(57)【要約】様々な疾患および病態を治療するためのインダゾール-3-カルボキサミド化合物を開示する。特に、本開示は、Wnt経路シグナル伝達の活性化によって特徴付けられる障害（例えば、癌、異常な細胞増殖、血管形成および骨関節症）、Wnt経路シグナル伝達によって仲介される細胞事象の調節、ならびにWnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による遺伝疾患および神経学的状態／障害／疾患の治療における、インダゾール-3-カルボキサミド化合物またはそのアナログの使用に関する。Wnt関連疾患状態を治療する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2014526510.tif 000366
式中、
R1、R2およびR4は、独立して、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より選択され；
R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され；
但し、R3がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されず；
R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択され；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
2014526510.tif 000367
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は4-ピリジルR7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が4-ピリジルR6であり、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5はフェニルR7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5がフェニルR7、
2014526510.tif 000368
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R3は3-ピリジルR6ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000369
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000370
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はチアゾールR6ではなく；
各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R10は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択され；
各R11は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択され；
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され；
各R13は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され；
各R14は、独立して、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より選択され；
各Xは、結合、-O-および-S-からなる群より選択され；かつ
各nは0または1である。
【請求項２】
nが0である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
nが1である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
XがOである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1、R2およびR4がHである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R3が-ヘテロアリールR6である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
ヘテロアリールが3-ピリジルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
ヘテロアリールが5-ピリミジニルである、請求項6記載の化合物。
【請求項９】
ヘテロアリールが4-ピリダジニルである、請求項6記載の化合物。
【請求項１０】
R6が1つの置換基であり、Hおよび-N(R9)C(=O)R10からなる群より選択される、請求項6記載の化合物。
【請求項１１】
R5が-ヘテロアリールR7である、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
ヘテロアリールが3-ピリジルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロアリールが5-ピリミジニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロアリールが4-ピリダジニルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
R7が、1つの置換基であり、H、ハロゲン化物、-OCF3、-CF3、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-N(R10)C(=O)R11からなる群より選択される、請求項11記載の化合物。
【請求項１６】
式Iaの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ：
2014526510.tif 000371
式中、
R3は、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され；
但し、R3がヘテロアリールである場合、該ヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されず；
R5は、-カルボシクリルR7、-ヘテロシクリルR7、アリールR7、-ヘテロアリールR7、および-(C1-2アルキル)ヘテロアリールR7からなる群より選択され；
但し、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
2014526510.tif 000372
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は4-ピリジルR7ではなく；
但し、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではなく；
但し、R3が4-ピリジルR6であり、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5はフェニルR7ではなく；
但し、R5がフェニルR7、
2014526510.tif 000373
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R3は3-ピリジルR6ではなく；
但し、R5が
2014526510.tif 000374
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではなく；
但し、R5が
2014526510.tif 000375
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はチアゾールR6ではなく；
各R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8、-ヘテロシクリルR8、-(C1-2アルキル)アリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11および-(C1-2アルキル)N(R10)2からなる群より各々選択される1〜2つの置換基であり；
各R7は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR9、-ヘテロシクリルR9、-アリールR9、-(C1-2アルキル)アリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-N(R10)2、-(C1-2アルキル)N(R10)2、-N(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜2つの置換基であり；
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3  -CNおよび-OR12からなる群より各々選択される1〜2つの置換基であり；
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3  -CNおよび-OR12からなる群より各々選択される1〜2つの置換基であり；
各R10は、独立して、H、C1-3アルキル、-(C1-3アルキル)N(R14)2および-アリールR8からなる群より選択され；
各R11は、独立して、C1-3アルキル、-N(R14)2、-カルボシクリルR8および-ヘテロシクリルR8からなる群より選択され；
各R12は、独立して、HおよびC1-3アルキルからなる群より選択され；
各R14は、独立して、H、C1-3アルキルおよびカルボシクリルからなる群より選択される。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物：
2014526510.tif 000376
2014526510.tif 000377
2014526510.tif 000378
2014526510.tif 000379
2014526510.tif 000380
2014526510.tif 000381
2014526510.tif 000382
2014526510.tif 000383
2014526510.tif 000384
2014526510.tif 000385
2014526510.tif 000386
2014526510.tif 000387
2014526510.tif 000388
2014526510.tif 000389
2014526510.tif 000390
2014526510.tif 000391
2014526510.tif 000392
2014526510.tif 000393
2014526510.tif 000394
2014526510.tif 000395
2014526510.tif 000396
2014526510.tif 000397
2014526510.tif 000398
2014526510.tif 000399
2014526510.tif 000400
2014526510.tif 000401
2014526510.tif 000402
2014526510.tif 000403
2014526510.tif 000404
2014526510.tif 000405
2014526510.tif 000406
2014526510.tif 000407
2014526510.tif 000408
。
【請求項１８】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000409
2014526510.tif 000410
2014526510.tif 000411
2014526510.tif 000412
2014526510.tif 000413
。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000414
2014526510.tif 000415
2014526510.tif 000416
2014526510.tif 000417
2014526510.tif 000418
。
【請求項２０】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000419
2014526510.tif 000420
2014526510.tif 000421
2014526510.tif 000422
。
【請求項２１】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000423
2014526510.tif 000424
2014526510.tif 000425
2014526510.tif 000426
。
【請求項２２】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000427
2014526510.tif 000428
2014526510.tif 000429
2014526510.tif 000430
2014526510.tif 000431
。
【請求項２３】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000432
2014526510.tif 000433
2014526510.tif 000434
2014526510.tif 000435
2014526510.tif 000436
。
【請求項２４】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000437
2014526510.tif 000438
2014526510.tif 000439
2014526510.tif 000440
。
【請求項２５】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項17記載の化合物：
2014526510.tif 000441
2014526510.tif 000442
2014526510.tif 000443
2014526510.tif 000444
。
【請求項２６】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物：
2014526510.tif 000445
2014526510.tif 000446
。
【請求項２７】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項26記載の化合物：
2014526510.tif 000447
。
【請求項２８】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項26記載の化合物：
2014526510.tif 000448
。
【請求項２９】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項26記載の化合物：
2014526510.tif 000449
。
【請求項３０】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項1記載の化合物：
2014526510.tif 000450
。
【請求項３１】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項30記載の化合物：
2014526510.tif 000451
。
【請求項３２】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項30記載の化合物：
2014526510.tif 000452
。
【請求項３３】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項30記載の化合物：
2014526510.tif 000453
。
【請求項３４】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項30記載の化合物：
2014526510.tif 000454
。
【請求項３５】
以下からなる群より選択される構造を有する、請求項30記載の化合物：
2014526510.tif 000455
。
【請求項３６】
請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を治療する方法であって、患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
【請求項３８】
障害または疾患が癌である、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
障害または疾患が糖尿病性網膜症である、請求項37記載の方法。
【請求項４０】
障害または疾患が関節リウマチである、請求項37記載の方法。
【請求項４１】
障害または疾患が真菌またはウイルス感染症である、請求項37記載の方法。
【請求項４２】
障害または疾患が骨または軟骨疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４３】
障害または疾患が、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（mutiple system atrophy）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される神経学的状態、障害、または疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４４】
障害または疾患が肺疾患である、請求項37記載の方法。
【請求項４５】
障害または疾患が骨関節症である、請求項37記載の方法。
【請求項４６】
障害または疾患が、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、該遺伝疾患が、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項４７】
障害または疾患が線維性障害であり、ここで、該線維性障害が、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症；筋線維症；腎線維症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；過形成性瘢痕形成；子宮線維症；腎臓線維症；肝硬変、肝線維症；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの、神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症より選択される、請求項37記載の方法。
【請求項４８】
患者がヒトである、請求項37記載の方法。
【請求項４９】
癌が、肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣癌より選択される、請求項38記載の方法。
【請求項５０】
癌が、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽腫、骨肉腫、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、喉頭または下咽頭癌、腎臓癌、カポジ肉腫、妊娠性絨毛疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、眼癌（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨癌、膀胱癌、胆管癌、肛門癌および副腎皮質癌より選択される、請求項38記載の方法。
【請求項５１】
化合物が、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する、請求項37記載の方法。
【請求項５２】
化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項51記載の方法。
【請求項５３】
Wntタンパク質が、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
化合物がキナーゼ活性を阻害する、請求項37記載の方法。
【請求項５５】
患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療する方法。
【請求項５６】
化合物が1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する、請求項55記載の方法。
【請求項５７】
患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療する方法。
【請求項５８】
疾患または障害が、腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害する方法であって、受容体を請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む、方法。
【請求項６０】
患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
【請求項６１】
患者における血管形成を防止または低減する方法であって、患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
【請求項６２】
患者における異常な細胞増殖を防止または低減する方法であって、患者に請求項1記載の少なくとも1つの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む、方法。
【請求項６３】
患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて請求項1記載の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
関連出願の相互参照
本願は、2011年9月14日提出の米国仮出願第61/534,601号および2012年4月16日提出の米国仮出願第61/624,646号の恩典を主張し、これらの開示は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、治療腫瘍学の分野に関する。特に、本発明は、癌、特に、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および血液癌の治療における、インダゾール-3-カルボキサミド化合物またはその塩もしくはアナログの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
パターン形成は、それにより胚細胞が分化した組織の規則正しい空間配列を形成する活動である。これらのパターン形成効果の基礎をなすメカニズムに対する推測は、通常はパターン形成される組織からの適当な応答を誘発するシグナル伝達分子の分泌に集中している。そのようなシグナル伝達分子の同定を目的としたより最近の研究から、少数の遺伝子ファミリーの個々のメンバーによってコードされる分泌タンパク質が関係するとされている。
【０００４】
癌の生物学における長年の考えは、癌は癌幹細胞の形成によって生じ、成長するというもので、この癌幹細胞は腫瘍内の細胞の少数を構成するにすぎないが、それにも関わらずその増殖にとって重大である。幹細胞は、自己複製および無限複製に対するその既存の能力ゆえに、癌の原因となる細胞として興味深い。加えて、幹細胞は組織内の他の細胞と比べて相対的に長命で、細胞増殖の速度を高め、臨床上意味のある癌を生ずるために必要とされうる、複数のさらなる突然変異を蓄積するより大きい機会を提供する。癌の原因において最近特に興味が持たれるのは、正常な組織における幹細胞自己複製に関係があるとされているWntシグナル伝達経路が、持続的活性化後に、多くの型の癌のイニシエーションおよび成長にも関連しているとの知見である。したがって、この経路は、幹細胞の正常な自己複製と癌幹細胞の異常に調節された増殖との間で可能性がある連関を提供する。
【０００５】
Wnt成長因子ファミリーは、マウスで同定された10を超える遺伝子と、ヒトで同定された少なくとも19の遺伝子を含む。シグナル伝達分子のWntファミリーのメンバーは、無脊椎動物および脊椎動物発生中の多くの重要な短距離および長距離パターン形成プロセスを仲介する。Wntシグナル伝達経路は、成長および分化を調節する誘導性相互作用におけるその重要な役割で知られており、後胚期の組織完全性の恒常性維持においても重要な役割を果たす。Wntは細胞質β-カテニンを安定化し、これはc-myc、c jun、fra-1、およびサイクリンD1を含む遺伝子の発現を刺激する。加えて、Wntシグナル伝達の誤調節は発生異常を引き起こすことがあり、いくつかのヒト癌の発生に関係があるとされている。より最近、Wnt経路は、現在のところ皮膚、血液、腸、前立腺、筋肉および神経系を含む、成体組織の増えつつあるリストにおける幹細胞または前駆細胞の維持に関係づけられている。
【０００６】
Wnt経路の病理的活性化は、西洋のすべての散発性症例の85％よりも多くで結腸直腸癌につながる初期事象であるとも考えられる。Wnt経路の活性化は、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、黒色腫、中皮腫、リンパ腫および白血病について詳細に報告されている。癌に加えて、Wnt経路の阻害剤は、幹細胞研究のため、または糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症や真菌およびウイルス感染ならびに骨および軟骨疾患などの異常なWnt活性化によって特徴付けられる任意の疾患の治療のために用いることができる。したがって、これは当技術分野にとって非常に興味が持たれる治療標的である。
【０００７】
癌に加えて、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患の多くの症例がある。多くの疾患のいくつかの例は、アルツハイマー病［Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9］、骨関節症、大腸ポリポーシス［Science (1991), 253(5020), 665-669］、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）［N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21］、家族性滲出性硝子体網膜症［Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12］、網膜血管形成［Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30］、早期冠動脈疾患［Science (2007), 315(5816), 1278-82］、無四肢症候群［Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63］、ミュラー管退行および男性化［Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8］、SERKAL症候群［Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47］、2型糖尿病［Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50］、Fuhrmann症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8］、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8］、歯-爪-皮膚異形成［Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8］、肥満［Diabetologia (2006), 49(4), 678-84］、裂手/足奇形［Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53］、尾部重複体症候群［Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62］、歯牙無形成［Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50］、ウィルムス腫瘍［Science (2007), 315(5812), 642-5］、骨格形成異常［Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100］、巣状皮膚低形成［Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8］、常染色体劣性爪甲欠損［Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7］、神経管欠損［N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7］、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群［The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580］、脆弱X染色体症候群［PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898］、ICF症候群、Angelman症候群［Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119］、プラダー-ウィリ症候群［Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392］、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群［Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306］およびRett症候群である。
【０００８】
Wntシグナル伝達経路による細胞シグナル伝達の調節は、神経回路の形成のために重要である。Wnt経路は、神経組織中において、とりわけ、軸索誘導、樹状突起発達、およびシナプス構築を調節する。種々の受容体を介して、Wnt経路は、様々なシグナル伝達経路、および細胞骨格の局所的な変化または核機能を含む全体的な細胞変化をもたらす他のプロセスを活性化および／または調節する。最近になって、ニューロン結合の形成および改良に必須な、ニューロン活性と、Wntシグナル伝達との関連が、明らかにされた。実際に、ニューロン活性は、様々なWntタンパク質の放出およびそれらの受容体の局在化を調節する。Wnt経路は、ニューロン活性または経験（experience）によって誘導されるシナプス構造変化を仲介する。Wntシグナル伝達の機能障害が神経障害の原因であることが証拠によって示唆されている[Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174およびCold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)]。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、細胞を、Wnt活性に拮抗する、例えば、異常な成長状態を逆転もしくは制御する、またはWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を訂正するのに十分な量の、芳香族化合物などの物質と接触させる段階を含む、方法および試薬を利用可能にする。
【００１０】
本明細書において開示するいくつかの態様は、インダゾール-3-カルボキサミド核を含有するWnt阻害剤を含む。本明細書において開示する他の態様は、これらの化合物を用いる組成物および治療法を含む。
【００１１】
本明細書において開示されるある態様は、式Iの構造を有する化合物を含む：
2014526510.tif 000002
【００１２】
式(I)のある態様において：
R1、R2およびR4は、独立して、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より選択され；
R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択され；
但し、R3がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されず；
R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択され；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
2014526510.tif 000003
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は4-ピリジルR7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R3が4-ピリジルR6であり、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5はフェニルR7ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5がフェニルR7、
2014526510.tif 000004
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R3は3-ピリジルR6ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000005
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではなく；
但し、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000006
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はチアゾールR6ではなく；
各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基であり；
各R10は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択され；
各R11は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択され；
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され；
各R13は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択され；
各R14は、独立して、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より選択され；
各Xは、結合、-O-および-S-からなる群より選択され；かつ
各nは0または1である。
【００１３】
いくつかの態様は、一般式（I）の化合物の立体異性体および薬学的に許容される塩を含む。
【００１４】
いくつかの態様は、一般式（I）の化合物のプロドラッグを含む。
【００１５】
本発明のいくつかの態様は、一般式（I）の化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤中に含む薬学的組成物を含む。
【００１６】
