(57)【要約】  本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの新たなクラスのヒドロキサム酸誘導体、ＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、および、より特定すれば、細菌感染症を治療するためのそれらの使用を対象とする。【化１】2014510132.tif 000026
2014510132.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物
【化１】
2014510132.tif 000025
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ４−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ４−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ４−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ４−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ４Ｒ５）アルキル、または（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、
Ｒ７は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、
Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシであり、それぞれについての前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環はモルホリニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−、−Ｓ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２ＮＲ４（ＣＨ２）−、−ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）−または−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）−であり、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシであり、それぞれについての前記（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、前記（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環はモルホリニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−フェニルイソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド；
４−［５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［（ベンジルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［５−（３−メチルフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−（５−｛［シクロプロピル（２−フェノキシエチル）アミノ］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−｛［（２−メトキシフェニル）チオ］メチル｝イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルフェニル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−｛５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝メチル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［５−（２，３−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（２，６−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−［３−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−［３−（２−フェニルエチル）イソオキサゾール−５−イル］ブタンアミド；
４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、
Ｒ７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが結合であり、
Ｒ６が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、前記（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、
Ｒ７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
４−［３−（５−エチル−２−チエニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−２−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロピリジン−４−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−３−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド；
４−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（３−キノリン−４−イルイソオキサゾール−５−イル）ブタンアミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｌが、結合、−（ＣＨ２）−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−ＮＲ４（ＣＨ２）−または−ＮＲ４ＣＯ−であり、
Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、前記（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、
Ｒ７が存在しない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｓ−ブチル（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）メチルチオカルバメート；
Ｎ−ヒドロキシ−４−［５−（９−ヒドロキシノニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］イソオキサゾール−３−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
エチル（｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチル）イソプロピルカルバメート；
｛３−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−５−イル｝メチルブチルカルバメート；
４−［３−（１−エトキシ−１−メチルエチル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［４−（ヒドロキシアミノ）−３−メチル−３−（メチルスルホニル）−４−オキソブチル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染症を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１４】
細菌感染症用医薬の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヒドロキサム酸誘導体に関する。本発明は、細菌感染症（とりわけグラム陰性菌感染症）の治療においてそのような化合物を使用する方法およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）等のグラム陰性細菌による感染症は、とりわけ院内感染症の事例において、主要な健康問題である。加えて、現行の抗生物質療法に対する耐性のレベルが増大してきており、このことは治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室の緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染症のうちの３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方イミペネムへの耐性は２２％であった（ＣＩＤ  ４２：６５７〜６８、２００６）。加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）感染症も増大してきており、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の事例において、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増大した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ７１：９９１、２００６）。
【０００３】
グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有するという点で独特であり、このＬＰＳは、膜完全性を維持するためにきわめて重要であり、細菌の生存能力にとって必須である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７６：２９５〜３２９、２００７において総説されている）。ＬＰＳの主要な脂質構成成分はリピドＡであり、リピドＡ生合成の阻害は細菌にとって致死的である。リピドＡは、９種の異なる酵素からなる経路を介して、細菌の内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与ステップ、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳類相同体を有さず、新規抗生物質の開発の良好な標的となっているＺｎ２＋依存性酵素である。低ｎＭ親和性を持つＬｐｘＣの数種の阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４５：７９４０〜４８、２００６）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
新たなクラスのＬｐｘＣ阻害剤が発見された。これらの化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩は、以下の式Ｉおよび式ＩＩ：
【０００５】
【化１】
2014510132.tif 000003
［式中、
Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲンまたはヒドロキシ（であり、
Ｌは、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはホルミルであり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ４−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ４−、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ４−、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ４−、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ４−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、メルカプト（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＮＲ４Ｒ５）アルキル、または（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、
Ｒ７は、存在しないか、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
によって表され得る。
【０００６】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、とりわけグラム陰性生物に対して抗菌活性を呈する。それらは、哺乳動物、とりわけヒトにおいて細菌感染症を治療するために使用され得る。該化合物は、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染症を治療する等、獣医用途にも使用され得る。
【０００７】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、様々な感染症；とりわけ、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、肺感染症（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）（および消化性潰瘍疾患、胃発癌等の関連する胃の合併症の軽減）、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含むグラム陰性菌感染症を治療するために有用である。
【０００８】
投与を単純化するために、化合物は、典型的には少なくとも１つの添加剤と混合され、医薬剤形に製剤化されることになる。そのような剤形の例は、錠剤、カプセル剤、注射用液剤／懸濁剤、吸入用エアゾール剤、局所、耳または眼への使用のためのクリーム剤／軟膏剤、および経口摂取用液剤／懸濁剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本文書内の見出しは、読者によるその精査を円滑にするために利用されるだけである。これらは、本発明または請求項をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。
