(57)【要約】本発明は、哺乳類種における毛髪成長を刺激するか、産毛もしくは中間毛を硬毛に変換するか、毛包を刺激して、毛髪成長および毛包と関連する毛髪の光彩、つや、光輝、光沢、輝き、煌めき、もしくは黒つやからなる群から選択される１つ以上の特性を増大させるか、または睫毛もしくは眉毛の長さ、太さ、数、および密度のうちの１つ以上を増大させるための方法を提供し、有効な量のＥＰ３作動薬もしくはＥＰ４作動薬プロドラッグ、またはそれらの混合物を含む組成物を患者の皮膚に適用することを含む。ヒトまたは非ヒト動物の皮膚もしくは頭皮を治療する際に使用されるかかる組成物は、有効な量の３，７または３および７チアプロスタン酸を含んでもよい。３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの混合物がこの治療に好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの毛髪成長を刺激するための方法であって、式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物をヒトの皮膚に適用することを含み、
【化１】
2014512335.tif 000032
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢが独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、前記置換基が、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい、方法。
【請求項２】
ＹがＯである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
適用される前記化合物の濃度が、前記薬学的担体の約０．００００００１重量％〜約５０重量％である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、および
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記毛髪が睫毛である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が眼瞼に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が眼瞼縁に適用される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が眉毛に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が頭皮に適用される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
睫毛または眉毛の長さ、太さ、数、および密度のうちの１つ以上を増大させる方法であって、式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を投与することを含み、
【化２】
2014512335.tif 000033
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢが独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、前記置換基が、哺乳類の皮膚、ヒトの毛髪成長が所望される領域への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい、方法。
【請求項１２】
ＹがＯである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が眼瞼縁または眉毛に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、および
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記毛髪が睫毛である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が眼瞼に適用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が眼瞼縁に適用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が眉毛に適用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が１日１回適用される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  [関連出願の相互参照]
【０００２】
本出願は、２０１１年１月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／４３５，１２６号の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
２．  [技術分野]
本発明は、哺乳類の毛髪の成長を刺激するための方法に関し、本方法は、３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩を、単独でまたは局所薬学的担体と関連して、哺乳類の皮膚に適用することを含む。
【背景技術】
【０００４】
３．  [背景技術]
皮膚科医は、多くの異なる種類の脱毛を認識し、「脱毛症」は圧倒的に最も一般的であり、ヒト男性は、加齢に伴い、こめかみ部および頭頂部の頭皮毛髪を失い始める。この種の脱毛は、主に男性に限定されており、したがって、その一般名は「男性型脱毛症」であるが、女性において知られていないわけではない。治療法を発見する試みが続いているが、既知の治療法は依然として見出されていない。
【０００５】
体の様々な部分の様々な種類のヒトの毛髪およびその成長パターンについて、多くのことが知られている。
【０００６】
本発明の目的のために、硬毛および産毛、ならびに睫毛および眉毛において見られるような修正された硬毛を含む、様々な種類の毛髪を考慮することが必要である。硬毛は、粗い色素性の長い毛髪であり、毛包の毛球は真皮に深在する。その一方で、産毛は、微細な薄い非色素性の短い毛髪であり、毛球は真皮の表面に位置する。脱毛症が進行するにつれて、脱毛が進行している領域において遷移が起こり、毛髪自体が硬毛から産毛型に変化する。
【０００７】
最終結果に寄与する別の要因は、毛髪成長の周期における変化である。ヒトおよび動物の両方の全ての毛髪は、３つの段階、つまり成長期、退行期、および休止期を含む生活環を通過する。成長期は、活発な毛髪成長の期間であり、頭皮毛髪に関する限り、これは一般に３〜５年続く。退行期は、成長期から休止期の間の短い移行期であり、頭皮毛髪の場合、１〜２週間しか続かない。最終期は休止期であり、全ての実践的目的において「休止期」と示すことができ、全ての成長が停止し、毛包が新しい毛髪を成長させ始める準備として毛髪が徐々に抜け落ちる。休止期の頭皮毛髪も比較的短命であり、毛髪が抜け落ち、新しい毛髪が成長し始めるまで３〜４ヶ月余りが経過する。
【０００８】
頭皮における正常な毛髪成長条件下で、毛髪の約８８％は成長期にあり、１％のみが退行期にあり、残りが休止期にある。男性型脱毛の発症と共に、連続的に大部分の毛髪が休止期にあり、それに対応して活発な成長期にある毛髪が少なくなる。
【０００９】
脱毛症は、毛包の深刻な減少と関連付けられる。頭髪のないヒト対象は、１平方センチメートルあたり平均約３０６個のみの毛包を有するが、同年齢の頭髪のあるヒトは、１平方センチメートルあたり平均４６０個の毛包を有する。毛包の３分の１の減少に対するこの量は、産毛毛包の増大した比率および休止期の毛包の増大した数に付加されるとき、有意かつ顕著である。頭皮毛髪を可視的に薄くするには、毛髪の約５０％が抜け落ちなければならない。したがって、これは、以下の要素：硬毛から産毛への毛髪の遷移、休止期の毛髪数の増加（それらのうちの一部は抜け落ちた）、および「脱毛」をもたらす毛包の喪失の組み合わせである。
【００１０】
男性型脱毛症の結果に関して多くのことが知られているが、その原因についてはほとんど知られていない。原因は、概して、遺伝的およびホルモン的原因によるものであると考えられるが、ホルモン調整によりそれを制御する既知の先行技術の試行は、単独では成功していない。
【００１１】
男性型脱毛症の１つの既知の治療法は、毛髪移植である。毛髪を含有する皮膚のプラグは、毛髪が成長している頭皮の領域から脱毛した領域に適度にうまく移植されるが、この手順は多大な時間を必要とし、かつ相当の痛みを伴うことに加えて、高額である。さらに、正常な健康頭髪に存在する毛髪のほんの一部分だけを置き換えるといった解決策は、経済的に不可能でないにしても実践的に不可能であるという観点から、不適切である。
【００１２】
この問題に対する他の非薬物関連アプローチは、紫外線照射、マッサージ、精神科治療、および運動療法等を含む。しかしながら、これらはどれも、有効であると一般に受け入れられていない。血行再建術および鍼灸等さえも、もしあったとしても、見込みはほとんどない。
【００１３】
