(57)【要約】式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル（式中、Ｒ１〜Ｒ８、Ａ１〜Ａ３は請求項１に記載された意義を有する）は、肥満、高血糖、又は２型糖尿病を処置するためにＡＭＰＫ調節剤として使用することができる。
2014503569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０７】
2014503569.tif 000111
［式中、
Ａ１は、窒素又は−ＣＲ１０−であり；
Ａ２は、窒素又は−ＣＨ−であり；
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の１つは、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、他のものは、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；
Ａ４は、存在しないか、又は−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３及びＲ４は、アルキル及びフェニルから独立して選択されるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、フェニルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、アミノカルボニル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、アルキル−１Ｈ−テトラゾリル、シクロアルキル−１Ｈ−テトラゾリル、ピロリジニル、カルボキシアルキルアミノ及びカルボキシシクロアルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はモルホリニルであり；
Ｒ１２は、水素又はアルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の１つが、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、他のものが、水素、フルオロ及びクロロから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、両方とも同時にアルキルであるか、又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ４が、両方とも同時にメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５及びＲ８が、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ８が、水素及びメチルから独立して選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ９が、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モルホリニル、ピロリジニル、アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、フェニルアミノカルボニル、アルコキシフェニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキル−１−Ｈ−テトラゾリル及びシクロアルキル−１−Ｈ−テトラゾリルから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ９が、水素、トリフルオロメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ｔ−ブチルフェニル、ヒドロキシフェニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、フルオロフェニルピペラジニル及びシクロプロピル−１−Ｈ−テトラゾリルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ９の１つが、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、水素又はハロゲンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１が、メチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソプロピルアミノ、シクロブチルアミノ又はモルホリニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下から選択される請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物：
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
２’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
１−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；及び
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸。
【請求項１３】
以下から選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物：
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド；及び
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド。
【請求項１４】
下記の工程の１つを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製プロセス：
（ａ）  Ｒ１１−ＳＯ２−ＮＨ２、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化１０８】
2014503569.tif 000112
で表される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ１１−ＳＯ２−ＮＨ２、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化１０９】
2014503569.tif 000113
で表される化合物の反応；
（ｃ）  Ｒ１２−Ｉ及び塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化１１０】
2014503569.tif 000114
で表される化合物の反応；
（ｄ）  ＮＨＲ１７Ｒ１８、銅源、配位子及び塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化１１１】
2014503569.tif 000115
で表される化合物の反応；
（ｅ）  式（Ｅ−１）：
【化１１２】
2014503569.tif 000116
で表される化合物及びパラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｅ）：
【化１１３】
2014503569.tif 000117
で表される化合物の反応；
（ｆ）  式（Ｆ−１）：
【化１１４】
2014503569.tif 000118
で表される化合物及びパラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｆ）：
【化１１５】
2014503569.tif 000119
で表される化合物の反応；
（ｇ）  カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｇ）：
【化１１６】
2014503569.tif 000120
で表される化合物の反応
（式中、Ａ１、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、請求項１〜１１のいずれか一項に定義されるとおりであり；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ１２は、アルキルであり；Ｒ１５及びＲ１６の１つは、カルボキシであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、アルキルであるか、又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、環状アルキルアミンを形成し；Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ２１は、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルであり；そして、Ｒ２２は、アルキル、フェニル又はハロフェニルである）。
【請求項１５】
請求項１４のプロセスに従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
本明細書において上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクティベータであり、かつ、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防において有用な化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2014503569.tif 000003
［式中、
Ａ１は、窒素又は−ＣＲ１０−であり；
Ａ２は、窒素又は−ＣＨ−であり；
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の１つは、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、他のものは、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；
Ａ４は、存在しないか、又は−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ３及びＲ４は、アルキル及びフェニルから独立して選択されるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、フェニルアミノカルボニル、オキソ−オキサゾリジニル、アミノカルボニル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、アルキル−１Ｈ−テトラゾリル、シクロアルキル−１Ｈ−テトラゾリル、ピロリジニル、カルボキシアルキルアミノ及びカルボキシシクロアルキルアミノから独立して選択され；
Ｒ１１は、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はモルホリニルであり；
Ｒ１２は、水素又はアルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明は、また、これらの新規化合物及びそれらを含有する医薬の製造プロセスに関する。本発明の化合物は、血糖及び脂質レベルの低下をもたらす、ＡＭＰ（アデノシンモノホスフェート）−活性化プロテインキナーゼについて活性化効果を有する。従って、本発明は、また、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のためのそのような化合物の使用に関する。
【０００４】
肥満及び２型糖尿病、高血圧及び心血管疾患は、糖又は脂質代謝における深刻な障害を特徴とし、罹患者の健康及び生活の質に重大な影響を及ぼす疾患である。また、癌の代謝は、正常な細胞の代謝と異なっていることが知られている。これらの疾患の有病率の増加が、これらの症状を処置するための新たな薬物ターゲットを見出すことを緊急課題としている。
【０００５】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは、細胞内エネルギーセンサー及び調節因子として作用する。これは、代謝ストレス、ホルモン及び栄養シグナルにより誘導される細胞のＡＭＰ：ＡＴＰ比の増加、ならびにリン酸化及びタンパク質間相互作用などの他の細胞機構により活性化される。活性化されると、ＡＭＰＫは、代謝における鍵酵素の活性を急性に調節し、重要な転写因子の発現を長期的に調節することにより、ＡＴＰを生成する異化経路をオンにし、ＡＴＰを消費する同化経路をオフにする（Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711）。糖及び脂質代謝においてＡＭＰＫの調節作用の増加する証拠が、それを、糖尿病、代謝症候群及び癌を処置するための潜在的な薬物ターゲットにしている（Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783）。
【０００６】
生理学的レベルで、この概念は、共に糖及び脂質代謝に優れた効果を発揮するレプチンとアディポネクチンの２つのアディポカインにより支持されている（Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946）。最近の研究は、レプチン及びアディポネクチンが、ＡＭＰＫを活性化することによりその抗糖尿病作用を発揮することを示唆している。レプチンは、ＡＭＰＫを直接及び視床下部−アドレナリン作動性経路を介して活性化することにより、筋肉の脂肪酸酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化により、in vitroでのグルコース取り込み及び脂肪酸酸化を刺激する。さらに、これは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの発現を減少させることにより、その血糖低下作用を発揮するが、一方で、ドミナントネガティブのα１アデノウイルスの投与が、in vivoでのその効果を逆転する（Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295）。
【０００７】
薬理学的レベルで、ＡＭＰＫが代謝症候群を処置するための可能性のあるターゲットであるとの概念は、培養細胞及びin vivoにおいてＡＭＰＫを活性化する主要な２クラスの既存の抗糖尿病薬：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアニド（メトホルミン及びフェンホルミン）が発見されたことでさらに支持されている。ロシグリタゾンは、従来より、ＰＰＡＲγアゴニストであると考えられており、脂肪細胞の分化を介してその抗糖尿病作用を発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の知見は、ＡＭＰＫが、ロシグリタゾンの抗糖尿病作用に関与している可能性があることを示す(Brunmair, B et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792)。作用機序が明らかになっていない既存の抗糖尿病薬剤のメトホルミンでは、最近の研究が、これが、複合体Ｉを阻害することにより、in vitro及びin vivoにおいてＡＭＰＫを活性化する可能性があること（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、そして、その上流のキナーゼＬＫＢ１をノックアウトすることにより血糖低下作用が完全に阻害される可能性があることを実証し、メトホルミンの抗糖尿病作用を仲介する、ＡＭＰＫの重要な役割を確認する（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）。
【０００８】
最近、Coolと共同研究者は、in vivoで抗糖尿病作用を発揮する小さな直接的ＡＭＰＫアクティベータ、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Ｌｉ研究室は、また、マイクロモル活性で不活性型ＡＭＰＫα２３９８及びα１３９４を活性化し、いくつかの細胞効果を発揮する小さなＡＭＰＫアクティベータ、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
【０００９】
本発明の化合物が強力なＡＭＰＫアクティベータであることが見出された。従って、本発明の化合物は、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
【００１０】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは、１〜６個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル及びtert−ブチルを表す。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルであり、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１１】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、基アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」は、上記で定義されるとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ及びｔ−ブトキシを表す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、より好ましくは、メトキシである。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを指す。好ましい「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。
【００１４】
用語「ハロアルキル」は、ハロゲンにより置換されているアルキルを意味する。好ましい「ハロアルキル」は、例えば、フルオロアルキルであり、好ましくは、トリフルオロメチルである。
【００１５】
用語「ハロフェニル」は、ハロゲンで置換されているフェニルを意味する。好ましい「ハロフェニル」は、例えば、フルオロフェニルである。
【００１６】
用語「カルボキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１７】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ（−ＮＨ２−）、第二級アミノ（−ＮＨ−）又は第三級アミノ（−Ｎ−）を指す。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＯＨを指す。
【００２０】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００２１】
本発明の特定の実施態様においては、Ａ１は、窒素である。別の実施態様においては、Ａ１は、−ＣＲ１０−である。
【００２２】
本発明の別の特定の実施態様においては、Ａ２は、窒素である。本発明のさらなる実施態様においては、Ａ２は、−ＣＨ−である。
【００２３】
さらに、本発明の特定の実施態様においては、Ａ３は、窒素である。Ａ３は、また、式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、−ＣＲ９−であることができる。
【００２４】
本発明は、さらに、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の１つが、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、他のものが、水素、フルオロ及びクロロから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の一つは、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、他のものは、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択され、そして、Ａ４は、存在しない。
【００２６】
Ａ４は、また、式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であることができる。
【００２７】
特に、Ａ４は、アミド連結のカルボニル部分を介して分子の残りに結合しており、そして、アミノ部分を介してＲ１１に結合している。
【００２８】
本発明の別の特定の実施態様においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の一つは、−Ａ４−ＳＯ２−Ｒ１１であり、他のものは、水素、メチル、フルオロ及びクロロから独立して選択され、そして、Ａ４は、存在しない。
【００２９】
Ａ４は、また、式（Ｉ）の化合物の特定の実施態様においては、−ＮＲ１２−Ｃ（Ｏ）−であることができる。
【００３０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の定義において、アルキルは、特に、メチルである。Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０の定義において、ハロゲンは、特に、フルオロ又はクロロである。
【００３１】
特に、Ｒ１は、水素、アルキル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである。より具体的には、Ｒ１は、水素、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである。さらに、Ｒ１は、特に、水素、メチル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルであり、より具体的には、水素、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである。
【００３２】
特に、Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル又はモルホリニルスルホニルである。より具体的には、Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、プロピルスルホニルアミノカルボニル、メチルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル又はモルホリニルスルホニルである。
【００３３】
Ｒ３及びＲ４の定義において、アルキルは、特に、メチルである。Ｒ３及びＲ４の定義において、シクロアルキルは、特に、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００３４】
Ｒ３及びＲ４が、アルキル及びフェニルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特定の実施態様である。
【００３５】
本発明は、また、Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
特に、本発明は、Ｒ３及びＲ４が、メチル及びフェニルから独立して選択されるか、又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロペンチルを形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
Ｒ３及びＲ４が、メチル及びフェニルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物は、本発明の実施態様である。
【００３８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル又はシクロペンチルを形成する、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の実施態様である。
【００３９】
Ｒ３及びＲ４が、両方とも同時にアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の実施態様である。
【００４０】
Ｒ３及びＲ４が、両方とも同時にメチルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の実施態様である。
【００４１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モルホリニル、ピロリジニル、アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、フェニルアミノカルボニル、アルコキシフェニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキル−１Ｈ−テトラゾリル及びシクロアルキル−１Ｈ−テトラゾリルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる目的である。
【００４２】
Ｒ５及びＲ８が、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【００４３】
Ｒ５及びＲ８の定義において、ハロゲンは、特に、フルオロ又はクロロである。
【００４４】
Ｒ５及びＲ８が、水素及びメチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる実施態様である。
【００４５】
Ｒ５及びＲ８が、特に、水素である、式（Ｉ）の化合物は、本発明の別の実施態様である。
【００４６】
Ｒ６及びＲ９が、水素、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシシクロアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、モルホリニル、ピロリジニル、アルキルフェニル、ヒドロキシフェニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、フェニルアミノカルボニル、アルコキシフェニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキル−１−Ｈ−テトラゾリル及びシクロアルキル−１−Ｈ−テトラゾリルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の特定の実施態様である。
【００４７】
さらに、本発明は、Ｒ６及びＲ９が、水素、トリフルオロメチル、モルホリニル、ピロリジニル、ｔ−ブチルフェニル、ヒドロキシフェニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、フルオロフェニルピペラジニル及びシクロプロピル−１−Ｈ−テトラゾリルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
本発明は、また、Ｒ５及びＲ８の１つが、水素であり、そして、もう一つが、上記で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、Ｒ６及びＲ９の１つが、水素であり、そして、もう一つが、上記で定義されるとおりである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
Ｒ７が、水素又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる特定の目的である。Ｒ７が水素である式（Ｉ）の化合物は、本発明のさらなる特定の目的である。
【００５１】
さらに、本発明は、特に、Ｒ７が、水素又はフルオロである、式（Ｉ）に向けられる。
【００５２】
Ｒ１０は、特に、水素又はアルキルスルホニルアミノカルボニルであり、より具体的には、水素又はメチルスルホニルアミノカルボニルであり、より具体的には、水素である。
【００５３】
Ｒ１１が、メチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソプロピルアミノ、シクロブチルアミノ又はモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物は、本発明の特定の目的である。
【００５４】
Ｒ１２が、水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【００５５】
本発明の特定の式（Ｉ）の化合物は、以下から選択することができる：
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
２’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸；
１−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸；
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸；
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；及び
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸。
【００５６】
さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、以下から選択することができる： 
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド；
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン；
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（４−メチル−３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド；及び
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド
【００５７】
本発明の化合物は、任意の通常手段により調製されうる。これらの化合物を合成するための適切なプロセスは、下記のスキーム及び実施例に提供される。下記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、特に指示しない限り、上記で定義されるとおりである。
【００５８】
下記の略語が本明細書において使用される。
【００５９】
略語：
ｄ：日
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｇ：グラム
ｈ又はｈｒ：時間
ＨＡＴＵ：ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テト
ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍＭ：ミリモル／リットル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロンスプレーイオン化）
ＭＷ：分子量
ｒ．ｔ．又はＲ．Ｔ．：      室温
ｑｕａｎｔ．：定量的
μｇ又はｕｇ：マイクログラム
μＬ又はｕＬ：マイクロリットル
μＭ又はｕＭ：マイクロモル／リットル
【００６０】
【化２】
2014503569.tif 000004
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ１、Ｒ２の一つは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４の一つは、アルキルエステルであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６の一つは、カルボキシであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択される。
【００６１】
式Ｉａの化合物は、スキーム１に従って調製されうる。アニリンＩＩＩをアルデヒドＩＶと反応させて、イミンＶを生成する。イミンＶをメチレン−アルケンＶＩと反応させて、テトラヒドロキノリンＶＩＩを得る。あるいは、テトラヒドロキノリンＶＩＩは、アニリンＩＩＩ、アルデヒドＩＶ及びメチレン−アルケンＶＩの３成分アザ−ディールズ−アルダー反応を介して合成されうる。テトラヒドロキノリンＶＩＩの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成が、化合物Ｉａを与える。
【００６２】
スキーム１に概説する方法において、イミンＶは、トルエン、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒及びそれらの混合物中、８０〜１４０℃の温度で２〜１６時間かけて置換アニリンＩＩＩと置換アルデヒドＩＶを縮合反応させることにより調製されうる。
【００６３】
