(57)【要約】  線条体濃縮チロシンホスファターゼ（ＳＴＥＰ）を調節する化合物（Ｉ）を使用して障害を治療する方法が本明細書に開示される。障害の例としては、統合失調症及び認知欠如が挙げられる。式（Ｉ）。2014522837.tif 000855【選択図】なし
2014522837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2014522837.tif 000830
（式中、
ｍは０又は１であり、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ベンゾジオキソリル、ピペラジニル、ハロ、フェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ｑは１又は２である）。
【請求項２】
Ｒ３が
【化２】
2014522837.tif 000831
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロ又はメトキシではなく、
Ｒ３が
【化３】
2014522837.tif 000832
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロではなく、
Ｒ３が
【化４】
2014522837.tif 000833
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がパラ−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は
【化５】
2014522837.tif 000834
ではなく、
Ｒ３が
【化６】
2014522837.tif 000835
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がインドリニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はクロロではなく、
Ｒ３が
【化７】
2014522837.tif 000836
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がメトキシである場合、Ｒ２はメトキシではない、請求項１に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
【請求項３】
表Ｘ中の化合物が除外される、一般式（Ｉ）によって表される請求項２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、インドリニル、フェニル又はベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ピペラジニル、ハロ又はピリミジニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリジル（例えば３−ピリジル）であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃアルキル、シアノ、ニトロ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’であり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ及びＲｃ’は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ｑが１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル又はピリジルＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ又はフェニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、
Ｒ４が水素又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ９がハロであり、
ｑが１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
【請求項６】
ｍが０又は１であり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がフェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリジル（例えば３−ピリジル）であり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり、
ｑが１又は２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ２がフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
【化８】
2014522837.tif 000837
（式中、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’，−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項９】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、
【化９】
2014522837.tif 000838
が
【化１０】
2014522837.tif 000839
ではない、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
表Ｘ中の化合物が除外される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＣＨである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１及びＸ３がＮであり、Ｘ２及びＸ４がＣＨである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｄがメチルである、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９がフルオロである、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2014522837.tif 000840
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項１６】
Ｒ１がメチル又はフェニルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではなく、
式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’）：
【化１２】
2014522837.tif 000841
であり、Ｒ４がフルオロ又はメトキシである場合、Ｒ９はフルオロ又はメトキシではなく、
式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’’）：
【化１３】
2014522837.tif 000842
である場合、Ｒ９はフルオロではなく、
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2014522837.tif 000843
が除外される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
表Ｘ中の化合物が除外される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９がハロである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
2014522837.tif 000844
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項２１】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではない、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
表Ｘ中の化合物が除外される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がフルオロである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式（Ｖ）の化合物：
【化１６】
2014522837.tif 000845
（式中、
Ｘ、Ｙ又はＺのうち１つが−Ｎ−であり、それ以外が−ＣＨ−又は−ＣＲ７−であり、
Ｒ４は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ７又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともに５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ９は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項２６】
【化１７】
2014522837.tif 000846
ではない、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
表Ｘ中の化合物が除外される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がハロである、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが０である、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
下記式（ＶＩ）の化合物又はその塩：
【化１８】
2014522837.tif 000847
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
Ｒ２はハロ、−ＯＲｄ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ〜５つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２が各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項３１】
Ｚ１及びＺ２がどちらもＣＨである場合、Ｒ２が−Ｃｌ又は−ＯＲｄではない、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
表Ｘ中の化合物が除外される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｚ１がＮである、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がアリールである、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が−Ｂｒ又は−Ｉである、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＣＨである、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
下記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩：
【化１９】
2014522837.tif 000848
（式中、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項３８】
Ｒ４が水素である場合、
【化２０】
2014522837.tif 000849
が
【化２１】
2014522837.tif 000850
ではない、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
表Ｘ中のものではない、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ４が−ＯＣＨ３である、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が−Ｆである、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
下記式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩：
【化２２】
2014522837.tif 000851
（式中、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項４３】
表Ｘ中のものではない、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９が−Ｆである、請求項４２又は４３に記載の化合物。
【請求項４５】
下記式（ＩＸ）又は式（ＩＸ’）の化合物又はその塩：
【化２３】
2014522837.tif 000852
（式中、
ＡはＲ１１で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
代替的には、Ｒ１１上のＲ１３が、Ｒ１１が結合するＡの炭素原子に連結してＣ３〜６シクロアルキルを形成することができ、Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【請求項４６】
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、Ｒ９は−Ｆ又は−ＯＲｄではない、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
表Ｘ中のものではない、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａが−（ＣＨ３）Ｈ−である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ９が−Ｆである、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
本明細書に開示される化合物。
【請求項５２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、オキサゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが０であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともにベンゾオキサゾリルを形成することができ、
ｎが０、１又は２であり、
Ｒ９が−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項５４】
ｍが１、２又は３であり、
Ｒ２がハロ、−ＯＲｄ、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はベンゾジオキソリルであり、ここで該フェニルは１つ又は２つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ４が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＯＲｄであり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、
ｔが１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたインドリル、インダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
ＲｄがＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４が水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＯＲｄであり、
ｍが１であり、
Ｒ９がハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、
ｎが１又は２であり、
Ｒｂ、Ｒｂ’及びＲｄが各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、
ｍが１であり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、各々が１つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともにインダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
ＲｄがＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍが１であり、
ｎが１又は２であり、
Ｒ４が水素又は−ＯＲｄであり、
Ｒ９がハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、又は、
Ｒｄが各々Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５９】
【化２４】
2014522837.tif 000853
2014522837.tif 000854
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
活性成分としての請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項６１】
中枢神経系疾患を予防又は治療する、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型の治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；性欲障害；性的興奮障害；勃起不全；神経性食欲不振症；神経性過食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病を伴う無快感症；統合失調症を伴う無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患を伴う認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及びそれに伴う神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項６４】
薬剤としての、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項６５】
ＳＴＥＰ阻害剤としての、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項６６】
被験体におけるＳＴＥＰの変調により利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
【請求項６７】
前記障害が統合失調症である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記障害が認知欠如である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記化合物又はその塩を更なる治療薬と組み合わせて投与する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記更なる治療薬が非定型抗精神病薬である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
前記更なる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
前記更なる治療薬が定型抗精神病薬である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
前記更なる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、許容可能な担体とを含む組成物を備えるキット。
【請求項７５】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を備えるキット。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
シナプス受容体及びシグナル伝達分子のチロシンリン酸化は、シナプスの活性を調節する。ＳＴＥＰ（ＰＴＰＮ５としても知られる線条体濃縮チロシンホスファターゼ（STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase）に対する略称）を含む、脳内において特異的に発現する多数のタンパク質チロシンホスファターゼが同定されている。最近の証拠により、ＳＴＥＰがシナプス可塑性において重要な役割を果たすことが示唆されている（総説に関しては、非特許文献１、非特許文献２を参照されたい）。ＳＴＥＰは、中枢神経系の神経細胞内で特異的に発現する。その名称が示すように、線条体内で発現レベルが最も高い。しかしながら、より最近の研究により、ＳＴＥＰが新皮質、扁桃体、海馬及び胚脊髄を含む複数の脳領域においてより低いレベルで発現することが見出されている。
【０００２】
ＳＴＥＰが調節する４つのタンパク質群が同定されている：マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、チロシンキナーゼＦｙｎ、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体複合体（具体的にはＮＲ２Ｂサブユニット）及びＡＭＰＡ受容体（具体的にはＧｌｕＲ２（非特許文献３））。ＳＴＥＰに関する３つの更なる新たな基質も最近発見されている：プロリンリッチチロシンキナーゼ２（Ｐｙｋ２；非特許文献４）、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）（非特許文献５）及び細胞死メディエーターＢａｋ（非特許文献６）。ＭＡＰＫファミリーの１つの成員、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のチロシンリン酸化は、多くの脳領域におけるシナプス可塑性の発現及び維持に必要であり、ＥＲＫ経路の破壊は、学習記憶の破壊を引き起こす。これらのｓｒｃキナーゼ及びＰｙｋ２キナーゼの機能の１つは、ＮＭＤＡ受容体をリン酸化することにより、それらのチャネルコンダクタンス特性を変調させ、それらの神経細胞膜の表面に向かう動きを促進することである。Ｐｙｋ２チロシンキナーゼ及びＦｙｎチロシンキナーゼは、チロシン残基におけるリン酸化により活性化される。チロシン１４５２におけるＮＲ２Ｂリン酸化は、受容体エンドサイトーシスを阻害する。ＳＴＥＰは、ＮＲ２Ｂ又はその関連キナーゼＰｙｋ２及びＦｙｎをそれぞれ脱リン酸化することにより、ＮＭＤＡＲ媒介性シグナル伝達の直接的な又は間接的なブレーキとして働く。ＡＭＰＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体及びＭＡＰＫの活性化は、複数の形態の長期増強（ＬＴＰ）及び長期抑圧（ＬＴＤ）の誘導に必要とされる。海馬のＬＴＰは、ＳＴＥＰを欠くアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、増大する（非特許文献７）。ＮＲ２Ｂ及びＡＭＰＡ受容体の表面発現が、ＳＴＥＰ  ＫＯマウスにおいて増大する。グループＩの代謝調節型グルタミン酸受容体Ｉ（ｍＧｌｕＲ）媒介性ＬＴＤにおけるＡＭＰＡ受容体エンドサイトーシスは、チロシンホスファターゼにより媒介される。グループＩ型ｍＧＬｕＲの活性化により誘導されるＡＭＰＡ受容体エンドサイトーシスはＳＴＥＰ  ＫＯマウスにおいては阻止され、ＳＴＥＰがｍＧｌｕＲ媒介性ＬＴＤを制御する場合もあることを示唆している。
【０００３】
ＳＴＥＰの活性を阻害する化合物は、ＳＴＥＰ  ＫＯマウスで観察されるものに似た効果を呈するはずであり、異常なＮＭＤＡ受容体（ＮＭＤＡ−Ｒ）及び／又はＭＡＰキナーゼ経路シグナル伝達により媒介される病態を治療するのに有用である可能性がある。それらは両方とも認知、学習記憶、神経発生を媒介することがあり、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安（anxiety）、並びに神経内分泌調節に影響を及ぼすこともある。
【０００４】
ＮＭＤＡ−Ｒの変調：
ＳＴＥＰは、ＮＭＤＡ−Ｒのチロシンリン酸化レベルを減少させる。リン酸化の程度がより低いＮＭＤＡ−Ｒは、コンダクタンスがより低いので、流れる電流（current）及びイオンをより少なくなる。したがってこのＮＭＤＡ−Ｒは機能的に活性がより低く（非特許文献８）、統合失調症の症状を引き起こし得る。ＮＭＤＡ−Ｒの機能低下は統合失調症と関連している。例えば、フェンシクリジン、ケタミン、及びＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体における他の非競合的アンタゴニストは、患者における症状を悪化させることがあり（非特許文献９）、ボランティアにおいて統合失調症患者の症状と類似する様々な精神病の症状を引き起こすことがある。ＮＭＤＡ−Ｒの機能低下は、精神病及び薬物依存（drug addiction）とも関連している（非特許文献１０）。マウスにおける非定型抗精神病薬クロザピン及びリスペリドンの長期処置は、ＳＴＥＰにより認識されるチロシン残基におけるＥＲＫ、ＮＲ２Ｂ及びＰｙｋ２のリン酸化の顕著な増大をもたらす（非特許文献１１）。これらの抗精神病薬の治療はまた、ｃＡＭＰ及びＳＴＥＰのリン酸化を増強する。ＳＴＥＰのＰＫＡ媒介性リン酸化はＳＴＥＰを不活性化することが知られているため、これらの結果は、ＳＴＥＰの阻害が抗精神病剤の有益な効果を媒介することを示唆している。最近の研究によって、異常なＮＭＤＡ−Ｒ活性及びＳＴＥＰの発現が、アルツハイマー病又は突然変異ＡＰＰを発現するトランスジェニックマウス（Ｔｇ２５７６マウス）において観察される認知能の低下と関連づけられている（非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４）。より具体的には、ＳＴＥＰ  ＫＯマウスは、ＰＣＰ誘導性運動過剰（hyperlocomotion）、及び物体認識タスクにおけるＰＣＰ誘導性認知欠如を被りにくい（非特許文献１１）。ＳＴＥＰを発現するＴｇ２５７６マウスと比較して、ＳＴＥＰ遺伝子を欠くＴｇ２５７６マウスは、海馬のＬＴＰ及び種々の認知行動タスクにおける障害の回復（rescue）を示した。まとめると、これらの結果により、ＳＴＥＰ阻害剤が、統合失調症と関連する陽性症状及び認知障害の両方を治療することができる新規な種類の薬剤であり得ることが示唆される。
【０００５】
ＮＭＤＡ−Ｒを介してグルタミン酸作動性神経伝達を変調させる薬物療法は、気分障害及び不安障害の治療にも効果的であり得る。ＮＭＤＡ−Ｒアンタゴニストの投与は、不安症の齧歯動物モデルにおける抗不安効果を有する（非特許文献１５、非特許文献１６）。ＮＭＤＡ−Ｒアンタゴニスト、例えばケタミンは、薬剤抵抗性単極性うつ病に効果的であることが示されている（非特許文献１７）。
【０００６】
シナプス部位（ＥＲＫ活性化と関連した生存促進性部位）及びシナプス外部位（ｐ３８活性化と関連したアポトーシス促進性部位）のＮＭＤＡ受容体の活性の間の異常なバランスが、ハンチントン病（ＨＤ）の細胞モデル及びマウスモデルにおいて提唱されている（非特許文献１８）。ＨＤのＹＡＣ１２８マウスモデル（ハンチンチンでは多数のグルタミンリピートを含有する）は、シナプス外ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ２Ｂサブユニット）の活性の増大を示し（showed）、ｐ３８及びカスパーゼ−６切断の活性化を必要とする。ＹＡＣ１２８マウスでは、ＮＲ２Ｂのシナプス発現は、ＳＴＥＰの高発現及び高活性、並びにＮＲ２Ｂの発現及びリン酸化の低減と関連する（非特許文献１９）。シナプス外ＮＭＤＡ受容体は、ＳＴＥＰのカルパイン媒介性切断、及びｐ３８の活性化を介して選択的に興奮毒性と関連する（couple）（非特許文献２０）。したがってＳＴＥＰ活性を阻害することは、ＮＭＤＡ受容体／ＥＲＫシナプス生存促進シグナル伝達経路の方へバランスを移動させる可能性がある。
【０００７】
ＥＲＫ経路の変調：
ＳＴＥＰの阻害は、例えば中枢神経系（ＣＮＳ）における、ＥＲＫ１／２キナーゼの活性化につながり得る。ＣＮＳにおけるＥＲＫ経路の活性化は、細胞回復力に関与する神経栄養経路を媒介することができる。ＥＲＫシグナル伝達は、ＳＴＥＰの阻害を通じてＢａｋのリン酸化に直接影響を及ぼし、細胞の生存を促進する（非特許文献６）。ＢＤＮＦ及び他のニューロトロフィンは、ＥＲＫ経路の刺激を介してｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでアポトーシスを阻止し、種々のタイプのＣＮＳ神経細胞の細胞生存を増大させることができる。双極性障害に効果的な気分安定剤、例えばバルプロエート及びリチウムは、ＥＲＫ活性の強力な活性化因子であり得る。ＥＲＫ活性化に対するこの効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで又は処置された双極性障害患者の脳において観察される気分安定剤の神経栄養効果に関与すると考えられている（総説に関しては、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３を参照されたい）。ＳＴＥＰ活性のｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害（disruption）は、ＭＡＰＫ経路を活性化し、ピロカルピン誘導性てんかん重積状態後における神経細胞死からの顕著な回復をもたらすことが示された（非特許文献２４）。したがって細胞回復力を増大させることは、幾つかの神経障害において神経細胞脱落を制限又は低減し得る。最近の研究により、脆弱性Ｘ症候群（ＦＸＳ）におけるＳＴＥＰの阻害の積極的な役割が示唆された。この障害は、脆弱性Ｘ精神遅滞タンパク質（ＦＭＲＰ）をコードするｆｍｒ１遺伝子の突然変異により生じる。ＳＴＥＰはＦＭＲＰと結合し、その発現はＦＸＳにおいて調節不全となる。ＦＭＲ  ＫＯマウスモデルは聴原発作を示した。ＳＴＥＰ遺伝子を欠くＦＭＲ  ＫＯマウスは、これらの発作の顕著な低減を示し（非特許文献５）、ＳＴＥＰ変調因子がＦＸＳに関する治療上のアプローチであり得ることが示される。
【０００８】
様々な置換された複素環式化合物が当該技術分野において開示されている。例えば、特許文献１はキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献２はキナゾリン及びその使用を開示しており、特許文献３は中枢神経系障害を治療するノルエピネフリン再取り込み阻害剤を開示しており、特許文献４は複素環式化合物及び二環式化合物、組成物並びに方法を開示しており、特許文献５は代謝調節型グルタミン酸受容体の調節因子としての置換４−アミノ−キナゾリン誘導体、及び薬剤を製造するためのそれらの使用を開示しており、特許文献６はＣＤＫＩ経路阻害剤を開示しており、特許文献７はウイルス感染症を治療するのに有用な４，６−ＤＬ−及び２，４，６−三置換キナゾリン誘導体を開示しており、特許文献８は依存性（gated）イオンチャネルの変調因子として有用なキノリン誘導体及びキナゾリン誘導体を開示しており、特許文献９はタンパク質キナーゼ阻害剤を開示しており、特許文献１０は置換された二環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０２／０６２７６７号
【特許文献２】国際公開第０３／０００１８８号
【特許文献３】国際公開第２００５／０４２５０１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０５８２０１号
【特許文献５】国際公開第２００７／１０４５６０号
【特許文献６】国際公開第２００７／１３３７７３号
【特許文献７】国際公開第２００８／００９０７８号
【特許文献８】国際公開第２００９／００００８５号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００９／０１４３３９９号
【特許文献１０】特開２００７−０８４４９４号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Braithwaite SP, et al., (2006), Trends Neurosci, 29 (8): 452
【非特許文献２】Baum ML, et al., (2010), Commun Integr Biol, 3 (5): 419
【非特許文献３】Zhang Y, et al., (2008), J Neurosci, 28 (42): 10561
【非特許文献４】Xu J, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献５】Goebel-Goody SM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献６】Fox JL, et al., (2010), EMBO J, 29 (22): 3853
【非特許文献７】Zhang Y, et al., (2010), Proc Natl Acad Sci U S A, 107 (44): 19014
【非特許文献８】Alvestad RM, et al., (2003), J Biol Chem, 278 (13): 11020
【非特許文献９】Lahti AC, et al., (1995), Neuropsychopharmacology, 13 (1): 9
【非特許文献１０】Javitt DC and Zukin SR, (1991), Am J Psychiatry, 148 (10): 1301
【非特許文献１１】Carty NC, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献１２】Snyder EM, et al., (2005), Nat Neurosci, 8 (8): 1051
【非特許文献１３】Hynd MR, et al., (2004), J Neurochem, 90 (4): 913
【非特許文献１４】Kurup P, et al., (2010), Channels (Austin), 4 (5)
【非特許文献１５】Falls WA, et al., (1992), J Neurosci, 12 (3): 854
【非特許文献１６】Miserendino MJ, et al., (1990), Nature, 345 (6277): 716
【非特許文献１７】Machado-Vieira R, et al., (2009), Pharmacol Ther, 123 (2): 143
【非特許文献１８】Milnerwood AJ, et al., Neuron, 65 (2): 178
【非特許文献１９】Gladding CM, et al., (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings
【非特許文献２０】Xu J, et al., (2009), J Neurosci, 29 (29): 9330
【非特許文献２１】Engel SR, et al., (2009), Mol Psychiatry, 14 (4): 448
【非特許文献２２】Chen G and Manji HK, (2006), Curr Opin Psychiatry, 19 (3): 313
【非特許文献２３】Machado-Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord, 11 Suppl 2 92
【非特許文献２４】Choi YS, et al., (2007), J Neurosci, 27 (11): 2999
【発明の概要】
【００１１】
被験体における障害、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び該化合物を使用する方法が、本明細書において記載される。本明細書において開示される化合物としては、ＳＴＥＰの活性を変調させる（例えば阻害する）キノリン含有化合物及びキナゾリン含有化合物が挙げられる。
【００１２】
本発明は以下の項に記載の態様を提供する。
項１．
式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化１】
2014522837.tif 000003
（式中、
ｍは０又は１であり、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ベンゾジオキソリル、ピペラジニル、ハロ、フェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
ｑは１又は２である）。
項２．
Ｒ３が
【化２】
2014522837.tif 000004
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロ又はメトキシではなく、
Ｒ３が
【化３】
2014522837.tif 000005
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロではなく、
Ｒ３が
【化４】
2014522837.tif 000006
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がパラ−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は
【化５】
2014522837.tif 000007
ではなく、
Ｒ３が
【化６】
2014522837.tif 000008
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がインドリニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はクロロではなく、
Ｒ３が
【化７】
2014522837.tif 000009
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がメトキシである場合、Ｒ２はメトキシではない、項１に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
項３．
表Ｘ中の化合物が除外される、一般式（Ｉ）によって表される項２に記載の化合物又はその塩。
項４．
Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、インドリニル、フェニル又はベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ピペラジニル、ハロ又はピリミジニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリジル（例えば３−ピリジル）であり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃアルキル、シアノ、ニトロ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’であり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ及びＲｃ’は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
ｑが１又は２である、項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
項５．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル又はピリジルＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ又はフェニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、
Ｒ４が水素又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ９がハロであり、
ｑが１又は２である、項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
項６．
ｍが０又は１であり、
Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２がフェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３がピリジル（例えば３−ピリジル）であり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、
Ｒ４が水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１０がＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり、
ｑが１又は２である、項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
項７．
Ｒ２がフェニルである、項６の化合物。
項８．
下記式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
【化８】
2014522837.tif 000010
（式中、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’，−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項９．
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、
【化９】
2014522837.tif 000011
が
【化１０】
2014522837.tif 000012
ではない、項８の化合物。
項１０．
表Ｘ中の化合物が除外される、項８の化合物。
項１１．
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＣＨである、項８〜１０のいずれか一項の化合物。
項１２．
Ｘ１及びＸ３がＮであり、Ｘ２及びＸ４がＣＨである、項８〜１０のいずれか一項の化合物。
項１３．
Ｒｄがメチルである、項８〜１２のいずれか一項の化合物。
項１４．
Ｒ９がフルオロである、項８〜１３のいずれか一項の化合物。
項１５．
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2014522837.tif 000013
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項１６．
Ｒ１がメチル又はフェニルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではなく、
式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’）：
【化１２】
2014522837.tif 000014
であり、Ｒ４がフルオロ又はメトキシである場合、Ｒ９はフルオロ又はメトキシではなく、
式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’’）：
【化１３】
2014522837.tif 000015
である場合、Ｒ９はフルオロではなく、
下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
2014522837.tif 000016
が除外される、項１５の化合物。
項１７．
表Ｘ中の化合物が除外される、項１５の化合物。
項１８．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルである、項１５〜１７のいずれか一項の化合物。
項１９．
Ｒ９がハロである、項１５〜１８のいずれか一項に化合物。
項２０．
下記式（ＩＶ）の化合物：
【化１５】
2014522837.tif 000017
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは１又は２であり、
Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項２１．
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではない、項２０の化合物。
項２２．
表Ｘ中の化合物が除外される、項２０の化合物。
項２３．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルである、項２０〜２２のいずれか一項の化合物。
項２４．
Ｒ４がフルオロである、項２０〜２３のいずれか一項の化合物。
項２５．
下記式（Ｖ）の化合物：
【化１６】
2014522837.tif 000018
（式中、
Ｘ、Ｙ又はＺのうち１つが−Ｎ−であり、それ以外が−ＣＨ−又は−ＣＲ７−であり、
Ｒ４は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
ｍは０、１又は２であり、
Ｒ７又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともに５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成することができ、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｒ９は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項２６．
【化１７】
2014522837.tif 000019
ではない、項２５の化合物。
項２７．
表Ｘ中の化合物が除外される、項２５の化合物。
項２８．
Ｒ７がハロである、項２５〜２７のいずれか一項の化合物。
項２９．
ｍが０である、項２５〜２８のいずれか一項の化合物。
項３０．
下記式（ＶＩ）の化合物又はその塩：
【化１８】
2014522837.tif 000020
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣＨであり、
ｍは１、２又は３であり、
Ｒ２はハロ、−ＯＲｄ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ〜５つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２が各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項３１．
Ｚ１及びＺ２がどちらもＣＨである場合、Ｒ２が−Ｃｌ又は−ＯＲｄではない、項３０の化合物。
項３２．
表Ｘ中の化合物が除外される、項３０の化合物。
項３３．
Ｚ１がＮである、項３０〜３２のいずれか一項の化合物。
項３４．
Ｒ２がアリールである、項３０〜３３のいずれか一項の化合物。
項３５．
Ｒ２が−Ｂｒ又は−Ｉである、項３０〜３３のいずれか一項の化合物。
項３６．
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４がＣＨである、項３０〜３５のいずれか一項の化合物。
項３７．
下記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩：
【化１９】
2014522837.tif 000021
（式中、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項３８．
Ｒ４が水素である場合、
【化２０】
2014522837.tif 000022
が
【化２１】
2014522837.tif 000023
ではない、項３７の化合物。
項３９．
表Ｘ中のものではない、項３７の化合物。
項４０．
Ｒ４が−ＯＣＨ３である、項３７〜３９のいずれか一項の化合物。
項４１．
Ｒ９が−Ｆである、項３７〜４０のいずれか一項の化合物。
項４２．
下記式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩：
【化２２】
2014522837.tif 000024
（式中、
ｍは１、２又は３であり、
ｎは１、２、３又は４であり、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、
Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項４３．
表Ｘ中のものではない、項４２の化合物。
項４４．
Ｒ９が−Ｆである、項４２又は４３のいずれか一項の化合物。
項４５．
下記式（ＩＸ）又は式（ＩＸ’）の化合物又はその塩：
【化２３】
2014522837.tif 000025
（式中、
ＡはＲ１１で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、
ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、
Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、
代替的には、Ｒ１１上のＲ１３が、Ｒ１１が結合するＡの炭素原子に連結してＣ３〜６シクロアルキルを形成することができ、Ｙは独立してＯ又はＳであり、
ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
項４６．
Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、Ｒ９は−Ｆ又は−ＯＲｄではない、項４５の化合物。
項４７．
表Ｘ中のものではない、項４５の化合物。
項４８．
Ａが−ＣＨ２−である、項４５〜４７のいずれか一項の化合物。
項４９．
Ａが−（ＣＨ３）Ｈ−である、項４５〜４７のいずれか一項の化合物。
項５０．
Ｒ９が−Ｆである、項４５〜４９のいずれか一項の化合物。
項５１．
本明細書に開示される化合物。
項５２．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ６が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、オキサゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、項８に記載の化合物。
項５３．
ｍが０であり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともにベンゾオキサゾリルを形成することができ、
ｎが０、１又は２であり、
Ｒ９が−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、項２５に記載の化合物。
項５４．
ｍが１、２又は３であり、
Ｒ２がハロ、−ＯＲｄ、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はベンゾジオキソリルであり、ここで該フェニルは１つ又は２つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ４が水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＯＲｄであり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＮＲｂＲｂ’であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆが各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである、項３０に記載の化合物。
項５５．
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、
ｔが１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたインドリル、インダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、
Ｒ１１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
ＲｄがＣ１〜Ｃ８アルキルである、項４５に記載の化合物。
項５６．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４が水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＯＲｄであり、
ｍが１であり、
