(57)【要約】本発明は、ナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む新規組成物を提供し、ここでそのナビロンとＲＡＭＥＢの間の重量比（乾燥重量対乾燥重量）は１：６０〜１：１４０である。本発明はさらに、ナビロンの生物学的安定性を増大させるための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナビロンおよびランダムにメチル化されたβシクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を１：６０〜１：１４０の重量比（乾燥重量対乾燥重量）で、好ましくは１：９０〜１：１１０の重量比で含む組成物であって、ナビロンおよびＲＡＭＥＢが水溶性錯体として含まれている、前記組成物。
【請求項２】
ナビロンが０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．２５〜１０ｍｇの量で、より好ましくは３０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記の組成物が追加で錯体形成していないナビロンを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
さらに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、補助剤または添加剤を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
添加剤が崩壊剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
崩壊剤が微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ケイ酸カルシウムから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
ステアリン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物、タルク、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コリドン、カルボポールの群から選択される医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
溶液が２５重量％〜３０重量％の濃度のＲＡＭＥＢを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ナビロンおよびＲＡＭＥＢが凍結乾燥された錯体として含まれている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ナビロンおよびＲＡＭＥＢの錯体、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物およびクロスポビドンを含む組成物。
【請求項１１】
錠剤、カプセル、スプレー、溶液またはチューインガムの形態である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
経口、好ましくは舌下または口腔使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
吐き気、筋痙縮、多発性硬化症、子宮および腸の痙攣、運動障害、片頭痛が含まれる痛み、緑内障、喘息、炎症、不眠、高血圧、および／または食欲刺激に反応する状態、筋萎縮性側索硬化症の処置、抗癌、分娩促進（ｏｘｙｔｏｘｉｃ）、抗不安、抗痙攣、抗うつおよび抗精神病剤における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
ＲＡＭＥＢおよびナビロンの錯体を製造するための方法であって、前記のＲＡＭＥＢが不均質な状態で、または固体状態でナビロンと組み合わせられ、凍結乾燥、噴霧乾燥、練合、粉砕、スラリー法、共沈、および中和、ならびに得られた錯体のあってもよい分離から選択される方法を用いることが含まれる、前記方法。
【請求項１６】
ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させる工程を含む、水溶性ナビロンを製造するための方法。
【請求項１７】
ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させ、得られた錯体を舌下または口腔投与可能な剤形として配合する工程を含んでなる、舌下または口腔投与される製剤においてナビロンの生物学的利用能を増大させるための方法。
【請求項１８】
ナビロンとＲＡＭＥＢを錯体形成させることによりナビロンの水溶液中での溶解度を増大させるための方法であって、前記ナビロンは約２５％または約３０重量％のＲＡＭＥＢの存在下で約２５℃の一定の反応温度を維持しながら約９６時間撹拌される、前記方法。
【請求項１９】
１０〜１５重量％、好ましくは約１１．５重量％のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体、６０〜９５重量％、好ましくは約８７．５％の崩壊剤、および０．５〜５重量％、好ましくは約１重量％の医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含む新規組成物を提供し、ここでそのナビロンとＲＡＭＥＢの間の重量比（乾燥重量対乾燥重量）は１：６０〜１：１４０である。
【発明の概要】
【０００２】
ナビロンは、鎮吐および抗不安剤として、ならびに神経障害性の痛みのための補助鎮痛薬としての療法的用途を有する、完全に合成による結晶質のカンナビノイドである。ナビロンは最初に１９８５年に米国において商品名“Ｃｅｓａｍｅｔ”の下で、堅いゼラチンカプセルの形態で認可された。ナビロンを化学療法により誘発される吐き気および嘔吐（ＣＩＮＶ）の処置のためならびに患者の生活の質を高めるために用いることのプラスの作用がいくつかの臨床研究において示された。
【０００３】
ナビロンの水溶性は極めて低く、２５℃で０．５μｇ／ｍｌ未満である。異なる生物学的利用能の特徴を有する少なくとも４種類の別個の多形の形態の存在は、安定な剤形の開発をさらに複雑にする。現在まで、その水中での乏しい可溶性のため、ナビロンはゼラチンカプセルとしてのみ利用可能であり、それは特にこれらのカプセルを飲み込むことが難しい吐き気に苦しむ患者にとって非常に不都合である。
