(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２のペプチド、前記ペプチドを含む化粧品組成物、前記ペプチドの調製方法ならびにそう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防におけるその使用を指す。本発明のペプチドは、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （Ｉ）
のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、−Ｐｈｅ−、−Ｓｅｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ２が、−Ｍｅｔ−、−Ｐｈｅ−、−Ｎｌｅ−、−Ｔｒｐ−、−Ｐｈｇ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ３が、−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｒｐ−、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｈｉｓ−、−Ｃｉｔ−、−Ａｓｎ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ４が、−Ａｓｐ−、−Ｐｈｅ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ５が、−Ｈｉｓ−、−Ｉｌｅ−、−Ｏｒｎ−、−Ｃｉｔ−、−Ｎｌｅ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ６が、−Ｓｅｒ−、−Ｖａｌ−、−Ｔｈｒ−、−Ｎｌｅ−、−Ｉｌｅ−、−Ａｌａ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、アミノ酸であり、独立して、それら自身の間から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが独立して、それら自身の間から選択され、０または１の値を有し、
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑが、２未満であるか、または２に等しく、
Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではない
ことを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルにより形成される群から選択されることを特徴とする、請求項２に記載のペプチド。
【請求項４】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載のペプチド。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載のペプチド。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載のペプチド。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ−Ｉｌｅ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載のペプチド。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＯＨおよび−ＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１０】
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが、０であることを特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項１１】
ＰＡＲ−２受容体活性の阻害におけるその使用のための、先行する請求項のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１２】
医薬におけるその使用のための、請求項１〜１０に記載のペプチド。
【請求項１３】
そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防におけるその使用のための、請求項１１〜１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１４】
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾臓痛、血管における疼痛、視床症候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨におけるインプラント挿入による術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足の切断による術後痛、骨折による疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍に関連する疼痛、類骨骨腫に関連する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原性炎症、神経炎、カウザルギー、触覚過敏、低温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のかぶれ、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ぶどう膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、末梢性神経障害、幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚過敏、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群、口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリー病、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼痛、口腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯による疼痛、低温に対する歯の過敏、熱に対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風が原因の関節痛、刺青または刺青除去過程に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結石による疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛または過敏症、外科手術後、高強度パルス光療法による処置後、単色パルス光療法による処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動的外部物質への過剰曝露後の皮膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成される群から選択される、請求項１３に記載のペプチド。
【請求項１５】
前記炎症が、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉の炎症、敗血症、血管炎症、呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、喘息、耳炎、腸炎症、クローン病、膵炎、肝炎、慢性炎症に関する状態、急性炎症、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、スチル病、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体腎炎、神経炎、神経組織の炎症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯周炎、炎症性眼疾患、ぶどう膜炎、眼性および春季結膜炎、サルコイドーシス、消化性潰瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラキシー、脱毛症、肝臓の硬変、再狭窄、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊椎炎およびライター症候群を包含する血清反応陰性脊椎関節症、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎ならびにリンパ脈管筋腫症により形成される群から選択される、請求項１３に記載のペプチド。
【請求項１６】
前記そう痒が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟のそう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そう痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒疹、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライスキン、あるいは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫、固形腫瘍、腺癌、肺がん、肝疾患、黄疸、胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、好酸球増加症候群、原発性血小板血症、骨髄異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エリテマトーデス、内分泌疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生虫、アレルギー性反応、薬物療法に対するアレルギー、食物アレルギー、化学製品に対するアレルギー、有毒植物への曝露、虫刺されへの曝露、化学療法、ストレスおよび不安に関連するそう痒症により形成される群から選択される状態、疾患および／または障害に関連するそう痒から選択される、請求項１３に記載のペプチド。
【請求項１７】
前記呼吸気道の疾患および／または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎および気管支反応性亢進により形成される群から選択される、請求項１３に記載のペプチド。
【請求項１８】
がんの処置におけるその使用のための、請求項１１〜１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項１９】
消化器系の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアにおけるその使用のための、請求項１１〜１２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２０】
皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアにおけるその使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２１】
皮膚バリア機能の刺激および／またはケアにおけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２２】
皮膚および／または粘膜の再上皮化および／または治癒におけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２３】
皮膚の色素脱失および／または光防護における、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアにおけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２４】
頭皮の処置および／または毛細管衛生におけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２５】
口腔粘膜の処置および／または口腔衛生におけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２６】
腟粘液の処置および／または女性生理衛生におけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【請求項２７】
前記使用が、前記ペプチドの局所、経皮、経口または非経口適用により行われる、請求項１１〜２６のいずれかに記載のペプチド。
【請求項２８】
前記局所または経皮適用が、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらのいずれかの組み合わせにより行われる、請求項２７に記載のペプチド。
【請求項２９】
固相または溶液において行われることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の調製手順。
【請求項３０】
遊離アミノ基の保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅおよびＡｄｐｏｃにより形成される群から選択され、遊離カルボキシル基の保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、Ｃｈｘ、Ａｌｌ、Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、ＦｍおよびＴｒｔエステルにより形成される群から選択され、チロシン側鎖が、ｔＢｕ基により保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が、ｔＢｕ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｒｔまたはＭｔｔ基により保護され、アスパラギン酸側鎖が、ｔＢｕまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギン側鎖が、Ｔｒｔ基により保護され、メチオニン側鎖が、無保護で用いられ、アルギニン側鎖が、ＰｍｃまたはＰｂｆにより保護され、トリプトファン側鎖が、Ｂｏｃにより保護または無保護で用いられ、リシンおよびオルニチン側鎖が、Ｂｏｃ、ＴｒｔまたはＡｌｌｏｃにより保護されることを特徴とする、請求項２９に記載の手順。
【請求項３１】
化粧品的にまたは薬学的に有効な量の請求項１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントとを含む、化粧品または医薬組成物。
【請求項３２】
前記一般式（Ｉ）のペプチドが、前記組成物の総重量に対して重量で０．０００００１％〜２０％の間の濃度で見出されることを特徴とする、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記一般式（Ｉ）のペプチドが、前記組成物の総重量に対して重量で０．０００１％〜５％の間の濃度で見出されることを特徴とする、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子（ｍｉｎｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子により形成される群から選択される化粧品もしくは薬学的送達系または持続放出系に取り込まれることを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
前記ナノカプセルが、マイクロエマルションを含有するナノカプセルであることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンにより形成される群から選択される化粧品的にまたは薬学的に許容される固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着されることが見出されることを特徴とする、請求項３１〜３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
クリーム、多相エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーおよびゼラチンにより形成される群から選択される製剤において提示されることを特徴とする、請求項３１〜３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
目の下用のコンシーラー、メーキャップファンデーション、メーキャップ落としローション、メーキャップ落としミルク、アイシャドウ、リップスティック、リップグロス、リッププロテクターおよびパウダーにより形成される群から選択される製品に取り込まれることが見出されることを特徴とする、請求項３１〜３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、布、不織布または医療機器に取り込まれることを特徴とする、請求項３１〜３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
前記布、不織布または医療機器が、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り繊維、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよびフェイスマスクにより形成される群から選択されることを特徴とする、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
ＰＡＲ−２活性を阻害する他の作用物質、他の抗炎症および／または鎮痛剤、他の抗そう痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮を阻害する作用物質、抗コリン剤、メラニン合成刺激または阻害作用物質、ホワイトニングまたは色素脱失剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ阻害作用物質、５α−還元酵素阻害作用物質、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害作用物質、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する作用物質、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化薬、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、加水分解性上皮酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素または着色料、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、皺取り剤、目の下の隈を低下または処置することのできる作用物質、角質除去剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するおよび／またはその分解を阻害または防止することのできる作用物質、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する作用物質、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する作用物質、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する作用物質、エラスチン分解を阻害する作用物質、カテプシンＧ等のセリンプロテアーゼを阻害する作用物質、線維芽細胞増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト増殖を刺激する作用物質、脂肪細胞増殖を刺激する作用物質、メラノサイト増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト分化を刺激する作用物質、脂肪細胞分化を刺激または遅延させる作用物質、アセチルコリンエステラーゼを阻害する作用物質、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定薬、敏感肌の処置および／またはケアのための作用物質、安定剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を調節する作用物質、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する作用物質、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α合成をモジュレートする作用物質、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする作用物質、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加または低下させる作用物質、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／または微小循環に作用する作用物質、血管新生を刺激する作用物質、血管透過性を阻害する作用物質、静脈強壮剤、細胞代謝に作用する作用物質、真皮−上皮接合部を改善するための作用物質、発毛を誘導する作用物質、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる作用物質、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物エキス、バイオテクノロジー過程から得られる作用物質、鉱物塩、細胞抽出物、日焼け止めならびに紫外線Ａおよび／または紫外線Ｂ、および／または赤外線Ａに対し活性を有する有機または鉱物光防護剤、またはこれらの混合物により形成される群から選択される、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の少なくとも１種のアジュバントをさらに含むことを特徴とする、請求項３１〜４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
前記アジュバントが、合成起源の活性作用物質であるか、または植物抽出物であるか、またはバイオテクノロジー過程に由来するか、または合成過程およびバイオテクノロジー過程の組み合わせに由来することを特徴とする、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記アジュバントが、色素脱失もしくはホワイトニング剤またはメラニン合成阻害作用物質により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４１〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記ホワイトニングもしくは色素脱失剤またはメラニン合成阻害作用物質が、ジメチルメトキシクロマノールおよびパルミチン酸ジメチルメトキシクロマニルにより形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記アジュバントが、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質またはコアジュバント再上皮化剤により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４１〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質またはコアジュバント再上皮化剤が、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、トリペプチド−１０シトルリン、アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３、アセチルヘキサペプチド−３７またはＰｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリンおよびトリペプチド−１の混合物により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記アジュバントが、皺取り剤またはアンチエイジング剤により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４１〜４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４８】
前記皺取り剤またはアンチエイジング剤が、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘプタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキサペプチド−３０、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質およびトリペプチド−１の混合物、ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３、トリペプチド−１０シトルリン、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリンおよびトリペプチド−１の混合物、アセチルテトラペプチド−５、アセチルトリペプチド−３０シトルリン、アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン、アセチルテトラペプチド−２２、ジメチルメトキシクロマノール、パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、リシンＨＣｌ、レシチンおよびトリペプチド−９シトルリンの混合物、リシンＨＣｌ、レシチンおよびトリペプチド−１０シトルリンの混合物、アセチルヘキサペプチド−３７、ダイズ油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピルを有する加水分解されたダイズタンパク質およびアセチルヘキサペプチド−３９の混合物ならびにアセチルヘキサペプチド−３８により形成される群から選択されることを特徴とする、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
皮膚増感剤の阻害におけるその使用のための、請求項２０に記載のペプチド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロテイナーゼ活性化受容体−２、ＰＡＲ−２の活性を阻害することのできるペプチドと、前記ペプチドを含有する化粧品組成物または薬学的組成物と、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害、および／または疾患の処置および／またはケアにおけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテアーゼは、胃腸管の管腔内における食物中のタンパク質の消化から、細胞周期の制御に及ぶ多種多様な生物学的過程に関与する。プロテアーゼの重要な役割は、リガンドまたは細胞表面受容体をタンパク分解により切断して活性リガンドを生成することによるものであれ、反対に、ある特定の受容体のアゴニストを分解および不活性化することによるものであれ、シグナル伝達過程におけるその関与である。活性リガンドを生成するプロテアーゼにより攻撃されるこれらの細胞表面受容体の一型は、プロテアーゼ活性化Ｇタンパク質共役型受容体、ＰＡＲ（プロテイナーゼ活性化受容体）のファミリーであり、プロテアーゼは、該受容体の細胞外Ｎ末端ドメインにおける特異的な位置において切断を行い、この切断は、新たなＮ末端ドメインが露出され、これがシグナル伝達の開始を引き起こす繋留されたリガンドとして作用することを意味する［Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｄ．、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｉｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＡＲｓ）：  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｌｉｋｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ：  ＰＡＲｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｅ」、（２００５年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、９７巻、８〜１３頁］。ＰＡＲのファミリーは、４種のメンバー、ＰＡＲ−１からＰＡＲ−４を有し、これらは、トロンビンまたはＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸａ複合体等の凝固カスケードプロテアーゼ、マスト細胞プロテアーゼ（トリプターゼ）および白血球（カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ−３）等の炎症性細胞プロテアーゼ、トリプシンならびに膵性および膵外性トリプシノーゲン等の消化管プロテアーゼ、カリクレイン等の組織プロテアーゼ、ならびに細菌プロテアーゼ、真菌、ダニまたは昆虫等の非哺乳動物プロテアーゼ等、多数のプロテアーゼにより活性化される［Ｏｓｓｏｖｓｋａｙａ  Ｖ．Ｓ．およびＢｕｎｎｅｔ  Ｎ．Ｗ．、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ」、（２００４年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８４巻、５７９〜６２１頁］。ＰＡＲ活性化において一定の選択性が存在する；例えばトロンビンは、変動的な程度の強度でＰＡＲ−１、ＰＡＲ−３およびＰＡＲ−４を活性化することができるが、ＰＡＲ−２を活性化せず、一方、トリプシンおよびトリプターゼまたはマスト細胞プロテアーゼは、ＰＡＲ−２を活性化する。
【０００３】
特に、ＰＡＲ−２は、皮膚、胃腸管ならびに循環、呼吸器および神経系を包含する人体に広く分布しており、凝固、増殖および生存、炎症、神経伝達および疼痛等、様々に異なる生理機能をモジュレートする。止血または炎症等、病態において、両者共にＰＡＲ−２の過剰発現が観察されており［Ｎｙｓｔｅｄｔ  Ｓ．ら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、（１９９６年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１２７１巻（２５号）、１４９１０〜１４９１５頁］、また、ＰＡＲ−２を活性化することのできるプロテアーゼの過剰産生も観察されている。
【０００４】
皮膚において、ＰＡＲ−２は、殆ど全細胞型、特にケラチノサイトにおいて豊富に発現され、顆粒層において特に重要であり、この事実は、その発現が、上皮分化の状態に依存し得ることを意味する。角質層において、３種のファミリーのプロテアーゼが存在する；カリクレイン−５（ＳＣＴＥまたは角質層トリプシン酵素）またはカリクレイン−７（ＳＣＣＥまたは角質層キモトリプシン酵素）等の特異的上皮セリンプロテアーゼ、カテプシンＣ、ＬおよびＶ（角質層チオールプロテアーゼ）等のシステインプロテアーゼならびに少なくとも１種のアスパラギン酸プロテアーゼ（カテプシンＤ）。これらのプロテアーゼの活性は、特異的阻害剤により密接に調節され、炎症および免疫応答、走化性、サイトカイン発現、血管機能、組織およびアポトーシス修復等、皮膚における数種の細胞応答のメディエーターとして作用する。前記内在性プロテアーゼのみならず、上皮におけるシグナリングは、家ダニ（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｍｉｔｅ）、ゴキブリ、花粉、ある特定の細菌および真菌等、一部の外因性アレルゲンプロテアーゼも原因となり得る。ＰＡＲ−２は、これらのプロテアーゼ全てのセンサーであり、皮膚のバリア機能の恒常性の維持において重要な役割を果たす。皮膚のバリア機能の恒常性におけるＰＡＲ−２の関与は、細胞培養および動物モデルの両方において判明している；培養におけるケラチノサイトにおけるＰＡＲ−２の活性化は、細胞増殖を阻害し、この結果は、マウス皮膚におけるＰＡＲ−２ペプチドアゴニストまたはアレルゲンの局所適用後に観察されたバリア回復の遅延および層状体の分泌阻害と一致するが、一方、ＰＡＲ−２ノックアウトマウスにおいては、その野生型表現型の同腹子（ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅ）と比較して、前記バリア機能崩壊後の層状体の分泌の増加およびバリア機能回復の加速が観察された［Ｄｅｒｉａｎ  Ｃ．Ｋ．ら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、（１９９７年）、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、８巻（７号）、７４３〜７４９頁；Ｈａｃｈｅｍ  Ｊ．−Ｐ．ら、「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２６巻（９号）、２０７４〜２０８６頁；Ｊｅｏｎｇ  Ｓ．Ｋ．ら、「Ｍｉｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ａｎｄ  ｄｅｌａｙ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ」、（２００８年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８巻（８号）、１９３０〜１９３９頁］。
【０００５】
プロテアーゼの異常発現または異常活性、および、従って、ＰＡＲ−２の過剰活性化は、アトピー性皮膚炎、ネザートン症候群、乾癬および皮膚剥離症候群（ｐｅｅｌｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）等、皮膚障害または疾患に関連する［Ｋｏｍａｔｓｕ  Ｎ．ら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｔｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ  ａｎｄ  ｓｅｒｕｍ  ｏｆ  ｐｅｅｌｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｔｙｐｅ  Ｂ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａｎ  ｏｖｅｒ−ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅｏｃｙｔｅｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２６巻（１０号）、２３３８〜２３４２頁］。ＰＡＲ−２のレベルの上昇は、扁平苔癬、アトピー性皮膚炎、乾癬等、皮膚炎症性または免疫疾患［Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｒ．Ｆ．ら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ＩＬ−８  ｕｐｏｎ  ＰＡＲ−２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、（２０１０年）、Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９巻（２号）、１１７〜１２２頁］または酒さ［Ｈａｃｈｅｍ  Ｊ．−Ｐ．ら、「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２６巻（９号）、２０７４〜２０８６頁］においても記載されている。
【０００６】
ＰＡＲ−２は、炎症過程の発生にも関与する。炎症において免疫系の応答を組織化する細胞の多くは、ＰＡＲ型受容体を発現する；例えば、好酸球浸潤物は、ＰＡＲ−２を発現する［Ｍｉｉｋｅ  Ｓ．ら、「Ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７巻（１１号）、６６１５〜６６２２頁］。炎症過程において、白血球エラスターゼ、マスト細胞トリプターゼ、ケラチノサイトにより産生されるトリプシンファミリーのプロテイナーゼ、および第ＦＶＩＩａ因子または第ＦＸａ因子等の線維素溶解性カスケードのプロテアーゼ等、潜在的な内在性ＰＡＲ−２活性化因子が放出される。これらの構成成分は、ケラチノサイト、内皮細胞、炎症性細胞および真皮の感覚神経においてＰＡＲ−２を活性化して、炎症性メディエーターを過剰調節することにより炎症を増幅する。ＰＡＲ−２の活性化は、一酸化窒素依存性（ｄｅｐｅｎｄａｎｔ）血管拡張を引き起こし［Ｓａｉｆｅｄｄｉｎｅ  Ｍ．ら、「Ｒａｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）：  ｃＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅ」、（１９９６年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１８巻、５２１〜５３０頁；Ｓｏｂｅｙ  Ｃ．Ｇ．ら、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｌａｒ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ」、（１９９８年）、Ｓｔｒｏｋｅ、２９巻（７号）、１４３９〜１４４４頁］、血漿タンパク質の血管外漏出および好中球の浸潤を誘導し［Ｖｅｒｇｎｏｌｌｅ  Ｎ．ら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」、（１９９９年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２７巻（５号）、１０８３〜１０９０頁；Ｋａｗａｂａｔａ  Ａ．ら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｎｄｐａｗ」、（１９９８年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２５巻（３号）、４１９〜４２２頁］、炎症誘発性サイトカインの分泌を刺激する［Ｈｏｕ  Ｌ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ｓｋｉｎ：  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、（１９９８年）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、９４巻（３号）、３５６〜３６２頁］。さらに、マウス耳における接触過敏症の動物モデルにおいて、ＰＡＲ−２ノックアウトマウスが、耳の肥大化および炎症性浸潤物の体積の低下を示し、ＰＡＲ−２が、アレルギー性皮膚炎において炎症性メディエーターとしての役割を果たすことを実証したと記載されている［Ｋａｗａｇｏｅ  Ｊ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｅａｒ」、（２００２年）、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８８巻（１号）、７７〜８４頁］。ＰＡＲ−２が、歯周炎等、口腔疾患および障害の発症に介入することも記載されている；微生物Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓのプロテアーゼは、口腔においてＰＡＲ−２活性を提示し、ＩＬ−６の分泌を誘導し、歯肉における顆粒球の浸潤をもたらし、プロスタグランジンの放出およびマトリックスメタロプロテイナーゼの活性化と、その結果生じる歯を支えるコラーゲン組織の破壊を含む機序により、歯周炎を引き起こす［Ｌｏｕｒｂａｋｏｓ  Ａ．ら、「Ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｒａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｉｍｍｕｎ．、６９巻（８号）、５１２１〜５１３０頁；Ｈｏｌｚｈａｕｓｅｎ  Ｍ．、Ｓｐｏｌｉｄｏｒｉｏ  Ｌ．Ｃ．およびＶｅｒｇｎｏｌｌｅ  Ｎ．、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｓ  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ」、（２００５年）、Ｍｅｍ．  Ｉｎｓｔ．  Ｏｓｗａｌｄｏ  Ｃｒｕｚ．、１００巻（１号）、１７７〜１８０頁］。
【０００７】
関節リウマチの場合と同様に、慢性炎症過程もＰＡＲ−２により媒介される。ＰＡＲ−２活性化ペプチドによるマウスの膝関節におけるＰＡＲ−２の活性化は、炎症の明らかな指標である関節の肥大化および充血をもたらす。炎症および肥大化の持続時間は、ＰＡＲ−２活性化ペプチドの性質に応じて変動し得る。それと同時に、炎症滑膜と共に隣接する筋肉および皮膚において、ＰＡＲ−２の発現の増加が検出され、これは恐らく、誘導における前記組織へのアジュバントの放散によるものであり、ＰＡＲ−２発現の増加が、様々に異なる種類の組織における慢性炎症応答に関連することを示す。しかし、変異体ＰＡＲ−２ノックアウトマウスは、ＣＦＡの関節内および関節周囲注射により誘導される関節炎から保護される［Ｆｅｒｒｅｌｌ  Ｗ．Ｒ．ら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、（２００３年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１１巻（１号）、３５〜４１頁；Ｋｅｌｓｏ  Ｅ．Ｂ．ら、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｍｉｓｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、３１６巻（３号）、１０１７〜１０２４頁］。
【０００８】
ＰＡＲ−２は、単に痛覚に関与するのみならず、疼痛の伝達にも関与する。マウス（ｍｕｒｉｎａｅ）における軽炎症性（ｓｕｂ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）用量のＰＡＲ−２アゴニストの注射は、機械および熱刺激により持続される痛覚過敏を誘導するが、一方、このような肉体の痛覚過敏は、ＰＡＲ−２ノックアウト動物には存在しない［Ｖｅｒｇｎｏｌｌｅ  Ｎ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ」、（２００１年）、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、７巻（７号）、８２１〜８２６頁］。また、ＰＡＲ−２の関与は、特に、炎症性疼痛、内臓痛およびがんによる疼痛において記載されてきた。例えば、膵炎は、ＰＡＲ−２依存性機序による痛覚過敏を誘導する、膵臓におけるトリプシノーゲンの早期活性化に関連し［Ｈｏｏｇｅｒｗｅｒｆ  Ｗ．Ａ．ら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２１巻（２２号）、９０３６〜９０４２頁］、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎およびクローン病等、消化管の異なる疾患における内臓痛も同様である［Ｃｅｎａｃ  Ｎ．、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、（２００７年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１７巻（３号）、６３６〜６４７頁］。同様に、がん性過程において引き起こされる機械的アロディニアは、ＰＡＲ−２ノックアウトマウスにおいて消失する［Ｌａｍ  Ｄ．Ｋ．およびＳｃｈｍｉｄｔ  Ｂ．Ｌ．、「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ」、（２０１０年）、Ｐａｉｎ、１４９巻（２号）、２６３〜２７２頁］。文書、ＷＯ２００９／１１７４８１Ａ１は、とりわけ、慢性疼痛、炎症性疼痛、術後痛、神経障害性疼痛、骨折、骨粗鬆症性骨折、がんによる疼痛または痛風が原因の関節痛の処置のためのＰＡＲ−２活性阻害剤の使用について記載する。
【０００９】
ＰＡＲ−２は、神経原性炎症に顕著に寄与するが、その理由は、これが、該炎症の原因である末梢系の侵害受容性ペプチド作動性ニューロンにおいて発現されるためである。神経原性炎症において、マスト細胞トリプターゼおよびケラチノサイトトリプシン等、異なる内在性セリンプロテアーゼが、感覚神経終末においてＰＡＲ−２を活性化して、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）およびサブスタンスＰ（ＳＰ）を放出させる。これらのニューロペプチドは、炎症誘発性である：これらは、血管拡張、浮腫および白血球補充を誘導し、これにより、神経原性炎症を生じる［Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  Ｍ．ら、「Ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎｄｕｃｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、（２０００年）、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、６巻（２号）、１５１〜１５８頁］。
【００１０】
ＰＡＲ−２活性化は、そう痒の誘導も媒介し［Ｓｈｉｍａｄａ  Ｓ．Ｇ．ら、「Ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｇｏｎｉｓｔ，  ＳＬＩＧＲＬ−ＮＨ２」、（２００６年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５３０巻（３号）、２８１〜２８３頁］、このそう痒は、ヒスタミンとは無関係である。ＰＡＲ−２活性化は、サブスタンスＰの放出を誘引し、これは、痒みを引き起こすと共に、ＴＲＫ受容体を介したマスト細胞の継続的な活性化と、その結果生じるトリプターゼの放出を促進し、これが続いて、ＰＡＲ−２を活性化する［Ｇｒｅａｖｅｓ  Ｍ．、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｔｃｈ」、（２００７年）、Ａｎｎ．  Ａｃａｄ．  Ｍｅｄ．  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ．、３６巻（９号）、７８８〜７９２頁］。トリプターゼのレベルは、アトピー性皮膚炎等、そう痒が関与する障害または疾患において異常に高く、そのトリプターゼ濃度は、健康な皮膚において観察される濃度よりも最大４倍高い［Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  Ｍ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｔｃｈ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ」、（２００３年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２３巻（１５号）、６１７６〜６１８０頁］。ＰＡＲ−２アンタゴニストが、トリプシン誘発性のひっかき行動を阻害できることが記載されている［Ｃｏｓｔａ  Ｒ．ら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｒｙｐｓｉｎ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、（２００８年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５４巻（５号）、１０９４〜１１０３頁］。この特性は、とりわけ、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を包含する皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギーまたは虫刺されに対するアレルギー等、そう痒に関与する様々に異なる状態、障害または疾患をＰＡＲ−２活性阻害剤により処置することへの扉を開く。
【００１１】
ＰＡＲ−２は、ＴＲＰチャネルスーパーファミリーに属する一過性受容器電位バニロイド１（ＴＲＰＶ−１）を感作し、疼痛、炎症およびそう痒に対する応答を増幅する［Ａｍａｄｅｓｉ  Ｓ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｔｈｅ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ｔｏ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４巻（１８号）、４３００〜４３１２頁；Ｄａｉ  Ｙ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  １  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４巻（１８号）、４２９３〜４２９９頁］。
【００１２】
ＰＡＲ−２は、ヒトおよび齧歯類における中枢神経系のニューロンおよびアストロサイトにおいても発現され、虚血および神経変性［Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｗｓｋｉ  Ｖ．Ｌ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）  ｉｓ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、（１９９７年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６９巻（５号）、１８９０〜１８９６頁］ならびに多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症［Ｎｏｏｒｂａｋｈｓｈ  Ｆ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、２０３巻（２号）、４２５〜４３５頁］に関連する発病に関係づけられてきた。
【００１３】
ＰＡＲ−２は、色素沈着の調節においても重要な役割を果たす。ＵＶ放射への曝露は、ケラチノサイトにおけるＰＡＲ−２の過剰曝露を誘導し［Ｓｃｏｔｔ  Ｇ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２，  ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ，  ｉｓ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１７巻（６号）、１４１２〜１４２０頁］、その活性化は、メラノーマ食作用を誘導し、これは、ケラチノサイトへのメラノサイトメラニンの移動に関与し、その結果、上皮の色が黒くなる［Ｓｅｉｂｅｒｇ  Ｍ．、「Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、（２００１年）、Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１４巻（４号）、２３６〜２４２頁］。皮膚の配色は、長年の間、人類にとっての関心事であり続けた。特に、色素沈着過剰の排除能は、それが年齢によるものであれ（しみ（ｍａｒｋ）、そばかすまたは皮膚の加齢全般）、障害または疾患によるものであれ（黒皮症、肝斑、炎症後色素沈着過剰）、色むらのない（ｅｖｅｎ−ｌｏｏｋｉｎｇ）皮膚の顔貌を望む個体の興味を引きつける。同様に、ＵＶ放射への曝露が延長されるまたは過剰である場合、がん性色素沈着過剰病変またはメラノーマ［Ｄｏｏｌｅｙ  Ｔ．Ｐ．、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ」、（１９９４年）、Ｏｎｃｏ．  Ｒｅｓ．、６巻、１〜９頁］ならびに光老化による良性の色素沈着過剰しみが発生し得る。文書、ＥＰ０９４８３０８Ｂ１、ＥＰ１０７７０６３Ｂ１、ＵＳ６７５０２２９Ｂ２およびＥＰ１１３９９７４Ａ１に記載されている通り、ＰＡＲ−２阻害が、皮膚における色素脱失効果を有し［Ｓｅｉｂｅｒｇ  Ｍ．ら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ」、（２０００年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１５巻（２号）、１６２〜１６７頁］、従って、ＰＡＲ−２活性阻害剤による皮膚の処置が、皮膚色素沈着を和らげるための妥当な戦略であることが記載されている。
【００１４】
しかし、ホワイトニングまたは色素脱失化合物の使用は、自然な皮膚色を明るくする美的根拠のための色素沈着過剰区域の処置のためであれ、色素沈着低下区域近くの区域の処置のためであれ、この化合物はメラノサイトにより産生されるメラニン含量を低下させるため、その副次的効果は、ＵＶ放射による損傷のリスクを増加させることである。メラニンは、吸収されたＵＶ放射の９９．９％超を熱として取り除くため、皮膚の天然の光防護体である［Ｍｅｒｅｄｉｔｈ  Ｐ．ら、「Ｒａｄｉａｔｉｖｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｙｉｅｌｄｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｕｍｅｌａｎｉｎ」、（２００４年）、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、７９巻（２号）、２１１〜２１６頁］。これは、吸収された放射の０．１％未満が、直接および間接的にＤＮＡを損傷し、従って光老化の原因となるフリーラジカルを生成し得ることを意味する。化粧品および医薬品業界は、光防護物質製剤または太陽光フィルターの添加により、漂白剤または色素脱失剤の使用に特有のこのような保護の欠如を代償する。太陽光フィルターは、熱傷を引き起こし得るＵＶＢ放射と、加速的な老化または光老化を引き起こすことによりさらに長期スケールで皮膚を損傷するＵＶＡ放射から皮膚を保護する。しかし、これらの物質の多くは、潜在的にかぶれを起こし（ｉｒｒｉｔａｔｅ）、感作し、あるいは毒性を有し、これらの使用は規制されており、異なる国においては限定または禁止されてさえいる。従って、追加的な光防護体の使用を低下させることのできる、内在的に光防護有効性を有するホワイトニングまたは色素脱失化合物を開発する必要がある。
【００１５】
呼吸チャネル、線毛および非線毛上皮細胞において、ならびに腺、平滑筋、血管平滑筋細胞および内皮細胞においても同様に、ＰＡＲ−２受容体の発現が存在する［Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  Ｍ．ら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、（１９９８年）、Ｊ．  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、４６巻（２号）、１５７〜１６４頁］。前記受容体は、気道上皮細胞において産生されるトリプシン［Ｍｉｋｉ  Ｍ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｎ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｒｅｅ  Ｃａ２＋  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、（２００３年）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、５０巻（１〜２号）、９５〜１０７頁］またはヒト肺性マスト細胞における単離されたトリプターゼ［Ｂｅｒｇｅｒ  Ｐ．ら、「Ｔｒｙｐｔａｓｅ  ａｎｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ」、（２００１年）、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、９１巻（３号）、１３７２〜１３７９頁］等、内在性プロテアーゼのみならず、ゴキブリ、Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ等のダニまたはカビ等、異なるアレルゲンのプロテアーゼ［Ｓｕｎ  Ｇ．ら、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｅ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ  Ｄｅｒ  Ｐ３  ａｎｄ  Ｄｅｒ  Ｐ９  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｌｕｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７巻（２号）、１０１４〜１０２１頁；Ｋｉｎｇ  Ｃ．ら、「Ｄｕｓｔ  ｍｉｔｅ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ」、（１９９８年）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１巻（７号）、３６４５〜３６５１頁；Ｐａｇｅ  Ｋ．ら、「Ｍｕｃｏｓａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｒｍａｎ  ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２」、（２０１０年）、Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．、１１巻（１号）、６２頁；Ｃｈｉｕ  Ｌ．Ｌ．ら、「Ｍｏｌｄ  ａｌｌｅｒｇｅｎ，  Ｐｅｎ  ｃ１３，  ｉｎｄｕｃｅｄ  ＩＬ−８  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｎｄ  ２」、（２００７年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８巻（８号）、５２３７〜５２４４頁］により活性化される。
【００１６】
ＰＡＲ−２活性化は、気道のアレルギー性炎症において観察されるマスト細胞浸潤と相関する；ＰＡＲ−２ノックアウト動物モデルにおいて、気道において誘導されるアレルギー性炎症の事象における好酸球の浸潤がより少ないが、一方、ＰＡＲ−２を過剰発現する変異体は、この応答の増加を提示する［Ｓｃｈｍｉｄｌｉｎ  Ｆ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｉｒｗａｙ」、（２００２年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６９巻（９号）、５３１５〜５３２１頁］。同様に、喘息患者は、呼吸上皮細胞においてＰＡＲ−２を過剰発現するが、平滑筋または肺胞マクロファージにおいては過剰発現しない［Ｋｎｉｇｈｔ  Ｄ．Ａ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙｓ：  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｓｔｈｍａ」、（２００１年）、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０８巻（５号）、７９７〜８０３頁］。よって、ＰＡＲ−２活性の阻害は、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支反応性亢進および喘息等、気道の炎症性疾患の処置に有用な戦略である。
【００１７】
ＰＡＲ−２は、様々に異なる腫瘍細胞および組織において発現され［Ｄ’Ａｎｄｒｅａ  Ｍ．Ｒ．ら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−１  ａｎｄ  −２  ｉｎ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ，  ｂｅｎｉｇｎ，  ａｎｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、（２００１年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１５８巻（６号）、２０３１〜２０４１頁；Ｅｌｓｔｅ  Ａ．Ｐ．およびＰｅｔｅｒｓｅｎ  Ｉ．、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １−４  （ＰＡＲ  １−４）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ」、（２０１０年）、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｌ．、４１巻（２〜３号）、８９〜９９頁］、胃、結腸、膵臓、肺、気道、前立腺、子宮および乳房における等、様々に異なる悪性新生物における侵襲および腫瘍成長において重要な役割を果たす［Ｄａｒｍｏｕｌ  Ｄ．ら、「Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ａｃｔｉｎｇ  ａｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２」、（２００１年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、８５巻（５号）、７７２〜７７９頁；Ｉｋｅｄａ  Ｏ．ら、「Ｓｉｇｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｈｉｇｈｌｙ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｒｅｌｅａｓｅ」、２００６年、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．、２８巻（４号）、９３９〜９４６頁；Ｊｉｎ  Ｅ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ［ＰＡＲ］−１  ａｎｄ  ＰＡＲ−２  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ」、（２００３年）、Ｃａｎｃｅｒ、９７巻（３号）、７０３〜７１３頁；Ｌｉ  Ｚ．ら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ」、（２００９年）、Ｐａｔｈｏｌ．  Ｒｅｓ．  Ｐｒａｃｔ．、２０５巻（８号）、５４２〜５５０頁；Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．ら、「Ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ，  ＴＭＰＲＳＳ２，  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、（２００５年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．、３８８巻（Ｐｔ３）、９６７〜９７２頁；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｐ．Ｅ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）  ｉｎ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、（２００８年）、Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．、１０８巻（１号）、１９〜２６頁；Ｍｏｒｒｉｓ  Ｄ．Ｒ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ  ａｎｄ  Ｘａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻（１号）、３０７〜３１４頁］。ＰＡＲ−２活性化は、腫瘍細胞の増殖および遊走を亢進する血管新生促進因子の広範なレパートリーの誘導を包含する古典的な細胞内シグナルを生じさせる；従って、文書、ＵＳ２００６／０１０４９４４Ａ１に記載されている通り、ＰＡＲ−２活性の阻害は、腫瘍の成長および転移を制限する有用な戦略である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１７４８１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０４９４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
化粧品および医薬品業界は、とりわけ文書、ＷＯ２００６／０３５９３６Ａ１、ＷＯ２００６／１２７３７９Ａ２、ＵＳ２００４／０２６６６８７Ａ１、ＵＳ２００６／０１４２２０３Ａ１およびＵＳ２００６／０１８３６６４Ａ１に記載されている分子またはエキス等、ＰＡＲ−２を阻害する分子またはエキスを発見するよう幾度となく試みてきた。しかし、現存する化合物および／またはエキスの宝庫が存在するにもかかわらず、化粧品および医薬品部門は依然として、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための先行技術において公知の化合物の代替物の開発に関心を持っている。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の課題の解決策を提供する。驚くべきことに、本発明の著者らは、ＰＡＲ−２の活性が、ある特定の合成ペプチドにより阻害され得ることを見出した。前記ペプチドは、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本発明の把握を容易にするため、本発明の文脈において用いられている一部の用語および表現の意味を挙げる。
【００２２】
本発明の文脈において、「皮膚」は、最上層または角質層から最下層または皮下組織を両者共に包括的に含む層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノサイト、マスト細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞等、様々に異なる種類の細胞で構成される。用語「皮膚」は、頭皮も包含する。
【００２３】
本報告の文脈において用いられる用語「処置」は、疾患または障害を軽減または排除するため、あるいは該疾患または障害に関連する１種または複数種の症状を低下または排除するための、本発明に係るペプチドの投与を指す。用語「処置」は、疾患または障害の生理的結果を軽減または排除する能力も網羅する。
【００２４】
本発明の文脈において、「ケア」は、疾患および／または障害の予防を含む。
【００２５】
本発明において用いられる用語「予防」は、その出現前に疾患または障害の出現または発症を予防、遅延または妨害する、本発明におけるペプチドの能力を指す。
【００２６】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢と共に（経年老化（ｃｈｒｏｎｏａｇｉｎｇ））または太陽への曝露（光老化）または煙草の煙、寒さもしくは風の極端な気候条件、化学的夾雑物もしくは汚染物質等の環境要因への曝露により、皮膚により経験される変化を指し、外側の目に見えるおよび／または触覚により知覚できるあらゆる変化を包含し、例えば、皺、小皺、表情線、ストレッチマーク、皮膚線条、深い皺、凹凸または肌理の粗さ、毛穴の大きさの増加、水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）の損失、弾力の損失、堅さの損失、滑らかさの損失、変形からの回復能の損失、復元力の損失、とりわけ、たるんだ頬、目の下の隈（ｂａｇ）の出現または二重顎の出現等の皮膚のたるみ、しみ、発赤、隈またはとりわけ、年齢によるしみもしくはそばかす等の色素沈着過剰区域の出現等の皮膚の色の変化、変則的分化、超角質化（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）、弾力線維症、角化症、抜け毛、オレンジピールスキン（ｏｒａｎｇｅ  ｐｅｅｌ  ｓｋｉｎ）、コラーゲン構造の損失および、とりわけ、角質層、真皮、上皮、血管系の（例えば、くも状静脈または毛細血管拡張症の出現）または皮膚付近の組織の他の組織学的変化等、皮膚における不連続性の発生が挙げられるがこれらに制限されない。用語「光老化」は、皮膚の早期老化をもたらし、老化と同じ身体的特徴、例えば、弛緩症、たるみ、色素沈着における色の変化またはむら、異常および／または過剰角質化が挙げられるがこれらに制限されない身体的特徴を提示する、紫外線放射への皮膚の延長された曝露による過程のセットをまとめる。
【００２７】
本明細書において、アミノ酸に用いられる略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に特定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）の推奨するところに従う。
【００２８】
よって、例えば、Ａｌａは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを表し、Ａｌａ−は、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯを表し、−Ａｌａは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを表し、−Ａｌａ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけるＯＨ（ここでは、従来の非電離型で表される）を排除し、記号の左側に位置する場合は、アミノ酸の２−アミノ基のＨを排除する；両方の修飾を同一記号に適用してよい（表１を参照）。
【表１−１】
2014533245.tif 000002
【００２９】
【表１−２】
2014533245.tif 000003
【００３０】
略語「Ａｃ−」は、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を表示するよう本明細書において用いられ、略語「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を表示するよう用いられる。
【００３１】
用語「非環状脂肪族基」は、直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を網羅するよう本発明において用いられる。
【００３２】
用語「アルキル基」は、１〜２４個の間、好ましくは１〜１６個の間、より好ましくは１〜１４個の間、さらにより好ましくは１〜１２個の間、さらになおより好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合（ｓｉｍｐｌｅ  ｂｏｎｄ）により分子の残りの部分と結合している飽和直鎖状または分枝状基を指し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、５−メチルヘキシルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３３】
用語「アルケニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を備える、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖状または分枝状基を指し、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、オレイル、リノレイル（ｌｉｎｏｌｅｙｌ）および同様の基が挙げられるがこれらに制限されない。
【００３４】
用語「アルキニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を備える、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖状または分枝状基を指し、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル等のペンチニルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。アルキニル基は、１個または複数個の二重炭素−炭素結合を含有することもでき、例えば、ブタ−１−エン−３−イニル、ペンタ−４−エン−１−イニル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３５】
用語「脂環状（ａｌｙｃｙｃｌｉｃ）基」は、例えば、シクロアルキルまたはシクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を網羅するがこれらに制限されないよう本発明において用いられる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個の間、好ましくは３〜１６個の間、より好ましくは３〜１４個の間、さらにより好ましくは３〜１２個の間、さらになおより好ましくは３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している飽和単環状または多環状脂肪族基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を備える、５〜２４個の間、好ましくは５〜１６個の間、より好ましくは５〜１４個の間、さらにより好ましくは５〜１２個の間、さらになおより好ましくは５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環状または多環状脂肪族基を指し、例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３８】
用語「シクロアルキニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複数個の三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を備える、８〜２４個の間、好ましくは８〜１６個の間、より好ましくは８〜１４個の間、さらにより好ましくは８〜１２個の間、さらになおより好ましくは８または９個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環状または多環状脂肪族基を指し、例えば、シクロオクタ−２−イン−１−イル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。シクロアルキニル基は、１個または複数個の二重炭素−炭素結合を含有することもでき、例えば、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３９】
用語「アリール基」は、６〜３０個の間、好ましくは６〜１８個の間、より好ましくは６〜１０個の間、さらになおより好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭素結合により結合したまたは縮合した１、２、３または４個の芳香環を含む芳香族基を指し、例えば、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルまたはアントラニル（ａｎｔｒａｎｙｌ）、あるいはアラルキル基が挙げられるがこれらに制限されない。