Ｒ９がハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、
ｎが１又は２であり、
Ｒｂ、Ｒｂ’及びＲｄが各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキルである、項１５に記載の化合物。
項５７．
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、
ｍが１であり、
Ｒ９がＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、各々が１つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともにインダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、
Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
ＲｄがＣ１〜Ｃ８アルキルである、項２０に記載の化合物。
項５８．
ｍが１であり、
ｎが１又は２であり、
Ｒ４が水素又は−ＯＲｄであり、
Ｒ９がハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、又は、
Ｒｄが各々Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、項３７に記載の化合物。
項５９．
【化２４】
2014522837.tif 000026
である、項１に記載の化合物。
項６０．
活性成分としての項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
項６１．
中枢神経系疾患を予防又は治療する、項６０に記載の医薬組成物。
項６２．
統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型の治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；性欲障害；性的興奮障害；勃起不全；神経性食欲不振症；神経性過食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病を伴う無快感症；統合失調症を伴う無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患を伴う認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及びそれに伴う神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防する、項６１に記載の医薬組成物。
項６３．
項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
項６４．
薬物としての、項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
項６５．
ＳＴＥＰ阻害剤としての項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
項６６．
被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
項６７．
上記障害が統合失調症である、項６６の方法。
項６８．
上記障害が認知欠如である、項６６の方法。
項６９．
上記化合物又はその塩を更なる治療薬と組み合わせて投与する、項６６の方法。
項７０．
前記更なる治療薬が非定型抗精神病薬である、項６６の方法。
項７１．
上記更なる治療薬が、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される、項６６の方法。
項７２．
上記更なる治療薬が定型抗精神病薬である、項６６の方法。
項７３．
前記更なる治療薬が、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される、項６６に記載の方法。
項７４．
項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、許容可能な担体とを含む組成物を備えるキット。
項７５．
項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を備えるキット。
【００１３】
一態様において、下記式（Ｉ）の化合物又はその塩：
【化２５】
2014522837.tif 000027
（式中、
ｍは０又は１であり、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ベンゾジオキソリル、ピペラジニル、ハロ、フェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、
Ｒ３はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、
Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、
Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、シアノ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１０はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、
Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり、
ｑは１又は２である）。
【００１４】
一実施の形態では、Ｒ３が
【化２６】
2014522837.tif 000028
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がベンジルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロ又はメトキシではない。別の実施の形態では、Ｒ３が
【化２７】
2014522837.tif 000029
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はハロではない。別の実施の形態では、Ｒ３が
【化２８】
2014522837.tif 000030
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がパラ−トリフルオロメチル−フェニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２は
【化２９】
2014522837.tif 000031
ではない。別の実施の形態では、Ｒ３が
【化３０】
2014522837.tif 000032
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がインドリニルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ２はクロロではない。別の実施の形態では、Ｒ３が
【化３１】
2014522837.tif 000033
であり、ＬがＮＲ６であり、Ｒ１がジメチルアミノメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ４がメトキシである場合、Ｒ２はメトキシではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘに示される化合物ではない。
【００１５】
一実施の形態では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、インドリニル、フェニル又はベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ピペラジニル、ハロ又はピリミジニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、Ｒ３はピリジル（例えば３−ピリジル）であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ６は水素であり、
Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃアルキル、シアノ、ニトロ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’であり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ及びＲｃ’は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、ｑは１又は２である。
【００１６】
一実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニル又はピリジルＣ１〜Ｃ８アルキルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ又はフェニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、Ｒ３はピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ９はハロであり、ｑは１又は２である。
【００１７】
一実施の形態では、ｍは０又は１であり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ２はフェニル、テトラヒドロナフチル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、イソインドリニル、インドリニル、チエニル又はジヒドロベンゾジオキシニルであり、各々が１つ〜３つのＲ９で任意に置換され、Ｒ３はピリジル（例えば３−ピリジル）であり、各々がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ又は−ＯＲｄで任意に置換され、Ｒ４は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロＣ１〜Ｃ８アルコキシであり、各々がＲ１０で任意に置換され、Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ピラゾリル、ピリジル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、フェニル、ピラゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フリル、チエニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々がＲ１２で任意に置換され、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、シリルＣ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアジアゾリル又はチアゾリルであり、ｑは１又は２である。
【００１８】
別の実施の形態では、Ｒ２はフェニルである。
【００１９】
別の態様では、下記式（ＩＩ）の化合物又はその塩：
【化３２】
2014522837.tif 000034
（式中、
Ｌは直接結合又はＮＲ６であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ、シクリル、シクリルアルキル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ７で任意に置換され、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、シクリル又はヘテロシクリルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’，−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【００２０】
一実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ６は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、ジＣ１〜Ｃ８アルキルアミノ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｅであり、各々がＲ１２で任意に置換され、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、オキサゾリル、チアゾリルＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、シアノ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、各々が１つ又は２つのＲ１２で任意に置換され、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、
【化３３】
2014522837.tif 000035
は
【化３４】
2014522837.tif 000036
ではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘのものではない。別の実施の形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４はＣＨである。別の実施の形態では、Ｘ１及びＸ３はＮであり、Ｘ２及びＸ４はＣＨである。別の実施の形態では、Ｒｄはメチルである。別の実施の形態では、Ｒ９はフルオロである。
【００２１】
別の態様では、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３５】
2014522837.tif 000037
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、ｍは１又は２であり、Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、ｎは１、２又は３であり、Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）。
【００２２】
一実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４は水素、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＯＲｄであり、ｍは１であり、Ｒ９はハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、ｎは１又は２であり、Ｒｂ、Ｒｂ’及びＲｄは各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ１がメチル又はフェニルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではない。別の実施の形態では、式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’）：
【化３６】
2014522837.tif 000038
であり、Ｒ４がフルオロ又はメトキシである場合、Ｒ９はフルオロ又はメトキシではない。
【００２３】
別の実施の形態では、式（ＩＩＩ）が式（ＩＩＩ’’）：
【化３７】
2014522837.tif 000039
である場合、Ｒ９はフルオロではない。
【００２４】
別の実施の形態では、化合物は
【化３８】
2014522837.tif 000040
ではない。
【００２５】
別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ９はハロである。
【００２６】
別の態様では、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化３９】
2014522837.tif 000041
（式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシＣ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ８アルキル、アミノＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピロロピリジル、オキサジアゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ８アルキル、オキサゾリルＣ１〜Ｃ８アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、ピロリジニル、アゼチジニル、インドリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、フェニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ１〜Ｃ８アルキル、ベンゾオキサゾリルであり、各々が１つ又は２つのＲ７で任意に置換され、
Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、ｍは１又は２であり、Ｒ７、Ｒ９又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに５員又は６員のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを形成することができ、ｎは１、２又は３であり、Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００２７】
一実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、ｍは１であり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、各々が１つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともにインダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がメチルである場合、Ｒ９はフルオロ、シアノ又はメトキシではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ４はフルオロである。
【００２８】
別の態様では、下記式（Ｖ）の化合物：
【化４０】
2014522837.tif 000042
（式中、
Ｘ、Ｙ又はＺのうち１つが−Ｎ−であり、それ以外が−ＣＨ−又は−ＣＲ７−であり、Ｒ４は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、ｍは０、１又は２であり、Ｒ７又はＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともに５員又は６員のアリール又はヘテロアリールを形成することができ、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ９は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００２９】
一実施の形態では、ｍは０であり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’又は−ＯＲｄであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ここで２つのＲ７が、それらが結合する環とともにベンゾオキサゾリルを形成することができ、ｎは０、１又は２であり、Ｒ９は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ８アルキル又はハロであり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、化合物は
【化４１】
2014522837.tif 000043
ではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｒ７はハロである。別の実施の形態では、ｍは０である。
【００３０】
別の態様では、下記式（ＶＩ）の化合物又はその塩：
【化４２】
2014522837.tif 000044
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、Ｚ１及びＺ２は独立してＮ又はＣＨであり、ｍは１、２又は３であり、Ｒ２はハロ、−ＯＲｄ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで該アリール又はヘテロアリールは１つ〜５つのＲ９で任意に置換され、Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、Ｒ１２が各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００３１】
一実施の形態では、ｍは１、２又は３であり、Ｒ２はハロ、−ＯＲｄ、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル又はベンゾジオキソリルであり、ここで該フェニルは１つ又は２つのＲ９で任意に置換され、Ｒ４は水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ７はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＯＲｄであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ’又は−ＮＲｂＲｂ’であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｚ１及びＺ２がどちらもＣＨである場合、Ｒ２が−Ｃｌ又は−ＯＲｄではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｚ１はＮである。別の実施の形態では、Ｒ２はアリールである。別の実施の形態では、Ｒ２は−Ｂｒ又は−Ｉである。別の実施の形態では、Ｘ２はＮであり、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４はＣＨである。
【００３２】
別の態様では、下記式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩：
【化４３】
2014522837.tif 000045
（式中、
ｍは１、２又は３であり、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００３３】
一実施の形態では、ｍは１であり、ｎは１又は２であり、Ｒ４は水素又は−ＯＲｄであり、Ｒ９はハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、Ｒｄは各々Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ４が水素である場合、
【化４４】
2014522837.tif 000046
は
【化４５】
2014522837.tif 000047
ではない。別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。別の実施の形態では、Ｒ９は−Ｆである。
【００３４】
別の態様では、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物又はその塩：
【化４６】
2014522837.tif 000048
（式中、
ｍは１、２又は３であり、ｎは１、２、３又は４であり、Ｒ４は各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１０で任意に置換され、Ｒ６は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル又はＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、各々が１つ〜３つのＲ１１で任意に置換され、Ｒ９及びＲ１０は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００３５】
一実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ｒ９は−Ｆである。
【００３６】
別の態様では、下記式（ＩＸ）又は式（ＩＸ’）の化合物又はその塩：
【化４７】
2014522837.tif 000049
（式中、
ＡはＲ１１で任意に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうち１つ又は２つがＮであり、それ以外がＣＨであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１２で任意に置換され、ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環又はヘテロアリール環を形成することができ、Ｒ１１及びＲ１２は各々独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、チオキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）Ｒｃ’、−ＮＲｂＲｂ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ’、−ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｃ’、−ＮＲｃＣ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’、−ＯＲｄ、−ＳＲｄ’、−Ｃ（Ｙ）Ｒｅ又は−Ｓ（Ｏ）ｑＲｆであり、各々が１つ〜３つのＲ１３で任意に置換され、
Ｒ１３は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロシクリル、シクリル、オキソ又は−Ｃ（Ｙ）ＮＲｂＲｂ’であり、代替的には、Ｒ１１上のＲ１３が、Ｒ１１が結合するＡの炭素原子に連結してＣ３〜６シクロアルキルを形成することができ、Ｙは独立してＯ又はＳであり、ｑは１又は２であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｄ’、Ｒｅ及びＲｆは各々独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アシル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである）が提供される。
【００３７】
一実施の形態では、Ｒ９はＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＣＮ又は−ＯＲｄであり、ｔは１〜４であり、ここで２つのＲ９が、それらが結合する環原子とともに任意に置換されたインドリル、インダゾリル又はベンゾチエニルを形成することができ、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ＲｄはＣ１〜Ｃ８アルキルである。一実施の形態では、Ｘ２がＮであり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４がＣＨである場合、Ｒ９は−Ｆ又は−ＯＲｄである。別の実施の形態では、化合物は表Ｘ中のものではない。別の実施の形態では、Ａは−ＣＨ２−である。
【００３８】
別の実施の形態では、Ａは−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−である。別の実施の形態では、Ｒ９は−Ｆである。
【００３９】
別の態様では、本明細書に開示される化合物が提供される。
【００４０】
式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）の化合物の態様及び実施の形態
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び許容可能な担体を含む組成物を特徴とする。
【００４１】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を特徴とする。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び許容可能な担体を含む組成物を備えるキットを特徴とする。
【００４３】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を備えるキットを特徴とする。
【００４４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び許容可能な担体を含む組成物を含む剤形を特徴とする。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を含む剤形を特徴とする。
【００４６】
別の態様では、本発明は、被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、ＳＴＥＰの阻害により利益を受けると考えられる障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物を投与することを含む、方法を特徴とする。幾つかの実施の形態では、障害は、統合失調症、分裂情動性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存（drug or substance addiction）、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害と関連する（associated with or linked with）老化障害及び神経障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群（皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脆弱性Ｘ症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される。幾つかの実施の形態では、障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は認知欠如障害（cognitive deficit disorder）である。幾つかの実施の形態では、障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与する。幾つかの実施の形態では、障害は中枢神経系に影響を与える。幾つかの実施の形態では、障害は統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型の治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；性欲障害；性的興奮障害；勃起不全；神経性食欲不振症；神経性過食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病を伴う無快感症；統合失調症を伴う無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患を伴う認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及びそれに伴う神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される。
【００４７】
別の態様では、本発明は、被験体におけるＳＴＥＰの変調により（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害により）利益を受けると考えられる病状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物を投与することを含む、方法を特徴とする。幾つかの実施の形態では、病状は正常な老化による神経発生、細胞回復力若しくは神経可塑性の低減、ＣＮＳの神経変性障害；アルツハイマー病、ハンチントン病、脆弱性Ｘ症候群、筋萎縮性側索硬化症／ルー・ゲーリック病、脳卒中、パーキンソン病、パーキンソニズム、認知症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、頭部外傷、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脳症、エタノールに関する中毒、アルコール依存症、胎児性アルコール症候群、薬物依存又は薬物乱用から選択される。
【００４８】
幾つかの実施の形態では、式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）のいずれかの化合物を更なる治療薬と組み合わせて投与する。幾つかの実施の形態では、更なる治療薬は非定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、更なる治療薬は、アリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリドからなる群から選択される。幾つかの実施の形態では、更なる治療薬は定型抗精神病薬である。幾つかの実施の形態では、更なる治療薬は、ハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールからなる群から選択される。
【００４９】
［表Ｘ］
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【００５０】
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【００５１】
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【００５２】
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【００５３】
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【００５４】
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【００５５】
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【００５６】
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【００５７】
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【００５８】
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【００５９】
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【００６０】
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【００６１】
2014522837.tif 000170
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【発明を実施するための形態】
【００６２】
本明細書に記載の化合物又は組成物を、例えば統合失調症又は認知欠如を治療する方法に使用することができる。本明細書に記載の化合物の多くはＳＴＥＰ活性を変調させ、例えば被験体において、例えばＳＴＥＰ活性を低減又は阻害するのに使用することができる。
【００６３】
定義
「アシル」という用語は、アルキルカルボニル置換基、シクロアルキルカルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基又はヘテロアリールカルボニル置換基を表し、そのいずれもが（例えば１つ又は複数の置換基により）更に置換されていてもよい。
【００６４】
「アルケニル」という用語は、（特に記述のない限り）２個〜１２個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルケニル基の例としては、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基及び３−オクテニル基が挙げられるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの１つは任意にアルケニル置換基の結合点であり得る。
【００６５】
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を表す。
【００６６】
「アルキニル」という用語は、（特に記述のない限り）２個〜１２個の炭素原子を含有し、１つ又は複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を表す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル及び３−ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。三重結合炭素のうちの１つは任意にアルキニル置換基の結合点であり得る。
【００６７】
「アルキニレン」という用語は、二価アルキニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を表す。
【００６８】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は本明細書で使用される場合、酸素ラジカルが結合した以下で定義されるようなアルキル基を表す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は１つ又は複数の水素原子がアルコキシ基に置き換わったアルキルを表す。
【００６９】
「エーテル」という用語は、酸素により共有結合した２つの炭化水素である。
【００７０】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラジカルを表す。好ましい実施形態では、直鎖又は分岐鎖のアルキルは、（特に記述のない限り）１２個以下、例えば１個〜１２個、１個〜８個、１個〜６個又は１個〜４個の炭素原子をその骨格に有する。例となるアルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル又はペンタン−３−イル）、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。
【００７１】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００７２】
「アミノ」という用語は−ＮＨ２を表す。
【００７３】
「アミノアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子がアミノ基に置き換わったアルキルを表す。
【００７４】
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、−ＮＨ（アルキル）ラジカル及び−Ｎ（アルキル）２ラジカルを表す。
【００７５】
「アラルキルアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」という用語は、−ＮＨ（アラルキル）ラジカルを表す。「アルキルアミノアルキル」という用語は、（アルキル）ＮＨ−アルキル−ラジカルを表し、「ジアルキルアミノアルキル」という用語は、（アルキル）２Ｎ−アルキル−ラジカルを表す。
【００７６】
「アミド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）−置換基又はＣ（Ｏ）ＮＨ２置換基を表す。
【００７７】
「アリール」という用語は６炭の単環、１０炭の二環、又は１４炭の三環の芳香環系を表し、各環の０個、１個、２個、３個又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、アリールで置換されたアルキルを表す。例となるアラルキルとしては、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、フェネチル基及びトリチル基が挙げられるが、これらに限定されない。「アリールアルケニル」という用語は、アリールで置換されたアルケニルを表す。「アリールアルキニル」という用語は、アリールで置換されたアルキニルを表す。「アリールＣ２〜Ｃ６アルキル」等の用語は、アルキル基のサイズに対する更なる限定として解釈するものとする。「アリールアルコキシ」という用語は、アリールで置換されたアルコキシを表す。「アリーレニル（arylenyl）」という用語は、二価アリール（すなわち−Ａｒ−）を表す。
【００７８】
「シクロアルキル」又は「シクリル」という用語は本明細書で用いられる場合、３個〜１２個の炭素、好ましくは３個〜８個の炭素、及びより好ましくは３個〜６個の炭素を有する飽和及び部分的に不飽和の環状炭化水素基を含み、該シクロアルキル基は任意に置換されていてもよい。例となるシクリル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクリル部分には架橋及び融合した環系の両方も含まれる。シクリル基は、更なる環系と融合したものも含み、これは飽和又は不飽和であってもよい。そのためシクリル基は一方の環が飽和又は部分的に不飽和であり、もう一方が完全に不飽和である二環式基（例えばインダニル）であり得る。
【００７９】
「シクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクリル基で置換されたアルキル基を表す。シクリルアルキルは、アルキル基の２つ以上の水素原子がシクリル基に置き換わった基を含む。
【００８０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表す。
【００８１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の任意のラジカルを表す。
【００８２】
「ハロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なハロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣｌＣＦ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２及び−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルキル」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルキル基を表す。代表的なフルオロアルキル基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＦＣＦ３、−ＣＨＦ２及び−ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上で利用可能な任意の数の水素がハロゲン原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なハロアルコキシ基としては、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣｌＣＦ３、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。「フルオロアルコキシ」という用語は、基上で利用可能な任意の数の水素がフッ素原子で置き換えられ得るアルコキシ基を表す。代表的なフルオロアルコキシ基としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＦＣＦ３、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
「ヘテロ原子」という用語は本明細書で使用される場合、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましくはヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄、リン及びケイ素である。ヘテロ原子は任意の酸化状態（例えば窒素、硫黄、リン又はケイ素の任意の酸化形態）及び任意の荷電状態（例えば任意の塩基性窒素の四級化形態）で存在してもよく、これには複素環式環の置換性の窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）が含まれる。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるへテロ原子を、単環の場合１個〜３個、二環の場合１個〜６個、又は三環の場合１個〜９個（例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び１個〜３個、１個〜６個、又は１個〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）有する、芳香族の５員〜８員の単環、８員〜１２員の二環、又は１１員〜１４員の三環の環系を表す。「ヘテロアリールアルキル」という用語又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキルを表す。「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルケニルを表す。「ヘテロアリールアルキニル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキニルを表す。「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルコキシを表す。
【００８５】
「ヘテロアリール」という用語は、５個〜１４個の環原子、好ましくは５個、６個、９個又は１０個の環原子を有し、環状に並んだ６個、１０個又は１４個のπ電子を共有し、炭素原子の他に１個〜５個のヘテロ原子を有する、基を表す。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換される場合、ヘテロアリールはその対応する互変異性体も含む。「ヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、複素環式芳香族環が１つ又は複数のアリール環と融合した基も含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、チオフェニル又はチエニル、フリル又はフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「複素環式芳香族」という用語と区別なく使用することができ、それらの用語のいずれもが任意に置換された環を含む。ヘテロアリールの環窒素原子は酸化され、対応するＮ−オキシド化合物を形成していてもよい。酸化された環窒素原子を有するかかるヘテロアリールの非限定的な例はＮ−オキソピリジルである。
【００８６】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロアラルキルは２つ以上の水素原子がヘテロアリール基に置き換わった基を含む。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」という用語は、区別なく使用され、上で規定のように、飽和又は部分的に不飽和し、炭素原子の他に１つ又は複数、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子を有する、安定した３員〜８員の単環又は７員〜１０員の二環の複素環式部分を表す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を０個〜３個有する、飽和又は部分的に不飽和の環において、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２／ｙ−ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）又はＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合）であり得る。複素環式環は任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基と結合し、安定した構造をもたらすことができ、環原子のいずれかが任意に置換されていてもよい。かかる飽和又は部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環は単環、二環、三環又は多環、好ましくは単環、二環又は三環、より好ましくは単環又は二環であり得る。更に、複素環式環はヘテロシクリル環が１つ又は複数のアリール環、ヘテロアリール環又はシクリル環と融合した基も含む。複素環式環の環窒素原子は酸化されて、対応するＮ−ヒドロキシ化合物を形成していてもよい。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を表す。ヘテロシクリルアルキルは１つ又は複数の水素原子がヘテロシクリル基に置き換わった基を含む。
【００８９】
「ヘトアラルキル（hetaralkyl）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的なヘテロアラルキル基としては、メチルピリジル又はメチルピリミジルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるへテロ原子を、単環の場合１個〜３個、二環の場合１個〜６個、又は三環の場合１個〜９個（例えば単環、二環又は三環の場合それぞれ、炭素原子及び１個〜３個、１個〜６個、又は１個〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子）有する、非芳香族の５員〜８員の単環、５員〜１２員の二環、又は１１員〜１４員の三環の環系を表し、各環の０個、１個、２個又は３個の原子は置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルが挙げられ、架橋及び融合した環系の両方を含む。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキルを表す。
【００９１】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を表す。
【００９２】
「ヘテロアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、鎖中の炭素原子の１つ又は複数が独立してヘテロ原子に置き換わった、飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族基を表す。例となるヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ及びＮが挙げられる。
【００９３】
アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルキル基等が任意に置換されたものとして記載される場合、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクリル部分、ヘテロシクリル部分とアルキル部分とのいずれか又は両方が独立して任意に置換又は非置換であってもよいことを意図する。
【００９４】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ又は複数の水素原子がヒドロキシ基に置き換わったアルキルを表す。
【００９５】
「オキソ」という用語は、炭素と結合する場合カルボニル、窒素と結合する場合Ｎ−オキシド、及び硫黄と結合する場合スルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子（＝Ｏ）を表す。
【００９６】
「チオアルキル」という用語は本明細書で使用される場合、結合点が上で規定のように、硫黄原子とアルキル基との間にある−Ｓ（アルキル）基を表す。
【００９７】
「チオノ」又は「チオキソ」という用語は、炭素と結合する場合、チオケトンを形成する硫黄原子（＝Ｓ）を表す。
【００９８】