脱毛および男性型脱毛症の治療法を発見するという問題に対する圧倒的に最も一般的なアプローチは、薬物療法である。ビタミンからホルモンに及ぶ多くの種類の薬物が試されており、最近になってようやく、ある程度の何かしらの成功を示している。例えば、男性ホルモンが男性型脱毛の進行に必要であるため、抗男性ホルモンの全身適用または局所適用のいずれかが、脱毛が発生しないように必要な抑制作用を提供すると長い間考えられた。この理論は有望であるが、その結果は大部分が期待外れであった。
【００１４】
男性ホルモンテストステロンは、例えば、三角筋領域に局所適用されるとき、ならびに髭および陰部に注入されるとき、毛髪成長を刺激することが知られている。経口投与でさえも、髭および陰部、ならびに胴体および四肢における毛髪成長の増加をもたらすことが見出された。腕への局所適用は、毛髪成長の増加をもたらすが、頭皮には無効であり、いくらかの薄毛をもたらす場合もある。テストステロンの過剰投与は、男性型脱毛症を引き起こすことも知られている。
【００１５】
ある治療薬は、胴体、手足、およびさらに場合によっては顔面の広い領域において毛髪成長を誘発することが知られている。かかる毛髪は、産毛よりも粗いが、硬毛ほど粗くない中間状態である。毛髪は、概して、かなり短く、３ｃｍの長さである。患者が薬物の摂取を停止すると、毛髪は、６ヶ月〜１年が経過した後に特定の部位の正常な状態に戻る。かかる薬物の一例は、ジフェニルヒダントインであり、てんかん発作を制御するために広く使用される抗けいれん薬である。多毛症は、薬物を開始した約２、３ヶ月後のてんかんのある子供においてしばしば認められ、最初に手足の伸展側で顕著になり、後に胴体および顔面で顕著になる。（同一のパターンの多毛症は、頭部への傷害によって引き起こされる場合がある。）毛髪に関して、薬物が中断されるときに抜け落ちる場合が多いが、状況によっては残る場合がある。
【００１６】
ストレプトマイシンは、ジフェニルヒダントインとほぼ同一の方法で、結核性髄膜炎を罹患する子供に投与されるときに、多毛症をもたらすことが認められた別の薬物である。ほぼ同一の効果が観察され、抗生物質での治療の期間に関連する多毛症の発症および逆転は、それが原因物質であったこと以外には、ほとんど疑問を残さなかった。
【００１７】
２つの治療法が、男性型脱毛症の逆転においていくらかの見込みを示すことを実証している。これらの治療法は、その活性成分としてエストラジオールおよびオキサンドロロンの両方を含有するマイクロエマルションクリームの使用、ならびに有機シリコンの使用を含む。
【００１８】
前述に加えて、米国特許第４，１３９，６１９号および同第４，９６８，８１２号において、化合物ミノキシジルは、男性型脱毛の治療に有用であることが報告されている。特にその化合物は、深刻な高血圧の治療においてかなりの治療価値を有することが証明されている。これはいわゆる「血管拡張薬」であり、その名前が暗示するとおり、末梢血管系を拡張させるために機能する。皮膚科医らは、頭皮以外のヒトの体の特定領域の長期血管拡張は、任意の血管拡張治療薬の不在下であっても、毛髪成長の増大をもたらす場合があることを認識している。例えば、手術痕の周囲の毛髪成長の増大は珍しくない。同様に、動静脈瘻は、増強された毛髪成長を伴う血管性の増大をもたらすことが知られている。例えば、知的障害のある人が手足を繰り返し噛むこと、および水運搬人の肩の局所的刺激によって外的に誘導された皮膚の血管拡張は、罹患した領域において多毛症をもたらすことが知られている。仮にそうだとしても、頭皮の継続的な定期的マッサージ等の同様の技術は、頭皮に対して失われた毛髪成長を回復するための手段として全く有効でないことが見出されている。頭皮の瘢痕組織は、毛髪成長を促進するよりはむしろ阻害する。
【００１９】
Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）によりＬＡＴＩＳＳＥ（登録商標）点眼液として販売されるビマトプロストは、睫毛の成長を増大させるために有効であることが見出されている。
【００２０】
したがって、本発明の主な目的は、新規の有効な治療法を毛髪成長の刺激および男性型脱毛の治療に提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、様々な種類の治療薬または担体と適合し、したがって、それら自体が、例えば、マイクロエマルションクリームもしくはエストラジオールおよびオキサンドロロン、ミノキシジル、またはテストステロンのジヒドロテステロン（Ｐｒｏｃｉｐｉａ）への変換を遮断する薬剤を含有する局所組成物等のいくらかの治療活性を示すものと組み合わせることができると考えられる、ヒトおよび非ヒト動物において毛髪成長を刺激する方法を提供することである。
【００２２】
さらに別の目的は、その意図される目的に効果的であると同時に、明らかに非毒性であり、望ましくない副作用を比較的含まない毛髪成長を刺激するための治療の提供である。
【００２３】
本明細書において開示および特許請求される本発明のさらなる目的は、男性または女性における脱毛を治療するための方法を提供することであり、他の局所投与される治療薬において必要とされるよりも厳しくない医学的管理下で、患者により適用され得る。
【００２４】
本発明の他の目的は、毛髪移植等と比較したときに、安全、単純、無痛、眼に見えないという意味で審美的、適用が容易であり、比較的安価な男性型脱毛症の治療を提供することである。
【００２５】
米国特許第６，４１０，５９１号、同第６，５３８，０１８号、同第６，７６７，９２０号、および同第６，９５６，０５７号は、様々な３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体を、眼内圧（ＩＯＰ）を低下させるための薬剤として開示し、これらは参照することによりそれら全体が本明細書に援用される。米国特許第６，９５６，０５７号は、ＩＯＰを低下させる該特許において開示される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体」以外のＥＰ4作動薬も開示する。
【発明の概要】
【００２６】
本発明の考察において、以下の用語は以下の意味を有する。
【００２７】
「ＥＰ4作動薬プロドラッグ」は、正常な代謝プロセスによって体内でその活性形態に変換されるＥＰ4作動薬物の不活性前駆体である。好ましくは、プロドラッグは、ＥＰ4作動薬のエステル、より好ましくは、アルキルエステル、例えば、ＰＧＥの低級アルキルエステルである。
【００２８】
「ＥＰ4作動薬」は、細胞のＥＰ4受容体に結合する化合物であり、ＰＧＥである自然発生する内因性物質の作用を模倣する細胞による応答を誘起する。
【００２９】
「ＥＰ3作動薬」は、細胞のＥＰ3受容体に結合する化合物であり、ＰＧＥである自然発生する内因性物質の作用を模倣する細胞による応答を誘起する。
【００３０】
「薬学的に許容される塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウム等の無機塩基、およびリシン、アルギニン、エタノールアミン等の有機塩基との反応によって得られる、それらの塩を指す。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖、分枝、または環状飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素の低級アルキルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、任意で、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝、または環状不飽和炭化水素基を指す。好ましくは、アルケニル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、１〜７個の炭素、最も好ましくは１〜４個の炭素の低級アルケニルである。アルケニル基は、任意で、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ2、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
「アルコキシル」は「Ｏ−アルキル」基を指す。
【００３４】
「アリール」は、共役したπ電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意で置換されてもよく。
【００３５】
「アルカリル」は、アリール基に共役結合されるアルキルを指す。好ましくは、アルキルは低級アルキルである。
【００３６】
「有効な量」は、毛髪を成長させる際に有効な量として定義される。
【００３７】
「ヒドロカルビル」は、炭素および水素原子のみを有する炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、ヒドロカルビルラジカルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１２個の炭素原子、および最も好ましくは１〜７個の炭素原子を有する。
【００３８】
「置換ヒドロカルビル」は、水素および／または炭素原子の全てではないが１つ以上が、ハロゲン、窒素、酸素、硫黄、もしくはリン原子、あるいはハロゲン、窒素、酸素、硫黄、もしくはリン原子を含むラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等によって置換されるヒドロカルビルラジカルを指す。
