(57)【要約】  本発明は、Sykキナーゼの阻害剤である、式Iの化合物ならびにその医薬的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する。本発明はまた、該化合物の製造において用いられる中間体、該化合物の製造法、該化合物を含む医薬組成物、Sykキナーゼ活性の阻害方法、血小板凝集の阻害方法、ならびに、少なくとも一部はSykキナーゼ活性により媒介される多くの症状（非ホジキンリンパ腫を含む）を予防もしくは処置する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2014501705.tif 000546
［式中、
各Q1およびQ2は、CX1およびNからなる群から選択され;ここで、Q1またはQ2のうちの少なくとも1つはCX1であり;
各X1は、独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され;
X2は、Hまたはハロゲンであり;
D1は、
(a)アリール;
(b)ヘテロアリール;および、
(c)ヘテロシクリル;
からなる群から選択され;
各R1は、独立して、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルキレン、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロC1-8アルキル、ハロC1-8アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル;アミノ、ヒドロキシル、C1-8アリールアルキレン、フェニル、アミノC1-8アルキル、アミノC3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルC1-8アルキレンおよびヒドロキシC1-8アルキレンからなる群から選択され;
D2は、
(a)式:
【化２】
2014501705.tif 000547
（R3aは、H、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、チオ、ハロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシ、ハロC1-8アルコキシ、C1-8アルキルアミノ、ジC1-8アルキルアミノ、シアノ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、C3-8シクロアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され;ここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ、ハロC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルまたはヘテロアリールによって置換されており;
R3bは、HおよびC1-8アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R3aと一緒になって、3〜8員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R3cは、H、C1-8アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R3dおよびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し;
R3dは、H、C1-8アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;
L2は、結合およびC1-8アルキレンからなる群から選択される）;
(b)式:
【化３】
2014501705.tif 000548
（R4aは、独立して、H、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノC1-8アルキレン、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルC1-8アルキレン、アミノカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルコキシ、ハロC1-8アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、ハロまたはハロC1-8アルキルによって置換されているか;あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4bは、H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノ、アミノC1-8アルキル、カルボキシ、C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル;カルボキシC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル、アリールオキシC1-8アルキル、アリールC1-8アルキル、ヘテロアリールC1-8アルキル、およびヒドロキシC1-8アルコキシからなる群から選択されるか;あるいは、R4aまたはR4cおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4cは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成している）;
(c)C3-8シクロアルキル（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基、R6aで置換されている）;
(d)ヘテロシクロアルキル（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基、R6aで置換されている）;ならびに、
(e)アリールアルキレン（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基、R6aで置換されている）
からなる群から選択され;
各R2は、独立して、HおよびC1-8アルキルからなる群から選択され;
下付き文字nは、0、1、2、3または4であり;そして、
該波線は、該分子の残部への結合点を示す］
によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項２】
式(Ia):
【化４】
2014501705.tif 000549
によって示される請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項３】
式(Ib)もしくは(Ic): 
【化５】
2014501705.tif 000550
によって示される請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項４】
式(Id):
【化６】
2014501705.tif 000551
によって示される請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項５】
式(Ie): 
【化７】
2014501705.tif 000552
によって示される請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項６】
X1がH、C1-8アルキル、ハロ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項７】
X1がFである、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
D1がアリールである、請求項１〜７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項９】
D1がフェニルまたはナフチルである、請求項１〜７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
D1がヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
D1がヘテロシクリルである、請求項１〜７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１２】
D1が、式:
【化８】
2014501705.tif 000553
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
nが2である、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１４】
nが1である、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
nが0である、請求項１〜１２のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１６】
各R1が、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリール基は式:
【化９】
2014501705.tif 000554
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１７】
該ヘテロシクリル基が、式:
【化１０】
2014501705.tif 000555
からなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１８】
D2が、式:
【化１１】
2014501705.tif 000556
である、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１９】
D2が、式:
【化１２】
2014501705.tif 000557
である、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２０】
D2がシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２１】
D2がシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２２】
D2がシクロペンチルである、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２３】
単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１３】
2014501705.tif 000558
（その各々は、適宜、C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２４】
単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１４】
2014501705.tif 000559
（その各々は、適宜、C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個のR7置換基で置換されており;そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す）
からなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２５】
D2がヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２６】
D2がアリールアルキレンである、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２７】
R2がHおよびC1-8アルキルからなる群から選択される、前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２８】
部分:
【化１５】
2014501705.tif 000560
が、式:
【化１６】
2014501705.tif 000561
（式中、Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）である、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２９】
部分:
【化１７】
2014501705.tif 000562
が、式:
【化１８】
2014501705.tif 000563
［式中、
各R8aおよびR8bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R(ここで、RはC1-C6アルキル基である)、CONR1R2(ここで、R1およびR2は、独立して、C1-C6アルキル基である)、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し;
各R9aおよびR9bは、独立して、H、ヒドロキシル、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し;そして、
該波線は、該分子の残部への結合点を示す］
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３０】
部分:
【化１９】
2014501705.tif 000564
が、式:
【化２０】
2014501705.tif 000565
［式中、
各R8aおよびR8bは、独立して、H、CO2H、CO2R(ここで、RはC1-C6アルキル基である)、CONR1R2(ここで、R1およびR2は、独立して、C1-C6アルキル基である)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成してもよく;
そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す］
である、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３１】
式(If):
【化２１】
2014501705.tif 000566
（式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）
によって示される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項３２】
式(Ig):
【化２２】
2014501705.tif 000567
（式中、各R9aおよびR8bは、各々、HまたはFである）
によって示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
D1が、式:
【化２３】
2014501705.tif 000568
からなる群から選択され;そして、
R1がアルキル、アルコキシまたはハロである、
請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
式(Ih):
【化２４】
2014501705.tif 000569
（式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
式(Ii):
【化２５】
2014501705.tif 000570
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
式(Ija-la):
【化２６】
2014501705.tif 000571
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３７】
式(Ijb-lb):
【化２７】
2014501705.tif 000572
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３８】
式(Im):
【化２８】
2014501705.tif 000573
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３９】
式(In-p):
【化２９】
2014501705.tif 000574
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４０】
式(Iq):
【化３０】
2014501705.tif 000575
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４１】
式(Ir):
【化３１】
2014501705.tif 000576
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４２】
式(Is):
【化３２】
2014501705.tif 000577
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４３】
式(It):
【化３３】
2014501705.tif 000578
によって示される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４４】
R1がメチルまたはフルオロから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４５】
式(Im):
【化３４】
2014501705.tif 000579
によって示される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項４６】
式(In):
【化３５】
2014501705.tif 000580
によって示される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式:
【化３６】
2014501705.tif 000581
からなる群から選択される式によって示される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４８】
R3aが、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
R3aが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、エチル、4-フルオロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ヒドロキシフェニルメチル、および4-メトキシフェニルメチルからなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
部分:
【化３７】
2014501705.tif 000582
が、式:
【化３８】
2014501705.tif 000583
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５１】
部分:
【化３９】
2014501705.tif 000584
が、式:
【化４０】
2014501705.tif 000585
からなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５２】
4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ベンズアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-3-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノブチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノ-4-メチルペンチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルア���ノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-5-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-8-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノキサリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリド[3,2-b]ピラジン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フル��ロ-2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ
)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-カルバモイル-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート; tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-カルバモイル-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ 2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノ2-シクロプロピルエチルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド; 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (S)-6-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(キノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-トルイジノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)ニコチンアミド; (S)-4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(3-(メチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)ニコチンアミド; および、(R)-4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(3-(メチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される、化合物。
【請求項５３】
6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(イソブチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(シクロプロピルメチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(シクロペンチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(1-フェニルエチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-4-(イソブチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(シクロブチルメチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(シクロペンチルメチルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(3-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(3-(ピペリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(3-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(3-クロロ-4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(4-フルオロベンジルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチルアミノ)ニコチンアミド; (S)-6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(2,3-ジフルオロベンジルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(3-クロロベンジルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(フェネチルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)-N-メチルニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(2-フルオロベンジルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)ニコチンアミド; 4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニルアミノ)-N,N-ジメチルニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソチアゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリ���ン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピロール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-ピロール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 4-(シクロプロピルアミノ)-6-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 4-(シクロプロピルアミノ)-6-(4-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-4-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1,8-ナフチリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミ
ド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-クロロフェニルアミノ)ニコチンアミド; R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-クロロフェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(1-カルバモイルシクロプロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-(オキセタン-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4,4-ジフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; および、(R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される、化合物。
【請求項５４】
6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-イソブチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-2-オキソインドリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 3-(6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-カルバモイル-5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-5-フルオロピリジン 1-オキシド; 2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-6-((3aS,7aR)-2-オキソ-オクタヒドロベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド; 2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-((3aS,7aR)-2-オキソ-オクタヒドロベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; および、(R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される、化合物。
【請求項５５】
実施例に記載の構造によって示される化合物。
【請求項５６】
表に記載の構造によって示される化合物。
【請求項５７】
前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物を医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて含有する組成物。
【請求項５８】
細胞を前述の請求項のいずれか1つに記載の化合物と接触させる段階を含む、Sykキナーゼまたは少なくとも一部はSykキナーゼ活性により媒介されるシグナル伝達経路を阻害するための方法。
【請求項５９】
対象における少なくとも一部はSykキナーゼ活性により媒介される症状または障害を処置するための方法であって、かかる処置が必要な対象に治療上有効な量の請求項５７に記載の組成物を投与する段階を含む、該方法。
【請求項６０】
症状または障害が、循環器疾患、炎症性疾患、鎌状赤血球症、自己免疫疾患および細胞増殖性障害からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
該炎症性疾患および自己免疫疾患が、臓器移植、変形性関節症、過敏性腸疾患(IBD)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、I型糖尿病、結膜炎、ぶどう膜炎および乾癬からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
該炎症性疾患が、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患（非ホジキンリンパ腫を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ループス、乾癬、多発性硬化症および末期腎疾患からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
該循環器疾患が、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血およびヘパリン起因性血小板減少症からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
該炎症性疾患が関節リウマチである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
該鎌状赤血球症が、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンC病、鎌状 β＋ サラセミア、および鎌状 β0 サラセミアからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
該自己免疫疾患が、臓器移植、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、I型糖尿病、関節リウマチ、ループス(全身性エリテマトーデス(SLE)、血管炎、糸球体腎炎(GN)、自己免疫性水疱症、アトピー性皮膚炎(湿疹を含む)、アテローム性動脈硬化症および乾癬からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
該細胞増殖性障害が、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、または慢性特発性骨髄線維症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
該障害が、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病 (ALL)または非ホジキンリンパ腫である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
請求項５７に記載の組成物、包装および使用説明書を含有するキット。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下において、2010年11月1日に出願された米国仮出願第61/409,077号からの優先権を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害剤として作用するピリミジン、ピロロピリミジンおよびプリン-ベースのアナログに関する。本発明はまた、ピリミジン化合物を含有する医薬組成物、ならびに少なくとも一部がsyk活性により仲介される症状を処置するために該化合物または組成物を用いる方法に関する。本発明はまた、本明細書に記載される化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する(例えば、非特許文献１を参照)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存により、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼが、類似した250-300のアミノ酸触媒ドメインを含む。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類される(例えば、タンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/トレオニン、脂質、など)。これらのファミリーの各々に概ね対応する配列モチーフが同定されている(例えば、非特許文献２;非特許文献３;非特許文献４;非特許文献５;非特許文献６を参照)。
【０００４】
多くの疾患には、タンパク質キナーゼ-媒介事象により引き起こされる異常な細胞応答が関連している。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。そのため、治療薬として用いるためのタンパク質キナーゼの阻害剤を見いだすために、医薬品化学における相当な努力がなされてきた。
【０００５】
免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)-媒介シグナル伝達は、ヒトの病態（human pathology）に関与するシグナル伝達経路における主要な事象として知られてきた。ITAM-媒介シグナル伝達は、免疫細胞における古典的免疫受容体（例えば、T細胞受容体、B細胞受容体、Fc受容体）にて、ならびに血小板におけるGPVIおよびFcγRIIaにて惹起されて細胞内分子（例えば、SykおよびZAP-70）に至るまでの活性化シグナルのリレーに関与している(非特許文献７)。
【０００６】
ITAM-含有受容体へのリガンドの結合により、シグナル伝達事象が引き起こされて、Srcファミリーと称される非受容体型チロシンキナーゼのファミリーからのタンパク質のリクルートメントを可能にする。これらのキナーゼは、SykもしくはZAP-70上のタンデムSH2ドメインが相互作用する領域である、ITAM配列内のチロシン残基をリン酸化する。
【０００７】
Syk、ならびにZap-70は、タンパク質チロシンキナーゼのSykファミリーのメンバーである。SykもしくはZAP-70と二リン酸化ITAM配列との相互作用により、キナーゼにおける立体構造変化が誘導されて、チロシンキナーゼそれ自体のリン酸化が可能となる。リン酸化Sykファミリーメンバーは、多数の下流のシグナル伝達経路タンパク質（それには、76 kDaのSrc相同2(SH2)ドメイン含有白血球細胞特異的リンタンパク質(SLP 76)、T細胞活性化リンカー(LAT)およびPLC(ホスホリパーゼC)γ2が含まれる）を活性化する。
【０００８】
ITAM-媒介シグナル伝達が機能してないことによるヒトの病態としては、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、溶血性貧血、血小板減少性紫斑病、およびヘパリン起因性血小板減少症）および動脈硬化症が挙げられる。興味深いことに、上述の疾患の多くは、抗体によるFc受容体の架橋により生じる（Sykを介して、マスト細胞、好塩基球細胞および他の免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードを活性化することで炎症反応に関与する細胞メディエーターの放出をもたらす）と考えられている。IgE刺激依存性（stimulation-dependent）アレルギー反応および炎症反応における、マスト細胞および好塩基球からのメディエーターの放出およびサイトカインの産生は、Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより制御され得る(非特許文献８)。免疫性-血小板減少症において、抗体が結合した血小板は、膵臓において、Fc受容体/ITAM/Syk-媒介プロセスによって除去される(非特許文献９)。血小板 FcγRIIaを活性化するヘパリン-血小板第4因子免疫複合体によって引き起こされる薬剤性血小板減少症もまた、受容体結合の下流のSykシグナル伝達が関与している(非特許文献１０)。
【０００９】
血小板アゴニストは、フィブリノーゲン結合および血小板凝集をもたらすインサイド-アウトインテグリンシグナル伝達を誘導する。これによりアウトサイド-インシグナル伝達が惹起され、血小板がさらに刺激される。Sykはインテグリンシグナル伝達の両方の局面において活性化され、そして、Sykの阻害は固定化タンパク質への血小板の接着を阻害することが示されている(非特許文献１１)。コラーゲンにより引き起こされる、アラキドン酸およびセロトニンの放出ならびに血小板凝集は、Syk欠損マウス由来の血小板において、著しく阻害される(非特許文献１２)。従って、Syk阻害剤はまた、好凝固作用も有しうる。
【００１０】
Ig誘導性血小板活性化におけるSykが果たす役割から、動脈硬化症および再狭窄において重要であると思われる。動脈硬化症は、動脈血管壁の肥厚化および硬化により特徴づけられる疾患の類である。全ての血管がこの深刻な変性状態の影響を受けうるが、心臓に関わる大動脈および冠動脈は最もよく影響を受ける。動脈硬化症は、心臓発作、心筋梗塞、脳卒中、および動脈瘤のリスクを増大させ得るので、臨床的重要性が大きい。
【００１１】
動脈硬化症の従来の治療としては、深刻でない閉塞に対しては血管再開処置および深刻な閉塞に対しては冠動脈バイパス術が挙げられる。血管内処置の重大な欠点は、処置したうちのかなりの人において、処置した血管のうちのいくつかもしくは全てが再狭窄(すなわち、再び狭くなる)することである。例えば、PTCA後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄はこの処置を受けた患者の10-50％で生じ、その後に、さらなる血管形成術かもしくは冠動脈バイパス移植のいずれかが必要となる。さらに、ステント術後のアテローム硬化型冠動脈の再狭窄はこの処置を受けた患者の10-20％で生じ、その後に、罹患動脈における適切な血流を維持するために繰り返しの処置が必要となる。再狭窄は一般に、処置後、比較的短い期間（例えば、おおよそ6か月未満）で生じる。
【００１２】
再狭窄を促進する、正確なホルモンおよび細胞プロセスは見いだされていないが、再狭窄は、バルーンカテーテルもしくは他の血管内デバイスにより引き起こされる血管壁への機械的損傷に一部は起因すると考えられている。例えば、閉塞動脈の開通に加えて、PTCAのプロセスもまた、常在の冠動脈平滑筋細胞(SMCs)を損傷する。この損傷に反応して、粘着性血小板、浸潤性マクロファージ、白血球、または平滑筋細胞それら自体が細胞由来の増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子(PDGF)）を放出し、続いて、内側SMCが増殖し、内弾性板を通して血管内膜領域への遊走が起こる。内膜SMCのさらなる増殖および過形成、ならびに、最も重大なことには、3〜6か月間にわたって大量の細胞外マトリックスが産生されることにより、その結果、血流を顕著に妨げるのに十分なほど血管腔が埋まって狭くなる。
【００１３】
SykがIg誘導血小板活性化において担う役割に加えて、Sykはコラーゲン-媒介シグナル伝達において非常に重要な役割を担う。血小板粘着および活性化に関与する主要な接着タンパク質は、コラーゲンである。コラーゲンは、アテロームの線維性皮膜（cap）内に含まれる線維状タンパク質であり、プラーク破綻の間に血液に曝露される。コラーゲンは、第一に、血小板膜GPIbを結合することによって血小板を繋留するフォン・ウィルブランド因子と結合することによって機能する。コラーゲンは、第二に、血小板上の2つのコラーゲン受容体、GPVIおよびインテグリンα2β1と結合することによって機能する。
【００１４】
GPVIは、GPVIの発現に必要な相互作用であるFcRγとの複合体として、血小板膜中に存在する。血小板上のFcγRIIaの活性化により、血小板の形態変化、分泌および血栓形成がもたらされる。GPVI/FcRγ複合体によるシグナル伝達が、FCRγのITAMドメインのチロシンリン酸化により惹起され、その後、Sykがリクルートメントされる。GPVIの活性化により、複数の血小板の機能（強固な血小板粘着、ならびに血小板凝集および血栓成長（血栓症 growth）を媒介するGP IIb-IIIaを達成するためのインテグリンα2β1の活性化;CD40L、RANTESおよびTGFβなどの炎症性タンパク質を血管壁への運搬を可能とする、血小板分泌;ならびに、白血球の動員を可能にするP-セレクチンの発現、が含まれる）の導入が導かれる。従って、Syk阻害剤は、血小板粘着、活性化および凝集により媒介される血栓事象（thrombotic event）を抑制することができると考えられる。
【００１５】
IgG抗体に対する受容体であるFcγRの刺激より誘導される細胞内タンパク質のチロシンリン酸化(活性化)、ならびにFcγRにより媒介される食作用が、Syk欠損マウス由来のマクロファージにおいて、著しく抑制されることが報告されている(非特許文献１３)。このことは、FcγRにより媒介されるマクロファージの食作用において、Sykが極めて重要な役割を有することを示唆している。
また、SykのアンチセンスオリゴヌクレオチドがGM-CSFにより誘導される好酸球のアポトーシス阻害を抑制することが報告されており(非特許文献１４)、SykGM-CSFなどにより引き起こされる好酸球の寿命延長シグナルに不可欠であることが示されている。好酸球の寿命延長はアレルギー障害（例えば、喘息）における、疾患の慢性状態への移行に密接に関連しているので、Syk阻害剤はまた、慢性好酸球性炎症のための治療薬として役立ち得る。
【００１６】
Sykは、B-細胞抗原受容体を介したB-細胞の活性化において重要であり、抗原受容体刺激により引き起こされるホスファチジルイノシトール代謝および細胞内のカルシウム濃度の増加に関与している(非特許文献１５; および非特許文献１６)。従って、Syk阻害剤は、B-細胞の機能の制御に用いてもよいため、抗体関連疾患のための治療薬として役立つことが予期される。
【００１７】
Sykは、T細胞抗原受容体に結合し、受容体の架橋により速やかにチロシンリン酸化され、Srcチロシンキナーゼ（例えば、Lck）により媒介される細胞内シグナルにおいて相乗的に作用する(非特許文献１７;および非特許文献１８)。Sykは、成熟T細胞集団（例えば、上皮内のγδ T細胞およびナイーブαβ T細胞）に存在し、TCRシグナル伝達カスケードの複数の構成要素をリン酸化する能力があると報告されている(非特許文献１９)。従って、Syk阻害剤は、T細胞抗原受容体により媒介される細胞性免疫を阻害するための薬剤として役立ちうる。
【００１８】
最近の比較ゲノムハイブリダイゼーション研究により、Sykはマントル細胞リンパ腫(MCL)の病因において重要な別の遺伝子として同定された(非特許文献２０)。MCLは、全ての非ホジキンリンパ腫のうちの5〜10％に相当し、治療が困難なリンパ腫の一種である。それは、B細胞リンパ腫の中で最も悪い予後であり、生存期間中央値は3年である。SykはMCLにおいて過剰発現されており(非特許文献２１)、そして、Sykは濾胞状のマントル細胞であるバーキットリンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫において、mTOR(哺乳動物ラパマイシン標的タンパク質)生存シグナルを媒介する(非特許文献２２)ことが報告されている。
【００１９】
いくつかの証拠により、多くのB細胞リンパ腫が、B細胞受容体(BCR)-媒介生存シグナルに依存していることが示唆されている。BCRシグナル伝達により、受容体のオリゴマー形成ならびにSRCファミリーキナーゼによるIgαおよびβ免疫受容体チロシン-ベースの活性化モチーフのリン酸化が誘導される。ITAMリン酸化により、Sykのリクルートメントおよび活性化がもたらされ、それにより下流の事象が惹起され、最初のBCRシグナルが増幅される。正常B細胞における持続性のBCRシグナル伝達の役割、およびin vitroにおける非ホジキンリンパ腫細胞株のSyk-依存性生存(非特許文献２３)を考慮すると、Syk阻害は、ある特定のB細胞リンパ腫および慢性リンパ性白血病(CLL)(非特許文献２４)に対する、有望で合理的な治療標的である。最近のデータにより、Sykを阻害する多標的キナーゼ阻害剤の投与はCLL患者において顕著な臨床活性を有しうることが示されている(非特許文献２５)。
【００２０】
膵臓チロシンキナーゼ(Syk)の発癌能は、数多くの異なる状況において記載されている。臨床的に、Syk過剰発現がマントル細胞リンパ腫において報告されており(非特許文献２１)、染色体転座(t(9;12)(q22;p12))により得られるTEL-Syk融合タンパク質(Translocated ETS Leukemia)はSyk活性の増大をもたらし、骨髄異形成症候群に関連している(非特許文献２６)。ヒトTEL-Sykを発現する骨髄細胞の適合移植（adoptively transferring）により、マウスにおいて白血病が誘導される(非特許文献２７)。さらに、マウス一次骨髄細胞（primary bone marrow cell）において、Sykの過剰発現は培地中でのIL-7依存性増殖をもたらす(非特許文献２７)。さらなる最近の研究によって、Syk-依存性生存シグナルは、B細胞悪性腫瘍（DLBCL、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫を含む）において役割を担いうることも示唆される(非特許文献２８; 非特許文献２９)。正常B細胞における持続性のBCRシグナル伝達の役割、およびin vitroにおけるNHL細胞株のSyk-依存性生存を考慮すると、Sykの特異的阻害はある特定のB細胞リンパ腫の処置に有望であることが示されうる。
【００２１】
興味深いことに、Sykシグナル伝達はヒトおよびマウスにおけるB細胞の発生および生存に必要であると思われる。誘導性のB細胞受容体(非特許文献３０)もしくはIgα(非特許文献３１)の欠損は、マウスにおいて末梢B細胞の欠損をもたらす。タンパク質チロシンホスファターゼPTP-RO（Syk活性の負の制御をすると知られている）の過剰発現は、非ホジキンリンパ腫由来の細胞株において、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する(非特許文献２３)。最後に、B細胞リンパ腫は稀に、BCR発現の欠損を示し、抗イディオタイプ療法は稀に、抵抗性をもたらす(非特許文献３２)。
【００２２】
抗原特異的B細胞受容体(BCR)との結合により、複数のシグナル伝達経路を活性化し、最終的には、細胞活性化状態、生存およびクローン増殖の促進を調節する。BCRを介したシグナル伝達は、免疫グロブリンスーパーファミリー（IgαおよびIgβ、各々、免疫受容活性化チロシンモチーフ（immuno-tyrosine based activation motif）(ITAM)を有している）のうちの2つの他のメンバーとの結合により可能である(非特許文献３３)。ITAMドメインは、BCR結合に応答して、Srcファミリーキナーゼにより直接的にリン酸化される。該膵臓チロシンキナーゼ(Syk)は、ITAMと結合してリン酸化し（そのキナーゼ活性を増強するプロセス）、Syk自己リン酸化および複数の下流の基質のチロシンリン酸化をもたらす(非特許文献３４)。このシグナル伝達経路は、B細胞において活性であり、発生のプロ-からプレ-B細胞ステージへの移行から開始した後、新しく形成されたプレ-BCRが発現される。実際に、B細胞の発生は、Sykノックアウトマウスにおいて、プロ-B細胞ステージにて停止される(非特許文献３５; 非特許文献３６)。誘導性の、B細胞受容体(非特許文献３７)もしくはIgα(非特許文献３８)の欠損は、マウスにおいて末梢B細胞の欠損をもたらす。ヒトB細胞はまた、増殖および製造のためにSykを必要とすると思われる。タンパク質チロシンホスファターゼPTP-RO（Syk活性の負の調節剤）の過剰発現は、非ホジキンリンパ腫(NHL)由来の細胞株において、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する(非特許文献３９)。NHL系統SUDHL-4における、siRNAによるSykのノックダウンにより、細胞周期のG1/S移行でのブロックがもたらされた(非特許文献４０)。総合すると、これらのデータにより、Sykシグナル伝達は、ヒトおよびマウスのB細胞の発生、増殖、およびさらには生存にも必要とされることが示唆される。
【００２３】
最近、R406(Rigel Pharmaceuticals)が、様々な刺激（FcεR1およびBCR誘導性Syk活性化を含む）に応答して、ITAMシグナル伝達を阻害すると報告された(非特許文献４１)。興味深いことに、このSykのATP-競合的阻害剤はまた、Flt3、cKit、およびJAKキナーゼに対して活性であったが、Srcキナーゼに対して活性でなかった(非特許文献４２)。Flt3に対する活性化変異はAMLと関連しており、このキナーゼの阻害は現在臨床開発中である(非特許文献４３)。チロシンキナーゼ cKitの過剰な活性化はまた、血液悪性疾患と関連しており、癌療法の標的である(非特許文献４４)。同様に、JAK3シグナル伝達は白血病およびリンパ腫に関連しており、現在、有望な治療標的として開発されている(非特許文献４５)。重要なことに、R406の多標的キナーゼ阻害活性は、リンパ腫細胞株および原発性（primary）ヒトリンパ腫サンプルにおいてBCRシグナル伝達を減弱させ、前者のアポトーシスをもたらす(非特許文献４６)。さらに、第II相臨床試験では、難治性NHLおよび慢性リンパ性白血病において、この化合物による好ましい結果が報告された(非特許文献２５)。R406の正確な作用メカニズムは不明であるけれども、該データは、リンパ球において生存シグナル伝達を媒介するキナーゼの阻害が臨床的に有益であることを示唆している。
また、さらなる最近の研究によって、Syk-依存性生存シグナルは、B細胞悪性疾患（DLBCL、マントル細胞リンパ腫および濾胞性リンパ腫を含む）において役割を担いうることが示唆される(例えば、非特許文献４７; 非特許文献４８; 非特許文献４９; 非特許文献５０; 非特許文献２２を参照)。
【００２４】
置換ピリミジンジアミン化合物を記載する特許および特許出願としては:2003年1月31日に出願された特許文献１、2003年1月31日に出願された特許文献２、2003年7月29日に出願された特許文献３、特許文献４、2004年7月30日に出願された特許文献５、ならびに特許文献６が挙げられ、その記載は引用により援用される。置換ピリミジンジアミン化合物はまた、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９および特許文献２０に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許出願第10/355,543号(US2004/0029902A1)
【特許文献２】国際出願第PCT/US03/03022号(WO 03/063794)
【特許文献３】米国特許出願第10/631,029号
【特許文献４】国際出願第PCT/US03/24087(WO 04/014382)
【特許文献５】米国特許出願第10/903,263号
【特許文献６】国際特許出願PCT/US2004/24716(WO 05/016893)
【特許文献７】WO 02/059110
【特許文献８】WO 03/074515
【特許文献９】WO 03/106416
【特許文献１０】WO 03/066601
【特許文献１１】WO 03/063794
【特許文献１２】WO 04/046118
【特許文献１３】WO 05/016894
【特許文献１４】WO 05/122294
【特許文献１５】WO 05/066156
【特許文献１６】WO 03/002542
【特許文献１７】WO 03/030909
【特許文献１８】WO 0/39101
【特許文献１９】WO 05/037800
【特許文献２０】米国特許公開第2003/0149064号
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif., 1995
【非特許文献２】Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596
【非特許文献３】Knighton et al., (1991), Science 253:407-414
【非特許文献４】Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429
【非特許文献５】Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596
【非特許文献６】Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361
【非特許文献７】Underhill, D.M and Goodridge, H. S., Trends Immunol., 28:66 73, 2007
【非特許文献８】Rossi, A.B. et al., J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006
【非特許文献９】Crow, A.R. et al., Blood, 106:abstract 2165, 2005
【非特許文献１０】Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001
【非特許文献１１】Law, D.A. et al., Blood, 93:2645-2652, 1999
【非特許文献１２】Poole, A. et al., EMBO J., 16:2333-2341, 1997
【非特許文献１３】Crowley, M.T. et al., J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997
【非特許文献１４】Yousefi, S. et al., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996
【非特許文献１５】Hutchcroft, J E. et al., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992
【非特許文献１６】Takata, M. et al., EMBO J., 13:1341-1349, 1994
【非特許文献１７】Couture, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994
【非特許文献１８】Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994
【非特許文献１９】Latour, S. et. al., Mol Cell Biol., 17:4434-4441, 1997
【非特許文献２０】Chen, R. et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 8056
【非特許文献２１】Rinaldi, A, et.al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316
【非特許文献２２】Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162
【非特許文献２３】Chen, L., et.al, Blood, 2006; 108:3428-3433
【非特許文献２４】Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Abstract 1123
【非特許文献２５】Friedberg JW et al, Blood 2010; 115(13)
【非特許文献２６】Kuno, Y., et.al,  Blood, 2001; 97:1050-1055
【非特許文献２７】Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840（Wossning, T., et.al, JEM, 2006; 203:2829-2840）
【非特許文献２８】Gururajan, Jennings et al. 2006
【非特許文献２９】Irish, Czerwinski et al. J Immunol 176(10): 5715-9 (2006)
【非特許文献３０】Lam, K., et.al, Cell, 1997; 90:1073-1083
【非特許文献３１】Kraus, M., et.al, Cell, 2004; 117:787-800
【非特許文献３２】Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262
【非特許文献３３】Jumaa, Hendriks et al. Annu Rev Immunol 23: 415-45 (2005)
【非特許文献３４】Rolli, Gallwitz et al. Mol Cell 10(5): 1057-69 (2002)
【非特許文献３５】Cheng, Rowley et al. 1995
【非特許文献３６】Turner, Mee et al. Nature 378(6554): 303-6 (1995)
【非特許文献３７】Lam, Kuhn et al. Cell 90(6): 1073-83 (1997)
【非特許文献３８】Kraus, Alimzhanov et al. Cell 117(6): 787-800 (2004)
【非特許文献３９】Chen, Juszczynski et al. Blood 108(10): 3428-33 (2006)
【非特許文献４０】Gururajan, Dasu et al. J Immunol 178(1): 111-21 (2007)
【非特許文献４１】Braselmann, Taylor et al. J Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008(2006)
【非特許文献４２】Braselmann, Taylor et al. 2006
【非特許文献４３】Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34 (2007)
【非特許文献４４】Heinrich, Griffith et al. Blood 96(3): 925-32 (2000)
【非特許文献４５】Heinrich, Griffith et al. 2000
【非特許文献４６】Chen, Monti et al. Blood 111(4): 2230-7 (2008)
【非特許文献４７】S. Linfengshen et al. Blood, Feb. 2008; 111: 2230-2237
【非特許文献４８】J. M. Irish et al. Blood, 2006; 108: 3135-3142
【非特許文献４９】A. Renaldi et al.  Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316
【非特許文献５０】M. Guruoajan et al. J. Immunol, 2006; 176: 5715-5719
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
当分野において進展が成されてきた一方で、Sykキナーゼを阻害する化合物、ならびに患者における該阻害から恩恵を受ける症状、例えば、再狭窄、および/または炎症を処置する方法が、当分野において依然として必要とされている。さらに、他のキナーゼに比べてこれらのキナーゼのうちの1つを選択的に阻害する化合物が入手可能であることが望まれる。本発明は、これおよび他のニーズを満たす。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
（本発明の概要）
本発明は、Syk活性の阻害剤(本明細書において「Syk阻害剤」とも称する)として活性を有する新規化合物、ならびに、それらの製造および使用方法、およびそれらを含む医薬組成物を提供する。該化合物は、以下の構造(I)を有する。
【００２９】
一態様において、本発明は、式(I):
【化１】
2014501705.tif 000002
（式中、D1、R1、D2、R2、Q1、Q2、X2およびnは、以下に記載の通りである）
によって示される化合物、またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、治療上有効な量の式Iの化合物、もしくはそれらの医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含有する医薬粗製物を提供する。
【００３１】
本発明の化合物は、広い範囲の治療的適用にわたって有用性を有し、男性および女性の両方、ならびに哺乳動物全般(本明細書において「対象」とも称する)において、少なくとも一部はSyk活性により媒介される様々な症状を処置するために用いてもよい。例えば、該症状としては、限定はされないが、循環器疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患に関連したものが挙げられる。より具体的には、本発明の化合物は、症状もしくは障害（限定はされないが:再狭窄、炎症、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症、急性冠症候群、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患（例えば、非ホジキンリンパ腫）、クローン病、抗リン脂質抗体症候群（anti-phospholipid syndrome）、ループス、乾癬、多発性硬化症、および慢性リンパ性白血病を含む）を処置するのに有用である。従って、一実施態様において、有効な量の式(I)の化合物を、典型的には医薬組成物の形態で、それを必要とする対象に投与することを含む方法を開示する。
【００３２】
本発明はまた、血液サンプルのSyk活性を阻害する方法であって、該サンプルと本発明の化合物を接触させることを含む、該方法を提供する。
【００３３】
本発明は、さらに、精製された形態の化合物、ならびに化学的中間体を提供する。
【００３４】
本発明の、これらおよび他の態様、目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および図を参照することにより明らかとなるであろう。この目的のために、より詳細な背景情報、方法、化合物および/または組成物を記載する様々な文献を本明細書に記載し、各々、引用によりそれらの全般が本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本明細書において用いられる、以下の用語は、他に特別の定めのない限り、以下の意味を有する。
【００３６】
1.略語および定義
本明細書において用いられる略語は、他に定義されない限り、従来通りである。以下の略語が用いられる:AcOH=酢酸、AIBN=アゾビスイソブチロニトリル、aq.=水性もしくは水溶液、Boc=t-ブチルカルボキシ、Bz=ベンジル、BOP=ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、BPO=過酸化ベンゾイル、nBuOH=n-ブタノール、CBr4=テトラブロモメタン、mCPBA=m-クロロ過安息香酸、CH2Cl2もしくはDCM=ジクロロメタン、Cs2CO3=炭酸セシウム、CuCl2=塩化銅;DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム、DIEA=ヒューニッヒ塩基もしくはジイソプロピルエチルアミン、DME=ジメトキシ-エタン、DMF=ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、DPPA=ジフェニルホスホリルアジド、Et3N=トリエチルアミン、EtOAc=酢酸エチル、g=グラム、HATU=2-(1H 7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、H2=水素;H2O=水;HBr=臭化水素;HCl=塩化水素、HIV=ヒト免疫不全ウイルス、HPLC=高圧液体クロマトグラフィー、h=時間、IgE=免疫グロブリンE、IC50=in vitroにおいて酵素を50％阻害するのに必要とされる阻害剤の濃度、IPA=イソプロピルアルコール、kg=キログラム、KCN=シアン化カリウム、KOH=水酸化カリウム、K2PO4=リン酸カリウム、LDA=リチウムジイソプロピルアミド、LiAlH4=水素化リチウムアルミニウム=LiOH:水酸化リチウム;MeCN=アセトニトリル;MS=質量分析、m/z=質量電荷比、MHz=メガヘルツ、MeOH=メタノール、μM=マイクロモル濃度、μL=マイクロリットル、mg=ミリグラム、mm=ミリメートル、mM=ミリモル濃度、mmol=ミリモル、mL=ミリリットル、mOD/min=ミリ光学密度単位／分、min=分、M=モル、Na2CO3=炭酸ナトリウム、ng=ナノグラム、NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;NaNO2=亜硝酸ナトリウム;NaOH=水酸化ナトリウム;Na2S2O3=チオ硫酸ナトリウム;Na2SO4=硫酸ナトリウム;NBS=N-ブロモスクシンイミド;NH4Cl=塩化アンモニウム;NH4OAc=酢酸アンモニウム;NaSMe=ナトリウムメチルチオレート、NBS=N-ブロモスクシンイミド（bromosuccinamide）、n-BuLi=n-ブチルリチウム、nm=ナノメートル、nM=ナノモル濃度、N=規定、NMP=N-メチルピロリジン、NMR=核磁気共鳴、Pd/C=パラジウム炭素、Pd(PPh3)4=テトラキス-(トリフェニル-ホスフィン)-パラジウム、pM=ピコモル、Pin=ピナコラート、PEG=ポリエチレングリコール、PPh3もしくはPh3P=トリフェニルホスフィン、RLV=ラウシャー白血病ウイルス、Ra-Ni=ラネーニッケル、SOCl2=塩化チオニル、RT=室温、TEA=トリエチルアミン、THF=テトラヒドロフラン、TFA=トリフルオロ酢酸、TLC=薄層クロマトグラフィー、TMS=トリメチルシリル、Tf=トリフルオロメチルスルホニル、およびTSC=クエン酸三ナトリウム。
【００３７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈において他に明確に指示されない限り、複数の言及も含む。
【００３８】
「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、他に記載のない限り、示された炭素原子の数を有する、直鎖もしくは分枝鎖の完全に飽和した脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「C1-8アルキル」は、親アルカンの1つの炭素原子から1つの水素原子を除去することによって得られる、1〜8個の炭素原子を含有する、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルを言う。該フレーズ「無置換アルキル」とは、完全に飽和した脂肪族炭化水素ラジカル以外の基を含まないアルキル基を言う。従って、該フレーズには、直鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが含まれる。該フレーズにはまた、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体、例えば、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどが含まれる。代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられる。さらなる代表的なアルキル基としては、1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基が挙げられる。
【００３９】
「アルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、アルカン由来の二価のラジカル（例えば、-CH2CH2CH2CH2-）を意味する。典型的には、アルキレン基は、1、2、3、4、5、6、7もしくは8個の炭素原子を有し、親アルキルの1つの炭素原子から1つの水素原子を除去することによって得られる。
【００４０】
「シクロアルキル」もしくは「炭素環」は、それら自体または他の用語と組み合わせて、他に記載のない限り、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」の環状形態を意味し、その中の全ての環内原子は炭素である。「シクロアルキル」もしくは「炭素環」は、単環式もしくは多環式基を言う。シクロアルキル置換基に関連して用いられる場合、該用語「多環式」は、本明細書において、縮合および非縮合アルキル環状構造を言う。「シクロアルキル」もしくは「炭素環」は、架橋環もしくはスピロ環を形成してもよい。該シクロアルキル基は、1つ以上の二重もしくは三重結合を有してもよい。該用語「シクロアルケニル」は、環の頂点の間に少なくとも1つのアルケニル不飽和部位を有する、シクロアルキル基を言う。該用語「シクロアルキニル」は、環の頂点の間に少なくとも1つのアルキニル不飽和部位を有する、シクロアルキル基を言う。C3-8シクロアルキルC3-8アルキレン-のように、「シクロアルキル」を「アルキル」と組み合わせて用いる場合、該シクロアルキル部分は定められた数の炭素原子(例えば、3〜8個の炭素原子)を有するように意図される一方、該アルキレン部分は1〜8個の炭素原子を有する。典型的なシクロアルキル置換基は、3〜8個の環内原子を有する。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、などが挙げられる。
【００４１】
「アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、6〜14個の炭素原子を含む多価不飽和の芳香族炭化水素基を言い、単環または多環(最大3環まで)（共に縮合しているかまたは共有結合している）であることができる。従って、該フレーズには、限定はされないが、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフチルなどの基が含まれる。不飽和アリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルおよび4-ビフェニルが挙げられる。「置換アリール基」としては、例えば、-CH2OH(1個の炭素原子を、1個の炭素原子および1個のヘテロ原子で置換)および-CH2SHが挙げられる。該用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、ヘテロアルキル由来の二価のラジカルを意味する（例えば、-CH2CH2SCH2CH2-および-CH2SCH2CH2NHCH2-など）。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子がまた、鎖の末端のいずれかもしくは両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン結合基については、結合基の配向は問わないことを意味する。
【００４２】
該用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロ環状（heterocyclic）」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和の非芳香族環状基を言う。本明細書で用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)およびケイ素(Si)を含むことを意図している。各ヘテロ環は、いずれの可能な環炭素もしくはヘテロ原子にて結合することができる。各ヘテロ環は1つ以上の環を有していてもよい。複数の環が存在する場合、それらは、共に縮合しているか、あるいは共有結合していることができる。各ヘテロ環は、典型的には、1、2、3、4もしくは5個の、独立して選択されたヘテロ原子を含む。好ましくは、これらの基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個の炭素原子、0、1、2、3、4もしくは5個の窒素原子、0、1もしくは2個の硫黄原子、および0、1もしくは2個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は、1、2もしくは3個の窒素原子、0〜1個の硫黄原子、および0〜1個の酸素原子を含む。ヘテロ環基の非限定的な例としては、モルホリン-3-オン、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-1-オキシド、ピリジン-2-オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾール-5-オン、ピロリジン-2,5-ジオン、イミダゾリジン-2,4-ジオン、ピロリジン、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾオキセピンなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロアリール」は、N、O、もしくはSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む環式もしくは多環式芳香族ラジカルを言い、ここで、該窒素および硫黄原子は、適宜、酸化されており、該窒素原子は、適宜、四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介してかまたは炭素原子を介して、該分子の残りの部分に結合することができ、5〜10個の炭素原子を含むことができる。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジルおよび4-ピリミジルが挙げられる。具体的な記載がない場合は、上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。「置換ヘテロアリール」は、上記の無置換のヘテロアリール基（その中の1つ以上の環メンバーは水素でない原子（例えば、置換アルキル基および置換アリール基に関して上記したもの）に結合している）をいう。代表的な置換基としては、直鎖および分枝鎖アルキル基、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2およびハロが挙げられる。
【００４４】
「二環式ヘテロアリール」は、N、O、もしくはSから選択される1〜5個のヘテロ原子を含む二環式芳香族ラジカルを言い、ここで、該窒素および硫黄原子は、適宜酸化され、窒素原子は、適宜四級化されている。二環式ヘテロアリール基は、ヘテロ原子もしくは炭素原子を介して該分子の残りの部分に結合することができ、そして、5〜10個の炭素原子を含むことができる。二環式ヘテロアリール基の非限定的な例としては、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、5-インドリル、アザインドール、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが挙げられる。具体的な記載がない場合、上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、本明細書に記載の許容される置換基の群から選択される。
【００４５】
原子の数を示す上記の実施態様の各々において、例えば、「C1-8」は、1つ少ない原子を有する全ての可能な実施態様を含むことを意図している。非限定的な例としては、C1-7、C2-8、C2-7、C3-8、C3-7などが挙げられる。
【００４６】
本明細書中の用語(例えば、「アルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)の各々は、他に指示のない限り、示されたラジカルの「無置換」および適宜「置換された」形態の両方を含むことを意図している。他に指示のない限り、典型的には、各ラジカルは、0、1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている。各種ラジカルに対する置換基の例を以下に記載する。
【００４７】
「置換された」とは、本明細書に記載の基について言及され、その中の1つ以上の炭素もしくは水素への結合が、水素でない原子および炭素でない原子「置換基」（例えば、限定はされないが、F、Cl、Br、およびIなどのハロゲン原子;ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびアシルオキシ基などの基中の酸素原子;チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子;アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、N-オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子;ならびに、様々な他の基中の他のヘテロ原子）への結合により置換されている。「置換基」はまた、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、ヘテロ原子（例えば、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素;イミド、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素）への高次結合(例えば、二重もしくは三重結合)により置換されている基も含まれる。「置換基」には、さらに、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基への結合により置換されている基が含まれる。とりわけ、代表的な「置換基」としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合がフルオロ、クロロ、もしくはブロモ基への1つ以上の結合により置換されている基が挙げられる。別の代表的な「置換基」は、トリフルオロメチル基、ならびにトリフルオロメチル基を含む他の基である。他の代表的な「置換基」としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が酸素原子への結合により置換されているものが挙げられ、置換されたアルキル基としては、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはアリールオキシ基を含むものが挙げられる。他の代表的な「置換基」としては、アミンを有するアルキル基、または、置換もしくは無置換の、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシクリルアミン、(アルキル)(ヘテロシクリル)アミン、もしくは(アリール)(ヘテロシクリル)アミン基が挙げられる。さらに他の代表的な「置換基」としては、炭素もしくは水素原子への1つ以上の結合が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基への結合により置換されているものが挙げられる。
【００４８】
本明細書に記載の基は、さらなるよく認識された置換基を作り出すように、当分野で通常用いられる接頭辞および/または接尾辞を含んでもよい。例として、「アルキルアミノ」は、式-NRaRbの基を言う。他に記載のない限り、Ra、Rb、Rc、RdおよびReを含む以下の基について:Ra、およびRbは、各々、独立して、H、アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、適宜、それらが結合している原子と一緒になって、環式基を形成する。RaおよびRbが同一の窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子と一緒になって、5、6もしくは7員環を形成することができる。例えば、-NRaRbは、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意図している。
【００４９】
Rc、Rd、ReおよびRfは、各々、独立して、本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアルキレンアリールから選択される。
【００５０】
典型的には、特定のラジカルは、0、1、2もしくは3個の置換基を有し、本発明においては2個以下の置換基を有する基が好ましい。より好ましくは、ラジカルは無置換もしくはモノ置換でありうる。最も好ましくは、ラジカルは無置換である。
【００５１】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(ならびに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルと称される基)に対する「置換基」は:-ORa、=O、=NRa、=N-ORa、-NRaRb、-SRa、ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NRa-SO2NRbRc、-NRbCO2Ra、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2R、-CNもしくは-NO2から、0〜3個の範囲の数で選択される様々な基であることができ、0、1もしくは2個の置換基を有する基が特に好ましい。
【００５２】
いくつかの実施態様において、アルキルおよびヘテロアルキルラジカルに対する「置換基」は:-ORa、=O、-NRaRb、-SRa、ハロゲン、-SiRaRbRc、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRcSO2R、-CNまたは-NO2から選択され、ここで、RaおよびRbは、上記の通りである。いくつかの実施態様において、置換基は:-ORa、=O、-NRaRb、ハロゲン、-OC(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRc、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NR”SO2R、-CNまたは-NO2から選択される。
【００５３】
置換されたアルキルの例は:-(CH2)3NH2、-(CH2)3NH(CH3)、-(CH2)3NH(CH3)2、-CH2C(=CH2)CH2NH2、-CH2C(=O)CH2NH2、-CH2S(=O)2CH3、-CH2OCH2NH2、-CO2Hである。置換されたアルキルの置換基の例は:CH2OH、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OCF3、-OC(=O)CH3、-OC(=O)NH2、-OC(=O)N(CH3)2、-CN、-NO2、-C(=O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHCOCH3、-NHC(=O)OCH3、-NHSO2CH3、-SO2CH3、-SO2NH2、およびハロである。
【００５４】
同様に、アリールおよびヘテロアリール基に対する「置換基」は様々であって:ハロゲン、-ORa、-OC(O)Ra、-NRaRb、-SRa、-Ra、-CN、-NO2、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbC(O)2Ra、-NRa-C(O)NRbRc、-NH-C(NH2)=NH、-NRaC(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロC1-8アルコキシ、またはペルフルオロC1-8アルキルから、0から芳香族環系上の空の原子価（open valence）の総数の範囲の数で、選択され;そして、ここで、Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、C1-6アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換アリールもしくはヘテロアリール、(無置換アリール)-C1-8アルキル、または(無置換アリール)オキシ-C1-8アルキルから選択される。
【００５５】
アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の「置換基」のうち2つは、適宜、式-T-C(O)-(CH2)q-U-（式中、TおよびUは、独立して、-NH-、-O-、-CH2-もしくは単結合であって、qは0、1もしくは2である）の置換基で置換されていてよい。あるいは、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち2つは、適宜、置換基式-A-(CH2)r-B-（式中、AおよびBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NRa-もしくは単結合であって、rは1、2もしくは3である）で置換されていてよい。そのようにして得られた新しい環の単結合のうちの1つ新しい環の単結合のうちの1つは、適宜、二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリールもしくはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2つは、適宜、式-(CH2)s-X-(CH2)t--（式中、sおよびtは、独立して、0〜3の整数であって、Xは、-O-、-NRa-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、もしくは-S(O)2NRa-である）の置換基で置換されていてよい。-NRa-および-S(O)2NRa-中の置換基Raは、水素または無置換C1-6アルキルから選択される。その他、R'は上に定義される通りである。
【００５６】
他に指示のない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名は、官能基の末端部分を命名した後、結合部分に向かって隣接する官能基を命名することによってなされる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を言う。
【００５７】
用語「アシル」は、基-C(=O)Rc（式中、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を言う。アシルには、「アセチル」基-C(=O)CH3が含まれる。
【００５８】
「アシルアミノ-」とは、基-NRaC(=O)Rc（式中、Rcは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を言う。
【００５９】
「アシルオキシ」は、-OC(=O)-Rc（式中、Rcはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである）を言う。
【００６０】
「アルコキシ」は、-ORd（式中、Rdは、本明細書に定義されるアルキルである）を言う。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、t-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、などが挙げられる。
【００６１】
「アルコキシアミノ」は、基-NHORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６２】
「アルコキシアルキレンアミノ」は、基-NRa-アルキレン-ORd（式中、Rdはアルキルであって、-NRa-はアミノに定義される）を言う。
【００６３】
「アルコキシカルボニル」は、-C(=O)ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。代表的なアルコキシカルボニル 基としては、例えば、以下に示されるもの:
【化２】
2014501705.tif 000003
が挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、有機化学および医薬品化学の分野の当業者には明らかなように、本明細書の開示と組み合わせて、さらに置換され得る。
【００６４】
「アルコキシカルボニルアルキレン」は、基-アルキレン-C(=O)ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６５】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６６】
「アルコキシカルボニルアミノアルキレン」は、-アルキレン-NRaC(=O)ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６７】
「アルコキシカルボニルアルキレンアミノスルホニル」は、-SO2NRa-アルキレンC(=O)ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６８】
「アルコキシスルホニルアミノ」は、基-NRaS(=O)2-ORd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００６９】
「アルキルカルボニル」は、基-C(=O)Rc（式中、Rcはアルキルである）を言う。
【００７０】
「アルキルカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rc（式中、Rcはアルキルである）を言う。
【００７１】
「アルキルカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rc（式中、Rcはアルキルである）を言う。代表的なアルキルカルボニルアミノ基としては、例えば、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、-NHC(=O)CH2NH(CH3)、-NHC(=O)CH2N(CH3)2、または-NHC(=O)(CH2)3OHが挙げられる。
【００７２】
「アルキルヘテロシクリル」は、基-ヘテロシクリル-Rd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００７３】
「アルキルヘテロシクリルアルキレン」は、基-アルキレン-ヘテロシクリル-Rd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００７４】
「アルキルスルファニル」、「アルキルチオ」もしくは「チオアルコキシ」は、基S-Rd（式中、Rdはアルキルである）を言う。
【００７５】
「アルキルスルフィニル」は、-S(=O)Re（式中、Reはアルキルである）を言う。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C1-6アルキルスルフィニル基である。
【００７６】
「アルキルスルホニル」は、-S(=O)2Re（式中、Reはアルキルである）を言う。本発明の化合物で用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C1-6アルキルスルホニル基である。
【００７７】
「アルキルスルホニルアルキレン」は、-アルキレン-S(=O)2Re（式中、Reはアルキルである）を言う。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は、典型的には、C1-6アルキルスルホニル基である。
【００７８】
「アルキルスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Re（式中、Reはアルキルである）を言う。
【００７９】
「アルキニルオキシ」は、基-O-アルキニル（式中、アルキニルは本明細書に定義される通りである）を言う。アルキニルオキシとしては、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが挙げられる。
【００８０】
「アミジノ」は、基-C(=NRa)NRbRc（式中、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環（heterocyclic）からなる群から選択され、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。Raは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、-N=N-N-アルキル、-N(アルキル)SO2-アルキル、-N=N=N-アルキル、アシルおよび-SO2-アルキルからなる群から選択される。
【００８１】
「アミノ」は、1価のラジカル-NRaRbもしくは2価のラジカル-NRa-を言う。該用語は、基-NRaRb（式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルである）を言う「アルキルアミノ」を含む。また、用語「アリールアミノ」には、基-NRaRb（式中、少なくとも1つのRaもしくはRbはアリールである）を言う、「アリールアミノ」が含まれる。該用語は、また、基-NRaRb（式中、Raはアルキルであって、Rbはアリールである）を言う「(アルキル)(アリール)アミノ」を含む。加えて、ジアルキルアミノ基について、該アルキル部分は同一であっても異なっていてもよく、また、各々が結合している窒素原子とともに組み合わされて、3〜7員環を形成することができる。従って、-NRaRbで表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むように意図されている。
【００８２】
「アミノアルコキシ」は、-O-アルキレン-NRaRbを言う。
【００８３】
「アミノアルキレン」は、-アルキレン-NRaRbを言う。
【００８４】
「アミノアルキレンカルボニル」は、-C(=O)-アルキレン-NRaRbを言う。
【００８５】
「アミノアルキレンアミノカルボニル」は、-C(=O)NRa-アルキレン-NRaRbを言う。
【００８６】
「アミノアリール」は、-アリール-NRaRbを言う。
【００８７】
「アミノカルボニル」もしくは「アミノアシル」は、アミド-C(=O)-NRaRbを言う。用語「アルキルアミノカルボニル」は、本明細書において、基-C(=O)-NRaRb（式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルである）を言う。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細書において基-C(=O)-NRaRb（式中、RaもしくはRbはアリールである）を言う。代表的なアミノカルボニル基としては、例えば、以下に示されるものが含まれる。これらのアミノカルボニル基は、有機化学および医薬品化学の分野の当業者には明らかなように、本明細書の開示と組み合わせて、さらに置換され得る。
