(57)【要約】  フタロシアニン誘導体と、それを場合によりＥＤＴＡ等のキレート剤と組み合わせて含有する医薬組成物及び医療デバイスであって、細胞過剰増殖を特徴とする疾患、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌及び真菌に起因する微生物感染を光力学的治療によって治療するのに有用であり並びに様々な種類の感染潰瘍及び非感染潰瘍を治療するのにも有用である医薬組成物及び医療デバイスとを記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014522881.tif 000009
（ここで、
Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり、
Ｒ２＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ１−Ｙ１−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であり、
ｎ＝１、２、３、４、５であり、
Ｘ及びＸ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、フェニル又は（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｙ及びＹ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、−（Ｏ）ｑ−Ｗ（ここで、Ｗ＝フェニル又は（ＣＨ２）ｐであり、ｑ＝０、１で、ｐ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｒ３及びＲ６は、互いに等しいか又は異なるものであり、Ｍｅ又はＥｔであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、互いに等しいか又は異なるものであり、Ｍｅ若しくはＥｔであるか又はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール及びジュロリジンから選択される複素環を形成するが、
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時に（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３となることはできない）のフタロシアニン誘導体。
【請求項２】
Ｒ１＝Ｘ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり且つＲ２＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であるか又はＲ１＝Ｘ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり且つＲ２＝Ｘ１−Ｙ１−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１は上記に定義した通りである、化合物。
【請求項３】
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−３−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イウム）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物；
｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物；
｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物；
｛ビス−［ビス−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチル］エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−３−イウム）メチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル］ブチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−１−イウム）エチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−１−イウム）エチル］エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物；
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物；
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−３−イウム）メチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物
から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）フタロシアニン誘導体の軸置換基を挿入するための試薬として使用されるアミノ基置換トリアルキルメトキシシランを調製し；
ｂ）アミノ基を備えた軸置換基をフタロシアニンのコアに挿入し；
ｃ）各アミノ置換基を、アルキル化剤による処理及びイオン交換により四級化し、最終第４級アンモニウム塩を塩化物の形態で与える、方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体を活性成分／主成分として含む、医薬組成物又は医療デバイス。
【請求項６】
細胞過剰増殖を特徴とする疾患、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌及び真菌に起因する微生物感染を光力学的治療によって治療するための並びに様々な種類の感染潰瘍及び非感染潰瘍を治療するための医薬組成物又は医療デバイスを調製するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療的使用のための光増感化合物の分野に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
フタロシアニンのクロモフルオロフォア大員環を含有する分子は、ラジカル又は一重項酸素等の反応性酸素種を生じることが知られており、可視光との相互作用による高い蛍光を特徴とする。
【０００３】
これらの特性が理由で、フタロシアニン化合物は、しばらくの間、光力学的治療（以下、省略形「ＰＤＴ」で示される）において、治療的処置の目的と診断目的の両方で使用されてきた。
【０００４】
これら化合物の例としては、欧州特許ＥＰ０９０６７５８、ＥＰ１１６４１３５、ＥＰ１３８１６１１及びＥＰ１８８３６４１（これらすべてが本出願人の名である）に記載されるように亜鉛フタロシアニン及びその接合体がある。これら化合物は、腫瘍と微生物感染両方のＰＤＴ治療において効果的な光増感剤であることが証明されている。他方で、記載された亜鉛フタロシアニン錯体は、インビボバイオアベイラビリティに必須の条件である、Ｈ２Ｏ中での良好な溶解性を示すものの、水性手段で凝集現象を示す。これは、超分子複合体の形成のため、紫外・可視分光学的分析を用いて容易に検出されるものであり、その形成は、芳香環間のファンデルワールス結合を介して実質的に平面の分子構造によって促進される。この凝集は、二つの主な理由により、順々に、上記化合物の生物学的効果を妨げ得る：凝集形態の光増感剤側では標的細胞に入ることが困難になり、可視光側では活性化の効率が悪くなり、その結果、光吸収が低下し、延いては光力学的効果の効率が低下する。
【０００５】
それ故に、研究グループ、特にケニーグループ（ＷＯ９２０１７５３、ＷＯ９５０６６８８、Photochemistry and Photobiology 1993, 57(2), 242-7、Photochemistry and Photobiology 1997, 65(3), 581-586、Photochemistry and Photobiology 1997, 66(2), 282-287）及びＮｇグループ（Macromolecules 2003, 36(20), 7527-7533、Tetrahedron Letters 2003, 44(43), 8029-8032、Tetrahedron Letters 2005, 46(9), 1551-1554）は、ケイ素フタロシアニン錯体を光力学的適用のために長年研究してきている。ケイ素の六座配位は、フタロシアニン大員環部分でこの半金属の錯体化を可能にし、また、該大員環それ自体についての軸置換基の挿入も可能にし、それ故に、その分子の垂直アプローチを防ぎ、凝集体の形成に導く疎水性相互作用をブロックする。
【０００６】
その光力学的作用は、芳香族大員環によって決定される一方、溶解性、バイオアベイラビリティ及び標的細胞に対する親和性は、これら分子を薬剤として開発するための因子を決定しているが、大員環それ自体のあり得る位置の１つに挿入される置換基の性質に厳しく関係している。
【０００７】
