(57)【要約】  本明細書に開示されるのは、式（Ｉ）ＴＲＰＶ３のモジュレーター2014530911.tif 000047（式中、ｐが、１、２、３または４であり、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｚ１、Ｒａ、Ｒｂおよびｕが本明細書に定義されている。）である。そのような化合物を含む組成物およびそのような化合物および組成物を用いる状態および障害を処置するための方法もまた示される。
2014530911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014530911.tif 000041
に記載の化合物またはその塩（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、ＣＨ２であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ１であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲｇｃ、Ｎ（Ｒｇｃ）２、Ｎ（Ｒｇｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されており、ここで各Ｒｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）。
【請求項２】
ｕが、０であり、および
ｐが、１または２である
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｕが０であり、および
ｐが、１または２であり、
化合物が、式（Ｉ−ｉ−ａ）：
【化２】
2014530911.tif 000042
の立体配置を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＲｃであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に４から６員の単環式複素環の環を形成しており、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
ｐが、１または２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に２つの酸素環原子を含む５員単環式複素環の環を形成しており、
Ｒｃが、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
ｐが、１または２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃであり、または同じ炭素原子上に存在している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環の環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ｐが、１または２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＲｃであり、または同じ炭素原子上に位置づけられている２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環の環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換のピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
ｐが、２であり、
２つのＺ１基が、同じ炭素原子上に位置づけられており、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環の環を形成しており、
Ｇ１が、非置換のピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
２つのＺ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項１０に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
ｐが、１または２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換のピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
各Ｚ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
ｐが、１であり、
Ｚ１が、オキソであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｚ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項１４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
ｐが、１または２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
各Ｚ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
ｐが、１であり、
Ｚ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｚ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項１８に記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｚ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２１】
Ｚ１が、メチルである、請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｚ１が、−ＯＲｃであり、および
Ｒｃが、水素である、
請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
Ｚ１が、−ＯＲｃであり、および
Ｒｃが、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、
請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２４】
Ｚ１が、−ＯＲｃであり、および
Ｒｃが、メチルである、
請求項１９に記載の化合物またはその塩。
【請求項２５】
ｐが、２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２６】
ｐが、２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２７】
ｐが、２であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
２つのＺ１基が、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている、請求項２５、２６または２７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２９】
両方のＺ１基が、ハロゲンである、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３０】
両方のＺ１基が、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３１】
両方のＺ１基が、メチルである、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３２】
両方のＺ１基が、−ＯＲｃであり、ＲｃがＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３３】
両方のＺ１基が、−ＯＲｃであり、Ｒｃがメチルである、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３４】
１つのＺ１基が、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、別のＺ１基が、−ＯＲｃであり、Ｒｃが水素である、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３５】
１つのＺ１基が、メチルであり、別のＺ１基が、−ＯＲｃであり、Ｒｃが水素である、請求項２８に記載の化合物またはその塩。
【請求項３６】
Ｘ１を含んでいる置換基および−ＯＲｃ置換基が、シス型立体配置を有する、請求項２２、２３、２４、３４または３５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３７】
Ｘ１を含んでいる置換基および−ＯＲｃ置換基が、トランス型立体配置を有する、請求項２２、２３、２４、３４または３５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項３８】
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール；
（ｃｉｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−［ｃｉｓ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ヒドロキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−｛３−（メトキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノン；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ジメチルヒドラジニリデン）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝−（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）シクロブタノール；および
それらの塩
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項３９】
式（Ｉ）：
【化３】
2014530911.tif 000043
に記載の化合物またはその塩（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ１であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、０であり、
Ｘ１は、−ＯＨであり、およびＸ２は、水素であり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）。
【請求項４０】
ｕが０である、請求項３９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４１】
ｕが０であり、および
化合物が、式（Ｉ−ｉａ）：
【化４】
2014530911.tif 000044
の立体配置を有する、
請求項３９に記載の化合物またはその塩。
【請求項４２】
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
請求項３９、４０または４１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項４３】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４４】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４５】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４６】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４７】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４８】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項４９】
Ｒ１ｘが、メチルである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項５０】
Ｒ１ｘが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項５１】
Ｒ１ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項５２】
Ｒ１ｘが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項４５に記載の化合物またはその塩。
【請求項５３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート、
｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノールおよび
それらの塩
からなる群から選択される請求項４２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５４】
式（Ｉ）：
【化５】
2014530911.tif 000045
に記載の化合物またはその塩（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）、またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは  −Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ２であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ  または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、０であり、
−Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲｇｃ、Ｎ（Ｒｇｃ）２、Ｎ（Ｒｇｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、そのヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されており、ここで各Ｒｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）。
【請求項５５】
ｕが０である、請求項５４に記載の化合物またはその塩。
【請求項５６】
ｕが０であり、および
化合物が、式（Ｉ−ｉ−ａ）：
【化６】
2014530911.tif 000046
の立体配置を有する、
請求項５４に記載の化合物またはその塩。
【請求項５７】
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
請求項５４、５５または５６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５８】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、ピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項５９】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項６０】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、および
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項６１】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６２】
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６３】
Ｒ１ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６４】
Ｒ１ｘが、メチルである、請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６５】
Ｒ１ｘが、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６６】
Ｒ１ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６７】
Ｒ１ｘが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項６０に記載の化合物またはその塩。
【請求項６８】
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；および
それらの塩
からなる群から選択される請求項５７に記載の化合物またはその塩。
【請求項６９】
塩が、医薬として許容される塩である、請求項１から６８までのいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７０】
請求項１から６８までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）の治療有効量の化合物、または医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項７１】
医薬として使用するための、請求項１から６８までのいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項７２】
疼痛処置を必要としている対象の疼痛を処置する方法であって、請求項１から６８までのいずれか一項に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩をその対象に投与することを含む、方法。
【請求項７３】
式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩を、鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬およびそれらの組合せからなる群から選択される第二の治療薬と共に同時投与するステップをさらに含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
非ステロイド系抗炎症薬が、イブプロフェンである、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
一過性受容器電位バニロイド３（ＴＲＰＶ３）モジュレーターである化合物、そのような化合物を含む組成物およびそのような化合物および組成物を用いて状態および障害を処置するための方法が本明細書で開示される。
【背景技術】
【０００２】
バニロイドチャネルのサブセット（ＴＲＰＶ１−４）は、熱が、２５℃から５２℃の範囲の閾値を有する連続した温度にわたって熱がチャネルの開放を誘発するという観測を反映するサーモＴＲＰとして言及される（Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｂｒａｋｅ，Ａ．Ｊ．；  Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９年、３９８巻、４３６−４４１頁）。ＴＲＰＶ３は、３１℃より高い無害の熱に特徴的に反応し、ヒトの生理的温度、３７℃付近で鋭敏な感受性を示し、その後の繰り返しの加熱後著しく感受性が高まる（Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．、Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．、Ｋｅｌｓｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．、Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｄ．、Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．、Ｆａｃｅｒ，Ｐ．、Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｅ．、Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｗａｌｈｉｎ，Ｊ．Ｐ．、Ｏｏｉ，Ｌ．、Ｅｇｅｒｔｏｎ，Ｊ．、Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．、Ｓｍａｒｔ，Ｄ．、Ｒａｎｄａｌｌ，Ａ．Ｄ．、Ａｎａｎｄ，Ｐ．、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｂ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年、４１８巻、１８６−１９０頁；  Ｘｕ，Ｈ．、Ｒａｍｓｅｙ，Ｉ．Ｓ．、Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｓ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ，Ｍ．Ｍ．、Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ａ．、Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．、Ｇｅ，Ｐ．、Ｌｉｌｌｙ，Ｊ．、Ｓｉｌｏｓ−Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｉ．、Ｘｉｅ，Ｙ．、ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年、４１８巻、１８１−１８６頁；Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．、Ｒｅｅｖｅ，Ａ．Ｊ．、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｄ．Ａ．、Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．、Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．、Ｈｅｒｇａｒｄｅｎ，Ａ．Ｃ．、Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｃｏｌｌｅｙ，Ｓ．、Ｈｏｇｅｎｅｓｃｈ，Ｊ．Ｂ．、ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｐ．、Ｂｅｖａｎ，Ｓ．、Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２年、２９６巻、２０４６−２０４９頁）。
【０００３】
ＴＲＶ３は、カルシウムに対してだけでなく、他のカチオン、例えば、ナトリウムに対しても浸透性を有する非選択的カチオンチャネルである。ＴＲＰＶ３を活性化することを示した複数の化合物としては、モノテルペン、樟脳（Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、２００２年；Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．、Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．、Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．、Ｐｅｔｒｕｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｍｕｒｒａｙ，Ａ．Ｎ．、Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｓ．、Ａｎｄａｈａｚｙ，Ｍ．、Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５年、３０７巻、１４６８−１４７２頁；  Ｘｕ，Ｈ．、Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００５年、２５巻、８９２４−８９３７頁）、カルバクロールおよびチモール（Ｘｕ，Ｈ．、Ｄｅｌｌｉｎｇ，Ｍ．、Ｊｕｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００６年、９巻、６２８−６３５頁；  Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．、Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．、Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ，Ｍ．Ａ．、Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ，Ｇ．、Ｐａｎｔｅｎ，Ｊ．、Ｇｉｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｇ．、Ｈａｔｔ，Ｈ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００７年、１５１巻、５３０−５４０頁；Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００６年、３２巻、３３５−３４３頁；Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．ら、２００７年）、桂皮アルデヒド（Ｍａｃｐｈｅｒｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．ら、２００６年）、酢酸インセンスオール（Ｍｏｕｓｓａｉｅｆｆ，Ａ．、Ｒｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｎ．、Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｔ．、Ｓｔｒａｉｋｅｒ，Ａ．、Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；  Ｓｈｏｈａｍ，Ｓ．；  Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；  Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｓｈｏｈａｍｉ，Ｅ．、Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．、Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２００８年、２２巻、３０２４−３０３４頁）、ならびにバニロイド類似体、ユージノールおよびエチルバニリン（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．、Ｇｕ，Ｑ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．、Ｔａｎｇ，Ｊ．、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ−Ｋａｗａｄａ，Ｍ．、Ｌｅｅ，Ｌ．Ｙ．、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．、Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、２７９巻、３５７４１−３５７４８頁、  Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．ら、  ２００７年；  Ｘｕ，Ｈ．ら、２００６年）が挙げられる。比較的弱く（ＥＣ５０、約４０μＭ）、ＴＲＰの全域で非特異的であるにも関わらず、ホウ酸２−アミノエトキシジフェニル（２−ＡＰＢ）およびジフェニルボロン酸無水物（ＤＰＢＡ）は、細胞アッセイおよび電気生理学におけるＴＲＰＶ３の主要な特性を特徴づけるために幅広く、有効に使用されてきた（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．ら、２００４年；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００４年、２４巻、５１７７−５１８２頁；  Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、２８０巻、１５９２８−１５９４１頁）。熱お���び直接のリガンド結合は、ＴＲＰＶ３薬理学に明らかに重要であると同時に、アラキドン酸、その他の不飽和脂肪酸誘導体（Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．、Ｘｉａｏ，Ｒ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｇａｏ，Ｎ．、Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．、Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６年、２０８巻、２０１−２１２頁）および酸化窒素（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．、ＭｃＣａｒｔｅｒ，Ｇ．、Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８年、１８巻、７００８−７０１４頁；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．、Ｉｎｏｕｅ，Ｒ．、Ｍｏｒｉｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｈａｒａ，Ｙ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．、Ｓａｔｏ，Ｙ．、Ｍｏｒｉ，Ｙ．、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ２００６年、２巻、５９６−６０７頁）による相乗作用の蓄積する証拠が、確実な活性化は、局所的な炎症反応を媒介するＧタンパク質共役受容体および下流二次メッセンジャーシグナルカスケード（例えば、ホスホリパーゼＣ、タンパク質キナーゼＣ）の刺激、ならびに、基礎的な状態と比較すれば、病態生理学的状態においてＴＲＰＶ３機能を高めることができる（Ｘｕ，Ｈ．ら、２００６年）侵害受容体の鋭敏化を伴うことを示唆している。
【０００４】
証拠は、ＴＲＰＶ３遺伝子の転写制御が、その基本的発現を制限し、神経損傷に続く高められた発現に関与することを示唆している。ラットのＬ４およびＬ５ＤＲＧニューロンから回収されるＴＲＰＶ３ｍＲＮＡの濃度は、損傷のないラットと比較して神経障害性疼痛の脊髄神経連結モデルにおいて上昇している（ＵＳ７３９６９１０）。ＴＲＰＶ３の同様の上方制御が、ヒトにおける末梢神経損傷に続く感覚ニューロン中に観察されている（Ｆａｃｅｒ，Ｐ．、Ｃａｓｕｌａ，Ｍ．Ａ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．、Ｂｅｎｈａｍ，Ｃ．Ｄ．、Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，Ｉ．Ｐ．、Ｂｏｕｎｔｒａ，Ｃ．、Ｓｉｎｉｓｉ，Ｍ．、Ｂｉｒｃｈ，Ｒ．、Ａｎａｎｄ，Ｐ．、ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００７年、７、１１−２２頁；Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．Ｄ．ら、２００２年）。
【０００５】
ＴＲＰＶ３をその他の熱ＴＲＰから区別する１つの特徴は、その相対的に目立つ皮膚中の局在性である（Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、２００２年；Ｘｕ，Ｈ．ら、２００２年）。ＴＲＰＶ３は、また、後根神経節、三叉神経節、脊髄および脳にも発現する（Ｘｕ，Ｈ．ら、２００２年；Ｓｍｉｔｈ  Ｇ．Ｄ．ら、２００２年）。侵害受容ニューロンに最も近いケラチノサイト中で著しい発現を伴うその独特の組織プロファイル（Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３年、２７８巻、３２０３７−３２０４６頁；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、２７９巻、２１５６９−２１５７５頁；Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．ら、２００２年；Ｘｕ，Ｈ．ら、２００２年）および疾患状態におけるＴＲＰＶ３の上方制御は、疼痛におけるＴＲＰＶ３の同様の役割と一致する（Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００７年、２９２巻、Ｒ６４−Ｒ７６；Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．  ２００５年、４５１巻、１６０−１６７頁；Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｉｉｄａ，Ｔ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｉ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２年、２２巻、６４０８−６４１４頁；  Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．ら、２００３年；Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、２７９巻、２１５６９−２１５７５頁）。ケラチノサイト細胞株において、ＴＲＰＶ３の刺激は、インターロイキン−１を含めた炎症性メディエーターの放出をもたらす。したがって、ＴＲＰＶ３は、また、炎症性刺激の放出に起因する炎症、かゆみ（Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ，Ｍ．およびＢｉｒｏ，Ｔ．、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００９年、１２９巻、５３１−５３５頁）および疼痛を制御することにおいて重要な役割を果たすことができる。加えて、ＴＲＰＶ３の非神経細胞組織中、特に皮膚への局在化は、このチャネルの薬理学的調節が皮膚バリアを損傷する疾患を処置する治療を提供し（Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｃ．、Ｃｅｌｌ、２０１０年、４月１６日、２１８−２２０頁）、疼痛を超える疾患状態に対する今までのところ確認されていないさらなる利点を有する。したがって、１つ以上のＴＲＰＶ３の機能を調節することができる化合物は、さまざまな治療的有用性を有することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，３９６，９１０号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｏｓｅｎ，Ｔ．Ａ．；Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．；Ｂｒａｋｅ，Ａ．Ｊ．；  Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９９年、３９８巻、４３６−４４１頁
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．、Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．、Ｋｅｌｓｅｌｌ，Ｒ．Ｅ．、Ｈａｙｅｓ，Ｐ．Ｄ．、Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．、Ｆａｃｅｒ，Ｐ．、Ｗｒｉｇｈｔ，Ｊ．Ｅ．、Ｊｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｗａｌｈｉｎ，Ｊ．Ｐ．、Ｏｏｉ，Ｌ．、Ｅｇｅｒｔｏｎ，Ｊ．、Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｋ．Ｊ．、Ｓｍａｒｔ，Ｄ．、Ｒａｎｄａｌｌ，Ａ．Ｄ．、Ａｎａｎｄ，Ｐ．、Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｂ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年、４１８巻、１８６−１９０頁
【非特許文献３】Ｘｕ，Ｈ．、Ｒａｍｓｅｙ，Ｉ．Ｓ．、Ｋｏｔｅｃｈａ，Ｓ．Ａ．、Ｍｏｒａｎ，Ｍ．Ｍ．、Ｃｈｏｎｇ，Ｊ．Ａ．、Ｌａｗｓｏｎ，Ｄ．、Ｇｅ，Ｐ．、Ｌｉｌｌｙ，Ｊ．、Ｓｉｌｏｓ−Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｉ．、Ｘｉｅ，Ｙ．、ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．Ｓ．、Ｃｕｒｔｉｓ，Ｒ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２年、４１８巻、１８１−１８６頁
【非特許文献４】Ｐｅｉｅｒ，Ａ．Ｍ．、Ｒｅｅｖｅ，Ａ．Ｊ．、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｄ．Ａ．、Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．、Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．、Ｈｅｒｇａｒｄｅｎ，Ａ．Ｃ．、Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｃｏｌｌｅｙ，Ｓ．、Ｈｏｇｅｎｅｓｃｈ，Ｊ．Ｂ．、ＭｃＩｎｔｙｒｅ，Ｐ．、Ｂｅｖａｎ，Ｓ．、Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２年、２９６巻、２０４６−２０４９頁
【非特許文献５】Ｍｏｑｒｉｃｈ，Ａ．、Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｗ．、Ｅａｒｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．、Ｐｅｔｒｕｓ，Ｍ．Ｊ．、Ｍｕｒｒａｙ，Ａ．Ｎ．、Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｋ．Ｓ．、Ａｎｄａｈａｚｙ，Ｍ．、Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００５年、３０７巻、１４６８−１４７２頁
【非特許文献６】Ｘｕ，Ｈ．、Ｂｌａｉｒ，Ｎ．Ｔ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００５年、２５巻、８９２４−８９３７頁
【非特許文献７】Ｘｕ，Ｈ．、Ｄｅｌｌｉｎｇ，Ｍ．、Ｊｕｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｃｌａｐｈａｍ，Ｄ．Ｅ．、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００６年、９巻、６２８−６３５頁
【非特許文献８】Ｖｏｇｔ−Ｅｉｓｅｌｅ，Ａ．Ｋ．、Ｗｅｂｅｒ，Ｋ．、Ｓｈｅｒｋｈｅｌｉ，Ｍ．Ａ．、Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ，Ｇ．、Ｐａｎｔｅｎ，Ｊ．、Ｇｉｓｓｅｌｍａｎｎ，Ｇ．、Ｈａｔｔ，Ｈ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００７年、１５１巻、５３０−５４０頁
【非特許文献９】Ｓｔｏｒｙ，Ｇ．Ｍ．、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００６年、３２巻、３３５−３４３頁
【非特許文献１０】Ｍｏｕｓｓａｉｅｆｆ，Ａ．、Ｒｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｎ．、Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｔ．、Ｓｔｒａｉｋｅｒ，Ａ．、Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；  Ｓｈｏｈａｍ，Ｓ．；  Ｋａｓｈｍａｎ，Ｙ．；  Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｓｈｏｈａｍｉ，Ｅ．、Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．、Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．、Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  ２００８年、２２巻、３０２４−３０３４頁
【非特許文献１１】Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．、Ｇｕ，Ｑ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．、Ｔａｎｇ，Ｊ．、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ−Ｋａｗａｄａ，Ｍ．、Ｌｅｅ，Ｌ．Ｙ．、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．、Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、２７９巻、３５７４１−３５７４８頁
【非特許文献１２】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００４年、２４巻、５１７７−５１８２頁
【非特許文献１３】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、２８０巻、１５９２８−１５９４１頁
【非特許文献１４】Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．、Ｘｉａｏ，Ｒ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｇａｏ，Ｎ．、Ｃｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｋ．、Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．、Ｚｈｕ，Ｍ．Ｘ．、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００６年、２０８巻、２０１−２１２頁
【非特許文献１５】Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．、ＭｃＣａｒｔｅｒ，Ｇ．、Ｌｅｖｉｎｅ，Ｊ．Ｄ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  １９９８年、１８巻、７００８−７０１４頁
【非特許文献１６】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．、Ｉｎｏｕｅ，Ｒ．、Ｍｏｒｉｉ，Ｔ．、Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．、Ｈａｒａ，Ｙ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．、Ｓａｔｏ，Ｙ．、Ｍｏｒｉ，Ｙ．、Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ２００６年、２巻、５９６−６０７頁
【非特許文献１７】Ｆａｃｅｒ，Ｐ．、Ｃａｓｕｌａ，Ｍ．Ａ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｄ．、Ｂｅｎｈａｍ，Ｃ．Ｄ．、Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，Ｉ．Ｐ．、Ｂｏｕｎｔｒａ，Ｃ．、Ｓｉｎｉｓｉ，Ｍ．、Ｂｉｒｃｈ，Ｒ．、Ａｎａｎｄ，Ｐ．、ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２００７年、７、１１−２２頁
【非特許文献１８】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００３年、２７８巻、３２０３７−３２０４６頁
【非特許文献１９】Ｃｈｕｎｇ，Ｍ．Ｋ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｍｉｚｕｎｏ，Ａ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．  ２００４年、２７９巻、２１５６９−２１５７５頁
【非特許文献２０】Ｃａｔｅｒｉｎａ  ＭＪ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００７年、２９２巻、Ｒ６４−Ｒ７６
【非特許文献２１】Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．Ｊ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．  ２００５年、４５１巻、１６０−１６７頁
【非特許文献２２】Ｇｕｌｅｒ，Ａ．Ｄ．、Ｌｅｅ，Ｈ．、Ｉｉｄａ，Ｔ．、Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｉ．、Ｔｏｍｉｎａｇａ，Ｍ．、Ｃａｔｅｒｉｎａ，Ｍ．、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２年、２２巻、６４０８−６４１４頁
【非特許文献２３】Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ，Ｍ．およびＢｉｒｏ，Ｔ．、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００９年、１２９巻、５３１−５３５頁
【非特許文献２４】Ｍｏｎｔｅｌｌ，Ｃ．、Ｃｅｌｌ、２０１０年、４月１６日、２１８−２２０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2014530911.tif 000003
の化合物および医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物である（式中、
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２またはＲ１ｘが水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であるＮ（Ｒ１ｘ）であり、
Ｘ４は、結合または（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は、Ｘ４が結合であり、ｎが１である場合を条件として（ＣＨ２）ｎであり、そのときＸ３はＣＨ２であり、
ｍおよびｎは、同じかまたは異なり得る整数であり、それぞれ独立して１、２、３、４または５であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基であり、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上にある２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルまたは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
−Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり；または−Ｘ１は、＝Ｏもしくは＝ＮＯＲ１０であって、Ｘ２は存在せず、
Ｒ１０は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲｇｃ、Ｎ（Ｒｇｃ）２、Ｎ（Ｒｇｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されており、ここで各Ｒｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであり、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、および
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）。
【００１０】
別の態様は、治療有効量の本明細書に記載されている化合物または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物を、医薬として許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、一般的にはＴＲＰＶ３活性に関連している状態および障害の処置または予防のための治療レジメンの一部として本明細書に記載されている方法に従って投与することができる。より詳しくは、その方法は、以下に限定はされないが、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節炎疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、ヘルペス後神経痛、癌性疼痛（例えば、骨癌疼痛）、腰痛、術後疼痛、片頭痛、糖尿病性神経障害および眼痛またはそれらの組合せ等の疼痛と関係するかゆみおよび状態を処置するために役立つ。
【００１１】
さらに、本明細書で提供されるのは、本化合物または医薬として許容されるその塩、溶媒和物または溶媒和物の塩の、単独または医薬として許容される担体との組合せでの、上記の疾患または状態の処置のための、特にかゆみまたは疼痛、例えば、以下に限定はされないが、慢性疼痛、急性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、変形性関節炎疼痛、炎症性疼痛、線維筋痛、ヘルペス後神経痛、癌性疼痛（例えば、骨癌疼痛）、腰痛、術後疼痛、片頭痛、糖尿病性神経障害および眼痛またはそれらの組合せなどの処置のための薬剤の製造における用途である。
【００１２】
化合物、この化合物、医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物を含む組成物、ならびに状態および障害をこの化合物またはその組成物を投与することによって処置または予防するための方法が、さらに本明細書には記載されている。
【００１３】
これらおよびその他の目的は、以下のパラグラフにおいてさらに記載されている。これらの目的は、本発明の範囲を狭めるとみなされるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2014530911.tif 000004
の化合物（式中、Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｚ１、Ｒａ、Ｒｂ、ｕおよびｐが、上で発明の概要中および下で詳細な説明中で定義されている。）が開示される。上記化合物を含む組成物およびそのような化合物および組成物を使用する状態および障害を処置するための方法もまた開示される。
【００１６】
さまざまな実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、任意の置換基中または本明細書に記載されている化合物もしくは任意のその他の式中に２回以上存在する変化を含有し得る。各存在の際の定義は、別の存在におけるその定義とは無関係である。さらにまた、変化の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１７】
ａ．定義
この明細書および対象とする特許請求の範囲において使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと別なふうに示していない限り、複数の指示対象を含める。したがって、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ」と言うのは、単一の化合物および１つ以上の同じかまたは異なる化合物を含み、「ｏｐｔｉｏｎａｌ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ」と言うのは、単一の場合による医薬として許容される担体および１つ以上の医薬として許容される担体などを指す。
【００１８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないように特定されていない限り、以下の用語は、指示されている意味を有する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２個から１０個までの炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖のまたは枝分かれした炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定の例としては、ブタ−２，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２０】
用語「アルケニレン」は、２個から４個の炭素原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖のまたは枝分かれした炭化水素に由来する二価の基を意味する。アルケニレンの代表例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１から１０個までの炭素原子を含有する直鎖のまたは枝分かれした飽和炭化水素鎖を意味する。用語「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」は、ｘ個からｙ個の炭素原子を含む直鎖のまたは枝分かれした鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１個から６個までの炭素原子を含有する直鎖のまたは枝分かれした鎖の飽和炭化水素を意味する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
