(57)【要約】水溶液中に、ニコチン、及びトリプトファン単独、及びフェニルアラニン及び／又はチロシン、及び／又はカフェインを含む活性成分の組合せを有する、偏頭痛治療に使用する医薬製剤及びその使用法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のニコチン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン及びカフェインを含有する活性成分を含む水溶液を含み、前記ニコチンを０．２２２ｍｇ以上含有することを特徴とする、偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項２】
有効量のニコチン及びトリプトファンを含有する活性成分を含む水溶液を含み、前記ニコチンを０．２２２ｍｇ以上含有することを特徴とする偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項３】
有効量のフェニルアラニンを更に含むことを特徴とする、請求項２に記載の偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項４】
偏頭痛の治療用の医薬製剤であって、有効量のチロシンを更に含むことを特徴とする、請求項３に記載の偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項５】
有効量のカフェインを更に含むことを特徴とする、請求項４に記載の偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項６】
前記水溶液は、水２オンス（５６．７０ｇ）中に０．２２２ｍｇのニコチン、４０ｍｇのトリプトファン、２０ｍｇのフェニルアラニン、６０ｍｇのチロシン、及び８５ｍｇのカフェインを含むことを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項７】
前記ニコチンは前記活性成分の約０．１１重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項８】
前記トリプトファンは前記活性成分の１５〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項９】
前記フェニルアラニンは前記活性成分の５〜１５重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項１０】
前記チロシンは前記活性成分の２０〜３０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項１１】
前記カフェインは前記活性成分の３５〜５０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項１２】
前記活性成分は、ニコチン約０．１１重量％、トリプトファン約１８．１重量％、フェニルアラニン約９．０重量％、チロシン約２７．１重量％、及びカフェイン約３８．４重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項１３】
更に少なくとも１つの非必須アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【請求項１４】
非必須アミノ酸はセリン、アスパラギン酸及びグルタミン酸のうちの少なくともいずれか１つであることを特徴とする、請求項１３に記載の前記偏頭痛の治療用の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１１年１月２６日出願の米国仮特許出願第６１／４３６，３７０４号の主題と同一又は類似の主題を含み、且つその国際優先日を主張するものである。この出願第６１／４３６，３７０４号の主題はこれにより、本明細書の全体に組込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本製剤は、疼痛、特に、片頭痛の発症によって生じる疼痛に対する薬学的治療の分野に関する。「片頭痛」の用語は、ここでは普通片頭痛及び典型的片頭痛の両方のほか、人間の深刻な頭痛の症状の意味に使用される。しかし、そのような症状の一部は、医学分野において、又は公衆により他の用語で呼ばれる可能性がある。
【０００３】
片頭痛は疼痛を伴い、時には衰弱性疾患であり、様々な神経性症状に頻繁に関連する。人口当たりの片頭痛の有病率は他の神経性障害の有病率よりも高い。それ故に、社会におけるこの病気の負担は極めて大きい。トリプタン製剤の導入は、約２０年前に病気の治療に革命をもたらしたが、より有効な薬理に対する強い必要性が未だ存在している。従来の片頭痛治療は、片頭痛を直接的に惹起すると考えられる髄膜管の病理変化を治療するのが主な目的であった。現在は、異常神経機能が病気の発生及び発症を誘引するより大きな原因となっている可能性があるということが段々認められつつある。片頭痛は現在、神経興奮の増大及び皮質拡延性抑制のエピソードに関連すると考えられている。
