(57)【要約】  本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の末梢に限局された阻害剤を製造および使用する方法を提供する。本発明は、ＦＡＡＨ活性を阻害する化合物および組成物を提供し、中枢神経系（ＣＮＳ）外のアナンダミドレベルを増加させる。本発明はまた、ＦＡＡＨを阻害する方法、ならびに、限定されないが、疼痛、炎症、免疫異常、皮膚炎、粘膜炎、末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、および過活動膀胱などの症状を治療する方法を記載する。したがって、本発明はまた、末梢ＦＡＡＨの選択的阻害が（ＣＮＳのＦＡＡＨとは対照的に）有効性をもたらす、症状を治療するための化合物、方法、および医薬組成物を提供する。【選択図】  図１
2014527532.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:
【化１】
2014527532.tif 000037
（式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、−ＳＨ、カルボキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理的に加水分解可能なエステル、−ＮＲ7Ｒ8、および−ＮＨＳＯ2Ｒ9からなる群から選択され；Ｒ7およびＲ8は独立して水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され、Ｒ9は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択され；
Ｒ2およびＲ3は独立して水素および非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群から選択され；
各Ｒ4は独立して水素および非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルからなる群から選択され、ｎは０から４までの整数であり；
各Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理的に加水分解可能なエステル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または−ＮＲ20Ｒ21であり；Ｒ20およびＲ21は独立して水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；
ｍは０から３までの整数であり；
Ｒ6は非置換もしくは置換シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである）
を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ2およびＲ3がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍおよびｎがそれぞれ０である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がヒドロキシ、カルボキシ、またはヒドロキシメチルである、請求項１、２、または３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が非置換である、請求項１、２、３、または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6がシクロヘキシルである、請求項１、２、３、４、または５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7およびＲ8がそれぞれＨであるか、またはＲ9がメチル、エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０であり、ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１であり、ｎが０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8マーカッシュ群の各メンバーが非置換である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がヒドロキシまたはアルコール基またはヒドロキシルもしくはアルコール基の生理的に加水分解可能なエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記生理的に加水分解可能なエステルが、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ10または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ10であり、式中、Ｒ10が置換または非置換ヒドロカルビルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10であり、Ｒ10が水素または置換もしくは非置換ヒドロカルビルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＣＯＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＣＨ2ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＯＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がＣＨ3である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが１である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ5がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が以下の構造：
【化２】
2014527532.tif 000038
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が以下の構造：
【化３】
2014527532.tif 000039
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が以下の構造：
【化４】
2014527532.tif 000040
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が以下の構造：
【化５】
2014527532.tif 000041
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が以下の構造：
【化６】
2014527532.tif 000042
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が以下の構造：
【化７】
2014527532.tif 000043
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が以下の構造：
【化８】
2014527532.tif 000044
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が以下の構造：
【化９】
2014527532.tif 000045
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が以下の構造：
【化１０】
2014527532.tif 000046
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が以下の構造：
【化１１】
2014527532.tif 000047
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が以下の構造：
【化１２】
2014527532.tif 000048
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が以下の構造：
【化１３】
2014527532.tif 000049
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が以下の式：
【化１４】
2014527532.tif 000050
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が式：
【化１５】
2014527532.tif 000051
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が式：
【化１６】
2014527532.tif 000052
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が式：
【化１７】
2014527532.tif 000053
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が式：
【化１８】
2014527532.tif 000054
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が式：
【化１９】
2014527532.tif 000055
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が式：
【化２０】
2014527532.tif 000056
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が式：
【化２１】
2014527532.tif 000057
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が式：
【化２２】
2014527532.tif 000058
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が式：
【化２３】
2014527532.tif 000059
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が式：
【化２４】
2014527532.tif 000060
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が式：
【化２５】
2014527532.tif 000061
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物を有する医薬組成物。
【請求項５３】
請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物の、ＦＡＡＨの阻害を必要とする哺乳類でＦＡＡＨを阻害するための医薬の製造における使用。
【請求項５４】
前記哺乳類が疼痛、炎症性疾患、または免疫異常の治療を必要とする、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記疼痛が侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、または神経因性疼痛である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
前記哺乳類が炎症性疾患または免疫異常を有する、請求項５４に記載の使用。
【請求項５７】
末梢脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を選択的に阻害する医薬組成物であって、前記組成物が、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項５８】
疼痛、炎症、および免疫異常から選択される症状を治療する医薬組成物であって、前記組成物が、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項５９】
疼痛および／または炎症の治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することにより、疼痛および／または炎症を治療する方法。
【請求項６０】
前記炎症を治療する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疼痛を治療する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
疼痛、炎症、および免疫異常からなる群から選択される症状の治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することにより、疼痛、炎症、および免疫異常からなる群から選択される症状を治療する方法。
【請求項６３】
請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物を投与することにより、アナンダミド、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、またはステアロイルエタノールアミド（ＳＥＡ）の末梢レベルの増加を必要とする哺乳類でのアナンダミド、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、またはステアロイルエタノールアミド（ＳＥＡ）の末梢レベルを増加させる方法。
【請求項６４】
前記ＯＥＡ、ＰＥＡ、ＳＥＡまたはアナンダミドは哺乳類に内在性である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物の投与前、投与後、または投与と同時に、前記ＯＥＡ、ＰＥＡ、ＳＥＡまたはアナンダミドが哺乳類に投与された、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＯＥＡ、ＰＥＡ、ＳＥＡまたはアナンダミドの投与が、前記化合物の投与と同時に行われる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記哺乳類が疼痛、炎症、または免疫異常の治療を必要とする、請求項６３〜６６のうちいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
皮膚炎、粘膜炎、または末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、過活動膀胱、または咳から選択される症状を治療するための医薬組成物であって、前記組成物が請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項６９】
前記症状が薬剤または放射線誘発性病変である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
皮膚炎、粘膜炎、または末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、過活動膀胱もしくは咳の疼痛および／または炎症から選択される症状の治療を必要とする哺乳類に、請求項１〜５１のうちいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することにより、皮膚炎、粘膜炎、または末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、過活動膀胱もしくは咳の疼痛および／または炎症から選択される症状を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／５２５，６３６号の優先権および利益を主張し、その開示の全てが引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府支援の研究開発のもとで創出された発明の権利に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所より与えられたＮＩＨ助成金番号Ｒ０１  ＤＡ０ｌ２４１３号およびＮＩＤＡ助成金番号Ｒ０１  ＤＡ０ｌ２４４７号およびＲＬ１  ＡＡ０ｌ７５３８号のもとで、米国政府支援により創出された。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アナンダミドは、エタノールアミンとアラキドン酸との天然由来のアミドであり、内因性カンナビノイド物質の全ての重要な基準に合致するものであり（Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)）：刺激を受けたニューロンの指示により放出され（Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994)、Giuffrida, A. et al., Nat. Neurosci., 2, 358-363 (1999)）；アナンダミドは、高い親和性によりカンナビノイド受容体を活性化し（Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)）、担体輸送とこれに続く細胞内加水分解からなる２段階プロセスにより迅速に除去される（Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994)、Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997)）。アナンダミド加水分解は、酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）、すなわち、膜結合性のセリン加水分解酵素により触媒される（Cravatt, B.F. et al., Nature, 384, 83-87 (1996)、Patricelli, M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)）（国際公開第９８／２０１１９号）（米国特許第６，２７１，０１５号）が、これは、オレオイルエタノールアミド（シス−９−オクタデセンアミド）（Rodriguez de Fonseca, F. et al. Nature, 414, 209-212 (2001)）およびパルミトイルエタノールアミド（Calignano, A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998)）などの生物活性を有する他の脂肪酸（fatty）エタノールアミドもまた切断する。ＦＡＡＨをコードする遺伝子が欠損している突然変異マウスは、アナンダミドを代謝することができず（Cravatt, B.F. et al.,正常であるが、疼痛感覚の低下など、カンナビノイド受容体での増強したアナンダミド活性の徴候が見られる（Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 98, 9371-9376 (2001)）。これは、ＦＡＡＨを標的とする薬剤がアナンダミドの持続性作用（tonic action)を高め得る一方で、Δ9−ＴＨＣおよび直接作動する他のカンナビノイドアゴニストにより生じる複数の、大抵好ましくない効果をできるだけ避ける可能性を示唆する（Hall, W., et al., Lancet, 352, 1611-1616 (1998)、Chaperon, F., et al., Crit. Rev. Neurobiol., 13, 243-281 (1999)）。