【００８８】
「アミノカルボニルアルコキシ」は、-O-アルキレン-C(=O)-NRaRb（式中、Raは、水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、そして、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００８９】
「アミノカルボニルアルキレン」は、-アルキレン-C(=O)-NRaRb（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、からなる群から選択され、そして、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９０】
「アミノカルボニルアルキレンアミノスルホニ」は、-S(O)2NRa-アルキレン-C(=O)-NRaRb（式中、各Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、アミノ基のRaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９１】
「アミノカルボニルアミノ」は、基-NRaC(O)NRaRb（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９２】
「アミノカルボニルアミノアルキレン」は、基-アルキレン-NRaC(O)NRaRb（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９３】
「アミノカルボキシアルキレン」は、基-アルキレン-OC(O)NRaRb（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９４】
「アミノスルホニル」は、-S(O)2NRaRb（式中、Rは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、そして、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りである）を言う。
【００９５】
「アミノスルホニルアルキレン」は、-アルキレン-S(O)2NRaRb（式中、Rは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りである）を言う。
【００９６】
用語「アルキルアミノスルホニル」は、本明細書において、基-S(O)2NRaRb（式中、Raはアルキルであって、RbはHもしくはアルキルである）を言う。用語「アルキルアリールスルホニル」は、本明細書において、基-S(O)2NRaRb（式中、RaまたはRbはアルキルアリールである）を言う。
【００９７】
「アミノスルホニルオキシ」は、基-O-SO2NRaRb（式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され;RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【００９８】
「アミノスルホニルアミノ」は、基-NRa-SO2NRbRc（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RbおよびRcは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りである）を言う。
【００９９】
「アミノチオカルボニル」は、基-C(S)NRaRb（式中、RaおよびRbは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環、および置換されたヘテロ環からなる群から選択され、RaおよびRbは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成し、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロ環および置換されたヘテロ環は本明細書に定義される通りである）を言う。
【０１００】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、基-NRaC(S)NRaRb（式中、Raは水素もしくはアルキルであって、RbおよびRcは、適宜、それらが結合した窒素と一緒になって、ヘテロ環もしくは置換されたヘテロ環基を形成する）を言う。
【０１０１】
「アリールアルコキシカルボニルアミノ」は、基-NRaC(=O)O-アルキレン-Rc（式中、Rcはアリールである）を言う。
【０１０２】
「アリールカルボニル」は、基-C(=O)Rc（式中、Rcはアリールである）を言う。
【０１０３】
「アリールカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)Rc（式中、Rcはアリールである）を言う。
【０１０４】
「アリールカルボニルオキシ」は、-OC(=O)-Rc（式中、Rcはアリールである）を言う。
【０１０５】
「アリールオキシ」は、-ORd（式中、Rdはアリールである）を言う。アリールオキシ基の代表的な例としては、フェノキシ、ナフトキシ、などが挙げられる。
【０１０６】
「アリールオキシカルボニル」は、-C(=O)ORd（式中、Rdはアリールである）を言う。
【０１０７】
「アリールオキシカルボニルアミノ」は、-NRaC(=O)ORd（式中、Rdはアリールである）を言う。
【０１０８】
「アリールスルファニル」、「アリールチオ」、もしくは「チオアリールオキシ」は、基S-Rd（式中、Rdはアリールである）を言う。
【０１０９】
「アリールスルホニル」は、-S(=O)2Re（式中、Reはアリールである）を言う。
【０１１０】
「アリールスルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Re（式中、Reはアリールである）を言う。
【０１１１】
「アリールチオ」は、基-S-アリール（式中、アリールは本明細書に定義されるとおりである）を言う。他の実施態様において、硫黄は、-S(O)-もしくは-SO2-部分へ酸化されていてもよい。スルホキシドは、1つ以上の立体異性体として存在してもよい。
【０１１２】
「結合」は、マーカッシュ群における要素として用いられる場合、対応する基は存在せず、両側の基が直接結合していることを意味する。
【０１１３】
「カルボニル」は、二価の基-C(=O)-を言う。
【０１１４】
「カルボキシ」もしくは「カルボキシル」は、基-CO2Hを言う。
【０１１５】
「カルボキシアルキレン」は、基-アルキレン-CO2Hを言う。
【０１１６】
「カルボキシアルキレンスルホニルアミノ」は、基-NRaSO2-アルキレン-CO2Hを言う。
【０１１７】
「カルボキシルエステル」、「カルボニルアルコキシ」もしくは「カルボキシエステル」は、基-C(=O)ORcを言う。
【０１１８】
「シクロアルキルアルキレン」は、ラジカル-RxRy（式中、Rxは本明細書において定義されるアルキレン基であって、Ryは本明細書において定義されるシクロアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピル、などである）を言う。
【０１１９】
「エステル」は、-C(=O)ORd（式中、Rdは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである）を言う。
【０１２０】
「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、それら自体のみかもしくは別の置換基の一部として、他に記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子を意味する。加えて、例えば「ハロアルキル」などの用語は、アルキル（その中の1つ以上の水素はハロゲン原子（それは同一でも異なっていてもよく、0〜許容されるハロゲンの最大数までの範囲、例えば、アルキルについては(2m'+1)（ここで、m'は該アルキル基中の炭素原子の総数である））で置換されている）を含むことを意図している。例えば、用語「ハロC1-8アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、などを含むことを意図している。用語「ペルハロアルキル」は、他に記載のない限り、(2m'+1)個のハロゲン原子（m'は該アルキル基中の炭素原子の総数である）で置換されたアルキルを意味する。例えば、用語「ペルハロC1-8アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチル、などを含むことを意図している。加えて、用語「ハロアルコキシ」は、1個以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを言う。
【０１２１】
「ヘテロシクリルカルボニル」は、-C(=O)Rc（式中、Rcはヘテロシクリルである）を言う。
【０１２２】
「ヒドロキシ」もしくは「ヒドロキシル」は、基-OHを言う。
【０１２３】
「ヒドロキシアルキレン」は、基-アルキレン-OHを言う。
【０１２４】
「ヒドロキシアルキレンアミノ」は、基-NRa-アルキレン-OHを言う。
【０１２５】
「ヒドロキシアルキレンアミノカルボニル」は、基-C(=O)NRa-アルキレン-OHを言う。
【０１２６】
「ヒドロキシアルキレンアミノスルホニル」は、基-SO2NRa-アルキレン-OHを言う。
【０１２７】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを言う。
【０１２８】
「ヒドロキシアルキレンカルボニルアミノ」は、基-NRaC(=O)-アルキレン-OHを言う。
【０１２９】
「イミノ」は、基=NRaを言う。
【０１３０】
「ニトロ」は、-NO2を言う。
【０１３１】
「ニトロソ」は、基-NOを言う。
【０１３２】
本明細書全体を通して用いられる用語「適宜の」もしくは「適宜（に）」は、その後に記載される事象もしくは状況が生じてもよいが生じる必要はないことを意味し、該記載は、該事象もしくは状況が生じる場合および生じない場合を包含する。例えば、「アルキル基で、適宜、一置換もしくは二置換されたヘテロシクロ基」は、アルキルが存在していてもよいが存在する必要はないことを意味し、該記載は、ヘテロシクロ基がアルキル基で一置換もしくは二置換されている場合、およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない場合を包含する。
【０１３３】
「適宜、置換された」とは、適宜、置換基で独立して置換されている環を意味する。無置換である基の部位は、水素で置換されていてもよい。
【０１３４】
「オキソ」は、二価の基=Oを言う。
【０１３５】
「スルファニル」は、基-SRf（式中、Rfは本明細書に定義される通りである）を言う。
【０１３６】
「スルフィニル」は、基-S(=O)-Re（式中、Reは本明細書に定義される通りである）を言う。
【０１３７】
「スルホン酸」は、基-S(O)2-OHを言う。
【０１３８】
「スルホニル」は、基-S(O)2-Re（式中、Reは本明細書に定義される通りである）を言う。
【０１３９】
「スルホニルアミノ」は、-NRaS(=O)2-Re（式中、Raは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、Reは本明細書に定義される通りである）を言う。
【０１４０】
「スルホニルオキシ」は、基-OSO2-Rcを言う。
【０１４１】
同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」という。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」という。「立体異性体」および「立体異性体」は、1つ以上の不斉中心もしくは二重結合または非対称置換を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を言い、従って、個々の立体異性体もしくは混合物として製造され得る。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。お互いの鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、ならびに、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」をいう。化合物が、不斉中心有する場合、例えば、4つの異なる基に結合している場合、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によってキャラクタライズされ得て、CahnおよびPrelogのR-およびS-順序付けルールによってか、またはその中で分子が偏光面を回転させる方法によって記載され、そして右旋性もしくは左旋性として(すなわち、各々、(+)もしくは(-)-異性体として)命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーか、またはそれらの混合物として存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含む混合物を、「ラセミ混合物」と称する。他に示されない限り、該記載は、個々の立体異性体ならびに混合物を含むことを意図する。立体化学の決定、および1つ以上の立体中心のキラリティーが異なる立体異性体の分離の方法は、当分野において周知である(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章における考察を参照)。
【０１４２】
「チオアシル」は、基Ra-C(S)-を言う。
【０１４３】
「チオール」は、基--SHを言う。
【０１４４】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる別の形態の分子、例えば、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体、あるいは、-N=C(H)-NH- 環内原子配置を含むヘテロアリール基（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾール）の互変異性体形態、を言う。当業者であれば他の互変異性の環内原子配置が可能であることを認識するであろう。
【０１４５】
上に定義した全ての置換された基において、それらに対するさらなる置換基を有する置換基を定義することにより達成されるポリマー(例えば、置換されたアリール基を置換基として有する置換されたアリール（それ自体が置換されたアリール基で置換されており、それはさらに置換されたアリール基により置換されている）など)は、本明細書に含むことを意図していない。そのような場合において、該置換の最大数は3である。例えば、置換されたアリール基の連続した置換は、-置換されたアリール-(置換されたアリール)-置換されたアリールに限られる。
【０１４６】
「保護基」は、分子の反応性官能基に結合した場合に、該官能基の反応性を、マスクするか、低下させるか、もしくは妨げる原子団（group of atoms）を言う。典型的には、保護基は、合成の過程で必要に応じて選択的に除去されてよい。保護基の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYに見いだすことができる。代表的なアミノ保護基としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定はされないが、該ヒドロキシ基がアシル化もしくはアルキル化されているもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSもしくはTIPPS基)およびアリルエーテルが挙げられる。
【０１４７】
用語「医薬的に許容される塩」は、活性化合物の塩を含むことを意図しており、それは本明細書に記載の化合物で見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸もしくは塩基とともに製造される。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態の該化合物を十分な量の望ましい塩基と無溶媒かもしくは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより、得ることができる。医薬的に許容される無機塩基由来の塩の例としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄（ferric）、二価鉄（ferrous）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（manganic）、第一マンガン（manganous）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬的に許容される有機塩基由来の塩としては、一級、二級、および三級アミン（置換されたアミン、環状アミン、天然アミン（naturally-occurring amine）などを含む）の塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、該化合物の中性形態を十分な量の望ましい酸と無溶媒かもしくは適切な不活性溶媒中で接触させることにより得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸水素酸（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸水素酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸、もしくは亜リン酸などのような無機酸由来の塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、などのような比較的無毒の有機酸由来の塩が挙げられる。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギネートなど）、およびグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのような有機酸の塩(例えば、Berge, S.M. et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Science, 66:1 19, 1977参照)も挙げられる。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基の両方を含み、化合物は塩基付加塩もしくは酸付加塩のいずれかに変換され得る。
【０１４８】
中性形態の化合物は、該塩を塩基もしくは酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって、再生されうる。親形態の化合物は、ある特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性）においては、様々な塩形態とは異なるが、その他においては、該塩は本発明の目的において親形態の化合物と同等である。
【０１４９】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグエステル形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物の「プロドラッグ」は、生理的条件下において容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、生体外環境において、化学的もしくは生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素もしくは化学試薬とともに経皮パッチリザーバー中に入れられると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。プロドラッグは、活性な薬剤に変換されるまでは薬理学的に不活性であることが多いが、必ずしもその必要はない。プロドラッグは、典型的には、プロ基（progroup）(以下に定義される)との活性に一部は必要であると考えられている該薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、プロ部分（promoiety）を形成し、それは特定の使用条件下において変換（例えば開裂（cleavage））され、官能基を解放し、従って、活性な薬剤となる。プロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応によって、自発的に進行しうるか、あるいは、別の作用因子によって（例えば、酵素によってか、光によってか、酸もしくは塩基によってか、または温度変化などの物理的もしくは環境パラメータの変化もしくは曝露）触媒されるかまたは誘導されうる。該作用因子は、使用条件に対して内因性であってもよい（例えば、プロドラッグが投与される細胞に存在する酵素または胃の酸性条件など）か、あるいは、外因的に供給されてもよい。
【０１５０】
「プロ基」は、活性薬剤中の官能基をマスクしてプロ部分を形成するために用いられる場合に、該薬剤をプロドラッグに変換するタイプの保護基を言う。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下において開裂され得る結合を介して薬剤の官能基に結合されている。従って、プロ基は、特定の使用条件下において開裂して官能基を解放するプロ部分の一部である。具体的な例として、式 -NH-C(O)CH3であるアミドプロ部分は、プロ基-C(O)CH3を含有する。
【０１５１】
プロドラッグを得るための活性Syk選択的阻害化合物において官能基をマスクするために適切な、様々なプロ基ならびに得られるプロ部分が、当分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステル(例えば酢酸エステルもしくはマレイン酸エステル)もしくはカーボネートプロ部分としてマスクされてもよく、それはin vivoで加水分解されて、ヒドロキシル基を提供しうる。アミノ官能基は、アミド、カルバメート、イミン、ウレア、ホスフェニル、ホスホリルもしくはスルフェニルプロ部分としてマスクされてもよく、それはin vivoで加水分解されてアミノ基を提供しうる。カルボキシル基はエステル(メチル、エチル、ピバロイルオキシメチル、シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされてもよく、それはin vivoで加水分解されてカルボキシル基を提供しうる。本発明は、徐放性もしくはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解性もしくは加水分解特性を改変するための、当分野で公知のエステルおよびアシル基を含む。適切なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の特定の実施例は、当業者に明らかであろう。
【０１５２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和（unsolvated）形態ならびに溶媒和形態で存在することができる（水和形態を含む）。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子もしくはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を言う。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であることができる。溶媒のいくつかの例としては、限定はされないが、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が挙げられる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であって、本発明の範囲内に包含されるように意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶もしくはアモルファス形態で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は本発明により意図される使用に対応しているものであって、本発明の範囲内であることが意図される。
【０１５３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体および個々の異性体(例えば、別々のエナンチオマー)は、全て、本発明の範囲内に包含されると意図される。これらの異性体は、異性体を「光学的に純粋」（すなわち、実質的にその他の異性体が存在しない）にするための従来の方法を用いて、分解もしくは不斉合成され得る。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、不斉合成によってか、またはキラル補助基による誘導によって製造されてもよく、その後、得られたジアステレオマー混合物は分離され、該補助基が開裂されて、純粋な目的のエナンチオマーが得られる。別法として、該分子が塩基性官能基（例えばアミノ）または酸性官能基（例えばカルボキシル）を有する場合、適切な光学活性な酸もしくは塩基を用いてジアステレオマー塩が形成され、次いで、そのように形成されたジアステレオマーを当分野で周知の分別結晶もしくはクロマトグラフィー法により分離し、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。
【０１５４】
本発明の化合物はまた、該化合物を構成する原子うちの1個以上にて、天然と異なる割合の原子同位体を有してもよい。例えば、該化合物は、放射性同位元素（例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)など）で放射標識されていてよい。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１５５】
用語「投与すること」は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触（topical contact）、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内、もしくは皮下投与、または、徐放デバイス（例えば、小型の浸透圧ポンプ）の埋め込みを言う。投与は、非経口および経粘膜(例えば、バッカル、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、もしくは経皮)を含む、いずれの経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内（intra-arteriole）、皮内、皮下、腹腔内、心室内（intraventricular）、および脳内が挙げられる。他の送達方法としては、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどがあげられる。
【０１５６】
「アゴニスト」または「活性化因子」、本発明の受容体に結合し、刺激し、増大させるか、開口させるか、活性化させるか、促進させるか、活性化もしくは酵素活性を増強させるか、増感させるか、あるいは、本発明の受容体の活性を上方制御する、剤もしくは分子を言う。
【０１５７】
「アンタゴニスト」または「阻害剤」は、本発明の受容体を阻害するかまたは本発明の受容体に結合し、刺激もしくは活性を部分的にもしくは完全に遮断し、活性もしくは酵素活性を減少させ、終了させ（close）、阻止し、遅延させ、本発明の受容体の活性を不活化させるか、減感させるか、または下方制御する、剤または分子を言う。本明細書で用いる「アンタゴニスト」はまた、リバースもしくはインバースアゴニストも含む。
【０１５８】
本明細書で用いる用語「Sykの調節に応答する症状もしくは障害」ならびに関連用語およびフレーズは、不適切な（例えば、正常状態より少ないかもしくは大きい）Sykの活性に関連しており、Sykの調節に少なくとも部分的に応答性であるか、もしくはSykの調節により影響を受ける（例えば、Sykアンタゴニストもしくはアゴニストにより、患者においていくらかの改善（少なくともいくらかの患者において満足のいく状態）がもたらされる）症状もしくは疾患を言う。通常は該受容体を発現しない細胞におけるSykの発現の結果として、Sykの不適切な機能活性が生じうる（Sykの正常な産生より大きいか、正常な代謝性不活性化またはSykもしくはその活性代謝物の排出（elimination）よりも遅延させること、Sykの発現もしくは細胞内活性化の程度の増大(例えば、炎症および免疫に関連した障害および症状につながる)またはSykの発現の低下）。Sykに関連した症状もしくは障害には、「Syk介在性の症状もしくは障害」が含まれうる。
【０１５９】
本明細書で用いるフレーズ「Sykキナーゼ活性により少なくとも一部は媒介される症状もしくは障害」ならびに関連フレーズおよび用語は、不適切な（例えば、正常より大きいSyk活性）により特徴付けられる症状もしくは障害を言う。不適切なSyk機能活性は、通常はSykを発現しない細胞におけるSyk発現か、またはSyk発現もしくは細胞内活性化の程度の増大をもたらす(例えば、炎症性および免疫に関連した障害および症状につながる)。少なくとも一部はSykもしくはJAKキナーゼ活性により媒介される症状もしくは障害は、不適切なSyk機能活性により完全にもしくは部分的に媒介されうる。しかしながら、Sykキナーゼ活性により少なくとも一部は媒介される症状もしくは障害は、その中でSykの調節によって根底にある症状もしくは障害におけるいくらかの効果がもたらされるものを言う(例えば、Sykアンタゴニストにより、患者においていくらかの改善（少なくともいくらかの患者において満足のいく状態）がもたらされる)。
【０１６０】
本明細書で用いる用語「炎症」は、再狭窄について処置された領域への白血球細胞(例えば、白血球、単球、など)の浸潤を言う。
【０１６１】
用語「インターベンション」は、効果をもたらすか、または疾患プロセスの経過を変化させることを意図している作用を言う。例えば、「血管インターベンション」は、血管内処置（例えば、血管形成術、または閉塞した血管を広げるためのステント）の使用を言う。
【０１６２】
用語「血管内デバイス」は、閉塞した血管において血流を回復させる血管再開通方法に用いられるデバイスを言う。血管内デバイスの例としては、限定されることなく、ステント、バルーンカテーテル、自家静脈/動脈グラフト、人工静脈/動脈グラフト、血管カテーテル、および血管シャントが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で用いる用語「JAK」は、Janusキナーゼ(RefSeq Accession No. P-43408)もしくはそれらの変異体（in vitroもしくはin vivoでの遺伝子発現を媒介することができる）を言う。JAK変異体には、天然のJAKと実質的に相同であるタンパク質、すなわち、1つ以上の天然もしくは非天然のアミノ酸の欠失、挿入、もしくは置換を有するタンパク質(例えば、JAK誘導体、ホモログ、およびフラグメント)が含まれる。JAK変異体のアミノ酸配列は、天然のJAKと、好ましくは少なくとも約80％同一であり、より好ましくは少なくとも約90％同一であり、そして、最も好ましくは少なくとも約95％同一である。
【０１６４】
用語「白血球」は、核および細胞質を有し、全血を遠心分離する場合に薄い白色の層の中へと分離され、ならびに、感染および疾患から身体を保護するのを助ける、様々な血液細胞のいずれかを言う。白血球の例としては、限定はされないが、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、および単球が挙げられる。
【０１６５】
用語「ほ乳動物」には、限定はされないが、ヒト、飼育動物(例えば、イヌもしくはネコ)、家畜(ウシ、ウマ、もしくはブタ)、サル、ウサギ、マウス、および実験動物が含まれる。
【０１６６】
用語「調節する」、「調節」などは、化合物が有する、Sykの機能および/または発現を増大または減少させる能力を言い、ここで、該機能には、転写制御活性および/またはタンパク質結合が含まれうる。調節は、in vitroもしくはin vivoで生じうる。本明細書に記載の調節には、Sykに関連した機能もしくは特性の直接的かもしくは間接的な阻害、アンタゴニズム、部分的アンタゴニズム、活性化、アゴニズム、または部分的アゴニズム、ならびに/あるいは、Sykの発現の直接的かもしくは間接的な上方制御もしくは下方制御が含まれる。好ましい実施態様において、該調節は直接的である。阻害剤もしくはアンタゴニストは、例えば、結合して、刺激を部分的もしくは完全にブロックし、シグナル伝達を、低下させるか、阻止するか、阻害するか、活性化を遅延させるか、不活性化するか、減感させるか、または下方制御する化合物である。活性化剤もしくはアゴニストは、例えば、結合して、刺激し、シグナル伝達を、開始させるか、活性化するか、促進するか、活性化を増強させるか、シグナル伝達を活性化するか、増感させるか、または上方制御する化合物である。化合物のSykの機能の阻害能は、生化学的アッセイ（例えば、結合アッセイ）、または細胞アッセイ（cell-based assay）（例えば、一過性トランスフェクションアッセイ）において示され得る。
【０１６７】
活性の「調節剤」は、活性のin vitroおよびin vivoアッセイを用いて同定された「リガンド」、「アンタゴニスト」および「アゴニスト」ならびにそれらのホモログおよび模倣体を指すのに用いられる。調節剤としては、天然および合成のリガンド、アンタゴニスト、アゴニスト、分子などが挙げられる。アンタゴニストおよびアゴニストを同定するためのアッセイとしては、例えば、本発明の受容体の存在下もしくは非存在下において、推定される調節剤化合物を細胞に適用し、その後、本発明の受容体の活性における機能的効果を決定すること、が挙げられる。有望な活性化剤、阻害剤、もしくは調節剤で処理されている本発明の受容体を含むサンプルもしくはアッセイを、阻害剤、活性化剤、もしくは調節剤なしのコントロールサンプルを比較して、効果の程度を調べた。コントロールサンプル(調節剤で処理していない)を、100％の相対的活性値とした。コントロールに対する本発明の受容体の活性値が約80％、適宜、50％もしくは25〜1％である場合に、阻害される。コントロールに対する本発明の受容体の活性値が110％、適宜150％、適宜200〜500％、もしくは1000〜3000％以上である場合に、活性化される。
【０１６８】
「患者」は、ヒトおよびヒト以外の動物、とりわけ哺乳動物を言う。患者の例としては、限定はされないが、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタおよびウサギが挙げられる。
【０１６９】
次に本発明の組成物について、用語「医薬的に許容される担体もしくは賦形剤」は、一般的に安全であって、無毒性であって、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでなく、医薬組成物の製造において有用である、担体もしくは賦形剤を意味し、これには、獣医学的な使用ならびにヒトの医薬での使用において許容される担体もしくは賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において用いる「医薬的に許容される担体もしくは賦形剤」には、1個および1個以上の両方の、該担体もしくは賦形剤が含まれる。
【０１７０】
用語「医薬的に有効な量」、「治療上有効な量」もしくは「治療上有効な用量」は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床家により求められている、組織、系（system）、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を引き出しうる、対象の化合物の量を言う。用語「治療上有効な量」には、投与する場合に、処置される症状もしくは障害の症候のちの1つ以上の発生を予防し、ある程度軽減するのに十分である化合物の量が含まれる。治療上有効な量は、該化合物、処置される哺乳動物の障害または症状ならびにその重篤性および年齢、体重、などに依存して変化されうる。
【０１７１】
用語「血小板」は、哺乳動物の血漿中の、微小な無核の円盤状の細胞を言い、血液凝固を促進するように機能する。
【０１７２】
本明細書で用いる用語「予防する」、「予防すること」、「予防」およびそれらの文法的変化形は、障害もしくは症状および/またはその不随する症候のうちの1つ以上の発症または再発を部分的にもしくは完全に遅延させるかもしくは防止するか、あるいは対象が障害もしくは症状を獲得もしくは再獲得するのを阻止するか、または障害もしくは症状またはその不随する症候のうちの1つ以上を獲得もしくは再獲得する対象のリスクを低下させる方法を言う。
【０１７３】
用語「再疎通」は、身体における（例えば、血管）、流動の修復、または遮断された経路（channel）の再結合のプロセスを言う。
【０１７４】
用語「再狭窄」は、処置（例えば、血管形成術もしくはステント術）が施されたのと同一の部位において、動脈が再び狭くなることまたは閉塞されることを言う。
【０１７５】
フレーズ「選択的に」もしくは「特異的に」は、受容体への結合について言及する場合、受容体および他の生物製剤の不均一な集団中においてしばしば、受容体の存在を限定するものである結合反応を言う。従って、示される条件下において、該化合物は、バックグラウンドの少なくとも2倍、より典型的には、バックグラウンドの10〜100倍以上で、特定の受容体に結合する。該条件下における化合物の特異的結合は、特定の受容体への特異性によって選択される化合物を必要とする。例えば、小さな有機分子をスクリーニングして、他の受容体もしくはタンパク質ではなく選択された受容体に特異的もしくは選択的に結合する化合物のみを得ることができる。様々なアッセイ形式を用いて、特定の受容体に対して選択性である化合物を選択してもよい。例えば、ハイスループットスクリーニングアッセイが、特定の受容体に対して選択性である化合物を選択するために日常的に用いられる。
【０１７６】
本明細書で用いる用語「鎌状赤血球貧血」は、両方のヘモグロビン対立遺伝子が鎌状ヘモグロビン(S)タンパク質（すなわち、S/S遺伝子型）をコードしている、赤血球の遺伝性の疾患を言う。異常なヘモグロビンの存在により、異常な形状の細胞（血液循環中に通常の時間生存できない）の産生がもたらされる。従って、貧血が生じる。「貧血」は、血液中における赤血球および/またはヘモグロビンの数の減少を言う。
【０１７７】
用語「鎌状赤血球症」は、1つのヘモグロビン対立遺伝子が鎌状ヘモグロビン(S)タンパク質をコードし、他の対立遺伝子が別の異常なヘモグロビンタンパク質（例えば、ヘモグロビン(S)、(C)、(D)、(E)、および(βThal)）をコードしている、赤血球の遺伝性の疾患を言う。鎌状赤血球症の遺伝子型の例としては、限定はされないが、S/S、S/C、S/D、S/E、およびS/βThal遺伝子型が挙げられる。最も一般的なタイプの鎌状赤血球症としては、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンC病、鎌状β+サラセミア（sickle beta-plus thalassemia）、および鎌状β0サラセミア（sickle beta-zero thalassemia）が挙げられる。
【０１７８】
「対象」は、本明細書において、動物、例えば、哺乳動物（限定はされないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む）を含むように定義される。好ましい実施態様において、該対象はヒトである。
【０１７９】
本明細書で用いる用語「Syk」は、膵臓チロシンキナーゼ(RefSeq Accession No. P043405)もしくはそれらの変異体を言い、それはin vitroもしくはin vivoでT細胞受容体に対する細胞応答を媒介することができる。Syk変異体には、実質的に相同であるタンパク質Syk、すなわち、1つ以上の天然もしくは非天然のアミノ酸欠失、挿入、もしくは置換を有するタンパク質(例えば、Syk誘導体、ホモログおよびフラグメント)が含まれる。Syk変異体のアミノ酸配列は、天然のSykに対して、好ましくは少なくとも約80％同一であり、より好ましくは少なくとも約90％同一であり、最も好ましくは少なくとも約95％同一である。
【０１８０】
用語「Syk阻害剤」は、膵臓チロシンキナーゼの触媒作用を阻害するいずれの剤を言う。
【０１８１】
本明細書で用いる用語「処置する」、「処置すること」、「処置」およびそれらの文法的変化形には、1つ以上の障害もしくは症状の不随する症候の強さを、部分的にもしくは完全に遅延させるか、軽減するか、緩和するか、もしくは低下させること、ならびに/あるいは、障害もしくは症状の1つ以上の原因を軽減するか、緩和するか、もしくは妨害することが含まれる。本発明による処置は、妨害的（preventively）、予防的（prophylactically）、対症的もしくは治療的に適用されうる。
【０１８２】
用語「管（vessel）」は、体液（fluid）を運搬するためのあらゆる経路（channel）（例えば、動脈または静脈）を言う。例えば、「血管」は、体内ではそれを通って血液が循環するあらゆる管を言う。血管内腔は、血管の内部の空間もしくは空洞を言う。
【０１８３】
2.本発明の実施態様
a.化合物
一実施態様において、本発明は、式(I):
【化３】
2014501705.tif 000004
［式中、
各Q1およびQ2は、CX1およびNからなる群から選択され;ここで、Q1またはQ2のうちの少なくとも1つはCX1であり;
各X1は、独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、およびアミノカルボニルからなる群から選択され;
X2は、Hまたはハロゲンであり;
D1は、
(a)アリール;
(b)ヘテロアリール;および、
(c)ヘテロシクリル;
からなる群から選択され;
各R1は、独立して、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルキレン、C1-8アルコキシカルボニルC1-8アルコキシ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、オキソ、ハロ、シアノ、ハロC1-8アルキル、ハロC1-8アルコキシ、アミノスルホニル、ヘテロアリールスルフィニル;アミノ、ヒドロキシル、C1-8アリールアルキレン、フェニル、アミノC1-8アルキル、アミノC3-8シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルC1-8アルキレンおよびヒドロキシC1-8アルキレンからなる群から選択され;
D2は、
(a)式:
【化４】
2014501705.tif 000005
（R3aは、H、C1-8アルキル、C1-8アルケニル、C1-8アルキニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、チオ、ハロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1-8アルコキシ、ハロC1-8アルコキシ、C1-8アルキルアミノ、ジC1-8アルキルアミノ、シアノ、C1-8アルキルチオ、C1-8アルキルスルホニル、アミノカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルオキシ、C3-8シクロアルキルアミノ、C3-8シクロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択され;ここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、ハロ、ハロC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルまたはヘテロアリールにより置換されており;
R3bは、HおよびC1-8アルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R3aと一緒になって、3〜8員の炭素環またはヘテロ環を形成してもよく;
R3cは、H、C1-8アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群から選択されるか;あるいは、R3dおよびそれらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成し;
R3dは、H、C1-8アルキルおよびC3-8シクロアルキルからなる群から選択され;
L2は、結合およびC1-8アルキレンからなる群から選択される）;
(b)式:
【化５】
2014501705.tif 000006
（R4aは、独立して、H、C1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、アミノ、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノC1-8アルキレン、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、C1-8アルキルC3-8シクロアルキル、C1-8アルキルチオC1-8アルキル、C1-8アルキルスルホニルC1-8アルキレン、アミノカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルコキシ、ハロC1-8アルキル、アリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され;ここで、該アリールは、適宜、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、ハロまたはハロC1-8アルキルにより置換されているか;あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し;
R4bは、H、C1-8アルキル、C1-8アルキルアミノ、アミノ、アミノC1-8アルキル、カルボキシ、C1-8アルキルアミノC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、ヒドロキシC1-8アルキル;カルボキシC1-8アルキル、C3-8シクロアルキルC1-8アルキル、アリールオキシC1-8アルキル、アリールC1-8アルキル、ヘテロアリールC1-8アルキル、およびヒドロキシC1-8アルコキシからなる群から選択されるか;あるいは、R4aまたはR4cおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し;
R4cは、Hまたはアルキルであるか、あるいは、R4bおよびそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成している）;
(c)C3-8シクロアルキル（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基R6aで置換されている）;
(d)ヘテロシクロアルキル（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基R6aで置換されている）;ならびに、
(e)アリールアルキレン（適宜、C1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルキル、アミノカルボニル-、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、C1-8アルコキシおよびC1-8アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される、1〜3個の置換基R6aで置換されている）
からなる群から選択され;
各R2は、独立して、HおよびC1-8アルキルからなる群から選択され;
該下付き文字nは、0、1、2、3もしくは4であり;そして、
該波線は、分子の残部への結合点を示す］
によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０１８４】
本発明は、式(Ia):
【化６】
2014501705.tif 000007
によって示される化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０１８５】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ib)もしくは(Ic):
【化７】
2014501705.tif 000008
によって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０１８６】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Id):
【化８】
2014501705.tif 000009
によって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０１８７】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ie):
【化９】
2014501705.tif 000010
によって示される化合物またはそれらの互変異性体、あるいはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物を提供する。
【０１８８】
本発明は、別の実施態様の群において、X1がH、ハロ、シアノおよびアミノカルボニルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、X1がFである化合物を提供する。
【０１８９】
本発明は、別の実施態様の群において、D1がHである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がアリールである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がフェニルまたはナフチルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がシクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D1がヘテロアリールである化合物を提供する。
【０１９０】
本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１０】
2014501705.tif 000011
からなる群から選択される化合物を提供し;その各々は、適宜、C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
【０１９１】
本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１１】
2014501705.tif 000012
からなる群から選択される化合物を提供し、
これらは、適宜、C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個のR7置換基で置換されており;そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す。
【０１９２】
本発明は、別の実施態様の群において、D1が、式:
【化１２】
2014501705.tif 000013
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１９３】
本発明は、別の実施態様の群において、D1がヘテロシクリル(またはヘテロシクロアルキル)である化合物を提供する。
【０１９４】
本発明は、別の実施態様の群において、nが2である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、nが1である化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、nが0である化合物を提供する。
【０１９５】
本発明は、別の実施態様の群において、各R1が、独立して、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシC1-8アルキル、C1-8アルコキシC1-8アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールオキシおよびヘテロシクリルオキシからなる群から選択される化合物を提供し、ここで、該ヘテロアリール基は、式:
【化１３】
2014501705.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１９６】
本発明は、別の実施態様の群において、ヘテロシクリル基が、式:
【化１４】
2014501705.tif 000015
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１９７】
本発明は、別の実施態様の群において、D2が、式:
【化１５】
2014501705.tif 000016
である化合物を提供する。
【０１９８】
本発明は、別の実施態様の群において、D2が、式:
【化１６】
2014501705.tif 000017
である化合物を提供する。
【０１９９】
本発明は、別の実施態様の群において、D2がシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2が、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルからなる群から選択される化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2がシクロペンチルである化合物を提供する。
【０２００】
本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１７】
2014501705.tif 000018
からなる群から選択される化合物を提供し;
その各々は、適宜、C1-8アルキル、アミノ、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、C1-8アルコキシ、ヒドロキシC1-8アルキル-、アミノC1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、ハロC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、およびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で置換されている。
【０２０１】
本発明は、別の実施態様の群において、単独としてのまたはヘテロアリール部分を含む基の一部としてのヘテロアリール基が、式:
【化１８】
2014501705.tif 000019
からなる群から選択される化合物を提供し;
その各々は、適宜、C1-8アルキル、C1-8アルキルカルボニル、C1-8アミノシクロアルキル、アミノC1-8アルキレンカルボニル、アミノカルボニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンカルボニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルキレンカルボニル、ヒドロキシC1-8アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、C1-8アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールC1-8アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルスルホニル、アミノC1-8アルキレンスルホニル、アミノスルホニル、C1-8アルキレンアミノC1-8アルキレンスルホニル、C1-8アルコキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルキレンスルホニル、ヒドロキシC1-8アルコキシスルホニル、アミノスルホニル、オキソ、ハロ、フェニルおよびC1-8アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される1〜3個のR7置換基で置換されており;そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す。
【０２０２】
本発明は、別の実施態様の群において、D2がヘテロシクロアルキルである化合物を提供する。本発明は、別の実施態様の群において、D2がアリールアルキレンである化合物を提供する。
【０２０３】
本発明は、別の実施態様の群において、R2がHおよびC1-8アルキルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２０４】
本発明は、別の実施態様の群において、部分:
【化１９】
2014501705.tif 000020
が、式:
【化２０】
2014501705.tif 000021
（式中、Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）
である化合物を提供する。
【０２０５】
本発明は、別の実施態様の群において、部分:
【化２１】
2014501705.tif 000022
が、式:
【化２２】
2014501705.tif 000023
［式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R(ここで、RはC1-C6アルキル基である)、CONR1R2(ここで、R1およびR2は、独立して、C1-C6アルキル基である)、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し;各R9aおよびR9bは、独立して、H、ヒドロキシル、CO2H、CO2R(ここで、RはC1-C6アルキル基である)、CONR1R2(ここで、R1およびR2は、独立して、C1-C6アルキル基である)、ハロであるか、あるいは、隣接する炭素原子上である場合、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し;そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す］
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０２０６】
本発明は、別の実施態様の群において、部分:
【化２３】
2014501705.tif 000024
が、式:
【化２４】
2014501705.tif 000025
［式中、各R8aおよびR8bは、独立して、H、CO2H、CO2R(ここで、RはC1-C6アルキル基である)、CONR1R2(ここで、R1およびR2は、独立して、C1-C6アルキル基である)であるか、あるいは、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ベンゼン環を形成し;そして、該波線は、該分子の残部への結合点を示す］
である化合物を提供する。
【０２０７】
本発明は、別の実施態様の群において、式(If):
【化２５】
2014501705.tif 000026
（式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）
によって示される化合物を提供する。
【０２０８】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ig):
【化２６】
2014501705.tif 000027
（式中、各R9aおよびR8bは、独立して、HまたはFである）
によって示される化合物を提供する。ある一つの実施態様の群において、R8bはHである。別の実施態様の群において、R8bはFである。ある一つの実施態様の群において、R9aはHである。別の実施態様の群において、R9aはFである。
【０２０９】
本発明は、別の実施態様の群において、D1が、式:
【化２７】
2014501705.tif 000028
からなる群から選択され;そして、R1がアルキル、アルコキシもしくはハロである化合物を提供する。ある一つの実施態様の群において、R1はメチルである。ある一つの実施態様の群において、R1はメトキシである。ある一つの実施態様の群において、R1はフルオロである。
【０２１０】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ih):
【化２８】
2014501705.tif 000029
（式中、各Y1およびY2は、各々、独立して、O、CR2、NH、NCOCH3およびSからなる群から選択される）
によって示される化合物を提供する。
【０２１１】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ii):
【化２９】
2014501705.tif 000030
によって示される化合物を提供する。
【０２１２】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ija-la):
【化３０】
2014501705.tif 000031
によって示される化合物を提供する。
【０２１３】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ijb-lb):
【化３１】
2014501705.tif 000032
によって示される化合物を提供する。
【０２１４】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Im):
【化３２】
2014501705.tif 000033
によって示される化合物を提供する。
【０２１５】
本発明は、別の実施態様の群において、式(In-p):
【化３３】
2014501705.tif 000034
によって示される化合物を提供する。
【０２１６】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ii):
【化３４】
2014501705.tif 000035
によって示される化合物を提供する。
【０２１７】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ir):
【化３５】
2014501705.tif 000036
によって示される化合物を提供する。
【０２１８】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ii):
【化３６】
2014501705.tif 000037
によって示される化合物を提供する。
【０２１９】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Ir):
【化３７】
2014501705.tif 000038
によって示される化合物を提供する。
【０２２０】
本発明は、別の実施態様の群において、R1が、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシC1-8アルコキシ、
【化３８】
2014501705.tif 000039
からなる群から選択される化合物を提供する。
別の実施態様の群において、R1はメチルである。別の実施態様の群において、R1はメトキシである。別の実施態様の群において、R1はフルオロである。
【０２２１】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Is):
【化３９】
2014501705.tif 000040
によって示される化合物を提供する。
【０２２２】
本発明は、別の実施態様の群において、式(It):
【化４０】
2014501705.tif 000041
によって示される化合物を提供する。
【０２２３】
本発明は、別の実施態様の群において、式:
【化４１】
2014501705.tif 000042
からなる群から選択される式によって示される化合物を提供する。
【０２２４】
本発明は、別の実施態様の群において、R3aが、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２２５】
本発明は、別の実施態様の群において、R3aがメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、エチル、4-フルオロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ヒドロキシフェニルメチルおよび4-メトキシフェニルメチルからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２２６】
本発明は、別の実施態様の群において、部分:
【化４２】
2014501705.tif 000043
が、式:
【化４３】
2014501705.tif 000044
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０２２７】
本発明は、別の実施態様の群において、部分:
【化４４】
2014501705.tif 000045
が、式:
【化４５】
2014501705.tif 000046
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０２２８】
本発明は、別の実施態様の群において、式(Iz):
【化４６】
2014501705.tif 000047
によって示される化合物を提供する。
【０２２９】
本発明は、別の実施態様の群において:4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ベンズアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-3-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノブチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (S)-4-(2-アミノ-4-メチルペンチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; (R)-4-(1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-5-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-8-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノキサリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリド[3,2-b]ピラジン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ
-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-2-(シクロブチルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-カルバモイル-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート; tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-カルバモイル-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ 2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノ2-シクロプロピルエチルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド; 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (S)-6-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-3-メチルブタン（metylbuttan）-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(キノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-トルイジノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)ニコチンアミド; (S)-4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(3-(メチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 6-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニルアミノ)-4-(ベンジルアミノ)ニコチンアミド; (R)-4-(ベンジルアミノ)-6-(4-(3-(メチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２３０】
本発明は、別の実施態様の群において: (R)-4-(4-(6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-3-カルバモイル-5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)フェニル)-1-メチルピペリジン 1-オキシド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(フェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(o-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミド、2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、(S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド、(S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、(S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、(R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド、(R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド、(R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド、(R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド、6-(1-カルバモイルシクロペンチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-(1-カルバモイルシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-(1-カルバモイルシクロペンチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、6-(1-カルバモイルシクロブチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド、(S)-2-(m-トルイジノ)-6-(2-アミノ-4,4-ジフルオロブチルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、(S)-2-(p-ト���イジノ)-6-(2-アミノ-4,4-ジフルオロブチルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド、および(S)-6-(2-アミノ-4,4-ジフルオロブチルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２３１】
本発明は、別の実施態様の群において: 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド; 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(1-エチル-1H-インドール-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-イソプロピル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-イソブチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[3,2-c]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-2-オキソインドリン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1,6-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 3-(6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-3-カルバモイル-5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-5-フルオロピリジン 1-オキシド; 2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-6-((3aS,7aR)-2-オキソ-オクタヒドロベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ニコチンアミド; 2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-((3aS,7aR)-2-オキソ-オクタヒドロベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ニコチ���アミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド; 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド; (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド;および、6-(1-(アミノメチル)シクロプロピルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドからなる群から選択される化合物を提供する。
【０２３２】
本発明は、別の実施態様の群において、実施例の化合物を提供する。
【０２３３】
本発明は、別の実施態様の群において、表中のいずれか1つの化合物を提供する。
【０２３４】
本発明は、別の実施態様の群において、図中のいずれか1つの化合物を提供する。
【０２３５】
本発明は、別の実施態様の群において、WO2010/058846に記載の化合物を含まない。
【０２３６】
別の実施態様の群において、上記の実施態様のうちのいずれかを本明細書に記載の他の実施態様と組み合わせて、本発明の他の実施態様を形成させてもよいことが理解される。同様に、他の実施態様において、群のリストには、それらの群の要素のうちの1つ以上を含まない実施態様が含まれることが理解される。
【０２３７】
b.合成方法
本発明の化合物は、公知の有機合成法（実施例においてより詳細に記載されている方法を含む）によって、製造されてもよい。
【０２３８】
当業者であれば、構造(I)の特定の実施態様において、D1、R1、D2もしくはR2が末端のヘテロ原子を有する場合、基を保護する方法が有利でありうることを認識するであろう。該保護基を当業者に公知の方法を用いて除去して、構造(I)の化合物を得ることができる。
【０２３９】
本発明の化合物は、通常、遊離塩基として用いられうる。あるいは、本発明の化合物は、以下に記載の通り、酸付加塩の形態で用いられうる。
【０２４０】
c.Sykキナーゼの阻害
Sykキナーゼの阻害剤としての、特定の化合物の活性を、vitroまたはin vivoで評価してよい。いくつかの実施態様において、特定の化合物の活性を、細胞アッセイで試験することができる。選択性についてはまた、単離したキナーゼを用いた生化学アッセイにおいて確認することもできる。
このタイプのアッセイの例を、実施例においてさらに詳細に記載する。
【０２４１】
d.組成物および投与方法
本発明はさらに、1つ以上の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、ならびに医薬的に許容される担体または希釈剤を含有する組成物を提供する。本発明において、式(I)の化合物を官能基にて誘導体化して、in vivoで親化合物へと逆に変換され得るプロドラッグ誘導体を得てもよいことが明らかであろう。該プロドラッグの例には、生理学的に許容され、代謝性のエステル誘導体（例えば、該化合物のヒドロキシル基由来のメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、もしくはピバロイルオキシメチルエステル、または該化合物のアミノ基由来のカルバモイル部分）が含まれる。加えて、式(I)の化合物のいずれの生理学的に許容される等価体（代謝性のエステルもしくはカルバメートと類似しており、in vivoで式(I)の親化合物を産生することができる）も本発明の範囲内である。
【０２４２】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的な用量の塩において、対イオンが患者に対して無毒である、いずれの酸もしくは塩基付加塩を言う。医薬的に許容される塩のホストは、医薬の分野において周知である。本発明の化合物の医薬的に許容される塩がこれらの組成物において用いられる場合、それらの塩は、好ましくは、無機または有機の酸および塩基由来である。該酸性塩には、以下が含まれる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（lucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、ヒドロハライド(例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩)、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、など。医薬的に許容される塩基付加塩には、限定はされないが、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩基または従来の有機塩基由来のもの（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ピペリジン、モルホリンN-メチルモルホリン、アンモニウム塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、ならびにアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リジン）などが挙げられる。
【０２４３】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）;ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）;アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物、ならびにその他のような剤を用いて、四級化されてもよい。それにより、水もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０２４４】
本発明の組成物および方法に用いられる化合物を、また、適切な官能性を付加することにより修飾して、選択的な生物学的特性を増強させてもよい。そのような修飾は、当分野で公知であり、生体系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、など)への生物学的透過を増大させること、経口での有効性を増大させること、注入による投与を可能にするために溶解性を増大させること、代謝を変化させること、ならびに排出速度を変化させることが挙げられる。
【０２４５】
本発明の医薬組成物は、当分野で周知の方法（例えば、とりわけ、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化方法）により製造され得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、もしくは粒子、粉末剤（凍結乾燥粉末剤、回転式乾燥粉末剤もしくは噴霧乾燥粉末剤を含む）、アモルファス粉末剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤または液剤を含む、様々な形態で製造されてもよい。製剤は、適宜、安定剤、pH調節剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調節剤、およびこれらの組み合わせを含んでよい。
【０２４６】
用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に別個の単位を言う（各単位は、望ましい作用発現、耐用性、および/または治療効果が得られるように計算された所定の量の薬剤、および適切な医薬的賦形剤を含む）(例えば、アンプル)。加えて、より濃縮された組成物を製造してもよく、次いで、より薄い単位用量組成物を該組成物から製造してもよい。従って、より濃縮された組成物は、例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10倍以上の量の、1つ以上のSyk阻害剤を、実質的に含みうる。
【０２４７】
そのような剤形を製造する方法は当業者に公知である(例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18TH ED., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)を参照)。加えて、本発明のSyk阻害剤の医薬的に許容される塩(例えば、酸付加塩)を、有機合成化学の分野の当業者に公知の標準的な方法、および、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry:  Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)により記載された方法を用いて、製造し、そして該組成物に含ませてもよい。
【０２４８】
該組成物は、通常、従来の医薬的な担体もしくは賦形剤を含み、さらに、他の薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、組織浸透促進剤、可溶化剤、などを含んでよい。好ましくは、該組成物は、約0.01重量％〜約90重量％、好ましくは約0.1重量％〜約75重量％、より好ましくは約0.1重量％〜50重量％、さらに好ましくは約0.1重量％〜10重量％の1つ以上のSyk阻害剤を含み、残りは適切な医薬担体および/または賦形剤で構成されうる。適切な賦形剤を、当分野で周知の方法（例えば、上記のREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES）によって、特定の組成物および投与経路に適合させることができる。
【０２４９】
これらの組成物に用いてもよい医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カルシウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース-ベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【０２５０】
適切な賦形剤の例としては、限定はされないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩水、シロップ、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリアクリル酸（例えばカーボポール）が挙げられる。該組成物は、さらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油;湿潤剤;乳化剤;懸濁化剤;保存剤、例えば、メチル-、エチル-、およびプロピル-ヒドロキシ-ベンゾエート;pH調節剤、例えば、無機および有機の酸および塩基;甘味剤;ならびに、香味剤を含むことができる。
【０２５１】
好都合に1つ以上の適切な医薬的賦形剤とともに1つ以上のSyk阻害剤を含有する組成物の投与は、許容された投与様式のいずれかを介して行われ得る。従って、投与は、例えば、経口、局所、静脈内、皮下、経皮（transcutaneous）、経皮、筋肉内、関節内、非経口、細動脈内、皮内、心室内（intraventricular）、頭蓋内（intracranial）、腹腔内、病巣内、鼻腔内、直腸内、膣内、吸入によるもの、または埋め込みリザーバーを介するものであり得る。本明細書で用いる用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内（intrathecal）、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注入もしくは点滴技法が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口もしくは静脈内投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、迅速放出型（fast-releasing）、または長時間作用型として設計されうる。さらに、化合物は、全身的な手段よりむしろ局所的手段、例えば徐放性製剤としての投与(例えば、注入)で投与され得る。代表的な実施態様によると、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬的投与のために製剤化される。
【０２５２】
1つ以上のSyk阻害剤を含む本発明の組成物は、例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、8回以上、繰り返して投与され得るか、あるいは、該組成物は、持続注入により投与されてもよい。適切な投与部位としては、限定はされないが、皮膚、気管支、胃腸、肛門、膣、眼、および耳が挙げられる。該製剤は、個体、半個体、凍結乾燥粉末、または液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、停留浣腸剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤、エアロゾル剤、などの形態であってよく、好ましくは、的確な用量の簡易な（simple）投与に適切な単位剤形であってよい。
【０２５３】
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、噴霧剤、ボーラス投与剤、トローチ剤（lozenge）、粉末剤、顆粒剤および徐放性の製剤を含む、いずれの経口的に許容される剤形であってよい。経口投与に適切な賦形剤としては、医薬品グレードの、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、などが挙げられる。経口使用のための錠剤の場合において、一般的に使用される担体としては、乳糖およびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた、通常、加えられる。カプセル形態について、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用のために、水性懸濁剤が必要とされる場合、該活性成分は乳化および懸濁化剤と組み合わせられる。必要に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤もしくは着色剤もまた、加えられうる。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、該組成物は、丸剤, 錠剤、またはカプセル剤の形態をとるので、該組成物は、1つ以上のSyk阻害剤とともに、希釈剤、例えば、乳糖、スクロース、リン酸水素カルシウムなど;崩壊剤、例えば、デンプンまたはその誘導体;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;ならびに/あるいは、結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロース、およびそれらの誘導体を含み得る。錠剤は、当業者に公知のいずれかの圧縮もしくは成形プロセスによって製造され得る。圧縮錠剤は、適宜、補助成分（accessory ingredient）（例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、もしくは分散剤）と混合された、流動性（free-flowing）の形態（例えば、粉末もしくは顆粒）であるSyk阻害剤を、適切な機械において圧縮することによって、製造されうる。成形（molded）錠剤は、Syk阻害剤の粉末といずれの適切な担体との混合物を、適切な機械において成形することにより製造され得る。
【０２５５】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、該剤を適切な非刺激性の賦形剤（室温では個体であるが直腸温度では液体であるため、直腸で融解して、薬物を放出する）と混合することにより製造されうる。そのような物質としては、カカオバター、蜜ロウ、ポリエチレングリコール(PEG)、硬質脂肪（hard fat）、および/または水素化ココグリセリドが挙げられる。直腸投与に適切な組成物はまた、1つ以上のSyk阻害剤および医薬的に許容されるビヒクル(例えば、50％エタノール水溶液もしくは塩類水溶液)を含む直腸浣腸ユニット（rectal enema unit）も含有し、それは直腸および/または結腸と生理学的に適合しうる。該直腸浣腸ユニットは、不活性カバー（inert cover）により保護されており、好ましくはポリエチレンから成り、滑沢剤（例えば白色ワセリン）で潤滑されており、そして、好ましくは、分注された製剤の逆流を防ぐための一方向弁により保護されている、アプリケーターチップを有する。該直腸浣腸ユニットはまた、肛門を介して結腸へと挿入するのに十分な長さ、好ましくは2インチである。
【０２５６】
液体組成物は、例えば、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール、などの担体中において、1つ以上のSyk阻害剤、および適宜、1つ以上の医薬的に許容されるアジュバントを溶解させるかもしくは分散させることによって製造することができ、そして、例えば、経口、局所、もしくは静脈内投与用の液剤もしくは懸濁剤を得ることができる。医薬製剤は、無菌の液体、例えば、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせを用いて、液体懸濁剤もしくは液剤として製造されうる。経口もしくは非経口投与のために、医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、もしくは乳化剤を加えてもよい。懸濁剤は、油、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油を含んでよい。懸濁剤（suspension preparation）はまた、脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドを含んでもよい。懸濁剤（suspension formulation）はまた、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールを含んでもよい。エーテル、例えばポリ(エチレングリコール)、石油炭化水素、例えば、鉱物油およびペトロラタム、ならびに、水を、懸濁剤中に用いてもよい。
【０２５７】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ治療標的に局所適用によって容易に到達できる領域もしくは器官が含まれる場合（眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾患を含む）、局所用形態であってよい。適切な局所用製剤が、これらの領域もしくは器官の各々のために容易に製造される。局所投与において、1つ以上のSyk阻害剤を含む組成物は、乳剤、ローション剤、ゲル剤、フォーム剤、クリーム剤、ゼリー剤、液剤、懸濁剤、軟膏剤、および経皮パッチの形態であることができる。
【０２５８】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)または適切な浣腸製剤において、達成される。また、局所的な経皮パッチを用いてもよい。局所適用において、医薬組成物は、1つ以上の担体に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定はされないが鉱物油、液体ペトロラタム（liquid petrolatum）、白色ペトロラタム（white petrolatum）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられる。あるいは、該医薬組成物は、1つ以上の医薬的に許容される担体中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む、適切なローション剤もしくはクリーム剤中に製剤化されてもよい。適切な担体としては、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があげられる。
【０２５９】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。吸入による送達において、該組成物は、乾燥粉末としてかまたは液体の形態で、ネブライザーを介して、送達され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で公知の技法に従って製造され、そして、ベンジルアルコール、あるいは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または他の従来の可溶化もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として、製造されてもよい。
【０２６０】
眼部使用において、該医薬組成物は、保存剤（例えばベンジルアルコニウム（benzylalkonium）クロリド）とともにもしくは伴わずに、等張の、pHを調整した無菌の生理食塩水中の微粒子化懸濁液としてか、または、好ましくは、等張の、pHを調整した無菌の生理食塩水中の溶液として、製剤化されてよい。あるいは、眼部使用においては、該医薬組成物は、軟膏剤（例えばペトロラタム）に製剤化されてもよい。
【０２６１】
非経口投与において、該組成物は、無菌の注射剤および無菌パッケージされた粉末剤の形態であり得る。好ましくは、注射剤は、約4.5〜約7.5のpHに製剤化される。
【０２６２】
