(57)【要約】本発明は、１時間程度の時間、疑似体液（ＳＢＦ）に浸漬して炭酸ヒドロキシアパタイトの沈着層を促進できる、生理活性ガラス組成物及び生理活性ガラス−セラミックス組成物の開発に関する。このような組成物は、フッ化物と、Ｎａ２Ｏ−Ａｇ２Ｏ−ＳｒＯ−ＣａＯ−ＭｇＯ−ＺｎＯ−Ｐ２Ｏ５−ＳｉＯ２−Ｂｉ２Ｏ３−Ｂ２Ｏ３−ＣａＦ２等の様々な酸化物（又はそのプリカーサ化合物）を含んでもよく、所望の機能に応じて選択された特定組成物及び調整方法を用いて溶融法又はゾル−ゲル法によって調製され、制御された微生物分解率及び殺傷作用を提供する。冷水に注ぎ込まれたガラス溶融物から生じた粉末（ガラス原料）は、失透することなく８００℃までの温度で焼結することによって十分に緻密化でき、高い曲げ強度（〜８５ＭＰａ）の生理活性ガラス成形体をもたらす。ゾル−ゲル法によって調製された生理活性ガラス粉末は、より広い特定表面積及び高い反応性に起因してより低い温度で圧縮される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化カルシウム２０〜６０モル％；
酸化マグネシウム０〜３０モル％；
五酸化リン０〜１０モル％；
二酸化ケイ素２９〜６０モル％；
化学式ＣａＦ２のフッ化カルシウム０〜５モル％；
を含む生理活性ガラス組成物。
【請求項２】
請求項１記載の生理活性ガラス組成物であって、
濃度５モル％未満のアルカリ金属をさらに含むことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の生理活性ガラス組成物であって、
無アルカリであることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
前記五酸化リン及び前記二酸化ケイ素がガラスのネットワークフォーマーであることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
酸化カルシウム２５〜５３モル％；
酸化マグネシウム２〜２４モル％；
五酸化リン１．７〜８モル％；
二酸化ケイ素２９〜５０モル％；
化学式ＣａＦ２のフッ化カルシウム０〜３モル％；
を含むことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
カルシウム源が、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、及びケイ酸カルシウムの少なくとも一つから選択されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
マグネシウム源が、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、及びケイ酸マグネシウムの少なくとも一つから選択されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
リン源が、五酸化リン、無水リン酸アンモニウム、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、及びリン酸の少なくとも一つ、又は五酸化リンの他のリン源から選択されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
フッ素源が、フッ化カルシウム、フッ化マグネシウム、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、及びヘキサフルオロリン酸アンモニウムの少なくとも一つから選択されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
０〜１０モル％の、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｒｕ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｓｒ、Ｂｉ、Ｚｎ、Ａｇ、Ｂ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｔｉの少なくとも一つがドープされたことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
ドープされた添加物のモル％が各々、０〜５モル％の間であることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
−Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＳｉＯ２、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｐ２Ｏ５、Ｒｕ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ、Ｆｒ２Ｏ、ＳｒＯ、Ｂｉ２Ｏ３、ＺｎＯ、Ａｇ２Ｏ、Ｂ２Ｏ３、Ｃｕ２Ｏ、ＭｎＯ２、Ｆｅ２Ｏ３、ＴｉＯ２等の酸化物；
−オルトケイ酸テトラエチル、オルトケイ酸テトラメチル、又はチタンイソプロポキシド等のアルコキシド；
−ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）３等の水酸化物；
−Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＳｒＣＯ３等の炭酸塩；
−ＮａＮＯ３、Ａｇ（ＮＯ３）、Ｍｇ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、Ａｇ２（ＮＯ３）２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ等の硝酸塩；
−Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＣａＳＯ４等の硫酸塩；
−リン酸二水素アンモニウム、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、１ナトリウムリン酸塩、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム等のリン酸塩又は他のリン前駆体；
−フッ化カルシウム、フッ化マグネシウム、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム等のフッ化物又は他のフッ素前駆体；
−ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＦｅＣｌ３等の塩化物；
−ホウ酸ナトリウム十水和物等のホウ酸塩；
を含むことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
ポリマー樹脂を含むことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
粉体状であることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
粒子サイズが５００μｍ未満であることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
リン酸カルシウム又はポリメチルメタクリレートを主体とする注入可能なセメントをさらに含むことを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
薬剤に使用されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
人工器官、インプラント、練り歯磨き、歯科用セメント、骨充填材として使用されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
骨組織の体外合成に使用されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
インプラント、すなわち、整形外科用及び歯科用の人工器官のコーティングとして使用されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物であって、
人工器官が、コバルトクロム合金、ステンレス鋼、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ等のチタン合金、ポリマー材料、セラミックス材料、又はそれらの混合物から形成されることを特徴とする生理活性ガラス組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物を含むことを特徴とするガラス原料。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物を含むことを特徴とする、繊維、ネット、メッシュ、又はディスク。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物の調製方法であって、
−構成成分、好ましくは、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、フッ化物の混合物から構成されるバッチを、１０５０〜１６００℃の温度範囲で、１〜２時間間隔で溶融するステップと；
−モールド、好ましくは、金属製モールド又は黒鉛製モールドに、溶融物を流し込み、生理活性バルクガラスを得るステップと；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２５記載の方法であって、
４００〜７００℃の温度で、好ましくは、５００〜６００℃の温度範囲で、生理活性バルクガラスをアニーリングするステップをさらに備えることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物の製造方法であって、
−無水エタノール中に、アルコキシド、リン酸塩、フッ化物、硝酸塩、塩化物、硫酸塩、酸化物、酸を含む化合物を溶解するステップと；
−水及び触媒を添加するステップと；
−コロイド懸濁液を形成するステップと；
−ポリマー化するステップと；
−オキソ金属ポリマーの成長を通じて、溶媒中に分散した無機コロイド物質を製造し、ポーラス状の３次元構造を形成するステップと；
−エイジングし、硬質ゲルを形成するステップと；
−熱処理を行うステップ；
とを備えることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の生理活性ガラス組成物の製造方法であって、
液相中又は気相中に水を使用することを特徴とする方法。
【請求項２８】
請求項２６又は２７記載の生理活性ガラス組成物の製造方法であって、