【０００４】
疼痛知覚は、中枢神経系内で作用する神経伝達物質により効果的に制御され得る。この調節は、脊髄後角で特徴的なものであり、脊髄後角では、侵害受容（痛覚）線維により伝えられるインパルスが発生し、これらが脳に伝達される。これらの中枢機構に加えて、疼痛伝達の内因性制御が、中枢神経系外にある求心性神経線維の末端で生じ得る。末梢制御の１つの顕著な例として、内因性オピオイドが提示されるが、この内因性オピオイドは炎症中に活性化された免疫細胞から放出され、感覚神経終末に局在するオピオイド受容体と相互作用することにより疼痛開始を抑える1,2。
【０００５】
エンドカンナビノイドメディエータは、末梢ＣＢ1およびＣＢ2カンナビノイド受容体の薬理的活性化が疼痛関連行動を阻害することから3-7、オピオイドと類似の機能を果たす可能性がある一方で、一次侵害受容性ニューロンでのＣＢ1受容体発現の遺伝子破壊がそのような行動を悪化させることが提唱されてきた8。さらには、神経因性疼痛または炎症（複合性局所疼痛症候群や関節炎など）に関連する臨床症状は、末梢でのエンドカンナビノイドアナンダミドのレベル上昇に付随して起こり得ることが証明されている9,10。別の主要なエンドカンナビノイドのリガンド、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）はまた、中枢神経系外の侵害受容性シグナル伝達に関与している8,11。
【０００６】
アナンダミドの疼痛での役割は大きく注目されている。アナンダミドおよびパルミトイルエタノールアミドの投与による疼痛の治療方法は、米国特許出願公開第２００２０１７３５５０号に開示されている。ＦＡＡＨ阻害剤の投与による疼痛の治療方法は、米国特許出願公開第２００４０１２７５１８号および第２００３０１３４８９４号に開示されている。アナンダミド輸送の阻害剤の投与による疼痛の治療方法は、米国特許出願公開第２００３０１４９０８２号に記載されている。
【０００７】
これらの知見は、エンドカンナビノイド系が痛覚の末梢調節に重要な機能を果たしていることを示唆するものであるが、本機能に関する内因性リガンド、または複数のリガンドの正体についての明確な見識がない。したがって、中枢性副作用のない新規の鎮痛物質を特定するために、疼痛開始を制御する分子レベルの内在機構を理解することが必要である。意外にも、本発明は、末梢アナンダミドの作用を増大させて、かつ疼痛シグナル発生の制御を果たし得る役割の正体を明らかにする目的として、アナンダミド分解酵素であるＦＡＡＨの脳非透過性阻害剤を同定し、特徴付け、また作製することにより、この必要性ならびに多くの他の必要性を満たす12。ＦＡＡＨ阻害剤の開発および治療的使用の分野では、これらの阻害剤が中枢神経系系で好ましくない向精神作用または精神安定作用を引き起こす内因性カンナビノイド系を調節する機能が別に必要である。本発明はまた、意外にも、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤、ならびに、疼痛および／または炎症を含む様々な症状の治療での当該末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤の使用方法を提供することにより、これらのおよび他の必要性を満たしている。
【０００８】
次の参考文献は、本発明に関連する分野の背景情報を提供し得る。各参考文献の開示は、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。（１） Stein, C., Schafer, M., & Machelska, H., Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. Nat Med 9 (8), 1003-1008 (2003)、２） Stein, C. & Zollner, C., Opioids and sensory nerves. Handb Exp Pharmacol (194), 495-518 (2009)、３） Calignano, A., La Rana, G., Giuffrida, A., & Piomelli, D., Control of pain initiation by endogenous cannabinoids. Nature 394 (6690), 277-281 (1998)、４） Jaggar, S.I., Sellaturay, S., & Rice, A.S., The endogenous cannabinoid anandamide, but not the CB2 ligand palmitoylethanolamide, prevents the viscero-visceral hyper-reflexia associated with inflammation of the rat urinary bladder. Neurosci Lett 253 (2), 123-126 (1998)、５） Nackley, A.G., Suplita, R.L., 2nd, & Hohmann, A.G., A peripheral cannabinoid mechanism suppresses spinal fos protein expression and pain behavior in a rat model of inflammation. Neuroscience 117 (3), 659-670 (2003)、６） Dziadulewicz, E.K. et al., Naphthalen-1-yl-(4-pentyloxynaphthalen-1-yl)methanone: a potent, orally bioavailable human CB1/CB2 dual agonist with antihyperalgesic properties and restricted central nervous system penetration. J Med Chem 50 (16), 3851-3856 (2007)、７） Anand, P., Whiteside, G., Fowler, C.J., & Hohmann, A.G., Targeting CB2 receptors and the endocannabinoid system for the treatment of pain. Brain Res Rev 60 (1), 255-266 (2009)、８） Agarwal, N. et al., Cannabinoids mediate analgesia largely via peripheral type 1 cannabinoid receptors in nociceptors. Nat Neurosci 10 (7), 870-879 (2007)、9) Kaufmann, I. et al., Enhanced anandamide plasma levels in patients with complex regional pain syndrome following traumatic injury: a preliminary report. Eur Surg Res 43 (4), 325-329 (2009)、１０） Richardson, D. et al., Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. 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【発明の概要】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014527532.tif 000003
を有する化合物、および該化合物の医薬組成物を提供する。
【００１０】
式Ｉでは，Ｒ1は、水素、ヒドロキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、−ＳＨ、カルボキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシ低級（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（例えば−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、および−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3）およびその生理的に加水分解可能なエステル、−ＮＲ7Ｒ8、ならびに−ＮＨＳＯ2Ｒ9からなる群から選択され；式中、Ｒ7およびＲ8は独立して水素または非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され、Ｒ9は水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロエチルであり；Ｒ2およびＲ3は独立して水素または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；各Ｒ4は独立して水素または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ｎは０から４までの整数であり；各Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理的に加水分解可能なエステル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または−ＮＲ20Ｒ21であり；また、Ｒ20およびＲ21は独立して水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；ｍは０から３までの整数であり；Ｒ6はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラン−４−イル（置換または非置換であってよい）である。また、その薬学的に許容可能な塩も含まれる。いくつかの実施形態では、ｍおよびｎはそれぞれ０であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれＨであり；また、Ｒ1はヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルであり；Ｒ6はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、シクロヘキシルは置換または非置換である。また、その生理的に許容可能なエステルも含まれる。本明細書に記載の化合物は、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤の有利な特性を有すると共に、中枢神経系の副作用の可能性を結果的に減少させる。
【００１１】
第２の態様では、本発明は、本発明による化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。組成物は、経口および非経口経路を含む、投与のいずれの経路についても処方され得る。さらに、組成物は、単位用量形態であってもよい。
【００１２】
第３の態様では、本発明は、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤（例えば本発明によるＦＡＡＨ抑制化合物）を必要とする対象を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象の疼痛、炎症、または免疫異常の治療を必要とする。いくつかの実施形態では、疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、または神経因性疼痛であり得る。好ましくは、末梢に限局されたＦＡＡＨ抑制化合物は、本発明の化合物である。
【００１３】
第４の態様では、本発明は、内因的に生成された（すなわち、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイルドーパミンなどのエンドカンナビノイド）または外因的に提供されたカンナビノイド脂肪酸アミドの末梢活性を、本発明による化合物の投与により、対象で増強する方法を提供する。好ましくは、脂肪酸アミドは、アナンダミド、Ｎ−アラキドノイルドーパミン、オレオイルエタノールアミド、ステアロイルエタノールアミド、またはパルミトイルエタノールアミドである。脂肪酸（fatty）エタノールアミドが外因的に提供される場合、脂肪酸エタノールアミドは、対象に、本発明による化合物の投与前、投与後、または投与と同時に、投与し得る。いくつかの実施形態では、対象は、疼痛、炎症、または免疫異常の治療を必要とする。好ましい実施形態では、疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、または神経因性疼痛であり得る。
【００１４】
第５の態様では、本発明は、皮膚炎、粘膜炎、または末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、過活動膀胱、または咳から選択される症状を治療するための医薬組成物を提供し、当該組成物は、本発明による化合物および薬学的に許容可能な添加剤を含む。上記のいずれのうちのいくつかの実施形態では、症状は、化学物質、薬剤または放射線誘発性病変である。したがって、この態様では、本発明はまた、皮膚炎、粘膜炎、もしくは末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、過活動膀胱、もしくは咳の疼痛ならびに／または炎症から選択される症状を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に、本発明による化合物の治療有効量を投与することにより、治療する方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物１の経口投与によるカラゲニン浮腫への効果を示す。化合物１は、各時点で測定された雄ＣＤ１マウスの足体積とカラゲニン注射の直前に測定された基礎足体積との差異を減少させた。結果を平均値±標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝６、各群）で表す。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図２】図２は、化合物１の経口投与によるカラゲニン誘発痛覚過敏症への効果を示す。痛覚過敏症の機構的検査では、化合物１は、炎症を起こした同側の足の、経口薬物投与後の異なる時点で測定された逃避閾値を増加させた。結果を平均値±標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝６、各群）で表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【図３】図３は、化合物１の経口投与によるカラゲニン誘発痛覚過敏症への効果を示す。痛覚過敏症の熱性検査では、化合物１は、炎症を起こした同側の足の、経口薬物投与後の異なる時点で測定された逃避閾値を増加させた。結果を平均値±標準誤差（ＳＥＭ）（ｎ＝６、各群）で表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
１．概要
本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の末梢に限局された阻害剤を製造および使用する方法を提供する。本発明は、ＦＡＡＨ活性を抑制する化合物を提供し、中枢神経系（ＣＮＳ）外のアナンダミドレベルを増大させる。脳へのアクセスが比較的できないにもかかわらず、そのような化合物は、炎症の齧歯類モデルにおける持続痛を示す行動反応の軽減に有用である。本発明はまた、ＦＡＡＨを阻害する方法ならびに、限定されないが、疼痛、炎症、免疫異常、皮膚炎、粘膜炎、末梢感覚ニューロンの過剰反応、神経皮膚炎、および過活動膀胱などの症状を治療するための方法も記載する。したがって、本発明はまた、末梢ＦＡＡＨの選択的阻害が（ＣＮＳのＦＡＡＨとは対照的に）有効性をもたらす、症状を治療するための化合物、方法、および医薬組成物も提供する。
【００１７】
２．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明白に別段の記載がない限り、複数を包含する。
【００１８】
