(57)【要約】本発明は、チロシンキナーゼ活性と関連する障害を処置することに関連する治療様式および診断様式を提供する。本発明は、特定のこのような化合物が耐性ＡＬＫ関連疾患もしくは障害を効率的に阻害することを明らかに示す。本発明はまた、特定のこのような化合物がトロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）およびｒｅｔがん原遺伝子（ＲＥＴ）ファミリーの１つまたは複数のメンバーを阻害することを明らかに示す。とりわけ、本発明は、１種または複数種の特定のチロシンキナーゼ（例えば、ＡＬＫインヒビター耐性チロシンキナーゼ、ＴＲＫファミリーメンバーなど）の活性と関連する状態に罹患している被験体に、式Ｉの化合物：またはその薬学的に受容可能な塩（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載されるとおりである）を投与する工程を包含する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を包含する方法：
式Ｉの化合物を、ＡＬＫ関連状態に罹患している被験体に投与する工程であって、ここで該被験体は、ＡＬＫインヒビター耐性の１つまたは複数の徴候を示す、工程。
【請求項２】
ＡＬＫインヒビター耐性の前記１つまたは複数の徴候は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｌ、ＥＬＭ４−ＡＬＫ、ＮＰＭ−ＡＬＫおよびこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＡＬＫインヒビターは、クリゾチニブである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物は、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される投与量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物は、毎日１回、２回、３回もしくは４回投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
以下の工程を包含する方法：
ＡＬＫ関連状態に罹患しているかもしくはそれに罹りやすい被験体に、式Ｉの化合物をさらなる化学療法剤と組み合わせて投与する工程。
【請求項７】
前記さらなる化学療法剤は、ドセタキセル、ペメトレキセド、カルボプラチン、パクリタキセルおよびシスプラチンからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物および前記さらなる化学療法剤のうちの少なくとも一方は、単一薬剤として投与される場合より低い用量で投与される、請求項６または請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記被験体は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｌ、ＥＬＭ４−ＡＬＫ、ＮＰＭ−ＡＬＫおよびこれらの組み合わせから選択されるＡＬＫ関連遺伝子マーカーを有する、請求項１または請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＡＬＫ関連遺伝子マーカーは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーションによって検出される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体は、クリゾチニブ耐性関連マーカーを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記クリゾチニブ耐性関連マーカーは、閾値を上回るレベルで検出され、クリゾチニブへの耐性に関する確率の上昇と相関する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記クリゾチニブ耐性関連マーカーは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーションによって検出される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記クリゾチニブ耐性関連マーカーは、Ｌ１１９６Ｍである、請求項１１、１２または１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
以下の工程を包含する方法：
ｉ．被験体においてＡＬＫインヒビター耐性関連マーカーを検出する工程；および
ｉｉ．該被験体が、式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程。
【請求項１６】
以下の工程を包含する方法：
ｉ．被験体においてＡＬＫインヒビター耐性関連マーカーを検出する工程；
ｉｉ．該被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程、および
ｉｉｉ．該患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程。
【請求項１７】
前記ＡＬＫインヒビター耐性関連マーカーは、クリゾチニブ耐性関連マーカーである、請求項１５または請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記クリゾチニブ耐性関連マーカーは、Ｌ１１９６Ｍである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体は、クリゾチニブ治療を受けているかもしくは受けたことがある、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ＴＲＫ関連状態を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記ＴＲＫ関連状態は、がんである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＴＲＫ関連状態は、疼痛である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記ＴＲＫ関連状態は、がん性疼痛である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＡＬＫ関連状態を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程であって、ここで該ＡＬＫ関連状態は、中枢神経系に局在するかもしくは存在する工程、を包含する、方法。
【請求項２５】
前記ＡＬＫ関連状態は、脳に局在するかもしくは存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＡＬＫ関連状態は、脳がんである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＡＬＫ関連状態は、転移性脳がんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＡＬＫ関連状態は、脊髄に局在するかもしくは存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＡＬＫ関連状態は、脊椎がんである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／５５９，５９２号の利益およびこの仮特許出願に対する優先権を主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
チロシンキナーゼは、広い範囲の生物学的事象および活動を調節する。多くの強力かつ有効な治療剤は、１種または複数種のチロシンキナーゼを調節することによって作用する。しかし、特定のチロシンキナーゼ（例えば、未分化リンパ腫キナーゼ［ＡＬＫ］が挙げられる）は、多くの治療剤への耐性を発生させることが公知である。さらに、種々のチロシンキナーゼが、種々の（しかし、ときおり重複する）活性を有し得る；かなりの努力が、任意の特定の疾患、障害、もしくは状態を処置するのに適した活性および選択性を有するチロシンキナーゼモジュレーター（例えば、インヒビター）を同定するために必要とされ得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（要旨）
本発明は、特定のベンゾイミダゾール化合物がチロシンキナーゼに関して所望の活性および／もしくは特異性プロフィールを示すという知見を包含する。
【０００４】
例えば、本発明は、特定のこのような化合物が耐性ＡＬＫ関連疾患もしくは障害を効率的に阻害することを明らかに示す。本発明はまた、特定のこのような化合物がトロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）およびｒｅｔがん原遺伝子（ＲＥＴ）ファミリーの１つまたは複数のメンバーを阻害することを明らかに示す。
【０００５】
とりわけ、本発明は、１種または複数種の特定のチロシンキナーゼ（例えば、ＡＬＫインヒビター耐性チロシンキナーゼ、ＴＲＫファミリーメンバーなど）の活性と関連する状態に罹患している被験体に、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化１】
2014533286.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書に記載されるとおりである）を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連状態に罹患しており、耐性の１つまたは複数の徴候を示す被験体に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビター耐性ＡＬＫ関連状態に罹患しているかもしくは罹りやすい被験体に、式Ｉの化合物を１種または複数種のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する方法を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ｉ）被験体において耐性の１つまたは複数の徴候（例えば、耐性関連マーカーの存在もしくはレベル、疾患の進行など）を検出する工程；および
（ｉｉ）上記検出された１つまたは複数の徴候の存在に基づいて、上記被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程、
を包含する方法を提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、
（ｉ）被験体において耐性の１つまたは複数の徴候（例えば、耐性関連マーカーの存在もしくはレベル、疾患の進行など）を検出する工程；
（ｉｉ）上記検出された１つまたは複数の徴候の存在に基づいて、上記被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程、および
（ｉｉｉ）上記患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程、
を包含する方法を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連状態を処置するための方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程であって、ここで上記ＡＬＫ関連状態は、中枢神経系に局在するかもしくは存在する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ関連状態は、上記中枢神経系のがんである。いくつかの実施形態において、上記中枢神経系のがんは、脳がんもしくは脳腫瘍である。いくつかの実施形態において、上記中枢神経系のがんは、脊椎がんもしくは脊椎腫瘍である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫ媒介性状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記ＴＲＫ媒介性状態は、がんである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫ媒介性状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程であって、ここで上記ＴＲＫ媒介性状態は、がん性疼痛である工程を包含する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、神経周囲浸潤の進行を予防もしくは阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、がん転移を予防もしくは阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（定義）
ＡＬＫ関連状態：    用語「ＡＬＫ関連状態」とは、本明細書で使用される場合、ＡＬＫもしくはその変異体が役割を果たすことが公知であるかもしくはその疑いのある任意の疾患もしくは他の有害状態を意味する。よって、本発明の別の実施形態は、ＡＬＫもしくはその変異体が役割を果たすことが公知かもしくはその疑いのある１種または複数種の疾患を処置することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害もしくは自己免疫障害から選択される疾患もしくは状態を処置する方法に関し、ここで上記方法は、それを必要とする患者に、本発明に従う化合物もしくは組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ関連状態は、がんである。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ関連状態は、肺がん、神経芽腫、未分化大細胞型リンパ腫、膠芽腫、乳がん、結腸がんもしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）である。
【００１６】
ＡＬＫ関連マーカー：    用語「ＡＬＫ関連マーカー」とは、本明細書中で使用される場合、任意の関連マーカー（例えば、核酸（すなわち、遺伝子もしくは遺伝子変異）、化合物（すなわち、ミネラル、金属、もしくは低分子）、ペプチド、または存在もしくはレベルがＡＬＫ関連状態と相関する特徴）の存在もしくはレベルを意味する。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、遺伝子マーカー（例えば、遺伝子もしくは遺伝子配列（遺伝子もしくは遺伝子配列の複数のコピーの存在が挙げられる））である。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、融合遺伝子である。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、生物学的活性のレベル（例えば、ＡＬＫキナーゼ活性のレベル）である。
【００１７】
組み合わせ治療：    用語「組み合わせ治療」とは、本明細書中で使用される場合、２種以上の異なる医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）が、上記被験体が両方の薬剤（ａｇｅｎｔ）に同時に曝されるように、重複するレジメンにおいて投与される状況をいう。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤とともに、別個の単位剤形において、または単一の単位剤形において一緒に、同時にもしくは逐次的に投与され得る。明瞭さを目的として、用語「逐次的に」とは、本発明の化合物が別の治療剤の投与の前、その間もしくはその後に投与され得ることを意味するために、本明細書で使用される。
【００１８】
投与レジメン：    「投与レジメン」（もしくは「治療レジメン」）とは、その用語が本明細書で使用される場合、被験体に個々に、代表的には、ある期間隔てられて投与される単位用量（代表的には、１より多く）のセットである。いくつかの実施形態において、所与の治療剤は、１つまたは複数の用量を必要とし得る推奨された投与レジメンを有する。いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量（そのうちの各々は、同じ長さの期間互いから隔てられている）を含む；いくつかの実施形態において、投与レジメンは、複数の用量および個々の用量を隔てる少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態において、上記治療剤は、所定の期間にわたって連続して投与される。いくつかの実施形態において、上記治療剤は、１日１回（ＱＤ）もしくは１日２回（ＢＩＤ）投与される。
【００１９】
被験体：    本明細書中で使用される場合、用語「被験体」もしくは「患者」とは、本発明の実施形態が使用され得るかもしくは施され得る（例えば、実験目的、診断目的、予防目的、および／もしくは治療目的で）任意の生物をいう。代表的な被験体としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物；昆虫；蠕虫など）が挙げられる。
【００２０】
〜に罹患している：    疾患、障害、状態（例えば、がん）に「罹患している」個体は、上記疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の症状で診断され、そして／または上記１つまたは複数の症状を示す。
【００２１】
治療レジメン：    本明細書中で使用される場合、用語「治療レジメン」とは、特定の疾患、障害、および／もしくは状態の１つまたは複数の症状または特徴を部分的にもしくは完全に緩和するか、改善するか、軽減するか、阻害するか、予防するか、その発生を遅らせるか、その重篤度を低下させるか、そして／またはその発生率を低下させるために使用される任意のプロトコルをいう。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、それを施すことが関連する集団にわたる特定の結果の達成と相関する処置もしくは一連の処置を含み得る。いくつかの実施形態において、治療レジメンは、同じもしくは異なる時間量にわたって、１種または複数種の治療剤を（同時に、逐次的に、もしくは異なる時点においてのいずれかで）投与することを要する。代わりに、もしくはさらに、上記処置は、プロトコルへの曝露（例えば、照射、化学治療剤もしくは外科手術）を包含し得る。代わりにもしくはさらに、「処置レジメン」とは、遺伝子治療、遺伝子除去または特定の遺伝子の発現もしくは遺伝子に由来するｍＲＮＡの翻訳を低下させることが公知の他の方法などの遺伝学的方法を含み得る。
【００２２】
治療剤：    本明細書中で使用される場合、語句「治療剤」とは、生物に投与される場合に、所望の薬理学的効果を引き出す任意の薬剤をいう。いくつかの実施形態において、薬剤は、それが適切な集団にわたって実質的に有意な効果を明らかに示す場合、治療剤であるとみなされる。いくつかの実施形態において、上記適切な集団は、モデル生物の集団であり得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、種々の基準（例えば、特定の年齢群、性別、遺伝的バックグラウンド、既存の臨床状態など）によって定義され得る。いくつかの実施形態において、適切な集団は、機能的アッセイによって定義され得る。いくつかの実施形態において、治療剤は、疾患、障害、および／もしくは状態の１つまたは複数の症状もしくは特徴を緩和するか、改善するか、軽減するか、阻害するか、予防するか、その発生を遅らせるか、その重篤度を低下させるか、そして／またはその発生率を低下させるために使用され得る任意の物質である。
【００２３】
