(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2014530903.tif 000047[式中、全ての可変基は、本明細書に定義された通りである。]のＰＩ３Ｋ阻害剤、その製造方法、医薬の使用、特に癌および神経変性障害の処置におけるその使用、および、それらを含む医薬に関する。
2014530903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2014530903.tif 000042
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2014530903.tif 000043
{式中、
Ｒ１８は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２１は、フルオロを表し；
Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し；
ｑは、０、１または２を表し、ｒは、０、１、２または３を表す。ただし、ｑ＋ｒは０ではない。}
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６は、一体となって、メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ３およびＲ８は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し；
ｎおよびｐは、独立して、０、１または２を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合に、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ１１およびＲ１６は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２３、ＣＲ２４Ｒ２５またはＮＲ２６
{式中、
Ｒ２３は、ヒドロキシルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ２３およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはハロゲンを表すか；または、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２６は、Ｃ１−３アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
および、下記化合物の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−(３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；および
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2014530903.tif 000044
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2014530903.tif 000045
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化５】
2014530903.tif 000046
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはメチルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６が、一体となって、メチレン架橋を形成するか；またはＲ３およびＲ８が、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６が、一体となって、エチレン架橋を形成する、請求項１〜４の何れか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＯを表す、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨＲ２３またはＣＲ２４Ｒ２５を表す、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−イル}−メタノール；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ジ−モルホリン−４−イル−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−((Ｒ)−３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−((Ｒ)−３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｒ)−３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{(Ｓ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
{(Ｒ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
５−[２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリミジン−２−イル−アミン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；および
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、プリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、その製造方法、疾患の処置におけるその使用、単独または所望により薬学的に許容される担体と組み合わせた少なくとも１種のさらなる治療薬との組み合わせ剤の医薬の製造におけるその使用、疾患の処置における医薬の使用、および、プリン誘導体を、温血動物、特にヒトに投与することを含む、疾患の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類(ＰＩ３Ｋ)は、イノシトール脂質のＤ−３'位へのホスフェートの移動を触媒し、ホスホイノシトール−３−ホスフェート(ＰＩＰ)、ホスホイノシトール−３,４−ジホスフェート(ＰＩＰ２)およびホスホイノシトール−３,４,５−トリホスフェート(ＰＩＰ３)を産生する脂質キナーゼ類のファミリーを含み、これが、プレクストリン相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体に、しばしば原形質膜でドッキングさせることにより、シグナリングカスケードの二次メッセンジャーとして働く((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001))。２つのクラスＩ  ＰＩ３Ｋのうち、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋはｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に関連している触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは一つのファミリーメンバーである、ｐ１０１またはｐ８４である２個の調節サブユニットの一つと関連している触媒的ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15: 566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列状況中のホスホチロシン残基と結合するＳｒｃ相同性(ＳＨ２)ドメインを含む。クラスＩＢ  ＰＩ３Ｋはペプチドおよび非ペプチドリガンドの多様なレパートリーと結合するＧタンパク質−共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89: 105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615-675 (2001))。その結果、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質産物は上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を関連させる(Cantley et al., Cell 64: 281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell 69: 413 (1992))。
【０００３】
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、それは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナリング経路の接点として働く(Fantl et al., Cell 69: 413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5: 921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2: 489 (2002))。ＰＩ３Ｋの異常制御は、しばしばＡｋｔ活性化を介して生存を高め、ヒト癌における最も多い事象の一つであり、多くのレベルで起こることが示されている。ホスホイノシチド類をイノシトール環の３'位で脱リン酸し、そうすることによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能が消失している。他の腫瘍で、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔのための遺伝子は増幅され、それらの遺伝子産物の増加したタンパク質発現が数種のヒト癌において証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御するように働くｐ８５αの変異および転座がヒト癌において報告されている。また、下流シグナリング経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞性ミスセンス変異が広範なヒト癌において相当な頻度で報告されている(Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 802 (2005); Samuels et al., Science 304: 554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7: 561-573 (2005))。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼおよびこのシグナリング経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436: 792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4: 988-1004 (2005))。
【０００４】
ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)は、クラスＩＶ  ＰＩ３Ｋのメンバーである。ｍＴＯＲは、細胞成長、増殖、生存、オートファジー、種々のタイプの分化および代謝を含む、広範囲の細胞機能を制御するために、栄養素シグナルおよび種々の他の刺激を伝達するシグナリングネットワークを構築する。哺乳動物の細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と呼ばれる２個の複合体化したものとして見出される。ｒａｐｔｏｒに関連するｍＴＯＲと言われるｍＴＯＲＣ１複合体は、多くの研究の対象である。ｍＴＯＲＣ１は、栄養素および増殖因子インプットを統合しており、主に、タンパク質合成制御因子、例えば４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６を介して、細胞増殖制御を担っている。ｍＴＯＲＣ１制御は、活性化のために、ＰＩ３ＫおよびＡｋｔ活性化を必要とし、このことは、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路のエフェクターであることを意味している。ｍＴＯＲ複合体２(ｍＴＯＲＣ２)に関連しているとき、ｍＴＯＲは、Ｓ４７３(Ａｋｔ  １ナンバリング)のリン酸化によってＡｋｔの活性化を担うことが示されている(Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005))。従って、ここで、ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔの上流アクチベーターと考えられる。興味深いことに、ｍＴＯＲは、Ａｋｔの上流および下流の双方で重要であると考えられる。ｍＴＯＲの触媒的阻害は、上流および下流エフェクターの双方に対処することによって、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路において、非常に強い遮断を行う特有の方法である。
【０００５】
また、ｍＴＯＲ阻害とオートファジーの間の関連が証明されている (Ravikumar et al., Nat Genet. 36(6):585-95 (2004))。オートファジーは神経細胞のホメオスタシスに必須であり、その機能障害は、神経変性に関連している。神経細胞におけるオートファジーの欠如は、マウスにおいて、神経変性疾患を引き起こし(Komatsu et al., Nature 441:880-4 (2006); Hara et al., Nature 441:885-9 (2006))、このことは、神経細胞のタンパク質ホメオスタシスを維持するために、オートファジーが重大な役割を果たすことを示唆している。神経変性疾患は、顕著な特徴の一つとして、ミスフォールドしたタンパク質の封入によって特徴づけられる。オートファジーの誘発は、ミスフォールドしたタンパク質の排除を増進し、従って、神経変性タンパク質症の治療として提案される。
【０００６】
ハンチントン病(ＨＤ)は、ハンチントン(Ｈｔｔ)タンパク質をコードするＩＴ１５遺伝子の変異が、Ｈｔｔのエクソン１におけるポリグルタミンの伸張をもたらす常染色体優性神経変性障害である。この変異体Ｈｔｔタンパク質の細胞内凝集および脳萎縮(特に皮質および線条体)は、ＨＤの主要な特徴である。臨床的には、それは、精神障害および体重減少に加えて運動障害および認識機能障害をもたらす。
【０００７】
ｍＴＯＲの阻害はオートファジーを誘発し、ＨＤのインビトロおよびインビボモデルにおいて変異体Ｈｔｔ凝集および変異体Ｈｔｔ介在細胞死を減少させる(Ravikumar et al., Nat Genet. 36(6):585-95 (2004))。ｍＴＯＲ阻害は、従って、ＨＤに特徴的な細胞破壊プロセスの薬剤介入および調節の機会を提供する。
【０００８】
上記に関して、ｍＴＯＲ阻害剤は、増殖性疾患、例えば癌、および他の障害、特にＨＤの処置に価値があると考えられる。
【０００９】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害活性を有する新規プリン誘導体、その製造、医薬としての使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の概要
第１の局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2014530903.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2014530903.tif 000004
{式中、
Ｒ１８は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２１は、フルオロを表し；
Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し；
ｑは、０、１または２を表し、ｒは、０、１、２または３を表す。ただし、ｑ＋ｒは０ではない。}
からなる群から選択され；
【００１１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６は、一体となって、メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ３およびＲ８は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し；
ｎおよびｐは、独立して、０、１または２を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合に、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ１１およびＲ１６は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２３、ＣＲ２４Ｒ２５またはＮＲ２６
{式中、
Ｒ２３は、ヒドロキシルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ２３およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはハロゲンを表すか；または、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２６は、Ｃ１−３アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
【００１２】
および、下記化合物の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−(３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；および
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール
に関する。
【００１３】
定義
本明細書で用いられるとき、用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを言う。
【００１４】
本明細書で用いられるとき、用語“Ｃ１−３アルキル”は、３個までの炭素原子を有する完全飽和分枝または非分枝炭化水素部分を言う。Ｃ１−３アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。
【００１５】
