(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒは、水素、又は１個から５個のハロゲン原子によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、ｎは、０、１、２又は３であり、Ａｒは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、Ａｒは、ｈａｌ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ及びピラジンから選択される１個から３個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１個から３個のハロゲン原子によって任意選択により置換されている］の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関し、該化合物はＡβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、且つ、Ａβによって引き起こされアルツハイマー型認知症を典型とした神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用である。
2014501769.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014501769.tif 000088
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒは、水素、又は１個から５個のハロゲン原子によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ａｒは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、Ａｒは、ｈａｌ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ及びピラジンから選択される１個から３個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１個から３個のハロゲン原子によって任意選択により置換されている］。
【請求項２】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａｒがフェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、Ａｒがｈａｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ及びピラジンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシが１個から３個のフッ素原子によって任意選択により置換されている、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（Ｉａ）
【化２】
2014501769.tif 000089
の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉｂ）
【化３】
2014501769.tif 000090
の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記化合物が、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−５−メチル−７ａ−（２’，４，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
５−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
６−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などの神経変性疾患を治療するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などの神経変性疾患の処置又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
２型糖尿病を治療するための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
２型糖尿病の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分、及び神経変性疾患を治療するのに有用な少なくとも１種のさらなる活性成分を組合せて含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合アミノジヒドロチアジン誘導体及びその医薬的使用に関する。より詳細には、本発明は、アミロイドβ（以下において、Ａβと称される）タンパク質産生阻害効果又はベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（以下において、ＢＡＣＥ１又はベータセクレターゼと称される）阻害効果を有し、Ａβタンパク質によって引き起こされる神経変性疾患、特にはアルツハイマー型認知症又はダウン症候群などを治療するのに有効である縮合アミノジヒドロチアジン誘導体、及び縮合アミノジヒドロチアジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び損失、並びに老人斑及び神経原線維濃縮体の形成を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の症状だけが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を典型とする症状改善剤を使用して治療されており、疾患の進行を阻害する根本的な療法はまだ開発されていない。アルツハイマー病の根本的な療法を創造するために、病理の発現の原因を制御するための方法を開発することが必要である。
【０００３】
アミロイド前駆体タンパク質（以下において、ＡＰＰと称される）の分解生成物としてのＡβタンパク質は、ニューロンの変性及び損失、並びに認知症の症状の発現に高く関与すると推定される。Ａβタンパク質は、主成分として、４０アミノ酸からなるＡβ４０、及び２種のアミノ酸がＣ末端に付加されているＡβ４２を有する。Ａβ４０及びＡβ４２は、高い凝集性を有すること、及び老人斑の主成分であることが知られている。さらに、Ａβ４０及びＡβ４２は、家族性アルツハイマー病において観察されるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の変異によって増加されることが知られている。それに応じて、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低減する化合物は、アルツハイマー病のための進行阻害剤又は予防剤であると予想される。
【０００４】
Ａβは、ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）、及び引き続いてガンマセクレターゼによるＡＰＰの切断によって産生される。この理由により、Ａβ産生を阻害するために、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤を創造する試みがされてきた。公開国際特許出願ＷＯ２００９／１５１０９８（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、βセクレターゼ活性を有する式（Ａ）の硫黄含有複素環誘導体を記載しており、
【化１】
2014501769.tif 000003
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及び環Ａは、そこに定義されている。
【０００５】
公開国際特許出願ＷＯ２００８／１３３２７４（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌又は沈着によって誘発される疾患のための治療薬として有用である、式（Ｂ）
【化２】
2014501769.tif 000004
の環式基で置換されているアミノジヒドロチアジン誘導体を記載しており、式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ及び環Ａは、そこに定義されている。
【０００６】
公開国際特許出願ＷＯ２００８／１３３２７３（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、式（Ｃ）
【化３】
2014501769.tif 000005
の化合物を含有するアルツハイマー病の治療のための医薬組成物を記載しており、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｅ及び環Ａは、そこに定義されている。
【０００７】
公開国際特許出願ＷＯ２００７／０４９５３２及びヨーロッパ特許出願ＥＰ１９４２１０５（両方ともＳｈｉｏｎｏｇｉ＆Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、式（Ｄ）
【化４】
2014501769.tif 000006
のアミノジヒドロチアジン誘導体をＢＡＣＥ１阻害剤として記載しており、式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｅ及び環Ａは、そこに定義されている。
【０００８】
公開国際特許出願ＷＯ２００９／１３４６１７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、式（Ｅ）のアミノジヒドロチアジン誘導体を、アルツハイマー病の治療のためのＢＡＣＥ阻害剤として記載しており、
【化５】
2014501769.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは、そこに定義されている。
【０００９】
公開国際特許出願ＷＯ２０１０／０２１６８０（Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、式（Ｆ）の化合物を、患者における上昇したβアミロイド沈着又はβアミロイドレベルを特徴とする疾患の処置における治療剤として有用なＢＡＣＥ活性の阻害剤として記載しており、
【化６】
2014501769.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｐは、そこに定義されている。
【００１０】
公開国際特許出願ＷＯ２０１０／１０５１７９（Ｖｉｔａｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨ）は、式（Ｇ）の化合物を、患者における上昇したβアミロイド沈着又はβアミロイドレベルを特徴とする疾患の処置における治療剤として有用なＢＡＣＥ阻害剤として記載しており、
【化７】
2014501769.tif 000009
式中、環Ｈｅｔ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ｐ及びｑは、そこに定義されている。
【００１１】
式（Ｈ）の縮合アミノジヒドロチアジン化合物は、すでに、公開国際特許出願ＷＯ２００９／０９１０１６及びＵＳ特許出願２００９／０２０９７５５（両方ともＥｉｓａｉ  Ｒ＆Ｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に記載されており、
【化８】
2014501769.tif 000010
式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し、Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［式中、Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し、環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し、ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し、Ｙは単結合などを表し、ＺはＣ１〜３アルキレン基などを表し、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素原子などを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子又はハロゲン原子などを表す。本発明の化合物は、ＷＯ２００９／０９１０１６に開示されている化合物の属に対する選択を表す。
【００１２】
式（Ｊ）のさらなる縮合アミノジヒドロチアジン化合物は、公開国際特許出願ＷＯ２０１０／０３８６８６（Ｅｉｓａｉ  Ｒ＆Ｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に記載されており、
【化９】
2014501769.tif 000011
式中、環ＡはＣ６〜１４アリール基などを表し、Ｌは−ＮＲｅＣＯ−［式中、Ｒｅは水素原子などを表す］などを表し、環ＢはＣ６〜１４アリール基などを表し、ＸはＣ１〜３アルキレン基などを表し、Ｙは単結合などを表し、Ｚは酸素原子などを表し、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子などを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子などを表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、且つＡβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症を典型とする神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用であるさらなる化合物を提供し、この化合物は縮合アミノジヒドロチアジン誘導体である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１０】
2014501769.tif 000012
［式中、
Ｒは、水素、又は１個から５個のハロゲン原子によって任意選択により置換されているＣ１〜６アルキルであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ａｒは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、Ａｒは、ｈａｌ、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ及びピラジンから選択される１個から３個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１個から３個のハロゲン原子によって任意選択により置換されている］
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態において、Ｒは、水素、又は１個から３個のフッ素原子若しくは塩素原子によって任意選択により置換されているＣ１〜３アルキルである。好ましくは、Ｒは、水素、又は１個から３個のフッ素原子によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキルである。より好ましくは、Ｒは、１個から３個のフッ素原子によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキルである。最も好ましくは、Ｒは、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル又はトリフルオロエチルである。適当なＲ基の例には、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
【００１６】
本発明の一実施形態において、Ｒはメチルである。
【００１７】
本発明の一実施形態において、Ｒはモノフルオロメチルである。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、ｎは０、１又は２である。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、ｎは１である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、ｎは２である。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、ｎは１、２又は３であり、フッ素原子の１個はフェニル環の６位に結合されている。
【化１１】
2014501769.tif 000013
【００２２】
本発明の別の実施形態において、Ａｒは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、ここで、Ａｒは、ｈａｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ及びピラジンから選択される１個から３個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１個から３個のハロゲン原子によって任意選択により置換されている。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ａｒは、フェニル、又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する５員若しくは６員の複素芳香族基であり、Ａｒは、ｈａｌ、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ及びピラジンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択により置換されており、ここで、Ｃ１〜３アルキル及びＣ１〜３アルコキシは、１個から３個のフッ素原子によって任意選択により置換されている。
【００２４】
好ましくは、Ａｒはフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルであり、Ａｒは、フッ素、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、トリフルオロメチル及びピラジンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択により置換されている。適当なＡｒ基の例はフェニル、
【化１２】
2014501769.tif 000014
である。
【００２５】
本発明の化合物の好ましい１群は、式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容される塩であり、
【化１３】
2014501769.tif 000015
式中、Ａｒは、上記に定義されている。
【００２６】
一実施形態において、本発明は、Ａｒがフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル又はイミダゾリルであり、Ａｒがフッ素、−ＣＮ、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びピラジンから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択により置換されている、式（Ｉａ）の化合物を提供する。
【００２７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１４】
2014501769.tif 000016
式中、Ａｒは、上記に定義されている。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、Ａｒがピリジニル又はピリミジニルであり、Ａｒがフッ素、Ｃ１〜２アルキル、及びＣ１〜２アルコキシから選択される１個又は２個の置換基によって任意選択により置換されている、式（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−５−メチル−７ａ−（２’，４，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
５−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル：
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン：
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
６−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、
及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、化合物（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
