(57)【要約】  カバジタキセルの調製のための重要な中間体として有用な式（Ｉ）：2014530815.tif 000019の７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢを作製する新規方法は、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの７及び１０位の選択的合成を含む。
2014530815.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014530815.tif 000013
［式中、Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキルである］
の７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢを作製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2014530815.tif 000014
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化３】
2014530815.tif 000015
の化合物と接触させ、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014530815.tif 000016
［式中、各Ｒ”は、独立して、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル及びＣ6−Ｃ10アリールからなる群から選択され、Ｈａｌは、ハロゲン化物である］
の化合物を選択的に得ることを含む、方法。
【請求項２】
前記反応が、０℃〜約−２０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応が、約−１０℃〜約−２０℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応が、弱塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記弱塩基が、ピリジン、第三級アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、飽和ヘテロ環式塩基、ピリジン誘導体及び芳香族ヘテロ環式塩基から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記式（ＶＩＩ）の化合物が、トリエチルシリルクロリドである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ3アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
各Ｒ1及びＲ2がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム塩、又はスルホン酸アルキルと接触させ、式（ＩＶ）：
【化５】
2014530815.tif 000017
の化合物を得ること；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物と脱シリル化剤を接触させ、式（Ｖ）：
【化６】
2014530815.tif 000018
の化合物を得ること；
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム塩、又はスルホン酸アルキルと接触させ、式（Ｉ）の化合物を得ること
をさらに含み、
ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ”は、請求項１に定義された通りである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｂ）の塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミドとアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物、及びアルキルリチウムとアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物から選択される強塩基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｄ）の塩基が、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、酸化銀、アルカリ金属アミドとアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物、及びアルキルリチウムとアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される強塩基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
脱シリル化剤が、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸、フッ化セシウム、フッ化カリウム及び強酸から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
添加剤が、任意で添加される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記添加剤が、セシウム塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物をカバジタキセルに変換することをさらに含み、ここで各Ｒ1及びＲ2がメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１１年１０月１１日に出願した米国特許出願第１３／２７１，１９２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
連邦政府が後援する研究又は開発に関する記述
適用なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出された「配列表」、表、又はコンピュータープログラムリスト付属書類の参照
適用なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