【０００４】
シクロデキストリン類は疎水性分子と共にホスト−ゲスト錯体を形成し、それによりそのゲスト分子の水溶性を増大させる医薬賦形剤として十分に確立されている。シクロデキストリン類は（α−１，４）結合したα−Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖類であり、親油性の中心の空洞および親水性の外部表面を有する。典型的なシクロデキストリン類は６−８グルコピラノシド単位により構成され、位相幾何学的には環状体（ｔｏｒｏｉｄｓ）と表すことができ、その環状体のより大きい開口部およびより小さい開口部はそれぞれ第２および第１ヒドロキシル基を溶媒にさらしている。この配置のため、その環状体の内部は疎水性ではないが、その水性環境よりはかなり親水性が低く、従って他の疎水性分子を受け入れることができる。対照的に、その外部はそのシクロデキストリン類またはそれらの錯体の水溶性を変換するのに十分に親水性である。
【０００５】
その包接化合物の形成はゲスト分子の物理的および化学的特性を、大抵は水溶性の点で大きく修正する。ＷＯ０３／０７０７７４において、大麻から単離された古典的な天然存在カンナビノイド類の溶解度を増大させるための様々なシクロデキストリン類の使用が記述されている。
【０００６】
Haazekamp AおよびVerpoorte R.は、古典的な天然存在カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノイド（Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）の様々なシクロデキストリン類の存在下での溶解度試験を記述している(European J. of Pharm Sciences 29 (2006), 340-347)。
【０００７】
Souter R., “Nabilone”, Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 10, 1981, 499-512は、ナビロンの物理的−化学的特徴を記述している。
【０００８】
Szejtli J., “Cyclodextrins in Pharmaceuticals”, 1988, Cyclodextrin Technology, 186-307は、補助物質としてのシクロデキストリンの使用を記述している。
【０００９】
Mannila J. et al.,Europ.J.Pharm.Sciences, 26 (2005), 71-77は、カンナビノイド類の舌下配合物を開示している。
【００１０】
合成カンナビノイド類の溶解度のあらゆる増大は開示されなかった。
【００１１】
本発明の目的は、上記で列挙したような不都合を克服することができる配合物中のナビロンを提供することである。
【００１２】
その目的は、本発明の態様により解決される。
【００１３】
本発明は、好ましくはナビロンを含有する例えば錠剤のような速崩壊投与形のための配合物を提供し、ここでナビロンは水溶液中での増大した溶解度および増大した安定性を有する。従って、そのよりよい溶解度は初回通過代謝および低い溶解特性を克服することができる。
【００１４】
本発明の組成物は、具体的にはナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を含み、ここでそのナビロンとＲＡＭＥＢの間の重量比（乾燥重量対乾燥重量）は約１：６０〜１：１４０であり、好ましくはその重量比は約１：９０〜１：１１０である。具体的には、本発明の組成物はナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を１：６０〜１：１４０の重量比（乾燥重量対乾燥重量）で、好ましくは１：９０〜１：１１０の重量比で含み、ここでナビロンおよびＲＡＭＥＢは水溶性錯体として含まれている。驚くべきことに、ナビロンの溶解度は、ＲＡＭＥＢがその組成物中に上記で言及した範囲内で存在する錯体形成剤として用いられた場合に非常に増大したことが示されている。
【００１５】
本発明の１態様によれば、ナビロンはその組成物中にその投薬形態に関して０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．２５〜４０ｍｇの量で、より好ましくはおおよそ３０ｍｇの量で存在する。
【００１６】
本発明の組成物はさらに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤー、補助剤もしくは添加剤またはそれらの混合物を含むことができる。具体的には、その添加剤は崩壊剤である。より具体的には、その崩壊剤は微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ケイ酸カルシウムから選択される。
【００１７】
本発明のさらなる態様によれば、その組成物は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物、タルク、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）またはカルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）の群から選択される医薬的に許容できるキャリヤーを含む。
【００１８】
特定の態様によれば、ナビロンおよびＲＡＭＥＢはその組成物中に凍結乾燥された錯体として含まれている。あるいは、ナビロンおよびＲＡＭＥＢは包接体錯体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｙ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、非包接体錯体として、または共沈物として含まれていてもよい。さらに、錯体形成していないナビロンが本発明の組成物中に含まれていてよい。
【００１９】
より具体的には、その組成物はナビロンおよびＲＡＭＥＢの錯体を炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物および／またはクロスポビドンと一緒に含む。
【００２０】
