(57)【要約】  本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての式（Ｉ）のアミン置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。2014530198.tif 000044
2014530198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物
【化１】
2014530198.tif 000043
［式中、
残基Ｒ１およびＲ２の一方は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基、または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、または非置換Ｃ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ８は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されているＣ１〜４脂肪族残基；
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族基を介して場合によって架橋しているＣ３〜６脂環式残基；
それぞれの場合に非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族基を介して場合によって架橋しており、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表すか、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成し（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてよく、前記さらなる環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
ここで、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に互いに独立に、飽和または不飽和であってよい］。
【請求項２】
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の置換化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の置換化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨを表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎを表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｈまたは非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ８が、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換されているＣ１〜４脂肪族残基；
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているＣ３〜６脂環式残基；
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニルまたはピリジルを表すか、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが接続している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）
ことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８が、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）
ことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１１】
残基Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すか、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８が、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）
ことを特徴とする、請求項１、２、４〜６および８〜１０のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１２】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
１  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２  ２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４  Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５  Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
６  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７  Ｎ−（（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
８  Ｎ−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９  Ｎ−（（２−（ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１０  Ｎ−（（２−（シクロヘキシルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１２  Ｎ−（（２−（ブチル（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１３  Ｎ−（（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１５  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
１６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
１７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１９  Ｎ−（（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２０  Ｎ−（（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２４  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２６  Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２７  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２８  Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド；
３０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３３  Ｎ−（（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３４  Ｎ−（（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３６  Ｎ−（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４０  Ｎ−（（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４２  Ｎ−（（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４４  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４５  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４６  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４７  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４８  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４９  Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５０  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５１  ２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５２  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５３  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５４  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５５  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５６  １−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンアミド；
５７  １−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
５８  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
５９  １−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
６０  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
６１  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ｌ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
６２  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６３  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６４  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６５  Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
６６  ２−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６７  Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
６８  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６９  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
７０  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
７１  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
７２  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド、
の群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１３】
少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害を治療および／もしくは予防する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１５】
哺乳動物において、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体リガンドとしてのアミン置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
【０００３】
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３
【非特許文献２】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７
【非特許文献３】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３
【非特許文献４】Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１））
【非特許文献５】Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４
【非特許文献６】Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７
【非特許文献７】Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７
【非特許文献８】著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ
【非特許文献９】Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
【０００６】
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。
【０００９】
下記に示されているとおりの一般式（Ｉ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態、または溶媒和物、特に水和物の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物に関する
【００１１】
【化１】
2014530198.tif 000003
［式中、
残基Ｒ１およびＲ２の一方は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基、または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
Ｒ７は、Ｈ、または非置換Ｃ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ８は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されているＣ１〜４脂肪族残基、好ましくは非置換Ｃ１〜４脂肪族残基；
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族基を介して場合によって架橋しているＣ３〜６脂環式残基；
それぞれの場合に非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族基を介して場合によって架橋しており、それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表すか、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＳＨ、Ｓ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成し（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、フェニル、ピリジル、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてよく、前記さらなる環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
ここで、「脂肪族基」および「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に互いに独立に、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよく、
ここで、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に互いに独立に、飽和または不飽和であってよい］。
【００１２】
用語「単一の立体異性体」は、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。
【００１３】
用語「生理学的に許容される塩」は、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容される酸または塩基との塩を含む。
【００１４】
用語「Ｃ１〜４脂肪族残基」は、本発明の意味では、非環式の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、この残基は、分枝または非分枝であってよく、さらに非置換であってよく、または別段に示されていなければ、一置換もしくは多置換されていてよく、各々１〜４個の炭素原子（すなわち１、２、３、または４個の炭素原子）を含有していてもよく、すなわち各々Ｃ１〜４アルカニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルであり得る。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）を含み、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましくは、脂肪族残基は、アルカニル（アルキル）およびアルケニル残基からなる群から選択され、より好ましくは、アルカニル（アルキル）残基である。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、およびブテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、およびブチニルからなる群から選択される。
【００１５】
用語「Ｃ３〜６脂環式残基」は、本発明の目的では、３、４、５または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味し、ここで炭化水素は、別段に示されていなければ、それぞれの場合に飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）であってよく、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。脂環式残基は、その脂環式残基の任意の所望の可能な環員を介して、それぞれの上位一般構造に結合することができる。脂環式残基は、さらなる飽和、（部分）不飽和、（複素）環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールまたはヘテロアリール残基と縮合していてもよく、これらはそれぞれの場合に同様に、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。さらなる環系と縮合している脂環式残基の例は、例えば、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロインデニルである。好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどのＣ５〜６脂環式残基である。
【００１６】
用語「３〜６員のヘテロ脂環式残基」は、本発明の目的では、別段に示されていなければ、それぞれの場合に少なくとも１個の、適切ならばさらに２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、好ましくはＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子によって置き換えられていて、環員が、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい、３〜６個の環員、すなわち３、４、５または６個の環員を有するヘテロ脂環式飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）残基を意味する。ヘテロ脂環式残基は、別段に示されていなければ、ヘテロ脂環式残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。ヘテロ脂環式残基はまた、別段に示されていなければ、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和の（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。さらなる環系と縮合しているヘテロ脂環式残基の例は、例えば、インドリニルおよびイソインドリニルである。また、用語「縮合」は、３〜６員のヘテロ脂環式残基が、ただ１個の（スピロ）原子を介して、さらなる飽和、（部分）不飽和の（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環系と接続されているスピロ環、すなわち少なくとも二環式環系を指し、これらを含む。このようなスピロ環の例は、１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イルである。好ましいヘテロ脂環式残基は、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロイソオキサゾリル、チアゾリジニルおよびチオモルホリニルからなる群から選択される。好ましい縮合ヘテロ脂環式残基は、例えば、１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロピリドインドリル、テトラヒドロナフチルおよびテトラヒドロカルボリニルである。
【００１７】
