(57)【要約】  本発明は、フェブキソスタットK形を調製するための改良された方法に関する。また、本発明は、フェブキソスタットの新規な結晶形Miに関する。
2014533297.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を除去するステップと、
c)炭化水素溶媒を添加するステップと、
d)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項２】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)反応マスを濾過するステップと、
c)濾液を同じ温度で30〜120分間維持するステップと、
d)溶媒を除去するステップと、
e)炭化水素溶媒を添加するステップと、
f)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項５】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)エステル溶媒と炭化水素溶媒との混合物中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を部分的に除去するステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項８】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項7に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒の混合物が、酢酸エチルとトルエンとの混合物である、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)撹拌薄膜乾燥機(ATFD)で溶媒を蒸発させるステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項１２】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
フェブキソスタットの純粋な結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を除去するステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)1つまたは複数の有機溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)反応混合物に塩基を添加するステップと、
c)溶媒を除去するステップと、
d)水を添加し、酸で中和するステップと、
e)1つまたは複数のエステル溶媒を添加するステップと、
f)任意選択で炭化水素溶媒を添加するステップと、
g)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
塩基が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
中和のために使用される酸が、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸またはリン酸から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項15に記載の方法。
【請求項２０】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項２１】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)1つまたは複数の有機溶媒中にフェブキソスタットのアルキルエステルを溶解するステップと、
b)反応混合物に塩基を添加するステップと、
c)溶媒を除去するステップと、
d)水を添加し、酸で中和するステップと、
e)1つまたは複数のエステル溶媒を添加するステップと、
f)任意選択で炭化水素溶媒を添加するステップと、
g)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
フェブキソスタットのアルキルエステルが、メチルエステルまたはエチルエステルから選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
有機溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
塩基が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
中和のために使用される酸が、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸またはリン酸から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
フェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法であって、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を部分的に除去するステップと、
c)炭化水素溶媒を添加するステップと、
d)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含む方法。
【請求項２９】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
炭化水素溶媒が、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
結晶性フェブキソスタットK形を包装する方法であって、
a)フェブキソスタットK形を窒素雰囲気下でLDPE(低密度ポリエチレン)袋に入れるステップと、
b)封止した袋を真空窒素封止3層アルミライナー袋に入れるステップと、
c)上記袋を真空窒素封止3層アルミ袋の外袋に入れるステップと、
d)3層袋を閉じたHDPE(高密度ポリエチレン)ドラムに封入するステップと
を含む方法。
【請求項３２】
フェブキソスタットの結晶形Mi。
【請求項３３】
フェブキソスタットのMi形が、特徴的なピーク6.13、9.06、12.29、17.44および25.81±0.2°2θを有する粉末X線回折によって特徴付けられる、請求項32に記載の化合物。
【請求項３４】
フェブキソスタットのMi形が、図1で示されるような粉末X線回折によって特徴付けられる、請求項32に記載の化合物。
【請求項３５】
フェブキソスタットのMi形が、図2で示されるようなDSCサーモグラムによって特徴付けられる、請求項32に記載の化合物。
【請求項３６】
フェブキソスタット結晶形Miを調製するための方法であって、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)清澄な溶液を噴霧乾燥するステップと、
c)結晶形Miを単離するステップと
