(57)【要約】本発明のイミダゾールプロドラッグ、その医薬上許容される塩または異性体が開示されており、それらは肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性のモジュレーターとして有用である。該化合物を含有する医薬組成物および該化合物の使用方法もまた開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
【化１】
2014510110.tif 000030
からなる群より選択される、化合物、その同位体または医薬上許容される塩。
【請求項２】
【化２】
2014510110.tif 000031
である、請求項１記載の化合物、その同位体または医薬上許容される塩。
【請求項３】
【化３】
2014510110.tif 000032
である、請求項１記載の化合物、その同位体または医薬上許容される塩。
【請求項４】
【化４】
2014510110.tif 000033
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩。
【請求項５】
【化５】
2014510110.tif 000034
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩。
【請求項６】
該化合物の医薬上許容される塩である、請求項４記載の化合物。
【請求項７】
該医薬上許容される塩が、ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩を含む、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物および１種またはそれ以上の医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１種のさらなる治療剤をさらに含む、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
治療を必要とする対象に治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を投与することを含む疾患または障害の治療方法であって、該疾患または障害が、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性、変形性関節炎、卒中、高血糖、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚のしわ、糖尿病、癌、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、黄斑変性症、表皮バリア機能異常によって特徴付けられる病態、表皮または粘膜の分化阻害または過剰増殖の病態、あるいは心血管障害である、方法。
【請求項１１】
該疾患または障害が、アテローム性動脈硬化、糖尿病または脂質異常症である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該疾患または障害が、アテローム性動脈硬化である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該疾患または障害が、糖尿病である、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体（肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）を含む）のモジュレーターとして有用なプロドラッグであるイミダゾール化合物、およびかかる化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、核内受容体活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核受容体活性を含む）によって調節されるまたはその活性における、疾患または障害の治療および予防において該化合物を使用する方法をさらに提供する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、構造的かつ機能的に関連する調節タンパク質のサブファミリーであり、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対する受容体である（例えば、Ｅｖａｎｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：８８９−８９５（１９８８）を参照のこと）。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーター中のシス作用エレメントに結合し、受容体に対するリガンドに反応して遺伝子発現を調節する。
【０００３】
核内受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類されうる（例えば、上記のＥｖａｎｓ、およびＧｌａｓｓ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１５：３９１−４０７（１９９４）を参照のこと）。例えば、ある群の核内受容体には、逆方向反復として配置されているホルモン応答配列（ＨＲＥ）にホモ二量体として結合する、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびミネラルコルチコイド受容体が含まれる（例えば、上記のＧｌａｓｓを参照）。第２群の受容体（レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖因子（すなわち、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体またはＰＰＡＲ）およびエクジソンによって活性化される受容体を含む）は、共通のパートナーであるレチノイドＸ受容体（すなわち、ＲＸＲ、９−シスレチノイン酸受容体としても公知；例えば、Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５５：３５９−３６１（１９９２）およびＨｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６８：３９７−４０６（１９９２）を参照のこと）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する。
【０００４】
ＲＸＲは、ホモ二量体としてＤＮＡと結合し、ＤＮＡと結合するために多数のさらなる核内受容体に対するヘテロ二量体パートナーとして必要とされるという点で核内受容体の中でも独特である（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８４１−８５０（１９９５）を参照のこと）。クラスＩＩ核内受容体サブファミリーと称される、後者の受容体には、遺伝子発現の重要なレギュレーターとして確立されているかまたは関与している多数の受容体が含まれる。ＲＸＲα、β、およびγ（その全てが、クラスＩＩ受容体のいずれかとヘテロ二量体となりうる）をコードする、３種のＲＸＲ遺伝子が存在しているが（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，６：３２９−３４４（１９９２）を参照のこと）、インビボではパートナー受容体によって異なるＲＸＲサブタイプが優先されるように思われる（例えば、Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７：３０１３−３０２０（１９９７）を参照のこと）。成人の肝臓では、ＲＸＲαが３種のＲＸＲの中で最も豊富であり（例えば、Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，６：３２９−３４４（１９９２）を参照のこと）、このことは、ＲＸＲαがクラスＩＩ核内受容体による調節に寄与する肝機能において重要な役割を果たしうることを示唆している。Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０：４４３６−４４４４（２０００）も参照のこと。
【０００５】
ＬＸＲαは、大部分は肝臓において見出され、低量で腎臓、腸、脾臓および副腎組織において見出される（例えば、Ｗｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，９（９）：１０３３−１０４５（１９９５）を参照のこと）。ＬＸＲβは、哺乳動物に偏在しており、検査されたほぼ全ての組織において見出された。ＬＸＲは、特定の天然に存在するコレステロールの酸化誘導体によって活性化される（例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（６）：３１３７−３１４０（１９９７）を参照のこと）。ＬＸＲαは、オキシコレステロールによって活性化され、コレステロール代謝を促進する（Ｐｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８））。したがって、ＬＸＲは、例えば、コレステロール代謝に関与しているように思われる（例えば、Ｊａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８３：７２８−７３１（１９９６）を参照のこと）。
【０００６】
核内受容体ＬＸＲは、脂質ホメオタシスを維持するために胆汁酸、コレステロール、およびトリグリセリド代謝の協調的制御において重要な役割を果たす。ＬＸＲおよび胆汁酸／オキシステロール調節遺伝子は、血清コレステロールを低下させる薬剤療法の開発、そして、心血管および肝疾患を治療するための潜在的な標的となっている。ＬＸＲで活性を有する化合物は、脂質ホメオタシスに大きな影響をもたらし、ＬＸＲが関与する疾患または障害をより効果的に制御しうる。これは、コレステロールホメオタシスに関与する多数の遺伝子（Ｃｙｐ７ａ１（酵素のシトクロムｐ４５０ファミリーおよび胆汁酸合成の律速段階のメンバー）、ならびにＡＢＣ膜輸送体ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＧ５、およびＡＢＣＧ８を含む）の調節を介して達成される。ＡＢＣＡ１は、脂質を含まないリポタンパク質、例えば、ＡｐｏＡ−Ｉへのコレステロールおよびリン脂質の流出に重要であり、その結果、血漿ＨＤＬレベルの増加に寄与する。さらに、ＡＢＣＧ５およびＡＢＣＧ８は、コレステロールの腸管吸収の低下を媒介し、肝細胞から胆汁へのコレステロール流出を促進しているように思われる。不運なことには、ＬＸＲアゴニストの抗動脈硬化性効果に加えて、細胞培養および動物モデル系における研究は、ＬＸＲアゴニストが、血漿トリグリセリドレベルおよび肝臓の脂質合成を増加させ、ＶＬＤＬリポタンパク質粒子の産生の増加を促進することを立証している。Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：２８３１−２８３８（２０００）；Ｒｅｐａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：２８１１９−２８３０（２０００）。望ましくない脂質効果を最小にする戦略には、部分的アゴニストでもあるＬＸＲβ選択的化合物を特定することが含まれる。部分的アゴニストは、乳房組織ではエストロゲンシグナル伝達のアンタゴニストとして、そして、子宮ではアゴニストとして作用する、抗エストロゲンであるタモキシフェンについて立証されているように、核内受容体の組織特異的活性化または抑制を示しうる。ＬＸＲアイソフォーム特異的ヌルマウスの特性解析は、ＬＸＲαが、肝臓におけるＬＸＲ活性の主なメディエーターであることを示す。しかしながら、マクロファージでは、標的遺伝子発現に対するＬＸＲリガンドの効果を媒介するのにＬＸＲβだけで十分である。そのため、制限されたＬＸＲα活性を有する化合物は、望ましくない肝臓効果を制限すると同時に抗動脈硬化性活性を有するべきである。
【０００７】
核内受容体活性は、限定されるものではないが、高コレステロール血症（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５７９１５を参照のこと）、骨粗鬆症およびビタミン欠乏症（例えば、米国特許第６，３１６，５０３号を参照のこと）、高リポタンパク血症（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／６０８１８を参照のこと）、高トリグリセリド血症、リポジストロフィー、高血糖および糖尿病（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８２９１７を参照のこと）、アテローム性動脈硬化および胆石（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／３７０７７を参照のこと）、皮膚および粘膜の障害（例えば、米国特許第６，１８４，２１５号および第６，１８７，８１４号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／３２４４４を参照のこと）、にきび（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／４９９９２を参照のこと）、および癌、パーキンソン病およびアルツハイマー病（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１７３３４を参照のこと）を含む、種々の疾患および障害に関与している。核内受容体（ＬＸＲ、ＦＸＲおよびＰＰＡＲを含む）およびオーファン核受容体の活性は、限定されるものではないが、胆汁酸生合成、コレステロール代謝または異化、およびコレステロール  ７α−ヒドロキシラーゼ遺伝子（ＣＹＰ７Ａ１）転写の調節（例えば、Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：１０９１８−１０９２４（２０００）を参照のこと）、ＨＤＬ代謝（例えば、Ｕｒｉｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：３９３１３−３９３１７（２０００）およびＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／０３７０５）、ならびにコレステロール流出の増加およびＡＴＰ結合カセット輸送タンパク質（ＡＢＣ１）の発現増加（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／７８９７２を参照のこと）の調節を含む、生理学的プロセスに関与している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第００／５７９１５号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，３１６，５０３号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／６０８１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／８２９１７号パンフレット
【特許文献５】国際公開第００／３７０７７号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，１８４，２１５号明細書
【特許文献７】米国特許第６，１８７，８１４号明細書
【特許文献８】国際公開第９８／３２４４４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第００／４９９９２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第００／１７３３４号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第００／７８９７２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｅｖａｎｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：８８９−８９５（１９８８）
【非特許文献２】Ｇｌａｓｓ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．，１５：３９１−４０７（１９９４）
【非特許文献３】Ｌｅｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５５：３５９−３６１（１９９２）
【非特許文献４】Ｈｅｙｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６８：３９７−４０６（１９９２）
【非特許文献５】Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８４１−８５０（１９９５）
【非特許文献６】Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，６：３２９−３４４（１９９２）
【非特許文献７】Ｃｈｉｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７：３０１３−３０２０（１９９７）
【非特許文献８】Ｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０：４４３６−４４４４（２０００）
【非特許文献９】Ｗｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，９（９）：１０３３−１０４５（１９９５）
【非特許文献１０】Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（６）：３１３７−３１４０（１９９７）
【非特許文献１１】Ｐｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８）
【非特許文献１２】Ｊａｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８３：７２８−７３１（１９９６）
【非特許文献１３】Ｓｃｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：２８３１−２８３８（２０００）
【非特許文献１４】Ｒｅｐａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１４：２８１１９−２８３０（２０００）
【非特許文献１５】Ｃｈｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：１０９１８−１０９２４（２０００）
【非特許文献１６】Ｕｒｉｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：３９３１３−３９３１７（２０００）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明者らは、血漿トリグリセリドレベルの増加および肝臓の脂質形成の増加とコレステロール代謝およびアテローム形成に対する所望の効果を切り離す方法で、ＬＸＲ核内受容体の活性を調節する化合物、組成物および方法が必要であることを認識していた。ＬＸＲの全アゴニストは所望の効果および望ましくない効果の両方をもたらすけれども、本発明は、その２つを有益に区別し、そうして、コレステロール逆輸送の増加と血漿トリグリセリドおよびＬＤＬ−コレステロールに対する有害作用の間の治療指数を改善する化合物を記載している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の概要）
