(57)【要約】  本発明は、カプサイシノイドおよび鎮痛剤組成物を含む、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト局所組成物、ならびに製造法、ならびに疼痛軽減を提供するとともに、こうした組成物で多様な障害を治療する方法に関する。
2014527964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）重量０．０７５〜３０％のＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および
ｉｉ）前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、ａ）局所サリチレートおよびｂ）ＴＲＰＭ８アゴニストまたはＴＲＰＶ３アゴニストを含む重量５０〜９５％の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および／または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物。
【請求項２】
重量０．０７５〜３０％のＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、重量７０〜９５％の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および／または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有し、そしてテルペン油を含まない、前記組成物。
【請求項３】
前記鎮痛剤が局所サリチレート、ＴＲＰＭ８アゴニスト、およびＴＲＰＶ３アゴニストである、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項４】
溶液である、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項５】
ｉ）重量０．２〜２０％の前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、
ｉｉ）重量５０〜９５％の前記鎮痛剤
を含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項６】
重量２〜２０％の前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、
重量５０〜９５％の前記鎮痛剤
を含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項７】
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストがバニロイドである、請求項１におけるような組成物。
【請求項８】
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストがカプサイシノイドである、請求項１におけるような組成物。
【請求項９】
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストがカプサイシンである、請求項１におけるような組成物。
【請求項１０】
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストがトランスカプサイシンまたはノニバミドである、請求項１におけるような組成物。
【請求項１１】
前記ＴＲＰＭ８アゴニストが、メントール、イシリンまたはユーカリプトールである、請求項１におけるような組成物。
【請求項１２】
ＴＲＰＶ３アゴニストがカンファーである、請求項１におけるような組成物。
【請求項１３】
前記鎮痛剤がｉ）サリチル酸メチルおよびｉｉ）メントールまたはカンファーである、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項１４】
前記鎮痛剤がｉ）サリチル酸メチル、ｉｉ）メントール、およびｉｉｉ）カンファーである、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項１５】
前記鎮痛剤がサリチル酸メチル、メントールおよびフェノールである、請求項１におけるような組成物。
【請求項１６】
前記鎮痛剤がサリチル酸メチル、カンファー、およびフェノールである、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項１７】
アルコールをさらに含む、請求項１または２におけるような組成物。
【請求項１８】
重量０．２０〜３０％のカプサイシノイド、
重量３０〜７０％のサリチル酸メチル、
重量１〜２０％のメントール、および
重量１〜２０％のカンファー
を含む、請求項１におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の５０％を超える、前記組成物。
【請求項１９】
重量０．２０〜３０％のカプサイシノイド、
重量３０〜７０％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール、
重量１〜２０％のメントール、および
重量１〜２０％のカンファー
を含む、請求項１におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の５０％を超える、前記組成物。
【請求項２０】
重量０．２０〜３０％のカプサイシノイド、
重量４０〜７５％のサリチル酸メチル、
１０〜２５％のエタノール、
重量１０〜２０％のメントール、および
重量１０〜２０％のカンファー
を含む、請求項１におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の５０％を超える、前記組成物。
【請求項２１】
重量０．２０〜３０％のカプサイシン、
重量４０〜７５％のサリチル酸メチル、
１０〜２５％のエタノール、
重量１０〜２０％のメントール
重量１０〜２０％のカンファー、および
．５〜５％のフェノール
を含む、請求項１におけるような組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、カンファーおよびフェノールの重量割合が、組成物の５０％を超える、前記組成物。
【請求項２２】
グリセロールをさらに含む、請求項１９におけるような組成物。
【請求項２３】
ジェルである、請求項２２におけるような組成物。
【請求項２４】
フラボノイドをさらに含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項２５】
抗炎症剤をさらに含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項２６】
界面活性剤をさらに含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項２７】
ＮＳＡＩＤをさらに含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項２８】
ＮＳＡＩＤがアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、およびジクロフェナクからなる群より選択される、請求項２７におけるような組成物。
【請求項２９】
ＮＳＡＩＤがジクロフェナクナトリウムである、請求項２８の組成物。
【請求項３０】
臭気減少剤をさらに含む、請求項１におけるような組成物。
【請求項３１】
重量７０〜９５％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール、
重量１０〜２０％のメントール、ならびに
重量１０〜２０％のカンファー、および場合によって重量０．５〜５．０％のフェノール
を含む組成物であって、
サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合が、組成物の７０％を超える、前記組成物。
【請求項３２】
フェノールをさらに含む、請求項１または３１におけるような組成物。
【請求項３３】
カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび／またはエチルアルコール、および
フェノール
を含む組成物であって、
サリチル酸メチルおよびフェノールの重量割合が、組成物の５０％を超える、前記組成物。
【請求項３４】
重量０．０７５〜３０％のカプサイシノイド化合物、
重量３０〜７５％のサリチル酸メチルおよび／またはエチルアルコール、および
０．５〜５％フェノール
を含む、請求項３３におけるような組成物。
【請求項３５】
カプサイシノイド化合物がトランスカプサイシンまたはノニバミドである、請求項１８または３３におけるような組成物。
【請求項３６】
疼痛を患う哺乳動物において、疼痛を治療する方法であって、請求項１の組成物を前記哺乳動物に局所投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３６におけるような方法。
【請求項３８】
ＮＳＡＩＤを投与することをさらに含む、請求項３６におけるような方法。
【請求項３９】
ＮＳＡＩＤがＴＲＰＶ−１選択的アゴニスト組成物とは異なる経路によって投与される、請求項３８におけるような方法。
【請求項４０】
ＮＳＡＩＤが経口または非経口投与される、請求項３８におけるような方法。
【請求項４１】
哺乳動物の選択される領域の真皮および上皮中の侵害受容神経線維の密度を減少させる方法であって、請求項１の組成物を前記領域に投与することを含む、前記方法。
【請求項４２】
前記哺乳動物がカプサイシン反応状態を患う、請求項４１におけるような方法。
【請求項４３】
カプサイシン反応状態が、ニューロパシー疼痛、炎症性痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｉａ）、外陰部痛、間質性膀胱炎、鼻炎、口腔灼熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、皮膚炎、掻痒症、耳鳴症、乾癬、または頭痛を含む疼痛である、請求項４２におけるような方法。
【請求項４４】
哺乳動物において、関節炎疼痛を治療する方法であって、請求項１の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記関節炎が変形性関節症または関節リウマチである、請求項４４におけるような方法。
【請求項４６】
哺乳動物において、かゆみを治療する方法であって、請求項１の組成物を局所投与することを含む、前記方法。
【請求項４７】
カプサイシノイド液を配合する方法であって：
サリチル酸メチルおよび／またはエタノール中にカプサイシノイドを溶解して溶液を形成し、そしてカンファーおよび／またはメントールを溶液に添加する
ことを含む、前記方法。
【請求項４８】
カプサイシンの局所配合物を産生する方法であって：
カプサイシノイドおよびサリチル酸メチルおよび／またはエタノールを混合し、そして
サリチル酸メチル、カンファーおよびフェノールの１またはそれより多くを添加する
ことを含む、前記方法。
【請求項４９】
ｉ）請求項１におけるような液体組成物、および
ｉｉ）非閉塞性アプリケーターデバイス
を含む、キット。
【請求項５０】
残渣アゴニストの除去のための清浄化溶液をさらに含む、請求項４９におけるようなキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年９月９日出願の米国仮出願６１／５３３，１２０および２０１２年５月４日出願の米国仮出願６１／６４２，９４２から優先権を請求し、これらはどちらも、その全内容が本明細書に援用される。
発明の分野
本発明は、カプサイシンなどの一過性受容体潜在的バニロイド１（ＴＲＰＶ１）選択的アゴニストの組成物、および関連化合物、製造法および疼痛軽減を提供する方法、ならびに多様な医学的状態を治療する方法に関する。
【発明の概要】
【０００２】
カプサイシン
【０００３】
【化１】
2014527964.tif 000003
【０００４】
カプサイシンは、チリ・ペッパーを含む唐辛子（ｃａｐｓｉｃｕｍ）植物における主要なカプサイシノイドである。これは、疼痛をシグナル伝達すると考えられる、小直径求心性神経線維（Ｃ線維およびＡ−デルタ線維）に対して選択的に作用するため、疼痛軽減に長く用いられてきている刺激性物質である。動物における研究から、カプサイシンは、カルシウムおよびナトリウムに対して透過性であるカチオンチャネルを開放することによって、Ｃ線維膜脱分極を誘発するようである。
【０００５】
カプサイシンは、物質Ｐと呼ばれる化合物を枯渇させることによって働くと報告されてきており、物質Ｐは、神経伝達物質として機能し、そして神経末端線維からの疼痛知覚を促進する神経ペプチドである。しかし、カプサイシンはまた、適用に際して、紅斑および／または激しい灼熱または刺痛の感覚も誘発しうる。激しい灼熱感または刺痛はある人々にとっては耐え難いものでありうる。さらに、実際の疼痛軽減が実現し、そして激しい灼熱感が停止するには、１日または２日より長く掛かる可能性もある。紅斑が付随することもありうる激しい灼熱疼痛の最初の期間の後、局所カプサイシン適用は、多様な有害刺激または疾患状態によって誘発される疼痛に対する非感受性を引き起こす。理論的には、カプサイシンによって刺激された後、ニューロンは活動停止し、したがって、灼熱、および疼痛を含む他の関連しない感覚が止む。大部分の店頭販売製品に存在する低濃度のカプサイシン（０．００７５パーセントまたはそれ未満）を試験する研究の結果は印象的なものではなかった。多くの人々は灼熱感覚に患わされ、したがって治療に固執しない。現在の店頭販売カプサイシン製品は多くの人々には有効でない。高用量のカプサイシンパッチが開発されてきているが、これらは局所または局部麻酔を必要とし、そしてしたがって、医師の監視の下で、重度の慢性疼痛の治療に対してのみ適切である。
【０００６】
カプサイシンは末梢組織において侵害受容器を脱感作する能力があるため、これらの潜在的な鎮痛効果が多様な臨床試験において評価されてきている。しかし、カプサイシン自体の適用はしばしばニューロパシー疼痛以外の灼熱疼痛および痛覚過敏を引き起こすため、患者コンプライアンスが劣っており、そして臨床試験中のドロップアウト率は、典型的には５０パーセントを超えている。カプサイシンで最も頻繁に生じる副作用は、適用部位での灼熱疼痛、特に適用の最初の週のものである。これは、試験を盲検化することを不可能にする可能性もあり、そして３３〜６７％の範囲のドロップアウト率を導きうる（Ｗａｔｓｏｎ  ＣＰら  「ヘルペス後神経痛の治療における局所カプサイシンのランダム化ビヒクル対照試験」  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  １５．３  （１９９３）：５１０−２６．）。コンプライアンスにおける別の要因は、療法効果が観察されるまでの時間遅延である。少なくとも１週間または２週間の毎日の局所適用が必要とされうる。
【０００７】
多くの個人は、激しい刺痛および灼熱疼痛のため、カプサイシンの予期される鎮痛効果が生じる前に、局所カプサイシンの長期治療を中断する。ヘルペス後神経痛を患う３９人のうち２６人（６６．７％）の患者が０．０２５％カプサイシン調製物（Ｚｏｓｔｒｉｘ、Ｇｅｎ  Ｄｅｒｍ、米国）の治療を許容しないと報告された。
【０００８】
０．０７５％調製物（Ｚｏｓｔｒｉｘ−ＨＰ、Ｇｅｎ  Ｄｅｒｍ、米国）では、１６人のうち５人（３１．３％）および７４人のうち４５人（６０．８％）のヘルペス後神経痛患者が、長期局所治療を許容しなかった（Ｐｅｉｋｅｒｔ，  Ａ．ら，  慢性ヘルペス後神経痛における局所０．０２５％カプサイシン：有効性、反応の予測因子および長期経過，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２３８：４５２−４５６，  １９９１；  Ｗａｔａｎａｂｅ，  Ａ．ら，  ヘルペス疼痛およびヘルペス後神経痛の治療におけるカプサイシン軟膏（Ｚｏｓｔｒｉｘ）の有効性，  Ｐａｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃ  １５：７０９−７１３，  １９９４；  Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｊ．  Ｅ．ら，  慢性ヘルペス後神経痛の局所カプサイシン治療，  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２１：２６５−２７０，  １９８９；およびＷａｔｓｏｎ  Ｃ．  Ｐ．  Ｎ．ら，  ヘルペス後神経痛の治療における局所カプサイシンのランダム化ビヒクル対照試験，  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  １５：５１０−５２６，  １９９３．）。
【０００９】
自発的灼熱疼痛および痛覚過敏は、カプサイシン適用部位での末梢侵害受容器の激しい活性化および一時的感作のためであると考えられる。この活性化および感作は、脱感作期の前に起こり、そして生じる灼熱疼痛が患者の治療許容性を損なうため、局所カプサイシン使用に対する障壁である。
【００１０】
カプサイシンは、Ｃニューロン末端の局所分解を引き起こすことにより、疼痛を軽減すると考えられる。カプサイシンの活性は、バニロイド受容体１、またはＶＲ１と呼ばれるイオンチャネルに結合し、そして該チャネルを活性化することから生じる。通常の状況下では、ＶＲ１イオンチャネルが活性化されると、これが短期間開放され、Ｃニューロンから脳に向かう疼痛シグナル伝達を引き起こす。カプサイシンがＶＲ１に結合し、そしてこれを活性化すると、疼痛知覚末端またはＣニューロン末端を分解する一連の事象が細胞内で引き起こされ、それによってニューロンが疼痛シグナルを伝達することが防止される。
【００１１】
１９９７年、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のＤａｖｉｄ  Ｊｕｌｉｕｓに率いられた研究チームは、カプサイシンが、疼痛および熱感受性ニューロンの膜上に存在するＴＲＰＶ１として知られるタンパク質に選択的に結合することを示した。ＴＲＰＶ１は熱活性化カルシウムチャネルであり、３７〜４５℃（それぞれ、９８．６および１１３°Ｆ）の間で開放される。カプサイシンがＴＲＰＶ１に結合すると、３７℃未満（通常のヒト体温）でチャネル開放が引き起こされ、これがカプサイシンが熱の感覚と結びつけられる理由である。カプサイシンによるこれらのニューロンの長期活性化は、疼痛および熱に関する体の神経伝達物質の１つであるシナプス前物質Ｐを枯渇させる。ＴＲＰＶ１を含有しないニューロンは影響を受けない。結果は、該化学物質が灼熱感覚を模倣するということのようであり；神経は流入によって圧倒され、そして長期間、疼痛を報告することが不可能である。カプサイシンに長期曝露されると、ニューロンにおいて神経伝達物質が枯渇し、疼痛感覚の減少および神経原性炎症の遮断が導かれる。カプサイシンを取り除くと、ニューロンは回復する。
【００１２】
カプサイシンの鎮痛効果は、疼痛を引き起こす物質Ｐの枯渇のためであると考えられるが、最近の証拠によって、侵害受容線維の「脱機能化」のプロセスが、その鎮痛効果の原因であることが示唆されてきている（Ａｎａｎｄ  Ｐ，  Ｂｌｅｙ  Ｋ．  疼痛管理のための局所カプサイシン：新規高濃度カプサイシン８％パッチの療法的潜在能力および作用機構  Ｂｒ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２０１１；１０７（４）：４９０−５０２．）。
【００１３】
ヒトは、カプサイシン含有スパイスの食餌供給源に、そして多様な医学的適応症に用いられる局所調製物に、長く曝露されてきている。この膨大な経験は、カプサイシン曝露の重大なまたは持続性の副作用を明らかにしてきていない。無髄感覚求心性神経線維に対するカプサイシンの潜在的な療法効果が最近、決定されたことから、さらなる薬学的開発のため、この化合物を丹念に考慮する必要性がある。
【００１４】
カプサイシンは、現在、店頭販売低用量非滅菌クリームおよびパッチの形での局所投与のため市販されており、こうした型はあまり吸収されない傾向がある。クリームおよびパッチの３０を超えるブランドがあり、これには、Ｃａｐｚａｓｉｎ−Ｐ．ＲＴＭ．（Ｃｈａｔｔｅｍ）およびＺｏｓｔｒｉｘ．ＲＴＭ．（Ｒｏｄｌｅｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。これらの店頭販売調製物は、処方箋なしに広く購入可能であり、そして消費者が疼痛を軽減するために局所的に用いられ、そして変形性関節症、帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）、乾癬および糖尿病性ニューロパシーなどの状態において、多様であり、そしてしばしば不適切である結果を伴う。
【００１５】
疼痛の軽減に加えて、カプサイシンは、体の血流増加を誘発して、皮膚表面上および上皮層内での天然治癒を促進する。これは、汚染、日光および冬季気候からの傷害および環境的損傷の治癒に特に重要である。カプサイシンはまた、強力な抗微生物剤であり、詰まった毛穴または毛嚢中の細菌を破壊する。
【００１６】
ニキビ、皮膚炎、湿疹、乾癬およびさらにふけを含む多様な状態をターゲットとする皮膚および頭皮ケア製品に、局所カプサイシンが用いられてきている。カプサイシンは、局所適用された際、かゆみを停止することも可能である。医学界に掻痒症として知られるかゆみは、症状であり、そしてまた多くの皮膚の病気の原因でもある。かゆみが増せばますほど、ヒトは掻き、掻けば掻くほど、状態はどんどん悪くなる。不運なことに、多くの皮膚および頭皮状態は、かゆみを引き起こし、これが病んだ皮膚の慢性周期を導く。虫の咬傷から湿疹まで、迅速な治癒のための鍵は、かゆみを止め、したがって状態が天然に治癒可能であるようにすることであり、そしてカプサイシンは、これを有効に実行可能な既知の天然物質である。
【００１７】
カプサイシンが仲介する効果には：（ｉ）末梢組織における侵害受容器の活性化；（ｉｉ）１またはそれより多い刺激様式に対する末梢侵害受容器の最終的な脱感作；（ｉｉｉ）感受性Ａ−デルタおよびＣ線維求心性神経の細胞変性；（ｉｖ）ニューロン・プロテアーゼの活性化；（ｖ）軸索輸送の遮断；および（ｖｉ）非侵害受容線維数に影響しない、侵害受容線維の絶対数の減少が含まれる。
【００１８】
多くの疼痛障害の治療のためのカプサイシンの使用が知られる。したがって、カプサイシンの局所調製物は、疼痛およびかゆみを伴う多様な皮膚障害、とりわけ、例えばヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、掻痒症、乾癬、群発性頭痛、乳房切除後疼痛症候群、鼻症、口腔粘膜炎、皮膚アレルギー、排尿筋過反射、腰痛／血尿症候群、首痛、切断断端痛、反射交感神経性ジストロフィー、皮膚腫瘍および関節リウマチを含む関節炎による疼痛、変形性関節症、糖尿病ニューロパシー、乾癬、掻痒症（かゆみ）、群発性頭痛、術後疼痛、口腔痛、および傷害によって引き起こされる疼痛の局所療法としての使用を見出す（Ｍａｒｔｉｎ  Ｈａｕｔｋａｐｐｅら，  有痛性皮膚障害および神経機能不全のためのカプサイシンの有効性の総括，  Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ｐａｉｎ，  １４：９７−１０６，  １９９８）。
【００１９】
カプサイシンは、筋肉および関節の重大でない痛みおよび疼痛を軽減するため、局所軟膏およびクリームにおいて用いられる。カプサイシンはまた、背部に適用可能な大型粘着包帯にも適用可能である。カプサイシン濃度は、典型的には０．０２５重量％〜０．０７５重量％の間である。カプサイシン製品の部分的リストを、そのカプサイシン、サリチル酸メチル、カンファー、およびメントール含量とともに、以下の表１に示す。
【００２０】
【表１】
2014527964.tif 000004
【００２１】