【００３９】
「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ'を指し、式中、Ｒ'はアルキル、アリール、アルキルアリール、または水素である。
【００４０】
「アミン」は、−Ｎ（Ｒ''）Ｒ'''基を指し、式中、Ｒ''およびＲ'''は独立して、アルキル、アリール、およびアルキルアリールからなる群から選択される。
【００４１】
「チオエーテル」は、−Ｓ−Ｒ''を指し、式中、Ｒ''はアルキル、アリール、またはアルキルアリールである。
【００４２】
本発明は、式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体を含む、毛髪成長を増進するように局所適用するための薬学的組成物を提供し、
【化１】
2014512335.tif 000002
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄは、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘは、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2であるか、あるいは
【化２】
2014512335.tif 000003
Ｙは、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚは、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒは、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3は、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【００４３】
本発明の化合物の好ましい群としては、以下の構造式ＩＩを有する化合物が挙げられる。
【化３】
2014512335.tif 000004
【００４４】
別の好ましい群としては、以下の式ＩＩＩを有する化合物が挙げられる。
【化４】
2014512335.tif 000005
【００４５】
上記の式において、置換基および記号は、上に定義されるとおりである。
上記の式において、
好ましくは、ＡおよびＢはいずれもＳである。
好ましくは、Ｄは共有結合を表すか、またはＣＨ2であり、より好ましくは、ＤはＣＨ2である。
好ましくは、Ｚは共有結合を表す。
好ましくは、ＲはＨである。
好ましくは、Ｒ1はＨである。
好ましくは、ＹはＯである。
好ましくは、ＸはＣＯ2Ｒであり、より好ましくは、Ｒは、Ｈ、メチル、およびｉ−プロピルからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の別の態様は、式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸誘導体を動物の皮膚に投与することによって、ヒトまたは非ヒト動物における毛髪成長の速度を刺激するための方法、および産毛もしくは中間毛を刺激して硬毛として成長させるための方法を提供し、
【化５】
2014512335.tif 000006
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄは、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘは、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2であるか、あるいは
【化６】
2014512335.tif 000007
Ｙは、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚは、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒは、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｒ2、フェニル、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3は、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【００４７】
本発明のいくつかの他の実施形態としては、以下が挙げられる。
１．  式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を、発泡性液体組成物から生成される泡として、それを必要とする患者に適用することを含む、化学療法によって引き起こされる脱毛症を治療または予防する方法であって、該組成物が、式Ｉの該化合物、界面活性剤のうちの１つ以上を含み、界面活性剤は、任意で、泡安定剤、ならびに水およびアルコールを含み、該化合物を溶解させることができる、水性アルコール溶媒を含む、方法。
２．  式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物、および界面活性剤のうちの１つ以上を含む、第１項に記載の方法において使用するための発泡性液体組成物であって、界面活性剤は、任意で、泡安定剤、ならびに水およびアルコールを含み、該活性成分を溶解させることができる、水性アルコール溶媒を含む、発泡性液体組成物。
３．  該水性アルコール溶媒が、酸および水溶性溶媒をさらに含み、該酸が無機酸、または８個以下の炭素を含有する有機酸であり、該水溶性溶媒が、ブチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される、第２項に記載の組成物。
４．  該アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、第３項に記載の組成物。
５．  該酸が乳酸であり、該水溶性溶媒がプロピレングリコールである、第４項に記載の組成物。
６．  該乳酸が、発泡性液体組成物の０．５〜５重量％の濃度で提供され、該プロピレングリコールが、発泡性液体組成物の１〜２０重量％の量で提供される、第５項に記載の組成物。
７．  該アルコールがエタノールであり、発泡性液体組成物の１〜５０重量％の量で提供される、第６項に記載の組成物。
８．  該界面活性剤がオレス−２０であり、発泡性液体組成物の０．１〜５重量％の量で提供される、第７項に記載の組成物。
９．  該泡安定剤がラウリルグルコシドであり、発泡性液体組成物の０．０５〜０．５重量％の量で提供される、第８項に記載の組成物。
１０．  式Ｉによって表される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルであって、
【化７】
2014512335.tif 000008
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、プロピレングリコールおよびアルコール、ならびにＣａｒｂｏｍｅｒ（例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９３４Ｐ）等の架橋アクリルポリマー増粘剤を含む薬学的に許容される溶媒中の、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよく、架橋アクリルポリマー増粘剤は、ジイソプロパノールアミン等の中和剤で中和される、ゲル。
１１．  式Ｉによって表される０．０１％〜１０％の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルの形態にある組成物であって、
【化８】
2014512335.tif 000009
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3は、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩、重量で、増粘剤としてのアクリル酸の架橋コポリマー、および薬学的に許容される溶媒からなる群から選択されてもよい、組成物。
１２．  該薬学的に許容される溶媒が、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、グリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、第１１項に記載の組成物。
１３．  エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される溶媒を含む、第１２項に記載の組成物。
１４．  エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、第１３項に記載の組成物。
１５．  プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、およびグリセロールからなる群から選択される溶媒を含む、第１４項に記載の組成物。
１６．  該溶媒が、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される第１の溶媒と、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、およびグリセロールからなる群から選択される第２の溶媒と、を含む、混合物を含む、第１５項に記載の組成物。