【００４０】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の間の炭素原子を備える、芳香族基により置換されたアルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ（フェニル）２および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基」は、環の原子のうち１個または複数個、好ましくは環の原子のうち１、２または３個が、窒素、酸素または硫黄等、炭素とは異なる元素であり、飽和であっても不飽和であってもよい、３〜１０員のヒドロカーボネート（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ）環を指す。本発明の目的のため、複素環は、縮合環の系を包含し得る、環状、単環状、二環状または三環状系となり得る；ヘテロシクリル遊離基（ｒａｄｉｃａｌ）における窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてよい；窒素原子は、必要に応じて四級化されていてよい；ヘテロシクリル遊離基は、部分的にまたは完全に飽和され得る、あるいは芳香族となり得る。最大の優先度は、用語、ヘテロシクリルが、５または６員の環を指すことである。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。複素芳香族基としても公知の芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン（ｑｕｉｎｏｌｅｉｎ）、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。
【００４２】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル基により置換されたアルキル基を指し、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、該芳香族ヘテロシクリル基は、２〜２４個の間の炭素原子および炭素とは異なる１〜３個の原子を有し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル、−（ＣＨ２）１〜６−ピロリジニルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４３】
本技術分野において理解される通り、上述の基のある一定の程度の置換が存在し得る。従って、明記されている場合、本発明の基のいずれかにおいて置換が存在し得る。本文書において、本発明の基における置換された基の言及は、特定された遊離基が、１個または複数個の置換により利用できる１個または複数個のポジションにおいて、好ましくは１、２または３個のポジションにおいて、より好ましくは１または２個のポジションにおいて、さらになおより好ましくは１個のポジションにおいて置換され得ることを示す。これらの置換基として、例えば、アルキルＣ１〜Ｃ４；ヒドロキシル；アルコキシル（ａｌｃｏｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；アミノ；アミノアルキルＣ１〜Ｃ４；カルボニルオキシル（ｃａｒｂｏｎｙｌｏｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；オキシカルボニルＣ１〜Ｃ４；フッ化物、塩素、臭素およびヨウ素等のハロゲン；シアノ；ニトロ；アジ化物；アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ４；チオール；アルキルチオＣ１〜Ｃ４；フェノキシル等のアリールオキシル；−ＮＲｂ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、アルキルＣ１〜Ｃ４、アルケニルＣ２〜Ｃ４、アルキニルＣ２〜Ｃ４、シクロアルキルＣ３〜Ｃ１０、アリールＣ６〜Ｃ１８、アラルキルＣ７〜Ｃ１７、３〜１０員のヘテロシクリルまたはアミノ基の保護基により形成される群から選択される）が挙げられるがこれらに制限されない。
本発明における化合物
本発明のペプチドは、一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ２    （Ｉ）
において、
ＡＡ１が、−Ｐｈｅ−、−Ｓｅｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ２が、−Ｍｅｔ−、−Ｐｈｅ−、−Ｎｌｅ−、−Ｔｒｐ−、−Ｐｈｇ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ３が、−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｒｐ−、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｈｉｓ−、−Ｃｉｔ−、−Ａｓｎ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ４が、−Ａｓｐ−、−Ｐｈｅ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ５が、−Ｈｉｓ−、−Ｉｌｅ−、−Ｏｒｎ−、−Ｃｉｔ−、−Ｎｌｅ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ６が、−Ｓｅｒ−、−Ｖａｌ−、−Ｔｈｒ−、−Ｎｌｅ−、−Ｉｌｅ−、−Ａｌａ−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、アミノ酸であり、独立して、それら自身の間から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが独立して、それら自身の間から選択され、０または１の値を有し、
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑが、２未満であるか、または２に等しく、
Ｒ１が、Ｈ、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル（ａｌｉｃｙｃｌｙｌ）、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｈ、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではない
ことを特徴とする一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩により定義される。
【００４４】
基Ｒ１およびＲ２は、それぞれペプチド配列のアミノ末端の端（Ｎ末端）およびカルボキシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によると、Ｒ１は、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換アルキル遊離基Ｃ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）を有する置換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルである。さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイルである。
【００４６】
別の好ましい一実施形態によると、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員の置換または非置換ヘテロシクリルならびにアルキル鎖が１〜６個の炭素原子のものである２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子の置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）である。必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子とサイクルを形成してもよい。より好ましくは、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ１０、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ１５および３〜１０員の置換または非置換ヘテロシクリル、３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）である。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルにより形成される群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルにより形成される群から選択される。さらにより好ましい一実施形態によると、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択される。
【００４７】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である。
【００４８】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である。
【００４９】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｉｌｅ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である。
【００５０】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルおよびパルミトイルにより形成される群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルにより形成される群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２により形成される群から選択される。
【００５１】
本発明の別の一実施形態によると、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である。
特に、式（Ｉ）により表される、本発明のＰＡＲ−２活性を阻害するペプチドは、それらの配列識別子が詳述されている表２に概要を述べる配列の群：
【表２−１】
2014533245.tif 000004
【表２−２】
2014533245.tif 000005
【表２−３】
2014533245.tif 000006
【００５２】
その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩から選択される。
【００５３】
本発明のペプチドは、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得る；例えば、これらを含むアミノ酸は、立体配置Ｌ−、Ｄ−を有することができる、あるいは互いに独立してラセミとなり得る。従って、不斉炭素の数およびいかなる異性体または異性体混合物が存在するかに応じて、異性体混合物と共にラセミ混合物またはジアステレオマー混合物、あるいは純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、即ち、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
【００５４】
例えば、ＡＡ１が、−Ｓｅｒ−となり得ると記述されている場合、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｄ−Ｓｅｒ−または両者の混合物、ラセミまたは非ラセミから選択されることが理解される。本文書に記載されている調製過程により、当業者は、正しい立体配置を有するアミノ酸を選ぶことにより、本発明のペプチドの立体異性体のそれぞれを得ることができる。
【００５５】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」は、天然であれ非天然であれ、遺伝暗号により体系化（ｃｏｄｉｆｙ）されたアミノ酸と共に、体系化されていないアミノ酸を包含する。体系化されていないアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、６−アミノヘキサン酸（ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｙｃ  ａｃｉｄ）、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキシプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−アミノ酸およびβ−アミノ酸ならびにこれらの誘導体であるがこれらに制限されない。非天然アミノ酸のリストは、論文「Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｄ．Ｃ．  ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．  Ｖｅｌｌａｃｃｉｏ著、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５巻（１９８３）、第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ  Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨーク、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
【００５６】
本発明の文脈において、ｎ、ｍ、ｐまたはｑが０ではない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／またはＺの性質は、本発明のペプチドの活性を妨害しないが、ＰＡＲ−２活性の阻害に寄与するまたはこれに効果がないことが明らかに理解される。
【００５７】
本発明により提供されるペプチドの化粧品的におよび薬学的に許容される塩も、本発明の分野内に見出される。用語「化粧品的にまたは薬学的に許容される塩」は、動物、より具体的には人類におけるその使用のために認識される塩を意味し、例えば、とりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛またはアルミニウムが挙げられるがこれらに制限されない無機物であれ、例えば、とりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジンまたはピペラジンが挙げられるがこれらに制限されない有機物であれ、塩基付加塩、あるいは例えば、とりわけ、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩またはグルコン酸塩が挙げられるがこれらに制限されない有機物であれ、例えば、とりわけ、クロライド、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩が挙げられるがこれらに制限されない無機物であれ、酸付加塩の形成に用いられる塩を包含する。塩の性質は、化粧品的にまたは薬学的に許容されるのであれば、決定的なものではない。本発明のペプチドの化粧品的にまたは薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることができる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、（１９７７年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁］。
【００５８】
本発明の別の一態様は、ＰＡＲ−２活性の阻害におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
別の特定の一態様では、本発明は、医薬におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
別の特定の一態様では、本発明は、そう痒、炎症、疼痛、気道の疾患および／または障害の処置および／または予防におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
好ましい一実施形態では、そう痒は、例えば、とりわけ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟のそう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そう痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒疹（ｐｒｕｒｉｇｏ  ｐｌａｎｕｓ）、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライスキン、あるいは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫、固形腫瘍、腺癌、肺がん、肝疾患、黄疸、胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、好酸球増加症候群、原発性血小板血症、骨髄異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エリテマトーデス、内分泌疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生虫、アレルギー性反応、薬物療法に対するアレルギー、食物アレルギー、化学製品に対するアレルギー、有毒植物への曝露、虫刺されへの曝露、化学療法、ストレスおよび不安に関連するそう痒症が挙げられるがこれらに制限されない、状態、疾患および／または障害に関連するそう痒から選択される。
【００６２】
別の特定の一実施形態では、疼痛は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾臓痛、血管における疼痛、視床症候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨におけるインプラント挿入による術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足の切断による術後痛、骨折による疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍に関連する疼痛、類骨骨腫に関連する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原性炎症、神経炎、カウザルギー、触覚過敏（ｔｏｕｃｈ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、低温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のかぶれ、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ぶどう膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、末梢性神経障害、幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚過敏、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群（灼熱脚症候群としての方がよく知られている）、口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリー病、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼痛、口腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯による疼痛、低温に対する歯の過敏、熱に対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風が原因の関節痛、刺青または刺青除去過程に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結石による疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後（ｐｏｓｔ−ｂｉｒｔｈ）疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛または過敏症、外科手術後、高強度パルス光療法（ＩＰＬ）による処置後、単色（ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ）パルス光療法（レーザー）による処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動的外部物質（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｇｅｎｔ）への過剰曝露後の皮膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６３】
別の特定の一態様では、炎症は、例えば、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉の炎症、敗血症、血管炎症、呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、喘息、耳炎、腸炎症、クローン病、膵炎、肝炎、慢性炎症、急性炎症に関する状態、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、スチル病、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体腎炎、神経炎、神経組織の炎症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯周炎、炎症性眼疾患、ぶどう膜炎、眼性および春季（ｖｅｒｎａｌ）結膜炎、サルコイドーシス、消化性潰瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラキシー、脱毛症、肝臓の硬変、再狭窄、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎およびライター症候群を包含する血清反応陰性脊椎関節症、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎ならびにリンパ脈管筋腫症により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６４】
別の特定の一実施形態では、呼吸気道の疾患および／または障害は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎および気管支反応性亢進により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６５】
別の特定の一態様では、本発明は、がんの処置におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
別の特定の一実施形態では、がんは、例えば、とりわけ、リンパ細網新生物、骨がん、骨肉腫、脂肪肉腫、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、腸がん、子宮内膜がん、子宮のがん、頭頸部がん、肺がん、呼吸気道のがん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺癌、皮膚がんおよび直腸がんにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６７】
別の特定の一態様では、本発明は、消化器系の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６８】
別の特定の一態様では、消化器系の状態、障害および／または疾患は、例えば、セリアック病、食物アレルギー、クローン病、胃腸炎、炎症性腸管疾患、腸疝痛、肝炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食道炎、胃食道逆流性疾患、特発性胃不全麻痺、慢性膵炎を包含する膵炎ならびに胃および十二指腸潰瘍により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６９】
本発明の別の一態様は、皮膚および粘膜の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７０】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚バリア機能の刺激および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚および／または粘膜の再上皮化（ｒｅ−ｒｅｅｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）および／または治癒におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚の色素脱失および／または光防護における、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７３】
別の特定の一態様では、色素沈着の低下によりまたは光防護により改善または予防される皮膚状態、障害および／または疾患は、例えば、そばかす、黒子、黒皮症、まだら症、アジソン病、白斑、ＵＶ放射への曝露によるしみ、老化もしくは光老化によるしみ、炎症、特にレーザーもしくはＩＰＬ処置によるまたは美顔整形手術後の炎症が原因のしみ、ざ瘡由来のしみ、湿疹、オクロノーシス、肝斑および黒皮症等の瘢痕および／またはホルモンの乱れによるしみにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００７４】
別の特定の一態様では、本発明は、頭皮の処置におけるおよび／または毛細管衛生（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈｙｇｉｅｎｅ）におけるその使用のための、特に、脱毛症、頭部粃糠疹および／または脂漏性皮膚炎の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７５】
別の特定の一態様では、本発明は、口腔粘膜の処置におけるおよび／または口腔衛生におけるその使用のための、特に歯周炎および／または歯肉炎の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７６】
別の特定の一態様では、本発明は、腟粘液の処置および／または女性生理衛生（ｉｎｔｉｍａｔｅ  ｈｙｇｉｅｎｅ）におけるその使用のための、特にカンジダ症、腟そう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症および／または痔核の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７７】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、特に化粧品組成物におけるアレルゲンの阻害におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７８】
別の特定の一態様では、本発明は、局所、経皮、経口または非経口経路により適用される、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７９】
別の特定の一態様では、本発明は、局所または経皮適用が、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｃｕｒｅ）、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらのいずれかの組み合わせにより行われる、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００８０】
別の特定の一態様では、処置および／またはケアは、経口投与により行われる。
本発明のペプチドの調製過程
【００８１】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成方法［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ．およびＹｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版」、（１９８４年）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イリノイ州ロックフォード；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．およびＢｏｄａｎｚｓｋｙ  Ａ．、「Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９９４年）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、（１９９７年）、ＣＲＣ、米国フロリダ州ボカラトン］、溶液における合成、固相合成と、溶液における合成または酵素合成の方法の組み合わせ［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、（１９８０年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５巻（１７号）、８２３４〜８２３８頁］を用いる方法等、先行技術において公知の従来の方法に従って行うことができる。ペプチドは、修飾または未修飾の細菌株の発酵により、遺伝子操作して所望の配列を産生することにより、あるいは少なくとも所望の配列を含有するペプチド断片を放出する、動物または植物起源、好ましくは植物のタンパク質の制御された加水分解により、得ることもできる。
例えば、本発明のペプチド（Ｉ）、その立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は、
−  保護されたＮ末端の端および自由なＣ末端の端を有するアミノ酸を、自由なＮ末端の端および保護されたまたは固体担体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングする段階と、
−  Ｎ末端の端の保護基を排除する段階と、
−  所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングおよびＮ末端の端の保護基の排除を反復する段階と、
−  Ｃ末端の端の保護基を排除または固体担体を開裂する段階と
を含む。
【００８２】
好ましくは、Ｃ末端の端は、固体担体と結合しており、この過程は、固相で行われ、従って、保護されたＮ末端の端および自由なＣ末端の端を有するアミノ酸を、自由なＮ末端の端およびポリマー担体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングすることと、Ｎ末端の端の保護基を排除することと、この一連の流れを、所望の長さのペプチドを得るのに必要な回数反復し、続いて最後に、最初のポリマー担体の合成ペプチドを開裂させることとを含む。
【００８３】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または永続的な保護基により簡便に保護されて維持され、ポリマー担体のペプチドの開裂過程と同時にまたは直交的に無保護にされ得る。
【００８４】
あるいは、固相合成は、ポリマー担体またはポリマー担体と予め結合したアミノ酸とペプチドをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束合成戦略は、当業者に広く公知であり、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９９３年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９巻（４８号）、１１０６５〜１１１３３頁に記載されている。
【００８５】
手順は、先行技術において公知の標準過程および条件を用いて、無差別的な順序でＮ末端およびＣ末端の端を脱保護するおよび／またはポリマー担体のペプチドを開裂する追加的な段階を含むことができ、その後に、これらの端の官能基を修飾することができる。Ｎ末端およびＣ末端の端の必要に応じた修飾は、ポリマー担体に繋留された式（Ｉ）のペプチドを用いて、あるいはポリマー担体からペプチドが分離されてから行うことができる。
【００８６】
必要に応じて、適切な塩基および溶媒の存在下における求核置換反応による、Ｒ１−Ｘ化合物（式中、Ｒ１は、上述の意味を有し、Ｘは、とりわけ、例えば、トシル基、メシル基およびハロゲン基が挙げられるがこれらに制限されない脱離基である）と本発明のペプチドのＮ末端の端との反応により、Ｒ１を導入することができ、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。
【００８７】
必要に応じて、および／またはその上、適切な溶媒およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミン等の塩基または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の添加物およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジニウム塩等の脱水剤の存在下における、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片が一時的または永続的な保護基により適切に保護された、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨである）のペプチドに対応する相補的断片と化合物ＨＲ２（式中、Ｒ２は、−ＯＲ３、−ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である）との反応により、あるいは例えば、塩化チオニルによるアシルハライドの事前の形成により、Ｒ２遊離基を導入して、これにより、一般式（Ｉ）の本発明に係るペプチドを得ることができる、さもなければ、ポリマー担体からのペプチド開裂過程への同時取り込みにより、他のＲ２遊離基を導入してもよい。
【００８８】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の端の脱保護／開裂ステップならびにそれらのその後の誘導体化が、先行技術において公知の過程に従い、異なる順序で行われ得ることを容易に理解するであろう。
【００８９】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件において除去され得る基に関する。保護基、その相対的な反応性およびそれが不活性のままである条件は、当業者に公知のものである。
【００９０】
アミノ基の代表的な保護基の例は、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミド等、アミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル（ＣＩＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）等、カルバメート、好ましくは、ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００９１】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）エステル、アリル（Ａｌｌ）エステル（ｅｓｔｅ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、シクロヘキシル（ｃＨｘ）エステル、ベンジル（Ｂｚｌ）エステル、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレニルメチル（Ｆｍ）エステル、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）エステル等、エステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、ＢｚｌおよびＴｒｔエステルである。
【００９２】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の端の保護基と直交的な、一時的または永続的保護基により、合成過程において保護することができる。
【００９３】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄｉＣｌＺ）により保護することができる。スレオニンおよびセリン側鎖は、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、ＴｒｔおよびＡｃにより形成される群から選択される保護基により保護される。ヒスチジン側鎖は、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、Ｂｚｌ、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｓ、ＴｒｔおよびＭｔｔにより形成される群から選択される保護基により保護される。グルタミンおよびアスパラギン側鎖のアミド基は、Ｔｒｔ基またはキサンチル基（Ｘａｎ）により保護することができる、あるいは無保護で用いることができる。アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護のため、とりわけ、ｔＢｕエステル、Ａｌｌエステル、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、ｃＨｘエステル、Ｂｚｌエステル、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、ＦｍエステルまたはＤｍａｂエステル等、エステルを用いることができる。アルギニン側鎖は、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、Ａｌｌｏｃ、ニトロ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）および２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）により形成される群から選択される保護基により保護される。トリプトファン側鎖のインドール基は、ホルミル基（Ｆｏｒ）、Ｂｏｃ、Ｍｔｓにより保護することができる、あるいは無保護で用いることができる。リシンおよびオルニチン側鎖のアミノ基の保護のため、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸アミド等、アミド；ＣｂｚまたはＺ、ＣｌＺ、ｐＮＺ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｔ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｄｐｏｃ等、カルバメートを用いることができる。メチオニン側鎖は、スルホキシド形態において保護することができる、あるいは無保護で用いることができる。
【００９４】
好ましい一実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基が、Ｂｏｃにより保護され、カルボキシル基が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルにより保護され、チロシン側鎖が、２−ＢｒＺまたはＢｚｌにより保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が、Ｂｚｌ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｏｓまたはＢｏｍ基により保護され、アスパラギン酸側鎖が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギンの側鎖が、無保護で用いられ、メチオニンの側鎖が、無保護で用いられ、アルギニン側鎖が、Ｔｏｓにより保護され、トリプトファン側鎖が、ＦｏｒまたはＭｔｓにより保護され、リシンおよびオルニチン側鎖が、ＣｌＺ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃにより保護された戦略である。
【００９５】
別の好ましい一実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基が、Ｆｍｏｃにより保護され、カルボキシル基が、ｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルにより保護され、チロシン側鎖が、ｔＢｕにより保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が、ｔＢｕ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｒｔまたはＭｔｔ基により保護され、アスパラギン酸側鎖が、ｔＢｕまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギンの側鎖が、Ｔｒｔ基により保護されて用いられ、メチオニンの側鎖が、無保護で用いられ、アルギニン側鎖が、ＰｍｃまたはＰｂｆにより保護され、トリプトファン側鎖が、Ｂｏｃにより保護されるまたは無保護で用いられ、リシンおよびオルニチン側鎖が、Ｂｏｃ、ＴｒｔまたはＡｌｌｏｃにより保護された戦略である。
【００９６】
上述および追加的な保護基、その導入および排除の例は、文献に見出すことができる［Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ」、（１９８９年）、ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用語「保護基」は、固相合成において用いられるポリマー担体も包含する。
【００９７】
合成が固相において全体的にまたは部分的に行われる場合、本発明の手順において用いられる可能な固体担体は、ポリスチレン担体、ポリスチレンにグラフトされたポリエチレングリコールおよび同様のものに関与し、例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ら、「Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ」、（１９８１年）、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２巻、４５〜５０頁］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０巻、３９４３〜３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ」、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０巻、３９４７〜３９５１頁］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ）および同様のものが挙げられるがこれらに制限されず、これらは、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ら、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ  （ＰＡＬ）  ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、（１９９０年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５５巻、３７３０〜３７４３頁］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシル酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．、「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ」、（１９８７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２８巻、３７８７〜３７９０頁］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．、「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、（１９７３年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５巻、１３２８〜１３３３頁］および同���のもの等、易変性リンカーを包含してもしなくてもよく、リンカーは、同時の脱保護およびペプチドのポリマー担体からの開裂を可能にする。
本発明の化粧品または医薬組成物
【００９８】
本発明のペプチドは、これを含有する組成物の形態において、ペプチドと哺乳動物の身体、好ましくは人類の身体における作用部位との間に接触を引き起こすいずれかの手段により、ＰＡＲ−２活性を阻害するために投与することができる。
【００９９】
この点で、本発明の別の一態様は、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤と共に、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含む化粧品または医薬組成物である。これらの組成物は、当業者に公知の従来の手段により調製することができる［「Ｈａｒｒｙ'ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第７版、（１９８２年）、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．、Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．編、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ、ＧＢエセックス］。
【０１００】
本発明のペプチドは、その配列、またはＮ末端および／またはＣ末端の端におけるいずれかの可能な修飾の性質に応じて、水における可変的な溶解度を有する。従って、本発明のペプチドは、水溶液により組成物に取り込むことができ、水に可溶性でないペプチドは、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらのいずれかの組み合わせ等が挙げられるがこれらに制限されない、化粧品的にまたは薬学的に許容される従来の溶媒に可溶化することができる。
【０１０１】
投与すべき本発明のペプチドの化粧品的にまたは薬学的に有効な量とその投薬量は、年齢、患者の状況、処置および／またはケアされる状態、障害または疾患の性質または重症度、投与の経路および頻度ならびに用いられるペプチドの特定の性質を包含する多数の因子に依存するであろう。
【０１０２】
「化粧品的におよび薬学的に有効な量」は、本発明のペプチド（単数または複数）の非毒性であるが所望の効果をもたらすのに十分な量を意味すると理解される。本発明のペプチドは、組成物の総重量に対して０．０００００００１％（重量で）〜２０％（重量で）の間、好ましくは０．０００００１％（重量で）〜１５％（重量で）の間、より好ましくは０．００００１％（重量で）〜１０％（重量で）の間、さらにより好ましくは０．００１％（重量で）〜５％（重量で）の間の好ましい形態で、所望の効果を達成するために化粧品的にまたは薬学的に有効な濃度で、本発明の化粧品または医薬組成物において用いられる。
【０１０３】
本発明のペプチドまたはその機能的に均等の変種、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品送達系および／または持続放出系に取り込むこともできる。
【０１０４】
用語「送達系」は、それと共に本発明のペプチドが投与される希釈液、アジュバント、賦形剤または担体に関する。これらの化粧品または医薬品担体は、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノール、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グリセロール、ジギトニンおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない石油、動物、植物または合成起源の液体を包含する水、油または界面活性剤等、液体となり得る。当業者であれば、本発明のペプチドを投与することができる様々に異なる送達系において用いることのできる希釈液、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
【０１０５】
用語「持続放出」は、必ずしもその必要はないが好ましくは、ある期間にわたり相対的に一定の化合物放出レベルで、期間における本化合物の漸進的放出をもたらす、化合物の送達系に関する従来の意義で用いられる。
【０１０６】
送達または持続放出系の例として、添加して活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）のより優れた浸透を達成および／またはその薬物動態および薬力学的特性を改善することができる、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム（ｏｌｅｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェアおよびナノスフェア、リポスフェア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ミリカプセル（ｍｉｌｌｉｃａｐｓｕｌｅ）、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよびナノエマルション（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）が挙げられるがこれらに制限されない。好ましい送達または持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、マイクロエマルション、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロエマルションおよびマイクロエマルションを含有するナノカプセルである。
【０１０７】
持続放出系は、先行技術において公知の方法により調製することができ、例えば、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチを包含する局所または経皮投与により、あるいは全身投与により、これを含有する組成物を投与することができ、例えば、経鼻、直腸もしくは皮下植え込みもしくは注射または特異的身体部分への直接的な植え込みもしくは注射を包含する経口または非経口経路が挙げられるがこれらに制限されず、好ましくは、持続放出系は、本発明のペプチドの相対的に一定の含量を放出するべきである。持続放出系に含有されるペプチドの量は、例えば、組成物が投与される場所、本発明のペプチドの放出の動態および持続時間ならびに処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質に依存するであろう。
【０１０８】
本発明のペプチドは、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマルトデキストリン等が挙げられるがこれらに制限されない、固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着することもできる。
【０１０９】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接的に接触する織物、不織布および医療機器に取り込み、よって、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温による、織物、不織布または医療機器との結合系の生分解によるものであれ、あるいはこれと身体との間の摩擦によるものであれ、本発明のペプチドを放出することもできる。さらに、本発明のペプチドは、身体と直接的に接触する衣類の作製に用いられる織物および不織布に取り込むことができる。好ましくは、本発明のペプチドを含有する織物、不織布および医療機器は、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアに用いられる。
【０１１０】
上述の送達系および／または持続放出系を含む織物、不織布、衣類、医療機器およびそこにペプチドを固定化するための手段の例は、文献に見出すことができ、これは先行技術において公知のものである［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６年）ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ  １９８６年；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ」、（２００２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２４２巻（１〜２号）、５５〜６２頁；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ」（２００６年）Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｂｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、３３巻、Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ  Ｐ．編、Ｓ．  Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、スイス；Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒ．Ｋ．ら、「Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｃｏｎｔ．  Ｒｅｌｅａｓｅ、９７巻（２号）、３１３〜３２０頁］。好ましい織物、不織布、衣類および医療機器は、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー（ｂｅｄｓｐｒｅａｄ）、拭き取り繊維（ｗｉｐｅ）、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフェイスマスクである。
【０１１１】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品または医薬組成物は、局所または経皮適用の様々に異なる種類の組成物において用いることができ、該組成物は、所望の投与形態の処方に必要な化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を必要に応じて包含する。当業者であれば、本発明のペプチドを含有する化粧品または医薬組成物において用いることのできる様々に異なる賦形剤を知っている。
【０１１２】
局所または経皮適用の組成物は、いずれかの固体、液体または半固体製剤において製造することができ、その例として、付け置き型（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）および洗い流し型（ｒｉｎｓｅ−ｏｆｆ）製剤を包含する、クリーム、水中油および／またはシリコーン型エマルション、油および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水または水／シリコーン／水型エマルションおよび油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマルション等が挙げられるがこれらに制限されない多相エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、含水グリコール（ｈｙｄｒｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、バー、ペンシルならびにスプレーまたはエアロゾル（スプレー）等が挙げられるがこれらに制限されない。これらの局所または経皮適用製剤は、当業者に公知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り繊維、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチまたはフェイスマスクが挙げられるがこれらに制限されない様々に異なる種類の固体アクセサリーに取り込むことができる、あるいは、とりわけ、液状（ｆｌｕｉｄ）ファンデーションおよびコンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）ファンデーション等のメーキャップ（ｍａｋｅ−ｕｐ）ファンデーション、メーキャップ落としローション、メーキャップ落としミルク、目の下用のコンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター（ｌｉｐ  ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）、リップグロスおよびパウダー等、様々に異なるメーキャップ製品に取り込むことができる。
【０１１３】
本発明の化粧品または医薬組成物は、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに制限されない、本発明のペプチドの経皮吸収を増加させる作用物質を包含することができる。さらに、本発明の化粧品または医薬組成物は、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化、マイクロインジェクションもしくは酸素圧による注射等の圧力による無針注射またはこれらのいずれかの組み合わせにより、処置される局部区域に適用して、本発明のペプチドのより優れた浸透を達成することができる。適用区域は、処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患の性質により決定されるであろう。
【０１１４】
さらに、本発明のペプチド、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品組成物は、好ましくは、経口化粧品または薬物の形態の、経口投与のための様々に異なる種類の製剤において用いることができ、その例として、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを包含するカプセル、糖衣錠、錠剤を包含する錠剤、丸剤、粉末、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に公知の他のいずれかの形態等が挙げられるがこれらに制限されない。特に、本発明のペプチドは、いずれかの形態の機能性食品または強化食品に取り込むことができ、その例として、食事用バーまたはコンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）もしくは非コンパクト粉末等が挙げられるがこれらに制限されない。これらの粉末は、水、ソーダ、乳製品、ダイズ派生製品に溶解させることができる、あるいは食事用バーに取り込むことができる。本発明のペプチドは、経口組成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に処方することができ、例えば、食品業界において一般的な脂肪構成成分、水性構成成分、保水剤、保存料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味料、芳香、抗酸化剤および着色料が挙げられるがこれらに制限されない。
【０１１５】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品または医薬組成物は、局所または経皮経路と共に、経口または非経口経路等、他のいずれかの適当な経路により投与することもでき、そのため、該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を包含するであろう。本発明の文脈において、用語「非経口」は、経鼻、耳介（ａｕｒｉｃｕｌａｒ）、点眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内（ｉｎｔｒａｍｅｎｉｎｇｅａｌ）、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内等、血管内注射ならびに別のいずれかの同様の注射または注入技法を包含する。当業者であれば、本発明のペプチドを含有する化粧品または医薬組成物を投与することができる様々に異なる手段を知っている。
【０１１６】
本発明に記載されている化粧品または医薬組成物に含有される化粧品的にまたは薬学的に許容されるアジュバントは、化粧品または医薬組成物において一般に用いられる追加的な成分であり、例えば、ＰＡＲ−２活性を阻害する他の作用物質、他の抗炎症および／または鎮痛剤、他の抗そう痒剤、沈静化剤（ｃａｌｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮を阻害する作用物質、抗コリン剤、メラニン合成刺激または阻害作用物質、ホワイトニングまたは色素脱失剤、色素沈着促進剤（ｐｒｏｐｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、セルフタンニング剤（ｓｅｌｆ−ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ阻害作用物質、５α−還元酵素阻害作用物質、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害作用物質、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する作用物質、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化薬、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、加水分解性上皮酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素または着色料、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、皺取り剤、目の下の隈を低下または処置することのできる作用物質、角質除去剤（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、角質溶解剤、落屑剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するおよび／またはその分解を阻害または防止することのできる作用物質、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する作用物質、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する作用物質、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する作用物質、エラスチン分解を阻害する作用物質、カテプシンＧ等のセリンプロテアーゼを阻害する作用物質、線維芽細胞増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト増殖を刺激する作用物質、脂肪細胞増殖を刺激する作用物質、メラノサイト増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト分化を刺激する作用物質、脂肪細胞分化を刺激または遅延させる作用物質、アセチルコリンエステラーゼを阻害する作用物質、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰溶解剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定薬、敏感肌の処置および／またはケアのための作用物質、安定剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を調節する作用物質、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する作用物質、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α合成をモジュレートする作用物質、ＰＰＡＲγの活性をモジ���レートする作用物質、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加または低下させる作用物質、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）治癒剤、再上皮化（ｒｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）を刺激する作用物質、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／または微小循環に作用する作用物質、血管新生を刺激する作用物質、血管透過性を阻害する作用物質、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に作用する作用物質、真皮−上皮接合部を改善するための作用物質、発毛を誘導する作用物質、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる作用物質、保存料、芳香剤、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物（ｍａｒｉｎｅ）エキス、バイオテクノロジー過程から得られる作用物質、鉱物塩、細胞抽出物、日焼け止めならびに紫外線Ａおよび／または紫外線Ｂ、および／または赤外線Ａに対し活性を有する有機または鉱物光防護剤、またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに制限されず、ただし、これらは、組成物における残りの構成成分、特に、本発明のペプチドと物理的かつ化学的に適合性であることを条件とする。同様に、これらの追加的な成分の性質は、本発明のペプチドの利益を受け入れ難いほど変更するべきではない。これらの追加的な成分の性質は、植物抽出物等、合成であっても天然であってもよく、あるいはバイオテクノロジー過程に由来しても、合成過程およびバイオテクノロジー過程の組み合わせに由来してもよい。追加的な例は、ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１２版（２００８年）に見出すことができる。本発明の文脈において、バイオテクノロジー過程は、生物またはその一部において活性成分またはその一部を産生するいずれかの過程であると理解される。
【０１１７】
本発明に追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の一般式（Ｉ）に従った少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と共に、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の少なくとも１種のエキス、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物を含む化粧品または医薬組成物を指し、エキス、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物は、皺取り剤および／またはアンチエイジング剤であり、例えば、とりわけ、Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐｉｎｕｍまたはＤｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａのエキスまたは加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅ）されたエキス、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレノン］、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ発酵］またはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプチド］、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：ローカストビーン（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］またはＰｒｅｒｅｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク質、酸化還元酵素］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ：加水分解されたＨｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓエキス］、Ｓｙｎｉｏｒａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］またはＤＮ  ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：Ｃａｓｓｉａ  ａｌａｔａ葉エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、Ａｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：マンヌロン酸メチルシラノール］またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ペンタペプチド−１���］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、ｄＧｌｙａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｄｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル、加水分解されたダイズタンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］またはＡｄｉｆｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅにより販売、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ（イネ）エキス］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（ナツメヤシ（Ｄａｔｅ））種子エキス］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒトツブコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）エキス］またはＱｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１９］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓにより販売、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）ＰＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解されたコムギタンパク質］またはＳｅｐｉｌｉｆｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：Ａｃｍｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａエキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ［ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  ａｃｍｅｌｌａ花エキス］またはＧａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ２［ＩＮＣＩ：Ｊｕｇｌａｎｓ  ｒｅｇｉａ（クルミ）種子エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：藻類エキス］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅにより販売、ＣｈｒｏＮＯｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロイル（Ｃａｐｒｏｏｙｌ）テトラペプチド−３］またはＴｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｙｒｕｓ  ｍａｌｕｓ果実エキス、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ種子エキス］またはＪｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール（ｇｌｉｃｏｌ）およびカプリル酸トリグリセリド（Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄ）、レチノール、ウルソール酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ果実エキス］またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ  Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ果実細胞培養物］、Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ：Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ａｎｉｓｕｍエキス］またはＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｎｎｏｎａ  ｓｑｕａｍｏｓａ種子エキス］、Ｓｉｌａｂにより販売、とりわけ、例えば、アルベリン、マンガンまたはマグネシウム塩が挙げられるがこれらに制限されないＣａ２＋チャネルのアンタゴニスト、ある特定の二級または三級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体および／または塩、カルノシンおよびその誘導体、例えば、光回復酵素またはＴ４エンドヌクレアーゼＶが挙げられるがこれらに制限されないＤＮＡ修復酵素またはクロライドチャネルアゴニスト、および／またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに制限されない。