「置換された（substituted）」という用語は、骨格の炭素上で水素が１つ又は複数の置換基に置き換わっていることを表す。「置換」又は「で置換された」はかかる置換が置換原子及び置換基の許容される原子価に従うものであり、該置換により例えば転位、環化、脱離（elimination）等による変換を自発的には受けない安定した化合物が生じるという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基を全て含むと考えられる。広範な態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環状及び環状の分岐鎖及び非分岐鎖の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は１つ又は複数であり、適切な有機化合物と同じ又は異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の任意の許容可能な置換基を有してもよい。
【００９９】
「置換基」という用語は、本明細書に記載の部分上の水素原子を「置換する」基を表す。任意の置換基上の任意の原子が置換されていてもよい。置換基は本明細書に記載の任意の置換基を含み得る。例示的な置換基としては、アルキル（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えばＣＦ３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えばＯＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、スルフェート、ホスフェート、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−（ここでは、酸素が近接原子と結合する）、エチレンジオキシ、オキソ、チオキソ（例えばＣ＝Ｓ）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ここではｎは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ここではｎは０〜２である）、アミン（モノ−、ジ−のアルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、及びそれらの組合せ）、スルホンアミド（モノ−、ジ−のアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、及びそれらの組合せ）が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、基上の置換基は独立して任意の１つの単一の上述の置換基又は上述の置換基の任意のサブセットである。別の態様では、置換基自体が上記の置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。
【０１００】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という語句は、「置換又は非置換」という語句と区別なく使用される。概して、「任意に」という用語が先行しているか否かにかかわらず、「置換された」という用語は、置換により安定した又は化学的に実現可能な化合物がもたらされる場合、指定部分の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルに置き換わっていることを意味する。「置換性」という用語は、指定の原子に関して使用する場合、水素ラジカルが原子と結合し、その水素原子を好適な置換基のラジカルに置き換えることができることを意味する。特に指定のない限り、「任意に置換された」基は該基の各置換性の位置に置換基を有してもよく、任意の所定の構造において２つ以上の位置が特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は位置ごとに同じであっても又は異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは安定した又は化学的に実現可能な化合物の形成がもたらされるものが好ましい。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、「任意に置換された」という用語は置換又は非置換を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和」という用語は、原子間に少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を表す。「部分的に不飽和」という用語は、例えばアリール又はヘテロアリールのように、１つ又は複数の不飽和部位を有するが、完全には不飽和でない環を包含する。
【０１０３】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない（non-superimposability）特性を有する分子を表し、「アキラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を表す。キラル中心の命名法に関して、「Ｒ」配置及び「Ｓ」配置という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告により規定されるようなものである。「鏡像体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を表す。２つの鏡像体の等モル混合物は「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と呼ばれる。「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の配置が空間的に異なる化合物を表す。例えば、異性体には、シス異性体及びトランス異性体、Ｅ−異性体及びＺ−異性体、Ｒ−鏡像体及びＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物が含まれる。「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を表す。
【０１０４】
「投与」又は「投与すること」という用語は、目的とする機能を果たす上で被験体に本発明の化合物又はその組成物を導入する経路を含む。用いることができる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、鞘内）、経口、吸入、直腸及び経皮が挙げられる。医薬組成物は各投与経路に好適な形態により与えられ得る。例えば、これらの組成物を錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、洗眼液、軟膏、坐剤等の投与により、例えば注射、注入又は吸入により；ローション又は軟膏により局所的に；及び坐剤により直腸に投与する。経口投与が好ましい。注射はボーラス注入であっても又は連続注入であってもよい。投与経路に応じて、本明細書に記載の化合物を、選択された材料でコーティングするか、又は選択された材料で処理し、その目的とする機能を行う能力に悪影響を与え得る自然状態から保護するために、ことができる。本明細書に記載の化合物又は組成物を単独で、又は上に記載のような別の作用物質若しくは薬学的に許容可能な担体のいずれか、若しくはその両方と併せて投与することができる。本発明に記載の化合物又は組成物を他の作用物質の投与前に、作用物質と同時に、又は作用物質の投与後に投与することができる。更に、本明細書に記載の化合物をｉｎ  ｖｉｖｏでその活性代謝物又はより活性のある代謝物へと変換するプロ−ドラッグ形態で投与することもできる。
【０１０５】
本明細書に記載の化合物の「生体活性」という言葉は、応答性のある被験体又は細胞において本明細書に記載の化合物により誘起される全ての活性を含む。生体活性は、これらの化合物により誘起されるゲノム活性及び非ゲノム活性を含む。
【０１０６】
「阻害する（inhibit）」及び「阻害剤」という用語は本明細書で使用される場合、線条体濃縮チロシンホスファターゼ（ＳＴＥＰ）の産生を適度に遅くする若しくは止める、又はＳＴＥＰを低減する若しくは不活性化させる、又はＳＴＥＰ媒介性の生物学的経路を妨げる作用物質を意味する。ＳＴＥＰの阻害剤は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）の化合物を含む。化合物を評価して、ＳＴＥＰを阻害すると思われる該化合物の存在下でＳＴＥＰの活性を直接的又は間接的に測定することにより該化合物が阻害剤であるか否かを求めることができる。ＳＴＥＰ阻害を測定する例となる方法を本明細書の実施例に記載する。
【０１０７】
「有効量」又は「有効な量」は、必要な期間、被験体への単回又は複数回の投与により、細胞を治療するのに又は障害、例えば本明細書に記載の障害の症状を治癒、緩和、軽減若しくは改善するのに有効な、化合物又は組成物の量を表す。本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用（例えば副作用）よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。「有効量」という用語は、必要な期間、投与により（at dosages）、所望の結果を達成するのに、例えば被験体においてタンパク質チロシンホスファターゼ、例えばＳＴＥＰを変調又は調節する、及び／又はタンパク質チロシンホスファターゼ関連障害等の本明細書に記載の障害を治療するのに有効な量を含む。例となる障害としては、認知、学習記憶、神経発生に関連する障害が挙げられる。有効量の化合物は神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、並びに神経内分泌調節に影響を与えることもできる。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物の有効量は、被験体の疾患状態、年齢及び体重、並びに被験体において所望の応答を誘起する本明細書に記載の化合物の能力等の因子により異なり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。有効量は本明細書に記載の化合物の任意の毒性の又は有害な作用（例えば副作用）よりも治療的に有益な効果が上回る量でもある。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物の治療的有効量（すなわち有効投与量）は体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、またより好ましくは体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜３０ｍｇ、及び更により好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲であり得る。当業者は、疾患又は障害の重症度、被験体の治療歴（previous treatments）、全身の健康及び／又は年齢、並びに存在する他の疾患を含む（がこれらに限定されない）或る特定の因子が被験体を効果的に治療するのに要求される投与量に影響することを理解する。更に、治療的有効量の本明細書に記載の化合物による被験体の治療は、単回治療を含み得るか、又は好ましくは一連の治療を含み得る。一例としては、被験体を、約１週間〜１０週間、好ましくは２週間〜８週間、より好ましくは約３週間〜７週間、及び更により好ましくは約４週間、５週間又は６週間の間、１週間に１回、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲の本明細書に記載の化合物で治療する。治療に使用される本明細書に記載の化合物の有効投与量は、特定の治療過程の間に増大又は減少する可能性があることも理解されたい。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、障害を予防するのに有効な化合物の量、すなわち化合物の「予防的有効量」は、被験体への単回又は複数回の投与により、障害若しくは障害の症状の発症若しくは再発を予防するか、又はその発生を遅延させるのに有効な量を表す。
【０１１１】
「改善された生物学的特性」という言葉は、ｉｎ  ｖｉｖｏで有効性が高まる本明細書に記載の化合物に固有の任意の活性を表す。好ましい実施形態では、この用語は本明細書に記載の化合物の任意の定性的又は定量的な改善された治療特性、例えば低減されたオフターゲット効果を表す。
【０１１２】
「変調させる（modulate）」という用語は、所望の最終結果（例えば治療結果）が達成されるような、被験体における少なくとも細胞の亜集団での、例えば本明細書に記載の化合物又は組成物への曝露に応じた酵素の活性の増大又は低減、例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害を表す。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばＳＴＥＰを阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物が本明細書に記載の標的、例えばＳＴＥＰを活性化する。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含むように意図される。例となるヒト被験体としては、障害、例えば本明細書に記載の障害を有するヒト患者、又は正常な被験体が挙げられる。「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えばニワトリ、両生類、爬虫類）及び哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は農業に有用な動物、例えばヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ等を含む。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「治療する（treat）」又は「治療すること（treating）」という用語は、障害、障害の１つ若しくは複数の症状又は障害に対する素因を治癒、修復、緩和、軽減、変化、是正、改良、改善又はこれらに作用する目的で（例えば障害の少なくとも１つの症状を予防するため又は障害の少なくとも１つの症状の発生を遅らせるために）、障害（例えば本明細書に記載の障害）、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者に、単独で若しくは第２の化合物若しくは組成物と組み合わせて化合物若しくは組成物を適用若しくは投与すること、又は障害（例えば本明細書に記載の障害）、障害の症状又は障害に対する素因を有する被験体、例えば患者由来の単離された組織若しくは細胞、例えば細胞株に化合物若しくは組成物を適用若しくは投与することとして規定される。
【０１１５】
「非経口投与」及び「非経口投与する（administered parenterally）」という語句は本明細書で使用される場合、通常注射による腸内投与及び局所投与以外の投与方式を意味し、これには静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されることができる部分を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグはエステラーゼにより又は他の機構によりｉｎ  ｖｉｖｏで活性薬剤へと代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の例は当該技術分野で既知である（例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終単離及び精製中に、又は精製された化合物をその遊離酸形態若しくはヒドロキシルで好適なエステル化剤と別々に反応させることによりｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理でエステルへと変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換及び非置換の、分岐鎖又は非分岐鎖の低級アルキルエステル部分（例えばプロピオン酸（propionoic acid）エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えばベンジルエステル）、（例えばメチル置換基、ハロ置換基又はメトキシ置換基で）置換されたアリール及びアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、並びにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステル及びアシルエステルである。他の機構によりｉｎ  ｖｉｖｏで活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。
【０１１７】
化合物の「予防的有効量」という言葉は、患者への単回又は複数回の投与により、疾患又は病状を予防又は治療するのに有効な、本明細書の任意の式に記載の、又は別の形で本明細書に記載の化合物の量を表す。
【０１１８】
「低減されたオフターゲット効果」という言葉は、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与する場合、本明細書に記載の化合物により誘起される任意の望ましくない副作用の低減を含むように意図される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は（例えば被験体に投与する場合）心毒性及び／又は肺毒性が全くかほとんどない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は（例えば被験体に投与する場合）幻覚誘発活性が全くかほとんどない。
【０１１９】
「選択的」という用語は、第１の標的に対する活性がより大きいことを意味する。幾つかの実施形態では、化合物は第２の標的に比べて少なくとも１．２５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１０倍又は少なくとも１００倍超の第１の標的に対する選択性を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）〜式（ＩＸ’）の化合物は１つ又は複数の他のタンパク質チロシンホスファターゼに比べてＳＴＥＰに対して選択的である。
【０１２０】
「被験体」という用語は、セロトニン受容体関連障害を患っている可能性がある、又はそうでなければ本明細書に記載の本発明の化合物の投与により利益を受けることができる生物、例えばヒト及び非ヒト動物を含む。好ましいヒトは、本明細書に記載のようにセロトニン関連障害又はそれに関連した状態を患う又は患いやすいヒト患者を含む。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、例えばヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等を含む。
【０１２１】
「全身投与」、「全身に投与する（administered systemically）」、「末梢投与」及び「末梢に投与する（administered peripherally）」という語句は本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物（複数の場合もあり）、薬剤又は他の物質を、患者の系に入り、それにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるように投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１２２】
化合物
本明細書に記載の化合物は多様な目的、例えば治療目的に使用することができる。化合物の多くは被験体においてＳＴＥＰ活性を変調させ、例えばＳＴＥＰを阻害するのに使用することができる。
【０１２３】
例となる化合物としては、式（Ｉ）の化合物：
【化４８】
2014522837.tif 000179
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは式（Ｉ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２４】
例となる化合物としては、式（ＩＩ）：の化合物
【化４９】
2014522837.tif 000180
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ９、Ｒｄ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びｔは式（ＩＩ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２５】
例となる化合物としては、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５０】
2014522837.tif 000181
（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、ｍ及びｎは式（ＩＩＩ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２６】
例となる化合物としては、式（ＩＶ）の化合物：
【化５１】
2014522837.tif 000182
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ９、ｍ及びｎは式（ＩＶ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２７】
例となる化合物としては、式（Ｖ）の化合物：
【化５２】
2014522837.tif 000183
（式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは式（Ｖ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２８】
例となる化合物としては、式（ＶＩ）の化合物：
【化５３】
2014522837.tif 000184
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、及びｍは式（ＶＩ）の化合物に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１２９】
例となる化合物としては、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化５４】
2014522837.tif 000185
（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ｍ及びｎは式（ＶＩＩ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１３０】
例となる化合物としては、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化５５】
2014522837.tif 000186
（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、ｍ及びｎは式（ＶＩＩＩ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１３１】
例となる化合物としては、式（ＩＸ）又は式（ＩＸ’）の化合物：
【化５６】
2014522837.tif 000187
（式中、Ａ、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びｔは式（Ｉ）に関する項において上で規定されるようなものである）が挙げられる。
【０１３２】
本発明は、１つ又は複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含む。例えば、水素をデューテリウム若しくはトリチウムに置き換えた、炭素を１３Ｃ濃縮炭素又は１４Ｃ濃縮炭素に置き換えた、又はフッ素を１９Ｆ濃縮フッ素に置き換えた以外は本発明の構造を有する化合物が本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツール若しくはプローブとして、又は生物活性剤として有用である。
【０１３３】
本発明の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、特に記述のない限りその原子の任意の安定した同位体（例えば水素では、２Ｈすなわちデューテリウム及び３Ｈすなわちトリチウム）を表すことを意味する。本明細書に記載の式は、或る特定の位置の原子が同位体的に濃縮されているか否かを示しても又は示していなくてもよい。特定の位置で同位体的に濃縮されているか否かに関して構造式に何も書かれていない場合、その特定位置の同位体が天然存在度で存在していること、又は特定の位置が１つ又は複数の自然発生する安定した同位体によって同位体的に濃縮されていることが理解されるものとする。例えば、式−ＣＨ２−は以下の可能性のある構造を表す：−ＣＨ２−、−ＣＨＤ−又は−ＣＤ２−。
【０１３４】
可変の「Ｄ」はデューテリウムと規定する。
【０１３５】
「化合物（単数又は複数）（"compound" or "compounds"）」という用語は本発明の化合物又は本明細書に記載の化合物に言及する場合、分子の構成原子において同位体的に変動し得ることを除いて同一の化学構造を有する分子の集合体（collection）を表す。これにより、指定の水素原子を含有する特定の化学構造により表された化合物は、その構造において指定の水素位置の１つ又は複数にデューテリウム原子を有する同位体異性体（isotopologues：アイソトポローグ）をより少量しか含有していないことは当業者にとって明らかであろう。代替的に、指定のデューテリウム原子を含有する特定の化学構造により表される化合物は、その構造において指定のデューテリウム位置の１つ又は複数に水素原子を有する同位体異性体をより少量しか含有していない。本発明の化合物におけるかかる同位体異性体の相対量は、化合物を作製するのに使用される重水素化試薬の同位体純度、及び化合物を調製するのに使用される様々な合成工程におけるデューテリウムの取り込み効率を含む多くの因子により変わる。かかる同位体異性体の相対量は全体で化合物の５５％未満である。他の実施形態では、かかる同位体異性体の相対量が全体で化合物の５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３５％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、１％未満又は０．５％未満である。
【０１３６】
「同位体異性体」という用語は、その同位体組成だけが本発明の特定の化合物と異なる種を表す。同位体異性体は１つ又は複数の位置での同位体濃縮レベル及び／又は同位体濃縮の位置（複数の場合もあり）が異なり得る。
【０１３７】
本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含有し、そのためラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。鏡像体的に濃縮された化合物（例えば６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上の鏡像体過剰率まで分割された化合物）が本明細書に記載される。これらの化合物のかかる異性体形態全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は結合回転を制限することができる連結（例えば炭素−炭素結合）又は置換基、例えば環又は二重結合の存在により生じる制限を含有していてもよい。したがって、シス／トランス異性体及びＥ／Ｚ全てが本発明に明確に含まれる。本発明の化合物は複数の互変異性体形態で示すことができ、またこのような場合、たとえ単一の互変異性体形態だけが示されていたとしても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体形態を明確に含む（例えば環系のアルキル化により、複数の部位でアルキル化が起こる可能性があり、本発明はかかる反応生成物を全て明確に含む）。かかる化合物のかかる全ての異性体形態が本発明に明確に含まれる。本明細書に記載の化合物の全ての結晶形態が本発明に明確に含まれる。
【０１３８】
天然又は合成の異性体を当該技術分野で既知の幾つかの方法で分離することができる。２つの鏡像体のラセミ混合物を単離する方法としては、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーが挙げられる（例えば“Chiral Liquid Chromatography,” W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)を参照されたい）。鏡像体を従来の分割技法により分離することもできる。例えば、ジアステレオマー塩の形成及び分別晶出を用いて、鏡像体を分離することができる。カルボン酸の鏡像体の分離のために、ジアステレオマー塩をブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等の鏡像体的に純粋なキラル塩基の添加により形成することができる。代替的に、ジアステレオマーエステルをメントール等の鏡像体的に純粋なキラルアルコールを用いて形成することができ、その後ジアステレオマーエステルを分離し、加水分解することにより、遊離した鏡像体的に濃縮されたカルボン酸が得られる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成が起こすことができる。例えば化合物を、ジアステレオマー塩の形成により、例えばキラル塩基、例えば（＋）又は（−）α−メチルベンジルアミンを用いて、又はキラルカラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、鏡像体過剰率（例えば６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％又はそれ以上）へと分割することができる。幾つかの実施形態では、生成物をキラルカラム上で直接精製し、鏡像体的に濃縮された化合物を得る。
【０１３９】
本発明で想定される置換基と変数との組合せは安定した化合物の形成をもたらすものだけである。「安定した」という用語は本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば被験体への治療的投与）に有用であるように十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を表す。
【０１４０】
式（Ｉ）〜式（ＩＸ‘）の化合物は例えば上に記載の発明の概要で与えられるように本明細書に記載されている。例となる化合物を実施例の項の表Ｘ〜表ＸＸに示す。
【０１４１】
合成方法
本明細書に記載の化合物を多様な合成方法により調製することができる。本明細書に開示される化合物の一般的合成経路及び本明細書に開示される選択された化合物の代表的合成を実施例の項に示す。
【０１４２】
当業者によって理解されるように、本明細書中の式の化合物を合成する更なる方法は当業者にとって明らかである。更に、様々な合成工程を所望の化合物が得られる代替順序又は代替順番で行うことができる。本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成的な化学変換及び保護基に対する方法（保護及び脱保護）は当該技術分野で既知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)、 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991)、 L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)、及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれらの改訂版に記載されるようなものが挙げられる。
【０１４３】
更に、本明細に開示の化合物を固体支持体上で調製することができる。「固体支持体」という用語は、化合物の同定、単離、精製又は化学反応の選択性を容易にする化合物を結合させる物体を表す。かかる物体は当該技術分野で既知であり、例えば、ビーズ、ペレット、ディスク、ファイバー、ゲル、又は粒子、例えばセルロースビース、多孔質ガラスビーズ、シリカゲル、ジビニルベンゼンと任意に架橋し、ポリエチレングリコールと任意にグラフト化したポリスチレンビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ，Ｎ’−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと任意に架橋したジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーをコーティングしたガラス粒子、及び剛体の又は半剛体の表面を有する物体が挙げられる。固体支持体は任意にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基又はハロ基等の官能基を有し（Obrecht, D. and Villalgrodo, J.M., Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries, Pergamon-Elsevier Science Limited (1998)を参照されたい）、「スプリットアンドプール（split and pool）」又は「平行」合成技法、固相及び液相合成技法、並びに符号化技法等の技法に有用なものが含まれる（例えばCzarnik, A.W., Curr. Opin. Chem. Bio., (1997) 1, 60を参照されたい）。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物を、選択的な生物学的特性を高めるのに適切な官能基を付加することにより修飾することができる。かかる修飾は当該技術分野で既知であり、所定の生物学的コンパートメント（例えば脳、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的侵入を増大する、経口アベイラビリティを増大する、可溶性を増大し、注射による投与を可能にする、代謝を変更する、及び排出率を変更するものが含まれる。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグが本明細書に含まれる。「薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体（例えばアミドのイミデート（imidate）エステル）を意味し、これはレシピエントへの投与の際、本明細書に記載の化合物を（直接的又は間接的に）与えることができる。特に有利な誘導体及びプロドラッグは、哺乳動物に投与する場合に本発明の化合物のバイオアベイラビリティを（例えば経口で投与された化合物を血中へとより容易に吸収させることにより）増大する、又は親種に比べて生物学的コンパートメント（例えば脳又はリンパ系）への親化合物の送達を高めるものである。例示的な実施形態では、プロドラッグは、水溶性又は消化管膜を介した能動輸送を高め、本明細書に記載の式の構造に付加される基を含む誘導体である。別の例示的な実施形態では、プロドラッグは薬剤分子が血液脳関門を通過することが要求される疾患及び病状の治療又は予防に好適である。好ましい実施形態では、プロドラッグは脳に侵入し、そこで活性形態の薬剤分子へと変換する。
【０１４６】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には薬学的に許容可能な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。好適な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられる。適切な塩基に由来する塩にはアルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩及びＮ−（アルキル）４＋塩が含まれる。本発明では本明細書に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化も想定される。水溶性若しくは油溶性、又は水分散性若しくは油分散性の生成物をかかる四級化により得ることができる。
【０１４７】
化合物の評価
多様な方法を用いて、ＳＴＥＰ活性を変調させる能力に関して化合物を評価することができる。評価方法はｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ（例えば酵素ベースのアッセイ）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞ベースのシグナル伝達アッセイ、及びｉｎ  ｖｉｖｏ方法（例えば動物モデルでの試験）を含む。該評価方法は結合活性、ホスファターゼ活性又はＳＴＥＰの下流の活性、例えばＥＲＫの活性を評価することができる。
【０１４８】
例えば、本明細書に記載の化合物は蛍光ベースのホスファターゼアッセイを用いて評価することができる。リン酸塩含有試薬はホスファターゼによる脱リン酸化により、蛍光光度計又は蛍光プレートリーダーを用いて検出することができる蛍光産物を発生するアッセイに使用することができる。データを酵素活性の阻害率（％）で表すことができる。酵素の活性化を示す化合物に関しては、データを阻害率で表すことができるが、負の値となる。
【０１４９】
組成物及び投与経路
本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば本明細書に記載の病状を治療又は予防することができる化合物、例えば本明細書中の任意の式の又はそうでなければ本明細書に記載の化合物）と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物も提供する。
【０１５０】
本明細書で正確に説明する組成物は、本明細書で正確に説明する化合物（例えば本明細書に記載の化合物）と、存在する場合、本明細書に記載のものを含む疾患又は疾患症状の変調を達成するのに有効な量で更なる治療薬とを含む。
【０１５１】
「薬学的に許容可能な担体又はアジュバント」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与することができ、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与してもその薬理学的活性を破壊することなく、非毒性である担体又はアジュバントを表す。
【０１５２】
本発明の医薬組成物に使用することができる薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬品剤形に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ又は他の同様のポリマー送達マトリクス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩若しくは電解質の部分グリセリド混合物、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、又は２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾された誘導体、又は他の可溶化誘導体を、本明細書に記載の式の化合物の送達を高めるのに有益に使用することもできる。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻内、口腔、膣内又は埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与により又は注射による投与により投与することができる。本発明の医薬組成物は任意の従来的な非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含有していてもよい。場合によっては、配合物のｐＨは、配合された化合物又はその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容可能な酸、塩基又は緩衝液を用いて調整することができる。「非経口」という用語は本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、病巣内及び頭蓋内の注射又は注入技法を含む。
【０１５４】
医薬組成物は無菌の注射用の調合液、例えば（for example, as）無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０等）及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で既知の技法に従って配合することができる。無菌の注射用の調合液は非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒の無菌の注射用の溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。その中でも、利用することができる許容可能なビヒクル及び溶媒はマンニトール、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油は溶媒又は懸濁媒体として従来的に利用されている。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を利用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容可能な天然油、例えばオリーブ油又はヒマシ油のような、特にそれらのポリオキシエチル化型の注射物質の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース、若しくはエマルション若しくは懸濁液のような薬学的に許容可能な剤形の配合に一般的に使用される同様の分散剤を含有してもよい。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ等の他の一般的に使用される界面活性剤及び／又は他の同様の乳化剤、又は薬学的に許容可能な固体、液体若しくは他の剤形の製造に一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーを、配合の目的で使用してもよい。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口に許容可能な剤形中で経口投与することができる。経口用途の錠剤の場合、一般的に使用される担体はラクトース及びコーンスターチを含む。通常潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤はラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。水性の懸濁液及び／又はエマルションを経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせて油相中に懸濁又は溶解することができる。所望に応じて、或る特定の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加することができる。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物を、本発明の化合物を室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、そのため直腸内で融解し、活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に接近可能な領域又は器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用のためには、医薬組成物を担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏を用いて配合するものとする。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、石油、白色ワセリン（white petroleum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が挙げられるが、これらに限定されない。代替的に、医薬組成物は、好適な乳化剤により担体中で懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームを用いて配合することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物を直腸坐剤配合物により又は好適な浣腸配合物により、下部腸管に局所適用することもできる。局所的な経皮パッチも本発明内に含まれる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物を鼻エアロゾル又は吸入により投与することができる。かかる組成物を薬学的配合の分野で既知の技法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野で既知の他の可溶化剤又は分散剤を利用して、生理食塩水溶液として調製することができる。
【０１５９】
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物と１つ又は複数の更なる治療薬との組合せを含む場合、化合物及び更なる治療薬の両方は単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約１％〜１００％、より好ましくは約５％〜９５％の投与量レベルで存在するものとする。更なる治療薬は本発明の化合物とは別々に複数回の投薬レジメンの一部として投与してもよい。代替的に、これらの作用物質は単一組成物中で本発明の化合物とともに混合された単一剤形の一部であり得る。
【０１６０】
本明細書に記載の化合物は、例えば注射により、静脈内に、動脈内に、皮下に（subdermally）、腹腔内に、筋肉内に若しくは皮下に；又は経口的に、頬側に、鼻内に、経粘膜的に、局所的に、点眼薬において、又は吸入により、４時間〜１２０時間ごとに体重１ｋｇ当たり約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、代替的には１回の投与当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与量で、又は特定の薬剤の要求に従って投与することができる。本明細書の方法により、所望の又は規定の効果を達成するための有効量の化合物又は化合物組成物の投与が意図される。典型的には、本発明の医薬組成物を１日当たり約１回〜約６回、又は代替的に連続注入として投与する。かかる投与は慢性療法又は急性療法として使用することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療対象の宿主、及び特定の投与方式によって変わる。典型的な調合液は約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。代替的には、かかる調合液は約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１６１】
上で述べられた用量よりも低い又は高い用量が要求される場合もある。任意の特定の患者に対する特定の投与量及び治療レジメンは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組合せ、疾患、病状又は症状の重症度及び経過、疾患、病状又は症状に対する患者の体内動態（disposition）、並びに治療医師の判断を含む多様な因子によって変わる。
【０１６２】
患者の病状の改善の際には、必要に応じて維持用量の本発明の化合物、組成物又は組合せを投与することができる。その後、投与量又は投与頻度、又はその両方を、症状が所望のレベルまで緩和された時に病状の改善が保たれるレベルまで症状に応じて低減することができる。しかしながら、疾患症状が再発した際には、患者は長期的な断続的治療が必要となる場合がある。
【０１６３】
治療方法
本明細書に記載の化合物及び組成物を、以下の本明細書に記載のものを含む多様な障害を治療、予防及び／又は診断するために培養液中の細胞に（例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏで若しくはｅｘ  ｖｉｖｏで）、又は被験体に（例えばｉｎ  ｖｉｖｏで）投与することができる。
【０１６４】
本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばＳＴＥＰの変調（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害）から利益を受けると考えられる障害を患う被験体に投与することができる。本明細書に記載の化合物及び組成物を、例えば本明細書に記載の方法を使用して、本明細書に記載の障害、例えばＳＴＥＰの変調（例えばＳＴＥＰの活性化又は阻害）から利益を受けると考えられる障害の危険性がある被験体に投与することができる。
【０１６５】
ＳＴＥＰの阻害剤はＮＭＤＡ−Ｒのリン酸化を増大することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばＳＴＥＰを阻害する化合物は、ＮＭＤＡ−Ｒのリン酸化の増大が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。
【０１６６】
ＳＴＥＰの阻害剤は例えばＣＮＳにおいてＥＲＫ１又はＥＲＫ２キナーゼを活性化することができる。このため幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、例えばＳＴＥＰを阻害する化合物は、ＥＲＫ１キナーゼ又はＥＲＫ２の活性化が有益であると考えられる障害を治療するのに有用であり得る。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物は、ＣＮＳの障害を含む多様な障害を治療するのに有用であり得る。例となる障害としては、統合失調症、分裂情動性障害、大うつ病、双極性障害、認知欠如、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、神経性食欲不振症、薬物依存、虚血性脳卒中、頭部外傷又は脳損傷、ハンチントン病、パーキンソン病、脊髄小脳変性症、運動ニューロン疾患、てんかん、神経障害性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー、自閉症及び自閉性障害が挙げられる。
【０１６８】
本明細書に記載の化合物は、統合失調症；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症；情緒障害；精神障害；気分障害；双極性Ｉ型障害；双極性ＩＩ型障害；うつ病；内因性うつ病；大うつ病；メランコリー型の治療抵抗性うつ病；気分変調性障害；気分循環性障害；パニック発作；パニック障害；広場恐怖症；対人恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；全般性不安障害；急性ストレス障害；ヒステリー；身体化障害；転換性障害；疼痛障害；心気症；虚偽性障害；解離性障害；性機能障害；性欲障害；性的興奮障害；勃起不全；神経性食欲不振症；神経性過食症；睡眠障害；適応障害；アルコール乱用；アルコール中毒；薬物依存；覚醒剤中毒；麻薬中毒；無快感症；医原性無快感症；精神的又は心理的な理由による無快感症；うつ病を伴う無快感症；統合失調症を伴う無快感症；せん妄；認知機能障害；アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患を伴う認知機能障害；アルツハイマー病により引き起こされる認知機能障害；パーキンソン病及びそれに伴う神経変性疾患；統合失調症の認知機能障害；治療抵抗性、難治性又は慢性の統合失調症により引き起こされる認知機能障害；嘔吐；動揺病；肥満症；片頭痛；疼痛（痛み）；精神遅滞；自閉性障害（自閉症）；トゥレット病；チック障害；注意欠陥多動性障害；行為障害；並びにダウン症候群からなる群から選択される中枢神経系障害を治療又は予防するのに有用であり得る。
【０１６９】
