(57)【要約】  本発明は、白血病の治療のための式１もしくは式２の化合物またはそれらの組成物の使用および結核菌により引き起こされる感染症の治療のための式１の化合物またはその組成物の使用を記載する。本発明はさらに、太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するための、式３の化合物の使用を開示する。また、本発明は、Anisomeles heyneana地上部の抽出物からの式１、式２、または式３の化合物の抽出の方法を開示する。2014527523.tif 000017
2014527523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖抑制作用に用いるための、下記式１および式２から選択される少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物：
【化１】
2014527523.tif 000013
【請求項２】
結核菌により引き起こされる感染症の治療に用いるための、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３】
式１または式２の化合物が、全組成物の０．１〜９９％ｗ／ｗの範囲で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容可能な賦形剤が、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤および崩壊剤ならびにそれらの組合せを含んでなる群から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
下記の工程を含んでなる、Anisomeles heyneana地上部の抽出物から、式１、式２、および／または式３の化合物を単離するための方法：
ｉ．A. heyneana地上部の粉砕後、２５〜３０℃の範囲の温度でアセトンでの抽出を行い、続いて、濾過し、アセトン可溶分を５０〜１００ｍｍＨｇの範囲の減圧下で濃縮して、緑色を帯びたアセトン抽出物を得る工程、
ｉｉ．工程（ｉ）において得られた抽出物を、アセトンの石油エーテル溶液の極性を高め、カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）を用いて分離して、１８画分（ＡＨ−１〜ＡＨ−１８）を得る工程、
ｉｉｉ．工程（ｉ）において得られた画分ＡＨ７を、アセトニトリル：クロロホルム勾配２〜１０％でＣＣに付して、６画分（ＡＨ７ａ〜ＡＨ７ｆ）を回収する工程、
ｉｖ．工程（ｉ）において得られた画分ＡＨ８を、アセトニトリル：クロロホルム勾配２〜１０％でＣＣに付して、８画分（ＡＨ８ａ〜ＡＨ８ｈ）を回収する工程、
ｖ．それらのＴＬＣプロフィールの類似性に基づいて、工程（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において得られた画分ＡＨ８ａ、ＡＨ８ｂ、およびＡＨ７ｂを合わせて、１〜５％メタノールのクロロホルム溶液でのＣＣ後に式１の化合物を得る（８０ｍｇ）工程、
ｖｉ．工程（ｉ）において得られた画分ＡＨ−１１を、１〜５％メタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、１１副画分ＡＨ１１ａ〜ＡＨｋを得る工程、
ｖｉｉ．工程（ｖｉ）において得られた副画分ＡＨ１１ｇをメタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、８副画分ＡＨ１１ｇ（ｉ）〜ＡＨ１１ｇ（ｖｉｉｉ）を回収し、続いて、副画分ＡＨ１１ｇ（ｉｉ）を、クロロホルムで洗浄することにより精製して、式２の化合物を得る工程、
ｖｉｉｉ．工程（ｉ）において得られた画分ＡＨ−１４を、５〜５０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、１５画分ＡＨ１４ａ〜ＡＨ１４ｏを得る工程、
ｉｘ．副画分ＡＨ１４ｋを、２０〜３０％メタノールのクロロホルム溶液での分取薄層クロマトグラフィーに付して、式３の化合物の褐色非晶質粉末を得る工程。
【請求項６】
増殖抑制薬を必要とする対象を治療する方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項７】
結核菌感染症に罹患している対象を治療する方法であって、請求項２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項８】
増殖抑制作用に用いるための、式１または式２の化合物の使用：
【化２】
2014527523.tif 000014
【請求項９】
前記化合物が１００μｇ／ｍｌにおいて、Ｔｈｐ−１細胞株に対して５９〜９７％阻害を示す、請求項８に記載の式１および式２の化合物の使用。
【請求項１０】
結核菌により引き起こされる感染症の治療に有用である、下記式１の化合物の使用：
【化３】
2014527523.tif 000015
【請求項１１】
前記化合物が６．５３±０．８９３μｇ／ｍｌのＩＣ９０を示す、請求項１０に記載の式１の化合物の使用。
【請求項１２】
太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するための、下記式３の化合物の使用：
【化４】
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【請求項１３】
前記化合物が、色素増感太陽電池電流への太陽エネルギーの変換効率０．２８％を示す、請求項１２に記載の式３の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
以下の明細書は、特に、本発明の性質およびそれが実施される方法を記載する。
【０００２】
技術分野
本発明は、Anisomeles heyneana地上部の抽出物からの式１、式２および式３のジテルペン化合物の単離および同定、ならびに様々な産業におけるそれらの用途に関する。より詳細には、本明細書は、白血病の治療のための、式１および式２から選択される少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を記載する。さらに、本明細書は、結核菌(M. Tuberculosis)の治療のための、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を記載する。
