(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物、およびナトリウム・グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態または疾患の治療方法または予防方法を提供する。2014530186.tif 000057
2014530186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物。
【化１】
2014530186.tif 000046
ただし、式中：
‘- - -’は単結合もしくは結合なしである；
環Ａは単環式もしくは複合環式のＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１４員のヘテロシクリル環を表す；
環Ｂは単環式もしくは複合環式のＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールもしくは３〜１４員のヘテロシクリル環を表す；
Ｕ、ＶおよびＷは、Ｕ、ＶおよびＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９であるという条件でそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−ｌ０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１０もしくは単結合を表す；
Ｇは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル３〜１４員のヘテロシクリルもしくは５〜１０員のヘテロアリールを表し、これらのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択される置換基で置換されてもよく、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｅが単結合もしくは窒素原子であるとき、ＥおよびＲ６は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和のＣ３−１０シクロアルキルもしくは３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、１もしくは２以上のＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基でさらに置換されてもよい；
ＧおよびＲ６は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和のＣ３−１０シクロアルキルもしくは３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、１もしくは２以上のＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールもしくは５〜１０員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基でさらに置換されてもよい；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくはＯＲ９を表す；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａもしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表す；
または、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合して、飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、これらでは、１もしくは２以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
または、
Ｒ８およびＺは、相互に結合して、飽和もしくは不飽和の環を形成することができ、これらでは、１もしくは２以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−ｌ２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記Ｃ１−ｌ２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＳＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂもしくは−ＣＳＮＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２から選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表す；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され、これらのそれぞれは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
または、
ＲａおよびＲｂは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、１もしくは２以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
または、
ＲｂおよびＲｃは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、１もしくは２以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
または、
ＲｃおよびＲｄは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式もしくは複合環式の環を形成することができ、これらでは、１もしくは２以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表す。
【請求項２】
下記式Ｉａを有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2014530186.tif 000047
ただし、式中：
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｅ、Ｇ、環Ａおよび環Ｂは、請求項１で定義されたものである。
【請求項３】
下記式Ｉｂを有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2014530186.tif 000048
ただし、式中：
Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＥおよびＧは、請求項１で定義されたものであり、好ましくは、Ｒ２はＣｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｈ、ＣＮ、シクロプロピルまたはエチニルである。
【請求項４】
Ｚが−（ＣＨ２）ｎＯＲａまたは−ＯＲａから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｉｃを有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2014530186.tif 000049
ただし、式中：
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、請求項１で定義されたものである。
【請求項６】
下記式Ｉｄを有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2014530186.tif 000050
ただし、式中：
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、請求項１で定義されたものである。
【請求項７】
下記式Ｉｅを有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2014530186.tif 000051
ただし、式中：
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、請求項１で定義されたものである。
【請求項８】
ｉ）  Ｅは、Ｏまたは単結合であり、
ｉｉ）  Ｇは、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたはアリールであり、
ｉｉｉ）  ＧおよびＲ６は、相互に結合して、飽和または不飽和のＣ３−１０シクロアルキル環を形成することができ、
ｉｖ）  Ｒ５は、−Ｈ、ＯＨまたはＣ１−１２アルキルであり、
ｖ）  Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＣ６−１０アリールである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化７】
2014530186.tif 000052
【化８】
2014530186.tif 000053
【化９】
2014530186.tif 000054
からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
以下のシーケンスＩまたは２のいずれか一方を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法：
（Ｉ）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物またはその塩と反応させて、式Ｉの化合物を得る；
【化１０】
2014530186.tif 000055
あるいは
（ＩＩ．１）式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物またはその塩と反応させて、式Ｉ’の化合物を得る
（ＩＩ．２）式Ｉ’の化合物の−ＯＰＧ’を脱保護して、式Ｉの化合物を得る；
【化１１】
2014530186.tif 000056
ただし、式中：
Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、環Ａおよび環Ｂは、請求項１で定義されたものである；
Ｕ、ＶおよびＷは、ＯＰＧ’であり、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ’−ＯＰＧ’である；
ＯＰＧ’は保護されたヒドロキシ基、好ましくは、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリル、Ｏ−ｐ−メトキシベンジルおよびＯ−シリルを表す；
ｎ’は０または１を表す。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を、１または２以上の薬学的に許容しうる単体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＳＧＬＴ−２によって媒介される１または２以上の状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２によって媒介される１または２以上の状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のための方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、代謝症候群または‘症候群Ｘ’、耐糖能異常、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、摂食障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症（高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベルを含む）、代謝障害に関連する高血圧症、鬱血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治療、組織虚血からなる群から選択される１または２以上の病気、疾患および状態の予防、改善および／または治療のための方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、急性合併症および慢性合併症の両方を含む“糖尿病合併症”として総称される病気疾患および状態の予防、改善および／または治療のための方法。
【請求項１５】
ＳＧＬＴ−２によって媒介される１または２以上の状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のための医薬を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２によって媒介される１または２以上の状態／病気／疾患の予防、改善および／または治療のための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
他の治療薬と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記医薬が経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
本願明細書に記載され、および説明された、式Ｉの化合物、方法および組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、インド出願第１６７６／ＤＥＬ／２０１１号および１７０９／ＤＥＬ／２０１２号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。発明はまた、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物、およびナトリウム・グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態または疾患の治療方法または予防方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、パンデミックの水準に到達する恐れがある世界的な医療問題として、急速に浮かび上がっている代謝障害である。世界中で糖尿病を持つ人の数は、２０１０年の２億８５００万人から、２０３０年までには４億３８００万人まで増大すると予想されている。糖尿病は、損なわれた膵β細胞機能によるインスリンの欠乏または身体におけるインスリンへの耐性に起因し、従って異常に高い血糖値が引き起こされる。
【０００４】
インスリン分泌の完全な欠乏に起因する糖尿病は、１型糖尿病であり、インスリン活性への耐性と共に不十分なインスリン分泌が原因である糖尿病が、２型糖尿病である。２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、全糖尿病の９０〜９５％を占める。２型糖尿病における初期の欠陥は、インスリン抵抗性であり、これは、血中濃度のインスリンへの応答性が低下した状態であり、しばしば糖尿病の臨床診断の何年も前から存在している。２型糖尿病の病態生理学の主要な構成要素は、損なわれた膵β細胞機能に関与し、これは最終的に、血漿グルコースの上昇に応答するインスリン分泌の減少に寄与する。β細胞は、インスリン分泌を増加させることによってインスリン抵抗性を代償し、最終的に、β細胞集団の減少をもたらす。結果的に、血糖値は、異常に高い値にとどまる（高血糖症）。
【０００５】
高血糖症は、糖尿病の血管の事象および疾患自身の進行性の性質の両方の中心となる。慢性の高血糖症は、インスリン分泌の減少を引き起こし、さらにインスリン感受性の減少を引き起こす。その結果、血中グルコース濃度が増加し、糖尿病が引き起こされ、糖尿病は自己増悪する。慢性の高血糖症は、より高いタンパク質の糖化、細胞アポトーシスおよび増加した酸化ストレスをもたらすことが示されており；循環器疾患、脳卒中、腎障害、網膜症（視力障害または失明を引き起こす）、神経障害、高血圧、脂質異常症、早期のアテローム性動脈硬化症、糖尿病性足部潰瘍および肥満症等の合併症を引き起こす。従って、ある人が糖尿病を患っている場合、血糖値を調節することが重要となる。２型糖尿病患者における血漿グルコースの正常化は、インスリンの作用を改善し、疾患の進行期におけるβ細胞の不全および糖尿病合併症の発生を相殺し得る。
【０００６】
糖尿病は基本的に、食事療法および運動療法によって治療される。しかしながら、これらの療法によって十分な軽減が得られない場合、薬が一緒に処方される。現在使用されている種々の抗糖尿病薬としては、ビグアナイド剤（肝臓におけるグルコース生産を減少させ、インスリンへの感受性を増加させる）、スルホニルウレア剤およびメグリチニド（インスリン生産を刺激する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（デンプンの吸収およびグルコース生産をゆっくりにさせる）ならびにチアゾリジンジオン（インスリン感受性を増加させる）が挙げられる。これらの療法は、種々の副作用を有する：ビグアナイド剤は乳酸アシドーシスを起こし、スルホニルウレア化合物は顕著な低血糖を起こし、α−グルコシダーゼ阻害剤は腹部膨満および下痢を起こし、チアゾリジンジオンは浮腫および体重増加を起こす。近年導入された一連の療法としては、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤が挙げられ、これは糖尿病、特に２型糖尿病、の治療において有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、インクレチングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）の不活性化の減少を引き起こし、従って、グルコース依存性の様式で、膵臓によるインスリン生産の増加を引き起こす。議論されたこれらの全ての療法は、インスリン依存性の機構を有する。
【０００７】
血糖値を低下させるインスリン非依存性の手段を提供する別の機構は、ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害である。健康な個体においては、腎臓において濾過されるほぼ９９％の血漿グルコースが再吸収され、従って、濾過された全グルコースのわずか１％未満が尿中へ排泄される。２種類のＳＧＬＴ、ＳＧＬＴ−１およびＳＧＬＴ−２、は、腎臓が、濾過されたグルコースを回収することを可能とする。ＳＧＬＴ−１は、腸（小腸上皮）、心臓、および腎臓（腎近位尿細管のＳ３セグメント）において発現する低容量、高親和性の輸送体であり、一方でＳＧＬＴ−２（１４個の膜貫通セグメントを含有する６７２アミノ酸のタンパク質）は、腎臓の近位尿細管のＳ１セグメントに主に位置する、低親和性で、高容量のグルコース輸送体である。ＳＧＬＴ−２は、グルコース再吸収のおよそ９０％を促進し、血糖値が増加するのに比例して、グルコース濾過の速度が増加する。ＳＧＬＴ−２の阻害は、高選択的であるべきで、これは、非選択的な阻害は、重篤な、時には致命的な下痢症、脱水症、末梢性インスリン抵抗性、中枢神経系における低血糖および腸管における損なわれたグルコース取込み等の合併症を引き起こすからである。
【０００８】
機能的なＳＧＬＴ−２遺伝子を欠くヒトは、糖代謝への有害作用のない大量のグルコース排出を呈する以外は、正常な人生を生きるようである。しかしながら、ＳＧＬＴ−１遺伝子突然変異を持つヒトは、グルコースまたはガラクトースを、腸壁を通して正常に輸送することができず、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群として知られる状態をもたらす。
【０００９】
それゆえに、グルコースの腎排泄を引き起こすＳＧＬＴ−２の競合阻害は、糖尿病に伴う高血糖を正常化するための、魅力的なアプローチとなる。より低い血糖値は、タンパク質糖化速度の低下、肝臓および末梢組織におけるインスリン感受性の改善、ならびに改善された細胞機能を次々に引き起こすであろう。肝臓のインスリン抵抗性における進行性の低下の結果、２型糖尿病に特徴的な、上昇した肝臓でのグルコース生産が、徐々に正常値に下がることが期待されるだろう。さらに、グルコースの排出は、全体的なカロリー負荷を低下させ、体重減少を引き起こし得る。ＳＧＬＴ−２阻害機構に伴う低血糖のリスクは低く、これは、グルコースへの正常な対抗制御的な機構との干渉がないためである。
【００１０】
初めて公知となった非選択的ＳＧＬＴ−２阻害剤は、天然物のフロリジン（グルコース，１−［２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン）であった。引き続き、いくつかの他の合成類似体が、フロリジンの構造に基づいて得られた。選択的ＳＧＬＴ−２阻害剤を達成するための、骨格の最適化は、いくつかの相当に異なる骨格の発見につながった。
【００１１】
Ｃ−グリコシド誘導体は、例えば、ＰＣＴ国際公開公報である特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９、米国特許である特許文献３０、特許文献３１および特許文献３２ならびに日本国特許出願である特許文献３３中に開示されている。
【００１２】
以下に示される化合物は、ヒトにおける臨床試験の高度な段階に到達しているＳＧＬＴ−２阻害剤達である：式Ａを持つブリストル・マイヤーズスクイブの「ダパグリフロジン」、式Ｂを持つ田辺三菱製薬およびジョンソン・エンド・ジョンソンの「カナグリフロジン」、式Ｃを持つレキシコン（Ｌｅｘｉｃｏｎ）の「Ｌｘ−４２１１」、式Ｄを持つベーリンガーインゲルハイムおよびイーライリリーの「エンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｅを持つロシュおよび中外製薬の「トフォグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｆを持つ大正製薬の「ルセオグルフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｇを持つファイザーの「エルツグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」ならびに式Ｈを持つアステラス製薬および寿製薬の「イプラグリフロジン」。
【００１３】
【化１】
2014530186.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３１１８号
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５２６５号
【特許文献３】国際公開第２００６／００８０３８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０３４４８９号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３７５３７号
【特許文献６】国際公開第２００６／０１０５５７号
【特許文献７】国際公開第２００６／０８９８７２号
【特許文献８】国際公開第２００６／００２９１２号
【特許文献９】国際公開第２００６／０５４６２９号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０６４０３３号
【特許文献１１】国際公開第２００７／１３６１１６号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０００４４５号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０９３６１０号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０６９３２７号
【特許文献１５】国際公開第２００８／０２００１１号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０１３３２１号
【特許文献１７】国際公開第２００８／０１３２７７号
【特許文献１８】国際公開第２００８／０４２６８８号
【特許文献１９】国際公開第２００８／１２２０１４号
【特許文献２０】国際公開第２００８／１１６１９５号
【特許文献２１】国際公開第２００８／０４２６８８号
【特許文献２２】国際公開第２００９／０２６５３７号
【特許文献２３】国際公開第２０１０／１４７４３０号
【特許文献２４】国際公開第２０１０／０９５７６８号
【特許文献２５】国際公開第２０１０／０２３５９４号
【特許文献２６】国際公開第２０１０／０２２３１３号
【特許文献２７】国際公開第２０１１／０５１８６４号
【特許文献２８】国際公開第２０１１／０４８１４８号
【特許文献２９】国際公開第２０１２／０１９４９６号
【特許文献３０】米国特許第６５１５１１７号明細書
【特許文献３１】米国特許第６９３６５９０号明細書
【特許文献３２】米国特許第７２０２３５０号明細書
【特許文献３３】特開２００４−３５９６３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ヒトにおける臨床試験の高度な段階にある多くのこれらの分子にも関わらず、ＳＧＬＴ−２阻害剤として市場で入手可能な薬物は、まだ存在しない。治験段階に入った潜在的な候補のうち、多くは需要を満たすことができないことが強調されて、中止されてきた。従って、有利な力価、安定性、選択性、よりよい半減期、および／またはより良い薬力学的な性質を有し得る、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用な骨格をもっとスクリーニングする進行中の必要性がある。この点に関して、新規の種類のＳＧＬＴ−２阻害剤が、本明細書中に提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
本発明は、特許請求の範囲に定義され、式Ｉの新規化合物；それらの薬学的に許容しうる誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
【００１７】
【化２】
2014530186.tif 000004
【００１８】
（式中、
‘- - -’は単結合または結合なしである；
【００１９】
環Ａは単環式または複合環式のＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリル環を表す
【００２０】
環Ｂは単環式または複合環式のＣ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは３〜１４員のヘテロシクリル環を表す；
【００２１】
Ｕ、ＶおよびＷは、Ｕ、ＶおよびＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９であるという条件でそれぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２２】
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂまたは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−ｌ０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２４】
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２５】
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａまたは−ＳＲａを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２６】
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１０または単結合を表す；
【００２７】
Ｇは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル３〜１４員のヘテロシクリルまたは５〜１０員のヘテロアリールを表し、これらのそれぞれは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよく、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択される置換基で、任意の利用可能な位置において随意に置換されてもよい；
【００２８】
Ｅが単結合または窒素原子であるとき、ＥおよびＲ６は、相互に結合して、飽和または不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、１または２以上のＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基でさらに置換されてもよい；
【００２９】
ＧおよびＲ６は、相互に結合して、飽和または不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリル環を形成することができ、さらに、これらは、１または２以上のＣ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたは５〜１０員のヘテロアリール環に縮合してもよい。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基でさらに置換されてもよい；
【００３０】
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨまたはＯＲ９を表す；
【００３１】