本明細書において開示する他の態様は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害する方法であって、癌ならびに異常な血管形成、細胞増殖、細胞周期およびWntシグナル伝達成分の突然変異に関連する他の疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている障害または疾患を患っている対象に、式（I）の化合物を投与することによる方法を含む。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、癌を治療する、血管形成を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、およびWntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝障害を訂正することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々な癌、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨軟骨異形成、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびRett症候群が含まれる。
【００１７】
本発明のいくつかの態様は、一般式（I）の化合物の調製法を含む。
【００１８】
前述の一般的説明および以下の詳細な説明はいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載する、本発明を制限するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーを阻害するための組成物および方法は大きな利益があるであろう。特定の態様はそのような組成物および方法を提供する。
【００２０】
いくつかの態様は、癌、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、ならびにRett症候群を含むが、これらに限定されない疾患の治療法に関する。
【００２１】
いくつかの態様において、Wnt経路の病理的活性化または突然変異によって引き起こされる、動物、例えば哺乳動物の疾患を治療するために有効な、薬学的組成物が提供される。組成物は薬学的に許容される担体および本明細書に記載のWnt経路阻害剤を含む。
【００２２】
定義
特に定義しないかぎり、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本開示が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。すべての特許、特許出願、公開出願、および他の出版物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本明細書の用語について複数の定義がある場合、特に記載がないかぎり、本項の定義が優先される。
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲において、以下の用語は定義のとおりの意味を有する。本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびペンチルなどの、炭素および水素だけを含む分枝または直鎖化学基を意味する。アルキル基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、ハロゲン化物、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、または本発明の目的のために必要であれば、保護基により適切にブロックされていてもよい他の官能基で置換されていてもよい。アルキル基は、1つまたはいくつかの位置で、飽和または不飽和（例えば、-C=C-または-C≡C-サブユニットを含む）であってもよい。典型的には、アルキル基は1から9個の炭素原子、好ましくは1から6個、より好ましくは1から4個、最も好ましくは1から2個の炭素原子を含むことになる。
【００２４】
本明細書において用いられる「カルボシクリル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルなどの、環系骨格に炭素原子だけを含む環状の環系を意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含んでいてもよい。カルボシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族ではないとの条件で、任意の飽和度を有していてもよい。カルボシクリル基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、または本発明の目的のために必要であれば、保護基により適切にブロックされていてもよい他の官能基で置換されていてもよい。典型的には、カルボシクリル基は3から10個の炭素原子、好ましくは3から6個を含むことになる。
【００２５】
本明細書において用いられる「低級アルキル」とは、1から3個の炭素原子を有するアルキルのサブセットを意味し、したがって直鎖または分枝の炭化水素置換基である。低級アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、およびイソプロピルが含まれる。同様に、「低級」なる用語を用いるラジカルは、ラジカルのアルキル部分に好ましくは1から約3個の炭素を有するラジカルを意味する。
【００２６】
本明細書において用いられる「アミド」とは、H-CON-またはアルキル-CON-、カルボシクリル-CON-、アリール-CON-、ヘテロアリール-CON-もしくはヘテロシクリル-CON基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００２７】
本明細書において用いられる「アリール」とは、環骨格に炭素原子だけが存在する、1つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する芳香族ラジカルを意味する。アリール基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよい。好ましい炭素環式アリールはフェニルである。
【００２８】
本明細書において用いられる「ヘテロアリール」なる用語は、環骨格に1つまたは複数のヘテロ原子（例えば、N、O、またはS）を有する芳香族ラジカルを意味し、1つの環（例えば、ピリジン）または複数の縮合環（例えば、キノリン）を含んでいてもよい。ヘテロアリール基は無置換または1つもしくは複数の置換基、例えば、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロ、メルカプト、および他の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例には、チエニル、ピリジル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００２９】
これらの定義において、アリールおよびへテロアリール環上の置換は特定の態様の範囲内であることが明白に企図される。置換がある場合、ラジカルは置換アリールまたは置換ヘテロアリールと呼ばれる。好ましくは1から3つ、より好ましくは1または2つの置換基がアリール環上に生じる。多くの置換基が有用であろうが、好ましい置換基には、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、メルカプトなどの、アリール化合物上で一般に見いだされるものが含まれる。
【００３０】
本明細書において用いられる「アミド」は、RNR'CO-（R=アルキル、アルカミノカルボニル-の場合）およびRCONR'-（R=アルキル、アルキルカルボニルアミノ-の場合）の両方を含む。
【００３１】
本明細書において用いられる「エステル」なる用語は、ROCO-（R=アルキル、アルコキシカルボニル-の場合）およびRCOO-（R=アルキル、アルキルカルボニルオキシ-の場合）の両方を含む。
【００３２】
本明細書において用いられる「アシル」とは、H-CO-またはアルキル-CO-、カルボシクリル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-もしくはヘテロシクリル-CO-基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含む。例示的アルキルアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパニル、2-メチルプロパニル、t-ブチルアセチル、ブタノイルおよびパルミトイルが含まれる。
【００３３】
本明細書において用いられる「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子ラジカルである。クロロ、ブロモおよびフルオロは好ましいハロゲン化物である。最も好ましいハロゲン化物はフッ素である。
【００３４】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」とは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子で置換されている直鎖または分枝または環状アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、炭化水素置換基を意味する。これらの最も好ましいものはフルオロアルキルであり、ここで水素原子の1つまたは複数はフルオロで置換されている。好ましいハロアルキルは長さが1から約3個の炭素のものであり、より好ましいハロアルキルは1から約2個の炭素、最も好ましいものは長さが1個の炭素のものである。当業者であれば、本明細書において用いられる「ハロアルキレン」とはハロアルキルのジラジカル変種を意味し、そのようなジラジカルはラジカル間、他の原子間、または親環と別の官能基との間のスペーサーとして作用してもよい。
【００３５】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」とは、環系骨格に少なくとも1つのヘテロ原子を含む、環状の環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含んでいてもよい。ヘテロシクリルは、環系の少なくとも1つの環が芳香族ではないとの条件で、任意の飽和度を有していてもよい。ヘテロシクリルは1つもしくは複数の置換基、例えば、アルキル、ハロゲン化物、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、カルボニル、ベンジルオキシ、アリール、ヘテロアリール、および他の置換基で置換されていても、または無置換でもよく、任意の利用可能な原子価、好ましくは任意の利用可能な炭素または窒素を介して他の基に連結している。より好ましい複素環は5〜7員のものである。6員単環式複素環において、ヘテロ原子はO、NまたはSの1個から最大3個から選択され、ここで複素環が5員環である場合、好ましくはこれはO、N、またはSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルの例には、アジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル（thiinyl）、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。
【００３６】
本明細書において用いられる「置換アミノ」とは、1または2つのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基で置換されているアミノラジカルを意味し、ここでアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは前述の定義のとおりである。
【００３７】
本明細書において用いられる「置換チオール」とは、Rがアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であるRS-基を意味し、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは前述の定義のとおりである。
【００３８】
本明細書において用いられる「スルホニル」とは、アルキルSO2、アリールSO2、ヘテロアリールSO2、カルボシクリルSO2、またはヘテロシクリル-SO2基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは前述の定義のとおりである。
【００３９】
本明細書において用いられる「スルファミド」とは、アルキル-N-S(O)2N-、アリール-NS(O)2N-、ヘテロアリール-NS(O)2N-、カルボシクリル-NS(O)2Nまたはヘテロシクリル-NS(O)2N-基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００４０】
本明細書において用いられる「スルホンアミド」とは、アルキル-S(O)2N-、アリール-S(O)2N-、ヘテロアリール-S(O)2N-、カルボシクリル-S(O)2N-またはヘテロシクリル-S(O)2N-基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００４１】
本明細書において用いられる「ウレイド」とは、アルキル-NCON-、アリール-NCON-、ヘテロアリール-NCON- 、カルボシクリル-NCON-またはヘテロシクリル-NCON-基を意味し、ここでアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は本明細書に記載のとおりである。
【００４２】
本明細書において用いられる、2つの基が「連結」または「結合」されて「環」を形成すると示される場合、結合は2つの基の間で形成されると理解されるべきであり、1つまたは両方の基における水素原子の結合による置き換えを含み、それによりカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。当業者であれば、そのような環は日常的な化学反応によって生成することができ、また容易に生成することを理解し、そのような環およびそれらの生成法の両方を構想することは当業者の技術の範囲内である。好ましいのは3〜7員、より好ましくは5から6員を有する環である。本明細書において用いられる「環（ring）」または「環（rings）」なる用語は、2つのラジカルの組み合わせにより形成される場合、複素環、炭素環、アリール、またはヘテロアリール環を意味する。
【００４３】
当業者であれば、本明細書に記載のいくつかの構造が、他の化学構造によって適切に表しうる化合物の共鳴型または互変異性体でありうることを理解すると考えられ、動力学的な場合でも、当業者はそのような構造がそのような化合物の試料のほんのわずかな部分にすぎないことを理解する。そのような共鳴型または互変異性体は本明細書に明示的に示されていないかもしれないが、そのような化合物は本発明の範囲内で明らかに企図される。
【００４４】
本明細書において提供する化合物は様々な立体化学型を含んでいてもよい。化合物は、特定の化合物における構造的不斉の結果生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体の混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーも含む。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者には周知の様々な方法の適用により達成される。特に記載がないかぎり、開示する化合物が立体化学を明示せずに構造によって命名または描写され、かつ1つまたは複数のキラル中心を有する場合、化合物のすべての可能な異性体を表すことが理解される。
【００４５】
「投与」または「投与すること」なる用語は、化合物または薬学的組成物の用量を、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に与える方法を意味し、ここで方法は、例えば、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論（ontologically）、神経耳科学、眼内、結膜下（subconjuctivally）、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内もしくは気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄（thoracostomy irrigation）、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用による。好ましい投与法は、様々な因子、例えば、薬学的組成物の成分、疾患の部位、関与する疾患、および疾患の重症度に応じて異なりうる。
【００４６】
本明細書において用いられる「診断法」とは、健康または疾患状態の特定および特徴づけを補助する、化合物、方法、システム、または装置である。診断法は当技術分野において公知のとおり標準の検定において用いることができる。
【００４７】
「哺乳動物」なる用語は、その通常の生物学的意味で用いられる。したがって、これは具体的には、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、およびネコを含むが、多くの他の種も含む。
【００４８】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない任意かつすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。そのような媒質および物質の薬学的活性物質のための使用は、当技術分野において周知である。任意の通常の媒質または物質が活性成分と不適合である範囲を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的活性成分も、組成物に組み込むことができる。加えて、当技術分野において一般に用いられるものなどの、様々な補助剤を含んでいてもよい。これら、および他のそのような化合物は文献、例えば、Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJに記載されている。薬学的組成物における様々な成分の含有についての考察は、例えば、Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
【００４９】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、好ましい態様の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的またはその他で有害ではない塩を意味する。多くの場合、好ましい態様の化合物は、アミノおよび/もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在によって、酸性および/または塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。塩が誘導されうる元の有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成することができる。塩が誘導されうる元の無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれ；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が誘導されうる元の有機塩基には、例えば、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。多くのそのような塩は、1987年9月11日公開のJohnstonらの国際特許公報第87/05297号（参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおり、当技術分野において公知である。
【００５０】
「溶媒和物」とは、溶媒とWnt経路阻害剤、その代謝産物、または塩の相互作用によって形成される化合物を意味する。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
【００５１】
本明細書において用いられる「対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類またはトリ、例えば、ニワトリ、ならびに任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【００５２】
「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」とは、所望の効果を達成するのに十分なものであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に応じて変動しうる。「治療上有効な量」はまた、Wnt関連疾患および／または状態を阻害するのに有効である1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて1つまたは複数の式(I)の化合物を含むように意図される。化合物の組み合わせは、好ましくは、相乗的な組み合わせである。例えば、Chou and Talalay Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55によって説明されるような、相乗効果は、組み合わせて投与される場合の化合物の効果が、単一の薬剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。活動性の疾患の予防のために、治療のためとは異なる濃度を用いうることが理解されるであろう。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢および既往歴に依存しうる。
【００５３】
治療効果は、疾患の症状の1つまたは複数を、ある程度まで軽減し、疾患を治癒することも含む。「治癒すること」とは、活動性の疾患の症状が除去されることを意味する。しかし、治癒が得られた後も、疾患の特定の長期または持続性の影響が存在することもある（広汎性組織損傷など）。
【００５４】
本明細書において用いられる「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、治療目的のために薬学的組成物を投与することを意味する。「治療的処置」なる用語は、すでに疾患を患っている患者に治療を投与し、したがって既存の症状を改善する、さらなる症状を防止する、症状の根元的な代謝的原因を改善もしくは防止する、障害のさらなる発生を延期もしくは防止する、および/または発生するであろう、もしくは発生すると予想される症状の重症度を低減するなどの、治療上有益な効果をもたらすことを意味する。
【００５５】
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗増殖剤、例えば、抗癌および抗血管形成剤として、ならびに、例えば、異常なWntシグナル伝達に関連する疾患または障害を治療するための、Wntシグナル伝達経路の阻害剤として用いることができる。加えて、化合物を1つまたは複数のキナーゼ、キナーゼ受容体、またはキナーゼ複合体の阻害剤として用いることもできる。そのような化合物および組成物は、細胞の増殖、分化、および/またはアポトーシスを制御するためにも有用である。
【００５６】
本発明のいくつかの態様は、式（I）の化合物、その塩、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含む：
2014526510.tif 000007
【００５７】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4は、独立して、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、-N(R10)2、-XR10、CN、-OCF3および-CF3からなる群より選択される。
【００５８】
式Iのある態様において、R3は、カルボシクリルR6、ヘテロシクリルR6、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択される。
【００５９】
式Iのある態様において、R3がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されない。
【００６０】
式Iのある態様において、R5は、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR7、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR7、-(C1-9アルキル)nアリールR7および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR7からなる群より選択される。
【００６１】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
2014526510.tif 000008
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は4-ピリジルR7ではない。
【００６２】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではない。
【００６３】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R3が4-ピリジルR6であり、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5はフェニルR7ではない。
【００６４】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R5がフェニルR7、
2014526510.tif 000009
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R3は3-ピリジルR6ではない。
【００６５】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000010
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではない。
【００６６】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4がHであり、R5が
2014526510.tif 000011
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はチアゾールR6ではない。
【００６７】
式Iのある態様において、各R6は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基である。
【００６８】
式Iのある態様において、各R7は、H、C1-9アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-XR10、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR9、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR9、-(C1-9アルキル)nアリールR9、-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-(C1-9アルキル)nN(R10)2、-(C1-9アルキル)nN(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜5つの置換基である。
【００６９】
式Iのある態様において、各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基である。
【００７０】
式Iのある態様において、各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3  -CN、-XR12、-C(=O)R13、-N(R12)C(=O)R13、-(C1-9アルキル)nN(R12)2、-(C1-9アルキル)nN(R12)SO2R13および-SO2R13からなる群より各々選択される1〜5つの置換基である。
【００７１】
式Iのある態様において、各R10は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択される。
【００７２】
式Iのある態様において、各R11は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリルR8、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8、-(C1-9アルキル)nアリールR8および-(C1-9アルキル)nヘテロアリールR8からなる群より選択される。
【００７３】
式Iのある態様において、各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、-(C1-9アルキル)nN(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７４】
式Iのある態様において、各R13は、独立して、C1-9アルキル、-N(R14)2、-(C1-9アルキル)nカルボシクリル、-(C1-9アルキル)nヘテロシクリル、-(C1-9アルキル)nアリールおよび-(C1-9アルキル)nヘテロアリールからなる群より選択される。
【００７５】
式Iのある態様において、各R14は、独立して、H、C1-3アルキル、カルボシクリルおよびアリールからなる群より選択される。
【００７６】
式Iのある態様において、各Xは、結合、-O-および-S-からなる群より選択される。
【００７７】
式Iのある態様において、各nは0または1である。
【００７８】
式Iのある態様において、XはOである。
【００７９】
式Iのある態様において、R1、R2およびR4はHである。
【００８０】
本発明のある態様は、式(Ia)の化合物、それらの塩、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む：
2014526510.tif 000012
【００８１】
式Iaのある態様において、R3は、アリールR6およびヘテロアリールR6からなる群より選択される。
【００８２】
式Iaのある態様において、R3がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、イソキノリン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジンおよびテトラゾールからなる群より選択されない。
【００８３】
式Iaのある態様において、R5は、-カルボシクリルR7、-ヘテロシクリルR7、アリールR7、-ヘテロアリールR7、および-(C1-2アルキル)ヘテロアリールR7からなる群より選択される。
【００８４】
式Iaのある態様において、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6、2-ピリジルR6、フェニルR6、チアゾールR6、イミダゾールR6、ピリミジンR6、オキサゾールR6、
2014526510.tif 000013
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は4-ピリジルR7ではない。
【００８５】
式Iaのある態様において、R3が3-ピリジルR6、4-ピリジルR6およびチアゾールR6からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5は-(CH2)(3-ピリジル)R7ではない。
【００８６】
式Iaのある態様において、R3が4-ピリジルR6であり、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R5はフェニルR7ではない。
【００８７】
式Iaのある態様において、R5がフェニルR7、
2014526510.tif 000014
からなる群より選択され、かつR6およびR7が両方ともHである場合、R3は3-ピリジルR6ではない。
【００８８】
式Iaのある態様において、R5が
2014526510.tif 000015
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はオキサゾールR6ではない。
【００８９】
式Iaのある態様において、R5が
2014526510.tif 000016
からなる群より選択され、かつR6がHである場合、R3はチアゾールR6ではない。
【００９０】
式Iaのある態様において、各R6は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8、-ヘテロシクリルR8、-(C1-2アルキル)アリールR8、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11および-(C1-2アルキル)N(R10)2からなる群より各々選択される1〜2つの置換基である。
【００９１】
式Iaのある態様において、各R7は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3、-CN、-OR10、-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR9、-ヘテロシクリルR9、-アリールR9、-(C1-2アルキル)アリールR9、-C(=O)R11、-N(R10)C(=O)R11、-N(R10)2、-(C1-2アルキル)N(R10)2、-N(R10)SO2R11および-SO2R11からなる群より各々選択される1〜2つの置換基である。
【００９２】
式Iaのある態様において、各R8は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、OCF3、-CF3  -CNおよび-OR12からなる群より各々選択される1〜2つの置換基である。
【００９３】
式Iaのある態様において、各R9は、H、C1-3アルキル、ハロゲン化物、アミノ、-OCF3、-CF3  -CNおよび-OR12からなる群より各々選択される1〜2つの置換基である。
【００９４】
式Iaのある態様において、各R10は、独立して、H、C1-3アルキル、-(C1-3アルキル)N(R14)2および-アリールR8からなる群より選択される。
【００９５】
式Iaのある態様において、各R11は、独立して、C1-3アルキル、-N(R14)2、-カルボシクリルR8および-ヘテロシクリルR8からなる群より選択される。
【００９６】
式Iaのある態様において、各R12は、独立して、HおよびC1-3アルキルからなる群より選択される。
【００９７】
式Iaのある態様において、各R14は、独立して、H、C1-3アルキルおよびカルボシクリルからなる群より選択される。
【００９８】
式Iまたは式Iaのある態様において、ハロゲン化物はフッ素である。
【００９９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-アリールR6である。
【０１００】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-ヘテロアリールR6である。
【０１０１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5は-アリールR7である。
【０１０２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5は-ヘテロアリールR7である。
【０１０３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5は-ヘテロシクリルR7である。
【０１０４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-ヘテロアリールR6であり、R5は-ヘテロアリールR7である。
【０１０５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-フェニルR6であり、R5は-ヘテロアリールR7である。
【０１０６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-ヘテロアリールR6であり、R5は-フェニルR7である。