化合物ＶＩＩは、イミンＶとメチレン−アルケンＶＩのアザ−ディールズ−アルダー反応により、又はアニリンＩＩＩ、アルデヒドＩＶ及びメチレン−アルケンＶＩの３成分アザ−ディールズ−アルダー反応により調製されうる。このディールズ−アルダー反応は、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ランタン（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリクロリド（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物などの溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間かけて行われうる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００６４】
メチルエステルＶＩＩの生成物ＶＩＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流温度で数時間かけて行われうる。
【００６５】
カルボン酸ＶＩＩＩのアセチルスルホンアミドＩａへの変換は、カルボン酸ＶＩＩＩとスルホンアミドＩＸのカップリングにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＶＩＩＩと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００６６】
【化３】
2014503569.tif 000005
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ１、Ｒ２の一つは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１１であり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ６は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４の一つは、アルキルエステルであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６の一つは、カルボキシであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、アルキルであるか；
又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、シクロアルキルアミンを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ２１は、ヒドロキシル、アルコキシ又はアルキルである。
【００６７】
式Ｉｂの化合物は、スキーム２に従って調製されうる。このプロセスにおいて、式Ｘの化合物は、スキーム１に概説されるように合成され得、銅触媒Ullmannカップリング反応、パラジウム触媒アミンカップリング又はパラジウム触媒Suzukiカップリング反応により官能化される。エステルＸＩＶの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成が、化合物Ｉｂを与える。
【００６８】
スキーム２に概説されるUllmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源、及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどの配位子の存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド及びカリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行われうる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間かけて行われうる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００６９】
フェニル置換ピペラジンＸＩＩと臭化物Ｘのカップリング反応は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）のようなビホスフィン配位子、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの不活性溶媒中、１２０℃で数時間かけて容易に行われうる。
【００７０】
Suzukiカップリング反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム触媒、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜３０分間かけて容易に行われうる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998）。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる。
【００７１】
メチルエステルＸＩＶのカルボン酸ＸＶへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流温度で数時間かけて行われうる。
【００７２】
カルボン酸ＸＶのアセチルスルホンアミドＩｂへの変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＶと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、達成されうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００７３】
【化４】
2014503569.tif 000006
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されているフェニルである。
【００７４】
式Ｉｃの化合物は、スキーム３に従って調製されうる。このプロセスにおいて、式ＸＶＩの化合物は、スキーム１に概説されるように合成されうる。メチルエステルＸＶＩの選択的加水分解、続く、アミンＸＶＩＩＩとのカップリングが、アミドＸＩＸを与える。エチルエステルＸＩＸの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成が、化合物Ｉｃを与える。
【００７５】
メチルエステルＸＶＩの選択的加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流温度で数時間かけて行われうる。
【００７６】
適切なアミンＸＶＩＩＩを用いた、酸ＸＶＩＩの対応するアミドＸＩＸへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成されうる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で数時間かけて行われうる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【００７７】
メチルエステルＸＩＸのカルボン酸ＸＸへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流温度で数時間かけて行われうる。
【００７８】
カルボン酸ＸＸのアセチルスルホンアミドＩｃへの変換は、カルボン酸ＸＸとスルホンアミドＩＸのカップリングにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００７９】
【化５】
2014503569.tif 000007
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、アルキル、フェニル又はハロゲンにより置換されているフェニルである。
【００８０】
式Ｉｄの化合物は、スキーム４に従って調製されうる。このアプローチは、アジ化ナトリウム及びテトラクロロシランの存在下での、アミドＸＩＸのテトラゾールＸＸＩへの変換に基づく。エチルエステルＸＸＩの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成が、化合物Ｉｄを与える。
【００８１】
アミドＸＩＸのテトラゾールＸＸＩへの変換は、アセトニトリル中、リバースアミドをアジ化ナトリウム及びテトラクロロシランで室温で数時間かけて処理することにより、達成されうる。
【００８２】
エチルエステルＸＸＩのカルボン酸ＸＸＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温又は還流温度で数時間かけて行われうる。
【００８３】
カルボン酸ＸＸＩＩのアセチルスルホンアミドＩｄへの変換は、カルボン酸ＸＸＩＩとスルホンアミドＩＸのカップリングにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸＩＩと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００８４】
【化６】
2014503569.tif 000008
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ６は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１２は、アルキルである。
【００８５】
式Ｉｅの化合物は、スキーム５に従って調製されうる。このプロセスにおいて、化合物Ｉｅは、アセチルスルホンアミドＸＸＩＩＩの直接アルキル化により調製されうる。アセチルスルホンアミドＸＸＩＩＩは、スキーム２に従って調製されうる。
【００８６】
アセチルスルホンアミドＸＸＩＩＩのアルキル化は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて容易に達成されうる。
【００８７】
【化７】
2014503569.tif 000009
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルである。
【００８８】
式Ｉｆ又はＩｇの化合物は、スキーム６に従って調製されうる。このアプローチは、触媒としてルイス酸を使用した、３成分アザ−ディールズ−アルダー反応に基づく。ニトリルＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩのカルボン酸ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸへの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成が、化合物Ｉｆ又はＩｇを与える。
【００８９】
このディールズ−アルダー反応は、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ランタン（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリクロリド（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール、水又はそれらの混合物などの溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間かけて成功裏に行われうる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００９０】
ニトリルＸＸＶＩ及びＸＸＶＩＩの得られるカルボン酸ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸへの加水分解は、５０％水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒又はそれらの混合物中、室温又は還流下で数時間かけて達成されうる。
【００９１】
カルボン酸ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸのアセチルスルホンアミドＩｆ又はＩｇへの変換は、カルボン酸ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＩＸとスルホンアミドＩＸを別々にカップリングすることにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸＶＩＩＩ又はＸＸＩＸと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００９２】
【化８】
2014503569.tif 000010
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルである。
【００９３】
式Ｉｈの化合物は、スキーム７に従って調製されうる。出発ニトリルＸＸＸは、スキーム１に従って調製されうる。ニトリルＸＸＸの加水分解、続く、アセチルスルホンアミド形成は、得られる化合物Ｉｈを与える。
【００９４】
ニトリルＸＸＸの得られるカルボン酸ＸＸＸＩへの加水分解は、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの１２Ｎ水溶液と６０℃〜１００℃の温度で数時間かけて混合することにより、達成されうる。
【００９５】
カルボン酸ＸＸＸＩのアセチルスルホンアミドＩｈへの変換は、カルボン酸ＸＸＸＩとスルホンアミドＩＸのカップリングにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸＸＩと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【００９６】
【化９】
2014503569.tif 000011
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ６は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、フェニルピペラジニル、オキソ−オキサゾリジニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニルピペラジニル、ジアルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ１１は、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はモルホリニルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、アルキルであるか；
又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、シクロアルキルアミンを形成し；
Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ２１は、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルである。
【００９７】
式Ｉｉの化合物は、スキーム８に従って調製されうる。このプロセスにおいて、式ＸＸＸＩＶの化合物は、３成分アザ−ディールズ−アルダー反応を介して合成されうる。所望のＩｉを、銅触媒Ullmannカップリング反応、パラジウム触媒アミンカップリング又はパラジウム触媒Suzukiカップリング反応を介した、ＸＸＸＩＶの官能化により得ることができる。
【００９８】
アニリンＸＸＸＩＩ、アルデヒドＸＸＸＩＩＩ及びメチレン−アルケンＶＩの３成分アザ−ディールズ−アルダー反応は、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ランタン（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリクロリド（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物などの溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間かけて行われうる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００９９】
スキーム８に概説されるUllmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源、及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどの配位子の存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行われうる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間かけて行われうる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【０１００】
フェニル置換ピペラジンＸＩＩと臭化物ＸＸＸＩＶのカップリング反応は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）のようなビホスフィン配位子、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの不活性溶媒中、１２０℃で数時間かけて容易に行われうる。
【０１０１】
Suzukiカップリング反応は、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））などのパラジウム触媒、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜３０分間かけて容易に行われうる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998）。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる。
【０１０２】
【化１０】
2014503569.tif 000012
Ａ３は、窒素又は−ＣＲ９−であり；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ６は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、オキソ−オキサゾリジニル又はピロリジニルであり；
Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、アルキルであるか；
又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、シクロアルキルアミンを形成し；
Ｒ２３は、アルキルエステルである。
【０１０３】
式Ｉｊの化合物は、スキーム９に従って調製されうる。このプロセスにおいて、式ＸＸＸＶＩの化合物は、３成分アザ−ディールズ−アルダー反応を介して合成されうる。所望のＩｊを、銅触媒Ullmannカップリング反応を介したＸＸＸＶＩの官能化により得ることができる。
【０１０４】
アニリンＸＸＸＶ、アルデヒドＸＸＸＩＩＩ及びメチレン−アルケンＶＩの３成分アザ−ディールズ−アルダー反応は、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ランタン（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、インジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリクロリド（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノール又はそれらの混合物などの溶媒中、２５〜１００℃の温度で数時間かけて行われうる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【０１０５】
スキーム９に概説されるUllmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源、及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどの配位子の存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行われうる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間かけて行われうる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【０１０６】
メチルエステルＸＸＸＶＩＩのカルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流下で数時間かけて行われうる。
【０１０７】
カルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩのアセチルスルホンアミドＩｊへの変換は、カルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩとスルホンアミドＩＸのカップリングにより達成されうる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸＸＶＩＩＩと１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）から生成するイミダゾリドを、スルホンアミドＩＸと水素化ナトリウムから生成するナトリウム塩で室温で数時間かけて処理することにより、行われうる。あるいは、反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温で数時間かけて行われうる。
【０１０８】
本発明は、また、下記の工程の１つを含む、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する：
（ａ）  Ｒ１１−ＳＯ２−ＮＨ２、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ａ）：
【化１１】
2014503569.tif 000013
で表される化合物の反応；
（ｂ）  Ｒ１１−ＳＯ２−ＮＨ２、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化１２】
2014503569.tif 000014
で表される化合物の反応；
（ｃ）  Ｒ１２−Ｉ及び塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化１３】
2014503569.tif 000015
で表される化合物の反応；
（ｄ）  ＮＨＲ１７Ｒ１８、銅源、配位子及び塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化１４】
2014503569.tif 000016
で表される化合物の反応；
（ｅ）  式（Ｅ−１）：
【化１５】
2014503569.tif 000017
で表される化合物及びパラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｅ）：
【化１６】
2014503569.tif 000018
で表される化合物の反応；
（ｆ）  式（Ｆ−１）：
【化１７】
2014503569.tif 000019
で表される化合物及びパラジウム触媒及び塩基の存在下での、式（Ｆ）：
【化１８】
2014503569.tif 000020
で表される化合物の反応；
（ｇ）  カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｇ）：
【化１９】
2014503569.tif 000021
で表される化合物の反応
（式中、Ａ１、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６は、上記で定義されるとおりであり；Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１１は、アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ１２は、アルキルであり；Ｒ１５及びＲ１６の１つは、カルボキシであり、そして、もう一つは、水素、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、アルキルであるか、又はＲ１７及びＲ１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環アミンを形成し；Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ２１は、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルであり；そして、Ｒ２２は、アルキル、フェニル又はハロフェニルである）。
【０１０９】
工程（ａ）、（ｂ）及び（ｇ）において、カップリング試薬は、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）であることができる。塩基は、例えば、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、エチル−ジイソプロピル−アミン又は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であることができる。
【０１１０】
工程（ｃ）において、塩基は、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムであることができる。
【０１１１】
工程（ｄ）〜（ｆ）において、塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドであることができる。
【０１１２】
工程（ｄ）において、銅源は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）であることができる。配位子は、例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールであることができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜６０分間かけて行われうる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる。
【０１１３】
工程（ｅ）において、パラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）であることができる。配位子は、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos）のようなビホスフィン配位子であることができる。塩基は、例えば、カリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムであることができる。反応は、トルエンなどの不活性溶媒中、１２０℃で数時間かけて行われうる。
【０１１４】
工程（ｆ）において、パラジウム触媒は、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ波照射下、１００〜１８０℃の温度で１５〜３０分間かけて行われうる。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの高温でさらに長い反応時間をかけて行われうる。
【０１１５】
本発明は、また、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１６】
本発明は、特に、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病又は癌の治療又は予防において治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１１７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。
【０１１８】
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の目的である。
【０１１９】
本発明は、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２０】
本発明は、特に、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２１】
例えば、医薬製剤の形態の前記医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、また、有効量の上記で定義される化合物と併せて、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射剤の剤形で非経口的に行われうる。
【０１２２】
上記医薬組成物を、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することにより得ることができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体（又は賦形剤）として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体及び液体ポリオールなどである。
【０１２３】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらは、さらに他の治療活性物質を含有することもできる。
【０１２４】
用量は、投与方法、種、年齢及び／又は個体の健康状態などの様々な要因に依存する。１日投与量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kgであり、そして、１回又は数回に分割して投与されうる。
【０１２５】
上記プロセスに従って製造される式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【０１２６】
さらに、本発明は、また、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
本発明は、さらに、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１２８】
さらに、本発明は、また、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置に有用な医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２９】
本発明を下記実施例により説明するが、これらは限定する特徴を有しない。特に指示しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られる意味を有する。
【実施例】
【０１３０】
材料及び機器
中間体及び最終化合物は、下記の機器の１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製された：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール。ｉｉ）ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL ６０Å、粒径：４０〜６０μM；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：63231-67-4、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）QingDao Haiyang Chemical Co., Ltd製のZCX、径：２００〜３００又は３００〜４００。
【０１３１】
中間体及び最終化合物は、X BridgeTM Perp C18（５μm、OBDTM ３０×１００mm）カラム又はSunFireTM Perp C18（５μm、OBDTM ３０×１００mm）カラムを使用した逆相カラム分取ＨＰＬＣにより精製された。
【０１３２】
ＬＣ／ＭＳスペクトルを、MicroMass Plateform LC（Waters（商標） alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、下記のとおりである（ランニングタイム６分間）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【０１３３】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量（parent mass）を示すイオンのみを報告し、そして、特に指示しない限り、示される質量イオンは、正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０１３４】
マイクロ波促進反応を、Biotage Initiator Sixty中で行った。
【０１３５】
ＮＭＲスペクトルを、Bruke Avance 400MHzを使用して得た。
【０１３６】