副作用を潜在的に最小限にし、そして鎮痛速度を加速するための１つのアプローチは、局所麻酔下でＱｕｔｅｎｚａ（登録商標）（カプサイシン）８％パッチによって実施されるように、より高いカプサイシン濃度を局所適用することであった。Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標）（カプサイシン）８％パッチの適用は、複雑な局所疼痛症候群およびニューロパシー疼痛の場合、１〜８週間続く持続性鎮痛を提供する（Ｒｏｂｂｉｎｓら  難治性疼痛の局所大用量カプサイシンでの治療：予備的報告  Ａｎｅｓｔｈ．  Ａｎａｌｇ．  １９９８；８６：５７９−５８３）。健康な被験体において、局所麻酔を１％局所カプサイシンとともに適用すると、カプサイシンによって生じる疼痛の改変はまったく観察されず、この同時治療アプローチは、カプサイシンによって誘導される疼痛を遮断するには十分ではないことが示された（Ｆｕｃｈｓら，  カプサイシン脱感作皮膚において、続発性痛覚過敏は持続する  Ｐａｉｎ  ２０００；  ８４：  １４１．）。
【００２２】
鎮痛剤
局所鎮痛剤の主な使用は、関節炎と関連するものなどの疼痛、ならびに筋肉痛およびスポーツ傷害または肉体労働によって引き起こされる疼痛を軽減することである。局所疼痛軽減剤の１つの利点は、これらが疼痛部位に直接適用可能であり、したがって体全体で疼痛軽減剤の最小限の全身分布しかないことである。この局所適用および関連する作用は、全身性副作用の潜在的可能性を最小限にする。さらに、局所鎮痛剤の疼痛軽減作用は、大部分の経口型より迅速であり、これは局所鎮痛剤が有痛領域に直接適用され、一方、経口鎮痛剤は消化され、胃腸管で吸収され、肝臓における最初の代謝を生き延び、そして次いで体全体に輸送される必要があるためである。
【００２３】
サリチル酸メチル
サリチル酸メチル（ウィンターグリーンの油またはウィンターグリーン油）は、多くの種の植物の天然産物である。サリチル酸メチルを産生する植物のいくつかはウィンターグリーンと呼ばれ、したがってこれが一般名である。サリチル酸メチルは鎮痛剤である。
【００２４】
サリチル酸メチルは、多くの店頭販売疼痛軽減軟膏の活性成分である。サリチル酸が共有される根化合物であるために、これは、サリチレートとして集合的に知られる抗炎症化学薬品群の１つである。アスピリンは、アセチル基が付着したサリチル酸であり（したがって正式化学名はアセチルサリチル酸であり）、最もよく知られるサリチレートである。
【００２５】
サリチル酸メチルを含有する局所鎮痛剤は、炎症をシグナル伝達し、そして疼痛を引き起こす、プロスタグランジンの産生に関与する酵素を遮断することによって、疼痛を抑制する。ウィンターグリーン油の健康上の利点は、これが含有する鎮痛、抗リウマチ、抗痙攣および収斂特性である。該油は、サリチル酸メチル化合物によって疼痛を軽減すると言われており、該化合物は、体の治療された罹患領域に無感覚を経験させ、血液循環を補助し、そして罹患領域において温度上昇を促進させる。サリチル酸メチルが局所鎮痛を発現する作用機構は完全には理解されていない。現在の文献は、サリチル酸メチルが、ＴＲＰＶ１チャネルに対して刺激性作用および阻害性作用の両方を有することを示しており、そして後者の作用は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのシクロオキシゲナーゼの阻害とは独立に、部分的にサリチル酸メチルの鎮痛効果の根底にありうることを示唆する。さらに、サリチル酸メチルが誘導するヒトＴＲＰＶ１活性化は、カプサイシンとは別個のチャネル領域によって仲介された（Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００９  Ｆｅｂ；  ７５（２）：３０７−１７．  Ｅｐｕｂ  ２００８  Ｎｏｖ  ５．）。
【００２６】
メントール
メントールは、合成的に作製されるか、あるいはペパーミントまたは他のミント油から得られる有機化合物である。メントール（（ｌ）−メントール）の天然型は、１つの純粋な立体異性体として存在し、そして鎮痛効果に関して好ましい型である。
【００２７】
メントールが、皮膚において低温感受性ＴＲＰＭ８受容体を化学的に誘発する能力は、メントールが吸入されるか、食べられるか、または皮膚に適用された際に引き起こされる、周知の冷却感覚の原因である。メントールは、κ−オピオイド受容体の選択的活性化を通じて仲介される鎮痛特性を有する。典型的には、低温は疼痛閾値を減少させるため、疼痛を減少させるために、氷を皮膚に適用して冷却反応を生成する。メントールは物理的作用ではなく、低温受容体に対する化学的作用を生じて、冷却反応を生じる。Ｐａｔｅｌおよび同僚らは、メントールの背後にある機構の優れた総説を提供する（Ｐａｔｅｌ  Ｔ，  Ｉｓｈｉｕｊｉ  Ｙ，  Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ  Ｇ．  メントール：この古代の化合物のさわやかな外観  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７；５７（５）：８７３−８７８．）。
【００２８】
氷と同様、３．５％ジェル中のメントールを局所適用すると、適用６０秒以内に血流が３５％減少し、そして適用１０分後でも〜２０％減少したままである（Ｏｌｉｖｅ  ＪＬ，  Ｈｏｌｌｉｓ  Ｂ，  Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｅ，  Ｔｏｐｐ  Ｒ．  メントールまたは低温適用後、血管伝導性が減少する  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔ  Ｍｅｄ．  ２０１０；２０（５）：３７２−３７６）。近年、Ｔｏｐｐおよび同僚らは、一方の下肢に適用した後、両方の下肢の血流が減少することに気づき、これは局所メントールに全身機構がありうることを示唆する（Ｔｏｐｐ  Ｒ，  Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ  ＬＪ，  Ｓｃｈｉｌｅｒｏ  Ｊ，  Ｊａｃｋｓ  Ｄ．  最大随意筋収縮の発作後の同側および対側表面血流に対する局所メントールの影響  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｐｈｙｓ  Ｔｈｅｒ．  ２０１１；６（２）：８３−９１．）。
【００２９】
研究によって、（ｌ）−メントール（ペパーミント油から得られる天然メントール）が疼痛閾値を増加させることが可能である一方、（ｄ）−メントール（合成メントール）がいかなる鎮痛効果も完全に持たないことが示されてきている。
【００３０】
メントールは、冷却感覚を誘発する、伝統的な擦り込み製品の大部分に含まれる活性成分である。
【００３１】
カンファー
カンファーは、局所鎮痛剤として供給される香油および塗布剤の主要な活性成分として用いられる、天然存在化合物である。カンファーは、非常に揮発性であり、そして皮膚を通じて容易に吸収される。カンファーは冷たい感覚を生じ、そして特定の状況下で、穏やかな局所麻酔として作用しうる。カンファーは、皮膚を通じて容易に吸収され、そしてメントールのものと類似の冷却感覚を生じ、そして局所麻酔物質として作用しうる。活性成分としてカンファーを含む抗掻痒および冷却ジェルがある。
【００３２】
外部適用されると、カンファーは神経末端を無感覚にしうる。次いで、神経末端は疼痛感覚をもはや伝達しない。近年、カンファーはＴＲＰＶ３を活性化することが示されてきており、そしてカンファーが、カプサイシンより高い濃度を必要とするが、異種性に発現されるＴＲＰＶ１もまた活性化することが立証されてきている。ＴＲＰＶ１のカンファー誘導性脱感作およびＴＲＰＡ１の遮断が、カンファーの鎮痛効果の根底にある可能性もある。
【００３３】
樟脳油は、伝統的に、疼痛軽減のために、捻挫および痛む筋肉および関節に揉み込まれ、そして大部分のハーブ療法者（ｈｅｒｂａｌｉｓｔ）は、これが純粋な樟脳油の最適の使用であることに同意している。カンファーは、炎症を和らげるのを補助することが示されてきている。カンファーは、局所適用された際、容易に吸収され、関節炎およびリウマチ性関節疼痛の特に有効な治療となっている。
【００３４】
フェノール
フェノールは、咽頭炎ロゼンジおよびスプレー中の局所消毒剤として、そしてまた局所適用される皮膚剥離剤（ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）として、かなり広く用いられている。マウスウォッシュ、咽頭炎ロゼンジ、点耳剤または点鼻剤、冷却消痛ローション、鎮痛ラブおよび消毒ローションなどの、一般的に用いられる多くの消費者製品中に、少量のフェノールが存在する。フェノールは、市販経口鎮痛剤、ＣｈｌｏｒａｓｅｐｔｉｃスプレーおよびＣａｒｍｅｘ中の活性成分である。
【００３５】
一般的に用いられる局所ＯＴＣ製品、Ｃａｍｐｈｏ−Ｐｈｅｎｉｑｕｅは、活性成分として、ユーカリおよびミネラルオイルとブレンドされた、１０．８％カンファー、４．７％フェノールを含有する。カンファーとフェノールの組み合わせは、その麻酔特性および消毒特性に関して言及されてきている。
【００３６】
他の天然鎮痛成分
サリチル酸メチル、メントール、カンファーおよびフェノールに加えて、鎮痛および他の望ましい療法特性を所持する成分には、オイゲノール、チモールおよびいくつかの精油が含まれる。
【００３７】
オイゲノールは、丁字油およびいくつかの精油の構成要素であり、鎮痛、抗炎症、および抗細菌効果を有する。これはまた、フレーバー剤として用いられており、そして口腔衛生調製物、例えばマウスウォッシュ中で用いられる。オイゲノールはまた、他の疼痛減少製品と混合されて、疼痛軽減を増加させることも可能である。
【００３８】
チモールは、有意な抗細菌、抗真菌、消毒、鎮痛および酸化防止特性を含有する、いくつかの種のタイムおよびオレガノ植物中に見られる精油である。
【００３９】
局所適用のため、市販されている多くの鎮痛組成物があり、そしてこれらのいくつかの特定の組成を表ＩＩに提示する。鎮痛成分のいくつかの分子構造を以下の表に示す。
【００４０】
表ＩＩ−外部鎮痛組成物
【００４１】
【表２】
2014527964.tif 000005
【００４２】
選択された鎮痛成分の分子構造
【００４３】
【表３】
2014527964.tif 000006
【００４４】
ＮＳＡＩＤ
ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を遮断することによって、疼痛、炎症、および発熱を減少させる。ＮＳＡＩＤの薬理学の理解は発展し続けているが、現在、大部分のＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、およびＣＯＸ−３として知られる３つの異なるＣＯＸイソ酵素を遮断すると考えられている。ＣＯＸ−１は、胃の裏打ちを酸から保護する。ＣＯＸ−２は、関節および筋肉中に見出され、そして疼痛および炎症に対する効果を仲介する。ＣＯＸ−２を遮断することによって、ＮＳＡＩＤは、関節炎、腰痛、重大でない傷害、および軟組織リウマチの患者において、プラセボと比較して、疼痛を減少させる。しかし、ＣＯＸ−１酵素もまた遮断するＮＳＡＩＤ（「非選択性ＮＳＡＩＤ」とも呼ばれる）は、胃腸出血を生じうる。
【００４５】
臨床試験によって、局所ＮＳＡＩＤが、経口ＮＳＡＩＤよりも優れた安全性プロファイルを有することが立証されている。局所ＮＳＡＩＤ使用に続発性である副作用は、患者の約１０〜１５％で起こり、そして主に皮膚性（局所ＮＳＡＩＤが適用される部位での発疹および掻痒）である。胃腸の不都合な薬剤反応は、経口ＮＳＡＩＤで１５％の発生率が報告されているのに比較して、局所ＮＳＡＩＤでは稀である。Ｈａｙｎｅｍａｎ，  Ｃ．ら，  リウマチ性疾患における経口対局所ＮＳＡＩＤ：比較，  Ｄｒｕｇｓ，  ５５５−７４ページ，  Ｓｅｐｔ，  ２０００。
【００４６】
いくつかの局所配合物は、ＮＳＡＩＤ、主にジクロフェナク塩をカプサイシンと組み合わせる。以下の表は、これらの配合物のいくつかのリストを含有する。
【００４７】
カプサイシンおよびジクロフェナク塩を含有する局所配合物
【００４８】
【表４】
2014527964.tif 000007
【００４９】
米国特許４，４２４，２０５は、鎮痛および抗刺激特性を有する多様なヒドロキシフェニルアセトアミドを開示する。
【００５０】
米国特許４，４８６，４５０は、カプサイシンを薬学的に許容されうるキャリアー中で、乾癬皮膚に局所適用する、乾癬皮膚を治療する方法および組成物であって、カプサイシンが重量約０．０１〜約１パーセントの間の療法的に許容されうる濃度で存在する、前記方法および組成物を開示する。治療中の乾癬皮膚を、小線量の紫外光に続いて曝露することによって治療が補助される。
【００５１】
米国特許４，９９７，８５３は、表在性疼痛症候群を治療するための方法および組成物であって、カプサイシンを薬学的に許容されうるキャリアー内に取り込み、そしてこの組成物に加えて、リドカインまたはベンゾカインのような局所麻酔剤を取り込む、前記方法および組成物を開示する。次いで、麻酔剤を含有する組成物を疼痛部位に適用する。治療の変形には、患者がカプサイシンの存在およびそれに続く局所麻酔剤を除いた組成物での治療に対して脱感作されるようになるまでの、局所麻酔剤を含有する組成物での初期治療が含まれる。
【００５２】
米国特許５，１３４，１６６は、選択される麻酔剤、局所ステロイドまたは抗ヒスタミン剤と組み合わせて、溶液または懸濁物中でカプサイシンを用いて、特定のアレルギー関連状態および頭痛を治療するための方法および組成物を開示する。
【００５３】
米国特許５，１７８，８７９は、カプサイシン、水、アルコールおよびカルボキシポリメチレン乳化剤を含有する局所疼痛軽減に有用な、透明で水洗可能であり、べたつかないジェルを開示する。該ジェルを調製する方法もまた開示する。
【００５４】
米国特許５，５６０，９１０は、非常に多様な疾患によって引き起こされる炎症を局所的に治療するのに有用な組成物および方法を開示する。組成物は、薬学的に許容されうるキャリアー中で、カプサイシンと組み合わせて、有効量のタンパク質分解酵素、例えばブロメラインを含む。
【００５５】
米国特許５，９１０，５１２は、水に基づく局所鎮痛剤および適用法であって、鎮痛剤が唐辛子、唐辛子オレオレジンおよび／またはカプサイシンを含有する、前記鎮痛剤および方法を開示する。この鎮痛剤を皮膚に適用して、関節リウマチ、変形性関節症等の軽減を提供する。
【００５６】
米国特許５，９６２，５３２は、カプサイシンの組成物を注射するとともに、麻酔剤を投与することを含む、疼痛軽減を提供する方法を開示する。
【００５７】
米国特許６，２３９，１８０は、ニューロパシー疼痛を治療するため、約５重量％から約１０重量％より多い濃度での、カプサイシンの経皮適用を開示する。麻酔剤を最初に投与して、続くカプサイシン適用からの灼熱副作用を最小限にする。
【００５８】
米国特許６，３４８，５０１は、カプサイシンおよび鎮痛剤を用いて関節炎症状を治療するためのローションを、こうした配合物を作製するための方法とともに、開示する。
【００５９】
米国特許６，５７３，３０２は：セイヨウオトギリソウ（ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ）、アルニカ（Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ）カプリン酸に加えて、ラベンダー油、ミリスチン酸ミリスタール、および他の保存剤を含む群より選択されるメンバーを含む局所キャリアー；ならびに０．０１〜１．０重量％のカプサイシン；２〜１０重量％の、コロイド性オートミール水素化レシチン、グリチルリチン酸二カリウムおよびその組み合わせを含む群より選択される被包剤；アミノ酸エステル；最大１００ｎｍまでの粒子サイズを有する光散乱要素；ならびにヒスチジンを含む、クリームを開示する。
【００６０】
米国特許６，５９３，３７０は、有痛性皮膚障害および神経機能不全の治療のための局所カプサイシン調製物を開示する。調製物は、カプサイシンによって引き起こされる灼熱疼痛を除去するかまたは実質的に寛解させるのに有効な量の、非イオン性、両性またはカチオン性界面活性剤を含有する。
【００６１】
米国特許出願２００５／００９０５５７は、カプサイシンなどのＴＲＰＶ１アゴニストの組成物、および浸透増進剤などの溶媒系に関する。
【００６２】
米国特許出願２００６／０１００２７２は、疼痛、および特にニューロパシー疼痛を治療するための組成物および方法を開示する。配合物は、カプサイシノイドおよび局所麻酔剤および／または抗掻痒剤の共融混合物である。
【００６３】
米国特許出願２００６／０１４８９０３は、手術部位で、カプサイシノイドジェルの用量を投与することを含む、術後疼痛を治療する方法に関する。
【００６４】
米国特許７，２８２，２２４は、疼痛をシグナル伝達する神経末端を無感覚にするかまたは阻害する、カプサイシン、カプサイシノイドまたはカプサイシン類似体を含む神経阻害構成要素の有効量を、少なくとも１つの以下：関節および筋肉における緊急の疼痛を減少させ、そして将来の疼痛を妨げるように設計された、有効量の炎症調節構成要素；有効量の冷却構成要素；有効量の熱最小化または遮断構成要素；皮膚および神経への活性剤のよりよい浸透をもたらす、有効量の循環増加構成要素；ならびに硫酸グルコサミンまたはＨＣｌ、ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）（ショウガ根）抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、イタドリ（ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ）を含む、関節および／または筋肉のための鎮静および抗炎症性複合体の有効量と組み合わせて含む、疼痛軽減組成物を開示する。
【００６５】
米国特許７，６３２，５１９は、多様なＴＰＲＰＶ１アゴニスト化合物（カプサイシノイドおよびその関連エステル）およびその配合物を開示する。
【００６６】
米国特許７，７７１，７６０は、カプサイシノイド、カプサイシノイドを可溶化することが可能な溶媒、およびカプサイシノイド結晶化阻害剤を含むカプサイシノイドの局所油を開示する。
【００６７】
米国特許７，９４３，１６６は、１０％（ｗ／ｖ）〜約３０％（ｗ／ｖ）のカプサイシンのようなＴＲＰＶ１アゴニストの浸透増進剤の方法および液体溶媒系に関連し、ここで、液体配合物の単回局所適用は、少なくとも２週間、疼痛軽減を生じる。
【００６８】
米国特許７，９４３，６６６は、カプサイシンのエステル誘導体およびミリストール酸のエステル誘導体の配合物を開示する。これらの誘導体は、酵素的または化学的加水分解後に活性親化合物に反転させることが可能である。これらの誘導体は、皮膚に対し、親化合物よりもより高い親油性、油溶性およびより低い刺激を有し、そしてしたがって、特定の薬学的配合物内によりよく取り込まれることが可能であり、こうした配合物には、クリームおよび軟膏薬学的配合物が含まれる。開示する薬学的組成物は、哺乳動物における、ｉｎ  ｖｉｖｏの疼痛管理に有用であり、そしてヒトにおける多様な疼痛の治療において用いられることが意図されてきている。
【００６９】
当該技術分野における進歩にもかかわらず、より有効な疼痛軽減カプサイシン配合物に関する必要性が依然としてある。
【００７０】
発明の目的
本発明の目的は、治療領域の感覚を喪失することなく、長期疼痛軽減を提供する、局所疼痛軽減組成物を提供することである。
【００７１】
本発明の目的は、局所投与後に観察されるＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物によって引き起こされる初期灼熱／刺痛疼痛を除去するかまたは実質的に寛解させ、それによって調製物を初期および長期使用後に許容されうるものにする、調製物中の、カプサイシンなどのＴＲＰＶ１選択的アゴニストおよび他の関連化合物の局所組成物を提供することである。
【００７２】
本発明の目的は、関節疼痛、腱炎の治療において使用するためのものであり、そして現在市販されている局所調製物での治療の効果が出にくい（ｎｏｔ  ａｍｅｎａｂｌｅ）局所ニューロパシー疼痛の特定の型のためのものであり、そして全身治療の副作用を持たない、カプサイシン配合物などの局所ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト含有組成物を提供することである。
【００７３】
カプサイシン使用に通常関連する副作用を伴わずに、鎮痛効果を引き起こす療法的有効濃度のカプサイシンまたはその類似体などの組成物を含有する方法および組成物を提供することが好適であろう。
【００７４】
したがって、本発明の目的は、カプサイシンまたはカプサイシン類似体を高濃度で局所投与して、長期疼痛減少効果を達成するが、局所適用後に生じる重度の灼熱感覚を伴わない方法を提供することである。
【００７５】
本発明のさらに別の目的は、関節および筋肉の疼痛、ならびに他の医学的状態の治療のため、カプサイシンまたは関連化合物の治療上の特性を補完する、鎮痛／抗炎症剤を含有する組成物を提供することであり、ここで鎮痛剤は、好適に、カプサイシンとともに投与される。
【００７６】
本発明のさらに別の目的は、安全でそして有効であり、そして慣用的ＮＳＡＩＤＳの副作用を持たない、疼痛および炎症を局所的に治療するための組成物および方法を提供することである。
【００７７】
本発明の別の目的は、比較的水に不溶性であるＴＲＰＶ１選択的アゴニスト（例えばカプサイシンおよびカプサイシン誘導体）の相当な濃度を可溶化して組成物を産生する溶媒系であって、皮膚層に迅速に浸透して、かなりのカプサイシン濃度の局所適用から生じる刺痛および灼熱疼痛を緩和する、鎮痛および抗炎症成分を含有するような溶媒系を提供することである。
【００７８】
本発明の他の目的および利点は、以下の明細を概観することから明らかであろう。
【００７９】
発明の要約
本発明は、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化することが可能な鎮痛剤を含む、溶液組成物であって、前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１特異的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱感覚または紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物に関する。１つの態様において、ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの量は、局所適用後、少なくとも２０％、または少なくとも５０％、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量である。
【００８０】
別の態様において、組成物は、重量０．２０〜３０％の、バニロイドであってもよく、または好適な態様においてカプサイシノイドであってもよいＴＲＰＶ１選択的アゴニストである。鎮痛剤は、サリチル酸メチル、ＴＲＰＭ８アゴニスト（例えばメントール、イシリンまたはユーカリプトール）、およびＴＲＰＶ３アゴニスト（例えばカンファー）からなる群より選択される１またはそれより多い構成要素である。１つの態様において、鎮痛剤は、組成物の重量５０％より多く、そして前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化することが可能である。別の態様において、サリチル酸メチルは、エタノールなどのアルコールによって、すべてまたは部分的に置換される。
【００８１】
好適な態様において、本発明は：
ｉ）重量０．０７５〜３０％のＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および
ｉｉ）前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、ａ）局所サリチレートおよびｂ）ＴＲＰＭ８アゴニストまたはＴＲＰＶ３アゴニストを含む重量５０〜９５％の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および／または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する、前記組成物を開示する。
【００８２】
別の態様において、本発明は：
重量０．０７５〜３０％のＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および
前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させることが可能な、重量７０〜９５％の鎮痛剤
を含む組成物であって、