【０１０７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7である。
【０１０８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-CH2-3-ピリジルR7である。
【０１０９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-ピリダジニルR7である。
【０１１０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-ピラジニルR7である。
【０１１１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-ピリミジニルR7である。
【０１１２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5はベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。
【０１１３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである。
【０１１４】
式Iまたは式Iaのある態様において、アリールはフェニルである。
【０１１５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは3-ピリジルである。
【０１１６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは3-ピリジルである。
【０１１７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは5-ピリミジニルである。
【０１１８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは4-ピリダジニルである。
【０１１９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールはピラゾリルである。
【０１２０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールはベンゾ[d][1,3]ジオキソリルである。
【０１２１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R5がヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである。
【０１２２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6はヘテロシクリルである。例えば、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され得る。ある態様において、R6はモルホリニルである。別の態様において、R6はピペラジニルである。別の態様において、R6はピペリジニルである。別の態様において、R6はピロリジニルである。
【０１２３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7はヘテロシクリルである。例えば、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され得る。ある態様において、R7はモルホリニルである。別の態様において、R7はピペラジニルである。別の態様において、R7はピペリジニルである。別の態様において、R7はピロリジニルである。別の態様において、R7はアゼチジニルである。
【０１２４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R10はカルボシクリルである。例えば、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され得る。ある態様において、R10はシクロプロピルである。別の態様において、R10はシクロブチルである。別の態様において、R10はシクロペンチルである。別の態様において、R10はシクロヘキシルである。
【０１２５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R11はヘテロシクリルである。例えば、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され得る。ある態様において、R11はモルホリニルである。別の態様において、R11はピペラジニルである。別の態様において、R11はピペリジニルである。別の態様において、R11はピロリジニルである。別の態様において、R11はアゼチジニルである。
【０１２６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R11はカルボシクリルである。例えば、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され得る。ある態様において、R11はシクロプロピルである。別の態様において、R11はシクロブチルである。別の態様において、R11はシクロペンチルである。別の態様において、R11はシクロヘキシルである。
【０１２７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R12はカルボシクリルである。例えば、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され得る。ある態様において、R12はシクロプロピルである。別の態様において、R12はシクロブチルである。別の態様において、R12はシクロペンチルである。別の態様において、R12はシクロヘキシルである。
【０１２８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R13はヘテロシクリルである。例えば、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され得る。ある態様において、R13はモルホリニルである。別の態様において、R13はピペラジニルである。別の態様において、R13はピペリジニルである。別の態様において、R13はピロリジニルである。別の態様において、R13はアゼチジニルである。
【０１２９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R13はカルボシクリルである。例えば、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群より選択され得る。ある態様において、R13はシクロプロピルである。別の態様において、R13はシクロブチルである。別の態様において、R13はシクロペンチルである。別の態様において、R13はシクロヘキシルである。
【０１３０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基である。
【０１３１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1〜2つの置換基である。
【０１３２】
式Iのある態様において、R6は1〜3つの置換基である。
【０１３３】
式Iのある態様において、R6は1〜4つの置換基である。
【０１３４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6はHである。
【０１３５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０１３６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-NH2である。
【０１３７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-OCF3である。
【０１３８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-OCH3である。
【０１３９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-CF3である。
【０１４０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-ヘテロシクリルR8である。
【０１４１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ヘテロシクリルR8である。
【０１４２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ピロリジニルR8である。
【０１４３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ピロリジニルR8であり、ここで、R8は2つの置換基であり、置換基は両方ともハロゲン化物である。
【０１４４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ピペリジニルR8である。
【０１４５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)フェニルR8である。
【０１４６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-フェノキシR8である。
【０１４７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は
2014526510.tif 000017
である。
【０１４８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)2である。
【０１４９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)2であり、ここで、各R10は、独立して、C1-3アルキルより選択される。
【０１５０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)N(R10)2である。
【０１５１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)N(R10)2であり、ここで、各R10は、独立して、C1-3アルキルより選択される。
【０１５２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)SO2R11である。
【０１５３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)C(=O)R11である。
【０１５４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)C(=O)R11であり、ここで、R11はヘテロシクリルである。
【０１５５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)C(=O)R11であり、ここで、R11はカルボシクリルである。
【０１５６】
式Iのある態様において、R6は2つの置換基であり、置換基はフッ素および-(C1-9アルキル)nヘテロシクリルR8である。
【０１５７】
式Iaのある態様において、R6は2つの置換基であり、置換基はフッ素および-ヘテロシクリルR8である。
【０１５８】
式Iaのある態様において、R6は2つの置換基であり、置換基はフッ素および-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8である。
【０１５９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R6は1つの置換基であり、置換基は、以下からなる群より選択される：
2014526510.tif 000018
【０１６０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基である。
【０１６１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1〜2つの置換基である。
【０１６２】
式Iのある態様において、R7は1〜3つの置換基である。
【０１６３】
式Iのある態様において、R7は1〜4つの置換基である。
【０１６４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０１６５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-NH2である。
【０１６６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-OHである。
【０１６７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-CF3である。
【０１６８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-CNである。
【０１６９】
式Iのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-XR10であり、ここで、XはOであり、R10はC1-3アルキルである。
【０１７０】
式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-OR10であり、R10はC1-3アルキルである。
【０１７１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-フェニルR9である。
【０１７２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)N(R10)2である。
【０１７３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)N(R10)2であり、ここで、各R10は、独立して、C1-3アルキルより選択される。
【０１７４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ヘテロシクリルR9である。
【０１７５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)ピロリジニルR9である。
【０１７６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-ヘテロシクリルR9である。
【０１７７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-フェノキシR9である。
【０１７８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-(CH2)フェニルR9である。
【０１７９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-フェニルR9である。
【０１８０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)C(=O)R11である。
【０１８１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)C(=O)R11であり、ここで、R11はカルボシクリルである。
【０１８２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-N(R10)2である。
【０１８３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-C(=O)R11であり、ここで、R11は、-ヘテロシクリルR8および-N(R10)2からなる群より選択される。
【０１８４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-SO2R11である。
【０１８５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は-SO2R11であり；R11はC1-3アルキルである。
【０１８６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は2つの置換基であり、置換基はC1-3アルキルおよび-ヘテロシクリルR9である。
【０１８７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R7は1つの置換基であり、置換基は、以下からなる群より選択される：
2014526510.tif 000019
【０１８８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は1つの置換基である。
【０１８９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は1〜2つの置換基である。
【０１９０】
式Iのある態様において、R8は1〜3つの置換基である。
【０１９１】
式Iのある態様において、R8は1〜4つの置換基である。
【０１９２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8はHである。
【０１９３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は1つの置換基であり、置換基はC1-3アルキルである。
【０１９４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は1つの置換基であり、置換基は-OHである。
【０１９５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は1つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０１９６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は2つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０１９７】
式Iのある態様において、R8は3つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０１９８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は1つの置換基である。
【０１９９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は1〜2つの置換基である。
【０２００】
式Iのある態様において、R9は1〜3つの置換基である。
【０２０１】
式Iのある態様において、R9は1〜4つの置換基である。
【０２０２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9はHである。
【０２０３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は1つの置換基であり、置換基はC1-3アルキルである。
【０２０４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は1つの置換基であり、置換基は-OHである。
【０２０５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は1つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０２０６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R9は2つの置換基であり、置換基はハロゲン化物である。
【０２０７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R8は-C1-3アルキルである。例えば、-C1-3アルキルは、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択され得る。ある態様において、R8はメチルである。別の態様において、R8はエチルである。
【０２０８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R10は-C1-3アルキルである。例えば、-C1-3アルキルは、メチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピルからなる群より選択され得る。ある態様において、R10はメチルである。別の態様において、R10はエチルである。別の態様において、R10はn-プロピルである。別の態様において、R10はiso-プロピルである。
【０２０９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R11は-C1-3アルキルである。例えば、-C1-3アルキルは、メチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピルからなる群より選択され得る。ある態様において、R11はメチルである。別の態様において、R11はエチルである。別の態様において、R11はn-プロピルである。別の態様において、R11はiso-プロピルである。
【０２１０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R14は-C1-3アルキルである。例えば、-C1-3アルキルは、メチル、エチル、n-プロピルおよびiso-プロピルからなる群より選択され得る。ある態様において、R14はメチルである。別の態様において、R14はエチルである。別の態様において、R14はn-プロピルである。別の態様において、R14はiso-プロピルである。
【０２１１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)N(R10)2からなる1つの置換基であり；R7は-CF3からなる1つの置換基であり；各R10は-C1-3アルキルである。
【０２１２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7およびR8は両方ともHであり；複素環は5員環である。
【０２１３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7およびR8は両方ともHであり；複素環は6員環である。
【０２１４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7はCNからなる1つの置換基であり；R8はHであり；複素環は5員環である。
【０２１５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7はCNからなる1つの置換基であり；R8はHであり；複素環は6員環である。
【０２１６】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7はCF3からなる1つの置換基であり；R8はHであり；複素環は6員環である。
【０２１７】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；各R8はHであり；複素環は、独立して、5または6員環より選択される。
【０２１８】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)N(R10)2からなる1つの置換基であり；R7は-CNからなる1つの置換基であり；各R10は-C1-3アルキルである。
【０２１９】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)N(R10)2からなる1つの置換基であり；R7は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R8はHであり；各R10は-C1-3アルキルであり；複素環は6員環である。
【０２２０】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；各R8は、Hおよび-OHより独立して選択される1つの置換基であり；複素環は、独立して、5または6員環より選択される。
【０２２１】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-C(=O)R11からなる1つの置換基であり；R11は-ヘテロシクリルR8であり；各R8はHであり；複素環は、独立して、5または6員環より選択される。
【０２２２】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；各R8はHおよびFより独立して選択される1〜3つの置換基であり、但し、1つの複素環上の少なくとも1つの置換基はフッ素であり；各複素環は5員環である。
【０２２３】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-C(=O)R11からなる1つの置換基であり；R11は-NHR10であり；R10はヘテロシクリルR8であり；各R8はHであり；複素環は、独立して、5または6員環より選択される。
【０２２４】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7は-SO2R11からなる1つの置換基であり；R8はHであり；R11は-C1-3アルキルであり；複素環は6員環である。
【０２２５】
式Iまたは式Iaのある態様において、R3は-3-ピリジルR6であり、R5は-3-ピリジルR7であり；R6は-(C1-2アルキル)ヘテロシクリルR8からなる1つの置換基であり；R7はHであり；R8は、HおよびFより独立して選択される1〜4つの置換基であり、但し、少なくとも1つの置換基はフッ素であり；複素環は5員環である。
【０２２６】
式(I)の例示的な化合物を表1に示す。
【表１】
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【０２２７】
化合物調製
本発明の化合物を調製する際に用いる出発原料は、公知であるか、公知の方法により作成されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求する化合物に関係する前駆体および官能基を調製するための方法は、全般的に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を与えられた当業者は、任意の化合物を調製するための十分な技術が備わっている。
【０２２８】
有機化学の技術者であれば、詳細な指示なしに容易に操作を行うことができる、すなわち、これらの操作を行うことは十分に当業者の領域および技量の範囲内であることが理解される。これらには、カルボニル化合物のそれらの対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子および求核の両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化およびけん化などが含まれる。これらの操作は、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6th Ed., John Wiley & Sons (2007)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）などの標準の教科書において議論されている。
【０２２９】
当業者であれば、特定の反応は、分子内の他の官能基をマスクまたは保護し、したがって任意の望ましくない副反応を避ける、および/または反応の収率を上げる場合に、最もうまく実施されることを容易に理解するであろう。多くの場合、当業者は、そのような収率の上昇を達成するため、または望ましくない反応を避けるために、保護基を利用する。これらの反応は文献において見いだされ、これらもまた十分に当業者の領域の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)において見いだすことができ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０２３０】
本発明を詳細に例示するために、以下の実施例が含まれる。実施例は、当然のことながら、本発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲の領域内のこれらの実施例の変種は、当業者の技術の範囲内であり、本明細書において記載し、特許請求する、本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示および当分野の技術を与えられた当業者であれば、徹底的な実施例なしに本発明を調製および使用しうることを理解するであろう。
【０２３１】
本明細書において用いる商標は例にすぎず、本発明の時代に用いられる例示的材料を表している。当業者であれば、ロット、製造工程などの変動が予想されることを理解するであろう。したがって、実施例、およびその中で用いる商標は非限定的であり、これらは限定されることを意図せず、当業者が本発明の態様の1つまたは複数を実施するためにどのように選択しうるかを単に例示するものである。
【０２３２】
(1H)核磁気共鳴スペクトル(NMR)を、示した溶媒中、Bruker NMR分光計(Avance TM DRX300、1H用の300MHz、またはAvance TM DRX500、1H用の500MHz)、またはVarian NMR分光計(Mercury 400BB、1H用の400 MHz)で測定した。ピークの位置はテトラメチルシランからの低磁場百万分率(ppm)で表している。ピーク多重度は以下のとおりに示す：s、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；ABq、AB四重線；quin、五重線；sex、六重線；sep、七重線；non、九重線；dd、二重線の二重線；d/ABq、AB四重線の二重線；dt、三重線の二重線；td、二重線の三重線；m、多重線。
【０２３３】
以下の略語は示した意味を有する：
鹹水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3＝重水素化クロロホルム
DCE＝ジクロロエタン
DCM＝ジクロロメタン
DHP＝ジヒドロピラン
DIPEA＝ジイソプロピルエチルアミン
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO-d6＝重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS＝エレクトロンスプレー質量分析
EtOAc＝酢酸エチル
EtOH＝エタノール
h＝時間
HATU＝2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl＝塩酸
HOAc＝酢酸
H2SO4＝硫酸
iPrOH＝iso-プロピルアルコール
KOAc＝酢酸カリウム
K3PO4＝リン酸カリウム
LAH＝水素化アルミニウムリチウム
mCPBA＝メタ-クロロ過安息香酸
MeOH＝メタノール
MgSO4＝硫酸マグネシウム
min.＝分
MW＝マイクロ波
NaBH(OAc)3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3＝炭酸水素ナトリウム
NaHSO3＝亜硫酸水素ナトリウム
NaHSO4＝硫酸水素ナトリウム
NaOH＝水酸化ナトリウム
NH4OH＝水酸化アンモニウム
NMR＝核磁気共鳴
Pd/C＝炭素担持パラジウム(0)
PdCl2(dppf)2＝1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド
Pd2(dba)3＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4＝テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PPTS＝p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
r.t.＝室温
satd.＝飽和
soln.＝溶液
Reflx.＝加熱還流する
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
TLC＝薄層クロマトグラフィー
Tr-Cl＝塩化トリチルまたは塩化トリフェニルメチル
【０２３４】
以下のスキームの例は読者の指標のために提供するものであり、本明細書において提供する化合物を製造するための例示的方法をまとめて示している。さらに、本発明の化合物を製造するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らして、当業者には容易に明らかとなるであろう。当業者は、文献および本開示において提供される方法によってこれらの化合物を製造する能力を完全に備えている。下記に示す合成スキームにおいて使用される化合物の番号付けは、それらの特定のスキームについてのみであり、本出願の他のセクションにおける同一の番号付けと解釈されたり、またはこれらと混同されたりするべきではない。特に記載がない限り、全ての変数は上記の定義の通りである。
【実施例】
【０２３５】
一般手順
本発明の式Iの化合物は、スキーム1に示すように製造することができる。
2014526510.tif 000066
【０２３６】
スキーム1は、1H-インダゾール-3-カルボン酸(II)のWeinrebアミド(III)を先ず形成することによる、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の製造法を記載する。Weinrebアミド(III)を(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼンと反応させ、5-ヨード-1H-インダゾール-3-カルボン酸(IV)を生成し、続いてインダゾール窒素をTHP保護する。保護されたインダゾールVのWeinrebアミドをアルデヒドVIへ還元し、続いてビス(ピナコラト)ジボロンと反応させ、ピナコールエステル(VII)を得る。様々な芳香族および非芳香族臭化物とのSuzukiカップリングによって、R3置換インダゾールVIIIを得る。酸(IX)へのアルデヒドの酸化、続いての様々なアミンのHATU媒介カップリングおよび次の脱保護によって、所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を生成する。
【０２３７】
本発明の式Iの化合物はまた、スキーム2に示すように製造することができる。
2014526510.tif 000067
【０２３８】
スキーム2は、インダゾール5位の臭素化、続いてのエステルXIIを形成するためのエステル化による、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の代替の製造法を記載する。インダゾール窒素をTHP保護し、エステルを酸XIVへ加水分解する。酸を様々なアミンとカップリングし、アミドXVを生成し、これを次いで様々なボロン酸（経路1）とカップリングし、Xを得る。あるいは、XVをボロン酸エステルへ変換し、次いで様々な臭化物（経路2）へカップリングし、Xを得ることができる。インダゾール窒素の最終脱保護によって、所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を得る。
【０２３９】
本発明の式Iの化合物はまた、スキーム3に示すように製造することができる。
2014526510.tif 000068
【０２４０】
スキーム3は、インダゾール5位の臭素化、続いての経路1：エステルXIIを形成するためのエステル化、次いでインダゾール窒素のトリチル保護、次いで酸XVIIへのエステルの最終加水分解；または経路2：直接的に酸XVIIに対するインダゾール窒素のトリチル保護のいずれかによる、インダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)の別の代替の製造法を記載する。酸を様々なアミンとカップリングし、アミドXVIIIを生成し、これを次いで様々なボロン酸（経路3）とカップリングし、XIXを得る。あるいは、XVIIIを、ボロン酸エステルへ変換し、次いで様々な臭化物（経路4）とカップリングし、XIXを得ることができる。インダゾール窒素の最終脱保護によって、所望のインダゾール-3-カルボキサミド誘導体(I)を得る。