【００１０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、または（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環である、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、該（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環はモルホリニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−、−Ｓ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２ＮＲ４（ＣＨ２）−、−ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）−、または−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）−であり、Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環であり、該（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環はモルホリニルである、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）２−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ２）−、−Ｓ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２ＮＲ４（ＣＨ２）−、−ＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）−または−ＣＯＮＲ４（ＣＨ２）−であり、Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ６が、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシであり、それぞれについての該（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンまたはメチレンジオキシである１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ６が、（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲン（ｈａｌｇｏｅｎ）である１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、Ｒ７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが結合であり、Ｒ６が（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールであり、該（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである１個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいピリジニル、キノリニルまたはチエニルであり、Ｒ７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ｎが、０、１または２であり、ｐが、０、１または２であり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、Ｒ７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素であり、Ｌが、結合、−（ＣＨ２）−、−Ｏ（ＣＨ２）−、−ＮＲ４（ＣＨ２）−または−ＮＲ４ＣＯ−であり、Ｒ４およびＲ５が、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオカルボニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルまたは（ＮＲ４Ｒ５）カルボニルであり、該（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、ヒドロキシである１個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルであり、Ｒ７が存在しない、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容できる添加剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、細菌感染症用医薬の製造における、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００２１】
定義
請求項を含む本願全体を通して使用される場合、下記の用語は、明確に別段の指示がない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００２２】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルの代表的な例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニルおよび５−ヘキセニルを含むがこれらに限定されない。
【００２３】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００２４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシ（イソプロポキシ）を含む。
【００２５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを含むがこれらに限定されない。
【００２６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むがこれらに限定されない。
【００２７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを含むがこれらに限定されない。
【００２８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニルの代表的な例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含むがこれらに限定されない。
【００２９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から３個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。
【００３０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から６個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。
【００３１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、１から１０個までの炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを含むがこれらに限定されない。
【００３２】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００３３】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００３４】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシの代表的な例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００３５】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルフィニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニルの代表的な例は、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルを含むがこれらに限定されない。
【００３６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルの代表的な例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むがこれらに限定されない。
【００３７】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基を意味する。
【００３８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むがこれらに限定されない。
【００３９】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルを含むがこれらに限定されない。
【００４０】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書において使用される場合、２から６個までの炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルの代表的な例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを含むがこれらに限定されない。
【００４１】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール」は、本明細書において使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、またはシクロアルキルと縮合しているフェニル、またはシクロアルケニルと縮合しているフェニルである。二環式アリールは、二環式アリール内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に付着している。二環式アリールの代表的な例は、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルを含むがこれらに限定されない。
【００４２】
本発明の（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、メチレンジオキシ、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。置換アリールの代表的な例は、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３，４，−トリフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチフェニル、４−ジフルオロメトキシ−３−メチルフェニル、および２，３，４，−トリフルオロフェニルを含むがこれらに限定されない。
【００４３】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフタ−２−イルエチルを含むがこれらに限定されない。
【００４４】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。
【００４５】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールオキシの代表的な例は、フェノキシおよびナフタレニルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００４６】
用語「（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基を意味する。（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールチオの代表的な例は、フェニルチオおよびナフタレニルチオを含むがこれらに限定されない。
【００４７】
用語「カルボニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００４８】
用語「カルボキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００４９】
用語「カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付着している本明細書で定義されている通りのカルボキシ基を意味する。
【００５０】
用語「シアノ」は、本明細書において使用される場合、−ＣＮ基を意味する。
【００５１】
用語「シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表的な例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを含むがこれらに限定されない。
【００５２】
用語「（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル」は、本明細書において使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有するシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニルの代表的な例は、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含むがこれらに限定されない。
【００５３】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、３から８個までの炭素を含有する飽和環状炭化水素基を意味し、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００５４】
本発明の（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。
【００５５】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルを含むがこれらに限定されない。
【００５６】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、−ＮＲ５−基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。
【００５７】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルオキシの代表的な例は、シクロプロピルオキシ、２−シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよび４−シクロヘプチルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００５８】
用語「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルチオの代表的な例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロヘプチルチオを含むがこれらに限定されない。
【００５９】
用語「エチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味し、ここで、エチレンジオキシ基の酸素原子は、１個の炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成しているか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して６員環を形成している。
