(57)【要約】本発明は、式Ｉで表される新規置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物に関する。本発明は、上記化合物の薬学的に許容できる組成物、および新規化合物を調製する方法も包含する。本発明はさらに、医薬品として使用するための薬剤の調製のための上述の化合物の使用に関する。
2014530850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４-フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に請求項１に記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することによって、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療する方法。
【請求項４】
糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療するための薬剤の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびに、それらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物であって、
【化１】
2014530850.tif 000050
式中、
ｎ＝０または１、
ｍ＝０、１、２、または３、
Ｙ＝ＣＨ、Ｎ、またはＳ、ここでＹ基を含む環、は−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳを介してイミダゾール環に任意に結合してもよく、
Ａｌｋは、任意に置換された直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)（アリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロアリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−アミノ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルからなる群から選択され、または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接した炭素原子に存在する場合、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成するために共に結合してもよく、
Ｒ３は、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ＣＦ３）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ(Ｏ)（アリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロアリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）およびＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（シクロアルキル）からなる群から選択され、および
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−８アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびに、それらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物。
【請求項６】
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−アミノ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、アリール、ヘテロアリール、および、ヘテロシクリルからなる群から選択され、および、
Ｒ３は、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２（アリール）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）からなる群から選択される、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
ｍ＝０、１、または２、
Ｙ＝ＣＨ、Ｎ、またはＳ、ここでＹ基を含む環は−ＮＨ、またはＯを介してイミダゾール環に任意に結合してもよく、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接した炭素原子に存在する場合、シクロアルケニル環を形成するために共に結合してもよく、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、および−ＳＯ２（アリール）からなる群から選択される、
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
次の群
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（４−｛メチル［（２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，２−ビス（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２，６−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（１，３−ベンゾジオキオール−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（１，３−ベンゾジオキオール−５−イル）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェノキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２，６−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メチル｛２−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−フルオロフェニル）（メチル）カルバモイル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝カルバメート
メチル｛３−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝カルバメート
６−（カルバモイルアミノ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６−（カルバモイルアミノ）−Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６−（カルバモイルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（フラン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−６−（ジメチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メチル｛３−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル｝メチルカルバメート
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［メチル（プロパン−２−イルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（フェニルスルホニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（３−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
エチル４−［｛［２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］ベンゾエート
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１：１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド硫酸塩（１：１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド−４−メチルベンゼンスルホネート（１：１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドメタンスルホネート（１：１）
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−シクロヘキシルフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メチル（４−｛３−［（４−クロロフェニル）（メチル）カルバモイル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝フェニル）カルバメート
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［（メチルカルバモイル）アミノ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［（フェニルスルファモイル）アミノ］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（４−フルオロフェニル）スルファモイル］フェニル｝−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−｛４−［（４−クロロフェニル）スルファニル］フェニル｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチル−２−フェニル−Ｎ−［４−（フェニルスルファモイル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（フェニルカルボニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−［（フェニルカルバモイル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−６−（フェニルスルファモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホネート（１：１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドベンゼンスルホネート（１：１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
次の群
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に請求項５に記載の一つ以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物を必要とする哺乳類に、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量を投与することによって、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療する方法。
【請求項１２】
糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療するための薬剤の調製のための請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の塩、多形体、水和物、および溶媒和物の調製のため請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒、または溶媒の混合物と接触させることを含む請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物の多形体の調製方法。
【請求項１５】
本明細書に添付する実施例に関連して本願に記載される式（Ｉ）の化合物、当該調製方法、および医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、式Ｉで表される新規置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物に関する。本発明は、上記化合物の薬学的に許容できる組成物、および上記化合物を調製する方法も包含する。本発明はさらに、医薬品として使用するための薬剤の調製のための上述の化合物の使用に関する。
［発明の背景］
糖尿病は、血中グルコースに対処するための不適切なインスリン分泌のために、および／またはインスリンに対する不適切な応答（インスリン抵抗性）のため血中グルコースレベルが増加する臨床症状である。ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、糖不耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常症、高血圧を含む、まとめてメタボリックシンドロームとして知られる病気の群と関連するとの理由で全体的な健康に対して拡大する脅威となる。世界的研究からのデータは、２０１１年における糖尿病を有する人々の数は、驚異的な３億３６００万人達しており、４．６００万人の死亡は糖尿病が原因であるということを示す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ，Ｓｅｐｔ，２０１１）。肥満は、糖尿病と関連する一般的なメタボリックシンドロームであり、エネルギー摂取およびエネルギー放出との間の不均衡を引き起こす遺伝要因、行動要因、環境要因の複雑な相互作用に起因する回避可能な死の第二の主な原因である。メタボリックシンドローム患者は、冠動脈性心疾患および脳卒中のより高い危険性を有する（Ｇｒｕｎｄｙ  ｅｔ．ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１２：２７３５，２００５）。