用語「アリール」は、本発明の目的では、フェニルおよびナフチルを包含する、６〜１４個の環員、すなわち６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環員を有する、好ましくは６〜１０個の環員、すなわち６、７、８、９または１０個の環員を有する芳香族炭化水素を意味する。各アリール残基は、別段に示されていなければ、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ここで、アリール置換基は、同じか、または異なってよく、アリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。アリールは、アリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して、上位一般構造に結合していてよい。アリール残基はまた、別段に示されていなければ、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、芳香族、またはヘテロ芳香族環系と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と縮合していてよい。縮合アリール残基の例は、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、それぞれ、各々非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される。特に好ましいアリールは、非置換か、または一置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的では、Ｓ、ＮおよびＯの群からそれぞれ互いに独立に選択される少なくとも１個、適切ならばさらに２、３、４または５個のヘテロ原子を含有する５または６員の環式芳香族残基を表し、ヘテロアリール残基は、別段に示されていなければ、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよく、ヘテロアリールが置換されている場合には、置換基は、同じか、または異なってよく、ヘテロアリールの任意の所望で、かつ可能な位置にあってよい。上位一般構造への結合は、別段に示されていなければ、ヘテロアリール残基の任意の所望で、かつ可能な環員を介して実施することができる。ヘテロアリールは、別段に示されていなければ、同様に非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよいさらなる飽和、（部分）不飽和、（ヘテロ）脂環式、または芳香族、またはヘテロ芳香族環と、すなわち脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール残基と共に形成されていてよい、１４個の環員までを有する二環式系または多環式系の一部であってもよい。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラタジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００１９】
アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式残基、および脂環式残基としての残基に関する用語「Ｃ１〜４脂肪族基を介して架橋」は、本発明の目的では、これらの残基が、上記で定義した意味を有し、これらの残基のそれぞれが、各々Ｃ１〜４脂肪族基を介して個々の上位一般構造に結合していることを意味する。Ｃ１〜４脂肪族基は、別段に示されていなければ、全ての場合において分枝または非分枝で、非置換か、または一置換もしくは多置換されていてよい。Ｃ１〜４脂肪族基は、全ての場合においてさらに、飽和または不飽和であってよく、すなわちＣ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、またはＣ２〜４アルキニレン基であってよい。好ましくは、Ｃ１〜４脂肪族基は、Ｃ１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン基、より好ましくはＣ１〜４アルキレン基である。好ましいＣ１〜４アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニレン基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−からなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニレン基は、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択される。
【００２０】
用語「脂肪族残基」、「脂肪族基」、「脂環式残基」および「ヘテロ脂環式残基」に関連して、用語「置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換を指す。複数回の置換の場合、すなわち二置換または三置換されている残基などの多置換されている残基の場合、これらの残基は、異なるまたは同じ原子上のいずれかで多置換されていてよく、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じ炭素原子上で三置換されていてよく、または１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように二置換されていてよく、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のように様々な点で置換されていてよい。複数の置換は、同じまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００２１】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、それぞれ互いに独立に少なくとも１個の置換基による、１個または複数の水素原子の１回の置換または複数回の置換（多置換）、例えば二置換または三置換を指す。同じまたは異なる置換基を使用して、複数回の置換を実施することができる。
【００２２】
本発明の範囲内では、式中で使用される記号
【００２３】
【化２】
2014530198.tif 000004
は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
【００２４】
残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ７およびＲ８の両方がＣ１〜４脂肪族残基を示している場合、Ｃ１〜４脂肪族残基は例えば、Ｒ７についてはメチルを表してよく、Ｒ８についてはエチルを表してよい。
【００２５】
用語「生理学的に相容性の酸と共に形成される塩」または「生理学的に許容される酸の塩」は、本発明の意味では、個々の活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に相容性の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容される酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
【００２６】
用語「生理学的に相容性の塩基と共に形成される塩」または「生理学的に許容される塩基の塩」は、本発明の意味では、個々の本発明による化合物（例えば適切な官能基が脱プロトン化して、アニオンとして）と少なくとも１個のカチオンまたは塩基との、好ましくは特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容される少なくとも１個の無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４脂肪族残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましい。
【００２７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ａ）および／または（Ｉ−ｂ）を有する。
【００２８】
【化３】
2014530198.tif 000005
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。より好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【００２９】
各々一般式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の特に好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１）および／または（Ｉ−ｂ−１）を有する。
【００３０】
【化４】
2014530198.tif 000006
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。さらにより好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１）の化合物である。
【００３１】
各々一般式（Ｉ−ａ−１）および（Ｉ−ｂ−１）の化合物の最も好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１−ａ）、（Ｉ−ａ−１−ｂ）、（Ｉ−ｂ−１−ａ）および／または（Ｉ−ｂ−１−ｂ）を有する。
【００３２】
【化５】
2014530198.tif 000007
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。特に好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１−ａ）および／または（Ｉ−ａ−１−ｂ）の化合物である。
【００３３】
一般式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい実施形態は、以下の一般式を有する。
【００３４】
【化６】
2014530198.tif 000008
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
【００３５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３７】
より好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３９】
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４０】
より好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４２】
好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４３】
より好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４５】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、さらにより好ましくは、ＨまたはＦを示し、特にＨを示す。
【００４７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表す。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈを表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表す。
【００４９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれＨを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、メチルを表し、Ｒ４ｂは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表し、Ｒ４ｂは、メチルを表す。
【００５０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｒ５は、Ｈを表す。
【００５１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｎを表す。
【００５２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｘは、ＣＨを表す。
【００５３】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
【００５４】
好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００５５】
より好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表す。
【００５６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ７は、Ｈまたは非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基を表し、
Ｒ８は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換されているＣ１〜４脂肪族残基；
非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているＣ３〜６脂環式残基；
それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、Ｓ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されているフェニルまたはピリジルを表すか、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）。
【００５７】
好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）。
【００５８】
より好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、さらなる３〜６員のヘテロ脂環式残基と場合によって縮合していてもよく、前記さらなる３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）。
【００５９】
さらにより好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換、好ましくは一置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、さらに好ましくは不飽和の３〜６員のヘテロ脂環式残基と場合によって縮合していてもよく、前記さらなる３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）。
【００６０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換、好ましくは一置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、部分構造（Ｔ１）を形成する
【００６１】
【化７】
2014530198.tif 000009
［式中、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０または１を示し、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１３またはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から選択されるか（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくは３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成し（ここで、前記Ｃ３〜６脂環式残基または３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルを示し（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）］。
【００６２】
好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、部分構造（Ｔ１）を形成する
【００６３】
【化８】
2014530198.tif 000010
［式中、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０または１を示し、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１３またはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から選択されるか（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成し（ここで、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルまたはピリジルを示し（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）］。
【００６４】
より好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、部分構造（Ｔ１）を形成する
【００６５】
【化９】
2014530198.tif 000011
［式中、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０または１を示し、
Ｙは、Ｏ、ＮＲ１３またはＣ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から選択されるか（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成し（ここで、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルまたはピリジルを示し（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）］。
【００６６】
さらにより好ましくは、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはｎ−ブチルを表し、
Ｒ８は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦもしくはＣｌで一置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、それらが接続している窒素原子と一緒になって、部分構造（Ｔ１）を形成する
【００６７】
【化１０】
2014530198.tif 000012
［式中、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０または１を示し、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から選択されるか（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３もしくはＯＣＨ３で一置換されていてよい）、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくはジヒドロイソオキサゾリルを形成し（ここで、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３もしくは非置換フェニルで一置換されていてよい）、
あるいは
ｍは、１を示し、
ｎは、１を示し、
Ｙは、ＯまたはＮＲ１３を表し、
Ｒ１２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、それぞれの場合に非置換のフェニルまたはピリジルを示す］。
【００６８】
一般式（Ｉ）の化合物のさらに特に好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ｇ）に対応する本発明の化合物である
【００６９】
【化１１】
2014530198.tif 000013
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ、ＹおよびＺ、ならびにｍおよびｎは、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関連して本明細書に記載した意味を有する］。
【００７０】
特に好ましいのは、式中、
残基Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すか、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ８が、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＦ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが接続している窒素原子と一緒になって、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択される３〜６員のヘテロ脂環式残基を形成する（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよく、
前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、Ｃ３〜６脂環式残基、および３〜６員のヘテロ脂環式残基からなる群から選択されるさらなる環と場合によって縮合していてもよく、前記環は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３および非置換フェニルからなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換もしくは二置換もしくは三置換されていてよい）、一般式（Ｉ）による化合物である。
【００７１】
さらに特により好ましいのは、式中、
残基Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すか、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはｎ−ブチルを表し、
Ｒ８が、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦもしくはＣｌで一置換されていてよい）、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、それらが接続している窒素原子と一緒になって、部分構造（Ｔ１）を形成する
【００７２】
【化１２】
2014530198.tif 000014
［式中、
ｍは、０または１を示し、
ｎは、０または１を示し、
Ｙは、Ｃ（Ｒ１４）（Ｒ１５）を表し、
Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニル、ベンジルおよびピリジルからなる群から選択されるか（ここで、フェニル、ベンジルおよびピリジルは、それぞれの場合に互いに独立に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３もしくはＯＣＨ３で一置換されていてよい）、
あるいはＲ１４およびＲ１５は、それらが接続している炭素原子と一緒になって、３〜６員のヘテロ脂環式残基、好ましくはジヒドロイソオキサゾリルを形成し（ここで、前記３〜６員のヘテロ脂環式残基は、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、ＣＨ３、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、ＯＣＨ３もしくは非置換フェニルで一置換されていてよい）、