本明細書で用いられるとき、用語“ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル”は、１個のヒドロキシ基によって置換されている、上で定義されたＣ１−３アルキル基を言う。ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルの代表例は、ヒドロキシル−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−プロピルを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いられるとき、用語“フルオロ−Ｃ１−３アルキル”は、１個以上のフルオロ基によって置換されている、上で定義されたＣ１−３アルキル基を言う。フルオロ−Ｃ１−３アルキルの例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルおよび３,３−ジフルオロプロピルを含む。
【００１７】
本明細書で用いられるとき、本発明の内容について(特に請求の範囲において)用いられる単数表現は、本明細書で特記しない限りまたは本明細書の内容に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の双方を含むと解釈されるべきである。本明細書で提供される何れかのおよび全ての例または例示的表現(“例えば”など)の使用は、本発明の理解を容易にすることのみを意図しており、クレームした本発明の範囲に限定を課すものではない。
【００１８】
用語“本発明の化合物”(特に他の方法で特定されない限り)は、式(Ｉ)の化合物、実施例の化合物、当該化合物の薬学的に許容される塩および／または当該化合物の水和物または溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体(ジアステレオアイソマーおよびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識化合物(重水素を含む)を言う。用語“本発明の薬物”は、“本発明の化合物”と同じ意味を有することを意図する。
【００１９】
本明細書で用いられるとき、用語“阻害する”、“阻害”または“阻害すること”は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、または、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を言う。
【００２０】
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる、異なった化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る様々な立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合していてもよいと理解される。用語“キラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができない性質を有する分子を言い、一方、用語“アキラル”は、その鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を言う。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。用語は、適切な場合は、ラセミ混合物を表すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓ順位則に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、ナトリウム Ｄ線の波長の平面偏光を回転する方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)と表され得る。本明細書に記載された特定の化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の用語で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義される他の立体異性体の形態を生じ得る。
【００２１】
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知の何れかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤、色素など、およびこれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と混和できないものを除いて、治療用または薬学的組成物におけるその使用が意図される。
【００２２】
本明細書で用いられるとき、用語 何れかの特定の疾患または障害の“予防”は、疾患または障害の何れかの症状が明らかとなる前に、対象に本発明の化合物を投与することを言う。
【００２３】
本明細書で用いられるとき、用語“塩”は、本発明の化合物の酸付加塩を言う。“塩”は、特に、“薬学的に許容される塩”を含む。用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持し、かつ、典型的に、生物学的にまたは他の点で望ましくないものを除く塩を言う。
【００２４】
本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば、霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを言う。特定の態様において、対象は、霊長類である。また、他の態様において、対象はヒトである。
【００２５】
本明細書で用いられるとき、対象が、生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフにおいて、処置から利益を得るならば、対象は、処置を“必要とする”ものである。
【００２６】
用語 本発明の化合物の“治療有効量”は、対象の生物学的または医学的応答を生じる、例えば酵素またはタンパク質活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解する、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせるまたは疾患を予防する本発明の化合物の量を言う。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)ｍＴＯＲが介在する、または(ii)ｍＴＯＲ活性が関連する、または(iii)ｍＴＯＲ活性(正常または異常な)によって特徴づけられる状態、障害または疾患を少なくとも一部緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解する；(２)ｍＴＯＲ活性を減少させるまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織、または非細胞生物学的物質または培地に投与されたとき、ｍＴＯＲ活性を少なくとも一部減少させるまたは阻害するのに有効である本発明の化合物の量を言う。用語“治療有効量”の意味は、ｍＴＯＲについて上記態様において説明したように、他の何れかの関連するタンパク質／ペプチド／酵素、例えばクラスＩＶ  ＰＩ３Ｋについて、同じ意味を適用する。
【００２７】
本明細書で用いられるとき、何れかの疾患または障害について、用語“処置する”、“処置すること”または“処置”は、一つの態様において、疾患または障害を寛解する(すなわち、疾患またはその臨床的な症状の少なくとも１つの発症を遅らせるまたは阻止するまたは軽減する)ことを言う。他の態様において、“処置する”、“処置すること”または“処置”は、身体的(例えば認識できる症状の安定化)、生理学的(例えば生理学的パラメーターの安定化)の何れかまたはその両方で、疾患または障害を調節することを言う。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の詳細な説明
本発明は、ｍＴＯＲの阻害によって調節される疾患、状態および／または障害の処置または予防に有用な化合物およびその医薬製剤を提供する。
【００２９】
態様１：  前記の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２：  式(Ｉ)：
【化３】
2014530903.tif 000005
[式中、
Ｒ１は、
【化４】
2014530903.tif 000006
{式中、
Ｒ１８は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２１は、フルオロを表し；
Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し；
ｑは、０、１または２を表し、ｒは、０、１、２または３を表す。ただし、ｑ＋ｒは０ではない。}
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６は、一体となって、メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ３およびＲ８は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し；
ｎおよびｐは、独立して、０、１または２を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合に、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ１１およびＲ１６は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２３、ＣＲ２４Ｒ２５またはＮＲ２６
{式中、
Ｒ２３は、ヒドロキシルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ２３およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはハロゲンを表すか；または、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２６は、Ｃ１−３アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３０】
態様３：  Ｒ１が、
【化５】
2014530903.tif 000007
を表す、態様１または態様２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４：  ｍが０を表す、態様３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５：  Ｒ１が、
【化６】
2014530903.tif 000008
を表す、態様１または態様２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６：  Ｒ１９およびＲ２０の双方が水素を表す、態様５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
態様７：  Ｒ１が、
【化７】
2014530903.tif 000009
を表す、態様１または態様２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８：  ｑが０または１を表し、ｒが、０、１または２を表す、態様７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９：  Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはメチルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６が、一体となって、メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ３およびＲ８が、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６が、一体となって、エチレン架橋を形成する、態様１〜８の何れか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０：  ＹがＯを表す、態様１〜９の何れか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１１：  ＹがＣＨＲ２３またはＣＲ２４Ｒ２５を表す、態様１〜９の何れか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００３２】
態様１２：  下記から選択される、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−イル}−メタノール；
２−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ジ−モルホリン−４−イル−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−(３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
５−[２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリミジン−２−イル−アミン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
４−[２,６−ビス−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；および
それらの薬学的に許容される塩。
【００３３】
態様１２：  下記から選択される、態様１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−イル}−メタノール；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ジ−モルホリン−４−イル−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−((Ｒ)−３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−((Ｒ)−３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｒ)−３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{(Ｓ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
{(Ｒ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
５−[２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリミジン−２−イル−アミン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；および
それらの薬学的に許容される塩。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物中に存在し得る１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式(Ｉ)の化合物は、純粋な光学活性な形態で存在しても、光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在してもよい。このような純粋な光学異性体全て、およびラセミ混合物を含むその混合物全ては、本発明の一部である。
【００３５】
出発物質および手順の選択に依存して、本化合物は、可能性のある異性体の１つの形態またはその混合物として存在することができ、例えば純粋な光学異性体として、または異性体の混合物、例えば、不斉炭素原子の数に依存して、ラセミ体およびジアステレオアイソマー混合物として存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む可能性のある異性体全てを含むことを意味する。光学活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルなシントンまたはキラルな反応剤を用いて製造しても、慣用の方法を用いて分離してもよい。本化合物が二重結合を含むならば、置換基は、Ｅ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有してもｔｒａｎｓ配置を有してもよい。１個以上のキラル中心を含む化合物が、記載された構造中に立体化学を示して本明細書で記載されるとき、個々の光学異性体を意図している。１個以上のキラル中心を含む化合物が、記載された構造中に立体化学を示さずに本明細書で記載されるとき、特定の光学異性体を意図せず、記載された化学構造は、その構造を有する何れの光学異性体または異性体混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物で存在してもよい。
【００３６】
一つの態様において、化合物が１個の立体中心を有し、立体異性体がＲ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が１個の立体中心を有し、立体異性体がＳ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
【００３７】
一つの態様において、化合物が２個の立体中心を有し、立体異性体がＲ  Ｒ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が２個の立体中心を有し、立体異性体がＲ  Ｓ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が２個の立体中心を有し、立体異性体がＳ  Ｒ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
一つの態様において、化合物が２個の立体中心を有し、立体異性体がＳ  Ｓ配置である単離された立体異性体として、実施例の化合物を提供する。
【００３８】
一つの態様において、１個または２個の立体中心を有する化合物のラセミ混合物として、実施例の化合物を提供する。
【００３９】
また、本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態で存在することができ、当該形態の全てが、本発明の範囲に含まれる。用語“互変異性体”または“互変異性体の形態”は、低いエネルギー障壁を介して相互交換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を言う。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、プロトンの移動を介して相互交換するもの、例えばケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２個の環窒素の間で移動するイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再配列によって相互交換するものを含む。
【００４０】
本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似の基の存在によって、酸付加塩を形成できる。
【００４１】