軸位置におけるアミン又はアンモニウム置換基の挿入は、先行技術において、とりわけ上述のケニーグループ及びＮｇグループにおいて十分に文書で解説されており、該グループはそれぞれトリアルキルシリルオキシ及びアルキルオキシ／アリールオキシタイプの軸鎖を持つ化合物の研究にかかわっている。特に、ケニーによって報告されたＰｃ４化合物は、様々な種類の腫瘍の治療についての臨床段階において既知の光増感剤である（Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47(16), 3897-3915）。
【０００８】
非常に興味深い活性にもかかわらず、上記化合物は水相において全く溶けず、このことは、薬剤の投与とそのバイオアベイラビリティの両方にとって非常に重大なことであり、臨床目的には客観的に困難である。
【０００９】
それらの実証においては、ごく最近の特許ＷＯ２０１０／１０８０５６について言及しなければならない。ここでは、水溶性Ｐｃ４塩製剤がクレームされている。
【００１０】
他の部分において、調製された個別の化合物の特性を調べると、「水溶性」の表現が現れることはなく、例えばジクロロメタン又はトルエン等の疎水性溶媒について言及していることに注意する。しかしながら、水相における各種化合物の溶解性試験は例４に記録されており、試験データの３つの表（４、５、６）が提供され、そこから、水相に分散剤を常に加える必要性が浮上する。
【００１１】
それにもかかわらず、この場合も同様に、光増感剤の最終濃度は、たとえ非塩化Ｐｃ４に認められる濃度を超えた効果的な方法であっても、非常に制限されている（まれな場合を除き、その範囲は０．０１〜１００マイクロモルである）。
【００１２】
Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 320-330においては、Ｎｇらによって報告されたものとの関連で類似した検討が行える。ここでは、ポリアミンとのＳｉＰＣ接合体が記載されており、理論上、水溶性である。
【００１３】
実際に、化合物１〜９は「水中にかなり溶解できる」と記載されている；逆に、生物学的試験に使用される光増感剤の貯蔵液が水以外の溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）中でどのように調製されたかについて注意する。低濃度インビトロ試験では、ＰＢＳ中で開始溶液を希釈するのに十分であったが、インビボでは、試験動物への光増感剤の投与を実行可能にするため、５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（既知の非イオン性界面活性剤）をその製剤に加える必要があった。薬剤の他の基本特性は、長い期間の安定性であり、特には活性成分の力価を一定に維持することである。力価は、溶解性と分解の問題両方の理由で減少する可能性があり、これは、以下の理由で常に避けるべきである：１）薬剤の投与量は、明確にされ、長い期間安定であることが必要である；２）沈殿現象は、有効性及び安全性に関して関連性が大きい；３）化学分解の場合、活性成分以外の化合物の経時的な形成は、明らかに受け入れられない。
【００１４】
逆に、これらの側面は、引用した先行技術において考慮されていない。上述の著者によって研究されるＳｉＰｃクラスの誘導体に関する内部実験は、本願でクレームされた化合物に関するデータとの比較としてこの下に報告されるように、沈殿と分解現象（１つの又は両方の軸鎖の喪失）の両方の観点から、上記溶液（特に水溶液）の力価の減少傾向を実証している。
【００１５】
それ故に、高い活性に水相中でのより優れた溶解性及び安定性を加える光増感化合物を確認する必要性が浮上しており、該化合物は、光力学的治療（ＰＤＴ）において、とりわけ薬剤候補の効果的な臨床適用において、より優れた有効性をもたらすであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＥＰ０９０６７５８
【特許文献２】ＥＰ１１６４１３５
【特許文献３】ＥＰ１３８１６１１
【特許文献４】ＥＰ１８８３６４１
【特許文献５】ＷＯ９２０１７５３
【特許文献６】ＷＯ９５０６６８８
【特許文献７】ＷＯ２０１０／１０８０５６
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Photochemistry and Photobiology 1993, 57(2), 242-7
【非特許文献２】Photochemistry and Photobiology 1997, 65(3), 581-586
【非特許文献３】Photochemistry and Photobiology 1997, 66(2), 282-287
【非特許文献４】Macromolecules 2003, 36(20), 7527-7533
【非特許文献５】Tetrahedron Letters 2003, 44(43), 8029-8032
【非特許文献６】Tetrahedron Letters 2005, 46(9), 1551-1554
【非特許文献７】Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47(16), 3897-3915
【非特許文献８】Journal of Medicinal Chemistry 2011, 54, 320-330
【発明の概要】
【００１８】
式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体と、それを場合によりＥＤＴＡ等のキレート剤と組み合わせて含有する医薬組成物及び医療デバイスであって、細胞過剰増殖を特徴とする疾患、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌及び真菌に起因する微生物感染を光力学的治療によって治療するのに有用であり並びに様々な種類の感染潰瘍及び非感染潰瘍を治療するのにも有用である医薬組成物及び医療デバイスとを記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
従って、式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体は本発明の目的である。
【化１】
2014522881.tif 000002
ここで、
Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり、
Ｒ２＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ１−Ｙ１−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８であり、
ｎ＝１、２、３、４、５であり、
Ｘ及びＸ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、フェニル又は（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｙ及びＹ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、−（Ｏ）ｑ−Ｗ（ここで、Ｗ＝フェニル又は（ＣＨ２）ｐであり、ｑ＝０、１で、ｐ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｒ３及びＲ６は、互いに等しいか又は異なるものであり、Ｍｅ又はＥｔであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、互いに等しいか又は異なるものであり、Ｍｅ若しくはＥｔであるか又はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール及びジュロリジンから選択される複素環を形成する。
但し、
Ｒ１及びＲ２は、同時に（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３となることはできない。
【００２０】
本発明の更なる目的は、場合によりＥＤＴＡ等のキレート剤と組み合わせて、上述した式（Ｉ）のフタロシアニン誘導体を、活性成分として含む医薬組成物及び主成分として含有する医療デバイス；光力学的治療による、細胞過剰増殖を特徴とする疾患の、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌及び真菌に起因する微生物感染の治療、並びに様々な種類の感染潰瘍及び非感染潰瘍の治療のための医薬組成物又は医療デバイスの調製における、かかる誘導体の使用；式（Ｉ）の誘導体の調製方法である。
【００２１】
新規中間体である式（ＩＩ）のフタロシアニン誘導体もまた本発明の目的である。
【化２】
2014522881.tif 000003
ここで、
Ｒ１＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ−Ｙ−ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ２＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３又はＸ１−Ｙ１−ＮＲ７Ｒ８であり、
ｎ＝１、２、３、４、５であり、
