(57)【要約】  第１の実施形態では、本発明は、架橋されたポリビニルアミンのフィルムをその表面に有する多孔質無機固体支持材料を含み、該ポリビニルアミンが、誘導体化されたアミン基と、電子供与体／受容体の相互作用により該支持材料の表面に結合しているアミン基とを含んでいる吸着材に関する。第２の実施形態では、本発明は、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材であって、前記残基が、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、共有単結合により付着している吸着材に関する。さらに、本発明は、好ましくはクロマトグラフィーの適用において、有機分子、特に薬理活性化合物を精製するための、本発明に従う前記吸着材の使用にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋されたポリビニルアミンのフィルムをその表面に有する多孔質無機固体支持材料を含み、該ポリビニルアミンが、誘導体化されたアミン基と、電子供与体／受容体の相互作用により該支持材料の表面に結合しているアミン基とを含んでいる吸着材であって、該表面に結合しているアミン基の量に対する誘導化されたアミン基の量の比率が、０．３３〜２．３３の範囲であり、前記残基が、任意に置換された脂肪族炭化水素基、または任意に置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族環系である、吸着材。
【請求項２】
前記多孔質無機支持材料が酸化ケイ素を含む、請求項１に記載の吸着材。
【請求項３】
誘導体化されたアミン基のモル量が、前記ポリビニルアミンの架橋されていないアミン基の総量に対して、２５〜７０ｍｏｌ％の範囲である、請求項１または２に記載の吸着材。
【請求項４】
前記支持材料の表面に結合している前記第１級アミン基のモル量が、前記ポリビニルアミンの架橋されていないアミン基の総量に対して、３０〜７５ｍｏｌ％の範囲である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の吸着材。
【請求項５】
前記無機固体支持材料の孔サイズが６〜４００ｎｍの範囲である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の吸着材。
【請求項６】
固体支持材料を含む吸着材であって、表面に以下の一般式（Ｉ）の残基を含む吸着材：
【化１】
2014527907.tif 000040
ここで、前記残基は、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（Ｉ）の点線で表される共有単結合を介して付着しており、
記号及び符号は、以下の意味を有する。
Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有するｎ価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ａｒは、各々独立して、６〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式の芳香族環系であり、１つ以上の水素原子が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい；
ｎは、Ｌに結合されたＡｒ部分の数を示す符号であり、１、２または３である；
【請求項７】
有機分子の精製のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の吸着材の使用。
【請求項８】
前記有機分子が、疎水性炭化水素部分と、水素供与体または水素受容体として機能し得る基とを有する、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記有機分子の有する分子量が、５００〜２０００００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項７または８に記載の使用。
【請求項１０】
前記有機分子が、パルトリシン、タクロリムス、イリノテカン、ボグリボース、それらの誘導体、糖及びエンドトキシンからなる群から選択される、請求項７〜９のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
第１の実施形態では、本発明は、架橋されたポリビニルアミンのフィルムをその表面に有する多孔質無機固体支持材料を含み、該ポリビニルアミンが、誘導体化されたアミン基と、電子供与体／受容体の相互作用により該支持材料の表面に結合しているアミン基とを含んでいる吸着材に関する。第２の実施形態では、本発明は、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材であって、前記残基が、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、共有単結合により付着している吸着材に関する。さらに、本発明は、好ましくはクロマトグラフィーの適用において、有機分子、特に薬理活性化合物を精製するための、本発明に従う前記吸着材の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、有機分子及び生体分子のためのクロマトグラフィー媒体は、以下の試料との相互作用様式のうち、１つ以上の可能な様式に従って分類されている。
−疎水性相互作用（逆相）
−親水性相互作用（順相）
−陽イオン交換
−陰イオン交換
−サイズ排除
−金属イオンキレート
【０００３】
新規な化学化合物が提供されると、植物抽出物または動物からの発見によるものであれ、または化学合成によるものであれ、新規なクロマトグラフィー材料の提供や、既知のクロマトグラフィー材料のさらなる発展、または単純でコスト効率の良い該化学化合物の新規精製方法の発見が常に求められる。すなわち、同じ要因によって必要とされる液体容積のスケールアップなしに大容量を扱うことのできる、新規な選択性の高いダウンストリーム精製技術が、常に求められている。
【０００４】
所定の分離問題に対し、従来において上記クロマトグラフィー分類を段階的に適用することは、生産物の純度の一歩ずつ着実な改善において反映されてきたが、各段階における生産物の損失にも反映され、該損失は最終的に著しく蓄積するうえ、操作時間や商品コストについては言うまでもない。一連の逐次的クロマトグラフィー工程をただ１つに減少させることが数多く実証され得たことから、アフィニティークロマトグラフィーを早い段階でダウンストリームプロセスへ導入することは、この要求に対する解答となり得る。アフィニティークロマトグラフィーは、化学的観点からすると、上記と同じ相互作用様式に基づき、通常、２つ以上の様式の組み合わせに基づくにもかかわらず、それ自身がしばしば１つの種類として見なされる。アフィニティークロマトグラフィーを用いることにより、検体とクロマトグラフィー材料のマトリクス表面に結合された活性残基との間、及び該検体と該マトリクス自身の表面特性との間の両方において、該検体と吸着材との間の特定の相互作用が検証され得る。
【０００５】
アフィニティークロマトグラフィーは、大抵はバルクのゲル相樹脂を用いて行われている。優れたゲル形成材料としては、媒体に架橋した多糖類、ポリアクリルアミド及びポリ（エチレンオキシド）が挙げられる。そのようなヒドロゲルでは、その柔軟性（配座柔軟性、弾性係数）、大きい細孔系、高い極性、高い含水量により、また、反応性の化学基や変性させる化学基が無いため、配位子の活性残基及びそれと相互作用する検体の両方によく適合する適合性の表面がしばしば確認される。それらは、タンパク質などの検体を天然状態で保持することができる。即ち、タンパク質の正確に折り畳まれた３次元構造、会合状態及び機能的な完全性を保存し、または、複雑な薬理活性化合物の構造を化学的に変化させない。しかしながら、これら媒体は圧力が適用されると圧縮されることがあり、撹拌、カラム充填または高い液流量によるせん断応力に耐えられないため、これら媒体の機械的抵抗は、無機支持材料よりもはるかに弱い。そのため、過酷なＨＰＬＣ工程条件に対して十分に適合可能なアフィニティー吸着材はほとんどない。
【０００６】
ごく最近において、固定相の機械抵抗は吸着材支持材のバルク特性であり、吸着材支持体では、固定相と移動相との間の界面における薄層だけが、質量交換及び生物学的検体との相互作用の原因となることが認識されてきている。従って、機械的に非常に強固かつ寸法的に安定な多孔質３次元コアと、検体を拘束するための活性残基を支持するゲル状の界面層との機能を組み合わせる思想が提起されており、関連する合成上の問題は、技術的に解決されている。そのようなハイブリッド材料としては、無機酸化物または密に架橋した極性の低いポリマーのいずれかを基材にした、緩く架橋した極性の高いポリマーが採用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、クロマトグラフィーの用途のための新規な吸着材であって、機械的応力に関して、または溶離液の溶液特性を考慮して、材料の高い安定性を要求するクロマトグラフィーの用途において用いた場合であっても、単純でコスト効率の良い有機分子の精製を可能にする新規な吸着材を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、第１の実施形態では、架橋されたポリビニルアミンのフィルムをその表面に有する多孔質無機固体支持材料を含み、該ポリビニルアミンが、誘導体化されたアミン基と、電子供与体／受容体の相互作用により該支持材料の表面に結合しているアミン基とを含んでいる吸着材であって、該表面に結合しているアミン基の量に対する誘導化されたアミン基の量の比率が、０．３３〜２．３３の範囲である。
【０００９】
前記ポリビニルアミンの架橋は、同じポリビニルアミン鎖または２つの異なるポリビニルアミン鎖における２つのアミン基に結合する架橋剤により形成されている。
【００１０】
前記用語「誘導体化された（derivatized）アミン基」は、アミン基のみを介してポリマーに結合されている、残基により誘導体化された前記ポリビニルアミンのアミン基をいい、すなわち、架橋に関与しているアミン基は、該定義より除外される。
【００１１】
前記用語「電子供与体／受容体の相互作用により前記支持材料の表面に結合しているアミン基」は、好ましくは、前記ポリビニルアミンの第１級アミン基である。
【００１２】
ポリビニルアミンのアミン基に結合し、それによって誘導体化されたアミン基を形成している前記残基は、親水性相互作用、疎水性相互作用、水素ブリッジ及び／またはイオン相互作用により分離される対象となる化合物と相互作用し得る、いかなる有機部分であってもよい。前記残基は、好ましくは、任意に置換された脂肪族炭化水素基、または任意に置換された芳香族もしくはヘテロ芳香族環系である。
【００１３】
本発明に従う第１の実施形態に関して、脂肪族炭化水素基は、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基であってもよく、前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂ（ＯＨ）または−ＰＯ３Ｈ２により置換されていてもよい。
【００１４】
本発明に従う第１の実施形態に関して、芳香族またはヘテロ芳香族環系は、好ましくは、式（ＩＩ）に従う残基について下記に定義されるものである。そのような環系は、さらに、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２のような１つ以上の基により置換されていてもよい。
【００１５】
本発明に従う第１の実施形態に関して、好ましくは、ポリビニルアミンのアミン基に結合している前記残基は、下記の一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）の１つ以上である。
【００１６】
本発明はさらに、第２の実施形態では、表面に一般式（Ｉ）の残基を含む固体支持材料を含む吸着材を提供する：
【化１】
2014527907.tif 000002
ここで、前記残基は、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（Ｉ）の点線で表される共有単結合を介して付着している；
記号及び符号は、以下の意味を有する；
Ｌは、１〜３０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基であり、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子間の二重結合を１つ以上含んでいてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい；
Ａｒは、各々独立して、６〜２８個の芳香族環原子を有する１価の単環式または多環式の芳香族環系であり、１つ以上の水素原子が、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい；
ｎは、Ｌに結合されたＡｒ部分の数を示す符号であり、１、２または３である；