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａまたは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表す；
【００３２】
あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、１または２以上のメチレン基またはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３３】
あるいは、
Ｒ８およびＺは、相互に結合して、飽和または不飽和の環を形成することができ、これらでは、１または２以上のメチレン基またはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３４】
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂまたは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−ｌ２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記Ｃ１−ｌ２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３５】
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＳＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂまたは−ＣＳＮＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２から選択される置換基で置換されてもよく、さらにここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３６】
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂまたは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３７】
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表し、ここで、前記Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリルおよび５〜１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
【００３８】
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）または−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表す；
【００３９】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３〜１４員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され、これらのそれぞれは、Ｒ１３から選択される置換基で置換されてもよい；
【００４０】
あるいは、
ＲａおよびＲｂは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、１または２以上のメチレン基またはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
【００４１】
あるいは、
ＲｂおよびＲｃは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、１または２以上のメチレン基またはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
【００４２】
あるいは、
ＲｃおよびＲｄは、同じ原子に結合するとき、相互に結合して、単環式または複合環式の環を形成することができ、これらでは、１または２以上のメチレン基またはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａまたはオキソで置換することができる。このようにして形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で置換されてもよい；
【００４３】
ｎは、１、２、３、４または５を表す。）
【００４４】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の製造のプロセスを提供する。
【００４５】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルと組み合わせて含有する、医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明の別の態様は、予防、改善および／または治療を必要とする対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
【００４７】
本発明のさらに別の態様は、ＳＧＬＴ−２の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物の使用である。
【００４８】
発明のまだ別の態様は、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する、疾患／障害の予防、改善および／または治療のための、本発明の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物を含む組成物、の使用方法を提供することであり、方法は、式Ｉの化合物または薬学的に有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、予防、改善および／または治療を必要とする対象に投与することを含む。
【００４９】
本発明のさらなる態様は、予防、改善および／または治療を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび活性代謝産物を包含する。
【００５１】
発明の他の態様は、以下に続く説明中に記述され、部分的には説明から明らかになるか、または発明の実施によって学ばれ得るだろう。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明は、式Ｉの新規化合物；それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物に関する。
【００５３】
【化３】
2014530186.tif 000005
【００５４】
（式中、
‘- - -’は単結合であるかもしくは存在せず；
【００５５】
環Ａは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールまたは３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
【００５６】
環Ｂは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリールまたは３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
【００５７】
Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ただし、Ｕ、ＶおよびＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９を表わし；
【００５８】
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニルおよびＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００５９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６０】
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルもしくは５−１０員のヘテロアリールを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６１】
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６２】
Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ１０もしくは単結合を表わし；
【００６３】
Ｇは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルもしくは５−１０員のヘテロアリールを表わし；その各々は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６４】
Ｅが単結合もしくは窒素である場合、ＥおよびＲ６は、一緒になって飽和もしくは不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたは３−１０員のヘテロシクリル環を形成し得、それはさらに、1つ以上のＣ３−１０シクロアルキル、３−１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールもしくは５−１０員のヘテロアリール環と縮合していてもよい。そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で、さらに置換されていてもよく；
【００６５】
ＧおよびＲ６は、一緒になって飽和もしくは不飽和のＣ３−１０シクロアルキルまたは３−１０員のヘテロシクリル環を形成し得、それはさらに、1つ以上のＣ３−１０シクロアルキル、３−１０員のヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールもしくは５−１０員のヘテロアリール環と縮合していてもよい。そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される置換基で、さらに置換されていてもよく；
【００６６】
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくは−ＯＲ９を表わし；
【００６７】
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａ、もしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表わし;
【００６８】
または
Ｒ７およびＲ８は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００６９】
または、
Ｒ８およびＺは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７０】
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表わし；ここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７１】
Ｒ１０は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）Ｒａ、−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＳＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂもしくは−ＣＳＮＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７２】
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７３】
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリルおよび５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１３から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７４】
Ｒ１３は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；
【００７５】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され；その各々は、Ｒ１３から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７６】
または
ＲａおよびＲｂは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７７】
または
ＲｂおよびＲｃは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７８】
または
ＲｃおよびＲｄは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
【００７９】
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表わす。）
【００８０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００８１】
【化４】
2014530186.tif 000006
【００８２】
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｅ、Ｇ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書中に定義された通りである。）
【００８３】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００８４】
【化５】
2014530186.tif 000007
【００８５】
（式中、
Ｚ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＥおよびＧは、本明細書中に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｈ、ＣＮ、シクロプロピルまたはエチニルである。）
【００８６】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａまたは−ＯＲａから選択されることが好ましい。
【００８７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ５が好ましくは、−Ｈ、ＯＨまたはＣ１−１２アルキルを表わす化合物を提供する。
【００８８】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲａＲｂまたはＣ６−１０アリールを表わすことが好ましい。
【００８９】
本発明の化合物のさらに別の実施態様において、
ｉ．      Ｒ７およびＲ８は一緒になって飽和環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基は、Ｏで置換されていてもよく；ここで、そのように形成された環は、非置換であるかもしくはＲ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において置換されており；または
ｉｉ．    Ｒ７はＨであり、かつＲ８はＨであり；または
ｉｉｉ．  Ｒ７は−ＯＣＨ３でありかつＲ８はＨである；
ｉｖ．
ことが好ましい。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉｃの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００９１】
【化６】
2014530186.tif 000008
【００９２】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、本明細書中に定義された通りである。）
【００９３】
本発明のなお別の実施態様は、式Ｉｄの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００９４】
【化７】
2014530186.tif 000009
【００９５】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、本明細書中に定義された通りである。）
【００９６】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉｅの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【００９７】
【化８】
2014530186.tif 000010
【００９８】
（式中、
Ｒ５、Ｒ６、ＥおよびＧは、本明細書中に定義された通りである。）
【００９９】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｇは、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたはアリールであることが好ましい。
【０１００】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｅは、Ｏまたは単結合であることが好ましい。
【０１０１】
本発明の化合物の別の実施態様において、ＧおよびＲ６は一緒になって、飽和もしくは不飽和のＣ３−１０シクロアルキル環を形成し得る。
【０１０２】
定義
本発明の化合物の上記説明に関連して、以下の定義が適用される。
【０１０３】
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖をいう。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１０４】
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ−プロペニル、１−ブテニル、および２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１０５】
本明細書中に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」は、他に定義によって制限されない限り、単環式環または多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（例えば、縮合系もしくはスピロ系）を有する３〜２０炭素原子からなる環状アルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロオクチル等）、または多環構造（例えば、アダマンチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、またはアリール基もしくは別のシクロアルキル基が縮合している環状アルキル基（例えば、インダン等）が挙げられる。シクロアルキル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は随意に、１つ以上の不飽和結合を含有していてもよい。
【０１０７】
本明細書中の用語「アリール」は、１つ以上の適切な置換基で随意に置換された、例えば、フェニルまたはナフチル環等の、６〜１０員の単環式芳香族基をいう。アリール基は、１つもしくは２つのシクロアルキル基または他のアリール基と随意に縮合して、多環式環系を生じていてもよい。縮合基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【０１０８】
用語「ヘテロアリール」は、他に特定されていない限り、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから独立して選択される１〜５つのヘテロ原子を含有する、５〜１０員の芳香族単環式構造をいう。「ヘテロアリール」はまた、二環式または三環式環（ここで、上に定義されたヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環および別の単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの環と縮合している）を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、およびテトラヒドロキノリン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基はさらに、１つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。別の基へのヘテロアリール基の付着点は、炭素またはヘテロ原子を通してであり得る。
【０１０９】
用語「ヘテロシクリル」は、他に特定されていない限り、完全にもしくは部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰから独立して選択される１〜５つのヘテロ原子を持つ、非芳香族の３〜１４員の単環式シクロアルキル基をいう。「ヘテロシクリル」はまた、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの環に、ヘテロシクリル環が縮合している、二環または三環式環を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニルまたはピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の基へのヘテロシクリル基の付着点は、炭素またはヘテロ原子を通してであり得る。
【０１１０】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩをいう。
【０１１１】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【０１１２】
用語「オキソ」は、＞Ｃ＝Ｏとして表わされるカルボニル基をいう。
【０１１３】
上の定義の全てにおいて、窒素、硫黄およびリンヘテロ原子は、許容されるところで、随意に四級化されているかまたは酸化されていてもよい。
【０１１４】
適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、およびＣＨ（＝ＮＣＮ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
用語「保護基」または「ＰＧ」は、保護部位における望ましくない副反応を防ぐために、修飾された形態にある基をいう。用語、保護基は、他に特定されていない限り、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基等の基と一緒に使用され得、そのような基の例は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」第３版、ワイリー、ニューヨーク中に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基またはヒドロキシル保護基の化学種は、誘導体化された部分が、続く反応の条件で安定であり、かつ分子の残りを分裂させることなく除去できる限り、重要ではない。適切なヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｎｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、およびｔ−ブチル等である。
【０１１６】
「対象」としては、ヒト、非ヒトほ乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、およびヒツジ等）または非ほ乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【０１１７】
用語「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合に、疾患に対するそのような治療の効果をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、他の要素の中でも特に、化合物、治療される対象の疾患およびその重症度、体重、健康状態および応答性に依存して、変動するであろう。
【０１１８】
「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容可能な塩」はまた、本発明の任意の化合物の塩の形態（特に、塩が、化合物の遊離型または化合物の異なる塩型と比較して、改善された薬物動態特性をその化合物に与える場合）で利用される本発明の任意の化合物を包含する。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」およびそれらの文法的なバリエーションは、述べられた特徴、整数、工程もしくは構成要素またはそれらの集団の存在を特定しているものとして受け取られるべきであるが、１つ以上の他の特徴、整数、工程、構成要素またはそれらの集団の存在または追加を妨げるものではない。
【０１２０】
本発明の化合物には、不斉中心が存在し得る。式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、それによって光学異性を示し得る。エナンチオマー、ジアステレオマー、およびエピマーを含む全てのそのような異性体が、この発明の範囲内に含まれる。さらに、発明は、単一異性体（Ｒおよび／またはＳ）ならびにラセミ体を含む混合物としてのそのような化合物を含む。望ましい場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように、分離され得る。分離は、例えば、鏡像異性的に純粋な化合物へ、化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて標準的な方法（分別晶出またはクロマトグラフィー等）によって個別のジアステレオマーを分離する等の、当技術分野において周知の方法によって実行され得る。特定の立体化学の出発物質は、市販されていてもよく、または本明細書中に記載されている方法によって作られて、当技術分野において周知の技術によって分離されてもよい。これらのジアステレオマーの個別の合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野において公知の適当な修飾によって、達成され得る。
【０１２１】
式Ｉの一定の化合物はまた、互変異性体として存在し得、それらは、１つ以上の二重結合シフトを伴う、異なる水素の付着点を有する。これらの互変異性体（別々にまたは混合物としてのいずれかで）もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
【０１２２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の幾何異性体およびそれらの混合物も包含する。幾何異性体は、ＥまたはＺ；シンまたはアンチの立体配置で存在し得る。これらの幾何異性体（別々にまたは混合物としてのいずれかで）もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
【０１２３】
式Ｉの一定の化合物はまた、多形として存在し得る。この発明の一部を形成する、一般式Ｉの化合物の種々の「多形」は、異なる条件下で式Ｉの化合物を結晶化させることによって調製され得る。例えば、再結晶化のために通常使用される異なる溶媒またはそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；非常に速い冷却から非常にゆっくりとした冷却の範囲にわたる、結晶化の間の種々の冷却様式、化合物を加熱または融解させ、続いて、徐々にまたは速く冷却すること、によってもまた、多形を得られ得る。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって、決定され得る。
【０１２４】
本発明の特に有用な例としては、表１から選択される化合物（それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含む）が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２５】
【表１】
2014530186.tif 000011
【０１２６】
【表２】
2014530186.tif 000012
【０１２７】
【表３】
2014530186.tif 000013
【０１２８】
本発明の化合物は、スキーム番号１〜１０において示されているような、以下の反応順序によって調製され得る。開示された化合物はまた、当技術分野において公知であり、熟練した有機化学者に熟知された技術によって調製され得る。全ての出発物質は、市販されているか、または有機化学の分野における当業者にとって周知であろう手法によって調製され得る。
【０１２９】
「Ｌｇ」は、適当な脱離基を表示するために使用され、それ故に用いられる正確な反応条件に依存して、その性質は変動し得る。いくつかの典型的な脱離基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシラート、メシラート、およびトリフラート等であり得るが、これらは限定的であると解釈されるべきではなく、それは、多くの他の脱離基もまた、当業者に周知であるからである。
【０１３０】
【化９】
2014530186.tif 000014
【０１３１】
