(57)【要約】  特定の実施形態では、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が非経口または経鼻投与に適していない、剤形が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項２】
約2個〜約75個の粒子を含む、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３】
粒子の平均径が、約0.5mm〜約10mmである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項４】
活性薬剤の即時放出をもたらす、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項５】
活性薬剤の制御放出をもたらす、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項６】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項７】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項８】
約0.5〜約10mlの水性液体を混合した被粉砕剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項９】
粒子が、ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１０】
少なくとも1つの圧縮コア上に、コーティング材料により層が形成されている、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１１】
粘度が、約10cP〜約100Cpである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１２】
粘度が、約25cP〜約75Cpである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１３】
ゲル化剤の量が、薬物の量以下である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１４】
ゲル化剤の量が、薬物の量未満である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１５】
ゲル化剤の量が、薬物の量より多い、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１６】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約5:1〜約1:5である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１７】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約3:1〜約1:3である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１８】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約1:1〜約1:1.5である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項１９】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約1:1.25である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項２０】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約1.5:1〜約1:1である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項２１】
ゲル化剤対薬物の重量比が、約1.25:1である、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項２２】
ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、セルロース誘導体、ガム、ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項２３】
ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導体、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムアルミニウム、カルボマー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポラキサマー、ポリカルボフィル、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤/湿潤剤混合系、乳化剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項２４】
ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、セルロース誘導体、ガム、ポリマーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項23に記載の経口剤形。
【請求項２５】
ゲル化剤が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項23に記載の経口剤形。
【請求項２６】
コーティング材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、またはそれらの混合物を含む、請求項10に記載の経口剤形。
【請求項２７】
コーティング材料が、放出調節ポリマーを含む、請求項10に記載の経口剤形。
【請求項２８】
放出調節ポリマーが、セルロース材料またはアクリルポリマーである、請求項27に記載の経口剤形。
【請求項２９】
圧縮コアが、放出調節材料をさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３０】
放出調節ポリマーが、セルロース材料またはアクリルポリマーである、請求項29に記載の経口剤形。
【請求項３１】
活性薬剤が、オピオイドアゴニスト、精神安定剤、CNS抑制剤、CNS刺激剤、催眠鎮静剤およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３２】
薬物が、オピオイドアゴニストである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３３】
オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項32に記載の経口剤形。
【請求項３４】
オピオイドアゴニストが、オキシコドン、または薬学的に許容されるその塩である、請求項32に記載の経口剤形。
【請求項３５】
約5mgのオキシコドン、または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項34に記載の経口剤形。
【請求項３６】
複数の粒子が、薬学的に許容されるカプセル中に含有されている、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項３７】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項2に記載の経口剤形。
【請求項３８】
約15個〜約25個の粒子を含む、請求項2に記載の経口剤形。
【請求項３９】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項2に記載の経口剤形。
【請求項４０】
粒子の平均径が、約1mm〜約8mmである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項４１】
粒子の平均径が、約1.5mm〜約6mmである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項４２】
粒子の平均径が、約2mm〜約4mmである、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項４３】
コーティング材料が、約1%(w/w)〜約30%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、請求項27に記載の経口剤形。
【請求項４４】
コーティング材料が、約2%(w/w)〜約15%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、請求項27に記載の経口剤形。
【請求項４５】
コーティング材料が、約4%(w/w)〜約10%(w/w)の重量増加をもたらす量でコアに層形成されている、請求項27に記載の経口剤形。
【請求項４６】
非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストをさらに含む、請求項1に記載の経口剤形。
【請求項４７】
非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストが、圧縮コア内に含まれている、請求項46に記載の経口剤形。
【請求項４８】
非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストが、圧縮コアを被包しているコーティング内に含有されている、請求項46に記載の経口剤形。
【請求項４９】
薬学的に許容されるカプセル内に含有されている希釈剤をさらに含む、請求項36に記載の経口剤形。
【請求項５０】
希釈剤がサッカライドである、請求項49に記載の経口剤形。
【請求項５１】
サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項50に記載の経口剤形。
【請求項５２】
サッカライドがラクトースである、請求項50に記載の経口剤形。
【請求項５３】
希釈剤がポリエチレングリコールである、請求項49に記載の経口剤形。
【請求項５４】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約85%を放出する、請求項4に記載の経口剤形。
【請求項５５】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約90%を放出する、請求項4に記載の経口剤形。
【請求項５６】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、剤形が45分以内に薬物の少なくとも約95%を放出する、請求項4に記載の経口剤形。
【請求項５７】
酵素を含まない疑似胃液(SGF)700ml中、37℃、100rpmにおいて米国薬局方バスケット法により測定した場合、活性薬剤の少なくとも約15重量%が1時間で放出され、その後に、37℃、pH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更すると、活性薬剤の約25重量%〜約65重量%が2時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が4時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約60重量%が8時間で放出される、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を提供する、請求項5に記載の経口剤形。
【請求項５８】
酵素を含まない疑似胃液(SGF)700ml中、37℃、100rpmにおいて1時間の米国薬局方バスケット法、およびその後に37℃でpH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更することにより測定した場合、活性薬剤の少なくとも約20重量%が4時間で放出され、活性薬剤の約20重量%〜約65重量%が8時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が12時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約80重量%が24時間で放出される、活性薬剤のインビトロ溶解放出速度を提供することができる、請求項5に記載の経口剤形。
【請求項５９】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約50%以下に相当する、請求項6に記載の固形経口剤形。
【請求項６０】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約40%以下に相当する、請求項6に記載の固形経口剤形。
【請求項６１】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約30%以下に相当する、請求項6に記載の固形経口剤形。
【請求項６２】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約20%以下に相当する、請求項6に記載の固形経口剤形。
【請求項６３】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、20%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項7に記載の経口剤形。
【請求項６４】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、10%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項7に記載の経口剤形。
【請求項６５】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、5%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項7に記載の経口剤形。
【請求項６６】
少なくとも約60℃、少なくとも約65℃、少なくとも約70℃、または少なくとも約75℃の温度で硬化される、請求項9に記載の経口剤形。
【請求項６７】
約60℃〜約90℃、約65℃〜約85℃、約70℃〜約80℃の温度で硬化される、請求項9に記載の経口剤形。
【請求項６８】
少なくとも約5分、少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約60分、または少なくとも約90分の時間硬化される、請求項9に記載の経口剤形。
【請求項６９】
約1分〜24時間、約5分〜約12時間、約30分〜約6時間、または約1時間〜約3時間の時間硬化される、請求項9に記載の経口剤形。
【請求項７０】
ゲル化剤がポリエチレンオキシドである、請求項25に記載の経口剤形。
【請求項７１】
ポリエチレンオキシドが低分子量ポリエチレンオキシドである、請求項70に記載の経口剤形。
【請求項７２】
ポリエチレンオキシドが、約10,000ダルトン〜約750,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項71に記載の経口剤形。
【請求項７３】
ポリエチレンオキシドが、約50,000ダルトン〜約500,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項71に記載の経口剤形。
【請求項７４】
ポリエチレンオキシドが、約75,000ダルトン〜約300,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項71に記載の固形経口剤形。
【請求項７５】