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】実施例１より得られた本発明に従う吸着材により分離された、タクロリムス及び複数の不純物の粗混合物における試料分画（実施例５）のクロマトグラム。
【図２】実施例５における、粗混合物（１）と組み合わされた分画Ｒ１３〜Ｒ１６（２）との分析クロマトグラムの重ね書き。
【図３】実施例２より得られた本発明に従う吸着材により分離された、パルトリシン誘導体の粗混合物における試料分画（実施例７）のクロマトグラム。
【図４】粗混合物（破線）と精製された生成物（実線）とを、実用標準物質（一点鎖線）と共に比較した分析クロマトグラム。
【図５】実施例８のボグリボース精製における分画クロマトグラム。
【図６】実施例８の分画生成物（６ａ）と不純物を含む混合物（６ｂ）とのＬＣ−ＭＳ分析。
【図７】実施例６のイリノテカン精製における分画クロマトグラム。
【図８】４−トルエンスルホン酸を用いた漏出測定法（滴定）（前分析）による、アミン基の量を決定するための試料曲線。
【図９】実施例９より得られた本発明に従う吸着材により分離された、糖（実施例１０参照）の粗混合物における試料分画のクロマトグラム。
【図１０】市販の吸着材Ｋｒｏｍａｓｉｌ−ＡＰＳ（アミノプロピル相、ＮＨ２、１００Å、１０μｍ）により分離された糖（実施例１１参照）の粗混合物における試料分画のクロマトグラム。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に従う第２の実施形態では、式（Ｉ）に従う前記残基は、前記固体支持材料の表面上のポリマーフィルムの前記官能基に、共有単結合により付着していることが好ましい。
【００１９】
本発明に従う第２の実施形態では、好ましくは、Ｌ基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、及び／または、１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基において、１つまたは２つのＣＨ２部分をＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳ、好ましくはＣＯに置換すると、本発明の吸着材の精製容量が著しく高められることを発見した。この点において、ただ１つのＣＨ２部分だけが−Ｃ（Ｏ）−により置換されていることが一層好ましい。さらに、Ｌが固体支持材料自身、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムに、−Ｃ（Ｏ）−により結合している場合には、該精製容量はさらに高められ得る。そのうえ、本発明の発明者らは、−Ｃ（Ｏ）−基の存在が、可能なＡｒ置換基の種類よりも、該精製容量に対し、より大きな影響を有することを発見した。
【００２１】
さらに好ましくは、Ａｒ基はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい。
【００２２】
１〜３０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基または３〜３０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の分枝鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素基は、好ましくは、以下の群の１つである：メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉｓｏ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉｓｏ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン（１−メチルプロピレン）、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｉｓｏ−ペンチレン、ｎ−ペンチレン、ｔｅｒｔ−ペンチレン（１，１−ジメチルプロピレン）、１，２−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン（ネオペンチレン）、１−エチルプロピレン、２−メチルブチレン、ｎ−ヘキシレン、ｉｓｏ−ヘキシレン、１，２−ジメチルブチレン、１−エチル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２−トリメチルプロピレン、１，２，２−トリメチルプロピレン、１−エチルブチレン、１−メチルブチレン、１，１−ジメチルブチレン、２，２−ジメチルブチレン、１，３−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレン、３，３−ジメチルブチレン、２−エチルブチレン、１−メチルペンチレン、２−メチルペンチレン、３−メチルペンチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、２−エチルヘキシレン、トリフルオロメチレン、ペンタフルオロエチレン、２，２，２−トリフルオロエチレン、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、シクロペンテニレン、ヘキセニレン、シクロヘキセニレン、ヘプテニレン、シクロヘプテニレン、オクテニレンまたはシクロオクテニレン。
ここで、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有していてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい。
【００２３】
より好ましくは、Ｌは、１〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の直鎖状脂肪族炭化水素基、または３〜２０個の炭素原子を有する、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する（ｎ＋１）価の分枝鎖状または環状の脂肪族炭化水素基である。
ここで、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、ＣＯ、ＮＨ、ＯまたはＳにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基の１つ以上のＣＨ２部分は、Ｎにより置換されていてもよく、
前記炭化水素基は、２つの炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有していてもよく、
１つ以上の水素原子は、Ｄ、Ｆ、ＣｌまたはＯＨにより置換されていてもよい。
【００２４】
Ｌは、より好ましくは、以下の群から選択されるｎ価の連結単位である：
（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−１２−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−、ここで、ＹはＮＨ、ＯまたはＳ、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、ここで、ｍは１、２、３、４、５または６；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｙ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、ここで、ＹはＳ、Ｏ、ＮＨまたは−Ｓ（Ｏ２）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化２】
2014527907.tif 000003
及び、
【化３】
2014527907.tif 000004
【００２５】
より好ましくは、Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１０−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化４】
2014527907.tif 000005
または、
【化５】
2014527907.tif 000006
である。
【００２６】
さらに好ましくは、Ｌは、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化６】
2014527907.tif 000007
または、
【化７】
2014527907.tif 000008
である。
ここで、列挙された上記Ｌの定義の全てにおいて、点線は、固体支持材料またはポリマーフィルムの官能基及びＡｒへの結合を示し、好ましくは、上記のリンカーＬの全てにおいて、自由末端線を有する先頭の元素が、当該位置にて固体支持材料に接続されている。
【００２７】
さらに好ましくは、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、上記単位がそのカルボニル原子によって前記官能基に接続されるものであり、−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−が最も好ましい。
【００２８】
本発明において、単環式または多環式の１価の芳香族環系は、６〜２８個の炭素原子を芳香族環原子として有する芳香族環系であることが好ましい。前記用語「芳香族環系」において、系は必ずしも芳香族基のみを含むわけではなく、ｓｐ３混成のＣ、Ｏ、Ｎ等や−Ｃ（Ｏ）−といった短鎖の非芳香族単位（Ｈと異なる原子が１０％未満、好ましくはＨと異なる原子が５％未満）が、１を超える芳香族単位に接続またはそれらの間に入っていてもよい系であると理解されるべきである。これらの芳香族環系は、単環式または多環式であってもよく、すなわち、芳香族環系は、１つ（例えば、フェニル）または２つ（例えば、ナフチル）またはそれ以上（例えば、ビフェニル）の芳香族環を含んでいてもよく、縮合していてもいなくてもよく、縮合環と共有結合で接続された環との組み合わせであってもよい。前記環系の芳香族原子は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＮまたは−ＮＣにより置換されていてもよい。
【００２９】
好ましい芳香族環系は、例えば：フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、アントラシル、ビナフチル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ピレン、ジヒドロピレン、クリセン、ペリレン、テトラセン、ペンタセン、ベンゾピレン、フルオレン、インデン及びフェロセニルである。
【００３０】
さらに好ましくは、Ａｒは、６〜１４個の芳香族環原子を有する１価の芳香族環系であり、置換されていてもいなくてもよい。すなわち、より好ましくは、Ａｒはフェニル、ナフチル、アントラシルまたはピレニル（pyryl）であり、置換されていてもいなくてもよい。さらに好ましくは、Ａｒは置換されていないか、少なくとも１つのＦまたはＣＮにより置換されているかのいずれかである。さらに好ましくは、Ａｒは過フッ化芳香族環系であり、好ましくは過フッ化フェニルである。あるいは、Ａｒは１つの−ＣＮにより置換されていてもよい。この場合には、Ａｒは−ＣＮにより置換されたフェニルであってもよく、好ましくは、Ｌの位置に対してパラ位である。
【００３１】
式（Ｉ）に従う前記残基は、好ましい態様において、Ｌのための好ましい及び最も好ましい意味と、Ａｒの最も好ましい意味とのあらゆる組み合わせであってもよい。
さらに、好ましくは、ｎは１または２であり、より好ましくは１であり、そのため、Ｌは２価のリンカーである。
【００３２】
式（Ｉ）の残基の好ましい例は、以下の通りである：
【化８】
2014527907.tif 000009
ここで、Ｌは上記定義と同様の、汎用の及び好ましい意味を有し、（Ｉ）−４、（Ｉ）−５、（Ｉ）−６、（Ｉ）−７、（Ｉ）−８、（Ｉ）−９、（Ｉ）−１０及び（Ｉ）−１３がさらに好ましく、（Ｉ）−４、（Ｉ）−１０及び（Ｉ）−１３が最も好ましい。
【００３３】
式（Ｉ）の最も好ましい残基は、以下の通りである：
【化９】
2014527907.tif 000010
【００３４】
本発明の第２の実施形態に従う吸着材は、陰イオン基または脱プロトン化可能な基であるＰｓ基を含むさらなる残基をさらに含んでいてもよく、前記さらなる残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または（好ましくは）前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、共有単結合を介して付着している。
【００３５】
前記Ｐｓ基は、陰イオン基または脱プロトン化可能な基（すなわち、溶液中で陰イオン基になり得る基）である。好ましくは、これらの基は、６〜８のｐＨ範囲において、全部または一部がイオン性基として存在することが好ましい。また、前記Ｐｓ基は、比較的強い塩基によって解離され得る水素原子を含む極性基であってもよく、これら水素原子は、好ましくはヘテロ原子に結合される。
【００３６】
前記Ｐｓ基の例は、以下の通りである：
