(57)【要約】  本発明は、第1の表面および第2の表面を含む支持体を有するマイクロニードルアセンブリーを含み、第2の表面は傾斜面をさらに含む。支持体の第2の表面から外向きに突出する複数のマイクロニードルが提供される。マイクロニードルアセンブリーを通した経路が形成され、かつ支持体の第1の表面と支持体の第2の表面との間に伸長する開口部、少なくとも1つのマイクロニードルの外部表面上に配置した流路を含み、流路は表面を有し、流路は開口部の少なくとも一部と一直線になって、液体が通過し得る接合部を形成する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を備える、マイクロニードルアセンブリー：
第1の表面および第2の表面を備える支持体であって、前記第2の表面は傾斜面を備える、支持体；
前記支持体の前記第2の表面から外向きに突出する複数のマイクロニードルであって、少なくとも1つのマイクロニードルが基部、先端および外部表面を備える、複数のマイクロニードル；
経路であって、
前記支持体の前記第1の表面と前記支持体の前記第2の表面との間に伸長する開口部；
少なくとも1つのマイクロニードルの前記外部表面上に配置された流路であって、前記流路が表面を有し、前記流路が前記開口部の少なくとも一部と一直線になって、液体が通過し得る接合部を形成し、前記接合部は前記マイクロニードルの前記基部に近接する前記傾斜面の平面において形成されている、流路；を備える経路；並びに
前記傾斜面と前記流路の前記表面との間に形成される第1の角度であって、90度より大きい、前記第1の角度。
【請求項２】
前記第1の角度が160度未満である、請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項３】
前記第1の角度が110度より大きい、請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項４】
前記第1の角度が120度より大きい、請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項５】
前記第1の角度が135度より大きい、請求項4に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項６】
少なくとも1つのマイクロニードルが少なくとも2つの流路を有する、請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項７】
前記流路が前記マイクロニードルの前記外部表面上に非線形経路を形成する、請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー。
【請求項８】
以下を備える、経皮的な薬物送達装置：
請求項1に記載のマイクロニードルアセンブリー；
薬物送達アセンブリーであって、
薬物化合物を保持するためのリザーバ、
前記リザーバと液体連通している速度制御膜、並びに
前記薬物化合物を一般に透過せず、かつ前記薬物送達アセンブリーの前記速度制御膜および前記マイクロニードルアセンブリーの前記支持体の前記第1の表面に隣接して位置する解放部材であって、前記薬物送達装置が作動配置であるときに、前記薬物送達アセンブリーの前記速度制御膜および前記マイクロニードルアセンブリーの前記支持体から少なくとも部分的に分離しているように構成される、前記解放部材
を備える、薬物送達アセンブリー。
【請求項９】
前記薬物送達アセンブリーが接着層をさらに備え、前記リザーバが前記接着層と前記速度制御膜との間に位置する、請求項8の経皮的な薬物送達装置。
【請求項１０】
前記解放部材が前記速度制御膜と前記支持体との間に位置する、請求項8の経皮的な薬物送達装置。
【請求項１１】
前記第1の角度が160度未満である、請求項8に記載の経皮的な薬物送達装置。
【請求項１２】
少なくとも1つのマイクロニードルが少なくとも2つの流路を有する、請求項8に記載の経皮的な薬物送達装置。
【請求項１３】
前記流路が前記マイクロニードルの前記外部表面上に非直線経路を形成する、請求項8に記載の経皮的な薬物送達装置。
【請求項１４】
前記第1の角度が110度より大きい、請求項8に記載の経皮的な送達装置。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
患者に対する薬物の送達は、従来では多数の異なる方法で行われる。例えば、静脈内送達は、直接的な血管への注射による；腹腔内送達は、腹膜への注射による；皮下送達は、皮膚下である；筋肉内送達は、筋肉の中である；および経口送達は、口を通る。薬物送達のための、および体液の収集のための最も簡単な方法の1つは、皮膚を介するものである。皮膚は、角質層、顆粒層、有棘層および基底層を含む表皮、並びにとりわけ毛細血管層を含む、真皮で構成される。角質層は、皮膚表面から約10〜20ミクロン拡張し、かつ血液供給を有しない死細胞組織でできた、堅い、うろこ状の層である。この細胞層の密度のため、皮膚を超えて体の中へ、または体の外へ化合物を移動させることは、非常に困難であり得る。