触媒として酸又は塩基を使用することを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の生理活性ガラス組成物の製造方法であって、
オルトケイ酸テトラエチル及び／又はオルトケイ酸テトラメチル等の二酸化ケイ素源としてアルコキシドを使用することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１時間程度の時間、疑似体液（ＳＢＦ）に浸漬して、Ｘ線回折で検出できる炭酸ヒドロキシアパタイトの沈着表面層を通じて表される、高い体外バイオミネラリゼーション率と、ＩＳＯ規格１０９９３−１４の“Biological evaluation of medical devices - Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics”に従った、トリスＨＣｌ（ｐＨ：７．２５）溶液に５日間浸漬されると、２％未満の重量損失によって表される制御された微生物分解率とを有する生理活性ガラスのセットの開発に関し、その組成物は殺傷作用を有するように設計され、そして、損傷した硬組織の早期再生のための必須条件のセットを提案し、結果として生じる不純物による術後感染を回避する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質は、特定の生物学的活性、すなわち、ほとんどの場合、要求される生物学的活性が骨との、また、いくつかの場合、軟組織との強固な結合を与えることを誘導するように設計される［非特許文献１］。生理活性ガラス及び生理活性ガラス−セラミックスは、生理活性材料の類、すなわち、体液と接触すると材料表面に特定反応を生じさせる材料であり、生体組織に強固な結合をもたらす。骨再生医療の技術分野では、生理活性は、骨組織表面の骨状ヒドロキシアパタイト層の形成を介して骨組織に結合する材料の能力として規定される。再生医療及び組織再生に利用するための多数の魅力的な特性、例えば、向上した血管形成、及び骨芽細胞の細胞周期を制御する特異遺伝子の発現上昇により、再生医療用途において生理活性ガラス及び生理活性ガラス−セラミックスの利用効果を増加させている［非特許文献２］。
【０００３】
ケイ酸塩ガラスの生理活性は、１９６９年に、ソーダ−カルシア−ホスホ−シリカガラス（soda-calcia-phospho-silica glass）で最初に認められ、カルシウム塩、リン酸塩、ナトリウム塩、及び二酸化ケイ素を含む生理活性ガラスの開発をもたらした。このガラスは、モル％で、ＳｉＯ２（４０〜５２％）、ＣａＯ（１０〜５０％）、Ｎａ２Ｏ（１０〜３５％）、Ｐ２Ｏ５（２〜８％）、ＣａＦ２（０〜２５％）及びＢ２Ｏ３（０〜１０％）から構成された。ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏの生理活性ガラスの特別な例は、特許文献１のHenchらによって特許された45S5 Bioglass（登録商標）である。多数の臨床プログラムにおける45S5 Bioglassの使用は、有利な治療能力を示したが、このガラスと関連した主な問題の一つは速い溶出速度である［非特許文献３］。これは速い吸収をもたらし、自然骨の改造バランス、及び特に血管形成の生理的に重大なプロセスに否定的に作用し、組織とインプラン材料との間にギャップ形成を導く［非特許文献４］。
【０００４】
45S5 Bioglassの速い溶出速度に妥当な解決策を見出すことを目的に、Henchらはまた、特許文献２に示されたＳｉＯ２−ＣａＯ−Ｐ２Ｏ５システムにおいてゾル−ゲル法を介して無アルカリ生理活性ガラス組成物と、特許文献３に示されたようにＣａＯがＣａＦ２によって部分的に置換されたフッ素含有45S5 Bioglassとを調製した。しかしながら、当該２つのケースでは、残余ガラスの生理活性が45S5 Bioglassの生理活性と比較して低かった。
【０００５】
また、低い焼結能力のために、水媒体中で処理されるのに低い能力、及び低い焼結能力に起因して、45S5 Bioglass粉末の優れた機械的強度を有する高密ポーラス状骨格の製造に関して問題があった。要求される機械的特性は固相を強化するために広範囲に及ぶ緻密化を通じてのみ得られ、すなわち、発泡状構造中のストラット（struts）を強化しなければ、緩く結合された粒子により構成され、壊れやすく扱いにくい［非特許文献５］。さらに、45S5 Bioglassの結晶化はこのようなガラスを不活性物質に変化させるということに留意されたい［非特許文献６］。
【０００６】
特許文献４及び５は、ＣａＯ及びＰ２Ｏ５が高濃度で、ＭｇＯ及びＣａＦ２が添加量が少ない（３４〜５０％ ＣａＯ，２０〜５０％ ＳｉＯ２，０〜２５％ Ｎａ２Ｏ，５〜１７％ Ｐ２Ｏ５，０〜５％ ＭｇＯ，０〜１％ ＣａＦ２）が、特許文献１のHenchらの「45S5 Bioglass」のものに動機づけられたマクロポーラス状の生理活性ガラス骨格の調製方法を報告している。それにも関わらず、高い体外溶解度のために、ＳＢＦ中に５日間浸漬した微生物分解率は非常に高く、２〜３０％の間で変化する。その上、マクロポーラス状移植材料の調製方法は複雑であり、４０〜３００μｍの範囲で変化する粒子サイズを有する粗いガラス粉末のガラス原料と、５０〜６００μｍの範囲で変化する粒子サイズを有する気孔形成有機含有物とを含み、その重量分率は２０〜７０％の間で変化し得る。有機バインダとしての１〜５％のポリビニルアルコールの添加は、乾式プレスによって紛末成形体の強化を可能にする。また、触媒及び反応開始剤の添加によって、モノマー及びダイマーの現場重合（in situ polymerization）を含むゲル鋳込方法が、代替圧密方法として提案された。選択された圧密方法とは無関係に、粉末成形体は７５０〜９００℃の間の温度で１〜５時間焼結され、最終製品を製造する。それにも関わらず。８００℃以上の温度で焼結された成形体は、珪灰石（ＣａＳｉＯ３）及びリン酸テトラカルシウム（Ｃａ４Ｐ２Ｏ９）の形成を示し、２つの結晶相は、生理液中で比較的可溶で、その溶解が液体のｐＨをかなりアルカリ性（ｐＨ９〜１１）にし、細胞活性にダメージを与える。
【０００７】
特許文献６は、幾つかの組成の含有量に対して次の限定（２０〜６０％ ＣａＯ，２０〜５０％ ＳｉＯ２，０〜３０％ Ｐ２Ｏ５，０〜２０％ ＭｇＯ，０〜５％ ＣａＦ２）を含むシリーズの組成物を提案しているが、各組成及び材料の最終特性の各効果の変化についてのより精度の高い詳細な分析が可能である。
【０００８】
特許文献７は、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）に基づく骨セメントに対してフィラーとしてこれらの生理活性ガラスの使用と、幾つかの組成の含有量に対して次の限定（３０〜７０％ ＣａＯ、３０〜７０％ ＳｉＯ２、０〜４０％ Ｐ２Ｏ５、０〜２０％ ＭｇＯ、０〜５％ ＣａＦ２）を含むシリーズの生理活性ガラス組成物を報告し、また、各組成に対していくつかの狭い変化範囲（４０〜５０％ ＣａＯ、３０〜４０％ ＳｉＯ２、１０〜２０％ Ｐ２Ｏ５、０．５〜１０％ ＭｇＯ、０〜２％ ＣａＦ２）を認め、特に、特定の組成物（４５％ ＣａＯ、３４％ ＳｉＯ２、１６％ Ｐ２Ｏ５、４．５％ ＭｇＯ、０．５％ ＣａＦ２）を認めている。しかしながら、このＰ２Ｏ５高濃度組成物は、ＳｉＯ２が高濃度である一の液相とＰ２Ｏ５が高濃度である他の液相からなる液相の分離に対して強い傾向と、高い微生物分解率とを示す。
【０００９】
特許文献８はまた、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）に基づく骨セメントに対してフィラーとしてのシリーズの生理活性ガラス組成物の使用を報告している。生理活性ガラス組成物中のいくつかの組成の含量は、いくつかの酸化物が特定の処方から除外される一方、他の酸化物が他の組成物中に含まれるけれども、次の範囲（４０〜５０％ ＣａＯ、３０〜４０％ ＳｉＯ２、１０〜２０％ Ｐ２Ｏ５、０〜１０％ ＭｇＯ、０〜２％ ＣａＦ２）内で変化する。すなわち、次の特定の組成物がテストされた。（１）４７．７％ ＣａＯ、３４％ ＳｉＯ２、１６．２％ Ｐ２Ｏ５、４．６％ ＭｇＯ、０．５％ ＣａＦ２；（２）４６．５％ ＣａＯ、３６％ ＳｉＯ２、１７％ Ｐ２Ｏ５、０．５％ ＣａＦ２；（３）５．０％ Ｎａ２Ｏ、０．５％ Ｋ２Ｏ、３４．０％ ＣａＯ、４６％ ＳｉＯ２、１１．５％ Ｐ２Ｏ５、３．０％ ＭｇＯ、０．５％ ＣａＦ２。これらの組成物は、上述した文献で提案されたものとさほど異ならず、そして、これらは同じ液相−液相分離の問題と高い微生物分解率を示した。ガラス粉末によって示されたこれらの問題を軽減しようと、発明者らはまた、１０５０℃で熱処理によって結晶化された粉末を使用した。比較研究から、発明者らは、特に親水性高分子鎖で結合された場合、無アルカリガラス又はガラス−セラミックス粉末のベストパフォーマンスを見出した。
【００１０】
一方、疑似三成分系３ＣａＯ・Ｐ２Ｏ５−ＣａＯ・ＳｉＯ２−ＭｇＯ・ＣａＯ・２ＳｉＯ２に従って設計されたアパタイト−珪灰石のガラス−セラミックス（CERABONE（登録商標） A-W）の組成は特許文献６に記載され、当該ガラス−セラミックスは人間医学において骨置換用の生理活性ガラス−セラミックスとして非常に広くそしてうまく使用されている。ガラス−セラミックス組成物は、ＭｇＯ、ＣａＯ、ＳｉＯ２、Ｐ２Ｏ５及びＣａＦ２から構成され、各組成間の重量比率は４．６：４４．７：３４．０：１６．２：０．５である。ガラス−セラミックスは特に、高い生理活性、及び優れた機械的強度（曲げ強度：１７８ＭＰａ、圧縮強度：１０８０ＭＰａ）を示し、そして、様々な形状に加工される能力を示す。さらに、１９８３年から、このようなガラス−セラミックスは、広範な病変及び骨欠損を有する患者の脊椎手術及び股関節手術にうまく使用された［非特許文献７］。しかしながら、CERABONE A-Wは今までのところ開発されたあらゆるバイオセラミックスの中で最も高い機械的強度を有するけれども、この組成物から生じたガラス−セラミックス骨格はまだ荷重支持用途（load-bearing applications）に使用されることができない［非特許文献８］。また、しばしば何年かすると人体から消滅する、長期間のシリカの影響、及び、このガラス−セラミックスの遅い微生物分解に関して生じる問題が存在する。ガラス−セラミックス骨格の遅い微生物分解は、気孔中への線維組織の侵入、及び材料表面上のタンパク質の非特異的吸着等の体内事象によって効果的な気孔サイズの縮小をもたらす。
【００１１】