本発明は、カバジタキセル（cabazitaxel）及びこの中間体を作製する方法に関する。ジェブタナ（Jevtana）（登録商標）は、注射用抗新生物医薬であり、その活性医薬成分（ＡＰＩ）であるカバジタキセルはタキサン系に属し、そして抗癌剤であるパクリタキセル及びドセタキセルと化学構造及び作用機構の双方において密接に関連する。カバジタキセルは、イチイの針葉から抽出される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）から半合成により調製される。カバジタキセルの化学名は、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−タキサ−１１−エン−２−イルベンゾエートであり、１：１アセトン溶媒和物（プロパン−２−オン；式Ａを参照のこと）として販売されている。
【０００５】
【化１】
2014530815.tif 000003
【０００６】
カバジタキセルのアセトン溶媒和物は、Ｃ45Ｈ57ＮＯ14．Ｃ3Ｈ6Ｏの分子式、及び８９４．０１グラム／モル（アセトン溶媒和物）又は溶媒を含まない形態で８３５．９３グラム／モルの分子量を有する白色〜オフホワイト色の粉末である。
【０００７】
カバジタキセルは、これ自身が半合成されるドセタキセルのジメチル誘導体であり（ジメトキシドセタキセルとも称する）、元来Rhone-Poulenc Rorerにより開発され、ホルモン不応性前立腺癌の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。カバジタキセルは、微小管阻害剤である。
【０００８】
Bouchardらは、米国特許第５，８４７，１７０号に、カバジタキセル及びその調製方法を記載している。この特許の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。米国特許第５，８４７，１７０号に記載される方法の一つは、重要な中間体である４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１３α−ジヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン（７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢ）を提供する１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）の段階的なメチル化である。中間体である７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢは、保護された側鎖と結合し、そしてオキサゾリジン保護基は、その後側鎖から除去され、カバジタキセルを与える。米国特許第５，８４７，１７０号に開示される段階的なメチル化方法を図１に示す。
【０００９】
それにも関わらず、段階的なメチル化方法についていくつかの不都合が存在する：
１）１３位におけるヒドロキシル基の保護が必要であり、これはさらなるモル当量のシリル化剤及びさらなるモル当量の脱シリル化剤を要求するので、不経済である。
２）対応する１０−メチル−７，１３−ジＴＥＳ−１０−ＤＡＢを与える水素化ナトリウムを用いた１０位におけるヨウ化メチルでの修飾の収率が低い。
３）１０−メチル−１０−ＤＡＢを与えるフッ化物／トリエチルアミン（３ＨＦ・ＮＥｔ3）による双方の１０−メチル−７，１３−ジＴＥＳ−１０−ＤＡＢのシリル保護基の除去の収率が低い。
【００１０】
米国特許第５，８４７，１７０号に記載される別の方法は、図２に示すようなビス−ＭＴＭエーテル経路である。しかしながら、１０−ＤＡＢの７，１０−ビス−ＭＴＭ誘導体は、これらがＡｃ2Ｏ／ＤＭＳＯ（プメラー反応）を用いて形成される場合、これらの条件は、１３位のヒドロキシル基の対応するケトンへの付随する酸化を導くので、１０−ＤＡＢ自身から直接到達できない。さらに、７位及び１０位におけるヒドロキシル基のジメチルチオメチル化は、遅く、低い収率で進行する。
【００１１】
それ故、カバジタキセル及びその重要な中間体である７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢの改善された調製方法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、これら自身がカバジタキセルの合成のための有用な材料である、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2014530815.tif 000004
【００１４】
の７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢ化合物を作製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の実施形態によっては、該方法は、１０−ＤＡＢのＣ７−ヒドロキシル基のシリルエーテル基による選択的保護、続くＣ１０−ヒドロキシル基のアルキル化、及び７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢへの変換を含む。実施形態によっては、７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢをさらに変換し、カバジタキセルを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、米国特許第５，８４７，１７０号に開示される１０−ＤＡＢの段階的メチル化を示す。
【図２】図２は、米国特許第５，８４７，１７０号に開示されるＢｉｓ−ＭＴＭエーテル経路を介するカバジタキセルの合成を示す。
【図３】図３は、本発明の方法を用いた１０−ＤＡＢのＣ７ヒドロキシル基の選択的保護を示す。
【図４】図４は、本発明の方法を用いた７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢの合成を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
本発明は、Ｃ１０及びＣ１３ヒドロキシル基を先に保護することなく、１０−ＤＡＢのＣ７ヒドロキシル基を選択的に保護することができるという予期されない発見に基づく。従って、本発明は、カバジタキセルの合成に用いることができる７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢの保護のための穏やかで且つ原子経済的な（atom-economical）方法を提供する。該方法は、一般的に低温条件を用いて、様々なシリル化剤を用いて行なうことができる。
【００１８】
ＩＩ．定義