あるいは
ｍは、１を示し、
ｎは、１を示し、
Ｙは、ＯまたはＮＲ１３を表し、
Ｒ１２は、ＨまたはＣＨ３を示し、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、それぞれの場合に非置換のフェニルまたはピリジルを示す］、一般式（Ｉ）による化合物である。
【００７３】
さらに特により好ましいのは、式中、
残基Ｒ１およびＲ２の一方が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ１０を示し、
Ｒ８が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１０が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すか、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ４Ｈ９を表し、
Ｒ８が、飽和Ｃ１〜４脂肪族残基、非置換シクロヘキシル、非置換フェニル、またはＦもしくはＣｌで一置換されているフェニルを表すか、
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、一緒になって、−（ＣＨ２）３〜５−、−（ＣＨ２）ｏ−Ｃ（Ｒ１００）２−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）２−Ｑ−（ＣＨ２）２−、または−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表す
［ここで、ｐは、０、１または２を表し、
ｏは、１、２または３を表し、
ｏ＋ｐの合計は、２〜４に等しく、
それぞれのＲ１００は、独立に、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、ベンジル、フェニル、Ｃ（＝Ｏ）−フェニルを表すか（ここで、フェニルは、非置換か、またはＦもしくはＣｌで一置換されている）、
あるいは２つの基Ｒ１００は、一緒になって、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨＲ１０１−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１０１は、ｔ−ブチルまたはフェニルを表し、
Ｑは、ＯまたはＮＲ１０２を表し、
Ｒ１０２は、Ｈ、ＣＨ３、フェニルまたはピリジルを表す］、一般式（Ｉ）による化合物である。
【００７４】
特に好ましいのは、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
１  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２  ２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４  Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５  Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
６  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７  Ｎ−（（２−（ジメチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
８  Ｎ−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９  Ｎ−（（２−（ブチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１０  Ｎ−（（２−（シクロヘキシルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１２  Ｎ−（（２−（ブチル（メチル）アミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１３  Ｎ−（（２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１５  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
１６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
１７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１９  Ｎ−（（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２０  Ｎ−（（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２４  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２６  Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２７  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ベンジル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２８  Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）プロパンアミド；
３０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３３  Ｎ−（（２−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３４  Ｎ−（（２−（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３６  Ｎ−（（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４０  Ｎ−（（２−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４２  Ｎ−（（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−８−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４４  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４５  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４６  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４７  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
４８  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４９  Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５０  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５１  ２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５２  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５３  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
５４  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５５  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５６  １−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝プロパンアミド；
５７  １−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
５８  Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
５９  １−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
６０  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
６１  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ｌ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
６２  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６３  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６４  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６５  Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
６６  ２−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６７  Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
６８  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６９  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
７０  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
７１  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
７２  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
の群から選択される本発明の化合物である。
【００７５】
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
【００７６】
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
【００７７】
前述の一般式（Ｉ）の本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
【００７８】
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の本発明による化合物と、また適切ならば場合によって１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
【００７９】
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
【００８０】
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
【００８１】
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
【００８２】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
【００８３】
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
【００８４】
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
【００８５】
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３（非特許文献１）に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
【００８６】
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
【００８７】
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
【００８８】
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
【００８９】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤に関する。
【００９０】
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
【００９１】
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
【００９２】
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤が、最も特に好ましい。
【００９３】
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の一般式（Ｉ）による化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容される補助剤の使用にさらに関する。
【００９４】
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００９５】
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７（非特許文献２）；  Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３（非特許文献３））において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１））（非特許文献４））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４（非特許文献５）によって）によって示すことができる。
【００９６】
本発明はさらに、本発明による上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
【００９７】
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【００９８】
本発明による置換化合物は、その遊離塩基、その遊離酸の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に相容性の塩、すなわち生理学的に許容される塩の形態で単離することができる。
【００９９】
例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に相容性の塩に変換することができる。個々の前述の一般式（Ｉ）の置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に相容性の塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
【０１００】
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に相容性の塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４脂肪族残基を表す）が包含される。
【０１０１】
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
【０１０２】
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
【０１０３】
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
【０１０４】
本発明による化合物を調製するための反応ステップを実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７（非特許文献６）；  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７（非特許文献７）；  著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（非特許文献８）などの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
【０１０５】
いくつかの例を用いて、本発明を本明細書に下記する。この記載は単なる例として意図されており、本発明の全般的な観念を限定するものではない。
【０１０６】
例
表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
【０１０７】
別の略語：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＨ３・ＳＭｅ２  ボラン−硫化メチル複合体
ｂｉｐｙ  ２，２’−ビピリジン／２，２’−ビピリジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ブライン  飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔ−ブタノール
ＣＣ  シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ｄ  日数
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＴＡ  ジエチレントリアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
エーテル  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ  水
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析法
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＮｉＢｒ２  ｂｉｐｙ  臭化ニッケル（ＩＩ）および２，２’−ビピリジンの複合体
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ｈｅｘａｈｙｄｒｉｄｅ）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ  無水トリフリン酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ  体積対体積
ｗ／ｗ  重量対重量
【０１０８】
調製した化合物の収量は、最適化しなかった。
【０１０９】
温度は全て、修正されていない。
【０１１０】
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
【０１１１】
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。
【０１１２】
クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。
【０１１３】
中間体生成物および例示的化合物を全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。
【０１１４】
例示的化合物の合成
例示的化合物１〜６、８〜９、１４、１７、２１、２４〜２５、２８〜３０、３４〜３５、４５〜６１および６３〜６６を、先または後に開示の方法の１つによって得た。例示的化合物７、１０〜１３、１５〜１６、１８〜２０、２２〜２３、２６〜２７、３１〜３３、３６〜４４、６２ならびに６７〜７２は、先または後に開示の方法の１つによって得ることができる。当業者は、特定の例示的化合物を得るためにどの方法を使用すべきかを認識されよう。
【０１１５】
選択された例示的化合物の詳細な合成
例１の合成−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１１６】
【化１３】
2014530198.tif 000015
【０１１７】
ステップ１：２−（３−シアノフェニル）酢酸（７００ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、硫酸（０．４２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル（６６０ｍｇ、８４％）を得た。
【０１１８】
ステップ２：水素化ナトリウム（９１ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）の無水テトラヒドロフラン中の冷却溶液に、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル溶液（４００ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１１９】
ステップ３：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の水およびテトラヒドロフラン（１：２、３０ｍＬ）中の溶液を、０℃において水酸化リチウム（２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を、水およびジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（１４７ｍｇ、８８％）を得た。
【０１２０】
ステップ４：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（７４ｍｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液を氷浴中で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１２０ｍｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５ｍｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２７μｌ、１２６ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１１５ｍｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、および水で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１１０ｍｇ、５２％）を得た。
【０１２１】