用語「アルキレン」は、１個から１０個の炭素原子、例えば、１個から６個の炭素原子の直鎖のまたは枝分かれした飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレニル」は、１個から６個の炭素原子の直鎖のまたは枝分かれした飽和炭化水素鎖に由来する二価の基を意味する。アルキレンの例としては、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２個から１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖のまたは枝分かれした鎖の炭化水素基を意味する。用語「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」は、２個から４個までの炭素原子を含有するアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合されたフェニルもしくは単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。アリール基の非限定の例としては、ジヒドロインデニル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）が挙げられる。このアリール基は、非置換であるかまたは置換され得、二環式アリールは、二環式環系内に含有される任意の置換可能な炭素原子により親分子部分に結合されている。
【００２５】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」または「シクロアルカン」は、単環式または二環式を意味する。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子を含有し、ヘテロ原子および二重結合含有しない炭素環系である。単環式環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合された単環式シクロアルキルである。単環式または二環式シクロアルキル環は、それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子からなり、それぞれが、この環系の２つの隣接していない炭素原子を連結している１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。そのような架橋したシクロアルキル環系の非限定例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノラダマンタン）およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。単環式および二環式シクロアルキルは、非置換であるか置換され得、環系内に含有される任意の置換可能な原子により親分子部分に結合されている。
【００２６】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない。四員環系は、１個の二重結合を有しており、五員または六員環系は１個または２個の二重結合を有しており、七員または八員環系は、１個、２個または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。この単環式または二環式シクロアルケニル環は、それぞれが、１個、２個、３個または４個の炭素原子からなり、それぞれこの環系の２つの隣接していない炭素原子を連結している１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられるがこれらに限定されない。単環式および二環式シクロアルケニルは、環系内に含有される任意の置換可能な原子により親分子に結合することができ、置換されていなくても、置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦを意味する。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの水素原子がハロゲンによって置換されている本明細書で定義されているアルキル基を意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの水素原子がハロゲンによって置きかえられている本明細書で定義されているＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル（例えば、以下に限定はされないが、４，４，４−トリフルオロブチルなど）およびトリフルオロプロピル（例えば、以下に限定はされないが、３，３，３−トリフルオロプロピルなど）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
本明細書で使用される用語「複素環」または「複素環式の」は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。この単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する三員、四員、五員、六員、七員または八員環である。三員または四員環は、ゼロまたは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。五員環は、ゼロまたは１個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。六員環は、ゼロ、１個または２個の二重結合ならびにＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。七員および八員環は、ゼロ、１個、２個または３個の二重結合ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の非限定の例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合された単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合された単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合された単環式複素環、または単環式複素環に縮合された単環式複素環である。二環式複素環の非限定の例としては、例えば、ジヒドロクロメニル（例えば３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルが挙げられる。単環式および二環式複素環は、各架橋は、環系の２つの隣接していない原子を連結する２個、３個または４個の炭素原子のアルキレン架橋、または１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子の１つまたは２つのアルキレン架橋、またはそれらの組合せを含有することができる。そのような架橋された複素環の非限定の例としては、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む。）、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式および二環式複素環は、非置換であるか置換されていてもよく、環内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続される。複素環中の窒素または硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、窒素原子は、場合によって四級化されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは五員環または六員環である。五員環は、２つの二重結合を含有する。五員環は、ＯもしくはＳから選択される１つのヘテロ原子を、または１つ、２つ、３つもしくは４つの窒素原子および場合によっては１つの酸素原子もしくは１つの硫黄原子を含有することができる。六員環は、３つの二重結合および１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアールからなる。二環式ヘテロアリール基の非限定例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）が挙げられる。単環式および二環式ヘテロアリール基は置換型または非置換型であり得、環系内に含有される任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子により親分子部分に接続される。
【００３１】
本明細書で使用される用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００３２】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味する。
【００３３】
急性または慢性の疼痛を含む疼痛の「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、（１）疼痛を予防すること、すなわち、疼痛にさらされるもしくはかかりやすい可能性があるが、まだ疼痛を経験していないもしくは呈していない対象に、疼痛が発現しないもしくはより少ない強度で起こるようにすること、（２）疼痛を抑制すること、すなわち、疼痛の発生を妨げるもしくは逆戻りさせることまたは（３）疼痛を消すこと、すなわち、対象によって経験される疼痛の量を減らすことを指す。
【００３４】
用語「対象」は、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、ネズミなどが挙げられるがこれらに限定されない哺乳類などを含む。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００３５】
ｂ．化合物
式（Ｉ）の化合物は、上記の通りである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物中の可変基の特定の値は、以下の通りである。そのような値は、上文または下文で明らかにされている任意のその他の値、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかに対して適切である場合に使用され得る。
【００３７】
Ｒａ、Ｒｂおよびｕは、発明の概要の中で記載されている値を有する。例えば、ある特定の実施形態において、ｕは、０または１である。ある特定の実施形態において、ｕは、０である。さらに別の実施形態において、ｕは、１である。本明細書中上記または下記の任意の実施形態と関連して、ＲａおよびＲｂは、例えば、水素もしくはアルキル（例えば、メチル）、または例えばＲａおよびＲｂは、水素である。
【００３８】
ｕが０である式（Ｉ）の化合物の例は、式（Ｉ−ａ）
【００３９】
【化３】
2014530911.tif 000005
の化合物（式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１およびｐが、発明の概要および本明細書以下のの実施形態に記載されているものと同じである。）によって例示され得る。
【００４０】
式（Ｉ）および（Ｉ−ａ）についてのＸ１およびＸ２は、発明の概要および本明細書の下文の実施形態に記載されているものと同じ値を有する。
【００４１】
例えば、ある特定の実施形態において、式（Ｉ−ｉ）
【００４２】
【化４】
2014530911.tif 000006
に例示されているように、−Ｘ１は、−ＯＨでありＸ２は、水素である。
【００４３】
式（Ｉ−ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。したがって、考えられるのは、式（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）およびそれらのさまざまな割合の混合物（ラセミ混合物を含める。）である。
【００４４】
【化５】
2014530911.tif 000007
【００４５】
ある特定の実施形態において、Ｘ２は存在せず、−Ｘ１は、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルである。したがって、非限定ではあるが挙げられるのは式（Ｉ−ｉｉ）：
【００４６】
【化６】
2014530911.tif 000008
の化合物である。
【００４７】
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉ）についてのＧ１、Ｇ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｚ１、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、ｕおよびｐは、本明細書における式（Ｉ）についての発明の概要および実施形態で記載されている値を有する。
【００４８】
上記および下記に開示されている任意の実施形態と関連して、Ｒ１０は、発明の概要およびここに記載されている値を有する。例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
【００４９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉ）の化合物についてのＸ３、Ｘ４およびＸ５は、発明の概要に記載されているものと同じである。Ｘ３は、例えば、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）である。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、例えば、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）である。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、例えば、ＣＨ２またはＯである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏである。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、ＣＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｘ３は、例えば、Ｎ（Ｒ１ｘ）である。
【００５０】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）であり、Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である。
【００５１】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であり、Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である。
【００５２】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であり、Ｘ４は、結合であり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、２、３または４である。
【００５３】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏであり、Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｍは、１、２または３であり、ｎは、１または２である。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、Ｏであり、Ｘ４は、結合であり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｎは、２、３または４である。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ｘ３は、ＣＨ２であり、Ｘ４は、結合または（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、１または２である。
【００５６】
本明細書の上記および下記における実施形態と関連して、Ｒ１ｘは、発明の概要に記載されているものと同じ値を有する。例えば、Ｒ１ｘは、水素、アルキル（例えばメチル）または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔ−ブチル））である。
【００５７】
ある特定の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に、
【００５８】
【化７】
2014530911.tif 000009
であり、ここで、Ｇ３は、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）であり、ｑ１は、１、２、３または４であり、ｑ２およびｑ４は、それぞれ独立して、１、２または３であり、ｑ３は、１または２であり、曲がりくねった線は、結合の点を表している。ある特定の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に、式（ａ）である。さらに別の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に、式（ａ）であり、ｑ１は、１、２または４である。さらに別の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に、式（ａ）であり、ｑ１は、２である。さらに別の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に、式（ｂ）または式（ｃ）であり、式中、Ｇ３は、Ｏであり、ｑ２、ｑ３およびｑ４は、それぞれ独立して、１または２である。
【００５９】
ｐは、０、１、２、３または４である。ある特定の実施形態において、ｐは、０、１または２である。別の実施形態において、ｐは、０または１である。さらに別の実施形態において、ｐは、０である。さらに別の実施形態において、ｐは、１である。さらに別の実施形態において、ｐは２である。
【００６０】
本明細書の上記および下記における実施形態と関連して、各Ｚ１は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の場合による置換基を表し、発明の概要に記載されているものと同じ値を有する。例えば、各Ｚ１は、存在するとき、独立して、アルキル（例えばメチル）、ＯＲｃ、オキソまたはハロゲン（例えばＦ）である。
【００６１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）および（Ｉ−ｉｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｘ３は、ＣＨ２であり、ｐは、１または２であり、各Ｚ１は、独立して、アルキル（例えばメチル）またはＯＲｃである。
【００６２】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、共に式（ａ）である実施形態において、式（Ｉ）の化合物の例としては、式（Ｉ−ｉｉｉ）
【００６３】
【化８】
2014530911.tif 000010
に描かれているのと同じものが挙げられ、式中、ｑ１は、１、２、３または４である。ある特定の実施形態において、ｑ１は、２である。
【００６４】
式（Ｉ−ｉｉｉ）中でｑ１が２である実施形態において、そのような化合物は、式（Ｉ−ｉｖ）
【００６５】
【化９】
2014530911.tif 000011
によって表され得る。
【００６６】
式（Ｉ−ｉｉｉ）および（Ｉ−ｉｖ）の可変部分Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、ｕ、Ｚ１およびｐは、発明の概要および本明細書の上記および下記における実施形態に記載されているものと同じである。
【００６７】
式（Ｉ−ｉｖ）における可変部分ｐが２であり、２つの異なるＺ１基が、シクロブチル部分の第三の炭素原子上に位置づけられている、またはｐが１でありＺ１基がシクロブチル部分の第三の炭素原子上に位置づけられている実施形態においては、そのような対称性を持つシクロブチル部分の周りのこれら置換基（Ｚ１）の配置に由来するさまざまな幾何異性体が考えられ、本発明の範囲内である。例えば、ｐが、１であり、Ｚ１基がＯＲｃである、またはｐが、２であり、Ｚ１基の１つがアルキルであり、他方がＯＲｃである式（Ｉ−ｉｖ−ａ）および（Ｉ−ｉｖ−ｂ）は、式（Ｉ−ｉｖ）の化合物が所有するいくつかの幾何学的形態：
【００６８】
【化１０】
2014530911.tif 000012
を表し、ここで、式（Ｉ−ｉｖ−ａ）および（Ｉ−ｉｖ−ｂ）の可変部分Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃおよびｕは、発明の概要および本明細書の上記および下記における実施形態に記載されているものと同じである。
【００６９】
式（Ｉ−ｉｖ−ａ）においてＯＲｃ基はシクロブタン環のＸ１を含んでいる置換基と同じ面上であり、「シス型」立体配置が与えられ、一方、式（Ｉ−ｉｖ−ｂ）は、シクロブタン環のＸ１を含んでいる置換基と反対側の面上にＯＲｃ基を有する「トランス型」配置を与えられている。幾何異性体およびさまざまな割合のそれらの混合物の両方が本発明の範囲内であることは当然である。
【００７０】
ｕが０であるとき、例えば、「シス型」または「トランス型」配置を有する式（Ｉ−ｉｖ−ａ）および（Ｉ−ｉｖ−ｂ）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および式（Ｉ−ｉｖ−ｄ）：
【００７１】
【化１１】
2014530911.tif 000013
に示されているように描くことができ、ここで、式（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の可変部分Ｇ１、Ｇ２、Ｘ１、Ｘ２およびＲｃは、発明の概要および本明細書の上記および下記における実施形態に記載されているものと同じである。
【００７２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）についてのＧ１は、発明の概要に記載されているものと同じである。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、シクロアルキルである。Ｇ１によって表される各環は、本明細書の発明の概要および実施形態に記載されているように場合によって置換されている。
【００７３】
Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリールである実施形態において、Ｇ１は、例えば、場合によって置換されている単環式ヘテロアリール（例えば、それぞれが、場合によって置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されている二環式ヘテロアリール（例えば、それぞれが、場合によって置換されている、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル）である。Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリールである実施形態において、ヘテロアリール基の例としては、それぞれが、本明細書の発明の概要および実施形態に記載されているように、場合によって置換されている、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニルである。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジン−２−イルである。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、置換されたシクロアルキルである。シクロアルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００７５】
本明細書中上記および下記の実施形態と関連して、存在する場合のＧ１の置換基の例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン、ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２が挙げられるがこれらに限定されない。Ｇ１が、置換されたシクロアルキルである実施形態において、シクロアルキル基は、例えば、１つのＮ（Ｒｇｃ）２基により置換されることができ、場合によっては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲンまたはハロアルキルから選択される１つまたは２つの置換基によりさらに置換されている。ある特定の実施形態において、シクロアルキル部分上のＮ（Ｒｇｃ）２は、接続点に隣接する炭素原子上に位置づけられる。本明細書の上記および下記における実施形態と関連して、Ｒｇｃは、例えば、水素またはアルキル（例えばメチル）である。
【００７６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）についてのＧ２は、発明の概要に記載されているものと同じである。ある特定の実施形態において、Ｇ２は、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。他の実施形態において、Ｇ２は、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているシクロアルキルである。Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているアリールである実施形態において、アリール基の例としては、以下に限定はされないが、フェニル、２，３−ジヒドロインデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルが挙げられ、そのそれぞれは、発明の概要およびここに記載されているものと同様に場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２は、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているヘテロアリールである実施形態において、場合によって置換されているヘテロアリール基の例としては、以下に限定はされないが、場合によって置換されているピリジニルが挙げられる。Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されている複素環である実施形態において、場合によって置換されている複素環の例としては、以下に限定はされないが、場合によって置換されているジヒドロクロメニルが挙げられる。Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているシクロアルキルである実施形態において、場合によって置換されているシクロアルキルの例としては、以下に限定はされないが、場合によって置換されているシクロペンチルおよび場合によって置換されているシクロヘキシルが挙げられる。上記のＧ２ｄ基（例示的な環を含める）の場合のよる置換基は、発明の概要および本明細書の実施形態に記載されているものと同じである。
【００７７】
さらに別の実施形態において、Ｇ２は、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、ここでＲ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒおよびＧ２ｄは、発明の概要および本明細書の実施形態に記載されているものと同じである。ある特定の実施形態において、Ｇ２は、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、ここでＧ２ｄは、アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えばピリジニル）であり、Ｇ２ｄ環（例示的な環を含める）のそれぞれは、発明の概要および本明細書の実施形態に記載されているものと同様に場合によって置換されている。さらに別の実施形態において、Ｇ２は、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、ここでＧ２ｄは、場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されているフェニル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ２は、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、ここでＧ２ｄは、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、場合によって置換されている単環式ヘテロアリール、例えば、限定はされないが、場合によって置換されているピリジニルなど）である。本明細書中上記または下記の実施形態と連動して、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびｒ、ならびにＧ２ｄの場合による置換基は、発明の概要およびここに記載されているものと同じである。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、例えば、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの１つは水素であり、もう一方はアルキル（例えばメチル）またはハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）である。さらに別の実施形態において、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの１つは水素であり、もう一方はアルキル（例えばメチル）である。さらに別の実施形態において、Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの１つは水素であり、もう一方はメチルである。ｒは、例えば、１または２である。ある特定の実施形態において、ｒは１である。
【００７８】
上記および下記の実施形態と関連して、Ｇ２ｄの場合による置換基の例としては、アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、ＣＮ、−ＯＲｆ（Ｒｆは、発明の概要に記載されているものと同じで、例えば、Ｒｆは、アルキル、例えば、限定はされないがメチルなど、ハロアルキル、例えば、限定はされないがトリフルオロメチルなど、または場合よって置換されているフェニルである。）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（Ｒｅは、例えば、限定はされないがＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルなど）、Ｇｄ（例えば、場合によって置換されているフェニル）、Ｎ（Ｒｆ）２（各Ｒｆは、例えば、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、以下に限定はされないがメチル、エチルなど）および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ（例えば、ＣＨ２−フェニル）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄの場合による置換基としては、アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素）、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（ハロアルキル）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
当然のことながら、本発明は、特定の、より特定のおよび好ましい実施形態を含めた上記の実施形態の組合せに対する式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物を考える。
【００８０】
したがって、１つの態様は、Ｇ１が、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、そのそれぞれが、場合によって置換されており、Ｇ２が、Ｇ２ｄである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは、場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されている複素環である。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、上記の発明の概要および本明細書における実施形態に記載されているものと同じである。
【００８１】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｇ２が、Ｇ２ｄである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されている複素環である。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８２】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されている単環式ヘテロアリールであり、Ｇ２が、Ｇ２ｄである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されている複素環である。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８３】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄである、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、複素環またはシクロアルキルであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているシクロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されている複素環である。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８４】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇｄ２が、場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されているジヒドロインデニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロナフタレニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基は、上記の発明の概要および本明細書における実施形態に記載されているものと同じである。
【００８５】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８６】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、場合によって置換されているピリジニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄのこの場合による置換基は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８７】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、場合によって置換されているシクロペンチル、場合によって置換されているシクロヘキシル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８８】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているシクロアルキルであり、Ｇ２が、Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００８９】
別の態様は、Ｇ１が、置換されているシクロアルキルであり、Ｇ２が、Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基および例示的な環は、上記の発明の概要および本明細書における実施形態に記載されているものと同じである。
【００９０】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。一実施形態において、Ｇ２ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ１およびＧ２ｄのＲ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒおよび場合による置換基、ならびにＧ１およびＧ２ｄの例示的環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９１】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されている単環式ヘテロアリールであり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。一実施形態において、Ｇ２ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ１およびＧ２ｄのＲ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒおよび場合による置換基、ならびにＧ１およびＧ２ｄの例示的環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９２】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。一実施形態において、Ｇ２ｄは、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは場合によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているアリールである。さらに別の実施形態において、Ｇ２ｄは、場合によって置換されているフェニルである。Ｇ１およびＧ２ｄのＲ１ｇ、Ｒ２ｇ、ｒおよび場合による置換基、ならびにＧ１およびＧ２ｄの例示的環は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９３】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているアリール（例えば、場合によって置換されているフェニル）である式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびｒは、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９４】
別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。Ｇ１およびＧ２ｄの場合による置換基、Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびｒは、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９５】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、以下に限定されないが、そのそれぞれが、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているように場合によって置換されているピリジニル、ピリミジニルなど）であり、−Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が、水素であり、ｕが、０または１であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、ｕは、０である。
【００９６】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、以下に限定されないが、そのそれぞれが、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているように場合によって置換されているピリジニル、ピリミジニルなど）であり、−Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が、水素であり、ｕが、０または１であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、そのそれぞれが、場合によって置換されているシクロペンチル、シクロヘキシル）である、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、ｕは、０である。
【００９７】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、以下に限定されないが、そのそれぞれが、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているように場合によって置換されているピリジニル、ピリミジニルなど）であり、−Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が、水素であり、ｕが、０または１であり、Ｇ２が、−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、ｕは、０である。Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびｒは、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【００９８】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているシクロアルキル（例えば、そのそれぞれが場合によって置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、−Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が、水素であり、ｕが、０または１であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているフェニルである式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、置換されたシクロアルキル（例えば、そのそれぞれが、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているように置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、ｕは、０である。
【００９９】
さらに別の態様は、Ｇ１が、場合によって置換されているヘテロアリール（例えば、単環式ヘテロアリール、例えば、以下に限定されないが、そのそれぞれが、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているように場合によって置換されているピリジニル、ピリミジニルなど）であり、−Ｘ１が、＝ＮＯＲ１０であり、Ｘ２が存在せず、ｕが、０または１であり、Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、Ｇ２ｄが、場合によって置換されているアリールである、式（Ｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の群を対象とする。ある特定の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）である。さらに別の実施形態において、Ｇ１は、場合によって置換されているピリジニル（例えば、ピリジン−２−イル）であり、ｕは、０である。Ｒ１０は、本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【０１００】
上記の化合物のそれぞれの基の中で、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ１、ｐ、Ｘ１およびＸ２は本明細書における上記の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。したがって、上記の化合物のそれぞれの基の中で、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基（ｓｕｂｇｒｏｕｐ）の例としては、Ｘ３が、ＣＨ２、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）であるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の別の亜基の例としては、Ｘ３が、ＣＨ２またはＯであるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の別の亜基の例としては、Ｘ３が、Ｏであるものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０３】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基の別の例としては、Ｘ３が、ＣＨ２であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０４】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基の別の例としては、Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０５】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、Ｘ３が、ＯまたはＮ（Ｒ１ｘ）であり、Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、ｍが、１、２または３であり、ｎが、１または２であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０６】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、Ｘ３が、Ｏであり、Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、ｍが、１、２または３であり、ｎが、１または２であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０７】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、Ｘ３が、Ｏであり、Ｘ４が、結合であり、Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、ｎが、２、３または４であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０８】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、Ｘ３が、ＣＨ２であり、Ｘ４が、結合または（ＣＨ２）ｍであり、Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、ｍおよびｎが、それぞれ独立して１または２であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１０９】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が、共に式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）であるものが挙げられるがそれらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に式（ａ）である。Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、共に式（ｂ）または式（ｃ）である。ある特定の実施形態において、ｑ１は、１、２または４である。ある特定の実施形態において、ｑ１は、２である。ある特定の実施形態において、Ｇ３は、Ｏであり、ｑ２、ｑ３およびｑ４は、それぞれ独立して１または２である。
【０１１０】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、ｕが、０または１であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１１】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ）、（Ｉ−ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｉｉ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、−Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が、水素であるものが挙げられるがそれらに限定されない。
【０１１２】
式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｉｖ）、（Ｉ−ｉｖ−ａ）、（Ｉ−ｉｖ−ｂ）、（Ｉ−ｉｖ−ｃ）および（Ｉ−ｉｖ−ｄ）の化合物の亜基のさらに別の例としては、−Ｘ１が＝ＮＯＲ１０であり、Ｘ２が存在しないものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
本出願に記載されている化合物の各基および亜基の中で、Ｚ１およびｐは、本明細書の発明の概要および実施形態に記載されているものと同じである。
【０１１４】
さらなる典型的な実施形態は、以下で説明される：
（ｉ）置換されたシクロブチル環
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、ＣＨ２であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ１であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲｇｃ、Ｎ（Ｒｇｃ）２、Ｎ（Ｒｇｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されており、ここで各Ｒｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）
を対象とする。
【０１１５】
好ましい実施形態において、ｕは０であり、ｐは１または２である。ｕが０であり、ｐが１または２であるさらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）：
【０１１６】
【化１２】
2014530911.tif 000014
の立体配置を有する。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＯＲｃであるまたは同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、４から６員の単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
ｐが、１、２、３または４であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、ｐは、１または２であり、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃであるまたは同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃであるまたは同じ炭素原子上にある２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＲｃである、または同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＲｃである、または同じ炭素原子上にある２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＲｃであるまたは同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＲｃである、または同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
２つのＺ１基が、同じ炭素原子上に位置しており、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
ｐが、２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
２つのＺ１基が、同じ炭素原子上に位置しており、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
ｐが、２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１２６】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１２７】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
Ｚ１が、オキソであり、
ｐが、１であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１２８】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
Ｚ１が、オキソであり、