空気反応性試薬が関与する反応は全て、アルゴン雰囲気下で実施された。特に指示しない限り、試薬は、販売業者から入手したものをさらに精製することなく使用された。
【０１３７】
パーセントは、特に指定しない限り、通常の慣例に従って質量パーセントを意図される。
【０１３８】
実施例１
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化２０】
2014503569.tif 000022
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１１．７ｇ、４０．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７４．０。
【０１３９】
ジメチルスルホキシド（６５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１１．２ｇ、３０．０mmol）、モルホリン（２６．０mL、２９４．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ、１８．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３．４ｇ、２４．０mmol）及び炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（９．１ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．０。
【０１４０】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３８０．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３３０．０mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６７．１。
【０１４１】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１．６５ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ１を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３００mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ１を得た。溶液Ｂ１を溶液Ａ１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１１５．４mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７０．１。
【０１４２】
実施例２
２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド
【化２１】
2014503569.tif 000023
トルエン（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ、７１．４mmol）、５−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７２．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７１．８mg、１．４mmol）の混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄して、４−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチル（１６．０ｇ、８２．６％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２７２．０。
【０１４３】
アセトニトリル（１６．０mL）中の４−［（５−フルオロ−２−メチル−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチル（２．７ｇ、１０．０mmol）の撹拌溶液に、メチレン−シクロプロパン（２．８mL、４０．０mol）及びスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（９８０．０mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合溶液を、密封管中、８０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、３７％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３２６．２。
【０１４４】
テトラヒドロフラン（１０．０mL）及びメタノール（１０．０mL）中の２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（８００．０mg、２．５mmol）の撹拌溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（２．０mL）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に、水（１０．０mL）で希釈して、ジエチルエーテル（２０．０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（６５０mg、８５％）を明黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１２．３。
【０１４５】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３１４mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１０２．０mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２を得た。溶液Ｂ２を溶液Ａ２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２’−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド（３８．４mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８９．２。
【０１４６】
実施例３
２’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド
【化２２】
2014503569.tif 000024
トルエン（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ、７１．４mmol）、２，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１０．３ｇ、７２．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７１．８mg、１．４mmol）の混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（１９．６４ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２７６．１。
【０１４７】
アセトニトリル（１６．０mL）中の４−｛［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（２．７ｇ、１０．０mmol）の撹拌溶液に、メチレン−シクロプロパン（２．８mL、４０．０mol）及びスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（９８０．０mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合溶液を、密封管中、８０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３０．２。
【０１４８】
テトラヒドロフラン（１０．０mL）及びメタノール（１０．０mL）中の２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸メチルエステル（９００．０mg、２．７mmol）の撹拌溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（２．０mL）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に、水（１０．０mL）で希釈して、ジエチルエーテル（２０．０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（７６５．５mg、９０％）を明黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１６．１。
【０１４９】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３１４mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−スピロ（シクロプロパン−１，４’−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロキノリン）−６−カルボン酸（１０４．０mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３を得た。溶液Ｂ３を溶液Ａ３に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２’−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド（３９．４mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９３．０。
【０１５０】
実施例４
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２３】
2014503569.tif 000025
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（１５．９ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１２．３ｇ、４０．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９４．０。
【０１５１】
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３．９ｇ、１０．０mmol）、モルホリン（９．０mL、９５．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｇ、６．０mmol）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．１ｇ、８．０mmol）及び炭酸カリウム（４．１ｇ、３０．０mmol）を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３．２ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９９．０。
【０１５２】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３９８．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３４５．６mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８５．１。
【０１５３】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３１４mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２６．７mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４を得た。溶液Ｂ４を溶液Ａ４に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（４５．６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６２．１。
【０１５４】
実施例５
Ｎ−（メチルスルホニル）−２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド
【化２４】
2014503569.tif 000026
トルエン（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸メチルエステル（１０．８ｇ、７１．４mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１３．３ｇ、７２．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７１．８mg、１．４mmol）の混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（２２．６ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１８．０。
【０１５５】
アセトニトリル（１６．０mL）中の４−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ、１０．０mmol）の撹拌溶液に、メチレン−シクロペンタン（４．０mL、４０．０mol）及びスカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）（９８０．０mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合溶液を、密封管中、８０℃で１６時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２’−（３−ブロモ−フェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４００．０。
【０１５６】
ジメチルスルホキシド（６５mL）中の２’−（３−ブロモ−フェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸メチルエステル（６００mg、１．５mmol）、モルホリン（２．６mL、２９．４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４０mg、１．８mmol）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３４０mg、２．４mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、９．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸メチルエステル（４８７．２mg、８０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０７．０。
【０１５７】
テトラヒドロフラン（１０．０mL）及びメタノール（１０．０mL）中の２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸メチルエステル（４０６．０mg、１．０mmol）の撹拌溶液に、３Ｎ水酸化ナトリウム（２．０mL）を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に、水（１０．０mL）で希釈して、ジエチルエーテル（２０．０mL）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸（３５２．８mg、９０％）を明黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９３．１。
【０１５８】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（３１４mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ５を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボン酸（１２９．４mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ５を得た。溶液Ｂ５を溶液Ａ５に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−（メチルスルホニル）−２’−（３−モルホリノフェニル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−キノリン］−６’−カルボキサミド（４６．４mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７０．２。
【０１５９】
実施例６
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化２５】
2014503569.tif 000027
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１．６５ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５３０．０mg、１．４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６を得た。溶液Ｂ６を溶液Ａ６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２０４．５mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．１。
【０１６０】
実施例７
Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２６】
2014503569.tif 000028
アセトニトリル（５０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（０．８２５ｇ、５mmol）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（８６９mg、５．５mmol）の撹拌溶液に、イソプロペニル−ベンゼン（２．３６ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４６５mg、０．７５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（３０mL×２）及びブライン（３０mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８５０mg、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２４．２。
【０１６１】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４２３mg、１mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３８０mg、９５％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９６．１。
【０１６２】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（７６mg、１．８８mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１８１mg、１．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ７を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．３８mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２３mg、０．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ７を得た。溶液Ｂ７を溶液Ａ７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２２mg、１２％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７３．３。
【０１６３】
実施例８
プロパン−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化２７】
2014503569.tif 000029
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２．３ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（８．４ｇ、３１．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３４８．３。
【０１６４】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３４８．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３１６．４mg、９５％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【０１６５】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）の懸濁液に、プロパン−１−スルホン酸アミド（１．０１ｇ、８．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ８を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２７３．０mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ８を得た。溶液Ｂ８を溶液Ａ８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、プロパン−１−スルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（８４．７mg、２３．６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４３９．１。
【０１６６】
実施例９
プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化２８】
2014503569.tif 000030
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）の懸濁液に、プロパン−２−スルホン酸アミド（１．１ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ９を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３００mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ９を得た。溶液Ｂ９を溶液Ａ９に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、プロパン−２−スルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１１５．８mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７２．０。
【０１６７】
実施例１０
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２９】
2014503569.tif 000031
アセトニトリル（１５０mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１１．７ｇ、４０．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７４．０。
【０１６８】
ジメチルスルホキシド（６５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１１．２ｇ、３０．０mmol）、モルホリン（２６．０mL、２９４．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ、１８．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３．４ｇ、２４．０mmol）及び炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（９．１ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．０。
【０１６９】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３８０．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３３０．０mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６７．１。
【０１７０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．３ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ１０を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３００．０mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ１０を得た。溶液Ｂ１０を溶液Ａ１０に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１０９．０mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４４．２。
【０１７１】
実施例１１
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化３０】
2014503569.tif 000032
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１．６５ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ１１を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３００．０mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ１１を得た。溶液Ｂ１１を溶液Ａ１１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（１１５．４mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７０．１。
【０１７２】
実施例１２
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化３１】
2014503569.tif 000033
ジクロロメタン（３００mL）中のモルホリン（５．２mL、５９．７mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．６mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｇ、３９．８mmol）の溶液を０℃で加えた。混合溶液を室温で４時間撹拌し、次に、ブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（１０．０ｇ、９２．５％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２７３．０。
【０１７３】
エタノール（４００mL）中の４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（５．０ｇ、１８．４mmol）の撹拌溶液に、鉄粉末（５．２ｇ、９２．０mmol）及び水（１００mL）中の塩化アンモニウム（１０ｇ、１８４．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、鉄を濾別し、炭酸ナトリウムを加えて濾液をｐＨ９に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。抽出物を水（１３０mL×２）及びブライン（１３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（４．２ｇ、９５％）を黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２４３．１。
【０１７４】
アセトニトリル（１５０mL）中の４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（３ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２．５２ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．７ｇ、４７．４％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６５．０＆４６７．０。
【０１７５】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１５０mg、０．３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、モルホリン（１．３mL、１４．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３４．０mg、０．２４mmol）及び炭酸カリウム（１１０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１２４．３mg、８０．０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７２．２。
【０１７６】
実施例１３
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド
【化３２】
2014503569.tif 000034
ジクロロメタン（３００mL）中のイソプロピルアミン（６．８mL、７９．６mmol）及びトリエチルアミン（１６．６mL、１１９．４mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｇ、３９．８mmol）の溶液を０℃で加えた。混合溶液を室温で４時間撹拌した。混合溶液を室温で４時間撹拌し、次に、ブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．３ｇ、９６％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２４５。
【０１７７】
エタノール（５００mL）中のＮ−イソプロピル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．０ｇ、３７．０mmol）の撹拌溶液に、鉄粉末（１１．０ｇ、１９６．０mmol）及び水（１５０mL）中の塩化アンモニウム（２２．０ｇ、３９２．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、鉄を濾別し、炭酸ナトリウムを加えて濾液をｐＨ９に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。抽出物を水（１３０mL×２）及びブライン（１３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（７．０ｇ、８９％）を黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２１５。
【０１７８】
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド（４．０ｇ、１８．７mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（３．８ｇ、２０．５mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（６．５mL、９３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（２．４ｇ、３．７mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド（３．８ｇ、４７．４％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４３７．１。