一つの実施態様において、本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性のモジュレーターとして有用である、化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物、同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００１２】
核内受容体の活性を調節する組成物および方法に用いるための化合物が提供される。特に、本発明の化合物は、肝臓Ｘ受容体であるＬＸＲαおよびＬＸＲβ、特にＬＸＲβを調節するのに有用である化合物のプロドラッグである。
【００１３】
さらに、本発明の化合物は、当該分野においてすでに開示されている化合物、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に開示のものに比べて予期せぬ有効性を示す。本発明のプロドラッグ化合物は、所望のｐＨ依存性吸収を有することから、親化合物のバイオアベイラビリティを改善することが知られている。特に、本発明の化合物は、上昇した胃内ｐＨ（例えば、ｐＨ７）で、例えば、ファモチジンで処置されたイヌにおいて、２−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパノールのバイオアベイラビリティを増加することが知られている。かかる化合物は、本明細書にて記述されている１またはそれ以上の疾患または障害の治療、抑制または改善においてより有用である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、ＬＸＲ活性によって調節されるかまたは影響を受けるあるいはＬＸＲ活性が関与している、疾患または障害の症状を治療、抑制または改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象においてコレステロール代謝を調節する方法であって、コレステロール代謝を調節するのに有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象においてアテローム性動脈硬化を予防または治療する方法であって、コレステロールレベルを低下させるのに有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象に対するＬＸＲ活性を調節する方法であって、核内受容体と本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩とを接触させることを含む、方法を対象とする。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象において低コレステロール血症の１またはそれ以上の症状を治療、抑制または改善する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象の細胞からのコレステロール流出を増加させる方法であって、コレステロール流出を増加させるのに有効な量の本発明の化合物あるいは個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象の細胞においてＡＴＰ結合カセットＡ１（ＡＢＣＡ１）およびＡＴＰ結合カセットＧ１（ＡＢＣＧ１）の発現を増加させる方法であって、ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１発現を増加させるのに有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、コレステロールまたは胆汁酸レベルによって影響を受ける疾患または障害の１またはそれ以上の症状を治療、抑制、改善する方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物あるいは個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を対象とする。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩および少なくとも１種の医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を対象とする。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩および少なくとも１種のさらなる治療剤を含む、医薬組成物を対象とする。例えば、少なくとも１種の他の抗不整脈剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、ジルチアゼムまたはベラパミル）、または少なくとも１種のカルシウムチャネル阻害剤、または少なくとも１種の抗血小板剤（例えば、クロピドグレル、カングレロール、チクロピジン、ＣＳ−７４７、イフェトロバンおよびアスピリン）、または少なくとも１種の降圧剤（例えば、βアドレナリン遮断薬、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリルまたはリシノプリル）、Ａ−ＩＩアンタゴニスト、ＥＴアンタゴニスト、デュアルＥＴ／Ａ−ＩＩアンタゴニスト、またはバソペプチダーゼ阻害剤（例えば、オマパトリラトまたはゲモパトリラト））、または少なくとも１種の抗血栓剤／血栓溶解剤（anti-thrombolytic agent）（例えば、ｔＰＡ、組換えｔＰＡ、ＴＮＫ、ｎＰＡ、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ阻害剤（例えば、ラザキサバン）、第ＸＩａ因子阻害剤またはトロンビン阻害剤）、または少なくとも１種の抗凝固剤（例えば、ワルファリンまたはヘパリン）、または少なくとも１種のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４またはＺＤ−４５２２）、または少なくとも１種の抗糖尿病剤（例えば、ビグアナイドまたはビグアナイド／グリブリド合剤）、または少なくとも１種の甲状腺ホルモン模倣剤（thyroid mimetic）、または少なくとも１種のミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（例えば、スピノロラクトンまたはエプレレノン（eplerinone））、または少なくとも１種の強心配糖体（例えば、ジギタリスまたはウアバイン）。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象における、ヒト疾患病状に関与しているコレステロール逆輸送および炎症シグナル経路（アテローム性動脈硬化および関連疾患、例えば、心筋梗塞および虚血性脳卒中を含む）の制御方法であって、コレステロール逆輸送および炎症シグナル経路を制御するのに有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、制御方法を対象とする。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、必要とする対象における、代謝および免疫の低下によって生じる疾患（アテローム性動脈硬化および糖尿病ならびに自己免疫障害および疾患を含む）の治療を含む、一連の体内代謝の障害（肥満、黄斑変性症、高血圧、インスリン抵抗性、および糖尿病を含む）を含むメタボリック・シンドロームの治療方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいは個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、治療方法を対象とする。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする対象における、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性、変形性関節炎、卒中、高血糖、脂質異常症、乾癬、加齢およびＵＶによる皮膚のしわ、糖尿病、癌、アルツハイマー病、炎症、免疫学的障害、脂質障害、肥満、黄斑変性症、表皮バリア機能異常によって特徴付けられる病態、表皮または粘膜の分化阻害または過剰増殖の病態、あるいは心血管障害の治療方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩を投与することを含む、治療方法を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に開示の、２−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパノールおよびリン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（本発明の実施例１）の溶解度プロフィール。
【図２】２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）、形態Ｅ−１の実験粉末Ｘ線回折パターン。
【図３】リン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、形態Ｈ−１の実験およびシュミレーションした粉末Ｘ線回折パターン。
【図４】２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）、形態Ｅ−１のＤＳＣ。
【図５】２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）、形態Ｅ−１のＴＧＡ。
【図６】リン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、形態Ｈ−１の水蒸気吸着等温線分析。
【図７】２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）、形態Ｅ−１の１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトル。
【図８】リン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、形態Ｈ−１の１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトル。
【図９】２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）、形態Ｅ−１の１９Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（定義）
「核内受容体」は、典型的には、他の転写因子と共に、核内の１またはそれ以上の遺伝子の転写を活性化するかまたは抑制する（のみならず、二次メッセンジャーシグナル伝達作用も有しうる）受容体を示す。核内受容体は、受容体に対する天然の同種リガンドによって活性化される。核内受容体は通常、膜結合型としてよりも、細胞質または核において見出される。核内受容体は、種々の内因性低分子、例えば、ステロイド、レチノイド、ビタミンＤおよび甲状腺ホルモンに対する受容体である、調節タンパク質のスーパーファミリーのメンバーである。これらのタンパク質は、それらの標的遺伝子のプロモーターにおけるシス作用エレメントに結合し、その結果、リガンドと反応して遺伝子発現を調節する。核内受容体は、それらのＤＮＡ結合特性に基づいて分類されうる。例えば、グルココルチコイド、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチンおよびミネラルコルチコイド受容体は、ホモ二量体として、逆方向反復として配置されているホルモン応答配列（ＨＲＥ）に結合する。別の例には、共通のパートナーであるレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と共にヘテロ二量体としてＨＲＥに結合する受容体（レチノイン酸、甲状腺ホルモン、ビタミンＤ３、脂肪酸／ペルオキシソーム増殖剤およびエクジソンによって活性化されるものを含む）がある。後者の受容体の中には、ＬＸＲがある。
【００２９】
「肝臓Ｘ受容体」または「ＬＸＲ」は、コレステロール生合成に関与している核内受容体を示す。本明細書に用いられる、用語ＬＸＲは、哺乳動物において見出されるタンパク質の二つの形態、ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方を示す。肝臓Ｘ受容体−αまたはＬＸＲαは、米国特許第５，５７１，６９６号、第５，６９６，２３３号および第５，７１０，００４号、ならびにＷｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，９（９）：１０３３−１０４５（１９９５）に記載の受容体を示す。肝臓Ｘ受容体−βまたはＬＸＲβは、Ｐｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，８（５）：５７１−５７５（１９９８）；Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，７６１：３８−４９（１９９５）；Ａｌｂｅｒｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ，２４３（１−２）：９３−１０３（２０００）；およびその中で引用される参考資料；ならびに米国特許第５，５７１，６９６号、第５，６９６，２３３号および第５，７１０，００４号に記載の受容体を示す。
【００３０】
本発明の化合物は、塩、好ましくはジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩を形成してもよく、それもまた本発明の範囲にある。本明細書における本発明の化合物に関する言及は、特に明記しない限り、その塩に関する言及が含まれると理解される。本明細書に用いられる、用語「塩（複数可）」は、無機および／または有機の酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性塩を示す。医薬上許容される（すなわち、無毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいけれども、他の塩もまた、例えば、製造中に利用されうる単離または精製工程において有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、媒体、例えば、塩が沈殿する媒体中でまたは水性媒体中で化合物を酸または塩基の量、例えば、当量で反応させ、次いで、凍結乾燥することによって形成されうる。塩の例として、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と共に形成される塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート（glucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と共に形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と共に形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸と共に形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と共に形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と共に形成される塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書に記載の塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えば、トシル酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。塩のさらなる例として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンとの塩等が挙げられる。
【００３１】
「治療上有効な量」は、対象に投与した場合に本明細書に記載の疾患または障害に対し治療効果をもたらすのに十分な化合物の量を示す。「治療上有効な量」を構成する化合物の量は、化合物、障害およびその重症度、ならびに治療を受ける対象の年齢によって変化するが、通常は当業者が決定しうる。
【００３２】
「調節すること」または「調節する」は、機能、病態または障害の治療、予防、抑制、促進または誘導を示す。例えば、本発明の化合物は、ヒトにおけるアテローム性動脈硬化症からのコレステロールの除去を促進することによってアテローム性動脈硬化を調節しうる。
【００３３】
本明細書に用いられる、「治療すること」または「治療」は、対象、好ましくはヒトにおける、本明細書に記載の疾患または障害の治療を包含し、そして、
ｉ．疾患または障害を抑制すること、すなわち、その発症を阻止すること；または
ｉｉ．疾患または障害を緩和すること、すなわち、障害の退行を引き起こすこと
を含む。
【００３４】
「対象」は、本明細書に記載の１またはそれ以上の疾患および障害に罹患しているかまたは罹患する可能性がある、温血動物、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトまたはヒトの子供を示す。
【００３５】
「アテローム性動脈硬化」は、動脈壁の内層にアテローム性動脈硬化性プラークを形成することによってアテローム動脈硬化性心血管疾患に至るプロセスを示す。アテローム動脈硬化性心血管疾患は、医薬の関連分野に従事する医師であれば認識かつ理解することができ、そして、限定するものではないが、再狭窄、冠動脈性心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても公知）、脳血管疾患（虚血性脳卒中を含む）、多発脳梗塞性認知症、および末梢血管疾患（間欠性跛行を含む）、および勃起障害を含む。
【００３６】
「脂質異常症」は、リポタンパク質のレベルの低下および／または上昇の両方（例えば、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）のレベルの上昇および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）のレベルの低下）を含む、血漿中リポタンパク質のレベルの異常を示す。
【００３７】
「コレステロール」は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを示し、そして、本明細書に用いられる場合、その一般的な利用を包含するものである。コレステロールはまた、ステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体として機能する。
【００３８】
「トリグリセリド（複数可）」または「ＴＧ」は、グリセロール分子とエステル結合している３つの脂肪酸分子を示し、エネルギー生成の筋細胞によって用いられるかまたは脂肪組織に取り込まれ保存される脂肪酸を保存する役割を果たす。
【００３９】
「ＬＸＲ」または「ＬＸＲｓ」は、ＬＸＲαおよびＬＸＲβの両方を示す。