Ｘ及びＸ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、フェニル又は（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｙ及びＹ１は、互いに等しいか又は異なるものであり、−（Ｏ）ｑ−Ｗ（ここで、Ｗ＝フェニル又は（ＣＨ２）ｐであり、ｑ＝０、１で、ｐ＝１、２、３、４、５である）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＲ８は、互いに等しいか又は異なるものであり、Ｍｅ若しくはＥｔであるか又はそれらが結合する窒素原子と共にモルホリン、ピペリジン、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾール及びジュロリジンから選択される複素環を形成する。
但し、
Ｒ１及びＲ２は、同時に（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３となることはできない。
【００２２】
Ｒ１＝Ｘ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり、
Ｒ２＝（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物と、
Ｒ１＝Ｘ−Ｙ−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５であり、
Ｒ２＝Ｘ１−Ｙ１−Ｎ＋Ｒ６Ｒ７Ｒ８である式（Ｉ）の化合物とが好ましく、
ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、Ｘ１、Ｙ１は上記に定義した通りである。化学構造の観点から元の化合物群を構成することに加えて、式（Ｉ）のシリコンフタロシアニン錯体は、先行技術から予期しない水中での溶解性及び安定性を示す。実際、正電荷の存在が水中での溶解性の増加へと自然に導くことは確かであるが、それにもかかわらず、アミノ脂肪族誘導体（水性手段で確実にプロトン化される）と比べると、そして、論文に報告される第４級アンモニウム誘導体と比較するのであればなおさらに、その溶解性がかなり大きくなるはずであることは予想外であった。メチル以外のＲ１及びＲ２置換基の存在によって分子に与えられる安定効果は、より一層予想外であった。実際、驚いたことには、より長いアルキル鎖の存在が、上述の置換基を持つケイ素原子と酸素原子間の鎖を、立体的観点から保護し及び／又は電気的観点から安定させ、そして、フタロシアニンの１つ又は複数の軸鎖の切断を制限し、化合物それ自体の水中での溶解性を落とさない。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、市販の製品から開始し、以下に示す主要な工程からなる多段階合成方法を通して調製される（化合物１）の合成が例として示される流れ図１においても示される）：
【化３】
2014522881.tif 000004
【００２４】
（ａ）フタロシアニン誘導体の軸置換基を挿入するための試薬として使用される、アミノ基置換トリアルキルメトキシシランを調製する。該調製は、多数の簡潔な工程を描くことができ、アルキルシランのハロゲン末端基の置換を介して、又はアミノ−アルキル鎖を持つグリニャール試薬（市販のもの又はこの目的のために調製したもの）によるケイ素原子に結合したメトキシ基の置換を介して、アミノ基を挿入することができる。
【００２５】
（ｂ）フタロシアニン環上にアミノ基を持つ軸置換基を挿入する。この工程は、トリアルキルメトキシシランとジヒドロキシシリコンフタロシアニン間のカップリングによって行われる。
【００２６】
（ｃ）各アミノ置換基を、アルキル化剤による処理及びイオン交換により四級化し、最終第４級アンモニウム塩を塩化物の形態で与える。
【実施例】
【００２７】
調製（例１〜５）、水溶液中での溶解性（例６）及び安定性（例７）に関する特性評価、並びに式（Ｉ）の化合物の光力学的活性（例８）について、以下に示す例が本発明の限定されない実例として提供される。
【００２８】
例Ｉ
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−３−（Ｎ−メチルピペリジン−１−イウム）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物の合成（化合物１）
ａ１）ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−ブロモプロピルメトキシシランの合成：
無水テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中における３−ブロモプロピルメトキシシラン（３６５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気で、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロリド（６ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液１２ｍＬを加える。その溶液を９０℃にて２．５時間撹拌する。その反応混合物をエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過する。溶媒の蒸発を受けて、生の生成物９６０ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.30-6.59 (m, 8H), 3.49 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.52 (s, 3H), 2.88 (s, 12H), 1.76 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
【００２９】
ａ２）ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルメトキシシランの合成：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中における生のビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−３−ブロモプロピルメトキシシラン９００ｍｇ（理論上１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カルシウム６０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）及びピペリジン３８０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を９０℃にて１．５時間撹拌し、次いで、室温まで戻し、エチルエーテル１５０ｍＬで希釈する。セライトを通してその沈殿物を濾過し、溶媒の蒸発を受けて生の中間体７５０ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.32-6.61 (m, 8H), 3.62 (s, 3H), 2.88 (s, 12H), 2.20 (m, 6H), 1.43 (m, 8H), 0.95 (m, 2H).
【００３０】
ｂ）｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニンの合成：
１００ｍＬの二口丸底フラスコ中で、２−エチルピリジン（１０ｍＬ）中におけるジヒドロキシシリコンフタロシアニン（１４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏＬ）の混合物を還流下で撹拌し、２−エチルピリジン中における、項目ａ２）に記載されるように得た、生のビス−（ｐ−ジメチルアミノフェニル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルメトキシシラン（７５０ｍｇ，理論上１．４ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液を、滴下漏斗を用いて一滴ずつ、３時間かけて加える。反応開始の４時間後、その溶液を室温まで戻し、溶媒を蒸発させる。このようにして得た生の生成物をヘキサンで洗浄し（２×２０ｍＬ）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド５／１→５／１＋１％トリエチルアミン）。集めた画分の溶媒を蒸発させた後、その生成物をジクロロメタン７ｍＬ中に溶解し、石油エーテル４２ｍＬを加えて再沈殿させる。濾過及び乾燥後、生成物１６５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ，収率４８％）を青色固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.49 (m, 8H), 8.26 (m, 8H), 5.64 (m, 8H), 4.65 (m, 8H), 2.67 (s, 24H), 1.70 (m, 12H), 1.36 (m, 8H), 1.06 (m, 4H), -1.05 (m, 4H), -1.97 (m, 4H).