本発明の組成物はナビロンの投与に有用なあらゆる形態であることができ、具体的にはそれは錠剤、カプセル、スプレー、溶液またはチューインガムであることができる。さらにもっと具体的には、その溶液は約３０重量％のＲＡＭＥＢを含む。
【００２１】
経口、好ましくは舌下または口腔（ｂｕｃｃａｌ）が本発明の組成物の好ましい投与経路である。
【００２２】
速崩壊錠（ＦＤＴ）は、それらが唾液と接触するとすぐにそれらが急速に崩壊および／または溶解してその薬物を放出し、従って投与の間の水の必要性を排除するため、好ましい投与形であり、これは持続性の吐き気を有する患者のような錠剤を飲み込むのに困難を感じる患者にとってそれらを非常に魅力的なものにする特性である。加えて、吸収は結果として向上した生物学的利用能をもたらす可能性があり、そして低減した投与量の結果として望まれない作用の低減により向上した臨床性能をもたらす可能性がある。
【００２３】
本発明の特定の態様によれば、１０〜１５重量％、好ましくは約１１．５重量％のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体、６０〜９５重量％、好ましくは約８７．５％の崩壊剤および０．５〜５重量％、好ましくは約１重量％の医薬的に許容できるキャリヤーを含むＦＤＴが提供される。
【００２４】
本発明の組成物は、医薬品として用いることができる。具体的には、それは吐き気、筋痙縮、多発性硬化症、子宮および腸の痙攣、運動障害、片頭痛が含まれる痛み、緑内障、喘息、炎症、不眠、高血圧および／または食欲刺激に反応する状態、筋萎縮性側索硬化症の予防または処置、抗癌、分娩促進（ｏｘｙｔｏｘｉｃ）、抗不安、抗痙攣、抗うつおよび抗精神病剤のために用いることができる。
【００２５】
本発明はさらに、凍結乾燥、噴霧乾燥、練合、粉砕、スラリー法、共沈、および中和、ならびに場合により得られた錯体の分離から選択される方法を用いることが含まれるナビロンおよびＲＡＭＥＢの錯体を製造するための方法を提供し、ここで前記のＲＡＭＥＢは不均質な状態で、または固体状態でナビロンと組み合わせられる。
【００２６】
具体的には、水溶性ナビロンを製造するための方法は、ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させる工程を含む。
【００２７】
さらに、ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させ、そうして得られた錯体で舌下または口腔投与される剤形を形成する工程を含む、舌下または口腔投与される製剤からのナビロンの生物学的利用能を増大させるための方法が提供される。
【００２８】
ナビロンおよびＲＡＭＥＢを錯体形成させることによりナビロンの水溶液中での溶解度を増大させるための方法も本発明により提供され、ここでナビロンは約２５％または３０％のＲＡＭＥＢの存在下で約２５℃の一定の反応温度を維持しながら約９６時間撹拌される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ナビロンの化学構造。
【図２】ナビロンの標準曲線。
【図３】ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の標準曲線。
【図４】ＲＡＭＥＢ濃度の関数としての、２５℃におけるナビロンの水中での溶解度。
【図５】反応時間の関数としての、ナビロンのＲＡＭＥＢ溶液中での溶解度。
【図６】２５℃におけるナビロンのＲＡＭＥＢ溶液（５〜５０％）中での溶解度。
【図７】異なる反応温度において９６時間反応後のナビロンのＲＡＭＥＢ溶液中での溶解度。
【図８】異なる反応温度において９６時間反応後のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の溶解度等温線（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｉｓｏｔｈｅｒｍｓ）。
【図９】ナビロン（下の線）、ＲＡＭＥＢ（上の線）、およびナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体（中央の線）のＮＩＲスペクトル。
【図１０】ナビロンのＦＴＩＲスペクトル。
【図１１】１，８００〜９００ｃｍ−１の範囲でのＲＡＭＥＢ（上の線）およびナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体（下の線）のＦＴＩＲスペクトル。
【図１２】３，０００〜２，７００ｃｍ−１の範囲でのＲＡＭＥＢ（下の線）およびナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体（上の線）のＦＴＩＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、ナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）を１：６０〜１：１４０の重量比（乾燥重量対乾燥重量）で、好ましくは１：９０〜１：１１０の重量比で含む組成物を含み、ここでナビロンおよびＲＡＭＥＢは水溶性錯体として含まれている。代替の態様として、その組成物はさらに追加の錯体形成していないナビロンを、具体的には約０．００１〜０．０１：６０の、より具体的には約０．００１〜０．０１：１４０の範囲で含んでいてよい。
【００３１】
あるいは、本発明はナビロンおよびＲＡＭＥＢを含む組成物を提供し、ここでナビロンとＲＡＭＥＢの間の重量比（乾燥重量対乾燥重量）は約１：６０〜１：１４０であり、好ましくはその重量比は約１：９０〜１：１１０である。
【００３２】
本発明によれば、用語“錯体”は、包接体錯体、非包接体錯体、共沈物または凍結乾燥された錯体を意味する。好ましくは、それは凍結乾燥された錯体または包接錯体である。
【００３３】
驚くべきことに、特定の範囲の重量比でのＲＡＭＥＢの存在はナビロンの水溶性を著しく増大させることができることが分かった。従って、ＲＡＭＥＢの錯体形成剤としての特定の濃度範囲での使用は、ナビロンの水溶性の顕著な増大に必須であると考えられる。本発明により、先行技術によれば溶解度増進剤としての均等物である他のシクロデキストリン類はナビロンの溶解度に有意な作用を示さなかったことも示された。ナビロンのＲＡＭＥＢ中への包接は、結果としてメチル化されていないβ−ＣＤを用いるよりも、またはそのトリメチル化された化合物を用いるよりもはるかに高い親和性をもたらす。ＲＡＭＥＢの選択は本発明に必須である。