【０００２】
皮膚を通して局所的に医薬品を送達するための現在の技術は、針またはその他の皮膚を突き通す装置を使用する方法およびこのような装置を使用しない方法を含む。これらの針を使用しない方法は典型的には、以下を伴う：（a）局所適用、（b）イオン導入法、（c）電気穿孔法、（d）レーザー穿孔または改質、（e）角質層および／または医薬品の化学的特性を変える化合物である担体または媒体、（f）皮膚の物理的な前処置、角質層の摩滅など（例えば、接着テープを繰り返し適用し、かつ除去する）、並びに（g）超音波によって角質層のバリア機能を変えることを含む超音波導入。針または槍の使用などの浸潤性の手順は、角質層のバリア機能を効率的に克服することができる。しかし、これらの方法は、痛み、局所的な皮膚の損傷、出血、注射部位での感染のリスクおよび汚染された針または槍の生成を含む、いくつかの主要な不都合にわずらう。これらの方法はまた、通常は訓練された管理人を必要とし、かつ繰り返され、長期の、または制御された使用に適していない。加えて、皮膚を通しての薬物送達は、医薬品の位置および投薬量の両方において比較的不正確であった。いくつかの問題は、投与の間の患者の移動、不完全な投薬量の送達、同時に1つより多い医薬品を投与する際の困難性および皮膚の適切な部分に医薬品を送達する際の困難性を含む。薬物は、適切な投薬量の取り扱いが可能となるように、伝統的に希釈されてきた。この希釈工程は、貯蔵、並びに送達の問題を生じさせ得る。従って、皮膚を通しての迅速な、並びに長期の送達のために、医薬品の少量の正確な容量を使用することができると有利であるだろう。
【０００３】
マイクロニードルは、この目的のために提供されてきた。マイクロニードルは典型的には、中空軸を有し、より大きな従来の医学的な針に類似し、その結果、薬物化合物は中空軸を通して送達され得る。種々の機構が、このような装置を通しての薬物化合物の流れを開始するために用いられてきた。Prausnitzらに対する米国特許第6，611，707号は、例えば、中空のマイクロニードルのアレイを含む筐体上に位置した1つまたは複数の薬物リザーバを有する装置を記述する。薬物は、物理的な力を適用することによって、例えば、リザーバの上部を押圧して薬物をマイクロニードルを通して外に流れ出させることによって、リザーバから送達される。残念なことに、これらが非常に小さなサイズのため、マイクロニードルの中空軸は、物理的な力が適用されるときに折れることがある。さらに、このような物理的な力によって開始される薬物化合物の送達は時に、制御された流速を達成するのにあまりに速すぎる。Angelらに対する米国特許第7，651，475号は、針を通してリザーバと体との間で薬物化合物をポンピングするアクチュエータを用いることによって、これらの問題を克服する1つの試みを記述する。制御された流速を達成するのを潜在的に補助する一方で、流れを誘導するこのようなアクチュエータ（ポンプ）の使用は、特に製品が医療専門家以外の人によって使用されることが意図されるときに、それにもかかわらずひどく高いコストであり、かつあまりに複雑である。
【０００４】
このように、現在、ポンプなどの能動的な排出機構を必要とすることなく、薬物化合物を容易に送達することができる経皮的なマイクロニードル装置の需要が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の1つの実施形態において、第1の表面および第2の表面を有する支持体を含み、第2の表面がその傾斜した部分を有する、マイクロニードルアセンブリーが提供される。複数のマイクロニードルは支持体の第2の表面から外向きに突出し、マイクロニードルの少なくとも1つは、基部、先端および外部表面を含む。マイクロニードルの少なくとも1つは、約1マイクロメートル〜約100マイクロメートルの範囲の断面寸法を有してもよい。
【０００６】
経路は、形成され、かつ支持体の第1の表面と支持体の第2の表面との間に伸長する開口部を含む。少なくとも1つのマイクロニードルの外部表面上に配置された流路は、開口部の少なくとも一部と一直線になって、液体が通過し得る接合部を形成する。本発明のいくつかの実施形態は、2つ以上の流路がマイクロニードルの外部表面において形成されるように形成してもよい。流路は、表面を含み、例えば半円またはv-形状を含む種々の形状に形成されてもよい。流路はまた、マイクロニードルの外部表面に沿って非線形の経路を形成してもよい。
【０００７】