類似して、特許文献９は、７．２〜１４ｗｔ％ ＭｇＯ、２５〜３８ｗｔ％ ＣａＯ、４．５〜５０ｗｔ％ ＳｉＯ２、８．２〜２５ｗｔ％ Ｐ２Ｏ５、０〜４ｗｔ％ Ｂ２Ｏ３、０〜３ｗｔ％ Ｆ２及び０〜６ｗｔ％ Ａｌ２Ｏ３から構成される生体適合性の無アルカリガラス−セラミックス材料を説明している。当該材料中、アパタイト、珪灰石及び透輝石の結晶相の混合物が形成されている。また、特許文献１０は、アパタイト及びアルカリ土類金属珪酸塩（透輝石／オケルマナイト／フォルステライト）の結晶相に基づくＭｇＯ−ＣａＯ−ＳｉＯ２−Ｐ２Ｏ５系に関連する生体適合性ガラス−セラミックス材料を開示している。
【００１２】
ゾル−ゲル法は、生理活性ガラスを調製する代替法である。この方法では、試薬（アルコキシド、金属塩等）が適当な溶媒に溶解し、（原子スケールで）均一な溶液を形成する。加水分解性基及び水分子の存在は、加水分解反応及び重縮合反応を発生させ、小分子は重合体構造を形成させる。この方法は、コロイド懸濁液（ゾル）の形成と、その後、穏やかなポリマー化と、オキソ金属ポリマーの成長を介して溶媒中に分散した無機物質の製造をもたらす工程と、ポーラス状の３次元構造体の形成と、エージング時間によりその粘度を増加させることと、全体系を硬ゲルに変えることとを含む。そして、ゲルは、熱処理され、紛末の脱水化及び化学的安定化を促進し、又は成形体を緻密化する［非特許文献９］。
【００１３】
ゾル−ゲル法は、溶融プロセスで使用されるガラスと比較すると、かなり低い温度で、溶解しにくい無アルカリ組成物の、又はフラックスの機能を有する他の化合物が使われていない、生理活性ガラスを調製する代替法である。例えば、特許文献２は、ＳｉＯ２（４４〜８６ｗｔ％）、ＣａＯ（４〜４６ｗｔ％）、Ｐ２Ｏ５（３〜１５ｗｔ％）だけに基づく無アルカリ生理活性ガラス形成の調製について報告している。
【００１４】
特許文献１１は、上記特許の後願特許であり、Larry L. Henchらの他の業績の追跡探求であり、そして、非特許文献１０及び非特許文献１１によって教示された物理化学的原理に従って、ゾル−ゲル法によって生理活性ガラスモノリスを得る一手段として乾燥ステップについて詳細に追記している。
【００１５】
（Larry L. Hench及び他の協力者を含む）Julian R. Jonesらは［非特許文献１２〜１４］、ゾル−ゲル法に調製された簡素化した生理活性ガラス形成を採用し、最近、組成物７０Ｓ３０Ｃ（７０ｍｏｌ％ ＳｉＯ２及び３０ｍｏｌ％ ＣａＯ）を扱う一連の学術論文を発表した。彼らが到達した結果は、溶融法によって得られた上述したように重大な制限を有する45S5 Bioglassの代替として、より適する溶液を見出して骨格を製造することを目的とする。
【００１６】
特許文献１２では、次のモル組成（５７％ＳｉＯ２−３４％ ＣａＯ−６％ Ｎａ２Ｏ−３％ Ａｌ２Ｏ３）で生体適合性のガラスコーティング及びガラス−セラミックスコーティングを含浸させる銀塩溶液の使用が報告され、殺菌特性を与えるために金属インプラントに適用させている。
【００１７】
本発明の主要で顕著な特徴は、公知技術に対して、以下の通り要約することができる。
【００１８】
−疑似体液に浸漬されると、強いＸ線回折ピークを通じて検出され得る、炭酸ヒドロキシアパタイト表面層を顕著に形成できる生理活性ガラスであって、骨組織に瞬間結合する能力を示す生理活性ガラス。上述した生理活性ガラスはこのような体外生理活性レベルを示さない。
【００１９】
−上述した、特に、45S5 Bioglass（登録商標）等のアルカリ金属を含有する他の生理活性ガラスの溶解度と比較すると低い溶解度を有する。この特性は、炭酸ヒドロキシアパタイトの強固な付着層の形成を可能にする。これは、基質の連続溶解によって、付着した炭酸ヒドロキシアパタイト層を放出し、体内で移植されると、インプラントと骨組織の間でギャップ形成をもたらす45S5 Bioglassそしてその影響を受けた（受けて開発された）ものとは反対である。
【００２０】
−低い溶解度はまた、生理活性ガラスが懸濁液を凝固させるというリスク（生理活性ガラスの公知技術で一般的に観察された現象）なく、水性環境で容易に処理されることを可能にし、粒子のサイズが十分に縮小し、骨再生用又は再生医療用のポーラス状骨格の調製を目的とするポリマースポンジの含浸に対する懸濁液のレオロジー特性を最適化する。
【００２１】
−本発明の生理活性ガラス中のアルカリ金属の低い含量又は欠如は、生理活性ガラスが生理液と接触すると45S5 Bioglass及びその影響を受けて開発された生理活性ガラスで得られるｐＨと比較して、より低いｐＨの変化を引き起こす。例えば、本発明の対象である生理活性ガラスの分解挙動を45S5 Bioglassと比較すると、非特許文献１５によれば、トリスＨＣｌ（ｐＨ：７．２５）の中で５日後、以下の結果を得た。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
この結果は、本発明の生理活性ガラスが、45S5 Bioglassの生理活性ガラス及びその影響を受けた生理活性ガラスよりかなり低い（半分未満の）分解率を示す。
【００２４】
−本発明で開示した生理活性ガラスのガラス原料粉末は、結晶化の発生前に、焼結によって十分に緻密化することができる。この特徴は、顕著な機械的特性（８５ＭＰａ以上の３点曲げ強度（今までに生理活性ガラスとして報告された最高値））を有するインプラント材料を得ることができる。
【００２５】
−CERABONE（登録商標）A-Wは機械的に、本発明の生理活性ガラスより強度があるけれども、かなりの含量の結晶相を有するガラス−セラミック材料であり、従って、生理活性が小さい。
【００２６】
−本発明の生理活性ガラスの生理活性の顕著に高いレベルは、約３０％の部分的失透を介して低減させることができ、アモルファス材料と比較して曲げ強度を再現し、この関連する２つの特性の間のよりよいバランスを得ることができる。
【００２７】
−ゾル−ゲル法で調製された本発明の生理活性ガラスは、より高い反応性と、細菌学的汚染の予防を含む意図した目的により適した組成物とに起因して、体内移植後に起きる生体内プロセスのカスケード反応を刺激する目的を持って、ポーラス状の移植片を含む他の生理活性材料のコーティング層として使用され得、また、貯蔵及びその場での薬剤の制御された放出等の他の機能性を蓄積することができる。
【００２８】
上述した顕著な特徴は、公知技術の全てと比較して、本発明の内容における顕著な進歩を示したものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】米国特許第４２３４９７２号明細書
【特許文献２】米国特許第５０７４９１６号明細書
【特許文献３】米国特許第４７７５６４６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／１６２１５１号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／１１８５５４号
【特許文献６】特開平０３−１３１２６３号公報
【特許文献７】特開２０００−２７１２０５号公報
【特許文献８】米国特許第５５２７８３６号明細書
【特許文献９】米国特許第４７８３４２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第４５６０６６６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６０１０７１３号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第２００５０８２３５２８号明細書
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Rawlings, Clin. Mater.14 (1993) 155-179
【非特許文献２】Boccaccini et al., Faraday Discuss. 136 (2007) 27 - 44
【非特許文献３】Sepulveda et al., J. Biomed. Mater. Res. 61 (2002) 301-311
【非特許文献４】Vogel et al., Biomaterials 22 (2001) 357-362
【非特許文献５】Clupper and Hench, J. Non-Cryst. Solids 318 (2003) 43-48
【非特許文献６】Li et al., J. Mater. Sci. Mater. Med. 3 (1992) 452-456
【非特許文献７】T. Yamamuro, A/W glass-ceramic: Clinical applications, in An Introduction to Bioceramics. Edited by L.L. Hench, J. Wilson World Scientific, Singapore, 1993
【非特許文献８】Kokubo et al. J. Mater. Sci. Mater. Med., 15 (2004) 99-107
【非特許文献９】Hench and West, The Sol-Gel Process, 90 Chem. Rev. 33 (1990)
【非特許文献１０】C. Jeffrey Brinker e George W. Scherer, “Sol-Gel Science, the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, 1990
【非特許文献１１】L.L. Hench, “Science of Ceramic chemical Processing”, pp. 52-64, Wiley 1986
【非特許文献１２】Julian R. Jones, Lisa M. Ehrenfried, Larry L. Hench, “Optimising bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering”, Biomaterials 27 (2006) 964-973
【非特許文献１３】Sen Lin, Claudia Ionescu, Kevin J. Pike, Mark E. Smith and Julian R. Jones, “Nanostructure evolution and calcium distribution in sol-gel derived bioactive glass”, J. Mater. Chem., 2009, 19, 1276-1282
