．１o２θにおいて次のピークがＸＲＰＤパターン中で特定された：６．６、９．０、１０．２、１２．０、１２．２、１３．１、１３．３、１４．６、１５．６、１６．２、１７．０、１７．１、１７．４、１８．２、１８．４、１８．７、２０．０、２０．３、２０．８、２１．７、２２．１、２３．１、２３．４、２３．８、２４．２、２４．５、２５．０。通常、医薬品結晶型の特定に好ましいので、２５o２θ未満のピークのみが示されている。ピークの全体リスト、またはそのサブセットにより、化合物１の水和物を十分に特徴付けることができる。
【００９０】
ＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計を使って取得した。化合物１結晶水和物の２．１５００ｍｇの試料質量をアルミニウムＤＳＣ天秤皿に直接秤量採取した。圧力を手で加え、それぞれの天秤皿の部分を押しつけて天秤皿を密封した（緩い蓋の形態（ｌｏｏｓｅ  ｌｉｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）としても知られる）。温度を２５℃から２２５℃まで１０℃／分の速度で上昇させた。ピーク融解温度１３７．４℃および融解吸熱の熱流量４４．２Ｊ／ｇが測定された。融解イベント後、無水型への再結晶化が起こり、その後、１９４．１℃で融解する。
【００９１】
ＴＧＡサーモグラムを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００  Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使って取得した。試料天秤皿を風袋測定し、９．９７６０ミリグラムの化合物（Ｉ）結晶水和物を天秤皿に置いた。温度を２５℃から３００℃まで、１０℃／分の速度で上昇させた。１６０℃までで２．９７％の重量減が観察され、２００℃を超えると、分解による追加の重量減が観察された。 
【００９２】
異なる水和状態を持った化合物２結晶水和物の調製
上で調製した結晶水和物バッチから、５つの１５０ｍｇ分割量を採取し、１０ｍＬねじ蓋付きバイアル中に入れた。バイアルの蓋を取り除き、乾燥剤（Ｄｒｉ−Ｒｉｔｅ（登録商標）、ケイ酸三カルシウム、ＲＨ２−３％）、飽和リチウムブロミド（６％ＲＨ）、飽和塩化リチウム（１１％ＲＨ）、飽和塩化マグネシウム（３３％ＲＨ）、および飽和塩化ナトリウム（７５％ＲＨ）の入ったチャンバに、これらの分割量をそれぞれ貯蔵した。２週間後、試料を取り出し、分析用として直ちにキャップで密封し、特性解析を行った。
【００９３】
前出の開示は、明確さとわかりやすさを目的として、説明と実施例を使って幾分詳細に記載されてきた。本発明は、種々の特定の、および好ましい実施形態と技術に関連して記載されてきた。しかし、本発明の趣旨および範囲内で、多くの変化と修正が可能であることは理解されたい。添付請求項の範囲内で変更と修正ができることは、当業者には明らかであろう。従って、上の説明は、例示的であり、限定的ではないことを意図していることを理解されたい。従って、本発明の範囲は、上の記載を基準として判断されるべきではなく、代わりに、次に添付の請求項、ならびにこのような請求項から権利を与えられる全等価物を共に基準にして、判断すべきである。
【国際調査報告】
2014530880.tif 000065
2014530880.tif 000066
2014530880.tif 000067