一つの態様において、本発明は、遊離形の本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形の、本明細書で定義した式(Ｉ)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、酸付加塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。また、他の態様において、本発明は、薬学的に許容される酸付加塩形の何れか１つの実施例の化合物に関する。
【００４２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と形成でき、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４３】
塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、 グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００４４】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法によって、酸性部分から合成できる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離塩基の形態を、化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造できる。このような反応は、典型的に、水または有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)で見出される。
【００４５】
さらに、塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られてもよく、結晶化に用いられる他の溶媒を含んでもよい。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成してもよい。従って、本発明は、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の双方を包含することが意図される。用語“溶媒和物”は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物 (その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体を言う。このような溶媒分子は、製薬業界で一般的に用いられ、レシピエントに無害なことが知られているものであり、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水である複合体を言う。
【００４６】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共に共結晶を形成できる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成法によって、式(Ｉ)の化合物から製造され得る。当該方法は、共結晶形成剤と共にすり潰し、加熱し、共昇華し、共融解し、または、結晶化条件下で式(Ｉ)の化合物の溶液中、共結晶形成剤と接触させ、形成された共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、WO 2004/078163に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４７】
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多形を形成し得る。
【００４８】
また、本明細書に記載の何れの式も、本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、本明細書に記載の式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例は、水素の同位体、炭素の同位体、窒素の同位体、酸素の同位体、リンの同位体、フッ素の同位体、および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、本明細書で定義された種々の同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが存在するもの、または、非放射性同位体、例えば２Ｈおよび１３Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(１４Ｃによる)、反応動態試験(２Ｈまたは３Ｈによる)、例えば検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、
１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。式(Ｉ)の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の方法によって、または、非標識反応剤の代わりに適切な同位体標識反応剤を用いて、実施例および製造例に記載された方法に類似の方法によって製造できる。
【００４９】
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、より大きな代謝安定性に基づく特定の治療上の利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少または治療指数の改善をもたらし得る。本明細書の内容において、重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なすと解釈される。このようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義され得る。本明細書で用いられるとき、用語“同位体富化指数”は、特定の同位体についての同位体量対天然での量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記載されているならば、当該化合物は、各指定の重水素原子について少なくとも３５００(各指定の重水素原子で５２.５％重水素組み込み)、少なくとも４０００(６０％重水素組み込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素組み込み)、少なくとも５０００(７５％重水素組み込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素組み込み)、少なくとも６０００(９０％重水素組み込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素組み込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素組み込み)、少なくとも６６００(９９％重水素組み込み)、または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素組み込み)の同位体富化指数を有する。
【００５０】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００５１】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を考慮して、化学分野で周知の工程と類似の工程を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般的に、Sigma-Aldrichなどの商業的ソースから購入できるか、または、当業者に周知の方法を用いて容易に製造される(例えばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)、または、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺(また、オンラインデータベースを介して利用可能なもの)を含む)に一般的に記載された方法によって製造される)。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
(ａ) 式(II)：
【化８】
2014530903.tif 000010
[式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎおよびｐは、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物を、式(III)、(IV)または(Ｖ)：
【化９】
2014530903.tif 000011
[式中、Ｒ１は、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること、または、
(ｂ) 式(VI)：
【化１０】
2014530903.tif 000012
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式(Ｉ)について定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン、例えばクロロを表す。]
の化合物を、式(VII)：
【化１１】
2014530903.tif 000013
[式中、Ｙ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎおよびｐは、式(Ｉ)について定義された通りである。]
の化合物と反応させること、および、
(ｃ) 所望により、得られた化合物の還元、酸化または他の官能基化を行うこと；
(ｄ) 存在する何れかの保護基を切断すること；
(ｅ) 得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
(ｆ) 所望により、光学活性な異性体の混合物を、個々の光学活性な異性体の形態に分離すること；
を含む方法に関する。
【００５３】
反応は、慣用の方法に従って行うことができる。例えば、上記の工程(ａ)に記載された反応は、適当な金属触媒、例えばＰｄ(ＰＰｈ３)４またはＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)、所望により適当な塩基、例えばフッ化セシウム、適当な溶媒、例えばトルエンまたはＮＥｔ３、アセトニトリル／水の存在下、適当な温度、例えば９０〜１５０℃で行われ得る。
【００５４】
上記の工程(ｂ)に記載された反応は、適当な塩基、例えばＤＩＰＥＡ、適当な溶媒、例えば１−ブタノール、および適当な温度、例えば７０〜９０℃で行われ得る。
【００５５】
さらに、式(Ｉ)の化合物の所望の還元、酸化または他の官能基化は、当業者に周知の方法に従って行われ得る。
【００５６】
本明細書の範囲内で、特記しない限り、本発明の化合物の特定の望ましい最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と記す。このような保護基による官能基の保護、保護基自身、およびその脱保護反応は、例えば、標準的な参考文献、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、および、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982に記載されている。保護基の性質は、それらが、例えば加溶媒分解、還元、光分解、あるいは、生理学的条件下(例えば酵素による切断)で、容易に(すなわち望ましくない副反応を起こすことなく)、除去できることである。
【００５７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に既知の方法で製造され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換剤で処理することによって得られる。
【００５８】
塩を、当業者に既知の方法に従って、遊離化合物に変換できる。酸付加塩を、例えば、適当な塩基性反応剤で処理することによって変換できる。
【００５９】
異性体の得られた混合物は何れも、その構成成分の物理化学的な違いに基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、純粋な、または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【００６０】
不斉炭素原子を含む化合物について、本化合物は、個々の光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。ジアステレオマー混合物は、その物理化学的な違いに基づいて、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、個々のジアステレオアイソマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物)と反応させることによって、ジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオアイソマーを分離し、個々のジアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する(例えば加水分解する)ことによって分離できる。また、エナンチオマーは、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離できる。
【００６１】
本発明は、さらに、反応成分をその塩の形態または光学的に純粋な物質で用いる本発明の方法の何れかの変法を含む。また、本発明の化合物および中間体は、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いに変換できる。
【００６２】
説明の目的のために、以下に記載された反応スキームは、本発明の化合物および重要な中間体を合成する可能な経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載は、下記の実施例の章を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために、他の合成経路を用い得ることを認識するであろう。特定の出発物質および反応剤を下記のスキームに記載しているが、様々な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発物質および反応剤と容易に置き換えできる。さらに、下記の方法によって製造される多くの化合物は、当業者に周知の慣用の化学を用いて本開示を考慮してさらに修飾できる。
【００６３】
スキーム１. プリン化合物の合成のための一般的な手順１
【化１２】
2014530903.tif 000014
【００６４】
一般的に、式(Ｉ)の化合物は、市販の物質(VIII)から出発して、スキーム１に従って、４工程で製造できる。上記のスキームの個々の工程に関して、工程１は、求核剤、例えば官能基化モルホリノ中間体(IX)で塩素置換によって中間体(Ｘ)を製造することを含む。中間体(XI)は、中間体(Ｘ)を、中間体(VII)と、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、溶媒、例えばジメチルアセトアミドおよび加熱の存在下で反応させることによって製造できる。工程３は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の臭素を用いて、中間体(XI)を中間体(II)に臭素化することを含む。式(Ｉ)の標的化合物は、中間体(II)を、様々な市販のまたは合成された構造(III)または(IV)のボロン酸またはボロン酸エステルと、または、式(Ｖ)のトリブチルスタンニル誘導体と、市販のパラジウム錯体で例示される金属触媒を用いてカップリングさせることによって製造できる。
【００６５】
スキーム２.  プリン化合物の合成のための一般的な手順２
【化１３】
2014530903.tif 000015
【００６６】
一般的に、式(Ｉ)の化合物は、市販の物質(VIII)から出発して、スキーム２に従って、４工程で製造できる。上記のスキームの個々の工程に関して、工程１は、求核剤、例えば式(IX)の官能基化モルホリノ中間体で塩素置換によって中間体(Ｘ)を製造することを含む。中間体(XII)は、適切な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下で、中間体(Ｘ)を臭素化することによって製造できる。工程３は、中間体(XII)を、様々な市販のまたは合成された構造(III)または(IV)のボロン酸またはボロン酸エステルと、または、式(Ｖ)のトリブチルスタンニル誘導体と、市販のパラジウム錯体によって例示される金属触媒を用いてカップリングさせることを含む。式(Ｉ)の標的化合物は、中間体(XIII)を、適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、溶媒、例えばジメチルアセトアミド、および加熱またはマイクロ波照射の存在下で、官能基化モルホリノ中間体(VII)で処理することによって製造できる。
【００６７】
スキーム３.  ボロン酸エステルの合成のための一般的な手順
【化１４】
2014530903.tif 000016
【００６８】
式(IV)のボロン酸エステルは、スキーム３に従って、１工程で製造できる。ここで、Ｒ１は、式(Ｉ)に記載された通りである。この工程は、式(XIV)の置換臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、ビス(ピナコラト)ジボランと、市販のパラジウム触媒、溶媒、例えばジオキサンの存在下で、８０℃〜１２０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
【００６９】
本発明は、さらに、反応成分が、塩の形態で、または光学的に純粋な物質で用いられる、本発明の方法の何れの変法も含む。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って、互いに変換できる。
【００７０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物(以降、しばしば“本発明の薬物”と記載される)は、インビトロで試験したとき、有益な薬理学的性質を示し、従って、治療における医薬に有用であるか、または、探査化合物として、例えばツール化合物として使用するのに有用である。
【００７１】
本発明の薬物は、ｍＴＯＲ阻害剤である。本発明の化合物がｍＴＯＲを阻害する性質は、以下に記載された試験で評価できる。
【００７２】
生物学的アッセイ
試験１：組み換えヒトｍＴＯＲにおけるＴＲ−ＦＲＥＴをベースとするｍＴＯＲ  ＡＴＰ結合アッセイ
１.  ３８４ウェル“マスタープレート”中で、９０％  ＤＭＳＯで化合物の８点連続希釈(１０ｍＭ  ストック)を行い、５０nlを３８４ウェルアッセイプレート(白色ポリスチレン少量；Matrix/Thermo Scientific カタログ番号#4365)に移す。
２.  アッセイの最終容量を１０μｌとし、添加の順番は下記の通りである：