【非特許文献１４】Sen Lin, Claudia Ionescu, Simon Baker, Mark E. Smith, Julian R. Jones, “Characterisation of the inhomogeneity of sol-gel-derived SiO2-CaO bioactive glass and a strategy for its improvement”, J Sol-Gel SciTechnol (2010) 53:255-262
【非特許文献１５】ISO規格 10993-14 “Biological evaluation of medical devices - Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics”
【発明の概要】
【００３１】
本発明の目的は、次の化合物を含む生理活性ガラス組成物を提供することである。
−２０〜６０％の酸化カルシウム（ＣａＯ）；
−０〜３０％の酸化マグネシウム（ＭｇＯ）；
−０〜１０％の五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）；
−２９〜６０％のシリカ（ＳｉＯ２）；
−０〜５％のＣａＦ２の化学式のフッ化カルシウム。
但し、全てのパーセンテージ（％）はモル％である。
【００３２】
好ましい実施形態では、前記組成物は５％未満の濃度のアルカリ金属をさらに含む。
【００３３】
さらに、好ましい他の実施形態において、前記組成物はアルカリ金属を含まない。
【００３４】
好ましい実施形態では、前記組成物は、ガラスネットワークフォーマーとして、５酸化リン又はシリカを含む。
【００３５】
さらに、好ましい実施形態では、前記生理活性ガラス組成物は、次の化合物を含む。
−２５〜５３％の酸化カルシウム（ＣａＯ）；
−２〜２４％の酸化マグネシウム（ＭｇＯ）；
−１．７〜８％の五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）；
−２９〜５０％のシリカ（ＳｉＯ２）；
−０〜３％の化学式ＣａＦ２のフッ化カルシウム。
但し、全てのパーセンテージ（％）はモル％である。
【００３６】
好ましい実施形態では、前記組成物は、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、硝酸カルシウム、カルシウム硫酸塩、ケイ酸カルシウムの少なくとも１つから選択されたカルシウム源を含む。
【００３７】
さらに、好ましい実施形態では、前記組成物は、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、マグネシウム硫酸塩、ケイ酸マグネシウムの少なくとも１つから選択されたマグネシウム源を含む。
【００３８】
好ましい実施形態では、前記組成物は、五酸化リン、リン酸二水素アンモニウム、リン酸トリメチル、リン酸トリエチル、リン酸の少なくとも１つから選択されたリン源を含む。
【００３９】
さらに、好ましい実施形態では、前記組成物は、フッ化カルシウム、フッ化マグネシウム、水酸化マグネシウム、トリフルオロ酢酸、ヘキサフルオロリン酸、ヘキサフルオロリン酸アンモニウムの少なくとも１つから選択されたフッ素源を含む。
【００４０】
好ましい実施形態では、前記組成物は、次のエレメント：０〜１９モル％の範囲で変化し得る、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｒｕ、Ｃｓ、Ｆｒ、Ｓｒ、Ｂｉ、Ｚｎ、Ａｇ、Ｂ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｔｉの少なくとも１つの酸化物が注入される。
【００４１】
好ましい実施形態では、前記組成物は、０〜５モル％の範囲で変化し得る注入される前記エレメントを含む。
【００４２】
好ましい実施形態では、前記組成物は、次の化合物を含む。
−Ｎａ２Ｏ、Ｋ２Ｏ、ＳｉＯ２、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｐ２Ｏ５、Ｎａ２Ｏ、Ｒｕ２Ｏ、Ｃｓ２Ｏ、Ｆｒ２Ｏ、ＳｒＯ、Ｂｉ２Ｏ３、ＺｎＯ、Ａｇ２Ｏ、Ｂ２Ｏ３、Ｃｕ２Ｏ、ＭｎＯ２、Ｆｅ２Ｏ３、ＴｉＯ２等の酸化物；
−オルトケイ酸テトラエチル（Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４，（ＴＥＯＳ））、オルトケイ酸テトラメチル（Ｓｉ（ＯＣＨ３）４，（ＴＭＯＳ））、又は、チタンイソプロポキシド（Ｃ１２Ｈ２８Ｏ４Ｔｉ）等のアルコキシド；
−ＮａＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）３等の水酸化物；
−Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＳｒＣＯ３等の炭酸塩；
−ＮａＮＯ３、Ａｇ（ＮＯ３）、Ｍｇ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２、Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ、Ａｇ２（ＮＯ３）２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ等の硝酸塩；
−Ｎａ２ＳＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＣａＳＯ４等の硫酸塩；
−リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リン酸トリメチル（（ＣＨ３Ｏ）３ＰＯ，（ＴＭＰ））、リン酸トリエチル（（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３ＰＯ，（ＴＥＰ））、リン酸、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、モノナトリウムリン酸塩（ＮａＨ２ＰＯ４）、トリポリリン酸ナトリウム（Ｎａ５Ｏ１０Ｐ３）、ヘキサメタリン酸ソーダ（ＮａＰＯ３）６等のリン酸塩又はリン光体の前駆体；
−フッ化カルシウム（ＣａＦ２）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３ＣＯＯＨ（ＴＦＡ）、ヘキサフルオロリン酸、（ＨＰＦ６）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（ＮＨ４ＰＦ６）等のフッ化物又はフッ素前駆体；
−ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＦｅＣｌ３等の塩化物；
−Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＳｒＣＯ３等の炭酸塩；
−ホウ酸ナトリウム十水和物（Ｎａ２Ｂ４Ｏ７・１０Ｈ２Ｏ）等のホウ酸塩。
【００４３】
さらに、好ましい実施形態では、前記組成物はまた、ポリマー樹脂を含む。
【００４４】
好ましい実施形態では、前記組成物は粉体状である。
【００４５】
さらに、好ましい実施形態では、前記組成物は、５００μｍ未満の粒子サイズを示す。
【００４６】
好ましい実施形態では、前記組成物はまた、リン酸カルシウム又はポリメチルメタクリレートを主体とする注入可能なセメントを含む。
【００４７】
好ましい他の実施形態では、前記組成物はまた、薬剤に使用される。
【００４８】
好ましい他の実施形態では、生理活性ガラス組成物は、人工器官（prostheses）、インプラント、練り歯磨き、歯科用セメント、骨充填材として使用される。
【００４９】
また、好ましい実施形態では、生理活性ガラス組成物はまた、骨組織の体外合成に使用される。
【００５０】
好ましい実施形態では、生理活性ガラス組成物は、インプラント、すなわち、整形外科用及び歯科用人工装具のコーティングとして使用される。
【００５１】
さらに、好ましい実施形態では、生理活性ガラス組成物は、コバルトクロム合金、ステンレス鋼、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ等のチタン合金、ポリマー材料、セラミックス材料、又はそれらの混合物から形成される、人工器官及びインプラントに使用される。
【００５２】
さらに、本発明の他の目的は、上述した生理活性ガラス組成物を含むガラス原料を提供することである。
【００５３】
さらに、本発明の他の目的は、上述した生理活性ガラス組成物を含む粉体ガラス原料を得る調製方法を提供することである。
【００５４】
さらに、本発明の他の目的は、上述した薬剤生理活性ガラス組成物から形成される、繊維、ネット、メッシュ、又はディスクを提供することである。
【００５５】
さらに、本発明の他の目的は、次のステップを備える生理活性ガラス組成物の製造方法を提供することである。
−構成成分、好ましくは、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、フッ化物の混合物から構成されるバッチを、１０５０〜１６００℃の温度範囲で、１〜２時間間隔で溶融するステップ；
−モールド、好ましくは、金属製モールド又は黒鉛製モールドに、溶融物を流し込み、生理活性バルクガラスを得るステップ。
【００５６】
好ましい実施形態では、前記方法は、４００〜７００℃の温度で、好ましくは、５００〜６００℃の温度範囲で、生理活性バルクガラスをアニーリングするステップをさらに備える。
【００５７】
好ましい実施形態では、生理活性ガラス組成物の製造方法は、次のステップを備える。
−無水エタノール中に、アルコキシド、リン酸塩、フッ化物、硝酸塩、塩化物、硫酸塩、酸化物、酸を含む化合物を溶解するステップ；
−水及び触媒を添加するステップ；
−コロイド懸濁液を形成するステップ；
−ポリマー化するステップ；
−オキソ金属ポリマーの成長を通じて、溶媒中に分散した無機コロイド物質を製造し、ポーラス状の３次元構造を形成するステップ；
−エイジングし、硬質ゲルを形成するステップ；
−熱処理を行うステップ。
【００５８】
他の好ましい実施形態では、前記方法は液相中又は気相中に水を使用する。
【００５９】
さらに、好ましい他の実施形態では、前記方法は、酸又は塩基である触媒を使用する。
【００６０】
他の好ましい実施形態では、生理活性ガラス組成物の製造方法は、オルトケイ酸テトラエチル（Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４，（ＴＥＯＳ））及び／又はオルトケイ酸テトラメチル（Ｓｉ（ＯＣＨ３）４，（ＴＭＯＳ））等のアルコキシドを、二酸化ケイ素源に使用する。
【００６１】
本発明は、生理活性ガラス／ガラス−セラミックスとして一般に称される、生理活性ガラス／ガラス−セラミックス組成物を提供する。すなわち、当該材料は、体液と接触すると表面で特異な反応を引き起こし、炭酸ヒドロキシアパタイトの界面層を介して、生体組織の強固な結合の形成をもたらす。また、それらのうちいくつかは、容易に焼結される。