治療上有効な量：    本明細書中で使用される場合、用語「治療上有効な量」とは、関連する集団において調べる場合、その投与が特定の治療効果の達成と相関するか、またはそれと相関すると合理的に予期される治療剤の量に言及する。上記治療効果は、客観的（すなわち、ある試験もしくはマーカーによって測定可能）であってもよいし、主観的（すなわち、被験体が、効果の徴候を伝えるか、もしくは効果を感じる）であってもよい。治療上有効な量は、複数の単位用量を含み得る投与レジメンにおいて一般に投与される。任意の特定の治療剤に関しては、治療上有効な量（および／もしくは有効な投与レジメン内の適切な単位用量）は、例えば、投与経路もしくは他の医薬品との組み合わせに依存して、変動し得る。また、任意の特定の患者に関するその具体的な治療上有効な量（および／もしくは単位用量）は、処置されている障害およびその障害の重篤度；使用される具体的医薬品の活性；使用される具体的組成物；上記患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食餌；投与時間、投与経路、および／または使用される具体的薬剤の排泄もしくは代謝の速度；上記処置の継続期間；ならびに医学分野において周知の類似の因子を含む種々の因子に依存し得る。
【００２４】
処置：    本明細書中で使用される場合、用語「処置」（および他のその文法的形態（例えば、「処置すること」）は、疾患、障害、もしくは状態の１つまたは複数の症状もしくは態様を緩和するか、その発生を遅らせるか、その重篤度もしくは発生率を低下させるか、そして／またはその予防をもたらす治療プロトコルに言及する。いくつかの実施形態において、処置は、症状の発生の前に、その間に、および／もしくはその後に投与される。いくつかの実施形態において、処置は、疾患、障害、および／もしくは状態の徴候を示さない被験体に施され得る。いくつかの実施形態において、処置は、上記疾患、障害、および／もしくは状態の早期の徴候を示すに過ぎない被験体に、例えば、上記疾患、障害、および／もしくは状態と関連する病変を発生させるリスクを低下させる目的で、施され得る。
【００２５】
ＴＲＫ関連状態：    用語「ＴＲＫ関連状態」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１種のＴＲＫレセプターもしくはその変異体が、役割を果たすことが公知であるかもしくはその疑いがある任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫレセプターは、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣおよびｐ７５、またはこれらの組み合わせから選択される。代わりにもしくはさらに、ＴＲＫ関連状態は、発生、発生率、および／もしくは重篤度がＴＲＫ活性の存在および／もしくはレベルと関連する任意の疾患もしくは他の有害な状態である。本明細書で考察される場合、ＴＲＫは、種々の生物学的状態もしくは事象（例えば、細胞増殖、がん転移および疼痛が挙げられる）に関与することが公知であるかもしくはその疑いがある。これらの生物学的状態もしくは事象のうちのいくつかは、他のキナーゼを要し得る；いくらかは、ＴＲＫに特有であり得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫもしくはその変異体が役割を果たすことが公知であるかもしくはその疑いがある１つまたは複数の疾患を処置することに関する。例えば、いくつかの具体的実施形態において、本発明は、増殖性障害もしくは疼痛から選択される疾患もしくは状態を処置する方法に関し、ここで上記方法は、それを必要とする患者に、本発明に従う化合物もしくは組成物、および特に、ＴＲＫ活性を阻害する化合物もしくは組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、がんである。いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、疼痛である。
【００２６】
チロシンキナーゼ関連状態：    用語「チロシンキナーゼ関連状態」とは、本明細書中で使用される場合、チロシンキナーゼもしくはその変異体が、役割を果たすことが公知であるかもしくはその疑いがある任意の疾患もしくは他の有害な状態を意味する。代わりにもしくはさらに、チロシンキナーゼ関連状態は、発生、発生率、および／もしくは重篤度がチロシンキナーゼ活性の存在およびもしくはレベルと関連する任意の疾患もしくは他の有害な状態である。
【００２７】
（特定の実施形態の詳細な説明）
チロシンキナーゼ
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰもしくはＧＴＰから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の転移を触媒する酵素のクラスである。レセプターチロシンキナーゼは、二次メッセージ伝達エフェクター（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍｅｓｓａｇｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ）を、リン酸化事象を介して活性化することによって、細胞の外側から内側へのシグナルを伝達するように作用する。種々の細胞プロセスは、これらのシグナルによって促進される（増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、新脈管形成、細胞成長、および細胞生存が挙げられる）。実際に、チロシンキナーゼドメインにおける変異が活性化していることは、種々のがん（例えば、非小細胞肺がん）を有する患者において同定されている（Ｌｉｎ，  Ｎ．  Ｕ．；  Ｗｉｎｅｒ，  Ｅ．  Ｐ．，  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：  ２０４−２１０，  ２００４）。
【００２８】
レセプターチロシンキナーゼは、多くのポリペプチド増殖因子、サイトカインおよびホルモンに対する高親和性細胞表面レセプターである。ヒトゲノムにおける９０個の特有のチロシンキナーゼ遺伝子のうち、５８個が、レセプターチロシンキナーゼタンパク質をコードする。レセプターチロシンキナーゼは、通常の細胞プロセスの重要なレギュレーターであるのみならず、多くのタイプのがんの発生および進行において重要な役割を有することもまた、示されてきた。
【００２９】
未分化リンパ腫キナーゼ
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、種々の疾患および障害（例えば、非小細胞肺がん、神経芽腫および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ））に影響を及ぼすレセプターチロシンキナーゼである。ＡＬＫのいくつかの公知の変異もしくは転座は、１種または複数種のＡＬＫ融合遺伝子（これは、キナーゼ活性を促進し腫瘍形成事象をもたらす）を生じる。
【００３０】
ＡＬＫは、頭字語ＡＬＫを生じる、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるヌクレオホスミン−ＡＬＫ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）融合遺伝子の説明とともに、１９９０年代にヒトがんにおけるがん遺伝子として最初に記載された。それ以来、ますます多様化している腫瘍タイプにおける多数のＡＬＫ転座が記載されてきており、そこでの共通する（ｕｎｉｔｉｎｇ）テーマは、問題の融合パートナーによるダイマー化およびＡＬＫチロシンキナーゼ活性の不適切なリガンド非依存性活性化である。血液系悪性腫瘍における役割と同様に、ＡＬＫ転座はまた、多くの固形腫瘍タイプ（ＮＳＣＬＣ、扁平上皮癌、およびより近年では、甲状腺がんが挙げられる）において見いだされる。はじめはかなり普通ではないと考えられていたが、前立腺がんにおけるＴＭＰＲＳＳ２−ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ，セリン２−ＥＴＳ関連遺伝子（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，  ｓｅｒｉｎｅ  ２−ＥＴＳ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ））などの融合物の同定から、固形腫瘍におけるこのような融合物の存在は、過小評価されてきたことが示唆される。
【００３１】
ＡＬＫは、脳の発生において重要な役割を果たし、神経系における特定のニューロンに対してその影響を発揮する。変異の少なくとも２つの異なるタイプが、上記ＡＬＫ遺伝子を腫瘍形成性にしていることが公知である：いくつかの他の遺伝子のうちのいずれかの融合、ならびにＡＬＫ遺伝子配列の点変異もしくは部位変異（例えば、欠失、挿入、逆位、転座）。いくつかのＡＬＫ融合物は、近年同定された。代表的には、このような融合物は、以下の点で特徴付けられる：（ｉ）ＡＬＫが融合されるパートナー遺伝子は、上記融合が生じる細胞において構成的に転写される、および／または（ｉｉ）種々の融合パートナーが、キメラタンパク質のダイマー化（もしくはオリゴマー化）（すなわち、上記遺伝子融合物から生成されるタンパク質）を媒介し得る。重大なことには、全ての同定されたＡＬＫ融合タンパク質は、構成的なＡＬＫ活性を示す。上記ＡＬＫチロシンキナーゼ活性は、ＡＬＫ融合タンパク質の腫瘍形成性に必要であるので、ＡＬＫキナーゼインヒビターを同定することに研究の焦点が当てられてきた。特に重要なのは、ＡＬＫ活性部位を有するいかなるＡＬＫ融合タンパク質に対しても活性を示すＡＬＫキナーゼインヒビターである。
【００３２】
特定のＡＬＫインヒビター（例えば、クリゾチニブ）は、ＡＬＫ融合遺伝子を有する患者の多くにおいて腫瘍を縮小もしくは安定化させる。しかし、これらの顕著な初期応答にも拘わらず、がんはＡＬＫインヒビター（クリゾチニブを含む）への耐性を最終的には発生させ、それによって、潜在的な臨床利益が制限されている。
【００３３】
ＮＰＭ−ＡＬＫ。    ｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座は、第５染色体に由来するヌクレオホスミン（ＮＰＭ）の５’部分および第２染色体に由来する未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の３’側半分から構成される融合遺伝子を生じる。そのＮＰＭ−ＡＬＫキメラ遺伝子は、強力な腫瘍形成活性を示す構成的に活性化されたチロシンキナーゼをコードする。上記ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼは、ダイマー化すると、ホスホトランスフェラーゼ活性を示し、種々のＡＬＫ−アダプタータンパク質とのその相互作用を介して、細胞形質転換を誘導し、インビトロで細胞増殖を増大させる。従って、上記ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子の生成物は、腫瘍形成性である（Ｐｉｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  １９９７，  １５０（４），  １２０７−１２１１（その全体において本明細書に参考として援用される）。
【００３４】
ＥＬＭ４−ＡＬＫ。    第２染色体の短腕に影響する染色体再配列（２ｐ２１および２ｐ２３）は、ＥＭＬ４（棘皮動物微小管関連タンパク質４（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ  ４））とＡＬＫとの間で融合遺伝子を生じる。ＥＭＬ４−ＡＬＫは、各モノマーのＥＭＬ４領域内にあるコイルドコイルドメインの間での相互作用を介して構成的ダイマー化を受け、それによって、ＡＬＫを活性化させ、腫瘍形成活性を生じる。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合腫瘍形成遺伝子は、ＮＳＣＬＣの全ての症例のうちの約４％において報告されている（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２０１０，  ３６３（１８），  １７３４−１７３９；  Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２０１０，  ４６，  １７７３−１７８０（これらの各々は、その全体において本明細書に参考として援用される））。
【００３５】
他のＡＬＫ融合タンパク質。    他の構成的に活性なＡＬＫ融合タンパク質が同定されてきた。近年の研究から、ＡＬＫはまた、バリアント転座（ｖａｒｉａｎｔ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）、すなわち、ｔ（１；２）（ｑ２５；ｐ２３）、ｔ（２；３）（ｐ２３；ｑ２１）、ｔ（２；１７）（ｐ２３；ｑ２３）およびｉｎｖ（２）（ｐ２３ｑ３５）（これらは、それぞれ、ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＦＧ−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、およびＡＴＩＣ−ＡＬＫ融合タンパク質を生じる）に関与し得ることが明らかに示された。上記ＡＴＩＣ−ＡＬＫ融合タンパク質に保持されるＡＬＫの部分は、ＮＰＭ−ＡＬＫにおけるもの、ならびにＡＬＫ融合タンパク質であるＴＰＭ３−ＡＬＫおよびＴＦＧ−ＡＬＫにおけるものと同じである。これらのＸ−ＡＬＫバリアント融合タンパク質は、ＡＬＫの同じ細胞質内領域を有するが、ＮＰＭ核局在ドメインを欠いており、このことは、ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＦＧ−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、ＡＴＩＣ−ＡＬＫおよびＥＬＭ４−ＡＬＫ融合タンパク質の制限された細胞質分布を説明する（Ｄｅ  Ｐａｅｐｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００３，  １０２（７），  ２６３８−２６４１；  Ｂｒｕｎａｎｇｅｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １９９９，  ９４（１０），  ３５０９−３５１５（これらの各々は、その全体において本明細書に参考として援用される））。
【００３６】
ＴＰＭ３−ＡＬＫ。    上記ＴＰＭ３−ＡＬＫ融合タンパク質は、ｔ（１；２）（ｑ２５；ｐ２３）転座において非筋トロポミオシン（ＴＰＭ３）遺伝子と上記ＡＬＫ遺伝子との融合から生じる。
【００３７】
ＴＦＧ−ＡＬＫ。    上記ＴＦＧ−ＡＬＫ融合タンパク質は、ｔ（２；３）（ｐ２３；ｑ２１）においてＴＲＫ融合遺伝子（ＴＦＧ）と上記ＡＬＫ遺伝子との融合から生じる。ＴＦＧ−ＡＬＫ融合タンパク質は、シグナル伝達のためにＮＰＭ−ＡＬＫによって使用される同じシグナル伝達中間体と細胞の中で会合し、このことは、異なるＡＬＫキメラ生成物が類似の形質転換経路を使用する可能性があることを示唆する（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  １９９９，  ９４（９），  ３２６５−３２６８；  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２００２，  １６０（４），  １４８７−１４９４（これらの各々は、その全体において本明細書に参考として援用される））。
【００３８】
ＡＴＩＣ−ＡＬＫ。    上記ＡＴＩＣ遺伝子（以前は、Ｐｕｒ  Ｈと称されていた）は、プリンヌクレオチド生合成経路の最後から２番目および最後の酵素活性を触媒する二機能性酵素（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼおよびＩＭＰシクロヒドロラーゼ酵素活性）をコードする。マウス線維芽細胞における全長ＡＴＩＣ−ＡＬＫ  ｃＤＮＡの発現から、その融合タンパク質は、（ａ）構成的チロシンキナーゼ活性を有する；（ｂ）シグナル伝達タンパク質であるＧｒｂ２およびＳｈｃと安定な複合体を形成する；（ｃ）Ｓｈｃのチロシンリン酸化を誘導する；および（ｄ）腫瘍形成性形質転換を引き起こすことが明らかにされた（Ｃｏｌｌｅｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０００，  １５６（３），  ７８１−７８９；  Ｔｒｉｎｅｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２０００，  ６０，  ７９３−７９８（これらの各々は、その全体において本明細書に参考として援用される））。
【００３９】
ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ。    ＫＩＦ５Ｂは、ヒト第１０染色体の短腕に位置し、キネシンタンパク質ファミリーのメンバー５Ｂをコードする。ＫＩＦ５Ｂは、微小管と会合し、真核生物細胞内のオルガネラの輸送を媒介するモータータンパク質複合体の成分である。それは、アミノ末端モータードメイン、続いて、ネック領域およびストーク領域からなり、このうちの後者は、ＫＩＦ５Ｂのホモダイマー化を直接媒介する。ＫＩＦ５Ｂのエキソン１〜２４の、ＡＬＫのエキソン２０への融合は、ＡＬＫの細胞内領域にライゲーションされたほぼ全体のＫＩＦ５Ｂ配列からなる融合タンパク質の生成を生じると予測される。従って、ホモオリゴマー化および活性化がＥＭＬ４のアミノ末端コイルドコイルドメインによって媒介されるＥＭＬ４−ＡＬＫの場合と類似して、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫが、ＫＩＦ５Ｂのストーク領域によって媒介されるホモダイマー化を受け、結果としてＡＬＫのキナーゼ機能の活性化を生じることもまた、予測され得る。ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合遺伝子の本質（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）を確認するために、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ  ｃＤＮＡの融合点を、ＲＴ−ＰＣＲ（一方のプライマーは、ＫＩＦ５Ｂのエキソン２４を標的とし、他方は、ＡＬＫのエキソン２２を標的とする）によって直接増幅した（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９，  １５（９），  ３１４３−３１４９（その全体において本明細書に参考として援用される））。予測サイズ  ５４６ｂｐを有する単一のＰＣＲ生成物を得、上記生成物のヌクレオチド配列決定から、ｃＤＮＡレベルでのＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫの融合点をさらに確認した。
【００４０】
ＡＬＫ関連障害
未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）。    リンパ腫は、最も一般的な血液のがんである。リンパ腫のうちの２つの主要な形態は、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。リンパ腫は、リンパ球（白血球の１タイプである）が異常に増殖する場合に起こる。身体は、リンパ腫へと発生し得る２つの主要なタイプのリンパ球を有する：Ｂリンパ球（Ｂ細胞）およびＴリンパ球（Ｔ細胞）。がん性のリンパ球は、身体の多くの部分（リンパ節、脾臓、骨髄、血液もしくは他の器官を含む）に移動し得、そして蓄積した腫瘍を形成し得る。
【００４１】
