(57)【要約】  各種体表面心電図（「ＥＣＧ」）信号から導かれたグローバル基礎心臓電気的活動のモデルなどの基礎心臓電気的活動のモデルを用いて、心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）のペーシング制御パラメータを自動的に調整する心臓再同期療法（「ＣＲＴ」）のためのシステム及び方法を提供する。患者特有反応パターン表現型の決定に基づき、心室電気的非同期性が最小化されるまで、修正されたペーシング制御パラメータを用いて基礎モデルがＣＲＴ反応パターンと繰り返し比較される。最小心室電気的非同期性をもたらすペーシング制御パラメータを用いて、ＣＲＴのための最終制御パラメータが生成される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心調律管理（ＣＲＭ）装置を用いて患者の心臓に心臓再同期療法を施す方法において、
ａ）前記ＣＲＭ装置及び外部プログラマのうち一方と電気通信する電極を用いて、前記患者の心臓の心臓電気的活動を示す信号を取得する工程と、
ｂ）前記取得された心臓電気的活動の信号を基礎心臓電気的活動と比較する工程と、
ｃ）前記工程ｂ）の比較に基づいて興奮融合反応表現型を決定する工程と、
ｄ）前記工程ｃ）で決定された興奮融合反応表現型に基づいて一以上のペーシング制御パラメータを設定する工程と、
ｅ）前記一以上のペーシング制御パラメータを用いて前記患者の心臓に心臓再同期療法を施す工程と、を有する
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記工程ｂ）が、前記取得された心臓電気的活動の信号における一以上のＱＲＳ群グリフを特定することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ｂ）が、前記特定されたＱＲＳ群グリフを、前記基礎心臓電気的活動における対応するＱＲＳ群グリフと比較することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ｂ）が、前記取得された心臓電気的活動の信号におけるＱＲＳ継続時間を、前記基礎心臓電気的活動における対応するＱＲＳ継続時間と比較することをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ｃ）が、房室間隔と心室−心室間隔のうち少なくとも一つを設定することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ａ）において取得された信号を、多数の心臓再同期療法刺激サイトからの伝搬波パターンを備える融合波面と特徴付けることをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記伝搬波パターンに基づいて前記融合波面における波面干渉のパターンを特徴付けることをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記興奮融合反応表現型が、相殺融合反応表現型、傾斜融合反応表現型及び総和融合反応表現型のうち一つを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ｄ）が、前記工程ｃ）で総和融合反応表現型が決定されたときに前記興奮反応表現型を変えるために前記一以上のペーシング制御パラメータを設定することを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）における比較と前記工程ｃ）における決定に基づいて、心臓再同期療法中の逆リモデリングの確率を見積もることをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
心臓再同期療法中の逆リモデリングの確率を見積もることが、少なくとも一つの心臓再同期療法刺激サイトに基づくことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
患者の心臓に心臓再同期療法を施すための心臓埋め込み型電気装置において、
前記心臓内の心臓電気的活動を示す信号を受信するインプットと、
前記心臓に心臓再同期療法を施すために前記心臓に電気的インパルスを与えるインパルス供給システムと、
ペーシング制御パラメータと基礎心電図電気的活動を保存するメモリと、
前記メモリと通信するプロセッサと、を有し、
前記プロセッサが、
前記受信された信号を受信し、
前記受信された信号をグローバル心臓電気的活動のサロゲートと特徴付ける形態学的フレームワークを用いて、前記受信された信号と前記基礎心電図電気的活動を比較し、
前期比較に基づいて興奮融合反応表現型を決定し、
前記興奮融合反応表現型と、前記受信された信号と前記基礎心電図電気的活動との比較と、に基づいて調整されたペーシング制御パラメータを生成し、
前記調整されたペーシング制御パラメータに応じて、前記心臓に心臓再同期療法を施すために、前記インパルス供給システムと通信するよう構成された
ことを特徴とする心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１３】
前記プロセッサが、前記受信された信号における一以上のＱＲＳ群グリフを特定するよう構成されたことを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１４】
前記プロセッサが、前記特定されたＱＲＳ群グリフを、前記基礎心電図電気的活動における対応するＱＲＳ群グリフと比較するよう構成されたことを特徴とする請求項１３に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１５】
前記プロセッサが、融合波面を取得するために、前記受信された信号を波面伝搬特性と関連付けるよう構成されたことを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１６】
前記インパルス供給システムが、電気的インパルスを与えるための刺激サイトを変化させるために多電極リードを含むことを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１７】
前記保存されたペーシング制御パラメータが、前記刺激サイトを含むことを特徴とする請求項１６に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１８】
前記保存されたペーシング制御パラメータが、房室間隔及び心室−心室間隔を含むことを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項１９】
前記プロセッサが、外部プログラマと通信するように構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項２０】
前記プロセッサが、携帯用及びベッドサイド通信ステーションのうちの一つを介してリンクされたデジタルネットワーク経由でアクセスされた計算リソースと通信するよう構成されていることを特徴とする請求項１２に記載の心臓埋め込み型電気装置。
【請求項２１】
心調律管理（ＣＲＭ）装置を用いて患者の心臓に心臓再同期療法を施すためのシステムにおいて、
前記患者の心臓内の心臓電気的活動を示す信号を取得するために、前記ＣＲＭ装置と電気通信する電極に接続されるよう構成されたインプットと、
前記ＣＲＭ装置に動作制御パラメータを通信するよう構成されたアウトプットと、
プロセッサと、を有し、
前記プロセッサが、
心臓電気的活動を示す信号を受信し、
基礎心臓電気的活動情報にアクセスし、
前記心臓電気的活動を示す信号と前記基礎心臓電気的活動を比較し、
前記心臓電気的活動を示す信号と前記基礎心臓電気的活動の比較に基づいて、患者特有興奮融合反応表現型を決定し、
前記興奮融合反応表現型を用いて、ペーシングを制御するための少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを決定し、
前記少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを用いて心臓再同期療法を行うために、前記少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを前記ＣＲＭ装置に通信するよう構成された
ことを特徴とするシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年７月１４日に出願された「改良患者特有心室興奮融合反応表現型認識を用いた心臓再同期療法制御パラメータの自動最適調整のための動作システム及びハードウェア」と称される米国仮出願番号６１／５０７，７６０の利益を享受する。
【０００２】
本発明の分野は、心調律及び心不全管理のためのシステム及び方法である。より詳細には、本発明は、グローバル心臓電気的活動のモデルなどの心臓電気的活動のモデルに関連してペーシング制御パラメータの調整が自動的に行われる心臓再同期療法を実施するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
電気療法は心臓タイミング異常に関連した心不全を有する患者をターゲットとしている。これは、電気的タイミングによって正確かつ動的に調整された構成要素の系統的整理の状態に依存する最適心ポンプ機能による。この電気機械秩序化は、心房内、心房と心室の間、心室間及び特に左心室内を含む複数の解剖学的レベルで起こる。不適切な電気的タイミングは、これらの組織的配列を混乱させ、任意の解剖学的レベルで単独で又はさまざまな組み合わせで生じて心ポンプ機能を低下させる場合がある。
【０００４】
左脚ブロック（「ＬＢＢＢ」）によって生じ、しばしば房室遅延を伴う左心室内での伝導遅延は、非同期性心不全を特徴付ける。より詳細には、脚ブロックによる左室伝導遅延は収縮と伸長の局所的不均一性又は非同期性を生じさせ、ポンプ機能を低下させ、室体積の増大によって特徴付けられる陰性左室リモデリングを促す。実験モデルでは、左室電気的興奮、心臓力学及びリモデリング間に直接的な関連性があることが実証されている。心臓再同期療法（「ＣＲＴ」）又は両心室ペーシングとも称される非同期性心不全におけるマルチサイトペーシングの概念的基礎は、収縮性非同期性を減少させると共に室力学を改善するという、心室伝導遅延を最小限に抑えることである。
【０００５】
左室電気的興奮非同期性を最小限に抑えること（「再同期」と呼ぶ）によって、左室力学内のＬＢＢＢ誘発機能障害の一部又は全てが回復する。再同期は、心室体積減少によって特徴付けられるいわゆる「逆」リモデリングを引き起こし、増加した心室駆出分画率によって特徴付けられる改善されたポンプ機能を提供する。結果として、逆リモデリングは減少された心不全疾病率及び死亡率とも関係する。さらに、ＣＲＴの二次効果である房室タイミングの適切な調整は、左室前負荷及び拡張期充満を最大化する。したがって、ＣＲＴは、収縮中に非同期性左心室の負荷を軽減すること及び充満中に左心室前負荷を最大化することによってポンプ機能を改善することができるが、心臓拡張機能のための最適房室タイミングは心室電気機械再同期に不要であり、逆体積心室リモデリングに関与しないことから、これらの二つの効果は互いに独立しており、逆リモデリングは房室関係が不適切に同期がとられている又は存在しないときであっても起こる可能性がある。
【０００６】
非同期性心不全に対するマルチサイトペーシングに応じての再同期及び逆体積リモデリングの並進機構(translational mechanism)は、調整１２誘導体表面心電図上にはっきりと認められる心室興奮波面融合(ventricular activation wavefront fusion)である。基礎基質条件(baseline substrate condition)に関係なく、心室興奮波面融合が存在すると逆リモデリングの確率の増大が予測され、一方で波面融合が存在しないとリモデリングの確率の減少が予測される。
【０００７】
大きい心筋瘢痕体積又は小さい心室伝導遅延などの望ましくない基質条件は、ペーシング技術では変更することができない。これに対して、ペーシング戦略は、例えば心室興奮波面融合を誘発するために心室興奮を変更するために容易に適用することができ、このような指示は心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）を有する完全外来患者に自動的に実施することができる。しかしながら、最近の実験的では、ＣＩＥＤを有する患者の三分の二のみにおいて、従来のＣＲＴ中に心室興奮波面融合のペース調整された体表面心電図的証拠を有することが実施されている。このことは、臨床レスポンダー間で大きな患者間不均一性が存在すること及び従来のＣＲＴペーシングにもかかわらず心室伝導遅延の修正不良が体積リモデリング無反応の大きな原因となることを暗示している。
【０００８】
したがって、心不全疾病率及び死亡率などの臨床効果指標の改善と関連している測定結果及び、中でも注目すべきは逆体積リモデリングを利用する心臓再同期療法のシステム及び方法を提供することが望まれる。また、患者特有ベースでＣＲＴ反応パターンをより正確に特徴付けるとともに臨床的に信頼性の高い測定結果及びペーシング制御パラメータの変化をもたらすシステム及び方法を提供することがより望ましい。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、上記の欠点を解消するために、さまざまな体表面心電図（「ＥＣＧ」）信号から導出されたグローバル基礎心臓電気的活動モデルなどの基礎心臓電気的活動モデルを利用して心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）のペーシング制御パラメータを自動調整するような心臓再同期療法（「ＣＲＴ」）のためのシステム及び方法を提供する。より詳細には、基礎心室興奮シーケンス(baseline ventricular activation sequence)及びペース調整(paced)ＣＲＴ興奮シーケンスは、両方とも、体表面ＥＣＧ信号から導出された改良ＱＲＳ群ベースの視覚的記号言語を用いて特徴付けられる。基礎モデルは、変更されたペーシング制御パラメータを用いて、興奮シーケンス変化を示す患者特有融合反応パターン表現型測定に基づいて、心室電気的非同期性が最小化されるまで、ＣＲＴ反応パターンと繰り返し比較される。患者特有最適融合表現型及び最小心室電気的非同期性（心室伝導遅延の最大減少）をもたらすペーシング制御パラメータは、ＣＲＴのための最終制御パラメータを生成するのに用いられる。したがって、この方法は、最適な左室リードサイトを選択すると共に最良の電気的再同期メトリクスを測定する(titrate)ために、ＥＣＧ融合表現型認識及び関連電気的再同期メトリクスを用いて、ＣＲＴ中に患者特有反応を改善するための動作フレームワークを構成する。
【００１０】
本発明の一側面において、心調律管理（ＣＲＭ）装置を用いて患者の心臓に心臓再同期療法を施す方法を提供する。該方法は、ＣＲＭ装置と電気通信する電極を用いて患者の心臓の心臓電気的活動を示す信号を取得し、取得された心臓電気的活動信号を誘導体表面心電図測定から導出された基礎心臓電気的活動と比較することを含む。また該方法は、前記比較に基づき心室興奮融合反応表現型を決定し、決定された心室興奮融合反応表現型に基づき一以上のペーシング制御パラメータを設定することを含む。その後、一以上のペーシング制御パラメータを用いて心臓再同期療法が患者の心臓に施される。
【００１１】