【００６２】
本発明の生理活性ガラスの組成物は一般に、（Ａ）疑似体液（ＳＢＦ）への浸漬状態の炭酸ヒドロキシアパタイト層の表面付着によって換算された高い体外バイオミネラリゼーション率を示す。そして、（Ｂ）生理液に１時間浸漬した後、Ｘ線回折によって検出され、非特許文献１５のトリス塩酸（ｐＨ：７．２５）に５日間浸漬されたとき少ない重量損失（＜２ｗｔ％）により換算されるコントロールされた生分解速度を示す。これら（ＡとＢ）は硬組織の速い再生の促進の必須条件である。
【００６３】
さらに、８００〜９００℃の温度範囲におけるこのようなバイオガスの粉末状ガラス原料（冷水にガラス粉末を注入することによって、ガラスの溶融物から抽出されたガラス粉末、例えば、釉薬（glazes）の製造に通常使用される材料）の焼結は、良好に焼結され、高密度な、アモルファスなガラス粉末成形体、あるいは、透輝石（ＣａＭｇＳｉ２Ｏ６）及び／又は珪灰石（ＣａＳｉＯ３）、及び／又はフッ素リン灰石（Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）の微結晶から構成されるガラス−セラミックスを、アモルファス／結晶比率のレベルを変化させてもたらす。発明された生理活性ガラス／ガラス−セラミックスは、再生医療及び骨再生医療における様々な用途に使用され得る。
【００６４】
発明の理解を容易にするために、主に本発明の理解をより深める図面が添付されているが、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】１時間５０ｍｌのＳＢＦ溶液に０．１ｇのガラス粉末を浸漬した後の、生理活性ガラスＴＣＰ‐４０のＸ線回折スペクトルを示す図。この短時間の終わりで、既にガラス粒子の表面に炭酸ヒドロキシアパタイト（ＨＣＡ）の層が形成されたことが、高いバイオミネラリゼーションの能力アップを示す、ディフラクトグラムに存在する各ピークによって確認された。
【図２】１時間５０ｍｌのＳＢＦ溶液に０．１ｇのガラス粉末を浸漬した後の、生理活性ガラスＴＣＰ‐２０のＸ線回折スペクトル。この短時間の終わりで、既にガラス粒子の表面にＨＣＡの層が形成されたことが、高いバイオミネラリゼーションの能力アップを示す、ディフラクトグラムに存在する各ピークによって確認された。
【図３】生理活性ガラスＴＣＰ−２０の、示差熱分析（ＤＴＡ）のカーブと、高温顕微鏡検査（ＨＳＭ）のカーブとの比較を示す図。最大収縮温度が結晶化開始前に起き、そして８００〜８５０℃の温度範囲で１時間の熱処理によって十分に高密なガラス粉末成形体を得ることができることが観察された。加熱速度：５Ｋｍｉｎ−１。
【図４】８００℃で１時間焼結したＴＣＰ−２０の生理活性ガラス粉末成形体のＸ線回折スペクトルを示す図。高い機械的曲げ強さ（８５ＭＰａ）から推測し得るように、硬化材料のアモルファス性が確認された。
【図５】８５０℃で１時間焼結したＦＡ−２０の生理活性ガラス粉末成形体のＸ線回折スペクトルを示す図。結晶相の約３０重量％のガラス−セラミックスの形成が見られる。透輝石が主な結晶相であり、二次結晶相としてフルオロアパタイトである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明は、強化された生理活性を有する生理活性ガラス組成列を提供する。そのいくつかは優れた焼結能力を有する。本発明の生理活性ガラスにより、増加したアパタイトの沈着率及び制御された生分解率を提供し、病気の損傷した組織の迅速な修復及び再構築をもたらす。
【００６７】
さらに、冷水にガラス溶融物を注入することによって得られたガラス原料から調製された生理活性ガラス粉末成形体は、８００〜９００℃の温度範囲で焼結され、十分に高密度であるが、アモルファスなガラス粉末成形体、あるいは、透輝石（ＣａＭｇＳｉ２Ｏ６）及び／又は珪灰石（ＣａＳｉＯ３）、及び／又はフッ素リン灰石（Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）の微結晶から構成されるガラス−セラミックスを、アモルファス／結晶比率のレベルを変化させてもたらし得る。発明されたガラス−セラミックスは、骨再生医療における様々な用途に使用され得る。
【００６８】
本発明で開示された生理活性ガラス組成物は、１５００〜１６００℃の温度範囲で１〜２時間の間で変化する時間、Ｐｔ又は他の適当な材料のるつぼ中で、酸化物、炭酸塩、硝酸塩、硫酸塩、フッ化物等から構成される各バッチの溶融を含むメルトクエンチ技術（melt-quenching technique）によって合成され、続いて、粉体成形及び焼結を介した材料処理のために、金属型又は黒鉛型あるいは他の適当な材料の型に溶融物を注ぎ込み、バルクガラスを製造し、又は、冷水に注ぎ込み、ガラス原料を製造してもよい。
【００６９】
また、代替として、本発明の生理活性ガラス対象物は、アルコキシド、リン酸塩、フッ化物、硝酸塩、塩化物、硫酸塩、酸化物、酸等の溶液からゾル−ゲル法によって調製され得る。試薬は通常、無水エタノールに溶解され、加水分解反応が液体の水又は蒸気状及び触媒（酸又は塩基）の制御された添加により引き起こされる。
【００７０】
本方法は、コロイド懸濁液（ゾル）の形成、続いて、徐々にポリマー化し、そして、オキソ金属ポリマーの成長を通じて、溶媒中に分散した無機材料を製造し、ポーラス状の３次元構造を形成することを含む。その粘度は、エイジング、及びゾルから硬質ゲルに変化する時間により増加する。そして、ゲルは熱的に処理され、脱水及び粉体の化学的安定化を促進し、又は成形体を焼結する。
【００７１】
本発明の、ガラス成分源、ガラスの生理活性作用を調整するガラス成分源の役割、及びガラス／ガラス−セラミックスの各成分を限定する理由に関する説明が、以下に示される。
【００７２】
シリカ（ＳｉＯ２）及び五酸化リンのそれぞれの構造は限定された混和性を示すものの、シリカ（ＳｉＯ２）及び五酸化リンは、２種類のメインガラスネットワークフォーマーであり、生理活性ガラスの形成のための最も重要な成分である。従って、これらの酸化物の一つは、所定組成で中心的な役割を果たさなければならない。そうしなければ、溶融及び冷却の間、液相−液相の分離が起き、構造的不均一性をもたらし、そして、得られたガラスは、ＳＢＦに又は純水にさえ浸された際に、容易に分解する傾向がある。シリカ（ＳｉＯ２）は、典型的なガラスネットワークフォーマーであり、生理活性ガラスの形成のための最も重要な成分である。溶融手段によって調製されたガラス中のＳｉＯ２のモル％は、ガラス形成能力、分子構造、焼結能力及び結晶能力とともに影響を与える。
【００７３】
ガラスの分子構造は、ガラスの生理活性を決定する重要な役割を果たす。ガラスのハイレベルな生理活性が、Ｑ２メタケイ酸塩の鎖によって支配される構造に起因することは公知であり、Ｑ１種が鎖を終了させるのに対して時としてＱ３ユニットを介して架橋される。Ｑｎ種分布はガラスネットワークの連結性の尺度を示し、指数ｎはネットワークフォーマーイオンを囲む架橋酸素（ＢＯｓ）の数を示す。同様に、高生理活性組成物中のシリカの強化溶解はまた、Ｑ１（Ｓｉ）連鎖停止反応のかなりの割合に密接に関連することが知られており、Ｑ３（Ｓｉ）構造が支配すると、穏やかな生理活性が達成され得ることが見出された［Tilocca, Proc. R. Soc. A465 (2009)1003-1027］。
【００７４】
また、ＳＢＦと接触すると、ガラスからシリカ種の損失が間接的に、Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ加水分解プロセスで生成された表面のＳｉ−ＯＨ基を通じて生理活性作用を強化し、その代わりに、リン灰石とガラスの間の界面エネルギーを減少させる。可溶性シリカ種はまた、リン酸カルシウムの促進用の核形成中心として直接的な役割を果たす。体外の再生医療用の骨格として生理活性ガラスの新規な利用は、骨芽細胞増殖を引き起こす活性化遺伝子に関連するシリカ及びカルシウムの直接反応を要求する［Tilocca et al. Faraday Discuss. 136 (2007) 45-55］。
【００７５】
上述したように、本発明のガラスは、メルトクエンチ技術によって調製されると、好ましくはガラス中のＳｉＯ２のモル％は２９〜６０％である。ＳｉＯ２のモル％が２９％未満の場合、溶融物のキャスティング（casting）後すぐに、ガラスは広範囲で結晶化する傾向がある。従って、ＳｉＯ２の割合は最小で２９％であり、好ましくは２９．５％以上である。同様に、６０％を超えるＳｉＯ２の使用は、ガラス形成能力を減少させ、ガラス溶融物の広範囲な結晶化をもたらす。従って、ＳｉＯ２の含有は、最大６０％であり、好ましくは５０％である。ゾル−ゲル法によって調製されたガラスの場合、シリカの含有は、約９０％までの数値に到達し得る。この場合、ＳｉＯ２源が、オルトケイ酸テトラエチル（Ｓｉ（ＯＣ２Ｈ５）４，（ＴＥＯＳ））、オルトケイ酸テトラメチル（Ｓｉ（ＯＣＨ３）４，（ＴＭＯＳ））等のアルコキシドであってもよい。代わりに、Ｐ２Ｏ５が主要なガラス形成酸化物であるガラスにおいて、ＳｉＯ２のモル％は約１０％以下であってもよい。
【００７６】
本発明の生理活性ガラスは、酸化カルシウム（ＣａＯ）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２）、硫酸カルシウム（ＣａＳＯ４）、ケイ酸カルシムに限定されないが、これらを含むカルシウム源、又は酸化カルシウム源を含むことが好ましい。本発明の目的のために、酸化カルシウム源は、分解すると、酸化カルシウムを形成する化合物を含む。生理活性ガラスの表面からのＣａ２＋イオンの放出は、リン酸カルシウムリッチ層の形成を助ける。従って、本発明の第１の態様の目的のために、ガラスにおけるＣａＯのモル％は２０〜６０％である。好ましくは、生理活性ガラスにおけるＣａＯのモル％は２０〜５５％である。さらに好ましくは、生理活性ガラスにおけるＣａＯのモル％は２５〜５３％である。
【００７７】