大細胞型リンパ腫は、小児および若年成人における全ての非ホジキンリンパ腫のうちの約１／４を構成する。ＡＬＣＬは、モノクローナル抗体Ｋｉ−１（その後、ＣＤ３０レセプター分子を認識することが示された）によって腫瘍性細胞が標識された、以前には認識されていないリンパ系腫瘍として、１９８５年に初めて記載された。ＡＬＣＬは、稀なタイプのＮＨＬであるが、Ｔ細胞リンパ腫のうちの２番目もしくは３番目に多いサブタイプである。ＡＬＣＬには３タイプがあり、それらは全体で成人における全ＮＨＬのうちの約３％を構成し、小児における全ＮＨＬのうちの１０％〜３０％の間を構成する。ＡＬＣＬは、全身（身体全体のリンパ節もしくはリンパ器官）もしくは皮膚のいずれかに存在し得る。
【００４２】
ＡＬＣＬが皮膚に存在する場合、それは、原発性皮膚ＡＬＣＬといわれ、それほど侵襲性でない経過をたどる。原発性皮膚ＡＬＣＬのほぼ全ての症例において、その疾患は、皮膚に限局される。再発する傾向があるにも拘わらず、再発は、通常、皮膚のみにおいてである。再発が皮膚に限局されている限りにおいて、それは、通常、緩慢性（ゆっくりと増殖する）リンパ腫として管理される。その時間のうちの約１０％において、原発性皮膚ＡＬＣＬは、皮膚を越えてリンパ節もしくはリンパ器官へと拡がる。これが起こると、それは通常、全身性ＡＬＣＬの形態のように管理される。
【００４３】
時折、原発性皮膚ＡＬＣＬは、リンパ腫様丘疹症（ＬｙＰ）といわれる別の稀な状態と関連する。ＬｙＰは、原発性皮膚ＡＬＣＬに類似の特徴を伴う皮膚の状態である。ＬｙＰは、リンパ腫として分類されるが、その皮膚病変は常に、通常は、４〜８週間の期間を経れば自然に消え去り、従って、悪性腫瘍のようには挙動しない。
【００４４】
原発性皮膚ＡＬＣＬの特徴的な点は、孤立性もしくは複数生じた皮膚の赤色病変、結節もしくは腫瘍（これらは、消え去らない）といった外見を含み、潰瘍化する傾向を有し、かゆみを起こし得る。上記病変は、身体の任意の部分に出現し得、しばしば、非常にゆっくりと成長し、診断されるまで長期間にわたって存在し得る。
【００４５】
ＡＬＣＬ腫瘍のうちの約１／３は、上記ＮＰＭ−ＡＬＫ融合物に関して陽性である。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合物を伴うリンパ腫は、代表的には、リンパ節、皮膚、肺、軟部組織、骨および消化管に影響を及ぼし、主に、活性化Ｔリンパ球から生じる。上記ＮＰＭ−ＡＬＫ融合物を有する大部分の腫瘍は、未分化大細胞型非ホジキンリンパ腫として分類される（Ａ．  Ｇ．  Ｓｔａｎｓｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ．  １：２９２  （１９８８））。上記ＮＰＭ−ＡＬＫ  ２；５染色体転座は、約６０％の未分化大細胞型リンパ腫と関連する。ＮＰＭ−ＡＬＫタンパク質は、代表的には、細胞質に蓄積するのみならず、リンパ腫細胞の核および核小体にも蓄積する。
【００４６】
全身性ＡＬＣＬを有する患者は、ＡＬＫの発現に依存して、２つの群に分けることができる。両方のリンパ腫が、侵襲性のリンパ腫として処置される一方で、ＡＬＣＬの予後は、患者がＡＬＫ陽性（そのタンパク質を発現する）もしくはＡＬＫ陰性（そのタンパク質を発現しない）であるかどうかに依存する。ＡＬＫ陽性疾患は、化学療法によく応答し、大部分の患者が長期の緩解もしくは治癒した状態になる。ＡＬＫ陰性ＡＬＣＬを有する大部分のヒトは、化学療法に応答するが、多くは５年以内に再発する。このことが原因で、彼らは、ときおり、より集中的に処置され、しばしば、幹細胞移植で処置される。上記ＡＬＫ陽性サブタイプは、通常、小児および若年成人に影響を与える。上記ＡＬＫ陰性サブタイプは、６０歳齢を超えた高齢の患者においてより一般的に見いだされる。
【００４７】
ＡＬＣＬが最初に記載されてから５年後、最初は悪性組織球症の特徴であると考えられていた上記（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）染色体転座（稀な細胞遺伝学的異常）を有する腫瘍は、ＣＤ３０（Ｋｉ−１）陽性大細胞型リンパ腫であることが示された。１９９４年に、研究者らは、上記（２；５）転座が、染色体５ｑ３５上のヌクレオホスミン（ＮＰＭ）遺伝子の一部を染色体２ｐ２３上のＡＬＫレセプターチロシンキナーゼ遺伝子の一部に融合し、特有のキメラＮＰＭ−ＡＬＫタンパク質の発現を生じることを示した。上記ＡＬＫキナーゼに特異的な抗体が報告され、正常なリンパ系細胞からのこの分子の非存在は、ＡＬＫタンパク質の陽性免疫細胞化学反応が、上記（２；５）転座に本質的に特異的であることを意味する。主要な例外は、全長ＡＬＫタンパク質が（未知の機構によって）発現される稀な大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【００４８】
非小細胞肺がん。    ２００８年に米国がん協会によって発表された数字は、全世界で１６０万の新たな肺がん症例を報告した。実際に、肺がんは、男性におけるがんによる死亡の主要原因、および女性におけるがんによる死亡の第２の主要原因であり、２００８年においては、全世界で約１４０万人が死亡と推測される。臨床的には、原発性肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に分けられ、患者は、これらの基準に基づいて異なる治療を受ける。ＮＳＣＬＣは、合わせて肺がんのうちの約８０％を占めるいくつかの腫瘍タイプの包括的用語である。これらは、肺扁平上皮癌、大細胞肺癌、および腺癌という３つの主要なサブタイプを含む。腺癌は、全てのＮＳＣＬＣのうちの約４０％を占め、一度も喫煙したことがない人々の中でより一般的である。長年にわたって、進行性もしくは転移性のＮＳＣＬＣの処置は、患者ケアに効果が制限された化学療法レジメンを使用してきた。これらの患者の５年生存率は、有望ではない。しかし、これらの患者の亜群にとっては、ここ数年急激な変化があった。分子レベルにおいてＮＳＣＬＣの裏側にある基本的病理の理解から、多くの新規の分子標的治療が企てられ、これらは、このがんケアの領域に革命を起こしている。ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ（上皮増殖因子レセプター）を活性化する変異から、そのインヒビターであるゲフィチニブおよびエルロチニブなどの分子で定義された処置（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を生み出す最初の機会がもたらされた。近年の治験の結果から、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）レセプターチロシンキナーゼに影響を及ぼす腫瘍形成性転座を有するＮＳＣＬＣ患者にとっての希望がもたらされる。ＢＣＲ−ＡＢＬ（ブレークポイントクラスター領域−ｃ−ａｂｌオンコジーン１，  非レセプターチロシンキナーゼ）複合体の阻害が、慢性骨髄性白血病診断の様相を一変させたと同時に、腫瘍形成性ＡＬＫ融合物は、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの診断および処置において一段と進歩をもたらす。創薬（特に、ＡＬＫを標的とするもの）における近年の進歩は、この患者集団に顕著な変化をもたらし、彼らの将来的な治療見通しが予測されている。
【００４９】
ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫ融合腫瘍タンパク質の外観は、２００７年に、極めて異なるアプローチによる２つの独立した研究で最初に記載された。古典的な腫瘍ＤＮＡライブラリー形質転換アッセイを、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）−ＡＬＫを同定するために使用した。ＮＳＣＬＣ細胞系の最初の包括的なホスホチロシンプロテオミック分析は、ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＴＲＫ融合遺伝子−ＡＬＫ（ＴＦＧ−ＡＬＫ）を含む多くの腫瘍形成病変をさらに同定した。
【００５０】
ＮＳＣＬＣにおけるＡＬＫ融合タンパク質の同定の前に、ＡＬＫ融合物（例えば、ＡＬＣＬにおけるＮＰＭ−ＡＬＫ）を提示する患者集団は限定されていた。この数は、ＮＳＣＬＣ患者のうちの推定３〜１３％を考慮すると、顕著に変化した。ＡＬＫ転座のうちの５％という割合で計算し、２００８年の米国がん協会の数字に基づくと、ＡＬＫ指向性治療に反応しやすいＮＳＣＬＣ症例は、全世界で１年あたりおよそ８０，０００名の新たな肺がん患者に達すると推定される。
【００５１】
ＡＬＫ転座を提示する上記ＮＳＣＬＣ患者群は、より一般に認識されている喫煙関連の肺がん集団とは幾分異なる。「非喫煙関連肺がん」ＮＳＣＬＣ患者の集団は増大しつつあり、この集団において、ＥＭＬ４−ＡＬＫなどの異常およびＥＧＦＲを活性化する変異が富化されていることがいまや認識されている。この集団は、一般に、主に女性であり、腫瘍はしばしば腺癌である。
【００５２】
上記ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）のうちの約３〜５％の原因である。症例の大部分は、腺癌である。平均して、ＡＬＫ肺がんは、他の肺がんより約１０〜１５年若く、非喫煙者である可能性も有意に高く、以前に軽度の喫煙者であった可能性が幾分高いヒトにおいて見いだされる。現在まで、複数のＥＭＬ４−ＡＬＫバリアントが肺がんにおいて同定された。その融合物は、ＥＭＬ４の多様な短縮（エキソン２、６、１３、１４、１５、１８、および２０において起こる）を含むが、それらのうちの全てにおけるＡＬＫ融合物は、上記キナーゼ遺伝子のエキソン２０によってコードされる部分において開始する。現在まで、試験された全てのＥＭＬ４−ＡＬＫ融合物は、生物学的に機能特性の獲得を明らかに示す。
【００５３】
ＥＭＬ４−ＡＬＫ転写物は、非腫瘍肺組織のうちの約１５％において発現され、これは、ＥＭＬ４−ＡＬＫ再配列が腫瘍特異的でないことを意味する。さらに、ＥＭＬ４−ＡＬＫ  ｍＲＮＡを非腫瘍肺組織において発現する患者が、対となる腫瘍において融合転写物を有しないという発見は、上記ＥＭＬ４−ＡＬＫ再配列がＮＳＣＬＣ病因に直接関連するかどうかという疑問を生じる。実際に、肺がんにおけるＥＭＬ４−ＡＬＫ変異およびＥＧＦＲ１変異というシナリオは、全く異なるようである。ＥＧＦＲ１変異は、ＥＧＦＲ変異肺腺癌を有する４３％の患者の正常な呼吸上皮において見いだされたが、ＥＧＦＲ変異がない肺腫瘍を有する患者においては見いだされず、このことは、一部に制限されたフィールド効果現象（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｆｉｅｌｄ  ｅｆｆｅｃｔ  ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）を示唆する。
【００５４】
上記ＥＭＬ４−ＡＬＫ転写物を有するＮＳＣＬＣ患者において、腫瘍細胞のうちのわずか約２％が、パラフィン包埋切片のＦＩＳＨ分析によって検出されるように、その対応する融合遺伝子を有した。ＡＬＫ遺伝子再配列はまた、ＥＭＬ４の関与があってもなくても、９／６０３（１．５％）  ＮＳＣＬＣサンプル（これらはまた組織マイクロアレイにおけるＦＩＳＨによって研究された）において検出された。しかし、上記再配列を有する腫瘍細胞のパーセンテージは、現在の研究におけるより高かった（５０％〜１００％）。上記２つの研究における症例数および技術が異なることは、少なくとも一部、不一致の原因となる。
【００５５】
肺上皮細胞におけるＥＭＬ４−ＡＬＫの強制発現は、マウスにおける数百の肺がん結節の急激な発生を誘導し、ＥＭＬ４−ＡＬＫのＰＴＫ活性のインヒビターを経口投与することで、肺からこのような腫瘍を除去することが示された。このことは、この融合キナーゼに関して陽性のＮＳＣＬＣの病因におけるＥＭＬ４−ＡＬＫの中心的役割を実証した。この後者の観察はまた、ヒトにおけるＥＭＬ４−ＡＬＫ陽性肺がんを処置するためのＡＬＫインヒビターの臨床応用性を裏付ける。しかし、ＥＭＬ４−ＡＬＫの複数のアイソフォーム（ＥＭＬ４内のブレークポイント−融合点における多様性の結果として主に生じる）が、ＮＳＣＬＣ標本において同定されたことに注目すべきである。ＥＭＬ４−ＡＬＫ陽性腫瘍の正確な診断は、従って、本発明者らのＥＭＬ４−ＡＬＫに関するマルチプレックス逆転写ベースのおよびＰＣＲベースの検出システムによって例示されるように、ＥＭＬ４  ｃＤＮＡとＡＬＫ  ｃＤＮＡとの間の全てのインフレーム融合物の検出を必要とする。ＴＦＧ−ＡＬＫ融合物およびＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合物はまた、ＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルと密接な関係があった。
【００５６】
神経芽腫。    神経芽腫は、最も一般的な小児がんである。近年の研究から、ＡＬＫの変異は、神経芽腫のうちの１０〜１５％に関連することが示される。家族関連性が強く、上記疾患に対する遺伝的エレメントがあるということは、過去３０年にわたって推定されていた。ＡＬＫ変異は、その後に、神経芽腫患者において同定された。ＡＬＫは、神経芽腫素因遺伝子として作用し、体性点変異（ｓｏｍａｔｉｃ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）は、散発性神経芽腫症例において起こる。これらの変異は、ＡＬＫのキナーゼ活性を促進し、細胞を形質転換し得、インビボで腫瘍形成活性を示す。
【００５７】
ＡＬＫ関連神経芽腫罹病性は、ＡＬＫ変異に関してヘテロ接合性である個体に存在し、神経芽腫、神経節芽細胞腫、もしくは神経節細胞腫を発生させるリスクの増大によって特徴付けられる。腫瘍発生のリスクは、幼児期に最も高く、小児期後期までに減少する。家族性神経芽腫を有する個体は、家族性の素因がない個体（２〜３歳齢）と比較して、より若い年齢（平均９ヶ月）において腫瘍を発生させる傾向にある。
【００５８】
乳がん。    プレイオトロフィン（ＰＴＮ）は、乳がんおよびヒト乳がんに由来する細胞系において発現する；ドミナントネガティブＰＴＮによる構成的ＰＴＮシグナル伝達を標的にすると、ヒト乳がん細胞の悪性表現型がインビボで逆転するので、構成的ＰＴＮシグナル伝達が進行性乳がんの病因に寄与することが示唆される。近年、乳がんにおけるＰｔｎの不適切な発言の役割を決定する種々のモデルが試験され、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーターによって乳房上皮細胞に対して標的化されたＰｔｎの不適切な発現が、ＭＭＴＶ−Ｐｔｎトランスジェニックマウス乳がんモデルにおいて乳がんを誘発しないことが見いだされた；しかし、ＭＭＴＶ駆動ＰＴＮシグナル伝達は、腫瘍タンパク質であるポリオーマミドルＴ抗原（ＰｙＭＴ）と協同して、ＭＭＴＶ−ＰｙＭＴ−Ｐｔｎ二重トランスジェニックマウス（ｂｉｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ）における乳がんの進行を促進した。間質細胞の活性化を介したＰＴＮ単独の分泌および微小環境の顕著なリモデリングの誘導が、乳がん進行の顕著な特徴を説明するのに十分であり、従って、そのデータが、より侵襲性の乳がん表現型を促進することにおけるＰＴＮシグナル伝達の非常に重要な役割を潜在的に裏付けることが、さらに見いだされた。
【００５９】
研究者らは、ヒト乳がんに由来する組織におけるＡＬＫの発現を分析し、ＡＬＫが研究されたヒト乳がんの種々のサブタイプの各々において高度に発現されることを明らかに示した（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００７  Ｊｕｎｅ  ２９；  ３５８（２）：  ３９９−４０３）。さらに、乳がん細胞におけるＡＬＫ発現の細胞位置およびパターンは、正常の乳房組織におけるその発現パターンとは顕著に異なる（これは、ＡＬＫが、Ｐｔｎを不適切に発現する乳がんにおける構成的に活性化されたＰＴＮ／ＲＰＴＰβ／ζシグナル伝達経路を介して活性化され得るという可能性と一致する）。
【００６０】
他のＡＬＫ関連状態。    ＡＬＫは、近年、稀な非リンパ系新生物（炎症性筋線維芽細胞腫瘍として公知）の発生に関与していた。この腫瘍は、ＡＬＫがＴＰＭ３、ＴＰＭ４、ＣＬＴＣもしくはＣＡＲＳ（システイニル−ｔＲＮＡシンテターゼをコードする）遺伝子に融合される種々の転座と関連する。ＡＬＫはまた、膠芽腫、食道扁平上皮癌および乳がんのあるタイプに関与していた（Ｗｅｂｂ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  ２００９，  ９（３）；  ３３１−３５６（これは、その全体において本明細書に参考として援用される））。
【００６１】
中枢神経系の障害。    中枢神経系（ＣＮＳ）のがんは、全てのがんの中で最も破壊的なものであると考えられる。脳および脊髄は、ＣＮＳ、末梢神経系、ならびに身体の随意系および不随意系のうちの多くを制御する複雑な器官である。その影響は、がんがＣＮＳを襲った場合、患者およびその家族にとって破壊的であり得る。全てのがんのうちの２０％〜４０％が脳に転移することが見いだされている。ＣＮＳがんであるとの診断は、高悪性度の腫瘍を有する患者のメジアン生存に関する気力をくじく（ｄａｕｎｔｉｎｇ）統計では１２ヶ月未満であり、患者にとっての希望はほとんど残されていない。
【００６２】
２００９年においては、概算で１２，９２０名の死亡が、原発性ＣＮＳがんの結果であった。ＣＮＳ腫瘍の発生率は、先進工業国において最も高く、年間で人口１００，０００人あたり約６〜１１の新たな症例が診断されている；原発性ＣＮＳ腫瘍の全てのタイプの死亡率は、１００，０００人あたり３〜７人である。神経膠腫は、全ての脳腫瘍のうちの７０％を構成し、最も一般的なタイプである多形膠芽腫はまた、最も致死的である。２００３年から２００７年まで、脳がん診断の時点での患者のメジアン年齢は、５６歳齢であった。転移性脳腫瘍の正確な発生率は未知であるが、原発性脳腫瘍の数の２〜１０倍の範囲と推定され、がんを有する患者のうちの少なくとも２０％〜４０％が、彼らの疾患におけるある時点で脳転移を発生させている。
【００６３】
ＡＬＫ関連障害のためのＡＬＫインヒビター治療
ＡＬＫを阻害し得る化合物の同定および／もしくは特徴付けに、大きな努力が注ぎ込まれてきた。例えば、米国特許公開番号ＵＳ  ２０１１／０２５７１５５、ＵＳ  ２０１１／０２５７１５５、ＵＳ  ２０１１／０２５６５４６、ＵＳ  ２０１１／０１９０２６４、ＵＳ  ２０１１／０１９０２５９、ＵＳ  ２０１１／０１３５６６８、ＵＳ  ２０１０／０２９８２９５、ＵＳ  ２００８／０３００２７３、ＵＳ  ２００８／０１７６８８１は、ＡＬＫ阻害活性を実証した種々の化合物を記載する。
【００６４】
近年になって、１つのアミノピリジン化合物であるクリゾチニブが、局所的に進行しているかもしくは転移している非小細胞肺がんの処置について承認された。クリゾチニブは、異常に活性化したＥＭＬ４−ＡＬＫ（これは、ＮＳＣＬＣを有する患者のうちのわずか約５．５％において見いだされる）を含む腫瘍に対して特異的に作用する。小さな患者集団内で、クリゾチニブは顕著な活性を示し、８週間で５７％応答率および８７％疾患コントロール率を引き出した。
【００６５】
耐性。    ＡＬＫインヒビター（例えば、クリゾチニブ）の顕著な治療有望性にも拘わらず、証拠は、耐性が急激に、しばしば１年以内に発生することを示唆する。例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫのキナーゼドメイン内の少なくとも２種のデノボ変異が、複数のＡＬＫインヒビターへの耐性を付与することが公知である。証拠は、クリゾチニブへの耐性が複雑なパラダイムであることを示唆する。実際に、耐性は、（ｉ）耐性と関連することが公知であるＡＬＫ遺伝子における新たな変異、もしくは（ｉｉ）ＡＬＫインヒビターの効果を圧倒し得るＡＬＫ遺伝子のさらなるコピーとして現れ得る。
【００６６】
獲得型の耐性は、いくつかの方法で現れ得る。    ＡＬＫ変異と共存する変異は、獲得型の抵抗性の１つのこのような経路である。ＡＬＫインヒビターでの処置は、活性の競合および圧倒ならびに耐性付与を発生させる第２の変異（例えば、ＥＧＦＲもしくはＫＲＡＳ）に由来する生物学的作用を抑制しない。
