(57)【要約】  本発明は、カゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)を含む医薬組成物及びアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療における前記阻害剤の使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化１】
2014503528.tif 000225
（式中、
「Het C」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;Xc及びYcは、独立に、結合、-C(R7c)(R8c)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6c、-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-、-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-(CH2)3-、-CH2-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6c)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6c)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6c)-、-CH=C(R6c)-NH-CO-、-CH=C(R6c)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R6c)(R7c)CO-、-CH=C(R5c)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6c)-CO-、-CO-CH2-C(R6c)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6c)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7c)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6c)-、-S-CH2-CO-N(R6c)-CH2-、-SO2-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-CONH-、-SO2-N(R6c)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6c)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6c)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6c)-CO-CH2-O-、-N(R6c)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6c)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Xc及びYcの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5cは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6cは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7c)(R8c)-ヘテロアリールを表し、式中、R6cの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7c及びR8cは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1c及びR2cは、独立に、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよく;
R4cは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4cの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
pは、0〜3の整数を表し;
R3cは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により任意に置換されていてよく、式中、R3cの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号161、648、658、680、726、824、867、880、892、896、901、903、906、928、及び944以外であることを条件とする）。
【請求項２】
Het Cが、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、前記環系がフェニル環などの1個のさらなる環に任意に縮合している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Het Cが、キナゾリニルなどの、ピリジニル、ピリミジニル、又はキナゾリニルを表す、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Xc及びYcが、独立に、結合、又はNHなどのNR6cを表す、請求項１〜３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
XcとYcの一方が結合を表し、他方がNHを表す、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
R1c及びR2cが、独立に、アリール(例えば、フェニル)、二環式ヘテロシクリル(例えば、ベンゾジオキシニル)、単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)、又は二環式ヘテロアリール環系(例えば、ベンゾオキサゾリル)を表し、式中、R1c及びR2cが、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項７】
R1c及びR2cが、独立に、アリール(例えば、フェニル)又は単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)を表し、式中、R1c及びR2cが、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
R1c及びR2cが、独立に、非置換のアリール(例えば、フェニル)又は非置換の単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル又はピラゾリル)を表す、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
pが、0などの0〜2の整数を表す、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R3cが、=O、シアノ、又は単環式ヘテロアリール環系(例えば、ピリジニル)を表す、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式(IC)の化合物が、本明細書に記載される化合物:
【化２】
2014503528.tif 000226
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式(IC)の化合物が、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン(化合物868);
4-{[2-(チオフェン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物870);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);
2-[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物950);
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(化合物951);
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノール(化合物957);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物973);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物977);
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);及び
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物993);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式(IC)の化合物が、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);及び
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物:
【化３】
2014503528.tif 000227
（式中、
「Het A」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員又は5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
X及びYは、独立に、結合、-C(R7a)(R8a)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6a、-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-、-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-(CH2)3-、-CH2-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-CH2-、-N(R6a)-CO-(CH2)2-、-CO-N(R6a)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6a)-CO-、=CH-、-CH=CH-、=CH-CO-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6a)=CH-、-NH-N=C(H)-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6a)-、-CH=C(R6a)-NH-CO-、-CH=C(R6a)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6a)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7a)CO-、-CH=C(R5a)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6a)-CO-、-CO-CH2-C(R6a)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6a)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7a)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6a)-、-S-CH2-CO-N(R6a)-CH2-、-SO2-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-CONH-、-SO2-N(R6a)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6a)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6a)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6a)-CO-CH2-O-、-N(R6a)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6a)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、X及びYの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5aは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6aは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7a)(R8a)-ヘテロアリールを表し、式中、R6aの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7a及びR8aは、水素又はC1-6アルキルを独立に表し;
R1a及びR2aは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を独立に表し、式中、R1a及びR2aは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により置換されていてよく;