本発明の組成物の無菌の注射剤は、水性もしくは油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野で公知の技法に従って製剤化されてよい。無菌の注射剤はまた、無毒で非経口的に許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。用いてもよい許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および生理食塩水がある。加えて、溶媒もしくは懸濁化媒質として、無菌の固定油が通常用いられる。この目的のために、いずれの無刺激の固定油（合成モノ-またはジ-グリセリドを含む）を用いてもよい。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、天然の医薬的に許容される油（例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油、とりわけそれらのポリオキシエチル化体（version）中）であるので、注射剤の製造において有用である。これらの油性液剤もしくは懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または医薬的に許容される剤形（乳剤および懸濁剤を含む）の製剤化で一般的に用いられる類似の分散剤を含んでよい。他の一般的に用いられる界面活性剤、例えば、Tween、Span、および他の乳化剤、または医薬的に許容される固体、液体、もしくは他の剤形の製造に一般的に用いられるバイオアベイラビリティ増強剤（enhancer）もまた、製剤目的で用いられうる。化合物は、注入（例えば、ボーラス注入または持続注入）による非経口投与のために製剤化されてもよい。注入のための単位用量形態は、アンプルまたは複数用量（multi-dose）容器であってよい。
【０２６３】
本発明の組成物はまた、凍結乾燥形態で提供され得る。そのような組成物は、投与前に再構成するための緩衝剤（例えば、炭酸水素塩）を含んでよいか、あるいは、例えば水を用いた再構成のために、該緩衝剤が該凍結乾燥組成物に含まれていてよい。該凍結乾燥組成物はさらに、適切な血管収縮剤、例えば、エピネフリンを含有してよい。該凍結乾燥組成物を、適宜、再構成のための緩衝剤と組み合わせてパッケージ化されたシリンジで提供することができ、該再構成された組成物を患者にすぐに投与することができる。
【０２６４】
有効量を含む上記の剤形のいずれも、通常の試験および本発明の範囲内である。治療上有効な用量は、投与経路および剤形に依存して変わりうる。本発明の代表的な化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、毒性と治療効果の用量比であり、LD50とED50間の比として表すことができる。LD50は個体群の50％を死に至らしめる量であり、該ED50は個体群の50％において治療効果がある量である。該LD50およびED50は、動物細胞培養物もしくは実験動物における標準的な医薬的な方法により決定される。
【０２６５】
上記の代表的な剤形の他にも、医薬的に許容される賦形剤および担体および剤形は、一般的に当業者に知られており、本発明に包含される。いずれの特定の患者についての特定の用量および治療レジメンは、用いられた特定の化合物活性、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事、ならびに投与回数、排出速度、薬物の組み合わせ、処置にあたる医師の判断、および処置する特定の疾患の重篤度を含む、様々な因子に依存するであろうことが理解されるべきである。活性成分の量もまた、該組成物中に特定の化合物および他の治療薬が存在する場合、それらに依存しうる。
【０２６６】
e. 使用方法
本発明は、Syk活性の阻害もしくは低下、ならびに、それが必要な患者において(例えば、ヒトもしくはヒト以外)において、Sykが関連した状態、症候、症状、障害もしくは疾患を処置もしくは寛解させる方法を提供する。一実施態様において、Sykが関連した状態、症候、症状、障害もしくは疾患は、少なくとも部分的にSykキナーゼ活性により媒介される。さらに特定の実施態様において、本発明は、少なくとも部分的にSykキナーゼ活性によって媒介される症状もしくは障害、例えば、循環器疾患、炎症性疾患または自己免疫疾患を処置する方法を提供する。
【０２６７】
一実施態様において、本発明は、哺乳動物における少なくとも部分的にsyk活性により媒介される症状を予防もしくは処置する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、該方法を提供する。そのような症状としては、限定はされないが、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後もしくは冠動脈形成術後に生じる閉塞性冠動脈血栓症、血栓介在性脳血管症候群、閉塞性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン起因性血小板減少症に関連した血栓性疾患、体外循環に関連した血栓性合併症、器具使用（例えば、心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンパンピング、冠動脈ステントもしくは心臓弁）に関連した血栓性合併症、人工デバイスの装着を必要とする症状、などが挙げられる。
【０２６８】
さらなる実施態様において、本発明は、血栓症、免疫性血小板減少性紫斑病、ヘパリン起因性血小板減少症、拡張型心筋症、鎌状赤血球症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血管炎症、不安定狭心症または急性冠症候群を処置するための方法を提供する。
【０２６９】
別の実施態様において、本発明はまた、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患（例えば非ホジキンリンパ腫）、抗リン脂質抗体症候群、ループス、乾癬、多発性硬化症、末期腎疾患、または慢性リンパ性白血病を処置するための方法を提供する。
【０２７０】
別の実施態様において、本発明は、溶血性貧血または免疫性血小板減少性紫斑病を処置するための方法を提供する。
【０２７１】
別の実施態様において、本発明は、血管炎（限定はされないが:大型血管炎、例えば、巨細胞性動脈炎および高安動脈炎;中型血管炎、例えば、結節性多発動脈炎(PAN)および川崎病;小型血管炎、例えば、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症性血管炎、および皮膚白血球破砕性血管炎を含む）を処置するための方法を提供する。
【０２７２】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫性水疱症（Auto-immune blistering skin disease）（限定はされないが:天疱瘡、例えば、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、およびIgA天疱瘡を含む）;および、表皮下自己免疫性水疱症（例えば、水疱性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡、リニアIgA皮膚症（Linear IgA dermatosis）、粘膜類天疱瘡、扁平苔癬類天疱瘡、抗ラミニンg1/p200類天疱瘡、後天性表皮水疱症およびヘルペス状皮膚炎）を処置するための方法を提供する。
【０２７３】
本明細書に記載の化合物を用いた療法は、単独で適用され得るか、あるいは他の通常の免疫抑制療法、例えば、以下:メルカプトプリン;コルチコステロイド、例えばプレドニゾン;メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン;アルキル化剤、例えばシクロホスファミド;カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス、およびタクロリムス;イノシン一リン酸脱水素酵素(IMPDH)の阻害剤、例えばミコフェノレート、ミコフェノール酸モフェチル、およびアザチオプリン;ならびにレシピエントの体液性免疫応答を損なうことなく細胞性免疫を抑制することを目的とした作用因子（様々な抗体(例えば、抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗-T細胞抗体(OKT3))、および照射を含む）と組み合わせてかもしくは補助的に適用され得る。これらの様々な剤は、市販の薬剤に添付されている処方情報(また:2006 Edition of The Physician's Desk Reference中の処方情報も参照)（その開示は、引用によって本明細書に援用される）に定められるそれらの標準的もしくは通常の用量に従って、用いられ得る。アザチオプリンは現在、商品名 AZASANのもとで、Salix Pharmaceuticals, Inc.から入手可能であり;メルカプトプリンは現在、商品名 PURINETHOLのもとで、Gate Pharmaceuticals, Inc.から入手可能であり;プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在、Roxane Laboratories, Inc.から入手可能であり;メチルプレドニゾロンは現在、Pfizerから入手可能であり;シロリムス(ラパマイシン)は現在、商品名 RAPAMUNEのもとで、Wyeth-Ayerstから入手可能であり;タクロリムスは現在、商品名 PROGRAFのもとで、Fujisawaから入手可能であり;シクロスポリンは現在、商品名 SANDIMMUNEのもとでNovartisから、および商品名 GENGRAFのもとでAbbottから入手可能であり;IMPDH阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸は現在、商品名 CELLCEPTのもとでRocheから、および商品名 MYFORTICのもとでNovartisから入手可能であり;アザチオプリンは現在、商品名 IMURANのもとで、Glaxo Smith Klineから入手可能であり;そして、抗体は現在、商品名 ORTHOCLONEでOrtho Biotechから、商品名 SIMULECT(バシリキシマブ)のもとでNovartisから、および商品名 ZENAPAX(ダクリズマブ)のもとでRocheから入手可能である。
【０２７４】
別の実施態様において、該化合物は、Sykキナーゼの阻害剤と組み合わせてかもしくは補助としてのいずれかで投与されうる。Sykキナーゼは、Fcγ受容体シグナル伝達、ならびに他のシグナル伝達カスケード（例えば、B-細胞受容体シグナル伝達(Turner et al., (2000), Immunology Today 21:148-154)ならびに好中球中のインテグリンβ(1)、β(2)、およびβ(3)(Mocsai et al., (2002), Immunity 16:547-558)に関与するもの）において重要な役割を果たことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、Sykキナーゼは、肥満細胞における高親和性IgE受容体シグナル伝達において中心的役割を果たしており、活性化に続いて複数の化学伝達物質の放出を導いて、アレルギー反応（allergic attack）を誘発する。しかしながら、JAKキナーゼ（遅延型もしくは細胞媒介性 IV型アレルギー反応に関与する経路の制御を補助する）とは異なって、Sykキナーゼは、即時型 IgE-媒介性 I型アレルギー反応に関与する経路の制御を補助する。Syk経路に影響を及ぼす特定の化合物はまた、JAK経路に影響を及ぼしても及ぼさなくてもよい。
【０２７５】
適切なSyk阻害化合物は、例えば、2003年1月31日に出願された第10/355,543号(公開番号2004/0029902); WO 03/063794; 2003年1月29日に出願された第10/631,029号; WO 2004/014382; 2004年1月30日に出願された第10/903,263号; 2004年1月30日に出願されたPCT/US2004/24716(WO005/016893); 2004年1月30日に出願された第10/903,870号; 2004年1月30日に出願されたPCT/US2004/24920に記載されており、その開示は引用により本明細書に援用される。本明細書に記載の化合物およびSyk阻害化合物は、上記のように、単独で、または1つ以上の従来の移植片拒絶の治療と組み合わせて用いられ得る。
【０２７６】
特定の実施態様において、該化合物を、Syk阻害化合物を用いた治療もしくは特定の疾患のための他の現在の治療のうちの1つ以上に対して、最初から非応答性(抵抗性)であるか、または非応答性になるかのいずれかである、患者におけるこれらの疾患を処置もしくは予防するために用いることができる。該化合物はまた、Syk-化合物抵抗性もしくは非応答性である、患者において、Syk阻害化合物と組み合わせて用いられ得る。該化合物とともに投与することができる適切なSyk-阻害化合物を、以下に記載する。
【０２７７】
別の実施態様において、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患の処置方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患している患者に、該自己免疫疾患を処置するのに有用な量の化合物を投与することを含む該方法を提供し、ここで、本明細書に記載のとおり、該化合物は本発明の化合物から選択され、そして該化合物は、少なくとも10 μMの範囲のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物と組み合わせてまたは補助的に投与される。
【０２７８】
そのような疾患を処置もしくは予防するために用いる場合、該化合物は、単独で、1つ以上の化合物の混合物として、あるいはそのような疾患および/またはそのような疾患に関連した症候を処置するのに有用な他の剤との混合物または組み合わせとして、投与され得る。該化合物はまた、他の障害もしくは疾患を処置するために有用な剤、例えば、数例挙げるとすると、ステロイド剤、膜安定化剤、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチもしくはIgE合成の阻害剤、IgGアイソタイプスイッチもしくはIgG合成の阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキセート、抗-TNF薬、抗CD20抗体、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤、および抗ヒスタミン剤、との混合物または組み合わせとして投与されてよい。該化合物は、それ自体をプロドラッグの形態か、または活性化合物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物として投与され得る。
【０２７９】
本発明の活性化合物は、典型的には、Sykおよび/またはJAK/Stat経路を阻害する。Sykキナーゼの阻害剤としての特定の化合物の活性はin vitroもしくはin vivoで評価され得る。いくつかの実施態様において、特定の化合物の活性は、細胞アッセイで試験され得る。
【０２８０】
「細胞増殖性障害」は、細胞の異常な増殖により特徴付けられる障害を言う。増殖性障害は、細胞増殖の速度の観点においていかなる制限も示さないが、増殖および細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の欠如を単に示唆する。従って、いくつかの実施態様において、増殖性障害の細胞は、正常な細胞と同一の細胞分裂速度を有し得るが、そのような増殖を制限するシグナルに応答しない。「細胞増殖性障害」の範囲内には、組織の異常な増殖である、新生物もしくは腫瘍が含まれる。癌は、細胞の増殖により特徴付けられる様々な悪性新生物のいずれかを言い、それは、周囲の組織に浸潤し、そして/または新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する。
【０２８１】
一般に、本明細書に記載の化合物を用いて治療可能な細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖により特徴付けられるいずれの障害に関する。これらには、良性もしくは悪性の、転移性もしくは非転移性の、様々な腫瘍および癌が含まれる。癌の具体的な性質（例えば、組織侵襲性もしくは転移）を、本明細書に記載の方法を用いて標的とすることができる。細胞増殖性障害としては、とりわけ、卵巣癌、腎癌（renal cancer）、胃腸癌、腎臓癌（kidney cancer）、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含む、様々な癌が挙げられる。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、処置される細胞増殖性障害は、造血系細胞の異常増殖である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する、多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性関連前駆細胞（oligopotent committed progenitor cell）、前駆細胞、および最終分化細胞を起源とし得る。いくつかの血液悪性腫瘍は、自己複製能を有する造血幹細胞から生じると考えられている。例えば、移植において急性骨髄性白血病(AML)の特定のサブタイプを発症させ得る細胞(Cynthia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for AML differentiation, Blood, 2007, 110, Abstract 209)は造血幹細胞の細胞表面マーカーを発現し、このことは造血幹細胞が白血病細胞の源であることを意味づけている。造血幹細胞に特有の細胞マーカーを有しない芽細胞は、移植において腫瘍を形成することができないと思われる(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。また、ある特定の血液悪性腫瘍の起源である幹細胞は、特定のタイプの白血病に関連した特定の染色体異常が造血系の正常細胞ならびに白血病芽細胞で認められ得ることが、所見において裏付けられている。例えば、約95％の慢性骨髄性白血病に関連している相互転座t(9q34;22q11)は、骨髄、赤血球、およびリンパ系の細胞中に存在すると思われ、これにより染色体異常は造血幹細胞において生じることが示唆される。ある特定のタイプのCMLにおける細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０２８３】
造血器新生物は、多くの場合、発生系譜の幹細胞、前駆細胞（committed progenitor cell）またはもっと最終段階まで分化した細胞から生じるけれども、いくつかの白血病の原因でもあり得る。例えば、通常の骨髄前駆細胞もしくは顆粒球/マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Bcr/Abl(慢性骨髄性白血病に関連する)の強制発現は、白血病様症状をもたらす。さらに、サブタイプの白血病に関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型である細胞集団には認められないが、造血経路のより分化した段階のマーカーを示す細胞集団において認められる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。従って、前駆細胞およびおよび他の分化した細胞細胞分裂について制限された能力のみを有しうるが、白血球細胞は無制限に増殖する能力を獲得し、場合によっては造血幹細胞の自己複製特性を模倣しうる(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、処置される造血器新生物はリンパ系新生物であり、ここで、該異常細胞は、リンパ系の細胞由来であって、および/あるいは、リンパ系の細胞の特徴的な表現型を示す。リンパ系新生物は、B細胞旋性物、TおよびNK細胞新生物、およびホジキンリンパ腫に細分化され得る。B細胞新生物は、前駆B細胞新生物および成熟/末梢B細胞新生物にさらに細分化され得る。B細胞新生物の例は前駆B-リンパ性白血病/リンパ腫(前駆B細胞急性リンパ性白血病)であり、一方、成熟/末梢B細胞新生物の例はB細胞慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯B細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外濾胞辺縁層B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病である。T細胞およびNk細胞新生物は、前駆T細胞新生物および成熟(末梢)T細胞新生物にさらに細分化される。前駆T細胞新生物の例は、前駆T-リンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆T細胞急性リンパ性白血病)であり、一方、成熟(末梢)T細胞新生物の例は、T細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブNK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、節外性NK/T-細胞リンパ腫（鼻型）、腸症型T細胞リンパ腫、脾臓 γ-δ T細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉症/セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫（T/ヌル細胞, 皮膚原発型）、末梢T細胞リンパ腫（他に特徴付けられないもの）、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫（T/ヌル細胞, 全身原発型）である。リンパ系新生物の3つ目のメンバーは、ホジキンリンパ腫（ホジキン病とも称される）である。該化合物を用いて処置できるこの類いの診断結果の例としては、とりわけ、とりわけ、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、ならびに、様々な古典的形態のホジキン病、結節硬化型ホジキンリンパ腫(グレード1および2)である代表的なメンバー、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫が挙げられる。様々な実施態様において、異常なSyk活性に関連しているリンパ系新生物のいずれかは、Syk阻害化合物で処置することができる。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、処置される造血器新生物は骨髄系新生物である。この群には、骨髄系の細胞の特徴的な表現型に関与もしくは示す、大きな類の細胞増殖性障害が含まれる。骨髄系新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分化され得る。骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄性白血病(例えば、フィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11)))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症である。骨髄異形成/骨髄増殖性疾患の例は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。骨髄異形成症候群の例は、不応性貧血（環状鉄芽球を伴うものおよび伴わないもの）、多血球系異形成（multilineage dysplasia）を伴う不応性毛球減少症(骨髄異形成症候群)、過剰な芽球を伴う不応性貧血(骨髄異形成症候群)、5q-症候群、および骨髄異形成症候群である。様々な実施態様において、異常なSyk活性に関連する骨髄系新生物のいずれかは、Syk阻害化合物で処置することができる。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、該化合物は、急性骨髄性白血病(AML)（大きな類いの骨髄系新生物（その下位分類の障害を含む）を意味する）を処置するために用いられ得る。これらの下位分類としては、とりわけ、再現性のある染色体転座を伴うAML、多血球系異形成を伴うAML、および他のAML（他に分類されないもの）が挙げられる。再現性のある染色体転座を伴うAMLの例としては、とりわけ、t(8;21)(q22;q22), AML1(CBF-α)/ETOを伴うAML、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)および変異体, PML/RAR-αを伴うAML)、異常な骨髄好酸球(inv(16)(p13q22)もしくはt(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)を伴うAML、および11q23(MLL)異常を伴うAMLが挙げられる。多血球系異形成を伴うAMLの例は、前段階として骨髄異形成症候群が関連するものもしくは関連しないものである。いずれの限定的な群にも分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最未分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【０２８７】
本発明における「処置すること」は、障害もしくは疾患に関連する症候の軽減、それら症候のさらなる進行もしくは悪化の停止、または該疾患もしくは障害の阻止もしくは予防を意味する。
【０２８８】
用語「哺乳動物」には、Sykおよび/またはJAKを発現する生命体が含まれる。哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコ、および、好ましくはヒトが挙げられる。Sykを発現するトランスジェニック生物もこの定義に含まれる。
【０２８９】
本発明の方法は、有効な量の本明細書に記載の化合物または組成物を、哺乳動物かまたはヒトでない動物に投与することを含む。本明細書で用いる「有効な量」の本発明の化合物または組成物には、Sykおよび/またはJAKに拮抗するかまたは阻害する量が含まれる。Sykに拮抗もしくは阻害する量は、例えば、Syk活性を測定することができるいずれのアッセイ（実例となる試験方法として、以下に記載されるものを含む）によって検出可能である。有効な量はまた、Sykおよび/またはJAKを阻害することによって処置可能なSyk関連障害の症候を緩和する量を含んでいてもよい。従って、「Sykのアンタゴニスト」または「JAKのアンタゴニスト」には、各々、SykもしくはJAKと相互作用して、調節する（例えば、第2の化合物（例えば、各々、該SykもしくはJAKと相互作用する別のSykもしくはJAKリガンド）の能力を阻害もしくは低下させる）化合物が含まれる。SykまたはJAK結合化合物は、好ましくは、各々、SykもしくはJAKのアンタゴニストである。用語「Syk結合化合物」および「JAK結合化合物」(例えば、受容体への結合親和性を示す)には、SykもしくはJAKと相互作用し、その結果、各々、SykもしくはJAKの活性の調節をもたらす化合物を含が含まれる。Syk結合化合物は、in vitro(例えば、細胞および非細胞ベース)またはin vivoの方法を用いて同定されうる。in vitro方法の説明を以下に記載する。
【０２９０】
本明細書に記載の方法および組成物中に存在する化合物の量は、実施例中に記載のアッセイのいずれかによる測定として、障害の重症度の検出可能な低下をもたらすのに十分なものであるべきである。必要なSyk調節剤の量は、所定の細胞のタイプに対する調節剤の有効性、および障害を処置するのに必要な時間の長さに依存するであろう。ある特定の実施態様において、本発明の組成物は、別の治療薬をさらに含有してよい。第2の剤が用いられる場合、該第2の剤は、別個の剤形としてか、または本発明の化合物もしくは組成物との単一の剤形の一部として、投与されてよい。1つ以上の本発明の化合物は、障害、疾患もしくは症候を処置するために、単独療法の適用において用いることができる一方、それらはまた組み合わせ療法で用いてもよく、その中で、本発明の化合物もしくは組成物(治療薬)は同一および/または他のタイプの障害、症候および疾患を処置するための1つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる。組み合わせ療法には、2つ以上の治療薬を同時もしくは連続して投与することが含まれる。該剤は、いずれの順でも投与されうる。別法として、複数の治療薬を組み合わせて単一の組成物を得て、それを患者に投与することができる。例えば、単一の医薬組成物は、式Iによる化合物またはその医薬的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ、別の治療薬(例えば、メトトレキセート)またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ、および医薬的に許容される賦形剤もしくは担体を含有しうる。
【０２９１】
本発明は、式Iによって示される化合物、本発明の化合物を製造する方法、少なくとも1個の本発明の化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体もしくは賦形剤から医薬組成物を製造する方法、ならびに1つ以上の本発明の化合物を用いて様々な障害、症候および疾患(例えば、炎症性、自己免疫性、神経性、神経変性、腫瘍性および循環器系のもの)を処置する方法を包含する。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患および自己免疫疾患は、臓器移植、変形性関節症、過敏性腸疾患（irritable bowel disease）(IBD)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、関節リウマチ(RA)、クローン病、I型糖尿病、結膜炎、ぶどう膜炎および乾癬からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患は、アレルギー、喘息、関節リウマチ、B細胞媒介疾患（例えば非ホジキンリンパ腫）、抗リン脂質抗体症候群、ループス、乾癬、多発性硬化症および末期腎疾患からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該循環器疾患は、免疫性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血およびヘパリン起因性血小板減少症からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該炎症性疾患は関節リウマチである。ある特定の実施態様の群において、該鎌状赤血球症は、鎌状赤血球貧血、鎌状ヘモグロビンC病、鎌状 β＋ サラセミア、および鎌状 β0 サラセミアからなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該自己免疫疾患は、臓器移植、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、多発性硬化症、シェーグレン症候群、I型糖尿病、関節リウマチ、ループス(全身性エリテマトーデス(SLE)を含む)、血管炎、糸球体腎炎(GN)、自己免疫性水疱症（auto-immune-blistering disease）、アトピー性皮膚炎(湿疹)、アテローム性動脈硬化症および乾癬からなる群から選択される。ある特定の実施態様の群において、該細胞増殖性障害は、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性疾患、血液悪性腫瘍、または慢性特発性骨髄線維症である。ある特定の実施態様の群において、該障害は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)または非ホジキンリンパ腫である。
【０２９２】
本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩、ならびに/あるいは中性の組成物は、医薬的に許容される賦形剤もしくは担体と一緒に製剤化されてよく、該得られた組成物を、様々な障害、症候および疾患を処置するために、in vivoで動物（例えば男性、女性、および動物）に投与してもよい。さらに、該本発明の化合物は、様々な障害、症候および  疾患を処置するために有用である薬剤を製造するために用いられ得る。
【０２９３】
本発明の化合物の全て、Sykキナーゼの強力な阻害剤であり、各々のアッセイにおいて、5 μM未満（ほとんどはナノモルであって、いくつかはナノモル以下の範囲である）の範囲のIC50を示す。
【０２９４】
f.キット
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージ中に別個の容器を含むキットを提供し、ここで、該本発明の医薬化合物、組成物および/またはその塩は、医薬的に許容される担体と組み合わされて、Sykが一因となっている状態、障害、症候および疾患を処置するために用いられる。
【実施例】
【０２９５】
以下の実施例を、説明のために提供するが、特許請求の範囲に記載された発明を限定するものではない。
【０２９６】
これらの化合物の製造において用いる出発物質および試薬は、一般的に、市販されている（例えば、Aldrich Chemical Co.）か、あるいは参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; および、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65）に記載の方法に従って、当業者に公知の方法により、製造される。
【０２９７】
合成反応スキームの出発物質および中間体を、従来の技法（限定はされないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、などを含む）を用いて、単離し、必要に応じて精製することができる。該物質は、従来の手段（物理定数およびスペクトルデータを含む）を用いてキャラクタライズされ得る。
【０２９８】
別段の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下において、大気圧で、約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、最も好ましくて簡便には、おおよそ室温(もしくは周囲温度)、例えば、約20℃〜約75℃の範囲の反応温度にて、実施される。
【０２９９】
以下の実施例に関して、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、または当業者に周知である他の方法を用いて、合成される。
【０３００】
化合物および/または中間体は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)（2695 セパレーションモジュール(Milford, Mass.)を用いたWaters Allianceクロマトグラフィーシステムを用いる）によりキャラクタライズされうる。分析カラムは、Merck KGaA(Darmstadt, Germany)社製のC-18 SpeedROD RP-18E Columnであってよい。別法として、Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1 mm x 15 mm columnを用いた、Waters Unity(UPLC)システムを用いて、キャラクタリゼーションを実施してもよい。グラジエント溶出を用いてもよく、通常は、5％アセトニトリル/95％水で開始し、Allianceシステムで5分間およびAcquityシステムで1分間にわたって、95％アセトニトリルまで進める。全ての溶媒は0.1％トリフルオロ酢酸(TFA)を含んでいてよい。化合物は、220 nmもしくは254 nmでの紫外線(UV)吸収により検出されうる。HPLC溶媒は、EMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ)から入手してよい。場合によって、薄層クロマトグラフィー(TLC)（glass backed シリカゲル platを用いる）、例えば、EMDシリカゲル 60 2.5cm x 7.5cm プレートにより、純度を評価してもよい。TLC結果は、紫外線下においてか、あるいは周知のヨウ素蒸気および他の様々な染色法を用いることによって、視覚的に容易に検出されうる。
【０３０１】
質量分析を、2つのAgilent 1100 シリーズLCMS装置のうちの1つにおいて、移動相としてアセトニトリル/水を用いて、実施してもよい。ある1つの系は、モディファイヤーとしてTFAを用いて、陽イオンモード[MH+、(M+1)もしくは(M+H)+と記載される]で測定してよく、それ以外は、ギ酸もしくは酢酸アンモニウムのいずれかを用いて、陽[MH+、(M+1)もしくは(M+H)+と記載される]および陰[M-、(M-1)もしくは(M-H)-と記載される]イオンモードの両方で測定してよい。
【０３０２】
核磁気共鳴(NMR)分析を、Varian 400 MHz NMR (Palo Alto, Calif.)を用いて、化合物のいくつかで実施してよい。スペクトルの参照は、TMSかまたは公知の溶媒の化学シフトのいずれかであってよい。
【０３０３】
本発明の化合物のうちのいくつかの純度は、元素分析(Robertson Microlit, Madison, NJ.)により評価されうる。
【０３０４】
融点は、Laboratory Devices Mel-Temp装置(Holliston, Mass.)において決定されうる。
【０３０５】
プレパラティブ分離は、必要に応じて、Sq16xか、あるいはSg100c クロマトグラフィーシステムおよび予め同梱されたシリカゲルカラム（Teledyne Isco, (Lincoln, NE)から全て購入）のいずれかを用いて、実施されうる。別法として、化合物および中間体は、シリカゲル(230-400メッシュ)充填剤を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによってか、またはC-18逆相カラムを用いたHPLCによって、精製されうる。Iscoシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー用に用いられる通常の溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、ヒドロキシアミン水溶液およびトリエチルアミンであってよい。逆相HPLC用に用いられる通常の溶媒は、様々な濃度のアセトニトリルおよび水（0.1％トリフルオロ酢酸含有）であってよい。
【０３０６】
（一般的方法）
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる説明であって、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が可能であり、本願に記載された開示を参照することで当業者に示唆されうる。
【０３０７】
実施例1. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ベンズアミド
【化４７】
2014501705.tif 000048
スキーム1
【化４８】
2014501705.tif 000049
DMSO(6 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.761 g, 3.80 mmol)、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(1.00g, 0.808 mmol)およびDIEA(1.00 mL, 5.76 mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート (1.48 g)をオフホワイト色の固形物として得た。
【０３０８】
トルエン(3 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(98 mg, 0.25 mmol)、m-トルイジン(54 uL, 0.50 mmol)、BINAP(31 mg, 0.050 mmol)、Pd(OAc)2(12 mg, 0.053 mmol)およびCs2CO3(160 mg, 0.49 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、100℃で3時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(m-トリルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを残渣として得た。
【０３０９】
該残渣をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)を加えた;次いで、H2O2(50％水溶液, 0.500 mL)を滴下した(気体が発生した)。該混合液を100℃で15分間撹拌した。水を加えた。該生成物をnBuOHで抽出した。該nBuOH抽出物を減圧濃縮した。残渣をTFA(2 mL)に溶解させた。16時間撹拌した後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(32 mg)を得た。 MS 339.2 (M+H); UV 205.8, 275.4 nm
【０３１０】
実施例2. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ベンズアミド
【化４９】
2014501705.tif 000050
スキーム2
【化５０】
2014501705.tif 000051
ジオキサン(4 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(200 mg, 0.507 mmol)、1-メチル-1H-インドール-4-アミン(160 mg, 1.09 mmol)、BINAP(50 mg, 0.080 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、100℃で16時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（10-40％ EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(92 mg)を油状物として得た。
【０３１１】
tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(90 mg, 0.19 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(130 mg, 0.94 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.500 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(2 mL)に溶解させた。10分静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(10 mg)を得た。 MS 378.3 (M+H); UV 224.7, 291.5 nm
【０３１２】
実施例3. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンズアミド
【化５１】
2014501705.tif 000052
スキーム3
【化５２】
2014501705.tif 000053
ジオキサン(3 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、4-フルオロアニリン(75 uL, 0.792 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、100℃で16時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(4-フルオロフェニルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。
【０３１３】
該粗残渣をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(150 mg, 1.08 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.500 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。さらなるH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加え、100℃でさらに5分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(3 mL)に溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(10 mg)を得た。 MS 343.4 (M+H); UV 201.0, 279.2 nm
【０３１４】
実施例4. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ベンズアミド
【化５３】
2014501705.tif 000054
スキーム4
【化５４】
2014501705.tif 000055
ジオキサン(4 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、3,5-ジメチルアニリン(95 uL, 0.761 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、100℃で4時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。
【０３１５】
該粗残渣をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(3 mL)に溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(11 mg)を得た。 MS 353.5 (M+H); UV 202.9, 283.5 nm
【０３１６】
実施例5. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド
【化５５】
2014501705.tif 000056
スキーム5
【化５６】
2014501705.tif 000057
ジオキサン(3 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(100 mg, 0.625 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液をArで脱気した後、100℃で4時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(3-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。
【０３１７】
該粗残渣をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(3 mL)に溶解させた。16時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(12 mg)を得た。 MS 392.5 (M+H); UV 202.9, 276.8 nm
【０３１８】
実施例6. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化５７】
2014501705.tif 000058
スキーム6
【化５８】
2014501705.tif 000059
ジオキサン(4 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(100 mg, 0.664 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(30 mg, 0.13 mmol)およびK2CO3(300 mg, 2.17 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを粗残渣として得た。
【０３１９】
該粗残渣をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(240 mg, 1.73 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(3 mL)に溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(33 mg)を得た。 MS 346.4 (M+H); UV 205.3, 299.5 nm
【０３２０】
実施例7. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化５９】
2014501705.tif 000060
スキーム7
【化６０】
2014501705.tif 000061
ジオキサン(2 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、5-アミノ-3-フェニルイソオキサゾール(130 mg, 0.812 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(100 mg, 0.588 mmol)、Xantphos(30 mg, 0.051 mmol)およびPd2(dba)3(30 mg, 0.032 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170℃で30間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(38 mg)を得た。
【０３２１】
tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(38 mg, 0.080 mmol)／DMSO(1 mL)溶液に、K2CO3(100 mg, 0.724 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.800 mL)を加えた。100℃で10分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-カルバモイル-3-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(6 mg)を得た。
【０３２２】
化合物 tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-カルバモイル-3-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(6 mg)をTFA(1 mL)に溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(1 mg)を得た。 MS 392.4 (M+H); UV 202.9, 294.0 nm
【０３２３】
実施例8. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ベンズアミド
【化６１】
2014501705.tif 000062
スキーム8
【化６２】
2014501705.tif 000063
【化６３】
2014501705.tif 000064
DMF(12 mL)中の4-ニトロ1H-ピラゾール(1.13 g, 10.0 mmol)およびヨードメタン(1.25 mL, 20.0 mmol)の溶液に、NaH(60％／鉱物油, 0.600 g, 15.0 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを固形物として得た(1.11 g)。
【０３２４】
EtOAc(20 mL)中の1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.10 g, 8.66 mmol)およびPd-C(10％, 190 mg)の混合液(8滴の6N HClを含有)を、H2のバルーン下において18時間水素化した。セライトによって濾過した後、該濾液を減圧濃縮した。残渣を1N HCl(20 mL)に溶解させた後、ヘキサンで洗浄し、減圧濃縮して、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩を固形物として得た(0.918 g)。
【０３２５】
ジオキサン(3 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(150 mg, 0.380 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン二塩酸塩(80 mg, 0.470 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(300 mg, 1.76 mmol)、Xantphos(30 mg, 0.051 mmol)およびPd2(dba)3(30 mg, 0.032 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170℃で30分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(50 mg)を得た。
【０３２６】
tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(50 mg, 0.12 mmol)／DMSO(1 mL)溶液に、K2CO3(100 mg, 0.724 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.800 mL)を加えた。該混合液を100℃で10分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(1 mL)に溶解させた。10分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(31 mg)を得た。 MS 329.4 (M+H); UV 205.3, 258.4, 280.5, 327.9 nm
【０３２７】
実施例9. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化６４】
2014501705.tif 000065
スキーム9
【化６５】
2014501705.tif 000066
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00mmol)、D-ロイシンアミド塩酸塩(200 mg, 1.20 mmol)およびDIEA(0.620 mL, 3.56 mmol)の溶液を100℃で18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離しNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（最初に30％EtOAc／ヘキサンで、次いで80％EtOAcで溶出）により精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(187 mg)を得た。
【０３２８】
ジオキサン(4 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(187 mg, 0.603 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(115 mg, 0.763 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(30 mg, 0.13 mmol)およびK2CO3(300 mg, 2.17 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(102 mg)を得た。
【０３２９】
(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(102 mg, 0.297 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。100℃で5時間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(32 mg)を得た。 MS 362.4 (M+H); UV 226.6, 275.5, 303.2 nm
【０３３０】
実施例10. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化６６】
2014501705.tif 000067
スキーム10
【化６７】
2014501705.tif 000068
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00mmol)、D-アラニンアミド塩酸塩(148 mg, 1.19 mmol)およびDIEA(0.620 mL, 3.56 mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。EtOAcおよび水を加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（最初に30％EtOAc／ヘキサンで、次いで100％EtOAcで溶出）により精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)プロパンアミド(185 mg)を得た。
【０３３１】
ジオキサン(4 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)プロパンアミド(185 mg, 0.690 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(133 mg, 0.883 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(30 mg, 0.13 mmol)およびK2CO3(300 mg, 2.17 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、((R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミド(127mg)を得た。
【０３３２】
(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミド(127 mg, 0.421 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。100℃で5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(34 mg)を得た。 MS 320.3 (M+H); UV 205.3, 294.6 nm
【０３３３】
実施例11. (R)-4-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化６８】
2014501705.tif 000069
実施例9における(R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 MS 348.3 (M+H); UV 205.9, 300.8 nm
【０３３４】
実施例12. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)ベンズアミド
【化６９】
2014501705.tif 000070
スキーム11
【化７０】
2014501705.tif 000071
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(120 mg, 0.387 mmol)、3-アミノ-5-メチルイソオキサゾール(60 mg, 0.612 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)、Pd(OAc)2(30 mg, 0.13 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(25 mg)を得た。
【０３３５】
(R)-2-(4-シアノ-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(15 mg, 0.045 mmol)／DMSO(1 mL)溶液に、K2CO3(150 mg, 1.08 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.800 mL)を加えた。90℃で5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(6 mg)を得た。 MS 346.3 (M+H); UV 203.5, 270.0, 293.4 nm
【０３３６】
実施例13. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化７１】
2014501705.tif 000072
スキーム12
【化７２】
2014501705.tif 000073
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(120 mg, 0.387 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソオキサゾール(60 mg, 0.612 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(100 mg, 0.588 mmol)、Xantphos(25 mg, 0.043 mmol)およびPd2(dba)3(20 mg, 0.021 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波によって170℃で15分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(20 mg)を得た。
【０３３７】
(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(20 mg, 0.061 mmol)／DMSO(1 mL)溶液に、K2CO3(150 mg, 1.08 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 0.800 mL)を加えた。90℃で5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(1 mg)を得た。 MS 346.3 (M+H); UV 202.2, 279.2 nm
【０３３８】
実施例14. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化７３】
2014501705.tif 000074
スキーム13
【化７４】
2014501705.tif 000075
DMF(9 mL)中のN-Cbz-D-フェニルアラニン(1.00 g, 3.34 mmol)およびHOBt水和物(0.614 g, 4.01 mmol)の溶液に、EDC(0.834 g, 4.34 mmol)を加えた。該混合液を40分間撹拌した。次いで、濃NH4OH(1.00 mL, 〜14 mmol)を加えた。それを72時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-ベンジル 1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバメートを固形物として得た(0.910 g)。
【０３３９】
MeOH(20 mL)中の(R)-ベンジル 1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルカルバメート(910 mg, 3.05 mmol)およびPd-C(10％, 200 mg)の混合液を、H2のバルーン下において16時間水素化した。それをセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮してD-フェニルアラニンアミドを白色の固形物として得た(493 mg)。
【０３４０】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(255 mg, 1.27 mmol)、D-フェニルアラニンアミド(220 mg, 1.34 mmol)およびDIEA(0.466 mL, 2.68 mmol)の溶液を100℃で18時間撹拌した。その後、該混合液をHPLCにより精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミド(102 mg)を得た。
【０３４１】
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミド(102 mg, 0.296 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(58 mg, 0.385 mmol)、BINAP(25 mg, 0.040 mmol)、Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)およびK2CO3(150 mg, 1.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミドを粗残渣として得た。
【０３４２】
該粗残渣／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(200 mg, 1.44 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。90℃で5分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(22 mg)を得た。 MS 396.4 (M+H); UV 200.4, 295.8 nm
【０３４３】
実施例15. (R)-4-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化７５】
2014501705.tif 000076
スキーム14
【化７６】
2014501705.tif 000077
DMF(9 mL)中のN-Boc-O-ベンジル-D-セリン(510 mg, 1.72 mmol)およびHOBt水和物(317 mg, 2.07 mmol)の溶液に、EDC(432 mg, 2.25 mmol)を加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OH(0.600 mL, 〜8.40 mmol)を加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(444 mg)を得た。
【０３４４】
化合物 (R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(444 mg, 1.51 mmol)をTFA(8 mL)に溶解させた。20分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣に、nBuOHおよび5％NaHCO3水溶液を加えた。nBuOH相を分離し、減圧濃縮して、O-ベンジル-D-セリンアミド(290 mg)を得た。
【０３４５】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00 mmol)、O-ベンジル-D-セリンアミド(290 mg, 1.49 mmol)およびDIEA(0.466 mL, 2.68 mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-60％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)プロパンアミド(66 mg)を得た。
【０３４６】
ジオキサン(2 mL)中の(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)プロパンアミド(66 mg, 0.176 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(35 mg, 0.232 mmol)、BINAP(20 mg, 0.032 mmol)、Pd(OAc)2(15 mg, 0.066 mmol)およびK2CO3(100 mg, 0.724 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミドを粗残渣として得た(73 mg)。
【０３４７】
(R)-3-(ベンジルオキシ)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミド(73 mg, 0.18 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(200 mg, 1.44 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。90℃で15分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(6 mg)を得た。 MS 426.3 (M+H); UV 200.4, 293.4 nm
【０３４８】
実施例16. (R)-4-(1-アミノ-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化７７】
2014501705.tif 000078
スキーム15
【化７８】
2014501705.tif 000079
(R)-4-(1-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド(4 mg, 0.009 mmol)／CH2Cl2(1 mL)懸濁液に、BBr3(0.050 mL, 0.53 mmol)を加えた。1時間撹拌および旋回させた後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(1 mg)を得た。 MS 336.3 (M+H); UV 202.9, 294.6 nm
【０３４９】
実施例17. (R)-4-(1-アミノ-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化７９】
2014501705.tif 000080
スキーム16
【化８０】
2014501705.tif 000081
DMF(10 mL)中のN-Boc-β-シクロヘキシル-D-アラニン(1.00 g, 3.69 mmol)およびHOBt水和物(0.678 g, 4.43 mmol)の溶液に、EDC(0.850 g, 4.43 mmol)を加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OH(1.00 mL, 〜14.0 mmol)を加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメートを白色の固形物として得た(0.917 g)。
【０３５０】
該白色の固形物(0.917 g, 3.40 mmol)をTFA(10 mL)に溶解させた。2時間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣に、nBuOHおよび5％NaHCO3水溶液を加えた。nBuOH相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパンアミド(0.519 g)を得た。
【０３５１】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00 mmol)、(R)-2-アミノ-3-シクロヘキシルプロパンアミド(280 mg, 1.64 mmol)およびDIEA(0.500 mL, 2.87 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-70％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(222 mg)を得た。
【０３５２】
ジオキサン(4 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(222 mg, 0.634 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(126 mg, 0.840 mmol)、BINAP(60 mg, 0.096 mmol)、Pd(OAc)2(45 mg, 0.200 mmol)およびK2CO3(360 mg, 2.60 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、1N HClで洗浄し、次いで5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-シクロヘキシルプロパンアミドを固形物として得た(241 mg)。
【０３５３】
(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-シクロヘキシルプロパンアミド(241 mg, 0.629 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、K2CO3(300 mg, 2.17 mmol)およびH2O2(50％水溶液, 1.00 mL)を加えた。90℃で10分間撹拌した後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(81 mg)を得た。 MS 402.4 (M+H); UV 204.7, 298.3 nm
【０３５４】
実施例18. (R)-4-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化８１】
2014501705.tif 000082
スキーム17
【化８２】
2014501705.tif 000083
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00 mmol)、(R)-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(202 mg, 1.00 mmol)およびDIEA(0.600 mL, 3.45 mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-35％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-メチル 2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニルアセテート(98 mg)を得た。
【０３５５】
(R)-メチル 2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニルアセテート(98 mg, 0.28 mmol)／THF(2 mL)溶液に、1N NaOH水溶液(1.00 mL, 1.00 mmol)を加えた。18時間撹拌した後、該溶液を、1N HClを用いてpH 1-2まで酸性化した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニル酢酸(90 mg)を得た。
【０３５６】
DMF(2 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニル酢酸(90 mg, 0.27 mmol)およびHOBt水和物(62 mg, 0.40 mmol)の溶液に、EDC(74 mg, 0.38 mmol)を加えた。該混合液を60分間撹拌した。次いで、濃NH4OH(0.100 mL, 〜1.40 mmol)を加えた。それを18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニルアセトアミド(78 mg)を得た。
【０３５７】
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-2-フェニルアセトアミド(78 mg, 0.236 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(47 mg, 0.312 mmol)、BINAP(30 mg, 0.048mmol)、Pd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)およびK2CO3(134 mg, 0.971 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-2-フェニルアセトアミドを粗残渣として得た。
【０３５８】
EtOH(2 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の該粗残渣の溶液に、1N NaOH(0.5 mL)水溶液およびH2O2(50％水溶液, 0.5 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(12 mg)を得た。 MS 382.3 (M+H); UV 208.3, 302.0 nm
【０３５９】
実施例19. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-フルオロ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化８３】
2014501705.tif 000084
スキーム18
【化８４】
2014501705.tif 000085
2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル(208 mg, 1.32 mmol)／DMSO(2 mL)溶液に、DMSO(5 mL)中のD-ロイシンアミド塩酸塩(220 mg, 1.32 mmol)およびDIEA(0.688 mL, 3.96 mmol)の溶液を加えた。室温で18時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（20-80％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-2-(4-シアノ-3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(92 mg)を得た。
【０３６０】
DMSO(2 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(92 mg, 0.34 mmol)および5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(70 mg, 0.46 mmol)の溶液に、NaH(60％／鉱物油, 80 mg, 2.00 mmol)を加えた。H2ガスが発生した。該混合液を130℃で1時間撹拌した。HOAc(1.0 mL)を用いて酸性化した後、該混合液をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-3-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(38 mg)を得た。
【０３６１】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-3-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(38 mg, 0.105 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.4 mL)およびH2O2(50％水溶液, 0.4 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(18 mg)を得た。 MS 380.3 (M+H); UV 221.1, 282.9, 297.7 nm
【０３６２】
実施例20. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化８５】
2014501705.tif 000086
スキーム19
【化８６】
2014501705.tif 000087
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(218 mg, 1.00 mmol)、D-ロイシンアミド塩酸塩(185 mg, 1.10 mmol)およびDIEA(0.600 mL, 3.45 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-50％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(175 mg)を得た。
【０３６３】
ジオキサン(4 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(175 mg, 0.533 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(97 mg, 0.644 mmol)、BINAP(50 mg, 0.080mmol)、Pd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)およびK2CO3(250 mg, 1.81 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミドを粗残渣として得た。
【０３６４】
EtOH(2 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の粗残渣の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL)およびH2O2(50％水溶液, 0.5 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(26 mg)を得た。 MS 380.3 (M+H); UV 219.3, 278.0, 302.6 nm
【０３６５】
実施例21. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化８７】
2014501705.tif 000088
スキーム20
【化８８】
2014501705.tif 000089
DMSO(2 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(218 mg, 1.00 mmol)、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(214 mg, 1.00 mmol)およびDIEA(0.300 mL, 1.72 mmol)の溶液を、100℃で18時間撹拌した。水を加えて沈殿を誘導した。該沈殿物を集め、減圧乾燥させて、tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを固形物として得た(385 mg)。
【０３６６】
ジオキサン(4 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(220 mg, 0.534 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(97 mg, 0.644 mmol)、BINAP(50 mg, 0.080mmol)、Pd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)およびK2CO3(250 mg, 1.81 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を濾過した後、該濾液を減圧濃縮した。EtOH(2 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の該残渣の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL)およびH2O2(50％水溶液, 0.5 mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をTFA(5 mL)に溶解させた。30分間静置させた後、TFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(144 mg)を得た。 MS 364.4 (M+H); UV 204.7, 292.8 nm
【０３６７】
実施例22. (R)-4-(2-アミノ-1-シクロヘキシル-2-オキソエチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化８９】
2014501705.tif 000090
実施例17における(R)-4-(1-アミノ-3-シクロヘキシル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 MS 388.4 (M+H); UV 202.2, 300.2 nm
【０３６８】
実施例23. (R)-4-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-3-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９０】
2014501705.tif 000091
スキーム21
【化９１】
2014501705.tif 000092
フラスコ中の2,3,4-トリフルオロベンゾニトリル(265 mg, 1.68 mmol)に、DMSO(5 mL)中のD-ロイシンアミド塩酸塩(282 mg, 1.68 mmol)およびDIEA(0.880 mL, 5.06 mmol)の溶液を加えた。室温で68時間撹拌した後、水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-70％EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、(R)-2-(4-シアノ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(113 mg)を得た。
【０３６９】
DMSO(3 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2,3-ジフルオロフェニルアミノ)-4-メチルペンタンアミド(113 mg, 0.423 mmol)および5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(70 mg, 0.464 mmol)の溶液に、NaH(60％／鉱物油, 100 mg, 2.50 mmol)を加えた。H2ガスが発生した。該混合液を130℃で30分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。EtOH(2 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の該残渣の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL)およびH2O2(50％水溶液, 0.5 mL)を加えた。室温で30分間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(36 mg)を得た。 MS 380.4 (M+H); UV 202.2, 280.5 nm
【０３７０】
実施例24. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９２】
2014501705.tif 000093
スキーム22
【化９３】
2014501705.tif 000094
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(218 mg, 1.00 mmol)、D-フェニルアラニンアミド(185 mg, 1.12 mmol)およびDIEA(0.600 mL, 3.45 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミド(362 mg)を得た。
【０３７１】
ジオキサン(5 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミド(362 mg, 1.00 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(166 mg, 1.10 mmol)、BINAP(70 mg, 0.112 mmol)、Pd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)およびK2CO3(430 mg, 3.11 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。さらなるPd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)を加えた。該混合液を120℃でさらに18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミドを粗残渣として得た。
【０３７２】
EtOH(4 mL)およびDMSO(1 mL)中の該粗残渣の溶液に、1N NaOH水溶液(1.0 mL)およびH2O2(50％水溶液, 1.0 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(39 mg)を得た。 MS 414.3 (M+H); UV 201.5, 293.3 nm
【０３７３】
実施例25. (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９４】
2014501705.tif 000095
スキーム23
【化９５】
2014501705.tif 000096
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(218 mg, 1.00 mmol)、(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド(188 mg, 1.14 mmol)およびDIEA(0.600 mL, 3.45 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパンアミド(326 mg)を得た。
【０３７４】
ジオキサン(5 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-フェニルプロパンアミド(362 mg, 1.00 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(166 mg, 1.10 mmol)、BINAP(70 mg, 0.112 mmol)、Pd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)およびK2CO3(430 mg, 3.11 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。さらなるPd(OAc)2(35 mg, 0.156 mmol)を加えた。該混合液を120℃でさらに18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。濾過した後、該濾過物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパンアミドを粗残渣として得た。
【０３７５】
EtOH(4 mL)およびDMSO(1 mL)中の該粗残渣の溶液に、1N NaOH水溶液(1.0 mL)およびH2O2(50％水溶液, 1.0 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(54 mg)を得た。 MS 378.3 (M+H); UV 200.0, 292.7 nm
【０３７６】
実施例26. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９６】
2014501705.tif 000097
実施例25における(R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 MS 352.4 (M+H); UV 207.1, 292.8 nm
【０３７７】
実施例27. (R)-4-(1-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９７】
2014501705.tif 000098
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 MS 432.2 (M+H); UV 207.1, 295.2 nm
【０３７８】
実施例28. (R)-4-(1-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９８】
2014501705.tif 000099
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 MS 430.3 (M+H); UV 224.1, 280.5, 302.6 nm
【０３７９】
実施例29. (R)-4-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化９９】
2014501705.tif 000100
工程: 2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.2 g, 1mmol)／DMSO(3 mL)溶液に、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメート(0.22 g, 1.08 mmol)およびDIPEA(0.267 mL, 1.5 mmol)を加えた。該混合液を100℃で15時間加熱し、EtOAcで希釈し、1N HClおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(R)-tert-ブチル 1-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3- メトキシプロパン-2-イルカルバメート(0.3 g)を得た。
【０３８０】
工程2: p-ジオキサン(3 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメート(150 mg, 0.39 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(76 mg, 0.51 mmol)、BINAP(25 mg, 0.04 mmol、Pd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol)およびK2CO3(188 mg, 1.37 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で15時間加熱した。該混合液を濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメートを粗油状物として得た。
【０３８１】
工程3: 上述の工程2からの粗油状物をDMSO(2 mL)に溶解させ、K2CO3(500 mg, 3.6 mmol)を加えた;次いで、H2O2(50％水溶液, 2 mL)を滴下した(気体が発生した)。該混合液を80℃で15分間撹拌し、冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、減圧乾燥させて、(R)-tert-ブチル 1-(4-カルバモイル-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメートを固形物として得た。
【０３８２】
工程4: 上記の工程3からの生成物にTFA／DCM(1:1, 2 mL)を加え、30分後、該溶液を減圧濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、(R)-4-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドをTFA塩として得た。 MS 336.2 (M+H); UV 293.8 nm.