【００６７】
逆に、優勢な、新たなかつ別個の腫瘍形成性変異の出現は、がん細胞の種々のサブセットの存在から生じ得る。処置の前に、がんは、主にＡＬＫ陽性がん細胞から構成され、少数の細胞が、別の変異（例えば、ＫＲＡＳ）を有する。標的化治療（例えば、ＡＬＫインヒビター）での処置は、上記がん細胞のバランスを変え、その結果、上記ＡＬＫ陽性細胞は死滅し、主にＫＲＡＳ陽性がんとしてがんが増殖し続ける。
【００６８】
耐性と関連するマーカー。    耐性の発生は、例えば、治療を施している間もしくは施した後の疾患進行をモニターすることを介して検出され得る。その存在もしくはレベルがＡＬＫ関連状態の存在、もしくは好ましくは進行と相関する任意のマーカーが、耐性の発生を評価するために使用され得る。代わりにもしくはさらに、ＡＬＫレベルもしくは活性と関連するマーカーが、使用され得る。耐性の発生と特異的に相関する（例えば、特定のＡＬＫ変異の存在を反映するかもしくは対応する）マーカーが、特に重要である。
【００６９】
種々の適切なマーカーが利用可能である。例えば、クリゾチニブ耐性と関連する最も一般的な遺伝子マーカーは、キナーゼゲートキーパー変異（例えば、Ｌ１１９６Ｍ）である。他の関連するマーカーとしては、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｌ、ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＮＰＭ−ＡＬＫが挙げられる。いくつかの実施形態において、ＡＬＫ関連マーカーは、閾値レベルを上回るＡＬＫ活性の増幅である。
【００７０】
クリゾチニブは、１日に２回（ＢＩＤ）、２５０ｍｇ  経口剤形として投与される。投与の中断および／もしくは２００ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤへの用量減少は、安全性および耐容性に基づいて必要とされ得る。臨床有害事象の強度は、ＮＣＩ有害事象（ＡＥ）共通用語規準によって等級付けされる。このような場合において、上記用量は、２５０ｍｇ  ＰＯ  １日１回（ＱＤ）へと低減される。（臨床事象（例えば、日和見感染症）と関連しない限り）リンパ球減少症を除く血液系毒性は、投与量調節を必要とする：グレード３  ＡＥ（グレード≦２に回復するまで差し控える、それから、同じ用量レジメンで再開する）；グレード４  ＡＥ（グレード≦２に回復するまで差し控える、それから、２００ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤで再開する；再発の場合には、グレード≦２に回復するまで差し控える、それから、２５０ｍｇ  ＰＯ  ｑＤａｙで再開する；グレード４再発の場合には、永久的に中止する）。投与量調節を要する非血液系毒性としては、以下が挙げられる：グレード３もしくは４のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）上昇とグレード≦１  総ビリルビン（グレード≦１もしくはベースラインに回復するまで差し控える、それから、２００ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤで再開する（再発の場合には、グレード≦１に回復するまで差し控える、それから、２５０ｍｇ  ＰＯ  ｑＤａｙで再開する；さらにグレード３もしくは４の再発の場合には、永久的に中止する））；グレード３  ＱＴｃ延長（グレード≦１に回復するまで差し控える、それから、２００ｍｇ  ＰＯ  ＢＩＤで再開する）。グレード２、３、もしくは４の総ビリルビン上昇を同時に伴うグレード２、３もしくは４のＡＬＴもしくはＡＳＴ上昇（胆汁うっ滞もしくは溶血がない場合）、任意のグレードの肺炎もしくはグレード４  ＱＴｃ延長を生じる投与レジメンは、クリゾチニブが永久的に中止されることが指示される。
【００７１】
処置耐性ＡＬＫ関連障害
いくつかの実施形態において、本発明は、特定の式Ｉの化合物が、ＡＬＫ関連障害を処置することにおいて特に有用であるという発見を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物が、ＡＬＫインヒビターに耐性になるかもしくは耐性になるリスクがあるＡＬＫ関連障害を処置することにおいて有用であるという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビターへの耐性になりやすいＡＬＫ関連状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。よって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビター耐性ＡＬＫ関連状態に罹患している被験体に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビター耐性ＡＬＫ関連状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＡＬＫインヒビターへの耐性は、クリゾチニブ耐性である。いくつかのこのような実施形態において、式Ｉの化合物は、クリゾチニブ耐性になっているかもしくは耐性になるリスクがあるＡＬＫ関連障害を処置することにおいて有用である。よって、いくつかの実施形態において、本発明は、クリゾチニブ耐性ＡＬＫ関連状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ関連障害は、がんである。よって、いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビター耐性がんを処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ関連状態は、ＮＳＣＬＣ、神経芽腫、ＡＬＣＬ、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、炎症性乳がん、食道がん、胃がんおよび膠芽腫から選択される。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連障害を処置する方法を提供し、ここで上記ＡＬＫ関連障害は、脳および／もしくは中枢神経系において現れる。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ関連障害は、がんである。いくつかの実施形態において、このようながんは、脳がんおよび脊椎がんである。いくつかの実施形態において、上記脳がんは、膠芽腫である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、転移性脳がんを処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程であって、ここで上記患者は耐性の１つまたは複数の徴候を示す工程を包含する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫインヒビターへの耐性の１つまたは複数の徴候を示すＡＬＫ関連状態に罹患している被験体に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ関連状態は、クリゾチニブへの耐性である。いくつかの実施形態において、耐性の徴候は、Ｌ１１９６Ｍ、Ｒ１２７５Ｑ、Ｆ１１７４Ｌ、ＥＬＭ４−ＡＬＫ、ＮＰＭ−ＡＬＫおよびこれらの組み合わせから選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、被験体においてＡＬＫインヒビター耐性関連マーカーを検出し、上記被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態において、上記耐性マーカーは、Ｌ１１９６Ｍである。いくつかの実施形態において、上記耐性関連マーカーは、上記閾値を上回るレベルで検出され、ＡＬＫインヒビターへの耐性に関する確率の上昇と相関する。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫインヒビターは、クリゾチニブである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の工程を包含する方法を提供する：
（ｉ）被験体において耐性の１つまたは複数の徴候（例えば、耐性関連マーカーの存在もしくはレベル、疾患の進行など）を検出する工程；および
（ｉｉ）上記検出された１つまたは複数の徴候の存在に基づいて、上記被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の工程を包含する方法を提供する：
（ｉ）被験体において耐性の１つまたは複数の徴候（例えば、耐性関連マーカーの存在もしくはレベル、疾患の進行など）を検出する工程；
（ｉｉ）上記検出された１つまたは複数の徴候の存在に基づいて、上記被験体が式Ｉの化合物での治療の候補であることを決定する工程、および
（ｉｉｉ）上記患者に治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程。
【００８１】
いくつかの実施形態において、上記耐性の１つまたは複数の徴候は、ＡＬＫ融合腫瘍タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ＡＬＫ融合腫瘍タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫ、ＥＬＭ４−ＡＬＫ、ＡＴＩＣ−ＡＬＫ、ＴＰＭ３−ＡＬＫ、ＴＦＧ−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫおよびＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫから選択される。いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ融合腫瘍タンパク質は、ＮＰＭ−ＡＬＫである。いくつかの実施形態において、上記ＡＬＫ融合腫瘍タンパク質は、ＥＬＭ４−ＡＬＫである。いくつかの実施形態において、耐性の１つまたは複数の徴候は、上記疾患の進行である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、化合物Ｉ−ａおよび化合物Ｉ−ｂから選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、耐性ＡＬＫ関連状態に罹患しているかもしくは罹りやすい被験体に、式Ｉの化合物を１種または複数種のさらなる化学療法剤と組み合わせて投与する工程を包含する方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、提供される方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および少なくとも１種のさらなる化学療法剤を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、式Ｉの化合物および上記さらなる化学療法剤のうちの少なくとも一方は、単一薬剤として投与される場合により低い用量で投与される。いくつかの実施形態において、上記さらなる化学療法剤は、ドセタキセル、ペメトレキセド、カルボプラチン、パクリタキセルおよびシスプラチンからなる群より選択される。
【００８５】
トロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）
式Ｉの化合物の発見の間に、驚くべきことに、化合物Ｉ−ａがＴＲＫ（トロポミオシンレセプターキナーゼ）ファミリーに対して匹敵する活性を示すことを発見した。ＴＲＫは、ニューロン、特に感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンのサブセットの生存、発生および機能を調節するチロシンキナーゼのファミリーである。ＴＲＫレセプターは、いくつかのシグナルカスケード（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ  ＳＴＡＴ３、およびＰＬＣγ経路を含む）を介してニューロン生存および分化に影響を及ぼす。上記ＴＲＫファミリーは、各レセプターに対して特異的リガンドを有するＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣおよびｐ７５からなる。神経増殖因子（ＮＧＦ）は、ＴＲＫＡに特異的に結合し、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン（ＮＴ）−４／５は、ＴＲＫＢに結合し、ＮＴ３は、ＴＲＫＣに結合することが公知である。上記ｐ７５レセプターは、しばしば、低親和性ＴＲＫレセプターといわれる。なぜなら、上記ニューロトロフィンの遙かに高い濃度がそのシグナル伝達経路を活性化するために必要とされるからである。治療上では、疼痛機構におけるＮＧＦおよびＢＤＮＦの関与に大部分の注意が集まっていたが、神経学的疾患、行動およびがんにおいて、これらの増殖因子、およびそれらの同族レセプターにますます注意が払われつつある。
【００８６】
悪性細胞の重要な特徴は、それらが原発性腫瘍から解離して、一般には３種の一般的な転移拡散の経路；リンパチャネル、神経チャネルおよび血管チャネルのうちの１つを介して遠隔部位に転移性の沈着を確立できることである、血管転移経路およびリンパ転移経路のように、神経浸潤（ＮＩ）（ときおり、神経周囲浸潤もしくはＰＮＩといわれる）は、多くのがん（膵臓がん、頭頚部がん、扁平上皮癌、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、胆道がん、胃がんおよび胆管癌が挙げられる）の重要な病理的特徴として現れた。ＰＮＩを介するがん転移の分子機構的駆動因子はまた、ときおり、いくつか挙げると、膵臓がん、乳がんおよび頭頚部がんにおいて認められるように、腫瘍の増殖に対する寄与因子である。研究によれば、ＰＮＩは、腫瘍細胞と神経との間の相反性のシグナル伝達相互作用に関与し、侵襲腫瘍細胞は、腫瘍発生の間に神経内で見いだされる侵襲促進（ｐｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ）シグナルに応答する能力を潜在的に獲得することが実証された。ニュートロフィンおよびそれらのレセプターであるトロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）は、ＰＮＩおよびいくつかの腫瘍タイプの増殖の重要なメディエーターとして出現した。
【００８７】
表１は、神経周囲浸潤が報告されたがんのタイプを列挙する：
【００８８】
【表１】
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ＴＲＫおよびがんの第１の臨床上の関連は、甲状腺乳頭癌および甲状腺髄様癌における、それぞれＴＲＫＡの染色体再配列もしくは変異によって引き起こされる変異の活性化という発見につながった。しかし、これらの腫瘍タイプにおいてすら、ＴＲＫ遺伝子における遺伝的変化の頻度は低く、このような変化は、他の腫瘍において一貫して同定されてはこなかった。長年にわたって、多くの研究は、種々の腫瘍タイプにおけるＴＲＫ発現を詳述しており、発現を予後もしくは腫瘍ステージと相関させている。しかし、文献における特定のＴＲＫアイソフォームと予後との関連にわたる明らかなパターンはない。ＴＲＫが転座も変異もしない場合、これらが腫瘍細胞の生物学的特徴における病態生理学的役割を有するという証拠は、ますます増大している。ニュートロフィンによるＴＲＫの活性化は、生存シグナルを媒介し、正常ニューロンにおける神経突起生成（軸索（ｎｅｕｒｉｔｉｓ）の形成）および移動を刺激するので、これらの同じプロセスは、腫瘍細胞が利用し、細胞毒性による傷害に対して生き残り、ＰＮＩを介して転移すると考えられる。多くの研究から、ニュートロフィンは、腫瘍進行において重要であることが示されてきた；それらは、腫瘍増殖を促進し、アポトーシスを妨げ、新脈管形成、細胞拡散および転移を調節する有糸分裂誘発性シグナルを開始する。アノイキス（細胞マトリクス相互作用の喪失から生じるアポトーシス）に関する画期的論文において、転移関連腫瘍形成遺伝子についてのゲノム全体の機能スクリーニングが行われ、ＴＲＫＢを、全身循環の間の細胞の生存およびアノイキスへの耐性を可能にする重要なメディエーターとして同定した。
【００８９】
いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、ＰＮＩが可能ながんは、神経チャネルを介した転移性拡散を可能にするのみならず、増殖ならびに細胞傷害性治療および局所的な環境ストレスへの耐性に関するこれらの機構的特徴にも依拠し、駆動因子（ｄｒｉｖｅｒ）である腫瘍形成遺伝子および腫瘍支持構造の中間（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）に存在するという特性を、腫瘍形成の間に獲得すると考えられる。
【００９０】
肺がん。    多くの研究から、肺がんにおけるＮＴレセプターおよびＴＲＫレセプターとの関係が同定された。矛盾した結果はあるが、肺がんにおけるＮＴおよびＴＲＫの役割の現在の理解は、はっきりし始めている。肺腫瘍におけるＮＴおよびＴＲＫの両方の発現を確認する多くの研究があり、ＮＧＦおよびＢＤＮＦは、ＮＳＣＬＣにおいて過剰発現される最も一般的なＮＴであり、ＴＲＫＡおよびＴＲＫＢは、ＴＲＫＣより重要な役割を果たす。多くの研究から、ＴＲＫＡもしくはＴＲＫＢシグナル伝達の刺激が、選択された細胞系およびＮＳＣＬＣ患者に由来する肺がん細胞の両方において腫瘍侵襲性およびコロニー形成を増大させることが示された。逆に、ＮＧＦは、神経内分泌系起源の腫瘍（例えば、ＳＣＬＣ）において抗増殖性であることが示された。肺がんにおけるＴＲＫ研究の範囲の全般的な概要は、ＮＳＣＬＣにおけるＴＲＫＢおよびＢＤＮＦ、ならびにＳＣＬＣにおけるＴＲＫＡおよびＮＧＦのより重要な役割を示すようであるが、これは決定的ではない。過剰発現および増強されたＴＲＫシグナル伝達が、オートクリンおよびパラクリンといった両方の様式において観察され得るが、ＴＲＫもしくはＮＴがＮＳＣＬＣ形成の駆動因子であるという決定的な証拠は存在しないこともまた、注意すべきである。しかし、ｐ７５は、腫瘍進行の間のその喪失におそらく起因して、腫瘍において検出されないことに注意すべきである。ＴＲＫＡおよびＴＲＫＢは、ＮＳＣＬＣ腫瘍進行および転移において役割をはたし得、過剰発現は、腫瘍発生の間に有利な表現型として選択される。第２の仮説は、ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞集団内のＮＴおよびＴＲＫの発現が、より侵襲性の腫瘍表現型を生じるというものである。ＮＳＣＬＣにおけるＴＲＫＢの陽性率は、以前の研究において２４％〜８６．７％まで変動する。近年の研究では、ＮＳＣＬＣサンプルの７５．５％および８２．４％が、それぞれ、ＴＲＫＢおよびＢＤＮＦに関して陽性であり、ＴＲＫＢおよびＢＤＮＦは、肺がん組織において高度に発現されていることが示された。ＴＲＫＢおよびＢＤＮＦの陽性率および平均スコアは、他の組織学的サブタイプを有する患者と比較して、ＬＣＮＥＣ患者において最高であった。ＴＲＫＢおよびＢＤＮＦの高発現レベルは、ＬＣＮＥＣの神経内分泌分化に関与し得る。この研究はまた、ＴＲＫＢ単独の発現が、疾患なしおよび全生存との有意な逆相関を有し、ＢＤＮＦおよびＴＲＫＢの両方の発現が、オートクリンシグナル伝達の関連性と一致して、ＴＲＫＢ発現単独より悪化した生存と関連することを示した。
【００９１】
頭頚部がん。    多くの研究から、頭頚部がんにおけるＢＤＮＦレセプターおよびＴＲＫＢレセプターとの関係が同定されてきた。頭頚部がんにおけるＢＤＮＦおよびＴＲＫＢの役割は、解明され始めているに過ぎないが、まとめると、そのデータからは、頭頚部がんの侵襲性は、ＢＤＮＦおよびＴＲＫＢオートクリン／パラクリンシグナル伝達によって影響を及ぼされ、頭頚部がん細胞によって示されるＴＲＫおよびアノイキスへの耐性は、ＴＲＫＢシグナル伝達に起因し得ることが示唆される。