ｐが、１であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、各Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置している。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
Ｚ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、メチルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、水素である。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、メチルである。
【０１３２】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
Ｚ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、メチルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、水素である。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、メチルである。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
Ｚ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、メチルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、水素である。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、Ｚ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、Ｚ１は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは、メチルである。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃはメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、他方のＺ１基は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基はメチルであり、他方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃはメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、他方のＺ１基は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基はメチルであり、他方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
ｐが、２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられている。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はハロゲンである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基はメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、ＲｃはＣ１−Ｃ３アルキルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、両方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃはメチルである。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、他方のＺ１基は、−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。さらなる実施形態において、両方のＺ１基は、Ｘ３炭素原子上に位置づけられており、１つのＺ１基はメチルであり、他方のＺ１基は−ＯＲｃであり、Ｒｃは水素である。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃである、または同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されているピリミジニルであり、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルもしくは−ＯＲｃである、または同じ炭素原子上にある２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくは−ＯＣＲｃであるまたは同じ炭素原子上に位置している２つのＺ１基が、それらが結合している炭素原子と共に、２つの酸素環原子を含む非置換５員単環式複素環を形成しており、
Ｒｃが、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよびＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、ＣＨ２であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
各Ｚ１基が、独立して、メチルまたは−ＯＲｃであり、
Ｒｃが、水素であり、
ｐが、１または２であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、トリフルオロメチルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１４４】
さらなる実施形態において、１つのＺ１置換基は、−ＯＲｃであり、Ｘ１および−ＯＲｃ置換基を含んでいる置換基は、シス型立体配置（例えば、式Ｉ−ｉｖ−ｃの化合物）を有する。
【０１４５】
さらなる実施形態において、１つのＺ１置換基は、−ＯＲｃであり、Ｘ１および−ＯＲｃ置換基を含んでいる置換基は、トランス型立体配置（例えば、式Ｉ−ｉｖ−ｄの化合物）を有する。
【０１４６】
一実施形態において、本発明は、
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（ｃｉｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［ｃｉｓ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ヒドロキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３−（メトキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝−（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ジメチルヒドラジニリデン）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール；および
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）：
【０１４８】
【化１３】
2014530911.tif 000015
の化合物（式中：
Ｇ１は、非置換ピリジン−２−イルまたは非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄは、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびメチルからなる群から独立して選択される。）を対象とする。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルまたは非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ３１およびＲ３２が、水素、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から独立して選択される、
式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）の化合物を対象とする。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルまたは非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ３１およびＲ３２の１つが、水素であり、Ｒ３１およびＲ３２の他方が、ヒドロキシである、
式（Ｉ−ｉｖ−ｃ）の化合物を対象とする。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルまたは非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ３１およびＲ３２の１つが、水素であり、Ｒ３１およびＲ３２の他方が、メチルである、
式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）の化合物を対象とする。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルまたは非置換ピリミジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれが、フルオロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ３１およびＲ３２が、それぞれフルオロである、
式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）の化合物を対象とする。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；および
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール
からなる群から選択される式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）の化合物を対象とする。
【０１５４】
別の実施形態において、本発明は、
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（ｃｉｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノール；および
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール）
からなる群から選択される式（Ｉ−ｉｖ−ｅ）の化合物を対象とする。
【０１５５】
（ｉｉ）置換されているアゼチジニル環
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ１であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、０であり、
Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）
を対象とする。好ましい実施形態において、ｕは０である。ｕが０であるさらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）：
【０１５６】
【化１４】
2014530911.tif 000016
の立体配置を有する。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであって、そのそれぞれが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１５８】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ１であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１６３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレートおよび
｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
からなる群から選択される。
【０１６４】
（ｉｉｉ）置換されているピペリジニル環
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物）（式中：
ＲａおよびＲｂの各存在は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（アルキル）またはアルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されているフェニル基であり、
ｕは、０、１または２であり、
Ｘ３は、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４は、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５は、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎは、それぞれ２であり、
各Ｚ１基は、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５を含有する環の任意の置換可能な炭素原子上の置換基であって、独立して、アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚ、Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）、ＯＲｃ、オキソ、＝ＮＯＲｚ１、＝ＮＮＲｚ１Ｒｚ２、＝ＮＲｚ３、ハロゲン、ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｃ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｃｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃｚまたは−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１ｄ）（Ｒ２ｄ）であり、同じ炭素原子上に位置する２つのＺ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−６員の単環式シクロアルキルもしくは単環式複素環を場合によって形成しており、前記環は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１、２、３または４個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｇｄまたはハロアルキルであり、
Ｒｃｚは、各存在において、独立して、アルキル、ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）（アルキル）またはＮ（アルキル）２であり、
Ｒ１ｄは、各存在において、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｒ２ｄおよびＲｃは、各存在において、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
ｐは、０であり、
Ｘ１は、−ＯＨであり、Ｘ２は、水素であり、
Ｇ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ＯＲｇｃ、Ｎ（Ｒｇｃ）２、Ｎ（Ｒｇｃ）Ｃ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、ヘテロアリールおよび複素環部分は、それぞれ独立して、非置換、またはアルキル、Ｏ（アルキル）、ハロゲンおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基により置換されており、ここで各Ｒｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２は、Ｇ２ｄまたは−（ＣＲ１ｇＲ２ｇ）ｒ−Ｇ２ｄであって、ここで：
ｒは、１、２または３であり、
Ｒ１ｇおよびＲ２ｇは、同じかまたは異なり、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１ｇｃ、Ｎ（Ｒ１ｇｃ）２、Ｃ（Ｏ）アルキルまたはハロアルキルであって、各Ｒ１ｇｃは、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｇ２ｄは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであって、そのそれぞれは、Ｇｄ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）２、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｅ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、同じかまたは異なり、各存在において、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｆの各存在は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、ハロアルキル、Ｇｄまたは−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｇｄであり、
ｑは、各存在において、独立して、１、２または３であり、
Ｇｄの各存在は、独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環またはシクロアルケニルであり、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）２、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、および−（ＣＲ１ａＲ１ｂ）ｑ−ＣＮからなる群から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｊの各存在は、独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒｋの各存在は、独立してアルキルまたはハロアルキルである。）
を対象とする。好ましい実施形態において、ｕは０である。ｕが０であるさらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）：
【０１６５】
【化１５】
2014530911.tif 000017
の立体配置を有する。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）であり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、ピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＮ（Ｒｇｃ）２からなる群から独立して選択される１または２個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｇｃが、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジニルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、フェニルまたはピリジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されており、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているフェニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、
ｕが、０であり、
Ｘ３が、Ｎ（Ｒ１ｘ）であって、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｘ４が、（ＣＨ２）ｍであり、
Ｘ５が、（ＣＨ２）ｎであり、
ｍおよびｎが、それぞれ２であり、
ｐが、０であり、
Ｘ１が、−ＯＨであり、Ｘ２が水素であり、
Ｇ１が、非置換ピリジン−２−イルであり、
Ｇ２が、Ｇ２ｄであり、
Ｇ２ｄが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルおよび−ＯＲｆからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基により場合によって置換されているピリジニルであり、
Ｒｆが、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物を対象とする。さらなる実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｉ−ａ）の立体配置を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、メチルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１ｘは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（ｃｉｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−［ｃｉｓ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）−メタノール；
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ヒドロキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−｛３−（メトキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］（ピリジン−２−イル）−メタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール；
（Ｓ）−｛３−（ジメチルヒドラジニリデン）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール；
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール；
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノン；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノン；
ピリジン−２−イル｛２−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝メタノール；
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノン；
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノン；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル］シクロブタノール；
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル］シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−１−メチル−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタノール；
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール；および
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリミジン−２−イル）メチル）−シクロブタノール
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を対象とする。
【０１７４】
本化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置によって「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される用語「Ｒ」および「Ｓ」は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５巻：１３−３０頁、に定義されている立体配置である。
【０１７５】
本化合物のさまざまな立体異性体およびそれらの混合物が、本出願の範囲の中に含まれる。立体異性体としては、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が挙げられる。個々の立体異性体は、不斉もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、すなわち、通常の技量の当業者には周知の分離が後に続くラセミ混合物の調製によって調製され得る。これらの分離の方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル補助基への結合、得られたジアステレオマーの混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離および光学的に純粋な生成物の該補助基からの遊離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラムに基づく光学対掌体の混合物の直接分離によって例示される。
【０１７６】
幾何異性体が、本化合物中には存在し得る。炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周りの置換基の配置によりもたらされるさまざまな幾何異性体およびそれらの混合物が考えられる。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周りの置換基は、ＺまたはＥ立体配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環の周りの置換基は、シス型またはトランス型立体配置であると称される。
【０１７７】
本明細書に開示されている化合物は、互変異性の現象を示すことがある。
【０１７８】
したがって、この明細書の中の式の図形は、可能性のある互変異性体または立体異性体の１つを表すことができるのみである。本発明が、任意の互変異性体または立体異性体およびそれらの混合物を含み、化合物または式の図形のネーミングの中で使用される任意の１つの互変異性体または立体異性体のみに限定されるべきでないことは当然である。
【０１７９】
本発明の化合物は、自然の中で最も豊富に見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１つ以上の原子を含有する同位体標識されたまたは同位体濃縮された形で存在し得る。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素等の原子の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられるがこれらに限定されない。これらおよび／またはその他の原子のその他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。
【０１８０】
別の実施形態において、同位体標識された化合物は、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含む。本発明の同位体標識された化合物は、当技術分野における通常の技術を有する人には周知である一般的な方法によって調製され得る。そのような同位体標識された化合物は、実施例およびスキームの項に開示されている手順を実施することにより、非標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識された試薬に置き換えることによって都合よく調製され得る。いくつかの例において、化合物は、同位体標識された試薬により処理されて標準原子を同位体と交換することができ、例えば、水素は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなど、の作用により重水素に交換され得る。上記に加えて、関連手順および中間体が、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊら、  Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６頁、（１９９６年）；  Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３頁、（１９９６年）；  Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂら、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３頁、（２００３年）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号、第７５３４８１４号、第７５３１６８５号、第７５２８１３１号、第７５２１４２１号、第７５１４０６８号、第７５１１０１３号；ならびに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号、第２００９０１３１４８５号、第２００９０１３１３６３号、第２００９０１１８２３８号、第２００９０１１１８４０号、第２００９０１０５３３８号、第２００９０１０５３０７号、第２００９０１０５１４７号、第２００９００９３４２２号、第２００９００８８４１６号および第２００９００８２４７１号に開示されており、これらの方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８１】
本発明の同位体標識された化合物は、結合アッセイにおいてＴＲＰＶ３モジュレーターの有効性を決めるための標準として使用され得る。同位体を含有する化合物は、化合物のインビボでの代謝的運命を同位体標識されていない親化合物の作用および代謝経路のメカニズムの評価によって詳しく調べるための薬学研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６４巻、３号、３６７−３９１頁、（１９７５年））。そのような代謝研究は、患者に投与されたインビボで活性な化合物、または親化合物から生成した代謝産物のどちらかが、毒性または発癌性があることを証明するために、安全で効果的な治療薬剤の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９８５年；Ｋａｔｏら、Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．、３６（１０）：９２７−９３２頁、（１９９５年）；  Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７７巻、７９−８８頁、（１９９９年））。
【０１８２】
加えて、非放射性同位体を含有する薬剤、例えば、「ヘビードラッグ」と呼ばれる重水素化された薬剤などが、ＴＲＰＶ３活性と関係する疾患および状態の処置のために使用され得る。化合物中に存在する同位体の量をその天然存在度を超えて増加させることは、濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００モル％までが挙げられる。標準原子の重同位体による最大約１５％までの交換は、齧歯動物およびイヌを含めた哺乳類において、わずかな逆効果が観察されるものの、数日から数週間にわたって効果がもたらされ、維持された（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、  １９６０年、８４巻：７７０頁；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、１９６０年、８４巻：７３６頁；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９６１年、２０１巻：３５７頁）。ヒトの体液中の１５％−２３％の高さの重水素による急性の交換は、毒性を引き起こさないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎら、「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ編、１９９４年。Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．、１２５−１３４頁；  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．、２３巻：２５１頁（１９９７年））。
【０１８３】
薬剤の安定な同位体標識化は、その物理化学的性質、例えば、ｐＫａおよび脂溶性などを変化させることができる。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬剤分子の薬力学反応に影響を及ぼし得る。安定な同位体標識された分子のいくつかの物理的性質は、標識されていないもののそれとは異なるが、化学的および生物学的性質は、重同位体の増加した質量のために、その重同位体と別の原子とを含む任意の結合が、軽い同位体とその原子との間の同じ結合よりも強く、１つだけ例外として同じである。それ故、代謝作用または酵素変換反応の部位における同位体の取り込みは、前記反応を遅らせて非同位体化合物に対する薬物動態学的な特性または有効性をもしかすると変化させる。
【０１８４】
ｃ．生物学データ
（ｉ）組み換え型ヒトＴＲＰＶ３活性化のインビトロ拮抗作用
試験化合物を、組み換え型ヒトＴＲＰＶ３の活性化に拮抗する能力についてＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｔｅｔｒａ細胞スクリーニングを用いて評価した。具体的には、実験の前日に、ヒトＴＲＰＶ３を安定発現する組み換え型ＨＥＫ２９３細胞を組織培養フラスコから移し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（登録商標）ディスペンサー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて、成長培地中２０，０００細胞／ウェルで、ポリ−ｄ−リジンをコートした黒／クリアプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，３８４５）中に播種した。アッセイ開始前に、培地を吸引により除去し、細胞を３０μＬの無洗浄ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム−４色素（λＥＸ＝４７０−４９５ｎｍ、λＥＭ＝５１５−５７５ｎｍ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）と共に添加した。その後、細胞を試験化合物の添加前に暗所で９０−１２０分間培養した。
【０１８５】
二重添加プロトコールを使用した。試験化合物（すなわち、ＴＲＰＶ３拮抗薬）を１０秒の時点で添加し、続いて３分後にＴＲＰＶ３刺激剤を添加した。評価した各試験化合物は、１０ｍＭの原液を調製するために最初にＤＭＳＯに溶解した。次いで、試験化合物の溶液（５倍）をＤＰＢＳ（ダルベッコ燐酸緩衝生理食塩水）中で調製し、その溶液１０μＬを４０μＬ／秒の注入速度で細胞に加えた。ＨＥＫ３細胞によって発現されるヒトＴＲＰＶ３を活性化するために使用するＴＲＰＶ３刺激剤は、８０μＭでのホウ酸２−アミノエトキシ−ジフェニル（２−ＡＰＢ、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ、ミズーリ州エリスビル）であった。最終アッセイ量は、５０μＬであった。実験作業の合計の長さは１０分間であった。
【０１８６】
蛍光発光の変化を、ＦＬＩＰＲ（登録商標）装置を用いて測定した。蛍光強度を、捕捉し、インターフェースコンピューターでデジタル変換した。最大反応マイナス最少反応を計算し、拮抗薬なしでの最大の２−ＡＰＢ反応の割合として表された。２−ＡＰＢの濃度は、そのＥＣ８０に相当する。
【０１８７】
表１は、ヒトＴＲＰＶ３拮抗薬としての試験化合物について測定されたＩＣ５０値を報告している。表１で使用されている、「Ａ」は、２０μＭより大きいＩＣ５０値を指し、「Ｂ」は、５．１μＭから２０μＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｃ」は、１．１μＭから５μＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｄ」は、５０１ｎＭから１，０００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指し、「Ｅ」は、５０ｎＭから５００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を指す。実際の測定値は、記録されている範囲の後の括弧内に示されている。ほとんどの場合、報告されている値は、少なくとも２つの作業（すなわち、ｎ≧２）からの平均値である。
【０１８８】
【表１】
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【０１８９】
（ｉｉ）インビトロ代謝的安定性（ヒトおよびラットのミクロソーム安定性）
試験化合物を、ラットの肝臓ミクロソーム（ＢＤ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系）を用いるインビトロでのラットのミクロソーム安定性アッセイおよび／またはヒトの肝臓ミクロソーム（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ）を使用するインビトロでのヒトのミクロソーム安定性アッセイにおける代謝的安定性について評価した。培養は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中０．５μＭの基質濃度およびｐＨ７．４の５０ｍＭのリン酸緩衝液中の０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパクを用いて行った。培養は、１３５μＬの最終培養容積で、３７℃で行った。時間ゼロの試料は、１３．５μＬの化合物−ミクロソーム混合物を１：１のメタノール：アセトニトリル中の内部標準としての５０ｎＭのカルブタミドからなる４５μＬのクエンチ溶液を含有するクエンチプレートに移すことによって用意した。還元型ニコチンアデニンジスホスホヌクレオチド（ｎｉｃｏｔｉｎｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（ＮＡＤＰＨ）（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔ’Ｌ  Ｉｎｃ．、ロット１２５３２０２４）の１．５μＬのアリコートもまた時間ゼロのプレートに加えた。反応は、１３．５μＬのＮＡＤＰＨを化合物−ミクロソーム混合物に加えることによって開始させ、次いで、３０分後に１５μＬの培養混合物を４５μＬのクエンチ溶液に加えることによって失活させた。３０分のミクロソーム培養後に残留している親化合物の割合は、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって確認され、表に報告されている。
【０１９０】
【表２】
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【０１９１】
（ｉｉｉ）神経障害性疼痛に対するインビボ有効性
試験化合物を、神経障害性疼痛のインビボの慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）モデルにおける鎮痛効果について評価した。ＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）をこれらの調査のために使用した。試験に先立って（２〜４週間）、動物は、坐骨神経の周りの約３本の遊離した結紮糸からなる外科的処置を受けた。イソフルラン麻酔薬の下での滅菌処置に続いて１．５ｃｍの切開を骨盤の背部に行った。大腿二頭筋および臀部表層（右側）を分離しれ、坐骨神経を露出させ、分離し、１ｍｍ未満の間隔を有する２〜４本の遊離した結紮糸（５−０クロミックガット）をその周りに取り付けた。止血に続いて、創傷は、縫合され（筋層が、５−０のナイロン縫合糸により閉じられ、その創傷は外科用ステープルにより閉じられた。）ヨウ素によりコートした。マウスは加温板にそのまま戻され、自力で歩くことができるときはそれらの収容ケージ（柔らかい寝具）に返された。
【０１９２】
手術の２〜４週間後、試験化合物をこれらのマウスにおいて経口（ＰＯ）投与し、経口投与１時間後に機械的アロディニアを診断し、そこでは、反応に対する閾値を、目盛り付きのｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを用いて評価した。このｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、動物がその足をあげることによって応答するまで、力を増大させながら後足に適用された。通常は、このｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントの力は無害であり、変更された状態（異痛または痛覚過敏）においてのみ動物はこの刺激に対して応答した。試験化合物は、それらが熱刺激に応答する待ち時間を引き延ばすことまたは足を引っ込める応答を引き出すために必要な力のグラム数を増すことによって鎮痛作用を示す度合いを測定することで評価した。実験の終わりに、行動試験の後、曝露分析のために血漿（および場合によっては脳組織）を採取した。
【０１９３】
各試験化合物を、８匹の異なるマウスで評価した。表３に記録されているデータは、試験化合物を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与したマウスにおける神経障害性疼痛を軽減することでの各化合物のおおよそのパーセント効果の平均値を示している。媒体で攻撃して負傷したマウスから足を引っ込める反応を引き起こすために必要な力のグラム数は、０％効果が与えられ、一方、対照から足を引っ込める反応を引き起こすために必要な力のグラム数は、１００％効果が与えられる。
【０１９４】
【表３】
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【０１９５】
さらなるインビボ疼痛モデル
疼痛を研究するために使用され得る多数のさらなる動物モデルが存在する。一般に、これらの疼痛モデルは、いずれか１つの疾患または損傷と関連する疼痛ではなく、疼痛（例えば、侵害受容性、炎症性または神経障害性疼痛）の機序の１つを模倣する。そのようなモデルは、薬物または治療が、特定の機序により疼痛を発生する多数の傷害、疾患または状態のいずれかを処置するのに有効であるかどうかの証拠を提供する。上述の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）モデルに加えて、試験化合物を評価するために使用され得るその他の動物の疼痛のモデルとしては、Ｃｈｕｎｇモデル、カラギーナンに誘発された痛覚過敏モデルおよびフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）に誘発された痛覚過敏モデルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１９６】
かゆみに対するインビボ有効性
試験化合物を、かゆみのインビボのマウスモデルにおけるかゆみに対する有効性について評価した。具体的には、試験の約１８時間前に、ＣＤ１雄マウス（約３０ｇ）の首の後ろ側の毛を剃った。１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００中の試験化合物を経口投与した。試験化合物の経口投与の３０分後に、クロロキン（４００μｇ／５０μＬ）をハミルトンシリンジにより注射した。注射１分以内に、マウスを１０分間観察し、ひっかきエピソードを記録した。
【０１９７】
ｄ．化合物を使用する方法
表１のデータは、本化合物が、ＴＲＰＶ３受容体のモジュレーターであり、したがって、ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害の処置において役立つことを明らかにしている。治療効果とＴＲＰＶ３の阻害との間の関係は、ＷＯ２００７／０５６１２４；Ｗｉｓｓｅｎｂａｃｈ，Ｕ．ら、Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ（２００４年）、９６巻、４７−５４頁；Ｎｉｌｉｕｓ，Ｂ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ（２００７年）、８７巻、１６５−２１７頁；Ｏｋｕｈａｒａ，Ｄ．Ｙ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００７年）、１１巻、３９１−４０１頁；Ｈｕ，Ｈ．Ｚ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２００６年）、２０８巻、２０１−２１２頁、に示されている。
【０１９８】
一実施形態は、それ故、ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害を、それを必要としている対象において処置するための方法に向けられており、前記方法は、治療有効量の化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物を場合によって医薬として許容される担体と共にその対象に投与することを含む。
【０１９９】
ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害としては、片頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、神経痛（例えば、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経痛、線維筋痛、三叉神経痛）による疼痛、糖尿病性神経障害、歯痛および癌性疼痛による疼痛、炎症性疼痛状態（例えば、関節炎および変形性関節症）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２００】
ＴＲＰＶ３によって調節される疾患、状態および／または障害としては、また、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、歯痛、ＨＩＶ疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛等の疼痛、片頭痛による疼痛、関節痛、神経障害、神経変性、網膜症、神経症性皮膚障害、脳卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、胃食道逆流性疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病など、炎症性疾患、例えば、膵炎など、呼吸器疾患、例えば、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息または慢性閉塞性肺疾患など、皮膚、眼または粘膜の過敏、皮膚炎、かゆみ、体温上昇、筋けいれん、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶欠損、限定された脳機能、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、関節炎、変形性関節炎、糖尿病、肥満症、じん麻疹、光線角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴り、聴覚過敏、不安障害および良性前立腺肥大症も挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０１】
一実施形態は、疼痛（例えば、片頭痛、炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、関節痛、骨関節炎の疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、腰痛、糖尿病性神経障害、眼痛）をそのような処置を必要としている対象（ヒトを含む）において処置するための方法を提供する。
【０２０２】
ある特定の実施形態は、かゆみをそのような処置を必要としている対象（ヒトを含む）において処置するための方法を提供する。
【０２０３】
その方法は、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物を場合によって医薬として許容される担体と共にその対象に投与することを含む。その方法は、単回投与としての本化合物の投与をさらに含む。その方法は、また、数日、数週間、数か月またはそれ以上の期間にわたる本化合物の反復または長期投与も含む。ある特定の実施形態において、その方法は、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物、溶媒和物の塩または塩の溶媒和物を、処置される特定の疾患、状態または障害のために適する１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせで投与することを含む。
【０２０４】
ＴＲＰＶ３阻害剤と１つ以上のその他の化合物または薬剤との組み合わせが投与されるとき、本発明は、同じ投与の経路によるまたは異なる投与の経路による投与を企図する。
【０２０５】
別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物の治療有効性または効能を、数日間、数週間または数か月間にわたる反復または長期間の投与によって増大させるための方法を提供する。
【０２０６】
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に向けて望ましい治療反応を達成するために有効である活性化合物の量を獲得するように変化させることができる。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性度、投与の経路、処置時間、他の薬剤、使用される特定の化合物との組み合わせで使用される化合物および／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康およびこれまでの病歴、処置される状態の重症度、ならびに医術において周知の同様の要因に依存する。
【０２０７】
当技術分野において通常の技量を有する医師または獣医であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、該医師または獣医は、医薬組成物中に使用される化合物の用量を、望ましい治療効果を達成するために必要とされるより低い量で開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増していくことができる。一部の病状の処置においては、化合物の反復または長期投与が、望ましい治療反応を得るために必要とされ得る。「反復または長期投与」とは、数日間、数週間、数か月間またはそれ以上にわたって、日々（すなわち、毎日）または間欠的に（すなわち、毎日ではなく）該化合物を投与することを指す。特に、慢性的な疼痛状態の処置は、本明細書に記載されている化合物のそのような反復または長期投与を必要とすることが予想される。該化合物は、反復または長期投与によってより効果的となることができ、その結果。反復または長期投与に基づく治療有効量は単回投与の治療有効量より低いことが可能である。
【０２０８】
化合物は、また、興味のある化合物、または医薬として許容されるその塩、溶媒和物もしくは溶媒和物の塩を、１つ以上の医薬として許容される担体との組み合わせで投与することもできる。語句「治療有効量」の化合物とは、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比で障害を処置するためのその化合物の十分な量を意味する。しかしながら、当然のこととして、その化合物および組成物の全体の毎日の使用量は、正しい医学的判断に従う主治医によって決められる。任意の特定の患者のための具体的な治療有効量レベルは、処置される障害およびその障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性度；使用される具体的な組成物；その患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；使用される具体的な化合物の投与の時間、投与の経路および排泄速度；その処置の期間；使用される具体的な化合物と組合せてまたは同時に使用される薬物；ならびに医術においては周知の同様の要因に依存する。例えば、望ましい治療効果を達成するために医薬組成物中に使用される化合物の用量を必要とされるより低い量で開始し、望ましい効果が得られるまで投与量を徐々に増していくことは、十分に当技術分野の技量の範囲内である。
【０２０９】
必要に応じて、有効な１日量は、投与の目的のために複数回投与に分けることができる。その結果として、単回投与組成物は、１日量を構成するそのような量またはその約数を含有し得る。当然のことながら、効果的な１日量は、処置の持続期間と共に変化し得る。
【０２１０】
これら化合物は、単独で投与すること、または本明細書に記載されている１つ以上のその他の化合物との組み合わせで投与すること、または１つ以上のさらなる医薬品との組合せで投与する（すなわち、同時投与する）ことができる。例えば、１つ以上の化合物、またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物は、１つ以上の、限定はされないが、アセトアミノフェン、サリチレート、糖質コルチコステロイド等の鎮痛剤、限定はされないが、モルヒネ等のオピオイド類および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、またはそれらの組合せとの組み合わせで投与され得る。ある特定の実施形態において、その鎮痛剤は、オピオイド（例えば、モルヒネ）または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。一確かな実施形態において、本発明の化合物は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と同時投与される。