ａ）−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＰＯ３Ｈ２、−ＰＯ（ＯＨ）（ＮＨ２）、−ＣＯ（ＮＨＯＨ）、−ＣＯ（ＮＨ（Ｏ−Ｃ１−４−アルキル））、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２；
ｂ）
【化１０】
2014527907.tif 000011
ここで、Ｒ＝−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、（置換された）アリール、（置換された）Ｏ−アリール、（置換された）ＮＨ−アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｃ）
【化１１】
2014527907.tif 000012
ここで、Ｒ＝−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２；
ｄ）
【化１２】
2014527907.tif 000013
ここで、Ｒ＝（Ｃ１−４−アルキル）、（置換された）アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｅ）
【化１３】
2014527907.tif 000014
ここで、Ｒ＝−（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−４−アルケニル）、（置換された）アリール、（置換された）Ｏ−アリール、（置換された）ＮＨ−アリール、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基；
ｆ）
【化１４】
2014527907.tif 000015
【化１５】
2014527907.tif 000016
ここで、Ｒ＝Ｈ、−（Ｃ１−４−アルキル）、−ＣＦ３及び他のフッ素化アルキル基。
ｇ）−ＯＨ及び−ＳＨ。
【００３７】
より好ましくは、Ｐｓ基は−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨまたは−ＰＯ３Ｈ２であり、さらに好ましくは−ＳＯ３Ｈまたは−ＣＯＯＨである。
【００３８】
前記Ｐｓ基を含むは、好ましくは、以下の式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の残基である：
【化１６】
2014527907.tif 000017
ここで、前記残基は、前記固体支持材料がポリマーフィルムを含むか否かに応じて、バルク状の固体支持材料自身の表面、または前記固体支持材料の表面上におけるポリマーフィルムの表面のいずれかの官能基に、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の点線で表される共有単結合を介して付着している；
記号及び符号は、以下の意味を有する；
Ｌ１は、上記Ｌの定義と同様の汎用的意味を有する（ｑ＋１）価のリンカーであり、
Ｌ２は、上記Ｌの定義と同様の汎用的意味を有する（ｈ＋１）価のリンカーであり、
Ａｒ１は、各々独立して、６〜２８個、好ましくは６〜１４個、最も好ましくは６個の芳香族環原子を有する（ｐ＋１）価の単環式または多環式の芳香族環系または５〜２８個、好ましくは５〜１４個、最も好ましくは５個の芳香族環原子を有する（ｐ＋１）価の単環式または多環式のヘテロ芳香族環系であり、前記芳香族環系または前記ヘテロ芳香族環系の１つ以上の水素原子が、Ｒ１残基により置換されていてもよい；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＮＯ２及びカルボン酸、リン酸またはボロン酸のＣ１−６アルキルエステルからなる群より選択される；
ｐは、１、２または３であり、より好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である；
ｈは、１、２または３であり、より好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である；
ｑは、１または２であり、より好ましくは１である。
【００３９】
Ｌ１は、好ましくは、以下の群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−（ＣＨ２）４ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１０−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１７】
2014527907.tif 000018
または、
【化１８】
2014527907.tif 000019
【００４０】
さらに好ましくは、Ｌ１は、
−Ｃ（Ｏ）−、
−ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
−（ＣＨ２）４−ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）５Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２））−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）−、
【化１９】
2014527907.tif 000020
または、
【化２０】
2014527907.tif 000021
である。
ここで、列挙された上記Ｌ１の定義の全てにおいて、点線は、固体支持材料またはポリマーフィルムの官能基及びＡｒ１への結合を示し、好ましくは、上記のリンカーＬ１の全てにおいて、自由末端線を有する先頭の元素が、当該位置にて固体支持材料に接続されている。
【００４１】
さらに好ましくは、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であって、上記単位がそのカルボニル原子によって前記官能基に接続されるものであり、−Ｃ（Ｏ）−が最も好ましい。
【００４２】
Ｌ２は、より好ましくは、以下の群から選択される。
−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３））−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ２）））−（Ｃ１−６−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｃ（＝ＣＨ２）−、
【化２１】
2014527907.tif 000022
及び、
【化２２】
2014527907.tif 000023
【００４３】
より好ましくは、Ｌは、以下の群から選択される。
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）−、
【化２３】
2014527907.tif 000024
及び、
【化２４】
2014527907.tif 000025
ここで、列挙された上記Ｌ２の定義の全てにおいて、点線は、固体支持材料またはポリマーフィルムの官能基及びＰｓへの結合を示し、好ましくは、上記のリンカーＬ２の全てにおいて、自由末端線を有する先頭の元素が、当該位置にて固体支持材料に接続されている。
【００４４】
さらに好ましくは、Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−であって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が最も好ましい。
【００４５】
式（ＩＩｂ）に従う残基の場合には、Ｐｓは、好ましくは−ＳＯ３Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、より好ましくは−ＣＯＯＨである。
【００４６】
式（ＩＩｂ）に従う最も好ましい残基は、以下の通りである：
【化２５】
2014527907.tif 000026
【００４７】
本発明において、６〜２８個の、好ましくは６〜１４個の、最も好ましくは６個の芳香族環原子を有する、単環式または多環式の（ｐ＋１）価の芳香族環系は、６〜２８個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子、最も好ましくは６個の炭素原子を芳香族環原子として有する芳香族環系であることが好ましい。前記用語「芳香族環系」において、系は必ずしも芳香族基のみを含むわけではなく、ｓｐ３混成のＣ、Ｏ、Ｎ等や−Ｃ（Ｏ）−といった短鎖の非芳香族単位（Ｈと異なる原子が１０％未満、好ましくはＨと異なる原子が５％未満）が、１を超える芳香族単位に接続またはそれらの間に入っていてもよい系であると理解されるべきである。これらの芳香族環系は、単環式または多環式であってもよく、すなわち、芳香族環系は、１つ（例えば、フェニル）または２つ（例えば、ナフチル）またはそれ以上（例えば、ビフェニル）の芳香族環を含んでいてもよく、縮合していてもいなくてもよく、縮合環と共有結合で接続された環との組み合わせであってもよい。
【００４８】
好ましい芳香族環系は、例えば：フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、アントラシル、ビナフチル、フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ピレン、ジヒドロピレン、クリセン、ペリレン、テトラセン、ペンタセン、ベンゾピレン、フルオレン、インデン及びフェロセニルである。
【００４９】
より好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、ナフチル、アントラシル、ピレニル（pyryl）またはペリレニル（perylyl）であり、フェニル及びナフチルがさらに好ましい。符号ｐの定義に従い、Ａｒ１は、１つ、２つまたは３つのＰｓ基により置換されていてもよく、それらは同じであっても異なっていてもよい。ｐが２または３であるとき、好ましくは、前記Ｐｓ基は同じであってもよく、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈの組み合わせであってもよい。
【００５０】
本発明において、５〜２８個の、好ましくは５〜１４個の、最も好ましくは５個の芳香族環原子を有する、単環式または多環式の（ｐ＋１）価のヘテロ芳香族環系は、５〜２８個の炭素原子、好ましくは５〜１４個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子を芳香族環原子として有する芳香族環系であることが好ましい。前記ヘテロ芳香族環系は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む（残りの原子は炭素）。前記用語「ヘテロ芳香族環系」において、系は必ずしも芳香族基及び／またはヘテロ芳香族基のみを含むわけではなく、ｓｐ３混成のＣ、Ｏ、Ｎ等や−Ｃ（Ｏ）−といった短鎖の非芳香族単位（Ｈと異なる原子が１０％未満、好ましくはＨと異なる原子が５％未満）が、１を超える（ヘテロ）芳香族単位に接続またはそれらの間に入っていてもよい系であると理解されるべきである。これらのヘテロ芳香族環系は、単環式または多環式であってもよく、すなわち、ヘテロ芳香族環系は、１つ（例えば、ピリジル）または２つ以上の芳香族環を含んでいてもよく、縮合していてもいなくてもよく、縮合環と共有結合で接続された環との組み合わせであってもよい。
【００５１】
好ましいヘテロ芳香族環系は、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、セレノフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールなどの５員環や、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、１，２，４，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジンなどの６員環や、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、ナフトイミダゾール、フェナントロイミダゾール、ピリドイミダゾール、ピラジンイミダゾール、キノキサリンイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ナフトオキサゾール、アントロオキサゾール、フェナントロオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、プテリジン、ベンゾ−５，６−キノリン、ベンゾ−６，７−キノリン、ベンゾ−７，８−キノリン、ベンゾイソキノリン、アクリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ベンゾピリダジン、ベンゾピリミジン、キノキサリン、フェナジン、ナフチリジン、アザカルバゾール、ベンゾカルボリン、フェナントリジン、フェナントロリン、チエノ［２，３ｂ］チオフェン、チエノ［３，２ｂ］チオフェン、ジチエノチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾチオフェン（benzothiadiazothiophene）などの縮合基またはこれらの基の組み合わせである。さらに好ましくは、イミダゾール、ベンゾイミダゾール及びピリジンである。