【００６０】
用語「ホルミル」は、本明細書において使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６２】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むがこれらに限定されない。
【００６３】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００６４】
用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルの代表的な例は、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むがこれらに限定されない。
【００６５】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環である。５員環は、２個の二重結合、ならびに１、２、３もしくは４個の窒素原子および／または場合により１個の酸素もしくは硫黄原子からなる。６員環は、３個の二重結合、ならびに１、２、３または４個の窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。単環式ヘテロアリールの代表的な例は、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルを含むがこれらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルと縮合している単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルと縮合している単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールと縮合している単環式ヘテロアリールからなる。単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルを含むがこれらに限定されない。
【００６６】
本発明の（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３または４個の基で置換されていてもよい。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異性体としてのものであってよい。本発明は、非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。
【００６７】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例は、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチル、およびチエン−３−イルメチルを含むがこれらに限定されない。
【００６８】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）ヘテロアリール−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールを意味する。
【００６９】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールオキシの代表的な例は、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシ、およびチエン−３−イルオキシを含むがこれらに限定されない。
【００７０】
用語「（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリール基を意味する。（Ｃ５〜Ｃ１２）ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【００７１】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環」または「複素環式基」は、本明細書において使用される場合、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６または７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環は、０、１または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。二環式複素環は、フェニルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルキルと縮合している単環式複素環、またはシクロアルケニルと縮合している単環式複素環からなる。単環式複素環および二環式複素環は、複素環内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分と接続されている。（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環の代表的な例は、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、およびトリチアニルを含むがこれらに限定されない。
【００７２】
本発明の（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環基は、独立に、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、シアノ、シアノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、メルカプト、ニトロ、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル、（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ、（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル、または（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２、３、４または５個の基で置換されていてもよい。
【００７３】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【００７４】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環−ＮＲ５−」は、本明細書において使用される場合、ＮＲ５基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【００７５】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環オキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。
【００７６】
用語「（Ｃ３〜Ｃ１３）複素環チオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（Ｃ５〜Ｃ１３）複素環を意味する。ヘテロアリールチオの代表的な例は、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオを含むがこれらに限定されない。
【００７７】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書において使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００７８】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルの代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、２−エチル−４−ヒドロキシヘプチル、５，６−ジヒドロキシオクチルおよび９−ヒドロキシノニルを含むがこれらに限定されない。
【００７９】
用語「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書において使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を意味する。
【００８０】
用語「メルカプト」は、本明細書において使用される場合、−ＳＨ基を意味する。
【００８１】
用語「メルカプト（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの少なくとも１つのメルカプト基を意味する。
【００８２】
用語「メチレンジオキシ」は、本明細書において使用される場合、−Ｏ（ＣＨ２）Ｏ−基を意味し、ここで、メチレンジオキシ基の酸素原子は、２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に付着して５員環を形成している。
【００８３】
用語「ニトロ」は、本明細書において使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００８４】
用語「ＮＺ１Ｚ２」は、本明細書において使用される場合、窒素原子を介して親分子部分に付加された２個の基、Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルまたはホルミルである。ＮＺ１Ｚ２の代表的な例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、ブチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノおよびホルミルアミノを含むがこれらに限定されない。
【００８５】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのカルボニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルの代表的な例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを含むがこれらに限定されない。
【００８６】
用語「ＮＺ１Ｚ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。
【００８７】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。
【００８８】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）スルホニル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りのスルホニル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りのＮＺ１Ｚ２基を意味する。（ＮＺ１Ｚ２）スルホニルの代表的な例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを含むがこれらに限定されない。
【００８９】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書において使用される場合、本明細書で定義されている通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）カルボニル基を意味する。
【００９０】
用語「（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニルオキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に付加された本明細書で定義されている通りの（ＮＺ１Ｚ２）チオカルボニル基を意味する。
【００９１】
用語「オキソ」は、本明細書において使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。
【００９２】
用語「スルフィニル」は、本明細書において使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【００９３】
用語「スルホニル」は、本明細書において使用される場合、−ＳＯ２−基を意味する。
【００９４】
用語「異性体」は、本明細書において使用される場合、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００９５】
用語「立体異性体」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のキラル中心を保有し、各中心が（Ｒ）または（Ｓ）配置で存在し得る化合物を意味する。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
【００９６】
用語「幾何異性体」は、本明細書において使用される場合、シス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）およびツザンメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）形態で存在し得る化合物、ならびにそれらの混合物を意味する。
【００９７】
「式Ｉ」、「式ＩＩ」の化合物および「本発明の化合物」は、本願全体にわたって交換可能に使用されており、同義語として扱われるべきである。
【００９８】
用語「患者」は、本明細書において使用される場合、例えば、家畜、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒト等の温血動物を意味する。
【００９９】
語句「薬学的に許容できる」は、本明細書において使用される場合、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療されている哺乳動物と、化学的にかつ／または毒物学的に適合しなくてはならないことを意味する。
【０１００】
語句「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、患者に投与された際に、所望の効果を提供する、すなわち、細菌感染症に関連する症状の重症度を下げ、罹患組織における細菌の数を減少させ、かつ／または罹患組織における細菌の数が増加することを防止する（限局性または全身性）、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の量を意味する。
【０１０１】
用語「治療する」は、本明細書において使用される場合、患者の細菌感染症（もしくは状態）または該疾患に関連する任意の組織損傷を、軽減し、緩和し、またはその進行を減速させる、化合物の能力を意味する。
【０１０２】
語句「薬学的に許容できる塩（複数可）」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
【０１０３】
本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩にも関する。これらの薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等のような薬理学的に許容できるカチオンに由来するもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩を含むがこれらに限定されない。