ステップ５：０℃に冷却した２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１００ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（５５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１３９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。紫色の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１００ｍｇ、５８％）を得た。
【０１２２】
ステップ６：２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１００ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の冷却溶液に、トリエチルアミン（５１μＬ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を、１０分かけてメタンスルホニルクロリド（２６．４μＬ、３４．６ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で１時間撹拌した。水によって後処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例１）（６１ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．４５（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＭｓ）３．７７（ｑ，１Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ−），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ２ＣＨ３），２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．５８−１．５３（ｍ，１Ｈ，ピペリジン），１．４９（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），０．９９（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３）
【０１２３】
例２の合成−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１２４】
【化１４】
2014530198.tif 000016
【０１２５】
ステップ１：２−（３−シアノフェニル）酢酸（７００ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、硫酸（０．４２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を７０℃においてＮ２下で３時間還流させた。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル（６６０ｍｇ、８４％）を得た。
【０１２６】
ステップ２：水素化ナトリウム（９１ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）の無水テトラヒドロフラン中の冷却溶液に、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル溶液（４００ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１２７】
ステップ３：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の水およびテトラヒドロフラン（１：２、３０ｍＬ）中の溶液を、０℃において水酸化リチウム（２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（１４７ｍｇ、８８％）を得た。
【０１２８】
ステップ４：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液を、氷浴中で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６７μｌ、１．５７ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、次に水で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０８ｍｇ、５３％）を得た。
【０１２９】
ステップ５：０℃に冷却した２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（９５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌し、紫色の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０８ｍｇ、６０％）を得た。
【０１３０】
ステップ６：２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の冷却溶液に、トリエチルアミン（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を、メタンスルホニルクロリド（２５．４μｌ、０．２２１ｍｍｏｌ）で１０分間かけて滴下しながら処理し、室温で１時間撹拌した。水によって後処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例２）（６１ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９１−６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），４．５１−４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＭｓ）  ３．７５−３．６８（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３），３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ２ＣＨ３），１．８８−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０）．
【０１３１】
例３の合成−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１３２】
【化１５】
2014530198.tif 000017
【０１３３】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）酢酸（３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液に、硫酸（０．３ｍＬ、触媒）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を１００℃にして一晩加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（３．２４ｇ、９６％）を得た。
【０１３４】
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（３．２４ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、シアン化亜鉛（９３９ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で一晩還流させた。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（イミノメチル）フェニル）酢酸エチル（９６２ｍｇ、３８％）を得た。
【０１３５】
ステップ３：２−（４−（イミノメチル）フェニル）酢酸エチル（９６２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の溶液に、水素化ナトリウム（２２４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３３ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を、室温にしてＮ２下で４５分間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をクエンチするために、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（８３２ｍｇ、８１％）を得た。
【０１３６】
ステップ４：２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（８３２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４０９ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物である２−（４−シアノフェニル）プロパン酸（８０５ｇ）を、収率９５％で得た。
【０１３７】
ステップ５：２−（４−シアノフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（５６ｍｇ）を、収率４９％で得た。
【０１３８】
ステップ６：０℃に冷却した２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間を超えて撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄したが、容易に分離しない場合には、少量の１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３を使用した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（５８ｍｇ）を、収率９９％で得た。
【０１３９】
ステップ７：２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例３）（３５ｍｇ）を、収率５１％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），５．７６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，ＣＨ２），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．４１（ｍ，４Ｈ，ピロリジン），２．９１（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ），１．８４（ｍ，４Ｈ，ピロリジン），１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨ３）
【０１４０】
例４の合成−Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０１４１】
【化１６】
2014530198.tif 000018
【０１４２】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）メタノール（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を、８０℃にして４時間加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、７２％）を得た。
【０１４３】
ステップ２：メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を結晶化によって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、６０％）を得た。
【０１４４】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４８ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間還流させた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（６５１ｍｇ、８６％）を得た。
【０１４５】
ステップ４：（４−ニトロフェニル）メタンアミン（６５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を、１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（８８１ｍｇ、８９％）を得た。
【０１４６】
ステップ５：Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（８８１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１、３５ｍＬ）に溶かした。それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６４ｍｇ、３当量）を加えた。得られた混合物をＨ２下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（３５２ｍｇ、４６％）を得た。
【０１４７】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（３５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（４３８ｍｇ、７８％）を得た。
【０１４８】
ステップ７：４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、５０℃で一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例４）（５９ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２），４．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ３），３．５８（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ−ＣＨ３），１．９６（ｍ，４Ｈ，ピロリジン−Ｈ）
【０１４９】
例示的化合物１５も同様の手法で調製することができる。
【０１５０】
例５の合成−Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０１５１】
【化１７】
2014530198.tif 000019
【０１５２】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）メタノール（２９９ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．１８ｍＬ、２．３４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次に室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（３３３ｍｇ、７４％）を得た。
【０１５３】
ステップ２：メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（３３３ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムフタルイミド（２９３ｍｇ、１．５８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（５３５ｍｇ）を粗製物として得た。
【０１５４】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１８ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２４６ｍｇ、３．０８９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（４−ニトロフェニル）メタンアミン（４６ｍｇ、３９％）を得た。
【０１５５】
ステップ４：０℃に冷却した（４−ニトロフェニル）メタンアミン（４６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４６ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（４３ｍｇ、６２％）を得た。
【０１５６】
ステップ５：Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（４３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入した。得られた混合物を３時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（４１ｍｇ、９９％）を得た。
【０１５７】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（３４ｍｇ、０．２１４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（５４ｍｇ、８３％）を得た。
【０１５８】
ステップ７：４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（２６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例示的化合物５）（３９ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，Ａｒ），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ａｒ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ａｒ），６．７４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ，メシル），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１８Ｈｚ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ）
【０１５９】
例６の合成−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１６０】
【化１８】
2014530198.tif 000020
【０１６１】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６８７ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、その溶液にメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、５．１０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミドを純粋形態で得た（６６３ｍｇ、９３％）。
【０１６２】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミド（６６３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、マンガン（２７６ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（ｂｉｐｙ）（６６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパン酸エチル（０．４２ｍＬ、３．２６３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．００５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で６０時間撹拌し、濃ＨＣｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４１３ｍｇ）を得た。
【０１６３】
ステップ３：２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水混合物中の溶液に、水酸化ナトリウム（１４５ｍｇ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：メタノール／ジクロロメタン１：１）によって精製して、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（５５ｍｇ）を得た。
【０１６４】
ステップ４：２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（５５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６４ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶かした。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６２ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌し、次に水でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：メタノール／ジクロロメタン１：１）によって精製して、Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例６）を純粋形態で得た（９４ｍｇ、７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），７．３２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）７．１８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ−７．６８Ｈｚ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ），４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ），３．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）
【０１６５】
例８の合成−Ｎ−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１６６】
【化１９】
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【０１６７】