ポリエチレンオキシドが高分子量ポリエチレンオキシドである、請求項70に記載の経口剤形。
【請求項７６】
ポリエチレンオキシドが、約1,000,000ダルトン〜約10,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項75に記載の経口剤形。
【請求項７７】
ポリエチレンオキシドが、約2,000,000ダルトン〜約8,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項75に記載の経口剤形。
【請求項７８】
ポリエチレンオキシドが、約4,000,000ダルトン〜約6,000,000ダルトンの平均分子量を有する、請求項75に記載の経口剤形。
【請求項７９】
約10%(w/w)〜約95%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項70に記載の経口剤形。
【請求項８０】
約20%(w/w)〜約90%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項70に記載の固形経口剤形。
【請求項８１】
約40%(w/w)〜約80%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項70に記載の固形経口剤形。
【請求項８２】
約50%(w/w)〜約75%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む、請求項70に記載の固形経口剤形。
【請求項８３】
放出調節材料がアクリルポリマーである、請求項28または30に記載の経口剤形。
【請求項８４】
アクリルポリマーが、中性アクリルポリマーである、請求項83に記載の経口剤形。
【請求項８５】
約1%(w/w)〜約50%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、請求項84に記載の経口剤形。
【請求項８６】
約5%(w/w)〜約40%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、請求項84に記載の固形経口剤形。
【請求項８７】
約10%(w/w)〜約30%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、請求項84に記載の固形経口剤形。
【請求項８８】
約15%(w/w)〜約25%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む、請求項84に記載の固形経口剤形。
【請求項８９】
ゲル化剤がポリエチレンオキシドを含み、放出調節材料が中性アクリルポリマーである、請求項28または30に記載の経口剤形。
【請求項９０】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
剤形を破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、
上記剤形。
【請求項９１】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間での活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項90に記載の経口剤形。
【請求項９２】
ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、請求項90に記載の経口剤形。
【請求項９３】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間における活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%の酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、
上記剤形。
【請求項９４】
ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、請求項93に記載の経口剤形。
【請求項９５】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
剤形が、ゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で、少なくとも1分間硬化される、
上記剤形。
【請求項９６】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項９７】
約15個〜約25個の粒子を含む、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項９８】
約10個〜約50個の粒子を含む、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項９９】
粒子の平均径が、約1mm〜約8mmである、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１００】
粒子の平均径が、約1.5mm〜約6mmである、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１０１】
粒子の平均径が、約2mm〜約4mmである、請求項90から95のいずれかに記載の経口剤形。
【請求項１０２】
複数の粒子を含む経口剤形を調製するための方法であって、(i)乱用しやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、上記方法。
【請求項１０３】
薬学的に許容されるカプセル中に複数の粒子を含有させるステップをさらに含む、請求項102に記載の方法。
【請求項１０４】
複数の粒子を含有するカプセルに希釈剤を加えるステップをさらに含む、請求項103に記載の方法。
【請求項１０５】
複数の粒子と希釈剤とを混合するステップ、および薬学的に許容されるカプセルに混合物を含有させるステップをさらに含む、請求項102に記載の方法。
【請求項１０６】
希釈剤がサッカライドである、請求項104または105に記載の方法。
【請求項１０７】
サッカライドが、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項106に記載の方法。
【請求項１０８】
サッカライドがラクトースである、請求項107に記載の方法。
【請求項１０９】
希釈剤がポリエチレングリコールである、請求項104または105に記載の方法。
【請求項１１０】
疾患または状態の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項1から101のいずれかに記載の経口剤形を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１１１】
疼痛の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項32から35のいずれかに記載の経口剤形を、投与するステップを含む、上記方法。
【請求項１１２】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、
(ii)ゲル化剤、および
(iii)中性アクリルポリマー、
を含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項１１３】
複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含み、
少なくともコアの一部が、中性アクリルポリマーによりコーティングされており、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
約0.5〜約10mlの水性液体と混合した剤形の粘度が、少なくとも約10cPである、
上記剤形。
【請求項１１４】
破壊することなく扁平化可能であり、扁平化後の剤形の厚みが、扁平化前の剤形の厚みの約60%以下に相当する、請求項112または113に記載の経口剤形。
【請求項１１５】
米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間における活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)において、エタノールが0%の酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、請求項112または113に記載の経口剤形。
【請求項１１６】
粒子が、顆粒、粉末、スフェロイド、圧縮錠剤またはビーズの形態にある、請求項112または113に記載の経口剤形。
【請求項１１７】
圧縮コアが、放出調節ポリマーをさらに含む、請求項102に記載の方法。
【請求項１１８】
活性薬剤が、放出調節ポリマーと共に湿式造粒される、請求項117に記載の方法。
【請求項１１９】
活性薬剤が、放出調節ポリマーに溶解される、請求項117に記載の方法。
【請求項１２０】
活性薬剤が、第1の放出調節ポリマーに溶解され、次に、第2の放出調節ポリマー中で湿式造粒される、請求項117に記載の方法。
【請求項１２１】
活性薬剤および放出調節ポリマーが合わされ、次に造粒が施される、請求項117に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不正改変および乱用が起こりにくい医薬剤形（pharmaceutical dosage form）の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、乱用の対象となることがある。例えば、ある特定の用量のオピオイドアゴニストを非経口投与する場合、同一用量を経口投与する場合と比較すると、より効力が高いことがある。一部の製剤は、不正改変されて、製剤中に含有されるオピオイドアゴニストが不正使用される恐れがある。経口用途のオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者により粉砕されるかまたは溶媒(例えば、エタノール)により抽出されて、製剤中に含有されるオピオイドが処方箋なく不正使用(例えば、経鼻投与または非経口投与)されることがある。
【０００３】
当技術分野において、オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を管理するための試みが以前から行われてきた。例えば、ペンタゾシンとナロキソンとの組合せが、米国において入手可能な錠剤で利用されており、Sanofi-Winthrop社からTalwin(登録商標)Nxとして市販されている。Talwin(登録商標)Nxは、50mg塩基に相当するペンタゾシン塩酸塩および0.5mg塩基に相当するナロキソン塩酸塩を含有している。Talwin(登録商標)Nxは、中度から重度の疼痛軽減用に適応されている。この組合せ中に存在しているナロキソンの量は、経口摂取の場合低い活性を有しており、また、ペンタゾシンの薬理作用への干渉は最小限である。しかし、非経口的に投与されるこのナロキソンの量は、麻薬性鎮痛剤に対して深刻な拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの含有は、この剤形を溶解および注射する場合に起こる、経口用ペンタゾシンを誤用する形態を抑制するように意図されている。したがって、この1回服用量は、以前の経口用ペンタゾシン製剤よりも、非経口により誤用する可能性は低い。1978年以来、ドイツにおいてチリジン(50mg)およびナロキソン(4mg)を含む所定の組合せ治療が重度の疼痛を管理するため利用可能となっている(Valoron(登録商標)N、Goedecke)。これらの薬物を組み合わせる論理的根拠は、有効な鎮痛軽減、およびモルヒネ受容体におけるナロキソン誘発性の拮抗作用によるチリジンの薬物依存の予防である。疼痛治療のために、ブプレノルフィンとナロキソンの所定の組合せが、ニュージーランドにおいて、1991年に導入された(Temgesic(登録商標)Nx、Reckitt & Colman)。
【０００４】
共通して保有されている米国特許出願公開第20090081290号は、不正使用のために含有されている薬物を遊離させる目的で粉砕されることが起こりにくいオピオイド製剤を対象としたものである。
【０００５】
経口乱用、非経口乱用および経鼻乱用が起こりにくい、乱用されやすい薬物を含有する剤形が、当技術分野において必要とされている。オピオイド鎮痛剤の場合、乱用を阻止するために製剤中にアンタゴニストを含有させることのみに頼るだけではない不正改変抵抗性製剤が必要とされている。
【０００６】
本明細書に記載されている参照はすべて、すべての目的のため、全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第20090081290号
【発明の概要】
【０００８】
本発明の特定の実施形態の目的は、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む、不正改変抵抗性の固形経口剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の実施形態の目的は、他の剤形ほど経口による乱用がされない活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１０】
本発明の特定の実施形態の目的は、他の剤形ほど非経口による乱用がされない活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１１】
本発明の特定の実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用がなされにくい活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、他の剤形ほど流用(diversion)されない活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１３】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、剤形が乱用される可能性を低減しながらも、オピオイド鎮痛剤を含む固形経口剤形によりヒト患者における疼痛を治療する方法を提供することである。
【００１４】
本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、アルコールの存在下で用量ダンピングを防止する活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む固形経口剤形を提供することである。
【００１５】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、疾患または状態(例えば、疼痛)の治療であって、それを必要とする患者に本明細書で開示されている固形経口剤形を投与することによる治療である。
【００１６】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、本明細書で開示されている活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の経口剤形を製造する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、疾患状態(例えば、疼痛)を治療するための、本明細書で開示されている不正改変抵抗性剤形の製造における医薬(例えば、オピオイド鎮痛剤)の使用を提供することである。
【００１８】
本発明の上記の目的および他の目的は、特定の実施形態において複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含む剤形を対象とする本発明により実現することができる。好ましくは、複数の粒子は、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有する。他の実施形態は、(i)治療量以下の乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを対象とする。