１７．  該溶媒が、エタノールおよびプロピレングリコールの混合物を含む、第１６項に記載の組成物。
１８．  中和剤をさらに含む、第１７項に記載の組成物。
１９．  該中和剤が、水酸化アンモニウム、アルギニン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジメタノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、トリ−ｓｅｃ−ブタノールアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ＰＥＧ−１５ココアミン、ジイソプロパノールアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、トロメタミン、イソプロピルアミンエチレンジアミン、トリイソプロパノールアミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トリメタミン、２−アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムからなる群から選択される、第１８項に記載の組成物。
２０．  該中和剤が、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、およびテトラヒドロキシプロピルエチレンジアミンからなる群から選択される、第１９項に記載の組成物。
２１．  該中和剤が、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールである、第２０項に記載の組成物。
２２．  該溶媒が、少なくとも約２０％の量で該組成物中に存在する、第１１項に記載の組成物。
２３．  該溶媒の約２０重量％〜約９９重量％を含む、第２２項に記載の組成物。
２４．  アクリル酸の該架橋コポリマーが、アクリレート／Ｃ10~30アルキルアクリレートクロスポリマーを含む、第１１項に記載の組成物。
２５．  該溶媒が、少なくとも約２０％の量で該組成物中に存在する、第２４項に記載の組成物。
２６．  式Ｉによって表される約０．１％〜１０％の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルの形態にある組成物であって、
【化９】
2014512335.tif 000010
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、  
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、およびグリセロールからなる群から選択される約３０％〜約８０％の第１の溶媒、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される約１０％〜約５０％の第２の溶媒、約０．０１％〜約５０％のアクリル酸の架橋コポリマー、約０％〜約３％の中和剤および水からなる群から選択されてもよい、組成物。
２７．  式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物をヒトにおける皮膚に適用することを含む、ヒトの毛髪成長を刺激するための方法であって、
【化１０】
2014512335.tif 000011
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、  
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい、方法。
２８．  ＹがＯである、第２７項に記載の方法。
２９．  適用される化合物の濃度が、薬学的担体の約０．００００００１重量％〜約５０重量％である、第２７項に記載の方法。
３０．  化合物が、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、および
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される、第２７項に記載の方法。
３１．  化合物が３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルである、第２７項に記載の方法。
３２．  毛髪が睫毛である、第２７項に記載の方法。
３３．  化合物が眼瞼に適用される、第２７項に記載の方法。
３４．  化合物が眼瞼縁に適用される、第３３項に記載の方法。
３５．  化合物が眉毛に適用される、第２７項に記載の方法。
３６．  化合物が頭皮に適用される、第２７項に記載の方法。
３７．  式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を投与することを含む、睫毛または眉毛の長さ、太さ、数、および密度のうちの１つ以上を増大させる方法であって、
【化１１】
2014512335.tif 000012
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚、ヒトの毛髪成長が所望される領域への局所適用に適合した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい、方法。
３８．  ＹがＯである、第３７項に記載の方法。
３９．  組成物が、眼瞼縁または眉毛に投与される、第３７項に記載の方法。
４０．  化合物が、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル、
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸、および
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル
からなる群から選択される、第３７項に記載の方法。
４１．  化合物が３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルである、第３７項に記載の方法。
４２．  毛髪が睫毛である、第３７項に記載の方法。
４３．  化合物が眼瞼に適用される、第３７項に記載の方法。
４４．  化合物が眼瞼縁に適用される、第４３項に記載の方法。
４５．  化合物が眉毛に適用される、第３７項に記載の方法。
４６．  化合物が１日１回適用される、第３７項に記載の方法。
４７．哺乳類種における毛髪成長を刺激するか、産毛もしくは中間毛を硬毛に変換するか、毛包を刺激して、毛髪成長および毛包と関連する毛髪の光彩、つや、光輝、光沢、輝き、煌めき、もしくは黒つやからなる群から選択される１つ以上の特性を増大させるか、または睫毛もしくは眉毛の長さ、太さ、数、および密度のうちの１つ以上を増大させるための方法であって、有効な量のＥＰ3作動薬もしくはＥＰ4作動薬プロドラッグ、またはそれらの混合物を含む組成物を患者の皮膚に適用することを含む、方法。
４８．有効な量のＥＰ3作動薬およびＥＰ4作動薬プロドラッグの１対１混合物を患者の皮膚に適用することを含む、第４７項に記載の方法。
４９．式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を、化学療法を必要とする患者に投与することを含む、化学療法によって引き起こされる脱毛症を治療または予防する方法であって、
【化１２】
2014512335.tif 000013
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい、方法。
５０．  式Ｉによって表される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物式Ｉによって表される有効な量の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を、化学療法を必要とする患者に投与することを含む、請求項１３に記載の化学療法によって引き起こされる脱毛症を治療または予防する方法であって、
【化１３】
2014512335.tif 000014
式中、斜線はα構成を表し、三角形はβ構成を表し、点線は二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、発泡性液体組成物から生成される泡として、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよく、該発泡性液体組成物は、式Ｉの該化合物のうちの１つ以上を含み、界面活性剤は、泡安定剤ならびに、水およびアルコールを含む、該化合物を溶解させることができる、水性アルコール溶媒を任意で含む、方法。
５１．  式Ｉによって表される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物のうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法において使用するための発泡性液体組成物であって、
【化１４】
2014512335.tif 000015
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはそれらの薬学的に許容される塩、および界面活性剤からなる群から選択されてもよく、界面活性剤は、泡安定剤ならびに、水およびアルコールを含む、該化合物を溶解させることができる、水性アルコール溶媒を任意で含む、発泡性液体組成物。