を含む方法。
【請求項３７】
エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項36に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2011年11月15日付のインド特許出願番号3909/CHE/2011に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、フェブキソスタットの新規な結晶形、すなわち、Mi形と呼ばれる2-[3-シアノ-4-(2-メチルプロポキシ)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸に関する。また、本発明は、フェブキソスタットK形の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
フェブキソスタット、すなわち、式-Iの2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸は、ULORICの商標名で痛風患者の高尿酸血症の治療のためにUSFDAによって承認されている。ULORICは一日一回40mgまたは80mgが推奨されている。
【０００４】
【化１】
2014533297.tif 000003
【０００５】
フェブキソスタットおよびその薬学的に許容される塩は、米国特許文献米国特許第5,614,520号で最初に開示された。この特許はまた、フェブキソスタットの調製方法を開示している。
【０００６】
US6225474は、フェブキソスタットの結晶形A、B、C、D、Gおよび非晶形を開示している。この特許はまた、フェブキソスタットの結晶形A、B、C、D、Gおよび非晶形の製造方法を開示している。
【０００７】
フェブキソスタットの結晶形F1、F2、F10、R、R1、R2、R3、R4およびR5は、US20100317702、WO2011107911およびWO2011080651に開示されている。
【０００８】
CN101817801は、5.65、7.91、11.52、12.77、14.29、15.42、16.75、17.44、18.14、18.39、20.47、20.98、22.23、23.31、23.81、24.45、25.89、26.08、28.92、31.26および34.41±0.2 2θにピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる結晶形Kを開示している。
【０００９】
本発明は、フェブキソスタットの安定的で工業的にスケーラブルな結晶形およびフェブキソスタット結晶形Kを調製するための改良された方法を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第5,614,520号
【特許文献２】US6225474
【特許文献３】US20100317702
【特許文献４】WO2011107911
【特許文献５】WO2011080651
【特許文献６】CN101817801
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な目的は、フェブキソスタットの新規な結晶形Mi、すなわち、2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸を提供することである。また、本発明の別の目的は、フェブキソスタット結晶形Kを調製するための改良された方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶液を噴霧乾燥するステップと、
c)結晶形Miを単離するステップと
を含むフェブキソスタット結晶形Miを調製するための方法を提供する。
【００１３】
本発明のもう1つの態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)撹拌薄膜乾燥機(agitated thin film dryer)(ATFD)で溶媒を蒸発させるステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の態様は、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)同じ温度で溶媒を除去するステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)同じ温度で溶媒を除去するステップと、
c)炭化水素溶媒を添加するステップと、
d)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明のさらなる目的は、それに寄与する追加の特徴およびそこから生じる利点とともに、添付の図面に示される本発明の好ましい実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。
【図１】フェブキソスタットMi形の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図２】フェブキソスタットMi形のDSCサーモグラムを示す図である。
【図３】フェブキソスタットK形の粉末X線回折パターンを示す図である。
【図４】フェブキソスタットK形のDSCサーモグラムを示す図である。
【図５】フェブキソスタットK形のTGAサーモグラムを示す図である。
【図６】フェブキソスタットK形の熱振動楕円体描画を原子のナンバリングスキームとともに示す図である。
【図７】フェブキソスタットK形の粉末X線回折パターン(実験パターンおよびシミュレーションパターン)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、フェブキソスタットの新規な結晶形Mi、すなわち、2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-5-チアゾールカルボン酸に関する。
計測器
【００１８】
粉末X線回折分析(PXRD)
本発明の前記多形は、それらの粉末X線回折パターンによって特徴付けられる。したがって、本発明の前記多形のX線回折パターンは、1)θ/θ型ゴニオメータおよびX'Celerator検出器を備えたPANalytical、X'Pert PRO粉末回折計、ならびに2)θ/2θ型ゴニオメータ、VariolモノクロメータおよびLynx-Eye検出器を備えたBruker AXS D8 Discover粉末X線回折計で測定した。CuアノードX線管を40kVおよび30mAで操作した。実験は、2.0°〜50.0°の範囲の2θ、0.030°のステップサイズおよび50秒のステップ時間で行った。
【００１９】
示差走査熱分析(DSC)
DSCは、TA InstrumentsのTA Q1000で実施した。実験は、50mL/分の流速の窒素でパージしながら30〜300℃の範囲の温度にわたって10.0℃/分の加熱速度で行った。3つのピンホールを有する蓋で覆われた標準的なアルミニウムサンプルパン(crucible)を使用した。