【０３８３】
実施例30. (S)-4-(2-アミノブチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１００】
2014501705.tif 000101
標題の化合物を、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメートを(S)-tert-ブチル 1-アミノブタン-2-イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。 MS 320.2 (M+H); UV 293.9 nm.
【０３８４】
実施例31. (S)-4-(2-アミノプロピルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０１】
2014501705.tif 000102
標題の化合物を、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメートを(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。 MS 306.2 (M+H); UV 294.9 nm.
【０３８５】
実施例32. (S)-4-(2-アミノ-4-メチルペンチルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０２】
2014501705.tif 000103
標題の化合物を、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルカルバメートを(S)-tert-ブチル 1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルカルバメートで置き換えて用いて、実施例29と同様に製造した。 MS 348.2 (M+H); UV 284.2 nm.
【０３８６】
実施例33. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０３】
2014501705.tif 000104
標題の化合物を、D-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-2-アミノブタンアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。 MS 334.1 (M+H); UV 295.7 nm.
【０３８７】
実施例34. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０４】
2014501705.tif 000105
(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩の合成:
【０３８８】
(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロプロピル酢酸(430 mg, 2 mmol)／DMF(6 ml)溶液に、EDC(461 mg, 2.4 mmol)およびHOBt.H2O(367 mg, 2.4 mmol)を室温にて加え、20分後、それにアンモニア／MeOH(7N, 0.6 mL, 4 mmol)を室温にて加えた。30分間撹拌した後、それを水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、(R)-tert-ブチル-2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルカルバメート(330 mg)を粗油状物として得て、それを4N HCl／ジオキサン(2 mL)で処理した。30分後、それを濃縮して、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を得た。
【０３８９】
標題の化合物を、D-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。 MS 346.2 (M+H); UV 295.7 nm.
【０３９０】
実施例35. (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０５】
2014501705.tif 000106
(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩の合成:
【０３９１】
エタノール(15 mL)および水(8 mL)中の(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパン酸(1.0 g, 7.7.4 mmol)の溶液に、THF(8 mL)中の1N NaOH(10 mL)およびジ-tert-ブチルカーボネート(1.86 g, 8.52 mmol)を加えた。室温で15時間撹拌した後、該溶液を水で希釈し、エーテルで抽出し、水層を分離し、濃HClを用いてpH 2まで酸性化し、該水層をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(1.0 g)を得た。
【０３９２】
上述の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパン酸(1.0 g, 4.36 mmol)／DMF(10 ml)溶液に、EDC(1.0 g, 5.24 mmol)およびHOBt.H2O(367 mg, 2.4 mmol)を室温にて加え、20分後、それにアンモニア／MeOH(7N, 0.6 mL, 4 mmol)を室温にて加えた。30分間撹拌した後、それを水およびEtOAcで希釈し、有機層を分離し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(R)-tert-ブチル-1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(750 mg)を粗油状物として得て、それを4N HCl／ジオキサン(5 mL)で処理した。30分後、それを濃縮して、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩を得た。
【０３９３】
標題の化合物を、D-ロイシンアミド塩酸塩(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩で置き換えて用いて、実施例9と同様に製造した。 MS 360.2 (M+H); UV 291.4 nm.
【０３９４】
実施例36. (R)-4-(1-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０６】
2014501705.tif 000107
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 M+H 実測値: 444.2.  UV: 224.1, 295.2 nm.
【０３９５】
実施例37. (R)-4-(1-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０７】
2014501705.tif 000108
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。 M+H 実測値: 232.2.  UV: 212.0, 297.7 nm.
【０３９６】
実施例38. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-4-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０８】
2014501705.tif 000109
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。  M+H 実測値: 415.1.  UV: 216.8, 253.5, 295.2 nm.
【０３９７】
実施例39. (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-3-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１０９】
2014501705.tif 000110
実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、標題の化合物を同様に合成した。  M+H 実測値: 415.1.  UV: 216.8, 278.0, 302.6 nm.
【０３９８】
実施例40. (R)-4-(1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化１１０】
2014501705.tif 000111
スキーム24
【化１１１】
2014501705.tif 000112
DMF(9 mL)中のN-Boc-O-メチル-D-セリン(438 mg, 2.00 mmol)、HOBt一水和物(364 mg, 2.38 mmol)およびEDC(460 mg, 2.39 mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、濃NH4OH(0.700 mL, 約9.80 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(100 mg)を得た。水相を、nBuOH(30 mL)でさらに抽出した。該nBuOH溶液を5％NaHCO3で洗浄した後、減圧濃縮して、さらなる部の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(242 mg)を得た。
【０３９９】
4N HCl／ジオキサン(5 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(342 mg, 1.57 mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-3-メトキシプロパンアミド塩酸塩(260 mg)を得た。
【０４００】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(168 mg, 0.770 mmol)、(R)-2-アミノ-3-メトキシプロパンアミド塩酸塩(120 mg, 0.776 mmol)およびDIEA(0.500 mL, 2.87 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（0-70％ EtOAc／ヘキサンで溶出した）により精製して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-メトキシプロパンアミド(52 mg)を得た。
【０４０１】
ジオキサン(2 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-メトキシプロパンアミド(52 mg, 0.164 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(40 mg, 0.265 mmol)、K2CO3(110 mg, 0.797 mmol)、BINAP(30 mg, 0.048 mmol)およびPd(OAc)2(25 mg, 0.111 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-メトキシプロパンアミド(16 mg)を得た。
【０４０２】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-メトキシプロパンアミド(10 mg, 0.028 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で20分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(9 mg)を得た。 MS 368.2 (M+H); UV 219.3, 282.9, 302.6 nm.
【０４０３】
実施例41. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１２】
2014501705.tif 000113
スキーム25:
【化１１３】
2014501705.tif 000114
工程1: 500 mL フラスコにおいて、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(J1, Aldrich 422169, 2.00 g, 10.5 mmol)を50 mL NMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ様固形物の形態の化合物J2 (tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート, 2.69 g, 12.5 mmol)を複数回にわけて加えた。次いで、数分後に、DIEA(3.65 mL, 21.0 mmol)を加えた。該混合液を、80℃まで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した(非常にクリーンな反応;分析用HPLC分析により完了)。該混合液を、室温まで冷却した。次いで、該フラスコに400 mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物(tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート, 化合物J3がクラッシュアウトした（crashed out）。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した(NMPを完全に洗い流すように)。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90％以上であった。
【０４０４】
工程2: きれいな500 mL フラスコに、以下の試薬を加えた: 化合物J3(300 mg, 0.82 mmol)、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(化合物J4, 261 mg, 1.63 mmol)、微粉末の炭酸セシウム(802 mg, 2.46 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(58 mg, 0.082 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(92 mg, 0.16 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に30 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器（空冷冷却器）を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300 mLのEtOAcおよび100 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-15％EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J5を単離した。
【０４０５】
工程3: 上記で製造した化合物J5に、6 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80℃の浴に入れ、30分間撹拌した。その後、それを室温まで冷却した。そこに、10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水、および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いて、ラン)で2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥させた)。 収量: 141 mg, 42％（工程2および工程3の全体の収量）. UV: 268, 306 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.4. NMR (CD3OD): 8.86 (1H, t, J=2.4Hz), 7.96 (2H, s), 7.79 (1H, d, J=12.4Hz), 7.68 (1H, dm, J=8.0Hz), 7.41 (1H, t, J=8.4Hz), 7.16 (1H, dm, J=8.4Hz), 4.70 (1H, m), 3.81 (1H, m), 1.88-1.51 (8H, m) ppm.
【０４０６】
実施例42. 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１４】
2014501705.tif 000115
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 237, 307 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.4. NMR (CD3OD): 9.13 (1H, d, J=1.2Hz), 8.58 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=0.8Hz), 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.45 (1H, t, J=8.4Hz), 7.37 (1H, m), 7.27 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.85-1.55 (8H, m) ppm.
【０４０７】
実施例43. 2-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１５】
2014501705.tif 000116
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 306 nm. C20H23FN8O M+H 実測値:411.4. NMR (CD3OD): 8.88 (1H, m), 8.58 (1H, d, J=1.2Hz), 7.94 (1H, d, J=1.2Hz), 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.47 (1H, t, J=8.0Hz), 7.33 (1H, m), 7.22 (1H, m), 4.71 (1H, m), 3.83 (1H, m), 1.84-1.50 (8H, m) ppm.
【０４０８】
実施例44. 2-(3-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１６】
2014501705.tif 000117
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 238, 262, 306 nm. C19H22FN9O M+H 実測値: 412.4. NMR (CD3OD): 9.82 (1H, d, J=1.2Hz), 8.82 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J=12.0; 1.2Hz), 7.51 (1H, t, J=6.8Hz), 7.38 (1H, m), 7.32 (1H, m), 4.73 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.86-1.55 (8H, m) ppm.
【０４０９】
実施例45. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１７】
2014501705.tif 000118
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 262, 306 nm. C21H24FN7O M+H 実測値: 410.4. NMR (CD3OD): 8.58 (1H, t, J=2.0Hz), 8.24 (1H, d, J=2.0Hz), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.77 (1H, d, J=1.2Hz), 7.39 (1H, t, J=7.6Hz), 7.27 (1H, m), 7.13 (1H, m), 6.56 (1H, t, J=2.0Hz), 4.56 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.81-1.46 (8H, m) ppm.
【０４１０】
実施例46. 2-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１１８】
2014501705.tif 000119
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 265, 306 nm. C21H24FN7O M+H 実測値: 410.5. NMR (CD3OD): 9.40 (1H, s), 8.08 (1H, t, J=1.2Hz), 7.94 (1H, m), 7.88 (1H, t, J=2.0Hz), 7.81 (1H, d, J=12.0Hz), 7.76 (1H, t, J=1.6Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0Hz), 7.27 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.81 (1H, m), 1.87-1.50 (8h, m) ppm.
【０４１１】
実施例47. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１１９】
2014501705.tif 000120
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 265, 307 nm. C22H29FN6O M+H 実測値: 413.4. NMR (CD3OD): 7.76 (1H, d, J=12.0Hz), 7.55 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.00 (1H, m), 6.75 (1H, m), 4.41 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.55 (4H, m), 2.18 (4H, m), 1.84-1.61 (8H, m) ppm.
【０４１２】
実施例48. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１２０】
2014501705.tif 000121
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 308 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 429.4. NMR (CD3OD): 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.74 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.02 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.01 (4H, m), 3.82 (1H, m), 3.48 (4H, m), 1.86-1.61 (8H, m) ppm.
【０４１３】
実施例49. 2-(4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１２１】
2014501705.tif 000122
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 325 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.5. NMR (CD3OD): 7.98 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 7.88 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=11.6Hz), 7.72 (2H, dt, J=8.8; 1.8Hz), 4.42 (1H, m), 3.93 (1H, m), 1.90-1.64 (8H, m) ppm.
【０４１４】
実施例50. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１２２】
2014501705.tif 000123
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 316 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.4. NMR (CD3OD): 9.01 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.77-7.72 (4H, m), 4.42 (1H, m), 3.92 (1H, m), 1.89-1.64 (8H, m) ppm.
【０４１５】
実施例51. 2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１２３】
2014501705.tif 000124
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 316 nm. C21H24FN7O M+H 実測値: 410.4. NMR (CD3OD): 9.27 (1H, s), 7.98 (1H, t, J=1.6Hz), 7.85 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 7.81 (1H, d, J=12.0Hz), 7.70 (1H, t, J=2.0Hz), 7.64 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 4.46 (1H, m), 3.92 (1H, m), 1.94-1.65 (8H, m) ppm.
【０４１６】
実施例52. 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１２４】
2014501705.tif 000125
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 316 nm. C21H24FN7O M+H 実測値: 410.5. NMR (CD3OD): 8.14 (1H, d, J=2.0Hz), 7.77 (1H, d, J=12.0Hz), 7.70-7.64 (5H, m), 6.52 (1H, t, J=2.0Hz), 4.40 (1H, m), 3.91 (1H, m), 1.89-1.63 (8H, m) ppm.
【０４１７】
実施例53. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１２５】
2014501705.tif 000126
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 306 nm. C22H29FN6O M+H 実測値: 413.5. NMR (CD3OD): 7.80-7.30 (5H, m), 4.38 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.69 (4H, m), 2.24 (4H, m), 1.89-1.63 (8H, m) ppm.
【０４１８】
実施例54. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１２６】
2014501705.tif 000127
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 265, 308 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 429.5. NMR (CD3OD): 7.77 (1H, d, J=12.0Hz), 7.59 (2H, m), 7.26 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.96 (4H, m), 3.85 (1H, m), 3.35 (4H, m), 1.85-1.63 (8H, m) ppm.
【０４１９】
実施例55. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１２７】
2014501705.tif 000128
スキーム26: 
【化１２８】
2014501705.tif 000129
200 mLのジオキサンおよび100 mLの水中の3-アミノフェニルボロン酸(6.0 g, 43.8 mmol)、2-ブロモピリミジン(7.0 g, 43.8 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.54 g, 2.19 mml)および炭酸カリウム(18.1 g, 131 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いで、それを85℃にてアルゴン雰囲気において5時間撹拌した。それを減圧濃縮して、ジオキサンを除去した。残渣に200 mLの水を加え、該混合液を、クロロホルムを用いて3回抽出した。該抽出物を合わせて、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム（1:3 EtOAc/DCMを用いる）を用いて精製して、アニリンJ6(5.25 g, 70％収率)を得た。
【０４２０】
アニリンJ6とともに、標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 301 nm. C22H24FN7O M+H 実測値: 422.4. NMR (CD3OD): 8.88 (2H, d, J=5.2Hz), 8.80 (1H, t, J=2.0Hz), 8.03 (1H, dt, J=6.0; 1.6Hz), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.49 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=7.6Hz), 7.41 (1H, t, J=4.8Hz), 4.58 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.88-1.48 (8H, m).
【０４２１】
実施例56. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１２９】
2014501705.tif 000130
標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 278, 301 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 422.5. NMR (CD3OD): 9.24 (1H, s), 8.83 (1H, d, J=5.2Hz), 8.58 (1H, t, J=2.0Hz), 8.05 (1H, dd, J=5.6; 1.2Hz), 7.76 (1H, d, J=12.0Hz), 7.74 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=7.6Hz), 4.51 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.85-1.47 (8H, m) ppm.
【０４２２】
実施例57. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-5-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３０】
2014501705.tif 000131
標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 245, 265, 303 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 422.4. NMR (CD3OD): 9.17 (1H, s), 9.09 (2H, s), 8.06 (1H, t, J=2.0Hz), 7.77 (1H, d, J=12.0Hz), 7.61 (1H, m), 7.48 (1H, t, J=8.0Hz), 7.33 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.74 (1H, m), 1.83-1.46 (8H, m) ppm.
【０４２３】
実施例58. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３１】
2014501705.tif 000132
標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 422.5. NMR (CD3OD): 8.82 (2H, d, J=4.8Hz), 8.33 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.75 (2H, dt, J=9.2; 2.0Hz), 7.33 (1H, t, J=4.4Hz), 4.47 (1H, m), 3.98 (1H, m), 1.95-1.66 (8H, m) ppm.
【０４２４】
実施例59. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(ピリミジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３２】
2014501705.tif 000133
標題の化合物を、実施例55に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268 nm. C22H29FN6O2 M+H 実測値: 422.5. NMR (CD3OD): 9.19 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=6.0Hz), 8.25 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 8.13 (1H, dd, J=6.0; 1.2Hz), 7.83 (2H, dt, J=8.8; 2.0Hz), 7.81 (1H, d, J=12.0Hz), 4.49 (1H, m), 3.98 (1H, m), 1.96-1.67 (8H, m) ppm.
【０４２５】
実施例60. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１３３】
2014501705.tif 000134
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 258, 325 nm. C19H21FN6OS M+H 実測値: 400.4. NMR (CD3OD): 9.10 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.8; 2.0Hz), 4.41 (1H, m), 3.89 (1H, m), 1.88-1.63 (8H, m) ppm.
【０４２６】
実施例61. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３４】
2014501705.tif 000135
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 295 nm. C19H22FN7O M+H 実測値: 384.4. NMR (CD3OD): 9.31 (1H, t, J=0.8Hz), 8.13 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=10.0Hz), 7.95 (1H, d, J=9.6Hz), 7.86 (1H, d, J=11.6Hz), 7.84 (1H, d, J=10.0Hz), 4.55 (1H, m), 3.80 (1H, m), 1.90-1.62 (8H, m) ppm.
【０４２７】
実施例62. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３５】
2014501705.tif 000136
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 240, 282 nm. C19H22FN7O M+H 実測値: 384.4. NMR (CD3OD): 8.53 (1H, d, J=7.6Hz), 8.38 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=0.8Hz), 7.89 (1H, d, J=11.6Hz), 7.76 (1H, d, J=2.0Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.2; 2.0Hz), 4.68 (1H, m), 3.89 (1H, m), 1.99-1.64 (8H, m) ppm.
【０４２８】
実施例63. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３６】
2014501705.tif 000137
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 282 nm. C21H25FN6O M+H 実測値: 397.4. NMR (CD3OD): 7.71 (1H, d, J=11.6Hz), 7.71 (1H, d, J=2.0Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.14 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=3.2; 0.8Hz), 4.19 (1H, m), 3.81 (3H, m), 3.67 (1H, m), 1.81-1.54 (8H, m) ppm.
【０４２９】
実施例64. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３７】
2014501705.tif 000138
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 325 nm. C21H25FN6O M+H 実測値: 397.4. NMR (CD3OD): 7.78-7.75 (2H, m), 7.18-7.08 (3H, m), 6.55 (1H, d, J=3.2Hz), 4.33 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.81 (3H, s), 1.84-1.59 (8H, m) ppm.
【０４３０】
実施例65. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３８】
2014501705.tif 000139
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 282 nm. C20H24FN7O M+H 実測値: 398.5. NMR (CD3OD): 8.13 (1H, d, J=6.8Hz), 8.01 (1H, d, J=7.6Hz), 7.77 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.03 (1H, m), 4.36 (1H, m), 4.22 (3H, m), 3.94 (1H, m), 1.88-1.62 (8H, m) ppm.
【０４３１】
実施例66. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１３９】
2014501705.tif 000140
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 266, 303, 330 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 8.91-8.88 (2H, m), 8.64 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (1H, dd, J=9.6; 2.4Hz), 8.12 (1H, d, J=9.2Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.0; 4.8Hz), 7.87 (1H, d, J=11.6Hz), 4.65 (1H, m), 3.88 (1H, m), 2.00-1.66 (8H, m) ppm.
【０４３２】
実施例67. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４０】
2014501705.tif 000141
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 217, 258, 335 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.28 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=7.2Hz), 8.26 (1H, d, J=9.2Hz), 8.02-7.94 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=12.0Hz), 4.66 (1H, m), 3.92 (1H, m), 1.99-1.71 (8H, m) ppm.
【０４３３】
実施例68. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４１】
2014501705.tif 000142
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 264, 325 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.49 (1H, s), 8.68 91H, d, J=2.0Hz), 8.37 (1H, d, J=6.4Hz), 8.33 (1H, dd, J=8.8; 2.0Hz), 8.29 (1H, d, J=6.0Hz), 8.19 (1H, d, J=9.2Hz), 7.87 (1H, d, J=12.0Hz), 4.64 (1H, m), 3.88 (1H, m), 1.99-1.65 (8H, m) ppm.
【０４３４】
実施例69. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４２】
2014501705.tif 000143
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 264, 297 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 8.89 (1H, dd, J=5.6; 1.6Hz), 8.78 (1H, d, J=7.2Hz), 8.43 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9.2Hz), 7.89 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=12.0Hz), 7.65 (1H, m), 4.76 (1H, m), 3.91 (1H, m), 1.92-1.61 (8H, m) ppm.
【０４３５】
実施例70. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４３】
2014501705.tif 000144
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 225, 244, 297, 327 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.38 (1H, d, J=2.8Hz), 8.95 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=12.0Hz), 7.83 (1H, m), 7.76 (1h, m), 4.55 (1H, m), 3.76 (1H, m), 1.92-1.62 (8H, m) ppm.
【０４３６】
実施例71. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４４】
2014501705.tif 000145
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 221 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.5. NMR (CD3OD): 9.62 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=8.4Hz), 8.42 (1H, d, J=8.0Hz), 8.21 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=12.4Hz), 4.60 (1H, m), 3.82 (1H, m), 1.94-1.66 (8H, m) ppm.
【０４３７】
実施例72. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４５】
2014501705.tif 000146
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 325 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 8.99 (1H, d, J=7.2Hz), 8.81 (1H, d, J=7.2Hz), 8.56 (1H, d, J=8.4Hz), 8.10-8.02 (3H, m), 7.91 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.93 (1H, m), 2.02-1.70 (8H, m) ppm.
【０４３８】
実施例73. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４６】
2014501705.tif 000147
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 239, 273 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.17 (1H, d, J=8.8Hz), 9.08 (1H, dd, J=8,8; 1.6Hz), 8.63 (1H, d, J=7.2Hz), 8.05 (1H, t, J=8.4Hz), 7.94 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=11.6Hz), 7.79 (1H, d, J=8.8Hz), 4.27 (1H, m), 3.74 (1H, m), 1.89-1.56 (8H, m) ppm.
【０４３９】
実施例74. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４７】
2014501705.tif 000148
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 249 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.61 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=7.6Hz), 8.56 (1H, d, J=6.4Hz), 8.46 (1H, d, J=6.8Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.96 91H, t, d=8.0Hz), 7.88 (1H, d, J=11.6Hz), 4.27 (1H, m), 3.73 (1H, m), 1.87-1.54 (8H, m) ppm.
【０４４０】
実施例75. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-8-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４８】
2014501705.tif 000149
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273 nm. C21H23FN6O M+H 実測値: 395.4. NMR (CD3OD): 9.65 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=7.6Hz), 8.50 (1H, d, J=6.8Hz), 8.30 (1H, d, J=6.4Hz), 8.13 (1H, t, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=11.6Hz), 7.82 (1H, d, J=8.0Hz), 4.27 (1H, m), 3.74 (1H, m), 1.90-1.54 (8H, m) ppm.
【０４４１】
実施例76. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノキサリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１４９】
2014501705.tif 000150
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 292 nm. C20H22FN7O M+H 実測値: 396.4. NMR (CD3OD): 8.79 (1H, d, J=2.0Hz), 8.77 (1H, d, J=2.4Hz), 8.68 (1H, d, J=2.4Hz), 7.97 (1H, d, J=9.2Hz), 7.85 (1H, d, J=12.0Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 4.63 (1H, m), 4.00 (1H, m), 2.16-1.67 (8H, m) ppm.
【０４４２】
実施例77. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリド[3,2-b]ピラジン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５０】
2014501705.tif 000151
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 301 nm. C19H21FN8O M+H 実測値: 397.4. NMR (CD3OD): 9.04 (1H, d, J=2.8Hz), 9.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.88 (1H, d, J=2.0Hz), 8.79 (1H, d, J=2.0Hz), 7.85 (1H, d, J=11.6Hz), 4.58 (1H, m), 3.99 (1H, m), 1.86-1.69 (8H, m) ppm.
【０４４３】
実施例78. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１５１】
2014501705.tif 000152
スキーム27:
【化１５２】
2014501705.tif 000153
工程1: きれいな200 mL フラスコに、以下の化学試薬を加えた: 化合物J3(実施例41に示される, 100 mg, 0.27 mmol)、1,4-ベンゾジオキサン-6-アミン(化合物J7, 82 mg, 0.54 mmol)、微粉末炭酸セシウム(264 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(20 mg, 0.027 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(32 mg, 0.054 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に15 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150 mLのEtOAcおよび100 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-10％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J8を単離した。
【０４４４】
工程2: 上記で製造した化合物J8を2 mLのDMSOに溶解させた。そこに、1 mLの50％H2O2、次いで粉末炭酸カリウム(74 mg, 0.54 mmol)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。そこに、150 mLのEtOAcおよび50 mLの水を注ぎ入れた。有機相を分離し、食塩水で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな化合物J9を得た。次いで、化合物J9を、室温にて30分間、1:1のDCMおよびTFAで処理した。該混合液を濃縮し、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水、および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥された)。 UV: 294 nm. C20H24FN5O3 M+H 実測値: 402.4. NMR (CD3OD): 7.70 (1H, d, J=12.4Hz), 7.30 (1H, t, J=1.2Hz), 6.75 (2H, d, J=1.2Hz), 4.28-4.20 (5H, m), 3.92 (1H, m), 1.91-1.60 (8H, m) ppm.
【０４４５】
実施例79. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５３】
2014501705.tif 000154
標題の化合物を、実施例78に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 246, 306 nm. C21H28FN5O3 M+H 実測値: 418.5. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.51 (1H, t, J=2.4Hz), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.0; 2.4Hz), 6.58 (1H, dd, J=8.0; 2.4Hz), 4.36 (1H, m), 4.11 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.75 (2H, m), 3.43 (3H, s), 2.04-1.60 (8H, m) ppm.
【０４４６】
実施例80. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５４】
2014501705.tif 000155
スキーム28:
【化１５５】
2014501705.tif 000156
15 mLのDMF中の3-ニトロフェノール(J10, 500 mg, 3.6 mmol)、4-ブロモテトラヒドロピラン(J11, 3.0 g, 18 mmol)およびCs2CO3(2.35 g, 7.2 mmol)の混合液を、密閉チューブにおいて100℃で終夜撹拌した。HPLCにより、目的の化合物J12と出発物質J10の比は1:1.3であることが分かった。該混合液を室温まで冷却し、そこに200 mLのEtOAcを注ぎ入れた。それを、飽和Na2CO3で2回、および食塩水で2回洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム（1:3のEtOAcおよびDCMを用いる）を用いて精製して、J12を得た。化合物J12を、200 mLのEtOAcに溶解させた。そこに10％ Pd/C(200 mg)を加えた。該混合液を、水素バルーン下において終夜撹拌した。その後、該混合液をセライトによって濾過した。該セライト層をメタノールで十分に洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、0-11％ MeOH／DCMを用いてシリカフラッシュカラムで処理して、目的のアニリン, 化合物J13(248 mg, 全体で収率36％)を単離した。
【０４４７】
標題の化合物を、実施例78に示される同一の化学を用いて、アニリンJ7をアニリンJ13で置き換えて、製造した。 UV: 306 nm. C23H30FN5O3 M+H 実測値: 444.5. NMR (CD3OD): 7.63 (1H, d, J=12.0Hz), 7.33 (1H, t, J=2.4Hz), 7.07 (1H, t, J=8.0Hz), 6.83 (1H, dd, J=8.0; 1.6Hz), 6.51 (1H, dd, J=8.0; 2.4Hz), 4.46 (1H, m), 4.25 (1H, m), 3.88-3.83 (3H, m), 3.49 (2H, m), 1.98-1.51 (12H, m) ppm.
【０４４８】
実施例81. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５６】
2014501705.tif 000157
標題の化合物を、実施例80に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 297 nm. C23H30FN5O3 M+H 実測値: 444.5. NMR (CD3OD): 7.70 (1H, d, J=12.4Hz), 7.40 (2H, dt, J=9.2; 2.4Hz), 6.93 (2H, dt, J=8.8; 2.4Hz), 4.51 (1H, m), 4.24 (1H, m), 3.99-3.93 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.59 (2H, m), 2.05-1.55 (12H, m) ppm.
【０４４９】
実施例82. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５７】
2014501705.tif 000158
スキーム29:
【化１５８】
2014501705.tif 000159
工程1: 15 mLのトルエン中の化合物J3(実施例41に示される, 100 mg, 0.27 mmol)、5-アミノ-3-メチル-イソチアゾール塩酸塩(J14, 122 mg, 0.81 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド(156 mg, 1.62 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(20 mg, 0.027 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(32 mg, 0.054 mmol; Aldrich #227994)の混合液を、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。次いで、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において7時間撹拌した。その後、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150 mLのEtOAcおよび100 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J15を単離した。
【０４５０】
工程2: 上記で製造した化合物J15に、5 mLのTFAを室温で加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80℃の浴に入れ、20分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水、および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥された)。 収量: 10 mg, 10％ （工程1および工程2について全体の収率）. UV: 244, 273, 340 nm. C16H21FN6OS M+H 実測値: 365.3. NMR (CD3OD): 7.98 (1H, d, J=11.6Hz), 6.88 (1H, s), 4.73 (1H, m), 3.92 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.06-1.70 (8H, m) ppm.
【０４５１】
実施例83. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１５９】
2014501705.tif 000160
【０４５２】
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミン二塩酸塩で置き換えて、製造した。 UV: 281 nm. C16H22FN7O M+H 実測値: 348.4. NMR (CD3OD): 7.71 (1H, d, J=12.0Hz), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, s), 4.39 (1H, m), 3.88 (1H, m), 3.87 (3H, s), 1.86-1.64 (8H, m) ppm.
【０４５３】
実施例84. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１６０】
2014501705.tif 000161
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4-アミノピリダジンで置き換えて、製造した。 UV: 249, 320 nm. C16H20FN7O M+H 実測値: 346.4. NMR (CD3OD): 9.31 (1H, s), 9.03 (1H, d, J=7.2Hz), 8.52 (1H, m), 7.98 (1H, d, J=11.2Hz), 4.52 (1H, m), 3.84 (1H, m), 1.98-1.66 (8H, m) ppm.
【０４５４】
実施例85. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１６１】
2014501705.tif 000162
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4-アミノ-2-メチルピリジンで置き換えて、製造した。 UV: 273 nm. C18H23FN6O M+H 実測値: 359.4. NMR (CD3OD): 8.32 (1H, d, J=7.2Hz), 8.00 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=11.2Hz), 7.81 (1H, s), 4.53 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.65 (3H, s), 1.98-1.65 (8H, m) ppm.
【０４５５】
実施例86. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１６２】
2014501705.tif 000163
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を4-アミノ-2,6-ジメチルピリジンで置き換えて、製造した。 UV: 273, 330 nm. C19H25FN6O M+H 実測値: 373.4. NMR (CD3OD): 7.92 (1H, d, J=12.0Hz), 7.72 (2H, s), 4.55 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.61 (6H, s), 1.99-1.64 (8H, m) ppm.
【０４５６】
実施例87. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１６３】
2014501705.tif 000164
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を3-アミノ-5-メチルピリジンで置き換えて、製造した。 UV: 230, 263 nm. C18H23FN6O M+H 実測値: 359.4. NMR (CD3OD): 9.23 (1H, d, J=2.4Hz), 8.29 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=0.8Hz), 7.88 (1H, d, J=12.4Hz), 4.54 (1H, m), 3.77 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.94-1.65 (8H, m) ppm.
【０４５７】
実施例88. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１６４】
2014501705.tif 000165
標題の化合物を、実施例41に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4を3-アミノ-5-メトキシピリジンで置き換えて、製造した。 UV: 278 nm. C18H23FN6O2 M+H 実測値: 375.4. NMR (CD3OD): 8.82 (1H, d, J=1.6Hz), 8.10 (1H, t, J=2.0Hz), 8.06 (1H, d, J=2.4Hz), 7.86 (1H, d, J=12.0Hz), 4.48 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.78 (1H, m), 1.94-1.64 (8H, m) ppm.
【０４５８】
実施例89. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１６５】
2014501705.tif 000166
工程1: 2500 mL フラスコにおいて、6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(Aldrich 422169, 2.00 g, 10.5 mmol)を50 mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態のtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(2.69 g, 12.5 mmol)を複数回にわけて加えた。次いで、DIEA(3.65 mL, 21.0 mmol)を数分後に加えた。該混合液を、80℃まで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した(非常にクリーンな反応;分析用HPLC分析により完了)。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに400 mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物, (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートがクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した(NMPを完全に洗い流すように)。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90％以上であった。
【０４５９】
工程2: きれいな100 mL フラスコに、以下の試薬を加えた: (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(100 mg, 0.27 mmol)、3-アミノ-5-フルオロピリジン(61 mg, 0.54 mmol)、微粉末炭酸セシウム(264 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(40 mg, 0.054 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(64 mg, 0.11 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に15 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300 mLのEtOAcおよび100 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-35％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを単離した。それに4 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80℃の浴に入れ、90分間撹拌した。その後、室温まで冷却した。そこに10 mLの水を加えた。該混合液を、10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水、および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥された)。 収量: 58 mg, 59％（工程2についての収率）. UV: 258, 330 nm. C17H20F2N6O M+H 実測値: 363.3. NMR (CD3OD): 8.56 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J=11.2; 2.0Hz), 8.06 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=11.6Hz), 4.42 (1H, m), 3.86 (1H, m), 1.93-1.63 (8H, m) ppm. 
【０４６０】
実施例90. (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１６６】
2014501705.tif 000167
スキーム30:
【化１６７】
2014501705.tif 000168
工程1: (R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16, Aldrich, 3.30 g, 23.8 mmol)を、100 mLのジオキサンに溶解させた。そこに、30 mLの水、炭酸ナトリウム(7.57 g, 71.4 mmol)およびクロロギ酸ベンジル(4.03 mL, 28.6 mmol, シリンジにより滴下)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。そこに500 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で洗浄し、そして食塩水で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧濃縮した。固体の残渣に、400 mLのヘキサンおよび50 mLのDCMを加えた。該スラリーを、ロータリーエバポレーターで、室温にて2時間、ゆっくりと回転させた。該スラリー中の固形物を、ブフナー漏斗を用いて単離し、ヘキサンで3回洗浄した。白色の固形物, 非常に純粋な化合物J17(ほぼ定量的収率)を、減圧乾燥させた。
【０４６１】
工程2: 上記で製造した化合物J17を200 mLのTHFに溶解させた。そこにBH3.Me2S(5.46 mL, 57.5 mmol)を室温で加えた。次いで、撹拌した混合液を、アルゴン下において5時間、穏やかに還流して、化合物J18を得た。それを室温まで冷却した。そこに、200 mLの水を非常にゆっくりと加えた。その後、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。そこに炭酸カリウム(9.53 g, 69 mmol)およびBoc2O(10.03 g, 46 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌して、J19を得た。そこに500 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(35％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、J19を単離した。
【０４６２】
工程3: 上記で製造したJ19を、250 mLのEtOAcに溶解させた。そこに、2.0 g 10％ Pd/Cを加えた。該混合液をパールシェーカー（Parr shaker）に移し、35 psi 圧にて終夜、水素化させた。該混合液をセライトによって濾過した。セライト層をメタノールで十分洗浄した。該濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラム(20％ MeOH／DCM)で処理して、化合物J20(1.44 g, 32％ 化合物J16からの全体の収率)を濃い油状物として単離した。
【０４６３】
工程4: 200 mL フラスコにおいて、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(J1, Aldrich 422169, 1.22 g, 6.38 mmol)を20 mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、上記で製造した化合物J20(1.44 g, 7.66 mmol)およびDIEA(2.22 mL, 12.8 mmol)を加えた。該混合液を80℃まで徐々に加熱し、この温度で90分間撹拌した。該混合液を室温まで冷却した。次いで、該フラスコに200 mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物(化合物J21)がクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した。該固形物を真空オーブンにおいて、40℃にて終夜、乾燥させた。他の精製は必要なかった。 収量: 1.85 g, 71％.
【０４６４】
工程5: きれいな150 mLのフラスコに、以下の試薬を加えた: 化合物J21(100 mg, 0.29 mmol)、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(化合物J4, 94 mg, 0.58 mmol)、微粉末炭酸セシウム(293 mg, 0.90 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(21 mg, 0.03 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(35 mg, 0.06 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に20 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、150 mLのEtOAcおよび50mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-10％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J22を単離した。
【０４６５】
工程6: 上記で製造した化合物J22に、4 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80℃の浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水、および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥された)。 収量: 71 mg, 63％ （工程5および工程6についての全体の収率）. UV: 263, 301 nm. C18H21FN8O M+H 実測値: 385.4. NMR (CD3OD): 9.06 (1H, t, J=2.0Hz), 7.95 (2H, s), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.65 (1H, dm, J=8.4Hz), 7.40 (1H, t, J=8.0Hz), 7.15 (1H, dm, J=8.0Hz), 4.80 (1H, s), 3.33 (1H, m), 3.09 (1H, m), 1.77 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４６６】
実施例91. (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メトキシプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１６８】
2014501705.tif 000169
スキーム31:
【化１６９】
2014501705.tif 000170
化合物J23 ((S)-2-(Z-アミノ)-3-(Boc-アミノ)-1-プロパノール, Chem-Impex #16241, 2.0 g, 6.0 mmol)を、100 mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに、プロトンスポンジ (1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン, 3.21 g, 15 mmol)を加えた。3分後、Me3O+BF4-(2.22 g, 15 mmol)を少しずつ加えた。該混合液を室温で3日間撹拌した;HPLCによると、J24とJ23の比は最終的に10:1であった。そこに、50 mLの飽和炭酸ナトリウム溶液および200 mLのクロロホルムを加えた。該混合液を撹拌し、有機相を分離した。それを食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムを用いて精製して、純粋な化合物J24(1.77 g, 87％ 収率)を得た。
【０４６７】
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて、J19をCbzが脱保護されたJ24で置き換えて、製造した。 UV: 268, 306 nm. C18H21FN8O2 M+H 実測値: 401.5. NMR (CD3OD): 8.97 (1H, t, J=2.4Hz), 7.95 (2H, s), 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.65 (1H, dm, J=8.0Hz), 7.40 (1H, t, 8.0Hz), 7.18 (1H, dm, J=8.0Hz), 4.97 (1H, m), 3.72 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.29 (1H, m) ppm.