別の実施形態において、本発明は、化合物（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、化合物（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、化合物（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、化合物（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
任意の変数が式（Ｉ）又は任意の置換基において１回を超えて出現する場合、各出現おけるその定義は、あらゆる他の出現でのその定義から独立している。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「Ｈａｌ」及び「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、好ましくはフッ素又は塩素、より好ましくはフッ素である。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル及び３−メチルペンチルなどの直鎖又は分枝アルキル基が含まれる。該基は、より好ましくは、メチル、エチル又はｎ−プロピルである。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜３アルケニル」という用語は、２個から３個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。該基の好ましい例には、ビニル、アリル、１−プロペニル及びイソプロペニルなどの直鎖又は分枝アルケニル基が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２〜３アルキニル」という用語は、２個から３個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。該基の好ましい例には、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、１個のメチレン基が酸素原子によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、１−メチル−２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ３〜６シクロアルコキシ」という用語は、アルキル構成成分が３個から６個の炭素原子を有する環式環を形成するアルコキシ基を指す。該基の例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシが含まれる。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「５員又は６員の複素芳香族」という用語は、１個、２個又は３個のＮ原子を含有し、合計で５員又は６員を有する、ヘテロ原子含有芳香族環式基を指す。該基の例には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれる。Ａｒがピリジニルである場合、ヒドロキシルで置換されているピリジニル基の例には、２−ピリドンなどその互変異性体が含まれる。
【００４３】
化合物又は基が「任意選択により置換されている」として記載されている場合、それは非置換であるか、又は１個若しくは複数の置換基、例えば１個、２個若しくは３個の置換基によって置換されていてよい。
【００４４】
この発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例において挙げられているもの、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、特定の異性体に限定されることがなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体及び回転異性体など）、及びラセミ体を含むそれらの混合物が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物には、以下の互変異性体
【化１５】
2014501769.tif 000017
が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、４ａ、５及び７ａの環位置で、式（Ｉ）内のテトラヒドロフロ−チアジニル環上に位置する３個のキラル中心を含有する。誤解を避けるために、本発明による化合物は、１種又は複数の他の可能な立体異性体との混合物として、例えばラセミ混合物中に存在することができる。しかし、一実施形態において、本発明は、（４ａ，５，７ａ）位置で立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物を提供する。本明細書の文脈において、立体化学的に純粋という用語は、８０重量％以上の１種の立体異性体及び２０重量％以下の他の立体異性体を有する化合物を示す。さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、９０重量％以上の１種の立体異性体及び１０重量％以下の他の立体異性体を有する。なおさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、９５重量％以上の１種の立体異性体及び５重量％以下の他の立体異性体を有する。またさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、９７重量％以上の１種の立体異性体及び３重量％以下の他の立体異性体を有する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、４ａ、５及び７ａの環位置での立体化学的配置が（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）である式（Ｉａ）の化合物を提供する。この実施形態のさらなる態様において、式（Ｉａ）の化合物は立体化学的に純粋である。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、４ａ、５及び７ａの環位置での立体化学的配置が（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）である式（Ｉｂ）の化合物を提供する。この実施形態のさらなる態様において、式（Ｉｂ）の化合物は立体化学的に純粋である。
【００４９】
本明細書において、該化合物の結晶多形体が存在し得るが、該化合物は同様に、それらに限定されることはなく、単結晶形態又は単結晶形態の混合物として存在することができる。該化合物は、無水物又は水和物であってよい。これらの形態のいずれもが本明細書の特許請求の範囲に含まれる。
【００５０】
本発明には、１個又は複数の原子が、通常天然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１３１Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。
【００５１】
他の原子の上述の同位体及び／又は他の同位体を含有する本発明の化合物及び前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３Ｈ及び１４Ｃは、それらの調製の簡便性及び検出性により有用であると考えられる。１１Ｃ、１５Ｏ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影法）において有用であると考えられ、１２３Ｉ及び１３１Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）において有用であると考えられ、全てが脳画像診断において有用であると考えられる。２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減からもたらされる特定の治療的利点を与えることができ、それゆえに、一部の状況で有用であると考えられる。この発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることにより下記のスキーム及び／又は実施例に開示されている手順を実施することによって調製することができる。
【００５２】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、７６６、１〜１９によって記載されているものが含まれる。薬学的に許容される塩の具体例には、無機酸性塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び樟脳スルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、第４級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
【００５３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要な場合、従来の方法によって薬学的に許容される塩に転換することができる。該塩は、典型的には有機合成化学などの分野において使用される方法が適切に組み合わせられている方法によって調製することができる。該方法の具体例には、酸溶液を用いる本発明の化合物の遊離溶液の中和滴定が含まれる。
【００５４】
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又は薬学的に許容される塩は、それらの溶媒和物であってよい。溶媒和物の例には水和物が含まれる。
【００５５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要な場合それ自体知られている溶媒和物形成反応に化合物を付することによって、溶媒和物に転換することができる。
【００５６】
本発明は、さらに、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたＡβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβによって引き起こされ、アルツハイマー型認知症を典型とする神経変性疾患のための予防剤又は治療剤として有用である。本発明の化合物はＡβ４０及びＡβ４２の両方を低減する。さらに、本発明の化合物はＢＡＣＥ２阻害効果を有することができる。
【００５８】
したがって、別の態様において、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
さらなる態様において、本発明は、ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、神経変性疾患を治療するための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。神経変性疾患の例には、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに血管及び変性起源混合の認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底変性症を伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）を伴う認知症、及びＡＤのびまん性レビー小体型を伴う認知症などの他の変性認知症が含まれる。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である。別の実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
【００６１】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに血管及び変性起源混合の認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底変性症を伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）を伴う認知症、及びＡＤのびまん性レビー小体型を伴う認知症などの他の変性認知症など、神経変性疾患の治療又は予防のための薬剤の製造のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である。別の実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
【００６２】
別の態様において、本発明は、アルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに血管及び変性起源混合の認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底変性症を伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）を伴う認知症及びＡＤのびまん性レビー小体型を伴う認知症などの他の変性認知症など、神経変性疾患の治療又は予防のための薬剤の製造のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。
【００６３】
別の態様において、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する方法、並びに／又はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）、ダウン症候群、脳血管アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、記憶喪失、初老期認知症、老年認知症、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、並びに血管及び変性起源混合の認知症、核上性麻痺を伴う認知症、皮質基底変性症を伴う認知症、パーキンソン病（ＰＤ）を伴う認知症及びＡＤのびまん性レビー小体型を伴う認知症などの他の変性認知症などの神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、該状態を患うヒト対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的又は予防的有効量を投与することを伴う。神経変性疾患の例には、上記に列挙されているものが含まれる。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。「有効量」は、対象に利益をもたらすのに、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに充分な量を意味する。
【００６４】
本発明の化合物によって治療することができる追加の状態には、２型糖尿病、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、末梢神経損傷、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫疾患、炎症、動脈血栓症、不安障害、精神病性障害、てんかん、発作、痙攣、ストレス障害、血管アミロイドーシス、疼痛、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー症候群、スクレイピー、脳症、脊髄小脳性運動失調、ウィルソン病、グレーブス病、ハンチントン病、ウィップル病、コストマン病、緑内障、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アミロイドーシスを伴う脳出血、血管アミロイドーシス、脳炎、脆弱なＸ症候群、卒中、トゥレットシンドローム、封入体筋炎、ストレス障害、うつ病、双極性障害及び強迫性障害が含まれる。
【００６５】
一態様において、本発明はさらに、２型糖尿病を治療するための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。さらなる態様において、本発明はさらに、２型糖尿病の治療又は予防のための薬剤の製造のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。なおさらなる態様において、本発明はさらに、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する方法、及び／又は２型糖尿病を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、該状態を患うヒト対象に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的又は予防的有効量を投与することを伴う。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、投与の意図される方法によって、任意の適当な形態であってよい。それは、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル若しくは液体の形態、又は非経口投与のための溶液若しくは懸濁液の形態であってよい。
【００６７】
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法によって処方することができる。剤形の好ましい例には、錠剤、フィルム錠剤及び糖衣錠などのコーティング錠剤、細顆粒剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼薬、点鼻薬、点耳薬、パップ剤並びにローション剤が含まれる。
【００６８】
錠剤、カプセル、顆粒及びパウダーなどのこれらの固体調製物は、一般に０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有することができる。
【００６９】
該活性成分は、医薬調製物のための材料として一般に使用される成分をブレンドすること、並びに典型的に使用される賦形剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、着色剤及び矯正薬を添加すること、並びに必要な場合には安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤及び抗酸化剤を添加することによって、例えば従来の方法を使用して処方される。こうした成分の例には、大豆油、牛脂及び合成グリセリドなどの動物及び植物油；流動パラフィン、スクアラン及び固体パラフィンなどの炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル及びミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；セトステアリルアルコール及びベヘニルアルコールなどの高級アルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースなどの水溶性ポリマー；エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコール；グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びソルビトールなどの多価アルコール；グルコース及びショ糖などの糖類；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；並びに精製水が含まれる。使用される賦形剤の例には、ラクトース、コーンスターチ、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶性セルロース及び二酸化ケイ素が含まれる。使用されるバインダーの例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが含まれる。使用される崩壊剤の例には、スターチ、寒天、ゼラチン粉末、結晶性セルロース、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。使用される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油が含まれる。使用される着色剤の例には、医薬品に添加するのを認可されているものが含まれる。使用される矯正薬の例には、ココア粉末、メンソール、化粧粉、ハッカ油、ボルネオール及びシナモン粉末が含まれる。明らかに、該成分は上記の添加成分に限定されない。
【００７０】
例えば、経口調製物は、活性成分として本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩、賦形剤、並びに必要な場合、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤及び矯正薬などを添加すること、並びに次いで該混合物を粉末、細顆粒、顆粒、錠剤、コーティング錠剤又はカプセルなどに形成することによって、従来の方法により調製される。明らかに、錠剤又は顆粒は、必要な場合、適切にコーティング、例えば、糖コーティングすることができる。
【００７１】
例えば、シロップ又は注入調製物は、ｐＨ調整剤、可溶剤及び等張化剤など、並びに必要な場合には可溶化剤及び安定剤などを添加することによって、従来の方法により調製される。注入物は前もって調製された溶液であってよいか、又は使用前に溶解させる、それ自体粉末若しくは適当な添加剤を含有する粉末であってよい。注入物は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。さらに、懸濁液又はシロップなど経口投与のための液体調製物は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。