【０２１１】
ＮＳＡＩＤ類の非限定の例としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、シリファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラクが挙げられる。ある特定の実施形態において、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、イブプロフェンである。併用療法は、１つ以上の化合物および１つ以上のさらなる医薬品を含む単一の医薬品投薬製剤の投与ならびにそれら化合物およびそれぞれのさらなる医薬品のそれ自体の別々の医薬品投薬製剤での投与を含む。例えば、本明細書に記載されている１つ以上の化合物および１つ以上のさらなる医薬品は、一定の比率の各活性成分を有する錠剤またはカプセル剤等の単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別々の経口投薬製剤として投与され得る。
【０２１２】
別々の投薬製剤が使用される場合、その化合物および１つ以上のさらなる医薬品は、基本的に同時に（例えば、一斉に）または別々の互い違いの時間に（例えば、連続して）投与され得る。
【０２１３】
ｃ．医薬組成物
本明細書でさらに提供されるのは、医薬として許容される担体と共に製剤化された化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物を含む医薬組成物である。
【０２１４】
別の態様は、鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェンまたはモルヒネもしくはその他の関連するオピオイド類等のオピオイド）との組み合わせで、または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）との組合せで、化合物またはその医薬として許容される塩、溶媒和物、溶媒和物の塩もしくは塩の溶媒和物、またはそれらの組合せを含んでおり、医薬として許容される担体と共に製剤化された医薬組成物を提供する。
【０２１５】
これら医薬組成物は、ヒトおよびその他の哺乳類に、経口で、直腸に、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉末、軟膏または点滴薬によるなどで）、頬側にまたは口腔もしくは鼻腔用スプレーとして、投与することができる。本明細書で使用される用語「非経口で」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射ならびに注入を含めた投与方法を指す。
【０２１６】
本明細書で使用される用語「医薬として許容される担体」とは、毒性のない不活性固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意のタイプの配合助剤を意味する。医薬として許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例は、糖類、例えば、以下に限定はされないが、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン類、例えば、以下に限定はされないが、コーンスターチおよびジガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体類、例えば、以下に限定はされないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、以下に限定はされないが、ココアバターおよび座薬ワックスなど；油類、例えば、以下に限定はされないが、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール類、例えば、プロピレングリコールなど；エステル類、例えば、以下に限定はされないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、以下に限定はされないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液ならびにその他の毒性のない相溶性のある滑剤、例えば、以下に限定はされないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど、であり、それだけでなく、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、香味および芳香剤、保存料ならびに酸化防止剤が、処方する者の判断によってはその組成物中に存在し得る。
【０２１７】
非経口の注射のための医薬組成物は、医薬として許容される無菌の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液もしくは分散液に再構成するための無菌の粉末を含む。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび同類のものなど）、植物油（例えば、オリーブ油など）、注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチルなど）およびそれらの適切な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料の使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによっておよび界面活性剤の使用によって維持され得る。
【０２１８】
これらの組成物は、また、補助剤、例えば、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤など、を含むこともできる。微生物の活動の防止は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など、の包含によって確保され得る。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムおよび同類のものなどを含めるのも望ましいことであり得る。注射可能な医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、の包含によってもたらされ得る。
【０２１９】
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性のまたは無定形の物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その時の薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、それは、言い換えると、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。別法では、非経口的に投与された薬物形式の遅延吸収は、その薬物を油媒体中に溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２２０】
注射可能な持続性薬剤形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、の中で薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質によって、薬物放出の速度は、制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤も、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することによって調製される。
【０２２１】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持性フィルターを通す濾過により、または使用直前に無菌水もしくはその他の無菌の注射可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る無菌の固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって無菌化され得る。
【０２２２】
経口投与用の固形の剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形の剤形中で、該活性化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬として許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など；ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなど；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロールなど；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなど；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど；ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土などおよびｉ）滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物など、と混合することができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。
【０２２３】
同様のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに分子量の高いポリエチレングリコールなどの担体を用いるゼラチンの軟カプセルおよび硬カプセル中の充填剤として同様に使用され得る。
【０２２４】
固形の剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬品配合技術においては周知のその他のコーティングなど、により調製することができる。それらは、乳白剤を場合によって含むことができ、また、それらが活性成分を、それのみ、というか選択的に、腸管の一定部分で、場合によって、遅延した方式で、放出するような組成物のものであり得る。使用され得る埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質およびワックス類が挙げられる。
【０２２５】
この活性化合物は、また、適切な場合は、上記の担体の１つ以上を含むマイクロカプセル化した形態であることもできる。
【０２２６】
経口投与用の液体剤形としては、医薬として許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、これらの液体剤形は、当技術分野で普通に使用される不活性な希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などを含むことができる。
【０２２７】
不活性希釈剤の他に、この内服用の組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤等の補助剤、甘味、香味および芳香剤を含むことができる。
【０２２８】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびそれらの混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【０２２９】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な非刺激性担体またはココアバター、ポリエチレングリコールもしくは室温では固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸または膣の空洞中では融解して活性化合物を放出するような担体と混合することによって調製され得る座薬である。
【０２３０】
本化合物は、また、リポソームの形で投与することもできる。当技術分野で周知のように、リポソームは、リン脂質またはその他の脂質物質から一般に生じる。リポソームは、水性媒体中に分散されている一枚膜または多重層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能で毒性がなく、生理的に受け入れられ代謝可能な任意の脂質が使用され得る。リポソームの形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含むことができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然および合成リン質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０２３１】
リポソームを形成する方法は、当技術分野では周知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク州ニューヨーク、（ｌ９７６年）、３３頁以下を参照されたい。
【０２３２】
局所投与用の製剤としては、粉末剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌状態の下で医薬として許容される担体および任意の必要な保存料、緩衝剤または必要とされ得る噴霧剤と混合することができる。点眼用製剤、眼軟膏剤、粉末剤および液剤もまた本発明の範囲内であると考えられる。
【０２３３】
該化合物は、無機または有機酸から生じる医薬として許容される塩の形で使用され得る。語句の「医薬として許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接しての使用に適しており、妥当な利点／リスク比と釣り合っているそのような塩を意味する。
【０２３４】
医薬として許容される塩は、当技術分野では周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬として許容される塩について（Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１以下参照）の中で詳細に説明している。この塩は、化合物の最後の単離および精製の間にインサイチューで、または別々に遊離の塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって調製され得る。典型的な酸付加塩としては、以下に限定はされないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸などのジアルキル硫酸；長鎖ハロゲン化物、例えば、以下に限定はされないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など；ベンジルおよびフェネチルの臭化物およびその他のようなアリールアルキルハロゲン化物などの作用物質により四級化され得る。水もしくは油に溶性のまたは分散性の生成物がそれによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。
【０２３５】
塩基性付加塩は、該化合物の最終の単離および精製の間に、カルボン酸含有部分を、適切な塩基、例えば、以下に限定はされないが、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などと、またはアンモニアもしくは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによってインサイチューで調製され得る。医薬として許容される塩としては、以下に限定はされないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定はされないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩など、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めた毒性のない第四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成のために役立つその他の典型的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０２３６】
該化合物は、非溶媒和形態ならびに水和した形、例えば、半水和物などを含めた溶媒和された形態で存在し得る。一般に、医薬として許容される溶媒、例えば、水およびとりわけエタノールなどによる溶媒和した形態は、本発明の目的に対して溶媒和されていない形態と同等である。
【０２３７】
ｆ．一般的合成
合成プロセスによるまたは代謝プロセスにより調製されたときの本明細書に記載されている化合物は、本出願の範囲内に含まれる。代謝プロセスによる化合物の調製は、ヒトまたは動物の体内（インビボ）で起こるものまたはインビトロで起こるプロセスを含む。
【０２３８】
これら化合物は、この種の化合物の調製に対して周知のさまざまなプロセスによって調製され得る。例えば、基Ｇ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｇ２、Ｇ２ｄ、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒ１ｇ、Ｒ１０、ｕ、ｐ、およびＺ１が発明の概要部分で示されている意味を有する本明細書に記載の化合物は、特に断りのない限り、スキーム１−９に示されているようにして合成され得る。
【０２３９】
これらのスキームおよび後に続く実施例の説明で使用されている略語は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルに対しては（Ｂｏｃ）２Ｏ、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドに対してはＤＡＳＴ、水素化ジイソブチルアルミニウムに対してはＤＩＢＡＬ−ＨのＤＩＢＡＬ、ジイソプロピルエチルアミンに対してはＤＩＰＥＡ、４−（ジメチルアミノ）ピリジンに対してはＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに対してはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドに対してはＤＭＳＯ、酢酸エチルに対してはＥｔＯＡｃ、エタノールに対してはＥｔＯＨ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テロラメチルウロミウムテトラフルオロリン酸に対してはＨＡＴＵ、ヘキサメチルジシリルアジドに対してはＨＭＤＳ、ヘキサメチルホスホルアミドに対してはＨＭＰＡ、イソプロパノールに対してはＩＰＡ、液体クロマトグラフィー−質量分析に対してはＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ、リチウムジイソプロピルアミドに対してはＬＤＡ、メタノールに対してはＭｅＯＨ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに対してはＭＴＢＥ、ｎ−ブチルリチウムに対してはｎ−ＢｕＬｉ、分取高速液体クロマトグラフィーに対してはＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ、予備的な厚層クロマトグラフィーに対してはｐｒｅｐ−ＴＬＣ、超臨界流体クロマトグラフィーに対してはＳＦＣ、フッ化テトラブチルアンモニウムに対してはＴＢＡＦ、トリフルオロ酢酸に対してはＴＦＡ、テトラヒドロフランに対してはＴＨＦ、およびｐ−トルエンスルホン酸に対してはＴｓＯＨである。
【０２４０】
ｕが０である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されている基本手順を用いて調製することができる。
【０２４１】
【化１６】
2014530911.tif 000032
【０２４２】
式（１）のニトリルの、限定はされないが水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤による約−７８℃の温度での、限定はされないがジクロロメタン等の溶媒中での還元は、式（２）のアルデヒドを生ずる。そのアルデヒド（２）のｎ−ブチルリチウムの存在下および限定はされないがテトラヒドロフラン等の溶媒中での式（３）のトリアルキルスタニルによる処理は、式（４）のアルコールを提供する。この反応は、約−７８℃から約−１００℃等の低温で一般に行われる。（２）の（４）への転化は、また、ほぼ室温でのＧ１−Ｌｉ（Ｇ１−ＨまたはＧ１−Ｂｒの約−７８℃のＴＨＦまたはジエチルエーテル等の溶媒中ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムヘキサメチルジシリルアジド等の塩基との反応からインサイチューで調製される。）による（２）の処理によって達成され得る。
【０２４３】
別法では、式（４）の化合物は、式（１）のニトリルから、（ａ）ｎ−ブチルリチウムの存在下および約−７８℃での式Ｇ１−Ｂｒの臭化物による処理、および（ｂ）ステップ（ａ）からの中間体を約４０から約６０℃で、硫酸で処理して、式（５）のケトンを提供し、その後そのケトンを、限定はされないが、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により、限定はされないが、メタノール等の溶媒中ほぼ室温で還元することによって調製され得る。
【０２４４】
式（１）のニトリルは、式（１６）のニトリルの、式Ｇ２−Ｒ１０１であってＲ１０１がＢｒまたはＦであるハロゲン化物との、塩基、例えば、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどが存在する中、および例えばトルエン等の溶媒中、ぼぼ室温から約６０℃での反応から調製され得る。
【０２４５】
式（４ａ）および（４ｂ）のキラルアルコールは、キラルカラムを用いる鏡像異性体の分離によって、または式（５）のケトンのキラル還元によって、例えば、
限定はされないが、（Ｓ，Ｓ）−  Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）等のキラル剤、限定はされないが、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたはガス状の水素等の存在する中で（５）を還元することによって得ることができる。
【０２４６】
式（６）のオキシムは、当業者には周知の反応条件を用いる式Ｈ２ＮＯＲ１０の化合物によるケトン（５）の処理によって調製することができる。
【０２４７】
式（１）のニトリルは、購入するまたはスキーム２に示されているような当技術分野では周知の基本手順を用いて調製することができる：
【０２４８】
【化１７】
2014530911.tif 000033
【０２４９】
式（７）のニトリルは、ｑ１が１、２、３、４、５もしくは６である式（１ａ）またはＸ３がＯであり、ｖが１もしくは２である式（１ｂ）、式（１ａ）および（１ｂ）中のＲＡが同じかまたは異なり、クロロ、ブロモ、メシラートもしくはトシラートである化合物により処理されて、それぞれ式（８）および（９）のニトリルを提供することができる。その反応は、限定はされないが、水素化ナトリウム等の塩基の存在する中、および、限定はされないが、ＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒中で、約０℃から約５０℃まで変動する温度、一般的にはほぼ室温で、一般に行われる。別法では、その転化は、塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを利用し、約−７８℃の温度で達成され得る。
【０２５０】
スキーム３は、スキーム１で使用される中間体ニトリルの調製のための合成方法をさらに説明する。
【０２５１】
【化１８】
2014530911.tif 000034
【０２５２】
式（１０）のケトンのシアノメチルホスホン酸ジエチルとの、限定はされないが、水素化ナトリウム等の塩基の存在する中でのほぼ室温での反応は、式（１１）のアルケンを提供する。そのアルケンの式（１２）の化合物への還元は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下での水素化によって達成され得る。別法では、この還元反応は、限定はされないが、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で、メタノール中、ほぼ室温で行うことができる。式（１２）の化合物のスキーム２に記載されている条件を利用する処理は、それぞれ式（１３ａ）または（１３ｂ）の中間体のニトリルを提供する。
【０２５３】
【化１９】
2014530911.tif 000035
【０２５４】
式（１７）のニトリルは、式（１４）のアルコールから２段階の反応を経て調製され得る。このアルコールは、最初にトリブロモホスフィンによりほぼ室温で処理され、その後得られた式（１５）の臭化物の式（１６）のニトリルとのリチウムジイソプロピルアミドの存在する中の約−７８℃での反応が続く。
【０２５５】
ｕが０であり、Ｘ１がＯＨであり、Ｘ２が水素であり、Ｘ３がＯであり、Ｘ４およびＸ５がＣＨ２であり、Ｇ２がＧ２ｄである式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示されている基本手順を用いて調製することができる。
【０２５６】
【化２０】
2014530911.tif 000036
【０２５７】
式（１８）のアルデヒドは、パラフォルムアルデヒドおよび水酸化カルシウムで処理して式（１９）のオキセタニルアルコールを形成することができる。（１９）のスワーン酸化は、式（２０）のアルデヒドを提供する。（２０）のｎ−ブチルリチウムの存在下での式Ｇ１−Ｂｒの臭化物による処理は、式（２１）の化合物を提供する。
【０２５８】
式（２）のアルデヒドおよび式（５）のケトンは、当業者には周知の反応条件を利用して調製することができる。例えば、スキーム６に示されているように、式（２２）のエステルは、ほぼ室温で、Ｇ１−Ｌｉ（Ｇ１−ＨまたはＧ１−Ｂｒのｎ−ブチルリチウムとの反応からインサイチュー、例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等の溶媒中で、約−７８℃で調製される。）により処理してケトン（５）を提供することができる。例えば、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤により、例えばＴＨＦ等の溶媒中、ほぼ室温で処理することによるエステル（２２）の還元は、第一級アルコール（２３）を提供する。（２３）のスワーン酸化は、アルデヒド（２）を提供する。
【０２５９】
【化２１】
2014530911.tif 000037
【０２６０】
スキーム７は、Ｇ２がＧ２ｄであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨ２であり、ｐが１もしくは２であり、Ｚ１がＦ、ＯＨ、Ｏ（アルキル）（例えば、ＯＣＨ３）もしくはオキソであり、または２つのＺ１が一緒に１，３−ジオキソラニルなどの環を形成している、式（Ｉ）のニトリルの合成；およびＧ２がＧ２ｄであり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨ２であり、ｐが１であり、Ｚ１がオキソであり、またはｐが２であり、両方のＺ１がＦであり、またはｐが２であり、両方のＺ１がＯＣＨ３である、式（２２）のエステルの調製のための基本手順を示している。
【０２６１】
【化２２】
2014530911.tif 000038
【０２６２】
ニトリル（７）は、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパンおよび、例えば、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと、例えば、ＤＭＳＯ等の溶媒中で、高温（例えば、約１００から約１３０℃）で反応させることによって化合物（２４）に転化させることができる。（２４）をエタノール中の濃硫酸と共に還流させることによってエステル（２５）が提供される。（２５）の例えばジクロロメタン等の溶媒中の室温での（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドとの反応は、化合物（２６）を提供する。
【０２６３】
（２４）のメタノールまたはエタノール中での塩化アセチルとの反応は、式（２７）のエステルを提供する。
【０２６４】
式（７）のニトリルの化合物（２８）への変換は、（ａ）（７）を約−７８℃でメチルリチウムにより処理するステップ、（ｂ）ステップ（ａ）で形成された中間体を、例えばＴＨＦ等の溶媒中、約−７８℃で処理するステップおよび（ｃ）ほぼ室温でメチルマグネシウムフロミドにより処理するステップによって達成することができる。（２８）の、例えば、デス−マーチンペルヨージナン等の酸化剤による酸化は、ケトン（２９）を提供する。（２９）は、１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタンまたは１，２−エタンジオールとの、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中の、ほぼ室温での反応によって、（３０）に転化することができる。（２９）の、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中の室温での（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドとの反応は、化合物（３１）を提供する。
【０２６５】
シクロブタン環のヒドロキシ基は、当技術分野では周知の手順を用いて、例えば、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の塩基が存在する、例えば、アセトニトリル等の溶媒中でのほぼ室温でのトリアルキルシリルクロリド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン）による、例えば、（２８）の処理によって保護することができる。化合物（３３）を与える（２８）のアルキル化は、例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル等の溶媒中ほぼ室温で、例えば、水酸化ナトリウム等の塩基の存在する中でのハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）による（２８）の処理によって達成することができる。
【０２６６】
ニトリル（７）は、市販品が入手でき、または当技術分野では周知のものに類似した合成法を用いて調製することができる。例えば、ニトリル（７）は、スキーム８に要点が示されているように対応する酸またはエステルから調製され得る。
【０２６７】
【化２３】
2014530911.tif 000039
【０２６８】
酸（３４）は、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基が存在する例えばＴＨＦ等の溶媒中、約０℃から約１０℃で、適切なクロロギ酸エステル（例えばクロロギ酸エチル）と反応させることのよって対応する混合酸無水物に転化され得る。結果として得られた混合酸無水物は、単離することなく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在する中、約−７８℃で、アルコール（３５）に還元することができる。別法では、この酸は、（ａ）当業者には周知の手順を用いてエステルに転化し、（ｂ）得られたエステルを、メタノール等の溶媒中、約６０℃で、例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤により還元して、アルコール（３５）を提供することができる。
【０２６９】
Ｒ１０２がＣｌである塩化物（３６）への（３５）の転化は、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中、ほぼ室温でのオキシ塩化リンによる（３５）の処理によって達成され得る。
【０２７０】
（３５）は、また、アルコール（３５）を、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在する中で、それぞれ塩化ｐ−トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルにより処理することによってＲ１０２がトシル基またはメタンスルホン酸基であるトシレートまたはメタンスルホネート（３６）に転化され得る。このトシレート、メタンスルホネート、および塩化物（３６）の、例えば、ＤＭＳＯまたはエタノールと水の混合物等の溶媒中、ほぼ室温から約６０℃での、それぞれＫＣＮによる置換は、ニトリル（７）を提供する。
【０２７１】
Ｘ３、Ｘ４およびＸ５がＣＨ２であり、ｐが１または２であり、Ｚ１が、ＯＣＨ３、ＣＨ３、＝ＮＯＲｚ１、またはＮＮ（Ｒｚ２）２である式（４）の化合物は、スキーム９に示されているように調製され得る。
【０２７２】
【化２４】
2014530911.tif 000040
【０２７３】
式（３７）の化合物は、当業者には周知の反応条件を用いて式（３８）の化合物に変換することができる。例えば、（３７）は、例えば、メタノール等の溶媒中であって、例えばメチルモルホリン等の塩基の存在する中、約６０℃で、式Ｒｚ１ＯＮＨ２により処理して式（３８）のオキシムを提供することができる。
【０２７４】
ヒドラゾン（４０）は、（３７）の、酢酸が存在する例えばＴＨＦ等の溶媒中、約６０℃での、式Ｒｚ１Ｒｚ２ＮＮＨ２のヒドラジンとの反応から得ることができる。
【０２７５】
第三級アルコール（３９ａ）および（３９ｂ）は、例えば、２−メチルテトラヒドロフラン等の溶媒中、ほぼ室温での（３７）のメチルリチウムとの反応から得ることができる。得られた異性体は、当業者には周知のやり方、例えば、クロマトグラフィーによって分離することができる。
【０２７６】
当然のことながら、実施例の部分に示されている合成スキームおよび具体例は、説明のためであり、添付の特許請求の範囲に定義されているのと同様には本発明の範囲を限定するように読み取られるべきではない。合成法および具体例の全ての代案、修正および同等物は、特許請求の範囲の中に含まれる。
【０２７７】
それぞれの個別ステップのための最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用されるその反応物中に存在する置換基によって変動し得る。特別の規定のない限り、溶媒、温度およびその他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順は、実施例部分において提供される。反応は、標準的な様式、例えば、残留物から溶媒を除去することによって完成され、技術的に一般に知られているやり方、例えば、以下に限定はされないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕およびクロマトグラフィーなどによってさらに精製される。別段の断りのない限り、出発物質および試薬は、市場で入手できるまたは当業者により、化学文献に記載されている方法を用いて市販されている材料から調製され得る。
【０２７８】
反応条件、試薬および合成の経路の順序の適切な取り扱いを含めた所定の実験、反応条件と適合することができない任意の化学官能性の保護、ならびに該方法の反応順序における適当な時点での脱保護は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基およびそのような適切な保護基を用いてさまざまな置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者には周知であり、その例は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州（１９９９年）に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上文および具体例の中に記載されている合成スキームに記載されているものと同様の方法によって達成され得る。
【０２７９】
出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似した化合物の合成と類似している技術、または上記のスキームと類似している技術もしくは合成例の項に記載されている手順から選択される手順によって調製され得る。
【０２８０】
本発明の化合物の光学的に活性な形が必要とされるとき、それは、光学的に活性な出発物質（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される。）を用いる本明細書に記載されている手順の１つを行うことによって、または標準的な手順（例えば、クロマトグラフ分離、再結晶または酵素的分割など）を用いる化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０２８１】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるとき、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を用いる上記手順の１つを行うことによる、またはクロマトグラフ分離等の標準的な手順を用いる化合物または中間体の幾何異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【実施例】
【０２８２】
一般的に、ＬＣＭＳ測定は以下の条件を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣ／６１００ＳＱシステム上で行った：移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）；濃度勾配相：１．３分で５％−９５％；流量：１．６ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ、２．５分；オーブン温度：５０℃。
【０２８３】
実施例１−７７の調製は、２０１０年８月１０日に出願された国際出願特許第ＰＣＴ／ＣＮ２０１０／００１２１３号（ＷＩＰＯ国際公開特許第ＷＯ１２／１９３１５号、２０１２年２月１６日公開）に報告されている。
【０２８４】
［実施例１］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２８５】
［実施例２］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２８６】
［実施例３］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２８７】
［実施例４］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２８８】
［実施例５］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２８９】
［実施例６］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２９０】
［実施例７］
［１−（２−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９１】
［実施例８］
［１−（３−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９２】
［実施例９］
［１−（４−メチルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９３】
［実施例１０］
ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２９４】
［実施例１１］
ピリジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２９５】
［実施例１２］
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０２９６】
［実施例１３］
｛１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９７】
［実施例１４］
｛１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９８】
［実施例１５］
｛１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０２９９】
［実施例１６］
｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３００】
［実施例１７］
１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０１】
［実施例１８］
｛１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０２】
［実施例１９］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−２−イルシクロブチル）メタノール
【０３０３】
［実施例２０］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−３−イルシクロブチル）メタノール
【０３０４】
［実施例２１］
ピリジン−２−イル（１−ピリジン−４−イルシクロブチル）メタノール
【０３０５】
［実施例２２］
［１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０６】
［実施例２３］
［１−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０７】
［実施例２４］
［１−（４−フェノキシフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０８】
［実施例２５］
［１−（４−ベンジルフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３０９】
［実施例２６］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３１０】
［実施例２７］
（Ｓ）−｛１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０３１１】
［実施例２８］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３１２】
［実施例２９］
（Ｓ）−｛１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０３１３】
［実施例３０］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【０３１４】
［実施例３１］
ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３１５】
［実施例３２］
［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３１６】
［実施例３３］
［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３１７】
［実施例３４］
［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３１８】
［実施例３５］
［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３１９】
［実施例３６］
ピリミジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３２０】
［実施例３７］
ピリミジン−２−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３２１】
［実施例３８］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３２２】
［実施例３９］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３２３】
［実施例４０］
（Ｒ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリミジン−２−イル）メタノール
【０３２４】
［実施例４１］
（Ｓ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３２５】
［実施例４２］
（Ｒ）−ピリミジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０３２６】
［実施例４３］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロヘキシル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３２７】
［実施例４４］
｛１−［１−（３−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３２８】
［実施例４５］
｛１−［１−（２−メチルフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３２９】
［実施例４６］
｛１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３０】
［実施例４７］
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３１】
［実施例４８］
｛１−［１−（２−フルオロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３２】
［実施例４９］
｛１−［１−（４−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３３】
［実施例５０］
｛１−［１−（２−クロロフェニル）エチル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３４】
［実施例５１］
［１−（１−フェニルエチル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３５】
［実施例５２］
［１−（４−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３６】
［実施例５３］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
【０３３７】
［実施例５４］
ピリジン−２−イル（１−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝シクロブチル）メタノール
【０３３８】
［実施例５５］
［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３３９】
［実施例５６］
ピリジン−２−イル［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）シクロブチル］メタノール
【０３４０】
［実施例５７］
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４１】
［実施例５８］
ピリジン−２−イル［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）シクロブチル］メタノール
【０３４２】
［実施例５９］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４３】
［実施例６０］
（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４４】
［実施例６１］
［４−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４５】
［実施例６２］
［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４６】
［実施例６３］
［４−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４７】
［実施例６４］
［４−（４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３４８】
［実施例６５］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−メタノール
【０３４９】
［実施例６６］
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−メタノール
【０３５０】
［実施例６７］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−メタノール
【０３５１】
［実施例６８］
２−（１−フェニルシクロブチル）−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５２】
［実施例６９］
２−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５３】
［実施例７０］
２−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５４】
［実施例７１］
２−［１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５５】
［実施例７２］
２−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５６】
［実施例７３］
２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−１−（ピリジン−２−イル）エタノール
【０３５７】
［実施例７４］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０３５８】
［実施例７５］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０３５９】
［実施例７６］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０３６０】
［実施例７７］
１−（ピリジン−２−イル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝エタノール
【０３６１】
［実施例７８］
ピリジン−２−イル｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝メタノール
【０３６２】
［実施例７９］
４−｛３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル｝ベンゾニトリル
【０３６３】
［実施例８０］
ピリジン−２−イル｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−３−イル｝メタノール
【０３６４】
［実施例８１］
３−｛３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］テトラヒドロフラン−３−イル｝ベンゾニトリル
【０３６５】
［実施例８２］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３６６】
［実施例８２Ａ］
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキサミド
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（９．３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１３．１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１２５℃で１時間加熱し、次いで周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１：１ジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕し、固体を濾取して、実施例８２Ａ（７．１６ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０３６７】
［実施例８２Ｂ］
エチル１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−オキソシクロブタンカルボキシレート
実施例８２Ａ（９．７３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍＬ）および濃硫酸（４０ｍＬ）に溶解し、２時間還流した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。混合物を氷と１０Ｎ水酸化ナトリウム（７５ｍＬ）との混合物上に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例８２Ｂ（５．２５ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０４．０（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６８】
［実施例８２Ｃ］
エチル１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキシレート
実施例８２Ｂ（３．９６ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３．６４ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例８２Ｃ（３．０６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３６９】