「ＦＡＡＨ」は、哺乳類の脂肪酸アミド加水分解酵素を意味し、酵素のヒト、ラット、およびマウス形を含むが、これらに限定されるものではない。米国特許第６，２７１，０１５号は、ＦＡＡＨの単離および精製形態を開示する。１組の実施形態において、対象化合物のＦＡＡＨ  ＩＣ50は、生理学的に適切な条件下のラット酵素の阻害にしたがって規定される。脂肪アミド加水分解酵素（Fatty Amide Hydrolases（ＦＡＡＨ））(Deutsch, D.G., et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acid, 66, 201-210 (2002))は、脂質エタノールアミド (Fowler, C. J., et al., Biochem. Pharmacol. 62, 517-526 (2001)、Patricelli, M. P., et al. Vitam. Horm., 62, 663-674 (2001))、たとえばアナンダミド（ＡＥＡ、１、図１）、(Devane, W. A., et al., Science 258, 1946-1949 (1992))、オレオイルエタノールアミド、(Rodriguez de Fonseca, F., et al. Nature (London) 414, 209-212 (2001)、Fu, J., et al., Nature (London) 425, 90-93 (2003))、およびパルミトイルエタノールアミド、(Calignano, A., et al. Nature (London) 394, 277-281 (1998)、 Lambert, D.M., et al., Curr. Med. Chem. 9, 663-674 (2002)の分解の原因となる酵素であり、この分解は、ＡＥＡの場合は細胞中への選択的輸送とあわせて(Di Marzo, V., Nature (London) 372, 686-691 (1994)、Beltrama, M., et al., Science 277, 1094-1097 (1997)、Piomelli, D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002))、これらのオータコイドの細胞効果の停止をもたらす生化学的プロセスである。脂肪酸エタノールアミドの多様で重要な生物学的役割のために、ＦＡＡＨまたはＦＡＡＨ（複数）をブロックすることができるが、他のエンドカンナビノイド代謝酵素、例えばモノグリセリドリパーゼ（ＭＧＬ）と結合しない小分子化合物のクラス(Dinh, T.P., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 10819-10824 (2002))、またはカンナビノイド受容体は、薬理学的ツールとして、また薬物開発プロジェクトのためのプロトタイプとして有利である(Piomelli, D., et al. Trends Pharmacol. Sci. 21, 218-224 (2000)、Bisogno, T., et al., Curr. Pharm. Des. 8, 533-547 (2002)、Yarnell, A., Chem. Eng. News 80(49), 32 (2002)、Smith, A., Nat. Rev. Drug Discov. 2, 92 (2003)、Wendeler, M., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 42, 2938-2941 (2003))。
【００１９】
「薬学的に許容可能な担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、およびエマルジョン（たとえば、油／水または水／油エマルジョン）、ならびにさまざまな種類の湿潤剤および／またはアジュバントをはじめとする標準的医薬担体、緩衝液および賦形剤のいずれも包含する。好適な医薬担体およびそれらの処方は、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)に記載されている。好ましい医薬担体は、活性剤の意図される投与様式に依存する。典型的な投与様式は後述する。
【００２０】
「有効量」という用語は、示された障害、状態、または精神状態に関して望ましい結果をもたらすのに十分な用量を意味する。望ましい結果は、投薬のレシピエントにおける主観的または客観的改善を含み得る。疼痛に関して、改善は疼痛の兆候または症状の低下であり得る。
【００２１】
「治療」、「療法」などの用語には、限定されないが、レシピエントの健康状態において有益な変化をもたらす方法および操作が含まれる。変化は主観的または客観的のいずれかであり得、治療される疾患、障害または状態の症状または兆候などの特性と関連する可能性がある。たとえば、患者が疼痛の減少を指摘する場合、疼痛の治療は成功である。たとえば、腫脹量の減少が起こる場合、炎症の治療は有益である。同様に、臨床医が可動域の改善などの客観的変化を指摘する場合、運動を損なっていた疼痛または炎症の治療も有益である。レシピエントの状態の悪化の予防もこの用語に含まれる。
【００２２】
治療的有用性は、本明細書中で検討されるような治療される状態の有益な応答または改善を示す多くの主観的または客観的因子のいずれも含む。
【００２３】
「薬学的に許容可能な」または「治療上許容可能な」とは、活性成分の有効性または生物活性を妨害せず、用いられる量で宿主に対して有毒ではない物質を指し、宿主は、それが投与されるヒトまたは動物のいずれかであってよい。
【００２４】
「治療有効量」は、所望の生物学的または臨床結果を誘導するために十分な活性剤の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因の軽減、または生物系の任意の他の望ましい変更であり得る。「治療有効量」という用語は、本明細書中では、対象に投与された場合に、疾患、障害または状態において実質的な改善を引き起こす処方の任意の量を意味するために用いられる。量は、治療される状態、状態の進行段階、ならびに適用される処方の種類および濃度で異なるであろう。任意の所与の例における適切な量は、当業者には容易に明らかになるか、または日常的な実験によって決定することができる。
【００２５】
「予防的治療」は、神経学的もしくは精神的障害もしくは状態の兆候を示さない、またはそのような障害もしくは状態の初期もしくはわずかな兆候しか示さない対象に実施される治療であって、治療は、病変の発症または障害もしくは状態の悪化の危険性を減少させる目的で実施される。本発明の化合物を、予防的治療として投与して、望ましくないかもしくは不必要な不安もしくはパニック発作を防止するか、または悪化が起こるのではないかという不安のレベルを軽減することができる。
【００２６】
本明細書中で用いられる「対象」という用語は、限定されないが、治療が実施されるヒトをはじめとする哺乳類（たとえば、ラット、マウス、ネコ、イヌ）を含む任意の動物を包含する。
【００２７】
本明細書中で用いられる場合、「ヒドロカルビル」という用語は、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）ヘテロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルケニルラジカルである、（Ｃ1−Ｃ8）炭化水素基を指す。さらに好ましくは、それぞれの場合のヒドロカルビルは、置換もしくは非置換（Ｃ1〜Ｃ6）、（Ｃ1〜Ｃ3）、または（Ｃ1〜Ｃ2）ヒドロカルビルのいずれかであり、なお一層好ましくは、非置換（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである。なお一層好ましくは、それぞれの場合のヒドロカルビルは、メチルまたはエチルまたはトリフルオロメチルである。「ヒドロカルビル」という用語は、前述のヒドロカルビル基の１、２、または３個までの原子がヘテロ原子によって置換されている基も含み、ただしヒドロカルビルのヘテロ原子は互いに隣接せず、ヒドロカルビルはヒドロカルビルのヘテロ原子によって化合物の残りに結合しないものとする。
【００２８】
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された炭素原子数（すなわち（Ｃ1−Ｃ6）は１〜６個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書中で用いられる場合、「アルコキシ」という用語は、アルコキシの酸素原子によって分子の残りと結合したアルキル部分を表す。したがって、アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書中で用いられる場合、「カルボキシ」または「カルボキシル」という用語は、一般式Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒはアルキルなどの有機分子である）を有する化合物を指す。カルボキシの例としては、−ＣＯＯＨ；−ＣＨ2−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯＯＨが挙げられる。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、対応するアルキル基の名称に由来するが、１以上の二重結合を有する点で異なる。同様に、「アルキニル」基は、それらの対応するアルキル基に関して命名されるが、１以上の三重結合を有する点で異なる。そのような不飽和アルケニル基およびアルキニル基の非限定的例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高次のホモログおよび異性体が挙げられる。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアルキル」という用語は、対応するアルキル基からその名称が由来するが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含み、それぞれがアルキル基の炭素と置換する点で異なる。ヘテロ原子窒素および硫黄原子は場合によって酸化され、窒素原子（複数可）は場合によって四級化される。ヘテロアルキル基は、ヘテロアルキル基の炭素原子によって分子の残りと結合し、ヘテロアルキルのヘテロ原子は別のヘテロ原子と隣接しない。
【００３３】
「ヘテロアルケニル」という用語は、その対応するアルケニル基の名称に由来するが、アルケニル基の炭素と置換する１、２、または３個のヘテロ原子を有する点で異なる。ヘテロ原子窒素および硫黄原子は場合によって酸化され、窒素原子（複数可）は場合によって四級化される。ヘテロ原子は炭素原子と二重結合を形成する可能性がある。ヘテロアルケニル基はヒドロカルビルの炭素原子によって分子の残りと結合し、ヒドロカルビルのヘテロ原子は別のヘテロ原子と隣接しない。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、約３〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素基を指す。「シクロアルケニル」という用語は、約５〜約６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を有する単環式非芳香族炭化水素基を指す。例示的シクロアルキル基およびシクロアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、約３〜約８個の炭素原子、さらに好ましくは３〜６個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式炭化水素基であって、１、２または３個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子によって置換されているものを指す。窒素および硫黄原子は場合によって酸化され、窒素原子（複数可）は場合によって四級化される。硫黄は、チオ、スルフィニルまたはスルホニル酸化状態であり得る。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、それぞれ、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基の炭素原子を介して分子の残りと結合する；そしてヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルのヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの別のヘテロ原子と隣接しない。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むことを意図する。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ヨウ素（Ｉ）、臭素（Ｂｒ）、塩素（Ｃｌ）、および／またはフッ素（Ｆ）を指す。
【００３８】
上記ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、およびシクロヘテロアルケニル基は、それぞれ、非置換（Ｃ1−Ｃ6）または（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、非置換（Ｃ1−Ｃ6）または（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、非置換アミノ、非置換（Ｃ1−Ｃ6）または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ジ−非置換（Ｃ1−Ｃ6）または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、非置換カルボキサミド、非置換（Ｃ1−Ｃ6）または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルカルボキサミド、オキソ、およびニトロから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換される可能性がある。アルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロペンチルオキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、「オキソ」という用語は＝Ｏを指す。本明細書中で用いられる場合、「アミノ」という用語は−ＮＨ2を指す。いくつかの実施形態において、ヒドロカルビル基のそれぞれは非置換である。いくつかの実施形態において、ヒドロカルビル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、およびシクロヘテロアルケニル基のそれぞれは非置換である。
【００３９】
末梢に限局された化合物は、血液脳関門に浸透しにくいか、または脳からより迅速に排出されるものである。したがって、本発明による末梢に限局された化合物は、中枢（たとえば、脳において）よりも末梢ではるかに大幅にＦＡＡＨ活性を阻害する投与量で投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明によるＦＡＡＨ阻害剤は、マウスでの脳ＦＡＡＨ活性の阻害に関するＥＤ50の１／４、１／８、または１／１０以下である末梢ＦＡＡＨ活性（たとえば、肝臓）の阻害に関する皮下、静脈内、または経口投与ＥＤ50を有する。好ましくは、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤は、試験哺乳類の中枢で（たとえば、脳において）ＦＡＡＨ活性を軽減するよりも少なくとも３、４、５、７、８倍、または１０倍末梢においてＦＡＡＨ活性を軽減するものである。たとえば、末梢におけるＦＡＡＨ活性レベルは８０％阻害される可能性があり（ＦＡＡＨ活性のベースラインまたは阻害されていないレベルの２０％が残存する）、一方、中枢ＦＡＡＨ活性は１０％阻害され（ＦＡＡＨ活性のベースラインまたは阻害されていないレベルの９０％が残存する）、ＦＡＡＨ阻害において８０％／１０％、つまり８倍の差をもたらす。
【００４０】
「生理学的に切断可能なエステル」または「生理学的に加水分解可能なエステル」は、生体内でカルボキシエステラーゼの基質であるものである。生理学的に切断可能なエステルは、典型的には、加水分解によって放出される対応するアルコールまたは酸の濃度が血液または血漿中のエステルの濃度に近づくようになるかまたはそれを上回るようになるように急速に加水分解される。たとえば、生理学的に切断可能なエステルは、治療上関連する投与量で１／２、１、２、３または４時間未満の半減期にて生体内で急速に加水分解されて対応するアルコールおよび酸になるものである。例えば、Bundgaard, H., Ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985)を参照のこと。生理学的に切断可能なエステルは、エステル結合の加水分解に際して、カルボン酸またはアルコールの生物学的効果および特性を保持し、生物学的ではないまたはそれ以外で望ましくないエステルを指す。薬学的に許容可能なエステルのプロドラッグとしての記載に関しては、Bundgaard, H., 上記を参照のこと。これらのエステルは、典型的には、それぞれ対応するカルボン酸（Ｘ−ＣＯ2Ｈ）またはアルコール（Ｘ−ＯＨ）と、それぞれアルコールまたは酸である本発明の化合物との反応から形成される。Ｘは、置換または非置換ヒドロカルビル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（たとえば、エチル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキル、およびシクロヘテロアルケニル基であり得る。薬学的に許容可能なアルコールおよび酸が企図される（たとえば、エタノール、安息香酸）。