本明細書に記載の化合物は、統合失調症、分裂情動性障害、双極性障害、躁うつ障害、精神病、気分障害及び不安障害、躁病、薬物依存、認知障害、学習障害、学習記憶障害、認知機能障害を伴う老化障害及び神経障害；軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、アルツハイマー関連の認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、ＣＡＤＡＳＩＬ症候群（皮質下梗塞及び白質脳症を伴う常染色体優性脳動脈症）、健忘症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、コルサコフ症候群、軽度外傷性頭部損傷（ＭＢＴＩ）、外傷性頭部損傷（ＴＢＩ）、脆弱性Ｘ症候群、脳卒中、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、集中力低下、自閉症、脳性麻痺、脳症及びナルコレプシーから選択される障害を治療又は予防するのに有用であり得る。障害は学習記憶、神経発生、神経可塑性、疼痛知覚、気分及び不安、又は神経内分泌調節に影響を与え得る。障害は認知欠如障害であり得る。障害は疼痛知覚又は神経内分泌調節に関与し得る。
【０１７０】
また、本明細書に記載の化合物は低毒性を示し、哺乳動物（例えばラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に安全に投与される。
【０１７１】
統合失調症
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物を統合失調症の治療に使用することができる。統合失調症は精神科診断によるものであり、知覚又はリアリティ表現の異常を特徴とする精神障害を示す。知覚の変容は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、及び重大な社会的機能不全若しくは職業的機能不全を伴う思考として現れる。症状の発症は通常、青年期に起こり、母集団のおよそ０．４％〜０．６％が罹患する。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。
【０１７２】
障害は主に認知に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及び感情の慢性的な問題にも寄与する。統合失調症の人は、大うつ病及び不安障害を含む付加的な（合併）病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。更に該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも１０年〜１２年短い。
【０１７３】
精神障害の分類と診断の手引（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（ＤＳＭ）には、統合失調症の５つの下位分類が含まれている。これらには、妄想型（妄想及び幻覚が存在するが、思考障害、解体した挙動及び情動の平坦性はない）；解体型（思考障害及び平坦な情動がともに存在する、破瓜型統合失調症としても知られる）；緊張型（被験体がほとんど不動であるか、又は興奮状態で目的のない動きを示す可能性があり、症状には緊張病性昏迷及びろう屈症が含まれ得る）；非定型型（精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型の基準を満たしていない）；及び残存型（低い強度でのみ）陽性症状が存在するが含まれる。
【０１７４】
疾病及び関連保健問題の国際統計分類（The International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）（第１０版）は２つの更なるサブタイプを規定している。これらとしては、統合失調症後うつ病（幾らかの低いレベルの統合失調症の症状が依然として存在し得る、統合失調症の後遺症で起こるうつ病エピソード）；及び単純型統合失調症（精神病エピソード歴のない顕著な陰性症状の潜行性及び進行性の発現）が挙げられる。
【０１７５】
統合失調症の治療用の作用物質は、統合失調症の急性期における幻覚、妄想、興奮等のいわゆる陽性症状を改善することができる。統合失調症を治療するための作用物質は、統合失調症の慢性期に観察される無気力、情緒的うつ病、ハイポサイコーシス（hyposychosis）等のいわゆる陰性症状も改善することができる。
【０１７６】
分裂情動性障害
分裂情動性障害は精神科診断によるものであり、気分の高揚若しくは気分の抑圧の反復エピソード、又は知覚の変容と交互に起こる若しくは同時に起こる同時的な気分の高揚及び気分の抑圧を特徴とする精神障害を示す。精神病と呼ばれる障害の知覚変容要素は、視覚、聴覚、味覚、嗅覚及び触覚を含む五感全てに影響し得るが、ほとんどは一般的に幻聴、偏執性妄想若しくは奇抜な妄想、又は解体した会話、並びに重大な社会的機能不全及び職業的機能不全を伴う思考として現れる。気分障害と呼ばれる障害の気分の高揚、気分の抑圧、又は同時的な気分の高揚及び気分の抑圧のエピソード要素は、うつ型及び双極型の病気として広く認識されており、分類は、個体がこれまでに躁病エピソード、軽躁病エピソード又は複合エピソードを有していたか否かに基づく。症状の発症は通常、成人初期で起こり、幼少期（１３歳未満）に診断されることは稀である。障害の生涯有病率は（様々な診断基準を使用する研究のために）不確かであるが、一般的に１パーセント未満であり、場合によっては０．５パーセント〜０．８パーセントの範囲内にあることが認められている。診断は患者の経験の自己申告及び挙動の観察に基づく。今のところ、分裂情動性障害に関する実験室の試験は存在しない。１つのグループとして、分裂情動性障害の人は統合失調症の人よりも良好な予後を有するが、気分障害を有する人よりも悪い予後を有する。
【０１７７】
該障害は主に認知及び感情に影響を与えると考えられるが、通常、挙動及びモチベーションの継続的な問題にも寄与する。分裂情動性障害の人は不安障害及び薬物乱用を含む付加的な（合併）病状を有すると考えられる。社会的問題、例えば長期間の失業、貧困及びホームレス状態が一般的である。更に該障害の人の平均余命は、身体的健康問題の増大及び自殺率の上昇により、障害のない人よりも短い。
【０１７８】
認知欠如
本明細書に記載の化合物又は組成物を使用する治療は、認知関連障害に関する認知欠如を改善することができる。認知欠如は、認知能力に対する障壁として作用する任意の特徴を示す包括的な用語である。この用語は包括的な知的能力の欠如、例えば精神遅滞を示すことができるか、この用語は認知能力の特定の欠如（学習障害、失読症）を示すことができるか、又はこの用語はアルコール及びベンゾジアゼピンで見られるような薬剤誘導性の認知／記憶障害を示すことができる。認知欠如は、先天性のものであるか、又は脳損傷、神経障害若しくは精神病等の環境因子により引き起こされる場合もある。
【０１７９】
例となる認知関連障害（例えば認知不全）としては、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、認知症、せん妄、健忘性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病；うつ病、老年性認知症、アルツハイマー病の認知症に関連する記憶欠如を含む記憶障害；例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、うつ病、統合失調症、並びにパラノイア及び躁うつ病等の他の精神障害を含む神経学的病状に関連する認知欠如又は認知不全；統合失調症の認知不全；注意欠陥障害（例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））等の注意力及び学習の障害、並びに失読症；発育障害に関連する認知不全、例えばダウン症候群及び脆弱性Ｘ症候群；実行機能の喪失；学習情報の喪失；血管性認知症；統合失調症；認知低下；神経変性障害；並びに他の認知症、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病による、又は複合病因による認知症が挙げられるが、これらに限定されない。認知関連障害としては、ＭＣＩに関連する認知不全、並びにレヴィー小体、血管性及び脳卒中後の認知症等の認知症も挙げられるが、これらに限定されない。外科的処置、外傷性脳損傷又は脳卒中に関連する認知不全は本明細書に記載の実施形態に従って治療することもできる。
【０１８０】
大うつ病
大うつ病（臨床的うつ病、大うつ障害、単極性うつ病又は単極性障害としても知られる）は、広汎性の気分低下、自尊心低下、及び正常な楽しい活動への興味又は喜びの喪失を特徴とする精神障害である。大うつ障害の種類には、例えば非定型うつ病、メランコリー型うつ病、精神病性うつ病、緊張型うつ病、分娩後うつ病及び季節性情動障害が含まれる。
【０１８１】
双極性障害
躁うつ障害、躁うつ精神病、躁うつ病又は双極性情動障害としても知られる双極性障害は精神科診断によるものであり、臨床的に躁病又はより軽度の場合、軽躁病と称される気分の異常な高揚の１つ又は複数のエピソードの存在により規定される気分障害のカテゴリーを示す。躁病エピソードを経験する個体は一般的にうつ病エピソード若しくは症状、又は躁病及びうつ病の両方の特徴が同時に存在する複合エピソードも経験する。これらのエピソードは通常、「正常な」気分の期間により分断されるが、個体によってはうつ病及び躁病が迅速に交互に起こる可能性があり、これは迅速循環（rapid cycling）として知られている。極端な躁病エピソードにより、妄想及び幻覚等の精神病症状が引き起こされる場合がある。該障害を、経験した気分エピソードの性質及び重症度に基づき、双極性Ｉ型気分循環症、双極性ＩＩ型気分循環症及び他の型の気分循環症に更に分類しており、この範囲は多くの場合、双極性スペクトルとして示される。
【０１８２】
不安障害
不安障害は、幾つかの異なる形態の異常かつ病理学的な恐怖及び不安を含む包括的な用語である。現在の精神病診断基準は多様な不安障害を認識する。最近の調査により、１８％ものアメリカ人がそれらの１つ又は複数に罹患し得ることが分かっている。
【０１８３】
全般性不安障害は、長期間の不安（いずれか１つの対象又は状況に集中するものではない）を特徴とする一般的な慢性障害である。全般性不安を患う人は非特定的な持続性の恐怖及び心配を抱き、日常のあらゆる物事（everyday matters）を気にしすぎるようになる。全般性不安障害は高齢者が罹る最も一般的な不安障害である。
【０１８４】
パニック障害では、人は強烈な恐怖及び心配の短い発作を患い、これは振戦、悪寒、精神錯乱、眩暈、悪心、呼吸困難も特徴とする。唐突に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖又は不快感としてＡＰＡにより規定されたこれらのパニック発作は、数時間続く場合があり、ストレス、恐怖、又は更には運動により誘起されることがあるが、特定の原因が常に明らかになっているわけではない。再発性の予期せぬパニック発作に加えて、パニック障害の診断には、上記発作が慢性的な結果：発作の潜在的影響に対する心配、将来の発作に対する持続的恐怖、又は発作に関する挙動の著しい変化のいずれかを有することも要求される。したがって、パニック障害を患う人は特定のパニック障害エピソード以外の症状も経験する。多くの場合、パニック障害を患う人は心拍数の変化に気付くと、どこか心臓が悪いか、又は別のパニック発作を起こしかかっていると考えるようになる。幾つかの症例で、パニック発作中に身体機能に関する意識の高まり（過覚醒）が起こり、ここでの任意の認識される身体変化は命を脅かす可能性がある病気（すなわち極度の心気症）と解釈される。
【０１８５】
強迫性障害は、主に反復的強迫観念（悲惨で持続的な侵入思考又は想像）及び衝動（特定の行動又は儀式を行う衝動）を特徴とする不安障害の一種である。ＯＣＤ思考パターンは、実際には存在しない因果関係を信じることに関連する限りにおいて、妄信に例えることができる。多くの場合、このプロセスは全く非論理的なものであり、例えば或る特定のパターンでの歩行衝動を、差し迫った危害に対する強迫観念を緩和するために利用することがある。また多くの症例で、衝動は全く不可解なもの、分かりやすいくいうと神経質により誘起される儀式を完結させようとする本能（urge）である。少数の症例では、ＯＣＤを患う人は顕在的な衝動なく強迫観念のみを抱く場合があり、ＯＣＤを患う人のごく少数が衝動のみを抱く。
【０１８６】
不安障害の最も大きい単一カテゴリーは恐怖症のカテゴリーであり、これには恐怖及び不安が特定の刺激又は状況により誘起される症例が全て含まれる。恐怖症を患う人は通常、動物から場所又は体液までの何らかのものであり得る恐怖の対象に遭遇するという恐ろしい結果を予測する。
【０１８７】
心的外傷後ストレス障害すなわちＰＴＳＤは、トラウマ経験により起こる不安障害である。心的外傷後ストレスは極端な状況、例えば暴力、強姦、人質状況又は更に重大事故により起こる可能性がある。心的外傷後ストレス障害は、重篤なストレス要因への長期間（慢性）曝露によっても起こる可能性があり、例としては個々の戦いには耐えるが、継続的な戦闘に立ち向かうことはできない兵士が挙げられる。一般的症状としては、フラッシュバック、回避性挙動及びうつ病が挙げられる。
【０１８８】
併用療法
幾つかの実施形態では、被験体を更なる治療薬で治療する。かかる更なる治療薬としては、非定型抗精神病薬、例えばアリピプラゾール、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、オランザピン、アミスルプリド、アセナピン、イロペリドン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、セルチンドール及びスルピリド；並びに定型抗精神病薬、例えばハロペリドール、モリンドン、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、ピモジド、フルフェナジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、クロルプロチキセン、クロルプロマジン、ペルフェナジン、トリフルプロマジン及びズクロペンチキソールが挙げられる。
【０１８９】
臨床転帰
幾つかの実施形態では、例えば本明細書に記載の方法を使用した本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は、１つ又は複数の臨床転帰を改善する。例えば幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物又は組成物による治療は認知機能を改善することができる。認知機能の要素には、記憶（memory）、見当識（orientation）、注意（attention）、推論（reasoning）、言語（language）及び実践（praxis）が含まれる。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、既知の方法を使用して評価することができる。かかる方法の１つは統合失調症における薬剤治療の効果を評価するのに伝統的に使用される一般精神病理学の多項目リストである簡便精神医学的評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale）（ＢＰＲＳ）である。ＢＰＲＳ精神病クラスター（概念の解体、幻覚様挙動、懐疑性、及び正常でない思考内容）は、精神病が活性化している（actively psychotic）統合失調症患者を評価するのに特に有用なサブセットであると考えられる。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、症状の重症度、治療応答及び治療の有効性の一般的に使用される評価基準である７点の臨床全般印象（Clinical Global Impression）（ＣＧＩ）評定尺度を使用して評価することができる。ＣＧＩは、患者の全体的な臨床状態に関して、統合失調症の兆候に十分に精通した熟練の観察者の印象を反映している。
【０１９２】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、３０項目の陽性陰性症状尺度（Positive and Negative Symptoms Scale）（ＰＡＮＳＳ）を使用して評価することができる。この名称は、米国精神医学会により規定された統合失調症における２種の症状を表す：陽性症状（正常な機能の超過又は変容（例えば幻覚及び妄想）を表す）及び陰性症状（正常な機能の低減又は喪失を表す）。
【０１９３】
幾つかの実施形態では、臨床転帰を、陰性症状の評価尺度（Scale for Assessing Negative Symptoms）（ＳＡＮＳ）を使用して評価することができる。ＳＡＮＳは統合失調症の患者における陰性症状の臨床標定を得るために５つの症状群を評価する。５つの症状群は、情動鈍化；アロギー（貧弱な思考）；意欲消失／無気力；無快感／反社会性（asociality）；及び注意力散漫（disturbance of attention）である。評価を６点尺度で行う。
【０１９４】
本発明は以下の実施例により更に説明されるが、これらは説明を意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１９５】
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥＡ、ＥｔＯＡｃ又はＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｒｔ：室温
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮａＯＡｃ：酢酸ナトリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ｉ−ＡｍＯＨ：イソアミルアルコール
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ：シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＥｔＯＨ：エタノール
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２：トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＭｓＣｌ：塩化メタンスルホニル
ＢＩＮＡＭ：［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジアミン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＳＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＤａｖｅＰｈｏｓ：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｍｗａｖｅ又はμＷ又はｍＷ：マイクロ波
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２：ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２：ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ−１１８：ジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）
キサントホス：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＥＤＣＩ又はＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
Ｈ２Ｏ：水
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＫＯＣＮ：シアン酸カリウム
ＷＳＣ−ＨＣｌ又はＷＳＣＤＩ：水溶性の塩酸カルボジイミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙ−Ｂｒｏｐ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ：ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ｈ：時間
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｏ．Ｎ：一晩
ＴＢＳＯ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳ−ＢＥＭＰ：ポリスチレン上で支持された２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＰＢｒ３：三臭化リン
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＩ：ヨウ化カリウム
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＨＣＨＯ：ホルムアルデヒド
ＰＧ：保護基
ＩＳＣＯ：Teledyne社のＩＳＣＯ精製システム
ＢＩＮＡＭ：１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＡＣ２Ｏ：無水酢酸
Ｎ２：窒素ガス
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
ＮａＮＯ２：亜硝酸ナトリウム
Ａｒ：アルゴンガス
【０１９６】
実験の概要
生物学的評価に供する前に、例示された標的化合物を全て完全に分析し、特徴付ける（ＴＬＣ、ＬＣＭＳ、１Ｈ−ＮＭＲ）。薄層クロマトグラフィーをネイティブシリカ２５４Ｆプレート上で行った。紫外線又はリンモリブデン酸を用いて可視化を達成した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを複数のＮＭＲ分光器、Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００  Ｕｌｔｒａ  ｓｈｉｅｌｄ−ｐｌｕｓ（商標）デジタル分光器において４００ＭＨｚで又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００Ｐｌｕｓ分光器を用いて３００ＭＨｚで記録した（それぞれ４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚで表される）。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Bruker製のＳｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ３００ＭＨｚ分光器で、３００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６中で内部標準としてＴＭＳを用いても記録したが、これをBruker  ３００Ｈｚと表す。ＮＭＲアサインメントは１Ｈ、１３Ｃ、１ＨＣＯＳＹ、ＨＭＢＣ及びＨＭＱＣのスペクトルの組合せを基にする。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で与えられる。無水塩化メチレン、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを蒸留により得た。他の物質は試薬グレートである。
【０１９７】
ここで、ＬＣ−ＭＳ方法を以下に挙げる：
方法Ａ：移動相：Ａ＝０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．０１％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→９５％、１．５分；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ；
方法Ｂ：移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→９５％、１．５分；流速：２．０ｍＬ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８、５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ；
方法Ｃ：移動相：Ａ＝１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム／Ｈ２Ｏ／４．９％  ＭｅＣＮ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、２．０分；流速：２．５ｍＬ／分；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ３ｕＭ  ４．６×３０ｍｍ
方法Ｄ：移動相：Ａ＝０．１％  ギ酸／Ｈ２Ｏ／４．９％  ＭｅＣＮ、Ｂ＝ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、２．０分；流速：２．５ｍＬ／分；カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ３ｕＭ  ４．６×３０ｍｍ
方法Ｅ：移動相：Ａ＝０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝０．０５％  ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；グラジエント：Ｂ＝５％→１００％、３．０分；流速：０．８ｍＬ／分；カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８（株式会社資生堂、ＵＧ１２０、３ｍＭ、２．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ)。
【０１９８】
分取ＨＰＬＣの代表的条件を本明細書の以下に挙げる：
分取ＨＰＬＣ条件Ａ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１
移動相：Ａ＝０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：４０．０ｍＬ／分
カラム：ＡＧＴ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ  Ｃ１８、１０．０ｕｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ
分取ＨＰＬＣ条件Ｂ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１
移動相：Ａ＝ＮＨ３−Ｈ２Ｏ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：４０．０ｍＬ／分
カラム：Waters  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、５．０ｕｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ
分取ＨＰＬＣ条件Ｃ（塩基性移動相）：
機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１
移動相：Ａ＝０．０１％  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：３０．０ｍＬ／分
カラム：株式会社島津製作所、ＰＲＣ−ＯＤＳ、１０．０ｕｍ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ
グラジエント：Ｂ＝ｘｘ％→ｙｙ％  ０．０分→８．０分
ｙｙ％→９５％  ８．０分→８．２分
９５％→９５％  ８．２分→１１．０分
以下の表は対応する化合物のＬＣ−ＭＳでのグラジエントの代表値（ｘｘ％→ｙｙ％）と保持時間との関係を示す。
２５％→３０％  ０．５分→１．０分
３０％→５０％  １．０分→１．５分
５０％→７０％  １．５分→１．７５分
７０％→９０％  １．７分→２．０分
分取ＨＰＬＣ条件Ｄ：
機器：Waters  ６００  ｐｕｍｐ、Waters  ２９９６、Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Waters  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ、Gilson  ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ。
移動相：Ａ＝０．０５％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ＝ＭｅＣＮ
流速：３６．０ｍＬ／分
カラム：株式会社資生堂、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８、ＵＧ１２０、５ｕＭ、２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×５０ｍｍ
グラジエント：Ｂ＝５％→１００％  ０．０分→４．０分
【０１９９】
スキーム１：一般式ｉを有する化合物の一般的合成経路
【化５７】
2014522837.tif 000188
【０２００】
スキーム２：式ｉの化合物の代表的合成（スキーム１を参照されたい）
【化５８】
2014522837.tif 000189
方法Ａ：２−アミノ−４−クロロベンズアミド（ｉ−ａ）
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ安息香酸（３．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＢｔ（２．７０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＥＤＣ塩化水素（３．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２８％、５ｍＬ）を激しく撹拌しながら０℃で添加した。添加した後、混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら水（２００ｍＬ）に滴加すると、沈殿が形成された。沈殿を回収し、真空乾燥して、２．９８ｇのｉ−ａを灰色の固体として得た（収率８７．６％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７１．０（Ｍ＋１）、１７３．０（Ｍ＋３）（方法Ｂ）（保持時間＝１．３９分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０〜５．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０２０１】
スキーム３：式ｉｉの化合物の代表的合成
【化５９】
2014522837.tif 000190
方法Ｂ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（ｉｉ−ａ）
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３％、４０ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、水（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を１４．１ｇの標的生成物２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸として収率９６％で回収した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．０、２４８．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．１５９分）。
【０２０２】
スキーム４：一般式ｉｖを有する化合物の一般的合成経路
【化６０】
2014522837.tif 000191
【０２０３】
スキーム５：一般式ｖｉを有する化合物の一般的合成経路
【化６１】
2014522837.tif 000192
【０２０４】
カップリング条件に関する方法Ｃ
Ｃ１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＥＡ
Ｃ２：ピリジン／ＴＨＦ
【０２０５】
塩素化条件に関する方法Ｆ
Ｆ１：ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ／８０℃
Ｆ２：ＰＯＣｌ３／Δ
Ｆ３：ＰＯＣｌ３／トルエン／１００℃
Ｆ４：ＰＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ／６０℃
【０２０６】
カップリング条件に関する方法Ｇ
Ｇ１：ｉ−ＰｒＯＨ／０．１Ｎ  ＨＣｌ／８５℃〜１００℃
Ｇ２：ＮａＨ／ＤＭＦ
Ｇ３：Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ／６０℃
【０２０７】
カップリング条件に関する方法Ｈ
Ｈ１：Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン８５℃〜１００℃
Ｈ２：Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕ／ジオキサン６０℃
【０２０８】
スキーム６：式ｖｉの化合物の代表的合成（スキーム４及び５を参照されたい）
【化６２】
2014522837.tif 000193
方法Ｃ１：Ｎ−（２−カルバモイル−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（ｉｉｉ−ａ）
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシベンズアミド（１．９００ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）及びニコチノイルクロリド塩酸塩（２．０３５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．３５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。次いで、反応混合物を周囲温度に温め、反応を一晩進行させた。反応が完了した後、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタン、水及びエーテルで洗浄して、表題化合物を白色の固体として得た（２．１４ｇ、７．５ｍｍｏｌ、７６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．１（Ｍ＋１）（保持時間＝１．３１）。
【０２０９】
方法Ｃ２：Ｎ−（２−カルバモイル−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（ｉｉｉ−ａ）
丸底フラスコに、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシベンズアミド（２８．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）及びニコチノイルクロリド塩酸塩（３１．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ピリジン（５５．１ｍＬ、６８１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴加した。次いで、反応混合物を周囲温度に温め、反応を一晩進行させた。反応が完了した後、揮発性物質を真空下で除去した。固体残渣を粉砕し、水（３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮＨ３水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、固形化合物を濾別し、ＭｅＯＨ−水で洗浄した。化合物を乾燥させ、表題化合物を淡黄色の粉末として得た（４５．９ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
スキーム７：式ｉｖの化合物の代表的合成（スキーム５を参照されたい）
【化６３】
2014522837.tif 000194
方法Ｄ：７−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｂ）  ３Ｌ容の丸底フラスコに、メチル２−アミノ−４−ブロモベンゾエート（１００ｇ、４３５ｍｍｏｌ）及び３−シアノピリジン（９１ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を満たし、氷浴中で冷却した。１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中のＨＣｌの飽和溶液を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した後、ジエチルエーテル（１．２Ｌ）で希釈し、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。７−ブロモ−４−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン及び７−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを含む粗物質を丸底フラスコに入れた後、ＥｔＯＨ（１Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）、続いて５０％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を６５℃に温め、５時間撹拌し、４−メトキシキナゾリン誘導体を完全に所望の生成物へと切断させた。溶媒を最少量まで濃縮した後、１Ｌのエタノールを溶液に添加し、所望の生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、７−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールをナトリウム塩として得た。この塩を氷浴中で冷却しながら２Ｌのエタノール（２Ｌ）に懸濁することによって中和した後、Ａｃ２Ｏ（２００ｍＬ）をゆっくりと添加した。生成物を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、６０℃で乾燥させて、７−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを白色の粉末として得た（１２０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．２９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３〜８．３９（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１１】
６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｃ）
３５０ｍＬ容の封管に、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素中の３−シアノピリジン（２．６７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）及びメチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（５．９０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過によって回収し、続いてジオキサン、メタノール及びエーテルで洗浄した。単離した塩酸塩を水（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨ８まで塩基性化した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水、メタノール及びエーテルで洗浄し、乾燥させて粗生成物を得て、これをエタノールから再結晶化し、５．７２ｇの６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを白色の固体として得た（７４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０２．３（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．５９分）。
【０２１２】
方法Ｅ：６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ａ）
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のＮ−（２−カルバモイル−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド（２．４０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＮａＯＨ（１．７６ｇ、４４ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。水（１００ｍＬ）を残渣に添加し、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ）をゆっくりと添加することによって混合物をｐＨ約５又は６に調整した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、２．２０ｇの６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを黄色の固体として得た（収率９８．６％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．３３６分）。
【０２１３】
方法Ｆ１：４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ａ）
６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（１．２０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）及び触媒ＤＭＦをＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応が完了し、冷却した後、混合物を慎重に氷水に注いだ。ＮＨ４ＯＨを０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを７に調整した。得られた固体を回収し、乾燥させて、９００ｍｇの４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンをベージュ色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．６１０分）。
【０２１４】
方法Ｆ２：４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ａ）
封管の中で、オキシ塩化リン（１１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．７０ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１２０℃で１２時間加熱した。冷却した後、残存したオキシ塩化リンを真空で除去すると、黄褐色（tan）の固体が残った。この残渣を冷却しながら氷水混合物（１００ｍＬ）に添加し、撹拌しておいた。２８％水酸化アンモニウムを滴加することによって懸濁液のｐＨを約ｐＨ９に調整し、撹拌を３０分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（２．５５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、８８％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋１）（保持時間＝２．０５）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．８１〜８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
方法Ｆ３：４−クロロ−６−エトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｂ）
トルエン（５０ｍＬ）中の６−エトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（３４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）の懸濁液に、オキシ塩化リン（４７．４ｍＬ、０．５０９ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６時間還流させた。溶媒を蒸発させ、水を冷却条件下で残渣に添加した。ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと添加することによって混合物をｐＨ７まで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製し、表題化合物を白色の粉末として得た（３３．２ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１６】
スキーム８：式ｖの化合物の代表的合成（スキーム５を参照されたい）
【化６４】
2014522837.tif 000195
方法Ｆ４：４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｃ）
６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．３０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた封管に、ジクロロメタン（１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の１Ｍ  三臭化リンの溶液を加えた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した後、過剰なジクロロメタンを蒸発させると、黄褐色の残渣が残った。この固体を冷却しながら氷水混合物（１００ｍＬ）に添加し、室温で撹拌しておいた。２８％水酸化アンモニウムを滴加することによって懸濁液のｐＨを約ｐＨ９に調整し、撹拌を３０分間続けた。得られた固体を濾過し、所望の生成物を黄褐色の固体として得た（１．４９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１８．３（Ｍ＋２）（保持時間＝２．１９）。
【０２１７】
方法Ｇ１：Ｎ−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｂ）
０．５Ｎ  ＨＣｌ／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び６−クロロピリジン−２−アミン（５６８ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で７時間撹拌した。黄色の沈殿物を回収し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。固体をＭｅＯＨから再結晶化し、４９ｍｇのｖｉ−ｂをＨＣｌ塩として黄色の粉末として得た（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
方法Ｇ２：６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリン（ｖｉ−ｃ）
丸底フラスコに、初めにＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（５７．８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応を室温で一晩進行させた。水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％→７５％）によって精製し、３１６ｍｇの所望の生成物を白色の固体として得た（８１％）。得られた生成物をＨＣｌ（水溶液）／ＥｔＯＨを用いて二ＨＣｌ塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６〜９．１１（ｍ，１Ｈ）、９．００〜８．９２（ｍ，３Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
方法Ｇ３：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｄ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロピリジン−２−アミン（１５６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。水を添加すると沈殿物が形成し、これを濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％→８０％）によって精製し、９ｍｇの所望の生成物を白色の粉末として得た（２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１〜８．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
方法Ｈ２：３−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド、３ＨＣｌ（ｖｉ−ａ）（本方法は方法Ｈ１を代表するものであり、適切な触媒及び塩基に置き換える以外は同様に行うことができる）
１ドラム容の反応バイアルに、ジオキサン（１．５ｍｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−イソニコチンアミド（０．０７２ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ラセミＢＩＮＡＰ（０．０３０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３７ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、褐色の懸濁液を得た。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。冷却した後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、粗生成物を酢酸エチル（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、この物質をＩＳＣＯ（シリカゲル、９１：９のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色の粉末を得た。塩を形成するために、物質をメタノールに懸濁した後、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た（２４．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．４（Ｍ＋１）（保持時間＝１．６４）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
スキーム９：式ｉｖの化合物の代表的合成
【化６５】
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方法Ｉ：メチル５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート（ｖｉｉ−ａ）：
ピリジン（１００ｍＬ）中の４−ピリダジンカルボン酸（４．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加した。反応混合物を室温で２時間〜３時間撹拌した後、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（１０．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応混合物を砕いた氷に注ぎ、室温で２時間〜３時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、メチル５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）ベンゾエートを無色の固体として得た（１２ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０〜８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２２】