【００３４】
このように、水溶液中のナビロンの高い濃度を達成することができる。最も好ましい重量比（乾燥重量対乾燥重量）は１：６０〜１：１４０、好ましくは１：９０〜１：１１０である。ＲＡＭＥＢが水溶液として用いられる場合、そのような溶液は好ましくは約２０〜３５重量％、好ましくは約２５〜３０重量％の濃度のＲＡＭＥＢを含有する。４０重量％以上の濃度のＲＡＭＥＢは結果としてナビロンの溶解度の減少をもたらす。さらに、ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を有効成分として有し、従ってナビロンの水溶液中での増大した溶解度を提供し、多形の形態と関係するその薬物の不安定性を防ぐ、ナビロンを含む速崩壊錠のための配合物を提供することができる。具体的には、前記の錯体は包接および／または非包接錯体である。
【００３５】
本発明の組成物は、さらに当技術で既知であるような医薬的に許容できるキャリヤー、補助剤または添加剤を含有することができる。その添加剤は例えば崩壊剤であることができる。崩壊剤は当技術で既知であり、例えばＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）は速崩壊投与形を提供するための周知の促進剤である。Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）はマンニトール、クロスポビドン、ポビドンおよびポリビニルピロリドンを含む。
【００３６】
具体的には、速崩壊錠（ＦＤＴ）またはカプセルのような経口投与形を作るために、崩壊剤、特に微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポビドンもしくはケイ酸カルシウムまたはそれらの組み合わせのような薬剤を用いることができる。
【００３７】
ステアリン酸マグネシウム、フマル酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物、タルク、ソルビトール、マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コリドンおよびカルボポールのようなさらなる医薬的に許容できるキャリヤーが本発明の組成物中に存在することができる。
【００３８】
当技術で周知であるように、その経口投与形の味を向上するために追加のさらなる成分を添加することもできる。
【００３９】
より具体的には、そのナビロン／ＲＡＭＥＢ錯体組成物は、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物およびクロスポビドンならびにそれらの組み合わせのような追加の薬剤を含んでいてよい。
【００４０】
本発明の１態様によれば、１０〜１５重量％のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体、６０〜９５重量％の崩壊剤および０．５〜５重量％の医薬的に許容できるキャリヤーを含むＦＤＴが提供される。
【００４１】
より具体的には、そのＦＤＴ配合物は約１１．５％のナビロン／ＲＡＭＥＢ錯体、約８７．５％の崩壊剤および約１％の医薬的に許容できるキャリヤーを含む。従って、あらゆる崩壊剤およびキャリヤー物質ならびにそれらのあらゆる組み合わせを用いることができる。
【００４２】
特定の態様によれば、その崩壊剤はＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）および／またはクロスカルメロースであり、その医薬的に許容できるキャリヤーは炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物および／またはタルクである。
【００４３】
特定の組成物は、１：６０〜１：１４０の重量比（乾燥重量対乾燥重量）の、好ましくは１：９０〜１：１１０の重量比のナビロンおよびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ）（ここでナビロンおよびＲＡＭＥＢは水溶性錯体として含まれている）、炭酸水素ナトリウム、クエン酸無水物ならびにクロスポビドンまたはそれらのあらゆる組み合わせを含有していてよい。さらなる態様として、錯体形成していないナビロンが追加で前記の組成物中に含まれていてよい。
【００４４】
加えて、口腔送達のための粘膜付着性ポリマー、例えばアガロース、キトサン、ゼラチン、ヒアルロン酸、様々なガム類、ＣＭＣ、チオール化ＣＭＣ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＨＰＭＣのようなセルロース誘導体；ポリアクリレート類、メタクリレート類、ポリオキシエチレン、ＰＶＡ、チオール化ポリマー類またはそれらの組み合わせも本発明の組成物中に含まれることができる。
【００４５】
本発明の組成物はナビロンを投与するのに有用なあらゆる形態であることができ、具体的にはそれは錠剤、例えば口腔送達のための生体接着性錠剤、カプセル、スプレー、溶液またはチューインガムの形態であることができる。あるいは、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液のようなその組成物の局所投与も提供され、ここでその組成物は医薬的に許容できるキャリヤーと一緒に配合される。あるいは、肺または鼻内投与形を提供することもできる。
【００４６】
その錯体が溶液の形態である場合、その溶液は好ましくは約３０重量％のＲＡＭＥＢを含む。ＲＡＭＥＢを錯体形成剤として用いる場合、２５〜３５％、具体的には２５％以上３５％以下、好ましくは約３０％のＲＡＭＥＢを含む溶液はナビロンの非常に増大した水溶性をもたらすことが示されている。
【００４７】
その組成物は、医薬品、具体的には経口投与のための、より具体的には舌下または口腔使用のための医薬品として用いられる医薬組成物であることができる。
【００４８】
錠剤が選択された投与形である場合、本発明は速崩壊錠の製造のための最適化された方法も提供し、ここで圧縮力が前記のナビロンを含有する錠剤の硬度および崩壊時間を最適化しており、それはその有効薬剤の最適な利用可能性を増大させることができる。その圧縮力は約１．２ｋＮであり、本発明のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を含有する速崩壊錠の製造に特に好都合であるようである。