【００４０】
「ＬＸＲα」（ＬＸＲアルファ）は、該受容体の哺乳類の全ての形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を示す。ＬＸＲα種の例として、限定されるものではないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＮＭ＿０３１６２７）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＢＣ０１２６４６）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号Ｕ２２６６２）の形態の受容体が挙げられる。
【００４１】
「ＬＸＲβ」（ＬＸＲベータ）は、該受容体の哺乳類の全ての形態（例えば、別のスプライスアイソフォームおよび天然のアイソフォームを含む）を示す。ＬＸＲβ種の例として、限定されるものではないが、ラット（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＮＭ＿０３１６２６）、マウス（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号ＮＭ＿００９４７３）、およびヒト（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）アクセッション番号Ｕ０７１３２）の形態の受容体が挙げられる。
【００４２】
「肥満の」および「肥満」は、男性については２７．８ｋｇ／ｍ２、そして、女性については２７．３ｋｇ／ｍ２を超える体格指数（ＢＭＩ）を示す（ＢＭＩは、体重（ｋｇ）／（身長）２（ｍ２）に相当する）。
【００４３】
さらに、本発明の化合物は、それらの製造の後に、９９重量％以上の化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され得、次いで、本明細書に記載されるように使用または製剤化される。本明細書では、本発明のかかる「実質的に純粋な」化合物もまた、本発明の一部として考えられている。
【００４４】
本発明の化合物およびその塩がそれらの互変異性体で存在しうる限り、本明細書では、全てのかかる互変異性体が本明細書の一部として考えられる。
【００４５】
本発明の全ての立体異性体、例えば、種々の置換基の不斉炭素によって存在しうるもの（鏡像異性体（不斉炭素がなくても存在しうる）およびジアステレオマー形態を含む）は、本発明の範囲として考えられている。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体としてまたは全ての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。
【００４６】
用語「を含む」、「例えば（such as）」、「例えば（for example）」などは、実施態様を例示することを意図とするものであって、本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。
【００４７】
（発明の詳細な説明）
所定の実施態様の例は、１またはそれ以上のさらなる実施態様の例と組み合わせられうるものと理解される。
【００４８】
一つの態様において、本発明は、
【化１】
2014510110.tif 000002
から選択される、化合物、その同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００４９】
一つの実施態様において、本発明は、
【化２】
2014510110.tif 000003
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、
【化３】
2014510110.tif 000004
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００５１】
また別の実施態様において、本発明は、
【化４】
2014510110.tif 000005
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００５２】
また別の実施態様において、本発明は、
【化５】
2014510110.tif 000006
である、化合物、その同位体または医薬上許容される塩を含む。
【００５３】
また別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、好ましくはジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩を含む。
【００５４】
さらに、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６または７から選択される化合物、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、それらの製造の後に、好ましくは９９重量％以上の該化合物（「実質的に純粋な」化合物）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように使用されるかまたは製剤化される。本明細書では、本発明のかかる「実質的に純粋な」化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１もまた、本発明の一部として考えられている。
【００５５】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかと考えられている。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つに含まれる硫黄または炭素原子のいずれかに不斉中心を有し、および／または、多形を示しうる。その結果、本発明の化合物は、エナンチオマー形態もしくはジアステレオマー形態、またはそれらの混合物として存在しうる。調製方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用しうる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を調製する場合、それらは、慣習的方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。
【００５６】
本発明はまた、同位体で標識された本発明の化合物（ここで、１またはそれ以上の原子は、同一の原子数であるが、自然界において通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される）を含む。本発明の化合物に包含される適当な同位体の例として、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄、例えば３５Ｓが挙げられる。特定の同位体で標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、それらの取り込みの容易さおよび早期の検出手段を考慮すると該目的に特に有用である。より重い同位体、例えばデューテリウム、２Ｈでの置換は、より大きな代謝安定性をもたらす特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の低下をもたらしうるので、状況次第では好ましいかもしれない。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）試験において有用でありうる。
【００５７】
同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に周知の慣習的技法によってまたは別の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似の方法によって調製されうる。
【００５８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度での単離、および有効な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分強力である化合物を示すことを意味する。本発明は、安定な化合物を具体化することを意図とする。
【００５９】
本明細書に用いられる、「溶媒和物」は、結晶構造に組み込まれる溶媒または複数の溶媒の分子をさらに含有する分子、原子、および／またはイオンの結晶形を示す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または不規則配列で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。例えば、非化学量論量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒和物から溶媒の部分喪失をもたらしうる。
【００６０】
特定の形態を特徴付けるために本明細書にて用いられる名称、例えば「Ｅ−１」または「Ｈ−１」は、同様のまたは同一の物理的および化学的特徴を有するその他の物質について限定することと考えるべきではなくむしろ、これらの表示は本明細書にも示される特性の情報にしたがって解釈されるべき単なる識別子であると理解すべきである。
【００６１】
本発明は、少なくとも一部は、新規物質として、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルの遊離酸の結晶形、特に医薬上許容される形態を提供する。特定の好ましい実施態様において、遊離酸の結晶形は、実質的に純粋な形態である。遊離酸の結晶形の好ましい実施態様は、それぞれ、ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩またはＥ−１形態およびＨ−１形態として開示されている。
【００６２】
本明細書に用いられる「多形」は、同一の化学組成であるが、異なる空間的配置の結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンを有する結晶形を示す。
【００６３】
本明細書に用いられる「アモルファス」は、結晶ではない分子、原子および／またはイオンの固体形態を示す。アモルファス固形物は、確定的なＸ線回折パターンを示すものではない。
【００６４】
結晶形の試料は、多量の単結晶形および所望により少量の１またはそれ以上の他の結晶形の存在を示す、実質的に純粋な均一相で提供されうる。試料における１種以上の結晶形の存在は、技法、例えば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法（ｓｓＮＭＲ）によって測定されうる。例えば、実験で測定したＰＸＲＤパターンとシミュレーションしたＰＸＲＤパターンの比較における余分なピークの存在は、試料における１種以上の結晶形を示しうる。シミュレーションしたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから算出されうる。Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｋ．，「Ａ  ＦＯＲＴＲＡＮ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ」，Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＣＲＬ−７１９６（Ａｐｒｉｌ  １９６３）を参照のこと。
【００６５】
好ましくは、結晶形は、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満を示す、実質的に純粋な均一相を有する。最も好ましくは、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積が１％未満である実質的に純粋な均一相を有する結晶形である。
【００６６】
結晶形の調製方法は、当該分野において公知である。結晶形は、種々の方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、別の相からの固相変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴霧を含む）によって調製されうる。溶媒混合物から結晶形の結晶化または再結晶化のための技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への逆溶媒（カウンター溶媒）の付加が含まれる。同様に、結晶形を変形する方法、例えば、ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩を遊離酸に戻す方法は、当業者にとって周知である。
【００６７】
形態は、一定の分析温度での単結晶形の単位格子および強度測定に基づく、単結晶Ｘ線回折を用いて特性解析および区別されうる。単位格子および強度分析の詳細な説明は、Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６８）（本明細書によって引用される）において提供される。あるいは、結晶格子内の空間に関する原子の特有の配列は、観測された部分原子座標にしたがって特徴付けられうる。構造分析のための部分座標の実験的決定について、Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．の参考資料を参照のこと。結晶構造の特性解析の別の手段は、両方とも同一の分析温度で実施される、実験または観測された回折プロフィールを純粋な粉末物質を示すシミュレーションしたプロフィールと比較する、粉末Ｘ線回折分析、ならびに一連の２θ値および強度として特徴付けられる対象形態の測定によるものである。
【００６８】
ＴＧＡによって特徴付けられる、本明細書に用いられる、用語「わずかな重量減少」は、ニート（非溶媒和）の結晶形の存在を示す。
【００６９】
本発明の一つの実施態様において、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルの結晶形は、実質的に純粋な形態で提供される。該結晶形は、例えば賦形剤、担体および異なる分子構造の他の活性医薬成分または活性化学物質の一つからなる群より選択される１種またはそれ以上の他の成分が所望により含まれうる医薬組成物において用いられうる。
【００７０】
好ましくは、結晶形は、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積が１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは２％未満を示す、実質的に純粋な均一相を有する。最も好ましくは、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンに存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンにおいて全ピーク面積が１％未満である実質的に純粋な均一相を有する結晶形である。
【００７１】
別の実施態様において、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルの結晶形から本質的に構成される組成物が提供される。該実施態様の組成物は、組成物のその重量に基づき、少なくとも９０重量％の該結晶形を含む。
【００７２】
反応不純物および／または処理不純物の存在は、当該分野にて周知の分析技法、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法または赤外分光法によって測定されうる。
【００７３】
結晶形は、種々の方法（例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融液からの成長、別の相からの固相変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴霧を含む）によって調製されうる。溶媒混合物から結晶形の結晶化または再結晶化のための技法には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への逆溶媒（カウンター溶媒）の付加が含まれる。ハイスループット結晶化方法は、多形を含む結晶形を調製するために用いられうる。
【００７４】
薬物の結晶（多形を含む）、調製方法、および薬物結晶の特性解析は、Ｂｙｒｎ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＳＳＣＩ，Ｗｅｓｔ  Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，Ｉｎｄｉａｎａ（１９９９）に述べられている。
【００７５】
溶媒を用いる結晶化方法について、溶媒または複数の溶媒の選択は、典型的には、１またはそれ以上の因子、例えば、化合物の溶解度、結晶化方法、および溶媒の蒸気圧によって決まる。溶媒の組み合わせが用いられうる；例えば、化合物を第１溶媒に溶解して、溶液を得、次いで、逆溶媒を加えて、溶液中の化合物の溶解度を減少させ、そして、結晶を形成してもよい。「逆溶媒」とは、化合物が低い溶解度を示す溶媒である。結晶を調製するための適当な溶媒には、極性および無極性溶媒が含まれる。
【００７６】
結晶を調製する一つの方法において、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルを、適当な溶媒中で懸濁および／または撹拌して、スラリーを得、溶解を促進するために加熱しうる。本明細書に用いられる、用語「スラリー」は、遊離酸の飽和溶液であって、所定の温度で化合物および溶媒の不均一混合物を得るためにさらなる量の化合物も含有しうるものを意味する。これに関する適当な溶媒には、例えば、本明細書に記載の、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒、ならびにこれらの２またはそれ以上の混合物が含まれる。
【００７７】
種晶は、結晶化を促進するために任意の結晶化混合物に加えられうる。当業者に明らかなように、シーディングは、特定の結晶形の成長を制御する手段としてまたは結晶性生成物の粒径分布を制御する手段として用いられる。したがって、必要な種の量の算出は、例えば、Ｍｕｌｌｉｎ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｏｏｌｉｎｇ  ｏｆ  ｂａｔｃｈ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｒｓ」，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６：３６９−３７７（１９７１）に記載されるように、入手可能な種の大きさおよび生成物の所望の平均粒径によって決まる。一般的に、小さなサイズの種は、バッチで結晶の成長を効率的に制御することが必要である。小さなサイズの種は、より大きな結晶のふるい分け、製粉もしくは微粉化によってまたは溶液の微結晶化によって生成されうる。結晶の製粉または微粉化が、所望の結晶形からの結晶変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）をもたらさないように注意すべきである。
【００７８】