本発明の別の側面において、患者の心臓に心臓再同期療法を施すための心臓埋め込み型電気装置が提供される。該心臓埋め込み型電気装置は、前記心臓内の心臓電気的活動を示す信号を受信するインプットと、前記心臓に心臓再同期療法を施すために前記心臓に電気的インパルスを与えるインパルス供給システムと、ペーシング制御パラメータと体表面心電図信号から得られた基礎心電図電気的活動を保存するメモリと、前記メモリと通信するプロセッサと、を有することができる。前記プロセッサは、前記受信された信号を受信し、前記受信された信号をグローバル心臓電気的活動のサロゲートと特徴付ける形態学的フレームワークを用いて、前記受信された信号と前記基礎心電図電気的活動を比較し、前記比較に基づいて心室興奮融合反応表現型を決定する。さらに、前記プロセッサは、前記決定された心室興奮融合反応表現型と、前記受信された信号と保存された基礎心臓電気的活動との比較と、に基づいて保存されたペーシング制御パラメータを調整し、受信された少なくとも一つの前記決定された及び前記調整されたペーシング制御パラメータに応じて、前記心臓に心臓再同期療法を施すために、前記インパルス供給システムと通信するよう構成されている。
【００１２】
本発明のさらに別の側面において、心調律管理（ＣＲＭ）装置を用いて患者の心臓に心臓再同期療法を施すためのシステムが提供される。該システムは、前記患者の心臓内の心臓電気的活動を示す信号を取得するために、前記ＣＲＭ装置と電気通信する電極に接続されるよう構成されたインプットと、前記ＣＲＭ装置に動作制御パラメータを通信するよう構成されたアウトプットと、を有する。前記システムは、プロセッサをさらに有し、該プロセッサは、心臓電気的活動を示す信号を受信し、基礎心臓電気的活動情報にアクセスし、前記心臓電気的活動を示す信号と前記基礎心臓電気的活動を比較するよう構成されている。さらに、前記プロセッサは、前記心臓電気的活動を示す信号と前記基礎心臓電気的活動の比較に基づいて、患者特有興奮融合反応表現型を決定し、前記興奮融合反応表現型を用いてペーシングを制御するための少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを決定し、前記少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを用いて心臓再同期療法を行うために、前記少なくとも一つの調整された動作制御パラメータを前記ＣＲＭ装置に通信するよう構成されている。
【００１３】
本発明の上述の及びその他の側面及び利点について、以下に説明する。本明細書は、本明細書に添付された本発明の好ましい実施形態を例として示す図面を参照する。このような実施形態は必ずしも本発明の全範囲を表すものではなく、したがって本発明の範囲は特許請求の範囲及び本明細書を参照して解釈すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の実施形態を実施する際に採用される心調律管理（「ＣＲＭ」）のための例示的な心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）を示す。
【図２】心臓電気的活動のＣＩＥＤ測定値を、心室ポンプ機能（逆リモデリング）の改善を予測するとされたグローバル心臓電気的活動の体表面ＥＣＧ測定値と関連付ける形態学的フレームワークを形成するＱＲＳ群符号又は「グリフ」のセットの例を示す。
【図３Ａ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図３Ｂ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図３Ｃ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図３Ｄ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図３Ｅ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図３Ｆ】刺激波面と、傾斜融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図４】刺激波面と、相殺融合反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図５】刺激波面と、総和融合又は融合不全反応表現型を示す結果として得られる融合波面を示す。
【図６】心臓刺激サイトに関する融合反応表現型を示す。
【図７】逆リモデリングの確率と側部及び前方刺激サイトに刺激が与えられたときの刺激に対するＱＲＳ継続時間の変化との関係を示すグラフである。
【図８】逆リモデリングの確率と融合反応表現型によるＱＲＳ継続時間の変化との関係を示すグラフである。
【図９】心臓再同期療法中に融合反応表現型を特定する例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図１０】認識傾斜融合反応表現型に関する心臓再同期療法ペーシングパラメータを測定する例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図１１】図１０のフローチャートと関連する興奮シーケンスメトリクスログの例を示す。
【図１２】図１０のフローチャートと関連する興奮シーケンスメトリクスログの別の例を示す。
【図１３】（Ａ）〜（Ｄ）は、心臓再同期療法ペーシングパラメータの測定中の興奮シーケンス特性の患者特有関係を示すグラフである。
【図１４】認識された相殺融合反応表現型に関する心臓再同期療法ペーシングパラメータを測定する例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図１５】図１４のフローチャートと関連した興奮シーケンスメトリクスログの例を示す。
【図１６】図１４のフローチャートと関連した興奮シーケンスメトリクスログの別の例を示す。
【図１７】認識された総和融合反応表現型に関する心臓再同期療法ペーシングパラメータを測定する例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図１８】図１７のフローチャートと関連した興奮シーケンスメトリクスログの例を示す。
【図１９】図１７のフローチャートと関連した興奮シーケンスメトリクスログの別の例を示す。
【図２０】多電極左室リードからの心臓刺激サイトに関する融合反応表現型を示す。
【図２１】認識された総和融合反応表現型に関する心臓再同期療法ペーシングパラメータ及びペーシング刺激サイトを測定する例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図２２】図２１のフローチャートと関連した興奮シーケンスメトリクスログの例を示す。
【図２３】心臓再同期療法中の融合反応表現型及び最適ペーシングパラメータの定期的評価の例示的な方法の工程を説明するフローチャートである。
【図２４】本発明の実施形態の実施において採用される心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）のペーシング再生器ハウジングの一例を示す。
【図２５】心臓再同期療法中のグローバル心房興奮のためのＣＩＥＤベースＥＧＭサロゲート及びＥＣＧによって導出された融合反応表現型を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ペースメーカーやペーシング機能を有する埋め込み型除細動器（「ＩＣＤｓ」）などの埋め込み型心調律管理（「ＲＣＭ」）を有する従来の心臓ペーシングは、心臓の所望の部分と電気的に接触している心臓内電極を介して患者の心臓に電気的ペーシングパルスを送ることを伴う。ＣＲＭ装置は通常患者の胸部に皮下移植される。
【００１６】
心臓再同期療法（「ＣＲＴ」）のためのペーシング制御システムの手動、自動又は半自動調整に対する従来の心臓埋め込み型電気装置（「ＣＩＥＤ」）を用いたアプローチは、心不全疾患率及び死亡率、そして特に注目すべきは逆体積リモデリングなどの臨床効果指標の改善と関連付けられていない生理学的に情報不足な装置ベースの測定結果に単に依存するという点で制限される。これらの関連付けを行わない理由として、ＣＲＴ反応に必須な生理学的パラメータに関する知識不足、これらのパラメータが心臓機能の改善の確率にどのように関係しているかということについての不十分な理解、そしてこれらのパラメータをペーシング刺激技術に用いる目的についての情報に関する知識不足が挙げられる。以下に説明するように、本発明は、臨床医が、基質条件、療法の実施及び受け渡し並びに臨床レスポンダーにおいて成果を高めるとともにノンレスポンダーを臨床レスポンダーに変える療法反応の間の相互作用についてのより深い理解を利用する能力を提供する。
【００１７】
図１を参照すると、ＣＲＴに利用される例示的なＣＩＥＤ１００が示されている。そのような例示的なＣＩＥＤ１００は、心臓内リードシステム１０４と電気通信する埋め込み型パルス発生器１０２を含む。
【００１８】
心臓内リードシステム１０４の部分は、上大静脈などの上部静脈系の血管を通って又は他の心臓へのアクセス方法により患者の心臓１０６に挿入されてもよい。心臓内リードシステム１０４は一以上の電極を含み、該一以上の電極は、電極の位置で、空間的に分離された電極間で若しくは電極とパルス発生器１０２のハウジング１０８とのさまざまな組み合わせ間で検知される心臓電気的活動を示す心電図（「ＥＧＭ」）信号を生成する又は電極の位置にペーシング電気パルスを送るように構成されている。オプションで、心臓内リードシステム１０４は、心臓のチャンバ圧力、動き、収縮性、振動又は温度などの生理学的パラメータを検知するように構成された一以上の電極を含んでもよい。
【００１９】
リードシステム１０４は、患者の心臓１０６からの電気信号を検知するとともにペーシングパルスを心臓１０６に送るために、一以上の心臓チャンバの内、上又は近傍に配置された一以上の心臓内電極１１０〜１１４を含んでもよい。図１に示したような心臓内電極１１０〜１１４は、左心室、右心室、左心房、及び右心房を含む心臓の一以上のチャンバにおける電気的活動を検知するため及び該一以上のチャンバのペースを調整するために、用いられてもよい。リードシステム１０４は、心臓に電気的除細動／除細動電気ショックを送る一以上の除細動電極を含んでもよい。
【００２０】
パルス発生器１０２は、心臓の不整脈を検出し、リードシステム１０４を介して心臓１０６に送られる電気刺激パルスやショックの形でペーシング又は除細動治療を制御する電気回路を含む。パルス発生器１０２のハウジング１０８は、さまざまな選択可能な心臓内電極１１０〜１１４との組み合わせで、遠方ＥＧＭを記録するための検知電極としても機能する。このようなコントローラは、プログラム及びデータ・ストレージ用メモリと電気通信するマイクロプロセッサで構成されている。他のコントローラの設計も、当業者によって容易に理解されるであろう。
【００２１】
コントローラとして機能するパルス発生器１０２は、ＣＩＥＤ１００を多数のプログラムモードで動作させるよう構成され、各プログラムモードは、検知された心臓電気的活動に応じて又は自発的心臓電気的活動がないときにペーシングパルスがどのように出力されるかを定める。また、コントローラと、例えば携帯用又はベッドサイドの通信ステーションあるいは患者が携帯又は装着した通信ステーションなどの外部通信装置あるいは又は外部プログラマとの間の通信を容易にするために、通信回路が設けられる。通信回路は、一以上の埋め込まれた、外部の、皮膚又は皮下の生理学的又は非生理学的センサ、患者入力装置あるいは情報システムとの一方向又は二方向通信を容易にしてもよい。
【００２２】
コントローラは、メモリ内に保存されたプログラムされた指示に応じてＣＩＥＤ１００の全体的な動作を制御する。より具体的には、ＣＩＥＤ１００の検知回路は、特定のチャネルの電極によって検知された電圧から、複数の心房、心室及び遠方ＥＧＭ信号（本来の又はペース調整された脈動において生じる心臓の脱分極の時間的経過及び振幅を示す）を、単独及びさまざまな組み合わせで生成する。コントローラは、心臓内電極１１０〜１１４及びパルス発生器１０２のハウジング１０８とともに形成された遠視野電極から検知されたＥＧＭ信号を読み取り、プログラムされたペーシングモードに基づいてペーシング電気パルスの供給を制御する。
【００２３】
ＣＩＥＤ又は他のＣＲＭ装置によって取得されたＥＧＭと、体表面リードシステムを用いる心電図（「ＥＣＧ」）装置によって取得された心電図との直接的比較分析を実現するために形態学的フレームワークが構築される。特に、心臓電気的活動モデルはＣＲＭ装置によるペーシング前後に取得されたＥＣＧから形成される。したがって、このモデルは、異常な基礎グローバル心臓電気的活動、ＣＲＭ装置によって引き起こされるグローバル心臓電気的活動の変化及び心室興奮波面融合を最大化する所望のグローバル心臓電気的活動に関する情報を伝え、これによって心ポンプ機能改善の最大確率を補償する。ＥＧＭは、グローバル心臓活動を記録するためにＥＣＧ装置によって一般的に用いられる体表面リードシステムと同じ観点を共有するわけではないが、形態学的フレームワークを用いることによって、心臓電気的活動のモデルをＣＩＥＤによって記録されたＥＧＭと直接比較してもよい。したがって、複数のＣＩＥＤ  ＥＧＭは、グローバル心臓電気的活動の体表面ＥＣＧ測定値に対する形態学的サロゲートの役割を果たす。
【００２４】
形態学的フレームワークは、心室興奮パターン比較のためのＱＲＳ記号フレームワークと呼ばれる。簡潔にいうと、各表面電極における前ペーシング及び後ペーシングＱＲＳ群は、四つの可能な波形要素：Ｒ、Ｓ、Ｑ及びＱＳに分解される。各ＱＲＳ群の全要素のミリボルト（「ｍＶ」）で表した絶対振幅及びミリ秒（「ｍｓ」）で表した継続時間を用いて、特定の興奮パターンが特徴づけられる。各表面電極における心室興奮は、以下の表１及び図２に示すように、九つの可能なパターンすなわちＱＲＳ記号（「グリフ」）によって特徴付けることができる。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
上述のグリフは心室興奮シーケンスを分類するための視覚記号言語を構成するのに用いられる。各グリフは一つの観点から心室興奮のパターンを特徴付け、グリフの組み合わせを用いて複数の観点から（即ちグローバルな視点で）興奮を表現することができる。各ＱＲＳ記号の要素波形の振幅、方向性、時間分及び他の側面は、心室興奮を定量化するために数値的分析することができる。例えば、分析をすることで、心室興奮の陽性（正の）変化（通常心室伝導遅延における反対向きの基礎力）の証拠が、心室ポンプ機能の改善を説明することができる。
【００２７】
左脚ブロック（「ＬＢＢＢ」）中の典型的な心室興奮は、前平面において右から左、水平面において前から後ろ、体表面ＥＣＧ上において変動軸として記録される。表面リードによって記録される心臓電気的活動をＱＲＳグリフフレームワークで特徴付ける例として、このタイプの心室伝導ブロックは、表面リードＩ、ａＶＬにおける優性な陽性力（グリフ：Ｒ、Ｒｓ）、ａＶＲにおける陰性力（グリフ：ＱＳ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＡＶＦにおける変動性の力（グリフ：Ｒ、Ｒｓ、ｒＳ、ＱＳ）、Ｖ１−Ｖ２における優性な陰性力（グリフ：ＱＳ、ｒＳ）、Ｖ３−Ｖ５における転移（グリフ：ｒＳからＲｓ、Ｒ）及びＶ５−Ｖ６における優性な陽性力（グリフ：Ｒ、Ｒｓ）を伴うステレオタイプ記号サインを生成する。心室伝導ブロックの異なる形態についても、他の特徴的なＱＲＳ記号サインを同様に構築することができる。