５０nlの化合物希釈液；
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤PI-103(３−(４−(４−モルホリニル)ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−２−イル)フェノール, Calbiochem)を含むまたは含まない、ＧＳＴ−ｍＴＯＲおよびユーロピウム抗ＧＳＴ抗体の５μｌの混合物；
５μｌのトレーサー314；
室温で６０分間インキュベートする；
Biotek Synergy2 readerにより、
励起  ３４０nm／放出  ６６５nm
励起  ３４０nm／放出  ６２０nm
でＴＲ−ＦＲＥＴを測定する；
アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ  ７.５)、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０.０１％  Pluronic F-127からなる。トレーサー314 (Alexa Fluor(登録商標) 647標識ＡＴＰキナーゼ競合阻害剤；カタログ番号PV6087)、ユーロピウム抗ＧＳＴ抗体(カタログ番号PV5594)およびＮ末端ＧＳＴタグ切断型ヒトｍＴＯＲ(FRAP1)(カタログ番号PV4754)は、Invitrogenより購入する。
下記の最終濃度を用いる：
３ｎＭ  ＧＳＴ−ｍＴＯＲ；
１ｎＭ  ユーロピウム抗ＧＳＴ抗体；
＋／−  １０μＭ  PI-103；および
１０ｎＭ  トレーサー314。
希釈された化合物の最終濃度は、９０９１；２７３０；９１０；２７３；９１；２７；９；および３ｎＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は、０.４５％である。
下記のコントロールを用いる：
高シグナル：溶媒ビークル、ＧＳＴ−ｍＴＯＲ、Ｅｕ−抗ＧＳＴ抗体、トレーサー314；
低シグナル：溶媒ビークル、ＧＳＴ−ｍＴＯＲ、Ｅｕ−抗ＧＳＴ抗体、PI-103、トレーサー314。
３.  ＩＣ５０の決定を、下記の通り行う：
３４０／６６５での生のシグナルを、３４０／６２０での生のシグナルで割って、放出率を出す。
放出率を、各化合物濃度について阻害パーセントに変換する。ＩＣ５０値は、化合物濃度に対するアッセイ読み出し値のプロットについて、Ｓ字形用量応答曲線を当てはめることによって計算する。全てのフィットおよび分析を、プログラム XLfit4 (ID Business Solutions, Guildford, UK)で行う。
【００７３】
試験２：細胞ｍＴＯＲアッセイ
細胞をベースとするアッセイ(３８４ウェルフォーマット)を、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力な抑制因子ＴＳＣ１(結節性硬化症複合体１)欠損マウスから誘導されたＭＥＦ細胞(マウス胚線維芽細胞)中の細胞ｍＴＯＲキナーゼ活性に対する化合物の効果を測定するために開発した。ＴＳＣ１欠損のために、ｍＴＯＲキナーゼは構成的に活性化され、その結果、ｍＴＯＲ下流標的の１つであるＳ６キナーゼ１(Ｓ６Ｋ１)のThr 389リン酸化を持続的に亢進する(Kwiatkowski D.J., Zhang H., Bandura J.L. et al. (2002)“A mouse model of TSC1 reveals sex-dependent lethality from liver hemangiomas, and up-regulation of p70S6 kinase activity in TSC null cells.”Hum.Mol.Gen. 11: 525-534)。
【００７４】
０日目：
細胞播種：１０％熱不活化ＦＣＳおよび２％  Ｈｅｐｅｓを加えたＤＭＥＭ高ブドウ糖中で、サブコンフルエントなTSC1-/-MEFを培養する。これらの細胞において、ｍＴＯＲは構成的活性型であり、ｐ７０Ｓ６キナーゼの持続的高リン酸化をもたらす。細胞は、トリプシン処理によって回収され、増殖培地で再度懸濁され、計数され、１３３,３３３細胞/mlに調節される。Multidrop instrument (Thermo scientific)を用いて、３８４ウェルプレートに、ウェル当たり３０μｌを加え、４０００細胞／ウェルとする。プレートを、３７℃／５％  ＣＯ２で２０時間インキュベートする(表面に定着して付着させる)。
【００７５】
１日目：
化合物処理：８個の試験化合物の３倍連続希釈液(１.８ｍＭより開始)を９０％  ＤＭＳＯ中で調製し、３８４ウェルマスタープレート(Greiner)上でコンパイルする。汎ｐＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤(９０％  ＤＭＳＯ中０.８ｍＭの８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン)を、低コントロールのウェルに加える。９０％  ＤＭＳＯを高コントロールのウェルに加える。３８４ウェル−ポリプロピレン・マイクロプレート(化合物プレート)に、２５０nlのショット(Hummingbird)として、化合物を提供する。Multidropで、５０μｌの増殖培地を化合物プレートに加える(希釈  １：２００)。振盪後(２０００rpmで１分)、１０μｌの第１希釈液を、Matrix Plate Mate 2x3 pipettorで細胞プレートに移す(最終希釈  １：４)。処理１時間後、培地をプレートから移し、Multidropで、ウェル当たり２０μｌのSurefire溶解緩衝液を加える。
Surefireアッセイ：細胞ライセートを１５分間凍結させ、振盪しながら解凍し、P-P70S6K (T389) Surefire アッセイ(Perkin Elmer #TGR70S50)のための実験用３８４ウェルProxiplate (５μｌ／ウェル)に移す。第１ミックスは、反応緩衝液(特異抗体を含む)、活性化緩衝液およびアクセプタービーズ(それぞれ４０vol、１０volおよび１vol)からなる。ウェル当たり５μｌを、Zephyr(登録商標) SPE Workstation (Caliper Life Sciences)で、ライセートに加え、振盪しながら室温で２時間インキュベートする。このインキュベーション時間後に、希釈緩衝液の第２ミックスおよびドナービーズ(それぞれ２０volおよび１vol)を、同じ装置でプレートに加える(２μｌ／ウェル)。２時間後、プレートを、EnVision(登録商標) Multilabel Reader (Perkin Elmer)で測定できる。ビーズが光感受性であるため、移動およびインキュベーションは、暗室(緑色光)中で行う。
【００７６】
２日目：
データ分析：試験化合物について用量応答曲線を作成するために、生データを使用し、それからＩＣ５０値を計算する。
【００７７】
試験３：オートファジーアッセイ
オートファジーは、アミノ酸および脂肪酸の再利用を可能とするリソソームコンパートメント中の細胞基質のバルクを分解する異化経路である。オートファジーの重要な制御因子の１つが、栄養素、増殖因子およびエネルギーが利用可能であるときにオートファジープロセスの開始を抑制する保存されたセリン／スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)である。ｍＴＯＲ阻害剤によるオートファジー誘発を定量化するために、我々は、哺乳動物細胞へのレトロウイルス送達、安定な発現および蛍光顕微鏡による分析が可能なｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３受容体を使用する。
【００７８】
ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３受容体
ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３コンストラクトのアミノ酸配列を下記に示す(配列番号１)。ｍＣｈｅｒｒｙ配列に下線が引いてあり、ＧＦＰ配列を太字にしてあり、ＬＣ３Ａ配列を四角で囲んである。
【表１】
2014530903.tif 000017
【００７９】
オートファジー経路の変化を可視化し測定するための造影プロトコルおよび画像認識アルゴリズムを下記に記載する。
【００８０】
ハイコンテンツ造影および分析を用いたオートファジーの定量化
１.  ０日目：細胞プレーティング。サブコンフルエントなＨ４ ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３細胞を、トリプシン処理によって収集し、増殖培地に再度懸濁し、計数する(Ｈ４細胞：ヒト神経膠腫細胞株(ATCC))。６６,０００細胞/mlの細胞懸濁液を調製し、３０μｌを、電子マルチチャンネルピペットを用いて、３８４ウェルプレートのウェルに加える。これにより、２０００細胞／ウェルで播かれることとなる。細胞プレートを短時間遠沈させ、３７℃、５％  ＣＯ２で置く。
【００８１】
２.  １日目：化合物処理。用量応答用化合物をＤＭＳＯ中で調製する。用量応答用化合物を培地で１：５０に希釈する。１０μｌの希釈された化合物を３０μｌの細胞に加え、元の化合物の１：２００最終希釈、最終濃度０．５％  ＤＭＳＯを得る。化合物処理をトリプリケートで行う。３８４ウェルプレートを３７℃、５％  ＣＯ２に置く。化合物処理を１６〜１８時間行う(注１を参照のこと)。
【００８２】
３.  ２日目：細胞固定。２５μｇ/mlのHoechst33342を加えた１０μｌ／ウェルの５×濃縮ミルスキー固定液を添加することによって、細胞を固定する。これにより、ウェル当たりの総容積は５０μｌとなり、濃度は１×ミルスキー固定液、５μｇ/mlのHoechst33342となる。３８４ウェルプレートは、短時間遠沈して、室温で１時間インキュベートする。次いで、３８４ウェルプレート洗浄機を用いて、吸引して体積を１０μｌ／ウェルまで減らした後に１００μｌ／ウェルの１×ＴＢＳを分配するプロトコルを用いて、細胞を洗浄する。吸引工程および分配工程を４回繰り返し、最終体積１００μｌ／ウェルを残す。接着性ＰＣＲホイルを用いて、プレートを密封する。
【００８３】
４.  造影。プレートの底を７０％  エタノールで拭き、InCell 1000 自動化落射蛍光顕微鏡を用いて造影する。倍率２０倍を用いて、ウェル当たり４つの異なる領域(視野)を造影し、これは、典型的に、ウェル当たり合計約４００細胞を捕捉する。Hoechst33342画像は、励起３６０nm(D360_40xフィルター)、放出４６０nm(HQ460_40Mフィルター)および曝露時間１５０ミリ秒を用いて得られる。ＧＦＰ画像は、励起４７５nm(S475_20xフィルター)、放出５３５nm(HQ535_50Mフィルター)、曝露時間１秒を用いて得られる。ｍＣｈｅｒｒｙ画像は、励起５３５nm(HQ535_50xフィルター)、励起６２０nm(HQ620_60Mフィルター)、曝露時間１秒を用いて得られる。全ての画像について、４倍波バンドパスミラーを用いる。
【００８４】
５.  画像分析。Multi Target Analysis アルゴリズムを用いて画像を分析するために、InCell分析ソフトウェアを用いる。始めに、Hoechst33342画像において、トップ−ハットセグメンテーションおよび最小核面積５０μｍ２を用いて核を検出する。核周辺の１０μｍのカラーを用いて細胞を規定する。第２に、細胞内部のｍＣｈｅｒｒｙ画像において、マルチ−トップ−ハットセグメンテーションを用いて、点(オルガネラ)を特定する。第３に、ｍＣｈｅｒｒｙ点のマスクをＧＦＰ画像に移す。第４に、ｍＣｈｅｒｒｙ点のマスク内部のＧＦＰ蛍光強度を測定する(参考強度)。
【００８５】
６.  ‘オルガネラ’パラメーターは、ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３受容体のｍＣｈｅｒｒｙ陽性点を反映し、‘ＬＣ３点／細胞’を計算するために用いる。この目的のために、細胞当たりのオルガネラの数を計算し、規定のウェル中の全ての細胞について平均化する(細胞ベースの平均)。ｍＣｈｅｒｒｙ陽性ＬＣ３点の数(ｙ軸)を、化合物用量応答値(ｘ軸)に対してプロットし、各化合物についてＥＣ５０値を計算する。ＥＣ５０値は、オートファジー活性化(例えばｍＣｈｅｒｒｙ陽性ＬＣ３点のカウントの増加)に関して化合物の有効性を表す。
【００８６】
注：
１.  ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３のオートファジー調節および再分布は、化合物処理３〜４時間後で観察できる。しかし、より確固とした効果は、処理１６〜１８時間後で見られる。
【００８７】
実施例の化合物は、上記アッセイで試験したとき、下記の表１に示した値を示す。
【表２】
2014530903.tif 000018
n.d.＝測定せず；n.m.＝測定不能
【００８８】
前記試験結果に示された通り、本発明の化合物は、ｍＴＯＲ酵素の阻害によって調節される疾患、状態および障害を処置するのに有用であり得る；それ故に、本発明の化合物(本組成物およびそれに用いられる方法を含む)は、本明細書で記載された治療的適用のための医薬の製造に使用され得る。従って、本発明の他の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【００８９】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または添加物を混合することによって製造される。適当な担体、希釈剤および添加物は、当業者に周知であり、例えば炭水化物、蝋、水溶性および／または膨潤可能なポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質を含む。用いられる特定の担体、希釈剤または添加物は、本発明の化合物に適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、および、水に溶解するまたは水と混和できる他の非毒性溶媒である。適当な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えばPEG400、PEG300)など、およびこれらの混合物を含む。また、製剤は、１種以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、風味剤、および、薬物(すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の洗練された見かけを提供するための他の既知の添加物、または、薬学的製品(すなわち医薬)の製造補助剤を含んでもよい。
【００９０】
慣用の溶解および混合手順を用いて、製剤を製造し得る。例えば、バルクの薬物(すなわち本発明の化合物または安定化された形態の本化合物(例えばシクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成剤との複合体))を、適当な溶媒中、１種以上の添加物の存在下で溶解する。本発明の化合物は、典型的に、薬学的投与形に製剤化され、薬物の容易に制御される投与形を提供し、患者に、洗練され容易に扱える製品を与える。
【００９１】
適用するための医薬組成物(または製剤)は、薬物投与に用いられる方法に依存して、様々な方法でパッケージされ得る。一般的に、配布用物品は、適切な形態の医薬製剤を入れた容器を含む。適当な容器は、当業者に周知であり、瓶(プラスチックおよびガラス)、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの物質を含む。また、容器は、パッケージの内容物に軽率に近づくのを防ぐための不正開封防止アセンブリッジを含んでもよい。さらに、容器の内容物を記載したラベルを容器に付ける。ラベルはまた、適切な警告を含んでもよい。
【００９２】
一つの態様において、本発明は、ｍＴＯＲが介在する細胞増殖性疾患、例えば腫瘍および／または癌細胞増殖の処置に関する。疾患は、ＰＩ３Ｋα、Ｒｈｅｂの過剰発現または増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異、または、ＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２の生殖系列変異もしくは体細胞突然変異、または、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御するｐ８５αの突然変異および転座を示すものを含み得る。特に、本化合物は、例えば、肉腫；肺；気管支；前立腺；乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む)；膵臓；消化器癌；結腸；直腸；結腸癌腫；結腸直腸腺腫；甲状腺；肝臓；肝内胆管；肝細胞；副腎；胃；胃の；神経膠腫；神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓；腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；膣；卵巣；多発性骨髄腫；食道；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；脳の癌腫；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；絨毛結腸腺腫；新生物；上皮特性の新生物；リンパ腫；乳癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮細胞癌腫；光線角化症；固形腫瘍を含む腫瘍疾患；頭頚部の腫瘍；真性赤血球増加症；本態性血小板血症；骨髄化生を伴う骨髄線維症；およびワルデンストレーム病を含む、ヒトまたは動物(例えばマウス)の癌の処置に有用であり得る。
【００９３】
他の態様において、状態または障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)の寄生(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬物応答により誘発される気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼性水性体液の分泌増加により特徴付けられる状態、例えば緑内障からなる群から選択される。
【００９４】
ｍＴＯＲキナーゼ活性の脱制御に関連する確立されたまたは可能性のある分子を伴うさらなる症候群は、例えば、“K. Inoki et al. ; Disregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19-24”；“D.M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729-734”；および“B.T. Hennessy et al.; Exploiting the PI3K/Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988-1004”に記載されており、下記に示すものである：