冷却した混合物を真空濾過してもよく、単離された固形物を適当な溶媒、例えば、冷却再結晶化溶媒で洗浄し、窒素でパージしながら乾燥させて、所望の結晶形を得てもよい。単離された固形物は、生成物の好ましい結晶形の形成を確保するために、適当な分光学的または分析的技法、例えば、ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤ等によって分析されうる。得られた結晶形は、典型的には、結晶化方法にて最初に用いられるリン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルの重量に対して、約７０重量％を超える単離収量だが、好ましくは９０重量％を超える量で生成される。生成物は、必要に応じて生成物を砕塊（de-lump）するために共粉砕されうるかまたはメッシュスクリーンを通過しうる。
【００７９】
結晶形は、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルを調製するための最終プロセス工程の反応媒体から直接調製されうる。これは、例えば、遊離酸を結晶化しうる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセス工程において用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形は、蒸留または溶媒添加技法によって得られうる。このための適当な溶媒には、本明細書に記載のもののいずれか（プロトン性極性溶媒、例えば、アルコール、および非プロトン性極性溶媒、例えば、ケトンを含む）が含まれる。
【００８０】
一般的ガイダンスによって、反応混合物を濾過し、任意の望ましくない不純物、無機塩等を除去し、次いで、反応または結晶化溶媒で洗浄しうる。得られた溶液を濃縮し、過剰な溶媒または気体成分を除去しうる。蒸留する場合、回収される蒸留物の最大量は、プロセス因子（例えば、容器の大きさ、撹拌能力等を含む）によって変化しうる。一般的ガイダンスによって、反応溶液を、溶媒置換を行う前に最初の容量の約１／１０まで蒸留しうる。反応物は、標準的プロセス技法にしたがって反応物の量および生成物の重量％を測定するためにサンプリングおよびアッセイされうる。所望により、さらなる反応溶媒は、反応濃度を最適化するために加えられうるかまたは除去されうる。好ましくは、最終濃度は、典型的にはスラリーが生じる時点である、約５０重量％まで調節される。
【００８１】
反応混合物を蒸留することなく反応容器に直接溶媒を加えることが好ましいかもしれない。このための好ましい溶媒は、溶媒交換に関連して上記に述べられている、最終的に結晶格子中に関与しうるものである。最終濃度は、所望の純度、回収等によって変化しうるけれども、溶液中の遊離酸の最終濃度は、好ましくは約４％〜約７％である。反応混合物は、溶媒添加後に撹拌され、同時に昇温されうる。例として、反応混合物は、約７０℃まで昇温しながら約１時間撹拌されうる。反応物は、好ましくは熱時濾過され、反応溶媒、加えられる溶媒またはそれらの組み合わせのいずれかで洗浄される。種晶は、結晶化を開始するために任意の結晶化溶液に加えられうる。
【００８２】
本明細書に記載の種々の形態は、当業者に周知の種々の分析的技法の使用を介して相互に区別されうる。かかる技法には、限定されるものではないが、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）が含まれる。具体的には、該形態は、一定の分析温度で所定の形態の単結晶の単位格子測定に基づく、単結晶Ｘ線回折を用いて特性解析および区別されうる。単位格子の詳細な説明は、Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６８）（本明細書によって引用される）において提供される。あるいは、結晶格子内の空間に関する原子の特有の配列は、観測された部分原子座標にしたがって特徴付けられうる。結晶構造の特性解析の別の手段は、両方とも同一の分析温度で実施される、回折プロフィールを純粋な粉末物質を示すシミュレーションしたプロフィールと比較する、粉末Ｘ線回折分析、ならびに一連の２θ値（通常、４またはそれ以上）として特徴付けられる対象形態の測定によるものである。
【００８３】
形態の特性解析の他の手段、例えば、固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および結晶またはアモルファス形態の肉眼的検査が用いられうる。これらのパラメーターはまた、対象形態を特徴付けるために組み合わせて用いられうる。
【００８４】
Ｘ線回折パターンが、用いられる測定条件によって決まる測定誤差を伴って得られうることは、当業者であれば分かるであろう。特に、Ｘ線回折パターンの強度が用いられる測定条件および結晶の形状または形態によって変動しうることは一般的に知られている。相対的強度はまた、実験条件によって変化しうる、その結果、強度の正確な順序は考慮すべきではないことをさらに理解すべきである。さらに、通常のＸ線回折パターンの回折角の測定誤差は、典型的には、約０．２°以下、好ましくは（以下に述べるように）約０．１°であり、前述の回折角に関するかかる測定誤差の程度は考慮すべきである。結果的に、本発明の結晶形は、添付の本明細書に記載の図面に示されるＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されるものではないと理解されている。添付の図面に開示のものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供する任意の結晶形は、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内である。
【００８５】
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく他の特定の形態で具体化されうる。本発明には、本明細書に記載の発明の代わりの態様の全ての組み合わせが含まれる。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、本発明のさらなる実施態様を記載するためにその他の実施態様と組み合わせられうるものと理解される。さらに、実施態様の任意の構成要素は、さらなる実施態様を記載するために実施態様のいずれかからの任意のおよび全ての他の構成要素と組み合わせられうる。
【実施例】
【００８６】
（実施例）
以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであるが、言うまでもなく、決してその範囲を限定するものと解釈すべきではない。化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて命名された。試薬および出発物質は、商業的に入手するか、または当業者によって周知の技法によって容易に合成される。
実施例１
リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル
【化６】
2014510110.tif 000007
工程１．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ホスフェートの合成
【化７】
2014510110.tif 000008
【００８７】
２−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパノール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、１．９８ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジイソプロピルホスホラミダイト（１．３５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（１０ｍＬ）中溶液に、テトラゾール（０．５６９ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で約１６時間撹拌した。次いで、過酸化水素（３０％、８．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２時間撹拌した。該期間の終わりに、反応混合物をＣＨ２ＣＨ２（１０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、次いで、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサンおよびアセトングラジエント；９：１〜１：１）に供して精製し、白色の固形物としてジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３′−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ホスフェート（０．９６０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。
【００８８】
別法では、１．５％のトリエチルアミンを含有する、ヘキサンおよび酢酸エチル（１：１）溶媒混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２の代わりに用い、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ホスフェートの収率が４７％まで改善された。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，１８Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｓ  ３Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０２（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８，５０ｍｍｘ２ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ：５％Ｈ２Ｏ；４分にわたって１〜１００％Ｂでグラジエント）：保持時間＝３．６６分；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ８０１．５（Ｍ＋１）。
工程２．実施例１
【００８９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ホスフェート（５．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をトルエン（９４ｍＬ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５．１８ｍＬ、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳによる分析は、反応が終了したことを示した。アセトン（５５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。該期間の終わりに、得られた固形物を濾過により回収し、白色の結晶として実施例１（３．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８，５０ｘ２ｍｍ，３μｍ；溶媒Ａ＝５％ＭｅＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝９５％ＭｅＣＮ：５％Ｈ２Ｏ；４分にわたって１〜１００％Ｂでグラジエント）保持時間：２．１０分；ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ６８７．４（Ｍ−１）。実施例１（３．５ｇ）を、分取用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ，１０μｍ，５０ｘ３００ｍｍ；溶媒Ａ＝１００％Ｈ２Ｏ、１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＣＮ、１０％Ｈ２Ｏ、１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＯＡｃ；２０分にわたって２５〜５０％Ｂでグラジエント；１５０ｍＬ／分）を用いてさらに精製した。生成物含有フラクションを回収し、溶媒を凍結乾燥機で除去して、白色の固形物として精製された実施例１（２．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＨＰＬＣ  ＵＶ（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８；１．７μｍ；１５０ｘ２．１ｍｍ  ＩＤ  ３５℃；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中３０ｍＭ重炭酸アンモニウム  ｐＨ９．５；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ；０．３５ｍＬ／分；グラジエント：０〜１分で１０％Ｂを保持、１〜２５分で１０〜３５％Ｂ、２５〜３２分で３５〜９８％Ｂ、３２〜３５分で９８％Ｂを保持、３５．０〜３５．３分で９８〜１０％Ｂ、３５．３〜４０分で１０％Ｂを保持；ＵＶ検出：２６０ｎｍ）純度は、９９．４４％であった。１Ｈ−ＮＭＲを用いて、ＮＨ４ＯＡｃは約１当量であると予測された。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．００−７．１３（３Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５１（３Ｈ，ｓ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）。
実施例２
リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ジエチルアミン塩
【化８】
2014510110.tif 000009
【００９０】
精製された実施例１（５．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（１．８３ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を撹拌し、ヘキサンを加えた。得られた濁った懸濁液を、約１６時間周囲条件で保存した。次いで、得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、白色の固形物として実施例２（２．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ、収率４７％、ＵＶ純度：９９．７％）を得た。残留溶媒分析は、試料がジエチルアミン（１０．３重量／重量％）、アセトン（０．９重量／重量％）およびジメチルホルムアミド（０．０３重量／重量％）を含有することを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５１，７．２５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １６１．８１（ｄ，Ｊ＝２５１．２Ｈｚ），１５６．８６，１５３．２１，１４８．３９，１４２．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），１３９．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１３９．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１３８．５７，１３４．６９，１３１．４３，１２９．９６，１２８．４６，１２５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１２５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．１Ｈｚ），１２２．７７，１２２．５０，１１８．９５（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），１１６．３２，１１４．５１（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ），６８．１２，５４．９１，４４．３２，３１．０６，３０．５５。
実施例３
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）
【化９】
2014510110.tif 000010
【００９１】
反応器に、２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、０．５０ｋｇ、８０４ｍｍｏｌ）、次いで、アセトニトリル（３．９ｋｇ）を加え、得られたスラリーを−１０〜−１５℃まで冷却した。所定の温度で一度、塩化ジホスホリル（０．４２５ｋｇ、１．６５モル）を約４５分にわたって加えた。得られた混合物を、アセトニトリルでリンスし、次いで、１時間撹拌した。次いで、反応物をＨＰＬＣにより分析し、反応が終了していることが示された。反応混合物を、水（５ｋｇ）およびアセトニトリル（０．９８ｋｇ）の予冷（０〜−５℃）溶液に逆添加してクエンチした。添加終了後、反応容器をアセトニトリル（０．４０５ｋｇ）でリンスし、次いで、クエンチ容器に移した。クエンチした反応混合物に、温度が２０℃以下に維持されるようにリン酸カリウム溶液（三塩基性リン酸カリウム、水中０．６９６ｋｇ、２．０９ｋｇ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、水：アセトニトリル（２ｋｇ：１．５７ｋｇ）溶液、次いで、アセトニトリル（１．５ｋｇ）で洗浄し、湿ったケーク（９８．６面積％の実施例１）を得た。透明な別々の反応器に、２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１９９ｇ、１．６４モル）、次いで、水（２．２６ｋｇ）を加えた。添加終了後、得られた混合物を、２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールが溶解されるまで、２０℃で撹拌した。湿ったケークを、２−アミノ−２（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールの水性溶液に加え、２３℃までの弱い発熱反応を観測した。アセトニトリル（３．５２ｋｇ）を加えると、１５℃までの発熱反応をもたらした。混合物を２０℃まで昇温させた後、溶液を第１の反応器から第２の反応器に研磨（polish）濾過して、第１の反応器を水（０．５５ｋｇ）およびアセトニトリル（０．８８ｋｇ）の溶液でリンスして、その移動を終了した。さらなるアセトニトリル（４．４１ｋｇ）を、２０分にわたって第２の反応器に加え、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールを含む実施例１の塩の結晶化をもたらした。得られたスラリーを約２０分間撹拌し、次いで、アセトニトリル（６．１５ｋｇ）を２時間かけてスラリーに加えた。添加終了後、得られたスラリーを２０〜２５℃でさらに１時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、アセトニトリル（４．４ｋｇ）で洗浄し、湿ったケーク（９９．７９面積％の生成物）を得た。湿ったケークを、４０℃で水（２ｋｇ）を含有する透明な第１の容器に加え、次いで、溶液が得られるまで４０℃で撹拌した。得られた溶液を、該反応器から第２の反応器に研磨濾過し、第１の反応器を水（０．４ｋｇ）でリンスし、移し終えた。エタノール（１２．１ｋｇ）を、温度が４０〜５０℃になるように溶液に加えた。得られた溶液を、実施例３（３．８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（３８ｍＬ）中スラリーでシードし、薄いスラリーをもたらした。薄いスラリーを１５分間撹拌し、次いで、３０分間撹拌したところで２時間かけて０℃まで冷却した。次いで、スラリーを濾過し、エタノール（６．０２ｋｇ）で洗浄した。得られた湿ったケークを、一定重量になるまで減圧下２０℃で乾燥して、白色の固形物として実施例３（０．６３ｋｇ、収率８５％、９９．６７面積％、４．２８ｗｔ％ＥｔＯＨおよび０．１２ｗｔ％水）を得た。