ステップ１：保護ガス雰囲気中、０℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（２．５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．４２２ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり加えた。加えた後、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、１６％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約１に調節した。得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させた。粗製のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−メタンスルホンアミド（３．１４ｇ、９１％）を、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１６８】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（１．１７４ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気中、室温でジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶かした。その後、マンガン（７７９ｍｇ、１４．１７８ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（１８６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０１４ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を使用して加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機層を、水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン１０：１）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（３４２ｍｇ、１６％）を得た。
【０１６９】
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−水の混合物（１．４ｍＬ、２：１）に溶かし、水酸化リチウム（２ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、反応混合物をジエチルエーテル（１×１５ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝２の酸性にし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド−メチル）フェニル）プロパン酸（７２ｍｇ、８０％）を得た。
【０１７０】
ステップ４：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、エタンアミン（０．７８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．０１ｇ、９７％）を得た。
【０１７１】
ステップ５：２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１ｇ、４．６４７ｍｍｏｌ）を２Ｍメタノールアンモニア溶液（１８２ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶かし、Ｈキューブ装置（流速１ｍＬ／分、８０℃、１０バール）で水素化した。溶媒を減圧下で蒸発させて、３−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９４８ｍｇ、９３％）を純粋な化合物として得た。
【０１７２】
ステップ６：３−（アミノメチル）−Ｎ−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（７２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３６ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（８５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３４ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン３：２）によって精製して、Ｎ−（（２−（エチルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例８）（６９ｍｇ、５５％）を得た。
【０１７３】
例７、９〜１４、１７〜２３および３０〜４３と同様の手法で、以下の例示的化合物を合成した。またはそれらと同様の手法で合成することができる。
【０１７４】
例２４の合成−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０１７５】
【化２０】
2014530198.tif 000022
【０１７６】
ステップ１：２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．９９３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の撹拌溶液に、過酸化ベンゾイル（４９７ｍｇ、１．２８４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．９７２ｇ、１６．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させ、次に室温に冷却した。混合物を酢酸エチルに溶かし、次に水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７８０ｍｇ、２６％）を得た。
【０１７７】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムフタルイミド（１．２３５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０３４ｇ）を粗製物として得た。
【０１７８】
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０３４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．１０４ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（３２９ｍｇ、５６％）を得た。
【０１７９】
ステップ４：０℃に冷却した（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１３１ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１７３ｍｇ、９１％）を得た。
【０１８０】
ステップ５：Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（１３５ｍｇ、８２％）を得た。
【０１８１】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（１３５ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０８ｍＬ、０．６４８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０６ｍＬ、０．７４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（１４０ｍｇ、６７％）を得た。
【０１８２】
ステップ７：３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（４６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例２４）（６５ｍｇ、９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，Ａｒ），７．４６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，Ａｒ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２，１．８３Ｈｚ，Ａｒ），６．８３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，ＣＨ２），４．０９（ｄ，２Ｈ，６．０３Ｈｚ，ＣＨ２），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ，メシル），２．７８（ｔ，２Ｈ），１．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．３１（ｔ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１８３】
同様の手法で、例示的化合物４４を調製することができ、例示的化合物４７を調製した。
【０１８４】
例４５の合成−２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１８５】
【化２１】
2014530198.tif 000023
【０１８６】
ステップ１：２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３ｇ、１６．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．５５７ｇ）を収率９９％で得た。
【０１８７】
ステップ２：２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．５５７ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２．５ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、無水トリフリン酸（３ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を２時間撹拌した。残渣をジクロロメタン中で抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル−オキシ）フェニル）酢酸メチル（５．１５ｇ、８７％）を得た。
【０１８８】
ステップ３：２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（４．４１９ｇ、１３．２８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１．６ｇ、１３．６８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ、１．３２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３４時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（１．０４４ｇ、３７％）を得た。
【０１８９】
ステップ４：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（９３１ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３ｍＬ、４．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水で希釈した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（６４２ｍｇ、６５％）を得た。
【０１９０】
ステップ５：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（６４２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２８７ｍｇ、７．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸（６６５ｍｇ）を収率９９％で得た。
【０１９１】
ステップ６：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１１７ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１３７ｍｇ、０．７１５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９７ｍｇ、０．７１５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．１９２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１５８ｍｇ）を収率７６％で得た。
【０１９２】
ステップ７：０℃に冷却した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１５８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（９ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（９６ｍｇ、２．５２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物に、ジエチレントリアミン（０．０４ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−４−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ）を収率４７％で得た。
【０１９３】
ステップ８：０℃に冷却した２−クロロ−４−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（８１ｍｇ）を収率８１％で得た。
【０１９４】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（８１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（８１ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例４５）（６５ｍｇ）を収率６８％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，Ａｒ），５．７２（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），４．３８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５２（ｑ，１Ｈ，ＣＨ），３．４３（４Ｈ，ピロール），２．８８（ｓ，３Ｈ，メシル），１．８５（五重線，４Ｈ，ピロール），１．５０（ｄ，３Ｈ，メチル）
【０１９５】
同様の手法で、例示的化合物１６、５６および６２を調製した。または同様の手法で調製することができる。
【０１９６】
例４６の合成−２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１９７】
【化２２】
2014530198.tif 000024
【０１９８】
ステップ１〜５：例４５に従って行った。
【０１９９】
ステップ６：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸（２２４ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３２１ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３０７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１７ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（６７９ｍｇ、９９％）を得た。
【０２００】
ステップ７：０℃に冷却した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（６７９ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６３８ｍｇ、２．９２１ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３８７ｍｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．１６ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２０１】
ステップ８：０℃に冷却した２−クロロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌し、次に炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２４２ｍｇ、７５％）を得た。
【０２０２】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２４２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２４２ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例４６）（２１１ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．３５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．１９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），５．０１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２），４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，ＣＨ２），３．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０１Ｈｚ），２．８７（ｓ，３Ｈ，メシル），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ），１．７２（ｂｒ，２Ｈ），１．５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），１．５５（ｂｒ，１Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２０３】
同様の手法で、例示的化合物２５〜２９および５８を調製した。または同様の手法で調製することができる。
【０２０４】
例４８の合成−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２０５】
【化２３】
2014530198.tif 000025
【０２０６】
ステップ１：１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１９．５９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、温度を−３０℃未満に維持しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７９２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（２．５ｍＬ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次にその混合物に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ）を、収率１４％で得た。
【０２０７】
ステップ２：２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭（７０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ）を、収率７４％で得た。
【０２０８】
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４．００４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３１ｍｇ、５．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４６８ｍｇ）を、収率７０％で得た。
【０２０９】
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（６２６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２２７ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１６ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ）を、収率５１％で得た。
【０２１０】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１８８ｍｇ）を、収率９６％で得た。
【０２１１】
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（０．４５８ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（０．５０３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．６８７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを、収率９９％で得た。
【０２１２】
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（０．４７３ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４６ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．０４７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３．３１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−メトキシ−４−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、収率５８％で得た。
【０２１３】
ステップ８：０℃に冷却した２−メトキシ−４−（１−オキソ−１−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温で２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを、収率５１％で得た。