【００２８】
ＬＢＢＢの実験モデルは、左心室内の電気的非同期性が心室興奮波面融合によって最小化されたときに心室ポンプ機能の最大改善が見られることを実証する。マルチサイトペーシング時における波面反対及び逆転は、二つの直交面で表現されるＱＲＳ波面要素の方向性の変化、ＱＲＳ波面要素の振幅の変化（出現、増大、後退又は減少など）及び／又は基礎興奮に対するＣＲＴペース調整ＱＲＳ継続時間（「ＱＲＳｄ」）によって表される心室興奮時間の変化によって特徴付けられる心室興奮波面融合の予測可能なＥＣＧ証拠をもたらす。例えば、前面電気軸の変化は、正常又は左軸偏位（「ＬＡＤＥＶ」）を右軸偏位（「ＲＡＤＥＶ」）に変える。この偏位は、前面における興奮の逆転、例えば右から左が左から右へ逆転することを示す。同様に、水平面における興奮逆転は、優性電気力の前方から後方が後方から前方へ変わる変化によって示される。このようなグローバル心室電気興奮における代表的な方向性変化は相関性を有するが、基礎電気興奮、ペース調整興奮、ペーシング制御パラメータ、ペーシングリード位置及びその他の検討事項間の相互作用に応じてさまざまな程度で出現してもよい。心室融合の証拠を特徴付ける別の方法は、ペーシング前後において、興奮波面逆転を示す予測方向における最大Ｒ波、Ｓ波又はＱＳ波の振幅の変化の、局地的又はグローバルな測定値を使用するというものである。
【００２９】
さらに、ＱＲＳ記号サインの変化は、優性左方力を有するリードに右方力が出現するにつれて明らかになる。例えば、リードＩ及びａＶＬにおいて、ｑＲ、ＱＲ及びＱＳグリフがＲ、Ｒｓ又はＲＳグリフに取って代わる。これらの変化は前面における興奮の逆転（右から左、から左から右）を示す。さらに、前方力が優性後方力を有するリードに現れ、これは、リードＶ１におけるＱＳグリフからｒＳ、ＲＳ、Ｒｓ又はＲグリフへの変化、リードＶ２におけるＱＳ又はｒＳグリフからＲＳ、Ｒｓ又はＲグリフへの変化、リードＶ３におけるｒＳ又はＲＳグリフからＲｓ又はＲグリフへの変化などによって特徴付けられる。これらの変化は、水平面における興奮の逆転（前方から後方、から後方から前方）を示す。グローバル心臓電気的活動の基礎表面リード測定値及びマルチサイトペーシング時のこれらの測定値の予測変化に関する前述の情報は、ＱＲＳ記号フレームワークに翻訳されると、ＣＩＥＤによって読み込みすることができるとともにＣＩＥＤで記録されるＥＧＭと比較することができる心臓電気的活動モデルの中に組み込まれる。
【００３０】
局所的及び部分的ＱＲＳ記号サインの予測変化は、本明細書で「中枢リード」と記載する特定表面ＥＣＧリード：Ｉ、ａＶＬ、特にＶ１及びＶ２においてもっとも顕著であることに注目すべきである。これらの中枢リードは、垂直な前面及び水平面におけるグローバル心室興奮を特徴付ける。リードＩ及びａＶＬは前面における右から左方向のグローバルな興奮を示し、一方でリードＶ１及びＶ２は水平面における前から後方向へのグローバルな興奮を示す。したがって、グローバル心室興奮の分析への代替的なアプローチは、精度を落さずに、減少した表面ＥＣＧリードセット（中枢リードのみを含む）からの情報を有する心臓電気的活動モデルを利用する。したがって、例示の減少したリードセットは、前面において興奮波面逆転を評価するために一から二本のリード（I、ａＶＬリードなど）及び水平面において一から二本のリード（Ｖ１、Ｖ２リードなど）を含む。さらに、中枢リードＩ及びＶ１のみを含むさらに単純な表面ＥＣＧリードセットを用いても、前面及び水平面における興奮波面逆転を検出するのに十分観測可能な電力を提供することが可能である。
【００３１】
心臓再同期療法実施のための本方法は、大きく二つの段階にまとめられる。第一に、心臓電気的活動のモデルが生成されてＣＲＭ装置に与えられ、第二に、ペーシング制御パラメータが、連続的、拍毎又はほぼ連続的に実質的に最適なグローバル心室興奮波面融合を実現するよう連続的に調整されるよう、ＣＲＭ装置によって記録されたＥＧＭが、与えられたモデルとリアルタイムで比較される。心臓電気的活動のモデルは、先ず、ペーシング前後において表面リードからＥＣＧ信号を取得することによって生成される。次に、これらの信号はグローバル心室興奮のために分析される。ＱＲＳ記号フレームを用いて、取得されたＥＣＧ信号におけるグローバル心室興奮波面融合のマーカーが、体表面ＥＣＧ測定値についてのＣＩＥＤ  ＥＧＭサロゲートに送られる。このサロゲートは、単一又は複数の、相補的な心臓内の、局所的及び遠方ＥＧＭ  ＱＲＳグリフから形成される。これらのサロゲートは、体表面ＥＣＧへの後続の絶対的な依存を除外し、あるいは周期性体表面ＥＣＧベースの評価及び調整と共存し、患者特有ベースでのペーシング療法の自動測定(titration)のための終点ターゲットである。
【００３２】
上述の本方法では、ペーシング療法の測定のための単一の全体的なプロセスが実行される。しかしながら、分析によれば、ペーシングパラメータを連続的に調整したにもかかわらず、患者によって波面融合を最適化する一般的なペーシング療法の方法に対する異なる反応が示されることが示されている。より具体的には、非同期性心不全患者におけるＣＲＴ前後の心室興奮シーケンス特徴のＥＣＧベースの分析は、ＣＲＴに対する、三つの区別可能な、相互排他的な包括的な心室興奮反応パターン表現型を説明する。さらに、患者の逆リモデリング及び心臓機能の改善の確率は、誘発反応パターン表現型に直接関係付けられてもよい。このことを考慮すると、本発明の方法を用いて、ペーシング療法に対する反応パターンをより深く理解するとともにより特徴付けることができ、反応パターンに基づく最適心室興奮波面融合の患者特定証拠の達成及び維持を介して、反応パターンを用いて心臓機能の改善の確率を決定すると共にペーシング療法の測定を最大化することができ、したがって心臓機能の改善の確率が最大化される。
【００３３】
通常、ＣＲＴは、二以上のソース又は刺激サイト（二室ペーシングの際の右心室及び左心室の最も電気的に遅延した部分）からの進行波面を伴う。波動力学の原理によれば、これらの波面ソースは、時間的及び空間的に一定であるので、高コヒーレンスであると特徴付けられてもよい。より具体的には、波面は、ＣＩＥＤコントローラを用いて、安定で同期がとられたペーシング刺激によって開始されるので、同じ周波数（単位時間当たりの波の数）を有し、即ち、例えば、一定刺激率と同じである。同様に、刺激サイト及び伝搬経路が解剖学的に不変であるので、興奮波面は空間的に一定である。これらの関係は任意の一対の刺激電極（例えば、単一電極刺激リード間、単一リードの複数の刺激電極間又は複数の電極を有するリード間）に適用できることに注目されたい。
【００３４】
融合波面は個別の波面の合成物であり、個別の波面の位相関係及び振幅の影響を受ける。位相関係は、刺激タイミング（同時対順次的刺激など）、経路長及び波面伝搬に対する隔壁（瘢痕など）の影響を受ける。通常、高波面コヒーレンスの重要性は、波面間の相対的な位相関係が一定である又は固定されているということである。しかしながら、波面挙動における一部の力学的変動が、介在する心筋組織の伝導性の変動によって生じる可能性がある。さらに、波面位相関係は、ペーシング制御パラメータの操作によって変更することができる。したがって、臨床改善（特に逆リモデリング）の増大した確率と関連付けられかつ個別患者に合わせた特定の所望パターンを達成するために、集合体の融合波面をペーシング制御パラメータによって操作することができる。
【００３５】
本発明によれば、有効又は無効な心室興奮波面融合反応の一般的認識のために波面伝搬を分析するために、波動力学を用いる概念的フレームワークが提供される。より具体的には、このフレームワークは、ＬＢＢＢ及びＣＲＴ中の特定の興奮パターンを特徴付けるための理論的構図を提供する。この構図において、ＣＲＴは、二以上のソース又は刺激サイト（二室ペーシングの際の右心室及び左心室の最も電気的に遅延した部分）からの個別の進行波面間の高コヒーレントな波面干渉の例を説明する。このことを単純な有効／無効観測よりさらに一歩進めると、示された波面干渉の特徴は、ＣＲＴに対する三つの区別可能な、互いに除外可能な、包括的な心室興奮反応パターン表現型（傾斜融合(oblique fusion)レスポンダー表現型、相殺融合(cancellation fusion)レスポンダー表現型及び総和融合(summation fusion)ノンレスポンダー表現型）に区別することができ、これについては以下に詳しく説明する。
【００３６】
上述のように、融合波面は個別の波面の合成物であり、個別の波面の位相関係及び振幅の影響を受ける。伝搬波面が反対（opposed）である場合、結果としてもたらされる融合波面の興奮パターンは弱め合う干渉を反映する。本明細書で用いる場合、弱め合う干渉とは、二つの進行する反対波面が、さまざまな程度で、引き算によって互いに相殺される傾向があることを意味する。したがって、この場合、ＬＢＢＢの基礎心室興奮シーケンスサインが、変動可能に反対の進行波面の混合の有効ペース調整心室興奮シーケンスによって置き換えられる。本明細書で用いる場合、有効とは、左心室（「ＬＶ」）ポンプ機能の改善の必須条件である、ＬＢＢＢに対する心室伝導遅延を減少させる興奮シーケンスを意味する。
【００３７】
これに対して、ＣＲＴ中のＬＢＢＢ基礎興奮シーケンスの強調の観測は、強め合う干渉によって特徴付けられる。本明細書で用いる場合、強め合う干渉とは、二つの進行波面が総和によって互いを強め合うことを意味し、したがって基礎心室伝導不良が悪化する。このような形の無効ペース調整心室興奮シーケンス又は融合不良は、ＬＢＢＢに対する心室伝導遅延を減少させず、これによりＬＶポンプ機能の改善の可能性を除外する。また、場合によって、強め合う干渉は下部の心室伝導遅延を促進する可能性がある。
【００３８】
上述の干渉パターンは、基礎波面シーケンスと比べた場合の伝搬波面の相対的位相関係（波面のピークと谷の相対的タイミング）及び相対的波振幅を分析することによって特徴付けることができる。さらに、ペース調整波面と基礎波面のＱＲＳ継続時間（「ＱＲＳｄ」）間の差分計算により、波面の位相関係及び相対的振幅を反映するとともに、合計の心室電気的非同期性の変化を定量化することができる。「ＱＲＳｄｉｆｆ」（又は「ＱＲＳｄｅｃ」）と称されるこの差分計算は、１２誘導体表面ＥＣＧから、以下の式に基づいて導出することができる。
【００３９】
【数１】
2014522697.tif 000004
【００４０】
基礎ＱＲＳｄ（「ｂＱＲＳｄ」）は、合計基礎心室電気興奮時間（「ｂＶＡＴ」）を測る基準である。ペース調整ＱＲＳｄ（「ｐＱＲＳｄ」）は、合計ペース調整心室興奮時間（「ｐＶＡＴ」）を測る基準である。したがって、ＱＲＳｄｉｆｆは、ＣＲＴ前後の合計心室興奮（「ＶＡＴ」）の差を測る基準である。ｐＱＲＳｄがｂＱＲＳｄよりも短い場合、ＱＲＳｄｉｆｆは陰性（負）（ゼロより小さい）であり、合計心室電気的非同期性が減少したこと及び電気的再同期がより有効であることを示す。次第に陰性となるＱＲＳｄｉｆｆは、あまり陰性でないＱＲＳｄｉｆｆ値に比べて、基礎心室伝導遅延がより修正されたことを示すとともに、逆リモデリングの増大した確率と関連する。これに対して、ｐＱＲＳｄがｂＱＲＳｄよりも長い場合、ＱＲＳｄｉｆｆは陽性（正）（ゼロより大きい）であり、合計心室電気的非同期性が増大したこと及び電気的再同期があまり有効でないことを示し、これは、逆リモデリングの減少した確率と関連付けることができる（心室興奮シーケンスの陽性の変化がないなどのさらなる証拠と合わせて関連付けることができ、以下に詳しく説明する）。さらに、したがって、中立(neutral)又はゼロ値であるＱＲＳｄｉｆｆは、ＶＡＴの変化がないことを示す。ＱＲＳｄｉｆｆは、ＣＲＴに対する反応の基礎ＬＶ伝導遅延における変化の尺度として用いることができる。ＱＲＳｄｉｆｆは、例えば最大左心室電気的興奮時間（「ＬＶＡＴｍａｘ」）によって基礎ＬＶ伝導遅延を説明する。任意の与えられたｐＱＲＳｄについて、より大きい（より陰性の）ＱＲＳｄｉｆｆは、ＬＶＡＴｍａｘが（より長いｂＱＲＳｄから）減少したことを意味する。逆に、より小さい（より陽性の）ＱＲＳｄｉｆｆは、ＬＶＡＴｍａｘが変化していない又は長期に及ぶことを意味する。
【００４１】
上述の波面干渉パターン及び特徴に関して、三つの区別可能かつ互いに除外可能な観測波面融合表現型について、以下に説明する。これらの表現型の特定は、逆リモデリングの確率の決定を助けることができるとともに、最適なＣＲＴのためのペーシングパラメータを決定するための特定測定シーケンスを提供するのに用いることもできる。
【００４２】
傾斜（非対称）融合レスポンダー表現型
【００４３】
傾斜又は非対称融合波面は、間接的に反対の波面の組み合わせを説明する。本明細書で用いる場合、「傾斜」との用語は、平行でも垂直でもない波面干渉を指す。個別の波面は高コヒーレンス（同じ周波数）、一定だがやや逆の位相関係（−９０度よりも大きいが−１８０度よりも小さい）及び同じ又は異なるピーク振幅によって特徴付けられる。
【００４４】
傾斜又は非対称融合波面表現型の弱め合う波面干渉は、新たなＱＲＳ成分波面の出現及び伝導遅延逆転の予測方向における先在の成分波面の後退によって特徴付けられ、これは興奮シーケンスの有効な又は陽性の変化を示す（ＣＲＴ前に測定された基礎波面と比較して）。陰性のＱＲＳｄｉｆｆ（合計心室電気的非同期性）は、この表現型を特徴付けるのには必要ではないが、しばしば観測され、ペーシング制御パラメータの影響を受ける。一部の患者では、ＱＲＳｄｉｆｆは予測方向における興奮シーケンスの陽性の変化にもかかわらず中立である又は減少する（より陽性となる）。さらに、傾斜融合レスポンダー表現型は側壁刺激サイトで最もよく観測される。
【００４５】
傾斜融合波面表現型のさまざまな例示的波面特徴の概略的表現が、図３Ａ〜３Ｆに示される。特に、図３Ａは、側壁刺激サイトからの同時両心室ペーシング中の単一チャンバ右心室波面アウトプット（「ＲＶＯ」）及び単一チャンバ左心室波面アウトプット（「ＬＶＯ」）を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＬＶＯがＲＶＯよりも大きい）、時間的整列及び逆位相関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すＲグリフと、合計ＶＡＴが若干減少したことを示す若干陰性のＱＲＳｄｉｆｆを示す。これらの特徴を基礎波面と比較して決定する方法については以下でさらに説明する。
【００４６】
図３Ｂは、側壁刺激サイトからの同時両心室ペーシング中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＬＶＯがＲＶＯよりも大きい）、時間的非整列（異なる伝導時間又は伝導経路による）及びやや位相がずれた関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すＲＳグリフと、合計ＶＡＴが不変であることを示す中立（ゼロ値）のＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００４７】
図３Ｃは、側壁刺激サイトからの同時両心室ペーシング中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＬＶＯがＲＶＯよりも大きい）、時間的非整列（左心室遅延を伴う異なる伝導時間による）及びやや位相がずれた関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すｑＲグリフと、合計ＶＡＴが不変であることを示す中立（ゼロ値）のＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００４８】