【０００４】
片頭痛は激烈なズキズキとした疼痛、吐気、及び光（発作の前兆）や音に対する感受性を含むことがある。当該症状は２５歳から５５歳の成人に比較的多く、また女性の有病率が高い。トリプタンは片頭痛の治療に対する処方に使用されてきた。トリプタンは、Sumatriptan（登録商標）、Rizatrptan（登録商標）、Naratriptan（登録商標）、Zolmitriptan（登録商標）、Eletriptan（登録商標）、Almotriptan（登録商標）、Frovatriptan（登録商標）、及びAvitriptan（登録商標）に含まれる。トリプタンは、片頭痛の発生を処置するのに有効であるが、それらの製剤は予防治療の有効性について証明されておらず、且つ長期的緩和を提供していない。トリプタンは膨張を解放する脳の血管を一時的に収縮させることにより作用する。科学的研究により、前兆を伴う場合と伴わない場合の頭痛を含む頭痛の生態病理において、一定の生化学的機構が繰り返し発見されていることが示されているが、頭痛の病因は未だ完全には理解されていない。
【０００５】
ホメオパシーのレメディは、わずかな例を挙げると、マグネシウム、ショウガ、イチョウ、ナツシロギク、及びメラトニンを有する調剤を含んでいる。アミノ酸であるトリプトファンをタブレット又はカプセルの形状にして、トリプトファン投与のための方法とすることは一般に受け入れられており、且つ脳内のセロトニンレベルを上昇させるための利用可能且つ有効な方法として残っている。また、ストレスを治療するのにトリプトファンの予防的使用が知られている。しかし頭痛の治療においては、通常、適度に有効であることを臨床的事例が示しているのみである。試験は、トリプトファンの第一の利益は日常にあり、予防として日常的に使用することを示している。幾つかのケースにおいて、トリプトファンは偏頭痛の頻度を最小化し、頭痛の強度及び持続時間をも最小化することが明らかになっている。繰り返しとなるが、トリプトファンは偏頭痛の症状が発症した後に疼痛を止める又は有意に緩和する点においては有効でないことが示されている。
【０００６】
従って、偏頭痛に関連する疼痛を緩和又は解消するために、中枢神経系に薬物を送達するのを促進することができる経口摂取が薬剤に要求される。ここで記載される、効果的な療法は、発症から完了までの偏頭痛を処置するのに効果的であることが明らかとなっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本開示の目的は、偏頭痛の処置に対する最新の薬物及び送達の取組みを提示することにある。別の目的は、経口摂取可能な薬物形態を提供することにある。別の目的は偏頭痛発症後迅速に作用する療法を提供することにある。さらなる目的は、安全、一貫した、且つ繰り返し可能な療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
これらの概念の１つ以上の実施例の詳細は付随的な図面及び以下の明細書において明らかにする。これらの概念の他の特徴、目的及び利点は明細書及び図面、及び特許請求の範囲の記載から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】時間（分）に対してプロットされた頭痛の強さの主観的なレベルの線グラフの例である。
【図２】時間（分）に対してプロットされた頭痛の強さの主観的なレベルの線グラフの例である。
【図３ａ】本願の基礎となり且つＣｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍａｃｋ医学博士の指導により署名された臨床研究の対象による典型的に記載されたデータである。
【図３ｂ】本願の基礎となり且つＣｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍａｃｋ医学博士の指導により署名された臨床研究の対象による典型的に記載されたデータである。
【図３ｃ】本願の基礎となり且つＣｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍａｃｋ医学博士の指導により署名された臨床研究の対象による典型的に記載されたデータである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ここに記載の治療薬には、偏頭痛治療に対する薬剤や提案された送達法が含まれる。製剤は、飲料として消費されるために流体２オンス（５６．７０ｇ）の水溶液に組込まれた、水溶液ニコチン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン、及びカフェインの活性成分（）が含まれる。例えば、防腐剤及び調味料などの他の成分も添加されることがある。溶液の液体部は活性を有さず、水又はその他のどのような流体であってもよい。
【００１１】