【００１９】
本発明の圧縮コアは、平均径が約0.1mm〜約10mm、約0.5mm〜約8mm、約1mm〜約6mm、または約2mm〜約4mmを有することができる。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、経口剤形を対象とする。
【００２１】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、米国薬局方装置(USP Apparatus)1(バスケット)において、40%エタノールを含む疑似胃液(SGF)(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)において、エタノールが0%の疑似胃液(SGF)(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、経口剤形を対象とする。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、剤形がゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で少なくとも1分間硬化される、経口剤形を対象とする。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、薬学的に許容されるカプセル中で希釈剤と合わされる、経口剤形を対象とする。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、約2〜約75個の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む圧縮コアを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有する、経口剤形を対象とする。
【００２５】
特定の実施形態では、本発明は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含む、複数の粒子を含む経口剤形の調製方法であって、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、調製方法を対象とする。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含む、複数の粒子を含む経口剤形の調製方法であって、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、米国薬局方装置1(バスケット)において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)において、エタノールが0%のSGF900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、方法を対象とする。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含む、複数の粒子を含む経口剤形の調製方法であって、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、剤形がゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で少なくとも1分間硬化される、調製方法を対象とする。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含む、複数の粒子を含む経口剤形の調製方法であって、 複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、薬学的に許容されるカプセル中で希釈剤と合わされる、調製方法を対象とする。
【００２９】
特定の実施形態では、本発明は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含む、複数の粒子を含む経口剤形の調製方法であって、 約2個〜約75個の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有する、調製方法を対象とする。
【００３０】
特定の実施形態では、本発明は、疾患または状態(例えば、疼痛、下痢または便秘)を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書で開示した経口剤形を投与するステップを含む、方法を対象とする。
【００３１】
本発明を記載する際、以下に示される通り、以下の用語が使用されることになる。本明細書で使用する場合、単数形「a」「an」および「the」には、文脈が明白に特に示さない限り、複数の指定対象(reference)も含まれる。したがって、例えば、「活性薬剤」に対する言及には、単一の活性薬剤および2種以上の異なる活性薬剤の混合物が含まれ、また、「ゲル化剤」に対する言及には、単一のゲル化剤および2種以上の異なるゲル化剤の混合物などが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬剤」および「薬物」とは、その目的のため政府系機関により承認されているか否かに関わりなく、治療的、予防的、または他の所期の効果を生じることが意図されている任意の物質のことを指す。特定の作用剤に関するこれらの用語は、すべての薬学的な活性薬剤、薬学的に許容されるその塩のすべて、ならびにそのすべての錯体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物および溶媒和物、ならびにそれらの混合物が含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「治療的に有効な(治療有効)」とは、所望の治療結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与速度のことを指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「予防的に有効な(予防有効)」とは、所望の予防結果を生じるのに必要な薬物の量または薬物の投与速度のことを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、空間におけるそれらの原子の配向だけが異なる個々の分子の異性体すべてに関する一般用語である。異性体には、相互に鏡像ではない(ジアステレオマー)、1つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体が含まれる。
【００３６】
「鏡像体」または「鏡像性の」という用語は、その鏡像に重なり合わない分子を指し、それ故に光学活性であり、鏡像体は、ある度合いで偏光面を一方向に回転させ、またその鏡像は、上記と同じ度合いで反対の方向に偏光面を回転させる。
【００３７】
用語「不斉中心」とは、4つの異なる基が付着している炭素原子を指す。
【００３８】
用語「ラセミの」とは、鏡像異性体混合物を指す。
【００３９】
用語「分割」とは、混合物からある分子の2種の鏡像体の1つを分離する、もしくは濃縮する、または除去することを指す。
【００４０】
用語「患者」とは、治療の必要性を示唆する、ある特定の症状の臨床的徴候、または症状を示しており、状態に対して防止的または予防的な治療が行われるか、または治療すべき状態と診断された対象を意味する。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など;有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など;スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩など;アミノ酸塩、例えば、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など;金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など;アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など; 有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン(discyclohexylamine)塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４２】
用語「ポリエチレンオキシド」は、分子量に関わらず、ポリエチレンオキシド(PEO)の組成物として本発明のために定義され、通常、ポリエチレングリコールと呼ばれる、より低分子量のPEOが含まれる。用語「高分子量ポリエチレンオキシド(PEO)」は、流動測定に基づいて、少なくとも約1,000,000の分子量を有するものとして本発明のために定義され、用語「低分子量ポリエチレンオキシド(PEO)」は、流動測定に基づいて、約1,000,000未満の分子量を有するものとして本発明のために定義される。
【００４３】
用語「対象」は、「患者」という用語の定義を含み、またあらゆる点、またはある特定の状態に関して、完全に正常な個体を除外するものではない。
【００４４】
本明細書で使用する用語「ppm」とは、「100万分の1」を意味する。14-ヒドロキシコデイノンに関すると、「ppm」とは、ある特定の試料製品中の100万分の1の14-ヒドロキシコデイノンを意味する。14-ヒドロキシコデイノンのレベルは、当技術分野で公知の任意の方法、好ましくはUV検知を使用するHPLC分析により測定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は実施例1の溶出結果を示したグラフである。
【図２】図２は実施例1の溶出結果を示したグラフである。
【図３】図３は実施例1の溶出結果を示したグラフである。
【図４】図４は実施例1の溶出結果を示したグラフである。
【図５】図５は実施例1の溶出結果を示したグラフである。
【図６】図６は実施例2の溶出結果を示したグラフである。
【図７】図７は実施例3の溶出結果を示したグラフである。
【図８】図８は実施例3の溶出結果を示したグラフである。
【図９】図９は実施例3の溶出結果を示したグラフである。
【図１０】図１０は実施例4の溶出結果を示したグラフである。
【図１１】図１１は実施例4の溶出結果を示したグラフである。
【図１２】図１２は実施例4および5の溶出結果を比較したグラフである。
【図１３】図１３は実施例5の溶出結果を示したグラフである。
【図１４】図１４は実施例4A、6および7の溶出結果を比較したグラフである。
【図１５】図１５は実施例4A(最初の2つの造粒ステップのみ)、実施例4A(3つの造粒ステップすべて)および実施例4Bの溶出結果の比較を示すグラフである。
【００４６】
図１６は粉砕により不正改変した後の、OxyContin(商標)による、実施例4Aおよび4Bの溶出結果の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
乱用されやすい薬物(例えば、オピオイド鎮痛剤)を含む剤形の乱用を阻止するために、ゲル化剤の使用が考えられている。乱用される形態の1つに、非経口投与などまたは外部粘膜表面を通る吸収による不正使用のため、そこに含有されている薬物を遊離するため、剤形の粉砕によるものがある。被粉砕剤形を溶液と混合すると、注射針中に活性物質を抜き取るのを阻害して非経口的な乱用を妨害する粘度が得られる。同様に、被粉砕剤形を粘膜表面(例えば、鼻腔)に適用すると、組成物は粘膜の水分との接触時にゲル化して吸収が阻害される。
【００４８】
制御放出性経口剤形は、剤形の粉砕により、持続放出(例えば、12〜24時間)向け以外の量の活性薬剤を遊離することができ、それにより直ちに利用できるので、乱用者により求められている。粉砕時に即時に利用できるということはまた、不慮の過量摂取の可能性により、制御放出性剤形を一層危険なものにする恐れもある。
【００４９】
即時放出性経口剤形はまた、乱用の対象でもある。例えば、経口剤形は、意図しない経路で、例えば、非経口的または経鼻的に投与するため、内部の薬物を利用可能にするための粉砕もできる。
【００５０】
不正改変抵抗性が制御された、または即時放出性の製剤を製剤化する場合、適切な製品が得られるよう、1つ1つが克服すべき障害を有している。
【００５１】
制御放出性製剤は、時として、単一剤形と比較すると、消化管中の滞留時間を増加させるために多粒子物として製剤化される。しかし、不正改変を阻害するのに十分な量でゲル化剤が含まれると、ゲル化剤が剤形に付与することができる、元来保有している制御放出特性のために、不正改変を阻止するためのゲル化剤を含む即時放出性多粒子剤形を得るのが難しいことがある。
【００５２】
特定の状況では、剤形は、そのままのものを液体と接触させてその中に含有される活性薬剤を溶解させることにより、粉砕することなく乱用される可能性がある。これは、こうした剤形の表面積がより大きいことおよび溶解速度が高いことを考慮すると、粒子形態にあるそのままの剤形は特別な問題となり得る。
【００５３】
制御放出性と即時放出性の多粒子製剤の両方とも、本発明により対処することができる、(i)製造の困難さ、(ii)活性薬剤の用量間変動、(iii)薬物動態変動、(iv)食物との投与による変動、および(v)患者間変動などの製剤化問題および薬物動態上の問題を有し得る。
【００５４】
即時および制御放出性剤形は、急性および慢性の状態の両方の管理(例えば、オピオイド鎮痛剤による疼痛管理)において、生命に関わる役割を果たす。したがって、所期の放出プロファイルに従い有効血漿レベルを患者にもたらすことができる実現可能な製品を得るための、制御または即時放出のいずれか一方に利用することができる、乱用しやすい薬物の不正改変抵抗性剤形を提供することは重要である。
【００５５】
特定の実施形態では、本発明は、複数の粒子を含む経口剤形であって、各粒子が、
(i)乱用されやすい活性薬剤、および
(ii)ゲル化剤
を含む圧縮コアを含み、
複数の粒子が、治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、
単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、
剤形を対象とする。
【００５６】
特定の実施形態では、単位用量の剤形そのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合すると、吸収を防止または低減することになる粘度が得られる。
【００５７】
特定の実施形態では、単位用量の剤形が粉砕されて、約0.5〜約10mlの水性液体と混合すると、吸収を防止または低減することになる粘度が得られる。
【００５８】
特定の実施形態では、剤形(被粉砕またはそのまま)と、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合した後の粘度は、約10cP〜約100Cp、約25cP〜約75Cp、少なくとも約20cP、少なくとも約40cPまたは少なくとも約60cPである。他の実施形態では、剤形(被粉砕またはそのまま)と、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合した後の粘度は、少なくとも約10cP、少なくとも約25cP、少なくとも約75Cp、少なくとも約100cP、少なくとも約150cPである。
【００５９】