【０００３】
本発明はさらに、Anisomeles heyneana地上部（aerial parts）の抽出物からの式１、式２および式３のジテルペン化合物の単離および同定のための方法に関する。
【０００４】
加えて、本発明はさらに、太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するのに有用な式３の化合物に関する。
【０００５】
背景技術
Anisomeles属（シソ科(Lamiaceae)）は、アフリカからインド、東南アジア〜北東オーストラリアおよび中国から東へフィリピンまで分布している草本または低木の植物の属である。Anisomeles属は、マハラシュトラ州において３つの種、すなわち、A. heyneana、A. malabaricaおよびA. indicaによって表され、それらのうち、A. heyneanaはマハラシュトラ州固有である。A. malabaricaおよびA. indicaは、化学的に調べられており、セムブランジテルペン、トリテルペン、フラボノイドなどを含むことが見出されているが、A. heyneanaについて報告された植物化学的研究はない。
【０００６】
A. indicaおよびA. malabarica中に存在するクエルセチン、β−シトステロール、スチグマステロール、カテキンおよびオバトジオリドの定量のために高性能薄層クロマトグラフィー（ＨＰＴＬＣ）法が開発されている。
【０００７】
Anisomeles indicaは、インド全土で民間療法に用いられており、主に、腸の障害および間欠熱の治療における民間療法として普及した。Anisomeles indicaは抗微生物性、収斂性、駆風性を有する。該ハーブのエタノール抽出物（５０％）は体温低下作用を示し、燃やした場合には、防蚊剤として作用した。該ハーブ中に存在する精油は子宮疾患に有用であるが、一方、Anisomeles malabaricaは口臭、癲癇、ヒステリー、健忘、食欲不振、消化不良、疝痛、鼓腸、腸内寄生虫、歯生期の発熱、間欠熱、痛風、腫脹および下痢に有用である。
【０００８】
ウエスタンヒルキャットミント(western hill catmint)として一般的に知られているAnisomeles heyneanaは、背が高く、直立したハーブであり、細長い茎は分枝し、四角形で、卵形槍のような対生葉を有する。花はピンクがかった白色で２唇形である。
【０００９】
結核は、主要であるがまだ放置されている死亡および身体障害の原因であり、２００９年では世界でおよそ２百万人が死亡し、９百万人が感染している。現在、過去の他のいかなる時期よりも多くの結核が見られる。薬剤耐性株の出現およびＨＩＶ感染流行との合流がＴＢを世界的な公衆衛生の危機に変えた。利用可能な薬物療法によりほとんどの患者を治癒させることができるが、ＭＤＲ、ＳＤＲおよびＸＤＲ−ＴＢの出現は、世界的な薬剤パイプラインの不十分さと相まって、新しい作用機序および新規構造を有する新薬の開発に向けた継続的な取り組みの根拠となっている。
【００１０】
台湾公開番号第２０１０２３９６６号では、水煎煮法と現代科学の単離および精製技術を採用し、Anisomeles indica (L.) Kuntze茎を抽出材料として用い、有効成分を抽出している。しかしながら、台湾出願番号第２０１００１２０５７８号では、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)の増殖を阻害するのに有効な用量でオバトジオリドを含む組成物を提供しているが、この場合、オバトジオリドはAnisomeles indica (L.) Kuntzeの乾燥葉から抽出されている。
【００１１】
Anisomeles indicaからのセムブラン型ジテルペノイド化合物の抽出／単離は、従来技術で知られており、例えば、２種のセムブラン型ジテルペノイド化合物、すなわち、Anisomeles indicaから単離されるオバトジオリドおよび４，５  エポキソバトジオリド(4,5 epoxovatodiolide)は、コラーゲンに対して選択的血小板凝集阻害作用を示すことがJournal of Natural Products 2008 Jul 71 (7), 1207-1212において開示されており、一方、Anisomeles indicaの植物体全体から抽出されるセムブラン型ジテルペノイド（オバトジオリド）の単離およびそれらの抗炎症作用は、Yerra RaらによりJournal of Ethnopharmacology 121, (2), 292-296において報告されている。生物学的に活性な大環状ジテルペノイド、例えば、Anisomeles indic由来の４，７−オキシシクロアニソメル酸(4,7-oxycycloanisomellic acid)、４−メチレン−５−ヒドロキシオバトジオロド(4-methylene-5-hydroxyovatodiolode)および４−メチレン−５−オキソアニソメル酸(4-methylene-5-oxoanisomelic acid)は、オバトジオリド、４−５  エポキシオバトジオリド(4-5 epoxyovatodiolide)およびアニソメル酸とともに、細胞毒性作用およびカルシウム拮抗作用を有し、Plant Med 1986; 52(1); 38-41において記載されている。しかしながら、Anisomeles ovataの乾燥地上部からのオバトジオリドおよび他のジテルペノイドの抽出はJournal of Natural Products 47, (6), 1052-1068, 1984において報告されている。Elsevier Fitoterapia, Sep 2000 71(5): 574-6におけるShahidul Alamらによる研究は、Anisomeles indica由来のオバトジオリドおよびその抗ＨＩＶ活性に関する。
【００１２】