接合部は、マイクロニードルの基部に近接する傾斜面の平面において形成される。第1の角度は、傾斜面と流路との間に形成される。第1の角度の値が変化してもよい一方で、好ましい実施形態において第1の角度は90度より大きく、また110度または120度より大きくてもよい。選択された実施形態において、第1の角度は、160度未満である。
【０００８】
上述したマイクロニードルアセンブリーは、薬物化合物を保持するためのリザーバ、リザーバと液体連通している速度制御膜、並びに薬物化合物を一般に透過せず、かつ速度制御膜およびマイクロニードルアセンブリーの支持体の第1の表面に隣接して位置する解放部材を有する薬物送達アセンブリーをもまた含む、経皮的な薬物送達装置に含まれてもよい。このような実施形態において、薬物送達装置が作動配置であるときに、解放部材は、速度制御膜およびマイクロニードルアセンブリーの支持体から少なくとも部分的に分離しているように構成されてもよい。
【０００９】
経皮的な薬物送達装置はまた、接着層を含んでいてもよい。このような実施形態において、リザーバは、接着層と速度制御膜との間に位置してもよい。
【００１０】
本発明のその他の特徴および態様を以下により詳細に記述してある。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
本発明の完全な、かつ使用可能な開示は、その最良の形態を含み、当業者に向けられて、後述する添付された図面を参照して明細書の残りにおいてより詳細に説明してある。
【００１２】
【図１】図1は、薬物化合物の送達前の本発明の経皮的な薬物送達装置の1つの実施形態の斜視図である。
【図２】図2は、図1の薬物送達装置の断面図である。
【図３】図3は、図2の薬物送達装置の断面図であり、解放部材が薬物送達装置から部分的に取り外されている。
【図４】図4は、解放部材の除去後および使用中の、図3の経皮的な薬物送達装置の断面図である。
【図５】図5は、本発明の経皮的な薬物送達装置の1つの実施形態において用いてもよいマイクロニードルアセンブリーの斜視図である。
【図６】図6は、線5-5に沿って取得した図13のマイクロニードルアセンブリーの断面図である。
【図７】図7は、本発明の経皮的な薬物送達装置の1つの実施形態において用いてもよいマイクロニードルアセンブリーの上面図である。
【図８】図8は、本発明の経皮的な薬物送達装置の1つの実施形態において用いてもよいマイクロニードルアセンブリーの底面図である。
【図９】図9は、傾斜面を有するマイクロニードルアセンブリーの1つの実施形態の斜視図である。
【図１０】図10は、傾斜面を有するマイクロニードルアセンブリーの別の実施形態の斜視図である。
【図１１】図11は、図10において示した実施形態の部分的な断面図である。
【図１２】図12は、傾斜面を有するマイクロニードルアセンブリーのさらに別の実施形態の斜視図である。
【図１３】図13は、本発明のマイクロニードルアセンブリーの異なる実施形態の斜視図である。
【図１４】図14は、図13において示した実施形態の部分的な断面図である。
【図１５】図15Aおよび15Bは、マイクロニードルアセンブリーの1つの実施形態の部分的な断面図であり、第2の表面に近接した流路を流れ落ちる液体を示す。
【図１６】図16Aおよび16Bは、マイクロニードルアセンブリーの1つの実施形態の部分的な断面図であり、第2の表面の傾斜面に近接した流路を流れ落ちる液体を示す。
【００１３】
本明細書および図面において参照記号を繰り返して使用する場合、本発明の同じ、もしくは類似の特徴または部品を表すことを意図する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の種々の実施形態への言及がここで詳細になされ、本発明の1つまたは複数の実施例を以下に説明する。各実施例は、説明のために提供され、本発明の限定ではない。実際に、本発明の範囲または精神を逸脱しない範囲で、本発明において種々の変更および変形がなされてもよいことは、当業者にとって明らかだろう。例えば、1つの実施形態の部分として図示され、または記述された特徴を別の実施形態に対して使用して、なおさらなる実施形態を得てもよい。従って、本発明は、このような変更および変形を包含することが意図されている。
【００１５】
一般的に言えば、本発明は、皮膚に流体の薬物化合物の制御された容量を送達することができる、図1において100にて示されるものなどの経皮的な薬物送達装置に関する。より詳細には、図1〜2は、薬物送達アセンブリー170およびマイクロニードルアセンブリー180を含む経皮的な薬物送達装置100を示す。薬物送達アセンブリー170は、上述したような、速度制御膜108に隣接して位置するリザーバ106を含む。薬物送達アセンブリー170はまた、リザーバ106に隣接して位置する接着層104を含んでいていてもよい。マイクロニードルアセンブリー180は、流路131を有する複数のマイクロニードル130を伸長する支持体112を含む。薬物送達アセンブリー170および／またはマイクロニードルアセンブリー180の層は、所望する場合、接着結合、熱結合、超音波結合その他によるなどの任意の既知の結合技術を使用して共に付着してもよい。