【００９２】
さらに、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、実施例３は、以下のように、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、実施例１を調製するために用いられうる：
【００９３】
反応器に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（実施例３、１５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９８．８４面積％）、次いで、水（３００ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、溶解が終了するまで（約６０分）、２３℃で撹拌した。溶解終了後、溶液をＷｈａｔｍａｎ＃１濾紙で反応器に研磨濾過し、濾液を６０℃まで加熱した。所定の温度で一度、ｐＨを１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３５ｍＬ）でｐＨ２（３が目標）になるまでゆっくりと調整した。所定の温度で一度、１時間撹拌したところで混合物を６０℃まで加熱した。次いで、混合物を２時間で２０℃まで冷却した。所定の温度で一度、混合物を少なくとも１時間撹拌した。次いで、得られたスラリーを濾過し、湿ったケークを水（１２０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケークを６０℃／２５ｉｎＨｇで終夜乾燥して、実施例１（１０．６６ｇ、収率９７％、９８．８８面積％）を得た。
実施例４
（４−ホスホノオキシ−フェニル）酢酸４’−［２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−エチル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イミダゾール−１−イル］−３，３’−ジフルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチルエステル
【化１０】
2014510110.tif 000011
工程１．２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテートの合成
【化１１】
2014510110.tif 000012
【００９４】
窒素下２５℃にて、メチル  ２−（４−ヒドロキシフェニル）アセテート（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、ジベンジル  ジイソプロピルホスホラミダイト（２０．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−テトラゾール（０．４５ｍｏｌ  アセトニトリル中溶液）を加えた。混合物は、数分後に溶解するいくつかの固形物を含有していた。ＴＬＣモニタリングによると、３時間後には反応が終了しているように見えた。反応フラスコを０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）を５分にわたって滴下した。ＴＬＣによると、１時間後には反応が終了しているように見え、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、それをＥｔＯＡｃおよびヘキサン（１：３）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、１０ｇ（２３ｍｍｏｌ、収率７８％）のメチル  ２−（−４−ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテートを得た。ＬＣＭＳ：（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）ＳｐｅｅｄＲＯＤ  Ｃ１８，３０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ；２分にわたって０〜１００％Ｂでグラジエント）  保持時間：２．０３分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）酢酸
【化１２】
2014510110.tif 000013
【００９５】
メチル  ２−（−４−ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテート（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム（１．４５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応容器を氷浴に入れている間、反応混合物を、１．５Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ＝２に酸性化した。有機溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）を容器に加え、混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、７．０ｇ（１７ｍｍｏｌ、７２％）の２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．５７（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１０Ｈ），１２．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３。
工程３：（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテートの合成
【化１３】
2014510110.tif 000014
【００９６】
４−ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）酢酸（０．６７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、０．４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨＣｌ３およびメタノール（９：１）の混合物を用いてカラムクロマトグラフィーに供して精製し、（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテート（０．４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），６．８−７．９８（ｍ，２２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８，５ｘ２．１ｍｍ，２．７μｍ；溶媒Ａ＝２％ＭｅＣＮ：９８％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％ＭｅＣＮ：２％Ｈ２Ｏ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯＯＨ；１．５分にわたって０〜１００％Ｂでグラジエント）保持時間：２．３８分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ１００５．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程４：実施例４
【００９７】
（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ２−（４−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリルオキシ）フェニル）アセテート（０．４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水素雰囲気下室温で１５分間、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加えた。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣに供して精製し、実施例４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４５（ｓ，６Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８，５０ｘ４．６ｍｍ，５μｍ；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ；３分にわたって３０〜９５％Ｂでグラジエント）保持時間：２．１７分；ＬＣＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ），ｍ／ｚ８２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
リン酸モノ−｛４’−［２−［１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−エチル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イミダゾール−１−イル］−３，３’−ジフルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメトキシメチル｝エステル
【化１４】
2014510110.tif 000015
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）メチル  ホスフェートの合成
【化１５】
2014510110.tif 000016
【００９８】
２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジメトキシエタン中撹拌溶液に、−６０℃でＮａＨ（６０％、１１．８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−６０℃で１０分間撹拌した後、クロロメチルジターシャリーブチルホスフェート（６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−６０℃で２時間維持し、次いで、反応容器を室温まで昇温した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、冷水（１０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１５０ｍｇの粗生成物（ＬＣＭＳによる４２％）を得た。粗生成物がジエチルエーテル（２ｍＬ）およびヘキサン（８ｍＬ）の混合物から沈殿して、７０ｍｇの、ＬＣＭＳによる純度が８０％である、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）メチル  ホスフェートを得た。ＬＣＭＳ：（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０ｘ４．６ｍｍ−５μｍ）；溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝アセトニトリル；グラジエント  ４０〜９５％（３分），９５％（３〜６分），９５〜４０％（６〜６．５分），４０％（６．５〜８分）Ｂ．）保持時間：３．０９５分；ＬＣＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ），流速１．５ｍｌ／分，ｍ／ｚ＝８３１。
工程２：実施例５
【００９９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）メチル  ホスフェート（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のアセトン：水（１：１、４ｍＬ）中撹拌溶液を、１６時間６０℃まで加熱した。溶媒を除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣに供して精製し、実施例５（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１２．８，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），６．８２（１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），４．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２０。
実施例６
（Ｅ）−４−（（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メトキシ）−４−オキソブタ−２−エン酸
【化１６】
2014510110.tif 000017
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  フマレートの合成
【化１７】
2014510110.tif 000018
【０１００】
２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＮ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびモノ−ｔｅｒｔ−ブチルフマレートエステル（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１５０ｍｇの７７％ＬＣＭＳ純度の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して精製し、生成物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃでカラム抽出して、１００ｍｇ（８０％、０．１３ｍｍｏｌ）のＬＣＭＳ純度９６％のｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  フマレートを得た。ＬＣＭＳ：（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ９８％Ｈ２Ｏおよび２％アセトニトリル中ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％アセトニトリルおよび２％  １０ｍＭ  Ｈ２Ｏ中ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  ０〜１００％（１．５分）、次いで、１００％（１．５〜３．２分）、１００〜０％（３．２〜３．６分）、０％（３．６〜４分）  ４分にわたってＢ）  保持時間：２．３４５分；ＬＣＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ），流速１ｍｌ／分，ｍ／ｚ：７６３。
工程２：実施例６
【０１０１】
ｔｅｒｔ−ブチル  （４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  フマレート（０．１０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１０分にわたってＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％、２ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、９０ｍｇの純度７０％の粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣに供して精製し、実施例６（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１１．２，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１０，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．８および８．４，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ）  １．４５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：７０７。
実施例７
コハク酸モノ−｛４’−［２−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−イミダゾール−１−イル］−３，３’−ジフルオロ−５−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イルメチル｝エステル
【化１８】
2014510110.tif 000019
【０１０２】
２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（９．８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣに供して精製し、実施例７（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６および１１．２，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６および８．８，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ：７０９．２。
実施例８
（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル  ３−（ホスホノオキシメチル）ベンゾエート
【化１９】
2014510110.tif 000020
工程１：メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエートの合成
【化２０】
2014510110.tif 000021
【０１０３】
メチル−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジターシャリーブチルリン酸カリウム（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを２時間で７０℃まで加熱した。フラスコを室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を混合物に加えた。有機物をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させて、メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエート（０．３５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：δ１．４７（ｓ，１８Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６  １Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．２および７．２），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８および７．６，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝０．４，１Ｈ）。