方法Ｊ：５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）安息香酸塩酸塩（ｖｉｉｉ−ａ）
メチル５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）ベンゾエート１ａ（１２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）及び５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２１．４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって出発物質が残存しないことを確認した。エタノールを真空下で除去した後、氷浴中で冷却しながら水（２００ｍＬ）で希釈した。水溶液を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化すると、沈殿物が形成した。固体を濾過によって回収し、水、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で２４時間乾燥させて、少量の２−アミノ−５−ブロモ安息香酸とともに５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）安息香酸塩酸塩を淡褐色の固体として得た（１０ｇ、収率７８％）。化合物を更に精製することなく直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
方法Ｋ：Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ｉｉｉ−ｂ）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（ピリダジン−４−カルボキサミド）安息香酸塩酸塩（１０ｇ）の懸濁液に、冷却しながら塩化オキサリル（１１ｍＬ）、続いて数滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮した。酸塩化物中間体を１５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２５％ＮＨ３水溶液（２２ｍＬ）の冷溶液に少量ずつ添加した。（注意！特に大規模反応では、その発熱性のためにアンモニア水溶液への酸塩化物の添加には適切な注意を要する。）反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈した。有機溶媒を真空下で除去し、沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗化合物をメタノール−水混合物から再結晶化した後、濾過し、乾燥させて、Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミドを白色の固体として得た（８ｇ、収率９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）、９．６７〜９．３９（ｍ，２Ｈ）、８．６０〜８．５０（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２４】
６−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｄ）：
６−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−オールを、方法Ｅに記載のものと類似の方法で、Ｎ−（２−カルバモイル−４−メトキシフェニル）ニコチンアミドをＮ−（４−ブロモ−２−カルバモイルフェニル）ピリダジン−４−カルボキサミド（８ｇ、２５ｍｍｏｌ）に置き換えて合成し、６−ブロモ−２−（ピリダジン−４−イル）キナゾリン−４−オール（４ｇ）を収率５３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２５】
以下の表中の化合物を、スキーム１〜９に記載したものと類似の方法で調製した（指定の方法手順Ａ〜方法手順Ｋに従って調製した）。
【０２２６】
【表１】
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【０２２７】
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【０２２８】
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【０２２９】
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【０２３０】
スキーム１０：一般式ｉｘを有する化合物の一般的合成経路：
【化６６】
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方法Ｌ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、加熱
【０２３１】
スキーム１１：式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム１０を参照されたい）
【化６７】
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方法Ｌ：４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｉｘ−ａ）
ジオキサン（１５ｍｌ）−Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）中の４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．２５ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１２２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．３２８ｇ、１．５４７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、約９０℃〜１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの水で希釈し、超音波処理により粗４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを得た。得られた沈殿物を濾別し、続いて３０ｍＬのＤＭＦに溶解した。このＤＭＦ溶液にＮＨ−ＳｉＯ２（１．０ｇ）を添加し、超音波処理した。シリカを濾別してＰｄ黒を除去し、濾液を真空で蒸発させて淡黄色の固体を得て、これをエタノールで洗浄し、乾燥させて、４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを淡黄色の粉末として得た（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８２．３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９２〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
以下の表中の化合物を、スキーム１１に記載したものと類似の方法で、適切なボロン酸に置き換えて調製した。
【０２３３】
【表２】
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【０２３４】
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【０２３５】
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【０２３６】
スキーム１２：一般式ｘｉｉを有する化合物の一般的合成経路：
【化６８】
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【０２３７】
スキーム１３：式ｘｉｉの化合物の代表的合成（スキーム１２を参照されたい）
【化６９】
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方法Ｍ：４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オール（ｘ−ａ）
６−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１．６００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液の氷冷溶液に注ぎ、撹拌した。沈殿物が形成され、これを濾過によって回収し、乾燥させて、１．５ｇの所望の生成物を黄色の固体として収率９９％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝２．０４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ）、９．５４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３８】
方法Ｎ：６−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｉ−ａ）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−オール（０．２００ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０９６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７８１ｍｌ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン混合物中でトリチュレートし、続いてＣＨ２Ｃｌ２のみを蒸発させて、懸濁固体を形成した。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、０．１６６ｇの所望の生成物を淡黄色の固体として収率６４％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０３分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
方法Ｏ：Ｎ−メチル−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン四塩酸塩（ｘｉｉ−ａ）
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに、メタノール（３ｍｌ）中の６−（３−クロロプロポキシ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．１６０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（０．５４０ｍｌ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、褐色の溶液を得た。混合物をμＷ条件下、１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（アミンシリカゲル、２：１→０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ；１４ｇ金カラム）によって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩をメタノールで洗浄し、７６ｍｇの所望の生成物を薄黄色の固体として収率２９％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．３０分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１〜９．７０（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．７６〜２．３３（ｍ，１０Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．０９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２４０】
以下の表中の化合物を、スキーム１３に記載したものと類似の方法で、１−ブロモ−３−クロロプロパンを適切な求核試薬に置き換えて調製した。
【０２４１】
【表３】
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【０２４２】
スキーム１４：４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（ｘｉｉ−ｂ）の合成
【化７０】
2014522837.tif 000271
方法Ｐ：４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルオキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン三塩酸塩（ｘｉｉ−ｂ）：
５０ｍＬ容のナシフラスコに、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルオキシ）ブタン酸（スキーム１３の方法Ｎに従って、１−ブロモ−３−クロロプロパンをメチル４−ブロモブタノエートに置き換え、ＮａＯＨ／エタノールを用いてエステルを酸に加水分解することによって合成し、４−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イルオキシ）ブタン酸を得た）（０．１８０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ−ＨＣｌ（０．２０４ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．１６３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。１−メチルピペラジン（０．１１８ｍｌ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（アミンシリカゲル、３：１→０：１のＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ；１４ｇカラム）によって精製した。生成物を４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩を酢酸エチルで洗浄し、１５ｍｇの所望の生成物を黄色の固体として収率５．３％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝１．２０分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．１５〜９．０６（ｍ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、３．６６〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．２７〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８２〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４３】
スキーム１５：Ｎ−メチル−２，７−ジ（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｇ）の合成
【化７１】
2014522837.tif 000272
方法Ｑ：Ｎ−メチル−２，７−ジ（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｇ）
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルにＤＭＥ（３ｍｌ）、エタノール（１．２８６ｍｌ）及び水（０．４２９ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−メチル−７−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．１５０ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．１０２ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（０．０１９ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３０ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。バイアルにマイクロ波をアルゴン下、１３０℃で２０分間照射した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、１：０→９：１のＣＨ２Ｃｌ２／メタノール；１２ｇ金カラム）によって精製した。画分を回収し、０．１３８ｇの所望の生成物を遊離塩基として得た。４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンを添加することによって遊離塩基をＨＣｌ塩に変換し、エタノール／水から再結晶化して、１０３ｍｇの所望の生成物をＨＣｌ塩（淡褐色の粉末）として収率４４％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．１３分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９〜８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２４４】
以下の表中の化合物を、スキーム１５に記載したものと類似の方法で、適切なボロン酸又はボロン酸エステルに置き換えて調製した。
【０２４５】
【表４】
2014522837.tif 000273
2014522837.tif 000274
2014522837.tif 000275
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2014522837.tif 000278
【０２４６】
スキーム１６：一般式ｉを有する化合物の一般的合成経路
【化７２】
2014522837.tif 000279
【０２４７】
スキーム１７：一般式ｉｘを有する化合物の一般的合成経路
【化７３】
2014522837.tif 000280
【０２４８】
カップリング条件に関する方法Ｃ：Ｃ１：ＣＨ２Ｃｌ／ＴＥＡ
Ｃ２：ピリジン／ＴＨＦ
【０２４９】
塩素化条件に関する方法Ｆ
Ｆ１：ＳＯＣｌ２／ＤＭＦ／７５℃
Ｆ２：ＰＯＣｌ３／Δ
Ｆ３：ＰＯＣｌ３／トルエン／１００℃
Ｆ４：ＰＢｒ３／ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ／６０℃
【０２５０】
カップリング条件に関する方法Ｇ
Ｇ１：ｉ−ＰｒＯＨ／０．１Ｎ  ＨＣｌ／８５℃〜１００℃
Ｇ２：ＮａＨ／ＤＭＦ
Ｇ３：Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ／６０℃
Ｇ４：ＴＨＦ／室温
Ｇ５：ＤＩＰＥＡ／ＤＭＡ／５０℃
Ｇ６：ｉＰ２ｒＮＥｔ、ジオキサン還流
Ｇ７：ＤＩＰＥＡ／ＴＨＦ／５０℃
【０２５１】
カップリング条件に関する方法Ｈ
Ｈ１：Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン／８５℃〜１００℃
Ｈ２：Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕ／ジオキサン／６０℃
【０２５２】
カップリング条件に関する方法Ｒ
Ｒ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ２：Ｐｄ２（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ３：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ４：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ５：Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｓ−Ｐｈｏｓ／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ
Ｒ７：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＥ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１２０℃
Ｒ８：Ｐｄ２（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１１０℃
Ｒ９：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ／スタンナン
Ｒ１０：Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｃｓ２ＣＯ３／ＰＰｈ３／ＣｕＩ／ＤＭＦ／１１０℃
【０２５３】
スキーム１８：式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム１６及びスキーム１７を参照されたい）
【化７４】
2014522837.tif 000281
方法Ｂ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（ｉｉ−ａ）
ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３％、４０ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、水（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を回収し、１４．１ｇの標的生成物２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸を収率９６％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．０，２４８．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．１５９分）。
【０２５４】
方法Ａ：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアミド（ｉ−ｃ）
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸（１０．Oｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．０４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８．５７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２８％、３０ｍＬ）を氷水浴中、冷却下で滴加した。混合物を室温で更に１６時間撹拌し、水（２Ｌ）に注いだ。沈殿物を回収し、９．１０ｇの生成物２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアミドを収率９１％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．０，２４７．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４１５分）。
【０２５５】
方法Ｃ１：Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイル−６−メトキシフェニル）ニコチンアミド（ｉｉｉ−ｃ）
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアミド（６．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．９５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。ニコチノイルクロリド（５．２０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を上記の混合物に少量ずつ添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、揮発性物質を真空で除去し、所望の生成物Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイル−６−メトキシフェニル）ニコチンアミドを得て、これを更に精製することなく直接次の工程に使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５０．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２６４分）
【０２５６】
方法Ｅ：６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｅ）
粗物質Ｎ−（４−ブロモ−２−カルバモイル−６−メトキシフェニル）ニコチンアミドをエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１０．００ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。得られた溶液を一晩撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、水（３００ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ＝６〜７に中和し、沈殿物を回収し、エタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄して、３．５０ｇの所望の生成物６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを得た（２工程で収率４３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２６４分）。
【０２５７】
方法Ｆ１：６−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｄ）
６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（６．００ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物にＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を７５℃で溶液が透明になるまで撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、粗沈殿物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥させて６−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを得た（６．２０ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．７０分）。
【０２５８】
方法Ｇ４：６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｈ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（６．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷下でメチルアミン（５０ｍＬ）の水溶液に滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄し、６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た（４．５０ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．５５分）。
【０２５９】
方法Ｒ１：８−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｂ）
３０ｍｌのジオキサン中の６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（４２５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％当量）の混合物をＮ２雰囲気下、還流状態で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって精製し、１３２ｍｇの８−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを黄色の固体として収率８１％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．９（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．３９０分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６０】
方法Ｒ２：６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｃ）（本方法は方法Ｒ３、Ｒ４及びＲ６を代表するものであり、適切な触媒及び塩基に置き換える以外は同様に行うことができる）
１ドラム容の反応バイアルに、ジオキサン−水混合物（９：１、２ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（２０．４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（３．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム一水和物（７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１４時間加熱した後、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、メタノールから再結晶化して、６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た（１９．１ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０１分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６１】
方法Ｒ７：Ｎ−メチル−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、２ＨＣｌ（ｉｘ−ｄ）
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）−水（０．６４３ｍｌ）−エタノール（０．４２９ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２００ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルボロン酸（０．１６３ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、褐色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物をマイクロ波照射によって１２０℃に１０分間加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿物を濾過して、褐色の固体を得た。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、褐色の粉末を得た。塩を形成するために、物質をメタノールに懸濁した後、ジオキサン（０．５５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を褐色の固体として得た（２０４．１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７１％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４．４（Ｍ＋１）（保持時間＝２．１１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２７（ｓ，１Ｈ）、９．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９〜８．９１（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６２】
スキーム１９：式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム１７を参照されたい）
【化７５】
2014522837.tif 000282
方法Ｒ８：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−４−アミン、２ＨＣｌ（ｉｘ−ｅ）
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２．５ｍｌ）中の６−ヨード−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．３８７ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、橙色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物をマイクロ波照射によって１４５℃に３０分間加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、褐色の沈殿物を得た。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、９５：５のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た。塩を形成するために、物質をメタノールに懸濁した後、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させて黄色の固体を得て、これをメタノール（４ｍＬ）でトリチュレートし、濾過して、表題化合物を得た（３９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１５％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０．４（Ｍ＋１）（保持時間＝１．８８）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６３】
方法Ｒ９：６−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｆ）
マイクロ波バイアルに６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３０５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−フルオロフェニルボロン酸（２１０ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ、１．４０当量）、Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（５５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）及びリン酸カリウム一水和物（６１７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を満たした。混合物をジオキサン／水（１０：１、５．５ｍＬ）に懸濁し、反応混合物をマイクロ波照射条件下、１１０℃で１．５時間加熱した。粗反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製した。２８６ｍｇ（収率８５．５％）の６−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンが薄黄色の固体として得られた。メタノール中の親化合物の懸濁液にメタノール（約４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、透明溶液を得た。溶液を濃縮し、エタノールから再結晶化して、ＨＣｌ塩を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．５６分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ９．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．１６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２６４】
スキーム２０  式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム１７を参照されたい）
【化７６】
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方法Ｒ１０：６−（４−クロロ−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｇ）
２０ｍＬ容の反応バイアルに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロチアゾール−２−イル）モルホリン（２３７ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６７ｍｇ、１．７４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７．３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．８９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び６−ヨード−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（４０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水及びメタノールで洗浄し、乾燥させて、粗生成物を得た。生成物をメタノールから再結晶化し、２０６ｍｇの６−（４−クロロ−２−モルホリノチアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを褐色の固体として得た（５６．７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）（保持時間＝２．１３）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、３．８５〜３．６５（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＮＨは観察されなかった。
【０２６５】
スキーム２１  式ｖｉの化合物の代表的合成
【化７７】
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方法Ｓ：６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｈ）
６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（５．０ｇ）、ＢＯＰ（１０ｇ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、２．５当量）を、９０ｍＬのＤＭＦ／３０ｍＬのＴＨＦに添加し、室温で１時間撹拌した。ＣＨ３ＮＨ２（２３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中４０％）を反応混合物に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を回収し、撹拌しながら３時間ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁した。濾過して６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た（２．２ｇ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．５５分）。
【０２６６】
以下の表中の化合物を、スキーム１６〜スキーム２１に記載したものと類似の方法で、メチルアミンを適切なアミンに、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を適切なボロン酸／エステル又はスタンナンに置き換えて調製した。
【０２６７】
【表５】
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【０２６８】
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【０２６９】
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【０２７０】
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【０２７１】
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【０２７２】
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【０２７３】
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【０２７４】
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【０２７５】
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【０２７６】
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【０２７７】
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【０２７８】
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【０２７９】
スキーム２２：一般式ｘ及び一般式ｘｉを有する化合物の一般的合成経路
【化７８】
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【０２８０】
スキーム２３：式ｖｉの化合物の代表的合成（スキーム２２を参照されたい）
【化７９】
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【０２８１】
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｘｉｉ−ａ）
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを、６−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（先のスキーム７の方法Ｄに記載の合成）から、スキーム１８に記載されるように方法Ｒ２を用いて３−メトキシルフェニルボロン酸とカップリングして合成した。得られた生成物６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールは淡黄色の固体であった（１９．１ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．０１分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２８２】
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン（ｖｉ−ｊ）
６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリンを、６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール及びピロリジンから、６−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載したものと類似の方法で、スキーム２１において方法Ｓを用いて調製した。６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル）キナゾリンを淡黄色の固体として得た（４３ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）（方法Ｃ）（保持時間＝２．４９分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，４Ｈ）。
【０２８３】
スキーム２４：式ｘｉの化合物の代表的合成（スキーム２２を参照されたい）
【化８０】
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方法Ｒ８：４−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）チアゾール（ｘｉ−ａ）
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．２００ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．２８２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）及びトランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の懸濁液を得た。反応混合物をマイクロ波照射によって１４５℃で３０分間加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。反応混合物を水で洗浄し、黄褐色の沈殿物を得た。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２４ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た（１４５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７２％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．１（Ｍ＋１）（保持時間＝２．６０）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８４】
スキーム２５：式ｖｉの化合物の代表的合成（スキーム２２を参照されたい）
【化８１】
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方法Ｈ１：１−（６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）ピロリジン−２−オン（ｖｉ−ｋ）
７５ｍＬ容の封管に、ジオキサン（１５ｍｌ）中の４−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．５ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、２−ピロリドン（０．１３０ｍｌ、１．６９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９２１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、緑色の懸濁液を得た。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって約６０％の生成物の形成及び２５％の親化合物の加水分解ラクタムの形成が示された。反応混合物を水（８０ｍＬ）で洗浄し、得られた緑色の沈殿物を濾過した。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、９７：３の塩化メチレン／メタノール、４０ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物を白色の粉末として得た（１６９．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．０（Ｍ＋１）（保持時間＝２．２３）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１〜８．１２（ｍ，３Ｈ）、７．７４〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
以下の表の化合物を、スキーム２２に記載のものと類似の方法で適切なアミン、スタンナン又はラクタムに置き換え、３−メトキシフェニルボロン酸を適切なボロン酸に置き換えることによって調製した。
【０２８６】
【表６】
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【０２８７】
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【０２８８】
スキーム２６：６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｉｉｉ−ａ）の合成
【化８２】
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方法Ｔ：６−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン２ＨＣｌ（ｘｉｉｉ−ａ）
ＨＢｒ（４８％水溶液、２ｍＬ）中の６−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＮＯ２（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＨＢｒ（１ｍＬの４８％水溶液）中のＣｕＢｒ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を０℃で撹拌し、室温に温め、１８時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の親化合物をメタノールに溶解し、メタノール（約４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加して、透明溶液を得た。溶液を濃縮し、５．２ｍｇのＨＣｌ塩を黄色の固体として収率１０．４％で得た。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．８２２分、［ＭＨ］＋＝４０８．９，４１０．９。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
スキーム２７：式（ｘｖ）の化合物の代表的合成
【化８３】
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メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエート（ｉｘ−ｇ）：
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５．３０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５．３０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．００ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（３５０ｍｌ）に添加し、Ｎ２雰囲気下で一晩還流させた。揮発性物質を真空で除去し、残渣を石油エーテル−酢酸エチル（１：１、３％ＴＥＡ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエートを得た（４．２０ｇ、６７．４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６２分）。
【０２９０】
３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸（ｘｉｖ−ａ）：