【００２０】
熱重量分析(TGA)
TGA/DTAをTA Instrumentsの計器TA Q5000を用いて記録した。実験は、25mL/分の流速の窒素でパージしながら30〜300℃の範囲の温度にわたって10.0℃/分の加熱速度で行った。
【００２１】
本発明の主な態様は、フェブキソスタットの新規な結晶形Miを提供することである。
【００２２】
一実施形態において、結晶性フェブキソスタットMi形は、特徴的なピーク6.13、9.06、12.29、17.44および25.81±0.2°2θを有する粉末X線回折によって特徴付けられる。
【００２３】
別の実施形態では、フェブキソスタットの結晶形Miは、図1で示されるような粉末X線回折によってさらに特徴付けられる。
【００２４】
もう1つの実施形態において、フェブキソスタットの結晶形Miは、図2で示されるようなDSCサーモグラムによってさらに特徴付けられる。
【００２５】
本発明の別の態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)清澄な溶液を噴霧乾燥するステップと、
c)結晶形Miを単離するステップと
を含むフェブキソスタット結晶形Miを調製するための方法を提供する。
【００２６】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００２７】
別の実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明によれば、フェブキソスタット結晶は、50〜60℃で、エステル溶媒、例えば酢酸エチル中に溶解され、室温まで冷却される。得られた溶液は、任意選択で任意の未溶解の粒子状物質を除去するために濾過され、清澄な溶液は、結晶性フェブキソスタットMi形を得るためにBuchiミニスプレードライヤー(モデルB-290)内で噴霧乾燥に供される。
【００２９】
本発明のもう1つの態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)撹拌薄膜乾燥機(ATFD)で溶媒を蒸発させるステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００３０】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００３１】
別の実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明によれば、フェブキソスタットは、50〜60℃で、エステル溶媒、例えば酢酸エチル中に溶解され、室温まで冷却される。得られた溶液は、任意選択で任意の未溶解の粒子状物質を除去するために濾過され、清澄な溶液は、フェブキソスタットK形を得るために、減圧(120mm-水銀)下50℃で撹拌薄膜乾燥機(ATFD)器具上で蒸発させる。
【００３３】
本発明の別の態様は、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)同じ温度で溶媒を除去するステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００３４】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００３５】
もう1つの実施形態では、ステップbにおいて溶媒は温度70〜80℃で除去される。
【００３６】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明によれば、フェブキソスタットは、50〜60℃で、エステル溶媒、例えば酢酸エチル中に溶解され、室温(25〜30℃)まで冷却される。得られる溶液を任意の未溶解の粒子状物質を除去するためにHyflowを通して濾過して、溶液を70〜80℃に加熱した。溶媒を減圧下で同じ温度で蒸留して、フェブキソスタットK形を得た。
【００３８】
本発明のさらに別の態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を除去するステップと、
c)炭化水素溶媒を添加するステップと、
d)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００３９】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００４０】
もう1つの実施形態では、ステップbにおいて溶媒は温度70〜80℃で除去される。
【００４１】
別の実施形態において、本明細書で使用される炭化水素溶媒は、シクロヘキサンおよびトルエンから選択される。
【００４２】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明によれば、フェブキソスタットは、50〜60℃で、エステル溶媒、例えば酢酸エチル中に溶解され、室温(25〜30℃)まで冷却される。得られる溶液を任意の未溶解の粒子状物質を除去するためにHyflowを通して濾過して、溶液を70〜80℃に加熱した。溶媒を減圧下で同じ温度で蒸留し、炭化水素溶媒、例えばトルエンまたはシクロヘキサンを残留物に添加する。得られる物を撹拌、濾過、乾燥させてフェブキソスタットK形を得る。
【００４４】
本発明のさらに別の態様は、
a)50〜80℃でエステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)反応マス(mass)を濾過するステップと、
c)濾液を同じ温度で30〜120分間維持するステップと、
d)溶媒を除去するステップと、
e)炭化水素溶媒を添加するステップと、
f)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００４５】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００４６】
もう1つの実施形態では、任意の未溶解の粒子状物質を分離するために反応マスを濾過する。
【００４７】
もう1つの実施形態において、濾液は、50〜80℃で30〜120分間、好ましくは60〜90分間維持される。
【００４８】
もう1つの実施形態では、ステップdにおいて、溶媒は減圧下30〜70℃の温度で除去される。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書で使用される炭化水素溶媒は、シクロヘキサンおよびトルエンから選択される。
【００５０】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００５１】
本発明のさらに別の態様は、
a)1つまたは複数の有機溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)反応混合物に塩基を添加するステップと、
c)溶媒を除去するステップと、
d)水を添加し、酸で中和するステップと、