【００９２】
乳がん。    乳がんにおけるニュートロフィンおよびそれらのレセプターの役割は、１９９３年以来研究されてきた。まとめると、ニュートロフィン、ＴＲＫおよび乳がんに関して数点がまとめられ得る。第１に、ＮＧＦは、乳がんにおいて過剰発現され、ＴＲＫＡおよびｐ７５を介して細胞生存および増殖を引き起こす。ＮＧＦおよびその前駆体は、乳がん細胞によって分泌され、ＴＲＫＡを介する侵襲の駆動因子である。ＢＤＮＦおよび他のＴＲＫリガンドは、オートクリンで生成され得、ｐ７５およびＴＲＫＢを介して腫瘍細胞生存およびアポトーシスへの耐性を刺激し得る。ニュートロフィンおよびそれらのレセプターの標的化は、乳房腫瘍増殖およびインビボでの転移の阻害を生じることが示された。
【００９３】
膵臓がん。    膵臓がんにおけるＮＴおよびＴＲＫの役割は、ＴＲＫＡおよびＮＧＦに関連する情報によって優先的に支配される。多くの研究から、膵臓がんにおけるＮＴおよびＴＲＫレセプターとの関係が同定された。複数の研究室で、膵臓がんにおけるＮＧＦおよびＴＲＫＡの過剰発現が確認された。さらに、ＴＲＫアンタゴニストもしくは抗ＮＴ抗体の使用は、がん細胞系増殖の阻害をインビトロおよびインビボで示した。神経周囲浸潤およびがん性疼痛において、ＴＲＫＡおよびＮＧＦの重要な役割がある。
【００９４】
前立腺がん。    前立腺は、神経系以外で、ＮＧＦの最も量が豊富な供給源を含む。前立腺によって分泌されるＮＧＦおよびＮＧＦ免疫反応性タンパク質は、前立腺上皮増殖を刺激し得る。正常前立腺、非転移性細胞および転移性がん細胞の平滑筋細胞の免疫細胞化学分析およびｍＲＮＡ分析は、前立腺悪性腫瘍が、ニュートロフィン活性のパラクリン制御からオートクリン制御への切り替えならびに生じる増殖および転移を伴うことを示す。
【００９５】
多くの研究から、前立腺がんにおけるニュートロフィンおよびＴＲＫレセプターとの関係が同定された。大部分の証拠は、前立腺がん増殖、侵襲および転移におけるＴＲＫＡおよびＴＲＫＢの関与を示す一方で、低親和性ｐ７５レセプターは、腫瘍サプレッサであると考えられる（そしてしばしば、前立腺がん進行の間に失われる）。非臨床研究から、ＮＴ抗体およびＴＲＫ阻害活性を有する低分子マルチキナーゼインヒビターによるインビトロおよびインビボでのＴＲＫ発現前立腺腫瘍増殖の阻害が裏付けられる。最もよく研究された化合物は、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））であり、これは、がん患者におけるＰＳＡの減少について評価された場合、臨床的に予期された結果を生じなかった。しかし、レスタウルチニブは、不十分な薬物動態および非常に高いタンパク質結合性という欠点をもっていた。そのデータは、許容濃度が患者において広く達成されてこなかった可能性があることを示す。
【００９６】
円柱腫。    腫瘍サプレッサ遺伝子ＣＹＬＤにおいて生殖細胞系列変異を有する個体は、外観を損じる皮膚付属器腫瘍（ｄｉｓｆｉｇｕｒｉｎｇ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｅｎｄａｇｅａｌ  ｔｕｍｏｒ）を発症させるリスクが高く、明らかな腫瘍は、非常に組織化された円柱腫である。近年の研究において、著者らは、ＣＹＬＤ変異腫瘍ゲノムを、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションおよび遺伝子発現マイクロアレイ分析によって分析した。ＣＹＬＤ変異腫瘍は、ＬＯＨ染色体１６ｑ、上記ＣＹＬＤ遺伝子のゲノム位置とは別にコピー数異常の非存在によって特徴付けられた。ＣＹＬＤ変異腫瘍の遺伝子発現プロファイリングは、病変周囲の皮膚と比較した場合に、腫瘍におけるＴＲＫＢおよびＴＲＫＣの過剰発現を伴って、制御されないトロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）シグナル伝達を示した。腫瘍マイクロアレイの免疫組織化学分析は、円柱腫において強い膜様ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣ染色、ならびにＥＲＫリン酸化およびＢＣＬ２発現の上昇したレベルを示した。膜様ＴＲＫＣ過剰発現はまた、皮膚の散発性基底細胞癌のうちの７０％において認められた。ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣのＲＮＡ干渉媒介性サイレンシング、ならびに低分子ＴＲＫインヒビターであるレスタウルルチニブでの処理は、ＣＹＬＤ変異腫瘍から確立した３Ｄ初代細胞培養物においてコロニー形成および増殖を低下させた。これらの結果から、ＴＲＫ阻害が、機能的ＣＹＬＤの喪失を伴う腫瘍を処置するストラテジーとして使用され得、ＴＲＫシグナル伝達のさらなる調査および基底細胞癌のＴＲＫＣｉ感度が適切であることが示唆される。
【００９７】
疼痛におけるＴＲＫ。    ニューロン発生におけるＮＧＦの役割は、半世紀にわたって知られてきた。ＮＧＦは、発生胚におけるいくらかの神経堤由来細胞、特に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンの増殖および生存を促進することによって、末梢神経系の発生において重要な役割を果たす。ＴＲＫＡ遺伝子における機能喪失変異は、先天性無痛無汗症（ＣＩＰＡ）を引き起こす。ＣＩＰＡは、有害刺激に対する無反応性、無汗症（発汗できない）および無汗症から引き起こされる高熱症に起因する精神遅滞によって特徴付けられる、常染色体劣性遺伝病である。先天性無痛無汗症（患者が、熱刺激に対する異常な感覚を除いて、正常な固有受容および無害な圧力に対する正常な感覚を一般に有するヒトの状態）は、無髄末梢神経線維に影響を及ぼす構造的ニューロパチーを生じるＴＲＫＡ遺伝子の変異によって生じる。実際に、ＮＧＦ遺伝子もしくはＴＲＫＡ遺伝子を欠いている遺伝子改変動物は、直径が小さい一次感覚ニューロンを実質的に有さずに生まれ、有害刺激に対して顕著に非応答性である。疼痛におけるその役割をさらに裏付けるために、ＮＧＦをＡＤ患者に投与した場合に、最も顕著な副作用は、重篤な可逆性背部痛であった。
【００９８】
神経学的疾患におけるＮＧＦ／ＴＲＫの役割にますます興味が持たれつつある一方で、ＮＧＦ／ＴＲＫＡシグナル伝達の阻害は、傷害およびがん関連骨痛後の侵害受容器増感におけるその役割については最も調査されてきた。発生および成熟の間のＮＧＦ欠乏の免疫学的および遺伝学研究から、ＮＧＦが、３つの別個の役割（１つめは、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンの生存および発生のため、２つめは、出生後早期における一次求心性ニューロンのペプチド作用性表現型の維持において、および３つめは、成体侵害受容器によって発現される種々の神経伝達物質、レセプターおよびイオンチャネルの発現および増感の重要な上流モジュレーターである）を有することが明らかに示されている。しかし、成体の感覚ニューロンがそれらの表現型の維持のためにＮＧＦを要するかどうか、およびそうであるならば、どの程度のＮＧＦなのかは、決定されないままである。前臨床データからは、ＮＧＦの除去（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）もしくはＮＧＦ−ＴＲＫＡシグナル伝達の阻害を介した傷害のいくつかのタイプと関連するＮＧＦ生成の低下もしくは防止は、動物モデルにおける過敏症および侵害受容器活性化の低下において有効であることが示唆されている。重要なことには、上記研究は、このアプローチが、通常の侵害受容器機能を明らかに損なわず、皮膚もしくは骨の交感神経線維もしくは感覚神経線維の神経支配の喪失も引き起こさないことを示唆する。例えば、ＮＧＦ遮断は、組織における通常の炎症応答（紅斑、発熱もしくは腫脹）に影響を及ぼさず、抗ＮＧＦ治療は、大腿骨の生体力学的特性や骨の治癒および耐荷重性（ｌｏａｄ  ｂｅａｒｉｎｇ）の組織形態計測的指標の改変を何ら明らかにしない。骨がんのモデルにおいて、新規なＮＧＦ除去抗体は、進行中のおよび運動誘発型の両方の骨がん性疼痛に関連する行動の顕著な低下を明らかに示し、これは、１０ｍｇ／ｋｇもしくは３０ｍｇ／ｋｇのモルフィンの短期間の投与で達成したものより大きかった。この治療はまた、後根神経節および脊髄における末梢増感および中枢増感と関連するいくつかの神経化学的変化を低下させたのに対して、上記治療は、疾患進行、および皮膚もしくは骨における感覚神経支配もしくは交感神経支配のマーカーに影響を及ぼさなかった。
【００９９】
ＮＧＦの添加もしくは遮断を具体的に包含する１００を超える臨床試験があった。
【０１００】
上記ＮＧＦ／ＴＲＫＡが慢性疼痛において顕著な役割を果たすことがますます明らかになり、このことから、ＮＧＦ／ＴＲＫＡシグナル伝達を標的とする３つの主要な薬理学的ストラテジーが発達した。これらとしては、ＮＧＦの除去もしくはＴＲＫＡへのＮＧＦの結合を阻害すること、ＮＧＦをＴＲＫＡへの結合から遮断するようにＴＲＫＡを拮抗させること、およびＴＲＫＡキナーゼ活性を遮断することが挙げられる。多くのヒト化抗ＮＧＦモノクローナル抗体は、臨床試験に入った。これらとしては、ＲＮ６２４（タネズマブ，  Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＭＧ−４０３（フルラヌマブ，  Ａｍｇｅｎ）、ＲＥＧＮ４７５（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｍｅｄｉ−５７８（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、およびＡＢＴ−１１０（Ａｂｂｏｔｔ）が挙げられる。Ｐｆｉｚｅｒ（タネズマブ）は、４つが変形性関節症関連疼痛における第ＩＩＩ相臨床試験を終え、＞１０，０００名の患者が処置されたヒトでの有効性および安全性に関して非常に多くの情報を有する。タネズマブは、変形性関節症疼痛および慢性背部痛において印象的な結果を示した。変形性関節症疼痛低下を評価する研究において、４５０名の患者を漸増用量のタネズマブに曝した。応答率は、７４〜９３％  対  プラセボでの４４％であり、有害事象の割合は、タネズマブ群およびプラセボ群においてそれぞれ、６８％および５５％であった。患者の中で最も一般的な有害事象は、頭痛（９％）、上気道感染症（７％）および感覚異常（７％）であった。
【０１０１】
がん性疼痛。    転移性もしくは進行したステージのがんを有する患者のうちの７５〜９０％は、有意ながん誘導性疼痛を経験することが報告された。進行した悪性腫瘍と関連する慢性疼痛はまた、ＮＧＦシグナル伝達に関連することが示された。前立腺がん、および乳がん（これは、頻繁に骨転移を生じる）は、重篤な骨痛によって特徴づけられる。ラットにおける実験腫瘍モデルにおいて、腫瘍細胞および／もしくは腫瘍関連間質細胞によって生成されるＮＧＦは、骨組織からの感覚神経線維の広範な新芽および結果としての痛覚過敏に影響を及ぼした。ＴＲＫ選択的インヒビターの投与は、肉腫誘導性の骨がん性疼痛を減少させ、感覚神経線維の異所性新芽および腫瘍を有する骨において神経腫様構造の形成を有意に遮断した。
【０１０２】
ＴＲＫ関連状態の処置
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫ関連状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫを阻害する方法を提供し、上記方法は、細胞と、式Ｉの化合物とを接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連疾患もしくは障害を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程であって、ここで上記治療上有効な量の式Ｉの化合物は、ＴＲＫ関連状態を処置するために十分である工程を包含する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＬＫ関連状態およびＴＲＫ関連状態を同時に処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、ＴＲＫＡ関連状態である。いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、ＴＲＫＢ関連状態である。いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、ＴＲＫＣ関連状態である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、がんである。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、膵臓がん、肺がん、胆管癌、頭頚部がん、前立腺がん、胆道がん、胃がん、乳がん、結腸直腸がん、扁平上皮がん、基底細胞癌および円柱腫から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、ならびに式Ｉ−ａおよび式Ｉ−ｂの特定の化合物が、がん性疼痛を処置するのに有用であるという認識を包含する。よって、いくつかの実施形態において、上記ＴＲＫ関連状態は、疼痛である。いくつかのこのような実施形態において、上記疼痛は、がん性疼痛である。いくつかの実施形態において、上記疼痛は、骨痛である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＲＫを阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、神経周囲浸潤を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、がん転移を予防もしくは阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記式Ｉの化合物は、Ｉ−ａおよび化合物Ｉ−ｂから選択される化合物である。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、神経周囲浸潤媒介性がん転移を予防もしくは阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、神経チャネルを介してがんの転移性拡散を予防もしくは阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、がん性疼痛を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、進行した悪性腫瘍と関連する慢性疼痛を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、骨転移と関連する疼痛を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、感覚神経線維の新芽を阻害する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、化合物Ｉ−ａおよび化合物Ｉ−ｂから選択される。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、化合物Ｉ−ａである。いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、化合物Ｉ−ｂである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、ＴＲＫ阻害のレベルは、患者における有意なＡＬＫ阻害を示すバイオマーカーである。よって、いくつかの実施形態において、ＴＲＫ阻害は、ＡＬＫ阻害を評価し、モニターするためのバイオマーカーである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、提供される方法は、患者におけるＴＲＫ阻害のレベルを決定する工程および／もしくは定量化する工程を包含する。
【０１１５】
本発明に従う使用のための提供される化合物
本発明は、式Ｉの化合物の使用（例えば、チロシンキナーゼ関連障害の処置において、および特に、ＡＫＬ−インヒビター耐性ＡＬＫ（複数可）および／もしくはＴＲＫ（複数可）と関連する障害における使用に関して）を提供する。式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０１１６】
【化２】
2014533286.tif 000004
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで：
Ｘは、ＣＨもしくはＮから選択され；
Ｙは、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリルから選択され；ここで上記Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよび上記３〜１０員のヘテロシクリルは、単環式、二環式、もしくは三環式であり得、そしてさらに、上記Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルおよび上記３〜１０員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−Ｒ’、−Ｙ’、−ＳＯ２−Ｙ”、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ”、−ＳＯ２ＮＨ−Ｙ”、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｙ”もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｙ”から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて選択され；ここで上記Ｙのシクロアルキルもしくはヘテロシクリルの炭素環員上の２個の置換基が結合して、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜７員のシクロアルキル基もしくは３〜７員のヘテロシクリル基を形成し得；そしてさらにここで上記Ｙのシクロアルキルもしくはヘテロシクリルの炭素環員上の２個の置換基から形成される上記３〜７員のシクロアルキルもしくは上記３〜７員のヘテロシクリル基の１もしくは２個の炭素原子環員は、Ｏ原子に二重結合で結合し得；
Ｙ’は、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜７員のヘテロシクリルであり、ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、または上記３〜７員のヘテロシクリルであるＹ’基は、置換されていないか、または−Ｒ’から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｙ”は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび上記３〜１０員のヘテロシクリルは、単環式もしくは二環式であり得、さらにここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、上記３〜１０員のヘテロシクリル、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、または上記５〜１０員のヘテロアリールであるＹ”基は、置換されていないか、または−Ｒ’から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ’は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル）、−ＳＯ２ＮＨ（（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル）、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＦ３）（ＯＨ）、−ＳＯ３Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり；