・例えば心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの処置における臓器または組織移植拒絶反応；例えば骨髄移植後の移植片対宿主病；
・再狭窄
・結節性硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性および他の網膜変性障害
・脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む自己免疫疾患
・ステロイド抵抗性急性リンパ性白血病
・強皮症、肺線維症、腎線維症、嚢胞性線維症を含む線維性疾患
・肺高血圧
・免疫調節
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
・カーニー複合体
・家族性大腸腺腫症
・若年性ポリープ症候群
・バート・ホッグ・デューベ症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群
・神経変性障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、および、タウ変位によって引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変位によって引き起こされる運動神経疾患、神経セロイドリポフスチン症、バッテン病(小児神経変性)
・眼疾患、例えば滲出型(wet)および萎縮型(dry)黄斑変性、自己免疫性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および緑内障
・筋消耗(萎縮、悪液質)およびミオパチー、例えばダノン病
・結核菌(M. tuberculosis)、Ａ群ストレプトコッカス(group A streptococcus)、ＨＳＶ１型、ＨＩＶの感染を含む細菌およびウイルス感染
・神経線維腫症１型を含む神経線維腫症
・ポイツ・ジェガース症候群、カウデン病。
【００９５】
ｍＴＯＲＣ１に対する阻害活性を有する化合物は、免疫調節、および、増殖性疾患、例えば進行性腎細胞癌または結節性硬化症(ＴＳＣ)生殖系変異関連障害の処置に有益である。
【００９６】
上記の使用において、必要とされる用量は、投与方法、処置される特定の状態および望まれる効果に応じて、当然に変化する。一般的に、約０.０３〜約１００.０mg/kg体重、例えば約０.０３〜約１０.０mg/kg体重の１日用量での全身投与で、満足のいく結果が得られることが示されている。適応される１日用量は、より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、約０.５mg〜約３ｇ、例えば約５mg〜約１.５ｇの範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割投与で、または遅延形態で投与される。経口投与に適当な単位投与形は、約０.１〜約５００mg、例えば約１.０〜約５００mgの有効成分を含む。
【００９７】
一般的に、本発明の化合物は、医薬組成物として以下の経路のいずれか一つにより投与される：経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内または坐剤により)、または非経腸(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)投与。好ましい投与方法は、病気の程度により調節できる簡便な１日投与レジメンを使用する経口投与である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたは他の何れかの適当な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物の他の好ましい投与方法は、吸入である。これは、呼吸管に治療剤を直接送達するのに有効な方法である。
【００９８】
結果として、本発明はまた以下のものを提供する：
・ 処置を必要とする対象において、ＰＩ３Ｋ(例えばＰＩ３キナーゼα)および／またはｍＴＯＲ酵素の活性化が介在する状態、障害または疾患、例えば上記の疾患を予防または処置する方法であって、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；一つの態様において、処置が必要な対象において、癌、神経変性障害または眼疾患を予防または処置する方法であって、該対象に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される；他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である；また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である；
・ 例えば、本明細書に記載された状態、障害または疾患の何れかにおいて医薬として使用するための、特に１種以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ介在疾患において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される；他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である；また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である；
・ 例えば、本明細書に記載された状態、障害または疾患の何れかを処置または予防するための、特に１種以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ介在疾患を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される；他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である；また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である；
・ １種以上のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ介在疾患を処置または予防する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用；一つの態様において、癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される；他の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である；また、他の態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である。
【００９９】
本発明の薬物は、単独の薬学的有効成分として、または、例えば癌または神経変性障害の処置または予防に有効な他の薬学的有効成分の少なくとも１種との組み合わせ剤として投与できる。当該薬学的組み合わせ剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体と共に、予め定められた量の少なくとも２種の有効成分を含む単位投与形であり得る。あるいは、薬学的組み合わせ剤は、少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態、例えば少なくとも２種の有効成分が別個に配置された、これらの有効成分を同時または別個に投与するのに適合させたパックまたはディスペンサー装置であり得る。さらなる局面において、本発明は、このような薬学的組み合わせ剤に関する。
【０１００】
従って、さらなる態様において、本発明は、本発明の薬物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品に関する。
【０１０１】
一つの態様において、組み合わせ製品は、本発明の薬物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬、および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
【０１０２】
一つの態様において、組み合わせ製品は、２以上の別個の医薬組成物であって、その少なくとも１つが本発明の薬物を含む医薬組成物を含むキットである。一つの態様において、キットは、当該組成物を別個に保持する手段、例えば容器、分割瓶または分割ホイルパックを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤やカプセル剤などを包装するために用いられるブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、例えば経口用および非経腸用の異なる投与形を投与するのに用いられ得るか、または、互いに別個の組成物をタイトレートするのに用いられ得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に投与のための指示書を含む。
【０１０３】
そのｍＴＯＲ阻害活性に関して、本発明の化合物単独またはその組み合わせ剤は、癌の処置に有用であり得る。従って、一つの態様において、本発明は、下記の抗癌剤の群から選択される他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
(ａ) キナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼ類の阻害剤、例えばゲフィチニブ(US 5457105、US 5616582およびUS 5770599)、ZD-6474 (WO 01/32651)、エルロチニブ(タルセバ(登録商標)、US 5,747,498およびWO 96/30347)およびラパチニブ(US 6,727,256およびWO 02/02552)を含む小分子キナゾリン類；SU-11248 (WO 01/60814)、SU 5416 (US 5,883,113およびWO 99/61422)、SU 6668 (US 5,883,113およびWO 99/61422)、CHIR-258 (US 6,605,617およびUS 6,774,237)、バタラニブまたはPTK-787 (US 6,258,812)、VEGF-Trap (WO 02/57423)、Ｂ４３−ゲニステイン(WO 09606116)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(US 4,323,581)、IM-862 (WO 02/62826)、ベバシズマブまたはAvastin(登録商標)(WO 94/10202)、KRN-951、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、AG-13736およびAG-13925、ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン類、ZK-304709、Veglin(登録商標)、VMDA-3601、EG-004、CEP-701 (US 5,621,100)、Cand5 (WO 04/09769)を含む血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ(WO 01/00245)、トラスツマブおよびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばRX-0201；タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤、例えばLY-317615 (WO 95/17182)、およびペリホシン(US 2003171303)；ソラフェニブ(BAY 43-9006)、ARQ-350RP、LErafAON、BMS-354825 AMG-548、およびWO 03/82272に開示されたその他のものを含むＲａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤；線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；CYC-202またはロスコビチン(WO 97/20842およびWO 99/02162)を含む細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤；血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えばCHIR-258、3G3 mAb、AG-13736、SU-11248およびSU6668；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばSTI-571またはグリベック(登録商標)(イマチニブ)；
【０１０４】
(ｂ) 抗エストロゲン類：例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)；Arimidex(登録商標)またはアナストロゾールを含むアロマターゼ阻害剤；Faslodex(登録商標)またはフルベストラントを含むエストロゲン受容体下方制御剤(ＥＲＤ)；
(ｃ) 抗アンドロゲン類：例えばフルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテアミド(aminoglutethamide)、ケトコナゾールおよびコルチコステロイド；
(ｄ) 他の阻害剤：例えばティピファニブまたはR-115777 (US 2003134846およびWO 97/21701)、BMS-214662、AZD-3409およびFTI-277を含むタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；メルバロンおよびジフロモテカン(diflomotecan)(BN-80915)を含むトポイソメラーゼ阻害剤；SB-743921およびMKI-833を含む有糸分裂キネシン紡錘タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤；プロテアソームモジュレーター、例えばボルテゾミブまたはベルケイド(登録商標)(US 5,780,454)、XL-784；および非ステロイド性抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ)を含むシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤；
【０１０５】
(ｅ) 癌化学療法剤：例えばアナストロゾール(Arimidex(登録商標))、ビカルタミド(Casodex(登録商標))、ブレオマイシン硫酸塩(Blenoxane(登録商標))、ブスルファン(Myleran(登録商標))、ブスルファン注射剤(Busulfex(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、カルムスチン(BiCNU(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シスプラチン(Platinol(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)またはNeosar(登録商標))、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar-U(登録商標))、シタラビンリポソーム注射剤(DepoCyt(登録商標))、ダカルバジン(DTIC-Dome(登録商標))、ダクチノマイシン(アクチノマイシンＤ、Cosmegan)、ダウノルビシン塩酸塩(Cerubidine(登録商標))、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射剤(DaunoXome(登録商標))、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール(登録商標))、ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン(登録商標)、Rubex(登録商標))、エトポシド(Vepesid(登録商標))、フルダラビンリン酸エステル(Fludara(登録商標))、５−フルオロウラシル(Adrucil(登録商標)、Efudex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、テザシチビン(tezacitibine)、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシウレア(Hydrea(登録商標))、イダルビシン(Idamycin(登録商標))、イホスファミド(IFEX(登録商標))、イリノテカン(Camptosar(登録商標))、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR(登録商標))、ロイコボリン カルシウム、メルファラン(Alkeran(登録商標))、６−メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))、メトトレキサート(Folex(登録商標))、ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、マイロターグ、パクリタキセル(タキソール(登録商標))、フェニックス(phoenix)(イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０(ギリアデル(登録商標))、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex(登録商標))、テニポシド(Vumon(登録商標))、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone(登録商標))、注射用トポテカン塩酸塩(Hycamptin(登録商標))、ビンブラスチン(Velban(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、およびビノレルビン(Navelbine(登録商標))；
【０１０６】
(ｆ) アルキル化剤：例えばVNP-40101Mまたはクロレチジン(cloretizine)、オキサリプラチン(US 4,169,846、WO 03/24978およびWO 03/04505)、グルフォスファミド(glufosfamide)、マフォスファミド、エトポフォス(etopophos)(US 5,041,424)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(PD-115934)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン(brostallicin)；マイトマイシンＣ(MitoExtra)；TLK-286 (Telcyta(登録商標))；テモゾロミド；トラバクテジン(US 5,478,932)；AP-5280 (シスプラチンのプラチネート製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド(clearazide)(メクロレタミン)；