e)1つまたは複数のエステル溶媒を添加するステップと、
f)任意選択で炭化水素溶媒を添加するステップと、
g)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００５２】
一実施形態において、有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物から選択される。
【００５３】
もう1つの実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムから選択される。
【００５４】
もう1つの実施形態において、中和のために本発明で使用される酸は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸またはリン酸から選択される。
【００５５】
別の実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００５６】
別の実施形態において、本明細書で使用される炭化水素溶媒は、シクロヘキサンまたはトルエンから選択される。
【００５７】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明によれば、フェブキソスタットは、25〜30℃で、有機溶媒、例えばエタノールおよびテトラヒドロフラン中に溶解される。これに、塩基、例えば水酸化ナトリウムが添加され、溶媒は60〜70℃で蒸留される。反応マスは25〜30℃まで冷却され、水が添加される。これは塩酸で中和され、酢酸エチルのようなエステル溶媒が添加される。反応マスは、減圧下75〜80℃で完全に蒸留され、25〜30℃まで冷却される。固体マスにシクロヘキサンが添加され、濾過される。得られる固体を乾燥して、フェブキソスタット結晶形Kを得る。
【００５９】
本発明のさらに別の態様は、
a)1つまたは複数の有機溶媒中にフェブキソスタットのアルキルエステルを溶解するステップと、
b)反応混合物に塩基を添加するステップと、
c)溶媒を除去するステップと、
d)水を添加し、酸で中和するステップと、
e)1つまたは複数のエステル溶媒を添加するステップと、
f)任意選択で炭化水素溶媒を添加するステップと、
g)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００６０】
一実施形態において、フェブキソスタットのアルキルエステルは、メチルエステルまたはエチルエステル、好ましくはエチルエステルから選択される。
【００６１】
もう1つの実施形態において、有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物から選択される。
【００６２】
もう1つの実施形態において、塩基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムから選択される。
【００６３】
もう1つの実施形態において、中和のために本発明で使用される酸は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸およびリン酸から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００６５】
別の実施形態において、本明細書で使用される炭化水素溶媒は、シクロヘキサンおよびトルエンから選択される。
【００６６】
本発明によれば、フェブキソスタットのエチルエステルは、25〜30℃で、有機溶媒、例えばエタノールおよびテトラヒドロフラン中に溶解される。これに、塩基、例えば水酸化ナトリウムが添加され、溶媒は60〜70℃で蒸留される。反応マスは25〜30℃まで冷却され、水が添加される。これは塩酸で中和され、酢酸エチルのようなエステル溶媒が添加される。反応マスは、減圧下75〜80℃で完全に蒸留され、25〜30℃まで冷却される。固体マスにシクロヘキサンが添加され、濾過される。得られる固体を乾燥して、フェブキソスタット結晶形Kを得る。
【００６７】
本発明のさらに別の態様は、
a)エステル溶媒中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を部分的に除去するステップと、
c)炭化水素溶媒を添加するステップと、
d)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００６８】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルである。
【００６９】
別の実施形態において、本明細書で使用される炭化水素溶媒は、シクロヘキサンおよびトルエンから選択される。
【００７０】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、
a)エステル溶媒と炭化水素溶媒との混合物中にフェブキソスタットを溶解するステップと、
b)溶媒を部分的に除去するステップと、
c)フェブキソスタット結晶形Kを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形Kを調製するための改良された方法を提供することである。
【００７２】
一実施形態において、本明細書で使用されるエステル溶媒は酢酸エチルであり、本明細書で使用される炭化水素溶媒はシクロヘキサンおよびトルエンから選択される。溶媒の好ましい混合物は酢酸エチルとトルエンとの混合物である。
【００７３】
もう1つの実施形態において、ステップbにおいて、50〜100℃の温度、好ましくは大気圧下で、30〜70%、好ましくは40〜55%の溶媒が除去される。
【００７４】
もう1つの実施形態において、フェブキソスタット結晶形Kは、反応温度を10〜40℃、好ましくは20〜35℃まで冷却し、濾過することによって単離される。
【００７５】
もう1つの実施形態では、本明細書で使用される投入フェブキソスタットは、結晶形もしくは非晶形または任意の溶媒和物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。
【００７６】
フェブキソスタットK形は、図6に示すように、単結晶X線回折によって特徴付けられる。結晶学的データおよび原子座標は、Table 1(表1)およびTable 2(表2)にそれぞれ組み込まれている。
【００７７】
【表１】
2014533297.tif 000004
【００７８】
【表２Ａ】
2014533297.tif 000005
【００７９】
【表２Ｂ】
2014533297.tif 000006
【００８０】
実験PXRDパターンは、図7に示すように、単結晶X線回折から得られたシミュレーションPXRDパターンと一致し、それはK形の相純度を示している。
【００８１】