R4aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4aの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
nは0〜3の整数を表し;
R3aは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により任意に置換されていてよく、式中、R3aの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号
【化４】
2014503528.tif 000228
以外であることを条件とする）。
【請求項１５】
前記式(IA)の化合物が、本明細書に記載される化合物:
【化５】
2014503528.tif 000229
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式(ID)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化６】
2014503528.tif 000230
（式中、
「Het D」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zdは、結合、-C(R7d)(R8d)-、-(CH2)-C(R7d)(R8d)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6d、-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-、-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-(CH2)3-、-CH2-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6d)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6d)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6d)-、-CH=C(R6d)-NH-CO-、-CO-O-CH2-、-CH=C(R6d)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7d)CO-、-CH=C(R5d)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6d)-CO-、-CO-CH2-C(R6d)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6d)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7d)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6d)-、-S-CH2-CO-N(R6d)-CH2-、-SO2-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-CONH-、-SO2-N(R6d)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6d)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6d)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6d)-CO-CH2-O-、-N(R6d)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6d)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zdの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5dは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6dは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7d)(R8d)-ヘテロアリールを表し、式中、R6dの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7d及びR8dは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1dは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4d基により置換されていてよく;
R4dは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4dの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4dの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
qは0〜3の整数を表し;
R2dは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、=NH、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2dの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号273、286、467、533、544、571、591、662、783、795、806、884、887、895、902、908、921、932、934、942、959-960、及び1001以外であることを条件とする）。
【請求項１７】
前記式(ID)の化合物が、本明細書に記載される化合物:
【化７】
2014503528.tif 000231
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（IE)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化８】
2014503528.tif 000232
（式中、
「Het E」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し;
Zeは、結合、-C(R7e)(R8e)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6e、-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-、-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-(CH2)3-、-CH2-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-C(R6e)=N-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6e)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6e)-、-CH=C(R6e)-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-N(R6e)-CO-N(R7e)-、-NH-CS-N(R6e)-CH(R7e)-、-CO-NH-CS-N(R6e)-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6e)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7e)CO-、-CH=C(R5e)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CO-、-CO-CH2-C(R6e)-CH2-CO-、-C(R6e)-CO-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7e)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6e)-、-S-CH2-CO-N(R6e)-CH2-、-SO2-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-CONH-、-SO2-N(R6e)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6e)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6e)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-O-CO-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6e)-CO-CH2-O-、-N(R6e)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-C(R6e)=N-SO2-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO)(R6e)-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6e)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zeの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5eは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6eは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-C1-6アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7e)(R8e)-ヘテロアリールを表し、式中、R6eの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7e及びR8eは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1eは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4e基により置換されていてよく;
R4eは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-SO2NH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-NH-NH2、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-CO-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4eの前記C1-6アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4eの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
rは、0〜3の整数を表し;
R2eは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2eの前記C1-6アルキル又はC1-6アルキニル基は、1個以上のヒドロキシル又はアルキルアミノ基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号250、647、685、751、769、803、874、876、893、900、911、913-914、916、920、927、936-937、940、943、及び945以外であることを条件とする）。
【請求項１９】
前記式(IE)の化合物が、本明細書に記載される化合物:
【化９】
2014503528.tif 000233
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式(IF)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化１０】
2014503528.tif 000234
（式中、
「Het F」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
R1fは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキルを表し、式中、R1fの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
sは、1〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号592又は595以外であることを条件とする）。
【請求項２１】
前記式(IF)の化合物が、本明細書に記載される化合物:53、79、124-125、205、289、299、301-302、353-355、397、500、又は511のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式(IG)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化１１】
2014503528.tif 000235
（式中、