【０１０７】
(ｇ) キレート化剤：例えばテトラチオモリブデート(WO 01/60814)；RP-697；キメラＴ８４.６６(cT84.66)；ガドフォスベセット(Vasovist(登録商標))；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシン；
【０１０８】
(ｈ) 生物学的応答修飾剤：例えば、UCN-01、CEP-701およびミドスタウリン(midostaurin)を含むスタウロスポリンおよびその巨環アナログを含む免疫調節剤(WO 02/30941、WO 97/07081、WO 89/07105、US 5,621,100、WO 93/07153、WO 01/04125、WO 02/30941、WO 93/08809、WO 94/06799、WO 00/27422、WO 96/13506およびWO 88/07045を参照のこと)；スクアラミン(WO 01/79255)；DA-9601 (WO 98/04541およびUS 6,025,387)；アレムツズマブ；インターフェロン類(例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン類、特にＩＬ−２またはアルデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性生物学的変異体；アルトレタミン(Hexalen(登録商標))；SU 101またはレフルノミド(WO 04/06834およびUS 6,331,555)；イミダゾキノリン類、例えばレスキモド(resiquimod)およびイミキモド(US 4,689,338、5,389,640、5,268,376、4,929,624、5,266,575、5,352,784、5,494,916、5,482,936、5,346,905、5,395,937、5,238,944および5,525,612)；および、ベンズアゾール類、アントラキノン類、チオセミカルバゾン類およびトリプタントリン類を含むＳＭＩＰ(WO 04/87153、WO 04/64759およびWO 04/60308)；
【０１０９】
(ｉ) 癌ワクチン：Avicine(登録商標)(Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974))；オレゴボマブ(OvaRex(登録商標))；Theratope(登録商標)(STn-KLH)；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質の５種の変異を指向するＧＩ−４０００シリーズ(GI-4014、GI-4015およびGI-4016)；GlioVax-1；MelaVax；Advexin(登録商標)またはINGN-201 (WO 95/12660)；HPV-16 E7をコードするSig/E7/LAMP-1；MAGE-3ワクチンまたはM3TK(WO 94/05304)；HER-2VAX；腫瘍に特異的なＴ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)をベースとするワクチン；
(ｊ) アンチセンス治療：アンチセンス組成物、例えば、AEG-35156 (GEM-640)；AP-12009およびAP-11014 (ＴＧＦ−β２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド類)；AVI-4126；AVI-4557；AVI-4472；オブリメルセン(ゲナセンス(登録商標))；JFS2；アプリノカルセン(aprinocarsen)(WO 97/29780)；GTI-2040 (Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ) (WO 98/05769)；GTI-2501 (WO 98/05769)；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(ＬＥｒａｆＡＯＮ)(WO 98/43095)；およびSirna-027(ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治療剤)。
【０１１０】
従って、他の態様において、本発明は、
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、
ii) (ａ) キナーゼ阻害剤
(ｂ) 抗エストロゲン類
(ｃ) 抗アンドロゲン類
(ｅ) 癌化学療法剤
(ｆ) アルキル化剤
(ｇ) キレート化剤
(ｈ) 生物学的応答修飾剤
から選択される少なくとも１つの化合物、および、
iii) １種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
一つの態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩およびエベロリムス(アフィニトール(登録商標))を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
そのｍＴＯＲ阻害活性に関して、本発明の化合物は、単独または組み合わせ剤で、神経変性障害の処置に有用であり得る。従って、一つの態様において、本発明は、
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト(商標))、リバスチグミン(イクセロン(商標))およびガランタミン(ラザダイン(商標))；
(ｂ) グルタミン酸受容体アンタゴニスト：例えばメマンチン(ナメンダ(商標));
(ｃ) 気分低下および易怒性に対する抗鬱剤：例えばシタロプラム(セレクサ(商標))、フルオキセチン(プロザック(商標))、パロキセチン(パキシル(商標))、セルトラリン(ゾロフト(商標))およびトラゾドン(デジレル(商標))；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語分裂的挙動および抵抗についての抗不安薬：例えばロラゼパム(アチバン(商標))およびオキサゼパム(Serax(商標));
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協同性に対する抗精神病薬：例えばアリピプラゾール(エビリファイ(商標))、クロザピン(クロザリル(商標))、ハロペリドール(Haldol(商標))、オランザピン(ジプレキサ(商標))、クエチアピン(セロクエル(商標))、リスペリドン(リスパダール(商標))およびジプラシドン(Geodon(商標));
(ｆ) 気分安定剤：例えばカルバマゼピン(テグレトール(商標))およびジバルプロエクス(Depakote(商標))；
(ｇ) ニコチンα−７アゴニスト；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ) Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン
から選択される他の治療薬と組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１３】
従って、他の態様において、本発明は、
i) 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩
ii) (ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
(ｂ) グルタミン酸受容体アンタゴニスト
(ｃ) 抗鬱剤
(ｄ) 抗不安薬
(ｅ) 抗精神病薬
(ｆ) 気分安定剤
(ｇ) ニコチンα−７アゴニスト
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト
(ｉ) Ｈ３アゴニスト
から選択される少なくとも１つの化合物、および、
iii) １種以上の薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体
を含む医薬組成物を提供する。
【０１１４】
結果として、本発明は以下のさらなる局面を提供する：
・ 例えば、本明細書に記載された方法の何れかにおいて使用するための、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および同時または逐次投与のための他の治療薬を含む、薬学的組合せ剤；
・ 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む、組み合わせ製品；
・ 治療に使用するための、例えば本明細書に記載された何れかの治療において使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品；一つの態様において、治療は、癌または神経変性障害の処置または予防である；他の態様において、治療は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置または予防である；また、他の態様において、治療は、ハンチントン病の処置または予防である；
・ 本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、他の治療薬、および薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む、医薬組成物；
・ 治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、例えば上に示された他の治療薬の、同時または逐次共投与を含む、上に定義された方法；
・ ａ)本明細書に開示された本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩である第一薬物、および、ｂ)例えば上に示された他の治療薬を含む、薬学的組合せ剤、例えばキット；ここで、当該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【０１１５】
本発明の化合物の下記の実施例は、本発明を説明する。当該化合物の製造方法を、以下に記載する。
【０１１６】
実施例
【表３】
2014530903.tif 000019
【表４】
2014530903.tif 000020
【０１１７】
分析方法
ＮＭＲ：プロトンスペクトルは、特記しない限り、Bruker Avancespectrometer または Varian Oxford 400 spectrometerで記録する。化学シフトをジメチルスルホキシド(δ 2.50)またはクロロホルム(δ 7.26)に対するppmで記載する。少量の乾燥サンプル(２〜５mg)を適当な重水素化溶媒(１ml)に溶解する。
【０１１８】
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルを適当な溶媒、例えばＭｅＣＮ、ＤＭＳＯまたはＭｅＯＨに溶解し、自動化サンプルハンドラーを用いてカラムに直接注入する。分析は、下記の方法の一つを用いて行う：
ＬＣ−ＭＳ−方法１
カラム：Acquity HSS T3, 1.8μｍ, 2.1×50mm;
溶出液：水(＋０.０５％蟻酸＋３.７５ｍＭ酢酸アンモニウム)：アセトニトリル(＋０.０４％蟻酸)＝９８：２〜２：９８, １.４分, ９８％で０.７５分間維持；
流速／温度：１.２ml/分, ５０℃。
ＬＣ−ＭＳ−方法２
カラム：Machery-Nagel Nucleosil 100-3 C18 (70×4.6mm);
溶媒／濃度勾配：Ａ＝水中０.０５％  ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル中０.０５％  ＴＦＡ；９５％  Ａ／５％  Ｂ〜５％  Ａ／９５％  Ｂ, ８分。
流速／温度：１.４ml/分, ４５℃。
【実施例】
【０１１９】
アミン中間体の合成
アミン中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
【０１２０】
二環式アミン中間体の合成
二環式アミン１：  ３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2014530903.tif 000021
ＥｔＯＨ(２０ml)中の３−オキソ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０３ｇ, ４.５７mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４を滴下した。混合物を、室温で、窒素下で、４.５時間撹拌し、次に、２回目のＮａＢＨ４(０.３６ｇ, ９.６０mmol)を添加した。反応物を室温で１７.５時間撹拌し、最後のＮａＢＨ４(０.３６ｇ, ９.６０mmol)を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、蒸発後、アキシャルおよびエカトリアル異性体(１８６mg, １７.９％)および(２０５mg, １９.７％)を白色の固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 4.57 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.89 (d, 1Hax), 1.89 - 1.71 (m, 5H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 11H) and 4.60 (d, 1H) 3.99 (m, 2H), 3.91 (m, 1Heq), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
【０１２１】
二環式アミン２：  ８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール
【化１６】
2014530903.tif 000022
ＨＣｌ溶液(ジオキサン中４Ｎ, ０.８２ml, ３.２７mmol)を、アセトニトリル中の３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液に加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮した。生成物(１３８mg, ９３％)を塩酸塩として単離した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 9.07 - 8.49 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.60 (t, 2H)
【０１２２】
アキシャル異性体(１３７mg, ９３％)を同様の方法で製造した。
1H NMR (600 MHz, CDCl3): 9.01 - 8.44 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 2.29 (d, 2H), 2.07 (dt, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)
【０１２３】
インドール中間体の合成
インドール中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
【０１２４】
インドール１：  ４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
【化１７】
2014530903.tif 000023
【０１２５】
(ａ)  Ｎ−(３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
３−ブロモ−５−ニトロアニソール(１.５ｇ, ６.４６mmol)を、２０mlの１,２−ジクロロエタンおよび２０mlのエタノールに溶解し、混合物を０℃に冷却した。ラネイニッケル(３０mg)およびヒドラジン水和物(０.７９ml, １２.９mmol)を１０分以内で加え、反応物を室温で４時間撹拌し、５０mgのラネイニッケルを加えた。１６時間撹拌した後、さらに５０mgのラネイニッケルを加え、さらに４時間撹拌した後、さらに５０mgのラネイニッケルを加えた。室温で４時間撹拌を続け、そのとき、出発物質が完全に消失した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−(３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシルアミンを固体として得た。これを８０mlのトルエンに溶解した。重炭酸ナトリウム(５９７mg, ７.１１mmol)を加え、次に塩化アセチル(０.５１ml, ７.１１mol)を加えた。室温で２０時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜１／３の濃度勾配)、表題化合物を固体として得た(３６０mg, ２１％, ２工程)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 260.0/262.1; Rt 0.82分; (LCMS 方法1).
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6):10.85 (brs, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【０１２６】
(ｂ)  ４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
Ｎ−(３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド(３６０mg, １.３８４mmol)を酢酸ビニル(１.９２ml, ２０.８mmol)に溶解し、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４(１８.２mg, ６９μｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈し；有機層を分離し、減圧下で濃縮し、固体を得た。これを２０mlのＭｅＯＨに溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２.６１ml, ２.６１mmol)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１.３ml, ２.６mmol)の添加によって反応混合物を反応停止させ、次に５００mgのＮａ２ＣＯ３を加えた。５０mlのＥｔＯＡｃを添加後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(２０ｇ  ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜１／４の濃度勾配)、表題化合物を液体として得た(１４５mg, ４６％, ２工程)。
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6): 11.26 (brs, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 3.78 (s, 3H).