前記組成物を局所適用した際に、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および／または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有し、そしてテルペン油を含まない、前記組成物を開示する。
【００８３】
さらなる好適な態様において、組成物は：
重量０．０７５〜３０％のカプサイシノイド、
重量３０〜７５％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール、
重量１〜２０％のメントール、および
重量１〜２０％のカンファー
を含む。好適には、重量０．２〜３０％、または５〜２０％のカプサイシノイド化合物、重量３０〜７０％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール、あるいは重量４０〜６０％のサリチル酸メチルおよび重量１０〜２５％のエタノール；重量１〜２０％、より好適には１０〜２０％のメントール；ならびに重量１〜２０％、より好適には５〜１５％のカンファーを含む。
【００８４】
さらにさらなる態様において、組成物は、
カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび／またはエタノール、および
フェノール
を含む。
【００８５】
好適には、組成物は、重量０．２０〜３０％のカプサイシノイド化合物；重量３０〜７５％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール；重量１〜２０％のメントール；重量１〜２０％のカンファー；および０．５〜５％のフェノールを含む。
【００８６】
（カプサイシンまたは関連化合物を含まない）別の態様において、組成物は：
重量７０〜９５％のサリチル酸メチルおよび／またはエチルアルコールなどのアルコール、
重量１０〜２０％のメントール、
重量１０〜２０％のカンファー、および場合によって
０．５〜５％のフェノール
を含む。
【００８７】
本発明はまた、疼痛を治療するとともに、多様な他の医学的状態を治療するための組成物を作製し、そして用いる方法にも関する。哺乳動物（例えばヒト）において、疼痛を治療する方法は、本発明の組成物を局所投与することを含み、そして哺乳動物の選択される領域の真皮および上皮中の侵害受容神経線維の密度を減少させる方法であって、本発明の組成物を、前記領域に投与することを含み、例えば該領域で、機能性侵害受容神経線維の密度が、組成物の局所投与後に、少なくとも２０％、３０％、４０％または５０％減少する、前記方法を含む。
【００８８】
本発明には、ニューロパシー疼痛、炎症性痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｉａ）、外陰部痛、間質性膀胱炎、鼻炎、口腔灼熱症候群、口腔粘膜炎、ヘルペス、皮膚炎、掻痒症、耳鳴症、乾癬、または頭痛を含む疼痛などのカプサイシン反応状態を治療する方法が含まれる。本発明にはまた、哺乳動物において、関節炎疼痛を治療する方法、および哺乳動物において、かゆみを治療する方法が含まれる。典型的には、投与は、罹患領域への局所適用である。
【００８９】
やはり含まれるのは、カプサイシノイド液を配合する方法であって、サリチル酸メチル中にカプサイシノイドを溶解して溶液を形成し、そしてカンファーおよび／またはメントールを溶液に添加することを含む、前記方法、ならびにカプサイシンの局所配合物を産生する方法であって、カプサイシンおよびサリチル酸メチルを混合し、そしてメントール、カンファーおよびフェノールの１またはそれより多くを添加することを含む、前記方法である。
【００９０】
本発明はまた、本発明の液体配合物、および非閉塞性アプリケーターデバイスを含む、キットにも関する。別の態様において、キットは、残渣アゴニストの除去のための清浄化溶液をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１は、４日連続で、１日１回、６０分間曝露で変形性関節症の膝関節を治療した後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０％、２％、５％、１０％または２０％カプサイシン）の許容性を示す。被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ適用後、１５、３０、４５、および６０分で許容性（灼熱および刺痛感覚）を等級付けした。
【図２】図２は、４日連続で、１日１回、６０分間曝露で変形性関節症の膝関節を治療した後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０％、２％、５％、１０％または２０％カプサイシン）の許容性のプロットである。被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ適用後、１５、３０、４５、および６０分で許容性（灼熱および刺痛感覚）を等級付けした。
【図３】図３は、短期ＡＰＩ−ＣＡＰＳ、０．２５％カプサイシン療法の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルからの研究終了時疼痛減少パーセントを示す（１日３回、週５日、２週間の治療を適用した）。
【図４】図４は、１日３回、週５日治療を適用した２週間の経過に渡る、各適用後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ、０．２５％カプサイシン治療の許容性を示すバーチャートグラフである。被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、許容性（灼熱感覚）を等級付けした。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明は、主に疼痛治療のための、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト（すなわちカプサイシンがそうであるように、ＴＲＰＶ１に関する特異的アゴニストとして作用するもの）、例えばカプサイシンまたはカプサイシン誘導体／類似体の、組成物、典型的には溶液薬学的配合物に関する。組成物は、ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの投与によって引き起こされる灼熱または刺痛疼痛を減少させるかまたは除去する１またはそれより多い鎮痛剤を含み、それによって、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト配合物投与は、長期投与を含めて許容されうるものになる。本出願は、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト含有局所組成物が、ヒトにおいて疼痛を治療するのに非常に有効であり、そして鎮痛剤を含まない同じ組成物よりも、サリチル酸メチル、カンファー、メントールおよびフェノールなどの１またはそれより多い局所鎮痛剤を高濃度で投与すると、適用部位で有意により低い灼熱疼痛しか引き起こされないという発見を開示する。基剤ビヒクルが選択され、そして活性剤がそこに添加される慣用的な配合とは異なり、本発明の配合物においては、活性剤である鎮痛剤がビヒクルであるか、または主なビヒクルである。本発明の配合物の鎮痛剤構成要素は、あわせると、典型的には配合物重量の５０％、または６０％、７０％または７５％より多くを占める。
【００９３】
本発明は、先行技術のカプサイシン配合物と関連する濃度依存性副作用（例えば刺痛および灼熱感）を同じ重症度で伴うことなく、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、例えばカプサイシンによって提供される長期持続性疼痛軽減とともに、鎮痛剤からの即時疼痛軽減を提供する。配合物は、疾患状態および重症度に応じて、数週間から数ヶ月の期間、疼痛軽減を提供可能である。重要なことに、本発明の配合物は、配合物が局所適用されている皮膚において、感覚を維持する。
【００９４】
局所配合物、特に疼痛治療のための該配合物は、通常用いられるよりもより高いレベルのＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、例えばカプサイシンを含有する。本配合物は、先行技術のカプサイシン配合物と関連する不快感および灼熱感を与えない。ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの配合物には、関節炎疼痛、変形性関節症、関節障害、筋肉痛、ニューロパシー疼痛、頭頸部疼痛、帯状疱疹、群発性頭痛および他の疾患または健康関連状態などの病的状態の疼痛軽減および療法的治療に寄与する、抗炎症、酸化防止および他の添加剤が含まれてもよい。
【００９５】
本発明は、皮膚を通じた、カプサイシンまたは関連化合物などのＴＲＰＶ１選択的アゴニストのかなりの量の送達のための、薬学的局所組成物に関する。ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物以外の組成物の構成要素が含まれて、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物の投与に関連する灼熱感覚を減少させるかまたは除去するとともに、前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物の皮膚浸透を増進させる。さらなる構成要素は、典型的にはカンファー、サリチル酸メチルおよび／またはアルコール、およびメントール、ならびに場合によってフェノールであり、これらは一般的に、安全であり、そして単純な背部痛、関節炎、挫傷、打撲および捻挫に関連する筋肉および関節の重大でない痛みおよび疼痛の一時的軽減に有効であると認められている。
【００９６】
カプサイシン調製物内にこれらの成分を十分な量で取り込むと、カプサイシンから生じる初期灼熱／刺痛疼痛が除去されるかまたは寛解するように、疼痛の局所治療のための混合物が形成されることが発見されてきている。
【００９７】
これらの成分の鎮痛特性は、カプサイシンなどのＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物の局所適用後に生じる灼熱／刺痛感覚を減少させることが立証されてきている。本発明の組成物には、認識されうる量のメントール、カンファー、およびサリチル酸メチル、ならびに場合によってフェノールが含まれ、これはまた、カプサイシンの局所適用後に生じる灼熱／刺痛感覚を最小限にする鎮痛特性も増進する。他の適切な／適合しうる鎮痛油、例えばペパーミント油（これはまたメントールも含有する）、ユーカリ油、ラベンダー油および他の鎮痛油もまた、局所混合物に添加可能である。皮膚の生存層内への、そして皮下組織内へのカプサイシンの浸透を増進する構成要素もまた添加可能である。
【００９８】
したがって、本発明は、特定の皮膚障害および神経機能不全と関連して、疼痛を減少させるための、最初のおよび長期のまたは反復投与において有効な、カプサイシンなどのＴＲＰＶ１選択的アゴニストの量を含む局所調製物を提供する。
【００９９】
本発明の化合物
本発明の配合物の構成要素を以下に論じる。
【０１００】
カプサイシノイド、カプサイシンおよびその類似体を含む、ＴＲＰＶ１選択的化合物
本発明にしたがって、疼痛軽減組成物は、療法的に有効な量の神経阻害構成要素、すなわち疼痛をシグナル伝達する神経末端を阻害するＴＲＰＶ１選択的アゴニストを含む。ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト構成要素は、典型的には、バニロイド、カプサイシノイド、より具体的にはカプサイシン、ノニバミドまたは他のカプサイシン類似体、あるいはその混合物である。
【０１０１】
本発明のＴＲＰＶ１選択的アゴニスト化合物には、天然カプサイシノイド（カプサイシンオレオレジン）、および合成（ノニバミド）型、ならびにカプサイシンの誘導体（類似体）が含まれる。カプサイシンは、化学名Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−８−メチルノン−トランス−６−エナミドによって知られる。カプサイシンは、チリ・ペッパー中の主なカプサイシノイド（典型的には６９％）であり、その後、ジヒドロカプサイシン（典型的には２２％）およびノルジヒドロカプサイシン（ｎｏｒｉｈｙｄｒｏｃａｐｓａｉｃｉｎ）（典型的には７％）が続く。ノニバミドは、チリ・ペッパー中、わずかな量で見られる。
【０１０２】
カプサイシンおよびカプサイシノイド特性
【０１０３】
【表５】
2014527964.tif 000008
【０１０４】
上記に示すように、カプサイシンおよびいくつかの関連化合物は、カプサイシノイドと呼ばれる。ｎ−ノナン酸のバニリルアミドであるノニバミド（ＰＡＶＡとも）は、カプサイシノイドの相対的な辛味を決定するための参照物質として用いられるともに、辛味を添加する食品添加物として用いられる。
【０１０５】
カプサイシンおよびジヒドロカプサイシンは、あわせて、チリ・ペッパー中に見られるカプサイシノイドの８０〜９０％を構成する。異なるカプサイシノイド化合物は、炭化水素テールのわずかな構造的変動を有し、化合物が神経受容体に結合する能力ならびに舌、口、および喉の受容体の層に浸透する能力を変化させる。
【０１０６】
カプサイシノイドは構造が非常に類似であり、長い炭化水素部分（すなわち炭素原子および水素原子のみを含有する部分）の長さ、そしてその炭化水素部分中の１つの炭素から炭素への二重結合（炭素・炭素二重結合）の存在または非存在のみが多様である。
【０１０７】
ノニバミドはチリ・ペッパー中に存在するが、一般的に合成的に製造される。これはカプサイシンよりもより熱安定性である。関節炎および筋肉痛を軽減するとして販売される軟膏は、しばしば、ノニバミドを含有する。皮膚に軟膏を適用すると、温かい感覚から灼熱感覚、および疼痛軽減を、数時間、生じると主張されている。
【０１０８】
天然存在カプサイシン、およびアルキル鎖がわずかに異なる合成カプサイシン類似体は、どちらも、類似の薬理学的効果を有する。
【０１０９】
カプサイシンは、水に実質的に不溶性であるが、アルコール、サリチル酸メチル、エーテル、ベンゼンおよびクロロホルムには、自由に溶解性である。カプサイシンは親油性白色結晶粉末であり；融点は６０〜６５℃である。
【０１１０】
療法的に、カプサイシンは、局所鎮痛剤として用いられてきている。天然および合成両方の型のカプサイシンが商業的に入手可能である。
【０１１１】
カプサイシンに加えてカプサイシノイドが、本発明に適用可能である。
【０１１２】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、非常に強力なカプサイシン類似体である。他のＴＲＰＶ１選択的アゴニストには、アナンダミド、およびＮＡＤＡが含まれる。多くのさらなるアゴニストが、米国特許７，９４３，１６６および米国特許７，６３２，５１９に開示され、これらは各々、その全体が本明細書に援用される。いくつかのカプサイシン類似体が、米国特許５，９６２，５３２に記載され、該特許はその全体が本明細書に援用される。
【０１１３】
本発明の配合物には、典型的には、重量０．０７５〜３０％、０．２〜３０％、または２〜２０％、２〜１０％または５〜１５％のカプサイシン、または関連化合物が含まれる。ＴＲＰＶ１選択的アゴニストがカプサイシン以外である場合、強度が多様でありうるため、配合物中のアゴニストの量は、カプサイシンに関して本明細書に示す重量パーセント範囲によって達成されるものと同じ結果を達成する量である。
【０１１４】
鎮痛剤および他の構成要素
本発明の組成物にはまた、鎮痛剤、１またはそれより多い鎮痛剤も含まれる。本明細書において、「鎮痛剤」は、局所適用された際、感覚の喪失を伴わずに、疼痛または灼熱感覚を減少させる、単数または複数の化合物である。本発明の鎮痛剤には、カプサイシノイドは含まれず、そしてオピオイドは含まれない。さらに、鎮痛剤には、ＴＲＰＶ１特異的アゴニスト含有配合物中に、局所麻酔剤、例えばリドカイン（またはプロカイン、アメトカイン、コカイン、リドカイン（リグノカインとしても知られる）、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ジブカイン）は含まれない。これらのカイン局所麻酔剤は、カプサイシンと同時に局所投与された際、カプサイシンの灼熱効果を十分に和らげるのに有効ではなく；これらはカプサイシンに比較して、作用開始がより緩慢である。カプサイシンに関連する灼熱感覚の前に、十分な麻酔作用を誘発することを意図して、これらのカイン局所麻酔剤は、典型的には、灼熱感覚を減少させるため、カプサイシンの前に投与される。１つの態様において、鎮痛剤には、テルペン油は含まれない。
【０１１５】
したがって、鎮痛化合物の系は：（１）比較的水に不溶性であるカプサイシンおよび関連カプサイシノイドおよびＴＲＰＶ１選択的アゴニストの相当濃度を可溶化して；（２）皮膚表面、ならびに根底にある真皮および表皮に迅速に浸透させ；そして（３）ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの投与の数時間から数日後に生じうる、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト（例えばカプサイシン）の局所投与と関連する熱痛覚過敏（熱に対する感受性増進）の減少を含めて、ＴＲＰＶ１（例えばカプサイシン）の局所投与と関連する灼熱および刺痛感覚ならびに紅斑を減少させるかまたは除去するように機能しうることが発見された。本発明には，カプサイシンと同時に局所投与された際、カプサイシンの灼熱効果を有効に和らげる、カプサイシンに比較して迅速な「作用開始」を有する特定の局所鎮痛剤（例えばサリチル酸メチル、メントール、カンファー、およびフェノール）の使用が含まれる。化合物の作用開始は、その物理化学特性に結びつけられ；このうちいくつかを以下に要約する。
【０１１６】
【表６】
2014527964.tif 000009
【０１１７】
作用開始が迅速な、これらの選択された局所鎮痛剤の使用は、同時に局所投与された際、カプサイシンの灼熱効果を有効に和らげるが、また、カプサイシンに比較して、より即時性の疼痛軽減も提供する。本発明の１つの態様において、局所鎮痛剤は、１６０またはそれより少ない分子量を有する。カプサイシンは、これらの作用開始が迅速な局所鎮痛剤に比較して、より長期に／長く持続する疼痛軽減を提供する。
【０１１８】
本出願には、サリチル酸メチル、カンファー、メントール、およびフェノールなどの局所鎮痛剤と組み合わされた際（鎮痛剤を含まない同じ組成物に比較した際）、局所ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト含有組成物が、適用部位で、有意により少ない灼熱疼痛を有し、そしてヒトを含む哺乳動物において、疼痛を治療する際に、非常に有効であるという発見が含まれる。本明細書において、「局所」は、皮膚表面または粘膜の定義された領域などの体の定義された領域への、組成物の投与を指す。
【０１１９】
本発明の鎮痛剤は、サリチル酸メチルおよび／またはアルコール（重量３０〜７５％）、ＴＲＰＭ８アゴニスト（例えばメントール、イシリン、またはユーカリプトール）、およびＴＲＰＶ３アゴニスト（例えばカンファー）からなる群より選択される１またはそれより多い構成要素である。鎮痛剤（多数の化合物であってもよい）は、ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させることが可能である。本発明の配合物の鎮痛構成要素は、典型的には、配合物の重量５０％より多い。
【０１２０】
サリチル酸メチルを含む局所サリチレート
サリチル酸メチルは、鎮痛剤および抗炎症剤として作用しうる。該化合物を産生する植物のいくつかは、ウィンターグリーンと呼ばれ、したがってこれが一般名である。ＡｓｐｅｒｃｒｅｍｅＴＭ中の活性成分であるサリチル酸トロラミンは、局所疼痛組成物中で使用可能な別のサリチレートである。サリチル酸メチルのエステルもまた作製されてきている。カプサイシノイドを溶解する溶媒として、サリチル酸メチルを好適に使用可能であることもまた見出されてきている。
【０１２１】
本発明の配合物には、典型的には重量３０〜７０％または４０〜６０％のサリチル酸メチルが含まれる。
【０１２２】
メントール
メントールは、合成的に作製されるか、あるいはペパーミントまたは他のミント油から得られる有機化合物であり、冷却感覚を生じる。好適には、鎮痛効果のため、本発明において、（ｌ）−メントール（ペパーミント油から得られる天然メントール）を用いる。あるいは、イシリンまたはユーカリプトールなどの別の一過性受容体潜在的サブファミリーＭ８（ＴＲＰＭ８）アゴニストを用いてもよい。
【０１２３】
本発明の配合物には、重量１〜２０％、１０〜２０％のメントールが含まれる。
【０１２４】
カンファー
カンファーは、皮膚を通じて容易に吸収され、そしてメントールのものと類似の冷却感覚を生じ、そして軽い局所麻酔剤として作用する。カンファーは、天然存在化合物である。あるいは、別の一過性受容体潜在的バニロイド３（ＴＲＰＶ３）アゴニスト、例えばイシリンまたはユーカリプトールを用いてもよい。
【０１２５】
本発明の配合物には、重量１〜２０％、１０〜２０％、または５〜１５％のカンファーが含まれる。
【０１２６】
フェノール
フェノールは接触した皮膚を冷却し、そして無感覚にするため、局所麻酔成分として有効である。フェノールはまた微生物を殺し、そして重大でない皮膚刺激において、感染のリスクを減少させる。フェノールは、これらの適用および他の適用のため、１００年以上、医学的に用いられてきている。フェノールは、かゆみの軽減に際して、調製物の有効性を改善させうるため、昆虫咬傷および刺傷、日焼け、ならびに他の痛い皮膚状態およびかゆい皮膚状態の軽減のために、配合物に添加される。
【０１２７】
本発明の配合物には、０から４．６％、好適には１〜３％のフェノールが含まれてもよい。
【０１２８】
オイゲノール／丁子油およびチモール／タイム油または精油（表ＩＩまたは以下の表を参照されたい）を、フェノールに加えて、またはフェノールの代替物として、添加してもよい。以下は、いくつかのその特性を含む、天然鎮痛成分の列挙である。
【０１２９】
【表７】
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【０１３０】
アルコール
本発明の別の態様において、サリチル酸メチルをアルコール、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコールで置換するか、またはサリチル酸メチルにこうしたアルコールを補充してもよく、アルコールは、サリチル酸メチル同様、カプサイシノイドならびにメントールおよびカンファーを可溶化することが可能である。これは、より低い粘度で、そしてより短い乾燥時間の組成物を生じる。サリチル酸メチルをエタノールで置換する１つの態様において、グリセロールを組成物に添加してもよい。
【０１３１】
皮膚浸透を増進する界面活性剤および他の剤
１またはそれより多い界面活性剤、好適には非イオン性のもの（例えばポリソルベート、例えばＰＳ８０、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）、ポロキサマー等）もまた、本発明の組成物に添加して、鎮痛剤およびカプサイシン化合物の皮膚浸透を増進させることが可能である。これらは、局所投与のための薬学的に許容されうるキャリアー成分と混合されて、カプサイシン（または関連化合物）によって引き起こされる最初の刺痛疼痛を寛解させうる。薬剤、化粧品および食品中で利用される脂肪酸エステル非イオン性界面活性剤は、生物学的組織と適合するため、特に好適である。
【０１３２】
他の浸透剤には、皮膚浸透を増進させうる局所配合物開発の技術分野に知られる、プロピレングリコール、αビサボロール、および他の油溶性有機化合物が含まれる。
【０１３３】
抗炎症剤
アピゲニンおよびαビサボロール
炎症、腫脹、発赤、および／または炎症に関連する関節および筋肉における疼痛を減少させるかまたは軽減するのに有効な量の炎症調節構成要素を添加してもよい（例えばアピゲニンおよびαビサボロール）。
【０１３４】