【００４１】
３．化合物
本出願は、式Ｉの末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤を提供する。これらの阻害剤は、ＦＡＡＨ阻害活性を保持し、末梢に限局され、これは非常に有利であり、なぜなら、これらの阻害剤は哺乳類の対象において代謝される場合に反応性ベンゾキノンを実質的に形成しないからである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤の末梢選択性は、ビフェニル部分の近位のフェニル上のある特定のメタ置換基によって特に付与される。いくつかの実施形態において、メタ置換基としては、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、およびカルボキシル基ならびにそれらの加水分解可能なエステルが挙げられる。ある特定の実施形態において、メタ置換基はヒドロキシルである。他の実施形態において、メタ置換基はヒドロキシメチルである。さらに別の実施形態において、メタ置換基はカルボキシルである。
【００４３】
ある特定の実施形態において、本発明は式：
【化２】
2014527532.tif 000004
による化合物を提供する。式Ｉ中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、−ＳＨ、カルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（たとえば、−ＣＨ2ＯＨおよび−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）およびその生理学的に加水分解可能なエステル、−ＮＲ7Ｒ8、ならびに−ＮＨＳＯ2Ｒ9からなる群から選択され；ここで、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルから選択され；Ｒ2およびＲ3は独立して、水素または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；各Ｒ4は独立して、水素、置換または非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、ｎは０〜４の整数であり；各Ｒ5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または−ＮＲ20Ｒ21であり；そしてＲ20およびＲ21は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択され；ｍは０〜３の整数であり；Ｒ6は非置換もしくは置換シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはテトラヒドロピラン−４−イルである。それらの薬学的に許容可能な塩も含まれる。
【００４４】
上記化合物のいくつかの実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ０であり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれＨである。
【００４５】
上記化合物のいずれかのさらなる実施形態において、Ｒ1はヒドロキシ、カルボキシ、またはヒドロキシメチルである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ1はヒドロキシまたはその生理学的に加水分解可能なエステルである。他の実施形態において、Ｒ1は−ＳＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ1はカルボキシまたはその生理学的に加水分解可能なエステルである。ある実施形態において、Ｒ1はヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。他の実施形態において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＯＨもしくは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたはそれらの生理学的に加水分解可能なエステルである。ある実施形態において、Ｒ1は−ＮＲ7Ｒ8である。他の実施形態において、Ｒ1は−ＮＨＳＯ2Ｒ9である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ7およびＲ8は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ7およびＲ8は独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ9は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。
【００４７】
上記化合物のいずれかの別のさらなる実施形態において、Ｒ6は置換されているか、または置換されていない。上記化合物のいずれかの別のさらなる実施形態において、Ｒ６はシクロヘキシルである。
【００４８】
上記化合物のいずれかのさらに別の実施形態において、シクロヘキシルは置換されていない。
【００４９】
さらに別の実施形態において、化合物は上記のいずれかの生理学的に許容されるエステルである。
【００５０】
上記のいずれかのさらに別の実施形態において、Ｒ7およびＲ8はそれぞれＨであり、Ｒ9は、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロエチルである。
【００５１】
式Ｉの化合物の他の実施形態において、ｍは０であり、ｎは、０、１、２、３、または４である。他のさらなる実施形態において、ｍは１であり、ｎは０、１、２、３、または４である。さらに他の実施形態において、ｍは２であり、ｎは０、１、２、３、または４である。さらに別の実施形態において、ｍは３であり、ｎは０、１、２、３、または４である。いくつかのさらなる実施形態において、ｍとｎとの合計は、０、１、２、または３である。上記のそれぞれのさらに別の実施形態において、各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8構成要素（member）も置換されていない。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、ヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基またはヒドロキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基の生理学的に加水分解可能なエステルである。ある特定の実施形態において、Ｒ1は、式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−（Ｏ）ＣＯＲ10、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、−ＣＨ2（Ｏ）ＣＯＲ10、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｒ10、ＣＨ2ＣＨ2（Ｏ）ＣＯＲ10、−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｏ）ＣＯＲ10）、−ＣＨ（ＣＨ3）（Ｏ）ＣＯＲ10を有する。これらの式中、Ｒ10は置換または非置換ヒドロカルビルである。他の実施形態において、Ｒ10は、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルである。他の実施形態において、Ｒ10は、置換または非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、またはトリフルオロメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ10は、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルからなる群から選択される置換または非置換（Ｃ1−Ｃ3）ヒドロカルビルである。これらのさらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは、０、１、２である；ｍは１であり、ｎは０、１、または２である；またはｍは２であり、ｎは、０、１、または２である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ1がカルボキシ基またはその生理学的に加水分解可能なエステルである場合、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2Ｒ10（ここで、Ｒ10は置換または非置換ヒドロカルビル、さらに好ましくは、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルであり、なお一層好ましくは、置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）またはアルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルから選択される置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）ヒドロカルビルである。これらのさらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、２である；ｍは１であり、ｎは０、１、または２である；またはｍは２であり、ｎは０、１、または２である。
【００５４】
上記のいずれかに適用可能なさらなる実施形態において、Ｒ2およびＲ3は水素である。これらのさらなる実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、もしくは２である；ｍは１であり、ｎは０、１、もしくは２である；またはｍは２であり、ｎは０、１、または２である。これらの実施形態のさらなるものにおいて、ｍは０であり、ｎは０、１、２である；ｍは１であり、ｎは０、１、もしくは２である；またはｍは２であり、ｎは０、１、もしくは２である。
【００５５】
上記のいずれかに適用可能なさらなる実施形態において、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは水素である。そのようなもののさらに別の実施形態において、Ｒ2およびＲ3はどちらも水素である。Ｒ1がヒドロキシである他の実施形態において、Ｒ2およびＲ3は独立して、置換または非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル）、およびＨから選択される。これらのさらに別の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、２である；ｍは１であり、ｎは０、１、２である；またはｍは２であり、ｎは０、１、２である。
【００５６】
上記のいずれかに適用可能なさらに別の実施形態において、Ｒ6は置換または非置換シクロヘキシルである。シクロヘキシルの置換基としては、アルキル（たとえば、メチル、エチル）、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、好ましくはＦまたはＣｌ）、およびトリフルオロメチルが挙げられる。これらのさらに他の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、２である；ｍは１であり、ｎは０、１、２である；またはｍは２であり、ｎは０、１、２である。
【００５７】
特に好ましい実施形態において、Ｒ1は、ヒドロキシもしくはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはその生理学的に加水分解可能なエステルであり、ここで、加水分解は対応する化合物を放出し、ここでＲ1はヒドロキシルまたはヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、Ｒ6は非置換シクロヘキシルであり、ｍは０であり、ｎは０、１、または２である；またはｍは１であり、ｎは０、１、または２であるか、またはｍは２であり、ｎは０、１、または２である。さらに別の実施形態において、Ｒ2およびＲ3はそれぞれＨである。そのようなもののいくつかの実施形態において、エステルは式−ＯＣ（Ｏ）Ｒ10を有するものであり、式中、Ｒ10は、置換もしくは非置換ヒドロカルビル、さらに好ましくは、置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルであり、なお一層好ましくは、置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）または、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルから選択される置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ3）ヒドロカルビルである。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ10は、非置換ヒドロカルビル、非置換アルキル、非置換アルケニル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換ヘテロアルケニル、非置換ヘテロシクロアルケニル、もしくは非置換シクロアルケニル；または非置換（Ｃ1−Ｃ3）アルキル（たとえば、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル）もしくは、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、およびシクロアルケニルから選択される非置換（Ｃ1−Ｃ3）ヒドロカルビルである。
【００５８】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、または−ＮＲ20Ｒ21であり；そしてＲ20およびＲ21は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される。いくつかの他の実施形態において、Ｒ5は独立して、水素またはハロゲンから選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ5は独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。他の実施形態において、Ｒ5は独立して、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、ヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、または−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。さらに別の実施形態において、Ｒ5はヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。さらに他の実施形態において、Ｒ5はカルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。他の実施形態において、Ｒ5はヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ5は、−ＮＲ20Ｒ21であり、Ｒ20およびＲ21は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ5は、−ＮＲ20Ｒ21であり、Ｒ20およびＲ21は水素である。さらに他の実施形態において、Ｒ5は本明細書中で記載されるとおりであり、ｍは１である。
【００５９】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ5は独立して、−（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシまたは−ＮＲ20Ｒ21であり；Ｒ20およびＲ21は独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルから選択される。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ5は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、またはカルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ5は独立して、水素、ヒドロキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、カルボキシおよびその生理学的に加水分解可能なエステル、またはヒドロキシル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルおよびその生理学的に加水分解可能なエステルである。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ5はヒドロキシルである。ある特定の実施形態において、Ｒ5はヒドロキシルであり、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ5はＣＯＯＨである。ある特定の他の実施形態において、Ｒ5はＣＯＯＨであり、ｍは１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ5はＣＨ2ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はＣＨ2ＯＨであり、ｍは１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ5はＯＣＨ3である。他の実施形態において、Ｒ5はＯＣＨ3であり、ｍは１である。ある特定の実施形態において、Ｒ5はＣＨ3である。ある特定の他の実施形態において、Ｒ5はＣＨ3であり、ｍは１である。いくつかの実施形態において、Ｒ5はＦである。ある特定の実施形態において、Ｒ5はＦであり、ｍは１である。他の実施形態において、Ｒ5はＮＨ2である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ5はＮＨ2であり、ｍは１である。