用語「アルキル」とは、それ自身又は別の置換基の部分として、他に規定されない限り、指定された炭素原子の数を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する（即ち、Ｃ1−8は、１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン化物」、「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自身又は別の置換基の部分として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アリール」及び「芳香族環」とは、単環式、又は縮合若しくは共有結合してもよい多環式（最大三環式）でもよい多価不飽和炭化水素基である。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「接触させる」とは、それらが反応することができる少なくとも二つの異なる種を接触させるプロセスを意味する。しかしながら、得られる反応生成物が、追加される試薬間の反応から、あるいは反応混合物中に生成され得る１又は２以上の追加される試薬からの中間体から直接生成され得ることは理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「選択的」及び「選択的に」とは、その大部分が単一の化学種である生成物を提供する方法を意味する。該生成物は、例えば、実質的に変化しない分子内の他の官能基を離脱させる一方で、分子内の特定の官能基を新しい部分に変換することにより得られてもよい。かかる方法は、特定の官能基に対処する直交的保護基戦略を用いてもよく、あるいはそれらは所望の反応性に対する所望の官能基の固有の化学的性質に頼ってもよい。
【００２３】
ＩＩＩ．発明の実施形態
本発明の実施形態によっては、式（Ｉ）：
【００２４】
【化３】
2014530815.tif 000005
【００２５】
［式中、Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル鎖である］
の７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢを作製する方法を提供する。該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：
【００２６】
【化４】
2014530815.tif 000006
【００２７】
の１０−ＤＡＢを式（ＶＩＩ）：
【００２８】
【化５】
2014530815.tif 000007
【００２９】
の化合物と接触させて、式（ＩＩＩ）：
【００３０】
【化６】
2014530815.tif 000008
【００３１】
［式中、各Ｒ”は、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル鎖及びＣ6−Ｃ10芳香族環から選択され、そしてＨａｌは、ハロゲン化物である］
の化合物を選択的に得ることを含む。実施形態によっては、式ＶＩＩの化合物は、トリエチルシリルクロリドである。
【００３２】
実施形態によっては、該方法は、０℃以下、又は０℃〜−２０℃、又は約−１０℃〜約−２０℃で行われる。
【００３３】
実施形態によっては、該方法は、有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＴＨＦの存在下で、弱塩基、例えばピリジン、第三級アミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、飽和ヘテロ環式塩基、ピリジン誘導体、又は及び芳香族ヘテロ環式塩基と行なわれる。実施形態によっては、弱塩基は、イミダゾールである。
【００３４】
実施形態によっては、該方法は、
（ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下で、ハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム塩又はスルホン酸アルキルと反応させて、式（ＩＶ）：
【００３５】
【化７】
2014530815.tif 000009
【００３６】
［式中、Ｒ１及びＲ”は、請求項１に定義された通りである］
の化合物を得ること；
（ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、脱シリル化剤と接触させ式（Ｖ）：
【００３７】
【化８】
2014530815.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｒ１は、請求項１に定義された通りである］
の化合物を得ること；及び
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム塩、又はスルホン酸アルキルと接触させ、式（Ｉ）の生成物（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ”は、請求項１に定義された通りである）を得ること；
を含む。
【００３９】
上記の合成工程は、有機溶媒、例えばＴＨＦ又は任意の他の好適な溶媒中で行なうことができる。実施形態によっては、Ｃ１０−ヒドロキシル基のアルキル化は、最初に低温、好ましくは−２０℃以下で行なわれ、その後室温に暖められる。実施形態によれば、Ｃ１０−ヒドロキシル基のアルキル化のために用いられる塩基は、任意の好適な塩基、好ましくは強塩基でもよい。強塩基の例としては、限定することなく、アルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ2）、又は水素化マグネシウム（ＭｇＨ2）；アルカリ金属アルコキシド；アルカリ金属アミドの混合物、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド；又はアルキルリチウム及びアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。実施形態によっては、塩基はＬｉＨＭＤＳである。
【００４０】
実施形態によっては、Ｃ７−ヒドロキシル基の保護に用いられる脱シリル化剤は、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素酸、フッ化セシウム、フッ化カリウム、又は強酸、例えば塩酸、トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である。
【００４１】