Zgは、結合、-C(R7g)(R8g)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6g、-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-、-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-(CH2)3-、-CH2-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6g)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6g)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6g)-、-CH=C(R6g)-NH-CO-、-CH=C(R6g)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7g)CO-、-CH=C(R5g)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6g)-CO-、-CO-CH2-C(R6g)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6g)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7g)-、-S-C(R6g)(R7g)-CO-、-S-CH2-CO-N(R6g)-、-S-CH2-CO-N(R6g)-CH2-、-SO2-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-CONH-、-SO2-N(R6g)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6g)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6g)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6g)-CO-CH2-O-、-N(R6g)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6g)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zgの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5gは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6gは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7g)(R8g)-ヘテロアリールを表し、式中、R6gの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7g及びR8gは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1gは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1gは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4g基により置換されていてよく;
R4gは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4gの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4gの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
tは、0〜3の整数を表し;
R2gは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2gの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号789、839、及び924以外であることを条件とする）。
一実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物:98-101、248、257、259-260、266、271、380、394、449、461、464、477、502-504、523、530、535、574、673、713、779、788、825、881-882、935、956、968、972、又は996のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【請求項２３】
前記式(IG)の化合物が、本明細書に記載される化合物:98、101、248、257、259-260、266、271、380、394、又は530のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式(IH)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
【化１２】
2014503528.tif 000236
（式中、
「Het H1」及び「Het H2」は、独立に、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し;
Zhは、結合、-C(R7h)(R8h)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6h、-N(R6h)-C(R6h)(R7h)-、-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-(CH2)3-、-CH2-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6h)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6h)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6h)-、-CH=C(R6h)-NH-CO-、-CH=C(R6h)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7h)CO-、-CH=C(R5h)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6h)-CO-、-CO-CH2-C(R6h)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6h)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7h)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6h)-、-S-CH2-CO-N(R6h)-CH2-、-SO2-N(R6h)-C(R7h)(R8h)-CONH-、-SO2-N(R6h)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6h)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6h)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6h)-CO-CH2-O-、-N(R6h)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6h)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zhの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5hは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6hは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7h)(R8h)-ヘテロアリールを表し、式中、R6hの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7h及びR8hは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1h及びR2hは、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R1h及びR2hの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R1h及びR2hの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
u及びvは、独立に、0〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号757及び878以外であることを条件とする）。
【請求項２５】
前記式(IH)の化合物が、本明細書に記載される化合物:395、433、689、又は786のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
療法に使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式(IA)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、又は(IH)の化合物。
【請求項２７】
タウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるカゼインキナーゼデルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、請求項１〜２５のいずれか一項記載の式(IA)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、又は(IH)の化合物。
【請求項２８】
前記タウオパチーが、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハレルフォルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病から選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
前記タウオパチーがアルツハイマー病を含む、請求項２７又は２８記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ）阻害剤を含む医薬組成物及びアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療における前記阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病(AD;アルツハイマー型老人性認知症(SDAT)、アルツハイマー型一次性変性認知症(PDDAT)、又はアルツハイマーとしても知られる)は最もよく見られる形態の認知症である。最も多くの場合には、アルツハイマー病は65歳を超えた人々に診断されるが、あまり見られない早期発症型アルツハイマーははるかに早期に起こり得る。2006年には、世界中で2660万人の罹患者がいた。アルツハイマーは2050年までに世界中で85人に1人を冒すと予測されている。
【０００３】
アルツハイマー病は、脳内の老人斑及び神経原線維濃縮体の存在により特徴付けられる神経変性疾患である。死亡時の認知症の程度は、老人斑の数よりも神経原線維濃縮体の数によく相関する。ニューロン中の神経原線維濃縮体の存在は、それらのニューロンの死をもたらし、濃縮体の形成の予防が治療上の重要な目標であることを意味している。神経原線維濃縮体を形成する主要なタンパク質は微小管随伴タンパク質タウであり、それは、集合して、対になって互いに巻き付く外観を有する線維になり、対らせん状細線維(PHF)と呼ばれる。PHFは、アルツハイマーの脳の変性しているニューロン中の種々の部位に存在し、神経細胞体中で多くが凝集すると、それらは神経原線維濃縮体を生み出す(Leeらの文献、2001)。
【０００４】
ADの典型的な神経原線維濃縮体又は他のいくつかの神経変性疾患における他の形態的に異なるタウの凝集物の形態のタウのニューロン内の沈着は、これらの病態をタウオパチーと分類する基盤である。そのため、ADに加えて、タウオパチーの主な例は、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び多系統萎縮症(MSA)である。細胞内のタウの沈着（通常ニューロンであるが、グリアのこともある）は全て線維状であり、ほとんどは対照のヒトの脳から得たタウのリン酸化のレベルに比べて過剰リン酸化された状態にある。ADの場合、この過剰リン酸化タウは、PHFから誘導されるので、PHF-タウと呼ばれることが多い。
【０００５】
タウはリンタンパク質であり、リン酸化の機能はまだ明確に確立されていない。しかし、多くのセリン及びスレオニン残基でのタウのリン酸化増加は、タウが微小管会合を促進し会合した微小管を安定化する能力を低下させ、これはインビトロと細胞中の両方で実証された効果である。多くの研究によると、AD脳から得たPHF-タウが、対照の脳から得たタウよりもセリン及びスレオニンでより大量にリン酸化されていることが示された。これは、部分的にはタンパク質のシーケンシングにより、部分的には、特定のモノクローナル抗体がPHF-タウ、又はリン酸化されていないタウ（かつPHF-タウでない）のいずれかのみを標識することを示すことにより示された。これらの抗体の多くに対するエピトープは、PHF-タウに存在し、かつ対照の脳のタウには存在しない特定のリン酸化された残基に対してマッピングされた。他のタウオパチーの他の症例のほとんどから得た病的なタウは、PHF-タウと同様に過剰リン酸化されているようである。