【０２１４】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１４７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例４８）（５９ｍｇ）を、収率３４％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．５４−４．２８（ｄｄ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１５】
例４９の合成−Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０２１６】
【化２４】
2014530198.tif 000026
【０２１７】
ステップ１：２−メトキシ−４−ニトロベンゾニトリル（１当量）をテトラヒドロフランに溶かし、テトラヒドロフラン（５当量）中２Ｍのボラン−硫化メチル複合体を加える。反応物を１５時間還流させ、反応物を０℃に冷却する。残ったボランが不活化されるまで、水を注意深く滴下する。有機層をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮する。混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製すると、（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンアミンが収率４５％で得られる。
【０２１８】
ステップ２：（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタンアミンをピリジンに溶かし、反応物を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（２当量）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製すると、Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミドが収率４５％で得られる。
【０２１９】
ステップ３：１０％パラジウム炭（アミドの１０分の１の量）を、テトラヒドロフランおよびエタノール（１：１）溶媒中のＮ−（２−メトキシ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミドに加える。水素ガスを装入し、反応物を室温で１５時間撹拌する。パラジウムを、セライトパッド濾過によって除去する。溶媒を蒸発させた後、それをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製すると、Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドが収率９２％で得られる。
【０２２０】
ステップ４：クロロギ酸フェニル（１．０５当量）をＮ−（４−アミノ−２−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドに滴下し、それをテトラヒドロフランおよびアセトニトリル溶液に溶かし、ピリジン（１．２当量）を加える。反応物を室温で３時間撹拌し、水を加える。有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製すると、３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニルが収率６７％で得られる。
【０２２１】
ステップ５：３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニルを、アセトニトリルおよび（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１当量）に溶かし、その溶液にジメチルアミノピリジン（１当量）を加える。反応物を５０℃で１５時間処理し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製する。Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例４９）が収率７９％で得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．５４（ｑ，１Ｈ），１．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【０２２２】
例５０の合成−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２２３】
【化２５】
2014530198.tif 000027
【０２２４】
ステップ１：温度を−３０℃未満に維持しながら、１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７９２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（２．５ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次にその混合物に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ）を収率１４％で得た。
【０２２５】
ステップ２：２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ）を収率７４％で得た。
【０２２６】
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１４２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４．００４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３１ｍｇ、５．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４６８ｍｇ）を収率７０％で得た。
【０２２７】
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（６２６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２２７ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１６ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ）を収率５１％で得た。
【０２２８】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１８８ｍｇ）を収率９６％で得た。
【０２２９】
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（９４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１３８ｍｇ、０．５０３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１３２ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２１８ｍｇ）を収率９９％で得た。
【０２３０】
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２１８ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１１ｍｇ、０．０４７３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１２５ｍｇ、３．３１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．０５ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−メトキシ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ）を収率５８％で得た。
【０２３１】
ステップ８：０℃に冷却した２−メトキシ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で２時間、室温で２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（６５ｍｇ、５１％）を得た。
【０２３２】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（６５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（６５ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例５０）（３４ｍｇ）を収率４５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，Ａｒ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，Ａｒ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ａｒ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ａｒ），６．７８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），６．１４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．８０（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），４．４３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．５６（ｑ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），２．８０（ｓ，３Ｈ，メシル），２．７６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン），１．６７（ｔ，２Ｈ），１．５（ｂｒ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ）．
【０２３３】
例５１の合成−２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２３４】
【化２６】
2014530198.tif 000028
【０２３５】
ステップ１：添加したカリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（２．０５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−メチル−２−ニトロベンゼン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（０．９８ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温めた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．２ｇ）を、収率７０％で得た。
【０２３６】
ステップ２：２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をメタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、１５ｍＬ）に溶かした。それに１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２下で室温において３時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（９４４ｍｇ、９０％）を得た。
【０２３７】
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（９４４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を１０分間かけて活性化した。次に、ＮａＮＯ２（６２９ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）水溶液を滴加した。混合物を１０分間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム（１．８９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）水溶液をゆっくり滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、１ＭのＮａＯＨ溶液を加えて反応物を中和し、次に後処理のために酢酸エチルおよび水を使用した。有機層を水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．２２ｇ）を、収率８４％で得た。
【０２３８】
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．２２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（６４５ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次に室温に冷却した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ）を、収率９０％で得た。
【０２３９】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物である２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１．１ｇ）を、収率９９％で得た。
【０２４０】
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１８９ｍｇ）を、収率８６％で得た。
【０２４１】
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、１５分間を超えて撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄したが、容易に分離しない場合には、少量の１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３を使用した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０９ｍｇ）を、収率９９％で得た。
【０２４２】
ステップ８：２−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１０９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例５１）（６０ｍｇ）を、収率４６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ），７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ），４．３０（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ２），４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ），３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７９（ｍ，４Ｈ，ピロリジン），１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３）．
【０２４３】
例５２の合成−Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０２４４】
【化２７】
2014530198.tif 000029
【０２４５】
ステップ１：２−メチル−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８７５ｇ、９．８５８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（４５３ｍｇ、６．５７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．３６３ｇ、８．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８１２ｍｇ）を収率９４％で得た。
【０２４６】
ステップ２：１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８１２ｍｇ、３．０８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（５４４ｍｇ、４．６３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１３ｍｇ、０．６１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４０７ｍｇ）を収率８１％で得た。
【０２４７】
ステップ３：２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４０７ｍｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中の２Ｍのボラン−硫化メチル複合体を加えた。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水でクエンチした。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ）を収率４３％で得た。
【０２４８】
ステップ４：０℃に冷却した（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０３４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ）を収率３８％で得た。
【０２４９】
ステップ５：Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭（４０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミド（６１ｍｇ）を収率７０％で得た。
【０２５０】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（９３ｍｇ）を収率９８％で得た。
【０２５１】
ステップ７：３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例５２）（５７ｍｇ）を収率８６％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０９（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，４Ｈ）．
【０２５２】
例５３の合成−Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０２５３】
【化２８】
2014530198.tif 000030
【０２５４】
ステップ１：ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３当量）のアセトニトリル中の溶液を、２−メチル−４−ニトロアニリン（１当量）のアセトニトリル中の溶液に加えた。得られたアミン塩の懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これにＮａＮＯ２（２当量）およびヨウ化カリウム（２．５当量）の水溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に２０℃にし、出発材料が消費されるまで撹拌した。４時間後、水、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９〜１０になるまで）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼンを得た。
【０２５５】
ステップ２：１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、シアン化亜鉛を、Ｎ２を装入した丸底フラスコに入れ、ジメチルホルムアミドに溶かした。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチルで抽出し、２ＮのＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、２−メチル−４−ニトロベンゾニトリルを得た。
【０２５６】
ステップ３：２−メチル−４−ニトロベンゾニトリルのテトラヒドロフラン中の溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍのボラン−硫化メチル複合体をゆっくり滴下し、混合物を１日中還流させた。反応物を室温に冷却した後、水を滴下して、残ったボランを除去し、酢酸エチルで抽出し、水で数回洗浄した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミンを得た。
【０２５７】
ステップ４：ピリジンを、（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミンのジクロロメタン中の溶液に加え、その後メタンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミドを得た。
【０２５８】
ステップ５：１０％パラジウム炭を、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミドのメタノール中の溶液に加え、その混合物にＨ２を装入した。反応混合物を１５時間撹拌した後、混合物を、セライトを使用して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミドを得た。
【０２５９】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミドのアセトン／テトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ピリジンを０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニルを得た。
【０２６０】