カルフォルニア州オックスナードのNICO  WORLD  WIDEにより良く制御された臨床研究が実施された。この研究は現在も継続している。本願は偏頭痛の症状に苦しむ５人の被験者を用いた初期の結果に基づいている。これらの被験者は偏頭痛の発症時に、研究段階で調整されたMICROTINE（商標）という飲料を摂取した。その後、被験者は、１‐１０の尺度で彼らの疼痛のレベルを評価するために質問された。ここで、１０は偏頭痛発症において被験者がこれまでに経験した最も激しい疼痛を示す。この評価は、各々の偏頭痛発症の間、２時間の試験期間にわたり１５分間隔で実施された。図１は、時間当たりの偏頭痛の疼痛の強度をプロットしたものを示す。各々のデータの点は５人の被験者の平均を表し、また平均のプラス／マイナスの標準誤差を示している。本研究の間、有害な副作用について被験者からの報告はされていない。図２は、１人の被験者に対する時間当たりの偏頭痛の疼痛の強度をプロットしたものを示す。このグラフは、２ヶ月にわたり経験した１５分間隔での１１の偏頭痛発症について、平均した疼痛の強度を示す。
【００１２】
これらのデータは１２０分の試験期間にわたる疼痛強度の平均において、有意な減少を示している。加えて、１人の被験者においては、繰り返し曝露後において、効果が喪失することがなかった。偏頭痛発症において、平均的な疼痛の強度は、飲料摂取前に８．６であることが明らかとなっていた。飲料摂取から１５分後、疼痛の強度は４．３の平均レベルに効果したことを示した。これは優位な改善である。飲料は、各々試験された残りの症状に対する疼痛の強度を有意に減少させた。試験の最終的な平均強度は１．８であった。これらのデータは偏頭痛に苦しむ人々に有意な疼痛の解放をするものとしての証拠を提供し、且つ繰り返し曝露の後に効果の喪失しないことを提案するものであり、且つ飲料が即時解放を提供することを提案する。
【００１３】
飲料中の活性成分は、以下の重量パーセントで製剤化されることがある。
ニコチン          ０．１１％
トリプトファン  １８．１％
フェニルアラニン  ９．０％
チロシン        ２７．１％
カフェイン      ３８．４％
【００１４】
活性成分のみの範囲において以下の範囲内の組合せで５つの活性成分が有効であることが明らかとなった。
ニコチン          ０．１１から２．０％
トリプトファン  １５．０から３０．０％
フェニルアラニン  ５．０から１５．０％
チロシン        ２０．０から３０．０％
カフェイン      ３５．０から５０．０％
【００１５】
ニコチンは複数の細胞型において抗炎症剤として作用し、且つ例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病のような炎症性の応答に関連する中枢神経系の障害に有益であることがある。偏頭痛はまた脳内の血管の炎症の結果であると考えられているように、ニコチンが抗炎症の機構を介した偏頭痛を緩和するものと考えられている。
【００１６】
トリプトファンは偏頭痛の環境的誘因となるストレスを抑えることが知られており、上述した様に、低いセロトニンレベルは偏頭痛発生における因子となり得る。それ故にこれら２つの化学物質の組合せは抗炎症性の効果を提供するように作用しストレスを軽減する。これらの機構の両者が偏頭痛の疼痛を緩和する。
【００１７】
製剤はまた、脳及び脊髄を含む中枢神経系の興奮性の神経伝達物資として作用するセリン、アスパラギン酸、グルタミン酸のような非必須アミノ酸を含んでもいよ。
【００１８】
製剤は、理論的に、吸入、摂取、注射、経皮的又は他の如何なる輸送手段によって投与することができる。飲料を飲むことによる摂取が効果的であることは既に示された。
【００１９】
上述した様に、偏頭痛を治療するための薬物製剤は、水溶液として、有効量のニコチン、トリプトファン、フェニルアラニン、チロシン及びカフェインを含む活性成分を含有する飲料を含み、ニコチンは０．２２２ｍｇ以上含まれる。しかし、有効量のニコチン及びトリプトファンの製剤は単独で完全製剤の利益の多くを提供することがわかっている。有効量のフェニルアラニンを添加すると、幾人かの被験者の結果は改善する。更に有効量のチロシンを添加すると、より被験者の結果が改善し、更に有効量のカフェインを添加すると、幾人かの被験者に対しより更に結果が改善する。製剤において、溶液は水又は等価な液体の水２オンス（５６．７０ｇ）中に０．２２２ｍｇのニコチン、４０ｍｇのトリプトファン、２０ｍｇのフェニルアラニン、６０ｍｇのチロシン、及び８５ｍｇのカフェインを含有することがある。加えて、例えばセリン、アスパラギン酸、及びグルタミン酸などの非必須アミノ酸が有利な結果を有することがあるということが明らかとなった。
【００２０】
主題の機器及び方法の実施例は明細書中に記載した。しかし、本開示の趣旨および理解から逸脱しない範囲で、本明細書中に開示されたと判断するに等しい程度の範囲で様々な修正がなされることがある。従って、他の実施形態及び手法が後述する特許請求の範囲の範囲内において存在し得る。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【国際調査報告】
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