本発明の生理活性ガラスは、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）、硝酸マグネシウム（Ｍｇ（ＮＯ３）２）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、ケイ酸マグネシウムに限定されないが、これらを含むマグネシウム源、又は酸化マグネシウム源を含むことが好ましい。本発明の目的のために、酸化カルシウム源は、分解すると、酸化マグネシウムを形成する化合物を含む。最近のデータは、マグネシウムが中間酸化物として働き、部分的にネットワーク修飾成分として働く［Watts et al. J. Non-Cryst. Solids 356 (2010) 517-524］。マグネシウムイオンは、形成されたＨＣＡの結晶サイズを低減し、ガラスの熱膨張係数を低減する。このことは、生理活性ガラスが、コーティング、例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ等の金属合金を含む金属人工器官に制限されないが、当該金属合金を含む金属人工器官のコーティングとして使用される場合、有利である。より高濃度では、マグネシウムイオンは、ガラス表面でリンと優先的に結合する傾向があり、結果として、アパタイト形成のための核形成中心として働く、ガラス表面のアパタイト状のリン酸カルシウム領域の濃度を低減させ、従って、アパタイトの結晶化を抑え、アモルファスなリン酸カルシウムの形成に有利に働く［Perez-Pariente et al. Chem. Mater. 12 (2000) 750-755; Jallot, Appl. Surf. Sci. 211 (2003) 89-95］。
【００７８】
酸化マグネシウム（ＭｇＯ）のモル％は、０〜３０％の範囲であることが好ましい。好ましくは、生理活性ガラスにおけるＭｇＯのモル％は、０〜２５％の範囲である。より好ましくは、生理活性ガラスにおけるＭｇＯのモル％は、２〜２４％の範囲で制限される。
【００７９】
本発明の生理活性ガラスは、五酸化リン（Ｐ２Ｏ５）、リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）、リン酸トリメチル（（ＣＨ３Ｏ）３ＰＯ，（ＴＭＰ））、リン酸トリエチル（（Ｃ２Ｈ５Ｏ）３ＰＯ，（ＴＥＰ））、リン酸に限定されないが、これらを含むＰ２Ｏ５源、又は他の五酸化リン源を含むことが好ましい。本発明の目的のために、五酸化リン源は、分解すると、五酸化リンを形成する化合物を含む。生理活性ガラスにおけるリン酸基の構造配列は、生理活性率を決定する重要な役割を果たす。優れた生理活性を有するために、好ましくはガラス構造におけるリン酸塩が、オルトリン酸塩（Ｑ０）環境に存在すべきである。生理活性ガラスの表面からのリン酸イオンの放出は、ＨＣＡの形成を助ける。ＨＣＡは生理活性ガラスによってリン酸イオンの供給なしで形成され得るが、体液がリン酸イオンを含むと［De Aza et al. J. Biomed. Mater. Res. B: Appl. Biomater. 73B (2005) 54-60］、生理活性ガラスによるリン酸イオンの供給はＨＣＡの形成率及び骨結合能力を増加させる［Tilocca, Proc. R. Soc. A 465 (2009)1003-1027］。さらに、Ｐ２Ｏ５は、ガラスの粘度−温度依存性に有益な効果を有し、ガラスの製造及び形成に有利である作用温度範囲を広げる。また、Ｐ２Ｏ５添加は、ケイ酸塩ネットワークの再ポリマー化によりガラスの熱膨張係数を低減する［Kansal et al. ActaBiomater. (2010) doi:10.1016/j.actbio.2010.05.019］。このことは、生理活性ガラスが、コーティング、例えば、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ等の金属合金を含む金属人工器官に制限されないが、当該金属合金を含む金属人工器官のコーティングとして使用される場合、有利である。少量では、Ｐ２Ｏ５は、焼結助剤として働き、そして、ガラス粉末の焼結能力を強化する。このことは、３Ｄポーラス状骨格が、焼結及び生理活性ガラス粉末の結晶化によって製造される場合、有利である。高濃度では、ガラス中のリン酸塩は、オルトリン酸塩タイプの構造からはずれる傾向があり、ガラスの生理活性を低減する。
【００８０】
従って、本発明のＰ２Ｏ５のモル％は、シリカが主要なガラス形成酸化物であるガラスにおいて、０〜１０％に制限される。好ましくは、生理活性ガラス中のＰ２Ｏ５のモル％は、０〜８％である。さらに好ましくは、生理活性ガラス中のＰ２Ｏ５のモル％は、１．７〜８％である。一方、Ｐ２Ｏ５が主要なガラス形成酸化物であるガラスにおいて、ガラス中のＰ２Ｏ５のモル％は、３０〜５０％の範囲で構成される。好ましくは、生理活性ガラス中のＰ２Ｏ５のモル％は、３３〜４０％である。
【００８１】
本発明の生理活性ガラスは、フッ素を含むことが好ましい。好ましくは、フッ素は、フッ化カルシウム（ＣａＦ２）、フッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ，（ＴＦＡ））、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６）、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム（ＮＨ４ＰＦ６）等の１以上のフッ化物の形で提供されることが好ましい。フッ化物は、骨芽細胞を刺激し、ガラスの溶解を制御し、骨密度を増加させるため、インプラントから放出するフッ化物は骨粗しょう症に苦しむ患者にとって興味深い［Brauer et al.ActaBiomater.6 (2010) 3275-3282］。フッ化物はまた、アパタイト結晶中の水酸基イオンに対して容易に置換することによって、天然の生物学的形状により近似する混合タイプアパタイト（mixed-type apatite）の形成を促進する。混合アパタイトは、熱力学的により安定であるので、溶解しにくく、吸収しにくい。また、フッ化物は、十分に裏付けされた抗がん剤である。歯科修復材料から放出されたフッ化物は、脱塩を抑制し、歯科硬組織の再石灰化を促進する［Wiegand et al. Dental Mater. 23 (2007) 343-362］。
【００８２】
フッ素源（好ましくは、メルトクエンチ技術によって調製されたガラスの場合、ＣａＦ２、あるいは、ゾル−ゲル法によって調製されたガラスの場合、ヘキサフルオロリン酸（ＨＰＦ６））は、０〜５モル％で提供されることが好ましい。好ましくは、生理活性ガラス中のＣａＦ２モル％は、０〜３モル％である。より好ましくは、生理活性ガラス中のＣａＦ２モル％は、０。５〜２モル％である。体外では、再石灰化溶液中のごく少量のフッ化物（約０．０３〜０．０８ｐｐｍ）のみが平衡を脱塩から再石灰化へシフトするために必要である［Wiegand et al. Dental Mater. 23 (2007) 343-362］。ガラス中のフッ化物濃度の増加はフッ化物がガラスの溶解を抑制することが公知なので、ガラスの生理活性を下げる可能性がある［Lusvardi et al. ActaBiomater.5 (2009) 3548-3562］。
【００８３】
現在利用可能な大部分の生理活性ガラス組成物は、酸化ナトリウム（Ｎａ２Ｏ）を含み、また酸化カリウム（Ｋ２Ｏ）を含んでもよい。生理活性ガラス中のこれらの組成物の取り込みは、ガラスの融点を下げるので、生理活性ガラスの製造にとって有利であるけれども、ガラス中の、アルカリ金属、ナトリウム、及びカリウムの存在が体内でガラスの有効性を低減させる。特に、高アルカリ金属含量を有する生理活性ガラスは、浸透による水分吸収の影響を受けやすく、結果としてこれらの組成物を組み込むポリマーマトリックスの膨張及びクラックをもたらす。分解可能なポリマー組成物の場合、分解度合いの増加を示す。そのような生理活性ガラスはまた、アルカリ金属の存在により熱膨張係数が増加するため、金属人工器官に対するコーティングとして使用するために不適切である可能性がある。さらに、高濃度のアルカリ金属は、ガラスの結晶化傾向を増加することによって生理活性ガラスの焼結能力を低下させ、そして、生理活性ポーラス状骨格、又はポーラス状コーティングとして使用に適さない状態にする。従って、好ましくは、本発明の生理活性ガラス組成物中のアルカリ金属の総モル％は１０％未満であり、好ましくは５％未満、より好ましくは無アルカリである。
【００８４】
本発明の生理活性ガラス組成物における酸化ホウ素（Ｂ２Ｏ３）の取り込みは、骨の再構成及び治療（［A. Gorustovich, J. M. Porto Lopez, M. B. Guglielmotti, R.L. Cabrini, Biomed. Mater. 2006, 1, 100］，［A. Gorustovich, T. Steimetz, F. H. Nielsen, M. B. Guglielmotti, Arch. Oral Biol. 2008, 53, 677］）、及び、黄色ブドウ球菌に対する殺菌作用（［E. Munukka, O. Lepparanta, M. Korkeamaki, M. Vaahtio, T. Peltola, D. Zhang, L. Hupa, H. Ylanen, J. I. Salonen, M. K. Viljanen, E. Eerola, J. Mater. Sci. Mater. Med. 2008, 19, 27］）についての最近の有効な知見に基づく。さらに、酸化ホウ素は、溶融物の粘度及び温度依存を低下させるフラクシング剤（fluxing agent）として働き、作用温度の範囲を広げ、ガラスの形成及び製造を容易にする。それにもかかわらず、酸化ホウ素のモル％は８％を超えてはならず、好ましくは５％未満でなければならない。
【００８５】
酸化ストロンチウム、酸化ビスマス、及び酸化亜鉛等のドーピング酸化物の取り込みは、生理液中のそれぞれのイオンの漸次浸出から生じる有益な効果によって正当化され、酵素的細胞活動を刺激する。これらの酸化物の各酸化物のモル％は、０〜１０％の間で、主に２〜６％の間で変化し得る。
【００８６】
アルミニウムは、神経毒であり、そして低濃度、例えば１ｐｐｍ未満であっても体内骨石灰化の抑制剤である。従って、好ましくは、本発明の生理活性ガラスは米国出願公開公報２００９/０２０８４２８Ａ１に記載されるように無アルミニウムであることが好ましい。
【００８７】