【０００２】
ＩＩ型糖尿病および肥満は、食事および／もしくは運動のみの初期レベルの治療から出発して、または治療薬と組み合わせてインスリン投与まで、現在種々のレベルで治療される。
【０００３】
利用できる治療は、発生率および合併症の増加を示す図によって明らかであるように糖尿病、肥満、および関連する代謝異常の治療のための既存の要望を満たすのには不十分であることを証明している。したがって、糖尿病および肥満などのような主な状態を治療することができ、メタボリックシンドロームのような関連する合併症の危険性を減らすより良い治療アプローチが必要である。
【０００４】
胆汁酸は、食物中の脂肪の吸収およびコレステロール異化において必須の役割を果たす。近年、伝達分子としての胆汁酸の重要な役割は、伝達過程を開始し、遺伝子発現を調節するために胆汁酸受容体を活性化することができるということが明らかになった。胆汁酸は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）およびＴＧＲ５（Ｇｐｂａｒ１）を含む種々の受容体のリガンドである。これらの受容体の活性化を介して、胆汁酸は、胆汁酸自身の合成、貯蔵、腸肝臓循環、更にはトリグリセリド恒常性、コレステロール恒常性、エネルギー恒常性およびグルコース恒常性を調節することができる。
【０００５】
文献で用いられるＴＧＲ５、Ｇｐｂａｒ１、ＧＰＲ１３１、またはＢＧ３７は、胆汁酸に応答するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）として特定された（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ，ＪＢＣ２００３，２７８，９４３５）。ＴＧＲ５は、普遍的に発現されるが、ＴＧＲ５の発現レベルは、異なる組織で変化し、肝臓、腸、褐色脂肪組織、および脾臓において高発現である。わたなべ（Ｎａｔｕｒｅ  ２００６，４３９，７０７５）は、マウスへの胆汁酸の投与は、褐色脂肪組織におけるエネルギー消費、肥満予防、およびインスリン抵抗性を向上させるということを明らかにした。胆汁酸はＴＧＲ５に結合し、酵素２型ヨードチロニンデイオディナーゼ（Ｄ２）を活性化する甲状腺ホルモンを誘導し、Ｄ２は、局所的に得られるチロキシン（Ｔ４）をトリ−ヨードチロニン（Ｔ３）に変換し、結果として循環チロイドホルモンレベルに変化をもたらすことなしにエネルギー消費を増加させることになる（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３０，１１，２００９  ５７０−５８０）。
【０００６】
エネルギー恒常性におけるＴＧＲ５の関与に加えて、膜受容体の胆汁酸活性化は、マウス腸内分泌細胞系においてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することも報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ  ＢＢＲＣ  ２００５，３２９，３８６−３９０）。ＧＬＰ−１は、ヒトにおいてグルコース依存的にインスリン放出を刺激する。研究は、ＧＬＰ−１が、正常なグルコース恒常性に必須であるということも証明している。さらに、ＧＬＰ−１は、糖尿病および肥満において１）増加するグルコース処理、２）グルコース産生の抑制、３）減少する胃内容排出、および４）食物摂取の減少および体重減少を含む様々な効果を与えることができる。
【０００７】
ＴＧＲ５の活性化は、一般的に使用される動脈硬化のマウスモデルであるＬｄｌｒ−／−マウスにおいて、マクロファージ泡沫化への影響を介して、動脈硬化病変形成を妨げる（Ｐｏｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  １４，７４７−７５７）。ＴＧＲ５は、炎症の調節においてＴＧＲ５の潜在的な役割を示す、ヒト白血球分画の静止型ＣＤ１４＋単球、癒着性肺胞マクロファージ細胞、および肝臓のクーパー細胞において高く発現される。サイトカインのリポ多糖−（ＬＰＳ−）誘導産生を抑制する、クーパー細胞（Ｋｅｉｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７２，１，７８−８４，２００８）およびＴＧＲ５を過剰発現するＴＨＰ−１細胞（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８，１１，９４３５-９４４０，２００３）におけるＴＧＲ５の活性化は、ＴＧＲ５がＢＡｓによるマクロファージ機能の抑制における仲介物質であることを示唆する。ＴＧＲ５受容体のこれらの効果は、軽度の炎症がメタボリックシンドロームの発生に貢献するように、メタボリックシンドロームに極めて関連がある。したがって、ＴＧＲ５アゴニストは、メタボリックシンドロームの干渉ならびに、例えばアテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などのような血管炎症状態および肝臓炎症状態において潜在能力を示す（Ｐｏｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１１  Ｊｕｎ；５４（６）：１２６３−７２）。
【０００８】
実験的証拠は、ＴＧＲ５は、２型糖尿病およびエネルギー代謝ならびに炎症および泡沫細胞形成に潜在的な役割を果たしてもよく、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療のための新規魅力的な標的となる。
【０００９】
最近、３−アリール−４−イソオキサゾールカルボキサミドは、例えばＩＩ型糖尿病および、当該関連する合併症のような代謝性疾患の潜在的に有用な治療法であるＴＧＲ５受容体アゴニストとしてＥｖａｎｓらによって開示されている（ＪＭＣ，２００９，ｖｏｌ５２，ｎｏ２４，７９６２−６５）。
【００１０】
ＵＳ２００８００３１９６８は、甲状腺機能低下症、肥満または糖尿病なしで起こる高トリグリセリド血症、甲状腺機能障害、甲状腺ホルモンに対する抵抗性、低Ｔ３症候群、ウィルソン症候群、うつ病、注意欠陥障害、糖尿病または肥満なしで起こるインスリン抵抗性、糖尿病または肥満なしで起こるグルコース不耐性、高血圧、不妊性、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、および、老化現象を含む群から選択される病気または状態のヒトを治療する方法、Ｇタンパク共役受容体ＴＧＲ５のアゴニストの治療有効量を上記ヒト対して投与することを含む上記過程を開示する。
【００１１】
ＷＯ２００４０６７００８は、様々な病気を治療するのに有用であるＴＧＲ５レセプターアゴニストとして縮合複素環化合物を開示する。
国際公報ＷＯ２００８０６７２２２Ａ１は、ＴＧＲ５調節剤として有用なピロロ［１，２−ａ］［１，４−ジアゼピン誘導体を開示し、ならびに代謝性疾患、心血管疾患、炎症性疾患の治療、予防の方法を開示する。
【００１２】
ＷＯ２０１１０５７１４５、およびＷＯ２０１１１１３６０６は、イミダゾピリジンのような特定の有機化合物、その合成、および患者において結核を治療または予防するめに、または植物種におけるカビの成育を阻害するために上記化合物を使用する方法を開示する。
【００１３】
ＴＧＲ５調節剤である新規性小分子化合物を提供するための技術がさらに必要である。
本発明の化合物は、Ｇｐｂａｒ１に結合する新規置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン化合物を提供するので糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療に有用である。
［発明の概要］
一つの態様において、本発明は式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびに、それらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供し、
【００１４】
【化１】
2014530850.tif 000003
式中、
ｎ＝０または１、
ｍ＝０、１、２、または３、
Ｙ＝ＣＨ、Ｎ、またはＳ、ここでＹ基を含む環、は−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳを介してイミダゾール環に任意に結合してもよく、
Ａｌｋは、任意に置換された直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯアルキル）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ(Ｏ)（アリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロアリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−アミノ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接した炭素原子に存在する場合、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成するために共に結合してもよく、
Ｒ３は、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯＲ４）、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ＣＦ３）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)−（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ(Ｏ)（アリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロアリール）、−Ｓ(Ｏ)（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２（ヘテロアリール）、−ＳＯ２（ヘテロシクリル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロアリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（ヘテロシクリル）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（シクロアルキル）からなる群から選択され、および
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−８アルキルである。
【００１５】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびに、それらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供し、
【００１６】
【化２】
2014530850.tif 000004
式中、
ｎ＝０または１、
ｍ＝０、１、２、または３、
Ｙ＝ＣＨ、Ｎ、またはＳ、ここでＹ基を含む環、は−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）、ＯまたはＳを介してイミダゾール環に任意に結合してもよく、
Ａｌｋは、任意に置換された直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（ＳＯ２−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−ＳＯ２（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−アミノ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｓ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、または、
Ｒ１およびＲ２は、隣接した炭素原子に存在する場合、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環を形成するために共に結合してもよく、
Ｒ３は、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（アリール）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２（アリール）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（アリール）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または−Ｃ１−８アルキルである。
【００１７】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびに、それらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供し、
【００１８】
【化３】
2014530850.tif 000005
式中、
ｎ＝０または１、
ｍ＝０、１、２、または３、