アピゲニンは、自然界で最も強力で有効な抗炎症および酸化防止特性のいくつかを提供する。療法的有効性をさらに増進するため、アピゲニンが配合物中に含まれてもよい。アピゲニンは、広範囲の抗炎症特性を有し、そして疼痛を引き起こす化合物；例えば関節炎を引き起こす物質、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の産生を遮断する能力に関して言及されてきている。本疼痛軽減配合物の構成要素中のカプサイシン混合物へのアピゲニンの添加は、高温界面活性剤技術を用いて達成可能であり、ここで、アピゲニンを高温でＰＳ８０中にまず溶解して、濃縮物を形成し、次いでこれを混合物に添加する（米国出願ＵＳ２０１１／０３１１５９２Ａ１を参照されたい）。
【０１３５】
αビサボロールは、麻酔、抗刺激、抗炎症、抗真菌、および抗微生物特性を有することがまた知られる、別の強力な抗炎症セスキテルペンである。αビサボロールはまた、特定の分子の経皮吸収を増進することも立証されている。αビサボロールは、皮膚浸透を増進することによって、活性成分を経皮輸送するのを補助する（Ｒ．  ＫａｄｉｒおよびＢ．  Ｗ．  Ｂａｒｒｙ．  アルファ−ビサボロール、皮膚および経皮療法剤のためのありうる安全な浸透増進剤  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｎｎ．  ７０：８７−９４  （１９９１）．）。
【０１３６】
ＮＳＡＩＤ／ジクロフェナクナトリウム
本発明のさらなる態様において、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）をＴＲＰＶ−１選択的アゴニスト配合物と同時投与する。ＮＳＡＩＤおよびＴＲＰＶ−１選択的アゴニストを単一組成物として（局所ＮＳＡＩＤを用いる場合）一緒に投与してもよいし、または別個の組成物として（局所または非局所ＮＳＡＩＤを用いる場合）投与してもよい。ＮＳＡＩＤを、同じまたは異なる投与経路によって、ＴＲＰＶ−１選択的アゴニストより前に、それより後にまたはそれと同時に投与してもよい。例えば、ＴＲＰＶ−１選択的アゴニストを局所投与し、一方、ＮＳＡＩＤ剤を経口、局所または非経口投与してもよい。
【０１３７】
本発明の配合物中の補助剤として有用なＮＳＡＩＤには、アスピリン（アセチルサリチル酸）、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ベノキサプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン等、およびその混合物が含まれる。本明細書において、「ＮＳＡＩＤ」は、サリチル酸メチルを含まない。
【０１３８】
ＮＳＡＩＤ、例えばジクロフェナク塩を、局所配合物中で、カプサイシンと組み合わせることは、２つの異なる作用機構（ＭＯＡ）を通じて機能する、２つの確立された疼痛軽減剤；すなわち、ＴＲＰＶ１神経脱機能化剤および強力なＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせる。溶解度研究を行い（以下を参照されたい）、そして本発明を利用して、ＮＳＡＩＤ、ジクロフェナクナトリウムを、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、カプサイシンとともに含有する配合物を調製した。
【０１３９】
臭気減少構成要素
多くの局所適用鎮痛配合物は、単純な背部痛、関節炎、捻挫、打撲および挫傷と関連する、筋肉および関節の重大でない痛みおよび疼痛の一時的軽減のために用いられる、揮発性芳香族化合物および精油のブレンドを含有する。例えば：Ｗｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油は、活性成分：サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）４０％、メントール１５％、カンファー６％および他の成分；ユーカリ油１８％、ペパーミント油１５％、およびラベンダー油６％からなる。しかし、Ｗｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油のすべての構成要素は、その特徴的なにおいで知られ、これらをあわせた成分は、強い、突き刺すような刺激臭に寄与し、多くの使用者および使用者と接触する多くの個人に不快感を与える。さらに、これらの揮発性芳香族化合物および精油の知覚されるにおいの度合いは、しばしば、自動車、バス、飛行機、および換気が悪い部屋などの閉鎖空間内で増加する。本発明の解説は、前述の局所鎮痛化合物からのこれらの知覚されるにおいの重症度の減少に特に好適であり、これらをあわせた濃度は、しばしば配合物重量の３５％を超える。
【０１４０】
低い外界蒸気圧を持つ比較的臭気がない油、例えばアロエベラ、ココナツ、ルリジサ（Ｂｏｒａｇｅ）および／またはマカデミアナッツ油を、有意な量の揮発性局所鎮痛化合物、例えばサリチル酸メチル、カンファーおよびメントールを含有する配合物に包含すると、これらの強く突き刺すような刺激的芳香族臭気の知覚の有意な減少が生じる。この効果は，特に、比較的高いカプサイシン濃度を有する配合物で有用である。
【０１４１】
アロエベラ油
アロエベラ油中のアロエベラは、ビタミンＣ、Ｅ、ベータ−カロテン、およびＢ１２、ミネラル、例えばマグネシウム、銅、クロム、カルシウム、鉄およびカリウム、必須アミノ酸、植物ステロールおよびリグニンを含有するため、皮膚浸透剤中で用いられる栄養豊富成分である。
【０１４２】
アロエベラは、抗炎症、皮膚軟化、抗真菌、抗細菌および抗ウイルス特性が豊富であるため、多くの皮膚の病気の強力な治療薬である。アロエベラ中の多様な酵素は、一般的な皮膚の病気にしばしば付随するかゆみ、腫脹および炎症を減少させる。アロエベラは、創傷、火傷、熱傷、およびさらには日焼けの治療にも用いられてきている。植物抽出物は、細菌感染に反撃する一方、循環を改善し、そして治癒プロセスを促進する。アロエベラは、細胞再生に有用である。
【０１４３】
ココナツ油
ココナツ油は、湿疹、乾癬、酒さおよび多様な他の皮膚感染などの皮膚状態の治療に有用であり；そして乾燥による皮膚のかゆみおよびかさつきを減少させるかまたは除去するのを補助する。ココナツ油は、健康な皮膚に必要なビタミンＥ、ならびに中鎖脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸およびラウリル酸を含有する。
【０１４４】
ココナツ油は、単独でまたは他の油と組み合わせて、皮膚に潤いを与え、そして保湿クリームおよび油、ならびにアロマセラピーブレンドの非常に優れた基剤油である。ココナツ油の酸化防止特性は、フリーラジカルの形成を防止し、そして皮膚の根底にある結合組織を強化することによって、ならびに過剰な日光曝露によって引き起こされる損傷を限定することによって、加齢に関連するしわおよび皮膚のたるみを遅延させるのを補助することも可能である。
【０１４５】
ルリジサ油
ルリジサ油の局所適用は、動物およびヒトの両方において、炎症状態および皮膚障害、例えば湿疹および皮膚炎を防止し、そして治療するのに有効であることが示されてきている。必須脂肪酸は食餌において重要であるが、これらはまた、皮膚に局所適用された際、重要な役割を果たしうる。ルリジサ油は、ガンマ−リノレン酸（ＧＬＡ）と呼ばれる必須脂肪酸の最も豊富な既知の供給源（２４％）である。これらの多価不飽和必須脂肪酸は、細胞膜の構造および柔軟性に必須であり、そしてまた上皮脂質バリアの構築においても重要な役割を果たす。したがって、これらは、経上皮水喪失を正常化するのを補助しうる。ルリジサ油は、粘液において極端に多く、そしてまた、ピロリジジン（ｐｙｒｒｏｌｉｚｄｉｎｅ）アルカロイドも含有する。該油の主な構成要素は、ビタミンＣ、サポニン、タンニンおよびミネラルである。該油中のタンニンは、皮膚に対してわずかな引き締め効果を有し、そして該油は、乾燥した皮膚が水分およびなめらかさを取り戻すのを補助し、刺激を受けそして損傷を受けた皮膚を鎮静化する。ルリジサ油はまた、慢性皮膚障害、例えば湿疹およびアトピー性皮膚炎を患う人々に軽減を提供するのを補助する。
【０１４６】
マカデミアナッツ油
この低アレルゲン性「油」は、６０％のオレイン酸、２．７％のリノール酸、３％のオメガ−３およびオメガ−６に加えて、高濃度のパルミトレイン酸１８％を含有する。マカデミアナッツ油は、実際、豊かな皮膚感触を与える有効な皮膚軟化剤である。この油は、いくつかの天然治癒特性もまた有する。多くの人々が、これを用いて、刺激された皮膚、小さい創傷を補助し、そして瘢痕における着色を減少させるのに非常に成功していることを見出している。
【０１４７】
マカデミアナッツ油は安定であるため、一連の美容適用の理想的な成分となっている。マカデミアナッツ油は、相当な、そして妥当な迅速吸収速度を持つ、保護油であることが知られる。マカデミアナッツ油は、皮膚を天然に保護し、そして湿潤化するヒト皮脂と類似の方式で作用する。マカデミアナッツ油は再生特性を有するため、損傷を受けた皮膚をターゲットとする製品のための高品質成分となっている。
【０１４８】
本発明の組成物
本発明は、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化することが可能な鎮痛剤を含む組成物、好適には溶液に関し、前記組成物は、前記組成物を局所適用した際、機能性侵害受容神経線維の密度を減少させるのに十分な量のＴＲＰＶ１選択的アゴニストを有し、そしてＴＲＰＶ１選択的アゴニストの局所投与によって生じる灼熱および／または刺痛感覚あるいは紅斑を除去するかまたは減少させるのに十分な量の鎮痛剤を有する。本発明の溶液は、好適には、非水性溶液である。エタノールが溶液中にある場合、水が含まれてもよい。典型的には、水は５％未満であるか、または好適には重量２％未満である。本発明の組成物において、不活性成分（すなわちＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、および鎮痛剤以外のもの）は、典型的には、組成物の重量２５％、１０％または５％未満を構成する。
【０１４９】
本発明の薬学的組成物中で使用するのに適したＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、鎮痛剤および賦形剤は、ヒト皮膚に適用した際、薬学的に許容されうるもの、すなわち用いるレベルで許容されうる毒性を有するものである。本発明の配合物のすべての構成要素はＵＳＰ等級である。本発明の好ましい態様において、組成物は、米国ＦＤＡのＧＭＰ規制に完全に遵守して製造される。
【０１５０】
１つの態様において、ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの量は、局所適用後に、機能性侵害受容神経線維の密度を少なくとも２０％、または少なくとも５０％減少させるのに十分である。別の態様において、組成物は、重量０．２０〜３０％のＴＲＰＶ１選択的アゴニストである。
【０１５１】
ＴＲＰＶ１選択的アゴニストは、バニロイドであってもよく、または好適な態様においてカプサイシンなどのカプサイシノイドであってもよい。
【０１５２】
ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化させる鎮痛剤は、サリチル酸メチル（重量３０〜７０％）、ＴＲＰＭ８アゴニスト（例えばメントール、イシリンまたはユーカリプトール）、およびＴＲＰＶ３アゴニスト（例えばカンファー）からなる群より選択される１またはそれより多い剤である。鎮痛剤は、典型的には組成物の重量５０％より多く、そして前記ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを可溶化することが可能である。
【０１５３】
本発明の組成物の好適な構成要素は：
カプサイシンまたは関連化合物、
サリチル酸メチルおよび／またはエタノール、
メントール
カンファー、ならびに場合によって
フェノール
である。
【０１５４】
鎮痛／脱感作成分と組み合わせた際、局所調製物中のカプサイシン（例えばトランスカプサイシン）の量は、０．０７５〜３０重量％、０．２重量％〜３０重量％、１重量％〜２０重量％、例えば１重量％、５重量％、１０重量％、および２０重量％であってもよい。
【０１５５】
上記効果を達成するための鎮痛成分の量は、調製物の５０重量％より多いか、または６０重量％〜９５重量％の範囲内である。
【０１５６】
本発明の好適な配合物には（重量で）：
〜３０〜７５重量％、好適には４０〜６０重量％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール
〜１〜２０重量％、好適には１０〜２０重量％のメントール、
〜１〜２０重量％、好適には５〜１５重量％のカンファー、および場合によって
〜０〜４．６重量％、好適には０．５〜２重量％のフェノール
が含まれる。
【０１５７】
ＴＲＰＶ１選択的アゴニストを含まない、本発明の好適な態様には：
重量３０〜７５％のサリチル酸メチルおよび／またはエタノール、
重量１〜２０％のメントール、
重量１〜２０％のカンファー、および
場合によってフェノール
を含む組成物が含まれ、
ここで、サリチル酸メチル、メントール、およびカンファーの重量割合は、組成物の５０％より高い。
【０１５８】
別の態様において、本発明には：
カプサイシノイド、
サリチル酸メチルおよび／またはエチルアルコール、および
フェノール
を含む組成物が含まれ、
ここで、サリチル酸メチルおよびフェノールの重量割合は、組成物の５０％より高い。より具体的には、本態様において、組成物は：
重量０．０７５〜３０％のカプサイシノイド化合物、
重量３０〜７５％のサリチル酸メチルおよび／またはエチルアルコール、および
０．５〜５％のフェノール
を含む。
【０１５９】
表ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢは、いくつかの調製されたノニバミドおよびカプサイシン配合物の組成物の列挙を含有する。
【０１６０】
表ＩＩＩ−調製ノニバミド配合物の成分
【０１６１】
【表８】
2014527964.tif 000011
【０１６２】
注：（１）ノニバミド、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃２４４４−４６−４
（２）サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
（３）Ｌ−メントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
（４）カンファー、合成、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
（５）フェノール、液化（石炭酸）、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
（６）Ａｌｐｈａ  Ａｅｓａｒのアルファ・ビサボロール、天然（９６％）、ＣＡＳ＃５１５−６９−５
（７）ヒドロコルチゾン、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＣＡＳ  ５０−２３−７
（８）ポリソルベート８０、超精製、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃９００５−６５−６
（９）アピゲニン９８＋％、Ｓｋｙｈｅｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、ロット＃００００４１８０１９
（１０）エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
（１１）グリセリン、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃５６−８１−５
（１２）プロピレングリコール、
（１３）Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌより得られるアロエベラ油、製品＃Ａ１６１２、ＣＡＳ＃８５５０７−６９
（１４）ココナツ油、Ｎａｔｕｒｅ’ｓ  Ｗａｙ  ＥｆａＧｏｌｄココナツ油、ピュアエキストラバージン
（１５）マカデミアナッツ油、ＣＡＳ＃１２８４９７−２０−１、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７
（１６）影で強調したカラム、配合物６および７は、相分離を経た
表ＩＩＩＡ−調製カプサイシン配合物の成分
【０１６３】
【表９】
2014527964.tif 000012
【０１６４】
注：（１）天然カプサイシン、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、製品＃３６０３７６、ＣＡＳ＃４０４−８６−４、６５％カプサイシンおよび３５％ジヒドロカプサイシン
（２）トランスカプサイシン、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、９５．７％トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン、バッチ＃３０１１１００７Ｎ、ＵＳＰ  ３０
（３）サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８）
（４）Ｌ−メントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
（５）カンファー、合成、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
（６）フェノール、液化、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
（７）ポリソルベート８０、超精製、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．、ＣＡＳ＃９００５−６５−６
（８）アピゲニン９８＋％、Ｓｋｙｈｅｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ、ロット＃００００４１８０１９
（９）Ｗｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油は、４０％サリチル酸メチル、１５％メントール、６％カンファー、１８％ユーカリ油、１５％ペパーミント油、および６％ラベンダー油を含有する。
【０１６５】
（１０）マカデミアナッツ油、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７
表ＩＩＩＢ−調製精油不含カプサイシン配合物の成分
【０１６６】
【表１０】
2014527964.tif 000013
【０１６７】
注：（１）トランスカプサイシン、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、９５．７％トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン、ＵＳＰ  ３０
（２）エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
（３）サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
（４）Ｌ−メントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
（５）カンファー、合成、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
（６）フェノール、液化（石炭酸）、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡ  １０８−９５−２
（７）グリセリン、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃５６−８１−５
（８）ミネラルオイル、ＵＳＰ等級ＣＶＳ
（９）影で強調したカラム、配合物５Ｂおよび６Ｂは、相分離を経た
他の態様において、配合物はスプレーまたはジェルであってもよい。水および界面活性剤、または乳化系を用いて、上に論じる液体配合物とともに、エマルジョンとして、本発明の局所組成物を配合してもよい。
【０１６８】
配合物を作製する方法
カプサイシン、ノニバミド、カンファーおよびメントールは、室温で固体であり、それぞれ、融点は、６０〜６２℃、５４℃、１７５〜１７７℃、および４２〜４５℃である。重要なことに、サリチル酸メチルは、比較的水不溶性の固体であるカプサイシン、カンファーおよびメントール成分の主な可溶化剤として機能する。サリチル酸メチルは、室温で液体（融点は−９℃）であり、そして最大７５重量％濃度レベルで、配合物の最も濃縮された成分である（表ＩＩＩでわかるように、鎮痛剤濃度は、いくつかの配合物に関して、＞５０％を超えた）。
【０１６９】
一連の溶解度実験によって、サリチル酸メチル中のノニバミドの溶解度レベルは、２５重量％を超えることが検証された。３０重量％ノニバミド／サリチル酸メチル溶液にノニバミド粉末を周囲温度で添加しても、そしてまた、３０重量％のノニバミド／サリチル酸メチル溶液を−１０℃に１０時間冷却しても、ノニバミドの沈殿は生じず、したがって、サリチル酸メチルが溶媒として有用であることが示された。さらに、５℃で２週間貯蔵した後、濃縮３０重量％ノニバミド溶液からノニバミドのいかなる沈殿の証拠もなかった。同様の結果がカプサイシンで得られた。
【０１７０】
その結果、サリチル酸メチルは、化合物混合物において：（１）比較的水不溶性であるカプサイシン、関連カプサイシノイドならびにメントールおよびカンファーを含む他の固形成分のかなりの濃度を可溶化し；（２）皮膚表面、ならびに根底にある真皮および表皮に浸透し；そして（３）カプサイシノイドの局所投与に関連する灼熱および刺痛（Ｂ＆Ｓ）感覚を減少させるかまたは取り除く、主な構成要素として機能する。
【０１７１】
０．２５〜１０．０重量％の範囲の濃度を持つ最初のカプサイシン配合物は、以下の実施例１に詳述するように、Ｗｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油およびアピゲニン／ポリソルベート８０濃縮物で調製された。Ｗｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油は、成分：サリチル酸メチル（ウィンターグリーン油）４０％、メントール１５％、カンファー６％、ならびにユーカリ油１８％、ペパーミント油１５％、およびラベンダー油６％からなる。
【０１７２】
実施例１は、１．８重量％カプサイシン、０．７５重量％アピゲニンおよびＷｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油配合物の配合物２Ａ（表ＩＩＩＡ）の調製を記載する。
【０１７３】
実施例２は、１．８重量％のノニバミド濃度を含有する配合物９（表ＩＩＩ）の調製を記載する。
【０１７４】
実施例３は、１．８重量％のノニバミド濃度を含有する配合物４（表ＩＩＩ）の調製を記載する。
【０１７５】
実施例４は、０．２５重量％のノニバミド濃度を含有する配合物１１（表ＩＩＩ）の調製を記載する。
【０１７６】
実施例５は、５重量％のトランスカプサイシン濃度を含有する配合物７Ａ（表ＩＩＩＡ）の調製を記載する。
【０１７７】
実施例６は、２．０重量％のトランスカプサイシン濃度を含有する配合物６Ａ（表ＩＩＩＡ）の調製を記載する。
【０１７８】
実施例７は、２．０重量％のトランスカプサイシン濃度を含有する、アルコールに基づく配合物の配合物３Ｂ（表ＩＩＩＢ）の調製を記載する。
【０１７９】
実施例８は、エチルアルコールおよび２．０重量％のトランスカプサイシン濃度を含有する配合物９Ｂ（表ＩＩＩＢ）の調製を記載する。
【０１８０】
実施例９は、配合物を用いる方法を記載する。
【０１８１】
実施例１０は、ノニバミドおよびトランスカプサイシン配合物のヒト皮膚試験を記載する。
【０１８２】
実施例１１は、トランスカプサイシン０．２５％および２．０％配合物での肩の疼痛の治療を記載する。
【０１８３】
実施例１２は、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００１：膝関節の変形性関節症被験体におけるＡＰＩ−ＣＡＰＳの安全性および許容性のランダム化単盲検多用量研究を記載する。
【０１８４】
実施例１３は、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００４：成人患者の手および膝関節における変形性関節症疼痛の０．２５％  ＡＰＩ−ＣＡＰＳ局所治療を記載する。
【０１８５】
実施例１４は、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００５：高齢患者における変形性関節症による疼痛に対するＡＰＩ−ＣＡＰＳでの治療の多用量症例研究を記載する。