【００６１】
特に好ましい実施形態において、化合物は：
【化３】
2014527532.tif 000005
からなる群から選択される式を有する。
【００６２】
さらなる実施形態において、上記化合物は、前述の生理学的に加水分解可能なエステルとして提供される。
【００６３】
上記化合物のいずれかの好ましい実施形態には、末梢に限局された化合物が含まれる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化４】
2014527532.tif 000006
を有する化合物を提供する。
【００６５】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化５】
2014527532.tif 000007
を有する化合物を提供する。
【００６６】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化６】
2014527532.tif 000008
を有する化合物を提供する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化７】
2014527532.tif 000009
を有する化合物を提供する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化８】
2014527532.tif 000010
を有する化合物を提供する。
【００６９】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化９】
2014527532.tif 000011
を有する化合物を提供する。
【００７０】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１０】
2014527532.tif 000012
を有する化合物を提供する。
【００７１】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１１】
2014527532.tif 000013
を有する化合物を提供する。
【００７２】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１２】
2014527532.tif 000014
を有する化合物を提供する。
【００７３】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１３】
2014527532.tif 000015
を有する化合物を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１４】
2014527532.tif 000016
を有する化合物を提供する。
【００７５】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１５】
2014527532.tif 000017
を有する化合物を提供する。
【００７６】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１６】
2014527532.tif 000018
を有する化合物を提供する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１７】
2014527532.tif 000019
を有する化合物を提供する。
【００７８】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１８】
2014527532.tif 000020
を有する化合物を提供する。
【００７９】
ある特定の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化１９】
2014527532.tif 000021
を有する化合物を提供する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２０】
2014527532.tif 000022
を有する化合物を提供する。
【００８１】
ある特定の他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２１】
2014527532.tif 000023
を有する化合物を提供する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２２】
2014527532.tif 000024
を有する化合物を提供する。
【００８３】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２３】
2014527532.tif 000025
を有する化合物を提供する。
【００８４】
さらに別の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２４】
2014527532.tif 000026
を有する化合物を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２５】
2014527532.tif 000027
を有する化合物を提供する。
【００８６】
他の実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２６】
2014527532.tif 000028
を有する化合物を提供する。
【００８７】
いくつかの他の実施形態において、本発明は、前述の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態において、本発明は、前述の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。他の実施形態において、本発明は、本明細書中で前述の疾患または状態を治療するための薬剤を提供し、この薬剤は本明細書中で記載される化合物を含む。
【００８８】
本発明の化合物は１以上の不斉中心を含んでもよく、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在する可能性がある。本発明は、本発明の化合物のすべてのそのような異性体形態を包含するものである。
【００８９】
本発明の化合物は、任意のジアステレオ異性体または任意のエナンチオマー対を含む。ジアステレオマーは、たとえば、好適な溶媒、たとえばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物から分別再結晶によって得ることができる。エナンチオマーは、たとえば光学活性な酸を分割剤として使用することによるなどの常法によって個々の立体異性体に分離することができる。
【００９０】
あるいは、そのような本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００９１】
本発明の化合物は、それらの原子の１以上で非天然な原子同位体比を有する可能性がある。たとえば、化合物はトリチウムまたは炭素１４などの同位体で放射性標識することができる。本発明の化合物の全ての同位体変化は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、無機および有機酸から誘導される塩などのそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩の形態で単離することができる。そのような酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸などを挙げることができる。加えて、酸性官能基を含有するある特定の化合物は、それらの無機塩の形態である可能性があり、この場合、対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから、また有機塩基からも選択することができる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容可能な非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。
【００９３】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含し、これは投与されると、代謝プロセスによって化学変換を受けた後、活性な薬理学的物質になる。一般的に、そのようなプロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、これは生体内で本発明の機能的化合物に容易に変換することができる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。本発明はさらに、本発明の化合物の活性な代謝物も包含する。
【００９４】
本明細書中で記載される化合物のうちのいくつかは、オレフィン二重結合を含有し、そして特別の定めのない限り、ＥおよびＺの両幾何異性体を含むものとする。
【００９５】
本明細書中で記載される化合物のうちのいくつかは、水素の結合点が異なって存在する可能性があり、互変異生体と称される。そのような例は、ケト−エノール互変異生体として知られるケトンおよびそのエノール形であり得る。個々の互変異生体ならびにそれらの混合物は本発明の処方に含まれる。
【００９６】
４．ハイスループットＦＡＡＨ阻害アッセイ
本明細書中で記載される化合物に関するアッセイは、ハイスループットスクリーニングにしたがう。好ましいアッセイは、したがって、ＦＡＡＨに対する阻害剤の結合またはオレオイルエタノールアミドもしくはアナンダミドなどの基質の加水分解によって生じる反応生成物（たとえば、脂肪酸アミドもしくはエタノールアミン）の放出を検出する。基質を標識して、放出された反応生成物の検出を促進することができる。特定の反応生成物の存在、非存在、または定量化に関するハイスループットアッセイは、当業者に周知である。したがって、たとえば米国特許第５，５５９，４１０号は、タンパク質についてのハイスループットスクリーニング法を開示し、米国特許第５，５７６，２２０号および同第５，５４１，０６１号は、リガンド／抗体結合についてのスクリーニングのハイスループット法を開示する。
【００９７】
加えて、ハイスループットスクリーニングシステムは商業的に入手可能である（例えば、Zymark Corp., Hopkinton, MA、Air Technical Industries, Mentor, OH、Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA、Precision Systems, Inc., Natick, MAなどを参照のこと）。これらのシステムは、典型的には、全試料および試薬ピペット操作、液体分注、時限インキュベーション、およびアッセイに適切な検出器（複数可）中のマイクロプレートの最終的な読み出しを含む全手順を自動化する。これらの構成可能なシステムは、ハイスループットおよび急速起動ならびに高度の柔軟性およびカスタム化を提供する。そのようなシステムの製造業者らは、様々なハイスループットの詳細なプロトコルを提供する。このように、例えば、Zymark Corp.は、遺伝子転写、リガンド結合などの調節を検出するためのスクリーニングシステムを記載する技術報告を提供する。
【００９８】
５．活性のメカニズム
末梢カンナビノイド受容体は疼痛開始の強力な阻害制御を発揮するが、この内因性鎮痛機序に通常関与する内因性カンナビノイドシグナルは解明されていない。エンドカンナビノイドアナンダミドの分解の一因となる酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）の新しい末梢に限局された阻害剤である、下記実施例で記載される化合物ＵＲＢ９３７は、ＦＡＡＨ活性を抑制し、中枢神経系（ＣＮＳ）外のアナンダミドレベルを増加させることが判明している。ＵＲＢ９３７が脳からの輸送系によって媒介される排出を驚くほど受けやすいことが判明したことは注目に値する。意外にも脳や脊髄に比較的アクセスできないが、ＵＲＢ９３７は、炎症および末梢神経傷害の齧歯類モデルにおける持続痛を示す行動反応を軽減し、侵害プロセッシング（nociceptive processing）に関与する脊髄領域での侵害刺激によって惹起されるニューロン活性化を抑制する。ＣＢ1受容体遮断はこれらの効果を妨げる。この結果は、末梢ＣＢ1受容体でのアナンダミド媒介性シグナル伝達が疼痛の情報のＣＮＳへの伝達を制御することを示した。したがって、このゲーティングメカニズムを強化する相対的に脳非透過性のＦＡＡＨ阻害剤は、疼痛療法に対する新規アプローチを提供する（あらゆる目的に関して、特にＦＡＡＨ阻害剤をそれらの生物学的および薬剤学的特性、ならびに末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤一般の薬理学的特性について分析する方法に関して、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる、２０１０年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／３６８，５００号を参照のこと）。
【００９９】
疼痛知覚は、ＣＮＳ内で作用する神経伝達物質によって効果的に制御される可能性がある。この調節は、侵害受容（疼痛を感じる）繊維によって伝達されるインパルスが脳に伝達される前に処理される脊髄後角で十分に特性化されている。これらの中枢機構に加えて、疼痛伝達の内因性制御はＣＮＳ外の求心性神経線維の末端で起こる可能性がある。末梢調節の１つの顕著な例は、内因性オピオイドによって提供され、これは炎症の間に活性化した免疫細胞から放出され、感覚神経終末上に局在するオピオイド受容体と相互作用することによって疼痛開始を阻害する。
【０１００】
末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤は、ＣＮＳに容易に侵入せず、したがって主に、末梢組織においてのみアナンダミド不活性化を妨害するＦＡＡＨ阻害剤である。この限定された作用範囲にもかかわらず、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤は、急性および持続痛の齧歯類モデルにおいて顕著な抗侵害効果を引き起こし、これはＣＢ1カンナビノイド受容体遮断によって防止される。これらの知見は、末梢ＦＡＡＨ活性の阻害が、脊髄や脳への新たに発生した侵害受容の伝達を調節する内因性鎮痛機序を拡大する（magnify）ことを示す。この機序は、アナンダミドまたは別の内因性脂肪酸アミドカンナビノイドによって媒介される可能性が高い。
【０１０１】
末梢アナンダミドシグナル伝達は、疼痛刺激が傷害を受けた組織で発生する際にその強度を調節する広範性傍分泌系としての機能を果たすと考えられる。たとえば、炎症および神経傷害によって生じるシグナルは、アナンダミドの局所放出を誘発することができる。さらに、膜脱分極およびＴＲＰＶ−１チャネルの活性化は、それぞれ感覚ニューロンの培養におけるアナンダミド産生を刺激し、一方、炎症促進性受容体であるトール様受容体４の活性化は、マクロファージにおいて類似した作用を引き起こす。これらのシグナルやまだ確認されていない他のものが、脊髄神経傷害および炎症の動物モデルで、また複合性局所疼痛症候群および関節炎などのヒトの疼痛状態で確認された末梢アナンダミドの上昇に寄与する可能性がある。また、脳で特に豊富であるが、ＣＢ1受容体は哺乳類の組織および臓器全体にわたって広く分布する。特に、それらは大きなサイズの一次知覚性ニューロンで発現され、末梢神経終末へ輸送され、そこでそれらは正常な疼痛閾値を維持するために必要であり、かつ顕著な抗侵害効果を発揮するために十分である可能性がある。疼痛を感じる末端上のＣＢ1受容体は、局所的に産生されたアナンダミドの鎮痛作用を媒介する可能性があり、興奮性神経ペプチドの放出に対するそれらの阻害的影響によるこの脂質メディエータの抗炎症活性にも関与する可能性がある。それでも、他のカンナビノイドおよびカンナビノイド様受容体も傷害に応答して直接的または間接的にアナンダミドシグナル伝達に寄与すると仮定するのが妥当である。２つの可能性のある候補は、アナンダミド、または２−ＡＧのいずれかによって活性化することができるＣＢ2受容体、ならびにＰＥＡおよび他の脂質由来のメディエータによって活性化されるα型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体である。これらの受容体およびそれらの内因性リガンドは、末梢感覚ニューロンおよび免疫細胞中に存在し、痛覚および炎症の調節に関与している。
【０１０２】
ＦＡＡＨが非神経細胞では選択的に欠失しているが、末梢および中枢ニューロンで保存されている変異マウスは、正常な侵害受容伝達が炎症反応促進性誘因に対する反応性の低下を伴う顕著な表現型を示す。本発明の結果と一致するこの知見について考えられる説明は、末梢侵害受容器でのアナンダミドのシグナル伝達活性が、隣接する非神経性細胞よりむしろ侵害受容器自体に限局されるＦＡＡＨによって調節されるということである。このことは、ＦＡＡＨのＣＢ1受容体との共局在化を拡大することが予想される応答である、大きなサイズの感覚ニューロンにおけるＦＡＡＨ発現を末梢軸索切断が誘導するという観察結果と一致する。
【０１０３】