【０１０４】
好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩を含む。酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を製造するための方法は、当業者に公知である。
【０１０５】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得、故に２つ以上の立体異性形態として存在し得る。本発明は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成において関連する鏡像異性体を使用して取得され得る。
【０１０６】
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和、および水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。化合物は、１つもしくは複数の結晶状態、すなわち多形体で存在してもよく、または非晶質固体として存在し得る。すべてのそのような形態は、請求項によって包含される。
【０１０７】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それら自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表面に投与されると、例えば加水分解開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができる。
【０１０８】
本発明は、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。また、当業者であれば、精製または貯蔵に有用であり、かつ患者への投与前に除去できる、ある特定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできると分かるであろう。官能基の保護および脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）ならびに「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）において記述されている。
【０１０９】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、式Ｉおよび式ＩＩに列挙されているものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物のまたは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、概して、以下のスキームおよび／または実施例において開示されている手順を行うことによって、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
【０１１０】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物のすべては、以下で描写する通りのスルホニル部分：
【０１１１】
【化２】
2014510132.tif 000004
を含有する。
【０１１２】
このスルホニル部分は、常に低級アルキル部分で置換されることになる。典型的には、これはメチルとなる。スルホニルに隣接する炭素原子は、Ｒ２によって表される通り、置換されていてもよい。典型的には、Ｒ１およびＲ２の両方がメチルとなる。
【０１１３】
当業者には容易に明らかであるように、スルホニル部分に隣接する炭素は、キラル中心である。したがって、化合物は、ラセミ体として、（Ｓ）鏡像異性体として、または（Ｒ）鏡像異性体として存在し得る。さらなる実施形態において、化合物は、以下で描写する通りの（Ｒ）鏡像異性体：
【０１１４】
【化３】
2014510132.tif 000005
として調製および投与され得る。
【０１１５】
当業者には容易に明らかであるように、合成された際の化合物は、単一の鏡像異性体として排他的に存在することはほとんどないであろう。逆の鏡像異性体（すなわち（Ｓ）鏡像異性体）が少量で存在し得る（すなわち「実質的に純粋」である）。この少量は、最大１０ｗ／ｗ％、より典型的には５ｗ／ｗ％以下、さらなる実施形態においては１ｗ／ｗ％以下、またはより特定すれば０．５ｗ／ｗ％以下であってよい。
【０１１６】
合成
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、当技術分野において同じく公知である様々な方法によって調製され得る。以下で提示される反応スキームは、これらの化合物の調製のための２つの一般的な方法を例証するものである。その修正形態を含む他の方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。
【０１１７】
【化４】
2014510132.tif 000006
【０１１８】
スキーム１は、式ＩＩの化合物の一般的調製を例証するものであり、ここで、最初のステップ（ステップＡ）は、イソオキサゾール３の構築を伴う［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、本明細書における概要の項の式ＩＩで定義された通りである］。出発材料は、構造１のアルドキシム誘導体および構造２のアルキニルスルホンである。これらのアルドキシム１の多くは公知であり、市販されており、かつ／または標準的な合成技術を使用して調製され得る。アルキニルスルホン２は、標準的な合成技術および方法を使用して当業者により調製される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。カルボン酸のエチル保護基（エチルエステル）が描写されているが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０）第４５巻、１４８６および「調製１」において記述されている通りの任意の標準的な保護基でも良い。
【０１１９】
ステップＡにおいて、アルドキシム１の酸化脱水素化によってインサイチュで生成されたニトリル酸化物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８２）第６巻、５０８において記述されているのと同様の様式でアルキン２による１，３−双極性環状付加を受ける。典型的には、等量のアルドキシムおよびアルキンを、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤の存在下で一緒に混合して、イソオキサゾールを生じさせる。様々な酸化剤、溶媒系、温度およびプロトコールをこの反応に用いることができ、標準的な技術を使用して、所望生成物が単離され、精製される。
【０１２０】
ステップＢにおいて、カルボン酸４が遊離される。典型的には、これはエステルの塩基性加水分解によって実現されるが、これが遂行される様式は、保護基の同定によって変動し、当業者に周知である。
【０１２１】
ステップＣにおいて、描写されている通りのヒドロキサム酸部分が分子に組み込まれる。典型的には、保護されたヒドロキシルアミンを標準的なアミド化反応において使用して、保護されたヒドロキサム酸を提供し、次いでこれを適当な脱保護条件に供して、所望のヒドロキサム酸を提供する。いくつかの事例において、脱保護は、アミド化反応のための反応条件下で起こり得る。いずれの事例でも、保護された中間体および／または所望の最終生成物は、当技術分野において公知の技術を使用して反応媒質から単離され、精製される。
【０１２２】
【化５】
2014510132.tif 000007
【０１２３】
スキーム２は、式ＩＩの化合物の調製のための同じ反応シーケンス（ステップＡ〜Ｃ）に従う、式Ｉの化合物の一般的調製を例証するものである［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、本明細書における概要の項の式ＩＩで定義された通りである］。ステップが類似しているため、当業者は、スキーム１の記述を参照することによって式Ｉの化合物を調製することもできるであろう。出発材料は、構造５のアルキン誘導体および構造６のアルドキシムスルホンであり、これらは、１，３−双極性環状付加（スキーム２）において、構造３（スキーム１）の位置異性体であるイソオキサゾール７を作製する。これらのアルキン５の多くは公知であり、市販されており、かつ／または標準的な合成技術を使用して調製され得る。アルドキシムスルホン６は、標準的な合成技術および方法を使用して調製され得る。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＬは、最終生成物において所望されるものと同じ部分を表す。カルボン酸のエチル保護基（エチルエステル）が描写されているが、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８０）第４５巻、１４８６、「調製２」および「調製３」において記述されている通りの任意の標準的な保護基でも良い。
【０１２４】
医学的および獣医学的使用
化合物は、感染性障害、とりわけ感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エロモナス属種（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、ボルデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、ボレリア属種（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．）、ブルセラ属種（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター・ダイバーサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）（コセリ（ｋｏｓｅｒｉ））、シトロバクター・フロインディ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、紡錘菌属種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以後、「ＥＳＢＬ」）をコードするものを含む）、在郷軍人病菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、尋常変形菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、ポルフィロモナス属種（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、プレボテーラ属種（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、マンヘミア・ヘモリチカス（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、パスツレラ属種（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア属種（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス属種（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、トレポネーマ属種（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｐ．）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、なら��にステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）を含む。他のグラム陰性生物の例は、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えばＮＤＭ−１等）、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のメンバーを含む。
【０１２５】
より特定の実施形態において、グラム陰性細菌は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター属種（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、シトロバクター属種（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ならびに、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、ならびに現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、ベータ−ラクタムおよびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤併用への耐性を与えるＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）およびシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）のメンバーからなる群から選択される。
【０１２６】
式Ｉおよび式ＩＩの化合物で治療され得る感染症の例は、院内肺炎、尿路感染症、全身感染症（菌血症および敗血症）、皮膚および軟部組織感染症、外科感染症、腹腔内感染症、嚢胞性線維症患者における肺感染症、肺感染症に罹患している患者、心内膜炎、糖尿病性足感染症、骨髄炎、ならびに中枢神経系感染症を含む。
【０１２７】
加えて、化合物を使用して、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管におけるヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染症を治療することができる。これらの細菌の排除は、より少ない消化不良症状、消化性潰瘍再発および再出血の低減、胃がんリスクの低減等を含む健康転帰の改善に関連する。Ｈ．ピロリ菌（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）および胃腸病に対するその影響を根絶することについてのより詳細な考察は、ｗｗｗ．ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．（２００８）、７（３）において見ることができる。
【０１２８】