工程２：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）安息香酸の合成
【化２１】
2014510110.tif 000022
【０１０４】
メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエート（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（０．０３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、有機溶媒を減圧下で除去し、残存物質にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を、次いで、酢酸（３０％）を加えた。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｓ，１８Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝８，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ｍ／ｚ：３４３．２。
工程３：（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエートの合成
【化２２】
2014510110.tif 000023
【０１０５】
２−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−１−（３，３’−ジフルオロ−４’−（ヒドロキシメチル）−５’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−２−オール（ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載の方法で調製、０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）安息香酸（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１５時間後、反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去し、粗物質を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（塩基性アルミナ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）に供して精製し、（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエート（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ８（５０ｘ２．１ｍｍ−２．７μｍ）；溶媒Ａ＝１０ｍＭ  ９８％Ｈ２Ｏおよび２％アセトニトリル中ＮＨ４ＣＯＯＨ；溶媒Ｂ＝９８％アセトニトリルおよび２％  １０ｍＭ  Ｈ２Ｏ中ＮＨ４ＣＯＯＨ；グラジエント  ０％（１．５分）〜１００％（１．５〜３．２分）、１００％（３．２〜４分）  ４分にわたってＢ），保持時間：２．２２分；ＬＣＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ），流速１ｍＬ／分，ｍ／ｚ９３７．２。
工程４：実施例８
【０１０６】
（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−イル）メチル  ３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１０分かけてＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％、４ｍＬ）を滴下した。反応容器を室温まで昇温し、反応混合物を４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣに供して精製し、実施例８（３５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１４−７．５６３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，Ｊ＝４．４，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：８２２．９。
【０１０７】
リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル、遊離酸の結晶形を、以下に記載されるように特徴付けた。
【０１０８】
（形態の特性解析方法）
単結晶データ
単結晶Ｘ線回折データは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を用いてＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ  ２０００システムで収集された。Ｃｏｌｌｅｃｔプログラムスイート2（2 Collect Data collection and processing user interface: Collect Data collection software, R.W.W. Hooft, Bruker AXS B.V., P.O. Box 811, 2600 AV Delft, The Netherlands (1998).）におけるＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ1（1 Otwinowski, Z. et al., Macromolecular Crystallography, 276:307-326 Carter, W.C., Jr. et al., eds., Academic, NY (1997).）を用いて、測定された強度データの索引および処理が行われた。あるいは、単結晶データは、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を用いてＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  ＡＰＥＸ２  ＣＣＤシステムで収集された。Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  ＡＰＥＸ２／ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージ／プログラムスイート3（3 APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, Vo1. 27; Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA）を用いて、測定された強度データの索引および処理が行われた。
【０１０９】
必要に応じて、データ収集中に、結晶をＯｘｆｏｒｄ  ｃｒｙｏ−ｓｙｓｔｅｍ4（4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler:  Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105 (1986).）の冷却流の中で冷却した。
【０１１０】
構造は、直接的方法によって解明され、結晶学的ソフトウェアパッケージｍａＸｕｓ5（5 Mackay S., et al., 「maXus Computer Program for the Solution and Refinement of Crystal Structures」 1999. Bruker Nonius, The Netherlands; MacScience, Japan & The University of Glasgow.）またはＳＨＥＬＸＴＬ6（6 Sheldrick G.M., Acta Cryst. A, 64 112-122 (2008).）のいずれかを用いて観測された反射光に基づいて精密化された。
【０１１１】
得られた原子パラメーター（座標および温度因子）は、完全行列最小二乗法で精密化された。精密化において最小になる関数は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］１／２（ここで、ｗは、観測された強度の誤差に基づく適当な重み関数である）であって、ＲはΣ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜と定義される。差の分布図は、精密化の全段階で試験された。水素は、理想的な位置において等温性温度因子と共に導入されたが、水素パラメーターは変化しなかった。
【０１１２】
粉末Ｘ線回折データ（ＰＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳを用いて得られた。放射線はＣｕＫα（４０ＫＶ，４０ｍＡ）であった。試料検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末試料を、直径１ｍｍ以下の密封されたガラスキャピラリー中に加えた；データ収集中、キャピラリーを回転させた。少なくとも１０００秒の試料暴露時間で３≦２θ≦３５°のデータを収集した。得られた二次元回折ａｒｃを積分し、３〜３５°２θの範囲で０．０２°２θの刻み幅で従来の１次元ＰＸＲＤパターンを得た。
【０１１３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ２０００、Ｑ１０００または２９２０で、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を行った。試料（約２〜６ｍｇ）を、アルミニウム鍋で計量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、そして、ＤＳＣに移した。装置を５０ｍＬ／分にて窒素ガスでパージした。加熱速度１０℃／分で室温と３００℃の間のデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
【０１１４】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ５０００、Ｑ５００または２９５０で、熱重量分析（ＴＧＡ）実験を行った。試料（約３〜３０ｍｇ）を、すでに重量を量ったアルミニウム鍋に加えた。試料の重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。加熱炉を、１００ｍＬ／分にて窒素ガスでパージした。加熱速度１０℃／分で室温と３００℃の間のデータを収集した。
【０１１５】
１３Ｃ固体核磁気共鳴（１３Ｃ  ｓｓＮＭＲ）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ−４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で、全ての固体Ｃ−１３  ＮＭＲ測定を行った。収集中にＴＰＰＭプロトンデカップリングを伴う傾斜振幅公差分極（ＲＡＭＰ−ＣＰ）シーケンスを用いて、高分解能スペクトルを得た。（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．，１０３：６９５１（１９９５））、（Ｍｅｔｚ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ａ，１１０：２１９−２２７（１９９４））。４ｍｍのキャニスターデザインジルコニアローター（canister-design zirconia rotor）に詰め込まれた、約７０ｍｇの試料を各実験に用いた。化学シフト（δ）は、３８．５６ｐｐｍに設定している高周波共鳴で、外部基準のアダマンタンを基準とした（Ｅａｒｌ，Ｗ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．，４８：３５−５４（１９８２））。
【０１１６】
１９Ｆ固体核磁気共鳴（１９Ｆ  ｓｓＮＭＲ）
４ｍｍのＣＦＨ三重共鳴プローブを用いてＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ−４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で、全ての固体Ｆ−１９  ＮＭＲ測定を行った。１６ＫＨｚの回転速度で単一パルス実験を用いてデータを獲得した。４ｍｍのキャニスターデザインジルコニアローターに詰め込まれた、約７０ｍｇの試料を各実験に用いた。化学シフトは、外部基準のＰＴＦＥを基準とした（約１２３．３ｐｐｍ）。
（形態の分析）
【０１１７】
本発明の形態Ｈ−１の単位格子データおよび他の特性は、表１に示される。単位格子パラメーターは、単結晶Ｘ線結晶分析から得られた。単位格子の詳細な説明は、Ｓｔｏｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｘ−Ｒａｙ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ：ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ（１９６８）の第３章において見出されうる。
【０１１８】
形態Ｈ−１の部分原子座標および測定条件は、表２に示される。
【０１１９】
さらに、形態Ｅ−１およびＨ−１の室温での特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク位置（°２θ±０．１）は、表３に示され、その全ては、ＮＩＳＴまたは他の適当な基準で測定された２θを伴う回転キャピラリーを有する回折計（ＣｕＫα）を用いて収集された高品質パターンに基づく。
【０１２０】
形態Ｈ−１、リン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル。形態Ｈ−１遊離酸は、単結晶構造データから作成されたシミュレーションしたパターンに一致する、実験ＰＸＲＤパターンによって特徴付けられた。
【０１２１】
形態Ｅ−１およびＨ−１の固体炭素スペクトルの特徴的な共鳴ピークは、以下の表４に列挙される。実質的に同様の１３Ｃ  ｓｓＮＭＲピーク位置を立証する結晶構造（ここで、「実質的に同様」は１０〜１５％の無次元値を意味する）は、本発明の範囲内にあると見なされる（すなわち、以下で示されるＥ−１およびＨ−１形態に相当）。
【０１２２】
最終的に、図２および３は、それぞれ、形態Ｅ−１およびＨ−１のＰＸＲＤパターンを示す。図４は、形態Ｅ−１のＤＳＣについて開示している。図５は、形態Ｅ−１のＴＧＡについて開示している。図６は、形態Ｈ−１の水蒸気吸着等温線分析について開示している。図７および８は、それぞれ、形態Ｅ−１およびＨ−１の１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ  ｓｓＮＭＲスペクトルについて開示している。図９は、形態のＥ−１の１９Ｆ  ｓｓＮＭＲスペクトルについて開示している。
【０１２３】
形態のＤＳＣおよびＴＧＡ特性解析
形態Ｅ−１、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオールおよびエタノールを含むリン酸二水素（４’−（２−（２−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチル（ジ−（２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパンジオール）エタノレート塩）。形態Ｅ−１は、他の事象が引き続いて起こりうる高温で、典型的には約１６６℃で吸熱事象を伴うＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられた。形態Ｅ−１は、約１００℃まででごくわずかに重量を減少するＴＧＡ曲線によって特徴付けられた。
【表１−１】
2014510110.tif 000024
【表１−２】
2014510110.tif 000025
【０１２４】
表１において用いられる変数は、以下に定義されている：
Ｔ＝結晶データのセ氏温度；
Ｚ’＝非対称単位当たりの薬物分子数；
Ｖ＝単位格子；
ｓｇ＝空間群；
ｄｃａｌｃ＝算出された結晶密度。
【表２】
2014510110.tif 000026
【０１２５】
【表３】
2014510110.tif 000027
【表４】
2014510110.tif 000028
【０１２６】
（有用性）
本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、有益な薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、コレステロール輸送の変化、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排泄、またはコレステロール代謝の合併症から生じる症状に関連するものまたはその症状を有するものの治療に有用である。
【０１２７】
これらの疾患には、例えば、アテローム性動脈硬化、アテローム動脈硬化性心血管疾患、（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５７９１５およびＷＯ００／３７０７７を参照のこと）、脂質異常症、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、シンドロームＸ（米国特許出願公開番号第２００３／００７３６１４号、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、末梢組織、例えば皮膚における過剰な脂質沈着（黄色腫）（例えば、米国特許番号第６，１８４，２１５号および第６，１８７，８１４号を参照のこと）、卒中、末梢閉塞性疾患、記憶障害（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７５２：１８９−１９６（１９９７））、視神経および網膜病変（すなわち、黄斑変性症、網膜色素変性症）、中枢または末梢神経系の外傷性損傷の回復（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７：５２５−５３０（１９９４））、加齢による変性過程の阻止（Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５１：１３７１−１３７７（１９９７））、またはアルツハイマー病（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１７３３４；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７：５２５−５３０（１９９４）を参照のこと）、疾患に生じる変性ニューロパシー、例えば、糖尿病性ニューロパシーの阻止（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８２９１７を参照のこと）、多発性硬化症（Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３３（２）：１４８−１５０（１９９６））、および自己免疫疾患（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３９：１７４０−１７４３（１９９８））が含まれる。