５２．  該水性アルコール溶媒が、酸および水溶性溶媒をさらに含み、該酸が、無機酸または８個以下の炭素を含有する有機酸であり、該水溶性溶媒が、ブチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択され、該アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、第５１項に記載の組成物。
５３．  式Ｉによって表される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルであって、
【化１５】
2014512335.tif 000016
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはプロピレングリコールおよびアルコールを含む、薬学的に許容される溶媒中のそれらの薬学的に許容される塩、およびＣａｒｂｏｍｅｒ、例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９３４Ｐ等の架橋アクリルポリマー増粘剤からなる群から選択されてもよく、架橋アクリルポリマー増粘剤が、ジイソプロパノールアミン等の中和剤で中和される、ゲル。
５４．  式Ｉによって表される３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルの形態にある組成物であって、
【化１６】
2014512335.tif 000017
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはその薬学的に許容される塩、増粘剤としてのアクリル酸の架橋コポリマー、および薬学的に許容される溶媒からなる群から選択される、組成物。
５５．  該薬学的に許容される溶媒が、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、グリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、第５４項に記載の組成物。
５６．  式Ｉによって表される約０．１％〜１０％の３，７もしくは３および７チアまたはオキサプロスタン酸化合物を含むゲルの形態にある組成物であって、
【化１７】
2014512335.tif 000018
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2、テトラゾール、またはトリアゾールであり、
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはその薬学的に許容される塩、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、およびグリセロールからなる群から選択される約３０％〜約８０％の第１の溶媒、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される約１０％〜約５０％の第２の溶媒、約０．０１％〜約５０％のアクリル酸の架橋コポリマー、約０％〜約３％の中和剤および水からなる群から選択される、組成物。
【００４８】
本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の本発明の説明から明らかとなるであろう。
３．好適な実施形態の詳細な説明
【００４９】
正常または異常な毛髪のいずれかが欠如する、脱毛症（脱毛）は、ヒトにおいて主に審美的な問題である。硬毛の欠如であり、容易に見られる直径の太い染まった毛髪の欠如である。しかしながら、いわゆる脱毛した人において、硬毛が顕著に欠如しているが、皮膚は、微細な無色の毛髪である産毛を含み、その存在を決定するには顕微鏡検査を必要とする場合がある。この産毛は、硬毛への前駆体である。本発明に従う、式Ｉによって表される化合物であり、
【化１８】
2014512335.tif 000019
式中、斜線がα構成を表し、三角形がβ構成を表し、点線が二重結合の存在または不在を表し、
ＡおよびＢは独立して、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ2からなる群から選択されるが、
但し、ＡまたはＢのうちの少なくとも１つがＳであることを条件とし、
Ｄが、共有結合、またはＣＨ2、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨを表し、
Ｘが、ＣＯ2Ｒ、ＣＯＮＲ2、ＣＨ2ＯＲ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2、ＣＯＮＲＳＯ2Ｒ、ＳＯＮＲ2であるか、または
【化１９】
2014512335.tif 000020
Ｙが、Ｏ、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｚが、ＣＨ2または共有結合であり、
Ｒが、ＨまたはＲ2であり、
Ｒ1が、Ｈ、Ｒ2、またはＣＯＲ2であり、
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ5低級アルキルまたはアルケニルであり、Ｒ3が、ヒドロカルビルまたはその置換誘導体であり、置換基は、哺乳類の皮膚への局所適用に適応した薬学的担体と関連して、遊離形態のＣ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ2、ＣＯ2Ｒ、およびＯＲ、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されてもよい。
【００５０】
本発明の実施に際して有用な代表的化合物のいくつかの例は、表１に示される化合物を含む。
〔表１〕
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル。
【化２０】
2014512335.tif 000021
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【化２１】
2014512335.tif 000022
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ヒドロキシ）−５−（ナフチル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル。
【化２２】
2014512335.tif 000023
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル。
【化２３】
2014512335.tif 000024
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾチエニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【化２４】
2014512335.tif 000025
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル。
【化２５】
2014512335.tif 000026
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸メチルエステル。
【化２６】
2014512335.tif 000027
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸。
【化２７】
2014512335.tif 000028
｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−（ベンゾフラニル）ペント−１−エニル）−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル。
【化２８】
2014512335.tif 000029
【００５１】
本発明の実施に際して使用するための現在の好ましい化合物は、｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（３，７−ジチアＰＧＥ１）および｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）である。
【００５２】
上述される化合物の合成は、米国特許第６，４１０，５９１号、同第６，５３８，０１８号、同第６，７６７，９２０号、および同第６，９５６，０５７号に開示されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。したがって、本発明は、毛髪成長を刺激するための治療に対する、上記化合物、または活性化合物のプロドラッグの使用に関する。本明細書において使用する際に、毛髪成長は、ヒトを含む動物の頭皮、眉毛、眼瞼（上下眼瞼縁を含む）、髭、および頭皮の他の領域を含む。
【００５３】
本発明の一態様に従って、化合物は皮膚科学的に適合する媒体または担体と混合される。この発明の組成物を調製するために用いられてもよい媒体は、例えば、生理食塩水、油溶液、または軟膏等の水性溶液を含んでもよい。媒体は、例えば、塩化ベンザルコニウム等の皮膚科学的に適合する保存剤、例えば、ポリソルベート８０等の界面活性剤、リポソームまたはポリマー、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびヒアルロン酸をさらに含有してもよく、これらは粘度を増大させるために使用されてもよい。さらに、薬物が投与されるとき、水溶性または不溶性薬物挿入物を使用することも可能である。