【０４６８】
実施例92. (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７０】
2014501705.tif 000171
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて、アニリンJ4をアニリンJ6(実施例55参照)で置き換えて、製造した。 UV: 268, 306 nm. C20H22FN7O M+H 実測値: 396.4. NMR (CD3OD): 8.99 (1H, m), 8.86 (2H, d, J=4.8Hz), 8.02 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=12.0Hz), 7.44-7.38 (3H, m), 4.70 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.06 (1H, m), 1.74 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４６９】
実施例93. (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化１７１】
2014501705.tif 000172
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 325 nm. C17H19FN6OS M+H 実測値: 375.3. NMR (CD3OD): 9.06 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.4Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 7.76 (1H, d, J=12.0Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.8; 1.6Hz), 4.41 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.09 (1H, m), 1.76 (2H, m), 1.09 (3H, t, J=6.8Hz) ppm.
【０４７０】
実施例94. (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７２】
2014501705.tif 000173
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 297 nm. C19H21FN6O M+H 実測値: 369.4. NMR (CD3OD): 8.85 (1H, dd, J=5.2; 1.2Hz), 8.75 (1H, d, 8.0Hz), 8.62 (1H, d, J=1.6Hz), 8.13 (1H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 8.08 (1H, d, J=9.2Hz), 7.83 (1H, d, J=12.0Hz), 7.82 (1H, m), 4.57 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.16 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.08 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４７１】
実施例95. (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７３】
2014501705.tif 000174
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 330 nm. C16H21FN6O M+H 実測値: 333.3. NMR (CD3OD): 9.37 (1H, s), 8.20 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J=11.6; 1.6Hz), 4.48 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.52 (3H, s), 1.73 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０４７２】
実施例96. (R)-6-(1-アミノブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７４】
2014501705.tif 000175
標題の化合物を、実施例90に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 272, 282 nm. C16H21FN6O2 M+H 実測値: 349.3. NMR (CD3OD): 9.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=2.4Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4Hz), 7.84 (1H, d, J=12.4Hz), 4.47 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.11 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=6.8Hz) ppm.
【０４７３】
実施例97. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７５】
2014501705.tif 000176
スキーム32:
【化１７６】
2014501705.tif 000177
工程1: 40 mL NMP中の(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16, Aldrich, 1.00 g, 7.2 mmol)および2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(J1, Aldrich, 0.92 g, 4.8 mmol)の混合液に、DIEA(2.5 mL, 14.4 mmol)を加えた。次いで、該混合液を100℃に移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、300 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(70％EtOAc-30％DCM)を用いて精製して、化合物J25(1.21 g, 98％収率)を単離した。
【０４７４】
工程2: 30 mLのジオキサン中の化合物J25(140 mg, 0.55 mmol)、7-アミノキノリン(J26, 158 mg, 1.1 mmol)、Pd(OAc)2(25 mg, 0.11 mmol)、ラセミ体BINAP(68 mg, 0.11 mmol)および微粉末炭酸セシウム(540 mg, 1.65 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において100℃で終夜(22時間)撹拌した。化合物J27とJ25の比は、HPLCにより1.8:1であることが分かった。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200 mLのEtOAcおよび50 mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(35％ EtOAc／DCM)を用いて精製して、化合物J27を得た。
【０４７５】
工程3: 上記で製造した化合物J27を4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、2 mLの50％H2O2、次いで粉末炭酸カリウム(91 mg, 0.66 mmol)を加えた。該混合液を、室温で30分間撹拌した。それを4 mLの1N HClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(31 mg)。 UV: 263, 294 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.3. NMR (CD3OD): 9.27 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=4.4Hz), 8.84 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=9.2Hz), 7.90 (1H, d, J=11.6Hz), 7.70 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 4.39 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４７６】
実施例98. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７７】
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スキーム33:
【化１７８】
2014501705.tif 000179
工程1: 20 mLのトルエン中の化合物J25(実施例97に示される, 150 mg, 0.59 mmol)、7-アミノイソキノリン(J28, 170 mg, 1.18 mmol)、微粉末炭酸セシウム(577 mg, 1.77 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(43 mg, 0.06 mmol)およびPd(dba)2(69 mg, 0.12 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において110℃で終夜撹拌した。化合物J29とJ25の比は、HPLCにより、1.5:1であることがわかった。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200 mLのEtOAcおよび50 mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(10％ MeOH／DCM)を用いて精製して、化合物J29を得た。
【０４７７】
工程2: 上記で製造した化合物J29を4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、2 mLの50％H2O2、次いで粉末炭酸カリウム(97 mg, 0.70 mmol)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4 mLの1N HClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(33 mg)。 UV: 262 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.5. NMR (CD3OD): 9.79 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=2.4Hz), 8.32 (1H, d, J=6.4Hz), 8.26 (1H, d, J=6.4Hz), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 7.86 (1H, d, J=11.6Hz), 4.37 (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４７８】
実施例99. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソキノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１７９】
2014501705.tif 000180
標題の化合物を、実施例98に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 257, 282, 334 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.4. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, s), 8.90 (1H, d, J=2.0Hz), 8.41 (1H, d, J=6.8Hz), 8.26 (1H, d, J=6.8Hz), 8.22 (1H, d, J=6.8Hz), 7.88 (1H, d, J=12.0Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 4.43 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４７９】
実施例100. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１８０】
2014501705.tif 000181
工程1: 40 mLのNMP中の(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(1.00 g, 7.2 mmol)および2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(0.92 g, 4.8 mmol)の混合液に、DIEA(2.5 mL, 14.4 mmol)を加えた。次いで、該混合液を100℃に移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、そこに300 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(70％EtOAc-30％DCM)を用いて精製して、(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミド(1.21 g, 98％収率)を単離した。
工程2: 30 mLのジオキサン中の(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミド(235 mg, 0.92 mmol)、6-アミノキノリン(288 mg, 2.0 mmol)、Pd(OAc)2(44 mg, 0.22 mmol)、ラセミ体BINAP(136 mg, 0.22 mmol)および微粉末炭酸セシウム(1.0 g, 3.1 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において100℃で終夜撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200 mLのEtOAcおよび50 mLの水に入れた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(35％ EtOAc／DCM)を用いて精製して、(R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(キノリン-6-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミドを得た。それを4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、2 mLの50％H2O2、次いで粉末炭酸カリウム(91 mg, 0.66 mmol)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4 mLの1N HClで希釈した。該混合液を逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(210 mg)。
UV: 268, 297, 330 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.4. NMR (CD3OD): 9.12 (1H, d, J=8.8Hz), 8.90 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=5.2Hz), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=10.0Hz), 7.85-7.82 (2H, m), 4.39 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.16 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０４８０】
実施例101. 固相化学における、Syk阻害剤としてのピリジンアナログの合成
【化１８１】
2014501705.tif 000182
固体担体上の2,6-ジクロロニコチンアミド(1).  反応容器中のRink amide AM resin(0.62 mmol)に、DCM中の2,6-ジクロロニコチン酸(580 mg, 3 mmol)、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(378 mg, 3 mmol)の溶液を加えた。2日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄した。
【０４８１】
固体担体上の2-(m-トルイジノ)-6-クロロニコチンアミド(2).  該樹脂1(0.12 mmol)に、NMP中のm-トルイジン(64 mg, 0.60 mmol)、DIEA(0.66 mmol)を加えた。100℃で4日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄した。
【０４８２】
固体担体上の2-(m-トルイジノ)-6-(2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド(4). 該樹脂2(0.03 mmol)に、NMP中のシス-シクロヘキサン-1,2-ジアミン(60 μL, 0.50 mmol)、DIEA(0.60 mmol)を加えた。90℃で2日間振盪させた後、該樹脂をDCM、アセトニトリルおよびDCMで洗浄し、次いで、TFA/DCM(1/3)で30分間処理した。該TFA/DCM溶液を合わせて、濃縮した。Prep-HPLCで精製した後、目的の生成物を得た(全体の収率 31％)。 MS+ 340.3; UV: λ=201.6, 279.2 nm.
【０４８３】
実施例102. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド.
スキーム34:
【化１８２】
2014501705.tif 000183
工程1:
ジクロロカルボン酸 X.1(2.0 g, 10 mmol)を各10 mLの1,4-ジオキサンおよびメタノールで希釈した後、2.0M TMSCHN2／ジエチルエーテル溶液(7.5 mL, 15 mmol)で処理して、その結果、激しい気体が発生し、薄緑色の溶液が得られた。終夜撹拌した後、該反応液をUPLCにより確認すると、目的の生成物への完全な変換が示された。該反応液をほぼ乾固するまで濃縮した後、水で希釈し、激しく撹拌した。次いで、得られた粒状の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、目的のメチルエステルを薄ベージュ色の固形物として得た(2.01 g, 97％)。 MS C7H5Cl2NO2 (M+H)+ 実測値 206.0, 208.0.  UV λ = 276.
【０４８４】
工程2:
ジクロロエステル X.2(2.0 g, 9.7 mmol)を、20 mLのアセトニトリルで希釈した後、ジイソプロピルエチルアミン(1.9 mL, 10.7 mmol)で処理し、続いて、メタ-トルイジン(0.75 mL, 9.7 mmol)により処理した。次いで、該反応液を50℃の温度で2日間撹拌し、その間に沈殿物が生じた。UPLCにより進行度を確認すると、該反応は50％のみ完了し、2-アミノ：6-アミノ異性体の比は4:1であることがわかった。該固形物を濾過により取って、0.40 gの目的の生成物を得た。その後、該濾過物を、100 mLの総容積まで水で希釈して、さらに0.50 gの目的の生成物を得た。  MS C11H13ClN2O2 (M+H)+ 実測値  241.0, 243.0.  UV λ = 263 (主要), 288 (少量).
【０４８５】
工程3:
メチルエステル X.3(0.5 g, 2.1 mmol)を10 mLの1,4-ジオキサンに溶解させた後、1.0 M LiOH(2.5 mL, 2.5 mmol)で処理し、室温で2時間撹拌した。該反応液を、約30 mLの水で希釈し、1.0 M 塩酸を用いてpH = 2まで酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて濃縮し、目的のカルボン酸を得て、それをすぐに次の工程に用いた。
【０４８６】
工程4:
前の工程からのカルボン酸 X.4を、10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解させた後、ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.54 g 4.0 mmol)およびEDC(0.77 g, 4.0 mmol)で処理した。該反応液を、全ての固形物が溶解するまで(約15分)撹拌した後、0.5 M アンモニア／ジオキサン(13 mL, 6.5 mmol)で処理し、蓋をして、終夜撹拌した。翌朝、該反応液をUPLCにより確認すると、出発物質が消費され、2つの新たなピークが形成されていた。該反応液を水で希釈し、固形物を濾過により単離して、目的の生成物を薄ベージュ色の固形物として得た(収率は算出せず)。  UV λ = 207, 265.
【０４８７】
工程5:
クロロピリジン X.5(20 mg, 0.089 mmol)を、N-メチルピロリジノン（methylpyrroldinone）中の4当量のBoc保護シクロヘキサンジアミンおよび4当量のジイソプロピルエチルアミンで処理した。次いで、該反応液を、蓋をして150℃まで3日間加熱した。該反応をHPLCにより確認すると、30％の完了が認められた。その後、それを水で希釈し、プレパラティブHPLCにより精製して、凍結乾燥させた後、目的の生成物を白色の固形物として得た。 MS C24H33N5O3 (M+H)+ 実測値  440.5.  UV λ = 203, 282.  その後、Boc保護基を4 M HCl／ジオキサンを用いて除去し、最終生成物をプレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物を薄茶色の固形物として得た。  C19H25N5O (M+H)+  340.4.  UV λ = 210, 281, 301.  1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz):  δ 7.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.50 - 1.89 (m, 8H).
【０４８８】
実施例103. (R)-2-(m-トルイジノ)-6-(2-アミノ-3-メトキシプロピルアミノ)ニコチンアミド
【化１８３】
2014501705.tif 000184
標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりにBoc保護 (R)-3-メトキシプロパン-1,2-ジアミンを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。  C17H23N5O2 (M+H)+ 330.4.  UV λ = 201, 301.  1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz):  δ 7.79 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.02 (d, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０４８９】
実施例104. (R)-2-(m-トルイジノ)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)ニコチンアミド.
【化１８４】
2014501705.tif 000185
標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりに(R)-アラニンアミドを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。 C16H19N5O2 (M+H)+ 314.3.  UV λ = 201, 301.  1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz):  δ 7.91 (br s, 1H), 7.41 (ブロードのd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (ブロードのt, 1H), 6.92 (ブロードのs, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
【０４９０】
実施例105. (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド.
【化１８５】
2014501705.tif 000186
標題の化合物を、シクロヘキサンジアミンの代わりに(R)-ロイシンアミドを用いて、実施例102と同様の方法で製造した。 C19H25N5O2 (M+H)+  356.4.  UV λ = 208, 279.  1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz):  δ 7.91 (br s, 1H), 7.42 (ブロードのd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (ブロードのt, 1H), 6.92 (ブロードのs, 1H), 6.00 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.61 - 1.83 (m, 2H), 0.98 (d, 3H), 0.93 (d, 3H).
【０４９１】
実施例106. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１８６】
2014501705.tif 000187
スキーム35:
【化１８７】
2014501705.tif 000188
工程1: ナトリウム(2.25 g, 0.1 mol)に、無水エタノール(45 mL)を加え、該混合液を80℃で1時間加熱したところで、全てのナトリウムが消費された。その後、該溶液に、2-シアノアセトアミド Q1(3.15 g, 0.038 mol)および2-(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル Q2(8.1 g, 0.038 mol)、次いでエタノール(15 mL)を加え、該混合液を15時間還流加熱し、得られた懸濁液を濾過により集め、該濾過ケーキをエーテルおよびヘキサンでトリチュレートし、濾過により集め、乾燥させて、5-シアノ-2,6-ジヒドロキシニコチン酸エチル Q3 (10.0 g)を得た。
【０４９２】
工程2: 5-シアノ-2,6-ジヒドロキシニコチン酸エチル Q3(2.06 g, 10 mmol)／POCl3(15 mL)溶液に、N,N-ジエチルアニリン(2.2 mL)を加えた。該混合液を100℃で8時間加熱し、氷水にゆっくりと移し、得られた暗赤色の沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、5-シアノ-2,6-ジクロロニコチン酸エチル Q4(1.10 g)を得た。
【０４９３】
工程3: 5-シアノ-2,6-ジクロロニコチン酸エチル Q4(1.10 g, 4.4 mmol)／ACN(20 ml)溶液に、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5(774 mg, 4.84 mmol)およびDIPEA(1.18 mL, 6.6 mmol)を加えた。該混合液を周囲温度で15時間撹拌し、水で希釈し;得られた沈殿物を濾過により集め、中間体を得て、それにTHF(12 mL)およびLiOH(106 mg, 8.8 mmol)／水(6 mL)溶液を加えた。周囲温度で2時間撹拌した後、THFを濃縮により除去し、残渣をpH 2まで酸性化し、得られた沈殿物を濾過により集めて、2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ-6-クロロ-5-シアノニコチン酸 Q6(870 mg)を得た。
【０４９４】
工程4: 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ-6-クロロ-5-シアノニコチン酸 Q6(870 mg, 2.56 mmol)／DMF(12 mL)懸濁液に、EDC(1.08 g, 5.63 mmol)およびHOBt一水和物(822 mg, 5.38 mmol)を周囲温度にて加え、30分間撹拌した後、該混合液にアンモニア／ジオキサン(0.5 M, 12 mL, 6 mmol)を加えた。10分間撹拌した後、ジオキサンを除去し、残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、6-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール（traizol）-1-イルオキシ)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド Q7(1.18 g)を得た。
【０４９５】
工程5: 6-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-5-シアノニコチンアミド Q7(66 mg, 0.15 mmol)／ACN(1 mL)溶液に、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(48 mg, 0.225 mmol)およびDIPEA(0.04 mL, 0.225 mmol)を加えた。75℃で1時間加熱した後、該混合液を冷却し、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、中間体 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミドを得て、それをDCM(1 mL)で希釈し、そこにTFA(1 mL)を加えた。30分間撹拌した後、該混合液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド(35 mg)を得た。 MS C21H23N9O M+H 実測値: 418.4. λ = 264.1, 311.6.
【０４９６】
実施例107. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ 2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１８８】
2014501705.tif 000189
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりにm-トリルアミンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C20H24N6O M+H 実測値: 365.4. λ = 260.5, 314.0 nm. 
【０４９７】
実施例108. (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１８９】
2014501705.tif 000190
標題の化合物を、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C18H19N9O M+H 実測値: 378.4. λ = 264.1, 310.4 nm. 
【０４９８】
実施例109. (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１９０】
2014501705.tif 000191
標題の化合物を、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノプロピルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C18H19N9O M+H 実測値: 378.4. λ = 264.1, 314.0 nm. 
【０４９９】
実施例110. (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１９１】
2014501705.tif 000192
標題の化合物を、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノ-4-メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C21H25N9O M+H 実測値: 420.4. λ = 265.3, 311.6 nm. 
【０５００】
実施例111. (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノ2-シクロプロピルエチルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１９２】
2014501705.tif 000193
標題の化合物を、tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-アミノ-1-シクロプロピルエチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C20H21N9O M+H 実測値: 404.4. λ = 264.1, 311.6 nm. 
【０５０１】
実施例112. (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１９３】
2014501705.tif 000194
標題の化合物を、tert-ブチル 3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに2-メチル-2H-インダゾール-4-アミン、および(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノプロピルカルバメーを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C18H20N8O M+H 実測値: 365.3. λ = 249.9, 275.9 nm.
【０５０２】
実施例113. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１９４】
2014501705.tif 000195
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノキノリンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C22H23N7O M+H 実測値: 402.4. λ = 270.5, 300.7 nm.
【０５０３】
実施例114. (R)-6-(1-アミノプロパン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１９５】
2014501705.tif 000196
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノキノリン、およびtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノプロピルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C19H19N7O M+H 実測値: 362.4. λ = 270.0, 300.9 nm.
【０５０４】
実施例115. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(2-メチル-2H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化１９６】
2014501705.tif 000197
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに2-メチル-2H-インダゾール-4-アミンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C21H24N8O M+H 実測値: 405.4. λ = 251.1, 275.9 nm.
【０５０５】
実施例116. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボキサミドの製造
【化１９７】
2014501705.tif 000198
2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-tert-ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミド(50 mg, 0.12 mmol)／DMSO(1 mL)溶液に、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)およびH2O2(H2O中で50％, 0.8 mL)を、周囲温度にて加えた(注意:気体が発生)。5分間撹拌した後、それに水を加えて、得られた沈殿物を濾過により集め、TFA／DCMで処理し、10分後、該溶液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボキサミド(20 mg)を得た。 MS C26H33N9O4 M+H 実測値: 436.4. λ = 267.6, 312.8 nm.
【０５０６】
実施例117. 2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１９８】
2014501705.tif 000199
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに5-アミノインダゾールを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C20H22N8O M+H 実測値: 391.4. λ = 253.4, 305.6 nm.
【０５０７】
実施例118. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化１９９】
2014501705.tif 000200
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノベンゾチアゾールを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C20H21N7OS M+H 実測値: 408.4. λ = 252.3 nm.
【０５０８】
実施例119. (S)-6-(2-アミノ-2-シクロプロピルエチルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２００】
2014501705.tif 000201
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノベンゾチアゾール、およびtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-アミノ-1-シクロプロピルエチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C19H19N7OS M+H 実測値: 394.4. λ = 251.1 nm.
【０５０９】
実施例120. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２０１】
2014501705.tif 000202
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに1-メチル-1H-インダゾール-4-アミンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C21H24N8O M+H 実測値: 405.4. λ = 264.1, 310.4 nm.
【０５１０】
実施例121. 2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０２】
2014501705.tif 000203
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに4-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C22H24N8O M+H 実測値: 417.4. λ = 267.6 nm.
【０５１１】
実施例122. (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ) - 5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２０３】
2014501705.tif 000204
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノキノリン、およびtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノ-4-メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C22H25N7O M+H 実測値: 404.4. λ = 271.2, 300.9 nm.
【０５１２】
実施例123. (R)-6-(1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０４】
2014501705.tif 000205
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノベンゾチアゾール、およびtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-アミノ-4-メチルペンチルカルバメートを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C20H23N7OS M+H 実測値: 410.3. λ = 252.3 nm.
【０５１３】
実施例124. (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０５】
2014501705.tif 000206
化合物Q8を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに6-アミノキノリンを用いて、化合物Q7と同様に製造した。
【０５１４】
Q8(62 mg, 0.15 mmol)／NMP(0.8 mL)溶液に、D-ロイシンアミド塩酸塩(36 mg, 0.22 mmol)、次いでDIPEA(0.078 mL, 0.44 mmol)を加えた。該混合液を100℃で2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、(R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドをTFA塩として得た(28 mg)。 MS C22H23N7O2 M+H 実測値: 418.4. λ = 271.2, 300.9 nm.
【０５１５】
実施例125. (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０６】
2014501705.tif 000207
標題の化合物を、化合物Q8の代わりに化合物Q5を用いて、実施例124と同様に製造した。 MS C21H23N9O2 M+H 実測値: 434.4. λ = 265.3, 312.8 nm.
【０５１６】
実施例126. (R)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０７】
2014501705.tif 000208
Q5(66 mg, 0.15 mmol)／NMP(0.8 mL)溶液に、D-バリンアミド塩酸塩(36 mg, 0.22 mmol)、次いでDIPEA(0.078 mL, 0.44 mmol)を加えた。該混合液を100℃で2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、(R)- 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドをTFA塩として得た(32 mg). MS C20H21N9O2 M+H 実測値: 420.4. λ = 265.0, 313.6 nm.
【０５１７】
実施例127. (R)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドの製造
【化２０８】
2014501705.tif 000209
化合物Q9を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに5-アミノインダゾールを用いて、化合物Q7と同様に製造した。
【０５１８】
Q9(62 mg, 0.15 mmol)／NMP(0.8 mL)溶液に、D-ロイシンアミド塩酸塩(36 mg, 0.22 mmol)、次いでDIPEA(0.078 mL, 0.44 mmol)を加えた。該混合液を100℃で2時間加熱し、プレパラティブHPLCで処理して、(R)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-シアノニコチンアミドをTFA塩として得た(10 mg)。 MS C20H22N8O2 M+H 実測値: 407.4. λ = 256.8, 311.5 nm.
【０５１９】
実施例128. (R)-6-(1-アミノ-3-メチルブタン-2-イルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２０９】
2014501705.tif 000210
標題の化合物を、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-4-メチルペンチルカルバメートの代わりに(R)-tert-ブチル-2-アミノ-3-メチルブチルカルバメートを用いて、実施例122と同様に製造した。 MS C21H23N7O M+H 実測値: 390.4. λ = 271.2, 300.9 nm.
【０５２０】
実施例129. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１０】
2014501705.tif 000211
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに3-アミノキノリンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C22H23N7O M+H 実測値: 402.4. λ = 298.8 nm.
【０５２１】
実施例130. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１１】
2014501705.tif 000212
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。  MS C23H24N8O M+H 実測値: 429.4. λ = 255.8, 310.4 nm.
【０５２２】
実施例131. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-シアノ-2-(3-(ピリジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１２】
2014501705.tif 000213
標題の化合物を、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン Q5の代わりに3-(ピリジン-2-イル)アニリンを用いて、実施例106と同様に製造した。 MS C24H25N7O M+H 実測値: 428.3. λ = 242.8, 305.6 nm.
【０５２３】
実施例132. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造(4)
【化２１３】
2014501705.tif 000214
標題の化合物を、スキーム36に従って製造した。
スキーム36.
【化２１４】
2014501705.tif 000215
【０５２４】
〜100 mLのDMF中の2,6-ジクロロピリジン-3-カルボニトリル(1)(Aldrich 684872, 1.73 g, 0.100 mol)の溶液に、〜2 mlのDIEAおよび2.15 gのtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(0.100 mol, 1当量)を加えた。該反応混合液を80℃で3時間撹拌した。冷却した後、〜200のH2Oを加えた。該混合液をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機物を合わせて、H2O(4 x 100 mL)、食塩水(2 x 75 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、粗生成物を得た。該粗製物をCH2Cl2に溶解させ、順相カラムを以下の通りランした。:
【表１】
2014501705.tif 000216
【０５２５】
〜10％EtOAにて生成物を溶出させた。溶出物を濃縮して、2.30 gの2 (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート)を得た。  66％収率.
【０５２６】
130 mg (0.37 mmol)の2、118 mgの3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(1.2当量)、107 mgのNaOtBu(3当量)、85 mgのPd(dba)2(0.4当量)、および53 mgのQ-Phos (Aldrich 675784, 0.2当量)に、〜5 mL乾燥トルエンを加えた。該反応混合液をArで10分間脱気した後、アルゴン下において110℃で3時間還流し。該反応混合液を冷却し、EtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた油状物を、3:1のTFA/H2SO4混合液に溶解させた。該混合液を、80℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。約10 mLのH2Oを該混合液に加え、得られた溶液を逆相プレパラティブHPLCで処理した。生成物を、移動相（溶媒Aとして0.1％TFA／水および溶媒Bとして0.1％TFA／アセトニトリル）を用いて、そして、10分にわたって15％〜50％B 混合液で溶出することにより、単離した。
【０５２７】
収量: 23 mg. UV: 265, 306 nm. C20H24N8O M+H 実測値: 393.3. NMR (CD3OD): 8.96 (1H, br), 7.96 (2H, s), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1H, d, J=6.0Hz), 7.42 (1H, t, J=6.0Hz), 7.17 (1H, d, J=5.6Hz), 6.18 (1H, d, J=8.8Hz), 4.78 (1H, br), 3.65 (1H, br), 1.90-1.45 (8H, m) ppm.
【０５２８】
実施例133. 2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１５】
2014501705.tif 000217
標題の化合物を、中間体 2, 3-(ピリミジン-2-イル)アニリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。  UV: 261, 302, 337 nm. C22H25N7O M+H 実測値: 404.3. NMR (CD3OD): 8.91 (1H, br), 8.87 (2H, dd, J=2.8Hz, 4.4Hz), 8.05-8.02 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J=2.8Hz, 4.8Hz), 7.46-7.36 (3H, m), 6.17 (1H, dd, J=2.8Hz, 4.4Hz), 4.68 (1H, br), 3.59 (1H, br), 1.90-1.40 (8H, m) ppm.
【０５２９】
実施例134. 2-(キノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１６】
2014501705.tif 000218
標題の化合物を、中間体 2, 6-アミノキノリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。 UV: 268, 299, 327 nm. C21H24N6O M+H 実測値: 377.3. NMR (CD3OD): 8.86 (1H, d, J=4.8Hz), 8.78 (1H, d, J=8.8Hz), 8.68 (1H, br), 8.18-8.07 (2H, m), 7.90-7.82 (2H, m), 6.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 4.62 (1H, br), 3.76 (1H, br), 2.05-1.50 (8H, m) ppm.
【０５３０】
実施例135. 2-(イソキノリン-6-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１７】
2014501705.tif 000219
標題の化合物を、中間体 2, 6-アミノイソキノリンおよびスキーム35に示される同様の化学を用いることにより、製造した。 UV: 216, 261, 285, 326 nm. C21H24N6O M+H 実測値: 377.2. NMR (CD3OD): 9.31 (1H, s), 8.75 (1H, br), 8.31-8.25 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=6.8Hz), 7.98 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 7.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=9.2Hz), 4.65 (1H, br), 3.78 (1H, br), 2.05-1.56 (8H, m) ppm.
【０５３１】
実施例136. 2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２１８】
2014501705.tif 000220
標題の化合物を、フルオロアナログの中間体 2, 4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール、およびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。  UV: 263, 338 nm. C20H24FN7O M+H 実測値: 398.3. NMR (CD3OD): 8.06 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=11.6Hz), 7.40-7.36 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 4.40 (1H, br), 4.05 (3H, s), 3.92 (1H, br), 1.94-1.53 (8H, m) ppm.
【０５３２】
実施例137. 2-(イソキノリン-7-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２１９】
2014501705.tif 000221
標題の化合物を、中間体 2, 7-アミノイソキノリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。  UV: 268, 336 nm. C21H24N6O M+H 実測値: 377.3. NMR (CD3OD): 9.40 (1H, s), 8.76 (1H, br), 8.36 (1H, d, J=6.4Hz), 8.26 (1H, dd, J=2.4Hz, 9.2Hz), 8.20 (1H, d, J=6.0Hz), 8.13 (1H, d, J=9.2Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 6.29 (1H, d, J=8.8Hz), 4.62 (1H, br), 3.75 (1H, br), 2.06-1.55 (8H, m) ppm. 
【０５３３】
実施例138. 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２２０】
2014501705.tif 000222
標題の化合物を、中間体 2, 3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アニリンおよびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。 UV: 237, 262, 307 nm. C20H24N8O M+H 実測値: 393.3. NMR (CD3OD): 9.12 (1H, s), 8.67 (1H, br), 8.24 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8.8Hz), 7.44 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.37 (1H, dt, J=0.6Hz, 6.8Hz) 7.29-7.25 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=8.8Hz), 4.68 (1H, br), 3.69 (1H, br), 1.90-1.45 (8H, m) ppm.
【０５３４】
実施例139. 2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２２１】
2014501705.tif 000223
標題の化合物を、フルオロアナログの中間体 2, 5-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール、およびスキーム36に示される同様の化学を用いることにより、製造した。
【０５３５】
UV: 243, 288 nm. C20H24FN7O M+H 実測値: 398.3. NMR (CD3OD): 8.00 (1H, dd, J=0.8Hz, 2.0Hz), 7.93 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=12.4Hz), 7.51 (1H, dd, J=0.8Hz, 9.2Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 4.30 (1H, br), 4.04 (3H, s), 3.79 (1H, br), 1.94-1.53 (8H, m) ppm.
【０５３６】
実施例140. 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２２２】
2014501705.tif 000224
標題の化合物を、スキーム37に従って製造した。
スキーム37:
【化２２３】
2014501705.tif 000225
【０５３７】
〜5 mLのNMP中のシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(5)(〜0.1 mL)、2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-クロロニコチンアミド(6)(30 mg)、DIEA(〜0.1 mL)の撹拌溶液を、150℃で18時間加熱した。該反応混合液を冷却し、H2O/TFA混合液を加えた。プレパラティブrpHPLCを行った（移動相（溶媒Aとして0.1％TFA／水および溶媒Bとして0.1％TFA／アセトニトリル）を用いて、10分にわたって10％〜50％B混合液で溶出する）。  UV: 276, 312 nm. C21H25N7O M+H 実測値: 392.3. NMR (CD3OD): 8.14 (1H, d, J=2.0Hz), 7.80 (1H, d, J=8.4Hz), 7.73-7.63 (5H, m), 6.52 (1H, t, J=2.0Hz), 6.13 (1H, d, J=8.4Hz), 4.40 (1H, br), 3.76 (1H, br), 1.92-1.53 (8H, m) ppm.
【０５３８】
実施例141. 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２２４】
2014501705.tif 000226
標題の化合物を、スキーム37に示される同様の化学を用いて、5(スキーム37から)および2-(1H-インダゾール-5-イルアミノ)-6-クロロニコチンアミド(2-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-クロロニコチンアミドの代わり)を反応させることにより、製造した。  UV: 277 nm. C19H23N7O M+H 実測値: 366.2. NMR (CD3OD): 8.02-7.97 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.53(1H, d, J=9.2Hz), 7.42 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 6.09 (1H, d, J=8.4Hz), 4.30 (1H, br), 3.60 (1H, br), 1.91-1.48 (8H, m) ppm.
【０５３９】
実施例142. 6-(シス-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-トルイジノ)ニコチンアミドの製造
【化２２５】
2014501705.tif 000227
標題の化合物を、以下のスキーム38に従って、中間体(7)を用いて製造した。
スキーム38:
【化２２６】
2014501705.tif 000228
【０５４０】
〜5 mLのNMP中のシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(5)(〜400 mg)、(7)(80 mg)、およびDIEA(〜0.3 mL)の溶液を、150℃で80時間加熱した。該反応混合液を冷却し、H2O/TFA混合液を加えた。得られた溶液を、プレパラティブrpHPLCにより精製した。生成物を、移動相（溶媒Aとして0.1％TFA／水および溶媒Bとして0.1％TFA／アセトニトリル）を用いて、10分にわたって5％〜40％B混合液で溶出することにより、単離した。  UV: 254 nm. C19H25N5O M+H 実測値: 340.3. NMR (CD3OD): 8.28 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 6.24 (1H, s), 4.05 (1H, br), 3.56 (1H, br), 2.39 (3H, s), 1.91-1.52 (8H, m) ppm. 
【０５４１】
実施例143. (S)-5-フルオロ-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２２７】
2014501705.tif 000229
実施例90に記載の方法により、標題の化合物を製造することができる。しかしながら、(S)-tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩をJ20の代わりに用いることができ、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンの代わりに6-アミノキノリンを用いることができる。
【０５４２】
実施例144. 6-(シクロペンチルアミノ)-4-(4-モルホリノフェニルアミノ)ニコチンアミド
【化２２８】
2014501705.tif 000230
以下のスキーム40に従って、標題の化合物を製造した。
スキーム40:
【化２２９】
2014501705.tif 000231
【０５４３】
14の単離に加えて、スキーム39での第1のプレパラティブrpHPLCランにより、15（その位置異性体と混合された）が単離される。続いて、スキーム38に記載されるような同様の化学を用いることにより、該位置異性体の混合物をそれらの対応するアミドに変換する。化合物16を、プレパラティブrpHPLC（移動相（溶媒Aとして0.1％TFA／水および溶媒Bとして0.1％TFA／アセトニトリル）を用いて、10分にわたって5％〜35％B混合液で溶出）によってその位置異性体から分離した。16を含む画分を減圧濃縮して、122 mgを得て、それを6 mL NMPに溶解させた。この〜20 mg/mLのストック溶液（stock solution）から、2 mLをその後の反応に用いた。2当量のシクロペンチルアミンおよびDIEAの両方を加えた。該反応混合液を150℃で18時間撹拌した後、190℃でさらに24時間撹拌した。該反応混合液を冷却し、H2O/TFA混合液を加えた。得られた溶液を、プレパラティブrpHPLC（移動相（溶媒Aとして0.1％TFA／水および溶媒Bとして0.1％TFA／アセトニトリル）を用いて、10分にわたって10％〜45％B混合液で溶出）で処理した。  UV: 257 nm. C21H27N5O2 M+H 実測値: 382.4. NMR (CD3OD): 8.14 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=9.2Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.91 (1H, s), 3.86-3.80 (5H, m), 3.18 (4H, dd, J=4.8Hz, 4.8Hz), 2.03-1.93 (2H, m), 1.78-1.50 (6H, m) ppm.
【０５４４】
実施例145. 4-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-6-(シクロペンチルアミノ)ニコチンアミド
【化２３０】
2014501705.tif 000232
標題の化合物を、以下のスキーム41に従って製造した。
スキーム41:
【化２３１】
2014501705.tif 000233
【０５４５】
中間体18を、スキーム40における8の合成について記載された同様の化学を用いて、製造した。化合物18を、スキーム41に記載のとおりペンチルアミンと反応させた。最終的に、スキーム40に最初に記載されるとおり、同様の化学を用いて、19を標題の化合物に変換した。  UV: 250 nm. C18H21N5O2 M+H 実測値: 340.4. NMR (CD3OD): 8.19 (1H, s), 7.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40 (2H, d, J=8.4Hz), 6.28 (1H, s), 3.90-3.84 (1H, m), 2.10-1.96 (2H, m), 1.83-1.54 (6H, m) ppm.
【０５４６】
実施例146. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化２３２】
2014501705.tif 000234
スキーム42
【化２３３】
2014501705.tif 000235
ジオキサン(2 mL)中のtert-ブチル (1S,2R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(165 mg, 0.400 mmol)、5-アミノ-3-フェニルイソオキサゾール(96 mg, 0.600 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(136 mg, 0.800 mmol)、Xantphos(30 mg, 0.051 mmol)およびPd2(dba)3(30 mg, 0.032 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、マイクロ波により170℃で30分間加熱した。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(40 mg)を得た。
【０５４７】
化合物 tert-ブチル (1S,2R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(40 mg, 0.081 mmol)をTFA(1.0 mL)に溶解させた。20分後、TFAを減圧除去して、4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリル(51 mg)を得た。
【０５４８】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンゾニトリルの溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL)およびH2O2(50％水溶液, 0.5 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、該混合液を減圧濃縮した。残渣を、HOAc(0.5 mL)を用いて酸性化した後、HPLCにより精製して、標題の化合物(33 mg)を得た。 MS 410.3 (M+H); UV 204.7, 246.1, 287.8 nm.
【０５４９】
実施例147. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化２３４】
2014501705.tif 000236
標題の化合物を、4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。 MS 330.3 (M+H); UV 204.7, 278.0 nm
【０５５０】
実施例148. 4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化２３５】
2014501705.tif 000237
標題の化合物を、4-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。  MS 348.2 (M+H); UV 202.2, 280.5 nm.
【０５５１】
実施例149. (R)-4-(1-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化２３６】
2014501705.tif 000238
標題の化合物を、実施例24における(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に従って、同様に合成した。 MS 432.2 (M+H); UV 204.7, 292.8 nm.
【０５５２】
実施例150. 2-(1,8-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２３７】
2014501705.tif 000239
スキーム43:
【化２３８】
2014501705.tif 000240
工程1: 500 mL フラスコにおいて、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(J1, Aldrich 422169, 2.00 g, 10.5 mmol)を50 mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態の化合物J2(tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート, 2.69 g, 12.5 mmol)を、複数回にわけて加えた。次いで、DIEA(3.65 mL, 21.0 mmol)を数分後に加えた。該混合液を80℃まで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した(非常にクリーンな反応;分析用HPLC分析により完了)。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに400 mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物 (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート, 化合物J3がクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した(NMPを完全に洗い流すように)。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90％以上であった。
【０５５３】
工程2: きれいな500 mL フラスコに、以下の試薬を加えた: 化合物J3(100 mg, 0.27 mmol)、1,8-ナフチリジン-3-アミン(化合物J30, 78 mg, 0.54 mmol)、微粉末炭酸セシウム(264 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(20 mg, 0.027 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(32 mg, 0.054 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に、15 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、200 mLのEtOAcおよび70 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。その後、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-80％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J31を単離した。
【０５５４】
工程3: 上記で製造した化合物J31に、5 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで、該混合液を予熱した80℃浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で処理して、標題の化合物をHCl塩として得た(凍結乾燥された)。 収量: 49 mg, 46％ （工程2および工程3についての全体の収率）. UV: 263, 301, 325 nm. C20H22FN7O M+H 実測値: 396.2. NMR (CD3OD): 9.40 (1H, d, J=2.4Hz), 9.02 (1H, dd, J=9.2; 1.6Hz), 8.91 (1H, d, J=2.8Hz), 8.88 (1H, dd, J=8.4; 1.6Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.4, 5.2Hz), 7.89 (1H, d, J=11.6Hz), 4.61 (1H, m), 3.84 (1H, m), 1.95-1.66 (8H, m) ppm.
【０５５５】
実施例151. 2-(1,8-ナフチリジン-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２３９】
2014501705.tif 000241
標題の化合物を、J30の代わりに1,8-ナフチリジン-4-アミンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 254, 273, 320 nm. C20H22FN7O M+H 実測値: 396.3. NMR (CD3OD): 9.13 (1H, m), 8.92-8.88 (3H, m), 8.03 (1H, dd, J=11.6, 2.4Hz), 7.87 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.93 (1H, m), 2.02-1.68 (8H, m) ppm.
【０５５６】
実施例152. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリミジン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２４０】
2014501705.tif 000242
標題の化合物を、J30の代わりに5-アミノピリミジンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 306 nm. C16H20FN7O M+H 実測値: 346.3. NMR (CD3OD): 9.18 (2H, s), 8.81 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=11.6Hz), 4.44 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.95-1.61 (8H, m) ppm.
【０５５７】
実施例153. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２４１】
2014501705.tif 000243
標題の化合物を、J30の代わりに1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミンを用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 235, 263, 292 nm. C20H24FN7O M+H 実測値: 398.3. NMR (CD3OD): 8.15 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=11.6Hz), 7.80-7.71 (3H, m), 4.47 (1H, m), 4.09 (3H, s), 3.84 (1H, m), 1.92-1.62 (8H, m) ppm.
【０５５８】
実施例154. 2-(5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２４２】
2014501705.tif 000244
スキーム44:
【化２４３】
2014501705.tif 000245
20 mLのジオキサンおよび5 mLのDMSO中の5-ヨードピリジン-3-イルアミン(1.00 g, 4.6 mmol)、1,2,3-トリアゾール(1.06 mL, 18.4 mmol)、K3PO4(1.95 g, 9.2 mmol)、CuI(270 mg, 0.14 mmol)およびエチレンジアミン(0.10 mL, 0.14 mmol)の混合液を、密閉チューブにおいて120℃で3日間撹拌した。J32とJ33の1:1の混合物が認められた。該混合液を室温まで冷却し、200 mLのEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグによって濾過した。該固体のケーキを300 mLのEtOAcで十分に洗浄した。全ての濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム（0-15％ MeOH／DCMを用いる）で処理して、化合物J33(300 mg, 40％収率)を単離した。 NMR (CDCl3): 8.76 (1H, d=2.0Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4Hz), 7.83 (2H, s), 7.65 (1H, t, J=2.0Hz), 3.94 (2H, bs) ppm. NMR of J32 (CDCl3): 8.31 (1H, d, J=2.0Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8Hz), 8.01 (1H, d, J=1.2Hz), 7.87 (1H, d, J=1.2Hz), 7.49 (1H, t, J=2.0Hz), 4.02 (2H, bs) ppm.
【０５５９】
標題の化合物を、上記で製造した化合物J33を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 330 nm. C19H22FN9O M+H 実測値 412.3. NMR (CD3OD): 9.26 (1H, t, J=2.4Hz), 8.84 (1H, d, J=2.4Hz), 8.52 (1H, d, J=2.4Hz), 8.06 (2H, s), 7.84 (1H, d, J=11.6Hz), 4.72 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.92-1.57 (8H, m) ppm.
【０５６０】
実施例155. 2-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２４４】
2014501705.tif 000246
スキーム45:
【化２４５】
2014501705.tif 000247
20 mLのジオキサンおよび5 mLのDMSO中の5-ヨードピリジン-3-イルアミン(1.00 g, 4.6 mmol)、ピラゾール(0.94, 13.8 mmol)、K3PO4(1.95 g, 9.2 mmol)、CuI(270 mg, 0.14 mmol)およびエチレンジアミン(0.10 mL, 0.14 mmol)の混合液を、密閉チューブにおいて120℃で24時間撹拌した。該反応はクリーンであり、完了していた。該混合液を室温まで冷却し、200 mLのEtOAcで希釈し、シリカのショートプラグにより濾過した。固体のケーキを、300 mLのEtOAcで十分に洗浄した。全ての濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム（0-10％ MeOH／DCMを用いる）で処理して、化合物J34(＞90％収率)を単離した。
【０５６１】
標題の化合物を、上記で製造した化合物J34を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 254, 330 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.3. NMR (CD3OD): 9.29 (1H, t, J=2.0Hz), 8.73 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=2.4Hz), 7.89 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=12.8Hz), 6.66 (1H, t, J=2.0Hz), 4.67 (1H, m), 3.75 (1H, m), 1.88-1.54 (8H, m) ppm.
【０５６２】
実施例156. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２４６】
2014501705.tif 000248
スキーム46:
【化２４７】
2014501705.tif 000249
40 mLのジオキサンおよび20 mLの水中の2-ブロモピリミジン(0.76 g, 4.80 mmol)、5-アミノピリジン-3-ボロン酸塩酸塩(1.00 g, 5.75 mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(730 mg, 0.96 mmol)、K2CO3(2.78 g, 20.2 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いで該混合液を、アルゴン雰囲気において85℃の浴に移し、2.5時間撹拌した。該混合液をロータリーエバポレーターで乾固するまで濃縮した。残渣を、200 mLのEtOAcで3回トリチュレートした。EtOAcデカント（decant）を、シリカのショートプラグに押し通した。濾液を減圧濃縮し、シリカフラッシュカラム（0％-10％ MeOH／DCMを用いる）で処理した。化合物J35を40％の収率(330 mg)で得た。 J35のNMR (CDCl3): 9.04 (1H, d, J=2.0Hz), 8.80 (2H, d, J=4.8Hz), 8.19 (1H, d, J=2.8Hz), 7.99-7.98 (1H, m), 7.23 (1H, t, J=4.8Hz), 3.83 (2H, bs) ppm.
【０５６３】
標題の化合物を、上記で製造した化合物J35を用いて、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 254, 330 nm. C21H23FN8O M+H 実測値: 423.3. NMR (CD3OD): 9.51 (1H, bs), 9.19 (1H, bs), 8.98-8.96 (3H, m), 7.88 (1H, d, J=12.0Hz), 7.53 (1H, t, J=4.8Hz), 4.70 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.90-1.56 (8H, m) ppm.
【０５６４】
実施例157. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-(ピリミジン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２４８】
2014501705.tif 000250
スキーム47:
【化２４９】
2014501705.tif 000251
工程1: 500 mL フラスコにおいて、2,6-ジクロロ-3-ピリジンカルボニトリル(J36, 1.70 g, 9.82 mmol)を30 mLのDMFに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態の化合物J2 (tert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート, 2.31 g, 10.8 mmol)を複数回に分けて加えた。次いで、DIEA(2.08 mL, 12.0 mmol)を数分後に加えた。該混合液を80℃まで徐々に加熱し、この温度で終夜撹拌した。J37およびJ38の混合物(分析用HPLCにより比率=2.5:1)を得た。該混合液を室温まで冷却し、高真空下で濃縮して、DMFを除去した。残渣に、300 mLのEtOAcを注いだ。有機溶液を食塩水で3回洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラムで処理して、主要な生成物 J37(1.77 g, 51％)を単離した。
【０５６５】
工程2: きれいな200 mL フラスコに、以下の試薬を加えた: 化合物J37(145 mg, 0.40 mmol)、化合物J35(実施例156, 103 mg, 0.60 mmol)、微粉末炭酸セシウム(391 mg, 1.20 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(28 mg, 0.040 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(46 mg, 0.080 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に、15 mLのトルエンおよび5 mLのジオキサンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、200 mLのEtOAcおよび70 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。次いで、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-80％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、目的の生成物, 化合物J39を単離した。
【０５６６】
工程3: 上記で製造した化合物J39に、5 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。次いで該混合液を、予熱した80℃の浴に入れ、45分間撹拌した。それを室温まで冷却した。それに10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(凍結乾燥された)。 収量: 65 mg, 39％ （工程2および工程3についての全体の収率）. UV: 254, 330 nm. C21H24N8O M+H 実測値: 423.3. NMR (CD3OD): 9.56 (1H, bs), 9.18 (1H, bs), 9.05 (1H, bs), 8.97-8.96 (2H, m), 7.89 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 7,52 (1H, td, J=4.8; 2.4Hz), 6.32 (1H, dd, J=8.8; 2.8Hz), 4.75 (1H, m), 3.65 (1H, m), 1.90-1.52 (8H, m) ppm.
【０５６７】
実施例158. 2-(5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２５０】
2014501705.tif 000252
標題の化合物を、実施例154に示される化合物J33を用いて、実施例156および157に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 263, 325 nm. C19H23N9O M+H 実測値: 394.3. NMR (CD3OD): 9.51 (1H, s), 8.87 (1H, d, J=1.6Hz), 8.64 (1H, s), 8.09 (2H, s), 7.88 (1H, d, J=9.2Hz), 6.31 (1H, d, J=8.8Hz), 4.80 (1H, m), 3.67 (1H, m), 1.88-1.55 (8H, m) ppm.
【０５６８】
実施例159. 2-(5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２５１】
2014501705.tif 000253
標題の化合物を、実施例154に示される化合物J34を用いて、実施例156に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 325 nm. C20H24N8O M+H 実測値: 393.3. NMR (CD3OD): 9.15 (1H, bs), 8.61-8.59 (2H, m), 8.41 (1H, bs), 7.87-7.85 (2H, m), 6.62 (1H, bs), 6.27 (1H, d, J=8.8Hz), 4.68 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.88-1.54 (8H, m) ppm.
【０５６９】
実施例160. 2-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化２５２】
2014501705.tif 000254
標題の化合物を、実施例155に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 330 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.4. NMR (CD3OD): 9.65 (1H, t, J=1.2Hz), 9.51 (1H, d, J=2.0Hz), 8.66 (1H, d, J=2.4Hz), 8.43 (1H, t, J=2.0Hz), 8.23 (1H, t, J=2.0Hz), 7.89 (2H, m), 4.49 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.92-1.57 (8H, m) ppm.
【０５７０】
実施例161. 2-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２５３】
2014501705.tif 000255
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 325 nm. C20H24N8O M+H 実測値: 393.3. NMR (CD3OD): 9.60 (1H, m), 9.50 (1H, m), 8.56 (1H, m), 8.34 (1H, m), 8.19(1H, m), 7.91-7.86 (2H, m), 6.30 (1H, m), 4.46 (1H, m), 3.67 (1H, m), 1.90-1.52 (8H, m) ppm.