［実施例８２Ｄ］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（９．８６ｍＬ、２４．６５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（２．４８４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の実施例８２Ｃ（５．０８ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。次いで冷却浴を除去することにより、反応物を周囲温度に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０−３５％ジクロロメタンで溶離して、実施例８２Ｄ（５．００ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ）．
【０３７０】
［実施例８２Ｅ］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例８２Ｄ（０．０７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例８２Ｅ（０．０３９ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４４．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０３７１】
［実施例８３］
［３−（４−メトキシフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３７２】
［実施例８４］
［３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロフラン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３７３】
［実施例８５］
ピリジン−２−イル｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール
【０３７４】
［実施例８６］
［３−（３−クロロフェニル）オキセタン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３７５】
［実施例８７］
［３−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−３−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３７６】
［実施例８８］
（ａｎｔｉ）−ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３７７】
［実施例８９］
（ｓｙｎ）−ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３７８】
［実施例９０］
［２−（２−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３７９】
［実施例９１］
［２−（３−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３８０】
［実施例９２］
（ａｎｔｉ）−ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３８１】
［実施例９３］
（ｓｙｎ）−ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３８２】
［実施例９４］
（ａｎｔｉ）−ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３８３】
［実施例９５］
（ｓｙｎ）−ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝メタノール
【０３８４】
［実施例９６］
（ａｎｔｉ）−ピリジン−２−イル｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝−メタノール
【０３８５】
［実施例９７］
（ｓｙｎ）−ピリジン−２−イル｛２−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝−メタノール
【０３８６】
［実施例９８］
（ａｎｔｉ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３８７】
［実施例９９］
（ｓｙｎ）−［２−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３８８】
［実施例１００］
（ａｎｔｉ）−［２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３８９】
［実施例１０１］
（ｓｙｎ）−［２−（３−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９０】
［実施例１０２］
（ａｎｔｉ）−［２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９１】
［実施例１０３］
（ｓｙｎ）−［２−（２−フルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９２】
［実施例１０４］
（ａｎｔｉ）−［２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９３】
［実施例１０５］
（ｓｙｎ）−［２−（３−クロロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９４】
［実施例１０６］
（ａｎｔｉ）−ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝−メタノール
【０３９５】
［実施例１０７］
（ｓｙｎ）−ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロフラン−２−イル｝−メタノール
【０３９６】
［実施例１０８］
（ａｎｔｉ）−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９７】
［実施例１０９］
（ｓｙｎ）−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）テトラヒドロフラン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０３９８】
［実施例１１０］
ピリジン−２−イル｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール
【０３９９】
［実施例１１１］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノールヒドロクロリド
実施例８２Ｄ（５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）をギ酸（２．４１０ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０９ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０９３ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、１００％ジクロロメタンで溶離した。集めたフラクションを濃縮し、メタノール中２Ｎ塩化水素に溶解し、濃縮して、実施例１１１のＨＣｌ塩（４．６０ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７８（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−３５．６°（ｃ  ０．７１５，ＭｅＯＨ）．Ｃ１６Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ５０．４９％、Ｈ３．７１％、Ｎ３．６８％；実測値：Ｃ５０．６５％、Ｈ３．６９％、Ｎ３．５９％。
【０４００】
［実施例１１２］
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−アセトニトリルを２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに用い、実施例１１４の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ３６０．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６−８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２−６．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．２６−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０４０１】
［実施例１１３］
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトニトリルを２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルの代わりに用い、実施例１１４の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３４４．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５−８．３６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５５−６．５７（ｄ，＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０４０２】
［実施例１１４］
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４０３】
［実施例１１４Ａ］
３，３−ジメトキシ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１３１０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０５７ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）および２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（１００６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中混合物を２５℃で約１６時間撹拌し、次いで約１２５℃で約３０分間加熱した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（４５０ｍｇ、２８．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ２８８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．４０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４０４】
［実施例１１４Ｂ］
エチル３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボキシレート
実施例１１４Ａ（４５０ｍｇ、１．４０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約９０℃で約１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、エーテル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。（４００ｍｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３０３．１。
【０４０５】
［実施例１１４Ｃ］
エチル３，３−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルボキシレート
実施例１１４Ｂ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．３５０ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、約１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（１３５ｍｇ、３１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）３２５．１
【０４０６】
［実施例１１４Ｄ］
（３，３−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）メタノール
実施例１１４Ｃ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１２３ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、約１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液によりクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ、９２％）。
【０４０７】
［実施例１１４Ｅ］
３，３−ジフルオロ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタンカルバルデヒド
実施例１１４Ｄからの生成物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（７８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液によりクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物を更には精製せずに次のステップに直接使用した（３８０ｍｇ、９６％）。
【０４０８】
［実施例１１４Ｆ］
｛３，３−ジフルオロ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
２−ブロモピリジン（３２１ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．３５６ｍＬ、２．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で約２０分間撹拌した。次いで実施例１１４Ｅ（３８０ｍｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた混合物を分取−ＨＰＬＣ（水中５０−８０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物（１１１．３ｍｇ、２２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）  ３６０．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７−８．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０−６．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．２７−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０４０９】
［実施例１１５］
ピリジン−２−イル｛１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０４１０】
［実施例１１６］
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０４１１】
［実施例１１７］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン
【０４１２】
［実施例１１７Ａ］
メチル１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ジメトキシシクロブタンカルボキシレート
濃硫酸（２５ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を実施例８２Ａ（７．１６ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を還流状態で終夜加熱し、次いで周囲温度に冷却し、水酸化ナトリウム（３０ｇ）を溶解しておいた氷水上に注ぎ入れた。混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１０−２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１１７Ａ（４．２９ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ）．
【０４１３】
［実施例１１７Ｂ］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ピコリノイルシクロブタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（８．０６ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（２．０３２ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の実施例１１７Ａ（４．２９ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を水でクエンチし、終夜撹拌した。３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム（２５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＴＬＣは、中間体（ケトン／ケタール）と生成物（ケトン／ケトン）との混合物であることを示した。残留物をアセトン（５０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。反応物を４５分間撹拌し、濃縮した。残留物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１１７Ｂ（３．０３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２０．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０４１４】
［実施例１１７Ｃ］
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン
実施例１１７Ｂ（０．３ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１５５ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３２６ｍＬ、２．３４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−エタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（５．９７ｍｇ、９．３７μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３５℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾別した。濾液をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ１０−４ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離した。単離した化合物をメタノール中２Ｎ塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例１１７ＣをＨＣｌ塩として得た（０．１２６ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、収率３７．５％）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−０．６°（ｃ  ０．６４０，ＭｅＯＨ）．
【０４１５】
［実施例１１８］
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノール
【０４１６】
［実施例１１８Ａ］
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−カルボニトリル
実施例１５０Ａ（３３．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２２．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１４０ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３６ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、水で２回洗浄した。各水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中２０−５０％ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１１８Ａ（３４．３ｇ、９６ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を白色固体として得、これはプロトンＮＭＲにより幾何異性体の混合物であった。
【０４１７】
［実施例１１８Ｂ］
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（５８ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（９０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１４．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を５０分かけて滴下添加し、混合物を更に１時間撹拌した。次いで実施例１１８Ａ（３４．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液を、約２５分かけて滴下添加し、得られた混合物を室温に終夜ゆっくり加温した後、氷水浴で冷却し、１０℃未満で維持しながら３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下添加した。２相混合物を更に４０分間冷却しながら撹拌し、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、塩基性アルミナを通して濾過し、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで濯いだ。濾液を濃縮し、シリカ（ヘキサン中２０−５０％ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけた。不純物を含むフラクションを、更に分離するためにシリカ（ヘキサン中１５−５０％ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけた。２回目のカラムの不純物を含むフラクションもシリカ（ヘキサン中１５−５５％ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離する異性体の全てのロットを合わせて、実施例１１８Ｂ（１１．４１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率２７．２％）を淡色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０４１８】
［実施例１１８Ｃ］
実施例１１８Ｂ（１１．３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム（１．０３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、実施例１１８Ｃ（１０．５２ｇ、２３．９９ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）．
【０４１９】
［実施例１１８Ｄ］
実施例１１８Ｃのエナンチオマー（２．７ｇ、６．１５８ｍｍｏｌ）をＷｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離した。２番目に溶離するピークを集め、濃縮して、実施例１１８Ｄ（１．１８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，６Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−５１．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０４２０】
［実施例１１８Ｅ］
（ｔｒａｎｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール
実施例１１８Ｄ（１．１８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（０．１ｍＬ）と共に撹拌し、真空下で濃縮してスラッジを得、ＭＴＢＥ中少量のＥｔＯＡｃと共に終夜撹拌した。生成物は固化し、濾取し、更にＭＴＢＥで濯ぎ、ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液をヘキサン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水相を３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、白色粉体を得た。これをメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルに通し、濃縮して、実施例１１８Ｅ（７１９ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，２Ｈ）．
［α］Ｄ＝−９２．３°（ｃ１．０、ＭｅＯＨ）。
【０４２１】
［実施例１１９］
（ｃｉｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール
実施例１１７Ｂ（３．６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．８５４ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−エタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を合わせ、３５℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。幾何異性体をＳＦＣにより分離した。集めたフラクションをメタノール中２Ｎ塩化水素に溶解し、濃縮して、実施例１１８Ｅ（０．４０６ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＨＣｌ塩として実施例１１９（０．６５０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−１４．９°（ｃ  ０．４６５，ＭｅＯＨ）．
【０４２２】
［実施例１２０］
（３−アミノピリジン−２−イル）｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０４２３】
［実施例１２１］
（３−アミノピリジン−２−イル）｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０４２４】
［実施例１２２］
（Ｒ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０４２５】
［実施例１２３］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０４２６】
［実施例１２４］
（３−アミノピリジン−２−イル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０４２７】
［実施例１２５］
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４２８】
［実施例１２５Ａ］
３−オキソシクロブタンカルボニトリル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（９．３９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．５００ｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）の混合物を＜５℃に冷却し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（８８ｇ、４１３ｍｍｏｌ）を＜２０℃で少しずつ加え、１０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、分配した。有機相をシリカパッドを通して濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン２００ｍＬで溶離するシリカプラグに再度通して、実施例１２５Ａ（８．２１ｇ、８６ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６０−３．２２（ｍ，５Ｈ）．
【０４２９】
［実施例１２５Ｂ］
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
ジクロロメタン（１３５ｍＬ）中の実施例１２５Ａ（８．２１ｇ、８６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、＜１０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（１１．４１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を加え、室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、分配した。水相をジクロロメタン２×５０ｍＬで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、実施例１２５Ｂ（９．１４ｇ、７８ｍｍｏｌ、収率９０％）を茶褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．０６−２．９１（ｍ，５Ｈ）．
【０４３０】
［実施例１２５Ｃ］
３，３−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例１２５Ｂおよび２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９００ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）をトルエン（２．４ｍＬ）に溶解し、＜５℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（２９．６ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温にゆっくり加温し、９０分間撹拌した。混合物をＭＴＢＥで希釈し、水（２×）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１２５Ｃ（１．２２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，５Ｈ）．
【０４３１】
［実施例１２５Ｄ］
（３，３−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）−メタノン
２−ブロモピリジン（０．６７９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を＜−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２．７９ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を＜−７０℃で滴下添加した。５分後、ＴＨＦ（１＋０．５＋０．５ｍＬ）中の実施例１２５Ｃ（１．２２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を＜−７０℃で滴下添加し、続いて２Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に１５分間加熱した。混合物を冷却し、ＭＴＢＥで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、粗製の実施例１２５Ｄ（１．６９ｇ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）  Ｍ／Ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４０（ｍ，４Ｈ）．
【０４３２】
［実施例１２５Ｅ］
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１２５Ｄ（１５９２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６２０μＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびギ酸（７６７μＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液は、ギ酸添加に従い５０℃にまで発熱し、その後３５℃に冷却した。（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）（２９．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で２４時間、室温で１４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、７０％ｅｅの生成物約１．５ｇを得、これをＡＤ−Ｈカラム（３／１ヘキサン／イソプロパノール）上で分離して、実施例１２５Ｅ（１８７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率１１．６８％）および実施例１２６（１．０８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）  Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０４３３】
［実施例１２６］
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１２５Ｄ（１５９２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６２０μＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）およびギ酸（７６７μＬ、２０．００ｍｍｏｌ）の溶液は、ギ酸添加に従い５０℃にまで発熱し、その後３５℃に冷却した。（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−クメン）ルテニウム（ＩＩ）（２９．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で２４時間、室温で１４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、７０％ｅｅの生成物約１．５ｇを得、これをＡＤ−Ｈカラム（３／１ヘキサン／イソプロパノール）上で分離して、実施例１２５Ｅ（１８７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、収率１１．６８％）および実施例１２６（１．０８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）  Ｍ／Ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．２４−２．９７（ｍ，２Ｈ）．
【０４３４】
［実施例１２７］
（３−アミノピリジン−２−イル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０４３５】
［実施例１２８］
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４３６】
［実施例１２８Ａ］
３−ヒドロキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル（５．０ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（１５．５４ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、黄色溶液を−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエピブロモヒドリン（２．０５７ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−７５℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（８．２９ｍＬ、２４．８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を水５０ｍＬでクエンチし、３Ｎ塩酸１００ｍＬで処理し、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（６．３７７ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７５．０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４３７】
［実施例１２８Ｂ］
３−オキソ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
実施例１２８Ａ（６．３７７ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（１５．７７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を１００％ジクロロメタン（３０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．７５２ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ、収率９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ）．
【０４３８】
［実施例１２８Ｃ］
３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
実施例１２８Ｂ（５．７５２ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（７．５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。オレンジ色溶液を周囲温度で２日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬでクエンチした。反応混合物をジクロロメタン２００ｍＬで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０−３０％ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．２４５ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ、収率８４％）をオレンジ色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ）．
【０４３９】
［実施例１２８Ｄ］
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１１．３５ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）の溶液を−７０℃に冷却し、続いてジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（２．８６ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、４０分間撹拌した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の実施例１２８Ｃ（５．２４５ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃に３時間かけてゆっくり加温した。混合物を３Ｎ塩酸２００ｍＬでクエンチし、続いてジエチルエーテル１００ｍＬを加えた。２相混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム２５０ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出し、ブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．６６７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、収率８４％）を暗黄色油状物として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５８．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０４４０】
［実施例１２８Ｅ］
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１２８Ｄ（５．６６７ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を、ギ酸（５．２３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．９９ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、次いで（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．２５３ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を３５℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン３００ｍＬを加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（５．５３７ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色油状物として得た。黄色油状物（４．３４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、次いでメタノール中１．２５Ｍ塩化水素（５０ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩（４．５０ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、収率９４％）を灰白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６０．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−２４．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５ＮＯ２・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ５１．５９％、Ｈ３．８２％、Ｎ３．５４％；実測値：Ｃ５１．５５％、Ｈ３．９１％、Ｎ３．４９％。
【０４４１】
［実施例１２９］
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４４２】
［実施例１２９Ａ］
３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボキサミド
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル（７．８６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモ−２，２−ジメトキシプロパン（１３．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、混合物を１２５℃で１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１７．０２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、収率１０７％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２０．１（Ｍ＋Ｈ），３３７．１（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４３】
［実施例１２９Ｂ］
メチル３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン−カルボキシレート
実施例１２９Ａ（１７．０２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。塩化アセチル（２０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を７０℃で終夜加熱し、次いで冷却し、周囲温度で７日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルと水との間で分配し、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ６５−４００ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中３−６％ＥｔＯＡｃで溶離して、標題化合物（６．５５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、収率３９．５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５２．１（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０４４４】
［実施例１２９Ｃ］
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１１．６７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（２．９４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加え、反応物を４０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の実施例１２９Ｂ（６．５０ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１３１Ａ（２．２９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。カラムをヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１２９Ｃ（２．５０ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、収率３３．５％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４５】
［実施例１３０］
（３−アミノピリジン−２−イル）［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０４４６】
［実施例１３１］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール
【０４４７】
［実施例１３１Ａ］
｛３，３−ジメトキシ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１１．６７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（２．９４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を注射器によりゆっくり加え、反応物を４０分間撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の実施例１２９Ｂ（６．５０ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、所望の実施例１３１Ａ（２．２９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４８】
［実施例１３１Ｂ］
（Ｓ）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール
実施例１３１Ａ（２．２９ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．９９ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０３８ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で５日間加熱した。この間に更に触媒を加えたが、反応は緩慢なままであった。更にトリエチルアミン（２ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）を加え、反応を３日間続けた。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトンに溶解し、１２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と共に終夜撹拌してケタールを除去した。混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中２０−８０％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１３４Ｂ（０．２２ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、収率１０．９％）および所望の実施例１３１Ｂ（０．９２ｇ、２．７１１ｍｍｏｌ、収率４５．１％）をプロトンＮＭＲにより幾何異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
［実施例１３１Ｃ］
（ｃｉｓ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール
実施例１３１Ｂの幾何異性体（０．９２ｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）をＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０％から８０％）上でのクロマトグラフィーにより分離し、採取したフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をメタノール中２Ｎ塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例１３１ＣをＨＣｌ塩として得た（０．４３ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−２．３°（ｃ  ０．５３５，ＭｅＯＨ）．
【０４５０】
［実施例１３２］
（ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
実施例１３１Ｂの幾何異性体（０．９２ｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０％から８０％）上でのクロマトグラフィーにより分離し、採取したフラクションを合わせ、濃縮した。残留物をメタノール中２Ｎ塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例１３２のＨＣｌ塩（０．３１ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４．０°（ｃ  ０．５１５，ＭｅＯＨ）．
【０４５１】
［実施例１３３］
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４５２】
［実施例１３３Ａ］
３−オキソシクロブタンカルボニトリル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（５．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．２５５ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）および水（２２５ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４９．０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分内で加えた。反応温度を室温にゆっくり上げた。反応混合物を更に１８時間撹拌した。固体を濾別し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去して、薄黄色結晶物を得た。生成物を次のステップに直接使用した（４．５ｇ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０４５３】
［実施例１３３Ｂ］