Ｙ＝ＣＨ、Ｎ、またはＳ、ここでＹ基を含む環、は−ＮＨ、またはＯを介してイミダゾール環に任意に結合してもよく、
Ａｌｋは、任意に置換された直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、隣接した炭素原子に存在する場合、シクロアルケニル、環を形成するために共に結合してもよく、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｒ４）、およびＳＯ２（アリール）からなる群から選択され、および
Ｒ４は、水素または−Ｃ１〜８アルキルである。
【００１９】
他の態様において、本発明は上記の化合物に関連するが、上記の化合物の薬学的に許容できる塩を含むのみである。
他の態様において、本発明は、化合物Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、化合物Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用である合成中間体、および当該中間体を調製する方法を含む。
本発明の他の態様は、スキームＩおよびＩＩで記述されるような式（Ｉ）の化合物の調製方法である。
【００２２】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物であり、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
【００２３】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、式（Ｉ）の化合物を必要とする哺乳類に投与することによって、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療方法である。
【００２４】
本発明の他の態様は、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療のための薬剤の調製用の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００２５】
本発明の他の態様は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物であり、任意に薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体と共にＮ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物である。
【００２６】
本発明の他の態様は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物であり、任意選択的に薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体との混合物中にＮ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を含む医薬組成物である。
【００２７】
本発明の他の態様は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物の治療有効量を、それらを必要とする哺乳類に投与することによって、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療する方法である。
【００２８】
本発明の他の態様は、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物の治療有効量を、それらを必要とする哺乳類に投与することによって、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患を治療する方法である。
【００２９】
本発明の他の態様は、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療のための薬剤の調製用の、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物の使用である。
【００３０】
本発明の他の態様は、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化および非アルコール性脂肪性肝疾患を含む心血管代謝性疾患の治療のための薬剤の調製用の、Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物の使用である。
【００３１】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の塩、多形体、水和物および溶媒和物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
［発明の詳細な説明］
一つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容できる塩、ならびにそれらの異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物を提供し、
【００３２】
【化４】
2014530850.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍ、およびｎは、上記本願で定義される通りである。
【００３３】
上記式（Ｉ）の範囲内で特に関心のある特定の化合物群は、次の化合物および薬学的に許容できる塩からなる。
2014530850.tif 000007
2014530850.tif 000008
2014530850.tif 000009
2014530850.tif 000010
2014530850.tif 000011
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2014530850.tif 000013
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2014530850.tif 000029
2014530850.tif 000030
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩、異性体、立体異性体、配座異性体、互変異性体、多形体、水和物および溶媒和物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３４】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物の塩、多形体、水和物および溶媒和物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の多形体の調製方法を提供し、式Ｉの化合物を適切な溶媒または溶媒の混合物と接触させることを含む。
【００３５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の塩の調製方法を提供し、式（Ｉ）の化合物を適切な酸または塩と接触させることを含み、任意に適切な溶媒または溶媒の混合物の存在下で、式（Ｉ）の化合物を適切な酸または塩基と接触させることを含む。
［定義：］
次の定義を、他に特定の例で制限されない限り、本明細書にわたって使用される用語に適用する。
【００３６】
本願で用いられる用語「化合物」は、本願で開示される一般式によって包含される任意の化合物を示す。本願で開示される化合物は、一つ以上の二重結合を含んでもよく、したがって、異性体、立体異性体、ＥおよびＺ異性体のような幾何異性体、として存在してもよく、不斉炭素原子（光学中心）を有してもよく、しがたって、エナンチオマー、ジアステレオマーとして存在してもよい。したがって、本願で開示される化学構造は、立体異性の純粋な形（例えば幾何学的に純粋）および立体異性体混合物（ラセミ体）を含む説明された化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本願で開示される化合物は、椅子型または舟型のような配座異性体として存在してもよい。化合物はさらに、エノール型、ケト型、およびそれらの混合物を含む様々な互変異性体で存在してもよい。したがって、本願で開示される化学構造は、説明される化合物の全ての可能な互変異性体形を包含する。開示される化合物はさらに同位体標識された化合物を含み、ここで一つ以上の原子は、天然に慣習的に見出される原子質量と異なる原子質量を有する。本発明の化合物に取り込まれる同位体の例は、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどを含む。化合物は、水和物の形を含む、溶媒和物形のみならず非溶媒和形で存在してもよい。一般的に、化合物を、水和させるまたは溶媒和してもよい。特定の化合物を、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。多形体形を、当該分野で周知の技術によって調製することができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物の多形体形を生成するために適切な溶媒または溶媒の混合物と適切な温度で処理する。式（Ｉ）の化合物の多形体形は、結晶形または非晶形であり、ＸＲＰＤスペクトルまたはＩＲスペクトルのような当該分野で公知の技術によって特徴付けられることができる。一般的に全ての物理的形状は、本願で熟慮される使用に当てはまり、本発明の範囲および精神の範囲内であることを目的としている。
【００３７】
本発明を記述する文脈（とくに次のクレームの文脈）において用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」および類似の指示語の使用は、本願で他に示されない限りまたは文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈することができる。
【００３８】
さらに、化合物の部分的な構造が説明される場合、ダッシュ（「−」）は、分子の残りの部分に対する部分構造の結合点を示すと理解されるべきである。
本願で示される本発明の化合物の命名は、ＡＣＤ  ＬＡＢＳ／ケムスケッチ（ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ）（登録商標）（製品バージョン：１２）ＩＵＰＡＣ  ＮＡＭＥに従う。
【００３９】
「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を示す。当該塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などのような無機酸と形成される、または酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、スベリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、フタル酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、または４−メチルベンゼンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって変換される場合、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位する場合に形成される塩、を含む。さらに含まれるのは、アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。
【００４０】
本願で使用される用語「多形体」は、同じ化学式、同じ塩形を有し、および水和物／溶媒和物が同じ形を有するが異なる結晶学的特性を有する化合物に関する。
本願で使用される用語「水和物」は、化合物に結合される多数の水分子を有する化合物に関する。
【００４１】
本願で使用される用語「溶媒和物」は、化合物に結合される多数の溶媒分子を有する化合物に関する。
本願で使用される用語「置換」は、単一および複数の置換基の範囲で指定された置換基によるモノ置換およびポリ置換を含み（同じ部位での複数置換を含む）、化学的に許容され、指定された原子上で任意の一つ以上の水素が、指定された原子の通常の価数を超えることがないという条件で、示される群から選択したものと置き換えられ、置換は、例えば、ケト型である場合安定化合物をもたらし、後に原子上の二つの水素は置き換えられる、ということを意味する。本願に記述される全ての置換基（Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、、、、）およびそれらの更なる置換基を、安定化合物の形成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主な構造に結合してもよい。
【００４２】
本願で使用される「ハロ」または「ハロゲン」置換基は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロから選択される一価のハロゲンラジカルである。
単独でまたは他の基と結合して使用される用語「アルキル」または「Ａｌｋ」は、環状、分岐鎖、または直鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを示し、任意に置換されてもよい。下付き文字がアルキルに関して使用される場合、下付き文字は、基が含み得る炭素原子数を示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ８」は構造中に１〜８個の炭素を含む任意のアルキル基を示す。アルキルは、直鎖、分岐鎖、または環状であってもよい。上記アルキルまたは「ａｌｋ」は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−オキソ、−チオキソ、−ハロ、−アミノ、−モノ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、−ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、−Ｓ（Ｃ１−３アルキル）、−アリール、−ヘテロアリールおよび−Ｃ１−３アルコキシからなる群から選択される一つ以上の置換基と独立して任意に置換されてもよい。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合される本願で上記に定義されるアルキル基を示す。