【００３１】
ｃ）｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−３−（Ｎ−ピペリジン−１−イウム）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物の合成：
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）８ｍＬ中における、項目ｂ）に記載されるように得た、｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］−３−（ピペリジン−１−イル）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン１４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル０．４ｍＬ（６．８ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を光から離して室温にて４８時間撹拌する。その反応混合物をメタノール８ｍＬで希釈し、次いでエチルエーテル９０ｍＬで処理する。得られる懸濁液を１０分間混合し、３０分間静止させ、次いで濾過し、その固体をエチルエーテルで洗浄する（２×５０ｍＬ）。湿った生成物１８０ｍｇが得られ、次の工程にそのまま利用する。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いてこの生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.64 (m, 8H), 8.59 (m, 8H), 6.99 (m, 8H), 4.89 (m, 8H), 3.39 (s, 36H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (m, 4H), 1.52-1.27 (m, 12H), -1.04 (m, 4H), -1.67 (m, 4H).
【００３２】
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物１６０ｍｇをメタノール６ｍＬ中に溶解する。その溶液は、予防的に水で洗浄され且つメタノールで調整された、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）樹脂９ｇを用いたイオン交換を受ける。エチルエーテル６０ｍＬをその溶離液にゆっくりと加え、撹拌下に置かれる。得られる懸濁液の遠心分離で所望の生成物を回収し、エチルエーテルで洗浄する（２×１０ｍＬ）。１２８ｍｇの化合物１（０．０８ｍｍｏｌ，収率７６％）が得られ、以下のように特徴付けられる：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.64 (m, 8H), 8.59 (m, 8H), 6.99 (m, 8H), 4.89 (m, 8H), 3.39 (s, 36H), 2.73 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (m, 4H), 1.52-1.27 (m, 12H), -1.04 (m, 4H), -1.67 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ= 148.4, 147.5, 135.2, 134.6, 132.9, 132.6, 123.9, 118.6, 63.7, 59.4, 56.1, 45.9, 20.3, 18.9, 13.0, 7.6.
UV-vis (H2O) λmax(%): 694 (100), 624 (15), 359(37).
ESI-MS : m/z 242 [(M-6 Cl-)6+]
HPLC純度: 90.8%
【００３３】
例ＩＩ
｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物の合成（化合物２）
ａ１）３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの合成：
無水テトラヒドロフラン２５ｍＬ中における３−塩素−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン塩酸塩（３．８ｇ，２４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウム３８０ｍｇ（４８ｍｍｏｌ）を加える。その混合物を室温にて１時間撹拌し、その後、撹拌を停止し、その固体を落ち着かせた。マグネシウム削り屑６９０ｍｇ（２９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム２．０ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含有し、真空・窒素サイクルで乾燥させた二口丸底フラスコ中に、不活性雰囲気で、無水テトラヒドロフラン１２ｍＬと、テトラヒドロフラン中におけるジイソブチルアルミニウム水素化物の１Ｍ溶液０．７ｍＬと、上記アミン溶液とを一滴ずつ加える。添加が終わり、その混合物を還流下で４時間撹拌する。その反応混合物を室温まで戻した際に、以下に示す手順を受けながら、グリニャール滴定を行う。
真空乾燥した丸底フラスコ中に、ヨウ素６４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）と、無水テトラヒドロフラン中における塩化リチウムの０．５Ｍ溶液２ｍＬとを入れる。茶色の着色の消失が観察されるまで、グリニャール溶液を上記溶液に一滴ずつ加える。報告された手順に従い調製されたグリニャール滴定濃度は０．６２５Ｍである。
【００３４】
ａ２）ビス−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メトキシプロピルシランの合成：
真空乾燥した二口丸底フラスコ中に、プロピルトリメトキシシラン５１０ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中における３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド（１２．４ｍｍｏｌ）の０．６２５Ｍ溶液２０ｍＬとを加える。その溶液を５５℃にて３時間撹拌し、その後、エチルエーテル１５０ｍＬで希釈する。その懸濁液をセライトを通して濾過し、溶媒の蒸発を受けて、生の材料８４０ｍｇを得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.33 (s, 3H), 2.14 (t, 4H, J = 7.1 Hz), 2.07 (s, 12H), 1.43-1.28 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 0.58-0.50 (m, 6H).
【００３５】
ｂ）｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニンの合成：
１００ｍＬの二口丸底フラスコ中で、２−エチルピリジン（２０ｍＬ）中におけるジヒドロキシシリコンフタロシアニン４３０ｍｇ（０．７６ｍｍｏＬ）の混合物を還流下で撹拌し、２−エチルピリジン中における、項目ａ２）に記載されるように得た、生のビス−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）メトキシプロピルシラン（８３０ｍｇ，理論上３．０ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液を、滴下漏斗を用いて一滴ずつ、２時間かけて加える。反応開始の４時間後、その溶液を室温まで戻し、溶媒を蒸発させる。得られる生の生成物をエタノール２０ｍＬ中に溶解し、水１００ｍＬを加えて再沈殿させる。その固体を濾過し、水を用いて洗浄し、真空乾燥させる。生の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：酢酸エチル／ジメチルホルムアミド３／１→２／１＋１％トリエチルアミン）。集めた画分の溶媒を蒸発させた後、その生成物をエタノール８ｍＬ中に溶解し、水４０ｍＬを加えて再沈殿させる。濾過及び乾燥後、生成物５４０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ，収率６７％）を青色固体として得る。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD-d4):  9.69 (m, 8H), 8.45 (m, 8H), 1.73 (s, 24H), 1.03 (dd, 8H, J = 7.9, 7.7 Hz), -0.23 (t, 6H, J = 7.1 Hz), -1.00 (m, 12H), -2.39 (m, 12H).