【００５４】
本発明は、毛髪成長を刺激するための局所治療のための皮膚用組成物にも関し、上で定義される有効な毛髪成長を刺激する量の１つ以上の化合物、および皮膚科学的に適合する担体を含む。有効な量の活性化合物は、当業者によって決定されてもよいが、用いられる化合物、適用頻度、および所望される結果に応じて異なり、化合物は、一般に皮膚用組成物の約０．００００００１〜約５０重量％、好ましくは総皮膚用組成物の約０．００１〜約５０重量％、より好ましくは組成物の約０．１〜約３０重量％、および最も好ましくは組成物の０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９〜１．０重量％の範囲である。
【００５５】
本発明は、ヒトおよび動物の両方を含む、全ての哺乳類種における適用を認める。ヒトにおいて、対象発明の化合物は、例えば、頭皮、顔面、髭、頭部、陰部、上唇、眉毛、および眼瞼に適用され得る。それらの毛皮用に育てられた動物、例えば、ミンクにおいて、体表面全体にわたって化合物を適用して、商業的理由の毛皮全体を改善することができる。このプロセスは、動物において審美的理由で使用することもでき、例えば、疥癬またはある程度の脱毛症を引き起こす他の疾患に起因して、脱毛した部分を有するイヌおよびネコの皮膚に適用される。
【００５６】
この発明によって意図される薬学的組成物は、局所および局部作用に適した薬学的組成物を含む。
【００５７】
本明細書において用いられる際に、「局所」という用語は、適切に薬学的担体に組み込まれ、局所作用を行使するために薄毛または脱毛部位に適用される、本明細書に記載の化合物の使用に関する。したがって、かかる局所組成物は、化合物が治療される皮膚表面との直接接触によって外部から適用されるそのような薬学的形態を含む。この目的の従来の薬学的形態としては、軟膏、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ジェリー、スプレー、エアロゾル、ゲル、泡等が挙げられ、治療される体の部分に応じて、パッチまたは含浸包帯において適用されてもよい。「軟膏」という用語は、油性、水溶性、およびエマルション型ベース、例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を有する処方（クリームを含む）を包含する。
【００５８】
典型的に、化合物は、治療される体の部分、例えば、眼瞼、眉毛、皮膚、または頭皮に局所的に長時間繰り返し適用される。好ましい投薬計画は、一般に、少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも３ヶ月、および最も好ましくは少なくとも６ヶ月の治療期間の規則的な、例えば毎日の投与を伴う。
【００５９】
眼瞼または眉毛での局所使用のために、薬学的に許容される緩衝液および塩の添加によって、生理学的に許容されるオスモル濃度を呈する水溶液、クリーム、軟膏、または油中で活性化合物を処方することができる。かかる製剤は、ディスペンサーに応じて、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸等の保存剤、および窒素、塩素、酢酸、およびホウ酸塩等のフェニル水銀塩、または抗酸化剤、ならびにＥＤＴＡ、ソルビトール、ホウ酸等の添加剤を添加剤として含有しても、しなくてもよい。さらに、特に水溶液は、例えば、メチルセルロース等の多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、または例えば、ポリビニルアルコール等のポリアルコール等の増粘剤を含有してもよい。種々の徐放ゲルおよびマトリックス、ならびに可溶性および不溶性眼球挿入物を、例えば、原位置ゲルを形成する物質に基づいて用いられてもよい。使用される実際の製剤および化合物に応じて、種々の量の薬物および異なる投与計画が用いられてもよい。典型的に、眼瞼の治療に対する１日の化合物量は、眼瞼あたり約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇであってもよい。
【００６０】
皮膚および頭皮での局所使用のために、化合物は、活性成分の担体として、軟膏、クリーム、塗布薬、またはパッチを使用して有利に処方され得る。またこれらの製剤は、ディスペンサーおよび使用の性質に応じて、保存剤を含有しても、しなくてもよい。かかる保存剤は、上述されるもの、およびメチル−、プロピル−、またはブチル−パラヒドロキシ安息香酸、ベタイン、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム等を含む。徐放送達のための種々のマトリックスが使用されてもよい。典型的に、頭皮に適用される用量は、化合物および製剤に応じて、約０．１ｎｇ〜約１００ｍｇ／日、より好ましくは約１ｎｇ〜約１０ｍｇ／日、および最も好ましくは約１０ｎｇ〜約１ｍｇ／日の範囲である。製剤に応じて１日の薬物量を達成するために、化合物は、抗酸化剤の有無に関わらず、１日１回または数回投与されてもよい。
【００６１】
上で開示される活性成分の患者の皮膚との接触を最大化することが望ましい場合において、本発明の薬学的組成物の製剤は、泡またはゲルの形態にあってもよい。泡は、化学療法から得られる、頭髪または睫毛または眉毛の喪失を含む、抜けた毛を回復するか、または脱毛を予防するように頭皮を処理するために特に好ましい。
【００６２】
この発明の方法で使用するための発泡性液体組成物は、上記式Ｉの化合物のうちの１つ以上、任意で泡安定剤を含む界面活性剤、水等の溶媒、アルコール、酸、および水溶性溶媒のうちの１つ以上を含む。
【００６３】
一例において、溶媒は、任意で、発泡性液体組成物の０．５〜５重量％の濃度で酸を含む。酸は、任意の無機酸または８個以下の炭素の鎖長を有する任意の有機酸である。溶媒の好ましい組成物は、１〜４重量％の乳酸、１〜５０、好ましくは５〜３０重量％の１〜４個の炭素原子を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、およびそれらの混合物、ならびに１つ以上の水溶性溶媒、例えば、ブチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。好ましくは、該アルコールはエタノールであり、好ましくは、該水溶性溶媒は、発泡性液体組成物の１〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％の量のプロピレングリコールである。
【００６４】
式Ｉの化合物を含む薬学的に洗練されたゲルは、下記の混合物を混合することによって調製されてもよい。
成分＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿％ｗ／ｗ
第Ｉ部
精製水ＵＳＰ                            適量１００
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ            ０．４５
第ＩＩ部
式の化合物                          ０．０１〜１０．０
プロピレングリコールＵＳＰ                    １０
アルコールＵＳＰ                              １３
ジイソプロパノールアミンＮＦ                    ０．４５
第ＩＩＩ部
アルコールＵＳＰ                              ２７
【００６５】
構成部分は、別個に調製される。次に第ＩＩＩ部を第Ｉ部と混合する。均一な混合物が得られると、次に均一なゲルが得られるまで、真空下で軌道混合を使用して第ＩＩ部を添加する。
【００６６】
本発明は、以下の非制限的な例によってさらに例示される。
実施例１
インビトロ治療
【００６７】
薬物、すなわち、｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（３，７−ジチアＰＧＥ１）、または｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（３，７−ジチアＰＧＥ１）、または｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）またはそれらの組合せを投与している患者の眼の周囲の睫毛および毛髪の出現を系統的に評価するために、片方の目のみにおいて研究が開始される。各対象は、上眼瞼縁の上に液滴を注入することによって、１．５．ｍｕ．ｇ／ｍｌ／眼／日（０．０３重量％）の用量で、化合物のうちの１つの１滴を眼瞼縁へ局所適用することにより毎日治療される。未治療の眼は、対照とする。
【００６８】
スリットランプ生物顕微鏡により高倍率で観察を行う。対照と治療領域との差異の文書化は、スリットランプ生物顕微鏡と共に使用するために特別に適合されたカメラを使用して達成される。
【００６９】
観察の結果を以下に示す。
【００７０】
睫毛の長さ：睫毛の長さの増加は、薬物で治療した方で規則的に観察される。長さの差は、約１０％〜３０％まで異なる。