用語「アリール」は、６〜１０員の単環式または二環式炭素含有環系である芳香族基であり、非置換または置換されてもよい。前記アリールは、ハロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＯＨ、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−８アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ４）からなる群から選択される一つ以上の置換基と独立して任意に置換されてもよく、ここでＲ４は本願で上記に定義される通りである。
【００４４】
用語「アミン」は、ＮＨ２を示し、一つ以上のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、尿素、カルバメートによって任意に置換される。
用語「シクロアルケニル」は、一つの水素原子の除去による３〜２０個の炭素原子を含む単環または二環の不飽和炭素環に由来する一価の群を示す。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族基を示し、５〜１０員の単環系または二環系であり、少なくとも一つのヘテロ原子を有し、不飽和、または飽和であってもよい。本願で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含む。前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＯＨ、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−NＯ２、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−８アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ４）からなる群から選択される一つ以上の置換基と独立して任意に置換されてもよく、ここでＲ４は本願で上記に定義される通りである。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」は、完全にまたは部分的に飽和される環状基であり、５〜１０員の単環系または二環系であり、少なくとも一つのヘテロ原子を有し、不飽和、または飽和であってもよい。本願で使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、および窒素を含む。前記ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−ＯＨ、−ＯＣ１−８アルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＣ１−８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ１−８アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ４）（Ｒ４）からなる群から選択される一つ以上の置換基と独立して任意に置換されてもよく、ここでＲ４は本願で上記に定義される通りである。
【００４７】
本願で使用される用語「接触」は、一体となること、接触してもたらすこと、または接触すること、混合すること、相互作用すること、反応すること、懸濁すること、溶解すること、または上記のような行為の二つ以上を含む。
【００４８】
本願で使用される用語「哺乳類」は、ヒト、または猿、霊長類、犬、猫、馬、牛のような動物を意味する。
任意の病気または疾患を「治療する」または「治療」という本願で使用される用語は、化合物を、化合物を必要とする哺乳類に投与することを意味する。化合物を、病気もしくは疾患またはそれらの兆候もしくは症状の発症を全体的にまたは部分的に妨げるまたは遅らせることに関して予防効果を提供するために投与してもよく、および／または化合物を、病気もしくは疾患および／または病気まもしくは疾患に起因する兆候もしくは症状を部分的に、または完全に治療することを提供するために投与してもよい。
【００４９】
表現「治療有効量」は、病気を治療するために患者に投与される場合、病気の当該治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、投与方法、病気、ならびに投与される患者の重症度、および体重などに依存して、変化するだろう。
【００５０】
本願の明細書および添付のクレームにわたって、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のような変化は、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、包括的に解釈することができる。すなわち、これらの単語の使用は、明確に列挙されない要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）または要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）の含有という意味を含んでもよい。
【００５１】
更なる態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
次の反応スキームを、本発明による化合物の合成を開示するために与える。
式（Ｉ）の化合物を、スキームＩおよびＩＩに記載される次の方法によって調製することができる。
【００５２】
【化５】
2014530850.tif 000031
ステップ（ｈ）において、式（Ｉ）の化合物を得るために、４時間〜１０時間、８０℃〜１３０℃の範囲の温度で、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性プロトン溶媒、または非極性非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または１’８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で適切な第二級アミンと式（ＶＩ）の化合物を反応させることによって式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５３】
別の方法において、式（Ｉ）の化合物は、４時間〜１０時間、８０℃〜１３０℃の範囲の温度で、トルエン、キシレン、エタノール、アセトニトリル、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性プロトン溶媒、または非極性非プロトン性溶媒中で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または１’８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの無機塩基または有機塩基の存在下で適切な第二級アミンと式（ＶＩ）の化合物を反応させることによって調製することができ、対応するアミド誘導体を得る。得られたアミド誘導体を、３０分〜４時間の期間０℃〜６０℃の範囲の温度で、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルのような極性プロトン性溶媒、または非極性非プロトン性溶媒中で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウム、または炭酸カリウムなどの無機塩基、または有機塩基の存在下で適切なハロゲン化アルキルと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５４】
ステップ（ｉ）において、別の方法として、式（ＶＩ）の化合物を、１時間〜１２時間０℃〜６０℃の範囲の温度でエタノール、メタノール、イソプロパノールのような極性プロトン性溶媒中で水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムなどのような無機塩基と処理し、対応するカルボン酸を与え、対応するカルボン酸をさらに、１時間〜３時間０℃〜６０℃の温度で、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはＮ，Ｎジメチルホルムアミドなどのような極性プロトン性溶媒、または非極性非プロトン性溶媒中で触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＩＣ）、またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）と共に、または塩化チオニル、または塩化オキサリルと共に処理し、その後、適切なアミンを加え、１時間〜１２時間、トリエチルアミン、または炭酸カリウムのような無機塩基または有機塩基の存在下で室温で撹拌し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５５】
別の方法において、ステップ（ｉ）で得られる対応するカルボン酸を、１時間〜４時間室温でテトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはトルエンのような溶媒中でＮ−エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、または炭酸カリウムなどのような有機塩基または無機塩基の存在下でクロロギ酸アルキルと処理し、混合無水物を与え、混合無水物をさらに１時間〜６時間０℃〜１１０℃の範囲の温度で適切なアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
【００５６】
ステップ（ｇ）において、式（ＶＩ）の化合物は、４〜１２時間９０℃〜１４０℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル２−ピロリドンのような極性プロトン性溶媒、または非極性非プロトン性溶媒中で式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、調製される。
【００５７】
ステップ（ｆ）において、式（ＩＶ）の化合物は、１〜１２時間室温で、酢酸アンモニウムなどのような触媒の存在下で、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、または１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−クロロスクシンイミドなどのような適切なハロゲン化剤と式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることによって、調製される。
【００５８】
ステップ（ｅ）において、式（ＩＩＩ）の化合物は、１〜１２時間０℃〜６０℃の範囲の温度で、不活性雰囲気下、ピリジン、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムまたは無水塩化マグネシウムなどのような無機塩基または有機塩基の存在下で、およびトルエン、テトラヒドロフラン、のような非極性非プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒中で、酸塩化物をアセト酢酸アルキルと反応させることによって、調製される。さらに生成物を、エタノール、メタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール性溶媒中で水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような適切な塩と処理する。
【００５９】
ステップ（ｃ，ｄ）において、別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、１〜１２時間０℃〜６０℃の範囲の温度で不活性雰囲気下、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウムまたは無水塩化マグネシウムなどのような無機塩基または有機塩基の存在下で、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランのような非極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒中で、酸塩化物をイソプロピリデンマロネート（メルドラム酸）と反応させることによって式（ＩＩ）の化合物を与え、式（ＩＩ）の化合物をメタノールまたはエタノールなどのようなアルコール性溶媒中で還流し、調製される。
【００６０】
ステップ（ｂ）において、別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、１〜６時間２０℃〜６０℃の範囲の温度で不活性雰囲気下、トルエン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミドのような非極性非プロトン性、または極性非プロトン性溶媒中で、水酸化ナトリウム、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのような適切な塩基の存在下で、酸塩化物を酢酸アルキルと反応することによって調製される。