図３Ｄは、順次両心室ペーシング（左心室の後に右心室）中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＬＶＯがＲＶＯよりも大きい）、時間的非整列（順次ペーシングによる）及びやや位相がずれた関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すＲＳグリフと、合計ＶＡＴが不変であることを示す中立（ゼロ値）のＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００４９】
図３Ｅは、順次両心室ペーシング（左心室興奮遅延）中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＬＶＯがＲＶＯよりも大きい）、時間的整列（左心室獲得待ち時間又は進出ブロックによる）及び逆位相関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すＲグリフと、合計ＶＡＴが不変であることを示す中立（ゼロ値）のＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００５０】
図３Ｆは、前静脈刺激サイトからの同時両心室ペーシング中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等でない振幅（ＲＶＯがＬＶＯよりも大きい）、時間的整列及びやや位相がずれた関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮のわずかな陽性変化を示すｒＳグリフと、合計ＶＡＴのわずかな増大を示す若干陽性のＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００５１】
相殺（対称）融合レスポンダー表現型
【００５２】
相殺又は対称融合波面表現型は、直接的に反対の波面の組み合わせを説明する。本明細書で用いる場合、「相殺」との用語は、直接反対の（換言すると平行又は完全に位相がずれている）波面干渉を指す。これらの興奮波面は、高コヒーレンス（同じ周波数）、一定の高逆位相関係（−１８０度に近づく又は逆位相）及び同じ又は同様波面ピーク振幅によって特徴付けられる。
【００５３】
相殺又は対称融合波面は、大きな度合いの相殺を示す。より具体的には、このような伝搬波面が完全に位相がずれているような場合、一方の波面の頂点が他方の波面の谷と一致して相殺される。したがって、出現する融合波面は引き算による両個別波面の合成物減少である。相殺又は対称融合波面の弱め合う波面干渉は、優性ＱＲＳ成分波面の消滅によって特徴付けられ、興奮シーケンスの急激な陽性変化を示す。全ＱＲＳ波面成分は減少し、ＱＲＳｄｉｆｆは最大化される（基礎ＬＢＢＢに対する全心室電気的非同期の大きな減少を示す）。
【００５４】
相殺融合レスポンダー表現型は、側壁刺激サイトでほぼ独占的に観測される。ペース調整されたＱＲＳｄは通常相殺融合レスポンダーで最も短く、その結果、ＱＲＳｄｉｆｆは通常、任意の基礎ＱＲＳｄについて、上述の傾斜融合波面表現型において観測されたＱＲＳｄｉｆｆと比べてより大きい。合計心室電気的非同期性の減少を示すＱＲＳｄｉｆｆの大きな増大は必須であり、相殺融合表現型に対する唯一のマーカーとなり得る。また、波面後退は、典型的に観測されるものの、必須ではない。例えば、中枢リードにおける小規模な（準優性の）及び大規模な（優性の）ＱＲＳ波面成分の後退は典型的であるが（例えばＶ１−Ｖ３でのＲ後退及びＶ１−Ｖ３でのＱＳ／Ｓ後退）、必要ではない。
【００５５】
表４に、例示的な相殺（対称）融合表現型の概略的表現を示す。特に、図４は、側壁刺激サイトからの同時両心室ペーシング中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等の振幅、時間的整列及び逆位相（１８０度）関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化を示すｑｓグリフ（後部の力の後退）と、合計ＶＡＴの大きい減少を示す大きい陰性ＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００５６】
総和融合ノンレスポンダー表現型
【００５７】
総和融合波面表現型は、同相の波面の組み合わせ（平行かつ反対でない、ピークと谷が整列したものを考える）を説明する。これらの興奮波面は、高コヒーレンス（同じ周波数）であるが、一定の高同相関係よって特徴付けられ、波面の総和をもたらす。総和融合波面の強め合う波面干渉は、中枢リードによる予測されるＱＲＳ変化がないこと、先在の波面の増強及び中立又は陽性ＱＲＳｄｉｆｆ（合計ＶＡＴの増大を示す）によって特徴付けられる。到底興奮の陽性変化の証拠はみつからない。これらの関係の結論は、基礎心室興奮シーケンスが不変である又は強調（「増幅」）されたということである。
【００５８】
増幅は、基礎心室伝導遅延が悪化されたことを示す。これは、中立（差がない）、あるいはより頻繁には、合計心室電気的非同期性の望ましくない増大（「伝導遅延スタッキング」という）を示すＱＲＳｄｉｆｆの陽性値を伴う。この反応パターンは非側壁刺激サイトで最もよく観測されるが、ペーシング制御パラメータを不適切に適用した際に側壁刺激サイトにおいて記録されるものでもあり及び／又は有効ペース調整興奮波面伝搬に対する基質関連障壁の結果でもある。
【００５９】
総和融合ノンレスポンダー表現型は、真の又は顕性(manifest)融合不良表現型と、不顕性(concealed)融合不良表現型と、の二つのサブタイプを含む。顕性融合不良表現型は上記で特徴付けた真の強め合う干渉を示す。図５は、例示的な顕性融合不良表現型の概略的表現を示す。特に、図５は、中心静脈刺激サイトからの同時両心室ペーシング中のＲＶＯ波面及びＬＶＯ波面を説明する。二つの波面は、高コヒーレンス、同等の振幅、時間的整列及び同相（総和）関係を示す。結果としてもたらされる融合波面は、興奮の陽性変化がないことを示すＱＳグリフと、合計ＶＡＴの大きい増大を示す大きい陽性ＱＲＳｄｉｆｆを示す。
【００６０】
不顕性融合不良表現型は、強め合う干渉の偽形態を有する患者において特徴付けられる。つまり、興奮シーケンスの陽性変化が到底ないにもかかわらず、ペーシング制御パラメータへの変化が傾斜融合又は相殺融合反応（つまり弱め合う干渉）への転換を生じさせる可能性が存在する。特に、以下でさらに議論するように、両心室ペーシングのタイミングの変化（同時から順次的な心室刺激へなど）又は多電極ＬＶリードを用いる代替の(alternate)刺激経路の選択は、十分非同期性の波面周波数タイミングを生成し、以前は隠れていた傾斜又は相殺融合反応表現型を示す可能性がある。不顕性融合反応は、通常は右から左とは対照的に左から右がより大きいような差異を示す二方向性心室伝導時間、例えば瘢痕体積による固定伝導ブロック、機能性伝導ブロック、左心室獲得待ち時間若しくは進出ブロック及び／又は当業者にとって周知の他の因子によって起こる場合がある。
【００６１】
図６は、ペーシング刺激サイト、心室興奮波面伝搬、波面干渉パターン及び心室興奮反応パターン表現型の関係のまとめを説明する。特に、相殺融合は直接的に反対の又は１８０度の波面間（例えばＲＶ１とＬＶ１の間）の位相関係において生じ、傾斜融合は間接的に反対の又は９０から１８０度の波面間（例えばＲＶ１とＬＶ２の間）の位相関係において生じ、総和融合は同相又は０から９０度の波面間（例えばＲＶ１からＬＶ４の間）の位相関係において生じる。以下でさらに議論するように、逆リモデリングに関するこれらの示されたパラメータ間の相互関係は、融合反応表現型に特有のＣＲＴの自動測定を定式化するのに用いることができる。
【００６２】
上述の融合反応表現型を、各々、逆リモデリング及び心臓機能の改善の確率とおおまかに関連付けることができる。さらに、他のパラメータに加えて正しい融合反応表現型の特定を用いて、逆リモデリングの確率をより詳細に見積もることができる。基質、ＬＶ刺激サイト、ペーシング制御パラメータの適用又は心室興奮融合反応パターンの単一のパラメータでは個別患者ベースで逆リモデリングの確率を説明するには十分でないものの、調査によれば、有利なパラメータの組み合わせを有する患者においてリモデリングの最も高い確率が観測され、その一方で複数の有利なパラメータを欠く患者においてリモデリングの最も低い確率が観測された、と認識されている。さらに、一以上の有利なパラメータの強い現れは、一以上の一以上の有利なパラメータの不在を克服することができる。逆に、場合によっては、単一の強陰性パラメータ（小さい左心室興奮時間など）は、有利なパラメータの任意の組み合わせによって克服することができない。例えば、以下に示す表２は、高い、中くらいの及び低い逆リモデリング確率を示す特徴的なパラメータの組み合わせを説明し、そのような条件下での例示的な全リモデリング率と、観測された傾斜融合表現型及び相殺融合表現型と関連した逆リモデリング率とを含む。
【００６３】
【表２】
2014522697.tif 000005
【００６４】
上の表２を参照すると、傾斜及び相殺融合表現型（弱め合う干渉を示す）は逆リモデリングの増大した確率と関連し、一方で顕性融合不良表現型（強め合う干渉を示す）は逆リモデリングの実質的に減少した又は欠如した確率と関連すると認められる。また、逆リモデリングへのＱＲＳｄｉｆｆの影響は、側壁刺激サイトについて最大であり、非側壁刺激サイトについて最小である。つまり、図７に示すように、リモデリングの確率は、非側部サイトについてほぼＱＲＳｄｉｆｆの値に無関心である。結果として、ＣＲＴペーシング制御パラメータは、左心室刺激サイトの知識によって影響を受け得る。さらに、逆リモデリングの確率へのＱＲＳｄｉｆｆの影響は融合反応表現型によって異なる。図８に示すように、逆リモデリングとより大きいＱＲＳｄｉｆｆの高まる関係は、傾斜融合に比べて相殺融合の方がより傾斜が急である。さらに、傾斜融合の際のリモデリング率はＱＲＳｄｉｆｆに対して条件付きの感度を示す。例えば、有利な基質条件（低いＬＶ瘢痕スコアなど）を有する傾斜融合レスポンダー表現型は、ＱＲＳｄｉｆｆにかかわらず、リモデリングのより高い確率と関連付けられ、一方で、不利な基質条件（高いＬＶ瘢痕スコアなど）を有する傾斜融合表現型は、リモデリング率が、ＱＲＳｄｉｆｆが大きい（より陰性）ときは同様に高いが、ＱＲＳｄｉｆｆが小さい（より陽性）のときは低い。さらに、相殺融合の際のリモデリング率は、ＱＲＳｄｉｆｆに対してかなり感度が高い。例えば、基質条件にかかわらず、大きい（より陰性の）ＱＲＳｄｉｆｆを有する相殺融合において最も高いリモデリング率が観測され、一方で小さい、中立の又は増大するＱＲＳｄｉｆｆでの相殺融合において実質的により低いリモデリング率が観測された。
【００６５】
したがって、左心室逆リモデリングは、患者特有三段階事象連鎖の予測可能な結果と見なすことができる。第一段階又は「基質段階」は、固定であり、前述のように基礎ＥＣＧ法を用いて瘢痕体積及びＬＶＡＴｍａｘによって特徴付けられる。第二段階又は「手順結果段階」は、患者特有ＥＣＧ融合反応表現型を生成するインプラントでのＬＶリード（側部対非側部）を示す。第三段階又は「ＥＣＧ表現型測定段階」は、ＥＣＧ融合反応表現型を調節するチャンバタイミング及びＱＲＳｄｉｆｆによって示されるＶＡＴの減少を参照する。例えば、下の表３は、上述の三段階に基づきリモデリング率を示す。
【００６６】
【表３】
2014522697.tif 000006
【００６７】
上の表３によれば、良好な基質、側部リード及び融合ノンレスポンダー表現型を有する患者について、リモデリング率は４０％である。同じ患者で測定されたＥＣＧ融合反応（例えば、不顕性無反応からの直接(immediate)融合反応又は変換融合反応）においては、リモデリング率は、傾斜融合表現型についてはほぼ７２％にまで増加し、相殺融合表現型については１００％にまで増加する。何れかの融合反応表現型がＶＡＴをさらに減少することによって促進された場合、リモデリング率はそれぞれ９６．１％及び１００％に達する。これらの測定リモデリング率は、有利な基質条件及びすでに良好なリモデリング確率を有する患者において、ＬＶリードサイト及び電気的再同期の測定によって改善される可能性があることを示す。
【００６８】
悪い基質条件、側部刺激サイト及び融合ノンレスポンダー表現型を有する患者については、リモデリング率は低い（４７．６％）。何れかの融合反応表現型を生成することでリモデリング率はわずかに改善され、相殺融合表現型の大きなＱＲＳｄｉｆｆに近づく測定によりリモデリング率が９０％近くにまで増加する。良好な基質条件、非側部ＬＶリードサイト及び傾斜又は相殺融合表現型の患者については、リモデリング率は、側部リードを有する他は同様の患者に比べて実質的に低い。最後に、悪い基質条件及び非側部リードを有する患者については、リモデリング率は融合反応表現型にかかわらず低い。
【００６９】
まとめると、ＥＣＧ表現型は、ＬＶ伝導遅延の逆転の有無の直接的な目に見える証拠及び電気的再同期効率の数値的定量化可能指標を与える患者特有ＣＲＴアウトプット測定値である。融合表現型は、分解されたＱＲＳ群ベースの記号言語を用いて表示される。融合グリフの三つのサブタイプは、波動伝搬中の干渉の原理を用いて生成される。傾斜及び相殺表現型は、有効波面融合の異なる度合いを表すとともに、リモデリングの増大した確率と関連する。電気的再同期の効率は、心室電気的非同期性（ＶＡＴ）の減少を列挙するとともに増大したリモデリングの確率と関連する、患者特有の、融合反応表現型とリンクしたＱＲＳｄｉｆｆによって定量化される。反対に、融合無反応表現型は、波面総和（融合不良）を表し、増大したＶＡＴ及び減少したリモデリングを伴う。ＥＣＧ表現型、電気的再同期効率及び逆リモデリングの確率は、ＬＶリードサイトの影響を強く受ける。二つのＥＣＧ融合反応表現型は側部リードからしばしば生成され、一方で融合無反応表現型は非側部リードと関連する。何れかの融合反応表現型について、ＶＡＴ（ＱＲＳｄｉｆ）及びリモデリングの確率の減少並びにＬＶ体積減少は、非側部リードよりも側部リードの方が大きい。最大のＱＲＳｄｉｆｆ、ＬＶ体積の最大減少及び最も高いリモデリング確率を伴う相殺融合反応表現型は、ほぼ例外なく側部リードから生成される。最後に、ＶＡＴの減少（より大きいＱＲＳｄｉｆｆ）と増大したリモデリング率の関係は、非側部リードよりも側部リードの方が急であり、傾斜融合反応表現型よりも相殺融合反応の方が急である。
【００７０】
本発明によれば、融合レスポンダー表現型の認識の方法は、上述のＣＩＥＤベースＥＧＭサロゲートに変換されたＥＣＧ分析構造を用いてグローバル心臓電気的活動モデルを構築する工程と、特定の融合表現型を示す基準の波面特徴を分析する工程と、を含む。
【００７１】