【００７２】
例えば、外用調製物は、任意の従来の方法によって特定の制約なく調製することができる。基材として、医薬品、医薬部外品又は化粧品などのために典型的に使用される様々な材料のいずれも使用することができる。基材の例には、動物及び植物油、鉱物油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が含まれる。ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレーター、防腐剤及び殺真菌剤、着色剤又は風味などを、必要な場合に添加することができる。さらに、分化誘導効果を有する成分、血流促進剤、殺細菌剤、消炎薬、細胞活性化剤、ビタミン、アミノ酸、保水剤及び角質溶解剤などの成分を、必要な場合にブレンドすることができる。
【００７３】
本発明による縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の用量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与の様式、塩の型及び疾患の特定の型に従って変動する。通常、該活性成分は、成体に１日当たり約３０μｇから１０ｇ、好ましくは１００μｇから５ｇ、及びより好ましくは１００μｇから１ｇで経口投与されるか、又は成体に注入によって１日当たり、１用量又は数用量にてそれぞれ、約３０μｇから１ｇ、好ましくは１００μｇから５００ｍｇ、及びより好ましくは１００μｇから３００ｍｇで投与される。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病などの神経変性疾患の疾患修飾又は対症療法のいずれか一方として有用であると主張されている薬剤との組合せで使用することができる。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分、及び神経変性疾患を治療するのに有用な少なくとも１種のさらなる活性成分を組合せで含む医薬品を提供する。本発明の一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー型認知症（ＡＤ）である。こうしたさらなる活性成分の適当な例は、対症薬剤、例えば、Ｍ１及びＭ３ムスカリン受容体アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、Ｍ４アゴニスト若しくは正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル及びリバスチグミンなど）、ニコチン受容体アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーター（α７アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーター又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーターなど）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト若しくは５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト若しくはモジュレーター、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト若しくはＰＡＭ、Ｄ４アゴニスト若しくはＰＡＭ、Ｄ５アゴニスト若しくはＰＡＭ、ＧＡΒＡ−Ａα５逆アゴニスト若しくは陰性アロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）、ＧＡΒＡ−Ａα２／３アゴニスト若しくはＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２モジュレーター（ＰＡＭ若しくはＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３  ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡモジュレーター、ＳＩＲＴ１活性化剤若しくは阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト若しくはアゴニスト、選択的及び非選択的ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）などコリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、又はガンマセクレターゼ阻害剤若しくはモジュレーター、アルファセクレターゼ活性化剤若しくはモジュレーター、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤若しくはタウリン酸化／キナーゼ阻害剤、タウ脱リン酸化／ホスファターゼ活性化剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ４（ＭＫＫ４／ＭＥＫ４／ＭＡＰ２Ｋ４）阻害剤、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、カゼインキナーゼ阻害剤、ＭＫ２（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２）阻害剤、ＭＡＲＫ（微小管親和性調節キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ５（サイクリン依存性キナーゼ５）阻害剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤及びタウ−チューブリンキナーゼ−１（ＴＴＢＫ１）阻害剤などの潜在的疾患修飾剤であり得る。こうした他の治療剤のさらなる例は、カルシウムチャネル遮断薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（スタチン）及び脂質低下剤、ＮＧＦ（神経成長因子）模倣体、抗酸化剤、ＧＰＲ３リガンド、プラスミン活性化剤、ネプリライシン（ＮＥＰ）活性化剤、ＩＤＥ（インスリン分解酵素）活性化剤、メラトニンＭＴ１及び／又はＭＴ２アゴニスト、ＴＬＸ／ＮＲ２Ｅ１（テイルレスＸ受容体）リガンド、ＧｌｕＲ１リガンド、ＲＡＧＥ（最終糖化産物のための受容体）アンタゴニスト、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＦＰＲＬ−１（ホルミルペプチド様受容体−１）リガンド、ＧＡΒＡアンタゴニスト、及びＭＩＣＡＬ（ｃａｓＬと相互作用する分子）阻害剤、例えばオキソレダクターゼ阻害剤、ＣＢ１アンタゴニスト／逆アゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗炎症剤（例えば、神経炎症を増強又は低減することのいずれか一方によって神経炎症を治療するのに使用することができる薬剤）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）リガンド、抗−アミロイドワクチン及び／又は抗体、アミロイド流出及び／又はクリアランスを促進又は増強する薬剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＥＰ２アンタゴニスト、１１−ベータＨＳＤ１（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害剤、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト又はＰＡＭ、リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）模倣体及び／又はリガンド及び／又はエンハンサー及び／又は阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、キヌレン酸アンタゴニスト及び／又はキヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）の阻害剤、オルファニンＦＱ／ノシセプチン（ＮＯＰ）／オピオイド様受容体１（ＯＲＬ１）アンタゴニスト、興奮性アミノ酸トランスポーター（ＥＡＡＴ）リガンド（活性化剤又は阻害剤）、及びプラスミノゲンアクチベーター阻害剤１（ＰＡＩ−１）阻害剤、コレステロール低下薬及び／又はＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）との組合せにおけるナイアシン及び／又はＧＰＲ１０９アゴニスト又はＰＡＭ、ジメボリン又は同様の薬剤、抗ヒスタミン薬、金属結合／キレート剤、抗生物質、成長ホルモン分泌促進物質、コレステロール低下薬、ビタミンＥ、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール流出促進剤及び／又は活性化剤、並びにインスリン上方調節剤であり得る。
【００７５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である第１の活性成分、並びに
・コリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、ガランタミン、リバスティグミン、テトラヒドロアミノアクリジン及びそれらの薬学的に許容される塩、
・５−ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＳＢ−７４２４５７及びその薬学的に許容される塩、
・ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン及びそれらの薬学的に許容される塩
から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組合せで含む医薬品を提供する。
【００７６】
こうした組合せの個々の構成成分は、逐次又は同時のいずれか一方にて、別々の又は組み合わせた医薬処方物中で投与することができる。その結果として、該医薬品は、例えば、第１の活性成分及びさらなる活性成分を添加混合で含む医薬組成物であり得る。別法として、該医薬品は、例えば、第１の活性成分及びさらなる活性成分を、それを必要とする患者への同時、逐次又は別々の投与に適当な別々の医薬調製物中に含むことができる。
【００７７】
上記参照の組合せは、好都合には、医薬処方の形態における使用のために提示することができ、したがって薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒の、上記で定義されている通りの組合せを含む医薬処方物は、本発明のさらなる態様を含む。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が活性な第２の治療剤との組合せで使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合のものと異なってよい。適切な用量は、当業者によって容易に認識する。
【００７９】
したがって、本発明の追加の態様は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はその薬学的に許容される塩を、１種若しくは複数の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤若しくは担体と、及び／又は１種若しくは複数の他の治療的若しくは予防的活性薬剤とを添加混合することを伴う、医薬組成物の調製の方法を提供する。
【００８０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、対症薬剤などアルツハイマー病の治療のための１種又は複数の他の薬剤、例えば、Ｍ１及びＭ３ムスカリン受容体アゴニスト又はアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル及びリバスチグミンなど）、ニコチン受容体アゴニスト又はアロステリックモジュレーター（α７アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーター又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリックモジュレーターなど）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト又は部分アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト又は５ＨＴ１Ａ受容体リガンド及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト又はモジュレーター、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、５−ＨＴ７アンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト又は正のアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｄ４アゴニスト又はＰＡＭ、ＧＡΒＡ−Ａα５逆アゴニスト又は陰性アロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）、ＧＡΒＡ−Ａα２／３アゴニスト又はＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ２モジュレーター（ＰＡＭ又はＮＡＭ）、ｍＧｌｕＲ３  ＰＡＭ、ｍＧｌｕＲ５  ＰＡＭ、ＰＤＥ１阻害剤、ＰＤＥ２阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＥ９阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧｌｙＴ１阻害剤、ＤＡＡＯ阻害剤、ＡＳＣ１阻害剤、ＡＭＰＡモジュレーター、ＳＩＲＴ１活性化剤又は阻害剤、ＡＴ４アンタゴニスト、ＧａｌＲ１アンタゴニスト、ＧａｌＲ３リガンド、アデノシンＡ１アンタゴニスト、アデノシンＡ２ａアンタゴニスト、α２Ａアンタゴニスト又はアゴニスト、選択的及び非選択的なノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、又はガンマセクレターゼ阻害剤若しくはモジュレーターなどの潜在的疾患修飾剤、アルファセクレターゼ活性化剤又はモジュレーター、アミロイド凝集阻害剤、アミロイド抗体、タウ凝集阻害剤又はタウリン酸化阻害剤などコリン作動性伝達を修飾すると知られているものを、薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、本明細書において上に記載されている通りのさらなる治療剤と一緒に、逐次の又は同時投与のため、別々の又は組み合わせた医薬処方物中に含む組合せを提供する。
【００８１】
さらなる態様において、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害する方法、及び／又はアルツハイマー型認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は該状態を患うヒト対象に、上に記載されている医薬組成物、又は上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療的又は予防的有効量を投与することを伴う。「有効量」は、対象に利益をもたらすか、又は少なくとも対象の状態に変化をもたらすのに充分な量を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
次に、本発明による式（Ｉ）の化合物［以下において化合物（Ｉ）と称され、別の式によって表される化合物も同様に記載される］又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を記載する。
【００８３】
式（Ｉ）
【化１６】
2014501769.tif 000018
（式中、Ｒ、ｎ及びＡｒは、上記で定義されている通りである）によって表される化合物又はその中間体は、例えば、下記に記載されている一般的調製方法によって合成される。
【００８４】
１．一般的調製方法１
【化１７】
2014501769.tif 000019
【００８５】
式中、Ｒ、Ａｒ及びｎは、上記で定義されている通りである。
【００８６】
一般的調製方法１は、本発明による化合物（Ｉ）に対応する化合物（１−６）を、原料としての化合物（１−１）から、ステップａからステップｄの複数のステップを介して調製するための方法である。
【００８７】
化合物（１−１）は、ＷＯ２００９／０９１０１６に記載されている通りに調製することができる。
【００８８】
ステップａ
このステップは、Ｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、化合物（１−１）の臭素化によって化合物（１−２）を得るステップである。
【００８９】
臭素化は、様々な条件下で、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの適当な臭素化試薬と、適当な溶媒、例えばトリフルオロ酢酸／硫酸中で反応させることによって実施することができる。該反応は、様々な温度、例えば室温で、又は高温、例えば６０℃で実施することができる。
【００９０】
ステップｂ
このステップは、Ｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、化合物（１−２）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって、化合物（１−３）を得るステップである。
【００９１】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０ページなどの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化において一般に使用されるものと同じ条件下で行うことができる。化合物（１−３）は、例えば、化合物（１−２）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを塩基として使用してジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００９２】
ステップｃ
このステップは、Ｒ、Ａｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、遷移金属媒介カップリング反応を利用することによって、化合物（１−３）から化合物（１−４及び１−５）を得るステップである。
【００９３】
当業者は、この変換がある範囲の条件によって達成することができることを認識する。当業者は、これらの条件が１個又は２個のＢｏｃ基を有する生成物（化合物１−４及び１−５）を与え得ることも理解する。これらは、反応条件に従って異なる比で生成することができる。当業者は、これらの生成物が、後続の変換において別々に単離及び処理することができるか、又はそれらが一緒に使用され得ることも認識する。
【００９４】
例えば化合物（１−３）は、遷移金属触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は二塩化パラジウムなどのパラジウム触媒とトリフェニルホスフィンとを１：２の比で使用することによって、（１−４及び１−５）に変換することができる。別法として、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど多種多様な関連のパラジウム触媒も、この変換に適当であり得る。当業者は、多くのこうした触媒が知られていること、及びこうした触媒の多くがこの変換に影響できること、及び基質（１−３）又はカップリングパートナーが、どの触媒を使用することができるか又はできないかを決定することができることを理解する。
【００９５】