本発明の剤形の単位用量は、非限定的に、約2個〜約75個の粒子、約10個〜約50個の粒子、約15個〜約25個の粒子、または約10個〜約50個の粒子を含むことができる。他の実施形態では、本発明の剤形の単位用量は、非限定的に、約50個〜約500個の粒子、約75個〜約350個の粒子、約100個〜約300個の粒子、または約150個〜約250個の粒子を含むことができる。本発明の特定の実施形態では、1回分中の単位用量はそれぞれ、同じ量の粒子を含んでいる。こうした実施形態は、より多量の粒子を含有することができる通常の多粒子剤形、および各単位用量中に同量の粒子を均一に含有することができない通常の多粒子剤形に対して好ましいことがある。さらに、通常の多粒子剤形は、個々の粒子の各々が均一に含有していないことがある。
【００６０】
特定の実施形態では、各粒子は治療量以下の活性薬剤を含有しているが、治療量の活性薬剤を単位剤形中にまとめて含有している。
【００６１】
本発明の特定の実施形態は、(i)製造の困難さ、(ii)活性薬剤の用量間変動、(iii)薬物動態変動、(iv)食物との投与による変動、および(v)患者間変動などの製剤化問題、および薬物動態上の問題に対処することができる。
【００６２】
本発明の粒子は、平均径が約0.5mm〜約10mm、約1mm〜約8mm、約1.5mm〜約6mm、または約2mm〜約4mmを有することができる。
【００６３】
ゲル化剤
ゲル化剤は、剤形を水溶液と混合した後に乱用を阻止するのに十分な粘度が生じるような量で、本発明のコアに含まれている。ゲル化剤の量はまた、目標とする放出プロファイルを維持するかまたは得るために、選択されてもよい。特定の実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量以下である。他の実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量未満である。さらなる実施形態では、本発明の経口剤形に含有しているゲル化剤の量は、薬物の量より多い。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明の経口剤形は、ゲル化剤対薬物の重量比が、約20:1〜約1:5、約10:1〜約1:3、約5:1〜約1:5、約3:1〜約1:3、約1:1〜約1:1.5、約1.5:1〜約1:1、約1:1.25、または約1.25:1で含有している。
【００６５】
本発明の経口剤形において利用されるゲル化剤は、糖、糖由来アルコール(例えば、マンニトール、ソルビトールなど)、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体(例えば、微結晶セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース)、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルギネート、カラギーナン、トラガントガム、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸誘導体(例えば、アルギン酸のナトリウムおよびカルシウム塩)、キチン誘導体(例えば、キトサン)、カルボマー、カルボポール、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、界面活性剤/湿潤剤混合系、乳化剤、他のポリマー材料およびそれらの混合物から非限定的に選択することができる。特定の実施形態では、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の実施形態では、ゲル化剤はペクチンである。ペクチンまたはペクチン物質は、精製済みまたは分離ペクテート、および必要な場合、エステル化または脱エステル化(例えば、アルカリまたは酵素による)が施された、リンゴ、柑橘またはテンサイのかすなどの粗製天然ペクチン源が含まれる。このペクチンはまた、ライム、レモン、グレープフルーツ、またはオレンジなどの柑橘果実に由来してもよい。好ましい実施形態では、ゲル化剤は、例えば、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６６】
低分子量ポリエチレンオキシドを含む実施形態では、この低分子量ポリエチレンオキシドは、例えば、平均分子量が約10,000〜約750,000ダルトン、もしくは約50,000〜約500,000ダルトン、または約75,000〜約300,000ダルトンを有することができる。
【００６７】
高分子量ポリエチレンオキシドを含む実施形態では、この高分子量ポリエチレンオキシドは、例えば、平均分子量が約1,000,000〜約10,000,000ダルトン、もしくは約2,000,000〜約8,000,000ダルトン、または約4,000,000〜約6,000,000ダルトンを有することができる。
【００６８】
特定の実施形態では、経口剤形は、約5%(w/w)〜約95%(w/w)のポリエチレンオキシド、もしくは約10%(w/w)〜約75%(w/w)のポリエチレンオキシド、または約15%(w/w)〜約40%(w/w)のポリエチレンオキシド、あるいは約20%(w/w)〜約30%(w/w)のポリエチレンオキシドを含む。ポリエチレンオキシドに加えて、またはその代わりに、本発明は、両端にポリオキシエチレン(ポリ(エチレンオキシド))という2つの親水性鎖が位置しているポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の疎水性中央鎖からなる、非イオン性トリブロックコポリマーを含むことができる。これらの化合物は、Lutrol(登録商標)およびPoloxamer(登録商標)という商標で市販されている。
【００６９】
追加の賦形剤
本発明の圧縮コアは、例えば、製造を補助する、付加的な不正改変抵抗を実現する、放出速度を変える、または耐アルコール性をもたらすために、追加の賦形剤を含むことができる。
【００７０】
追加の賦形剤は、膨張剤、可塑剤、安定剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、香味剤および流動促進剤からなる群から選択される少なくとも1種の賦形剤とすることができる。
【００７１】
特定の実施形態では、圧縮コアには、その中に含まれる活性薬剤の放出速度を変えることができるポリマーが含まれる。活性薬剤の放出を変えるために利用することができるポリマーの例としては、薬学的に許容されるセルロースポリマー、例えば、これらに限定するものではないが、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル-エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、このセルロースポリマーは、メチルセルロースまたはエチルセルロースなどのアルキルセルロースポリマーである。
【００７２】
本発明の他の実施形態では、放出調節ポリマー(release modifying polymer)は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸メチル)コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ(メタクリル酸無水物)、メタクリル酸グリシジルコポリマーおよび前記の任意の混合物から非限定的に選択される、薬学的に許容されるアクリルポリマーである。好ましくは、アクリルポリマーは、中性アクリルポリマー(例えば、Eudragit NE 30 D(登録商標)、Eudragit NE 40 D(登録商標)、またはEudragit NM 30 D(登録商標))であり、このポリマーは、剤形に耐粉砕特性をもたらすることもできる。
【００７３】
活性薬剤は、コアに圧縮する前に、ゲル化剤および任意選択の追加の賦形剤(例えば、中性アクリルポリマー)と乾式ブレンドすることができる。他の実施形態では、これらの材料は湿式造粒して乾燥され、場合により、コアへ圧縮する前に細粉することができる。
【００７４】
特定の実施形態では、1種以上の活性薬剤、ゲル化剤および任意選択の追加の賦形剤(例えば、中性アクリルポリマー)の一部、またはすべてを顆粒外で組み入れることができる。例えば、活性薬剤およびゲル化剤を湿式造粒して乾燥し、場合により細粉することができる。その後、得られた造粒物に中性アクリルポリマーを混合して、圧縮するための活性薬剤混合物を得ることができる。流動促進剤および滑沢剤などの材料も、製造を補助するために顆粒外に加えることもできる。
【００７５】
放出速度を変えるポリマーを、コア中にポリマーを含有させる代わり、またはそれに追加して、圧縮コア表面にコーティングしてもよい。コーティングは、圧縮コア全体に、例えば約1%〜約30%、約2%〜約15%、または約8%〜約12%の重量増加を提供する量で、上で議論した1種以上の放出調節ポリマーを含むことができる。
【００７６】
個々の圧縮コアは、美的外観の向上および/または粘着性(tackiness)を減じるためのフィルムコーティングも含むことができる。フィルムコートとして利用される材料の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ラクトース、またはそれらの混合物が含まれる。フィルムコートは、(i)圧縮コア表面に直接コーティングされる外側コーティング、(ii)放出調節コーティング物と一緒に圧縮コア表面に直接コーティングされる外側コーティング、または(iii)圧縮コアと放出調節コーティング物の間の中間層とすることができる。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明の経口剤形のコアは、約0.5%(w/w)〜約80%(w/w)の中性アクリルポリマー、もしくは約1%(w/w)〜約60%(w/w)の中性アクリルポリマー、または約5%(w/w)〜約50%(w/w)の中性アクリルポリマー、あるいは約10%(w/w)〜約40%(w/w)の中性アクリルポリマーを含む。
【００７８】
放出速度
ゲル化剤および任意選択の放出調節材料を剤形中に含有させて、即時または制御放出性剤形を得ることができる。
【００７９】
特定の実施形態では、放出調節ポリマーをコアに組み入れる方法は、経口剤形のための放出プロファイルに影響を及ぼすことがある。例えば、放出調節ポリマーを、活性薬剤との湿式造粒によって添加する場合、経口剤形は活性薬剤の制御放出を示すことができる。放出調節ポリマーを活性薬剤と一緒に溶解によって加える場合、経口剤形は活性薬剤の即時放出を示すことができる。放出調節ポリマーを、湿式造粒と溶解とを組み合わせて加える場合、経口剤形は活性薬剤の二相性放出を示すことができる。さらに、活性薬剤を含む1種の放出調節ポリマーを、第2の放出調節ポリマー(同じまたは異なるポリマー)との造粒前に加えることにより、活性薬剤の即時放出を示すことができる。これらの放出プロファイルの例は、以下の実施例4および実施例5の製剤の放出プロファイルを示す図12、ならびに以下の実施例4Aおよび6および7の製剤の放出プロファイルを示す図14に示されている。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明の剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmにおける米国薬局方装置1(バスケット)中のインビトロ溶解によって測定した場合、その薬物の少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%が、約45分以内に放出されるような活性薬剤の即時放出をもたらす。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明の剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmにおける米国薬局方装置1(バスケット)中のインビトロ溶解によって測定した場合、その薬物の少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約98%が、約60分以内に放出されるような活性薬剤の即時放出をもたらす。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明の剤形は、例えば、6時間用、もしくは8時間用、または12時間用、あるいは24時間用の製剤を実現する制御放出をもたらす。
【００８３】
12時間用の製剤の場合、剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)700ml中、37℃、100rpmにおいて米国薬局方バスケット法により測定した場合、活性薬剤の少なくとも約15重量%が1時間で放出され、その後に、37℃、pH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更すると、活性薬剤の約25重量%〜約65重量%が2時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が4時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約60%が8時間で放出される、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)のインビトロ溶解放出速度を例えば提供することができる。
【００８４】
24時間用の製剤の場合、剤形は、SGF(酵素を含むまたは含まない)700ml中、37℃、100rpmにおいて1時間の米国薬局方バスケット法、およびその後に37℃でpH7.5においてリン酸緩衝液を含む900mlに変更することにより測定した場合、活性薬剤の少なくとも約20重量%が4時間で放出され、活性薬剤の約20重量%〜約65重量%が8時間で放出され、活性薬剤の約45重量%〜約85重量%が12時間で放出され、活性薬剤の少なくとも約80重量%が24時間で放出される、活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)のインビトロ溶解放出速度を例えば提供することができる。
【００８５】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解によって測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約10%(w/w)〜約30%(w/w)となる。
【００８６】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約25%(w/w)〜約50%(w/w)となる。
【００８７】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約40%(w/w)〜約80%(w/w)となる。
【００８８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlの変更する、インビトロ溶解によって測定すると、8時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約65%(w/w)〜約95%(w/w)となる。
【００８９】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、12時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約80%(w/w)より多い。
【００９０】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解によって測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約15%(w/w)〜約25%(w/w)となる。
【００９１】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約30%(w/w)〜約40%(w/w)となる。
【００９２】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約55%(w/w)〜約75%(w/w)となる。