【００３６】
ｃ）｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物の合成：
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）１０ｍＬ中における、項目ｂ）に記載されるように得た、｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン１６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル０．４ｍｍｏｌ（６．４ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を光から離して室温にて７２時間撹拌する。その反応混合物をメタノール１０ｍＬで希釈し、次いでエチルエーテル１２０ｍＬで処理する。得られる懸濁液を１０分間混合し、３０分間静止させ、次いで濾過し、その固体をエチルエーテルで洗浄する（２×５０ｍＬ）。湿った生成物２３０ｍｇが得られ、次の工程にそのまま利用する。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いてこの生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.71 (m, 8H), 8.56 (m, 8H), 2.48 (s, 36H), 1.99 (m, 8H), -0.34 (m, 6H), -0.89 (m, 8H), -1.23 (m, 4H), -2.35 (m, 4H), -2.51 (m, 8H).
【００３７】
｛ビス−［ビス−（３−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロピル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四ヨウ化物２２０ｍｇを１０／１のメタノール／ジメチルホルムアミド混合物１１ｍＬ中に溶解する。その溶液は、予防的に水で洗浄され且つメタノールで調整された、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）樹脂１０ｇを用いたイオン交換を受ける。エチルエーテル１００ｍＬをその溶離液にゆっくりと加え、撹拌下に置かれる。得られる懸濁液の遠心分離で所望の生成物を回収し、エチルエーテルで洗浄する（２×１５ｍＬ）。１５５ｍｇの化合物２（０．１２ｍｍｏｌ，収率８２％）が得られ、以下のように特徴付けられる：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.72 (m, 8H), 8.54 (m, 8H), 2.53 (s, 36H), 2.04 (m, 8H), -0.34 (m, 6H), -0.84 (m, 8H), -1.20 (m, 4H), -2.36 (m, 4H), -2.48 (m, 8H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ= 149.1, 135.6, 133.1, 124.5, 67.3, 52.2, 17.6, 15.2, 14.9, 14.8, 8.5.
UV-vis (H2O) λmax(%): 677 (100), 610 (15), 350 (34).
ESI-MS : m/z 280 [(M-4Cl-)4+].
HPLC純度: 98.7%
【００３８】
例ＩＩＩ
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物の合成（化合物３）
ａ）ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）メトキシプロピルシランの合成：
真空乾燥した二口丸底フラスコ中に、不活性雰囲気で、プロピルトリメトキシシラン２０５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン中における４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルマグネシウムクロリド（５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液１０ｍＬとを加える。その溶液を９０℃にて２時間撹拌する。その反応混合物をエチルエーテル１５０ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過する。溶媒の蒸発を受けて、生の生成物４５０ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.28 (m, 4H), 6.70 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (s, 12H), 1.29 (m, 2H), 0.99-0.82 (m, 5H).
【００３９】
ｂ）｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニンの合成：
１００ｍＬの二口丸底フラスコ中で、２−エチルピリジン（８ｍＬ）中におけるジヒドロキシシリコンフタロシアニン１１４ｍｇ（０．２ｍｍｏＬ）の混合物を還流下で撹拌し、２−エチルピリジン中における、項目ａ）に記載されるように得た、生のビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）メトキシプロピルシラン（４３０ｍｇ，理論上１．２２ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液を、滴下漏斗を用いて一滴ずつ、２時間かけて加える。反応開始の３時間後、その溶液を室温まで戻し、溶媒を蒸発させる。得られる生の生成物を石油エーテルで洗浄し（２×２０ｍＬ）、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（石油エーテル／混合物Ａ  ７０／３０であり、ここで、混合物Ａは、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／メタノール  ９４／５／１からなる）。集めた画分の溶媒を蒸発させた後、生成物５１ｍｇ（０．０４３ｍｍｏｌ，収率２１％）を青色固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):  9.49 (m, 8H), 8.25 (m, 8H), 5.65 (m, 8H), 4.67 (m, 8H), 2.68 (s, 24H), -0.30 (m, 6H), -1.30 (m, 4H), -1.96 (m, 4H).
【００４０】
ｃ）｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物の合成：
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）４ｍＬ中における、項目ｂ）に記載されるように得た、｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル０．１ｍｍｏｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を光から離して室温にて４８時間撹拌する。その反応混合物をメタノール４ｍＬで希釈し、次いでエチルエーテル３５ｍＬで処理する。得られる懸濁液を１０分間混合し、３０分間静止させ、次いで濾過し、その固体をエチルエーテルで洗浄する（２×５０ｍＬ）。湿った生成物８３ｍｇが得られ、次の工程にそのまま利用する。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いてこの生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.61 (m, 8H), 8.56 (m, 8H), 6.89 (m, 8H), 4.81 (m, 8H), 3.30 (s, 36H), -0.34 (m, 6H), -1.59 (m, 4H), -1.71 (m, 4H).
【００４１】
｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四ヨウ化物８０ｍｇをメタノール５ｍＬ中に溶解する。その溶液は、予防的に水で洗浄され且つメタノールで調整された、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）樹脂６ｇを用いたイオン交換を受ける。エチルエーテル４０ｍＬをその溶離液にゆっくりと加え、撹拌下に置かれる。得られる懸濁液の遠心分離で所望の生成物を回収し、エチルエーテルで洗浄する（２×１０ｍＬ）。乾燥後、その固体をメタノール３ｍＬ中に溶解し、エチルエーテル２０ｍＬを加えて再沈殿させる。遠心分離及び乾燥後、４１ｍｇの化合物３（０．０３ｍｍｏｌ，収率９０％）が得られ、以下のように特徴付けられる：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.62 (m, 8H), 8.55 (m, 8H), 6.94 (m, 8H), 4.81 (m, 8H), 3.34 (s, 36H), -0.34 (m, 6H), -1.58 (m, 4H), -1.71 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ= 148.4, 147.3, 136.3, 134.8, 132.6, 132.3, 123.7, 118.4, 56.0, 16.4, 14.0, 13.1.