Anisomeles malabaricaの根から単離される大環状ジテルペン−オバトジオリドを含有する処方物は当技術分野で公知である。さらに、Beyeria種（科：トウダイグサ科(Euphorbiaceae)）からのカウラン誘導体に属する(belongs to)ジテルペノイド［１６，１７−ジヒドロキシ−１６β（−）カウラン−１９−酸］の単離は、Fujita, Eiichi et alによりBulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University (1966), 44(3): 239-272において開示されているが、一方、Ailanthus triphysa(ニガキ科（Simaroubaceae）)の葉からは、フィロクラダン−１６ａ，１９−ジオールのような酸化された希少なフィロクラダンが、ケンペロール−３−Ο−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、ケンペロール−３−Ｏ−−Ｌ−ラムノピラノシド(kaempferol-3-O--L-rhamnopyranoside)およびスコポレチンなどのフラボノイドとともに、Chinese Journal of Chemistry” 21 , 2200-203, Feb 2003において報告されている。さらに、Plectranthus ambiguus由来の１３β−カウランはアラキドン酸代謝阻害剤およびアレルゲンとして、Helvetica Chimica Acta-Vol.86 (2003)において開示されている。
【００１３】
白血病はしばしば血液の癌と呼ばれる。白血病は、多数の異常血液細胞、通常は、白血球の広範囲にわたる制御されない増殖を特徴とし、それらの異常血液細胞は骨髄を支配し、血流に急速に広がる。影響を受け得る他の臓器には、リンパ節、脾臓、肝臓、中枢神経系および他の臓器が含まれる。２０１０年の時点で、白血病の新たな症例は４３，０５０件であり、白血病による死亡は２１，８４０件であると推定された。毎日１１８人が白血病と診断され、それらの患者のうち６０人は戦いに敗れる(http://www.leukemia-research.org/page.aspx?pid=214）。
【００１４】
ＴＨＰ１（ヒト急性単球性白血病細胞株）は、薬物候補の細胞毒性効果を評価するための周知のモデル細胞株である。
【００１５】
International Journal of Cancer Research 2007, 3 (4), 174-179には、Anisomeles malabaricaの葉の粗エタノール抽出物の抗癌作用の研究が開示されており、その作用はマウスでジエチルニトロサミン（ＤＥＮ）において評価されている。抗癌作用の評価は総タンパク質量、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）、グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）、酸性ホスファターゼ（ＡＣＰ）およびアルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）の活性を測定することにより調べられ、この場合、経口用量１００ｍｇ  ｋｇ−１でのエタノール抽出物は、ＤＥＮ誘発マウスと比べたときの総タンパク質量、ＧＰＴ、ＧＯＴ、ＡＣＰおよびＡＬＰの肝臓値および血清値の低下により有意な（ｐ＜０．０５）保護作用を示すことがわかる。
【００１６】
光増感技術に関しては、太陽エネルギーは、再生可能エネルギーの最も豊富な、クリーンで環境に配慮した供給源であり、様々な用途のために太陽エネルギーは異なる経路で利用され得る。色素増感太陽電池（ＤＳＳＣ）、光触媒、太陽光化学変換などのような多くの用途では、可視領域にわたって良好な光学特性を有する増感剤が不可欠である。ＤＳＳＣの場合、光陽極、色素、ボトム、対極等の選択など複数の因子により電池性能は制限され得るが、金属酸化物ナノ構造（例えば、ＴｉＯ２、ＺｎＯ）の表面への色素の定量的に重要な安定した電子的固定は電池効率を決定する重大な因子である。増感剤として検討されてきた様々な色素のうち、ルテニウム系色素が実験室規模で最大効率約１１％をもたらした。Ｒｕ系色素の主な利点はそれらの効率的な金属・配位子間電荷移動である。
【００１７】
しかしながら、それらは錯体合成手順ならびに重金属の存在によりもたらされる環境破壊によりコストが高いため、より安全でより安価な代替物の探求が求められる。花、果実および葉などの生物材料から得られる色素を用いた色素増感太陽電池（ＤＳＳＣ）用途に関連して天然色素の興味深い探究がなされてきた。一般的に、花および果実から抽出される天然色素はアントシアニンである。アントシアニンは媒体のｐＨに応じて赤色から青色までの色を呈する。アントシアニン、すなわち、ローゼル(Hibiscus sabdariffa)から得られるジュースの使用により得られる最大効率は３．１％である。アントシアニンに関する問題は、アントシアニンがｐＨの影響を受けやすいということである、つまり、アントシアニンはｐＨおよそ１〜３．２でフラビリウムイオン種（この種は安定している）として存在する場合にのみＴｉＯ２との良好な結合が起こり、ｐＨが上昇した場合には、このイオンは水和してキノイド系塩基を形成する。これらのキノイド系化合物は不安定で、無色の化合物に変わることがある。ｐＨがより酸性に傾き＜１になるとその化合物自体が浸出される。適切なｐＨの維持は重要であると同時にアントシアニン抽出中の極めて重大なステップである。これらのアントシアニンは熱にも不安定である。また、ポルフィリン（自然光集光体であるクロロフィルの構造コアを形成するもの）も、ＤＳＳＣ用のもう一つの増感剤クラスとして研究されている。Campbellらにより、変換効率７．１％を示す金属−ポルフィリン色素が合成されている。１９９４年には、M. Gratzelによりクロロフィル誘導体によるＴｉＯ２太陽電池の光増感機構が研究されたが、一方、Kamatおよび共同研究者らにより１９８６年にＤＳＳＣ用増感剤としてのクロロフィル類似体の使用も検討された。シソ(Shiso)葉から抽出される天然クロロフィルはKumara らにより増感剤として使用され、それは効率０．５９％を示した。単離クロロフィルは、シソシン(shisosin)（アントシアニン）とともに使用され、効率１．３１％を示す相乗作用を実現した。赤カブの根から抽出されるベタレイン色素も色素増感剤として使用され、それは効率０．１９％を示した。最近になって、Wangおよび共同研究者らによりクロロフィル系についての興味深い研究が行われ、効率を高めるために金属結合による色素の修飾が行われた。