式Ｉの化合物は、スキーム１において示されるように、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、およびＮＥｔ３等）の存在下で、メタノール、エタノール、ピリジン、トルエン、ベンゼンまたはそれらの組合せから選択されるが、これらに限定されない溶媒中、随意にＮａＯＡｃまたはＺｎＯの存在下で、式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物またはそれらの塩で処理することによって、式ＩＩの化合物から調製され得る。
【０１３２】
【化１０】
2014530186.tif 000015
【０１３３】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム１’において記載されている２工程の手法において、式ＩＩ’の化合物から調製され得る。式ＩＩ’の化合物（式中、Ｕ、Ｖおよび／またはＷは、例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリル、Ｏ−ｐ−メトキシベンジルおよびＯ−シリル等であるが、これらに限定されない適切に保護されたヒドロキシル基を表わす）、上に記載されたオキシム形成の工程、続いて適切な脱保護工程によって、式Ｉの化合物が得られ得る。式Ｉ’の化合物（新規中間体）の保護基の性質に依存して、脱保護の方法は、当業者によって選ばれ得る。そのような脱保護の方法としては、水酸化アルカリ、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、ＴＭＳＩ、ＢＣｌ３、ｐＴＳＡ、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＢＡＦ、ＨＦ、ＤＤＱ、ＣＡＮ、ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４およびＰｄ（ＰＰｈ３）４での処理が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
【化１１】
2014530186.tif 000016
【０１３５】
市販されていない、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２ＯＲ５）は、スキーム２に従って調製され得る。Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのアルキル化は、Ｒ５−Ｘ（式中、Ｘはハロゲンまたは例えばメシラートもしくはトシラート等であるが、これらに限定されない脱離基である。）を、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ＬＤＡ、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、およびＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトンまたはそれらの組合せであるが、これらに限定されない適切な溶媒中で使用することによってなされ得る。これらの種類の変換は、米国特許番号第５１２０８４９号およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ，２００３，５１，１３８−１５１において記載されているような方法によって行われ得る。アルキル化ヒドロキシフタルイミド中間体は、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノール等であるが、これらに限定されない適切な溶媒の存在下で、ヒドラジン水和物、および２−アミノエタノール等の試薬で処理することによって、式ＩＩＩの化合物へと転換され得る。
【０１３６】
【化１２】
2014530186.tif 000017
【０１３７】
式ＩＩの化合物（式中、ＥはＯ、ＳまたはＮＲ１０である。）は、スキーム３に従って、式ＩＶの化合物から開始して合成され得る。式ＩＶの化合物（式中、Ｅ’はＯＨ、ＳＨまたはＮＨＲ１０である。）は、当業者にとって周知の適切な条件下で、式Ｖの化合物で処理されて、式ＩＩの化合物が得られ得る。そのような条件としては、随意にテトラアルキルアンモニウム塩等の相間移動触媒の存在下、例えば、ＤＭＦ、アセトン、ＤＣＭ、水等またはそれらの組合せである適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨから選択される塩基を使用することが挙げられるがこれらに限定されない。式Ｖの化合物におけるＲ６ａの性質に依存して、式ＩＩの化合物の形成は、１工程または３工程の手法であり得る。３工程の手法は、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物のカップリングに続いて、保護基の除去、および得られたヒドロキシル部分の酸化を含む。脱保護および酸化反応の条件は、当業者によって選択され得る。
【０１３８】
【化１３】
2014530186.tif 000018
【０１３９】
Ｅが単結合である式ＩＩの化合物は、スキーム４に従って、調製され得る。式ＶＩの化合物のヒドロキシ基は、例えば、通常ＤＣＭ、ＴＨＦ、およびＡＣＮ等の適切な溶媒中、例えば、ピリジン、ＮＥｔ３等であるがこれらに限定されない塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理することによって、トリフルオロメタンスルホン酸等であるがこれらに限定されない脱離基へと転換されて、式ＶＩＩの化合物が得られ得る。式ＶＩＩＩの化合物は、ヘックカップリング条件または薗頭カップリング条件下で、式ＶＩＩの化合物を、
【化１４】
2014530186.tif 000019
とカップリングさせることによって調製され得る。アルキン基を含有する式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ６ｂはＴＭＳであるか、またはＲ６の低級ホモログである。）は、位置選択的に水和されて、式ＩＩの化合物が形成され得る。あるいは、アルキン基またはアルケン基を含有する式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ６ｂは−（ＣＮ２）ｎＯＰＧである。）は、還元、脱保護、酸化、アルキル化および酸化を含む一連の反応の後に、式ＩＩの化合物へと転換され得る。正確な反応条件は、当業者によって選択され得る。
【０１４０】
式ＶＩの化合物（式中、Ｒ８およびＲ７はＨであり、‘- - -’は存在しない）は、国際公開第２０１１／０７０５９２号中に記載された手法に従って、調製され得る。
【０１４１】
【化１５】
2014530186.tif 000020
【０１４２】
式ＩＶの化合物（式中、Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレンおよび酸素である。）は、スキーム５に提供される工程に従って調製され得る。式ＩＸおよび式Ｘの化合物は、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に提供される手法に従って、調製され得る。式ＩＸの化合物は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、Ｌｉ、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ等であるがこれらに限定されない試薬で金属化され得る。得られた金属化化学種は、−１００〜５０℃にわたる温度で、式Ｘの化合物で処理され得る。この工程に続く、例えば、メタノールの存在下でのメタンスルホン酸での処理であるがこれに限定されないアセタール形成反応で、式ＸＩの化合物が得られる。式ＸＩの化合物は、例えば、例えばＴＨＦ、ＤＣＭまたはＡＣＮ等の適切な溶媒中、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、イミダゾールまたはピリジン等であるが、これらに限定されない塩基の存在下、ＴＭＳＣｌを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をＴＭＳで保護することによって、式ＸＩＩの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、およびＡＣＮ等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＦ、ＫＦ−クラウンエーテルの組合せ、ＮＢＳ、ＳｉＦ４、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＳＯ３ＳｉＭｅ３または酸性水溶液であるが、これらに限定されないシリル脱保護剤で処理されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。このように得られた式ＸＩＩの化合物は、ＤＭＳＯ、およびＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、式ＸＩＩＩの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ａｃ２Ｏ、塩化オキサリル、ＤＣＣ、ＳＯ３．Ｐｙであるが、これらに限定されない。あるいは、式ＸＩＩの化合物は、ＴＰＡＰ、ＴＰＡＰおよびＮＭＯ、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯおよびＮａＯＣｌ、ＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４、ＣｒＯ３．Ｐｙ、ＰＣＣ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、Ｏ−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、式ＸＩＩＩの化合物へと酸化され得る。式ＸＩＩＩの化合物は、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを使用することによって、式ＸＩＶの化合物へと転換され得る。
【０１４３】
あるいは、式ＸＩの化合物の一級ヒドロキシル基は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３、等の適切な塩基と組み合わせて、随意にＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンスルホニルクロリドまたはヨウ素での処理によって、トシラート、メシラートまたはヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジンまたはコリジン中で、６０〜１８０℃にわたる温度で加熱して、式ＸＩＩＩのアルデヒドが得られる。このアルデヒドは、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで処理されて、式ＸＩＶの化合物が供給され得る。式ＸＩＶの化合物は、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨまたは酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ならびにｐＴＳＡ、ＨＣｌおよびＨ２ＳＯ４等で含浸させたシリカゲル等の適切な酸で処理されて、式ＸＶの化合物が供給され得る。このように得られた式ＸＶの二環式化合物は、当業者に周知の条件を使用することによって、アセチルまたはベンジル基で保護されて、式ＸＶＩの化合物が得られ得る。そのような条件としては、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトンまたはそれらの組合せである適切な溶媒中での、無水酢酸、塩化アセチル、臭化ベンジル、塩化ベンジルでの処理が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
式ＸＶＩの化合物は、当業者に公知の方法によるＰＧ１の選択的脱保護によって、式ＩＶの化合物へと転換され得る。これらの脱保護の方法としては、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、およびメタノール等またはそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、およびＨＩ等の酸での処理が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式ＸＶＩの化合物は、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはピリジン等の溶媒中、ＴＢＡＦまたはフッ化水素等であるがこれらに限定されない試薬が関与する脱保護反応によって、式ＩＶの化合物へと転換され得る。適切な溶媒中での、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮまたはＯｓＯ４、ＮａＩＯ４およびＮＭＯの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的方法もまた、式ＩＶの化合物を得るために用いられ得る。この選択的脱保護のための別の方法は、ＴＨＦ、メタノールまたはＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応であり得る。
【０１４５】
【化１６】
2014530186.tif 000021
【０１４６】
また、（式ＸＩＸにおいて描写されている）式ＩＩの化合物（式中、Ｅは結合であり、Ｇはアルキル基である。）は、スキーム６に従って合成され得る。式ＸＶＩＩの化合物（国際公開第２０１１／０７０５９２号中に記載される手法に従って、調製された）は、ＯＰＧを脱保護し、続いて遊離ヒドロキシル基の酸化によって、式ＸＶＩＩＩの化合物へと転換され得る。脱保護は、当業者に公知の方法によって行われ得る。そのような脱保護の方法としては、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、およびメタノール等またはそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、ｐＴＳＡ，トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、およびＨＩ等の酸での処理が挙げられるが、これらに限定されない。他の試薬としては、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはピリジン等の溶媒中での、ＴＢＡＦまたはフッ化水素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な溶媒中での、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮまたはＯｓＯ４、ＮａＩＯ４およびＮＭＯの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護もまた、用いられ得る。あるいは、ＴＨＦ、メタノールまたはＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下での、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、脱保護が達成され得る。得られた遊離ヒドロキシル基の酸化は、ＤＭＳＯ、およびＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、達成され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ａｃ２Ｏ、塩化オキサリル、ＤＣＣ、ＳＯ３．Ｐｙであるが、これらに限定されない。あるいは、酸化は、ＴＰＡＰ、ＴＰＡＰおよびＮＭＯ、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯおよびＮａＯＣｌ、ＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４、ＣｒＯ３．Ｐｙ、ＰＣＣ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、Ｏ−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、行われ得る。式ＸＶＩＩＩの化合物は、スキーム１’において記載されているように、式ＩＩＩの化合物で処理することによって、式Ｉの化合物へと直接転換され得る。
【０１４７】
あるいは、Ｒ６≠Ｈである式ＸＩＸの化合物は、適切な有機金属試薬を使用するアルキル化反応、続いて二級ヒドロキシル基の酸化によって、式ＸＶＩＩＩの化合物から得られ得る。
【０１４８】
【化１７】
2014530186.tif 000022
【０１４９】
スキーム７に従った、式ＩＩの化合物（式中、ＱはＥ−Ｇ−ＣＯＲ６である。）の合成のための別の方法は、式ＸＸＩの化合物を、式ＸＸの化合物（式中、Ｌは、ハロゲン、トリフラートまたはリン酸等であるが、これらに限定されない基を表わし、Ｙは、ホウ素、スズ、亜鉛、マグネシウム、またはシリコンの適切に置換された誘導体を表わす）とカップリングさせることを含む。カップリング反応は、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、鉄もしくは金等であるが、これらに限定されない金属またはその誘導体の存在下で行われ得る。
【０１５０】
式ＸＸＩまたはＩＩ’の化合物において、Ｑは、当業者に周知の標準的な脱保護の条件によって、ＯＰＧからＯＨへと相互変換され得る。さらに、ＱがＯＨである場合、Ｑは、スキーム３に記載の順序に従って、Ｅ−Ｇ−ＣＯＲ６へと転換され得る。
【０１５１】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、スキーム８に従って、式Ｘの化合物および式ＸＸＩＩの化合物から調製され得る。式ＸＸＩＩの化合物（ＰＣＴ出願である国際公開第２００８／０３４８５９号中に示される手法によって調製され得る）は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテルまたはそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、Ｌｉ、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ等であるがこれらに限定されない試薬で処理されることによって、金属化され得る。得られた金属化化学種は、−１００〜５０℃にわたる温度で、式Ｘの化合物（米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示される手法に従って調製され得る）で処理され得る。メタノールの存在下での、得られた中間体のメタンスルホン酸でのその場での処理は、式ＸＸＩＩＩの化合物をもたらし得る。
【０１５２】
式ＸＸＩＩＩの化合物の遊離ヒドロキシル基は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮまたはそれらの組合せであるがこれらに限定されない適切な溶媒中、無水酢酸または塩化アセチルで処理することによってアセチル基で保護されて、式ＸＸＩＶの化合物が得られ得る。このように得られた式ＸＸＩＶの化合物は、アセトニトリル、ＤＣＭ、およびＴＨＦ等の適切な溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラート、ＡｌＣｌ３、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と組み合わせて、例えば、トリエチルシランまたはトリイソプロピルシラン等であるがこれらに限定されない試薬で処理することによって、式ＸＸＶの化合物へと転換され得る。
【０１５３】
式ＸＸＶの化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム、および酢酸等の適切な溶媒中、例えば、ＨＢｒ、ＨＩ、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３であるがこれらに限定されない酸での処理に際し、式ＸＸＶＩの化合物を供給し得る。あるいは、式ＸＸＶの化合物は、ＯＰＧ２の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式ＸＸＶＩの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮまたはＯｓＯ４、ＮａＩＯ４およびＮＭＯの組合せが挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、ＴＨＦ、メタノールまたはＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、およびＡＣＮ等の適切な溶媒中で、随意に例えば、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは（ＯＥｔ）２ＰＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３の組合せで処理することによって、トリフラート、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＸＸＶＩの化合物が供給され得る。
【０１５４】
【化１８】
2014530186.tif 000023
【０１５５】
式ＸＸＸＩＩの化合物（式中、Ｒ８およびＲ７はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレンおよび酸素である。）は、スキーム９に従って、式ＸＸＩＩＩの化合物から調製され得る。式ＸＸＩＩＩの化合物は、例えばＴＨＦ、ＤＣＭまたはＡＣＮ等の適切な溶媒中、ＮＭＭ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、イミダゾールまたはピリジン等であるが、これらに限定されない塩基の存在下、ＴＭＳＣｌを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をＴＭＳで保護することによって、式ＸＸＶＩＩの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、およびＡＣＮ等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＦ、ＫＦ−クラウンエーテルの組合せ、ＮＢＳ、ＳｉＦ４、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＳＯ３ＳｉＭｅ３または酸性水溶液であるが、これらに限定されないシリル脱保護剤で処理されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。このように得られた式ＸＸＶＩＩの化合物は、ＤＭＳＯ、およびＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡまたはコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組み合わせて、種々の試薬を使用することによって、式ＸＸＶＩＩＩの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬は例えば、Ａｃ２Ｏ、塩化オキサリル、ＤＣＣ、ＳＯ３．Ｐｙであるが、これらに限定されない。
【０１５６】
あるいは、式ＸＸＶＩＩの化合物は、ＴＰＡＰ、ＴＰＡＰおよびＮＭＯ、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯおよびＮａＯＣｌ、ＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４、ＣｒＯ３．Ｐｙ、ＰＣＣ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、Ｏ−ヨードキシ安息香酸、およびオキソン等を使用することによって、式ＸＸＶＩＩＩの化合物へと酸化され得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドを使用することによって、式ＸＸＩＸの化合物へと転換され得る。あるいは、式ＸＸＩＩＩの化合物は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３、等の適切な塩基と組み合わせて、随意にＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンスルホニルクロリドまたはヨウ素での処理によって、一級ヒドロキシル基を、トシラート、メシラートまたはヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと選択的に転換させることによって、式ＸＸＩＸの化合物へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジンまたはコリジン中で、６０〜１８０℃にわたる温度で加熱して、アルデヒド中間体が得られる。このアルデヒドは、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３またはリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦまたはそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドで処理されて、式ＸＸＩＸの化合物が供給され得る。
【０１５７】
【化１９】
2014530186.tif 000024
【０１５８】
式ＸＸＩＸの化合物は、例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥまたは酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、およびＨ２ＳＯ４等の適切な酸で処理されて、式ＸＸＸの化合物を供給し得る。式ＸＸＸの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトンまたはそれらの組合せである適切な溶媒中、無水酢酸または塩化アセチルを使用することによってアセチル基で保護されて、式ＸＸＸＩの化合物が供給され得る。式ＸＸＸＩの化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム、および酢酸等の適切な溶媒中、例えば、ＨＢｒ、ＨＩ、ＢＢｒ３またはＡｌＣｌ３であるがこれらに限定されない酸での処理に際し、式ＸＸＸＩＩの化合物を供給し得る。あるいは、式ＸＸＸＩの化合物は、ＯＰＧ２の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式ＸＸＸＩＩの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮまたはＯｓＯ４、ＮａＩＯ４およびＮＭＯの組合せが挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、ＴＨＦ、メタノールまたはＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基または１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、およびＡＣＮ等の適切な溶媒中で、随意に例えば、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニルまたは（ＯＥｔ）２ＰＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２またはＣＢｒ４／ＰＰｈ３の組合せで処理することによって、トリフラート、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＸＸＸＩＩの化合物が供給され得る。
【０１５９】
【化２０】
2014530186.tif 000025
【０１６０】
式ＸＸＩの化合物は、スキーム１０に従って調製され得る。式ＸＸＸＩＩＩの化合物（式中、Ｘはハロゲンである。）は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ２等の触媒の存在下、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃまたはリン酸緩衝液の存在下、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＣＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中で、ビス−ピナコラトジボラン（ｂｉｓ−ｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）と反応させて、式ＸＸＩの化合物が得られ得る。
【０１６１】