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(%): 692 (100), 622 (15), 358(37).
ESI-MS : m/z 314 [(M-4Cl-)4+].
HPLC純度: 83.2%
【００４２】
例ＩＶ
｛ビス−［３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物の合成：（化合物４）
ａ１）（３−ブロモプロピル）ジプロピルメトキシシランの合成：
無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中における３−ブロモプロピルメトキシシラン（７３０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気で、テトラヒドロフラン中におけるプロピルマグネシウムクロリド（７．５ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液３．８ｍＬを加える。その溶液を６０℃にて２．５時間撹拌する。その反応混合物を石油エーテル１００ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過する。生の生成物７６０ｍｇを得る（２．８ｍｍｏｌ，収率９３％）。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.49 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.32 (m, 4H), 0.92 (t, 6H, J = 7.3 Hz), 0.67 (m, 2H), 0.57 (m, 4H).
【００４３】
ａ２）［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］ジプロピルメトキシシランの合成：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中における生の（３−ブロモプロピル）ジプロピルメトキシシラン（７６０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カルシウム（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（９５０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を９０℃にて１．５時間撹拌し、次いで、室温まで戻し、エチルエーテル２００ｍＬで希釈する。セライトを通してその沈殿物を濾過し、溶媒の蒸発を受けて生の中間体７５７ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.32 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 2.17 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.45-1.27 (m, 12H), 0.91 (t, 6H, J = 7.0 Hz), 0.54 (m, 4H).
【００４４】
ｂ）｛ビス−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニンの合成：
５０ｍＬの二口丸底フラスコ中で、２−エチルピリジン（１０ｍＬ）中におけるジヒドロキシシリコンフタロシアニン（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏＬ）の混合物を還流下で撹拌し、２−エチルピリジン中における、項目ａ２）に記載されるように得た、生の（３−（ピペリジン−１−イル）プロピルメトキシシラン（３８０ｍｇ，理論上１．４ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液を、滴下漏斗を用いて一滴ずつ、１時間かけて加える。反応開始の２．５時間後、その溶液を室温まで戻し、溶媒を蒸発させる。得られる生の生成物を２／１のエタノール／ブタノール混合物４０ｍＬ中に溶解し、水５０ｍｇを加えて再沈殿させる。その固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させる。生の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：クロロホルム／ジメチルホルムアミド  １０／１→５／１）。集めた画分の溶媒を蒸発させた後、生成物１６５ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ，収率６９％）を青色固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.64 (m, 8H), 8.34 (m, 8H), 1.90 (m, 8H), 1.50 (m, 8H), 1.42 (m, 4H), 1.11 (m, 4H), -0.29 (t, 12H, J = 7.2 Hz), -1.02-1.20 (m, 12H), -2.45 (m, 12H).
【００４５】
ｃ）｛ビス−［３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物の合成：
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）５ｍＬ中における、項目ｂ）に記載されるように得た、｛ビス−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン７０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル０．１ｍｍｏｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を光から離して室温にて２４時間撹拌する。その反応混合物をメタノール５ｍＬで希釈し、次いでエチルエーテル７０ｍＬで処理する。得られる懸濁液を１０分間混合し、３０分間静止させ、次いで濾過し、その固体をエチルエーテルで洗浄する（２×５０ｍＬ）。湿った生成物６５ｍｇが得られ、次の工程にそのまま利用する。
１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いてこの生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.69 (m, 8H), 8.52 (m, 8H), 2.71 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.02 (m, 4H), 1.59-1.31 (m, 12H), -0.35 (t, 12H, J = 7.2 Hz), -1.09 (m, 8H), -1.27 (m, 4H), -2.39 (m, 8H), -2.56 (m, 4H).
【００４６】
｛ビス−［３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二ヨウ化物６０ｍｇを１０／１のメタノール／ジメチルホルムアミド混合物６ｍＬ中に溶解する。その溶液は、予防的に水で洗浄され且つメタノールで調整された、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）樹脂７ｇを用いたイオン交換を受ける。エチルエーテル８０ｍＬをその溶離液にゆっくりと加え、撹拌下に置かれる。得られる懸濁液の遠心分離で所望の生成物を回収し、エチルエーテルで洗浄する（２×１０ｍＬ）。乾燥後、５３ｍｇの化合物４（０．０５ｍｍｏｌ，収率７０％）が得られ、以下のように特徴付けられる：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.69 (m, 8H), 8.53 (m, 8H), 2.72 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.03 (m, 4H), 1.60-1.31 (m, 12H), -0.35 (t, 12H, J = 7.2 Hz), -1.09 (m, 8H), -1.26 (m, 4H), -2.38 (m, 8H), -2.56 (m, 4H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ= 148.3, 147.5, 135.0, 131.9, 64.5, 59.4, 45.7, 20.4, 18.9, 16.8, 14.8, 14.1, 13.0, 8.2.
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(%): 689 (100), 623 (15), 356 (33).
ESI-MS : m/z 541 [(M-2Cl-)2+].