メタノール（２００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中のメチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエート（４．２０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。濾過して３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸を得た（３．２６ｇ、８０．７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．２５分）。
【０２９１】
方法Ｕ：３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（ｘｖ−ａ）：
ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。チアゾール−２−アミン（２１７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。１００ｍＬの水を混合物に添加すると沈殿物が形成された。固体を回収し、ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーを用いて精製し、３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（１３３．９ｍｇ、１５．６％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，３Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９２】
以下の表中の化合物を、スキーム２７に記載したものと類似の方法で、チアゾール−２−アミンを適切なアミンに置き換えて調製した。
【０２９３】
【表７】
2014522837.tif 000425
【０２９４】
スキーム２８：一般式ｉｘを有する化合物の一般的合成経路
【化８４】
2014522837.tif 000426
【０２９５】
スキーム２９：式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム２８を参照されたい）
【化８５】
2014522837.tif 000427
方法Ｖ：Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｖｉ−ａ）：
フラスコに６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５．００ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．０５ｇ、３１．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２９ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び酢酸カリウム（６．２２ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）を満たした。混合物をジオキサン（３５０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で一晩加熱した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル１００：１から）によって精製した。Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（３．３３ｇ、収率５８％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．８３分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９６】
方法Ｒ３：１−（８−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（ｉｘ−ｈ）：
２５ｍｌ容の反応フラスコに、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−（８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（７０．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（１１４．５ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を満たした。混合物をＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（２０：１、６ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１０５℃で４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（５０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ、Ｒｔ＝１５分）で精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た（５０ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．２（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．７２分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８１〜８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．２９〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．８９〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０２９７】
方法Ｒ７：５−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）イソインドリン−１−オン、２ＨＣｌ（ｉｘ−ｍ）：
１０ｍＬ容のマイクロ波バイアルに、ＤＭＥ（１．５ｍｌ）／水（０．４２９ｍｌ）／エタノール（０．６４３ｍｌ）中のＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２２５ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）、５−ブロモイソインドリン−１−オン（０．１２０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、トランスジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３９０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、褐色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物をマイクロ波照射によって１２０℃に２０分間加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、黄褐色の沈殿物を得た。沈殿物をＩＳＣＯ（シリカゲル、９３：７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄褐色の固体を得た。塩を形成するために、物質をメタノールに懸濁した後、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、所望の生成物を黄色の固体として得た（１１６．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、４７％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋１）（保持時間＝１．６１）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ）、９．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８〜８．８６（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９８】
方法Ｒ２：Ｎ−（２−メトキシ−５−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）アセトアミド（ｉｘ−ｎ）
２０ｍＬ容の反応バイアルに、ジオキサン（５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）中のＮ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（０．１６２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム一水和物（０．３８１ｇ、１．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、黄褐色の懸濁液を得た。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。反応混合物を水（４０ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を褐色の固体として回収した。沈殿物をＩＳＣＯ（シリカゲル、９６：４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た（１０１．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４６％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．３（Ｍ＋１）（保持時間＝１．８３）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
スキーム３０：式ｘｘｘｖｉｉの化合物の代表的合成
【化８６】
2014522837.tif 000428
３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキセタン−３−オール（ｘｘｘｉｖ−ａ）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロトルエン（１．５６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．６６ｍｏｌ／Ｌ、２．６１ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加した。−７０℃で２時間撹拌した後、３−オキセタノン（０．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、−７０℃で更に２時間撹拌を継続した。反応が完了した後、水を室温で添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／１）によって精製し、１．３７ｇ（収率９９％）の３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキセタン−３−オールを白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．０２〜４．７８（ｍ，４Ｈ）、２．６１（ｓ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−フルオロオキセタン（ｘｘｘｖ−ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）オキセタン−３−オール（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（８９１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応をクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって精製し、３４２ｍｇ（収率８４％）の３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−フルオロオキセタンを無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７〜５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．８９〜４．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０１】
方法Ｒ５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル（メチル）カルバメート（ｘｘｘｖｉ−ａ）
ホウ素エステルキナゾリン誘導体（４００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−フルオロオキセタン（２１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）に添加し、Ｎ２雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１）によって精製し、２４６ｍｇ（収率５５％）の所望の生成物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０〜８．８３（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４〜５．１０（ｍ，２Ｈ）、５．００〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０３０２】
６−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｘｖｉｉ−ａ）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル（メチル）カルバメート（２３５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣に水を添加し、ＮａＯＨ水溶液を中和した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエタノールで溶解し、ＮＨ−シリカゲルを添加し、濃縮した。シリカゲルを精製用ＩＳＣＯカラム（ＩＳＣＯ、ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→１／１）に充填し、１０１ｍｇ（収率５３％）の所望の生成物を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５〜８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９〜４．９２（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
以下の表中の化合物を、スキーム２９及びスキーム３０に記載したものと類似の方法で調製した。
【０３０４】
【表８】
2014522837.tif 000429
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【０３０５】
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2014522837.tif 000440
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【０３０６】
スキーム３１：６−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｖｉｉｉ）の合成
【化８７】
2014522837.tif 000446
方法Ｗ：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）メチルカルバメート（ｘｖｉｉ−ａ）：
乾燥メタノール（１５ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（６９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。反応は発熱性かつ発泡性であった。黒色の微細沈殿物を含有する得られた反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。冷却し、蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）によって精製した。所望の生成物を白色の固体（２５０ｍｇ）として収率３６％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．６１３分）。
【０３０７】
方法Ｘ：６−（アミノメチル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｖｉｉｉ−ａ）
乾燥メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）メチルカルバメート（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃に４８時間加熱した。冷却し、蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ（条件Ｃ）によって精製した。所望の生成物を白色の固体（１２０ｍｇ）として収率６７％で得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６．０（Ｍ＋１）、（方法Ｂ）（保持時間＝１．２９７分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．８４〜８．５８（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，５Ｈ）。
【０３０８】
スキーム３２：７−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｉ）の合成
【化８８】
2014522837.tif 000447
Ｎ−（５−ブロモ−２−カルバモイルフェニル）ｄ４−ニコチンアミド（ｉｉｉ−ｄ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモベンズアミド（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｄ４−ニコチノイルクロリド（２７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、得られた沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、２４０ｍｇの粗ｉｉｉ−ｄを黄色の固体として得た（収率８０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４６分）。
【０３０９】
７−ブロモ−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｆ）
ＥｔＯＤ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−カルバモイルフェニル）ｄ４−ニコチンアミド（２４０ｍｇ、粗、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、ＮａＯＨ（１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を真空で除去した。水（１０ｍＬ）を残渣に添加し、ＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加することによって混合物をｐＨ約１又は２に調整した。得られた沈殿物を回収し、乾燥させて、１８０ｍｇの７−ブロモ−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを黄色の固体として得た（２工程後の収率８１％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．９、３０８．９（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４１分）。
【０３１０】
７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｘｉｉ−ｂ）
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の７−ブロモ−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．０８当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣカラムによって精製し、１６０ｍｇの７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを白色の固体として得た（収率８０％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１、３４１．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．５６分）。
【０３１１】
４−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｇ）
７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（１６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を慎重に氷水溶液に注いだ。ＮＨ４ＯＨを０℃でゆっくりと添加することによってｐＨを７に調整した。得られた固体を回収し、１６０ｍｇの４−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリンをベージュ色の固体として得た（定量的収率）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４．０（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝２．０７分）。
【０３１２】
７−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｉ、化合物４８３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ｄ４−ピリジン−３−イル）キナゾリン（１６０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の懸濁液に、メチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０ｗｔ％、５ｍＬ）の溶液を冷却しながら滴加した。懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。冷却した後、沈殿物を回収し、乾燥させて、表題化合物を得た（１３０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ＝３５３．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．７２分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６〜７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
スキーム３３：３−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ｘｉｘ−ａ）
【化８９】
2014522837.tif 000448
３−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）プロパン酸（ｖｉ−ｏ）：
１０ｍＬのイソアミルアルコール中の４−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（２３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−アミノプロパン酸（１２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＫ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を１３０℃に一晩加熱した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製した（逆相クロマトグラフィー条件Ｃ、保持時間＝３．６分〜４．１分）。所望の生成物を黄色の固体（９０ｍｇ）として収率３４．１％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．０（Ｍ＋１）（保持時間＝１．３２４分）（方法Ｂ）。
【０３１４】
３−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（ｘｉｘ−ａ）（化合物４８４）：
６ｍＬのＤＭＦ中の３−（６−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イルアミノ）プロパン酸（１５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｙ−ＢＯＰ（４１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（６６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮した後、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製した（逆相クロマトグラフィー条件Ｃ、保持時間＝５．６分〜６．８分）。所望の生成物を白色の固体（１９ｍｇ）として収率１１．４％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋１）（保持時間＝１．６９５分）（方法Ｂ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２−８．６２（ｍ，３Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６６，６．８０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８８〜２．７９（ｍ，５Ｈ）。
【０３１５】
スキーム３４：６，７−ジフルオロ−４−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ｘｘ−ａ）
【化９０】
2014522837.tif 000449
４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖ−ｃ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７１２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＢｒ３／ジクロロメタン（１．０Ｍ、１０ｍＬ）、続いてＤＭＦ（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に添加した。アンモニア（５ｍＬ）を添加し、ｐＨが７〜８に調整されるまで系を中和した。沈殿物を回収し、４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを得た（５７０ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１５．７（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．６４分）。
【０３１６】
６，７−ジフルオロ−４−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（ｘｘ−ａ、化合物４８５）
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を黄色の固体として得た（３１ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２０．０（Ｍ＋１）（方法Ａ）（保持時間＝１．２０分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ）、９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
スキーム３５：６−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉｉ−ａ）
【化９１】
2014522837.tif 000450
３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾヒドラジド（ｘｘｉ−ａ）：
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＮ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（４ｍｌ）の混合物を一晩加熱還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１５５ｍｇの３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾヒドラジドを収率７４．５％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．４０分）。
【０３１８】
６−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｘｘｉｉ−ａ、化合物４８６）：
トリエトキシメタン（５ｍｌ）中の３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾヒドラジド（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で一晩撹拌した。冷却し、蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−石油エーテル、２：１、１％ＴＥＡ）によって精製し、所望の生成物６−（３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た（１５．９ｍｇ、１４．７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．１（Ｍ＋１）（方法Ｂ）（保持時間＝１．５８分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４〜８．６９（ｍ，３Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２５〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
スキーム３６：一般式ｉｘを有する化合物の一般的合成経路
【化９２】
2014522837.tif 000451
【０３２０】
スキーム３７：式ｉｘの化合物の代表的合成（スキーム３６を参照されたい）
【化９３】
2014522837.tif 000452
【０３２１】
５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ｘｘｉｉｉ−ａ）
１００ｍＬ容のナシフラスコにＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を得た。トリホスゲン（１．４２０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２．０ｇの所望の生成物を淡褐色の固体として収率８７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２２】
６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ｘｘｉｖ−ｂ）
１００ｍＬ容のナシフラスコにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＤＭＦ（５．００ｍｌ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．１８０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を得た。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５２２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、真空で蒸発させた。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させた。沈殿物をＩＳＣＯ（シリカゲル、１：０→９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；４０ｇカラム）によって精製し、０．７２ｇの所望の生成物を薄黄色の固体として収率４３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２３】
８−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ｘｘｉｖ−ａ）
１００ｍＬ容のナシフラスコに、酢酸（９ｍｌ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中の５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（０．３００ｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５．２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の溶液を得た。ＴＦＡ（３ｍＬ）中の臭素（０．１１９ｍｌ、２．３３０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、０．３７２ｇの８−ブロモ生成物を薄褐色の固体として収率８８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ｘｘｖ−ａ）
１００ｍＬ容のナシフラスコに、ピリジン（１５ｍｌ）中の８−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（２．６５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）及び３−アミジノピリジン塩酸塩（３．０７ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。混合物を還流状態で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２．３６ｇの所望の生成物を白色の固体として収率７３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９〜８．６９（ｍ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
８−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｑ）
２００ｍＬ容のナシフラスコに、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の８−ブロモ−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．３０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（３．９８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．０７１ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、橙色の懸濁液を得た。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６．９２ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、２．３９ｇの所望の生成物を薄褐色の固体として定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２６】
方法Ｒ２：３−（５−メトキシ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−イル）ベンゾニトリル二塩酸塩（ｉｘ−ｊ）
２５ｍＬ容の反応バイアルに、ジオキサン（７ｍｌ）及び水（０．７ｍｌ）中の８−ブロモ−５−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（０．２ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（０．１２８ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム一水和物（０．４ｇ、１．７３８ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。混合物をアルゴン下、８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（シリカゲル、１：０→９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；１２ｇ金カラム）によって精製した。得られた遊離塩基を４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨで洗浄し、０．１４ｇの所望の生成物を淡褐色の粉末として収率５５％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８，（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．９７分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．７４〜８．４３（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３２７】
以下の表中の化合物を、スキーム３７に記載したものと類似の方法で調製した。
【０３２８】
【表９】
2014522837.tif 000453
2014522837.tif 000454
2014522837.tif 000455
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2014522837.tif 000457
【０３２９】
スキーム３８：メチル１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−イルカルバメート二塩酸塩（ｘｘｖｉｉ−ａ）の合成
【化９４】
2014522837.tif 000458
６−メトキシ−４−（６−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｖｉ−ｒ、化合物４９９）
６−メトキシ−４−（６−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを、６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）キナゾリンについて記載のものと同様の方法で、スキーム８の方法Ｇ２を用い、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを６−ニトロインドリンに置き換えて合成し、６−メトキシ−４−（６−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．３５ｇ、６７．０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７〜８．６３（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）。
【０３３０】
１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−アミン（ｘｘｖｉ−ａ、化合物５００）
ＤＭＦ中の６−メトキシ−４−（６−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．３０ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、触媒を除去した。濾液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、これをＨ２Ｏ（３０ｍｌ×２）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−アミン（０．２５ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、収率７５％）を褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５〜８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．７５〜８．６４（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４〜６．３４（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３１】
メチル１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−イルカルバメート二塩酸塩（ｘｘｖｉｉ−ａ、化合物５０１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−アミン（０．３０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３１ｍｌ、１．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチルエステル（０．０９２ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、反応混合物を濃縮して懸濁液を得て、これを濾過した。沈殿物をＨ２Ｏ及びエーテルで洗浄し、黄色の粉末を得て、これを小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理し、高温の（hot）イソプロピルアルコールで洗浄して、メチル１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−６−イルカルバメート二塩酸塩（０．２４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５〜８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３３２】
スキーム３９：式ｉｘの化合物の代表的合成
【化９５】
2014522837.tif 000459
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（ｘｘｖｉｉｉ−ａ）の合成
抱水クロラール（３４．１ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を水（３００ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウム（１３７ｇ、９６２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液に３−クロロ−２−フルオロアニリン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン（１１３ｇ、６８７ｍｍｏｌ）、飽和ＨＣｌ（５０ｍｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃のオーブンで一晩乾燥させた。３２．８１ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ）、１０．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０３３３】
６−クロロ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（ｘｘｘｖｉｉ−ａ）
（Ｅ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセトアミド（５ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４溶液（１０ｍｌ）に５５℃で添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を氷に注ぎ、沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、３．８５ｇの６−クロロ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３３４】
２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（ｉｉ−ｄ）
水（５ｍｌ）中の６−クロロ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（３．８５ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｎ  ＫＯＨ水溶液（３８．６ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化カリウム（４．３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過酸化水素（３．９４ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸（２．２８８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、得られた固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、５０℃のオーブンで一晩乾燥させて、１．９８ｇの２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ，２Ｈ）、６．６５（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ）。カルボン酸の１Ｈは観察されなかった。
【０３３５】
７−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ｘｘｖｉ−ｃ）
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の６−クロロ−７−フルオロインドリン−２，３−ジオン（１．９８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリホスゲン（１．２４４ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を濃縮して固体残渣を得て、これを室温でジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。得られた固体を回収し、真空で乾燥させ、１．７６ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３６】
７−クロロ−８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｇ）
ピリジン（６０ｍｌ）中の７−クロロ−８−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（１．７６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン−３−カルボキシミドアミド塩酸塩（１．５５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得た。生成物をメタノール中の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と混合した。得られた固体を回収し、メタノールで洗浄し、６０℃のオーブンで２日間乾燥させて、１．３９ｇの所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０３３７】
７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｓ）：
７−クロロ−８−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（１．３９ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、ＰＯＣｌ３（５ｍｌ、５３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４時間３０分還流させ、続いて濃縮した。得られた固体をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、メチルアミンの水溶液（１０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃に１時間加熱した。溶液を濃縮し、固体を得た。粗物質を室温で２日間水に撹拌した後、濾過し、１．３２ｇの７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９〜８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３８】
８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｋ、化合物５０３）
８−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを、７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び４−フルオロフェニルボロン酸から、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）−２−メチルフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル（メチル）カルバメートについて記載のものと類似の方法で方法Ｒ５を用い、３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−フルオロオキセタンを４−フルオロフェニルボロン酸に置き換えることによって調製した。
【０３３９】
スキーム４０：式ｉｘの化合物の代表的合成
【化９６】
2014522837.tif 000460
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（ｉｉ−ｂ）
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロアニリン（Tetrahedron Lett., 2002, 43, 7581-7583の手順に従って合成、５．１９ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化第一銅（４．１４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を１６３℃で５時間３０分撹拌した後、低温のＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、残留固体を濾別した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．８０ｇの２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，２Ｈ）。