【０１７９】
ＤＭＳＯ（５．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド（３９２．０mg、０．９mmol）、ＣｕＩ（５１．０mg、０．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（７５．０mg、０．５４mmol）、炭酸カリウム（３７３．０mg、２．７mmol）及びモルホリン（０．７８mL、９．０mmol）の混合溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸イソプロピルアミド（１６０．０mg、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４４．３。
【０１８０】
実施例１４
４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化３３】
2014503569.tif 000035
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１５０．０mg、０．３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．０mg、０．１mmol）、ピペラジン（２８３．４mg、３．３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３４．０mg、０．２４mmol）及び炭酸カリウム（１１０．０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（５１．１mg、３３．０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７１．２。
【０１８１】
実施例１５
４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド
【化３４】
2014503569.tif 000036
ジクロロメタン（３００mL）中のシクロブチルアミン（４．３ｇ、５９．７mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．６mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｇ、３９．８mmol）の溶液を０℃で加えた。混合溶液を室温で４時間撹拌し、次に、ブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−シクロブチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．４ｇ、９２．５％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２５７．１。
【０１８２】
エタノール（４００mL）中のＮ−シクロブチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５．８ｇ、１８．４mmol）の撹拌溶液に、鉄粉末（５．２ｇ、９２．０mmol）及び水（１００mL）中の塩化アンモニウム（１０ｇ、１８４．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、鉄を濾別し、炭酸ナトリウムを加えて濾液をｐＨ９に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。抽出物を水（１３０mL×２）及びブライン（１３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（３．８７ｇ、９３％）を黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２２７．０。
【０１８３】
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２．５２ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（２．２ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４９．０＆４５１．０。
【０１８４】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５０．０mg、０．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．０mg、０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３７．５mg、０．２７mmol）、モルホリン（０．７８mL、９．０mmol）及び炭酸カリウム（１４０．０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１２３．７mg、８０．０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５６．２。
【０１８５】
実施例１６
２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド
【化３５】
2014503569.tif 000037
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．７ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。混合溶液を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（２．３ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６７．０。
【０１８６】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５８．４mg、０．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．０mg、０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３７．５mg、０．２７mmol）、モルホリン（０．７８mL、９．０mmol）及び炭酸カリウム（１４０．０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（３−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（６４．３mg、４０．０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７４．２。
【０１８７】
実施例１７
２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド
【化３６】
2014503569.tif 000038
ジオキサン（５．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（７４８．１mg、１．６７mmol）、２−ヒドロキシ−フェニルボロン酸（２７６．０mg、２．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３．０mg、０．１７mmol）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７mL）を加えた。得られた混合物を１１０℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）及びブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（２’−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（４１２．１mg、５３．４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６３．１。
【０１８８】
実施例１８
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化３７】
2014503569.tif 000039
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及びピリジン−３−カルバルデヒド（８．４ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（９．２ｇ、４０．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２９７．３。
【０１８９】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２９６．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２６６．４mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２８３．１。
【０１９０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．３ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ１８を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２３１．２mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ１８を得た。溶液Ｂ１８を溶液Ａ１８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド（８８．３mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６０．２。
【０１９１】
実施例１９
シクロプロパンスルホン酸（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド
【化３８】
2014503569.tif 000040
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１．７ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ１９を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２３１．２mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ１９を得た。溶液Ｂ１９を溶液Ａ１９に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸（４，４−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド（９４．７mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８６．２。
【０１９２】
実施例２０
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化３９】
2014503569.tif 000041
アセトニトリル（２００mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（８．２５ｇ、５０mmol）及び３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（９．０３ｇ、５５mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１４mL、２００mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．６５ｇ、７．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８ｇ、４３％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６８．２。
【０１９３】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、６．８mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０mL）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を２Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００mL）で希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−カルボキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、５０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３５４．２。
【０１９４】
ジクロロメタン（６mL）及びトリエチル−アミン（０．７mL、５mmol）中の２−（３−カルボキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７０６mg、２mmol）、アニリン（０．２２mL、２．４mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ、３mmol）の混合物。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８００mg、９３％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２９．２。
【０１９５】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、１．８７mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７ｇ、９３％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０１．２。
【０１９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６０％水素化ナトリウム（１９８mg、４．９５mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（４７５mg、５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２０を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４００mg、１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２４mg、２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２０を得た。溶液Ｂ２０を溶液Ａ２０に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（３５mg、７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．２。
【０１９７】
実施例２１
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化４０】
2014503569.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６０％水素化ナトリウム（１９８mg、４．９５mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（６０５mg、５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２１を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４００mg、１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２４mg、２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２１を得た。溶液Ｂ２１を溶液Ａ２１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（３０mg、６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５０４．２。
【０１９８】
実施例２２
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化４１】
2014503569.tif 000043
アセトニトリル（２００mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（８．２５ｇ、５０mmol）及び５−ブロモ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１２ｇ、６０mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１４mL、０．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．６５ｇ、７．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（７．１ｇ、３５％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０２．０。
【０１９９】
ジメチルスルホキシド（２５mL）中の２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３．５ｇ、８．７mmol）、モルホリン（７．６mL、８７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１ｇ、５．２２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．９７ｇ、６．９６mmol）及び炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．１mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０９．０。
【０２００】
メタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）中の４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ、７．８mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．４ｇ、８０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．１。
【０２０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５６０mg、１４mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．３３ｇ、１４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２２を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８００mg、２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６９０mg、４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２２を得た。溶液Ｂ２２を溶液Ａ２２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２３９mg、２６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５８．１。
【０２０２】
実施例２３
Ｎ−［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化４２】
2014503569.tif 000044
アセトニトリル（２００mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（８．２５ｇ、５０mmol）及び５−ブロモ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（１３．２ｇ、６０mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１４mL、０．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．６５ｇ、７．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（６．９９ｇ、３３％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２２．０。
【０２０３】
ジメチルスルホキシド（２５mL）中の２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、７mmol）、モルホリン（６．２mL、７１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８ｇ、４．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．７８ｇ、５．６mmol）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、９３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２９．１。
【０２０４】
メタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）中の２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、６．５mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．４ｇ、９２％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０１．１。
【０２０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（６５０mg、１６mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．５３ｇ、１６mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２３を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９００mg、２．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０mg、４．５mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２３を得た。溶液Ｂ２３を溶液Ａ２３に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１９０mg、１７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．０。
【０２０６】
実施例２４
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化４３】
2014503569.tif 000045
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５６０mg、１４mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１．３３ｇ、１４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２４を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８００mg、２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６９０mg、４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２４を得た。溶液Ｂ２４を溶液Ａ２４に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（２−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（９０mg、９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８４．１。
【０２０７】
実施例２５
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化４４】
2014503569.tif 000046
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（６５０mg、１６mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１．５３ｇ、１６mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２５を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９００mg、２．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７３０mg、４．５mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２５を得た。溶液Ｂ２５を溶液Ａ２５に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（２−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２６０mg、２２％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５０４．１。
【０２０８】
実施例２６
Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化４５】
2014503569.tif 000047
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．５６mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３９ｇ、９９％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９４．０。
【０２０９】
アセトニトリル（３０mL）中の２−（５−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．３９ｇ、３．５３mmol）、オキサゾリジン−２−オン（３２３mg、３．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３５mg、０．７１mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１５２mL、１．４１mmol）及び炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．６mmol）の混合溶液を９０℃で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．７ｇ、４９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０１．０。
【０２１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６０％水素化ナトリウム（７０mg、１．７５mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１６６mg、１．７５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２６を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８１mg、０．５mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２６を得た。溶液Ｂ２６を溶液Ａ２６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（１３mg、１１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．０。
【０２１１】
実施例２７
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化４６】
2014503569.tif 000048
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．５６mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３６ｇ、９７％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７４．０＆３７６．０。
【０２１２】
アセトニトリル（２５mL）中の２−（５−ブロモ−２−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３６ｇ、３．６４mmol）、オキサゾリジン−２−オン（３３０mg、３．８２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３９mg、０．７３mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１５７mL、１．４６mmol）及び炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９mmol）の混合溶液を９０℃で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．４ｇ、２９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．１。
【０２１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６０％水素化ナトリウム（１８５mg、４．６２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（４３９mg、４．６２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２７を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２５０mg、０．６６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４mg、１．３２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２７を得た。溶液Ｂ２７を溶液Ａ２７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（８mg、２％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５８．０。
【０２１４】
実施例２８
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化４７】
2014503569.tif 000049