【０００６】
これらの知見は、タウのリン酸化制御における類似の異常が、ADを含む全てのタウオパチーに共通していることを強く意味する。
カゼインキナーゼ1を含むいくつかのプロリン指向性及び非プロリン指向性プロテインキナーゼが、アルツハイマーの脳におけるPHF-タウの生成において役割を有することが示唆された。哺乳類のカゼインキナーゼ-1は、多数のアイソフォームCK1α、CK1β、CK1y1、CK1y2、CK1y3、CK1δ、及びCK1εとして存在する。潜在的なタウキナーゼとしてのCK1δの役割は特に興味深いが、それは、等価な対照に比べてアルツハイマーの脳の海馬中でCK1δタンパク質が30倍を超えて増加する(Ghoshal, Nらの文献(1999) Am. J. Pathol 155, 1163-1172)一方で、そのmRNA含有量は24倍増加する(Yasojima, K.らの文献(2000) Brain Res 865, 116-120)ことが報告されており、CK1がPHFと強く関連していることも示されているからである(Kuret, J.らの文献(1997) J. Neurochem 69, 2506-2515)。CK1δは、タウに対するリン酸化部位特異的モノクローナル抗体を使用して検出する2つのエピトープでタウをリン酸化することも報告されており、非神経細胞におけるCK1δの外因性発現は微小管に対するタウの結合を低下させる(Li, G.らの文献(2004) J. Biol. Chem. 279, 15938-15945)。アルツハイマー病との関連で留意すべきことは、濃縮体と共にアルツハイマーの脳の特徴となっている老人斑の成分であるアミロイドベータ-ペプチド(Aβ)によりCK1活性が刺激される(Chauhan, A.らの文献(1993) Brain Res. 629, 47-52)という報告である。CK1のアルツハイマー病への可能性のある関与に関する追加のエビデンスは、ニューロン中のAβ生成の制御におけるCK1の報告されている影響から来ている(Flajolet, M.らの文献(2007) PNAS USA 104, 4159-4164)。さらなる研究は、PHF-タウ中の少なくとも6つの新規に特定されたリン酸化部位(全てセリン又はスレオニン残基上)がCK1δにより生成可能であることを確認した。CK1が唯一の公知のキナーゼである3つの部位を含む、CK1が強力な候補キナーゼであるPHF-タウ中のいくつかのリン酸化部位の知見は、CK1がアルツハイマー病の病因に重要な寄与をし得ることを意味している(Hangerらの文献(2007) J. Biol. Chem. 282, 23645-23654)。
【０００７】
したがって、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、及び多系統萎縮症(MSA)を含むタウオパチーなどの神経変性疾患の治療において潜在的な治療上の利益を有し得るCK1δ阻害剤が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の第1の態様によると、式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１】
2014503528.tif 000002
（式中、
「Het A」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員又は5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
X及びYは、独立に、結合、-C(R7a)(R8a)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6a、-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-、-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-(CH2)3-、-CH2-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-CH2-、-N(R6a)-CO-(CH2)2-、-CO-N(R6a)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6a)-CO-、=CH-、-CH=CH-、=CH-CO-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6a)=CH-、-NH-N=C(H)-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6a)-、-CH=C(R6a)-NH-CO-、-CH=C(R6a)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6a)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7a)CO-、-CH=C(R5a)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6a)-CO-、-CO-CH2-C(R6a)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6a)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7a)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6a)-、-S-CH2-CO-N(R6a)-CH2-、-SO2-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-CONH-、-SO2-N(R6a)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6a)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6a)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6a)-CO-CH2-O-、-N(R6a)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6a)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、X及びYの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5aは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6aは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7a)(R8a)-ヘテロアリールを表し、式中、R6aの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7a及びR8aは、水素又はC1-6アルキルを独立に表し;
R1a及びR2aは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を独立に表し、式中、R1a及びR2aは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により置換されていてよく;
R4aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4aの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
nは0〜3の整数を表し;
R3aは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により任意に置換されていてよく、式中、R3aの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号
【化２】
2014503528.tif 000003
以外であることを条件とする）。
【０００９】
一実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化３】
2014503528.tif 000004
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１０】
さらなる実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化４】
2014503528.tif 000005
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１１】
なおさらなる実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:10、25、45、223、240、281-282、321、465、506、512、611-614、623-624、633、654、656、670、676-677、697、717、736、766、851、及び856のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１２】
なおさらなる実施態様において、式(IA)の化合物は、化合物10、654、及び856などの、本明細書に記載される化合物:10、45、240、654、656、766、及び856のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１３】
一実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化５】
2014503528.tif 000006
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超える阻害を示した。
【００１４】
一実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:10、42、45、240、654、656、766、856、859、863、931、947-948、及び967のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
【００１５】
一実施態様において、式(IA)の化合物は、本明細書に記載される化合物:10、654、856、859、931、及び947のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、90%を超える阻害を示した。
【００１６】
本発明の第2の態様によると、式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化６】
2014503528.tif 000007
（式中、
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-CO-NH-CH2-、-CH=C(R6b)-NH-CO-、-CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH=C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6b)-、-S-CH2-CO-N(R6b)-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6b)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6b)-CO-CH2-O-、-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6b)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5bは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、COOH、-COOC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)(R8b)-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CH2-CO-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中R2bの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号54、373、458、496、585、590、594、596-597、601-602、649、703、778、877、891、910、912、926、及び962-963以外であることを条件とする）。
【００１７】
一実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化７】
2014503528.tif 000008
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１８】
さらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化８】
2014503528.tif 000009
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００１９】