【０５７１】
実施例162. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２５４】
2014501705.tif 000256
5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミンの製造:
【化２５５】
2014501705.tif 000257
【０５７２】
50 mLのトルエン中の2-トリブチルスタンニルチアゾール(2.24 g, 6.00 mmol)、5-ヨードピリジン-3-イルアミン(1.10 g, 5.00 mmol)およびPd(Ph3P)4(580 mg, 0.5 mmol)の混合液を、Arを用いて脱気した。次いで、該混合液をAr下において115℃で3時間撹拌した。該混合液を濃縮し、フラッシュカラム(0〜7％ MeOH／DCM)で処理して、5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-アミン(740 mg, 84％収率)を単離した。
【０５７３】
標題の化合物を、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 325 nm. C20H22FN7OS M+H 実測値: 428.1. NMR (CD3OD): 9.39 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz), 8.84 (1H, s), 8.08 (1H, m), 7.91-7.88 (2H, m), 4.68 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.90-1.65 (8H, m) ppm.
【０５７４】
実施例163. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-(チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２５６】
2014501705.tif 000258
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 315 nm. C20H23N7OS M+H 実測値: 410.2. NMR (CD3OD): 9.30 (1H, m), 8.89 (1H, m), 8.76 (1H, m), 8.05 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz), 7.82 (1H, m), 6.32 (1H, d, J=8.8Hz), 4.68 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.86-1.52 (8H, m) ppm.
【０５７５】
実施例164. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化２５７】
2014501705.tif 000259
標題の化合物を、実施例157において記載される化学を用いて製造した。ここで、J35の代わりに3-アミノ-5-メトキシピリジンを用いたことに留意すべきである。ニトリルからアミドへの変換およびBoc-脱保護は、スキーム36に示されるとおりに行った。  UV: 223, 324 nm. C18H24N6O2 M+H 実測値: 357.3. NMR (CD3OD): 8.98 (1H, br), 8.10-8.04 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.8Hz), 6.30 (1H, d, J=8.4Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.70-3.60 (1H, m), 1.95-1.51 (8H, m) ppm.
【０５７６】
実施例165. 2-(1,8-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２５８】
2014501705.tif 000260
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 297, 325 nm. C20H23N7O M+H 実測値: 378.3. NMR (CD3OD): 9.43 (1H, s), 9.02 (2H, m), 8.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.96-7.92 (3H, m), 6.35 (1H, d, J=8.4Hz), 4.56 (1H, m), 3.73 (1H, m), 1.88-1.62 (8H, m) ppm.
【０５７７】
実施例166. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(2-メトキシピリミジン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２５９】
2014501705.tif 000261
標題の化合物を、実施例150に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 297 nm. C17H22FN7O2 M+H 実測値: 376.2. NMR (CD3OD): 8.76 (2H, s), 7.76 (1H, d, J=11.6Hz), 4.28 (1H, m), 3.99 (3H, s), 3.72 (1H, m), 1.86-1.61 (8H, m) ppm.
【０５７８】
実施例167-173
他に記載のない限り、標題の化合物を、上記のスキームにおいて示される同一の化学を用いて製造した。
【表２】
2014501705.tif 000262
【０５７９】
実施例174. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６０】
2014501705.tif 000263
工程1: 500 mL フラスコにおいて、2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(Aldrich 422169, 2.00 g, 10.5 mmol)を、50 mLのNMPに溶解させ、室温で撹拌した。そこに、ロウ状固形物の形態のtert-ブチル (1S,2R)-2-アミノシクロヘキシルカルバメート(2.69 g, 12.5 mmol)を複数回に分けて加えた。次いで、DIEA(3.65 mL, 21.0 mmol)を数分後に加えた。該混合液を80℃まで徐々に加熱し、この温度で2時間撹拌した(非常にクリーンな反応;分析用HPLC分析により完了)。該混合液を室温まで冷却した。その後、該フラスコに、400 mLの冷水を加えた。薄黄色の固形物, (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートがクラッシュアウトした。それを、ブフナー漏斗を用いて単離し、冷水で複数回洗浄した(NMPを完全に洗い流すように)。該固形物を、室温にて2終夜、真空オーブンで乾燥させた。他の精製は必要なかった。収率は90％以上であった。
工程2: きれいな100 mL フラスコに、以下の試薬を加えた: (tert-ブチル (1S,2R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(100 mg, 0.27 mmol)、3-アミノピリジン(68 mg, 0.54 mmol)、微粉末炭酸セシウム(264 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos (1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1'-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセン)(19 mg, 0.03 mmol; Aldrich #675784)およびPd(dba)2 (ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))(16 mg, 0.03 mmol; Aldrich #227994)。次いで、該混合液に15 mLのトルエンを加えた。得られたスラリーを、アルゴン気流を用いて穏やかに3分間脱気した。その後、それを上部に空冷冷却器を有する110℃の浴に入れ、アルゴン下において終夜撹拌した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、全ての溶媒を除去した。残渣に、300 mLのEtOAcおよび100 mLの水を加えた。15-30分間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相ならびに有機相と水相の間の黒色のジャンクを、全て廃棄した。次いで、EtOAc相を食塩水で2回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、0％-40％ EtOAc／DCMを用いてフラッシュカラムで精製して、目的の生成物, tert-ブチル (1S,2R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを単離した。それに5 mLのTFAを室温にて加えた。3分間撹拌した後、1 mLの濃H2SO4を加えた。その後、該混合液を予熱した80℃の浴に入れ、60分間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却した。そこに10 mLの水を加えた。該混合液を10分間撹拌し、濾過し、そのまま、プレパラティブHPLC(溶媒Aとして3mM HCl／水および溶媒Bとして無溶媒のアセトニトリルを用いてラン)で2回の注入で処理して、標題の化合物をHCl塩として得た(凍結乾燥された)。 収量: 62 mg, 67％ 工程2についての収率.  UV: 259, 325 nm. C17H21FN6O M+H 実測値: 345.3. NMR (CD3OD): 9.32 (1H, s), 8.43 (1H, m), 8.33 (1H, m), 7.90-7.82 (2H, m), 4.52 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.93-1.64 (8H, m) ppm.
【０５８０】
実施例175. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６１】
2014501705.tif 000264
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 325 nm. C17H21FN6O M+H 実測値: 345.3. NMR (CD3OD): 8.41 (2H, d, J=6.0Hz), 8.01-7.92 (3H, m), 4.51 (1H, m), 3.86 (1H, m), 1.93-1.67 (8H, m) ppm.
【０５８１】
実施例176. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
2014501705.tif 000265
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 325 nm. C18H20F4N6O M+H 実測値: 413.3. NMR (CD3OD): 9.05 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, d, J=12.0Hz), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 4.47 (1H, m), 3.83 (1H, m), 1.90-1.66 (8H, m) ppm.
【０５８２】
実施例177. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６２】
2014501705.tif 000266
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 282, 311 nm. C15H19FN6OS M+H 実測値: 351.2. NMR (CD3OD): 9.01 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=11.2Hz), 7.75 (1H, s), 4.78 (1H, m), 3.72 (1H, m), 1.86-1.44 (8H, m) ppm.
【０５８３】
実施例178. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(イソチアゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６３】
2014501705.tif 000267
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 311 nm. C15H19FN6OS M+H 実測値: 351.3. NMR (CD3OD): 8.66-8.59 (2H, m), 7.76 (1H, m), 4.43 (1H, m), 3.82 (1H, m), 1.86-1.64 (8H, m) ppm.
【０５８４】
実施例179. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６４】
2014501705.tif 000268
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 235, 263, 320 nm. C17H21FN6O M+H 実測値: 345.2. NMR (CD3OD): 8.76 (1H, s), 8.40 (1H, m), 8.15 (1H, m), 7.86 (1H, m), 6.28 (1H, dd, J=8.8; 3.2Hz), 4.43 (1H, m), 3.74 (1H, m), 1.92-1.60 (8H, m) ppm.
【０５８５】
実施例180. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６５】
2014501705.tif 000269
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 235, 263, 297 nm. C17H22N6O M+H 実測値: 327.2. NMR (CD3OD): 9.52 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=8.8Hz), 8.33 (1H, d, J=5.6Hz), 7.92-7.84 (2H, m), 6.33 (1H, d, J=9.2Hz), 4.51 (1H, m), 3.65 (1H, m), 1.90-1.58 (8H, m) ppm.
【０５８６】
実施例181. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６６】
2014501705.tif 000270
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 282, 316 nm. C17H22N6O M+H 実測値: 327.3. NMR (CD3OD): 8.51-8.41 (2H, m), 8.21-7.95 (3H, m), 6.55 (1H, m), 4.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.00-1.60 (8H, m) ppm.
【０５８７】
実施例182. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２６７】
2014501705.tif 000271
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 244, 278, 320 nm. C16H22N6OS M+H 実測値: 347.2. NMR (CD3OD): 8.00 (1H, d, J=8.4Hz), 6.93 (1H, s), 6.45 (1H, d, J=8.8Hz), 4.64 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.98-1.64 (8H, m) ppm.
【０５８８】
実施例183. 2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化２６８】
2014501705.tif 000272
1,5-ナフチリジン-3-アミンの製造:
【化２６９】
2014501705.tif 000273
【０５８９】
市販の3-ブロモ-[1,5]ナフチリジン(1.00 g, 4.8 mmol)を50 mLのジオキサンに溶解させた。そこにt-ブチル カルバメート(0.85 g, 7.2 mmol)、炭酸セシウム(3.13 g, 9.6 mmol)、Pd2(dba)3(0.22 g, 0.24 mmol)およびXantPhos(0.42g, 0.72 mmol)を加えた。該混合液をAr気流で脱気し、Ar下において、85℃の浴中で5時間撹拌した。該混合液を濃縮し、400 mLのEtOAcおよび200 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0-30％ EtOAc／DCM)で処理して、tert-ブチル 1,5-ナフチリジン-3-イルカルバメート(1.04 g, 88％ 収率)を得た。この化合物を、50 mLの4N HCl／ジオキサンで終夜処理した。該懸濁液にジエチルエーテル 300 mLを注ぎ入れた。該懸濁液を激しく撹拌した。該固体生成物を、1,5-ナフチリジン-3-アミン二塩酸塩として、濾過により集めた。
【０５９０】
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 254, 311 nm. C20H22FN7O M+H 実測値: 396.3. NMR (CD3OD): 9.18 (1H, d, J=2.4Hz), 8.98 (1H, dd, J=5.2; 1.6Hz), 8.89 (1H, d, J=2.0Hz), 8.72 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90 (1H, d, J=12.0Hz), 7.84 (1H, dd, J=8.8; 5.2Hz), 4.74 (1H, m), 3.90 (1H, m), 2.00-1.64 (8H, m) ppm.
【０５９１】
実施例184. 2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２７０】
2014501705.tif 000274
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 320 nm. C20H23N7O M+H 実測値: 378.3. NMR (CD3OD): 9.05 (2H, ブロードのs), 8.93 (1H, dd, J=4.8; 1.6Hz), 8.55 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, d, J=9.2Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8; 4.8 Hz), 6.34 (1H, d, J=8.4Hz), 4.66 (1H, m), 3.76 (1H, m), 2.00-1.56 (8H, m) ppm.
【０５９２】
実施例185. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２７１】
2014501705.tif 000275
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 226, 249, 301, 332 nm. C21H24N6O M+H 実測値: 377.2. NMR (CD3OD): 9.62 (1H, m), 9.10 (1H, s), 8.13-8.10 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=9.2Hz), 7.88 (1H, m), 7.81 (1H, m), 6.34 (1H, d, J=8.8Hz), 4.57 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.99-1.57 (8H, m) ppm.
【０５９３】
実施例186. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２７２】
2014501705.tif 000276
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 297 nm. C21H24N6O M+H 実測値: 377.2. NMR (CD3OD): 8.88-8.86 (2H, m), 8.81 (1H, d, J=8.0Hz), 8.09 (1H, d, J=9.2Hz), 7.91 (1H, d, J=9.2Hz), 7.78 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.0; 5.6Hz), 6.38 (1H, d, J=8.8Hz), 4.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.93-1.57 (8H, m) ppm.
【０５９４】
実施例187. 2-(3-(1H-ピロール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化２７３】
2014501705.tif 000277
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 306 nm. C22H25FN6O M+H 実測値: 409.2. NMR (CD3OD): 8.17 (1H, t, J=2.4Hz), 7.76 (1H, d, J=12.0Hz), 7.34 (1H, t, J=7.6Hz), 7.17 (2H, t, J=2.4Hz), 7.12-7.05 (2H, m), 6.30 (2H, t, J=2.4Hz), 4.26 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.82-1.14 (8H, m) ppm.
【０５９５】
実施例188. 2-(4-(1H-ピロール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化２７４】
2014501705.tif 000278
標題の化合物を、実施例17450に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 311 nm. C22H25FN6O M+H 実測値: 409.2. NMR (CD3OD): 7.75 (1H, d, J=12.0Hz), 7.61 (2H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 7.40 (2H, d, J=8.8; 2.0Hz), 7.11 (2H, t, J=2.4Hz), 6.26 (2H, t, J=2.4Hz), 4.35 (1H, m), 3.89 (1H, m)1.89-1.62 (8H, m) ppm.
【０５９６】
実施例189. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２７５】
2014501705.tif 000279
3-(チアゾール-2-イル)アニリンの製造:
【化２７６】
2014501705.tif 000280
【０５９７】
50 mLのトルエン中の2-トリブチルスタンニルチアゾール(1.57 mL, 5.00 mmol)、3-ヨードアニリン(0.50 mL, 4.16 mmol)およびPd(Ph3P)4(465 mg, 0.4 mmol)の混合液を、Arを用いて脱気した。次いで、該混合液を、Ar下において115℃で3時間撹拌した。該混合液を 濃縮し、フラッシュカラム(0〜4.5％ MeOH／DCM)で処理して、3-(チアゾール-2-イル)アニリン(709 mg, 95％ 収率)を単離した。
【０５９８】
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 301 nm. C21H23FN6OS M+H 実測値: 427.1. NMR (CD3OD): 8.63 (1H, s), 7.92 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.65 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.44-7.37 (2H, m), 4.58 (1H, m), 3.81 (1H, m), 1.79-1.56 (8H, m) ppm.
【０５９９】
実施例190. 2-(2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化２７７】
2014501705.tif 000281
2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-アミンの製造:
【化２７８】
2014501705.tif 000282
【０６００】
市販の4-ブロモ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(500 mg, 2.23 mmol)を30 mLのジオキサンに溶解させた。そこに、t-ブチル カルバメート(392 g, 3.35 mmol)、炭酸セシウム(1.46 g, 4.46 mmol)、Pd2(dba)3(101 mg, 0.11 mmol)およびXantPhos(192 mg, 0.33 mmol)を加えた。該混合液を、Ar気流を用いて脱気し、Ar下において、85℃の浴中で終夜撹拌した。該混合液を濃縮し、200 mLのEtOAcおよび100 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0-20％ EtOAc／DCM)で処理して、tert-ブチル 2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-イルカルバメートを得た。この化合物を、2:1 DCM/TFA混合液で室温にて2時間処理した。該混合液を乾固するまでポンピングして、2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-4-アミン ジ-TFA塩を得た。
【０６０１】
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 325 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.2. NMR (CD3OD): 8.75 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=2.8Hz), 8.20 (1H, d, J=6.4Hz), 7.89 (1H, d, J=11.6Hz), 7.87 (1H, s), 7.25 (1H, m), 6.63 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.84 (1H, m), 1.91-1.58 (8H, m) ppm.
【０６０２】
実施例191. 2-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化２７９】
2014501705.tif 000283
6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミンの製造:
【化２８０】
2014501705.tif 000284
【０６０３】
市販の6-フルオロピリジン-3-アミン(500 mg, 4.46 mmol)を、20 mLの乾燥NMPに溶解させた。そこに、ピラゾール(910 mg, 13.4 mmol)および炭酸セシウム(4.4 g, 13.4 mmol)を加えた。該混合液を、密閉チューブにおいて、120℃で週末にかけて(3晩)撹拌した。該混合液をクロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄し(3回)、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0〜30％ EtOAc／DCM)で処理して、6-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-アミン(120 mg, 17％ 収率)を単離した。
【０６０４】
標題の化合物を、実施例174に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 325 nm. C20H23FN8O M+H 実測値: 411.2. NMR (CD3OD): 8.66 (1H, d, J=2.4Hz), 8.49 (1H, d, J=2.4Hz), 8.15 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.79 (1H, d, J=12.4Hz), 7.73 (1H, s), 6.52 (1H, t, J=2.0Hz), 4.40 (1H, m), 3.86 (1H, m), 1.89-1.63 (8H, m) ppm.
【０６０５】
実施例192. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８１】
2014501705.tif 000285
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 306 nm. C21H25N7O M+H 実測値: 392.2. NMR (CD3OD): 8.63 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.8Hz), 7.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (1H, d, J=2.0Hz), 7.42 (1H, t, J=8.0Hz), 7.31 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 6.56 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=8.8Hz), 4.62 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.81-1.46 (8H, m) ppm.
【０６０６】
実施例193. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(チアゾール-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８２】
2014501705.tif 000286
標題の化合物を、実施例157に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 306 nm. C21H24N6OS M+H 実測値: 409.1. NMR (CD3OD): 8.72 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3.2Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, J=3.2Hz), 7.52 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.34 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=8.4Hz), 4.64 (1H, m), 3.65 (1H, m), 1.80-1.47 (8H, m) ppm.
【０６０７】
実施例194. 4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８３】
2014501705.tif 000287
スキーム48:
【化２８４】
2014501705.tif 000288
4,6-ジクロロニコチノニトリル（nicotinitrile）(670 mg, 3.85 mmol)を、30 mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、BOC-保護 シクロヘキサンジアミン(990 mg, 4.62 mmol)およびDIEA(1.00 mL, 5.78 mmol)を加えた。該混合液を80℃で5時間撹拌して、J40およびJ41の混合液を得た。該混合液をEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥させ、フラッシュカラムで処理した。J40とJ41の間の分離は行わなかった。J40とJ41の比は、プロトンNMRに基づいて、1.2:1であった。
【０６０８】
30 mLのトルエンおよび10 mLのジオキサン中のJ40とJ41(1.2:1)(340 mg, 0.97 mmol)、トリアゾリルアニリン(310 mg, 1.94 mmol)、炭酸セシウム(980 mg, 3.0 mmol)、Q-phos(Aldrich #675784, 71 mg, 0.1 mmol)、Pd(dba)2(56 mg, 0.1 mmol)の混合液を、Arで脱気し、110℃で終夜撹拌して、2.6:1の比（HPLCにより）でJ42およびJ43を得た。該混合液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0〜30％ EtOAc／DCM)で処理して、J42(主要, より高い極性)およびJ43(少量, より低い極性)を分離した。
【０６０９】
化合物J42を、5 mLのTFAおよび1 mLの濃硫酸で、80℃にて35分間処理した。そこに、10 mLの水を加えた。該混合液を濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。 UV: 259 nm. C20H24N8O M+H 実測値: 393.2. NMR (CD3OD): 8.34 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=7.2Hz), 7.95 (2H, s), 7.65 (1H, td, J=8.4; 1.6Hz), 7.36 (1H, m), 6.42 (1H, s), 4.07 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.85-1.52 (8H, m) ppm.
【０６１０】
実施例195. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８５】
2014501705.tif 000289
標題の化合物を、実施例194に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 316 nm. C16H22N6OS M+H 実測値: 347.2. NMR (CD3OD): 8.41 (1H, s), 6.97 (1H, s), 6.62 (1H, s), 4.32 (1H, m), 3.59 (1H, m), 2.44 (3H, s), 1.91-1.60 (8H, m) ppm.
【０６１１】
実施例196. (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８６】
2014501705.tif 000290
スキーム49:
【化２８７】
2014501705.tif 000291
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(320 mg, 1.66 mmol)を15 mLの乾燥DMFに溶解させた。そこにD-シクロプロピルグリシンアミド塩酸塩(250 mg, 1.66 mmol)およびDIEA(870 μL, 5.0 mmol)を加えた。該混合液を80℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣を、そのままフラッシュカラムで処理して、化合物J50(326 mg, 73％ 収率)を単離した。
【０６１２】
15 mLのジオキサン中の化合物J50(100 mg, 0.37 mmol)、3-アミノキノリン(162 mg, 1.12 mmol)、炭酸セシウム(605 mg, 1.85 mmol)、BINAP(50 mg, 0.08 mmol)およびPd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0〜10％ MeOH／DCM)で処理して、化合物J51を単離した。
【０６１３】
次いで、化合物J51を4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、100 mgの粉末K2CO3および2 mLの30％H2O2／水を加えた。該混合液を室温で4時間撹拌した。そこに4 mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物(96 mg, 66％ J50からの全体の収率)を単離した。 UV: 244, 297nm. C20H19FN6O2 M+H 実測値: 395.2. NMR (CD3OD): 9.59 (1H, s), 9.12 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=8.4Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.94-7.82 (3H, m), 3.69 (1H, m), 1.35 (1H, m), 0.75-0.46 (4H, m) ppm.
【０６１４】
実施例197. (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８８】
2014501705.tif 000292
標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 292, 330nm. C20H19FN6O2 M+H 実測値: 395.2. NMR (CD3OD): 9.15 (1H, m), 8.87 (1H, m), 8.81 (1H, m), 8.02 (1H, m), 7.92-7.83 (3H, m), 3.83 (1H, m), 1.37 (1H, m), 0.76-0.45 (4H, m) ppm.
【０６１５】
実施例198. (R)-6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２８９】
2014501705.tif 000293
2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(320 mg, 1.66 mmol)を、15 mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、D-シクロプロピルグリシンアミド塩酸塩(250 mg, 1.66 mmol)およびDIEA(870 μL, 5.0 mmol)を加えた。該混合液を80℃で2時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をそのまま、フラッシュカラムで処理して、(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(326 mg, 73％ 収率)を単離した。15 mLのジオキサン中の(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(100 mg, 0.37 mmol)、3-メチルイソチアゾール塩酸塩(170 mg, 1.12 mmol)、炭酸セシウム(850 mg, 2.60 mmol)、BINAP(50 mg, 0.08 mmol)およびPd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0〜10％ MeOH／DCM)で処理して、(R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミドを単離した。次いで、それを4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、100 mgの粉末K2CO3および2 mLの30％H2O2／水を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した。そこに、4 mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物(81 mg)を単離した。 UV: 244, 273, 330nm. C15H17FN6O2S M+H 実測値: 365.1. NMR (CD3OD): 7.97 (1H, d, J=11.2Hz), 6.89 (1H, s), 4.26 (1H, d, J=8.8Hz), 2.52 (3H, s), 1.40 (1H, m), 0.78-0.49 (4H, m) ppm.
【０６１６】
実施例199. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９０】
2014501705.tif 000294
標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 244, 297nm. C20H21FN6O2 M+H 実測値: 397.3. NMR (CD3OD): 9.47 (1H, d, J=2.4Hz), 9.19 (1H, d, J=2.4Hz), 8.30 (1H, d, J=8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4Hz), 7.90-7.79 (3H, m), 4.40 (1H, m), 1.96 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=6.8Hz) ppm.
【０６１７】
実施例200. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド.
【化２９１】
2014501705.tif 000295
標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 266, 298, 330nm. C20H21FN6O2 M+H 実測値: 397.3. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, d, J=8.0Hz), 8.97 (1H, d, J=2.0Hz), 8.86 (1H, dd, J=5,6; 1.6Hz), 8.06 (1H, d, J=8.4Hz). 7.97 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 7.92 (1H, dd, J=8.0; 4.8Hz), 7.85 (1H, d, J=11.6Hz), 4.49 (1H, dd, J=9.6; 4.8Hz), 1.96 (2H, m), 1.56 (2H, m), 0.98 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６１８】
実施例201. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９２】
2014501705.tif 000296
標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 297nm. C20H21FN6O2 M+H 実測値: 397.3. NMR (CD3OD): 9.30 (1H, s), 8.97 (1H, dd, J=5.2; 1.6Hz), 8.88 (1H, d, J=8.4Hz), 8.11 (1H, d, J=9.2Hz), 7.90 (1H, d, J=11.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.0; 5,6Hz), 7.61 (1H, dd, J=9.2; 2.4Hz), 4.42 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６１９】
実施例202. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９３】
2014501705.tif 000297
標題の化合物を、実施例196に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 244, 273, 325nm. C15H19FN6O2S M+H 実測値: 367.2. NMR (CD3OD): 7.95 (1H, dd, J=11.6; 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J=4.0Hz), 4.81 (1H, m), 2.49 (3H, d, J=2.8Hz), 2.00 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=6.8Hz) ppm.
【０６２０】
実施例203. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９４】
2014501705.tif 000298
スキーム50:
【化２９５】
2014501705.tif 000299
2,6-ジクロロニコチノニトリル(940 mg, 5.40 mmol)を30 mLの乾燥DMFに溶解させた。そこに、(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(Aldrich #679830, 1.13 g, 8.15 mmol)およびDIEA(2.82 mL, 16.2 mmol)を加えた。該混合液を80℃で3時間撹拌して、生成物J52およびJ53を2.8:1の比(HPLCにより)で得た。該混合液を、減圧濃縮して、DMFを除去した。EtOAcを注ぎ入れた。有機相を食塩水で2回洗浄し、乾燥させ、乾固するまで濃縮した。該固形物を、50 mLのDCMでトリチュレートした。該固形物を濾過により集めた（それは、93％ 純粋なJ52（7％のJ53を有する）であった）。
【０６２１】
20 mLのジオキサン中の化合物J52(120 mg, 0.50 mmol)、3-アミノキノリン(220 mg, 1.5 mmol)、炭酸セシウム(820 mg, 2.5 mmol)、BINAP(63 mg, 0.1 mmol)およびPd(OAc)2(23 mg, 0.1 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0〜5％ MeOH／DCM)で処理して、化合物J54を単離した。
【０６２２】
次いで、化合物J54を4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、100 mgの粉末K2CO3および2 mLの50％H2O2／水を加えた。該混合液を室温で1.5時間撹拌した。そこに4 mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。 UV: 226, 249, 301nm. C19H20N6O2 M+H 実測値: 365.2. NMR (CD3OD): 9.53 (1H, d, J=2.0Hz), 9.18 (1H, d, J=2.0Hz), 8.28 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91-7.78 (3H, m), 6.28 (1H, d, J=8.8Hz), 4.23 (1H, m), 1.95 (2H, m), 1.13 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６２３】
実施例204 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９６】
2014501705.tif 000300
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 297nm. C19H20N6O2 M+H 実測値: 365.2. NMR (CD3OD): 9.43 (1H, s), 8.95 (1H, dd, J=5.6; 1.6Hz), 8.87 (1H, d, J=7.6Hz), 8.10 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.58 (1H, m), 6.38 (1H, d, J=9.2Hz), 4.25 (1H, m), 2.02 (2H, m), 1.18 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６２４】
実施例205 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９７】
2014501705.tif 000301
20 mLのジオキサン中の(R)-2-(6-クロロ-5-シアノピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミド(実施例203における化合物J52)(140 mg, 0.59 mmol)、6-アミノキノリン(260 mg, 1.8 mmol)、炭酸セシウム(980 mg, 3.0 mmol)、BINAP(75 mg, 0.12 mmol)およびPd(OAc)2(27 mg, 0.12 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0〜8％ MeOH／DCM)で処理して、(R)-2-(5-シアノ-6-(キノリン-6-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミドを単離した。次いで、それを4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、100 mgの粉末K2CO3および2 mLの50％H2O2／水を加えた。該混合液を室温で1 (65時間撹拌した。そこに4 mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。(65 mg). UV: 267, 299, 330nm. C19H20N6O2 M+H 実測値: 365.2. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, d, J=8.8Hz), 9.04 (1H, d, J=2.0Hz), 8.85 (1H, dd, J=6.4; 2.4Hz), 8.06 (1H, d, J=9.6Hz), 7.99 (1H, dd, J=9.2; 2.4Hz), 7.92 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=8.8Hz), 6.28 (1H, d, J=9.2Hz), 4.31 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６２５】
実施例206 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９８】
2014501705.tif 000302
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 260, 334nm. C17H18N6O2S M+H 実測値: 371.1. NMR (CD3OD): 9.20 (1H, s), 8.65 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.91 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.4; 1.6Hz), 6.11 (1H, d, J=9.2Hz), 4.26 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６２６】
実施例207 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化２９９】
2014501705.tif 000303
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 273, 305, 336nm. C17H18N6O2S M+H 実測値: 371.2. NMR (CD3OD): 9.30 (1H, s), 8.63 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J=8.8; 2.0Hz), 6.10 (1H, d, J=8.4Hz), 4.45 (1H, m), 1.92 (2H, m), 1.04 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６２７】
実施例208 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３００】
2014501705.tif 000304
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 278nm. C19H22N6O2 M+H 実測値: 367.3. NMR (CD3OD): 8.23 (1H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 7.61 (1H, d, J=2.0Hz), 7.57 (1H, d, J=8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.4; 2.0Hz), 6.54 (1H, d, J=3.2Hz), 5.98 (1H, d, J=9.2Hz), 4.12 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1.82 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６２８】
実施例209 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０１】
2014501705.tif 000305
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 297nm. C19H22N6O2 M+H 実測値: 367.3. NMR (CD3OD): 8.09 (1H, m), 7.42-7.25 (4H, m), 6.42 (1H, m), 6.04 (1H, d, J=8.4Hz), 4.22 (1H, m), 3.86 (3H, s), 1.84 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６２９】
実施例210 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０２】
2014501705.tif 000306
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 244, 278, 330nm. C14H18N6O2S M+H 実測値: 335.1. NMR (CD3OD): 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 6.95 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=8.8Hz), 4.45 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.11 (3H, t, J=6.4Hz) ppm.
【０６３０】
実施例211 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０３】
2014501705.tif 000307
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 244, 278, 330nm. C16H20N6O2S M+H 実測値: 361.1. NMR (CD3OD): 7.80 (1H, d, J=8.4Hz), 6.73 (1H, s), 6.17 (1H, d, J=8.4Hz), 4.43 (1H, m), 2.32 (3H, s), 1.75 (1H, m), 1.53 (1H, m), 0.73 (1H, m), 0.29 (2H, m), 0.02 (2H, m) ppm.
【０６３１】
実施例212 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０４】
2014501705.tif 000308
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 254, 300nm. C21H22N6O2 M+H 実測値: 391.2. NMR (CD3OD): 9.54 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.0Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1H, d, J=8.4Hz), 7.86 (1H, m), 7.80 (1H, m), 6.29 (1H, d, J=9.2Hz), 4.39 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.70 (1H, m), 0.99 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.21 (2H, m) ppm.
【０６３２】
実施例213 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０５】
2014501705.tif 000309
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 297, 330nm. C21H22N6O2 M+H 実測値: 391.2. NMR (CD3OD): 9.26 (1H, d, J=8.0Hz), 9.06 (1H, s), 8.86 (1H, d, J=5.2Hz), 8.07 (1H, d, J=9.6Hz), 8.02 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 7.93 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz), 6.29 (1H, d, J=8.8Hz), 4.47 (1H, dd, J=8.4; 4.0Hz), 1.95 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.00 (1H, m), 0.51 (2H, m), 0.20 (2H, m) ppm.
【０６３３】
実施例214 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３０６】
2014501705.tif 000310
標題の化合物を、実施例203に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 297nm. C21H22N6O2 M+H 実測値: 391.2. NMR (CD3OD): 9.24 (1H, d, J=2.0Hz), 8.77 (1H, dd, J=6.0; 1.2Hz), 8.69 (1H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1H, d, J=9.2Hz), 7.74 (1H, d, J=9.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.6; 5.2Hz), 7.39 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 6.21 (1H, d, J=8.8Hz), 4.20 (1H, dd, J=8.8; 4.8Hz), 1.80 (1H, m), 1.60 (1H, m), 0.88 (1H, m), 0.36 (2H, m), 0.05 (2H, m) ppm.
【０６３４】
実施例215 (R)-4-(2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３０７】
2014501705.tif 000311
スキーム51:
【化３０８】
2014501705.tif 000312
DMF(10 mL)中のN-Boc-D-シクロプロピルグリシン(550 mg, 2.56 mmol)、HOBt一水和物(470 mg, 3.07 mmol)およびEDC(638 mg, 3.32 mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌し、濃NH4OH(0.900 mL, 約12.6 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルカルバメート(300 mg)を得た。
【０６３５】
4N HCl／ジオキサン(8 mL)中の(R)-tert-ブチル 2-アミノ-1-シクロプロピル-2-オキソエチルカルバメート(300 mg, 1.40 mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩(225 mg)を得た。
【０６３６】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(170 mg, 0.780 mmol)、(R)-2-アミノ-2-シクロプロピルアセトアミド塩酸塩(120 mg, 0.797 mmol)およびDIEA(0.500 mL, 2.87 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(197 mg)を得た。
【０６３７】
ジオキサン(2 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(87 mg, 0.278 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(63 mg, 0.418 mmol)、K2CO3(120 mg, 0.869 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)およびPd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(38 mg)を得た。
【０６３８】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-2-シクロプロピルアセトアミド(38 mg, 0.110 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で20分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(18 mg)を得た。 MS 364.2 (M+H); UV 219.3, 280.5, 302.6 nm.
【０６３９】
実施例216 2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンズアミド
【化３０９】
2014501705.tif 000313
スキーム52:
【化３１０】
2014501705.tif 000314
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(200 mg, 1.00 mmol)、DL-α-アミノ-ε-カプロラクタム塩酸塩(173 mg, 1.05 mmol)およびDIEA(0.620 mL, 3.56 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。該2層の間に固形物が見られ、それを濾過により集めて、2-ブロモ-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンゾニトリル(155 mg)を得た。
【０６４０】
ジオキサン(3 mL)中の2-ブロモ-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンゾニトリル(81 mg, 0.263 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(63 mg, 0.418 mmol)、K2CO3(120 mg, 0.869 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)およびPd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンゾニトリル(143 mg)を得た。
【０６４１】
EtOH(2 mL)およびDMSO(1 mL)中の2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)-4-(2-オキソアゼパン-3-イルアミノ)ベンゾニトリル(143 mg, 0.263 mmol)に、1N NaOH水溶液(1 mL, 1.0 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 1 mL)を加えた。該混合液を室温で3時間撹拌した。HOAc(1 mL)を加えた。その後、該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(72 mg)を得た。 MS 360.3 (M+H); UV 202.1, 300.7 nm.
【０６４２】
実施例217 (R)-4-(1-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３１１】
2014501705.tif 000315
スキーム53:
【化３１２】
2014501705.tif 000316
DMF(12 mL)中のN-Boc-D-トリプトファン(1.00 g, 3.29 mmol)、HOBt一水和物(0.600g, 3.92 mmol)およびEDC(0.820 g, 4.27 mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、濃NH4OH(1.10 mL, 約15.4 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(0.963 g)を得た。
【０６４３】
4N HCl／ジオキサン(8 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(0.963 g, 3.18 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をnBuOHおよび5％NaHCO3水溶液間に分配した。nBuOH相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミドを遊離塩基として得た(0.324 g)。
【０６４４】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(160 mg, 0.800 mmol)、(R)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド(164 mg, 0.807 mmol)およびDIEA(0.300 mL, 1.72 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-80％ EtOAc／ヘキサンを用いて溶出した）により精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド(96 mg)を得た。
【０６４５】
ジオキサン(2 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド(96 mg, 0.250 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(60 mg, 0.398 mmol)、K2CO3(120 mg, 0.869 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)およびPd(OAc)2(20 mg, 0.089 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド(100 mg)を得た。
【０６４６】
EtOH(2 mL)およびDMSO(1 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロパンアミド(100 mg, 0.240 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1 mL, 1.0 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 1 mL)を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌した。HOAc(1 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(51 mg)を得た。 MS 435.2 (M+H); UV 221.7, 292.8 nm.
【０６４７】
実施例218 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３１３】
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【化３１４】
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DMF(5 mL)中のN-Boc-D-2-ピリジルアラニン(266 mg, 1.00 mmol)、HOBt一水和物(184 mg, 1.20 mmol)および濃NH4OH(0.400 mL, 約5.60 mmol)の溶液に、EDC(288 mg, 1.50 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。水およびnBuOHを加えた。nBuOH相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イルカルバメート(280 mg)を得た。
【０６４８】
6N HCl水溶液(8 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イルカルバメート(280 mg, 0.739 mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド塩酸塩(170 mg)を得た。
【０６４９】
DMSO(4 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(150 mg, 0.688 mmol)、(R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド塩酸塩(170 mg, 0.714 mmol)およびDIEA(0.500 mL, 2.87 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(274 mg)を得た。
【０６５０】
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(125 mg, 0.344 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(80 mg, 0.531 mmol)、K2CO3(220 mg, 1.59 mmol)、BINAP(40 mg, 0.064 mmol)およびPd(OAc)2(30 mg, 0.133 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(53 mg)を得た。
【０６５１】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(53 mg, 0.133 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(16 mg)を得た。 MS 415.1 (M+H); UV 214.4, 278.0, 302.6 nm.
【０６５２】
実施例219 4-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３１５】
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スキーム55:
【化３１６】
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1N NaOH水溶液(13 mL, 13.0 mmol)中の2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸(543 mg, 3.45 mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(0.600 mL, 4.26 mmol)／ジオキサン(5 mL)溶液を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。次いで、それをEtOAcで洗浄した。該水溶液を、6N HClを用いてpH 1-2まで酸性化した。該生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc相をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(202 mg)を得た。
【０６５３】
DMF(5 mL)中の2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(200 mg, 0.687 mmol)、HOBt一水和物(137 mg, 0.895 mmol)およびEDC(171 mg, 0.890 mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌し、濃NH4OH(0.250 mL, 約3.50 mmol)を加えた。該混合液を室温で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、 Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、ベンジル 1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(175 mg)を得た。
【０６５４】
MeOH(5 mL)中のベンジル 1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルカルバメート(175 mg, 0.603 mmol)およびPd-C(10％, 55 mg)の溶液を、水素のバルーン下において2時間水素化した。該混合液を、セライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88 mg)を得た。
【０６５５】
DMSO(4 mL)中の2-ブロモ-4, 5-ジフルオロベンゾニトリル(123 mg, 0.564 mmol)、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(88 mg, 0.564 mmol)およびDIEA(0.250 mL, 1.43 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-70％ EtOAc／ヘキサンを用いて溶出した）により精製して、2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(90 mg)を得た。
【０６５６】
ジオキサン(3 mL)中の2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(90 mg, 0.254 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(58 mg, 0.385 mmol)、K2CO3(200 mg, 1.45 mmol)、BINAP(35 mg, 0.056 mmol)およびPd(OAc)2(23 mg, 0.100 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(98 mg)を得た。
【０６５７】
EtOH(2 mL)およびDMSO(1 mL)中の2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(98 mg, 0.250 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(1 mL, 1.0 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 1 mL)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAc(1 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(28 mg)を得た。 MS 406.1 (M+H); UV 204.7, 287.8 nm.
【０６５８】
実施例220 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-2-イルアミノ)-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３１７】
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スキーム56:
【化３１８】
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DMF(6 mL)中のN-Boc-β-(2-チエニル)-D-アラニン(504 mg, 1.86 mmol)、HOBt一水和物(340 mg, 2.22 mmol)およびEDC(460 mg, 2.39 mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌し、濃NH4OH(0.600 mL, 約8.40 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-2-イルカルバメート(454 mg)を得た。
【０６５９】
TFA(4 mL)およびCH2Cl2(6 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-2-イルカルバメート(454 mg, 1.68 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をEtOAcおよび5％NaHCO3水溶液間に分配した。EtOAc相を分離し、水で洗浄し、減圧濃縮して、(R)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(93 mg)を得た。
【０６６０】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(120 mg, 0.600 mmol)、(R)-2-アミノ-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(93 mg, 0.547 mmol)およびDIEA(0.200 mL, 1.15 mmol)の溶液を、120℃で4日間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（0-80％ EtOAc／ヘキサンを用いて溶出した）により精製して、(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(35 mg)を得た。
【０６６１】
ジオキサン(2 mL)中の(R)-2-(3-ブロモ-4-シアノフェニルアミノ)-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(35 mg, 0.100 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(25 mg, 0.166 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(52 mg, 0.305 mmol)、Xantphos(14 mg, 0.024 mmol)およびPd2dba3(10 mg, 0.010 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、マイクロ波により170℃で30分間加熱した。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(13 mg)を得た。
【０６６２】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-3-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(チオフェン-2-イル)プロパンアミド(13 mg, 0.034 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(10 mg)を得た。 MS 402.1 (M+H); UV 224.1, 302.6 nm.
【０６６３】
実施例221 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３１９】
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スキーム57:
【化３２０】
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ジオキサン(8 mL)中のN-Boc-D-ヨードフェニルアラニン(1.00 g, 2.55 mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(315 mg, 2.56 mmol)およびPd(Ph3P)2Cl2(90 mg, 0.128 mmol)の混合液に、Na2CO3水溶液(600 mg, 5.66 mmol)／水(3 mL)を加えた。該混合液を100℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加え、6N HCl水溶液もまた加えて、pHを3-4にした。水相を分離し、減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン酸(141 mg)を得た。
【０６６４】
DMF(2 mL)中の(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン酸(141 mg, 0.412 mmol)、HOBt一水和物(100 mg, 0.653 mmol)およびEDC(120 mg, 0.625 mmol)の溶液を、室温で45分間撹拌し、濃NH4OH(0.300 mL, 約4.20 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバメート(87 mg)を得た。
【０６６５】
(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバメート(87 mg, 0.255 mmol)／TFA(3 mL)溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をMeOH(6 mL)に溶解させ、MP-carbonateレジン(210 mg, 約3 mmol/g, 0.63 mmol)を加えた。2時間、撹拌および静置させた後、該レジンを濾過した除いた。該濾液を減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバメートを遊離塩基として得た(72 mg)。
【０６６６】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(85 mg, 0.390 mmol)、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバメート(72 mg, 0.299 mmol)およびDIEA(0.200 mL, 1.15 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(62 mg)を得た。
【０６６７】
ジオキサン(2 mL)および水(0.1 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(62 mg, 0.14 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(35 mg, 0.23 mmol)、K2CO3(65 mg, 0.47 mmol)、BINAP(25 mg, 0.040 mmol)およびPd(OAc)2(15 mg, 0.066 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(12 mg)を得た。
【０６６８】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパンアミド(12 mg, 0.025 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(6 mg)を得た。 MS 491.1 (M+H); UV 216.8, 278.0, 312.5 nm.
【０６６９】
実施例222 (R)-4-(3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３２１】
2014501705.tif 000325
スキーム58:
【化３２２】
2014501705.tif 000326
DMF(10 mL)中のN-Boc-D-ヨードフェニルアラニン(782 mg, 2.00 mmol)、HOBt一水和物(400 mg, 2.61 mmol)およびEDC(500 mg, 2.60 mmol)の溶液を、室温で40分間撹拌し、濃NH4OH(0.800 mL, 約11.2 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(743 mg)を得た。
【０６７０】
DMSO(4 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(370 mg, 0.948 mmol)、イミダゾール(85 mg, 1.25 mmol)、8-ヒドロキシキノリン(30 mg, 0.206 mmol)、K2CO3(150 mg, 1.08 mmol)およびCuI(20 mg, 0.105 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、130℃で18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、(R)-tert-ブチル 3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(250 mg)を得た。
【０６７１】
4M HCl／ジオキサン(4 mL)および6N HCl(4 mL)中の((R)-tert-ブチル 3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(250 mg, 0.757 mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣をMeOH(10 mL)に溶解させ、MP-carbonateレジン(1.00 g, 約3 mmol/g, 3.00 mmol)を加えた。2時間、撹拌および静置させた後、該レジンを濾過して除いた。該濾液を減圧濃縮して、(R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-アミノプロパンアミドを遊離塩基として得た(100 mg)。
【０６７２】
DMSO(3 mL)中の2-ブロモ-4,5-ジフルオロベンゾニトリル(100 mg, 0.458 mmol)、((R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-アミノプロパンアミド(100 mg, 0.434 mmol)およびDIEA(0.100 mL, 0.575 mmol)の溶液を、120℃で18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、(R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)プロパンアミド(59 mg)を得た。
【０６７３】
ジオキサン(2 mL)およびDMSO(0.3 mL)中の(R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)プロパンアミド(59 mg, 0.137 mmol)、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩(35 mg, 0.232 mmol)、K2CO3(60 mg, 0.434 mmol)、BINAP(25 mg, 0.040 mmol)およびPd(OAc)2(15 mg, 0.066 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。該混合液をHPLCにより精製して、(R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミド(9 mg)を得た。
【０６７４】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)プロパンアミド(9 mg, 0.019 mmol)の溶液に、1N NaOH水溶液(0.5 mL, 0.50 mmol)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液をHPLCにより精製して、標題の化合物(5 mg)を得た。 MS 480.3 (M+H); UV 204.7, 292.8 nm.
【０６７５】
実施例223 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３２３】
2014501705.tif 000327
スキーム59:
【化３２４】
2014501705.tif 000328
標題の化合物(27 mg)を、実施例284/223, 化合物 (R)-4-(3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法により、同様に合成した。 MS 507.3 (M+H); UV 209.5, 297.7 nm.
【０６７６】
実施例224  (R)-4-(1-アミノ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３２５】
2014501705.tif 000329
スキーム60:
【化３２６】
2014501705.tif 000330
DMSO(5 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(200 mg, 0.512 mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(200 mg, 85％, 1.66 mmol)、CuOTf ヘミ-トルエン錯体(120 mg, 0.464 mmol)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.030 mL, 0.279 mmol)の混合液を、115℃で3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(154 mg)を得た。
【０６７７】
以降の手順は、実施例284/223において(R)-4-(3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に同様に従って、標題の化合物(6 mg)を得た。 MS 492.2 (M+H); UV 221.7, 292.8 nm.
【０６７８】
実施例225 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３２７】
2014501705.tif 000331
標題の化合物(13 mg)を、実施例において(R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法により、ピリジン-4-ボロン酸の代わりにピリジン-3-ボロン酸を用いて、同様に合成した。 MS 491.5 (M+H); UV 205.2, 244.2, 299.4 nm.
【０６７９】
実施例226 (R)-4-(1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化３２８】
2014501705.tif 000332
スキーム61:
【化３２９】
2014501705.tif 000333
DMF(10 mL)中の(R)-tert-ブチル 1-アミノ-3-(4-ヨードフェニル)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(970 mg, 2.48 mmol)、ピリジン-2-ボロン酸ピナコールエステル(505 mg, 2.46 mmol)、dppf(275 mg, 0.496 mmol)、Cs2CO3(1.00 g, 3.06 mmol)、Pd(OAc)2(56 mg, 0.249 mmol)およびCuCl(25 mg, 0.252 mmol)の混合液をアルゴンで脱気した後、100℃で18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（20-100％ EtOAc／ヘキサンを用いて溶出した）により精製して、(R)-tert-ブチル 1-アミノ-1-オキソ-3-(4-(ピリジン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イルカルバメート(281 mg)を得た。
【０６８０】
以降の手順は、実施例222において(R)-4-(3-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ベンズアミドについて記載された方法に同様に従って、標題の化合物(8 mg)を得た。 MS 491.5 (M+H); UV 205.2, 244.2, 299.4 nm.
【０６８１】
実施例227. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３３０】
2014501705.tif 000334
工程1: 40 mLのNMP中の(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(1.00 g, 7.2 mmol)および2,6-ジクロロ-5-フルオロ-3-ピリジンカルボニトリル(0.92 g, 4.8 mmol)の混合液に、DIEA(2.5 mL, 14.4 mmol)を加えた。次いで、該混合液を100℃に移し、1時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、それに300 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を食塩水で4回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(70％EtOAc-30％DCM)を用いて精製して、(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミド(1.21 g, 98％ 収率)を単離した。
【０６８２】
工程2: 20 mLのジオキサン中の(R)-2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミド(120 mg, 0.46 mmol)、3-アミノキノリン(150 mg, 1.0 mmol)、Pd(OAc)2(22 mg, 0.11 mmol)、ラセミ体BINAP(68 mg, 0.11 mmol)および微粉末炭酸セシウム(0.50 g, 1.65 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて3分間脱気した。次いでそれを、アルゴン雰囲気において、100℃で終夜撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、200 mLのEtOAcおよび50 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、食塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濃縮し、シリカフラッシュカラム(35％ EtOAc／DCM)を用いて精製して、(R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)ブタンアミドを得た。それを4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、2 mLの50％H2O2、次いで粉末炭酸カリウム(91 mg, 0.66 mmol)を加えた。該混合液を室温で30分間撹拌した。それを4 mLの1N HClで希釈した。該混合液を、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(102 mg)。
UV: 224, 243, 296, 326 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.3. NMR (CD3OD): 9.54 (1H, d, J=2.4Hz), 9.19 (1H, d, J=2.4Hz), 8.31 (1H, d, J=6.4Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8Hz), 7.94-7.81 (3H, m), 4.34-4.30 (1H, m), 2.11-1.91 (2H, m), 1.13 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６８３】
実施例228 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1,8-ナフチリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３３１】
2014501705.tif 000335
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-1,8-ナフチリジンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 258, 291, 326 nm. C18H18FN7O2 M+H 実測値: 384.3. NMR (CD3OD): 9.35 (1H, d, J=2.8Hz), 9.28 (1H, d, J=8.0Hz), 9.07-9.05 (1H, m), 9.00-8.97 (1H, m), 8.01-7.96 (1H, m), 7.86 (1h, d, J=11.6Hz), 4.37-4.33 (1H, m), 2.16-1.94 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６８４】
実施例229 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３２】
2014501705.tif 000336
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-アミンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 297 nm. C17H18FN7O2 M+H 実測値: 372.3. NMR (CD3OD): 11.85 (1H, s), 9.69 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.92-7.60 (4H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 4.30-4.23 (1H, m), 2.14-1.92 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６８５】
実施例230 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３３】
2014501705.tif 000337
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-アミンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 240, 288 nm. C17H18FN7O2 M+H 実測値: 372.3. NMR (CD3OD): 12.40 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=7.2Hz), 7.91-7.85 (2H, m) 7.76 (1H, d, J=2.4Hz), 7.24-7.17 (2H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 2.16-1.93 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６８６】
実施例231 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３４】
2014501705.tif 000338
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-メトキシアニリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 248, 305 nm. C17H20FN5O3 M+H 実測値: 362.3. NMR (CD3OD): 7.69 (1H, d, J=12.4Hz), 7.25-7.13 (3H, m), 6.55-6.51 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J=5.2, 8.4Hz) 2.05-1.84 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６８７】
実施例232 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３５】
2014501705.tif 000339
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-5-メトキシピリジンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 222, 281, 333 nm. C16H19FN6O3 M+H 実測値: 363.3. NMR (CD3OD): 9.18 (1H, d, J=2.0Hz), 8.09 (1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, t, J=2.4Hz), 7.85 (1H, d, J=11.6Hz), 4.32-4.25 (1H, m), 2.08-1.89 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
【０６８８】
実施例233 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ナフタレン-2-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３６】
2014501705.tif 000340
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、2-アミノナフタレンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 245, 281, 315 nm. C20H20FN5O2 M+H 実測値: 382.3. NMR (CD3OD): 8.28 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=8.4Hz), 7.77-7.69 (3H, m), 7.54-7.48 (1H, m), 7.41-7.35 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 4.64-4.58 (1H, m), 2.16-1.88 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６８９】
実施例234. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３７】
2014501705.tif 000341
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6-アミノベンゾチアゾールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 259, 330 nm. C17H17FN6O2S M+H 実測値: 389.2. NMR (CD3OD): 9.26 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=2.0Hz), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 7.75 (1H, d, J=11.6Hz), 7.51 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 4.42-4.36 (1H, m), 2.16-1.88 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９０】
実施例235 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３８】
2014501705.tif 000342
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-5-メチルピリジンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 230, 260, 330 nm. C16H19FN6O2 M+H 実測値: 347.3. NMR (CD3OD): 9.30-9.25 (1H, m), 8.25-8.15 (2H, m), 7.90-7.80 (1H, m), 4.30-4.20 (1H, m), 3.50 (3H, s), 2.05-1.92 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) ppm. 