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６０％水素化ナトリウム（６３mg、１．５８mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１９２mg、１．５８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２８を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０mg、０．１６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５１mg、０．３２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２８を得た。溶液Ｂ２８を溶液Ａ２８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［２−メチル−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（１５mg、１９％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８４．１。
【０２１５】
実施例２９
シクロプロパンスルホン酸｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化４８】
2014503569.tif 000050
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６０％水素化ナトリウム（１７６mg、４．４mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（５３０mg、４．４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ２９を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２５０mg、０．６２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０３mg、１．２５mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ２９を得た。溶液Ｂ２９を溶液Ａ２９に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［２−クロロ−５−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（８５mg、２７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５０４．０。
【０２１６】
実施例３０
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化４９】
2014503569.tif 000051
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）、３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３．４８ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１．８６ｇ、３mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（５．６ｇ、１００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７８．３。
【０２１７】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、７．９６mmol）、水酸化リチウム水和物（３．３４ｇ、７９．６mmol）、水（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３mol/L塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．６４ｇ、９５％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３５０．４。
【０２１８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメタンスルホンアミド（４８０mg、５．０mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３０を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、１．０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０mg、２．０mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３０を得た。溶液Ｂ３０を溶液Ａ３０に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１７０mg、４０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２７．３。
【０２１９】
実施例３１
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化５０】
2014503569.tif 000052
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のシクロプロパンスルホンアミド（６１０mg、５．０mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３１を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、１．０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０mg、２．０mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３１を得た。溶液Ｂ３１を溶液Ａ３１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１４０mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５３．３。
【０２２０】
実施例３２
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−ベンズアミド
【化５１】
2014503569.tif 000053
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）、３−ホルミル−ベンゾニトリル（２．６２ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１．８６ｇ、３mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（５．６ｇ、１００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、４５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３５．３。
【０２２１】
アセトニトリル（３０mL）中の２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、７．９６mmol）、水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４４．９mmol）、水（１５mL）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−カルバモイル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．５８ｇ、２０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３２５．２。
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のメタンスルホンアミド（１６０mg、１．６５mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６６mg、１．６５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３２を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（３−カルバモイル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０mg、０．６６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３２を得た。溶液Ｂ３２を溶液Ａ３２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド（１３mg、１０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０２．３。
【０２２３】
実施例３３
Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化５２】
2014503569.tif 000054
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）、３−ホルミル−ベンゾニトリル（２．６２ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１．８６ｇ、３mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（５．６ｇ、１００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、４５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３５．３。
【０２２４】
アセトニトリル（３０mL）中の２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、７．９６mmol）、水酸化ナトリウム（１．８ｇ、４４．９mmol）、水（１５mL）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を３mol/L塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．６５ｇ、６０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３０７．２。
【０２２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のメタンスルホンアミド（１６０mg、１．６５mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６６mg、１．６５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３３を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０mg、０．６６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３３を得た。溶液Ｂ３３を溶液Ａ３３に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２５mg、２０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８４．３。
【０２２６】
実施例３４
３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド
【化５３】
2014503569.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（２００mg、１．６５mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６６mg、１．６５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３４を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（３−カルバモイル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０mg、０．６６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３４を得た。溶液Ｂ３４を溶液Ａ３４に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ベンズアミド（１０mg、２４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２８．３。
【０２２７】
実施例３５
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化５４】
2014503569.tif 000056
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（２００mg、１．６５mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（６６mg、１．６５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３５を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１０mg、０．６６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３５を得た。溶液Ｂ３５を溶液Ａ３５に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シアノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１０mg、２４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１０．３。
【０２２８】
実施例３６
Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化５５】
2014503569.tif 000057
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）、３−メトキシベンズアルデヒド（２．７２ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１．８６ｇ、３mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（５．６ｇ、１００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、１５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３４０．３。
【０２２９】
アセトニトリル（３０mL）中のＮ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、２．９５mmol）、水酸化ナトリウム（０．５９ｇ、１４．７５mmol）、水（１５mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．８３ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１２．２。
【０２３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメタンスルホンアミド（４８０mg、５．０mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３６を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３１０mg、１．０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０mg、２．０mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３６を得た。溶液Ｂ３６を溶液Ａ３６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−メトキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１１６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８９．３。
【０２３１】
実施例３７
Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化５６】
2014503569.tif 000058
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）、３−メタンスルホニルベンズアルデヒド（３．６８ｇ、２０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１．８６ｇ、３mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（５．６ｇ、１００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．３ｇ、４３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８８．３。
【０２３２】
アセトニトリル（３０mL）中の２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．３ｇ、８．５３mmol）、水酸化ナトリウム（３．４１ｇ、８５．３mmol）、水（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３mol/L塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．７６ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６０．３。
【０２３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメタンスルホンアミド（４８０mg、５．０mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３７を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５９mg、１．０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０mg、２．０mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３７を得た。溶液Ｂ３７を溶液Ａ３７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１００mg、２３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４３７．３。
【０２３４】
実施例３８
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化５７】
2014503569.tif 000059
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（６０５mg、５．０mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ３８を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５９mg、１．０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２０mg、２．０mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ３８を得た。溶液Ｂ３８を溶液Ａ３８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（６０mg、１３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６３．４。
【０２３５】
実施例３９
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化５８】
2014503569.tif 000060
アセトニトリル（３５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、３−ブロモベンズアルデヒド（１８．５ｇ、１００mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１２．４ｇ、２０mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（２８ｇ、５００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１６．７ｇ、４３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８８．０。
【０２３６】
ジオキサン（５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．６mmol）、４−tert−ブチルベンゼンボロン酸（０．５０ｇ、２．６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８０mg、０．２６mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（３．９mL、７．８mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３６ｇ、３１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４２．２。
【０２３７】
エタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）中の２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３７mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．２９ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１４．２。
【０２３８】
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０mg、０．３６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４４mg、０．３６mmol）、メタンスルホンアミド（６８．４mg、０．７２mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２３．５mg、２０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９１。
【０２３９】
実施例４０
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化５９】
2014503569.tif 000061
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７０mg、０．３６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４４mg、０．３６mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（８５mg、０．７２mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１２mg、１０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５１７．２。
【０２４０】
実施例４１
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化６０】
2014503569.tif 000062
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１２．９ｇ、７８．４mmol）及び３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１２．９ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１０．１ｇ、３５．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６８．１。
【０２４１】
テトラヒドロフラン（２０．０mL）中の２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．７ｇ、１０．０mmol）の撹拌混合溶液に、４．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（１２．０mL）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−カルボキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、定量的）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３５４．１。
【０２４２】
乾燥ジクロロメタン（２０．０mL）中の２−（３−カルボキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．３mmol）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．５２ｇ、４．０mmol）、トリエチルアミン（２．０mL）、シクロプロピルアミン（３３０．６mg、５．８mmol）の混合溶液を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳが、反応が完全に終了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９３．１。
【０２４３】
乾燥アセトニトリル（２０mL）中のテトラクロロシラン（５．３mL、４６．３mmol）、アジ化ナトリウム（５．６ｇ、８７mmol）の撹拌溶液に、２−（３−シクロプロピルカルバモイル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．３ｇ、３．３mmol）を室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応が完全に終了したことを示した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製が、２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９０８．２mg、６６％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１８．１。
【０２４４】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９０８．０mg、２．２mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７７０．２mg、９０％）をオフイエローの固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９０．１。
【０２４５】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１．６５ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４１を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５４４．６mg、１．４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４１を得た。溶液Ｂ４１を溶液Ａ４１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（２０６．６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９３．２。
【０２４６】
実施例４２
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化６１】
2014503569.tif 000063
乾燥ジクロロメタン（２０．０mL）中の２−（３−カルボキシ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．３mmol）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．５２ｇ、４．０mmol）、トリエチルアミン（２．０mL）、メチルアミン（２２８．１mg、５．８mmol）の混合溶液を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳが、反応が完全に終了したことを示した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２３ｇ、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６７．１。
【０２４７】
乾燥アセトニトリル（２０mL）中のテトラクロロシラン（５．３mL、４６．３mmol）、アジ化ナトリウム（５．６ｇ、８７mmol）の撹拌溶液に、４，４−ジメチル−２−（３−メチルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２３ｇ、３．３mmol）を室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳが、反応が完全に終了したことを示した。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製が、４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８５１．６mg、６６％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９２．１。
【０２４８】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８５１．０mg、２．２mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７１８．７mg、９０％）をオフイエローの固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６４．１。
【０２４９】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（０．８３ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４２を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２５４．１mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４２を得た。溶液Ｂ４２を溶液Ａ４２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（９７．８mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６７．１。
【０２５０】
実施例４３
Ｎ−｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化６２】
2014503569.tif 000064
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．３ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４３を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５４４．６mg、１．４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４３を得た。溶液Ｂ４３を溶液Ａ４３に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（１９５．７mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６７．２。
【０２５１】
実施例４４
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化６３】