【００４９】
ナビロンの療法的用量は、その個人の年齢および体重、ならびに処置されるべき個々の病気および投与の様式に依存して様々であってよい。当業者はその用量を容易に決定することができる。
【００５０】
特定の態様によれば、経口使用のための組成物中に存在するナビロンの量は、０．０１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．２５〜１５ｍｇ、より好ましくは約０．３ｍｇの量であることができる。その組成物は、場合に応じて１日に数回与えることができる。
【００５１】
本発明のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体組成物の増大した生物学的利用能のため、そして初回通過代謝による有効薬剤の喪失を克服することにより、より少ない投与量のナビロンを投与することもできる。
【００５２】
本発明の組成物は、合成カンナビノイドの投与が適用可能であるあらゆる疾患の処置のために用いることができる。例えば、それは吐き気、筋痙縮、多発性硬化症、子宮および腸の痙攣、運動障害、片頭痛が含まれる痛み、緑内障、喘息、炎症、不眠、高血圧の処置のために、および／または食欲刺激に反応する状態、筋萎縮性側索硬化症の処置、抗癌、分娩促進（ｏｘｙｔｏｘｉｃ）、抗不安、抗痙攣、抗うつおよび抗精神病剤のために用いることができる。
【００５３】
本発明は、ＲＡＭＥＢおよびナビロンの錯体を製造するための方法も提供し、ここで前記のＲＡＭＥＢは不均質な状態で、または固体状態で、凍結乾燥、噴霧乾燥、練合、粉砕、スラリー法、共沈、および中和、ならびに場合により得られた錯体の分離から選択される方法を用いることにより、ナビロンと組み合わせられる。
【００５４】
ＲＡＭＥＢおよびナビロンを含有する液体を凍結乾燥することにより、ナビロンを優秀な溶解特性を有する均質な粉末として提供することができる。この粉末中で、ナビロンはＲＡＭＥＢと錯体形成して包接体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｂｏｄｉｅｓ）を形成している。ナビロンの溶解速度は、ＲＡＭＥＢの優秀な溶解度および溶解特性のために増大している。
【００５５】
従って、本発明は、ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させる工程を含む、水溶性ナビロンを製造するための方法を提供する。ナビロンをＲＡＭＥＢと錯体形成させ、得られた錯体を舌下または口腔投与可能な剤形として配合する工程を含む、舌下または口腔投与される製剤中のナビロンの生物学的利用能を増大させるための方法も提供される。
【００５６】
代替の態様として、本発明はさらに、ナビロンおよびＲＡＭＥＢを錯体形成させることによりナビロンの水溶液中での溶解度を増大させるための方法も提供し、ここでナビロンは約２５％〜約３０重量％のＲＡＭＥＢの存在下で約２５℃の一定の反応温度を維持しながら約９６時間撹拌される。
【００５７】
本明細書で記述された実施例は本発明を説明するものであり、その限定であることを意図していない。本発明の様々な態様が本発明に従って記述されてきた。本明細書で記述および説明した技法に対して、本発明の精神および範囲から逸脱せずに多くの修正および変更がなされてよい。従って、その実施例は単に説明的なものでしかなく、本発明の範囲に対する限定ではないことは理解されるべきである。
【実施例】
【００５８】
材料
ナビロンはＬｏｂａ  Ｆｅｉｎｃｈｅｍｉｅ（オーストリア、フィスチャメンド）から得た。ガンマ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ；Ｇａｍｍａ  Ｗ８  医薬品用）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ；Ｃａｖａｓｏｌ  Ｗ７  ＨＰ  医薬品用）およびランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢ；Ｃａｖａｓｏｌ（登録商標）Ｗ７  Ｍ）はＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（ドイツ、ミュンヘン）から購入した。アルファ−シクロデキストリン（α−ＣＤ；Ｃａｖａｍａｘ  Ｗ６）およびベータ−シクロデキストリン（β−ＣＤ；Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）はそれぞれＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ（ドイツ、ケルン）およびＲｏｑｕｅｔｔｅ（フランス、レストロン）から得た。β−ＣＤ  スルホブチルエーテルナトリウム塩（ＳＢＥ−β−ＣＤ；Ｃａｐｔｉｓｏｌ）はＣｙｄｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国、レネクサ）により提供された。ＨＰＬＣに関して、再蒸留水はＢｕｅｃｈｉ  Ｆｏｎｔａｖａｐｏｒ  ２８５（ドイツ、エッセン）を用いて調製し、一方でアセトニトリルはＳｉｇｍａ（オーストリア、ウィーン）から得た。ＦＤＴ配合物の調製に関して、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）はＢＡＳＦ（オーストリア、ウィーン）から得た。架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）（登録商標））はＦＭＣ（ベルギー、ブリュッセル）から得た。炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸無水物はＫｗｉｚｄａ（オーストリア、ウィーン）から得た。
【００５９】
方法
ナビロン−シクロデキストリン包接錯体の調製
溶解度等温線の作成のため、余剰のナビロンをシクロデキストリン類の蒸留水中における希釈系列に添加した。その余剰のナビロンは、理論的にそのシクロデキストリン溶液中で溶解させることができるナビロンの最大量のおおよそ１３０％であった。標準曲線の作成のため、正確に量ったナビロンをＲＡＭＥＢ水溶液に添加した。次いで、その懸濁液を６００ｒｐｍで、低温室中で、または環境模擬実験チャンバー中で一定温度（４℃〜４０℃）において、示した期間の間撹拌した。その後、その試料を１０，０００ｒｐｍで遠心分離し、濾過して溶解しなかった粒子を除去した後、凍結乾燥またはＨＰＬＣ分析を行った。