HPLC純度: 99.6%
【００４７】
例Ｖ
｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物の合成：（化合物５）
ａ１）３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−トリメトキシシランの合成：
二口丸底フラスコ中で、トリメトキシシラン１６０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）と、トルエン中におけるカールシュテット触媒Ｐｔ（０）の３％溶液０．１６ｍＬとを、不活性雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中におけるＮ，Ｎ−ジメチル−３−アリル−アニリン（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。その溶液を還流下で３時間撹拌する。溶媒の蒸発を受けて、生の生成物４３０ｍｇを得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.02 (m, 1H), 6.29-6.17 (m, 3H), 3.86 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.46 (s, 9H), 2.84 (s, 6H), 1.71 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
【００４８】
ａ２）３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルメトキシシランの合成：
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中における生の３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−トリメトキシシラン（４２０ｍｇ，理論上１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気で、テトラヒドロフラン中におけるプロピルマグネシウムクロリド（５．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液２．８ｍＬを加える。その溶液を６０℃にて４時間撹拌する。その反応混合物をエチルエーテル１００ｍＬで希釈し、セライトを通して濾過する。生の生成物３７０ｍｇを得る（１．１ｍｍｏｌ，収率８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 7.02 (m, 1H), 6.28-6.17 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.84 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 0.92 (t, 6H, J = 7.2 Hz), 0.65 (m, 2H), 0.58 (m, 4H).
【００４９】
ｂ）｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニンの合成：
５０ｍＬの二口丸底フラスコ中で、２−エチルピリジン（９ｍＬ）中におけるジヒドロキシシリコンフタロシアニン（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏＬ）の混合物を還流下で撹拌し、２−エチルピリジン中における、項目ａ２）に記載されるように得た、生の（３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルメトキシシラン（３６０ｍｇ，理論上１．１ｍｍｏｌ）の０．１Ｍ溶液を、滴下漏斗を用いて一滴ずつ、１時間かけて加える。反応開始の４時間後、その溶液を室温まで戻し、溶媒を蒸発させる。生の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／石油エーテル  ３／１→１５／１）。集めた画分の溶媒を蒸発させた後、その固体を石油エーテルで洗浄し（２×１５ｍＬ）、生成物４０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ，収率１９％）を青色固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ解析を用いて生成物を特徴付ける。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 9.62 (m, 8H), 8.28 (m, 8H), 7.07 (m, 2H), 6.31 (m, 2H), 5.88-5.85 (m, 4H), 2.91 (s, 12H), 2.58 (t, 4H, 7.0 Hz), -0.31 (t, 12H, 7.2 Hz), -0.74 (m, 4H), -1.13 (m, 8H), -2.32- -2.41 (m, 12H).
【００５０】
ｃ）｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二塩化物の合成：
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）２．５ｍＬ中における、項目ｂ）に記載されるように得た、｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル０．５ｍｍｏｌ（０．７ｍｍｏｌ）を加える。その溶液を光から離して室温にて２４時間撹拌する。その反応混合物をメタノール３ｍＬで希釈し、次いでエチルエーテル３０ｍＬで処理する。得られる懸濁液を１０分間混合し、３０分間静止させ、次いで遠心分離機にかけ、その固体をエチルエーテルで洗浄する（２×１０ｍＬ）。湿った生成物２４ｍｇが得られ、次の工程にそのまま利用する。
【００５１】
｛ビス−［３−（ｍ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニルオキシ）プロピル−ジプロピルシリルオキシ］｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン二ヨウ化物２４ｍｇをメタノール２ｍＬ中に溶解する。その溶液は、予防的に水で洗浄され且つメタノールで調整された、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ４００（Ｃｌ）樹脂４ｇを用いたイオン交換を受ける。エチルエーテル４０ｍＬをその溶離液にゆっくりと加え、撹拌下に置かれる。得られる懸濁液の遠心分離で所望の生成物を回収し、エチルエーテルで洗浄する（２×１０ｍＬ）。２０ｍｇの化合物５（０．０２ｍｍｏｌ，収率５３％）が得られ、以下のように特徴付けられる：
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.64 (m, 8H), 8.42 (m, 8H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 6.61 (m, 2H), 3.51 (s, 18H), 2.60 (t, 4H, J = 6.8 Hz), -0.39 (t, 12H, J = 7.1 Hz), -0.86 (m, 4H), -1.21 (m, 8H), -2.32 (m, 4H), -2.45 (m, 8H).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):δ= 158.9, 148.3, 148.0, 135.1, 131.6, 130.6, 123.3, 115.1, 111.6, 107.1, 69.5, 56.3, 20.5, 16.8, 15.0, 14.2, 7.9.
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(%): 691 (100), 624 (30), 359 (51).
ESI-MS : m/z 593 [(M-2Cl-)2+].
HPLC純度: 99.5%
【００５２】
例Ｉ〜Ｖに示した手順に従い、以下の化合物も調製した：
・  ｛ビス−［ビス−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物６）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 690 ESI-MS : m/z 306 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチル］エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物７）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 691ESI-MS : m/z 299 [(M-4Cl-)4+].