Ｃ７−ヒドロキシル基のアルキル化に用いられる塩基は、任意の好適な塩基でもよい。実施形態によっては、Ｃ７−ヒドロキシル基のアルキル化に用いられる塩基は、強塩基でもよい。強塩基の例としては、限定することなく、アルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カルシウム（ＣａＨ2）、又は水素化マグネシウム（ＭｇＨ2）；アルカリ金属アルコキシド；酸化銀；アルカリ金属アミドの混合物、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムジイソプロピルアミド（ＫＤＡ）、又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド；又はアルキルリチウム及びアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００４２】
Ｃ７−及びＣ１０−ヒドロキシル基のアルキル化は、任意の好適なアルキル化剤を用いて行なわれ、限定することなくハロゲン化アルキル、硫酸ジアルキル、トリアルキルオキソニウム塩又はスルホン酸アルキルが挙げられ、好ましくは、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルである。
【００４３】
実施形態によっては、式（Ｉ）中のＲ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよい、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ3アルキル鎖である。実施形態によっては、Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、メチル基である。実施形態によっては、該方法は、Ｒ1及びＲ2のそれぞれが、メチル基である、式Ｉの化合物をカバジタキセルに変換する方法を含む。
【００４４】
上述のように、本発明は、変換されてカバジタキセルを生じる、７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢを調製する方法を開示する。本発明の実施形態によれば、該調製方法は、０℃〜−２０℃における７位のヒドロキシル基のシリル化を介した１０−ＤＡＢの選択的保護を含み得る。
【００４５】
本プロセスの実施形態を図３に示す。式（ＩＩＩ）では、Ｒ”は直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル鎖、Ｃ6−Ｃ10芳香族間であり、好ましくは直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル鎖、例えばエチルであり、Ｈａｌはハロゲン化物、例えば塩化物である。
【００４６】
前述のプロセスは、さらに、１０位における選択的アルキル化、続く脱シリル化及び７位における更なるアルキル化を含み、７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢを与える。この７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢは、図１及び図２に示すようにさらにカバジタキセルに変換され得る。
【００４７】
全体のプロセスの実施形態を図４に要約する。図４では、Ｒ”及びＨａｌは上記のように定義される。Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよく、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ6アルキル鎖である。好ましくは、Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、同一であっても異なってもよく、独立して、直鎖又は分岐鎖のＣ1−Ｃ3アルキル鎖である。より好ましくは、Ｒ1及びＲ2のそれぞれは、メチル基である。
【００４８】
先行技術と比較して、本発明は、以下の利点を有する。
１）式（Ｉ）の化合物である１０−ＤＡＢと（Ｒ”）3−Ｓｉ−Ｈａｌとの反応は、穏やかな条件下で、好ましくは０℃以下行なわれる。これと比較して、米国特許第５，８４７，１７０号に開示される７位及び１３位におけるヒドロキシル基のシリル化は、２０℃で１７時間行ない、その後約１１５℃で約３時間加熱し、工業的観点から効率的でない。
２）本発明の発明者らは、低温、例えば０℃以下を用いた場合、一つのシリル基のみが、１０−ＤＡＢの保護を要求することを、予測できないことに発見した。１モル当量のシリル化剤及び１モル当量の脱シリル化剤のみが要求されるので、それ故、本発明は、より原子経済的である。これに対して米国特許第５，８４７，１７０号は、２モル当量のシリル化剤及び脱シリル化剤を要求する方法を開示する。
３）本発明による、式（ＩＶ）の化合物の７位からのシリル保護基の除去の効率は、８０％超である。これと比較して、米国特許第５，８４７，１７０号に開示されるような１０−メチル−７，１３−ジＴＥＳ−１０−ＤＡＢの双方のシリル保護基の除去の効率は、約７０％である。
４）本発明による、７，１０−ジアルキル−１０−ＤＡＢの合成のための全体的な収率は、約４０％である。これと比較して、米国特許第５，８４７，１７０号に教示される段階的メチル化方法は、２０％未満である。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、更なる例証のためにのみ提供され、開示される発明を限定することを意図しない。
【００５０】
実施例１：７−（トリエチルシリル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの調製
クロロトリエチルシラン（３．７ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（８．０ｇ）及びイミダゾール（３．１ｇ）の冷却した混合物にゆっくりと添加した。反応が完了するまで０℃〜２０℃で撹拌した後、生成物の混合物を水とトルエンの混合物にゆっくりと添加し、撹拌した。ｎ−ヘキサンをスラリーに添加し、混合物を撹拌した。生成物を濾過し、湿ったケーキをＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、減圧下で大部分のＥｔＯＡｃが除去されるまで濃縮した。ｎ−へプタンを添加し、大部分のＥｔＯＡｃ及びｎ−へプタン混合物が除去されるまで、減圧下で蒸留置換を行なった。ｎ−へプタンを添加し、撹拌し、７−（トリエチルシリル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを濾過し、４０℃以上で真空下で乾燥させ、７−（トリエチルシリル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（収率９５％）を得た。
【００５１】