【０１８６】
実施例１５は、構成要素除去比較を記載する。
【０１８７】
実施例１６は、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００２、コホート１：  ０．２５％  ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％  ｗ／ｗ  トランスカプサイシン、ＵＳＰ）およびカプザシンＨＰ関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム（０．１％カプサイシン）を記載する。
【０１８８】
実施例１７は、ジクロフェナク溶解度研究を記載する。
【０１８９】
配合物を用いる方法
疼痛
上で論じる本発明の組成物を、特定の部位の疼痛を減弱させることによって、疼痛に関連する多様な状態を治療するために用いてもよい。配合物の構成要素は、典型的には同時に投与される。治療しようとする状態の例には、限定されるわけではないが、侵害受容性疼痛（損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）神経経路を通じて伝達される疼痛）、ニューロパシー疼痛（神経構造に対する損傷によって引き起こされる疼痛）、神経傷害（神経腫および一続きの神経腫による疼痛）、神経痛による疼痛（神経の疾患および／または炎症から生じる疼痛）、筋肉痛による疼痛（筋肉の疾患および／または炎症から生じる疼痛）、有痛性誘発点と関連する疼痛、軟組織腫瘍による疼痛、神経伝達物質機能不全症候群（正常な神経におけるシグナル伝達に関連する神経伝達物質分子の量／質の混乱）に関連する疼痛、ならびに足、膝関節、腰、脊柱、肩、ひじ、手、頭部および頸部の状態などの整形外科障害に関連する疼痛が含まれる。
【０１９０】
ニューロパシー疼痛は、一般的に、神経自体の異常、例えば軸索または神経鞘の変性を伴う。例えば、特定のニューロパシーにおいて、ミエリン鞘の細胞および／またはシュワン細胞が機能不全であり、変性し、そして死亡している可能性もあり、一方、軸索は影響を受けていないままである。あるいは、特定のニューロパシーにおいて、軸索のみが損なわれ、そして特定のニューロパシーにおいて、軸索およびミエリン鞘の細胞および／またはシュワン細胞が関与する。ニューロパシーはまた、起こるプロセスおよびその位置（例えば脊髄で生じ、そして外向きに広がるか、またはその逆）によって区別可能である。神経への直接傷害、ならびに多くの全身性疾患は、ＡＩＤＳ／ＨＩＶ、帯状疱疹、梅毒、糖尿病および多様な自己免疫疾患を含むこの状態を生じうる。ニューロパシー疼痛は、しばしば、疼痛の灼熱タイプまたは打たれたようなタイプの疼痛、あるいはひりひりまたはむずむずする疼痛と記載され、そして強度が弱まらず、そしてさらには疼痛を誘導した最初の傷害または疾患プロセスよりも消耗性である可能性もある。
【０１９１】
疼痛検出に関与する受容体は、不快な刺激に対する侵害受容器と非常に適切に呼ばれる。これらの侵害受容器は、皮膚疼痛を検出するために、皮膚のすぐ下で終結する、未結合（ｆｒｅｅ）神経末端である。侵害受容器はまた、体性痛の検出のため腱および関節に、そして内臓疼痛を検出するため、体の臓器にも位置する。疼痛受容体は皮膚中に非常に多く、したがって、皮膚での疼痛検出はよく定義され、そして疼痛源は容易に位置決定可能である。腱、関節、および体の臓器においては、疼痛受容体はより少ない。したがって、疼痛源は容易には位置決定されない。明らかに、侵害受容器の数はまた、疼痛を感じる期間にも影響を及ぼす。皮膚疼痛は、典型的には短期間のものであるが、新たな刺激に際して再活性化される可能性もあり、一方、体性および内臓疼痛は、より長い期間のものである。体のほぼすべての組織が侵害受容器を備えていることに注目することが重要である。上に説明したように、疼痛は一次警告機能を有するため、これは、重要な事実である。侵害受容性疼痛には、限定されるわけではないが、術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、手術疼痛、重度の火傷から生じる疼痛、産後疼痛、アンギナ、泌尿生殖器疼痛、スポーツ傷害に関連する疼痛（腱炎、滑液包炎等）ならびに関節変性および膀胱炎に関連する疼痛が含まれる。
【０１９２】
本発明の組成物の局所調製物は、疼痛およびかゆみを伴う多様な皮膚障害、例えばとりわけ、ヘルペス後神経痛、糖尿病ニューロパシー、乾癬、群発性頭痛、乳房切除術後疼痛症候群、鼻症、口腔粘膜炎、皮膚アレルギー、排尿筋過反射、腰痛／血尿症候群、首痛、切断断端痛、反射交感神経性ジストロフィー、皮膚腫瘍および関節リウマチを含む関節炎による疼痛、変形性関節症、糖尿病ニューロパシー、乾癬、掻痒症（かゆみ）、群発性頭痛、術後疼痛、口腔痛、および傷害によって引き起こされる疼痛の局所療法としての使用を見出す。該配合物を用いて、筋肉および関節の痛みおよび疼痛を軽減させることも可能である。
【０１９３】
本明細書において、「療法的有効量」は、生物学的反応または化学的反応などの臨床的に望ましい結果、あるいは疾患または状態の症状の減少または排除、例えば疼痛の減少または排除を生じる剤の量または用量を指す。
【０１９４】
投与
局所
治療しようとする領域上に擦り込むことによって、本発明の組成物を局所的に用いることも可能である。典型的な使用法は、配合物が消えるまで、全領域上に配合物を擦り込み、そして１日約１〜３または４回用いることである。さらに、用いる配合物の量を、各連続適用とともに、次第に増加させてもよい。局所投与を、１〜７日間、数週間、または数ヶ月間続けてもよい。
【０１９５】
特定の態様において、別個の部位でのＴＲＰＶ１選択的アゴニスト、例えばカプサイシン配合物の投与は、少なくとも約４８時間から約１６週間、疼痛減弱または疼痛軽減を提供する。
【０１９６】
皮膚表面上にカプサイシン配合物を分配するためにいくつかの方法が利用可能である。アプリケーターパッド、スワブ、または薄いフィルム中の配合物を適用することを意図される他のデバイス、例えばローラーボトル、フェルトチップまたはスポンジチップアプリケーターを含む物理的手段によって、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト含有配合物を適用可能である。
【０１９７】
ローラーボトル
液体配合物のため、ディスペンサーには、皮膚への液体小滴適用を容易にするくびれを備えたボトルが含まれてもよい。カプサイシン含有液体配合物に特に好適なのは、スポンジまたは「ロールオン」アプリケーターを備えたチューブおよび／またはボトルである。
【０１９８】
ロールオンボトル（ローラーボトルとも呼ばれる）が特に好適である。ロールオンボトルは、皮膚表面上への液体の分配を非常に単純化する。指での擦り込みまたは綿棒適用は必要ではない。皮膚上でのローラーボトルの運動は、液体を皮膚内に擦り込む。
【０１９９】
ロールオンボトルは、プラスチック、ガラスまたは金属ロールオンボールおよびガラスまたは適切なプラスチック筐体を有する。ボールは、回転するにつれて溶液を取り込み、そして皮膚表面に適用する。ロールオンボトルのキャップは、内側に特殊なリングを含有してもよい。キャップをきつく閉めると、このリングがボールを押す。ボールに対する圧によって、製品の漏洩が防止される。
【０２００】
ボトルを充填した後、ロールオン筐体およびボールをボトルの口にフィットさせる。ロールオン筐体およびボールは、筐体をボトルの口に押し込むことによってフィットする。
【０２０１】
配合物をどこに適用するか、正確な制御が重要である。ローラー−ボールは、配合物を適用すべき場所のより正確な制御を提供し、目、コンタクトレンズ、触ると痛い皮膚、服などへの接触を回避する。カプサイシン溶液フィルムを体に広げるために、指の適用は必要とされないため、「ロールオンボトル」は、唇および／または目の火傷を引き起こす可能性を最小限にする。
【０２０２】
ロールオンボトル構造は、薄い均質なフィルムとして、ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト組成物を適用することを可能にする。一般的に、薄いフィルム配合物の適用は、適用後、皮膚表面内に迅速に吸収される。いくつかの態様において、フィルムの実質的に完全な消失は、適用１５分後に完了し、そしてより一般的には、１０分以内、またはいくつかの態様において、さらに、適用後５分未満である。
【０２０３】
鼻内
鼻内で使用する際、カプサイシンは鼻（ｎａｓｏｎａｓａｌ）領域を刺激する。しかし、該領域は、反復使用後、刺激に対して脱感作される。鼻漏、くしゃみ、および鼻づまりの原因となる神経末端は、鼻粘膜にカプサイシンが適用されると脱感作される。カプサイシン使用は、鼻づまり、鼻漏、くしゃみ、またはこれらの症状の組み合わせを示す患者をターゲットとしてきた。臨床研究によって、鼻気道耐性の６０％減少が明らかになった。大部分の患者において、有効性は４ヶ月より長く続いた。
【０２０４】
キット
本発明にはまた、液体ＴＲＰＶ１選択的アゴニスト組成物、および
非閉塞性アプリケーターデバイス
を含むキットも含まれる。該キットにはまた、ポリエチレングリコールなど、残渣ＴＲＰＶ１選択的アゴニストの除去のための清浄化溶液も含まれてもよい。
【０２０５】
本発明は、以下の限定されない実施例に関して注意深く考慮した後、さらに理解されるであろう。
【実施例】
【０２０６】
実施例１
１００グラムの１．８重量％カプサイシン、０．７５重量％アピゲニンおよびＷｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油配合物の調製
配合物２Ａ、表ＩＩＩＡ
工程１−アピゲニン／ポリソルベート８０（ＰＳ８０）濃縮物の調製
成分には：
・９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０、ＣＲＯＤＡ，  Ｉｎｃ．  ＣＡＳ＃９００５−６５−６
・０．７５グラムのアピゲニン粉末、Ｓｋｙｈｅｒｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．、ロット＃００００４１８０１９
が含まれる。
【０２０７】
方法：
１．  ９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０を５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２０８】
２．  ０．７５グラムのアピゲニン粉末をＰＳ８０に添加する。
【０２０９】
３．  ＰＳ８０／アピゲニン混合物を、〜２７５℃をわずかに超える温度まで加熱する。約２００℃で、混合物が薄茶／赤みを帯びた色になり、〜２７５℃でアピゲニンが完全に溶解すると暗い色になることが観察されるであろう。
【０２１０】
４．  アピゲニン／ＰＳ８０溶液を脇に置き、そして＜１００℃に冷却する。
【０２１１】
工程ＩＩ−選択された成分の溶液の調製
成分：
・８８．２グラムのＷｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油
・１．８グラムのカプサイシン、天然、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ＃４０４−８６−４
方法：
１．  〜２００ｃｃビーカーの「風袋重量」を得て、そして８８．２グラムのＷｈｉｔｅ  Ｆｌｏｗｅｒ鎮痛香油を添加する。
【０２１２】
２．  １．８グラムのカプサイシン、天然を工程１の混合物に添加する。混合物を約４０〜５０℃に加熱して、カプサイシン粉末の溶解を早める（注：粉末の取り扱いには、安全処置を遵守する）。
【０２１３】
３．  上記混合物を攪拌しながら、〜４０℃〜５０℃に加熱して、カプサイシン溶解を早める。
【０２１４】
４．  工程３由来の溶液混合物を室温に冷却させる。
【０２１５】
工程ＩＩＩ−工程ＩおよびＩＩの溶液をあわせ、混合およびそれに続く遠心分離
成分には：
・工程Ｉ由来の溶液混合物
・工程ＩＩ由来の溶液混合物
が含まれる。
【０２１６】
方法：
１．  工程Ｉ由来のアピゲニン／ＰＳ８０溶液を、工程ＩＩ由来の溶液混合物に添加し、そしてあわせた混合物をよく攪拌する。
【０２１７】
２．  工程１由来の溶液混合物は、ここで、３，１００ＲＰＭ３０分間の固定速度で、微量遠心分離装置中、３０分間遠心分離する用意ができている（６つの１５ｍｌ遠心管のためのスロットを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒモデル００４４８０Ｆ微量遠心分離装置）。工程１の溶液混合物を、均等に１５ｍｌ遠心管に分けて、これを遠心分離装置内に入れる。次いで、遠心分離装置のタイマーを３０分にセットし、これが次いで回転プロセスを活性化する。
【０２１８】
３．  工程２由来の遠心分離プロセスが終了したら、各遠心管から上清液を２００ｍｌ  Ｐｙｒｅｘビーカー内にデカントする。
【０２１９】
４．  工程３由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２２０】
実施例２
１００グラムの１．８％ノニバミド／アピゲニン配合物の調製
配合物９、表ＩＩＩ
工程Ｉ−選択した成分およびカプサイシンの溶液の調製
成分：
・５５グラムのＮＦ等級サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１０グラムのＵＳＰ等級カンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣＯ．；メリーランド州ボウイより得られる１．８グラムのノニバミド、ＣＡＳ＃２４４４−４６−４
・２０グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
方法：
１．  〜２００ｃｃビーカーの「風袋重量」を得て、そして５５グラムのＮＦ等級サリチル酸メチルを添加する。
【０２２１】
２．  １０グラムのＵＳＰ等級カンファーフレークを、工程１由来の混合物に添加する。混合物を攪拌しながら〜４０℃に加熱して、カンファーフレークの溶解を早める。
【０２２２】
３．  １．８グラムのノニバミドを工程２由来の混合物に添加する。混合物を〜４０〜５０℃に加熱して、ノニバミド粉末の溶解を早める（注：粉末の取り扱いには、安全処置を遵守する）。
【０２２３】
４．  工程３由来の溶液混合物を室温に冷却させて、そして２０グラムのエチルアルコールを添加する。
【０２２４】
工程ＩＩ−工程１由来の溶液への他の成分の添加
成分には：
・工程Ｉ由来の溶液混合物
・１３．２グラムのココナツ油、Ｎａｔｕｒｅ’ｓ  Ｗａｙ  ＥｆａＧｏｌｄココナツ油、ピュアエキストラバージン
が含まれる。
【０２２５】
方法：
１．  １３．２グラムのアロエベラ油を工程Ｉ由来の混合物に添加し、そして生じた溶液混合物をよく攪拌する。混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２２６】
実施例３
１００グラムの１．８％ノニバミド／アピゲニン配合物の調製
配合物４、表ＩＩＩ
工程Ｉ−アピゲニン／ポリソルベート８０（ＰＳ８０）濃縮物の調製
成分には：
・９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０、ＣＲＯＤＡ，  Ｉｎｃ．  ＣＡＳ＃９００５−６５−６
・０．７５グラムのアピゲニン粉末、Ｓｋｙｈｅｒｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
Ｃｏ．、ロット＃００００４１８０１９
が含まれる。
【０２２７】
方法：
１．  ９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０を５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２２８】
２．  ０．７５グラムのアピゲニン粉末をＰＳ８０に添加する。
【０２２９】
３．  ＰＳ８０／アピゲニン混合物を、〜２７５℃をわずかに超える温度まで加熱する。約２００℃で、混合物が薄茶／赤みを帯びた色になり、〜２７５℃でアピゲニンが完全に溶解すると暗い色になることが観察されるであろう。
【０２３０】
４．  アピゲニン／ＰＳ８０溶液を脇に置き、そして＜１００℃に冷却する。
【０２３１】
工程ＩＩ−選択された成分およびノニバミド混合物の調製
成分：
・３５グラムのＮＦ等級サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１３グラムのＵＳＰ等級メントール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・９グラムのＵＳＰ等級カンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．；メリーランド州ボウイより得られる１．８グラムのノニバミド、ＣＡＳ＃２４４４−４６−４
方法：
１．  〜２００ｃｃビーカーの「風袋重量」を得て、そして３５グラムのＮＦ等級サリチル酸メチルを添加する。
【０２３２】
２．  サリチル酸メチル（工程１）に、１３グラムのＵＳＰ等級メントール結晶を添加する。
【０２３３】
３．  工程２の混合物に９グラムのＵＰＳ等級カンファーフレークを添加する。混合物を攪拌しながら〜約４０℃に加熱して、メントールおよびカンファーの溶解を早める。
【０２３４】
４．  工程３由来の混合物に１．８グラムのノニバミドを添加する。混合物を〜４０〜５０℃に加熱して、ノニバミド粉末の溶解を早める（注：粉末の取り扱いには、安全処置を遵守する）。
【０２３５】
工程ＩＩＩ−工程ＩおよびＩＩの溶液混合物をあわせ、そして続いて遠心分離する
成分には：
・工程Ｉ由来の溶液混合物
・工程ＩＩ由来の溶液混合物
が含まれる。
【０２３６】
方法：
１．  工程Ｉ由来のアピゲニン／ＰＳ８０溶液を、工程ＩＩ由来の溶液混合物に添加し、そしてあわせた混合物をよく攪拌する。
【０２３７】
２．  工程１由来の溶液混合物は、ここで、３，１００ＲＰＭ３０分間の固定速度で、微量遠心分離装置中、３０分間遠心分離する用意ができている（６つの１５ｍｌ遠心管のためのスロットを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒモデル００４４８０Ｆ微量遠心分離装置）。工程１由来の溶液混合物を、均等に１５ｍｌ遠心管に分けて、これを遠心分離装置内に入れる。次いで、遠心分離装置のタイマーを３０分にセットし、次いで回転プロセスを活性化する。
【０２３８】
３．  工程２由来の遠心分離プロセスが終了したら、各遠心管から上清液を２００ｍｌ  Ｐｙｒｅｘビーカー内にデカントする。
【０２３９】
工程ＩＶ−工程ＩＩＩ由来の上清液への他の成分の添加
成分には：
・工程ＩＩＩ由来の溶液混合物
・１グラムのアルファ・ビサボロール、天然、Ａｌｏｈａ  Ａｅｓａｒ、ＣＡＳ＃５１５−６９−５
・１．５グラムの液化フェノールＵＳＰ等級、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・２８．７グラムのアロエベラ油、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、製品＃Ａ１６１２、ＣＡＳ＃８５５０７−６９
が含まれる。
【０２４０】
方法：
１．  １グラムのアルファ・ビサボロール天然を工程ＩＩＩ由来の溶液混合物に添加する。
【０２４１】
２．  １．５グラムの液化フェノールＵＳＰ等級を、工程１由来の溶液混合物に添加し、そして生じた溶液混合物を攪拌する。
【０２４２】
３．  ２８．７グラムのアロエベラ油を工程２由来の混合物に添加して、そして生じた溶液混合物をよく攪拌する。
【０２４３】
４．  工程３由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２４４】
実施例４
０．２５％ノニバミド／アピゲニン配合物の１００グラムの調製
配合物１１、表ＩＩＩ
工程Ｉ−選択した成分およびカプサイシンの溶液の調製
成分：
・４５グラムのＮＦ等級サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１５グラムのＵＳＰ等級メントール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・１０グラムのＵＳＰ等級カンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣＡＳ＃７６−２２−２
・２グラムの液化フェノールＵ．Ｓ．Ｐ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・１．８グラムのノニバミド；Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．；メリーランド州ボウイ、ＣＡＳ＃２４４４−４６−４
・１０グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
方法：
１．  〜２００ｃｃビーカーの「風袋重量」を得て、そして４５グラムのＮＦサリチル酸メチルを添加する。
【０２４５】
２．  １５グラムのＵＳＰ等級メントールフレークを、工程１の混合物に添加する。
【０２４６】
３．  １０グラムのＵＳＰ等級カンファーフレークを、工程２の混合物に添加する。混合物を攪拌しながら〜４０℃に加熱して、カンファーフレークの溶解を早める。
【０２４７】
４．  ２グラムのＵＳＰ等級液化フェノールを工程３の混合物に添加する。
【０２４８】
５．  １．８グラムのノニバミドを工程４由来の混合物に添加する。混合物を〜４０〜５０℃に加熱して、ノニバミド粉末の溶解を早める（注：粉末の取り扱いには、安全処置を遵守する）。
【０２４９】
６．  工程５由来の溶液混合物を室温に冷却させて、そして２０グラムのエチルアルコールを添加する。
【０２５０】
工程ＩＩ−工程１由来の溶液への他の成分の添加
成分には：
・工程Ｉ由来の溶液混合物
・１７．７５グラムのココナツ油、Ｎａｔｕｒｅ’ｓ  Ｗａｙ  ＥｆａＧｏｌｄココナツ油、ピュアエキストラバージン
が含まれる。
【０２５１】
方法：
１．  １７．７５グラムのアロエベラ油を工程Ｉ由来の混合物に添加し、そして生じた溶液混合物をよく攪拌する。混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２５２】
実施例５
１００グラムの５．０％トランスカプサイシン配合物の調製
配合物７Ａ、表ＩＩＩＡ
工程Ｉ−５．０％カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分：
・５０．０グラムのサリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１５．０グラムのメントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・１１．０グラムのカンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・１．５グラムの液化フェノール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・５．０グラムのトランスカプサイシン粉末、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ボウイ、ＵＳＰ３０
・１７．５グラムのマカデミアナッツ油、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７
方法：
１．  ５０．０グラムのＮＦ等級サリチル酸メチルを２５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２５３】
２．  １５．０グラムのＵＳＰ等級メントール結晶を、工程１のサリチル酸メチルに添加する。
【０２５４】
３．  １１．０グラムのカンファーフレークを工程２の混合物に添加する。
【０２５５】
４．  上記混合物を攪拌しながら〜５０℃〜６０℃に加熱して、固形メントールおよびカンファーの溶解を早める。
【０２５６】
５．  ５．０グラムのトランスカプサイシンを穏やかに攪拌しながら工程５由来の加熱混合物に添加して、トランスカプサイシンを可溶化する。
【０２５７】
６．  工程５由来の溶液を〜３０℃〜３５℃に冷却して、そして次いで、１．５グラムの液化フェノールを溶液に添加する。
【０２５８】