この抗感染活性を呈するために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」は、感染症を治療するために十分な、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィット／リスク比の化合物の分量を記述するように意図されている。しかしながら、担当医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の総１日投薬量を決めることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量レベルは、治療されている障害および該障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；用いられる具体的な化合物の投与時期、投与経路および排泄率；治療の持続期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物；ならびに医療技術において周知である類似要因を含む様々な要因によって決まることになる。しかしながら、一般指針として、総１日用量は、典型的には、単回または分割用量で、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲となる。典型的には、ヒトへの投薬量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇまでの範囲となる。
【０１２９】
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および腸内を含む、感染病を治療するために典型的に使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身的効果を生成するための注射、または患部への直接の注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、および眼内、鼻腔内、心室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射または注入技術である。局所投与は、例えば、目、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮および真皮下の構造を含む皮膚、または下部腸管等、局部適用によって容易にアクセス可能な領域の治療を含む。経粘膜投与は、鼻エアゾールまたは吸入適用を含む。
【０１３０】
製剤
本発明の化合物は、抗生物質等の他の生物活性剤との類推により、ヒトまたは獣医学において使用するための任意の手法での投与用に製剤化され得る。そのような方法は当技術分野において公知であり、以下にまとめる。
【０１３１】
組成物は、皮膚下、吸入によるもの、経口、局所または非経口等、当技術分野において公知である任意の経路による投与用に製剤化され得る。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、または、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤等の液体調製物を含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知である任意の形態であってよい。
【０１３２】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤／点眼剤および点耳剤、含浸包帯剤、ならびにエアゾール剤として提示され得、保存剤、薬物透過を補助するための溶媒、および皮膚軟化剤等の適当な従来の添加物を含有し得る。そのような局所製剤は、クリーム剤または軟膏剤基剤、およびローション剤用のエタノールまたはオレイルアルコール等の従来の担体も含有し得る。そのような担体は、例えば、製剤の約１％から最大約９８％まで存在し得る。
【０１３３】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であってよく、結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウム等の許容できる湿潤剤等、従来の添加剤を含有し得る。錠剤を、通常の医薬実務において周知の方法に従ってコーティングしてよい。
【０１３４】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態であってよく、または、使用前の水もしくは他の好適なビヒクルによる再構成用の乾燥製品として提示されてよい。そのような液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えばアーモンド油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール等の油性エステル；保存料、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；および、所望ならば、従来の香味剤または着色剤等、従来の添加物を含有し得る。
【０１３５】
非経口投与のために、化合物および水が典型的である滅菌ビヒクルを利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒に懸濁または溶解されてよい。溶液を調製する際、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密封してよい。有利には、局部麻酔薬、保存剤および緩衝剤等の作用物質は、ビヒクルに溶解され得る。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去してよい。次いで、凍結乾燥粉末をバイアルに密封し、付属バイアルの注射用水を供給して、使用前に液体を再構成してよい。非経口懸濁剤は、化合物がビヒクルに溶解される代わりに懸濁され、減菌を濾過によって遂行できないことを除き、実質的に同じ様式で調製される。化合物を、エチレンオキシドへの暴露によって滅菌した後、滅菌ビヒクルに懸濁させてよい。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【０１３６】
組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１重量％から約１００重量％までの活性材料を含有し得る。組成物が投薬量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有することになる。成人ヒト治療に用いられる際の投薬量は、投与の経路および頻度に応じて、例えば、１日当たり約１０から３０００ｍｇまでの範囲となる。
【０１３７】
所望ならば、本発明の化合物は、１つまたは複数の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与され得る。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時、別個または順次使用のためのものであってよい。
【０１３８】
以下で提供される実施例および調製は、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得できる。
【０１３９】
実験手順
実験は概して、特に酸素または水分感受性の試薬または中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適当な場合には無水溶媒（概して、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかで報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照し、１００万分の１（ｐｐｍ、δ）で表現する。融点は補正されていない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）は、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８９（登録商標）、または、アセトニトリル／水に０．１％ギ酸を加えたものの５０／５０混合物をイオン化剤として使用するＦｉｓｏｎｓ（またはＭｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度は２０〜２５℃を指す。
【０１４０】
他の実施例における手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変動し得る。概して、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析をし、適当な場合にはワークアップに供した。精製は実験間で変動し得、概して、溶媒および溶離液／勾配に使用される溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を提供するように選択した。
【０１４１】
上記の考察および以下の実施例において、下記の略号は下記の意味を有する。略号が定義されていなければ、その一般に認められている意味を有する。
ａｑ．        ＝    水溶液
ｂｍ          ＝    広域多重線
ｂｄ          ＝    広域二重線
ｂｓ          ＝    広域一重線
ｄ            ＝    二重線
ｄｄ          ＝    二重二重線
ｄｑ          ＝    二重四重線
ｄｔ          ＝    二重三重線
ＤＩＡＤ      ＝    アゾカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ        ＝    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ＝    ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ．  ＝    当量
ｇ            ＝    グラム
ｈ            ＝    時間
ＨＰＬＣ      ＝    高圧液体クロマトグラフィー
ｍ            ＝    多重線
Ｍ            ＝    モル濃度
ｍｇ          ＝    ミリグラム
ｍＬ          ＝    ミリリットル
ｍｍ          ＝    ミリメートル
ｍｍｏｌ      ＝    ミリモル
ｑ            ＝    四重線
ｓ            ＝    一重線
ｔまたはｔｒ  ＝      三重線
Ｔ３Ｐ（登録商標）＝２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド
ＴＢＳ        ＝    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ        ＝    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        ＝    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ        ＝    薄層クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ      ＝    メタノール
ＤＣＭ        ＝    ジクロロメタン
ＨＣｌ        ＝    塩酸
ＭＳ          ＝    質量分析
ｒｔ          ＝    室温
ＥｔＯＡｃ    ＝    酢酸エチル
ＥｔＯ        ＝    エトキシ
μＬ          ＝    マイクロリットル
Ｊ            ＝    カップリング定数
ＮＭＲ        ＝    核磁気共鳴
ＭＨｚ        ＝    メガヘルツ
Ｈｚ          ＝    ヘルツ
ｍ／ｚ        ＝    質量対電荷比
ｍｉｎ        ＝    分
Ｈ２Ｎ−ＯＴＨＰ＝  Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン
Ｅｔ２Ｏ      ＝    ジエチルエーテル
ｓａｔ．      ＝    飽和
【０１４２】
出発材料の調製
調製１
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートならびに個々の鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）
【０１４３】
【化６】
2014510132.tif 000008
ステップＡ）
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート
メチルスルフィン酸ナトリウム（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内、エタノール（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を７７℃に２０時間加熱し、次いで室温に冷却させた。セライトに通す濾過によって固体を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁させ、濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色油（５１ｇ、７３％）として生じさせた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.32(t, J=7.05Hz, 3H) 1.67(d,
J=7.47Hz, 3H) 3.05(s, 3H) 3.83-3.92(m, 1H) 4.18-4.37(m, 2H).
【０１４４】
ステップＢ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）中のエチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１４．８ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。ガスの発生がおさまった後（およそ３０分）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２．８９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、０．２当量）および４−ブロモブタ−１−イン（１０．９ｇ、８２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物を、カニューレによって（およそ２時間）滴下添加した。３時間後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を１：１酢酸エチル−ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２５％勾配の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を透明無色油（６．６３ｇ、３５％）として提供した。MS(GCMS) m/z 233(M+1).  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.33(t, J=7.12Hz, 3H) 1.64(s, 3H)
2.00(t, J=2.63Hz, 1H) 2.11-2.22(m, 1H) 2.22-2.32(m, 1H) 2.33-2.45(m, 1H)
2.46-2.58(m, 1H) 3.05(s, 3H) 4.28(q, J=7.16Hz, 2H).