・  ｛ビス−［ビス−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−３−イウム）メチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物８）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 690 ESI-MS : m/z 306 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物９）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 689 ESI-MS : m/z 320 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−３−（Ｎ−メチル−ピペリジン−１−イウム）プロピル］ブチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物１０）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 690 ESI-MS : m/z 327 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−１−イウム）エチル］プロピルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物１１）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 689 ESI-MS : m/z 295 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−２−（Ｎ−メチル−ピロリジン−１−イウム）エチル］エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン四塩化物（化合物１２）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 688 ESI-MS : m/z 288 [(M-4Cl-)4+]
・  ｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−２−イウム）エチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物（化合物１３）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 693 ESI-MS : m/z 238 [(M-6Cl-)6+]
・  ｛ビス−［ビス−（ｐ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェニル）］−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピペリジン−３−イウム）メチルシリルオキシ｝シリコン（ＩＶ）フタロシアニン六塩化物（化合物１４）：
UV-vis (MeOH/H2O 50/50) λmax(100%): 694 ESI-MS : m/z 238 [(M-6Cl-)6+]
【００５３】
例ＶＩ
分散剤を添加せずに、式（Ｉ）の化合物の水中での溶解性を評価する
プロトコル：各化合物を濃度１ｍｇ／ｍＬにて水中に溶解させる；その混合物を数分間超音波にかけて、次に４０００回転／分にて４分間遠心分離する。沈殿物がない場合、その化合物は、示した濃度で溶解できると見なされる。沈殿が生じた場合、二重希釈を達成するのに必要な水を加え、この濃度での化合物の溶解性を評価する。沈殿がなくなるまで希釈を続ける。化合物１〜５に対して得られた結果を表Ｉに示す。
【００５４】
【表１】
2014522881.tif 000005
【００５５】
化合物１〜５すべてが、治療的使用に有用な濃度にて、単独で、水に可溶である。
【００５６】
例ＶＩＩ
他のクラスに属する誘導体（ケニーのようなもの及びＮｇのようなもの）と比較して、式（Ｉ）の化合物の水中での溶解性を評価する
プロトコル：各サンプルを濃度１ｍｇ／ｍＬにてＤＭＳＯ中に溶解し、次いで脱イオン水で１：１０に希釈する。その溶液をＨＰＬＣで時間０と８時間後に分析し、力価及び／又は純度の損失を以下の方法によって記録する：カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１５０＊４．６ｍｍ（５μｍ）；
水中０．１％のＡｃＯＨの勾配での溶離（溶離液Ａ）とメタノール（溶離液Ｂ）で、注入化合物の極性に応じて％Ｂは、２０分で１０〜１００又は４０〜１００である；流量１ｍＬ／ｍｉｎ；温度：２５℃；注入２０μＬ；検出６８６ｎｍ，ｂｗ２０ｎｍ。
【００５７】
化合物１〜５に関するデータを類似クラスの誘導体のデータに対して比較したものを表ＩＩに示す。この表は、用いた分析方法の正確さに相当する力価の値（％）又は純度の値（面積％で表示）の損失がいかに重要でないかを示す；一般に、ＨＰＬＣ法では、ピーク面積値に関する変動係数ＣＶ％として表される再現性が、≦から２％までであれば、力価の損失は容認できると見なされ、また、≦から０．１％までであれば、純度の損失は容認できると見なされる。
【００５８】
【表２】
2014522881.tif 000006
【００５９】
【表３】
2014522881.tif 000007
【００６０】
ケニー又はＮｇのような誘導体は、沈殿及び／又は分解現象を示すが、これらと異なり、クレームした化合物は、水溶液中で、長い期間安定であり、それ故に、治療に使用できる。
【００６１】
注目すべきことに、Ｐｃ４の水溶液の安定性は、その化合物が試験濃度にて溶解できないため、決定できない。
【００６２】
例ＶＩＩＩ
式（Ｉ）の化合物の光力学的活性のインビトロでの評価
抗菌活性アッセイの標準プロトコル
細胞懸濁液の調製
細菌性及び真菌性細胞（細菌については黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、大腸菌（Escherichia coli）及び緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）株、酵母についてはカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）のＡＴＣＣ）を、好気性雰囲気において、トリプチックソイブロス（ＴＳＢ）液体培地中３７℃にて１６〜２０時間（細菌）及びサブローデキストロースブロス（ＳＤＢ）中３７℃にて２４時間（酵母）成長させる。
【００６３】
細胞を遠心分離で集め（２０００ｇ，１５分）、無菌ＰＢＳ中に再懸濁させる（ｐＨ＝７．３±０．１）。次いで、最終懸濁液を同じタンポンで希釈し、６５０ｎｍで約０．７の吸光度を得（光学経路１ｃｍ）、細菌については濃度１０８〜１０９ｃｅｌｌ／ｍＬ及び酵母については１０６ｃｅｌｌ／ｍＬに相当する。
【００６４】
微生物の光増感剤及び光源への曝露
研究する化合物を５０〜０．７８μＭの濃度範囲で分析する（黄色ブドウ球菌は、通常影響を受け易く、０．０２５μＭ以下の低い濃度でも分析する）。微生物の光増感剤及び光源への曝露を、無菌、ポリスチレン、マイクロタイタープレートのウェルにおいて、所望の濃度の光増感剤を含有するＰＢＳ中で行う。
【００６５】
プレートを細菌では室温にて５分間及び酵母では３７℃にて１時間インキュベートさせる。赤い可視光による照明では、ハロゲンランプ，モデルＰＤＴ１２００Ｗａｌｄｍａｎｎ（λ＝６００〜７００ｎｍ）を５０ｍＷ／ｃｍ２にて１０分間用い、その結果、分析に使用される光の総量は３０Ｊ／ｃｍ２である。
【００６６】
各化合物について、照明なしの実験を行い、光増感剤の（暗闇での）固有毒性の存在を調べる。
【００６７】
抗菌活性の決定
細菌性又は真菌性懸濁液、及びそれらの適切な希釈物に無菌ＰＢＳ中で光を当てた後、それらを寒天プレート上でインキュベートし、残留ＵＦＣの数を決定する。そのプレートは３７℃にて２４時間インキュベートされ、その結果をこの期間の最後に記録する。
【００６８】
各種化合物の殺菌活性は、最小殺細菌濃度（ＭＢＣ）として表され、未処理対照接種材料を９９．９％減少し、又は殺真菌濃度（ＭＦＣ）として表され、この場合も同様に９９．９％減少する（表ＩＩＩ）。
【００６９】
【表４】
2014522881.tif 000008
【００７０】
分析した化合物については、分析した濃度範囲で（化合物４の酵母については除く）、固有毒性が見つからず、それ故に、この種類の活性は、＞５０μＭの濃度でのみ強調できる。クレームされた化合物は、光力学的抗菌活性の広域スペクトルを示し、グラム陽性細菌の場合には非常に低い濃度（ナノモル濃度）で得られる。
【国際調査報告】
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