2014503569.tif 000065
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（６５５．５mg、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４４を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２５４．１mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４４を得た。溶液Ｂ４４を溶液Ａ４４に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（９７．８mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４１．１。
【０２５２】
実施例４５
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化６４】
2014503569.tif 000066
ジオキサン（５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４３ｇ、１．１mmol）、４−イソプロポキシベンゼンボロン酸（０．４０ｇ、２．２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７７．２mg、０．１１mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．６mL、３．２mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４４ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４４．１。
【０２５３】
エタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４４ｇ、１．０mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．４０ｇ、９１％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１６．１。
【０２５４】
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．２９mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３mg、０．４３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５２．５mg、０．４３mmol）、メタンスルホンアミド（８３mg、０．８７mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２８．５mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９３．１。
【０２５５】
実施例４６
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化６５】
2014503569.tif 000067
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．２９mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８３mg、０．４３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５２．５mg、０．４３mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１１０mg、０．８７mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（４５mg、３０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５１９．１。
【０２５６】
実施例４７
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化６６】
2014503569.tif 000068
アセトニトリル（４０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、６mmol）及び５−ブロモ−２−エチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１．７mL、２４mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（０．５５ｇ、０．９mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（５０mL×２）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（５−ブロモ−２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、６４％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１６．０。
【０２５７】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（５−ブロモ−２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、９．１mmol）、モルホリン（３．１７mL、３６．４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０４ｇ、５．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．０２ｇ、７．３mmol）及び炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．３mmol）の混合溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４２３．１。
【０２５８】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１．４mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．５ｇ、８９％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９５．２。
【０２５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６０％水素化ナトリウム（３５６mg、８．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１ｇ、８．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４７を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１２mg、２．５４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４７を得た。溶液Ｂ４７を溶液Ａ４７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１００mg、１５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９８．１。
【０２６０】
実施例４８
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化６７】
2014503569.tif 000069
アセトニトリル（４０mL）中の４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、６mmol）及び２−エチル−ベンズアルデヒド（１．２ｇ、８．９mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１．７mL、２４mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（０．５５ｇ、０．９mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（５０mL×２）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４９％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３７．０。
【０２６１】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ、１．７８mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．５ｇ、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１０．１。
【０２６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６０％水素化ナトリウム（３８１mg、９．５２mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１．１５ｇ、９．５２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ４８を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の２−（２−エチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４２０mg、１．３６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４１mg、２．７２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ４８を得た。溶液Ｂ４８を溶液Ａ４８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（２−エチル−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１００mg、１７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１３．１。
【０２６３】
実施例４９
Ｎ−（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化６８】
2014503569.tif 000070
アセトニトリル（３５０mL）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１８．６ｇ、１００mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（１２．４ｇ、２０mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（２８ｇ、５００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１６ｇ、４１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８９．０。
【０２６４】
トルエン（１０mL）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０mmol）、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン（０．２９ｇ、１．５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７３mg、０．０３mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（０．６５、２．０mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９９．３。
【０２６５】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．６０mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．２５ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７１．３。
【０２６６】
ジクロロメタン（１０mL）中の２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド（３４．５mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５４８．３。
【０２６７】
実施例５０
シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド
【化６９】
2014503569.tif 000071
ジクロロメタン（１０mL）中の２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（７６mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸（２−｛５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド（１２mg、１０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５７４．３。
【０２６８】
実施例５１
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化７０】
2014503569.tif 000072
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．９４ｇ、５mmol）、１−メチル−ピペラジン（２．２mL、２０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．４２ｇ、３mmol）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL×３）及びブライン（２０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（０．６１ｇ、３０％）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０７．１。
【０２６９】
メタノール（７．５mL）及びテトラヒドロフラン（１５mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（６１０mg、１．４９mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５６４mg、９９％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８０．２。
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６０％水素化ナトリウム（４４８mg、１１．２mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（１．３５ｇ、１１．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ５１を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５６４mg、１．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５１９mg、３．２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ５１を得た。溶液Ｂ５１を溶液Ａ５１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（１４０mg、１０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８３．３。
【０２７１】
実施例５２
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化７１】
2014503569.tif 000073
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．９４ｇ、５mmol）、ピロリジン（２．１mL、２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３８ｇ、２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．４２ｇ、３mmol）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL×３）及びブライン（２０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、９０％）を黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７９．１。
【０２７２】
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（４０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、４．５mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．４ｇ、９９％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３５１．０。
【０２７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の６０％水素化ナトリウム（８００mg、２０mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（２．４ｇ、２０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ５２を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１ｇ、２．８６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９３０mg、５．７１mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ５２を得た。溶液Ｂ５２を溶液Ａ５２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１０７mg、８％）を褐色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５４．２。
【０２７４】
実施例５３
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化７２】
2014503569.tif 000074
トルエン（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０mmol）、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン（０．２９ｇ、１．５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６．７３mg、０．０３mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（０．６５、２．０mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、５６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９８．３。
【０２７５】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．５６mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．２５ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７０．３。
【０２７６】
ジクロロメタン（１０mL）中の２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド（２３mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５４７．３。
【０２７７】
実施例５４
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化７３】
2014503569.tif 000075
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３９ｇ、１．０mmol）、モルホリン（０．３５ｇ、４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２mg、０．８mmol）及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３mmol）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、５１％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９６．３。
【０２７８】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．０mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．３０ｇ、８１％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６８．２。
【０２７９】
ジクロロメタン（１０mL）中の４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．５４mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６０mg、０．８２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１００mg、０．８２mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１９６mg、１．６２mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残留物を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（３８mg、１５％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７１．２。
【０２８０】
実施例５５
Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化７４】
2014503569.tif 000076
アセトニトリル（１５０mL）中の３−アミノ−安息香酸メチルエステル（１１．３ｇ、７８．４mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（９．２mL、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（１１．７ｇ、４０．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７４。
【０２８１】
ジメチルスルホキシド（６５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（１１．２ｇ、３０．０mmol）、モルホリン（２６．０mL、２９４．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ、１８．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（３．４ｇ、２４．０mmol）及び炭酸カリウム（１２．４ｇ、９０．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（９．１ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．０。
【０２８２】
メタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３８０．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（３３０．０mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６７．１。
【０２８３】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（５３５．０mg、１３．７mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１．３ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ５５を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（３００．０mg、０．８２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２．０mg、２．７６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ５５を得た。溶液Ｂ５５を溶液Ａ５５に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１０９．０mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４４．２。
【０２８４】
実施例５６
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化７５】
2014503569.tif 000077
アセトニトリル（２００mL）中の２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（８．４６ｇ、５０mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（６．４mL、５５mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１４mL、２００mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．６５ｇ、７．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、５１％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９２．０＆３９４．０。
【０２８５】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、１２．７mmol）、モルホリン（１１．１mL、１２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４３ｇ、７．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．４ｇ、１０mmol）及び炭酸カリウム（５．２ｇ、７５mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３ｇ、６１％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８５．１。
【０２８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（３６０mg、９mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（８６５mg、９．１mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ５６を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５００mg、１．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２２mg、２．６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ５６を得た。溶液Ｂ５６を溶液Ａ５６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２７０mg、４５％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６２．１。
【０２８７】
実施例５７
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化７６】
2014503569.tif 000078
アセトニトリル（２００mL）中の２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１２．１ｇ、７１．４mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１３．２ｇ、７１．４mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（４．４ｇ、７１．４mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（２８ｇ、５００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１６ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９２．１。
【０２８８】
トルエン（２０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、７．６５mmol）、１−ｏ−トリル−ピペラジン塩酸塩（１．９５ｇ、９．２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７２mg、０．７７mmol）、キサントホス（２６６mg、０．４６mmol）及び炭酸セシウム（５．０ｇ、１５．３mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．４。
【０２８９】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３６ｇ、０．７４mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．３２ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７４．３。
【０２９０】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３４．５mg、３０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５５１．４。
【０２９１】
実施例５８
シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド
【化７７】
2014503569.tif 000079
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（７６mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド（３６mg、３０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５７７．３。
【０２９２】
実施例５９
Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化７８】
2014503569.tif 000080
トルエン（５mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３９２mg、１．０mmol）、１−（２−フルオロフェニル）−ピペラジン（２１６mg、１．２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１．２mg、０．０５mmol）、キサントホス（３４．７mg、０．０６mmol）及び炭酸セシウム（６５２mg、２mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ、６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９２．１。