上述の遷移金属媒介カップリング反応は、適当に官能化された反応パートナーを必要とし、例には、ボロン酸／エステル（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、６３、４１９〜４２２；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９７９、９５（７）：２４５７〜２４８３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７２０７〜７２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、５９６０〜５９６７）、スタンナン（例えば、Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８、１００、３６３６；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、１９９８、Ｃｏｌｌ．９巻、５５３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６、２５、５０８〜５２４；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９８、５０、１〜６５２及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、３０９３〜３１００）、亜鉛試薬（例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９７７、６８３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、７３８０〜７３８２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３、１２５、１２５２７〜１２５３０）及びさらにグリニャール試薬（パラジウム又はニッケルによって触媒される、例えば、Ｋｕｍａｄａカップリング；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２、９４（１２）、４３７４〜４３７６）が含まれる。当業者は、これらの試薬の複雑さ、及びどの試薬が使用するのに最も適切であるかを認識する。
【００９６】
上述の触媒及び反応パートナーに加えて、これらの遷移金属媒介反応は溶媒を必要とし、しばしば塩基が存在する。適当な溶媒には、水及びＤＭＥ、又はトルエン及びエタノール、又はトルエン及び水、又はトルエン及びＤＭＥなどの混合物が含まれる。
【００９７】
該反応は、様々な温度、例えば室温から１２０℃、又は例えば１００℃で行うことができる。
【００９８】
有機金属触媒の好ましい例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、並びにこれらの金属触媒の混合物が含まれる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。使用されるカップリングパートナー、例えば有機ホウ素誘導体、オルガノスタンナン及び有機亜鉛などの量は特に限定されず、化合物（１−３）に対して通常１当量から５当量である。この反応において使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが含まれる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【００９９】
改善された収率などのより好ましい結果は、塩基又は塩の存在下でこの反応を実施することによって達成することができる。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩が含まれる。
【０１００】
ステップｄ
このステップは、Ｒ、Ａｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、化合物（１−４及び１−５）のｔ−ブトキシカルボニル基（単数又は複数）の脱保護反応を使用して、化合物（１−６）を得るステップである。
【０１０１】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０ページなどの文献に記載されている条件など、ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応において一般に使用されるものと同じ条件下で行うことができる。化合物（１−６）は、例えば、トリフルオロ酢酸と化合物（単数又は複数）（１−４及び１−５）とを、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【０１０２】
２．化合物（１−６）の調製のための代替方法
化合物（１−２）から化合物（１−６）への変換のための代替方法が存在することは、当業者によって認識する。この変換の性質は、より多くのステップ又はより少ないステップを伴うことがあり、より高い全体的収率又はより低い全体的収率をもたらすことがあり、基質依存性であるか又は基質依存性でないことがある。当業者はこれらの因子を認識し、上述の変換のための最も適切な条件を選択する。
【０１０３】
１つのこうした代替変換を下記に概略し、ステップｅからステップｇによって記載する。
【０１０４】
【化１８】
2014501769.tif 000020
【０１０５】
ステップｅ
このステップは、Ｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、化合物（１−２）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって化合物（１−７）を得るステップである。
【０１０６】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０ページなどの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化において一般に使用されるものと同じ条件下で行うことができる。化合物（１−７）は、例えば、化合物（１−２）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。該反応は、様々な温度、例えば室温で、又は高温、例えば８０℃で実施することができる。
【０１０７】
ステップｆ
このステップは、Ｒ、Ａｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、遷移金属媒介カップリング反応を利用することによって、化合物（１−７）から化合物（１−５）を得るステップである。
【０１０８】
当業者は、この変換がある範囲の条件によって達成することができることを認識する。
【０１０９】
例えば化合物（１−７）は、遷移金属触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は二塩化パラジウムなどのパラジウム触媒とトリフェニルホスフィンとを１：２の比で使用することによって、（１−５）に変換することができる。別法として、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど多種多様な関連のパラジウム触媒も、この変換に適当であり得る。当業者は、多くのこうした触媒が知られていること、及びこうした触媒の多くがこの変換に影響できること、及び基質（１−７）又はカップリングパートナーが、どの触媒を使用することができるか又はできないかを決定することができることを理解する。
【０１１０】
上述の遷移金属媒介カップリング反応は、適当に官能化された反応パートナーを必要とし、例には、ボロン酸／エステル（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応；Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１、６３、４１９〜４２２；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９７９、９５（７）：２４５７〜２４８３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７２０７〜７２１３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、５９６０〜５９６７）、スタンナン（例えば、Ｓｔｉｌｌｅ反応；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８、１００、３６３６；Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．、１９９８、Ｃｏｌｌ．９巻、５５３；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６、２５、５０８〜５２４；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９８、５０、１〜６５２及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、３０９３〜３１００）、亜鉛試薬（例えば、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７７、６８３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００８、７３、７３８０〜７３８２；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３、１２５、１２５２７〜１２５３０）及びさらにグリニャール試薬（パラジウム又はニッケルによって触媒、例えばＫｕｍａｄａカップリング；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２、９４（１２）、４３７４〜４３７６）が含まれる。当業者は、これらの試薬の複雑さ、及びどの試薬が使用するのに最も適切であるかを認識する。
【０１１１】
上述の触媒及び反応パートナーに加えて、これらの遷移金属媒介反応は溶媒を必要とし、しばしば塩基が存在する。適当な溶媒には、水及びＤＭＥ、又はトルエン及びエタノール、又はトルエン及び水、又はトルエン及びＤＭＥなどの混合物が含まれる。
【０１１２】
該反応は、様々な温度、例えば室温から１２０℃、又は例えば１００℃で行うことができる。
【０１１３】
有機金属触媒の好ましい例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、並びにこれらの金属触媒の混合物が含まれる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。使用されるカップリングパートナー、例えば有機ホウ素誘導体、オルガノスタンナン及び有機亜鉛などの量は特に限定されず、化合物（１−７）に対して通常１当量から５当量である。この反応において使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが含まれる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１１４】
改善された収率などのより好ましい結果は、塩基又は塩の存在下でこの反応を実施することによって達成することができる。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩が含まれる。
【０１１５】
ステップｇ
このステップは、Ｒ、Ａｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、化合物（１−５）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応を使用して、化合物（１−６）を得るステップである。
【０１１６】
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０ページなどの文献に記載されている条件など、ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応において一般に使用されるものと同じ条件下で行うことができる。化合物（１−６）は、例えば、トリフルオロ酢酸と化合物（１−５）とを、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【０１１７】
３．化合物（１−３）からの化合物（１−４及び１−５）の調製のための代替方法
化合物（１−３）から化合物（１−４及び１−５）の調製のための代替方法が存在し得ることが当業者によって認識され、当業者は、上述の代替条件を適用することが最も良い場合を確認することができよう。代替の手順の一例を、ステップｈからステップｊによって下記に概略する。
【０１１８】
【化１９】
2014501769.tif 000021
【０１１９】
ステップｈ
このステップは、Ｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、遷移金属媒介カップリング反応を利用することによって、化合物（１−３）から化合物（１−８）を得るステップである。
【０１２０】
当業者は、この変換が、ある範囲の条件によって達成することができることを認識する。
【０１２１】
例えば化合物（１−３）は、遷移金属触媒、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒を使用することによって、（１−８）に変換することができる。別法として、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）など多種多様な関連のパラジウム及びニッケル触媒も、この変換に適当であり得る。当業者は、多くのこうした触媒が知られていること、及びこうした触媒の多くがこの変換に影響できること、及び基質（１−３）又はカップリングパートナーが、どの触媒を使用することができるか又はできないかを決定することができることを理解する。
【０１２２】
上述の遷移金属媒介カップリング反応は、適当に官能化された反応パートナーを必要とし、例には、ビス（ピナコレート）ジボロン（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、７５０８〜７５１０）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７、６２、６４５８〜６４５９）が含まれる。当業者は、これらの試薬の複雑さ、及びどの試薬が使用するのに最も適切であるかを認識する。
【０１２３】
上述の触媒及び反応パートナーに加えて、これらの遷移金属媒介反応は溶媒を必要とする。適当な溶媒には、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン又はジオキサンなどが含まれる。
【０１２４】
塩又は塩基も多くの場合存在する。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例には、酢酸カリウム及びトリエチルアミンなどの塩基又は塩が含まれる。
【０１２５】
該反応は、様々な温度、例えば室温から１４０℃、又は例えば８０℃で行うことができる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１２６】
ステップｉ
このステップは、Ｒ、Ａｒ及びｎが上記の通りに定義されている場合、遷移金属媒介カップリング反応を利用することによって、化合物（１−８）から化合物（１−４及び１−５）を得るステップである。
【０１２７】
当業者は、この変換が、ある範囲の条件によって達成することができることを認識する。当業者は、これらの条件が、１個又は２個のＢｏｃ基を有する生成物（化合物１−４及び１−５）を与えることができることも理解する。これらは反応条件に従って異なる比で生成することができる。当業者は、これらの生成物が後続の変換において別々に単離及び処理することができるか、又はそれらが一緒に使用され得ることも認識する。
【０１２８】
例えば化合物（１−８）は、遷移金属触媒、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム又は二塩化パラジウムなどのパラジウム触媒とトリフェニルホスフィンとを１：２の比で使用することによって、（１−４及び１−５）に変換することができる。別法として、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど多種多様な関連のパラジウム触媒も、この変換に適当であり得る。当業者は、多くのこうした触媒が知られていること、及びこうした触媒の多くがこの変換に影響できること、及び基質（１−８）又はカップリングパートナーが、どの触媒を使用することができるか又はできないかを決定することができることを理解する。
【０１２９】
上述の遷移金属媒介カップリング反応は、適当に官能化された反応パートナーを必要とし、例には、芳香族ハロゲン化物（Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９８、４９〜９７）、芳香族スルホネート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９９７、３８（４４）、７６４５〜７６４８）、芳香族ジアゾニウム化合物（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２０００、４１（３３）、６２７１〜６２７４；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  １９９６、１３３（１１）、１０９５〜１１０２）が含まれる。当業者は、これらの試薬の複雑さ、及びどの試薬が使用するのに最も適切であるかを認識する。
【０１３０】
上述の触媒及び反応パートナーに加えて、これらの遷移金属媒介反応は溶媒を必要とし、しばしば塩基が存在する。適当な溶媒には、水及びＤＭＥ、又はトルエン及びエタノール、又はトルエン及び水、又はトルエン及びＤＭＥなどの混合物が含まれる。
【０１３１】
該反応は、様々な温度、例えば室温から１２０℃、又は例えば１００℃で行うことができる。
【０１３２】
有機金属触媒の好ましい例には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、並びにこれらの金属触媒の混合物が含まれる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。使用されるカップリングパートナー、例えば芳香族ハロゲン化物、芳香族スルホネート及び芳香族ジアゾニウム化合物などの量は特に限定されず、化合物（１−８）に対して通常１当量から５当量である。この反応において使用される溶媒は、それが反応を阻害しない限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例には、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが含まれる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
【０１３３】
改善された収率などのより好ましい結果は、塩基又は塩の存在下でこの反応を実施することによって達成することができる。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウムなどの塩基又は塩が含まれる。
【０１３４】
本発明をより詳細に下記において実施例、調製例及び試験例を参照して記載する。しかし、本発明はそれらに限定されない。実施例において使用される略語は、当業者に知られている従来の略語である。一部の略語を下記に示す。
【０１３５】
略語
ＢＯＣおよびＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ：ブロード；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｕ：ブチル；ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム；ｄ：二重項；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ｄｄ：二重項の二重項；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＥＤＣおよびＥＤＡＣ：（Ｎ−３（−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）；Ｅｔ：エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ：時間；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＨＣｌ：塩酸；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析；ｍ：多重項；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＭＤＡＰ：質量指示自動精製；ｍｉｎおよびｍｉｎｓ：分；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチル−２−ピロリジノン；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｈ：フェニル；ＰｈＣＨ３およびＰｈＭｅ：トルエン；Ｐｒ：プロピル；Ｒｔ：保持時間；ＲＴ、ｒｔおよびｒ．ｔ．：室温；ｓ：一重項；ＳＣＸ：強カチオン交換：−Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２、Ｂｉｏｔａｇｅ；ｔ：三重項；ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｔｌｃ：薄層クロマトグラフィー；ＵＶ（紫外線）。
【０１３６】