【０２４１】
例示的化合物例
中間体3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(XXII)の製造を以下のスキーム4に示す。
2014526510.tif 000069
【０２４２】
段階1
3-アミノ-5-ブロモピリジン(XX)(1.0 g, 5.78 mmol)をピリジンに溶解し、0℃へ冷却し、その後、塩化ジメチルカルバミル(XXI)(0.683 g, 6.35 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでアルゴン下にて60℃で終夜加熱した。溶液を室温へ冷却し、氷水中へ注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、残渣へ濃縮し、3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(XXII)を褐色固体(1.24 g, 5.09 mmol, 収率88%)として得た。
2014526510.tif 000070
【０２４３】
以下の中間体を上記スキーム4に記載の手順に従って製造した。
【０２４４】
2014526510.tif 000071
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン-4-カルボキサミド(XXIII)：黄褐色固体(0.82 g, 48%)。
2014526510.tif 000072
【０２４５】
2014526510.tif 000073
N-(5-ブロモピリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキサミド(XXIV): オフホワイト色固体(収率83%)。
2014526510.tif 000074
【０２４６】
中間体(XXVI)の製造を以下のスキーム5に示す。
2014526510.tif 000075
【０２４７】
段階1
DCE(108 mL)中の5-ブロモニコチンアルデヒド(XXV)(5.0 g, 26.9 mmol)の溶液へ、ジメチルアミン-HCl(4.39 g, 53.8 mmol)およびTEA(7.5 g, 53.8 mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をDCMおよびsat.aq.NaHCO3で希釈した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(XXVI)が褐色液体として生成された(収率92.6%)。
2014526510.tif 000076
【０２４８】
以下の中間体を上記スキーム5に記載の手順に従って製造した。
【０２４９】
2014526510.tif 000077
3-ブロモ-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン(XXVII)：金色液体(1.35 g, 収率97%)。
2014526510.tif 000078
【０２５０】
2014526510.tif 000079
3-ブロモ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン(XXVIII)：褐色液体(13.1 g, 収率94%)。
2014526510.tif 000080
【０２５１】
2014526510.tif 000081
4-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)モルホリン(XXIX)：褐色オイル(1.02 g, 収率35.6%)。ESIMS found for C10H13BrN2O m/z 258 (M+H)。
【０２５２】
2014526510.tif 000082
1-((5-ブロモピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン(XXX)：褐色オイル(0.93 g, 収率64%)。
2014526510.tif 000083
【０２５３】
2014526510.tif 000084
1-(3-ブロモ-5-フルオロベンジル)-4-メチルピペラジン(XXXI)：淡黄色オイル(2.07 g, 収率68%)。
2014526510.tif 000085
【０２５４】
2014526510.tif 000086
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール(XXXII)：褐色オイル(2.15 g, 7.93mmol, 収率72.7%)。
2014526510.tif 000087
【０２５５】
2014526510.tif 000088
3-ブロモ-5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン(XXXIII)：褐色液体(7.38 g, 26.64 mmol, 収率94.9%)。
2014526510.tif 000089
【０２５６】
3-ベンジル-5-ブロモピリジン(XXXVI)の製造を以下のスキーム6に示す。
2014526510.tif 000090
【０２５７】
段階1
アルゴン下で、THF(7 mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXIV)(1.03 g, 4.36 mmol)の溶液へ、CuI(50 mg, 0.26 mmol)およびPdCl2(dppf)2(178 mg, 0.22 mmol)を添加した。ベンジル亜鉛(II)ブロミド(XXXV)(THF中0.5M)(13.09 mL, 6.55 mmol)を注射器によって徐々に添加した。反応物を週末にかけて50℃で加熱した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。EtOAcを分離し、水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(100%ヘキサン→5:95 EtOAc：ヘキサン)、3-ベンジル-5-ブロモピリジン(XXXVI)(0.614 g, 2.47 mmol, 収率57%)を淡褐色オイルとして得た。
2014526510.tif 000091
【０２５８】
3-ブロモ-5-フェノキシピリジン(XXXIX)の製造を以下のスキーム7に示す。
2014526510.tif 000092
【０２５９】
段階1
NMP(11 mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXVII)(1.00 g, 4.24 mmol)の溶液へ、フェノール(XXXVIII)(398 mg, 4.24 mmol)およびCsCO3(1.38 g, 4.24 mmol)を添加した。反応物を週末にかけて100℃で加熱した。次いで、反応物をEt2O/水に分配した。Et2Oを分離し、2x水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(100%ヘキサン→2:98 EtOAc:ヘキサン)、3-ブロモ-5-フェノキシピリジン(XXXIX)(535 mg, 2.14 mmol, 収率50%)を透明オイルとして得た。
2014526510.tif 000093
【０２６０】
1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(XL)の製造を以下のスキーム8に示す。
2014526510.tif 000094
【０２６１】
段階1
乾燥DMF(20 mL)中の3,5-ジブロモピリジン(XXXVIII)(2.90 g, 12.24 mmol)の溶液へ、1-メチルピペラジン(2.987 mL, 26.93 mmol)およびK2CO3(5.58 g, 40.39 mmol)を添加した。反応物を終夜120℃で加熱した。追加の部分の1-メチルピペラジン(6 mL)を添加し、加熱をさらに24時間継続した。反応物を氷水中へ注ぎ、濾過した。濾液を66% MeOH/CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-4-メチルピペラジン(XL)が褐色粘着性オイル(2.49 g, 9.76 mmol, 収率79.8%)として得られた。ESIMS found for C10H14BrN3 m/z 256 (M+H)。
【０２６２】
以下の中間体を上記スキーム8に記載の手順に従って製造した。
【０２６３】
2014526510.tif 000095
4-(5-ブロモピリジン-3-イル)モルホリン(XLI)：黄色固体(1.12 g, 4.61 mmol, 収率64.9%)。ESIMS found for C9H11BrΝ2O m/z 244.1 (M+H)。
【０２６４】
5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド(XLIV)の製造を以下のスキーム9に示す。
2014526510.tif 000096
【０２６５】
段階1
DMF(8 mL)中の5-ブロモニコチン酸(XLII)(500 mg, 2.49 mmol)の溶液へ、シクロヘキサンアミン(XLIII)(247 mg, 2.49 mmol)およびDIPEA(643 mg, 4.98 mmol)を添加した。反応物を0℃で冷却し、その後、HATU(947 mg, 2.49 mmol)を添加した。反応物を室温へ加温し、4時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、2x水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製5-ブロモ-N-シクロヘキシルニコチンアミド(XLIV)が得られた。生成物をさらに精製することなく使用した。ESIMS found for C12H15BrN2O m/z 283 (M+H)。
【０２６６】
3-ブロモ-5-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン(XLVII)の製造を以下のスキーム10に示す。
2014526510.tif 000097
【０２６７】
段階1
MeOH(85 mL)中の5-ブロモニコチンアルデヒド(XXV)(2.05 g, 11.0 mmol)の溶液へ、NaBH4(832 mg, 21.99 mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をNH4Cl飽和水溶液(5 mL)でクエンチした。反応物を真空下で濃縮し、残渣をNH4Cl飽和水溶液/EtOAcに分配した。有機層を分離し、水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(XLV)が金色オイル(1.54 g, 8.2 mmol, 収率74%)として得られた。生成物をさらに精製することなく使用した。ESIMS found for C6H6BrNO m/z 188 (M+H)。
【０２６８】
段階2
(5-ブロモピリジン-3-イル)メタノール(XLV)(1.54 g, 8.2 mmol)を、0℃で、ジオキサン(10 mL)中の4M HClで処理し、次いで蒸発させた。残渣をSOCl2(4 mL)に溶解し、2時間還流した。SOCl2を除去し、残渣をヘキサンで粉末化し、3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジンのHCl塩(XLVI)が褐色固体(1.30 g, 5.4 mmol, 収率66%)として生成された。生成物をさらに精製することなく使用した。ESIMS found for C6H5BrClN m/z 206 (M+H)。
【０２６９】
段階3
MeCN(0.2 mL)および(2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン(2.6 mL, 19.3 mmol)中の3-ブロモ-5-(クロロメチル)ピリジン(XLVI)(1.17 g, 4.8 mmol)の溶液へ、K2CO3(667 mg, 4.8 mmol)を添加した。反応物を5時間還流した。TLCによって出発物質の存在が示され、従って、追加の(2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン(2.0 mL, 14.8 mmol)を添加し、反応物をさらに5時間還流した。溶媒を除去し、残渣をEtOAc/水に分配した。EtOAcを分離し、鹹水を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(100%ヘキサン→6:94 EtOAc:ヘキサン)、3-ブロモ-5-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン(XLVII)が透明オイル(728 mg, 2.57 mmol, 収率53%)として得られた。
2014526510.tif 000098
【０２７０】
中間体3'-フルオロビフェニル-3-アミン(LI)の製造を以下のスキーム11に示す。
2014526510.tif 000099
【０２７１】
段階1
25 mLマイクロ波容器に、1-ブロモ-3-ニトロベンゼン(XLVIII)(0.61 g, 3.0 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(XLIX)(0.46 g, 3.3 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.95 g, 4.5 mmol)、1,4-ジオキサン(15.0 mL)、および水(3.0 mL)を入れた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.17 g, 0.15 mmol)を添加し、反応物をマイクロ波リアクター中に95℃で1時間置いた。追加の3-フルオロフェニルボロン酸(0.20 g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05 g)を添加し、反応物をマイクロ波リアクター中にて95℃でさらに1時間加熱した。有機溶媒を水から分離し、残渣へ濃縮した。次いで、残渣を、25 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→1:99 EtOAc:ヘキサン)、3'-フルオロ-3-ニトロビフェニル(L)(0.63 g, 2.91 mmol, 収率97%)が白色固体として得られた。
2014526510.tif 000100
【０２７２】
段階2
炭素担持10%パラジウム(0.095g)を、EtOH(20.0 mL)中の3'-フルオロ-3-ニトロビフェニル(L)(0.63 g, 2.88 mmol)の溶液へ添加した。フラスコから排気し、水素雰囲気で置き換えた。溶液を水素下にて5時間室温で撹拌した。触媒をセライトのパッドによって濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、40 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→15:85 EtOAc:ヘキサン)、3'-フルオロビフェニル-3-アミン(LI)(0.34 g, 1.81 mmol, 収率63%)が淡黄色オイルとして得られた。
2014526510.tif 000101
【０２７３】
中間体5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(LIII)の製造を以下のスキーム12に示す。
2014526510.tif 000102
【０２７４】
段階1
マイクロ波バイアルへ、3-アミノ-5-ブロモピリジン(LII)(0.400 g, 2.31 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(XLIX)(0.356 g, 2.54 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.133 g, 0.116 mmol)、リン酸カリウム(0.736 g, 3.47 mmol)、水(1 mL)、およびDMF(5 mL)を添加した。反応バイアルをキャップし、アルゴンでパージし、マイクロ波照射下にて180℃で1時間加熱した。溶液をセライトのパッドによって濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(4:6 EtOAc:ヘキサン→7:3 EtOAc:ヘキサン)、5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(LIII)(0.360 g, 1.92 mmol, 収率83%)が黄色-白色固体として得られた。ESIMS found for C11H9FN2 m/z 189.1 (M+H)。
【０２７５】
中間体5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-アミン(LVII)の製造を以下のスキーム13に示す。
2014526510.tif 000103
【０２７６】
段階1
5-ブロモニコチンアルデヒド（5-Bromonicontinaldehyde）(XXV)(5.01g, 26.9 mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(4.39 g, 53.8 mmol)を、1,2-ジクロロエタン(108 mL)中に懸濁した。トリエチルアミン(7.50 mL, 53.8 mmol)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.56 g, 40.4 mmol)を添加し、反応物を室温で終夜さらに撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびDCMで希釈した。有機層を分離し、水および鹹水で連続して洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIV)(1.19 g, 23.9 mmol, 収率89%)が褐色オイルとして得られた：
2014526510.tif 000104
【０２７７】
段階2
25 mLマイクロ波容器中において、1-(5-ブロモピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIV)(1.27 g, 5.92 mmol)、4-メトキシベンジルアミン(LV)(0.77 mL, 5.92 mmol)、炭酸セシウム(2.70 g, 8.29 mmol)およびキサントホス(0.17g, 0.30 mmol)を、キシレン(12.0 mL)中に懸濁した。溶媒を脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.27 g, 0.30 mmol)を添加した。容器を密封し、反応物をマイクロ波リアクター中において5時間130℃へ加熱した。溶媒を固体物質からデカンテーションし、残渣へ濃縮した。残渣を、40 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-アミン(LVI)(0.68 g, 2.49 mmol, 収率42%)が黄色固体として得られた。
2014526510.tif 000105
【０２７８】
段階3
5-((ジメチルアミノ)メチル)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-3-アミン(LVI)(0.15 g, 0.56 mmol)をTFA(2.0 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。TFAを除去し、残渣をMeOH/クロロホルム混合物(7/93)中の7Nアンモニアで処理し、TFAを中和し、再び残渣へ濃縮した。残渣を、4 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-アミン(LVII)(0.044 g, 0.29 mmol, 収率52%)が褐色オイルとして得られた。ESIMS found for C8H13N3 m/z 152 (M+H)。
【０２７９】
以下の中間体を上記スキーム13に記載の手順に従って製造した。
【０２８０】
2014526510.tif 000106
5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-アミン(LVIII):暗黄色固体(138 mg, 0.67 mmol, 収率71%)。ESIMS found for C11H18N4 m/z 207 (M+H)。
【０２８１】
中間体6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(LXIII)の製造を以下のスキーム14に示す。
2014526510.tif 000107
【０２８２】
段階1
アルゴン下にて-78℃で撹拌されたDCM(25 mL)中の5-ニトロピコリン酸メチル(LIX)(1.282 g, 7.03 mmol)の懸濁液へ、DIBAL(トルエン中1M)(9.14 mL, 9.14 mmol)を徐々に添加した。溶液を3時間にわたって室温へ加温した。酒石酸カリウムナトリウムの水溶液を添加し、水およびDCMでさらに希釈した。溶液をさらに30分間室温で撹拌し、その後、有機層を分離した。水層を2x DCMで抽出し、有機層と合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ニトロピコリンアルデヒド(LX)が褐色オイル(0.64 g, 4.2 mmol, 収率60%)として生成された。
2014526510.tif 000108
【０２８３】
段階2
5-ニトロ-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン(LXII)の製造を、スキーム5、段階1に記載される手順に従って行った。紫色オイル(0.41 g, 1.98 mmol, 収率86%)。
2014526510.tif 000109
【０２８４】
段階3
中間体6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-アミン(LXIII)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。暗褐色オイル(0.35 g, 1.97 mmol, 定量的)。ESIMS found for C10H15N3 m/z 178 (M+H)。
【０２８５】
以下の中間体を上記スキーム14に記載の手順に従って製造した。
【０２８６】
2014526510.tif 000110
6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-アミン(LXIV)：褐色オイル(120 mg, 0.58 mmol,収率100%)。ESIMS found for C11H18N4 m/z 207 (M+H)。
【０２８７】
中間体6-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-アミン(LXVIII)の製造を以下のスキーム15に示す。
2014526510.tif 000111
【０２８８】
段階1
ピリジン(20 mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(1.98 g, 12.5 mmol)および3-フルオロフェノール(LXVI)(1.4 g, 12.5 mmol)の溶液を、アルゴン下にて120℃で終夜加熱した。溶液を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→2:98 EtOAc:ヘキサン)、2-(3-フルオロフェノキシ)-5-ニトロピリジン(LXVII)が黄色粘着性オイル(2.27 g, 9.7 mmol, 収率77%)として得られた。
2014526510.tif 000112
【０２８９】
段階2
中間体6-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-アミン(LXVIII)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。黒緑色粘着性オイル(1.90 g, 9.3 mmol, 収率96%)。
2014526510.tif 000113
【０２９０】
以下の中間体を上記スキーム15に記載の手順に従って製造した。
【０２９１】
2014526510.tif 000114
6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-アミン(LXIX)：暗褐色オイル(870 mg, 4.3 mmol,収率100%)。
2014526510.tif 000115
【０２９２】
2014526510.tif 000116
6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-アミン(LXX)：暗褐色オイル(611 mg, 3.0 mmol, 収率91%)。ESIMS found for C11H9FN2O m/z 204.9 (M+H)。
【０２９３】
中間体6-フェニルピリジン-3-アミン(LXXIV)の製造を以下のスキーム16に示す。
2014526510.tif 000117
【０２９４】
段階1
ジオキサン(14 mL)および水(3 mL)の混合物中の2-ブロモ-5-ニトロピリジン(LXXI)(302 mg, 1.49 mmol)の溶液へ、フェニルボロン酸(LXXII)(199 mg, 1.64 mmol)、Pd(PPh3)4(86 mg, 0.74 mmol)およびK3PO4(473 mg, 2.23 mmol)を添加した。反応物を95℃で1時間マイクロ波処理した。反応物を冷却し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)、5-ニトロ-2-フェニルピリジン(LXXIII)がオフホワイト色針状結晶(254 mg, 1.27 mmol, 収率85%)として得られた。ESIMS found for C11H8N2O m/z 200.9 (M+H)。
【０２９５】
段階2
中間体6-フェニルピリジン-3-アミン(LXXIV)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。黒緑色粘着性オイル(211 mg, 1.24 mmol, 収率98%)。
2014526510.tif 000118
【０２９６】
以下の中間体を上記スキーム16に記載の手順に従って製造した。
【０２９７】
2014526510.tif 000119
6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(LXXV)：褐色オイル(252 mg, 1.34 mmol, 収率98%)。ESIMS found for C11H9FN2 m/z 189 (M+H)。
【０２９８】
2014526510.tif 000120
6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(LXXVI)：深紫色オイル(202 mg, 1.07 mmol, 収率98%)。ESIMS found for C11H9FN2 m/z 189 (M+H)。
【０２９９】
中間体5-ベンジルピリジン-3-アミン(LXXX)の製造を以下のスキーム17に示す。
2014526510.tif 000121
【０３００】
段階1
ジオキサン(14 mL)中の3-ブロモ-5-ニトロピリジン(LXXVII)(295 mg, 1.45 mmol)の溶液へ、2-ベンジル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(LXXVIII)(420μL, 1.89 mmol)、PdCl2(dppf)2(120 mg, 0.15 mmol)および2M水性K3PO4(2.2 mL, 4.36 mmol)を添加した。反応物を90℃で2時間マイクロ波処理した。反応物を冷却し、有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→6:94 EtOAc:ヘキサン)、3-ベンジル-5-ニトロピリジン(LXXIX)が褐色オイル(117 mg, 0.54 mmol, 収率37%)として得られた。
2014526510.tif 000122
【０３０１】
段階2
5-ベンジルピリジン-3-アミン(LXXX)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。黒緑色粘着性オイル(139 mg, 0.75 mmol, 収率98%)。ESIMS found for C12H12N2 m/z 185 (M+H)。
【０３０２】
中間体2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXIV)の製造を以下のスキーム18に示す。
2014526510.tif 000123
【０３０３】
段階1
マイクロ波バイアルへ、2-クロロ-3-ニトロピリジン(LXXXI)(1.00 g, 6.31 mmol)、1-メチルピペラジン(LXXXII)(0.758 g, 7.57 mmol)、炭酸セシウム(2.88 g, 8.83 mmol)、Pd2(dba)3(0.173 g, 0.189 mmol)、キサントホス(0.109 g, 0.189 mmol)、およびジオキサン(5 mL)を添加した。反応バイアルをキャップし、アルゴンでパージした。反応バイアル中の溶液をマイクロ波照射下にて90℃で2時間加熱した。溶液をセライトのパッドによって濾過し、真空下で残渣へ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(1:99 MeOH:CHCl3→8:92 MeOH:CHCl3)、1-メチル-4-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(LXXXIII)(1.30 g, 5.85 mmol, 収率93%)が褐色オイルとして得られた。
【０３０４】
段階2
MeOH(15 mL)中の1-メチル-4-(3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(LXXXIII)(1.30 g, 5.85 mmol)の撹拌溶液へ、10%Pd/Cを添加した。溶液を水素でパージした。溶液を水素下にて室温で16時間撹拌した。溶液をセライトのパッドによって濾過し、真空下で残渣へ濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXIV)(0.466 g, 2.42 mmol, 収率52%)が黄褐色固体として得られた。ESIMS found for C10H16N4 m/z 192.4 (M+H)。
【０３０５】
以下の中間体を上記スキーム18に記載の手順に従って製造した。
【０３０６】
2014526510.tif 000124
6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXV)：深紫色オイル(1.43 g, 8.77 mmol,収率100%)。ESIMS found for C9H13N3 m/z 164 (M+H)。
【０３０７】
2014526510.tif 000125
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(LXXXVI)：紫色固体(598 mg, 3.11 mmol, 収率32%)。ESIMS found for C10H16N4 m/z 193 (M+H)。
【０３０８】
2014526510.tif 000126
6-モルホリノピリジン-3-アミン(LXXXVII)：紫色固体(782 mg, 4.36 mmol, 収率95%)。ESIMS found for C9H13N3O m/z 180 (M+H)。
【０３０９】
2014526510.tif 000127
N2-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(LXXXVIII)：深紫色オイル(1.55 g, 7.98 mmol, 収率96%)。ESIMS found for C10H18N4 m/z 195 (M+H)。
【０３１０】
中間体1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(XCI)の製造を以下のスキーム19に示す。
2014526510.tif 000128
【０３１１】
段階1
DMF(50 mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(5.0 g, 31.5 mmol)の溶液へ、ピペリジン-4-オール(LXXXIX)(3.5 g, 34.65 mmol)およびK2CO3(8.7 g, 63.0 mmol)を添加した。反応物を終夜85℃で加熱した。溶液を氷水中へ注ぎ、15分間撹拌し、次いで濾過した。固体を冷水で洗浄し、真空下で乾燥させ、1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(XC)が黄色固体(6.62 g, 29.67 mmol, 収率94.2%)として生成された。
2014526510.tif 000129
【０３１２】
段階2
中間体1-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(XCI)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。暗褐色オイル(5.7 g, 29.5 mmol, 収率99.5%)。
2014526510.tif 000130
【０３１３】
以下の中間体を上記スキーム19に記載の手順に従って製造した。
【０３１４】
2014526510.tif 000131
6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(XCII)：暗赤色粘着性オイル(4.93 g, 27.81 mmol, 収率95.9%)。
2014526510.tif 000132
【０３１５】
2014526510.tif 000133
5-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(XCIII)：暗青色粘着性オイル(2.06 g, 12.62 mmol, 収率100%)。
2014526510.tif 000134
【０３１６】
2014526510.tif 000135
6-(アゼチジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-アミン(XCIV)：暗赤色固体(2.0 g, 11.29 mmol, 収率86.9%)。
2014526510.tif 000136
【０３１７】
2014526510.tif 000137
6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(XCV)：赤ワイン色の固体(1.45 g, 9.70 mmol, 収率99.3%)。ESIMS found for C8H11N3 m/z 149.0 (M+H)。
【０３１８】
中間体tert-ブチル4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCVIII)の製造を以下のスキーム20に示す。
2014526510.tif 000138
【０３１９】
段階1