ステップ７：３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニルのアセトニトリル中の撹拌溶液に、既に合成した（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン誘導体を加え、その後ジメチルアミノピリジン（１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーを行った後、Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例５３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ），４．６７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ），４．４７（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，α−ＣＨ２），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．００），２．７９−２．９３（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．２５−１．６８（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ）．
【０２６１】
例５４の合成−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２６２】
【化２９】
2014530198.tif 000031
【０２６３】
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（９２４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、その溶液にエタンスルホニルクロリド（０．８２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミドを純粋形態で得た（１．０６ｇ、７９％）。
【０２６４】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミド（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、マンガン（１１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパン酸エチル（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリフルオロ酢酸（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（７滴）によってクエンチした。次に、それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを純粋形態で得た（６５ｍｇ、２０％）。
【０２６５】
ステップ３：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水の共溶媒中の溶液に、水酸化ナトリウム（１９ｍｇ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５５ｍｇ）を得た。
【０２６６】
ステップ４：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶かした。その後Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例５４）を得た（５５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），４．５１（ｍ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２），３．５５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−α−Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ，ピロール−Ｈ），２．９８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，エタンスルホニル−２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ，ピロール−Ｈ），１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，アミド−３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ  エタンスルホニル−３Ｈ）
【０２６７】
例５５の合成−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２６８】
【化３０】
2014530198.tif 000032
【０２６９】
ステップ１〜３：例５４に従って行った。
【０２７０】
ステップ４：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶かし、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン５：１）によって精製して、化合物２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例５５）（８５ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４７（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ａｒ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ，５．８５Ｈｚ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ），３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０２７１】
例５７の合成−１−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
【０２７２】
【化３１】
2014530198.tif 000033
【０２７３】
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８．５０９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．７３５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、室温で７０％過酸化ベンゾイル（１２０ｍｇ）を加え、２４時間還流させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを純粋形態で得た（１．１ｇ、６１％）。
【０２７４】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩反応させ、酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、９９％）を得た。
【０２７５】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（４当量）を加えた。ＴＬＣ分析によって完全な消費が実証されるまで、混合物を還流下で６時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。混合物を重炭酸カリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３に調節した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（５９２ｍｇ、６５％）を得た。
【０２７６】
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．０６３ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．０７ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合した。１０分後、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を加え、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、混合物を、さらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させた後、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、５１％）を得た。
【０２７７】
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入し、室温で６時間撹拌した。混合物を、セライトを使用して濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、９８％）を得た。
【０２７８】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを純粋形態で得た（５９ｍｇ、４９％）。
【０２７９】
ステップ７：Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、６０％）を得た。
【０２８０】
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムによってｐＨ７〜８に中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素（例５７）（５０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，４Ｈ，Ａｒ，Ｊ１＝８．４４，Ｊ２＝８．４４），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），４．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．５８（ｍ，４Ｈ，ピロール），１．９８（ｍ，４Ｈ，ピロール）
【０２８１】
例５９の合成−１−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
【０２８２】
【化３２】
2014530198.tif 000034
【０２８３】
ステップ１〜６：例５７に従って行った。
【０２８４】
ステップ７：Ｎ−（４−（３−（（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、その溶液に（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０２８５】
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムによって中和してｐＨ７〜８にした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）アミノスルホンアミド（例５９）を純粋形態で得た（５８ｍｇ、７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），７．３４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）４．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），４．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２７Ｈｚ），２．８７（ｔ，２Ｈ），１．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４４Ｈｚ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ）．
【０２８６】
例６０の合成−１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【０２８７】
【化３３】
2014530198.tif 000035
【０２８８】
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、室温で７０％過酸化ベンゾイル（１５０ｍｇ）を加え、２４時間還流させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、６９％）を得た。
【０２８９】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．８ｇ、９．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩かけて反応させ、酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、９９％）を得た。
【０２９０】
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ）を加えた。ＴＬＣ分析によって完全な消費が実証されるまで、混合物を還流下で６時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。混合物を重炭酸カリウムで処理して、ｐＨを１２〜１３に調節した。それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（３１６ｍｇ、４１％）を得た。
【０２９１】
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．１２ｍｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合した。１０分後、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を加え、５０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させた後、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ、３４％）を得た。
【０２９２】
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加えた。混合物に水素ガスバルーンを装入し、室温で６時間撹拌した。混合物を、セライトを使用して濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、９９％）を得た。
【０２９３】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−アセトニトリル（１：１）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、次に３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを純粋形態で得た（１６０ｍｇ、９１％）。
【０２９４】
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２９５】
ステップ８：Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（ピロリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ピロリジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例６０）（３５ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ１＝１３．０２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０１Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．２９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），５．９５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ），４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ），３．６０（ｍ，４Ｈ，ピロール），１．９５（ｍ，４Ｈ，ピロール）．
【０２９６】
例６１の合成−１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【０２９７】
【化３４】
2014530198.tif 000036
【０２９８】
ステップ１〜６：例６０に従って行った。
【０２９９】
ステップ７：Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバマート）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、その溶液に（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、収率７１％）を得た。
【０３００】
ステップ８：Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にした後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）アミノスルホンアミド（例６１）を純粋形態で得た（３５ｍｇ、７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ），７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０３０１】
例６３の合成−２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０３０２】
【化３５】
2014530198.tif 000037
【０３０３】
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミンをピリジンに入れて撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１．９当量）を０℃で滴下する。氷浴を除去した後、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドが得られる。
【０３０４】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドを無水ジメチルホルムアミドに溶かし、Ｎ２を装入する。プロピオン酸エチル−２−クロロ（１．３当量）を反応物およびマンガン（２当量）に滴下し、ニッケル−２，２’−ビピリジン（０．１当量）を、トリフルオロ酢酸（０．０２６当量）と共に加える。反応物を一晩還流させる。反応混合物を周囲温度に温める。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、有機層をジエチルエーテルで抽出する。抽出した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチルを得、それを精製なしに次のステップに持ち越す。
【０３０５】
ステップ３：粗製物である２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチルを、アセトンに入れて０℃で撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を加える。その後、ヨウ化メチル（３当量）を滴下し、反応混合物を還流させる。１５時間後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮する。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０３０６】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸エチルのテトラヒドロフランおよび水（１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を加え、室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物をｐＨ＝２〜３になるまで酢酸で酸性にした。酸をジクロロメタンおよび水で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸生成物を得た。
【０３０７】
ステップ５：２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）プロパン酸の１，４−ジオキサン中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１当量）を加え、トリエチルアミン（２．５当量）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例６３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ピペリジン−α−Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−α−Ｈ），３．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−α−Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ，メタンスルホニル−ＣＨ３），２．７７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−Ｎ−ＣＨ３），１．７１（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−Ｈ），１．５４（ｍ，７Ｈ，ピペリジン−４ＨおよびＡｒ−α−ＣＨ３），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，ピペリジン−ＣＨ３）．
【０３０８】
例６４の合成−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０３０９】
【化３６】
2014530198.tif 000038
【０３１０】
ステップ０（中間体Ａ）：１当量のイソシアン酸クロロスルホニルを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１当量）の無水ジクロロメタン中の冷却溶液に滴加する。次に、ジメチルアミノピリジン（２当量）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。有機層をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー処理した後、無色粉末を得る。
【０３１１】
ステップ１：硫酸（０．３ｍＬ）を、２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸のエタノール中の溶液に加えた。混合物を還流させた。６時間後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチル（酢酸エチル）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチルを純粋形態で得た。