【００５２】
しかしながら、好ましくは、Ａｒ１は（ｐ＋１）価の単環式または多環式の芳香族環系である。
【００５３】
式（ＩＩａ）に従う残基の例は、以下の通りである：
【化２６】
2014527907.tif 000027
ここで、式（ＩＩａ）−１の残基が、特に好ましい。
【００５４】
式（ＩＩａ）に従う残基の場合には、Ｐｓ基は好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈであり、より好ましくは−ＳＯ３Ｈである。
【００５５】
式（ＩＩａ）に従う最も好ましい残基は、以下の通りである：
【化２７】
2014527907.tif 000028
【００５６】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基以外のさらなる残基を含まない。
【００５７】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基と、式（ＩＩａ）に従う前記残基とを含む。この実施形態では、さらに好ましくは、式（Ｉ）のＡｒは過フッ化芳香族環系であり、過フッ化フェニルがより好ましい。さらに、この実施形態では、Ａｒ１はフェニルがさらに好ましい。これらと独立して、しかし好ましくは本実施形態の好ましい別形の組み合わせとして、Ｐｓは−ＳＯ３Ｈである。
【００５８】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う以下の構造の１つの残基
【化２８】
2014527907.tif 000029
及び式（ＩＩａ）に従う以下の構造の１つの残基を含む。
【化２９】
2014527907.tif 000030
ここで、Ｌ、Ｌ１及びＰｓは、互いに独立して、好ましくは、限定されないが、以下の意味を有する：
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ＮがＡｒを結合し、
Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｐｓは、−ＳＯ３Ｈである。
【００５９】
より好ましくは、前述の実施形態では、全ての記号Ｌ、Ｌ１及びＰｓが、本実施形態にて定義される意味を有する。
【００６０】
本発明に従う吸着材が式（Ｉ）に従う残基と式（ＩＩａ）に従う残基とを含む場合、式（ＩＩａ）に従う残基に対する式（Ｉ）に従う残基のモル比は、好ましくは０．０１〜１、より好ましくは０．０３〜０．５、さらに好ましくは０．０５〜０．３、一層好ましくは０．０７〜０．１の範囲である。このとき、残基の量は、元素分析により決定される。
【００６１】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う前記残基と、式（ＩＩｂ）に従う前記残基とを含む。この実施形態では、さらに好ましくは、式（Ｉ）のＡｒは過フッ化芳香族環系であり、Ａｒとしてはフェニルがより好ましい。さらに、この実施形態では、Ａｒ１はフェニルがさらに好ましい。これらと独立して、しかし好ましくは本実施形態の好ましい別形の組み合わせとして、Ｐｓは−ＳＯ３Ｈである。
【００６２】
一実施形態では、本発明の吸着材は、式（Ｉ）に従う以下の構造の１つの残基
【化３０】
2014527907.tif 000031
及び式（ＩＩｂ）に従う以下の構造の１つの残基を含む。
【化３１】
2014527907.tif 000032
ここで、Ｌ、Ｌ２及びＰｓは、互いに独立して、好ましくは、限定されないが、以下の意味を有する：
Ｌは−Ｃ（Ｏ）であり、
Ｌ２は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−６−アルキレン）−であり、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が最も好ましく、
Ｐｓは−ＣＯＯＨである。
【００６３】
より好ましくは、前述の実施形態では、全ての記号Ｌ、Ｌ２及びＰｓが、本実施形態にて定義される（好ましい）意味を有する。
【００６４】
本発明に従う吸着材が式（Ｉ）に従う残基と式（ＩＩｂ）に従う残基とを含む場合、式（ＩＩｂ）に従う残基に対する式（Ｉ）に従う残基のモル比は、好ましくは０．５〜２、より好ましくは０．７５〜１．２５、さらに好ましくは０．９〜１．１の範囲である。このとき、式（Ｉ）に従う前記残基を適用した後かつ式（ＩＩｂ）に従う前記残基を続いて適用した後、前記ポリマーの官能基の量を滴定分析により決定する（実施例パート参照）際に、残基の量が計算される。
【００６５】
本発明によれば、Ｃ１−６−アルキルは、直鎖状、分枝鎖状または環状アルキル基である。直鎖状アルキル基は、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。分枝鎖状または環状アルキル基は、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する。これらのアルキル基の１つ以上の水素原子は、フッ素原子により置換されていてもよい。さらに、１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されていてもよい（Ｒは、好ましくはＨまたはＣ１−６−アルキル）。１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されている場合には、これらの基の１つだけが置換されていることが好ましく、Ｏ原子により置換されていることがより好ましい。これらの化合物の例は、以下を含む：メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ｎ−ヘプチル、シクロヘプチル、ｎ−オクチル、シクロオクチル、２−エチルヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチル。
【００６６】
Ｃ１−６−アルコキシは、Ｏ原子を介して接続されたＣ１−６−アルキルである。
【００６７】
Ｃ１−１２−アルキレン、Ｃ１−１０−アルキレン、Ｃ１−６−アルキレンまたはＣ１−３−アルキレンは、上記で定義されたアルキル基であって、１つの水素原子が存在せず、その結果として生じる２価の単位が、該２価の単位が結合している他の単位に対して２つの単結合を有する。
【００６８】
Ｃ２−４−アルケニルは、２〜４個の炭素原子を備える直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基である。これらのアルケニル基の１つ以上の水素原子は、フッ素原子により置換されていてもよい。さらに、１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されていてもよい（Ｒは、好ましくはＨまたはＣ１−６−アルキル）。１つ以上のＣＨ２−基が、ＮＲ、ＯまたはＳにより置換されている場合には、これらの基の１つだけが置換されていることが好ましく、Ｏ原子により置換されていることがより好ましい。これらの化合物の例は、エテニル、プロペニル及びブテニルを含む。
【００６９】
アリールは、単環式または多環式の芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素であり、好ましくは５〜２０個、より好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５または６個の芳香族環原子を含む。該単位が芳香族単位である場合には、好ましくは６〜２０個、より好ましくは６〜１０個、最も好ましくは６個の炭素原子を環原子として含む。該単位がヘテロ芳香族単位である場合には、好ましくは５〜２０個、より好ましくは５〜１０個、最も好ましくは５個の炭素原子を環原子として含む。該ヘテロ原子は、好ましくはＮ、Ｏ及び／またはＳから選択される。（ヘテロ）芳香族単位は、ベンゼンのような単純な芳香族環、またはピリジン、ピリミジン、チオフェン等のような単純なヘテロ芳香族環、またはナフタレン、アントラセン、フェナントレン、キノリン、イソキノリン、ベゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール等のような縮合アリールまたはヘテロアリール基のいずれかである。
【００７０】
（ヘテロ）芳香族単位の例は、以下の通りである：ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ピレン、クリセン、ベンゾアントラセン、ペリレン、ナフタセン、ペンタセン、ベンゾピレン、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、フェナントリジン、ベンゾ−５，６−キノリン、ベンゾ−６，７−キノリン、ベンゾ−７，８−キノリン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ナフトイミダゾール、フェナントロイミダゾール、ピリドイミダゾール、ピラジンイミダゾール、キノキサリンイミダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、ナフトオキサゾール、アントロオキサゾール、フェナントロオキサゾール、イソオキサゾール、１，２−チアゾール、１，３−チアゾール、ベンゾチアゾール、ピリダジン、ベンゾピリダジン、ピリミジン、ベンゾピリミジン、キノキサリン、１，５−ジアザアントラセン、２，７−ジアザピレン、２，３−ジアザピレン、１，６−ジアザピレン、１，８−ジアザピレン、４，５−ジアザピレン、４，５，９，１０−テトラアザピレン、ピラジン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フルオルビン、ナフチリジン、ベンゾカルボリン、フェナントロリン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ベンゾトリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，２，３−トリアジン、テトラゾール、１，２，４，５−テトラジン、１，２，３，４−テトラジン、１，２，３，５−テトラジン、プリン、プテリジン、インドリジン及びベンゾチアジアゾール。
【００７１】
別段の記載のない限り、ここで参照される全ての好ましい実施形態は、本発明に従う吸着材の第１及び第２の実施形態に関する。
【００７２】
前記（多孔質）固体支持材料は、好ましくはマクロ多孔質材料である。前記（多孔質）固体支持材料の孔サイズは、好ましくは少なくとも６ｎｍであり、より好ましくは２０〜４００ｎｍであり、最も好ましくは２０〜２５０ｎｍである。この範囲の孔サイズは、精製容量を十分に高くすることを確実にするために重要である。前記孔サイズが上述の上限を超えると、より多くの表面上のポリマーが架橋されなければならず、そのため、ポリマーの柔軟性が不十分となる。精製される化合物を拘束するために重要となる位置に、拘束基が十分に入り込むことができないかもしれないということが考えられる。孔サイズが小さすぎる場合には、ポリマーフィルムが孔を被覆する／塞ぐことがあり、吸着材の空隙率による効果が失われる。
【００７３】
本発明に従う吸着材の一実施形態によれば、前記固体支持材料は、１ｍ２／ｇ〜１０００ｍ２／ｇの比表面積を有し、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜８００ｍ２／ｇ、最も好ましくは５０〜５００ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００７４】
好ましくは、前記固体支持材料は、３０〜８０容積％の空隙率を有し、より好ましくは４０〜７０容積％、最も好ましくは５０〜６０容積％の空隙率を有する。該空隙率は、ＤＩＮ  ６６１３３に従う水銀圧入法により決定し得る。前記固体支持材料の孔サイズもまた、ＤＩＮ  ６６１３３に従う水銀圧入法を用いた細孔充填により決定し得る。該比表面積は、ＤＩＮ  ６６１３２に従うＢＥＴ法を用いた窒素吸着により測定し得る。
【００７５】
本発明の第２の実施形態の場合には、前記固体支持材料は、有機ポリマー材料であってもよく、無機材料であってもよい。特に、本発明に従う吸着材が１つより多い残基を含む場合、前記固体支持材料は、好ましくは無機材料である。
【００７６】
前記固体支持材料が有機ポリマー材料の場合、それは実質的に非膨潤性である。そのため、最も好ましくは、前記ポリマー材料は高い架橋度を有する。
【００７７】
前記ポリマー材料は、前記ポリマー材料における架橋可能な基の総数に基づき、好ましくは少なくとも５％の架橋度、より好ましくは少なくとも１０％の架橋度、最も好ましくは少なくとも１５％の架橋度で架橋されている。好ましくは、前記ポリマー材料の架橋度は５０％を超えない。
【００７８】
好ましくは、前記固体支持材料に用いられる前記ポリマー材料は、汎用または表面修飾ポリスチレン（例えば、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー）、ポリスチレンスルホン酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、多糖類（澱粉、セルロース、セルロースエステル、アミロース、アガロース、セファロース、マンナン、キサンタン、デキストランなど）及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【００７９】