【００９３】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、8時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約75%(w/w)〜約85%(w/w)となる。
【００９４】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、SGF(酵素を含むまたは含まない)900ml中、37℃、100rpmで、1時間時に37℃でpH7.5のリン酸緩衝液を含む900mlに変更する、インビトロ溶解によって測定すると、12時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約90%(w/w)より多い。
【００９５】
特定の実施形態では、各場合で、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、約10%(w/w)〜約30%(w/w)、2時間で放出される活性薬剤の量は、約25%(w/w)〜約50%(w/w)、4時間で放出される活性薬剤の量は、約40%(w/w)〜約80%(w/w)、8時間で放出される活性薬剤の量は、約65%(w/w)〜約95%(w/w)であり、12時間で放出される活性薬剤の量は、約80%(w/w)より多い。
【００９６】
特定の実施形態では、各場合で、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、1時間で放出される活性薬剤の量は、約15%(w/w)〜約25%(w/w)、2時間で放出される活性薬剤の量は、約30%(w/w)〜約40%(w/w)、4時間で放出される活性薬剤の量は、約55%(w/w)〜約75%(w/w)、8時間で放出される活性薬剤の量は、約75%(w/w)〜約85%(w/w)であり、12時間で放出される活性薬剤の量は、約90%(w/w)より多い。
【００９７】
耐アルコール性
ゲル化剤および任意選択の放出調節剤は、アルコールの存在下で、活性薬剤の用量ダンピングを阻害するために選択することができる。この特性とは、アルコールが消化管中に剤形が留まっている間に摂取されると、剤形が意図するよりも速い速度で活性薬剤を放出するのを防止するものである。特定の親水性ポリマー(例えば、ポリエチレンオキシドまたはメチルセルロース)は、剤形に耐アルコール性をもたらすことができる適切なゲル化剤である。
【００９８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【００９９】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【０１００】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１０１】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて1時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１０２】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【０１０３】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【０１０４】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１０５】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて2時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１０６】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量以下である。
【０１０７】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量未満である。
【０１０８】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量の25%(w/w)以内である。
【０１０９】
特定の実施形態では、米国薬局方装置IIを使用し、40%EtOHを含む900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、米国薬局方装置IIを使用し、EtOHが0%の900mLの0.1N HCl(pH 1.5)中、50rpmにおいて4時間で放出される活性薬剤の量の10%(w/w)以内である。
【０１１０】
不正改変抵抗性
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、剤形に力を適用した場合(例えば、ハンマーによる打撃)、破壊することがないまたは粉々にならない不正改変抵抗特性を実証する。代わりに、固形経口剤形は、破壊または粉々になることなく扁平化する。この特性により、粉々になった錠剤の粉末を吸引する、錠剤をかむ、または粉々になった錠剤から調製される溶液を注射することによる、固形経口剤形の乱用が一層困難になる。ポリエチレンオキシドの含有により、不正改変抵抗特性を実現することができる。中性アクリルポリマーの添加も、これらの特性を実現する。
【０１１１】
特定の実施形態では、固形経口剤形を破壊することなく扁平化可能であり、この場合、扁平化後の剤形の厚みは、扁平化前の剤形の厚みの、約60%以下、約50%以下、約40%以下、約30%以下、または約20%以下に相当する。
【０１１２】
特定の実施形態では、米国薬局方装置1(バスケット)内において、酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmでインビトロ溶解により測定すると、扁平化された剤形から0.5時間で放出される活性薬剤(例えば、オピオイド鎮痛剤)の量は、扁平化されていない剤形から、約20%ポイント以上、約15%ポイント以上、または約10%ポイント以上外れることはない。
【０１１３】
活性薬剤
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形中で使用される活性薬剤は、ACE阻害剤、腺下垂体ホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質ステロイドの生合成阻害剤、アルファ-アドレナリン作動性アゴニスト、アルファ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、男性ホルモン、局所および全身麻酔剤、抗耽溺剤、抗男性ホルモン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動剤、抗コリンエステラーゼ剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿薬、抗嘔吐剤、胃腸運動改善剤、抗てんかん薬、抗エストロゲン薬、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン病剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン、抗統合失調剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ-アドレナリン作動性アゴニスト、ベータ-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-1-アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ-2-アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸塩、体液の体積および組成に影響を及ぼす作用剤、ブチロフェノン、石灰化に影響を及ぼす作用剤、カルシウムチャネル遮断剤、心臓血管薬、カテコールアミンおよび交感神経作用薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性剤、避妊剤、皮膚用剤、ジフェニルブチルピペリジン、利尿薬、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸制御剤および十二指腸潰瘍の治療剤、造血剤、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、5-ヒドロキシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠薬、鎮静薬、免疫抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミン(moncamine)酸化酵素阻害剤、神経筋遮断剤、有機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵酵素、フェノチアジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害を治療するための作用剤、レチノイド、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋痙攣用の作用剤、スクシンイミド、テストステロン、チオキサンチン、血栓溶解剤、甲状腺剤、三環系抗うつ剤、有機化合物の気管輸送阻害剤、子宮運動に影響を及ぼす薬物、血管拡張剤、ビタミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１４】
特定の実施形態では、活性薬剤はオピオイドアゴニストである。こうした実施形態では、オピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストは、例えば約1mg〜約200mgの量のオキシコドン、または薬学的に許容されるその塩である。オキシコドンまたは薬学的に許容されるその塩の具体的な量には、約2.5mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約30mg、約40mg、約60mg、約70mg、約80mg、約100mg、約120mgまたは約160mgが含まれる。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態では、活性薬剤は、14-ヒドロキシコデイノンのレベルが、約25ppm未満、約15ppm未満、約10ppm未満、約5ppm未満、約2ppm未満、約1ppm未満、約0.5ppm未満、または約0.25ppm未満を有するオキシコドン塩酸塩である。
【０１１７】
それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれている、WO2005/097801 A1、米国特許第7,129,248号B2およびUS2006/0173029 A1は、低レベルの14-ヒドロキシコデイノンを有するオキシコドン塩酸塩を調製する方法を記載している。
【０１１８】
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、オピオイドアンタゴニスト(オピオイドアゴニストを含むかまたは含まない)である活性薬剤を含む。こうした実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、ナルメフェン、レバロルファン、シクラゾシン、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１１９】
特定の実施形態では、本発明の剤形は、オピオイドアゴニストおよび非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニスト(例えば、ナロキソン)を含むことができる。非経口的に生体利用可能なオピオイドアンタゴニストは、圧縮コア内またはコーティング中に含有され得る。
【０１２０】
特定の実施形態では、本発明の固形経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性薬剤を含む。こうした実施形態では、非オピオイド鎮痛剤は、アスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベンゾキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物からなる群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１２１】
他の実施形態では、本発明は、ベンゾジアゼピン系、バルビツレート系、またはアンフェタミン系、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組合せなどの活性薬剤を利用する剤形を対象とする。
【０１２２】
本発明において使用されるベンゾジアゼピン系としては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明において使用することができるベンゾジアゼピンアンタゴニストとしては、フルマゼニルおよび薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２３】
本発明において使用されるバルビツレート系としては、アモバルビタール、アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メフォバルビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよび薬学的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明において使用することができるバルビツレートアンタゴニストとしては、アンフェタミンおよび薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２４】
本発明において使用される刺激剤としては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、薬学的に許容されるそれらの塩およびそれらの混合物などのアンフェタミン系が挙げられるが、これらに限定するものではない。本発明において使用することができる刺激剤アンタゴニストとしては、ベンゾジアゼピン系および薬学的に許容されるその塩が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【０１２５】
製造方法
本発明はまた、本明細書で開示される、即時および制御放出性経口剤形を調製する方法も対象とする。特定の実施形態では、本方法は、複数の粒子を含む経口剤形を調製するステップであって、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、単位用量の剤形を粉砕したものまたはそのままのものと、約0.5〜約10mlの水性液体とを混合することにより得られる粘度が、非経口または経鼻投与による活性薬剤の吸収を予防するかまたは低減する、調製ステップを含む。
【０１２６】
他の実施形態では、本方法は、複数の粒子を含む経口剤形を調製するステップであって、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップを含み、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有し、米国薬局方装置1(バスケット)内において、40%エタノールを含み酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量が、米国薬局方装置1(バスケット)内において、エタノールが0%で酵素を含まない疑似胃液(SGF)900ml中、37℃、100rpmで測定した場合に0.5時間で放出される活性薬剤の量の20%以内である、調製ステップを含む。
【０１２７】