４００ＭＨｚの（報告されている）周波数で作動する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズ分光計上にて記録した。プロトン核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトは、テトラメチルシランに対してδ単位（ｐｐｍ）で記録し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）にて記録する。パターンは、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ；三重項、ｂｒ；ブロードとして表されている。
【０１３７】
以下実施例及び調製例における「室温」は、典型的には、約１０℃から約３５℃を指す。「％」は、別段の指定がない限りｗｔ％を表す。
【０１３８】
化学名は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０及び１２．０を使用して化学構造から作成した。
【０１３９】
ＨＰＬＣ条件
分析的
方法Ａ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５．０μｍ、１分当たり１．５ｍＬ、５．００分かけて水（０．１％ギ酸）中における勾配５〜９５％のＭｅＣＮ−３．００分間保持。
【０１４０】
精製
方法Ｂ：逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ、１分当たり８０ｍＬ、Ｈ２Ｏ［０．１％酢酸］中における勾配３５％から１００％（２０分かける）次いで１００％（５分）のＭｅＣＮ）。
【実施例】
【０１４１】
中間体Ａ：（±）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２０】
2014501769.tif 000022
【０１４２】
ステップ１：（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセテート
【化２１】
2014501769.tif 000023
テトラブチルアンモニウム硫酸水素（１．８７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（３２．１８ｍｌ）中に溶解させた。内部温度＜１０℃を維持しながら、水（２．３ｍＬ、５０％ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液）中における２５ＭのＮａＯＨ、続いて３−ブテン−２オール（３．９７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度２０〜２５℃を保ちながら酢酸ブロモ−１，１ジメチルエチルエステル（１０．７ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間この温度で撹拌した。水（３２．２ｍＬ）及びＭＴＢＥ（６４．４ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌し、次いで、該層を分離させた。有機層を水（６．１ｍＬ）及びＭＴＢＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を濃縮（Ｔ＜４０℃、３００ｍＢａｒ以上）することで、標題生成物（１０．１ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.72 (ddd, J = 7.71, 10.04, 17.37 Hz, 1H), 5.09 - 5.26 (m, 2H), 3.81 - 4.02 (m, 3H), 1.46 - 1.49 (m, 9H), 1.31 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
【０１４３】
ステップ２：（±）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化２２】
2014501769.tif 000024
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）アセテート（１３．９ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を氷浴上で冷却し、ギ酸（５０ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した後、室温に温め、４時間撹拌した。ギ酸を真空下で除去し、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸混合することで、黄色の油を得た。この粗中間体（９．９ｇ、７６．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７６ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１４．１９ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分かけて添加した。さらに５分間０℃で撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０４ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温に終夜温めた。２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、残渣をシリカ（１００ｇ）のプラグに通して濾過した。溶媒を真空中で除去することで、所望の生成物を清澄な油（１０．６ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.75 (ddd, J = 7.71, 10.04, 17.37 Hz, 1H), 5.10 - 5.27 (m, 2H), 4.13 - 4.33 (m, 2H), 3.99 (五重線, J = 6.69 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
【０１４４】
（実施例１）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化２３】
2014501769.tif 000025
【０１４５】
ステップ１：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化２４】
2014501769.tif 000026
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン＊（１．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。３０℃未満の温度を保ちながら、硫酸（１．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を慎重に滴下により添加した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を５５〜６０℃に温めた。３０分後、反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（３．００ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、滴下により添加した。ＴＦＡ／Ｈ２ＳＯ４が全て中和されたのを確実にするためにｐＨをチェックしながら、水酸化ナトリウム溶液中における反応混合物の溶液をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮することで、茶色の固体を得た。５０℃に１５分間ロータバップ上にて軽微な真空下で加熱しながら、固体をＩＰＡ（１０ｍＬ）から再結晶化した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、ＩＰＡ（２ｍＬ）及びヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を終夜乾燥させることで、標題化合物（１．３０ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.55 (dd, J = 7.2, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.7, 4.2, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.3, 3.9 Hz, 1H), 2.44 - 2.53 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
＊ＵＳ２００９／０２０９７５５Ａ１の実施例７に記載されている通りに調製した
【０１４６】
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート
【化２５】
2014501769.tif 000027
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（２．１０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。反応物に、ジ−ｔｅｒｔブチルジカーボネート（６．６３ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．２３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー、（ヘキサン中における勾配０％から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１．６３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.54 (dd, J=7.07, 2.53 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.59, 3.92, 2.65 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=11.62, 8.84 Hz, 1 H), 4.61 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 4.26 - 4.36 (m, 1 H), 3.85 (dd, J=9.22, 2.15 Hz, 1 H), 3.09 (dd, J=13.64, 3.03 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.64, 3.54 Hz, 1 H), 2.55 (dt, J=9.35, 3.28 Hz, 1 H), 1.53 - 1.60 (s, 18 H), 1.40 (d, J=6.06 Hz, 3 H).
【０１４７】
ステップ３：Ｎ−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−３，５−ジメチル−４−オキソ−３，４，４ａ，５，７，７ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキシアミド。
【化２６】
2014501769.tif 000028
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を１００℃に加熱し、それに、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー、（ヘキサン中における勾配０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製することで、ビスｂｏｃ生成物（６０ｍｇ）及びモノｂｏｃ生成物（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲは所望の構造と一致した。生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリクロロ酢酸（２ｍＬ）中で合わせた。１時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.66 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=1.0 Hz 1H), 7.23 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 3.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.5, 3.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
【０１４８】
（実施例２）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化２７】
2014501769.tif 000029
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボネート
【化２８】
2014501769.tif 000030
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ、５Ｒ、７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（０．９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解させた。撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体複合体（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、標題化合物（０．５ｇの無色のフォーム）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=12.5, 8.2 Hz, 1 H), 4.58 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.14 (dd, J=13.4, 2.8 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=13.5, 3.4 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, J=9.3 Hz, 1 H), 1.48 - 1.59 (m, 18 H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 3 H), 1.32 (s, 12 H)
【０１４９】
ステップ２：２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール
【化２９】
2014501769.tif 000031
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における２−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中に６０％分散、８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、後続の反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃でさらに５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物を精製方法Ｂによって精製することで、標題化合物（７３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.15 (dd, J = 10.0, 1.1 Hz, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.54 (t, J = 1.0 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 1.0 Hz, 2 H), 0.01 (s, 9 H)
【０１５０】
ステップ３：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３０】
2014501769.tif 000032
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボネート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を１００℃に加熱し、それに、２−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製することで、モノ及びビスＢＯＣ生成物の混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは所望の構造と一致した。残渣を合わせ、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。溶液をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、標題化合物（４８ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.76 - 7.89 (m, 2 H), 7.06 - 7.13 (m, 3 H), 4.57 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 3.81 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 1 H), 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１５１】
（実施例３）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３１】
2014501769.tif 000033
ステップ１：２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン
【化３２】
2014501769.tif 000034
２，２−ジエトキシエタンアミン（３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。これに、ナトリウムメトキシド（１．２２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、メタノール中の２５％溶液として）を添加した。２５分間室温で撹拌した後、ピラジン−２−カルボニトリル（２．３７ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、後続の溶液を５０℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び６ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加し、反応物を還流で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１：１のＥｔ２Ｏと水（６０ｍＬ）との間で分配し、該層を分離した。水層をｐＨ９／１０に塩基性化し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、所望の化合物（１．４９ｇ黄色の固体）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 7.67 (s, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.72 (s, 2 H)
【０１５２】
ステップ２：２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン
【化３３】
2014501769.tif 000035
ＤＭＦ（７ｍＬ）中における２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン（０．７５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、０．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌した。［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配２０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製することで、標題化合物（０．８８ｇ、黄色の油）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.47 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.36 - 8.59 (m, 2 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 5.96 - 6.00 (m, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 2 H), 0.86 - 0.94 (m, 2 H), -0.10 - -0.05 (m, 9 H).