７．  １７．５グラムのマカデミアナッツ油を工程６由来の溶液に添加して、そしてよく攪拌する。
【０２５９】
８．  混合物を脇に置き、そして周囲温度に冷却する。
【０２６０】
９．  工程８由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２６１】
実施例６
１００グラムの２．０％トランスカプサイシン／アピゲニンの調製
配合物６Ａ、表ＩＩＩＡ
成分には：
・９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０、ＣＲＯＤＡ，  Ｉｎｃ．  ＣＡＳ＃９００５−６５−６
・０．７５グラムのアピゲニン粉末、Ｓｋｙｈｅｒｂｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏ．、ロット＃００００４１８０１９
が含まれる。
【０２６２】
方法：
１．  ９．２５グラムの超精錬ＰＳ８０を５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２６３】
２．  ０．７５グラムのアピゲニン粉末をＰＳ８０に添加する。
【０２６４】
３．  ＰＳ８０／アピゲニン混合物を、〜２７５℃をわずかに超える温度まで加熱する。約２００℃で、混合物が薄茶／赤みを帯びた色になり、〜２７５℃でアピゲニンが完全に溶解すると暗い色になることが観察されるであろう。
【０２６５】
４．  アピゲニン／ＰＳ８０溶液を脇に置き、そして＜１００℃に冷却する。
【０２６６】
工程ＩＩ−５．０％カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分：
・５０．０グラムのサリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１５．０グラムのメントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・１１．０グラムのカンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・１．５グラムの液化フェノール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・５．０グラムのトランスカプサイシン粉末、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ボウイ、ＵＳＰ３０
・１７．５グラムのマカデミアナッツ油、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７
・工程Ｉ由来の１０．０グラムのアピゲニン／ポリソルベート８０濃縮物
が含まれる。
【０２６７】
方法：
１．  ５０．０グラムのＮＦ等級サリチル酸メチルを２５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２６８】
２．  １５．０グラムのＵＳＰ等級メントール結晶を、工程１のサリチル酸メチルに添加する。
【０２６９】
３．  １１．０グラムのカンファーフレークを工程２の混合物に添加する。
【０２７０】
４．  上記混合物を攪拌しながら〜５０℃〜６０℃に加熱して、固形メントールおよびカンファーの溶解を早める。
【０２７１】
５．  ５．０グラムのトランスカプサイシンを穏やかに攪拌しながら工程４由来の加熱混合物に添加して、トランスカプサイシンを可溶化する。
【０２７２】
６．  工程５由来の溶液を〜３０℃〜３５℃に冷却して、そして次いで、１．５グラムの液化フェノールを溶液に添加する。
【０２７３】
７．  １７．５グラムのマカデミアナッツ油を工程６由来の溶液に添加して、そしてよく攪拌する。
【０２７４】
８．  工程Ｉ由来の１０グラムのアピゲニン／ポリソルベート濃縮物を工程７由来の溶液に添加し、そしてよく攪拌する。
【０２７５】
９．  工程８由来の混合物を脇に置き、そして周囲温度に冷却する。
【０２７６】
１０．  工程９由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２７７】
実施例７
１００グラムの２．０％トランスカプサイシン／５０％エチルアルコール／２０．５％グリセリン配合物の調製
配合物３Ｂ、表ＩＩＩＢ
工程Ｉ−５．０％カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分：
・５０．０グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン；アルコール、１９０度
・１５．０グラムのメントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・１１．０グラムのカンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・１．５グラムの液化フェノール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・２．０グラムのトランスカプサイシン粉末、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ボウイ、ＵＳＰ３０
・２０．５グラムのグリセリン、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ、ＵＳＰ  ＣＡＳ＃５６−８１−５
方法：
１．  ５０．０グラムのエチルアルコールを２５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２７８】
２．  １５．０グラムのＵＳＰ等級メントール結晶を、工程１のサリチル酸メチルに添加する。
【０２７９】
３．  １１．０グラムのカンファーフレークを工程２の混合物に添加する。
【０２８０】
４．  上記混合物を攪拌しながら〜４０℃から５０℃に加熱して、固形メントールおよびカンファーの溶解を早める。
【０２８１】
５．  ２．０グラムのトランスカプサイシンを穏やかに攪拌しながら工程５由来の加熱混合物に添加して、トランスカプサイシンを可溶化する。
【０２８２】
６．  工程５由来の溶液を〜３０℃〜３５℃に冷却して、そして次いで、１．５グラムのフェノールを溶液に添加する。
【０２８３】
７．  ２０．５グラムのグリセリンを工程６由来の溶液に添加して、そしてよく攪拌する。
【０２８４】
８．  混合物を脇に置き、そして周囲温度に冷却する。
【０２８５】
９．  工程８由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２８６】
実施例８
１００グラムの２．０％トランスカプサイシン／５０％サリチル酸メチル／２０．５％エチルアルコール配合物の調製
配合物９Ｂ、表ＩＩＩＢ
工程Ｉ−５．０％カプサイシン配合物を産生するための成分のブレンド
成分：
・５０．０グラムのサリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
・１５．０グラムのメントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
・１１．０グラムのカンファー、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
・１．５グラムの液化フェノール、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡＳ＃１０８−９５−２
・２．０グラムのトランスカプサイシン粉末、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、メリーランド州ボウイ、ＵＳＰ３０
・２０．５グラムのエチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
方法：
１．  ５０．０グラムのサリチル酸メチルを２５０ｃｃの「Ｐｙｒｅｘ」ビーカーに添加する。
【０２８７】
２．  １５．０グラムのＵＳＰ等級メントール結晶を、工程１のサリチル酸メチルに添加する。
【０２８８】
３．  １１．０グラムのカンファーフレークを工程２の混合物に添加する。
【０２８９】
４．  上記混合物を攪拌しながら〜４０℃〜５０℃に加熱して、固形メントールおよびカンファーの溶解を早める。
【０２９０】
５．  ２．０グラムのトランスカプサイシンを穏やかに攪拌しながら工程５由来の加熱混合物に添加して、トランスカプサイシンを可溶化する。
【０２９１】
６．  工程５由来の溶液を〜３０℃〜３５℃に冷却して、そして次いで、１．５グラムのフェノールを溶液に添加する。
【０２９２】
７．  １７．５グラムのエチルアルコールを工程６由来の溶液に添加して、そしてよく攪拌する。
【０２９３】
８．  混合物を脇に置き、そして周囲温度に冷却する。
【０２９４】
９．  工程８由来の混合物は、ここで、続くパッケージングの用意ができている。
【０２９５】
実施例９
天然カプサイシン、ノニバミドおよびトランスカプサイシン配合物のヒト皮膚試験
第一の試験−ＯＴＣ「ＣａｐＺａｓｉｎ」およびノニバミド
正常な健康状態の成人男性および女性を、以下の配合物で試験した：
配合物＃１。０．１５％の天然カプサイシンを含有するＯＴＣ「ＣＡＰＺＡＳＩＮ」（ロールオンディスペンサー中）
配合物＃２。ＯＴＣ「ＣＡＰＺＡＳＩＮ」０．１０％の天然カプサイシン（クリーム）
配合物＃３。０．２５％ノニバミド濃度、配合物１２、表ＩＩＩ（４５％サリチル酸メチル、１５％メントール、１０％カンファー、９．２５％ＰＳ８０、０．７５％アピゲニン、１０％エチルアルコール、７．７５％ココナツ油）
配合物＃４。１．８％ノニバミド濃度、配合物４、表ＩＩＩ（３５％サリチル酸メチル、１３％メントール、９％カンファー、９．２５％ＰＳ８０、０．７５％アピゲニン、１．５％フェノール、１％アルファ・ビサボロール、２８．７％アロエベラ油）
被験体の右前腕の上側（背側）に上記配合物を適用した。
【０２９６】
３０分後、被験体Ａは、配合物＃１から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告し、一方、被験体Ｂは、配合物＃２から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告した。被験体ＡおよびＢは、配合物＃３および＃４に関して、最初の３０分の期間中には、Ｓ＆Ｂを全く報告しなかった。
【０２９７】
６０分後、被験体Ａは、配合物＃１から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告し、一方、被験体Ｂは、配合物＃２から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告した。被験体ＡおよびＢは、配合物＃３および＃４に関して、最初の６０分の期間中には、Ｓ＆Ｂを全く報告しなかった。
【０２９８】
９０分後、被験体Ａは、配合物＃１から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告し、一方、被験体Ｂは、配合物＃２から最大のＳ＆Ｂが生じたと報告した。９０分後、被験体Ａは、配合物＃１からＳ＆Ｂとともに皮膚の発赤が生じたと報告し、そして配合物＃４からＳ＆Ｂを伴わずに皮膚の発赤が生じたと報告した。９０分後、被験体Ｂは、皮膚のいかなる発赤も報告しなかった。９０分後、被験体Ａは、消毒用アルコールですべての配合物を洗い流した。２４時間後に洗い流しても、被験体Ａはなお、配合物＃１からある程度のＳ＆Ｂを感じた。
【０２９９】
被験体ＡおよびＢはどちらも、１０が最大のＳ＆Ｂである１〜１０の尺度を用い、配合物＃１および＃２の最初の９０分間の期間中、上記試験に関して、２〜３の最大レベルを報告した。被験体ＡおよびＢはどちらも、配合物＃３および＃４に関して、最初の９０分の期間中、Ｓ＆Ｂをまったく報告しなかった。
【０３００】
被験体Ｂは、まったく配合物を洗い流さず、そして１２時間後、配合物＃１および＃２からある程度のＳ＆Ｂを感じた。被験体Ｂは、１２時間後、配合物＃１および＃２から、レベル３のある程度のＳ＆Ｂをなお感じた。
【０３０１】
２４時間後、被験体Ａは、配合物＃１からレベル２のある程度のＳ＆Ｂをなお感じた。２４時間後、被験体ＡおよびＢはどちらも、配合物＃３および＃４に関してＳ＆Ｂをまったく報告しなかった。
【０３０２】
第二の試験−５％、１０％および１５％のトランスカプサイシン
（配合物７Ａ、８Ａ、および９Ａ  表ＩＩＩＡ）
正常な健康状態の同じ成人男性および女性被験体（ＡおよびＢ）を以下のトランスカプサイシン配合物（本明細書において、「カプサイシン」と称される）でもまた試験した。
【０３０３】
１．  ５％カプサイシン濃度（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、１７．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）
２．  １０％カプサイシン濃度（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、１２．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）
３．  １５％カプサイシン濃度（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、７．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）
各被験体の左前腕の上側（背側）に上記配合物を適用した。「刺痛および灼熱」感覚（Ｓ＆Ｂ）を０〜１０の尺度で等級付けした。紅斑（発赤）観察を０〜５の尺度（０は紅斑なし）で等級付けした。
【０３０４】
１０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ（刺痛および灼熱）
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３０５】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３０６】
２０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で１の紅斑
を報告した。
【０３０７】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３０８】
３０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で２の紅斑
を報告した。
【０３０９】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３１０】
４０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で２の紅斑
を報告した。
【０３１１】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３１２】
５０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で１の紅斑
を報告した。
【０３１３】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３１４】
９０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で１の紅斑
を報告した。
【０３１５】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３１６】
１５０分後：
被験体Ａは：
５％カプサイシン濃度で１のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
５％カプサイシン濃度で０（ゼロ）の紅斑
１０％および１５％カプサイシン濃度両方で１の紅斑
を報告した。
【０３１７】
被験体Ｂは：
５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１０％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
１５％カプサイシン濃度で２のＳ＆Ｂ
３つのカプサイシン濃度すべてで０（ゼロ）の紅斑
を報告した。
【０３１８】
１５０分後：石鹸および冷水を用いて、残渣配合物を皮膚から洗い流した。
実施例１０
ノニバミドおよびトランスカプサイシン配合物のヒト皮膚試験
ノニバミド配合物（配合物１３、表ＩＩＩ）
５％ノニバミド
正常な健康状態の５０歳の男性に、石鹸および水で洗い流す前に、５．０％ノニバミド溶液（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、９．２５％ＰＳ８０、．７５％アピゲニン、６％マカデミアナッツ油、２％フェノール、１％アルファ・ビサボロール）の９０分間の単回局所適用を適用した。
【０３１９】
被験体の左腕の上側の肘関節の２０ｃｍ上で、被験体の腕の皮膚５０ｃｍ２領域（７ｃｍｘ７ｃｍ）に、ローラーボールボトルから数回通過させて、配合物の単回適用を行った。刺痛および灼熱感覚（Ｓ＆Ｂ）を０〜１０の尺度で等級付けした。紅斑（発赤）を０〜５（０は紅斑なし）の尺度で等級付けした。
【０３２０】
被験体は、適用後最初の２０分間に渡って、わずかだが許容されうる灼熱感覚の漸次性の開始を観察した。２．５（０〜１０の尺度）の最大刺激（Ｓ＆Ｂ）は、２０分後に観察された。この２．５の刺激レベルは、４０分の点まで、２０分間続いた。４０分の点から６０分の点まで、被験体は、刺激の漸次減少を観察し、６０分の点のものとして、刺激レベルは１．５の等級付けであった（０〜１０の尺度）。８０分の点までに、刺激の完全停止が起きた。すべてのレベルの刺激は、被験体の意見で、局所使用に関して「許容可能な」レベル内に十分あると見なされた。
【０３２１】
さらに、５０ｃｍ２適用領域全体の発赤（紅斑）およびそれに続く発赤停止が、適用の最初の９０分間の期間に渡って観察された。被験体は、５分後、１（０〜５の尺度）に等級付けされる発赤、１０分後、２の等級付け、そして１５分後、３の等級付けを観察した。３の等級付けは、観察された最大のものであり、そして４０分の点まで、２５分間、このレベルであり続けた。４０分の点の後、発赤は次第に弱まり、そして適用７０分後、完全になくなった。発赤は、均一であり、そして斑点または他の型の不均一な影響は観察されなかった。２０分の点までに、発赤領域は、５０ｃｍ２の適用領域をすべての方向に１．５ｃｍ超えて広がり、７２ｃｍ２の発赤の総面積を含んだ。これは、元来の適用部位を超えて、皮膚表面に配合物が広がったためであるようであった。
【０３２２】
Ｆｉｎａｌｇｏｎ−欧州ＯＴＣ製品（０．４％ノニバミド）
比較目的のため、被験体に、Ｆｉｎａｌｇｏｎと呼ばれる、０．４％ノニバミド濃度を含有する欧州ＯＴＣノニバミド製品を適用した。０．４％Ｆｉｎａｌｇｏｎのこの適用において、被験体（正常な健康状態の５０歳の男性）は、比較的強力な灼熱感覚を観察し、これは、本発明の５．０％ノニバミドの適用で生じるものよりも有意に大きかった。被験体は、適用３０分後、Ｆｉｎａｌｇｏｎ誘導性灼熱感覚を５〜６（０〜１０の同じ尺度で）に等級付けした。さらに、本発明の５．０％ノニバミド配合物に比較して、Ｆｉｎａｌｇｏｎ適用領域上で、紅斑のより重度の型が経験された。被験体は、適用３０分後、Ｆｉｎａｌｇｏｎ誘導性紅斑を４（紅斑を概算するのに用いられる０〜５の同じ尺度で）に等級付けした。被験体は、Ｓ＆Ｂおよび紅斑を適用３０分後に「許容しえない」と考え、そしてその時点でＦｉｎａｌｇｏｎを洗い流した。
【０３２３】
トランスカプサイシン配合物
５％トランスカプサイシン配合物７Ａ、表ＩＩＩＡ
正常な健康状態の５０歳の男性に、洗い流し前に、５％トランスカプサイシン（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、１７．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）溶液を１２０分間、単回局所適用で適用した。
【０３２４】
被験体の右前腕の内面（腹側）（皮膚の比較的高感度の領域）の肘関節から２０ｃｍ下の腕の皮膚５０ｃｍ２（７ｃｍｘ７ｃｍ）領域上に、１０ｍｌローラーボールボトルを通じて、配合物を適用した。５０ｃｍ２適用領域全体を覆うようにローラーボールを数回通過させた。
【０３２５】
被験体は、適用後最初の２０分間に渡って、穏やかだが許容可能な灼熱感覚の漸次性の開始を観察した。この刺激は２分後に１、５分後に２、そして２０分後に３であると観察され、そして等級付けされた（０〜１０の尺度で）。３と等級付けされた最大刺激は２０分後に観察された。３の刺激のこの刺激等級付けは、３０分の点まで１０分間しか続かなかった。刺激レベルは、４０分の点までに２の等級付けに減少した。４０分の点から８０分の点まで、被験体は刺激の漸次減少を観察し、刺激はこの期間に渡って、２の等級付けから０．５の等級付け（０〜１０の尺度で）に減少することが観察された。刺激の完全な停止は１２０分の点で起こった。すべてのレベルの刺激は、被験体の意見では、局所使用に関して十分に「許容されうる」レベルであると見なされた。
【０３２６】
さらに、５０ｃｍ２適用領域全体の発赤（紅斑）およびそれに続く発赤停止が、適用後、最初の９０分間の期間に渡って観察された。被験体は、１０分後、１（０〜５の尺度で）に等級付けされる発赤、２０分後、１．５の等級付けの発赤、そして３０分後、２の等級付けの発赤を観察した。この２の発赤等級付けは、観察された最大レベルであり、そして３０分の点から６０分の点まで続いた。発赤は、６０分の点後に漸次減少し、そして適用１２０分後に完全になくなった。発赤は、均一であり、そして斑点または他の型の不均一な影響は観察されなかった。元来の適用部位を超えて、皮膚表面に配合物が広がったため、２０分の点までに、発赤領域は、５０ｃｍ２の適用領域をすべての方向に１．５ｃｍ超えて広がり、７２ｃｍ２の発赤の総面積を含んだ。
【０３２７】
２０分後、適用の皮膚領域は、接触に対してより感受性になった。接触に対する感受性は、６０分後に減少した。
【０３２８】
０．１％および０．１５％ＯＴＣ製品トランスカプサイシン配合物
第一の試験：
比較目的のため、被験体（５０歳男性）に、あらかじめ、各々、活性成分としてカプサイシンを含有する、２つの米国ＯＴＣ製品を適用した。これらの２つのＯＴＣ製品は、ＣＡＰＺＡＳＩＮ−ＨＰ（０．１％カプサイシンを含有する）およびＧＥＬＬＥＲＴ関節ケア（０．１７％カプサイシンを含有する）であった。製品はどちらもクリームであり、そして被験体の左腕の内（腹）側（皮膚の比較的感受性である領域）に適用された。０．１％ＣＡＰＺＡＳＩＮ−ＨＰおよび０．１７％ＧＥＬＬＥＲＴ関節ケアの適用は、被験体に灼熱感覚を引き起こし、これは、５．０％トランスカプサイシンの適用に関して観察されるものとほぼ同じであった。０．１％ＣＡＰＺＡＳＩＮ−ＨＰおよびＧＥＬＬＥＲＴ関節ケアに関しては、灼熱感覚は、適用３０分後、それぞれ、２．５および３と等級付けされた（５％トランスカプサイシン配合物において、灼熱／Ｓ＆Ｂを評価した際に用いたのと同じ０〜１０の尺度で）。被験体は、両方の米国ＯＴＣ製品からの灼熱刺激を「強い」と見なしたが、局所使用に関して、なお「許容しうる」レベルとした。どちらの米国ＯＴＣ製品でもわずかな紅斑が観察された。被験体は、３０分適用後、どちらの場合も紅斑を１（紅斑を概算するのに用いたものと同じ０〜５の尺度で）と等級付けした。
【０３２９】
第二の試験：
被験体に上で試験したものと同じ２つのＯＴＣ製品を二度目も適用したが、今回は、皮膚の異なる領域に適用した。ＣＡＰＺＡＳＩＮ−ＨＰ（０．１％カプサイシンを含有する）およびＧＥＬＬＥＲＴ関節ケア（０．１７％カプサイシンを含有する）はどちらもクリームであり、そして被験体の左下肢の内（腹）側に適用された。２０分後、ＣＡＰＺＡＳＩＮ−ＨＰおよびＧＥＬＬＥＲＴ関節ケアは、それぞれ、１および２の灼熱感覚等級付けを有した（５％トランスカプサイシン配合物において、灼熱／Ｓ＆Ｂを評価するために用いたのと同じ０〜１０の尺度で）。３０分後、各々は、それぞれ、１．５および２．５の灼熱等級付けを有した（各々に関して観察された最大）。３０分の点から９０分の点まで、どちらのＯＴＣ製品も、灼熱感覚の漸次減少を示し、したがって、どちらの製品でも９０分の点までには、全く観察されなくなった。足は黄褐色になり、そして紅斑（等級付け０）は全く観察されなかった。
【０３３０】
１０％トランスカプサイシン配合物８Ａ、表ＩＩＩＡ