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、本明細書に記載される化合物:30、314、324-325、391、405、626、705、753-754、759、770、784、808、833、及び847のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００２０】
なおさらなる実施態様において、式(IB)の化合物は、化合物324などの、本明細書に記載される化合物:324-325、405、754、及び847のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００２１】
本発明の第3の態様によると、式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化９】
2014503528.tif 000010
（式中、
「Het C」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;Xc及びYcは、独立に、結合、-C(R7c)(R8c)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6c、-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-、-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-(CH2)3-、-CH2-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6c)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6c)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6c)-、-CH=C(R6c)-NH-CO-、-CH=C(R6c)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R6c)(R7c)CO-、-CH=C(R5c)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6c)-CO-、-CO-CH2-C(R6c)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6c)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7c)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6c)-、-S-CH2-CO-N(R6c)-CH2-、-SO2-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-CONH-、-SO2-N(R6c)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6c)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6c)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6c)-CO-CH2-O-、-N(R6c)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6c)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Xc及びYcの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5cは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6cは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7c)(R8c)-ヘテロアリールを表し、式中、R6cの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7c及びR8cは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1c及びR2cは、独立に、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよく;
R4cは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4cの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
pは、0〜3の整数を表し;
R3cは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により任意に置換されていてよく、式中、R3cの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号161、648、658、680、726、824、867、880、892、896、901、903、906、928、及び944以外であることを条件とする）。
【００２２】
一実施態様において、Het Cは、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、前記環系は、さらに1個の環に任意に縮合して二環系を形成する。さらなる実施態様において、Het Cは、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、前記環系は、フェニル環に任意に縮合して二環系を形成する。なおさらなる実施態様において、Het Cは、1又は2個の窒素原子を含む6員の複素環系を表し、前記環系は、フェニル環に任意に縮合して二環系を形成する。なおさらなる実施態様において、Het Cは、ピリジニル、ピリミジニル、又はキナゾリニルを表す。なおさらなる実施態様において、Het Cはキナゾリニルを表す。
【００２３】
一実施態様において、Xc及びYcは、独立に、結合又はNR6cを表す。さらなる実施態様において、Xc及びYcは、独立に、結合又はNHを表す。なおさらなる実施態様において、XcとYcの一方は結合を表し、他方は結合又はNHを表す。なおさらなる実施態様において、XcとYcの一方は結合を表し、他方はNHを表す。
【００２４】
一実施態様において、R1c及びR2cは、独立に、アリール、二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよい。さらなる実施態様において、R1c及びR2cは、独立に、アリール(例えば、フェニル)、二環式ヘテロシクリル(例えば、ベンゾジオキシニル)、単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)、又は二環式ヘテロアリール環系(例えば、ベンゾオキサゾリル)を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよい。なおさらなる実施態様において、R1c及びR2cは、独立に、アリール(例えば、フェニル)、二環式ヘテロシクリル(例えば、ベンゾジオキシニル)、単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)、又は二環式ヘテロアリール環系(例えば、ベンゾオキサゾリル)を表し、式中、R1c及びR2cは、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい。
【００２５】
なおさらなる実施態様において、R1c及びR2cは、独立に、アリール(例えば、フェニル)又は単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)を表し、式中、R1c及びR2cは、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい。
【００２６】
なおさらなる実施態様において、R1c及びR2cは、独立に、非置換のアリール(例えば、フェニル)又は非置換の単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル又はピラゾリル)を表す。
なおさらなる実施態様において、R1cとR2cの一方は非置換のアリール(例えば、フェニル)を表し、他方は非置換の単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル又はピラゾリル)を表す。
一実施態様において、pは0〜2の整数を表す。一実施態様において、pは0を表す。代わりとなる実施態様において、pは1を表す。代わりとなる実施態様において、pは2を表す。
【００２７】
一実施態様において、R3cは、=O、シアノ、又は単環式ヘテロアリール環系(例えば、ピリジニル)を表す。
一実施態様において、pが1を表す場合、R3cは単環式ヘテロアリール環系(例えば、ピリジニル)を表す。
一実施態様において、pが2を表す場合、R3cは=O及びシアノを表す。
【００２８】
一実施態様において、式(IC)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化１０】
2014503528.tif 000011
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００２９】
さらなる実施態様において、式(IC)の化合物は、本明細書に記載される化合物:46、147、294-295、329、341、435、486、520、539、542-543、547-549、556、及び567のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００３０】
なおさらなる実施態様において、式(IC)の化合物は、化合物700など、本明細書に記載される化合物:567、631、640、661、及び700のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００３１】
一実施態様において、式(IC)の化合物は、本明細書に記載される化合物:567、631、640、661、668、700、727、823、868、870、888-890、894、946、949-951、953、957、973、977、981、983、985-986、993、及び995のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超える阻害を示した。
【００３２】
一実施態様において、式(IC)の化合物は、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン(化合物868);
4-{[2-(チオフェン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物870);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);
2-[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物950);
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(化合物951);
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノール(化合物957);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物973);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物977);
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);及び
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物993);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、25%を超える阻害を示した。
【００３３】
さらなる実施態様において、式(IC)の化合物は、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);及び
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
【００３４】
なおさらなる実施態様において、式(IC)の化合物は、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);及び
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、80%を超える阻害を示した。
【００３５】
本発明の第4の態様によると、式(ID)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１１】
2014503528.tif 000012
（式中、