【００１６】
用いられる特定の配置にかかわらず、薬物送達装置100はまた、薬物送達アセンブリー170とマイクロニードルアセンブリー180との間に位置する解放部材110を含む。解放部材110が隣接する支持体112および／または速度制御膜108に任意に結合してもよい一方で、たとえそうであったとしても、典型的にはそれは軽く結合されるだけであることが所望され、その結果、解放部材110を薬物送達装置100から容易に取り外すことができる。必要に応じて、解放部材110はまた、薬物送達装置100の周辺部を越えて少なくとも部分的に伸長するタブ部分171（図1〜2）を含み、使用者がその部材をつかんで所望の方向にそれを引く能力を容易にしてもよい。
【００１７】
使用前に、また図1に示すように、解放部材110は、薬物化合物の流れに対するバリアとして作用し、従って、早まった漏出を阻害する。この様式において、経皮的な薬物送達装置は、最初は薬物化合物が確実に保持される「非作動」配置において提供することができる。薬物化合物を放出することが所望されるとき、経皮的な薬物送達装置100は、薬物送達アセンブリーおよびマイクロニードルアセンブリーから解放部材110を少なくとも部分的に分離する（例えば、取り外す、破裂させる、その他）ことによって、簡単に作動させることができる。図3に図示するように、解放部材110は、経皮的な薬物送達システムから取り外されて、薬物化合物が、図4に示すように速度制御膜108を、およびマイクロニードルアセンブリー180を通過することを可能にしてもよい。解放部材110と支持体112の開口部（図示せず）との間に前もって形成された封止は、破壊される。この様式において、薬物化合物107は、薬物送達アセンブリー170から、支持体112を介してマイクロニードル130の流路131へと流れ始めることができる。薬物化合物107がどのようにリザーバ106から流路131へと流れるかの例示的な図解を図4に示してある。これは、経皮的な薬物送達装置を作動前に皮膚上に置くことを可能にし、これにより薬物化合物の潜在性流出を制限する。
【００１８】
マイクロニードルアセンブリーは、図5〜8においてより詳細に示してある。マイクロニードルアセンブリーは、支持体から外向きに伸長する複数のマイクロニードルを含む。図5〜6を参照し、例えば、マイクロニードルアセンブリー310の1つの特定の実施形態は、支持体312から伸長する複数のマイクロニードル318を含むことが、より詳細に示してある。
【００１９】
マイクロニードル318のサイズおよび形状は、所望のように変化してもよい。例えば、図5および6のマイクロニードル318は、全体的に円錐体の形状を有する。しかし、代わりの実施形態において、マイクロニードル318は、全体的にピラミッド状の形状または先端を有する円錐体部分が上に位置する円柱形部分を、有してもよい。マイクロニードル318は、あるいは矩形の横断面を有してもよい。
【００２０】
マイクロニードル318は典型的には、基部320、先端322および外部表面324を含む。図5に示したように、基部320は、支持体312の第2の表面316に近接したマイクロニードル318の部分である。マイクロニードル318の先端322は、基部320から最も遠いマイクロニードル318の先端である。先端322は多様に形成してもよいが、それは典型的には約1マイクロメートルより小さいかまたは等しい半径を有する。あるいは、その他の図面において示すように、単一の開口部が、2つ以上の別々の流路330を供給してもよい。
【００２１】
図5〜6を再度参照し、例えば、図示したマイクロニードル318は、少なくとも1つの流路330を含む。流路は、流路の内部、外部表面上その他などの、多様な異なる位置に配置してもよい。図5〜6に図示した実施形態において、例えば、流路330は、マイクロニードル318の外部表面324上に位置する。流路330の横断面は、図7および8に示すように、実質的にU型である。流路330はまた、弓形でもよく、または例えば、V型もしくはC型などの、それを通して物質を移動するために適した任意のその他の配置を有してもよい。これにかかわらず、経路326は流路330および開口部328によって形成され、一般に第2の表面316の平面に位置する接合部332にて合流する。各マイクロニードル318は、図8に図示するように、経路326を介して皮膚を通して薬物化合物を送達または抽出してもよい。経路326は、化合物が第1の表面314から開口部328、接合部332を通して流れ、そして流路330へと出ることを可能にする。化合物が支持体312を通して、直接流路330へと流れることを可能にすることによって、送達位置および送達される物質の量に対するより正確な制御を提供してもよい。
【００２２】