【００６０】
ナビロン−シクロデキストリン包接錯体の凍結乾燥
ナビロン−シクロデキストリン錯体の濾過した溶液を、メタノール−ドライアイス浴中で、丸底ガラス容器の内側上で薄膜として凍結させた。Ｈｅｔｏ  Ｐｏｗｅｒ  Ｄｒｙ  ＬＬ３０００機器（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて凍結乾燥を２０時間実施した。
【００６１】
凍結乾燥物中のナビロン含有量の概算
凍結乾燥された生成物をアセトニトリルと共に３０分間撹拌して錯体の解離およびナビロンの抽出を促進した。試料を遠心分離し、その残留物を再度アセトニトリルで２回洗浄した。アセトニトリル上清を合わせて真空下で蒸発させ、その残留物を定められた量のアセトニトリル中で溶解させた。遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、５分間）後、ナビロンの含有量をＨＰＬＣを用いて測定し、最初の反応溶液１ｍｌに関連付けた。
【００６２】
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の分析
ＨＰＬＣ
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体のＨＰＬＣ分析を、標準的な手順に従って実施した。
【００６３】
近赤外分光法（ＮＩＲ）
１２．５００〜４．０００ｃｍ−１領域における近赤外スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＭＰＡ  ＦＴ−ＮＩＲ分光計（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）を用いて得た。繊維光学モジュール（Ｆｉｂｒｅ  Ｏｐｔｉｃ  Ｍｏｄｕｌｅ）をナビロン、ＲＡＭＥＢ、または凍結乾燥したナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の粉末状の試料の中に挿入することにより、測定を実施した。
【００６４】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
ＦＴＩＲスペクトルを、液体窒素で冷却された水銀−カドミウム−テルル化物（ＭＣＴ）検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ機器（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｏｐｔｉｃｓ，マサチューセッツ州ビレリカ）を用いて測定した。ＲＡＭＥＢおよびナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の２％水溶液、ならびにナビロンのアセトニトリル中における０．１％溶液を調製し、２０μｌのそれぞれの試料をＢｉｏＡＴＲ  ＩＩセル中に装填した。９００〜４，０００ｃｍ−１の範囲のスペクトル走査を得て、溶媒のスペクトルをバックグラウンドとして減算することにより補正した。データはその機器により提供されたＯＰＵＳソフトウェアを用いて収集および分析された。
【００６５】
分子モデリング
最初に、ナビロンの質量中心をβ−ＣＤ分子の質量中心の中に挿入し、続いてその包接錯体のＭＭ＋の最適化をＨｙｐｅｒＣｈｅｍソフトウェアパッケージを用いて行った。この予備的な構造を、ＧＡＵＳＳＩＡＮ０３プログラムパッケージに実装されているより高度なＤＦＴ（密度関数理論）法（Ｂ３ＬＹＰ／６−３１Ｇ（ｄ，ｐ））によるナビロン−ＣＤ錯体の幾可学的形状（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）の最適化のための出発点として用いた。その錯体の両方の単離された分子（ナビロンおよびβ−ＣＤ）もこの方法により最適化し、次の等式に従ってエネルギーの差を計算して相互作用エネルギーを得た：
Ｅｉｎｔ  ＝  Ｅ錯体  −  ＥＣＤ  −  Ｅナビロン
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を含有するＦＤＴ配合物の調製
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の凍結乾燥
３０％ＲＡＭＥＢ溶液を余剰のナビロンと共に２５℃で前に記述したように撹拌した。懸濁液を０．２２μｍ膜を通して濾過した後、その濾液をドライアイスおよびメタノールを用いて凍結させた。凍結乾燥を上記で記述したように実施し、錯体形成したナビロンの含有量をＨＰＬＣにより決定した。
【００６６】
配合
定められた重量を有する錠剤を、３０ｍｇの凍結乾燥したＲＡＭＥＢまたはナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体、１％タルク（ｗ／ｗ、錠剤の質量に基づく）および異なる量のＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を含有する配合物を直接圧縮することにより調製した（表１）。その構成要素を常法で混合し、Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０機器（Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ  Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋによる機器装備（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）−ＤＣＭ  ｐｌｕｓ，ソフトウェア：ＢＥＡＭ）を用いて錠剤を圧縮形成した。そのような錠剤の重量は５００ｍｇを超えるべきでないと推奨する“経口崩壊錠”のためのＦＤＡの指針に従うため、５００ｍｇを錠剤の重量の上限として選択した。加えて、いくつかの２６０ｍｇの錠剤を、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）の１０％をクロスカルメロースナトリウム（登録商標）または炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸無水物の混合物で置き換えて調製した。さらに、様々な硬度の特徴を有する錠剤を製造するため、その圧縮力を変化させた。