「Het D」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zdは、結合、-C(R7d)(R8d)-、-(CH2)-C(R7d)(R8d)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6d、-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-、-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-(CH2)3-、-CH2-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6d)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6d)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6d)-、-CH=C(R6d)-NH-CO-、-CO-O-CH2-、-CH=C(R6d)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7d)CO-、-CH=C(R5d)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6d)-CO-、-CO-CH2-C(R6d)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6d)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7d)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6d)-、-S-CH2-CO-N(R6d)-CH2-、-SO2-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-CONH-、-SO2-N(R6d)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6d)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6d)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6d)-CO-CH2-O-、-N(R6d)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6d)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zdの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5dは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6dは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7d)(R8d)-ヘテロアリールを表し、式中、R6dの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7d及びR8dは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1dは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4d基により置換されていてよく;
R4dは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4dの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4dの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
qは0〜3の整数を表し;
R2dは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、=NH、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2dの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号273、286、467、533、544、571、591、662、783、795、806、884、887、895、902、908、921、932、934、942、959-960、及び1001以外であることを条件とする）。
【００３６】
一実施態様において、式(ID)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化１２】
2014503528.tif 000013
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００３７】
さらなる実施態様において、式（ID)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化１３】
2014503528.tif 000014
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００３８】
なおさらなる実施態様において、式(ID)の化合物は、化合物682などの、本明細書に記載される化合物:663、682、696、737、748、832、及び834のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００３９】
一実施態様において、式(ID)の化合物は、本明細書に記載される化合物:663、675、682、696、706、737、748、797、832、834、954、958、964-965、971、974-976、978-980、994、及び997-998のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超える阻害を示した。
【００４０】
一実施態様において、式(ID)の化合物は、本明細書に記載される化合物:682、954、964、978-979、及び997のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
【００４１】
本発明の第5の態様によると、式（IE)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１４】
2014503528.tif 000015
（式中、
「Het E」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し;
Zeは、結合、-C(R7e)(R8e)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6e、-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-、-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-(CH2)3-、-CH2-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-C(R6e)=N-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6e)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6e)-、-CH=C(R6e)-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-N(R6e)-CO-N(R7e)-、-NH-CS-N(R6e)-CH(R7e)-、-CO-NH-CS-N(R6e)-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6e)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7e)CO-、-CH=C(R5e)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CO-、-CO-CH2-C(R6e)-CH2-CO-、-C(R6e)-CO-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7e)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6e)-、-S-CH2-CO-N(R6e)-CH2-、-SO2-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-CONH-、-SO2-N(R6e)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6e)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6e)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-O-CO-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6e)-CO-CH2-O-、-N(R6e)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-C(R6e)=N-SO2-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO)(R6e)-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6e)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zeの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5eは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6eは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-C1-6アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7e)(R8e)-ヘテロアリールを表し、式中、R6eの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7e及びR8eは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1eは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4e基により置換されていてよく;
R4eは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-SO2NH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-NH-NH2、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-CO-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール又はヘテロアリール基を表し、式中、R4eの前記C1-6アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4eの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
rは、0〜3の整数を表し;
R2eは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2eの前記C1-6アルキル又はC1-6アルキニル基は、1個以上のヒドロキシル又はアルキルアミノ基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号250、647、685、751、769、803、874、876、893、900、911、913-914、916、920、927、936-937、940、943、及び945以外であることを条件とする）。
【００４２】
一実施態様において、式(IE)の化合物は、本明細書に記載される化合物:
【化１５】
2014503528.tif 000016
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４３】
さらなる実施態様において、式(IE)の化合物は、本明細書に記載される化合物:18、62、115、146、148、222、230、251、265、300、306、338、346、381、392、426、561、及び583のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４４】
なおさらなる実施態様において、式(IE)の化合物は、本明細書に記載される化合物:583、660、822、及び830のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４５】
一実施態様において、式(IE)の化合物は、本明細書に記載される化合物:583、646、660、723、730、780、822、830、885-886、941、966、及び988のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超える阻害を示した。
【００４６】
本発明の第6の態様によると、式(IF)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１６】
2014503528.tif 000017
（式中、
「Het F」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
R1fは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキルを表し、式中、R1fの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