【０３４０】
２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸（ｉｉ−ｃ）：
１Ｎ  ＫＯＨ（水溶液）（５６ｍＬ）中の２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（２．９２ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に過酸化水素（４ｍｌ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、続いて５Ｎ  ＨＣｌ（約１２ｍＬ）を０℃で沈殿物が生じるまで添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、２．４７ｇの２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｄ，７＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。アニリン及びカルボン酸のプロトンは観察されなかった。
【０３４１】
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｘ）
７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを、７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについてスキーム３９に記載のものと同様の方法で、２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ−４−クロロ−５−フルオロ安息香酸に置き換えて合成した。反応混合物を濃縮し、水でトリチュレートし、２．５４ｇの７−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７〜８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４２】
６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｚ）
６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを、７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについてスキーム３９に記載のものと同様の方法で、２−アミノ−４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸ヒドロブロミドに置き換えて合成した。反応混合物を濃縮し、水でトリチュレートして、３．９４ｇの６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８〜８．６５（ｍ，３Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４３】
以下の表中の化合物を、スキーム３９及びスキーム４０に記載したものと類似の方法で調製した。
【０３４４】
【表１０】
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【０３４５】
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【０３４６】
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【０３４７】
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【０３４８】
スキーム４１：式ｘｘｖｉｉｉ及び式ｘｘｖｉｉの化合物の代表的合成
【化９７】
2014522837.tif 000496
１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン三塩酸塩（ｘｘｖｉ−ａ、化合物５７７）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−メトキシ−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（２．０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．３ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して、触媒を除去した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮し、所望の化合物を薄黄色の固体として得た。生成物を小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ塩を形成した。塩を濾過し、エタノールで洗浄して、１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン三塩酸塩（２．０ｇ、８３．４％）を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．７５〜９．９９（ｍ，２Ｈ）、９．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３４９】
１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルインドリン−５−アミン三塩酸塩（ｘｘｖｉｉ−ａ、化合物５７８）
メタノール−ＴＨＦ（１０ｍｌ、１：１）中の１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン（３００ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド（０．６０５ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍｌ、０．８１２ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２日間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ５：１）を用いて粗生成物を精製し、０．２０ｇの遊離塩基を黄色の無定形物質として得た。所望の生成物を小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（０．５ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ塩を形成した。塩を濾過し、エタノールで洗浄して、１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルインドリン−５−アミン三塩酸塩を淡褐色の粉末として得た（０．１９ｇ、収率４６．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６６〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０３５０】
Ｎ−（１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）−３−メチルブタンアミド（ｘｘｖｉｉｉ−ａ、化合物５７９）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン（０．３０ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３１ｍｌ、１．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−ブタノイルクロリド（０．１０９ｍｌ、０．８９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。有機物を蒸発させて水性懸濁液を得て、これを濾過し、エーテルで洗浄して、Ｎ−（１−（６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）−３−メチルブタンアミド（０．２７ｇ、収率７３．３％）の黄色の粉末を淡褐色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２〜８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，２Ｈ）、１．０９〜０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０３５１】
スキーム４２：式ｘｘｘ−ａの化合物の代表的合成
【化９８】
2014522837.tif 000497
１−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン（ｘｘｉｘ−ａ、化合物５８０）
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（５−ニトロインドリン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１ｇ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過してパラジウム触媒を除去し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を減圧下で濃縮し、所望の化合物１−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミンを褐色の粉末として得た（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率８０．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８０（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７３〜６．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２３〜３．１３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５２】
Ｎ−（１−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）アセトアミド二塩酸塩（ｘｘｘ−ａ、化合物５８１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の１−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−アミン（０．１４ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０７５ｍｌ、０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（０．０６６ｍｌ、０．９３０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を１５時間撹拌した後、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗生成物を小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１．０ｍＬ）で処理し、ＨＣｌ塩を形成した。塩を濾過し、エタノールから再結晶化して、Ｎ−（１−（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）インドリン−５−イル）アセトアミド二塩酸塩を得た（８０ｍｇ、収率４５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，２Ｈ）、８．０９〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０３５３】
スキーム４３：式ｘｘｘｉ−ａの化合物の代表的合成
【化９９】
2014522837.tif 000498
４−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）インドリン−１−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（ｘｘｘｉ−ａ、化合物５８２）
ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ  ５：１）中の４−（５−ブロモインドリン−１−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．１０ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物に、２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸（０．０５５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１４７ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃〜１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して黄色の粉末を得て、これをエーテルで洗浄し、４−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）インドリン−１−イル）−６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリンを得た（６０ｍｇ、収率５５．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６１〜９．５４（ｍ，１Ｈ）、８．７４〜８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．５１〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．３５〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０３５４】
スキーム４４：式ｘｘｘｉｉ−ａの化合物の代表的合成
【化１００】
2014522837.tif 000499
４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン二塩酸塩（ｘｘｘｉｉ−ａ、化合物５８３）
トルエン（１５ｍｌ）中の４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（０．４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０９９ｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート（０．０２４ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．１０１ｍｌ、１．１５５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過してパラジウム黒を除去し、真空で濃縮した。得られた残渣をＮＨ−ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）を用いて精製し、親化合物を得て、これを小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１．０ｍｌ）で処理し、４−（５−クロロインドリン−１−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン二塩酸塩（０．１８ｇ、収率４１．２％）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４〜３．２０（ｍ，６Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１３．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
スキーム４５：式ｉｘ−ｌの化合物の代表的合成
【化１０１】
2014522837.tif 000500
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（ｘｘｘｉｉｉ−ａ）
メタノール（１２０ｍｌ）中の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（７．７３ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．１ｍｌ、６０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温に温め、更に２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を得た。次いで、得られた生成物をメタノール（２４０ｍｌ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（３４ｍｌ、６３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴加した後、一晩還流させた。メタノールを約１／３容量まで蒸発させた。次いで、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２６０ｍＬ）を溶液に０℃で添加し、酢酸エチルで抽出した。有機物を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＮＨ−シリカゲルを用いて粗生成物を精製し、２．８２ｇのメチル２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロベンゾエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
６−ブロモ−７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｈ）
ジオキサン中の飽和ＨＣｌ（１００ｍＬ）中のメチル２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（２．８２ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−シアノピリジン（２．６０ｇ、２５．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、粗生成物を得た。この物質をジオキサン（４０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）に懸濁することによって直接次の反応に使用した。５０％ＮａＯＨ（水）溶液（１０ｍｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（３０ｍｌ）、続いてＨ２Ｏ（約１５０ｍｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、所望の生成物を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、６０℃のオーブンで一晩乾燥させて、３．３６７ｇの６−ブロモ−７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．９８（ｓ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５７】
６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｖｉ−ｘ）
６−ブロモ−７−フルオロ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（３．３６７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に懸濁し、ＰＯＣｌ３（６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流させた。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを直接次の反応に使用した。固体をＴＨＦ（４０ｍｌ）と混合し、メチルアミンの４０％水溶液（２３ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮した。沈殿物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）／メタノール（５０ｍｌ）と２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、３．４９ｇの６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８〜８．５１（ｍ，４Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５８】
７−フルオロ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（ｉｘ−ｌ）
７−フルオロ−６−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを、６−ブロモ−７−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン及び３−フルオロフェニルボロン酸から、６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載のものと類似の方法で方法Ｒ６を用いて、方法Ｒ２の適切な塩基及び触媒を置き換え、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を３−フルオロフェニルボロン酸に置き換えて調製した。
【０３５９】
以下の表中の化合物を、スキーム４５に記載したものと類似の方法で調製した。
【０３６０】
【表１１】
2014522837.tif 000501
2014522837.tif 000502
2014522837.tif 000503
2014522837.tif 000504
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2014522837.tif 000506
【０３６１】
スキーム４６：式ｘｌ−ａの化合物の代表的合成
【化１０２】
2014522837.tif 000507
ｔｅｒｔ−ブチル７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル（メチル）カルバメート（ｘｘｘｖｉｉｉ−ａ、化合物５９５）
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の７−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（８−メトキシ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンについて記載のものと同様の方法で、６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミンを７−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン、及び３−メトキシフェニルボロン酸を２，５−ジフルオロフェニルボロン酸に置き換えて合成した）（１．００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（５５％、流動パラフィン中の分散液）（０．１６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０６ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を残渣に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（ＮＨ−シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→５／１）によって精製し、１．１０ｇ（収率８５％）の所望の生成物を淡黄色の無定形物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０〜８．８２（ｍ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
【０３６２】
３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（ｘｘｘｉｘ−ａ、化合物５９６）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル（メチル）カルバメート（１．１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、ＮＨ−シリカゲルを反応混合物に添加し、濃縮した。シリカゲルを精製用ＩＳＣＯカラム（ＩＳＣＯ、ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１／０→２０／１）に直接注入した。所望の生成物を白色の無定形物質として得た（１．０８ｇ、収率９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４７〜９．３９（ｍ，１Ｈ）、８．５５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３６３】
３−（７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（Ｎ−メチルアミノ）キナゾリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（ｘｌ−ａ、化合物５９７）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−メチル）アミノ）−７−（２，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル）ピリジン１−オキシド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、揮発性物質を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して反応混合物を中和した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エタノールに溶解した。これにＮＨ−シリカゲルを添加し、濃縮した。シリカゲルを精製用ＩＳＣＯカラム（ＩＳＣＯ、ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１／０→１０／１）に直接注入した。適切な画分を濃縮し、所望の生成物を白色の固体として得た。生成物をエタノールで洗浄し、濾過し、６０℃のオーブンによって乾燥させて、所望の生成物を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．７４〜８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．４４〜８．２７（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６４】
スキーム４７：式ｘｌｉｉ−ａの化合物の代表的合成
【化１０３】
2014522837.tif 000508
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（ｘｌｉ−ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．５００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエトキシ）メタン（０．４７７ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９０４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．９５６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水及びエーテルで希釈した。有機層をブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→５：１）によって精製し、０．５１ｇの所望の生成物を無色の油として収率７８％で得た。
【０３６５】
方法Ｒ２：６−（２−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｘｌｉｉ−ａ、化合物５９８）
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．２２７ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．３００ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸カリウム一水和物（０．５７２ｇ、２．４８５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、所望の化合物を遊離塩基として得た。ジオキサン（０．８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理することによってＨＣｌ塩を形成した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣を２−プロパノール及び水から結晶化し、１１０．８ｍｇの所望の生成物を淡黄色の粉末として収率２８％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．５３分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１９〜９．４５（ｍ，２Ｈ）、９．１４〜８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．３１〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３１〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８８〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６６】
スキーム４８：式ｘｌｖ−ａの化合物の代表的合成
【化１０４】
2014522837.tif 000509
１−（３−ブロモフェノキシ）エタン−２，２−ｄ２−２−オール（ｘｌｉｉｉ−ａ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモフェノキシ）アセテート（２．５８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（０．５３２ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４の飽和（水）溶液（１．７ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を更に３０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４を添加し、更に２時間撹拌した。固体をセライト濾過によって除去し、濾液を真空で濃縮して約１．５ｇの淡黄色の油（収率６９％）を得て、これをＮＭＲ分析によって所望の生成物として特定した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、１．８６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６７】
１−ブロモ−３−（２−（エトキシ−ｄ５）−エトキシ−２，２−ｄ２）ベンゼン（ｘｌｉｖ−ａ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモフェノキシ）エタン−２，２−ｄ２−２−オール（０．４３８ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン−ｄ５（０．３８６ｇ、２．３９８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．０９２ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和（水）溶液及びエーテルを混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→４：１）によって精製した。画分を回収し、０．４ｇの所望の生成物を淡黄色の油として収率７９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３６８】
６−（３−（２−（エトキシ−ｄ５）−エトキシ−２，２−ｄ２）−フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩（ｘｌｖ−ａ、化合物５９９）
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（２−（エトキシ−ｄ５）−エトキシ−２，２−ｄ２）ベンゼン（０．３２ｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．３８３ｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸カリウム一水和物（０．７３１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（３０ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル＝１：０→１：９）によって精製した。所望の生成物を遊離形態として得て、ジオキサン（３ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に懸濁し、ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍｌ）中のＨＣｌの溶液を添加することによってＨＣｌ塩に変換した。混合物を室温で撹拌した後、真空で濃縮した。生成物を２−ＰｒＯＨ及び水から再結晶化し、０．２６７ｇの６−（３−（２−（エトキシ−ｄ５）−エトキシ−２，２−ｄ２）−フェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン二塩酸塩を淡黄色の粉末として収率４９％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）（方法Ｄ）（保持時間＝１．５６分）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１０（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｓ，１Ｈ）、９．１０〜８．８５（ｍ，３Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６９】
スキーム４９：式ｘｌｖｉｉ−ａの化合物の代表的合成
【化１０５】
2014522837.tif 000510
方法Ｄ：６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）キナゾリン（ｘｌｖｉ−ａ）
７５ｍＬ容の封管に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）及び３−シアノピリジン（１．０２４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加し、黄褐色の溶液を得た。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。冷却した後、沈殿物を黄色の固体として回収し、エタノール及びエーテルで洗浄した。この粗生成物をＨＣｌ塩として単離した後、水に懸濁し、続いて２８％水酸化アンモニウムを混合物のｐＨが約１０となるまで添加することによって遊離塩基化した（free based）。懸濁液を３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、所望の化合物を白色の粉末として得た（０．８２ｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋１）（保持時間＝２．４３）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５〜８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．３６〜８．１７（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７０】
方法Ｒ２：６−（３−メトキシフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）キナゾリン、２ＨＣｌ（ｘｌｖｉｉ−ａ、化合物６００）
２０ｍＬ容の反応バイアルに、ジオキサン（２ｍｌ）／水（０．２００ｍｌ）中の６−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）キナゾリン（０．１５０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（０．０９８ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．２９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム一水和物（０．３３５ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。粗混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって反応の完了が示された。反応混合物に水を添加し、黄褐色の沈殿物を得た。粗生成物をＩＳＣＯ（シリカゲル、９７：３の塩化メチレン／メタノール、１２ｇカラム）によって精製した。回収した画分を濃縮し、真空下で乾燥させて、淡黄色の粉末を得た。塩を形成するために、物質をメタノールに懸濁した後、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（１４１．６ｍｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２．４（Ｍ＋１）。（保持時間＝２．６６）１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７１】
スキーム５０：式ｉｖ−ｅの化合物の代表的合成
【化１０６】
2014522837.tif 000511
方法ＡＡ：６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オール（ｉｖ−ｅ）
ピリジン（２５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸ヒドロブロミド（２０ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ニコチノイルクロリド塩酸塩（３２．７ｇ、０．１８、３．０当量）を１０分かけて添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水酸化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した後、５０℃に加熱し、一晩撹拌して、褐色の透明溶液を得た。室温に冷却した後、反応混合物をエーテル（５００ｍＬ）／エタノール（５０ｍＬ）の激しく撹拌した混合物に注いだ。得られた沈殿物を更に１５分間〜２０分間撹拌した後、濾過によって回収した。粗生成物をメタノール及びエーテルで洗浄した後、乾燥させた。沈殿物を水（２５０ｍＬ）中でトリチュレートし、３０分間〜６０分間激しく撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水、メタノール及びエーテルで洗浄した後、乾燥させ、６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−オールを白色の固体として得た（１４．８ｇ、７３％）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２．０（Ｍ＋１）（保持時間＝１．５４）。
【０３７２】
スキーム５１：式ｌ−ａの化合物の代表的合成
【化１０７】
2014522837.tif 000512
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（ｘｌｖｉｉｉ−ａ）
１Ｌ容の丸底フラスコ内で、１，４−ジオキサン／水（２００ｍｌ／１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、有機物を真空下で除去した。冷却した水溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。沈殿物が生じ、これを濾過によって回収し、水及びヘキサンで洗浄した。得られた生成物を５０℃で２４時間乾燥させて灰色の粉末を得て、これが２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（３０ｇ、収率９１％）であることを確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３７３】
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−エトキシベンゾエート（ｉｌ−ａ）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ安息香酸（７８．６ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の入った１Ｌ容の丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｇ、９３１ｍｍｏｌ）を添加した。ヨウ化エチル（７４．５ｍＬ、９３１ｍｍｏｌ）を氷冷下でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水に注ぎ、室温で１時間〜２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で２４時間乾燥させて、エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−エトキシベンゾエートを褐色の粉末として得た（９３．９ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．４４〜１．３７（ｍ，６Ｈ）。
【０３７４】
エチル２−アミノ−５−エトキシベンゾエート（ｌ−ａ）
酢酸エチル（５００ｍＬ）中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−エトキシベンゾエート（９３．９ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（３０４ｍＬ、１２１４ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を５０℃で６時間撹拌し、冷却した。ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくりと添加することによって反応混合物をｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製し、エチル２−アミノ−５−エトキシベンゾエートを淡褐色の粉末として得た（５７ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３〜１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０３７５】
【表１２】
2014522837.tif 000513
2014522837.tif 000514
2014522837.tif 000515
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【０３７６】
2014522837.tif 000523
2014522837.tif 000524
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【０３７７】
スキーム５２：一般式ｌｉを有する化合物の一般的合成経路
【化１０８】
2014522837.tif 000533
【０３７８】
スキーム５３：式ｌｉの化合物の代表的合成
【化１０９】
2014522837.tif 000534
方法ＢＢ：
トルエン（１０ｍｌ）中の反応物１（０．２ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−オキソ−ピペラジン（０．１３７ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２６ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２０８ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間還流させた。反応混合物にＡｃＯＥｔを添加し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＡｃＯＥｔを減圧下で除去して粗固体を得て、これをＮＨ−ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝５：１→１：１）によって精製し、黄色の無定形物質を得た（０．２２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５５〜１．５１（ｍ，０Ｈ）、１．６４（ｓ，９Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３６〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２〜８．６７（ｍ，２Ｈ）、９．７６〜９．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０３７９】
【表１３】
2014522837.tif 000535
2014522837.tif 000536
【０３８０】
スキーム５４：一般式ｌｉｉを有する化合物の一般的合成経路
【化１１０】
2014522837.tif 000537
【０３８１】
スキーム５５：式ｌｉｉの化合物の代表的合成
【化１１１】
2014522837.tif 000538
方法ＣＣ：
４Ｎ  ＨＣｌ−ＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）を反応物１（０．２０ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５時間撹拌した。反応混合物に氷片及びＮＨ３水溶液を添加し、塩基性にした。ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＡｃＯＥｔを減圧下で除去して黄色の無定形物質を得て、これを小過剰の５Ｎ  ＨＣｌで処理し、（ｌｉｉ−ａ１）のＨＣｌ塩を得た（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率８４．１１％）。生成物の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．３３〜３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９８〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０６〜８．８５（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．６４〜９．４８（ｍ，１Ｈ）、１０．３９〜１０．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
【表１４】
2014522837.tif 000539
2014522837.tif 000540
2014522837.tif 000541
【０３８３】
【表１５】
2014522837.tif 000542
2014522837.tif 000543
2014522837.tif 000544
【０３８４】
スキーム５６：一般式ｌｉｉｉを有する化合物の一般的合成経路
【化１１２】
2014522837.tif 000545
【０３８５】
スキーム５７：式ｌｉｉｉの化合物の代表的合成
【化１１３】
2014522837.tif 000546
方法ＤＤ：
ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１０ｍｌ−１０ｍｌ）中の反応物１（０．２４ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）及び４０％メチルアミン（０．２０１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した（溶解した）。撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を少量のＨ２Ｏによってクエンチし、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した後、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去して粗固体を得て、エーテルで洗浄し、淡黄色の固体を得た。固体を小過剰の５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）で処理し、塩酸塩を得た。得られた塩酸塩をエーテル−エタノールで洗浄し、（ｌｉｉｉ−ａ）を黄色の固体として得た（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５５．８３％）。生成物の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．６０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．１２〜７．８７（ｍ，３Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．４９〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，２Ｈ）、９．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８６】
【表１６】
2014522837.tif 000547
2014522837.tif 000548
【０３８７】
【表１７】
2014522837.tif 000549
【０３８８】
【表１８】
2014522837.tif 000550
【０３８９】
【表１９】
2014522837.tif 000551
2014522837.tif 000552
【０３９０】
【表２０】
2014522837.tif 000553
2014522837.tif 000554
【０３９１】
【表２１】
2014522837.tif 000555
2014522837.tif 000556
2014522837.tif 000557
2014522837.tif 000558
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2014522837.tif 000560
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2014522837.tif 000562
2014522837.tif 000563
【０３９２】
【表２２】
2014522837.tif 000564
2014522837.tif 000565
2014522837.tif 000566
2014522837.tif 000567
【０３９３】
【表２３】
2014522837.tif 000568
2014522837.tif 000569
2014522837.tif 000570
【０３９４】
【表２４】
2014522837.tif 000571