本発明で用いられ得る前記ポリマー材料は、架橋が行われる前において、１０〜１００００個、特に好ましくは２０〜５０００個、非常に好ましくは５０〜２０００個の繰り返し単位を有する。架橋が行われる前の前記ポリマー材料の分子量ＭＷは、好ましくは１００００〜２００００００ｇ／ｍｏｌであり、特に好ましくは１０００００〜１５０００００ｇ／ｍｏｌであり、非常に好ましくは２０００００〜１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲である。Ｍｗの決定は、例えば、ポリスチレンを用いたゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、当業者にとって既知の標準的な技術に従い行われる。
【００８０】
前記（多孔質）固体支持材料が無機材料の場合、前記無機材料は、何らかの無機鉱物酸化物であり、好ましくは、シリカ、アルミナ、マグネシア、チタニア、ジルコニア、フルオロシラン、マグネタイト、ゼオライト、ケイ酸塩（セライト、ケイ藻土）、雲母、ヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、金属有機構造体、セラミックス、制御多孔質ガラス（controlled pore glass）（例えば、trisoperl）のようなガラス、アルミニウム、ケイ素、鉄、チタン、銅、銀、金などの金属、及び、グラファイトまたは非晶質炭素からなる群より選択される。シリカまたはシリカゲルが、無機材料として好ましい。
【００８１】
前記固体支持材料がポリマー材料であるか無機材料であるかに関わらず、前記固体支持材料は、最小限の剛直性及び硬度を有しており、不溶性支持体として機能する固体基材を提供する。また、前記固体支持材料は、固定相と移動相との間の分配工程の分子的基盤として検体と相互作用する場である前記相間の界面を拡大するための、及び、特に流動及び／または加圧環境下において機械的強度及び摩損性を向上させるための基盤を提供する。
【００８２】
本発明に従う前記固体支持材料は、均質または不均質な組成物であってもよく、したがって、１種以上の上記材料の組成物である材料、特に多層複合材料をも包含する。
【００８３】
前記固体支持材料は、粒子状材料であってもよく、好ましくは、５〜５００μｍの粒子径を有していてもよい。前記固体支持材料は、膜のようなシート状または繊維状材料であってもよい。したがって、前記固体支持材料の外表面は、平面状（板、シート、箔、円盤、スライド、フィルター、膜、織布または不織布、紙）であってもよく、曲面状（凹面または凸面：球、ビーズ、粒、（中空）繊維、管、毛細管、小瓶、試料トレイのウェル）であってもよい。
【００８４】
前記固体支持材料の内表面における孔構造は、特に、規則的な途切れのない毛管路または不規則な（フラクタル）配置の空洞より構成されていてもよい。微視的には、製造方法に応じて、該構造は滑らかでも粗くてもよい。細孔系は、前記固体支持材料全体を途切れなく貫通して延びていてもよく、（分枝した）空洞内にて止まっていてもよい。前記移動相での溶媒和と前記固定相の表面での保持力との間における検体の界面平衡の速度、及びそれによる連続流分離系の効率は、前記固体支持材料の孔を通じた拡散による物質移送、及びそれによる特徴的な粒度及び孔サイズ分布により、概ね決定される。孔サイズは、場合により、非対称な、多モードの、及び／または空間的に（例えば、断面的に）不均質な分布として現れてもよい。
【００８５】
上述したように、前記固体支持材料の表面は、好ましくは、個別の鎖を含むまたはそれらにより構成されるポリマーのフィルムにより被覆されている。前記ポリマー鎖は、好ましくは共有結合により互いに架橋されている。前記ポリマーは、好ましくは、前記固体支持材料の表面には共有結合によっては結合されない。驚くべきことに、特に疎水性部分及び親水性部分の両方を有する化合物の精製のためには、前記疎水性部分及び親水性部分の両方が、精製される対象の前記化合物の疎水性部分及び親水性部分と接触し得ること（例えば、水素供与体と水素受容体との相互作用）が可能となる配置を取るのに十分な程度に、前記ポリマーが柔軟であることが重要であることを、本発明の発明者らは見出した。前記支持材料の表面に共有結合により結合されたポリマーフィルムが用いられる場合では、精製容量が顕著に低下することを本発明の発明者らは観測した。すなわち、表面以外に結合された架橋ポリマーをポリマーフィルムとした場合、該ポリマーは以下の３つの利点を有する：（１）表面で結合されないことによるポリマーの柔軟性；（２）架橋により、前記フィルムが前記支持材料の表面に粘着し、失われないことを確実にする；（３）前記ポリマーが前記ポリマーに共有結合により結合されない場合、前記ポリマーの厚みは所望の薄さに調整され得る。
【００８６】
さらに好ましくは、前記ポリマーを被覆する前記支持材料は、親水性ポリマーである。前記ポリマーの親水性能は、前記吸着材と精製される化合物との間の親水性相互作用が起こり得ることを確実にする。
【００８７】
前記架橋可能なポリマーとして好ましいポリマーは、好ましくは、少なくとも（好ましくは、その側鎖に）親水性基を含むモノマーによって集合させられる。好ましい親水性基は、−ＮＨ２、−ＮＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、酸無水物、−ＮＨＣ（Ｏ）−及び糖類であり、−ＮＨ２及び−ＯＨがより好ましく、−ＮＨ２が最も好ましい。
【００８８】
コポリマーが採用される場合には、好ましいコモノマーは、単純なアルケンモノマー、またはビニルピロリドンのような極性を有する貧反応性モノマーである。
【００８９】
前記支持材料を被覆するポリマーの例としては、以下の通りである：ポリビニルアミン、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリリジン等のようなポリアミン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸のようなアミノ基を含むもの以外の機能性高分子材料、ポリ（無水マレイン酸）、ポリアミドのようなそれらの前駆体ポリマーまたは多糖類（セルロース、デキストラン、プルランなど）。ポリビニルアミン及びポリアリルアミンのようなポリアミンがより好ましく、ポリビニルアミンが最も好ましい。
【００９０】
本発明に従う第２の実施形態では、好ましくは、電子供与体／受容体の相互作用による、前記支持材料の表面に結合された前記ポリマーの官能基の量に対する、前記ポリマーの官能基に結合された前記残基の被覆する前記ポリマーの重量の比率は、好ましくは０．３３〜２．３３の範囲である。本発明に従う第１及び第２の実施形態では、さらに好ましくは、上記範囲は０．４２〜２．０３である。本発明の発明者らは、驚くべきことに、精製される対象の化合物が前記吸着材に十分に拘束されるかについて、該比率が決定的であることを発見した。値が上記比率を下回る場合には、誘導化された官能基またはアミン基が少ないため、拘束力が低下することが観測され得た。誘導化された官能基の量がすくないため、これらが精製される対象の化合物と十分に接触できないことが考えられる。一方で、該比率が上限を超えると、前記固体支持材料の表面に生じるポリマーフィルムが厚すぎて、前記支持材料の孔が被覆されまたは塞がれ、またその結果として精製容量も低下する。
【００９１】
本発明に従う第１及び第２の実施形態では、好ましくは、誘導体化された官能基またはアミン基のモル量は、前記ポリマー／ポリビニルアミンにおける、架橋されていない官能基またはアミン基の総量に対して、２５〜７０ｍｏｌ％であり、好ましくは３０〜６７ｍｏｌ％である。上記範囲より低いまたは高い値では、分離容量が低下する。
【００９２】
本発明に従う第１及び第２の実施形態では、好ましくは、前記支持材料の表面に結合された官能基またはアミン基のモル量は、前記ポリマー／ポリビニルアミンにおける、架橋されていない官能基またはアミン基の総量に対して、３０〜７５ｍｏｌ％であり、好ましくは３３〜７０ｍｏｌ％である。これらの基の量が少なすぎると、前記ポリマーフィルムが厚すぎて、前記支持材料の孔が被覆される、または塞がれる。これらの基の量が多すぎると、前記ポリマーフィルムが薄すぎて、十分な分離容量とするには誘導化された官能基またはアミン基の密度が低くなりすぎる。
【００９３】
本発明に従う吸着材における架橋されていないアミン基の総量は、好ましくは、３００〜１０００μｍｏｌ／ｍＬ、より好ましくは４００〜８００μｍｏｌ／ｍＬの範囲である。
【００９４】
本発明に従う第１及び第２の実施形態では、電子供与体／受容体の相互作用による、前記支持材料の表面に結合された官能基またはアミン基の量は、前記ポリマー／ポリビニルアミンにおける、架橋されていない官能基またはアミン基の総量から、遊離の及び誘導化された官能基またはアミン基の合計を引くことにより決定される。
【００９５】
前記ポリマー／ポリビニルアミンにおける、架橋されていない官能基またはアミン基の総量は、元素分析により決定される。前記ポリマー／ポリビニルアミンにおける、前記誘導体化された官能基またはアミン基の量は、元素分析により決定される。遊離の及び誘導化された官能基またはアミン基の量は、下記の実施例パートに記載される滴定により決定される。
【００９６】
前記ポリマーは、吸収、気相堆積、液相、気相またはプラズマ相からの重合、スピンコーティング、表面凝縮、湿潤（wetting）、浸漬（soaking）、通液（dipping）、突流（rushing）、噴霧（spraying）、給湿（damping）、蒸発、電場または圧力の適用や、例えば液晶、ラングミュア−ブロジェットまたは交互吸着(layer-by-layer)フィルム形成法などの分子自己集合に基づいた方法のような、当業者に既知のあらゆる手段により、マクロ多孔質支持体に塗布され得る。したがって、前記ポリマーは、単層として、または多層として、または互いの層の上に個々の単層を段階的に並べたものとして、直接的に被覆される。好ましくは、本発明では、未架橋ポリマーが水溶液中の前記支持材料に与えられ、その後に架橋されるようにして、前記ポリマーが前記支持材料に被覆させられる。
【００９７】
本発明に従う吸着材では、前記支持材料の重量に対する前記支持体を被覆する前記ポリマーの重量の比率は、好ましくは０．０３〜０．２、より好ましくは０．０６〜０．１５の範囲である。上記比率が上限を超えると、前記ポリマーフィルムが厚すぎて前記支持材料の孔が完全に被覆され、その結果、吸着材が有効な孔を有さなくなる。上記比率が下限を下回ると、ポリマーの量が前記支持材料全体を被覆するのに不十分となる。さらに、後者の場合には、前記ポリマーを支持体に定着させるために、より多くの架橋剤を用いることが必要となり、またその結果、ポリマーフィルムの柔軟性が不十分となる。
【００９８】
本発明に従う吸着材の好ましい実施形態によれば、前記架橋ポリマーの架橋度は、架橋ポリマーの架橋可能な基の総数に基づき、少なくとも２％である。より好ましくは、該架橋度は、架橋ポリマーの架橋可能な基の総数に基づき、５〜５０％であり、さらに好ましくは５〜３０％であり、最も好ましくは１０〜２０％である。該架橋度は、用いられる架橋剤の化学量論量によって容易に調整され得る。該架橋剤のほぼ１００ｍｏｌ％が反応し、架橋を形成すると思われる。このことは、分析方法によって確認され得る。該架橋度は、ＭＡＳ−ＮＭＲ分光法及びポリマー量に対する架橋剤の量の定量決定によって決定され得る。この方法は、最も好ましい。該架橋度は、例えば、較正曲線を用いたＣ−Ｏ−ＣまたはＯＨの振動に基づく赤外分光法（ＩＲ）によっても決定され得る。いずれの方法も、当業者にとって標準的な分析方法である。該架橋度が上述の上限を超えると、前記ポリマーフィルムの柔軟性が不十分となり、その結果として精製容量が低下する。該架橋度が上述の下限を下回ると、前記フィルムの前記支持材料の表面における安定性が不十分となる。
【００９９】
ポリマーを架橋させるために用いる架橋剤は、好ましくは、ジカルボン酸、ジアミン、ジオール、尿素及びビスエポキシドからなる群より選択され、エチレングリコールジグリシジルエーテル、テレフタル酸、ビフェニルジカルボン酸及び１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸などが挙げられ、エチレングリコールジグリシジルエーテル及び１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸がより好ましい。一実施形態では、前記少なくとも１種の架橋剤が、４〜２０原子の長さを有する直鎖状の立体構造的に柔軟な分子である。
【０１００】
用いられる前記ポリマーの好ましい分子量は、限定されないが、５０００〜５００００ｇ／ｍｏｌの範囲にわたり、これは特にポリビニルアミンに当てはまる。上記範囲の下限に近い分子量を有するポリマーは、担体の狭い孔にも貫入することを示すため、大きい表面積を有し、結果的に良好な物質移送速度、良好な溶解性、良好な拘束容量を備えた固体状態の材料が、本発明の吸着材において用いられ得る。
【０１０１】