５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例１３３Ａ（６．０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．５４３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに順次加え、続いてトルエン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流し、反応の間に生成した水をディーン−スターク装置により除去した。室温に冷却した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（８．６ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．９１（ｓ，４Ｈ），２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０４５４】
［実施例１３３Ｃ］
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
５０ｍＬ窒素吹込アダプター中で、トルエン（２０ｍＬ）中の実施例１３３Ｂ（１．３９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．６４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を共に混合した。得られた混合物を約６０℃で約２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を白色固体として得た（１．２ｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｓ，４Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０４５５】
［実施例１３３Ｄ］
３−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
実施例１３３Ｃ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０．０６ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２５℃で約２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次の反応に使用した（０．６５ｇ、７７％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２４０．０。
【０４５６】
［実施例１３３Ｅ］
実施例１３３Ｄ（０．４５ｇ、１．８８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．４９７ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分で滴下添加した。反応温度を室温にゆっくり上げ、同じ温度で更に１８時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、実施例１３３Ｅを油状物として得た（０．３３ｇ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２６２．３。
【０４５７】
［実施例１３３Ｆ］
（３，３−ジフルオロ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（０．１８１ｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ５ｍＬ中溶液に、ｎ−ブチルリチウム、（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６ｍＬ、１．１４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、実施例１３３Ｅ（０．２００ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上で精製して、実施例１３３Ｆを白色固体として得た（０．１２ｇ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４２．１。
【０４５８】
［実施例１３３Ｇ］
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１３３Ｆ（１２０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ１０ｍＬ中溶液に、ＮａＢＨ４（１３．３０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５分間撹拌した後、温度を２０℃に１０分間で上げ、水１０ｍＬをゆっくり加えた。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、５６％）。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４４．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８３（ｍ，２Ｈ）．
【０４５９】
［実施例１３４］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
【０４６０】
［実施例１３４Ａ］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例２０２Ｃ（１７．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をアセトン（２５０ｍＬ）に溶解し、６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理し、室温で終夜撹拌した。溶液を濃縮し、得られた油状物を３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、実施例１３４Ａ（１５．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ）．
【０４６１】
［実施例１３４Ｂ］
（Ｓ）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例１３４Ａのエナンチオマー（１５．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＤＡＣカラム（内径５ｃｍ×３０ｃｍ、２０ミクロン）上で分離し、８０／４／１６ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨで１００ｍＬ／分にて溶離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例１３４Ｂ（７．５２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−１８．８°（ｃ  １，ＭｅＯＨ）．
【０４６２】
［実施例１３４Ｃ］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
実施例１３４Ｂ（６．９４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（２８．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を０℃に終夜上げた。冷却浴を除去し、溶液を更に３０分間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）で滴下クエンチした。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液の水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（３０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２０３（０．７７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９．５％）をゴム状物（最初のピーク）として、実施例１３４Ｃ（３．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率４７％）をシロップ状物（２番目のピーク）として得た。実施例１３４Ｃ（３．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をメタノール中過剰の塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例１３４ＣのＨＣｌ塩（３．６２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３７．５，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．２，３．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−１５．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０４６３】
［実施例１３５］
（Ｒ）−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４６４】
［実施例１３６］
（Ｒ）−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキセタン−２−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４６５】
［実施例１３７］
｛３，３−ジフルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１３３Ｃにおいて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに用い、実施例１３３の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４５．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０４６６】
［実施例１３８］
｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４６７】
［実施例１３８Ａ］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、エーテル中３Ｍメチルリチウム（０．６７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。混合物を約１時間撹拌し、次いで２−（ブロモメチル）オキシラン（２７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加え、最終混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。エーテル中３Ｍメチルマグネシウムヨージド（０．６７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０−１００％）上で精製して、実施例１３８Ａを赤色がかった油状物として得た（０．４１ｇ、７４．２％）。ＬＣ−ＭＳ：２７６．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，０．３４Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，０．６８Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，０．６６Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，０．６９Ｈ），２．２５（ｂｒ，１Ｈ）．
【０４６８】
［実施例１３８Ｂ］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
実施例１３８Ａ（０．４１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．８２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）によりクエンチし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例１３８Ｂを黄色固体として得た（０．３２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０４６９】
［実施例１３８Ｃ］
１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
ＤＡＳＴ（０．４２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を、実施例１３８Ｂ（０．３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例１３８Ｃ（０．２７ｇ、７８％）を得た。
【０４７０】
［実施例１３８Ｄ］
（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，３−ジフルオロシクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（０．２６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．７６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。溶液を約半時間撹拌し、次いで実施例１３８Ｃ（０．４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を一度に加え、約４５分間撹拌を続けた。混合物を２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を約１時間還流し、飽和重炭酸ナトリウムによりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例１３８Ｄ（０．２７ｇ、５３．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７６。
【０４７１】
［実施例１３８Ｅ］
｛１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，３−ジフルオロシクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１３８Ｄ（２７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（８２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ（カラム：ＢＯＳＴＯＮ−Ｃ１８  ２０×２５０ｍｍ  １０μｍ、溶離液：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）：アセトニトリル、１：１から１：４）により精製して、実施例１３８Ｅ（１６２ｍｇ、５９．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０４７２】
［実施例１３９］
｛３，３−ジフルオロ−１−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１３８Ａにおいて２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトニトリルを２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリルの代わりに用い、実施例１３８の合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．４６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０４７３】
［実施例１４０］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４７４】
［実施例１４１］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０４７５】
［実施例１４１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼン（１．６４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（トルエン中０．５Ｍ）（２．９９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取−ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶離）により精製して、実施例１４１Ａを得た。ＬＣＭＳ：２５５［Ｍ−１００］＋。
【０４７６】
［実施例１４１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−ピコリノイルピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモピリジン（０．７６８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、実施例１４１Ａ（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、実施例１４１Ｂを得た。
【０４７７】
［実施例１４１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４１Ｂ（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（８４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。水相を分離し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、実施例１４１Ｃを得た。
【０４７８】
［実施例１４１Ｄ］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１４１Ｃ（３９０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ  Ｃ１８  ２１．２×２５０ｍｍ、水（０．０５％ＴＦＡ）：アセトニトリル４５−８５％）により精製して、実施例１４１Ｄを得た。ＬＣＭＳ：４５０［Ｍ＋１］．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４７９】
［実施例１４１Ｅ］
［４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１４１Ｄ（１５５ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１３．３３μＬ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびギ酸（４２．２μＬ、１．１００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた後、揮発物を減圧下に除去し、得られた残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。水溶液を３０％ＮａＯＨでｐＨ＝８に調節し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  ＯＤＳ  Ｃ１８  ２１．２×２５０ｍｍ、水（０．０５％ＴＦＡ）：アセトニトリル４５−８５％）により精製して、実施例１４１Ｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４８０】
［実施例１４２］
ピリジン−２−イル｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【０４８１】
［実施例１４３］
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４８２】
［実施例１４３Ａ］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｄの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４８３】
［実施例１４３Ｂ］
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１４３Ａを実施例１４１Ｄの代わりに用い、実施例１４１Ｅの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４８４】
［実施例１４４］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【０４８５】
［実施例１４５］
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４８６】
［実施例１４５Ａ］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｄの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０４８７】
［実施例１４５Ｂ］
｛１−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１４５Ａを実施例１４１Ｄの代わりに用い、実施例１４１Ｅの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３６７  ［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，５Ｈ）．
【０４８８】
［実施例１４６］
｛１−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４８９】
［実施例１４６Ａ］
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｄの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０４９０】
［実施例１４６Ｂ］
｛１−メチル−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１４６Ａを実施例１４１Ｄの代わりに用い、実施例１４１Ｅの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３６７  ［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．２１（ｍ，５Ｈ）．
【０４９１】
［実施例１４７］
ピリジン−２−イル｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【０４９２】
［実施例１４８］
ピリジン−２−イル｛４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
【０４９３】
［実施例１４９］
｛１−メチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４９４】
［実施例１４９Ａ］
ピリジン−２−イル｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メタノール
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｄの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３５３［Ｍ＋１］；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），２．９５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
【０４９５】
［実施例１４９Ｂ］
｛１−メチル−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１４９Ａを実施例１４１Ｄの代わりに用い、実施例１４１Ｅの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３６７  ［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９７−２．２１（ｍ，５Ｈ）．
【０４９６】
［実施例１５０］
（Ｓ）−［ｃｉｓ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０４９７】
［実施例１５０Ａ］
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（１８．６０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（６２．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。エピブロモヒドリン（８．２８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いでジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（３３．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で酸性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、実施例１５０Ａ（１７．４３ｇ、７２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得、これはプロトンＮＭＲにより幾何異性体の混合物であった。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２５９．０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４９８】
［実施例１５０Ｂ］
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブタンカルボニトリル
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の実施例１５０Ａ（４．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．８８０ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）に加えた。水素ガスの発生が観察された。１時間後、ヨウ化メチル（１．３７６ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１５０Ｂ（３．９３ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、収率７７％）を得、これは幾何異性体の混合物であった。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７３．１（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４９９】
［実施例１５０Ｃ］
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７．３７ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（１．９４５ｍＬ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。実施例１５０Ｂ（３．９３ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でクエンチし、週末にかけて撹拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、粗生成物（４．４４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。この物質をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中０−１％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１５０Ｃ（１．３８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をプロトンＮＭＲにより単一の幾何異性体として、実施例１５１Ａ（２．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を幾何異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０５００】
［実施例１５０Ｄ］
（Ｓ）−［ｃｉｓ−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１５０Ｃ（１．３５７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４０６ｍＬ、１０．０９ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．６６６ｍＬ、１７．３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、３５℃で終夜加熱した。反応は完結しておらずほとんどが出発物のケトンであり、５５℃で更に２４時間加熱した。反応はまだ完結していなかった。更にキラルルテニウム触媒（０．０２６ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７５℃で４時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、１週間撹拌した。次いで反応物を７５℃で終夜加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ２５−４０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１５０Ｄ（０．３３ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝＋１０．１°（ｃ  ０．５５５，ＭｅＯＨ）．
【０５０１】
［実施例１５１］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５０２】
［実施例１５１Ａ］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（７．３７ｍＬ、１８．４１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。２−ブロモピリジン（１．９４５ｍＬ、１９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で４０分間撹拌した。実施例１５０Ｂ（３．９３ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温した。反応物を３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）でクエンチし、終夜撹拌した。反応混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いるＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、粗生成物（４．４４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。この物質をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中０−１％ＥｔＯＡｃで溶離して、プロトンＮＭＲにより、実施例１５０Ｃ（１．３８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を単一の幾何異性体として、実施例１５１Ａ（２．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を幾何異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ３３６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
［実施例１５１Ｂ］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メトキシシクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１５１Ａ（２．５０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１２．９５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）およびギ酸（６．１３ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）に溶解した。（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．２３７ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＳＦ４０−８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離して、実施例１５１Ｂ（１．３８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を幾何異性体の２：１混合物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５−８．４１（ｍ，１／２Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，１１／２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１１／２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１１／２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１／２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１／２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１／２Ｈ），３．８７（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１／２Ｈ），３．５５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．０３（ｍ，１１／２Ｈ），３．０８（ｓ，１１／２Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５−２．４１（ｍ，１１／２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０５０４】
［実施例１５２］
ピリジン−２−イル｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール
【０５０５】
［実施例１５３］
ｔｅｒｔ−ブチル３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例１４１Ｃの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４０９［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．
【０５０６】
［実施例１５４］
（Ｓ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１３３Ｆ（２．６０９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をギ酸（２．５２ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．３０ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．１２２ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色溶液を３５℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン３００ｍＬを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１５４（２．４２３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３４４．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−７６．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５ＮＯとしての計算値：Ｃ５９．４８％、Ｈ４．１１％、Ｎ４．０８％；実測値：Ｃ５９．５８％、Ｈ３．９６％、Ｎ３．９７％。
【０５０７】
［実施例１５５］
｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０５０８】
［実施例１５５Ａ］
ピリジン−２−イル｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝メタノール
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例１４１Ｄの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：３０９  ［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０５０９】
［実施例１５５Ｂ］
｛１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−３−イル｝（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例１５５Ａを実施例１４１Ｄの代わりに用い、実施例１４１Ｅの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０５１０】
［実施例１５６］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｃの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４３７［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ  １Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０５１１】
［実施例１５７］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４１Ａおいて１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｃの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ  １Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
【０５１２】
［実施例１５８］
ｔｅｒｔ−ブチル４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−４−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例１４１Ａにおいて１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンを１，２−ジクロロ−４−フルオロベンゼンの代わりに用い、実施例１４１Ｃの合成にて記載した手順と同様の手順を用いて、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：４５３［Ｍ＋１］．  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，３Ｈｚ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０５１３】
［実施例１５９］
（Ｒ）−｛３，３−ジフルオロ−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１２８Ｄ（１．２０６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をギ酸（１．１１３ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３４０ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）に溶解し、続いて（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を３５℃で終夜加熱し、続いてジクロロメタン２００ｍＬを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ８０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１５９（１．１５７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色油状物として得、これは終夜で部分的に結晶化した。
【０５１４】
実施例１５９（１．１５７ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、続いてメタノール中１．２５Ｍ塩化水素（３５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を濃縮して、実施例１５９のＨＣｌ塩（１．２２５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６０．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８９（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝＋２７．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５ＮＯ２・ＨＣｌとしての計算値：Ｃ５１．５９％、Ｈ３．８２％、Ｎ３．５４％；実測値：Ｃ５１．６９％、Ｈ３．４３％、Ｎ３．４９％。
【０５１５】
［実施例１６０］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例１６１Ｂ（７．５６２ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）、アセトン（１５０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および１２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）の混合物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで２回抽出し、ブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１６０（６．９４ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ、収率１０４％）を無色油状物として得、これは冷却して固化した。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０５１６】
［実施例１６１］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
【０５１７】
［実施例１６１Ａ］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝−メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１４．０５ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）の溶液を−７０℃に冷却し、続いてジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−ピリジン（５．７３ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、４５分間撹拌した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の実施例１３３Ｃ（６．６３３ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加し、温度を２．５時間かけて０℃にゆっくり加温した。混合物を１Ｎ塩酸１００ｍＬでクエンチし、２相混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１６１Ａ（７．７２２ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得、これは終夜で固化した。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｓ，４Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，４．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０５１８】
［実施例１６１Ｂ］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
実施例１６１Ａ（７．４９４ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８５８ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで２回抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ１２０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１６１Ｂ（７．５９５ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ、収率１０１％）を無色油状物として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５１９】
［実施例１６２］
（１−シクロヘキシルシクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５２０】
［実施例１６３］
（１−シクロペンチルシクロブチル）（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５２１】
［実施例１６４］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例１６０のエナンチオマー（３．１９８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（内径５ｃｍ×３０ｃｍ、２０ミクロン）上で分離し、ヘキサン中２５−４０％イソプロピルアルコールで４０ｍＬ／分（２／３０／１０分の実行時間）にて溶離し、ラン毎にエタノール５ｍＬ中の試料溶液１００ｍｇで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例１６４（１．３２０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得、これは終夜で固化した。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−２５．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０５２２】
［実施例１６５］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例１６０のエナンチオマー（３．１９８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をヘキサン中２５−４０％イソプロピルアルコールで４０ｍＬ／分（２／３０／１０分の実行時間）にて溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（内径５ｃｍ×３０ｃｍ、２０ミクロン）上で分離し、ラン毎にエタノール５ｍＬ中の試料溶液１００ｍｇで注入した。２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例１６５（１．４２６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝＋２０．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０５２３】
［実施例１６６］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
実施例１６４（７１８ｍｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を無色溶液に加えた。周囲温度で９０分間撹拌した後、反応は完結した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、混合物をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ中１−１０％メタノール（３０ｍＬ／分）で溶離して、実施例１６６（６５５ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得、これはプロトンＮＭＲにより幾何異性体の約１：１混合物であった。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
【０５２４】
［実施例１６７］
（ａｎｔｉ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル］メタノール
【０５２５】
［実施例１６８］
（ｓｙｎ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル］メタノール
【０５２６】
［実施例１６９］
（ａｎｔｉ）−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］［５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］−メタノール
【０５２７】
［実施例１７０］
（ｓｙｎ）−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］［５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］−メタノール
【０５２８】
［実施例１７１］
（ａｎｔｉ）−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル］メタノール
【０５２９】
［実施例１７２］
（ｓｙｎ）−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル］［６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ピリジン−７−イル］メタノール
【０５３０】
［実施例１７３］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５３１】
［実施例１７４］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５３２】
［実施例１７５］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５３３】
［実施例１７６］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５３４】
［実施例１７７］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５３５】
［実施例１７８］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５３６】
［実施例１７９］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５３７】
［実施例１８０］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５３８】
［実施例１８１］
（ａｎｔｉ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］［５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］−メタノール
【０５３９】
［実施例１８２］
（ｓｙｎ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］［５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］−メタノール
【０５４０】
［実施例１８３］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５４１】
［実施例１８４］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５４２】
［実施例１８５］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５４３】
［実施例１８６］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５４４】
［実施例１８７］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５４５】