【００６７】
【表１】
2014501728.tif 000002
【００６８】
ＦＤＴの特徴
硬度
その錠剤の硬度を、Ｐｈａｒｍａ  Ｔｅｓｔ  ＰＴＢ  ３１１装置（ドイツ、ハインブルク）を用いて制御した。
【００６９】
崩壊
ＦＤＡは“経口崩壊錠”を、口腔中で急速に崩壊し、インビトロでの崩壊時間が一般に用いられるＵＳＰ崩壊試験法に基づいておおよそ３０秒以下である固体経口製剤と記述している。しかし、この方法はＦＤＴの試験に関して常に適切であるわけではないようであり、インビボの条件を十分に反映することができない。従って、ＵＳＰ崩壊法は以下のように修正された。錠剤を２ｍｌの２５℃または３７℃の蒸留水中に沈めることにより、崩壊を監視した。口腔の条件を模擬的に再現するため、その試料をＩｎｏｖａ  ４０００振盪機(アメリカ、ニュージャージー)を用いて４０ｒｐｍで水平に振盪した。錠剤の完全な崩壊に必要な時間を記録した。
【００７０】
溶解
ナビロンのＦＤＴ配合物からの溶解を監視するため、１錠剤装填（ｃｈａｒｇｅ）中の含有量に相当する量のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を秤量した。秤量した錯体およびＦＤＴの両方を１ｍｌの水中で可溶化し、その上清中のナビロンの含有量をＨＰＬＣを用いて定量化した。
【００７１】
結果
ナビロンのアセトニトリル中でのＨＰＬＣ分析
正確に秤量したナビロンのアセトニトリル中における希釈系列を、ＨＰＬＣを用いて分析した。図２は結果として得られた標準曲線を示す。
【００７２】
異なるナビロン−シクロデキストリン錯体の比較
多くのシクロデキストリン類およびシクロデキストリン誘導体はアセトニトリル中で不溶性であり、対照的にそれはナビロンに関する最適な溶媒であり、ナビロン−シクロデキストリン錯体のＨＰＬＣを用いた分析を妨げる。ナビロンに対する錯体形成能力に関して、異なるシクロデキストリン類を直接比較するために、シクロデキストリン−ナビロン錯体を凍結乾燥し、その後その薬物をその錯体からアセトニトリルを用いて抽出することが決定された。
【００７３】
表２は、１ｍｌの６種類の異なるシクロデキストリン類により可溶化されたナビロンの量（μｇ／ｍｌ）を示す。シクロデキストリン溶液の濃度は水中でのそれらの溶解度に適合させた。可能である場合は常に１５％、２０％、および３０％の濃度が選択された。一般に、試験したシクロデキストリン溶液のほとんどは、γ−ＣＤおよびＳＢＥ−β−ＣＤの溶液を除いて、水（０．５μｇ／ｍｌ未満）と比較した場合にナビロンの溶解度を増大させた。一方で、β−ＣＤはナビロンの溶解度を約４倍増大させ（１．５％において２．３±０．３μｇ／ｍｌ）、α−ＣＤの使用は結果として３０倍の増大をもたらした（１２％において１７．１±１．３μｇ／ｍｌ）。それに対し、１ｍｌの３０％  ＨＰ−β−ＣＤは４４．５±０．８μｇのナビロンを可溶化した（９０倍の増大）。注目すべきことに、ＲＡＭＥＢを錯体形成剤として用いることにより、ナビロンの水溶性の顕著な増大が達成された。ＲＡＭＥＢ水溶液は、このプロトコルを用いて決定した際に、ナビロンの溶解度を用量依存的に９，０００倍に至るまで増大させ、結果として３０％  ＲＡＭＥＢにおいて４，４６０±１８０μｇ／ｍｌのナビロンをもたらした。
【００７４】
これらの実験に基づいて、ＲＡＭＥＢをさらなる研究のための溶解度増進剤として選択した。
【００７５】
【表２】
2014501728.tif 000003
【００７６】
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の標準曲線
ＲＡＭＥＢのナビロンとの顕著な錯体形成能力に加えて、ＲＡＭＥＢはそのアセトニトリル中での可溶性に関しても有益であり、それはその錯体の直接的なＨＰＬＣ分析を可能にする。
【００７７】
図３は、ＨＰＬＣを用いて分析したナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の希釈系列を示す。１ｍｇ／ｍｌのナビロンより上での測定は線形性の範囲を超えることが分かり、これはナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の試料を１ｍｇ／ｍｌ未満に希釈する必要性を示している。
【００７８】
注目すべきことに、図２および図３におけるデータの類似性は、ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体のＨＰＬＣの結果は実際にナビロンのＲＡＭＥＢの空洞中への包接に起因することを示している。
【００７９】
ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の溶解度等温線
他の試験したシクロデキストリン類とは対照的に、ＲＡＭＥＢはナビロンの水溶性を顕著に増大させ、凍結乾燥および溶媒抽出という遠回りをせずにその錯体を直接ＨＰＬＣ分析することを可能にした。
【００８０】
図４は、２５℃における錯体形成のための様々な期間後の、増大する濃度のＲＡＭＥＢによるナビロンの溶解度の増大を示す。９６時間後の溶解度等温線から、Ｋ＝２７０，０００の溶解度定数が算出された。ナビロンの水中での溶解度（０．５μｇ／ｍｌ）に基づいて、ナビロンのＲＡＭＥＢ中への包接（３０％、９２時間）は結果として１０，０００倍より大きく増大した溶解度の値（７．１４ｍｇ／ｍｌ）をもたらした。
【００８１】
図５は、そのデータを反応時間の関数として示す。４日間の撹拌の後、その後はナビロンの溶解度の増大が観察されなかったため、その包接プロセスは終了したようである。
【００８２】
図６は、３０％より上のＲＡＭＥＢ濃度を用いてもナビロンの溶解度のさらなる増大はもたらされなかったことを示している。対照的に、４０％または５０％のＲＡＭＥＢを用いることは、ナビロンの溶解度のわずかな減少を引き起こした。
【００８３】
図７は、反応温度のＲＡＭＥＢおよびナビロンの間の錯体形成への影響を示す。その結果は、２５℃の反応温度は試験した全ての濃度においてナビロンのＲＡＭＥＢ溶液中での溶解度の最も高い増大を誘導したことを明確に示している。注目すべきことに、ナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体形成は２５より上の温度、すなわち３２℃または４０℃では著しく減少した。