代替実施形態では、本方法には、複数の粒子を含む経口剤形を調製するステップを含み、このステップは、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップであって、複数の粒子が活性薬剤を治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有するステップと、圧縮コアをゲル化剤のガラス転移温度よりも高い温度で少なくとも1分間硬化するステップとを含む。
【０１２８】
さらなる実施形態では、本方法には、複数の粒子を含む経口剤形を調製するステップを含み、このステップは、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤を含む複数の圧縮コアを調製するステップであって、複数の粒子が治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有するステップと、および薬学的に許容されるカプセルに複数の粒子と希釈剤とを混合するステップとを含む。
【０１２９】
複数の粒子は、例えば、カプセル、サシェ、または折り重ね紙中に封入することにより、単位剤形にさらに加工することができる。
【０１３０】
粒子がカプセル中に含有される場合、特定の実施形態には、カプセルに活性薬剤粒子と一緒に希釈剤を共封入することが含まれる。希釈剤の組み入れは、粒子の凝集を低減して、剤形が目標とする放出プロファイルの維持を促進する働きをすることができる。
【０１３１】
希釈剤は、カプセルに組み入れる前に粒子と混合することができ、またはカプセル中で活性薬剤粒子を組み入れる前もしくは後に加えることができる。
【０１３２】
好ましい実施形態では、活性薬剤粒子はカプセル中に含有されており、希釈剤により逆充填される。
【０１３３】
希釈剤は、非限定的に、サッカライド(例えば、スクロース、デキシトロース、ラクトース、フルクトース、マンニトールおよびそれらの混合物)、ポリエチレングリコール、もしくはセルロース材料(例えば、微結晶セルロース)、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１３４】
他の製剤
本発明の製剤は、複数の粒子を含むことができ、各粒子は、(i)乱用されやすい活性薬剤、(ii)ゲル化剤および(iii)中性アクリルポリマーを含むコアを含んでいる。他の実施形態では、本剤形は、複数の粒子を含むことができ、各粒子は、(i)乱用されやすい活性薬剤および(ii)ゲル化剤、ならびにコアの少なくとも一部の表面に層を形成している中性アクリルポリマーを含むコーティングを含むコアを含んでいる。
【０１３５】
これらの実施形態では、複数の粒子は、好ましくは治療有効量または予防有効量の活性薬剤を含有する。粒子は、顆粒、スフェロイド、圧縮錠剤、またはビーズの形態とすることができ、また平均径は、約0.1mm〜約5mm、約0.2mm〜約3mm、約0.5mm〜約2.5mm、または約1mm〜約2mmを有することができる。製剤は、場合により、本明細書で開示されるパラメーターに従って硬化されうる。
【０１３６】
これらの実施形態は、好ましくは、(i)本明細書で開示される水性液体約0.5〜約10mlと混合した場合(そのまままたは被粉砕物)、非経口または経鼻投与には適さない剤形の粘度、(ii)本明細書で開示される耐アルコール性、および/または(iii)本明細書で開示される粉砕防止性を実現する。
【０１３７】
治療方法
本発明は、疾患または状態を治療する方法であって、本明細書で記載されている任意の不正改変抵抗性の固形経口剤形を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、方法をさらに対象とする。特定の実施形態では、患者は、疼痛、下痢、または便秘のために治療される。
【０１３８】
本発明の治療法は、本明細書で記載される不正改変抵抗性の固形経口剤形を、別の医薬組成物と組み合わせて投与するステップを含むことができる。特定の実施形態では、他の医薬組成物は、同じ状態または疾患を治療するために投与される。他の実施形態では、他の医薬組成物は、異なる状態または疾患を治療するために投与される。
【０１３９】
特定の実施形態では、本発明の治療法は、患者がどのように活性薬剤を代謝するか、または患者がどのように活性薬剤に応答するかについて、患者をモニターするステップをさらに含む。特定の実施形態では、本治療法は、前記モニタリングに応答して、不正改変抵抗性の固形経口剤形の用量を変えるステップをさらに含む。特定の実施形態では、患者へ固形経口剤形を投与するステップの前に、患者から特定のベースライン測定を行う。
【０１４０】
硬化製剤
特定の実施形態では、本発明の方法は、最終剤形を硬化するステップをさらに含む。硬化とは、剤形における機能的または物理的変化を得るために、指定時間、熱または電磁放射などの特定の条件に剤形をさらす工程のことである。機能的変化は、実質的に経時的な変化をしない溶出プロファイルを示す剤形とすることができる。物理的変化は、例えば、剤形に含むことができる、特定のポリマー(例えば、ポリエチレンオキシド)の硬化とすることができる。
【０１４１】
ポリエチレンオキシドを含む実施形態に関すると、硬化ステップは、製剤中において、ポリエチレンオキシドを少なくとも部分的に融解させるステップを含んでもよい。特定の実施形態では、製剤中のポリエチレンオキシドの少なくとも約20%、もしくは少なくとも約30%、または少なくとも約40%、あるいは少なくとも約50%、あるいは少なくとも約60%、あるいは少なくとも約75%、あるいは少なくとも約90%が、硬化ステップの間に融解する。好ましい実施形態では、ポリエチレンオキシドの約100%が融解する。融解するステップは、ホットステージ顕微鏡法または示差走査熱量測定によって定量化することができる。
【０１４２】
他の実施形態では、硬化ステップは、特定の期間、製剤を高温にさらすことを含む。こうした実施形態では、硬化温度は、少なくともポリエチレンオキシドの軟化温度と同じくらい高い。特定の実施形態によれば、硬化温度は、少なくとも約60℃、少なくとも約62℃であり、約62℃〜約90℃、約62℃〜約85℃、約62℃〜約80℃、約65℃〜約90℃、約65℃〜約85℃、または約65℃〜約80℃の範囲である。硬化温度は、好ましくは約68℃〜約90℃、約68℃〜約85℃、約68℃〜約80℃、約70℃〜約90℃、約70℃〜約85℃、約70℃〜約80℃、約72℃〜約90℃、約72℃〜約85℃、または約72℃〜約80℃の範囲である。硬化温度は、少なくとも約60℃、または少なくとも約62℃であり、また約90℃未満、または約80℃未満とすることができる。好ましくは、約62℃〜約72℃、または約68℃〜約72℃の範囲にある。好ましくは、硬化温度は、少なくともポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値と同じくらい高いか、または少なくとも約62℃、もしくは少なくとも約68℃である。さらなる実施形態では、硬化温度は、少なくともポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限値と同じくらい高いか、または少なくとも約72℃である。さらなる実施形態では、硬化温度はポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の上限値より高いか、または少なくとも約75℃、もしくは少なくとも約80℃である。
【０１４３】
硬化ステップが、特定の期間、製剤を高温にさらすことを含むこうした実施形態では、この期間を、これ以後、硬化時間と呼ぶ。硬化時間の測定に関すると、硬化ステップの開始点および終点が定義される。本発明のため、硬化ステップの開始点は、硬化温度に到達した時間における点と定義される。
【０１４４】
特定の実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルでは、硬化の開始点と終点との間にプラトー様形態が示される。こうした実施形態では、硬化ステップの終点は、例えば、加熱を終了するかもしくは減じることにより、および/またはその後の冷却ステップを開始することにより、温度が引き続き硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下するよう、加熱を停止するかまたは少なくとも減じる時間における点と定義される。硬化温度に達し、こうして、硬化ステップが開始すると、硬化ステップの進行中の硬化温度からの逸脱が起こることがある。こうした逸脱は、約±10℃、好ましくは約±6℃、より好ましくは約±3℃の値を超えない限り、許容される。例えば、少なくとも約75℃の硬化温度が維持されることになる場合、測定温度は、一時的に約85℃、約81℃、または約78℃の値まで上昇することがあり、また、測定温度は、一時的に約65℃、約69℃、または約72℃の値まで低下することもある。温度がより大きく低下する場合、および/または温度がポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する場合、硬化ステップは終了する、すなわち終点に到達している。硬化は、硬化温度に再び到達させることにより、再開することができる。
【０１４５】
他の実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルでは、硬化の開始点と終点との間に放物線状形態または三角形状形態が示される。これは、開始点の後、すなわち硬化温度に到達した時間における点の後に、温度はさらに上昇して最大値に到達し、次に低下することを意味する。こうした実施形態では、硬化ステップの終点は、温度が硬化温度未満に低下した時間における点と定義される。
【０１４６】
硬化のために使用される装置(すなわち、硬化用機器)に応じて、硬化用機器内部の様々な温度を測定して硬化温度を特徴づけることができる。
【０１４７】
特定の実施形態では、硬化ステップは、乾燥器中で行ってもよい。こうした実施形態では、乾燥器内部の温度が測定される。その点に基づくと、硬化ステップが乾燥器中で行われる場合、硬化温度は、乾燥器の目標内部温度と定義され、また、硬化ステップの開始点は、乾燥器の内部温度が硬化温度に到達した時間における点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)プラトー様温度プロファイルにおいて、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、続いて乾燥器内部の温度が硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する時間における点、あるいは(2)放物線状または三角形状温度プロファイルにおいて、乾燥器内部の温度が、硬化温度未満に低下する時間における点、と定義される。好ましくは、硬化ステップは、乾燥器内部の温度が少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、または少なくとも約75℃の硬化温度に到達すると開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、この場合、硬化温度、すなわち乾燥器の内部温度は少なくとも約68℃、約70℃、約72℃、約73℃であるか、または、約70℃〜約75℃の範囲内にあり、硬化時間は、好ましくは約30分〜約20時間、約30分〜約15時間、約30分〜約4時間、または約30分〜約2時間の範囲にある。特定の実施形態では、硬化時間は、約30分〜約90分の範囲にある。
【０１４８】
特定の他の実施形態では、硬化は、空気流により加熱され、加熱空気供給(導入)および排気を含む硬化用機器中、例えば、コーティングパンまたは流動床で行われる。こうした硬化用機器を、これ以降、対流型硬化用機器と呼ぶことにする。こうした硬化用機器では、導入空気の温度、すなわち対流型硬化用機器に入る加熱空気の温度、および/または排気空気の温度、すなわち対流型硬化用機器を出る空気の温度を測定することが可能である。例えば、赤外線温度計測装置(IRガンなど)の使用により、または硬化用機器内部の製剤近くに設置される温度プローブを使用した温度測定により、硬化ステップ中の対流型硬化用機器内部の製剤の温度を決定するか、または少なくとも見積もることも可能である。この点に基づくと、硬化ステップが対流型硬化用機器中で行われる場合、以下の通り、硬化温度を定義することができ、また硬化時間を測定することができる。
【０１４９】
一実施形態では(方法1)、硬化温度は、目標導入空気温度と定義され、硬化ステップの開始点は、導入の空気温度が硬化温度に到達した時間における点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)プラトー様温度プロファイルにおいて、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、導入空気温度が硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する時間における点、あるいは(2)放物線状または三角形状温度プロファイルにおいて、導入空気温度が、硬化温度未満に低下する時間における点、と定義される。好ましくは、硬化ステップは、導入空気温度が、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、または少なくとも約75℃の硬化温度に到達すると、方法1に従って開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、この場合、硬化温度、すなわち目標導入空気温度は、好ましくは少なくとも約72℃(例えば、約75℃)であり、方法1に従って測定される硬化時間は、好ましくは約15分から約2時間(例えば、約30分または約1時間)の範囲にある。
【０１５０】
別の実施形態では(方法2)、硬化温度は、目標排気空気温度と定義され、硬化ステップの開始点は、排気空気温度が硬化温度に到達した時間における点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)プラトー様温度プロファイルにおいて、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、続いて排気空気温度が硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する時間における点、あるいは(2)放物線状または三角形状温度プロファイルにおいて、排気空気温度が、硬化温度未満に低下する時間における点、と定義される。好ましくは、硬化ステップは、排気空気温度が、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、または少なくとも約75℃の硬化温度に到達すると、方法2に従って開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルはプラトー様形態を示し、この場合、硬化温度、すなわち目標排気空気温度は、好ましくは少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、または少なくとも約72℃、例えば、目標排気空気温度は、約68℃、約70℃、約72℃、約75℃、または約78℃であり、また、方法2に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約1分〜約2時間、または約5分〜約90分の範囲にあり、例えば硬化時間は、約5分、約10分、約15分、約30分、約60分、約70分、約75分または約90分である。より好ましい実施形態では、方法2に従って測定される硬化時間は、約15分〜約1時間の範囲にある。
【０１５１】