【００６１】
ステップ（ａ）において、別法として、式（ＩＩＩ）の化合物は、１〜１２時間−２０℃〜１００℃の範囲の温度で不活性雰囲気下、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリドンのような非極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒中で、水酸化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのような適切な塩基の存在下でアセトフェノン誘導体を炭酸ジアルキル、または
クロロギ酸アルキルと反応させることによって調製される。
【００６２】
【化６】
2014530850.tif 000032
ステップ（ｋ）において、式（ＸＩ）の化合物は、１〜１２時間、３０℃〜１４０℃の範囲の温度で、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリドンのような非極性非プロトン性溶媒、または極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、または炭酸セシウムなどのような無機塩基または有機塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を適切なフェノール、チオフェノール、およびアニリンと反応させることによって調製される。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物を、スキームＩで記述されるのと類似の方法で式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。
ステップ（ｊ）において、式（ＩＸ）の化合物は、４〜１２時間９０℃〜１４０℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル−２−ピロリドンのような極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物をブロモマロン酸ジアルキルと反応させ、ヒドロキシ環化産物を与え、ヒドロキシ環化産物を１〜１２時間２０℃〜１００℃の範囲の温度で不活性雰囲気下、トルエン、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中でオキシ塩化リンと処理することによって調製される。
【００６４】
ステップ（ｍ）において、式（ＸＩ）の化合物は、１〜１２時間３０℃〜１４０℃の範囲の温度でエタノール、イソプロパノールのような極性プロトン性溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）の化合物をトリエチルアミンと反応させることによって調製される。
【００６５】
ステップ（ｏ）において、式（ＸＩ）の化合物は、４〜１２時間３０℃〜８０℃の範囲の温度で触媒として酢酸銅を用いてトリエチルアミン、またはピリジンのような塩基の存在下で１，２−ジクロロエタン、またはジクロロメタンのような非極性非プロトン性中で、式（Ｘ）の化合物をアリールボロン酸と反応させることによって調製される。
【００６６】
ステップ（ｎ）において、式（Ｘ）の化合物は、４〜１２時間９０℃〜１４０℃の範囲の温度で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ−メチル−２−ピロリドンのような極性プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒中で、式（Ｖ）の化合物をシアノ酢酸エチルなどのようなシアノ酢酸アルキルと反応させることによって調製され、アミノ環化産物を得る。
【００６７】
ステップ（Ｉ）において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、１〜４時間１００℃〜１４０℃の範囲で室温で不活性雰囲気下、式（ＶＩＩ）の化合物を２−クロロピリミジン誘導体と処理することによって調製される。式（ＶＩＩ）の化合物は、文献（ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００５（ｘｉｖ），５９−７０）に与えられる手順によって調製される。
【００６８】
一般的な合成方法は、化合物の開示される群のそれぞれに提供される。当業者は、様々な置換基を含む適切に修飾された出発物質を置換することを認識するだろう。当業者は、購入されるか、または公知の方法を用いて容易に調製され得る出発物質から従来の合成有機化学技術、およびマイクロ波技術を用いて本発明に係る開示される化合物を容易に合成するだろう。
【００６９】
本発明の新規化合物は、適切な物質を用いて、本願で上記に開示されるスキームの手順に従って調製され、次の特定の実施例によってさらに例示される。実施例は、記載された本発明の範囲を制限すると考慮されるべきでないし、解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
［実施例］
［実施例１］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物Ｎｏ．３２）の調製
ステップＡ：エチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートの調製
４−フルオロアセトフェノン（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）およびジエチルカルボネート（８５ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、水素化ナトリウム（６．９ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を室温（０℃〜５℃）で窒素雰囲気下１時間で一部分ずつ加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色粘性オイルとして３０ｇの表題の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１８（３Ｈ，ｔ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｑ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｄ），７．９４−７．９７（２Ｈ，ｄ）．
ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ：エチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエートの調製
ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中にエチル３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を５℃〜１０℃で一部分ずつ加え、続いて酢酸アンモニウム（２．２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２５℃〜２７℃）で、４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄し、最後に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、褐色粘性オイルとして３０ｇの表題の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（３Ｈ，ｔ），４．２０−４．２３（２Ｈ，ｑ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ）．
ｍ／ｚ＝２８９，２９１（Ｍ＋２Ｈ）＋
ステップＣ：エチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
イソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）中にエチル２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、２−アミノピリジン（９．８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、イソプロピルアルコールを除去した。粗生成物を冷たい酢酸エチル（５０ｍｌ）中で撹拌し、固体をろ過し、褐色固体として表題の化合物（３５ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２０−１．２４（３Ｈ，ｔ），４．２７−４．３２（２Ｈ，ｑ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｑ），７．８７−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（１Ｈ，ｄｄ），９．５９−９．６１（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＤ：２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製
メタノール（１５０ｍｌ）中にエチル−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ水中に９．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり加え、室温（３０℃〜３２℃）で、４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチした。メタノールを４０℃真空下で除去し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で洗浄した。水層を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ３〜４に酸性化し、分離された固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色固体として１９ｇの表題の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２９−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．８９−７．９２（２Ｈ，ｔ），８．７７−８．７９（１Ｈ，ｄｄ），９．６５−９．６７（１Ｈ，ｄｄ），１３．４（１Ｈ，ｂｓ）．
ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＥ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
トルエン（１００ｍｌ）中に２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、塩化チオニル（６．３ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、続いて、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドを２〜３滴加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物をジクロロメタン（８０ｍｌ）中で溶解し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に４−クロロアニリン（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を有する溶液を０℃で一部分ずつ加えた。反応混合物を室温（２８〜３０℃）で４時間撹拌し、分離された固体をろ過し、水（２×３０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）を用いて洗浄した。その後、固体を真空下で乾燥させて、橙色固体として９．０ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２２−７．２５（１Ｈ，ｑ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｔ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｄ），７．６２−７．６４（２Ｈ，ｄ），７．９４−７．９７（２Ｈ，ｑ），８．７０−８．７２（１Ｈ，ｄｄ），９．２５−９．２７（１Ｈ，ｄｄ），１０．５０（１Ｈ，ｂｓ）．
ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例２］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物ｎｏ．７）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中、（実施例１で調製された）Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、炭酸セシウム（１５．９、４８ｍｍｏｌ）を、一部分ずつ加え、３０分間撹拌し、続いて０〜１０℃でヨードメタン（１０．３４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間１０℃で撹拌した。反応混合物を撹拌下で冷水中に注いだ。得られた固体をろ過し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、明るい橙色固体として７．９ｇの所望の化合物を得た。