2014522837.tif 000572
2014522837.tif 000573
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2014522837.tif 000577
【０３９５】
スキーム５８：式ｌｉｖの化合物の代表的合成
【化１１４】
2014522837.tif 000578
方法ＥＥ：６−（５−フルオロ−２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（０．２５ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルメチルエーテル（０．３０３ｍｌ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４５９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．０３７ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させた。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅ．Ａ．＝１：１→０：１）によって精製し、０．２３ｇの生成物を得た。得られた遊離塩基を、１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＨを添加することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩をＩＰＡから結晶化し、１８６ｍｇの生成物を黄色の粉末として収率５５％で得た。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．６８〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９６】
【化１１５】
2014522837.tif 000579
方法ＥＥ：６−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−フルオロ−２−（８−メトキシ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェノール（０．２５ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０．１０６ｍｌ、１．３２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１８４ｇ、１．３２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾別し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅ．Ａ．＝１：１→０：１）によって精製し、０．１３ｇの生成物を得た。得られた遊離塩基を、１Ｎ  ＨＣｌ−ＥｔＯＨを添加することによってＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩をＩＰＡ／Ｈ２Ｏから結晶化し、１０２ｍｇの生成物を淡褐色の固体として収率３２％で得た。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．５６（ｓ，１Ｈ）、９．２６〜９．０８（ｍ，２Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９〜８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．０５〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９７】
【表２５】
2014522837.tif 000580
2014522837.tif 000581
【０３９８】
スキーム５９：以下の表の出発物質１としてのフェニルボロン酸エステルの代表的合成
【化１１６】
2014522837.tif 000582
１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン（Tetrahedron 65 (2009) 5278-5283を参照）
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（３．０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１５．１３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（９．５８ｍｌ、５３．９ｍｍｏｌ）を−３０℃でゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾別し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅ．Ａ．＝１０：１→３：１）によって精製し、５．６３ｇの生成物を無色の油として収率８７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｔ，Ｊ＝７２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９９】
２−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中の１−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロベンゼン（２．５０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体（０．４２４ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．０５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾別し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅ．Ａ．＝９：１→４：１）によって精製し、２．４２ｇの生成物を褐色の油として収率８１％で得た。この生成物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝７４．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４００】
【化１１７】
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また、２−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを上記と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｔ，Ｊ＝７５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０１】
【化１１８】
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１−ブロモ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロフェノール（１．２０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルメチルエーテル（２．８７ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．３５２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×１）及びブライン（２０ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾別し、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：Ｅ．Ａ．＝１０：１→３：１）によって精製し、１．５６ｇの生成物を無色の油として定量的収率で得た。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８７〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０４０２】
２−（３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．２０ｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２４５ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トルエン（０．０２９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１５１ｍｌ、２．４０９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ×１）及びブライン（１５ｍＬ×１）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。これを濾別し、濾液を真空で濃縮し、０．２４ｇの生成物を黒色の油として定量的収率で得た。この化合物の１Ｈ  ＮＭＲは所望の生成物と一致した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．７１（ｍ，１Ｈ）、４．１６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０３】
【表２６】
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【０４０４】
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【０４０５】
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【０４０６】
【表２７】
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【０４０７】
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【０４０８】
【表２８】
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【０４０９】
【表２９】
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【０４１０】
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【０４１１】
【表３０】
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【０４１２】
【表３１】
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【０４１３】
【表３２】
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【０４１４】
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【０４１５】
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【０４１６】
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【０４１７】
スキーム６０：式ｌｖｉの化合物（化合物９２０）の合成
【化１１９】
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方法ＦＦ：メチル４−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−カルボキシレート（ｌｖ）：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の８−ブロモ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２．１７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍｌ）、ＴＥＡ（１０ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．４４６ｇ、１．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６２ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、一酸化炭素雰囲気下、７０℃で７時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。得られた酢酸エチル相をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル）に直接充填し、精製し、真空で濃縮して、メチル４−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−カルボキシレート（１．２７ｇ、６２％）を淡橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ３．９６（ｓ，３Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２〜８．６２（ｍ，２Ｈ）、９．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１８】
方法ＧＧ：メチル４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−カルボキシレート（ｌｖｉ）：
フラスコにメチル４−アミノ−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３０１ｍｇ、１．７１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（０．１８６ｍｌ、２．１４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１３１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を満たした。混合物をトルエン（１５ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を１０５℃で８時間加熱した。揮発性物質を真空で蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、精製用カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、酢酸エチル）に直接充填した。画分を濃縮し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し、濾過し、乾燥させて、メチル４−（５−フルオロピリジン−２−イルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−カルボキシレート（１７７ｍｇ、３３％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｓ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１〜８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．８５〜８．８１（ｍ，１Ｈ）、９．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１９】
スキーム６１：式ｌｖｉｉの化合物の代表的合成
【化１２０】
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方法ＧＧ：式ｌｖｉｉの７−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン、２ＨＣｌ（化合物９２１）：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１−（７−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−イル）アゼチジン−３−オール、２ＨＣｌ（３００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．０６７ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣に６Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、揮発性物質を蒸発させた。残渣をｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、生じた粉末を濾過によって得て、６０℃で乾燥させた。所望の生成物７−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン（１１２ｍｇ、３５％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２〜４．２２（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６〜７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．１９〜９．０６（ｍ，１Ｈ）、９．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２０】
【表３３】
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【０４２１】
【表３４】
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【０４２２】
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【０４２３】
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【０４２４】
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【０４２５】
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【０４２６】
スキーム６２：以下の表の出発物質１としてのボロン酸エステルの代表的合成
【化１２１】
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８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＮ２下でジオキサン（３０ｍｌ）に溶解した。２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）（１９８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１２ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及び７−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（６００ｍｇ、２．０７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間還流させた。Ｈ２Ｏ及び酢酸エチルを添加した。有機相をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過し、濃縮して固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサン（１／１、２０ｍｌ／２０ｍｌ）中でトリチュレートした。固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。６２０ｍｇの生成物を得た（収率７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３〜８．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０４２７】
注記：過剰のジボロン及び１０ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３を使用した場合、加水分解が進行した。
８−フルオロ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−７−イルボロン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４２８】
【表３５】
2014522837.tif 000748
2014522837.tif 000749
2014522837.tif 000750
【０４２９】
【表３６】
2014522837.tif 000751
2014522837.tif 000752
2014522837.tif 000753
2014522837.tif 000754
2014522837.tif 000755
2014522837.tif 000756
2014522837.tif 000757
2014522837.tif 000758
2014522837.tif 000759
2014522837.tif 000760
【０４３０】
【表３７】
2014522837.tif 000761
2014522837.tif 000762
【０４３１】
スキーム６３：以下に示す一般式を有する化合物の一般的合成経路
【化１２２】
2014522837.tif 000763
【０４３２】
脱メチル化の方法ＡＡＡ
ＡＡＡ：ＢＢｒ３／ＣＨＣｌ３、７５℃
【０４３３】
カップリング条件の方法ＲＲＲ
ＲＲＲ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  １００℃
ＲＲＲ２：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  ９０℃
ＲＲＲ３：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ、１０５℃
ＲＲＲ４：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／ＣｓＦ／ジオキサン、１００℃
ＲＲＲ５：Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ−Ｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、９０℃
ＲＲＲ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、還流
ＲＲＲ７：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＥ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１２０℃
ＲＲＲ８：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１１０℃
アルキル化の方法ＢＢＢ
【０４３４】
ＢＢＢ１：ＤＡＢＣＯ／Ｃｓ２ＣＯ３／ＤＭＦ、５０℃
ＢＢＢ２：Ｃｓ２ＣＯ３／ＤＭＦ、室温
ＢＢＢ３：ＮａＨ／ＲＸ／ＤＭＦ、２３℃
【０４３５】
スキーム６４：スキーム６３に示す化合物の代表的合成
【化１２３】
2014522837.tif 000764
６−ブロモ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オール（方法ＡＡＡ）：
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１４．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過して所望の生成物を得た（１．５ｇ、７８．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）（方法ＡＡＡ）（保持時間＝１．３１分）。
【０４３６】
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オール（方法Ｒ６）：
所望の化合物を、メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエートについて記載の方法ＲＲＲ６を用い、適切なボロン酸に置き換えて収率８０％で作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．０（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．７３分）。
【０４３７】
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−８−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（方法ＢＢＢ１）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オール（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−エトキシエタン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（４１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。冷却した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、３２０ｍｇの所望の生成物を収率８１．４％で得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９６．０（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．７１４分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５７（ｓ，１Ｈ）、９．２３〜９．１９（ｍ，２Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６３〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．６７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０４３８】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２−エトキシ）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（方法ＢＢＢ２）：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−８−オール（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を混合物に添加し、得られた沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ及びエーテルで洗浄して生成物を遊離塩基として得て、これを４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを用いてビスＨＣｌ塩に変換し、所望の生成物を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋１）（方法ＣＣＣ）（保持時間＝２．２２分）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ）、９．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３９】
以下の表中の化合物を、スキーム６３及びスキーム６４に記載したものと類似の方法で調製した。
【０４４０】
【表３８】
2014522837.tif 000765
2014522837.tif 000766
【０４４１】
スキーム６５：下記に示す一般式を有する化合物の一般的合成経路
【化１２４】
2014522837.tif 000767
【０４４２】
アミド化／環化の方法ＣＣＣ
ＣＣＣ：ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ、室温、次いでＮＨ４ＯＨ、５４℃
【０４４３】
カップリング条件に関する方法ＳＳＳ
ＳＳＳ：ＢＯＰ／ＤＢＵ／ＭｅＮＨ２／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ、４０℃
【０４４４】
カップリング条件に関する方法ＲＲＲ
ＲＲＲ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  １００℃
ＲＲＲ２：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  ９０℃
ＲＲＲ３：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ、１０５℃
ＲＲＲ４：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／ＣｓＦ／ジオキサン、１００℃
ＲＲＲ５：Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ−Ｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、９０℃
ＲＲＲ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、還流
ＲＲＲ７：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＥ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１２０℃
ＲＲＲ８：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１１０℃
【０４４５】
スキーム６６：スキーム６５に示す化合物の代表的合成
【化１２５】
2014522837.tif 000768
６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−オール（方法ＣＣＣ）：
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（５．１２ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９．１０ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアミド（８．４ｇ、３４．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４．６２ｇ、１１３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、濾過して生成物（６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．２８分）。
【０４４６】
ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、２８％水溶液）中の６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピラジン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）の混合物を５４℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ｐＨを４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約７に調整し、得られた沈殿物を回収して、所望の生成物を得た（９．６８ｇ、２工程で８５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．４８分）。
【０４４７】
６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルキナゾリン−４−アミン（方法ＳＳＳ）：
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−８−メトキシ−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−オール（２．４６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６．５３ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．４７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ３ＮＨ２−Ｈ２Ｏ（１２０ｍＬ、４０％）を添加し、室温で２時間、次いで４０℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して、６−ブロモ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミンを得た（２．２９ｇ、８９．５％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．４４分）。
【０４４８】
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピラジン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（方法ＲＲＲ６）：
所望の化合物を、メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエートについて記載の方法ＲＲＲ６を用いて、適切なボロン酸に置き換えて作製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．０（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．５５分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
以下の表中の化合物を、スキーム６６及びスキーム６７に記載のものと類似の方法で、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸を適切なボロン酸／エステルに置き換えて調製した。
【０４５０】
【表３９】
2014522837.tif 000769
2014522837.tif 000770
【０４５１】
スキーム６７：以下に示す一般式の化合物の一般的合成経路
【化１２６】
2014522837.tif 000771
【０４５２】
Ｐｄカップリング条件に関する方法ＲＲＲ
ＲＲＲ１：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  １００℃
ＲＲＲ２：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ  ９０℃
ＲＲＲ３：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ、１０５℃
ＲＲＲ４：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／ＣｓＦ／ジオキサン、１００℃
ＲＲＲ５：Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ−Ｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、９０℃
ＲＲＲ６：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３／ジオキサン−Ｈ２Ｏ、還流
ＲＲＲ７：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＥ−ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１２０℃
ＲＲＲ８：Ｐｄ（ＡＰｈｏｓ）２Ｃｌ２／Ｋ３ＰＯ４／ジオキサン−Ｈ２Ｏ／マイクロ波、１１０℃
【０４５３】
加水分解の方法ＨＨＨ
ＨＨＨ１：ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ、５０℃
ＨＨＨ２：濃ＨＣｌ、還流
【０４５４】
アミドカップリングの方法ＵＵＵ
ＵＵＵ１：ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ／ＮＭＰ、６０℃
ＵＵＵ２：ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ、２３℃
ＵＵＵ３：ＳＯＣｌ２、還流、次いでＮａＨ／ピリジン／ＤＭＡＰ、２３℃
ＵＵＵ４：ＨＡＴＵ／ピリジン、２３℃
【０４５５】
スキーム６８：スキーム６７に示す化合物の代表的合成
【化１２７】
2014522837.tif 000772
メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエート（方法ＲＲＲ６）：
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−４−アミン（５．３０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５．３０ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．００ｇ、５０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）に添加し、Ｎ２雰囲気下、還流状態で一晩加熱した。揮発性物質を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル及び酢酸エチル１：１の定組成勾配、３％ＴＥＡ）によって精製して、メチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエートを得た（４．２０ｇ、６７．４％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．６２分）。
【０４５６】
３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸（方法ＨＨＨ１）：
メタノール（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のメチル３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）ベンゾエート（４．２０ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１．４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。冷却した後、揮発性物質を真空で除去し、残渣を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に調整した。濾過して３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸を得た（３．２６ｇ、８０．７％）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）（方法ＢＢＢ）（保持時間＝１．２５分）。
【０４５７】
３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（方法ＵＵＵ１）：
ＮＭＰ（１５ｍｌ）中の３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）安息香酸（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌し、チアゾール−２−アミン（２１７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した後、１００ｍＬの水を混合物に添加し、沈殿物を形成した。固体を回収し、逆相クロマトグラフィーで精製して、３−（４−（メチルアミノ）−２−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（１３３．９ｍｇ、１５．６볯覼胣겼볯궼볯₳趽볯骽볯钼볯馼볯궼볯醼볯袼雦閳볯ꊼ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯钼裥覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯覼듎볯銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼胣颼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯骽볯醼볯覼胣颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯钼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯閼볯邼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯骽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ룤꺁賥袐觧銂胣릂苣벃菣隼볯誏臣릂苣벃菣隼볯ꮁ꣨覼臣龁苣꺁臣麡볤꺁雦閳臣膀菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣龃菣銂臩螈臣ꊂ菣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㈲㌸⸷楴≦㈾㄰㔴㈲㌸⸷楴쉦゠〰㜷㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㈲㌸⸷楴≦㈾㄰㔴㈲㌸⸷楴쉦゠〰㜷㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠲㜳琮晩㸢〲㐱㈵㠲㜳琮晩ꃂ〰㜰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㈲㌸⸷楴≦㈾㄰㔴㈲㌸⸷楴쉦゠〰㜷㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ볯馼볯许꣨ꮁꓧ馁룤겈볥銂鳦馁苣隌郥ꦉ臣肸裨蒚郥邈뗧꾷戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㈲㌸⸷楴≦㈾㄰㔴㈲㌸⸷楴쉦゠〰㜷㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖鲃菣뎃藩ꢂ苣蚃菣ꊽ裦꺁雦閳볯뚼볯㲶牢ਾ볯뚼볯骼볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮼ볯ꆼ뷯込苣ꪂ苣떂菣膀볯醼볯莄㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖낼뷯ꮂ菣鞃菣뎃苣ꆝ믤ꮁ雩馁苣릖돦늼볯늼戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込苣ꪂ苣떂菣銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼†볯邼볯莄戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯ꆼ볯袽뷯鎽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵낼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵込苣ꪂ苣떂菣銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼†볯邼蓢㲃牢ਾ볯늼볯鎼볯낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯ꚼ裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯膀볯邼볯莄戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯ꆼ볯袽뷯鎽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯鎽볯込苣ꪂ苣떂菣膀볯邼볯莄戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯銈볯袽뷯鎽볯ꎼ뷯㲓畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込苣ꪂ苣떂菣銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣馼볯莄戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢迥꾁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵込苣ꪂ苣떂菣銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼胣蒂뗦㲁牢ਾ볯늼볯鞼볯낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯ꖼ裢ꖼ뷯꾼볯銈볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯麃苣꾂菣ꊳ胣醼볯邼蓢㲃牢ਾ볯늼볯颼볯낼뷯袼볯낼뷯辽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯뢂苣궂苣뎃裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯込菣ꒂ苣궃돦膀볯醼볯莄戼㹲늼볯늼볯骼볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵込苣뾂菣誃菣込苣ꪂ苣떂菣込菣ꒂ苣궃돦膀볯銼볯莄㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂苣벃菣鞼볯骼苣궂菣ꂃ볯馼臣몤臣隌郥ꦉ臣ꎻꇨ蒚郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㈲㌸⸷楴≦㈾㄰㔴㈲㌸⸷楴쉦゠〰㜷㰸愯㰾䐯噉ਾ꺼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯릖돦뚼볯뚼볯骼戼㹲 閃菣릂苣ꮁ볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯궂菣뺂菣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯閼볯邼볯螽胣醼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀菣릂볯钃菣뎂菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯醼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼胣낼뷯袼뷯邽뷯蚽볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯馼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽胣醼볯趽뷯貽볯覼迥뎁藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯隼볯銼볯螽胣隼볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣钼볯邼뷥辇볯銂뫦龁臣龁胣랷郥ꦉ苣뢂苣궂苣뎃볯鎼볯邼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣膀迥鲿럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许胣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣랆跥鞁臣貾胣꺏駧Ꞁ觧ꪳ苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ胣醼볯邼볯醼蛢醼볯骼볯꺁鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩覼苣ꢔ臣ꚁ껦ꎸ苣뺲ꏨ鞁臣芀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯躼볯鎼뷯膀迥螎볯颼볯覼苣蒖믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯₳趽볯骽볯鎼볯鎼볯醼볯궼볯醼볯袼雦閳볯ꊼ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯鎼裥覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼胣鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣隼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯鎼볯覼胣醼볯鎼볯袼뷯貼볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯銈볯颼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢袼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯릖돦늼볯늼볯覼볯㲚牢ਾ†볯閼뷯겼껥꺁迥鲿菣ꦃ苣뎂臣膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣誃苣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꒂ菣覼苣뾂菣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣낼뷯袼볯낼뷯㲈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀볯趽뷯貽볯覼迥뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯醼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣肺臣鞁臣芀럦袐觧銂볯궼볯込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯骼볯膀볯趽볯覼臣뢇뿦鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍臣龁뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀뻥覂苣龁닦뾮觧銂뿦躁臣袂臣ꚁ鯥躏臣龁胣鞲铧邈觧銂裥随볯낼볯ꎼ볯閼볯薼볯薽볯꺼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꺁껥蒵裦뺋藩膀뿤膌駦鎖볯醼볯蚈볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁胣肉鳦꺁铧邈觧銂믩늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣겼볯궼볯₳趽볯骽볯钼볯邼볯銼볯궼볯醼볯袼雦閳볯ꊼ볯覼볯鶿賦芙雩鶼볯躼볯銼裥覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯骼듎볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼胣颼볯颼볯鲀볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣颼볯銼볯鲀볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯颼볯鲀볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣鞼볯閼볯鲀볯躼볯醼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