オピオイド受容体の直接作動性アゴニストは、動物およびヒトの実験疼痛モデルにおいて著しい鎮痛効果を及ぼす。本明細書中で記載される結果は、侵害受容ホメオスタシスの維持に関与するアナンダミド系機序の活性を増強することによっても著しい鎮痛を達成することが可能であることを示す。本発明は、治療に利用できる内因的疼痛コントロールのための方法を提供する。本発明はまた、概して中枢性副作用がない有効な鎮痛薬を開発するための方法も提供する。本発明は、概して中枢性副作用のない有効な鎮痛薬をさらに提供する。
【０１０４】
６．方法
本明細書中で記載される化合物および組成物は、末梢ＦＡＡＨ阻害が望ましい障害を治療するために有用である。そのような障害としては、疼痛、炎症、自己免疫異常、肥満、摂食障害、および食欲制御、代謝障害、脂肪肝およびぜんそくが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で記載されるある特定の組成物および化合物は、パラ−ヒドロキシビフェニル部分の肝臓酸化によって毒性ベンゾキノン部分を形成する可能性がある化合物ＵＲＢ９３７などの末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤に勝る顕著な利点を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明は、限定されないが、疼痛、炎症、自己免疫異常、肥満、摂食障害、および食欲制御、代謝障害、脂肪肝およびぜんそくをはじめとする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、疼痛を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を含む方法を提供する。いくつかの他の実施形態において、本発明は、炎症を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、自己免疫異常を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの他の実施形態において、本発明は、肥満を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、摂食障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。さらに他の実施形態において、本発明は、食欲制御を治療するための方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、代謝障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、脂肪肝を治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの他の実施形態において、本発明は、ぜんそくを治療する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、ＦＡＡＨ阻害剤が創傷治癒速度および治癒特性を大幅に増進する方法も記載する。本明細書中で使用される創傷という用語は、皮膚傷害で例示されるが、これに限定されるものではない。本明細書中で想定される他の種類の創傷は、肺、腎臓、心臓、腸、腱または肝臓などの内部組織または臓器への損傷または傷害を含み得る。創傷は、急性（例えば、限定されないが、浸透性傷害、熱傷、神経損傷もしくは選択的手術）または慢性（例えば、限定されないが、糖尿病、褥瘡性潰瘍）であり得るか、あるいは治癒力が低下した個体（例えば、限定されないが、高齢者、ＧＣで治療された人、栄養失調者）で起こり得る。創傷は、内臓器官、四肢および皮膚に対する傷害をはじめとする、外傷、組織の酷使、手術、または疾患に起因する可能性がある。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される化合物および組成物は創傷治癒力を有する。ある特定の実施形態において、本明細書中で記載される化合物および組成物は、手術創傷、糖尿病性潰瘍および、または、圧迫潰瘍の治癒を加速するために有用である。
【０１０７】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は創傷または組織傷害の治癒速度または治癒特性の増進を必要とする対象における創傷または組織傷害の治癒速度または治癒特性を増進する方法であって、対象に治療上有効な用量の全体的に作用する、および／または末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。たとえば、治癒は、創傷が治癒するためにかかる時間を、未治療または対照創傷と比較して２５％、４０％、６０％削減することができる（たとえば、対照または未治療創傷よりも１、２、３、４、５、６、７、８、または９日少ない）。たとえば、改善された治癒特性は、傷付いた組織または傷害の部位でより多大な機能の保持を提供することができる。いくつかの実施形態において、投与は、局所、局部、全身性、経口、皮下、経皮、直腸、吸入による、鼻内、静脈内、筋肉内または腹腔内であり得る。上記実施形態のいずれかにおいて、創傷または組織傷害は、急性創傷もしくは傷害である可能性があるか、または浸透性傷害、熱傷、神経損傷、手術創傷、内臓器官に対する傷害、皮膚傷害からなる群から選択される可能性がある。さらなる実施形態において、創傷または組織傷害は、代謝性疾患（たとえば、糖尿病、抗尿酸血症、石灰沈着症）、自己免疫状態（たとえば、血管炎、皮下組織壊疽など）、退行性病変（たとえば、褥瘡、結合組織の疾患、例えば関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、混合性結合組織疾患）、感染性疾患に起因する病巣（たとえば、ウイルス性、細菌性、真菌性、混合性）、がん病巣（扁平上皮細胞がん、黒色腫、皮膚への転移など）、および血液学的病変（クリオグロブリン血症、血小板増加症、リンパ増殖性障害など）に関連する血管または組織傷害からなる群から選択される急性、慢性、または再発性疾患である可能性がある。創傷または傷害は、内臓器官に対する穿通創または傷害である可能性がある。傷付いた臓器としては、肝臓、腸、胃、心臓、肺、膵臓、腎臓、眼、耳、筋肉、または膀胱を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。そのようなもののいくつかのさらなる実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤を術後患者に投与して創傷治癒を促進する。
【０１０８】
さらに別の実施形態において、本明細書中で記載されるＦＡＡＨ阻害剤は、クリーム、ゲル、パップ剤、ポマード、塗布薬、ミルク、ローション，エマルジョン、スプレー、洗眼液、滴剤、粉末として局所投与用に処方される。ＦＡＡＨ阻害剤はさらに、包帯剤または外科用インプラント（たとえば、ステント、人工関節補てつ物、縫合糸）中に組み入れることもできる。他の実施形態において、ＦＡＡＨ阻害剤は、注射溶液もしくは坐薬として全身投与用に、または経口投与用に処方される。ＦＡＡＨ阻害剤は、懸濁液、シロップ、錠剤、カプセル、またはピルとして処方することもできる。
【０１０９】
他の実施形態において、本明細書中で記載される方法によって治療される対象は慢性創傷患者（たとえば、糖尿病または圧迫潰瘍［「床ずれ」］の対象であって、治療を全身的または局所的に提供することができる対象）である。他の実施形態において、投与は予防的である。たとえば、酷使の期間中および／または期間前に対象にＦＡＡＨ阻害剤を投与することによって、筋肉または腱に対する酷使による傷害を、予防、遅延または回避することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される化合物および組成物の投与の結果、本明細書中で記載される化合物および組成物の投与がない場合の酷使による傷害が治癒する速度を超える治癒速度をもたらす方法を提供する。
【０１１０】
７．医薬組成物
本発明はさらに、前述の末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害化合物の医薬組成物も提供する。「組成物」という用語は、医薬組成物における場合、活性成分（複数可）を含む生成物、および担体を構成する不活性成分（複数可）、ならびに任意の２以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的もしくは間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬剤的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬組成物」という用語は、動物またはヒトを包含する対象における製薬学的用途に好適な組成物を意味する。医薬組成物は、一般的に、有効量の活性剤および薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１１１】
組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、目（眼科用）、肺（鼻もしくは口腔吸入）、または鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の場合の最も好適な経路は、治療される状態の性質および重篤度ならびに活性成分の性質に一部依存するであろう。例示的投与経路は経口経路である。組成物は、単位投与形態で都合よく提供することができ、調剤分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【０１１２】
実用的用途では、本発明の化合物は、通常の調剤技術にしたがって医薬担体との完全混和物中活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤の形態に応じて、広範囲に及ぶ形態をとる可能性がある。経口投与形態のための組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれか、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤の場合は、水、グリコール、油、アルコール、矯味矯臭剤、防腐剤、着色剤など；または例えば、粉末、ハードおよびソフトカプセルならびに錠剤などの経口固体製剤の場合は、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【０１１３】
錠剤およびカプセルは投与が容易であるために最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体医薬担体が当然用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的水性または非水性技術によってコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有し得る。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん異なる可能性があり、好都合なことには、単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントであり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、治療上有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物は、例えば、液滴またはスプレーとして鼻内投与することもできる。
【０１１４】
錠剤、ピル、カプセルなどは、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含み得る。投与単位形態がカプセルである場合、上記種類の物質に加えて、脂肪油などの液体担体も含み得る。
【０１１５】
コーティングとして、または投与単位の物理的形状を修正するために、様々な他の材料が存在していてもよい。たとえば、錠剤を、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香味料、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含んでもよい。ＧＩ管の上部を通過する際の分解を防止するために、組成物は腸溶処方であってもよい。
【０１１６】
任意の様々な投与経路に関する処方に関して、薬物を投与するための方法および処方が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985). Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USAに開示されている。
【０１１７】
本発明での使用に好適な固体医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび石油、動物、植物または合成起源のもの（たとえば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）をはじめとする様々な油から選択することができる。特に注射溶液に好ましい液体担体としては、水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０１１８】
８．投与
本明細書中で記載する化合物は、医薬組成物として、以下の経路のうちの１つによって投与することができる：経口、全身性（たとえば、経皮的、鼻内もしくは坐薬による）または非経口（たとえば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出処方、溶液、懸濁液、エリキシル、エアゾル、または任意の他の適切な組成物の形態をとることができ、一般的に、少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤と組み合わせた本明細書中で記載される化合物から構成される。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、活性成分の治療的有用性に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体または、エアゾル組成物の場合は、当業者が一般的に利用可能なガス状賦形剤であり得る。
【０１１９】
本発明の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０１２０】
注射用途に好適な医薬形態としては、無菌水性溶液または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。全ての場合において、剤形は無菌でなければならず、容易に注射針を通過できる（syringability）程度に流動性でなければならない。それは製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌や真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒である可能性がある。
【０１２１】
本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である可能性がある。たとえば、成人の治療では、約１０〜約１０００ｍｇ、約１００〜約５００ｍｇまたは約１〜約１００ｍｇの投与量が必要である可能性がある。１日あたり０．０５〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの用量を用いることができる。最も好ましい用量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇである。患者のために投与計画を選択する際、多くの場合、１日あたり約２〜約７０ｍｇの用量から始める必要があり、状態が制御下にある場合は、１日あたり約０．１〜約１０ｍｇ程度の低用量まで減少させることができる。たとえば、成人の治療では、１日あたり約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの投与量を用いることができる。正確な投与量は、投与様式、所望の療法、投与される形態、治療される対象および治療される対象の体重、ならびに担当の医師または獣医の好みおよび経験によって変わるであろう。
【０１２２】
一般的に、本発明の化合物は、好ましくは単位投与量あたり約０．１〜約１００ｍｇの活性成分を薬剤的に許容される担体とともに含む単位投与形態中に分注することができる。通常、経口、鼻、肺または経皮投与のために好適な投与形態は、薬剤的に許容される担体または希釈剤と混合された、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物を含む。貯蔵および使用のために、これらの製剤は、好ましくは微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。
【０１２３】
適切な量の候補化合物の投与は、たとえば経口または直腸、非経口、腹腔内、静脈内、皮下、真皮下、鼻内、もしくは筋肉内などの当該技術分野で公知の任意の手段によるものであってよい。いくつかの実施形態において、投与は経皮的である。候補化合物の適切な量または用量は、当該技術分野で知られているように経験的に決定することができる。適切なまたは治療的量は、所望の治療効果を提供する（たとえば、疼痛を治療もしくは緩和する、または炎症を治療もしくは軽減する）ために十分な量である。候補化合物は、疼痛を緩和するため、または炎症を軽減するために必要な頻度で、たとえば１時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、もしくは１８時間ごと、毎日、または毎週投与することができる。本明細書中で記載する方法のいくつかにおいて、方法は、治療有効量の本明細書中で記載される化合物を投与することを含む。
【０１２４】