【０１２７】
インドール２：  ４−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化１８】
2014530903.tif 000024
【０１２８】
(ａ)  １−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼン
過ホウ酸ナトリウム四水和物(７.６９ｇ, ５０.０mmol)を３０mlの酢酸に懸濁し、この懸濁液を５５℃まで温めた。３−クロロ−５−フルオロアニリン(１.４６ｇ, １０mmol)を２０mlの酢酸に溶解し、１時間以内で加えた。反応物を５５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。３００mlのＴＢＭＥを加え、反応混合物を濾過した。有機層を、塩水で、次に２０mlのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で、次に塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２；シクロヘキサン)、表題化合物を固体として得た(３２０mg, １８％)。
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6):8.20 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
【０１２９】
(ｂ)  Ｎ−(３−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド
１−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロ−ベンゼン(３２０mg, １.８２mmol)を５mlの１,２−ジクロロエタンおよび５mlのエタノールに溶解し、混合物を０℃に冷却した。ラネイニッケル(３０mg, ２.０mmol)およびヒドラジン水和物(０.１１ml, １.８２mmol)を１０分以内で加え、反応物を室温で４時間撹拌し、５０mgのラネイニッケルを加えた。１６時間撹拌した後、さらに５０mgのラネイニッケルを加え、さらに４時間撹拌後、さらに５０mgのラネイニッケルを加えた。室温で４時間撹拌を続け、そのとき、出発物質が完全に消失した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−(３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシルアミンを固体として得た。これを１５mlのトルエンに溶解した。重炭酸ナトリウム(１６０mg, １.９１mmol)を加え、次に０.５mlのトルエン中の塩化アセチル(１３６μｌ, １.９１mmol)を加えた。室温で２０時間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝５／９５〜１／３の濃度勾配)、表題化合物を固体として得た(２１４mg, ５３％, ２工程)。
LC-MS (254nm); [M+H] 204.1; Rt 0.83分; (LCMS 方法1).
1H-NMR (DMSO-d6): 10.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 2.24 (s, 3H).
【０１３０】
(ｃ)  ４−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
Ｎ−(３−クロロ−５−フルオロ−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド(２００mg, ９８２μｍｏｌ)を酢酸ビニル(１.８１ml, １９.６mmol)に溶解し、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４(２５.７mg, ９８μｍｏｌ)を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水で希釈し、有機層を分離し、減圧下で濃縮し、固体を得た。これを８mlのＭｅＯＨに溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(１.８９ml, １.８９mmol)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(０.９５ml, １.９mmol)の添加によって反応混合物を反応停止させ、次に３００mgのＮａ２ＣＯ３を加えた。５０mlのＥｔＯＡｃを加えた後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２ｇ  ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜１／４の濃度勾配)、表題化合物を液体として得た(７２mg, ４５％, ２工程)。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.52 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.45 (d, 1H).
【０１３１】
ボロン酸エステル中間体の合成
本発明の化合物の製造に用いられるボロン酸エステル中間体は、市販されているか、または、文献で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造され得るか、または、本明細書で記載された通りに、またはそれに類似の方法で製造できる。
【０１３２】
ボロン酸エステル１：  ６−メトキシ−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−インドール
ジオキサン(５ml)中の４−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール(２００mg, ８８５μｍｏｌ)の溶液に、アルゴン下、ビス(ピナコラト)ジボラン(２４７mg, ９７３μｍｏｌ)を加え、次に、トリシクロヘキシルホスフィン(１４.９mg, ５３μｍｏｌ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)Ｐｄ(１５.３mg, ２７μｍｏｌ)および酢酸カリウム(１３０mg, １.３３mmol)を加えた。反応混合物を、６５℃で、アルゴン下で１８時間撹拌した。反応混合物を、３０mlのＥｔＯＡｃおよび２０mlの塩水を添加することによって希釈した。有機溶媒を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(２０ｇのＳｉＯ２, ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン＝３／７)、生成物を得た(１９０mg, ７９％)。
1H-NMR (DMSO-d6): 10.89 (brs, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
【０１３３】
実施例１：  ２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン
【化１９】
2014530903.tif 000025
【０１３４】
ａ)  ２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
２,６−ジクロロ−９Ｈ−プリン(２.３６ｇ, １２.５mmol)、(Ｒ)−３−メチルモルホリン塩酸塩(１.８９ｇ, １３.８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(５.４６ml, ３１.３mmol)を、１５mlのイソプロパノールに溶解し、反応混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２００mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶媒を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、水で、そして塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(１５０ｇ  ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液＝９６／４／０.１)、生成物を固体として得た(２.８７ｇ, ９１％)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 254.1/256.1; Rt 0.72分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 13.25 (1H, brs), 8.17 (1H, s), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 1.31 (d, 3H)
【０１３５】
ｂ)  ２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(１.０２ｇ, ４mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(１.４０ml, ８mmol)および(Ｒ)−３−メチルモルホリン塩酸塩(８２６mg, ６mmol)を、２−ブタノール(５ml)中で、密封マイクロ波チューブ中、アルゴン下、５０℃で、全ての成分が溶解するまで撹拌した。反応物を１８０℃で１００時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２００mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液で、そして塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２０ｇ  ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液＝１００／０／０.１〜９４／６／０.１の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(１.１１ｇ, ８７％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 319.0; Rt 0.71分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.44 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 1.27 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H).
【０１３６】
ｃ)  ２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(６００mg, １.８９mmol)を、アルゴン下で、ＥｔＯＡｃ(２５ml)に溶解した。３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１７２μｌ, １.８９mmol)、無水トリフルオロ酢酸(２７μｌ, １８８μｍｏｌ)およびトリフルオロ酢酸(３１９μｌ, ４.１５mmol)を添加した後、反応混合物を７０℃まで加熱した。６時間後、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.４４ml, １５.７mmol)を加えた。反応物を７０℃で２２時間撹拌し、室温まで冷却した。５００mgの固体Ｎａ２ＣＯ３を加え、１０分間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１〜２／３の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(６００mg, ７９％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 403.3; Rt 1.11分; (LCMS 方法1).
【０１３７】
ｄ)  ８−ブロモ−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン
ジイソプロピルアミン(２９０μｌ, ２.０４mmol)を−６０℃で４mlのＴＨＦに溶解し、ヘキサン中のブチルリチウム(１.２７ml, ２.０４mmol)を加えたら、ＬＤＡを形成した。２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(５８５mg, １.４５mmol)を８mlのＴＨＦに溶解し、反応混合物に−７８℃で１０分以内で加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。４mlのＴＨＦ中のジブロモテトラクロロエタン(９４７mg, ２.９１mmol)を１０分以内で加えた。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させ、室温まで温めた。混合物を８０mlのＥｔＯＡｃおよび５０mlの塩水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(３０ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＴＢＭＥ＝７／３)、生成物を泡状物質として得た(５４６mg, ７８％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 481.3/483.2; Rt 1.37分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 5.50 (dd, 1H), 5.4-4.5 (brs, 2H), 4.48 (brs, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.5-3.0 (brs, 1H), 3.46 (ddd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.11-3.03 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 1.96 (d, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.70-1.48 (m, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
【０１３８】
ｅ)  ２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン
８−ブロモ−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(４０mg, ８３μｍｏｌ)を、アルゴン下で、マイクロ波バイアル中、２mlのトルエンに溶解し、２−(トリブチルスタンニル)−ピリジン(３６mg, ８３μｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４.８mg, ４.２μｍｏｌ)を加えた。マイクロ波バイアルの蓋をして、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。バイアルを室温まで冷却して、蓋を開けた。混合物を、ＥｔＯＡｃ(２０ml)で、そして塩水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＴＢＭＥ＝４／１〜２／３の濃度勾配)、固体として生成物を得た(３５mg, ８８％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 480.3; Rt 1.34分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 8.68 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.5-3.0 (brs, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H), 1.65-1.45 (m, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
【０１３９】
ｆ)  ２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−９Ｈ−プリン(３３mg, ６９μｍｏｌ)を、３mlのＴＨＦに溶解した。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液(３４４μｌ, ６８８μｍｏｌ)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。１００mgのＮａ２ＣＯ３および１０mlのＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜３／２の濃度勾配)、生成物を固体として得た(２４mg, ８８％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 396.3; Rt 1.03分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.98 (s, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.12 (d, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.57 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.53 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.09 (ddd, 1H), 1.30 (d, 3 H) 1.17 (d, 3 H)
【０１４０】
実施例２：  ２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン
【化２０】
2014530903.tif 000026
【０１４１】
ａ)  ２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(７１２mg, ２.８１mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.９８ml, ５.６１mmol)および(Ｓ)−３−メチルモルホリン塩酸塩(５７９mg, ４.２１mmol)を、２−ブタノール(３ml)中で、密閉した５mlのマイクロ波チューブ中、アルゴン下、５０℃で、全ての成分が溶解するまで撹拌した。反応物を１７５℃で４８時間撹拌した。有機層を２００mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液＝１００／０／０.１〜９０／１０／０.１の濃度勾配)、生成物を固体として得た(５８８mg, ６６％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 319.2; Rt 0.70分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 12.42 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.05 (ddd, 1H), 1.24 (d, 3 H) 1.12 (d, 3 H).
【０１４２】
ｂ)  ８−ブロモ−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(７８６mg, ２.４７mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)に溶解した。２mlのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した臭素(０.１６ml, ３.０９mmol)を、２分以内でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液(１０ml)を反応混合物に加え、１５分間撹拌を続けた。有機層を塩水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／３〜４／１の濃度勾配)、生成物を泡状物質として得た(４５５mg, ４６％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 399.1/397.2; Rt 0.94分; (LCMS 方法1).
【０１４３】
ｃ)  ２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン
８−ブロモ−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(５０mg, １２６μｍｏｌ)を、ジメトキシエタン(２ml)および水(０.２ml)に溶解し、次に、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸(２１.１mg, １８９μｍｏｌ)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(９.２１mg, １３μｍｏｌ)およびＮＥｔ３(５３μｌ, ３７８μｍｏｌ)をアルゴン下で添加した。反応混合物を８５℃で２３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２ｇ  ＳｉＯ２, ＥｔＯＡｃ)、生成物を得た(１９mg, 収率３９％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 385.3; Rt 0.81分; (LCMS 方法1).