（ＣＤＣｌ３）δ：３．４１（３Ｈ，ｓ），６．３２−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（２Ｈ，ｄ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（２Ｈ，ｍ），８．６６−８．６７（１Ｈ，ｍ），９．０１−９．０３（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例３］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物ｎｏ．１１）の調製
ステップＡ：エチル３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエートの調製
表題の化合物を実施例１のステップＡに記載された方法と類似の方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２−１．２４（３Ｈ，ｔ），４．１７−４．２２（２Ｈ，ｑ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０９（１Ｈ，ｄｄ），８．６４−８．６６（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ：エチル２−ブロモ−３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノエートの調製
表題の化合物を実施例１のステップＢに記載された方法と類似の方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２−１．１６（３Ｈ，ｔ），４．１８−４．２３（２Ｈ，ｑ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｑ），８．０７−８．０８（２Ｈ，ｄ），８．７１−８．７２（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋，２７４（Ｍ＋２Ｈ）＋
ステップＣ：エチル２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
表題の化合物を実施例１のステップＣに記載された方法と類似の方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０８−１．１２（３Ｈ，ｔ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｑ），７．３９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．６８−８．７０（１Ｈ，ｄ），８．８２−８．８４（１Ｈ，ｄｄ），９．５０−９．５２（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＤ：２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製
表題の化合物を実施例１のステップＤに記載された方法と類似の方法で調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．７６（２Ｈ，ｓ），１０．００−１０．０２（１Ｈ，ｄ）．
ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ−Ｈ）＋
ステップＥ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍｌ、６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０．７６８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、３０分間撹拌し、続いて４−クロロアニリン（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（２０ｍｌ）を加え、沈殿した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、黄色固体として０．３５ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．３９（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．７５−８．８２（２Ｈ，ｄ），１０．３４（１Ｈ，ｓ），１４．９５（１Ｈ，ｓ）．
ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＦ：Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に、Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１ｇ、２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加え、３０分間撹拌し、続いてヨードメタン（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加えた。反応混合物を１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、氷水を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトフィーで溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色固体として０．２ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３９（３Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（１Ｈ，ｔ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｔ），８．６５−８．６７（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．６９（１Ｈ，ｄ），８．９８−９．０（１Ｈ，ｄ）．
ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
［実施例４］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（化合物ｎｏ．４６）の調製
ステップＡ：エチル２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
エタノール（２００ｍｌ）中に、２−アミノピリミジン（４０ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、ブロモマロン酸ジエチル（１２５．７ｇ、５２６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、分離した固体をろ過し、ヘキサン（２×５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、褐色固体として４５ｇの所望の化合物を生成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．４８（３Ｈ，ｔ），４．４７−４．５２（２Ｈ，ｑ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ），９．６１−９．６４（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝２０８（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＢ：エチル２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（４５ｇ，２１７ｍｍｏｌ）をリン酸オキシクロリド（２６０ｍｌ，２．７１ｍｍｏｌ）中で８時間還流した。反応混合物を冷却し真空下で濃縮した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を用いて中和し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。混合した酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をヘキサン（１００ｍｌ）中で撹拌し、分離した固体をろ過し、褐色固体として２３．０ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．４８（３Ｈ，ｔ），４．４７−４．５２（２Ｈ，ｑ），７．１４−７．１７（１Ｈ，ｍ），８．７４−８．７７（１Ｈ，ｍ），９．６１−９．６４（１Ｈ，ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＣ：エチル２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）中に、エチル２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート１２．５ｇ（５５ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、４−フルオロフェニル（７．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１０時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、水（２００ｍｌ）を用いてクエンチし、反応混合物を、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン（１００ｍｌ）中で撹拌し、分離した固体をろ過し、褐色固体として４．２ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４６−１．４８（３Ｈ,ｔ）,４．４７−４．５２（２Ｈ,ｑ）,７．２８−７．３３（５Ｈ,ｍ）,８．６８−８．７０（１Ｈ,ｄｄ）,９．５７−９．５９（１Ｈ,ｄｄ）．
ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＤ：２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の調製
エタノール（２５ｍｌ）中に、エチル２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、水（１０ｍｌ）中に水素化ナトリウム（１ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を有する水溶液を１０〜１２℃でゆっくり加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、エタノールを除去し、水（１０ｍｌ）を加えた。水層を、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）を用いて洗浄し、希塩酸を用いて水層のｐＨを５に調節した。分離した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、褐色固体として２．０ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４６−１．４８（３Ｈ,ｔ）,４．４７−４．５２（２Ｈ,ｑ）,７．２８−７．３３（５Ｈ,ｍ）,８．６８−８．７０（１Ｈ,ｄｄ）,９．５７−９．５９（１Ｈ,ｄｄ）,１３．２（１Ｈ,ｂｓ）.
ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＥ：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、２，４−ジフルオロアニリン（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）で希釈し、分離した固体をろ過し、真空下で乾燥させて、褐色固体として０．１１ｇの所望の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１３−７．１８（１Ｈ,ｔ）,７．３２−７．４１（４Ｈ,ｍ）,７．４９−７．５２（２Ｈ,ｍ）,８．００−８．０６（１Ｈ,ｍ）,８．７１−８．７３（１Ｈ,ｄｄ）,９．１７（１Ｈ,ｓ）,９．７２−９．７４（１Ｈ,ｄｄ）.
ｍ／ｚ＝３３８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップＦ：Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ加え、３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を１０〜１５℃で加え、４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、冷水を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合したジクロロメタン層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を生成した。粗生成物を、カラムクロマトフィーで溶出液としてヘキサン中３０％酢酸エチルを用いて精製し、淡黄色固体として０．０５ｇの所望の生成物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ：３．４６（３Ｈ,ｓ）,６．７３−６．７９（４Ｈ,ｍ），６.９７−６．９９（２Ｈ,ｍ）,７．０６−７．０９（１Ｈ,ｍ）,７．１７−７．２０（１Ｈ,ｍ）,８．５７−８．５８（１Ｈ,ｍ）,９．２８−９．３０（１Ｈ,ｄｄ）.
ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）＋
本発明の次の代表的な化合物を、上記に記載された合成スキームを用いて類似の方法で調製した。
【００７１】
【表１ａ】
2014530850.tif 000033
【００７２】
【表１ｂ】
2014530850.tif 000034
【００７３】
【表１ｃ】
2014530850.tif 000035
【００７４】
【表１ｄ】
2014530850.tif 000036
【００７５】
【表１ｅ】
2014530850.tif 000037
【００７６】
【表１ｆ】
2014530850.tif 000038
【００７７】
【表１ｇ】
2014530850.tif 000039
【００７８】
【表１ｈ】
2014530850.tif 000040
［併用療法］
本発明の化合物を、式（Ｉ）の化合物が有用である病気もしくは状況の治療／予防／抑制、または改善に使用される他の薬物と併用して投与してもよい。当該他の薬物は、式（Ｉ）の化合物と共に同時にまたは連続して投与してもよい。式
（Ｉ）の化合物が、一つ以上の他の薬物と共に同時に使用される場合、式（Ｉ）の化合物に加えて当該他の薬物を含む医薬組成物が好ましい。さらに、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、一つ以上の他の活性成分も含む薬物を含む。
［医薬組成物］
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）の化合物の一つ以上の治療有効量を含む医薬組成物が提供される。式（Ｉ）の化合物の治療有効量を個々にまたは組み合わせて、任意の製剤化なしで直接投与することが可能である一方、薬学的に許容できる賦形剤および少なくとも一つの活性成分を含む医薬投与形態で化合物を投与することが一般的な方法である。これらの投与形態を、経口、局所的、経皮、皮下、筋肉内、静脈、腹腔内（ｉｎｔｒｅｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、鼻腔内、肺、等の様々な経路によって投与してもよい。
【００７９】
経口用組成物は、固体投与形態または液体投与形態であってもよい。固体投与形態は、ペレット、ポーチ、小袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、または錠剤などの不連続単位、複数粒子単位、カプセル（軟質ゼラチンおよび硬質ゼラチン）などを含んでもよい。液体投与形態は、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップなどの形態であってもよい。経口用に意図される組成物を、当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製してもよく、当該医薬組成物は、活性成分に加えて、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、可溶化剤、潤滑剤、流動促進剤、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、キレート化剤、安定剤、香料、甘味料、着色料などの賦形剤を含んでもよい。適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、セルロース、例えば、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースなどのセルロース誘導体、リン酸ジカルシウム、マンニトール、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、例えば、アカシア、トラガカント、キサンタン、アルギネート、および当該誘導体のような様々なガム、ソルビトール、ブドウ糖、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、鉱油、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスリンクされたカルボキシメチルセルロース、例えばポリエチレングリコール、ソルビトール、脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピルブロック共重合体、ポリエトキシル化脂肪酸モノエステル、ジエステル、などの様々な乳化剤、ならびにそれらの混合物を含む。
【００８０】
投与のための滅菌組成物を、従来の薬務に従って、例えば、投与用の水、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、プロピレングリコール、および他のグリコール、アルコール、例えば胡麻油、ココナッツオイル、落花生油、綿実油のような天然に存在する植物油、またはオレイン酸エチルのような合成脂質ビヒクルまたは同様のものなどのようなビヒクル中に活性物質を溶解または懸濁することによって製剤化することができ、例えばセルロース誘導体、ペプチド、ポリペプチドおよびシクロデキストリンのような、バッファー、酸化防止剤、防腐剤、錯化剤などを、必要に応じて包含することができる。
【００８１】
剤形は、即時放出剤形に加えて、活性成分の、徐放、遅延放出、または制御放出であることができる。
治療効果を達成するために必要とされる活性成分の量は、特定の化合物、投与ルート、治療中の患者、および治療される特定の疾患または病気によって、当然ながら変化するだろう。本発明の化合物を、１日につき０．００１〜１５００ｍｇ／ｋｇの用量で、好ましくは、１日につき０．０１〜１５００ｍｇ／ｋｇの用量で、より好ましくは１日につき０．１〜１５００ｍｇ／ｋｇの用量で、最も好ましくは、１日につき０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口的にまたは非経口的に投与してもよい。成人の投与範囲は、一般的に１日につき５ｍｇ〜３５ｇであり、好ましくは１日につき５ｍｇ〜２ｇである。
【００８２】
不連続単位で与えられる表現形の剤形は、当該用量で、または当該用量を複数回で効果的である本発明の化合物の量、例えば５ｍｇ〜１５００ｍｇを含むユニットなどを都合よく含んでもよい。
［生物学的試験：］
インビトロ（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）スクリーニング：
（Ａ）ｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）レポーターアッセイ：
ＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ）を、ヒトＴＧＲ５（オリジーン（ｏｒｉＧｅｎｅ）社製）およびＣＲＥ−ルシフェラーゼレポーターベクターを用いてトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、ビヒクル対照または試験化合物（濃度１０μＭ）を用いて５時間処理し、その後溶解した。細胞溶解物のルシフェラーゼ活性を観察した。ルシフェラーゼ活性の増加は、ＴＧＲ５活性の結果と考慮される。結果は、ビヒクル対照と比較して倍の誘導を示した。
［結果：］
結果を表２に要約する。ここで、＋は、１０μＭの濃度で試験された場合ビヒクル対照と比較して１．５〜２倍の誘導を示し、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋は、それぞれ２〜３倍、３〜４倍、＞４倍の誘導を示す。
【００８３】
【表２ａ】
2014530850.tif 000041
【００８４】
【表２ｂ】
2014530850.tif 000042
［（Ｂ）ｃＡＭＰ測定分析］
ＣＨＯ細胞（ＡＴＣＣ）を、ヒトＴＧＲ５ベクター（オリジーン（ｏｒｉＧｅｎｅ）社製）を用いてトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、ビヒクル対照または試験化合物を用いて１時間処理し、その後溶解した。ｃＡＭＰのレベルを、アルファスクリーン（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）ｃＡＭＰアッセイキット（パーキンエルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）社製）を用いてｃＡＭＰレベルを測定し、結果をＥＣ５０で表し、表３に要約した。
【００８５】
【表３】
2014530850.tif 000043
（Ｃ）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の測定