【００１８】
最近、ACS Applied Materials and Interfaces (dx.doi.org/10.1021/am200341y)におけるShrutiらによる研究によれば、ＤＳＳＣにおける有望な色素増感剤としてイソブツリンが示された。イソブツリンは、天然物のカルコンクラスに属し、この研究においてこのクラスは色素増感剤として開発される可能性を有するとして初めて報告された。
【００１９】
有機色素の形で複数の分子増感剤（重金属イオンが組み込まれたものを含む）が合成され、使用されているが、合成、適用および長期使用に対応する方法は、環境にやさしく費用効果の高いものではなく、光・熱による劣化性により増感剤の半減期は激減し、それゆえに、コスト(the coast)に影響が及び、また、それらの増感剤は安定しない場合がある。従って、安定した、毒性を示さない（生体適合性）、望ましい光電子工学特性を有する新しい天然色素系の供給源を探究することが非常に望ましい。
【００２０】
上記の傾向、使用およびそれぞれの手がかりを与える天然物を探究する必要性を考慮して、種々の草本植物から、異なる生物学的特性および物理学的特性を有する、オバトジオリド、フィロクラダン、ならびにベルバスコシド(verbascoside)などのフェノール化合物のような天然物が単離され得る。草本植物から単離される既存のジテルペン化合物は、製剤、色素および太陽エネルギーの分野の場合のような多様な用途を示さない。
【００２１】
従って、抗抗酸菌活性、増殖抑制活性および太陽電池増感活性などの生物活性を有するAnisomeles種抽出物からジテルペノイドを単離し、評価する必要がある。
【００２２】
十分な実験の上で、本発明者らは、Anisomeles heyneana地上部から単離されるセムブランおよびフィロクラダンクラスに属するジテルペノイドを、結核菌に対する顕著な抗抗酸菌活性およびヒトＴｈｐ−１細胞株に対する増殖抑制活性のそれぞれについて評価することに成功した。
【００２３】
本発明はさらに、色素増感太陽電池（ＤＳＳＣ）において有効な色素増感剤であることが見出された、もう一つのフェネチルグルコシド化合物、すなわち、同じ種から単離されるベルバスコシドを提供する。
【００２４】
従って、本発明の目的は、Anisomeles heyneanaの抽出物から単離される、毒性を示さない、経済的に実行可能な、安定したジテルペノイドおよびフェネチルグルコシドの単離のための方法を提供することである。
【発明の概要】
【００２５】
発明の目的
本発明の主な目的は、白血病の治療に用いるための、式１および式２から選択される少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００２６】
本発明のもう一つの目的は、結核菌により引き起こされる感染症の治療に用いるための、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供することである。
【００２７】
本発明のさらにもう一つの目的は、様々な産業において多様な用途を有する、Anisomeles heyneana地上部抽出物由来の式１、式２および式３のジテルペン化合物の単離および特性評価のための方法を提供することである。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの目的は、太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するのに有用な式３の化合物を提供することである。
【００２９】
発明の概要
従って、本発明は、増殖抑制作用に用いるための、下記式１および式２から選択される少なくとも１種の化合物を薬学的に許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する：
【化１】
2014527523.tif 000003
【００３０】
さらに、本発明は、結核菌により引き起こされる感染症の治療に用いるための、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するための式３の化合物を提供する：
【化２】
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【００３２】
さらにもう一つの実施形態では、本発明は、Anisomeles heyneana地上部の抽出物からの式１、式２および式３の化合物の単離のための方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１の（１ａ）は式１の化合物の１ＨＮＭＲスペクトルを示し、（１ｂ）は式１の化合物の１３ＣＮＭＲスペクトルを示し、（１ｃ）は式１の化合物のＤＥＰＴスペクトルを示す。
【図２】図２の（２ａ）は式２の化合物の１ＨＮＭＲスペクトルを示し、（２ｂ）は式２の化合物の１３ＣＮＭＲスペクトルを示し、（２ｃ）は式２の化合物のＤＥＰＴスペクトルを示す。
【図３】図３の（３ａ）は式３の化合物の１ＨＮＭＲスペクトルを示し、（３ｂ）は式３の化合物の１３ＣＮＭＲスペクトルを示し、（３ｃ）は式３の化合物のＤＥＰＴスペクトルを示す。
【図４】図４は式３の化合物についてのＩ−Ｖ（電流と電圧）プロットを示す。    スキーム１はA. heyneanaのクロマトグラフ分離を表す。
【発明の具体的説明】
【００３４】
従って、本発明は、白血病の治療に用いるための、式１および式２から選択される少なくとも１種の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明はさらに、結核菌により引き起こされる感染症の治療に用いるための、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明はさらに、太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するための式３の化合物の使用を記載する。