【０１５３】
ステップ３：２−（５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン及び２−（４−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン
【化３４】
2014501769.tif 000036
炭酸カリウム（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中における２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。臭素（０．０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、この溶液を滴下により反応混合物に添加した。室温で２時間後、１ｍＬのＴＨＦ中における臭素（８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の追加アリコットを、滴下により反応物に添加した。１時間後、臭素（８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のさらなるアリコットを添加した。反応物をＤＣＭ中における飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１０％ＭｅＯＨとの間で分配した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（６０ｍｇ、紫色の油）の混合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 9.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.66 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 3.56 - 3.63 (m, 2 H), 0.77 - 0.87 (m, 2 H), -0.13 - -0.08 (m, 9 H)
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 9.24 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.66 - 8.71 (m, 1 H), 8.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.07 (s, 2 H), 3.58 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 0.81 (t, J=7.8 Hz, 2 H), -0.14 - -0.11 (m, 9 H)
【０１５４】
ステップ４：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３５】
2014501769.tif 000037
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボネート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、乾燥メタノール（１ｍＬ）及び乾燥トルエン（１ｍＬ）中に溶解させた。該溶液に、２−（５−ブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピラジン（異性体の混合物）（０．０５４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム−トリフェニルホスフィン（１：４）（０．０２０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．３３ｍＬ、水中の１Ｍ溶液）を添加し、反応物を還流にて密閉チューブ内で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、該層を分離した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中における０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製した。該生成物（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−｛２−フルオロ−５−［２−（ピラジン−２−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェニル｝−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンを、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びｃＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解させ、反応物を還流で終夜撹拌することで、ＳＥＭ保護基を除去した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨ続いてＭｅＯＨ中における２ＮのＮＨ３で洗浄しながらＳＣＸイオン交換カートリッジに充填した。塩基性画分を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中における勾配０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、標題化合物（１５ｍｇ、黄色の膜）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 9.32 (s, 1 H), 8.65 (t, J=1.0 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.73 - 8.01 (m, 2 H), 7.58 (br. s., 1 H), 7.17 (dd, J=12.1, 8.6 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.30 - 4.40 (m, 1 H), 3.82 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=13.5, 3.9 Hz, 1 H), 2.88 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J=8.3, 4.1 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H).
【０１５５】
（実施例４）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３６】
2014501769.tif 000038
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸で置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.23 - 4.46 (m, 1 H), 3.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.62 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１５６】
（実施例５）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（４−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３７】
2014501769.tif 000039
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.62 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 3 H), 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=9.0, 0.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 3.91 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.65 (dt, J=8.1, 3.9 Hz, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１５７】
（実施例６）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２’，４−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３８】
2014501769.tif 000040
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.56 (dd, J=1.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.21 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 4.65 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1 H), 4.32 - 4.43 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H), 3.16 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１５８】
（実施例７）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化３９】
2014501769.tif 000041
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用して、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.20 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.86 (ddd, J=9.8, 7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=1.0 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=6.3, 4.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.32 - 4.42 (m, J=6.6, 6.6, 6.6, 6.6 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１５９】
（実施例８）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４０】
2014501769.tif 000042
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.43 - 7.49 (m, 1 H), 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=11.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.31 - 4.42 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.87 - 3.90 (m, 1 H), 3.13 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.77 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６０】
（実施例９）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４１】
2014501769.tif 000043
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。しかし中間体段階で精製しなかった。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中における勾配０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.64 (s, 1 H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (dt, J=9.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J=8.3, 4.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.37 (五重線, J=6.4 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６１】
（実施例１０）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４２】
2014501769.tif 000044
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。しかし中間体段階で精製しなかった。最終化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中における勾配０〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.38 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.93 (td, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.40 (ddd, J=8.4, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (ddd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=8.6, 2.8 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=8.7, 1.1 Hz, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 3.82 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６２】
（実施例１１）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４３】
2014501769.tif 000045
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。しかし中間体段階で精製しなかった。最終化合物を、精製方法Ｂを使用して精製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.16 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.63 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 4.34 - 4.43 (m, 1 H), 4.04 (dd, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 2.73 - 2.87 (m, 2 H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６３】
（実施例１２）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−５−メチル−７ａ−（２’，４，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４４】
2014501769.tif 000046
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート
【化４５】
2014501769.tif 000047
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、該溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製することで、標題化合物（３ｇ、無色の固体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.32 - 7.60 (m, 2H), 6.85 - 7.02 (m, 1H), 4.48 - 4.60 (m, 1H), 4.29 - 4.47 (m, 1H), 3.73 - 3.85 (m, 1H), 2.95 - 3.12 (m, 1H), 2.58 - 2.75 (m, 2H), 1.47 - 1.59 (m, 9H), 1.32 - 1.43 (m, 3H)
【０１６４】
ステップ２：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−５−メチル−７ａ−（２’，４，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４６】
2014501769.tif 000048
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を１００℃に加熱し、それに、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解させた。１時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中における勾配０〜１５％のＭｅＯＨ）を使用して精製することで、標題化合物（１８ｍｇ、無色の固体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.09 - 7.2 (m, 3 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 4.61 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.35 - 4.47 (m, 1 H), 4.21 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=13.5, 3.7 Hz, 1 H), 3.03 (dt, J=8.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1 H), 1.44 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６５】
（実施例１３）
５−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル
【化４７】
2014501769.tif 000049
この材料は、実施例１２に記載されている手順を使用して、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.14 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.49 - 7.57 (m, 1 H), 4.62 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 4.42 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 3.22 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 2.82 - 2.92 (m, 2 H), 1.43 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６６】
（実施例１４）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４８】
2014501769.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］イミドジカルボネート（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を１００℃に加熱し、それに、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（０．３２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５９ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウム−トリフェニルホスファン（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製した。精製した生成物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に溶解させた。１時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、標題化合物（３５ｍｇ、無色の固体）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.00 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J=8.3, 4.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=9.0, 2.1 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.76 (dd, J=13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６７】
（実施例１５）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４９】
2014501769.tif 000051
この材料は、実施例１４に記載されている手順を使用して、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 1 H), 7.61 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J=8.3, 4.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=11.9, 8.6 Hz, 1 H), 4.66 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.37 (五重線, J=6.6 Hz, 1 H), 3.84 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 3.12 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６８】
（実施例１６）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５０】
2014501769.tif 000052
この材料は、実施例１４に記載されている手順を使用し、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.99 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=7.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=11.9, 8.3 Hz, 1 H), 4.65 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.32 - 4.41 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 3.13 (dd, J=13.3, 3.7 Hz, 1 H), 2.75 (dd, J=13.1, 4.0 Hz, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
【０１６９】
（実施例１７）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５１】
2014501769.tif 000053
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.87 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 7.09 (dd, J=12.0, 8.5 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=8.8, 1.0 Hz, 1 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 3.86 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.10 (dd, J=13.4, 3.8 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J=13.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H).
【０１７０】
（実施例１８）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（２−メチルピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５２】
2014501769.tif 000054
この材料は、実施例１２に記載されている手順を使用し、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を適切なボロン酸５当量と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.51 (dd, J = 1.52, 4.80 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.64, 7.71 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.15, 7.96 Hz, 1H), 7.09 - 7.24 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 0.76, 8.84 Hz, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 2.15, 8.72 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.17, 13.26 Hz, 1H), 2.52 - 2.60 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
【０１７１】
（実施例１９）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５３】
2014501769.tif 000055
この材料は、実施例１４に記載されている手順を使用し、［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.67 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.02 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.40, 7.71 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 2.40, 4.42, 8.34 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.34, 11.87 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 0.88, 9.22 Hz, 1H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 3.54, 13.39 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
【０１７２】
（実施例２０）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５４】
2014501769.tif 000056
この材料は、実施例１に記載されている手順を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸５当量と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.52 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.26, 7.76 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.32, 4.52, 8.31 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.44, 11.86 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.22, 8.93 Hz, 1H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (dd, J = 2.08, 8.93 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 3.91, 13.33 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.03, 13.33 Hz, 1H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
【０１７３】
（実施例２１）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５５】
2014501769.tif 000057
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル｝イミドジカルボネート（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を１００℃に加熱し、それに、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジン（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中における勾配０〜６０％のＥｔＯＡｃ）を使用して精製した。精製した生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた。１時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、標題化合物を得た。（５８ｍｇ）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.44 (dd, J = 2.15, 9.73 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 2.40, 7.71 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 8.34, 11.87 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 1.01, 8.84 Hz, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.80 - 3.92 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 3.79, 13.14 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 4.04, 13.39 Hz, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.06 Hz, 3H), 1.26 - 1.30 (m, 4H).
【０１７４】
（実施例２２）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５６】
2014501769.tif 000058
この材料は、実施例２１に記載されている手順を使用して、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジンを適切な臭化物と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.00 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.52, 2.27 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.27, 7.83 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 2.40, 4.61, 8.40 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.46, 11.75 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 1.01, 8.84 Hz, 1H), 4.37 (五重線, J = 6.63 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 2.27, 8.84 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.79, 13.14 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 3.92, 13.26 Hz, 1H), 2.54 - 2.59 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.32 Hz, 3H)
【０１７５】
（実施例２３）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（ピリダジン−３−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５７】
2014501769.tif 000059
この材料は、実施例２１に記載されている手順を使用して、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジンを適切な臭化物と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.17 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.89 (m, 1H), 7.55 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 3.07 - 3.23 (m, 1H), 2.74 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.06 Hz, 3H).
【０１７６】
（実施例２４）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５８】
2014501769.tif 000060
この材料は、実施例２１に記載されている手順を使用して、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジンを適切な臭化物と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.12 (dd, J = 2.32, 8.07 Hz, 1H), 7.90 - 8.02 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.34 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.44, 11.86 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.19 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.29 - 4.43 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 2.08, 8.93 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 3.91, 13.20 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 3.85, 13.27 Hz, 1H), 2.52 - 2.64 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
【０１７７】
（実施例２５）
６−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2014501769.tif 000061
この材料は、実施例２１に記載されている手順を使用して、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジンを適切な臭化物と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.39 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=13.33, 3.91 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=13.27, 3.85 Hz, 1 H) 3.87 (dd, J=8.86, 1.90 Hz, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.60 (dd, J=8.93, 0.98 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=11.68, 8.50 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=9.05, 7.09 Hz, 1 H) 7.57 (ddd, J=8.47, 4.31, 2.51 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=7.58, 2.20 Hz, 1 H).
【０１７８】
（実施例２６）
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６０】
2014501769.tif 000062
この材料は、実施例２１に記載されている手順を使用して、３−ブロモ−５−（シクロプロピルオキシ）ピリジンを３−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（ＵＳ６，６４２，２３７Ｂ１）２当量と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.70 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.44, 11.74 Hz, 1H), 6.62 (td, J = 1.00, 72.50 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 4.38 (五重線, J = 6.57 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 1.90, 8.86 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 3.73, 13.27 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 3.91, 13.33 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 3.90, 8.22 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
【０１７９】
（実施例２７）
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６１】
2014501769.tif 000063
ステップ１：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化６２】
2014501769.tif 000064
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中における２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３１ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下にて、アセトン／ドライアイス冷却浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１１ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加したので、内部温度は依然として−７５℃未満のままであった。淡黄色の溶液をこの温度で１５分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中における２−クロロ−１，３−ジフルオロ−ベンゼン（０．８６ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を追加の３０分間−７８℃で撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中における（３ａＲ，４Ｓ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を−７８℃で撹拌した。６０分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、冷却浴から除去した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、次いで、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中における勾配５％から２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（７１２ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 3.23 - 3.35 (m, 2 H) 3.47 (dd, J=9.84, 6.42 Hz, 1 H) 3.86 (dd, J=8.31, 3.79 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=10.33, 1.90 Hz, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 9 H) 7.41 - 7.48 (m, 6 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H).