本発明の追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）に従った少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と、それに加えて、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の少なくとも１種のエキスとを含む化粧品または医薬組成物に関し、エキスは、ホワイトニングもしくは色素脱失剤またはメラニン合成阻害作用物質であり、例えば、とりわけ、Ａｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒａｄｉｒａｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ、Ａｓｍｕｎａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ａｕｔｏｃａｒｐｕｓ  ｉｎｃｉｓｕｓ、Ｂｉｄｅｎｓ  ｐｉｌｏｓａ、Ｂｒｏｕｓｓｏｎｅｔｉａ  ｐａｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｉｌｅｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｗａｌｌｉｃｈｉｉ、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  ｓｃａｂｅｒ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒｕｓ  ａｌｂａ、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ、Ｎａｒｉｎｇｉ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｌｌａｒｉａｅ  ｒａｄｉｘ、Ｒｕｍｅｘ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ、Ｓａｘｉｆｒａｇｉａ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓａ、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  ｇａｌｅｒｉｃｕｌａｔｅ、Ｓｅｄｕｍ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ  ｂｕｎｇｅ、Ｓｔｅｌｌａｒｉａ  ｍｅｄｉｃａ、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  ｕｒｓｉもしくはＷｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉｆｅｒａが挙げられるがこれらに制限されない、および／または、それに加えて、色素脱失もしくはホワイトニング活性を有するまたはメラニン合成を阻害する化粧品または医薬品有効含量の少なくとも１種の合成化合物、エキスもしくはバイオテクノロジー起源の産物とを含む化粧品または医薬組成物に関し、合成化合物、エキスもしくはバイオテクノロジー起源の産物として、例えば、とりわけ、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売、Ｗｈｉｔａｍｉ［ＩＮＣＩ：マルトデキストリン、パパイン、二酸化チタン、Ａｎｇｅｌｉｃａ  Ａｃｕｔｉｌｏｂａ根エキス、Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  Ｄｉｖａｒｉｃａｔａ根エキス、チオクト酸、カオリン、アスコルビルグルコシド、Ｐｉｎｕｓ  Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮オリゴマープロアントシアニジン］、Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売；ＮＡＢ（登録商標）アサフェティダエキス［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ（水）、ブチレングリコール、エトキシジグリコール、Ｆｅｒｕｌａ  Ｆｏｅｔｉｄａエキス］、Ａｒｃｈにより販売；カンゾウ根エキス［ＩＮＣＩ：カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ）エキス］、Ｃａｍｐｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより販売��Ｂｅｌｉｄｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｅｌｌｉｓ  Ｐｅｒｅｎｎｉｓ（ヒナギク）花エキス］、ＣＬＲにより販売；Ａｌｇｏｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］、Ｃｏｄｉｆにより販売；Ｂｉｏｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｘｉｆｒａｇａ  Ｓａｒｍｅｎｔｏｓａエキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）果実エキス、ブチレングリコール、水、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ根エキス、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  Ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ根エキス、二ナトリウムＥＤＴＡ］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ  Ａ［ＩＮＣＩ：グリセリン、乳酸、コウジ酸、アスコルビン酸］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ｌ［ＩＮＣＩ：水、シクロペンタシロキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、リン脂質、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（カンゾウ）エキス、コウジ酸、グリチルリチン酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｔｅ）］Ｖｉｔａｇｅｎ［ＩＮＣＩ：リン酸アミノプロピルアスコルビル］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売；ＤＣ  Ｓｋｉｎ  Ｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−１２ジステアリン酸グリセリル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、エトキシジグリコール、ポリエチレン、水］、ＤＣ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓにより販売；ＤＳ−ＷＨＩＴＥＫＬＥ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］、Ｄｏｏｓａｎにより販売；ＴＥＧＯ  Ｃｏｓｍｏ  Ｃ  ２５０［ＩＮＣＩ：１−メチルヒダントイン−２−イミド］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ａｌｂａｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アミノエチルホスフィン酸、ブチレングリコール、水］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売；Ｓｙｎｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ（キウイ）果実水、ブチレングリコール、アルコール、Ｓｏｐｈｏｒａ  Ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ根エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；Ｃｌｅｒｉｌｙｓ（商標）［ＩＮＣＩ：水、Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｓａｎｔｉｖｕｓ，Ｍｏｒｕｓ  Ａｌｂａエキス、Ｈｉｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａエキス、ワインエキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売；Ｍｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎｅ（登録商標）−５［ＩＮＣＩ：デキストラン，ノナペプチド−１］、ＩＥＢ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｔｉｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、ジラウリン酸スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｄｉｌａｕｒａｔｅ）、ポリソルベート２０、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ａｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ  Ｗｈｉｔｅｎｅｓｓ［ＩＮＣＩ：水、メタクリル酸ラウリル／ジメタクリル酸グリコールコポリマー、ブチレングリコール、ジカプリリルエーテル、二酸化チタン、藻類、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、フェルラ酸、ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアリン酸塩］、Ｄｅｒｍａｗｈｉｔｅ（登録商標）ＮＦ  ＬＳ  ９４１０［ＩＮＣＩ：マンニトール、グルコン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス、デキストリン、フェルラ酸］、Ｒａｄｉａｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシフェノキシプロピオン酸］、Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；Ｌｉｐｏｂｒｉｔｅ（登録商標）ＨＣＡ−４［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４、ヒドロキシ桂皮酸］、Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｓｅｎｃｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｌｌｕｓ種子エキス、マルトデキストリン、リン酸二ナトリウム（Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸ナトリウム］、Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒにより販売；Ｅｍｂｌｉｃａ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  Ｅｍｂｌｉｃａ果実エキス］、Ｍｅｒｃｋにより販売；ＳｕｌｆｏｒａＷｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウト（Ｓｐｒｏｕｔ）エキス、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］Ｄｅｌｅｎｔｉｇｏ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウトエキス、レシチン、ダイズイソフラボン、ポリソルベート８０、アルコール、グリセリン、フェノキシエタノール、水］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売；アルファ−アルブチン［ＩＮＣＩ：アルファ−アルブチン］、Ｇｉｇａｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、Ｍａｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、Ｍｅｎｔｈａ  Ｐｉｐｅｒｉｔａ葉エキス、Ｐｒｉｍｕｌａ  Ｖｅｒｉｓエキス、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓエキス、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓエキス、Ｍｅｌｉｓｓａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス、Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍエキス］、Ｍｅｌｆａｄｅ（登録商標）−Ｊ［ＩＮＣＩ：水、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ−Ｕｒｓｉ葉エキス、グリセリン、リン酸マグネシウムアスコルビル］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、変性アルコール、ナイアシンアミド、亜鉛ＰＣＡ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク質発酵、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅエキス］Ｉｌｌｕｍｉｓｃｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ａｑｕａ（水）、Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ葉エキス、アスコルビルグルコシド、亜鉛ＰＣＡ］、Ｒａｈｎにより販売；Ａｒｌａｔｏｎｅ（商標）Ｄｉｏｉｃ  ＤＣＡ［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸（Ｏｃｔａｄｅｃｅｎｅｄｉｏｉｃ  Ａｃｉｄ）、ＢＨＴ］、Ｅｔｉｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、ブチレングリコール、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  Ｕｒｓｉ葉エキス、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  Ｓｃａｂｅｒエキス］、Ｌｕｍｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジアセチルボルジン］、Ｍｅｌａｃｌｅａｒ（商標）２［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ジチアオクタンジオール（Ｄｉｔｈｉａｏｃｔａｎｅｄｉｏｌ）、グルコン酸、スティラインズ、ベータ−カロテン］、Ｌｕｍｉｓｐｈｅｒｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、二酸化チタン、ポリソルベート２０、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル、トリラウリン、ジアセチルボルジン］、Ｏ．Ｄ．Ａ．ｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：��クタデセン二酸］、Ｗｏｎｄｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｕｍｕｌｕｓ  Ｌｕｐｕｌｕｓ（ホップ）球果］、Ｓｅｄｅｒｍａ／ＣＲＯＤＡにより販売；Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（商標）ＭＳＨ［ＩＮＣＩ：ウンデシレノイルフェニルアラニン］、Ｓｅｐｉｃａｌｍ（商標）ＶＧ［ＩＮＣＩ：ナトリウムパルミトイルプロリン、Ｎｙｍｐｈａｅａ  Ａｌｂａ花エキス］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｃｌａｒｉｓｋｉｎ  ＩＩ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅエキス］、Ｄｅｒｍａｌｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  Ｍａｊｕｓエキス］、Ｗｈｉｔｏｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］、Ｓｉｌａｂにより販売；Ａｚｅｌｏｇｌｉｃｉｎａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジグリシン酸カリウムアゼラオイル］、Ｓｉｎｅｒｇａにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｍｉｕｍ［ＩＮＣＩ：パルミチン酸スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチレングリコール、リノール酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  Ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、Ｐｒｕｎｕｓ  Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ、アーモンド油、水（ａｑｕａ）、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（カンゾウ）根エキス、リン酸マグネシウムアスコルビル、Ｕｎｄａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］、Ａｘｏｌｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ａｅｓｔｉｖｕｍエキス］、Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売；ＳｙｍＷｈｉｔｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：フェニルエチルレゾルシノール］、Ｅｘｔｒａｐｏｎｅ（商標）Ｎｕｔｇｒａｓｓ  ＧＷ［ＩＮＣＩ：Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｒｏｔｕｎｄｕｓ根エキス］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売；Ｓｙｎｏｖｅａ（登録商標）ＨＲ［ＩＮＣＩ：ヘキシルレゾルシノール］、Ｓｙｔｈｅｏｎにより販売；β−Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、水素化レシチン、オレイン酸ナトリウム、オリゴペプチド−６８、二ナトリウムＥＤＴＡ］、Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｈｒｏｍａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｒａｓｓｉｃａ  Ｎａｐｕｓエキス］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売；アルブチンおよびその異性体、コウジ酸およびその誘導体、例えば、とりわけ６−Ｏ−パルミトイルアスコルビン酸、ジパルミトイルアスコルビン酸、アスコルビン酸−２−リン酸（ａｓｃ
ｏｒｂｉｃ−２−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｃｉｄ）由来のマグネシウム塩（ＭＡＰ）、アスコルビン酸−２−リン酸由来のナトリウム（ＮＡＰ）、アスコルビルグルコシドまたはテトライソパルミチン酸アスコルビル（ＶＣＩＰ）が挙げられるがこれらに制限されないビタミンＣおよびその誘導体、トレチノインおよびイソトレチノインを包含するレチノールおよびその誘導体、イデベノン、ヒドロキシ安息香酸およびその誘導体、フラボノイド、ダイズエキス、レモンのエキス、オレンジのエキス、イチョウのエキス、キュウリのエキス、ゼラニウムのエキス、クマコケモモのエキス、イナゴマメのエキス、シナモンのエキス、マジョラムのエキス、ローズマリーのエキス、チョウジのエキス、カンゾウの可溶性エキス、ブラックベリー葉のエキス、ナイアシンアミド、リクイリチン（ｌｉｑｕｉｒｉｔｉｎ）、レゾルシノールおよびその誘導体、ヒドロキノン、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、アゼライン酸、レスベラトロール、水銀塩、リノール酸塩、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、エラグ酸、フェルラ酸、桂皮酸、オレアノール酸、アロエシン（ａｌｏｅｓｉｎ）およびその誘導体、および／または例えば、トリプターゼ、トリプシンもしくはＰＡＲ−２活性の阻害剤が挙げられるがこれらに制限されないセリンプロテアーゼ活性の阻害剤が挙げられるがこれらに制限されない。
【０１１８】
本発明の追加的な一態様は、化粧品または薬学的に有効な含量の本発明の少なくとも１種のペプチドまたはその立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と共に、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の少なくとも１種の天然エキスまたはエッセンシャルオイルを含む化粧品または医薬組成物を指し、天然エキスまたはエッセンシャルオイルは、例えばとりわけ、Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓ、Ａｃｔａｅａ  ａｌｂａ、Ａｇｌａｉａ  ｏｄｏｒａｔａ、Ａｌｋａｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ  ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ｂａｒｌｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ  ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐｅｒｅｇｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｏｒｏｓｓｉ、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｖａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖｅｎｔｉｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌｂｕｍまたはＸａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍのエキスが挙げられるがこれらに制限されない抗そう痒剤である、あるいは少なくとも１種の合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物を含む化粧品または医薬組成物を指し、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物は、例えばとりわけ、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、セチリジン、レボセチリジン、プロメタジン、テナルジン（ｔｈｅｎａｌｄｉｎｅ）、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザチジン（ａｚａｔｉｄｉｎｅ）、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン等のコルチコステロイド；Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売、Ｓｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ由来のエキス］、ＢＡＳＦにより販売、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売またはＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売、が挙げられるがこれらに制限されない抗そう痒剤である。
【０１１９】
本発明の追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の本発明の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と、また、敏感肌の処置のための化粧品的にまたは薬学的に有効な量の少なくとも１種の天然エキスまたはエッセンシャルオイルとを含有する化粧品または医薬組成物に関し、天然エキスまたはエッセンシャルオイルとして、例えばとりわけ、Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓのエキス、アマランス種子油、Ａｌｋａｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａウッド（ｗｏｏｄ）、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ  ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、Ｂａｒｌｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｓｐｐ．、Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ  ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｃｒｉｎｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐｅｒｅｇｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｌｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｏｒｏｓｓｉ、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓのエキス、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓまたはＶａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ、Ｖｅｎｔｉｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌｂｕｍまたはＸａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍ由来の油；コエンザイムＱ１０またはアルキルグリセロールエーテル、Ａｂｙｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、ブチレングリコール］、Ａｌｄａｖｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍエキス、Ａｓｐａｒａｇｏｐｓｉｓ  ａｒｍａｔａエキス、ソルビトール］、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］またはＭｅｌｉｔａｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘキサペプチド−１］、Ａｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売；ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ茎エキス、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール、Ａｑｕａ、ラウレス（Ｌａｕｒｅｔｈ）−３、ヒドロキシエチルセルロース、アセチルジペプチド−１セチルエステル］、Ｃａｒｅｓｏｆｔ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオール、グリセリン、水、Ｃｕｒｃｕｌｉｇｏ  Ｏｒｃｈｉｏｉｄｅｓ根エキス］、ＣＭ−Ｇｌｕｃａｎ［ＩＮＣＩ：ナトリウムカルボキシ（Ｃａｒｏｂｘｙ）メチルベータグルカン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニル尿素、水（Ａｑｕａ）］またはＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売；Ｂａｃｏｃａｌｍｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−８、Ｂａｃｏｐａ  Ｍｏｎｎｉｅｒａエキス、水（Ａｑｕａ）、ヒドロキシエチルセルロース］、Ｓｅｄｅｒｍａ／ＣＲＯＤＡにより販売；Ｄｅｆｅｎｓｉｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｅｃｈｉｕｍ  Ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ種子油、Ｃａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｈａｌｉｃａｃａｂｕｍエキス、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａｎｎｕｕｓ種子油不けん化物（Ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ）］、Ｒａｈｎにより販売；ＤＳ−ＰＨＹＴＯＳＰＨＩＮＧＯＳＩＮＥ［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］、ＤＳ−ＴＡＰＳ［ＩＮＣＩ：テトラアセチルフィトスフィンゴシン］またはＤＳ−ＷＨＩＴＥＫＬＥ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］、Ｄｏｏｓａｎにより販売；Ｅｌｈｉｂ���ｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａタンパク質、水、グリセリン、ココアンホジ酢酸二ナトリウム］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；Ｇｌｕｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、ピログルタミルアミドエチルインドール］またはＧｌｉｓｔｉｎ［ＩＮＣＩ：グルタミルアミドエチルインドール、水（Ａｑｕａ）］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売；Ｉｎｈｉｐａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｕｅｒａｒｉａ  Ｌｏｂａｔａ根エキス、ブチレングリコール］またはＳｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ葉エキス］、ＢＡＳＦにより販売；Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売；ＮＡＢ（登録商標）Ａｒｎｉｃａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎａ花エキス、藻類エキス］、Ａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売；Ｏｃａｌｉｎｅ［ＩＮＣＩ：海水、水、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  ｐｅｐｏ（カボチャ）種子エキス］、Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売；フィトスフィンゴシン［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ｐｒｏｔｅｃｔｏｌ［ＩＮＣＩ：ジプロピレングリコール、Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ樹皮エキス、Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａ  ｎｏｄｏｓａエキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売；Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、ココ−グルコシド、アセチルテトラペプチド−１５］、Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール、４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売；Ｓｔｉｍｕ−Ｔｅｘ（登録商標）ＡＳ［ＩＮＣＩ：オオムギ麦芽外殻ワックス（Ｓｐｅｎｔ  Ｇｒａｉｎ  Ｗａｘ）、Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シアバター）エキス、Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏｓａ核油］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；Ｔｉｍｅｃｏｄｅ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルグリシン］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｕｎｉｓｏｏｔｈ  ＳＴ−３２［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、ペンチレングリコール、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ種子エキス、ステビオシド］、Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売、またはＶｉｔａｌ  ＥＴ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸二ナトリウム（Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｌａｕｒｉｍｉｎｏｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）］、ＩＳＰにより販売、がとりわけ挙げられるがこれらに制限されない。
【０１２０】
同様に、別の特定の一実施形態では、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質および／またはコアジュバント治癒剤は、例えばとりわけ、Ａｒｉｓｔｏｌｏｑｕｉａ  ｃｌｅｍａｔｉｓ、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ、Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｍｉｍｏｓａ  ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ、Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｉｍａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｔｏｒｍｅｎｔｉｌｌａ  ｅｒｅｃｔｅａ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａのエキス、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ］、Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売、Ｃｙｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解されたカゼイン、加水分解された酵母タンパク質、リシンＨＣｌ］、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、またはＤｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｚｅａ  Ｍａｙ（トウモロコシ）穀粒エキス］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売、アラントイン、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞増殖因子、結合組織増殖因子、血小板由来増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、ケラチノサイト増殖因子、コロニー刺激因子、トランスフォーミング増殖因子ベータ、腫瘍壊死因子−アルファ、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、受容体タンパク質チロシンホスファターゼ、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチド−１］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３］またはＤｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売、により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２１】
別の特定の一実施形態では、抗炎症剤および／または鎮痛薬は、例えば、マデカッソシド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ）のエキス、ｅｃｈｉｎａｃｅａのエキス、アマランス種子油、ビャクダン油、桃の木の葉のエキス、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｒｉｎｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｌｉｌｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｔａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓまたはＶａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓのエキス、フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、シクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼ阻害剤を包含する非ステロイド性抗炎症薬、ベンジダミン、アセチルサリチル酸、ロスマリン酸、ウルソール酸、グリチルリチン酸塩誘導体、α−ビサボロール、アズレンおよびアナログ、セリコシド（ｓｅｒｉｃｏｓｉｄｅ）、ルスコゲニン（ｒｕｓｃｏｇｅｎｉｎ）、エスチン、エスコリン（ｅｓｃｈｏｌｉｎｅ）、ルチンおよびアナログ、ヒドロコルチゾン、クロベタゾール、デキサメタゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、フルオシノニド、アムシノニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、フルオシノロン、フルランドレノリド、プレドニカルベート、プレドニゾン、パラセタモール、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート、サリチル酸コリン、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、オキサメタシン（ｏｘａｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バル���コキシブ、ニメスリド、ナプロキシノド、フルプロクアゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）またはリコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネ、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、リドカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、ビサボロール、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１５］またはＡｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：マンニトール、グリチルリチン酸アンモニウム、カフェイン、Ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ（セイヨウトチノキ）エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド−１］、Ｓｅｄｅｒｍａにより販売、コエンザイムＱ１０またはアルキルグリセロールエーテルにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
応用
【０１２２】
本発明の一態様は、ＰＡＲ−２活性を阻害するための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２３】
特定の一実施形態では、本発明は、そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２４】
好ましい一実施形態では、そう痒は、例えば、とりわけ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟のそう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そう痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒疹、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライスキン、あるいは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫、固形腫瘍、腺がん、肺がん、肝疾患、黄疸、胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、好酸球増加症候群、原発性血小板血症、骨髄異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エリテマトーデス、内分泌疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生虫、アレルギー性反応、薬物療法に対するアレルギー、食物アレルギー、化学製品に対するアレルギー、有毒植物への曝露、虫刺されへの曝露、化学療法、ストレスおよび不安に関連するそう痒症が挙げられるがこれらに制限されない、状態、疾患および／または障害に関連するそう痒から選択される。
【０１２５】
別の特定の一実施形態では、疼痛は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾臓痛、血管における疼痛、視床症候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨におけるインプラント挿入による術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足の切断による術後痛、骨折による疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍に関連する疼痛、類骨骨腫に関連する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原性炎症、神経炎、カウザルギー、触覚過敏、低温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のかぶれ、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ぶどう膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、末梢性神経障害、幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚過敏、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群（灼熱脚症候群としての方がよく知られている）、口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリー病、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼痛、口腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯による疼痛、低温に対する歯の過敏、熱に対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風が原因の関節痛、刺青または刺青除去過程に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結石による疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛または過敏症、外科手術後、高強度パルス光療法（ＩＰＬ）による処置後、単色パルス光療法（レーザー）による処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動的外部物質への過剰曝露後の皮膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２６】
別の特定の一態様では、炎症は、例えば、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉の炎症、敗血症、血管炎症、呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、喘息、耳炎、腸炎症、クローン病、膵炎、肝炎、慢性炎症、急性炎症に関する状態、腎炎、全身性エリテマトーデス、関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、スチル病、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体腎炎、神経炎、神経組織の炎症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯周炎、炎症性眼疾患、ぶどう膜炎、眼性および春季結膜炎、サルコイドーシス、消化性潰瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラキシー、脱毛症、肝臓の硬変、再狭窄、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊椎炎およびライター症候群を包含する血清反応陰性脊椎関節症、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎ならびにリンパ脈管筋腫症により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２７】
別の特定の一実施形態では、呼吸気道の疾患および／または障害は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎および気管支活動亢進により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２８】
別の特定の一実施形態では、本発明は、がんの処置のための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１２９】
好ましい一実施形態では、がんは、例えば、とりわけ、リンパ細網新生物、骨がん、骨肉腫、脂肪肉腫、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、腸がん、子宮内膜がん、子宮のがん、頭頸部がん、肺がん、呼吸気道のがん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がんおよび直腸がんにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１３０】
別の特定の一実施形態では、本発明は、消化器系の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３１】
好ましい一実施形態では、消化器系の状態、障害および／または疾患は、例えば、セリアック病、食物アレルギー、クローン病、胃腸炎、炎症性腸管疾患、腸疝痛、肝炎、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食道炎、胃食道逆流性疾患、特発性胃不全麻痺、慢性膵炎を包含する膵炎ならびに胃および十二指腸潰瘍により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１３２】
本発明の別の一態様は、皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアのための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３３】
別の好ましい一実施形態では、本発明は、皮膚バリア機能を刺激および／またはケアする化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３４】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚を治癒および／または再上皮化するための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３５】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚を色素脱失および／または光防護するための、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３６】
好ましい一実施形態では、皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患は、例えば、そばかす、黒子、黒皮症、まだら症、アジソン病、白斑、ＵＶ放射への曝露によるしみ、老化もしくは光老化によるしみ、炎症、特にレーザーもしくはＩＰＬ処置によるまたは美顔整形手術後の炎症が原因のしみ、ざ瘡由来のしみ、湿疹、オクロノーシス、肝斑および黒皮症等の瘢痕および／またはホルモンの乱れによるしみにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１３７】
別の特定の一実施形態では、本発明は、頭皮の処置および／または毛細管衛生のための、特に、脱毛症、頭部粃糠疹および／または脂漏性皮膚炎の処置および／またはケアにおけるその使用のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３８】
別の特定の一実施形態では、本発明は、口腔粘膜の処置および／または口腔衛生のための、特に、歯周炎および／または歯肉炎の処置および／またはケアにおけるその使用のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３９】
別の特定の一実施形態では、本発明は、腟粘膜の処置および／または女性生理衛生のための、特に、カンジダ症、腟そう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症および／または痔核の処置および／またはケアにおけるその使用のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１４０】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚増感剤、特に、化粧品組成物におけるアレルゲンの阻害のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１４１】
別の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、ＰＡＲ−２活性の阻害のための方法を指す。
【０１４２】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防のための方法を指す。
【０１４３】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、がんの処置のための方法を指す。
【０１４４】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、消化器系の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための方法を指す。
【０１４５】
あるいは、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアのための方法を指す。
【０１４６】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚バリア機能を刺激および／またはケアするための方法を指す。
【０１４７】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚を治癒および／または再上皮化させるための方法を指す。
【０１４８】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚を色素脱失および／または光防護するための、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患を処置および／またはケアするための方法を指す。
【０１４９】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、頭皮の処置のためまたは毛細管衛生のための方法を指す。
【０１５０】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、口腔粘膜の処置のためまたは口腔衛生のための方法を指す。
【０１５１】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、腟粘膜の処置のためまたは女性生理衛生のための方法を指す。
【０１５２】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚増感剤の阻害のための方法を指す。
【０１５３】
適用または投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用または投与は、月に１回から日に１０回、好ましくは、週に１回から日に４回、より好ましくは、週に３回から日に３回、さらにより好ましくは、日に１回または２回に及ぶ。
【０１５４】
本明細書に提示する次の具体的な実施例は、本発明の性質を例証するものである。これらの実施例は、単なる例証目的のために包含されており、本明細書において請求されている本発明を限定するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【０１５５】
次の実施例は、本発明の例証に役立つものであり、その範囲に限定するものとして解釈するべきではない。
略語
【０１５６】
アミノ酸に用いられる略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に概要を述べる、１９８３  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法に関する委員会の推奨するところに従う。
【０１５７】
（Ｒ）、樹脂；２，６−ｄｉＣｌＺ、２，６−ジクロロベンジル；２−ＢｒＺ、ブロモベンジルオキシカルボニル；２−ＣｌＴｒｔ（Ｒ）、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、アセチル；Ａｄｐｏｃ、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群；Ａｌａ、アラニン；Ａｌｌ、アリル；Ａｌｌｏｃ、アリルオキシカルボニル；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｍ、ベンジルオキシメチル；Ｂｒｚ、ブロモベンジルオキシカルボニル；Ｂｚｌ、ベンジル；Ｃｂｚ、カルボキシベンジル；ＣＧＲＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド；ＣＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸、ＡＭＰ、環状アデノシンリン酸；ｃＨｘ、シクロヘキシル；Ｃｉｔ、シトルリン；ＣｌＺ、２−クロロベンジル；ＣＦＡ、フロイント完全アジュバント；Ｃ末端、カルボキシ末端；ＤＣＭ、ジクロロメタン、塩化メチレン；Ｄｄｅ、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂ、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＮＡ、デオキシリボ核酸；Ｄｎｐ、２，４−ジニトロフェノール；ＤＲＧ、後根神経節；ＥＡＥ、実験的自己免疫性脳脊髄炎；ＥＤＴＡ、エチレンジアミン四酢酸；ＥＬＩＳＡ、酵素結合免疫吸着測定法；ｅｑｕｉｖ：当量；ＥＳＩ−ＭＳ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＦＢＳ、ウシ胎仔血清；Ｆｍ、フルオレニルメチル；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｆｏｒ、ホルミル；ＦＶＩＩａ、凝固第ＶＩＩａ因子；Ｆｘａ、凝固第Ｘａ因子；Ｇｌｎ、グルタミン；ＨＢＳＳ、ハンクス平衡塩類溶液；ＨＤＦａ、ヒト真皮線維芽細胞、成人；Ｈｉｓ、ヒスチジン；ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＢＤ、過敏性腸症候群；ＩＬ−６、インターロイキン−６；ＩＬ−８、インターロイキン−８；Ｉｌｅ、イソロイシン；ＩＮＣＩ、化粧品原料の国際命名法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）；ＩＰＬ、高強度パルス光；ｉｖＤｄｅ、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチル−ブチル；ＬＤＭＡ−２５、ラウリル（ｌａｕｒ）ジモニウム加水分解タンパク質；Ｌｙｓ、リシン；ＭＡＰ、アスコルビン酸−２リン酸マグネシウム；ＭＢＨＡ、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；Ｍｅ、メチル；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；ｍＲＮＡ、伝令リボ核酸；Ｍｔｒ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル；Ｍｔｓ、メシチレンスルホニル；Ｍｔｔ、メトキシトリチ���またはメチルトリチル；Ｎｌｅ、ノルロイシン；Ｎ末端、アミノ末端；Ｎｖａ、ノルバリン；Ｏｒｎ、オルニチン；ＰＡＬ、５−（４−アミノメチル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ＰＡＲ、プロテアーゼ活性化受容体；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル；ＰＢＳ、リン酸緩衝食塩水；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；Ｐｈｅ、フェニルアラニン；Ｐｈｇ、フェニルグリシン；ＰＧＣ−１α、ＰＰＡＲγ  １αコアクチベーター；Ｐｍｃ、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル；ＰＰＡＲ、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ；ｐＮＺ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；ｑ．ｓ、十分な含量；ｑ．ｓ．ｐ、に十分な含量；ＲＨＥ、再構築されたヒト上皮；ＲＮＡ、リボ核酸；ＳＣＣＥ、角質層キモトリプシン酵素；ＳＣＴＥ、角質層トリプシン酵素；Ｓｅｒ、セリン；ＳＰ、サブスタンスＰ；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＡＰＳ、テトラアセチルフィトスフィンゴシン；Ｔｅｏｃ、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル；ＴＦ、組織因子；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｔｈｒ、スレオニン；ＴＩＳ、トリイソプロピルシラン；Ｔｏｓ、トシルまたはｐ−トルエンスルホニル；ＴＲＫ、トロポミオシン受容体キナーゼ；Ｔｒｏｃ、２，２，２トリクロロエトキシカルボニル；ＴＲＰ、一過性受容器電位；Ｔｒｐ、トリプトファン；ＴＲＰＶ−１、一過性受容器電位バニロイドサブファミリー１；Ｔｒｔ、トリフェニルメチルまたはトリチル；Ｔｙｒ、チロシン；ＩＵＰＡＣ、国際純正および応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；ＩＵＢ、国際生化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；ＵＬＶ、単層小胞；ＵＶＡ、紫外線放射Ａ；ＵＶＢ、紫外線放射Ｂ；Ｖａｌ、バリン；ＶＣＩＰ、テトライソパルミチン酸アスコルビル；Ｘａｎ、キサンチル；Ｚ、ベンジルオキシカルボニル。
化学合成
【０１５８】
全合成過程は、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジにおいて行った。試薬および溶媒は全て、合成品質であり、いかなる追加的な処理も行わず用いた。溶媒および可溶性試薬は、吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭＦ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分間、１×５分間、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて除去した［Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、（１９９７年）、ＣＲＣ、ボカラトン（米国フロリダ州）］。脱保護、カップリングおよび再度の脱保護段階の間の洗浄は、各回１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いたＤＭＦ（３×１分間）により行った。カップリング反応は、３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。カップリングの制御は、ニンヒドリン検査［Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ら、「Ｃｏｌｏｒ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、（１９７０年）、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４巻（２号）、５９５〜５９８頁］またはクロラニル検査［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．、「Ａ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」、（１９７９年）、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ．、３３Ｂ、７６３〜７６６頁］の実施により行った。全合成反応および洗浄は、２５℃で行った。
【０１５９】
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃に温度自動調節（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉｚｅ）された逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、５μｍ、Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ装置（日本、京都）により行った。溶出は、流速１ｍＬ／分で水（＋０．１％ＴＦＡ）におけるアセトニトリル（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて行い、検出は、２２０ｎｍにて行った。エレクトロスプレーイオン化質量分析は、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ２０００検出器において、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏが４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いて流速０．２ｍＬ／分で行った。
（実施例１）
【０１６０】
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｐｈｇ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり、；ＡＡ３は、−Ｌ−Ａｒｇ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ａｓｎ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｔｈｒ、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ａｌａ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である）の獲得
【０１６１】
５５ｍＬのＤＣＭに溶解した８．８ｍｍｏｌ（１ｅｑｕｉｖ）のＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨを、０．８６ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡが添加された２−クロロトリチル樹脂（５．５ｇ；８．８ｍｍｏｌ）乾燥樹脂に取り込ませた。これらを５分間撹拌し、その後、１．６６ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡを添加した。この混合物を４０分間放置して反応させた。残りのクロライド基は、４．４ｍＬのＭｅＯＨで処理することによりブロックした。
【０１６２】
一般方法に記載されている通りにＮ末端Ｆｍｏｃ基を脱保護し、２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨを、２．５ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩおよび２．５ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔの存在下で、溶媒としてＤＭＦを用いてペプチジル樹脂に１時間カップリングさせた。次に、一般方法に記載されている通りに樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を反復して、次のアミノ酸をカップリングさせた。記載されているプロトコールに従い、２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨおよび最後に２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨを、各カップリングにおいて２．５ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔおよび２．５ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩの存在下で順次カップリングさせた。
【０１６３】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分間）、窒素気流により乾燥させた。
（実施例２）
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｐｈｇ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ３は、−Ｌ−Ａｒｇ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ａｓｎ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｔｈｒ、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ａｌａ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である）の獲得
【０１６４】
Ｆｍｏｃ基を除去するために、０．７３ｍｍｏｌ／ｇの官能基を付与された５ｍｍｏｌ（１ｅｑｕｉｖ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、記載されている一般プロトコールに従ってピペリジン−ＤＭＦで処理した。２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨを、２．５ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩおよび２．５ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて、脱保護された樹脂に１時間取り込ませた。
【０１６５】
次に、一般方法に記載されている通りに樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を反復して、次のアミノ酸をカップリングさせた。一般方法に記載されている通りにＦｍｏｃのＮ末端基を脱保護し、２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨおよび最後に２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨを、各カップリングにおいて２．５ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔおよび２．５ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩの存在下で、ペプチジル樹脂に取り込ませた。
【０１６６】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分間）、窒素気流により乾燥させた。
（実施例３）
【０１６７】
ＦｍｏｃのＮ末端保護基の除去のための一般過程
【０１６８】
実施例１および２において得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を、一般方法に記載されている通りに脱保護した（ＤＭＦにおける２０％ピペリジン、１×５分間＋１×２０分間）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、ジエチルエーテル（４×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
（実施例４）
【０１６９】
実施例３において得られたペプチジル樹脂にＲ１パルミトイル基を導入するための過程
【０１７０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）に予め溶解した１０ｅｑｕｉｖのパルミチン酸（ｐａｌｍｙｔｉｃ  ａｃｉｄ）を、１０ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔおよび１０ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩの存在下、１ｍｍｏｌ（１ｅｑｕｉｖ）の実施例３において得られたペプチジル樹脂に取り込ませた。これを１５時間反応させ、その後、樹脂をＴＨＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（５×１分間）、ＤＭＦ（５×１分間）、ＭｅＯＨ（５×１分間）、ＤＭＦ（５×１分間）、ＴＨＦ（５×１分間）、ＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、エーテル（３×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
（実施例５）
【０１７１】
実施例３において得られたペプチジル樹脂にＲ１アセチル基を導入するための過程
【０１７２】
１ｍｍｏｌ（１ｅｑｕｉｖ）の実施例３において得られたペプチジル樹脂を、溶媒として５ｍＬのＤＭＦを用いて２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下、２５ｅｑｕｉｖの無水酢酸で処理した。これを３０分間放置して反応させ、その後、ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、ジエチルエーテル（４×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
（実施例６）
【０１７３】
実施例３、４および５において得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂過程
【０１７４】
実施例３、４および５において得られた乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、撹拌下、２時間室温にて５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、これを、多孔性ポリエチレンディスクを装着したポリプロピレンシリンジを通して濾過し、５０ｍＬジエチルエーテルで５回洗浄した。最終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１７５】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）におけるＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配における得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全事例において８０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
（実施例７）
【０１７６】