EtOH(20 mL)中の2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(2.0 g, 12.6 mmol)の溶液へ、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(XCVI)(7.05 g, 37.9 mmol)を添加した。反応物を70℃で16時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、次いでEtOAcに溶解した。EtOAcを1M NaOH、鹹水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、tert-ブチル4-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCVII)が黄色固体(4.94 g)として得られた。ESIMS found for C14H20N4O4 m/z 309.0 (M+H)。
【０３２０】
段階2
中間体tert-ブチル4-(5-アミノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(XCVIII)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。紫色固体(990 mg, 3.56 mmol, 定量的)。ESIMS found for C14H22N4O2 m/z 278.8 (M+H)。
【０３２１】
中間体N-(3-アミノピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(CII)の製造を以下のスキーム21に示す。
2014526510.tif 000139
【０３２２】
段階1
N-(3-ニトロピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(CI)の製造を、スキーム4、段階1に記載される手順に従って行った。橙色固体(130 mg, 0.93 mmol, 収率13%)。ESIMS found for C9H9N3O3 m/z 207.8 (M+H)。
【０３２３】
段階2
中間体N-(3-アミノピリジン-4-イル)シクロプロパンカルボキサミド(CII)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。暗灰色固体(100 mg, 0.56 mmol, 定量的)。ESIMS found for C9H11N3O m/z 178.3 (M+H)。
【０３２４】
中間体(5-アミノピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(CV)の製造を以下のスキーム22に示す。
2014526510.tif 000140
【０３２５】
段階1
DMF(15 mL)中の5-ニトロピコリン酸(CIII)(500 mg, 2.97 mmol)の溶液へ、ピロリジン(244μl, 2.47 mmol)およびDIPEA(1.03 mL, 5.95 mmol)を添加した。反応物を0℃へ冷却し、その後、HATU(1.13 g, 2.47 mmol)を添加した。反応物を室温へ加温し、2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、水および10%iPrOH/CHCl3の混合物中に溶解した。有機層を分離し、水相を再び10%iPrOH/CHCl3で洗浄した。合わせた有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、(5-ニトロピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(CIV)が赤色固体(849 mg)として得られた。ESIMS found for C10H11N3O3 m/z 222.1 (M+H)。
【０３２６】
段階2
中間体(5-アミノピリジン-2-イル)(ピロリジン-1-イル)メタノン(CV)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。黄色固体(708 mg, 7.3 mmol, 収率96.4%)。ESIMS found for C10H13N3O m/z 191.4 (M+H)。
【０３２７】
以下の中間体を上記スキーム22に記載の手順に従って製造した。
【０３２８】
2014526510.tif 000141
5-アミノ-N-シクロペンチルピコリンアミド(CVI)：黄色固体(450 mg, 2.19 mmol, 収率93.7%)。ESIMS found for C11H15N3O m/z 206.1 (M+H)。
【０３２９】
中間体6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-アミン(CIX)の製造を以下のスキーム23に示す。
2014526510.tif 000142
【０３３０】
段階1
0℃へ冷却されたTHF(53 mL)およびH2O(20 mL)中のナトリウムチオメトキシドの溶液へ、2-クロロ-5-ニトロピリジン(LXV)(5.09 g, 32.09 mmol)を添加した。反応物を室温へ加温し、2時間撹拌した。反応物を氷水中へ注ぎ、10分間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジン(CVII)が黄色固体(5.14 g, 30.20 mmol, 94.1%)として得られた。
2014526510.tif 000143
【０３３１】
段階2
DCM(60 mL)中の2-(メチルチオ)-5-ニトロピリジン(CVII)(502 mg, 2.95 mmol)の溶液へ、mCPBA(1.33 g, 5.90 mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。2つの追加の部分のmCPBA(2 x 250 mg)を、1時間おいて4時間の総反応時間の間、添加した。反応物を飽和水性NaHCO3中へ注いだ。有機相を分離し、水、鹹水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗製2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジン(CVIII)(854 mg)が生成され、これを精製なしで段階3のために使用した。ESIMS found for C6H6N2O4S m/z 203.0 (M+H)。
【０３３２】
段階3
中間体6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-アミン(CIX)の製造を、スキーム11、段階2に記載される手順に従って行った。粗生成物を精製なしでそのまま使用した。ESIMS found for C6H8N2O2S m/z 173.0 (M+H)。
【０３３３】
中間体5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)の製造を以下のスキーム24に示す。
2014526510.tif 000144
【０３３４】
段階1
DMF中の1H-インダゾール-3-カルボン酸（CX）（100g、617mmol）をカルボニルジイミダゾール（110g、678mmol）により室温でガスの発生が止まるまで（約15分間）処理した。反応混合物を60〜65℃で2時間加熱し、次いで室温まで放冷した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン-HCl（66.2g、678mmol）を固体で加え、混合物を65℃で3時間加熱した。反応混合物をペーストになるまで濃縮し、DCMに溶解し、続いて水および2N HClで洗浄した。生成物が溶液から析出するのを見ることができた。固体をろ過し、EtOAcで別々に洗浄した。EtOAcおよびDCM層を炭酸水素ナトリウムと、続いて食塩水で別々に洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を合わせ、DCM-エーテルの1：1混合物で粉砕し、乾燥して、N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXI）を白色固体で得た（100g、487mmol、収率79％）。
2014526510.tif 000145
【０３３５】
段階2
DCM（1L）中のN-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXI）（20g、97.4mmol）に(ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード)ベンゼン（46g、107mmol）と、続いてヨウ素（14.84g、58.5mmol）を室温で少しずつ加えた。1時間後、飽和NaHSO3（600mL）を加えると、固体が沈澱し始め、これをろ過し、過剰のDCMで洗浄した。ろ液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、残っている固体を最少量のDCMで粉砕した。合わせた固体をKOHにより減圧下で乾燥して、5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXII）を白色固体で得た（23.2g、70mmol、収率72％）。
2014526510.tif 000146
【０３３６】
段階3
DCM中の5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXII）（16.5g、50mmol）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（10.3mL、113mmol）およびPPTS（0.12g、0.6mmol）の混合物を5時間加熱還流した。溶液を飽和NaHCO3水溶液に加え、層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を5％クエン酸水溶液および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100％EtOAc→3：97 MeOH：DCM）で精製して、5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXIII）を白色粘稠油状物で得た（19.1g、46mmol、収率92％）。
2014526510.tif 000147
【０３３７】
段階4
水素化アルミニウムリチウム（160mg、4.21mmol）をTHF中の5-ヨード-N-メトキシ-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（CXIII）（1.46g、3.5mmol）の冷却（0℃）溶液に分割して加えた。0℃で反応が完了するまで、約30分間撹拌を続けた。EtOAcを0℃でゆっくり加えて反応を停止し、全混合物を0.4N NaHSO4水に加えた。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（100％EtOAc→3：97 MeOH：DCM）で精製して、5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド（CXIV）を白色固体で得た（0.90g、3.15mmol、収率72％）。
2014526510.tif 000148
【０３３８】
中間体5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)の製造を以下のスキーム25に示す。
2014526510.tif 000149
【０３３９】
段階1
氷酢酸(60 mL)中のインダゾール-3-カルボン酸(CX)(1.0 g, 6.16 mmol)の懸濁液を120℃で加熱し、透明溶液を得た。溶液を90℃へ冷却した。氷酢酸(2 mL)中の臭素(0.633 mL, 12.33 mmol)の溶液を、90℃で加熱しながら、前記溶液へ徐々に添加した。溶液を90℃で16時間さらに加熱した。溶液を室温へ冷却し、氷水中へ注ぎ、室温で15分間さらに撹拌した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させ、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)が白色固体(1.30 g, 5.39 mmol, 収率87.5%)として得られた。
2014526510.tif 000150
【０３４０】
段階2
濃硫酸(1 mL)を、乾燥MeOH(50 mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(1.30 g, 5.39 mmol)の懸濁液へ添加し、アルゴン下で4時間加熱還流した。溶液を室温へ冷却し、MeOHを真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、メチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVI)が白色固体(1.35 g, 5.29 mmol, 収率98%)として得られた。
2014526510.tif 000151
【０３４１】
段階3
無水ジクロロエタン(20 mL)中のメチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVI)(1.35 g, 5.29 mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.143 g, 0.56 mmol)および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(1.02 mL, 11.90 mmol)の懸濁液をアルゴン下で5時間還流した。懸濁液は透明溶液になった。溶液を冷却し、過剰な溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解し、希釈NaHCO3溶液(satd. NaHCO3 soln/H2O: 1:9)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→5:95 EtOAc:ヘキサン)、メチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)が白色固体(1.47 g, 4.34 mmol, 収率82%)として得られた。
2014526510.tif 000152
【０３４２】
段階4
2N NaOH水溶液(10 mL)を、水(20 mL)中のメチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)(1.30 g, 3.83 mmol)の懸濁液へ添加し、90℃で1時間加熱した。溶液を室温へ冷却し、氷水で希釈し、10%水性HClでpH 3.0へ酸性化した。形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温にて真空下で乾燥させ、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)が白色固体(0.87 g, 2.68 mmol, 収率70%)として得られた。ESIMS found for C13H13BrN2O3 m/z 326.0 (M+H)。
【０３４３】
段階5
アルゴン下で、THF(800 mL)中の5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(59.8 g, 248 mmol)の溶液へ、3,4ジヒドロ-2H-ピラン(50.6 mL, 558 mmol)およびp-TsOH(4.72 g, 24.8 mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間加熱還流した。追加の部分のp-TsOH(0.025 eq)および3,4ジヒドロ-2H-ピラン(0.56 eq)を添加し、還流を5時間継続した。溶液を真空下で濃縮した。EtOAcを残渣へ添加し、懸濁液を濾過し、高真空下で終夜乾燥させ、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)が白色固体(49.07 g, 150.9 mmol, 収率60.8%)として生成された。ESIMS found for C13H13BrN2O3 m/z 326.3 (M+H)。
【０３４４】
中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXI)の製造を以下のスキーム26に示す。
2014526510.tif 000153
【０３４５】
段階1
中間体エチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXIX)の製造を、スキーム25、段階2に記載される手順に従って行った。白色固体(3.60 g, 13.38 mmol, 収率64.5%)。
2014526510.tif 000154
【０３４６】
段階2
DCM中のエチル5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXIX)および塩化トリチルの溶液へ、DIPEAを徐々に添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を水中へ注ぎ、5分間撹拌した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、SiO2カラム(12 g)を備えたISCO 200RFシステムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→10:90 EtOAc:ヘキサン)、白色固体が生成された(357 mg, 0.70 mmol, 収率69.8%)。
2014526510.tif 000155
【０３４７】
段階3
エチル5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXX)の加水分解による中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXI)の製造は、スキーム25、段階3に記載される手順に従って行うことができる。
【０３４８】
段階4
5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)のトリチル化による中間体5-ブロモ-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXI)の製造は、Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470に記載される手順に従って行うことができる。
【０３４９】
実施例1
5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)の製造を以下のスキーム27に示す。
2014526510.tif 000156
【０３５０】
段階1〜2
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)(1.780 g, 5.0 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.523 g, 6.0 mmol)、KOAc(1.471 g, 15 mmol)および乾燥DMF(20 mL)の溶液をアルゴンでパージした。PdCl2(dppf)2(0.245 g, 0.3 mmol)を前記反応物へ添加し、アルゴンで再びパージした。溶液を90℃で2時間加熱した。TLCによって(CXIV)の消失が示されたら、溶液を室温へ冷却した。この溶液へ、K3PO4(1.592 g, 7.5 mmol)、3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(XXII)(1.220 g, 5.0 mmol)、Pd(PPh3)4(173 mg, 0.15 mmol)および水(2 mL)を添加した。溶液をアルゴンでパージし、90℃で3時間加熱した。溶液を室温へ冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(100% DCM→2:98 MeOH:DCM)、3-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(CXXIII)が褐色粘着性オイルとして得られ、これは真空下にて室温で固化した(354 mg, 0.90 mmol, 2段階について収率18%)。
2014526510.tif 000157
【０３５１】
段階3
水(5 mL)中の水酸化ナトリウム(0.173 g, 4.33 mmol)の溶液を、水(5 mL)中の硝酸銀(0.367 g, 2.16 mmol)の溶液へ添加し、褐色沈殿物が得られた。3-(5-(3-ホルミル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-1,1-ジメチル尿素(CXXIII)(0.340 g, 0.86 mmol)を、1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、前記反応物へ添加し、これを室温で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、次いでジエチルエーテルで抽出した。水層を分離し、注意深く水性HClでpH＝3にした。次いで、水層を10%iPrOH/クロロホルムで抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXIV)が、茶色がかった白色固体(246 mg, 0.60 mmol, 収率70%)として得られた。
2014526510.tif 000158
【０３５２】
段階4
HATU(0.190 g, 0.5 mmol)を、アルゴン下にて室温で撹拌されたDMF中の5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXIV)(0.39 g, 1.21 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.174 mL, 1.0 mmol)の溶液へ添加した。5分間撹拌した後、溶液に3-アミノピリジン(CXXV)(0.047 g, 0.5 mmol)を添加した。溶液をアルゴン下にて室温で終夜撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水で処理し、短時間超音波処理し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、室温で乾燥させた。生成物を、4 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し(100% DCM→5:95 MeOH:DCM)、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVI)がオフホワイト色固体(323 mg, 0.67 mmol, 収率55%)として得られた。
2014526510.tif 000159
【０３５３】
段階5
TFA(5 mL)を、DCM (5 mL)中の5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVI)(0.134 g, 0.27 mmol)およびトリエチルシラン(0.110 mL, 0.69 mmol)の溶液へ添加し、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水で処理し、短時間超音波処理し、固体を分散させ、5N NH4OHでpH 9.0へ塩基性化し、再び超音波処理した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(100% DCM→5:95 MeOH[7N NH3]:DCM)、5-(5-(3,3-ジメチルウレイド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(1)が白色固体(35.8 mg, 0.09 mmol, 収率33%)として得られた。
2014526510.tif 000160
【０３５４】
以下の化合物を上記実施例1に記載の手順に従って製造した。
【０３５５】
2014526510.tif 000161
N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド23
【０３５６】
淡黄褐色固体。
2014526510.tif 000162
【０３５７】
実施例2
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)の製造を以下のスキーム28に示す。
2014526510.tif 000163
【０３５８】
段階1
HATU(1.125 g, 2.96 mmol)を、アルゴン下にて室温で撹拌されたDMF中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXVIII)(0.876 g, 2.69 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.03 mL, 5.92 mmol)の溶液へ添加した。5分間撹拌した後、溶液に5-アミノ-2-トリフルオロメチルピリジン(CXXVII)(0.479 g, 2.96 mmol)を添加した。溶液をアルゴン下にて室温で24時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水で処理し、短時間超音波処理し、濾過した。固体を冷水で洗浄し、室温で乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→7:93 EtOAc:ヘキサン)、5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVIII)が白色固体(1.17 g, 2.50 mmol, 収率93%)として得られた。
2014526510.tif 000164
【０３５９】
段階2
DMF(10 mL)中の5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXVIII)(0.469 g, 1 mmol)、5-フルオロ-ピリジル-3-ボロン酸(CXXIX)(0.156 g, 1.1 mmol)、三塩基性リン酸カリウム(0.318 g, 1.5 mmol)および水(脱気, 1 mL)の溶液を、アルゴンでパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.034 g, 0.03 mmol)を添加し、溶液をアルゴンで再びパージした。反応物を3時間90℃へ加熱し、その時、TLCによって出発物質の消失が示された。溶液を室温へ冷却し、過剰な溶媒を真空下で除去した。残渣を水で処理し、短時間超音波処理し、形成された固体を濾過した。固体を冷水で洗浄し、真空下にて室温で乾燥させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し(2:8 EtOAc:ヘキサン→3:7 EtOAc:ヘキサン)、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXX)が白色固体(427 mg, 0.88 mmol, 収率88%)として得られた。
2014526510.tif 000165
【０３６０】
段階3
TFA(10 mL)を、DCM(10 mL)中の5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXX)(0.420 g, 0.86 mmol)およびトリエチルシラン(0.345 mL, 2.16 mmol)の溶液へ添加し、室温で5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を水で処理し、短時間超音波処理し、固体を分散させ、5N NH4OHでpH 9.0へ塩基性化し、再び超音波処理した。固体を濾過し、冷水で洗浄し、室温で空気乾燥させた。固体をDCM:MeOH(1:1)混合物中に懸濁し、煮沸し、透明溶液が得られた。溶液を室温へ冷却した。形成された固体を濾過し、DCMで洗浄し、真空下にて室温で乾燥させ、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(2)が白色固体(72.9 mg, 0.18 mmol, 収率21%)として得られた。
2014526510.tif 000166
【０３６１】
以下の化合物を上記実施例2に記載の手順に従って製造した。
【０３６２】
2014526510.tif 000167
5-(ピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド3
【０３６３】
白色固体(収率19%)。
2014526510.tif 000168
【０３６４】
2014526510.tif 000169
N-(1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド37
【０３６５】
淡緑色固体(76.7 mg, 0.20 mmol, 収率48.4%)。
2014526510.tif 000170
【０３６６】
2014526510.tif 000171
5-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド42
【０３６７】
白色固体(54.5 mg, 0.17 mmol, 収率78%)。
2014526510.tif 000172
【０３６８】
2014526510.tif 000173
5-(ピリジン-3-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド48
【０３６９】
白色固体(67 mg, 0.17 mmol, 収率62%)。
2014526510.tif 000174
【０３７０】
2014526510.tif 000175
5-(ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド53
【０３７１】
ベージュ色固体(23.8 mg, 0.06 mmol, 収率44.5%)。
2014526510.tif 000176
【０３７２】
2014526510.tif 000177
N-(4-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド58
【０３７３】
白色固体(32.7 mg, 0.08 mmol, 収率37.0%)。
2014526510.tif 000178
【０３７４】
2014526510.tif 000179
N-(6-(シクロペンチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド181
【０３７５】
淡黄色固体(18 mg, 0.04 mmol, 収率16.6%)。
2014526510.tif 000180
【０３７６】
実施例3
N,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(4)の製造を以下のスキーム29に示す。
2014526510.tif 000181
【０３７７】
段階1
5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXIV)(1.53 g, 4.30 mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(CXXXI)(0.58 g, 4.73 mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(1.37 g, 6.45 mmol)を1,4-ジオキサン(43.0 mL)および水(9.0 mL)に溶解した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.50 g, 0.4301 mmol)を添加し、反応物を95℃で2.5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcおよび水に分配した。有機相を分離し、連続して水および鹹水で洗浄した。前記物質を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、40 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(100%ヘキサン→1:1 EtOAc:ヘキサン)、5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXXXII)(0.62 g, 2.02 mmol, 収率47%)が黄褐色アモルファス固体として得られた。
2014526510.tif 000182
【０３７８】
段階2
水(10 mL)中の硝酸銀(0.55 g, 3.25 mmol)の溶液へ、水(5 mL)中の水酸化ナトリウム(0.26 g, 6.50 mmol)の溶液を添加し、褐色沈殿物が得られた。1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解された5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルバルデヒド(CXXXII)(0.40 g, 1.30 mmol)を、前記反応物へ添加し、これを室温で2時間撹拌した。反応物を次いでジエチルエーテルで抽出した。水層を分離し、注意深く10%水性HClでpH＝3にした。次いで、水層をiPrOH/クロロホルム(1/9)で5回抽出した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXXIII)(0.30 g, 0.93 mmol, 収率70%)が白色固体として得られた。
2014526510.tif 000183
【０３７９】
段階3
DMF(4.0 mL)中の5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXXXIII)(0.39 g, 1.21 mmol)および3-アミノピリジン(CXXVII)(0.11 g, 1.21 mmol)の溶液へ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42 mL, 1.21 mmol)を添加した。溶液を0℃へ冷却し、その後、HATU(0.46 g, 1.21 mmol)を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温へ加温し、2時間撹拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣をクロロホルムおよび水に分配した。有機相を分離し、連続して水および鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、25 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→2:98 MeOH:CHCl3)、N,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXIV)(0.36 g, 0.90 mmol, 収率75%)がオフホワイト色固体として得られた。
2014526510.tif 000184
【０３８０】
段階4
TFA(5.0 mL)を、DCM(5.0 mL)中のN,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXIV)(0.36 g, 0.90 mmol)およびトリエチルシラン(0.29 mL, 1.81 mmol)の溶液へ添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。追加の5.0 mLのTFAを添加し、溶液を再び終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をMeOHの中7Nアンモニアで処理した。溶媒を再び除去し、生成物を、12 g Thomson順相シリカゲルカートリッジを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→5:95 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、N,5-ジ(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(4)(0.23 g, 0.73 mmol, 収率82%)が白色固体として得られた。