【０１８０】
ステップ２：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【化６３】
2014501769.tif 000065
亜鉛（２．７５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を、一度に、酢酸（１５ｍＬ）中における（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（４．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＲＴで添加した。発熱に留意した。混合物をＲＴで終夜撹拌した。メタノールで洗浄しながら、亜鉛をセライト（登録商標）に濾過させることによって除去した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。ＤＣＭ及び水で洗浄しながら、混合物を再びセライト（登録商標）に通して濾過した。該層を分離し、水層をさらに、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を疎水性フリットに通過させることによって乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物（４．３８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.61 - 2.71 (m, 1 H) 3.23 - 3.32 (m, 2 H) 3.68 (dd, J=12.04, 5.32 Hz, 1 H) 3.91 (dd, J=12.10, 4.28 Hz, 1 H) 3.96 (dd, J=9.23, 2.63 Hz, 1 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 9 H) 7.38 - 7.53 (m, 7 H).
【０１８１】
ステップ３：（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【化６４】
2014501769.tif 000066
乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中における（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（４．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び１０％炭素担持パラジウム（５００ｍｇ）の混合物を、ＲＴにて窒素下で終夜撹拌した。メタノールで洗浄しながら、触媒をセライト（登録商標）に通して濾過することによって除去した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。該層を分離し、水層をさらに、ＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させることで、標題化合物（４．１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 3.17 (dd, J=10.03, 5.14 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=9.96, 3.61 Hz, 1 H) 3.65 - 3.79 (m, 2 H) 3.88 (dd, J=8.93, 3.06 Hz, 1 H) 4.16 - 4.24 (m, 1 H) 4.27 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.88 - 7.00 (m, 2 H) 7.18 - 7.31 (m, 9 H) 7.38 - 7.45 (m, 6 H) 7.58 - 7.67 (m, 1 H).
【０１８２】
ステップ４：Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
【化６５】
2014501769.tif 000067
ベンゾイルイソチオシアネート（１．２４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中における（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（４．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＲＴにて窒素下で添加した。１時間後、揮発分を真空中で除去し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中における勾配５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することによって、標題化合物（５．４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 2.71 - 2.83 (m, 1 H) 3.12 (dd, J=10.15, 4.52 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=10.15, 3.67 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=5.26 Hz, 2 H) 4.19 - 4.27 (m, 1 H) 4.55 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.18 (d, J=9.78 Hz, 1 H) 6.82 - 6.96 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 9 H) 7.36 - 7.41 (m, 6 H) 7.49 - 7.57 (m, 3 H) 7.60 - 7.67 (m, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 2 H).
【０１８３】
ステップ５：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化６６】
2014501769.tif 000068
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）をゆっくり、乾燥ピリジン（４ｍＬ）中におけるＮ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１．３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素下で添加したので、内部温度は依然として−２０℃未満のままであった。添加を完了してすぐに、反応物を−２０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで氷浴に移した。０℃で２時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。該層を分離し、水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で抽出した。合わせた抽出物を半飽和ブライン（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をトルエン（×２）と共沸混合することで、１．６ｇ（油）を得た。
【０１８４】
該反応を、Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド５．０ｇで出発して反復し、２つの実験からの粗製生成物を合わせて、カラムクロマトグラフィー（順相、１００ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中における勾配５％から２０％から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製で、標題化合物を得た。（３．９９ｇ）。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 2.71 (dd, J=13.76, 3.97 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 1 H) 3.31 - 3.35 (m, 1 H) 3.40 (dd, J=10.27, 4.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.54 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 2 H) 7.17 - 7.39 (m, 9 H) 7.42 - 7.58 (m, 10 H) 8.03 (br. s., 2 H).
【０１８５】
ステップ６：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化６７】
2014501769.tif 000069
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（３．９９ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１２ｍＬ）中にＲＴで溶かした。混合物をＲＴで２．５時間撹拌し、次いで、水（１２ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ギ酸／水（１：１、２０ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をトルエン（×２）と共沸混合した。残渣を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かし、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した。揮発分を真空中で除去し、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。該層を分離し、水層をさらに、ＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中における勾配４０％から９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２．２３ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 2.85 - 3.05 (m, 1 H) 3.10 - 3.27 (m, 2 H) 3.68 - 3.80 (m, 2 H) 4.02 (br. d, J=7.90 Hz, 1 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.47 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.95 - 7.13 (m, 2 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 7.96 - 8.16 (m, 2 H)
【０１８６】
ステップ７：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化６８】
2014501769.tif 000070
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中におけるＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２．２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．５５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．７７ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びフッ化ノナフルオロブタンスルホニル（１．９５ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を次いで添加した。無色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、氷浴から除去した。ＲＴで１２０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを真空中で除去し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。該層を分離し、水層をさらに、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（約２０ｍＬ）で処理することで、ゼラチン状沈殿物を得た。この混合物を濾過した（ＤＣＭで洗浄しながら）。濾液を約３ｍＬに濃縮し、直接カラムに充填し、クロマトグラフィー（順相、５０ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり５０ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中における勾配５％から３５％のｎ−ヘキサン）によって精製することで、標題化合物（１．４５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 2.97 (br. d, J=13.00 Hz, 1 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 4.02 (br. s., 1 H) 4.45 - 4.61 (m, 3 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 8.03 (br. s., 2 H).
【０１８７】
ステップ８：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６９】
2014501769.tif 000071
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．９９ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中におけるＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１．３４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＲＴにて窒素下で添加した。反応物を撹拌し、６５℃にて終夜窒素下で加熱した。反応物をＲＴに冷却させ、揮発分を真空中で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、２５ｇ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−Ｓｉｌ、１分当たり２５ｍＬ、ｎ−ヘキサン中における勾配２０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１．０４ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 2.78 (dd, J=13.33, 4.03 Hz, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.09 (dd, J=13.39, 3.61 Hz, 1 H) 3.83 (dd, J=8.44, 2.45 Hz, 1 H) 4.44 - 4.56 (m, 3 H) 4.62 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 6.75 - 6.92 (m, 2 H) 7.36 - 7.47 (m, 1 H).
【０１８８】
ステップ９：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７０】
2014501769.tif 000072
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（７００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２．１ｍＬ）及び硫酸（８６４μＬ、１６．２ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ＮＢＳ（４５３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、２ＮのＮａＯＨで塩基性化した。混合物を次いで、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン中における２０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、標題化合物（６２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.67 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.01, 11.55 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 4.47 - 4.57 (m, 3H), 3.84 - 3.98 (m, 1H), 3.01 - 3.20 (m, 2H), 2.77 - 2.91 (m, J = 13.40 Hz, 1H).
【０１８９】
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート
【化７１】
2014501769.tif 000073
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。（ＢＯＣ）２Ｏ（０．４５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で撹拌した。１時間後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ２５ｇ、２０ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中における２０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出する）を使用して精製することで、標題化合物をフォームとして得た。（７０４ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.54 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 6.86 - 7.01 (m, 1H), 4.49 - 4.71 (m, 3H), 4.45 (dd, J = 1.22, 8.56 Hz, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 1H), 2.95 - 3.20 (m, 2H), 2.73 (t, J = 1.00 Hz, 1H), 1.46 - 1.64 (m, 9H)
【０１９０】
ステップ１１：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７２】
2014501769.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を１００℃に加熱した。ピリミジン−５−イルボロン酸（５１．５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２９．２ｍｇ、．０４２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。該層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １０ｇ、１２ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中における２０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製した。該材料を、ＤＣＭ（２ｍＬ、３１．０８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中にて１時間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＭｅＯＨ、次いで２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄しながら、残渣を５ｇのＳＣＸカートリッジ上に通過させた。塩基性画分を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １０ｇ、１２ｍＬ／分、ＥｔＯＡｃ中における勾配０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製することで、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 9.24 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.78, 11.62 Hz, 1H), 4.65 - 4.69 (m, 1H), 4.48 - 4.61 (m, 3H), 3.89 (dd, J = 1.83, 8.56 Hz, 1H), 3.11 - 3.16 (m, 1H), 3.08 (td, J = 3.67, 7.58 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 3.73, 13.27 Hz, 1H)
【０１９１】
（実施例２８）
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７３】
2014501769.tif 000075
該化合物は、実施例２７に記載されているものと同じ方法を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.25 - 8.31 (m, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 1.71, 5.07, 7.15 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.29, 11.86 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 3H), 3.90 - 3.98 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.48, 13.39 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 3.59, 7.61 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
【０１９２】
（実施例２９）
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７４】
2014501769.tif 000076
該化合物は、実施例２７に記載されているものと同じ方法を使用し、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.36 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 1.57, 2.84 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 9.90, 11.74 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 4.46 - 4.60 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 2.32, 8.56 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.48, 13.39 Hz, 1H), 3.05 (td, J = 3.79, 7.82 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
【０１９３】
（実施例３０）
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７５】
2014501769.tif 000077
該化合物は、実施例２７に記載されているものと同じ方法を使用して、ピリミジン−５−イルボロン酸を適切なボロン酸と置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.36 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.86 Hz, 1H), 6.94 - 7.05 (m, 2H), 4.66 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 3H), 3.87 (dd, J = 2.20, 8.56 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 3.55, 13.33 Hz, 1H), 3.06 (td, J = 3.79, 7.83 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 3.91, 13.45 Hz, 1H)
【０１９４】
（実施例３１）
（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７６】
2014501769.tif 000078
ステップ１：（±）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン
【化７７】
2014501769.tif 000079
１，５−ジブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却した。内部温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎＢｕＬｉ（１．２６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を滴下により添加した。ｎＢｕＬｉの添加が完了した直後に、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）中における（±）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−７０℃未満に保ちながら滴下により添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。該反応をさらに５回、同じ規模で反復した。全ての６つの反応物からの残渣を合わせ、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  ２５ｇ、ヘキサン中における０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、所望の化合物を黄色の油（２ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.20 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.95, 10.15 Hz, 1H), 5.76 (ddd, J = 7.70, 10.09, 17.42 Hz, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 2H), 4.51 - 4.69 (m, 2H), 3.93 - 4.04 (m, 1H), 1.34 - 1.40 (m, 3H)
【０１９５】
ステップ２：（±）−（Ｅ／Ｚ）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム
【化７８】
2014501769.tif 000080
（±）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノン（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．８１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を添加し、乳白色の溶液を５０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで洗浄しながら、反応物を濾過した。濾液を分液漏斗に移し、該層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ｎ−ヘキサン中における０〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、標題化合物を清澄な油として得た。（１．１ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.91 (br. s., 1H), 7.69 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.44, 9.78 Hz, 1H), 5.57 - 5.73 (m, 1H), 5.09 - 5.23 (m, 2H), 4.57 - 4.66 (m, 2H), 3.78 (五重線, J = 6.54 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.36 Hz, 3H)
【０１９６】
ステップ３：（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール
【化７９】
2014501769.tif 000081
（±）−（Ｅ／Ｚ）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ブタ−３−エン−２−イルオキシ）エタノンオキシム（１．１ｇ）、３．４６ｍｍｏｌ）を、キシレン（２０ｍＬ）中に溶解させた。ベンゼン−１，４−ジオール（０．０６８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃを添加し、該材料を再濃縮した（×２）。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ｎ−ヘキサン中における０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製することで、標題化合物を得た。（７００ｍｇ）。
【０１９７】
ステップ４：（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール
【化８０】
2014501769.tif 000082
（３ａＲ＊，４Ｒ＊，６ａＳ＊）−６ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチルヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。亜鉛ダスト（０．４９ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（１４３μｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しながら、反応物をセライト（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭを添加した。混合物を濾過し、該層を分離した。水層をＤＣＭ（×２）で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することで、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.41 (dt, J = 6.36, 8.99 Hz, 1H), 6.66 - 6.92 (m, 2H), 4.13 - 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 3.55, 11.98 Hz, 1H), 3.60 - 3.81 (m, 2H), 2.04 - 2.20 (m, 1H), 1.39 - 1.74 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.11 Hz, 3H)
【０１９８】
ステップ５：Ｎ−（（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
【化８１】
2014501769.tif 000083
（（２Ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−アミノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させた。ベンゾイルイソチオシアネート（６６μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ｎ−ヘキサン中における０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物を黄色の油（１６５ｍｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 11.81 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 7.62 - 7.75 (m, 2H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 6.91 (dt, J = 1.71, 8.38 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 2.63, 8.80, 11.80 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.15 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 1.71, 10.15 Hz, 1H), 3.91 - 4.08 (m, 3H), 2.85 (dd, J = 4.58, 6.79 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 3.73, 8.10 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 5.99 Hz, 3H).