sは、1〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号592及び595以外であることを条件とする）。
【００４７】
一実施態様において、式(IF)の化合物は、本明細書に記載される化合物:53、79、124-125、205、289、299、301-302、353-355、397、500、及び511のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４８】
さらなる実施態様において、式(IF)の化合物は、本明細書に記載される化合物:79、125、205、289、299、301-302、353-355、397、500、及び511のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００４９】
一実施態様において、式(IF)の化合物は、本明細書に記載される化合物205又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
【００５０】
本発明の第6の態様によると、式(IG)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１７】
2014503528.tif 000018
（式中、
Zgは、結合、-C(R7g)(R8g)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6g、-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-、-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-(CH2)3-、-CH2-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6g)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6g)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6g)-、-CH=C(R6g)-NH-CO-、-CH=C(R6g)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7g)CO-、-CH=C(R5g)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6g)-CO-、-CO-CH2-C(R6g)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6g)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7g)-、-S-C(R6g)(R7g)-CO-、-S-CH2-CO-N(R6g)-、-S-CH2-CO-N(R6g)-CH2-、-SO2-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-CONH-、-SO2-N(R6g)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6g)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6g)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6g)-CO-CH2-O-、-N(R6g)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6g)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zgの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5gは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6gは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7g)(R8g)-ヘテロアリールを表し、式中、R6gの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7g及びR8gは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1gは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1gは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4g基により置換されていてよく;
R4gは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4gの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4gの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
tは、0〜3の整数を表し;
R2gは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2gの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号789、839、及び924以外であることを条件とする）。
【００５１】
一実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物:98-101、248、257、259-260、266、271、380、394、449、461、464、477、502-504、523、530、535、574、673、713、779、788、825、881-882、935、956、968、972、及び996のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
【００５２】
さらなる実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物:98、101、248、257、259-260、266、271、380、394、及び530のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
なおさらなる実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物825又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
【００５３】
一実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物:825、881-882、935、956、968、972、及び996のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、5%を超える阻害を示した。
【００５４】
一実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物972又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
【００５５】
本発明の第7の態様によると、式(IH)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される:
【化１８】
2014503528.tif 000019
（式中、
「Het H1」及び「Het H2」は、独立に、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し;
Zhは、結合、-C(R7h)(R8h)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6h、-N(R6h)-C(R6h)(R7h)-、-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-(CH2)3-、-CH2-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6h)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6h)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6h)-、-CH=C(R6h)-NH-CO-、-CH=C(R6h)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7h)CO-、-CH=C(R5h)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6h)-CO-、-CO-CH2-C(R6h)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6h)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7h)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6h)-、-S-CH2-CO-N(R6h)-CH2-、-SO2-N(R6h)-C(R7h)(R8h)-CONH-、-SO2-N(R6h)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6h)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6h)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6h)-CO-CH2-O-、-N(R6h)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6h)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zhの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5hは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6hは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7h)(R8h)-ヘテロアリールを表し、式中、R6hの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7h及びR8hは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1h及びR2hは、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R1h及びR2hの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R1h及びR2hの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
u及びvは、独立に、0〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号757及び878以外であることを条件とする）。
【００５６】
一実施態様において、式(IH)の化合物は、本明細書に記載される化合物:395、433、689、及び786のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。
本文脈において、「医薬として許容し得る塩」という用語は、患者に有害でない塩を示すものとする。そのような塩には、医薬として許容し得る酸付加塩、医薬として許容し得る金属塩、及び医薬として許容し得るアルカリ付加塩(akaline addition salt）がある。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩がある。
【００５７】
好適な無機酸の代表例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などがある。好適な有機酸の代表例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などがある。医薬として許容し得る無機又は有機の酸付加塩のさらなる例には、引用により本明細書に組み込まれるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記される医薬として許容し得る塩がある。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などがある。アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩などがある。
【００５８】
アルカリ塩の代表例には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、若しくはアンモニウム、又は有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、N-メチルグルカミンなどがある。
【００５９】