【０２９３】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．６１mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．２６ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．３。
【０２９４】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド（３４．７mg、３０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５５５．３。
【０２９５】
実施例６０
シクロプロパンスルホン酸（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミド
【化７９】
2014503569.tif 000081
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３８mg、０．３１mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（７６mg、０．６３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸（６−フルオロ−２−｛３−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−アミド（３６．５mg、３０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５８１．３。
【０２９６】
実施例６１
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化８０】
2014503569.tif 000082
アセトニトリル（１００mL）中の２−アミノ−クロロ−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１１ｇ、６０mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１１ｇ、６０mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフラート水和物（３．７２ｇ、６．０mmol）の混合物を、密封反応ボトル中、０℃に冷却した。次に、イソブテン（１６．８ｇ、３００mmol）の冷却溶液をそこに加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１４ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０８．０。
【０２９７】
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８２ｇ、１．０mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３０mg、１．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２２０mg、１．６mmol）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．３７ｇ、５１％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３５９．２。
【０２９８】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．４２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０mg、０．６３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７７mg、０．６３mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１５０mg、１．２６mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（３９mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６２．２。
【０２９９】
実施例６２
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化８１】
2014503569.tif 000083
アセトニトリル（２００mL）中の２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（９．２５ｇ、５０mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（６．４mL、５５mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１４mL、２００mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．６５ｇ、７．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、４５％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０８．０＆４１０．０。
【０３００】
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（８．９ｇ、７mmol）、モルホリン（６．１mL、７０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４ｇ、２．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．４ｇ、２．８mmol）及び炭酸カリウム（２．９ｇ、２１mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２．７ｇ、９６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４０１．２。
【０３０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（３６１mg、９mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（８６５mg、９．１mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６２を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５２０mg、１．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２２mg、２．６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６２を得た。溶液Ｂ６２を溶液Ａ６２に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（５０mg、８％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．２。
【０３０２】
実施例６３
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化８２】
2014503569.tif 000084
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（１．１ｇ、９．１mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（３６１mg、９mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６３を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５２０mg、１．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２２mg、２．６mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６３を得た。溶液Ｂ６３を溶液Ａ６３に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（２５mg、４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５０４．２。
【０３０３】
実施例６４
Ｎ−｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化８３】
2014503569.tif 000085
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．５mmol）、オキサゾリジン−２−オン（２３０mg、２．６３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９５mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．１１mL、１mmol）及び炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５mmol）の混合物。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．８ｇ、８０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４００．１。
【０３０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のメタンスルホンアミド（６６５mg、７mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２８０mg、７mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６４を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（４００mg、１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２５mg、２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６４を得た。溶液Ｂ６４を溶液Ａ６４に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３７mg、７％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７８．０。
【０３０５】
実施例６５
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド
【化８４】
2014503569.tif 000086
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（８４７mg、７mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２８０mg、７mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６５を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（４００mg、１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２５mg、２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６５を得た。溶液Ｂ６５を溶液Ａ６５に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−４，４−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド（１２０mg、２４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５０４．０。
【０３０６】
実施例６６
シクロプロパンスルホン酸［４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化８５】
2014503569.tif 000087
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（１１．５５ｇ、７０mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（８．２mL、７０mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１７mL、２４２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．２ｇ、８．４mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、９０℃で２０時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（８．１５ｇ、３０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８８．０＆３９０．０。
【０３０７】
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４，８−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．６mmol）、モルホリン（４．３mL、５０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７４mg、１．４４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．３ｇ、２．１６mmol）及び炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．８mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL×３）及びブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、９８％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９４．２。
【０３０８】
メタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．４ｇ、３．５５mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．９ｇ、６６％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８１．０。
【０３０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６０％水素化ナトリウム（６６４mg、１６．６mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホン酸アミド（２．０１ｇ、１６．６mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６６を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．９ｇ、２．３７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７６８mg、４．７４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６６を得た。溶液Ｂ６６を溶液Ａ６６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［４，４，８−トリメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１０７mg、９％）を褐色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８４．２。
【０３１０】
実施例６７
Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化８６】
2014503569.tif 000088
アセトニトリル（２００mL）中の２−アミノ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、６０．５mmol）及び３−ブロモベンズアルデヒド（８mL、６０．５mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（１７mL、２４２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（４．５ｇ、７．３mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（９ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３７４．０＆３７５．９。
【０３１１】
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、４mmol）、１−メチル−ピペラジン（１．８mL、１６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ、２．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．４５ｇ、３．２mmol）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL×２）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL×３）及びブライン（２０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ、１３％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３９４．２。
【０３１２】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５mmol）の撹拌混合溶液に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１８０mg、９５％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８０．２。
【０３１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６０％水素化ナトリウム（７３mg、１．８２mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（１７３mg、１．８２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ６７を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８４mg、０．５２mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ６７を得た。溶液Ｂ６７を溶液Ａ６７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３５mg、４６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４５７．３。
【０３１４】
実施例６８
Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化８７】
2014503569.tif 000089
トルエン（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．２８mmol）、１−ｐ−トリル−ピペラジン二塩酸塩（４１０mg、１．９２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．４mg、０．０６４mmol）、キサントホス（４４．４mg、０．０７７mmol）及び炭酸セシウム（８３０mg、２．５６mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３７ｇ、６０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．３。
【０３１５】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ、０．４１mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．１７ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７４．３。
【０３１６】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１mg、０．４８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５９mg、０．４８mmol）、メタンスルホンアミド（９１．２mg、０．９６mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−｛６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−［３−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３５mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５５１．３。
【０３１７】
実施例６９
Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化８８】
2014503569.tif 000090
トルエン（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．２８mmol）、ピロリジン（１４０mg、１．９２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．４mg、０．０６４mmol）、キサントホス（４４．４mg、０．０７７mmol）及び炭酸セシウム（８３０mg、２．５６mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、６５％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８３．３。
【０３１８】
メタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、０．８１mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．２８ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６９．３。
【０３１９】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１mg、０．４８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５９mg、０．４８mmol）、メタンスルホンアミド（９１．２mg、０．９６mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３６mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４６．３。
【０３２０】
実施例７０
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化８９】
2014503569.tif 000091
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．３２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１mg、０．４８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５９mg、０．４８mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１４９mg、１．２３mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（３８．６mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７２．３。
【０３２１】
実施例７１
Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化９０】
2014503569.tif 000092
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８２ｇ、２．０mmol）、ピロリジン（０．２８ｇ、４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３０mg、１．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２２０mg、１．６mmol）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６mmol）の混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．３１ｇ、４０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３８５．２。
【０３２２】
ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０mg、０．７８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（９５mg、０．７８mmol）、メタンスルホンアミド（１５０mg、１．５６mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（４８mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６２．２。
【０３２３】
実施例７２
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化９１】
2014503569.tif 000093
ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４０mg、０．７８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（９５mg、０．７８mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１９０mg、１．５６mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−４，４−ジメチル−２−（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（５１mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．２。
【０３２４】
実施例７３
Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化９２】
2014503569.tif 000094
ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．５７mmol）、４−tert−ブチルベンゼンボロン酸（０．７ｇ、３．８６mmol）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０mg、０．１３mmol）及び炭酸セシウム（１．７ｇ、５．１４mmol）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製のシリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社のガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）での精製が、２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、７０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４３．３。
【０３２５】
エタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）中の２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．３mmol）の混合物に、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．８７ｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１５．３。
【０３２６】
ジクロロメタン（２０mL）中の２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．４８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０mg、０．７２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（８８mg、０．７２mmol）、メタンスルホンアミド（１４０mg、１．４４mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、Ｎ−｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（４７mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９２．３。
【０３２７】
実施例７４
シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化９３】
2014503569.tif 000095
ジクロロメタン（２０mL）中の２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．４８mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０mg、０．７２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（８８mg、０．７２mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（１７０mg、１．４４mmol）の混合物を１２時間還流した。溶媒の除去が油状物の残留物を与えた。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸｛２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（５０mg、２０％）を明黄色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５１８．３。
【０３２８】
実施例７５
シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド
【化９４】
2014503569.tif 000096
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のシクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１００mg、０．２１mmol）及び炭酸カリウム（８９．４mg、０．６４mmol）の混合物に、ヨードメタン（０．０２mL、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、シクロプロパンスルホン酸［４，４−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メチル−アミド（２０mg、１９％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８４．３。
【０３２９】
実施例７６
シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド
【化９５】
2014503569.tif 000097
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、４mmol）、１−フェニル−ピペラジン（２．４５mL、１６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４６ｇ、２．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．４５ｇ、３．２mmol）及び炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２mmol）の混合物。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やした。反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、水（２×２０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×２０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（７５０mg、４０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４２．１。
【０３３０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中のシクロプロパンスルホン酸アミド（９６mg、０．８mmol）の懸濁液に、水素化ナトリウム（３２mg、０．８mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ７６を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５０mg、０．１１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３７mg、０．２３mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ７６を得た。溶液Ｂ７６を溶液Ａ７６に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛４，４−ジメチル−２−［３−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド（１５mg、２４％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝５４５．２。
【０３３１】
実施例７７
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニル］−アミド
【化９６】
2014503569.tif 000098
アセトニトリル（１５０mL）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（９．３ｇ、７８．４mmol）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２．３ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニトリル（１．２ｇ、５．０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１６．０。
【０３３２】
エタノール（１０．０mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニトリル（３１５．０mg、１．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（３．５mL）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸（３１７．９mg、９５％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３５．１。
【０３３３】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（０．８３ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ７７を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボン酸（２３３．８mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ７７を得た。溶液Ｂ７７を溶液Ａ７７に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−６−カルボニル］−アミド（７２．２mg、２３．６％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４３８．２。
【０３３４】
実施例７８
シクロプロパンスルホン酸［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド
【化９７】
2014503569.tif 000099
アセトニトリル（１５０mL）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（９．３ｇ、７８．４mmol）及び３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２．３ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８５℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（３．２ｇ、１３．５％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３１６．０。
【０３３５】
エタノール（１０．０mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（６３０．０mg、２．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．５mL）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（６３５．９mg、９５％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３３５．１。
【０３３６】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（０．８３ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ７８を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（２３３．８mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ７８を得た。溶液Ｂ７８を溶液Ａ７８に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド（１２２．４mg、４０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４３８．１。
【０３３７】
実施例７９
シクロプロパンスルホン酸［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド
【化９８】
2014503569.tif 000100
トルエン（１５０mL）中の５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（９．３ｇ、７８．４mmol）、３−モルホリン−４−イル−ベンズアルデヒド（１５．０ｇ、７８．４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７１．８mg、１．４mmol）の混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷やした。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテルで洗浄して、５−｛［１−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボニトリル（２２．９ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２９３．０。
【０３３８】
アセトニトリル（１５０mL）中の５−｛［１−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタ−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−ピリジン−２−カルボニトリル（２２．９ｇ、７８．４mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２１．０mL、３１３．５mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（５．８ｇ、９．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、９０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜５０％酢酸エチル）により精製して、８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（３．３ｇ、１２．１％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３４９．１。
【０３３９】
エタノール（１０．０mL）中の８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニトリル（６９８．０mg、２．０mmol）の撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．５mL）を加えた。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮して、８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（６６０．６mg、９０％）を明白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝３６８．１。
【０３４０】
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（０．８３ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ７９を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（２５６．９mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ７９を得た。溶液Ｂ７９を溶液Ａ７９に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−アミド（９８．７mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７１．２。
【０３４１】
実施例８０
Ｎ−［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化９９】
2014503569.tif 000101
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（０．６６ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ８０を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（２５６．９mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ８０を得た。溶液Ｂ８０を溶液Ａ８０に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［８，８−ジメチル−６−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド（９３．２mg、３０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４５．１。
【０３４２】
実施例８１
Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１００】
2014503569.tif 000102
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の６０％水素化ナトリウム（２６７．５mg、６．９mmol）の懸濁液に、メタンスルホンアミド（０．６６ｇ、６．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌して、溶液Ａ８１を得た。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸（２３３．８mg、０．７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２１．０mg、１．４mmol）の溶液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷やして、溶液Ｂ８１を得た。溶液Ｂ８１を溶液Ａ８１に加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（０．５mL）を加えた。混合物を濾過して、不溶性固体を除去し、濾液を、Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，５］ナフチリジン−２−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１１５．１mg、４０％）を白色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４１２．１。
【０３４３】
実施例８２
２−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化１０１】
2014503569.tif 000103
ジクロロメタン（３００mL）中のモルホリン（５．２mL、５９．７mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．６mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｇ、３９．８mmol）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に、ブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（１０．０ｇ、９２．５％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２７３．０。
【０３４４】
エタノール（４００mL）中の４−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−モルホリン（５．０ｇ、１８．４mmol）の撹拌溶液に、鉄粉末（５．２ｇ、９２．０mmol）及び水（１００mL）中の塩化アンモニウム（１０ｇ、１８４．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、鉄を濾別し、炭酸ナトリウムを加えて濾液をｐＨ９に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。抽出物を水（１３０mL×２）及びブライン（１３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（４．２ｇ、９５％）を黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２４３．１。
【０３４５】
アセトニトリル（１５０mL）中の４−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミン（３ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２．５２ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．７ｇ、４７．４％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６５．０＆４６７．０。
【０３４６】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１５０mg、０．３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１３５mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１１０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、２−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−２−メチル−プロピオン酸（９０mg、５６．０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．０。
【０３４７】
実施例８３
１−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸
【化１０２】
2014503569.tif 000104
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１５０mg、０．３３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（１３５mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１１０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、１−｛３−［４，４−ジメチル−６−（モルホリン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル］−フェニルアミノ｝−シクロプロパンカルボン酸（１２８mg、８０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８６．１。
【０３４８】
実施例８４
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１０３】
2014503569.tif 000105
ジクロロメタン（３００mL）中のシクロブチルアミン（４．３ｇ、５９．７mmol）及びトリエチルアミン（１１．２mL、７９．６mmol）の撹拌溶液に、ジクロロメタン（５０mL）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（８．８ｇ、３９．８mmol）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次に、ブライン（５０mL×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−シクロブチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（９．４ｇ、９２．５％）を白色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２５７．１。
【０３４９】
エタノール（４００mL）中のＮ−シクロブチル−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（５．８ｇ、１８．４mmol）の撹拌溶液に、鉄粉末（５．２ｇ、９２．０mmol）及び水（１００mL）中の塩化アンモニウム（１０ｇ、１８４．０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を３時間還流した後、鉄を濾別し、炭酸ナトリウムを加えて濾液をｐＨ９に塩基性化した。反応混合物を酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。抽出物を水（１３０mL×２）及びブライン（１３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（３．８７ｇ、９３％）を黄色の粉末として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝２２７．０。
【０３５０】
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２．５２ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌し、次に、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（２．２ｇ、４０％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４４９．０＆４５１．０。
【０３５１】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５０mg、０．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（１３８mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１４０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（１２３mg、８０．０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７０．２。
【０３５２】
実施例８５
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１０４】
2014503569.tif 000106
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５０mg、０．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１３８mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１４０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１１２．１mg、７０．０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４７２．１。
【０３５３】
実施例８６
２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化１０５】
2014503569.tif 000107
アセトニトリル（１５０mL）中の４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、１２．４mmol）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．８ｇ、１３．６mmol）の撹拌溶液に、イソブテン（２．７mL、３７．２mmol）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）（１．５４ｇ、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、密封管中、８０℃で１８時間撹拌した。次に、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、水（１００mL×２）及びブライン（１００mL×２）で洗浄して、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント溶離、石油エーテル中１０〜４０％酢酸エチル）により精製して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（２．４ｇ、４２％）を明黄色の固体として得た：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４６７．０＆４６９．０。
【０３５４】
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５０mg、０．３２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（１３５mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１４０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、２−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（７９．８mg、５１．０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４９０．１。
【０３５５】
実施例８７
１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸
【化１０６】
2014503569.tif 000108
ジメチルスルホキシド（２．０mL）中の２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−スルホン酸シクロブチルアミド（１５０mg、０．３２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０mg、０．１mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（１３５mg、１．３mmol）及び炭酸カリウム（１４０mg、１．０mmol）の混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル（７０mL×２）で抽出して、水（３０mL×３）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）による精製が、１−［３−（６−シクロブチルスルファモイル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−５−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロプロパンカルボン酸（７３．２mg、４７．０％）を白色の固体として与えた：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１＝４８８．１。
【０３５６】
実施例８８
下記の手順を適用した。
【０３５７】
ウエスタンブロットによるＬ６細胞株におけるｐ−ＡＭＰＫ及びｐ−ＡＣＣの発現レベルの評価
本方法は、ウエスタンブロットを使用し、Ｌ６細胞において、ｐ−ＡＭＰＫ及びｐ−ＡＣＣタンパク質のレベルを検出することにより、小分子モジュレーターによるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）及びＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）活性の変化を評価する。
【０３５８】
Ｌ６細胞の調製
Ｌ６細胞を、１０cmディッシュ中、１０％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地中に維持する。化合物処理の前に、Ｌ６細胞を、１２ウェルプレート中、３×１０４細胞／ウェルの濃度で播種する。１２ウェルプレートで２４時間インキュベートした後、１０％ ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地を２％ ＦＢＳ−ＤＭＥＭに交換することによりＬ６細胞を分化させる。分化は、通常５日を要し、その間、培養培地を２日毎に変える。
【０３５９】
化合物処理
化合物の濃度は、典型的には、３２μM〜０．５μMの範囲であり、ＤＭＥＭ ２mLで２倍希釈した７用量である。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．４％である。ベルベリンを陽性対照として１６μMの濃度で使用する。化合物処理の前に、培地をＤＭＥＭに交換することによりＬ６細胞を２時間餓死させ、次に、各ウェルから培地を穏やかに吸引する。化合物をプレートに加え、３７℃、５％ ＣＯ２で、２時間インキュベートする。
【０３６０】
ライセートＬ６細胞
溶解バッファー（プロテアーゼ−阻害剤及びホスホラート−阻害剤を含有するＲＩＰＡバッファー）を調製し、氷上に置く。化合物処理の２時間後、１２ウェルプレートから培地を吸引し、溶解バッファー７０ulを各ウェルに加え、プレートを氷上で５分間保持する。次に、細胞ライセートをプレートから剥がし、１．５mLエッペンドルフチューブに移す。チューブを氷上に１０分以上保持し、ライセートを１３０００rpm、４℃で１５分間遠心し、上清をきれいなチューブに移す。
【０３６１】
ウエスタンブロット
各試料のタンパク質濃度を、Quickstart Bradfordタンパク質定量キットを使用して決定する。タンパク質試料２０ugを４倍のローディングバッファーと混合し、これらを１００℃で５分間加熱して、試料を−８０℃で保存するか、又はウエスタンブロットアッセイをそのまま実施する。ウエスタンブロットアッセイでは、試料２０ug及び染色前タンパク質マーカー１０ulを４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥグラジエントゲルにロードする。ブロモフェノール色素が底部に達するまで、試料を濃縮用ゲル中１００Ｖで、そして、分離用ゲル中１２０Ｖで流す。電気泳動したタンパク質を、Bio-Radトランスブロットを使用して、３００mAで１２０分間かけてＰＶＤＦメンブランに転写する。転写が完了した後、５％無脂肪乳を用いて、メンブランを室温で２時間ブロッキングした後、一次抗体（ｐ−ＡＭＰＫ及びｐ−ＡＣＣ）と４℃で一晩インキュベートする。翌日、メンブランをＴＢＳＴで２回洗浄し、二次抗体を加え、室温で１時間インキュベートする。メンブランをＴＢＳＴで２回洗浄する。暗室で、フィルム上のｐ−ＡＭＰＫ及びｐ−ＡＣＣタンパク質の発現レベルをAmersham ECLプラスキットを用いて現像する。各試料のバンドをBio-Radシステムにより定量し、ＡＣ１．３値をPrism 5.0を使用して分析する。
【０３６２】
上記の化合物は、前述の試験の１つにおいて、０．０００１μM〜５０μMの活性を有する。好ましい化合物は、前述の試験の１つにおいて、０．０００１μM〜１０μMの活性を有する。特に好ましい化合物は、前述の試験の１つにおいて、０．０００１μM〜１μMの活性を有する。
【０３６３】
代表的な式（Ｉ）の化合物について得られた結果を、下記の表１及び２に示す。
【０３６４】
【表１】
2014503569.tif 000109
【０３６５】
【表２】
2014503569.tif 000110
【０３６６】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物を、下記組成の錠剤を製造するための活性成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微結晶セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
合計                                  ４２５mg
【０３６７】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物を、下記組成のカプセル剤を製造するための活性成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる：
１カプセル剤当たり
活性成分                    １００．０mg
トウモロコシデンプン          ２０．０mg
ラクトース                    ９５．０mg
タルク                          ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム        ０．５mg
合計                        ２２０．０mg
【国際調査報告】
2014503569.tif 000121
2014503569.tif 000122