本明細書中で使用される場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容可能な塩もまた含み、かつ遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩への前駆体として使用される場合または他の合成操作においては薬学的に許容可能ではない塩もまた含むことを意味することが理解される。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製され得、または塩基付加塩もしくは酸付加塩を作ることによって、別々に調製され得る。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基型を、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ベシル酸、ブチル酸、カンファースルホン酸、グルコン酸（ｄｉｆｌｕｃｏｎａｔｅ）、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ギ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ニコチン酸、オキサル酸、ピクリン酸、ピバル酸、コハク酸、酒石酸、トリクロロ酢酸（ｔｉｒｃｈｌｏｒａｃｅｔａｔ）、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、等を含むが、これらに限定されない適切な酸と反応させることによって調製され得る。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸型を、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩、ならびに例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、およびトリエチルアミン等の天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、等を含むが、これらに限定されない適切な塩基と反応させることによって調製され得る。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基、メチルおよびエチル等のそれらの薬学的に許容可能なカルボン酸のエステル、または酢酸等のアルコールのアシル誘導体、を含有する本発明の化合物が用いられ得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキルおよびアルキル硫酸塩等と共に四級化され得る。そのような塩は、水溶性および油溶性両方の本発明の化合物の製造を可能とする。遊離塩基型または遊離酸型は典型的には、それらの各塩型とは、極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるであろうが、この点を除けば、塩は、発明の目的のために、それらの各遊離型と同等であることが認識されるべきである。
【０１６２】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、水（即ち、水和物）または例えば、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒、との溶媒和物をいう。
【０１６３】
発明はまた、インビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる開裂を経る、本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に変換可能である、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉ（２０００），２（１），Ｅ６中に記載されている。一定の場合には、プロドラッグ自身もまた、疾患領域において、生物活性を有し得る。
【０１６４】
好ましくは、発明は、本発明の化合物の酸素プロドラッグ（Ｏｘｙｇｅｎ  ｐｒｏｄｒｕｇ）（Ｏ−プロドラッグ）を包含し、それらはインビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる化学変換を経る。一般的に、そのようなＯ−プロドラッグは、一般的にＯ−アルキルエーテル（メチル、エチル、メトキシメチルおよびエトキシエチル等の置換されたアルキルエーテル等）、Ｏ−アリルエーテル、Ｏ−ベンジルエーテル、Ｏ−置換ベンジルエーテル、Ｏ−エステル（例えば、ギ酸、ベンゾイル、酢酸、および安息香酸等）、またはカルボン酸（例えば、メチル、およびメトキシメチル等）等によって表わされ得る。
【０１６５】
発明はまた、本発明の化合物の活性「代謝産物」を包含する。活性代謝産物とは、ＳＧＬＴ−２阻害剤が代謝される時に生産される、ＳＧＬＴ−２阻害剤の活性誘導体である。
【０１６６】
本発明は、全ての薬学的に許容可能な、同位体標識された式Ｉの化合物を含み、ここで１つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物中に包含されるのに適切な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素の同位体、３６Ｃｌ等の塩素の同位体、１８Ｆ等のフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素の同位体、３２Ｐ等のリンの同位体、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体が含まれる。重水素、すなわち２Ｈ、等のより重い同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または低減された必要用量、等のより優れた代謝安定性に起因する一定の治療上の利点を産出し得、それゆえに、いくつかの状況下では好まれ得る。同位体標識された式Ｉの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術または付随の実施例およびスキーム中に記載されるプロセスと類似したプロセスにおいて以前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用することによって、調製され得る。
【０１６７】
本発明はまた、それ自身で活性であるか、またはナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）、好ましくはＳＧＬＴ−２、に対する阻害作用を有する化合物へと容易に転換され得る、全ての式Ｉの化合物の中間複合体を含有する。
【０１６８】
本発明はまた、活性化合物が薬学的に使用され得る製剤に加工されることを促進する賦形剤および添加剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に、一般式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁剤、乳剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、ペレット、および除法性製剤等の通常用いられる形態であり得、適切な固体担体もしくは液体担体または希釈剤中に香料（ｆｌａｖｏｕｒａｎｔｓ）、甘味料等を含有し得、または、注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するために適切な無菌培地中にあり得る。そのような組成物は典型的には、０．１〜９９．９重量％の活性化合物を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または溶媒である。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥の手段等の、当技術分野において周知のプロセスによって、製造され得る。本発明の化合物またはそのような本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬製剤の形態で投与され得る。医薬製剤は、活性化合物の性質およびその投与経路に依存するだろう。例えば、経口、舌下、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、経皮、眼（点眼薬）、経吸入、鼻腔内、経粘膜、移植または直腸投与等の、任意の投与経路が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口または局所投与される。
【０１７０】
本発明のある実施態様は、医薬組成物としての使用のための、治療有効量の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【０１７１】
別の実施態様において、本発明の医薬組成物中に組み込まれる、本発明の式Ｉを有する新規化合物の量は、例えば、治療される障害、障害の重症度、患者の体重、投与形態、選ばれた投与経路および一日当たりの投与回数等の、公知の要素に依存して、広範に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、およそ０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲にわたるだろう。ある実施態様において、式Ｉを有する新規化合物を含む組成物の一日量は、それを必要とする対象の体重に基づき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それは単回用量または複数回用量として投与され得る。
【０１７２】
ある実施態様において、本発明の式Ｉを有する新規化合物は、性質が慢性または急性であり、式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物に有利に応答するかまたは式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物によって軽減される、疾患または障害の治療のために特に有用である。式Ｉを有する新規化合物を含む組成物は、予防されるまたは治療されことが意図される病的状態に依存して、それぞれ予防的または治療的に有用である。
【０１７３】
一実施態様において、本発明の化合物は、予防、改善および／または治療を必要とする対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療において有用である。
【０１７４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害を介して制御または正常化され得る、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療において有用である。
【０１７５】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ−２の選択的阻害剤としての活性を持ち、それゆえに、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシスを含むメタボリックシンドロームまたは‘シンドロームＸ’、食物摂取の障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＨＤＬ値を含む）、代謝障害に伴う高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治癒および組織虚血等を含むがこれらに限定されない多様な疾患、障害および状態の予防、改善および／または治療に有用である。
【０１７６】
本発明の化合物はまた、急性合併症および慢性合併症の両方を含む、「糖尿病合併症」と総称される疾患、障害および状態の予防、改善および／または治療に使用され得る。「急性合併症」の例としては、高血糖症（例えば、ケトアシドーシス）、感染症（例えば、皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸器系および尿路感染症）等が挙げられる。「慢性合併症」の例としては、細小血管症（例えば、腎障害、網膜症）、動脈硬化症（例えば、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞（ｂｒｉａｎ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、下肢動脈閉塞）、神経障害（例えば、感覚神経、運動神経、自律神経）、足部壊疽等が挙げられる。主な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害および糖尿病性神経障害が挙げられる。
【０１７７】
本明細書中に言及される障害の種々のフォームおよびサブフォームの全てが、本発明の一部とみなされる。
【０１７８】
本発明のさらなる実施態様は、予防、改善および／または治療を必要とする対象におけるＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１７９】
本発明の別の実施態様は、薬としての使用のための、式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物である。
【０１８０】
本発明のさらに別の実施態様は、予防、改善および／または治療を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための薬としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【０１８１】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、予防、改善および／または治療を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための方法を提供する。
【０１８２】
本発明のさらに別の実施態様において、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の治療のための式Ｉの新規化合物を含む投与形態の組成物の使用が提供され、これは、治療を必要とする対象に薬学的有効量の組成物を投与することを含む。
【０１８３】
本発明の一実施態様は、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する任意の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療のための、本発明の式Ｉの化合物または式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、方法は、予防、改善および／または治療を必要とする対象に、式Ｉの化合物または薬学的有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１８４】
本発明の別の実施態様は、予防、改善および／または治療を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善および／または治療における使用のための、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
【０１８５】
なお別の実施態様において、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わされて、上述の疾患、障害および状態の治療において有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物または他の治療剤が有用性を有し得る、疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において、１つ以上の他の治療剤と組み合わされて使用され得、ここで、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくはより効果的である。
【０１８６】
本発明の化合物との組合せに適切である他の治療剤としては、抗糖尿病薬；糖尿病の合併症の予防用の剤；高血糖治療剤；抗高脂血症／脂質低下剤；抗肥満症剤；降圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化症剤、抗炎症剤、尿酸排泄剤、高ＴＮＦ剤またはｃ−ＡＭＰ上昇剤および食欲抑制剤を含む上述の障害の治療に有用な公知の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の化合物の使用は、少なくとも１つ以上の上述の他の治療剤と組み合わされて、これらの各薬単独から可能な結果よりも良い結果、またはこれらの薬によって産生される組み合わされた相加効果よりも良い結果を提供し得ると考えられている。本化合物および他の治療剤は、当技術分野において一般的に知られているような用量およびレジメンで、同一の投与形態でまたは同一もしくは異なる投与経路によって別々の投与形態で投与され得る。本発明に従って、ＳＧＬＴ−２阻害剤の治療効果を増強する剤は、用量を低下させることを可能とし得る。
【０１８８】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗糖尿病薬の例としては、（ａ）他のＳＧＬＴ阻害剤；（ｂ）（ｉ）チアゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）またはグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン等）等のＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬、フェノフィブラート誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート）等のＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲｐａｎ作動薬、ＰＰＡＲγ／δ作動薬、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、ＰＰＡＲα／δデュアル作動薬、ＰＰＡＲγ拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ修飾薬およびＰＰＡＲα／γ／δ修飾薬、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアナイド剤、ならびに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン感受性改善薬；（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣物；（ｄ）トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド等のスルホニルウレア剤および他のインスリン分泌促進物質、ならびにレパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｄｅ）等のメグリチニド；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボースおよびミグリトール等）等のグルコース吸収阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、エキセンディン−４またはアミリン等のＧＬＰ−１模倣物およびＧＬＰ−１受容体作動薬（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣物（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、およびＰＡＣＡＰ受容体作動薬；（ｊ）ＡＭＰＫ活性化剤；（ｋ）１１β−ＨＳＤ阻害剤；（ｌ）シタグリプチン（メルク）、ビルダグリプチン（ノバルティス）等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｍ）グルコース−６−リン酸、フルクトース−１，６−二リン酸（ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、アミノペプチダーゼ−Ｎまたはピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤；（ｎ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）；（ｏ）ＲＸＲ修飾薬；（ｐ）ＧＰＲ４０作動薬／拮抗薬、ＧＰＲ１１９作動薬またはＧＰＲ１２０作動薬；（ｑ）α２−拮抗薬；（ｒ）ＩＢＡＴ阻害剤、ＨＭ７４ａ／ＨＭ７４作動薬、グルココルチコイド拮抗薬、アミリン受容体作動薬、ペプチドＹＹホルモン、ＰＥＰＣＫ阻害剤、ソマトトロピン放出阻害因子、ＣＰＴ−１阻害剤、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤、肝糖新生阻害剤またはカルボキシペプチダーゼ阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
糖尿病の合併症の治療または予防のために、本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な剤の例としては、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬、Ｎａチャネル遮断薬（例えば、塩酸メキシレチン、またはオキサカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）等）、γ−アミノ酪酸受容体拮抗薬（例えば、トピラマート等）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ミドスタウリン等）、糖化最終産物阻害剤（例えば、ピリドキサミン等）、転写因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｆａｃｔｏｒ）ＮＦ−κＢ阻害剤（例えば、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等）、過酸化脂質阻害剤（例えば、メシル酸チリラザド等）、α結合酸性ジペプチダーゼ阻害剤、カルニチン誘導体（例えば、レバセカミン（ｌｅｖａｃｅｃａｍｉｎｅ）、またはレボカルニチン等）、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮増殖因子、神経増殖因子、ビクロモル（ｂｉｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシドまたはアルドース還元酵素阻害剤（例えば、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット、またはエパルレスタット等）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗高脂血症／脂質低下剤の例としては、（ａ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン系薬剤）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）本明細書中に記載されたＰＰＡＲ作動薬、（ｖ）βシトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）等のアシルＣｏＡコレステロールアシル基転移酵素阻害剤、ならびに（ｖｉｉ）プロブコール等の抗酸化剤、等のコレステロール低下剤；（ｂ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｃ）ＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子等のＨＤＬを上昇させる化合物（ｄ）リポキシゲナーゼ阻害剤；（ｅ）アバシミブ等のＡＣＡＴ阻害剤；（ｆ）フィブリン酸誘導体、すなわちフィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、またはクリノフィブラート等）；（ｇ）ＭＴＰ阻害剤；（ｈ）スクアレン合成酵素阻害剤およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（ｉ）ＬＤＬ受容体活性の上方制御因子；（ｊ）血清コレステロール低下剤；（ｋ）甲状腺ホルモン受容体作動薬（リオチロニンナトリウム、またはレボチロキシンナトリウム等）；（ｌ）カルニチンパルミチン酸転移酵素阻害剤（エトモキシル等）；（ｍ）プロブコール（ｐｒｏｂｃｏｌ）およびミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗肥満症化合物の例としては、（ａ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテイミン（ｐｈｅｎｔｅｉｍｉｎｅ）、およびテトラヒドロリポスタチン等；（ｂ）神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬；（ｃ）ＣＢ−１受容体逆作動薬および拮抗薬；（ｄ）β３アドレナリン受容体作動薬；（ｅ）メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬；（ｆ）グレリン拮抗薬；（ｇ）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（ｈ）オルリスタット等のリパーゼ阻害剤；（ｉ）シブトラミン、トピラマートまたはアキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）等のセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤；（ｊ）甲状腺ホルモン受容体β薬；（ｋ）デキシアンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンテルミンまたはマジンドール等の食欲低下剤；（ｌ）レプチン類似体、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な食欲抑制剤の例としては、（ａ）モノアミン再取り込み阻害剤；（ｂ）ドーパミン作動薬；（ｃ）レプチン類似体；（ｄ）α−メラニン細胞刺激ホルモン；（ｅ）エンテロスタチン作動薬；（ｆ）ＣＣＫ−Ａ作動薬；（ｇ）コルチコトロピン放出ホルモン；（ｈ）ソマトスタチン；（ｉ）脳由来神経栄養因子；（ｊ）オレキシン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な降圧剤の例としては、（ａ）中性エンドペプチダーゼ（ネプリライシン）阻害剤および／もしくはＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤またはデュアルＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、トランドラプリル、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、ラミプリル、エナラプリラート、モエキシプリルまたはペリンドプリル等）および／またはＰＫＣ阻害剤；（ｂ）β遮断薬（メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロールまたはソタロール等）およびカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミルまたはニカルジピン等）；（ｃ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエプロサルタン等）；（ｄ）例えば、アリスキレン等のレニン阻害剤；（ｅ）テラゾシン、ドキサゾシンまたはプラゾシン（ｐｒａｓｏｚｉｎ）等のα遮断薬；（ｆ）ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトンまたはインダパミド等の利尿剤；（ｇ）栓球凝集阻害剤；（ｈ）エンドセリン変換酵素阻害剤およびエンドセリン受容体拮抗薬；（ｉ）例えば、インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、またはブドララジン等の血管拡張性降圧剤；（ｊ）例えば、レセルピン等の中枢作用性降圧剤；（ｋ）例えば、クロニジン、メチルドパ、またはモクソニジン等のα２−アドレナリン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗炎症剤の例としては、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な抗血小板剤の例としては、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバンまたはクロピドグレル、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
高尿酸血症または痛風の治療または予防のために、本発明の化合物と組み合わされて使用される適切な剤の例としては、（ａ）尿酸合成阻害薬（例えば、アロプリノールまたはオキシプリノール等）；（ｂ）尿酸排泄薬（例えば、ベンズブロマロンまたはプロベネシド等）；（ｃ）尿アルカリ化薬（例えば、炭酸水素ナトリウム、またはクエン酸カリウム等）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１９７】
発明は、以下の実施例において詳細に説明されているが、実施例は例証の目的のためにのみ示されており、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の製造手法の条件およびプロセスのバリエーションが、本発明の化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するだろう。
【０１９８】