【００３７】
本発明の一面によれば、式１または式２の化合物は前記医薬組成物中に０．１〜９９％ｗ／ｗの範囲で存在する。
【００３８】
さらにもう一つの面によれば、前記薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤および崩壊剤ならびにそれらの組合せを含んでなる群から選択される。
【００３９】
前記薬学的に許容可能な賦形剤は当技術分野で周知の賦形剤であり、様々な組成の処方物において従来使用されているものである。
【００４０】
本発明はまた、Anisomeles heyneanaの抽出物から単離される、式１および式２の、毒性を示さない、経済的に実行可能な、安定したジテルペノイドと、太陽電池増感活性を有する式３のフェネチルシンナモイルグルコシドの単離方法に関する。
【００４１】
一面では、本発明は、Anisomeles heyneana植物体地上部の抽出物からの、毒性を示さない、安価で／費用効果の高い、安定した、環境にやさしい、生体適合性のジテルペンの単離方法を提供し、この場合、該ジテルペン化合物は、セムブラン（式１）、フィロクラダン（式２）（これらはそれぞれ十分な抗抗酸菌活性および増殖抑制活性を示す）および太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するのに有効なフェネチルグルコシド（式３）からなる群から選択される。
【００４２】
Anisomeles heyneana、開花中の成熟植物体全体は、プネー区プランダルフォート地区(Purandar fort area, District, Pune)から採集する。植物標本集はインド植物調査局(Botanical Survey of India)(Western Circle, Pune)に寄託されている（証拠番号第ＳＰＪ５号）。植物材料は、付着しているほこりと不要な植物材料を落とし、きれいにする。根は分離し、地上部は陰干し、粉砕する。
【００４３】
本発明は、Anisomeles heyneana植物体地上部の抽出物から、式１、式２および式３の化合物を単離するための方法を提供し、その方法は、下記工程を含む：
ｉ．A. heyneanaの地上部の粉砕後、２５〜３０℃の範囲の温度でアセトンでの抽出を行い、アセトン可溶分を濾過し、５０〜１００ｍｍＨｇでの減圧下で濃縮して、緑色を帯びたアセトン抽出物を得る工程、
ｉｉ．工程ａ）の抽出物を、極性溶媒の極性を高め、カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）を用いて分離して、１８画分（ＡＨ−１〜ＡＨ−１８）を得る工程、
ｉｉｉ．画分ＡＨ７をアセトニトリル：クロロホルム勾配２〜１０％でＣＣに付して、６画分（ＡＨ７ａ〜ＡＨ７ｆ）を回収する工程、
ｉｖ．画分ＡＨ８をアセトニトリル：クロロホルム勾配２〜１０％でＣＣに付して、８画分（ＡＨ８ａ〜ＡＨ８ｈ）を回収する工程、
ｖ．それらのＴＬＣプロフィールの類似性に基づいて、画分ＡＨ８ａ、ＡＨ８ｂおよびＡＨ７ｂを合わせ、１〜５％メタノール・クロロホルム溶液でのＣＣ後に化合物１を得る（８０ｍｇ）工程、
ｖｉ．工程ｉｉ）の画分ＡＨ−１１を、１〜５％メタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、１１副画分を得る工程（副画分７は、さらに、６％メタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、８画分を回収する。副画分２は、続いて、クロロホルムで洗浄することにより精製して、化合物２（１４ｍｇ）、すなわち、（フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸）を得る）、
ｖｉｉ．工程ｂ）の画分ＡＨ−１４を、５〜５０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付して、１５画分を得る工程（副画分１１は、さらに、２０〜３０％メタノールのクロロホルム溶液での分取薄層クロマトグラフィーに付して、化合物３の褐色非晶質粉末（３５ｍｇ）、すなわち、ベルバスコシドを得る）。
【００４４】
A. heyneana地上部からのジテルペン化合物１および２ならびにフェネチルグルコシド３のクロマトグラフ分離はスキーム１において開示する。
【００４５】
A. heyneanaの抽出物から単離されるジテルペノイド化合物１（オバトジオリド(ovatodiolide)）は、セムブランクラスに属しており、化学名（１Ｒ，３Ｅ，５Ｓ，９Ｒ，１２Ｅ）−３，１２−ジメチル−８−メチレン−６，１８−ジオキサトリシクロ［１４．２．１．０５，９］ノナデカ−３，１２，１６（１９）−トリエン−７，１７−ジオンおよび分子式Ｃ２０Ｈ２４Ｏを有する。
【化３】
2014527523.tif 000005
【００４６】
本発明の方法によれば、A. heyneanaの地上部を粉砕し、室温２５〜３０℃で１４時間アセトン抽出し（３Ｘ３Ｌ）、その混合物をさらに濾過し、減圧下で濃縮し、緑色を帯びたアセトン抽出物を得る。この抽出物を、その後、アセトンの石油エーテル溶液の極性を高め、カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）を用いて分離し、A. heyneanaの１８画分を得る。画分７は、２〜１０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付す。また、画分８も、２〜１０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付す。画分８から、副画分１および２は、上記カラムクロマトグラフィーによる画分７の副画分２とともにプールし、このプールから、２％メタノール・クロロホルム溶液での再クロマトグラフィー後に化合物１、すなわち、（オバトジオリド）を得る。
【００４７】
A. heyneanaから単離されるジテルペノイド化合物２（フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸 (phyllocladan-16α, 17-dihydroxy-19-oic acid)）は、フィロクラダンクラスに属している。