【０６９１】
実施例236 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1,5-ナフチリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３３９】
2014501705.tif 000343
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-1,5-ナフチリジンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 252, 310 nm. C18H18FN7O2 M+H 実測値: 384.3. NMR (CD3OD): 9.45 (1H, d, J=2.4Hz), 9.08 (1H, d, J=5.6Hz), 8.98-8.91 (2H, m), 7.98-7.86 (2H, m), 4.35-4.25 (1H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.15 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９２】
実施例237 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４０】
2014501705.tif 000344
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3,4-メチレンジオキシアニリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 297 nm. C17H18FN5O4 M+H 実測値: 376.3.  NMR (CD3OD): 7.67 (1H, d, J=12.0Hz), 7.19 (1H, d, J=1.6Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.73 (1H, d, J=8.4Hz), 5.90 (2H, s), 4.48-4.41 (1H, m), 2.06-1.80 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９３】
実施例238 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４１】
2014501705.tif 000345
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノベンゾチアゾールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 243, 305 nm. C17H17FN6O2 M+H 実測値: 389.2.  NMR (CD3OD): 9.71 (1H, s), 8.83 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=9.2Hz), 7.81-7.76 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.8Hz), 4.60-4.52 (1H, m), 2.14-1.89 (2H, m), 1.09 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９４】
実施例239 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４２】
2014501705.tif 000346
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩を7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 243, 305 nm. C14H17FN6O2S M+H 実測値: 389.2.  NMR (CD3OD): 8.01 (1H, d, J=12.0Hz), 6.96 (1H, s), 4.66-4.58 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.25-1.91 (2H, m), 1.12 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９５】
実施例240 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４３】
2014501705.tif 000347
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 264, 333 nm. C18H20FN7O2 M+H 実測値: 386.5.  NMR (DMSO-d6): 12.40 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=5.2Hz), 7.95-7.80 (3H, m), 7.54 (1H, br), 7.40-7.26 (2H, m), 7.15-7.09 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=5.2Hz),  4.45-4.38 (1H, m), 1.96-1.78 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９６】
実施例241 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４４】
2014501705.tif 000348
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4-アミノ-1-メチル-1H-インダゾールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 243, 295 nm. C18H20FN7O2 M+H 実測値: 386.5.  NMR (DMSO-d6): 11.60 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=1.2Hz), 7.94 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=12.4Hz), 7.70 (1H, br), 7.51-7.45 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.18 (1H, br), 6.81 (1H, d, J=7.6Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 1.96-1.78 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９７】
実施例242 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４５】
2014501705.tif 000349
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 228, 264, 326 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.5.  NMR (DMSO-d6): 8.95 (1H, d, J=6.8Hz), 8.79 (1H, d, J=6.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.4Hz), 8.31 (1H, br), 8.16-8.03 (3H, m), 7.94-7.86 (2H, m), 7.65-7.61 (1H, m), 7.15 (1H, br), 6.81 (1H, d, J=7.6Hz), 4.40-4.30 (1H, m), 1.99-1.82 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９８】
実施例243 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４６】
2014501705.tif 000350
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4-アミノ-1-メチル-1H-インドールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 225, 326 nm. C19H21FN6O2 M+H 実測値: 385.5.  NMR (DMSO-d6): 11.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.6Hz), 7.82 (1H, d, J=12.4Hz), 7.68 (1H, br), 7.45 (1H, br), 7.17 (1H, d, J=2.8Hz), 7.08 (1H, br), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=2.8Hz), 4.43-4.35 (1H, m), 1.99-1.82 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０６９９】
実施例244 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４７】
2014501705.tif 000351
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノ-1-メチル-1H-インドールを7-アミノキノリンの代わりに用いた。 UV: 284 nm. C19H21FN6O2 M+H 実測値: 385.4.  NMR (DMSO-d6): 11.42 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=1.6Hz), 7.82 (1H, d, J=12.4Hz), 7.65 (1H, br), 7.41 (1H, br), 7.28 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.04 (4H, m), 6.70 (1H, d, J=6.8 Hz), 6.38 (1H, d, J=2.8Hz), 4.43-4.35 (1H, m), 1.97-1.76 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０７００】
実施例245 (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４８】
2014501705.tif 000352
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 240, 275 nm. C19H19FN6O2 M+H 実測値: 383.5.  NMR (CD3OD): 9.26 (1H, d, J=8.4Hz), 9.07 (1H, d, J=5.2Hz), 8.80 (1H, d, J=8.4Hz), 8.07 (1H, t, 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, 5.6,8.0Hz), 7.86 (1H, d, J=12.0Hz), 7.71 (1H, d, J=8.4Hz), 4.33-4.28 (1H, m), 2.06-1.84 (2H, m), 1.07 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０７０１】
実施例246 (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３４９】
2014501705.tif 000353
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 262, 293 nm. C21H23FN6O2 M+H 実測値: 411.5. NMR (DMSO-d6): 12.67 (1H, s), 9.09 (1H, d, J=4.8Hz), 8.94 (1H, d, J=8.0Hz), 8.7 (1H, br), 8.17 (1H, d, J=8.8Hz), 8.05-7.95 (3H, m), 7.85 (1H, dd, J=2.0,8.8Hz), 7.76 (1H, dd, J=2.4,8.0Hz), 7.53 (1H, br), 7.47 (1H, br), 7.39 (1H, d, J=7.2Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 1.88-1.65 (3H, m), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７０２】
実施例247 (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５０】
2014501705.tif 000354
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 224, 243, 296, 326 nm. C21H23FN6O2 M+H 実測値: 411.5. NMR (DMSO-d6): 12.26 (1H, s), 9.17 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.4Hz), 8.00-7.80 (3H, m), 7.68-7.62 (2H, m), 7.39-7.32 (3H, m), 7.15 (1H, br), 4.50-4.41 (1H, m), 1.88-1.65 (3H, m), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７０３】
実施例248 (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５１】
2014501705.tif 000355
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 265, 297, 330 nm. C21H23FN6O2 M+H 実測値: 411.5. NMR (DMSO-d6): 12.35 (1H, s), 9.15 (1H, br), 9.03-8.80 (2H, m), 8.21-8.05 (1H, m), 8.00-7.83 (4H, m), 7.45-7.30 (3H, m), 7.17 (1H, br), 4.50-4.41 (1H, m), 1.88-1.65 (3H, m), 0.91 (3H, d, J=6.0Hz), 0.81 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７０４】
実施例249 (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５２】
2014501705.tif 000356
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノ-1-メチル-1H-インドールを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 284 nm. C21H25FN6O2 M+H 実測値: 413.3. NMR (DMSO-d6): 11.37 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=2.0Hz), 7.75 (1H, d, J=12.4Hz), 7.58 (1H, br), 7.20 (1H, d, J=9.2Hz), 7.17-7.07 (3H, m), 6.97 (1H, br), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 6.28(1H, dd, J=0.8, 6.8 Hz), 4.52-4.44 (1H, m), 1.82-1.54 (3H, m), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz), 0.78 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７０５】
実施例250 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５３】
2014501705.tif 000357
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(合成については実施例35に詳述)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 217, 262, 293 nm. C21H21FN6O2 M+H 実測値: 409.5. NMR (DMSO-d6): 12.68 (1H, s), 8.99 (1H, d, J=4.8Hz), 8.88 (1H, d, J=8.0Hz), 8.74 (1H, br), 8.11 (1H, d, J=9.2Hz), 8.00-7.92 (3H, m), 7.74-7.67 (2H, m), 7.49 (1H, br), 7.35 (1H, br), 7.20 (1H, d, J=6.8Hz), 4.63-4.57 (1H, m), 1.95-1.86 (1H, m), 1.69-1.50 (1H, m), 0.89-0.80 (1H, m), 0.36-0.24 (2H, m), 0.17-0.04 (2H, m) ppm.
【０７０６】
実施例251 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５４】
2014501705.tif 000358
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(合成については実施例35に詳述)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 224, 243, 296, 327 nm. C21H21FN6O2 M+H 実測値: 409.5. NMR (DMSO-d6): 12.19 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.97 (1H, br), 8.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.95-7.89 (2H, m), 7.82 (1H, br), 7.63-7.53 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H, br), 7.19 (1H, d, J=7.2Hz), 7.12 (1H, br), 4.46-4.39 (1H, m), 1.94-1.85 (1H, m), 1.63-1.53 (1H, m), 0.82-0.74 (1H, m), 0.38-0.24 (2H, m), 0.14-0.07 (1H, m), 0.05-(-)0.03 (1H, m) ppm.
【０７０７】
実施例252 (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５５】
2014501705.tif 000359
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(合成については実施例35に詳述)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。 UV: 265, 297, 330 nm. C21H21FN6O2 M+H 実測値: 409.5. NMR (DMSO-d6): 12.32 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=8.8Hz), 8.93 (1H, dd, 1.6, 5.2Hz), 8.81 (1H, d, J=2.0Hz), 8.11 (1H, d, 9.2Hz), 7.98-7.83 (4H, m), 7.47 (1H, br), 7.39(1H, br), 7.29 (1H, d, J=7.2Hz), 7.12 (1H, br), 4.44-4.36 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.63-1.56 (1H, m), 0.86-0.81 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.17-0.12 (1H, m), 0.08-0.01 (1H, m) ppm.
【０７０８】
実施例253. (R)-6-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５６】
2014501705.tif 000360
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、5-アミノ-3-メチルイソチアゾール塩酸塩を7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-2-アミノ-3-シクロプロピルプロパンアミド塩酸塩(合成については実施例35に詳述)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。 UV: 243, 273, 335 nm. C16H19FN6O2S M+H 実測値: 379.4. NMR (DMSO-d6): 12.61 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=12.0Hz), 7.83 (1H, br), 7.49 (1H, s), 7.36 (1H, br), 7.14-7.05 (2H, m), 6.66 (1H, s), 4.86-4.78 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.90-1.81 (1H, m), 1.65-1.56 (1H, m), 0.75-0.64 (1H, m), 0.33-0.21 (2H, m), 0.12-(-)0.04 (2H, m) ppm.
【０７０９】
実施例254. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５７】
2014501705.tif 000361
標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc-脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。 UV: 281 nm. C20H25N5O3 M+H 実測値: 384.3. NMR (CD3OD): 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 7.26 (1H, s), 6.81-6.77 (2H, m), 6.06 (1H, d, J=9.2Hz), 4.32-4.20 (5H, m), 3.79-3.72 (1H, m), 1.90-1.48 (8H, m) ppm.
【０７１０】
実施例255 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５８】
2014501705.tif 000362
標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc-脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。  UV: 282 nm. C19H23N5O3 M+H 実測値: 370.3. NMR (CD3OD): 7.77 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, br), 6.79 (1H, br). 6.06 (1H, d, J=8.8Hz), 5.94 (2H, s), 4.35-4.25 (1H, m), 3.78-3.70 (1H, m), 1.90-1.50 (8H, m)
【０７１１】
実施例256 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３５９】
2014501705.tif 000363
標題の化合物を、実施例157の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。ニトリルからアミドへの変換およびBoc-脱保護を、スキーム36に詳述されるとおりに行った。 UV: 237, 264, 322 nm. C18H24N6O M+H 実測値: 341.3. NMR (CD3OD): 9.34-9.29 (1H, m), 8.20-8.15 (2H, m), 7.92-7.88 (1H, m), 6.20 (1H, d, J=8.4Hz), 4.52-4.44 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 1.90-1.50 (8H, m) ppm.
【０７１２】
実施例257. (S)-2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６０】
2014501705.tif 000364
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリン(J4)を7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 267, 305 nm. C17H19FN8O M+H 実測値: 371.4. NMR (CD3OD): 8.84 (1H, t, J=2.0Hz), 7.93 (2H, s), 7.77 (1H, d, J=11.6Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0Hz), 7.23-7.18 (1H, m) 3.92 (1H, dd, J=2.8,13.2Hz), 3.74-3.63 (2H, m), 1.21 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７１３】
実施例258 (S)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６１】
2014501705.tif 000365
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 263, 303 nm. C19H20FN7O M+H 実測値: 382.4. NMR (CD3OD): 8.85 (2H, d, J=5.2Hz), 8.82 (1H, t, J=2.0Hz), 7.99 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=12.0Hz) 7.51-7.46 (1H, m), 7.43-7.36 (2H, m), 3.93 (1H, dd, J=3.2,14.0Hz), 3.72-3.54 (2H, m), 1.15 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７１４】
実施例259 (S)-2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６２】
2014501705.tif 000366
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、実施例29によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 259, 306 nm. C18H20FN7O M+H 実測値: 370.4. NMR (CD3OD): 8.56 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=2.4Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz) 7.24 (1H, dd, J=1.2, 7.6Hz), 7.14 (1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 6.56-6.54 (1H, m), 3.86-3.62 (3H, m), 1.20 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７１５】
実施例260. (S)-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６３】
2014501705.tif 000367
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-5-メチルピリジンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 229, 261, 330 nm. C15H19FN6O M+H 実測値: 319.4. NMR (CD3OD): 9.37 (1H, d, J=2.4Hz), 8.21-8.18 (2H, m), 7.85 (1H, d, J=11.6Hz), 3.84-3.62 (3H, m), 2.55 (3H, s), 1.17 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７１６】
実施例261 (S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６４】
2014501705.tif 000368
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-5-フルオロピリジンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 229, 259, 328 nm. C14H16F2N6O M+H 実測値: 323.3. NMR (CD3OD): 8.67 (1H, dd, J=1.2, 2.0Hz), 8.18-8.13 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=2.0Hz), 7.81 (1H, d, J=11.6Hz), 3.83-3.52 (3H, m), 1.37 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７１７】
実施例262 (S)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-6-(2-アミノプロピルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造
【化３６５】
2014501705.tif 000369
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノ-5-フルオロピリジンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(S)-tert-ブチル 1-アミノプロパン-2-イルカルバメートを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。加えて、スキーム42によるBoc-脱保護(1:1 DCMおよびTFA 混合液)を実施例97の工程3の後に行った。これによりTFA塩を得て、次いでそれをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーで処理した。  UV: 225, 259, 328 nm. C14H17FN6O M+H 実測値: 305.4. NMR (CD3OD): 9.46 (1H, d, J=2.4Hz), 8.44-8.40 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=5.2Hz), 7.89-7.83 (2H, m), 3.86-3.61 (3H, m), 1.37 (3H, d, J=6.8Hz) ppm.
【０７１８】
実施例263. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３６６】
2014501705.tif 000370
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-(トリフルオロメトキシ)アニリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 268, 305 nm. C17H17F4N5O3 M+H 実測値: 385.4.  NMR (CD3OD): 7.78-7.64 (2H, m), 7.43-7.29 (2H, m), 6.85-6.74 (1H, m), 4.54-4.45 (1H, m), 2.16-1.82 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０７１９】
実施例264. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３６７】
2014501705.tif 000371
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-(ジフルオロメトキシ)アニリンを7-アミノキノリンの代わりに用いた。  UV: 269, 309 nm. C17H18F3N5O3 M+H 実測値: 385.4.  NMR (CD3OD): 7.72 (1H, d, J=12.0Hz), 7.50-7.45 (1H, m), 7.40 (1H, br), 7.28 (1H, t, J=8.0Hz), 6.88 (1H, t, J=74.0Hz), 6.71-6.65 (1H, m), 4.53-4.45 (1H, m), 2.08-1.84 (2H, m), 1.08 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０７２０】
実施例265. (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-クロロフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３６８】
2014501705.tif 000372
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-クロロアニリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。 UV: 269, 306 nm. C18H21ClFN5O2 M+H 実測値: 394.4.  NMR (DMSO-d6): 11.75 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=12.4Hz), 7.76 (1H, br), 7.62 (1H, dd, J=2.0,2.0Hz), 7.55 (1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 7.26-7.19 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.03 (1H, br), 6.91 (1H, dd, 2.0, 8.0Hz), 4.52-4.44 (1H, m), 1.82-1.56 (3H, m), 0.94 (3H, d, J=6.0Hz), 0.84 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７２１】
実施例266. (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３６９】
2014501705.tif 000373
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-クロロ-4-フルオロアニリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 299 nm. C18H20ClF2N5O2 M+H 実測値: 412.4. NMR (DMSO-d6): 11.64 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=12.4Hz), 7.77-7.72 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.26-7.20 (3H, m), 7.13 (1H, d, J=8.4Hz), 7.01 (1H, br), 4.46-4.38 (1H, m), 1.83-1.56 (3H, m), 0.90 (3H, d, J=6.0Hz), 0.78 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７２２】
実施例267 (R)-6-(1-アミノ-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-クロロフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３７０】
2014501705.tif 000374
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、4-クロロアニリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-ロイシンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 307 nm. C18H21ClFN5O2 M+H 実測値: 394.4. NMR (DMSO-d6): 11.68 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=12.4Hz), 7.75 (1H, br), 7.64-7.58 (2H, m), 7.39 (1H, br), 7.26-7.20 (3H, m), 7.09-7.04 (2H, m), 4.54-4.45 (1H, m), 1.82-1.65 (2H, m), 1.62-1.53 (1H, m), 0.92 (3H, d, J=6.0Hz), 0.83 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７２３】
実施例268 6-(1-カルバモイルシクロプロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３７１】
2014501705.tif 000375
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、1-アミノシクロプロピルカルボキサミドを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。1-アミノシクロプロピルカルボキサミドを、実施例14(スキーム13)に記載の方法に従って、同様に製造した。  UV: 223, 243, 295, 326 nm. C19H17FN6O2 M+H 実測値: 381.4. NMR (CD3OD): 9.56-9.45 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.4Hz), 8.05 (1H, d, J=8.8Hz), 7.91-7.78 (3H, m), 1.72 (2H, br), 1.21 (2H, br) ppm.
【０７２４】
実施例269. (R)-6-(1-アミノ-3-(オキセタン-3-イル)-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３７２】
2014501705.tif 000376
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに、そして(R)-2-アミノ-3-(オキセタン-3-イル)プロパンアミド(PB5, スキーム62)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)のかわりに用いることができる。
スキーム62:
【化３７３】
2014501705.tif 000377
【０７２５】
化合物PB1を、Moldes et al., Farmaco (2001), 56(8), 609-613.により記載される方法に従って合成することができる。Hu et al., Tet Lett (2008), 49(5), 901-902による、1,2-ビス[(2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ]ベンゼン(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) トリフルオロメタンスルホネートを用いた不斉還元により、PB2を得ることができる。メチルエステルのけん化、続いてアミド形成(スキーム13参照)により、PB4を得ることができる。カルボベンジルオキシ-保護アミンの脱保護を、Pd/C、H2／EtOAcを用いて行って、PB5を得ることができる。
【０７２６】
実施例270. (R)-6-(1-アミノ-4,4-ジフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化３７４】
2014501705.tif 000378
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに、そして(R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブタンアミドを(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いることができる。(R)-2-アミノ-4,4-ジフルオロブタンアミドの合成は、スキーム62に記載の同様の化学（Hu et al., Tet Lett (2008), 49(5), 901-902に記載のような軽微な改変を有する）を用いることにより達成され得る。
【０７２７】
他に記載のない限り、実施例271-307を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。ジアミン(またはモノ保護（monoprotected）-ジアミン)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いることに留意すべきである。加えて、実施例97の工程3の後、1:1のDCMとTFAの混合液(実施例29による)もしくはTFA/H2SO4混合液(スキーム30による)を用いることにより、Boc-脱保護を実施する/実施することができる。これにより生成物が得られて、それをプレパラティブ逆相カラムクロマトグラフィーにより精製する／精製することができる。
【０７２８】
実施例271.
6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３７５】
2014501705.tif 000379
上記の実施例を、J86(スキーム63, 実施例279)および3-アミノピリジンを用いることにより合成することができる。
【０７２９】
実施例272. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３７６】
2014501705.tif 000380
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-アミノピリジンを用いて、合成することができる。
【０７３０】
実施例273. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３７７】
2014501705.tif 000381
上記の実施例を、J86(スキーム63, 実施例279)および3-アミノ-5-フルオロピリジンを用いることにより、合成することができる。
【０７３１】
実施例274. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３７８】
2014501705.tif 000382
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-アミノ-5-フルオロピリジンを用いて、合成することができる。
【０７３２】
実施例275. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３７９】
2014501705.tif 000383
標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて合成する。  MS C20H21FN6O2 (M+H)+ 実測値 397.3. UV: λ = 224, 295, 325 nm.  1H NMR: (CD3OD) δ 9.45 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.14-8.10 (2H, m), 7.90-7.80 (3H, m), 4.54 (1H, m), 4.11 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=12.0Hz), 3.76 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.62 (1H, d, J=13.2Hz), 2.12 (1H, m), 1.94 (1H, m) ppm.
実施例276. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３８０】
2014501705.tif 000384
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および6-アミノキノリンを用いて、合成することができる。
【０７３３】
実施例277. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３８１】
2014501705.tif 000385
標題の化合物を、実施例279に記載される方法と同様の方法を用いて合成する。  MS C20H21FN6O2 (M+H)+ 実測値397.3. UV: λ = 263, 297, 330 nm.  1H NMR: (CD3OD) δ 9.02 (1H, d, J=8.0Hz), 8.96 (1H, dd, J=5.6; 2.0Hz), 8.56 (1H, d, J=2.0Hz), 8.30 (1H, dd, J=8.8; 2.0Hz), 8.17 (1H, d, J=9.2Hz), 8.01 (1H, dd, J=8.0; 5.2 Hz), 7.88 (1H, d, J=11.6Hz), 4.64 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.95 (1H, d, J=13.2Hz), 3.91 (1H, bs), 3.77 (1H, td, J=9.6; 2.0Hz), 3.68 (1H, dd, J=12.8; 1.6Hz), 2.14 (1H, m), 1.97 (1H, m) ppm.
【０７３４】
実施例278. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３８２】
2014501705.tif 000386
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-アミノキノリンを用いて、合成することができる。
【０７３５】
実施例279. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化３８３】
2014501705.tif 000387
スキーム63:
【化３８４】
2014501705.tif 000388
4-ブロモテトラヒドロピラン(Frontier Scientific #B10197, 25.8 g, 156 mmol)を、40 mLの水中の水酸化ナトリウム(16.0 g, 400 mmol)の溶液に加えた。該二相の混合液を、冷却器を伴って、90℃において1日間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、小型の分液漏斗に移し入れた。有機相を注意深く分離した。それは、アルケンJ79(主要)および残った4-ブロモテトラヒドロピランの混合物であった。この混合物を100 mLのクロロホルムに溶解した。そこに、MCPBA(77％, 26.8 g, 120 mmol)を少しずつ加えた。該混合液を、室温で終夜、激しく撹拌した。濃い（thick）懸濁液を氷浴において冷却し、セライトによって濾過した。固体のケーキを、氷冷したクロロホルム 500 mLで3回洗浄した。全ての濾液および洗液を、大型の分液漏斗に移し入れた。それを飽和NaHCO3溶液で2回洗浄した。次いで、有機相を無水Na2SO3(30 g)で乾燥させた。該混合液を濾過し、該濾液を、氷浴(＜5℃)において回転装置（rotary instrument）で濃縮して、クロロホルムを除去した。薄い液状物(J80)（いくらかの残留メタ-クロロ安息香酸（固体）を有する）を得た。この混合液を100 mLのイソプロパノールに溶解させた。そこに、(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(15.2 mL, 120 mmol)を加えた。初めにゲル状の混合物が得られた。該混合物を、70℃までゆっくりと加熱し、撹拌した。次に、澄明な溶液が得られた。該澄明な溶液を70℃で2日間撹拌した。次いで、それを減圧濃縮した。残渣を500 mLのEtAOcに溶解させ、飽和Na2CO3溶液で3回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0-40％ EtOAc／DCM)で処理して、目的の生成物 J81(3.52 g)をクリーム色の固形物として単離した。 UV: 259nm. C13H19NO2 M+H 実測値: 222.2. NMR (DMSO-d6): 7.32-7.25 (4H, m), 7.18 (1H, t), 4.89 (1H, d), 3.86 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.45-3.37 (2H, m, 水により部分的に不明瞭), 3.19 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.74 (1H, d), 1.35 (1H, m), 1.22 (3H, d, J=6.4Hz) ppm.
【０７３６】
化合物J81(3.32 g)を、150 mLのMeOHおよび150 mLのEtOAcに溶解させた。そこに、2.0 gの水酸化パラジウム(20％, Alfa Aesar #42578)を加えた。該混合液を、パールシェーカーにおいて終夜、50 psiの水素で処理した。該混合液をセライト層によって濾過した。固体のケーキをEtOAcおよびMeOHで十分に洗浄した。該濾液を減圧濃縮して、ロウ状の白色の固形物 J82(2.18 g)を得た。それを、50 mLのMeOH、50 mLのジオキサンおよび100 mLのTHFの混合液に溶解させた。そこに、トリエチルアミン(10.4 mL, 74.5 mmol)およびBOC無水物(4.87 g, 22.3 mmol)を加えた。該混合液を室温で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、フラッシュカラム(0-60％ EtOAc／DCM)で処理して、化合物J83(2.43 g)を白色の固形物として単離した。
【０７３７】
化合物J83(2.43 g, 11.2 mmol)を、60 mLのDCMに溶解させた。そこにトリエチルアミン(1.9 mL, 13.4 mmol)を加えた。該溶液を氷浴において撹拌した。そこに、6 mLのDCM中のMsCl(0.97 mL, 12.5 mmol)の溶液を注意深く滴下した。該混合液を2時間撹拌した。それを300 mLのクロロホルムで希釈し、水で3回洗浄し、乾燥させ、シリカのショートプラグ(0.5-インチ)により濾過した。該濾液を減圧濃縮して、白色の固形物 J84を得た。この固形物を35 mLのDMFに溶解させた。そこに、NaN3(1.44 g, 22 mmol, 粉末)およびNaOAc(1.81 g, 22 mmol, 粉末)を加えた。該混合液を100℃で2時間撹拌した。それを室温まで冷却し、300 mLのEtOAcで希釈し、水および食塩水(x2)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラム(0-30％ EtOAc／DCM)で処理して、化合物J85を濃い油状物として単離した。それを300 mLのEtOAcに溶解させた。そこに、1.0 gの10％ Pd/Cを加えた。該混合液を、水素のバルーン下において、室温で終夜撹拌した。該混合液をセライトによって濾過し、該ケーキをEtOAcで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して、濃い油状物 J86(1.80 g)を得た。
【０７３８】
化合物J86(560 mg, 2.6 mmol)を18 mLのNMPに溶解させた。そこに、DIEA(1.4 mL, 7.8 mmol)および2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(500 mg, 2.6 mmol)を加えた。該混合液を80℃で4時間撹拌した。それを200 mLのEtOAcで希釈し、食塩水で3回洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J87(900 mg, 93％)を単離した。 UV=278. C16H20ClFN4O3 M+H 実測値: 371.2.
【０７３９】
20 mLのトルエン中の化合物J87(200 mg, 0.54 mmol)、アニリン J77(180 mg, 1.1 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 530 mg, 1.6 mmol)、Q-Phos(Aldrich #675784, 80 mg, 0.11 mmol)、Pd(dba)2(65 mg, 0.11 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、アルゴン雰囲気下において、105℃の浴中で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を150 mLのEtOAcおよび50 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、カップリング生成物を単離した(0-30％ EtOAc／DCM)。このカップリング生成物を10 mLのMeOHに溶解させた。そこに、1 mLのDMSO、100 mgのK2CO3(粉末)および1 mLの50％H2O2を加えた。該混合液を室温で45分間撹拌した。それを10 mLのMeCNで希釈し、減圧濃縮した。次いで残渣を、室温で1時間、TFAを用いて処理した。逆相プレパラティブHPLCを用いて、この混合液から標題の化合物をHCl塩として単離した。 UV: 266, 304, 346nm. C19H21FN8O2 M+H 実測値: 413.3. NMR (CD3OD): 8.69 (1H, t, J=2.0Hz), 7.98 (2H, s), 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.70 (1H, dm, J=8.4Hz), 7.42 (1H, t, J=8.0Hz), 7.18 (1H, dm, J=8.0Hz), 4.59 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.71-3.47 (3H, m), 2.05 (1H, m), 1.92 (1H, m) ppm.
【０７４０】
実施例280. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３８５】
2014501705.tif 000389
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンを用いて、合成することができる。
【０７４１】
実施例281. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化３８６】
2014501705.tif 000390
上記の実施例を、J86および3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いることによって、合成することができる。
【０７４２】
実施例282. 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化３８７】
2014501705.tif 000391
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いて、合成することができる。
【０７４３】
実施例283. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化３８８】
2014501705.tif 000392
標題の化合物を、実施例279に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。  MS C20H22FN7O2 (M+H)+ 実測値 412.3. UV: λ = 261, 305, 347 nm.  1H NMR: (CD3OD) δ 8.45 (1H, t, J=2.0Hz), 8.27 (1H, d, J=2.4Hz), 7.78 (1H, d, J=12.0Hz), 7.77 (1H, d, J=2.4Hz), 7.39 (1H, t, J=8.4Hz), 7.29 (1H, dm, J=7.6Hz), 7.14 (1H, dm, J=8.0Hz), 6.57 (1H, t, J=2.0Hz), 4.47 (1H, dt, H=11.6; 4.8Hz), 4.00 (1H, dd, J=12.0; 4.8Hz), 3.85 (1H, m), 3.63 (1H, d, J=13.2Hz), 3.52 (1H, td, J=12.0; 2.4Hz), 3.11 (1H, dd, J=13.2; 1.6Hz), 2.03 (1H, m), 1.87 (1H, m) ppm.
【０７４４】
実施例284. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３８９】
2014501705.tif 000393
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J86(スキーム63, 実施例279)および3-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いて、合成することができる。
【０７４５】
実施例285. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９０】
2014501705.tif 000394
上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69(スキーム64, 実施例291)および6-アミノキノリンの代わりに3-アミノピリジンを用いることにより、合成することができる。
【０７４６】
実施例286. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９１】
2014501705.tif 000395
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68(スキーム64, 実施例291)および3-アミノピリジンを用いて、合成することができる。Boc-脱保護は必要ないことに留意すべきである。
【０７４７】
実施例287. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９２】
2014501705.tif 000396
上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69(スキーム64, 実施例291)および6-アミノキノリンの代わりに3-アミノ-5-フルオロピリジンを用いることにより、合成することができる。
【０７４８】
実施例288. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９３】
2014501705.tif 000397
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68(スキーム64, 実施例291)および3-アミノ-5-フルオロピリジンを用いて、製造することができる。Boc-脱保護は必要ないことに留意すべきである。
【０７４９】
実施例289. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３９４】
2014501705.tif 000398
標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 297nm. C21H21F3N6O M+H 実測値: 431.4. NMR (CD3OD): 9.27 (1H, d, J=2.0Hz), 8.85 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (1H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1H, d, J=11.6Hz), 7.77 (1H, td, J=8.0; 1.6Hz), 7.70 (1H, t, J=8.4Hz), 4.90 (1H, m), 4.16 (1H, m), 2.22-1.84 (6H, m) ppm. 
【０７５０】
実施例290. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９５】
2014501705.tif 000399
上記の実施例の合成については、実施例416に詳述されている。
【０７５１】
実施例291. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化３９６】
2014501705.tif 000400
スキーム64:
【化３９７】
2014501705.tif 000401
7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-オン(Aldrich #414522, 8.0 mL, 81 mmol)を40 mLの乾燥DCMに溶解させ、氷浴において撹拌した。そこに、Deoxo-Fluor(Aldrich #494119, 32.8 mL, 178 mmol)を滴下した。該混合液を室温まで昇温させ、終夜撹拌して、化合物J59といくらかの残留エポキシケトンの混合液を得た。該混合液を-20℃まで冷却し、5 mLの水を滴下することにより慎重にクエンチした。該混合液を、600 mLのDCMおよび200 mLの水で希釈した。有機相を分離し、乾燥させ、シリカのショートプラグ(2-インチ)により濾過し、減圧濃縮した。次いで、残渣を150 mLのDCMに溶解させた。
【０７５２】
50 mLのDCM中の(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(Aldrich #115541, 12.2 mL, 96 mmol)の溶液を調製し、氷浴において撹拌した。そこに、トリメチルアルミニウム／ヘキサン溶液(Aldrich #268569, 44 mL, 88 mmol)を加えた。該混合液を1時間撹拌した。次いでそこに、前工程からの150 mLのDCM溶液を加えた。該混合液を、室温で週末にかけて撹拌して、約1:1の比のJ60およびJ61の混合液を得た。次いで、該混合液を氷浴において冷却した。粉末のNaF(16.8 g, 400 mmol)を加えた。その後、混合液をチップアイス（ice chip）でゆっくりと処理した。そこに500 mLのDCMを注ぎ入れた。該混合液を室温で2時間撹拌した。それをセライトによって濾過した。濾液を減圧濃縮し、0-2.5％ MeOH／DCMを用いてフラッシュカラムで処理して、化合物J60(6.67 g)および化合物J61(5.70 g)を単離した。 J60 NMR (CDCl3): 7.39-7.25 (5H, m), 4.00 (1H, q, J=6.8Hz), 3.53 (1H, ddd), 3.04 (2H, bs), 2.74 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.44 (3H, d, J=6.4Hz), 1.40 (1H, m), 1.11 (1H, m) ppm. J61 NMR (CDCl3): 7.36-7.23 (5H, m), 3.95 (1H, q, J=6.4Hz), 3.48 (1H, ddd), 2.44 (2H, bs), 2.41 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 1.38 (3H, d, J=6.8Hz), 1.31 (1H, m), 1.12 (1H, m) ppm.
【０７５３】
化合物J60(6.67 g)を、200 mLのEtOAcおよび200 mLのメタノールに溶解させた。該溶液に、20重量％水酸化パラジウム炭素(Alfa Aesar #212911, 1.65 g)を加えた。該混合液を、終夜、50 psiの水素下においてパールシェーカーで振盪させた。該混合液をセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、化合物J62(4.03 g)を得た。それを200 mLのTHFに溶解させた。そこに、トリエチルアミン(18.1 mL, 130 mmol)およびBOC無水物(6.8 g, 31.2 mmol)を加えた。該混合液を終夜撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュカラム(10-20％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、化合物J63(5.34 g)を単離した。
【０７５４】
化合物J63(1.83 g, 7.3 mmol)を50 mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに、15 mLの乾燥ピリジンを加えた。該混合液を氷浴において撹拌した。そこに、Tf2O(4.9 mL, 29 mmol)を加えた。15分間反応させ、水でクエンチした。それを、100 mLの水および500 mLのDCMでさらに希釈した。有機相を分離し、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、クルードな化合物J64を得た。それを30 mLのNMPに溶解させた。そこに、アジ化ナトリウム(2.85 g, 43.8 mmol)を加えた。該混合液を100℃で3時間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに、500 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0-20％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、主要な生成物 J65(1.15 g, 57％)および少量の生成物 J66(0.18 g, 9％)を単離した。 J65 NMR (CDCl3): 4.77 (1H, d, J=6.8Hz), 3.97 (1H, bs), 3.87 (1H, bm), 1.97-1.86 (2H, m), 1.72-1.63 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.36 (2H, m) ppm. J66 NMR (CDCl3): 4.81 (1H, d, J=8.8Hz), 3.91 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.86-1.79 (2H, m), 1.78-1.64 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.43-1.39 (2H, m) ppm.
【０７５５】
化合物J65(1.15 g, 4.16 mmol)を250 mLのEtOAcに溶解させた。そこに、2.0 gの10％ Pd/Cを加えた。水素バルーンを反応フラスコに取り付けた。該混合液を終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。セライトケーキをEtOAcおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、白色の固形物 J67を得た。その後、それを40 mLの4N HCl／ジオキサンで室温にて1.5時間処理して、濃い（thick）ゲル状物を得た。それを濃縮し、終夜ポンピングして、化合物J68を薄茶色の固形物として得た。
【０７５６】
20 mLのDMF中のJ68(700 mg, 3.1 mmol)、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(600 mg, 3.1 mmol)およびDIEA(1.62 mL, 9.3 mmol)の混合液を、80℃で2時間撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、フラッシュカラム(0-10％ MeOH／DCM)で処理して、化合物J69(885 mg, 93％)を単離した。
【０７５７】
15 mLのジオキサン中の化合物J69(80 mg, 0.26 mmol)、6-アミノキノリン(112 mg, 0.78 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 425 mg, 1.30 mmol)、BINAP(33 mg, 0.05 mmol)、Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、アルゴン雰囲気下において105℃の浴中で終夜、撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を300 mLのEtOAcおよび100 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを、5 mLのTFAおよび1 mLの濃H2SO4で、80℃にて45分間処理した。該混合液を冷却し、そこに5 mLの水を加えた。該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として得た(69 mg)。 UV: 263, 297nm. C21H21F3N6O M+H 実測値: 431.4. NMR (CD3OD): 8.86 (1H, dd, J=5.2; 1.2Hz), 8.77 (1H, d, J=7.6Hz), 8.55 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 8.08 (1H, d, J=9.2Hz), 7.90 (1H, d, J=11.6Hz), 7.82 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.25 (1H, m), 2.16-1.87 (6H, m) ppm.
【０７５８】
実施例292. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
【化３９８】
2014501705.tif 000402
上記の実施例の合成については、実施例416に詳述されている。
【０７５９】
実施例293. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化３９９】
2014501705.tif 000403
標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 301nm. C20H21F3N8O M+H 実測値: 447.4. NMR (CD3OD): 8.85 (1H, s), 7.97 (2H, s), 7.84 (1H, d, J=12.0Hz), 7.67 (1H, dm, J=8.0Hz), 7.41 (1H, t, J=8.4Hz), 7.25 (1H, dm, J=8.0Hz), 5.20 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.27-1.80 (6H, m) ppm.
【０７６０】
実施例294. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド
【化４００】
2014501705.tif 000404
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68(スキーム64, 実施例291)および3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンを用いて、合成することができる。Boc-脱保護は必要ないことに留意すべきである。
【０７６１】
実施例295. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化４０１】
2014501705.tif 000405
上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69(スキーム64, 実施例291)および6-アミノキノリンの代わりに3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いることにより、合成することができる。
【０７６２】
実施例296. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミド
【化４０２】
2014501705.tif 000406
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68(スキーム64, 実施例291)および3-(ピリミジン-2-イル)アニリンを用いて、合成することができる。Boc-脱保護は必要ないことに留意すべきである。
【０７６３】
実施例297. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミド
【化４０３】
2014501705.tif 000407
上記の実施例を、実施例291に記載のように、J69(スキーム64, 実施例291)および6-アミノキノリンの代わりに3-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いることにより、合成することができる。
【０７６４】
実施例298. 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド
【化４０４】
2014501705.tif 000408
上記の実施例を、実施例157に記載の同様の化学を用いることにより、J68(スキーム64, 実施例291)および3-(1H-ピラゾール-1-イル)アニリンを用いて、合成することができる。Boc-脱保護は必要ないことに留意すべきである。
【０７６５】
実施例299. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化４０５】
2014501705.tif 000409
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-2-アミノプロパンアミド塩酸塩(市販)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 224, 243, 296, 326 nm. C18H17FN6O2 M+H 実測値: 369.4. (CD3OD): 9.53 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.14 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (1H, dt, J=1.2, 7.2 Hz), 7.84-7.79 (2H, m), 4.44 (1H, q, J=7.2 Hz), 1.60 (3H, d, J=7.2 Hz) ppm.
【０７６６】
実施例300. (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化４０６】
2014501705.tif 000410
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-(-)-2-アミノ-3-メチルブタンアミド塩酸塩(市販)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 224, 243, 297, 326 nm. C20H21FN6O2 M+H 実測値: 397.5. NMR (CD3OD): 9.67 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.19 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.94-7.81 (3H, m), 4.23 (1H, d, J=7.2 Hz), 2.26 (1H, dt, J=6.8, 7.2 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz) ppm.
【０７６７】
実施例301. (R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４０７】
2014501705.tif 000411
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、3-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用いることができ、(R)-2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(実施例219, スキーム55参照)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。
【０７６８】
実施例302. (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化４０８】
2014501705.tif 000412
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成した。しかしながら、6-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用い、(R)-2-アミノプロパンアミド塩酸塩(市販)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いた。  UV: 265, 297, 328 nm. C18H17lFN6O2 M+H 実測値: 369.3.  (CD3OD): 9.27 (1H, d, J=8.4Hz), 8.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.86 (1H, dd, J=1.6, 5.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.99-7.90 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=11.6 Hz), 4.53 (1H, q, J=7.2 Hz), 1.63 (3H, d, J=7.2 Hz) ppm.
【０７６９】
実施例303. (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４０９】
2014501705.tif 000413
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、6-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用いることができ、D-バリンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いることができる。
【０７７０】
実施例304. (R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４１０】
2014501705.tif 000414
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、6-アミノキノリンを7-アミノキノリンの代わりに用いることができ、(R)-2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(実施例219, スキーム55参照)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。
実施例305.  (R)-6-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４１１】
2014501705.tif 000415
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、D-アラニンアミド(市販)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。
【０７７１】
実施例306. (R)-6-(1-アミノ-3-メチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４１２】
2014501705.tif 000416
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、D-バリンアミド塩酸塩を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(J16)の代わりに用いることができる。
【０７７２】
実施例307. (R)-6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-7-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４１３】
2014501705.tif 000417
標題の化合物を、実施例97の製造について記載された方法に従って、同様に合成することができる。しかしながら、(R)-2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(実施例219, スキーム55参照)を(R)-(-)-2-アミノブタンアミド塩酸塩の代わりに用いることができる。
【０７７３】
実施例308. (R)-4-(4-(6-(1-アミノ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-3-カルバモイル-5-フルオロピリジン-2-イルアミノ)フェニル)-1-メチルピペリジン 1-オキシドの製造.
【化４１４】
2014501705.tif 000418
スキーム65:
【化４１５】
2014501705.tif 000419
20 mLのジオキサン中の化合物J55(100 mg, 0.4 mmol)、アニリン J56(228 mg, 1.2 mmol)、炭酸セシウム(650 mg, 2.0 mmol)、BINAP(50 mg, 0.08 mmol)およびPd(OAc)2(18 mg, 0.08 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液を、Ar下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで減圧濃縮した。次いで、この残渣を4 mLのDMSOに溶解させた。そこに、100 mg 粉末K2CO3および2 mLの30％H2O2／水を加えた。該混合液を室温で2.5時間撹拌した。そこに4 mLの水を加え、該混合液を激しく撹拌し、逆相プレパラティブHPLCで処理して標題の化合物(70 mg, 41％ J55からの全体の収率)を単離した。 UV: 306nm. C22H29FN6O3 M+H 実測値: 445.4. NMR (CD3OD): 7.71 (1H, d, J=12.4Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 4.43 (1H, dd, J=8.8; 5.6Hz), 3.84-3.75 (4H, m), 3.56 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.06-2.00 (4H, m), 1.86 (1H, m), 1.06 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
【０７７４】
実施例309. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４１６】
2014501705.tif 000420
スキーム66:
【化４１７】
2014501705.tif 000421
15 mLのトルエンおよび8 mLのジオキサン中の化合物J57(100 mg, 0.27 mmol)、アニリン J56(103 mg, 0.54 mmol)、炭酸セシウム(264 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos(Aldrich #675784, 43 mg, 0.06 mmol)およびPd(dba)2(35 mg, 0.06 mmol)の混合液を、アルゴンで脱気した。該混合液をAr下において105℃で終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、EtOAcに溶解させ、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラムで処理して、化合物J58(0〜10％ MeOH／DCM)を単離した。次いで、この化合物を、6 mLのTFAおよび1 mLの濃H2SO4において、80℃にて2時間処理した。該混合液を室温まで冷却した。それを5 mLの水で希釈した。該混合液を撹拌し、濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。 UV: 301nm. C24H33FN6O M+H 実測値: 441.4. NMR (CD3OD): 7.74 (1H, d, J=12.0Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8Hz), 7.22 (2H, d, J=8.4Hz), 4.34 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.61 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.15 (1H, m), 2.11 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.88-1.61 (8H, m) ppm.
【０７７５】
実施例310. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４１８】
2014501705.tif 000422
標題の化合物を、実施例309に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 306nm. C19H21FN6OS M+H 実測値: 401.3. NMR (CD3OD): 9.27 (1H, m), 8.68 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, d, J=12.4Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8; 1.6Hz), 4.49 (1H, m), 3.90 (1H, m), 1.88-1.60 (8H, m) ppm.
【０７７６】
実施例311. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４１９】
2014501705.tif 000423
標題の化合物を、実施例309に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 244, 268, 306, 334nm. C19H21FN6OS M+H 実測値: 401.3. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8.0Hz), 7.82 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=11.6Hz),.757 (1H, t, J=8.0Hz), 4.12 (1H, m), 3.63 (1H, m), 1.77 (5H, m), 1.52 (3H, m) ppm.
【０７７７】
実施例312. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４２０】
2014501705.tif 000424
スキーム67:
【化４２１】
2014501705.tif 000425
10 mLのトルエン中の化合物J57(100 mg, 0.27 mmol)、アニリン(50 mg, 0.54 mmol)、炭酸セシウム(270 mg, 0.81 mmol)、Q-Phos(Aldrich #675784, 43 mg, 0.06 mmol)およびPd(dba)2(35 mg, 0.06 mmol)の混合液を、Arで脱気した。該混合液をAr下において、105℃で3時間撹拌した。該反応混合液を室温まで冷却し、100 mLのEtOAcで希釈し、しっかりと撹拌した。該スラリーを、シリカのショートプラグ(0.5インチの厚さ)によって濾過した。該濾液を乾固するまで減圧濃縮した。この残渣を10 mLのメタノールに溶解させた。そこに、1 mLのDMSO、100 mg 粉末 K2CO3、次いでmLの50重量％H2O2を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、30 mLのアセトニトリルで希釈し、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を、室温で1時間、無溶媒のTFA(10 mL)を用いて処理した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物を単離した。 UV: 302, 349nm. C18H22FN5O M+H 実測値: 344.4. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=12.0Hz), 7.52 (2H, d, J=8.0Hz), 7.30 (2H, t, J=7.2Hz), 7.00 (1H, t, J=7.6Hz), 4.33 (1H, m), 3.87 (1H, m), 1.84 (5H, m), 1.61 (3H, m) ppm.
【０７７８】
実施例313. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(o-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４２２】
2014501705.tif 000426
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 304, 349nm. C19H24FN5O M+H 実測値: 358.4. NMR (CD3OD): 7.86 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75 (1H, d, J=12.0Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 6.99 (1H, dt, J=7.6; 1.2Hz), 4.15 (1H, m), 3.72 (1H, m), 2.28 (3H, s), 1.81-1.55 (8H, m) ppm.
【０７７９】
実施例314. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４２３】
2014501705.tif 000427
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 303, 350nm. C19H24FN5O M+H 実測値: 358.4. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=12.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.4Hz), 7.29 (1H, s), 7.18 (1H, t, J=8.4Hz), 6.83 (1H, d, J=8.0Hz), 4.36 (1H, m), 3.82 (1H, m), 1.85-1.59 (8H, m) ppm.
【０７８０】
実施例315. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４２４】
2014501705.tif 000428
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 301, 351nm. C19H24FN5O M+H 実測値: 358.4. NMR (CD3OD): 7.72 (1H, d, J=11.6Hz), 7.39 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=8.0Hz), 4.29 (1H, m), 3.84 (1H, m), 1.83 (5H, m), 1.60 (3H, m) ppm.
【０７８１】
実施例316. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４２５】
2014501705.tif 000429
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 268, 305, 346nm. C18H21F2N5O M+H 実測値: 362.4. NMR (CD3OD): 7.77 (1H, d, J=12.0Hz), 7.73 (1H, dt, J=9.6; 2.4Hz), 7.26 (1H, q, J=8.4Hz), 7.07 (1H, dm, J=8.4Hz), 6.69 (1H, tm, J=7.6Hz), 4.37 (1H, m), 3.93 (1H, m), 1.93-1.83 (5H, m), 1.61 (3H, m) ppm.