2014526510.tif 000185
【０３８１】
以下の化合物を上記実施例3に記載の手順に従って製造した。
【０３８２】
2014526510.tif 000186
N-(3'-フルオロビフェニル-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド5
【０３８３】
白色固体(77 mg, 0.19 mmol, 収率69%)。
2014526510.tif 000187
【０３８４】
2014526510.tif 000188
5-(ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド6
【０３８５】
オフホワイト色固体(52 mg, 0.16 mmol, 収率77%)。
2014526510.tif 000189
【０３８６】
2014526510.tif 000190
N-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド7
【０３８７】
オフホワイト色固体(37 mg, 0.10 mmol, 収率47%)。
2014526510.tif 000191
【０３８８】
2014526510.tif 000192
5-(ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド8
【０３８９】
オフホワイト色固体(38 mg, 0.10 mmol, 収率77%)。
2014526510.tif 000193
【０３９０】
2014526510.tif 000194
N-(5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド9
【０３９１】
白色固体(35 mg, 0.09 mmol, 収率47%)。
2014526510.tif 000195
【０３９２】
2014526510.tif 000196
N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド11
【０３９３】
白色固体(11 mg, 0.03 mmol, 収率65%)。
2014526510.tif 000197
【０３９４】
2014526510.tif 000198
N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド12
【０３９５】
白色固体(31 mg, 0.07 mmol, 収率39%)。
2014526510.tif 000199
【０３９６】
2014526510.tif 000200
N-(ピリダジン-4-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド14
【０３９７】
オフホワイト色固体(50 mg, 0.16 mmol, 収率99%)。
2014526510.tif 000201
【０３９８】
2014526510.tif 000202
N-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド15
【０３９９】
白色固体(42 mg, 0.10 mmol, 収率81%)。
2014526510.tif 000203
【０４００】
実施例4
5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(13)の製造を以下のスキーム30に示す。
2014526510.tif 000204
【０４０１】
段階1
DMF(10 mL)中の3-アミノピリジン(CXXV)(0.195 g, 0.2.07 mmol)の撹拌溶液へ、5-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXV)(0.500 g, 0.2.07 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.723 mL, 4.15 mmol)を添加した。反応混合物を0℃へ冷却し、HATU(0.787 g, 2.07 mmol)を添加した。反応混合物を室温へ加温し、さらに2時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(1:99 MeOH[7N NH3]:CHCl3→4:96 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)(0.200 g, 0.63 mmol, 収率30%)が白色固体として得られた。ESIMS found for C13H9BrN4O m/z 318.0 (M+H)。
【０４０２】
段階2
マイクロ波バイアルへ、5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)(0.200 g, 0.63 mmol)、5-フルオロピリジン-3-ボロン酸(CXXIX)(0.098 g, 0.694 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.036 g, 0.032 mmol)、リン酸カリウム(0.201 g, 0.947 mmol)、水(1 mL)、およびDMF(5 mL)を添加した。反応バイアルをキャップし、アルゴンでパージし、マイクロ波照射下にて180℃で1時間加熱した。溶液をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(100% CHCl3→2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3)、5-(5-フルオロピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(13)(4 mg, 0.01 mmol, 収率2%)が白色固体として得られた。
2014526510.tif 000205
【０４０３】
実施例5
N-(ピリジン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)の製造を以下のスキーム31に示す。
2014526510.tif 000206
【０４０４】
段階1
中間体5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXV)の製造を、スキーム19、段階4に記載される手順に従って行った。淡黄色固体(5.5 g, 13.7 mmol, 収率88%)。ESIMS found for C18H17BrN4O2 m/z 401.1 (M79Br+H)および403.1 (M81Br+H)。
【０４０５】
段階2〜3
中間体N-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXXXVIII)の製造を、スキーム26、段階1〜2に記載される手順に従って行った。黄褐色固体(295 mg, 0.63 mmol, 収率84%)。ESIMS found for C24H20F3N5O2 m/z 468.1 (M+H)。
【０４０６】
段階4
N-(ピリジン-3-イル)-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(16)の製造を、スキーム28、段階4に記載される手順に従って行った。白色固体(95 mg, 0.25 mmol, 収率39.3%)。
2014526510.tif 000207
【０４０７】
以下の化合物を上記実施例5に記載の手順に従って製造した。
【０４０８】
2014526510.tif 000208
5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド26
【０４０９】
白色固体(93 mg, 0.21 mmol, 収率78%)。
2014526510.tif 000209
【０４１０】
2014526510.tif 000210
N-(5-(3-(ピリジン-3-イルカルバモイル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)モルホリン-4-カルボキサミド32
【０４１１】
白色固体(132 mg, 0.30 mmol, 収率56%)。
2014526510.tif 000211
【０４１２】
2014526510.tif 000212
5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド36
【０４１３】
白色固体(137 mg, 0.28 mmol, 収率53%)。
2014526510.tif 000213
【０４１４】
2014526510.tif 000214
5-(5-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド38
【０４１５】
白色固体(39 mg, 0.08 mmol, 収率61%)。
2014526510.tif 000215
【０４１６】
2014526510.tif 000216
5-(5-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド39
【０４１７】
白色固体(128 mg, 0.27 mmol, 収率45%)。
2014526510.tif 000217
【０４１８】
2014526510.tif 000218
5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド40
【０４１９】
白色固体(312 mg, 0.84 mmol, 収率77%)。
2014526510.tif 000219
【０４２０】
2014526510.tif 000220
5-(5-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド41
【０４２１】
白色固体(148 mg, 0.37 mmol, 収率71%)。
2014526510.tif 000221
【０４２２】
2014526510.tif 000222
N-(ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド43
【０４２３】
白色固体(157 mg, 0.39 mmol, 収率76%)。
2014526510.tif 000223
【０４２４】
2014526510.tif 000224
N-(6-エトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド44
【０４２５】
白色固体(62 mg, 0.14 mmol, 収率39%)。
2014526510.tif 000225
【０４２６】
2014526510.tif 000226
N-(6-エトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド45
【０４２７】
白色固体(98 mg, 0.21 mmol, 収率44%)。
2014526510.tif 000227
【０４２８】
2014526510.tif 000228
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド46
【０４２９】
白色固体(126 mg, 0.31 mmol, 収率52%)。
2014526510.tif 000229
【０４３０】
2014526510.tif 000230
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド47
【０４３１】
白色固体(150 mg, 0.31 mmol, 収率71%)。
2014526510.tif 000231
【０４３２】
2014526510.tif 000232
N-(ピリジン-3-イル)-5-(3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェニル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド49
【０４３３】
黄褐色アモルファス固体(53.4 mg, 0.13 mmol, 収率72%)。
2014526510.tif 000233
【０４３４】
2014526510.tif 000234
N-(6-フェニルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド50
【０４３５】
黄褐色薄片状固体(61.3 mg, 0.13 mmol, 収率74%)。
2014526510.tif 000235
【０４３６】
2014526510.tif 000236
N-(ピリジン-3-イル)-5-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド51
【０４３７】
黄色固体(32 mg, 0.08 mmol, 収率37.8%)。
2014526510.tif 000237
【０４３８】
2014526510.tif 000238
N-(6-シアノピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド52
【０４３９】
ベージュ色固体(52 mg, 0.12 mmol, 収率49.1%)。
2014526510.tif 000239
【０４４０】
2014526510.tif 000240
5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド54
【０４４１】
白色固体(79.7 mg, 0.23 mmol, 収率44.2%)。
2014526510.tif 000241
【０４４２】
2014526510.tif 000242
5-(5-ベンジルピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド55
【０４４３】
黄色固体(101.9 mg, 0.25 mmol, 収率76%)。
2014526510.tif 000243
【０４４４】
2014526510.tif 000244
5-(5-フェノキシピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド56
【０４４５】
白色固体(73.6 mg, 0.18 mmol, 収率75%)。
2014526510.tif 000245
【０４４６】
2014526510.tif 000246
5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド57
【０４４７】
白色固体(64 mg, 0.14 mmol, 収率35.2%)。
2014526510.tif 000247
【０４４８】
2014526510.tif 000248
5-(5-(シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド59
【０４４９】
淡褐色固体(117 mg, 0.27 mmol, 収率49.7%)。
2014526510.tif 000249
【０４５０】
2014526510.tif 000250
5-(3-フルオロ-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-(4-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド60
【０４５１】
白色固体(43 mg, 0.08 mmol, 収率76.3%)。
2014526510.tif 000251
【０４５２】
2014526510.tif 000252
5-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド61
【０４５３】
白色固体(81.6 mg, 0.19 mmol, 収率55%)。
2014526510.tif 000253
【０４５４】
2014526510.tif 000254
N-(6-シアノピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド62
【０４５５】
オフホワイト色固体(42 mg, 0.10 mmol, 収率36.9%)。
2014526510.tif 000255
【０４５６】
2014526510.tif 000256
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド63
【０４５７】
白色固体(78 mg, 0.16 mmol, 収率49%)。
2014526510.tif 000257
【０４５８】
2014526510.tif 000258
5-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド64
【０４５９】
白色固体(77 mg, 0.19 mmol, 収率66%)。
2014526510.tif 000259
【０４６０】
2014526510.tif 000260
N-(6-フェニルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド65
【０４６１】
白色固体(61.5 mg, 0.13 mmol, 収率68%)。
2014526510.tif 000261
【０４６２】
2014526510.tif 000262
5-(5-シアノピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド66
【０４６３】
ベージュ色固体(107 mg, 0.31 mmol, 収率66.7%)。
2014526510.tif 000263
【０４６４】
2014526510.tif 000264
5-(3-フルオロ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド67
【０４６５】
黄色固体(84 mg, 0.20 mmol, 収率66%)。
2014526510.tif 000265
【０４６６】
2014526510.tif 000266
5-(5-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド68
【０４６７】
白色固体(72 mg, 0.15 mmol, 収率30.5%)。
2014526510.tif 000267
【０４６８】
2014526510.tif 000268
N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド69
【０４６９】
淡黄色固体(58 mg, 0.12 mmol, 収率36.4%)。
2014526510.tif 000269
【０４７０】
2014526510.tif 000270
N-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド70
【０４７１】
淡黄色固体(37 mg, 0.07 mmol, 収率39.2%)。
2014526510.tif 000271
【０４７２】
2014526510.tif 000272
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド71
【０４７３】
黄褐色固体(53.9 mg, 0.11 mmol, 収率53%)。
2014526510.tif 000273
【０４７４】
2014526510.tif 000274
N-(6-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド72
【０４７５】
白色固体(54.8 mg, 0.11 mmol, 収率64%)。
2014526510.tif 000275
【０４７６】
2014526510.tif 000276
N-(6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド73
【０４７７】
白色固体(50.8 mg, 0.10 mmol, 収率55%)。
2014526510.tif 000277
【０４７８】
2014526510.tif 000278
N-(6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド74
【０４７９】
淡黄色固体(88.5 mg, 0.17 mmol, 収率61.7%)。
2014526510.tif 000279
【０４８０】
2014526510.tif 000280
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリダジン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド75
【０４８１】
白色固体(53 mg, 0.13 mmol, 収率33.7%)。
2014526510.tif 000281
【０４８２】
2014526510.tif 000282
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド76
【０４８３】
白色固体(26.8 mg, 0.06 mmol, 収率27%)。
2014526510.tif 000283
【０４８４】
2014526510.tif 000284
N-シクロヘキシル-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド77
【０４８５】
白色固体(50.4 mg, 0.12 mmol, 収率72.5%)。
2014526510.tif 000285
【０４８６】
2014526510.tif 000286
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド78
【０４８７】
白色固体(48.6 mg, 0.11 mmol, 収率22.1%)。
2014526510.tif 000287
【０４８８】
2014526510.tif 000288
N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド79
【０４８９】
白色固体(98.4 mg, 0.21 mmol, 収率38.7%)。
2014526510.tif 000289
【０４９０】
2014526510.tif 000290
N-(5-ベンジルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド80
【０４９１】
白色固体(81.9 mg, 0.16 mmol, 収率59%)。
2014526510.tif 000291
【０４９２】
2014526510.tif 000292
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピラジン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド81
【０４９３】
白色固体(104 mg, 0.25 mmol, 収率41.7%)。
2014526510.tif 000293
【０４９４】
2014526510.tif 000294
N-フェニル-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド82
【０４９５】
白色固体(97.8 mg, 0.24 mmol, 収率81%)。
2014526510.tif 000295
【０４９６】
2014526510.tif 000296
(4-メチルピペラジン-1-イル)(5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノン83
【０４９７】
淡黄色アモルファス固体(74.6 mg, 0.18 mmol, 収率93%)。
2014526510.tif 000297
【０４９８】
2014526510.tif 000298
5-(5-(((2R,6S)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド84
【０４９９】
ベージュ色固体(76.5 mg, 0.17 mmol, 収率75.5%)。
2014526510.tif 000299
【０５００】
2014526510.tif 000300
N-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド86
【０５０１】
白色固体(41.5 mg, 0.09 mmol, 収率72%)。
2014526510.tif 000301
【０５０２】
2014526510.tif 000302
N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド87
【０５０３】
白色アモルファス固体(18.2 mg, 0.04 mmol, 収率59.8%)。
2014526510.tif 000303
【０５０４】
2014526510.tif 000304
N-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド106
【０５０５】
白色固体(39.4 mg, 0.09 mmol, 収率74%)。
2014526510.tif 000305
【０５０６】
2014526510.tif 000306
N-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド124
【０５０７】
2014526510.tif 000307
N-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド126
【０５０８】
灰色固体(92.7 mg, 0.19 mmol, 収率29.0%)。
2014526510.tif 000308
【０５０９】
2014526510.tif 000309
N-(3-フルオロフェニル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド162
【０５１０】
白色固体(176 mg, 0.41 mmol, 収率56.8%)。
2014526510.tif 000310
【０５１１】
2014526510.tif 000311
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド163
【０５１２】
黄褐色アモルファス固体(88 mg, 0.21 mmol, 収率88%)。
2014526510.tif 000312
【０５１３】
2014526510.tif 000313
N-(5-フルオロピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド168
【０５１４】
白色固体(286 mg, 0.66 mmol, 収率56%)。
2014526510.tif 000314
【０５１５】
2014526510.tif 000315
N-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド169
【０５１６】
オフホワイト色固体(33 mg, 0.06 mmol, 収率53.8%)。
2014526510.tif 000316
【０５１７】
2014526510.tif 000317
5-(5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド170
【０５１８】
オフホワイト色固体(125.4 mg, 0.25 mmol, 収率73.2%)。
2014526510.tif 000318
【０５１９】
2014526510.tif 000319
N-(5-メチル-6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド172
【０５２０】
オフホワイト色固体(186 mg, 0.38 mmol, 収率72.2%)。
2014526510.tif 000320
【０５２１】
2014526510.tif 000321
N-(6-(アゼチジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド173
【０５２２】
オフホワイト色固体(184 mg, 0.38 mmol, 収率62.6%)。
2014526510.tif 000322
【０５２３】
2014526510.tif 000323
N-(6-(アゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド174
【０５２４】
白色固体(14.9 mg, 0.03 mmol, 収率11.0%)。
2014526510.tif 000324
【０５２５】
2014526510.tif 000325
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド175
【０５２６】
白色固体(31.2 mg, 0.07 mmol, 収率25.8%)。
2014526510.tif 000326
【０５２７】
2014526510.tif 000327
N-(2-アミノピリミジン-5-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド176
【０５２８】
黄色固体(412 mg, 0.96 mmol, 収率52.5%)。
2014526510.tif 000328
【０５２９】
2014526510.tif 000329
N-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド177
【０５３０】
黄褐色固体(160 mg, 0.32 mmol, 収率28.5%)。
2014526510.tif 000330
【０５３１】
2014526510.tif 000331
N-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド178
【０５３２】
オフホワイト色固体(78.3 mg, 0.18 mmol, 収率52.4%)。
2014526510.tif 000332
【０５３３】
2014526510.tif 000333
5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド179
【０５３４】
淡黄色固体(61 mg, 0.12 mmol, 収率37.8%)。
2014526510.tif 000334
【０５３５】
2014526510.tif 000335
N-(6-(シクロペンチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド181
【０５３６】
淡黄色固体(18 mg, 0.04 mmol, 収率16.6%)。
2014526510.tif 000336
【０５３７】
2014526510.tif 000337
5-(5-アミノピリジン-3-イル)-N-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド182
【０５３８】
オフホワイト色固体(23.4 mg, 0.06 mmol, 収率19.4%)。
2014526510.tif 000338
【０５３９】
2014526510.tif 000339
5-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド183
【０５４０】
オフホワイト色固体(307 mg, 0.61 mmol, 収率39.6%)。
2014526510.tif 000340
【０５４１】
2014526510.tif 000341
N-(6-(シクロペンチルカルバモイル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド184
【０５４２】
白色固体(3.2 mg, 0.01 mmol, 収率18.5%)。
2014526510.tif 000342
【０５４３】
2014526510.tif 000343
N-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド185
【０５４４】
白色固体(72 mg, 0.15 mmol, 収率56.4%)。
2014526510.tif 000344
【０５４５】
2014526510.tif 000345
5-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド186
【０５４６】
オフホワイト色固体(196 mg, 0.41 mmol, 収率47.8%)。
2014526510.tif 000346
【０５４７】
2014526510.tif 000347
5-(5-モルホリノピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド187
【０５４８】
白色固体(92 mg, 0.20 mmol, 収率43.5%)。
2014526510.tif 000348
【０５４９】
2014526510.tif 000349
5-(5-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド188
【０５５０】
白色固体(209 mg, 0.48 mmol, 収率56.6%)。
2014526510.tif 000350
【０５５１】
2014526510.tif 000351
N-(ピリジン-3-イル)-5-(5-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド189
【０５５２】
白色固体(30 mg, 0.08 mmol, 収率26.0%)。
2014526510.tif 000352
【０５５３】
2014526510.tif 000353
5-(5-((ジメチルアミノ)メチル)ピリジン-3-イル)-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド190
【０５５４】
白色固体(142 mg, 0.32 mmol, 収率39.7%)。
2014526510.tif 000354
【０５５５】
実施例6
N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(18)の製造を以下のスキーム32に示す。
2014526510.tif 000355
【０５５６】
段階1
DMF(80 mL)および水(16 mL)中のメチル5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXVII)(7.0 g, 20.6 mmol)の溶液へ、K3PO4(6.56 g, 30.9 mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(CXXXI)(2.79 g, 22.7 mmol)、Pd(PPh3)4(1.19 g, 1.03 mmol)を添加した。溶液をアルゴンでパージし、90℃で3時間加熱した。溶液を室温へ冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(100% DCM→1.5:98.5 MeOH:DCM)、メチル5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(CXXXIX)が橙色オイルとして得られ、これはrtで固化した(6.28 g, 18.6 mmol, 収率90%)。ESIMS found for C19H19N3O3 m/z 338.0 (M+H)。
【０５５７】
段階2
中間体5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボン酸(CXL)の製造を、スキーム25、段階4に記載される手順に従って行った。白色固体(900 mg, 2.78 mmol, 収率15%)。ESIMS found for C18H17N3O3 m/z 324.1 (M+H)。
【０５５８】
段階3
中間体N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(CXLI)の製造を、スキーム28、段階3に記載される手順に従って行った。オフホワイト色固体(207 mg, 0.41 mmol, 収率66%).