経口投与に適した処方は、（ａ）水、生理食塩水またはＰＥＧ４００などの希釈剤中に懸濁させた有効量のパッケージ化核酸などの液体溶液；（ｂ）カプセル、サシェまたは錠剤であって、それぞれあらかじめ定められた量の活性成分を、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして含有するもの；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）好適なエマルジョンから構成される可能性がある。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色剤、フィラー、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、矯味矯臭剤、染料、崩壊剤、および薬剤的に適合性の担体の１以上を含み得る。ロゼンジ形態は、例えばスクロースなどのフレーバー中の活性成分、ならびに活性成分に加えて当該技術分野で公知の担体を含有する、ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアエマルジョン、ゲルなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠を含み得る。
【０１２５】
注射溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。たとえば、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、および皮下経路によるなどの非経口投与に適した処方としては、水性および非水性、等張無菌注射溶液が挙げられ、これは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液を含有し得る。
【０１２６】
経皮投与経路に関して、薬物の経皮投与のための方法は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & Wilkins PA, USAに開示されている。真皮または皮膚パッチは本発明の化合物の経皮送達のための好ましい手段である。パッチは、好ましくは化合物の吸収を促進するためのＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供する。経皮的薬物送達のための他の方法は、米国特許第５，９６２，０１２号、同第６，２６１，５９５号、および同第６，２６１，５９５号に開示されている。そのそれぞれは、その全体が参照によって組み込まれる。
【０１２７】
好ましいパッチには、皮膚への薬物送達速度を制御するものが含まれる。パッチは、それぞれ、リザーバシステムまたはモノリシックシステムを含む様々な投薬システムを提供する可能性がある。リザーバデザインは、例えば４つの層：皮膚と直接接触する接着層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバ、および耐水性バッキングを有していてもよい。
【０１２８】
そのようなデザインは特定の期間にわたって均一な量の薬物を送達し、送達速度は異なる種類の皮膚の飽和限界未満でなければならない。
【０１２９】
モノリシックデザインは、たとえば典型的には３つの層：接着層、化合物を含有するポリマーマトリックス、および防水バッキングだけを有する。このデザインは皮膚へ飽和量の薬物をもたらす。それによって、送達は皮膚により制御される。パッチ中の薬物量が減少して飽和レベルより低くなるにつれ、送達速度は低下する。
【０１３０】
本発明の化合物は、本発明の他の化合物と、または疼痛、炎症、もしくは免疫異常の治療、予防、抑制において同様に有用である他の薬物と組み合わせて用いてもよい。１つの実施形態において、第２の薬物はＦＡＡＨ阻害剤ではなく、ＦＡＡＨ阻害剤と同じ障害に対するものである。そのような他の薬物は、そのために通常用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時または連続して投与することができる。本発明の化合物が１以上の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような他の薬物と当該化合物とを含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。１以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は、それぞれが単独で用いられる場合よりも少ない用量で用いることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、上記開示の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１３１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分は、それ自体または別の活性成分と組み合わせて、動物およびヒトに、通常の医薬担体と混合された単位投与形態で投与することができる。適切な単位投与形態としては、経口、舌下および口腔投与形態で摂取される錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液などの経口形態、エアゾル、インプラント、皮下、筋肉内、静脈内、鼻内または眼内投与形態および直腸投与形態が挙げられる。
【０１３２】
他の実施形態において、本発明の医薬組成物、活性成分（複数可）は一般的に投与単位で処方される。投与単位は、連日投与のための投与単位あたり、０．５〜１０００ｍｇ、有利には１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２００ｍｇのＦＡＡＨ阻害剤を含有する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、投与単位の本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を投与することを含む方法を記載する。他の実施形態において、本発明は、投与単位の本明細書中で記載される化合物を有する医薬組成物を記載する。投与単位は、０．５〜１０００ｍｇ、有利には１〜５００ｍｇ、そして好ましくは２〜２００ｍｇの本明細書中で記載される化合物を含有する。ある特定の実施形態において、投与単位は連日投与用である。他の実施形態において、投与単位は毎週投与用である。さらに他の実施形態において、投与単位は毎月投与用である。さらに他の実施形態において、投与単位は不規則投与用である。いくつかの実施形態において、投与単位は、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７．、１．８、１．９．、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、１０．０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、９７５、または１０００ｍｇの本明細書中で前述の化合物を含む。
【０１３４】
９．治療方法
ａ．疼痛の制御
いくつかの実施形態において、本明細書中で記載する化合物を投与して、対象における疼痛を緩和または治療することができる。治療は予防的または治療的であり得る。治療をヒト対象に実施することができる。本発明の化合物および組成物は、疼痛の重篤度または頻度または程度を軽減する目的のためだけに投与することができる。治療は別の鎮痛薬または抗炎症薬との併用療法で実施することができる。いくつかの実施形態において、疼痛は、ポスト三叉神経痛（post trigeminal neuralgia)、神経因性腰痛、末梢または多発性神経因性疼痛、複合性局所疼痛症候群（灼熱痛および反射性交感神経性ジストロフィー）、糖尿病性ニューロパシー、中毒性ニューロパシー、および化学療法薬に起因する慢性ニューロパシーからなる群から選択される神経因性疼痛であり得る。他の実施形態において、疼痛は、腎臓および肝臓疝痛または線維筋痛である。いくつかの神経因性疼痛実施形態において、神経系の原発病巣または機能不全は、対象の神経に対する機械的傷害に起因する。さらなる実施形態において、機械的傷害は、対象における神経の圧迫、神経の切断、灼熱痛、脊髄傷害、術後痛、幻肢痛、または瘢痕形成によるものである。
【０１３５】
他の実施形態において、疼痛は、組織の炎症または傷害に起因する疼痛である。炎症性疼痛は、侵害刺激から起こる組織損傷に反応して発現する。組織傷害に反応して、サイトカインや他のメディエータが放出され、これが痛覚を強める。その結果、傷害の領域で起こる一次痛覚過敏症（疼痛に対する増大した感受性）および傷害の周囲の組織で起こる二次痛覚過敏症が続いて起こる。痛覚過敏症は、組織が治癒するにつれ、炎症とともに治まる。いくつかのさらなる実施形態において、炎症は、肺水腫、腎臓結石、軽傷、創傷治癒、皮膚の創傷治癒、膣炎、カンジダ症、腰部脊椎関節症(lumbar spondylanhrosis)、腰椎脊椎関節症、血管疾患、片頭痛、副鼻洞頭痛、緊張性頭痛、歯痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（sclerodoma）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、傷害後に起こる腫脹、または心筋虚血、または骨関節炎に関連する。
【０１３６】
ｂ．炎症の制御
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を投与して、対象における炎症を緩和することができる。治療は予防的または治療的であり得る。治療はヒト対象に実施することができる。本発明の化合物および組成物は、炎症の重篤度または頻度または程度を軽減する目的のためだけに投与することができる。治療は別の鎮痛薬または抗炎症薬との併用療法で投与することができる。
【０１３７】
１０．実施例
ａ．実施例１
抗侵害受容活性の化合物をスクリーニングする方法：抗侵害受容性作用について、ＦＡＡＨ阻害剤をスクリーニングする方法は、当業者に周知である。例えば、試験化合物は、マウスホットプレート試験およびマウスホルマリン試験において対象動物に投与され得、組織の熱損傷または化学損傷に対する侵害受容反応が測定される。抗侵害受容活性をスクリーニングする方法を教示した米国特許第６，３２６，１５６号も参照のこと。Cravatt et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)を参照のこと。
【０１３８】
ｂ．実施例２
末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤の薬理学的特性：
【０１３９】
材料および方法は以下のとおりである。
【０１４０】
酵素分析：標準ＦＡＡＨ分析およびモノアシルグリセロールリパーゼ分析を、それぞれ基質として［3Ｈ］−アナンダミド（国立薬物乱用研究機関より寄贈）および２−オレオイル−ｓｎ−グリセロール（Ｎｕ−Ｃｈｅｃｋ  Ｐｒｅｐ、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ）を使用して、記載のように実施した（Clapper, J.R. et al., A second generation of carbamate-based fatty acid amide hydrolase inhibitors with improved activity in vivo. ChemMedChem 4 (9), 1505-1513 (2009)、King, A.R. et al., URB602 inhibits monoacylglycerol lipase and selectively blocks 2-arachidonoylglycerol degradation in intact brain slices. Chem Biol 14 (12), 1357-1365 (2007)）。
【０１４１】
組織解析：組織抽出およびエンドカンナビノイドの液体クロマトグラフィ／質量分析を記載のように実施した（Astarita, G., Ahmed, F., & Piomelli, D., Identification of biosynthetic precursors for the endocannabinoid anandamide in the rat brain. J Lipid Res 49 (1), 48-57 (2008))。
【０１４２】
マウスのカラゲニン誘発性炎症：末梢炎症は、多糖類のλ−カラゲニン（ｉ．ｐｌ．滅菌水中１％重量／体積、２０μＬ）を、雄ＣＤ１マウスの左後足に、足底皮下（intraplantar）（ｉ．ｐｌ．）注射することにより誘発させた。カラゲニン処置マウスに、カラゲニンの足底皮下注射の直前に化合物１（経口で１０、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。
【０１４３】
行動試験：侵害防御反応は、雄ＣＤ１マウスにカラゲニンを足底皮下注射することにより引き起こし、測定した（LoVerme, J., La Rana, G., Russo, R., Calignano, A., & Piomelli, D., The search for the palmitoylethanolamide receptor. Life Sci 77 (14), 1685-1698 (2005)）。
【０１４４】
化学物質：［3Ｈ］−アナンダミドは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）より購入した。アナンダミド、［2Ｈ4］−アナンダミドおよびＰＥＡは、実験室で合成した（Fegley, D. et al., Characterization of the fatty acid amide hydrolase inhibitor cyclohexyl carbamic acid 3'-carbamoyl-biphenyl-3-yl ester (URB597): effects on anandamide and oleoylethanolamide deactivation. J Pharmacol Exp Ther 313 (1), 352-358 (2005))。Ｎ−シクロヘキシルビフェニル−３−イルアセトアミドは、Ｋａｄｍｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．より寄贈された。
【０１４５】
動物：雄のスイス・ウェブスター（Swiss Webster）およびＣＤ１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、２０〜３０ｇ）を使用した。マウスを、標準ケージ内で、室温で１２時間：１２時間の明：暗サイクルで、水および標準食餌ペレットへの立ち入りを無制限とした状態で、集団飼育した。ウィスターラットを、ＦＡＡＨ研究用に、通常使用した。全ての実験が、実験動物の管理と使用に関する国立衛生研究所のガイドラインを満たすものであり、カリフォルニア大学（アーバイン）およびジョージア大学（アセンズ）の実験動物委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）に承認されたものであり、また、欧州共同体の理事会指令（Council Directive）８６（６０９）ＥＥＣに準拠するものであった。また、実験プロトコルは、イタリアの規制（ＤＬ１１６／９２）に準拠して実施された。
【０１４６】
組織抽出：マウスをイソフルランで屠殺し、組織を採取し、液体窒素で迅速に凍結させた。凍結組織を秤量し、内部標準として［2Ｈ4］−アナンダミド、［2Ｈ4］−ＰＥＡ、［2Ｈ8］−２−ＡＧ、およびＮ−シクロヘキシルビフェニル−３−イルアセトアミドを含むメタノール（１ｍＬ）中で均質化（homogenize）した。分析物をクロロホルム（２体積）で抽出し、水（１体積）で洗浄した。有機相を回収し、窒素下で乾燥させた。他の分析のために、有機抽出物を、記載のように、オープンベッドシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分画した（Cadas, H., di Tomaso, E., & Piomelli, D., Occurrence and biosynthesis of endogenous cannabinoid precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, in rat brain. J Neurosci 17 (4), 1226-1242 (1997))。簡潔には、抽出物をクロロホルム中に溶解し、シリカゲルＧ（６０Å、２３０〜４００Ｍｅｓｈ  ＡＳＴＭ；Ｗｈａｔｍａｎ、Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ）を充填した小型ガラスカラムにロードした。アナンダミド、ＰＥＡおよび２−ＡＧを、クロロホルム／メタノール（９：１、体積／体積）で溶出させた。
【０１４７】
血清抽出：体幹の血液（trunk blood）を頭部除去したマウスから採取し、凝血させて氷上に置いた。凝固血液を１８，０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離し、血清をガラス瓶に移し、蒸留水で溶解して１ｍＬとした。タンパク質を、内部標準としてＮ−シクロヘキシルビフェニル−３−イルアセトアミドを含む氷冷アセトン（１ｍＬ）で沈殿させ、沈殿物を、３０００ｘｇで１０分間、４℃で遠心分離することにより、除去した。試料を窒素下で蒸発させて、アセトンを取り除き、クロロホルム／メタノールで上述のように抽出した。
【０１４８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ実験の薬物製剤：薬物をポリエチレングリコール４００／Ｔｗｅｅｎ−８０／生理食塩水（１／１／１８；体積比）に溶解し、腹腔内（ｉ．ｐ．）（５〜１０ｍＬ／ｋｇ）に投与した。あるいは、薬物をポリエチレングリコール４００／Ｔｗｅｅｎ−８０／生理食塩水（１０／１０／８０；体積比）に溶解し、経口投与した（１０ｍｇおよび３０ｍｇ／Ｋｇ）。