代わりの実施形態は、必要に応じてより多くの流路を含んでいてもよい。流路330は、外部表面324上に多様に位置し、基部320から先端322の方へ実質的に線状の経路を形成するか、または外部表面324に沿って曲がった、もしくは遠回りの経路を形成してもよい。2つ以上の流路が存在するマイクロニードルにおいて、流路330は、対称または非対称の様式でマイクロニードル318周辺に多様に間隔を置いてもよい。
【００２３】
例えば、いくつかの実施形態において、流路の断面寸法は典型的には、約1マイクロメートル〜約100マイクロメートルに及ぶ。寸法は、一定でもよく、または流路の長さの関数として変化してもよい。流路の長さはまた、薬物化合物に対して異なる容量、流速および滞留時間を適応させるように変化してもよい。流路の断面積もまた変化してもよい。
【００２４】
図面において示したマイクロニードル318の数が図解の目的のみのためであることを理解すべきである。経皮的な薬物送達装置100において使用されるマイクロニードルの実際の数は、例えば、約500〜約10，000に及んでもよい。
【００２５】
図8はマイクロニードルアセンブリー310の第1の表面314に注目した図であり、開口部328および流路330の重複した部分によって経路326において形成される接合部332を示す。図7はマイクロニードル318の第2の表面316上を見下ろす図であり、マイクロニードルアセンブリー310のその部分から見られるように接合部332を示し、それは使用者の皮膚と接触していてもよい。接合部332は、所定のマイクロニードル318上の経路326の間の領域において変化してもよく、また所定のマイクロニードルアセンブリー310上のマイクロニードル318の間で変化してもよい。接合部332の領域は、広範に変化してもよく、また、例えばマイクロニードル318の直径、経路326を通して移動する物質の粘性および送達される物質の量などの要因に依存するだろう。ある実施形態において、第2の表面316での接合部332の面積は約100平方ミクロンより大きいかまたは等しいが、より小さな面積もまた、本発明における使用のために許容され得る。その他の実施形態において、第2の表面316での接合部332の面積は、約150平方ミクロンに等しいか、またはそれより大きくてもよい。
【００２６】
マイクロニードル318の選択された実施形態において、開口部328および流路330は、互いと同一空間に広がるだけでなく、また経路326の長さに沿って少なくともいくらかの距離にて平らでもあってもよい側部を有する。
【００２７】
これらの特定の配置にかかわらず、マイクロニードルは一般に、支持体の開口部の少なくとも一部と流体連通している、少なくとも1つの流路を画定する。流路の寸法は、薬物化合物の毛細管流を誘導するように本発明において具体的に選択される。毛細管流は一般に、流路の壁に対する液体の接着力が液体の分子間の凝集力より大きいときに、生じる。
【００２８】
支持体312は、金属、セラミック、プラスチックもしくはその他の材料の強固な、または柔軟なシートで構築してもよい。支持体312は、経皮的な薬物送達装置の必要性を満たすために厚みを変化させることができ、約1000マイクロメートル以下などであり、いくつかの実施形態において約1〜約500マイクロメートルであり、またいくつかの実施形態において約10〜約200マイクロメートルである。
【００２９】
支持体は、支持体312の第1の表面314および第2の対向する表面316を通して伸長する少なくとも1つの開口部328を含む。図5および6において図示した実施形態において、マイクロニードル318は第2の表面316から伸長するが、その他の実施形態において、マイクロニードル318は第1の表面314または他の場所から伸長してもよい。
【００３０】
図9〜14に示したように、支持体312の第2の表面316はまた、傾斜面317を含んでいてもよい。図9に示したように、傾斜面317は、支持体312の第2の表面316から下向きに伸長する。傾斜面は、流路330を囲み、かつ傾斜面とマイクロニードルの外部表面との間に接触角αを形成する。
【００３１】
図10、11および12は、傾斜面317の代替の実施形態を図示し、傾斜面がマイクロニードル318の基部の完全な外周と接触している。図11は、図10の実施形態の部分的な断面図であり、開口部328、接合部332および流路330を示す。
【００３２】
本発明の代わりの実施形態を図13および14に示してあり、傾斜面317が支持体312において連続的な溝として形成される。傾斜面は、マイクロニードル318の各々の接合部に近接している。図13に示したように、液体340は、接合部332を通して支持体312の外に、そしてマイクロニードル318の流路330へと通っていく。図14は、図13において示した実施形態の部分的な断面図であり、経路326に対する傾斜面317をより明らかに図示する。