【０７８２】
実施例317. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４２６】
2014501705.tif 000430
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 268, 305, 346nm. C18H21ClFN5O M+H 実測値: 378.3. NMR (CD3OD): 7.88 (1H, d, J=2.4Hz), 7.67 (1H, dd, J=12.0; 2.8Hz), 7.18-7.10 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 6.43 (1H, d, J=4.8Hz), 4.32 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.82-1.78 (5H, m), 1.53 (3H, m) ppm.
【０７８３】
実施例318. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(4-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４２７】
2014501705.tif 000431
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 306, 347nm. C18H21ClFN5O M+H 実測値: 378.3. NMR (CD3OD): 7.75 (1H, d, J=12.0Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 4.33 (1H, m), 3.87 (1H, m), 1.89-1.81 (5H, m), 1.62 (3H, m) ppm.
【０７８４】
実施例319. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４２８】
2014501705.tif 000432
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 278, 349nm. C20H26FN5O M+H 実測値: 372.4. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=12.0Hz), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, t, J=8.0Hz), 6.96 (1H, d, J=7.2Hz), 4.02 (1H, m), 3.59 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.76 (4H, m), 1.54 (4H, m) ppm.
【０７８５】
実施例320. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４２９】
2014501705.tif 000433
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 304, 351nm. C20H26FN5O M+H 実測値: 372.4. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=11.6Hz), 7.15 (2H, s), 6.68 (1H, s), 4.41 (1H, m), 3.75 (1H, m), 2.30 (6H, s), 1.87-1.57 (8H, m) ppm.
【０７８６】
実施例321. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３０】
2014501705.tif 000434
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。  UV: 305, 347nm. C19H23F2N5O M+H 実測値: 376.3. NMR (CD3OD): 7.67 (1H, d, J=12.4Hz), 7.49 (1H, dt, J=11.6; 2.4Hz), 6.76 (1H, s), 6.44 (1H, d, J=9.2Hz), 4.30 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.22 (3H, s), 1.83-1.76 (5H, m), 1.53 (3H, m) ppm.
【０７８７】
実施例322. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３１】
2014501705.tif 000435
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 296, 349nm. C19H23F2N5O M+H 実測値: 376.3. NMR (CD3OD): 7.73 (1H, d, J=12.0Hz), 7.36 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J=6.8; 2.4Hz), 6.97 (1H, t, J=8.8Hz), 4.31 (1H, m), 3.78 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.86-1.74 (5H, m), 1.61 (3H, m) ppm.
【０７８８】
実施例323. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３２】
2014501705.tif 000436
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 305, 349nm. C19H23F2N5O M+H 実測値: 376.4. NMR (CD3OD): 7.66 (1H, d, J=12.0Hz), 7.55 (1H, dd, J=12.8; 2.0Hz), 7.02 (1H, t, J=8.4Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.0; 2.4Hz), 4.27 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.11 (3H, s), 1.82-1.76 (5H, m), 1.52 (3H, m) ppm.
【０７８９】
実施例324. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４３３】
2014501705.tif 000437
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 262, 303, 346nm. C18H20F3N5O M+H 実測値: 380.3. NMR (CD3OD): 7.79 (1H, d, J=12.4Hz), 7.28 (2H, dd, J=10.0; 2.4Hz), 6.50 (1H, tt, J=8.8; 2.4Hz), 4.39 (1H, m), 3.93 (1H, m), 1.95-1.87 (5H, m), 1.62 (3H, m) ppm.
【０７９０】
実施例325. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４３４】
2014501705.tif 000438
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 262, 306nm. C18H20ClF2N5O M+H 実測値: 396.3. NMR (CD3OD): 7.79 (1H, d, J=12.4Hz), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, dt, J=11.2; 2.4Hz), 6.76 (1H, dt, J=8.4; 2.4Hz), 4.41 (1H, m), 3.89 (1H, m), 1.95-1.87 (5H, m), 1.62 (3H, m) ppm.
【０７９１】
実施例326. 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３５】
2014501705.tif 000439
標題の化合物を、実施例312に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 303, 346nm. C19H23F2N5O2 M+H 実測値: 392.4. NMR (CD3OD): 7.76 (1H, d, J=11.6Hz), 7.17 (1H, dt, J=11.6; 2.0Hz), 6.85 (1H, s), 6.32 (1H, dt, J=10.8; 2.0Hz), 4.37 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.78 (3H, s), 1.95-1.86 (5H, m), 1.62 (3H, m) ppm.
【０７９２】
実施例327. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３６】
2014501705.tif 000440
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 237, 274, 334nm. C21H21F3N6O M+H 実測値: 431.4. NMR (CD3OD): 9.31 (1H, d, J=8.4Hz), 9.15 (1H, dd, J=5.6; 1.6Hz), 8.70 (1H, d, J=12.4Hz), 8.08 (1H, t, J=8.4Hz), 8.03 (1H, dd, J=9.2; 5.6Hz), 7.95 (1H, d, J=12.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.0Hz), 4.57 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.14 (2H, m), 1.91 (3H, m), 1.72 (1H, m) ppm.
【０７９３】
実施例328. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造。
【化４３７】
2014501705.tif 000441
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 325nm. C19H19F3N6OS M+H 実測値: 437.3. NMR (CD3OD): 9.13 (1H, s), 8.39 (1H, d, J=2.0Hz), 7.96 (1H, d, J=8.8Hz), 7.83 (1H, d, J=12.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8; 2.0Hz), 4.82 (1H, m), 4.22 (1H, m), 2.16 (2H, m), 1.94 (3H, m), 1.81 (1H, m) ppm.
【０７９４】
実施例329. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-7-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４３８】
2014501705.tif 000442
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 242, 265, 304, 334nm. C19H19F3N6OS M+H 実測値: 437.4. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.87 (1H, d, J=12.0Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.4; 1.2Hz), 7.54 (1H, t, J=8.4Hz), 4.56 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.86 (3H, m), 1.71 (1H, m) ppm.
【０７９５】
実施例330. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４３９】
2014501705.tif 000443
20 mLのジオキサン中の6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-クロロ-5-フルオロニコチノニトリル(化合物J69／実施例203)(150 mg, 0.50 mmol)、N-メチルインドール-4-アミン(220 mg, 1.5 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 820 mg, 2.5 mmol)、BINAP(62 mg, 0.10 mmol)、Pd(OAc)2(23 mg, 0.10 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105℃の浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。該混合液を100 mLのEtOAcで希釈し、シリカの非常に短い(0.5-インチ)プラグによって濾過した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュカラム(0-10％ MeOH／DCM)で処理して、6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-4-イルアミノ)ニコチノニトリルを単離した。それを20 mLのMeOHに溶解させた。そこに、2 mLのDMSO、100 mg KOH、次いで1 mLの50重量％H2O2を加えた。該混合液を室温で90分間撹拌し、20 mLのアセトニトリルで希釈した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(61 mg)。 UV: 325nm. C21H23F3N6O M+H 実測値: 433.4. NMR (CD3OD): 7.85 (1H, d, J=8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=12.0Hz), 7.15 (1H, d, J=8.0Hz), 7.12 (1H, d, J=3.2Hz), 7.06 (1H, d, J=7.2Hz), 6.56 (1H, dd, J=3.2; 0.8Hz), 4.75 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.79 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.92 (3H, m), 1.77 (1H, m) ppm.
【０７９６】
実施例331. 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インドール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４０】
2014501705.tif 000444
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 282nm. C21H23F3N6O M+H 実測値: 433.4.
【０７９７】
実施例332 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４１】
2014501705.tif 000445
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 230, 259, 320nm. C18H21F3N6O M+H 実測値: 395.3. NMR (CD3OD): 9.22 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=11.6Hz), 4.80 (1H, m), 4.17 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.20 (2H, m), 1.97 (3H, m), 1.84 (1H, m) ppm.
【０７９８】
実施例333 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４２】
2014501705.tif 000446
標題の化合物を、実施例33034に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 241, 270, 334nm. C16H19F3N6OS M+H 実測値: 401.3. NMR (CD3OD): 7.99 (1h, d, J=11.6Hz), 6.79 (1H, s), 5.17 (1H, m), 4.30 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.31-1.86 (6H, m) ppm.
【０７９９】
実施例334 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４３】
2014501705.tif 000447
スキーム68:
【化４４４】
2014501705.tif 000448
15 mLのジオキサン中の化合物J69(60 mg, 0.2 mmol)、p-トルイジン(65 mg, 0.6 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 326 mg, 1 mmol)、BINAP(25 mg, 0.04 mmol)、Pd(OAc)2(10 mg, 0.04 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105℃の浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。該混合液を100 mLのEtOAcで希釈し、シリカの非常に短いプラグ(0.5-インチ)によって濾過した。該濾液を乾固するまで減圧濃縮した。それを10 mLのMeOHに溶解させた。そこに、1 mLのDMSO、100 mg 炭酸カリウム粉末、次いで1 mLの50重量％H2O2を加えた。該混合液を室温で1時間撹拌し、20 mLのアセトニトリルで希釈した。該混合液を減圧濃縮し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した。 UV: 302, 352nm. C19H22F3N5O M+H 実測値: 394.4. NMR (CD3OD): 7.77 (1H, d, J=11.6Hz), 7.41 (2H, d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, d, J=7.6Hz), 4.69 (1H, m), 4.22 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.91 (3H, m), 1.78 (1H, m) ppm.
【０８００】
実施例335 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４５】
2014501705.tif 000449
標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 301nm. C19H22F3N5O M+H 実測値: 394.3. NMR (CD3OD): 7.77 (1H, d, J=11.6Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0Hz), 7.26 (1H, s), 7.16 (1H, t, J=8.0Hz), 6.81 (1H, d, J=7.6Hz), 4.77 (1H, m), 4.17 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.16 (2H, m), 1.91 (3H, m), 1.79 (1H, m) ppm.
【０８０１】
実施例336 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3-クロロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４４６】
2014501705.tif 000450
標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 265, 305, 346nm. C18H19ClF3N5O M+H 実測値: 414.3. NMR (CD3OD): 7.81 (1H, d, J=12.0Hz), 7.78 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.24 (1H, t, J=8.0Hz), 6.95 (1H, dm, J=8.0Hz), 4.77 (1H, m), 4.16 (1H, m), 2.23-1.83 (6H, m) ppm.
【０８０２】
実施例337 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４４７】
2014501705.tif 000451
標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 258, 303, 346nm. C18H18F5N5O M+H 実測値: 416.4. NMR (CD3OD): 7.74 (1H, d, J=11.6Hz), 7.14 (2H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 6.40 (1H, tt, J=9.2; 2.4Hz), 4.75 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.14-1.72 (6H, m) ppm.
【０８０３】
実施例338 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４８】
2014501705.tif 000452
標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 303, 346nm. C19H21F4N5O2 M+H 実測値: 428.4. NMR (CD3OD): 7.81 (1H, d, J=11.2Hz), 7.16 (1H, dm, J=11.6Hz), 6.77 (1H, s), 6.31 (1H, dt, J=12.0; 2.0Hz), 4.85 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.78 (3H, s), 2.22-1.81 (6H, m) ppm.
【０８０４】
実施例339 6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メチルフェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４４９】
2014501705.tif 000453
標題の化合物を、実施例334に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 267, 304, 347nm. C19H21F4N5O M+H 実測値: 412.4. NMR (CD3OD): 7.71 (1H, d, J=11.6Hz), 7.33 (1H, d, J=11.6Hz), 6.85 (1H, s), 6.43 (1H, d, J=8.8Hz), 4.75 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.20-1.71 (6H, m) ppm.
【０８０５】
実施例340. 2-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４５０】
2014501705.tif 000454
スキーム69:
【化４５１】
2014501705.tif 000455
化合物J61(実施例291参照, 5.70 g, 22 mmol)を、200 mLのエタノールおよび200 mLのメタノールに溶解させた。該溶液に、20重量％水酸化パラジウム炭素(Alfa Aesar #212911, 1.50 g)を加えた。該混合液を、パールシェーカーで40 psiの水素下において終夜振盪させた。該混合液をセライトによって濾過した。該濾液を減圧濃縮して、化合物J70を得た。それを200 mLのTHFに溶解させた。そこに、トリエチルアミン(15.3 mL, 110 mmol)およびBOC無水物(5.8 g, 26.4 mmol)を加えた。該混合液を終夜撹拌し、減圧濃縮し、フラッシュカラム(10-20％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、化合物J71(4.65 g)を単離した。
【０８０６】
化合物J71(3.00 g, 11.9 mmol)を100 mLの乾燥DCMに溶解させた。そこに30 mLの乾燥ピリジンを加えた。該混合液を氷浴において撹拌した。そこにTf2O(8.0 mL, 47 mmol)を加えた。10分間反応させ、水でクエンチした。それを、100 mLの水および500 mLのDCMでさらに希釈した。有機相を分離し、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、クルードな化合物J72を得た。それを36 mLのNMPに希釈した。そこに、アジ化ナトリウム(4.64 g, 71.4 mmol)を加えた。該混合液を100℃で3時間撹拌した。それを室温まで冷却した。そこに500 mLのEtOAcを注ぎ入れた。該混合液を、水で3回洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュカラム(0-15％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、主要な生成物 J73(2.17 g, 66％)および少量の生成物 J74(0.42 g, 13％)を単離した。 J65 NMR (CDCl3): 4.92 (1H, d, J=8.8Hz), 3.91 (1H, m), 3.77 (1H, bm), 1.85 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.64-1.53 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.36-1.27 (2H, m) ppm. J74 NMR (CDCl3): 4.83 (1H, d, J=9.2Hz), 3.91 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.84-1.69 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.47-1.42 (2H, m) ppm.
【０８０７】
化合物J73(2.17 g, 7.86 mmol)を250 mLのEtOAcに溶解させた。そこに0.5 gの10％ Pd/Cを加えた。水素バルーンを該反応フラスコに取り付けた。該混合液を終夜撹拌した。それをセライトによって濾過した。セライトケーキを、EtOAcおよびメタノールで十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮し、乾固するまでポンピングして、白色の固形物 J75(1.61 g, 85％)を得た。
【０８０８】
30 mLのNMP中のJ75(790 mg, 3.16 mmol)、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリル(600 mg, 3.16 mmol)およびDIEA(1.1 mL, 6.3 mmol)の混合液を、100℃で終夜撹拌した。該混合液を減圧濃縮し、フラッシュカラム(10-35％ EtOAc／ヘキサン)で処理して、化合物J76(780 mg, 61％)を単離した。
【０８０９】
15 mLのトルエンおよび8 mLのジオキサン中の化合物J76(60 mg, 0.15 mmol)、アニリン J77(48 mg, 0.30 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 148 mg, 0.45 mmol)、Q-Phos(Aldrich #675784, 22 mg, 0.03 mmol)、Pd(dba)2(18 mg, 0.03 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105℃の浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を、150 mLのEtOAcおよび50 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを、5 mLのTFAおよび1 mLの濃H2SO4を用いて、80℃で45分間処理した。該混合液を冷却し、そこに5 mLの水を加えた。該混合液を濾過し、逆相プレパラティブHPLCで処理して、標題の化合物をHCl塩として単離した(28 mg)。 UV: 263, 301nm. C20H21F3N8O M+H 実測値: 447.4. NMR (CD3OD): 8.78 (1H, t, J=2.0Hz), 7.95 (2H, s), 7.88 (1H, d, J=12.0Hz), 7.69 (1H, dm, J=8.8Hz), 7.43 (1H, t, J=8.0Hz), 7.23 (1H, dm, J=8.8Hz), 5.32 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.07 (1H, m), 2.03-1.72 (4H, m) ppm.
【０８１０】
実施例341: 2-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニルアミノ)-6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４５２】
2014501705.tif 000456
標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 259, 301, 347nm. C21H22F3N7O M+H 実測値: 446.4. NMR (CD3OD): 8.47 (1H, t, J=2.4Hz), 8.24 (1H, d, J=2.0Hz), 7.87 (1H, d, J=11.6Hz), 7.76 (1H, d, J=2.0Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0Hz), 7.29 (1H, dm, J=8.4Hz), 7.18 (1H, dm, J=8.0Hz), 6.55 (1H, t, J=2.0Hz), 5.22 (1H, m), 3.80 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.69 (1H, m) ppm.
【０８１１】
実施例342 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-(ピリミジン-2-イル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４５３】
2014501705.tif 000457
標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 301, 348nm. C22H22F3N7O M+H 実測値: 458.5. NMR (CD3OD): 8.89 (2H, t, J=8.4Hz), 8.74 (1H, s), 8.04 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=12.0Hz), 7.55 (1H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 5.27 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.00-1.69 (5H, m) ppm.
【０８１２】
実施例343 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４５４】
2014501705.tif 000458
標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 263, 297nm. C21H21F3N6O M+H 実測値: 431.4. NMR (CD3OD): 8.89 (1H, d, J=5.2Hz), 8.80 (1H, s), 8.76 (1H, d, J=8.0Hz), 8.09 (1H, d, J=9.2Hz), 8.04 (1H, dd, J=9.2; 2.4Hz), 7.95 (1H, d, J=11.6Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.8; 5.2Hz), 5.42 (1H, m), 3.73 (1H, m), 2.46 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.03-1.94 (3H, m), 1.75 (1H, m) ppm.
【０８１３】
実施例344. 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４５５】
2014501705.tif 000459
標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 292, 325nm. C21H21F3N6O M+H 実測値: 431.4. NMR (CD3OD): 9.25 (1H, d, J=2.8Hz), 9.22 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=11.6Hz), 7.85 (1H, m), 7.78 (1H, m), 5.28 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.01-1.93 (3H, m), 1.73 (1H, m) ppm.
【０８１４】
実施例345 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-2-(ベンゾ[d]チアゾール-6-イルアミノ)-5-フルオロニコチンアミドの製造.
【化４５６】
2014501705.tif 000460
標題の化合物を、実施例340に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 258, 325nm. C19H19F3N6OS M+H 実測値: 437.3. NMR (CD3OD): 9.10 (1H, s), 8.54 (1H, d, J=2.0Hz), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 7.87 (1H, d, J=12.0Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.2; 2.4Hz), 5.25 (1H, m), 3.72 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.74 (1H, m) ppm.
【０８１５】
実施例346 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４５７】
2014501705.tif 000461
スキーム70:
【化４５８】
2014501705.tif 000462
15 mLのトルエン中の化合物J76(55 mg, 0.14 mmol)、p-トルイジン(30 mg, 0.28 mmol)、炭酸セシウム(微粉末, 140 mg, 0.42 mmol)、Q-Phos(Aldrich #675784, 22 mg, 0.03 mmol)、Pd(dba)2(18 mg, 0.03 mmol)の混合液を、アルゴン気流を用いて脱気し、105℃の浴中でアルゴン雰囲気下において終夜撹拌した。それを減圧濃縮し、残渣を150 mLのEtOAcおよび50 mLの水に溶解させた。有機相を分離し、乾燥させ、減圧濃縮した。それを10 mLのMeOHに溶解させた。そこに、1 mLのDMSO、100 mg K2CO3(粉末)および1 mLの50％H2O2を加えた。該混合液を、室温で2時間撹拌した。それを10 mLのMeCNで希釈し、減圧濃縮した。次いで残渣を、TFAを用いて室温で30分間処理した。この混合液から、逆相プレパラティブHPLCを用いて、標題の化合物をHCl塩として単離した。 UV: 244, 300, 352nm. C19H22F3N5O M+H 実測値: 394.4. NMR (CD3OD): 7.80 (1H, d, J=12.0Hz), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8.0Hz), 5.12 (1H, m), 3.72 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.89 (3H, m), 1.75 (1H, m) ppm.
【０８１６】
実施例347 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４５９】
2014501705.tif 000463
標題の化合物を、実施例346に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 255, 304, 327nm. C17H19F3N6O M+H 実測値: 381.3. NMR (CD3OD): 9.28 (1H, d, J=2.4Hz), 8.61 (1H, dm, J=8.8Hz), 8.37 (1H, d, J=5.6Hz), 7.98 (1H, d, J=11.6Hz), 7.93 (1H, dd, J=8.4; 5.2Hz), 5.18 (1H, m), 3.76 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.99 (3H, m), 1.74 (1H, m) ppm.
【０８１７】
実施例348 6-((1S,6S)-6-アミノ-2,2-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４６０】
2014501705.tif 000464
標題の化合物を、実施例346に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 255, 327nm. C17H18F4N6O M+H 実測値: 399.3. NMR (CD3OD): 8.73 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=10.0Hz), 8.29 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=12.4Hz), 5.19 (1H, m), 3.76 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.96 (3H, m), 1.74 (1H, m) ppm.
【０８１８】
実施例349 6-((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミドの製造.
【化４６１】
2014501705.tif 000465
標題の化合物を、実施例279に示される同一の化学を用いて製造した。 UV: 300, 351nm. C18H22FN5O2 M+H 実測値: 360.3. NMR (CD3OD): 7.72 (1H, d, J=11.6Hz), 7.36 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 4.30 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.90 (2H, m), 3.65 (2H, m), 2.04 (1H, m), 1.86 (1H, m) ppm.
【０８１９】
実施例350. (S)-6-(ピペリジン-3-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化４６２】
2014501705.tif 000466
標題の化合物を、実施例132のスキーム36に示される同一の化学を用いて製造することができる。
【０８２０】
実施例351. (R)-5-フルオロ-6-(ピロリジン-3-イルアミノ)-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【化４６３】
2014501705.tif 000467
標題の化合物を、実施例90に記載される方法により製造することができる。しかしながら、(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート塩酸塩をJ20の代わりに用いることができ、6-アミノキノリンを3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンの代わりに用いることができる。
【０８２１】
実施例352-366
標題の化合物を、他に記載のない限り、上記の実施例279に示される同一の化学を用いて製造した。
【表３】
2014501705.tif 000468
【表４】
2014501705.tif 000469
【０８２２】
実施例368
6-((1R,2R)-2-アミノ-3,3-ジフルオロシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミドの製造
【表５】
2014501705.tif 000470
【０８２３】
標題の化合物を、実施例291に示される同一の化学を用いて製造した。
【０８２４】
実施例369. (S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
【化４６４】
2014501705.tif 000471
スキーム71
【化４６５】
2014501705.tif 000472
I. (S)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメートの合成: 
工程1: DMF(25 mL)中のZ-シクロプロピルカルボン酸(3.5 g, 14.9 mmol)およびN,O-ジメチルアミン塩酸塩(1.60 g, 16.4 mmol)の溶液に、HATU(6.80 g, 17.87 mmol)およびDIPEA(13.26 mL, 74.5 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、該混合液をEtOAcで希釈し、1N NaOHに注ぎ入れ、水層を分離し、EtOAcで抽出し、有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル 1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロプロピルカルバメート(2.7 g)を得た。
【０８２５】
工程2: ベンジル 1-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロプロピルカルバメート(1.34 g, 4.82 mmol)／THF(25 mL)溶液に、0℃にて、LiAlH4(366 mg, 9.64 mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、それをKHSO4(1.9 g)／水(30 mL)溶液に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、ベンジル 1-ホルミルシクロプロピルカルバメート(820 mg)を得た。
【０８２６】
工程3: ベンジル 1-ホルミルシクロプロピルカルバメート(820 mg, 3.76 mmol)／THF(12 mL)溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(546 mg, 4.51 mmol)およびTi(OEt)4(1.72 g, 7.52 mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液に食塩水を加え、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=100:0〜65:35)により精製して、(S)-ベンジル-1-((tert-ブチルスルフィニルイミノ)メチル)シクロプロピルカルバメート(757 mg)を得た。
【０８２７】
0℃で30分間撹拌した後、それをDCMで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、ベンジル 1-((S)-1-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)シクロプロピルカルバメート(320 mg)を得た。
【０８２８】
工程5: 1-((S)-1-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)シクロプロピルカルバメート(320 mg)／MeOH(6 mL)溶液に、HCl(4 N／ジオキサン, 0.6 mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、それを濃縮して、(S)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメートをHCl塩として得た(281 mg)。
【０８２９】
II. (S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミドの合成
工程1: 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(124 mg, 0.65 mmol)／NMP(3.0 mL)溶液に、(S)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメート塩酸塩(187 mg, 0.66 mmol)およびDIPEA(0.231 mL, 1.3 mmol)を加えた。70℃で4時間加熱した後、該混合液をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(S)-ベンジル 1-(1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(220 mg)を得た。
【０８３０】
工程2: (S)-ベンジル 1-(1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(60 mg, 0.15 mmol)／ジオキサン(1 mL)溶液に、m-トルイジン(19 mg, 0.18 mmol)、BINAP(18.7 mg, 0.03 mmol)、Pd(OAc)2(6.7 mg, 0.03 mmol)およびCs2CO3(146 mg, 0.45 mmol)を加えた。アルゴンで脱気した後、該混合液を80℃で15時間加熱した。該混合液をジオキサンで希釈し、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをACNで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムにより精製して、(S)-ベンジル 1-(1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(55 mg)を得た。
【０８３１】
工程3: (S)-ベンジル 1-(1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(55 mg, 0.12 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、K2CO3(40 mg)およびH2O2(50％, 10滴)を加えた。室温で2時間撹拌した後、それをEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、1-(1-(5-カルバモイル-3-フルオロ-6-(m-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメートを得て、それをMeOH(1 mL)およびTHF(1 mL)で希釈し、Pd/C(40 mg)を加え、H2(1気圧)で充填した。1時間撹拌した後、Pd/Cを濾過して除き、濾液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、(S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド(11 mg)を得た。 MS C19H24FN5O (M+H)+ 実測値  358.5. λ = 302.1.
【０８３２】
実施例370 (S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド
【化４６６】
2014501705.tif 000473
標題の化合物を、スキーム71における実施例352と同様に、m-トルイジンの代わりにp-トルイジンを用いて合成した。 MS C19H24FN5O (M+H)+ 実測値  358.5. λ = 298.5.
【０８３３】
実施例371 (S)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４６７】
2014501705.tif 000474
標題の化合物を、スキーム71における実施例352と同様に、m-トルイジンの代わりに3-アミノピリジンを用いて、合成した。 MS C17H21FN6O (M+H)+ 実測値  345.5. λ = 260.5, 328.3.
【０８３４】
実施例372 (R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド
【化４６８】
2014501705.tif 000475
スキーム72
【化４６９】
2014501705.tif 000476
I. (S)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメートの合成:
工程1: ベンジル 1-ホルミルシクロプロピルカルバメート(1.37 g)／THF(20 mL)溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(912 mg)およびTi(OEt)4(2.87 g)を加えた。室温で4時間撹拌した後、該混合液に食塩水を加え、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをEtOAcで洗浄し、濾過物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc=2:1)により精製して、(R)-ベンジル-1-((tert-ブチルスルフィニルイミノ)メチル)シクロプロピルカルバメート(1.26 g)を得た。
【０８３５】
工程2: (R)-ベンジル-1-((tert-ブチルスルフィニルイミノ)メチル)シクロプロピルカルバメート(1.26 g)／DCM(18 mL)溶液に、0℃にて、EtMgBr(3M／エーテル, 4 mL)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、それをDCMで希釈し、飽和NH4Cl、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗油状物を得て、それをプレパラティブHPLCにより精製して、ベンジル 1-((R)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)プロピル)シクロプロピルカルバメート(900 mg)を得た。
【０８３６】
室温で1時間撹拌した後、それを濃縮して、(R)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメートをHCl塩として得た(557 mg)。
【０８３７】
II. (R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミドの合成
工程1: 2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチンアミド(233 mg, 1.22 mmol)／NMP(5.0 mL)溶液に、(R)-ベンジル-1-(1-アミノプロピル)シクロプロピルカルバメート塩酸塩(350 mg, 1.23 mmol)およびDIPEA(0.434 mL, 2.44 mmol)を加えた。80℃で4時間加熱した後、該混合液をEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(R)-ベンジル 1-(1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(220 mg)を得た。
【０８３８】
工程2: (R)-ベンジル 1-(1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(100 mg, 0.25 mmol)／ジオキサン(1.5 mL)溶液に、p-トルイジン(32 mg, 0.30 mmol)、BINAP(31 mg, 0.05 mmol)、Pd(OAc)2(11.2 mg, 0.05 mmol)およびCs2CO3(244.5 mg, 0.75 mmol)を加えた。アルゴンで脱気した後、該混合液を80℃で5時間加熱した。該混合液をジオキサンで希釈し、沈殿物を濾過して除き、濾過ケーキをACNで洗浄し、濾液を濃縮し、カラムにより精製して、(R)-ベンジル 1-(1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(p-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(80 mg)を得た。
【０８３９】
工程3:(R)-ベンジル 1-(1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(p-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメート(80 mg)／MeOH(1.5 mL)溶液に、K2CO3(80 mg)およびH2O2(50％, 10滴)を加えた。室温で2時間撹拌した後、それをEtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、(R)-1-(1-(5-カルバモイル-3-フルオロ-6-(p-トリルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)プロピル)シクロプロピルカルバメートを得て、それをMeOH(1 mL)およびTHF(1 mL)で希釈し、Pd/C(50 mg)を加え、H2(1気圧)で充填した。1時間撹拌した後、Pd/Cを濾過して除き、濾液を濃縮し、プレパラティブHPLCにより精製して、(R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド(11 mg)を得た。 MS C19H24FN5O (M+H)+ 実測値  358.5. λ = 300.1.
【０８４０】
実施例372 (R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
【化４７０】
2014501705.tif 000477
標題の化合物を、スキーム72における実施例355と同様に、p-トルイジンの代わりにm-トルイジンを用いて合成した。 MS C19H24FN5O (M+H)+ 実測値  358.5. λ = 303.2.
【０８４１】
実施例373 (R)-6-(1-(1-アミノシクロプロピル)プロピルアミノ)-5-フルオロ-2-(5-フルオロピリジン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４７１】
2014501705.tif 000478
標題の化合物を、スキーム72における実施例355と同様に、p-トルイジンの代わりに3-アミノ-5-フルオロピリジンを用いて合成した。 MS C17H21FN6O (M+H)+ 実測値  363.5. λ = 260.5, 327.1.
【０８４２】
実施例374 6-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４７２】
2014501705.tif 000479
スキーム73
【化４７３】
2014501705.tif 000480
水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなtert-ブチル (1S,2R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート(259 mg)を得た。
【０８４３】
EtOH(2 mL)およびDMSO(2 mL)中の該クルードなtert-ブチル (1S,2R)-2-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの溶液に、1N NaOH水溶液(1 mL)およびH2O2水溶液(50％, 1 mL)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードなtert-ブチル (1S,2R)-2-(5-カルバモイル-3-フルオロ-6-(3-メチルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを得て、次いで、それをTFA(4 mL)に溶解させた。10分後、過剰量のTFAを減圧除去した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(18 mg)を得た。 MS 349.3 (M+H); UV 201.0, 259.0, 295.8, 333.5 nm; t 0.450分.
【０８４４】
実施例375 (R)-4-(1-アミノ-3-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)ベンズアミド
【化４７４】
2014501705.tif 000481
スキーム74
【化４７５】
2014501705.tif 000482
ジオキサン(3 mL)中の(R)-2-(5-ブロモ-4-シアノ-2-フルオロフェニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパンアミド(150 mg, 0.460 mmol)、5-アミノ-3-フェニルイソオキサゾール(100 mg, 0.625 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(100 mg, 0.588 mmol)、Xantphos(60 mg, 0.103 mmol)およびPd2dba3(40 mg, 0.043 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、120℃で18時間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。該混合液を減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパンアミド(75 mg)を得た。
【０８４５】
EtOH(1 mL)およびDMSO(0.5 mL)中の(R)-2-(4-シアノ-2-フルオロ-5-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イルアミノ)フェニルアミノ)-3-シクロプロピルプロパンアミド(75 mg)の溶液に、室温にて、1N NaOH水溶液(0.5 mL)およびH2O2水溶液(50％, 0.5 mL)を加えた。該混合液を室温で15分間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。減圧濃縮した後、残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(13 mg)を得た。 MS 424.4 (M+H); UV 201.0, 244.9, 289.1 nm; t 0.668分.
【０８４６】
実施例376 6-(1-カルバモイルシクロペンチルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４７６】
2014501705.tif 000483
スキーム75
【化４７７】
2014501705.tif 000484
DMF(5 mL)中のN-Boc-1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸(518 mg, 2.26 mmol)およびHOBt水和物(416 mg, 2.71 mmol)の溶液に、EDC(522 mg, 2.71 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、濃NH4OH(14 N, 0.900 mL, 12.6 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル 1-カルバモイルシクロペンチルカルバメート(305 mg)を得た。
【０８４７】
4N HCl／ジオキサン(5 mL)および6N HCl水溶液(3 mL)中のtert-ブチル 1-カルバモイルシクロペンチルカルバメート(305 mg, 1.33 mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、1-アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩を固形物として得た(214 mg)。
【０８４８】
DMSO(3 mL)中の2,6-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロピリジン(250 mg, 1.30 mmol)、1-アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩(214 mg, 1.30 mmol)およびDIEA(0.650 mL, 3.73 mmol)の溶液を、95℃で4時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（50-100％ EtOAc／ヘキサンで溶出）により精製して、1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド(180 mg)を得た。
【０８４９】
ジオキサン(2 mL)中の1-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキサミド(90 mg, 0.318 mmol)、3-アミノキノリン(58 mg, 0.402 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(85 mg, 0.500 mmol)、Xantphos(30 mg, 0.051 mmol)およびPd2dba3(20 mg, 0.021 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、110℃で4時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキサミドを得た。
【０８５０】
EtOH(2 mL)およびDMSO(1 mL)中のクルードな1-(5-シアノ-3-フルオロ-6-(キノリン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタンカルボキサミドの溶液に、1N NaOH水溶液(1 mL)およびH2O2水溶液(50％, 1 mL)を加えた。該混合液を1時間撹拌した。HOAc(0.5 mL)を加えた。それを減圧濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、標題の化合物(41 mg)を得た。 MS 409.4 (M+H); UV 224.1, 243.7, 302.6, 324.8 nm; t 0.495分.
【０８５１】
実施例377. 6-(1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-3-イルアミノ)ニコチンアミド
【化４７８】
2014501705.tif 000485
スキーム76
【化４７９】
2014501705.tif 000486
1N NaOH水溶液(12 mL, 12.0 mmol)中の2-アミノ-4,4,4-トリフルオロ酪酸(453 mg, 2.88 mmol)の溶液に、Boc2O(693 mg, 3.17 mmol)／ジオキサン(5 mL)溶液を加えた。該混合液を18時間撹拌した。さらなるBoc2O(479 mg, 2.19 mmol)／ジオキサン(4 mL)を加えた。3時間撹拌した後、水を加えた。該水溶液をEt2Oで2回洗浄した後、1N HClを用いてpH 1-2まで酸性化した。該生成物をEtOAcで2回抽出した。EtOAc溶液を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸を固形物として得た(672 mg)。
【０８５２】
DMF(5 mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(370 mg, 1.43 mmol)およびHOBt水和物(264 mg, 1.72 mmol)の溶液に、EDC(332 mg, 1.72 mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、濃NH4OH(14 N, 0.600 mL, 8.40 mmol)を加えた。該混合液を18時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を5％NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、tert-ブチル 1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルカルバメートを固形物として得た。
【０８５３】
ジオキサン(4 mL)および6N HCl水溶液(6 mL)中の固体のtert-ブチル 1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-1-オキソブタン-2-イルカルバメートの溶液を、室温で1時間撹拌した。その後、それを減圧濃縮して、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド塩酸塩を固形物として得た(135 mg)。
【０８５４】
DMSO(3 mL)中の2,6-ジクロロ-3-シアノ-5-フルオロピリジン(134 mg, 0.701 mmol)、2-アミノ-4,4,4-トリフルオロブタンアミド塩酸塩(135 mg, 0.701 mmol)およびDIEA(0.365 mL, 2.10 mmol)の溶液を、95℃で3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルードな2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(218 mg)を得た。
【０８５５】
ジオキサン(2 mL)中のクルードな2-(6-クロロ-5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イルアミノ)-4,4,4-トリフルオロブタンアミド(109 mg, 0.350 mmol)、3-アミノキノリン(52 mg, 0.361 mmol)、ナトリウムフェノキシド三水和物(85 mg, 0.500 mmol)、Xantphos(30 mg, 0.051 mmol)およびPd2dba3(20 mg, 0.021 mmol)の混合液を、Arで脱気した後、105℃で3時間撹拌した。水およびEtOAcを加えた。有機相を、1N NaOH水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、クルード臣㊪⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴳ菣ꮃ苣궃㘭⠭苣躃菣뎃㌭ꒂ菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ苣龃菣⦎㐭㐬㐬袃菣閃菣ꪂ菣隃苣뎃苣龃菣⢉㠱‰杭銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†瑅䡏㈨洠⥌臣袂臣䒳卍⡏‱䱭궸臣꾂菣벃菣ꪁⴲ㔨랂苣躃㌭閃菣ꪂ菣ⶭⴶ궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꊂ菣躃⴩ⰴⰴⴴ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣ꊂ菣覃ㄨ〸洠⥧臣뚺뛦ꮁ胣ㆁ⁎慎䡏냦뚺뛦⢲‱䱭誁苣뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲〵볯ⲅㄠ洠⥌苣ꂊ臣龁胣늩럦袐뛦銂〲裥鎖鋦貋臣龁胣䢂䅏⡣⸰‵䱭銂諥袁臣芀臣貂苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䢒䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ꺁賥袐觧⢩㐴洠⥧苣鞾臣芀䴠⁓㌴⸷″䴨䠫㬩唠⁖〲⸲ⰲ㈠㐲ㄮ‬㤲⸵′浮※⁴⸰㠴蚈ਮ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㠷㘠⠭ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ苣꾂菣颃苣랂菣ꊂ菣躃⴩ⴵ菣ꮃ苣궃㈭⠭苣躃菣뎃㌭ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㄰〷⸵楴≦㈾㄰㔴㄰〷⸵楴쉦゠〰㠴㰷愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ꺁賥袐觧銂胣龮雦设臣芁苣㚋⠭ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ苣꾂菣骃菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴵ菣ꮃ苣궃㈭⠭苣躃菣뎃㌭ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣ꊂ菣覃臣誁臣ꚁ꣨覼臣貂臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀郥颧臣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜳⸹㘠⠭ⴱ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣⦎㔭閃菣ꪂ菣ⶭⴲ궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎂菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㜱㔰琮晩㸢〲㐱〵㜱㔰琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ꞁ臣讂ⴶㄨꮂ菣邃菣ꒂ菣랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣龃菣⦎㔭閃菣ꪂ菣ⶭⴲ궂菣ꪃ菣ⶳⴳ苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎂菣뎃苣龃菣ꮁ臣蒁臣風볨閁苣龁雦閳臣鎾臣ꚁ胣貐꟦ꮁ郥邈臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋〸⠠⥓㈭⠭⵭菣ꮃ苣뢂菣⦎㘭⠭ⴲ苣龃菣ⶎⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣隃菣ꮃ苣龃菣⦎㔭閃菣ꪂ菣讃苣膃菣ꊂ菣覃臣붣胩㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㜱㔰琮晩㸢〲㐱〵㜱㔰琮晩ꃂ〰㐰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤㎋〸苣膀苣궂菣ꂃ㜷臣袂臣㞳ꮁꓧ閁苣讂臣誁苣ꮁ胣袐裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧ㆋ›胣㆜〲洠꺁䡔궸臣ㆮ⸰′⡧〳㠮洠潭⥬臣亮⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ鮃苣鮃菣낂菣랂菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣膀㜭莄臣ꚁ胣㒁㈮‵䱭臣ㆮㄬ㌬㌬蚃菣ꦃꆃ菣ꮃ낂苣讃苣뎃苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂㜭莄臣㊧蚈雩릒详鞁臣貾胣鲀㔱洠꺁䡔궸臣㒮㈮‷⡧㌳㤮洠潭⥬臣ㆮꢂ菣궂苣⶷ⰲⴲ苣閃菣ꪂ菣ꢂ苣躃菣ꮃ苣뒻룤鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣ⶒ㠷蓢ꞁ〳裥鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣芀䡔銂룦Ꞝ駩뮎臣龁뻥膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䖒佴捁臣뚺꟨閁臣龁胣覜ꧦ꒱苣랆㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣鞴뗦鞁胣뒰뇥銂瑅䅏ꞁ臣覂臣붊蟥鞁臣芀鳦龩觧銂郥辂臣ꚁ胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁닧龔裦ꦉ㤨㈮朠銂胣蚠鯧랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼〱볯₅瑅䅏込菣궂苣뎃臣讖꟥鞁胣㊁薼䔠佴捁볯颃苣떂菣ꞁ뗧蚺臣讂苣ꦃ苣ꢂ菣袃臣뚺蟥覼臣ꚇ郧鞁臣芀铧邈觧䊩ㄵ⡁⸵〲⥧苣膀誁苣뎁낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣颍鯩鞁臣芀䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣꺁䵎꾁胣䢁⁵瑥愠⹬芏胨ꢁ臣ꚁ胣龮雦设䉐㐴迥ꞅꮁ苣誂ꃥ誑臣貂臣릂菣꾂菣ꮃ臣肸蟨鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋›㈱‵䱭臣䶮佥궸臣㒮㜮‷꺁㕂䄱臣膀㐱‶杭臣ㆮ㈬鎃苣容㈨ⱒ刵⴩ⰲⴵ苣ꢂ菣ꮃ菣릂菣ꦃ菣嶎菣뎃苣뎃ㄨ㔬랂苣궃苣꾂苣뢂苣뎃궃苣Ꚃ菣⢠⥉菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣銂諥袁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣䆒ꞁ蚈雩놄냦鞁臣貾胣ㆁ芙雩膀㔱‰獰ꮁ臣䢦猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ꚇ郧鞁臣芀敍䡏苣꒙軥鞁臣膀⸴ㄸ꺁苣ꮃ菣覃臣䊪ㄵ銂뻥ꚁ胣鶁苣銂苣ꪃ苣꺁苣ꞃ菣袃苣ꦃ菣袼〳볯₅瑅䅏込菣궂苣뎃苣뾽铧覼臣骀臣龁胣颍鯩鞁臣龔裦ꦉ苣蚛苣讂臣膀⸴㈷朠臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳鲀〵洠⁌䡔궸臣㒮㜮′⁧ㄨ⸶‴浭汯꺁㕂䈱臣膀莄臣ꚁ胣䲁䉩㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾ㄷ‶杭⠠㈳㤮洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁胣閁苣ꮁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣늩迥鲿뛦銂ꏩ貒䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃뒰뫦늶ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏銂諥袁臣膀铧邈觧銂諦몇臣龁胣覜ꧦꦉ苣袐苣鮁臣膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀뿦꺸臣ꚁ胣㒁㈮″꺁㕂䌱苣鞾臣膀臣貂苣膀臣覂臣讂닧붣苣財苣骁臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨誁苣뎁㨵䈠ㄵ讁苣ꆃ苣것菣袃䈨ㄵ⥄臣꺁ꓥ鮏胣ꆬ臣ꞁ苣뢂菣⢉㕂䔱뢁臣覤迦銂胣龮雦设㜲ꮁ꣨覼臣隌귥銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣钁裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㚋›胣㒜‰䱭臣咮䙈룤꺁⸴㘱朠ㄨ⸴‵浭汯꺁㕂䔱臣膀⸵㈷朠㈨⸱‸浭汯꺁偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵誁苣뎁‶䱭臣䢮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣㚒莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁뻥膀迦몙胦ꦉ돨銂駩뮎臣ꚁ胣ㆁ⸰‴꺁닧붣觧銂뻥龁胣늩닧趏뿥랷郥ꦉ苣蚠鯧랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼鲀〲볯꺁敍䡏볯䒏䵃臣낂菣뢂苣뎃菣銂铧蒁臣覼臣ꚇ郧鞁臣膀⸳㜰꺁듧讲臣䊪ㄵ銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ苣궂菣ꂃ㜷㰮牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㜱㔰琮晩㸢〲㐱〵㜱㔰琮晩ꃂ〰㐰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†믤许臣릂苣벃菣㞠ꮁꓧ閁苣讂臣誁苣膀껥붖뻤㦋ꮁ臣蒁臣趉뿨鞁臣隌귥銂铧蒁臣膀苣龃菣⢳㕂䘱銂ⰲⴶ苣꾂菣궃㔭閃菣ꪂ菣ⶭⴳ菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫ㅊꢁ迥鲿臣鮁臣芀鳦芵럥讨臣誁臣ꚁ胣䊁牂猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣め蓢ꮁ臣膀苣ꮃ菣馃菣뢂菣ꪂ苣랂鶿귨ꊂ菣뎃臣놄뿤랭苣財臣ꚁ胣馨ꇩ꺁賥袐觧銂뻥ꚁ胣鶁苣銂灲偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖릂苣벃菣㞠⸸戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㄰〷⸵楴≦㈾㄰㔴㄰〷⸵楴쉦゠〰㤴㰱愯㰾䐯噉ਾ 唠㩖㌠㈰渠⹭䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰷猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯扵䘾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰵猯扵伾䴠䠫龮룦ꒀ›㘳⸸⸵丠前⠠䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏㨩㜠㜮‵ㄨⱈ搠Ɽ䨠㈽㠮‬㈱〮䠠⥺‬⸷㌴⠠䠱‬Ɽ䨠㠽〮䠠⥺‬⸷㐲㜭ㄮ‶㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㠮‷ㄨⱈ搠‬㵊⸷′穈Ⱙ㔠㤮‷ㄨⱈ琠‬㵊㔵㈮䠠⥺‬⸳ㄸ㌭㔮‷㌨ⱈ洠Ⱙ㈠㌮‴㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㌮ⴱ⸲〱⠠䠲‬⥭瀠浰ਮ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋ㄸ‮匨⴩ⴲ瀨袃菣ꒂ苣躃⴩ⴶ㈨ꊂ菣躃㐭㐬뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴵ菣ꮃ苣궃菣뎂菣뎃苣龃菣꺁ꏨꂀ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㄰〷⸵楴≦㈾㄰㔴㄰〷⸵楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㠳銂胣龮雦设㠳꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀郥颧臣袐裦鞁臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣릂苣벃菣㞠ꮁ臣蒁臣膀⵰菣ꮃ苣뢂菣銂⵭菣ꮃ苣뢂菣꺁믤辂苣ꮁ铧蒁臣芀†噕›㤲‹浮‮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㜱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〲⼼畳㹢㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵举猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾⼼畳㹢⁏⭍⁈껥겸胥㪤㌠㠶㔮‮䵎⁒䌨㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄›⸷㐷⠠䠱‬摤‬㵊⸲ⰰㄠ⸲‰穈Ⱙ㜠㌮‴㈨ⱈ搠‬㵊⸶‸穈Ⱙ㜠ㄮ‵㈨ⱈ䨠㜽㈮䠠⥺‬⸵㌹⠠䠱‬瑴‬㵊⸳ⰲ㔠⸵′穈Ⱙ㌠㠮ⴱ⸳㈷⠠䠲‬⥭‬⸳㜵㌭㐮‸ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㌮‱㌨ⱈ猠Ⱙ㈠㈮ⴹ⸲〱⠠䠲‬⥭瀠浰ਮ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㈸‮匨⴩ⴶ㈨ꊂ菣躃㐭㐬뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴵ菣ꮃ苣궃㈭⠭ⴵ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣ꊂ菣覃臣붣胩⺠戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㄰〷⸵楴≦㈾㄰㔴㄰〷⸵楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㠳銂胣龮雦设㘳꺁ꏨꂀ臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀郥颧臣袐裦鞁臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣릂苣벃菣㞠ꮁ臣蒁臣膀ⴳ苣龃菣ⶎⴵ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃苣涒袃菣ꒂ苣뎃臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣龁胣₂唠㩖㈠㤹渠⹭䌠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰵猯扵䠾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰶猯扵䘾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵伾䴠䠫龮룦ꒀ›㜳⸳⸵丠前⠠䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏㨩㠠㜮‰ㄨⱈ猠Ⱙ㠠〮ⴸ⸷㤹⠠䠲‬⥭‬⸷㔸㜭㠮′ㄨⱈ洠Ⱙ㘠ㄮ″ㄨⱈ琠ⱴ䨠㐽〮‬㔵㘮䠠⥺‬⸳㜸㌭㠮‱㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴲ⸳㐶⠠䠱‬⥭‬⸲㈴㈭ㄮ‷㈨ⱈ洠 灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠳⸳⠠⥒㘭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ苣龃菣⦎㈭⠭苣躃菣뎃㘭ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣ꊂ菣覃臣붣胩㲠牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱〵㜱㔰琮晩㸢〲㐱〵㜱㔰琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†꣦財臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤ㆋ㈳臣릂苣벃菣㎠ꮁ臣蒁臣몤臣貂苣貐룤꺁賥ꚭ苣ꢔ臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㐸‮ⴶ⠨刳㐬⥒㌭ꊂ菣躃菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ苣ꮃ苣龃菣⦎㈭⠭菣뎃苣宾嵤菣ꊂ苣벃菣ⶫⴶ苣ꮃ苣龃菣⦎㔭閃菣ꪂ菣讃苣膃菣ꊂ菣覃臣붣胩⺠戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㄰〷⸵楴≦㈾㄰㔴㄰〷⸵楴쉦゠〰㤴㰵愯㰾䐯噉ਾ 馨ꇩ꺁賥袐觧銂胣龮雦设㜲ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣膀郥邈臣龁胣₂䴠⁓㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㠱⼼畳㹢㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹢乆猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰龮룦ꒀ㐠㌰㈮‮噕›믎㴠㈠㠵‬㈳‵渠⹭†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎㩒⠠䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 듎㤠ㄮ‰ㄨⱈ猠Ⱙ㠠㐮‵ㄨⱈ搠‬㵊⸲䠰⥺‬⸷㠹⠠䠱‬Ɽ䨠㠽㐮穈Ⱙ㜠㠮‰ㄨⱈ搠‬㵊ㄱ㘮穈Ⱙ㜠㔮‶ㄨⱈ搠Ɽ䨠㠽㠮※⸲䠰⥺‬⸴㘴⠠䠱‬⥭‬⸴㘱⠠䠱‬⥭‬⸳〹㌭㠮‵㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㐶⠠䠲‬⥭‬⸲㜰⠠䠱‬⥭‬⸱〹⠠䠱‬⥭瀠浰ਮ䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㔸‮ⴶ⠨刳㐬⥒㌭ꊂ菣躃菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴴ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