ポリマー支持体の開裂過程およびＲ２置換アミンによる官能性付与：Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｐｈｇ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ３は、−Ｌ−Ａｒｇ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ａｓｎ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ４は、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｙｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ６は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｔｈｒ、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ａｌａ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは０である）の獲得
【０１７７】
ＫＯＨの存在下真空下で前に乾燥させた実施例５のペプチジル樹脂Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｏ−２−ＣｌＴｒｔ−（Ｒ）１５０ｍｇを、ＤＣＭにおけるＴＦＡの３％溶液３ｍＬで５分間処理することにより、完全に保護された側鎖を有するペプチドＡｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＯＨを得た。５０ｍＬの冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、処理を３回反復した。エーテル性溶液を減圧にて室温で蒸発乾固し、Ｈ２Ｏにおける５０％ＭｅＣＮにおいて沈殿物を再溶解し、凍結乾燥した。１０ｍｇの得られた粗ペプチドをフラスコ内で秤量し、３ｅｑｕｉｖのヘキサデシルアミンおよび２５ｍＬの無水ＤＭＦを添加した。２ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩを添加し、４７℃で磁力により撹拌しつつ反応させた。初期生成物が消失するまでＨＰＬＣにより反応液をモニターし、モニタリングは２４〜４８時間後に完了した。溶媒を蒸発乾固し、ＤＣＭで２回同時蒸発させた。得られた残基［Ａｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−ＮＨ−（ＣＨ２）１５−ＣＨ３、完全に保護された側鎖を有する］を、ＴＦＡ−ＤＣＭ−アニソール（４９：４９：２）の混合物２５ｍＬに再溶解し、３０分間室温で放置して反応させた。２５０ｍＬの冷ジエチルエーテルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、エーテルによる２回の追加的な同時蒸発を行った。Ｈ２Ｏにおける５０％ＭｅＣＮの混合物において残基を溶解し、凍結乾燥した。
【０１７８】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）におけるＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配における得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全事例において６０％を超える純度を示した。得られたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
（実施例８）
【０１７９】
本発明のペプチドによるＰＡＲ−２活性の阻害
【０１８０】
９６ウェルプレートにおいて、完全ＤＭＥＭ培養培地１００μＬにおいてウェル当たり１０，０００細胞の密度でヒトケラチノサイトを播種した。４８時間後、培地を除去し、ＣＯ２インキュベーターにおいて１時間３７℃で、１ｍｇ／ｍＬの本発明のペプチド溶液１００μＬと共に細胞をインキュベートした。インキュベーション後、サプライヤーの説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って調製したＦｌｕｏ−４  ＮＷ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）蛍光カルシウムプローブおよびプロベネシド由来の混合物１００μＬを各ウェルに添加し、プレートをＣＯ２インキュベーターにおいて３０分間３７℃でインキュベートし、その後、１μｇ／ｍＬのＰＡＲ−２アゴニストＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で処理することによりＰＡＲ−２を活性化させた。
【０１８１】
励起用に５００ｎｍフィルターおよび発光用に５２０ｎｍフィルターを用いたＦＬＵＯｓｔａｒ  Ｇａｌａｘｙリーダー（ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において蛍光を読み取り、ＰＡＲ−２活性化前後に蛍光を記録することにより、ＰＡＲ−２活性を決定した。蛍光測定値は、測定値毎に相当するバックグラウンド蛍光に対して補正し、ＰＡＲ−２アゴニストＩ処理において観察された最大蛍光に対して標準化した。アゴニストＩによるＰＡＲ−２活性化に相当する最大蛍光と、各処理の値とを比較することにより、ＰＡＲ−２活性の阻害値を計算した。表３は、本発明のペプチドに関して得られたＰＡＲ−２活性の最良の阻害値を詳述する。
【表３−１】
2014533245.tif 000007
【表３−２】
2014533245.tif 000008
（実施例９）
【０１８２】
培養における感覚ニューロンにおけるＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ１の感作の阻害
ＣＧＲＰレベルの決定
【０１８３】
ＰＡＲ−２活性化は、ペプチド作動性感覚ニューロンにおける一過性受容器電位バニロイドサブファミリー１（ＴＲＰＶ−１）の感作を誘導し、Ｃａ２＋の流入をもたらし、これは細胞内シグナリングカスケードを活性化し、それに付随して、サブスタンスＰ（ＳＰ）およびα−カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）等、炎症誘発性ペプチドの放出をもたらし、疼痛、炎症およびそう痒に対する応答を増幅する［Ｄａｉ  Ｙ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  １  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｖｅａｌｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４巻（１８号）、４２９３〜４２９９頁］。よって、ラットＤＲＧニューロンの培養物において、ＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ−１感作によるα−ＣＧＲＰ放出の阻害におけるペプチドの有効性および潜在能力を評価した。
【０１８４】
培養物におけるＤＲＧニューロンを、バッファー培地ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）における表示濃度での異なる処理により１５分間３７℃でインキュベートし、その後、３０μＭのＰＡＲ−２アゴニストＩにより１５分間３７℃で処理することによりニューロンを感作した。最後に、カプサイシン１μＭにより５分間３７℃で処理することによりα−ＣＧＲＰ放出を誘導した。上清を収集し、サプライヤーの説明書に従ったＲａｔ  ＣＧＲＰ  ＥＩＡキット（ＳＰＩ−Ｂｉｏ、Ｓｏｃｉｅｔｅ  ｄｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｅ  ｅｔ  ｄ’Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｅ−ＢＩＯ、フランス）を用いた酵素免疫測定法により、放出されたα−ＣＧＲＰの量を決定した。４０５ｎｍにおける吸光度の読み取りにより決定された色の強度は、放出されたＣＧＲＰの量に比例する。陰性対照（ＨＢＳＳで処理した細胞）のＣＧＲＰの基底放出と、細胞をＰＡＲ−２アゴニストＩおよびカプサイシンで処理することにより誘導されたＣＧＲＰの最大放出に対する二重標準化により、放出されたＣＧＲＰの相対値を決定した。表４は、異なる処理に対して決定されたＣＧＲＰの値を詳述する。
【表４】
2014533245.tif 000009
【０１８５】
ペプチドは、２５μｇ／ｍＬにおいて２０〜４０％の範囲で、また、０．５ｍｇ／ｍＬにおいて約８０％で、ＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ１の感作により誘導されるＣＧＲＰの放出を阻害することができた。
（実施例１０）
【０１８６】
ヒトケラチノサイトにおけるＰＡＲ−２活性により誘導されるＩＬ−６の放出の阻害
【０１８７】
コンフルエンスが達成されるまで、補充Ｅｐｉｌｉｆｅ（登録商標）培地においてヒトケラチノサイトを育成した。次に、トリプシン処理により細胞を分離し、コラーゲンマトリックスで前処理した９６ウェルプレートにおいてウェル当たり１８，０００細胞の密度で播種した。補充Ｅｐｉｌｉｆｅ（登録商標）培地における３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの４８時間後、５０μＭのＰＡＲ２アゴニストＩと共に異なる濃度の本発明の産物を有する新鮮培地を添加した。陰性対照（対照）として、補充Ｅｐｉｌｉｆｅ（登録商標）培地で処理した細胞を加えた。細胞を同一条件下でさらに４８時間インキュベートし、その後、上清を収集し、サプライヤーの説明書に従ってＨｕｍａｎ  ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡ  Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−ＧＯ！（登録商標）商業キット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を用いて、放出されたＩＬ−６の量を決定した。４５０ｎｍにおける分光光度計Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔリーダーを読み取り、５７０ｎｍにおけるその相当する読み取り値により決定毎に補正することにより、各ウェルの吸光度を決定した。ＰＡＲ−２アゴニストＩによる細胞処理に相当する吸光度（この細胞モデルにおけるＩＬ−６の最大放出）に対して標準化された、ＩＬ−６の相対レベルを計算した。
【表５】
2014533245.tif 000010
【０１８８】
ペプチドは、成長する用量応答で、ＰＡＲ−２活性により誘導されるＩＬ−６の放出を阻害することができた。
（実施例１１）
【０１８９】
培養におけるヒト上皮ケラチノサイトの増殖におけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の効果
【０１９０】
蛍光に基づく細胞生存率方法により細胞増殖を評価した。この方法において、生細胞は、カルセイン−ＡＭからその蛍光型への酵素変換により死細胞から区別される。
【０１９１】
コンフルエンスが達成されるまで、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭにおいてヒトケラチノサイトを育成した。次に、トリプシンを用いて細胞を分離し、９６ウェルプレートにおいてウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種した。ＤＭＥＭにおける３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの２４時間後、異なる濃度の本発明の産物を有する新鮮培地を添加した。陰性対照としてＤＭＥＭで処理した細胞を用いた。細胞を同一条件下でさらに２４時間インキュベートし、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）において希釈した０．４μＭのカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）１００μｌに培地を置換した。３７℃における３０分間のインキュベーション後、プレートリーダー（Ｇｅｎｉｏｓ、Ｔｅｃａｎ）において励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍで蛍光を測定した。Ｔ／Ｃ×１００（式中、Ｔは、本発明のペプチドで処理したウェルの蛍光であり、Ｃは、ＤＭＥＭで処理した対照ウェルの蛍光である）として総成長パーセンテージを計算した。
【０１９２】
表６は、［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］として計算された、記述されている濃度の本発明のペプチドによるインキュベーション後のヒト上皮ケラチノサイト増殖刺激の値を示す。
【表６】
2014533245.tif 000011
【０１９３】
ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２は、ヒトケラチノサイトの増殖を２５μｇ／ｍＬにおいて２３％刺激し、従って、皮膚のバリア機能を改善した。
（実施例１２）
【０１９４】
培養におけるヒト上皮ケラチノサイトにおけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２処理による治癒の誘導の評価
【０１９５】
コンフルエンスが達成されるまで、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭにおいてヒトケラチノサイトを育成した。次に、トリプシンを用いて細胞を分離し、４８ウェルプレートにおいてウェル当たり５０，０００細胞の密度で播種した。ＤＭＥＭにおける３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの４８時間後、ピペットの先端で育成物に割り込み（ｃｕｔ  ｉｎ）を入れて、細胞のない区域を作製して、傷害をシミュレートし、ＡｘｉｏＣａｍ  ＭＲｃ５カメラを備えるＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ４０  ＣＦＬ顕微鏡で前記区域の写真を撮影し、装置ソフトウェアを用いて細胞なしゾーンの面積を計算した（Ａ０）。次に、異なる濃度の本発明の産物を有する新鮮培地を添加した。ＤＭＥＭで処理した細胞を陰性対照として用い、ＤＭＥＭおよびＦＢＳで処理した細胞を陽性治癒対照として用いた。細胞を同一条件下でさらに４８時間インキュベートして、傷害区域における細胞遊走を可能にし、その後、再度傷害区域の写真を撮影し、細胞なしゾーンの相当する面積を計算した（Ａ４８）。
【０１９６】
４８時間後の細胞なし区域の低下と、ペプチドとのインキュベーション前の細胞なし区域の比率として［（Ａ０−Ａ４８）／Ａ０］、治癒パーセンテージを計算した。表７は、記述されている濃度における本発明のペプチドによるインキュベーション後の治癒値を示す。
【表７】
2014533245.tif 000012
【０１９７】
ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２は、ヒトケラチノサイトの治癒を０．５ｍｇ／ｍＬにおいて４５％刺激し、従って、皮膚治癒を改善した。
（実施例１３）
【０１９８】
培養におけるヒト真皮線維芽細胞におけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の光防護有効性のアッセイ
【０１９９】
ヒト真皮線維芽細胞を、単層形成のため、９６ウェルプレートにおける培養において２４時間維持し、細胞を暗所で１０μｇ／ｍＬのＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２またはリン酸緩衝食塩水（照射対照、ＩＣ）と共に１時間３７℃、５％ＣＯ２の加湿空気下にてプレインキュベートした。次に、細胞に、３７Ｊ／ｃｍ２エネルギーの太陽光シミュレーションランプ（ｓｏｌａｒ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｌａｍｐ）を室温で１５０分間照射した。対照プレートは、暗所で同じ時間室温にて維持した（非照射対照、ＮＩＣ）。照射期間後に、細胞培地を新鮮培地に交換し、細胞をさらに２４時間インキュベートした。ニュートラルレッド染料により細胞生存率を決定し、分光光度計において５４０ｎｍにおける光学密度を測定し、非照射対照試料の細胞生存率（ＣＶＮＩＣ）に対して各試料（ｓｉｍｐｌｅ）の値を標準化した。
【０２００】
表８は、Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の光防護有効性を示す。光防護有効性は、式（ＣＶｉ−ＣＶＩＣ）／ＣＶＩＣを用いて、本発明のペプチドで処理した細胞において得られた生存率（ＣＶｉ）を、照射対照細胞応答（ＣＶＩＣ）に対して比較することにより決定した。
【表８】
2014533245.tif 000013
（実施例１４）
【０２０１】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有するナノ構造脂質担体のコアセルベートの調製
【０２０２】
適したビーカーにおいて、次のものをこの順序で添加した：水［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）］、ヒドロキシプロピルデンプンホスフェート［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデンプンリン酸］、菌核（ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ）ガム［ＩＮＣＩ：菌核ガム］、ヒアルロン酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］、プロパンジオール［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（相Ａ成分）。これを完全な溶液となるまで撹拌し、その後、７０℃まで加熱した。
【０２０３】
別個のビーカーにおいて、次のもの：セスキオレイン酸（ｓｅｓｑｕｉｏｌａｔｅ）ソルビタン［ＩＮＣＩ：セスキオレイン酸ソルビタン］、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］およびイソヘキサデカン［ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］を完全に均質化されるまで一体に混合し、８５℃まで加熱し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を添加した。
【０２０４】
２相が得られたら、相Ｂを相Ａへと撹拌下徐々に添加し、その後、混合物の粒子のサイズを高圧Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）により低下させた。
【０２０５】
別個に、別のビーカーにおいてＱＵＡＴ−ＳＯＹ  ＬＤＭＡ−２５［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解されたダイズタンパク質］を水［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）］に溶解し、これを先の混合物に添加した。最後に、相Ｄを撹拌下徐々に添加し、表９に示す割合を有する化粧品組成物を得た。
【表９】
2014533245.tif 000014
（実施例１５）
【０２０６】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有するリポソームの調製
【０２０７】
適したビーカーにおいて、保存料プロパンジオール［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］を完全な溶液となるまで水と混合した（相Ａ）。その後、レシチン［ＩＮＣＩ：レシチン］を相Ａへと撹拌下、徐々に取り込ませ、均質な分散液が得られるまで撹拌を維持した。別個のビーカーにおいて、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］およびイソヘキサデカン［ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］を混合し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２（相Ｃ）を分散させた。次に、相Ｃを相ＡおよびＢへとゆっくりと添加し、完全に均質化されるまで撹拌した。最後に、この混合物を高圧Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）に通過させた。
【表１０】
2014533245.tif 000015
（実施例１６）
【０２０８】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する化粧品顔用組成物の調製
【０２０９】
適したビーカーにおいて、ベタイン［ＩＮＣＩ：ベタイン］および二ナトリウムＥＤＴＡ［ＩＮＣＩ：二ナトリウムＥＤＴＡ］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解し（相Ａ）、その後、相Ｂを添加し、完全に取り込まれるまで撹拌した。別個のビーカーにおいて、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］、トコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（相Ｃ）を完全に均質化されるまで一体に混合し、ＡおよびＢの混合物に相Ｃを添加した。さらに別個のビーカーにおいて、クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解し、その後、ブチレングリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］を取り込ませ、最後に、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を取り込ませた（相Ｅ）。得られた混合物が溶解したら、相ＤおよびＥをＡ、ＢおよびＣの混合物に添加した。その後、ポリメタクリル酸メチル［ＩＮＣＩ：ポリメタクリル酸メチル］（相Ｆ）およびＭＩＫＲＯＫＩＬＬ  ＥＣＴ（相Ｇ）を、完全に取り込まれるまで一定な撹拌下添加した。ｐＨを６．０に調整し、その後、相Ｉ由来の香料を撹拌下添加した。
【表１１】
2014533245.tif 000016
（実施例１７）
【０２１０】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する顔用化粧品組成物の調製
【０２１１】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］およびベンジルアルコール［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］を、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］と共に混合した（相Ａ）。その後、カルボマー［ＩＮＣＩ：カルボマー］およびセチルリン酸カリウム［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を一定な撹拌下添加し、その後、混合物を７０〜７５℃まで加熱した。別個のビーカーにおいて、構成成分エチルヘキシルココエート［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル［ＩＮＣＩ：Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、ＰＨＹＴＯＣＲＥＡＭ  ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解されたコムギタンパク質］およびトコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（相Ｂ）を一体に混合し、７０〜７５℃まで加熱した。加熱した相Ｂを相Ａ＋Ａ１＋Ａ２へと添加し、タービンにより撹拌してエマルションを形成した。４０℃に達するまで撹拌を維持し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］、ブチレングリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］（相Ｃ）およびジメチコンシリコーン［ＩＮＣＩ：ジメチコン］を添加した。Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５［ＩＮＣＩ：ポリアクリルアミド、水（ＡＱＵＡ）、Ｃ１３〜１４イソパラフィン、ラウレス−７］を撹拌下添加し、その後、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］を添加した。最後に、ｐＨが５．５〜７．０に調整されるまで相Ｇを徐々に添加した。
【表１２】
2014533245.tif 000017
（実施例１８）
【０２１２】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有するボディーローションの調製
【０２１３】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］、プロピレングリコール［ＩＮＣＩ：プロピレングリコール］、グリセリン［ＩＮＣＩ：グリセリン］、パンテノール［ＩＮＣＩ：パンテノール］およびベンジルアルコール［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］を一定な軽い撹拌下、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］（相Ａ）に溶解した。均質化されたら相Ａ１を添加し、完全な溶液となるまで撹拌を維持した。別個のビーカーにおいて、相Ｂ由来の構成成分を一体に混合し、均質化されたら、相Ｂを一定な撹拌下、相Ａへと徐々に添加した。さらに別個のビーカーにおいて、クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解し、ブチレングリコールを添加し［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］、その後、本発明のペプチドを溶解した。この混合物を一定な撹拌下、相Ａ＋Ｂに添加した。その後、同様に一定な撹拌下相Ｄを添加した。混合物が均質なままとなったら、Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５を添加し、相ＦによりｐＨを６．０〜６．５に調整した。最後に、香料を添加した。
【表１３】
2014533245.tif 000018
（実施例１９）
【０２１４】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有するキャピラリーローション（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｌｏｔｉｏｎ）の調製
【０２１５】
適したビーカーにおいて、相Ａの構成成分を一定な軽い撹拌下溶解した。別個のビーカーにおいて、クエン酸を水に溶解し、ブチレングリコールを添加し、その後、本発明のペプチドを添加した。均質化されたら、相Ｂを一定な撹拌下、完全に均質化されるまで相Ａへと添加した。
【表１４】
2014533245.tif 000019
（実施例２０）
【０２１６】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有するマウスウォッシュの調製
【０２１７】
適したビーカーにおいて、相Ａの構成成分を一定な軽い撹拌下溶解した。別個のビーカーにおいて、クエン酸を水に溶解し、ブチレングリコールを添加し、その後、本発明のペプチドを溶解した。均質化されたら、相Ｂを撹拌下、完全に均質化されるまで相Ａへと添加した。
【表１５】
2014533245.tif 000020
（実施例２１）
【０２１８】
皮膚へのカプサイシンの塗布に起因する刺痛（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）の低下における実施例１７の組成物の効果
【０２１９】
刺痛検査における応答の程度（前腕へのカプサイシン溶液の塗布後の刺痛の強度の主観的自己評価）１〜３（０、刺痛なし、３、激烈な刺痛）により選択された、２０〜４５歳の間の１２名のコーカサス人種の志願者において、カプサイシンの塗布により誘導される刺痛の試験を行った。試験の持続時間を通じて、対象は、被験区域において異なる製品を用いず、ＵＶ放射への曝露を避けた。志願者は、１日に２回を７日間、実施例１７の組成物を一方の前腕に塗布し、プラセボ組成物（ペプチドを含まない実施例１７由来の同一組成物）を他方の前腕に塗布し、その後、ヒマワリ種子油におけるＣａｐｓｉｃｕｍ  ｆｒｕｔｅｓｃｅｎｓの０．０５％溶液を各前腕に塗布した（カプサイシンの終濃度０．０３％）。カプサイシン塗布１５分後に刺痛の強度の主観的自己評価を再度行い、プラセボ組成物で処理した前腕に対して測定ポイント毎に刺痛感覚の低下を決定した。
【０２２０】
実施例１７由来のクリームによる皮膚の処理により得られた刺痛の低下を表１６に示す。
【表１６】
2014533245.tif 000021
【０２２１】
得られた結果は、実施例１７の製剤が、プラセボ製剤に対して、カプサイシン塗布１５分後に皮膚における刺痛を３８．５％低下させることを示す。
（実施例２２）
【０２２２】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２のナノ構造脂質担体のコアセルベートを含有する化粧品組成物の調製
【０２２３】
実施例１７のペプチドを実施例１４のコアセルベート化ナノ構造脂質担体に置き換え、表１７の分量を有する以外は同様に、実施例１７の化粧品組成物を調製した。
【表１７】
2014533245.tif 000022
（実施例２３）
【０２２４】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する顔用化粧品組成物の調製
【０２２５】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］およびベンジルアルコール［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］において一体に混合し、次に、完全な溶液となるまでカルボマー［ＩＮＣＩ：カルボマー］を撹拌下、徐々に添加した。その後、セチルリン酸カリウム［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を一定な撹拌下添加して分散させ、７０〜７５℃まで混合物を加熱した（相Ａ＋Ａ１＋Ａ２）。別個のビーカーにおいて、構成成分エチルヘキシルココエート［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル［ＩＮＣＩ：Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］、ＰＨＹＴＯＣＲＥＡＭ  ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解されたコムギタンパク質］およびトコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（相Ｂ）を一体に混合し、７０〜７５℃まで加熱した。加熱した相Ｂを相Ａ＋Ａ１＋Ａ２に添加し、タービンで撹拌してエマルションを形成した。５０℃に達するまで撹拌を維持し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］、ブチレングリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］（相Ｃ）およびジメチコンシリコーン［ＩＮＣＩ：ジメチコン］を添加した。Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５［ＩＮＣＩ：ポリアクリルアミド、水（ＡＱＵＡ）、Ｃ１３〜１４イソパラフィン、ラウレス−７］を撹拌下添加した。その後、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］、シンナマル（ｃｉｎｎａｍａｌ）［ＩＮＣＩ：シンナマル］およびファルネソール［ＩＮＣＩ：ファルネソール］も同様に撹拌下添加した。最後に、ｐＨが６．０〜６．５に調整されるまで相Ｇを徐々に添加した。
【表１８】
2014533245.tif 000023
（実施例２４）
皮膚水分補給のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
【０２２６】
実施例２２における化粧品組成物と、本発明のペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２（水に置換）以外は実施例２２の組成物と同一成分を同一パーセンテージで含有するそのプラセボ組成物との皮膚水分補給能の比較ｉｎ  ｖｉｖｏ試験。
【０２２７】
本試験の測定は、測定における一定の温度および湿度の維持を目的として、生物気候学室（ｂｉｏｃｌｉｍａｔｉｃ  ｒｏｏｍ）（２２℃；６０％相対湿度）において被験者が４５分間気候順化した後に行った。Ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ（登録商標）ＣＭ  ８２５（Ｃｏｕｒａｇｅ＆Ｋｈａｚａｋａ、ドイツ）を用いて、脚における皮膚水分補給の測定を行った。脚に敏感肌およびそう痒感覚を有する１８〜５５歳の間の２０名の女性が、本試験に参加した；彼女らは、試験期間中または試験開始７日前より、本試験で用いられる以外のいかなる化粧品または皮膚用医薬（ｄｅｒｍｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）組成物も塗布しないよう指示された。
【０２２８】
志願者全員、１日に２回を４週間、プラセボ組成物を右脚に塗布し、実施例２２由来の化粧品組成物を左脚に塗布した、プラセボ組成物を右脚に、実施例２２由来の組成物を左脚に常に塗布していた。志願者は、計器測定を行う少なくとも１０時間前からいかなる化粧品組成物も塗布しなかった。それぞれの被験区域内の３つの異なる箇所で、皮膚測定値を測定した。記録された値を平均した。
【０２２９】
試験開始前ならびに先の組成物の最初の塗布の１および４週間後に、皮膚水分補給測定を行った。
【０２３０】
表１９は、［（平均された実施例２２の組成物の改善）−（平均されたプラセボ組成物の改善）］／（平均されたプラセボ組成物の改善）＊１００として計算された、プラセボ組成物に対する実施例２２の化粧品組成物による、平均された皮膚水分変化を示す。
【表１９】
2014533245.tif 000024
【０２３１】
表における結果は、実施例２２由来の組成物が、プラセボ組成物よりも優れた皮膚水分補給力を有することを明らかに示し、従って、化合物Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２が、ｉｎ  ｖｉｖｏで皮膚の水分補給を改善することが実証される。
（実施例２５）
【０２３２】
再構築されたヒト上皮（ＲＨＥ）における、Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する実施例２３の化粧品クリームの抗感作潜在能力
【０２３３】
パルファムを含有する化粧品クリームは通常、シンナマルまたはファルネソール等、一部のアレルゲン性構成成分によるアレルギー性反応を示す。本実験の目的は、プラセボクリーム（相Ｃの成分を含まない実施例２３の組成物）と比較して、シンナマル、ファルネソールおよびペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する実施例２３の化粧品クリームの抗感作潜在能力を評価することであった。抗感作潜在能力を決定するため、両方のクリームに対し、クリーム塗布の２４時間後にＲＨＥ組織におけるインターロイキン−８、ＩＬ−８のレベルを測定した。
【０２３４】
市販のＲＨＥ組織（ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ、Ｌｙｏｎ、ＲＨＥ／Ｓ／１７）（０．５ｃｍ２）を、１５μｇの実施例２３の組成物およびプラセボ組成物により、３回複製して組織の表面上に処理した。成長培地における３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの２４時間後、サプライヤーの説明書に従ってＥＬＩＳＡインターロイキン検出キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、処理されたＲＨＥ組織におけるＩＬ−８発現を決定した。分光光度計Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＸ、Ｂｉｏｔｅｋにおける４５０ｎｍの読み取りにより、吸光度を決定した。
【表２０】
2014533245.tif 000025
【０２３５】
検査は、プラセボ組成物に対し、実施例２３の組成物に関してＩＬ−８の発現の低下を示し、従って、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２は、シンナマルおよびファルネソール等、化粧品アレルゲンにより誘導されるサイトカインの放出を高度に相殺することが判明した。
【配列表】
2014533245000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成26年7月2日(2014.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ
２    （Ｉ）
のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬
学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、−Ｐｈｅ−、−Ｓｅｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群
から選択され、
ＡＡ２が、−Ｍｅｔ−、−Ｐｈｅ−、−Ｎｌｅ−、−Ｔｒｐ−、−Ｐｈｇ−および−Ｎ
ｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ３が、−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｒｐ−、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｈｉｓ
−、−Ｃｉｔ−、−Ａｓｎ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ４が、−Ａｓｐ−、−Ｐｈｅ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ
−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ５が、−Ｈｉｓ−、−Ｉｌｅ−、−Ｏｒｎ−、−Ｃｉｔ−、−Ｎｌｅ−および−Ｎ
ｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ６が、−Ｓｅｒ−、−Ｖａｌ−、−Ｔｈｒ−、−Ｎｌｅ−、−Ｉｌｅ−、−Ａｌａ
−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、アミノ酸であり、独立して、それら自身の間から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが独立して、それら自身の間から選択され、０または１の値を有し
、
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑが、２未満であるか、または２に等しく、
Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換
または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非
置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｈ、置
換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリ
ール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または
非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群
から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、
Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置
換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリー
ル、置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択される）により形成される
群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではない
ことを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２
４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２
４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニル
Ｃ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリ
ールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員を有する置
換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外
の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリール
アルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択されることを
特徴とする、請求項１に記載のペプチド。
【請求項３】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換ま
たは非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換また
は非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換
または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜
Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ
２４、３〜１０環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素
原子および１〜３個の炭素以外の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置
換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）であること
を特徴とする、請求項１〜２のいずれかに記載のペプチド。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から
選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、ＡＡ３
が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ−Ｈｉｓ
−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式
中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサ
デシルから選択される）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載のペ
プチド。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成され
る群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ
−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｏ
Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよ
びヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記
載のペプチド。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成され
る群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ
−Ｉｌｅ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｏ
Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよ
びヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記
載のペプチド。
【請求項７】
ＰＡＲ−２受容体活性の阻害のための化粧品組成物および／または薬学的組成物の調製における、請求項１〜６のいずれかに記載のペプチドの使用。
【請求項８】
そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防のための化粧品組成物および／または薬学的組成物の調製における、請求項１〜６のいずれかに記載のペプチドの使用。
【請求項９】
皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアのための化粧品組成物および／または薬学的組成物の調製における、請求項１〜６のいずれかに記載のペプチドの使用。
【請求項１０】
前記皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアが、皮膚バリア機能の刺激および／またはケア、皮膚および／または粘膜の再上皮化および／または治癒、皮膚の色素脱失および／または光防護、または皮膚増感剤の阻害、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアが、頭皮の処置および／または毛細管衛生、口腔粘膜の処置および／または口腔衛生、あるいは腟粘液の処置および／または女性生理衛生である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
化粧品的にまたは薬学的に有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントとを含む、化粧品組成物または医薬組成物。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ構造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子（ｍｉｎｉｐａｒｔｉｃｌｅ）、ミリ粒子、マイクロ粒子、ならびにナノ粒子および固体脂質ナノ粒子により形成される群から選択される化粧品もしくは薬学的送達系または持続放出系に取り込まれるか、あるいはタルク、ベントナイト、シリカ、デンプンおよびマルトデキストリンにより形成される群から選択される化粧品的にまたは薬学的に許容される固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着されることが見出されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
クリーム、多相エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーおよびゼラチンにより形成される群から選択される製剤において提示されることを特徴とする、請求項１２〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、布、不織布または医療機器に取り込まれるか、あるいは目の下用のコンシーラー、メーキャップファンデーション、メーキャップ落としローション、メーキャップ落としミルク、アイシャドウ、リップスティック、リップグロス、リッププロテクターおよびパウダーにより形成される群から選択される製品に取り込まれることが見出されることを特徴とする、請求項１２〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ＰＡＲ−２活性を阻害する他の作用物質、他の抗炎症および／または鎮痛剤、他の抗そう痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮を阻害する作用物質、抗コリン剤、メラニン合成刺激または阻害作用物質、ホワイトニングまたは色素脱失剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ阻害作用物質、５α−還元酵素阻害作用物質、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害作用物質、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する作用物質、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化薬、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、加水分解性上皮酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素または着色料、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、皺取り剤、目の下の隈を低下または処置することのできる作用物質、角質除去剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するおよび／またはその分解を阻害または防止することのできる作用物質、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を刺激する作用物質、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する作用物質、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する作用物質、エラスチン分解を阻害する作用物質、セリンプロテアーゼを阻害する作用物質、線維芽細胞増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト増殖を刺激する作用物質、脂肪細胞増殖を刺激する作用物質、メラノサイト増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト分化を刺激する作用物質、脂肪細胞分化を刺激または遅延させる作用物質、アセチルコリンエステラーゼを阻害する作用物質、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定薬、敏感肌の処置および／またはケアのための作用物質、安定剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を調節する作用物質、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する作用物質、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α合成をモジュレートする作用物質、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする作用物質、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加または低下させる作用物質、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／または微小循環に作用する作用物質、血管新生を刺激する作用物質、血管透過性を阻害する作用物質、静脈強壮剤、細胞代謝に作用する作用物質、真皮−上皮接合部を改善するための作用物質、発毛を誘導する作用物質、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる作用物質、保存料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物エキス、バイオテクノロジー過程から得られる作用物質、鉱物塩、細胞抽出物、日焼け止めならびに紫外線Ａおよび／または紫外線Ｂ、および／または赤外線Ａに対し活性を有する有機または鉱物光防護剤、またはこれらの混合物により形成される群から選択される、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の少なくとも１種のアジュバントをさらに含むことを特徴とする、請求項１２〜１５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プロテイナーゼ活性化受容体−２、ＰＡＲ−２の活性を阻害することのでき
るペプチドと、前記ペプチドを含有する化粧品組成物または薬学的組成物と、ＰＡＲ−２
活性の阻害により改善または予防される状態、障害、および／または疾患の処置および／
またはケアにおけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテアーゼは、胃腸管の管腔内における食物中のタンパク質の消化から、細胞周期の
制御に及ぶ多種多様な生物学的過程に関与する。プロテアーゼの重要な役割は、リガンド
または細胞表面受容体をタンパク分解により切断して活性リガンドを生成することによる
ものであれ、反対に、ある特定の受容体のアゴニストを分解および不活性化することによ
るものであれ、シグナル伝達過程におけるその関与である。活性リガンドを生成するプロ
テアーゼにより攻撃されるこれらの細胞表面受容体の一型は、プロテアーゼ活性化Ｇタン
パク質共役型受容体、ＰＡＲ（プロテイナーゼ活性化受容体）のファミリーであり、プロ
テアーゼは、該受容体の細胞外Ｎ末端ドメインにおける特異的な位置において切断を行い
、この切断は、新たなＮ末端ドメインが露出され、これがシグナル伝達の開始を引き起こ
す繋留されたリガンドとして作用することを意味する［Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｄ．
、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｐｈｉｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｒｏｔ
ｅｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＰＡＲｓ）：  ｐｒｏｔｅｉ
ｎａｓｅｓ  ａｓ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｌｉｋｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ：
ＰＡＲｓ  ａｎｄ  ｍｏｒｅ」、（２００５年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃ
ｉ．、９７巻、８〜１３頁］。ＰＡＲのファミリーは、４種のメンバー、ＰＡＲ−１から
ＰＡＲ−４を有し、これらは、トロンビンまたはＴＦ−ＦＶＩＩａ−ＦＸａ複合体等の凝
固カスケードプロテアーゼ、マスト細胞プロテアーゼ（トリプターゼ）および白血球（カ
テプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ−３）等の炎症性細胞プロテアーゼ、ト
リプシンならびに膵性および膵外性トリプシノーゲン等の消化管プロテアーゼ、カリクレ
イン等の組織プロテアーゼ、ならびに細菌プロテアーゼ、真菌、ダニまたは昆虫等の非哺
乳動物プロテアーゼ等、多数のプロテアーゼにより活性化される［Ｏｓｓｏｖｓｋａｙａ
Ｖ．Ｓ．およびＢｕｎｎｅｔ  Ｎ．Ｗ．、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  
Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ
ｄｉｓｅａｓｅ」、（２００４年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８４巻、５７９〜
６２１頁］。ＰＡＲ活性化において一定の選択性が存在する；例えばトロンビンは、変動
的な程度の強度でＰＡＲ−１、ＰＡＲ−３およびＰＡＲ−４を活性化することができるが
、ＰＡＲ−２を活性化せず、一方、トリプシンおよびトリプターゼまたはマスト細胞プロ
テアーゼは、ＰＡＲ−２を活性化する。
【０００３】
特に、ＰＡＲ−２は、皮膚、胃腸管ならびに循環、呼吸器および神経系を包含する人体
に広く分布しており、凝固、増殖および生存、炎症、神経伝達および疼痛等、様々に異な
る生理機能をモジュレートする。止血または炎症等、病態において、両者共にＰＡＲ−２
の過剰発現が観察されており［Ｎｙｓｔｅｄｔ  Ｓ．ら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
ｃｅｌｌｓ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ」、（１９９６年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１２７１巻（２５号）
、１４９１０〜１４９１５頁］、また、ＰＡＲ−２を活性化することのできるプロテアー
ゼの過剰産生も観察されている。
【０００４】
皮膚において、ＰＡＲ−２は、殆ど全細胞型、特にケラチノサイトにおいて豊富に発現
され、顆粒層において特に重要であり、この事実は、その発現が、上皮分化の状態に依存
し得ることを意味する。角質層において、３種のファミリーのプロテアーゼが存在する；
カリクレイン−５（ＳＣＴＥまたは角質層トリプシン酵素）またはカリクレイン−７（Ｓ
ＣＣＥまたは角質層キモトリプシン酵素）等の特異的上皮セリンプロテアーゼ、カテプシ
ンＣ、ＬおよびＶ（角質層チオールプロテアーゼ）等のシステインプロテアーゼならびに
少なくとも１種のアスパラギン酸プロテアーゼ（カテプシンＤ）。これらのプロテアーゼ
の活性は、特異的阻害剤により密接に調節され、炎症および免疫応答、走化性、サイトカ
イン発現、血管機能、組織およびアポトーシス修復等、皮膚における数種の細胞応答のメ
ディエーターとして作用する。前記内在性プロテアーゼのみならず、上皮におけるシグナ
リングは、家ダニ（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ｍｉｔｅ）、ゴキブリ、花粉、ある特定の細菌お
よび真菌等、一部の外因性アレルゲンプロテアーゼも原因となり得る。ＰＡＲ−２は、こ
れらのプロテアーゼ全てのセンサーであり、皮膚のバリア機能の恒常性の維持において重
要な役割を果たす。皮膚のバリア機能の恒常性におけるＰＡＲ−２の関与は、細胞培養お
よび動物モデルの両方において判明している；培養におけるケラチノサイトにおけるＰＡ
Ｒ−２の活性化は、細胞増殖を阻害し、この結果は、マウス皮膚におけるＰＡＲ−２ペプ
チドアゴニストまたはアレルゲンの局所適用後に観察されたバリア回復の遅延および層状
体の分泌阻害と一致するが、一方、ＰＡＲ−２ノックアウトマウスにおいては、その野生
型表現型の同腹子（ｌｉｔｔｅｒｍａｔｅ）と比較して、前記バリア機能崩壊後の層状体
の分泌の増加およびバリア機能回復の加速が観察された［Ｄｅｒｉａｎ  Ｃ．Ｋ．ら、「
Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｋｅｒａｔｉｎ
ｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｏ
ｖｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒｓ」、（１９９７年）、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、８巻（７号）、７
４３〜７４９頁；Ｈａｃｈｅｍ  Ｊ．−Ｐ．ら、「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｓ
ｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉ
ｅｒ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａ
ｔｏｌ．、１２６巻（９号）、２０７４〜２０８６頁；Ｊｅｏｎｇ  Ｓ．Ｋ．ら、「Ｍｉ
ｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｃｋｒｏａｃｈ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ  ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｐｒｏｔ
ｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ａｎｄ  ｄｅｌａｙ  ｅｐｉｄ
ｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ」、（２０
０８年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２８巻（８号）、１９３０〜
１９３９頁］。
【０００５】
プロテアーゼの異常発現または異常活性、および、従って、ＰＡＲ−２の過剰活性化は
、アトピー性皮膚炎、ネザートン症候群、乾癬および皮膚剥離症候群（ｐｅｅｌｉｎｇ  
ｓｋｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）等、皮膚障害または疾患に関連する［Ｋｏｍａｔｓｕ  Ｎ
．ら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ  ｌｅｖ
ｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｔｒａｔｕｍ  ｃｏｒｎｅｕｍ  ａｎｄ  ｓｅｒｕｍ  ｏｆ  
ｐｅｅｌｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｔｙｐｅ  Ｂ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｓｕ
ｇｇｅｓｔｓ  ａｎ  ｏｖｅｒ−ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅｏｃｙｔ
ｅｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２６巻（１０
号）、２３３８〜２３４２頁］。ＰＡＲ−２のレベルの上昇は、扁平苔癬、アトピー性皮
膚炎、乾癬等、皮膚炎症性または免疫疾患［Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｒ．Ｆ．ら、「Ｉｎｃｒ
ｅａｓｅｄ  ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｓ
ｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ
ＩＬ−８  ｕｐｏｎ  ＰＡＲ−２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」、（２０１０年）、Ｅｘｐ
．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１９巻（２号）、１１７〜１２２頁］または酒さ［Ｈａｃｈｅ
ｍ  Ｊ．−Ｐ．ら、「Ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｅ
ｐｉｄｅｒｍａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉ
ｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１２６巻（９号）
、２０７４〜２０８６頁］においても記載されている。
【０００６】
ＰＡＲ−２は、炎症過程の発生にも関与する。炎症において免疫系の応答を組織化する
細胞の多くは、ＰＡＲ型受容体を発現する；例えば、好酸球浸潤物は、ＰＡＲ−２を発現
する［Ｍｉｉｋｅ  Ｓ．ら、「Ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  
ｈｕｍａｎ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖ
ａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７
巻（１１号）、６６１５〜６６２２頁］。炎症過程において、白血球エラスターゼ、マス
ト細胞トリプターゼ、ケラチノサイトにより産生されるトリプシンファミリーのプロテイ
ナーゼ、および第ＦＶＩＩａ因子または第ＦＸａ因子等の線維素溶解性カスケードのプロ
テアーゼ等、潜在的な内在性ＰＡＲ−２活性化因子が放出される。これらの構成成分は、
ケラチノサイト、内皮細胞、炎症性細胞および真皮の感覚神経においてＰＡＲ−２を活性
化して、炎症性メディエーターを過剰調節することにより炎症を増幅する。ＰＡＲ−２の
活性化は、一酸化窒素依存性（ｄｅｐｅｎｄａｎｔ）血管拡張を引き起こし［Ｓａｉｆｅ
ｄｄｉｎｅ  Ｍ．ら、「Ｒａｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）：  ｃＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ  ｏｆ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｇａｓｔｒ
ｉｃ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｉｓｓｕｅ」、（１９９６年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．、１１８巻、５２１〜５３０頁；Ｓｏｂｅｙ  Ｃ．Ｇ．ら、「Ａｃｔ
ｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２
（ＰＡＲ−２）  ｅｌｉｃｉｔｓ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  
ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂａｓｉｌａｒ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ
」、（１９９８年）、Ｓｔｒｏｋｅ、２９巻（７号）、１４３９〜１４４４頁］、血漿タ
ンパク質の血管外漏出および好中球の浸潤を誘導し［Ｖｅｒｇｎｏｌｌｅ  Ｎ．ら、「Ｃ
ｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐ
ｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２−
ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ」、（１９９
９年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２７巻（５号）、１０８３〜１０９０
頁；Ｋａｗａｂａｔａ  Ａ．ら、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｅ
ａｂｉｌｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓ
ｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｎｄｐａｗ」、（
１９９８年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２５巻（３号）、４１９〜４２
２頁］、炎症誘発性サイトカインの分泌を刺激する［Ｈｏｕ  Ｌ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ−２  ｉｎ  ｓｋｉｎ：  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｔｉｍｕｌ
ａｔｅｓ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ｋｅｒａｔｉｎｏ
ｃｙｔｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、（１９９８年）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、９４巻（３
号）、３５６〜３６２頁］。さらに、マウス耳における接触過敏症の動物モデルにおいて
、ＰＡＲ−２ノックアウトマウスが、耳の肥大化および炎症性浸潤物の体積の低下を示し
、ＰＡＲ−２が、アレルギー性皮膚炎において炎症性メディエーターとしての役割を果た
すことを実証したと記載されている［Ｋａｗａｇｏｅ  Ｊ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  
Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ
ｏｎ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｅａｒ
」、（２００２年）、Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、８８巻（１号）、７７〜
８４頁］。ＰＡＲ−２が、歯周炎等、口腔疾患および障害の発症に介入することも記載さ
れている；微生物Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓのプロテアーゼは
、口腔においてＰＡＲ−２活性を提示し、ＩＬ−６の分泌を誘導し、歯肉における顆粒球
の浸潤をもたらし、プロスタグランジンの放出およびマトリックスメタロプロテイナーゼ
の活性化と、その結果生じる歯を支えるコラーゲン組織の破壊を含む機序により、歯周炎
を引き起こす［Ｌｏｕｒｂａｋｏｓ  Ａ．ら、「Ａｒｇｉｎｉｎｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  
ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ａ
ｃｔｉｖａｔｅｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｎ
ｈｕｍａｎ  ｏｒａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ
ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｉｎｆｅｃｔ
．  Ｉｍｍｕｎ．、６９巻（８号）、５１２１〜５１３０頁；Ｈｏｌｚｈａｕｓｅｎ  Ｍ
．、Ｓｐｏｌｉｄｏｒｉｏ  Ｌ．Ｃ．およびＶｅｒｇｎｏｌｌｅ  Ｎ．、「Ｒｏｌｅ  ｏ
ｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａ
ｓ  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ」、
（２００５年）、Ｍｅｍ．  Ｉｎｓｔ．  Ｏｓｗａｌｄｏ  Ｃｒｕｚ．、１００巻（１号
）、１７７〜１８０頁］。
【０００７】
関節リウマチの場合と同様に、慢性炎症過程もＰＡＲ−２により媒介される。ＰＡＲ−
２活性化ペプチドによるマウスの膝関節におけるＰＡＲ−２の活性化は、炎症の明らかな
指標である関節の肥大化および充血をもたらす。炎症および肥大化の持続時間は、ＰＡＲ
−２活性化ペプチドの性質に応じて変動し得る。それと同時に、炎症滑膜と共に隣接する
筋肉および皮膚において、ＰＡＲ−２の発現の増加が検出され、これは恐らく、誘導にお
ける前記組織へのアジュバントの放散によるものであり、ＰＡＲ−２発現の増加が、様々
に異なる種類の組織における慢性炎症応答に関連することを示す。しかし、変異体ＰＡＲ
−２ノックアウトマウスは、ＣＦＡの関節内および関節周囲注射により誘導される関節炎
から保護される［Ｆｅｒｒｅｌｌ  Ｗ．Ｒ．ら、「Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏ
ｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｎ  ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｓ」、（２００３年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１１巻（１号
）、３５〜４１頁；Ｋｅｌｓｏ  Ｅ．Ｂ．ら、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｒｏｍｉｓ
ｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｍ  ｉｎ  ｊｏｉｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、（２００６年）、Ｊ
．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、３１６巻（３号）、１０１７〜１０
２４頁］。
【０００８】
ＰＡＲ−２は、単に痛覚に関与するのみならず、疼痛の伝達にも関与する。マウス（ｍ
ｕｒｉｎａｅ）における軽炎症性（ｓｕｂ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）用量のＰＡＲ−
２アゴニストの注射は、機械および熱刺激により持続される痛覚過敏を誘導するが、一方
、このような肉体の痛覚過敏は、ＰＡＲ−２ノックアウト動物には存在しない［Ｖｅｒｇ
ｎｏｌｌｅ  Ｎ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
−２  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａ
ｙ」、（２００１年）、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、７巻（７号）、８２１〜８２６頁］。また
、ＰＡＲ−２の関与は、特に、炎症性疼痛、内臓痛およびがんによる疼痛において記載さ
れてきた。例えば、膵炎は、ＰＡＲ−２依存性機序による痛覚過敏を誘導する、膵臓にお
けるトリプシノーゲンの早期活性化に関連し［Ｈｏｏｇｅｒｗｅｒｆ  Ｗ．Ａ．ら、「Ｔ
ｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｓ  ｉｎ
ｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ．、２１巻（２２号）、９０３６〜９０４２頁］、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎お