【００３３】
図15Aおよび15Bにおいて図示したように、液体Lは、傾斜面317を含まないマイクロニードルの実施形態において、流路330を下に移動する。図15A〜16Bにおいて示した角度「A」は、進んでいる液体Lと流路との間の接触角である。液体が第2の表面316の端に到達すると、液体Lは第2の表面に沿って外向きに広がり始める。
【００３４】
対照的に、図16Aおよび16Bは、傾斜面317を含むマイクロニードルの実施形態を図示する。角度αは、図16A〜16Bにおいて図示してあり、傾斜面の外部表面と第2の表面に近接した流路の端との間で測定される。傾斜面と流路との間の角度「α」（第1の角度ともまた呼ばれる）は、好ましくは90度より大きく、また、いくつかの実施形態において110度または120度より大きくてもよい。選択された実施形態において、第1の角度は、160度未満である。液体Lが流路330を下に移動すると、液体は、展開しかつ傾斜面317に沿って広がるよりはむしろ、流路330内に残る傾向がある。傾斜面317は、マイクロニードルの流路を下へと、液体の送達を改善するのを補助する。
【００３５】
選択された実施形態において、第1の角度は、ヤングの式によって測定または算出される液体の接触角Aより小さくなるように選択してもよい：
【００３６】
【数１】
2014519385.tif 000003
【００３７】
γ-下付き-SLは、固体／液体の界面エネルギーであり、γ-下付き-SVは、固体／気体の界面エネルギーであり、またγ-下付き-LVは、液体／気体の表面エネルギーであり、またシータ（θ）は3つの相間の接触角である（Physical  Chemistry  of  Surfaces，5th  edition  by  A.W.  Adamson，John  Wiley  &  Sons，New  York，1990，page  385）。
【００３８】
マイクロニードル318は典型的には、角質層および表皮を貫通し、かつ真皮へと入るために十分な長さであるが、神経末端に接触するほど十分に遠くに真皮へと入らない。ある実施形態において、マイクロニードルは、約500マイクロメートル以下の長さ（これらの先端322からこれらの基部320まで）を有し、いくつかの実施形態において1〜約400マイクロメートルであり、またいくつかの実施形態において約50〜約350マイクロメートルである。
【００３９】
マイクロニードル318は多様なパターンで基体上に配置してもよく、このようなパターンは特定の用途のためにデザインしてもよい。例えば、マイクロニードルは、矩形もしくは正方形の格子または同心円などの、均一な様式で間隔が置かれていてもよい。間隔は、マイクロニードル318の高さおよび幅、並びにマイクロニードルを通して移動することが意図される物質の量およびタイプを含む多数の要因に依存し得る。本発明において多様なマイクロニードルの配置が有用である一方で、マイクロニードル318の特に有用な配置は、約50マイクロメートル以上のマイクロニードル間の「先端から先端」の間隔であり、いくつかの実施形態において約100〜約800マイクロメートルであり、またいくつかの実施形態において約200〜約600マイクロメートルである。マイクロニードル318は、例えば重合体、セラミックおよび金属などの種々の物質で形成してもよい。
【００４０】
本発明に記載のマイクロニードルを製造するために多数のプロセスを使用してもよい一方で、適した生産システムは、MEMS（Micro-Electro-Mechanical  Systems）技術および微細加工プロセスである。MEMSは、エッチング、微小機械加工または他のプロセスなどの微細加工プロセスを使用して、単一のシリコン基板上に微小機械および半導体などのその他の部品を形成することを可能にする。支持体312をシリコンで製造し、マイクロニードルがマイクロエッチングプロセスによってその後形成されてもよい。微小成形技術もまた、マイクロニードル318および支持体312を形成するために使用してもよい。
【００４１】
上記のように、経皮的な薬物送達装置の薬物送達アセンブリーは、最初に薬物化合物を保持することができるリザーバを含む。用語「リザーバ」は一般に、流体の薬物化合物を保持するように構成されている所定の領域またはチャンバーをいう。リザーバは、開放性の容量空間、ゲル、固体の構造、その他であってもよい。それにもかかわらず、多くの実施形態において、リザーバは、それを通して薬物化合物が流れることを可能にする固体マトリックスである。マトリックスのための所望の材料の選択は典型的には、標的の薬物化合物の溶解性および拡散率、並びに解放が要求される時間に依存する。1つの実施形態において、例えば、固体のマトリックスは一般に化合物を透過せず、またマトリックスを形成するために使用される材料は、薬物化合物がそれを通して拡散することができるように選択される。