Ｗは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＯＨ、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−Ｗ’、−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｗ’、−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＯＨ、−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＯＨ、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＳＨ、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｓ−Ｗ’、−Ｓ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｗ’、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｓ（Ｏ）２−Ｗ’、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｗ’、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｎ＋−（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）３、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＮＨ−Ｗ’、−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＮＨ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−ＯＨ、−ＮＨ−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｗ’、もしくは−（ＣＲａＲａ’）ｑ−Ｗ’から選択され；
Ｗ’は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび上記３〜１０員のヘテロシクリルは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、上記３〜１０員のヘテロシクリル、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、または上記５〜１０員のヘテロアリールであるＷ’基は、置換されていないか、または−Ｒ’もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ”から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてさらにここでＷ’は、Ｗ’がＣ３−Ｃ１０シクロアルキルもしくは３〜１０員のヘテロシクリルである場合に、０個、１個、もしくは２個の＝Ｏ基を含み得、そしてさらにここで上記＝Ｏ基は、環炭素原子もしくは環Ｓ原子に結合し得；
Ｗ”は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルおよび上記３〜１０員のヘテロシクリルは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、上記３〜１０員のヘテロシクリル、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、または上記５〜１０員のヘテロアリールであるＷ”基は、置換されていないか、または−Ｒ’から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で必要に応じて置換され；そしてさらにここでＷ”は、Ｗ”がＣ３−Ｃ１０シクロアルキルもしくは３〜１０員のヘテロシクリルである場合に、０個、１個、もしくは２個の＝Ｏ基を含み得、そしてさらにここで上記＝Ｏ基は、環炭素原子もしくは環Ｓ原子に結合し得；
ｑは、各場合において、０、１、２、３、もしくは４から独立して選択され；
ＲａおよびＲａ’は、各場合において、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、もしくは−Ｃ≡Ｎから独立して選択されるか；または
ＲａおよびＲａ’は結合して、これらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し得；
Ｚは、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール；Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル（ここで−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリルの上記ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む４〜７員のヘテロシクリルである）；−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択されるか；またはＺは、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、上記５〜１０員のヘテロアリール、上記４〜７員のヘテロシクリル、上記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；上記−Ｎ（Ｈ）−ヘテロシクリル、および上記−Ｎ（Ｈ）−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、置換されていないか、または−Ｒ’から独立して選択される１個、２個、もしくは３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｗは、ＸがＣＨであれば、−Ｈでも、−Ｆでも、−Ｃｌでも、−Ｂｒでも、−Ｉでも、置換されていない−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルでもなく；
Ｙは、Ｗが−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合に、置換されていないシクロプロピルでも、シクロブチルでも、もしくはシクロペンチルでもなく；
Ｗは、Ｙが以下の式：
【０１１７】
【化３】
2014533286.tif 000005
の基である場合に、−ＣＨ２ＯＨでも−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）でもなく；そして
Ｗは、Ｚが−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である場合に、−ＳＨでも、−ＯＨでも、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）でも、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）でもなく；
ここで記号
【０１１８】
【化４】
2014533286.tif 000006
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｘは、ＣＨである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＯＭｅもしくは−ＮＨ−シクロヘキシルから選択されるか；あるいは置換されていないかまたは置換された、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソチアゾリル、もしくはチオモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、−ＯＭｅもしくは−ＮＨ−シクロヘキシルから選択されるか；あるいは置換されていないかまたは置換された、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、もしくはピペリジニルから選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかまたは置換された、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イソチアゾリル、またはチオモルホリニル基である。いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかまたは置換された、フェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはピペリジニル基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、置換されたフェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、もしくはピペリジニル基である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていないかまたは置換された、フェニルもしくはピリジルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｚは、置換された、フェニルもしくはピリジルである。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｚは、置換されたフェニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下：
【０１２５】
【化５】
2014533286.tif 000007
【０１２６】
【化６】
2014533286.tif 000008
【０１２７】
【化７】
2014533286.tif 000009
から選択され、ここで上記記号
【０１２８】
【化８】
2014533286.tif 000010
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｚは、以下：
【０１３０】
【化９】
2014533286.tif 000011
【０１３１】
【化１０】
2014533286.tif 000012
から選択され、ここで上記記号
【０１３２】
【化１１】
2014533286.tif 000013
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換された、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、もしくはビシクロ［２．１．１］ヘキシルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されたシクロヘプチル、シクロヘキシル，シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、ピロリジニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、もしくはビシクロ［２．１．１］ヘキシル基である。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換されたシクロヘキシルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されたシクロヘキシルである。他のこのような実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換されたアダマンチルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されていないアダマンチルである。他の実施形態において、Ｙは、置換されたアダマンチルである。他のこのような実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換されたシクロブチルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されたシクロブチルである。なお他の実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換された、シクロペンチルもしくはシクロヘプチルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換された、シクロペンチルもしくはシクロヘプチルである。さらに他の実施形態において、Ｙは、置換されていないかまたは置換されたピペリジニルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｙは、置換されたピペリジニルである。Ｙが置換されるいくつかの実施形態において、Ｙは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）官能基を含む基で置換される。例としては、ケトン、エステル、およびアミドがあげられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、以下から選択され：
【０１３５】
【化１２】
2014533286.tif 000014
【０１３６】
【化１３】
2014533286.tif 000015
【０１３７】
【化１４】
2014533286.tif 000016
【０１３８】
【化１５】
2014533286.tif 000017
【０１３９】
【化１６】
2014533286.tif 000018
【０１４０】
【化１７】
2014533286.tif 000019
ここで上記記号
【０１４１】
【化１８】
2014533286.tif 000020
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｙは、以下から選択され：
【０１４３】
【化１９】
2014533286.tif 000021
【０１４４】
【化２０】
2014533286.tif 000022
【０１４５】
【化２１】
2014533286.tif 000023
【０１４６】
【化２２】
2014533286.tif 000024
【０１４７】
【化２３】
2014533286.tif 000025
ここで上記記号
【０１４８】
【化２４】
2014533286.tif 000026
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、以下から選択され：
【０１５０】
【化２５】
2014533286.tif 000027
【０１５１】
【化２６】
2014533286.tif 000028
【０１５２】
【化２７】
2014533286.tif 000029
ここで上記記号
【０１５３】
【化２８】
2014533286.tif 000030
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、
【０１５５】
【化２９】
2014533286.tif 000031
であり、ここで上記記号
【０１５６】
【化３０】
2014533286.tif 000032
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−Ｗ’、−ＣＨ２Ｗ’、−ＯＷ’、−ＯＣＨ２Ｗ’、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＷ’、−ＮＨＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、もしくは−Ｗ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ”から選択され；ここでＷ’は、存在すれば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ’基は、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記３〜１０員のヘテロシクリル、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、または上記５〜１０員のヘテロアリールであるＷ’基は、置換されていないかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＦ３）（ＯＨ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−ＳＯ３Ｈから独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で置換され；そしてさらにここでＷ’は、Ｗ’が３〜１０員のヘテロシクリルである場合に、０個、１個、もしくは２個の＝Ｏ基を含み得、そしてさらにここで上記＝Ｏ基は、環炭素原子もしくは環Ｓ原子に結合し得；そしてさらにここでＷ”は、存在すれば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ”基は、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ”基は、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で必要に応じて置換される、あるいはその薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、上記のうちのいずれかの立体異性体、またはこれらの混合物。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｗ’、−ＣＨ２Ｗ’、−ＯＷ’、−ＯＣＨ２Ｗ’、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＷ’、−ＮＨＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｗ’、もしくは−Ｗ’−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ”から選択され；ここでＷ’は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリル；Ｃ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールから選択され；ここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ’基は、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記３〜１０員のヘテロシクリル、上記Ｃ６−Ｃ１０アリール、または上記５〜１０員のヘテロアリールであるＷ’基は、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ（ＣＦ３）（ＯＨ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＯＨ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、もしくは−ＳＯ３Ｈから独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個の置換基で置換され；そしてさらにここでＷ’は、Ｗ’が３〜１０員のヘテロシクリルである場合に、０個、１個、もしくは２個の＝Ｏ基を含み得、そしてさらにここで上記＝Ｏ基は、環炭素原子もしくは環Ｓ原子に結合し得；そしてさらにここでＷ”は、存在すれば、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロシクリルであり、ここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ”基は、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらにここで上記３〜１０員のヘテロシクリルであるＷ”基は、置換されていないか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＯ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣＨＦ２から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個の置換基で必要に応じて置換される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、もしくは以下から選択される基から選択され：