【０１９９】
ステップ６：Ｎ−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化８２】
2014501769.tif 000084
Ｎ−（（（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（１６５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を、滴下により反応物中に添加した。４５分後、反応が完了していなかったので、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）のさらなるアリコットを添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（×２）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を、ｎ−ヘキサン中における０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物を黄色のフォームとして得た。（９５ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.11 - 8.17 (m, 2H), 7.38 - 7.62 (m, 4H), 6.86 - 7.02 (m, 2H), 4.47 - 4.58 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 2.63, 9.48 Hz, 1H), 3.17 - 3.26 (m, 1H), 2.75 - 2.86 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
【０２００】
ステップ７：Ｎ−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化８３】
2014501769.tif 000085
Ｎ−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２１８μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）及び硫酸（７８．２μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、２ＮのＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ｎ−ヘキサン中における０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物を得た。（７８ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.05 - 8.10 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 2.45, 9.41 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 3.42, 13.45 Hz, 1H), 2.77 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.77 (m, 1H), 1.37 - 1.46 (m, 3H).
【０２０１】
ステップ８：（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（２，４−ジフルオロ−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化８４】
2014501769.tif 000086
Ｎ−（（４ａＳ＊，５Ｒ＊，７ａＳ＊）−７ａ−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を１００℃に加熱した。ピリミジン−５−イルボロン酸（９１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で４５分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。該層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １０ｇ、１２ｍＬ／分、ｎ−ヘキサン中における０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
ベンゾイル基を、実施例２７（ステップ８）に記載されている手順と類似した方式で除去することで、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δppm: 9.19 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.10 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 8.68 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.27, 11.74 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.08, 9.05 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 4.16, 13.57 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 4.52, 13.57 Hz, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.11 Hz, 3H).
【０２０３】
薬理分析
インビトロ細胞性アッセイ（Ａβ４２）
ラット胎児脳からのニューロンの培養液中におけるＡβペプチドの定量化
（１）ラット初代ニューロン培養
初代ニューロン培養を胎生１８日目のＷｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ＵＫ）の大脳皮質から調製した。具体的には、胎児を妊娠ラットからエーテル麻酔下で無菌的に除去した。脳を胎児から単離し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０５６）を含有するＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃Ｈ９２６９）中に浸漬した。大脳皮質を単離脳から実体顕微鏡下で回収した。回収した大脳皮質断片を、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（ＧＩＢＣＯ、＃２５３００）を含有する酵素溶液中において３７℃で２０分間酵素的に処理することで、細胞を分散した。細胞を次いで２回洗浄し、次いで、２％のＢ２７栄養補助食品（ＧＩＢＣＯ  ＃１７５０４−０４４）、０．５ｍＭのＬ−グルタミン（ＧＩＢＣＯ  ＃２５０３０）、１×Ｎ２（ＧＩＢＣＯ  ＃１７５０２−０４８）、１００ｕｇ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ＧＩＢＣＯ  １５１４０−１２２）及び５％熱不活性化ＦＣＳ（ＰＡＡ  ＃Ａ１５−７０１）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｇｉｂｃｏ  ＃２１１０３）中に穏やかに再懸濁した。細胞分散液を４０μｍのナイロンメッシュ（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５２３４０）に通して濾過することで、残留している細胞塊を除去し、したがって、ニューロン細胞懸濁液が得られた。ニューロン細胞懸濁液を上記培地で希釈し、次いで、１００μＬ／ウェルの容積にて、３．２５×１０５細胞／ｍｌの初期細胞密度で、ポリ−Ｄ−リシンコーティング９６−ウェル培養プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃６５５９４０）中において平板培養した。平板培養した細胞を培養プレート中において３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で２４時間培養した。培地の全量を「アッセイＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地」と置き換え（熱不活性化ＦＣＳを上記の通り除く）、次いで、細胞をさらに５日間培養した。
【０２０４】
（２）化合物の添加
薬物を培養プレートに、以下の通りの培養の６日目に添加した。８点化合物段階希釈をＤＭＳＯ中に、最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）のそれの×１０００の濃度で作成した。化合物溶液を次いで、「Ａｓｓａｙ  Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地」（上記の項に記載されている通り）９９９ｕｌを、ＤＭＳＯ化合物ストック１ｕｌに添加することによって調製した。培地の全量を細胞プレートウェルのそれぞれから除去し、化合物溶液２００μＬ／ウェルを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。
【０２０５】
（３）サンプリング
ＡΒｘ−４０及びＡΒｘ−４２のアッセイそれぞれのために該化合物を添加した後、該細胞を１日間又は３日間のいずれかの間培養した。試料培地１５０μｌを回収し、ＥＬＩＳＡ試料として使用した。
【０２０６】
（４）細胞生存の評価
細胞生存を、Ａｌａｍａｒアッセイを使用し、以下の手順に従って評価した。ＥＬＩＳＡアッセイにおいて使用するための試料を回収した後、アッセイＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地中の２０％Ａｌａｍａｒブルー溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃ＤＡＬ１１００）５０μｌを、残留している試料５０μｌに、各ウェル内にて添加した。細胞を次いで、３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で１時間インキュベートした。
【０２０７】
各ウェルの蛍光強度の測定を、５４０／５９０ｎｍにて、Ｐｈｅｒａｓｔａｒプラスプレートリーダー（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して実施した。測定後すぐに、平板培養した細胞を有さず、培地及びＡｌａｍａｒ溶液のみを含有するウェルを、バックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。
【０２０８】
（５）Ａβ  ＥＬＩＳＡ
Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．からのヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ  Ｗａｋｏ（＃２９０−６２６０１）及びヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ  Ｗａｋｏ（＃２９４−６２５０１）を、Ａβ  ＥＬＩＳＡのために使用した。Ａβ  ＥＬＩＳＡを、キットに添付の文書に記載されている、製造者によって推奨されているプロトコールに従って実施した。結果を対照群の百分率として示し、各化合物に関するＩＣ５０値を、ＸＬＦＩＴ５ソフトウェアパッケージ（ＩＤＢＳ）を使用する４パラメータロジスティックフィットモデルを使用して決定した。
【０２０９】
本発明の化合物は、Ａβ４２産生低減効果を有する。
【０２１０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、Ａβ４２産生低減効果を有する。したがって、本発明は、特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群など、Ａβによって引き起こされる神経変性疾患のための予防剤又は治療剤を提供することができる。
【０２１１】
上記のインビトロアッセイによって測定された通り、化合物実施例１から３０は、表１に表示されている通りのＩＣ５０値を示す。
【表１】
2014501769.tif 000087
【０２１２】
ヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイ
以下の実験プロトコールは、式（Ｉ）の本請求化合物のヒト肝臓ミクロソーム安定性が評価され得る予測方法である。
【０２１３】
該化合物をＤＭＳＯ中に溶解させることで、１ｍｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液を調製する。ＤＭＳＯ溶液を蒸留水で希釈することで、１μｍｏｌ／Ｌの化合物投薬溶液（ＤＭＳＯ濃度：０．１％）を調製する。
【０２１４】
反応緩衝液１０５μＬ（１ｍｏｌ／Ｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）／蒸留水＝１／１／５、ｖ／ｖ／ｖ）、１μｍｏｌ／Ｌの化合物投薬溶液１５μＬ、及びラット又はヒト肝臓ミクロソーム（５ｍｇ／ｍＬ）１５μＬを混合し、５分間３７℃でプレインキュベートした。代謝反応を、ＮＡＤＰＨ発生系１５μＬ（３．３ｍｍｏｌ／Ｌのβ−ＮＡＤＰＨ＋、８０ｍｍｏｌ／Ｌのグルコース６−ホスフェート、１単位／ｍＬのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、６０ｍｍｏｌ／ＬＭ  ｇＣｌ２）を添加することによって開始する。対照試料には、ＮＡＤＰＨ発生系を６０ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２と置き換える。反応混合物１５０μＬ（最終化合物濃度：０．１μｍｏｌ／Ｌ、最終ＤＭＳＯ濃度：０．０１％）を３０分間３７℃でインキュベートし、反応を、適切な内部標準化合物を含有するメタノール／アセトニトリル溶液１５０μＬを添加することによって停止させる。試料をボルテックスし、遠心分離し、得られた上澄みがＬＣ／ＭＳ分析の対象である。
【国際調査報告】
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2014501769.tif 000092
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