1H NMR (400Hz, MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (m, lH), 7.48 (m, 2H), 5.62 (d, J = 7.2 Hz, lH), 5.19 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 86, 8.8 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.97(d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 195-1.88 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (m, lH), 1.1 (m, 6H), 0.98-0.93 (m, 9H), 0.63-0.55 (m, 6H)
【００５２】
実施例２：１０−デアセチル−１０−メチル−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩの調製
７−（トリエチルシリル）−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（２１．６ｇ）の溶液をＴＨＦ中で調製した。その後、ＴＨＦ中リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）を−２０℃以下で溶液に添加した。撹拌後、ヨウ化メチルを液滴添加した。混合物を１時間、０℃に暖め、その後室温まで暖めた。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌによりクエンチし、ＴＨＦで抽出した。有機層を濃縮し、そしてＴＨＦ及びｎ−へプタンを添加し、沈殿させた。溶液を回収し、５０℃以下で真空下で乾燥させ、１０−デアセチル−１０−メチル−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（収率８２％）を得た。
【００５３】
1H NMR (400Hz, MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.0, 2H), 7.62 (t, J = 7.2, lH), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, lH), 4.98-4.97 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.45 (m, lH), 4.24 (dd, J = 60, 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, lH), 3.43 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, lH), 1.70 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.90 (m, 6H), 0.88 (m, 6H), 0.63-0.55 (m, 5H).
【００５４】
実施例３：１０−デアセチル−１０−メチルバッカチンＩＩＩの調製
ＴＨＦ中１０−デアセチル−１０−メチル−７−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ（４０．３ｇ）の溶液及びＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を室温で撹拌した。水を反応混合物に添加し、そしてその後混合物を濃縮して、固体を得て、これを濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄した。粗製固体をＴＨＦに溶解し、水の添加により沈殿させた。固体を濾過し、５５℃以上で真空下で乾燥させ、１０−デアセチル−１０−メチルバッカチンＩＩＩ（収率８３％）を得た。
【００５５】
1H NMR (400Hz, MHz, DMSO) δ 8.02 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, lH), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, lH), 5.28 (m, lH), 5.01 (m, lH), 4.92 (d, J = 8.0 Hz, lH) 4.89 (s, 1H), 4.68-4.64 (m, lH), 4.15-4.11 (m, lH), 4.02 (s, 2H), 3.75 (d, J = 6.8 Hz, lH), 3.31(s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.23-2.22 (m, lH), 2.19-2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, 6H).
【００５６】
実施例４：７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢの調製
ＴＨＦ中ＭｅＩの溶液中１０−デアセチル−１０−メチルバッカチンＩＩＩ（２０ｇ）の懸濁液を、０℃でＴＨＦ中水素化カリウムの予め洗浄した懸濁液に液滴添加した。混合物を室温に暖め、反応混合物を撹拌後、ジイソプロピルエーテル及び水の混合物に注いだ。混合物を焼結ファンネルを通して濾過し、５０℃で真空下で乾燥させて７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢを得た（収率６１％）。
【００５７】
1H NMR (400Hz, MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68-7.65 (m, lH), 7.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 6.8 Hz, lH), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, lH), 4.98 (d, J =9.2 Hz, lH) 4.75 (s, lH), 4.66-4.65 (m, lH), 4.40 (s, lH), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, lH), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.69-2.65 (m, lH), 2.21(s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.91 (s, 6H).