【０１６０】
【化３１】
2014533286.tif 000033
【０１６１】
【化３２】
2014533286.tif 000034
【０１６２】
【化３３】
2014533286.tif 000035
ここで上記記号
【０１６３】
【化３４】
2014533286.tif 000036
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−Ｈでも、−Ｆでも、−Ｃｌでも、−ＯＨでも、−ＯＭｅでもない。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｗは、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、または以下から選択される基：
【０１６６】
【化３５】
2014533286.tif 000037
【０１６７】
【化３６】
2014533286.tif 000038
【０１６８】
【化３７】
2014533286.tif 000039
から選択され、ここで上記記号
【０１６９】
【化３８】
2014533286.tif 000040
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｗは、以下から選択され：
【０１７１】
【化３９】
2014533286.tif 000041
【０１７２】
【化４０】
2014533286.tif 000042
【０１７３】
【化４１】
2014533286.tif 000043
ここで上記記号
【０１７４】
【化４２】
2014533286.tif 000044
は、結合を横断して書かれる場合、上記分子の残りへの結合点を示す。
【０１７５】
本発明の化合物は、複数の互変異性形態において存在し得る。これらの形態は、「互変異性体Ａ」および「互変異性体Ｂ」として以下に図示される：
【０１７６】
【化４３】
2014533286.tif 000045
本発明は、いずれかの互変異性形態において（例えば、他の形態を実質的に含まない）、もしくは形態の組み合わせとして（等量もしくは非等量のいずれであろうと）化合物を提供する。当業者は、単一の互変異性形態が示される場合、いくつかの実施形態において、他の形態もしくは形態の組み合わせが利用され得ることを認識する。当業者は、この同じ原則が、いくつかの実施形態において、示された構造の種々の塩および／もしくは立体異性形態に当てはまることをさらに認識する。
【０１７７】
本開示の化合物は、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に受容可能な形態を含むが、これらに限定されない。本明細書で記載される化合物の薬学的に受容可能な形態としては、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、結晶形態（多形および包接体を含む）、キレート化合物、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態にある。本明細書中で使用される場合、用語「化合物」とは、化合物自体のみならず、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート化合物、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および上記のうちのいずれかの混合物もまた包含する。いくつかの実施形態において、用語「化合物」とは、化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルなどのエステルプロドラッグを包含する。他の実施形態において、用語「化合物」は、化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩を包含する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０１７９】
【化４４】
2014533286.tif 000046
を有し、ここでＷ、ＺおよびＲ’は、上記で定義されかつ本明細書で記載されるとおりである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０１８１】
【化４５】
2014533286.tif 000047
を有し、ここでＷ、ＺおよびＲ’は、上記で定義されかつ本明細書で記載されるとおりである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の構造：
【０１８３】
【化４６】
2014533286.tif 000048
を有し、ここでＷ、Ｚ、Ｒ’およびｑは、上記で定義されかつ本明細書で記載されるとおりである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、特に、式Ｉ−ａおよび式Ｉ−ｂの化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を横断するという発見を包含する。よって、本発明は、中枢神経系に局在するかもしくは存在する疾患、障害もしくは状態を処置する方法を提供し、上記方法は、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記式Ｉの化合物は、化合物Ｉ−ａおよびＩ−ｂから選択される。いくつかの実施形態において、上記中枢神経系に局在するかもしくは存在する疾患、障害もしくは状態は、がんである。いくつかの実施形態において、上記中枢神経系に局在するかもしくは存在する疾患、障害もしくは状態は、脳がんである。いくつかの実施形態において、上記中枢神経系に局在するかもしくは存在する疾患、障害もしくは状態は、脊椎がんである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下から選択される：
【０１８６】
【化４７】
2014533286.tif 000049
【０１８７】
【化４８】
2014533286.tif 000050
【０１８８】
【化４９】
2014533286.tif 000051
【０１８９】
【化５０】
2014533286.tif 000052
【０１９０】
【化５１】
2014533286.tif 000053
【０１９１】
【化５２】
2014533286.tif 000054
【０１９２】
【化５３】
2014533286.tif 000055
【０１９３】
【化５４】
2014533286.tif 000056
【０１９４】
【化５５】
2014533286.tif 000057
【０１９５】
【化５６】
2014533286.tif 000058
【０１９６】
【化５７】
2014533286.tif 000059
【０１９７】
【化５８】
2014533286.tif 000060
【０１９８】
【化５９】
2014533286.tif 000061
【０１９９】
【化６０】
2014533286.tif 000062
【０２００】
【化６１】
2014533286.tif 000063
またはその薬学的に受容可能な塩、その互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、上記のうちのいずれかの立体異性体、もしくはこれらの混合物。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、以下から選択される：
【０２０２】
【化６２】
2014533286.tif 000064
上記で記載されるもののうちのいずれかのいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な塩として提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、単一の立体異性体であるのに対して、他の実施形態において、式Ｉの化合物は、エナンチオマーの混合物であるか、または立体異性体の混合物であり、このような混合物は、等量もしくは非等量の特定の立体異性体を含み得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、立体異性体のラセミ混合物である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、塩として提供される。このような塩は、無水であってもよいし、水和物として水と会合していてもよい。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、それらが１種または複数種のチロシンキナーゼに対して阻害活性を示すという点で特徴づけられる。いくつかのこのような実施形態において、提供される化合物は、ＡＬＫに対して、約０．０５μＭ〜約５μＭ、もしくは約０．０５μＭ〜約１μＭ、もしくは約０．０５μＭ〜約０．１μＭの範囲内の阻害活性（すなわち、ＩＣ５０）を示す。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢもしくはＴＲＫＣのうちのいずれかに対して、１ｎＭ未満、もしくは約１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲内の阻害活性（すなわち、ＩＣ５０）を示す。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＴＲＫＡに対して１ｎＭ未満の範囲内の阻害活性（すなわち、ＩＣ５０）を示す。
【０２０５】
いくつかのこのような実施形態において、上記１種または複数種のチロシンキナーゼは、ＡＬＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ｐ７５およびＲＥＴからなる群より選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、それらが、ＴＲＫＡ＞ＴＲＫＢ＞ＴＲＫＣのような、特定のチロシンキナーゼに対して相対的な阻害活性を有するという点で特徴づけられる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、それらがＡＬＫ＞ＴＲＫＡ＞ＴＲＫＢ＞ＴＲＫＣのような、特定のチロシンキナーゼに対して相対的な阻害活性を示すという点で特徴づけられる。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、それらが、ＡＬＫ＞ＴＲＫＡ＞ＴＲＫＢ＞ＴＲＫＣ＞ＲＥＴのような、特定のチロシンキナーゼに対して相対的な阻害活性を示すという点で特徴づけられる。
【０２０７】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤および治療上有効な量の、本明細書で記載される実施形態のうちのいずれかの化合物を含む医薬製剤もまた、提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物は、がんの処置のために有効な量で存在する。
【０２０８】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、本明細書で記載される実施形態のうちのいずれかの組成物を、少なくとも１種のさらなる化合物（例えば、細胞傷害性薬剤もしくは別のキナーゼを阻害する化合物）と組み合わせて含む医薬製剤がさらに提供される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、本明細書で記載される実施形態のうちのいずれかの組成物を、少なくとも１種のさらなる化学療法剤と組み合わせて含む医薬製剤を提供する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、以下から選択される代謝拮抗性抗新生物薬剤である：５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホリン酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、リン酸ステアリン酸シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン結合体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．  ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴおよびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、以下から選択されるアルキル化タイプ抗新生物薬剤である：Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン（Ｅｒｂａ  ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸ナトリウム、ホテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモール。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、以下から選択される抗生物質タイプ抗新生物薬剤である：Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ラウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジンＳ（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダマイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン（ｓｐａｒｓｏｍｙｃｉｎ）、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、ソラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４、およびゾルビシン。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、以下からなる群より選択されるが、これらに限定されないチューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、トポイソメラーゼＩインヒビターおよびホルモン剤から選択される抗新生物薬剤である：α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン、Ｃｈｅｍｅｓ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １２５９、ＩＣＮ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１１、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、マレイン酸ＤＡＢＩＳ、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジテムニンＢ、ジヘマトポリフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、ドセタキセル  エリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクアダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォラン  ＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−���１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）  ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン  モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノーモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴ  ペプチド  Ｄ、ピキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファモールポルフィリン（Ｅｆａｍｏｌ  ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポールジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、およびＹａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、以下から選択される：アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ  ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンａｌｆａｃｏｎ−１、インターフェロンα、天然、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ  ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、ロイプロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム）、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０  オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン，  ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム（１５３  Ｓｍ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、サイロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー、もしくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ  ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ  ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ  ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ  ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ  ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ  １２５  ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ  ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ  ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン（ｔｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍溶解物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌ���ｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、もしくはバルスポダール。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、上記１種または複数種のさらなる化学療法剤は、ハーセプチンＴＭ（トラスツズマブ）、リツキサンＴＭ（リツキシマブ）、ゼバリンＴＭ（イブリツモマブチウキセタン）、およびリンホシドＴＭ（エプラツズマブ）、グリベックＴＭ（イマチニブ）、ベキサールＴＭ（ヨウ素１３１  トシツモマブ）、エルビタックスＴＭ（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、アバスチンＴＭ（ベバシズマブ）もしくはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰＴＭ（アフリベルセプト）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、イレッサＴＭ（ゲフィチニブ）およびタルセバＴＭ（エルロチニブ）から選択される。