【０３１２】
ステップ２：１０％パラジウム炭を、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチルのエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加え、その混合物にＨ２（ｇ）を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後、混合物を、セライトを使用して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０３１３】
ステップ３：ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３当量）のアセトニトリル中の溶液を、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（１当量）のアセトニトリル中の溶液に加える。得られたアミン塩の懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに、ＮａＮＯ２（２当量）およびヨウ化カリウム（２．５当量）の水溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に２０℃にし、出発材料が消費されるまで撹拌した。４時間後、水、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９〜１０になるまで）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０３１４】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸エチル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｄｐｐｆ、亜鉛粉末および亜鉛シアニドを、Ｎ２を装入した丸底フラスコに入れ、ＤＭＡ（０．０２当量）をシリンジで滴下した。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却した。酢酸エチルで抽出し、２ＮのＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０３１５】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルのテトラヒドロフランおよび水（１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を加え、室温で撹拌する。１５時間後、反応混合物を酢酸によってｐＨ＝２〜３の酸性にする。酸をジクロロメタンおよび水で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸を得る。
【０３１６】
ステップ６：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１当量）を、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸のトリエチルアミン（２．５当量）中の溶液に滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン）、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを得た。
【０３１７】
ステップ７：塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１当量）および２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを、活性化するために無水エタノール中で１５分間撹拌する。その上に水素化ホウ素ナトリウム（７当量）を加え、２時間反応させる。セライトを反応物に加え、それを、セライトを充填したフィルターを使用して濾過し、エタノールで洗浄する。反応混合物を濃縮した後に精製して、２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを得る。
【０３１８】
ステップ８：２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドおよび中間体（Ａ）をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（０．１当量）を滴加する。反応物を室温で１５時間撹拌し、水でクエンチする。有機層をジクロロメタンで抽出し、濃縮する。精製した後、Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０３１９】
ステップ９：トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を、Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン中の溶液に加え、反応物を室温で４時間撹拌する。水を混合物に滴下し、有機化合物をジクロロメタンで抽出する。混合物を濃縮した後に精製し、２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例６４）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，Ａｒ−Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ），４．４３（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ），４．４６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−α−ＣＨ２），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，α−ＣＨ２），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．００，α−ＣＨ２），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３），１．４４（ｂｔ，３Ｈ，α−ＣＨ３），１．２０−１．２６（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ）．
【０３２０】
例６５の合成−Ｎ−（２−フルオロ−５−（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０３２１】
【化３７】
2014530198.tif 000039
【０３２２】
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミンのピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１ＮのＨＣｌを加えて反応を停止させ、有機化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドを得た。
【０３２３】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｄｐｐｆ、亜鉛粉末および亜鉛シアニドを、Ｎ２を装入した丸底フラスコに入れ、ＤＭＡ（０．０２当量）をシリンジで滴下した。反応混合物を、封止管中で１２０℃において１５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、２ＮのＮＨ４ＯＨ溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドを得た。
【０３２４】
ステップ３：１０％パラジウム炭をＮ−（４−シアノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドのメタノール中の溶液に加え、その混合物にＨ２（ｇ）を装入した。反応混合物を１５時間撹拌した後、混合物を、セライトを使用して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（アミノメチル）−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドを得た。
【０３２５】
ステップ４：Ｎ−（４−（アミノメチル）−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミドのアセトン／テトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ピリジンを０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）ベンジルカルバミン酸フェニルを得た。
【０３２６】
ステップ５：３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）ベンジルカルバミン酸フェニルのアセトニトリル中の撹拌溶液に、（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを加え、その後ジメチルアミノピリジン（１当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィーを行った後、Ｎ−（２−フルオロ−４−（（３−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）メチル）ベンジル）メタンスルホンアミド（例６５）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，Ａｒ−Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，Ａｒ−Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４０（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ），４．６７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ），４．４６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−α−ＣＨ２），４．３５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，α−ＣＨ２），３．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．００），２．７９−２．９３（ｍ，５Ｈ），１．２５−１．６８（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．００Ｈｚ）．
【０３２７】
例６６の合成−２−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０３２８】
【化３８】
2014530198.tif 000040
【０３２９】
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）酢酸（７００ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、硫酸（０．４２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を、Ｎ２下で７０℃において３時間還流させた。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（６６０ｍｇ、８４％）を得た。
【０３３０】
ステップ２：水素化ナトリウム（５０１ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）の無水テトラヒドロフラン中の冷却溶液に、２−（４−フルオロフェニル）酢酸メチル（９９０ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（５５１ｍｇ、５２％）を得た。
【０３３１】
ステップ３：２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（２００ｍｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の硫酸１４ｍＬ中の溶液に、６９％ＨＮＯ３（０．４ｍＬ）を０℃で５分間かけて滴加した。０℃で３５分間撹拌した後、溶液を０℃において酢酸エチルで希釈し、次に得られた溶液を氷水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（１７５ｍｇ、７９％）を得た。
【０３３２】
ステップ４：出発材料である２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）プロパン酸メチル（１．５５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かした。それに２０％ｗ／ｗのＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２ガス下で室温において２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をセライトベッドで濾過し、次に濾液を減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１．２５ｇ、８８％）を得た。
【０３３３】
ステップ５：ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６８０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中の溶液に、２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたアミン塩の懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに、ＮａＮＯ２（０．４７６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．４３２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の水（１．８ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次に２０℃にし、１６時間撹拌し、次にその反応混合物に、水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｍ、ｐＨ＝９〜１０まで）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｍ、６ｍＬ）を加えた。沈殿した芳香族ヨウ化物を濾過するか、または酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（０．７１１ｇ、６８％）を得た。
【０３３４】
ステップ６：２−（４−フルオロ−３−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（５３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、シアン化第１銅（３０９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を、１４０℃で７時間加熱した。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温で０．５時間撹拌し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（２５６ｍｇ、７１％）を得た。
【０３３５】
ステップ７：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水およびテトラヒドロフラン（１：２、３０ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム（３．０ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（２１０ｍｇ、８８％）を得た。
【０３３６】
ステップ８：２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン中の溶液を、氷浴中で冷却し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２μｌ、０．７６０ｍｍｏｌ）および（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（７０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、次に水で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（７３ｍｇ、５８％）を得た。
【０３３７】
ステップ９：０℃に冷却した２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。紫色の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（４０ｍｇ、３５％）を得た。
【０３３８】
ステップ１０：２−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（３４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の冷却溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液をメタンスルホニルクロリド（７．４μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）で１０分間かけて滴下しながら処理し、室温で１時間撹拌した。水によって後処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例６６）（３１ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．２４−７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，Ａｒ−Ｈ），７．１０−７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，Ａｒ−Ｈ），７．０６−７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，Ａｒ−Ｈ），４．３８−４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０），４．２９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＭｓ）３．７６−３．６９（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ２ＣＨ３），２．８２−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４６（ｄ，３Ｈ），１．２７−１．３７（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．０）．
【０３３９】
例６４と同様の手法で、例示的化合物６７および６８を調製することができる。
【０３４０】
例６７および６８のキラル分離によって、例示的化合物６９〜７２を得ることができる。これらの分離は、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によってＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×２０ｍｍで実施することができる。生成物は、ＪＡＳＣＯ  ＵＶ−１５７５波長ＵＶモニターによって検出することができる。移動相として、ｎ−ヘキサン／エタノール（７：３、ｖ／ｖ）混合物を２５℃において流速１９ｍＬ／分で使用することができる。
【０３４１】
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：
【０３４２】
【表１】
2014530198.tif 000041
【０３４３】
薬理学的方法
Ｉ．バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
【０３４４】
方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ  Ｆ１２  栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。
【０３４５】
細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。
【０３４６】
細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ  Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。
【０３４７】
懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
【０３４８】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
【０３４９】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
【０３５０】
３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。
【０３５１】
種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３（非特許文献９））で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
【０３５２】
薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法Ｉ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。
【０３５３】
本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２）。
【０３５４】
表２において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
ＡＧ＝アゴニスト
【０３５５】
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。
【０３５６】
【表２】
2014530198.tif 000042
【国際調査報告】
2014530198.tif 000045
2014530198.tif 000046