［実施例１８８］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５４６】
［実施例１８９］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５４７】
［実施例１９０］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５４８】
［実施例１９１］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５４９】
［実施例１９２］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５５０】
［実施例１９３］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５５１】
［実施例１９４］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５５２】
［実施例１９５］
（ａｎｔｉ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５５３】
［実施例１９６］
（ｓｙｎ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５５４】
［実施例１９７］
（ａｎｔｉ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５５５】
［実施例１９８］
（ｓｙｎ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５５６】
［実施例１９９］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
実施例１６５（１．３７９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．３４１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相をブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上に担持し、ＥｔＯＡｃ中１−１０％メタノール（３０ｍＬ／分）で溶離するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ４０ｇカラム上でクロマトグラフィーにかけて、実施例１９９（１．１６４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得、これはプロトンＮＭＲにより幾何異性体の約１：１混合物であった。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，０．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０５５７】
［実施例２００］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
実施例１６６の幾何異性体（６６０ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離した。２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例２００（２３１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４．０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−６８．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２・０．２７ＣＨ３ＯＨとしての計算値：Ｃ６２．４９％、Ｈ５．１９％、Ｎ４．２２％；実測値：Ｃ６２．３９％、Ｈ４．８２％、Ｎ４．１７％。
【０５５８】
［実施例２０１］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
実施例１６６の幾何異性体（６６０ｍｇ、２．０４１ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（２１×２５０ｍｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例２０１（１９０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４１．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２・０．１８ＣＨ３ＯＨとしての計算値：Ｃ６２．７０％、Ｈ５．１２％、Ｎ４．２６％；実測値：Ｃ６２．６１％、Ｈ４．７６％、Ｎ４．２３％。
【０５５９】
［実施例２０２］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
【０５６０】
［実施例２０２Ａ］
２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例１２８Ｂ（３０ｇ、０．１２ｍｏｌｅｓ）、エチレングリコール（８．４ｍＬ、０．１５ｍｏｌｅｓ）および４−トルエンスルホン酸水和物（６８５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ディーン−スタークトラップ中に蒸留しながら９０分間無水トルエン（２４０ｍＬ）中で還流した。オルトギ酸トリメチル（５．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌し、次いで１００℃に加温して約１００分間維持した後、更にエチレングリコール（１．７ｍＬ、０．０３ｍｏｌｅｓ）を加えた。溶液を１００℃で終夜加熱し、フラスコを加熱浴から除去し、冷却し、反応混合物を０．５Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で３回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（１０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２０２Ａ（２８．５５ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡色油状物として得、これはケタールと残った出発物との分離できない混合物であり、更には精製せずに使用した。
【０５６１】
［実施例２０２Ｂ］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝メタノン
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（５９ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（９０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル（８０ｍＬおよび濯ぎ液）中の２−ブロモピリジン（１４．８ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下添加し、混合物を更に約４５分間撹拌した。次いで実施例２０２Ａ（２８．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液を少なくとも２０分かけて滴下添加し、冷却溶液を室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物を冷却し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下添加する間、５℃でまたはそれ以下に維持した。２相混合物を３時間撹拌しながら室温に加温し、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で塩基性化した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、シリカ（２：３ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中０から５％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２０２Ｂ（２２ｇ、５８ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０５６２】
［実施例２０２Ｃ］
ピリジン−２−イル｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝メタノール
実施例２０２Ｂ（２１．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（２０から４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２０２Ｃ（１７．０５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄｄｑ，Ｊ＝４．８，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０５６３】
［実施例２０３］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール
実施例１３４Ｂ（６．９４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（２８．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、温度を０℃に終夜で上げた。冷却浴を除去し、溶液を更に３０分間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）で滴下クエンチした。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液の水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカ（３０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１から５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２０３（０．７７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率９．５％）をゴム状物（最初のピーク）として、実施例１３４Ｃ（３．８ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、収率４７％）をシロップ状物（２番目のピーク）として得た。実施例２０３（０．７７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をメタノール中過剰の塩化水素に溶解し、続いて溶媒を除去して、実施例２０３のＨＣｌ塩（０．７１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を淡色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−１９．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０５６４】
［実施例２０４］
（２−アミノシクロペンチル）｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５６５】
［実施例２０５］
（２−アミノシクロペンチル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５６６】
［実施例２０６］
（２−アミノシクロペンチル）｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５６７】
［実施例２０７］
（２−アミノシクロヘキシル）｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５６８】
［実施例２０８］
（２−アミノシクロペンチル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５６９】
［実施例２０９］
（２−アミノシクロヘキシル）｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５７０】
［実施例２１０］
（２−アミノシクロヘキシル）｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５７１】
［実施例２１１］
（２−アミノシクロヘキシル）［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０５７２】
［実施例２１２］
（２−アミノシクロヘキシル）｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５７３】
［実施例２１３］
（２−アミノシクロブチル）｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５７４】
［実施例２１４］
（２−アミノシクロペンチル）｛１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メタノール
【０５７５】
［実施例２１５］
（２−アミノシクロペンチル）［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０５７６】
［実施例２１６］
（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−メタノール
【０５７７】
［実施例２１７］
（Ｓ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−メタノール
【０５７８】
［実施例２１８］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−メタノール
【０５７９】
［実施例２１９］
（Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−メタノール
【０５８０】
［実施例２２０］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−メタノール
【０５８１】
［実施例２２１］
（Ｒ）−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５８２】
［実施例２２２］
（Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５８３】
［実施例２２３］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５８４】
［実施例２２４］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０５８５】
［実施例２２５］
（Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０５８６】
［実施例２２６］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］メタノール
【０５８７】
［実施例２２７］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５８８】
［実施例２２８］
（Ｒ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−シクロペンチル］メタノール
【０５８９】
［実施例２２９］
（Ｒ）−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝メタノール
【０５９０】
［実施例２３０］
（Ｚ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノンオキシム
【０５９１】
［実施例２３１］
（Ｓ）−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロプロピル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０５９２】
［実施例２３２］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール
実施例１６４（２．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２３３（０．２２９ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、収率９．８７％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２３２（１．１４１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４５．０°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０５９３】
［実施例２３３］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール
実施例１６４（２．２１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（１０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２３３（０．２２９ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、収率９．８７％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２３２（１．１４１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を黄色固体（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−６１．１°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０５９４】
［実施例２３４］
ピリジン−２−イル｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０５９５】
［実施例２３５］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
【０５９６】
［実施例２３５Ａ］
３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトニトリル（１０．２８０ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（３１．９ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、黄色溶液を−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエピブロモヒドリン（４．２３ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−７５℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（１７．０４ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて３Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３５Ａ（１１．９７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０５９７】
［実施例２３５Ｂ］
３−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
実施例２３５Ａ（１１．９７０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（２９．６ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカ（１００％ジクロロメタン）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３５Ｂ（１１．３１８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０５９８】
［実施例２３５Ｃ］
２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２３５Ｂ（１１．３１８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および１，２−ビス−（トリメチルシリルオキシ）エタン（１７ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３５Ｃ（１２．８５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０５９９】
［実施例２３５Ｄ］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２５．８ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）および無水ジエチルエーテル（９０ｍＬ）の溶液を−７５℃に冷却し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（６．３５ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた赤オレンジ色溶液を１．５時間撹拌し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の実施例２３５Ｃ（１２．８５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を撹拌しながら０℃に３．５時間ゆっくり加温した。反応物を１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチし、２相混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３５Ｄ（１２．４７０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ）．
【０６００】
［実施例２３５Ｅ］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
実施例２３５Ｄ（１２．４７０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．３６８ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカ（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３５Ｅ（１２．３６４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０１】
［実施例２３６］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール
実施例２４１（２．０１１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２４４（０．３１２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率１４．７８％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２３６（１．１７６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を黄色固体（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４８．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６０２】
［実施例２３７］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例２３５Ｅ（１２．３６４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中溶液を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、元の容量の約半量にし、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２３７（１０．８１５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色油状物として得、これは冷却して固化した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６０３】
［実施例２３８］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブチル｝メタノール
【０６０４】
［実施例２３９］
ピリジン−２−イル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロブチル］メタノール
【０６０５】
［実施例２４０］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］シクロブチル｝メタノール
【０６０６】
［実施例２４１］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例２４５のエナンチオマーの混合物（９．９３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上で分離し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＨで４５ｍＬ／分にて溶離した。混合物をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−ヘキサン１．９ｍＬ中１９０ｍｇで注入した。標題化合物を最初に溶離するピーク（４．５２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）として白色固体として採取した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４５−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−３４．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６０７】
［実施例２４２］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
【０６０８】
［実施例２４２Ａ］
３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（１０．２４９ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（３４．６ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、黄色溶液を−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエピブロモヒドリン（４．５８ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−７５℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（１８．４５ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、３Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４２Ａ（１２．２０７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０６０９】
［実施例２４２Ｂ］
３−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボニトリル
実施例２４２Ａ（１２．２０７ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（３２．２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、シリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。残留物をシリカ（１００％ジクロロメタン）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４２Ｂ（１１．３６４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．７０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ）．
【０６１０】
［実施例２４２Ｃ］
２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２４２Ｂ（１１．３６４ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（１８ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。混合物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４２Ｃ（１３．３２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０６１１】
［実施例２４２Ｄ］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル｝−メタノン
ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２８．２ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）プラス無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）の溶液を−７５℃に冷却し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（６．９５ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。赤オレンジ色溶液を１．５時間撹拌し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の実施例２４２Ｃ（１３．３２３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を撹拌しながら０℃に３時間ゆっくり加温した。反応物を１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）でクエンチし、２相混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４２Ｄ（１３．０２０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６１２】
［実施例２４２Ｅ］
ピリジン−２−イル｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル｝−メタノール
実施例２４２Ｄ（１３．０２０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．４９１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４２Ｅ（１２．３８６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６１３】
［実施例２４３］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例２４５のエナンチオマーの混合物（９．９３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上で分離し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＨで４５ｍＬ／分にて溶離した。各ランにおいて、混合物を物質１９０ｍｇの１：１ＥｔＯＨ−ヘキサン１．９ｍＬ中溶液として注入した。標題化合物を２番目に溶離するピーク（４．４８ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）として灰白色固体として採取した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝＋３４．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６１４】
［実施例２４４］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］シクロブタノール
実施例２４１（２．０１１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２４４（０．３１２ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率１４．７８％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２３６（１．１７６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を黄色固体（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−６４．２°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６１５】
［実施例２４５］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノン
実施例２４２Ｅ（１２．３８６ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中溶液を周囲温度で終夜撹拌した。元の容量の半量に濃縮し、３Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。シリカ（１：１ヘプタン：ジクロロメタン中の０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２４５（１０．０３７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０６１６】
［実施例２４６］
３−｛１−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブチル｝テトラヒドロフラン−３−オール
【０６１７】
［実施例２４７］
ｃｉｓ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール
【０６１８】
［実施例２４７Ａ］
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（２６．４２ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液を、ドライアイス／アセトン浴中で冷却し、続いてジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（約９０ｍＬ、約１４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間冷却しながら撹拌した。エピブロモヒドリン（１２．３ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加し、反応混合物を７０分間冷却しながら撹拌し、続いてジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムクロリド（４７ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に終夜加温した。溶液を水／氷浴で冷却し、水（１５０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、次いで３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で滴下クエンチした。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（１から３％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３３．６ｇ）を粗製のシロップ状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１９】
［実施例２４７Ｂ］
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−カルボニトリル
粗製の実施例２４８Ａ（３３．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２２．９ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、水で２回洗浄した。各水相をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（２０から５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３４．３ｇ）をシロップ状物として得、これは終夜で固化して白色固体になった。
【０６２０】
［実施例２４７Ｃ］
ｔｒａｎｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−（ピリジン−２−イル）メタノン
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（５８ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（９０ｍＬ）に加え、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。次いでジエチルエーテル（８０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（１４．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を５０分かけて滴下添加し、続いて実施例２４７Ｂ（３４．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中溶液を約２５分かけて加え、冷却溶液を終夜で極めてゆっくり室温に加温した。反応混合物を氷水浴で冷却し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下添加している間、内温が１０℃を超えないように維持した。２相混合物を更に４０分間冷却しながら撹拌し、次いで３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、塩基性アルミナを通して濾過し、１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで濯いだ。濾液を濃縮し、シリカ（２０から５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（１１．４ｇ）および実施例２４７Ｄ（２０．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｔ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０６２１】
［実施例２４７Ｄ］
ｃｉｓ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−（ピリジン−２−イル）メタノン
実施例２４７Ｃのクロマトグラフィー分離から２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（２０．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｔｔ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
【０６２２】
［実施例２４７Ｅ］
ｃｉｓ−（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２４７Ｄ（２０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）およびメタノール（１６ｍＬ）中に溶解し、フラスコを水浴中に置いた後、固体の水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２４０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）との間で分配し、水相を分離し、更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、白色粉体１９．８２ｇを得た。エナンチオマーをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（５ミクロン、内径３．０ｃｍ×２５ｃｍ、超臨界ＣＯ２および１５％イソプロパノールを使用、流量１００ｇｍ／ｍＬ並びに逆圧１００ｂａｒ）により分離して、実施例２４７Ｅ（＞９９％ｅｅ）を得た。［α］Ｄ＝＋４０．１（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０６２３】
［実施例２４７Ｆ］
ｃｉｓ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール
実施例２４７Ｅ（１５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７００μＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（４２０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。水（２００μＬ）を溶液に加え、粉体が沈殿し始めた。懸濁液を約９０分間撹拌し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで十分濯ぎ、真空乾固して、標題化合物９４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｓ，１Ｈ），５．０３（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ）．
【０６２４】
［実施例２４８］
（Ｓ）−｛３−（ヒドロキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１３４Ｂ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（約８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルモルホリン（１３．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（４００μＬ）中５５℃で２時間加熱した。溶液を室温にし、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｍＬ）と０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、更に１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で２回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄した。この洗液も１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で逆抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、アルミナのプラグ（ＥｔＯＡｃ）を通した。濾液を濃縮して、標題化合物（１４ｍｇ）を灰白色粉体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６−１０．２４（ｍ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８５（ｍ，２Ｈ）．
【０６２５】
［実施例２４９］
（Ｓ）−｛３−（メトキシイミノ）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１３４Ｂ（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびメチルモルホリン（１３．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４００μＬ）中５５℃で２時間加熱した。溶液を室温にし、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２ｍＬ）と０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、更に１：１溶液で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄した。この洗液も１：１溶液で逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、アルミナのプラグ（１：１から２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を通した。濾液を濃縮して、標題化合物（３３ｍｇ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９３−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．１２−２．９０（ｍ，２Ｈ）．
【０６２６】
［実施例２５０］
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
【０６２７】
［実施例２５０Ａ］
（Ｒ）−３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−シクロブタノン
実施例１３４Ａのエナンチオマー（１５．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＤＡＣカラム（内径５ｃｍ×３０ｃｍ、２０ミクロン）上で分離し、８０／４／１６ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨで１００ｍＬ／分にて溶離した。２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物を白色粉体として得た。［α］Ｄ＝＋２６．０（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６２８】
［実施例２５０Ｂ］
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
実施例２５０Ａ（１．０１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。次いで溶液をＴＨＦ中１．６Ｍ  ＭｅＬｉ（４．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、浴を０℃に７０分かけて加温した。次いでこれを除去し、反応物を室温で更に５時間撹拌した後、フラスコを水浴中に置き、反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（４．５ｍＬ）で滴下クエンチした。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、シリカ（５から３５％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いで５％ＭｅＯＨ／３０％ＣＨ３ＣＮ／６５％ＣＨ２Ｃｌ２）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（６３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄｑ，Ｊ＝４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
ＭｅＯＨ中過剰のＨＣｌと反応させることにより、標題化合物のＨＣｌ塩を調製した。［α］Ｄ＝＋１２．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。
【０６２９】
［実施例２５１］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例１３４Ａのエナンチオマー（１５．０６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ＤＡＣカラム（内径５ｃｍ×３０ｃｍ、２０ミクロン）上で分離し、８０／４／１６ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨで１００ｍＬ／分にて溶離した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（７．５２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を白色粉体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−１８．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．
【０６３０】
［実施例２５２］
［１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６３１】
［実施例２５３］
［１−（２−メチルベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６３２】
［実施例２５４］
［１−（３−フルオロベンジル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６３３】
［実施例２５５］
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］（ピリジン−２−イル）−メタノール
【０６３４】
［実施例２５５Ａ］
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１０．２６５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、−７５℃に冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（３７．８ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、黄色溶液を−７５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエピブロモヒドリン（５．０１ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を−７５℃で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド（２０．１８ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、続いて３Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５５Ａ（１３．５０８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０６３５】
［実施例２５５Ｂ］
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−オキソシクロブタンカルボニトリル
実施例２５５Ａ（１３．５０８ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３０ｍＬ）に溶解し、次いでデス−マーチンペルヨージナン（３８．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカのパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ、濾液を濃縮した。残留物をシリカ（１００％ジクロロメタン）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５５Ｂ（１２．４５７ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０６３６】
［実施例２５５Ｃ］
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２５５Ｂ（１２．４５７ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）および１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（２１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物をトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５５Ｃ（１３．０４１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋ＮＨ４）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０６３７】
［実施例２５５Ｄ］
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル］（ピリジン−２−イル）−メタノン