1H NMR (DMSO-d6): 13.13 (s, 1H), 12.72 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.73 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 1.26 (d, 3 H) 1.15 (d, 3 H)
【０１４４】
実施例３：  ８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン
【化２１】
2014530903.tif 000027
【０１４５】
ａ)  ８−ブロモ−２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
ＣＨ２Ｃｌ２(１９ml)中の２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(９５０mg, ３.７４mmol)の溶液に、臭素(０.２３ml, ４.４９mmol)を加えた。混合物を、環境温度で、１９時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを加えた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配)、生成物を白色の固体として得た(４９５mg, ３９％)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 334.1; Rt 0.89分; (LCMS 方法1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 14.09 (br. s., 1H), 5.4-4.9 (m, 2H) 3.96 (d, 1H) 3.75 (d, 1H) 3.65 (dd, 1H) 3.42 - 3.57 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 1.29 (d, 3H)
【０１４６】
ｂ)  ２−クロロ−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
密封管中、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ(１１／１.１ml)中の８−ブロモ−２−クロロ−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(４９５mg, １.４９mmol)の溶液に、フッ化セシウム(４５２mg, ２.９８mmol)、インドール−４−ボロン酸(２６６mg, １.６４mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１７２mg, ０.１５mmol)を加えた。次いで、マイクロ波照射下、１６０℃で３０分間反応を行った。溶媒を減圧下で除去し、粗製の物質をカラムクロマトグラフィーによって精製し(２０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配)、２−クロロ−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリンを薄黄色の固体として提供した(３５０mg, ６３.８％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 369.2; Rt 1.00分; (LCMS 方法1).
(400 MHz, DMSO-d6): 13.59 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 1.41 (d, 3H)
【０１４７】
ｃ)  ８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン
１−ブタノール(３００μｌ)中の２−クロロ−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(５０mg, ０.１４mmol)の溶液に、１,４−オキサゼパン(２０.６mg, ０.２０mmol)、次にＤＩＰＥＡ(４７.４μｌ, ０.２７mmol)を加えた。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応完了後、溶液を水に注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(３０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの濃度勾配)、２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンをベージュ色の固体として得た(３５mg, ５９％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 432.3; Rt 1.00分; (LCMS 方法1).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.47 (br. s., 1H), 11.00 (br. s., 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.16 (t, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.75 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.23 - 1.18 (m, 3H)
【０１４８】
実施例４：  ８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
【化２２】
2014530903.tif 000028
【０１４９】
ａ)  ８−ブロモ−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(６３７mg, ２mmol)を５０mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、アルゴン下で撹拌した。臭素(１２４μｌ, ２.４mmol)を２mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２分以内で加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。５mlのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、有機溶媒を分離し、塩水およびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２, ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／３〜４／１の濃度勾配)、泡状物質を得た(４２２mg, ５３％)。
1H NMR (DMSO-d6): 13.20 (1H, brs), 5.4-4.5 (brs, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.48 (ddd, 1H), 3.41 (ddd, 1H), 3.4-3.1 (brs, 1H), 3.07 (ddd, 1H), 1.26 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)
【０１５０】
ｂ)  ８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
８−ブロモ−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(９９mg, ２５０μｍｏｌ)を、アルゴン下、２mlのアセトニトリルおよび０.２mlの水に溶解した。４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)フェニルボロン酸(５８.７mg, ３１３μｍｏｌ)、ＣｓＦ(５７mg, ３７５μｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２８.９mg, ２５μｍｏｌ)を加えた。懸濁液を、密閉マイクロ波バイアル中、５０℃で１０分間撹拌した。次いで、それに、１５０℃で４０分間、マイクロ波装置中で照射した。バイアルを冷却して蓋を取り、反応混合物を５０mlのＣＨ２Ｃｌ２および１０mlのイソプロパノールで希釈した。有機溶媒を塩水およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(４０ｇ  ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液＝１００／０／０.１〜９０／１０／０.１の濃度勾配)、生成物を固体として得た(５８mg, ４８％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 461.3; Rt 0.76分; (LCMS 方法1).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6):13.03 (s, 1 H), 12.62 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.02 (d, 2 H), 7.31 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.55 (ddd, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 1.32 (d, 3 H), 1.19 (d, 3 H)
【０１５１】
実施例５：  ８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン
【化２３】
2014530903.tif 000029
４−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール(７２mg, ０.４２mmol)を、アルゴン下、４mlのジオキサンに溶解した。ビス(ピナコラト)ジボラン(１９８mg, ７７８μｍｏｌ)、トリシクロヘキシルホスフィン(１９.８mg, ７１μｍｏｌ)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(２０.３mg, ３５μｍｏｌ)および酢酸カリウム(１０４mg, １.０６mmol)をアルゴン下で加えた。反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３０mlのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を２０mlの塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムで濾過し(４０ｇ  ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝０／１００〜１２／８８の濃度勾配)、混合物を得た。これを減圧下で濃縮し、アルゴン下、２mlのアセトニトリルおよび０.２mlの水に溶解した。８−ブロモ−２−((Ｓ)−３−メチルモルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン(１００mg, １５３μｍｏｌ)を加え、次にフッ化セシウム(２５.８mg, １７０μｍｏｌ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２６mg, ２３μｍｏｌ)を加えた。反応混合物を密封バイアル中で、１３５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、４０mlのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１０ｇ  ＳｉＯ２；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル)、表題化合物を泡状物質として得た(３６mg, １９％, ２工程)。
LC-MS (254 nm); [M+H] 452.3; Rt 1.06分; (LCMS 方法1). 
1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6): 12.95 (s, 1 H), 11.33 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.57 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.11 (ddd, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
【０１５２】
実施例６：  {４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−イル}−メタノール
【化２４】
2014530903.tif 000030
４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル(実施例３２, ７２mg, １４６μｍｏｌ)を、アルゴン下で、１０mlのＴＨＦに溶解した。ＴＨＦ中１Ｎ  ＬｉＡｌＨ４(０.２２ml, ０.２２mmol)を５℃で加え、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液(１ml)を添加することによって反応を停止させた。混合物を３０mlのＣＨ２Ｃｌ２および３mlのイソプロパノールで希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(１２ｇ  ＳｉＯ２, ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ＝１００／０〜８８／１２の濃度勾配)、生成物を固体として得た(５８mg, ８４％)。
LC-MS (254nm); [M+H] 464.3; Rt 0.88分; (LCMS 方法1).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12.83 (s, 1 H), 11.22 (s, 1H), 7.63 (d, 1 H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.0-4.5 (brs, 2H), 5.16 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.55 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.0-3.0 (brs, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.44 (ddd, 1H), 3.10 (ddd, 1H), 1.35 (d, 3 H), 1.17 (d, 3 H)
【０１５３】
実施例７〜３２
下記の表２の実施例７〜９は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例１に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表２の実施例１０〜１１は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例２に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表２の実施例１２〜２６は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例３に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
下記の表２の実施例２７〜３２は、適切なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例４に記載された手順と類似の手順を用いて合成できる。
【０１５４】
【表５】
2014530903.tif 000031
【０１５５】
【表６】
2014530903.tif 000032
【０１５６】
【表７】
2014530903.tif 000033
【０１５７】
【表８】
2014530903.tif 000034
【０１５８】
【表９】
2014530903.tif 000035
【０１５９】
【表１０】
2014530903.tif 000036
【０１６０】
【表１１】
2014530903.tif 000037
【０１６１】
【表１２】
2014530903.tif 000038
【０１６２】
【表１３】
2014530903.tif 000039
【０１６３】
【表１４】
2014530903.tif 000040
【０１６４】
【表１５】
2014530903.tif 000041
【配列表】
2014530903000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月26日(2014.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2014530903.tif 000048
[式中、
Ｒ１は、
【化２】
2014530903.tif 000049
{式中、
Ｒ１８は、それぞれの場合に、独立して、フルオロまたはメチルを表し；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｒ２１は、フルオロを表し；
Ｒ２２は、それぞれの場合に、独立して、フルオロ、メトキシ、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルを表し；
ｑは、０、１または２を表し、ｒは、０、１、２または３を表す。ただし、ｑ＋ｒは０ではない。}
からなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６は、一体となって、メチレン架橋を形成するか；または、Ｒ３およびＲ８は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し；
ｎおよびｐは、独立して、０、１または２を表し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれの場合に、独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、フルオロ−Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ１１およびＲ１６は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２３、ＣＲ２４Ｒ２５またはＮＲ２６
{式中、
Ｒ２３は、ヒドロキシルまたはフルオロ−Ｃ１−３アルキルを表すか；または、Ｒ２３およびＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、縮合テトラヒドロフラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２４およびＲ２５は、独立して、水素またはハロゲンを表すか；または、Ｒ２４およびＲ２５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、テトラヒドロピラニル環を形成するよう結合し；
Ｒ２６は、Ｃ１−３アルキルまたはオキセタニルを表す。}
を表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩、
または、下記化合物の一覧から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩：
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−(３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−(３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；および
{４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−(３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2014530903.tif 000050
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化４】
2014530903.tif 000051
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化５】
2014530903.tif 000052
を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはメチルを表すか；または、Ｒ３およびＲ６が、一体となって、メチレン架橋を形成するか；またはＲ３およびＲ８が、一体となって、エチレン架橋を形成するか；または、Ｒ５およびＲ６が、一体となって、エチレン架橋を形成する、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＹがＯを表す、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが、ＣＨＲ２３またはＣＲ２４Ｒ２５を表す、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−[１,４]オキサゼパン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
{４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−イル}−メタノール；
２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ジ−モルホリン−４−イル−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−((Ｒ)−３−プロピル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
８−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−オール；
２−((Ｒ)−３−エチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(６−オキサ−２−アザ−スピロ[３.５]ノナ−２−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−オキセタン−３−イル−ピペラジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(テトラヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピロール−５−イル)−９Ｈ−プリン；
２−(ヘキサヒドロ−フロ[３,４−ｃ]ピリジン−５−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｒ)−３−イソプロピル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン；
２−((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−２−(７−オキサ−１−アザ−スピロ[３.５]ノナ−１−イル)−９Ｈ−プリン；
{(Ｓ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
{(Ｒ)−４−[８−(１Ｈ−インドール−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−２−イル]−モルホリン−２−イル}−メタノール；
５−[２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリジン−２−イルアミン；
５−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−ピリミジン−２−イル−アミン；
８−[４−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−フェニル]−２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
８−(６−メトキシ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン；
４−[２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル；および
それらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式：
【化６】
2014530903.tif 000053
を有する２,６−ビス−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式：
【化７】
2014530903.tif 000054
を有する８−(６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル)−２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−９Ｈ−プリンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式：
【化８】
2014530903.tif 000055
を有する２−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−６−((Ｒ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−ピリジン−２−イル−９Ｈ−プリンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式：
【化９】
2014530903.tif 000056
を有する２,６−ビス−((Ｓ)−３−メチル−モルホリン−４−イル)−８−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−９Ｈ−プリンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
癌、神経変性障害または眼疾患の処置または予防に使用するための、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される添加物、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
癌、神経変性障害または眼疾患を処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療薬を含む組み合わせ製品。
【国際調査報告】
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