反応において使用される全ての溶媒は、新たに蒸留した。溶媒は、必要に応じて、標準的な方法（Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８）によって、使用前に脱水された。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ４０００  Ｑ  ＴＲＡＰを使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ｅＶによって取得した。１Ｈ  ＮＭＲは、ＣＤＣｌ３中（他に特定されておらず、かつ他に特定されるまで）Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるＴＭＳに対して、百万分率（ｐｐｍ）で、δ値として表示する。全ての結合定数（Ｊ）値は、Ｈｚで示している。
【０１９９】
略号
以下の略号が、実施例および本明細書中の他の個所において使用されている：
【０２００】
【表４】
2014530186.tif 000026
【０２０１】
【表５】
2014530186.tif 000027
【０２０２】
【表６】
2014530186.tif 000028
【０２０３】
【表７】
2014530186.tif 000029
【０２０４】
中間体１：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
工程１：  （５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールの製造
無水ＴＨＦ（１２８ｍＬ）中の水酸化ホウ素ナトリウム（８ｇ，２１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロベンゼン酸（２０ｇ，８４．９２ｍｍｏｌ）を、１５分間で、室温で加えた。得られた反応混合物に、無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のヨウ素（２６．８５ｇ，１０６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、さらに１５分間で加えた。ヨウ素の色が消失するまで撹拌を続け、その後、反応混合物を還流温度まで、１８時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液および塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１８．３ｇ，９７％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．８（Ｍ＋１）
【０２０５】
工程２：  ４−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンの製造
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１１．３７ｇ，５１．２２ｍｍｏｌ）を塩酸（ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）（３５％）（１．５４Ｌ）中に入れ、７０−８０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を氷浴中で冷却した。得られた沈殿物はブフナー濾過装置上に収集され、水（２×５００ｍＬ）で洗浄され、真空中で脱水されて、標記の化合物（１２．２ｇ，９９％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．７（Ｍ＋１）
【０２０６】
工程３：  ４−ブロモ−１−クロロ−２−（フェノキシメチル）ベンゼンの製造
ＤＭＦ（１０２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（１２．２ｇ，５０．８５ｍｍｏｌ）およびフェノール（４．７９ｇ，５０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５．１４ｇ，２５４．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物をセライトプラグを通過させ、ろ液（ｆｉｌｔｅｒａｔｅ）を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍＬ）および塩水（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１４．７ｇ，９７．３％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．６（Ｍ−１）
【０２０７】
工程４：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
無水トルエン（２００ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（フェノキシメチル）ベンゼン（１０．０ｇ，３３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３３．６１ｍＬ，５３．７７ｍｍｏｌ、ペンタン中の１．６Ｍ溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。そこに、無水トルエン（１７０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１８．８０ｇ，４０．３３ｍｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示されている手法に従って調製した）の溶液を、同じ温度で導入し、さらに３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、水（９０ｍＬ）を同じ温度で加え、温度を室温まで上昇させながら、撹拌させた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、分離された水層を廃棄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮された。得られた残渣をメタノール（９０ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホン酸（２．１５ｍＬ，３３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を徐々に室温まで上昇させて、１６時間撹拌した。反応を、ＮＥｔ３（１４ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加することによって反応停止させた。揮発性物質を真空中で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（９．５ｇ，６８．８％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０（Ｍ−１）
【０２０８】
工程５：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
ＴＨＦ（８７ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（９．５ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．８６ｍｌ，１６８．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０２ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１７．７３ｍＬ，１８７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１２．１８ｇ，９１％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２（Ｍ＋１８）
【０２０９】
工程６：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
ＡＣＮ（６２．１８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１２．００ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１０．４６ｍＬ，６５．５１ｍｍｏｌ）および水（３７３ｍｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５．２１ｍＬ，４１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１０．５８ｇ，９３％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．７（Ｍ＋２３）
【０２１０】
工程７：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
酢酸（３１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１０．００ｇ，１８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中のＨＢｒ（４５．５５ｍＬ，２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３を０℃で加えることによって中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合性の有機層を、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（７．９ｇ，８１％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．６（Ｍ＋１８）
【０２１１】
中間体２：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
工程１：  （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの製造
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２５ｇ，６０．９０ｍｍｏｌ）、（中間体１の工程４において得た）の溶液に、窒素雰囲気下で、イミダゾール（４１．４６ｇ，６０９．０１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（４６．３７ｍＬ，３６５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、水（５０ｍＬ）を加えた。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、粗製（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシ−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル）トリス（オキシ））トリス（トリメチルシラン）（４２．３５ｇ，１００％）を固体として与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の上の懸濁液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（１６８．０８ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）中の酢酸（０．０７ｍｌ，１．２１７ｍｍｏｌ）の溶液で反応停止させ、続いて、水（２００ｍＬ）を加えた。粗製化合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は分離され、水（２００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２９ｇ，７６％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．３（Ｍ＋）
【０２１２】
工程２：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドの製造
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（２３．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて透明な溶液とした。溶液を０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（１２２．４ｍｌ，８８１．０ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（８７．５ｇ，５５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０〜１０℃で３時間、窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物をジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機層は分離され、水（２×５００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粘性の油として粗製の標記化合物（２２．９ｇ，１００％）を与え、その化合物は、いかなる精製もされずに、次の工程のために使用された。
【０２１３】
工程３：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ＥｔＯＨ（９２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（２２．９ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、パラ−ホルムアルデヒド（３３．０ｇ，１．１ｍｏｌ）を５５℃で加え、続いて、エタノール中２１％  ＮａＯＥｔ（２３．１２ｇ  ＮａＯＥｔ／１１０ｍＬ  ＥｔＯＨ）を加えた。反応混合物を、５５℃で一晩加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、エタノールを蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出し、続いて、水（４５８．７ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム溶液（６８．６７ｇ，６６０．６ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６：４  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、化合物（１２ｇ）を、白色固体として与えた。
【０２１４】
工程４：  （３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の、上で得られた化合物（１２ｇ，２７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４．２４ｍＬ，１９９．６８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２０．６ｍＬ，２１７．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は１０％  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄され、分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５：７．５  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１２．０ｇ，５０％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３．９（Ｍ＋２３），６５１．７（Ｍ＋１）
【０２１５】
工程５：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
ＴＨＦ（６０．８ｍＬ）、メタノール（９０ｍＬ）および水（３０．６ｍＬ）中の、上で得た（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１２．０ｇ，１８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９２９ｍｇ，２２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発性物質を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層は分離され、水（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、標記の化合物（８．１２ｇ，１００％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．８（Ｍ＋２３）
【０２１６】
工程６：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールの製造
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（８．０ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＦＡ（４．１７ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、３〜４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で反応停止させた。粗製化合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記化合物（７．４５ｇ，１００％）を、白色固体として与え、その化合物は、さらなる精製をされずに、次の工程のために使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋１），４３１．４（Ｍ＋２３）
【０２１７】
工程７：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（７．０ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（７５０．４ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．３ｍＬ，１２５．１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２．８８ｍＬ，１３６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層は、１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄され、分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（８．２ｇ，８２％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．９（Ｍ＋２３）
【０２１８】
工程８：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
酢酸（２３．６２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（５．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、３７％  ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４７．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を０℃まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液で、泡立ちが終わるまで非常にゆっくりと反応停止させた。粗製化合物は、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出された。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（４．２８ｇ，７９％）を、白色固体として与えた。
【０２１９】
実施例１：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２２０】
【化２１】
2014530186.tif 000030
【０２２１】
工程１：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６７．０ｇ，０．１６３ｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製した）の溶液に、ｔＢｕＬｉ（２２８ｍＬ，０．３４２ｍｏｌ、ペンタン中１．６Ｍの溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。それに、無水ＴＨＦ（２７２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７７．８ｇ，０．１６７ｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製した）の溶液を同じ温度で加え、さらに４時間撹拌した。メタノール（５８６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１８．３５ｍＬ，０．２８３ｍｏｌ）の溶液を加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、１６時間撹拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の飽和水溶液を加えることによって反応停止させ、揮発性物質を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（４７．３７ｇ，５５．４％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．２（Ｍ−１）
【０２２２】
工程２：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
無水ＴＨＦ（２８６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４７．０ｇ，０．０９０ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１４．２８ｍＬ，０．６６０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．９４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、無水酢酸（５５ｍＬ，０．５８２ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、それを２％ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（５３．９ｇ，８６．９３％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５．０（Ｍ＋２３）
【０２２３】
工程３：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（４４．０ｇ，０．０６４ｍｏｌ）の溶液に、水（１．１５ｍＬ，０．０６４ｍｏｌ）、トリエチルシラン（３２．４５ｍＬ，０．２０３ｍｏｌ）およびボロントリフルオロエーテラート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）（１５．９４ｍＬ，０．１２７ｍｏｌ）を、１０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。追加量のトリエチルシラン（３．２５ｍＬ，０．０２０ｍｏｌ）およびボロントリフルオロエーテラート（１．５９ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）を１０℃で加え、３０℃で６時間加熱した。反応混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３０ｇ，８６．２７％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．２（Ｍ−１）
【０２２４】
工程４：  （２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（３．４ｍＬ，４８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（９．８６ｇ，１４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１０．９ｇｍ，７２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２０４ｍｇ，７７．５％）を、液体として得与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．１（Ｍ＋１）
【０２２５】
工程５：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（５００ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４３６ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８９０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、室温で３６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３９２ｍｇ，６０．８５％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７０７．９（Ｍ＋ｌ）
【０２２６】
工程６：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
ＴＨＦ：水（１：１，３６ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２．５９ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（５４ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１．８ｇ，８２％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．７（Ｍ＋ｌ）
【０２２７】
工程７：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．０７１ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（０．０４２ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を５分間同じ温度で撹拌し、次いで、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。ＮＥｔ３（０．２１１ｍＬ，１．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで戻した。粗製化合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、そのまま次の工程のために使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２．９（Ｍ＋２３）
【０２２８】
工程８：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
エタノール（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．０９９ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０１．３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層は分離され、水（２×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与え、その粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．８：８．２  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１００ｍｇ，６４．４％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．６（Ｍ＋ｌ）
【０２２９】
工程９：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１００ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３．５ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間撹拌した。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（７０ｍｇ，９６．２％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．８（Ｍ＋ｌ）