よびクローン病等、消化管の異なる疾患における内臓痛も同様である［Ｃｅｎａｃ  Ｎ．
、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ
ｐａｉｎ  ｉｎ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、（２００７
年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１７巻（３号）、６３６〜６４７頁］。同
様に、がん性過程において引き起こされる機械的アロディニアは、ＰＡＲ−２ノックアウ
トマウスにおいて消失する［Ｌａｍ  Ｄ．Ｋ．およびＳｃｈｍｉｄｔ  Ｂ．Ｌ．、「Ｓｅ
ｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒ−２−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａ
ｎｃｅｒ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙ」、（２０１０年）、Ｐａｉｎ、１４９巻（２号）
、２６３〜２７２頁］。文書、ＷＯ２００９／１１７４８１Ａ１は、とりわけ、慢性疼痛
、炎症性疼痛、術後痛、神経障害性疼痛、骨折、骨粗鬆症性骨折、がんによる疼痛または
痛風が原因の関節痛の処置のためのＰＡＲ−２活性阻害剤の使用について記載する。
【０００９】
ＰＡＲ−２は、神経原性炎症に顕著に寄与するが、その理由は、これが、該炎症の原因
である末梢系の侵害受容性ペプチド作動性ニューロンにおいて発現されるためである。神
経原性炎症において、マスト細胞トリプターゼおよびケラチノサイトトリプシン等、異な
る内在性セリンプロテアーゼが、感覚神経終末においてＰＡＲ−２を活性化して、カルシ
トニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）およびサブスタンスＰ（ＳＰ）を放出させる。こ
れらのニューロペプチドは、炎症誘発性である：これらは、血管拡張、浮腫および白血球
補充を誘導し、これにより、神経原性炎症を生じる［Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  Ｍ．ら、「Ａ
ｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
−２  ｉｎｄｕｃｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  ｍ
ｅｃｈａｎｉｓｍ」、（２０００年）、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、６巻（２号）、１５１〜１
５８頁］。
【００１０】
ＰＡＲ−２活性化は、そう痒の誘導も媒介し［Ｓｈｉｍａｄａ  Ｓ．Ｇ．ら、「Ｓｃｒ
ａｔｃｈｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  
Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ａｇｏｎｉｓｔ，
ＳＬＩＧＲＬ−ＮＨ２」、（２００６年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、
５３０巻（３号）、２８１〜２８３頁］、このそう痒は、ヒスタミンとは無関係である。
ＰＡＲ−２活性化は、サブスタンスＰの放出を誘引し、これは、痒みを引き起こすと共に
、ＴＲＫ受容体を介したマスト細胞の継続的な活性化と、その結果生じるトリプターゼの
放出を促進し、これが続いて、ＰＡＲ−２を活性化する［Ｇｒｅａｖｅｓ  Ｍ．、「Ｒｅ
ｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｕｒ
ｒｅｎｔ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｔｃｈ」、（２００７年）、Ａｎｎ．  Ａｃ
ａｄ．  Ｍｅｄ．  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ．、３６巻（９号）、７８８〜７９２頁］。トリ
プターゼのレベルは、アトピー性皮膚炎等、そう痒が関与する障害または疾患において異
常に高く、そのトリプターゼ濃度は、健康な皮膚において観察される濃度よりも最大４倍
高い［Ｓｔｅｉｎｈｏｆｆ  Ｍ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｔｃｈ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｔｈｗａｙ
ｆｏｒ  ｐｒｕｒｉｔｕｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ」、（２００３年）、Ｊ．  
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２３巻（１５号）、６１７６〜６１８０頁］。ＰＡＲ−２アンタゴ
ニストが、トリプシン誘発性のひっかき行動を阻害できることが記載されている［Ｃｏｓ
ｔａ  Ｒ．ら、「Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｇｅ
ｎｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｒｙｐｓｉｎ−ｅ
ｌｉｃｉｔｅｄ  ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、（２
００８年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１５４巻（５号）、１０９４〜１１
０３頁］。この特性は、とりわけ、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を包含する皮膚
炎、蕁麻疹、食物アレルギーまたは虫刺されに対するアレルギー等、そう痒に関与する様
々に異なる状態、障害または疾患をＰＡＲ−２活性阻害剤により処置することへの扉を開
く。
【００１１】
ＰＡＲ−２は、ＴＲＰチャネルスーパーファミリーに属する一過性受容器電位バニロイ
ド１（ＴＲＰＶ−１）を感作し、疼痛、炎症およびそう痒に対する応答を増幅する［Ａｍ
ａｄｅｓｉ  Ｓ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２
Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｔｈｅ  Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｒａｎｓ
ｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔ
ｏｒ  １  ｔｏ  Ｉｎｄｕｃｅ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」、（２００４年）、Ｊ．  
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４巻（１８号）、４３００〜４３１２頁；Ｄａｉ  Ｙ．ら、「Ｐ
ｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  
Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎ
ｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  １  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｖｅ
ａｌｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２
４巻（１８号）、４２９３〜４２９９頁］。
【００１２】
ＰＡＲ−２は、ヒトおよび齧歯類における中枢神経系のニューロンおよびアストロサイ
トにおいても発現され、虚血および神経変性［Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｗｓｋｉ  Ｖ．
Ｌ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−
２）  ｉｓ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ａｎｄ
ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、（
１９９７年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、６９巻（５号）、１８９０〜１８９６頁］
ならびに多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症［Ｎｏｏｒｂａ
ｋｈｓｈ  Ｆ．ら、「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−
２  ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍ
ｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍ
ｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、（２００６年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、
２０３巻（２号）、４２５〜４３５頁］に関連する発病に関係づけられてきた。
【００１３】
ＰＡＲ−２は、色素沈着の調節においても重要な役割を果たす。ＵＶ放射への曝露は、
ケラチノサイトにおけるＰＡＲ−２の過剰曝露を誘導し［Ｓｃｏｔｔ  Ｇ．ら、「Ｐｒｏ
ｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２，  ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉ
ｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ，  ｉｓ  ｕｐｒｅｇ
ｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｉｒｒａ
ｄｉａｔｉｏｎ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１
７巻（６号）、１４１２〜１４２０頁］、その活性化は、メラノーマ食作用を誘導し、こ
れは、ケラチノサイトへのメラノサイトメラニンの移動に関与し、その結果、上皮の色が
黒くなる［Ｓｅｉｂｅｒｇ  Ｍ．、「Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ
ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ
」、（２００１年）、Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、１４巻（４号）、２３６〜
２４２頁］。皮膚の配色は、長年の間、人類にとっての関心事であり続けた。特に、色素
沈着過剰の排除能は、それが年齢によるものであれ（しみ（ｍａｒｋ）、そばかすまたは
皮膚の加齢全般）、障害または疾患によるものであれ（黒皮症、肝斑、炎症後色素沈着過
剰）、色むらのない（ｅｖｅｎ−ｌｏｏｋｉｎｇ）皮膚の顔貌を望む個体の興味を引きつ
ける。同様に、ＵＶ放射への曝露が延長されるまたは過剰である場合、がん性色素沈着過
剰病変またはメラノーマ［Ｄｏｏｌｅｙ  Ｔ．Ｐ．、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ」、（１９９４年）、Ｏｎｃｏ．  Ｒｅｓ．、６巻、１〜９頁］ならびに光老化に
よる良性の色素沈着過剰しみが発生し得る。文書、ＥＰ０９４８３０８Ｂ１、ＥＰ１０７
７０６３Ｂ１、ＵＳ６７５０２２９Ｂ２およびＥＰ１１３９９７４Ａ１に記載されている
通り、ＰＡＲ−２阻害が、皮膚における色素脱失効果を有し［Ｓｅｉｂｅｒｇ  Ｍ．ら、
「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｒｅｓｕｌ
ｔｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ」、（２０００年）、Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ
．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、１１５巻（２号）、１６２〜１６７頁］、従って、ＰＡＲ−２
活性阻害剤による皮膚の処置が、皮膚色素沈着を和らげるための妥当な戦略であることが
記載されている。
【００１４】
しかし、ホワイトニングまたは色素脱失化合物の使用は、自然な皮膚色を明るくする美
的根拠のための色素沈着過剰区域の処置のためであれ、色素沈着低下区域近くの区域の処
置のためであれ、この化合物はメラノサイトにより産生されるメラニン含量を低下させる
ため、その副次的効果は、ＵＶ放射による損傷のリスクを増加させることである。メラニ
ンは、吸収されたＵＶ放射の９９．９％超を熱として取り除くため、皮膚の天然の光防護
体である［Ｍｅｒｅｄｉｔｈ  Ｐ．ら、「Ｒａｄｉａｔｉｖｅ  ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ  
ｑｕａｎｔｕｍ  ｙｉｅｌｄｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｅｕｍｅｌａｎｉｎ」、
（２００４年）、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．、７９巻（２号）、２１
１〜２１６頁］。これは、吸収された放射の０．１％未満が、直接および間接的にＤＮＡ
を損傷し、従って光老化の原因となるフリーラジカルを生成し得ることを意味する。化粧
品および医薬品業界は、光防護物質製剤または太陽光フィルターの添加により、漂白剤ま
たは色素脱失剤の使用に特有のこのような保護の欠如を代償する。太陽光フィルターは、
熱傷を引き起こし得るＵＶＢ放射と、加速的な老化または光老化を引き起こすことにより
さらに長期スケールで皮膚を損傷するＵＶＡ放射から皮膚を保護する。しかし、これらの
物質の多くは、潜在的にかぶれを起こし（ｉｒｒｉｔａｔｅ）、感作し、あるいは毒性を
有し、これらの使用は規制されており、異なる国においては限定または禁止されてさえい
る。従って、追加的な光防護体の使用を低下させることのできる、内在的に光防護有効性
を有するホワイトニングまたは色素脱失化合物を開発する必要がある。
【００１５】
呼吸チャネル、線毛および非線毛上皮細胞において、ならびに腺、平滑筋、血管平滑筋
細胞および内皮細胞においても同様に、ＰＡＲ−２受容体の発現が存在する［Ｄ’Ａｎｄ
ｒｅａ  Ｍ．ら、「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃ
ｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎ
ｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、（１９９８年）、Ｊ．  Ｈｉｓｔｏｃｈｅ
ｍ．  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．、４６巻（２号）、１５７〜１６４頁］。前記受容体は、気道
上皮細胞において産生されるトリプシン［Ｍｉｋｉ  Ｍ．ら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈ
ｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｏｎ  ｉｎｔ
ｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｒｅｅ  Ｃａ２＋  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕ
ｍａｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、（２００３年）、
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、５０巻（１〜２号）、９５〜１０７頁］またはヒト肺
性マスト細胞における単離されたトリプターゼ［Ｂｅｒｇｅｒ  Ｐ．ら、「Ｔｒｙｐｔａ
ｓｅ  ａｎｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｐｒｏｌ
ｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  
ｃｅｌｌｓ」、（２００１年）、Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、９１巻（３号）、１
３７２〜１３７９頁］等、内在性プロテアーゼのみならず、ゴキブリ、Ｄｅｒｍａｔｏｐ
ｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｎｕｓ等のダニまたはカビ等、異なるアレルゲ
ンのプロテアーゼ［Ｓｕｎ  Ｇ．ら、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｅ  ａｌ
ｌｅｒｇｅｎｓ  Ｄｅｒ  Ｐ３  ａｎｄ  Ｄｅｒ  Ｐ９  ｗｉｔｈ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−
Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｌｕｎｇ  ｅ
ｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ」、（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７
巻（２号）、１０１４〜１０２１頁；Ｋｉｎｇ  Ｃ．ら、「Ｄｕｓｔ  ｍｉｔｅ  ｐｒｏ
ｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｌｌｅｒｇｅｎｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｌｅａ
ｓｅ  ｆｒｏｍ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ」、（１９９
８年）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１巻（７号）、３６４５〜３６５１頁；Ｐａｇｅ  
Ｋ．ら、「Ｍｕｃｏｓａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｒｍａｎ  ｃｏｃ
ｋｒｏａｃｈ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒ−２」、（２０１０年）、Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｒｅｓ．、１１巻（１号）、６２頁；
Ｃｈｉｕ  Ｌ．Ｌ．ら、「Ｍｏｌｄ  ａｌｌｅｒｇｅｎ，  Ｐｅｎ  ｃ１３，  ｉｎｄｕ
ｃｅｄ  ＩＬ−８  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙ  ｅｐｉｔ
ｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖ
ａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １  ａｎｄ  ２」、（２００７年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．、１７８巻（８号）、５２３７〜５２４４頁］により活性化される。
【００１６】
ＰＡＲ−２活性化は、気道のアレルギー性炎症において観察されるマスト細胞浸潤と相
関する；ＰＡＲ−２ノックアウト動物モデルにおいて、気道において誘導されるアレルギ
ー性炎症の事象における好酸球の浸潤がより少ないが、一方、ＰＡＲ−２を過剰発現する
変異体は、この応答の増加を提示する［Ｓｃｈｍｉｄｌｉｎ  Ｆ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓ
ｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｅｏｓｉｎｏｐｈ
ｉｌ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａ
ｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｉｒｗａｙ」、（２００
２年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６９巻（９号）、５３１５〜５３２１頁］。同様に
、喘息患者は、呼吸上皮細胞においてＰＡＲ−２を過剰発現するが、平滑筋または肺胞マ
クロファージにおいては過剰発現しない［Ｋｎｉｇｈｔ  Ｄ．Ａ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓ
ｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｉｒｗａｙｓ：  
ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｅｐｉ
ｔｈｅｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｓｔｈｍａ」、（２００１
年）、Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１０８巻（５号）、７９
７〜８０３頁］。よって、ＰＡＲ−２活性の阻害は、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾
患、気管支反応性亢進および喘息等、気道の炎症性疾患の処置に有用な戦略である。
【００１７】
ＰＡＲ−２は、様々に異なる腫瘍細胞および組織において発現され［Ｄ’Ａｎｄｒｅａ
Ｍ．Ｒ．ら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−１  ａｎｄ  −２  ｉｎ  ｓｔｒｏ
ｍａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ，  ｂｅｎｉｇｎ，  ａｎｄ  ｍ
ａｌｉｇｎａｎｔ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ」、（２００１年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐ
ａｔｈｏｌ．、１５８巻（６号）、２０３１〜２０４１頁；Ｅｌｓｔｅ  Ａ．Ｐ．および
Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｉ．、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃ
ｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １−４  （ＰＡＲ  １−４）  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  
ｃａｎｃｅｒ」、（２０１０年）、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｈｉｓｔｏｌ．、４１巻（２〜３号
）、８９〜９９頁］、胃、結腸、膵臓、肺、気道、前立腺、子宮および乳房における等、
様々に異なる悪性新生物における侵襲および腫瘍成長において重要な役割を果たす［Ｄａ
ｒｍｏｕｌ  Ｄ．ら、「Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎ
ｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｒｙｐｓｉｎ  ａｃｔｉｎｇ
ａｔ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２」、（２００１
年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、８５巻（５号）、７７２〜７７９頁；Ｉｋｅｄａ  
Ｏ．ら、「Ｓｉｇｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ−２  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｈｉｇｈｌｙ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐ
ｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｙ  ｕ
ｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８  ｒｅｌｅａｓｅ」、２
００６年、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．、２８巻（４号）、９３９〜９４６頁；Ｊｉｎ
Ｅ．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ［ＰＡＲ］−
１  ａｎｄ  ＰＡＲ−２  ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗ
ｔｈ  ｏｆ  ａｌｖｅｏｌａｒ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｉｎ  
ｐｒｉｍａｒｙ  ｌｕｎｇ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ」、（２００３年）、Ｃａ
ｎｃｅｒ、９７巻（３号）、７０３〜７１３頁；Ｌｉ  Ｚ．ら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２
）  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎａｓｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ
ｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ」、（２００９年）、Ｐａｔｈｏｌ
．  Ｒｅｓ．  Ｐｒａｃｔ．、２０５巻（８号）、５４２〜５５０頁；Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ
．ら、「Ｔｈｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓ
ｅ，  ＴＭＰＲＳＳ２，  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ＰＡＲ−２  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  
ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、（２００５年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．、３８８巻（Ｐ
ｔ３）、９６７〜９７２頁；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｐ．Ｅ．ら、「Ｐｒ
ｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  （ＰＡＲ−２）  ｉｎ  ｃ
ｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ」、（２００８年）、Ｇｙ
ｎｅｃｏｌ．  Ｏｎｃｏｌ．、１０８巻（１号）、１９〜２６頁；Ｍｏｒｒｉｓ  Ｄ．Ｒ
．ら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２  ｉｓ  ｅｓｓ
ｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩａ  ａｎｄ  Ｘａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｉ
ｇｎａｌｉｎｇ，  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｅａ
ｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ」、（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻
（１号）、３０７〜３１４頁］。ＰＡＲ−２活性化は、腫瘍細胞の増殖および遊走を亢進
する血管新生促進因子の広範なレパートリーの誘導を包含する古典的な細胞内シグナルを
生じさせる；従って、文書、ＵＳ２００６／０１０４９４４Ａ１に記載されている通り、
ＰＡＲ−２活性の阻害は、腫瘍の成長および転移を制限する有用な戦略である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１７４８１号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１０４９４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
化粧品および医薬品業界は、とりわけ文書、ＷＯ２００６／０３５９３６Ａ１、ＷＯ２
００６／１２７３７９Ａ２、ＵＳ２００４／０２６６６８７Ａ１、ＵＳ２００６／０１４
２２０３Ａ１およびＵＳ２００６／０１８３６６４Ａ１に記載されている分子またはエキ
ス等、ＰＡＲ−２を阻害する分子またはエキスを発見するよう幾度となく試みてきた。し
かし、現存する化合物および／またはエキスの宝庫が存在するにもかかわらず、化粧品お
よび医薬品部門は依然として、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、
障害および／または疾患の処置および／またはケアのための先行技術において公知の化合
物の代替物の開発に関心を持っている。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ
２    （Ｉ）
のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬
学的に許容される塩であって、
ＡＡ１が、−Ｐｈｅ−、−Ｓｅｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群
から選択され、
ＡＡ２が、−Ｍｅｔ−、−Ｐｈｅ−、−Ｎｌｅ−、−Ｔｒｐ−、−Ｐｈｇ−および−Ｎ
ｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ３が、−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｒｐ−、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｈｉｓ
−、−Ｃｉｔ−、−Ａｓｎ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ４が、−Ａｓｐ−、−Ｐｈｅ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ
−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ５が、−Ｈｉｓ−、−Ｉｌｅ−、−Ｏｒｎ−、−Ｃｉｔ−、−Ｎｌｅ−および−Ｎ
ｖａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ６が、−Ｓｅｒ−、−Ｖａｌ−、−Ｔｈｒ−、−Ｎｌｅ−、−Ｉｌｅ−、−Ａｌａ
−および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、アミノ酸であり、独立して、それら自身の間から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが独立して、それら自身の間から選択され、０または１の値を有し
、
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑが、２未満であるか、または２に等しく、
Ｒ１が、Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換
または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非
置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、Ｈ、置
換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換アリ
ール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または
非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）により形成される群
から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、
Ｈ、置換または非置換非環状脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置
換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリー
ル、置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択される）により形成される
群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではない
ことを特徴とする、ペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１が、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２
４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２
４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニル
Ｃ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリ
ールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員を有する置
換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外
の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリール
アルキルにより形成される群から選択される）により形成される群から選択されることを
特徴とする、項目１に記載のペプチド。
（項目３）
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノール、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイ
ル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルにより形成される群か
ら選択されることを特徴とする、項目２に記載のペプチド。
（項目４）
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換ま
たは非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換また
は非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換
または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜
Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ
２４、３〜１０環員を有する置換または非置換ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素
原子および１〜３個の炭素以外の原子および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置
換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）であること
を特徴とする、先行する項目のいずれかに記載のペプチド。
（項目５）
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデ
シルからなる群から選択されることを特徴とする、項目４に記載のペプチド。
（項目６）
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルからなる群から
選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、ＡＡ３
が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ−Ｈｉｓ
−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式
中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサ
デシルから選択される）であることを特徴とする、先行する項目のいずれかに記載のペ
プチド。
（項目７）
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成され
る群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ
−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｏ
Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよ
びヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、項目１〜５のいずれかに記
載のペプチド。
（項目８）
Ｒ１が、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルにより形成され
る群から選択され、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ２が、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ３が、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４が、−Ｌ−Ａｓｐ−であり、ＡＡ５が、−Ｌ
−Ｉｌｅ−であり、ＡＡ６が、−Ｌ−Ｖａｌ−であり、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｏ
Ｒ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルおよ
びヘキサデシルから選択される）であることを特徴とする、項目１〜５のいずれかに記
載のペプチド。
（項目９）
Ｒ１が、Ｈ、アセチルおよびパルミトイルからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＯＨお
よび−ＮＨ２からなる群から選択されることを特徴とする、先行する項目のいずれかに
記載のペプチド。
（項目１０）
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが、０であることを特徴とする、項目１に記載のペプチド。
（項目１１）
ＰＡＲ−２受容体活性の阻害におけるその使用のための、先行する項目のいずれかに
記載のペプチド。
（項目１２）
医薬におけるその使用のための、項目１〜１０に記載のペプチド。
（項目１３）
そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／または障害の処置および／または予防に
おけるその使用のための、項目１１〜１２のいずれかに記載のペプチド。
（項目１４）
前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内
臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、
膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛
、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾臓痛、血管における疼痛、視床症
候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管
粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ド
ライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨におけるインプラント挿入による
術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足の切断による術後痛、骨折による
疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍に関連する疼痛、類骨骨腫に関連
する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐
による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症
、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸
に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原性炎症、神経炎、カウザルギー、
触覚過敏、低温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のか
ぶれ、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性
皮膚炎、湿疹、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性
関節炎、ぶどう膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、末梢
性神経障害、幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚過敏、手根管症候群による疼痛、
灼熱痛、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群、口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリ
ー病、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼
痛、口腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯による疼痛、低温に対する歯の過敏
、熱に対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風が原因の関節痛、刺青または刺青除
去過程に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結
石による疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤
痛または過敏症、外科手術後、高強度パルス光療法による処置後、単色パルス光療法によ
る処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動的外部物質への過剰曝露後の皮
膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成される群から選択され
る、項目１３に記載のペプチド。
（項目１５）
前記炎症が、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉の炎症、敗血症、血管炎症、
呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、喘息、耳炎、腸炎症、クロー
ン病、膵炎、肝炎、慢性炎症に関する状態、急性炎症、腎炎、全身性エリテマトーデス、
関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、スチル病、乾癬性関節炎、変形
性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体腎炎、神経炎、神経組織の炎
症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋炎
、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性
皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘
液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯周炎、炎症性眼疾患、ぶどう
膜炎、眼性および春季結膜炎、サルコイドーシス、消化性潰瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡
、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラキシー、脱毛症、肝臓の硬変、再狭窄、リウマ
チ性多発性筋痛、強直性脊椎炎およびライター症候群を包含する血清反応陰性脊椎関節症
、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎ならびにリンパ脈管筋腫症により形成される群から
選択される、項目１３に記載のペプチド。
（項目１６）
前記そう痒が、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚
炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏
感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬
、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟の
そう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そ
う痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒疹、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライス
キン、あるいは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫
、固形腫瘍、腺癌、肺がん、肝疾患、黄疸、胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、
好酸球増加症候群、原発性血小板血症、骨髄異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エ
リテマトーデス、内分泌疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲
状腺疾患、真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生
虫、アレルギー性反応、薬物療法に対するアレルギー、食物アレルギー、化学製品に対す
るアレルギー、有毒植物への曝露、虫刺されへの曝露、化学療法、ストレスおよび不安に
関連するそう痒症により形成される群から選択される状態、疾患および／または障害に関
連するそう痒から選択される、項目１３に記載のペプチド。
（項目１７）
前記呼吸気道の疾患および／または障害が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻
炎および気管支反応性亢進により形成される群から選択される、項目１３に記載のペプ
チド。
（項目１８）
がんの処置におけるその使用のための、項目１１〜１２のいずれかに記載のペプチド
。
（項目１９）
消化器系の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアにおけるその使用
のための、項目１１〜１２のいずれかに記載のペプチド。
（項目２０）
皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアにおけるその使用のための、項目
１〜１０のいずれかに記載のペプチド。
（項目２１）
皮膚バリア機能の刺激および／またはケアにおけるその使用のための、項目２０に記
載のペプチド。
（項目２２）
皮膚および／または粘膜の再上皮化および／または治癒におけるその使用のための、請
求項２０に記載のペプチド。
（項目２３）
皮膚の色素脱失および／または光防護における、あるいは皮膚の色素沈着の低下により
または皮膚の光防護により改善または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患の
処置および／またはケアにおけるその使用のための、項目２０に記載のペプチド。
（項目２４）
頭皮の処置および／または毛細管衛生におけるその使用のための、項目２０に記載の
ペプチド。
（項目２５）
口腔粘膜の処置および／または口腔衛生におけるその使用のための、項目２０に記載
のペプチド。
（項目２６）
腟粘液の処置および／または女性生理衛生におけるその使用のための、項目２０に記
載のペプチド。
（項目２７）
前記使用が、前記ペプチドの局所、経皮、経口または非経口適用により行われる、請求
項１１〜２６のいずれかに記載のペプチド。
（項目２８）
前記局所または経皮適用が、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーション
、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化、マイクロインジェクション、圧力による無針注射
、微小電気パッチ、フェイスマスクまたはこれらのいずれかの組み合わせにより行われる
、項目２７に記載のペプチド。
（項目２９）
固相または溶液において行われることを特徴とする、項目１〜１０のいずれかに記載
の一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品
的にもしくは薬学的に許容される塩の調製手順。
（項目３０）
遊離アミノ基の保護基が、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｔｒｔ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ａｌｌｏ
ｃ、Ｍｔｔ、Ｚ、ＣｌＺ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅおよびＡｄｐｏｃにより形成され
る群から選択され、遊離カルボキシル基の保護基が、ｔＢｕ、Ｂｚｌ、Ｃｈｘ、Ａｌｌ、
Ｄｍａｂ、２−フェニルイソプロピル、ＦｍおよびＴｒｔエステルにより形成される群か
ら選択され、チロシン側鎖が、ｔＢｕ基により保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が
、ｔＢｕ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｒｔまたはＭｔｔ基により保護され、
アスパラギン酸側鎖が、ｔＢｕまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラ
ギン側鎖が、Ｔｒｔ基により保護され、メチオニン側鎖が、無保護で用いられ、アルギニ
ン側鎖が、ＰｍｃまたはＰｂｆにより保護され、トリプトファン側鎖が、Ｂｏｃにより保
護または無保護で用いられ、リシンおよびオルニチン側鎖が、Ｂｏｃ、ＴｒｔまたはＡｌ
ｌｏｃにより保護されることを特徴とする、項目２９に記載の手順。
（項目３１）
化粧品的にまたは薬学的に有効な量の項目１〜１０のいずれかに記載の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許
容される賦形剤またはアジュバントとを含む、化粧品または医薬組成物。
（項目３２）
前記一般式（Ｉ）のペプチドが、前記組成物の総重量に対して重量で０．０００００１
％〜２０％の間の濃度で見出されることを特徴とする、項目３１に記載の組成物。
（項目３３）
前記一般式（Ｉ）のペプチドが、前記組成物の総重量に対して重量で０．０００１％〜
５％の間の濃度で見出されることを特徴とする、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソー
ム、ニオソーム、エトソーム、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、ナノ構
造脂質担体、スポンジ、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル
、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、ミリスフェア、マイクロスフェア、ナノスフェア
、リポスフェア、マイクロエマルション、ナノエマルション、ミニ粒子（ｍｉｎｉｐａｒ
ｔｉｃｌｅ）、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子により形成さ
れる群から選択される化粧品もしくは薬学的送達系または持続放出系に取り込まれること
を特徴とする、項目３１〜３３のいずれかに記載の組成物。
（項目３５）
前記ナノカプセルが、マイクロエマルションを含有するナノカプセルであることを特徴
とする、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンお
よびマルトデキストリンにより形成される群から選択される化粧品的にまたは薬学的に許
容される固体有機ポリマーまたは固体無機支持体に吸着されることが見出されることを特
徴とする、項目３１〜３５のいずれかに記載の組成物。
（項目３７）
クリーム、多相エマルション、無水組成物、水分散液、油、ミルク、バルサム、泡、ロ
ーション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール溶液、含水グリコール溶液、ハイド
ロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム、軟膏、ムー
ス、ポマード、粉末、バー、ペンシル、スプレー、エアロゾル、カプセル、ゼラチンカプ
セル、軟カプセル、硬カプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、
エマルション、シロップ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーおよびゼラチンにより形
成される群から選択される製剤において提示されることを特徴とする、項目３１〜３５
のいずれかに記載の組成物。
（項目３８）
目の下用のコンシーラー、メーキャップファンデーション、メーキャップ落としローシ
ョン、メーキャップ落としミルク、アイシャドウ、リップスティック、リップグロス、リ
ッププロテクターおよびパウダーにより形成される群から選択される製品に取り込まれる
ことが見出されることを特徴とする、項目３１〜３７のいずれかに記載の組成物。
（項目３９）
前記一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩が、布、不織布または医療機器に取り込まれるこ
とを特徴とする、項目３１〜３７のいずれかに記載の組成物。
（項目４０）
前記布、不織布または医療機器が、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、タイツ、靴下、下着、
ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、拭き取り繊維、接着
性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよびフェイスマスクにより形
成される群から選択されることを特徴とする、項目３９に記載の組成物。
（項目４１）
ＰＡＲ−２活性を阻害する他の作用物質、他の抗炎症および／または鎮痛剤、他の抗そ
う痒剤、沈静化剤、麻酔剤、アセチルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮を阻害する作用
物質、抗コリン剤、メラニン合成刺激または阻害作用物質、ホワイトニングまたは色素脱
失剤、色素沈着促進剤、セルフタンニング剤、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ阻害
作用物質、５α−還元酵素阻害作用物質、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラー
ゼ阻害作用物質、抗酸化剤、フリーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対
する作用物質、反応性カルボニル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン
剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、乳化剤、皮膚軟化薬、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コン
ディショナー、保水剤、水分を保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ
酸、保湿剤、加水分解性上皮酵素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素または着色料
、染料、バイオポリマー、ゲル化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合
剤、保存料、皺取り剤、目の下の隈を低下または処置することのできる作用物質、角質除
去剤、角質溶解剤、落屑剤、抗菌剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または
上皮巨大分子の合成を刺激するおよび／またはその分解を阻害または防止することのでき
る作用物質、コラーゲン合成刺激剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミ
ニン合成刺激剤、デフェンシン合成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤
、アクアポリン合成刺激剤、ヒアルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サ
ーチュイン合成刺激剤、熱ショックタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質
および角質層の構成成分の合成を刺激する作用物質、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解
を阻害する作用物質、マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する作用物質、エラスチ
ン分解を阻害する作用物質、カテプシンＧ等のセリンプロテアーゼを阻害する作用物質、
線維芽細胞増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト増殖を刺激する作用物質、脂肪細胞
増殖を刺激する作用物質、メラノサイト増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト分化を
刺激する作用物質、脂肪細胞分化を刺激または遅延させる作用物質、アセチルコリンエス
テラーゼを阻害する作用物質、皮膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化
症剤、面皰溶解剤、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定薬、敏感肌の処置およ
び／またはケアのための作用物質、安定剤、抗ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を
調節する作用物質、脂肪分解剤または脂肪分解を刺激する作用物質、脂肪生成剤、ＰＧＣ
−１α合成をモジュレートする作用物質、ＰＰＡＲγの活性をモジュレートする作用物質
、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加または低下させる作用物質、抗セルライト剤、
制汗剤、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質
、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管循環および／または微小循
環に作用する作用物質、血管新生を刺激する作用物質、血管透過性を阻害する作用物質、
静脈強壮剤、細胞代謝に作用する作用物質、真皮−上皮接合部を改善するための作用物質
、発毛を誘導する作用物質、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる作用物質、保存
料、香料、キレート剤、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物エキス、バイオテク
ノロジー過程から得られる作用物質、鉱物塩、細胞抽出物、日焼け止めならびに紫外線Ａ
および／または紫外線Ｂ、および／または赤外線Ａに対し活性を有する有機または鉱物光
防護剤、またはこれらの混合物により形成される群から選択される、化粧品的にまたは薬
学的に有効な量の少なくとも１種のアジュバントをさらに含むことを特徴とする、項目
３１〜４０のいずれかに記載の組成物。
（項目４２）
前記アジュバントが、合成起源の活性作用物質であるか、または植物抽出物であるか、
またはバイオテクノロジー過程に由来するか、または合成過程およびバイオテクノロジー
過程の組み合わせに由来することを特徴とする、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
前記アジュバントが、色素脱失もしくはホワイトニング剤またはメラニン合成阻害作用
物質により形成される群から選択されることを特徴とする、項目４１〜４２のいずれか
に記載の組成物。
（項目４４）
前記ホワイトニングもしくは色素脱失剤またはメラニン合成阻害作用物質が、ジメチル
メトキシクロマノールおよびパルミチン酸ジメチルメトキシクロマニルにより形成される
群から選択されることを特徴とする、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
前記アジュバントが、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺
激する作用物質またはコアジュバント再上皮化剤により形成される群から選択されること
を特徴とする、項目４１〜４２のいずれかに記載の組成物。
（項目４６）
前記治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤、再上皮化を刺激する作用物質ま
たはコアジュバント再上皮化剤が、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、ト
リペプチド−１０シトルリン、アミノヘキサン酸アセチルジペプチド−３、アセチルヘキ
サペプチド−３７またはＰｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解され
たコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン
およびトリペプチド−１の混合物により形成される群から選択されることを特徴とする、
項目４５に記載の組成物。
（項目４７）
前記アジュバントが、皺取り剤またはアンチエイジング剤により形成される群から選択
されることを特徴とする、項目４１〜４２のいずれかに記載の組成物。
（項目４８）
前記皺取り剤またはアンチエイジング剤が、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘ
プタペプチド−４、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−１８、アセチルヘキ
サペプチド−３０、加水分解されたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質
およびトリペプチド−１の混合物、ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３、トリペ
プチド−１０シトルリン、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解さ
れたコムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリ
ンおよびトリペプチド−１の混合物、アセチルテトラペプチド−５、アセチルトリペプチ
ド−３０シトルリン、アセチルアルギニルトリプトフィルジフェニルグリシン、アセチル
テトラペプチド−２２、ジメチルメトキシクロマノール、パルミチン酸ジメチルメトキシ
クロマニル、Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、リシンＨＣｌ、レシチン
およびトリペプチド−９シトルリンの混合物、リシンＨＣｌ、レシチンおよびトリペプチ
ド−１０シトルリンの混合物、アセチルヘキサペプチド−３７、ダイズ油、セスキオレイ
ン酸ソルビタン、イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒド
ロキシプロピルを有する加水分解されたダイズタンパク質およびアセチルヘキサペプチド
−３９の混合物ならびにアセチルヘキサペプチド−３８により形成される群から選択され
ることを特徴とする、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
皮膚増感剤の阻害におけるその使用のための、項目２０に記載のペプチド。
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、上述の課題の解決策を提供する。驚くべきことに、本発明の著者らは、ＰＡ
Ｒ−２の活性が、ある特定の合成ペプチドにより阻害され得ることを見出した。前記ペプ
チドは、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾
患の処置および／またはケアに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本発明の把握を容易にするため、本発明の文脈において用いられている一部の用語およ
び表現の意味を挙げる。
【００２２】
本発明の文脈において、「皮膚」は、最上層または角質層から最下層または皮下組織を
両者共に包括的に含む層であると理解される。これらの層は、とりわけ、ケラチノサイト
、線維芽細胞、メラノサイト、マスト細胞、ニューロンおよび／または脂肪細胞等、様々
に異なる種類の細胞で構成される。用語「皮膚」は、頭皮も包含する。
【００２３】
本報告の文脈において用いられる用語「処置」は、疾患または障害を軽減または排除す
るため、あるいは該疾患または障害に関連する１種または複数種の症状を低下または排除
するための、本発明に係るペプチドの投与を指す。用語「処置」は、疾患または障害の生
理的結果を軽減または排除する能力も網羅する。
【００２４】
本発明の文脈において、「ケア」は、疾患および／または障害の予防を含む。
【００２５】
本発明において用いられる用語「予防」は、その出現前に疾患または障害の出現または
発症を予防、遅延または妨害する、本発明におけるペプチドの能力を指す。
【００２６】
本発明の文脈において、用語「老化」は、年齢と共に（経年老化（ｃｈｒｏｎｏａｇｉ
ｎｇ））または太陽への曝露（光老化）または煙草の煙、寒さもしくは風の極端な気候条
件、化学的夾雑物もしくは汚染物質等の環境要因への曝露により、皮膚により経験される
変化を指し、外側の目に見えるおよび／または触覚により知覚できるあらゆる変化を包含
し、例えば、皺、小皺、表情線、ストレッチマーク、皮膚線条、深い皺、凹凸または肌理
の粗さ、毛穴の大きさの増加、水分補給（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）の損失、弾力の損失、堅
さの損失、滑らかさの損失、変形からの回復能の損失、復元力の損失、とりわけ、たるん
だ頬、目の下の隈（ｂａｇ）の出現または二重顎の出現等の皮膚のたるみ、しみ、発赤、
隈またはとりわけ、年齢によるしみもしくはそばかす等の色素沈着過剰区域の出現等の皮
膚の色の変化、変則的分化、超角質化（ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）、弾
力線維症、角化症、抜け毛、オレンジピールスキン（ｏｒａｎｇｅ  ｐｅｅｌ  ｓｋｉｎ
）、コラーゲン構造の損失および、とりわけ、角質層、真皮、上皮、血管系の（例えば、
くも状静脈または毛細血管拡張症の出現）または皮膚付近の組織の他の組織学的変化等、
皮膚における不連続性の発生が挙げられるがこれらに制限されない。用語「光老化」は、
皮膚の早期老化をもたらし、老化と同じ身体的特徴、例えば、弛緩症、たるみ、色素沈着
における色の変化またはむら、異常および／または過剰角質化が挙げられるがこれらに制
限されない身体的特徴を提示する、紫外線放射への皮膚の延長された曝露による過程のセ
ットをまとめる。
【００２７】
本明細書において、アミノ酸に用いられる略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．
、（１９８４年）、１３８巻、９〜３７頁に特定される、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名
法委員会（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅ）の推奨するところに従う。
【００２８】
よって、例えば、Ａｌａは、ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨを表し、Ａｌａ−は、
ＮＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯを表し、−Ａｌａは、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ
を表し、−Ａｌａ−は、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表す。従って、ペプチド結合
を表すハイフンが、記号の右側に位置する場合は、アミノ酸の１−カルボキシル基におけ
るＯＨ（ここでは、従来の非電離型で表される）を排除し、記号の左側に位置する場合は
、アミノ酸の２−アミノ基のＨを排除する；両方の修飾を同一記号に適用してよい（表１
を参照）。
【表１−１】
2014533245.tif 000026
【００２９】
【表１−２】
2014533245.tif 000027
【００３０】
略語「Ａｃ−」は、アセチル基（ＣＨ３−ＣＯ−）を表示するよう本明細書において用
いられ、略語「Ｐａｌｍ−」は、パルミトイル基（ＣＨ３−（ＣＨ２）１４−ＣＯ−）を
表示するよう用いられる。
【００３１】
用語「非環状脂肪族基」は、直鎖状または分枝状アルキル、アルケニルおよびアルキニ
ル基を網羅するよう本発明において用いられる。
【００３２】
用語「アルキル基」は、１〜２４個の間、好ましくは１〜１６個の間、より好ましくは
１〜１４個の間、さらにより好ましくは１〜１２個の間、さらになおより好ましくは１、
２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合（ｓｉｍｐｌｅ  ｂｏｎｄ）により
分子の残りの部分と結合している飽和直鎖状または分枝状基を指し、例えば、メチル、エ
チル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ド
デシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル、２−メ
チルブチル、５−メチルヘキシルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない
。
【００３３】
用語「アルケニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複
数個の二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を備える
、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらに
より好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の
炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖状または分枝状基を
指し、例えば、ビニル（−ＣＨ２＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、オレ
イル、リノレイル（ｌｉｎｏｌｅｙｌ）および同様の基が挙げられるがこれらに制限され
ない。
【００３４】
用語「アルキニル基」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個または複
数個の三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を備える
、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらに
より好ましくは２〜１２個の間、さらになおより好ましくは２、３、４、５または６個の
炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している直鎖状または分枝状基を
指し、例えば、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチ
ニル、３−ブチニル、１−ペンチニル等のペンチニルおよび同様のものが挙げられるがこ
れらに制限されない。アルキニル基は、１個または複数個の二重炭素−炭素結合を含有す
ることもでき、例えば、ブタ−１−エン−３−イニル、ペンタ−４−エン−１−イニル基
および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３５】
用語「脂環状（ａｌｙｃｙｃｌｉｃ）基」は、例えば、シクロアルキルまたはシクロア
ルケニルまたはシクロアルキニル基を網羅するがこれらに制限されないよう本発明におい
て用いられる。
【００３６】
用語「シクロアルキル」は、３〜２４個の間、好ましくは３〜１６個の間、より好まし
くは３〜１４個の間、さらにより好ましくは３〜１２個の間、さらになおより好ましくは