さらなる実施形態では(方法3)、硬化温度は、製剤の目標温度と定義され、硬化ステップの開始点は、例えばIRガンにより測定することができる製剤温度が、硬化温度に到達した時間における点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)プラトー様温度プロファイルにおいて、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、続いて製剤の温度が硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する時間における点、あるいは(2)放物線状または三角形状温度プロファイルにおいて、製剤の温度が、硬化温度未満に低下する時間における点、と定義される。好ましくは、硬化ステップは、製剤の温度が、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、または少なくとも約75℃の硬化温度に到達すると、方法3に従って開始する。
【０１５２】
さらに別の実施形態では(方法4)、硬化温度は、硬化用機器内部の製剤近くに設置されたワイヤ熱電対などの温度プローブを使用して測定される目標温度と定義され、また硬化ステップの開始点は、温度プローブを使用して測定される温度が硬化温度に達した時間における点と定義される。硬化ステップの終点は、(1)プラトー様温度プロファイルにおいて、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、続いて温度プローブを使用して測定される温度が硬化温度より約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する時間における点、あるいは(2)放物線状または三角形状温度プロファイルにおいて、温度プローブを使用して測定される温度が、硬化温度未満に低下する時間における点、と定義される。好ましくは、硬化ステップは、温度プローブを使用して測定される温度が、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、または少なくとも約75℃の硬化用機器における温度を記録すると開始する。好ましい実施形態では、硬化ステップ中の温度プロファイルは、プラトー様形態を示し、この場合、硬化温度は少なくとも約68℃(例えば、約70℃)であり、方法4に従って測定される硬化時間は、好ましくは、約15分〜約2時間、もしくは約60分、または約90分の範囲にある。
【０１５３】
硬化が対流型硬化用機器中で行われる場合、硬化時間は、上に記載したいずれかの方法により測定することができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、硬化温度は目標温度範囲として定義され、例えば、硬化温度は目標導入空気温度範囲、または目標排出空気範囲として定義される。こうした実施形態では、硬化ステップの開始点は、目標温度範囲の下限値に到達した時間における点と定義され、また硬化ステップの終点は、加熱を停止するかまたは少なくとも減じて、続いて温度が目標温度範囲の下限値よりも約10℃超で低下する、および/またはポリエチレンオキシドの軟化温度範囲の下限値未満(例えば、約62℃未満)に低下する、時間における点と定義される。
【０１５５】
硬化時間、すなわち製剤を、例えば上記の方法に従って測定することができる硬化温度にさらす期間は、少なくとも約1分、または少なくとも約5分である。硬化時間は、具体的な製剤および硬化温度に応じて、約1分〜約24時間、約5分〜約20時間、約10分〜約15時間、約15分〜約10時間、または約30分〜約5時間で変動し得る。特定の実施形態によれば、硬化時間は、約15分〜約30分で変動する。硬化温度が、少なくとも約60℃、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、もしくは少なくとも約75℃であるか、または約62℃〜約85℃もしくは約65℃〜約85℃で変動する、さらなる実施形態によれば、硬化時間は、好ましくは少なくとも約15分、少なくとも約30分、少なくとも約60分、少なくとも約75分、少なくとも約90分、または少なくとも約120分である。硬化温度が、例えば、少なくとも約62℃、少なくとも約68℃、少なくとも約70℃、少なくとも約72℃、もしくは少なくとも約75℃であるか、または約62℃〜約80℃、約65℃〜約80℃、約68℃〜約80℃、約70℃〜約80℃、もしくは約72℃〜約80℃の範囲である、好ましい実施形態では、硬化時間は、好ましくは少なくとも約1分、少なくとも約5分、少なくとも約10分、少なくとも約15分、または少なくとも約30分である。特定のこうした実施形態では、硬化時間は、所望の結果(例えば、不正改変抵抗性を高める)を依然として実現しながら、できる限り短く選択することができる。例えば、硬化時間は、好ましくは、約5時間を超えず、約3時間を超えず、または約2時間を超えない。好ましくは、硬化時間は、約1分〜約5時間、約5分〜約3時間、約15分〜約2時間、または約15分〜約1時間の範囲にある。本明細書で開示される硬化温度および硬化時間の任意の組合せが本発明の範囲内にある。
【０１５６】
特定の実施形態では、本組成物は、製剤中に存在しているポリエチレンオキシドがその軟化温度に到達するまで、および/または少なくとも部分的に融解するまで、硬化温度にさらされるだけである。特定のこうした実施形態では、硬化時間は、約5分未満であってもよく、例えば、硬化時間は0分より長く約3時間まで、約1分〜約2時間、または約2分〜約1時間で変動することがある。即時硬化は、ポリエチレンオキシドが少なくとも部分的に融解するよう、製剤中のポリエチレンオキシドを少なくともその軟化温度まで即時に加熱することができる硬化用機器を選択することにより可能である。こうした硬化用機器は、例えば、電子レンジ、超音波機器、UV照射装置などの光照射装置、高周波(UHF)磁場、または当業者に公知の任意の他の装置である。
【０１５７】
製剤のサイズにより、所望の不正改変抵抗性を実現するために必要な硬化時間および硬化温度を決めることができる。
【０１５８】
特定の実施形態では、硬化ステップにより製剤密度が減少し、硬化済み製剤の密度が、硬化ステップ前の製剤の密度よりも小さくなる。好ましくは、未硬化製剤と比較して、硬化済み製剤の密度は、少なくとも約0.5%低下する。より好ましくは、未硬化製剤の密度と比較した硬化済み製剤の密度は、少なくとも約0.7%、少なくとも約0.8%、少なくとも約1.0%、少なくとも約2.0%、または少なくとも約2.5%低下する。
【０１５９】
特定の実施形態では、剤形は、少なくともポリエチレンオキシドの軟化点の温度で、少なくとも1分間、少なくとも5分間、または少なくとも15分間硬化される。
【０１６０】
他の実施形態では、剤形は、少なくともポリエチレンオキシドの軟化点の温度で、約1分〜約48時間、約5分〜約24時間、約15分〜約1時間、または約30分硬化される。
【０１６１】
剤形は、例えば、少なくとも約60°C、少なくとも約65℃、少なくとも約70℃、少なくとも約75℃の温度、または約72℃の温度で硬化することができる。
【０１６２】
代替実施形態では、剤形は、例えば、約60℃〜約90℃、約62℃〜約72℃、約65℃〜約85℃、約70℃〜約80℃、約75℃〜約80℃、または約70℃〜約75℃の温度で硬化することができる。
【０１６３】
扁平化手順
特定の実施形態では、本発明の剤形は、活性薬剤の放出または剤形の結合性を実質的に損なうことなく、扁平化可能である。扁平性とは、扁平ではない形状の最小寸法の厚みと比較する、扁平な形状の最小寸法の厚みの観点から説明されるものである。この比較は、(i)最初の形状が球体ではない場合、扁平ではない形状の最小寸法の厚みか、(ii)最初の形状が球体である場合、直径の厚みのどちらか一方に基づく%厚みである。この厚みは、厚みゲージ(例えば、デジタル厚みゲージまたはデジタルノギス)を使用して測定することができる。扁平化力は、任意の可能な方法により適用することができる。本発明の剤形を試験するために、目標の扁平性、または厚みの低下を実現するよう、カーバー式ベンチプレスを使用することができる(特に指定がない限り)。本発明の特定の実施形態によれば、扁平化しても剤形が破壊してばらばらの小片にはならないが、縁部の割れおよびヒビは起こり得る。
【０１６４】
本発明の特定の実施形態では、剤形の扁平化にハンマーを使用することができる。こうした治療では、ハンマーによる打撃は、剤形の最も厚い寸法に対して実質的に垂直な方向から手動により適用することができる。次に、この扁平性は上に開示されたものと同じ方法で説明される。
【０１６５】
他の実施形態では、扁平化は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、1990年、第89章、「Oral Solid Dosage Forms」1633〜1665頁において記載されている通り、シュロニガー装置(Schleuniger Apparatus)を使用する破壊強度試験または硬度試験との比較で測定することができる。こうした実施形態では、力が剤形の最も厚い寸法に対して実質的に垂直に適用され、これにより剤形が扁平化されるよう、剤形は並行に配列した一組の平面板の間で圧縮される。剤形の扁平化は、破壊強度試験を行う前に扁平化されている寸法の厚み基準で%扁平率の観点から説明することができる。破壊強度(または硬度)は、被試験剤形が破壊される力として定義される。破壊しないが、力の適用により変形する剤形は、その具体的な力において耐破壊性があると見なされる。
【０１６６】
剤形の強度を定量するためのさらなる試験とは、TA-XT2 Texture Analyzer(Texture Technologies Corp.社、18 Fairview Road、Scarsdale、N.Y. 10583)などのテクスチャーアナライザーを使用する押込試験である。この方法では、剤形をわずかに凹面している表面を有するステンレス鋼製スタンドの上部に置き、TA-8A 1/8インチ径のステンレス鋼製球状プローブなどのテクスチャーアナライザーのプローブを降下することにより貫通する。測定開始前に、降下するプローブがその錠剤の中心軸に沿って、すなわち剤形の中心に貫通することになるよう、および降下するプローブの力が剤形の径に実質的に垂直に、且つ実質的に剤形の厚みに沿って適用されるよう、この剤形をプローブの真下に配列する。第1に、テクスチャーアナライザーのプローブは、試験前速度で剤形試料の方向に動き始める。プローブが剤形表面に接触し、設定されたトリガー力に到達すると、プローブは試験速度でその動きを続け、剤形を貫通する。プローブの各貫通深度または距離に関する対応する力が測定される。プローブが所望の最大貫通深度に到達すると、プローブはさらなる測定を行いながら、試験後速度で方向を変えて動いて戻る。ヒビ割れが起こる力は、対応する力/距離グラフにおいて到達している第1の局所最大値の力と定義され、例えば、テクスチャーアナライザーソフトウェア「Texture Expert Exceed、Version 2.64 English」を使用して計算する。
【０１６７】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されたものであり、本明細書において記載され、且つ特許請求されている本発明を具体的に制限するものとして解釈すべきではない。当業者の認識範囲内(within the purview)と思われる、現在のところ公知の、または今後開発される等価物のすべての代替形態を含む、本発明のこうした変形形態および製剤の変更形態もしくは実験計画における小さな変更形態は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内に含まれるものと見なすべきである。
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されたものであり、本明細書において記載され、且つ特許請求されている本発明を具体的に制限するものとして解釈すべきではない。当業者の認識範囲内と思われる、現在のところ公知の、または今後開発される等価物のすべての代替形態を含む、本発明のこうした変形形態および製剤の変更形態もしくは実験計画における小さな変更形態は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内に含まれるものと見なすべきである。
【実施例】
【０１６９】
[実施例１]
直接圧縮製剤
ゲル化剤を含むコアは、表1に従って調製した。
【表１】
2014526497.tif 000002
【０１７０】
コアの処理には、約600μmの目開き(opening)を有するふるいによりポリエチレンオキシドをふるいにかけるステップ、続いて、タービュラーミキサー(Turbula mixer)中で5分間ナルトレキソンと一緒にブレンドするステップが含まれた。次に、このブレンドを、ステアリン酸マグネシウム(事前に約600μmの目開きを有するふるいによりふるいにかけた)と1分間ブレンドすることにより滑らかにし、マルチチップ穴開け器およびダイを有するPressimaによりこのブレンドを直接圧縮して、約2mmの径(錠剤1錠あたり約5mgの総重量を有する錠剤を与える)、または約4mmの径(錠剤1錠あたり約25mgの総重量を有する錠剤を与える)を有する錠剤にした。製剤A4およびB4は、錠剤圧縮用にブレンド流動を助けるために、1%のコロイド状二酸化ケイ素を含めた。
【０１７１】
この錠剤を棚型乾燥器中、70℃で15分間硬化し、表1に記載した通り、サイズ0のゼラチンカプセルに充填重量200±5mgとなるよう充填し、カプセルあたり単位用量のナルトレキソンHClを得た(2mmの錠剤約40個または4mmの錠剤を約8個)。
【０１７２】
実施例1の製剤に、#10メッシュのバスケットを備えた米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液900mL中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施した。結果を図1〜5に説明する。
【０１７３】
[実施例２]
ナルトレキソンの湿式造粒製剤
ナルトレキソン、ゲル化剤および中性アクリルポリマーを含むコアを表2に従って調製した。
【表２】
2014526497.tif 000003
【０１７４】
コアの処理には、Eudragit NE 40Dを含むが、フィラーまたは希釈剤は何ら添加することなく、ナルトレキソンHClを湿式造粒するステップが含まれた。湿式造粒は、高せん断速度造粒器(GMX Micro)のボウルに、Eudragit NE40Dを徐々に添加することにより行った。顆粒は、棚型乾燥器中、約30℃で14〜16時間乾燥し、約0.040"の丸目(round opening)を有するふるいを備えたComilを用いて乾式細粉した。
【０１７５】
ポリエチレンオキシドは、顆粒外成分として加えた。次に、このブレンドを、ステアリン酸マグネシウム(事前に約600μmの目開きを有するふるいによりふるいにかけた)と1分間ブレンドすることにより滑らかにし、マルチチップ穴開け器およびダイを有するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、3mmの径および13mgの平均総重量の錠剤を得た。
【０１７６】
この錠剤を棚型乾燥器中、70℃で15分間硬化し、サイズ0のゼラチンカプセルに充填重量200±5mgで充填し、カプセルあたり用量が25.34mgのナルトレキソンHClを得た(3mmの錠剤約16個)。
【０１７７】
実施例2の製剤に、#10メッシュのバスケットを有する米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施した。結果を図6に説明する。
【０１７８】
[実施例３]
オキシコドンの湿式造粒製剤
オキシコドン、ゲル化剤および中性アクリルポリマーを含むコアを表3に従って調製した。
【表３】
2014526497.tif 000004
【０１７９】