２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２９．２ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）のヘキサンプラス無水ジエチルエーテル（１２０ｍＬ）中溶液を−７５℃に冷却し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン（７．２０ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。赤オレンジ溶液を１時間撹拌し、続いてジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の実施例２５５Ｃ（１３．０４１ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を撹拌しながら０℃に２時間ゆっくり加温した。反応物を１Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）でクエンチし、２相混合物を周囲温度で１時間撹拌した。３Ｎ水酸化ナトリウム（１６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５５Ｄ（１３．０８０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０６３８】
［実施例２５５Ｅ］
［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタ−２−イル］（ピリジン−２−イル）−メタノール
実施例２５５Ｄ（１３．０２０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．５５８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を黄色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。３Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。シリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５５Ｅ（１３．１５４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３９】
［実施例２５６］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例２３７のエナンチオマーの混合物（１０．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上で分離し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＨで４５ｍＬ／分にて溶離した。試料をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−ヘキサン０．５ｍＬ中１００ｍｇで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（４．０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−２２．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４０】
［実施例２５７］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノン
実施例２３７のエナンチオマーの混合物（１０．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上で分離し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＨで４５ｍＬ／分にて溶離した。試料をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−ヘキサン０．５ｍＬ中１００ｍｇで注入した。２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（４．１ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝＋１９．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４１】
［実施例２５８］
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブタノン
実施例２５５Ｅ（１３．１０５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および１２Ｎ塩酸（２５ｍＬ）中溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮して元の容量の半量にした。混合物に３Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、実施例２５８（１０．７３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ．
【０６４２】
［実施例２５９］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
実施例２４１（１．５２５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．３７７ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、幾何異性体の混合物（１．４２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）。この混合物（１．３５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中５％（８：２ＭｅＯＨ−ＥｔＯＨ）（０．１％ｎ−プロピルアミン）で４５ｍＬ／分にて溶離した。試料をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−ヘキサン０．５ｍＬ中２５ｍｇで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例２５９（０．４５８ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４５．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４３】
［実施例２６０］
［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６４４】
［実施例２６１］
ピリジン−２−イル｛１−［５−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］シクロブチル｝メタノール
【０６４５】
［実施例２６２］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］シクロブタノール
実施例２５６（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を無水２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（９．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２６３（０．１７４ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、収率８．３％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２６２（０．９４３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を黄色油状物（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−４３．７°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４６】
［実施例２６３］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタノール
実施例２５６（２．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を無水２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。ジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（９．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を周囲温度に終夜加温した。反応物を１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、２種の幾何異性体：実施例２６３（０．１７４ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、収率８．３％）を黄色油状物（最初のピーク）として、実施例２６２（０．９４３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を黄色油状物（２番目のピーク）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−６０．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４７】
［実施例２６４］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−シクロブタノール
標題化合物（０．３１６ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、ベージュ色固体）を、実施例２５９において得られた粗製の混合物のキラル分離からの２番目に溶離するピークとして採取した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．１，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−７１．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６４８】
［実施例２６５］
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０６４９】
［実施例２６６］
［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５０】
［実施例２６７］
（Ｓ）−｛３−（ジメチルヒドラジニリデン）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブチル｝（ピリジン−２−イル）メタノール
実施例２５１（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルヒドラジン（１５．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３００μＬ）中６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４水溶液との間で分配した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（１０から１００％ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ中５％２Ｍ  ＮＨ３）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．８６−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，６Ｈ）．
【０６５１】
［実施例２６８］
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノン
実施例２５８のエナンチオマーの混合物（１０．７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中の１５％イソプロパノールで１００ｍＬ／分にて溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離した。試料をラン毎にイソプロパノール１．０ｍＬ中１００ｍｇで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、実施例２６８（４．０２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−３５．８°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６５２】
［実施例２６９］
［１−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５３】
［実施例２７０］
［１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５４】
［実施例２７１］
［１−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５５】
［実施例２７２］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール
実施例２５６（１．３２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．３１１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、ジオールの幾何異性体の混合物（１．０８０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。混合物（０．９９２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離し、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中の１０％イソプロパノール（０．５％イソプロピルアミン）で１００ｍＬ／分にて溶離した。試料をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−イソプロパノール１．０ｍＬ中５０ｍｇで注入した。最初に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（０．２４２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−３９．４°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６５６】
［実施例２７３］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−シクロブタノール
実施例２７２の合成にて得られた幾何異性体（０．９９２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５ミクロン）上でのキラル分取ＳＦＣにより分離し、超臨界ＣＯ２（１００ｂａｒ）中１０％イソプロパノール（０．５％イソプロピルアミン）で１００ｍＬ／分にて溶離した。試料をラン毎に１：１ＥｔＯＨ−イソプロパノール１．０ｍＬ中５０ｍｇで注入した。２番目に溶離するピークを採取し、濃縮して、標題化合物（０．４１９ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１１．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ＝−６７．６°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）．
【０６５７】
［実施例２７４］
［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５８】
［実施例２７５］
［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６５９】
［実施例２７６］
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−シクロブタノール
実施例２６８（１．４０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）に溶解し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（０．３６４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を無色溶液に加えた。反応物を周囲温度で終夜撹拌し、続いて１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）で抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮して、実施例２７６（１．３９３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８，２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｓ，０．５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１１−３．９６（ｍ，０．５Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．１５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ）．
【０６６０】
［実施例２７７］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン
【０６６１】
［実施例２７７Ａ］
３−オキソシクロブタンカルボニトリル
３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（９．２ｇ、９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１７５ｍＬ）および水（２６３ｍＬ）の混合物中溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（０．６１４ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加え、続いて温度を１０℃未満に維持しながら過ヨウ素酸ナトリウム（８６ｇ、４００ｍｍｏｌ）を９０分かけて少しずつ加えた。添加完了後、反応物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して不溶物を除去した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（８．４ｇ、８８ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１７−３．２２（ｍ，１Ｈ）．
【０６６２】
［実施例２７７Ｂ］
５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２７７Ａ（５．００ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、室温でエタン−１，２−ジオール（２．９４ｍｌ、５２．６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．５００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をディーン−スタークトラップ下２時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８４（ｓ，４Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０６６３】
［実施例２７７Ｃ］
２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２７７Ｂ（１５．１３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１７．９５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（２３９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、標題化合物（２０．８ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を白色固体として得た。ＭＳ：２８５．０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７８−８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０６６４】
［実施例２７７Ｄ］
ピリジン−２−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタノン
２−ブロモピリジン（１１．００ｍｌ、１１２．８ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（６８．３ｍｌ、１０９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。実施例２７７Ｃ（２０．７ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）のエーテル（１２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で加え、反応物を同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニターした。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を−７８℃でゆっくり滴下添加した。２相混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、次いで混合物を３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で塩基性化した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、標題化合物（２８．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を白色固体として得た。ＭＳ：３６５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；  ７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０６（ｍ，２Ｈ）．
【０６６５】
［実施例２７７Ｅ］
ピリジン−２−イル（２−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタノール
実施例２７７Ｄ（２８．５ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３．５５ｇ、９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１−１／１）により精製して、標題化合物（２８．６ｇ、７７ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＭＳ：３６６．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ）．
【０６６６】
［実施例２７７Ｆ］
（Ｓ）−３−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−シクロブタノン
実施例２７７Ｅ（２８．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）のアセトン（１１２ｍＬ）中溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（５６ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、実施例２７８および実施例２７７Ｆのエナンチオマー混合物（２５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。この混合物をキラルカラム（カラム：ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２／イソプロパノール／ジエチルアミン＝８５／２５／０．１；流量１６０ｇ／分；試料溶液：ＭｅＯＨ４００ｍＬ中３７．７ｇ）上で分離して、実施例２７８（１０．２ｇ、収率４０％）および実施例２７７Ｆ（１０．７ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。ＭＳ：３２２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−２１．８  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．
【０６６７】
［実施例２７８］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン
実施例２７７Ｆに記載した通りのキラル分離により、実施例２７８を得た。ＭＳ：３２２．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝＋２１．５  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．
【０６６８】
［実施例２７９］
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛１−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］シクロブチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６６９】
［実施例２８０］
ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］シクロブチル｝メタノール
【０６７０】
［実施例２８１］
ピリジン−２−イル［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）シクロブチル］メタノール
【０６７１】
［実施例２８２］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール
実施例２７７Ｆ（４．５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．６３４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラル分離（カラム：ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２／イソプロパノール／ジエチルアミン＝８５／２５／０．１；流量１２０ｇ／分；試料溶液：ＭｅＯＨ（６２ｍＬ）中４．３ｇ）に供して、標題化合物（１．７ｇ、収率３９％）および実施例２８３（１．０５ｇ、収率２４％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ  ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６０（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−３２．６  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；  ＞  ９９．９  ％  ｅｅ．
【０６７２】
［実施例２８３］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール
実施例２８２に記載したキラル分離から、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｔｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３３（ｄｄ，Ｊ１  ＝０．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４１（ｍ，２Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−５３．９  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；  ＞  ９９．９  ％  ｅｅ．
【０６７３】
［実施例２８４］
ピリジン−２−イル［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）シクロブチル］メタノール
【０６７４】
［実施例２８５］
ｃｉｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−１−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノール
実施例２７７Ｆ（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（４．７６ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＫＨ２ＰＯ４溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製混合物をキラルカラム（カラム：ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２／ＭｅＯＨ＝８０／２０；流量：１２０ｇ／分；試料溶液：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中１０．２ｇ）上で分離して、標題化合物（２．０６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率７７％）および実施例２８６（２．０８ｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、収率１６．８４％）を白色固体として得た。ＭＳ：３３９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−４１．６  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；  ＞  ９９．９  ％  ｅｅ．
【０６７５】
［実施例２８６］
ｔｒａｎｓ−３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール
実施例２８５に記載した通りのキラル分離から、標題化合物を得た。ＭＳ：３３９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−５９．８  °（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）；  ＞  ９９．９  ％  ｅｅ．
【０６７６】
［実施例２８７］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール
【０６７７】
［実施例２８８］
（Ｓ）−ピリジン−２−イル｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝メチルアセテート
【０６７８】
［実施例２８９］
［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノール
【０６７９】
［実施例２９０］
ｃｉｓ−３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］シクロブタノール
実施例２７８（５．８０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で冷却した。溶液をジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。この時点で、溶液はゼラチン状の塊になり、更にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて充分撹拌できるようにした。更にジエチルエーテル中１．６Ｍメチルリチウム（２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。浴を０℃にゆっくり加温し、これをこの温度で更に３０分間維持し、次いで−２０℃に再度冷却した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチし、浴を除去した。ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ（１：２ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２中の０から６％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物１．２６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０６８０】
［実施例２９１］
３−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］シクロブタノン
実施例２９０において記載したクロマトグラフィーから、標題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
【０６８１】
［実施例２９２］
［１−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロブチル］（ピリジン−２−イル）メタノール
【０６８２】
［実施例２９３］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノン
実施例２７７Ｅ（２８．６ｇ、７８ｍｍｏｌ）のアセトン（１１２ｍＬ）中溶液に、室温で６Ｎ  ＨＣｌ（５６ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（２５ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ）．
【０６８３】
［実施例２９４］
３−［（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−シクロブタノール
実施例２７７Ｆ（４．５ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．６３４ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ：３２５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ）．  ［α］Ｄ２０＝−２１．８℃（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）．
【０６８４】
［実施例２９５］
３−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−シクロブタノン
【０６８５】
［実施例２９５Ａ］
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１０．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７．１８ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでクロロギ酸エチル（４．９８ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくり滴下添加した。反応物を１時間撹拌して、エチル［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルボニルカルボネートを得た。ＮａＢＨ４（１．７０２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を混合物に−７８℃で少しずつ加え、続いてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を３０分かけて加えた。反応物を０℃に加温し、終夜撹拌した。溶媒除去後、残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝２／１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５．７ｇ、収率６２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：１７８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０６８６】
［実施例２９５Ｂ］
（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
実施例２９５Ａ（１．０ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６８５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下−２０℃でメタンスルホニルクロリド（０．３８３ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分後、反応物を室温に加温し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を水（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。真空で濃縮して、標題化合物（０．８２５ｇ、２．２６３ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８７】
［実施例２９５Ｃ］
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトニトリル
実施例２９５Ｂ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（０．２５５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、収率６１．２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．
【０６８８】
［実施例２９５Ｄ］
３−ヒドロキシ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例２９５Ｃ（９．６０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（２０．６３ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で０．５時間ゆっくり滴下添加し、次いで反応物を−７８℃で１時間撹拌した。２−（ブロモメチル）オキシラン（８．４８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、反応混合物に滴下添加し、次いで反応物を更に１時間撹拌し、メチルマグネシウムブロミド（２０．６３ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を−７０℃でゆっくり加えた。添加完了後、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物（１３．２ｇ）を暗色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ：２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
［実施例２９５Ｅ］
３−オキソ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル
実施例２９５Ｄ（１２．４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２３．８９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、次いで反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１１５ｇ）を加え、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５／１−１０／１）により精製して、標題化合物（３．３ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、収率２６．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：２４１．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０６９０】
［実施例２９５Ｆ］
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５，８−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニトリル
実施例２９５Ｅ（１．２８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、エタン−１，２−ジオール（２．７１ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（２．３２ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた後、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、標題化合物（９７０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：２８５．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），３．８８−９．９９（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３３（ｄｄ，Ｊ１＝４．８，Ｊ２＝１０．８，볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯钼볯颼볯ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯躼볯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯閼볯붼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃戼㹲 銼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃볯醼볯颼볯隼뷯膀볯銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣躽裢隃菣ꮃ菣膃苣ꂃ볯鞼볯銼볯趽뷯膀볯醼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣銈볯颼蓢ꞁ믦许럦ꂊ臣膀곦蒁臣趏뿥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣龁胣龮雦设볯馼볯ꚼ볯銼볯銼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯钼뷯겼볯궸뫦늶苣膀迥鲿觧ꮁ믦许럦ꂊ臣龁胣뮷諥貮뫤貾胣랷郥ꦉ苣銈볯邼蓢ꮁ諥ꦸ臣膀鯦ꮁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯꺼†볯ꎼ뷯뚺뛦ꞁ뷯ꢼ볯钼臣뢅胦隌臣膀볯躼볯芙雩릒详鞁胣閼볯꺼뷯꾼볯뚺뛦ꞁꇥ몟胦隌臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣龁胣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁뻥膀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯込볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯钼뷯覼苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯鎼볯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯閼볯붼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣��볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†닧붣臣龮雦设볯馼볯Ꞽ볯醼볯馼볯螽胣閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯钼볯趽볯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯邼뷯겼볯궸럦袐觧ꮁ胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯躼볯邼볯螽胣鞼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣肸뫥ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁뻥膀냦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎟닦ꢂ菣蚃菣込볯钽볯ꆼ뷯鶼볯骼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯鎼볯鞼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵ਾ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯ꦼ볯㲽牢ਾ볯銈볯銃菣궃苣랂볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼裢랂苣궃菣뾂菣뎃戼㹲 龮雦设볯馼볯ꢼ볯馼볯邼뷯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣隼볯₮ꢼ볯貽볯銼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣ꆬ臣ꞁ迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯₮꺼뷯꾼볯뚺뛦ꞁ뷯ꢼ볯馼臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯쎬銼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ苣誂듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀꣦財賥袐觧袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯钼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯鎼볯鎼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯钼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯��鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯઎䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯붼戼㹲鎼裢뮼볯뎼볯銈菣覃菣궂苣袼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鎼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈苣꾂菣隃苣躃菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯閼볯꺁苣ꦃ菣蚈觥袼苣ꦃ菣骼볯꒼裢ꢼ胣鎼볯쎐銼볯邼뷯趽胣閼菣꾂菣뎃볯뮧该뢛볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꖼ뷯꾼볯鶼볯邼볯銼볯膀뗦辇볯邼뷯込裥鮼ꧨ首뫦늶볯궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯궸볯閼볯趽뷯覼臣袂苣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯骼볯銼볯躼볯ₙ뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯₎㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼볯캚颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯隼볯袼뷯銽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼†볯캻붼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲐猯灵鶼裢隼볯躼볯銼냂볯莽볯醼볯邼볯궼뷯꾼볯覼볯ₛ麼†볯閼볯邼†볯₅薽뷯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯鞼볯㲽牢ਾ菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣鮽볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢閼볯颼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯鎼볯钼볯ꪂ苣뾂裢銼裢ꒂ菣鶽菣뾂菣벃菣ફ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯龮雦设볯馼볯ꆼ볯㲽牢ਾ볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢閼볯颼裢뢂苣궂苣릂菣궃볯鎼볯钼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯邼볯邼뷯膀볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁껥붖뻤銼볯鞼볯袼볯醼볯閼볯螽胣颼볯趽뷯辽뷯覼臣뒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣膃苣ꂃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ裢뢂苣ꦃ苣覃볯颼볯趽볯膀볯銼볯隼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뚺뛦袼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪��볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯醼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯躼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯颼볯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀볯뎼볯銼볯閼볯邼†볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯骼듎볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯㲪畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鶼볯邼볯颼볯骽볯銼볯覼볯銼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢볯鎼볯銼볯骽볯ꪼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤銼볯鞼볯붼戼㹲钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꪂ苣떂苣钃菣뮼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뎃戼㹲 銼裢隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃볯銼볯躼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀뷯銈菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯閼뷯겼胣醼볯銼뷯趽뷯貽볯銂裢鞼볯莄臣뒻룤뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯醼볯邼뷯겼볯궸臣龮雦设볯馼볯ꆼ볯銼볯躼볯螽胣馼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂裢鞼볯莄臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ臣銼볯₮ꢼ볯貽苣ꂊ臣ꚁ뷯ꢼ볯钼臣ꪁ苣뺁臣뢅胦隌臣龁뻥膀迥鲿觧銂볯閼裥鎖鋦貋臣膀볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯쎬銼볯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꖼ뷯꾼볯莽볯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