本発明のさらなる態様は、多形安定性を達成するように安定したフェブキソスタットの結晶形Kのための包装条件を提供し、それによって製品の貯蔵寿命を延長することである。本発明によれば、結晶性フェブキソスタットK形を包装する方法は、フェブキソスタットK形を窒素雰囲気下でLDPE(低密度ポリエチレン)袋に入れること、封止した袋を真空窒素封止(vacuumised nitrogen sealing)3層アルミライナー袋に入れること、上記3層アルミ袋を3層アルミ袋で真空窒素封止の外袋に入れること、および3層アルミ袋を閉じたHDPE(高密度ポリエチレン)ドラムに封入することを含む。
【００８２】
本発明は、以下の実施例で示されており、それらは例示のためにのみ提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００８３】
実験手順:
実施例１
【００８４】
結晶性フェブキソスタットMi形の調製方法
5gのフェブキソスタット結晶Aを50〜60℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。清澄な溶液をBuchiミニスプレードライヤー(モデルB-290)内で噴霧乾燥に供した。生成物を回収し、真空下50℃で15時間乾燥させた。得られた固体を結晶性フェブキソスタットMi形と同定した。
【００８５】
実施例２
結晶性フェブキソスタットMi形の調製方法
5gのフェブキソスタット結晶Gを50〜60℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。清澄な溶液をBuchiミニスプレードライヤー(B-290)内で噴霧乾燥に供した。生成物を回収し、真空下50℃で15時間乾燥させた。得られた固体を結晶性フェブキソスタットMi形と同定した。
【００８６】
実施例３
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
5gのフェブキソスタット結晶Aを50〜60℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。清澄な溶液を減圧(120mm-水銀)下50℃で、撹拌薄膜乾燥機(ATFD)器具上で蒸発させた。得られた固体を回収し、結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００８７】
実施例４
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
5gのフェブキソスタット結晶Gを50〜60℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。清澄な溶液を減圧(120mm-水銀)下65℃で、ATFD器具上で蒸発させた。得られた固体を回収し、結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００８８】
実施例５
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
5gのフェブキソスタットを70〜80℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、溶媒をロータリーエバポレーター上において減圧下で同じ温度で除去した。得られた固体を回収し、結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００８９】
実施例６
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
10gのフェブキソスタットを70〜80℃で酢酸エチル(150mL)中に溶解し、溶媒をロータリーエバポレーター上において減圧下で同じ温度で除去した。得られた固体を回収し、結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９０】
実施例７
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
5gのフェブキソスタットを50〜60℃で酢酸エチル(200mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。溶液を70〜80℃に加熱し、溶媒を減圧下で同じ温度で蒸留した。得られた固体を回収し、結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９１】
実施例８
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
10gのフェブキソスタットを50〜60℃で酢酸エチル(250mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。溶液を70〜80℃に加熱し、溶媒を減圧下で同じ温度で蒸留した。得られた固体マスに100mLのトルエンを添加し、2時間撹拌、濾過し、減圧下50℃で一晩乾燥させた。乾燥固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９２】
実施例９
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
10gのフェブキソスタットを50〜60℃で酢酸エチル(250mL)中に溶解し、室温(25〜30℃)まで冷却した。得られた溶液を、Hyflowを通して濾過し、任意の未溶解の粒子状物質を除去した。溶液を70〜80℃に加熱し、溶媒を減圧下で同じ温度で蒸留した。得られた固体マスに100mLのシクロヘキサンを添加し、2時間撹拌、濾過し、減圧下50℃で一晩乾燥させた。乾燥固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９３】
実施例１０
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
10gのフェブキソスタットを50〜80℃で酢酸エチル(250mL)中に溶解した。得られた溶液を濾過し、50〜80℃で60〜90分間維持した。溶媒を減圧下40〜60℃で蒸留した。得られた固体マスに100mLのシクロヘキサンを添加して2時間維持した。反応マスを遠心分離し、湿った材料を減圧下60℃で乾燥させる。乾燥固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９４】
実施例１１
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
5gのフェブキソスタットを25〜30℃で酢酸エチル(80mL)中に懸濁させ、75〜80℃に加熱して清澄な溶液を得た。清澄な溶液を減圧下75〜80℃で蒸留して60mLの溶媒を除去した。得られた懸濁液に75〜80℃でシクロヘキサン(50mL)を添加し、75〜80℃で10〜15分間撹拌した。反応マスを減圧下70〜80℃でその体積の半分までさらに蒸留し、75〜80℃で濾過した。生成物を単離し、真空下60℃で12〜15時間乾燥させた。得られた固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９５】