コアの処理には、オキシコドンHClおよび微結晶セルロースをEudragit NE 40D水性分散液と一緒にして、湿式造粒するステップが含まれた。Eudragit(登録商標)NE40D水性分散液は、2ステップで造粒に組み入れて、固体NEの量を増加させた。製剤3Aでは、総Eudragit NEの62.5%を第1の造粒ステップに組み入れ、残り37.5%を第2の造粒ステップに組み入れた。製剤3Bでは、総Eudragit NEの50%を第1の造粒ステップに組み入れ、残り50%を第2の造粒ステップに組み入れた。
【０１８０】
湿式造粒の各ステップは、高せん断速度造粒器(GMX Micro)のボウルに、Eudragit NE40D水性分散液を徐々に添加することにより行った。顆粒をふるいにかけ、棚型乾燥器中、25℃で12〜16時間乾燥し、この造粒を、Eudragit NE40Dの残り部分と共に繰り返した。その後の顆粒を再度ふるいにかけ、棚型乾燥器中、25℃で12〜16時間乾燥した。
【０１８１】
ポリエチレンオキシドは、流動促進剤(コロイド状二酸化ケイ素)および滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム)と共に、顆粒外成分として加えた。このブレンドを、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、錠剤あたり平均重量13mgのオキシコドンHClを含む3mm径の錠剤を得た。製剤3Aでは、総Eudragit NEの62.5%を第1の造粒ステップに組み入れ、残り37.5%を第2の造粒ステップに組み入れた。
【０１８２】
錠剤の一部を棚型乾燥器中、70℃で15分間硬化した。硬化済みおよび未硬化錠剤を200±5mgの小分けに分割してサイズ0のゼラチンカプセルに、ラクトースを使用してまたは使用しないで(約240mg〜約270mgの範囲)で入れ、製剤3Aについてカプセルあたり用量33.4mgのオキシコドンHCl、および製剤3Bについてカプセルあたり用量34.8mgのオキシコドンHClを得た(3mmの錠剤を約16個)。
【０１８３】
すべての製剤について、原薬中の4〜6%の水分含量を考慮に入れるための、力価調節は行わなかった。
【０１８４】
硬化済みおよび未硬化の実施例3の製剤に、#10メッシュのバスケットを有する米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施すか、または容器に直接加えた。結果を図7〜9に説明する。
【０１８５】
[実施例４Ａ]
オキシコドン、ゲル化剤および中性アクリルポリマーを含む除放性ミニ錠剤用のコアを表4Aに従って調製した。
【表４】
2014526497.tif 000005
【０１８６】
コアの処理には、オキシコドンHClおよび微結晶セルロースとEudragit NE 40D水性分散液とを一緒にして、湿式造粒するステップが含まれた。Eudragit(登録商標)NE40D水性分散液は、3ステップで造粒に組み入れて、固体NEの量を増加させた。製剤4Aでは、総Eudragit NEの58.7%を第1の造粒ステップに組み入れ、総Eudragit NEの21.2%を第2の造粒ステップに組み入れ、残り20.1%を第3の造粒ステップに組み入れた。
【０１８７】
湿式造粒の各ステップは、高せん断速度造粒器(GMX Micro)のボウルに、Eudragit NE40D水性分散液を徐々に添加することにより行った。顆粒をふるいにかけ、以下の表4.1の通り、流動床加工器中で乾燥した。
【表５】
2014526497.tif 000006
【０１８８】
このブレンドを、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を上記顆粒に添加することにより調製し、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、30mgの錠剤あたり平均重量2.6mgのオキシコドンHClを有する4mm径の錠剤を得た。
【０１８９】
実施例4Aの製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、および40%エタノールを含む疑似胃液(すなわち、200プローフのエタノール360mlと混合したpH1.2のSGF540ml)中、pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図10に説明する。
【０１９０】
[実施例４Ｂ]
オキシコドン、ゲル化剤および中性アクリルポリマーを含む除放性ミニ錠剤用のコアを表4Bに従って調製した。
【表６】
2014526497.tif 000007
【０１９１】
コアの処理には、4つのステップの造粒による、オキシコドンHClおよび微結晶セルロースをEudragit NE 40D水性分散液と湿式造粒するステップが含まれ、固体NEの量を増加させた。製剤4Bでは、総Eudragit NEの48.1%を第1の造粒ステップに組み入れ、総Eudragit NEの20.2%を第2の造粒ステップに組み入れ、17.4%を第3の造粒ステップに組み入れ、残り14.4%を第4の造粒ステップに組み入れた。
【０１９２】
湿式造粒の各ステップは、高せん断速度造粒器(GMX Micro)のボウルに、Eudragit NE40D/メチルセルロースの水性分散液を徐々に添加することにより行った。顆粒をふるいにかけ、以下の表4.2の通り、流動床加工器中で乾燥した。
【表７】
2014526497.tif 000008
【０１９３】
このブレンドを、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を上記顆粒に添加することにより調製し、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、30mgの錠剤あたり平均重量2.6mgのオキシコドンHClを有する4mm径の錠剤を得た。
【０１９４】
実施例4Bの製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用して、酵素を含まない疑似胃液中、および40%エタノールを含む疑似胃液(SGF)(すなわち、200proofエタノール360mlと混合したpH1.2のSGF540ml)中、pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図10に説明する。
【０１９５】
[実施例４Ｃ]
オキシコドン、ゲル化剤および中性アクリルポリマーを含む除放性ミニ錠剤用のコアを表4Cに従って調製した。
【表８】
2014526497.tif 000009
【０１９６】
コアの処理には、高せん断速度造粒器(GMX Micro)中において、オキシコドンHClをEudragit NE40D水性分散液と一緒にして湿式造粒するステップが含まれた。総Eudragit NEの45.5%を第1の造粒ステップに組み入れ、総Eudragit NEの23.4%を第2の造粒ステップに組み入れ、18.5%を第3の造粒ステップに組み入れ、残り12.6%を第4の造粒ステップに組み入れた。顆粒をふるいにかけ、以下の表4.3の通り、流動床加工器中で乾燥した。
【表９】
2014526497.tif 000010
【０１９７】
顆粒中の最終的なEudragit NEの含有量は、46%であった。
【０１９８】
このブレンドを、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を上記顆粒に添加することにより調製し、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、30mgの錠剤あたり平均重量9.57mgのオキシコドンHClを有する4mm径の錠剤を得た。
【０１９９】
実施例4Cの製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、および40%エタノールを含む疑似胃液(SGF)(すなわち、200proofエタノール360mlと混合したpH1.2のSGF540ml)中、pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図11に説明する。
【０２００】
[実施例４Ｄ]
オキシコドンおよびゲル化剤ならびに中性アクリルポリマーを含む二相性放出性ミニ錠剤用のコアを表4Dに従って調製した。
【表１０】
2014526497.tif 000011
【０２０１】
実施例4Cの造粒ステップで形成する顆粒を、高せん断速度造粒機(GMX Micro)中、1:1w/w比の微結晶セルロースと混合し、顆粒中の最終Eudragit NE含有量を58%とするために、追加のEudragit NE40D分散液と一緒に造粒した。総Eudragit NEの21.3%は、実施例4Cの顆粒から引き継いだものであった。総Eudragit NEの40%を第1の造粒ステップに組み入れ、総Eudragit NEの20%を第2の造粒ステップに組み入れ、残り18.7%を第3の造粒ステップに組み入れるように、追加のNEを加えた。
【０２０２】
このブレンドを、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を上記顆粒に添加することにより調製し、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、30mgの錠剤あたり平均重量2.59mgのオキシコドンHClを有する4mm径の錠剤を得た。
【０２０３】
実施例4Dの製剤に、#10メッシュのバスケットを有する米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施すか、または容器に直接加えた。結果を図12に説明する。
【０２０４】
[実施例５]
オキシコドンおよびゲル化剤ならびに中性アクリルポリマーを含む即時放出性ミニ錠剤用のコアを表5に従って調製した。
【表１１】
2014526497.tif 000012
【０２０５】
コアの処理には、オキシコドンHClをEudragit NE 40D水性分散液に溶解するステップが含まれた。オキシコドンHCl-NEの混合物を、高せん断速度造粒器(GMX Micro)中のMCC上に噴霧した。総Eudragit NEの54.9%を第1の造粒ステップに組み入れ、総Eudragit NEの21.4%を第2の造粒ステップに組み入れ、13.2%を第3の造粒ステップに組み入れ、残り10.4%を第4の造粒ステップに組み入れた。最終的なEudragit NEの含有量は、49%であった。
【０２０６】
このブレンドを、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、平均重量30mgを有する4mm径の錠剤を得た。このミニ錠は、25%メチルセルロース錠剤(製剤5Aおよび5C)については、オキシコドンHCl  4.82mg/錠剤を、および40%メチルセルロース錠剤(製剤5Bおよび5D)については、オキシコドンHCl  3.84mg/錠剤を含有していた。
【０２０７】
実施例5A、B、CおよびDの製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、および40%エタノールを含む疑似胃液(SGF)(すなわち、200proofエタノール360mlと混合したpH1.2のSGF540ml)中、pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図13に説明する。
【０２０８】
[実施例６]
オキシコドンおよびゲル化剤ならびに中性アクリルポリマーを含む即時放出性ミニ錠剤用のコアを表6に従って調製した。
【表１２】
2014526497.tif 000013
【０２０９】
コアの処理には、高せん断速度造粒器(GMX Micro)中において、微結晶セルロース、メチルセルロースおよびEudragit NE40D水性分散液と一緒にしてオキシコドンHClを湿式造粒するステップが含まれた。顆粒はふるいにかけ、導入温度範囲25〜40℃で、48分間、流動床加工器中で乾燥した。最終的なEudragit NEの含有量は、30.7%であった。
【０２１０】
このブレンドを、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、錠剤30mgあたり平均重量2.6mgのオキシコドンHClを含む4mm径の錠剤を得た。
【０２１１】
実施例6の製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用し、酵素を含まない疑似胃液中pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図15に説明する。
【０２１２】
[実施例７]
オキシコドンおよびゲル化剤ならびに中性アクリルポリマーを含む即時放出性ミニ錠剤用のコアを表7に従って調製した。
【表１３】
2014526497.tif 000014
【０２１３】
実施例6の造粒ステップにおいて形成した顆粒は、最終Eudragit NE含有量が40%となるよう、追加のEudragit NE 40D分散液と共に造粒した。
【０２１４】
このブレンドを、マルチチップ穴開け器およびダイを使用するPressima錠剤圧縮器で圧縮し、錠剤30mgあたり平均重量2.6mgのオキシコドンHClを有する4mm径の錠剤を得た。
【０２１５】
実施例7の製剤に、米国薬局方装置2(パドル)を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、50rpmで溶解試験を施した。結果を図15に説明する。
【０２１６】
[実施例８]
実施例4および5の製剤を、注射針通過性に関する質的な不正改変試験を施した。ミニ錠剤を粉砕し、精製水5ml中、室温で10分間分散させ、次に、標準寸法18"、22"、25"および27"の注射針を取り付けたシリンジにより抜き取った。結果を以下の表8に示す。
【表１４】
2014526497.tif 000015
【０２１７】
[実施例９]
実施例4Aおよび4Bの製剤、ならびに対照のOxyContin(商標)を乳鉢および乳棒で60秒間および30秒間、それぞれ粉砕し、次に、#40メッシュのバスケットを備えた米国薬局方装置1を使用し、酵素を含まない疑似胃液中、pH1.2、100rpmで溶解試験を施した。結果を図16に説明する。
【０２１８】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図されている実施例中において開示された、特定の実施形態により範囲に限定が設けられるべきではなく、また機能的に等価物となる、いかなる実施形態も本発明の範囲内にある。実際に、本明細書で示されたものおよび記載されたものに加えて、本発明の様々な修正が当業者には明らかとなり、さらに、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図１】
2014526497.tif 000016
【図２】
2014526497.tif 000017
【図３】
2014526497.tif 000018
【図４】
2014526497.tif 000019
【図５】
2014526497.tif 000020
【図６】
2014526497.tif 000021
【図７】
2014526497.tif 000022
【図８】
2014526497.tif 000023
【図９】
2014526497.tif 000024
【図１０】
2014526497.tif 000025
【図１１】
2014526497.tif 000026
【図１２】
2014526497.tif 000027
【図１３】
2014526497.tif 000028
【図１４】
2014526497.tif 000029
【図１５】
2014526497.tif 000030
【国際調査報告】
2014526497.tif 000031
2014526497.tif 000032
2014526497.tif 000033
2014526497.tif 000034
2014526497.tif 000035