より具体的には、図９に示すように、ＱＲＳ記号サイン、心室興奮のグローバル測定値及びＱＲＳ継続時間を決定するために表面ＥＣＧ方法論を用いて、基礎心室興奮を分析する（プロセスブロック２００）。次に、単一チャンバ右心室及び左心室ペーシングを開始し（プロセスブロック２０２）、ＱＲＳ記号サイン、心室興奮のグローバル測定値及びペース調整ＱＲＳ継続時間を決定するために表面ＥＣＧ方法論を用いて各心室興奮シーケンスを分析する（プロセスブロック２０４）。単一チャンバペーシングに続いて、両心室ペーシングを開始し（プロセスブロック２０６）、ＱＲＳ記号サイン、心室興奮のグローバル測定値及びペース調整ＱＲＳ継続時間を決定するためにＱＲＳ記号方法論を用いてペース調整心室興奮シーケンスを分析する（プロセスブロック２０８）。同時両心室ペーシング中に、ペース調整ＱＲＳｄと基礎ＱＲＳｄの間でＱＲＳｄｉｆｆを決定する（プロセスブロック２１０）。ＱＲＳｄｉｆｆの決定後、基礎心室興奮シーケンスをペース調整心室興奮シーケンスと比較し（プロセスブロック２１２）、傾斜（非対称）融合レスポンダー表現型を示すパラメータを満足しているか否かを決定する（プロセスブロック２１４）。そうであれば、傾斜融合レスポンダー表現型を特定し（プロセスブロック２１６）、特定プロセスが完了する（プロセスブロック２１８）。そうでなければ、相殺（対称）融合レスポンダー表現型を示すパラメータを満足しているか否かを決定する（プロセスブロック２２０）。そのようなパラメータを満足していれば、相殺融合レスポンダー表現型を特定し（プロセスブロック２２２）、特定プロセスが完了する（プロセスブロック２１８）。そうでなければ、融合ノンレスポンダーレスポンダー表現型を示すパラメータを満足しているか否かを決定する（プロセスブロック２２４）。そのようなパラメータを満足していれば、融合ノンレスポンダー表現型を特定し（プロセスブロック２２６）、特定プロセスが完了する（プロセスブロック２１８）。
【００７２】
傾斜融合レスポンダー表現型を示すパラメータのセットは、中枢リード（Ｖ１−Ｖ３など）における新たな前方向きの力（Ｒ波）の発生、中枢リード（Ｖ１−Ｖ３など）における後方向きの力（ＱＳ，Ｓ波）の後退の有無、中枢リード（Ｉ、ａＶＬなど）における左向きの力（Ｒ波）の後退の有無、中枢リード（Ｉ、ａＶＬなど）における右向きの力（Ｑ、ＱＳ）の発生の有無、ＱＲＳｄｉｆｆが陰性、中立又は陽性であること、を含む。
【００７３】
相殺融合レスポンダー表現型を示すパラメータのセットは、中枢リードによる興奮逆転の予測方向における新たなＱＲＳ波形成分の発生がないこと、中枢リード（Ｖ１−Ｖ３など）における後方向き後から（ＱＳ，Ｓ波）の後退、中枢リード（Ｖ１−Ｖ３における）前方向きの力（Ｒ、ｒ波）の後退の有無、中枢リード（Ｉ、ａＶＬなど）における左向きの力（Ｒ波）の後退の有無又は右向きの力（ＱＳ、Ｓ波）の増幅、ＱＲＳｄｉｆｆ値が陰性であること、を含む。
【００７４】
融合ノンレスポンダー表現型を示すパラメータのセットは、中枢リードによる興奮逆転の予測方向における新たなＱＲＳ波形成分の発生がないこと、中枢リードによる興奮逆転の予測方向における既存の波形成分の後退がない又は最小限であること、既存のＱＲＳ波形成分（興奮逆転の予測方向と反対）の増幅、ＱＲＳｄｉｆｆ値が中立又は陽性であること、を含む。
【００７５】
いったん融合反応表現型が特定されると（図９のプロセスの完了によって示される）、最適融合興奮を達成するためのペーシング制御パラメータを測定するための、特定された表現型に特有のプロセスが、開始される。例示の制御パラメータ調整は、短縮することによるなどのペース調整房室間隔（「ｐＡＶＩ」）の操作、あるいは早期興奮心室の前に固定又は可変間隔で電気的に遅延された心室を刺激することによるなどの心室−心室即ち「Ｖ−Ｖ」タイミング間隔を用いた順次的に同期がとられた両心室（「ＢＶ」）ペーシングタイミングの操作を含む。さらに、下記にさらに説明するように、場合によっては特定融合反応表現型の最適化は多電極ＬＶリードを用いることによって一部の患者で促進されることがある。
【００７６】
図１０に、傾斜融合レスポンダーにおける最適興奮融合を測定するための例示のプロセスの概要を示す。このプロセスの普遍的目標は、最適な傾斜融合及び房室再同期を達成するペーシング制御設定の組み合わせを特定することである。ｐＡＶＩ、右心室及び左心室刺激のタイミング並びに左心室伝導遅延の修正の間の関係により、このプロセスは、両心室ペーシング（特にＬＶ興奮タイミング）の最適化とｐＡＶＩの最適化の二つの主要なシーケンスを介して実施してもよい。以下に記載する図１０のプロセス工程はこのアプローチを広い意味でまとめているが、完全ではない。
【００７７】
まず、固定ｐＡＶＩにおいて（例えば、１００ｍｓ又は固有ＡＶＩ（「ｉＡＶＩ」）の５０％にて）同時ＢＶペーシングを実施する（プロセスブロック２２８）。場合によっては、図９の特定プロセスで実施された同時ＢＶペーシングを続けてもよい。次に、興奮シーケンスアウトプットメトリクス又は基礎波形の測定値（例えば、ペーシング前に測定されたもの）及び上述の同時ＢＶペーシングによって作られた波形の測定値を含む図１１に示すような興奮シーケンスメトリクスログが生成される（プロセスブロック２３０）。そのような測定値は、次のものに必ずしも限定されないが、中枢リードＶ１からの最大Ｒ波振幅、Ｒ波振幅の基礎からの変化、ＱＲＳグリフ反応、ＱＲＳ継続時間及びＱＲＳｄｉｆｆを含む。興奮シーケンスメトリクスログは、まず、観測された融合波形メトリクスが視覚的に比較できるよう（Ｒ波振幅変化及びＱＲＳｄｉｆｆの観点から）又はプロセッサにより数値的にまとめられるよう、基礎メトリクスを含むことができる。図１１の例示的な興奮シーケンスメトリクスログによれば、一列目に示すように、基礎波形は、Ｒ波を示さず（したがってＲ波振幅は０ｍＶ）、ＱＳグリフを示し、ＱＲＳｄが２００ｍｓであることを示した。また、二列目に示すように、プロセスブロック２２８で実行された同時ＢＶペーシングは、最大Ｒ波振幅が２ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が２ｍＶ、ｒＳグリフ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓを示す融合波形を生成した。この例によれば、同時ＢＶペーシングの間に、ＱＳグリフからｒＳグリフへの変換によって示されるようにＲ波の発生及びＳ波の後退が起こり、したがって傾斜融合を示す。
【００７８】
次に、１００ｍｓなどの固定ｐＡＶＩにおいて、繰り返し順次ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２３２）、ここでＶ−Ｖタイミング間隔が次第に増大する、つまり左心室刺激のタイミングが右心室刺激に対して段階的な値（例えば＋１０ｍｓ、＋２０ｍｓ、＋３０ｍｓなど）で次第に進行する。各繰り返しにおける融合波形メトリクスを特定し、興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２３４）。一例として、図１１は、三列目に示すように、＋１０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が５ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が５ｍＶ、ＲＳグリフ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す融合波形が生成されたことを示す。四列目に示すように、＋２０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が８ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が８ｍＶ、Ｒｓグリフ、ＱＲＳｄが１７０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−３０ｍｓを示す融合波形が生成された。五列目に示すように、＋３０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が１０ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が１０ｍＶ、Ｒグリフ、ＱＲＳｄが２２０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋２０ｍｓを示す融合波形が生成された。この例において、順次ペーシング中に、Ｒ波振幅は次第に増大しＳ波は消えて、基礎伝導不良が次第に逆転することを示す（前方−後方から後方−前方）。
【００７９】
次に、最小のペース調整ＱＲＳｄで、最大の陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす、興奮の陽性変化の最大の証拠（ＱＲＳグリフによって示される）によって特徴付けられる最適融合表現型波面を達成するペーシング制御設定、特にＬＶ興奮タイミング、を特定するために、各順次ＢＶペーシング設定の興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２３６）。したがって、図１１に示されたメトリクスログの例に戻って参照すると、＋２０ｍｓのＬＶ興奮（四列目に示す）での順次ＢＶペーシングが、興奮の陽性変化、最小ＱＲＳｄ及び最も陰性のＱＲＳｄｉｆｆ（合計ＶＡＴの最大減少）によって決定されるように、最適傾斜融合波面を示した。傾斜融合波面が中立又は減少したＱＲＳｄｉｆｆを伴う興奮シーケンスの陽性変化を示し得ることから、そのような条件下の最適ペーシング制御設定は、場合によって最小ペース調整ＱＲＳｄのみしかもたらさないものでもよい（興奮シーケンスの陽性変化にもかかわらず合計ＶＡＴが中立又は増大した）。
【００８０】
プロセスブロック２３６で最適ＬＶ興奮タイミングが決定されたならば、繰り返し同時ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２３８）、ここでｐＡＶＩは段階的な値（１２０ｍｓ、１００ｍｓ、８０ｍｓ、６０ｍｓなど）で次第に変化する。各繰り返しにおける融合表現型波形メトリクスを特定し、少なくとも基礎波面メトリクスを含む興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２４０）。一例として、図１２は、一列目に示すように、Ｒ波を示さず（したがってＲ波振幅は０ｍＶ）、ＱＳグリフを示し、ＱＲＳｄが２００ｍｓである基本波形を用いた興奮シーケンスメトリクスログを示す。二列目に示すように、１２０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が２ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が２ｍＶ、ｒＳグリフ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓを示す融合波形が生成された。三列目に示すように、１００ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が７ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が７ｍＶ、ＲＳグリフ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す融合波形が生成された。四列目に示すように、８０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が８ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が８ｍＶ、Ｒｓグリフ、ＱＲＳｄが１７０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−３０ｍｓを示す融合波形が生成された。五列目に示すように、６０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、最大Ｒ波振幅が１０ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が１０ｍＶ、Ｒグリフ、ＱＲＳｄが２２０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋２０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【００８１】
次に、最小のペース調整ＱＲＳｄで、最大の陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす、興奮の陽性変化の最大の証拠（ＱＲＳグリフによって示される）によって特徴付けられる最適融合波面を達成するペーシング制御設定、特にｐＡＶＩ、を特定するために、各同時ＢＶペーシング設定の興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２４２）。したがって、図１２に示すメトリクスログの例に戻って参照すると、８０ｍｓｐＡＶＩ（四列目に示す）での同時ＢＶペーシングが、興奮の陽性変化、最小ＱＲＳｄ及び最も陰性のＱＲＳｄｉｆｆによって決定されるように、最適傾斜融合表現型波形を示した。上述のように、傾斜融合波面が中立又は減少したＱＲＳｄｉｆｆを伴う興奮シーケンスの陽性変化を示し得ることから、そのような条件下の最適ペーシング制御設定は、場合によって最小ペース調整ＱＲＳｄのみしかもたらさないものでもよい。
【００８２】
プロセスブロック２４２で最適ｐＡＶＩ設定が決定されたならば、追加のｐＡＶＩ設定チェックを行う（プロセスブロック２４４）。この追加のチェックは、事前開示で述べたように、プロセスブロック２４２で決定された最適ｐＡＶＩが心房性検知及び心房性ペーシングの条件を確実に満たすようにする。例えば、選択されたｐＡＶＩは、継続時間が短すぎると（例えば図１２の五列目に示す６０ｍｓｐＡＶＩなど）そのような条件を満たさない場合がある。選択されたｐＡＶＩがそのような条件を満たさなければ、興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査して「次に最も良い」ｐＡＶＩを選択する（プロセスブロック２４６）。もしｐＡＶＩが心房性検知及び心房性ペーシング条件を満たせば、選択されたＬＶ興奮タイミング及びｐＡＶＩをＣＲＴのための最終ペーシング制御設定として用いる（プロセスブロック２４８）。したがって、上述の方法によれば、最適傾斜融合のための最終ペーシング制御設定は、傾斜融合レスポンダー表現型の興奮シーケンスの陽性変化の証拠を最大化する、ペース調整ＱＲＳｄを最小化する、陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆを最大化又は陽性（減少）ＱＲＳｄｉｆｆを最小化するという条件を満たすとともに、心房性検知及びペーシングの条件下の最適ｐＡＶＩ条件を満たすものでもよい。
【００８３】
ペーシング制御パラメータ（ｐＡＶＩ、順次両心室刺激及び／又は他の当業者に周知の操作）の測定における興奮シーケンスメトリクスの変化が、おおまかに予測可能な傾向及び挙動を表示する場合があることが認識される。例えば、極度のＲＶ興奮に先行するＬＶ(LV preceding RV activation)では、Ｒ振幅及びペース調整ＱＲＳｄは、合計興奮逆転及び合計心室電気的非同期性の増大を示す最大値であることが大抵の場合は事実であると認識されている。しかしながら、ペーシング制御パラメータの測定における興奮シーケンスメトリクスの変化は、大きな患者内及び患者間不均一性をも示す。例えば、図１３（Ａ）〜（Ｄ）は、ＱＲＳｄｉｆｆと比べたＲ波発生に関する患者特有興奮メトリクス反応曲線の例を示す。図１３（Ａ）に示すように、一部の患者は、タイミングパラメータの繰り返し変化に対して比較的「平ら」な傾斜融合表現型興奮メトリクス反応曲線を示し、一方で他は、不十分な融合又は過剰修正により何れかの側にブラケットを用いて示すように、最適傾斜融合表現型メトリクスの単一回転軸を示す。