さらなる実施形態によれば、前記架橋ポリマーは、官能基、すなわち上述の親水基を有する。
【０１０２】
前記用語「官能基」は、前記固体支持材料の表面上の前記架橋ポリマーまたは前記固体支持材料の表面上に前記ポリマーフィルムを調製する間に架橋可能な前記ポリマーの有する、区別され得る単純な化学的部分を意味する。従って、該官能基は、化学的な付着点またはアンカーとして機能してもよい。該官能基は、好ましくは、少なくとも１種の弱い結合及び／または少なくとも１種のヘテロ原子を含み、好ましくは、求核剤または求電子剤として機能する基を含む。
【０１０３】
好ましい官能基としては、第１級、第２級のアミノ基、ヒドロキシル基、及びカルボン酸またはエステル基が挙げられ、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の前記残基がこれらの基に結合される前においてこのような形となっている。前記残基が該官能基に結合される際に、これらの基の性質が、結合される前記残基の構造に対して変化する。
【０１０４】
本発明は、吸着材、好ましくは本発明に従う吸着材を調製する方法にも関し、以下を含む。
（ｉ）官能基を有するポリマーを提供する；
（ｉｉ）担体の表面上に前記ポリマーを吸着させる；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の架橋剤により、前記吸着させたポリマーの前記官能基の所定の一部分を架橋させる；
（ｉｖ）式（Ｉ）、（ＩＩａ）及び／または（ＩＩｂ）に従う１つ以上の残基と架橋した前記ポリマーの前記官能基のさらなる所定の一部分を誘導体化する。
【０１０５】
前記担体の表面上に吸着させる対象の前記ポリマーは、好ましくは、前記ポリマーを溶解または懸濁させるためにｐＨが適切に調整された水性媒体に溶解される。前記担体の表面上における前記ポリマーの吸着は、好ましくは、前記ポリマーを含有する溶液または懸濁液の中に、前記担体を通液（dipping）することにより行われる。次に、該混合物は、成分の完全な混合を得るため、好ましくは振とうされる。毛細管力によって、前記担体の孔が溶媒または懸濁液に確実に浸漬される。続いて、４０〜６０℃の間の温度において、水を真空中にて蒸発させ、それによって前記ポリマーを前記孔の内壁にフィルム形状にて堆積させる。次に、前記被覆されたポリマーは、イソプロパノールまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような有機溶媒中に、好ましくは懸濁され、エチレングリコールジグリシジルエーテルのような架橋剤により、好ましくは２５〜６０℃の間の温度において４〜８時間、好ましくは架橋される。
前記官能基の種類に応じて、及び式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う前記残基に応じて、前記固体支持体の誘導体化において異なる方策が用いられ得る。前記固体支持材料が官能基としてアミノ基を含む場合には、カルボン酸基を含む残基が、カルボキシルの炭素原子を介して前記アミンの窒素原子に付着され得る。該付着は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＣＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等のようなカップリング試薬を用いるペプチド化学により行われ得るか、イソシアネート、エポキシドまたは無水物のような反応試薬を用いることにより行われ得る。前記固体支持材料がアミノ基を含む場合には、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う残基における脂肪族炭素原子が、脂肪族求核置換反応によりアミンの窒素原子に結合されてもよい。式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う前記残基がカルボン酸基をＰｓ基として含む場合には、前記リンカー（前記固体支持材料に付着される前）の前記カルボン酸基であって、Ｐｓ基でない基が、前記固体支持材料の表面上の前記官能基に結合することを確実にするため、これらＰｓ基は保護されている必要がある。
【０１０６】
前記固体支持材料がヒドロキシル基を含む場合には、カルボン酸基を含む式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う残基が、前記官能基に付着される前に、カルボキシルの炭素原子を介して前記ヒドロキシル基の酸素原子に付着され得る。該付着は、カルボン酸塩化物またはカルボン酸基のエステルを用いることにより行われ得る。前記固体支持材料がヒドロキシル基を含む場合には、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う残基における脂肪族炭素原子が、脂肪族求核置換反応によりヒドロキシル基の酸素原子に結合されてもよい。
【０１０７】
前記固体支持材料がカルボン酸基、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物を含む場合には、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＨのような求核基の、前記カルボン酸基、カルボン酸エステルまたはカルボン酸無水物の炭素原子への求核攻撃により、式（Ｉ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）に従う残基が付着され得る。それにより、アミド、エステルまたはチオエステルが形成され得る。
【０１０８】
本発明に従う吸着材の一実施形態では、好ましくは、Ｌ及び／またはＬ１は、カルボニル基を介して前記官能基に結合される。さらに、好ましくは、前記官能基はアミノ基であって、それにより電子供与体及び電子受容体として機能するアミドが形成されることを確実とする。その上、さらに好ましくは、誘導体化度は１００％未満であり、好ましくは９０％未満であり、それにより前記ポリマーフィルムはプロトン化され得る遊離アミノ基を含み、したがって精製される対象の前記化合物とイオン結合を形成可能な吸着材を提供する陽イオンを形成することを確実とする。しかも、芳香族基Ａｒにより、本発明に従う吸着材が陰イオン基を提供し得ることを確実とする。本発明に従う吸着材の十分な精製容量を確実とするためには、これらの全ての相互作用を合わせることが好ましい。前記用語「誘導体化度」は、架橋されていないアミン基／官能基の総量に対する、誘導体化されたアミン基／官能基の比率と理解される。
【０１０９】
本発明の吸着材は、有機分子（有機化合物）を精製するため、またはある有機分子から溶液を精製するために使用され得る。すなわち、本発明はさらに、有機分子を精製するため、またはある有機分子から溶液を精製するための、本発明の吸着材の使用に関する。
【０１１０】
前記用語「精製」は、前記有機分子を含む混合物から有機分子を分離すること、または有機分子の濃度及び／または純度を上げることを含むものともされる。
【０１１１】
換言すると、本発明は、本発明の吸着材を用いることにより、不要な有機分子を溶液から分離することを含む、有機分子の精製方法についても目的とする。
【０１１２】
有機分子の精製のための本発明の吸着材の使用、または本発明に従う吸着材の使用により有機分子を精製する方法は、以下のステップを備える：
（ｉ）本発明に従う吸着材または本発明に従う方法により製造された吸着材を含有するクロマトグラフィーカラムに、液体中に溶解または懸濁した有機分子を含む粗混合物を適用する；
（ｉｉ）溶離液を用いて、前記カラムから前記有機分子を溶離させる。
【０１１３】
工程（ｉｉ）で用いられる前記溶離液は、前記有機分子の精製に必要とされる状況に応じて、工程（ｉ）にて用いられる液体と同じ溶媒であってもよく、異なっていてもよい。工程（ｉ）の液体または工程（ｉｉ）の溶離液としては、クロマトグラフィー分野において利用される様々な種類の溶媒や緩衝系が用いられ得る。本発明では、前記溶媒は、純水や、水と、アセトニトリルもしくはメタノールやエタノールのような低分子量を有するアルコールのような水溶性有機溶媒との混合物、またはメタノールやエタノールのような低分子量を有するアルコールとしばしば組み合わせられる水溶性緩衝系であってもよい。ギ酸ナトリウムや、ギ酸ナトリウムとアスコルビン酸との組み合わせのような、有機酸塩及び有機酸を、緩衝剤として用いてもよい。
【０１１４】
本発明の吸着材によって精製される有機分子は、好ましくは、薬理活性化合物である。
【０１１５】
精製される対象の前記有機分子は、好ましくは、分子内に親水性部分及び疎水性部分を有する化合物である。より好ましくは、前記有機分子は、疎水性炭化水素部分の下で、水素供与体または水素受容体として機能し得る基を有する化合物である。前記有機分子は、好ましくは、アミン、−ＯＨ、−Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択される１つ以上の部分を有する化合物である。最も好ましくは、精製される対象の前記有機分子は、複数のヒドロキシル基またはＣＯ基を有する分子である。
【０１１６】
前記有機分子は、好ましくは３００〜２０００００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３００〜１５００００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３００〜２５００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
【０１１７】
本発明の使用／工程において用いられる有機分子として特に好ましいものは、パルトリシン（partricine）、タクロリムス、イリノテカン、ボグリボース及びそれらの誘導体、または糖、好ましくはスクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノースのような二糖または三糖であり、最も好ましい有機分子は、下記の構造を有する：
【化３２】
2014527907.tif 000033
【化３３】
2014527907.tif 000034
【化３４】
2014527907.tif 000035
【化３５】
2014527907.tif 000036
【０１１８】
さらには、本発明に従う吸着材は、溶液からエンドトキシンを分離するために用いられてもよい。本発明にて用いられる前記用語「エンドトキシン（内毒素）」は、生化学物質の分野に関する。エンドトキシンは、ヒトにおいて様々な生理的反応を開始させ得る、細菌の分解生成物である。エンドトキシンは、グラム陰性菌または藍藻類の細胞外膜（ＯＭ）の成分である。化学的な観点からは、エンドトキシンは、親水性の多糖成分と、親油性の脂質成分とで構成されるリポ多糖（ＬＰＳ）である。エンドトキシンの起源である細菌と対照的に、エンドトキシンは熱的に非常に安定であり、滅菌に耐える。現段階で最も感度の高いエンドトキシンの測定方法は、アメリカカブトガニから単離された変形細胞の溶解物における凝固カスケードの活性化によって行われる。この試験は、いわゆるＬＡＬ試験として公知である。
【０１１９】
パルトリシン、タクロリムス、イリノテカンまたはそれらの誘導体、好ましくは上に示すパルトリシン誘導体、タクロリムスまたはイリノテカンの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記吸着材は式（Ｉ）−４−１に従う残基を含む。
【０１２０】
タクロリムス、イリノテカンまたはそれらの誘導体、好ましくは上に示すタクロリムスまたはイリノテカンの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基のみを含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記残基は式（Ｉ）−４−１の残基である。
【０１２１】
糖の精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記吸着材は式（Ｉ）−１３に従う残基を含む。
【０１２２】
糖の精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基のみを含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記残基は式（Ｉ）−１３の残基である。
【０１２３】
パルトリシンまたはその誘導体、好ましくは上に示すパルトリシン誘導体の精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基及び式（ＩＩａ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。さらに好ましくは、式（Ｉ）に従う前記残基は式（Ｉ）−４−１の残基であり、式（ＩＩａ）に従う前記残基は式（ＩＩａ）−１−１の残基である。
【０１２４】
ボグリボースまたはその誘導体、好ましくは上に示すボグリボースの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、前記吸着材は式（Ｉ）−１０−１に従う残基を含む。
【０１２５】