【００５８】
実施例５：７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢの調製
この実施例は、Ｖの７−ヒドロキシ基のメチル化のために用いられる条件を説明する。
【００５９】
【化９】
2014530815.tif 000011
【００６０】
【表１】
2014530815.tif 000012
【００６１】
候補２の手順
ＴＨＦ中Ｖ（５００ｍｇ）及びＭｅＩの溶液に室温で水素化カリウムを添加した。反応の完了後、反応を室温で１０％ＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチした。反応混合物を容量フラスコに回収した。アッセイ計算を用いて決定したＩaの収率は、７２％であった。
【００６２】
候補３の手順
ＴＨＦ中Ｖ（２００ｍｇ）及び硫酸ジメチルの溶液に室温で水素化ナトリウムを添加した。反応の完了後、反応を室温で１０％ＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチした。反応混合物を容量フラスコに回収した。アッセイ計算を用いて決定したＩaの収率は、５５％であった。
【００６３】
候補１０の手順
窒素雰囲気下で、ＫＯｔＢｕの溶液及びＴＨＦ中Ｃｓ2ＣＯ3。ＴＨＦ／ＤＭＦ中Ｖ（５００ｍｇ）及び硫酸ジメチルの溶液を、ＫＯｔＢｕ／Ｃｓ2ＣＯ3反応混合物にゆっくりと０〜５℃において添加した。反応が完了するまで、反応を段階的に室温まで上昇させた。反応を室温で１０％ＡｃＯＨ／ＴＨＦでクエンチした。反応混合物を容量フラスコに回収した。アッセイ計算を用いて決定したＩaの収率は、６０％であった。
【００６４】
実施例６：４−α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートの調製
７，１０−ジメチル−１０−ＤＡＢ（２００ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）、及び（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸（２８０ｍｇ）をＴＨＦに溶解した。その後ジシクロヘキシルカルボジイミドを混合物に添加した。反応の完了後、反応混合物をＨＣｌでクエンチした。反応混合物を濾紙で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ3で洗浄し、その後水で洗浄した。
【００６５】
有機層を真空下で減少させて油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタンを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、４−α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレートを白色非晶体として得た。
【００６６】
1H NMR (400Hz, MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 2H), 7.65-7.61 (m, lH), 7.52-7.44 (m, 9H), 6.93 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 2H), 6.40-6.39 (m, lH), 6.16 (m, lH), 5.60 (d, J = 7.2 Hz, lH), 5.44 (m, lH), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, lH), 4.72 (s, lH), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, lH), 4.22 (dd, J = 46, 8.4 Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, lH), 3.42 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, lH), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
【００６７】
13C NMR (100Hz, MHz, CDCl3) δ 204.8, 169.9, 169.5, 166.9, 160.4, 151.5, 139.0 ,135.1, 133.7, 130.1, 129.3, 129.0, 128.7, 128.6, 128.2, 126.6, 113.9, 92.6, 84.1, 82.4, 81.3, 80.9, 80.6, 79.1, 77.3, 74.7, 71.8, 63.7, 57.1, 56.7, 55.3, 47.3, 43.2, 35.4, 34.0, 31.9, 27.8, 26.7, 25.6, 24.9, 21.6, 20.9, 13.9, 10.3.
【００６８】
実施例７：カバジタキセルの調製
４−α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキシレート（１．０ｇ）の２−メチル−ＴＨＦ溶液及び塩酸／ＭｅＯＨを室温で撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3でクエンチした。有機層を真空下で除去し、油状物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ｎ−へプタンで沈殿させ、カバジタキセル（収率約８３％）を得た。
【００６９】
1H NMR (400Hz, MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J = 8, 1.2 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, lH), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.40-7.39 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, lH), 5.63 (d, J = 7.2 Hz, lH), 5.51 (m, lH), 5.29-5.26 (m, lH), 4.98 (d, J = 8.4 Hz, lH), 4.81 (s, lH), 4.63 (m, lH), 4.23 (dd, J = 41, 8.4 Hz, 2H), 3.88-3.84 (m, lH), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, lH), 3.58 (m, lH), 4.46 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, lH), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
【００７０】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために説明及び実施例によりいくらか詳細に記載されているが、特定の変更及び改変が特許請求の範囲内で実施されてもよいことは、当業者に理解される。加えて、本明細書で提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれるのと同じ程度に、その全体において参照により組み込まれる。本願と本明細書で提供される参考文献との間に矛盾が生じる場合、本願が優先される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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