ヒト腸内分泌細胞系列（ＮＣＩ−Ｈ７１６）をビヒクル、または試験化合物と共に１時間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地中のＧＬＰ−１分泌のレベルを、ＧＬＰ−１  ＥＬＩＳＡキット（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）社製）によって測定した。結果を、表４にビヒクル対照と比較してＧＬＰ分泌の増加倍率として要約する。
【００８６】
【表４】
2014530850.tif 000044
［インビボ（Ｉｎ  ｖｉｖｏ）試験］
ｉ）糖尿病ハムスターの糖耐性における試験化合物の単回投与有効性の評価
ｉｉ）糖尿病ハムスターおよびＤＩＯマウスの反復投与における試験化合物の有効性の評価
［ｉ）糖耐性における試験化合物の単回投与有効性の評価］
ＴＧＲ５レセプター活性化はＧＬＰ−１分泌をもたらし、次に、膵臓β細胞からのインスリン放出を刺激し、したがって、食後グルコース可動域を効果的に制御する。したがって、有効性を、グルコース刺激されたインスリン分泌を刺激するＯＧＴＴ中の血漿グルコースの低下における試験化合物の効果によって評価することができる。したがって、ＯＧＴＴ中に低下するグルコースにおける試験化合物の効果を糖尿病ハムスターモデルにおいて評価した。
【００８７】
血漿グルコースの低下における試験化合物の潜在能力を、糖尿病ハムスターモデルにおける経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）で評価した。ここで、糖尿病は、糖不耐性動物がたべる高脂肪食に低量のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を投与することによって誘発されていた。糖尿病ハムスターは、低下したグルコース刺激インスリン分泌を示し、正常動物より高い血漿グルコース可動域を示し、グルコース導入後２時間を超えて血漿グルコース可動域は増加したままである。したがって、動物モデルを、グルコース刺激されたインスリン分泌を刺激してより低い血漿グルコースにする試験化合物の可能性を評価するために使用することができる。６時間の断食後の試験日に、試験化合物またはビヒクルを、各処理群のハムスターに２ｍｌ／ｋｇの用量体積で経口的に投与した。投与後に、プレグルコース負荷血液試料を取った。５ｍｌ／Ｋｇ用量体積で４０％溶液のグルコース負荷を経口的に投与した。眼窩後神経叢を通る血液試料を、グルコース負荷後１５分、３０分、６０分、および１２０分で取り、血漿をグルコース測定のために分離した。処理による血漿グルコースのグルコース負荷後割合変化、および％グルコース変化のＡＵＣにおけるグルコース負荷後割合変化を評価した。
【００８８】
【表５】
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［ｉｉ）糖尿病ハムスターおよびＤＩＯマウスの反復投与における試験化合物の有効性の評価］
ＴＧＲ５は、デイオディナーゼ２（Ｄｉｏ２）のＴＧＲ−５依存的誘導を介してＴ４からＴ３への細胞内変換を増加させることによって、基礎代謝の増加によるエネルギー消費の調節に関与する。Ｄｉｏ２は遺伝子であり、Ｄｉｏ２のタンパク質産物は、酵素２−ヨードチロニンデイオディナーゼ、またはＤ２である。Ｄ２は、実際は局所的に得られるチロキシン（Ｔ４）をトリ−ヨードチロニン（Ｔ３）に変換し、結果的に循環チロイドホルモンレベルに変化をもたらすことなしにエネルギー消費を増加することになる。ＴＧＲ５は肝類洞内皮細胞およびクッパー細胞において発現されることも明らかになった。ＴＧＲ５活性化は、増加するインクレチン分泌を介してグルコース刺激されたインスリン放出を誘導し、エネルギー消費を増加させ、サイトカイン産生を阻害し、体重減少を誘導し、インスリン抵抗性および血糖プロフィルを改善し、肝脂肪変性を減らす。したがって、ＴＧＲ５活性化は、肥満および２型糖尿病と関連する様々な心血管代謝の危険性を改善する可能性がある。したがって、試験化合物の有効性を、糖尿病ハムスター、およびこれらの代謝異常を有するマウスモデルで評価した。
［ａ）糖尿病ハムスターにおける有効性試験］
糖尿病ハムスターを二つの処理群、すなわちビヒクル処理群および試験化合物処理群に分けた。その後、動物を本発明の化合物７またはビヒクルを用いて二週間処理し、化合物の潜在的有効性を評価した。ＯＧＴＴ中のグルコース可動域およびインスリン分泌における処理の効果は、体重および断食で変化し、無作為の血漿トリグリセリド（ＴＧ）を処理期間中に評価した。エネルギー消費における化合物の反復投与の効果を、間接熱量測定（オキシマックスシステム（Ｏｘｙｍａｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）、コロンバスインストゥルメンツ（ＣｏｌｕｍｂｕｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））によって２１時間の期間にわたって酸素消費（ＶＯ２）を観察することによって評価した。インスリン抵抗性の指標であるＨＯＭＡ−ＩＲを、空腹時グルコースレベルおよびＯＧＴＴ中に測定されたインスリンレベルを用いて測定した。
【００８９】
同様に、試験は、糖尿病ハムスターにおいて４週間の期間で本発明の化合物ｎｏ．５０を用いて行われた。
糖尿病ハムスターにおいて、化合物ｎｏ．７での処理は、エネルギー消費を増加させ、体重を減らし、グルコース可動域を減らし、経口グルコース負荷に応じたインスリン分泌を改善し、ＨＯＭＡ−ＩＲの減少によって明らかなようにインスリン抵抗性を改善し、血漿ＴＧレベルを減少させた（表６）。化合物ｎｏ．７での処理は２４％のＨＤＬ：ＬＤＬ比率の改善も示した（７％のＨＤＬの増加ならびに非ＨＤＬおよび非ＬＤＬのそれぞれ２４％および１４％の減少）。同様に、糖尿病ハムスターにおいて、化合物ｎｏ．５０は、エネルギー消費を増加させ、体重を減らし、グルコース可動域を減らし、および血漿ＴＧレベルを減少させた（表７）。化合物ｎｏ．５０での処理も１６％のＨＤＬ：ＬＤＬ比率の改善、ならびに非ＨＤＬおよび非ＬＤＬのそれぞれ２４％および１４％の減少を示した。
［ｂ）ＤＩＯマウスにおける有効性研究］
雄のＣ５７Ｂ１／６Ｊマウスを６〜８週の歳からずっと高脂肪食（脂肪分４５．５％Ｋｃａｌ、リサーチダイエット（Ｒｅｓｅｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）社）与えることによってインスリン抵抗性にした。６〜８週間高脂肪食にした後、同様の体重および同様の空腹時血漿グルコースを有する動物を、さらに処理群に分けた。その後、動物を、化合物７を用いて処理し、処理期間の間の潜在的有効性を評価した。ＯＧＴＴ中のグルコース可動域およびインスリン分泌、空腹時血漿グルコースおよびインスリン、脂質状態、ならびに体重に対する処理の効果を評価した。エネルギー消費を高める化合物を、間接熱量測定法（オキシマックスシステム（Ｏｘｙｍａｘ  Ｓｙｓｔｅｍ）、コロンバスインストゥルメンツ（ＣｏｌｕｍｂｕｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））によって２４時間の期間にわたって酸素消費（ＶＯ２）および二酸化炭素放出（ＶＣＯ２）を観察することによって評価した。
【００９０】
同様に、試験は、ＤＩＯマウスにおいて本発明の化合物ｎｏ５０を用いて行われた。
ＤＩＯマウスにおいて、化合物ｎｏ．７での処理は、エネルギー消費を増加させ、体重を減らし、グルコース可動域を減らし、経口グルコース負荷に応じたインスリン分泌を改善し、ＨＯＭＡ−ＩＲの減少によって明らかなようにインスリン抵抗性を改善し、血漿ＴＧレベルを減少させた（表８）。同様に、ＤＩＯマウスにおいて、化合物ｎｏ．５０での処理は、エネルギー消費を増加させ、体重を減らし、グルコース可動域を減らし、および経口グルコース負荷に応じたインスリン分泌を改善し、ＨＯＭＡ−ＩＲの減少によって明らかなようにインスリン抵抗性を改善した（表９）
【００９１】
【表６】
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【００９２】
【表７】
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【００９３】
【表８】
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【００９４】
【表９】
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【国際調査報告】
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