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．２５−３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２および５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．８９（ｍ，４Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｌＨ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８９および７．５１（２つのｔ，Ｊ＝３．６および５．６Ｈｚ，１Ｈ，異性体）、７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２３１】
実施例２：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２３２】
【化２２】
2014530186.tif 000031
【０２３３】
工程１：  （（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフルオロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）メタノールの製造
（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４．２ｇ，３４．５７ｍｍｏｌ，ＵＳ２００７００４９５３７に記載された手順に従って製造された）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解した溶液が、−７８℃に冷却され、撹拌しながら、ｎＢｕＬｉが１滴ずつ加えられ、撹拌が、さらに３０分間、続けられた。（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（７．０ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ，ＮＵＣＬＥＯＳＩＤＥ，ＮＵＣＬＯＥＴＩＤＥＳ  ＆  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤＳ，２０（４−７），６４９−６５２（２００１）に記載された手順に従って製造された）を無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解した溶液が、反応混合物に１滴ずつ加えられ、同じ温度で、２時間、撹拌された。反応温度はゆっくりと０℃に挙げられ、その後、室温で、１６時間、撹拌された。反応終了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによって反応停止され、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８のアセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３．６６ｇ，２５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７．０（Ｍ＋２３）
【０２３４】
工程２：  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−アセトキシベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセタートの製造
（（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）メタノール（３．６６ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を酢酸−水（酢酸：水＝３：２）（３０ｍＬ）に溶解した溶液が、１１０℃で、２２時間、還流された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、真空中で濃縮された。トルエン（３×１０ｍＬ）が加えられ、蒸留され、得られた残渣は、ピリジン（１５ｍＬ）に溶解された。得られた混合物は、室温で、１６時間、無水酢酸（４．０ｍＬ，４２．６２ｍｍｏｌ）で処理された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、水が加えられ、１時間、撹拌された。反応混合物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発成分が真空中で除去された。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８のアセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２．０３ｇ，７０％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．３（Ｍ＋２３）
【０２３５】
工程３：  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−アセトキシベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセタート（２．０３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）に、ＨＢｒをＡｃＯＨに溶解した３３％溶液（６ｍＬ）が室温で加えられ、１時間、撹拌された。反応混合物は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈され、３０分間、撹拌された。得られた混合物に、水が加えられ、さらに１時間、撹拌された。それは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発成分が真空中で蒸発されて、標記の化合物（２．０２ｇ，９０％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．９（Ｍ＋１）
【０２３６】
工程４：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２．０２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に、６０℃で、ＺｎＯ（２９４．５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、６０℃で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、固形物を除去するために、焼結式漏斗を通過させられた。濾液は、真空中で蒸発させられ、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８のアセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１．１ｇ，６５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．０（Ｍ−１）
【０２３７】
工程５：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（３００ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４２３ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温で、３６時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（３×３００ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８の酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３１０ｍｇ，７８．８％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４．８（Ｍ＋２３）
【０２３８】
工程６：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（３００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（１：１，３．２ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、酢酸（４．８ｍＬ）が加えられた。混合物は、室温で、２４時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、真空中で蒸発され、得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：１の酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１７６ｍｇ，８０％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．５（Ｍ＋２３）
【０２３９】
工程７：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル（０．０６８ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）が、ＤＭＳＯ（０．１１３ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、−７８℃で、窒素雰囲気下、加えられた。混合物は、同じ温度で、５分間撹拌され、その後、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２２０ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３ｍＬ）が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、１時間、撹拌された。ＮＥｔ３（０．３３４ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は室温まで放置された。粗製化合物がＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出された。有機層が分離され、水（１５ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は、次の工程のために使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４．９（Ｍ＋１８）
【０２４０】
工程８：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２００ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．１４７ｍＬ，１．８２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２９９ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１５２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、５時間、還流された。ＴＬＣによって確認された完了確認の後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出された。有機層が分離され、水（３×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１４０ｍｇ，６６．５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８．５（Ｍ＋１）
【０２４１】
工程９：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェノキシ）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１４０ｍｇ，０．２４２ｍｎｉｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（２０．４ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は、室温で、１時間、撹拌された。揮発性物質が真空中で蒸発させられ、得られた残渣が、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（７０ｍｇ，６４．２％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．９（Ｍ＋１）
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．２７−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．８２および３．８９（２つのｓ，３Ｈ，異性体）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９０および７．５２（２つのｔ，Ｊ＝５．７および４．０Ｈｚ，１Ｈ，異性体）、７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４３】
実施例３：  １−（４−（２−クロロ−５−（（ｌＳ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）プロパン−２−オン  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２４４】
【化２３】
2014530186.tif 000032
【０２４５】
工程１：２−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼンの製造
４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（６ｇ，２０．１６ｍｍｏｌ，Ｗ０２００６１２０２０８に記載されたように製造された）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（４．２ｍＬ，５０．６ｍｍｏｌ）が、０℃で加えられ、反応混合物が、２時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応混合液は、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈され、水（３×３０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（６．１ｇ，８９．６％）を与えた。
【０２４６】
工程２：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
２−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（２．０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ，中間体１に記載されたように製造された）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（４．８ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液）が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、３０分間、撹拌された。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３．６ｇ，７．７ｍｏｌ，ＵＳ２００７００４９５３７に記載された手順に従って製造された）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液が、１滴ずつ、同じ温度で加えられ、さらに３時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、メタンスルホン酸（０．７６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解した溶液が加えられ、温度が徐々に室温まで上げられ、１６時間、撹拌された。反応は、トリエチルアミン （３．３ｍＬ）の添加によって停止され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解され、水（３×２０ｍＬ）で洗浄された。有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（１．２ｇ，４５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．５（Ｍ＋１）
【０２４７】
工程３：  （（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナートの製造
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−，４，５−トリオール（１．２ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）をルチジン（ｌｅｕｔｉｄｉｎｅ）（１８．６ｍＬ，１５９．８ｍｍｏｌ）に溶解した溶液に、塩化トシル（３．０ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）が、０℃で、加えられた。反応混合物は、室温で、１２時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応混合物は、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈され、５％ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄された。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は、真空中で蒸発させられた。残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．７：９．３  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製されて、標記の化合物（１．４２ｇ，８９％）を与えた。
【０２４８】
工程４：  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドの製造
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル−４−メチルベンゼンスルホナート（４．５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、コリジン（６．９５ｍＬ，５２．４４ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、１５０℃で、４５分間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応混合物は、次の工程のために使用された。
【０２４９】
工程５：  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの製造
上記の反応混合物は、ＥｔＯＨ（６７ｍＬ）で希釈され、５５℃に加熱された。それに、パラホルムアルデヒド（５．６２ｇ，１８７．２５ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて、ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中２１％溶液が１滴ずつ加えられた。得られた混合物は５５℃で２０時間の間加熱された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応は、ＮａＨＳＯ３（１５．５ｇ，１４９．８ｍｍｏｌ  水１１０ｍＬ中）の溶液で停止され、２０分間、撹拌された。溶媒が減圧下で蒸発され、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈され、水（２×３０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．７：９．３  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（２段階で、０．６ｇ，１６．５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．５（Ｍ＋）
【０２５０】
工程６：  （１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールの製造
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（０．５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６ｍＬ，６２．４３ｍｍｏｌ）が、１滴ずつ、０℃で加えられ、反応混合物は、室温で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応混合液は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（２×１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で連続して洗浄された。合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。粗製化合物は、次の反応で使用された（４４０ｍｇ，９４．３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０（Ｍ＋）
【０２５１】
工程７：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（６５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ，１０．０８ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて、ＤＭＡＰ（６６ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は０℃に冷却され、無水酢酸（０．６８ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）が１滴ずつ加えられた。反応物は、室温で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（３×１０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．７：８．３  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（０．６ｇ，６７．５％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２（Ｍ＋１８）
【０２５２】
工程８：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（０．６ｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）が加えられ、続いて、１，３−ジメチルバルビツール酸（１．５７ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、その後、９０℃で、１時間、還流された。反応の完了がＴＬＣによって検出された後、反応物はＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）で反応停止させられ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、その後、水（３×１０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：５  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（０．５３ｇ，９４％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．６（Ｍ＋１８）
【０２５３】
工程９：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（５００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、（１−ブロモプロパン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３２７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８４７ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、６０℃で、１４時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈され、水（３×１０ｍＬ）で洗浄された。有機層が無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３５０ｍｇ，５３．８％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７６７．２（Ｍ＋１８）
【０２５４】
工程１０：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（３５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸−ＴＨＦ−水（酢酸：ＴＨＦ：水＝３：１：１，５ｍＬ）に溶解した溶液が、室温で、４８時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）が反応混合物に１滴ずつ加えられ、有機層がＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，  １：１  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１９０ｍｇ，６５．７％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２．７（Ｍ＋１８）
【０２５５】
工程１１：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル（０．０５ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）が、−７８℃で、窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（０．０８ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、５分間撹拌され、その後、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１９０ｍｇ，０．２９  ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、同じ温度で、３０分間、撹拌された。Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ，−１．７９ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合物は室温になるまで放置された。粗製化合物がＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出された。有機層が分離され、水（１５ｍＬ）で洗浄された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
【０２５６】
工程１２：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）プロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソプロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．１１４ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（７２ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、２時間、還流された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、水（１０ｍＬ）が反応混合液に加えられ、粗製化合物が酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１２０ｍｇ，６３．８％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２．８（Ｍ＋１）
【０２５７】