使用目的に応じて、本発明の生理活性ガラスは、特定の形態、ディスクのようなモノリスバルク形態、あるいは、他の規則的又は不規則的な幾何学的形態であってもよい。特に、ガラスは、例えば、ペレット、シート、ディスク、ファイバ等の要求される形状又は形態で提供され得る。特定の形態では、好ましい粒子サイズは問題の生理活性ガラスの用途次第であるが、粒子サイズの好ましい範囲は５００μｍ未満である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、本発明の生理活性ガラス組成物は、ガラスに広い管理限界（processing window）を提供するように合せられ、ガラス転移温度（Ｔｇ）と結晶化開始温度（Ｔｃ）の間で広い間隔をもたらす。このようなガラスは特に、広い管理限界はファイバ中にガラスの引き込みを可能にし、結晶化を発生させることなく処理するので、ファイバ中に引き込み、粉末成形体を焼結するのに適している。優れた熱伝導率を有する材料（例えば、黄銅、黒鉛等）の冷却型に注入される融解された生理活性ガラスは、ガラス構造を維持し、空気中におけるファイバの引き込みをかなり適切にし、その方法は、冷却型に溶融物を注ぎ込む場合よりも、（数十μｍオーダーの）縮小したファイバ径に起因して、速くかつより急冷することを含み、そして、ファイバ中にガラス相の維持を保証し、次いで様々な構造にあわせて織ることができる。
【００８９】
他の関連性のある特徴は、本発明が、完全にアモルファスであるか、透輝石（ＣａＭｇＳｉ２Ｏ６）及び／又は珪灰石（ＣａＳｉＯ３）の微結晶から構成され、また、フッ素リン灰石（Ｃａ５（ＰＯ４）３Ｆ）の結晶を含んでもよく、幾つかの加工技術によって硬化された後に焼結される、ガラス粉末成形体を提供するということである。硬化技術は、乾式プレス、及び、鋳込成形、テープ成形、射出成形等の水性又は非水性懸濁液のコロイド処理によって、そして、（生体内原位置のポリマー化又はゲル鋳込、スターチ圧密、直接凝固鋳込成形、凍結鋳込成形、温度誘導成形、温度誘導ゲル化等の分散液の除去を含まない）直接圧密技術を含み得る。本発明で開示された焼結されたガラス粉末成形体は、上述のガラス組成物から合成され、優れた焼結能力を有する。さらに、焼結体は、高機械的強度及び制御された生分解性を有する。
【００９０】
本発明で開示されたガラス−セラミックスは、焼結、及び、１〜２０μｍの範囲の平均粒子サイズを有するガラス粉末の結晶化によって合成された後、焼結される。ガラス粉末は、生理活性及び機械的強度の度合を変化させたガラス−セラミックスを得ることができる様々なアモルファス／結晶比率を有するガラス−セラミックスを得るために、３０分から６０分の間で変化する時間、８００〜９００℃の温度範囲で焼結される。
【００９１】
ガラスにおける優れた焼結特性は、ガラス中のＳｉＯ２のモル％が３４〜５０％である場合、達成される。ＳｉＯ２のモル％が３４％未満の場合、結晶化は焼結に先行し、そして、十分に焼結されず、かつ脆弱なガラス−セラミックスをもたらす。従って、ＳｉＯ２の含量は最小で３４％であり、好ましくは３４．１％以上である。同様に、５０％を超えるＳｉＯ２の使用は、焼結能力を低減し、ガラス溶融物の広範囲な結晶化をもたらし、ガラス−セラミックスを生理不活性物に置換する。従って、ＳｉＯ２含量は最大５０％であり、好ましくは４６．４％である。
【００９２】
本発明の第３の有意義な特徴は、再生医療における本発明の生理活性ガラスの潜在的利用、好ましくは、組織損傷の予防及び／又は処置に関する利用に関する。
【００９３】
本発明の目的のために、組織は、骨組織、軟骨、結合組織を含む軟組織、並びに、エナメル及び象牙質等の石灰化歯組織を含む歯組織であり得る。
【００９４】
本発明の生理活性ガラスで処置されることを目的とする損傷組織は、動物組織、より好ましくは哺乳類又は人間の組織である。生理活性ガラスは、人間、あるいは、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、雌牛、ブタ等の動物に使用するために提供されることが好ましい。
【００９５】
本発明の生理活性ガラスは、損傷組織を予防し、又は処置することを目的とする。特に、損傷組織又は異常は、不慮の事故、あるいは、変形性関節症、歯周病、骨肉腫等の腫瘍等の病気によって引き起こされ、又はもたらされ得る。
【００９６】
本発明の生理活性ガラスの提供は、損傷した組織の修理及び再構成を可能にする。特に、体液における生理活性ガラスの浸漬が、組織再生の体内メカニズムの作用及び活性化の要求された場所で、ＨＣＡ層の形成をもたらすということが観察された。損傷した組織への生理活性ガラスの利用は、生理活性ガラス及び周囲の組織上のＨＣＡの付着を刺激する。従って、生理活性ガラスは、ＨＣＡの付着を開始／刺激することによって損傷した組織の修理を引き起こすので、ＨＣＡの付着を開始及び／又は刺激し、損傷した組織の再生を開始及び／又は刺激する。
【００９７】
本発明の生理活性ガラスは、脊椎の安定性を増加させ、骨折した脊椎骨によって起きる痛みを緩和する２つの最小侵襲的外科治療である、経皮的な椎体形成術又は椎骨形成術の使用に適する特有な特徴を提供する。生理活性ガラスは、ポリマーセメント、一般的にポリメチルメタクリレート、又は、リン酸カルシウム系セメントに取り込まれ、そして、脊柱スペースに射出され、骨粗しょう症に関係する骨折及び脊柱の湾曲をもたらす骨粗しょう症に関連する脊椎陥没（vertebral collapse）を防ぎ、脊柱に高さを回復し得る。
【００９８】
本発明で開示された生理活性ガラスはまた、歯科キャビティの損傷組織を処置するために、好ましくは歯槽膿漏の処置において使用され得る。特に、生理活性ガラスは、歯槽膿漏が歯を支持する骨の破壊をもたらした位置で、ＨＣＡ沈着と、骨形成を促進するのに使用される。さらに、生理活性ガラスは、虫歯の処置に使用され得る。虫歯処置用の生理活性ガラス特有の利用は、虫歯の予防／処置において最も有効な唾液の高フッ化物濃度をもたらす。また、第３の態様の生理活性ガラスは、虫歯抑制剤（cariostatic agent）として使用され、歯の脱塩を抑制し得る。第３の態様の生理活性ガラスから染み出たフッ化物は、ｐＨが低い場合、フッ化物のリザーバーとして働くフッ化カルシウム状の層として歯の表面に析出する。このようなフッ化カルシウム状の材料、いわゆるＫＯＨ溶解性フッ化物は、フルオロアパタイト（fluoroapatite）又はフルオロヒドロキシアパタイト（fluorohydroxyapatite）を形成することによって無機物の再析出を容易にするので、無機イオンのさらなる損失を防ぐ。例えば、このような生理活性ガラスは、歯磨きペースト、チューインガム、歯磨き剤、又はマウスウォッシュに取り込まれ得る。
【００９９】
本発明で開示された生理活性ガラスの適用は、生理活性ガラスの表面での物理化学反応により生理活性ガラスが働く位置でｐＨの増加をもたらす。
酸性状態で成長する人間の皮膚の表面で見られるバクテリアは、生理活性ガラスによって生じさせるアルカリ性状態によって抑制される。従って、第３の態様の生理活性ガラスは、損傷組織と関連するバクテリア感染の予防及び／又は処置を提供する。
【０１００】
本発明の第４の有意義な特徴は、上述の生理活性ガラスを含むインプラントコーティング材料を提供することである。
【０１０１】
コーティングは、身体に挿入するための金属製インプラントをコーティングするのに使用され得、Ｔｉ６Ａｌ４Ｖ及びコバルトクロム合金等の金属及び合金、プラスチック、セラミックス等のインプラント材料の優れた機械的強度と、生理活性ガラスの生体適合性とを両立させる。生理活性ガラスのコーティングは、エナメル加工又はつや出し加工、フレーム溶射、プラズマ溶射、溶融ガラスにおける急速浸漬（rapid immersion）、ポリマーバインダを有する溶媒中にガラス粒子のスラリーへの浸漬、又は電気泳動析出に限定されないが、これらを含む方法によって、金属製インプラント表面に適用し得る。
【０１０２】
生理活性コーティングは、人工器官の表面上に炭酸ヒドロキシアパタイト層の形成を可能にし、骨成長及び骨結合を維持し得る。このことは、インプラントの表面と隣接組織の間で界面骨の形成を可能にする。人工器官は、股関節、顎、肩、肘、又は膝の人工器官等の骨又は関節を置換することを提供する。本発明に関する人工器官は、失った機能を回復するために、損傷した各関節の置換手術に使用され得る。本発明の生理活性ガラスコーティングはまた、骨折固定デバイスにおける、総合的な股関節形成術の大腿骨コンポーネント、又は骨ネジ、又は爪等の整形外科デバイスをコーティングするのに使用され得る。
【０１０３】
本発明特有の特徴は、上述した生理活性ガラスを含むポーラス状の生理活性骨格を提供することである。ポーラス状の生理活性骨格は、再生医療に使用されることが好ましい。ポーラス状の骨格は、組織培養基に曝され、細胞に接種されると、骨組織の体外合成に使用され得る。そのような骨格の生理活性特性は、骨組織と骨格との間の強固な界面の形成と、骨芽細胞増殖の誘導を可能にする。他の使用の間、ポーラス状の生理活性骨格に形成された骨組織は、骨折リスクの高い領域、及び骨組織形成の潜在能力が減少又は活動停止した領域に挿入され得る。特に、骨組織は、損傷した骨又は病変した骨を交換するのに使用され得る。
【０１０４】
本発明は、様々な方法で実行され得る。多くの特定の実施形態が、添付図面を参照して本発明の最も関連する特徴のいくつかの例示的実施例として示される。実施例は、本発明の構成要素であるが、本発明の範囲は示された実施例に制限されない。
【０１０５】
［技術分野及び他の分野における本発明の活用］
開発された材料の特性、及びその材料の潜在的使用を評価するために実行されたテストが以下に示される。以下に示された実施例を通して、モル％の値は、公知の標準的技法に従って計算された。
【０１０６】
［ガラスの熱挙動］
熱膨張係数（ＣＴＥ）を、４×５ｍｍの断面積を有するプリズムガラスのサンプルで実施された膨張率測定より得た（Bahr Thermo Analyze DIL 801 L, ドイツ連邦共和国ヒュルホルスト;加熱速度 ５Ｋｍｉｎ−１）。
【０１０７】
ガラス粉末の焼結特性を、５〜２０μｍの範囲の粒子サイズを使用して高温顕微鏡検査（ＨＳＭ）によって観察した。画像分析は、アルミナ基板の熱膨張を考慮する一方、基準線を用いて（with the base as a reference）焼成中のサンプルの高さを計測した。ＨＳＭソフトウェアは、サンプル画像の高さ、幅、及び面積の減少割合を計算する。測定は、加熱速度５Ｋｍｉｎ−１で、空気中で実施された。３ｍｍ以下の高さ及び直径を有する円筒状サンプルが、ガラス粉末の冷間圧縮によって調製された。円筒状サンプルは、１０×１５×１ｍｍ３アルミナサポート（＞９９．５ｗｔ％Ａｌ２Ｏ３）の上に配置された。温度は、アルミナサポートの下で接触するＰｔ／Ｒｈ（６／３０）の熱電対温度計で測定された。
【０１０８】
ガラスの結晶化挙動を、５〜２０μｍの範囲の粒子サイズを用いて、加熱速度（β）５Ｋｍ−１で室温から１０００℃までの空気中で実施される、ガラス粉末の示差熱分析（DTA-TG; SetaramLabsys, Setaram Instrumentation, フランス共和国カリュイール）を使用して観察した。
【０１０９】
［ＳＢＦにおける体外生理活性分析］