【０１４５】
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートのキラル分離
表１（以下）において提示されている条件下、フラッシュクロマトグラフィーを使用してラセミ材料（２０．０ｇ）を分解して、鏡像異性体１（５．７ｇ、［α］５８９２０＝＋１５．５°、９９％鏡像異性純度）および鏡像異性体２（４．７ｇ、（［α］５８９２０＝−１４．７°、９９％鏡像異性純度）を提供した。鏡像異性体１は、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートであると決定された。
【０１４６】
【表１】
2014510132.tif 000009
【０１４７】
調製２
エチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエートならびに個々の鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）
【０１４８】
【化７】
2014510132.tif 000010
ステップＡ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート
表題化合物（８．０ｇ、４６％）は、エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（１３．３ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタ−１−エン（１０．０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）から、エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエートの合成について記述されている手順（調製１、ステップＢ）に従うことによって調製した。MS(GCMS) m/z 235(M+1).  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.33(t, J=7.17Hz, 3H) 1.63(s, 3H)
1.91-2.08(m, 2H) 2.13-2.29(m, 1H) 2.32(d, J=7.51Hz, 1H) 3.05(s, 3H) 4.29(q,
J=7.06Hz, 2H) 4.95-5.16(m, 2H) 5.67-5.93(m, 1H)
【０１４９】
エチル−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエートのキラル分離
表２（以下）において提示されている条件下、フラッシュクロマトグラフィーを使用してラセミ材料（１２．２ｇ）を分解して、鏡像異性体１（４．２ｇ、［α］５８９２０＝−３．７°、９９％鏡像異性純度）および鏡像異性体２（４．９ｇ、（［α］５８９２０＝＋２．９°、９９％鏡像異性純度）を提供した。鏡像異性体２は、エチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエートであると決定された。
【０１５０】
【表２】
2014510132.tif 000011
【０１５１】
ステップＢ）
エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート
２，６−ジメチルピリジン（６．１ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール中２．５％ｗ／ｖ溶液、６．６ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、および過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ  ４．０当量）を、室温の１，４−ジオキサン−水（３：１、０．２７Ｌ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート（６．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。終夜（およそ１８時間）激しく撹拌した後、反応物をジクロロメタン（０．２Ｌ）と水（０．２Ｌ）とに分配した。水相をジクロロメタン（０．２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を油（６．２ｇ）として提供した。MS(GCMS) m/z 237(M+1).  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.34(t, J=7.22Hz, 3H) 1.63(s, 3H)
2.21-2.39(m, 1H) 2.56(s, 2H) 2.65-2.81(m, 1H) 3.05-3.17(m, 3H) 4.30(q,
J=7.15Hz, 2H) 9.79(s, 1H).
【０１５２】
ステップＣ）
エチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート
重炭酸ナトリウム（２．２９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、室温の水（１００ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に添加した。ガスの発生がやんだ後（およそ３０分）、エタノール（１００ｍＬ）中のエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート（６．１４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を３０分間かけて滴下添加し、反応物を終夜（およそ１５時間）撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して半分の体積（およそ１００ｍＬ）とし、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．４ｇ、９７％、Ｅ／Ｚ異性体のおよそ１：１混合物）を提供した。MS(LCMS) m/z 252.1(M+1).  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.34(td, J=7.12, 1.17Hz, 6H) 1.56-1.72(m,
6H) 2.11-2.19(m, 2H) 2.19-2.29(m, 1H) 2.44(d, J=3.71Hz, 4H) 2.51-2.63(m, 1H)
3.06(d, J=2.93Hz, 6H) 4.30(qd, J=7.12, 3.22Hz, 4H) 6.66-6.88(m, 1H) 7.43(d,
J=5.07Hz, 1H).
【０１５３】
調製３
１−エチニル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン
【０１５４】
【化８】
2014510132.tif 000012
炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびジメチル−１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（２．４ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加し、反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮した後、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜４０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、透明無色油（１．８ｇ、９２％）を提供した。MS(GCMS) m/z 150.  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 3.31(d, J=0.78Hz, 1H) 3.90(s, 3H)
6.93-7.11(m, 3H).
【実施例】
【０１５５】
（実施例１）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１５６】
【化９】
2014510132.tif 000013
ステップＡ）
エチル（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、５．７ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドオキシム（０．３９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート（０．５３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、冷却（０〜５℃）し激しく撹拌した溶液に、２０分間かけて滴下添加した。二相混合物を室温で終夜（１５時間）激しく撹拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜９０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、透明無色油（０．４９ｇ、５３％）を提供した。MS(LCMS) m/z 400.1(M+1).  1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 1.35(t, J=7.12Hz, 3H) 1.72(s, 3H)
2.29-2.47(m, 1H) 2.60-2.76(m, 1H) 2.80-2.94(m, 1H) 2.98(s, 1H) 3.09(s, 3H)
3.86-3.99(m, 3H) 4.30(q, J=7.09Hz, 2H) 6.52(d, J=3.71Hz, 1H) 7.05(d, J=1.56Hz,
1H) 7.11-7.22(m, 1H) 7.51(s, 1H).
【０１５７】
ステップＢ）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．４７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテル（２５ｍＬ）で抽出した。水相を１．０Ｍ塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を炭酸カリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄褐色固体（０．４２ｇ、９６％）を提供した。MS(LCMS) m/z 372.1(M+1).  1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 1.68(s, 3H) 2.26-2.41(m,
1H) 2.61-2.74(m, 1H) 2.85-3.00(m, 1H) 3.04-3.15(m, 1H) 3.16(s, 3H) 3.92(s, 3H)
6.65(d, J=3.12Hz, 1H) 7.18-7.24(m, 2H) 7.36-7.44(m, 1H).
【０１５８】
ステップＣ）
（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、４．５当量）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ溶液、２．７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、４．０当量）および（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で３０分間撹拌させた。酢酸エチル（１２ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを黄褐色固体（０．２３ｇ、４２％）として提供した。MS (LCMS) m/z 469.1 (M-1).