【０１２８】
ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣＡ１）（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／７８９７２を参照のこと）の発現を増加させることによって、本発明の化合物および組成物を用いて哺乳類の細胞においてコレステロール逆輸送を増加させる方法も提供される。
【０１２９】
したがって、別の態様において、本発明はまた、疾患の臨床的兆候によって示されるアテローム性動脈硬化またはアテローム動脈硬化性心血管疾患を伴う対象において組織沈着、例えばアテローム性動脈硬化性プラークまたは黄色腫からコレステロールを除去する方法であって、該対象に治療上有効な量の本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１または本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１を含む組成物を投与することを含む、方法を含む。さらに、本発明はまた、アテローム動脈硬化性心血管疾患イベント（虚血性心疾患、虚血性脳卒中、多発脳梗塞性認知症、および間欠性跛行を含む）の最初またはその後の発症の危険を阻止または減少する方法であって、かかるイベントの危険がある対象に予防的に有効な量の本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１または本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３０】
本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１はまた、高血糖およびインスリン抵抗性を減少させる方法、すなわち、糖尿病を治療する方法（ＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／８２９１７）、および糖尿病、高血糖またはインスリン抵抗性の合併症に関連する障害またはそれらの合併症として生じる障害（「シンドロームＸ」をもたらす一群の病状、病態または障害（米国特許出願公開番号第２００３／００７３６１４号を参照のこと）を含む）の治療、予防、または改善方法であって、かかる治療を必要とする対象に治療上有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、方法において用いられる。さらに、本発明はまた、対象における高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病またはシンドロームＸを発症する危険性を予防または減少する方法であって、かかるイベントの危険がある対象に予防的に有効な量の本発明の化合物または組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１３１】
真性糖尿病（diabetes mellitus）（一般的に糖尿病(diabetes)と称される）は、多数の原因因子から生じ、そして、高血糖と称される、血漿グルコース濃度の上昇によって特徴付けられる疾患過程を示す。例えば、ＬｅＲｏｉｔｈ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ（１９９６）を参照のこと。コントロールされていない高血糖は、大血管疾患（腎症、ニューロパシー、網膜症、高血圧、脳血管疾患および冠動脈性心疾患を含む）の危険性の増加による若年死の増加に関連する。そのため、グルコースホメオスタシスのコントロールは、糖尿病の治療にとって非常に重要なアプローチである。
【０１３２】
糖尿病には２つの主要な形態が存在している：１型糖尿病（以前は、インスリン依存性糖尿病またはＩＤＥＭと称されていた）；および２型糖尿病（以前は、非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭと称されていた）。２型糖尿病は、絶対的というよりむしろ、相対的なインスリン欠乏を伴うインスリン抵抗性によって特徴付けられる疾患である。２型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏を伴う顕著なインスリン抵抗性からある程度のインスリン抵抗性を伴う顕著なインスリン欠乏まで範囲が及びうる。インスリン抵抗性は、広範囲の濃度にわたってその生物作用を発揮するインスリン能力の低下である。インスリン抵抗性の個人では、身体は大量のインスリンを異常に分泌して、インスリン欠乏を補う。不十分な量のインスリンが、インスリン抵抗性およびグルコースの十分なコントロールを補うために存在している場合、耐糖能異常の状態を発症する。多数の個人では、インスリン分泌がさらに低下し、血漿グルコース濃度が上昇して、糖尿病の臨床状態をもたらす。２型糖尿病は、主なインスリン感受性組織：筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝に対する調節効果を刺激する重大なインスリン抵抗性によるものでありうる。該インスリン反応に対する抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化ならびに脂肪組織における脂肪分解および肝臓におけるグルコース産生および分泌の不十分なインスリン抑制をもたらす。２型糖尿病では、遊離脂肪酸濃度は大抵、肥満患者およびある程度の非肥満患者において上昇し、脂質酸化は増加する。
【０１３３】
アテローム性動脈硬化の早期発症ならびに心臓血管疾患および末梢血管疾患の割合の増加は、糖尿病を伴う対象の特性である。脂質異常症は、これらの疾患の重要な増悪因子である。脂質異常症は、血流中の血清脂質、例えば、コレステロールおよびトリグリセリドの異常増加によって一般的に特徴付けられる障害であり、アテローム性動脈硬化および心疾患の発症における重要な危険因子である。脂質代謝の障害のレビューについて、例えば、Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２３：「Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，第９版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ（１９９８）を参照のこと。
【０１３４】
脂質異常症は通常、一次性または二次性脂質異常症に分類される。一次性脂質異常症は、一般的に、遺伝子欠損によって引き起こされるのに対し、二次性脂質異常症は、一般的に、他の因子、例えば、種々の病状、薬物、および食事因子によって引き起こされる。あるいは、脂質異常症は、脂質異常症の一次性および二次性原因の両方から生じうる。コレステロール濃度の上昇は、多数の病状（冠動脈疾患、狭心症、頸動脈疾患、卒中、脳動脈硬化、および黄色腫を含む）に関連している。
【０１３５】
脂質異常症または血漿中リポタンパク質の異常レベルは、糖尿病患者の間で頻繁に起こることであり、糖尿病患者の間の冠動脈イベントの発生率および死亡率の増加の大きな要因の一つであることが示されている（例えば、Ｊｏｓｌｉｎ，Ｅ．，Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｍｅｄ．，５：１０６１−１０７９（１９２７）を参照のこと）。その後の疫学的研究は、その関連性を確認しており、そして、非肥満患者と比べると糖尿病患者の間の冠動脈血栓による死は７倍増加していることを示した（例えば、Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２３：１０５−１１１（１９７４）；およびＬａａｋｓｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖ，５（４）：２９４−３１５（１９９７）を参照のこと）。糖尿病患者の間のいくつかのリポタンパク質異常が記載されている（Ｈｏｗａｒｄ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，３０：１５３−１６２（１９７８））。
【０１３６】
本発明によれば、肥満ならびに肥満の合併症を治療するために、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１を使用する方法がさらに提供される。肥満は、多数の医学的障害（糖尿病および脂質異常症を含む）に関係している。肥満はまた、２型糖尿病の発症の既知の危険因子である（例えば、Ｂａｒｒｅｔｔ−Ｃｏｎｎｅｒ，Ｅ．，Ｅｐｉｄｅｍｏｌ．Ｒｅｖ．，１１：１７２−１８１（１９８９）；およびＫｎｏｗｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．，５３：１５４３−１５５１（１９９１）を参照のこと）。
【０１３７】
本発明の範囲内の化合物は、核内受容体活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核受容体活性を含む）を変化させ、化合物その物は、核内受容体活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核受容体活性を含む）によって調節されるか、または核内受容体活性（ＬＸＲおよび／またはオーファン核受容体活性を含む）が関与する疾患または障害の１またはそれ以上の症状の治療、予防、または改善に有用である。
【０１３８】
したがって、本発明は、１またはそれ以上の前述の障害の予防または治療方法であって、それらを必要とする対象に有効量の本発明の化合物の少なくとも１つ、好ましくは実施例１、３、４、６、７および９、より好ましくは実施例１、３および４を投与する工程を含む、方法を提供する。他の治療剤、例えば、下記のものは、本発明の方法において、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１と共に用いられうる。本発明の方法では、かかる他の治療剤（複数可）は、本発明の化合物（複数可）の投与前、その投与と同時、またはその投与後に投与されうる。
【０１３９】
標準の生理学的、薬理学的および生化学的方法は、ＬＸＲ（ＬＸＲαおよびＬＸＲβ）の活性を調節する生物活性を有するものを同定するための化合物試験に利用可能である。かかるアッセイには、例えば、生化学アッセイ、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴによるコアクチベーター動員アッセイ（一般的には、Ｇｌｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，７（１）：３−１０（２００２）を参照のこと）、ならびに細胞アッセイ（共トランスフェクションアッセイ、ＬＢＤ−Ｇａｌ４キメラの使用およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイを含む）（Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２（６）：３１３７−３１４０（１９９７）を参照のこと）が含まれる。
【０１４０】
薬物動態学的研究
本発明の化合物の薬物動態プロフィールは、雄のビーグル犬（８．８〜１１．１ｋｇ）で評価された。クロスオーバーデザインでＩＶおよびＰＯ（溶液または懸濁液）試験を行った（Ｎ＝３）。ＩＶおよびＰＯ試験の間に少なくとも１週間の洗浄期間があった。大腿静脈中に長期間埋め込まれた血管アクセスポートを有する動物を、ＩＶ投与量の投与に用いた。イヌは、経口投与前に終夜絶食し、投与後４時間餌を与えられた。ＩＶ試験では、本発明の化合物を、１ｍＬ／分の一定速度で１０分にわたって１ｍｇ／ｋｇ（９０％ＰＥＧ４００／１０％エタノール中１ｍｇ／ｍＬ）で注入した。ＰＯ試験では、化合物を、ペンタガストリン前処理したイヌに、（溶液として）９０％ＰＥＧ４００／１０％エタノールにおいてまたは（懸濁液として）カプセル中０．５％カルボキシルメチルセルロースにおいて１ｍｇ／ｋｇ（１ｍｇ／ｍＬ）で強制経口投与した。次の試験では、ファモチジン前処理後の同一のイヌにカプセル中懸濁液投与量として本発明の化合物（０．１または１ｍｇ／ｋｇ）を投与することによって、経口バイオアベイラビリティに対するｐＨの効果を調査した。投与後０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、２４および４８時に頸静脈直接穿刺により、一連の血液サンプルを収集した。血漿をすぐに準備し、サンプルをドライアイスで冷凍した。さらに、各イヌから投与後４８時間にわたって氷上で尿および便（ＰＯ治療群のみ）を収集し、尿量を記録した。分析するまで、血漿、便および尿のサンプルを−２０℃で保存した。尿および便のサンプルのアリコートを、化合物について分析した。
【０１４１】
血漿濃度対時間データの非コンパートメント解析（ＫＩＮＥＴＩＣＡソフトウェア，バージョン４．２，ＩｎｎａＰｈａｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によって、本発明の化合物の薬物動態パラメーターを得た。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）を、実験的観測から直接記録した。０時から最後のサンプリング時間までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ（０−Ｔ））および０時から無限大までの濃度曲線下面積（ＡＵＣ（ＩＮＦ））は、線形および対数台形の総和の組み合わせを用いて算出された。ＩＶ投与後に、全血漿クリアランス（ＣＬＴｐ）、定常状態分布容積（Ｖｓｓ）、見掛けの排泄半減期（Ｔ１／２）および平均滞留時間（ＭＲＴ）を予測した。定量化可能な濃度を有する最低３つの時点を用いて、ＡＵＣおよびＴ１／２を予測した。全血クリアランス（ＣＬＴｂ）は、血液／血漿濃度比で割ったＣＬＴｐとして算出された。絶対的経口バイオアベイラビリティ（Ｆ）を、経口およびＩＶ投与後の投与量正規化ＡＵＣ値の比率として予測した。尿および便の回収率は、投与量で割った各生物サンプルで回収された未変化薬物の蓄積量として算出された。
【０１４２】
本発明の化合物の薬物動態パラメーターを上記の手法で測定し、下表５に示される結果を得た。
【表５】
2014510110.tif 000029
【０１４３】
上記データは、本発明の化合物を用いてファモチジンで処置されたイヌにおいて、親化合物のバイオアベイラビリティの驚くべき改善を明確に立証している。
【０１４４】
ｐＨ−溶解度試験
過剰の試験化合物、例えば、リン酸二水素（４’−（２−（１−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチルエチル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３，３’−ジフルオロ−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）メチルを、１〜９のｐＨ範囲で０．０５Ｍの一定のイオン強度（μ＝０．１５）の水性バッファーと共に撹拌した。２．０ｍＬのサンプルを、ベンチトップ型ローテーターを用いて５ｍＬバイアル中にて室温で２４時間撹拌した。撹拌後、サンプルを濾過した。必要に応じて、濾液を希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣに供してアッセイした。
【０１４５】
本発明の化合物およびその親化合物のｐＨ溶解度プロフィールを直上に記載の手法で測定し、図１に示される結果を得た。
【０１４６】
さらに、種々の動物モデルは、本発明の化合物と直接関連がある多数の疾患について存在しており、本発明の化合物をさらにプロファイルおよび特徴付けるために用いられうる。例えば、Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウスを用いる糖尿病性脂質異常症、アポリポタンパク質Ｅ欠損マウス（ＡｐｏＥ.ｓｕｐ.−／−）を用いる自然発症脂質異常症、低密度リポタンパク質受容体欠損マウス（ＬＤＬＲ．ｓｕｐ．−／−）を用いる食餌性脂質異常症ならびに洋風の食餌（２１％脂肪、０．０５％コレステロール）を与えたアポＥ（.ｓｕｐ.−／−）およびＬＤＬＲ（．ｓｕｐ．−／−）マウスの両方を用いるアテローム性動脈硬化を含む、モデル系が用いられうる。さらに、ＬＸＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）は、インビボにおいて本発明の化合物および組成物をさらに評価するために用いられうる（例えば、Ｐｅｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，９３：６９３−７０４（１９９８）、Ｓｉｎａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１０２：７３１−７４４（２０００）を参照のこと）。さらに、本発明の化合物は、末梢血液細胞ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１遺伝子導入および脂質効果についてマウス、ハムスター、ウサギまたはカニクイザルにおいて試験されうる。
【０１４７】
本発明はまた、少なくとも１種の本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１、または有効量の１またはそれ以上の前述の障害の進行を予防、治療および／または遅延することができるかかる化合物の塩、ならびに医薬上許容されるビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療剤を含有していてもよく、例えば、技法、例えば、医薬製剤の分野にて周知の技法にしたがって従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与方法に適当な種類の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバーなど）を用いることによって製剤化されうる。
【０１４８】
本発明の化合物は、任意の許容される投与経路によって必要とする対象に投与されうる。許容される投与経路には、限定されるものではないが、口腔、皮膚、頸管内、洞内（endosinusial）、気管内、腸内、硬膜外、間質（interstitial）、腹部内、動脈内、気管支内、髄液包内（intrabursal）、脳内、嚢内、冠動脈内、皮内、導管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内（intragingival）、回腸内、リンパ管内、髄内（intramedullary）、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、洞内（intrasinal）、髄腔内、滑液嚢内（intrasynovial）、精巣内、髄腔内（intrathecal）、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮（percutaneous）、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮（transdermal）、経粘膜、経気管、尿管および膣内が含まれる。