３、４、５または６個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している
飽和単環状または多環状脂肪族基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロ
ヘキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンおよ
び同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３７】
用語「シクロアルケニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個また
は複数個の二重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の二重炭素−炭素結合を備
える、５〜２４個の間、好ましくは５〜１６個の間、より好ましくは５〜１４個の間、さ
らにより好ましくは５〜１２個の間、さらになおより好ましくは５または６個の炭素原子
を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環状または多環状脂肪
族基を指し、例えば、シクロペンタ−１−エン−１−イル基および同様のものが挙げられ
るがこれらに制限されない。
【００３８】
用語「シクロアルキニル」は、コンジュゲートまたは非コンジュゲート型の、１個また
は複数個の三重炭素−炭素結合、好ましくは１、２または３個の三重炭素−炭素結合を備
える、８〜２４個の間、好ましくは８〜１６個の間、より好ましくは８〜１４個の間、さ
らにより好ましくは８〜１２個の間、さらになおより好ましくは８または９個の炭素原子
を有し、単結合により分子の残りの部分と結合している非芳香族単環状または多環状脂肪
族基を指し、例えば、シクロオクタ−２−イン−１−イル基および同様のものが挙げられ
るがこれらに制限されない。シクロアルキニル基は、１個または複数個の二重炭素−炭素
結合を含有することもでき、例えば、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基および同様
のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００３９】
用語「アリール基」は、６〜３０個の間、好ましくは６〜１８個の間、より好ましくは
６〜１０個の間、さらになおより好ましくは６または１０個の炭素原子を有し、炭素−炭
素結合により結合したまたは縮合した１、２、３または４個の芳香環を含む芳香族基を指
し、例えば、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリル
またはアントラニル（ａｎｔｒａｎｙｌ）、あるいはアラルキル基が挙げられるがこれら
に制限されない。
【００４０】
用語「アラルキル基」は、７〜２４個の間の炭素原子を備える、芳香族基により置換さ
れたアルキル基を指し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−フェニル、−（ＣＨ２）１〜６−
（１−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ２）１〜６−ＣＨ
（フェニル）２および同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基」は、環の原子のうち１個また
は複数個、好ましくは環の原子のうち１、２または３個が、窒素、酸素または硫黄等、炭
素とは異なる元素であり、飽和であっても不飽和であってもよい、３〜１０員のヒドロカ
ーボネート（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ）環を指す。本発明の目的のため、複素環
は、縮合環の系を包含し得る、環状、単環状、二環状または三環状系となり得る；ヘテロ
シクリル遊離基（ｒａｄｉｃａｌ）における窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて
酸化されていてよい；窒素原子は、必要に応じて四級化されていてよい；ヘテロシクリル
遊離基は、部分的にまたは完全に飽和され得る、あるいは芳香族となり得る。最大の優先
度は、用語、ヘテロシクリルが、５または６員の環を指すことである。飽和ヘテロシクリ
ル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオ
モルホリンである。複素芳香族基としても公知の芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジ
ン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン（ｑｕｉ
ｎｏｌｅｉｎ）、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。
【００４２】
用語「ヘテロアリールアルキル基」は、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル基に
より置換されたアルキル基を指し、該アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有し、該芳香
族ヘテロシクリル基は、２〜２４個の間の炭素原子および炭素とは異なる１〜３個の原子
を有し、例えば、−（ＣＨ２）１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ２）１〜６−トリアゾリ
ル、−（ＣＨ２）１〜６−チエニル、−（ＣＨ２）１〜６−フリル、−（ＣＨ２）１〜６
−ピロリジニルおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない。
【００４３】
本技術分野において理解される通り、上述の基のある一定の程度の置換が存在し得る。
従って、明記されている場合、本発明の基のいずれかにおいて置換が存在し得る。本文書
において、本発明の基における置換された基の言及は、特定された遊離基が、１個または
複数個の置換により利用できる１個または複数個のポジションにおいて、好ましくは１、
２または３個のポジションにおいて、より好ましくは１または２個のポジションにおいて
、さらになおより好ましくは１個のポジションにおいて置換され得ることを示す。これら
の置換基として、例えば、アルキルＣ１〜Ｃ４；ヒドロキシル；アルコキシル（ａｌｃｏ
ｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；アミノ；アミノアルキルＣ１〜Ｃ４；カルボニルオキシル（ｃａｒ
ｂｏｎｙｌｏｘｙｌ）Ｃ１〜Ｃ４；オキシカルボニルＣ１〜Ｃ４；フッ化物、塩素、臭素
およびヨウ素等のハロゲン；シアノ；ニトロ；アジ化物；アルキルスルホニルＣ１〜Ｃ４
；チオール；アルキルチオＣ１〜Ｃ４；フェノキシル等のアリールオキシル；−ＮＲｂ（
Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｂＲｃ（式中、ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｈ、アルキルＣ１〜Ｃ４、
アルケニルＣ２〜Ｃ４、アルキニルＣ２〜Ｃ４、シクロアルキルＣ３〜Ｃ１０、アリール
Ｃ６〜Ｃ１８、アラルキルＣ７〜Ｃ１７、３〜１０員のヘテロシクリルまたはアミノ基の
保護基により形成される群から選択される）が挙げられるがこれらに制限されない。
本発明における化合物
本発明のペプチドは、一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ−Ｒ
２    （Ｉ）
において、
ＡＡ１が、−Ｐｈｅ−、−Ｓｅｒ−、−Ｔｒｐ−および−Ｐｈｇ−により形成される群か
ら選択され、
ＡＡ２が、−Ｍｅｔ−、−Ｐｈｅ−、−Ｎｌｅ−、−Ｔｒｐ−、−Ｐｈｇ−および−Ｎｖ
ａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ３が、−Ａｒｇ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｒｐ−、−Ｌｙｓ−、−Ｏｒｎ−、−Ｈｉｓ−
、−Ｃｉｔ−、−Ａｓｎ−および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ４が、−Ａｓｐ−、−Ｐｈｅ−、−Ａｓｎ−、−Ｇｌｎ−、−Ｔｙｒ−、−Ｔｒｐ−
および−Ｐｈｇ−により形成される群から選択され、
ＡＡ５が、−Ｈｉｓ−、−Ｉｌｅ−、−Ｏｒｎ−、−Ｃｉｔ−、−Ｎｌｅ−および−Ｎｖ
ａ−により形成される群から選択され、
ＡＡ６が、−Ｓｅｒ−、−Ｖａｌ−、−Ｔｈｒ−、−Ｎｌｅ−、−Ｉｌｅ−、−Ａｌａ−
および−Ｎｖａ−により形成される群から選択され、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚが、アミノ酸であり、独立して、それら自身の間から選択され、
ｎ、ｍ、ｐおよびｑが独立して、それら自身の間から選択され、０または１の値を有し、
ｎ＋ｍ＋ｐ＋ｑが、２未満であるか、または２に等しく、
Ｒ１が、Ｈ、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル（ａｌｉ
ｃｙｃｌｙｌ）、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールア
ルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキルおよびＲ５−ＣＯ−（
式中、Ｒ５は、Ｈ、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、
置換または非置換アリール、置換または非置換アラルキル、置換または非置換ヘテロシク
リルおよび置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される
）により形成される群から選択され、
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３および−ＳＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ
、非環状置換または非置換脂肪族基、置換または非置換アリシクリル、置換または非置換
ヘテロシクリル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換アリール
および置換または非置換アラルキルにより形成される群から選択される）により形成され
る群から選択され、
Ｒ１またはＲ２が、α−アミノ酸ではない
ことを特徴とする一般式（Ｉ）、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩により定義される。
【００４４】
基Ｒ１およびＲ２は、それぞれペプチド配列のアミノ末端の端（Ｎ末端）およびカルボ
キシ末端（Ｃ末端）に結合している。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態によると、Ｒ１は、ＨまたはＲ５−ＣＯ−（式中、Ｒ５は、
置換または非置換アルキル遊離基Ｃ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２
４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜
Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアル
キニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ３０、置換または非置換アラル
キルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）を有する置換または非置換
ヘテロシクリルならびに２〜２４個の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子および１
〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより
形成される群から選択される）により形成される群から選択される。より好ましくは、Ｒ
１は、Ｈ、アセチル、ｔｅｒｔ−ブタノイル、ヘキサノイル、２−メチルヘキサノイル、
シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、
パルミトイル、ステアロイル、オレオイルおよびリノレオイルから選択される。さらによ
り好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイルまたはパルミトイルで
ある。さらにより好ましい一実施形態では、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイルである
。
【００４６】
別の好ましい一実施形態によると、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３または−ＳＲ３（
式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換ま
たは非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換ま
たは非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルケニルＣ５〜Ｃ２
４、置換または非置換シクロアルキニルＣ８〜Ｃ２４、置換または非置換アリールＣ６〜
Ｃ３０、置換または非置換アラルキルＣ７〜Ｃ２４、３〜１０環員の置換または非置換ヘ
テロシクリルならびにアルキル鎖が１〜６個の炭素原子のものである２〜２４個の炭素原
子および１〜３個の炭素以外の原子の置換または非置換ヘテロアリールアルキルにより形
成される群から選択される）である。必要に応じて、Ｒ３およびＲ４は、飽和または不飽
和炭素−炭素結合により結合されて、窒素原子とサイクルを形成してもよい。より好まし
くは、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、置
換または非置換アルキルＣ１〜Ｃ２４、置換または非置換アルケニルＣ２〜Ｃ２４、置換
または非置換アルキニルＣ２〜Ｃ２４、置換または非置換シクロアルキルＣ３〜Ｃ１０、
置換または非置換アリールＣ６〜Ｃ１５および３〜１０員の置換または非置換ヘテロシク
リル、３〜１０員の環および１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を有する置換または非置換
ヘテロアリールアルキルにより形成される群から選択される）である。より好ましくは、
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルにより
形成される群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈ、
メチル、エチル、ヘキシル、ドデシルまたはヘキサデシルにより形成される群から選択さ
れる。さらにより好ましい一実施形態によると、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２から選択
される。
【００４７】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル
またはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ
−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり
、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル
、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは
、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパル
ミトイルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑ
は、０である。
【００４８】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル
またはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ
−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり
、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル、エチ
ル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは、Ｒ２
は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパルミトイ
ルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０
である。
【００４９】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル
またはパルミトイルにより形成される群から選択され、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり
、ＡＡ２は、−Ｌ−Ｐｈｅ−であり、ＡＡ３は、−Ｌ−Ｔｒｐ−であり、ＡＡ４は、−Ｌ
−Ａｓｐ−であり、ＡＡ５は、−Ｌ−Ｉｌｅ−であり、ＡＡ６は、−Ｌ−Ｖａｌ−であり
、Ｒ２は、−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ３（式中、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、メチル
、エチル、ヘキシル、ドデシルおよびヘキサデシルから選択される）であり、好ましくは
、Ｒ２は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である。より好ましくは、Ｒ１は、アセチルまたはパル
ミトイルであり、Ｒ２は、−ＮＨ２である。さらにより好ましくは、ｎ、ｍ、ｐおよびｑ
は、０である。
【００５０】
本発明の別の一実施形態によると、Ｒ１は、Ｈ、アセチル、ラウロイル、ミリストイル
およびパルミトイルにより形成される群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、アセチ
ルおよびパルミトイルにより形成される群から選択され、Ｒ２は、−ＯＨおよび−ＮＨ２
により形成される群から選択される。
【００５１】
本発明の別の一実施形態によると、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０である。
特に、式（Ｉ）により表される、本発明のＰＡＲ−２活性を阻害するペプチドは、それ
らの配列識別子が詳述されている表２に概要を述べる配列の群：
【表２−１】
2014533245.tif 000028
【表２−２】
2014533245.tif 000029
【表２−３】
2014533245.tif 000030
【００５２】
その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容さ
れる塩から選択される。
【００５３】
本発明のペプチドは、立体異性体または立体異性体の混合物として存在し得る；例えば
、これらを含むアミノ酸は、立体配置Ｌ−、Ｄ−を有することができる、あるいは互いに
独立してラセミとなり得る。従って、不斉炭素の数およびいかなる異性体または異性体混
合物が存在するかに応じて、異性体混合物と共にラセミ混合物またはジアステレオマー混
合物、あるいは純粋なジアステレオマーまたはエナンチオマーを得ることが可能である。
本発明のペプチドの好ましい構造は、純粋な異性体、即ち、エナンチオマーまたはジアス
テレオマーである。
【００５４】
例えば、ＡＡ１が、−Ｓｅｒ−となり得ると記述されている場合、ＡＡ１が、−Ｌ−Ｓ
ｅｒ−、−Ｄ−Ｓｅｒ−または両者の混合物、ラセミまたは非ラセミから選択されること
が理解される。本文書に記載されている調製過程により、当業者は、正しい立体配置を有
するアミノ酸を選ぶことにより、本発明のペプチドの立体異性体のそれぞれを得ることが
できる。
【００５５】
本発明の文脈において、用語「アミノ酸」は、天然であれ非天然であれ、遺伝暗号によ
り体系化（ｃｏｄｉｆｙ）されたアミノ酸と共に、体系化されていないアミノ酸を包含す
る。体系化されていないアミノ酸の例は、とりわけ、シトルリン、オルニチン、サルコシ
ン、デスモシン、ノルバリン、４−アミノ酪酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、
６−アミノヘキサン酸（ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｙｃ  ａｃｉｄ）、１−ナフチルアラニ
ン、２−ナフチルアラニン、２−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−クロロフェ
ニルアラニン、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、シクロセリン、
カルニチン、シスチン、ペニシラミン、ピログルタミン酸、チエニルアラニン、ヒドロキ
シプロリン、アロ−イソロイシン、アロ−スレオニン、イソニペコチン酸、イソセリン、
フェニルグリシン、スタチン、β−アラニン、ノルロイシン、Ｎ−メチルアミノ酸、α−
アミノ酸およびβ−アミノ酸ならびにこれらの誘導体であるがこれらに制限されない。非
天然アミノ酸のリストは、論文「Ｕｎｕｓｕａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ  ｉｎ  ｐｅ
ｐｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｄ．Ｃ．  ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦ．  Ｖｅｌｌａ
ｃｃｉｏ著、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、５巻（１９８３）、第ＶＩ章、Ｇｒｏｓｓ  Ｅ
．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  Ｊ．編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、米国ニューヨ
ーク、またはこの分野に特化した会社の商用カタログに見出すことができる。
【００５６】
本発明の文脈において、ｎ、ｍ、ｐまたはｑが０ではない場合、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび／ま
たはＺの性質は、本発明のペプチドの活性を妨害しないが、ＰＡＲ−２活性の阻害に寄与
するまたはこれに効果がないことが明らかに理解される。
【００５７】
本発明により提供されるペプチドの化粧品的におよび薬学的に許容される塩も、本発明
の分野内に見出される。用語「化粧品的にまたは薬学的に許容される塩」は、動物、より
具体的には人類におけるその使用のために認識される塩を意味し、例えば、とりわけ、リ
チウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛または
アルミニウムが挙げられるがこれらに制限されない無機物であれ、例えば、とりわけ、エ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、アルギニン、リシン、ヒスチジンまたはピペラジンが挙げられるがこれらに制限され
ない有機物であれ、塩基付加塩、あるいは例えば、とりわけ、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩
、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩またはグルコン酸塩が挙げられるがこれらに制限されない有機物であれ、例えば、と
りわけ、クロライド、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩が挙げられるがこれらに制限されな
い無機物であれ、酸付加塩の形成に用いられる塩を包含する。塩の性質は、化粧品的にま
たは薬学的に許容されるのであれば、決定的なものではない。本発明のペプチドの化粧品
的にまたは薬学的に許容される塩は、先行技術において周知の従来方法により得ることが
できる［Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、（
１９７７年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁］。
【００５８】
本発明の別の一態様は、ＰＡＲ−２活性の阻害におけるその使用のための、本発明に記
載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／または
その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
別の特定の一態様では、本発明は、医薬におけるその使用のための、本発明に記載され
ている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
別の特定の一態様では、本発明は、そう痒、炎症、疼痛、気道の疾患および／または障
害の処置および／または予防におけるその使用のための、本発明に記載されている一般式
（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもし
くは薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
好ましい一実施形態では、そう痒は、例えば、とりわけ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、
接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する
皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザ
ートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、
脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟のそう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、
日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そう痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒
疹（ｐｒｕｒｉｇｏ  ｐｌａｎｕｓ）、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライスキン、ある
いは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫、固形腫瘍
、腺癌、肺がん、肝疾患、黄疸、胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、好酸球増加
症候群、原発性血小板血症、骨髄異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エリテマトー
デス、内分泌疾患、甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、
真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生虫、アレル
ギー性反応、薬物療法に対するアレルギー、食物アレルギー、化学製品に対するアレルギ
ー、有毒植物への曝露、虫刺されへの曝露、化学療法、ストレスおよび不安に関連するそ
う痒症が挙げられるがこれらに制限されない、状態、疾患および／または障害に関連する
そう痒から選択される。
【００６２】
別の特定の一実施形態では、疼痛は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、
神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器
系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛
、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾
臓痛、血管における疼痛、視床症候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛
、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に
関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨
におけるインプラント挿入による術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足
の切断による術後痛、骨折による疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍
に関連する疼痛、類骨骨腫に関連する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による
疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、
筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、
脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原
性炎症、神経炎、カウザルギー、触覚過敏（ｔｏｕｃｈ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、低
温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のかぶれ、乾癬、
敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹
、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ぶど
う膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、末梢性神経障害、
幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚過敏、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、Ｇｒ
ｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群（灼熱脚症候群としての方がよく知られている）、
口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリー病、顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性
疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼痛、口腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯
による疼痛、低温に対する歯の過敏、熱に対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風
が原因の関節痛、刺青または刺青除去過程に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜
痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結石による疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後（ｐ
ｏｓｔ−ｂｉｒｔｈ）疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛または過敏症、外科手術
後、高強度パルス光療法（ＩＰＬ）による処置後、単色（ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｉｃ）
パルス光療法（レーザー）による処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動
的外部物質（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｇｅｎｔ）への過剰曝露後の
皮膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成される群から選択さ
れるがこれらに制限されない。
【００６３】
別の特定の一態様では、炎症は、例えば、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉
の炎症、敗血症、血管炎症、呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、
喘息、耳炎、腸炎症、クローン病、膵炎、肝炎、慢性炎症、急性炎症に関する状態、腎炎
、全身性エリテマトーデス、関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、ス
チル病、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体
腎炎、神経炎、神経組織の炎症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテ
ローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎
、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮
膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯
周炎、炎症性眼疾患、ぶどう膜炎、眼性および春季（ｖｅｒｎａｌ）結膜炎、サルコイド
ーシス、消化性潰瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラ
キシー、脱毛症、肝臓の硬変、再狭窄、リウマチ性多発筋痛症、強直性脊椎炎およびライ
ター症候群を包含する血清反応陰性脊椎関節症、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎なら
びにリンパ脈管筋腫症により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６４】
別の特定の一実施形態では、呼吸気道の疾患および／または障害は、例えば、喘息、慢
性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎および気管支反応性亢進により形成される群から選択
されるがこれらに制限されない。
【００６５】
別の特定の一態様では、本発明は、がんの処置におけるその使用のための、本発明に記
載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／または
その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
別の特定の一実施形態では、がんは、例えば、とりわけ、リンパ細網新生物、骨がん、
骨肉腫、脂肪肉腫、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、腸がん、子宮内膜がん、子宮
のがん、頭頸部がん、肺がん、呼吸気道のがん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺癌、皮膚
がんおよび直腸がんにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００６７】
別の特定の一態様では、本発明は、消化器系の状態、障害および／または疾患の処置お
よび／またはケアのための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体
異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に
関する。
【００６８】
別の特定の一態様では、消化器系の状態、障害および／または疾患は、例えば、セリア
ック病、食物アレルギー、クローン病、胃腸炎、炎症性腸管疾患、腸疝痛、肝炎、大腸炎
、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食道炎、胃食道逆流性疾患、特発性胃不全麻痺、慢性
膵炎を包含する膵炎ならびに胃および十二指腸潰瘍により形成される群から選択されるが
これらに制限されない。
【００６９】
本発明の別の一態様は、皮膚および粘膜の処置および／またはケアにおけるその使用の
ための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混
合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７０】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚バリア機能の刺激および／またはケアにおける
その使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、
これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚および／または粘膜の再上皮化（ｒｅ−ｒｅｅ
ｐｉｔｈｅｌｉｚａｔｉｏｎ）および／または治癒におけるその使用のための、本発明に
記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／また
はその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７２】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚の色素脱失および／または光防護における、あ
るいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防される皮膚
状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアにおけるその使用のための、本
発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および
／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００７３】
別の特定の一態様では、色素沈着の低下によりまたは光防護により改善または予防され
る皮膚状態、障害および／または疾患は、例えば、そばかす、黒子、黒皮症、まだら症、
アジソン病、白斑、ＵＶ放射への曝露によるしみ、老化もしくは光老化によるしみ、炎症
、特にレーザーもしくはＩＰＬ処置によるまたは美顔整形手術後の炎症が原因のしみ、ざ
瘡由来のしみ、湿疹、オクロノーシス、肝斑および黒皮症等の瘢痕および／またはホルモ
ンの乱れによるしみにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【００７４】
別の特定の一態様では、本発明は、頭皮の処置におけるおよび／または毛細管衛生（ｃ
ａｐｉｌｌａｒｙ  ｈｙｇｉｅｎｅ）におけるその使用のための、特に、脱毛症、頭部粃
糠疹および／または脂漏性皮膚炎の処置および／またはケアにおけるその使用のための、
本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物およ
び／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７５】
別の特定の一態様では、本発明は、口腔粘膜の処置におけるおよび／または口腔衛生に
おけるその使用のための、特に歯周炎および／または歯肉炎の処置および／またはケアに
おけるその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異
性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指
す。
【００７６】
別の特定の一態様では、本発明は、腟粘液の処置および／または女性生理衛生（ｉｎｔ
ｉｍａｔｅ  ｈｙｇｉｅｎｅ）におけるその使用のための、特にカンジダ症、腟そう痒、
肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症および／または痔核の処置および／またはケアにおけ
るその使用のための、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体
、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７７】
別の特定の一態様では、本発明は、皮膚増感剤（ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ
）、特に化粧品組成物におけるアレルゲンの阻害におけるその使用のための、本発明に記
載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／または
その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７８】
別の特定の一態様では、本発明は、局所、経皮、経口または非経口経路により適用され
る、本発明に記載されている一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物
および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００７９】
別の特定の一態様では、本発明は、局所または経皮適用が、イオン泳動、ソノフォレー
シス、エレクトロポレーション、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化（ｏｃｃｌｕｓｉｖ
ｅ  ｃｕｒｅ）、マイクロインジェクション、圧力による無針注射、微小電気パッチ、フ
ェイスマスクまたはこれらのいずれかの組み合わせにより行われる、本発明に記載されて
いる一般式（Ｉ）のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩を指す。
【００８０】
別の特定の一態様では、処置および／またはケアは、経口投与により行われる。
本発明のペプチドの調製過程
【００８１】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にも
しくは薬学的に許容される塩の合成は、固相ペプチド合成方法［Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｊ．Ｍ
．およびＹｏｕｎｇ  Ｊ．Ｄ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ、第２版」、（１９８４年）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａ
ｎｙ、イリノイ州ロックフォード；Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ  Ｍ．およびＢｏｄａｎｚｓｋｙ
Ａ．、「Ｔｈｅ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、
（１９９４年）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン；Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、（１９９７年）、
ＣＲＣ、米国フロリダ州ボカラトン］、溶液における合成、固相合成と、溶液における合
成または酵素合成の方法の組み合わせ［Ｋｕｌｌｍａｎｎ  Ｗ．「Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  
ａｓ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｏｐ
ｉｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、（１９８０年）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５５巻
（１７号）、８２３４〜８２３８頁］を用いる方法等、先行技術において公知の従来の方
法に従って行うことができる。ペプチドは、修飾または未修飾の細菌株の発酵により、遺
伝子操作して所望の配列を産生することにより、あるいは少なくとも所望の配列を含有す
るペプチド断片を放出する、動物または植物起源、好ましくは植物のタンパク質の制御さ
れた加水分解により、得ることもできる。
例えば、本発明のペプチド（Ｉ）、その立体異性体およびこれらの混合物を得る方法は
、
−  保護されたＮ末端の端および自由なＣ末端の端を有するアミノ酸を、自由なＮ末端の
端および保護されたまたは固体担体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリン
グする段階と、
−  Ｎ末端の端の保護基を排除する段階と、
−  所望のペプチド配列が得られるまで、配列のカップリングおよびＮ末端の端の保護基
の排除を反復する段階と、
−  Ｃ末端の端の保護基を排除または固体担体を開裂する段階と
を含む。
【００８２】
好ましくは、Ｃ末端の端は、固体担体と結合しており、この過程は、固相で行われ、従
って、保護されたＮ末端の端および自由なＣ末端の端を有するアミノ酸を、自由なＮ末端
の端およびポリマー担体と結合したＣ末端の端を有するアミノ酸とカップリングすること
と、Ｎ末端の端の保護基を排除することと、この一連の流れを、所望の長さのペプチドを
得るのに必要な回数反復し、続いて最後に、最初のポリマー担体の合成ペプチドを開裂さ
せることとを含む。
【００８３】
アミノ酸の側鎖の官能基は、合成の間、一時的または永続的な保護基により簡便に保護
されて維持され、ポリマー担体のペプチドの開裂過程と同時にまたは直交的に無保護にさ
れ得る。
【００８４】
あるいは、固相合成は、ポリマー担体またはポリマー担体と予め結合したアミノ酸とペ
プチドをカップリングする収束戦略を用いて行うことができる。収束合成戦略は、当業者
に広く公知であり、Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  
Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（１９９３年）、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４９巻（４８号）、１１０６５〜１１１３３頁に記載されている
。
【００８５】
手順は、先行技術において公知の標準過程および条件を用いて、無差別的な順序でＮ末
端およびＣ末端の端を脱保護するおよび／またはポリマー担体のペプチドを開裂する追加
的な段階を含むことができ、その後に、これらの端の官能基を修飾することができる。Ｎ
末端およびＣ末端の端の必要に応じた修飾は、ポリマー担体に繋留された式（Ｉ）のペプ
チドを用いて、あるいはポリマー担体からペプチドが分離されてから行うことができる。
【００８６】
必要に応じて、適切な塩基および溶媒の存在下における求核置換反応による、Ｒ１−Ｘ
化合物（式中、Ｒ１は、上述の意味を有し、Ｘは、とりわけ、例えば、トシル基、メシル
基およびハロゲン基が挙げられるがこれらに制限されない脱離基である）と本発明のペプ
チドのＮ末端の端との反応により、Ｒ１を導入することができ、Ｎ−Ｃ結合形成に関与し
ない官能基を有する断片は、一時的または永続的な保護基により適切に保護される。
【００８７】
必要に応じて、および／またはその上、適切な溶媒およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（ＤＩＥＡ）もしくはトリエチルアミン等の塩基または１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）もしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等
の添加物およびとりわけカルボジイミド、ウロニウム塩、ホスホニウム塩もしくはアミジ
ニウム塩等の脱水剤の存在下における、Ｎ−Ｃ結合形成に関与しない官能基を有する断片
が一時的または永続的な保護基により適切に保護された、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＯＨ
である）のペプチドに対応する相補的断片と化合物ＨＲ２（式中、Ｒ２は、−ＯＲ３、−
ＮＲ３Ｒ４または−ＳＲ３である）との反応により、あるいは例えば、塩化チオニルによ
るアシルハライドの事前の形成により、Ｒ２遊離基を導入して、これにより、一般式（Ｉ
）の本発明に係るペプチドを得ることができる、さもなければ、ポリマー担体からのペプ
チド開裂過程への同時取り込みにより、他のＲ２遊離基を導入してもよい。
【００８８】
当業者であれば、Ｃ末端およびＮ末端の端の脱保護／開裂ステップならびにそれらのそ
の後の誘導体化が、先行技術において公知の過程に従い、異なる順序で行われ得ることを
容易に理解するであろう。
【００８９】
用語「保護基」は、有機官能基をブロックし、制御された条件において除去され得る基
に関する。保護基、その相対的な反応性およびそれが不活性のままである条件は、当業者
に公知のものである。
【００９０】
アミノ基の代表的な保護基の例は、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸
アミド等、アミド；ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）、２−クロロベンジル
（ＣＩＺ）、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）
、２−（トリメチルシリル）エチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、トリ
チル（Ｔｒｔ）、メトキシトリチル（Ｍｔｔ）、２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、
Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル
（Ｄｄｅ）、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ−シクロヘキシリデン）−３−
メチル−ブチル（ｉｖＤｄｅ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシカルボ
ニル（Ａｄｐｏｃ）等、カルバメート、好ましくは、ＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
【００９１】
カルボキシル基の代表的な保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）エス
テル、アリル（Ａｌｌ）エステル（ｅｓｔｅ）、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエ
ステル）、シクロヘキシル（ｃＨｘ）エステル、ベンジル（Ｂｚｌ）エステル、オルト−
ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル、パラ−メトキシベンジルエス
テル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイソプロピルエステル、フルオレ
ニルメチル（Ｆｍ）エステル、４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソ
シクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］アミノ）ベンジル（Ｄｍａｂ）エステル等、
エステルであり、本発明の好ましい保護基は、Ａｌｌ、ｔＢｕ、ｃＨｅｘ、Ｂｚｌおよび
Ｔｒｔエステルである。
【００９２】
三官能性アミノ酸の側鎖は、Ｎ末端およびＣ末端の端の保護基と直交的な、一時的また
は永続的保護基により、合成過程において保護することができる。
【００９３】
チロシン側鎖のヒドロキシル基は、とりわけ、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基
（２−ＢｒＺ）、ｔＢｕ、Ａｌｌ、Ｂｚｌまたは２，６−ジクロロベンジル（２，６−ｄ
ｉＣｌＺ）により保護することができる。スレオニンおよびセリン側鎖は、ｔＢｕ、Ｂｚ
ｌ、ＴｒｔおよびＡｃにより形成される群から選択される保護基により保護される。ヒス
チジン側鎖は、Ｔｏｓ、Ｄｎｐ、メチル（Ｍｅ）、Ｂｏｃ、ベンジルオキシメチル（Ｂｏ
ｍ）、Ｂｚｌ、Ｆｍｏｃ、Ｍｔｓ、ＴｒｔおよびＭｔｔにより形成される群から選択され
る保護基により保護される。グルタミンおよびアスパラギン側鎖のアミド基は、Ｔｒｔ基
またはキサンチル基（Ｘａｎ）により保護することができる、あるいは無保護で用いるこ
とができる。アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護のため、とりわけ、ｔＢｕエス
テル、Ａｌｌエステル、トリフェニルメチルエステル（Ｔｒｔエステル）、ｃＨｘエステ
ル、Ｂｚｌエステル、オルト−ニトロベンジルエステル、パラ−ニトロベンジルエステル
、パラ−メトキシベンジルエステル、トリメチルシリルエチルエステル、２−フェニルイ
ソプロピルエステル、ＦｍエステルまたはＤｍａｂエステル等、エステルを用いることが
できる。アルギニン側鎖は、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンス
ルホニル（Ｍｔｒ）、Ａｌｌｏｃ、ニトロ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロ
ベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）および２，２，５，７，８−ペンタメチルクロ
マン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）により形成される群から選択される保護基により保護さ
れる。トリプトファン側鎖のインドール基は、ホルミル基（Ｆｏｒ）、Ｂｏｃ、Ｍｔｓに
より保護することができる、あるいは無保護で用いることができる。リシンおよびオルニ
チン側鎖のアミノ基の保護のため、とりわけ、酢酸アミド、安息香酸アミド、ピバル酸ア
ミド等、アミド；ＣｂｚまたはＺ、ＣｌＺ、ｐＮＺ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍ
ｏｃまたはＡｌｌｏｃ、Ｔｒｔ、Ｍｔｔ、Ｄｎｐ、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｄｐｏｃ等、
カルバメートを用いることができる。メチオニン側鎖は、スルホキシド形態において保護
することができる、あるいは無保護で用いることができる。
【００９４】
好ましい一実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基が、Ｂｏｃにより保護さ
れ、カルボキシル基が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌエステルにより保護され、チロシン
側鎖が、２−ＢｒＺまたはＢｚｌにより保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が、Ｂｚ
ｌ基により保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｏｓまたはＢｏｍ基により保護され、アスパ
ラギン酸側鎖が、Ｂｚｌ、ｃＨｘまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパ
ラギンの側鎖が、無保護で用いられ、メチオニンの側鎖が、無保護で用いられ、アルギニ
ン側鎖が、Ｔｏｓにより保護され、トリプトファン側鎖が、ＦｏｒまたはＭｔｓにより保
護され、リシンおよびオルニチン側鎖が、ＣｌＺ、ＦｍｏｃまたはＡｌｌｏｃにより保護
された戦略である。
【００９５】
別の好ましい一実施形態では、用いられる保護基戦略は、アミノ基が、Ｆｍｏｃにより
保護され、カルボキシル基が、ｔＢｕ、ＡｌｌまたはＴｒｔエステルにより保護され、チ
ロシン側鎖が、ｔＢｕにより保護され、セリンおよびスレオニン側鎖が、ｔＢｕ基により
保護され、ヒスチジン側鎖が、ＴｒｔまたはＭｔｔ基により保護され、アスパラギン酸側
鎖が、ｔＢｕまたはＡｌｌにより保護され、グルタミンおよびアスパラギンの側鎖が、Ｔ
ｒｔ基により保護されて用いられ、メチオニンの側鎖が、無保護で用いられ、アルギニン
側鎖が、ＰｍｃまたはＰｂｆにより保護され、トリプトファン側鎖が、Ｂｏｃにより保護
されるまたは無保護で用いられ、リシンおよびオルニチン側鎖が、Ｂｏｃ、Ｔｒｔまたは
Ａｌｌｏｃにより保護された戦略である。
【００９６】
上述および追加的な保護基、その導入および排除の例は、文献に見出すことができる［
Ａｔｈｅｒｔｏｎ  Ｂ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ  Ｒ．Ｃ．、「Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ
」、（１９８９年）、ＩＲＬ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ］。用
語「保護基」は、固相合成において用いられるポリマー担体も包含する。
【００９７】
合成が固相において全体的にまたは部分的に行われる場合、本発明の手順において用い
られる可能な固体担体は、ポリスチレン担体、ポリスチレンにグラフトされたポリエチレ
ングリコールおよび同様のものに関与し、例えば、ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂
（ＭＢＨＡ）［Ｍａｔｓｕｅｄａ  Ｇ．Ｒ．ら、「Ａ  ｐ−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｈｙｄ
ｒｙｌａｍｉｎｅ  ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ」、（１９８１年）、Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ、２巻、４５〜５０頁］、２−クロロトリチル樹脂［Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、
「Ｄａｒｓｔｅｌｌｕｎｇ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔ
ｅ  ｕｎｔｅｒ  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｉｅｒｔｅｒ  Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ
ｍｅｔｈｙｌ−Ｈａｒｚｅ」、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、
３０巻、３９４３〜３９４６頁；Ｂａｒｌｏｓ  Ｋ．ら、「Ｖｅｒｅｓｔｅｒｕｎｇ  ｖ
ｏｎ  ｐａｒｔｉｅｌｌ  ｇｅｓｃｈｕｔｚｔｅｎ  Ｐｅｐｔｉｄ−Ｆｒａｇｍｅｎｔｅ
ｎ  ｍｉｔ  Ｈａｒｚｅｎ．  Ｅｉｎｓａｔｚ  ｖｏｎ  ２−Ｃｈｌｏｒｏｔｒｉｔｙｌ
ｃｈｌｏｒｉｄ  ｚｕｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  Ｌｅｕ１−Ｇａｓｔｒｉｎ  Ｉ」
、（１９８９年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３０巻、３９４７〜３９５１
頁］、ＴｅｎｔａＧｅｌ（登録商標）樹脂（Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  ＧｍｂＨ）、
ＣｈｅｍＭａｔｒｉｘ（登録商標）樹脂（Ｍａｔｒｉｘ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ
）および同様のものが挙げられるがこれらに制限されず、これらは、５−（４−アミノメ
チル−３，５−ジメトキシフェノキシ）吉草酸（ＰＡＬ）［Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ  Ｆ．ら
、「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−（
４−（９−ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）  ａｍｉｎｏｍｅ
ｔｈｙｌ−３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｈｅｎｏｘｙ）ｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ  
（ＰＡＬ）  ｈａｎｄｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ  ｏｆ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉ
ｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」、（１９９０年）、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、５５巻
、３７３０〜３７４３頁］、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）
］フェノキシル酢酸（ＡＭ）［Ｒｉｎｋ  Ｈ．、「Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｕｓｉｎ
ｇ  ａ  ｔｒｉａｌｋｏｘｙ−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ  ｒｅｓｉｎ
」、（１９８７年）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２８巻、３７８７〜３７９
０頁］、Ｗａｎｇ［Ｗａｎｇ  Ｓ．Ｓ．、「ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ａｌｃｏｈ
ｏｌ  Ｒｅｓｉｎ  ａｎｄ  ｐ−Ａｌｋｏｘｙｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｈｙ
ｄｒａｚｉｄｅ  Ｒｅｓｉｎ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  
ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」、（１９７３年）、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９５巻、１３２８〜１３３３頁］および同様のもの等、
易変性リンカーを包含してもしなくてもよく、リンカーは、同時の脱保護およびペプチド
のポリマー担体からの開裂を可能にする。
本発明の化粧品または医薬組成物
【００９８】
本発明のペプチドは、これを含有する組成物の形態において、ペプチドと哺乳動物の身
体、好ましくは人類の身体における作用部位との間に接触を引き起こすいずれかの手段に
より、ＰＡＲ−２活性を阻害するために投与することができる。
【００９９】
この点で、本発明の別の一態様は、少なくとも１種の化粧品的にまたは薬学的に許容さ
れるアジュバントまたは賦形剤と共に、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その
立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される
塩を含む化粧品または医薬組成物である。これらの組成物は、当業者に公知の従来の手段
により調製することができる［「Ｈａｒｒｙ'ｓ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃｏｌｏｇｙ」、第７
版、（１９８２年）、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｊ．Ｂ．、Ｍｏｏｒｅ  Ｒ．Ｊ．編、Ｌｏｎ
ｇｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ、ＧＢエセックス］。
【０１００】
本発明のペプチドは、その配列、またはＮ末端および／またはＣ末端の端におけるいず
れかの可能な修飾の性質に応じて、水における可変的な溶解度を有する。従って、本発明
のペプチドは、水溶液により組成物に取り込むことができ、水に可溶性でないペプチドは
、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン、
ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたはこれらのいずれかの組み合わ
せ等が挙げられるがこれらに制限されない、化粧品的にまたは薬学的に許容される従来の
溶媒に可溶化することができる。
【０１０１】
投与すべき本発明のペプチドの化粧品的にまたは薬学的に有効な量とその投薬量は、年
齢、患者の状況、処置および／またはケアされる状態、障害または疾患の性質または重症
度、投与の経路および頻度ならびに用いられるペプチドの特定の性質を包含する多数の因
子に依存するであろう。
【０１０２】
「化粧品的におよび薬学的に有効な量」は、本発明のペプチド（単数または複数）の非
毒性であるが所望の効果をもたらすのに十分な量を意味すると理解される。本発明のペプ
チドは、組成物の総重量に対して０．０００００００１％（重量で）〜２０％（重量で）
の間、好ましくは０．０００００１％（重量で）〜１５％（重量で）の間、より好ましく
は０．００００１％（重量で）〜１０％（重量で）の間、さらにより好ましくは０．００
１％（重量で）〜５％（重量で）の間の好ましい形態で、所望の効果を達成するために化
粧品的にまたは薬学的に有効な濃度で、本発明の化粧品または医薬組成物において用いら
れる。
【０１０３】
本発明のペプチドまたはその機能的に均等の変種、その立体異性体、これらの混合物お
よび／またはその化粧品もしくは薬学的に許容される塩は、化粧品もしくは医薬品送達系
および／または持続放出系に取り込むこともできる。
【０１０４】
用語「送達系」は、それと共に本発明のペプチドが投与される希釈液、アジュバント、
賦形剤または担体に関する。これらの化粧品または医薬品担体は、例えば、ピーナッツ油
、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油、ヒマシ油、ポリソルベート、ソルビタンエステル、エーテ
ル硫酸塩、硫酸塩、ベタイン、グリコシド、マルトシド、脂肪アルコール、ノノキシノー
ル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン、ポリエチレングリコール、デキストロース、グ
リセロール、ジギトニンおよび同様のものが挙げられるがこれらに制限されない石油、動
物、植物または合成起源の液体を包含する水、油または界面活性剤等、液体となり得る。
当業者であれば、本発明のペプチドを投与することができる様々に異なる送達系において
用いることのできる希釈液、アジュバントまたは賦形剤を知っている。
【０１０５】
用語「持続放出」は、必ずしもその必要はないが好ましくは、ある期間にわたり相対的
に一定の化合物放出レベルで、期間における本化合物の漸進的放出をもたらす、化合物の
送達系に関する従来の意義で用いられる。
【０１０６】
送達または持続放出系の例として、添加して活性成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）のより優
れた浸透を達成および／またはその薬物動態および薬力学的特性を改善することができる
、リポソーム、混合型リポソーム、オレオソーム（ｏｌｅｏｓｏｍｅ）、ニオソーム（ｎ
ｉｏｓｏｍｅ）、エトソーム（ｅｔｈｏｓｏｍｅ）、ミリ粒子（ｍｉｌｌｉｐａｒｔｉｃ
ｌｅ）、マイクロ粒子、ナノ粒子および固体脂質ナノ粒子、ナノ構造脂質担体、スポンジ
、シクロデキストリン、小胞、ミセル、界面活性剤の混合型ミセル、界面活性剤−リン脂
質混合型ミセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、マイクロスフェアおよびナ
ノスフェア、リポスフェア（ｌｉｐｏｓｐｈｅｒｅ）、ミリカプセル（ｍｉｌｌｉｃａｐ
ｓｕｌｅ）、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルションおよ
びナノエマルション（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）が挙げられるがこれらに制限されない
。好ましい送達または持続放出系は、リポソーム、界面活性剤−リン脂質混合型ミセル、
マイクロエマルション、より好ましくは、逆ミセルの内部構造を有する油中水型マイクロ
エマルションおよびマイクロエマルションを含有するナノカプセルである。
【０１０７】
持続放出系は、先行技術において公知の方法により調製することができ、例えば、接着
性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチおよび微小電気パッチを包含する局所または経皮
投与により、あるいは全身投与により、これを含有する組成物を投与することができ、例
えば、経鼻、直腸もしくは皮下植え込みもしくは注射または特異的身体部分への直接的な
植え込みもしくは注射を包含する経口または非経口経路が挙げられるがこれらに制限され
ず、好ましくは、持続放出系は、本発明のペプチドの相対的に一定の含量を放出するべき
である。持続放出系に含有されるペプチドの量は、例えば、組成物が投与される場所、本
発明のペプチドの放出の動態および持続時間ならびに処置および／またはケアされる状態
、障害および／または疾患の性質に依存するであろう。
【０１０８】
本発明のペプチドは、とりわけ、タルク、ベントナイト、シリカ、デンプンまたはマル
トデキストリン等が挙げられるがこれらに制限されない、固体有機ポリマーまたは固体無
機支持体に吸着することもできる。
【０１０９】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にも
しくは薬学的に許容される塩を含有する組成物は、皮膚と直接的に接触する織物、不織布
および医療機器に取り込み、よって、身体の水分、皮膚のｐＨまたは体温による、織物、
不織布または医療機器との結合系の生分解によるものであれ、あるいはこれと身体との間
の摩擦によるものであれ、本発明のペプチドを放出することもできる。さらに、本発明の
ペプチドは、身体と直接的に接触する衣類の作製に用いられる織物および不織布に取り込
むことができる。好ましくは、本発明のペプチドを含有する織物、不織布および医療機器
は、ＰＡＲ−２活性の阻害により改善または予防される状態、障害および／または疾患の
処置および／またはケアに用いられる。
【０１１０】
上述の送達系および／または持続放出系を含む織物、不織布、衣類、医療機器およびそ
こにペプチドを固定化するための手段の例は、文献に見出すことができ、これは先行技術
において公知のものである［Ｓｃｈａａｂ  Ｃ．Ｋ．（１９８６年）ＨＡＰＰＩ  Ｍａｙ
１９８６年；Ｎｅｌｓｏｎ  Ｇ．、「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｅｎ
ｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｅｘｔｉｌｅｓ」、（２００２年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．
Ｐｈａｒｍ．、２４２巻（１〜２号）、５５〜６２頁；「Ｂｉｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｔｅｘｔｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ」（２００６年）Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｂ
ｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、３３巻、Ｈｉｐｌｅｒ  Ｕ．Ｃ．およびＥｌｓｎｅｒ  Ｐ．
編、Ｓ．  Ｋａｒｇｅｒ  ＡＧ、Ｂａｓｅｌ、スイス；Ｍａｌｃｏｌｍ  Ｒ．Ｋ．ら、「
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒ
ｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｆ−ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ｓ
ｉｌｉｃｏｎｅ  ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｃｏｎｔ．  Ｒｅ
ｌｅａｓｅ、９７巻（２号）、３１３〜３２０頁］。好ましい織物、不織布、衣類および
医療機器は、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ
、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー（ｂｅｄｓｐｒｅａｄ）、拭き取り繊維（ｗｉ
ｐｅ）、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチおよび／またはフ
ェイスマスクである。
【０１１１】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にも
しくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品または医薬組成物は、局所または経皮適用
の様々に異なる種類の組成物において用いることができ、該組成物は、所望の投与形態の
処方に必要な化粧品的にまたは薬学的に許容される賦形剤を必要に応じて包含する。当業
者であれば、本発明のペプチドを含有する化粧品または医薬組成物において用いることの
できる様々に異なる賦形剤を知っている。
【０１１２】
局所または経皮適用の組成物は、いずれかの固体、液体または半固体製剤において製造
することができ、その例として、付け置き型（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）および洗い流し型（ｒ
ｉｎｓｅ−ｏｆｆ）製剤を包含する、クリーム、水中油および／またはシリコーン型エマ
ルション、油および／またはシリコーン中水型エマルション、水／油／水または水／シリ
コーン／水型エマルションおよび油／水／油またはシリコーン／水／シリコーン型エマル
ション等が挙げられるがこれらに制限されない多相エマルション、無水組成物、水分散液
、油、ミルク、バルサム、泡、ローション、ジェル、クリームジェル、含水アルコール（
ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）溶液、含水グリコール（ｈｙｄｒｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）
溶液、ハイドロゲル、リニメント、血清、石鹸、シャンプー、コンディショナー、セラム
、多糖フィルム、軟膏、ムース、ポマード、粉末、バー、ペンシルならびにスプレーまた
はエアロゾル（スプレー）等が挙げられるがこれらに制限されない。これらの局所または
経皮適用製剤は、当業者に公知の技法を用いて、例えば、絆創膏、ガーゼ、Ｔシャツ、靴
下、タイツ、下着、ガードル、手袋、おむつ、生理用ナプキン、包帯材、ベッドカバー、
拭き取り繊維、接着性パッチ、非接着性パッチ、密封パッチ、微小電気パッチまたはフェ
イスマスクが挙げられるがこれらに制限されない様々に異なる種類の固体アクセサリーに
取り込むことができる、あるいは、とりわけ、液状（ｆｌｕｉｄ）ファンデーションおよ
びコンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）ファンデーション等のメーキャップ（ｍａｋｅ−ｕｐ）
ファンデーション、メーキャップ落としローション、メーキャップ落としミルク、目の下
用のコンシーラー、アイシャドウ、リップスティック、リッププロテクター（ｌｉｐ  ｐ
ｒｏｔｅｃｔｏｒ）、リップグロスおよびパウダー等、様々に異なるメーキャップ製品に
取り込むことができる。
【０１１３】
本発明の化粧品または医薬組成物は、例えば、とりわけ、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン（１−ドデシルアザシク
ロヘプタン−２−オン）、アルコール、尿素、エトキシジグリコール、アセトン、プロピ
レングリコールまたはポリエチレングリコールが挙げられるがこれらに制限されない、本
発明のペプチドの経皮吸収を増加させる作用物質を包含することができる。さらに、本発
明の化粧品または医薬組成物は、イオン泳動、ソノフォレーシス、エレクトロポレーショ
ン、微小電気パッチ、機械的圧力、浸透圧勾配、密封硬化、マイクロインジェクションも
しくは酸素圧による注射等の圧力による無針注射またはこれらのいずれかの組み合わせに
より、処置される局部区域に適用して、本発明のペプチドのより優れた浸透を達成するこ
とができる。適用区域は、処置および／またはケアされる状態、障害および／または疾患
の性質により決定されるであろう。
【０１１４】
さらに、本発明のペプチド、その立体異性体および／またはその化粧品的にもしくは薬
学的に許容される塩を含有する化粧品組成物は、好ましくは、経口化粧品または薬物の形
態の、経口投与のための様々に異なる種類の製剤において用いることができ、その例とし
て、ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを包含するカプセル、糖衣錠、錠剤を包
含する錠剤、丸剤、粉末、顆粒、チューインガム、溶液、懸濁液、エマルション、シロッ
プ、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチンおよび当業者に公知の他のいず
れかの形態等が挙げられるがこれらに制限されない。特に、本発明のペプチドは、いずれ
かの形態の機能性食品または強化食品に取り込むことができ、その例として、食事用バー
またはコンパクト（ｃｏｍｐａｃｔ）もしくは非コンパクト粉末等が挙げられるがこれら
に制限されない。これらの粉末は、水、ソーダ、乳製品、ダイズ派生製品に溶解させるこ
とができる、あるいは食事用バーに取り込むことができる。本発明のペプチドは、経口組
成物または栄養補助食品のための一般的な賦形剤およびアジュバントと共に処方すること
ができ、例えば、食品業界において一般的な脂肪構成成分、水性構成成分、保水剤、保存
料、食感改良剤（ｔｅｘｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香味料、芳香、抗酸化剤およ
び着色料が挙げられるがこれらに制限されない。
【０１１５】
本発明のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にも
しくは薬学的に許容される塩を含有する化粧品または医薬組成物は、局所または経皮経路
と共に、経口または非経口経路等、他のいずれかの適当な経路により投与することもでき
、そのため、該組成物は、所望の投与形態の製剤に必要な薬学的に許容される賦形剤を包
含するであろう。本発明の文脈において、用語「非経口」は、経鼻、耳介（ａｕｒｉｃｕ
ｌａｒ）、点眼、直腸、尿道、腟、皮下、皮内経路、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、
角膜内、脊髄内、髄内、頭蓋内、頸管内、脳内、髄膜内（ｉｎｔｒａｍｅｎｉｎｇｅａｌ
）、関節内、肝内、胸腔内、気管内、くも膜下腔内および腹腔内等、血管内注射ならびに
別のいずれかの同様の注射または注入技法を包含する。当業者であれば、本発明のペプチ
ドを含有する化粧品または医薬組成物を投与することができる様々に異なる手段を知って
いる。
【０１１６】
本発明に記載されている化粧品または医薬組成物に含有される化粧品的にまたは薬学的
に許容されるアジュバントは、化粧品または医薬組成物において一般に用いられる追加的
な成分であり、例えば、ＰＡＲ−２活性を阻害する他の作用物質、他の抗炎症および／ま
たは鎮痛剤、他の抗そう痒剤、沈静化剤（ｃａｌｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、麻酔剤、アセ
チルコリン受容体凝集の阻害剤、筋収縮を阻害する作用物質、抗コリン剤、メラニン合成
刺激または阻害作用物質、ホワイトニングまたは色素脱失剤、色素沈着促進剤（ｐｒｏｐ
ｉｇｍｅｎｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、セルフタンニング剤（ｓｅｌｆ−ｔａｎｎｉｎｇ  
ａｇｅｎｔ）、アンチエイジング剤、ＮＯシンターゼ阻害作用物質、５α−還元酵素阻害
作用物質、リシルおよび／またはプロリルヒドロキシラーゼ阻害作用物質、抗酸化剤、フ
リーラジカルスカベンジャーおよび／または大気汚染に対する作用物質、反応性カルボニ
ル種スカベンジャー、抗グリケーション剤、抗ヒスタミン剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤
、乳化剤、皮膚軟化薬、有機溶媒、液体噴霧剤、皮膚コンディショナー、保水剤、水分を
保持する物質、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、保湿剤、加水分解性上皮酵
素、ビタミン、アミノ酸、タンパク質、色素または着色料、染料、バイオポリマー、ゲル
化ポリマー、増粘剤、界面活性剤、柔軟剤、乳化剤、結合剤、保存料、皺取り剤、目の下
の隈を低下または処置することのできる作用物質、角質除去剤（ｅｘｆｏｌｉａｔｉｎｇ
ａｇｅｎｔ）、角質溶解剤、落屑剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗菌
剤、抗真菌剤、静真菌剤、殺菌剤、静菌剤、真皮または上皮巨大分子の合成を刺激するお
よび／またはその分解を阻害または防止することのできる作用物質、コラーゲン合成刺激
剤、エラスチン合成刺激剤、デコリン合成刺激剤、ラミニン合成刺激剤、デフェンシン合
成刺激剤、シャペロン合成刺激剤、ｃＡＭＰ合成刺激剤、アクアポリン合成刺激剤、ヒア
ルロン酸合成刺激剤、フィブロネクチン合成刺激剤、サーチュイン合成刺激剤、熱ショッ
クタンパク質、熱ショックタンパク質合成刺激剤、脂質および角質層の構成成分の合成を
刺激する作用物質、セラミド、脂肪酸、コラーゲン分解を阻害する作用物質、マトリック
スメタロプロテイナーゼを阻害する作用物質、エラスチン分解を阻害する作用物質、カテ
プシンＧ等のセリンプロテアーゼを阻害する作用物質、線維芽細胞増殖を刺激する作用物
質、ケラチノサイト増殖を刺激する作用物質、脂肪細胞増殖を刺激する作用物質、メラノ
サイト増殖を刺激する作用物質、ケラチノサイト分化を刺激する作用物質、脂肪細胞分化
を刺激または遅延させる作用物質、アセチルコリンエステラーゼを阻害する作用物質、皮
膚弛緩剤、グリコサミノグリカン合成刺激剤、抗過角化症剤、面皰溶解剤（ｃｏｍｅｄｏ
ｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗乾癬剤、ＤＮＡ修復剤、ＤＮＡ保護剤、安定薬、敏感肌の
処置および／またはケアのための作用物質、安定剤（ｆｉｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗
ストレッチマーク剤、結合剤、皮脂産生を調節する作用物質、脂肪分解剤または脂肪分解
を刺激する作用物質、脂肪生成剤、ＰＧＣ−１α合成をモジュレートする作用物質、ＰＰ
ＡＲγの活性をモジュレートする作用物質、脂肪細胞のトリグリセリド含有量を増加また
は低下させる作用物質、抗セルライト剤、制汗剤、治癒を刺激する作用物質、コアジュバ
ント（ｃｏａｄｊｕｖａｎｔ）治癒剤、再上皮化（ｒｅｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉ
ｏｎ）を刺激する作用物質、コアジュバント再上皮化剤、サイトカイン増殖因子、毛細管
循環および／または微小循環に作用する作用物質、血管新生を刺激する作用物質、血管透
過性を阻害する作用物質、静脈強壮剤（ｖｅｎｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、細胞代謝に
作用する作用物質、真皮−上皮接合部を改善するための作用物質、発毛を誘導する作用物
質、発毛阻害または遅延剤、抜け毛を遅延させる作用物質、保存料、芳香剤、キレート剤
、植物抽出物、エッセンシャルオイル、海産物（ｍａｒｉｎｅ）エキス、バイオテクノロ
ジー過程から得られる作用物質、鉱物塩、細胞抽出物、日焼け止めならびに紫外線Ａおよ
び／または紫外線Ｂ、および／または赤外線Ａに対し活性を有する有機または鉱物光防護
剤、またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに制限されず、ただし、これらは、組成
物における残りの構成成分、特に、本発明のペプチドと物理的かつ化学的に適合性である
ことを条件とする。同様に、これらの追加的な成分の性質は、本発明のペプチドの利益を
受け入れ難いほど変更するべきではない。これらの追加的な成分の性質は、植物抽出物等
、合成であっても天然であってもよく、あるいはバイオテクノロジー過程に由来しても、
合成過程およびバイオテクノロジー過程の組み合わせに由来してもよい。追加的な例は、
ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄ
ｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ＆  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１２版（２００８年）に見出すことがで
きる。本発明の文脈において、バイオテクノロジー過程は、生物またはその一部において
活性成分またはその一部を産生するいずれかの過程であると理解される。
【０１１７】
本発明に追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の一般式（Ｉ）に従
った少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化
粧品的にもしくは薬学的に許容される塩と共に、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の
少なくとも１種のエキス、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物を含む化粧品
または医薬組成物を指し、エキス、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物は、
皺取り剤および／またはアンチエイジング剤であり、例えば、とりわけ、Ｖｉｔｉｓ  ｖ
ｉｎｉｆｅｒａ、Ｒｏｓａ  ｃａｎｉｎａ、Ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ、Ｔｈｅｏｂｒ
ｏｍａ  ｃａｃａｏ、Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ、Ｌｅｏｎｔｏｐｏｄｉｕｍ  ａｌｐ
ｉｎｕｍまたはＤｕｎａｌｉｅｌｌａ  ｓａｌｉｎａのエキスまたは加水分解（ｈｙｄｒ
ｏｌｉｚｅ）されたエキス、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルペ
ンタペプチド−４］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（登録商標）３０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：
パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド］、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（
登録商標）Ｓｙｎｔｈｅ’６（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ヒドロキシプロピル
シクロデキストリン、パルミトイルトリペプチド−３８］、Ｅｓｓｅｎｓｋｉｎ（商標）
［ＩＮＣＩ：カルシウムヒドロキシメチオニン］、Ｒｅｎｏｖａｇｅ［ＩＮＣＩ：テプレ
ノン］、Ｒｅｓｉｓｔｅｍ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｏｂｕｌａｒｉａ  Ｃｏｒｄｉｆｏ
ｌｉａ発酵］またはＤｅｒｍａｘｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パルミトイルオリゴペプ
チド］、Ｓｅｄｅｒｍａ／Ｃｒｏｄａにより販売、Ｖｉａｌｏｘ（登録商標）［ＩＮＣＩ
：ペンタペプチド３］、Ｓｙｎ（登録商標）Ａｋｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジペプチド
ジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート］、Ｓｙｎ（登録商標）−Ｃｏｌｌ［Ｉ
ＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５］、Ｐｈｙｔａｌｕｒｏｎａｔｅ［ＩＮＣＩ：ロ
ーカストビーン（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ  ｓｉｌｉｑｕａ）ガム］またはＰｒｅｒｅｇｅｎ
（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ（ダイズ）タンパク質、酸化還元酵
素］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売、Ｍｙｏｘｉｎｏｌ（商標）［ＩＮＣＩ
：加水分解されたＨｉｂｉｓｃｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓエキス］、Ｓｙｎｉｏｒａｇ
ｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−１１］、Ｄｅｒｍｉｃａｎ（商標）［
ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−９］またはＤＮ  ＡＧＥ（商標）ＬＳ［ＩＮＣＩ：
Ｃａｓｓｉａ  ａｌａｔａ葉エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、Ａｌｇｉｓｕｍ  Ｃ（登録商標）［ＩＮＣＩ：
マンヌロン酸メチルシラノール］またはＨｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｓｉｌａｎｅ  ＣＮ（
登録商標）［ＩＮＣＩ：アスパラギン酸メチルシラノールヒドロキシプロリン］、Ｅｘｓ
ｙｍｏｌにより販売、Ａｒｇｉｒｅｌｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペ
プチド−８］、ＳＮＡＰ−７［ＩＮＣＩ：アセチルヘプタペプチド−４］、ＳＮＡＰ−８
［ＩＮＣＩ：アセチルオクタペプチド−３］、Ｌｅｕｐｈａｓｙｌ（登録商標）［ＩＮＣ
Ｉ：ペンタペプチド−１８］、Ｉｎｙｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプ
チド−３０］、Ａｌｄｅｎｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：加水分解されたコムギタンパ
ク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１］、Ｐｒｅｖｅｎｔｈｅｌｉ
ａ（商標）［ＩＮＣＩ：ジアミノプロピオノイルトリペプチド−３３］、Ｄｅｃｏｒｉｎ
ｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登
録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解された
コムギタンパク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、
トリペプチド−１］、Ｅｙｅｓｅｒｙｌ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチ
ド−５］、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＡＣ２９［ＩＮＣＩ：アセチルトリペプチド−３０シトルリ
ン］、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルアルギニルトリプトフィルジフ
ェニルグリシン］、Ｔｈｅｒｍｏｓｔｒｅｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：アセチル
テトラペプチド−２２］、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジメチルメトキシク
ロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：パルミチン酸ジメチルメ
トキシクロマニル］、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏ
ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、ｄＧｌｙａｇｅ（商標）［ＩＮＣＩ：リシンＨＣ
ｌ、レシチン、トリペプチド−９シトルリン］、Ｖｉｌａｓｔｅｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ
：リシンＨＣｌ、レシチン、トリペプチド−１０シトルリン］、Ｈｙａｄｉｓｉｎｅ（商
標）［ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｄｉｆｆｕｐｏｒ
ｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３７］、Ｓｉｌｕｓｙｎｅ（商標
）［ＩＮＣＩ：ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａ）油、セスキオレイン酸ソルビタン、
イソヘキサデカン、ヒアルロン酸ナトリウム、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル、
加水分解されたダイズタンパク質、アセチルヘキサペプチド−３９］またはＡｄｉｆｙｌ
ｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチド−３８］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販
売、Ｋｏｌｌａｒｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１、デキストラン］、Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅに
より販売、Ｃｏｌｌａｘｙｌ（登録商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ヘキサペプチド−９］、Ｌａ
ｍｉｎｉｘｙｌ  ＩＳ（商標）［ＩＮＣＩ：ヘプタペプチド］、Ｏｒｓｉｒｔｉｎｅ（商
標）ＧＬ［ＩＮＣＩ：Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ（イネ）エキス］、Ｄ’Ｏｒｉｅｎｔｉ
ｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：Ｐｈｏｅｎｉｘ  ｄａｃｔｙｌｉｆｅｒａ（ナツメヤシ（
Ｄａｔｅ））種子エキス］、Ｐｈｙｔｏｑｕｉｎｔｅｓｃｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒ
トツブコムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｍｏｎｏｃｏｃｃｕｍ）エキス］またはＱｕｉｎｔｅ
ｓｃｉｎｅ（商標）ＩＳ［ＩＮＣＩ：ジペプチド−４］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰに
より販売、ＢＯＮＴ−Ｌ−Ｐｅｐｔｉｄｅ［ＩＮＣＩ：パルミトイルヘキサペプチド−１
９］、Ｉｎｆｉｎｉｔｅｃ  Ａｃｔｉｖｏｓにより販売、Ｄｅｅｐａｌｉｎｅ（商標）Ｐ
ＶＢ［ＩＮＣＩ：パルミトイル加水分解されたコムギタンパク質］またはＳｅｐｉｌｉｆ
ｔ（登録商標）ＤＰＨＰ［ＩＮＣＩ：ジパルミトイルヒドロキシプロリン］、Ｓｅｐｐｉ
ｃにより販売、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［ＩＮＣＩ：Ａｃｍ
ｅｌｌａ  ｏｌｅｒａｃｅａエキス］、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｉｎ−Ｔｅｎｓｅ
［ＩＮＣＩ：Ｓｐｉｌａｎｔｈｅｓ  ａｃｍｅｌｌａ花エキス］またはＧａｔｕｌｉｎｅ
（登録商標）Ａｇｅ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ２［ＩＮＣＩ：Ｊｕｇｌａｎｓ  ｒｅｇｉａ（ク
ルミ）種子エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売、Ｔｈａｌａｓｓｉｎｅ（商標）
［ＩＮＣＩ：藻類エキス］、Ｂｉｏｔｅｃｈｍａｒｉｎｅにより販売、ＣｈｒｏＮＯｌｉ
ｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：カプロイル（Ｃａｐｒｏｏｙｌ）テトラペプチド−３］または
Ｔｈｙｍｕｌｅｎ−４［ＩＮＣＩ：アセチルテトラペプチド−２］、Ａｔｒｉｕｍ  Ｉｎ
ｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、ＥｑｕｉＳｔａｔ［ＩＮＣ
Ｉ：Ｐｙｒｕｓ  ｍａｌｕｓ果実エキス、Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ種子エキス］または
Ｊｕｖｅｎｅｓｃｅ［ＩＮＣＩ：エトキシジグリコール（ｇｌｉｃｏｌ）およびカプリル
酸トリグリセリド（Ｃａｐｒｙｌｉｃ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄ）、レチノール、ウルソ
ール酸、フィトナジオン、イロマスタット］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ／
ＢＡＳＦにより販売、Ａｍｅｌｉｏｘ［ＩＮＣＩ：カルノシン、トコフェロール、Ｓｉｌ
ｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ果実エキス］またはＰｈｙｔｏＣｅｌｌＴｅｃ  Ｍａｌｕｓ
Ｄｏｍｅｓｔｉｃａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｌｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃａ果実細胞培養物］、
Ｍｉｂｅｌｌｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙにより販売、Ｂｉｏｘｉｌｉｆｔ［ＩＮＣＩ
：Ｐｉｍｐｉｎｅｌｌａ  ａｎｉｓｕｍエキス］またはＳＭＳ  Ａｎｔｉ−Ｗｒｉｎｋｌ
ｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｎｎｏｎａ  ｓｑｕａｍｏｓａ種子エキス］、Ｓｉｌａｂ
により販売、とりわけ、例えば、アルベリン、マンガンまたはマグネシウム塩が挙げられ
るがこれらに制限されないＣａ２＋チャネルのアンタゴニスト、ある特定の二級または三
級アミン、レチノールおよびその誘導体、イデベノンおよびその誘導体、コエンザイムＱ
１０およびその誘導体、ボスウェル酸およびその誘導体、ＧＨＫおよびその誘導体および
／または塩、カルノシンおよびその誘導体、例えば、光回復酵素またはＴ４エンドヌクレ
アーゼＶが挙げられるがこれらに制限されないＤＮＡ修復酵素またはクロライドチャネル
アゴニスト、および／またはこれらの混合物が挙げられるがこれらに制限されない。
本発明の追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）に従っ
た少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩と、それに加えて、化粧品的にまたは薬学的に有効
な量の少なくとも１種のエキスとを含む化粧品または医薬組成物に関し、エキスは、ホワ
イトニングもしくは色素脱失剤またはメラニン合成阻害作用物質であり、例えば、とりわ
け、Ａｃｈｉｌｌｅａ  ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒａｄｉｒａ
ｃｈｔａ  ｉｎｄｉｃａ、Ａｓｍｕｎａ  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ａｕｔｏｃａｒｐｕｓ  ｉ
ｎｃｉｓｕｓ、Ｂｉｄｅｎｓ  ｐｉｌｏｓａ、Ｂｒｏｕｓｓｏｎｅｔｉａ  ｐａｐｙｒｉ
ｆｅｒａ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍ
ｏｓａ、Ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂ
ｒａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ、Ｉｌｅｘ  ｐｕｒｐｕｒｅａ、Ｌ
ｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｌｉｇｕｓｔｉｃｕｍ  ｗａｌｌｉｃｈｉｉ、Ｍ
ｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  ｓｃａｂｅｒ、Ｍｏｒｉｎｄａ  ｃｉｔｒｉｆｏｌｉａ、Ｍｏｒ
ｕｓ  ａｌｂａ、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ、Ｎａｒｉｎｇｉ  ｃｒｅｎｕｌａｔａ
、Ｐｒｕｎｕｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｌｌａｒｉａｅ  ｒａｄｉ
ｘ、Ｒｕｍｅｘ  ｃｒｉｓｐｕｓ、Ｒｕｍｅｘ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ、Ｓａｐｉｎ
ｄｕｓ  ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ、Ｓａｘｉｆｒａｇｉａ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓａ、Ｓｃｕｔ
ｅｌｌａｒｉａ  ｇａｌｅｒｉｃｕｌａｔｅ、Ｓｅｄｕｍ  ｓａｒｍｅｎｔｏｓｕｍ  ｂ
ｕｎｇｅ、Ｓｔｅｌｌａｒｉａ  ｍｅｄｉｃａ、Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅ、Ａ
ｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  ｕｒｓｉもしくはＷｈｉｔａｎｉａ  ｓｏｍｎｉ
ｆｅｒａが挙げられるがこれらに制限されない、および／または、それに加えて、色素脱
失もしくはホワイトニング活性を有するまたはメラニン合成を阻害する化粧品または医薬
品有効含量の少なくとも１種の合成化合物、エキスもしくはバイオテクノロジー起源の産
物とを含む化粧品または医薬組成物に関し、合成化合物、エキスもしくはバイオテクノロ
ジー起源の産物として、例えば、とりわけ、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６［ＩＮＣＩ：ジ
メチルメトキシクロマノール］、Ｃｈｒｏｍａｂｒｉｇｈｔ（登録商標）［ＩＮＣＩ：パ
ルミチン酸ジメチルメトキシクロマニル］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売、Ｗｈｉｔａｍｉ
［ＩＮＣＩ：マルトデキストリン、パパイン、二酸化チタン、Ａｎｇｅｌｉｃａ  Ａｃｕ
ｔｉｌｏｂａ根エキス、Ｓａｐｏｓｈｎｉｋｏｖｉａ  Ｄｉｖａｒｉｃａｔａ根エキス、
チオクト酸、カオリン、アスコルビルグルコシド、Ｐｉｎｕｓ  Ｐｉｎａｓｔｅｒ樹皮オ
リゴマープロアントシアニジン］、Ａｌｂａｎ  Ｍｕｌｌｅｒにより販売；ＮＡＢ（登録
商標）アサフェティダエキス［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ（水）、ブチレングリコール、エトキ
シジグリコール、Ｆｅｒｕｌａ  Ｆｏｅｔｉｄａエキス］、Ａｒｃｈにより販売；カンゾ
ウ根エキス［ＩＮＣＩ：カンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ）エキス］、
Ｃａｍｐｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより販売；Ｂｅｌｉｄｅｓ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｅｌ
ｌｉｓ  Ｐｅｒｅｎｎｉｓ（ヒナギク）花エキス］、ＣＬＲにより販売；Ａｌｇｏｗｈｉ
ｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  Ｎｏｄｏｓｕｍエキス］、Ｃｏｄｉｆにより
販売；Ｂｉｏｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｓａｘｉｆｒａｇａ  Ｓａｒｍｅｎｔｏｓ
ａエキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）果実エキス、ブチレングリコール、
水、Ｍｏｒｕｓ  ｂｏｍｂｙｃｉｓ根エキス、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ  Ｂａｉｃａｌｅ
ｎｓｉｓ根エキス、二ナトリウムＥＤＴＡ］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ  Ａ［ＩＮＣＩ：グリ
セリン、乳酸、コウジ酸、アスコルビン酸］、Ｍｅｌａｒｒｅｓｔ（登録商標）Ｌ［ＩＮ
ＣＩ：水、シクロペンタシロキサン、ブチレングリコール、プロピレングリコール、リン
脂質、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（カンゾウ）エキス、コウジ酸、グリチル
リチン酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｔｅ）］Ｖｉｔａｇ
ｅｎ［ＩＮＣＩ：リン酸アミノプロピルアスコルビル］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌ
ｈａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売；ＤＣ  Ｓｋｉｎ  Ｂｒｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｐ
ＥＧ−１２ジステアリン酸グリセリル、ジヒドロキシ安息香酸メチル、エトキシジグリコ
ール、ポリエチレン、水］、ＤＣ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓにより販売；ＤＳ−ＷＨＩＴ
ＥＫＬＥ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］、Ｄｏｏｓａｎにより販売；ＴＥ
ＧＯ  Ｃｏｓｍｏ  Ｃ  ２５０［ＩＮＣＩ：１−メチルヒダントイン−２−イミド］、Ｅ
ｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ａｌｂａｔｉｎ（登録商標）［ＩＮＣ
Ｉ：アミノエチルホスフィン酸、ブチレングリコール、水］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売
；Ｓｙｎｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｃｔｉｎｉｄｉａ  Ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ
（キウイ）果実水、ブチレングリコール、アルコール、Ｓｏｐｈｏｒａ  Ａｎｇｕｓｔｉ
ｆｏｌｉａ根エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅにより販売；Ｃｌｅｒｉｌｙｓ（商標）［
ＩＮＣＩ：水、Ｃｕｃｕｍｉｓ  Ｓａｎｔｉｖｕｓ，Ｍｏｒｕｓ  Ａｌｂａエキス、Ｈｉ
ｂｉｓｃｕｓ  Ｓａｂｄａｒｉｆｆａエキス、ワインエキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈによ
り販売；Ｍｅｌａｎｏｓｔａｔｉｎｅ（登録商標）−５［ＩＮＣＩ：デキストラン，ノナ
ペプチド−１］、ＩＥＢ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｔｉｗｈｉｔｅ（商標）［ＩＮ
ＣＩ：水、グリセリン、ジラウリン酸スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｄｉｌａｕｒａｔｅ
）、ポリソルベート２０、Ｐｉｓｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍエキス］、Ａｃｔｉｖｅ（登録商
標）Ｐｏｗｄｅｒ  Ｗｈｉｔｅｎｅｓｓ［ＩＮＣＩ：水、メタクリル酸ラウリル／ジメタ
クリル酸グリコールコポリマー、ブチレングリコール、ジカプリリルエーテル、二酸化チ
タン、藻類、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキ
ス、フェルラ酸、ポリグリセリル−２−ジポリヒドロキシステアリン酸塩］、Ｄｅｒｍａ
ｗｈｉｔｅ（登録商標）ＮＦ  ＬＳ  ９４１０［ＩＮＣＩ：マンニトール、グルコン酸ナ
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、Ｗａｌｔｈｅｒｉａ  Ｉｎｄｉｃａ葉エキス
、デキストリン、フェルラ酸］、Ｒａｄｉａｎｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：ヒドロキシ
フェノキシプロピオン酸］、Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡ
ＳＦにより販売；Ｌｉｐｏｂｒｉｔｅ（登録商標）ＨＣＡ−４［ＩＮＣＩ：ＰＥＧ−４、
ヒドロキシ桂皮酸］、Ｌｉｐｏｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｓｅｎｃｅ
（商標）［ＩＮＣＩ：Ａｒｔｏｃａｒｐｕｓ  Ｈｅｔｅｒｏｐｈｙｌｌｕｓ種子エキス、
マルトデキストリン、リン酸二ナトリウム（Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、
リン酸ナトリウム］、Ｌｕｃａｓ  Ｍｅｙｅｒにより販売；Ｅｍｂｌｉｃａ（商標）［Ｉ
ＮＣＩ：Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  Ｅｍｂｌｉｃａ果実エキス］、Ｍｅｒｃｋにより販売
；ＳｕｌｆｏｒａＷｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウト
（Ｓｐｒｏｕｔ）エキス、グリセリン、レシチン、フェノキシエタノール、Ａｑｕａ］Ｄ
ｅｌｅｎｔｉｇｏ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｌｅｐｉｄｉｕｍ  Ｓａｔｉｖｕｍスプラウトエ
キス、レシチン、ダイズイソフラボン、ポリソルベート８０、アルコール、グリセリン、
フェノキシエタノール、水］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売；アルファ−アルブチン［ＩＮ
ＣＩ：アルファ−アルブチン］、Ｇｉｇａｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、Ｍａ
ｌｖａ  Ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ（ゼニアオイ）エキス、Ｍｅｎｔｈａ  Ｐｉｐｅｒｉｔａ
葉エキス、Ｐｒｉｍｕｌａ  Ｖｅｒｉｓエキス、Ａｌｃｈｅｍｉｌｌａ  Ｖｕｌｇａｒｉ
ｓエキス、Ｖｅｒｏｎｉｃａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓエキス、Ｍｅｌｉｓｓａ  Ｏｆｆ
ｉｃｉｎａｌｉｓ葉エキス、Ａｃｈｉｌｌｅａ  Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍエキス］、Ｍｅ
ｌｆａｄｅ（登録商標）−Ｊ［ＩＮＣＩ：水、Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ−
Ｕｒｓｉ葉エキス、グリセリン、リン酸マグネシウムアスコルビル］、Ｐｅｎｔａｐｈａ
ｒｍ／ＤＳＭにより販売；ＣｅｌｌＡｃｔｉｖｅ（登録商標）Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：Ａ
ｑｕａ、変性アルコール、ナイアシンアミド、亜鉛ＰＣＡ、Ｃｈｌｏｒｅｌｌａ  Ｖｕｌ
ｇａｒｉｓ／Ｌｕｐｉｎｕｓ  Ａｌｂｕｓタンパク質発酵、Ｎａｓｔｕｒｔｉｕｍ  Ｏｆ
ｆｉｃｉｎａｌｅエキス］Ｉｌｌｕｍｉｓｃｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、
Ａｑｕａ（水）、Ｏｌｅａ  Ｅｕｒｏｐａｅａ葉エキス、アスコルビルグルコシド、亜鉛
ＰＣＡ］、Ｒａｈｎにより販売；Ａｒｌａｔｏｎｅ（商標）Ｄｉｏｉｃ  ＤＣＡ［ＩＮＣ
Ｉ：オクタデセン二酸（Ｏｃｔａｄｅｃｅｎｅｄｉｏｉｃ  Ａｃｉｄ）、ＢＨＴ］、Ｅｔ
ｉｏｌｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：グリセリン、ブチレングリコール、Ａｒｃｔｏｓｔａ
ｐｈｙｌｏｓ  Ｕｖａ  Ｕｒｓｉ葉エキス、Ｍｉｔｒａｃａｒｐｕｓ  Ｓｃａｂｅｒエキ
ス］、Ｌｕｍｉｓｋｉｎ（商標）［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
ジアセチルボルジン］、Ｍｅｌａｃｌｅａｒ（商標）２［ＩＮＣＩ：グリセリン、水、ジ
チアオクタンジオール（Ｄｉｔｈｉａｏｃｔａｎｅｄｉｏｌ）、グルコン酸、スティライ
ンズ、ベータ−カロテン］、Ｌｕｍｉｓｐｈｅｒｅ（商標）［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）
、二酸化チタン、ポリソルベート２０、セチルヒドロキシエチルセルロース、ポリメタク
リル酸メチル、トリラウリン、ジアセチルボルジン］、Ｏ．Ｄ．Ａ．ｗｈｉｔｅ（商標）
［ＩＮＣＩ：オクタデセン二酸］、Ｗｏｎｄｅｒｌｉｇｈｔ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｈｕｍ
ｕｌｕｓ  Ｌｕｐｕｌｕｓ（ホップ）球果］、Ｓｅｄｅｒｍａ／ＣＲＯＤＡにより販売；
Ｓｅｐｉｗｈｉｔｅ（商標）ＭＳＨ［ＩＮＣＩ：ウンデシレノイルフェニルアラニン］、
Ｓｅｐｉｃａｌｍ（商標）ＶＧ［ＩＮＣＩ：ナトリウムパルミトイルプロリン、Ｎｙｍｐ
ｈａｅａ  Ａｌｂａ花エキス］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｃｌａｒｉｓｋｉｎ  ＩＩ［
ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  Ｖｕｌｇａｒｅエキス］、Ｄｅｒｍａｌｉｇｈｔ（登録商
標）［ＩＮＣＩ：Ｔｒｏｐａｅｏｌｕｍ  Ｍａｊｕｓエキス］、Ｗｈｉｔｏｎｙｌ（登録
商標）［ＩＮＣＩ：Ｐａｌｍａｒｉａ  Ｐａｌｍａｔａエキス］、Ｓｉｌａｂにより販売
；Ａｚｅｌｏｇｌｉｃｉｎａ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ジグリシン酸カリウムアゼラオイ
ル］、Ｓｉｎｅｒｇａにより販売；Ｗｈｉｔｅｓｐｈｅｒｅ  Ｐｒｅｍｉｕｍ［ＩＮＣＩ
：パルミチン酸スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチレングリコー
ル、リノール酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ  Ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、Ｐｒｕｎｕｓ  
Ａｍｙｇｄａｌｕｓ  Ｄｕｌｃｉｓ、アーモンド油、水（ａｑｕａ）、Ｇｌｙｃｙｒｒｈ
ｉｚａ  Ｇｌａｂｒａ（カンゾウ）根エキス、リン酸マグネシウムアスコルビル、Ｕｎｄ
ａｒｉａ  Ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａエキス］、Ａｘｏｌｉｇｈｔ［ＩＮＣＩ：Ｔｒｉｔｉ
ｃｕｍ  Ａｅｓｔｉｖｕｍエキス］、Ｓｏｌｉａｎｃｅにより販売；ＳｙｍＷｈｉｔｅ（
登録商標）［ＩＮＣＩ：フェニルエチルレゾルシノール］、Ｅｘｔｒａｐｏｎｅ（商標）
Ｎｕｔｇｒａｓｓ  ＧＷ［ＩＮＣＩ：Ｃｙｐｅｒｕｓ  Ｒｏｔｕｎｄｕｓ根エキス］、Ｓ
ｙｍｒｉｓｅにより販売；Ｓｙｎｏｖｅａ（登録商標）ＨＲ［ＩＮＣＩ：ヘキシルレゾル
シノール］、Ｓｙｔｈｅｏｎにより販売；β−Ｗｈｉｔｅ［ＩＮＣＩ：水、ブチレングリ
コール、水素化レシチン、オレイン酸ナトリウム、オリゴペプチド−６８、二ナトリウム
ＥＤＴＡ］、Ｕｎｉｐｅｘにより販売；Ａｃｈｒｏｍａｘｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｂｒ
ａｓｓｉｃａ  Ｎａｐｕｓエキス］、Ｖｉｎｃｉｅｎｃｅ／ＩＳＰにより販売；アルブチ
ンおよびその異性体、コウジ酸およびその誘導体、例えば、とりわけ６−Ｏ−パルミトイ
ルアスコルビン酸、ジパルミトイルアスコルビン酸、
アスコルビン酸−２−リン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ−２−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ａｃｉｄ）由来のマグネシウム塩（ＭＡＰ）、アスコルビン酸−２−リン酸由来のナトリウム（ＮＡＰ）、アスコルビルグルコシドまたはテトライソパルミチン酸アスコルビル（ＶＣＩＰ）が挙げられるがこれらに制限されないビタミンＣおよびその誘導体、トレチノインおよびイソトレチノインを包含するレチノールおよびその誘導体、イデベノン、ヒドロキシ安息香酸およびその誘導体、フラボノイド、ダイズエキス、レモンのエキス、オレンジのエキス、イチョウのエキス、キュウリのエキス、ゼラニウムのエキス、クマコケモモのエキス、イナゴマメのエキス、シナモンのエキス、マジョラムのエキス、ローズマリーのエキス、チョウジのエキス、カンゾウの可溶性エキス、ブラックベリー葉のエキス、ナイアシンアミド、リクイリチン（ｌｉｑｕｉｒｉｔｉｎ）、レゾルシノールおよびその誘導体、ヒドロキノン、α−トコフェロール、γ−トコフェロール、アゼライン酸、レスベラトロール、水銀塩、リノール酸塩、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、エラグ酸、フェルラ酸、桂皮酸、オレアノール酸、アロエシン（ａｌｏｅｓｉｎ）およびその誘導体、および／または例えば、トリプターゼ、トリプシンもしくはＰＡＲ−２活性の阻害剤が挙げられるがこれらに制限されないセリンプロテアーゼ活性の阻害剤が挙げられるがこれらに制限されない。
【０１１８】
本発明の追加的な一態様は、化粧品または薬学的に有効な含量の本発明の少なくとも１
種のペプチドまたはその立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもし
くは薬学的に許容される塩と共に、化粧品的にまたは薬学的に有効な含量の少なくとも１
種の天然エキスまたはエッセンシャルオイルを含む化粧品または医薬組成物を指し、天然
エキスまたはエッセンシャルオイルは、例えばとりわけ、Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓ
ｃｕｌｅｎｔｕｓ、Ａｃｔａｅａ  ａｌｂａ、Ａｇｌａｉａ  ｏｄｏｒａｔａ、Ａｌｋａ
ｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａ、Ａｌｔｈａｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇ
ｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ  ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  
ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉ
ｃａｎａ、Ｂａｒｌｅｒｉａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｍｅｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ
、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、
Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａ
ｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕ
ｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ
ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐｅｒｅｇ
ｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇ
ｉｎｉａｎａ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉ
ｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  
ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕ
ｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａ
ｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ
、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕ
ｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  
ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉ
ｐｅｒ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕ
ｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔ
ｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋ
ｏｒｏｓｓｉ、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄ
ｉｆｌｏｒａ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓ、Ｔｉｌｉａ  ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃ
ｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  
ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｖａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖｅｎｔｉ
ｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌｂｕｍまたはＸａｎｔｈ
ｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍのエキスが挙げられるがこれらに制限されない抗そう痒剤
である、あるいは少なくとも１種の合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物を含
む化粧品または医薬組成物を指し、合成化合物またはバイオテクノロジー起源の産物は、
例えばとりわけ、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カル
ビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、フェニラミン、クロ
ルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン
、トリプロリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、セチ
リジン、レボセチリジン、プロメタジン、テナルジン（ｔｈｅｎａｌｄｉｎｅ）、アリメ
マジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザチジン（ａｚａｔｉｄｉｎｅ）、ケ
トチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジ
ン、ミゾラスチン、テルフェナジン、フェキソフェナジン、フェキソフェナジン、アゼラ
スチン、レボカバスチン、オロパタジン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾ
ン、プレドニゾン等のコルチコステロイド；Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：水
、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］、Ａｔｒｉｕｍ
Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ
（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅ
ｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテト
ラペプチド−１５］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃ
ｏｇｎｉｓにより販売、ＳｙｍＳｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：４−ｔ−
ブチルシクロヘキサノール］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売、Ｓｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標
）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ由来のエキス］、ＢＡＳＦにより
販売、Ｇａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリ
スチン酸オクチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］、Ｇａｔｔ
ｅｆｏｓｓｅにより販売またはＭＡＸｎｏｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆ
ｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆ
ｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロール］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売、が挙げら
れるがこれらに制限されない抗そう痒剤である。
【０１１９】
本発明の追加的な一態様は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の本発明の少なくとも
１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしく
は薬学的に許容される塩と、また、敏感肌の処置のための化粧品的にまたは薬学的に有効
な量の少なくとも１種の天然エキスまたはエッセンシャルオイルとを含有する化粧品また
は医薬組成物に関し、天然エキスまたはエッセンシャルオイルとして、例えばとりわけ、
Ａｂｅｌｍｏｓｃｈｕｓ  ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｓのエキス、アマランス種子油、Ａｌｋａ
ｎｎａ  ｔｉｎｃｔｏｒｉａウッド（ｗｏｏｄ）、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｌｔｈａｅａ
ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ａｌｔｉｎｇｉａ  ｅｘｃｅｌｓａ、Ａｎｄｒｏｐｏｇｏｎ
ｖｉｒｇｉｎｉｃｕｓ、Ａｒａｌｉａ  ｎｕｄｉｃａｕｌｉｓ、Ａｒａｌｉａ  ｒａｃ
ｅｍｏｓａ、Ａｒｇｅｍｏｎｅ  ｍｅｘｉｃａｎａ、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏｎｔａｎａ、Ａ
ｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、Ｂａｒｌｅｒｉ
ａ  ｐｒｉｏｎｉｔｉｓ、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｍｅｌｉ
ａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ  ｄｉｇｙｎａ、Ｃａｍｐｓｉｓ  ｇｒ
ａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ  ｓｐｐ．、Ｃａｒｉｓｓａ  ｃｏｎｇｅｓｔａ
、Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｏｘｙａｃａｎｔｈａ、Ｃａｓｓｉａ  ｔｏｒａ、Ｃｅｎｔｉｐ
ｅｄａ  ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｈｒ
ｙｓａｎｔｈｅｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ、Ｃｉｍｉｃｉｆｕｇａ  ｒａｃｅｍｏｓａ、Ｃ
ｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｍｐｈｏｒａ、Ｃｌｅｍａｔｉｓ  ｖｉｔａｌｂａ、Ｃｕｓｃ
ｕｔａ  ｒｅｆｌｅｘａ、Ｃｒｉｎｕｍ  ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｐ
ｅｒｅｇｒｉｎａ、Ｅｎｉｃｏｓｔｅｍａ  ａｘｉｌｌａｒｅ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖ
ｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒ
ｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｊａｔｒｏｐｈａ  ｍｕｌｔｉｆｉｄａ、Ｌａｖａｎ
ｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ｌａｔｉｆｏｌｉａ、Ｌｉｌ
ｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｌｉｑｕｉｄａｍｂａｒ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ、Ｌｉｔｈ
ｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｍａｄｈｕｃａ  ｌｏｎｇｉｆｏｌｉａ、Ｍ
ａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍａｒｔｙｎｉａ  ａｎｎｕａ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ
ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｍｅｄｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｖａ、Ｍｉｃｈｅｌｉａ  ｃ
ｈａｍｐａｃａ、Ｍｉｋａｎｉａ  ｇｌｏｍｅｒａｔａ、Ｍｉｍｏｓａ  ｐｕｄｉｃａ、
Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ、Ｏｒｙｚａ
ｓａｔｉｖａ、Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｕ
ｒｉｎａｒｉａ、Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｖｉｒｇａｔｕｓ、Ｐｉｓｔａｃｉａ  ｖｅ
ｒａ、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｉｐｅｒ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａ
ｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｉｌｅｘ、Ｒ
ａｕｖｏｌｆｉａ  ｃａｆｆｒａ、Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ、Ｒｕｂｕｓ  ｉ
ｄａｅｕｓ、Ｓａｇｉｔｔａｒｉａ  ｓａｇｉｔｔｉｆｏｌｉａ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ
、Ｓａｎｄｏｒｉｃｕｍ  ｋｏｅｔｊａｐｅ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｍｕｋｏｒｏｓｓｉ、
Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒａ  ｏｌｅｏｓａ、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、
Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｓｐｏｎｄｉａｓ  ｄｕｌｃｉｓのエキス、Ｔａｎ
ａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｔｉｌｉａ  
ｓｐ．、Ｔｏｏｎａ  ｃｉｌｉａｔａ、Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ、Ｔｒｉ
ｃｈｏｓａｎｔｈｅｓ  ｑｕｉｎｑｕａｎｇｕｌａｔａ、Ｕｎｃａｒｉａ  ｇｕｉａｎｅ
ｎｓｉｓまたはＶａｃｃａｒｉａ  ｐｙｒａｍｉｄａｔａ、Ｖａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔ
ｉｌｌｕｓ、Ｖｅｎｔｉｌａｇｏ  ｍａｄｒａｓｐａｔａｎａ、Ｖｅｒａｔｒｕｍ  ａｌ
ｂｕｍまたはＸａｎｔｈｉｕｍ  ｓｔｒｕｍａｒｉｕｍ由来の油；コエンザイムＱ１０ま
たはアルキルグリセロールエーテル、Ａｂｙｓｓｉｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：水、Ａ
ｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、ブチレングリコール］、Ａｌｄａｖｉｎｅ（商標）［
ＩＮＣＩ：水、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍエキス、Ａｓｐａｒａｇｏｐｓ
ｉｓ  ａｒｍａｔａエキス、ソルビトール］、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：
水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］またはＭｅｌ
ｉｔａｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘキサペプチド−１］、Ａ
ｔｒｉｕｍ／Ｕｎｉｐｅｘにより販売；ＡｑｕａＣａｃｔｅｅｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ
：グリセリン、Ｏｐｕｎｔｉａ  Ｆｉｃｕｓ  Ｉｎｄｉｃａ茎エキス、フェノキシエタノ
ール、Ａｑｕａ］、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール
、Ａｑｕａ、ラウレス（Ｌａｕｒｅｔｈ）−３、ヒドロキシエチルセルロース、アセチル
ジペプチド−１セチルエステル］、Ｃａｒｅｓｏｆｔ（商標）［ＩＮＣＩ：プロパンジオ
ール、グリセリン、水、Ｃｕｒｃｕｌｉｇｏ  Ｏｒｃｈｉｏｉｄｅｓ根エキス］、ＣＭ−
Ｇｌｕｃａｎ［ＩＮＣＩ：ナトリウムカルボキシ（Ｃａｒｏｂｘｙ）メチルベータグルカ
ン、フェノキシエタノール、イミダゾリジニル尿素、水（Ａｑｕａ）］またはＭＡＸｎｏ
ｌｉａ［ＩＮＣＩ：Ｍａｇｎｏｌｉａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ樹皮エキス、Ｖｉｔｉｓ
Ｖｉｎｉｆｅｒａ／Ｖｉｔｉｓ  Ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）種子エキス、トコフェロ
ール］、Ｍｉｂｅｌｌｅにより販売；Ｂａｃｏｃａｌｍｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：ＰＥ
Ｇ−８、Ｂａｃｏｐａ  Ｍｏｎｎｉｅｒａエキス、水（Ａｑｕａ）、ヒドロキシエチルセ
ルロース］、Ｓｅｄｅｒｍａ／ＣＲＯＤＡにより販売；Ｄｅｆｅｎｓｉｌ（登録商標）［
ＩＮＣＩ：オクチルドデカノール、Ｅｃｈｉｕｍ  Ｐｌａｎｔａｇｉｎｅｕｍ種子油、Ｃ
ａｒｄｉｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｈａｌｉｃａｃａｂｕｍエキス、Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  Ａ
ｎｎｕｕｓ種子油不けん化物（Ｕｎｓａｐｏｎｉｆｉａｂｌｅ）］、Ｒａｈｎにより販売
；ＤＳ−ＰＨＹＴＯＳＰＨＩＮＧＯＳＩＮＥ［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］、ＤＳ
−ＴＡＰＳ［ＩＮＣＩ：テトラアセチルフィトスフィンゴシン］またはＤＳ−ＷＨＩＴＥ
ＫＬＥ［ＩＮＣＩ：アセチルフィトスフィンゴシン］、Ｄｏｏｓａｎにより販売；Ｅｌｈ
ｉｂｉｎ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｓｏｊａタンパク質、水、グリセリ
ン、ココアンホジ酢酸二ナトリウム］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；Ｇａ
ｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｒｍａ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ［ＩＮＣＩ：ミリスチン酸オ
クチルドデシル、Ｃａｐｐａｒｉｓ  Ｓｐｉｎｏｓａ果実エキス］、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓ
ｅにより販売；Ｇｌｕｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：Ａｑｕａ、ピログ
ルタミルアミドエチルインドール］またはＧｌｉｓｔｉｎ［ＩＮＣＩ：グルタミルアミド
エチルインドール、水（Ａｑｕａ）］、Ｅｘｓｙｍｏｌにより販売；Ｉｎｈｉｐａｓｅ（
商標）［ＩＮＣＩ：Ｐｕｅｒａｒｉａ  Ｌｏｂａｔａ根エキス、ブチレングリコール］ま
たはＳｙｍｂｉｏｃｅｌｌ（商標）［ＩＮＣＩ：Ｃｅｓｔｒｕｍ  Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ
葉エキス］、ＢＡＳＦにより販売；Ｍｅｌｉｐｒｅｎｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキス
トラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  
Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売；ＮＡ
Ｂ（登録商標）Ａｒｎｉｃａ  Ｅｘｔｒａｃｔ［ＩＮＣＩ：Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎ
ａ花エキス、藻類エキス］、Ａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓにより販売；Ｏｃａｌｉｎｅ
［ＩＮＣＩ：海水、水、Ｃｕｃｕｒｂｉｔａ  ｐｅｐｏ（カボチャ）種子エキス］、Ｓｏ
ｌｉａｎｃｅにより販売；フィトスフィンゴシン［ＩＮＣＩ：フィトスフィンゴシン］、
Ｅｖｏｎｉｋ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔにより販売；Ｐｒｏｔｅｃｔｏｌ［ＩＮＣＩ：ジ
プロピレングリコール、Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ樹皮エキス、Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａ
ｎｏｄｏｓａエキス］、Ｇｒｅｅｎｔｅｃｈにより販売；Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商
標）［ＩＮＣＩ：水、グリセリン、ココ−グルコシド、アセチルテトラペプチド−１５］
、Ｌ．Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓ／ＢＡＳＦにより販売；ＳｙｍＳ
ｉｔｉｖｅ（登録商標）１６０９［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール、４−ｔ−ブチルシ
クロヘキサノール］、Ｓｙｍｒｉｓｅにより販売；Ｓｔｉｍｕ−Ｔｅｘ（登録商標）ＡＳ
［ＩＮＣＩ：オオムギ麦芽外殻ワックス（Ｓｐｅｎｔ  Ｇｒａｉｎ  Ｗａｘ）、Ｂｕｔｙ
ｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  Ｐａｒｋｉｉ（シアバター）エキス、Ａｒｇａｎｉａ  Ｓｐｉｎｏ
ｓａ核油］、Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ／ＤＳＭにより販売；Ｔｉｍｅｃｏｄｅ（商標）［Ｉ
ＮＣＩ：パルミトイルグリシン］、Ｓｅｐｐｉｃにより販売；Ｕｎｉｓｏｏｔｈ  ＳＴ−
３２［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）、ペンチレングリコール、Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ  Ｉｎ
ｄｉｃａ種子エキス、ステビオシド］、Ｉｎｄｕｃｈｅｍにより販売、またはＶｉｔａｌ
ＥＴ（登録商標）［ＩＮＣＩ：ラウリミノジプロピオン酸トコフェリルリン酸二ナトリ
ウム（Ｄｉｓｏｄｉｕｍ  Ｌａｕｒｉｍｉｎｏｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ  Ｔｏｃｏｐｈ
ｅｒｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）］、ＩＳＰにより販売、がとりわけ挙げられるがこれら
に制限されない。
【０１２０】
同様に、別の特定の一実施形態では、治癒を刺激する作用物質、コアジュバント治癒剤
、再上皮化を刺激する作用物質および／またはコアジュバント治癒剤は、例えばとりわけ
、Ａｒｉｓｔｏｌｏｑｕｉａ  ｃｌｅｍａｔｉｓ、Ｃｅｎｔｅｌｌａ  ａｓｉａｔｉｃａ
、Ｒｏｓａ  ｍｏｓｃｈａｔａ、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ、Ｓｙ
ｍｐｈｙｔｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ、Ｅｑｕｉｓｅｔｕｍ  ａｒｖｅｎｓｅ、Ｈｙｐ
ｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｍｉｍｏｓａ  ｔｅｎｕｉｆｌｏｒａ、Ｐｅｒｓ
ｅａ  ｇｒａｔｉｓｉｍａ、Ｐｒｕｎｕｓ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｔｏｒｍｅｎｔｉｌｌ
ａ  ｅｒｅｃｔｅａ、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａのエキス、Ｐｏｌｙｐｌａｎｔ（登録商標）Ｅ
ｐｉｔｈｅｌｉｚｉｎｇ［ＩＮＣＩ：Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｈ
ｙｐｅｒｉｃｕｍ  Ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｒｅｃｕｔｉｔａ、
Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  Ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ］、Ｐｒｏｖｉｔａｌにより販売、Ｃｙ
ｔｏｋｉｎｏｌ（登録商標）ＬＳ９０２８［ＩＮＣＩ：加水分解されたカゼイン、加水分
解された酵母タンパク質、リシンＨＣｌ］、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇｎｉｓにより販売、またはＤｅｌｉｎｅｒ（登録商標）［ＩＮ
ＣＩ：Ｚｅａ  Ｍａｙ（トウモロコシ）穀粒エキス］、Ｃｏｌｅｔｉｃａ／Ｅｎｇｅｌｈ
ａｒｄ／ＢＡＳＦにより販売、アラントイン、カドヘリン、インテグリン、セレクチン、
ヒアルロン酸受容体、免疫グロブリン、線維芽細胞増殖因子、結合組織増殖因子、血小板
由来増殖因子、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、ケラチノサイ
ト増殖因子、コロニー刺激因子、トランスフォーミング増殖因子ベータ、腫瘍壊死因子−
アルファ、インターフェロン、インターロイキン、マトリックスメタロプロテイナーゼ、
受容体タンパク質チロシンホスファターゼ、Ａｎｔａｒｃｔｉｃｉｎｅ（登録商標）［Ｉ
ＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス］、Ｄｅｃｏｒｉｎｙｌ（登録
商標）［ＩＮＣＩ：トリペプチド−１０シトルリン］、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）［
ＩＮＣＩ：Ｐｓｅｕｄｏａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ発酵エキス、加水分解されたコムギタン
パク質、加水分解されたダイズタンパク質、トリペプチド−１０シトルリン、トリペプチ
ド−１］、Ｂｏｄｙｆｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アミノヘキサン酸アセチルジペ
プチド−３］またはＤｉｆｆｕｐｏｒｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルヘキサペプチ
ド−３７］、Ｌｉｐｏｔｅｃにより販売、により形成される群から選択されるがこれらに
制限されない。
【０１２１】
別の特定の一実施形態では、抗炎症剤および／または鎮痛薬は、例えば、マデカッソシ
ド（ｍａｄｅｃａｓｓｏｓｉｄｅ）のエキス、ｅｃｈｉｎａｃｅａのエキス、アマランス
種子油、ビャクダン油、桃の木の葉のエキス、Ａｌｏｅ  ｖｅｒａ、Ａｒｎｉｃａ  ｍｏ
ｎｔａｎａ、Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ａｓａｒｕｍ  ｍａｘｉｍｕｍ、
Ｃａｌｅｎｄｕｌａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ、Ｃａｐｓｉｃｕｍ、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ
ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｉｉ、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ、Ｃｒｉｎｕｍ
ａｓｉａｔｉｃｕｍ、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ、Ｈａｒｐａｇｏｐ
ｈｙｔｕｍ  ｐｒｏｃｕｍｂｅｎｓ、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ、Ｌｉ
ｌｉｕｍ  ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｍａｌｖａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｉｓ、Ｍｅｌａｌｅｕｃａ
ａｌｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ  ｍａｊｏｒａｎａ、Ｏｒｉｇａｎｕｍ
ｖｕｌｇａｒｅ、Ｐｒｕｎｕｓ  ｌａｕｒｏｃｅｒａｓｕｓ、Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  
ｏｆｆｉｃｉａｌｉｓ、Ｓａｌｉｘ  ａｌｂａ、Ｓｉｌｙｂｕｍ  ｍａｒｉａｎｕｍ、Ｔ
ａｎａｃｅｔｕｍ  ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ、Ｔｈｙｍｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｕｎｃａ
ｒｉａ  ｇｕｉａｎｅｎｓｉｓまたはＶａｃｃｉｎｕｍ  ｍｙｒｔｉｌｌｕｓのエキス、
フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、シクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼ阻害
剤を包含する非ステロイド性抗炎症薬、ベンジダミン、アセチルサリチル酸、ロスマリン
酸、ウルソール酸、グリチルリチン酸塩誘導体、α−ビサボロール、アズレンおよびアナ
ログ、セリコシド（ｓｅｒｉｃｏｓｉｄｅ）、ルスコゲニン（ｒｕｓｃｏｇｅｎｉｎ）、
エスチン、エスコリン（ｅｓｃｈｏｌｉｎｅ）、ルチンおよびアナログ、ヒドロコルチゾ
ン、クロベタゾール、デキサメタゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、フルオシノニド
、アムシノニド、トリアムシノロン、フルチカゾン、フルオシノロン、フルランドレノリ
ド、プレドニカルベート、プレドニゾン、パラセタモール、アモキシプリン（ａｍｏｘｉ
ｐｒｉｎ）、ベノリラート、サリチル酸コリン、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ
）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サルサラート、ジクロフェナク、アセ
クロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、オキサメ
タシン（ｏｘａｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブ
プロフェン、デクスイブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェ
ン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、ケトロラク、ロキソ
プロフェン、ナプロキセン、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、オキサプロジン
、プラノプロフェン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム
酸塩、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ナブメトン、フェニルブタ
ゾン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキ
シフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、
メロキシカム、テノキシカム、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコ
キシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロキシノド、フルプロクア
ゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）またはリコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、オ
メガ−３およびオメガ−６脂肪酸、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、
ジアモルヒネ、ペチジン、トラマドール、ブプレノルフィン、ベンゾカイン、リドカイン
、クロロプロカイン、テトラカイン、プロカイン、アミトリプチリン、カルバマゼピン、
ガバペンチン、プレガバリン、ビサボロール、Ｎｅｕｔｒａｚｅｎ（商標）［ＩＮＣＩ：
水、ブチレングリコール、デキストラン、パルミトイルトリペプチド−８］、Ａｔｒｉｕ
ｍ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｕｎｉｐｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｍｅｌｉｐｒｅｎ
ｅ（登録商標）［ＩＮＣＩ：デキストラン、アセチルヘプタペプチド−１］、Ｉｎｓｔｉ
ｔｕｔ  Ｅｕｒｏｐｅｅｎ  ｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ  Ｃｅｌｌｕｌａｉｒｅ／Ｕｎｉｐ
ｅｘ  Ｇｒｏｕｐにより販売、Ｓｋｉｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルテ
トラペプチド−１５］またはＡｎａｓｅｎｓｙｌ（商標）［ＩＮＣＩ：マンニトール、グ
リチルリチン酸アンモニウム、カフェイン、Ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｍ（セイヨウトチ
ノキ）エキス］、Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｓｅｒｏｂｉｏｌｏｇｉｑｕｅｓ／Ｃｏｇ
ｎｉｓにより販売、Ｃａｌｍｏｓｅｎｓｉｎｅ（商標）［ＩＮＣＩ：アセチルジペプチド
−１］、Ｓｅｄｅｒｍａにより販売、コエンザイムＱ１０またはアルキルグリセロールエ
ーテルにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
応用
【０１２２】
本発明の一態様は、ＰＡＲ−２活性を阻害するための化粧品または医薬組成物の調製に
おける、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物お
よび／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２３】
特定の一実施形態では、本発明は、そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾患および／また
は障害の処置および／または予防のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般
式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／または
その化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１２４】
好ましい一実施形態では、そう痒は、例えば、とりわけ、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、
接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、疱疹状皮膚炎、光線性皮膚症、光線過敏、妊娠に関係する
皮膚症、閉経に関係する皮膚症、湿疹、敏感肌、乾癬、水痘、ヘルペス、帯状疱疹、ネザ
ートン症候群、皮膚剥離症候群、扁平苔癬、ざ瘡、頭部粃糠疹、脂漏症、脂漏性皮膚炎、
脱毛症、足白癬、カンジダ症、痔核、腟のそう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症、
日焼け、蕁麻疹、そう痒性耳炎、老人性そう痒症、水原性そう痒症、結節性痒疹、扁平痒
疹、ばら色粃糠疹、乾燥症およびドライスキン、あるいは透析、ＨＩＶ感染、悪性新生物
、ホジキン病、白血病、骨髄腫、リンパ腫、固形腫瘍、腺がん、肺がん、肝疾患、黄疸、
胆汁うっ滞、肝不全、硬変、赤血球増加症、好酸球増加症候群、原発性血小板血症、骨髄
異形成症候群、鉄欠乏による貧血、全身性エリテマトーデス、内分泌疾患、甲状腺疾患、
甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、真性糖尿病、腎臓疾患、腎不全、
尿毒症、寄生虫症、疥癬、シラミ、腸内寄生虫、アレルギー性反応、薬物療法に対するア
レルギー、食物アレルギー、化学製品に対するアレルギー、有毒植物への曝露、虫刺され
への曝露、化学療法、ストレスおよび不安に関連するそう痒症が挙げられるがこれらに制
限されない、状態、疾患および／または障害に関連するそう痒から選択される。
【０１２５】
別の特定の一実施形態では、疼痛は、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、
神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、腹痛、消化器系疼痛、呼吸器系疼痛、泌尿生殖器
系疼痛、内分泌系疼痛、心臓痛、膵臓痛、肝臓痛、胆石、胆汁うっ滞による疼痛、腸管痛
、胃痛、十二指腸潰瘍による疼痛、食道炎による疼痛、胃食道逆流性疾患による疼痛、脾
臓痛、血管における疼痛、視床症候群疼痛、過敏性腸症候群、クローン病に関連する疼痛
、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胃腸管粘膜炎に関連する疼痛、頭痛、緊張性頭痛、副鼻腔炎に
関連する頭痛、片頭痛、眼痛、ドライアイ症候群、術後痛、外科的切開による術後痛、骨
におけるインプラント挿入による術後痛、骨置換による術後痛、感染による術後痛、手足
の切断による術後痛、骨折による疼痛、がんによる疼痛、骨がんによる疼痛、良性骨腫瘍
に関連する疼痛、類骨骨腫に関連する疼痛、骨芽細胞腫に関連する疼痛、がん処置による
疼痛、化学療法による疼痛、嘔吐による疼痛、化学療法処置に起因する嘔吐による疼痛、
筋骨格痛、痙性筋痛、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群、心因性疼痛、神経痛性疼痛、
脱髄性疾患による疼痛、痙性斜頸に関連する頸部痛、背部痛、腰痛、坐骨神経痛、神経原
性炎症、神経炎、カウザルギー、触覚過敏、低温過敏、熱過敏、皮膚のかぶれ、脱毛後の
皮膚のかぶれ、剃毛後の皮膚のかぶれ、乾癬、敏感肌、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触
性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、扁平苔癬、熱傷、日焼け、関節炎、関節
リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、ぶどう膜炎、神経損傷による疼痛、神経痛、帯
状疱疹後神経痛、神経障害、末梢性神経障害、幻痛、アロディニア、痛覚過敏、低温痛覚
過敏、手根管症候群による疼痛、灼熱痛、Ｇｒｉｅｒｓｏｎ−Ｇｏｐａｌａｎ症候群（灼
熱脚症候群としての方がよく知られている）、口腔灼熱症候群、錯感覚、ファブリー病、
顔面痛、三叉神経痛、糖尿病による神経障害性疼痛、ＡＩＤＳによる神経障害性疼痛、口
腔顔面痛、歯痛、抜歯による疼痛、智歯の抜歯による疼痛、低温に対する歯の過敏、熱に
対する歯の過敏、口腔粘膜炎、顎関節痛、痛風が原因の関節痛、刺青または刺青除去過程
に関連する疼痛、バニオン痛、精巣痛、筋筋膜痛、膀胱痛、尿路痛、膀胱炎、腎結石によ
る疼痛、腎疝痛、外陰部痛、腟痛、分娩後疼痛、月経痛、陰嚢痛、会陰部痛、骨盤痛また
は過敏症、外科手術後、高強度パルス光療法（ＩＰＬ）による処置後、単色パルス光療法
（レーザー）による処置後、ケミカルピーリング剤による処置後または活動的外部物質へ
の過剰曝露後の皮膚痛またはかぶれおよび慢性アルコール乱用による疼痛により形成され
る群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２６】
別の特定の一態様では、炎症は、例えば、神経原性炎症、関節の炎症、腱の炎症、筋肉
の炎症、敗血症、血管炎症、呼吸器炎症、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、アレルギー性鼻炎、
喘息、耳炎、腸炎症、クローン病、膵炎、肝炎、慢性炎症、急性炎症に関する状態、腎炎
、全身性エリテマトーデス、関節炎、関節リウマチ、成人および若年性関節リウマチ、ス
チル病、乾癬性関節炎、変形性関節症、痛風が原因の関節炎、リウマチ性脊椎炎、糸球体
腎炎、神経炎、神経組織の炎症、多発性硬化症、免疫系障害、シェーグレン症候群、アテ
ローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、血管炎、炎症性皮膚状態、乾癬、敏感肌、皮膚炎
、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、おむつ皮膚炎、脂漏性皮膚炎、湿疹、過剰増殖性皮
膚疾患、熱傷、日焼け、腟粘液の炎症、外陰部疼痛、腟炎、口腔粘膜の炎症、歯肉炎、歯
周炎、炎症性眼疾患、ぶどう膜炎、眼性および春季結膜炎、サルコイドーシス、消化性潰
瘍、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、強皮症、線維症、血管浮腫、アナフィラキシー、脱毛症、
肝臓の硬変、再狭窄、リウマチ性多発性筋痛、強直性脊椎炎およびライター症候群を包含
する血清反応陰性脊椎関節症、皮膚筋炎、封入体筋炎、多発性筋炎ならびにリンパ脈管筋
腫症により形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１２７】
別の特定の一実施形態では、呼吸気道の疾患および／または障害は、例えば、喘息、慢
性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎および気管支活動亢進により形成される群から選択さ
れるがこれらに制限されない。
【０１２８】
別の特定の一実施形態では、本発明は、がんの処置のための医薬組成物の調製における
、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／
またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１２９】
好ましい一実施形態では、がんは、例えば、とりわけ、リンパ細網新生物、骨がん、骨
肉腫、脂肪肉腫、乳がん、胃がん、膵臓がん、膀胱がん、腸がん、子宮内膜がん、子宮の
がん、頭頸部がん、肺がん、呼吸気道のがん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺がん、皮膚
がんおよび直腸がんにより形成される群から選択されるがこれらに制限されない。
【０１３０】
別の特定の一実施形態では、本発明は、消化器系の状態、障害および／または疾患の処
置および／またはケアのための医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１
種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは
薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３１】
好ましい一実施形態では、消化器系の状態、障害および／または疾患は、例えば、セリ
アック病、食物アレルギー、クローン病、胃腸炎、炎症性腸管疾患、腸疝痛、肝炎、大腸
炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、食道炎、胃食道逆流性疾患、特発性胃不全麻痺、慢
性膵炎を包含する膵炎ならびに胃および十二指腸潰瘍により形成される群から選択される
がこれらに制限されない。
【０１３２】
本発明の別の一態様は、皮膚および／または粘膜の処置および／またはケアのための化
粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その
立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される
塩の使用を指す。
【０１３３】
別の好ましい一実施形態では、本発明は、皮膚バリア機能を刺激および／またはケアす
る化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、
その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容さ
れる塩の使用を指す。
【０１３４】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚を治癒および／または再上皮化するための
化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、そ
の立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容され
る塩の使用を指す。
【０１３５】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚を色素脱失および／または光防護するため
の、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善または予防され
る皮膚の状態、障害および／または疾患の処置および／またはケアのための化粧品または
医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体
、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を
指す。
【０１３６】
好ましい一実施形態では、皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善
または予防される皮膚の状態、障害および／または疾患は、例えば、そばかす、黒子、黒
皮症、まだら症、アジソン病、白斑、ＵＶ放射への曝露によるしみ、老化もしくは光老化
によるしみ、炎症、特にレーザーもしくはＩＰＬ処置によるまたは美顔整形手術後の炎症
が原因のしみ、ざ瘡由来のしみ、湿疹、オクロノーシス、肝斑および黒皮症等の瘢痕およ
び／またはホルモンの乱れによるしみにより形成される群から選択されるがこれらに制限
されない。
【０１３７】
別の特定の一実施形態では、本発明は、頭皮の処置および／または毛細管衛生のための
、特に、脱毛症、頭部粃糠疹および／または脂漏性皮膚炎の処置および／またはケアにお
けるその使用のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくと
も１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもし
くは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１３８】
別の特定の一実施形態では、本発明は、口腔粘膜の処置および／または口腔衛生のため
の、特に、歯周炎および／または歯肉炎の処置および／またはケアにおけるその使用のた
めの化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド
、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容
される塩の使用を指す。
【０１３９】
別の特定の一実施形態では、本発明は、腟粘膜の処置および／または女性生理衛生のた
めの、特に、カンジダ症、腟そう痒、肛門そう痒症、肛門生殖器そう痒症および／または
痔核の処置および／またはケアにおけるその使用のための化粧品または医薬組成物の調製
における、一般式（Ｉ）の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物
および／またはその化粧品的にもしくは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１４０】
別の特定の一実施形態では、本発明は、皮膚増感剤、特に、化粧品組成物におけるアレ
ルゲンの阻害のための化粧品または医薬組成物の調製における、一般式（Ｉ）の少なくと
も１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもし
くは薬学的に許容される塩の使用を指す。
【０１４１】
別の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少な
くとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的に
もしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、ＰＡＲ−２活性の阻害のための方法を指す
。
【０１４２】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、そう痒、炎症、疼痛、呼吸気道の疾
患および／または障害の処置および／または予防のための方法を指す。
【０１４３】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、がんの処置のための方法を指す。
【０１４４】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、消化器系の状態、障害および／また
は疾患の処置および／またはケアのための方法を指す。
【０１４５】
あるいは、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）の少なくとも
１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧品的にもしく
は薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚および／または粘膜の処置および／またはケ
アのための方法を指す。
【０１４６】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚バリア機能を刺激および／また
はケアするための方法を指す。
【０１４７】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚を治癒および／または再上皮化
させるための方法を指す。
【０１４８】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚を色素脱失および／または光防
護するための、あるいは皮膚の色素沈着の低下によりまたは皮膚の光防護により改善また
は予防される皮膚の状態、障害および／または疾患を処置および／またはケアするための
方法を指す。
【０１４９】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、頭皮の処置のためまたは毛細管衛生
のための方法を指す。
【０１５０】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、口腔粘膜の処置のためまたは口腔衛
生のための方法を指す。
【０１５１】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、腟粘膜の処置のためまたは女性生理
衛生のための方法を指す。
【０１５２】
別の特定の一態様では、本発明は、化粧品的にまたは薬学的に有効な量の一般式（Ｉ）
の少なくとも１種のペプチド、その立体異性体、これらの混合物および／またはその化粧
品的にもしくは薬学的に許容される塩の投与を含む、皮膚増感剤の阻害のための方法を指
す。
【０１５３】
適用または投与の頻度は、各対象の必要に応じて大幅に変動し得るが、推奨される適用
または投与は、月に１回から日に１０回、好ましくは、週に１回から日に４回、より好ま
しくは、週に３回から日に３回、さらにより好ましくは、日に１回または２回に及ぶ。
【０１５４】
本明細書に提示する次の具体的な実施例は、本発明の性質を例証するものである。これ
らの実施例は、単なる例証目的のために包含されており、本明細書において請求されてい
る本発明を限定するものとして解釈するべきではない。
【実施例】
【０１５５】
次の実施例は、本発明の例証に役立つものであり、その範囲に限定するものとして解釈
するべきではない。
略語
【０１５６】
アミノ酸に用いられる略語は、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、（１９８４年）、
１３８巻、９〜３７頁に概要を述べる、１９８３  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学的命名法に
関する委員会の推奨するところに従う。
【０１５７】
（Ｒ）、樹脂；２，６−ｄｉＣｌＺ、２，６−ジクロロベンジル；２−ＢｒＺ、ブロモ
ベンジルオキシカルボニル；２−ＣｌＴｒｔ（Ｒ）、２−クロロトリチル樹脂；Ａｃ、ア
セチル；Ａｄｐｏｃ、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエトキシ−カルボニル；Ａ
ＩＤＳ：後天性免疫不全症候群；Ａｌａ、アラニン；Ａｌｌ、アリル；Ａｌｌｏｃ、アリ
ルオキシカルボニル；ＡＭ、２−［４−アミノメチル−（２，４−ジメトキシフェニル）
］フェノキシ酢酸；Ａｒｇ、アルギニン；Ａｓｎ、アスパラギン；Ａｓｐ、アスパラギン
酸；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｍ、ベンジルオキシメチル；Ｂｒ
ｚ、ブロモベンジルオキシカルボニル；Ｂｚｌ、ベンジル；Ｃｂｚ、カルボキシベンジル
；ＣＧＲＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド；ＣＡＭＰ、環状アデノシン一リン酸、Ａ
ＭＰ、環状アデノシンリン酸；ｃＨｘ、シクロヘキシル；Ｃｉｔ、シトルリン；ＣｌＺ、
２−クロロベンジル；ＣＦＡ、フロイント完全アジュバント；Ｃ末端、カルボキシ末端；
ＤＣＭ、ジクロロメタン、塩化メチレン；Ｄｄｅ、Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，
６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン）エチル；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピ
ルエチルアミン；ＤＩＰＣＤＩ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｄｍａｂ、
４−（Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メ
チルブチル］アミノ）ベンジル；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＮＡ、デオキシリボ核酸；Ｄｎｐ、２，４−ジニトロフェ
ノール；ＤＲＧ、後根神経節；ＥＡＥ、実験的自己免疫性脳脊髄炎；ＥＤＴＡ、エチレン
ジアミン四酢酸；ＥＬＩＳＡ、酵素結合免疫吸着測定法；ｅｑｕｉｖ：当量；ＥＳＩ−Ｍ
Ｓ、エレクトロスプレーイオン化質量分析；ＦＢＳ、ウシ胎仔血清；Ｆｍ、フルオレニル
メチル；Ｆｍｏｃ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｆｏｒ、ホルミル；ＦＶ
ＩＩａ、凝固第ＶＩＩａ因子；Ｆｘａ、凝固第Ｘａ因子；Ｇｌｎ、グルタミン；ＨＢＳＳ
、ハンクス平衡塩類溶液；ＨＤＦａ、ヒト真皮線維芽細胞、成人；Ｈｉｓ、ヒスチジン；
ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢｔ、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；ＩＢＤ、過敏性腸症候群；
ＩＬ−６、インターロイキン−６；ＩＬ−８、インターロイキン−８；Ｉｌｅ、イソロイ
シン；ＩＮＣＩ、化粧品原料の国際命名法（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｍｅｎｃ
ｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）；ＩＰＬ、高強度パ
ルス光；ｉｖＤｄｅ、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）
−３−メチル−ブチル；ＬＤＭＡ−２５、ラウリル（ｌａｕｒ）ジモニウム加水分解タン
パク質；Ｌｙｓ、リシン；ＭＡＰ、アスコルビン酸−２リン酸マグネシウム；ＭＢＨＡ、
ｐ−メチルベンズヒドリルアミン；Ｍｅ、メチル；ＭｅＣＮ、アセトニトリル；ＭｅＯＨ
、メタノール；Ｍｅｔ、メチオニン；ｍＲＮＡ、伝令リボ核酸；Ｍｔｒ、４−メトキシ−
２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル；Ｍｔｓ、メシチレンスルホニル；Ｍｔｔ、
メトキシトリチルまたはメチルトリチル；Ｎｌｅ、ノルロイシン；Ｎ末端、アミノ末端；
Ｎｖａ、ノルバリン；Ｏｒｎ、オルニチン；ＰＡＬ、５−（４−アミノメチル−３，５−
ジメトキシフェノキシ）吉草酸；Ｐａｌｍ、パルミトイル；ＰＡＲ、プロテアーゼ活性化
受容体；Ｐｂｆ、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホ
ニル；ＰＢＳ、リン酸緩衝食塩水；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；Ｐｈｅ、フェニル
アラニン；Ｐｈｇ、フェニルグリシン；ＰＧＣ−１α、ＰＰＡＲγ  １αコアクチベータ
ー；Ｐｍｃ、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル；ＰＰＡＲ、
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ；ｐＮＺ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
；ｑ．ｓ、十分な含量；ｑ．ｓ．ｐ、に十分な含量；ＲＨＥ、再構築されたヒト上皮；Ｒ
ＮＡ、リボ核酸；ＳＣＣＥ、角質層キモトリプシン酵素；ＳＣＴＥ、角質層トリプシン酵
素；Ｓｅｒ、セリン；ＳＰ、サブスタンスＰ；ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＡＰＳ、テ
トラアセチルフィトスフィンゴシン；Ｔｅｏｃ、２−（トリメチルシリル）エチルオキシ
カルボニル；ＴＦ、組織因子；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン
；Ｔｈｒ、スレオニン；ＴＩＳ、トリイソプロピルシラン；Ｔｏｓ、トシルまたはｐ−ト
ルエンスルホニル；ＴＲＫ、トロポミオシン受容体キナーゼ；Ｔｒｏｃ、２，２，２トリ
クロロエトキシカルボニル；ＴＲＰ、一過性受容器電位；Ｔｒｐ、トリプトファン；ＴＲ
ＰＶ−１、一過性受容器電位バニロイドサブファミリー１；Ｔｒｔ、トリフェニルメチル
またはトリチル；Ｔｙｒ、チロシン；ＩＵＰＡＣ、国際純正および応用化学連合（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）；ＩＵＢ、国際生化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  
ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；ＵＬＶ、単層小胞；ＵＶＡ、紫外線放射Ａ；ＵＶＢ
、紫外線放射Ｂ；Ｖａｌ、バリン；ＶＣＩＰ、テトライソパルミチン酸アスコルビル；Ｘ
ａｎ、キサンチル；Ｚ、ベンジルオキシカルボニル。
化学合成
【０１５８】
全合成過程は、多孔性ポリエチレンディスクが装着されたポリプロピレンシリンジにお
いて行った。試薬および溶媒は全て、合成品質であり、いかなる追加的な処理も行わず用
いた。溶媒および可溶性試薬は、吸引により除去した。Ｆｍｏｃ基は、ピペリジン−ＤＭ
Ｆ（２：８、ｖ／ｖ）（１×１分間、１×５分間、５ｍＬ／ｇ樹脂）を用いて除去した［
Ｌｌｏｙｄ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｐ．ら、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  
ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ
ｓ」、（１９９７年）、ＣＲＣ、ボカラトン（米国フロリダ州）］。脱保護、カップリン
グおよび再度の脱保護段階の間の洗浄は、各回１０ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いたＤＭＦ（３
×１分間）により行った。カップリング反応は、３ｍＬ溶媒／ｇ樹脂を用いて行った。カ
ップリングの制御は、ニンヒドリン検査［Ｋａｉｓｅｒ  Ｅ．ら、「Ｃｏｌｏｒ  ｔｅｓ
ｔ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｒｅｅ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ａｍｉｎｏ  ｇ
ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ」、（１９７０年）、Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３４巻（２号）、５
９５〜５９８頁］またはクロラニル検査［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｔ．、「Ａ  Ｑｕａ
ｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｏ
ｍｐｌｅｔｅｎｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃｈｌｏｒａｎｉｌ」、（１９７９年）、Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．  
Ｓｃａｎｄ．、３３Ｂ、７６３〜７６６頁］の実施により行った。全合成反応および洗浄
は、２５℃で行った。
【０１５９】
ＨＰＬＣクロマトグラフィー分析は、３０℃に温度自動調節（ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｉ
ｚｅ）された逆相カラム（２５０×４．０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ８、５μｍ、Ａｋ
ｚｏ  Ｎｏｂｅｌ、スウェーデン）を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ装置（日本、京都）により
行った。溶出は、流速１ｍＬ／分で水（＋０．１％ＴＦＡ）におけるアセトニトリル（＋
０．０７％ＴＦＡ）の勾配を用いて行い、検出は、２２０ｎｍにて行った。エレクトロス
プレーイオン化質量分析は、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＺＱ  ２０００検出器に
おいて、移動相としてＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏが４：１（＋０．１％ＴＦＡ）の混合物を用いて
流速０．２ｍＬ／分で行った。
（実施例２）
Ｆｍｏｃ−Ｗｎ−Ｘｍ−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−ＡＡ６−Ｙｐ−Ｚｑ
−ＡＭ−ＭＢＨＡ−（Ｒ）（式中、ＡＡ１は、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−
Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ２は、−Ｌ−Ｍｅｔ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−
Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｐｈｇ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ＡＡ３は
、−Ｌ−Ａｒｇ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−、−Ｌ−Ｌｙｓ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−
、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ａｓｎ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ
４は、−Ｌ−Ａｓｐ−、−Ｌ−Ｐｈｅ−、−Ｌ−Ａｓｎ−、−Ｌ−Ｇｌｎ−、−Ｌ−Ｔｙ
ｒ−、−Ｌ−Ｔｒｐ−または−Ｌ−Ｐｈｇ−であり；ＡＡ５は、−Ｌ−Ｈｉｓ−、−Ｌ−
Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ｏｒｎ−、−Ｌ−Ｃｉｔ−、−Ｌ−Ｎｌｅ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であ
り；ＡＡ６は、−Ｌ−Ｓｅｒ−、−Ｌ−Ｖａｌ−、−Ｌ−Ｔｈｒ、−Ｌ−Ｎｌｅ−、−Ｌ
−Ｉｌｅ−、−Ｌ−Ａｌａ−または−Ｌ−Ｎｖａ−であり；ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、０で
ある）の獲得
【０１６０】
Ｆｍｏｃ基を除去するために、０．７３ｍｍｏｌ／ｇの官能基を付与された５ｍｍｏｌ
（１ｅｑｕｉｖ）のＦｍｏｃ−ＡＭ−ＭＢＨＡ樹脂を、記載されている一般プロトコール
に従ってピペリジン−ＤＭＦで処理した。２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（ｔ
Ｂｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｏ
ＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨを、２．５ｅｑｕｉｖのＤＩＰＣＤＩおよび２．５
ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔの存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて、脱保護された樹脂に１時間
取り込ませた。
【０１６１】
次に、一般方法に記載されている通りに樹脂を洗浄し、Ｆｍｏｃ基の脱保護処理を反復
して、次のアミノ酸をカップリングさせた。一般方法に記載されている通りにＦｍｏｃの
Ｎ末端基を脱保護し、２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉ
ｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−ＯＨ；２．５ｅｑ
ｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ
−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍ
ｏｃ−Ｌ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ
−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ
−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｎ（Ｔｒ
ｔ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨ；２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｍｅ
ｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−
Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎｖａ−Ｏ
Ｈおよび最後に２．５ｅｑｕｉｖのＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ
（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨまたはＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ
−ＯＨを、各カップリングにおいて２．５ｅｑｕｉｖのＨＯＢｔおよび２．５ｅｑｕｉｖ
のＤＩＰＣＤＩの存在下で、ペプチジル樹脂に取り込ませた。
【０１６２】
合成の後、ペプチジル樹脂をＤＣＭで洗浄し（５×３分間）、窒素気流により乾燥させ
た。
（実施例３）
【０１６３】
ＦｍｏｃのＮ末端保護基の除去のための一般過程
【０１６４】
実施例２において得られたペプチジル樹脂のＮ末端Ｆｍｏｃ基を、一般方法に
記載されている通りに脱保護した（ＤＭＦにおける２０％ピペリジン、１×５分間＋１×
２０分間）。ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、ジエチル
エーテル（４×１分間）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
（実施例５）
【０１６５】
実施例３において得られたペプチジル樹脂にＲ１アセチル基を導入するための過程
【０１６６】
１ｍｍｏｌ（１ｅｑｕｉｖ）の実施例３において得られたペプチジル樹脂を、溶媒とし
て５ｍＬのＤＭＦを用いて２５ｅｑｕｉｖのＤＩＥＡの存在下、２５ｅｑｕｉｖの無水酢
酸で処理した。これを３０分間放置して反応させ、その後、ペプチジル樹脂をＤＭＦ（５
×１分間）、ＤＣＭ（４×１分間）、ジエチルエーテル（４×１分間）で洗浄し、真空下
で乾燥させた。
（実施例６）
【０１６７】
実施例５において得られたペプチジル樹脂のポリマー支持体からの開裂過程
【０１６８】
実施例５において得られた乾燥ペプチジル樹脂２００ｍｇを、撹拌下、２
時間室温にて５ｍＬのＴＦＡ：ＴＩＳ：Ｈ２Ｏ（９０：５：５）で処理した。５０ｍＬの
冷ジエチルエーテル上に濾液を収集し、これを、多孔性ポリエチレンディスクを装着した
ポリプロピレンシリンジを通して濾過し、５０ｍＬジエチルエーテルで５回洗浄した。最
終沈殿物を真空下で乾燥させた。
【０１６９】
Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）におけるＭｅＣＮ（＋０．０７％ＴＦＡ）の勾配における
得られたペプチドのＨＰＬＣ分析は、全事例において８０％を超える純度を示した。得ら
れたペプチドの同一性は、ＥＳＩ−ＭＳにより確認した。
（実施例８）
【０１７０】
本発明のペプチドによるＰＡＲ−２活性の阻害
【０１７１】
９６ウェルプレートにおいて、完全ＤＭＥＭ培養培地１００μＬにおいてウェル当たり
１０，０００細胞の密度でヒトケラチノサイトを播種した。４８時間後、培地を除去し、
ＣＯ２インキュベーターにおいて１時間３７℃で、１ｍｇ／ｍＬの本発明のペプチド溶液
１００μＬと共に細胞をインキュベートした。インキュベーション後、サプライヤーの説
明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って調製したＦｌｕｏ−４  ＮＷ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ）蛍光カルシウムプローブおよびプロベネシド由来の混合物１００μＬを各ウェルに
添加し、プレートをＣＯ２インキュベーターにおいて３０分間３７℃でインキュベートし
、その後、１μｇ／ｍＬのＰＡＲ−２アゴニストＩ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で処理する
ことによりＰＡＲ−２を活性化させた。
【０１７２】
励起用に５００ｎｍフィルターおよび発光用に５２０ｎｍフィルターを用いたＦＬＵＯ
ｓｔａｒ  Ｇａｌａｘｙリーダー（ＢＭＧ  ＬａｂＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において
蛍光を読み取り、ＰＡＲ−２活性化前後に蛍光を記録することにより、ＰＡＲ−２活性を
決定した。蛍光測定値は、測定値毎に相当するバックグラウンド蛍光に対して補正し、Ｐ
ＡＲ−２アゴニストＩ処理において観察された最大蛍光に対して標準化した。アゴニスト
ＩによるＰＡＲ−２活性化に相当する最大蛍光と、各処理の値とを比較することにより、
ＰＡＲ−２活性の阻害値を計算した。表３は、本発明のペプチドに関して得られたＰＡＲ
−２活性の最良の阻害値を詳述する。
【表３−１】
2014533245.tif 000031
【表３−２】
2014533245.tif 000032
（実施例９）
【０１７３】
培養における感覚ニューロンにおけるＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ１の感作
の阻害
ＣＧＲＰレベルの決定
【０１７４】
ＰＡＲ−２活性化は、ペプチド作動性感覚ニューロンにおける一過性受容器電位バニロ
イドサブファミリー１（ＴＲＰＶ−１）の感作を誘導し、Ｃａ２＋の流入をもたらし、こ
れは細胞内シグナリングカスケードを活性化し、それに付随して、サブスタンスＰ（ＳＰ
）およびα−カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）等、炎症誘発性ペプチドの放
出をもたらし、疼痛、炎症およびそう痒に対する応答を増幅する［Ｄａｉ  Ｙ．ら、「Ｐ
ｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  
Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｔｅｎ
ｔｉａｌ  Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  Ｓｕｂｆａｍｉｌｙ  １  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｖｅ
ａｌｓ  ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ」、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２
４巻（１８号）、４２９３〜４２９９頁］。よって、ラットＤＲＧニューロンの培養物に
おいて、ＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ−１感作によるα−ＣＧＲＰ放出の阻
害におけるペプチドの有効性および潜在能力を評価した。
【０１７５】
培養物におけるＤＲＧニューロンを、バッファー培地ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液
）における表示濃度での異なる処理により１５分間３７℃でインキュベートし、その後、
３０μＭのＰＡＲ−２アゴニストＩにより１５分間３７℃で処理することによりニューロ
ンを感作した。最後に、カプサイシン１μＭにより５分間３７℃で処理することによりα
−ＣＧＲＰ放出を誘導した。上清を収集し、サプライヤーの説明書に従ったＲａｔ  ＣＧ
ＲＰ  ＥＩＡキット（ＳＰＩ−Ｂｉｏ、Ｓｏｃｉｅｔｅ  ｄｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｅ  ｅｔ  ｄ’Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｅ−ＢＩＯ、フランス）を用いた酵素免疫測定法
により、放出されたα−ＣＧＲＰの量を決定した。４０５ｎｍにおける吸光度の読み取り
により決定された色の強度は、放出されたＣＧＲＰの量に比例する。陰性対照（ＨＢＳＳ
で処理した細胞）のＣＧＲＰの基底放出と、細胞をＰＡＲ−２アゴニストＩおよびカプサ
イシンで処理することにより誘導されたＣＧＲＰの最大放出に対する二重標準化により、
放出されたＣＧＲＰの相対値を決定した。表４は、異なる処理に対して決定されたＣＧＲ
Ｐの値を詳述する。
【表４】
2014533245.tif 000033
【０１７６】
ペプチドは、２５μｇ／ｍＬにおいて２０〜４０％の範囲で、また、０．５ｍｇ／ｍＬ
において約８０％で、ＰＡＲ−２活性により媒介されるＴＲＰＶ１の感作により誘導され
るＣＧＲＰの放出を阻害することができた。
（実施例１０）
【０１７７】
ヒトケラチノサイトにおけるＰＡＲ−２活性により誘導されるＩＬ−６の放出の阻害
【０１７８】
コンフルエンスが達成されるまで、補充Ｅｐｉｌｉｆｅ（登録商標）培地においてヒト
ケラチノサイトを育成した。次に、トリプシン処理により細胞を分離し、コラーゲンマト
リックスで前処理した９６ウェルプレートにおいてウェル当たり１８，０００細胞の密度
で播種した。補充Ｅｐｉｌｉｆｅ（登録商標）培地における３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰
囲気下のインキュベーションの４８時間後、５０μＭのＰＡＲ２アゴニストＩと共に異な
る濃度の本発明の産物を有する新鮮培地を添加した。陰性対照（対照）として、補充Ｅｐ
ｉｌｉｆｅ（登録商標）培地で処理した細胞を加えた。細胞を同一条件下でさらに４８時
間インキュベートし、その後、上清を収集し、サプライヤーの説明書に従ってＨｕｍａｎ
ＩＬ−６  ＥＬＩＳＡ  Ｒｅａｄｙ−ＳＥＴ−ＧＯ！（登録商標）商業キット（ｅＢｉ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を用いて、放出されたＩＬ−６の量を決定した。４５０ｎ
ｍにおける分光光度計Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔリーダーを読み取り、５７０ｎ
ｍにおけるその相当する読み取り値により決定毎に補正することにより、各ウェルの吸光
度を決定した。ＰＡＲ−２アゴニストＩによる細胞処理に相当する吸光度（この細胞モデ
ルにおけるＩＬ−６の最大放出）に対して標準化された、ＩＬ−６の相対レベルを計算し
た。
【表５】
2014533245.tif 000034
【０１７９】
ペプチドは、成長する用量応答で、ＰＡＲ−２活性により誘導されるＩＬ−６の放出を
阻害することができた。
（実施例１１）
【０１８０】
培養におけるヒト上皮ケラチノサイトの増殖におけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の効果
【０１８１】
蛍光に基づく細胞生存率方法により細胞増殖を評価した。この方法において、生細胞は
、カルセイン−ＡＭからその蛍光型への酵素変換により死細胞から区別される。
【０１８２】
コンフルエンスが達成されるまで、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭにおい
てヒトケラチノサイトを育成した。次に、トリプシンを用いて細胞を分離し、９６ウェル
プレートにおいてウェル当たり１００，０００細胞の密度で播種した。ＤＭＥＭにおける
３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの２４時間後、異なる濃度の本
発明の産物を有する新鮮培地を添加した。陰性対照としてＤＭＥＭで処理した細胞を用い
た。細胞を同一条件下でさらに２４時間インキュベートし、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）
において希釈した０．４μＭのカルセイン−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）
１００μｌに培地を置換した。３７℃における３０分間のインキュベーション後、プレー
トリーダー（Ｇｅｎｉｏｓ、Ｔｅｃａｎ）において励起４８５ｎｍおよび発光５３０ｎｍ
で蛍光を測定した。Ｔ／Ｃ×１００（式中、Ｔは、本発明のペプチドで処理したウェルの
蛍光であり、Ｃは、ＤＭＥＭで処理した対照ウェルの蛍光である）として総成長パーセン
テージを計算した。
【０１８３】
表６は、［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］として計算された、記述されている濃度の本発明のペプチ
ドによるインキュベーション後のヒト上皮ケラチノサイト増殖刺激の値を示す。
【表６】
2014533245.tif 000035
【０１８４】
ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−
Ｖａｌ−ＮＨ２は、ヒトケラチノサイトの増殖を２５μｇ／ｍＬにおいて２３％刺激し、
従って、皮膚のバリア機能を改善した。
（実施例１２）
【０１８５】
培養におけるヒト上皮ケラチノサイトにおけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２処理による治癒の誘導の評価
【０１８６】
コンフルエンスが達成されるまで、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＤＭＥＭにおい
てヒトケラチノサイトを育成した。次に、トリプシンを用いて細胞を分離し、４８ウェル
プレートにおいてウェル当たり５０，０００細胞の密度で播種した。ＤＭＥＭにおける３
７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベーションの４８時間後、ピペットの先端で
育成物に割り込み（ｃｕｔ  ｉｎ）を入れて、細胞のない区域を作製して、傷害をシミュ
レートし、ＡｘｉｏＣａｍ  ＭＲｃ５カメラを備えるＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ４
０  ＣＦＬ顕微鏡で前記区域の写真を撮影し、装置ソフトウェアを用いて細胞なしゾーン
の面積を計算した（Ａ０）。次に、異なる濃度の本発明の産物を有する新鮮培地を添加し
た。ＤＭＥＭで処理した細胞を陰性対照として用い、ＤＭＥＭおよびＦＢＳで処理した細
胞を陽性治癒対照として用いた。細胞を同一条件下でさらに４８時間インキュベートして
、傷害区域における細胞遊走を可能にし、その後、再度傷害区域の写真を撮影し、細胞な
しゾーンの相当する面積を計算した（Ａ４８）。
【０１８７】
４８時間後の細胞なし区域の低下と、ペプチドとのインキュベーション前の細胞なし区
域の比率として［（Ａ０−Ａ４８）／Ａ０］、治癒パーセンテージを計算した。表７は、
記述されている濃度における本発明のペプチドによるインキュベーション後の治癒値を示
す。
【表７】
2014533245.tif 000036
【０１８８】
ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−
Ｖａｌ−ＮＨ２は、ヒトケラチノサイトの治癒を０．５ｍｇ／ｍＬにおいて４５％刺激し
、従って、皮膚治癒を改善した。
（実施例１３）
【０１８９】
培養におけるヒト真皮線維芽細胞におけるＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−
Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２の光防護有効性のアッセイ
【０１９０】
ヒト真皮線維芽細胞を、単層形成のため、９６ウェルプレートにおける培養において２
４時間維持し、細胞を暗所で１０μｇ／ｍＬのＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２またはリン酸緩衝食塩水（照射対照、
ＩＣ）と共に１時間３７℃、５％ＣＯ２の加湿空気下にてプレインキュベートした。次に
、細胞に、３７Ｊ／ｃｍ２エネルギーの太陽光シミュレーションランプ（ｓｏｌａｒ  ｓ
ｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｌａｍｐ）を室温で１５０分間照射した。対照プレートは、暗所で
同じ時間室温にて維持した（非照射対照、ＮＩＣ）。照射期間後に、細胞培地を新鮮培地
に交換し、細胞をさらに２４時間インキュベートした。ニュートラルレッド染料により細
胞生存率を決定し、分光光度計において５４０ｎｍにおける光学密度を測定し、非照射対
照試料の細胞生存率（ＣＶＮＩＣ）に対して各試料（ｓｉｍｐｌｅ）の値を標準化した。
【０１９１】
表８は、Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−
Ｖａｌ−ＮＨ２の光防護有効性を示す。光防護有効性は、式（ＣＶｉ−ＣＶＩＣ）／ＣＶ
ＩＣを用いて、本発明のペプチドで処理した細胞において得られた生存率（ＣＶｉ）を、
照射対照細胞応答（ＣＶＩＣ）に対して比較することにより決定した。
【表８】
2014533245.tif 000037
（実施例１４）
【０１９２】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有するナノ構造脂質担体のコアセルベートの調製
【０１９３】
適したビーカーにおいて、次のものをこの順序で添加した：水［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕ
ａ）］、ヒドロキシプロピルデンプンホスフェート［ＩＮＣＩ：ヒドロキシプロピルデン
プンリン酸］、菌核（ｓｃｌｅｒｏｔｉｕｍ）ガム［ＩＮＣＩ：菌核ガム］、ヒアルロン
酸ナトリウム［ＩＮＣＩ：ヒアルロン酸ナトリウム］、プロパンジオール［ＩＮＣＩ：プ
ロパンジオール］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］（相Ａ成
分）。これを完全な溶液となるまで撹拌し、その後、７０℃まで加熱した。
【０１９４】
別個のビーカーにおいて、次のもの：セスキオレイン酸（ｓｅｓｑｕｉｏｌａｔｅ）ソ
ルビタン［ＩＮＣＩ：セスキオレイン酸ソルビタン］、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド］およびイソヘキサデカン［
ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］を完全に均質化されるまで一体に混合し、８５℃まで加熱
し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈ
ｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を添加した。
【０１９５】
２相が得られたら、相Ｂを相Ａへと撹拌下徐々に添加し、その後、混合物の粒子のサイ
ズを高圧Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）により低下させた。
【０１９６】
別個に、別のビーカーにおいてＱＵＡＴ−ＳＯＹ  ＬＤＭＡ−２５［ＩＮＣＩ：水（Ａ
ｑｕａ）、ラウリルジモニウムヒドロキシプロピル加水分解されたダイズタンパク質］を
水［ＩＮＣＩ：水（Ａｑｕａ）］に溶解し、これを先の混合物に添加した。最後に、相Ｄ
を撹拌下徐々に添加し、表９に示す割合を有する化粧品組成物を得た。
【表９】
2014533245.tif 000038
（実施例１５）
【０１９７】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｍｅｔ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有するリポソームの調製
【０１９８】
適したビーカーにおいて、保存料プロパンジオール［ＩＮＣＩ：プロパンジオール］、
フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノール］を完全な溶液となるまで水と
混合した（相Ａ）。その後、レシチン［ＩＮＣＩ：レシチン］を相Ａへと撹拌下、徐々に
取り込ませ、均質な分散液が得られるまで撹拌を維持した。別個のビーカーにおいて、カ
プリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリ
ド］およびイソヘキサデカン［ＩＮＣＩ：イソヘキサデカン］を混合し、その後、ペプチ
ドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−
ＮＨ２（相Ｃ）を分散させた。次に、相Ｃを相ＡおよびＢへとゆっくりと添加し、完全に
均質化されるまで撹拌した。最後に、この混合物を高圧Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（
登録商標）に通過させた。
【表１０】
2014533245.tif 000039
（実施例１６）
【０１９９】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有する化粧品顔用組成物の調製
【０２００】
適したビーカーにおいて、ベタイン［ＩＮＣＩ：ベタイン］および二ナトリウムＥＤＴ
Ａ［ＩＮＣＩ：二ナトリウムＥＤＴＡ］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解し（相
Ａ）、その後、相Ｂを添加し、完全に取り込まれるまで撹拌した。別個のビーカーにおい
て、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド［ＩＮＣＩ：カプリル酸／カプリン酸トリグ
リセリド］、トコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（相Ｃ）を完
全に均質化されるまで一体に混合し、ＡおよびＢの混合物に相Ｃを添加した。さらに別個
のビーカーにおいて、クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）
］に溶解し、その後、ブチレングリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］を取り込ま
せ、最後に、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈ
ｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を取り込ませた（相Ｅ）。得られた混合物が溶解したら、相Ｄ
およびＥをＡ、ＢおよびＣの混合物に添加した。その後、ポリメタクリル酸メチル［ＩＮ
ＣＩ：ポリメタクリル酸メチル］（相Ｆ）およびＭＩＫＲＯＫＩＬＬ  ＥＣＴ（相Ｇ）を
、完全に取り込まれるまで一定な撹拌下添加した。ｐＨを６．０に調整し、その後、相Ｉ
由来の香料を撹拌下添加した。
【表１１】
2014533245.tif 000040
（実施例１７）
【０２０１】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有する顔用化粧品組成物の調製
【０２０２】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］
およびベンジルアルコール［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］を、水［ＩＮＣＩ：水（Ａ
ＱＵＡ）］と共に混合した（相Ａ）。その後、カルボマー［ＩＮＣＩ：カルボマー］およ
びセチルリン酸カリウム［ＩＮＣＩ：セチルリン酸カリウム］を一定な撹拌下添加し、そ
の後、混合物を７０〜７５℃まで加熱した。別個のビーカーにおいて、構成成分エチルヘ
キシルココエート［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、Ｃ１２〜１５安息香酸アル
キル［ＩＮＣＩ：Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：
フェノキシエタノール］、ＰＨＹＴＯＣＲＥＡＭ  ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ス
テアリン酸グリセリル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解されたコ
ムギタンパク質］およびトコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（
相Ｂ）を一体に混合し、７０〜７５℃まで加熱した。加熱した相Ｂを相Ａ＋Ａ１＋Ａ２へ
と添加し、タービンにより撹拌してエマルションを形成した。４０℃に達するまで撹拌を
維持し、その後、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中クエン酸［ＩＮＣＩ
：クエン酸］、ブチレングリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］（相Ｃ）およびジ
メチコンシリコーン［ＩＮＣＩ：ジメチコン］を添加した。Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）
３０５［ＩＮＣＩ：ポリアクリルアミド、水（ＡＱＵＡ）、Ｃ１３〜１４イソパラフィン
、ラウレス−７］を撹拌下添加し、その後、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］を添
加した。最後に、ｐＨが５．５〜７．０に調整されるまで相Ｇを徐々に添加した。
【表１２】
2014533245.tif 000041
（実施例１８）
【０２０３】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｌ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有するボディーローションの調製
【０２０４】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］
、プロピレングリコール［ＩＮＣＩ：プロピレングリコール］、グリセリン［ＩＮＣＩ：
グリセリン］、パンテノール［ＩＮＣＩ：パンテノール］およびベンジルアルコール［Ｉ
ＮＣＩ：ベンジルアルコール］を一定な軽い撹拌下、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］（
相Ａ）に溶解した。均質化されたら相Ａ１を添加し、完全な溶液となるまで撹拌を維持し
た。別個のビーカーにおいて、相Ｂ由来の構成成分を一体に混合し、均質化されたら、相
Ｂを一定な撹拌下、相Ａへと徐々に添加した。さらに別個のビーカーにおいて、クエン酸
［ＩＮＣＩ：クエン酸］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］に溶解し、ブチレングリコー
ルを添加し［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］、その後、本発明のペプチドを溶解した。
この混合物を一定な撹拌下、相Ａ＋Ｂに添加した。その後、同様に一定な撹拌下相Ｄを添
加した。混合物が均質なままとなったら、Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５を添加し、
相ＦによりｐＨを６．０〜６．５に調整した。最後に、香料を添加した。
【表１３】
2014533245.tif 000042
（実施例２１）
【０２０５】
皮膚へのカプサイシンの塗布に起因する刺痛（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）の低下における実施例
１７の組成物の効果
【０２０６】
刺痛検査における応答の程度（前腕へのカプサイシン溶液の塗布後の刺痛の強度の主観
的自己評価）１〜３（０、刺痛なし、３、激烈な刺痛）により選択された、２０〜４５歳
の間の１２名のコーカサス人種の志願者において、カプサイシンの塗布により誘導される
刺痛の試験を行った。試験の持続時間を通じて、対象は、被験区域において異なる製品を
用いず、ＵＶ放射への曝露を避けた。志願者は、１日に２回を７日間、実施例１７の組成
物を一方の前腕に塗布し、プラセボ組成物（ペプチドを含まない実施例１７由来の同一組
成物）を他方の前腕に塗布し、その後、ヒマワリ種子油におけるＣａｐｓｉｃｕｍ  ｆｒ
ｕｔｅｓｃｅｎｓの０．０５％溶液を各前腕に塗布した（カプサイシンの終濃度０．０３
％）。カプサイシン塗布１５分後に刺痛の強度の主観的自己評価を再度行い、プラセボ組
成物で処理した前腕に対して測定ポイント毎に刺痛感覚の低下を決定した。
【０２０７】
実施例１７由来のクリームによる皮膚の処理により得られた刺痛の低下を表１６に示す
。
【表１６】
2014533245.tif 000043
【０２０８】
得られた結果は、実施例１７の製剤が、プラセボ製剤に対して、カプサイシン塗布１５
分後に皮膚における刺痛を３８．５％低下させることを示す。
（実施例２２）
【０２０９】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２のナノ構造脂質担体のコアセルベートを含有する化粧品組成物の調製
【０２１０】
実施例１７のペプチドを実施例１４のコアセルベート化ナノ構造脂質担体に置き換え、
表１７の分量を有する以外は同様に、実施例１７の化粧品組成物を調製した。
【表１７】
2014533245.tif 000044
（実施例２３）
【０２１１】
Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｎ
Ｈ２を含有する顔用化粧品組成物の調製
【０２１２】
適したビーカーにおいて、ペンチレングリコール［ＩＮＣＩ：ペンチレングリコール］
およびベンジルアルコール［ＩＮＣＩ：ベンジルアルコール］を水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱ
ＵＡ）］において一体に混合し、次に、完全な溶液となるまでカルボマー［ＩＮＣＩ：カ
ルボマー］を撹拌下、徐々に添加した。その後、セチルリン酸カリウム［ＩＮＣＩ：セチ
ルリン酸カリウム］を一定な撹拌下添加して分散させ、７０〜７５℃まで混合物を加熱し
た（相Ａ＋Ａ１＋Ａ２）。別個のビーカーにおいて、構成成分エチルヘキシルココエート
［ＩＮＣＩ：エチルヘキシルココエート］、Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル［ＩＮＣＩ：
Ｃ１２〜１５安息香酸アルキル］、フェノキシエタノール［ＩＮＣＩ：フェノキシエタノ
ール］、ＰＨＹＴＯＣＲＥＡＭ  ２０００（登録商標）［ＩＮＣＩ：ステアリン酸グリセ
リル、セテアリルアルコール、カリウムパルミトイル加水分解されたコムギタンパク質］
およびトコフェリル酢酸エステル［ＩＮＣＩ：酢酸トコフェロール］（相Ｂ）を一体に混
合し、７０〜７５℃まで加熱した。加熱した相Ｂを相Ａ＋Ａ１＋Ａ２に添加し、タービン
で撹拌してエマルションを形成した。５０℃に達するまで撹拌を維持し、その後、ペプチ
ドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−
ＮＨ２、水［ＩＮＣＩ：水（ＡＱＵＡ）］中クエン酸［ＩＮＣＩ：クエン酸］、ブチレン
グリコール［ＩＮＣＩ：ブチレングリコール］（相Ｃ）およびジメチコンシリコーン［Ｉ
ＮＣＩ：ジメチコン］を添加した。Ｓｅｐｉｇｅｌ（登録商標）３０５［ＩＮＣＩ：ポリ
アクリルアミド、水（ＡＱＵＡ）、Ｃ１３〜１４イソパラフィン、ラウレス−７］を撹拌
下添加した。その後、香料［ＩＮＣＩ：香料（パルファム）］、シンナマル（ｃｉｎｎａ
ｍａｌ）［ＩＮＣＩ：シンナマル］およびファルネソール［ＩＮＣＩ：ファルネソール］
も同様に撹拌下添加した。最後に、ｐＨが６．０〜６．５に調整されるまで相Ｇを徐々に
添加した。
【表１８】
2014533245.tif 000045
（実施例２４）
皮膚水分補給のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
【０２１３】
実施例２２における化粧品組成物と、本発明のペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ
−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２（水に置換）以外は実施例
２２の組成物と同一成分を同一パーセンテージで含有するそのプラセボ組成物との皮膚水
分補給能の比較ｉｎ  ｖｉｖｏ試験。
【０２１４】
本試験の測定は、測定における一定の温度および湿度の維持を目的として、生物気候学
室（ｂｉｏｃｌｉｍａｔｉｃ  ｒｏｏｍ）（２２℃；６０％相対湿度）において被験者が
４５分間気候順化した後に行った。Ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ（登録商標）ＣＭ  ８２５（
Ｃｏｕｒａｇｅ＆Ｋｈａｚａｋａ、ドイツ）を用いて、脚における皮膚水分補給の測定を
行った。脚に敏感肌およびそう痒感覚を有する１８〜５５歳の間の２０名の女性が、本試
験に参加した；彼女らは、試験期間中または試験開始７日前より、本試験で用いられる以
外のいかなる化粧品または皮膚用医薬（ｄｅｒｍｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）組成
物も塗布しないよう指示された。
【０２１５】
志願者全員、１日に２回を４週間、プラセボ組成物を右脚に塗布し、実施例２２由来の
化粧品組成物を左脚に塗布した、プラセボ組成物を右脚に、実施例２２由来の組成物を左
脚に常に塗布していた。志願者は、計器測定を行う少なくとも１０時間前からいかなる化
粧品組成物も塗布しなかった。それぞれの被験区域内の３つの異なる箇所で、皮膚測定値
を測定した。記録された値を平均した。
【０２１６】
試験開始前ならびに先の組成物の最初の塗布の１および４週間後に、皮膚水分補給測定
を行った。
【０２１７】
表１９は、［（平均された実施例２２の組成物の改善）−（平均されたプラセボ組成物
の改善）］／（平均されたプラセボ組成物の改善）＊１００として計算された、プラセボ
組成物に対する実施例２２の化粧品組成物による、平均された皮膚水分変化を示す。
【表１９】
2014533245.tif 000046
【０２１８】
表における結果は、実施例２２由来の組成物が、プラセボ組成物よりも優れた皮膚水分
補給力を有することを明らかに示し、従って、化合物Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ
−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２が、ｉｎ  ｖｉｖｏで皮膚の水
分補給を改善することが実証される。
（実施例２５）
【０２１９】
再構築されたヒト上皮（ＲＨＥ）における、Ａｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ
−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する実施例２３の化粧品クリーム
の抗感作潜在能力
【０２２０】
パルファムを含有する化粧品クリームは通常、シンナマルまたはファルネソール等、一
部のアレルゲン性構成成分によるアレルギー性反応を示す。本実験の目的は、プラセボク
リーム（相Ｃの成分を含まない実施例２３の組成物）と比較して、シンナマル、ファルネ
ソールおよびペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｈ
ｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２を含有する実施例２３の化粧品クリームの抗感作潜在能力を評
価することであった。抗感作潜在能力を決定するため、両方のクリームに対し、クリーム
塗布の２４時間後にＲＨＥ組織におけるインターロイキン−８、ＩＬ−８のレベルを測定
した。
【０２２１】
市販のＲＨＥ組織（ＳｋｉｎＥｔｈｉｃ、Ｌｙｏｎ、ＲＨＥ／Ｓ／１７）（０．５ｃｍ
２）を、１５μｇの実施例２３の組成物およびプラセボ組成物により、３回複製して組織
の表面上に処理した。成長培地における３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下のインキュベ
ーションの２４時間後、サプライヤーの説明書に従ってＥＬＩＳＡインターロイキン検出
キット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、処理されたＲＨＥ組織におけるＩＬ−８発現
を決定した。分光光度計Ｓｙｎｅｒｇｙ  ＭＸ、Ｂｉｏｔｅｋにおける４５０ｎｍの読み
取りにより、吸光度を決定した。
【表２０】
2014533245.tif 000047
【０２２２】
検査は、プラセボ組成物に対し、実施例２３の組成物に関してＩＬ−８の発現の低下を
示し、従って、ペプチドＡｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ｈｉｓ−Ｌ−Ｖａｌ−ＮＨ２は、シンナマルおよびファルネソール等、化粧品アレルゲン
により誘導されるサイトカインの放出を高度に相殺することが判明した。
【国際調査報告】
2014533245.tif 000048
2014533245.tif 000049
2014533245.tif 000050