しかし、その他の実施形態において、固体のマトリックスは、薬物化合物に対して浸透性または半浸透性であってもよく、その結果、それがその孔を通して簡単に流れることができる。このような固体のマトリックスの例は、多孔性繊維膜（例えば、布または不織布）、隙間のあるフィルム、泡、スポンジその他を含む。その特定の形状にかかわらず、シリコン、アクリル樹脂、アセテートコポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル）、可塑化されたポリ酢酸ビニル／ポリ塩化ビニル樹脂、可塑化された加水分解されたポリビニルアルコール、ゴム系接着剤（例えば、鉱油などの溶媒で延ばされるポリイソブチレン）、可塑化されたポリ塩化ビニル、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール、セルロースエステル、ポリオレフィン；その他などの重合体材料が固体のマトリックスを形成するために大抵、使用される。
【００４２】
リザーバの中で保持し、かつ本発明の経皮的な薬物送達装置100において用いてもよい薬物化合物に対する特定の制限はない。適した化合物は、例として、インスリン、免疫グロブリン（例えば、IgG、IgM、IgA、IgE）、TNF-α、抗ウイルス医薬、その他などのタンパク性化合物；プラスミド、siRNA、RNAi、ヌクレオシド抗癌剤、ワクチン、その他などのポリヌクレオチド薬剤；アルカロイド、グリコシド、フェノール、その他などの低分子薬；抗感染薬、ホルモン、心臓作用または血流量を調節する薬物、疼痛制御；などを含んでいてもよい。
【００４３】
その制御された毛細管流のため、本発明の経皮的な薬物送達装置100は、経皮的送達を介して送達することが以前には困難だった高分子量の薬物化合物を送達する際に特に有益であり得る。用語「高分子量」は一般に、約1キロダルトン（「kDa」）以上の分子量を有する化合物をいい、いくつかの実施形態において約10kDa以上であり、いくつかの実施形態において約20kDa〜約250kDaであり、また、いくつかの実施形態において約40kDa〜約150kDaよりも大きい。このような高分子量化合物の例は、タンパク質治療薬を含み、それは任意の生物活性タンパク性化合物をいい、限定されないが、天然、合成および組み換え化合物、融合タンパク質、キメラなど、並びに20個の標準アミノ酸および／または合成のアミノ酸を含む化合物を含む。1つの特定の実施形態において、経皮的な薬物送達装置100は、慢性関節リウマチ（「RA」）などの慢性状態の治療において利用され、その必要のある被験体に薬物の定常流を送達してもよい。本発明の経皮的な薬物送達装置の利用を通じて、RA薬物を持続された期間にわたって安定した濃度にて送達することができる。経皮的な薬物送達装置100は、経口送達および注射を含む、以前に既知のRA薬物の送達のための方法を利用するときによく見られる、濃度のイニシアルバーストを予防することができる。
【００４４】
必要に応じて、経皮的な薬物送達装置は、送達のための多数の材料を格納するための複数のリザーバを用いてもよい。リザーバは、垂直または水平の関係のいずれかにおいて、互いに隣接して位置してもよい。例としては、第1のリザーバは薬物化合物を含有していてもよく、そして第2のリザーバは賦形剤（例えば、アルコール、水その他などの送達媒体；緩衝剤；など）を含有していてもよい。1つの特定の実施形態において、例えば、第1のリザーバは薬物化合物（例えば、RA薬物）の凍結乾燥粉末を含有していてもよく、そして第2のリザーバは粉末を再構成するための水性溶液を含有していてもよい。あるいは、各々が薬物化合物を含む多数のリザーバを用いてもよい。これにかかわらず、異なる材料を送達する前に混合してもよい。
【００４５】
薬物送達アセンブリーはまた、薬物リザーバと液体連通している速度制御膜を含む。速度制御膜は、その解放の際に薬物化合物の流速を遅らせるのを補助することができる。具体的には、薬物リザーバからマイクロニードルアセンブリーに通っていく流体の薬物化合物は、流速の減少を生じる圧力降下を受けてもよい。この相違があまりに大きい場合、化合物の流れを遅らせ、かつ微小流体流路を通した液体の毛細管圧を潜在的に克服することができる、いくらかの背圧が作り出され得る。従って、速度制御膜の使用は、この圧力の相違を回復して、薬物化合物をより制御された流速にてマイクロニードルに導入されることを可能にすることができる。速度制御膜の特定の材料、厚みその他は、薬物化合物の粘性、所望の送達時間その他などの、多数の要因に基づいて変化することができる。
【００４６】