本発明によると、式(IA)〜(IH)の化合物は、式(IA)〜(IH)の化合物が2個以上の不斉中心を有する場合を含み、ラセミ形態、並びに純粋なエナンチオマー又はエナンチオマーの非ラセミ(スカレミック)混合物の形態になり得る。式(IA)〜(IH)の化合物が不飽和炭素炭素二重結合を有する場合、シス(Z)及びトランス(E)異性体の両方並びにそれらの混合物が本発明に属する。
本明細書での「ハロゲン」への言及は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
【００６０】
本明細書での「C1-6アルキル」への言及は、1〜6個の炭素原子を有する任意の直鎖、分岐鎖炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する環式炭化水素基を意味する。そのようなアルキル基の代表例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、及びt-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、並びにシクロヘキシルがある。「ハロC1-6アルキル」への言及は、本明細書において定義される1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-6アルキル基を意味する。
【００６１】
本明細書での「C1-6アルキレン」への言及は、特定の数の員原子を有する飽和二価炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキレンは、結合又は1〜6個の員原子を有するアルキレン基を意味する。アルキレン基は直鎖でも分岐鎖でもよい。代表的な分岐鎖アルキレン基は1又は2個の分岐を有する。アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン(n-プロピレン及びイソプロピレン)、及びブチレン(n-ブチレン、イソブチレン、及びt-ブチレン)がある。
【００６２】
本明細書での「C2-6アルケニル」への言及は、少なくとも1個の二重結合を有する2〜6個の炭素原子の任意の直鎖、分岐鎖炭化水素基、又は3〜6個の炭素原子を有する環式炭化水素基を意味する。そのようなアルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、及びシクロヘキセニルがある。
【００６３】
本明細書での「C2-6アルキニル」への言及は、少なくとも1個の三重結合を有する2〜6個の炭素原子の任意の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。そのようなアルキニル基の代表例には、エチニル、プロパルギル、及びブチニルがある。
本明細書での「C1-6アルコキシ」への言及は、C1-6アルキルが本明細書において定義された-O-C1-6アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシなどがある。
本明細書での「C3-8シクロアルキル」への言及は、3〜8個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどがある。
【００６４】
本明細書での「アリール」への言及は、少なくとも1個の環が芳香族であるC6-12単環式又は二環式の炭化水素環を意味する。そのような基の例には、フェニル、インジル、又はナフチルなどがある。
本明細書での「ヘテロ原子」への言及は、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。
【００６５】
本明細書での「ヘテロシクリル」への言及は、環の中の員原子として1〜4個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の非芳香族環を意味する。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義される1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。ヘテロシクリル基は、単環系、又は縮合した二環若しくは多環系、又は複素環「スピロ」環系として知られる二環構造である。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは飽和している。他の実施態様において、ヘテロシクリルは、不飽和で非芳香族である。単環式ヘテロシクリル環系の非限定的な例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、及びアゼチジニルがある。
【００６６】
本明細書での「ヘテロアリール」への言及は、環の中の員原子として1〜4個のヘテロ原子を含む芳香族環を意味する。2個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義される1個以上の置換基により任意に置換されていてよい。ヘテロアリール基は単環系であるか、或いは縮合した二環若しくは多環系である。単環式ヘテロアリール環は5又は6個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環は7〜11個の員原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルと単環式ヘテロシクリル環が結合して縮合二環系を形成した環及び単環式ヘテロアリール環と単環式シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール環が結合して縮合二環系を形成した環がある。ヘテロアリールの非限定的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル(benopyranyl)、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、及びナフチリジニル(napthyridinyl）がある。
【００６７】
本明細書での「複素環系」への言及は、上記で定義されたヘテロシクリル環系又はヘテロアリール環系のいずれかを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明の代表的な化合物には、以下に表される化合物1-1002がある。
【表１】
2014503528.tif 000020
2014503528.tif 000021
2014503528.tif 000022
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【００６９】
本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、式(IA)-(IH)のいずれか1つの化合物が提供される。
【００７０】
本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、式
【化１９】
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の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物が提供される。
【００７１】
式1〜1002の化合物は市販されているか、又は公知の合成手順により製造できるかのいずれかである。
本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に使用するための、式(IA)-(IH)の化合物のいずれか1つを含む医薬組成物が提供される。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、上記物質の1種に加えて、医薬として許容し得る賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、又は当業者に周知である他の物質を含み得る。そのような物質は非毒性でなくてはならず、有効成分の効能に干渉してはいけない。担体又は他の物質の正確な性質は、投与経路、例えば、経口、静脈内、皮膚又は皮下、鼻腔内、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
【００７３】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、又は液剤形態でよい。錠剤は、ゼラチンなどの固体担体又は補助剤を含み得る。
液体医薬組成物は、一般的に、水、石油(petroleum)、動物性又は植物性の油、鉱油、又は合成油などの液体担体を含む。
生理食塩水、デキストロース、若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてよい。
【００７４】
静脈内、皮膚、若しくは皮下の注射又は病気の部位での注射用には、有効成分は、発熱性物質が除去され、好適なpH、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容し得る水溶液の形態にあるだろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクルを使用して好適な溶液を十分に製造することができる。保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤、及び/又は他の添加剤を、必要に応じて含むこともできる。
【００７５】
式(IA)-(IH)の化合物はカゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)阻害剤であると考えられる。式(IA)-(IH)の特定の化合物は、5%を超える、特に10%を超える、より特に25%を超える、さらにより特に50%を超える、特に75%を超える、例えば90%を超えるなどの阻害活性を有する。そのような化合物は、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に有用になり得る。タウオパチーは、神経原線維濃縮体又はタウタンパク質の凝集により特徴付けられる病態である。タウオパチーは、当業者に公知である認識されたクラスの病態であり、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性(neurobasal degeneration)、1型(ハレルフォルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病がある。細胞内のタウの沈着は、通常ニューロン又はグリアであり、線維状であるが、一般的には対照のヒトの脳内のリン酸化のレベルに比較して過剰リン酸化状態にある。ADの場合、この過剰リン酸化されたタウは、PHFから誘導されるので、対らせん状細線維タウ(PHF)タウと呼ばれることが多い。一実施態様において、タウオパチーはアルツハイマー病を含む。
【００７６】
本発明のさらなる態様によると、治療上有効な量の式（IA)〜(IH)の化合物を投与することを含む、タウオパチーなどの神経変性疾患を治療する方法が提供される。
【実施例】
【００７７】
（生物学的データ）
（CK1δ阻害アッセイ）
本発明の化合物は、US 2010/0152157、EP 1,636,375、又はHangerらの文献(2007)J. Biol. Chem. 282, 23645-23654に記載のアッセイプロトコルに従って、カゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)の阻害に関して試験できる。具体的には、アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
【００７８】
（反応緩衝液）
基本反応緩衝液;20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSO
要求される補足因子が、個別に各キナーゼ反応に加えられることに留意されたい。
【００７９】
（反応手順）
1.  示される基質を、上述の新しく調製した基本反応緩衝液に調製する
2.  必要な補足因子を基質溶液に与える
3.  示されるキナーゼを基質溶液に与え、穏やかに混合する
4.  DMSO中の化合物をキナーゼ反応混合物に与える
5.  33P-ATP(比放射能0.01μCi/μl 最終)を反応混合物に与えて、反応を開始する
6.  キナーゼ反応物を120分間室温でインキュベートする
7.  反応物をP81イオン交換紙(Whatman 3698-915番)にスポットする
8.  フィルターを0.75%リン酸中で徹底的に洗浄する
【００８０】
(キナーゼ情報）
CK1d-Genbank受け入れ番号NP_620693
リコンビナントヒト全長構築物。GSTタグ付き、昆虫細胞中に発現。
アッセイにおける最終濃度=4nM
基質:CK1tide
基質配列:
【化２０】
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アッセイにおける最終基質濃度=20μM
追加の補足因子は全く反応混合物に加えられないことに留意されたい。
【００８１】
化合物
【化２１】
2014503528.tif 000223
をCK1δ阻害アッセイにおいて試験すると、5%を超える阻害を示した。
【００８２】
特に、化合物
【化２２】
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は50%を超える阻害を示した。
【００８３】
さらに特に、化合物10、324、654、856、859、931、947、952、987、990、及び999は、90%を超える阻害を示した。
【国際調査報告】
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