ボグリボースまたはその誘導体、好ましくは上に示すボグリボースの精製の場合には、好ましくは、式（Ｉ）に従う残基及び式（ＩＩｂ）に従う残基を含んでいる本発明に従う吸着材が用いられる。この場合には、特に好ましくは、式（Ｉ）に従う前記残基は式（Ｉ）−１０−１の残基であり、式（ＩＩｂ）に従う前記残基は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの残基である。
【０１２６】
本発明は、液体クロマトグラフィーまたは固相抽出のためのカラムにも関し、該カラムは、管状格納容器内に固定相として本発明に従う吸着材または本発明に従う方法に従って調製された吸着材を含み、場合により、フリット、濾板、分流器、封止材、継手、ねじ、バルブまたはその他の流体取扱要素や接続要素のような構成要素を含む。一実施形態では、前記方法は、２０ｂａｒまでの圧力の適用、１１０℃までの熱の適用及び一般的な消毒手順に対するその物理的及び化学的抵抗力により特徴付けられ、それによって１０００回まで、好ましくは５０００回までの繰り返し使用を可能となる。本発明はまた、本発明に従う複数の同じまたは異なった吸着材による、または本発明に従う方法に従って調製された複数の吸着材による、または並列処理可能なマイクロプレート、マイクロチップアレイ、マルチキャピラリーもしくはマイクロ流体デバイス様式の本発明に従う複数のカラムによる集合体にも関する。
【０１２７】
本発明は、診断または実験室における精製キットにも関し、該キットは、本発明に従う吸着材、本発明に従う方法に従って調製された吸着材、本発明に従うカラムまたは本発明に従う吸着材もしくはカラムを含み、さらに、同じパッケージ単位内に、本発明に従う方法、または別の分析、診断、またはそれらと異なる実験室的方法を行うために必要な化学的または生物学的な試薬及び／または消耗品を含む。
【０１２８】
本発明は、さらに以下の実施形態にも関する。
（ｉ）本発明に従う吸着材を用いることによる有機分子の精製方法。
（ｉｉ）前記有機分子が薬理活性化合物である、実施形態（ｉ）の方法。
（ｉｉｉ）前記有機分子の有する分子量が、３００〜２０００００ｇ／ｍｏｌの範囲内である、実施形態（ｉｉ）の方法。
（ｉｖ）前記有機分子が、パルトリシン（partricine）、タクロリムス、イリノテカン、ボグリボース、それらの誘導体、糖及びエンドトキシンからなる群から選択される、実施形態（ｉｉ）または（ｉｉｉ）の方法。
【０１２９】
本発明は以下の図面及び実施例によりさらに説明されるが、それらは本発明の範囲を限定するものとは理解されない。
【実施例】
【０１３０】
分析方法：
４−トルエンスルホン酸を用いた漏出測定法によるアミン基の量の決定（前分析）（滴定方法）
それぞれの吸着材を、３３．５×４ｍｍ寸法のカラムに充填する（ベッド容積０．４２ｍＬ）。次に、前記充填されたカラムを、以下の媒体により流速１．０ｍＬ／分にて洗い流す。
・水      ５ｍＬ
・１００ｍＭ  酢酸アンモニウム水溶液      １０ｍＬ
・水  １ｍＬ
・１００ｍＭ  トリフルオロ酢酸水溶液      １０ｍＬ
・水  １０ｍＬ
【０１３１】
ポンプ及びＵＶ検出器を有するＨＰＬＣ装置を通して、水を０．５ｍＬ／分にて５分間送液した後、該ＨＰＬＣ装置でベースラインを検出する。その後、１０ｍＭ  ４−トルエンスルホン酸水溶液を送液すると、溶離液の吸光度が２７４ｎｍに検出される。前記吸光度は、数分の間に約７００ｍＡＵの水準まで上昇し、該水準を維持する（流入曲線（flush-in curve））。２５分後、ポンプと検出器との間に前記カラムを適用し、前記カラムを１０ｍＭ  ４−トルエンスルホン酸により０．５ｍＬ／分にて洗い流す。その後、４−トルエンスルホン酸が前記カラムに拘束されるため、前記吸光度は０ｍＡＵに落ちる。前記カラムの容量が使い果たされると、溶離液の前記吸光度は、再び開始時の水準である７００ｍＡＵまで上昇する。
【０１３２】
４−トルエンスルホン酸の容量を決定するため、流入曲線の水準より低い範囲を比較範囲として統合し、それによって表面積と４−トルエンスルホン酸との関係を得る。その後、トルエンスルホン酸溶液が前記カラムに吸着された範囲（漏出範囲）を滴定し、該装置の容積及び前記カラムの死容積（０．５ｍＬ）を減じる。前記漏出範囲は、前記カラムに拘束された４−トルエンスルホン酸の量を直接的に示している。この量を前記カラムの容積で割ることにより、前記吸着材におけるトルエンスルホン酸のｍＬあたりの容量が得られ、その結果、前記吸着材におけるアミン基の量も得られる。この方法について理解を深めるため、図４にこのような例における曲線を示す。
【０１３３】
実施例１：式（Ｉ）−４−１の残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法Ａ：
シリカゲル１００ｇに対し、ｐＨ９．０〜９．５に調整された１２％ポリビニルアミン溶液（水中）を６６．７ｇ用いて、シリカゲルＳＰ−１０００−１０（ダイソー製）を、ポリビニルアミンにより被覆した。前記溶液がシリカゲルの孔内に完全に吸い上げられるまで、該混合物を振動篩において撹拌した。その後、前記吸着材を、水が完全に蒸発するまで真空中にて５０℃で乾燥させた。続いて、前記乾燥した吸着材を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）１５０ｍＬ中に懸濁し、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸１．２８ｇと共に２５℃で１６時間撹拌した。その後、前記吸着材を濾過し、ＤＭＦ２３０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ＤＭＦ中）３９０ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（水中）７８０ｍＬ、水２３０ｍＬ及びメタノール２３０ｍＬにより洗浄した。乾燥させた後、前記吸着材は続く改質を行える状態となる。
【０１３４】
被覆及び架橋された前記吸着材３ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬ中に懸濁し、０．５Ｍ  トリエチルアミン（ＴＥＡ）１０ｍＬにより３度洗浄して、ＤＭＦ１０ｍＬ中に再び懸濁した。ペンタフルオロフェニルイソシアネート（pentafluorophenylene isocyanate）０．２２ｇを加え、該混合物を２５℃にて４時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、前記吸着材を０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）６０ｍＬ、ＤＭＦ４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）６０ｍＬ及びＤＭＦ４０ｍＬにより再び洗浄した。前記吸着材をＤＭＦ１０ｍＬ中に懸濁し、ペンタフルオロフェニルイソシアネート０．１１ｇを加えた。該混合物を再び２５℃にて１８時間撹拌した。その後、前記溶液を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ５０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（水中）１００ｍＬ、水１００ｍＬ及びメタノール１００ｍＬにより洗浄した。真空中にて５０℃で乾燥させた後、前記吸着材は使用できる状態となる。
【０１３５】
前記支持材料に結合されたアミン基の量（Ｂ）は、約２１０μｍｏｌ／ｍＬであった。誘導化されたアミン基の量（Ａ）は、約１９３μｍｏｌ／ｍＬであった。完全に架橋されていないアミン基の量は、約５０６μｍｏｌ／ｍＬであった。Ａ／Ｂ比率は、約０．９２である。
【０１３６】
実施例２：式（Ｉ）−４−１及び式（ＩＩ）−１−１の残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法：
シリカゲル２５ｇに対し、ｐＨ９．０〜９．５に調整された１０％ポリビニルアミン溶液（水中）を２０．４ｇ用いて、シリカゲルＪｕｐｉｔｅｒ  ＳＰ−３００−１５（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を、ポリビニルアミンにより被覆した。前記溶液がシリカゲルの孔内に完全に吸い上げられるまで、該混合物を振動篩において撹拌した。その後、前記吸着材を、水が完全に蒸発するまで真空中にて５０℃で乾燥させた。続いて、前記乾燥した吸着材を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）１５０ｍＬ中に懸濁し、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸１．２８ｇと共に２５℃で１６時間撹拌した。その後、前記吸着材を濾過し、ＤＭＦ２３０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）３９０ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（水中）７８０ｍＬ、水２３０ｍＬ及びメタノール２３０ｍＬにより洗浄した。乾燥させた後、前記吸着材は続く改質を行える状態となる。
【０１３７】
被覆及び架橋された前記吸着材１１ｇをＤＭＦ３０ｍＬ中に懸濁し、０．５Ｍ  トリエチルアミン（ＴＥＡ）３０ｍＬにより３度洗浄して、ＤＭＦ３０ｍＬ中に再び懸濁した。ペンタフルオロフェニルイソシアネート２．４ｇを加え、該混合物を２５℃にて４時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、前記吸着材を０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）６０ｍＬ、ＤＭＦ４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）６０ｍＬ及びＤＭＦ４０ｍＬにより再び洗浄した。前記吸着材をＤＭＦ２５ｍＬ中に懸濁し、ペンタフルオロフェニルイソシアネート０．７６ｇを加えた。該混合物を再び２５℃にて１８時間撹拌した。その後、前記溶液を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ５０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸１００ｍＬ、ＤＭＦ５０ｍＬ、０．５Ｍ  トリエチルアミン（triethylene amine）１００ｍＬ及びＤＭＦ５０ｍＬにより洗浄した。
【０１３８】
第２の配位子を導入するため、前記吸着材３ｇをＤＭＦ２０ｍＬ中に懸濁した。２−スルホ安息香酸無水物０．５７ｇ及びトリエチルアミン０．４３ｍＬを加え、該混合物を２５℃にて１６時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ１４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ、ＤＭＦ１４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ及びＤＭＦ１４０ｍＬにより洗浄した。前記吸着材をＤＭＦ１５ｍＬ中に再び懸濁し、２−スルホ安息香酸無水物０．２９ｇ及びトリエチルアミン０．２２ｍＬと共に２５℃にて１６時間撹拌した。その後、前記溶液を濾過し、前記吸着材を０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（水中）１４０ｍＬ、水１４０ｍＬ及びメタノール１４０ｍＬにより洗浄した。その後、前記吸着材を真空中にて５０℃で乾燥させた。
【０１３９】
前記支持材料に結合されたアミン基の量（Ｂ）は、約２８１μｍｏｌ／ｍＬであった。誘導化されたアミン基の量（Ａ）は、約４６５μｍｏｌ／ｍＬであった。完全に架橋されていないアミン基の量は、約７６８μｍｏｌ／ｍＬであった。Ａ／Ｂ比率は、約１．６５である。
【０１４０】
実施例３：式（Ｉ）−４−１の残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法Ｂ：
シリカゲル３２ｇに対し、追加の水１４．３ｍＬにより希釈されてｐＨ９．２５に調整された１０％ポリビニルアミン溶液（水中）を２６．２ｇ用いて、シリカゲルＪｕｐｉｔｅｒ  ３００−１０を、ポリビニルアミンにより被覆した。前記溶液がシリカゲルの孔内に完全に吸い上げられるまで、該混合物を振動篩において撹拌した。これは、約２．５時間かけて達成された。その後、前記吸着材を、水が完全に蒸発するまで真空中にて４０℃で乾燥させた。続いて、前記乾燥した吸着材を、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（ＤＭＦ）１５０ｍＬ中に懸濁し、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸１．６６ｇと共に２５℃で２０時間撹拌した。その後、前記吸着材を濾過し、ＤＭＦ３００ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）５００ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（水中）１０００ｍＬ、水３００ｍＬ及びメタノール３００ｍＬにより洗浄した。乾燥させた後、前記吸着材は続く改質を行える状態となる。