2014526510.tif 000356
【０５５９】
段階4
N-(6-(2-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(18)の製造を、スキーム28、段階4に記載される手順に従って行った。白色固体(128 mg, 0.30 mmol, 収率54.7%)。
2014526510.tif 000357
【０５６０】
以下の化合物を上記実施例6に記載の手順に従って製造した。
【０５６１】
2014526510.tif 000358
N-(6-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド19
【０５６２】
オフホワイト色固体(148 mg, 0.35 mmol, 収率89.3%)。
2014526510.tif 000359
【０５６３】
2014526510.tif 000360
N-(6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド20
【０５６４】
白色固体(82 mg, 0.19 mmol, 収率91.8%)。
2014526510.tif 000361
【０５６５】
実施例7
N-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(180)の製造を以下のスキーム33に示す。
2014526510.tif 000362
【０５６６】
段階1
85℃で加熱された氷酢酸(2 mL)中のN-(6-シアノピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(62)(200 mg, 0.45 mmol)の溶液へ、硫酸(2 mL)を注意深く滴下した。反応物を85℃でさらに20分間加熱し、その後、氷中へ注いだ。溶液を冷5N NH4OHで塩基性化した。形成された固体を濾過し、冷水（cold）で洗浄し、真空下で乾燥させた。乾燥固体をDCMに懸濁し、数滴のMeOHを添加した。不溶性固体を濾過し、廃棄した。濾液を濃縮し、再びDCM中に懸濁し、15分間煮沸し、濾過した。固体を真空下で乾燥させ、N-(6-カルバモイルピリジン-3-イル)-5-(5-(ピペリジン-1-イルメチル)ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド(180)が白色固体(192 mg, 0.42 mmol, 収率93.7%)として得られた。
2014526510.tif 000363
【０５６７】
投与および薬学的組成物
ある態様は、(a)安全かつ治療上有効な量のインダゾール-3-カルボキサミド、あるいはその対応の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体、または薬学的に許容される塩；および(b)薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【０５６８】
本発明の化合物はまた、他の公知の薬剤と組み合わせて（一緒にまたは連続して投与して）有用である場合がある。
【０５６９】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、経膣、経直腸、存在論、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、髄腔内、嚢胞内、胸膜腔内、傷洗浄、口腔内、腹部内、関節内、耳内、気管支内、包内、髄膜内、吸入、気管内または気管支内点滴注入、肺腔中への直接点滴注入、脊髄内、滑液嚢内、胸腔内、胸腔洗浄、硬膜外、鼓室内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染した骨の洗浄、またはプロテーゼとの任意の混合材の部分としての適用を含むが、それらに限定されるわけではない、同様の有用性を提供する薬剤に対し認められた任意の投与様式によるものでありうる。経口および非経口投与は適応症を治療する上で通例である。
【０５７０】
薬学的使用が意図される本発明の化合物は、結晶または非結晶生成物として投与してもよい。薬学的に許容される組成物には、固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、エマルジョン、懸濁液、錯体、コアセルベートおよびエアロゾルが含まれ得る。剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、インプラント、制御放出など。それらは、例えば、沈降、結晶化、ミリング、グラインディング、超臨界流体処理、コアセルベーション、コンプレックスコアセルベーション、カプセル化、乳化、錯化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、固形プラグ、粉末、フィルムとして得てもよい。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的のために用いてもよい。化合物を、あらかじめ決められた速度での、持続性および／または持効性、パルス投与のために、デポー注射、浸透圧ポンプ、丸剤（錠剤およびまたはカプセル剤）、経皮（エレクトロトランスポートを含む）パッチ、インプラントなどを含む、持続放出または制御放出剤形で投与してもよい。
【０５７１】
化合物は、単独、またはより典型的には通常の薬学的担体、賦形剤などとの組み合わせのいずれかで投与することができる。「賦形剤」なる用語は、本明細書において、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために用いられる。薬学的に許容される賦形剤には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナートなどの自己乳化薬物送達系（SEDDS）、トゥイーン、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達基質などの薬学的剤形において用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、アルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、および羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。α-、β-、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、もしくは2-および3-ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載の式の化合物の送達を増強するために都合よく用いることができる。本明細書に記載の化合物を0.005％から100％の範囲で含み、残りは非毒性担体からなる剤形または組成物を調製してもよい。企図される組成物は0.001％〜100％の活性成分、一つの態様において0.1〜95％、もう一つの態様において75〜85％、さらなる態様において20〜80％の活性成分を含んでいてもよい。そのような剤形の実際の調製法は当業者には公知であるか、または明らかになり；例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005)を参照されたい。
【０５７２】
一つの好ましい態様において、組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形を取ることになり、したがって組成物は、活性成分に加えて、乳糖、ショ糖、リン酸2カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含んでいてもよい。もう一つの固形剤形において、粉末、マルメ（marume）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中）をカプセル（ゼラチンまたはセルロースベースのカプセル）中に封入する。2つの活性成分が物理的に分離されている単位剤形；例えば、各薬物の顆粒（またはカプセル中の錠剤）を含むカプセル；二層式錠剤；二区画ゲルキャップなども企図される。腸溶コーティングされたまたは遅延放出性経口剤形も企図される。
【０５７３】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、前述の定義の活性化合物および任意の薬学的補助剤を担体（例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど）に溶解、分散などして液剤、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体、コアセルベート、または懸濁剤を生成することにより調製することができる。望まれる場合には、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝化剤など（例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）の少量の非毒性補助物質を含むこともできる。
【０５７４】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.25 mg/Kg〜50 mg/Kgである。
【０５７５】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.25 mg/Kg〜20 mg/Kgである。
【０５７６】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.50 mg/Kg〜19 mg/Kgである。
【０５７７】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて0.75 mg/Kg〜18 mg/Kgである。
【０５７８】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.0 mg/Kg〜17 mg/Kgである。
【０５７９】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.25 mg/Kg〜16 mg/Kgである。
【０５８０】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.50 mg/Kg〜15 mg/Kgである。
【０５８１】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて1.75 mg/Kg〜14 mg/Kgである。
【０５８２】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて2.0 mg/Kg〜13 mg/Kgである。
【０５８３】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて3.0 mg/Kg〜12 mg/Kgである。
【０５８４】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて4.0 mg/Kg〜11 mg/Kgである。
【０５８５】
ある態様において、式(I)の化合物の単位投薬量は、ヒトにおいて5.0 mg/Kg〜10 mg/Kgである。
【０５８６】
ある態様において、組成物を正確な用量の1回投与に適した単位剤形で提供する。
【０５８７】
ある態様において、組成物を正確な用量の1日2回投与に適した単位剤形で提供する。
【０５８８】
ある態様において、組成物を正確な用量の1日3回投与に適した単位剤形で提供する。
【０５８９】
注射剤は、液剤、コロイド、リポソーム、錯体、コアセルベートもしくは懸濁剤のいずれかとして、乳剤として、または注射前に液体中に再構成するのに適した固形の、通常の形で調製することができる。そのような非経口組成物中に含まれる活性化合物のパーセンテージは、その具体的性質、ならびに化合物の活性および対象の必要性に大きく依存する。しかし、溶液中0.01％から10％の活性成分のパーセンテージが使用可能であり、組成物が後に前述のパーセンテージに希釈される固体または懸濁液である場合は、より高くなるであろう。
【０５９０】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜10%含む。
【０５９１】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜5%含む。
【０５９２】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.1〜4%含む。
【０５９３】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.15〜3%含む。
【０５９４】
ある態様において、組成物は溶液中に活性薬剤を0.2〜2%含む。
【０５９５】
ある態様において、組成物を1〜96時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０５９６】
ある態様において、組成物を1〜72時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０５９７】
ある態様において、組成物を1〜48時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０５９８】
ある態様において、組成物を1〜24時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０５９９】
ある態様において、組成物を1〜12時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０６００】
ある態様において、組成物を1〜6時間の期間にわたる静脈内注入による連続的投薬に適した剤形で提供する。
【０６０１】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜300 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０２】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０３】
ある態様において、これらの組成物は、5 mg/m2〜100 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０４】
ある態様において、これらの組成物は、10 mg/m2〜50 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０５】
ある態様において、これらの組成物は、50 mg/m2〜200 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０６】
ある態様において、これらの組成物は、75 mg/m2〜175 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０７】
ある態様において、これらの組成物は、100 mg/m2〜150 mg/m2の用量でヒトへ静脈内注入によって投与することができる。
【０６０８】
ある好ましい態様において、組成物は、例えば、ネブライザー、定量吸入器、噴霧器、霧吹き器、エアロゾル、ドライパウダー吸入器、注入器、液体点滴注入または他の適切な装置もしくは技術によって、呼吸器（鼻および肺を含む）へ投与することができる。
【０６０９】
ある態様において、鼻粘膜への送達に意図されるエアロゾルを、鼻を介しての吸入について提供する。鼻腔への最適な送達について、約5〜約100ミクロンの吸入粒度が有用であり、約10〜約60ミクロンの粒度が好ましい。鼻送達について、鼻粘膜上への密着を最大限にし、投与される製剤の肺沈着を最小限にするかまたは防止するためには、より大きな吸入粒度が望ましい。ある態様において、肺への送達に意図されるエアロゾルを、鼻または口を介しての吸入について提供する。肺への最適な送達について、10μm以下の吸入される空気力学的粒度が有用であり、約0.1〜10ミクロンの空気力学的粒度が好ましい。吸入される粒子は、溶解された薬物を含有する液体小滴、懸濁された薬物粒子を含有する液体小滴（薬物が懸濁化媒体中に不溶性である場合）、純粋な原薬の乾燥粒子、賦形剤と混合された原薬、リポソーム、エマルジョン、コロイド系、コアセルベート、薬物ナノ粒子の凝集物、または埋め込まれた薬物ナノ粒子を含有する希釈剤の乾燥粒子と定義され得る。
【０６１０】
ある態様において、呼吸器送達（全身または局所のいずれか）に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、水性製剤として、非水性液剤もしくは懸濁剤として、アルコールを含むもしくは含まないハロゲン化炭化水素噴射剤中の懸濁剤もしくは液剤として、コロイド系として、エマルジョンとして、コアセルベートとして、または乾燥粉末として、投与することができる。水性製剤は、液圧式もしくは超音波式の噴霧化を用いる液体ネブライザーによって、または改変されたマイクロポンプシステム（例えば、ソフトミスト吸入器、Aerodose（登録商標）またはAERx（登録商標）システム）よって、エアロゾル化され得る。噴射剤に基づくシステムは、適切な加圧式定量吸入器（pMDI）を使用し得る。乾燥粉末は、効果的に原薬を分散することができるドライパウダー吸入器（DPI）を使用し得る。所望の粒度および分布は、適切な装置を選択することによって得ることができる。
【０６１１】
ある態様において、本明細書に開示される式(I)の組成物は、様々な方法によって耳へ投与することができる。例えば、正円窓カテーテル（例えば、米国特許第6,440,102号および第6,648,873号）を使用することができる。
【０６１２】
あるいは、製剤は、外耳および中耳の間での使用のためのウィック（wick）中へ組み込む（例えば、米国特許第6,120,484号）か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体へ吸収させる（例えば、米国特許第4,164,559号）ことができる。
【０６１３】
必要に応じて、本発明の製剤は、ゲル製剤中へ組み込むことができる（例えば、米国特許第4,474,752号および第6,911,211号）。
【０６１４】
ある態様において、耳への送達に意図される本明細書に開示される式(I)の化合物は、埋め込まれたポンプおよび送達系を介し、針を通して中耳もしくは内耳（蝸牛）に直接、あるいは蝸牛インプラントスタイレット電極チャネルまたは側頭骨から蝸牛への針などであるが、それに限定されるわけではない、代替の作製された薬物送達チャネルを通して、投与することができる。
【０６１５】
他の選択肢には、マルチチャネル電極、またはこの目的のために薄膜中に作られた特別に埋め込まれた薬物送達チャンネル（経路）を有する電極上にコーティングされた薄膜を通してのポンプによる送達が含まれる。他の態様において、酸性または塩基性固体ガシクリジンは、体外または体内埋め込みポンプシステムのリザーバから送達することができる。
【０６１６】
本発明の製剤はまた、中耳、内耳、または蝸牛中への鼓室内注射によって耳へ投与することができる（例えば、米国特許第6,377,849号および第11/337,815号）。
【０６１７】
治療剤の鼓室内注射は、鼓膜を越えて中耳および／または内耳中へ治療剤を注射する技術である。ある態様において、本明細書に記載の製剤は、経鼓室注射（transtympanic injection）によって、直接、正円窓膜上へ投与される。別の態様において、本明細書に記載のイオンチャネル調節剤耳許容（auris-acceptable）製剤は、内耳への非経鼓室アプローチによって正円窓膜上に投与される。さらなる態様において、本明細書に記載の製剤は、蝸牛窓稜の修飾を含む正円窓膜への外科的アプローチによって正円窓膜上へ投与される。
【０６１８】
ある態様において、式(I)の化合物は、カカオ脂または他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、PEG（例えばPEG軟膏剤）などの合成ポリマーなどの通常の坐剤用基剤を含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。組成物の坐剤形態では、それに限定されるものではないが、任意でカカオ脂と組み合わせた脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスが最初に融解する。
【０６１９】
薬物（溶液、コロイド、懸濁液または錯体のいずれかとして）の直腸投与用の坐剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸中で融解しもしくは浸食され／溶解し、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物とを混合することによって、製造することができる。このような物質には、カカオ脂、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物が含まれる。
【０６２０】
濃度および用量の値は、軽減する状態の重症度によっても変動しうることが留意されるべきである。任意の特定の患者に対し、個別の必要性および組成物の投与を行っている、または監督している者の専門的判断に従い、具体的投与法を経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定する意図はないことがさらに理解されるべきである。
【０６２１】
固形組成物は、薬物の物理化学的性質、望まれる溶解速度、費用の問題、および他の基準に依存して、様々な異なる型の剤形で提供することができる。態様の一つにおいて、固形組成物は一単位である。これは、薬物の一単位用量が単一の物理的に成形された固形剤形または物品中に含まれることを意味する。すなわち、固形組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である多単位剤形と対照的である。
【０６２２】
固形組成物の剤形として用いうる一単位の例には、圧縮錠などの錠剤、フィルム様単位、箔様単位、ウエハース、凍結乾燥基質単位などが含まれる。好ましい態様において、固形組成物は多孔性凍結乾燥型である。そのような凍結乾燥剤は、時としてウエハースまたは凍結乾燥錠とも呼ばれ、それらの急速な崩壊ゆえに特に有用であり、これは活性化合物の急速な溶解も可能にする。
【０６２３】
一方、いくつかの適用のために、固形組成物を前述の定義の多単位剤形として形成してもよい。多単位の例は粉末、顆粒、微粒子、ペレット、ミニ錠剤、ビーズ、凍結乾燥粉末などである。一つの態様において、固形組成物は凍結乾燥粉末である。そのような分散凍結乾燥系は多数の粉末粒子を含み、粉末生成において用いた凍結乾燥工程ゆえに、各粒子は不規則で多孔性の微小構造を有し、これを通して粉末は水を非常に素早く吸収することが可能で、その結果速やかに溶解する。発泡性組成物も、化合物の迅速な分散および吸収を補助するために、企図される。
【０６２４】
急速な薬物溶解を達成することができる多粒子系のもう一つの型は、薬物でコーティングされた水溶性賦形剤からの粉末、顆粒、またはペレットのものであり、したがって薬物は個々の粒子の外側表面に位置する。この型の系において、そのようなコーティング粒子の核を調製するために、水溶性低分子量賦形剤が有用であり、これは後に薬物、および好ましくは結合剤、細孔形成剤、糖類、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物中で用いられる他の賦形剤などの1つまたは複数の追加の賦形剤を含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
【０６２５】
本明細書において同様に提供されるのはキットである。典型的には、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様において、キットは、例えば、前述の化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系、およびキットを使用するための説明書（例えば、患者を治療するための手引き）を含むことができる。もう一つの態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を癌患者に投与することを示すラベルを含むことができる。もう一つの態様において、キットは本明細書に記載の化合物または組成物、および内容物を、肝細胞癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、肉腫、卵巣癌、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびRett症候群の1つまたは複数を有する患者に投与することを示すラベルを含むことができる。
【０６２６】
本発明の活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物、および治療する状態に依存し；適当な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０６２７】
治療法
本明細書において提供する化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含みうる、Wnt経路の1つまたは複数の成分の阻害剤および／または調節剤として用いることができ、したがって、癌ならびに異常な血管形成、細胞増殖、および細胞周期に関連する疾患などの、異常なWntシグナル伝達が関係するとされている様々な障害および疾患を治療するために用いることができる。したがって、本明細書において提供する化合物および組成物を用いて、Wnt経路のおよび／または1つもしくは複数のWntシグナル伝達成分の突然変異または調節不全による、癌を治療する、血管形成を低減もしくは阻害する、細胞増殖を低減もしくは阻害する、遺伝障害を訂正する、および／または神経学的状態／障害／疾患を処置することができる。本明細書において提供する化合物および組成物で治療しうる疾患の非限定例には、様々な癌、糖尿病性網膜症、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、真菌およびウイルス感染、骨および軟骨の疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、運動ニューロン疾患、多発性硬化症、または自閉症などの神経学的状態／疾患、肺疾患、骨関節症、大腸ポリポーシス、骨密度および眼中血管欠損症（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病、およびRett症候群が含まれる。
【０６２８】
癌に関して、Wnt経路は、例えば、結腸癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌ならびにCML、CLLおよびT-ALLなどの白血病を含む様々な癌において構成的に活性化されることが公知である。構成的活性化は、構成的に活性なβ-カテニンが原因、おそらくは相互作用因子によるその活性化または分解経路の阻害が原因である。したがって、本明細書に記載の化合物および組成物を、Wnt経路が構成的に活性化されるこれらの癌を治療するために用いてもよい。特定の態様において、癌は肝細胞癌、結腸癌、白血病、リンパ腫、肉腫および卵巣癌から選択される。
【０６２９】
他の癌も本明細書に記載の化合物および組成物で治療することができる。
【０６３０】
特に、本明細書に記載の化合物、組成物および方法により治療しうる癌には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
【０６３１】
1）例えば、ER+乳癌、ER-乳癌、her2-乳癌、her2+乳癌、線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫などの間質性腫瘍、ならびに大管乳頭腫などの上皮腫瘍；上皮内腺管癌（パジェット病を含む）および上皮内小葉癌を含む上皮内（非侵襲性）癌、ならびに侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、髄様癌、膠様（粘液）癌、管状癌、および侵襲性乳頭癌を含むが、それらに限定されるわけではない、侵襲性（浸潤性）癌を含む乳房の癌；および混合型悪性腫瘍を含む乳癌。乳癌のさらなる例には、ルミナルA、ルミナルB、ベーサルA、ベーサルB、およびエストロゲン受容体ネガティブ（ER-）、プロゲステロン受容体ネガティブ、およびher2ネガティブ（her2-）であるトリプルネガティブ乳癌が含まれうる。いくつかの態様において、乳癌は高リスクのOncotypeスコアを有しうる。
【０６３２】
2）例えば、肉腫、例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、および脂肪肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫および奇形腫を含む心臓癌。
【０６３３】
3）例えば、気管支原性癌、例えば、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、および腺癌；肺胞および細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨腫様過誤腫；ならびに中皮腫を含む肺癌。
【０６３４】
4）例えば、食道の癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、およびリンパ腫；胃の癌、例えば、癌腫、リンパ腫、および平滑筋肉腫；膵臓の癌、例えば、膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、およびビポーマ；小腸の癌、例えば、腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、および線維腫；大腸の癌、例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、および平滑筋腫を含む胃腸癌。
【０６３５】
）例えば、腎臓の癌、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、および白血病；膀胱および尿道の癌、例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、および腺癌；前立腺の癌、例えば、腺癌、および肉腫；精巣の癌、例えば、精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、および脂肪腫を含む尿生殖器管癌。
【０６３６】
6）例えば、肝癌、例えば、肝細胞癌；胆管癌；胚芽腫；血管肉腫；間細胞腺腫；および血管腫を含む肝臓癌。
【０６３７】
7）例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、オステオクロンドローマ（osteochrondroma）（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍を含む骨癌。
【０６３８】