実施例１２
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
20gのフェブキソスタットを25〜30℃でEtOH(160mL)およびTHF(220mL)中に懸濁させ、10〜15分間撹拌して清澄な溶液を得た。この清澄な溶液にNaOH水溶液(1N、108mL)を25〜30℃でゆっくりと添加し、温度を60℃まで上げ、反応マスを60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下60〜70℃で完全に蒸留した。反応マスを25〜30℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、1N HClで中和した。次に、酢酸エチル(400mL)を反応マスに添加し、25〜30℃で10〜15分間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を用いて水層を抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。反応マスを減圧下75〜80℃で完全に蒸留した。得られた固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９６】
実施例１３
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
20gのフェブキソスタットを25〜30℃でEtOH(160mL)およびTHF(220mL)中に懸濁させ、10〜15分間撹拌して清澄な溶液を得た。この清澄な溶液にNaOH水溶液(1N、108mL)を25〜30℃でゆっくりと添加し、温度を60℃まで上げ、反応マスを60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下60〜70℃で完全に蒸留した。反応マスを25〜30℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、1N HClで中和した。次に、酢酸エチル(400mL)を反応マスに添加し、25〜30℃で10〜15分間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を用いて水層を抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。反応マスを減圧下75〜80℃で完全に蒸留し、25〜30℃まで冷却した。得られた固体マスにシクロヘキサン(100mL)を添加し、25〜30℃で2時間撹拌し、濾過した。単離した固体を真空下60℃で12〜15時間乾燥させた。得られた生成物を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９７】
実施例１４
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
20gのフェブキソスタットのエチルエステル[エチル  2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-5-チアゾールカルボキシレート]を25〜30℃でEtOH(160mL)およびTHF(220mL)中に懸濁させ、10〜15分間撹拌して清澄な溶液を得た。この清澄な溶液にNaOH水溶液(1N、108mL)を25〜30℃でゆっくりと添加し、温度を60℃まで上げ、反応マスを60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下60〜70℃で完全に蒸留した。反応マスを25〜30℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、1N HClで中和した。次に、酢酸エチル(400mL)を反応マスに添加し、25〜30℃で10〜15分間撹拌した。酢酸エチル(100mL)を用いて水層を抽出し、無水Na2SO4上で乾燥させた。反応マスを減圧下75〜80℃で完全に蒸留し、25〜30℃まで冷却した。得られた固体マスにシクロヘキサン(100mL)を添加し、25〜30℃で2時間撹拌し、濾過した。単離した固体を真空下60℃で12〜15時間乾燥させた。得られた生成物を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９８】
実施例１５
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
50gのフェブキソスタットを25〜30℃で酢酸エチル(1250mL)中に懸濁させ、75〜80℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を1時間還流し、次いで60℃まで冷却した。溶媒を減圧下60〜35℃で蒸留し、約400〜500mLの溶媒を残した。得られた懸濁液に35℃でシクロヘキサン(500mL)を添加し、25〜30℃で1時間撹拌し、濾過した。生成物を単離し、真空下60℃で乾燥させ、制御された湿度40±10%RH下で下ろし、包装した。得られた固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
【００９９】
実施例１６
フェブキソスタット結晶形Kの調製方法
50gのフェブキソスタットを25〜30℃で酢酸エチル(1000mL)およびトルエン(500mL)中に懸濁させ、75〜80℃に加熱して清澄な溶液を得た。得られた溶液を1時間還流した。溶液を80〜90℃で蒸留し、約700mLの溶液を残した。清澄な溶液を30分間で70℃に冷却し、さらに30分間70℃に維持した。濁った溶液を約1時で25〜30℃までさらに冷却し、30分間25〜30℃に維持した。スラリーを濾過し、真空下60℃で乾燥させ、制御された湿度40±10%RH下で下ろし、包装した。得られた固体を結晶性フェブキソスタットK形と同定した。
包装:
【０１００】
フェブキソスタットK形を窒素雰囲気下でLDPE袋に詰めて、ねじってプラスチックファスナーで結んだ。それを真空窒素封止3層アルミライナー袋に挿入した。次に、これらの袋両方を3層アルミ袋で真空窒素封止の外袋に入れた。このようなポリ袋をHDPEドラムにさらに詰め、ゴムガスケットを有するプラスチックの蓋で閉じ、ロックリング、金属シールをし、標識した。
【図６】
2014533297.tif 000007
【図１】
2014533297.tif 000008
【図２】
2014533297.tif 000009
【図３】
2014533297.tif 000010
【図４】
2014533297.tif 000011
【図５】
2014533297.tif 000012
【図７】
2014533297.tif 000013
【国際調査報告】
2014533297.tif 000014
2014533297.tif 000015
2014533297.tif 000016
2014533297.tif 000017