【００８４】
図１１、１２に表示された興奮シーケンスメトリクスは、最適な波面融合を決定するには正確であるとはいえ、単に代表的なものである。融合測定シーケンス中のＱＲＳグリフの変化の正確な定量化を可能とするのに十分である多数の追加のメトリクスを収集してもよい。同様に、臨界体表面ＥＣＧグリフのための定量的なサロゲートの役割を果たすＣＩＥＤグリフについての同様の方法及び論理を用いて、並行興奮シーケンス変化メトリクスログを構成してもよい。さらに、場合によっては、個別の患者に対する最適なペーシング制御パラメータの精度をさらに高めるために、上述の二つの測定プロセスを並行して実行してもよい。この場合の例示的なアプローチは、許容されるｐＡＶＩの全ての値にわたって順次両心室ペーシングを繰り返し変化させるというものである。これにより、興奮シーケンス変化メトリクスログにおけるデータポイントの数が増大し、個別の患者に対する最適ペーシング制御パラメータの精度がさらに高まる。さらに、これらの並行測定プロセスの結果は、心房性検知及びペーシングの状態において最適ｐＡＶＩ測定と完全に統合されることができる。
【００８５】
図１４に、相殺（対称）融合レスポンダーにおける最適興奮融合を測定する例示的なプロセスの概要を示す。このプロセスの普遍的目標は、最適な相殺融合及び房室再同期を達成するペーシング制御設定の組み合わせを特定することである。相殺融合の最適化のためのこのプロセスは、上で傾斜融合について述べたものと同様の論理及び骨組みを用いて実施してもよいが、異なる動作パラメータ及び興奮シーケンス変化アウトプットメトリクスを含むこともできる。上述の論理に続いて、ｐＡＶＩ、右心室及び左心室刺激のタイミング並びに左心室伝導遅延の関係により、このプロセスは、両心室ペーシングの最適化及びｐＡＶＩの最適化の二つの主要シーケンスを介して実行されてもよい。以下に記載する図１４のプロセス工程はこのアプローチを広くまとめたものであり、完全なものではない。
【００８６】
まず、固定ｐＡＶＩにて（例えば１００ｍｓ又はｉＡＶＩの５０％で）同時ＢＶペーシングを実施する（プロセスブロック２５０）。場合によっては、図８の特定プロセスで実施した同時ＢＶペーシングを続けて行ってもよい。次に、興奮シーケンスアウトプットメトリクス又は基礎波形及び上述の同時ＢＶペーシングによって生じた波形の測定値を含む、図１５に示されるような興奮シーケンスメトリクスログを生成する（プロセスブロック２５２）。このような測定値は、必ずしも次のものに限定されないが、中枢リードＶ１−Ｖ３からの最大ＱＳ波振幅、基礎からのＱＳ波振幅の変化、ＱＲＳグリフ反応、ＱＲＳ継続時間及びＱＲＳｄｉｆｆを含むことができる。場合によっては、このプロセスにおいて、Ｓ波メトリクスをＱＳ波メトリクスに代入してもよい。図１５の興奮シーケンスメトリクスログの例によれば、基礎波形は、一列目に示すように、ＱＳ波振幅が１０ｍＶ、ＱＳグリフ及びＱＲＳｄが２００ｍｓを示した。二列目に示すように、プロセスブロック２５０で実行された同時ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が９ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−１ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【００８７】
次に、１００ｍｓなどの固定ｐＡＶＩにて繰り返し順次ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２５４）、ここで左心室刺激のタイミングが右心室刺激に対して段階的な値（例えば＋１０ｍｓ、＋２０ｍｓ、＋６０ｍｓなど）で次第に進行する。各繰り返しにおける融合波形メトリクスを特定し、興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２５６）。一例として、図１５は、三列目に示すように、＋１０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が６ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−４ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１６０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−４０ｍｓを示す融合波形が生成されたことを示す。四列目に示すように、＋２０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が４、ＱＳ波振幅の変化が−６ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１５０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−５０ｍｓを示す融合波形が生成された。五列目に示すように、＋６０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が０、ＱＳ波振幅の変化が−１０ｍＶ、Ｒグリフ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓ（過剰修正を示す）を示す融合波形が生成された。この例において、順次ペーシング中に、ＱＳ後退が次第に増大し、基礎伝導不良が次第に逆転することを示す（前方−後方から後方−前方）。
【００８８】
次に、最小ペース調整ＱＲＳｄで、最大の陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす、興奮の陽性変化の最大の証拠（ＱＲＳグリフの後退によって示される）によって特徴付けられる最適融合波面を達成するペーシング制御設定、特にＬＶ興奮タイミング、を特定するために、各順次ＢＶペーシング設定の興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２５８）。傾斜融合レスポンダーとは異なり、増大したＱＲＳｄｉｆｆのみが、相殺融合における興奮シーケンスの陽性変化の証拠の必須条件である。さらに、傾斜融合レスポンダーとは異なり、ＱＲＳグリフの変化は新たなＱＲＳ波形の発生を含まない。それどころか、ＱＲＳグリフの変化は、左向きで後方に向いた力（特にＱＳ、Ｓ波）の後退に限られる。したがって、相殺融合レスポンダーにおいては、これらの条件下での最良のペーシング制御設定は、最大陰性値ＱＲＳｄｉｆｆ（又は最小ペース調整ＱＲＳｄ）をもたらすものである。
【００８９】
したがって、図１５に示すメトリクスログの例に戻って参照すると、＋２０ｍｓのＬＶ興奮（四列目に示す）での順次ＢＶペーシングが、最小ＱＲＳｄ及び最も陰性のＱＲＳｄｉｆｆによって決定されるように、最適相殺融合表現型波面を示した。このペーシングパラメータ下では、ＱＲＳグリフは不変であるが、振幅は６０％減少し、ペース調整ＱＲＳｄは２５％減少した（故に「相殺」を生じる）ことに注目する。この例において、より小さい程度の順次両心室ペーシング（＋１０ｍｓＬＶ興奮）は、興奮の陽性変化（ＱＳ後退）のより弱い証拠、より長いペース調整ＱＲＳｄ及びより小さい（より陰性の）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらし、その一方で、より大きい程度の順次両心室ペーシング（＋６０ｍｓＬＶ興奮）は、合計興奮逆転（単調Ｒグリフによって示される）、相殺から傾斜融合表現型への変換、最大ペース調整ＱＲＳｄ及び陽性値ＱＲＳｄｉｆｆをもたらした。また、このより大きい程度は、合計心室電気的非同期性の望ましくない増大及び相殺融合表現型の完全廃止をももたらした。
【００９０】
プロセスブロック２５８で最適ＬＶ興奮タイミングが決定されたならば、繰り返し同時ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２６０）、ここでｐＡＶＩは段階的な値（１３０ｍｓ、１２０ｍｓ、１００ｍｓ、８０ｍｓなど）で次第に変化する。各繰り返しにおける融合波形メトリクスを特定し、少なくとも基礎波面メトリクスを含む（及び順次ＢＶペーシングからのメトリクスを含んでも含まなくてもよい）興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２６２）。一例として、図１６は、一列目に示すように、ＱＳ波振幅が１０ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが２００ｍｓである基礎波形を用いた興奮シーケンスメトリクスログを示す。二列目に示すように、１３０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が１１ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が１ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す相殺融合波形が生成された。三列目に示すように、１２０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が７ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が３ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１６５ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−３５ｍｓを示す相殺融合波形が生成された。四列目に示すように、１１０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳ波振幅が５ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が５ｍＶ、ＱＳグリフ、ＱＲＳｄが１５０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−５０ｍｓを示す相殺融合波形が生成された。五列目に示すように、８０ｍｓのｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳ波の消失（ＱＳ波振幅が０ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−１０ｍＶであることにより示される）及び新たに発生したＲグリフを示すととともにＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓである相殺融合波形が生成された。
【００９１】
次に、最小のペース調整ＱＲＳｄで、最大の陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす、興奮の陽性変化の最大の証拠（ＱＲＳグリフによって示される）によって特徴付けられる最適融合波面を達成するペーシング制御設定、特にｐＡＶＩ、を特定するために、各同時ＢＶペーシング設定の興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２６４）。上述のように、相殺融合波面は、中立もしくは減少したＱＲＳｄｉｆｆ又はＱＲＳグリフの観測可能な後退を伴う興奮シーケンスの陽性変化を示さない場合があることから、このような条件下での最適ペーシング制御設定は最も陰性のＱＲＳｄｉｆｆをもたらすものでもよい。したがって、図１６に示すメトリクスログの例に戻って参照すると、１００ｍｓｐＡＶＩ（四列目に示す）での同時ＢＶペーシングが、最小ＱＲＳｄ及び最も陰性のＱＲＳｄｉｆｆによって決定されるように、最適相殺融合波形を示した。
【００９２】
プロセスブロック２６４で最適ｐＡＶＩ設定が決定されたならば、追加のｐＡＶＩ設定チェックを行う（プロセスブロック２６６）。この追加のチェックは、プロセスブロック２４２で決定された最適ｐＡＶＩが心房性検知及び心房性ペーシングの条件を確実に満たすようにする。例えば、選択されたｐＡＶＩは、継続時間が短すぎると（例えば図１６の五列目に示す８０ｍｓｐＡＶＩなど）そのような条件を満たさない場合がある。選択されたｐＡＶＩがそのような条件を満たさなければ、興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査して「次に最も良い」ｐＡＶＩを選択する（プロセスブロック２６８）。もしｐＡＶＩが心房性検知及び心房性ペーシング条件を満たせば、選択されたＬＶ興奮タイミング及びｐＡＶＩをＣＲＴのための最終ペーシング制御設定として用いる（プロセスブロック２７０）。したがって、上述の方法によれば、最適相殺融合のための最終ペーシング制御設定は、中枢リードＶ１−Ｖ３における後方向きの力（ＱＳ、Ｓ波）の後退によって示される興奮シーケンスの陽性変化の証拠を最大化する、ペース調整ＱＲＳｄを最小化する及び陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆを最大化するという条件を満たすとともに、心房性検知及びペーシングの条件下の最適ｐＡＶＩ条件を満たすものでもよい。
【００９３】
上で傾斜融合について述べたように、ペーシング制御パラメータ（ｐＡＶＩ、順次ＢＶ刺激及び他の当業者に周知の操作）の測定における興奮シーケンスメトリクスの変化が、おおまかに予測可能な傾向及び挙動を表示するが、大きな患者内及び患者間不均一性も示す場合があることが認識される。例えば、ｐＡＶＩと順次ＢＶペーシングの特定の組み合わせが、最適波面融合を達成するために必要となる。同様に、同時ＢＶペーシングの際にｐＡＶＩのみが異なりその他は同様に患者において、このｐＡＶＩのみの違いは、最適相殺融合を達成する場合がある。さらに、他の患者において、ＬＶ電極対、ｐＡＶＩ及び順次両心室ペーシングの特定の組み合わせが、最適波面融合を達成するのに必要となることも可能である。
【００９４】
さらに、図１５、１６に表示された興奮シーケンスメトリクスは、最適な波面融合を決定するには正確であるとはいえ、単に代表的なものである。融合測定シーケンス中のＱＲＳグリフの変化の正確な定量化を可能とするのに十分である多数の追加のメトリクスを収集してもよい。同様に、臨界体表面ＥＣＧグリフのための定量的なサロゲートの役割をするＣＩＥＤグリフについての同様の方法及び論理を用いて、並行興奮シーケンス変化メトリクスログを構成してもよい。さらに、場合によっては、上で傾斜融合について議論したように、個別の患者に対する最適なペーシング制御パラメータの精度をさらに高めるために、上述の二つの測定プロセスを並行して実行してもよい。
【００９５】
上述の論理的及び分析的アプローチを続け、図１７に、不顕性融合レスポンダー表現型を特定するプロセスの例を示す。このプロセスの普遍的目標は、融合ノンレスポンダー表現型を装った弱め合う干渉の偽の形を有する患者を特定することである。通常、これは、傾斜融合又は相殺融合レスポンダーへの変換を生じさせるためにペーシング制御パラメータの変化を用いて達成してもよい。特に、非同期性波面周波数タイミングをもたらす両心室ペーシングのタイミングの変化（順次心室刺激など）又は経路長の変化（多電極ＬＶリードを用いる代替の刺激経路など）は、同時両心室刺激によって隠されていた傾斜又は相殺融合反応表現型を示す場合がある。これは、順次ＢＶ刺激が、同時ＢＶペーシングにおける興奮シーケンスの陽性変化を抑制すると分かっている因子、特異的二方向心室伝導時間、固定伝導ブロック（瘢痕体積から）、機能的伝導ブロック、左心室獲得待ち時間及び／又は当業者に周知のその他の因子を含む、を取り除くことができるという見解を利用する。以下に記載する図１７のプロセス工程はこのアプローチを広い意味でまとめているが、完全ではない。