被覆及び架橋された前記吸着材１０ｇをＤＭＦ２５ｍＬ中に懸濁し、０．５Ｍ  トリエチルアミン２５ｍＬにより３度洗浄して、ＤＭＦ２５ｍＬ中に再び懸濁した。ペンタフルオロフェニルイソシアネート１．８４ｇを加え、該混合物を２５℃にて４時間撹拌した。その後、該混合物を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１００ｍＬ、ＤＭＦ１００ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１００ｍＬ及びＤＭＦ４０ｍＬにより再び洗浄した。前記吸着材をＤＭＦ２５ｍＬ中に懸濁し、ペンタフルオロフェニルイソシアネート０．８１ｇを加えた。該混合物を再び２５℃にて４時間撹拌した。その後、前記溶液を濾過し、前記吸着材をＤＭＦ５０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（水中）１００ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（水中）１００ｍＬ、水１００ｍＬ及びメタノール１００ｍＬにより洗浄した。真空中にて４０℃で乾燥させた後、前記吸着材は使用できる状態となる。
【０１４１】
前記支持材料に結合されたアミン基の量（Ｂ）は、約２８２μｍｏｌ／ｍＬであった。誘導化されたアミン基の量（Ａ）は、約４１９μｍｏｌ／ｍＬであった。完全に架橋されていないアミン基の量は、約７２５μｍｏｌ／ｍＬであった。Ａ／Ｂ比率は、約１．４９である。
【０１４２】
実施例４：式（Ｉ）−１０−１の残基及び式−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法：
吸着材の被覆及び架橋を、実施例１に従い実施した。さらなる改質を以下のようにして行った：前記吸着材１０ｇを０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬで洗浄し、その後、ＤＭＦ３０ｍＬ中に懸濁した。４−シアノ安息香酸６４０ｍｇ、ＨＢＴＵ１．７２ｇ、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）５９０ｍｇ及びＴＥＡ６０５μＬを、ＤＭＦ１５ｍＬにより希釈して、懸濁液を得た。該混合物を１２時間撹拌し、続いて該混合物を濾過した。前記吸着材をＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、ＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ及びＤＭＦ１５０ｍＬにより洗浄した。その後、前記吸着材をＤＭＦ２０ｍＬ中に懸濁し、４−シアノ安息香酸２１３ｍｇ、ＨＢＴＵ５４９ｍｇ、ＨＯＢｔ１９６ｍｇ及びＴＥＡ２０３μＬを加えた。該混合物を２４時間撹拌し、続いてＤＭＦ１００ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、ＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＥＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ及びＤＭＦ１５０ｍＬにより洗浄した。その後、ＤＭＦ３０ｍＬ中に懸濁した。無水コハク酸７２４ｍｇ及びＴＥＡ１ｍＬを加えて、該混合物を２５℃で１６時間撹拌した。該洗浄及び反応ステップを追加で３回実施した後、ＤＭＦ１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１５０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（水中）１５０ｍＬ、水１５０ｍＬ及びメタノール１５０ｍＬにより洗浄して、真空中にて５０℃で乾燥させた。
【０１４３】
前記支持材料に結合されたアミン基の量（Ｂ）は、約１６０μｍｏｌ／ｍＬであった。誘導化されたアミン基の量（Ａ）は、約３００μｍｏｌ／ｍＬであった。完全に架橋されていないアミン基の量は、約５２６μｍｏｌ／ｍＬであった。Ａ／Ｂ比率は、約１．８８である。
【０１４４】
実施例５：実施例１にて製造された吸着材を用いるタクロリムスの精製：
タクロリムス及び複数の不純物の粗混合物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。実施例１にて製造された吸着材を、２５０×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。分離方法は、水／アセトニトリル＝７０／３０によるイソクラティック分画とした。前記分画の推移は図１に示され、複数の分画の分析は下記の表１に示される。タクロリムスは、Ｒ１３〜Ｒ１６における分画を組み合わせることにより、純度９０．４％及び収率８５％で得ることができ、主な不純物である互変異性体４．４％と、１％未満の他の不純物が含まれた（表１）。図２は、クロマトグラム１（粗生成物）からクロマトグラム２（精製されたもの）となる場合における、主な不純物の減少を示す。
【０１４５】
【表１】
2014527907.tif 000037
【０１４６】
実施例６：実施例３にて製造された吸着材を用いるイリノテカンの精製：
イリノテカン及び複数の不純物の粗混合物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。実施例１にて製造された吸着材を、３３×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。分画は、水２０％と５０ｍＭ  ギ酸ナトリウム（水中）を用いて行った。図７は、分画の推移を示す。分画４〜１６を集めることにより、生成物を純度９８．８％及び収率８９％で得ることができた。
【０１４７】
実施例７：実施例２にて製造された吸着材を用いるパルトリシンの精製：
実施例２にて製造された吸着材を、２５０×４ｍｍのスチール製カラムに充填し、５０ｍＭ  アスコルビン酸及び５００ｍＭ  ギ酸ナトリウム（ｐＨ＝３）（５０％メタノール中）を用いて、Ｄｉｏｎｅｘ  ３０００において平衡化した。チオコルチコシド及び複数の不純物を含む粗混合物を、１．０重量％のサンプルロードで注入した。
【０１４８】
図３のクロマトグラムは、分取運転及び収集された分画を示す。以下の表２から確認し得るように、分画Ｊ４からＪ７を収集することにより、収率６３％で純度９６％の生成物が得られ、２つの主な不純物が、標的の閾値より下まで減少した。図３の分析クロマトグラムは、粗混合物（破線）から精製された生成物（実線）にまで不純物が減少したことを示す。実用標準物質（working standard）は、一点鎖線として示される。
【０１４９】
【表２】
2014527907.tif 000038
【０１５０】
実施例８：実施例４にて製造された吸着材を用いるボグリボースの精製：
ボグリボース及び複数の不純物の粗生成物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。実施例４にて製造された吸着材を、２５０×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。移動相は、純水のみで構成した。図５に示されるように、生成物の分画は、２つの主な不純物が１７〜１９分のあたりに溶離された後に、該生成物のピークがベースラインに届くまで、９９分まで取得される。該生成物の分画及び粗生成混合物は、図６ａ（不純物を含まない生成物の分画）及び図６ｂ（不純物）に示されるＬＣ−ＭＳを用いて分析される。ＬＣ−ＭＳによれば、重要な不純物は、標準混合物の０．０４７％未満に十分減少した。
【０１５１】
実施例９：式（Ｉ）−１３−１の残基を含む、本発明に従う吸着材の製造方法：
ポリビニルアミン水溶液（８０ｇ、水８３４ｇ中、ＴＨＡを加えてｐＨ９．３に調整される）を、３０ｎｍの孔及び粒子径１５μｍを備えたＪｕｐｉｔｅｒシリカゲル１０００ｇに加えた。該混合物を振動篩において６時間撹拌した後、真空中にて５０℃で乾燥させた。重量が一定となった後、前記吸着材をＤＭＦ２６００ｍＬ中に懸濁し、１，１２−ビス−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−デカンジカルボン酸５１．４ｇ（ＤＭＦ７５０ｍＬ中）を加えた。該混合物を２５℃で４時間撹拌した。その後、前記吸着材を濾過し、ＤＭＦ２０００ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）５０００ｍＬ、０．１Ｍ  ＴＦＡ（水中）５０００ｍＬ、水５０００ｍＬ及びメタノール５０００ｍＬにより洗浄した。前記吸着材を、続く使用まで乾燥させた。
【０１５２】
前記吸着材５ｇを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ、０．５Ｍ  トリエチレンアミン（ＴＥＡ）（ＤＭＦ中）５０ｍＬ及びＤＭＦ５０ｍＬにより再び洗浄した。次に、ＤＭＦ１０ｍＬ中に懸濁し、４−カルボキシフェニルボロン酸６９５ｍｇ、ＨＢＴＵ１．５９ｇ及びトリエチレンアミン５８３μＬを加えた。該混合物を２５℃にて１８時間撹拌し、その後濾過した。２回目の試薬による処理の前に、前記吸着材をＤＭＦ７０ｍＬ、０．５Ｍ  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ、０．５Ｍ  トリエチルアミン（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ及びＤＭＦ７０ｍＬにより洗浄した。ＤＭＦ１０ｍＬ中に懸濁した前記吸着材に、４−カルボキシフェニルボロン酸３４９ｍｇ、ＨＢＴＵ７９６ｇ及びトリエチレンアミン２９２μＬを加えた。該混合物を２５℃にて２２時間撹拌し、その後ＤＭＦ７０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＭＦ中）１４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＦＡ（水中）１４０ｍＬ、水１４０ｍＬ及びメタノール１４０ｍＬにより洗浄した。真空中にて５０℃で乾燥させた後、前記吸着材は使用できる状態となる。
【０１５３】
前記支持材料に結合されたアミン基の量（Ｂ）は、約１０７μｍｏｌ／ｍＬであった。誘導化されたアミン基の量（Ａ）は、約２０２μｍｏｌ／ｍＬであった。完全に架橋されていないアミン基の量は、約４８２μｍｏｌ／ｍＬであった。Ａ／Ｂ比率は、約１．８９である。
【０１５４】
実施例１０：実施例９にて製造された吸着材を用いる、スクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノースを含む糖の混合物の精製：
スクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノースを含む糖の混合物（各糖につき５ｍｇ／ｍＬ）を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置を用いて分離した。該装置は、４チャンネル低圧グラジエントポンプ（ＬＰＧ  ５８０、ＬＰＧ  ６８０またはＬＰＧ  ３４００）、オートサンプラー（Ｇｉｎａ  ５０，ＡＳＩ−１００またはＷＰＳ−３００）、６チャンネルカラム切替バルブ（Ｂｅｓｔａ製）、カラムオーブン及びダイオードアレイＵＶ検出器（ＵＶＤ  １７０Ｕ、ＵＶＤ  ３４０ＳまたはＶＷＤ  ３４００）により構成される。前記吸着材を、３３．５×４ｍｍのスチール製カラムに充填した。精製のため、以下の表３に示される２つの溶離液（Ａ及びＢ）の異なるグラジエントを用いた。溶離液Ａはギ酸を１重量％含む水であり、溶離液Ｂはギ酸を１重量％含むアセトニトリルである。
図９は、分画の推移を示す。
【０１５５】
【表３】
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【０１５６】
実施例１１（比較例）：吸着材Ｋｒｏｍａｓｉｌ−ＡＰＳ（アミノプロピル相、ＮＨ２、１００Å、１０μｍ）を用いる、スクロース、マルトース、ラクトース及びラフィノースを含む糖の混合物の精製：
吸着材Ｋｒｏｍａｓｉｌ−ＡＰＳ（アミノプロピル相、ＮＨ２、１００Å、１０μｍ）を用いた以外は、実施例６と全く同じ方法を適用した。分画の推移を図６に示す。
【０１５７】
実施例１２：観測：
実施例１〜４及び９の吸着材と同様に製造されたが、電子供与体／受容体の相互作用による、前記支持材料の表面に結合された前記ポリマーの官能基の量に対する、前記ポリマーの官能基に結合された前記残基の被覆する前記ポリマーの重量の比率として、２．３３を超える比率を有する吸着材では、精製される対象の混合物において基準となる分離が起こらず、及び／または、基質の保持力が非常に低かった。得られた生成物の純度は顕著に増加し、及び／または、収率は非常に低かった。値が上記比率の下限を下回る場合も同様である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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