【化４】
2014527523.tif 000006
【００４８】
A. heyneanaの１８画分は、上記のようにカラムクロマトグラフィーにより分離される。その中で、画分１１は、３％メタノール・クロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付され、副画分７を得る。この副画分７は、再び６％メタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付す。このカラムの画分２から、化合物２、すなわち、（フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸）が小さな結晶として沈殿し、それらの結晶はクロロホルムで洗浄することにより精製する。
【００４９】
もう一つの実施形態では、A. heyneanaの抽出物から単離される化合物３（ベルバスコシド）は、フェネチルグルコシドクラスに属しており、ＴＪＣ  １６０；アセトシド；クサギニン；２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル  ３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−４−Ｏ−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパ−２−エノイル］−β−Ｄ−グルコピラノシド；β−Ｄ−グルコピラノシド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル  ３−Ｏ−（６−デオキシ−α−Ｌ−マンノピラノシル）−４−Ｏ−［（２Ｅ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］としても知られ、分子式Ｃ２９Ｈ３６Ｏ１５を有する。
【化５】
2014527523.tif 000007
【００５０】
A. heyneanaの１８画分は、上記したようにカラムクロマトグラフィーにより分離する。その中で、画分１４は、５〜５０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付し、副画分１１を得る。この副画分１１から、２５％メタノールのクロロホルム溶液での分取薄層クロマトグラフィー後に、化合物３、すなわち、（ベルバスコシド）が褐色非晶質粉末として単離する。
【００５１】
式１のジテルペノイド化合物および式２の化合物は、ヒト単球性白血病Ｔｈｐ−１細胞株における増殖抑制活性−ＭＴＴ細胞増殖アッセイのための医薬組成物の調製に使用される。ジテルペノイド化合物１は抗結核活性を有する医薬組成物の調製に使用される。１００μｇ／ｍｌにおいて、Ｔｈｐ−１細胞株の生存性と結核菌に対するＩＣ９０ｂ値に与える化合物１および化合物２の影響をそれぞれ本明細書の下記表１に記載する。
【００５２】
【表１】
2014527523.tif 000008
【００５３】
本発明は、A. heyneanaから単離されるジテルペノイド化合物を含んでなる医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式１のオバトジオリドおよび式１のフィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸の群から選択される少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とからなり、結核菌感染症および白血病の治療において有用である。薬学的に許容可能な賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤および崩壊剤などから選択される。さらに、該有効成分および賦形剤は、当技術分野で公知の方法に従って、組成物および投与形に処方することができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、顆粒剤、散剤、懸濁液、シロップ剤、液体、静脈内注射液、筋肉内注射液、局所クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などの形態に処方され得る。
【００５５】
化合物３（ベルバスコシド）は、本発明のA. heyneana抽出物の画分１４から得られ、色素増感太陽電池(dye-sensitized solar ceiis)（ＤＳＳＣ）の色素増感剤として有効であることが見出されており、この場合、太陽エネルギーはドクターブレード法を用いることにより電流に変換される。その変換は、０．５Ｍ〜０．８Ｍ  １  プロピル−２，３−ジメチル−イミダゾリウムヨージド、０．０５〜０．２Ｍ  ＬｉＩ、０．０３〜０．０７Ｍ  Ｉ２および０．３〜０．６Ｍ  ４−ｔｅｒｔブチルピリジン・アセトニトリル溶液などの電解質の存在下で行われる。Ｉ−Ｖ（電流と電圧）特性を測定し、それを本明細書の下の図４に記載する。さらに、光電変換効率（ＩＰＣＥ）の測定を、励起波長を変化させることにより行い、化合物３は太陽エネルギーを電気エネルギーへ変換する能力を有することが観察され、それによる変換効率は０．２８％となり、それを本明細書の下の表２に記載する。
【００５６】
【表２】
2014527523.tif 000009
【００５７】
A. heyneanaから単離される本発明の化合物は、限定されるものではないが、治療法、除草剤、太陽エネルギーの色素増感太陽電池電力への変換を含む様々な分野で用途が見出される。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、増殖抑制薬を必要とする対象を治療する方法を提供し、その方法は、式１の化合物または式２の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含む。
【００５９】
さらにもう一つの実施形態では、本発明は、結核菌感染症（Mycobacterium tuberculosis infections）に罹患している対象を治療する方法を提供し、その方法は、式１の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を投与することを含む。