工程１３：  １−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）プロパン−２−オン−Ｏ−メチルオキシムの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）プロポキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１２０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（１５．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温で、１時間、撹拌された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、含まれる残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（６０ｍｇ，６７％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．６（Ｍ＋１）
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４５（ｍ，１Ｈ）．
【０２５９】
実施例４：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２６０】
【化２４】
2014530186.tif 000033
【０２６１】
工程１：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
塩化オキサリル（０．０８６ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）が、−７８℃で、窒素雰囲気下、ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液に加えられた。反応混合物は、同じ温度で、５分間撹拌され、その後、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（０．３５ｇ，０．６ｍｍｏｌ，ＷＯ２０１１０７０５９２に記載された手順に従って製造された）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合液は、同じ温度で、２０分間撹拌された。ＮＥｔ３（０．４１ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）が加えられ、反応混合液は室温になるまで放置された。石油エーテル（３ｍＬ）が反応混合物に加えられ、固形物が濾過された。濾液が真空中で濃縮されて、標記の化合物を与え、その化合物は次の工程のために使用された。
【０２６２】
工程２：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソエチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（０．３５ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．２４ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（１５１ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は２時間の間還流された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈された。有機層は水（３×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．０：９．０  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精鋭されて、標記の化合物（８０ｍｇ，２２％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４．８（Ｍ＋）
【０２６３】
工程３：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）アセトアルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（８０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（１１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は、室温で、１時間、撹拌された。揮発性化合物は真空中で蒸発させられ、得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．５：９．５  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（４４ｍｇ，７７％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．８（Ｍ＋）
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８３．０４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．５７および３．６６（２つのシングレット，３Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，３Ｈ）、６．５５および７．２０（２つのトリプレット，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８−６．９（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０２６５】
実施例５：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）シクロペント−２−エノン  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２６６】
【化２５】
2014530186.tif 000034
【０２６７】
工程１：  ２，２−ジブロモシクロペンタノンの製造
シクロペンタノン（２ｇｍ，２３．８１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２３８．０５ｍＬ）に溶解した溶液に、℃で、１０％  Ｂｒ２／ＡｃＯＨ（２４．３ｍＬ）および触媒量の水溶性ＨＢｒが加えられた。反応混合物は、１時間、室温で、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈され、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発されられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（３．８５ｇ，１００％）を薄い茶色の液体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．４（Ｍ＋１８）
【０２６８】
工程２：  ２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペント−２−エノンの製造
４−ブロモフェノール（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１４．５ｍＬ）に溶解した溶液に、２，２−ジブロモシクロペンタノン（１．４ｇ，８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、室温で、一晩の間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈され、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（４６１ｍｇ，６３％）を薄茶色の液体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．２（Ｍ＋１）
【０２６９】
工程３：  ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロペント−２−エノンの製造
２−（４−ブロモフェノキシ）シクロペント−２−エノン（３９０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４５６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で、ビス−ピナコラトジボラン（４３２ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、８０℃に、５時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。合わせられた有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．３：９．７  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製されて、標記化合物（２９４ｍｇ，６３．６％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．１（Ｍ＋１）
【０２７０】
工程４：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（５−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）シクロペント−２−エノン（２９５ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２９６ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．１ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（３６９．４ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，中間体２）およびＰｄ（ＰＰｈ３）（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、１１０℃に、１時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）および塩水で、連続的に、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質は真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（１５０ｍｇ，３５％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５．７（Ｍ＋１８）
【０２７１】
工程５：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（５−（メトキシイミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（５−オキソシクロペント−１−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（１．１４ｍＬ）に溶解した溶液に、塩酸Ｏ−メトキシルアミン（３５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９１ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、１時間、１００℃に加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、混合物は、連続的に、２％ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（１１０ｍｇ，７０．２％）をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６．８（Ｍ＋１）
【０２７２】
工程６：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）シクロペント−２−エノン  Ｏ−メチルオキシムの製造
化合物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（５−（メトキシイミノ）シクロペント−１−エン−１−イル）オキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．４８ｍＬ，０．３６ｍＬ，０．１２ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１時間、室温で撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（７５ｍｇ，９０．５％）をオフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．７（Ｍ＋１）
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．３９−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５ａｎｄ１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３および１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２７４】
実施例６：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２７５】
【化２６】
2014530186.tif 000035
【０２７６】
工程１：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８６５．８３ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）をジオキサン（９．５ｍＬ）に溶解した溶液に、Ｎ２雰囲気下、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１．０７ｇ，１．９０ｍｍｏｌ，中間体２）およびＰｄ（ＰＰｈ３）（１７３．３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は１１０℃に、１時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）および塩水で、連続して、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（４５０ｍｇ，４１．３％）を、オフ−ホワイトの固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．０（Ｍ＋１８）
【０２７７】
工程２：  ２−ブロモ−１−フェニルエタノンの製造
アセトフェノン（５００ｍｇ，４．１６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍＬ）および触媒量の水溶性ＨＢｒに溶解した溶液に、０℃で、１０％Ｂｒ２／ＡｃＯＨ（２．１２ｍＬ）が加えられた。反応混合物は、２時間、室温で、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（８２５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ，１００％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９．６（Ｍ＋１）
【０２７８】
工程３：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（２６０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．２５ｍＬ）に溶解した溶液に、室温で、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（２６９ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）が加えられ、一晩の間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２．２：７．８  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（２３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，７３．６％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１２．３（Ｍ＋１８）
【０２７９】
工程４：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエトキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（２３０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解した溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）およびＯ−メトキシルアミン（５５．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１００℃に加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈され、２％ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で、連続して、洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：ヘキサン）によって精製されて、標記の化合物（１７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，７０．９％）が与えられた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７２４．６（Ｍ＋１）
【０２８０】
工程５：  ２−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）−１−フェニルエタノン  Ｏ−メチルオキシムの製造
化合物（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）−２−フェニルエトキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（ｌ７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ，０．５ｍＬ，０．１７ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、１時間、室温で、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈され、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で脱水され、揮発性物質が真空中で蒸発させられた。得られた残渣は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製されて、標記の化合物（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，６１．８％）を与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６．４（Ｍ＋１）
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
実施例７：  １−（４−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシルメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）フェニル）エタノン  Ｏ−エチルオキシムの製造
【０２８３】
【化２７】
2014530186.tif 000036
【０２８４】
工程１：  １−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）エタノンの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ，３５．４３ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシアセトフェノン（４．８２ｇ，３５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、炭酸カリウム（９．７９ｇ，７０．８６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は９０℃で、一晩の間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物はＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈され、水（３×３０ｍＬ）で洗浄された。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物（９．０９ｇ，９９％）を固体として与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されているように使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８．５（Ｍ＋１）
【０２８５】
工程２：  １−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）エタノンの製造
１−（４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル）エタノン（９．０ｇ，３５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１．８０ｇ，２０重量％）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は脱気され、水素バルーンでパージされ、室温で、６時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は窒素雰囲気下にもっていかれた。反応混合物はセライトを通して濾過された。濾液は真空中で濃縮され、標記の化合物（７．９０ｇ，９９％）を固体として与えた。
【０２８６】
工程３：  １−（４−（４−ヨードフェノキシ）フェニル）エタノンの製造
１−（４−（４−アミノフェノキシ）フェニル）エタノン（６．０ｇ，２６．４３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（８０ｍＬ）に溶解した溶液に、硫酸（１０．９ｍＬ，２０６．１９ｍｍｏｌ）を水（５４．５ｍＬ）に溶解した溶液が１滴ずつ加えられた。得られた反応混合物は０℃に冷却され、亜硝酸ナトリウム（２．７４ｇ，３９．６４ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）に溶解した溶液が１滴ずつ加えられた。反応混合物は、０〜５℃で、さらに３０分間、撹拌され、ヨウ化ナトリウム（１９．８１ｇ，１３２．１５ｍｍｏｌ）を水（５４ｍＬ）に溶解した溶液が１滴ずつ加えられた。反応混合物は、さらに３０分間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈された。有機層が分離され、水（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（６．８ｇ，７６％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．６（Ｍ＋２）
【０２８７】
工程４：  １−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）フェニル）エタノンの製造
１−（４−（４−ヨードフェノキシ）フェニル）エタノン（５．０ｇ，１４．７０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス（ピナコラト）ジボラン（４．５１ｇ，１７．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４８３．０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４．３５ｇ，４４．３７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は１２０℃で、１２時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物は酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈された。有機層は水（３×３０ｍＬ）で洗浄され、分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（３．６２ｇ，７２  ％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．５（Ｍ＋１）
【０２８８】
工程５：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（４−アセチルフェノキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（１．０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，中間体２）、１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）フェニル）エタノン（８９９．０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５６３．０ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、ＤＭＦおよびＨ２Ｏ（９ｍＬ，１：１）が加えられた。反応混合物は、８０℃で、１時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒が真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈された。有機層は水（３×３０ｍＬ）で洗浄され、分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（４５０ｍｇ，３６．６％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１７．５（Ｍ＋２３）、６９５．６（Ｍ＋１）
【０２８９】
工程６：  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）フェノキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタートの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（４−アセチルフェノキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（３００．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．１７ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（８４．０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、８０℃で、４時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、粗製化合物が酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で希釈された。有機層が分離され、５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗生成物を与えた。その生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２３０．０ｍｇ，７２％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７６０．８（Ｍ＋２３）、７３８．５（Ｍ＋１）
【０２９０】
工程７：  １−（４−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシルメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェノキシ）フェニル）エタノン  Ｏ−エチルオキシムの製造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）フェノキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイルトリアセタート（２１０．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（１４．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、室温で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は水（２×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、標記の化合物（１６０．０ｍｇ，９８％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９．９（Ｍ＋）