【００７１】
睫毛の数：睫毛の数の増加は、各患者の治療した眼において観察される。対照の眼において多数の睫毛がある領域において、薬物治療した眼における睫毛の数の増加は、治療された方の睫毛により太く密集した全体の外観を与える。
【００７２】
補助的な睫毛様毛髪の成長：数人の患者は、正常な睫毛分泌の領域に隣接する移行領域において、睫毛様毛髪の明らかな増加を有する。これらの顕著な睫毛様毛髪は、実際の睫毛に相当する長さであるように見える。これらの長く太い睫毛様毛髪は、睫毛線の真上に直線的配置で数人の患者の瞼の中央部分に存在する。毛髪は、対照の眼において同様の場所に存在するが、反対に外観はより薄いか、またはより微細であり、光沢および色素が少なく、産毛または中間毛に典型的な眼瞼の皮膚に対してより張り付いている。数人の患者において、睫毛様硬毛は、治療された眼の内側眼角領域において豊かに成長する。対応する対照の眼において、同じ場所に産毛が見られる。睫毛様毛髪は、数人の対象の治療された眼の外側眼角領域に存在するが、対照の眼には存在しない。
【００７３】
眼瞼の産毛成長の増大：微細な微視的産毛は、眼瞼の皮膚に存在し、スリットランプ生物顕微鏡を用いて容易に見られる。この産毛は、典型的に、下眼瞼の外側部分に隣接して、およびその下がより密集する。一方、残りの微視的な産毛は数が増加し、より頑丈に見え、下眼瞼の下および外側の領域において、対照の眼よりも治療された眼においてはるかに長く、かつ太い。
【００７４】
毛髪の垂直角状：睫毛線の上ならびに内側および外側眼角領域に睫毛様毛髪がある領域において、毛髪はより長く、太く、かつ重くなる。
【００７５】
上記化合物は、種々のプロスタグランジン（ＰＧ）受容体に対するそれらの選択性について評価する。表２に結果を報告し、それらがＥＰ3およびＥＰ4受容体に対して選択性があることを示す。したがって、本発明の方法は、ＥＰ3およびＥＰ4受容体作動薬ならびに／またはＥＰ3およびＥＰ4受容体作動薬のプロドラッグを用いて実行されてもよい。
表２．ＦＬＩＰＲによって測定されたプロスタノイド受容体機能活性に関するＥＣ５０（ｎＭ）
2014512335.tif 000030
【００７６】
実施例２
局所クリーム
局所クリームは、以下のように調製する。Ｔｅｇａｃｉｄおよび鯨ろうを一緒に７０〜８０℃の温度で溶解する。メチルパラベンを約５００ｇｍの水およびプロピレングリコール、ポリソルベート８０に溶解し、７５〜８０℃の温度を維持しながら、３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を順に添加する。メチルパラベン混合物を、定速で攪拌しながら、溶解されたＴｅｇａｃｉｄおよび鯨ろうに徐々に添加する。温度が４０〜４５℃に低下するまで、さらに攪拌しながら少なくとも３０分間添加を続ける。最後に、十分な水を添加して最終重量を１０００ｇｍにし、調製物を攪拌して冷却および凝固するまで均質性を維持する。
【００７７】
実施例３
局所クリーム
局所クリームは、以下のとおり調製する。Ｔｅｇａｃｉｄおよび鯨ろうを一緒に７０〜８０℃の温度で溶解する。メチルパラベンを水およびプロピレングリコール、ポリソルベート８０に溶解し、７５〜８０℃の温度を維持しながら、３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を順に添加する。メチルパラベン混合物を、定速で攪拌しながら、溶解されたＴｅｇａｃｉｄおよび鯨ろうに徐々に添加する。温度が４０〜４５℃に低下するまで、さらに攪拌しながら少なくとも３０分間添加を続ける。最後に、十分な水を添加して最終重量を１０００ｇｍにし、調製物を攪拌して冷却および凝固するまで均質性を維持する。
【００７８】
組成物を１日１回脱毛したヒトの頭皮に適用し、毛髪の成長を刺激する。
【００７９】
実施例４
局所軟膏
２重量％の３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を含有する軟膏は、以下のとおり調製する。
【００８０】
白色ワセリンおよび羊毛脂を溶解し、ろ過して、液体ワセリンをそこに添加する。３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル、酸化亜鉛、およびカラミンの混合物を残りの液体ワセリンに添加し、粉末が微細に分割され、均一に分散するまで混合物を粉砕する。混合物を白色ワセリンに攪拌し、溶解して、軟膏が凝固するまで攪拌しながら冷却する。
【００８１】
前述の軟膏は、毛髪成長の速度を増大させるために、哺乳類の皮膚に局所適用することができ、酸化亜鉛およびカラミンを省略することによって調製され得る。
【００８２】
実施例５
軟膏
１０重量％の３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を含有する皮膚眼科軟膏は、活性化合物を軽い液体ワセリンに添加することによって調製する。白色ワセリンを羊毛脂と一緒に溶解し、ろ過して、温度を４５〜５０℃に調整した。液体ワセリンスラリーを添加し、凝固するまで軟膏を攪拌した。軟膏を適切に３０ｇｍチューブに重点した。
【００８３】
前述の軟膏は、睫毛の成長を増強するように眼瞼に適用され得る。同様に、組成物を眉毛の成長のために眉毛に適用され得る。
【００８４】
実施例６
溶液
５重量％の３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を含有する水溶液は、以下のとおり調製する。３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの混合物を水中に溶解し、得られる溶液をろ過によって滅菌する。溶液は、滅菌容器に無菌で充填する。
【００８５】
そのようにして調製された組成物は、頭皮に毎日適用することによって、脱毛の局所治療に使用することができる。
【００８６】
実施例７
ローション
３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物の例を、Ｎ−メチルピロリドンおよびプロピレングリコールの媒体に溶解する。この組成物は、他の原因の疥癬または脱毛症に起因する脱毛を有するイヌまたはネコに適用するために使用することができる。
【００８７】
実施例８
エアロゾル
約０．１重量％の３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を含有するエアロゾルは、３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物を無水アルコールに溶解させることによって調製する。得られた溶液をろ過して、粒子および糸くずを除去する。この溶液を約−３０℃に冷却する。この溶液に、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンの冷却した混合物を添加する。１３ｍｌのプラスチックコーティングされた琥珀瓶を冷却し、それぞれ１１．５ｇｍの得られた溶液で充填して蓋をする。この組成物を毎日頭皮に噴霧して、毛髪の成長を刺激することができる。
【００８８】
実施例９
散布剤
３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物の粉末は、乾燥形態で１：１０の重量比でタルク粉と混合することにより調製する。毛髪成長の速度を増大させるために、粉末化した混合物を、ミンクの毛皮または他の商業的に価値のある毛皮動物およびショー動物に散布する。
【００８９】
実施例１０
関連化合物
前述の実施例の手順に従って、前述の実施例において開示される等モル量の式Ｉの化合物を３，７−ジチアＰＧＥ１および３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステルの１対１混合物と置き換えることによって組成物を同様に調製し、同様の結果が得られる。
【００９０】
実施例１１
インビボ動物研究：
毛髪成長のマウスモデルにおける毛髪成長および完全な毛髪成長の開始について、０．０３重量％の［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクト−１−ｅｎ−１−イル］−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸または（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）を含む局所組成物と媒体との比較は、以下の表３に結果をまとめる。
表３．新しい毛髪が出現した初日および毛髪成長が正常に戻った初日
2014512335.tif 000031
【００９１】
この比較の結果は、この発明の治療方法において使用される代表的な化合物が、毛髪成長の開始および回復が著しく改善することを示す。この結果は、化合物が化学療法によって引き起こされる脱毛症を治療する際に有用であることをさらに示す。
【００９２】
実施例１２
泡：