表面上でのＨＣＡ形成を誘導する能力に反映されるガラスの体外生理活性は、３７℃のＳＢＦ溶液中にガラス粉末の浸漬によって観察された。ＳＢＦは、イオン濃度（Ｎａ＋ １４２．０，Ｋ＋ ５．０，Ｃａ２＋ ２．５，Ｍｇ２＋ １．５，Ｃｌ- １２５．０，ＨＰＯ４− １．０，ＨＣＯ３２- ２７．０，ＳＯ４２- ０．５ｍｍｏｌｌ-１）、すなわち、Ｔａｓ（Biomaterials 21 (2000) 1429-1438）によって示されたようにヒト血漿と同じ濃度を有した。
【０１１０】
すべての実施例において、５〜２０μｍの間で変化する平均粒子サイズ及び質量０．１ｇのガラス粉末が、ｐＨ７．２５のＳＢＦ５０ｍｌに浸漬され、特段の定めがない限り、１，３，６，１２，２４，７２，１６８及び３３６時間、３７℃で置かれた。ＳＢＦ溶液は、４８時間毎に交換された。
【０１１１】
いくつかの実施例では、５〜２０μｍの間で変化する平均粒子サイズ及び質量０．２５ｇのガラス粉末が、ｐＨ７．２５のＳＢＦ５０ｍｌに浸漬され、特段の定めがない限り、１，３，６，１２，２４，７２，１６８，３３６及び６７２時間、オービタルシェーカー内に２Ｈｚ、３７℃で置かれた。そして、濾過された溶液は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）−原子発光分析（ＡＥＳ）によって分析され、Ｓｉ、Ｃａ、Ｍｇ及びＰの濃度を決定した。
【０１１２】
いくつかの実施例では、８〜９ｍｍの間で変化する直径及び質量０．５ｇの焼結したガラス粉末が、ｐＨ７．２５のＳＢＦ５０ｍｌに浸漬され、特段の定めがない限り、１，３，６，１２，２４，７２，１６８及び３３６時間、３７℃で置かれた。ＳＢＦ溶液は、４８時間毎に交換された。
【０１１３】
いくつかの実施例では、８〜９ｍｍの間で変化する直径及び質量０．５ｇの焼結したガラス粉末が、ｐＨ７．２５のＳＢＦ５０ｍｌに浸漬され、特段の定めがない限り、１，３，６，１２，２４，７２，１６８，３３６及び６７２時間、オービタルシェーカー内に２Ｈｚ、３７℃で置かれた。そして、濾過された溶液は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）−原子発光分析（ＡＥＳ）によって分析され、Ｓｉ、Ｃａ、Ｍｇ及びＰの濃度を決定した。
【０１１４】
さらなる上述した特性テストに加えて、ガラス表面でのＨＣＡ層の形成が、Ｘ線粉末回折及びフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）によってモニタリングされた。
【０１１５】
本発明のより深い理解のために、次の実施例により、好ましい発明の具現化を表すいくつかの態様を示す。これらは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１１６】
［実施例１：特別なバイオミネラリゼーション能力（Exceptional biomineralization capability）］
４５．０８ ＣａＯ−１４．７２ ＭｇＯ−１０．１２ Ｐ２Ｏ５−２９．４５ ＳｉＯ２−０．６３ ＣａＦ２（ｍｏｌ％）の組成物を有する「Ｔ−４０」と表示されたガラスが、メルトクエンチ技術を介して調製された。ＳｉＯ２、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４及びＣａＦ２の高純度粉末が使用された。ボールミル粉砕によって得られた均一な混合部のバッチが、焼成のために９００℃で１時間予熱され、そして、１５９０℃で１時間、Ｐｔるつぼ内で溶解された。ガラス原料は、冷水中での溶融ガラスの急冷によって製造された。ガラス原料は、乾燥され、そして高速めのうミル内でミリングし、５〜２０μｍの平均粒子サイズのガラス微粉末を生じさせた。ガラスのアモルファス特性がＸＲＤ分析によって確認された。
【０１１７】
上述したように、０．１ｇのガラス粉末は、１時間〜１４日間の間で変化する時間で、５０ｍｌのＳＢＦ溶液に浸漬された。ガラス粉末は、ＳＢＦ溶液に１時間浸漬後、当該粉末表面のＨＣＡ層の形成を示し、そして、非常に高効率の生理活性を示した（図１）。この結果は、発明な詳細な説明で説明したように、このようなガラスが様々な人工器官と歯科用途に使用し得るということを示している。
【０１１８】
［実施例２：高バイオミネラリゼーション能力］
表１に示されるような組成物を有するガラスを、メルトクエンチ技術を介して調製し、実施例１における詳細な説明に従って、５〜２０μｍの平均粒子サイズの粉体形状に粉砕した。ガラスのアモルファス特性はＸＲＤ分析によって確認された。
【０１１９】
【表２】
2014512325.tif 000003
【０１２０】
上述したように、０．１ｇの各ガラス粉末を、１時間〜１４日間の間で変化する時間、５０ｍｌのＳＢＦ溶液に浸漬した。ガラス粉末は、ＳＢＦ溶液に１２時間浸漬後、当該粉末表面のＨＣＡ層の形成を示し、そして、非常に高効率の生理活性を示した（図２）。この結果は、発明な詳細な説明で説明したように、表１で報告した生理活性組成物が様々な人工器官と歯科用途に使用し得るということを示している。
【０１２１】
［実施例３：優れた焼結能力］
表２で示されるような組成物を有するガラスを、メルトクエンチ技術を介して調製し、実施例１及び２における詳細な説明に従って、５〜２０μｍの平均粒子サイズの粉体形状に粉砕した。ガラスのアモルファス特性はＸＲＤ分析によって確認された。
【０１２２】
【表３】
2014512325.tif 000004
【０１２３】
すべてのガラス（表２）で結晶化に先行する焼結は、図３に示されるＤＴＡサーモグラフとＨＳＭサーモグラフの比較から明らかであり、そして、８００〜８５０℃の温度範囲で１時間焼結した後、非常に緻密な焼結ガラス粉末成形体を生じさせる。焼結ガラス粉末成形体中の結晶含有量は、主結晶相として透輝石（ＣａＭｇＳｉ２Ｏ６）を有し、０〜３０ｗｔ％の間で変化した一方、フルオロアパタイトは図４及び図５で示されるように二次結晶相として存在しても／存在しなくともよい。焼結ガラス粉末成形体の３点曲げ強度は、８０〜１５０ＭＰａの間で変化し、ＣＴＥ（２００〜６００℃）は１１〜１２×１０−６ｋ−１の間で変化した。
【０１２４】
焼結ガラス粉末成形体は、ＳＢＦ溶液中での３日間内の浸漬でＨＣＡ表面層の形成を示した。このような結果は、発明な詳細な説明で説明したように、表２で報告した生理活性組成物が、インプラントのコーティングとしての用途と、人工器官、歯科及び再生医療の用途用骨格とに使用し得るということを示している。
【０１２５】
［実施例４：Ｂ２Ｏ３及びＮａ２Ｏ含有ガラス］
表３に示された組成物を有するガラスを、メルトクエンチ技術を介して調製し、実施例１〜３における詳細な説明に従って、５〜２０μｍの平均粒子サイズの粉体形状に粉砕した。ガラスのアモルファス特性はＸＲＤ分析によって確認された。
【０１２６】
【表４】
2014512325.tif 000005
【０１２７】
いくつかの相補的分析技術（ラマン分光法、ＸＲＤ、ＦＴ−ＩＲ）を通じて、２種類のガラスがＳＢＦ溶液中で２４時間浸漬後、粒子表面にＨＣＡ層沈着の証拠を示し、特徴的なピークの強度が浸漬時間内で徐々に増加した。
【０１２８】
［実施例５：ゾルーゲル法によって調製された生理活性能力を有する生理活性ガラス］
【表５】
2014512325.tif 000006
【０１２９】
生理活性ガラスＳＧ−ＢＧ及びＳＧ−ＡｇＢＧをゾルーゲル法（ＳＧ）によって調製し、酸化銀を含有する組成物ＳＧ−ＡｇＢＧの殺菌特性を評価することを目的とした。全てのプリカーサは、オールドリッチ（Aldrich）に対して供給される。ＴＥＯＳは事前に、０．１Ｍ硝酸溶液で１時間、加水分解される。そして引き続き、この溶液に、リン酸トリエチル（ＴＥＰ）、硝酸カルシウム、硝酸銀が、完全加水分解を促進するように、各添加の間を４５分間隔で添加される。ＳＧ−ＡｇＢＧのサンプルは、銀イオン＋の酸化状態を保つために、暗闇で処理されて維持される。銀を有さない生理活性ガラス、ＳＧ−ＢＧを、同様な方法で調整した。
【０１３０】
溶液は、室温で１０日間、テフロン（登録商標）製容器でシールされ、維持された。そして、温度は７０℃に上昇し、３日間維持され、容器の蓋のオリフィスを介してフィードされる蒸気で乾燥した。この期間の終わりで、温度は１２０℃に上昇し、完全な乾燥のために２日間以上維持した。乾燥粉末は、７００℃で２４時間焼成され、ガラスを安定化し、残存硝酸イオンを除去した。１００〜７００μｍの粒子サイズに成長した２種類の生理活性ガラスの静菌作用と殺菌作用がＥ. Ｃｏｌｉ ＭＧ１６５５の液体培養でテストされた。テストは、体外で、ＳＧ−ＡｇＢＧがバクテリアＥ．Ｃｏｌｉを効率的に殺傷できるということを示した。
【０１３１】
［実施例６：Ｐ２Ｏ５高含有生理活性ガラス］
【０１３２】
【表６】
2014512325.tif 000007
【０１３３】
生理活性ＳＧ−Ｐ３５及びＳＧ−Ｐ３６は、ゾル−ゲル法（ＳＧ）によって調製された。ＴＥＯＳは事前に、０．１Ｍ硝酸溶液で１時間、加水分解される。また、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）をこの溶液中で溶解した。そして、再蒸留水中で調製されたリン酸アンモニウム（ＮＨ４２ＨＰＯ４）の溶液は、３〜４の間のｐＨに調整するために、硝酸と一緒に添加される。得られたゾルは熟成され、乾燥した後、実施例５で報告されたのを類似の処理が行われる。そして、乾燥粉末は、８００℃で焼成され、アモルファス物質と金属βリン酸三カルシウムに変わる。
【０１３４】
ＳＢＦ溶液にサンプルを浸漬することによって体外テストの結果は、形態学的に似ている骨梁構造で浸漬時間に従ってＨＡＣ層の穏やかな成長を示した。
【０１３５】
しかしながら、本発明で簡略化した組成物は、上記実施例に限定されない。表６及び表７は、生理活性組成物のより完全なシリーズを報告するが、それでも、本発明の生理活性ガラスの形成対象すべてを全ての手段により示し尽くしていない。
【０１３６】
【表７】
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【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
本発明は、当然に本明細書で説明された実施形態に限定されるものではないが、当業者であれば本発明の概念を逸脱することなく同様の多くの改変を予測できる。
【０１３９】
上述した実施形態は、共通の形態で全て相互に関係する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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