【０１５９】
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、０．４９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１，４−ジオキサン−ジクロロメタン−水（２：２：１、５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．２３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ  Ｃ１８逆相カラム、水中５〜６０％勾配のアセトニトリル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを薄褐色固体（０．０９ｇ、４８％）として提供した。MS(LCMS) m/z 387.1(M+1).  1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 1.67(s, 3H) 2.20-2.38(m,
1H) 2.80(s, 2H) 2.95-3.09(m, 1H) 3.10(s, 3H) 3.94(s, 3H) 6.68(d, J=3.12Hz, 1H)
7.22(dd, J=5.95, 1.17Hz, 2H) 7.33-7.51(m, 1H).
【０１６０】
（実施例２）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１６１】
【化１０】
2014510132.tif 000014
ステップＡ）
エチル（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート
次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、６．０ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−エチニル−２−フルオロ−３−メトキシベンゼン（０．３６ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（２Ｒ）−５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の、冷却（０〜５℃）し激しく撹拌した溶液に、滴下添加した。二相混合物を室温で終夜（１５時間）激しく撹拌させた。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜２０％勾配の酢酸エチル）によって精製して、薄黄褐色油（０．５０ｇ、５２％）を提供した。MS(LCMS) m/z 400.3(M+1).  1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 1.26(t, J=7.17Hz, 3H)
1.71(s, 2H) 2.24-2.42(m, 2H) 3.09-3.20(m, 5H) 3.95(s, 3H) 4.12(d, J=7.12Hz, 2H)
6.74-6.85(m, 1H) 7.18-7.34(m, 2H) 7.41-7.54(m, 1H).
【０１６２】
ステップＢ）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
表題化合物（０．４６ｇ、９５％）は、エチル（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、（２Ｒ）−４−［３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の合成について記述されている手順（実施例１、ステップＢ）に従うことによって調製した。MS(GCMS) m/z 372.1(M+1).  1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 1.69(s, 3H) 2.45-2.56(m,
2H) 3.14(d, J=9.95Hz, 5H) 3.93(s, 3H) 6.70-6.82(m, 1H) 7.19-7.30(m, 2H)
7.37-7.52(m, 1H).
【０１６３】
ステップＣ）
（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９７ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、４．５当量）、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ溶液、３．０ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ、４．０当量）および（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（０．４６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で３０分間撹拌させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）中のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、反応物を室温で終夜（１８時間）撹拌させた。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチル）によって精製して、（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６０ｇ、１０％）を提供した。MS (LCMS) m/z 469.1 (M-1).
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、０．１３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、４当量）を、１，４−ジオキサン−ジクロロメタン−水（２：２：１、２．５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（０．６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応物を室温で２時間撹拌させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗材料を分取ＨＰＬＣ（Ｓｅｐａｘ  ２−エチルピリジン２５０×２１．２ｍｍ  ５μｍ、ヘプタン−エタノール溶媒系を溶離液として）によって精製して、（２Ｒ）−４−［５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（０．０１ｇ、２０％）を提供した。MS(LCMS) m/z 385.0(M-1).  1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ 1.59-1.71(m, 3H)
2.13-2.29(m, 1H) 2.61-2.81(m, 2H) 2.80-2.99(m, 1H) 3.07(s, 3H) 3.92(s, 3H)
6.65-6.84(m, 1H) 7.16-7.30(m, 2H) 7.37-7.52(m, 1H).
【０１６４】
（実施例３〜６）
表３中の化合物は、実施例１および２において記述されているものと同様の手順／条件を使用し、適当な出発材料を使用して調製した。出発材料は、当業者に公知の合成方法論を使用して調製した。
【０１６５】
【表３】
2014510132.tif 000015
【０１６６】
（実施例７）
４−［３−（５−エチル−２−チエニル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１６７】
【化１１】
2014510132.tif 000016
次亜塩素酸ナトリウム（６％水溶液、０．２５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−イノエート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の激しく撹拌した溶液に滴下添加した。反応物を３０℃で１６時間撹拌させた。水（１．０ｍＬ）を反応物に添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン（１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した（スピードバック（ＳｐｅｅｄＶａｃ））。
【０１６８】
粗材料をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．７ｍＬ）を添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。溶液を減圧下で濃縮（スピードバック）してテトラヒドロフランを除去し、得られた水性分をクエン酸（４．０Ｍ水溶液、０．１ｍＬ）でｐＨ＝４〜５に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した（スピードバック）。
【０１６９】
粗材料をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）および［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキソニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液、４０ｕＬ）を添加し、反応物を３０℃で３０分間振とうした。溶媒を圧力（スピードバック）下で除去し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。MS (LCMS) m/z 373.0 (M+1).
【０１７０】
（実施例８）
４−［５−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０１７１】
【化１２】
2014510132.tif 000017
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−クロロコハク酸イミド（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．８当量）およびエチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、６０℃で振とうした。４時間後、反応混合物を０〜５℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中の１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液およびトリエチルアミン（３６ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を０℃で１時間振とうした。反応物を６０℃に加熱し、１６時間振とうし、次いで減圧下で濃縮した（スピードバック）。
【０１７２】
粗材料をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）で処理し、３０℃で１６時間振とうした。反応物を減圧下で濃縮（スピードバック）し、得られた残留物をアセトニトリル（１．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解した。２．０Ｍ塩酸（およそ０．１ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化後、粗材料を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７３】
精製したカルボン酸中間体を、（アミノオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）に溶解した。トリエチルアミン（２１ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキソニウムヘキサフルオロホスフェートの溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．４Ｍ、０．２５ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物を３０℃で１６時間振とうした。溶媒を圧力（スピードバック）下で除去し、粗材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を提供した。MS (LCMS) m/z 357.1 (M+1).