速度制御膜は、当該技術分野において、薬物化合物の速度を制御し、かつ透過エンハンサーに対し薬物リザーバのそれより低い透過性を有することが知られている透過性、半透過性または微小孔構造材料で製造してしてもよい。例えば、速度制御膜を形成するために使用される材料は、約50ナノメートル〜約5マイクロメートルの平均気孔サイズを有してもよく、いくつかの実施形態において約100ナノメートル〜約2マイクロメートルであり、また、いくつかの実施形態において約300ナノメートル〜約1マイクロメートル（例えば、約600ナノメートル）である。適した膜材料は、例として、繊維ウェブ（例えば、布または不織布）、隙間のあるフィルム、泡、スポンジその他を含み、それらはポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンn-ブチルアセテートおよびエチレン酢酸ビニルコポリマーなどの重合体から形成される。特に適した膜材料は、Lohmann  Therapie-Systemeから入手可能である。
【００４７】
必要に応じて、薬物送達アセンブリーは、経皮的な薬物送達装置を生じるために種々の利益を提供する、さらなる層または材料を含んでいてもよい。1つの実施形態において、例えば、アセンブリーは、使用中に使用者の皮膚に経皮的な薬物送達装置100の取り付けを容易にするのを補助することができる接着層を含む。必要とされないが、接着層は大抵、リザーバ上に配置される。接着層は典型的には、バッキング材料上に被覆された接着剤を用いる。バッキングは、重合体、金属箔その他などの、薬物化合物を実質的に透過しない材料で作製してもよい。適した重合体は、例として、ポリエチレンテレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステルなどを含んでいてもよい。接着剤は、当技術分野において既知である感圧接着剤でもよい。適した接着剤は、例として、溶剤型アクリル接着剤、溶剤型ゴム系接着剤、シリコン接着剤その他を含んでいてもよい。
【００４８】
上記のように、解放部材は、最初にマイクロニードルアセンブリーおよび薬物送達アセンブリーに隣接して位置し、その結果、マイクロニードルアセンブリーの支持体および薬物送達アセンブリーの速度制御膜と隣接する。しかし、解放層がこのような層と接触する必要がないこと、並びに実際にはその他の層が解放部材と支持体および／または速度制御膜との間に位置していてもよいことを理解すべきである。これにかかわらず、解放部材は、重合体材料、金属その他などの、薬物化合物に対して実質的に不透過性である材料で作製される。材料はまた、望ましくは疎水性である。適した重合体材料は、例として、ポリエチレンテレフタラート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、金属箔などを含んでいてもよい。それが一般には不透過性であるため、解放部材は最初に支持体において開口部を封止することができ、従って、それを通しての薬物化合物の流れを制限することができる。経皮的な薬物送達装置を使用することが所望されるとき、力が使用者によって適用されて解放部材を少なくとも部分的に分離して、これにより封止を壊してもよい。
【００４９】
解放部材の分離は、多様な方法で達成してもよい。例として、解放部材の一部は、簡単に破裂してもよい。破裂可能な層を形成するための多様な既知の技術のいずれかを、本発明において使用してもよい。1つの実施形態において、例えば、解放部材は、その周辺部の周りに結合してもよい。結合の強度は、解放部材の引張力を超えてもよく、その結果、引張力が適用されるときに、基体の内側部分が破裂する一方で、結合した周辺部は無傷のままである。
【００５０】
代わりの実施形態において、分離は、解放部材の部分的な、または完全な脱離を通じて達成してもよい。例えば、図1〜6を参照し、解放部材の1つの実施形態は、経皮的な薬物送達装置から脱離して薬物化合物の流れを開始するように構成されていることが示してある。
【００５１】
上で図示した実施形態は、単一の解放部材のみを含む。しかし、多様な異なる目的を達成するために、さらなる解放部材を本発明において用いてもよいことを理解すべきである。
【００５２】
本発明は、その具体的実施形態に関して詳細に記述されている一方で、当業者が、前述の理解を達成する際に、これらの実施形態に対する改変、変形および均等物を容易に想到し得ることが認識されるであろう。加えて、本明細書において示した任意の所定の範囲が、任意の、かつ全てのより小さい含まれる範囲を含むことが意図されることに留意すべきである。例えば、45〜90の範囲はまた、50〜90；45〜80；46〜89などを含むだろう。従って、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲およびその任意の均等物の範囲として評価されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【国際調査報告】
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