ヒトにおける脱毛の治療および予防のための液体組成物が当技術分野で既知の方法によって調製され、該液体は、水性アルコール溶媒培地を含む溶媒系中に溶解される０．０３重量％の式１の化合物、例えば、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクト−１−ｅｎ−１−イル］−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸または（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）を含む発泡性組成物と、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤と、脂肪酸化アミン、第４級アミン、セルロースの誘導体、メチルセルロース誘導体、およびエチルセルロース誘導体からなる群から選択される泡安定剤とを含む。発泡性組成物は、１５を超える親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する。
【００９３】
該組成物は、０．１〜５重量％の界面活性剤、好ましくはオレス−２０、および０．０５〜０．５重量％の泡安定剤、例えば、ラウリルグルコシドを含む。
【００９４】
該溶媒系は、水、酸（該酸は、無機酸、および８個以下の炭素原子を含む有機酸、例えば、乳酸）、および１〜４個の炭素原子を含むアルコールを含む。
【００９５】
該アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００９６】
該溶媒系は、ブチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールのうちの少なくとも１つをさらに含む。
【００９７】
発泡性液体組成物は、３０〜８０重量％の水を含む。好ましくは、発泡性液体組成物は、３０〜６０重量％の水を含む。
【００９８】
発泡性液体組成物は、発泡性液体組成物の０．５〜５重量％の濃度の酸、好ましくは１〜４重量％の乳酸、１〜５０重量％、好ましくは５〜３０重量％の１〜４個の炭素原子を有するアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、およびそれらの混合物、ならびに１つ以上の水溶性溶媒、例えば、ブチレングリコール、グリセリン、ポリグリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールを含む。好ましくは、該アルコールはエタノールであり、好ましくは、該水溶性溶媒は、発泡性液体組成物の１〜２０重量％、より好ましくは５〜１５重量％の量のプロピレングリコールである。
【００９９】
該泡は、該組成物を泡として送達する方法によって、ヒトにおける脱毛の治療および予防に利用され、該方法は、該発泡性組成物を容器に提供するステップと、該発泡性液体組成物から泡を生成するステップと、測定された用量の該泡を該容器から患者に注入するステップと、を含む。
【０１００】
泡を生成する該ステップは、該容器内に含有された該発泡性組成物および空気を混合するステップを含んでもよい。
【０１０１】
該泡は、患者の頭皮または他の体の部分に投与され、所望の治療効果を得るのに十分な時間の間そこで維持される。
【０１０２】
実施例１３
ゲル：
０．０３重量％の式Ｉの化合物、例えば、［（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクト−１−ｅｎ−１−イル］−５−オキソシクロペンチルスルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸または（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）およびアルコール、ならびに架橋アクリルポリマー増粘剤、例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（例えば、Ｃａｒｂｏｍｅｒ  ９３４Ｐ）を含む、薬学的に洗練されたゲルは、以下に記載のとおり調製する。
【０１０３】
架橋アクリルポリマー増粘剤は、ジイソプロパノールアミン等の中和剤で中和する。
【０１０４】
ゲルは、０．００１重量％〜１０重量％の（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）を含む。より好ましくは、該ゲルは、０．０１重量％〜０．５重量％の（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）を含み、最も好ましくは、該組成物は０．３重量％を含む。
【０１０５】
該薬学的に許容される溶媒は、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、グリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０６】
最も好ましくは、該溶媒は、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
【０１０７】
あるいは、該溶媒は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、グリセロールからなる群から選択される。
【０１０８】
最も好ましくは、該溶媒はプロピレングリコールである。
【０１０９】
本発明の第２の代替実施形態において、該溶媒は、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される第１の溶媒と、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−４００、およびグリセロールからなる群から選択される第２の溶媒と、を含む混合物を含む。
【０１１０】
好ましくは、本発明の該第２の代替実施形態において、該溶媒は、エタノールおよびプロピレングリコールの混合物を含む。
【０１１１】
ゲルはさらに中和剤を含み、該中和剤は、水酸化アンモニウム、アルギニン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、ジメタノールアミン、ジブタノールアミン、ジイソブタノールアミン、トリブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、トリ−ｓｅｃ−ブタノールアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ＰＥＧ−１５ココアミン、ジイソプロパノールアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、トロメタミン、イソプロピルアミンエチレンジアミン、トリイソプロパノールアミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、トリメタミン、２−アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムからなる群から選択されてもよい。
【０１１２】
構成部分は別個に調製する。次に第ＩＩＩ部を第Ｉ部と混合する。均一な混合物が得られると、次に均一なゲルが得られるまで真空下で軌道混合を使用して、第ＩＩ部を添加する。
成分                                            ％ｗ／ｗ＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
第Ｉ部
精製水ＵＳＰ                                  適量１００
Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐ                  ０．４５
第ＩＩ部
（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）      ０．３
プロピレングリコールＵＳＰ                          １０
アルコールＵＳＰ                                    １３
ジイソプロパノールアミンＮＦ                          ０．４５
第ＩＩＩ部
アルコールＵＳＰ                                    ２７
【０１１３】
構成部分は別個に調製する。次に第ＩＩＩ部を第Ｉ部と混合する。均一な混合物が得られると、次に均一なゲルが得られるまで真空下で軌道混合を使用して、第ＩＩ部を添加する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態が例示および説明されたが、当然のことながら、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更をそこで行うことができる。例えば、上記実施例は、本発明の方法における｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸（３，７−ジチアＰＧＥ１）、｛３−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−（Ｅ）−３−ヒドロキシオクト−１−エニル）−５−オキソシクロペンチル−スルファニル］プロピルスルファニル｝酢酸イソプロピルエステル（３，７−ジチアＰＧＥ１−イソプロピルエステル）およびそれらの５０／５０混合物の使用を示し、これらの化合物は、ＥＰ4作動薬プロドラッグとＥＰ3作動薬との組合せは、有効な量の該組合せを哺乳類皮膚に適用することを含む、哺乳類種における毛髪成長を刺激するための方法において有効であることを証明する。