【０１４９】
行動試験：足浮腫は、マウスに、１％のλ−カラゲニンを含む滅菌食塩水を５０μＬ、右後足に注射することにより誘発させた。足体積を、足体積測定装置（plethysmometer）（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）を使用して測定した。ビヒクルまたは化合物１（１０ｍｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ、経口）をカラゲニン投与の直前に投与した。足体積（ｍＬ）の増加を、各時点で測定した足体積とカラゲニン注射直前に測定した基礎足体積との差異として評価した。
機械的痛覚過敏−機械的痛覚過敏は、足を与えられた一定の機械的圧力から背面へと逃避する秒単位の潜時（latency）を測定することにより決定した。機械力を与えるため、円錐先端（直径３ｍｍ）を備えた１５ｇの目盛つきガラス円柱棒（直径１０ｍｍ）を使用した。スタンドに取り付けた２つの環の間に体重を垂直に吊るし、垂直方向に自由に動くようにした。１８０秒のカットオフタイム（cutoff time）を用いた。逃避閾値を、炎症を起こした同側の足について、経口薬物投与後の異なる時点で測定した。各実験群には、６匹のマウスが含まれた。各マウスでは３種類の評価を行い、結果として合計１８測定行った。熱性痛覚過敏を、記載のように(Hargreaves, K., Dubner, R., Brown, F., Flores, C., & Joris, J., A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. Pain 32 (1), 77-88 (1988))、足底試験装置(Ugo Basile, Italy)を用いて、後足を、足底面に印加した放射熱の集束ビーム（熱強度：赤外線放射３．０）から逃避する潜時を測定し評価した。カットオフタイムは３０秒に設定した。逃避潜時を、炎症を起こした同側の足について、経口薬物投与後の異なる時点で測定した。各実験群には、６匹のマウスが含まれた。各マウスでは３種類の評価を行い、結果として合計１８測定行った。
【０１５０】
統計分析：結果を、平均±標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ）で表す。統計的有意性を、Ｓｔｕｄｅｎｔｓのｔ検定、一元配置または二元配置分散分析法（ＡＮＯＶＡ）、適切な場合、その後のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉのｐｏｓｔ  ｈｏｃ検定により決定する。等分散仮定に合致しなかったｐｏｓｔ  ｈｏｃ比較は、自由度の微調整により補正された。分析は、ＳＰＳＳ統計ソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ１７．０；ＳＰＳＳ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ、ＵＳＡ）を使用して行われた。
【０１５１】
一般的な解析方法：化合物のＵＰＬＣ／ＭＳ解析を、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを搭載したＳＱＤシングル四重極質量分析計およびフォトダイオードアレイ検出器からなるＷａｔｅｒｓ社のＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳ装置で行った。解析を、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）で、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８プレカラム（５ｘ２．１ｍｍＩＤ、粒径１．７μｍ）と共に実施した。移動相は、酢酸で調整されたｐＨ５の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ａ）、およびｐＨ５のアセトニトリル・水（９５：５）での１０ｍＭ酢酸アンモニウム（Ｂ）である。ポジティブおよびネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化を、１００〜５００Ｄａの質量走査で使用した。
【０１５２】
ＮＭＲ実験を、ＢＢＩインバースプローブおよびＺ−ｇｒａｄｉｅｎｔを備えたＢｒｕｋｅｒ社のＡｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システム（１Ｈについて４００．１３ＭＨｚ）で行った。指示がないかぎり、スペクトルは、３００Ｋで取得し、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ6）および重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）を溶媒として使用した。
【０１５３】
ｃ．実施例３
［３−（３−カルバモイルフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］Ｎ−シクロヘキシルカルバメート（化合物１）の合成。化合物１を、以下のスキームに記載のように合成した：
【化２７】
2014527532.tif 000029
【０１５４】
段階１：１，３−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンゼン（ＩＩ）：マグネチックスターラを備えた１Ｌ丸型フラスコに、窒素雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の２００ｍＬをロードし、続いて、ｔ−ＢｕＯＮａ（５当量、２０７．３ｍｍｏｌ、１９．９ｇ）、次いで、ベンジルアルコール（５当量、２０７．３ｍｍｏｌ、２１．３ｍＬ）を添加した。１０分後、Ｉ（１当量、４１．５ｍｍｏｌ、４．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら、６００ｍＬの水および５００ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）が入った３Ｌフラスコに徐々に移した。３０分後、有機相を分離し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、−１９℃で一晩冷却後に結晶化した黄色油としてＩＩが得られた。固形物を１８０ｍＬのＭｅＯＨで処理し、次いで、濾過し、３０ｍＬの冷ＭｅＯＨで洗浄した（１１ｇ、７２％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．５２−７．３１（ｍ、１０Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７（Ｍ−Ｈ）-、３６９（Ｍ＋２Ｈ）-。
【０１５５】
段階２：３−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）ベンズアミド（ＩＩＩ）：５００ｍＬ丸型フラスコ中の１，３−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−ベンゼン（ＩＩ）（１当量、２９．８ｍｍｏｌ、１１．０ｇ）を含むエチレングリコールモノメチルエーテル（ＥＧＭＥ）（１５２ｍＬ）溶液に、水（５４ｍＬ）を滴下し、その後、Ｋ2ＣＯ3（２当量、５９．６ｍｍｏｌ、８．２ｇ）、３−カルバモイルベンゼンボロン酸（１．５当量、４４．７ｍｍｏｌ、７．４ｇ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（１．２％、０．３６ｍｍｏｌ、８０．３ｍｇ）を添加した。反応混合物を、６０℃で２０分間撹拌した。次いで、１００ｍＬの水を添加し、形成された沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。標題化合物を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦの５：２混合物の３５０ｍＬから再結晶させた（８．５ｇ、７０％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｂｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．３０（ｍ、１２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）+、４０８（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５６】
段階３：３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）ベンズアミド（ＩＶ）：５００ｍＬ三つ口丸型フラスコ中の３−（３，５−ジベンジルオキシフェニル）ベンズアミドＩＩＩ（８．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含む２６０ｍＬのジオキサン懸濁液に、８０ｍＬのシクロヘキセンを添加し、混合物を５０℃で１５分間加熱して固形物を完全に溶解させた。次いで、混合物を室温まで冷却し、２ｇのＰｄ／Ｃ  １０％を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いでＰｄ／Ｃをさらに２ｇ添加した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで、小型のセライトパッドにより濾過し、１００ｍＬのジオキサンおよび１００ｍＬの無水エタノールで洗浄した。透明な溶液を乾燥するまで濃縮し、綿毛状の淡黄色固体としてＩＶを得た（４．８ｇ、定量）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０（Ｍ＋Ｈ）+、２２８（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５７】
段階４：［３−（３−カルバモイルフェニル）−５−ヒドロキシ−フェニル］Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、化合物１：５００ｍＬ丸型フラスコ中の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）の３−（３，５−ジヒドロキシフェニル）ベンズアミドＩＶ（１当量、１１．４ｍｍｏｌ、２．６ｇ）溶液に、ＣｕＣｌ（１当量、１１．４ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を添加した。次いで、シクロヘキシルイソシアネート（１当量、１１．４ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、２００ｍＬの３％クエン酸水溶液の混合物および１００ｍＬのエチル酢酸塩（ＥｔＯＡｃ）を添加した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒の蒸発により、粗成成物が得られ、粗成成物をカラムクロマトグラフィにより精製し（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、白色固体の化合物１が得られた。固形物を、水／アセトン／エタノールの６５：２０：１５混合物の７５ｍＬに再溶解した。次いで、この溶液に、３０ｍＬの水を添加して沈殿物を得、この沈殿物を濾過して白色固体の化合物１を得た（１．１７ｇ、２９％収率）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ９．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｂｓ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．４６−０．９９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５（Ｍ＋Ｈ）+、３７２（Ｍ＋ＮＨ4）+、３５３（Ｍ−Ｈ）-。
【０１５８】
［３−ヒドロキシ−５−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェニル］Ｎ−シクロヘキシルカルバメート、化合物２の合成。化合物２を、前述に類似した合成手順を使用して合成した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．５７（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３５−１．０４（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６９（Ｍ＋Ｈ）、３８６（Ｍ＋ＮＨ４+）；３６７（Ｍ−Ｈ）、４２７（Ｍ＋ＡｃＯ-）。
【０１５９】
ｄ．実施例４
末梢でのＦＡＡＨ阻害能についての、本発明による化合物と他の末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤との比較。上述のＵＲＢ９３７について記載されたものと同様のＦＡＡＨ抑制生物アッセイ方法を使用して（Clapper et al. Nature Neuroscience 13:1265-70 (2010)も参照のこと）、（当該ＦＡＡＨ生物アッセイ方法に関する参照により本明細書に組み込まれる）、投与後の化合物の肝臓およびＣＮＳのＦＡＡＨ阻害活性を、ＵＲＢ９３７と比較した。具体的には、（１）ＦＡＡＨアッセイを使用して、ＩＣ50値をｉｎ  ｖｉｔｒｏで得た。（２）肝臓および（３）脳のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＦＡＡＨ抑制値の百分率を以下のように測定した。マウスに各化合物の１ｍｇ／ｋｇ用量を腹腔内経路により投与し，投与２時間後に屠殺した。組織を採取し、ＦＡＡＨ活性を、ＦＡＡＨアッセイを使用して、組織抽出物（膜画分）でｅｘ  ｖｉｖｏ測定した。データを以下の表１で報告する。
【化２８】
2014527532.tif 000030
【表１】
2014527532.tif 000031
【化２９】
2014527532.tif 000032
【０１６０】
末梢および中枢のＦＡＡＨ活性に基づき、出願人は、意外にも、極性置換基が隣接するビフェニル環のメタ位に配置していることはまた、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤をもたらすことを見出した。化合物１、および他の式Ｉの化合物はまた、これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの代謝が、潜在的に毒性のパラベンゾキノンの形成を導き得る可能性があまりない点で、重要な実用上の利点を有することが期待される。
【０１６１】
ｅ．実施例５
【化３０】
2014527532.tif 000033
【表２】
2014527532.tif 000034
【０１６２】
ｆ．実施例６
式Ｉの化合物の、末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤としての活性は、一部、ｐ−ヒドロキシフェニル部分の極性に基づいて見出された。この部分は、ＵＲＢ９３７の末梢隔離（peripheral segregation）への貢献因子（contributor）、モデル末梢に限局されたＦＡＡＨ阻害剤であることが見いだされた。表３では、Ｒ40置換基が弱い極性または無極性の類似化合物、例えば１ｃ、１ｄおよび１ｅが、マウスでの全身投与後の脳に侵入していることが見出され、一方で、Ｒ40が極性をもつアミノ基からなる類似化合物、例えば化合物１ｆは、概して排除されていることが見出されたことが、示される。
【０１６３】
表３：Ｏ−アリールカルバメートＦＡＡＨ阻害剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ特性
【化３１】
2014527532.tif 000035
【表３】
2014527532.tif 000036
【０１６４】
以下の実施例は、例証目的で提供されるものであり、本明細書に特許請求される本発明の範囲を限定することを意図しない。当業者が想到しうる化合物、組成物、および／または方法のいずれの変更も、本発明の範囲内に含まれることを意図する。前述の発明は、明確な理解のために図および実施例により詳細に記載してきたが、添付の特許請求の範囲内である特定の変更および修正を実施してもよいことを当業者なら当然理解できるであろう。さらに本明細書に記載の各参考文献は、各参考文献が個別に引用により組み込まれた場合と同程度にその全体が引用により組み込まれる。本願および本明細書に記載の参考文献との間に抵触が生じる場合、本願が優位性を有するものとする。
【図１】
2014527532.tif 000062
【図２】
2014527532.tif 000063
【図３】
2014527532.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月21日(2014.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
連邦政府支援の研究開発のもとで創出された発明の権利に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所より与えられた助成金番号ＡＡ０ｌ７５３８号、ＤＡ０ｌ２４１３号、およびＤＡ０ｌ２４４７号のもとで、米国政府支援により創出された。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【国際調査報告】
2014527532.tif 000065
2014527532.tif 000066
2014527532.tif 000067