【００８４】
図８は、５種類の異なる反応温度におけるナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の溶解度等温線を示す。その溶解度等温線は、わずかにシグモイド形状および高い決定係数（Ｒ２＝０．９４０〜０．９９７）を特徴とする。
【００８５】
ＦＤＴの特徴
Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）の量のＦＤＴの特徴への作用
前の実験は、０．３ｍｇナビロンの一回量を提供するために、１個のＦＤＴ剤形の調製に関して約３０ｍｇのナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を用いるべきであることを示した。ＲＡＭＥＢのあらゆるＦＤＴ配合物への添加は結果として著しく増大した崩壊時間をもたらすことが分かった。ＦＤＴの調製のため、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）をマンニトール、可溶性結合剤および超崩壊剤を含有するすぐに使える賦形剤として用いた。ＦＤＴ配合物のために用いられるＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）およびＲＡＭＥＢの間の比率を最適化するため、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）の量を増大することの３０ｍｇの凍結乾燥されたＲＡＭＥＢを含有するＦＤＴの硬度および崩壊時間への作用を調べた。この目的のため、錠剤を１．２ｋＮの圧縮力で圧縮した。結果として、増大する量のＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）は錠剤の硬度および錠剤の崩壊時間を有意に減少させた。５００ｍｇの錠剤は２６０ｍｇの錠剤よりも速く崩壊したが、４００ｍｇ以上の錠剤は非実用的であるように思われたため、後者をさらなる開発のために選択した。
【００８６】
ここで、記述したインビトロでの方法を用いて監視されるような崩壊時間は実際のインビボでの崩壊時間を反映しそうにないことを思い出す必要があるようである。予備的なインビボでの実験において、３０ｍｇのＲＡＭＥＢを含有する２６０ｍｇのＦＤＴの崩壊時間はインビトロでの方法と比較して有意に減少することが観察されている。
【００８７】
２６０ｍｇの錠剤に関する適切な圧縮力の選択
３０ｍｇの凍結乾燥されたＲＡＭＥＢ、２．６ｍｇのタルクおよび２７７．５ｍｇのＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）を含有する２６０ｍｇの錠剤を、異なる圧縮力を用いて調製した。０．５ｋＮで圧縮した錠剤は６０秒の崩壊時間を示したが、それらの硬度（１５Ｎ未満）は包装プロセスおよび投与に十分でない可能性があると思われる。まとめると、１．２ｋＮの圧縮力はナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を含有するＦＤＴの製造に適しているようである。
【００８８】
超崩壊剤のＦＤＴの特徴への影響
２６０ｍｇの錠剤の崩壊時間をさらに向上させるため、追加の超崩壊剤および発泡剤の影響を調べた。１０％のＬｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）をクロスカルメロースナトリウム（登録商標）または炭酸水素Ｎａおよびクエン酸無水物のブレンドにより置き換えた。１．２ｋＮの圧縮力を用いて錠剤を圧縮形成した。
【００８９】
ＦＤＴからのナビロンの溶解
表４において示したように、ナビロンのその錯体およびそのＦＤＴからの溶解の間に違いは観察されず、これは用いたＦＤＴ賦形剤はナビロンの溶解を妨げないことを示唆している。
【００９０】
【表３】
2014501728.tif 000004
【００９１】
結論
結論として、ナビロンの水溶性をシクロデキストリン類と包接錯体を形成させることにより高めるアプローチは有望であるようである。ここで、ＲＡＭＥＢの使用はα−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ、またはＳＢＥ−β−ＣＤのような他のシクロデキストリン類の使用よりも好ましい。最適化された錯体形成条件には、以下：２５％または３０％ＲＡＭＥＢの使用、（２）ナビロンと共に９６時間撹拌すること、および（３）２５℃の一定の反応温度を維持することが含まれる。それにより、ナビロンの水溶液中での溶解度を、ナビロンの水中での極めて低い溶解度（０．５μｇ／ｍｌ）と比較して１０，０００倍より大きく増大させることができる。さらに、そのナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体は容易にＦＤＴに加工することができる。０．３ｍｇナビロンの１回量を提供するために、１個のＦＤＴ剤形の調製に関して約３０ｍｇのナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体を用いることを予想することができる。ＲＡＭＥＢのＦＤＴへの添加は崩壊の速度に干渉するため、その配合物の組成は錠剤化に関する圧縮力と同様に最適化された。１つの実現可能な配合には、（１）３０ｍｇのナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体、（２）１％のタルク、（３）２３ｍｇの炭酸水素Ｎａおよびクエン酸無水物のブレンド、ならびに（４）Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（登録商標）で１００％とし、これを１．２ｋＮで圧縮して２６０ｍｇのＦＤＴにすることが含まれる。これらの製造条件はＦＤＴの速い崩壊およびその錯体の水性体液中での完全な溶解を提供することが示された。ＦＤＴ剤形中のナビロン−ＲＡＭＥＢ錯体の使用はナビロンの安定性ならびに生物学的利用能に有利に影響を及ぼすであろうと予想される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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