正常な健康状態の５０歳の男性に、洗い流し前に、１０％トランスカプサイシン（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、１２．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）溶液を１２０分間、単回局所適用で適用した。
【０３３１】
被験体の左腕下側の肘関節から２０ｃｍ下の腕の皮膚５０ｃｍ２（７ｃｍｘ７ｃｍ）領域上に、１０ｍｇローラーボールボトルを通じて、配合物を適用した。２０ｃｍ２適用領域全体を覆うようにローラーボールを数回通過させた。
【０３３２】
被験体は、適用１分後、わずかなかゆみを観察した。被験体は、最初の２０分間に渡って、２０分の点で２（０〜１０の尺度で）の灼熱レベルが観察されるまで、灼熱感覚の漸次増加を感じた。灼熱感覚は、３０分の点まで１０分間、２のレベルのままであった。４０分の点で、灼熱感覚レベルは２．５に増加し、ここで６０分の点まで２０分間そのままだった。最大刺激は、２．５（０〜１０の尺度で）と等級付けされた。９０分の点で、灼熱感覚は２のレベルまで低下していた。その点以降、被験体は、刺激の漸次減少を観察した。灼熱感覚レベルは、１２０分の点までに、１（０〜１０の尺度で）の等級付けに減少した。１８０分の点までに、被験体は、刺激が０．５の等級付けを超えないことに気づいた。すべてのレベルの刺激は、被験体の意見では、局所使用に関して、十分に「許容されうる」レベル内であると見なされた。
【０３３３】
さらに、５０ｃｍ２適用領域全体の発赤（紅斑）およびそれに続く発赤停止が、適用後、１８０分間の期間に渡って観察された。被験体は、１０分後の０．５（０〜５の尺度で）の発赤から２０分後の１．５の等級付け、３０分後の２．５の等級付け、および６０分後の３の等級付けを観察した。この３の発赤等級付けは、最大レベルであった。発赤は、６０分の点後に漸次減少し、そして適用１８０分後に完全になくなった。発赤は、均一であり、そして斑点または他の型の不均一な影響は観察されなかった。
【０３３４】
２０分の点までに、発赤領域は、５０ｃｍ２の適用領域をすべての方向に１．５ｃｍ超えて広がり、７２ｃｍ２の発赤の総面積を含んだ。
【０３３５】
１５分の点後、領域は、接触に対して感受性になった。この感受性は増加し、そして紅斑の観察と一致した方式で、時間および強度に関して次第に低下した。
【０３３６】
エタノールおよびサリチル酸メチルを含む１０％トランスカプサイシン配合物
配合物１１Ｂ、表ＩＩＩＢ
正常な健康状態の５０歳の男性に、適用領域から残渣配合物を洗い流す前に、１０％トランスカプサイシン（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、１．５％フェノール、１２．５％エチルアルコール）溶液を８０分間、単回局所適用で適用した。
【０３３７】
左肩の皮膚５０ｃｍ２（７ｃｍｘ７ｃｍ）領域に、１０ｍｌローラーボールボトルを通じて、液体配合物を適用した。配合物の吸収はほぼ即時であり、そして配合物を適用した皮膚の領域は、１分後にほぼ乾燥しており、そして２分後に完全に乾燥していた。
【０３３８】
適用１分後、被験体は、適用領域上のわずかなかゆみに気づいた。被験体は、最初の１０分間に渡って灼熱感覚の漸次増加に気づいた。（０〜１０）の尺度で、被験体は、１０分の点で１の灼熱（Ｓ＆Ｂ）レベルを示した。灼熱感覚は、次の４０分間（すなわち１０〜５０分の点）に関して、１のレベルで比較的一定のままであった。６０分の点で、灼熱感覚は、０．５レベルに低下した。８０分の点までに、被験体は、刺激がなくなったことに気づき、そして記録は終了した。被験体は、最大刺激（Ｓ＆Ｂ）が１．０（０〜１０の尺度で）であり、そしてすべてのレベルの刺激が、被験体の意見では、局所使用のために十分に「許容されうる」レベル内であり、そして実際、ほとんど気づけない程度であったことを示した。
【０３３９】
さらに、５０ｃｍ２適用領域全体の最小限の発赤（紅斑）が、適用後、８０分間の期間に渡って観察された。被験体は、５分後に０．５（０〜５の尺度）の発赤レベルを示し、そしてこれは１０分後、１．０に、２０分後、１．５に漸次増加した。１．５のこの発赤等級付けは、観察された最大のレベルであった。６０分の点で、発赤は、０．５のレベルに漸次減少し、そして適用８０分後に記録を終えた際、０．５で一定のままであった。発赤は均一であり、そして斑点は観察されなかった。被験体は、紅斑の領域が適用領域を超えて広がらないことを観察した。
【０３４０】
実施例１１
トランスカプサイシン０．２５％および２．０％配合物での肩の痛みの治療
配合物３Ａおよび５Ａ、表ＩＩＩＡ
正常な健康状態の５７歳の男性に、肩の疼痛を治療するため、０．２５％トランスカプサイシン（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、２２．２５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）溶液、その後、２．０％トランスカプサイシン溶液（５０％サリチル酸メチル、１５％メントール、１１％カンファー、２０．５％マカデミアナッツ油、１．５％フェノール）を多数回、局所適用で適用した。右肩に１日２回、１０ｍｌローラーボールボトルを通じて、配合物を適用した。適用領域は、皮膚〜４０ｃｍ２（５ｃｍｘ８ｃｍ）であった。
【０３４１】
０．２５％トランスカプサイシン溶液を、最初に１日２回２日間適用した。被験体は、配合物の４回の局所適用後のどの時点でも、発赤（紅斑）および刺痛または灼熱を経験しなかった。被験体は、肩の痛みの有意な軽減を報告したが、効果が増加する可能性があるため、より高い濃度のトランスカプサイシンに移行するよう選出された。
【０３４２】
２．０％のトランスカプサイシン溶液を１日２回３日間適用した。被験体は、配合物の６回の局所適用後のどの時点でも発赤（紅斑）を経験した。灼熱および刺痛のレベルは許容されうると報告された。適用後直ちに（最初の１時間）、灼熱および刺痛が経験された。中程度の灼熱の２つの事象が経験され；最初のものは、２日目、熱湯でシャワーを浴びている際であり、そして次いで、三夜目、睡眠中であった。どちらの場合も、灼熱レベルは許容されうるものであった。被験体は、肩疼痛の有意な軽減を報告し、そして右腕を使用する可動性および能力が増加した。
【０３４３】
実施例１２
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００１：膝関節の変形性関節症の被験体における、ＡＰＩ−ＣＡＰＳの安全性および許容性のランダム化単一盲検多用量研究
仮説／研究目的
新規ＡＰＩ−ＣＡＰＳ組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療において、疼痛軽減および関節可動性増進を提供する。目的は、膝関節の変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、ＡＰＩ−ＣＡＰＳの有効性、可動度改善および許容性を評価することであった。本研究において、５つの濃度のＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０％、２％、５％、１０％および２０％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）を用いた。
【０３４４】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合組成物
【０３４５】
【表１１】
2014527964.tif 000014
【０３４６】
研究設計
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容される。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合物は、潜在的なカプサイシン皮膚灼熱感覚を最小限にするために生成されており、そして局所疼痛治療において有効であった。
【０３４７】
これは、２つの研究センターで行われた、膝関節の変形性関節症からの疼痛を有する成人被験体の第１期ランダム化単盲検多用量研究であった。被験体の膝関節（被験体あたり２つの膝関節）各々を別個に、そしてランダムに、１：５の比で、ＡＰＩ−ＣＡＰＳの５つの濃度（０％、２％、５％、１０％または２０％カプサイシン）の１つを投与されるように割り当て、そして各膝関節を個々に治療した。連続４日間、訓練を受けた研究センターの現場スタッフによって、独立に各膝関節の皮膚に１日１回、研究薬剤を適用した。適用部位に関連する皮膚は、ＡＰＩ−ＣＡＰを適用した後、６０分間、覆いを取らないままであった。６０分後、訓練を受けた職員によって、領域を洗浄して、皮膚表面からいかなる残渣配合物も除去した。被験体は、溶液を自分で適用することは認められず、また、薬剤を家に持ち帰ることも認められなかった。被験体は、最後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の２４時間後まで、治療した皮膚をいかなる型の熱（熱湯、激しい運動、直射日光、加温パッド等）に曝露することも回避するよう指示された。被験体はまた、治療皮膚領域にいかなる局所物質も適用しないように、そしてこの期間中、適用部位にきつい衣服を着用することも回避するよう指示された。被験体が、クリニックを離れた後に、許容不能な疼痛または重度の刺激を経験した場合は、冷水、氷、または冷湿布を適用することを認められ、そして被験体はまた、疼痛を和らげるため、経口疼痛薬剤を摂取することも認められた。すべての評価は研究施設で行われた。各被験体は、インフォームドコンセントフォームにサインし、そしていかなる研究処置が実行されるよりも前に、すべての疑問の回答を得た。
【０３４８】
研究データ
この研究において、３０人の被験体を登録し、そして治療した。登録した３０人の被験体のうち、９人はプロトコルあたり４回の適用すべてを完了はしなかった。これらの９人の被験体のうち：５人は、副作用に関連して、研究を中断し、そして４人は不特定の理由で戻らなかった。咳からなる副作用は、一方の施設または両方の施設の小さく換気が悪い同じ待合室を利用して、両膝関節に対して配合物で治療された多数の被験体から生じたことから、「もしかすると」または「おそらく」研究に関連するようであった。１人の被験体、ＭＴＲは、灼熱疼痛のため、経口薬剤を使用したと報告した。すべての副作用は解決した。
【０３４９】
変形性関節症（ＯＡ）疼痛の等級付け：各適用の前に、すべての被験体によって、変形性関節症（ＯＡ）疼痛のレベルを評価し（等級付けし）、そして訓練を受けた専門家が記録した。本明細書で利用したデータは、これらの治療開始前に記録された変形性関節症（ＯＡ）疼痛等級付け、および各被験体の両方の膝関節への、５つのＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合物の１つの４回目の適用前のものであった。利用した等級付けには、４回の適用を受けた２１人の患者すべて、およびそれぞれ、２および３回の適用を受けた２人が含まれた（総計２３人の被験体）。被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、関節における、現在の変形性関節症（ＯＡ）疼痛を等級付けした。さらに、被験体は、変形性関節症（ＯＡ）疼痛が、第２回、第３回、および第４回の適用の前よりも、「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねられた。
【０３５０】
許容性評価（現在の灼熱皮膚感覚）：各適用後、すべての被験体によって、皮膚上の灼熱感覚を評価し（等級付けし）、そして訓練を受けた専門家によって記録した。本明細書で利用したデータは、各被験体の両方の膝関節への、５つのＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合物の１つの各適用の１５分、３０分、４５分、および６０分後に記録されたものであった。利用した許容性等級付けには、４回の適用を受けた２１人の患者すべて、およびそれぞれ、２および３回の適用を受けた２人が含まれた（総計２３人の被験体）。各時間間隔で、被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、現在の灼熱感覚を等級付けした。
【０３５１】
可動度評価（関節可動度増進）：各適用の前に、すべての被験体によって、治療した関節の可動度を評価し、そして訓練を受けた専門家によって記録した。本明細書で利用したデータは、各被験体の両方の膝関節への、５つのＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合物の１つの各適用前に記録された可動度評価であった。利用した評価には、４回の適用を受けた２１人の患者すべて、およびそれぞれ、２および３回の適用を受けた２人が含まれた（総計２３人の被験体）。被験体は、「関節を用いる能力」が、第２回、第３回、および第４回の適用の前よりも、「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねられた。
【０３５２】
結果
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の有効性
短期治療を開始する前の、変形性関節症（ＯＡ）疼痛における改善パーセントの要約を以下の表に示す。
【０３５３】
カプサイシン濃度の関数としての疼痛減少
（最初の診察から研究終了時の追跡調査診察までの疼痛減少に基づく）
【０３５４】
【表１２】
2014527964.tif 000015
【０３５５】
注：（１）１人の被験体は、両方の膝関節に関して、４０％の疼痛減少を経験した。
【０３５６】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の許容性
０％、２％、５％、１０％、および２０％のカプサイシン濃度に関する右および左膝関節に関するあわせたＡＰＩ−ＣＡＰＳ許容性を図１に示す。許容性読み取り値は、変形性関節症疼痛の治療に関して、十分に「許容されうる」療法であると見なされるであろう範囲内と見なされる。
【０３５７】
【化２】
2014527964.tif 000016
【０３５８】
各適用の１５、３０、４５および６０分後の治療の４日間の経過に渡る、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の許容性の要約を図２に示す。
【０３５９】
【化３】
2014527964.tif 000017
【０３６０】
結論
変形性関節症疼痛の局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療は非常に有効であった。変形性関節症（ＯＡ）疼痛の減少は劇的であった。４回の用量の前に、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、＞４５％〜１００％の範囲であった。研究終了時の追跡調査診察時、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、８８％〜１００％の範囲であった。同じ患者において、異なるカプサイシン濃度で左対右反対側膝関節の治療に対する反応を比較した際、カプサイシン濃度が増加するにつれて、変形性関節症疼痛の軽減のより高い有効性が生じる傾向があった。第２回、第３回、および第４回の適用前に、変形性関節症（ＯＡ）疼痛が「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねると、被験体の返答は、１２３のうち１２２が「よくなった」であり、１つは「悪くなった」と記録された。
【０３６１】
この研究の局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療は、上記図に明らかであるように、非常に許容性であることが立証された。５つのＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合物のうち１つの各濃度レベルで、被験体は、その灼熱感覚が圧倒的に存在しないかまたは十分に許容性の範囲内であると等級付けした。許容性等級付けは、最初の適用に際して平均２．２であり、第４回の適用後には１．３であり、そして長期に渡って低下していく傾向があった。局所カプサイシン許容性に関する文献は、異なる人々が、異なる度合いに、カプサイシンに対して潜在的な一過性の灼熱感覚を感じ、そしてこの感覚は、１回の曝露から次の曝露まで多様でありうると解説している。これは、我々の知見において明らかである。この研究において、カプサイシン許容性は、一般的に、用量（カプサイシン濃度）依存性であることが見出され；２０％カプサイシン濃度が、６を超える範囲の許容性値のより高い発生率を有し、そして反復治療後に、灼熱および刺痛感覚の頻度は減少した。２０％より低いカプサイシン濃度では、許容性読み取り値は、典型的には０〜６の範囲であり、そして変形性関節症疼痛の治療に関して、十分に「許容されうる」療法と見なされるであろう範囲内と見なされる。
【０３６２】
実施例１３
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００４：成人患者の手および膝関節における変形性関節症疼痛に関する０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ局所治療
仮説／研究目的
新規ＡＰＩ−ＣＡＰＳ組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療において、疼痛軽減および関節可動性増進を提供する。目的は、手および膝関節の変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳの有効性、可動度改善および許容性を評価することであった
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合組成物
【０３６３】
【表１３】
2014527964.tif 000018
【０３６４】
研究設計
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容される。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。ＡＰＩ−ＣＡＰＳは、潜在的なカプサイシン皮膚灼熱感覚を最小限にするために生成されており、そして局所疼痛治療において有効であった。
【０３６５】
これは、２つの研究施設で行われた、手および膝関節の変形性関節症からの疼痛を有する成人被験体の多用量研究であった。１日３回、週５日、２週間に渡って、訓練を受けた現場スタッフによって、罹患した手または膝関節の皮膚に、ＡＰＩ−ＣＡＰＳを適用した。適用部位に関連する皮膚は、ＡＰＩ−ＣＡＰを適用した後、６０分間、覆いを取らないままであった。６０分後、訓練を受けた職員によって、領域を洗浄して、皮膚表面からいかなる残渣配合物も除去した。被験体は、２４時間、治療した皮膚をいかなる型の熱（熱湯、激しい運動、直射日光等）に曝露することも回避するよう指示された。被験体はまた、治療皮膚領域にいかなる局所物質も適用しないように、そしてこの期間中、適用部位にきつい衣服を着用することも回避するように指示された。被験体が、クリニックを離れた後に、許容不能な疼痛または重度の刺激を経験した場合は、冷水、氷、または冷湿布を適用することを認められた。すべての評価は研究施設で行われた。各被験体は、インフォームドコンセントフォームにサインし、そしていかなる研究処置が実行されるよりも前に、すべての疑問の回答を得た。被験体は、溶液を自分で適用することは認められず、また、薬剤を家に持ち帰ることも認められなかった。
【０３６６】
研究データ
６１人の被験体がこの研究に登録された。５７人の被験体が研究を完了した。６１人の登録された被験体のうち、４人は個人的な理由で戻らなかった。治療に関連する副作用は報告されなかった。
【０３６７】
変形性関節症（ＯＡ）疼痛の等級付け：各適用の前に、すべての被験体によって、変形性関節症（ＯＡ）疼痛のレベルを評価し（等級付けし）、そして訓練を受けた専門家が記録した。指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度を用いて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、関節炎疼痛を等級付けした。患者が両側性疼痛を有し、そして両側が治療されている場合、各側（右および左）のデータを独立に収集した。最初のＯＡ疼痛レベルデータを第１日または第２日に収集した。研究終了時に達成された疼痛減少パーセントの続く分析において、疼痛レベルに関して記録された最初の値を用いた。
【０３６８】
許容性評価（現在の灼熱皮膚感覚）：ＡＰＩ−ＣＡＰＳでの治療の前、および皮膚領域を洗浄する（薬剤適用の６０分後）直前、すべての被験体によって、皮膚上の灼熱感覚を評価し（等級付けし）、そして訓練を受けた専門家によって記録した。被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、現在の灼熱感覚を等級付けした。
【０３６９】
可動度評価（関節可動度増進）：各適用の前に、すべての被験体によって、治療した関節の可動度を評価し、そして訓練を受けた専門家によって記録した。被験体は、「関節を用いる能力」が、治療を開始する前の治療前レベルよりも、「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねられた。
【０３７０】
結果
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の有効性
図３は、短期治療（１日３回、週５日、２週間の治療適用）での、変形性関節症（ＯＡ）疼痛における研究終了時改善パーセントの要約を示す。
【０３７１】
【化４】
2014527964.tif 000019
【０３７２】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の許容性
１日３回、週５日、２週間、適用された治療の経過に渡る、各適用後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の許容性の要約を図４に示す。
【０３７３】
【化５】
2014527964.tif 000020
【０３７４】
結論
上記図に明らかであるように、変形性関節症疼痛の局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療は非常に有効であった。研究終了時に、変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、０％〜１００％の範囲であり；ほぼすべての患者は、疼痛の＞４０％の減少を達成した。
【０３７５】
この研究の局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療は、上記図で明らかであるように非常に許容可能であることが立証された。局所カプサイシン許容性に関する文献は、異なる人々が、異なる度合いに、カプサイシンに対して潜在的な一過性の灼熱感覚を感じ、そしてこの感覚は、１回の曝露から次の曝露まで多様でありうると解説している。これは、我々の知見において明らかである。この研究において、カプサイシン許容性は、一般的に、非常に優れていることが見出され；大部分の被験体が、灼熱感を報告せず、そして６よりはるかに低い優勢な許容性を報告した。これらの許容性値は、変形性関節症の治療に関して、十分に「許容されうる」療法と見なされるであろう範囲内と見なされる。
【０３７６】
この研究において、局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療はまた、おそらく変形性関節症（ＯＡ）疼痛の劇的な減少のため、可動度を増進させることが立証された。各適用前に、可動度が「よくなった」か、「同じ」か、または「悪くなった」かを尋ねると、被験体は、２３１３例で「よくなった」、５０例で「同じ」、そして１つの例でのみ「悪くなった」と答えた。
【０３７７】
実施例１４
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００５：高齢者における変形性関節症からの疼痛に関するＡＰＩ−ＣＡＰＳでの治療の多用量症例研究
仮説／研究目的