【００６０】
本発明のもう一つの実施形態では、式１および式２の化合物は増殖抑制作用に有用である。
【００６１】
さらにもう一つの実施形態では、式１および式２の化合物は１００μｇ／ｍｌにおいてＴｈｐ−１細胞株に対して５９〜９７％阻害を示す。
【００６２】
さらにもう一つの実施形態では、式１の化合物は結核菌により引き起こされる感染症の治療に有用である。
【００６３】
さらにもう一つの実施形態では、式１の化合物は結核菌により引き起こされる感染症の治療において６．５３±０．８９３μｇ／ｍｌのＩＣ９０を示す。
【００６４】
さらにもう一つの実施形態では、式３の化合物は太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換するのに有用である。
【００６５】
本発明のもう一つの実施形態では、式３の化合物は色素増感太陽電池電流への太陽エネルギーの変換効率０．２８％を示す。
【実施例】
【００６６】
次の実施例は、例示として示すものであり、従って、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
【００６７】
実施例１
A. heyneana地上部粉砕物（１．８ｋｇ）を２７℃の温度でアセトン（３×３Ｌ、１４時間）で抽出した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、緑色を帯びたアセトン抽出物（４５．０ｇ）を得た。アセトン抽出物、（４２．０ｇ）を、アセトンの石油エーテル溶液の極性を高め、カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）により分離して、１８画分（ＡＨ１〜ＡＨ１８）を得た。
【００６８】
実施例２
画分ＡＨ７（１．８ｇ）を、２〜１０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付した。画分ＡＨ８（５．２ｇ）を、２〜１０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付した。画分８から、副画分１および２を、上記カラムクロマトグラフィーによる画分７の副画分２とともにプールし、このプールから、２％メタノールのクロロホルム溶液での再クロマトグラフィー後に化合物１を得た（８０ｍｇ）。
【００６９】
実施例３
画分ＡＨ１１（３．４ｇ）を、３％メタノールのクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付した。副画分７を再び６％メタノール・クロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付した。このカラムの画分２から、化合物２が小さな結晶として沈殿し（１４ｍｇ）、それらの結晶をクロロホルムで洗浄することにより精製した。
【００７０】
実施例４
画分ＡＨ１４（１５．６ｇ）を、５〜５０％のアセトニトリルを含むクロロホルム溶液でのカラムクロマトグラフィーに付した。副画分１１から、２５％メタノールのクロロホルム溶液での分取薄層クロマトグラフィー後に、化合物３を褐色非晶質粉末（２５ｍｇ）として単離した。
【００７１】
実施例５
抗抗酸菌活性
結核菌に対する阻害について、前に公開されている既定のプロトコールに従うことにより、イソニアジドを陽性対照として用い、化合物１および化合物２を評価した。化合物１は抗抗酸菌活性を示し、ＩＣ９０は６．５３ｇ／ｍｌであった。
【００７２】
実施例６
ヒトＴｈｐ−１細胞株おける増殖抑制活性−ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
化合物１および化合物２をＴｈｐ−１細胞に対する阻害効果について試験した。９６ウェル組織培養プレートに各ウェルにつき約１０，０００細胞を入れ、それらの細胞を１００μｇ／ｍｌの試験サンプルで７２時間処理した。媒体対照（ＤＭＳＯ、１％）および陽性対照（パクリタキセル、１００μｇ／ｍｌ）も同時に実施した。５ｍｇ／ｍｌテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）保存溶液を細胞培養培地に溶解し、その後、インキュベーター内で、３７℃、５％ＣＯ２および９５％湿度でさらに１時間インキュベートした１０μｌサンプルを用いて細胞増殖を評価した。生成された紫色のホルマザン結晶を２００μ１のイソプロパノールで可溶化し、さらに４時間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｐｌｕｓ３８４プレートリーダー、Molecular Devices Inc）において４９０ｎｍフィルターで、細胞を含まないウェルから準備したブランクを用い、光学密度を測定した。担体ＤＭＳＯ単独で処理した細胞で得た吸光度を１００％細胞増殖と考えた。総ての実験を３反復で行い、定量値を平均±標準偏差で表した（表１に示すとおりである）。
【００７３】
実施例７
太陽電池増感活性
ＤＳＳＣの製作および試験。ＤＳＳＣ太陽電池を作製し、研究するために、本発明者らはドクターブレード法を採用した(were employed)。フィルムの作製後、それらを４５０℃で３０分間アニール処理した。増感のために、それらのフィルムをベルバスコシド溶液に室温で２４時間浸漬し（別の実験）、また、比較のため０．５ｍＭ  Ｎ７１９色素のエタノール溶液も用いた。次いで、それらのサンプルを、メタノールで洗い流し、表面の過剰な色素を取り除き、室温で風乾させた。この後、レドックス電解質の添加とＰｔ被覆ＦＴＯのトップコンタクトを行った。使用した電解質は、０．６Ｍ  １−プロピル−２，３−ジメチル−イミダゾリウムヨージド、０．１Ｍ  ＬｉＩ、０．０５Ｍ  Ｉ２および０．５Ｍ  ４−ｔｅｒｔブチルピリジン・アセトニトリル溶液であった。２７  Ｉ−Ｖ特性は、太陽光シミュレーターとして、１００ｍＷ／ｃｍ２（４５０Ｗキセノンランプ、Newport Instruments）、１  ｓｕｎ  ＡＭ  １．５での擬似太陽光の照射下で測定した。電流は、Ｋｉｅｔｈｌｅｙ  ２４００電流源を使用して測定した。光電変換効率（ＩＰＣＥ）の測定は、励起波長を変化させることにより行った(Newport Instruments)。