【０２１６】
提供される化合物は、以下のスキーム１、スキーム２、およびスキーム３に示される一般的合成経路を使用して調製され得る：
【０２１７】
【化６３】
2014533286.tif 000065
スキーム１およびスキーム２に示されるように、Ｙ置換された４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリジン類は、式Ｉの化合物（ここでＸは、Ｎである）への優れた接近を提供する。スキーム１およびスキーム２に示されるように、求核剤（例えば、２−（ピペリジン−１−イル）エタノールもしくはモルホリン）は、Ｙ置換された４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリジン化合物と反応して、上記塩素基を置き換え、選択されたＷ基への適切な結合を形成し得る。水素化条件を使用して、ニトロ基をアミンへ還元し、続いて、選択されたイソチオシアネート（例えば、４−フルオロベンゾイルイソチオシアネート）と反応させて、５員環を形成し、そして、適切なＺ基を提供して、上記式Ｉの化合物（ここでＸは、Ｎである）への容易なアクセスを可能にする。
【０２１８】
【化６４】
2014533286.tif 000066
スキーム３に示されるように、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノールは、種々の式Ｉの化合物（ここでＸは、Ｃである）の調製のための便利な出発材料を提供する。例えば、選択されたＹ基を有するアミン求核剤（例えば、Ｎ−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）イソブチルアミド）は、（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノールと反応して、Ｙ置換された（３−アミノ−４−ニトロフェニル）メタノール化合物を形成し得る。ニトロ基を還元して、アミノ化合物を形成し、続いて、適切なイソチオシアネート（例えば、４−ベンゾイルイソチオシアネート）と反応させて、５員環を形成させ、そして、所望のＺ基を付加して、種々の式Ｉの化合物に容易に変換され得る有用なヒドロキシメチル化合物を提供する。例えば、上記ヒドロキシメチル化合物は、塩化チオニルとの反応によって、反応性のクロロメチル中間体へと変換され得る。次いで、上記クロロメチル中間体を、適切な求核剤（例えば、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オール）と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
【０２１９】
上記スキームの改変は、当業者に明らかであるように、本発明の多くの化合物を合成するために使用され得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１日に１回、２回、３回もしくは４回投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、もしくは約３００ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇもしくは１２００ｍｇの用量で投与される。
【０２２１】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な組成物は、以下のうちのいずれか１種または複数種から選択される抗増殖剤もしくは化学療法剤と組み合わせて投与される：バレリクス、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生（ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、塩酸ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシレート、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、もしくはゾレドロン酸。
【０２２２】
本発明のインヒビターと組み合され得る薬剤の他の例としてはまた、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病の処置（例えば、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標））およびリバスチグミン（エクセロン（登録商標）））；パーキンソン病の処置（例えば、Ｌ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、酢酸グラチラマー（コパキソン（登録商標））、およびミトキサントロン）；喘息の処置（例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト（シングレア（登録商標）））；統合失調症を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン病薬剤）；心血管疾患を処置するための薬剤（例えば、βブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、ニトレート、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬剤、および増殖因子）；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。
【０２２３】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体もしくはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０２２４】
それらのさらなる薬剤は、複数投与レジメンの一部として、式Ｉの化合物を含む組成物とは別個に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合される、単一剤形の一部であり得る。複数投与レジメンの一部として投与される場合、その２つの活性薬剤は、同時に、逐次的に、もしくは互いから一定期間内に、通常は、互いから５時間以内に、受けてもよい。
【０２２５】
単一剤形を生成するためにキャリア材料と合わされ得る、式Ｉの化合物およびさらなる治療剤（上記のとおりのさらなる治療剤を含むそれらの組成物中の）両方の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変動する。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ  体重／日の間の式Ｉの化合物の投与量が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２２６】
さらなる治療剤を含むそれらの組成物において、そのさらなる治療剤および上記式Ｉの化合物は、相乗効果的に作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単一療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ  体重／日の間の上記さらなる治療剤の投与量が、投与され得る。
【０２２７】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量のうちの約５０％〜１００％の範囲である。
【０２２８】
式Ｉの化合物、もしくはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。血管ステントは、例えば、再狭窄（傷害後の血管壁が再度狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントもしくは他の移植可能なデバイスを使用する患者には、クロット形成もしくは血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、上記デバイスを、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物で予めコーティングすることによって予防もしくは軽減され得る。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０２２９】
実施例１
クリゾチニブ、化合物Ｉ−ａおよび化合物Ｉ−ｂのＩＣ５０値を、移動度シフトアッセイプラットフォーム（ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）を使用して決定した。上記試験化合物の各々を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアッセイ緩衝液中に溶解し、それで段階希釈して、１．０μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０．０００１μＭおよび０．００００３μＭの最終濃度を達成した。クリゾチニブ、Ｉ−ａおよびＩ−ｂを、ＡＬＫ、ＡＬＫ［Ｆ１１７４Ｌ］、ＡＬＫ［Ｌ１１９６Ｍ］、ＡＬＫ［Ｒ１２７５Ｑ］、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＥＧＦＲ［Ｔ７９０Ｍ］、ＦＡＫ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＫＤＲ、ＲＥＴ、ＲＥＴ［Ｇ６９１Ｓ］、ＲＥＴ［Ｍ９１８Ｔ］、ＲＥＴ［Ｓ８９１Ａ］、ＲＥＴ［Ｙ７９１Ｆ］、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢおよびＴＲＫＣからなる１９種のキナーゼパネルに対して試験した。
【０２３０】
オフチップ移動度アッセイ。    ５μＬの×４化合物溶液、５μＬの×４  基質／ＡＴＰ／金属溶液、および１０μＬの×２キナーゼ溶液を、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で調製し、混合し、ポリプロピレン３８４ウェルマイクロプレートのウェルの中で１時間もしくは５時間＊にわたって室温でインキュベートした（＊；キナーゼに依存する）。６０μＬの停止緩衝液（ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓｉｓｔ  ＭＳＡ；  Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を上記ウェルに添加した。その反応混合物を、ＬａｂＣｈｉｐ３０００システム（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）に適用し、生成物ペプチドピークおよび基質ペプチドピークを分離し、定量した。そのキナーゼ反応を、生成物（Ｐ）ペプチドおよび基質（Ｓ）ペプチドのピーク高さから計算した生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））によって評価した。
【０２３１】
アッセイ反応条件は、以下の表２に示される。計算したＩＣ５０値は、表３に示される。
【０２３２】
【表２】
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【０２３３】
【表３】
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実施例２：酵素アッセイにおけるＡＬＫ阻害
野生型ヒトＡＬＫの細胞質ドメイン（アミノ酸１０５８−１６２０）を、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質としてＳＦ９細胞において発現させた。精製タンパク質のキナーゼ活性を、Ｌａｎｃｅ（登録商標）  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを使用して評価した。そのキナーゼ反応を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０５％  ＢＳＡ、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１μＭ  ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＩＹＧＶＬＦ−ＯＨ）（配列番号１）、および４０μＭのＡＴＰ（見かけのＫｍ（ｔｈｅ  Ｋｍ  ａｐｐａｒｅｎｔ））中、２ｎＭ  酵素を使用して、３８４ウェルマイクロタイタープレートの中で行った。反応を９０分間にわたって室温において進行させ、次いで、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％  ＢＳＡ、および０．１％  Ｔｗｅｅｎ−２０中の２０ｍＭ  ＥＤＴＡで終了させた。上記ペプチド基質のリン酸化を、Ｌａｎｃｅ（登録商標）検出試薬であるストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）のＥｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン抗体（ＰＴ６６）を使用して検出した。上記プレートを、励起波長  ３２０ｎｍで、ＲＵＢＹスタープレートリーダー（ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ，  Ｃａｒｙ，  ＮＣ）で読み取った。発光を６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでモニターした。６６５ｎｍでの増大した発光は、ペプチドリン酸化を示す。化合物ＩＣ５０値を、６５５ｎｍ発光チャネルにおけるシグナルの大きさから計算し、三連の平均値として表した。
【０２３４】
表４は、上記に示される手順を使用して本明細書に記載される実施例の化合物について得られたＡＬＫ  ＩＣ５０値を示す。
【０２３５】
【表４−１】
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【０２３６】
【表４−２】
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【０２３７】
【表４−３】
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【０２３８】
【表４−４】
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【０２３９】
【表４−５】
2014533286.tif 000073
【０２４０】
【表４−６】
2014533286.tif 000074
【０２４１】
【表４−７】
2014533286.tif 000075
【０２４２】
【表４−８】
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【０２４３】
【表４−９】
2014533286.tif 000077
【０２４４】
【表４−１０】
2014533286.tif 000078
【０２４５】
【表４−１１】
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【０２４６】
【表４−１２】
2014533286.tif 000080
【０２４７】
【表４−１３】
2014533286.tif 000081
【０２４８】
【表４−１４】
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【０２４９】
【表４−１５】
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【０２５０】
【表４−１６】
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【０２５１】
【表４−１７】
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【０２５２】
【表４−１８】
2014533286.tif 000086
【０２５３】
【表４−１９】
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【０２５４】
【表４−２０】
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【０２５５】
【表４−２１】
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【０２５６】
【表４−２２】
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【０２５７】
【表４−２３】
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【０２５８】
【表４−２４】
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【０２５９】
【表４−２５】
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【０２６０】
【表４−２６】
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【０２６１】
【表４−２７】
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【０２６２】
【表４−２８】
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【０２６３】
【表４−２９】
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【０２６４】
【表４−３０】
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【０２６５】
【表４−３１】
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【０２６６】
【表４−３２】
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【０２６７】
【表４−３３】
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等価物
当業者は、慣用的に過ぎない実験法を使用して、本明細書で記載される発明の具体的実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認し得る。本発明の範囲は、上記の説明に限定されると解釈されるのではなく、むしろ特許請求の範囲に示されるとして解釈される。
【国際調査報告】
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