【０１４９】
本発明の化合物は、任意の許容される固体、半固体、液体または気体の剤形で投与されうる。許容される剤形には、限定されるものではないが、エアロゾル剤、カプセル剤、クリーム剤、乳剤、ガス剤、ゲル剤、粒状剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、散剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤および錠剤が含まれる。許容されるデリバリーシステムには、限定されるものではないが、生分解性インプラント（例えば、ポリ（ＤＬ−ラクチド）、ラクチド／グリコリドコポリマーおよびラクチド／カプロラクトンコポリマー）、カプセル、膣洗浄器、浣腸、吸入器、子宮内デバイス、噴霧器、パッチ、ポンプおよび坐薬が含まれる。
【０１５０】
本発明の剤形は、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１のみを含んでいてもよく、または、本発明の化合物は、通常の賦形剤、医薬担体、アジュバント、および／または他の薬剤もしくは医薬品と一緒に製剤化されうる。許容される賦形剤には、限定されるものではないが、（ａ）抗接着剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスプロビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、デンプンおよびタルク；（ｂ）結合剤、例えば、セルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、マルチトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、糖類、スクロースおよびキシリトール；（ｃ）コーティング剤、例えば、セルロース、シェラック、ゼインおよび腸溶剤；（ｄ）崩壊剤、例えば、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン；（ｅ）充填剤、例えば、炭酸カルシウム、セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールおよびスクロース；（ｆ）矯味矯臭剤；（ｇ）着色剤；（ｈ）流動促進剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、デンプン、ステアレート、ステアリン酸、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムおよび亜鉛；（ｉ）潤滑剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン、ステアリン酸および亜鉛；および（ｊ）保存剤、例えば、クロロブタノール、クエン酸、システイン、メチオニン、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セレン、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥが含まれる。カプセル剤は、先に列挙された賦形剤のいずれかを含有していてもよく、さらに半固体または液体担体、例えば、ポリエチレングリコールまたは植物性油を含有していてもよい。医薬担体には、可溶性ポリマー、不溶性または生分解性の天然および合成ポリマーから作られた微粒子、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア、リポタンパク質、リポソームおよびミセルが含まれる。
【０１５１】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤または他の類似の形態であってもよく、または、使用前に水または他の適当なビヒクルと再構成するために乾燥製品として存在していてもよい。液体製剤は、通常の添加剤、例えば、（ａ）液体希釈剤、例えば、水、セイライン、リンガー液、固定油、例えば、合成モノまたはジグリセリド、またはポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；（ｂ）界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、モノグリセリド、脂肪酸エステル、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシル、エトキシ化ヒマシ油、およびエトキシ化ヒドロキシステアリン酸；（ｃ）バッファー、例えば、アセテート、シトレートまたはホスフェート；（ｄ）キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；（ｅ）抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；（ｆ）抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；および（ｇ）等張剤、塩化ナトリウムまたはデキストロース；ならびに甘味剤および矯味矯臭剤、染料および保存剤を含有していてもよい。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤から構成される医薬組成物の残部と共に、治療上有効な量の、個々の立体異性体または立体異性体の混合物としての本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１、またはその医薬上許容される塩を含有する。一般的に、経口投与について、個々の立体異性体または立体異性体の混合物としての本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤から構成される組成物の残部と共に、医薬上許容される組成物の１重量％〜９９重量％を構成する。典型的には、個々の立体異性体または立体異性体の混合物としての本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤から構成される組成物の残部と共に、医薬上許容される組成物の５重量％〜７５重量％を構成する。非経口投与について、個々の立体異性体または立体異性体の混合物としての本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩は、医薬上許容される組成物の０．０１重量％〜１重量％を構成する。本発明の剤形の調製方法は、当業者に周知であるかまたは当業者に明らかであろう；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）を参照のこと。
【０１５３】
本発明の化合物の治療上有効な量は、種々の因子（化合物の活性、代謝的安定性、排泄速度および作用時間、対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事および種、化合物の投与方法および時間、組成物におけるアジュバントまたは付加的な治療上活性な成分の存在、ならびに治療効果が求められる疾患の重症度を含む）によって変化する。
【０１５４】
本発明の化合物は、約０．１〜約１０，０００ｍｇ／日の範囲の投与レベルでヒト対象に投与されうる。体重が約７０キログラムである通常の成人は、約０．１５μｇ〜約１５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与されうる。典型的には、正常の成人は、約０．１〜約２５ｍｇまたは０．５ｍｇ〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日で投与される。本発明の化合物は、１またはそれ以上の単位剤形で投与されうる。単位剤形は、１日１〜４回、または１日２回、または１日１回投与されうる。有効量を示す別の方法では、経口単位量は、対象において約０．０２〜２０μｇ／ｍｌまたは約１〜２０μｇ／ｍｌの血清レベルを達成するのに必要な量である。特定の対象の本発明の化合物の適量は、当業者によって決定されうる。
【０１５５】
本発明の化合物、あるいはその個々の異性体もしくは異性体の混合物または医薬上許容される塩はまた、１種またはそれ以上の下記の治療剤の投与と同時に、その投与前にまたはその投与後に投与されうる。かかる組み合わせ療法には、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性剤を含有する単一医薬投与処方物の投与、ならびにその別々の医薬投与処方物における本発明の化合物および各活性剤の投与が含まれる。例えば、本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、単一経口投与組成物、例えば、錠剤またはカプセル剤にて一緒に対象に投与されうるか、または各薬剤は別々の経口投与処方物にて投与されうる。別々の投与処方物が用いられる場合、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性剤は、本質的には一緒に、すなわち、同時に、または、別々に時間差で、すなわち、連続して投与されうる；組み合わせ療法は、全てのこれらのレジメンを含むものと理解される。
【０１５６】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化の治療において以下の治療剤の１種またはそれ以上と組み合わせて用いられる：抗脂質異常症剤、血漿ＨＤＬ増加剤、抗コレステロール血症剤、コレステロール生合成阻害剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチン）、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸封鎖剤（bile acid sequestrant）（例えば、陰イオン交換樹脂、または第四級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール））、低密度リポタンパク質受容体誘導剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート（cipofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrizol）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン、β−ブロッカー、抗糖尿病剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体。
【０１５７】
別の実施態様において、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、コレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤による治療において以下の治療剤の１種またはそれ以上と組み合わせて用いられる。用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、全ての医薬上許容される塩、エステルおよびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する他の形態を含むことを意図とするため、かかる塩、エステルおよび他の形態は、本発明の範囲に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合物は、当該分野にて周知のアッセイを用いて容易に同定されうる。例えば、適当なアッセイは、米国特許第４，２３１，９３８号およびＷＯ８４／０２１３１に記載または開示されている。適当なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照のこと）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）；フルバスタチンナトリウム（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて用いられうるこれらのおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｙａｌｐａｎｉ，Ｍ．，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，８５−８９（１９９６年２月５日）の第８７頁に記載されている。現在好ましい実施態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択される。
【０１５８】
さらなる実施態様において、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、所望の標的療法に応じて、１種またはそれ以上のさらなる活性な糖尿病剤での治療において以下の治療剤の１種またはそれ以上と組み合わせて用いられる（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，５１：３３−９４（１９９８）；Ｈａｆｆｎｅｒ，Ｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２１：６０−１７８（１９９８）；およびＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５（４）（１９９７）を参照のこと）。多数の研究は、経口剤との組み合わせ療法の効果を調査している（例えば、Ｍａｈｌｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８４：１１６５−１１７１（１９９９）；Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＵＫＰＤＳ  ２８，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２１：８７−９２（１９９８）；Ｂａｒｄｉｎ，Ｃ．Ｗ．，ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，第６版，Ｍｏｓｂｙ−Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ（１９９７）；Ｃｈｉａｓｓｏｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１２１：９２８−９３５（１９９４）；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｈｅｒ．，１９：１６−２６（１９９７）；Ｃｏｎｉｆｆ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，９８：４４３−４５１（１９９５）；Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．，１３：３６５−３７０（１９９６）；Ｋｗｉｔｅｒｏｖｉｃｈ，Ｐ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，８２（１２Ａ）：３Ｕ−１７Ｕ（１９９８）を参照のこと）。これらの研究は、糖尿病および脂質異常症の調節が治療レジメンに第２の薬剤を追加することによってさらに改善されうることを示す。
【０１５９】
さらなる実施態様において、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、糖尿病の治療において以下の治療剤の１種またはそれ以上と組み合わせて用いられる：スルホニル尿素系（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジド）、ビグアナイド系（例えば、メトホルミン）、チアゾリジンジオン系（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン）、ならびに関連インスリン増感剤、例えば、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的および非選択的活性剤；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその抱合硫酸エステル、ＤＨＥＡ−ＳＯ４とも称される）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦα阻害剤；α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似化合物）、他のインスリン分泌促進剤（例えば、レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニド）、インスリン、ならびにアテローム性動脈硬化の治療のための上記の治療剤。
【０１６０】
また別の実施態様において、本発明の化合物、好ましくは実施例１、３、４、６および７、より好ましくは実施例１、３および４ならびに形態Ｅ−１およびＨ−１は、肥満または肥満関連障害の治療において以下の治療剤の１種またはそれ以上と組み合わせて用いられる。かかる薬剤には、限定されるものではないが、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、β３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、およびレプチンが含まれる。肥満または肥満関連障害に用いられる他の薬剤には、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン（cholecytokinin）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体モジュレーター、メラニン細胞刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニンおよびガンマアミノ酢酸（ＧＡＢＡ）が含まれる。
【０１６１】
上記の特許および特許出願の全ては、本明細書によって引用される。
【０１６２】
組み合わせは、同時に製剤化されうるかまたは同時投与のための適当な剤形を提供するためにパッケージ化されたキットの形態でありうる。
【０１６３】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物を組み合わせて用いる場合、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に示される量あるいは当業者によって決定される量で用いられうる。
【０１６４】
本明細書に引用される、全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的で本明細書によって引用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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