【００７４】
太陽エネルギーを色素増感太陽電池電流へ変換する能力について化合物３を評価した。化合物３は変換効率０．２８％を示した（図４：化合物３についての電圧と電流のプロット）。
【００７５】
実施例８〜２１  医薬組成物の例
実施例８：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                            適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００７６】
実施例９：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  ２０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００７７】
実施例１０：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を好適なサイズのカプセルに充填してよい。
投与様式：カプセル剤をジュース液とともに摂取してよい。
【００７８】
実施例１１：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  ２０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を好適なサイズのカプセルに充填してよい。
投与様式；
投与様式：カプセル剤をジュース液とともに摂取してよい。
【００７９】
実施例１２：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−ｌ９−酸  １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を錠剤成形してよい。
投与様式；
投与様式：錠剤を水またはジュースとともに摂取してよい。
【００８０】
実施例１３：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  ５．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を錠剤成形してよい。
投与様式：錠剤を水またはジュースとともに摂取してよい。
【００８１】
実施例１４：
組成：
フィロクラダン−１６α，１７−ジヒドロキシ−１９−酸  ５．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００８２】
実施例１５：
組成：
オバトジオリド              １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００８３】
実施例１６：
組成：
オバトジオリド              ２０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００８４】
実施例１７：
組成：
オバトジオリド              １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を好適なサイズのカプセルに充填してよい。
投与様式：カプセル剤をジュース液とともに摂取してよい。
【００８５】
実施例１８：
組成：
オバトジオリド              ２０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を好適なサイズのカプセルに充填してよい。
投与様式；
投与様式：カプセル剤をジュース液とともに摂取してよい。
【００８６】
実施例１９：
組成：
オバトジオリド              １０．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を錠剤成形してよい。
投与様式；
投与様式：錠剤を水またはジュースとともに摂取してよい。
【００８７】
実施例２０：
組成：
オバトジオリド                ５．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、その混合物を錠剤成形してよい。
投与様式：錠剤をジュース液とともに摂取してよい。
【００８８】
実施例２１：
組成：
オバトジオリド                ５．０％ｗ／ｗ
色素アマランス                ０．３％ｗ／ｗ
ラズベリーフレーバー          ０．７％ｗ／ｗ
ステアリン酸マグネシウム      ２．０％ｗ／ｗ
マンニトール                  適量（１００．０％ｗ／ｗにする）
手順：マンニトールを水に溶かし、それに色および香味を加える。
水を蒸発させ、色および香味をマンニトールに吸着させる。
有効成分とステアリン酸マグネシウムを混合し、パウチまたはボトルに充填する。
投与様式：
粉末を水／ジュース中に分散させる。
【００８９】
化合物１、２および３の構造を１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて解明した。
【００９０】
【表３】
2014527523.tif 000010
【００９１】
【表４】
2014527523.tif 000011
【００９２】
【表５】
2014527523.tif 000012
【００９３】
発明の効果
単離された化合物は増殖細胞に対して有効である。
単離された化合物は抗酸菌感染症に対して有効である。
本発明は太陽電池に適用される。
化合物２は周知の薬物であるパクリタキセルに匹敵する増殖抑制活性を有する。
【図１】
2014527523.tif 000018
【図２】
2014527523.tif 000019
【図３】
2014527523.tif 000020
【図４−１】
2014527523.tif 000021
【図４−２】
2014527523.tif 000022
【国際調査報告】
2014527523.tif 000023
2014527523.tif 000024
2014527523.tif 000025
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