【００９６】
まず、固定ｐＡＶＩにおいて（例えば、１００ｍｓ又はｉＡＶＩの５０％にて）同時ＢＶペーシングを実施する（プロセスブロック２７２）。場合によっては、図８の特定プロセスで実施された同時ＢＶペーシングを続けてもよい。次に、興奮シーケンスアウトプットメトリクス又は基礎波形及び上述の同時ＢＶペーシングによって作られた波形の測定値を含む図１８に示すような興奮シーケンスメトリクスログが生成される（プロセスブロック２７４）。そのような測定値は、次のものに必ずしも限定されないが、中枢リードＶ１−Ｖ３からの最大ＱＳ及びＲ波振幅、ＱＳ及びＲ波振幅の基礎からの変化、ＱＲＳ継続時間及びＱＲＳｄｉｆｆを含む。場合によっては、このプロセスにおいて、Ｓ波メトリクスをＱＳ波メトリクスに代入してもよい。図１８の興奮シーケンスメトリクスログの例によれば、基礎波形は、一列目に示すように、ＱＳグリフ、Ｒ波振幅が０ｍＶ、ＱＳ振幅が１０ｍＶ及びＱＲＳｄが２００ｍｓを示す。二列目に示すように、プロセスブロック２７２で実行された同時ＢＶペーシングによって、ＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が１２ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が０ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が２ｍＶ、ＱＲＳｄが２２０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋２０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【００９７】
次に、１００ｍｓなどの固定ｐＡＶＩにおいて、繰り返し順次ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２７６）、ここで左心室刺激のタイミングが右心室刺激に対して段階的な値（例えば＋１０ｍｓ、＋２０ｍｓ、＋３０ｍｓ、＋６０ｍｓなど）で次第に進行する。各繰り返しにおける融合波形メトリクスを特定し、興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２７８）。一例として、図１８は、三列目に示すように、＋１０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が６ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が０ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−４ｍＶ、ＱＲＳｄが１６０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−４０ｍｓを示す融合波形が生成されたことを示す。四列目に示すように、＋２０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ｒＳグリフ、Ｒ波振幅が２ｍＶ、ＱＳ波振幅が５ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が２ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−５ｍＶ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す融合波形が生成された。五列目に示すように、＋３０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＲＳグリフ、Ｒ波振幅が５ｍＶ、ＱＳ波振幅が５ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が５ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−５ｍＶ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓを示す融合波形が生成された。六列目に示すように、＋６０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、Ｒグリフ、Ｒ波振幅が６ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が６ｍＶ、ＱＳ波の消失（ＱＳ波振幅の変化が−１０ｍＶであることにより示される）、ＱＲＳｄが２１０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋１０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【００９８】
プロセスブロック２７６の順次ＢＶペーシングは、傾斜又は相殺融合を含むことによって融合興奮を促進することができる位相シフトを生じさせてもよい。したがって、次に、不顕性傾斜又は相殺融合表現型の発生を特定するために、各順次ＢＶペーシング設定についての興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２８０）。例えば、図１８に戻って参照すると、＋１０ｍｓでのＬＶ興奮（三列目に示す）が、相殺融合表現型への変換を示す。これは、全波形成分が後退したこと（最も注目すべきはＱＳ振幅の４０％減少）、ＱＲＳｄが４０％減少したこと、もたらされたＱＲＳｄｉｆｆが−４０ｍｓであることによって示され、合計心室非同期性の大きな減少を示す。さらに、より大きいＬＶ興奮タイミングでの順次両心室ペーシングを続けると、図１８のメトリクスログの四列目に示すように、傾斜融合表現型へのさらなる変換が生じる。これは、ＱＳからｒＳへのＱＲＳグリフの変化によって示され、前方向きの力（Ｒ波）の発生を反映する。順次両心室ペーシングのさらなる増大は、予測ＱＲＳグリフ変化、ＱＲＳｄの増大及びＱＲＳｄｉｆｆの減少とともに、持続性傾斜融合表現型を進行させる。さらに、この例では、最大陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす最小ペース調整ＱＲＳｄにおける興奮の陽性変化の最大証拠（ＱＲＳグリフ反応）が、＋２０ｍｓＬＶ興奮（三列目に示す）でのＢＶ順次ペーシングにおいて、相殺融合表現型への変換が生じたときに観測される。
【００９９】
融合ノンレスポンダーから傾斜又は相殺融合表現型への変換が観測された場合（プロセスブロック２８２で決定されるように）、次に、上述の各最適化シーケンスを実行する（プロセスブロック２８４）。場合によっては、傾斜又は相殺融合表現型が観測されるとすぐに各最適化プロセスを実施することができるよう（さらなる繰り返しを続けることなく）、興奮シーケンスアウトプットメトリクスを記録して各繰り返しの後に評価してもよい。
【０１００】
融合ノンレスポンダー表現型が持続する場合（プロセスブロック２８２で決定されるように）、繰り返し同時ＢＶペーシングを実施し（プロセスブロック２８６）、ここでｐＡＶＩが段階的な値（１２０ｍｓ、１１０ｍｓ、１００ｍｓなど）で次第に変化する。各繰り返しでの融合波形メトリクスを特定し、少なくともくそ波面メトリクスを含む興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック２８８）。上述のものと同様に、次に、不顕性傾斜又は相殺融合表現型の発生を特定するために、各同時ＢＶペーシング設定についての興奮シーケンスアウトプットメトリクスを調査する（プロセスブロック２９０）。融合ノンレスポンダーから傾斜又は相殺融合表現型への変換が観測された場合（プロセスブロック２９２で決定されるように）、次に上述の各最適化シーケンスを実行する（プロセスブロック２９４）。
【０１０１】
融合ノンレスポンダー表現型が持続する場合（プロセスブロック２９２で決定されるように）、顕性融合ノンレスポンダー表現型を確認し（プロセスブロック２９６）、ペーシング制御パラメータのさらなる操作は適用されず、つまり、両心室ペーシングを用いてペーシング制御パラメータを有する興奮の陽性変化を生じさせるためのさらなる試みは行わない。
【０１０２】
図１９は、顕性融合ノンレスポンダーを示す、興奮シーケンスアウトプットメトリクス又は測定値（例えば、上述のプロセスブロック２７２−２８０からのもの）を含む興奮シーケンスメトリクスログの例を示す。図１９において、基礎波形は、一列目に示すように、ＱＳグリフ、ＱＳ振幅が１０ｍＶ及びＱＲＳｄが２００ｍｓを示す。二列目に示すように、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、持続するＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が１２ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が２ｍＶ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓを示す融合波形が生成された。三列目に示すように、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの＋２０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、ＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が１０ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が０ｍＶ、ＱＲＳｄが２２０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋２０ｍｓを示す融合波形が生成された。四列目に示すように、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの＋３０ｍｓのＬＶ興奮での順次ＢＶペーシングによって、持続するＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が１５ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が５ｍＶ、ＱＲＳｄが２３０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋３０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【０１０３】
図１９のメトリクスログの例に示すように、同時ＢＶペーシングによって基礎ＬＢＢＢ  ＱＲＳグリフが増幅された（特に、ＱＳパターンは持続し、Ｑ振幅は２０％増大し、ＱＲＳｄ及びＱＲＳｄｉｆｆは変化しない）。順次両心室ペーシングを続けると、ＱＲＳグリフパターンの漸進的増大（特にＱＳ振幅）、増大したＱＲＳｄ及び減少したＱＲＳｄｉｆｆによって示されるように、増幅プロセスが促進された。このパターンは、上述の伝導遅延スタッキングの定義を満たす。場合によっては、伝導遅延スタッキングを決定した後、上述のプロセスがまっすぐにプロセスブロック２９６に進み、ペーシング制御パラメータのさらなる操作は適用されない。
【０１０４】
プロセスブロック２９６でのペーシング制御パラメータの操作にもかかわらず（顕性融合ノンレスポンダー表現型が認められた場合）融合ノンレスポンダー表現型が持続する場合、ペース調整された心室伝導経路を変更するための新たなＬＶペーシングサイトの選択を含む、しかしこれに限定されない、心室再同期を回復するための代替ストラテジーが必要となる。これは、上述のように、ＬＶペーシングリードの再配置又は多電極ＬＶリードからの代替ＬＶ電極の選択によって達成することができる。伝導経路の変化は、もたらされるペース調整心室興奮シーケンスに有利に影響し、不顕性傾斜又は相殺融合表現型を示す。例えば、経路長の変化は、興奮波面が逆位相へと移動するような位相シフトを生じる可能性がある。
【０１０５】
図２０を参照すると、電極ＬＶ１、ＬＶ２、ＬＶ３、ＬＶ４、ＬＶ５及びＬＶ６を含む本発明にかかわる多電極ＬＶリードが、ＬＶ半球の側壁を横切るように概略的に示されている。多電極ＬＶリード（）は、インプラントにおける患者特有最適ＬＶ刺激サイトを選択し、融合興奮表現型認識を促進し、融合レスポンダーにおける最適化を修正し、融合ノンレスポンダーをレスポンダー表現型に変換するために実施され、これにより逆リモデリングの増大した確率及び臨床改善に寄与する。上述のように、変化するＬＶ刺激サイトは、両心室ペーシング中に波面干渉の形を変えることにより、異なる興奮融合反応表現型をもたらすことができる。この影響は、波面対向、伝導経路長及び波面伝導の他の物性の変化に関係する。
【０１０６】
さらに、上述の論理的及び分析的アプローチを続け、図２１に、多電極ＬＶリードを介する伝導経路の調整を用いる不顕性融合レスポンダーの変換のプロセスの例を示す。このプロセスは、基礎波形メトリクスを用いて興奮シーケンスメトリクスログを生成することを含む（プロセスブロック２９８）。次に、多電極ＬＶリードから異なる電極対のセットを用いて同時及び／又は順次ＢＶペーシングを実施する（プロセスブロック３００）。用いられた各電極対の融合波形メトリクスを特定し、興奮シーケンスメトリクスログに記録する（プロセスブロック３０２）。次に、どの電極対が相殺もしくは傾斜融合への変換を示すか、又はさらにどの電極対が最適な相殺もしくは傾斜融合を示すかを決定するために融合波形メトリクスを調査する（プロセスブロック３０４）。次に、選択されたＬＶ電極を、ＣＲＴのための最終ペーシング制御設定に適用する（プロセスブロック３０６）。
【０１０７】
一例として、図２２は、一列目に示すように、ＱＳグリフ、ＱＳ振幅が１０ｍＶ及びＱＲＳｄが２００ｍｓを示す基礎波形を用いて生成された興奮シーケンスメトリクスログを示す。二列目に示すように、電極対ＬＶ１−ＬＶ２を用いた、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳグリフ、Ｒ波振幅が０ｍＶ、ＱＳ波振幅が１２ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が２ｍＶ、ＱＲＳｄが２２０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋２０ｍｓを示す融合波形が生成された。三列目に示すように、電極対ＬＶ２−ＬＶ３を用いた、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ＱＳグリフ、ＱＳ波振幅が６ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−４ｍＶ、ＱＲＳｄが１６０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−４０ｍｓを示す融合波形が生成された。四列目に示すように、電極対ＬＶ４−ＬＶ５を用いた、固定１００ｍｓｐＡＶＩでの同時ＢＶペーシングによって、ｒＳグリフ、Ｒ波振幅が２ｍＶ、ＱＳ波振幅が５ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が２ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−５ｍＶ、ＱＲＳｄが１８０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが−２０ｍｓを示す融合波形が生成された。五列目に示すように、電極対ＬＶ４−ＬＶ５を用いた、固定１００ｍｓｐＡＶＩ及びＬＶ＋２０ｍｓでの順次ＢＶペーシングによって、ＲＳグリフ、Ｒ波振幅が５ｍＶ、ＱＳ波振幅が５ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が５ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−５ｍＶ、ＱＲＳｄが２００ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが０ｍｓを示す融合波形が生成された。六列目に示すように、電極対ＬＶ４−ＬＶ５を用いた、固定１００ｍｓｐＡＶＩ及びＬＶ＋４０ｍｓでの順次ＢＶペーシングによって、Ｒグリフ、Ｒ波振幅が６ｍＶ、ＱＳ波振幅が０ｍＶ、Ｒ波振幅の変化が６ｍＶ、ＱＳ波振幅の変化が−１０ｍＶ、ＱＲＳｄが２１０ｍｓ及びＱＲＳｄｉｆｆが＋１０ｍｓを示す融合波形が生成された。