【０１７４】
生物学的実施例
化合物の生物学的活性を評価するために、選択されたインビトロアッセイを選択された化合物に対して行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖、ＬＰＳの合成を妨害する化合物の能力を測定するものであった。この合成の妨害は細菌にとって致死的である。アッセイにより、ＬＰＳの生合成経路における最初の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力（ＩＣ５０として測定される）を決定した。加えて、数種の細菌についてＭＩＣ（最小発育阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコールを以下に記述する。
【０１７５】
Ａ）ＩＣ５０アッセイ、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ  ＬｐｘＣ酵素ＩＣ５０として表示される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ５０の決定は、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイア（ＲａｐｉｄＦｉｒｅ）ＨＴＳ質量分析（ａ  Ｎｅｗ  Ｌｅａｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙおよびｂ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ｃ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、ＮＪ  ０７０３３（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２  Ｇｉｌｌ  Ｓｔ．、Ｓｕｉｔｅ  ４０００、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ  ０１８０１）を使用し、Ｍａｌｉｋｚａｙら、２００６  Ｐｏｓｔｅｒ、Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）によって記述されているものと同様の様式で行った。手短に述べると、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）過剰発現細菌から精製した緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡおよび５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８．０を含有する５０ｕｌの最終体積で、阻害化合物の存在下および非存在下、２５℃でインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加して酵素反応を停止させ、プレートを遠心分離し、次いで、ＢｉｏＴｒｏｖｅラピッドファイアＨＴＭＳ質量分析システムで処理した。パーセント変換値からＩＣ５０値を算出する際には、無酵素対照を使用した。
【０１７６】
Ｂ）ＭＩＣ決定：
実施例において記述されている化合物のインビトロ抗菌活性を、米国臨床検査標準協議会（ＣＬＳＩ）に従い最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；認可標準−第８版．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−６８９−１］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００６；また、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照されたい。
【０１７７】
ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室的方法である。ＭＩＣは、終夜インキュベーションの後に細菌の可視の増殖を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、様々な薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬから６４μｇ／ｍＬ）を定められた細菌株とともにインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を２倍増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬ等）に分け、種々の薬物濃度を、ほぼ同じ数の細菌とともにすべて個々に終夜インキュベートする。次いで、各濃度における薬物効果を視覚的に調査し、薬物無しの対照と比較して細菌増殖を阻害した最低薬物濃度を同定することにより、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌は、ＭＩＣよりも低い薬物濃度では増殖し続け、ＭＩＣ以上の濃度では増殖しない。
【０１７８】
以下の表４および５に記述されているＭＩＣ値は、各試験化合物を２連で評価したアッセイから導出されたものである。２連の値が０〜２倍単位で変動した事例においては、２つの値のうち低いほうを以下で報告した。一般的に言えば、２連の値が２倍を超える単位で変動したならば、アッセイを妥当でないとみなし、２連の実行間の変動が２倍以下となるまで繰り返した。上記で言及したＣＬＳＩ指針に沿って、対照生物および基準化合物の両方を各ＭＩＣアッセイにおいて利用して、適正な品質管理を提供した。これらの対照生物および基準化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが妥当とみなされその中に含まれる定められた範囲内に収まることが必要であった。当業者であれば、ＭＩＣ値は、実験ごとに変動する場合があり、現にそうなっていることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は多くの場合、実験ごとに±２倍変動することを認識すべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。数種の化合物を多重試験に供した。表４および５において報告されているデータは、化合物の相対活性を反映したものであり、上述した指針に沿って、これらの場合において異なるＭＩＣが生成された可能性がある。
【０１７９】
これらのＭＩＣ決定においては、下記の細菌株を使用した。
１）表４および５においてＰＡ−ＵＣ１２１２０として表示される緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＵＣ１２１２０（マウス病原性）、
２）大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表４および５においてＥＣ−１として表示されるマウス病原性、
３）アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）／ヘモリチカス（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）：表４および５においてＡＢ−３１６７として表示される多剤耐性臨床分離株。
【０１８０】
以下の表４および５は、実施例１〜５０において記述されている最終生成物を用いて取得された結果を示す。特定の表項目が空白である場合、データは現時点で利用不可能であった。
【０１８１】
欄１は実施例番号に対応し、欄２は化合物名を提供し、欄３は上述したＬｐｘＣ酵素アッセイの結果を提供し、欄４〜６は上述した通りのＭＩＣデータを提供する。
【０１８２】
【表４】
2014510132.tif 000018
【０１８３】
（実施例７〜５０）
表５中の実施例７〜５０は、実施例７および８において概説されているものと同様の手順／条件を使用して調製した。合成の項（スキーム１および２）において記述されている通り、生成物は、アルキンによるニトリル酸化物（インサイチュで生成する）の１，３−双極性環状付加から導出される。
【０１８４】
表５（以下）において、欄２は化合物名を提供し、欄３〜６は表４と同じ様式で生成されたインビトロ生物学的データを提供し、欄７および８は、後述する通りの方法Ａ、ＢまたはＣ（欄９）を使用してＬＣＭＳによって観察された質量および生成された保持時間を提供する。
方法Ａ
カラム：アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×３０ｍｍ  １．７μｍ
流速：１．３ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
勾配：０．００分−９５％Ａ、５％Ｂ
１．１０分−５％Ａ、９５％Ｂ
方法Ｂ
カラム：クロスブリッジ（Ｘｂｒｉｄｇｅ）Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
流速：０．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０３７５％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％ＴＦＡ
勾配：０．００分−９９％Ａ、１％Ｂ
０．６０分−９５％Ａ、５％Ｂ
４．００分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．３０分−９９％Ａ、１％Ｂ
４．７０分−９９％Ａ、１％Ｂ
方法Ｃ
カラム：クロスブリッジＣ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
流速：０．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水中０．０５％ＮＨ４ＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配：０．００分−９５％Ａ、５％Ｂ
０．５０分−９５％Ａ、５％Ｂ
３．４０分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．２０分−０％Ａ、１００％Ｂ
４．２１分−９５％Ａ、５％Ｂ
４．７０分−９５％Ａ、５％Ｂ
【０１８５】
【表５−１】
2014510132.tif 000019
【０１８６】
【表５−２】
2014510132.tif 000020
【０１８７】
【表５−３】
2014510132.tif 000021
【０１８８】
【表５−４】
2014510132.tif 000022
【０１８９】
【表５−５】
2014510132.tif 000023
【０１９０】
【表５−６】
2014510132.tif 000024
【国際調査報告】
2014510132.tif 000027
2014510132.tif 000028
2014510132.tif 000029