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ，４Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１ＨＺ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０２９２】
実施例８：  １−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシルメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
【０２９３】
【化２８】
2014530186.tif 000037
【０２９４】
工程１：  １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸の製造
４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ，２５．４４ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１４４．９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，２−ジブロモエタン（７．４５ｍＬ，８６．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は７０℃に加熱され、次いで、５０％水酸化ナトリウム水溶性（２５ｍＬ）が１滴ずつ加えられた。反応混合物は、７０℃で、７時間、加熱され、その後、１５０℃で、１５時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は次エチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈された。水層が分離され、５０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化された。粗製化合物は酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、水（２×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、標記の化合物（３．１ｇ，５１％）を固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１．５（Ｍ−１）
【０２９５】
工程２：  （１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノールの製造
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（３．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、ボランジメチルスルフィド（８．８３ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ，ＤＣＭ中２Ｍ溶液）が加えられた。反応混合物は、室温で、４時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合液は発泡が止まるまでメタノールを１滴ずつ加えることによって反応停止された。揮発性物質は真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、水（３×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮された。得られた粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２．７ｇ，９６％）を固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．５（Ｍ＋１）
【０２９６】
工程３：  １−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒドの製造
ＤＭＳＯ（２．１８ｍＬ，３０．７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、塩化オキサリル（１．２１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、この温度で、３０分間、撹拌され、次いで、（１−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル）メタノール（２．７ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−７０℃で、４５分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン（８．２ｍＬ，５９．２ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに、同じ温度で、１５分間、その後、室温で、１５分間、撹拌された。反応混合液はＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈された。有機層は分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、標記の化合物（２．６ｇ，９３％）を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は、次の工程で、そこに記載されるように使用された。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２６．５（Ｍ＋１）
【０２９７】
工程４：  １−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒドの製造
１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．３８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．９３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６６．６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は、１２０℃で、１２時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で蒸発させられ、粗製化合物が酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈された。有機層は水（３×３０ｍＬ）で洗浄され、分離され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製化合物を与え、その粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１．５ｇ，５３％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．８（Ｍ＋１）
【０２９８】
工程５：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−ホルミルシクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１．０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，中間体１）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド（７６２．０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５９１．０ｍｇ，５．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、ＤＭＦおよびＨ２Ｏ（９ｍＬ，１：１）が加えられた。反応混合物は、８０℃で、１時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶液は室温に冷却され、セライトを通して濾過された。溶媒は真空中で濃縮された。粗製化合物は酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈された。有機層は水（３×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮された。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製され、標記の化合物（３２０ｍｇ，２９％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．８（Ｍ＋１）
【０２９９】
工程６：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）メチル）シクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−ホルミルシクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（３００．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．１７ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（７３．０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、８０℃で、４時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈された。有機層は、５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（２４０ｍｇ，７７％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．８（Ｍ＋１）
【０３００】
工程７：  １−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）シクロプロパンカルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシムの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）メチル）シクロプロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２００．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（１４．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は、室温で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物が酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈された。有機層は水（２×１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、標記の化合物（１３５ｍｇ，８９％）を、白色固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．６（Ｍ＋１）
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  １．０２−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．４６（ｍ，３Ｈ）、３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−４．１２（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚおよび２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０３０２】
実施例９：  ２−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
【０３０３】
【化２９】
2014530186.tif 000038
【０３０４】
工程１：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（２４０．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，ＷＯ２００７１２８７４９に記載された方法によって製造された）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、炭酸セシウム（４３５．２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）が加えられ、次いで、２−ブロモ−ｔｅｒｔ−ブチルジジメチルシリルエタノール（１５９．６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、室温で、一晩の間、撹拌され、６０℃で、２時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は水（２０ｍＬ）で希釈され、粗製化合物が酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、水（３０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、粗製化合物を与えた。粗製化合物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１８０ｍｇ，５８％）を固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１６（Ｍ＋３９）
【０３０５】
工程２：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンジル）−４−シアノフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１８０．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）が加えられ、反応混合物が、一晩の間、室温で、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、反応混合物は酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈され、続いて、泡立ちが消えるまで、炭酸水素ナトリウム溶液で中和された。有機層が分離され、水（２×２０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：２  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（１４０．０ｍｇ，９５％）を固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２（Ｍ＋３９）
【０３０６】
工程３：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
ＤＭＳＯ（０．０４ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、塩化オキサリル（０．０２ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、この温度で、５分間、撹拌され、次いで、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液が加えられた。反応混合物は、−７８℃で、３０分間、撹拌され、次いで、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）が加えられ、さらに、同じ温度で、１０分間、その後、室温で、１０分間、撹拌された。反応混合物はヘキサン（５０ｍＬ）で希釈され、固形物を除去するために濾過された。濾液はＮａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製の標記の化合物（１００ｍｇ，７２％）を粘性のあるオイルとして与え、その化合物は精製されることなく、次の工程のために使用された。
【０３０７】
工程４：  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタートの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−オキソエトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（１００．０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した溶液に、窒素雰囲気下、ピリジン（０．０７ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）および塩酸Ｏ−メチルヒドロキシルアミン（２８．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合液は、８０℃で、２時間、加熱された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、溶媒が蒸発させられた。粗製化合物が酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈された。有機層が分離され、５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、真空中で濃縮されて、粗製産物を与えた。粗製産物は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：４９  ＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製されて、標記の化合物（６０ｍｇ，４３％）を固体として与えた。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１．８（Ｍ＋１）
【０３０８】
工程５：  ２−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）−４−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−シアノ−３−（４−（２−（メトキシイミノ）エトキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセタート（６０．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３３ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）および水（０．１６ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、水酸化リチウム・一水和物（５．３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応物は、室温で、１時間、撹拌された。反応の完了がＴＬＣによって確認された後、揮発性物質が真空中で蒸発させられ、化合物は酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈された。有機層が水（５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濃縮されて、標記の化合物（４０ｍｇ，９３％）を、白色固体として、与えた。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２ａｎｄ３．８９（２つのｓ，３Ｈ，）、４．１１−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．５６−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．７７−４．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚおよび２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚおよび４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６３および７．６５４（２つのｓ，１Ｈ，）．
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．８（Ｍ＋１）
【０３１０】
表２、３および４に列挙された化合物は、実施例ＩからＩＸに記載された手順に基本的に従って製造された。
【０３１１】
【表８】
2014530186.tif 000039
【０３１２】
【表９】
2014530186.tif 000040
【０３１３】
【表１０】
2014530186.tif 000041
【０３１４】
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害効果は、以下の試験手順によって示される。
【０３１５】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
マウスＳＧＬＴ−２発現細胞の作製
全長マウスＳＧＬＴ−２ｃＤＮＡがＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの腎臓から増幅され、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）発現ベクター（インビトロゲン社）に導入され、ルリア−ベルターニ（ＬＢ）培地を用いて、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＤＨ５ａ株内で増幅された。マウスＳＧＬＴ−２組換え発現プラスミドＤＮＡは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（アメリカンタイプカルチャーコレクション）にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞がＧ４１８抗生剤選択圧を用いて選択された。
【０３１６】
ＳＧＬＴ−２のためのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド吸収アッセイ
ｍＳＧＬＴ−２を発現する細胞が、９６ウェル組織培養プレート（グライナー社）上で、１０％ＦＢＳおよび４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＲＰＭＩに接種され（ウェルあたり、２００μＬ培地中に、０．８×１０５細胞）、アッセイの前に、２４時間、３７℃で、５％二酸化炭素下にインキュベートされた。細胞は、２００μＬのナトリウム緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）またはナトリウムフリー緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）のいずれかで２回洗浄された。アッセイ緩衝液緩衝液中に異なる濃度で希釈された試験化合物と、０．１ｍＭ非標識メチル−α−Ｄ−グルコピラノシドと、１μＣｉ／ウェル  メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（アメリカン・ラジオケミカルズ）とを含む反応混合液が、９６ウェルプレートのウェルごとに加えられ、３７℃で１時間インキュベートされた。細胞は、２００μＬの洗浄緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５００μＭ  フロリジンを含む）で２回洗浄され、５０μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを用いて溶解された。メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）を用いて定量された。全ての試験化合物は３連でアッセイされた。
【０３１７】
【表１１】
2014530186.tif 000042
【０３１８】
ヒトＳＧＬＴ−１発現細胞の作製
ｐＣＭＶ−ＸＬ−Ｎｅｏ発現ベクター中の全長ヒトＳＧＬＴ−１  ｃＤＮＡが、オリジーン社から取得され、カナマイシンを含むルリア−ベルターニ（ＬＢ）培地を用いてＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＤＨ５ａ株中で増幅された。ヒトＳＧＬＴ−１発現プラスミドＤＮＡは、スーパーフェクト・トランスフェクション試薬を製造者推奨プロトコールに従って使用して、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトされた。安定にトランスフェクトされた細胞が、Ｇ４１８抗生剤選択圧を用いて選択された。
【０３１９】
ＳＧＬＴ−１のためのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド吸収アッセイ
ｈＳＧＬＴ−１を発現する細胞は、９６ウェル組織培養プレート（グライナー社）上で、１０％ＦＢＳおよび８００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＲＰＭＩに接種され（ウェルあたり、２００μＬ培地中に、０．８８×１０５細胞）、アッセイの前に２４時間、３７℃で、５％二酸化炭素下、インキュベートされた。細胞は、２００μＬのナトリウム緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）またはナトリウムフリー緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）のいずれかで２回洗浄された。アッセイ緩衝液に希釈された試験化合物と、１ｍＭ  非標識メチル−α-Ｄ−グルコピラノシドと、１μＣｉ／ウェル  メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシドとを含む反応混合液が、９６ウェルプレートのウェルごとに添加され、３７℃で１時間インキュベートされた。細胞は、２００μＬの洗浄緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣｌ、２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  トリス／ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５００μＭ  フロリジンを含む）で３回洗浄された、５０μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを使用して溶解された。メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド吸収が、トップカウントシンチレーションカウンター（パーキンエルマー社）を用いて定量された。全ての試験化合物は３連でアッセイされた。
【０３２０】
【表１２】
2014530186.tif 000043
【０３２１】
Ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける尿糖の評価
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスが薬物処理の前に、４時間、絶食させられた。絶食させられたマウスは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された（ｎ＝６）。時間Ｔ０に、０．２５％ＣＭＣまたはＰＥＧ４００に懸濁した試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与だれ、投薬後、代謝ケージ内に保持された（６マウス／ケージ）。動物は薬物投与後に給餌され、２４時間以上にわたって、尿が収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬（メルクスペシャリティーズ社、インド）を用いて、尿糖が評価された。
【０３２２】
【表１３】
2014530186.tif 000044
【０３２３】
ラットにおける尿糖の評価
ラットは薬物処理の前に、一晩（１４時間）、絶食させられた。絶食させられたラットは体重を測定され、それらの体重に基づいて異なるグループに無作為化された（ｎ＝４）。時間Ｔ０に、０．２５％Ｃ．Ｍ．Ｃ．またはＰＥＧ４００に懸濁された試験化合物および標準化合物の調合物が各グループに投与され、投薬後、動物を代謝ケージ内に保持した（１ラット／ケージ）。動物は薬物投与後に給餌され、尿が２４時間以上にわたって収集された。尿量が測定され、メルコテストグルコース試薬（メルクスペシャリティーズ社、インド）を用いて、尿糖が評価された。
【０３２４】
【表１４】
2014530186.tif 000045
【国際調査報告】
2014530186.tif 000058
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