新規ＡＰＩ−ＣＡＰＳ組成物の効果は、許容されうるレベルまでの局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を最小限にすることが予期され、一方、配合物は、変形性関節症と関連した疼痛の局所治療における有効性を提供する。目的は、高齢者における変形性関節症からの疼痛を治療するために局所適用された際、ＡＰＩ−ＣＡＰＳの有効性および許容性を評価することであった。３つの濃度のＡＰＩ−ＣＡＰＳ（２％、５％、および１０％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）が、本研究で使用するため、研究者らに使用可能であった。
【０３７８】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合組成物
【０３７９】
【表１４】
2014527964.tif 000021
【０３８０】
研究設計
カプサイシンから生じる慢性疼痛軽減は、用量依存性であり、そして一時的であることが知られる。局所カプサイシンは、時間とともに、そして多数回の適用で減少する、投与領域における急性皮膚灼熱感覚の可能性を除いては、よく許容されうる。現在市販されているカプサイシン製品は、この急性副作用によって限定される。ＡＰＩ−ＣＡＰＳは、この灼熱皮膚感覚を最小限にするために生成された。
【０３８１】
研究者らは、ＡＰＩ−ＣＡＰＳでの治療から利益を得ることが可能であり、そして標準的な適格基準を満たす、８人の被験体を同定した。各被験体は、ＡＰＩ−ＣＡＰＳでの治療前に、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）にサインした。各被験体に関して、１つの関節を毎日１回の適用で、同じ強度のＡＰＩ−ＣＡＰＳで５回局所治療した。ＡＰＩ−ＣＡＰＳを各時点で同じ関節に適用し、そして濃度を増加させるかまたは減少させることはなかった。臨床医がＡＰＩ−ＣＡＰＳを投与した。適用部位に関連する皮膚は、ＡＰＩ−ＣＡＰを適用した後、６０分間、覆いを取らないままであった。６０分後、訓練を受けた職員によって、領域を洗浄して、皮膚表面からいかなる残渣配合物も除去した。被験体は、溶液を自分で適用することは認められず、また、薬剤を家に持ち帰ることも認められなかった。被験体は、最後のＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の２４時間後まで、治療した皮膚をいかなる型の熱（熱湯、激しい運動、直射日光、加温パッド等）に曝露することも回避するよう指示された。被験体はまた、治療皮膚領域にいかなる局所物質も適用しないように、そしてこの期間中、適用部位にきつい衣服を着用することも回避するよう指示された。被験体が、クリニックを離れた後に、許容不能な疼痛または重度の刺激を経験した場合は、冷水、氷、または冷湿布を適用することを認められ、そして被験体はまた、疼痛を和らげるため、経口疼痛薬剤を摂取することも認められた。
【０３８２】
研究者は、治療の適切な濃度（２％、５％、および１０％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ）を決定するため、８人の被験体各々と相談した。研究者は、変形性関節症疼痛の重症度、灼熱皮膚感覚（潜在的な副作用）を許容する被験体の能力、および薬剤を適用しようとする皮膚の領域（ターゲット皮膚領域）を考慮した。他のオプションを使い切った長期慢性変形性関節症の被験体には、１０％濃度が最も適切であると見なされた。
【０３８３】
変形性関節症（ＯＡ）疼痛の等級付け：各薬剤治療の前に、被験体は、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値疼痛等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、変形性関節症からの関節における現在の疼痛を等級付けした。
【０３８４】
許容性評価（現在の灼熱皮膚感覚）：治療の前、ＡＰＩ−ＣＡＰＳ適用の３０分後、および適用の６０分後、指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓ等級付け尺度と組み合わせて、０〜１０の数値等級付け尺度（０＝疼痛なし；１０＝想像しうる最悪の疼痛）で、患者によって、灼熱皮膚感覚を等級付けした。
【０３８５】
結果
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療の有効性
研究開始時（最初の治療の前）および研究終了時の、８人の被験体各々に関する変形性関節症疼痛の測定値を、以下の表に要約する。
【０３８６】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳの投与での疼痛レベル減少％
【０３８７】
【表１５】
2014527964.tif 000022
【０３８８】
平均許容性スコア（０〜１０尺度）
【０３８９】
【表１６】
2014527964.tif 000023
【０３９０】
結論
変形性関節症疼痛の局所ＡＰＩ−ＣＡＰＳ治療は非常に有効であった；研究終了時の変形性関節症疼痛における改善パーセントは、療法のこの短期経過の開始前の最初の変形性関節症疼痛レベルから、３３％〜１００％の範囲であった。
【０３９１】
局所カプサイシン許容性に関する文献は、異なる人々が、異なる度合いに、カプサイシンに対して潜在的な一過性の灼熱感覚を感じ、そしてこの感覚は、１回の曝露から次の曝露まで多様でありうると解説している。これは、我々の知見において明らかである。この研究に参加した８人の被験体のうち６人（７５％）が、一般的に、「許容しうる」と見なされるレベル（６およびそれ未満）で、灼熱感覚に直面した。しかし、８人の被験体のうち２人（２５％）が研究中のいくつかの読み取り時点で９または１０もの高さの個々の許容性読み取りを経験した。これらの極端な例の被験体はどちらも、５％濃度の適用の際に生じた。これらの２人の非常に感受性である被験体の平均許容性等級付けを、許容性データセットに含めると、全体の許容性平均が有意に上昇する。許容性読み取り値の中央値は、０〜６の範囲であり、そして変形性関節症疼痛の治療に十分に「許容されうる」療法と見なされるであろう範囲内と見なされる。
【０３９２】
実施例１５
構成要素除去比較
メントール、カンファーおよびフェノールを含む本発明の態様由来の１またはそれより多い個々の構成要素の除去によって引き起こされるカプサイシン灼熱感覚における相違を調べるために設計された試験において、２つの個々の試験が行われた。被験体＃１（５０歳の健康な男性）は、太腿の６つの別個の皮膚領域（足あたり３）に６つの別個のカプサイシン配合物を適用された。各適用部位は、面積ほぼ２０ｃｍ２（５ｃｍｘ４ｃｍ）であった。
【０３９３】
被験体＃２（３９歳の健康な女性）は、左腕内側（肘関節の内部のしわの上および下）の皮膚の６つの別個の領域に、同時に同じ６つの別個のカプサイシン配合物を適用された。各適用部位は、面積ほぼ８ｃｍ２（２ｃｍｘ４ｃｍ）であった。どちらの領域も、皮膚の比較的感受性である領域と見なされ、そしてこうしたものとして、可能な限り灼熱感覚の相違を区別するために選択された。適用された配合物を以下に提示する：
適用配合物
【０３９４】
【表１７】
2014527964.tif 000024
【０３９５】
６つの配合物のうち３つは、本発明の組成物を含む化合物の多様な組み合わせの中から、それぞれ１つの単一の化合物（メントール、カンファーまたはフェノール）を除去していることに注目されたい。他の２つの配合物は、これらの化合物の３つすべて：メントール、カンファーおよびフェノールを排除する変形である。適用する６番目の配合物は、活性構成要素のいずれも排除しない、１０％カプサイシン配合物である。６つの配合物はすべて、互いに２分以内に、各被験体に適用された。５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０および１２０の時間増分で、すべての適用部位で、灼熱感覚レベルを調べ、そして１〜１０の尺度で等級付けした。適用部位間の相対比較は、配合物の同時適用によって劇的に容易になった。各時間間隔で、各適用部位を、灼熱感覚に関して、１〜１０の尺度で等級付けした。
【０３９６】
紅斑発赤もまた、同じ時間増分で、６つの適用部位すべてに関して等級付けした（目による測定）。適用部位間の相対比較は、配合物の同時適用によって容易になった。各時間増分で、紅斑を、（１〜５）の尺度で等級付けした。
【０３９７】
灼熱感覚結果
被験体＃１
【０３９８】
【表１８】
2014527964.tif 000025
【０３９９】
被験体＃２
【０４００】
【表１９】
2014527964.tif 000026
【０４０１】
紅斑結果
被験体＃１
【０４０２】
【表２０】
2014527964.tif 000027
【０４０３】
被験体＃２
【０４０４】
【表２１】
2014527964.tif 000028
【０４０５】
実施例１６
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００２、コホート１：  ０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）およびＣａｐｚａｓｉｎ  ＨＰ関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム（０．１％カプサイシン）
仮説／研究目的
新規ＡＰＩ−ＣＡＰＳ組成物の効果は、局所適用後、カプサイシンの灼熱効果を許容されうるレベルまで最小限にすると予期される。この研究の目的は、Ｃａｐｚａｓｉｎ  ＨＰ関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム（０．１％カプサイシン）に比較して、０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）の許容性を評価することであった。
【０４０６】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合組成物
【０４０７】
【表２２】
2014527964.tif 000029
【０４０８】
研究設計
これは、単一の研究センターで行われた、１２人の健康な成人志願者における、単盲検単一用量店頭販売（ＯＴＣ）製品マーケティング研究であった。試験材料は、Ｃａｐｚａｓｉｎ  ＨＰ関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム（０．１％カプサイシン）に比較した、０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）からなる。いかなる研究処置も実行可能となる前に、すべての疑問が回答された後、被験体がインフォームドコンセントフォームにサインした後で、これらの２つの試験材料を、現場スタッフによって、被験体の背中の対側部位に適用した。スクリーニング法によって、研究参加の適格性が確立され、そしてこれには、人口統計学データ、身長、体重、バイタルサイン、病歴、簡単な身体検査（場合による）、ならびに包含および排除基準の評価が含まれた。
【０４０９】
被験体は、治療の前夜または当日朝にシャワーを浴びるかまたは入浴するよう指示された。試験材料適用の２つの対側領域は各々、４９平方センチメートル（７ｘ７ｃｍ）であり；これは、被験体の背中の右および左の肩胛骨のすぐ下であった。試験材料をランダムに背中の一方の側または他方（右または左）に適用した。
【０４１０】
被験体は、投薬前、投薬１分後、および投与１５分ごとに２時間、許容性を評価した。指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓを用いて、０〜１０の数値等級付け尺度（０は感覚なしであり、そして１０は非常に重度の灼熱、すなわち想像しうる最悪の疼痛）に関する灼熱の皮膚感覚の被験体の評価によって許容性を測定した。
【０４１１】
投薬前、ならびに投薬３０分後、１時間後、および２時間後に、０〜７の等級付け尺度（０は刺激の証拠がなく、そして７は試験部位を超えて広がる強い反応）標準を用いて、訓練された臨床評価者によって、皮膚刺激（皮膚科学的評価）を評価した。１人の被験体に関して、同じ評価者がすべての評価を行った。
【０４１２】
２時間の投与後評価を完了した後、現場スタッフが被験体の背中を洗浄して、いかなる残渣製品も除去し、そして被験体は、２４時間、背中をいかなる型の熱（熱湯、激しい運動、直射日光等）に曝露することも回避するよう指示された。被験体は、クリニックから開放され、そして試験材料に潜在的に関連するいかなる不都合な経験があった場合も、研究スタッフに連絡するよう指示された。
【０４１３】
結果
主観評価（灼熱）
【０４１４】
【表２３】
2014527964.tif 000030
【０４１５】
皮膚科学的評価
【０４１６】
【表２４】
2014527964.tif 000031
【０４１７】
結論
０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）およびＣａｐｚａｓｉｎ  ＨＰ関節炎疼痛軽減鎮痛クリーム（０．１％カプサイシン）はどちらも、潜在的なカプサイシン誘導性灼熱に関して、同等であり（ｐ≧０．０５）、そして非常に許容性であり、そしてまた、潜在的な皮膚刺激において、同等であり（ｐ≧０．０５）、そして非常に許容性であった。
【０４１８】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ−００２、コホート２：  ０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）およびＣａｐｚａｓｉｎ  Ｎｏ−Ｍｅｓｓアプリケーター（０．１５％カプサイシン）
仮説／研究目的
新規ＡＰＩ−ＣＡＰＳビヒクルの効果は、局所適用後、０．２５％カプサイシンの灼熱効果を許容されうるレベルまで最小限にすると予期される。この研究の目的は、Ｃａｐｚａｓｉｎ  Ｎｏ−Ｍｅｓｓアプリケーター（０．１５％カプサイシン）に比較して、０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）の許容性を評価することであった。
【０４１９】
ＡＰＩ−ＣＡＰＳ配合組成物
【０４２０】
【表２５】
2014527964.tif 000032
【０４２１】
研究設計
これは、単一の研究センターで行われた、１２人の健康な成人志願者における、単盲検単一用量店頭販売（ＯＴＣ）製品マーケティング研究であった。試験材料は、Ｃａｐｚａｓｉｎ  Ｎｏ−Ｍｅｓｓアプリケーター（０．１５％カプサイシン）に比較した、０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）からなる。いかなる研究処置も実行可能となる前に、すべての疑問が回答された後、被験体がインフォームドコンセントフォームにサインした後で、これらの２つの試験材料を、現場スタッフによって、被験体の背中の対側部位に適用した。スクリーニング法によって、研究参加の適格性が確立され、そしてこれには、人口統計学データ、身長、体重、バイタルサイン、病歴、簡単な身体検査（場合による）、ならびに包含および排除基準の評価が含まれた。
【０４２２】
被験体は、治療の前夜または当日朝にシャワーを浴びるかまたは入浴するよう指示された。試験材料適用の２つの対側領域は各々、４９平方センチメートル（７ｘ７ｃｍ）であり；これは、被験体の背中の右および左の肩胛骨のすぐ下であった。試験材料をランダムに背中の一方の側または他方（右または左）に適用した。
【０４２３】
被験体は、投薬前、投薬１分後、および投与１５分ごとに２時間、許容性を評価した。指針としてＷｏｎｇ−Ｂａｋｅｒ  Ｆａｃｅｓを用いて、０〜１０の数値等級付け尺度（０は感覚なしであり、そして１０は非常に重度の灼熱、すなわち想像しうる最悪の疼痛）に関する灼熱の皮膚感覚の被検体の評価によって、許容性を測定した。
【０４２４】
投薬前、ならびに投薬３０分後、１時間後、および２時間後に、０〜７の等級付け尺度（０は刺激の証拠がなく、そして７は試験部位を超えて広がる強い反応）を用いて、皮膚刺激（皮膚科学的評価）を評価した。被験体に関して、同じ評価者がすべての評価を行った。
【０４２５】
２時間の投与後評価を完了した後、現場スタッフが被験体の背中を洗浄して、いかなる残渣製品も除去し、そして被験体は、２４時間、背中をいかなる型の熱（熱湯、激しい運動、直射日光等）に曝露することも回避するよう指示された。被験体は、クリニックから開放され、そして試験材料に潜在的に関連するいかなる不都合な経験があった場合も、研究スタッフに連絡するよう指示された。
【０４２６】
結果
主観評価（灼熱）
【０４２７】
【表２６】
2014527964.tif 000033
【０４２８】
皮膚科学的評価
【０４２９】
【表２７】
2014527964.tif 000034
【０４３０】
結論
０．２５％ＡＰＩ−ＣＡＰＳ（０．２５％ｗ／ｗトランスカプサイシン、ＵＳＰ）およびＣａｐｚａｓｉｎ  Ｎｏ−Ｍｅｓｓアプリケーター（０．１５％カプサイシン）はどちらも、潜在的なカプサイシン誘導性灼熱に関して、同等であり（ｐ≧０．０５）、そして非常に許容性であり、それとともに潜在的な皮膚刺激において非常に許容性である。
【０４３１】
実施例１７
ジクロフェナク溶解度研究
実験溶解度法および結果
すべての溶解度試料を２０グラム試料サイズで調製した。各試験試料の成分を最も近い０．０１グラムまで重量測定した。２０グラムの試料を５０ｃｃ  Ｐｙｒｅｘガラスビーカー中で混合した。
【０４３２】
すべての溶解度研究を、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ミズーリ州セントルイスより得た「ジクロフェナクナトリウム塩」（ＣＡＳ＃１５３０７−７９−６；  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｄ６８９９；  ロット＃ＢＣＢＢ７３１２；  Ｍ．Ｐ．  ２７５〜２７７℃）で行った。
【０４３３】
ジクロフェナクナトリウムの分子構造を以下に示す：
【０４３４】
【化６】
2014527964.tif 000035
【０４３５】
成分を、７５°Ｆ〜８０°Ｆの範囲の周囲温度で完全に混合した。
【０４３６】
室温でほとんど溶けないかまたは無視できる溶解度レベルを示す溶媒を、約３５℃に加熱して、温度増加がジクロフェナクナトリウムの溶解度に影響を及ぼすかどうかを決定した。しかし、〜３５℃の上昇した温度レベルは、これらの混合物中でジクロフェナクナトリウムを増加させる有意な影響は持たず、ここで、ジクロフェナク溶解度レベルは、「難溶性から不溶性」のままであった。
【０４３７】
【表２８】
2014527964.tif 000036
【０４３８】
注：（１）サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
（２）Ｌ−メントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
（３）カンファー、合成、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
（４）フェノール、液化（石炭酸）、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡ  １０８−９５−２
（５）マカデミアナッツ油、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７、ＣＡＳ＃１２８４９７−２０−１
（６）エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
（７）トランスクトールＴＭ、（エトキシジグリコール）、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ、ロット＃ＣＡＳ＃１１１−９０−０
（８）トランスカプサイシン、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、９５．７  ％トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン  ＵＳＰ  ３０、ＣＡＳ＃４０４−８６−４
（９）ジクロフェナクナトリウム、ロット＃ＢＣＢＢ７３１２、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｄ６８９９、ＣＡＳ＃１５３０７−７９−６
（１０）試料３、４、５および７を密封１６ｃｃ  Ｐｙｒｅｘバイアルに入れ、そしてフリーザーに入れて、〜５°Ｆに４８時間維持した。形成されるいかなる沈殿物の可視の証拠もなかった。さらに、周囲条件で＞５日後に、沈殿の可視の証拠はなかった。すべての溶液は、完全に透明であり、そしてすべての混合物は完全に混和した。
【０４３９】
以下の表には、調製した、完全に混和性であり、そして透明なジクロフェナクナトリウムおよびカプサイシン溶液の７つの組成物が含まれる。
【０４４０】
混和性溶液の組成
【０４４１】
【表２９】
2014527964.tif 000037
【０４４２】
注：  （１）トランスカプサイシン、Ａｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、９５．７  ％トランスカプサイシン、バランス・シスカプサイシン、ＵＳＰ  ３０、ＣＡＳ＃４０４−８６−４
（２）ジクロフェナクナトリウム、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｄ６８９９；  ロット＃ＢＣＢＢ７３１２、ＣＡＳ＃１５３０７−７９−６
（３）サリチル酸メチル、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＮＦ、ＣＡＳ＃１１９−３６−８
（４）Ｌ−メントール、結晶、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃２２１６−５１−５
（５）カンファー、合成、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＵＳＰ、ＣＡＳ＃７６−２２−２
（６）フェノール、液化（石炭酸）、ＵＳＰ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、ＣＡ  １０８−９５−２
（７）エチルアルコール、グラーブ・グレイン・アルコール、１９０度
（８）マカデミアナッツ油、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ  ロット＃１５０６−３１８７、ＣＡＳ＃１２８４９７−２０−１
（９）トランスクトール、（エトキシジグリコール）、Ｌｏｔｉｏｎｃｒａｆｔｅｒｓ、ロット＃０３４Ａ００４２９３２４−３４２６、ＣＡＳ＃１１１−９０−０）
カプサイシンビヒクルの油に基づく成分内でジクロフェナク塩の溶解度を達成するため、アルコール（エチルアルコールおよび／またはエトキシジグリコール）が必要であることは明らかである。重要なことに、上記表の試料５に示すように、１０％のエチルアルコール含量は、８８％サリチル酸メチルを含有する溶液内で、２％ジクロフェナクナトリウムの完全溶液を生じる。５°Ｆ（−１５℃）に４８時間曝露した後、この２％ジクロフェナクナトリウム溶液の全体の溶解度／混和性を観察した。＞１０重量％のエチルアルコール濃度を持つ配合物は、より高いジクロフェナク塩濃度の溶解度を生じるであろう。
【０４４３】
前述の溶解度実験の結果に基づいて、エチルアルコールカプサイシンビヒクルは、＜２重量％ジクロフェナクナトリウム塩の濃度で、完全溶解度／混和性を維持することが可能であると結論づけられた。
【０４４４】
本発明は、例示的な態様に言及して記載されてきているが、当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく、多様な変化を作製可能であり、そしてその要素に対して同等物で置換することも可能であることが理解されるであろう。さらに、本発明の本質的な範囲から逸脱することなく、本発明の解説に特定の状態または材料を適応させるため多くの修飾を行うことが可能である。したがって、本発明は、本発明を実行するために意図される最適の様式として開示される特定の態様には限定されず、本発明は、付随する請求項の範囲内に属するすべての態様を含むであろうことが意図される。
【０４４５】
本明細書に引用するすべての文書および他の情報供給源は、その全体が本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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