8）例えば、頭蓋の癌、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、および変形性骨炎；髄膜の癌、例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、および神経膠腫症；脳の癌、例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、および先天性腫瘍；ならびに脊髄の癌、例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、および肉腫を含む神経系癌。
【０６３９】
9）例えば、子宮の癌、例えば、子宮内膜癌；子宮頸の癌、例えば、子宮頸癌、および腫瘍前子宮頚部異形成；卵巣の癌、例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌、顆粒層卵胞膜細胞腫、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、および悪性奇形腫を含む卵巣癌；外陰の癌、例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、および黒色腫；膣の癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、および胎児性横紋筋肉腫；ならびにファロピウス管の癌、例えば、癌腫を含む婦人科の癌。
【０６４０】
10）例えば、血液の癌、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液癌。
【０６４１】
11）例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および強皮症を含む皮膚癌および皮膚障害。
【０６４２】
12）例えば、神経芽腫を含む副腎癌。
【０６４３】
癌は、転移性であることもあれば、転移性でないこともある、固形腫瘍でありうる。癌は、白血病のように、散在組織として起こることもある。したがって、本明細書において提供する「腫瘍細胞」なる用語は、前述の障害の任意の1つに罹っている細胞を含む。
【０６４４】
本明細書に記載の化合物または組成物を用いての癌の治療法は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術（例えば、卵巣摘出術）による、癌の既存の治療法と組み合わせてもよい。いくつかの態様において、化合物または組成物を、別の抗癌剤または治療の前、最中、または後に投与することができる。
【０６４５】
本明細書に記載の化合物および組成物を、抗血管形成剤として、ならびにタンパク質キナーゼの活性を調節および/または阻害する薬剤として用い、したがって癌およびタンパク質キナーゼによって仲介される細胞増殖に関連する他の疾患の治療を提供することができる。したがって、本明細書において提供するのは、キナーゼ阻害を通して、癌を治療する、または血管形成を防止もしくは低減する方法である。
【０６４６】
加えて、および癌の治療を含めて、本明細書に記載の化合物および組成物は、患者の増殖性障害を治療するための細胞周期制御剤として機能することができる。過剰な増殖に関連する障害には、例えば、癌、強皮症、白血球の望まれない増殖に関与する免疫障害、ならびに再狭窄および他の平滑筋障害が含まれる。さらに、そのような化合物は、有糸分裂後の組織および/または細胞の脱分化を防止するために用いてもよい。
【０６４７】
無制御のまたは異常な細胞増殖に関連する疾患または障害には、下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
・癌腫、リンパ系統の造血腫瘍、骨髄系統の造血腫瘍、間葉起源の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに黒色腫、精上皮腫およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むが、それらに限定されるわけではない、様々な癌。
・異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染。線維性障害、例えば、皮膚線維症；強皮症；進行性全身性線維症；肺線維症；筋線維症；腎線維症；糸球体硬化症；糸球体腎炎；過形成性瘢痕形成；子宮線維症；腎臓線維症；肝硬変、肝線維症；癒着、例えば、腹部、骨盤、脊椎または腱において生じるもの；慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞後の線維症；肺線維症；びまん性／間質性肺疾患に関連する線維症および瘢痕；中枢神経系線維症、例えば、脳卒中後の線維症；アルツハイマー病または多発性硬化症などの神経変性障害に関連する線維症；増殖性硝子体網膜症（PVR）に関連する線維症；再狭窄；子宮内膜症；虚血性疾患および放射線線維症。
・癌（本明細書において記載した型を含むが、それらに限定されるわけではない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、それらに限定されるわけではない）、HIV感染した個人におけるAIDS発症の防止、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、強皮症、自己免疫仲介性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および自己免疫糖尿病を含むが、それらに限定されるわけではない）、神経変性障害（アルツハイマー病、肺疾患、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、パーキンソン病、AIDS関連認知症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性を含むが、それらに限定されるわけではない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血性傷害、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連肝疾患、血液疾患（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、それらに限定されるわけではない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎を含むが、それらに限定されるわけではない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患ならびに癌性疼痛などの、不完全なアポトーシス関連の状態。
・大腸ポリポーシス、眼における骨密度および血管欠陥（骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、OPPG）、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、II型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群などの、Wntシグナル伝達成分の突然変異による遺伝疾患。
【０６４８】
さらに、本明細書に記載の化合物および組成物は、Wntシグナル伝達経路の機能障害によって引き起こされる神経学的状態、障害および／または疾患を治療するために使用することができる。本明細書に提供される化合物および組成物で治療することができる神経学的状態／障害／疾患の非限定的な例には、アルツハイマー病、失語症、失行症、クモ膜炎、毛細血管拡張運動失調症、注意欠陥多動性障害、聴覚処理障害、自閉症、アルコール症、ベル麻痺、双極性障害、腕神経叢損傷、カナバン病、手根管症候群、カウザルギー、中枢性疼痛症候群、橋中央ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、脳性巨人症、脳性麻痺、脳血管炎、頸椎脊椎管狭窄症、シャルコー・マリー・トゥース病、キアリ奇形、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、慢性疼痛、コフィン-ローリー症候群、複合性局所疼痛症候群、圧迫性神経障害、先天性両側顔面神経麻痺、大脳皮質基底核変性症、頭蓋動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト・ヤコブ病、蓄積外傷疾患、クッシング症候群、巨細胞性封入体病（CIBD）、ダンディ・ウォーカー症候群、ドーソン病、ド・モルシェ症候群、ドゥジュリーヌ・クルンプケ麻痺、ドゥジュリーヌ・ソッタ病、睡眠相後退症候群、認知症、皮膚筋炎、発達性統合運動障害、糖尿病性神経障害、広汎性硬化症、ドラベ症候群、自律神経障害、失算症、書字障害、失読症、ジストニー、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳三叉神経領域血管腫症、大便失禁、てんかん、エルプ麻痺、皮膚紅痛症、本態性振戦、ファブリー病、ファール症候群、家族性痙性麻痺、熱性痙攣、フィッシャー症候群、フリートライヒ運動失調、線維筋痛症、フォヴィル症候群、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、巨細胞性動脈炎、巨細胞性封入体病（giant cell inclusion disease）、球様細胞白質萎縮症、異所性灰白質、ギラン・バレー症候群、HTLV-1関連脊髄障害、ハーラーフォルデン・シュパッツ病、片側顔面痙攣、遺伝性痙性対麻痺、遺伝性多発神経炎性失調、耳帯状疱疹、帯状疱疹、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水無脳症、水頭症、高コルチゾール血症、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性ミオパチー、頭蓋内嚢胞、頭蓋内圧亢進、ジュベール症候群、Karak症候群、カーンズ・セイヤー症候群、ケネディ病、Kinsbourne症候群、クリッペル・ファイル症候群、クラッベ病、クーゲルバーグ・ウェランダー病、クールー、ラフォラ病、ランバート-イートン無筋力症症候群、ランドー・クレッフナー症候群、延髄外側（ヴァレンベルク）症候群、リー病、レノックス・ガストー症候群、レッシュ・ナイハン症候群、白質ジストロフィー、レビー小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー・ゲーリグ病、腰部椎間板疾患、腰部脊柱管狭窄症、ライム病、マチャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症3型）、巨脳症、大視症、巨大脳症、メルカーソン-ローゼンタール症候群、メニエール病、髄膜炎、メンケス病、異染性白質ジストロフィー、小頭症、小視症、ミラー・フィッシャー症候群、ミソフォニア（misophonia）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、単肢筋萎縮症、���動ニューロン疾患、運動能力障害、もやもや病、ムコ多糖症、多発脳梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症、多系統萎縮症、筋ジストロフィー、筋痛性脳脊髄炎、重症筋無力症、ミエリン破壊性びまん性硬化症（myelinoclastic diffuse sclerosis）、乳児ミオクローヌス性脳症（myoclonic Encephalopathy of infants）、ミオクローヌス、ミオパチー、筋細管ミオパチー、先天性筋緊張症、ナルコレプシー、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、エリテマトーデス、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチノーシス、ニーマン・ピック病、オサリバン・マクラウド症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発（occult Spinal Dysraphism Sequence）、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、起立性低血圧症、反復視、感覚異常症、パーキンソン病、先天性パラミオトニア、腫瘍随伴性疾患、発作性発作、パリー・ロンベルク症候群、ペリツェーウス・メルツバッヘル病、周期性麻痺、末梢神経障害、光くしゃみ反射、フィタン酸蓄積症、ピック病、多小脳回（PMG）、多発性筋炎、脳空洞症、ポリオ後症候群、帯状疱疹後神経痛（PHN）、体位性低血圧症、プラダー-ウィリ症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性多病巣性白質脳症、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ラムゼイ・ハント症候群I型、ラムゼイ・ハント症候群II型、ラムゼイ・ハント症候群III型、ラスムッセン脳炎、反射神経血管ジストロフィー、レフサム病、不穏下肢症候群、レトロウイルス関連ミエロパチー、Rett症候群、ライ症候群、律動障害、ロンベルク症候群、舞踏病（Saint Vitus dance）、サンドホフ病、統合失調症、シルダー病、裂脳症、感覚統合機能障害、中隔視覚異形成症、シャイ・ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、スナチエーション（snatiation）、ソトス症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、スティール-リチャードソン-オルスゼフスキー症候群、スティッフパーソン症候群、脳卒中、スタージ-ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、脳表ヘモジデリン沈着症、シドナム舞踏病、失神、共感覚、脊髄空洞症、足根管症候群、遅発性ジスキネジア、遅発性ディスフレニア（tardive dysphrenia）、ターロヴ嚢胞、テイ・サックス病、側頭動脈炎、破傷風、係留脊髄症候群、トムゼン病、胸郭出口症候群、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、中毒性脳症、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性不全対麻痺、トリパノソーマ症、結節硬化症、ユビシノシス（ubisiosis）、フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）、Viliuisk脳脊髄炎（VE）、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、ウェスト症候群、ウィリアムス症候群、ウィルソン病およびツェルウェガー症候群が含まれる。
【０６４９】
化合物および組成物は、浸潤癌、腫瘍血管形成および転移の発生の阻害においても有用でありうる。
【０６５０】
ある態様において、本発明は、異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療する方法であって、少なくとも1つの他の薬剤と組み合わせて（同時にまたは連続して）1つまたは複数の式（I）の化合物の治療上有効な量をこのような治療を必要としている患者に投与する段階を含む方法を提供する。
【０６５１】
ある態様において、薬学的組成物は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量と薬学的に許容される賦形剤とを含む。
【０６５２】
ある態様において、方法は、患者において異常なWntシグナル伝達が関係すると見なされる障害または疾患を治療し、方法は、患者に式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０６５３】
ある態様において、障害または疾患は癌である。
【０６５４】
ある態様において、障害または疾患は糖尿病性網膜症である。
【０６５５】
ある態様において、障害または疾患は肺線維症である。
【０６５６】
ある態様において、障害または疾患は関節リウマチである。
【０６５７】
ある態様において、障害または疾患は強皮症である。
【０６５８】
ある態様において、障害または疾患は真菌またはウイルス感染症である。
【０６５９】
ある態様において、障害または疾患は骨または軟骨疾患である。
【０６６０】
ある態様において、障害または疾患は骨関節症である。
【０６６１】
ある態様において、障害または疾患は肺疾患である。
【０６６２】
ある態様において、障害または疾患は、Wntシグナル伝達成分の突然変異によって引き起こされる遺伝疾患であり、ここで、遺伝疾患は、大腸ポリポーシス、骨粗鬆症-偽性神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症、網膜血管形成、早期冠動脈疾患、無四肢症候群、ミュラー管退行および男性化、SERKAL症候群、2型糖尿病、Fuhrmann症候群、Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelアザラシ肢症候群、歯-爪-皮膚異形成、肥満、裂手/足奇形、尾部重複体症候群、歯牙無形成、ウィルムス腫瘍、骨格形成異常、巣状皮膚低形成、常染色体劣性爪甲欠損、神経管欠損、アルファ-サラセミア（ATRX）症候群、脆弱X染色体症候群、ICF症候群、Angelman症候群、プラダー-ウィリ症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、ノリエ病およびRett症候群より選択される。
【０６６３】
ある態様において、患者はヒトである。
【０６６４】
ある態様において、癌は、肝細胞癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病（CLL）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、リンパ腫、肉腫および卵巣癌より選択される。
【０６６５】
ある態様において、癌は、肺癌−非小細胞、肺癌−小細胞、多発性骨髄腫、鼻咽腔癌、神経芽腫、骨肉腫、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、喉頭または下咽頭癌、腎臓癌、カポジ肉腫、妊娠性絨毛疾患、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌、眼癌（黒色腫およびリンパ腫）、ユーイング腫瘍、食道癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、子宮頸癌、脳または脊髄腫瘍、骨転移、骨癌、膀胱癌、胆管癌、肛門癌および副腎皮質癌より選択される。
【０６６６】
ある態様において、癌は肝細胞癌である。
【０６６７】
ある態様において、癌は結腸癌である。
【０６６８】
ある態様において、癌は乳癌である。
【０６６９】
ある態様において、癌は膵臓癌である。
【０６７０】
ある態様において、癌は慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０６７１】
ある態様において、癌は慢性骨髄単球性白血病である。
【０６７２】
ある態様において、癌は慢性リンパ性白血病（CLL）である。
【０６７３】
ある態様において、癌は急性骨髄性白血病である。
【０６７４】
ある態様において、癌は急性リンパ性白血病である。
【０６７５】
ある態様において、癌はホジキンリンパ腫である。
【０６７６】
ある態様において、癌はリンパ腫である。
【０６７７】
ある態様において、癌は肉腫である。
【０６７８】
ある態様において、癌は卵巣癌である。
【０６７９】
ある態様において、癌は肺癌−非小細胞である。
【０６８０】
ある態様において、癌は肺癌−小細胞である。
【０６８１】
ある態様において、癌は多発性骨髄腫である。
【０６８２】
ある態様において、癌は鼻咽腔癌である。
【０６８３】
ある態様において、癌は神経芽腫である。
【０６８４】
ある態様において、癌は骨肉腫である。
【０６８５】
ある態様において、癌は陰茎癌である。
【０６８６】
ある態様において、癌は下垂体腫瘍である。
【０６８７】
ある態様において、癌は前立腺癌である。
【０６８８】
ある態様において、癌は網膜芽細胞腫である。
【０６８９】
ある態様において、癌は横紋筋肉腫である。
【０６９０】
ある態様において、癌は唾液腺癌である。
【０６９１】
ある態様において、癌は皮膚癌−基底および扁平上皮細胞である。
【０６９２】
ある態様において、癌は皮膚癌−黒色腫である。
【０６９３】
ある態様において、癌は小腸癌である。
【０６９４】
ある態様において、癌は胃癌である。
【０６９５】
ある態様において、癌は精巣癌である。
【０６９６】
ある態様において、癌は胸腺癌である。
【０６９７】
ある態様において、癌は甲状腺癌である。
【０６９８】
ある態様において、癌は子宮肉腫である。
【０６９９】
ある態様において、癌は膣癌である。
【０７００】
ある態様において、癌は外陰癌である。
【０７０１】
ある態様において、癌はウィルムス腫瘍である。
【０７０２】
ある態様において、癌は喉頭または下咽頭癌である。
【０７０３】
ある態様において、癌は腎臓癌である。
【０７０４】
ある態様において、癌はカポジ肉腫である。
【０７０５】
ある態様において、癌は妊娠性絨毛疾患である。
【０７０６】
ある態様において、癌は消化管間質腫瘍である。
【０７０７】
ある態様において、癌は消化管カルチノイド腫瘍である。
【０７０８】
ある態様において、癌は胆嚢癌である。
【０７０９】
ある態様において、癌は眼癌（黒色腫およびリンパ腫）である。
【０７１０】
ある態様において、癌はユーイング腫瘍である。
【０７１１】
ある態様において、癌は食道癌である。
【０７１２】
ある態様において、癌は子宮内膜癌である。
【０７１３】
ある態様において、癌は結腸直腸癌である。
【０７１４】
ある態様において、癌は子宮頸癌である。
【０７１５】
ある態様において、癌は脳または脊髄腫瘍である。
【０７１６】
ある態様において、癌は骨転移である。
【０７１７】
ある態様において、癌は骨癌である。
【０７１８】
ある態様において、癌は膀胱癌である。
【０７１９】
ある態様において、癌は胆管癌である。
【０７２０】
ある態様において、癌は肛門癌である。
【０７２１】
ある態様において、癌は副腎皮質癌である。
【０７２２】
ある態様において、障害または疾患は神経学的状態、障害または疾患であり、ここで、神経学的状態／障害／疾患は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、プリオン病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症（mutiple system atrophy）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、封入体筋炎、自閉症、変性性筋障害、糖尿病性神経障害、他の代謝性神経障害、内分泌神経障害、起立性低血圧症、多発性硬化症およびシャルコー・マリー・トゥース病より選択される。
【０７２３】
ある態様において、式(I)の化合物は、Wnt経路における1つまたは複数のタンパク質を阻害する。
【０７２４】
ある態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を阻害する。
【０７２５】
ある態様において、Wntタンパク質は、WNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
【０７２６】
ある態様において、式(I)の化合物は、キナーゼ活性を阻害する。
【０７２７】
ある態様において、方法は、患者におけるWnt経路によって仲介される疾患または障害を治療し、方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０７２８】
ある態様において、式(I)の化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質を阻害する。
【０７２９】
ある態様において、方法は、患者におけるキナーゼ活性によって仲介される疾患または障害を治療し、方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０７３０】
ある態様において、疾患または障害は、腫瘍成長、細胞増殖、または血管形成を含む。
【０７３１】
ある態様において、方法は、タンパク質キナーゼ受容体の活性を阻害し、方法は、受容体を式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の有効な量と接触させる段階を含む。
【０７３２】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し；方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０７３３】
ある態様において、方法は、患者における血管形成を防止または低減し；方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０７３４】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖を防止または低減し；方法は、患者に式(I)の1つの化合物（もしくは複数の化合物）またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を投与する段階を含む。
【０７３５】
ある態様において、方法は、患者における異常な細胞増殖に関連する疾患または障害を治療し、方法は、薬学的に許容される担体および1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて請求項1記載の1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物を患者に投与する段階を含む。
【０７３６】
さらに、例えば、CDKの阻害剤としての化合物および組成物は、細胞RNAおよびDNA合成のレベルを調節することができ、したがって、HIV、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、シンドビスウイルス、ポックスウイルスなどのウイルス感染の治療において有用であると予想される。
【０７３７】
本明細書に記載の化合物および組成物は、例えば、細胞周期のG0またはG1期において活性なものなどのCDK/サイクリン複合体、例えば、CDK2、CDK4、および/またはCDK6複合体のキナーゼ活性を阻害することができる。
【０７３８】
生物活性の評価
本明細書に記載の化合物の生物活性を、当業者には公知の任意の適切な検定、例えば、国際公開公報第2001/053268号または国際公開公報第2005/009997号を用いて試験することができる。例えば、化合物の活性を、以下に概略を示す試験法の1つまたは複数を用いて試験してもよい。
【０７３９】
一例において、腫瘍細胞をWntに無関係の成長についてスクリーニングしてもよい。そのような方法において、関心対象の腫瘍細胞を関心対象の化合物（すなわち阻害剤）と接触させ、細胞の増殖を、例えば、トリチウム化したチミジンの取り込みによりモニターする。いくつかの態様において、Wntシグナル伝達経路の突然変異に関連する癌の存在についてスクリーニングした候補患者から腫瘍細胞を単離してもよい。候補の癌には、上に挙げたものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０７４０】
もう一つの例において、Wnt生物活性、例えば、β-カテニンの安定化および幹細胞の成長促進についてインビトロ検定を用いてもよい。Wntの生物活性についての検定には、β-カテニンの安定化が含まれ、これは、例えば、候補阻害剤組成物の連続希釈により測定することができる。Wnt生物活性の例示的検定は、Wnt組成物を候補阻害剤存在下で細胞、例えば、マウスL細胞と接触させる。細胞を、β-カテニンを安定化させるのに十分な期間、通常は少なくとも約1時間培養し、溶解する。細胞溶解産物をSDS PAGEにより分離し、次いでニトロセルロースに転写し、β-カテニンに特異的な抗体をプローブに用いて調べる。
【０７４１】
さらなる例において、候補化合物の活性をアフリカツメガエル副軸生物検定（Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756）において測定することができる。
【０７４２】
実施例7
Wnt活性についてのもう一つのスクリーニング検定を以下に記載する。レポーター細胞株は、癌細胞株（例えば、結腸癌）の細胞にホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を駆動するwnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物を安定に導入することにより生成することができる。
【０７４３】
SP5プロモーター、すなわちSP5プロモーター由来の8つのTCF/LEF結合部位を有するプロモーターがホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流に連結されている、レンチウイルス構築物を作成することができる。レンチウイルス構築物は選択可能マーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子も含むことができる。SP5プロモーター構築物を用いて、SW480細胞、すなわち切断APCタンパク質を生成する突然変異したAPC遺伝子を有する結腸癌細胞に導入することができ、β-カテニンの調節解除された蓄積を引き起こす。対照細胞株を、活性化にβ-カテニンを必要としないSV40プロモーターの制御下で、ルシフェラーゼ遺伝子を含む別のレンチウイルス構築物を用いて生成することができる。
【０７４４】
レポーター構築物を有する培養SW480細胞を、96穴または384穴プレートに、ウェルごとに約10,000細胞で分配することができる。次いで、低分子化合物ライブラリからの化合物をウェルに、10マイクロモル濃度の最高濃度を用い、半対数希釈で加えることができる。各細胞型の一連の対照ウェルには緩衝液および化合物溶媒のみを加える。化合物添加の24〜40時間後、ルシフェラーゼのレポーター活性を、例えば、BrightGloルミネセンス試薬（Promega）の添加およびVictor3プレート読み取り器（Perkin Elmer）により検定することができる。読み取り値をDMSOだけで処理した細胞に対して規準化し、次いでIC50の計算に規準化活性を用いることができる。表2に選択したインダゾール-3-カルボキサミド類縁体の活性を示す。
【０７４５】
【表２】
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2014526510.tif 000365
【０７４６】
本明細書において用いられる「含む（comprising）」なる用語は、「含む（including）」、「含む（containing）」、または「特徴付けられる」と同義で、包括的であるか、制限がなく、その他の挙げられていない要素または方法段階を除外するものではない。
【国際調査報告】
2014526510.tif 000456