【０１０８】
図２２の波形メトリクスの例を用いることで、ＬＶ電極対ＬＶ１−ＬＶ２を用いた同時ＢＶペーシングにより基礎ＬＢＢＢ  ＱＲＳグリフが増幅した（特に、ＱＳパターンが持続し、Ｑ振幅が２０％増大し、ＱＲＳｄが２０％増大し、これにより陽性ＱＲＳｄｉｆｆが生じ、合計心室非同期性の増大を示す）。ＬＶ電極対ＬＶ２−ＬＶ３を用いた同時ＢＶペーシングにより、相殺融合表現型への変換が生じた。これは、全ての波形成分の後退（中でも注目すべきはＱＳ振幅の４０％減少）及びＱＲＳｄの４０％減少により示され、これは−４０のＱＲＳｄｉｆｆをもたらし、合計心室非同期性が大幅に減少したことを示す。ＬＶ電極対ＬＶ４−ＬＶ５を用いた同時両心室ペーシングにより、傾斜融合表現型へのさらなる変換が生じた。これは、ＱＲＳグリフがＱＳからｒＳへと変化したことにより示され、前方向きの力（Ｒ波）の発生を反映する。ＬＶ電極対ＬＶ４−ＬＶ５を用いた順次両心室ペーシングの追加により、持続性傾斜融合表現型が進行し、ＱＲＳグリフが変化し（基礎のＱＳからＲＳ及びＲへ）、ＱＲＳｄが増大し、ＱＲＳｄｉｆｆが減少した。したがって、この例では、最大陰性（増大）ＱＲＳｄｉｆｆをもたらす最小ペース調整ＱＲＳｄにおける興奮（ＱＲＳグリフ反応）の陽性変化の最大証拠によって特徴付けられる最適波面融合が、電極対ＬＶ２−ＬＶ３を用いたＢＶ同時ペーシング中に相殺融合表現型が生じたときに観測された。
【０１０９】
場合によっては、同時両心室ペーシングを一定に維持するとともにＬＶ電極対を変えながらｐＡＶＩを操作する際に、同様のフロープロセスを実施してもよい。さらに、このアプローチの他のバリエーションも当業者にとって容易に理解できるものである。何れの場合でも、融合ノンレスポンダーから傾斜又は相殺融合表現型への変換が観測されたならば、適切な最適化シーケンスへ移行することができる。さらに、場合によっては、上述の図２１のプロセスは、もしＬＶ刺激が別のサイトに限定されていたならば達成できない興奮融合レスポンスメトリクスの最適なセットを得るために用いることができる。
【０１１０】
本発明の多電極ＬＶリードの別の側面は、興奮シーケンスの変化の指標として機能することである。ＬＶリードの配置は左心室の後壁をターゲットとすることから、ＬＶリード上の電極と前方に配置された電極（ＲＶコイル、ＳＶＣコイル、パルス発生器のハウジングなど）の間に生じたＥＧＭは、前方から後方への方向の興奮波面伝搬に関する正確な情報を提供することができる。特に、ペーシング刺激に使用されていない個別のＬＶ電極又はＬＶ電極の対をこの目的のために追加で適用することができる。これらのＥＧＭは、患者特有ベースで興奮融合表現型及び関連する電気的再同期メトリクスを特徴付けるとともに測定するために、表面ＱＲＳグリフのサロゲートとして機能することができる。
【０１１１】
一部の従来のＣＲＴシステムは多電極ＬＶリードを採用してもよい。しかしながら、これらのシステムにおいては、その目的は単に、ターゲットＬＶ静脈内の特定サイトに局在化した望ましくない生体力学的特性を克服するために追加の別の刺激サイトを与えるというものである。そのような別の刺激サイトは、ＣＩＥＤを再プログラミングすることによって非侵襲的にテスト及び適用することができる。したがって、一般に使用されている従来の多電極リード設計の意図は、最初に埋め込まれたＬＶリードの外科的な再配置又は取り替えを必要とせずに別の刺激サイトの選択肢を与えるというものである。この構成が望ましくない物理的刺激特性（心臓外即ち横隔膜神経刺激、望ましくなく高い心室ペーシング閾値など）を克服するという本来の目的に潜在的に有用である一方で、この構成は、上で議論したように、具体的な興奮波面反応パターンによって示される心室伝導遅延の認識及び知識のある修正というＣＲＴの主な治療目標を前進させることはない。さらに、多電極ＬＶリードのこの使用は従来のペーシングリードとは根本的に違わず、つまり、心室伝導シーケンスへの特定の刺激の結果について定量化されていない心臓刺激をもたらすペーシング刺激を与える。
【０１１２】
図１０−２２を参照して説明した方法を踏まえると、興奮変化メトリクスログを用いて最適興奮アウトプットパラメータを数値的に定量化することができ、テンプレート照合のための患者特有最適心室興奮融合を示す一以上のペース調整ＱＲＳグリフを特定することができる。これらのシステムＱＲＳグリフの各々についての対応興奮アウトプットメトリクスは、興奮がどれだけ陽性に変更されたかを表す、ＱＲＳ成分波形間の大きさの関係の正確な複製を提供する。したがって、最適傾斜又は相殺融合興奮の際にＱＲＳテンプレートのみが分析されるのではなく、成分波形、ペース調整ＱＲＳｄ及びＱＲＳｄｉｆｆ間の定量的関係も分析される。ＱＲＳグリフテンプレート、ＣＩＥＤベースＥＧＭグリフサロゲート、グリフ特有対応興奮アウトプットメトリクス及び対応ペーシング制御パラメータは、患者特有最適心室興奮融合を自動的に生成し更新するための本発明の方法の総合的な基礎を形成することができる。通常、これらの動作パラメータ間の相互作用的関係は以下のようにまとめることができ、つまり、ペース調整ＱＲＳグリフ及びＣＩＥＤベースのＥＧＭサロゲートは興奮シーケンスの陽性変化の患者特有の証拠を与える、定量的興奮アウトプットメトリクスは最適心室興奮融合の際の患者特有ペース調整ＱＲＳグリフ及びＣＩＥＤベースのＥＧＭサロゲートを特定する、これらの興奮アウトプットメトリクス及び関連する臨界的ペーシング制御パラメータは患者特有融合パターンを測定し周期的に更新する、これらのパラメータ間の関係が個別の患者に特有のものであることからグリフテンプレート照合及び興奮融合メトリクスは本明細書に記載した患者特有測定及び更新に用いられる、そしてグリフテンプレート照合及び興奮融合メトリクスは測定プロセスの内部検証のための機構を提供する。一例として、減少した（より陽性の）ＱＲＳｄｉｆｆが、興奮シーケンスの陽性変化にもかかわらず、一部の傾斜融合レスポンダーに記録される。対応するグリフテンプレートは、合計心室電気的非同期性の増大が、競合する非対称的に対向する波面の遅い伝搬に付随して起こる興奮シーケンスの陽性変化が原因で生じるという検証を提供する。このようにして、グリフテンプレートは、総和融合不良の際に観測されたように、遅い伝導での電気的再同期が、興奮シーケンスの陰性変化よりもむしろ減少した（より陽性の）ＱＲＳｄｉｆｆにもかかわらず生じたという証拠を提供する。
【０１１３】
上述の記載を踏まえると、本発明は、特定の心室興奮融合反応表現型を認識、最適化及び自動的に測定するためのＥＣＧベースの記号言語を提供する。この記号言語は、目標とされた心室興奮融合反応パターンに関する装置ペーシング制御パラメータを評価、更新、指示及び確認するためにさまざまな方法で利用される。本発明によれば、そのような評価は、図２２にまとめたように複数の方法で周期的に実施することができる。
【０１１４】
一つのアプローチにおいて、プロセスは全体的にＣＩＥＤベースである。このアプローチは、ペーシング刺激の提供に関わりのない別個のＥＧＭインプットシステムを利用してもよい。最適な心室興奮融合のためのＣＩＥＤベースのＥＧＭサロゲートは、次にリアルタイムで基礎テンプレートと比較することができる。そのような両心室ペース調整テンプレート「ビューイング」のための別個のＥＧＭインプットは、以下にさらに説明するように皮下源と心臓内源（上述のように多電極ＬＶリードなど）を利用することができる。
【０１１５】
さらに、プロセスは、以下の一以上の目的を果たす外部プログラマにおけるユーザ・インターフェース・アプリケーション（ＵＩ  ａｐｐ）として並行して実施することができ、前記目的とは、（１）逆理モデリングの基質条件を特徴付けるとともにさまざまな前提（リード位置、ＥＣＧ融合表現型）に基づき逆リモデリングの確率を予測するために、ＵＰ  ａｐｐ基礎ＥＣＧ相互作用を用いることによる患者選択ガイドとして、（２）リードサイト、電極対及びクロスチャンバ電極の組み合わせによってＥＣＧ表現型を特定する、異なるリードサイト、多電極リード又はクロスチャンバ電極組み合わせを選択することによってＣＥＧ表現型を修正する、ＲＶ刺激サイトの操作によってＥＣＧ表現型を修正するために、ＥＣＧ融合表現型の操作のためのＵＩ  ａｐｐ−ＬＶリード位置決め相互作用を用いることによる埋め込みガイドとして、（３）患者特有最適ＥＣＧ融合表現型を測定するためにＵＩ  ａｐｐ−装置相互作用を用いることによるＣＲＴ移植後の事前放電のため及び（４）最適ＥＣＧ表現型に影響する状態の変化を特定するとともに変化する患者状態についての測定を調整するためにＵＩ  ａｐｐ−装置相互作用を用いることによる長期的経過観察のため、である。
【０１１６】
携帯用又はベッドサイド通信ステーションを介してＣＩＥＤにリンクされたデジタルネットワーク経由でアクセスされた複数サーバベースの計算リソースを用いて、定期的にスケジュールされた又は誘発された通信中に周期的評価を自動的に実施することもできる。サーバベースのソフトウェアは、患者特有興奮融合反応表現型のＣＩＥＤベースのＥＧＭサロゲートの形態学的及び定量的な比較を実施することができる。興奮融合反応表現型の重要な変化を認識することにより、医師への報告のための電気的「フラグ」を生成する又はすぐにもしくは次のプログラマ相互作用に応じてＣＩＥＤ内の最適化シーケンスの自動再利用を誘発することができる。そのような「クラウドベース」のストラテジーの利点は、ＣＩＥＤ又はプログラマベースのストラテジーに比べてより大きい計算リソースの能力である。プログラマベースの又は「クラウドベース」のアプローチにも共通の別の利点は、ペーシング刺激を与えるためのものではない別個のＣＩＥＤ−ＥＧＭインプットシステムが不要となることである。
【０１１７】
したがって、図２３に示すような評価の一般的な方法は、インプラントでの最適化パラメータを用いて患者のカルテを作成する工程（プロセスブロック３０８）と、表現型テンプレート及び波面メトリクスを保存する工程（プロセスブロック３１０）と、例えばＣＩＥＤ３１４、外部プログラマ３１６、遠隔ステーション３１８及び／又は他のクラウドベースのアプローチ３２０を用いてリアルタイム比較を周期的に走らせる工程（プロセスブロック３１２）と、を含むことができる。もし保存されたテンプレート及び波面メトリクスが現在の表現型及び波面メトリクスと整合するならば（プロセスブロック３２２）、次のチェックがスケジュールされる（プロセスブロック３２４）。もし整合しなければ（プロセスブロック３２６）、例えば本発明の一以上の記載された方法に基づいて新たな最適化シーケンスが実行され、新たな表現型テンプレート及び波面メトリクスを用いて患者のカルテが更新される（プロセスブロック３２８）。
【０１１８】
上で議論したように、本発明の側面は、これらのタスクにおいて体表面ＥＣＧ興奮パターン（ＱＲＳグリフ）にＣＩＥＤベースのＥＧＭサロゲートを適用することである。現在、ＥＧＭ従来型ＣＲＴシステムは一以上の心臓内ＥＧＭから導かれる。これらの心臓内ＥＧＭは、関連性のある表面ＥＣＧ信号としての振幅、継続時間及び方向性のサインの変化と関連付けることができる一方で、心臓空間の必要な解剖学的限定によってさらに制限されたより局在化された見解として限定されてもよい。本発明のいくつかの実施によれば、皮下記録源を、これらの解剖学的限定を克服するため、一以上の体表面ＥＣＧ信号をよりよく近似するため及び興奮波面伝搬及び形状のより大きい解像度を与えるために用いることができる。
【０１１９】
例えば、図１、２４に示すＣＲＴパルス発生器１０２のハウジング１０８は、皮下記録源の機能を果たすことができる。ＣＲＴパルス発生器１０２は通常、左上胸に埋め込まれるので、中枢ＥＣＧリードＶ１−Ｖ３をより近づける機会に気付くであろう。パルス発生器１０２上の多数の電極１１６−１２２は、対で（局所的記録用）又は選択された心臓内電極と組み合わせて（遠視野記録用）用いることができる。特に、皮下電極及び多電極ＬＶリード１２４上の一以上の選択可能電極対は、前方から後方への方向における興奮シーケンス変化について高い解像度を提供することができる。したがって、一部の実施では、多電極ＬＶリード及び皮下記録源は、単にペーシング刺激の供給システムとしての機能を果たすよりもむしろ上述の興奮融合最適化プロセスの一体部分として機能してもよい。
【０１２０】
図２５に、グローバル心室興奮の体表面ＥＣＧ登録用のＣＩＥＤによって生成された電気記録図グリフサロゲートを示す。ＬＢＢＢ中のＶ１における典型的なＱＳグリフが観測された（上列、左）。対応するＣａｎ−ＬＶグリフ（例えば、図２４中の局所ＳＱ  ＥＧＭ源２及びＬＶ電極ＬＶ３又はＬＶ３−ＬＶ４対など）はＲＳである（下列、左）。ＣＩＥＤグリフは、単一チャンバＲＶ（ＲＶＯ）ペーシング中にｒＳに変化し（下列、真ん中）、単一チャンバＬＶ（ＬＶＯ）ペーシング中にＱＳに変化する（下列、真ん中）。Ｖ１における典型的なＲグリフ（傾斜融合表現型を満たす）が、同時ＢＶ（ＢＶＯ）ペーシング中に観測された（上列、右）。対応するＣａｎ−ＬＶグリフはＱＳである（下列、右）。ここで留意すべきはＬＢＢＢ、単一チャンバ及び両心室ペーシングの各条件が、ユニークなＣＩＥＤ興奮グリフをもたらすことである。また、ＣＩＥＤグリフ継続時間はＬＶＯペーシング中に最大であり、これは典型的なものであることに留意する。さらに、ＣＩＥＤグリフ継続時間はＬＢＢＢと比べてＢＶＯペーシングにおいて減少し（目に見えてＶＡＴがより短い）、中枢リードＶ１の体表面ＥＣＧグリフに反映されるＶＡＴの変化に極めて類似することに留意する。この例において、ＬＶ電極は刺激とＥＧＭ記録の両方に用いられる。ＥＧＭ記録及びペーシング刺激の一方又は両方の目的のための単一チャンバ、クロスチャンバ又は皮下電極対の別の組み合わせが、個別の患者におけるグローバル心室興奮のＥＣＧ体表面登録のための最適なＣＩＥＤグリフサロゲートをもたらしてもよい。
【０１２１】
本発明について一以上の好ましい実施形態の観点で記載した。当然のことながら、本明細書に明確に記載したものだけでなく、多くの同等のもの、代替のもの、バリエーション及び修正も可能であり本発明の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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